JPH0133472B2 - - Google Patents
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- JPH0133472B2 JPH0133472B2 JP54057709A JP5770979A JPH0133472B2 JP H0133472 B2 JPH0133472 B2 JP H0133472B2 JP 54057709 A JP54057709 A JP 54057709A JP 5770979 A JP5770979 A JP 5770979A JP H0133472 B2 JPH0133472 B2 JP H0133472B2
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Landscapes
- Pyrane Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は一般式、
［式中、R1はニトロ基または−OCO−CO2−R4
を示し、R4は水素原子または低級アルキル基を
示す。R2は水素原子または−CO2−R5を示し、
R5は水素原子、低級アルキル基を示す。］で表わ
される化合物およびその塩類。
を示し、R4は水素原子または低級アルキル基を
示す。R2は水素原子または−CO2−R5を示し、
R5は水素原子、低級アルキル基を示す。］で表わ
される化合物およびその塩類。
本発明化合物はアルドース・レダクターゼ
（AR）抑制作用を示し、糖尿病性白内障の予防
または治療剤として有用な新規な化合物である。
（AR）抑制作用を示し、糖尿病性白内障の予防
または治療剤として有用な新規な化合物である。
即ち、家兎水晶体よりHoymanら［J.Biol.
Chem.、240、877（1965）］の方法に従つてARを
精製し、ARに対する本発明化合物の作用を木下
の方法［Invest.Ophthal.、13、713（1974）］に従
い吸光度測定により検討した結果、強いAR抑制
作用を有することが認められた。
Chem.、240、877（1965）］の方法に従つてARを
精製し、ARに対する本発明化合物の作用を木下
の方法［Invest.Ophthal.、13、713（1974）］に従
い吸光度測定により検討した結果、強いAR抑制
作用を有することが認められた。
さらにこれらの化合物のアルカリ金属塩、アル
カリ土類金属塩、有機アミン塩、鉱酸塩または有
機酸塩は水に対する溶解性がよく、またそれらの
水溶性は安定であつて、注射剤などの製剤化に有
利である。
カリ土類金属塩、有機アミン塩、鉱酸塩または有
機酸塩は水に対する溶解性がよく、またそれらの
水溶性は安定であつて、注射剤などの製剤化に有
利である。
本発明化合物［］は下記に示す方法等により
製造される。
製造される。
(1) 一般式
で表わされるアセトフエノン誘導体に一般式
R2CO2C2H5 ［］
で表わされるエステルを、金属ナトリウム、水
素化ナトリウム、ｎ−ブチルリチウム等のエノ
レートアニオン生成可能な強塩基存在下無溶媒
またはテトラヒドロフラン（THF）、ベンゼ
ン、ジメチルホルムアミド（DMF）、ジメチル
スルホキシド（DMSO）等の有機溶媒中低温
ないし室温で必要ならば加熱還流するか、もし
くはアルコール等の溶媒中ナトリウムエトキシ
ド等の金属アルコキシド存在下室温ないし加熱
還流してクライゼン縮合させることにより一般
式 で表わされる１，３−ジケトンが生成する。こ
のジケトン［］をクロロホルム、エタノール
または酢酸等の有機溶媒中触媒量の塩酸、硫酸
またはｐ−トルエンスルホン酸等の酸存在下加
熱して脱水閉環させることにより本発明化合物
［］が製造される。
素化ナトリウム、ｎ−ブチルリチウム等のエノ
レートアニオン生成可能な強塩基存在下無溶媒
またはテトラヒドロフラン（THF）、ベンゼ
ン、ジメチルホルムアミド（DMF）、ジメチル
スルホキシド（DMSO）等の有機溶媒中低温
ないし室温で必要ならば加熱還流するか、もし
くはアルコール等の溶媒中ナトリウムエトキシ
ド等の金属アルコキシド存在下室温ないし加熱
還流してクライゼン縮合させることにより一般
式 で表わされる１，３−ジケトンが生成する。こ
のジケトン［］をクロロホルム、エタノール
または酢酸等の有機溶媒中触媒量の塩酸、硫酸
またはｐ−トルエンスルホン酸等の酸存在下加
熱して脱水閉環させることにより本発明化合物
［］が製造される。
(2) 上記の方法で得られる化合物で、R2がエス
テルである本発明化合物はエタノールまたは酢
酸等の有機溶媒中塩酸、臭化水素酸または硫酸
等の酸存在下加熱還流して加水分解させること
によりR2がカルボキシ基である本発明化合物
に導くことができる。
テルである本発明化合物はエタノールまたは酢
酸等の有機溶媒中塩酸、臭化水素酸または硫酸
等の酸存在下加熱還流して加水分解させること
によりR2がカルボキシ基である本発明化合物
に導くことができる。
(3) 上記(2)の方法で得られる一般式
で表わされる本発明化合物を分解点まで加熱し
て脱炭酸させることによりR2が水素原子であ
る本発明化合物に導くことができる。
て脱炭酸させることによりR2が水素原子であ
る本発明化合物に導くことができる。
(4) 一般式
で表わされる本発明化合物と一般式
R6−CO−CO−Ｘ ［］
で表わされるハロゲン化物を炭酸水素ナトリウ
ム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水素化
ナトリウムまたはナトリウムエトキシド等のア
ルカリ存在下もしくはピリジンまたはトリエチ
ルアミン等の有機塩基存在下水中またはアセト
ン、THF、DMF、DMSO、エタノール等の有
機溶媒中もしくは触媒量の濃硫酸存在下無溶媒
中、あるいはトリエチルアミン、ピリジン等の
有機塩基中氷冷ないし室温で必要ならば加温し
て反応させ、次いで冷希塩酸等で処理すること
により、R1は−OCO−CO2R4である本発明化
合物を導くことができる。
ム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水素化
ナトリウムまたはナトリウムエトキシド等のア
ルカリ存在下もしくはピリジンまたはトリエチ
ルアミン等の有機塩基存在下水中またはアセト
ン、THF、DMF、DMSO、エタノール等の有
機溶媒中もしくは触媒量の濃硫酸存在下無溶媒
中、あるいはトリエチルアミン、ピリジン等の
有機塩基中氷冷ないし室温で必要ならば加温し
て反応させ、次いで冷希塩酸等で処理すること
により、R1は−OCO−CO2R4である本発明化
合物を導くことができる。
［式中、R6はヒドロキシ基、低級アルコキシ
基またはハロゲン原子を示す。Ｘはハロゲン原
子を示す。］ 以下に実施例を示し、本発明の態様を説明す
る。
基またはハロゲン原子を示す。Ｘはハロゲン原
子を示す。］ 以下に実施例を示し、本発明の態様を説明す
る。
参考例 １
７−ヒドロキシクロモン
P.Naylor等（J.Chem.Soc.、1190（1958））の方
法により標記化合物を得た。
法により標記化合物を得た。
融点 213〜214℃
参考例 ２
４−（２−ヒドロキシ−４−ニトロフエニル）−
２，４−ジオキソ酪酸エチル 無水エタノール20mlに金属ナトリウム2.1ｇを
溶かして得られるナトリウムエトキシド溶液に、
２−ヒドロキシ−４−ニトロアセトフエノン5.0
ｇとシユウ酸ジエチル18mlを加え、10分間加熱還
流し、2N酢酸50mlと氷水150mlの溶液中に注ぎ入
れて析出する結晶をろ取して標記化合物5.8ｇ
（収率84％）を得る。
２，４−ジオキソ酪酸エチル 無水エタノール20mlに金属ナトリウム2.1ｇを
溶かして得られるナトリウムエトキシド溶液に、
２−ヒドロキシ−４−ニトロアセトフエノン5.0
ｇとシユウ酸ジエチル18mlを加え、10分間加熱還
流し、2N酢酸50mlと氷水150mlの溶液中に注ぎ入
れて析出する結晶をろ取して標記化合物5.8ｇ
（収率84％）を得る。
融点 116〜118℃
IR（nujol）3340、1749、1690、1612、1527、
1353、1280、1236、1206、1144cm-1 実施例 １ ７−ニトロクロモン−２−カルボン酸エチル 参考例２で得られたジケトエステル5.8ｇ、濃
塩酸３滴、氷酢酸11mlの溶液を30分間水浴上加熱
後、氷水200ml中に注ぎ入れ析出する結晶をろ取
して標記化合物5.1ｇ（収率94％）を得る。
1353、1280、1236、1206、1144cm-1 実施例 １ ７−ニトロクロモン−２−カルボン酸エチル 参考例２で得られたジケトエステル5.8ｇ、濃
塩酸３滴、氷酢酸11mlの溶液を30分間水浴上加熱
後、氷水200ml中に注ぎ入れ析出する結晶をろ取
して標記化合物5.1ｇ（収率94％）を得る。
融点 136.5〜137.5℃
IR（nujol）1745、1656、1615、1593、1527、
1355、1274、1250、1130、1095、1019、926cm
-1 NMR（CDCl3）δ1.47（3H、ｔ、Ｊ＝7.2Hz）、
4.49（2H、ｑ、Ｊ＝7.2Hz）、7.13（1H、ｓ）、
8.05〜8.58（3H、ｍ） 実施例 ２ ７−ニトロクロモン−２−カルボン酸 実施例１で得られたクロモンエステル5.0ｇ、
48％臭化水素酸12ml、氷酢酸20mlの溶液を1.5時
間加熱還流後、氷水100ml中に注ぎ入れ析出する
結晶をろ取して標記化合物4.0ｇ（収率90％）を
得る。
1355、1274、1250、1130、1095、1019、926cm
-1 NMR（CDCl3）δ1.47（3H、ｔ、Ｊ＝7.2Hz）、
4.49（2H、ｑ、Ｊ＝7.2Hz）、7.13（1H、ｓ）、
8.05〜8.58（3H、ｍ） 実施例 ２ ７−ニトロクロモン−２−カルボン酸 実施例１で得られたクロモンエステル5.0ｇ、
48％臭化水素酸12ml、氷酢酸20mlの溶液を1.5時
間加熱還流後、氷水100ml中に注ぎ入れ析出する
結晶をろ取して標記化合物4.0ｇ（収率90％）を
得る。
融点 213〜214℃
IR（nujol）1720、1672、1650、1617、1524、
1354、1300、1089、923、896、881、828、794、
767、740cm-1 NMR（DMSO−d6−アセトン−d6）δ6.63（br
ｓ）、6.98（1H、ｓ）、8.23〜8.57（3H、ｍ） UV（95％エタノール）λmax 253、321nｍ 実施例 ３ クロモン−７−イルオキシ−（２−オキソ）酢
酸 参考例１で得られたヒドロキシクロモン1.3ｇ、
ピリジン0.8ml、無水テトラヒドロフラン
（THF）45mlの溶液を氷冷下、オキサリルクロリ
ド0.9ml、無水0.9ml、無水THF5mlの溶液にかき
まぜながら滴下する。滴下後氷冷下１時間、室温
で１時間かきまぜ、約３分の１まで減圧濃縮し、
2N HCl10mlと氷水90mlの溶液に注ぎ入れる。析
出する結晶をろ取して標記化合物1.0ｇ（収率53
％）を得る。
1354、1300、1089、923、896、881、828、794、
767、740cm-1 NMR（DMSO−d6−アセトン−d6）δ6.63（br
ｓ）、6.98（1H、ｓ）、8.23〜8.57（3H、ｍ） UV（95％エタノール）λmax 253、321nｍ 実施例 ３ クロモン−７−イルオキシ−（２−オキソ）酢
酸 参考例１で得られたヒドロキシクロモン1.3ｇ、
ピリジン0.8ml、無水テトラヒドロフラン
（THF）45mlの溶液を氷冷下、オキサリルクロリ
ド0.9ml、無水0.9ml、無水THF5mlの溶液にかき
まぜながら滴下する。滴下後氷冷下１時間、室温
で１時間かきまぜ、約３分の１まで減圧濃縮し、
2N HCl10mlと氷水90mlの溶液に注ぎ入れる。析
出する結晶をろ取して標記化合物1.0ｇ（収率53
％）を得る。
融点 210〜212℃（分解）（THF−シクロヘキサ
ン） IR（nujol）1778、1730、1623、1582、1324、
1249、1216、1188、1148、1039、864、840、
776cm-1 NMR（DMSO−d6）δ6.35（1H、ｄ、Ｊ＝6.0
Hz）、7.36（1H、dd、Ｊ＝8.9、2.0Hz）、7.60
（1H、ｄ、Ｊ＝2.0Hz）、8.10（1H、ｄ、Ｊ＝8.9
Hz）、8.25（1H、ｄ、Ｊ＝6.0Hz）、11.28（1H、
br ｓ） UV（95％エタノール）λmax 215、238、292、
301nｍ 実施例 ４ ７−ニトロクロモン 実施例２で得られたクロモンカルボン酸2.4ｇ、
250℃に20分間加熱し、冷後沸騰メタノール50ml
に溶解して吸引ろ過する。ろ液を減圧濃縮後重曹
水を加え、残留結晶をろ取して標記化合物1.5ｇ
（収率77％）を得る。
ン） IR（nujol）1778、1730、1623、1582、1324、
1249、1216、1188、1148、1039、864、840、
776cm-1 NMR（DMSO−d6）δ6.35（1H、ｄ、Ｊ＝6.0
Hz）、7.36（1H、dd、Ｊ＝8.9、2.0Hz）、7.60
（1H、ｄ、Ｊ＝2.0Hz）、8.10（1H、ｄ、Ｊ＝8.9
Hz）、8.25（1H、ｄ、Ｊ＝6.0Hz）、11.28（1H、
br ｓ） UV（95％エタノール）λmax 215、238、292、
301nｍ 実施例 ４ ７−ニトロクロモン 実施例２で得られたクロモンカルボン酸2.4ｇ、
250℃に20分間加熱し、冷後沸騰メタノール50ml
に溶解して吸引ろ過する。ろ液を減圧濃縮後重曹
水を加え、残留結晶をろ取して標記化合物1.5ｇ
（収率77％）を得る。
融点 137.5〜139.5℃
IR（nujol）1664、1613、1586、1522、1359、
1348、1301、1195、1029、892、862、842、
808、743cm-1 NMR（アセトン−d6）δ6.38（1H、ｄ、Ｊ＝6.1
Hz）、8.17〜8.47（4H、ｍ） UV（95％エタノール）λmax 246、322nｍ
1348、1301、1195、1029、892、862、842、
808、743cm-1 NMR（アセトン−d6）δ6.38（1H、ｄ、Ｊ＝6.1
Hz）、8.17〜8.47（4H、ｍ） UV（95％エタノール）λmax 246、322nｍ
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 一般式、 ［式中、R1はニトロ基または−OCO−CO2−R4
を示し、R4は水素原子または低級アルキル基を
示す。R2は水素原子または−CO2−R5を示し、
R5は水素原子、低級アルキル基を示す。］で表わ
される化合物およびその塩類。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP5770979A JPS55149279A (en) | 1979-05-10 | 1979-05-10 | Chromone derivative |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP5770979A JPS55149279A (en) | 1979-05-10 | 1979-05-10 | Chromone derivative |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS55149279A JPS55149279A (en) | 1980-11-20 |
| JPH0133472B2 true JPH0133472B2 (ja) | 1989-07-13 |
Family
ID=13063467
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP5770979A Granted JPS55149279A (en) | 1979-05-10 | 1979-05-10 | Chromone derivative |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS55149279A (ja) |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS4833750A (ja) * | 1971-09-01 | 1973-05-12 | ||
| JPS5340774A (en) * | 1976-08-31 | 1978-04-13 | Ciba Geigy Ag | Production of novel benzopyrane |
| JPH07925A (ja) * | 1993-02-08 | 1995-01-06 | Chiyoda Manufacturing Co Ltd | 非水系溶剤を用いたベーパー洗浄乾燥方法とその装置 |
-
1979
- 1979-05-10 JP JP5770979A patent/JPS55149279A/ja active Granted
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS4833750A (ja) * | 1971-09-01 | 1973-05-12 | ||
| JPS5340774A (en) * | 1976-08-31 | 1978-04-13 | Ciba Geigy Ag | Production of novel benzopyrane |
| JPH07925A (ja) * | 1993-02-08 | 1995-01-06 | Chiyoda Manufacturing Co Ltd | 非水系溶剤を用いたベーパー洗浄乾燥方法とその装置 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS55149279A (en) | 1980-11-20 |
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