JP7178375B2 - デュアルmagl及びfaahインヒビター - Google Patents
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Description
本願は、2017年3月13日に出願した米国特許仮出願62/470,830号の優先権を主張するものであり、この仮出願は、参照により、その全体が本明細書に援用される。
各R1が独立して、ハロゲン、-CN、C1-6アルキル、C2-6アルキニル、C1-6アルキル-OR7、C1-6ハロアルキル、C3-8シクロアルキル、-NR5R6、-C(O)NR5R6、-OR7、-SO2R12、-SF5、-SR8、アリール及びヘテロアリールから選択されており、そのアリール及びヘテロアリールが任意に、独立してハロゲン、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル及び-C(O)NR8R9から選択した1つもしくは2つの基で置換されているか、または2つの隣接するR1が、任意に1つもしくは2つのR11で置換されたヘテロシクロアルキル環を形成しており、
R2が、C1-6アルキルであり、
R3が、ハロゲン、-CN、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、-NR8R9、-C(O)NR8R9、-NR8C(O)R9及び-NR9SO2R8から選択されており、
R3aが、ハロゲン、C1-6アルキル及びC1-6ハロアルキルから選択されており、
各R4が独立して、H及びC1-6アルキルから選択されており、
各R5及びR6が独立して、H、C1-6アルキル及びC3-8シクロアルキルから選択されているか、またはR5及びR6が、それらと結合している窒素と一体となって、任意に1つもしくは2つのR10で置換されたヘテロシクロアルキルを形成しており、
各R7が独立して、H、C1-6アルキル、C1-6アルキル-O-C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C3-8シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールから選択されており、そのヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールが任意に、独立してハロゲン、C1-6アルキル及びC1-6ハロアルキルから選択した1つまたは2つの基で置換されており、
各R8及びR9が独立して、H、C1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、アリール及びヘテロアリールから選択されており、
各R10が独立して、C1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、C1-6ハロアルキル、ハロゲン、オキソ、-CN、-C(O)OR8、-C(O)R8、-C(O)NR8R9、-SO2R8、-NR9C(O)R8及び-NR9SO2R8から選択されており、
各R11が独立して、ハロゲン及びC1-6アルキルから選択されており、
各R12が独立して、C1-6アルキル及びC3-8シクロアルキルから選択されており、
mが、0、1、2、3、4または5であり、
nが、0、1、2または3であり、
pが、0または1であり、
qが、0または1である化合物、
あるいはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物または立体異性体である。
各R1が独立して、ハロゲン、-CN、C1-6アルキル、C2-6アルキニル、C1-6アルキル-OR7、C1-6ハロアルキル、C3-8シクロアルキル、-NR5R6、-C(O)NR5R6、-OR7、-SO2R12、-SF5、-SR8、アリール及びヘテロアリールから選択されており、そのアリール及びヘテロアリールが任意に、独立してハロゲン、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル及び-C(O)NR8R9から選択した1つもしくは2つの基で置換されているか、または2つの隣接するR1が、任意に1つもしくは2つのR11で置換されたヘテロシクロアルキル環を形成しており、
R2が、C1-6アルキルであり、
R3が、ハロゲン、-CN、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、-NR8R9、-C(O)NR8R9、-NR8C(O)R9及び-NR9SO2R8から選択されており、
R3aが、ハロゲン、C1-6アルキル及びC1-6ハロアルキルから選択されており、
各R5及びR6が独立して、H、C1-6アルキル及びC3-8シクロアルキルから選択されているか、またはR5及びR6が、それらと結合している窒素と一体となって、任意に1つもしくは2つのR10で置換されたヘテロシクロアルキルを形成しており、
各R7が独立して、H、C1-6アルキル、C1-6アルキル-O-C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C3-8シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールから選択されており、そのヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールが任意に、独立してハロゲン、C1-6アルキル及びC1-6ハロアルキルから選択した1つまたは2つの基で置換されており、
各R8及びR9が独立して、H、C1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、アリール及びヘテロアリールから選択されており、
各R10が独立して、C1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、C1-6ハロアルキル、ハロゲン、オキソ、-CN、-C(O)OR8、-C(O)R8、-C(O)NR8R9、-SO2R8、-NR9C(O)R8及び-NR9SO2R8から選択されており、
各R11が独立して、ハロゲン及びC1-6アルキルから選択されており、
各R12が独立して、C1-6アルキル及びC3-8シクロアルキルから選択されており、
mが、0、1、2、3、4または5であり、
nが、0、1、2または3であり、
pが、0または1であり、
qが、0または1である化合物、
あるいはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物または立体異性体である。
各R1が独立して、ハロゲン、-CN、C1-6アルキル、C2-6アルキニル、C1-6アルキル-OR7、C1-6ハロアルキル、C3-8シクロアルキル、-NR5R6、-C(O)NR5R6、-OR7、-SO2R12、-SF5、-SR8、アリール及びヘテロアリールから選択されており、そのアリール及びヘテロアリールが任意に、独立してハロゲン、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル及び-C(O)NR8R9から選択した1つもしくは2つの基で置換されているか、または2つの隣接するR1が、任意に1つもしくは2つのR11で置換されたヘテロシクロアルキル環を形成しており、
R3が、ハロゲン、-CN、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、-NR8R9、-C(O)NR8R9、-NR8C(O)R9及び-NR9SO2R8から選択されており、
R3aが、ハロゲン、C1-6アルキル及びC1-6ハロアルキルから選択されており、
各R5及びR6が独立して、H、C1-6アルキル及びC3-8シクロアルキルから選択されているか、またはR5及びR6が、それらと結合している窒素と一体となって、任意に1つもしくは2つのR10で置換されたヘテロシクロアルキルを形成しており、
各R7が独立して、H、C1-6アルキル、C1-6アルキル-O-C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C3-8シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールから選択されており、そのヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールが任意に、独立してハロゲン、C1-6アルキル及びC1-6ハロアルキルから選択した1つまたは2つの基で置換されており、
各R8及びR9が独立して、H、C1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、アリール及びヘテロアリールから選択されており、
各R10が独立して、C1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、C1-6ハロアルキル、ハロゲン、オキソ、-CN、-C(O)OR8、-C(O)R8、-C(O)NR8R9、-SO2R8、-NR9C(O)R8及び-NR9SO2R8から選択されており、
各R11が独立して、ハロゲン及びC1-6アルキルから選択されており、
各R12が独立して、C1-6アルキル及びC3-8シクロアルキルから選択されており、
mが、0、1、2、3、4または5であり、
qが、0または1であり、
wが、1または2であり、
xが、0または1であり、
yが、0または1であり、
zが、0または1であり、
y及びzが0であるときには、xが1であるとともに、wが2であり、
y及びzが1であるときには、wが1であり、
yが1であり、zが0であるか、またはyが0であり、zが1であるときには、xが1である化合物、
あるいはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物または立体異性体である。
各R1が独立して、ハロゲン、-CN、C1-6アルキル、C2-6アルキニル、C1-6アルキル-OR7、C1-6ハロアルキル、C3-8シクロアルキル、-NR5R6、-C(O)NR5R6、-OR7、-SO2R12、-SF5、-SR8、アリール及びヘテロアリールから選択されており、そのアリール及びヘテロアリールが任意に、独立してハロゲン、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル及び-C(O)NR8R9から選択した1つもしくは2つの基で置換されているか、または2つの隣接するR1が、任意に1つもしくは2つのR11で置換されたヘテロシクロアルキル環を形成しており、
R3が、ハロゲン、-CN、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、-NR8R9、-C(O)NR8R9、-NR8C(O)R9及び-NR9SO2R8から選択されており、
R3aが、ハロゲン、C1-6アルキル及びC1-6ハロアルキルから選択されており、
各R5及びR6が独立して、H、C1-6アルキル及びC3-8シクロアルキルから選択されているか、またはR5及びR6が、それらと結合している窒素と一体となって、任意に1つもしくは2つのR10で置換されたヘテロシクロアルキルを形成しており、
各R7が独立して、H、C1-6アルキル、C1-6アルキル-O-C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C3-8シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールから選択されており、そのヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールが任意に、独立してハロゲン、C1-6アルキル及びC1-6ハロアルキルから選択した1つまたは2つの基で置換されており、
各R8及びR9が独立して、H、C1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、アリール及びヘテロアリールから選択されており、
各R10が独立して、C1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、C1-6ハロアルキル、ハロゲン、オキソ、-CN、-C(O)OR8、-C(O)R8、-C(O)NR8R9、-SO2R8、-NR9C(O)R8及び-NR9SO2R8から選択されており、
各R11が独立して、ハロゲン及びC1-6アルキルから選択されており、
各R12が独立して、C1-6アルキル及びC3-8シクロアルキルから選択されており、
mが、0、1、2、3、4または5であり、
qが、0または1である化合物、
あるいはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物または立体異性体である。
本明細書及び添付の請求項で使用する場合、反対の定めのない限り、下記の用語は、下記の意味を有する。
本明細書に記載されている式(I)、(II)、(III)、(IIIa)、(IIIb)または(IV)の化合物は、MAGL及び/またはFAAHのインヒビターである。いくつかの実施形態では、この化合物は、MAGLのインヒビターである。いくつかの実施形態では、この化合物は、FAAHのインヒビターである。いくつかの実施形態では、この化合物は、MAGL及びFAAHのインヒビターである。本明細書に記載されている式(I)、(II)、(III)、(IIIa)、(IIIb)または(IV)の化合物、及びこれらの化合物を含む組成物は、疼痛または神経障害の治療に有用である。
各R1が独立して、ハロゲン、-CN、C1-6アルキル、C2-6アルキニル、C1-6アルキル-OR7、C1-6ハロアルキル、C3-8シクロアルキル、-NR5R6、-C(O)NR5R6、-OR7、-SO2R12、-SF5、-SR8、アリール及びヘテロアリールから選択されており、そのアリール及びヘテロアリールが任意に、独立してハロゲン、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル及び-C(O)NR8R9から選択した1つもしくは2つの基で置換されているか、または2つの隣接するR1が、任意に1つもしくは2つのR11で置換されたヘテロシクロアルキル環を形成しており、
R2が、C1-6アルキルであり、
R3が、ハロゲン、-CN、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、-NR8R9、-C(O)NR8R9、-NR8C(O)R9及び-NR9SO2R8から選択されており、
R3aが、ハロゲン、C1-6アルキル及びC1-6ハロアルキルから選択されており、
各R4が独立して、H及びC1-6アルキルから選択されており、
各R5及びR6が独立して、H、C1-6アルキル及びC3-8シクロアルキルから選択されているか、またはR5及びR6が、それらと結合している窒素と一体となって、任意に1つもしくは2つのR10で置換されたヘテロシクロアルキルを形成しており、
各R7が独立して、H、C1-6アルキル、C1-6アルキル-O-C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C3-8シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールから選択されており、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールが任意に、独立してハロゲン、C1-6アルキル及びC1-6ハロアルキルから選択した1つまたは2つの基で置換されており、
各R8及びR9が独立して、H、C1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、アリール及びヘテロアリールから選択されており、
各R10が独立して、C1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、C1-6ハロアルキル、ハロゲン、オキソ、-CN、-C(O)OR8、-C(O)R8、-C(O)NR8R9、-SO2R8、-NR9C(O)R8及び-NR9SO2R8から選択されており、
各R11が独立して、ハロゲン及びC1-6アルキルから選択されており、
各R12が独立して、C1-6アルキル及びC3-8シクロアルキルから選択されており、
mが、0、1、2、3、4または5であり、
nが、0、1、2または3であり、
pが、0または1であり、
qが、0または1である化合物、
あるいはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物または立体異性体である。
薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、mが2であり、各R1が独立して、ハロゲン、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C3-8シクロアルキル及び-OR7から選択されているものである。いくつかの実施形態では、式(I)の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、mが2であり、各R1が独立して、ハロゲン、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C3-8シクロアルキル及び-OR7から選択されており、各R7が独立して、C1-6アルキル、C1-6アルキル-O-C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C3-8シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールから選択されているものである。いくつかの実施形態では、式(I)の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、mが2であり、各R1が独立して、ハロゲン、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C3-8シクロアルキル及び-OR7から選択されており、各R7が独立して、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C3-8シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルから選択されているものである。いくつかの実施形態では、式(I)の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、mが3であるものである。いくつかの実施形態では、式(I)の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、mが3であり、各R1が独立して、ハロゲン、-CN、C1-6アルキル、C2-6アルキニル、C1-6アルキル-OR7、C1-6ハロアルキル、C3-8シクロアルキル、-NR5R6、-OR7、-SO2R12、-SF5、-SR8、アリール及びヘテロアリールから選択されているものである。いくつかの実施形態では、式(I)の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、mが3であり、各R1が独立して、ハロゲン、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C3-8シクロアルキル、-NR5R6及び-OR7から選択されているものである。いくつかの実施形態では、式(I)の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、mが3であり、各R1が独立して、ハロゲン、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C3-8シクロアルキル及び-OR7から選択されているものである。いくつかの実施形態では、式(I)の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、mが3であり、各R1が独立して、ハロゲン、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C3-8シクロアルキル及び-OR7から選択されており、各R7が独立して、C1-6アルキル、C1-6アルキル-O-C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C3-8シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールから選択されているものである。いくつかの実施形態では、式(I)の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、mが3であり、各R1が独立して、ハロゲン、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C3-8シクロアルキル及び-OR7から選択されており、各R7が独立して、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C3-8シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルから選択されているものである。
薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、nが2であり、各R1が独立して、ハロゲン、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C3-8シクロアルキル及び-OR7から選択されているものである。いくつかの実施形態では、式(I)の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、nが2であり、各R1が独立して、ハロゲン、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C3-8シクロアルキル及び-OR7から選択されており、各R7が独立して、C1-6アルキル、C1-6アルキル-O-C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C3-8シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールから選択されているものである。いくつかの実施形態では、式(I)の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、nが2であり、各R1が独立して、ハロゲン、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C3-8シクロアルキル及び-OR7から選択されており、各R7が独立して、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C3-8シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルから選択されているものである。いくつかの実施形態では、式(I)の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、nが3であるものである。
各R1が独立して、ハロゲン、-CN、C1-6アルキル、C2-6アルキニル、C1-6アルキル-OR7、C1-6ハロアルキル、C3-8シクロアルキル、-NR5R6、-C(O)NR5R6、-OR7、-SO2R12、-SF5、-SR8、アリール及びヘテロアリールから選択されており、そのアリール及びヘテロアリールが任意に、独立してハロゲン、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル及び-C(O)NR8R9から選択した1つもしくは2つの基で置換されているか、または2つの隣接するR1が、任意に1つもしくは2つのR11で置換されたヘテロシクロアルキル環を形成しており、
R2が、C1-6アルキルであり、
R3が、ハロゲン、-CN、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、-NR8R9、-C(O)NR8R9、-NR8C(O)R9及び-NR9SO2R8から選択されており、
R3aが、ハロゲン、C1-6アルキル及びC1-6ハロアルキルから選択されており、
各R5及びR6が独立して、H、C1-6アルキル及びC3-8シクロアルキルから選択されているか、またはR5及びR6が、それらと結合している窒素と一体となって、任意に1つもしくは2つのR10で置換されたヘテロシクロアルキルを形成しており、
各R7が独立して、H、C1-6アルキル、C1-6アルキル-O-C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C3-8シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールから選択されており、そのヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールが任意に、独立してハロゲン、C1-6アルキル及びC1-6ハロアルキルから選択した1つまたは2つの基で置換されており、
各R8及びR9が独立して、H、C1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、アリール及びヘテロアリールから選択されており、
各R10が独立して、C1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、C1-6ハロアルキル、ハロゲン、オキソ、-CN、-C(O)OR8、-C(O)R8、-C(O)NR8R9、-SO2R8、-NR9C(O)R8及び-NR9SO2R8から選択されており、
各R11が独立して、ハロゲン及びC1-6アルキルから選択されており、
各R12が独立して、C1-6アルキル及びC3-8シクロアルキルから選択されており、
mが、0、1、2、3、4または5であり、
nが、0、1、2または3であり、
pが、0または1であり、
qが、0または1である化合物、
あるいはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物または立体異性体である。
れているものである。いくつかの実施形態では、式(II)の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、mが2であり、各R1が独立して、ハロゲン、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C3-8シクロアルキル及び-OR7から選択されているものである。いくつかの実施形態では、式(II)の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、mが2であり、各R1が独立して、ハロゲン、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C3-8シクロアルキル及び-OR7から選択されており、各R7が独立して、C1-6アルキル、C1-6アルキル-O-C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C3-8シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールから選択されているものである。いくつかの実施形態では、式(II)の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、mが2であり、各R1が独立して、ハロゲン、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C3-8シクロアルキル及び-OR7から選択されており、各R7が独立して、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C3-8シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルから選択されているものである。いくつかの実施形態では、式(II)の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、mが3であるものである。いくつかの実施形態では、式(II)の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、mが3であり、各R1が独立して、ハロゲン、-CN、C1-6アルキル、C2-6アルキニル、C1-6アルキル-OR7、C1-6ハロアルキル、C3-8シクロアルキル、-NR5R6、-OR7、-SO2R12、-SF5、-SR8、アリール及びヘテロアリールから選択されているものである。いくつかの実施形態では、式(II)の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、mが3であり、各R1が独立して、ハロゲン、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C3-8シクロアルキル、-NR5R6及び-OR7から選択されているものである。いくつかの実施形態では、式(II)の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、mが3であり、各R1が独立して、ハロゲン、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C3-8シクロアルキル及び-OR7から選択されているものである。いくつかの実施形態では、式(II)の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、mが3であり、各R1が独立して、ハロゲン、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C3-8シクロアルキル及び-OR7から選択されており、各R7が独立して、C1-6アルキル、C1-6アルキル-O-C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C3-8シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールから選択されているものである。いくつかの実施形態では、式(II)の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、mが3であり、各R1が独立して、ハロゲン、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C3-8シクロアルキル及び-OR7から選択されており、各R7が独立して、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C3-8シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルから選択されているものである。
れているものである。いくつかの実施形態では、式(II)の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、nが2であり、各R1が独立して、ハロゲン、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C3-8シクロアルキル及び-OR7から選択されているものである。いくつかの実施形態では、式(II)の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、nが2であり、各R1が独立して、ハロゲン、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C3-8シクロアルキル及び-OR7から選択されており、各R7が独立して、C1-6アルキル、C1-6アルキル-O-C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C3-8シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールから選択されているものである。いくつかの実施形態では、式(II)の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、nが2であり、各R1が独立して、ハロゲン、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C3-8シクロアルキル及び-OR7から選択されており、各R7が独立して、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C3-8シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルから選択されているものである。いくつかの実施形態では、式(II)の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、nが3であるものである。
各R1が独立して、ハロゲン、-CN、C1-6アルキル、C2-6アルキニル、C1-6アルキル-OR7、C1-6ハロアルキル、C3-8シクロアルキル、-NR5R6、-C(O)NR5R6、-OR7、-SO2R12、-SF5、-SR8、アリール及びヘテロアリールから選択されており、そのアリール及びヘテロアリールが任意に、独立してハロゲン、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル及び-C(O)NR8R9から選択した1つもしくは2つの基で置換されているか、または2つの隣接するR1が、任意に1つもしくは2つのR11で置換されたヘテロシクロアルキル環を形成しており、
R3が、ハロゲン、-CN、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、-NR8R9、-C(O)NR8R9、-NR8C(O)R9及び-NR9SO2R8から選択されており、
R3aが、ハロゲン、C1-6アルキル及びC1-6ハロアルキルから選択されており、
各R5及びR6が独立して、H、C1-6アルキル及びC3-8シクロアルキルから選択されているか、またはR5及びR6が、それらと結合している窒素と一体となって、任意に1つもしくは2つのR10で置換されたヘテロシクロアルキルを形成しており、
各R7が独立して、H、C1-6アルキル、C1-6アルキル-O-C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C3-8シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールから選択されており、そのヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールが任意に、独立してハロゲン、C1-6アルキル及びC1-6ハロアルキルから選択した1つまたは2つの基で置換されており、
各R8及びR9が独立して、H、C1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、アリール及びヘテロアリールから選択されており、
各R10が独立して、C1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、C1-6ハロアルキル、ハロゲン、オキソ、-CN、-C(O)OR8、-C(O)R8、-C(O)NR8R9、-SO2R8、-NR9C(O)R8及び-NR9SO2R8から選択されており、
各R11が独立して、ハロゲン及びC1-6アルキルから選択されており、
各R12が独立して、C1-6アルキル及びC3-8シクロアルキルから選択されており、
mが、0、1、2、3、4または5であり、
qが、0または1であり、
wが、1または2であり、
xが、0または1であり、
yが、0または1であり、
zが、0または1であり、
y及びzが0であるときには、xが1であるとともに、wが2であり、
y及びzが1であるときには、wが1であり、
yが1であり、zが0であるか、またはyが0であり、zが1であるときには、xが1である化合物、
あるいはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物または立体異性体である。
、チアゾール、ピラジン、ピリミジン及びピリジンから選択されているものである。いくつかの実施形態では、式(III)の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、mが2であり、各R1が、独立してハロゲン、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C3-8シクロアルキル及び-OR7から選択されているものである。いくつかの実施形態では、式(III)の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、mが2であり、各R1が独立して、ハロゲン、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C3-8シクロアルキル及び-OR7から選択されており、各R7が独立して、C1-6アルキル、C1-6アルキル-O-C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C3-8シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールから選択されているものである。いくつかの実施形態では、式(III)の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、mが2であり、各R1が独立して、ハロゲン、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C3-8シクロアルキル及び-OR7から選択されており、各R7が独立して、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C3-8シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルから選択されているものである。いくつかの実施形態では、式(III)の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、mが3であるものである。いくつかの実施形態では、式(III)の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、mが3であり、各R1が独立して、ハロゲン、-CN、C1-6アルキル、C2-6アルキニル、C1-6アルキル-OR7、C1-6ハロアルキル、C3-8シクロアルキル、-NR5R6、-OR7、-SO2R12、-SF5、-SR8、アリール及びヘテロアリールから選択されているものである。いくつかの実施形態では、式(III)の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、mが3であり、各R1が独立して、ハロゲン、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C3-8シクロアルキル、-NR5R6及び-OR7から選択されているものである。いくつかの実施形態では、式(III)の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、mが3であり、各R1が独立して、ハロゲン、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C3-8シクロアルキル及び-OR7から選択されているものである。いくつかの実施形態では、式(III)の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、mが3であり、各R1が独立して、ハロゲン、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C3-8シクロアルキル及び-OR7から選択されており、各R7が独立して、C1-6アルキル、C1-6アルキル-O-C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C3-8シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールから選択されているものである。いくつかの実施形態では、式(III)の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、mが3であり、各R1が独立して、ハロゲン、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C3-8シクロアルキル及び-OR7から選択されており、各R7が独立して、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C3-8シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルから選択されているものである。
、チアゾール、ピラジン、ピリミジン及びピリジンから選択されているものである。いくつかの実施形態では、式(III)の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、nが2であり、各R1が独立して、ハロゲン、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C3-8シクロアルキル及び-OR7から選択されているものである。いくつかの実施形態では、式(III)の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、nが2であり、各R1が独立して、ハロゲン、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C3-8シクロアルキル及び-OR7から選択されており、各R7が独立して、C1-6アルキル、C1-6アルキル-O-C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C3-8シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールから選択されているものである。いくつかの実施形態では、式(III)の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、nが2であり、各R1が独立して、ハロゲン、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C3-8シクロアルキル及び-OR7から選択されており、各R7が独立して、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C3-8シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルから選択されているものである。いくつかの実施形態では、式(III)の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、nが3であるものである。
各R1が独立して、ハロゲン、-CN、C1-6アルキル、C2-6アルキニル、C1-6アルキル-OR7、C1-6ハロアルキル、C3-8シクロアルキル、-NR5R6、-C(O)NR5R6、-OR7、-SO2R12、-SF5、-SR8、アリール及びヘテロアリールから選択されており、そのアリール及びヘテロアリールが任意に、独立してハロゲン、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル及び-C(O)NR8R9から選択した1つもしくは2つの基で置換されているか、または2つの隣接するR1が、任意に1つもしくは2つのR11で置換されたヘテロシクロアルキル環を形成しており、
R3が、ハロゲン、-CN、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、-NR8R9、-C(O)NR8R9、-NR8C(O)R9及び-NR9SO2R8から選択されており、
R3aが、ハロゲン、C1-6アルキル及びC1-6ハロアルキルから選択されており、
各R5及びR6が独立して、H、C1-6アルキル及びC3-8シクロアルキルから選択されているか、またはR5及びR6が、それらと結合している窒素と一体となって、任意に1つもしくは2つのR10で置換されたヘテロシクロアルキルを形成しており、
各R7が独立して、H、C1-6アルキル、C1-6アルキル-O-C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C3-8シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールから選択されており、そのヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールが任意に、独立してハロゲン、C1-6アルキル及びC1-6ハロアルキルから選択した1つまたは2つの基で置換されており、
各R8及びR9が独立して、H、C1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、アリール及びヘテロアリールから選択されており、
各R10が独立して、C1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、C1-6ハロアルキル、ハロゲン、オキソ、-CN、-C(O)OR8、-C(O)R8、-C(O)NR8R9、-SO2R8、-NR9C(O)R8及び-NR9SO2R8から選択されており、
各R11が独立して、ハロゲン及びC1-6アルキルから選択されており、
各R12が独立して、C1-6アルキル及びC3-8シクロアルキルから選択されており、
mが、0、1、2、3、4または5であり、
qが、0または1である化合物、
あるいはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物または立体異性体である。
ハロアルキル、-NR5R6、-OR7、チアゾール、ピラジン、ピリミジン及びピリジンから選択されているものである。いくつかの実施形態では、式(IIIa)の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、mが2であり、各R1が独立して、ハロゲン、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C3-8シクロアルキル及び-OR7から選択されているものである。いくつかの実施形態では、式(IIIa)の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、mが2であり、各R1が独立して、ハロゲン、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C3-8シクロアルキル及び-OR7から選択されており、各R7が独立して、C1-6アルキル、C1-6アルキル-O-C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C3-8シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールから選択されているものである。いくつかの実施形態では、式(IIIa)の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、mが2であり、各R1が独立して、ハロゲン、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C3-8シクロアルキル及び-OR7から選択されており、各R7が独立して、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C3-8シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルから選択されているものである。いくつかの実施形態では、式(IIIa)の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、mが3であるものである。いくつかの実施形態では、式(IIIa)の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、mが3であり、各R1が独立して、ハロゲン、-CN、C1-6アルキル、C2-6アルキニル、C1-6アルキル-OR7、C1-6ハロアルキル、C3-8シクロアルキル、-NR5R6、-OR7、-SO2R12、-SF5、-SR8、アリール及びヘテロアリールから選択されているものである。いくつかの実施形態では、式(IIIa)の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、mが3であり、各R1が独立して、ハロゲン、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C3-8シクロアルキル、-NR5R6及び-OR7から選択されているものである。いくつかの実施形態では、式(IIIa)の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、mが3であり、各R1が独立して、ハロゲン、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C3-8シクロアルキル及び-OR7から選択されているものである。いくつかの実施形態では、式(IIIa)の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、mが3であり、各R1が独立して、ハロゲン、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C3-8シクロアルキル及び-OR7から選択されており、各R7が独立して、C1-6アルキル、C1-6アルキル-O-C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C3-8シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールから選択されているものである。いくつかの実施形態では、式(IIIa)の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、mが3であり、各R1が独立して、ハロゲン、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C3-8シクロアルキル及び-OR7から選択されており、各R7が独立して、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C3-8シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルから選択されているものである。
ハロアルキル、-NR5R6、-OR7、チアゾール、ピラジン、ピリミジン及びピリジンから選択されているものである。いくつかの実施形態では、式(IIIa)の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、nが2であり、各R1が独立して、ハロゲン、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C3-8シクロアルキル及び-OR7から選択されているものである。いくつかの実施形態では、式(IIIa)の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、nが2であり、各R1が独立して、ハロゲン、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C3-8シクロアルキル及び-OR7から選択されており、各R7が独立して、C1-6アルキル、C1-6アルキル-O-C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C3-8シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールから選択されているものである。いくつかの実施形態では、式(IIIa)の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、nが2であり、各R1が独立して、ハロゲン、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C3-8シクロアルキル及び-OR7から選択されており、各R7が独立して、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C3-8シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルから選択されているものである。いくつかの実施形態では、式(IIIa)の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、nが3であるものである。
各R1が独立して、ハロゲン、-CN、C1-6アルキル、C2-6アルキニル、C1-6アルキル-OR7、C1-6ハロアルキル、C3-8シクロアルキル、-NR5R6、-C(O)NR5R6、-OR7、-SO2R12、-SF5、-SR8、アリール及びヘテロアリールから選択されており、そのアリール及びヘテロアリールが任意に、独立してハロゲン、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル及び-C(O)NR8R9から選択した1つもしくは2つの基で置換されているか、または2つの隣接するR1が、任意に1つもしくは2つのR11で置換されたヘテロシクロアルキル環を形成しており、
R3が、ハロゲン、-CN、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、-NR8R9、-C(O)NR8R9、-NR8C(O)R9及び-NR9SO2R8から選択されており、
R3aが、ハロゲン、C1-6アルキル及びC1-6ハロアルキルから選択されており、
各R5及びR6が独立して、H、C1-6アルキル及びC3-8シクロアルキルから選択されているか、またはR5及びR6が、それらと結合している窒素と一体となって、任意に1つもしくは2つのR10で置換されたヘテロシクロアルキルを形成しており、
各R7が独立して、H、C1-6アルキル、C1-6アルキル-O-C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C3-8シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールから選択されており、そのヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールが任意に、独立してハロゲン、C1-6アルキル及びC1-6ハロアルキルから選択した1つまたは2つの基で置換されており、
各R8及びR9が独立して、H、C1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、アリール及びヘテロアリールから選択されており、
各R10が独立して、C1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、C1-6ハロアルキル、ハロゲン、オキソ、-CN、-C(O)OR8、-C(O)R8、-C(O)NR8R9、-SO2R8、-NR9C(O)R8及び-NR9SO2R8から選択されており、
各R11が独立して、ハロゲン及びC1-6アルキルから選択されており、
各R12が独立して、C1-6アルキル及びC3-8シクロアルキルから選択されており、
mが、0、1、2、3、4または5であり、
qが、0または1である化合物、
あるいはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物または立体異性体である。
ハロアルキル、-NR5R6、-OR7、チアゾール、ピラジン、ピリミジン及びピリジンから選択されているものである。いくつかの実施形態では、式(IIIb)の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、mが2であり、各R1が独立して、ハロゲン、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C3-8シクロアルキル及び-OR7から選択されているものである。いくつかの実施形態では、式(IIIb)の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、mが2であり、各R1が独立して、ハロゲン、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C3-8シクロアルキル及び-OR7から選択されており、各R7が独立して、C1-6アルキル、C1-6アルキル-O-C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C3-8シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールから選択されているものである。いくつかの実施形態では、式(IIIb)の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、mが2であり、各R1が独立して、ハロゲン、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C3-8シクロアルキル及び-OR7から選択されており、各R7が独立して、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C3-8シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルから選択されているものである。いくつかの実施形態では、式(IIIb)の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、mが3であるものである。いくつかの実施形態では、式(IIIb)の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、mが3であり、各R1が独立して、ハロゲン、-CN、C1-6アルキル、C2-6アルキニル、C1-6アルキル-OR7、C1-6ハロアルキル、C3-8シクロアルキル、-NR5R6、-OR7、-SO2R12、-SF5、-SR8、アリール及びヘテロアリールから選択されているものである。いくつかの実施形態では、式(IIIb)の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、mが3であり、各R1が独立して、ハロゲン、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C3-8シクロアルキル、-NR5R6及び-OR7から選択されているものである。いくつかの実施形態では、式(IIIb)の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、mが3であり、各R1が独立して、ハロゲン、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C3-8シクロアルキル及び-OR7から選択されているものである。いくつかの実施形態では、式(IIIb)の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、mが3であり、各R1が独立して、ハロゲン、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C3-8シクロアルキル及び-OR7から選択されており、各R7が独立して、C1-6アルキル、C1-6アルキル-O-C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C3-8シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールから選択されているものである。いくつかの実施形態では、式(IIIb)の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、mが3であり、各R1が独立して、ハロゲン、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C3-8シクロアルキル及び-OR7から選択されており、各R7が独立して、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C3-8シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルから選択されているものである。
ハロアルキル、-NR5R6、-OR7、チアゾール、ピラジン、ピリミジン及びピリジンから選択されているものである。いくつかの実施形態では、式(IIIb)の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、nが2であり、各R1が独立して、ハロゲン、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C3-8シクロアルキル及び-OR7から選択されているものである。いくつかの実施形態では、式(IIIb)の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、nが2であり、各R1が独立して、ハロゲン、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C3-8シクロアルキル及び-OR7から選択されており、各R7が独立して、C1-6アルキル、C1-6アルキル-O-C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C3-8シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールから選択されているものである。いくつかの実施形態では、式(IIIb)の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、nが2であり、各R1が独立して、ハロゲン、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C3-8シクロアルキル及び-OR7から選択されており、各R7が独立して、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C3-8シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルから選択されているものである。いくつかの実施形態では、式(IIIb)の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、nが3であるものである。
各R1が独立して、ハロゲン、-CN、C1-6アルキル、C2-6アルキニル、C1-6アルキル-OR7、C1-6ハロアルキル、C3-8シクロアルキル、-NR5R6、-C(O)NR5R6、-OR7、-SO2R12、-SF5、-SR8、アリール及びヘテロアリールから選択されており、そのアリール及びヘテロアリールが任意に、独立してハロゲン、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル及び-C(O)NR8R9から選択した1つもしくは2つの基で置換されているか、または2つの隣接するR1が、任意に1つもしくは2つのR11で置換されたヘテロシクロアルキル環を形成しており、
R3が、ハロゲン、-CN、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、-NR8R9、-C(O)NR8R9、-NR8C(O)R9及び-NR9SO2R8から選択されており、
R3aが、ハロゲン、C1-6アルキル及びC1-6ハロアルキルから選択されており、
各R5及びR6が独立して、H、C1-6アルキル及びC3-8シクロアルキルから選択されているか、またはR5及びR6が、それらと結合している窒素と一体となって、任意に1つもしくは2つのR10で置換されたヘテロシクロアルキルを形成しており、
各R7が独立して、H、C1-6アルキル、C1-6アルキル-O-C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C3-8シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールから選択されており、そのヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールが任意に、独立してハロゲン、C1-6アルキル及びC1-6ハロアルキルから選択した1つまたは2つの基で置換されており、
各R8及びR9が独立して、H、C1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、アリール及びヘテロアリールから選択されており、
各R10が独立して、C1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、C1-6ハロアルキル、ハロゲン、オキソ、-CN、-C(O)OR8、-C(O)R8、-C(O)NR8R9、-SO2R8、-NR9C(O)R8及び-NR9SO2R8から選択されており、
各R11が独立して、ハロゲン及びC1-6アルキルから選択されており、
各R12が独立して、C1-6アルキル及びC3-8シクロアルキルから選択されており、
mが、0、1、2、3、4または5であり、
qが、0または1である化合物、
あるいはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物または立体異性体である。
る。いくつかの実施形態では、式(IV)の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、mが2であり、各R1が独立して、ハロゲン、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C3-8シクロアルキル及び-OR7から選択されているものである。いくつかの実施形態では、式(IV)の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、mが2であり、各R1が独立して、ハロゲン、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C3-8シクロアルキル及び-OR7から選択されており、各R7が独立して、C1-6アルキル、C1-6アルキル-O-C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C3-8シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールから選択されているものである。いくつかの実施形態では、式(IV)の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、mが2であり、各R1が独立して、ハロゲン、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C3-8シクロアルキル及び-OR7から選択されており、各R7が独立して、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C3-8シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルから選択されているものである。いくつかの実施形態では、式(IV)の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、mが3であるものである。いくつかの実施形態では、式(IV)の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、mが3であり、各R1が独立して、ハロゲン、-CN、C1-6アルキル、C2-6アルキニル、C1-6アルキル-OR7、C1-6ハロアルキル、C3-8シクロアルキル、-NR5R6、-OR7、-SO2R12、-SF5、-SR8、アリール及びヘテロアリールから選択されているものである。いくつかの実施形態では、式(IV)の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、mが3であり、各R1が独立して、ハロゲン、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C3-8シクロアルキル、-NR5R6及び-OR7から選択されているものである。いくつかの実施形態では、式(IV)の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、mが3であり、各R1が独立して、ハロゲン、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C3-8シクロアルキル及び-OR7から選択されているものである。いくつかの実施形態では、式(IV)の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、mが3であり、各R1が独立して、ハロゲン、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C3-8シクロアルキル及び-OR7から選択されており、各R7が独立して、C1-6アルキル、C1-6アルキル-O-C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C3-8シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールから選択されているものである。いくつかの実施形態では、式(IV)の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、mが3であり、各R1が独立して、ハロゲン、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C3-8シクロアルキル及び-OR7から選択されており、各R7が独立して、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C3-8シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルから選択されているものである。
る。いくつかの実施形態では、式(IV)の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、nが2であり、各R1が独立して、ハロゲン、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C3-8シクロアルキル及び-OR7から選択されているものである。いくつかの実施形態では、式(IV)の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、nが2であり、各R1が独立して、ハロゲン、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C3-8シクロアルキル及び-OR7から選択されており、各R7が独立して、C1-6アルキル、C1-6アルキル-O-C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C3-8シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールから選択されているものである。いくつかの実施形態では、式(IV)の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、nが2であり、各R1が独立して、ハロゲン、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C3-8シクロアルキル及び-OR7から選択されており、各R7が独立して、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C3-8シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルから選択されているものである。いくつかの実施形態では、式(IV)の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、式中、nが3であるものである。
本明細書に記載されている反応で用いる化合物は、市販の化学物質及び/または化学文献に記載されている化合物を起点として、既知の有機合成技法に従って作製する。「市販の化学物質」は、Acros Organics(Geel,Belgium)、Aldrich Chemical(Milwaukee,WI,Sigma Chemical及びFlukaを含む)、Apin Chemicals Ltd.(Milton Park,UK)、Ark Pharm,Inc.(Libertyville,IL)、Avocado Research(Lancashire,U.K.)、BDH Inc.(Toronto,Canada)、Bionet(Cornwall,U.K.)、Chemservice Inc.(West Chester,PA)、Combi-blocks(San Diego,CA)、Crescent Chemical Co.(Hauppauge,NY)、eMolecules(San Diego,CA)、Fisher Scientific Co.(Pittsburgh,PA)、Fisons Chemicals(Leicestershire,UK)、Frontier Scientific(Logan,UT)、ICN Biomedicals,Inc.(Costa Mesa,CA)、Key Organics(Cornwall,U.K.)、Lancaster Synthesis(Windham,NH)、Matrix Scientific,(Columbia,SC)、Maybridge Chemical Co.Ltd.(Cornwall,U.K.)、Parish Chemical Co.(Orem,UT)、Pfaltz & Bauer,Inc.(Waterbury,CN)、Polyorganix(Houston,TX)、Pierce Chemical Co.(Rockford,IL)、Riedel de Haen AG(Hanover,Germany)、Ryan Scientific,Inc.(Mount Pleasant,SC)、Spectrum Chemicals(Gardena,CA)、Sundia Meditech,(Shanghai,China)、TCI America(Portland,OR)、Trans World Chemicals,Inc.(Rockville,MD)及びWuXi(Shanghai,China)を含む一般的な供給業者から入手する。
異性体
さらに、いくつかの実施形態では、本明細書に記載されている化合物は、幾何異性体として存在する。いくつかの実施形態では、本明細書に記載されている化合物は、1つ以上の二重結合を有する。本明細書に示されている化合物には、あらゆるシス異性体、トランス異性体、シン異性体、アンチ異性体、エントゲーゲン(E)異性体及びツザンメン(Z)異性体、ならびにそれらの対応する混合物が含まれる。いくつかの状況では、化合物は、互変異性体として存在する。本明細書に記載されている化合物には、本明細書に記載されている式における考え得るあらゆる互変異性体が含まれる。いくつかの状況では、本明細書に記載されている化合物は、1つ以上のキラル中心を有し、各キラル中心は、R配置またはS配置で存在する。本明細書に記載されている化合物には、あらゆるジアステレオマー体、エナンチオマー体及びエピマー体、ならびにそれらの対応する混合物が含まれる。本発明で提供する化合物及び方法のさらなる実施形態では、本明細書に記載されている用途には、単一の調製工程、混合または相互変換に起因するエナンチオマー及び/またはジアステレオマーの混合物が有用である。いくつかの実施形態では、本明細書に記載されている化合物は、キラルクロマトグラフィーによるラセミ混合物の分割によって、光学的に純粋なエナンチオマーとして調製する。いくつかの実施形態では、本明細書に記載されている化合物は、その化合物のラセミ混合物と、光学活性分割剤とを反応させて、1対のジアステレオマー化合物を形成し、このジアステレオマーを分離し、光学的に純粋なエナンチオマーを回収することによって、その個々の立体異性体として調製する。いくつかの実施形態では、解離性の複合体が好ましい(例えば、結晶性ジアステレオマー塩)。いくつかの実施形態では、ジアステレオマーは、特有の物理的特性(例えば、融点、沸点、溶解性、反応性など)を有し、これらの違いを利用して分離する。いくつかの実施形態では、ジアステレオマーは、キラルクロマトグラフィーによって、または好ましくは、溶解性の違いに基づく分離/分割技法によって分離する。いくつかの実施形態では、その後に、ラセミ化を起こさないいずれかの実用的手段によって、分割剤とともに、光学的に純粋なエナンチオマーを回収する。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載されている化合物は、その同位体標識形態として存在する。いくつかの実施形態では、本明細書に開示されている方法には、このような同位体標識化合物を投与することによって、疾患を治療する方法が含まれる。いくつかの実施形態では、本明細書に開示されている方法には、このような同位体標識化合物を医薬組成物として投与することによって、疾患を治療する方法が含まれる。したがって、いくつかの実施形態では、本明細書に開示されている化合物には、1つ以上の原子が、通常天然において見られる原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数の原子に置き換えられている以外は、本明細書に示されている化合物と同一である同位体標識化合物が含まれる。本明細書に記載されている化合物に導入されている同位体の例としては、2H、3Hのような水素の同位体、13C、14Cのような炭素の同位体、l5Nのような窒素の同位体、18O、17Oのような酸素の同位体、31P、32Pのようなリンの同位体、35Sのような硫黄の同位体、18Fのようなフッ素の同位体、及び36Clのような塩素の同位体が挙げられる。本明細書に記載されている化合物、及びその製薬学的に許容可能な塩、エステル、溶媒和物、水和物または誘導体であって、上記の同位体及び/または他の原子のその他の同位体を含むものは、本発明の範囲内である。特定の同位体標識化合物、例えば、3H及び14Cのような放射性同位体が導入されている化合物は、薬物及び/または基質組織分布アッセイで有用である。調製及び検出のしやすさから、トリチウム、すなわち3H及び炭素-14、すなわち14Cという同位体が特に好ましい。さらに、重水素、すなわち2Hのような重同位体で置換すると、代謝安定性の向上、例えば、インビボ半減期の延長または必要投与量の減少に起因して、治療上の特定の利点が得られる。いくつかの実施形態では、同位体標識化合物、その製薬学的に許容可能な塩、エステル、溶媒和物、水和物または誘導体は、いずれかの好適な方法によって調製する。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載されている化合物は、その製薬学的に許容可能な塩として存在する。いくつかの実施形態では、本明細書に開示されている方法には、このような製薬学的に許容可能な塩を投与することによって、疾患を治療する方法が含まれる。いくつかの実施形態では、本明細書に開示されている方法には、このような製薬学的に許容可能な塩を医薬組成物として投与することによって、疾患を治療する方法が含まれる。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載されている化合物は、溶媒和物として存在する。いくつかの実施形態では、このような溶媒和物を投与することによって、疾患を治療する方法である。本明細書にさらに記載されているのは、このような溶媒和物を医薬組成物として投与することによって、疾患を治療する方法である。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載されている化合物は、プロドラッグ形態で存在する。本明細書にさらに記載されているのは、このようなプロドラッグを投与することによって、疾患を治療する方法である。また、本明細書に記載されているのは、このようなプロドラッグを医薬組成物として投与することによって、疾患を治療する方法である。
特定の実施形態では、本明細書に記載されているような式(I)、(II)、(III)、(IIIa)、(IIIb)または(IV)の化合物を純粋な化学物質として投与する。いくつかの実施形態では、本明細書に記載されている式(I)、(II)、(III)、(IIIa)、(IIIb)または(IV)の化合物が、例えば、Remington:The Science and Practice of Pharmacy(Gennaro,21st Ed.Mack Pub.Co.,Easton,PA(2005))に記載されているような所定の投与経路及び標準的な製剤作業に基づき選択した、製薬学的に好適または許容可能な担体(本明細書では、製薬学的に好適な(もしくは許容可能な)賦形剤、生理学的に好適な(もしくは許容可能な)賦形剤、または生理学的に好適な(もしくは許容可能な)担体ともいう)と組み合わされている。
本発明で開示するのは、MAGL及び/またはFAAHの活性を調節するインビトロ(エキソビボ)及びインビボ法である。想定されている方法は例えば、前記酵素を、本明細書に記載されている化合物に暴露することを含む。いくつかの実施形態では、上記方法の1つ以上で用いる化合物は、式(I)、(II)、(III)、(IIIa)、(IIIb)もしくは(IV)の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体など、本明細書に記載されているジェネリック、サブジェネリックまたは特定な化合物の1つである。本明細書に記載されている化合物が、MAGL及びFAAHを調節または阻害する能力は、当該技術分野において知られており及び/または本明細書に記載されている手順によって評価する。本発明の実施形態は、本明細書に記載されている式(I)、(II)、(III)、(IIIa)、(IIIb)もしくは(IV)の化合物、及びそれらのいずれかのサブグループ、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体であって、MAGL及び/またはFAAHの不健康なレベルまたは異常なレベルによって特徴付けられる状態の治療方法で用いるものに関するものでもある。「MAGL及びFAAHの不健康なレベルまたは異常なレベルによって特徴付けられる」状態としては、神経病性疼痛、不安及び炎症性腸疾患のような状態、ならびにがん細胞の増殖及び移動が挙げられる。
上記及び本発明の説明全体を通じて使用する場合、下記の略語は、別段に示されていない限り、下記の意味を有すると理解するものとする。
ACNまたはMeCN:アセトニトリル
Bn:ベンジル
BOCまたはBoc:tert-ブチルカルバメート
CDI:1,1’-カルボニルジイミダゾール
Cy:シクロヘキシル
DCE:ジクロロエタン(ClCH2CH2Cl)
DCM:ジクロロメタン(CH2Cl2)
DIPEAまたはDIEA:ジイソプロピルエチルアミン
DMAP:4-(N,N-ジメチルアミノ)ピリジン
DMF:ジメチルホルムアミド
DMA:N,N-ジメチルアセトアミド
DMSO:ジメチルスルホキシド
equiv:当量(複数可)
Et:エチル
EtOH:エタノール
EtOAc:エチルアセテート
HATU:1-[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]-1H-1,2,3-トリアゾロ[4,5-b]ピリジニウム3-オキシドヘキサフルオロホスフェート
HPLC:高速液体クロマトグラフィー
LAH:リチウムアルミニウムハイドライド
Me:メチル
MeOH:メタノール
MS:質量分析
NMM:N-メチルモルホリン
NMR:核磁気共鳴
PMB:パラ-メトキシベンジル
TEA:トリエチルアミン
TFA:トリフルオロ酢酸
THF:テトラヒドロフラン
TLC:薄層クロマトグラフィー
別段の断りのない限り、試薬及び溶媒は、市販業者から受領した状態で使用した。水分及び/または酸素の影響を受けやすい合成変換には、無水溶媒、及び炉で乾燥したガラス器具を使用した。収率は最適化しなかった。反応時間は概略値であり、最適化しなかった。別段の断りのない限り、カラムクロマトグラフィー及び薄層クロマトグラフィー(TLC)は、シリカゲルで行った。スペクトルはppm(δ)で示されており、結合定数(J)はヘルツで報告されている。プロトンスペクトルでは、溶媒ピークを基準ピークとして使用した。
下記のインビトロアッセイ及びインビボアッセイを用いて、化合物を試験して、MAGL及びFAAHの活性を評価した。
プロテオーム(マウスアッセイではマウス脳膜画分または細胞溶解液、ヒトアッセイではヒト前頭前皮質または細胞膜画分)(50μL、1.0mg/mLの総タンパク質濃度)を様々な濃度のインヒビターと37℃で予めインキュベートした。30分後、FP-RhまたはHT-01(1.0μL、DMSO中に50μM)を加え、その混合物をさらに30分、37℃でインキュベートした。反応物をSDSローディングバッファー(15μL-4x)でクエンチし、SDS-PAGEにかけた。ゲルイメージング後、ImageJ 1.43uというソフトウェアを用いて、MAGL及びFAAHに対応するゲルバンドの蛍光強度を測定することによって、セリン加水分解酵素活性を求めた。このアッセイから得られたIC50データが、表1に示されている。
インヒビターをポリエチレングリコールのビヒクル中で、野生型C57Bl/6Jに強制経口投与した。投与の4時間後に、各マウスを殺処分し、脳プロテオームを調製し、以前に確立された方法に従って解析した(Niphakis,M.J.,et al.(2011)ACS Chem.Neurosci.及びLong,J.Z.,et al.Nat.Chem.Biol.5:37-44を参照されたい)。
表1
A=阻害率(%)が75%以上である。B=阻害率(%)が50%以上、75%未満である。C=阻害率(%)が25%以上、50%未満である。D=阻害率(%)が0%以上、25%未満である。
本件出願は、以下の態様の発明を提供する。
(態様1)
下記の式(I)の構造を有する化合物であって、
(化1)
式中、
(化2)
が、
(化3)
であり、
各R 1 が独立して、ハロゲン、-CN、C 1-6 アルキル、C 2-6 アルキニル、C 1-6 アルキル-OR 7 、C 1-6 ハロアルキル、C 3-8 シクロアルキル、-NR 5 R 6 、-C(O)NR 5 R 6 、-OR 7 、-SO 2 R 12 、-SF 5 、-SR 8 、アリール及びヘテロアリールから選択されており、そのアリール及びヘテロアリールが任意に、独立してハロゲン、C 1-6 アルキル、C 1-6 ハロアルキル及び-C(O)NR 8 R 9 から選択した1つもしくは2つの基で置換されているか、または2つの隣接するR 1 が、任意に1つもしくは2つのR 11 で置換されたヘテロシクロアルキル環を形成しており、
R 2 が、C 1-6 アルキルであり、
R 3 が、ハロゲン、-CN、C 1-6 アルキル、C 1-6 ハロアルキル、-NR 8 R 9 、-C(O)NR 8 R 9 、-NR 8 C(O)R 9 及び-NR 9 SO 2 R 8 から選択されており、
R 3a が、ハロゲン、C 1-6 アルキル及びC 1-6 ハロアルキルから選択されており、
各R 4 が独立して、H及びC 1-6 アルキルから選択されており、
各R 5 及びR 6 が独立して、H、C 1-6 アルキル及びC 3-8 シクロアルキルから選択されているか、またはR 5 及びR 6 が、それらと結合している窒素と一体となって、任意に1つもしくは2つのR 10 で置換されたヘテロシクロアルキルを形成しており、
各R 7 が独立して、H、C 1-6 アルキル、C 1-6 アルキル-O-C 1-6 アルキル、C 1-6 ハロアルキル、C 3-8 シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールから選択されており、そのヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールが任意に、独立してハロゲン、C 1-6 アルキル及びC 1-6 ハロアルキルから選択した1つまたは2つの基で置換されており、
各R 8 及びR 9 が独立して、H、C 1-6 アルキル、C 3-8 シクロアルキル、アリール及びヘテロアリールから選択されており、
各R 10 が独立して、C 1-6 アルキル、C 3-8 シクロアルキル、C 1-6 ハロアルキル、ハロゲン、オキソ、-CN、-C(O)OR 8 、-C(O)R 8 、-C(O)NR 8 R 9 、-SO 2 R 8 、-NR 9 C(O)R 8 及び-NR 9 SO 2 R 8 から選択されており、
各R 11 が独立して、ハロゲン及びC 1-6 アルキルから選択されており、
各R 12 が独立して、C 1-6 アルキル及びC 3-8 シクロアルキルから選択されており、
mが、0、1、2、3、4または5であり、
nが、0、1、2または3であり、
pが、0または1であり、
qが、0または1である前記化合物、
あるいはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物または立体異性体。
(態様2)
式中、各R 4 がHである、態様1に記載の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体。
(態様3)
下記の式(II)の構造を有する化合物であって、
(化4)
式中、
(化5)
が、
(化6)
であり、
各R 1 が独立して、ハロゲン、-CN、C 1-6 アルキル、C 2-6 アルキニル、C 1-6 アルキル-OR 7 、C 1-6 ハロアルキル、C 3-8 シクロアルキル、-NR 5 R 6 、-C(O)NR 5 R 6 、-OR 7 、-SO 2 R 12 、-SF 5 、-SR 8 、アリール及びヘテロアリールから選択されており、そのアリール及びヘテロアリールが任意に、独立してハロゲン、C 1-6 アルキル、C 1-6 ハロアルキル及び-C(O)NR 8 R 9 から選択した1つもしくは2つの基で置換されているか、または2つの隣接するR 1 が、任意に1つもしくは2つのR 11 で置換されたヘテロシクロアルキル環を形成しており、
R 2 が、C 1-6 アルキルであり、
R 3 が、ハロゲン、-CN、C 1-6 アルキル、C 1-6 ハロアルキル、-NR 8 R 9 、-C(O)NR 8 R 9 、-NR 8 C(O)R 9 及び-NR 9 SO 2 R 8 から選択されており、
R 3a が、ハロゲン、C 1-6 アルキル及びC 1-6 ハロアルキルから選択されており、
各R 5 及びR 6 が独立して、H、C 1-6 アルキル及びC 3-8 シクロアルキルから選択されているか、またはR 5 及びR 6 が、それらと結合している窒素と一体となって、任意に1つもしくは2つのR 10 で置換されたヘテロシクロアルキルを形成しており、
各R 7 が独立して、H、C 1-6 アルキル、C 1-6 アルキル-O-C 1-6 アルキル、C 1-6 ハロアルキル、C 3-8 シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールから選択されており、そのヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールが任意に、独立してハロゲン、C 1-6 アルキル及びC 1-6 ハロアルキルから選択した1つまたは2つの基で置換されており、
各R 8 及びR 9 が独立して、H、C 1-6 アルキル、C 3-8 シクロアルキル、アリール及びヘテロアリールから選択されており、
各R 10 が独立して、C 1-6 アルキル、C 3-8 シクロアルキル、C 1-6 ハロアルキル、ハロゲン、オキソ、-CN、-C(O)OR 8 、-C(O)R 8 、-C(O)NR 8 R 9 、-SO 2 R 8 、-NR 9 C(O)R 8 及び-NR 9 SO 2 R 8 から選択されており、
各R 11 が独立して、ハロゲン及びC 1-6 アルキルから選択されており、
各R 12 が独立して、C 1-6 アルキル及びC 3-8 シクロアルキルから選択されており、
mが、0、1、2、3、4または5であり、
nが、0、1、2または3であり、
pが、0または1であり、
qが、0または1である前記化合物、
あるいはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物または立体異性体。
(態様4)
式中、pが0である、態様1~3のいずれか1項に記載の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体。
(態様5)
式中、pが1である、態様1~3のいずれか1項に記載の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体。
(態様6)
式中、R 2 が-CH 3 である、態様5に記載の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体。
(態様7)
式中、
(化7)
が、
(化8)
である、態様1~6のいずれか1項に記載の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体。
(態様8)
式中、
(化9)
が、
(化10)
である、態様1~6のいずれか1項に記載の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体。
(態様9)
式中、
(化11)
が、
(化12)
である、態様1~6のいずれか1項に記載の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体。
(態様10)
式中、nが1である、態様1~9のいずれか1項に記載の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体。
(態様11)
式中、
(化13)
が、
(化14)
である、態様1~6のいずれか1項に記載の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体。
(態様12)
下記の式(III)の構造を有する化合物であって、
(化15)
式中、
各R 1 が独立して、ハロゲン、-CN、C 1-6 アルキル、C 2-6 アルキニル、C 1-6 アルキル-OR 7 、C 1-6 ハロアルキル、C 3-8 シクロアルキル、-NR 5 R 6 、-C(O)NR 5 R 6 、-OR 7 、-SO 2 R 12 、-SF 5 、-SR 8 、アリール及びヘテロアリールから選択されており、そのアリール及びヘテロアリールが任意に、独立してハロゲン、C 1-6 アルキル、C 1-6 ハロアルキル及び-C(O)NR 8 R 9 から選択した1つもしくは2つの基で置換されているか、または2つの隣接するR 1 が、任意に1つもしくは2つのR 11 で置換されたヘテロシクロアルキル環を形成しており、
R 3 が、ハロゲン、-CN、C 1-6 アルキル、C 1-6 ハロアルキル、-NR 8 R 9 、-C(O)NR 8 R 9 、-NR 8 C(O)R 9 及び-NR 9 SO 2 R 8 から選択されており、
R 3a が、ハロゲン、C 1-6 アルキル及びC 1-6 ハロアルキルから選択されており、
各R 5 及びR 6 が独立して、H、C 1-6 アルキル及びC 3-8 シクロアルキルから選択されているか、またはR 5 及びR 6 が、それらと結合している窒素と一体となって、任意に1つもしくは2つのR 10 で置換されたヘテロシクロアルキルを形成しており、
各R 7 が独立して、H、C 1-6 アルキル、C 1-6 アルキル-O-C 1-6 アルキル、C 1-6 ハロアルキル、C 3-8 シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールから選択されており、そのヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールが任意に、独立してハロゲン、C 1-6 アルキル及びC 1-6 ハロアルキルから選択した1つまたは2つの基で置換されており、
各R 8 及びR 9 が独立して、H、C 1-6 アルキル、C 3-8 シクロアルキル、アリール及びヘテロアリールから選択されており、
各R 10 が独立して、C 1-6 アルキル、C 3-8 シクロアルキル、C 1-6 ハロアルキル、ハロゲン、オキソ、-CN、-C(O)OR 8 、-C(O)R 8 、-C(O)NR 8 R 9 、-SO 2 R 8 、-NR 9 C(O)R 8 及び-NR 9 SO 2 R 8 から選択されており、
各R 11 が独立して、ハロゲン及びC 1-6 アルキルから選択されており、
各R 12 が独立して、C 1-6 アルキル及びC 3-8 シクロアルキルから選択されており、
mが、0、1、2、3、4または5であり、
qが、0または1であり、
wが、1または2であり、
xが、0または1であり、
yが、0または1であり、
zが、0または1であり、
y及びzが0であるときには、xが1であるとともに、wが2であり、
y及びzが1であるときには、wが1であり、
yが1であり、zが0であるか、またはyが0であり、zが1であるときには、xが1である前記化合物、
あるいはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物または立体異性体。
(態様13)
下記の式(IIIa)の構造を有する、態様12に記載の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体。
(化16)
(態様14)
下記の式(IIIb)の構造を有する、態様12に記載の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体。
(化17)
(態様15)
下記の式(IV)の構造を有する化合物であって、
(化18)
式中、
各R 1 が独立して、ハロゲン、-CN、C 1-6 アルキル、C 2-6 アルキニル、C 1-6 アルキル-OR 7 、C 1-6 ハロアルキル、C 3-8 シクロアルキル、-NR 5 R 6 、-C(O)NR 5 R 6 、-OR 7 、-SO 2 R 12 、-SF 5 、-SR 8 、アリール及びヘテロアリールから選択されており、そのアリール及びヘテロアリールが任意に、独立してハロゲン、C 1-6 アルキル、C 1-6 ハロアルキル及び-C(O)NR 8 R 9 から選択した1つもしくは2つの基で置換されているか、または2つの隣接するR 1 が、任意に1つもしくは2つのR 11 で置換されたヘテロシクロアルキル環を形成しており、
R 3 が、ハロゲン、-CN、C 1-6 アルキル、C 1-6 ハロアルキル、-NR 8 R 9 、-C(O)NR 8 R 9 、-NR 8 C(O)R 9 及び-NR 9 SO 2 R 8 から選択されており、
R 3a が、ハロゲン、C 1-6 アルキル及びC 1-6 ハロアルキルから選択されており、
各R 5 及びR 6 が独立して、H、C 1-6 アルキル及びC 3-8 シクロアルキルから選択されているか、またはR 5 及びR 6 が、それらと結合している窒素と一体となって、任意に1つもしくは2つのR 10 で置換されたヘテロシクロアルキルを形成しており、
各R 7 が独立して、H、C 1-6 アルキル、C 1-6 アルキル-O-C 1-6 アルキル、C 1-6 ハロアルキル、C 3-8 シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールから選択されており、そのヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールが任意に、独立してハロゲン、C 1-6 アルキル及びC 1-6 ハロアルキルから選択した1つまたは2つの基で置換されており、
各R 8 及びR 9 が独立して、H、C 1-6 アルキル、C 3-8 シクロアルキル、アリール及びヘテロアリールから選択されており、
各R 10 が独立して、C 1-6 アルキル、C 3-8 シクロアルキル、C 1-6 ハロアルキル、ハロゲン、オキソ、-CN、-C(O)OR 8 、-C(O)R 8 、-C(O)NR 8 R 9 、-SO 2 R 8 、-NR 9 C(O)R 8 及び-NR 9 SO 2 R 8 から選択されており、
各R 11 が独立して、ハロゲン及びC 1-6 アルキルから選択されており、
各R 12 が独立して、C 1-6 アルキル及びC 3-8 シクロアルキルから選択されており、
mが、0、1、2、3、4または5であり、
qが、0または1である前記化合物、
あるいはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物または立体異性体。
(態様16)
式中、mが1である、態様11~15のいずれか1項に記載の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体。
(態様17)
式中、mが2である、態様11~15のいずれか1項に記載の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体。
(態様18)
式中、R 3 が、C 1-6 ハロアルキルである、態様1~17のいずれか1項に記載の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体。
(態様19)
式中、R 3 が-CF 3 である、態様18に記載の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体。
(態様20)
式中、R 3 が、ハロゲンである、態様1~17のいずれか1項に記載の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体。
(態様21)
式中、R 3 が、-C(O)NH 2 である、態様1~17のいずれか1項に記載の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体。
(態様22)
式中、R 3 が、-CNである、態様1~17のいずれか1項に記載の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体。
(態様23)
式中、qが0である、態様1~22のいずれか1項に記載の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体。
(態様24)
式中、qが1である、態様1~22のいずれか1項に記載の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体。
(態様25)
式中、各R 1 が独立して、ハロゲン、-CN、C 1-6 アルキル、C 1-6 ハロアルキル、-NR 5 R 6 、-OR 7 及びヘテロアリールから選択されている、態様1~24のいずれか1項に記載の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体。
(態様26)
式中、各R 1 が独立して、ハロゲン、C 1-6 ハロアルキル、-NR 5 R 6 及び-OR 7 から選択されている、態様1~25のいずれか1項に記載の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体。
(態様27)
式中、R 5 及びR 6 が、それらと結合している窒素と一体となって、任意に1つまたは2つのR 10 で置換されたヘテロシクロアルキルを形成している、態様1~26のいずれか1項に記載の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体。
(態様28)
式中、R 5 及びR 6 が、それらと結合している窒素と一体となって、独立してC 1-6 アルキル及び-C(O)NR 8 R 9 から選択した1つまたは2つのR 10 で置換されたヘテロシクロアルキル環を形成している、態様1~27のいずれか1項に記載の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体。
(態様29)
式中、R 5 及びR 6 が、それらと結合している窒素と一体となって、非置換ヘテロシクロアルキルを形成している、態様1~26のいずれか1項に記載の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体。
(態様30)
式中、R 5 及びR 6 が、それらと結合している窒素と一体となって、
(化19)
から選択したヘテロシクロアルキルを形成している、態様1~26のいずれか1項に記載の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体。
(態様31)
式中、各R 1 が独立して、ハロゲン、C 1-6 アルキル、C 1-6 ハロアルキル及び-OR 7 から選択されている、態様1~25のいずれか1項に記載の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体。
(態様32)
式中、R 7 が独立して、C 1-6 アルキル、C 1-6 ハロアルキル、C 3-8 シクロアルキル、アリール及びヘテロアリールから選択されている、態様1~31のいずれか1項に記載の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体。
(態様33)
式中、R 7 が独立して、C 1-6 アルキル、C 1-6 ハロアルキル及びアリールから選択されている、態様1~32のいずれか1項に記載の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体。
(態様34)
式中、2つの隣接するR 1 が、任意に1つまたは2つのR 11 で置換されたヘテロシクロアルキル環を形成している、態様1~24のいずれか1項に記載の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体。
(態様35)
式中、各R 11 が、ハロゲンである、態様34に記載の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体。
(態様36)
(化20)
から選択した化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体。
(態様37)
活性成分として、態様1~36のいずれか1項に記載の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体を有効量と、少なくとも1つの製薬学的に許容可能な賦形剤とを含む医薬組成物。
(態様38)
疼痛の治療が必要な患者の疼痛の治療方法であって、前記患者に、態様1~36のいずれか1項に記載の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体を治療有効量投与することを含む前記方法。
(態様39)
神経障害の治療が必要な患者の神経障害の治療方法であって、前記患者に、態様1~36のいずれか1項に記載の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体を治療有効量投与することを含む前記方法。
(態様40)
患者の疼痛の治療方法で使用するための、態様1~36のいずれか1項に記載の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体。
(態様41)
患者の神経障害の治療方法で使用するための、態様1~36のいずれか1項に記載の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体。
(態様42)
療法による治療方法で使用するための、態様1~36のいずれか1項に記載の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体。
Claims (31)
- 下記の式(I)の構造を有する化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体:
各R1が独立して、C 2-6アルキニル、C1-6アルキル-OR7 、C 3-8シクロアルキル、-NR5R6 、-OR7、-SO2R12、-SF5、-SR8、アリール及びヘテロアリールから選択されており、そのアリール及びヘテロアリールが、独立して-C(O)NR8R9から選択した1つもしくは2つの基で置換されているか、または2つの隣接するR1が、任意に1つもしくは2つのR11で置換されたヘテロシクロアルキル環を形成しており、
R2が、C1-6アルキルであり、
R3が、ハロゲン、-CN、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、-NR8R9、-C(O)NR8R9、-NR8C(O)R9及び-NR9SO2R8から選択されており、
R3aが、ハロゲン、C1-6アルキル及びC1-6ハロアルキルから選択されており、
各R4が独立して、H及びC1-6アルキルから選択されており、
各R5及びR6が独立して、H、C1-6アルキル及びC3-8シクロアルキルから選択されているか、またはR5及びR6が、それらと結合している窒素と一体となって、任意に1つもしくは2つのR10で置換されたヘテロシクロアルキルを形成しており、
各R7が独立して、H、C 1-6アルキル-O-C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C3-8シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールから選択されており、そのヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールが任意に、独立してハロゲン、C1-6アルキル及びC1-6ハロアルキルから選択した1つまたは2つの基で置換されており、
各R8及びR9が独立して、H、C1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、アリール及びヘテロアリールから選択されており、
各R10が独立して、C1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、C1-6ハロアルキル、ハロゲン、オキソ、-CN、-C(O)OR8、-C(O)R8、-C(O)NR8R9、-SO2R8、-NR9C(O)R8及び-NR9SO2R8から選択されており、
各R11が独立して、ハロゲン及びC1-6アルキルから選択されており、
各R12が独立して、C1-6アルキル及びC3-8シクロアルキルから選択されており、
mが、1、2、3、4または5であり、
pが、1であり、かつ
qが、0または1である。)。 - 式中、各R4がHである、請求項1に記載の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体。
- 式中、R2が-CH3である、請求項1または2に記載の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体。
- 式中、mが1である、請求項1~3のいずれか1項に記載の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体。
- 式中、mが2である、請求項1~3のいずれか1項に記載の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体。
- 式中、R3が、C1-6ハロアルキルである、請求項1~5のいずれか1項に記載の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体。
- 式中、R3が-CF3である、請求項6に記載の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体。
- 式中、R3が、ハロゲンである、請求項1~5のいずれか1項に記載の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体。
- 式中、R3が、-C(O)NH2である、請求項1~5のいずれか1項に記載の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体。
- 式中、R3が、-CNである、請求項1~5のいずれか1項に記載の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体。
- 式中、qが0である、請求項1~10のいずれか1項に記載の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体。
- 式中、qが1である、請求項1~10のいずれか1項に記載の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体。
- 式中、各R1が独立して、-NR5R6、-OR7及びヘテロアリールから選択されている、請求項1~12のいずれか1項に記載の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体。
- 式中、各R1が独立して、-NR5R6及び-OR7から選択されている、請求項1~13のいずれか1項に記載の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体。
- 式中、R5及びR6が、それらと結合している窒素と一体となって、任意に1つまたは2つのR10で置換されたヘテロシクロアルキルを形成している、請求項1~14のいずれか1項に記載の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体。
- 式中、R5及びR6が、それらと結合している窒素と一体となって、独立してC1-6アルキル及び-C(O)NR8R9から選択した1つまたは2つのR10で置換されたヘテロシクロアルキル環を形成している、請求項1~15のいずれか1項に記載の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体。
- 式中、R5及びR6が、それらと結合している窒素と一体となって、非置換ヘテロシクロアルキルを形成している、請求項1~14のいずれか1項に記載の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体。
- 式中、各R1が、-OR7 である、請求項1~14のいずれか1項に記載の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体。
- 式中、R7が独立して、C 1-6ハロアルキル、C3-8シクロアルキル、アリール及びヘテロアリールから選択されている、請求項1~19のいずれか1項に記載の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体。
- 式中、R7が独立して、C 1-6ハロアルキル及びアリールから選択されている、請求項1~20のいずれか1項に記載の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体。
- 式中、2つの隣接するR1が、任意に1つまたは2つのR11で置換されたヘテロシクロアルキル環を形成している、請求項1~12のいずれか1項に記載の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体。
- 式中、各R11が、ハロゲンである、請求項22に記載の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体。
- 請求項1~25のいずれか1項に記載の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体を含む、医薬組成物。
- 患者の疼痛を治療することにおいて使用するための医薬組成物であって、請求項1~25のいずれか1項に記載の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体を含む、前記医薬組成物。
- 患者の神経障害を治療することにおいて使用するための医薬組成物であって、請求項1~25のいずれか1項に記載の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体を含む、前記医薬組成物。
- 患者の疼痛の治療方法で使用するための、請求項1~25のいずれか1項に記載の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体。
- 患者の神経障害の治療方法で使用するための、請求項1~25のいずれか1項に記載の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体。
- 療法による治療方法で使用するための、請求項1~25のいずれか1項に記載の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体。
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