CN105873904B - 2‑氨基烟酸苄酯衍生物的制造方法 - Google Patents

2‑氨基烟酸苄酯衍生物的制造方法 Download PDF

Info

Publication number
CN105873904B
CN105873904B CN201380081173.4A CN201380081173A CN105873904B CN 105873904 B CN105873904 B CN 105873904B CN 201380081173 A CN201380081173 A CN 201380081173A CN 105873904 B CN105873904 B CN 105873904B
Authority
CN
China
Prior art keywords
formula
amino
mentioned
represented
nicotinic acid
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN201380081173.4A
Other languages
English (en)
Other versions
CN105873904A (zh
Inventor
相泽亮
冈田至
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
AGERO-KANSHO Co Ltd
Original Assignee
AGERO-KANSHO Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by AGERO-KANSHO Co Ltd filed Critical AGERO-KANSHO Co Ltd
Publication of CN105873904A publication Critical patent/CN105873904A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN105873904B publication Critical patent/CN105873904B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/79—Acids; Esters
    • C07D213/803—Processes of preparation
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
    • A01N43/34—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Agronomy & Crop Science (AREA)
  • Pest Control & Pesticides (AREA)
  • Plant Pathology (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Dentistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Environmental Sciences (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Abstract

本发明提供一种以高收率且以高纯度制造2‑氨基烟酸苄酯衍生物的方法。通过使苄基卤衍生物在规定的碱的存在下在极性溶剂中与2‑氨基烟酸衍生物反应，可以以高收率且以高纯度得到2‑氨基烟酸苄酯衍生物。

Description

2-氨基烟酸苄酯衍生物的制造方法
技术领域
本发明涉及一种2-氨基烟酸苄酯衍生物的制造方法。详细而言，本发明涉及一种以高收率且以高纯度制造作为农业用杀菌剂的有效成分有用的化合物即2-氨基烟酸苄酯衍生物的方法。
背景技术
作为制造2-氨基烟酸酯衍生物的方法，已知有：使用卤化剂将2-氨基烟酸衍生物进行酰氯化，并且使其在碱的存在下在有机溶剂中与苄醇衍生物反应的方法；在有机溶剂中使用缩合剂使2-氨基烟酸衍生物和苄醇衍生物反应的方法等。
[化学式1]
[化学式2]
发明内容
发明所要解决的课题
在以往的技术中，因收率低、作为未反应的原料的2-氨基烟酸衍生物残存等原因，不得不进行硅胶柱色谱法等精制。因此，期望开发可以以高收率且以高纯度得到目标物的工业的制造方法。
用于解决课题的技术方案
本发明人等为了解决上述课题，重复进行了深入研究，结果得知：将2-氨基烟酸衍生物进行酰氯化时，反应溶液变成茶褐色，难以进行目标反应，副产物变多。另外判明：即使使用缩合剂，反应也没有完成。因此，在以往的技术中，2-氨基烟酸苄酯衍生物的制造需要精制工序，收率也低。
因此，发现通过使苄基卤衍生物在规定的碱的存在下在极性溶剂中与2-氨基烟酸衍生物反应，以高收率且以高纯度得到2-氨基烟酸苄酯衍生物，完成了本发明。
即，在本发明的一方面中，提供一种以下式[I]表示的2-氨基烟酸苄酯衍生物的制造方法，
[化学式3]
(式中，R1表示氢原子或C1～C4的烷基，R2表示氢原子、卤素原子、C1～C4的烷基或C1～C4的烷氧基，A表示氮原子或次甲基(CH)，Y表示氧原子、亚甲基(CH2)或亚甲基氧基(OCH2)。)
该制造方法包括：
(a)使以下式[II]表示的2-氨基烟酸衍生物：
[化学式4]
(式中，R1如上述式[I]所定义。)，
与碱金属氢化物或碱金属碳酸盐反应以得到以下式[III]表示的化合物：
[化学式5]
(式中，R1如上述式[I]所定义，M表示碱金属。)；以及
(b)使由上述(a)得到的以上述式[III]表示的化合物在极性溶剂中与以下式[IV]表示的苄基卤衍生物反应以制造以上述式[I]表示的2-氨基烟酸苄酯衍生物：
[化学式6]
(式中，R2、A及Y如上述式[I]所定义，X表示卤素原子。)。
另外，作为本发明的另一方面，提供一种以下式[I]表示的2-氨基烟酸苄酯衍生物的制造方法，
[化学式7]
(式中，R1表示氢原子或C1～C4的烷基，R2表示氢原子、卤素原子、C1～C4的烷基或C1～C4的烷氧基，A表示氮原子或次甲基(CH)，Y表示氧原子、亚甲基(CH2)或亚甲基氧基(OCH2)。)
该制造方法包括：
(a)使以下式[II]表示的2-氨基烟酸衍生物：
[化学式8]
(式中，R1如上述式[I]所定义。)
与碱金属氢化物或碱金属碳酸盐反应以得到以下式[III]表示的化合物：
[化学式9]
(式中，R1如上述式[I]所定义，M表示碱金属。)；
(b)使以下式[V]表示的苄醇衍生物：
[化学式10]
(上述式中，R2、A及Y如上述式[I]所定义。)
与卤化剂反应以得到以下式[IV]表示的苄基卤衍生物：
[化学式11]
(式中，R2、A及Y如上述式[I]所定义，X表示卤素原子。)；以及
(c)使由上述(b)得到的以上述式[IV]表示的苄基卤衍生物在不进行分离的情况下，在极性溶剂中与由上述(a)得到的以上述式[III]表示的化合物反应以制造以上述式[I]表示的2-氨基烟酸苄酯衍生物。
发明效果
与以往相比，根据本发明的制造方法可以以高收率且以高纯度得到2-氨基烟酸苄酯衍生物。
具体实施方式
以下，详细地说明本发明。
在上述式[I]、[II]、[III]、[IV]及[V]中，作为以R1及R2表示的C1～C4的烷基，可举出例如：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基等，作为以R2表示的卤素原子，可举出例如：氟原子、氯原子、溴原子、碘原子，作为以R2表示的C1～C4的烷氧基，可举出例如：甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基，作为以M表示的碱金属，可举出例如：锂、钠、钾、铯。
在本发明的制造方法的一方面中，可以包含如下工序：将上述式[II]的化合物加入到N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、1,3-二甲基-2-咪唑烷酮、乙腈或二甲基亚砜等极性溶剂中，并且将相对于上述式[II]的化合物的1.0倍摩尔～3.0倍摩尔、优选地1.5倍摩尔～2.0倍摩尔的碳酸钠、碳酸钾或碳酸铯等碱加入到该极性溶剂中，在0～60℃下搅拌5分钟～2小时，优选地在30～50℃下搅拌10分钟～30分钟，得到上述式[III]的化合物的悬浮液(以下，称为悬浮液1)。另一方面，可以包含如下工序：将上述式[V]的化合物加入到N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、1,3-二甲基-2-咪唑烷酮、乙腈或二甲基亚砜等极性溶剂中，将相对于上述式[V]的化合物的1.0倍摩尔～1.5倍摩尔、优选地1.0倍摩尔～1.1倍摩尔的亚硫酰氯、亚硫酰溴或三氯氧磷等卤化剂加入到该极性溶剂中，在-5～30℃下使其反应5分钟～1小时，优选地在0～10℃下使其反应20分钟～40分钟，由此得到上述式[IV]的溶液。可以包含如下工序：将该得到的溶液滴加于悬浮液1，在0～100℃下加热搅拌1～20小时，优选地在60～80℃下加热搅拌2～16小时而使其反应，以制造上述式[I]的化合物。反应后，通过将反应液减压蒸馏而蒸馏除去有机溶剂的50～95％，向反应溶液中注入冰水，搅拌5～30分钟、优选地搅拌10～20分钟，可以滤取析出的结晶。将滤取的结晶用水清洗后，进行干燥，由此可以非常容易地以高收率且以高纯度得到作为目标化合物的上述式[I]的化合物。
在本发明的制造方法的另一方面中，可以包含如下工序：将上述式[II]的化合物加入到N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、1,3-二甲基-2-咪唑烷酮、乙腈或二甲基亚砜等极性溶剂中，并且将相对于上述式[II]的化合物的1.0倍摩尔～3.0倍摩尔、优选地1.5倍摩尔～2.0倍摩尔的碳酸钠、碳酸钾或碳酸铯等碱加入到该极性溶剂中，在0～60℃下搅拌5分钟～2小时，优选地在30～50℃下搅拌10分钟～30分钟，向得到的悬浮液中滴加上述式[IV]的化合物，在0～100℃下加热搅拌1～20小时，优选地在60～80℃下加热搅拌2～16小时而使其反应，以制造上述式[I]的化合物。反应后，通过将反应液进行减压蒸馏而蒸馏除去有机溶剂的50～95％，向反应溶液中注入冰水，搅拌5～30分钟、优选地搅拌10～20分钟，可以滤取析出的结晶。将滤取的结晶用水清洗后，进行干燥，由此可以非常容易地以高收率且以高纯度得到作为目标化合物的上述式[I]的化合物。
在本发明的制造方法中，作为与上述式[II]的化合物反应的碱金属氢化物，没有特别限定，可举出例如：氢化锂、氢化钠、氢化钾及氢化铯。
在本发明的制造方法中，作为与上述式[II]的化合物反应的碱金属碳酸盐，没有特别限定，可举出例如碳酸钠、碳酸钾及碳酸铯。
在本发明的制造方法中，与上述式[II]的化合物反应的碱金属氢化物或碱金属碳酸盐没有特别限定，例如，使用相对于上述式[II]的化合物的1.0倍摩尔～3.0倍摩尔、优选地1.5倍摩尔～2.0倍摩尔的碱金属氢化物或碱金属碳酸盐。
在本发明的制造方法中，上述式[II]的化合物与碱金属氢化物或碱金属碳酸盐的反应没有特别限定，通过例如在N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、1,3-二甲基-2-咪唑烷酮、乙腈或二甲基亚砜等极性溶剂中、例如在0～60℃下搅拌5分钟～2小时、优选地在30～50℃下搅拌10分钟～30分钟来进行。
在本发明的制造方法中，上述式[III]的化合物和上述式[IV]的化合物的反应没有特别限定，通过例如将上述式[IV]的化合物的溶液滴加于上述式[III]的化合物的悬浮液、例如在0～100℃下加热搅拌1～20小时、优选地在60～80℃下加热搅拌2～16小时来进行。
在本发明的制造方法中，作为与上述式[V]的化合物反应的卤化剂，没有特别限定，例如使用亚硫酰氯、亚硫酰溴或三氯氧磷，例如使用相对于上述式[V]的化合物的1.0倍摩尔～1.5倍摩尔、优选1.0倍摩尔～1.1倍摩尔的卤化剂。
在本发明的制造方法中，上述式[V]的化合物与卤化剂的反应没有特别限定，通过例如在N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、1,3-二甲基-2-咪唑烷酮、乙腈或二甲基亚砜等极性溶剂中、例如在-5～30℃下使其反应5分钟～1小时、优选地在0～10℃下使其反应20分钟～40分钟来进行。
在本发明的制造方法中，通过上述式[V]的化合物与卤化剂的反应所制造的上述式[IV]的化合物在不进行分离的情况下，可以与上述式[III]的化合物反应。
在本发明的制造方法中，上述式[II]的化合物与碱金属氢化物或碱金属碳酸盐的反应中所使用的极性溶剂和上述式[V]的化合物与卤化剂的反应中所使用的极性溶剂可以相同也可以不同，优选地为相同。
在本发明的制造方法中所使用的以上述式[II]表示的烟酸衍生物例如可以按照日本特开2010-083861号公报中所记载的方法、由公知化合物直接合成。
在本发明的制造方法中所使用的以上述式[V]表示的醇衍生物例如可以按照Journal of Medicinal Chemistry、第43卷、第1826页(2000)中所记载的方法、由公知的化合物直接合成。
在本发明的制造方法中所制造的上述式[I]的化合物作为农业用杀菌剂是有用的。
实施例
以下，通过实施例，进一步说明本发明，但本发明的范围并不受这些实施例的任何限定。
实施例1
2-氨基-6-甲基烟酸-4-苯氧基苄酯的合成
将4-苯氧基苄醇(4.00g)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中，冷却至5℃。在该溶液中滴加亚硫酰氯(1.45mL)之后，搅拌30分钟，制成溶液(I)。
将2-氨基-6-甲基烟酸(3.04g)悬浮于N,N-二甲基甲酰胺(60mL)中，加入碳酸钾(5.53g)，在40℃下搅拌30分钟。向得到的悬浮液中滴加溶液(I)，在80℃下加热搅拌2小时。将反应液冷却至室温，在减压下蒸馏除去N,N-二甲基甲酰胺(40mL，57％)。在残渣中加入冰水(100mL)，在室温下搅拌10分钟。滤取析出的结晶并进行干燥，得到目标物(表1记载的化合物2)6.41g(收率96％)。用液相色谱法实施纯度分析，结果为99.6％，为高纯度。熔点为122-124℃。
1H-NMR(CDCl3)δppm:2.38(3H,s),5.25(2H,s),6.06-6.72(2H.宽峰),6.44(1H,d),6.99-7.04(4H,m),7.12(1H,t),7.31-7.41(4H,m),8.04(1H,d)
实施例2
2-氨基-6-甲基烟酸-4-苯氧基苄酯的合成
将4-苯氧基苄醇(4.00g)溶解于乙腈(10mL)中，冷却至5℃。在该溶液中滴加亚硫酰氯(1.45mL)之后，搅拌30分钟，制成溶液(I)。
将2-氨基-6-甲基烟酸(3.04g)悬浮于乙腈(50mL)中，加入碳酸钾(5.53g)，在40℃下搅拌30分钟。向得到的悬浮液中滴加溶液(I)，加热回流16小时。将反应液冷却至室温，在减压下浓缩。在残渣中加入冰水(200mL)在室温下搅拌10分钟。滤取析出的结晶并进行干燥，得到目标物(表1记载的化合物2)6.05g(收率91％)。用液相色谱法实施纯度分析，结果为98.9％，为高纯度。熔点为122-124℃。
1H-NMR(CDCl3)δppm:2.38(3H,s),5.25(2H,s),6.06-6.72(2H.宽峰),6.44(1H,d),6.99-7.04(4H,m),7.12(1H,t),7.31-7.41(4H,m),8.04(1H,d)
实施例3
2-氨基-6-甲基烟酸-4-苯氧基苄酯的合成
将2-氨基-6-甲基烟酸(3.04g)悬浮于N,N-二甲基甲酰胺(60mL)中，加入碳酸钾(5.53g)，在40℃下搅拌30分钟。向得到的悬浮液中滴加4-苯氧基苄基氯(4.37g)，在80℃下加热搅拌2小时。将反应液冷却至室温，在减压下蒸馏除去N,N-二甲基甲酰胺(35mL，58％)。在残渣中加入冰水(100mL)，在室温下搅拌10分钟。滤取析出的结晶并进行干燥，得到目标物(表1记载的化合物2)6.42g(收率96％)。用液相色谱法实施纯度分析，结果为99.7％，为高纯度。熔点为122-124℃。
1H-NMR(CDCl3)δppm:2.38(3H,s),5.25(2H,s),6.06-6.72(2H.宽峰),6.44(1H,d),6.99-7.04(4H,m),7.12(1H,t),7.31-7.41(4H,m),8.04(1H,d)
参考例1
实施例3中使用的4-苯氧基苄基氯用以下的方法合成。
4-苯氧基苄基氯的合成
将4-苯氧基苄醇(20.0g)溶解于甲苯(100mL)中，在室温下在30分钟期间滴加亚硫酰氯(13.1g)。2小时后，在减压下浓缩反应液。蒸馏残渣，得到目标物16.7g(收率76％)。沸点为137℃/3mmHg。
实施例4
2-氨基-6-甲基烟酸-4-(4-甲基苯氧基)苄酯的合成
将4-(4-甲基苯氧基)苄醇(4.26g)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中，冷却至5℃。向该溶液中滴加亚硫酰氯(1.45mL)之后，搅拌30分钟，制成溶液(I)。
将2-氨基-6-甲基烟酸(3.04g)悬浮于N,N-二甲基甲酰胺(60mL)中，加入碳酸钾(5.53g)，在40℃下搅拌30分钟。向得到的悬浮液中滴加溶液(I)，在80℃下加热搅拌2小时。将反应液冷却至室温，在减压下蒸馏除去N,N-二甲基甲酰胺(45mL，64％)。在残渣中加入冰水(100mL)，在室温下搅拌10分钟。滤取析出的结晶并进行干燥，得到目标物(表1记载的化合物4)6.42g(收率92％)。用液相色谱法实施纯度分析，结果为99.1％，为高纯度。熔点为94-96℃。
1H-NMR(CDCl3)δppm:2.33(3H,s),2.40(3H,s),5.27(2H,s),6.08-6.82(2H,宽峰),6.44(1H,d),6.90-7.00(5H,m),7.14(2H,d),7.37(2H,d),8.02(1H,d)
实施例5
2-氨基-6-甲基烟酸-4-苯基甲基苄酯的合成
将4-苯基甲基苄醇(3.96g)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中，冷却至5℃。向该溶液中滴加亚硫酰氯(1.45mL)之后，搅拌30分钟，制成溶液(I)。
将2-氨基-6-甲基烟酸(3.04g)悬浮于N,N-二甲基甲酰胺(60mL)中，加入碳酸钾(5.53g)，在40℃下搅拌30分钟。向得到的悬浮液中滴加溶液(I)，在80℃下加热搅拌2小时。将反应液冷却至室温，在减压下蒸馏除去N,N-二甲基甲酰胺(40mL，57％)。在残渣中加入冰水(100mL)，在室温下搅拌10分钟。滤取析出的结晶并进行干燥，得到目标物(表1记载的化合物8)6.08g(收率91％)。用液相色谱法实施纯度分析，结果为98.3％，为高纯度。熔点为106-108℃。
1H-NMR(CDCl3)δppm:2.40(3H,s),3.99(2H,s),5.25(2H,s),6.10-6.74(2H,宽峰),6.43(1H,d),7.16-7.22(4H,m),7.24-7.34(5H,m),8.02(1H,d)
实施例6
2-氨基-6-甲基烟酸-4-(2-吡啶基氧基)苄酯的合成
将4-(2-吡啶基氧基)苄醇(4.02g)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中，冷却至5℃。向该溶液中滴加亚硫酰氯(1.45mL)之后，搅拌30分钟，制成溶液(I)。
将2-氨基-6-甲基烟酸(3.04g)悬浮于N,N-二甲基甲酰胺(60mL)中，加入碳酸钾(5.53g)，在40℃下搅拌30分钟。向得到的悬浮液中滴加溶液(I)，在80℃下加热搅拌2小时。将反应液冷却至室温，在减压下蒸馏除去N,N-二甲基甲酰胺(50mL，71％)。在残渣中加入冰水(100mL)，在室温下搅拌10分钟。滤取析出的结晶并进行干燥，得到目标物(表1记载的化合物6)6.13g(收率91％)。用液相色谱法实施纯度分析，结果为98.5％，为高纯度。熔点为120-121℃。
1H-NMR(CDCl3)δppm:2.40(3H,s),5.31(2H,s),6.10-6.91(2H,宽峰),6.46(1H,d),6.89(1H,d),7.00(1H,t),7.16(2H,d),7.43(2H,d),7.67-7.72(1H,t),8.03(1H,d),8.20(1H,d)
比较例1
2-氨基-6-甲基烟酸-4-苯氧基苄酯的合成
将2-氨基-6-甲基烟酸(3.04g)和亚硫酰氯(15mL)在85℃下加热搅拌1小时。目标的酰氯部分地分解，反应液成为褐色。从反应液中蒸馏除去过量的亚硫酰氯，冷却至室温，加入四氢呋喃(30mL)、4-苯氧基苄醇(4.00g)及三乙基胺(6.06g)，在室温下搅拌1小时。加入水(80mL)并过滤分离不溶物，分离滤液。用饱和食盐水清洗有机层，用无水硫酸钠进行干燥，在减压下浓缩。用硅胶柱色谱法(己烷:乙酸乙酯＝2:1)精制残渣，得到目标物1.23g(收率18％)。熔点为122-124℃。
比较例2
2-氨基-6-甲基烟酸-4-苯氧基苄酯的合成
将2-氨基-6-甲基烟酸(3.04g)悬浮于二氯甲烷(100mL)中，冷却至5℃。在该悬浮液中加入草酰氯(2.58mL)和N,N-二甲基甲酰胺(数滴)，搅拌2小时，制成溶液(I)。将4-苯氧基苄醇(4.00g)溶解于二氯甲烷(100mL)中，加入4-二甲基氨基吡啶(3.36g)，冷却至5℃，滴加溶液(I)并搅拌1小时。在反应液中加入水(200mL)并进行分液，用饱和食盐水清洗有机层，用无水硫酸钠进行干燥，在减压下浓缩。用硅胶柱色谱法(己烷:乙酸乙酯＝2:1)精制残渣，得到目标物2.47g(收率37％)。熔点为122-124℃。
比较例3
2-氨基-6-甲基烟酸-4-苯氧基苄酯的合成
将2-氨基-6-甲基烟酸(3.04g)悬浮于1,2-二氯乙烷(50mL)中，加入4-苯氧基苄醇(4.00g)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(4.60g)及4-二甲基氨基吡啶(2.92g)，在70℃下加热搅拌12小时。将反应液冷却至室温，加入1,2-二氯乙烷(100mL)和水(150mL)并进行分液。用饱和食盐水清洗有机层，用无水硫酸钠进行干燥，在减压下浓缩。用硅胶柱色谱法(己烷:乙酸乙酯的梯度)精制残渣，得到目标物3.87g(收率58％)。熔点为121-123℃。
以下，记载用与实施例1同样的方法制造的本发明的化合物。
[表1]
如上述所示，本发明的制造方法是作为农业用杀菌剂的2-氨基烟酸苄酯衍生物的工业价值高的制造方法。

Claims (2)

1.一种以下式[I]表示的2-氨基烟酸苄酯衍生物的制造方法，
[化学式1]
式中，R1表示氢原子或C1～C4的烷基，R2表示氢原子、卤素原子、C1～C4的烷基或C1～C4的烷氧基，A表示氮原子或次甲基(CH)，Y表示氧原子、亚甲基(CH2)或亚甲基氧基(OCH2)，
所述制造方法包括：
(a)使以下式[II]表示的2-氨基烟酸衍生物：
[化学式2]
式中，R1如上述式[I]所定义，
与碱金属氢化物或碱金属碳酸盐反应以得到以下式[III]表示的化合物：
[化学式3]
式中，R1如上述式[I]所定义，M表示碱金属；以及
(b)使由上述(a)得到的以上述式[III]表示的化合物在极性溶剂中与以下式[IV]表示的苄基卤衍生物反应以制造以上述式[I]表示的2-氨基烟酸苄酯衍生物，
[化学式4]
式中，R2、A及Y如上述式[I]所定义，X表示卤素原子。
2.一种以下式[I]表示的2-氨基烟酸苄酯衍生物的制造方法，
[化学式5]
式中，R1表示氢原子或C1～C4的烷基，R2表示氢原子、卤素原子、C1～C4的烷基或C1～C4的烷氧基，A表示氮原子或次甲基(CH)，Y表示氧原子、亚甲基(CH2)或亚甲基氧基(OCH2)，
所述制造方法包括：
(a)使以下式[II]表示的2-氨基烟酸衍生物：
[化学式6]
式中，R1如上述式[I]所定义，
与碱金属氢化物或碱金属碳酸盐反应以得到以下式[III]表示的化合物：
[化学式7]
式中，R1如上述式[I]所定义，M表示碱金属；
(b)使以下式[V]表示的苄醇衍生物：
[化学式8]
上述式中，R2、A及Y如上述式[I]所定义，
与卤化剂反应以得到以下式[IV]表示的苄基卤衍生物：
[化学式9]
式中，R2、A及Y如上述式[I]所定义，X表示卤素原子；以及
(c)使由上述(b)得到的以上述式[IV]表示的苄基卤衍生物在不进行分离的情况下，在极性溶剂中与由上述(a)得到的以上述式[III]表示的化合物反应以制造以上述式[I]表示的2-氨基烟酸苄酯衍生物。
CN201380081173.4A 2013-12-27 2013-12-27 2‑氨基烟酸苄酯衍生物的制造方法 Active CN105873904B (zh)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PCT/JP2013/085073 WO2015097850A1 (ja) 2013-12-27 2013-12-27 ２－アミノニコチン酸ベンジルエステル誘導体の製造方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN105873904A CN105873904A (zh) 2016-08-17
CN105873904B true CN105873904B (zh) 2018-03-16

Family

ID=53477784

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201380081173.4A Active CN105873904B (zh) 2013-12-27 2013-12-27 2‑氨基烟酸苄酯衍生物的制造方法

Country Status (9)

Country Link
US (1) US9695124B2 (zh)
EP (1) EP3088391B1 (zh)
JP (1) JP6174161B2 (zh)
KR (1) KR101728443B1 (zh)
CN (1) CN105873904B (zh)
BR (1) BR112016014906B1 (zh)
RU (1) RU2635659C1 (zh)
WO (1) WO2015097850A1 (zh)
ZA (1) ZA201605049B (zh)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US10442768B2 (en) 2016-01-21 2019-10-15 Agro-Kanesho Co., Ltd. Method for producing 2-aminonicotinic acid benzyl ester derivative
JP2020514367A (ja) * 2017-03-14 2020-05-21 ダナ−ファーバー キャンサー インスティテュート， インコーポレイテッド 細胞死の誘導のためのｂａｘ活性化の小分子敏感化
WO2020039092A2 (en) * 2018-08-24 2020-02-27 Xeniopro GmbH Novel aromatic molecules
CN115197131A (zh) * 2021-04-13 2022-10-18 华东理工大学 偶氮类2-氨基烟酸苄酯衍生物及其制备方法和用途

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN88102313A (zh) * 1987-04-20 1988-11-09 阿格罗－金正株式会社 苯氧基丙酸酯衍生物
US4895950A (en) * 1987-07-11 1990-01-23 Bayer Aktiengesellschaft 5-halogeno-6-amino-nicotinic acid halides
CN101951771A (zh) * 2008-02-27 2011-01-19 住友化学株式会社 用于控制或预防由植物病原体引起的植物病的农业用组合物

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5207819A (en) 1987-04-20 1993-05-04 Agro-Kanesho Co., Ltd Phenoxypropionic acid ester derivatives
JPS63264583A (ja) * 1987-04-20 1988-11-01 Aguro Kanesho Kk ピリジル−２−オキシ−フエノキシプロピオン酸誘導体
JP2006511565A (ja) 2002-12-23 2006-04-06 シンジェンタ パーティシペーションズ アクチェンゲゼルシャフト 殺昆虫及び殺ダニ作用を有する２，６−ジハロ−４−（３，３−ジクロロ−アリルオキシ）−ベンジルアルコール誘導体
JP2010513495A (ja) 2006-12-20 2010-04-30 シェーリング コーポレイション 新規なｊｎｋ阻害剤
JP6114958B2 (ja) * 2012-07-04 2017-04-19 アグロカネショウ株式会社 ２−アミノニコチン酸エステル誘導体およびこれを有効成分とする殺菌剤

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN88102313A (zh) * 1987-04-20 1988-11-09 阿格罗－金正株式会社 苯氧基丙酸酯衍生物
US4895950A (en) * 1987-07-11 1990-01-23 Bayer Aktiengesellschaft 5-halogeno-6-amino-nicotinic acid halides
CN101951771A (zh) * 2008-02-27 2011-01-19 住友化学株式会社 用于控制或预防由植物病原体引起的植物病的农业用组合物

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Design and Synthesis of Aryloxyethyl Thiocyanate Derivatives as Potent Inhibitors ofTrypanosoma cruziProliferation;Sergio H. Szajnman，et al.;《J. Med. Chem.》;20001231;第43卷;第1826-1840页 *

Also Published As

Publication number Publication date
BR112016014906B1 (pt) 2019-08-06
KR101728443B1 (ko) 2017-04-19
JP6174161B2 (ja) 2017-08-02
WO2015097850A1 (ja) 2015-07-02
RU2635659C1 (ru) 2017-11-15
KR20160085330A (ko) 2016-07-15
US9695124B2 (en) 2017-07-04
EP3088391B1 (en) 2017-11-29
US20160318868A1 (en) 2016-11-03
EP3088391A1 (en) 2016-11-02
EP3088391A4 (en) 2017-05-31
JPWO2015097850A1 (ja) 2017-03-23
ZA201605049B (en) 2017-11-29
CN105873904A (zh) 2016-08-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP2855466B1 (en) Processes to produce certain 2-(pyridine-3-yl)thiazoles
CA2850337C (en) Method for producing 4,4-difluoro-3,4-dihydroisoquinoline derivatives
JP5031554B2 (ja) １−（３−（２−（１−ベンゾチオフェン−５−イル）エトキシ）プロピル）アゼチジン−３−オールまたはその塩の製造法
US8394961B2 (en) Method for the preparation of dabigatran
CN102485718B (zh) 西他列汀的中间体及其制备方法
CN105873904B (zh) 2‑氨基烟酸苄酯衍生物的制造方法
JP2015520189A (ja) ある種の２−（ピリジン−３−イル）チアゾール類の製造方法
JP5721720B2 (ja) メチレンジスルホネート化合物の製造方法
EP2883870B1 (en) Method for producing 1,4-benzoxazine compound
CN105622538B (zh) 一锅法高收率制备新利司他
JP6490927B2 (ja) カレビンａおよびその生物学的に活性な類似体の合成
JP4026233B2 (ja) ４，５−ジクロロ−６−（α−フルオロアルキル）ピリミジンの製法
CN108017522B (zh) 一种2,6-二溴苯甲磺酰氯的制备工艺
CN103467443B (zh) 2-烷基-3-硝基噻吩衍生物及其应用
TWI542578B (zh) Preparation of Benzyl Nicotinic Acid Benzyl Ester Derivatives
CN103539781B (zh) 一种wnt信号通路抑制剂的合成方法
JP4552939B2 (ja) ２−置換−３−（４−テトラヒドロピラニル）−３−オキソプロパン酸エステル及びその製法
KR102157528B1 (ko) 2-아미노니코틴산 벤질에스테르 유도체의 제조 방법
JP4336913B2 (ja) アミド誘導体の製造方法
KR100502833B1 (ko) 심바스타틴 및 이의 중간체 화합물들의 개선된 제조방법
CN104245672A (zh) 制备罗氟司特的新方法
JP5142241B2 (ja) ニコチン酸エステル化合物の製造方法
JP4449211B2 (ja) ６−（１−フルオロエチル）−５−ヨード−４−ピリミドン及びその製法
JP2007297292A (ja) １−アルコキシイソキノリン誘導体又はその水和物の製造方法

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant