DE2523281A1 - Derivate des trans-3-hydroxy-4-amino-chromans, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel - Google Patents

Derivate des trans-3-hydroxy-4-amino-chromans, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel

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DE2523281A1
DE2523281A1 DE19752523281 DE2523281A DE2523281A1 DE 2523281 A1 DE2523281 A1 DE 2523281A1 DE 19752523281 DE19752523281 DE 19752523281 DE 2523281 A DE2523281 A DE 2523281A DE 2523281 A1 DE2523281 A1 DE 2523281A1
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Beecham Group PLC
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Description

11 Derivate des trans-^-Hydroxy^-amino-chromans, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende
Arzneimittel "
Priorität: 31. Mai 1974, Grossbritannien, Nr. 24 348/74
Die Erfindung bezieht sich auf bestimmte Chromanderivate, die eine blutdrucksenkende Wiring besitzen, auf ihre Herstellung durch Umsetzen von Aminen mit Chromanepoxid-Derivaten und auf Arzneimittel, die diese Derivate enthalten und die bei der Behandlung von hohem Blutdruck bei Säugern, einschliesslich Menschen, verwendet werden können.
Gegenstand der Erfindung sind Derivate des trans-3-Hydroxy-4-amino-chromans der allgemeinen Formel I
509850/1015
und ihre Säureadditionssalze, in der
R* ein Wasserstoffatom oder ein Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen ist, der durch mindestens eine Hydroxygruppe oder einen Alkoxyrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann,
Rp ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, wobei auch-R1 und·Rp-zusammen mit. dem Stickstoffatom einen3- bis 8-gliedrigen heterocyclischen Ring bilden können, der durch eine oder zwei Methylgruppen substituiert sein kann,
RV ein Wasserstoff- oder Halogenätom," die Hydroxy-," Amino-, Nitro-, Trifluormethyl-, Carboxyl- oder die Methylgruppe, einen Alkyl-, Alkoxy-, Alkylthio-, Alkylamino-, Dialkylamino- oder einen'Alkoxysulfonylaminorest mit 1 bis 6 Kohlenstoff- '" atomen im jeweiligen Alkylrest, einen Acylaminorest mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen, ferner einen Alkenyl- oder Alkenoxyrest mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen oder eine der Gruppierungen AOR^, ASR7, ASO0R7, ANHR7, ANR7COR0, ANR7SO0R0 oder ANR7CO0Ro darstellt, wobei A ein Alkylenrest mit 1 bis k Kohlenstoffatomen ist und Ry und Rg gleich oder verschieden sind und Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten,
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R^. ein.· Wasserstoff-, oder Halogenatom oder .die Methyl- oder Methoxygruppe ist, wobei R, und R. zusammen eine der Gruppierungen -CH = CH - CH = CH -, -NH - CH = CH-, -CH2-CH2-CH2-CH2- oder
-CH2-CH2-CH2-CO- bilden können und
Rc und Rg gleich oder verschieden sind und für Wasserstoffatome, Phenylgruppen oder Alkylreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen
stehen.
Geeignete Reste für R^ sind das Wasserstoffatorn und die Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, η-Butyl-, Isobutyl-, sec-Butyl-, tertr-Butyl-, n-Pentyl-, Isopentyl-, Hexyl-, Allyl-, Phenyl-, Benzyl-r,. T.oluyl-, .Cyclopropylmethyl- oder die Cyclohexylgruppe.
Besonders zweckmässige Reste für R^ sind Alkylreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen.
Geeignete Reste für R0 sind das Wasserstoffatom und die Methyl-, Äthyl- oder die Propylgruppe. · '
Zweckmässige heterocyclische Reste NR^R2 sind die Pyrrolidyl-, Piperidyl-, Morpholino-, Methylpyrrolidyl-, N-Methylpiperazin-, Hexamethylenamino-, N-Phenylpiperazin- oder die Hexamethylentetramin-Gruppe.
Besonders zweckmässige Gruppen für die Reste Rc und Rg sind die Methyl- und die Äthylgruppe. Vorzugsweise sind Rj. und Rc Methylgruppen. .
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ORiQiNAL iNir'ECTED
Besonders zweckmässige Verbindungen .der, .allgemeinen Formel.I, in der R< ein Wasserstoffatom ist, sind Verbindungen der allgemeinen Formel II
NR1R2
(II)
und ihre Salze, in der R, die bei der allgemeinen Formel I angegebenen Bedeutungen besitzt* R,- und. Rg .gleich, oder verschieden sind und Methyl- oder Äthylgruppen bedeuten und entweder
(a) R^ ein Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist und .Rp ein Wasserstoffatorn oder die Methyl- oder die Äthylgruppe bedeutet oder
(b) die .Gruppierung NR1R2 die nachstehende allgemeine'Formel besitzt. : . .
R9
\—Ri°
in der X eine Bindung zwischen zwei' Kohlenstoffatomen, "ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder die Methylen-, Äthylen-, Trimethylen-, Vinylen- oder die Methylaminogruppe bedeutet und Rq und R^0 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff- oder Methylgruppen sind.
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Am zweckmässigsten ist die Gruppierung NR.. R2 die Dirnethylamino- oder eine Monoalkylaminogruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkylrest, während X eine Bindung oder die Methylen- oder Äthylengruppe bedeutet.
Besonders zweckmässige Reste für R-, bei den Verbindungen der allgemeinen Formeln I und Ix sind die Allyl-, Allyloxy-, Nitro-, Trifluormethyl- oder die Nitrilgruppe, ferner eine der Gruppierungen NH.CO.R8, NHSO2R8, NHSO^Rq, (CH2)n0RQ oder (CH2)nNH.C0.Rg, wobei Rg ein Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist und η die Zahl 1, 2 oder 3 bedeutet.
Eine weitere besonders zweckmässige Gruppe von Verbindungen der allgemeinen Formel I sind solche Verbindungen der allgemeinen Formel III
12 · .
(m)
und deren Salze, in der die Gruppierung NR^R2 und· die Reste Rc und Rg die bei der allgemeinen JTormel II angegebenen Bed.eutungen besitzen.
Besonders zweckmässige Gruppierungen NR^R2 bei den Verbindungen der allgemeinen"Formeln I, II oder III sind· die Gruppierungen
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CrUK, NH.CH(CH^)9, die Pyrrolidyl- und die Piperidyl-Gruppen.
Besonders geeignete Gruppen für die Reste R,- und Rg "bei den Verbindungen der allgemeinen Formeln I, II oder III sind Methylgrupp en.
Eine zweckmässige Untergruppe der Verbindungen der allgemeinen Formel I sind solche der allgemeinen Formel IV
NHR1
1 OH
und deren Salze, in der R1 ein Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, die Phenyl- oder Benzylgruppe ist und R^ und R. die bei der allgemeinen Formel 1 angegebenen Bedeutungen be'sitzen.
Am geeignetsten ist die Isopropyl-, Isobutyl- oder tert.-Butyl-•Gruppe für den Rest R1. ■ ■
Eine weitere' Untergruppe der Verbindungen der allgemeinen For- '■ ••.mel«I,. die .besonders .erwähnt we.r.clen. sollte, sind Verbindungen ..... der allgemeinen Formel V
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(V)
und deren Salze, in der R, und R^ die bei der allgemeinen For
mel I angegebenen Bedeutungen besitzen. .
Geeignete Gruppen für den Rest R, bei den Verbindungen der allgemeinen Formeln II} IV oder V sind Wasserstoff-, Fluor-,. . Chlor- oder Bromatome oder die Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Allyl- , Trifluormethyl-, Methoxy-, Methylthlo-, Hydroxy-, Nitro-, Allyloxy-, Amino-, Acetamido- und die-Methoxysulfonylamino-Gruppe. '' ' ' *
Geeignete Gruppen für den. Rest R^ bei den Verbindungen'der. allgemeinen Formeln I, IV oder V sind Wasserstoff-, Fluor- oder Chloratome oder die Methyl- oder Methoxygruppen.
Besonders zweckmässige Gruppen für 'den Rest R, bei den Verbindungen der allgemeinen Formeln II, IV oder V sind Wasserstoff-, Fluor- oder Chloratome oder die Methyl-, Trifluormethyl-, Allyl-, :Nit-ro- ,· Amino-, Acetamido* ·, · -Ally-loxy- · oder -die .Methoxy- · sulfonylaminogruppen.
Besonders zweckmässige Gruppen für den Rest R^ bei den Verbin-
Q Formeln I, IV 509850/1015
ORIQINAL INSPECTED
düngen der allgemeinen. Formeln ,I-, IV. oder V sind Wasserstoff-
oder..Chlora.to}ne, .wobei -Wasserstoffatame -.bevorzugt .jsind... ■
Weitere zweckmässige Reste für R, bei den Verbindungen der allgemeinen Formeln II, IV oder V sind die Gruppierungen (CH2)n0R8, (CH2)nSR8. (CH2)nS02R8, (CH2)nNHC0Rg, (CH2)nNHC02R8 und (CH2)nN(CH,)C0R8, wobei η den Wert 1, 2 oder 3 besitzt und R8 die Methyl- oder Äthylgruppe ist.
Verbindungen mit vasodilatorischer Wirksamkeit sind bei den Verbindungen der allgemeinen Formel VI
NR1R2
(VI)
und'deren Salzen festgestellt worden, in der R^V R2» Rc und die bei der allgemeinen Formel I angegebenen Bedeutungen besitzen. '·.."·'. . , '. ... . ,. '.„.. . .
Am zweckmässigsten ist die Gruppierung NR^R2 eine cyclische Gruppierung, wie sie bei der Formel (b) in bezug auf die allgemeine Formel II angegeben worden ist.
Am zweckmässigsten sind R1- und Rg gleich oder verschieden und Methyl- oder ÄthyTgruppen. ' 'v ·' " : ■·· ·
Vorzugsweise sind sowohl R,- als auch Rg Methyl gruppen.
509850/1Ό1Β
ORIGINAL INSPECTED
Die Sättreadditionssalze'der 'Aminoverbindungen der allgemeinen ·. Formeln I bis VI können in an sich bekannter Weise mit Säuren hergestellt werden. Geeignete salzbildende Säuren sind die Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff-, Schwefel-, Phosphor-, Methansulfo"1-, p-Toluolsulfon-, Essig-, Propion-, Bernstein-, Zitronen-, Wein-, Mandel-, Milch-, Gluconsäure oder andere pharmakologisch verträgliche organische oder anorganische Säuren.
Die Verbindungen vorliegender Erfindung liegen in optisch aktiven Formen vor. Man kaiin die racemischen .Gemische der Aminoverbindungen häufig in die reinen optischen Isomeren unter Anwendung .solcher Methoden"trennen,' wie' fraktionierte Kristallisation unter Verwendung optisch aktiver Säuren.
Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man ein Amin der allgemeinen Formel NHR^Rp» in der· R^- und Rp die bed der. allgemeinen Formel. I. angegebenen Bedeutungen besitzen, mit einem Epoxid der allgemeinen Formel VII
(VII)
in der R^, R^, R^ und Rg die bei der allgemeinen Formel I angegebenen Bedeutungen besitzen, umsetzt.
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ORIGINAL. INSPECTED
Die Umsetzung yon Amin und Epoxid. kann bei beliebigen nicht extrem niedrigen, mittleren oder hohen Temperaturen (z.B. von -10 bis 200 C) durchgeführt werden, doch sind gewöhnlich Raumtemperatur oder schwach erhöhte Temperaturen, z.B. 12 bis 100 C, am zweckmässigsten. Die Umsetzung erfolgt gewöhnlich in Gegenwart eines Lösungsmittels, wie eines alkoholischen oder ketonischen Lösungsmittels, z.B. Methanol, Äthanol, Propanol, Aceton oder Methyläthylketon.
Es ist gefunden worden, dass die Umsetzung häufig glatt und zufriedenstellend verläuft, wenn die Reaktion in erwärmtem oder siedendem Äthanol durchgeführt wird. · · ....··..
Bei dieser Umsetzung erhält man das trans-Isomere, das im wesentlichen frei vom cis-Isomeren ist.
Verbindungen der allgemeinen Formel I, bei denen R, die Amino-■gruppe oder eine substituierte Äminögruppe ist, können auch durch Reduzieren (undgegebenenfalls anschliessendes Acylieren oder Sulfonieren) der entsprechenden Verbindungen hergestellt werden, bei denen R^ die Nitrogruppe ist. In ähnlicher Weise können gegebenenfalls Hydroxylgruppen nach bekannten Verfahren unter üblichen Bedingungen alkyliert werden.
Häufig können die nach dem vorgenannten Verfahren hergestellten Verbindungen vorliegender Erfindung Kristalle bilden, die Kristallwasser enthalten, z.B. 1 bis 4 Moleküle Wasser je Verbindung der allgemeinen Formel I.
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Die wertvollen Zwischenprodukte der allgemeinen Formel VII können nach dem Verfahren von R. Livingstone in J. Chem. Soc. (London) 1962, Seite 76, hergestellt werden.
Dieses Verfahren wird durch das nachstehende Reaktionsschema veranschaulicht.
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OH + Cl-CR5R6. C = CH
/Ac eton/Erwärmen
Erwärmen in Diäthylanilin
Br2/CCl/4
R6
H20/Aceton
3 ^
'" Br
KOH/Äther
(VII)
ι
Ϊ09850/1015
N-Bromsuc c inimid/Dimethyl·
sulfoxid/ Wasser
Gegebenenfalls ,können, die Reste R-z. und/od.er R» während der vorgenannten Reaktionsfolge geschützt oder nach den vorgenannten Reaktionen umgewandelt werden. Zum Beispiel kann eine Verbindung der allgemeinen Formel VII, bei der R^ die Hydroxylgruppe ist, in eine entsprechende Verbindung überführt werden, in der R, die Allyloxygruppe ist, indem man die Verbindung mit Allylbromid oder dergleichen umsetzt. Man kann auch eine Verbindung der allgemeinen Formel VII, in der R, die Aminogruppe ist, in eine entsprechende Verbindung umwandeln, in der R^ die Acetamidogruppe ist, indem man die Verbindung mit Aoetylchlorid oder dergleichen umsetzt.
Die Erfindung umfasst auch wertvolle Zwischenverbindungen der allgemeinen Formel VII, in der
(a)' R^ die Nitrogrupp.e ist und- R^ ein Wasserstoffatom bedeutet, oder in der
_ Cb)1 R^. zusammen mit R, ' die Gruppierung -CH = CH - CH"= CH bildet. ...
Ein weiterer Gegenstand vorliegender Erfindung sind Arzneimittel, die Verbindungen der allgemeinen-Formel I enthalten und die zur Behandlung von hohem Blutdruck geeignet sind. Derartige Arzneimittel können parenteral oder oral verabreicht werden, doch werden im allgemeinen aus Bequemlichkeitsgründen oral zu verabreichende Arzneimittel bevorzugt. Häufig ist es vorteilhaft, Verbindungen der allgemeinen Formel VI zusammen mit einem adrenergischen Mittel mit ß-blockierender Wirkung zu verab-
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reichen.
Die Verbindungen vorliegender Erfindung werden vorzugsweise in Form von Einheitsdosierungen, wie Tabletten oder Kapseln, verabreicht. Derartige Einheitsdosierungen enthalten gewöhnlich 0,5 bis 250 mg, z.B. 2 bis 100 mg, der Verbindungen und werden gewöhnlich 1 bis 6 mal täglich verabreicht, so dass die Tagesdosis für einen 70 kg schweren Menschen 2 bis 250 mg, z.B. 10 bis 100 mg, beträgt.
Die Mittel vorliegender Erfindung können in üblicher Weise formuliert werden, z.B.-in einer solchen Weise, die ähnlich der-■ jenigen ist, die für bekannte antihypertensive Mittel angewendet wird, wie " -Methyldopa, Propranalol oder Guanethidin. Die Arzneimittel vorliegender Erfindung können in üblicher Weise ferner Wirkstoffe, wie zusätzliche antihypertensive Mittel, . Diuretica und dergleichen, enthalten.
Die "Beispiele1'· erläutern die· Erfindung. ·■·■ · ■-· ··-·.·■-.· ·-,··..-. ·■· · .--.,, ..·*
Beispiel 1
10 g 3,4-Epoxy-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-2H-benzo/~"b_7-pyran, das nach dem Verfahren von R. Livingstone (a.a.O.) hergestellt worden ist, werden mit 12 ml Isopropylamin 16 Stunden in 50 ml siedendem Äthanol behandelt. Die'Lösung wird dann " unter*"ver-' " mindertem Druck zur Trockne eingedampft. Man erhält 13,00 g eines schmutzigweissen Feststoffes, der in Diäthyläther gelöst und mit ätherischer Salzsäure behandelt wird. Man erhält
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ORlQlNAL !tt£F£CTB3
.1,2,06. g.· kristallines Hydrochlor.id. Na1Ch-. Umkristallisieren.aus... . einem Gemisch von Äthanol und Diäthyläther erhält man farblose Kristalle von trans-4-Isopropylamino-3,zt-dihydro-2,2-dimethyl-2H-benzo/~b__7-pyran-3-ol-hydrochlorid vom Fp. 172 bis 1740C.
In analoger Weise werden farblose Kristalle von trans-4-Dimethylamino-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-2H-benzo/~"b_7-pyran-3-olhydrochlorid vom Fp. 175 bis 1760C, farblose Kristalle von trans-4-tert,-Butylamino-3»4-dihydro-2,2-dimethyl-2H-benzoJ/~"b__7-pyran-3-ol-hydrochlorid vom Fp. 239 bis 2410C uni. trans-4-Morpholino-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-2H-benzo/~b_7-pyran-3-ol-. hydro chi or id vom Fp; 181 bis -1870C hergestellt* '■ · ■ ■ · - ■ -
Beispiel 2
3,00 g.. :3»4-Epoxy-3,4-dihydro.-2,2-dimethyl-2H-benzo/~~b_7-pyran . und 1,23g Natriumazid werden 24 Stunden in 25 ml Dioxan und .5. ml Wasser unter. Rückfluss .erhitzt.. Nach Verdünnen mit ..Wasser .
'und Extrahieren mit'Diäthyläther erhält inäri als "Nadeln" 3>06 'g "'' trans-4-Azido-3 ,-4-dihydro-2,2-dimethyl-2H-benzo/~b_7-pyran-3-ol vom Fp. 60 bis 800C. Nach Umkristallisieren aus Petroläther schmilzt die Substanz bei 70 bis 710C. Zu einer Lösung von 2,90 g des Hydroxyazids in 50 ml Aceton, das 10 ml konzentrierte Salzsäure enthält, wird unter Rühren und in kleineren Anteilen •10-g Zinkstaub z-ugegeben.... Das. Rühren .wird, fortgesetzt., bis die·- Gasentwicklung aufhört. Dann wird das Zink abfiltriert und mit Aceton gewaschen. Die mit dem Filtrat vereinigten Waschwässer werden mit Wasser verdünnt und mit Diäthyläther extrahiert.
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Nach Alkalischstellen der wässrigen Schicht und Extrahieren mit ·- ■ · ·'· ·· ■ · -und ■ Isolieren/· - . · ■ ·-'■ - . - ■■· · · ■ ■■ Diethylether/erhält man 2,70 g trans-4-Amino-3»4-dihydro-2,2-dimethyl-2H-benzo/""b__7-pyran-3-ol, das nach Umkristallisieren aus Äthanol bei 138°C schmilzt. Beim Behandeln mit ätherischer Salzsäure wie in Beispiel 1 erhält man trans-4-Amino-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-2H-benzo/~"b_7-pyran-3-ol-hydrochlorid vom Fp. 223 bis 2250C
Beispiel 3
18,92 g 2,2-Dimethyl-2H-naphtho/T,2-b7-pyraIl, d^s durch Umsetzen der Natriumverbindung des 1-Naphthoxids mit 3-Chlor-3-. methylbutin in" siedendem Toluol hergestellt worden'ist, wird' \ mit 14,42 g Brom in 300 ml Tetrachlorkohlenstoff bei Raumtemperatur behandelt. Nach dem Entfernen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck erhält man als viskoses Öl 38,00 g trans-3,4-Dibrom-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-2H-naphtho/T, 2-t>7-pyran. Das Öl wird in 400 ml eines Gemisches von Aceton und ..Waaser.r.im,. Verhältnis 2 .: ,1 ....gel.Q.st,.und .4ie...L.ö$.iang. vrird...17. Stun-, den unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Extrahieren mit Diäthyläther erhält man als viskoses Öl 25,00 g trans-3i-Brom-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-2H-naphtho/T,2-b7-pyran-4-ol. Das rohe Bromhydrin wird in 200 ml Diäthyläther gelöst. Zur Lösung werden 25,00 g Kaliumhydroxid-Blättchen gegeben. Das Gemisch wird 3 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Nach dem Filtrieren und nach Entfernen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck erhält man das rohe Epoxid, das aus Petroläther mit einem Siedebereich von 40 bis 600C umkristallisiert wird. Man erhält als blassgelbe Kristalle 9,29 g 3,4-Epoxy-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-
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2H-napiitho/T,2-b7-pyran vom Fp. 120 bis 1210C. 2,72 g dieses Epoxids werden mit 1,77 g Isopropylamin 24 Stunden in 30 ml siedendem Äthanol behandelt. Anschliessend wird das Lösungsmittel entfernt, und man erhält 3,37 g einer braunen gummiartigen Substanz. Der Rückstand wird in Aceton gelöst und mit 1,77 g D-(+)-Weinsäure behandelt. Nach Abdampfen des Acetons erhält man 5,14 g rohes Salz, das aus einem Gemisch von Aceton und Äthyläther umkristallisiert wird. Man erhält 2,75 g trans-4-Isopropylamino-3 ,.4-dihydro-2,2-dimethyl-2H-naphtho/T, 2-b7-T)yran-3-ol-D-(+)-hydrogentartrat als Hemihydrat vom Fp. 107 bis
In analoger Weise erhält man trans-4-Pyrirölidino-3»4-dihydro-2,2-dimethyl-2H-naphtho/T,2-b7-pyran-3-ol-D-.(.+)-hydrogentartrat als Hydrat mit einem Schmelzpunkt über 340 C.
Beispiel 4
hfPQ..£. ^H-Nqphtho^Tj^r^-p.yran, ..das.durch Cyclisieren von 1-Naphthyl-propargyläther in Diäthylanilin bei 21O0C hergestellt worden ist, werden in der gleichen Weise wie in Beispiel 3 be-, schrieben in 1,44 g 3,4-Epoxy-3,4-dihydro-2H-naphtho/T,2-b_7-pyran vom Fp. 96 bis 990C überführt. 1,40 g dieses Epoxids werden mit 1,00 g Isopropylamin 24 Stunden in 100 ml siedendem Äthanol behandelt. Nach Aufarbeiten wie in Beispiel 3 erhält
man 0,30 g trans-4-Isopropylamino-3,4-dihydro-2H-naphtho-/T,2-b7-pyran-3-ol-D-(+)-hydrogentartrat als Hydrat vom Fp.
108 bis 110°C.
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- ORIGINAL INSPECTBD
·-■■··■···■-■ · ■· ' ■·'■·· ■·- ■■■ β β' i s p-i 'ei- "v-5· " ' · '"' · ·······>■·-■
5,18 g 2,2-Dimethyl-6-nitro-2H-benzo/""b__7-pyran, das durch Cyclisieren von 3-(p-Nitrophenoxy)-3-methylbutin in Diäthylanilin bei 22O0C hergestellt worden ist, werden bei Raumtemperatur mit 4,03 g Brom in 110 ml Tetrachlorkohlenstoff behandelt. Nach Entfernen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck erhält man als braune Kristalle 9,01 g trans-3,4-Dibrom-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-6-nitro-2H-benzo/""bi-_7-pyi'an vom Fp. 130 bis 134°C. 8,85 g dieses Dibromids werden in einem Gemisch von 80 ml Aceton und 35 ml V/asser 20 Stunden'unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Extrahieren mit.Diäthyläther erhält man das ' rohe Bromhydrin, das aus Petroläther vom Siedebereich· 60 bis 800C umkristallisiert wird. Man erhält 2,00 g rehbraune Mikrokristalle von trans-3-Brom-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-6-nitro-2H-benzo/rb_7-pyran-4-ol''vom;FpV-1i4-bis 1160C; ' * · · ·
Gegebenenfalls behandelt-man 8,20!g·· ■2-,2-Dimethyl-6-nitro-2H-· · ·· benzo/~"b_7-pyran, das in 80 ml Dirnethylsulfoxid mit einem Gehalt von 1,4 ml Wasser gelöst und in Eiswasser gekühlt worden ist, mit 14,24 g frisch umkristallisiertem N-Bromsuccinimid, das auf einmal zugegeben wird. Nach Verdünnen mit Wasser und Extrahieren mit Äthylacetat erhält man 11,3 g des Bromhydrins.
1,92 g dieses Bromhydrins" werden-4 Tage· mit 1,92 g Kalium*·-· · · hydroxid-Plätzchen in 50 ml Diäthyläther gerührt. Nach dem Filtrieren und Entfernen des Lösungsmittels erhält man 1,33 g kremefarbene Kristalle von 3,4-Epoxy-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-
509850/1015
ORlQfHAL INSPSCT=
i^;!.vom. Fp.. 91 ."bis 93°C. 1,14 g dieses Epoxids werden 18 Stunden mit 0,59 g Isopropylamin in 50 ml siedendem Äthanol behandelt. Anschliessend wird wie in Beispiel 1 angegeben aufgearbeitet. Man erhält 1,37 g trans-4-Isopropylamino-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-6-nitro-2H-benzo/"~b_7-pyran-3-ol-hydroChlorid vom Fp. 253 bis 2570C.
In analoger Weise werden hergestellt
trans-4-Methylamino-3., 4-dihydro.-2,2-dimethyl-6-nitro-2H-benzo-/~b_7-pyran-3-ol-hydrochlorid vom Fp. 296 bis 299°C, trans-4-Dimethylamino-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-6-nitro-2H-benzö/7'b_^7-rpyran-r3-ol-hydro.chlorid vom-.Fp. .260 bis .26.1 C, . . ......
trans-4-Diäthylamino-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-6-nitro-2H-benzo-/"~b_7-pyran-3-ol-hydrochlorid vom Fp. 198 bis 2040C, trans-4-Äthanolamino-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-6-nitro-2H-benzo-/~b_7-pyran-3-ol-hydrochlorid vom Fp. 264 bis 267°C, " - · ·· trans-4-Cyclopropylmethylamino-3»4-dihydro-2,2-dimethyl-6-'nitro-2H-benzo/1~b_7-pyran-3-ol-hydrochlorid vom Fp.' 256'bis ■■-· 259°C,
trans-4-tertrButylamino-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-6-nitro-2H-benzo/7"b_7-pyran-3-ol-hydrochlorid vom Fp. 2800C, trans-4-Pyrrolidino-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-6-nitro-2H-benzo-/""■b_J7-pyran-3-ol-hydrochlorid vom Fp. 238 bis 243°C, trans-4-Morpholino-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-6-nitro-2H-benzo-
2fb__7-pyi*an-3-or-hydrochiorid vom Fp. "24'3 bi's"248°C, "' '
trans-4-Piperidino-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-6-nitro-2H-benzo-Z~b__7-pyran-3-ol-hydrochlorid vom Fp. 240 bis 245°C, trans-4-/~4-Methylpiperidino7-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-6-nitro-
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ORIGINAL INSPECTED
2H-benzo^.^bjJT-pyran^-ol^hydrochlorid. .vom. Fp. ,226. bis 2300C,.,. · trans-4-Hexamethylenimino-3»4-dihydro-2,2-dimethyl-6-nitro-2H-benzo/~"b__7-pyran-3-ol-hydrochlorid vom Fp. 215 bis 22O0C, trans-4-Hep tarne thylenimino-3>4-dihydro-2,2-dimethyl-6-nitro-2H-benzo/""b__7-pyran-3-ol-hydrochlorid vom Fp. 214 bis 2200C, trans-4-N-Phenylpiperazino-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-6-nitro-2H-benzo/~b_7-Py^an3-ol-dihydrochlorid vom Fp. 147 bis 188 C und trans-4-/2,5-Dimethylpyrrolidino7-3 > 4-dihydro-2,2-dimethyl-6-nitro-2H-benzo/~b_7-pyran-3-ol-hydrochlorid vom-Fp.-158 bis 2060C.
.B e i ..5 .p ,i .e .1.
3»54 g trans-4-Isopropylamino-3,4-dihydro-2,2-dimettLyl-6-nitro-2H-benzo/""b__7-pyran-3-ol v/erden zu einer Lösung von 7,90 g Zinn(II)-chlorid in 36 ml Äthanol .und...60 ml konzentrierter Salz-, säure gegeben. Die Lösung wird 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach dem Verdünnen und Extrahieren mit Diäthylather er-• hält--Elan-··-3»25-g- einer- gummiartigen· Substanz«·-2,00 g-dieser ··· ··- > -■■ gummiartigen Substanz werden durch Aufbringen auf Siliciumdioxid-Gelplatten und Entwickeln mit einem Gemisch von Äthylacetat und Petroläther vom Siedebereich 60 bis 8O0C gereinigt. Man erhält 1,01 g eines amorphen Feststoffes, der in verdünnter Schwefelsäure gelöst und dann zur Trockne eingedampft wird. Man erhält einen hellbraunen Feststoff von trans-4-Isopropylamino-3 > 4-dihydro-2,2-dimethyl-6-amino-2H-benzo/~b__7~pyr&n~3-olsulfat vom Fp. 180 bis 1900C.
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!HSPECTEO
1,26 g des nach dem Verfahren des GB-PS 1 121 307 hergestellten 2,2-Dimethyl-6-acetamido-2H-benzo/~b_7-pyrans, die in 20 ml Dimethylsulfoxid mit einem Gehalt von 0,2 ml Wasser gelöst und in einem Eisbad gekühlt worden sind, werden mit 2,20 g N-Bromsuccinimid behandelt. Nach dem Aufarbeiten, wie in Beispiel 6 beschrieben, erhält man 1,46 g einer gummi artigen Substanz, die durch Aufbringen auf Siliciumdioxid-Gelplatten und Entwickeln mit einem Gemisch von Äthylacetat und Petroläther vom Siedebereich 60 bis 80 C gereinigt worden ist. Nach dem Umkristallisieren aus Äthylacetat und Petroläther vom Siedebereich 60 bis 80°C erhält man 0,96 g biassgelbe Kristalle von
pyran-4-ol vom Fp. 170 C. 0,92 g des Bromhydrins werden mit 1,50 g Kaliumhydroxid-Plätzchen in'120 ml■Diäthyläther 4 1/2· Tag gerührt. Nach dem Filtrieren und Entfernen des Lösungsmittels erhält man moh -dem Umkristallisieren· aus Äthylacetat und·, Petroläther vom Siedebereich 60 bis 80 C 0,55 g farblose Nädelchen von 3>4-Epoxy-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-6-acetamido-2H-benzo/"~b__7-pyran vom Fp. 173 bis 175 C. Nach dem Behandeln von 0,50 g dieses Epoxids mit 1,5 g Isopropylamin und Aufarbeiten wie in Beispiel 1 erhält man nach dem Umkristallisieren aus Diäthyläther und Äthanol 0,38 g trans-4-Isopropylamino-3,4-■ dihydro-2,2-diinethyl-6-acetamido-2H-benzo/7:b_7-pyran-3-olhydrochlorid vom Fp. 259 bis 2600C.
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ORlQiNAL INSPECTtD
3,86 g 2,2-Diäthyl-2H-benzoJ/~~b_7-Pyran werden unter den in Beispiel 5 "beschriebenen Bedingungen mit 7,4-0 g N-Bromsuccinimid behandelt. Man erhält nach dem. Verreiben mit Petroläther vom Siedebereich 60 bis 800C 5,70 g trans-3-Brom-3,4-dihydro-2,2-diäthyl-2H-benzo/~b_7-pyran-4-ol als blassgelben Feststoff vom Fp. 75 bis 770C. 5,60 g dieses Bromhydrins werden mit 6,38 g Kaliumhydroxid-Plätzchen 4 1/2 Tage in 300 ml Diäthyläther, wie in Beispiel 7 beschrieben, umgesetzt. Man erhält 4,28 g- 3,4-Epoxy-3,4-dihydro-2,2-diäthyl-2H-benzo/i""b__7-pyran als farblose Flüssigkeit. Diese Flüssigkeit zeigt bei der Protonenresonanzspektroskopie in deuteriertem Chloroform mit Tetramethylsilan als internationalem Standard Signale, deren Zentren bei ο = 3,66 und 3,78 liegen (Dubletten mit einer • Kopplungskonstanten J = 4 Hz). Diese ¥erte beziehen sich auf die Protonen an den Kohlenstoffatomen in 3- und 4-Stellung.
"1,40 g 'dieses Epöxids" werden mit" 3:,50' g ■Isopropyl'amrn-wie-dn- ■· · Beispiel 1 beschrieben behandelt. Man erhält 1,67 g trans-4-Isopropylamino-3,4-dihydro-2,2-diäthyl-2H-benzo/"b__7-pyran-3-olhydrochlorid vom Fp. 200 bis 2020C.
In analoger Weise erhält man trans-4-Pyrrolidino-3,4-dihydro-.. •2,-2-diäthyl-2H-bßnzo/""b_7-pyranT3-ol-hydrochlorid vom.Fp. 13.3 bis 1380C.
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B ei sp-i e 1 · -9-
Einige Verbindungen der allgemeinen Formel I
(D
und einige Vergleichs verbindungen v/erden an mit Desoxycorton-■acetat behandelten hypertensiven.Ratten getestet». Die ,6..Stunden, nach oraler Verabreichung einer Dosis von 100 mg/kg Körper-, gewicht erhaltenen Ergebnisse sind in der Tabelle I angegeben.
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ORlQlNAL INSPECTBD ~>
Tabelle
cn
O CD OO
err ο
cn
O
Q
"0
rn
ο
Λ : R2 *?■ R4 3 3
CH3 : CH,		 i
I
., ,Salz
,„., 11M ., „ ,, „. !		 Annähernde Ände™ j
mng Leim systoli*
ächen Blutdruck. !
Iii Prozent ι
f*XJ "■ · f'XS
3· ■ 3
CH(CHj)2
CH(CHj)2 		H
H		 CH=CH-CH=CH
6-NO2 v /		 H Tartrat -
HCl ■		 -13 :
-20
- (CH2)5- 6-NO2 H CH3: CH3 HCl -56 :
C2H5 - C2H5 6-NO2 : ": H C2H5 G2H5 HCl -22
(CH2)4 - 6-NO2; ' H i ECl
CH(CH >2 H H ;. : "H «■ HCl ..!6
dl-jpractalol ■ ·. .·' -■ 3 ;
dl-Pindolol ·.· -10 ,'
a-Msthyldopa • -24
t
ro cn ro co ro 00

Claims (7)

  1. ürid i'hFe'Saureadditionssalze,'in-der · " '■ ■ ■ ■
    R^ ein Wasserstoffatom oder ein Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen ist, der durch mindestens eine
    ■ ' Hydroxylgruppe-oder einen. Alkoxyrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann,
    R«_ ein.. Wasserstoff atom oder einen Alkyiresi: mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, wobei auch R^ und Rp zusammen mit dem Stickstoffatom einen 3- bis 8-gliedrigen heterocyclischen Ring bilden können, der durch 1 oder 2 Methylgruppen substituiert sein kann,
    R, ein Wasserstoff- oder Halogenatom, die Hydroxyl-, Amino-, • Nitro·-, Trifluormethyl-,. Carboxyl- oder die Nitrilgruppe·, einen Alkyl-, Alkoxy-, Alkylthio-, Alkylamino-, Dialkylamino- oder einen Alkoxysulfonylaminorest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen im jeweiligen Alkylrest, einen Acyl-
    509850/1015
    .,...■.. .. amino re st mit 2 bis 7. Kohlenstoffatomen, ferner einen Alkenyl- oder Alkenoxyrest mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen oder eine der Gruppierungen AOR. , ASRr75 ASO0R7, ANfIRy, ANRyCOR8, ANR7SOoR8 oder ANR7CO2Rg darstellt, wobei A ein Alkylenrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist und Ry und RQ gleich oder verschieden sind und Alkylreste mit 1-4 Kohlenstoffatomen bedeuten,
    R^ ein Wasserstoff- oder Ealogenatom oder die Methyl- oder-Methoxygruppe ist, wobei R^ und R^ zusammen eine der • Gruppierungen -CH = -CH - CH = CH-, -NH - CH = CH -, -CH2 - CH2 - CK2 - CEp- oder -CH9- - CH2 - CH2. - CO-■ · . bilden können und -
    Rc und Rg gleich oder verschieden sind und für Wasserstoffatome, Phenylgruppen oder Alkoxyreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen stehen. * '
  2. 2. Verbindungen nach Anspruch 1, bei denen R.^ ein Alkylrest · mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist und R2 ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet oder wobei die Gruppierung HR1-Rp die PjTrolidyl-, Piperidyl-, Morpholine-, Methylpyrrolidyl-, N-Methylpiperazin-, Hexamett^lenanino-, N-Phenylpiperazin- oder die Hexamethylentetramin-Gruppe ist.
  3. 3. Verbindungen nach Anspruch 1 -?:~τ allgemeinen Porrael (II)
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    ' "M1R2
    (II)
    und ihre Salze, in der R^ die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzt, R1- und Rg gleich oder verschieden sind und Methyl- oder Äthylgruppen bedeuten, und entweder
    (a) bei einer Gruppierung NR.« Rp der Rest. R^ ein Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen' ist-und Rp ein··-Wasser-- ■
    ■ " stoffatom oder eine Methyl- oder Äthylgruppe bedeutet oder
    (b) die Gruppierung
    ein Rest der allgemeinen· Formel
    • - Ro'
    IQ
    darstellt, in der X eine Bindung zwischen zwei Kohlenstoffatomen, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder die Methylen-, Äthylen-, Trimethylen-, Vinylen- oder die Methylaminogruppe bedeutet und Rq und R1~ gleich oder, verschieden sind und Wasserstoffatome oder Methylgruppen sind.
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  4. 4. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel (III)
    (III)
    und ihre Salze, in der die Gruppierung IJR,, Rp und die Reste Rc und Rg die bei der Formel(Il) in Anspruch 3 angegebenen Bedeutungen besitzen.
  5. 5. Verbindungen nach den Ansprüchen 1, 2, 3 oder 4, bei denen die Reste R,- und Rg Methylgruppen sind.
  6. 6. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel (V)
    NHCH(CH3)
    (V)
    und ihre Salze, in der R, und R^ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatome oder die Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Allyl-, Trifluormethyl-, Methoxyl-, Methylthio-, Hydroxyl-, Nitro-, Allyloxy-, Amino-, Acetamido- oder die Methoxysulfonylaminogruppen
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  7. 7. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel (VI)
    (VI)
    in der R1, R2» Rc= und Rg die in Anspruch ι angegebenen Bedeutungen besitzen. . . ■
    8. Verbindungen nach Anspruch 7, in denen R^ und Rg Methylgruppen sind.
    9. Verbindungen nach den Ansprüchen 7 oder 8, in denen die Gruppierung NR^Rp ein Rest der allgemeinen Formel nach der
    • · Alternative (b)· in Anspruch 3 ist. ■ ■ ·' ·· ··
    10. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach den Ansprüchen 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Amin der allgemeinen Formel NHR^Rp, in der R^ und Rp die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen, mit einem Epoxid der allgemeinen Formel (VII)
    509850/101.5
    (VII)
    in der R-,, R, , R,- und R^ die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen, umsetzt.
    11. Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen 3eLc.lt an mindestens einer Verbindung des Anspruchs 1, gegebenenfalls zusammen mi't"phärmaköl6gisch verträglichen'■Tr-agermateriali-en' und/oder Verdünnungsmitteln.
    12. Arzneimittel,nach Anspruch 11 in einer Einzeldosierungsform zur oralen Verabreichung beim Menschen.
    13. Zwischenverbindungen der-allgemeinen Formel (VIl) nach.. Anspruch 10, wobei
    (a) R-* die ITitrogruppe ist und R. aiii Wasserstoffatom bedeutet oder
    (b) R^ zusammen mit R^ die Gruppierung -CH = CE-CE = CH-bildet.
    4.
    509S50/ 101S
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