Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych pochodnych chinoliny, stanowiacych zwiazki wyjsciowe w syntezie znanego jako sro¬ dek kokcydiozostatyczny estru kwasu 6,7-dwualko- ksychinolinokarlboksylowego. 5 Wytwarzane sposobem wedlug wynalazku zwiaz¬ ki maja ogólny wzór 1, w' którym R1 oznacza niz¬ sza grupe alkilowa, R2 nizsza grupe alkilowa lufo aralkilowa a R3 wodór lub nizsza grupe acylowa.Zwiazki o ogólnym wzorze 1 moga wystepowac 10 w obu postaciach tautometrycznycll, keto i enolo- wej.Zwiazki 6-acyloksy i 6-hydroksy wytwarzane sposobem wedlug wynalazku wykazuja wlasnosci kokcydiozostatyczne. Ester etylowy kwasu 6-aceto- 15 iksy - 7 - etoksy - 4 - hydroksy - chinolinokarfbo- ksylowego-3 wykazuje 48°/o aktywnosc w porów¬ naniu z decochinatem (6-n-deicyloiksy-7-etoksy-4- -hydroksy-3-karboksychinolina) i jest w przyblize¬ niu dokladnie tak aktywny, jak amproliuim (chlo-- 2% rek l,2-propylo-5-amino-5-pirymiidylo-metylo-(2- metylopirydynylowy), uwazane za substancje stan¬ dardowa z farmaceutycznego punktu widzenia.Ester etylowy kwasu 6-hydrdksy-7-etoksy-4-hy- droksychinolino-karlboksylowego-3 wykazuje ak- 25 tywnosc 54°/o( w porównaniu z decochinatem. Jego aktywnosc jest w przyblizeniu taka jak aniproz lium. ** Znane sa rózne sposoby wytwarzania estrów kwasu 6,7-'dwualkoksychinolinOka^boksylowego, w 30 których wspólne jest to, ze jako substancje wyj¬ sciowa we wszystkich przypadkach stosuje sie po¬ chodne 6,7-dwualkoksylowe, tak jak np. w spo¬ sobach wddlug holenderskich opisów patentowych nr 6 508 117 i 6 600 447 oraz brytyjskiego opisu pa¬ tentowego nr 1 172 841. We wszystkich tych sposo¬ bach 6,7-dwualkoksy-4-hydro,ksychinoline otrzymu¬ je 'sie z pochodnych 6,7-dwualkdksy-4-acyloksychi- noliny.Prócz tego 6,7-dwualkoksy-4-acyloksychinoline mozna otrzymac przez termiczne zamykanie piers- . cienia, przy którym zwiazki w wysokiej tempera¬ turze mieszaja sie z trudnymi do usuniecia póz¬ niej produktami rozkladu. Oczyszczanie produktów tego rddzaju jest niezwykle trudne, poniewaz sa one nierozpuszczalne, co ogranicza mozliwosci przekrystalizowania.We francuskim opisie patentowym nr 1531495 sa opisane pochodne kwasu 6-alkoksy-7-acyloksy- -4-hydroksy-chitnolinokarfboksylowego-3, które moz¬ na uwazac za izomery strukturalne zwiazków wy¬ twarzanych sposobem wedlug wynalazku.Z francuskiego opisu patentowego nr 2 013 519 znane sa pochodne 6-hydroksychinoliny, w których pierscien chinolinowy ma w pozycji 7,8 grupe cy¬ kloaikilowa.Celem wynalazku jest usuniecie wymienionej wady. Stwierdzono, ze pochodne 6-acyloksylowe moga (byc z ibardzo klotora wydajnoscia otrzymywa¬ ne przez termiczne zamykanie pierscienia, oczysz- 99 02499 024 3 czane bez trudu i przeksztalcane w czyste pochod¬ ne 6-hydroksylowe, korzystne do dalszych reakcji.Sposobem wedlug wynalazku nowe zwiazki o o- gólriym wzorze 1 wytwarza sie przez redukcje zwiazków o wzorze ogólnym 2, w którym R1 i R3 maja wyzej podane znaczenie, do zwiazków o wzo¬ rze ogólnym 3, w którym R1 i R3 maja wyzej po¬ dane znaczenie a otrzymape zwiazki poddaje sie reakcji z estrem dwualkilowym kwasu etoksyme- tylenomalonowego o wzorze ogólnym 4, w którym R2 ma wyzej podane znaczenie, a otrzymane zwia¬ zki o ogólnym wzorze 5, w którym R1, R2 i R3 maja wyzej podane znaczenie poddaje sie reakcji zamkniecia pierscienia.W ogólnym wzorze 1 symbol R1 oznacza prosta lub rozgaleziona grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla, korzystnie grupe etylowa. R2 oznacza pro¬ sta lub rozgaleziona grupe alkilowa o 1—4 ato¬ mach wegla, korzystnie etylowa lub aralkilowa, korzystnie benzylowa. R3 oznacza wodór lub nizsza grupe acylowa. Zwiazki o ogólnym wzorze 2, w którym R3 oznacza wodór moga byc wytwarzane sposobem opisanym w publikacji DF. Page, O.Clinton, Org. Chem. 27, 218(1962).Zwiazki o ogólnym wzorze 2, w którym R3 ozna¬ cza grupe acylowa, otrzymuje sie przez acylowa- Ifie pochodnych hydroksylowych. Redukcje zwiaz¬ ków o ogólnym wzorze 2 prowaldzi sie w obecnos¬ ci katalizatora, korzystnie w obecnosci wegla akty¬ wowanego, palladem przy cisnieniu atmosferycz¬ nym lub podwyzszonym. Przy redukcji pochodnych aeylowych reakcje prowadzi sie w rozpuszczalniku, korzystnie estrze etylowym kwasu octowego.Redukcje fenolu o ogólnym wzorze ,2 (R3 = H) prowadzi sie korzystnie w wodnym roztworze kwasu solnego lub w mieszaninie wodnych roz¬ tworów kwasów solnego i octowego.Kondensacje zredukowanego zw4azku o' ogólnym wzorze 3 ze zwiazkiem o ogólnym wzorze 4 w przypadku, gdy R3 oznacza grupe acylowa korzy¬ stnie prowadzi sie utrzymujac w temperaturze wrzenia w rozpuszczalniku, przykladowo estrze etylowym kwasu octowego.Jesli zwiazek o ogólnym wzorze 3 stanowi zwia¬ zek hydroksylowy, to kondensuje on ze zwiazkiem o ogólnym wzorze 4 równiez w ogrzanym rozpu¬ szczalniku. Jako rozpuszczalnik stosuje sie ko¬ rzystnie benzyne, co jednak stanowi sro*dek roz¬ cienczajacy. Reakcje mozna równiez dobrze pro¬ wadzic w stopie bez srodka rozcienczajacego.Jesli reakcje pochodnej hydroksylowej o wzo¬ rze ogólnym 3 prowadzi sie bez rozpuszczalnika, w stopie z pochodna kwasu malonowegó, to zwia¬ zek o ogólnym wzorze 5 nie wymaga wyodrebnia¬ nia, lecz mieszanine reakcyjna mozna bezposred¬ nio poddawac reakcji zamykania pierscienia w di- phylu w temperaturze 250^.W innej postaci wykonania sposobu wedlug wy¬ nalazku reakcje zamykania pierscienia w zwiaz¬ kach o ogólnym wzorze 5, w którym R3 oznacza wodór prowadzi sie w rozpuszczalniku z kwasu siarkowego i bezwodnika kwasu octowego. W tym przypadku skondensowany zwiazek rozpuszcza sie w bezwodniku kwasu octowego i do roztworu do¬ daje kroplami kwas siarkowy. Poidczas wkraplania 4 kwasu siarkowego mieszanina reakcyjna ogrzewa sie do temperatury okolo 60^ W tej temperatu¬ rze miesza sie ja w ciagu 10 minut, po czym wy¬ lewa do wody, w której produkt reakcji ulega wytraceniu.Analiza: Obliczono: C 60,18°/o H 5,36«/o N 4,38V© Znaleziono: C 60,2Ó°/o H 5,16Vo N 4,32*/© Przyklad IV. W sposób analogiczny do opi- Zwiazki o ogólnym wzorze 1 mozna ewentual¬ nie mieszac ze stosowanymi nosnikami farmaceu¬ tycznymi i stosowac jako preparaty kokcydiozo- statyczne. Preparaty te moga byc wykonywane w postaci stalej, np. tabletek, pigulek, kapsulek, gra¬ nulatów lub cieklej, takich jak roztwory, emulsjje, zawiesiny. Preparaty wytwarza ,sie znanymi spo¬ sobami. Moga one zawierac stosowane w farma¬ cji srodki nosne i ewentualnie pomocnicze.Przyklad I. 22,52 (0,1 mola) 4-acetoksy-3-eto- ksynitrobenzenu rozpuszcza sie w 225 iml estru etylowego kwasu octowego i uwodaraia w obec¬ nosci 5 g wegla aktywowanego palladem przy ci¬ snieniu 5—10 atmosfer. Po zaadsorbowaniu obliczo- k nej ilosci wodoru katalizator odsacza sie a miesza¬ nine reakcyjna odparowuje do suchej pozostalosci.Przy ochlodzeniu krystalizuje 4-acetoksy-3-etoksy- anilina, która przemywa sie na nuczy zimnym al¬ koholem. Produkt otrzymany z 86°/o-owa wydaj¬ noscia jest bialy i krystaliczny, jego temperatura topnienia .wynosi 96°C.Analiza: Obliczono: C 61,53% H 6,71«/o N 7,17°/o Znaleziono: C 61,30 9 Przyklad. II. 25,4 g (0,13 mola) 4-acetoksy-3- -etoksyaniliny rozpuszcza sie w 250 ml octanu e- tylu i dodaje do roztworu 32,4 g (0,15 mola) estru dwuetylowego kwasu etoksymetylenomalonowego.Mieszanine reakcyjna utrzymuje sie w stanie wrzenia w ciagu 3 godzin i nastepnie odparowuje do suchej pozostalosci, która krystalizuje sie przez ochlodzenie. Krysztaly przemywa sie na nuczy 40 zimnym alkoholem. Otrzymuje sie z 91°/o-owa wy¬ dajnoscia bialy ester kwasu 4-acetoksy-3-etoksy- anilinometylenomalonowego o temperaturze top¬ nienia 102°C. 45 Analiza: Obliczono: C 59,17Vo H 6,34M N 3,83% Znaleziono: C 59,3»/o H 6,50«/o N 3,91°/o Przyklad III. 36,45 g (0,1 mola) • dwuestru kwasu 4-acetoksy-3-etoksy-anilinometylenomalono- wego utrzymuje sie w stanie wrzenia w ciagu 60 minut w 365 ml diphylu. Produkt wydziela sie powoli z roztworu. Zawiesine ochladza sie, roz¬ ciencza 350 ml benzyny i nastepnie saczy. Otrzy¬ muje sie z 95%-owa wydajnoscia piaskowej bar- 55 wy ester etylowy kwasu 6-acetoksy-7-etoksy-4-hy- droksychinelinokarlboksylowego-3 o temperaturze topnienia (z rozkladem) 300°C. Po przekrystalizo- waniu z sulfotlenku dwumetylu temperatura top¬ nienia wynosi 3I0°C. 50 55 60 %99 024 sanego wyzej otrzymuje sie z estru dwubenzylo- wego kwasu etoksymetylenomalonowego odpo¬ wiedni zwiazek estru benzylowego. 4-ace'toksy-2-etoksyanilme wprowadza sie w reakcje w estrze etylowym kwasu octowego 5 z estrem dwubenzylowyim kwasu etoksymetyle-' nomalonowego i otrzymamy zwiazek po odparowa¬ niu mieszaniny reakcyjnej ibez wydzielania na¬ tychmiast poddaje reakcji zamkniecia pierscienia w diphylu. Otrzymany ester benzylowy kwasu 6- -acetdksy - 7 - etoksy - 4 - hydrdksychinolinokar- tboksylowego-3 stanowi substancje piaskowej bar¬ wy, topiaca sie z rozkladem w temperaturze 260°C.Po przekryistalizowaniu z sulfotlenku dwuimetylu otrzymuje sie bialy produkt topiacy sie z rozkla¬ dem w temperaturze 265°C.Analiza: Obliczono: C 66,14% H 5,02°/o N 3,67°/o Znaleziono: C 65,80% H 5,27% N 3,78% Przyklad V. 18,31 ig (0,1 mola) 2-etoksy-4-ni- trofenolu redukuje sie w obecnosci katalizatora palladowo-weglowego w mieszaninie 180 ml wo¬ dy, 10 ml stezonego kwasu siarkowego i 50 ml ¦kwasu octowego. Po odsaczeniu katalizatora usta¬ la sie wartosc pH na 6 za pomoca lG%-owego roz¬ tworu weglanu 'sodu. Wydzielona substancje odsy¬ sa sie, przemywa woda i nastepnie umieszcza pod acetonem. Otrzymuje sie 13,6 g (89%) piaskowej barwy 2-etoksy-4-aminofenolu.Analiza: Obliczono: C 62,73% H 7,23% N 9,14°/© Znaleziono: C 62,22% H 7,18% N 9,08°/© Przyklad VI 15,31 g (0,1 mola) 2-etdksy-4- -aminofenolu i 26,0 g (0,12 mola) estru kwasu eto¬ ksymetylenomalonowego ogrzewa sie w ciagu dwóch godzin w kapieli wodnej. Do gestej masy reakcyjnej dodaje sie 30 ml benzyny i utrzymuje w stanie wrzenia przez 2 godziny pod chlodnica zwrotna. Z dwufazowej mieszaniny wydziela sie przy ochlodzeniu stala suibstancja, która odsadza sie i umieszcza pod benzyna. Otrzymuje sie 27,78 g (wydajnosc 68%) piaskowej barwy estru kwa¬ su 4-hydroksy-3-etoiksyanillinometylenomalonowego topiacego sie w temperaturze 80^.Analiza: Obliczono: C 59,43% H 6,54% N 4,33% Znaleziono: C 59,57% H 6,61% N 4,30% , Przyklad VII. 19,35 g (0,06 mola) estru dwu- etylowego kwasu 4-hydroksy-3-eto!ksyanilinomety- lenomalonowego utrzymuje sie w 190 ml diphylu w temperaturze 250°C przez 30 minut. Mieszanine reakcyjna chlodzi sie i wydziela produkt pow¬ staly przez zamkniecie pierscienia przez dodanie 19D ml benzyny. Produkt przemywa sie benzyna na filtrze. Otrzymuje sie 14,8 g piaskowej barwy estru etylowego kwasu 6-hydroksy-7-etoksy-4-hy- droiksychinolinokarboksylowego-3, topiacego sie w 6 temperaturze 266^0. Wydajnosc wynosi 89,3%.Produkt przekrystalizowany z dwumetylofonmami- du topi sie w temperaturze 270—272 °C.Analiza: Obliczono: C 60,64% H 5,45% N 5,05% Znaleziono: C 60,23% H 5,55% N 5,04% Przyklad VIII. 4,59 g (0,03 mola) 2-etoksy-4- -aminofenolu i 10,52 g (0,031 mola) estru dwuben- zylowego kwasu etoksymetylenomalonowego trzy¬ ma sie przez 4 godziny w temperaturze 100°C w kapieli wodnej. Nastepnie do mieszaniny reakcyj¬ nej dodaje sie 50 ml diphylu i utrzymuje w sta¬ nie wrzenia przez 60 minut w temperaturze 250°C.Mieszanine chlodzi sie, dodaje 60 ml benzyny, a wydzielony produkt odsacza sie i myje alkoholem.Otrzymuje sie 3,4 g brazowego estru benzylowego kwasu 6-hydroksy-7-etoksy-4-hydroksychinolino- karboksylowego-3, topiacego sie w temperaturze 256qC. Wydajnosc wynosi 50,2% Analiza: Obliczono: C 67,25% H 5,05% N 4,13% Znaleziono: C 66,76% H 4,88% N 4,37%, PL