JPS61129183A - 中間化合物及びその製法 - Google Patents
中間化合物及びその製法Info
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- JPS61129183A JPS61129183A JP60250599A JP25059985A JPS61129183A JP S61129183 A JPS61129183 A JP S61129183A JP 60250599 A JP60250599 A JP 60250599A JP 25059985 A JP25059985 A JP 25059985A JP S61129183 A JPS61129183 A JP S61129183A
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- C07D311/22—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4
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- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明はアミノクロマノール類の製造に用いられる新規
な中間化合物に関するものである。さらに詳細にいえば
、血圧降下作用をもち、人間を含む哺乳類の高血圧の治
療に使用し得るアミノクロマノール類の製造に用いられ
る中間化合物に関するものである。
な中間化合物に関するものである。さらに詳細にいえば
、血圧降下作用をもち、人間を含む哺乳類の高血圧の治
療に使用し得るアミノクロマノール類の製造に用いられ
る中間化合物に関するものである。
本発明によれば式（１）
式（Ｉ）
で示される化合物〔式中Ｙはα＝ＣＯ，Ｒｓ、 Ｃｏｔ
Ｒｓ。
Ｒｓ。
Ｓｏ 、 Ｒｓ、 Ｓ（ｈ、 Ｒｓ、 Ｓｏ 、ＯＲｓ
、Ｓｏｘ 、 ＯＲｓ、 ＣＨ（ＯＨ） ＲｓＣ（Ｒａ
） Ｎｏｎ −Ｃ（Ｒｓ ）ＮＮＨ＊、ｃｏ、 ＮＨ
雪、 ＣＯ、ＮＲ４Ｒｓ 。
、Ｓｏｘ 、 ＯＲｓ、 ＣＨ（ＯＨ） ＲｓＣ（Ｒａ
） Ｎｏｎ −Ｃ（Ｒｓ ）ＮＮＨ＊、ｃｏ、 ＮＨ
雪、 ＣＯ、ＮＲ４Ｒｓ 。
Ｓｏ 、 ＮＲ４Ｒ，または８０２− ＮＲ４Ｒｉで示
される基（式中Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立に８炭素
原子までの炭化水素基、ま几は塩素ま友は臭素原子また
はヒドロキシル基％ １〜４炭素原子のアルコキシル基
％４炭素原子までのアシルオキシ基ま九は同一炭素原子
に結合され友３フッ素原子で不活性置換され九８炭素原
子までの炭化水素基であり、Ｒ１は水素原子ま友は４炭
素原子までのアルキル基である）である〕が得られる。
される基（式中Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立に８炭素
原子までの炭化水素基、ま几は塩素ま友は臭素原子また
はヒドロキシル基％ １〜４炭素原子のアルコキシル基
％４炭素原子までのアシルオキシ基ま九は同一炭素原子
に結合され友３フッ素原子で不活性置換され九８炭素原
子までの炭化水素基であり、Ｒ１は水素原子ま友は４炭
素原子までのアルキル基である）である〕が得られる。
ベルギー特許第８２９．６１１号明細書には式で示され
る一群の血圧降下剤〔式中人、は水素原子、非置換ま九
はヒドロキシま友は０１〜６°のアルコオキシ基で置換
さｔ′ｌ九〇１〜嘗の炭化水素基であり％Ａ２ は水雲
原子ま７？＋はＣｘ〜６のアルキル基であり、あるいは
勤１．Ａ２が非置換ま友は１基または２基のメチル基で
置換され７？、３〜８員の複素環式基であり、Ａ３
は水素またｄ）・ロゲン原子。
る一群の血圧降下剤〔式中人、は水素原子、非置換ま九
はヒドロキシま友は０１〜６°のアルコオキシ基で置換
さｔ′ｌ九〇１〜嘗の炭化水素基であり％Ａ２ は水雲
原子ま７？＋はＣｘ〜６のアルキル基であり、あるいは
勤１．Ａ２が非置換ま友は１基または２基のメチル基で
置換され７？、３〜８員の複素環式基であり、Ａ３
は水素またｄ）・ロゲン原子。
Ｃ１〜６のアルキル、Ｃ８〜６のアルケニル、ＣＩ〜６
０アルコオキシ、０２〜６のアシルオキシ。
０アルコオキシ、０２〜６のアシルオキシ。
０１〜６のアルキル牛オ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ】〜
６のアルキルアミノ、０１〜６のジアルキルアミノ、ニ
トロ、トリフルオロメチル％ ０２〜丁のアシルアミノ
％０１〜６のアルコオキノスルホニルアミノ、カルボキ
シ、ニトリル、 ＸＯＡ？？、 ＸＳＡフ−ＸＳＯ１Ａ
７ 、 ＸＮＨＡ７ 、 ＸＮＡ７ＣＯＡ −ＸＮＡ７
ＳＯ２Ａ ｔ ｆＣ’４ＸＮＡ？ Ｃｏｔ Ａ Ｃ式
中Ｘは１〜４炭素原子のアルキレン基でありｋ Ａ、は
１〜４炭素原子のアルキル基であり％Ａ８ は１〜４炭
箕原子のアルキル基である）であり％Ａ４ は水素また
はハロゲン原子であり、あるいはＡ３ がＡ４ と
ともに−ＣＨ＝ＣＴ（−ＣＨ＝ＣＨ−１−ＮＨ−ＣＩ（
＝ＣＨ−１−ＣＨｔ −ＣＨｚ −ＣＨｚ −Ｃ）ｈ−
ま友は＝ＣＨ，−ＣＨ２−ＣＩ（、−ω−系を形成し、
Ａ５ は水雲原子、Ｃ＋〜６のアルキルまたはフェニル
基であり、Ａ６ は水素原子、Ｃ１〜６のアルキルま友
に）゛エニル基である〕およびそれらの酸付加場が記載
されている。
６のアルキルアミノ、０１〜６のジアルキルアミノ、ニ
トロ、トリフルオロメチル％ ０２〜丁のアシルアミノ
％０１〜６のアルコオキノスルホニルアミノ、カルボキ
シ、ニトリル、 ＸＯＡ？？、 ＸＳＡフ−ＸＳＯ１Ａ
７ 、 ＸＮＨＡ７ 、 ＸＮＡ７ＣＯＡ −ＸＮＡ７
ＳＯ２Ａ ｔ ｆＣ’４ＸＮＡ？ Ｃｏｔ Ａ Ｃ式
中Ｘは１〜４炭素原子のアルキレン基でありｋ Ａ、は
１〜４炭素原子のアルキル基であり％Ａ８ は１〜４炭
箕原子のアルキル基である）であり％Ａ４ は水素また
はハロゲン原子であり、あるいはＡ３ がＡ４ と
ともに−ＣＨ＝ＣＴ（−ＣＨ＝ＣＨ−１−ＮＨ−ＣＩ（
＝ＣＨ−１−ＣＨｔ −ＣＨｚ −ＣＨｚ −Ｃ）ｈ−
ま友は＝ＣＨ，−ＣＨ２−ＣＩ（、−ω−系を形成し、
Ａ５ は水雲原子、Ｃ＋〜６のアルキルまたはフェニル
基であり、Ａ６ は水素原子、Ｃ１〜６のアルキルま友
に）゛エニル基である〕およびそれらの酸付加場が記載
されている。
本発明は前記のグループと興なったグループに属する有
用な血圧降下作用を示す新規なアミノクロマノール類の
製造に用いられる新規な中間化合物を提供するものであ
る。
用な血圧降下作用を示す新規なアミノクロマノール類の
製造に用いられる新規な中間化合物を提供するものであ
る。
本発明の中間化合物を用いることによって式ＮＲ，ＦＬ
。
。
で示される化合物〔式中Ｒ１は水素原子、４炭素原子ま
でのアルキル基、または塩素または臭素原子、ヒドロオ
キシ、４炭素原子までのフルコオキシまたは４炭素原子
までのγシルオキ７基で置換され几４炭翠原子までのア
ルキル基でありｈ Ｒ２は水素原子または４炭素原子ま
でのアルキル基であり、あるいはＲ１がＲ８と結合して
それらの基を結合する窒素原子とともに非置換まｔはメ
チル基で置換された５員、６員ま友は７員の複素環式％
式％ ＳＯ０■４Ｒｓｌ友はＳ（ｈ 、 ＮＲ４Ｒ５で示され
る基（式中Ｒ３およびＲ４は相互に関係なくそれぞれ８
炭素原子までの炭化水素基、ま友は塩素ま友は臭素原子
、ヒドロオキシ、１〜４炭素原子リアルコオキシ、４炭
素原子までのアミルオキシ基または同一炭素原子に結合
され九３フッ素原子で置換され九８炭素原子までの炭化
水素基であり＆ Ｒ，は水素原子ま７′ｃは４炭素原子
までのアルキル基である）である〕およびそれらの塩が
得られる。
でのアルキル基、または塩素または臭素原子、ヒドロオ
キシ、４炭素原子までのフルコオキシまたは４炭素原子
までのγシルオキ７基で置換され几４炭翠原子までのア
ルキル基でありｈ Ｒ２は水素原子または４炭素原子ま
でのアルキル基であり、あるいはＲ１がＲ８と結合して
それらの基を結合する窒素原子とともに非置換まｔはメ
チル基で置換された５員、６員ま友は７員の複素環式％
式％ ＳＯ０■４Ｒｓｌ友はＳ（ｈ 、 ＮＲ４Ｒ５で示され
る基（式中Ｒ３およびＲ４は相互に関係なくそれぞれ８
炭素原子までの炭化水素基、ま友は塩素ま友は臭素原子
、ヒドロオキシ、１〜４炭素原子リアルコオキシ、４炭
素原子までのアミルオキシ基または同一炭素原子に結合
され九３フッ素原子で置換され九８炭素原子までの炭化
水素基であり＆ Ｒ，は水素原子ま７′ｃは４炭素原子
までのアルキル基である）である〕およびそれらの塩が
得られる。
好適なＹ′のひとつのグループはＣｏ 、ＦＬ＠ ａ
ＣＯ２Ｒ４＊ＳＯ，Ｒ，，８０暑、Ｒ３、Ｓｏ 、 Ｏ
Ｒｓ、 Ｓｏｎ 、 ＯＲｓ、■、ＮＲ４Ｒ１５ｏ 、
ＮＲ，４Ｒ１およびＳＯ＊ＮＲ４Ｒ５基よりなる。
ＣＯ２Ｒ４＊ＳＯ，Ｒ，，８０暑、Ｒ３、Ｓｏ 、 Ｏ
Ｒｓ、 Ｓｏｎ 、 ＯＲｓ、■、ＮＲ４Ｒ１５ｏ 、
ＮＲ，４Ｒ１およびＳＯ＊ＮＲ４Ｒ５基よりなる。
好適なＹ′の別のグループはＣＨ（αＯＲ３゜Ｃ（Ｒ，
ｓ ） ＮＯＨおよびＣ（Ｒｓ ） ＮＮＨ２基よりな
る。
ｓ ） ＮＯＨおよびＣ（Ｒｓ ） ＮＮＨ２基よりな
る。
好適１ｋＲ＋ 基には水素原子、メチル、エチル、イ
ソプロピル％ ｔ−ブチル、β−ヒドロオキシエチル、
β−アセトオキシエチル、β−メトキシエチル、ｒ−ク
ロロプロピル等がある。
ソプロピル％ ｔ−ブチル、β−ヒドロオキシエチル、
β−アセトオキシエチル、β−メトキシエチル、ｒ−ク
ロロプロピル等がある。
好適なＲｘ 基にはメチル、エチル、イソプロピルお
よびｔ−ブチル基および水素原子がある。
よびｔ−ブチル基および水素原子がある。
好適な環式基ＮＲＩＲ２には式（ａ）
で示される基（式中２は隣接する２炭素原子を結合する
測標、または印３、ＣＨ，、田３．正、 ＊ ＣＨ，、
四。
測標、または印３、ＣＨ，、田３．正、 ＊ ＣＨ，、
四。
ＣＨ＝ＣＨ％Ｏ，Ｓ ま７２１．はＮＣＨｓ 基セ
あり、Ｒ６は水素原子′１之はメチル基でありｓ Ｒ７
は水！原子まｆＣはメチル基である）がある。
あり、Ｒ６は水素原子′１之はメチル基でありｓ Ｒ７
は水！原子まｆＣはメチル基である）がある。
特に好適なＮＲ，Ｒ，基には、ＮＨＣＨ３、ＮＥ（（Ｃ
Ｅ（２）２ Ｃ６＊Ｎ （ＣＨｓ ）＊、ＮＨ、ＣＨ（
ＣＨｓ）ｚ、 ＮＨ、Ｃ（ＣＨｓ）Ｂおよび弐山） で示される環式基（Ｚ′ は隣接する２炭素原子を結
合する測標または−ＣＨ冨−１−ＣＨ２Ｇｅｔ−１−ｃ
ｏ、 、 Ｃｔ−１，、ＣＨ，−または−ＣＨ＝ＣＨ−
基ま７′ｃは酸素原子である。
Ｅ（２）２ Ｃ６＊Ｎ （ＣＨｓ ）＊、ＮＨ、ＣＨ（
ＣＨｓ）ｚ、 ＮＨ、Ｃ（ＣＨｓ）Ｂおよび弐山） で示される環式基（Ｚ′ は隣接する２炭素原子を結
合する測標または−ＣＨ冨−１−ＣＨ２Ｇｅｔ−１−ｃ
ｏ、 、 Ｃｔ−１，、ＣＨ，−または−ＣＨ＝ＣＨ−
基ま７′ｃは酸素原子である。
さらに好適なＮＲｒ Ｒｓ基はピペリジノ訃よびピロリ
ジノ基である。
ジノ基である。
好適な式（■′）の化合物には式（■′）および（■′
） （ＩＩ’） （１’）で示される
化合物（式中Ｙ′ は前述の意味をもつ）およびそれら
の塩およびＯ−アシル訪導体がある。
） （ＩＩ’） （１’）で示される
化合物（式中Ｙ′ は前述の意味をもつ）およびそれら
の塩およびＯ−アシル訪導体がある。
好適なＹ′ のひとつのグループにはＣＯ，Ｒ，％■２
．Ｒ３，５０、Ｒ１＋、 ８０２． Ｒ３，Ｓｏ 、
０ＦＬｓ−ＳＯｔ、 ０Ｒｓ−ＣＯ、ＮＲ４Ｒ５％Ｓｏ
、 ＮＲ４Ｒ１１’または８０２− ＮＲ４Ｒ１基（
式中Ｒｓ −Ｒ４およびＲ６は前述の意味を持つ）であ
る。
．Ｒ３，５０、Ｒ１＋、 ８０２． Ｒ３，Ｓｏ 、
０ＦＬｓ−ＳＯｔ、 ０Ｒｓ−ＣＯ、ＮＲ４Ｒ５％Ｓｏ
、 ＮＲ４Ｒ１１’または８０２− ＮＲ４Ｒ１基（
式中Ｒｓ −Ｒ４およびＲ６は前述の意味を持つ）であ
る。
好適なＹ′ の別のグループには、Ｃ１（ＯＨ） ａｓ
。
。
Ｃ（Ｒ３）ＮＯＨおよびＣ（Ｒｓ ）ＮＮＨｚ基（式中
Ｒ３は前述の意味をもつ）がある。
Ｒ３は前述の意味をもつ）がある。
式、（１’）ないしく■′）の化合物中の特に好適なＹ
’ 基にはω、Ｒｓ、■ｔＲｓ およびＣＯ，ＮＲ
４Ｒ５基。
’ 基にはω、Ｒｓ、■ｔＲｓ およびＣＯ，ＮＲ
４Ｒ５基。
特に■、Ｒｍがある。
式（■′）ないし＆ （１’ ）の化合物の別の特に好
適なＹ′ 基には、 Ｓｏｗ。Ｒ３，ＳＣｈ 、 ＯＲ
ｓ およびＳｏ！ＮＲ４Ｒｓ 基がある。
適なＹ′ 基には、 Ｓｏｗ。Ｒ３，ＳＣｈ 、 ＯＲ
ｓ およびＳｏ！ＮＲ４Ｒｓ 基がある。
式（■′）ないし式＜＠Ｉ’＋ の化合物のさらに別の
特に好適なＹ′ 基にはＣＨ（ＯＨ） Ｒｓ 基があ
る。
特に好適なＹ′ 基にはＣＨ（ＯＨ） Ｒｓ 基があ
る。
式（Ｉ′）ないし式（ＩＩＩ”ｌの化合物に関して好適
なＲ３基はメチルま友はエチル基である。
なＲ３基はメチルま友はエチル基である。
式（Ｉ′）ないしく■′）の化合物の好適なＯ−アシル
誘導体は０−アセチル誘導体である。
誘導体は０−アセチル誘導体である。
式（Ｉ′）ないし式（Ｉ′）の化合物の最適のＯ−アシ
ル誘導体は式−〇〇、Ｒ’ で示されるアシル基（式
中Ｒ′は非＆換またはフェニル基で曾換された１〜６炭
素原子のｎ−アルキル基である）である。
ル誘導体は式−〇〇、Ｒ’ で示されるアシル基（式
中Ｒ′は非＆換またはフェニル基で曾換された１〜６炭
素原子のｎ−アルキル基である）である。
式（■′）ないし式（■′）のアミノ化合物の酸付加塩
は１１２’を使用して常法に従って作ることができる。
は１１２’を使用して常法に従って作ることができる。
好適な塩形成醪には、頃酸、臭化水素酸、硫１！！、ｌ
Ｊン酸、メタンスルホン酸、ｐ−）ルエンスルホン酸、
酢酸、プロピオン酸、コハク酸、クエンＩ！ｌ！、 １
１３石酸、マンデル酸、乳酸、グルコン酸その他医用に
供し得る有機酸および無機酸がある。
Ｊン酸、メタンスルホン酸、ｐ−）ルエンスルホン酸、
酢酸、プロピオン酸、コハク酸、クエンＩ！ｌ！、 １
１３石酸、マンデル酸、乳酸、グルコン酸その他医用に
供し得る有機酸および無機酸がある。
これらの化合物は随意の活性形で存在する。化学技術に
習熟している者は、アミノ化合物のラセミ混合物を、随
意に活性酸等を使用する分別結晶法のような技術全使用
して純光学異性体に分割できる場合が多いことを熟知し
ている。
習熟している者は、アミノ化合物のラセミ混合物を、随
意に活性酸等を使用する分別結晶法のような技術全使用
して純光学異性体に分割できる場合が多いことを熟知し
ている。
特に好適な化合物には、６−丁セチルー３，４−ジヒド
ロ−２，２−ジメチル−トランス−４−ピペリジノ−２
Ｈ−ベンゾ（ｂ）ビラン−３−オール、６−アセチル−
３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−トランス−４−
ピロリジノ−２Ｈ−ベンゾ（ｂｌビラン−３−オール、
６−カルポメトキシー３，４−ジヒドロ−２，２−ジメ
チル−トランス−４−ピペリジノ−２Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕
ピラン−３−オール、６−カルポメトキシー３．４−ジ
ヒドロ−２，２−ジメチル−トランス−４−ピロリジノ
−２Ｈ−ベンゾ（ｂ）ビラン−３−オール、１−（トラ
ンス−２，２−ジメチル−３−ヒドロオキシ−４−ピペ
リジノクロマン−６−イル〕エタノンオキシム、１−〔
トランス−２，２−ジメ千ルー３−ヒドロオキシー４−
ピロリジノクロマン−６−イル〕エタノンオキシム、６
−カルポキシアミドー３．４−ジヒドロ−２，２−ジメ
チル−トランス−４−ピペリジノ−２Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕
−ビラン−３−オールおよび６−カルポキシアミドー３
，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−トランス−４−ピ
ロリ、シノー２Ｈ−ベンゾ（ｂ〕ビラン−３−オール、
および医用に供し得る唱およびＯ−アセチル誘導体のよ
りな０−アシル誘導体がある。
ロ−２，２−ジメチル−トランス−４−ピペリジノ−２
Ｈ−ベンゾ（ｂ）ビラン−３−オール、６−アセチル−
３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−トランス−４−
ピロリジノ−２Ｈ−ベンゾ（ｂｌビラン−３−オール、
６−カルポメトキシー３，４−ジヒドロ−２，２−ジメ
チル−トランス−４−ピペリジノ−２Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕
ピラン−３−オール、６−カルポメトキシー３．４−ジ
ヒドロ−２，２−ジメチル−トランス−４−ピロリジノ
−２Ｈ−ベンゾ（ｂ）ビラン−３−オール、１−（トラ
ンス−２，２−ジメチル−３−ヒドロオキシ−４−ピペ
リジノクロマン−６−イル〕エタノンオキシム、１−〔
トランス−２，２−ジメ千ルー３−ヒドロオキシー４−
ピロリジノクロマン−６−イル〕エタノンオキシム、６
−カルポキシアミドー３．４−ジヒドロ−２，２−ジメ
チル−トランス−４−ピペリジノ−２Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕
−ビラン−３−オールおよび６−カルポキシアミドー３
，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−トランス−４−ピ
ロリ、シノー２Ｈ−ベンゾ（ｂ〕ビラン−３−オール、
および医用に供し得る唱およびＯ−アセチル誘導体のよ
りな０−アシル誘導体がある。
これらの化合物から高血圧の治療に適する医薬組成物カ
ｉ得られる。これらの医薬組成物は非経口まｆｃは経口
投与に適することかできるが、一般に投与が便利である
ために、経口用組成物が好ましい。多くの歩合本発明の
組成物をアドレナリンのβ−ブロック剤とともに投与す
ると有益である。
ｉ得られる。これらの医薬組成物は非経口まｆｃは経口
投与に適することかできるが、一般に投与が便利である
ために、経口用組成物が好ましい。多くの歩合本発明の
組成物をアドレナリンのβ−ブロック剤とともに投与す
ると有益である。
好ましくは、この組成物は錠剤またはカプセル剤のよう
な単位投与ｉｔ含む形にする。このような単位投与量の
形は通常薬効成分０．５〜１００■、九とえば２〜５０
ダを含有し１通常本重７０ｋｇＩの成人に対する１日分
の投与ｔが２〜１５０■九とえばｌＯ〜１００■になる
ように１日１〜６回投与されることになろう。
な単位投与ｉｔ含む形にする。このような単位投与量の
形は通常薬効成分０．５〜１００■、九とえば２〜５０
ダを含有し１通常本重７０ｋｇＩの成人に対する１日分
の投与ｔが２〜１５０■九とえばｌＯ〜１００■になる
ように１日１〜６回投与されることになろう。
これらの医薬組成物は常法に従って、たとえばα−メチ
ルドーパ、プロプラナルロール、グアネチジン等のよう
な既知の血圧降下剤に使用される方法と同様に処方する
ことができる。常法のように本発明の組成物は別の血圧
降下剤、利尿剤等のような薬剤全追加して含有させるこ
とがで糖る。
ルドーパ、プロプラナルロール、グアネチジン等のよう
な既知の血圧降下剤に使用される方法と同様に処方する
ことができる。常法のように本発明の組成物は別の血圧
降下剤、利尿剤等のような薬剤全追加して含有させるこ
とがで糖る。
式（１′）の化合物はＮ）ＩＲＩ Ｒｚで示されるアミ
ン〔式中Ｒ１およびＲ２はそれぞれ（１′）で定義され
九意味をもつ〕と式（Ｉ） で示される本発明の中間化合物であるエポキシド〔式中
Ｙは前述の式（１）で定義され九意味全もつ〕と全反応
させることによって製造することがで久る〇 このアミンとエポキシドとの反応はあまり極端でない低
温、中温ま几は高温、たとえば−１０〜２００℃のうち
任意の温度で行なうことができるが、一般には常温また
はこれよりわずかに高温。
ン〔式中Ｒ１およびＲ２はそれぞれ（１′）で定義され
九意味をもつ〕と式（Ｉ） で示される本発明の中間化合物であるエポキシド〔式中
Ｙは前述の式（１）で定義され九意味全もつ〕と全反応
させることによって製造することがで久る〇 このアミンとエポキシドとの反応はあまり極端でない低
温、中温ま几は高温、たとえば−１０〜２００℃のうち
任意の温度で行なうことができるが、一般には常温また
はこれよりわずかに高温。
友とえば１２〜１００℃が最適である。反応は通常アル
カノールまたはケトン溶媒％友とえばメタノール、エタ
ノール、プロパツール、アセトンまたはメチルエチルケ
トンの存在下で行われる。
カノールまたはケトン溶媒％友とえばメタノール、エタ
ノール、プロパツール、アセトンまたはメチルエチルケ
トンの存在下で行われる。
反応は温エタノールまたは還流エタノール中で行なわれ
ると多くの場合円滑に十分に行なわれることがわかった
。
ると多くの場合円滑に十分に行なわれることがわかった
。
前述の反応は実質的にシス異性体を含有しないトランス
異性体だけを生じることがわかつ友。
異性体だけを生じることがわかつ友。
式（１’）のオキシムおよびヒドラジンも対応するケト
ンとヒドロキシラミンまｔはヒドラジンと全常法、九と
えばメタノールま几はエタノールのよりなアルカノール
溶媒中で、あまり極端でない温度、九とえは溶液の還流
温度のような０〜１００℃の範囲内の任意の便利な温度
で反応させることによって製造することができる。
ンとヒドロキシラミンまｔはヒドラジンと全常法、九と
えばメタノールま几はエタノールのよりなアルカノール
溶媒中で、あまり極端でない温度、九とえは溶液の還流
温度のような０〜１００℃の範囲内の任意の便利な温度
で反応させることによって製造することができる。
Ｙ′ がＣＨ（ＯＨ） Ｒｓ である式（■′）の化
合物は通常の条件、たとえばメタノール水ま友はエタノ
ール水のようなアルカノール溶媒中で、あまり極端でな
い温度九とえば０〜５０°Ｃで、水素化ホウ素ナトリウ
ム、水素化アルミニウムリチウム、遷移金属触媒の存在
下の水素その他のような通常の還元剤を使用して、Ｙ′
がω、Ｒ３である式（Ｉ′）の対応化合物全還元する
ことによっても製造することができる。
合物は通常の条件、たとえばメタノール水ま友はエタノ
ール水のようなアルカノール溶媒中で、あまり極端でな
い温度九とえば０〜５０°Ｃで、水素化ホウ素ナトリウ
ム、水素化アルミニウムリチウム、遷移金属触媒の存在
下の水素その他のような通常の還元剤を使用して、Ｙ′
がω、Ｒ３である式（Ｉ′）の対応化合物全還元する
ことによっても製造することができる。
式ＣＩ）の本発明の有用な中間化合物はベルギー特許第
８２９．８１１号明細書に記載の方法に類似の方法によ
って製造する。ことができる。
８２９．８１１号明細書に記載の方法に類似の方法によ
って製造する。ことができる。
これらの化合物の好適な製造法を次に示す。
紡反応式でＹ＃ はＹ中の不活性基であり、Ｙ中の化学
的反応基％友とえはオキシム、ヒドラジンまたはアルカ
ノール基は前述の如く対応するケトンから作ることがで
きる。
的反応基％友とえはオキシム、ヒドラジンまたはアルカ
ノール基は前述の如く対応するケトンから作ることがで
きる。
＃紀の反応式に示される転化の反応条件は通常行なわれ
ている条件であって、ベルギー特許第８２９、ｆＳ１１
号明細書のような入手可能な文献からこの技術分野の専
門家に明らかである。
ている条件であって、ベルギー特許第８２９、ｆＳ１１
号明細書のような入手可能な文献からこの技術分野の専
門家に明らかである。
他のＹ基は類似の基から既知の如く作ることができる。
友とえばニトリルを加水分解してカルボキシアミド基と
することができる。
することができる。
式（Ｉ′）の化合物のＯ−アシル誘導体は通常のアシル
化法、たとえば酸無水物、酸ハロゲン化物等との反応に
よって作ることができる。
化法、たとえば酸無水物、酸ハロゲン化物等との反応に
よって作ることができる。
次の実施例は本発明全例示する。
実施例エ
ローアセチル−３，４−エポキシ−３，４−ジヒドロ−
２，２−ジメチル−２Ｈ−ベンゾ（ｂ）ピランＰ−ヒド
ロオキシアセトフェノン３３．６ ｆｌ ｐ、ペレット
状水酸化ナトリウム１４．８０９． 水Ｍ化ベンジルト
リメチルアンモニウム５１．７５９の４０係メタノール
溶液および３−メチル−３−クロロブチン６１．２５９
ｔ”水２２５−およびジクロロメタン２２５ ｍｔ中車
室温４日間かきまぜる。層分離を行ない、水層をクロロ
ホルムで２回抽出し、有機ｍ’を合せて蒸発させると、
粘度の大きな液体が残留する。残留液全エーテルにとか
し、１０係水酸化す） ＩＪウム溶液で３回、水で１回
洗ってから。
２，２−ジメチル−２Ｈ−ベンゾ（ｂ）ピランＰ−ヒド
ロオキシアセトフェノン３３．６ ｆｌ ｐ、ペレット
状水酸化ナトリウム１４．８０９． 水Ｍ化ベンジルト
リメチルアンモニウム５１．７５９の４０係メタノール
溶液および３−メチル−３−クロロブチン６１．２５９
ｔ”水２２５−およびジクロロメタン２２５ ｍｔ中車
室温４日間かきまぜる。層分離を行ない、水層をクロロ
ホルムで２回抽出し、有機ｍ’を合せて蒸発させると、
粘度の大きな液体が残留する。残留液全エーテルにとか
し、１０係水酸化す） ＩＪウム溶液で３回、水で１回
洗ってから。
硫酸ナト１７ウムで乾燥する。乾燥剤および溶媒全除去
し、１．０■Ｈｇで蒸留して得られる油状液５５．３１
ｇ全Ｎ全Ｎ−ジエチルアニリン２７５−にとかし、窒素
気流中で８時間２１０〜２２０℃で加熱する。溶媒の大
部分を留去し、残留物のエーテル溶液を無水塩化水素の
エーテル溶液と処理すると、残留物の一部が沈殿し、油
状が残留する。
し、１．０■Ｈｇで蒸留して得られる油状液５５．３１
ｇ全Ｎ全Ｎ−ジエチルアニリン２７５−にとかし、窒素
気流中で８時間２１０〜２２０℃で加熱する。溶媒の大
部分を留去し、残留物のエーテル溶液を無水塩化水素の
エーテル溶液と処理すると、残留物の一部が沈殿し、油
状が残留する。
この油状物から溶媒全除去し、残留物を蒸留すると、０
．２鳩）１ｇにおける沸点１００〜１２０℃の６〜アセ
チル−２，２−ジメチル−２Ｈ−ベンゾ（１）ビラン４
０．０２ｇを得る。
．２鳩）１ｇにおける沸点１００〜１２０℃の６〜アセ
チル−２，２−ジメチル−２Ｈ−ベンゾ（１）ビラン４
０．０２ｇを得る。
とのクロメン３９．０７ ｇを水７．ＯＯ−を含有する
ジメチルスルホキシド３９０−にとかし、激しくかきま
ぜ、冷却しなからＮ−ブロモスクシンイミド６９．００
９’（加え１次に水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、酢
酸エチルから結晶させｔときのＭ点ｔｏｃ＋〜１１３℃
の６−アセチル−トランス−３−ブロモ−３，４−ジヒ
ドロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−ベンゾ（ｂ）ビラン−
４−オールの淡ピンク色の結晶４４．６５９に？４る。
ジメチルスルホキシド３９０−にとかし、激しくかきま
ぜ、冷却しなからＮ−ブロモスクシンイミド６９．００
９’（加え１次に水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、酢
酸エチルから結晶させｔときのＭ点ｔｏｃ＋〜１１３℃
の６−アセチル−トランス−３−ブロモ−３，４−ジヒ
ドロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−ベンゾ（ｂ）ビラン−
４−オールの淡ピンク色の結晶４４．６５９に？４る。
ベレット状水酸化カリウム３９． ＯＱ ｇｋ含む乾燥
エーテル３．９ｇ中でこのブロモヒドリン３９．３５５
１ｔ−室温で４日間かきまぜ１次にろ過し、溶媒を蒸発
し、残留物を沸点６０〜８０゛Ｃの石油エーテルから再
結晶させると、融点７５〜７６℃の６−アセチル−３，
４−エポキシ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−
２Ｈ−ベンゾ（ｂ）ピランのクリーム色のＭ ＆ ２２
ｊｌ Ｏｆを得る。
エーテル３．９ｇ中でこのブロモヒドリン３９．３５５
１ｔ−室温で４日間かきまぜ１次にろ過し、溶媒を蒸発
し、残留物を沸点６０〜８０゛Ｃの石油エーテルから再
結晶させると、融点７５〜７６℃の６−アセチル−３，
４−エポキシ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−
２Ｈ−ベンゾ（ｂ）ピランのクリーム色のＭ ＆ ２２
ｊｌ Ｏｆを得る。
このエポキシド１０．００９とピペリジン３．５−とを
エタノール１ｏｎｌｎｔ中２４時間還流加熱し。
エタノール１ｏｎｌｎｔ中２４時間還流加熱し。
次に溶媒を除去し、エーテル上前え、水洗し、乾燥して
から、エーテル溶液ヲ塩化水零のエーテル溶液と処理し
、得られる沈殿を採取し、乾燥エーテルで洗うと、融点
２３４〜２３６℃の６−アセチル−３，４−ジヒドロ−
２，２−ジメチル−トランス−４−ピペリジノ−２Ｈ−
ベンゾ（ｂｌピラン−３−オール塩酸塩の白色固体１’
２．３３９’ｌ（得る。
から、エーテル溶液ヲ塩化水零のエーテル溶液と処理し
、得られる沈殿を採取し、乾燥エーテルで洗うと、融点
２３４〜２３６℃の６−アセチル−３，４−ジヒドロ−
２，２−ジメチル−トランス−４−ピペリジノ−２Ｈ−
ベンゾ（ｂｌピラン−３−オール塩酸塩の白色固体１’
２．３３９’ｌ（得る。
同様にしてこのエポキシドから融点２５０〜２５３℃の
６−アセチル−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−
トランス−４−インプロピルアミノ−２Ｈ−ベンゾ（ｂ
）ピラン−３−オール塩酸塩の −白色固体を得る。
６−アセチル−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−
トランス−４−インプロピルアミノ−２Ｈ−ベンゾ（ｂ
）ピラン−３−オール塩酸塩の −白色固体を得る。
参考例１
１−〔トランス−２，２−ジメチル−３−ヒドロオキシ
−４−ピペリジノクロマン−６−（ル〕６−アセチルー
３．４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−トランス−４−
ピペリジノ−２Ｈ−ベンゾ（ｂｌビラン−３−オール３
．００ｇ、ヒドロキシラミン塩！！１ｌＷ０．８３＆お
よびペレット状水酸化ナトリウムｏ、 ｓ ｏ ｇをメ
タノール１５０ｄ中で５０時間還流加熱し、冷却後溶媒
を蒸発し、残留物をエーテルにとかし、洗浄廃水が中性
になる１で水洗し、残留する白色固体２．９５ｐｆｔ、
傾斜溶離法全使用し、シリカゲル１００ｇで酢酸エチル
−沸点６０〜８０℃の石油エーテルを使用してクロマト
グラフ処理すると、出発原料の溶離後に、アンチェヒマ
−１，３７９’を得る。このアンチエピマーは薄層クロ
マトグラフおよび核磁気共鳴スペクトル分析で純粋であ
ることが確認される。
−４−ピペリジノクロマン−６−（ル〕６−アセチルー
３．４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−トランス−４−
ピペリジノ−２Ｈ−ベンゾ（ｂｌビラン−３−オール３
．００ｇ、ヒドロキシラミン塩！！１ｌＷ０．８３＆お
よびペレット状水酸化ナトリウムｏ、 ｓ ｏ ｇをメ
タノール１５０ｄ中で５０時間還流加熱し、冷却後溶媒
を蒸発し、残留物をエーテルにとかし、洗浄廃水が中性
になる１で水洗し、残留する白色固体２．９５ｐｆｔ、
傾斜溶離法全使用し、シリカゲル１００ｇで酢酸エチル
−沸点６０〜８０℃の石油エーテルを使用してクロマト
グラフ処理すると、出発原料の溶離後に、アンチェヒマ
−１，３７９’を得る。このアンチエピマーは薄層クロ
マトグラフおよび核磁気共鳴スペクトル分析で純粋であ
ることが確認される。
ナトリウムで脱水し友エーテル２０ｍにとかし友このオ
キンム０．７７ｇｋメタンスルホン酸０．１６−と処厚
し、生放し次沈殿０．９３ ｇ’を採取し、エタノール
−エーテルから再結晶させると、融点２０８、．５〜２
１０℃の１−〔トランス−２，２−ジメチル−３−ヒド
ロオキシ−４−ピペリジノ−クロマン−６−（ル〕エタ
ノンオキシムメタンスルホン酸塩の白色固体０．７０９
’ｉ得る。
キンム０．７７ｇｋメタンスルホン酸０．１６−と処厚
し、生放し次沈殿０．９３ ｇ’を採取し、エタノール
−エーテルから再結晶させると、融点２０８、．５〜２
１０℃の１−〔トランス−２，２−ジメチル−３−ヒド
ロオキシ−４−ピペリジノ−クロマン−６−（ル〕エタ
ノンオキシムメタンスルホン酸塩の白色固体０．７０９
’ｉ得る。
同様にして、融点２１５．５〜２１７℃の１〜〔トラン
スル２．２−ジメチルー３−ヒドロオキシ−４−イソプ
ロピルアミノ−クロマン−６−イル〕−エタノンオキシ
ムメタンスルホン酸塩が製造すれる。
スル２．２−ジメチルー３−ヒドロオキシ−４−イソプ
ロピルアミノ−クロマン−６−イル〕−エタノンオキシ
ムメタンスルホン酸塩が製造すれる。
参考例２
１−ヒドロオキシ−１〜〔トランス−２，２−ジメチル
−３−ヒドロオキシ−４−ピペリジノ−クロマン−６−
イル〕エタン塩酸塩 ６−アセチル−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−
トランス−４−ピペリジノ−２Ｈ−ベンゾ（ｂ〕ピラン
−３−オール１．００ｇ全メタノールｌＯｄと水２ｄと
の混液にとかし、室温でかきまぜながら水素化ホウ素ナ
トリウム０．１０９ｔ−５分間に “わたって加え％さ
らに２時間かｔｋまぜてから、反応混合物’ｔｌｏＯｄ
で希釈し、ジエチルエーテルを使用して抽出すると、１
−ヒドロオキシ−１−〔トランス−２，２−ジメチル−
３−ヒドロオキシ−４−ピペリジノクロマン−６−イル
〕エタン１、００９ ？得る。これを乾燥エーテルにと
かし、塩化水素のエーテル溶液と処理すると、エタノー
ル−エーテルから再結晶させ九ときの融点１７９〜１８
１ ’Ｏの目的塩酸塩０．９０ ｇの白色粉末ｔ−得る
。
−３−ヒドロオキシ−４−ピペリジノ−クロマン−６−
イル〕エタン塩酸塩 ６−アセチル−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−
トランス−４−ピペリジノ−２Ｈ−ベンゾ（ｂ〕ピラン
−３−オール１．００ｇ全メタノールｌＯｄと水２ｄと
の混液にとかし、室温でかきまぜながら水素化ホウ素ナ
トリウム０．１０９ｔ−５分間に “わたって加え％さ
らに２時間かｔｋまぜてから、反応混合物’ｔｌｏＯｄ
で希釈し、ジエチルエーテルを使用して抽出すると、１
−ヒドロオキシ−１−〔トランス−２，２−ジメチル−
３−ヒドロオキシ−４−ピペリジノクロマン−６−イル
〕エタン１、００９ ？得る。これを乾燥エーテルにと
かし、塩化水素のエーテル溶液と処理すると、エタノー
ル−エーテルから再結晶させ九ときの融点１７９〜１８
１ ’Ｏの目的塩酸塩０．９０ ｇの白色粉末ｔ−得る
。
同様にして、融点２０３℃の１−ヒドロオキシ−１−１
ｍ１ランス〜２．２−ジメチル−３−ヒドロオキシ−４
−ピロリジノ−クロマン−６−イル〕エタン塩酸塩が得
られる。
ｍ１ランス〜２．２−ジメチル−３−ヒドロオキシ−４
−ピロリジノ−クロマン−６−イル〕エタン塩酸塩が得
られる。
実施例２
６−カルボメトキシ−トランスー３．４−エポキシ−３
，４−ジヒドロ−２，２−ジメ千ルー２Ｈ−ベンゾ（ｂ
）ピラン 窒素気流中でアセトン５００ｄ中さ懸濁させ友Ｐ−ヒド
ロオキシ安息香酸メ≠ルｓ ｏ、 ｏ ｙ無水炭酸カリ
ウム６０．８ ｇおよびヨウ化カリウム３．０９の懸濁
液をかきまぜながら、これにアセトン１００ｄ中の３−
メチル−３−クロロブチン８５．４９ ’１加え、懸濁
散音かきまぜながらさらに４２時間還流温度で加熱して
から、冷却しろ過する。ろ液から溶媒を除去して得られ
るガム状物全ジエチルエーテルにとかし、ＩＮＮ水化化
ナトリウム溶液３回、次に水で１回洗ってから、硫酸す
） ＩＪウムで乾燥する。乾燥剤および溶媒全除去して
得られるガム状物７４．０６ｇの核磁気共鳴スペクトル
分析はこのガム状物がプロパルギルエーテルとジメチル
クロメンとの混合物であることを示す。
，４−ジヒドロ−２，２−ジメ千ルー２Ｈ−ベンゾ（ｂ
）ピラン 窒素気流中でアセトン５００ｄ中さ懸濁させ友Ｐ−ヒド
ロオキシ安息香酸メ≠ルｓ ｏ、 ｏ ｙ無水炭酸カリ
ウム６０．８ ｇおよびヨウ化カリウム３．０９の懸濁
液をかきまぜながら、これにアセトン１００ｄ中の３−
メチル−３−クロロブチン８５．４９ ’１加え、懸濁
散音かきまぜながらさらに４２時間還流温度で加熱して
から、冷却しろ過する。ろ液から溶媒を除去して得られ
るガム状物全ジエチルエーテルにとかし、ＩＮＮ水化化
ナトリウム溶液３回、次に水で１回洗ってから、硫酸す
） ＩＪウムで乾燥する。乾燥剤および溶媒全除去して
得られるガム状物７４．０６ｇの核磁気共鳴スペクトル
分析はこのガム状物がプロパルギルエーテルとジメチル
クロメンとの混合物であることを示す。
環化はＯ−ジクロロベンゼン１５０ｄ中でこの混合物７
４．０ ：ｌ ｇｋ ３．５時間加熱することによって
完結する。溶媒を除去し、 ０．１５ ｒｍＨｊｉ！ｒ
で蒸留すると１１４〜１２０℃で沸騰するサンプル６０
．４５９を得る。このサンプルの核磁気共鳴スペクトル
はに、シマ、Ｓ％ヒサダおよび工、イナガキが薬学雑誌
９１．１１２４（１９７１年）に報告し友６−カルポメ
トキシー２．２−ジメチル−クロメンのスペクトルと一
致する。
４．０ ：ｌ ｇｋ ３．５時間加熱することによって
完結する。溶媒を除去し、 ０．１５ ｒｍＨｊｉ！ｒ
で蒸留すると１１４〜１２０℃で沸騰するサンプル６０
．４５９を得る。このサンプルの核磁気共鳴スペクトル
はに、シマ、Ｓ％ヒサダおよび工、イナガキが薬学雑誌
９１．１１２４（１９７１年）に報告し友６−カルポメ
トキシー２．２−ジメチル−クロメンのスペクトルと一
致する。
ジメチルスルホキシド２５０ｄにとかしたこのクロメン
６０．４０９Ｔｈ激しくかきまぜ、冷却しながら、これ
にＮ−プロモサクシンイミド９９．００９全加え１次に
水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、沸点６０〜８０℃の
石油エーテルから再結晶させると、融点８８〜９０°Ｃ
の８−カルボメトキシ−トランス−３−プロモー３，４
−ジヒドロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−ベンゾ（ｂ）ピ
ラン−４−オール６３．０２５’ｔ−ｍる。ペレット状
水酸化カリウム３６、ｏｎ＆’を含有する乾燥エーテル
２．５ｅ中でこのブロモヒドリン３６．００９全室温で
３．７５日間漱しぐかきまぜ、ろ過、蒸発して得られる
残留物を沸点６０〜８０℃の石油エーテルから再結晶さ
せると、融点５１〜５２゛Ｃの６−カルボメトキシ−ト
ランスー３．４−エポキシ−３，４−ジヒドロ−２，２
−ジメチル−２Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕ピランの白色針状結晶
１・９．５５９を得る。
６０．４０９Ｔｈ激しくかきまぜ、冷却しながら、これ
にＮ−プロモサクシンイミド９９．００９全加え１次に
水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、沸点６０〜８０℃の
石油エーテルから再結晶させると、融点８８〜９０°Ｃ
の８−カルボメトキシ−トランス−３−プロモー３，４
−ジヒドロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−ベンゾ（ｂ）ピ
ラン−４−オール６３．０２５’ｔ−ｍる。ペレット状
水酸化カリウム３６、ｏｎ＆’を含有する乾燥エーテル
２．５ｅ中でこのブロモヒドリン３６．００９全室温で
３．７５日間漱しぐかきまぜ、ろ過、蒸発して得られる
残留物を沸点６０〜８０℃の石油エーテルから再結晶さ
せると、融点５１〜５２゛Ｃの６−カルボメトキシ−ト
ランスー３．４−エポキシ−３，４−ジヒドロ−２，２
−ジメチル−２Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕ピランの白色針状結晶
１・９．５５９を得る。
このエポキシド１９．５５９とピロリジン８，３５ｄと
全エタノール３５０ｄ中で２２時間還流加熱し、溶媒を
除去して得られる粗製固体２５．３４ Ｆの一部〔ｌｓ
、２７Ｐ）ｋエタノール８０ｍ１にとかし、メタンスル
ホンｉ？ ３．４０ ｄと処理する。エーテル２００＃
＋７！ｉ加えると結晶性固体を得、これ全エタノール−
ジエチルエーテルから再結晶させると１Ｍ点１３８〜１
４０℃の６−カルポメトキシー３．４−ジヒドロ−２，
２−ジメチル−トランス−４−ピロリジノ−２１−１−
ベンゾ〔ｂ〕ピラン−３−オールメタンスルホンｆｆｔ
ｌの白色針状結Ａｔｓ、ａ。
全エタノール３５０ｄ中で２２時間還流加熱し、溶媒を
除去して得られる粗製固体２５．３４ Ｆの一部〔ｌｓ
、２７Ｐ）ｋエタノール８０ｍ１にとかし、メタンスル
ホンｉ？ ３．４０ ｄと処理する。エーテル２００＃
＋７！ｉ加えると結晶性固体を得、これ全エタノール−
ジエチルエーテルから再結晶させると１Ｍ点１３８〜１
４０℃の６−カルポメトキシー３．４−ジヒドロ−２，
２−ジメチル−トランス−４−ピロリジノ−２１−１−
ベンゾ〔ｂ〕ピラン−３−オールメタンスルホンｆｆｔ
ｌの白色針状結Ａｔｓ、ａ。
ｇを得る。
参考例３
６−カルパモイルー３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチ
ル−トランス−４−ピペリジノ−２Ｈ−ベンゾ（ｂｌピ
ラン−３−オールおよび ６−カルバモイル−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチ
ル−トランス−４−インプロピルアミノ−２Ｈ−ベンツ
〔ｂ〕ヒランー３−オールメタンスルホン酸塩 トランス−４−ピペリジノ−３，４−ジヒドロ−２，２
−シフ＋＋ルー６−シ７／−２Ｈ−べ７ゾ〔ｂ〕ピラン
−３−オール塩酸塩０．７０ ！９をｔ−ブタノール１
０Ｊｎｔ中でかきまぜながら、これに微粉砕した水酸化
カリウム１．５ｙを加え、混合物′ｊｔ５０分間還流加
熱し、冷却後食塩水２５ｄ中に注下し。
ル−トランス−４−ピペリジノ−２Ｈ−ベンゾ（ｂｌピ
ラン−３−オールおよび ６−カルバモイル−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチ
ル−トランス−４−インプロピルアミノ−２Ｈ−ベンツ
〔ｂ〕ヒランー３−オールメタンスルホン酸塩 トランス−４−ピペリジノ−３，４−ジヒドロ−２，２
−シフ＋＋ルー６−シ７／−２Ｈ−べ７ゾ〔ｂ〕ピラン
−３−オール塩酸塩０．７０ ！９をｔ−ブタノール１
０Ｊｎｔ中でかきまぜながら、これに微粉砕した水酸化
カリウム１．５ｙを加え、混合物′ｊｔ５０分間還流加
熱し、冷却後食塩水２５ｄ中に注下し。
溶液をクロロホルム１０づずつで３回抽出し、抽出液を
合せて乾燥し、乾燥剤および溶媒を除去すると、融点２
２９〜２３０℃の淡黄色の固体０．３２９を得る。この
固体の一部（０，２５ｇ）全エタノールにとかし、メタ
ンスルホン酸０．０８ 、ｄおよびエーテルで処理する
。溶媒全傾瀉しｆ燥エーテルを加えることによって固化
するガム状物を得る。
合せて乾燥し、乾燥剤および溶媒を除去すると、融点２
２９〜２３０℃の淡黄色の固体０．３２９を得る。この
固体の一部（０，２５ｇ）全エタノールにとかし、メタ
ンスルホン酸０．０８ 、ｄおよびエーテルで処理する
。溶媒全傾瀉しｆ燥エーテルを加えることによって固化
するガム状物を得る。
このガム状物をエタノール−エーテルで３回再結晶を反
復すると、融点２２９〜２３０℃の６−カルバモイル−
３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−トランス−４−
ピペリジノ−２Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕ビラン−３−オールメ
タンスルホンＷＲｆＭ０．２２９の白色固体ｔ−得る。
復すると、融点２２９〜２３０℃の６−カルバモイル−
３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−トランス−４−
ピペリジノ−２Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕ビラン−３−オールメ
タンスルホンＷＲｆＭ０．２２９の白色固体ｔ−得る。
同様にして、トランス−４−イソプロピルアミノ−３，
４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−６−ジアツー２Ｈ−
ベンゾ〔ｂ〕ビラン−３−オール塩酸塩０、７０９から
、エタノール−エーテルで再結晶させ次ときの融点力≦
１７６〜１７７°Ｃの６−カルパモイルー３．４−ジヒ
ドロ−２，２−ジメチル−トランス−４−イソプロピル
アミノ−２Ｈ−ベンツＣｂ）ピラン−３−オールメタン
スルホン酸塩の白色固体０．２７９が得られる。
４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−６−ジアツー２Ｈ−
ベンゾ〔ｂ〕ビラン−３−オール塩酸塩０、７０９から
、エタノール−エーテルで再結晶させ次ときの融点力≦
１７６〜１７７°Ｃの６−カルパモイルー３．４−ジヒ
ドロ−２，２−ジメチル−トランス−４−イソプロピル
アミノ−２Ｈ−ベンツＣｂ）ピラン−３−オールメタン
スルホン酸塩の白色固体０．２７９が得られる。
実施例３
３．４−エボキンー３．４−ジヒドロ−２，２−ジメチ
ル−６−ジアツー２Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕ヒラン４−シアノ
フェノール１９．６１ベレツト状水酸化ナトリウム９．
９５’、３−クロロ−３−メチルブト−１〜イン４０．
８３９および水酸化ベンジルトリメチルアンモニウム３
４．５ ＆の４０憾メタノール溶液を塩化メチレン１５
０ｄおよび水１５０ｄ中で室温で４日間かきまぜ、層分
離復水層をクロロホルムで２回抽出し、有機抽出物を合
せて蒸発し、得られる残留物全エーテルにとかし、水お
よび２Ｎの水酸化ナト１７ウム溶液で洗ってから無水硫
酸す） ＩＪウムで乾燥する。エーテル溶液から乾燥剤
および溶媒を除去して得られる油状物 １５、７２
！ｉ’ ｋ ０．５＋ｍＨｊｉ’で蒸留すると、９６〜
１０２℃の留分として３−（Ｐ−シアノフェノキ７）−
３−メチルブト−１−イン１０．１３ｇを得る。
ル−６−ジアツー２Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕ヒラン４−シアノ
フェノール１９．６１ベレツト状水酸化ナトリウム９．
９５’、３−クロロ−３−メチルブト−１〜イン４０．
８３９および水酸化ベンジルトリメチルアンモニウム３
４．５ ＆の４０憾メタノール溶液を塩化メチレン１５
０ｄおよび水１５０ｄ中で室温で４日間かきまぜ、層分
離復水層をクロロホルムで２回抽出し、有機抽出物を合
せて蒸発し、得られる残留物全エーテルにとかし、水お
よび２Ｎの水酸化ナト１７ウム溶液で洗ってから無水硫
酸す） ＩＪウムで乾燥する。エーテル溶液から乾燥剤
および溶媒を除去して得られる油状物 １５、７２
！ｉ’ ｋ ０．５＋ｍＨｊｉ’で蒸留すると、９６〜
１０２℃の留分として３−（Ｐ−シアノフェノキ７）−
３−メチルブト−１−イン１０．１３ｇを得る。
この３−（ｐ−シアノフェノキノ）−３−メチルブト−
１−インの化合物９．７７９の環化は窒素気流中で２１
０〜２２０℃でジエチルアニリン中で加熱することによ
ってなされる。蒸留による精製および希塩ｅＶＣよる抽
出をすると、２，２−ジメチル−６−ン了ノー２Ｈ−ペ
ン７” （ｂ）ピランの無色油状液６．８４９に得る。
１−インの化合物９．７７９の環化は窒素気流中で２１
０〜２２０℃でジエチルアニリン中で加熱することによ
ってなされる。蒸留による精製および希塩ｅＶＣよる抽
出をすると、２，２−ジメチル−６−ン了ノー２Ｈ−ペ
ン７” （ｂ）ピランの無色油状液６．８４９に得る。
この油状液を放置すると徐々に結晶化し、その核磁、気
共鳴スペクトルはδ＝１．４８． ６．２５ （二重線
、Ｊ＝１０）５．ｆ！７（二重線、Ｊ＝１０）％ ６．
７４ （二重線、Ｊ＝８）。
共鳴スペクトルはδ＝１．４８． ６．２５ （二重線
、Ｊ＝１０）５．ｆ！７（二重線、Ｊ＝１０）％ ６．
７４ （二重線、Ｊ＝８）。
７．１８（二重線、Ｊ＝２）および７．３４（四重線。
Ｊ＝８および２）にシグナルを示す。
ジメチルスルホキシド６５−及び水１．３０ｄ中の２．
２〜ジメチル−６−ジアツー２Ｈ−ベンゾ（ｂｌピラン
６．５６Ｆの冷溶液をかきまぜながら、これに新しく結
晶させ九Ｎ−プロモサクシンイミド１２，６３９を一部
分に加え、さらに１時間かきまぜてから水で希釈し、酢
酸エチルによって単離すると、トランス−３−ブロモー
３．４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−６−ジアツー２
Ｈ−ベンゾ（ｂ）ビラン−４−オールの白色結晶１０．
５４９を得る。その受部９＋？沸点６０〜８０°Ｃの石
油エーテルから再結晶させたときの融点は１２８〜１２
．８．５℃となる。
２〜ジメチル−６−ジアツー２Ｈ−ベンゾ（ｂｌピラン
６．５６Ｆの冷溶液をかきまぜながら、これに新しく結
晶させ九Ｎ−プロモサクシンイミド１２，６３９を一部
分に加え、さらに１時間かきまぜてから水で希釈し、酢
酸エチルによって単離すると、トランス−３−ブロモー
３．４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−６−ジアツー２
Ｈ−ベンゾ（ｂ）ビラン−４−オールの白色結晶１０．
５４９を得る。その受部９＋？沸点６０〜８０°Ｃの石
油エーテルから再結晶させたときの融点は１２８〜１２
．８．５℃となる。
このブロモヒドリン５．Ｐｒ３９と水酸化ナトリウム０
．８０ｇとをジオキサン７５−および水１８−中で室温
で３時間かきまぜ、希釈し、酢酸エチルで抽出すると％
３，４−エポキシ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメ
千ルー６−ジアツー２Ｈ−ベンゾ（ｂｌピランの無色油
状液４．ａｓｙ＋ｍる。その核磁気共鳴スペクトルはδ
＝ １．２６および１．５４、（、−ＣＨｓ） 、 ３
．８０ （二重線％ Ｊ＝４、Ｈ−４）。
．８０ｇとをジオキサン７５−および水１８−中で室温
で３時間かきまぜ、希釈し、酢酸エチルで抽出すると％
３，４−エポキシ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメ
千ルー６−ジアツー２Ｈ−ベンゾ（ｂｌピランの無色油
状液４．ａｓｙ＋ｍる。その核磁気共鳴スペクトルはδ
＝ １．２６および１．５４、（、−ＣＨｓ） 、 ３
．８０ （二重線％ Ｊ＝４、Ｈ−４）。
３、４０ （二重線、Ｊ＝４％Ｈ−３）、ａ７７（二重
線、Ｊ＝８． Ｈ−８）、 ７．４３ （四重線、Ｊ＝
８．２および４．７）および７．５８ （二重線、Ｊ＝
２゜Ｈ−５）にシグナルを示す。
線、Ｊ＝８． Ｈ−８）、 ７．４３ （四重線、Ｊ＝
８．２および４．７）および７．５８ （二重線、Ｊ＝
２゜Ｈ−５）にシグナルを示す。
３．４−エポキシ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチ
ル−６−ノアノー２Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕ピラン２．０９９
とピペリジンｏ、ｓａｇとを還流加熱エタノール６〇−
中で２４時間処理し、溶媒を蒸発して得られる黄色油状
液をできるだけ少量のエタノールにとかし、環化水素の
エーテル溶液と処理し、放電しておくと、融点２５３〜
２５７℃のトランス−４−ピペリジノ−３，４−ジヒド
ｅｌ −２，２−ジメチルへ６−ジアツー２Ｈ−ベンゾ
（ｂｌピラン−３−オール頃酸塩２．０６９ｔ−得ろう 同様にして、融点２５１℃のトランス−４−イソプロピ
ルアミノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−６−
ジアツー２Ｈ−ベンゾＣｂｌピランー３−オール塩酸塩
が得られる。
ル−６−ノアノー２Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕ピラン２．０９９
とピペリジンｏ、ｓａｇとを還流加熱エタノール６〇−
中で２４時間処理し、溶媒を蒸発して得られる黄色油状
液をできるだけ少量のエタノールにとかし、環化水素の
エーテル溶液と処理し、放電しておくと、融点２５３〜
２５７℃のトランス−４−ピペリジノ−３，４−ジヒド
ｅｌ −２，２−ジメチルへ６−ジアツー２Ｈ−ベンゾ
（ｂｌピラン−３−オール頃酸塩２．０６９ｔ−得ろう 同様にして、融点２５１℃のトランス−４−イソプロピ
ルアミノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−６−
ジアツー２Ｈ−ベンゾＣｂｌピランー３−オール塩酸塩
が得られる。
参考例４
生物学的データ
式（Ｉ′）
ＮＲ，Ｒ。
（Ｉ′）の化合物全経口投与した。その結果を下記の第
１表に示す。試験方法ｎ Ｉ 、Ｍ、Ｃ１ａｘｔｏｎ。
１表に示す。試験方法ｎ Ｉ 、Ｍ、Ｃ１ａｘｔｏｎ。
Ｍ、Ｇ、Ｐａ１ｆ ｒｅｙｍａｎ＋Ｒ，、Ｈ，Ｐｏｙｓ
ｅｒ及びＲ，Ｌ。
ｅｒ及びＲ，Ｌ。
ＷｈｉｔｉｎｇにょるＥｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａ
ｌ ｏｆＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、３７．１７９（
１９７６） にｆｉｅ載の方法を１更用した。
ｌ ｏｆＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、３７．１７９（
１９７６） にｆｉｅ載の方法を１更用した。
第１表
■／ｋＩ７より大きいことが予期できる。
Claims (4)
- （１）式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） で示される化合物〔式中ＹはＣＮ、ＣＯ、Ｒ＿３、ＣＯ
＿２Ｒ＿３、ＳＯ、Ｒ＿３ＳＯ＿２、Ｒ＿３、ＳＯ、Ｏ
Ｒ＿３、ＳＯ＿２、ＯＲ＿３、ＣＨ（ＯＨ）Ｒ＿３Ｃ（
Ｒ＿３）ＮＯＨ、Ｃ（Ｒ＿３）ＮＮＨ＿２、ＣＯ、ＮＨ
＿２、ＣＯ、ＮＲ＿４Ｒ＿５、ＳＯ、ＮＲ＿４Ｒ＿５ま
たＳＯ＿２、ＳＯ＿２、ＮＲ＿４Ｒ＿５で示される基（
式中Ｒ＿３およびＲ＿４はそれぞれ独立に８炭素原子ま
での炭化水素基、または塩素または臭素原子またはヒド
ロキシル基、１〜４炭素原子のアルコキシル基、４炭素
原子までのアシルオキシ基または同一炭素原子に結合さ
れた３フッ素原子で不活性置換された８炭素原子までの
炭化水素基であり、Ｒ＿５は水素原子または４炭素原子
までのアルキル基である）である〕。 - （２）ＹがＣＮ、ＣＯ、Ｒ＿３、ＣＯ＿２Ｒ＿３、ＳＯ
、Ｒ＿３、ＳＯ＿２Ｒ＿３、ＳＯ、ＯＲ＿３、ＳＯ＿２
、ＯＲ＿３、ＣＯ、ＮＲ＿４Ｒ＿５、ＳＯ、ＮＲ＿４Ｒ
＿５またはＳＯ＿２、ＮＲ＿４Ｒ＿５基である特許請求
の範囲第（１）項記載の化合物。 - （３）ＹがＣＨ（ＯＨ）Ｒ＿３、Ｃ（Ｒ＿３）ＮＯＨま
たはＣ（Ｒ＿３）ＮＮＨ＿２基である特許請求の範囲第
（１）項記載の化合物。 - （４）式（II） ▲数式、化学式、表等があります▼（II） 〔式中、ＹはＣＮ、ＣＯ、Ｒ＿３、ＣＯ＿２Ｒ＿３、Ｓ
Ｏ、Ｒ＿３、ＳＯ＿２、Ｒ＿３ＳＯ、ＯＲ＿３、ＳＯ＿
２、ＯＲ＿３、ＣＨ（ＯＨ）Ｒ＿３、Ｃ（Ｒ＿３）ＮＯ
Ｈ、Ｃ（Ｒ＿３）ＮＮＨ＿２、ＣＯ、Ｈ＿２、ＣＯ、Ｎ
Ｒ＿４Ｒ＿５、ＳＯ、ＮＲ＿４Ｒ＿５またはＳＯ＿２、
ＮＲ＿４Ｒ＿５で示される基（式中Ｒ＿３およびＲ＿４
はそれぞれ独立に８炭素原子までの炭化水素基、または
塩素または臭素原子またはヒドロキシル基、１〜４炭素
原子のアルコキシル基、４炭素原子までのアシルオキシ
基または同一炭素原子に結合された３フッ素原子で不活
性置換された８炭素原子までの炭化水素基であり、Ｒ＿
５は水素原子または４炭素原子までのアルキル基である
）である〕で表わされる化合物を通常の塩基加水分解処
理に付すことを特徴とする式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ｙは前述した意味を表す）で表わされる化合物
を製造する方法。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB13536 | 1976-04-02 | ||
| GB13536/76A GB1511187A (en) | 1976-04-02 | 1976-04-02 | Chromans |
| GB33178 | 1976-08-10 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS61129183A true JPS61129183A (ja) | 1986-06-17 |
| JPH0353314B2 JPH0353314B2 (ja) | 1991-08-14 |
Family
ID=10024759
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP60250599A Granted JPS61129183A (ja) | 1976-04-02 | 1985-11-08 | 中間化合物及びその製法 |
Country Status (4)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS61129183A (ja) |
| BE (1) | BE852955A (ja) |
| GB (1) | GB1511187A (ja) |
| ZA (1) | ZA771516B (ja) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0033612B1 (en) * | 1980-02-02 | 1984-04-11 | Beecham Group Plc | Pyrano derivatives, a process for their preparation and antihypertensive compositions containing them |
| EP0046652B1 (en) * | 1980-08-21 | 1985-05-22 | Beecham Group Plc | Chromanol derivatives, their production and pharmaceutical compositions containing them |
| EP0076075B1 (en) * | 1981-09-25 | 1986-11-20 | Beecham Group Plc | Pharmaceutically active benzopyran compounds |
| DE3364145D1 (de) * | 1982-04-08 | 1986-07-24 | Beecham Group Plc | Antihypertensive benzopyranols |
| EP0107423B1 (en) * | 1982-10-19 | 1986-07-23 | Beecham Group Plc | Novel chromans and chromenes |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS511477A (ja) * | 1974-05-31 | 1976-01-08 | Beecham Group Ltd |
-
1976
- 1976-04-02 GB GB13536/76A patent/GB1511187A/en not_active Expired
-
1977
- 1977-03-14 ZA ZA00771516A patent/ZA771516B/xx unknown
- 1977-03-28 BE BE176178A patent/BE852955A/xx unknown
-
1985
- 1985-11-08 JP JP60250599A patent/JPS61129183A/ja active Granted
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS511477A (ja) * | 1974-05-31 | 1976-01-08 | Beecham Group Ltd |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ZA771516B (en) | 1978-02-22 |
| JPH0353314B2 (ja) | 1991-08-14 |
| GB1511187A (en) | 1978-05-17 |
| BE852955A (fr) | 1977-09-28 |
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