JPS6160077B2

JPS6160077B2 -

Info

Publication number: JPS6160077B2
Application number: JP60077531A
Authority: JP
Inventors: Arufuretsudo Watsutsu Eritsuku
Original assignee: Beecham Group PLC
Current assignee: Beecham Group PLC
Priority date: 1974-05-31
Filing date: 1985-04-11
Publication date: 1986-12-19
Also published as: US4048317A; ES438072A1; GB1495526A; JPS511477A; AU8169375A; KE3124A; DE2523281A1; IE41539B1; HK20781A; DK244875A; JPS60231681A; MY8100356A; CA1072090A; FR2272659A1; IE41539L; NL7506421A; BE829611A; FR2272659B1; JPS6044308B2; ZA753076B

Description

【発明の詳細な説明】

本発明はクロマン誘導体の製法に用いられる中
間体の製法に関するものである。さらに詳細にい
えば、血圧低下作用をもち、人間を含む哺乳類の
高血圧の治療に使用し得るトランス−３−ヒドロ
オキシ−４−アミノクロマンの誘導体の製法に用
いられる中間体の製法に関するものである。本発明の方法によつて製造される化合物は式
（）（式中、R₃は水素もしくはハロゲン原子また
はC₁〜C₆のアルキル、C₁〜C₆のアルコキシ、ア
ミノ、C₁〜C₆のアルキルアミノ、C₁〜C₆のジア
ルキルアミノ、ニトロ、トリフルオルメチル、
C₂〜C₇のアシルアミノまたはニトリルであり、
R₅は水素原子またはC₁〜C₆のアルキル基であ
り、R₆は水素原子またはC₁〜C₆のアルキル基で
ある）で表わされる化合物である。本発明によれば式（）の化合物は式（）（式中、R₃、R₅およびR₆は前述した意味を表
す）で表わされる化合物を通常の塩基加水分解処
理に付すことによつて製造することができる。本発明の式（）で表わされるエポシキドは式
NHR₁R₂（式中R₁は水素原子、C₁〜C₉のアルキル
基またはヒドロキシ基で置換されたC₁〜C₉のア
ルキル基であり、かつR₂は水素原子またはC₁〜
C₆のアルキル基であるか、あるいはNR₁R₂が非置
換またはフエニル基または１つまたは２つのメチ
ル基で置換された３〜８員の複素環式基である）
で表わされるアミノと反応させることによつて式
（）（式中、R₁、R₂、R₃、R₅、およびR₆は前述の
意味を表す）で表わされる化合物を製造すること
ができる。式（）の好適なR₁基には水素原子、メチ
ル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−
ブチル、イソブチル、sec−ブチル、ｔ−ブチ
ル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ヘキシル、シ
クロプロピルメチル、シクロヘキシルその他の基
がある。特に好ましいR₁基にはC₁〜C₆アルキル基があ
る。好適なR₂基には水素原子、メチル、エチル、
プロピルその他の基がある。好適な複素環式基NR₁R₂にはピロリジル、ピペ
リジル、モルホリノ、メチルピロリジル、Ｎ−メ
チルピペラジン、Ｎ−フエニルピペラジンその他
の基がある。特に好適なR₅およびR₆基にはメチルおよびエ
チル基がある。さらに好適なR₅およびR₆基にはメチル基があ
る。式（）の特に好適な化合物には式（）を有する化合物〔式中R₃は式（）に関して定
義した意味をもち、R₉はメチルまたはエチル基
であり、R₁₀はメチルまたはエチル基であり、
NR₁R₂が(a)NR₁₁R₁₂（式中R₁₁はC₁〜C₄のアルキ
ル基であり、R₁₂は水素原子またはメチル基また
はエチル基である）の基であるか、あるいは(b)次
式を有する基（式中Ｘは隣接する２炭素原子を結合
している価標であるか、あるいはCH₂、CH₂・
CH₂、CH₂・CH₂・CH₂、Ｏ、ＳまたはNCH₃基で
あり、R₁₈は水素原子またはメチル基であり、R₁₄
は水素原子またはメチル基である）であるかのど
ちらかである〕およびその塩がある。最適には、NR₁₁R₁₂はＮ（CH₃）₂またはNH−C₁
〜C₆アルキル基である。最適にはＸは価標またはCH₂またはCH₂CH₂基
である。式（）の化合物の好適なサブグループのひと
つは式（）を有する化合物〔式中R₃は式（）に関して定
義した意味を表し、R₁₈はC₁〜C₆のアルキルであ
る〕およびその塩である。最適のR₁₈にはイソプロピル、イソブチルまた
はｔ−ブチルがある。式（）の化合物のサブグループのひとつは、
式（）を有する化合物〔式中R₃は式（）に関して定
義した意味を表す〕およびその塩である。式（）、（）または（）の化合物の置換基
として好適R₃基には、水素、フツ素、塩素およ
び臭素原子およびメチル、エチル、プロピル、ト
リフルオルメチル、メトキシ、ニトロ、アミノ、
アセトアミド等の基がある。式（）、（）または（）の化合物の置換基
に特に好適なR₃基には、水素、フツ素および塩
素原子およびメチル、トリフルオルメチル、ニト
ロ、アミノおよびアセトアミド基がある。血管拡張性を有する化合物は式（）を有する化合物〔式中R₁、R₂、R₅およびR₆は式
（）に関して定義した意味をもつ〕およびその
塩の中に見出すことができる。最適のNR₁R₂は式（）に関して(b)で定義した
ような環式基である。最適のR₅はメチルまたはエチル基であり、最
適のR₅はメチルまたはエチル基である。さらに好ましくはR₅とR₆とはともにメチル基
である。式（）のアミノ化合物の酸付加塩は常法によ
つて酸とから作ることができる。塩の生成に好適
な酸には、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メ
タンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、酢
酸、プロピオン酸、コハク酸、クエン酸、酒石
酸、マンデル酸、乳酸、グルコン酸その他医用に
供し得る有機および無機酸がある。式（）の化合物は光学的活性形で存在する。
化学技術者には、アミノ化合物のラセミ混合物
が、光学的に活性な酸等を使用した分別結晶法の
ような技術を使用して、純粋な光学異性体に分割
できることが多いことが知られている。式（）の化合物は式NHR₁R₂のアミン〔式中
R₁およびR₂は式（）に関して定義した意味を
表わす〕と本発明による式（）を有するエポキシド（式中R₃・R₅およびR₆は前
述した意味を表わす）との反応によつて製造する
ことができる。アミンと式（）のエポキシドとの反応は極端
に低くない低温、中温または高温の任意の温度た
とえば−10℃〜200℃で行なうことができるが、
一般に常温またはそれよりわずかに高い温度たと
えば10〜100℃が最適である。通常反応はアルカ
ノール性またはケトン性溶媒たとえばメタノール
エタノール、プロパノール、アセトンまたはメチ
ルエチルケトンのような溶媒中で行なわれる。反応を加温または還流加熱したエタノール中で
行なうと、反応が順調に充分に進行することが多
いことがわかつた。前述の反応はシス異性体を含まないトランス異
性体の製品を生じることがわかつた。 R₃がアミノ基または置換アミノ基である式
（）の化合物は、R₃がニトロ基である対応する
化合物の還元および場合によつては還元後アシル
化またはスルホン化によつても製造することがで
きる。同様に必要に応じてヒドロキシ基は通常行
なわれている条件で従来法によつてアルキル化す
ることができる。またR₃がNH₂−の式（）の化
合物はR₃が−NHCOCH₃である化合物の平易な脱
保護反応により製造することができる。前述の方法で製造された式（）の純化合物は
結晶水、たとえば式（）の化合物１モルあたり
１〜４分子の水を含む結晶を生成することが多
い。本発明の式（）の有用な中間体はリビングス
トンの方法〔R.Livingstone：J.Chem.Soc.，76
（1962）〕で製造することができる。この方法は一連の反応によつて次の如くまとめ
ることができる。必要に応じて、R₃基を前記の一連反応中保護
し、あるいは反応後に変換することができる。た
とえばR₃がアミン基である式（）の化合物は
塩化アセチル等との反応によつてR₃がアセトア
ミド基である対応化合物へ変換することができ
る。本発明によれば、(a)R₃がニトロ基である式
（）の有用な中間体を得ることができる。本発明の別の利用例として式（）の化合物を
含有する高血圧の治療に適する医用組成物を得る
ことができる。これらの組成物は非経口または経
口投与に適するが、一般に経口組成物が投与に便
利であるので好ましい。式（）の化合物をアド
レナリン系のβ−ブロツク剤と併用投与すると便
利なことがある。前記組成物は錠剤またはカプセル剤のような単
位投与量を含む形にするのが好ましい。このよう
な単位投与量を含む形が通常0.5〜250mg、たとえ
ば２〜100mgを含むが、体重70Kgの成人に対する
１日投与量が２〜250mg、たとえば10〜100mgにな
るように１日１〜６回投与するのが普通である。前記組成物は通常の如く、たとえばα−メチル
ドーバ、プロプラナルオール、グアネチジン等の
ような既知の血圧低下剤に使用される方法と類似
の方法で処方することができる。通常行なわれて
いるように、前記組成物には別の血圧低下剤、利
尿剤等の薬効剤をさらに含むことができる。次の例は本発明を説明するものである。参考例１トランス−イソプロピルアミノ−３，４−ジヒ
ドロ−２，２−ジメチル−2H−ベンゾ〔ｂ〕
ピラン−３−オールおよびその類縁化合物前述のリビングストンが記載している方法の如
くに製造された３，４−エポキシ−３，４−ジヒ
ドロ−２，２−ジメチル−2H−ベンゾ〔ｂ〕ピ
ラン10.00ｇを還流エタノール50ml中でイソプロ
ピルアミン12ml（過剰量）と16時間処理する。次
に溶液を真空蒸発乾固すると、灰白色の固体
13.00ｇを得る。この残留物をジエチルエーテル
にとかし、塩化水素のエーテル溶液と処理する
と、結晶性の塩酸塩12.06ｇを得る。これをエタ
ノール／ジエチルエーテルから再結晶させると、
m.p.172〜174℃のトランス−４−イソプロピル
−アミノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル
−2H−ベンゾ〔ｂ〕プピラン−３−オール塩酸
塩の無色結晶を得る。同様にして、m.p.175〜
176℃のトランス−４−ジメチルアミノ−３，４
−ジヒドロ−２，２−ジメチル−2H−ベンゾ
〔ｂ〕ピラン−３−オール塩酸塩の無色結晶、m.
p.239〜241℃のトランス−４−ｔ−ブチルアミノ
−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−2H−
ベンゾ〔ｂ〕ピラン−3.オール塩酸塩の無色結晶
およびm.p.181〜187℃のトランス−４−モルホ
リノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−
2H−ベンゾ〔ｂ〕ピラン−３−オール塩酸塩が
製造される。参考例２トランス−４−アミノ−３，４−ジヒドロ−
２，２−ジメチル−2H−ベンゾ〔ｂ〕ピラン
−３−オール塩酸塩ジオキサン25mlと水５mlとの混合物中で３，４
−エポキシ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチ
ル−2H−ベンゾ〔ｂ〕ピラン３，00ｇとアジ化
ナトリウム1.23ｇ（過剰量）とを24時間還流加熱
する。水で希釈し、ジエチルエーテルで抽出する
と、トランス−４−アジド−３，４−ジヒドロ−
２，２−ジメチル−2H−ベンゾ〔ｂ〕ピラン−
３−オール3.06ｇを得、これを沸点60〜80℃の石
油エーテルから結晶させると、m.p.70〜71℃の
針状結晶を得る。濃塩酸10mlを含むアセトン50ml
にとかした前記ヒドロオキシアジド2.90ｇの溶液
をかきまぜながら、これに亜鉛末10ｇを少量ずつ
加え、ガスが発生しなくなるまでかきまぜつづけ
る。亜鉛をろ過し、アセトンで洗浄する。ろ液と
洗剰液とを合せて水で希釈し、ジエチルエーテル
で抽出する。水層を塩基性にし、ジエチルエーテ
ルを使用して単離すると、トランス−４−アミノ
−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−2H−
ベンゾ〔ｂ〕ピラン−３−オール2.70ｇを得、こ
れをエタノールから再結晶させると、m.pが138
℃になる。参考例１に記載の如く無水塩酸と処理
すると、m.p.223〜225℃のトランス−４−アミ
ノ−３，４−ジヒロ−２，２−ジメチル−2H−
ベンゾ〔ｂ〕ピラン−３−オール塩酸塩を得る。実施例１３，４−エポキシ−３，４−ジヒドロ−２，２
−ジメチル−６−ニトロ−2H−ベンゾ〔ｂ〕
ピランジメチルアニリン中で３−（ｐ−ニトロフエノ
キシ）−３−メチルブチンを220℃で環化すること
を経由して製造された２，２−ジメチル−６−ニ
トロ−2H−ベンゾ〔ｂ〕ピラン5.18ｇを四塩化
炭素110ml中で室温で臭素4.03ｇと処理し、溶媒
を真空除去するとm.p.130〜134℃のトランス−
３，４−ジブロム−３，４−ジヒドロ−２，２−
ジメチル−６−ニトロ−2H−ベンゾ〔ｂ〕ピラ
ンの褐色結晶9.01ｇを得た。このジブロム化合物
8.85ｇをアセトン80mlと水35mlとの混合物中で20
時間還流加熱し、エーテル抽出を経て単離すると
粗製ブロムヒドリンを生じ、これを沸点60〜80℃
の石油エーテルから再結晶させると、m.p.114〜
116℃のトランス−３−ブロム−３，４−ジヒド
ロ−２，２−ジメチル−６−ニトロ−2H−ベン
ゾ〔ｂ〕ピラン−４−オールの淡黄褐色の微晶
2.00ｇを得た。別法として水1.4mlを含むジメチルスルホキシ
ド80mlにとかし、氷水で冷却した２，２−ジメチ
ル−６−ニトロ−2H−ベンゾ〔ｂ〕ピラン8.20
ｇを新しく再結晶させたＮ−ブロムコハク酸イミ
ド14.24ｇを一度に加え、水で希釈し酢酸エチル
から単離すると、このブロムヒドリン11.3ｇを得
た。このブロムヒドリン1.92ｇをジエチルエーテル
50ml中で水酸化カリウムペレツト1.92ｇと４日間
かきまぜ、ろ過し、溶媒を除去すると、m.p.91
〜93℃の３，４−エポキシ−３，４−ジヒドロ−
２，２−ジメチル−６−ニトロ−2H−ベンゾ
〔ｂ〕ピランのクリーム色の固体1.33ｇを得た。
このエポキシド1.14ｇをエタノール50ml中でイソ
プロピルアミン0.59ｇ（過剰量）と18時間還流加
熱処理してから、参考例１に記載の如く処理する
と、m.p.253〜257℃のトランス−４−イソプロ
ピルアミノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチ
ル−６−ニトロ−2H−ベンゾ〔ｂ〕ピラン−３
−オール塩酸塩1.37ｇを得た。同様にしてエポキシドを製造した後、これらの
エポキシドを相当するアミノ化合物で処理して
m.p.296〜299℃のトランス−４−メチルアミノ
−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−６−ニ
トロ−2H−ベンゾ〔ｂ〕ピラン−３−オール塩
酸塩、m.p.260〜261℃のトランス−４−ジメチ
ルアミノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル
−６−ニトロ−2H−ベンゾ〔ｂ〕ピラン−３−
オール塩酸塩、m.p.198〜204℃のトランス−４
−ジエチルアミノ−３，４−ジヒドロ−２，２−
ジメチル−６−ニトロ−2H−ベンゾ〔ｂ〕ピラ
ン−３−オール塩酸塩、m.p.264〜267℃のトラ
ンス−４−エタノールアミノ−３，４−ジヒドロ
−２，２−ジメチル−６−ニトロ−2H−ベンゾ
〔ｂ〕ピラン−３−オール塩酸塩、m.p.256〜259
℃のトランス−４−シクロプロピルメチレンアミ
ノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−６−
ニトロ−2H−ベンゾ〔ｂ〕ピラン−３−オール
塩酸塩、m.p.280℃のトランス−４−ｔ−ブチル
アミノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−
６−ニトロ−2H−ベンゾ〔ｂ〕ピラン−３−オ
ール塩酸塩、238〜243℃のトランス−４−ピロリ
ジノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−６
−ニトロ−2H−ベンゾ〔ｂ〕ピラン−３−オー
ル塩酸塩、m.p.243〜248℃のトランス−４−モ
ルホリノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル
−６−ニトロ−2H−ベンゾ〔ｂ〕ピラン−３−
オール塩酸塩、m.p.240〜245℃のトランス−４
−ピペリジノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメ
チル−６−ニトロ−2H−ベンゾ〔ｂ〕ピラン−
３−オール塩酸塩、m.p.226〜230℃のトランス
−４−〔４−メチルピペリジノ〕−３，４−ジヒド
ロ−２，２−ジメチル−６−ニトロ−2H−ベン
ゾ〔ｂ〕ピラン−３−オール塩酸塩、m.p.215〜
220℃のトランス−４−ヘキサメチレンイミノ−
３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−６−ニト
ロ−2H−ベンゾ〔ｂ〕ピラン−３−オール塩酸
塩、m.p.214〜220℃のトランス−ヘプタメチレ
ンイミノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル
−６−ニトロ−2H−ベンゾ〔ｂ〕ピラン−３−
オール塩酸塩、m.p.147〜188℃のトランス−４
−Ｎ−フエニルピペラジノ−３，４−ジヒドロ−
２，２−ジメチル−６−ニトロ−2H−ベンゾ
〔ｂ〕ピラン−３−オール塩酸塩およびm.p.158
〜206℃のトランス−４−〔２，５−ジメチルピロ
リジノ〕−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル
−６−ニトロ−2H−ベンゾ〔ｂ〕ピラン−３−
オール塩酸塩が製造された。参考例３トランス−４−イソプロピルアミノ−３，４−
ジヒドロ−２，２−ジメチル−６−アミノ−
2H−ベンゾ〔ｂ〕ピラン−３−オール硫酸塩トランス−４−イソプロピルアミノ−３，４−
ジヒドロ−２，２−ジメチル−６−ニトロ−2H
−ベンゾ〔ｂ〕ピラン−３−オール3.54ｇをエタ
ノール36mlと濃塩酸60ml中の塩化第１スズ7.90ｇ
の溶液に加え、室温で３時間かきまぜた。希釈後
ジエチルエーテルを使用して処理すると、ガム状
物3.25ｇを得た。このガム状物2.00ｇをシリカゲ
ル板を使用し、酢酸エチル／沸点60〜80℃の石油
エーテル混合物で展開することによつて精製する
と、無定形固体1.01ｇを得、これを希硫酸にとか
し、蒸発乾固すると、m.p.180〜190℃のトラン
ス−４−イソプロピルアミノ−３，４−ジヒドロ
−２，２−ジメチル−６−アミノ−2H−ベンゾ
〔ｂ〕ピラン−３−オール塩酸塩の明褐色固体を
得た。実施例２３，４−エポキシ−３，４−ジヒドロ−２，２
−ジメチル−６−アセトアミド−2H−ベンゾ
〔ｂ〕ピラン英国特許第1121307号明細書に記載の如く製造
した２，２−ジメチル−６−アセトアミド−2H
−ベンゾ〔ｂ〕ピラン1.26ｇを水0.2mlを含むジ
メチルスルホキシド20mlにとかし、氷浴で冷却
し、Ｎ−ブロムコハク酸イミド2.20ｇ（過剰量）
と処理し、参考例３に記載の如く処理するとガム
状物1.46ｇを得た。ガム状物をシリカゲル板を使
用し、酢酸エチル／沸点60〜80℃の石油エーテル
の混合物で展開することによつて精製し、酢酸エ
チル／沸点60〜80℃の石油エーテルから再結晶さ
せると、m.p.170℃のトランス−３−ブロム−
３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−６−アセ
トアミド−2H−ベンゾ〔ｂ〕ピラン−４−オー
ルの淡黄色結晶0.96ｇを得た。このブロムヒドリン0.92ｇををジエチルエーテ
ル120ml中で水酸化カリウムペレツト1.50ｇと4.5
日間かきまぜ、ろ過し、溶媒を除去し、残留物を
酢酸エチル／沸点60〜80℃の石油エーテルから再
結晶させると、m.p.173〜175℃の３，４−エポ
キシ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−６
−アセトアミド−2H−ベンゾ〔ｂ〕ピランの無
色の針状結晶0.55ｇを得た。このエポキシ0.50ｇ
をイソプロピルアミン1.5ｇ（過剰量）と処理
し、参考例１に記載の如く処理し、ジエチルエー
テル／エタノールから再結晶させ、m.p.259〜
260℃のトランス−４−イソプロピルアミノ−
３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−６−アセ
トアミド−2H−ベンゾ〔ｂ〕ピラン−３−オー
ル塩酸塩0.38ｇを得た。実施例３３，４−エポキシ−３，４−ジヒドロ−２，２
−ジエチル−2H−ベンゾ〔ｂ〕ピラン２，２−ジエチル−2H−ベンゾ〔ｂ〕ピラン
3.86ｇを実施例１に記載の条件で処理し、生成物
を沸点60〜80℃の石油エーテルですりつぶすと、
m.p.75〜77℃のトランス−３−ブロム−３，４
−ジヒドロ−２，２−ジエチル−2H−ベンゾ
〔ｂ〕ピラン−３−オールの淡黄色固体5.70ｇを
得た。このブロムヒドリン5.60ｇを実施例２に従
つてジエチルエーテル300ml中で水酸化カリウム
ペレツト6.38ｇと4.5日間反応させると、３，４
−エポキシ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジエチ
ル−2H−ベンゾ〔ｂ〕ピランの無色液体4.28ｇ
を得た。内部標準体としてTMSを使用した
CDCl₃中でこのエポキシドの核磁気共鳴スペクト
ル分析で、Ｃ−３およびＣ−４にあるプロトンに
相等してδ3.66および3.78に中心を有するカツプ
リング常数Ｊ＝4H₂の二重線のシグナルを示し
た。このエポキシド1.40ｇをイソプロピルアミン
3.50ｇ（過剰量）と処理し、参考例１に記載の如
く処理すると、m.p.200〜202℃のトランス−４
−イソプロピルアミノ−３，４−ジヒドロ−２，
２−ジエチル−2H−ベンゾ〔ｂ〕ピラン−３−
オール塩酸塩1.67ｇを得た。同様にしてm.p.133〜138℃のトランス−４−
ピロリジノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジエチ
ル−2H−ベンゾ〔ｂ〕ピラン−３−オール塩酸
塩が製造された。実施例４実施例３に記載した方法に従つて次のエポキシ
ドを得た。

【表】これらの化合物の生成を確認するための資料を
次に示す。 Example ６イ融点は得られなかつた（最終化合物の中間体と
して直接使用した）。 NMR（CDCl₃）δ1.18（ｓ，3H，Ｃ（CH₃）₂） 1.52（ｓ，3H，Ｃ（CH₃）₂） 2.13（ｓ，3H，ArCH₃） 3.34（ｄ，Ｊ＝４Hz，Ｈ−３） 3.75（ｄ，Ｊ＝４Hz，Ｈ−４） 6.60（ｄ，Ｊ＝８Hz，Ｈ−８） 6.93−7.03（ｍ，Ｈ−５ and Ｈ−７） Example ６ロ mp66−67.5℃（60−80℃ 石油エーテル） NMR（CDCl₃）δ1.19（ｓ，3H，Ｃ（CH₃）₂） 1.49（ｓ，3H，Ｃ（CH₃）₂） 3.72（ｓ，3H，AroCH₃） 3.26（ｄ，Ｊ＝４Hz，Ｈ−３） 3.66（ｄ，Ｊ＝４Hz，Ｈ−４） 6.56−6.82（ｍ，Ｈ−５，７，８） Example ６ハ融点は得られなかつた（最終化合物の中間体と
して直接使用した）。 NMR（CDCl₃）δ1.20（ｓ，3H，Ｃ（CH₃）₂） 1.51（ｓ，3H，Ｃ（CH₃）₂） 3.36（ｄ，Ｊ＝４Hz，Ｈ−３） 3.72（ｄ，Ｊ＝４Hz，Ｈ−４） 6.53（ｄ，Ｊ＝８Hz，Ｈ−８） 6.90−7.17（ｍ，Ｈ−5andH−７） Example ６ニ融点は得られなかつた（最終化合物の中間体と
して使用した。 NMR（CCl₄）δ1.32（ｓ，3H，Ｃ（CH₃）₂） 1.60（ｓ，3H，Ｃ（CH₃）₂） 3.42（ｄ，Ｊ＝４Hz，Ｈ−３） 3.80（ｄ，Ｊ＝４Hz，Ｈ−４） 7.18（ｍ，Ｈ−５，６，７） IR（film）2230cm^１（CN stretch） Example ６ホガラス状で得られた。 NMR（CDCl₃）δ1.30（ｓ，3H，Ｃ（CH₃）₂） 1.85（ｓ，3H，Ｃ（CH₃）₂） 3.53（ｄ，Ｊ＝４Hz，Ｈ−３） 4.61（ｄ，Ｊ＝４Hz，Ｈ−４） 6.88−7.62（ｍ，Ｈ−６，７，８） Example ６ヘ mp73−75℃（80−100℃石油エーテル） NMR（CCl₄）δ1.26（ｓ，3H，Ｃ（CH₃）₂） 1.54（ｓ，3H，Ｃ（CH₃）₂） 3.49（ｄ，Ｊ＝４Hz，Ｈ−３） 4.17（ｄ，Ｊ＝４Hz，Ｈ−４） 6.80−7.36（ｍ，Ｈ−６，７，８） Example ６ト融点は得られなかつた（最終化合物の中間体と
して直接使用した）。 NMR（CDCl₃）δ1.23（ｓ，3H，Ｃ（CH₃）₂） 1.56（ｓ，3H，Ｃ（CH₃）₂） 3.28（ｄ，Ｊ＝４Hz，Ｈ−３） 3.86（ｄ，Ｊ＝４Hz，Ｈ−４） 6.63−7.45（ｍ，Ｈ−５，７，８） Example ６チ mp173−175℃（60−80℃石油エーテル−エチル
アセテート） NMR（DMSOd₆）δ1.35（ｓ，3H，Ｃ（CH₃）₂） 1.63（ｓ，3H，Ｃ（CH₃）₂） 2.20（ｓ，3H，ArNHCOCH₃） 3.77（ｄ，Ｊ＝４Hz，Ｈ−３） 4.19（ｄ，Ｊ＝４Hz，Ｈ−４） 6.87（ｄ，Ｊ＝９Hz，Ｈ−８） 7.54（ｑ，Ｊ＝９，２，HzＨ−７） 7.91（ｄ，Ｊ＝２Hz，Ｈ−５） 10.00（ｍ，NH） Example ６リ mp85−86℃（60−80℃石油エーテル） NMR（CCl₄）δ1.25（ｓ，3H，Ｃ（CH₃）₂） 1.57（ｓ，3H，Ｃ（CH₃）₂） 3.47（ｄ，Ｊ＝４Hz，Ｈ−３） 3.87（ｄ，Ｊ＝４Hz，Ｈ−４） 7.38（ｄ，Ｊ＝８Hz，H5） 7.55（ｄ，Ｊ＝２Hz，Ｈ−８） 7.70（ｑ，Ｊ＝８，２Hz，Ｈ−６）これらのエポキシドを相当するアミン化合物で
処理して次の最終化合物を得た。

【表】参考例４薬理学的効果式（）の化合物およびある種の標準化合物をDOCA処理
した高血圧のネズミで試験した。化合物を100
mg／Kgの量を経口投与後６時間に得られた結果を
第１表に示す。

【表】

Claims

【特許請求の範囲】１式（）（式中、R₃は水素もしくはハロゲン原子、ま
たはC₁〜C₆アルキル、C₁〜C₆アルコキシ、アミ
ノ、C₁〜C₆アルキルアミノ、C₁〜C₆ジアルキル
アミノ、ニトロ、トリフルオルメチル、C₂〜C₇
アシルアミノもしくはニトリル基であり、R₅は
水素原子またはC₁〜C₆アルキル基であり、そし
てR₆は水素原子またはC₁〜C₆アルキル基であ
る）で表わされる化合物を通常の塩基加水分解処
理に付すことを特徴とする式（）（式中、R₃、R₅及びR₆は前述した意味を表
す）で表わされる化合物を製造する方法。