JPS58110580A - ６，１１−ジヒドロ−１１−オキソ−ジベンズ〔ｂ，ｅ〕オキセピン誘導体 - Google Patents
６，１１−ジヒドロ−１１−オキソ−ジベンズ〔ｂ，ｅ〕オキセピン誘導体Info
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- JPS58110580A JPS58110580A JP57224086A JP22408682A JPS58110580A JP S58110580 A JPS58110580 A JP S58110580A JP 57224086 A JP57224086 A JP 57224086A JP 22408682 A JP22408682 A JP 22408682A JP S58110580 A JPS58110580 A JP S58110580A
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- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
- C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
- C07D407/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
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- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
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- A—HUMAN NECESSITIES
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- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
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- C07D313/02—Seven-membered rings
- C07D313/06—Seven-membered rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D313/10—Seven-membered rings condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with two six-membered rings
- C07D313/12—[b,e]-condensed
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は６．１１−ジヒドロ−１１−オキンージベンズ
（ｂｙｅ ）オキセピン誘導体、それらの製法、それら
を含有する薬学的組成物および医薬としてのそれらの使
用に関する。
（ｂｙｅ ）オキセピン誘導体、それらの製法、それら
を含有する薬学的組成物および医薬としてのそれらの使
用に関する。
我々の知る限りでは、本発明の化合物はこれまでに記載
も示唆もされていない、一般式（式中、Ｘ ＃ＪｉＣｏ
ｏ、 ｃＨＣｌ、 ＣＨＢｒ％Ｃ）！−またはｃＨｏｔ
であり、Ｙは１〜４個の炭素原子を有するアルキルまた
はアルコキシ、ハロゲンまたはトリフルオロメチルであ
り、ｎは０，１，２または５であり、Ｚ ｔｉ Ｃ０Ｏ
Ｒ’、ＣＭ、ＯＲ”、Ｃ０ＮＲ嘗ｔ 光Ｂ ｃｏｎａｏ
Ｒ’ テ、Ｉｌ ｂセしテＲ１−Ｒ’は水ａｔたは１〜
４個の炭素原子を有するアルキルである）を有する６、
１１−ジヒド資−１１−オキソ−ジベンズ（ｂｅ・〕〕
オキセノン−酢および誘導体はドイツ特許出願公開公報
第２４４２０６０号明細書に記載されており、これは本
発明の範囲外である。
も示唆もされていない、一般式（式中、Ｘ ＃ＪｉＣｏ
ｏ、 ｃＨＣｌ、 ＣＨＢｒ％Ｃ）！−またはｃＨｏｔ
であり、Ｙは１〜４個の炭素原子を有するアルキルまた
はアルコキシ、ハロゲンまたはトリフルオロメチルであ
り、ｎは０，１，２または５であり、Ｚ ｔｉ Ｃ０Ｏ
Ｒ’、ＣＭ、ＯＲ”、Ｃ０ＮＲ嘗ｔ 光Ｂ ｃｏｎａｏ
Ｒ’ テ、Ｉｌ ｂセしテＲ１−Ｒ’は水ａｔたは１〜
４個の炭素原子を有するアルキルである）を有する６、
１１−ジヒド資−１１−オキソ−ジベンズ（ｂｅ・〕〕
オキセノン−酢および誘導体はドイツ特許出願公開公報
第２４４２０６０号明細書に記載されており、これは本
発明の範囲外である。
同じことは米国籍杵出願第４９１，４３４号（１９７４
年７刀２４日出願）明細書に記載の式 （式中、氏は水素原子、ハロゲン原子、トリハロメチル
基または低級アルコキシ基を表わし、鳥は水素原子また
は低級アルキル基を表わし、−はカルボキシル基または
低級アルコキシカルボニル基、ヒドロキシメチル基、低
級アルコキシメチル基または低級アシルオキシメチル基
を表わし、セしてＱＦｉメチレン基、ヒト四キシメチレ
ｙ基またはカルボニル基を表わす）を有するジベンズオ
キセピン誘導体忙も適用される。
年７刀２４日出願）明細書に記載の式 （式中、氏は水素原子、ハロゲン原子、トリハロメチル
基または低級アルコキシ基を表わし、鳥は水素原子また
は低級アルキル基を表わし、−はカルボキシル基または
低級アルコキシカルボニル基、ヒドロキシメチル基、低
級アルコキシメチル基または低級アシルオキシメチル基
を表わし、セしてＱＦｉメチレン基、ヒト四キシメチレ
ｙ基またはカルボニル基を表わす）を有するジベンズオ
キセピン誘導体忙も適用される。
本発明は一般式
Ｃ式中、Ｙはアルキル、アルコキシ、八四ケンまえはト
リフルオロメチルであり、ｎは０．１．０ １ ２ｔたは５であり、Ｒは−Ｃ−Ｈａｔ（ここでＨａｔは
ハロゲンである）であるかまたはＲは式または一〇Ｈ麿
０δ−Ｒ１０ （式中ｎは０．１．２ｔたけ３であり、ｐは１オたは２
であり、ｑは、０．１ｔたは２であに、Ｒ１−Ｒ９は同
一または異なりて水素またはアルキルであ抄、Ｒ１１は
水素、アルキルまたはフェニルであり ｎｅはアルキル
でありそして一〇はアルキルである）を有する基である
〕を有する化合物およびその薬学的に受容しうる晴付加
塩に＠する。
リフルオロメチルであり、ｎは０．１．０ １ ２ｔたは５であり、Ｒは−Ｃ−Ｈａｔ（ここでＨａｔは
ハロゲンである）であるかまたはＲは式または一〇Ｈ麿
０δ−Ｒ１０ （式中ｎは０．１．２ｔたけ３であり、ｐは１オたは２
であり、ｑは、０．１ｔたは２であに、Ｒ１−Ｒ９は同
一または異なりて水素またはアルキルであ抄、Ｒ１１は
水素、アルキルまたはフェニルであり ｎｅはアルキル
でありそして一〇はアルキルである）を有する基である
〕を有する化合物およびその薬学的に受容しうる晴付加
塩に＠する。
前記定義において、「アルキル」および「アルコキシ」
なる用語は１〜４個の炭素原子を含有する基を意味する
。「アルキル」なる用語は何ら不飽和を含有しない直鎖
状を九は分枝鎖状炭化水素、例えばメチル、エチル、プ
ルピル、２−ブチル等を指体する。「アルコキシ」なる
用語はその遊離の原子価結合をエーテル酸素から得てい
るエーテル酸素を介して結合されたアルキル基からなる
１価の置換基、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ
、インブトキシ等を指体する。用語「ハロゲン」は弗素
、塩素、臭素および沃素からなる族の１員を云う。
なる用語は１〜４個の炭素原子を含有する基を意味する
。「アルキル」なる用語は何ら不飽和を含有しない直鎖
状を九は分枝鎖状炭化水素、例えばメチル、エチル、プ
ルピル、２−ブチル等を指体する。「アルコキシ」なる
用語はその遊離の原子価結合をエーテル酸素から得てい
るエーテル酸素を介して結合されたアルキル基からなる
１価の置換基、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ
、インブトキシ等を指体する。用語「ハロゲン」は弗素
、塩素、臭素および沃素からなる族の１員を云う。
本発明の化合物は下記方法により調製される。
置換基Ｒ％Ｒ１〜Ｒ１″およびｎ％ｐおよびｑは先に定
義されたとおりである。構造式π の６．１１−ジヒドロ−１１−オキソジベンズ（ｂｍ＠
）オキセピン酢酸が使用される。かかる酢酸は一般に
英国特許第１，４８１，８６６号および同第１，５５８
，７７５号明細書く記載された方法で調製される。
義されたとおりである。構造式π の６．１１−ジヒドロ−１１−オキソジベンズ（ｂｍ＠
）オキセピン酢酸が使用される。かかる酢酸は一般に
英国特許第１，４８１，８６６号および同第１，５５８
，７７５号明細書く記載された方法で調製される。
例えば代表的には一般式Ｕ＆
の化合物をフリーデル−クラフッ触媒例えばｋｔＣｌ、
、ａｎｃＡａ、ＦｅＣＬ、等と代表的には０℃〜周囲温
回部反応させて化合物■を形成させる。
、ａｎｃＡａ、ＦｅＣＬ、等と代表的には０℃〜周囲温
回部反応させて化合物■を形成させる。
化合物百を常法によシ構造式■
（式中ＨａＡはハロゲンである）の７シルハライドに変
換する。代表的ＫＦｉかかる変換は例えばトリハロｌｙ
化燐またははンタハロゲン化燐またはチオニルク四ライ
ドのような無機ハライドと反応させることＫよシ実施さ
れる。
換する。代表的ＫＦｉかかる変換は例えばトリハロｌｙ
化燐またははンタハロゲン化燐またはチオニルク四ライ
ドのような無機ハライドと反応させることＫよシ実施さ
れる。
化合物■を適当な不活性溶媒例えばメチレンクルライド
中で、代表的には０℃〜２５℃の温度で構造式 Ｒ′″ のアルコール置換アミンとα１〜１２時間反応させて構
造式Ｖ を有する本発明の化合物を形成させる。
中で、代表的には０℃〜２５℃の温度で構造式 Ｒ′″ のアルコール置換アミンとα１〜１２時間反応させて構
造式Ｖ を有する本発明の化合物を形成させる。
化合物Ｖは慣用の脱水剤例えば硫酸、チオニルクロライ
ド、トリフルオロ酢酸無水物郷のような酸性脱水剤を用
い、代表的には０℃〜２５℃好ましくは０℃〜１０℃で
、２〜６分間ないし約１２時間処理して構造式■ を有する本発明の化合物の５員または６員理系量換基な
形成させうる。
ド、トリフルオロ酢酸無水物郷のような酸性脱水剤を用
い、代表的には０℃〜２５℃好ましくは０℃〜１０℃で
、２〜６分間ないし約１２時間処理して構造式■ を有する本発明の化合物の５員または６員理系量換基な
形成させうる。
アシルハライド曹はまた適当な溶媒例えばピリジン中で
０℃〜９０℃の代表的温度において構造式１ のアζド置換フェノールとα１〜２時間反応させて構造
式■ を有する本発明の化合物を形成させうる。
０℃〜９０℃の代表的温度において構造式１ のアζド置換フェノールとα１〜２時間反応させて構造
式■ を有する本発明の化合物を形成させうる。
アシルハライド■はまた例えばピリジン等のような適当
な塩基性溶媒（酸捕集剤）中で、０℃〜３０℃の温度で
構造式■ を有するジオキンラン置換アルコールと０．５〜１２時
間反応させて構造式Ｘ を有する本発明の化合物を形成させうる。
な塩基性溶媒（酸捕集剤）中で、０℃〜３０℃の温度で
構造式■ を有するジオキンラン置換アルコールと０．５〜１２時
間反応させて構造式Ｘ を有する本発明の化合物を形成させうる。
化合物Ｘは常法により例えば酸の存在下に加水分解され
て構造武道 を有する本発明のジオーケまたはグリセリドを形成しう
る。
て構造武道 を有する本発明のジオーケまたはグリセリドを形成しう
る。
６．１１−ジヒドロ−１１−オキソ−ジベンズ（ｂｔ・
〕オキセピン酢着口は慣用の方法例えばボランまたはボ
ランジメチルスルフイツトで処理するととＫより還元さ
れて構造式ｌ ＾ を有するアルコールを形成しうる。
〕オキセピン酢着口は慣用の方法例えばボランまたはボ
ランジメチルスルフイツトで処理するととＫより還元さ
れて構造式ｌ ＾ を有するアルコールを形成しうる。
このアルコールを、代表的には水不含の溶媒中周囲温度
ないし溶媒の還流温度で式ｏ＝ｃａｘ−ｆを有するイン
シアネートで処理して構造式ｘ■を有する本発明のカル
バメー）ＩＩ導体を形成させる。
ないし溶媒の還流温度で式ｏ＝ｃａｘ−ｆを有するイン
シアネートで処理して構造式ｘ■を有する本発明のカル
バメー）ＩＩ導体を形成させる。
あるいｔｉｔまた、アルコール冨を常法により硫酸、
ＨＣｔのような酸性触媒の存在下に式％式％ のアシルハライドまたは式 １ （Ｒ”Ｃ）、０ の酸無水物または式 のシアン化物のいずれかと反応させて構造式■（式中Ｒ
１０はアルキルである）を有するエステルを形成させる
。
ＨＣｔのような酸性触媒の存在下に式％式％ のアシルハライドまたは式 １ （Ｒ”Ｃ）、０ の酸無水物または式 のシアン化物のいずれかと反応させて構造式■（式中Ｒ
１０はアルキルである）を有するエステルを形成させる
。
本発明のアシルハライドである化合物璽を酸捕集剤例え
ばピリジンの存在下に常法によ抄アルコールである化合
物璽と反応させて構造式ＸＶを有する本発明の化合物を
形成させる。
ばピリジンの存在下に常法によ抄アルコールである化合
物璽と反応させて構造式ＸＶを有する本発明の化合物を
形成させる。
化合物■を慣用の求核看換反応条件、例えば塩基の存在
下に１式 ％式％（） のアルキルハ四アセテートと反応させて構造式を有する
本発明の化合物を形成させる。
下に１式 ％式％（） のアルキルハ四アセテートと反応させて構造式を有する
本発明の化合物を形成させる。
本発明の化合物は哺乳類の炎症を抑制しうるゆえに消炎
剤として有用である。これら化合物の活性はカラゲニン
により誘起されたラットの＆！ｇ肢浮腫消炎検定におい
て示されるＣ ｒ Ｐｒｏｃ。
剤として有用である。これら化合物の活性はカラゲニン
により誘起されたラットの＆！ｇ肢浮腫消炎検定におい
て示されるＣ ｒ Ｐｒｏｃ。
８ｏｃ、 ＩＥｘｐｔｌ、 Ｂｉｏｌ、 Ｍｅｄ、 Ｊ
第■巻、第５４４１［（１９６２）およびｒ Ｊ、 Ｐ
ｈａｒｍａｃｏｌ、 Ｒｘｖ、 Ｔｈｅｒ、 Ｊ Ｍ
１４１巻（１９６５’）参照〕。例えば２０７．２７．
５ および７．７Ｗ／に９の量１ｃオイテ、２− （６
？ １１−ジヒドロ−１１−オキソジベンズ（ｂ、ｅ
１オキセピン−２−イル）エタノール、２−（６，１１
−ジヒドロ−１１−オキソジベンズ［ｂ、ｅ １オキセ
ピン−２−イル）エチルプロピオネートおよび２−（６
，１１−ジヒＦロー１１−オキソジベンズ［ｂ、ｅ ）
オキセピン−２−イル）エチルアセテートはそれぞれ浮
踵の約５０嗟抑制を示す。
第■巻、第５４４１［（１９６２）およびｒ Ｊ、 Ｐ
ｈａｒｍａｃｏｌ、 Ｒｘｖ、 Ｔｈｅｒ、 Ｊ Ｍ
１４１巻（１９６５’）参照〕。例えば２０７．２７．
５ および７．７Ｗ／に９の量１ｃオイテ、２− （６
？ １１−ジヒドロ−１１−オキソジベンズ（ｂ、ｅ
１オキセピン−２−イル）エタノール、２−（６，１１
−ジヒドロ−１１−オキソジベンズ［ｂ、ｅ １オキセ
ピン−２−イル）エチルプロピオネートおよび２−（６
，１１−ジヒＦロー１１−オキソジベンズ［ｂ、ｅ ）
オキセピン−２−イル）エチルアセテートはそれぞれ浮
踵の約５０嗟抑制を示す。
本発明の化合物はまた哺乳類の苦痛を軽減しうるので鎮
痛剤として有用である。化合物の活性は無痛覚の標準的
検定（ｒ Ｐｒｏｃ、 ８ｏｃ、 ｗｘｐｔｌ。
痛剤として有用である。化合物の活性は無痛覚の標準的
検定（ｒ Ｐｒｏｃ、 ８ｏｃ、 ｗｘｐｔｌ。
Ｂｌｏｌ、Ｍ＠ｄ、Ｊ 第９５＄第７２９゛頁（１９５
７）参Ｆ！ ） ”ｔ’アルマウスの２−フェニル−１
，４−ベンゾ中ノン誘起苦悶試験において示された。例
えばｚ７．５．２ オｊび６．６岬／ｋｇノ量にオｔｎ
テ２−（６＊１１−ジヒドロ−１１−オキソジベンズ（
ｂｔｅ ”）オキセピン−２−イル）エチルアセテート
、（至）１’−（６，１１−オキソジベンズ〔ｈ、・〕
〕オキセピンー２−アセチルグリセリドおよび（至）（
２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）
メチル−（６，１１−ジヒドロ−１１−オキソジベンズ
（ｂｔ’ｅ １オキセピｙ−２−４ル）アセテートはそ
れぞれ苦悶の約５０４抑制を示す。これらのデータは本
発明の化合物が体重１ゆ当り５〜５０■の量で消炎およ
び鎮痛剤として有用であることを示す。
７）参Ｆ！ ） ”ｔ’アルマウスの２−フェニル−１
，４−ベンゾ中ノン誘起苦悶試験において示された。例
えばｚ７．５．２ オｊび６．６岬／ｋｇノ量にオｔｎ
テ２−（６＊１１−ジヒドロ−１１−オキソジベンズ（
ｂｔｅ ”）オキセピン−２−イル）エチルアセテート
、（至）１’−（６，１１−オキソジベンズ〔ｈ、・〕
〕オキセピンー２−アセチルグリセリドおよび（至）（
２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）
メチル−（６，１１−ジヒドロ−１１−オキソジベンズ
（ｂｔ’ｅ １オキセピｙ−２−４ル）アセテートはそ
れぞれ苦悶の約５０４抑制を示す。これらのデータは本
発明の化合物が体重１ゆ当り５〜５０■の量で消炎およ
び鎮痛剤として有用であることを示す。
本発明の化合物の有効作用量は種々の方法〇一つ、例え
ばカプセルまたは錠剤の形で経口でか、または滅菌溶液
または懸濁液の形態で非経口的に、またはある場合には
滅菌溶液の形態で静脈から患者に投与されうる。本発明
の化合物はそれら自体有効であるが、安定性、結晶化の
便宜さ、溶解度の増大等のためＫそれらの薬学的に受容
しうる着付加塩の形態で製剤化されそして投与されうる
。
ばカプセルまたは錠剤の形で経口でか、または滅菌溶液
または懸濁液の形態で非経口的に、またはある場合には
滅菌溶液の形態で静脈から患者に投与されうる。本発明
の化合物はそれら自体有効であるが、安定性、結晶化の
便宜さ、溶解度の増大等のためＫそれらの薬学的に受容
しうる着付加塩の形態で製剤化されそして投与されうる
。
好オしい薬学的に受容しうる酸付加塩ＫＦｉ塩峻、臭化
水素酸、硫酸、硝酸、燐酸、過塩素酸等のような無機酸
ならびに酒石酸、クエン酸、コハク酸、マレイン酸、フ
マル酸等のような有機酸から導かれる塩が包含される。
水素酸、硫酸、硝酸、燐酸、過塩素酸等のような無機酸
ならびに酒石酸、クエン酸、コハク酸、マレイン酸、フ
マル酸等のような有機酸から導かれる塩が包含される。
本発明の化合物は例えば不活性希釈剤または食用担体と
共に経口投与されうる。これらはゼラチンカプセル中に
封入されるかまたＦｉ前剤に圧縮されうる。治療上の経
口投与のためには、本発明の化合物は付形剤と混合され
そして錠剤、トローチ、カプセル、エリキシール、懸濁
液、シロップ、ウェファ−、チューインガム等の形態で
使用されうる。これらの卿剤は活性成分である本発明の
６，１１−ジヒドロ−１１−オキンリベンズＣｂ、ｅ
）オキセピン誘導体を少くとも４Ｉｓ含有すべきである
が、しかし個々の形１１ＩＫ応じて便動できそして好都
合にはその単位の重量の４〜約７０−でありうる。かか
る組成物中に存在する化合物の量は適桶な薬用量が得ら
れる租度である。本発明による好ましい組成物および製
剤は経口投薬単位形態が本発明の６．１１−ジヒドロ−
１１−オキソ−ジベンズ〔ｂ、・〕オキセピン誘導体５
．０〜３００■を含有するように調製される。
共に経口投与されうる。これらはゼラチンカプセル中に
封入されるかまたＦｉ前剤に圧縮されうる。治療上の経
口投与のためには、本発明の化合物は付形剤と混合され
そして錠剤、トローチ、カプセル、エリキシール、懸濁
液、シロップ、ウェファ−、チューインガム等の形態で
使用されうる。これらの卿剤は活性成分である本発明の
６，１１−ジヒドロ−１１−オキンリベンズＣｂ、ｅ
）オキセピン誘導体を少くとも４Ｉｓ含有すべきである
が、しかし個々の形１１ＩＫ応じて便動できそして好都
合にはその単位の重量の４〜約７０−でありうる。かか
る組成物中に存在する化合物の量は適桶な薬用量が得ら
れる租度である。本発明による好ましい組成物および製
剤は経口投薬単位形態が本発明の６．１１−ジヒドロ−
１１−オキソ−ジベンズ〔ｂ、・〕オキセピン誘導体５
．０〜３００■を含有するように調製される。
錠剤、丸薬、カプセル、トローチ等はまた以下のアジユ
バントをも含有しうる。微晶質竜ルロース、トラガカン
トゴムｔ＋はゼラチンのような結合剤、澱粉または乳糖
のような付形剤、アルギニン酸、コーンスターチ等のよ
うな崩壊剤、ステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤
、コロイド状・二酸化珪素のような滑沢剤、およびスク
ロースまたはサッカリンのような甘味剤、ペハーミント
、サリチル彎メチルまたはオレンジ香味のような香味剤
。投薬単位形態がカプセルである場合、辷れは前記した
型の物質に加えて脂肪油のような液体担体を含有しうる
。他の投薬単位形態は投薬単位の物理的形態を修正する
他の種々の物質を例えばコーティングとして含有しうる
。従って、錠剤または丸薬は糖、七ランク、または他の
腸溶剤で被覆されうる。シロップは本発明の化合物に加
えて甘味剤としてのスクロースおよびある穐の防腐剤、
染料および着色剤およびフレーバーを含有しうる。これ
ら種々の組成物の調製に使用される物質は薬学的に純粋
でかつ使用される量において無毒であらねばならな−。
バントをも含有しうる。微晶質竜ルロース、トラガカン
トゴムｔ＋はゼラチンのような結合剤、澱粉または乳糖
のような付形剤、アルギニン酸、コーンスターチ等のよ
うな崩壊剤、ステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤
、コロイド状・二酸化珪素のような滑沢剤、およびスク
ロースまたはサッカリンのような甘味剤、ペハーミント
、サリチル彎メチルまたはオレンジ香味のような香味剤
。投薬単位形態がカプセルである場合、辷れは前記した
型の物質に加えて脂肪油のような液体担体を含有しうる
。他の投薬単位形態は投薬単位の物理的形態を修正する
他の種々の物質を例えばコーティングとして含有しうる
。従って、錠剤または丸薬は糖、七ランク、または他の
腸溶剤で被覆されうる。シロップは本発明の化合物に加
えて甘味剤としてのスクロースおよびある穐の防腐剤、
染料および着色剤およびフレーバーを含有しうる。これ
ら種々の組成物の調製に使用される物質は薬学的に純粋
でかつ使用される量において無毒であらねばならな−。
治療上の非経口投与のためには、本宅明の化合物は溶液
または懸濁液中に混入されうる。これらの製剤は本発明
の６．１１−ジヒドロ−１１−オキンージベンズ（ｂ、
ｅ １オキセピン誘導体を少くとも０．１参含有しなけ
ればならないが、その重量の０．１〜約５０４であるよ
うに変動されうる。かかる組成物中に存在する本発明の
化合物の量は適当な投薬量が得られる種度である。
または懸濁液中に混入されうる。これらの製剤は本発明
の６．１１−ジヒドロ−１１−オキンージベンズ（ｂ、
ｅ １オキセピン誘導体を少くとも０．１参含有しなけ
ればならないが、その重量の０．１〜約５０４であるよ
うに変動されうる。かかる組成物中に存在する本発明の
化合物の量は適当な投薬量が得られる種度である。
本発明による好ましい組成物および製剤は非経口投薬単
位が本発明の６，１１−ジヒドロ−１１−オキソ−ジベ
ンズ［ｂ、ｅ 〕オキセピン誘導体を５．０〜１００ｗ
ｇを含有するようＫＷ１４製される。
位が本発明の６，１１−ジヒドロ−１１−オキソ−ジベ
ンズ［ｂ、ｅ 〕オキセピン誘導体を５．０〜１００ｗ
ｇを含有するようＫＷ１４製される。
溶液または懸濁液はまた王妃アジュバントをも包含しう
る。注射用水、食塩溶液、不揮発油、ポリエチレングリ
コール、グリセリン、プロピレンダリコールまたは他の
合成溶媒のような滅菌希釈剤、ベンジルアルコールまた
はメチルパラベンのような抗菌剤、アスコルビン酸また
は重亜硫酸ナトリウムのような酸化防止剤、エチレンジ
アミン四酢酸のようなキレート化剤、酢嘴塩、クエン嗜
虐または＠啼塙のような＊＊剤および塩化ナトリウムま
たはデキストロースのような張度調整剤。非経口製剤は
アンプル、使い捨て注射器またはガラスまたはプラスチ
ック製バイアル瓶中に封入されつる。
る。注射用水、食塩溶液、不揮発油、ポリエチレングリ
コール、グリセリン、プロピレンダリコールまたは他の
合成溶媒のような滅菌希釈剤、ベンジルアルコールまた
はメチルパラベンのような抗菌剤、アスコルビン酸また
は重亜硫酸ナトリウムのような酸化防止剤、エチレンジ
アミン四酢酸のようなキレート化剤、酢嘴塩、クエン嗜
虐または＠啼塙のような＊＊剤および塩化ナトリウムま
たはデキストロースのような張度調整剤。非経口製剤は
アンプル、使い捨て注射器またはガラスまたはプラスチ
ック製バイアル瓶中に封入されつる。
以下の例により本発明を説明するが、本発明はそれらに
限定されるものではない。温度はすべて摂氏によるもの
とする。
限定されるものではない。温度はすべて摂氏によるもの
とする。
例 １
２−（６，１１−ジヒドロ−１１−オキソジベンズ〔ｂ
、ｅ〕オキセピン−２−イル）エタノール６．１１−ジ
ヒドロ−１１−オキソジベンズ［ｂ、・〕〕オキセピン
ー２−酢酸６．７１Ｆα０２５モル）および無水テトラ
ヒドロ７ラン１８ｇｄの攪拌している溶液（−１７℃）
をテトラヒドロフラン中の１．０６ Ｍボラン溶液２５
ｍ（ＢＨ３約０．０２５モル）で１５分間滴下処理した
。全部添加した後、冷却浴を周ＷＩｓ度まで一夜（＃１
６時間）平衡化させた。生ずる攪拌され、冷却（５℃）
された溶液をエタノール５ｄで処理し、木５０ｍ１で希
釈しそして回転蒸発器で４０℃で濃縮して有機溶媒を除
去した。残留物を水（７〇−）およびＣＨ，Ｃ１諺（７
０ｔｊ）で希釈しセして水相がｐＨ８となるまで５−Ｎ
ａ甘せＯｓ溶液で洗った。
、ｅ〕オキセピン−２−イル）エタノール６．１１−ジ
ヒドロ−１１−オキソジベンズ［ｂ、・〕〕オキセピン
ー２−酢酸６．７１Ｆα０２５モル）および無水テトラ
ヒドロ７ラン１８ｇｄの攪拌している溶液（−１７℃）
をテトラヒドロフラン中の１．０６ Ｍボラン溶液２５
ｍ（ＢＨ３約０．０２５モル）で１５分間滴下処理した
。全部添加した後、冷却浴を周ＷＩｓ度まで一夜（＃１
６時間）平衡化させた。生ずる攪拌され、冷却（５℃）
された溶液をエタノール５ｄで処理し、木５０ｍ１で希
釈しそして回転蒸発器で４０℃で濃縮して有機溶媒を除
去した。残留物を水（７〇−）およびＣＨ，Ｃ１諺（７
０ｔｊ）で希釈しセして水相がｐＨ８となるまで５−Ｎ
ａ甘せＯｓ溶液で洗った。
有機相を乾燥（Ｎａ麿８０． ） ｌ、そして濾過した
。得られた有機相を濃縮して油状物（５，５１ｒ）を得
、これをトルエン（７０ｍ）と共沸蒸留するととＫよ如
乾燥した。油状物の一部分を無水酢酸エチル８−中に溶
解させ、ヘキサンを用いて曇点まで希釈しく７ｄ）そし
て次に透明な溶液が得られるまで酢酸エチル（０，６ｄ
）で滴下処理した。この溶液をへΦサン／酢酸エチル（
６０：４０）を用いて高圧液体クロマトグラフィーした
。生成物を含有するフラクションを合しセして＃ｓｌ、
て油状物（２，０８Ｆ）を得た。５℃で放置すると、若
干の結晶が形成されそしてこれを清秋物中に混入した。
。得られた有機相を濃縮して油状物（５，５１ｒ）を得
、これをトルエン（７０ｍ）と共沸蒸留するととＫよ如
乾燥した。油状物の一部分を無水酢酸エチル８−中に溶
解させ、ヘキサンを用いて曇点まで希釈しく７ｄ）そし
て次に透明な溶液が得られるまで酢酸エチル（０，６ｄ
）で滴下処理した。この溶液をへΦサン／酢酸エチル（
６０：４０）を用いて高圧液体クロマトグラフィーした
。生成物を含有するフラクションを合しセして＃ｓｌ、
て油状物（２，０８Ｆ）を得た。５℃で放置すると、若
干の結晶が形成されそしてこれを清秋物中に混入した。
この混合物をヘキサンと磨砕すると油状物が凝固した。
この物質を真空濾過により単離し、ヘキサンで洗いそし
て真空下に周囲温度で乾燥して２−（６，１１−ジヒド
ロ−１１−オキソジベンズ［ｂｅ・〕〕オキセピンー２
−イルエタノールの固体１．４２ｆ（２２，３チ）を得
た。融点７８〜８１．５℃。
て真空下に周囲温度で乾燥して２−（６，１１−ジヒド
ロ−１１−オキソジベンズ［ｂｅ・〕〕オキセピンー２
−イルエタノールの固体１．４２ｆ（２２，３チ）を得
た。融点７８〜８１．５℃。
元素分析値（Ｃｘ５Ｈｘ４０ｓとして）Ｃ餐 Ｈチ
計算値： ７５．５７ ５．５５
実測値： ７５．７５ ５．５６
例 ２
６．１１−ジヒドロ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−２−メチ
ル−２−プロピル）−１１−オキソジベンズ（ｂｅｅ
１オキセピン−２−イルアセトアミド ６．１１−ジヒｒロー１１−オキソジベンズ（ｂ、ｅ
］］オキセピンー２−イル酢ｆｆ１３４１ｆ（Ｑ、 ０
５モル）、シープ乾燥したメチレンクロライド５０−お
よびジメチルホルムアミド３滴からなる水で冷却した攪
拌懸濁液をチオニルクロライド６．５４ｒ（０，０５５
七ル）で２〜３分間処理した。全部添加した後、この懸
濁液を冷却下に１５分間攪拌しそして次ｉｃ ＨＣｌの
発生が停止するまで断続的に加温した。２−アミノ−２
−メチル−１−プロパツールＬ５．３７Ｆ （０，１５
モル）およびシープ乾燥したメチレンクロライド５０ｍ
１の攪拌されてｉる氷水冷却した溶液をこの酸クロライ
ド溶液で３０分間滴下処理した。
ル−２−プロピル）−１１−オキソジベンズ（ｂｅｅ
１オキセピン−２−イルアセトアミド ６．１１−ジヒｒロー１１−オキソジベンズ（ｂ、ｅ
］］オキセピンー２−イル酢ｆｆ１３４１ｆ（Ｑ、 ０
５モル）、シープ乾燥したメチレンクロライド５０−お
よびジメチルホルムアミド３滴からなる水で冷却した攪
拌懸濁液をチオニルクロライド６．５４ｒ（０，０５５
七ル）で２〜３分間処理した。全部添加した後、この懸
濁液を冷却下に１５分間攪拌しそして次ｉｃ ＨＣｌの
発生が停止するまで断続的に加温した。２−アミノ−２
−メチル−１−プロパツールＬ５．３７Ｆ （０，１５
モル）およびシープ乾燥したメチレンクロライド５０ｍ
１の攪拌されてｉる氷水冷却した溶液をこの酸クロライ
ド溶液で３０分間滴下処理した。
全部を添加した後、生ずる懸濁液を冷却下に２０分間攪
拌しセして次に周囲温度で１時間半攪拌した。この懸濁
液を真空１過しそしてｆ液を５俤ＨＣ１，水および５
繋ＨａｌＣＯｓの各１００−ずつで洗った。有機相を飽
和ＮａＣ２婢液５００Ｗ１１で抽出しそして次に無水Ｎ
ａ１８０４で乾燥した。得られる混合物を濾過しそして
ｒ液を濃縮して油状物を得、これを無水エタノールと共
沸蒸留することにより乾燥して粗生成物１４．１ｆ（８
４，３４）を得た。ベンゼンから２回そして最終的にイ
ンプロパツールから再結晶して６．１１−ジヒドロ−Ｎ
−（１−ヒドロキシ−２−メチル−２−プロピル）−１
１−オキフジ１ンズ（ｂ、ｅ ）オキセピン−２−イル
アセトアミドの結晶７． Ｏｔ （４１，２嘔）を得た
。融点１３２〜１３４℃。
拌しセして次に周囲温度で１時間半攪拌した。この懸濁
液を真空１過しそしてｆ液を５俤ＨＣ１，水および５
繋ＨａｌＣＯｓの各１００−ずつで洗った。有機相を飽
和ＮａＣ２婢液５００Ｗ１１で抽出しそして次に無水Ｎ
ａ１８０４で乾燥した。得られる混合物を濾過しそして
ｒ液を濃縮して油状物を得、これを無水エタノールと共
沸蒸留することにより乾燥して粗生成物１４．１ｆ（８
４，３４）を得た。ベンゼンから２回そして最終的にイ
ンプロパツールから再結晶して６．１１−ジヒドロ−Ｎ
−（１−ヒドロキシ−２−メチル−２−プロピル）−１
１−オキフジ１ンズ（ｂ、ｅ ）オキセピン−２−イル
アセトアミドの結晶７． Ｏｔ （４１，２嘔）を得た
。融点１３２〜１３４℃。
元素分析値（Ｃ＊ｏＨｓｌＮＯａとして）Ｃチ Ｈ
憾 Ｎ チ 計算値： ７０．７８ ６．２４ ４．１３実測値：
７０．６９ ６．２６ ５．９６例 ３ ６．１１−ジヒＶロー１１−オキンジベンズ（ｂｅ・〕
〕オキセピンー２−イルアセチルクロライド６１１−ジ
ヒドロ−１１−オキンジベンズ（ｂｙ・〕〕オキセピン
ー２−酢啼４０．２５ｆ０．１５モル）、シープ乾燥し
九ＣＭ、Ｃ１嘗１５０ＷＬｌおよびジメチルホルムアミ
ド３？１Ｎからなる攪拌冷却されて−る懸濁液をチオニ
ルクロライド１９６２１（α１６５モル）で２〜３分間
処理した。全部を添加した後この懸濁液を冷却下に３０
分間攪拌し丸。次にこの懸濁液をガス発生が止むまで断
続的に加温し丸。得られる溶液を冷却しそして濃縮して
油状物となし、これはへキサｙと磨砕すると結晶化して
粗製物質４１．９６Ｆが得られた。
憾 Ｎ チ 計算値： ７０．７８ ６．２４ ４．１３実測値：
７０．６９ ６．２６ ５．９６例 ３ ６．１１−ジヒＶロー１１−オキンジベンズ（ｂｅ・〕
〕オキセピンー２−イルアセチルクロライド６１１−ジ
ヒドロ−１１−オキンジベンズ（ｂｙ・〕〕オキセピン
ー２−酢啼４０．２５ｆ０．１５モル）、シープ乾燥し
九ＣＭ、Ｃ１嘗１５０ＷＬｌおよびジメチルホルムアミ
ド３？１Ｎからなる攪拌冷却されて−る懸濁液をチオニ
ルクロライド１９６２１（α１６５モル）で２〜３分間
処理した。全部を添加した後この懸濁液を冷却下に３０
分間攪拌し丸。次にこの懸濁液をガス発生が止むまで断
続的に加温し丸。得られる溶液を冷却しそして濃縮して
油状物となし、これはへキサｙと磨砕すると結晶化して
粗製物質４１．９６Ｆが得られた。
ｃｃ４１００ ｄから再結晶すると６．１１−ジヒドロ
−１１−オキンジベンズ（ｂ、ｅ ）オキセピン−２−
アセチルクロライドの結晶５６．７９ＣＢ５．２４）が
得られた。融点９５〜９８．５℃。
−１１−オキンジベンズ（ｂ、ｅ ）オキセピン−２−
アセチルクロライドの結晶５６．７９ＣＢ５．２４）が
得られた。融点９５〜９８．５℃。
元素分析値（Ｃユ６Ｈ１□ＣｔＯａとして）計算値：
６７．０５ 五８７ 実測値： ６７．５７ ４．０９ 例 ４ ２−（６，１１−ジヒドロ−１１−オキンジベン％’（
ｂ、・〕〕オキセピンー２−イルエチルプロピオネート 例１で得られた２−（６，１１−ジヒドロ−１１−オキ
ンジベンズ（ｂ、ｅ ）オキセピン−２−イル）エタノ
ール＆３６ｆ（０，０２５モル）およびＫＯＨで乾燥し
たピリジン２５ｄの攪拌溶液を水分を速断しつつプロピ
オン酸無水物９．７６９ （α０７５モル）で１分間に
わたって滴下処理した。全部を添加し喪後、この溶液を
周囲温度で５時間半攪拌しそして次に氷水１５〇−中に
傾瀉することにより急冷した。この溶液をエーテル１０
０ｄで処理しそして５慢塩噛を用いて酸性となした。有
機相を５４ ！（Ｃ２，５’ｌ ＮａＨＣＯ３および水
で２回ずつ洗った。乾燥（Ｎａ２８０４ ） Ｌ、た有
機相を濃縮して油状物（７，２８Ｆ）を得た。周囲温噴
で２４時間放臂後、結晶化が開始した。結晶化が完結す
るまで油状物をヘキサンで陶酔した。固体を真空濾過し
て集め、ヘキサンで洗いそして乾燥して２−（６，１１
−ジヒドロ−１１−オキンジベンズ（ｂ、ｅ ］］オキ
セピンー２−イルエチルプロピオネートの結晶ｔｓ、７
１ｆ（８４５Ｉｓ’）を得た。融点７１．５〜７３．５
℃。
６７．０５ 五８７ 実測値： ６７．５７ ４．０９ 例 ４ ２−（６，１１−ジヒドロ−１１−オキンジベン％’（
ｂ、・〕〕オキセピンー２−イルエチルプロピオネート 例１で得られた２−（６，１１−ジヒドロ−１１−オキ
ンジベンズ（ｂ、ｅ ）オキセピン−２−イル）エタノ
ール＆３６ｆ（０，０２５モル）およびＫＯＨで乾燥し
たピリジン２５ｄの攪拌溶液を水分を速断しつつプロピ
オン酸無水物９．７６９ （α０７５モル）で１分間に
わたって滴下処理した。全部を添加し喪後、この溶液を
周囲温度で５時間半攪拌しそして次に氷水１５〇−中に
傾瀉することにより急冷した。この溶液をエーテル１０
０ｄで処理しそして５慢塩噛を用いて酸性となした。有
機相を５４ ！（Ｃ２，５’ｌ ＮａＨＣＯ３および水
で２回ずつ洗った。乾燥（Ｎａ２８０４ ） Ｌ、た有
機相を濃縮して油状物（７，２８Ｆ）を得た。周囲温噴
で２４時間放臂後、結晶化が開始した。結晶化が完結す
るまで油状物をヘキサンで陶酔した。固体を真空濾過し
て集め、ヘキサンで洗いそして乾燥して２−（６，１１
−ジヒドロ−１１−オキンジベンズ（ｂ、ｅ ］］オキ
セピンー２−イルエチルプロピオネートの結晶ｔｓ、７
１ｆ（８４５Ｉｓ’）を得た。融点７１．５〜７３．５
℃。
元素分析値（Ｃユ９Ｈ１１１０４として）Ｃチ
Ｈ９６ 計算値： ７五５５ ５．８５ 実測値： ７１５５ ５．９５ 例 ５ ２−（６ｔ１１−ジヒドロ−１１−オキソジベンズｒ
ｂ、ｅ １オキセピン−２−イル）エチルアセテート 例１で得られた２−（６，１１−ジヒドロ−１１−オキ
ソジベンズ（ｂ、ｅ ）オキセピン−２−イル）エタノ
ール５．０８ ｆ （０，０２モル）およびＫＯＨで乾
燥したピリジン２５１の攪拌溶液を無水酢１１１１２ｆ
（１０６モル）で１分間にわたり処理した。この溶液を
周囲温度で４時間攪拌し、５分間加温しそして氷水２０
０１中に傾瀉した。この混合物をＣＨ，ＣｔＩ ２００
ＷＬｔで抽出しそして有機相を合計５００ｄの５嘔塩
酸溶液および水１０〇−で洗った。乾燥（Ｎａｍ８０ａ
） した有機相を蒸発させて混濁した油状物となし、
これをベンゼンと共沸蒸留させた。最後の痕跡の溶媒を
真空下（ポンプ）Ｋ４０℃で除去しそして残存する油状
物を冷蔵するとその間に油状物が結晶化した。
Ｈ９６ 計算値： ７五５５ ５．８５ 実測値： ７１５５ ５．９５ 例 ５ ２−（６ｔ１１−ジヒドロ−１１−オキソジベンズｒ
ｂ、ｅ １オキセピン−２−イル）エチルアセテート 例１で得られた２−（６，１１−ジヒドロ−１１−オキ
ソジベンズ（ｂ、ｅ ）オキセピン−２−イル）エタノ
ール５．０８ ｆ （０，０２モル）およびＫＯＨで乾
燥したピリジン２５１の攪拌溶液を無水酢１１１１２ｆ
（１０６モル）で１分間にわたり処理した。この溶液を
周囲温度で４時間攪拌し、５分間加温しそして氷水２０
０１中に傾瀉した。この混合物をＣＨ，ＣｔＩ ２００
ＷＬｔで抽出しそして有機相を合計５００ｄの５嘔塩
酸溶液および水１０〇−で洗った。乾燥（Ｎａｍ８０ａ
） した有機相を蒸発させて混濁した油状物となし、
これをベンゼンと共沸蒸留させた。最後の痕跡の溶媒を
真空下（ポンプ）Ｋ４０℃で除去しそして残存する油状
物を冷蔵するとその間に油状物が結晶化した。
固体分をヘキサンと崖砕しそして真空Ｐ−ＡＫよ抄単繭
して２−（６，１１−ジヒドロ−１１−オキソジベンズ
（ｂ、ｅ ’ｌオキセピンー２−イル）エチルアセテー
トの結晶４．５９ｆＣ７４０４）を得た。融点５５〜５
８℃。
して２−（６，１１−ジヒドロ−１１−オキソジベンズ
（ｂ、ｅ ’ｌオキセピンー２−イル）エチルアセテー
トの結晶４．５９ｆＣ７４０４）を得た。融点５５〜５
８℃。
元素分析値（Ｃ１＠ＨＨ１０４として）計算値： ７
２．９６ ５．４４ 実測値： ７２．８７ ５．４５ 例 ６ ２−（６，１１−ジヒドロ−１１−オキソジベンズ（ｂ
ｅ・〕〕オキセピンー２−イルメチル−４，４−ジメチ
ルオキサゾリン 例２で得られた６、１１−ジヒドロ−Ｎ−（１−ヒドロ
キシ−２−メチル−２−プロビール）−１１−オキソジ
ベンズ（ｂ、ａ ）オキセピン−２−イルアセトアミド
１０．２５Ｍ （０，０３０２モル）およびシープ乾燥
したＣＨ，Ｃ２ｌ １００ ｄからなる、攪拌され氷水
で冷却されている混合物をチオニルクロライド＆９５Ｆ
（０，０３５２モル）で２〜３分滴下処理した。次にこ
の溶液を冷却下ＶＣｌ５分間そして周囲温度で一夜（約
１６時間）攪拌した。この溶液を１０嗟水酸化ナトリウ
ム溶液で洗い、乾燥（Ｎａ、ｓｏ、 ） Ｌそして濃縮
して油状物を得、これをトルエンと共沸蒸留することに
より乾燥した。５℃で一夜放置すると油状物が結晶化し
た。インプロパツール１２１かう再結晶すると２−（６
，１１−ジヒドロ−１１−オキソジベンズ［ｂ、ｅ ）
オキセピン−２−イル）−メチル−４，４−ジメチルオ
キサゾリンの結晶６．１０ｆ（６’１．９’１４＞が得
られた。融点１０１〜１０Ｓ、５℃。
２．９６ ５．４４ 実測値： ７２．８７ ５．４５ 例 ６ ２−（６，１１−ジヒドロ−１１−オキソジベンズ（ｂ
ｅ・〕〕オキセピンー２−イルメチル−４，４−ジメチ
ルオキサゾリン 例２で得られた６、１１−ジヒドロ−Ｎ−（１−ヒドロ
キシ−２−メチル−２−プロビール）−１１−オキソジ
ベンズ（ｂ、ａ ）オキセピン−２−イルアセトアミド
１０．２５Ｍ （０，０３０２モル）およびシープ乾燥
したＣＨ，Ｃ２ｌ １００ ｄからなる、攪拌され氷水
で冷却されている混合物をチオニルクロライド＆９５Ｆ
（０，０３５２モル）で２〜３分滴下処理した。次にこ
の溶液を冷却下ＶＣｌ５分間そして周囲温度で一夜（約
１６時間）攪拌した。この溶液を１０嗟水酸化ナトリウ
ム溶液で洗い、乾燥（Ｎａ、ｓｏ、 ） Ｌそして濃縮
して油状物を得、これをトルエンと共沸蒸留することに
より乾燥した。５℃で一夜放置すると油状物が結晶化し
た。インプロパツール１２１かう再結晶すると２−（６
，１１−ジヒドロ−１１−オキソジベンズ［ｂ、ｅ ）
オキセピン−２−イル）−メチル−４，４−ジメチルオ
キサゾリンの結晶６．１０ｆ（６’１．９’１４＞が得
られた。融点１０１〜１０Ｓ、５℃。
元素分析値（Ｃ１１ＯＨ１ＩＮＯ３として）計算値：
７４．７５ ５．９６ ４．５６実測＊ ： ７４
．８０ ５．９０ ４．２３例 ７ ２−（４，１１−ジヒドロ−１１−オキソジベンズＣｂ
、＊ ’ｌオキセピンー２−イル）エチル（６゜１１−
ジヒドロ−１１−オキソジベンズ（ｂｓｓ１オキセピン
−２−イル）アセテ、−ト 例１で得られた２−（６，１１−ジヒドロ−１１−オキ
ソジベンズ〔ｂ、・〕〕オキセピンー２−イルエタノー
ル５．０８Ｆ（α０２モル）、ＫＯＨで乾燥したピリジ
ン１１−およびシープ乾燥したＣ馬Ｃ２，１１；ｌ−か
らなる攪拌されしかも氷水で冷却されている溶液を、例
３で得られた６、１１−シヒドロー１１−オキソジベン
ズ（ｂ、・〕オ今セビン−２−アセチルクロライド４３
１Ｆ（０，０２２モル）の溶液で１０分間にわたや処理
した。全部を添加した後溶液を冷却下に１時間セして次
に周囲温度で１時間攪拌した。水で急冷し、ｃＨ，ｃｔ
、で抽出しそして５４ＨＣｔ、水および５悌ＮａＨＣＯ
ｓで洗うと出発アルコールと所望のエステルとの混合物
である泡状物８．７４ ｆが得られた。
７４．７５ ５．９６ ４．５６実測＊ ： ７４
．８０ ５．９０ ４．２３例 ７ ２−（４，１１−ジヒドロ−１１−オキソジベンズＣｂ
、＊ ’ｌオキセピンー２−イル）エチル（６゜１１−
ジヒドロ−１１−オキソジベンズ（ｂｓｓ１オキセピン
−２−イル）アセテ、−ト 例１で得られた２−（６，１１−ジヒドロ−１１−オキ
ソジベンズ〔ｂ、・〕〕オキセピンー２−イルエタノー
ル５．０８Ｆ（α０２モル）、ＫＯＨで乾燥したピリジ
ン１１−およびシープ乾燥したＣ馬Ｃ２，１１；ｌ−か
らなる攪拌されしかも氷水で冷却されている溶液を、例
３で得られた６、１１−シヒドロー１１−オキソジベン
ズ（ｂ、・〕オ今セビン−２−アセチルクロライド４３
１Ｆ（０，０２２モル）の溶液で１０分間にわたや処理
した。全部を添加した後溶液を冷却下に１時間セして次
に周囲温度で１時間攪拌した。水で急冷し、ｃＨ，ｃｔ
、で抽出しそして５４ＨＣｔ、水および５悌ＮａＨＣＯ
ｓで洗うと出発アルコールと所望のエステルとの混合物
である泡状物８．７４ ｆが得られた。
この泡状物そしてＫＯＨで乾燥したピリジン１０ｄおよ
びＣＨＩＣ／４１０ ＴＩＬｌからなる冷却された溶液
を酸クロライド（例５ ）３．１５？（０，０１１モル
）およびｃＦｌ、ｃｔｍ １０ ｄの溶液で２〜３分間
処理した。全部添加したのち溶液を周囲温度で一夜（約
１６時間）攪拌しそして前記したように急冷しそして抽
出してトルエンと共沸蒸留後に粉末９３９ｆを得喪、こ
の物質をｃＨ，ｃｚｓ中の１嗟酢酸エチルを用いて高圧
液体クロマトグラフィーすることによ抄精製して粘稠な
油状物５．８２ｆを得喪。この油状物を再び高圧液体ク
ロマトグラフィーにより精製して６０〜１００℃で真空
乾燥後に２−（４，１１−ジヒドロ−１１−オキソジベ
ンズＣｂ、ｅ ）オキセピン−２−イル）エチル（６，
１１−ジヒドロ−１１−オキソジベンズ（ｂ、ｅ ’ｌ
オキセピンー２−イル）アセテートの少し粘性の無定形
固体２．６１ｆ（２５，９’６ ）を得九。
びＣＨＩＣ／４１０ ＴＩＬｌからなる冷却された溶液
を酸クロライド（例５ ）３．１５？（０，０１１モル
）およびｃＦｌ、ｃｔｍ １０ ｄの溶液で２〜３分間
処理した。全部添加したのち溶液を周囲温度で一夜（約
１６時間）攪拌しそして前記したように急冷しそして抽
出してトルエンと共沸蒸留後に粉末９３９ｆを得喪、こ
の物質をｃＨ，ｃｚｓ中の１嗟酢酸エチルを用いて高圧
液体クロマトグラフィーすることによ抄精製して粘稠な
油状物５．８２ｆを得喪。この油状物を再び高圧液体ク
ロマトグラフィーにより精製して６０〜１００℃で真空
乾燥後に２−（４，１１−ジヒドロ−１１−オキソジベ
ンズＣｂ、ｅ ）オキセピン−２−イル）エチル（６，
１１−ジヒドロ−１１−オキソジベンズ（ｂ、ｅ ’ｌ
オキセピンー２−イル）アセテートの少し粘性の無定形
固体２．６１ｆ（２５，９’６ ）を得九。
元素分析値（Ｃｓｓ＋Ｈ＊ａＯｓとして）計算値：
７１８ ４．７９ 実測値： ７６．１９ ５．１７ 例 ８ ４−アセトアミドフェニル（６，１１−ジヒドロ−１１
−オキソジベンズ（ｂ、ａ ）オキセピン−２−イル）
アセテート ４−アセトアミドフェニル６．０４Ｆ（α０４モル）お
よびシーブで乾燥したピリジン３０ｍ／かもなる攪拌か
つ氷水冷却された溶液を例３で得られた６、１１−ジヒ
ドロ−１１−オキソジベンズ（ｂ、ｅ ］］オキセピン
ー２−アセチルクロライド１７２０ｆ（０，０６モル）
で１分間処理した。この混合物を冷却下に２〜３分間そ
して周囲温度で２５分間攪拌しそして蒸気浴上１時間半
加温した。この溶液を水１５０ｄ中に注ぎ入れそして水
相をデカンテーションした。得られる粘稠な油状物を水
１５０−で洗いそしてＣＨ１Ｃ２ｍ １５０−中に溶震
させた。この溶液を５４ Ｉ（ＣＬ 、水、５４ Ｎａ
）ｉｃｏ＠および水で逐次洗った。乾燥（Ｎａ１ＳＯ４
し九有機相を濃縮して油状物を得、このものは無水エー
テルと磨砕すると固化して粗製物質１４８０Ｆが得られ
た。その試料１．Ｏ２をアセトニトリルから再結晶して
４−アセトアミドフェニル（６，１１−ジヒドロ−１１
−オキソジベンズ（ｂ、・〕〕オキセピンー２−イルア
セテートの固体α２Ｓｆを得た。融点１６２〜１６８℃
。
７１８ ４．７９ 実測値： ７６．１９ ５．１７ 例 ８ ４−アセトアミドフェニル（６，１１−ジヒドロ−１１
−オキソジベンズ（ｂ、ａ ）オキセピン−２−イル）
アセテート ４−アセトアミドフェニル６．０４Ｆ（α０４モル）お
よびシーブで乾燥したピリジン３０ｍ／かもなる攪拌か
つ氷水冷却された溶液を例３で得られた６、１１−ジヒ
ドロ−１１−オキソジベンズ（ｂ、ｅ ］］オキセピン
ー２−アセチルクロライド１７２０ｆ（０，０６モル）
で１分間処理した。この混合物を冷却下に２〜３分間そ
して周囲温度で２５分間攪拌しそして蒸気浴上１時間半
加温した。この溶液を水１５０ｄ中に注ぎ入れそして水
相をデカンテーションした。得られる粘稠な油状物を水
１５０−で洗いそしてＣＨ１Ｃ２ｍ １５０−中に溶震
させた。この溶液を５４ Ｉ（ＣＬ 、水、５４ Ｎａ
）ｉｃｏ＠および水で逐次洗った。乾燥（Ｎａ１ＳＯ４
し九有機相を濃縮して油状物を得、このものは無水エー
テルと磨砕すると固化して粗製物質１４８０Ｆが得られ
た。その試料１．Ｏ２をアセトニトリルから再結晶して
４−アセトアミドフェニル（６，１１−ジヒドロ−１１
−オキソジベンズ（ｂ、・〕〕オキセピンー２−イルア
セテートの固体α２Ｓｆを得た。融点１６２〜１６８℃
。
総収量は４．５ｅｐ（１，５チ）であった。
元素分析値（Ｃ□Ｈ１，Ｎｏ、として）計算値： ７
１．８１ ４．７７ ５．４９奥測値： ７２．１０
４．６６ ３．３５例９ （→２，２−ジメチルー１．３−ジオキンラン−４−イ
ル）メチル（６，１１−：）ヒドロ−１１−オキソジベ
ンズ（ｂ、ｅ ）オキセピン−２−イル）アセテート （至）２．２−ジメチル−１，３−ジオキンラン−４−
メタノール１３．２２ｆ（α１そル）、ＫＯＨで乾燥し
たどりジン８．７Ｏｆ（０，１１モル）および無水テト
ラヒドロフラン２００−からなる攪拌している溶液を例
３で得られた６、１１−ジヒドロ−１１−オキソジベン
ズ〔ｂ、・〕オキセピン−２−アセチルクロライド２８
．７ Ｆ （α１モル）および無水テトラヒドロフラン
１５０−からなる溶液で３０分間滴下処増した。添加中
に、無色沈殿が分離してきた。水分を速断して周囲温度
で一夜（約１６時間）攪拌後、この混合物を真空濾過し
そしてＰ液を濃縮して油状物を得た。この油状物および
エーテル２５０１１Ｌｌからなる溶液を５４ ＮａＨＣ
Ｏａ（１５０ｗｌ ）および水（１５０ｘｊ）で洗い、
乾燥（Ｎａ１８０４ ） Ｌ、、濾過しそして濃縮して
油状物を得た。この油状物をトルエンと共沸蒸留すると
とＫよ妙さらに乾燥した。残留するトルエンを真空（ポ
ンプ）下に６０℃で除去して（＋）（２，２−ジメチル
−１，３−ジオキンラン−４−イル）メチル（６，１１
−ジヒドロ−１１−オキソジベンズ［ｂ、ｅ ］］オキ
セピンー２−イルア七テートの油状物５２．２１ｆＣ８
４，２チ）を得た。
１．８１ ４．７７ ５．４９奥測値： ７２．１０
４．６６ ３．３５例９ （→２，２−ジメチルー１．３−ジオキンラン−４−イ
ル）メチル（６，１１−：）ヒドロ−１１−オキソジベ
ンズ（ｂ、ｅ ）オキセピン−２−イル）アセテート （至）２．２−ジメチル−１，３−ジオキンラン−４−
メタノール１３．２２ｆ（α１そル）、ＫＯＨで乾燥し
たどりジン８．７Ｏｆ（０，１１モル）および無水テト
ラヒドロフラン２００−からなる攪拌している溶液を例
３で得られた６、１１−ジヒドロ−１１−オキソジベン
ズ〔ｂ、・〕オキセピン−２−アセチルクロライド２８
．７ Ｆ （α１モル）および無水テトラヒドロフラン
１５０−からなる溶液で３０分間滴下処増した。添加中
に、無色沈殿が分離してきた。水分を速断して周囲温度
で一夜（約１６時間）攪拌後、この混合物を真空濾過し
そしてＰ液を濃縮して油状物を得た。この油状物および
エーテル２５０１１Ｌｌからなる溶液を５４ ＮａＨＣ
Ｏａ（１５０ｗｌ ）および水（１５０ｘｊ）で洗い、
乾燥（Ｎａ１８０４ ） Ｌ、、濾過しそして濃縮して
油状物を得た。この油状物をトルエンと共沸蒸留すると
とＫよ妙さらに乾燥した。残留するトルエンを真空（ポ
ンプ）下に６０℃で除去して（＋）（２，２−ジメチル
−１，３−ジオキンラン−４−イル）メチル（６，１１
−ジヒドロ−１１−オキソジベンズ［ｂ、ｅ ］］オキ
セピンー２−イルア七テートの油状物５２．２１ｆＣ８
４，２チ）を得た。
元素分析値（Ｃ＊ｓＨ＊ａＯｓ＋として）計算値：
６９１０ ５．８０ 実測値： ６９．３４ ５．８２ 例 １０ （−））１−（６，１１−ジヒＦロー１１−オキンジベ
ンズ（ｂ、＠ ］］オキセピンー２−アセチルグリセリ
ド 例９で得られた（至）２，２−ジメチル−１，５−ジオ
キソラン−４−イル）メチル−（６，１１−ジヒドロ−
１１−オキソジベンズ（ｂ、ｅ １オキセピン−２−イ
ル）アセテ−） ＆８Ｂｆ（０，０１８モル）およびア
セトンＳＯ−からなる攪拌溶液を希塩酸水溶液８−で処
理した。この溶液をｔｉｌｌ囲温度で２〜３時間攪拌し
そして次に回転蒸発器で濃縮した。残留物を水１００ｄ
とエーテル３５０−との関に分配した。有機相を水およ
び５ ’ｌｋ ＮａＨＣＯｓ溶液で洗い、乾燥（Ｎａ１
８０４ ） ｌ、そして濃縮して油状物（６，１１ｆ）
を得た。この油状物を同様にして調製された油状物４．
３２および酢酸エチル２０１１ｄと合した。この溶液を
高圧液体クロマトグラフィーによシ精製した。生成物を
含膚するフラクションを合しそして濃縮して（至）１−
６．１１−ジヒドロ−１１−オキソジベンズ〔ｂ、・〕
〕オキセピンー２−アセチルグリセリドの油状物を得、
これを真空下に８０℃で乾燥して残留する溶媒を除去し
た。収量５．０８ｆ、収率４８．４憾。
６９１０ ５．８０ 実測値： ６９．３４ ５．８２ 例 １０ （−））１−（６，１１−ジヒＦロー１１−オキンジベ
ンズ（ｂ、＠ ］］オキセピンー２−アセチルグリセリ
ド 例９で得られた（至）２，２−ジメチル−１，５−ジオ
キソラン−４−イル）メチル−（６，１１−ジヒドロ−
１１−オキソジベンズ（ｂ、ｅ １オキセピン−２−イ
ル）アセテ−） ＆８Ｂｆ（０，０１８モル）およびア
セトンＳＯ−からなる攪拌溶液を希塩酸水溶液８−で処
理した。この溶液をｔｉｌｌ囲温度で２〜３時間攪拌し
そして次に回転蒸発器で濃縮した。残留物を水１００ｄ
とエーテル３５０−との関に分配した。有機相を水およ
び５ ’ｌｋ ＮａＨＣＯｓ溶液で洗い、乾燥（Ｎａ１
８０４ ） ｌ、そして濃縮して油状物（６，１１ｆ）
を得た。この油状物を同様にして調製された油状物４．
３２および酢酸エチル２０１１ｄと合した。この溶液を
高圧液体クロマトグラフィーによシ精製した。生成物を
含膚するフラクションを合しそして濃縮して（至）１−
６．１１−ジヒドロ−１１−オキソジベンズ〔ｂ、・〕
〕オキセピンー２−アセチルグリセリドの油状物を得、
これを真空下に８０℃で乾燥して残留する溶媒を除去し
た。収量５．０８ｆ、収率４８．４憾。
元素分析値（Ｃ，、Ｈｌ、Ｏ，として）計算値： ６
１ｈ６７ ５．３０ 実測値： ６１ｈ４９ ５．５４ 例 １１ ２−（６，１１−ジヒドロ−１１−オキソジベンズ〔ｂ
、・〕〕オキセピンー２−イルエチルカルバニレート 例１で得られた２−（６，１１−ジヒドロ−１１−オキ
ソジベンズ（ｂ、ｅ ）オキセピン−２−イル）エタノ
ール２．５４Ｆ（α０１モル）、シープ乾燥したｃＨ，
ｃｔ♀２０ｍおよびフェニルイソシアネート１．５５？
（０，０１３モル）からなる攪拌溶液を水分を連断して
還流下［２０時間加熱した。冷却した溶液を回転蒸発器
で濃縮して油状物を得、これを熱トルエン１０Ｍ１中に
溶解させた。この溶液を生成物（ここに記載の方法によ
り予め取得）で種つけし、濃厚懸濁液が形成されるまで
攪拌しそして周囲温度で一夜放置（約１６時間）した。
１ｈ６７ ５．３０ 実測値： ６１ｈ４９ ５．５４ 例 １１ ２−（６，１１−ジヒドロ−１１−オキソジベンズ〔ｂ
、・〕〕オキセピンー２−イルエチルカルバニレート 例１で得られた２−（６，１１−ジヒドロ−１１−オキ
ソジベンズ（ｂ、ｅ ）オキセピン−２−イル）エタノ
ール２．５４Ｆ（α０１モル）、シープ乾燥したｃＨ，
ｃｔ♀２０ｍおよびフェニルイソシアネート１．５５？
（０，０１３モル）からなる攪拌溶液を水分を連断して
還流下［２０時間加熱した。冷却した溶液を回転蒸発器
で濃縮して油状物を得、これを熱トルエン１０Ｍ１中に
溶解させた。この溶液を生成物（ここに記載の方法によ
り予め取得）で種つけし、濃厚懸濁液が形成されるまで
攪拌しそして周囲温度で一夜放置（約１６時間）した。
濾過しそして真空下に乾燥すると２−（６゜１１−ジヒ
ドロ−１１−オキソジベンズ（ｂ、ｅ １オキセピン−
２−イル）エチルカルバニレートの無色固体２．５５ｆ
Ｃ６７，８’４ ）が得られた。融点９８〜９９℃。
ドロ−１１−オキソジベンズ（ｂ、ｅ １オキセピン−
２−イル）エチルカルバニレートの無色固体２．５５ｆ
Ｃ６７，８’４ ）が得られた。融点９８〜９９℃。
元素分析値（Ｃ５ａｌｔ＊ＮＯａとして）計算値：
７＆９８ ５．１３ 五７５実測値： ７５．７０
５．０９ ＆８８例 １２ メチル−（４Ｌ１１−ジヒドロ−１１−オキンジベンズ
（ｂ、ｅ ”ｌオキセピン−２−イル）アセトキシ−ア
セテート ジメチルホルムアミド１００ＭＩ中の６．１１−ジヒド
ロ−１１−オキノジベンズ（ｂｔｅ ）オキセピン−２
−酢酸１５ｆ（０，０５２モル）およびに、Ｃｏａ＆８
７ ｔ （α０２８モル）の混合物を窒素気流下に内部
温度５０℃に１時間半加温した。この混合物にメチルブ
ロモアセテ−） ９．４１ Ｆ（α０６２モル）を滴下
しそしてこの混合物を５０℃に一夜保持した。反応混合
物を水中に注ぎそしてエーテルで抽出した。エーテル抽
出液を５慢ＮａＨＣＯ３および水で洗い、Ｎａ１８０４
で乾燥し、濾過しそして蒸発させてメチル−（６，１１
−ジヒドロ−１１−オ中ソジベンズ（ｂ、＠ ）オキセ
ピン−２−イル）アセトキシアセテートの油状物１６．
５ｆ（９５畳）を得た。
７＆９８ ５．１３ 五７５実測値： ７５．７０
５．０９ ＆８８例 １２ メチル−（４Ｌ１１−ジヒドロ−１１−オキンジベンズ
（ｂ、ｅ ”ｌオキセピン−２−イル）アセトキシ−ア
セテート ジメチルホルムアミド１００ＭＩ中の６．１１−ジヒド
ロ−１１−オキノジベンズ（ｂｔｅ ）オキセピン−２
−酢酸１５ｆ（０，０５２モル）およびに、Ｃｏａ＆８
７ ｔ （α０２８モル）の混合物を窒素気流下に内部
温度５０℃に１時間半加温した。この混合物にメチルブ
ロモアセテ−） ９．４１ Ｆ（α０６２モル）を滴下
しそしてこの混合物を５０℃に一夜保持した。反応混合
物を水中に注ぎそしてエーテルで抽出した。エーテル抽
出液を５慢ＮａＨＣＯ３および水で洗い、Ｎａ１８０４
で乾燥し、濾過しそして蒸発させてメチル−（６，１１
−ジヒドロ−１１−オ中ソジベンズ（ｂ、＠ ）オキセ
ピン−２−イル）アセトキシアセテートの油状物１６．
５ｆ（９５畳）を得た。
元素分析値（Ｃ１，）！工。０６として）計算値：
６７．０５ ４．７４ 実測偵： ６６．８８ ４．７４ ツｙ 第１頁の続き ＠Ｉｎｔ、 Ｃ１，３識別記号 庁内整理番しくＣ
０７Ｄ ４０７１０６ −３
１７１００ ７４３２−４ Ｃ３
１３１００） ７１６９−４Ｃ（
Ｃ０７Ｄ ４１３１０６ −
２６３１００ ７３０６−４ Ｃ
３１３１００） ７１６９−４Ｃ
Ｃ発 明 者 リンダ・ルイーズ・セテスカクアメリカ
合衆国ニューシャーシ ー州（０８８７６）サマービル・キ ムバリーロード１０２ −〇
６７．０５ ４．７４ 実測偵： ６６．８８ ４．７４ ツｙ 第１頁の続き ＠Ｉｎｔ、 Ｃ１，３識別記号 庁内整理番しくＣ
０７Ｄ ４０７１０６ −３
１７１００ ７４３２−４ Ｃ３
１３１００） ７１６９−４Ｃ（
Ｃ０７Ｄ ４１３１０６ −
２６３１００ ７３０６−４ Ｃ
３１３１００） ７１６９−４Ｃ
Ｃ発 明 者 リンダ・ルイーズ・セテスカクアメリカ
合衆国ニューシャーシ ー州（０８８７６）サマービル・キ ムバリーロード１０２ −〇
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １）式！ 〔式中、Ｙはアルキル、アルコキシ、ハロゲンまたはト
リフルオロメチルであり、ｎは０゜１ １．２ｔたＦｉｓであり、Ｒは−ｃ −Ｈａｔ（ここで
Ｈａｔはハロゲンである）であるかまたはＲは式 ％式％ （式中ｎは０．１．２または３であり、ｐは１または２
であり、ｑは０．１または２であり Ｒ１〜ｉは同一ま
たは異な夛て水素またはアルキルであり 、Ｒ＠は水素
、アルキルまたはフェニルであり 、Ｒ’はアルキルで
ありそしてＲ” ｄアルキルである）を有する基である
〕を有する６、１１−ジヒドロジベンズ（ｂ、ｅ ’Ｊ
オキセピン酸誘導体。 ２）２−（６，１１−ジヒドロ−１１−オキソジベンズ
（ｂｅｅ）オキセピン−２−イル）エチルアセテートで
ある前記第１項に定義された化合物。 ３）２−（６，１１−ジヒドロ−１１−オキソジベンズ
（ｂ、ｅ ）オキセピン−２−イル）エチルプロピオネ
ートである前記第１項に定義された化合物。 ４）８：）１−（６，１１−ジヒドロ−１１−オキソジ
ベンズ〔ｂ、・〕〕オキセピンー２−アセチルグリセリ
ドである前記第１項に定義された化合物。 ５）（至）（２，３−ジメチル−１，３−ジオキソラン
−４−イル）メチル−（６，１１−ジＬドロー１１−オ
キソジベンズ（ｂ、ｅ ）オキセピン−２−イＡＪ）ア
セテートである前記第１項に定義された化合物。 ６）薬学的に受容しうる担体と共に舘記第１項に定義さ
れた式ｌの化合物またはその夢学的に受容しうる嘴付加
填の有効作用量を包含する薬学的組成物。 ７）医薬として使用するための前記第１項に定義された
式Ｉの化合物またはその薬学的に受容しうる酸付加塩。 ８）式ｌ 〔式中、Ｙはアルキル、アルコキシ、ハロゲンまたはト
リフルオロメチルであり、ｎは０゜１ １．２ｔたは３であシ、Ｒは−ｃ −Ｈａｔ（ことでＨ
ａＬＦｉハロゲンである）であるかまたはＲは式 ％式％ （式中ｎは０．１．２ｆたは３であシ、ｐは１または２
であり、ｑは０．１または２であり Ｒ１〜Ｒ９は同一
または異なシて水素またはアルキルであり、Ｒ＠は水素
、アルキルま九はフェニルであ抄、ｐ＠はアルキルであ
りそしてＲＩｏはアルキルである）を有する基である〕
を有する化合物を製造するに当り、式■＾ （式中Ｙおよびｎは前記定義のとおりである）の化合物
を無機ハライドと反応させて式！（式１ 中Ｒは−Ｃ−Ｈａｔであり、ＨａＬはハロゲンである）
の化合物となし、そして得られた式（式中Ｙ、ｎおよび
Ｈａｌ Ｉｄ前記定義のとおりである）の化合物を場合
によ転式 Ｈゾ 〔式中Ｒ′は式 （式中ｎは０．１．２または３であり、ｐは１または２
であり、ｑは０．１またＦｉ２であ抄そしてＲ１〜ｉは
同一または異なりて水素またはアルキルである）を有す
る基である〕の化合物と反応させて相轟する式■（式中
Ｒは式 を有する基である）の化合物を形成させそして得られた
式Ｉ（式中Ｒは式 ３ を有する基である）の化合物を場合によシ慣用の脱水剤
で処理して式■（式中Ｒは式（式中Ｒ”、Ｒ１１および
ｐは前記定義のとおりである）を有する基である）の化
合物を形成させ、そして場合によ転式Ｉ（式中Ｒは式（
式中Ｒ６、Ｒ″′およびｑは前記定義のとおりである）
を有する基である）の化合物を常法により加水分解して
弐Ｉ（式中Ｒは式 を有する基である）の化合物を形成させるかまたは式罵 （式中Ｙおよびｎは前記定義のとお抄である）の化合物
を式 ％式％ （式中Ｒ１１は水素またはアルキルである）を有するイ
ンシアネートと反応させて式！（式中Ｒは式 ％式％ を有する基である）の化合物を形成させるかまたは式冨
の化合物を式 Ｒ”−Ｃ−ＨａＡ のアシルハライドまたは式 ％式％） の酸無水物または弐Ｒ”ＣＮのシアン化物と酸性触媒の
存在下に反応させて弐Ｉ（式中Ｒは式 ％式％ （式中Ｒ” ｌｄアシルルである）を有する基である）
の化合物を形成させるか、または式（式中Ｍは水素また
は金属である）の化合物を式 ％式％ （式中Ｈａｔはハロゲンであ抄そしてＲ９はアルキルで
ある）の化合物と反応させて弐Ｉ（式中Ｒは式 を有する基である）の化合物を形成させることからなる
方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US06/333,835 US4515946A (en) | 1981-12-23 | 1981-12-23 | 6,11-Dihydro-11-oxo-dibenz-[b,e]oxepin derivatives |
| US333835 | 1981-12-23 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS58110580A true JPS58110580A (ja) | 1983-07-01 |
Family
ID=23304461
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP57224086A Pending JPS58110580A (ja) | 1981-12-23 | 1982-12-22 | ６，１１−ジヒドロ−１１−オキソ−ジベンズ〔ｂ，ｅ〕オキセピン誘導体 |
Country Status (4)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4515946A (ja) |
| EP (1) | EP0082521A1 (ja) |
| JP (1) | JPS58110580A (ja) |
| ES (2) | ES8504166A1 (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2005007154A1 (ja) * | 2003-07-16 | 2005-01-27 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | 疼痛の予防及び／または治療剤 |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4515946A (en) * | 1981-12-23 | 1985-05-07 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. | 6,11-Dihydro-11-oxo-dibenz-[b,e]oxepin derivatives |
| US4576960A (en) * | 1981-12-23 | 1986-03-18 | Hoechst Roussel Pharmaceuticals Incorporated | 6,11-Dihydro-11-oxo-dibenz[b,e]oxepin derivatives |
| US4477465A (en) * | 1983-03-10 | 1984-10-16 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. | Substituted 4,10-dihydro-10-oxothieno benzoxepins |
| US4526891A (en) * | 1983-03-10 | 1985-07-02 | Hoechst Roussel Pharmaceuticals Inc. | Substituted alkyl amine derivatives of 6,11-dihydro-11-oxodibenz[b,e]oxepins |
| US5840749A (en) * | 1989-08-25 | 1998-11-24 | Hoechst Marion Roussel, Inc. | N-hydroxy-dibenz b,e!oxepinalkylamines, N-hydroxy-dibenz b,e!oxepinalkanoic acid amides and related heterocyclic analogues |
Family Cites Families (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3917631A (en) * | 1971-11-09 | 1975-11-04 | Bayer Ag | Process for preparing substituted oxazolines |
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