JPS5843953A - キノリン誘導体の製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は既知の抗コクシジウム症剤（ｃｏｃｃｉｄｉｏ
ａ−ｔａｔｉｃａ　）である６、７−シアルコキシーキ
ノリンーカルボ／酸エステルの合成における有用な中間
体である下記一般式Ｉの新規化合物の製造方法に関する
。

一般式１１ （Ｒ１およびＲ８は１〜４個の炭素原子を有するアルキ
ル基を表わす、） 一般式Ｉの化合物は互変異性体のケト型およびエノール
数で存在することができる。

６．７−シアルコキシーキノリンーカルｌン酸エステル
の製造に関して数種の方法が提案されている。これらの
方法に共通の特色は出発材料として、６．７−ジアルコ
キシ誘導体を使用することである。オランダ特許第６，
５０８，１１７号および同第６．６００，４４７号明細
書および英国特許第１．１７２，８４１号明細書によれ
ば、６，７−ジアルプキシー４−オキシーキノリンは６
．７−ジアルコキシ−４−アシルオキシ−キノリン−誘
導体から製造される。

他の方法によれば、６，７−ジアルコキシ−４−オキシ
−キノリンは熱閉環によって製造され、この場合この化
合物は高温においてほとんど除去できない分解物質で汚
染される。この種の生成物は可溶性ではないので、かく
して再結晶は大きく妨げられ、生成物の精製は極めて困
難である。

７ツンス特許第２．０１３，５１９号明細書には、シク
ロアルキル基がキノリン環の７−８位置に結合している
ような６−ヒトロキシーキノリンー誘導体が記載せられ
ている。

本発明の新規な６−ヒドロキシ化合物はま九それ自体抗
コクシジウム症活性を示す。

６−ヒトロキシー７−エトキシー４−オキシ−キノリン
−３−カルボン酸−エチル−エステルはデコキネート（
Ｄｅｃｏｑｕｉｎａｔｅ）　（すなわち、６−ｎ−デシ
ルオキシ−７−エト、キシ−４−ヒドロキシ−３−カル
がエトキシ−キノリン）に比較して５４％活性を示し、
治療的観点から標準と見なすことのできるアムゾｐリウ
ム（Ａｍｐｒｏｌｉｕｍ　）　（１＊２−プロビルー５
−アミノ−５−ぎりミジルーメチルー（２−メチル−ピ
リジニウム）−クロライド〕とほぼ同一の活性を示す。

・本発明によれば、上記式Ｉの化合物は一般式■（式中
、Ｒ１は上記定義のとおシである°）の化合物を、一般
式■ の化合物に還元し、かくして得られ九化合物をα−エト
キシ−β−カルがエトキシ−アクリロ−ニトリルと反応
せしめ、かくして得られた一般式■Ｎ （式中　Ｂｌは前記定義のとおシである）を閉環させ、
ついでかくして得られた一般式Ｖ（式中、Ｒ１は前記定
義のとおりである）の新規化合物を酸性またはアルカリ
性加水分解し、次いでエステル化することによシ製造す
ることができる。

一般式Ｉにおいて　Ｂｌは１．−４炭素原子を含有する
直鎖または分岐鎖のアルキル基、好適にはエチル基を表
わす。

Ｒ２は１−４炭素原子を含有す６直鎖または分枝鎖アル
キル基、好適にはエチル基を表わす。

一般式■の化合物はデー・エフ・パーデおよびオー・ク
リントン（Ｄ、Ｆ、Ｐａｇｅ　ａｎｄ　Ｏ，Ｃ１１ｎｔ
ｏｎ　）　；Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｍ、　２７．２１ＥＬ　
１９６２に従い製造される。

一般式■の化合物の還元は大気圧においてまたは加圧下
に触媒の存在下に好適には木炭（カーボン）上に担持さ
せたパラジウム触媒の存在下に実施する。

一般式■のフェノール化合物の還元社、好適には、溶剤
としての塩酸−水または塩酸−水一酢酸の混合物中にお
いて実施できる。

一般式■のヒドロキシ−化合物とα−°エトキシーβ−
カルポエトキシーアクリロ一二トリルとの縮合は、また
、溶剤中において、好適には加熱下にペンぜン中で実施
できる鬼（但しベンゼンは稀釈剤として働くという欠点
を有する入この反応はｔ７ｖ、溶融物の形で実施するこ
ともできる。

如何なる溶剤をも用いることなく一般式■のヒドロキシ
−化合物をアクリロニトリル化合物と溶融する場合、一
般式■の化合物を亦離する必要がないばかシではなく、
その反応混合物を２５０℃させることができる。

一般式■の化合物の閉環は縮合化合物を無水酢酸に溶解
させることによシ、またはその溶液にｉ酸を滴下すると
とＫよシ、硫酸−無水酢酸中にて実施することができる
。この混合物の温度は硫酸の添加の間６０℃に上昇しま
たこの混合物は更に１０分間攪拌される。それを水中に
投入する時生成物が沈澱する。

一般式■の化合物は加水分解して酸にすることができ、
この酸は相当するアルコールの添加によシ別のエステル
に転化することができ、また得られた化合物を塩に転化
しまたその塩から遊離させることができる。このエステ
ルは、例えば塩酸塩または臭化水素塩を形成する。

本発明の他の面に上れば、一般式■、■および■、の新
規化合物も提供される。　　゛−一般式の化合物は、通
常の医薬的に許容し得る担体と混合して抗コクシジウム
症剤として使用することができる。

前記の抗コクシジウム症組成物は固体（例えば錠剤、丸
薬、カプセル、粒剤）または液体（例えば溶液、乳液、
懸３偽液）の形に製剤することができる。この組成物は
それ自体知られた常用の方法によって製造することがで
き、また常用の担体または稀釈剤および、必要ならば、
添加物を含むことができる。

本発明の更に詳細は諸実施例中に見出されるべきである
が、本発明の範囲はこれら・実施例・に限定するもので
はない。

実施例１ 木炭（カー？ン）上のパラジウム触媒の存在において水
１８０−１濃塩酸１０１および酢酸５Ｑｍｔの混合物中
で２−エトキシ−４−二トローフエノール１８．５１　
ｇ、（ｃ！、１モル）を還元する。触媒をｒ過し、１０
％炭酸ソーダ溶液の添加によ〕反応混合物の−を６に調
節する。沈澱した物質を吸引ｒ過し、水洗し、次いでア
セトンで回収する。力為くして、黄灰色の２−エトキシ
−４−アミノ−フェノール１３．（ｌを得る。収率８９
％、融点：１９２℃。

分析： 計算値：　Ｃ６２，７３％Ｈ７，２５％Ｎ　９．１４％
実測値：　Ｃ６２，２２％Ｎ　７．１８％Ｎ　９．０８
％実施例２ ２−エトキシ−４−アミノ−フェノール３．０６９（０
，０２モル）およびα−エトキシ−β−カルボエト中フ
シ−アクリロニトリル３３８１１　（０，０２モル）を
軽油３〇−中にて３時間加熱する。沈澱した固体物質を
ｒ過し軽油で回収する。力為＜シて、黄灰色のα−（３
−エトキシ−４−ヒドロキシ−アニリノ）−β−カルボ
エトキシ−アクリロニトリル５．２ｇを得る。収率９４
．７％、融点＝１６０°００分析： 計算値：　Ｃ６０，８５％Ｎ　５．８４％Ｎ　１０．１
４％実測値：　Ｃ６０，７０５Ｈ５，９８％Ｎ　１０．
２４％実施例３ α−（３−エトキシ−４−ヒドロキシ−アニリノ）−β
−カルボエトキシ−アクリロニトリル５．５２１ｉ（０
，０２モル）をジフイール１０〇−中にて３時間加熱す
る。冷却によシ反応混合物から固体物質が沈澱し、これ
は軽油１００１ａ／の添加によって完全となる。得られ
た生成物をｒ過し軽油で回収する。かくして、褐色の６
−ヒトロキシー７−エトキシー４−ヒドロキシ−キノリ
ン−３−カルボン酸ニトリル２．８５１１を得る。融点
：２８５℃、収率６２％。ジメチルーホル÷アミドから
再結晶後、生成物は６３６℃において溶融する。

分析： 計算値：　Ｃ６２，６０％Ｎ　４．５８％Ｎ　１２．１
７％夾測値：　Ｃ６２，５０％Ｎ　４．４２％Ｎ　１２
．３５％実施例４ 実施例３で得られた６−ヒトロキシー７−エトキシー４
−ヒドロキシ−キノリン−１３−カルボン酸ニトリルを
常法によシ加水分解し、更にエステル化シて、融点２６
６℃の６−ヒド四キシ−７−ニトキシー４−ヒトルキシ
ーキノリン−６−カルボン酸エチルエステルを得た。ジ
メチルーホルムアイドからの再結晶後、生成物は２７０
−２７２℃にて溶融する。

分析： ・計算値：　Ｃ６０，６４％Ｎ　５．４５％Ｎ　５．０
５％実測値：　Ｃ６０，２５％Ｎ　５．５５％Ｎ　５．
０４％代理人　浅、村　　　皓 外＼ト名 第１頁の続き 優先権主張　０１９７３年８月２８日Φハンガリー（Ｈ
Ｕ）■Ｃｌ−１４０４ ｏ発　明　者　エバ・ツムファイ　　　・ハンガリア国
ブタペスト・タン クシクス・ミハリイ・ウトカ８ 手続補正書 昭和５７年８　月５０日 特許庁長官殿 １、事件の表示 昭和５７年特許願第１３３６０７号 ２、発明の名称 キノリン誘導体め製造方法 ３、補正をする者 事件との関係　特許出願人 ４、代理人 ８、補正の内容　　別紙のとおり ９添付書類の目録 同時に審査請求書を提出してあります。

（１）明細書第１１頁第１３行〜第１２頁第４行の「実
施例４・・・・・・・・・ｌｉ５．０４％」を下文に訂
正する。

「実施例４ 実施例６で得られた６−とドｐキシー７−ニトキシー４
−ヒトｐキシ−キノリン−３−カルざン酸ニトリル０．
３４　Ｆ　（０，００１５モル）を゛エタノール３４１
１Ｌｌと濃塩酸（ＯＯ，ＨＯｊ）１０ｔ／の混合物中に
溶解し、’１０Ｒ１’、Ｆｌ還流した後、溶媒を真空下
蒸発させた。残渣を氷点２７０℃の６−ヒトロキシー７
−エトキシー４−ヒドロキシ−キノリン−３−カルボン
酸エチルエステル０．２８Ｐ（収率６７％）を得た。得
られた生成物の元素分析値は次のとおりであった。

計算値：　ａ　６０．６４％ＩＩ　５．４５％Ｍ　５．
０５％実測値：　０６０．２３％Ｍ　５．５５％Ｍ　５
．０４％実施例５ ６−ヒトロキシー７−エトキシー４−ヒトルキシーキノ
リン−３−カルボン酸ニトリル０．３４　ｆ　（０，０
０１５モル）を２＝工）キシエタノール５１１／、ｗｏ
ｎ　Ｏ，７７ｔ　（０，０１３−Ｅル）および水５ｄか
らなる混合物中に溶解し、溶液を６時間還流した後冷却
した。塩酸で−を２に調整した後、得られた沈殿を炉取
し、ジメチルホルムアミドから再結晶すると、融点２８
５℃の６−ヒトロキシー７−エトキシー４−ヒドロキシ
−キノリン−６−カルざン酸０．２　Ｆ　（収率５３．
３％）を得た。得られた生成物の元素分析値は次の通り
である。

計算値：　０５７．８５％Ｍ　４．４５％）ｉ　５．６
２％実測値：　　ｏ　５７．７６％Ｍ　４．５２％Ｍ　
５．６６％実施例６ ローヒドロキシ−７−エトキシ−４−とドルキシ−キノ
リン−３−カルメン酸２．４９　Ｐ（０，０１モル）を
エタノール５０１１１１中に懸濁し、三弗化はう素−ジ
エチルエーテル錯体２．５−を加えて２時間還流させた
。反応混合物を冷水に注入して得られた沈殿をＰ取し、
水洗してジメチルホルムアミドから再結晶す−カルボン
酸エチルエステル１．９２　Ｆ　（収率６９％）が得ら
れた。得られた生成物の元素分析値は以下の通りである
。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式Ｉ （式中Ｒ１およびＨｌは１〜４個の炭素原子を有するア
   ルキル基を表わす）で示される化合物ｅ″１１１造方法
   において 一般式■ （式中Ｒ１は上記定義のとおシである）の化合物を一般
   弐■ （式中Ｒ１は上記定義のとおりである）の化合物に還元
   し、かくして得られた化合物なα−エトキシ−β−カル
   だエトキシ−アクリロ−ニトリルと反応させ、得られた
   一般式■ （式中Ｒ１は上記定義のとおシである）の化合物を閉環
   させ、かくして得られた式Ｖ （式中ＲＸは上記定義のとおシである）の化合−を酸性
   またはアルカリ性加水分解し、次いで、エステル化して
   一般式■の化合物に変換し、そしてかくして得られた化
   合物を所望によシ塩に変換するか、またはその塩から該
   化合物を遊離させることを特徴とする方法。