CN104530063A - 喹唑啉并杂环类化合物及其制备方法和作为用于治疗癌症的表皮生长因子受体抑制剂的应用 - Google Patents

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Abstract

关于本发明所涉及N-取代苯基-5-取代烷氧基-2,3-二氢-[1,4]二噁烷[2,3-f]喹唑啉-10-胺(I)或4-取代芳胺基-6-取代烷基-6H-[1,4]噁嗪并[3,2-g]喹唑啉-7(8H)-酮(II)类化合物及其制备方法和作为用于治疗癌症的表皮生长因子受体抑制剂的应用，并包括EGFR的某些突变形式，这些化合物及其盐类可用于治疗或预防多种癌症疾病。

Description

喹唑啉并杂环类化合物及其制备方法和作为用于治疗癌症的表皮生长因子受体抑制剂的应用
技术领域
本发明涉及N-取代苯基-5-取代烷氧基-2,3-二氢-[1,4]二噁烷[2,3-f]喹唑啉-10-胺或4-取代芳胺基-6-取代烷基-6H-[1,4]噁嗪并[3,2-g]喹唑啉-7(8H)-酮类化合物及其制备方法和应用。具体地说，是涉及不同取代基的N-取代苯基-5-取代烷氧基-2,3-二氢-[1,4]二噁烷[2,3-f]喹唑啉-10-胺或4-取代芳胺基-6-取代烷基-6H-[1,4]噁嗪并[3,2-g]喹唑啉-7(8H)-酮类化合物及其制备方法和作为用于治疗癌症的表皮生长因子受体抑制剂的应用。
背景技术
癌症是威胁人类生命健康的一类严重疾病，据世界卫生组织发布的数据显示，2012年全球新增癌症患者1410万人，癌症相关死亡820万人；与之相比，2008年的数据分别为1270万和760万；我国新增癌症病例306.5万，死亡人数约250万。近年来随着人口老龄化和环境污染等因素的增加，癌症的发生率和死亡率有加速上升的趋势，已经成为导致人类死亡的一个主要原因。预计到2025年，全球新增癌症病例将达1930万人。因此，癌症的防治面临严峻的形势。
据统计，位居发病率前三位的癌症分别是肺癌(13％)、乳腺癌(11.9％)和结肠(9.7％)，致死率前三名的癌症分别是肺癌(19.4％)、肝癌(9.1％)和胃癌(8.8％)。肺癌成为致死率最高的癌症，其中，非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)较为常见，约占肺癌患病总数的80％。由于其早期缺乏明显症状，大多患者就诊时疾病已发展为中晚期，因而丧失了良好的治疗时机。
目前癌症治疗手段主要包括手术治疗、放射治疗和化学药物治疗。手术治疗术后前期效果明显，但后期容易出现肿瘤的复发和转移。放射治疗使生物分子结构改变，达到破坏癌细胞的一种治疗方法，该方法对正常细胞也产生较强的毒副作用，引起相关的不良反应。化学药物疗是利用药物杀死肿瘤细胞，但也会伤害正常细胞，引起明显的副反应。
近年来，肿瘤细胞生物学和遗传学得到了较快的发展，人们对癌基因、细胞凋亡、肿瘤血管形成等的研究也从细胞生物学水平上升到分子生物学水平，随着人们对肿瘤发生、发展过程的不断研究，肿瘤细胞的分子生物学机制正在逐步被阐明，新的治疗理念和方法不断被提出。在传统的治疗基础上，分子靶向治疗提供了新的思路。研究表明，肿瘤的发生与发展涉及生物体内多种受体或细胞内的信号转导过程，分子靶向药物就是针对恶性肿瘤组织和细胞的特异性靶点进行攻击，相比于传统的化学药物治疗，具有毒副作用少，治疗效率高的特点，因此癌症分子靶向药物成为研究的热点。
分子靶向治疗是指在分子生物学的基础上，利用肿瘤组织或细胞所具有的特异性 结构作为靶点，通过设计相应的治疗药物，使之能与靶分子特异性结合达到直接治疗或导向治疗的一类疗法，这种癌症治疗的新方法是从分子水平逆转肿瘤细胞的恶性生物学行为，达到抑制肿瘤生长的目的。与传统细胞毒药物不同，分子靶向治疗药物可特异性地作用于肿瘤细胞的某些特定位点(这些位点在正常细胞中通常不表达或很少表达)，高度选择性地杀死肿瘤细胞，安全性高、耐受性好、毒副反应轻微，因而具有非常大的优势和应用前景。
作为一种“有的放矢”的治疗手段，分子靶向治疗的首要工作是对相关靶点的检测和确定。目前常见的靶点有癌基因、抑癌基因、生长因子及其受体、肿瘤血管生成因子、蛋白激酶及信号传导通路、端粒及端粒酶、DNA拓扑异构酶、组蛋白去乙酰化酶等。对靶点的检测方法主要包括免疫组织化学(immunohistochemistry，IHC)检测目标蛋白表达，荧光原位杂交(fluorescence in situ hybridization，FISH)或显色原位杂交(chromogenic in situ hybridization，CISH)等检测基因拷贝数及基于聚合酶链反应(PCR)的基因突变的检测。在众多的检测技术中，免疫组织化学是最常用、最简便和最廉价的方法，已得到了广范应用。
受体酪氨酸激酶(receptor tyrosine kinases,RTKs)是最大的一类酶联受体，它既是受体，又是酶，能够同配体结合，并将靶蛋白的酪氨酸残基磷酸化。所有的RTKs都是由三个部分组成的：含有配体结合位点的细胞外结构域、单次跨膜的疏水α螺旋区、含有酪氨酸蛋白激酶活性的细胞内结构域。目前，已经发现的RTKs有50多种，常见的几种类型包括表皮生长因子受体、血小板生长因子、成纤维细胞生长因子和血管内皮生长因子等。
RTKs在没与外界信号分子结合时是以单体存在的，并且没有活性；一旦有信号分子与受体的细胞外结构域结合，两个单体受体分子在膜上发生聚合形成二聚体，两个受体的细胞内结构域的尾部相互接触，激活它们的蛋白激酶的功能，结果使尾部的酪氨酸残基磷酸化。磷酸化导致受体细胞内结构域的尾部装配成一个信号复合物。信号复合物通过几种不同的信号转导途径，扩大信息，激活细胞内一系列的生化反应；或者将不同的信息综合起来引起细胞的综合性应答(如细胞增殖等)。因此，RTKs在细胞信号转导过程中起到了关键作用。
研究发现，许多肿瘤细胞中可见不同酪氨酸激酶受体的过度表达或过度激活，如上皮细胞肿瘤中常见表皮生长因子家族受体的过度表达，胶质瘤中常见血小板生长因子的过度表达等。酪氨酸受体的过度表达激活了下游信号转导途径，最终导致细胞的异常转化和增殖，促进肿瘤的发生、发展。
表皮生长因子受体(EGFR)是一类受体酪氨酸激酶，是原癌基因c-erbB1的表达产物，属于HER/ErbB家族。该受体家族包括HER1(EGFR/erbB-1)、HER2(neu/erbB-2)、HER3(erbB-3)和HER4(erbB-4)这4个成员。EGFR广泛分布于哺乳动物上皮细胞、成纤维细胞以及胶质细胞等细胞表面，其信号通路对调控细胞的生理过程发挥重要的作用。
从结构上说，EGFR是一种跨膜糖蛋白，由1186个氨基酸残基组成，分为胞外配体结合区(extracellular domain,ECD)、跨膜区(transmembrane domain,TM)及胞内区(intracellular domain,D)。胞内结构包含1个酪氨酸激酶域和多个自身磷酸化位点，当这些酪氨酸残基被磷酸化以后可与信号转导途径的下游蛋白特异性结合，进而激活EGFR信号通路，完成细胞信号从细胞外向细胞内的传导和转移过程。目前已知的EGFR配体共6种：表皮生长因子(EGF)、转化生长因子α(TGFα)、AmpHiregulin、Bctacelluin(BTC)、Heparin-bingding EGF(HBEGF)、Epiregulin(EPR)，其中，EGF和TGFα是EGFR最重要的两个配体。当受体与配体结合后，导致重要的构象变化，发生二聚化作用，引发自身磷酸化并激活下游信号，从而调节细胞的增殖、凋亡、迁移、存活和一系列复杂的过程。
研究表明，EGFR在所有正常表皮细胞中均有表达，但大约1/3的人体肿瘤存在EGFR异常表达，包括头颈鳞状细胞癌(HNSCC)、恶性胶质瘤、非小细胞肺癌(NSCLC)、乳腺癌、结肠癌等，其可能的机制有：EGFR的高表达引起下游信号传导的增强；突变型EGFR受体或配体表达的增加导致EGFR的持续活化；自分泌的作用增强；受体下调机制的破快；异常信号传导通路的激活等。
当受到外界配体的刺激时，EGFR在细胞表面形成二聚体。这种二聚体包括与其本身形成的同源二聚和与erbB家族其他成员形成的异源二聚体。受体形成二聚体后，结合一个ATP分子，促使胞内酪氨酸残基的磷酸化。磷酸化的胞内域作为结合位点招募其他信号分子，从而进一步激活其下游的3条主要信号转导通路：①Ras2/Raf2/MAPK通路，此通路活化后能催化细胞核内许多转录因子的丝/苏氨酸残基的磷酸化，促进基因转录、细胞分裂和细胞周期的进程；②PI3K/Akt/mTOR通路，这是重要的抗凋亡通路，而且与新生血管的生成相关；③JAK/STAT通路，被激活后会促进细胞增殖和延长细胞生存。这些信号通路依次触发基因转录，同时控制细胞增生、分化和生存的通路被激活，最终介导细胞分化、生存、迁移、侵袭、黏附和细胞损伤修复等一系列过程。因此，阻断EGFR的信号通路可抑制相关肿瘤细胞的生长，EGFR是癌症靶向治疗的重要标靶。
EGFR在许多肿瘤细胞中的高表达和突变导致肿瘤细胞的生长失控和恶性程度增高，近年来针对EGFR的分子靶向药物得到了越来越多的关注。目前，已经开发出了一系列以EGFR为靶标的抗肿瘤药物，部分已应用于临床，并取得了一定的疗效。靶向EGFR药物主要有两类：①作用于EGFR胞外区的单克隆抗体，如西妥昔(Cetuximab,Erbitux,MCC225)、Matuzumab(EMD72000)和ABX-EGF，可封闭配体分子对EGFR的激活；②作用于EGFR胞内激酶区的小分子酪氨酸抑制剂(tyrosine kinase inhibitor,TKI)，如吉非替尼(Gefitinib/Iressa/ZD1839)、厄洛替尼(Erlotinib/Tarceva/OSI-774)和AG-1478，作为ATP的类似物竞争结合于受体的TK区，抑制EGFR激酶活性。
EGFR的单克隆抗体西妥昔单抗和帕尼单抗是针对EGFR细胞外结构域的人鼠嵌合IgG单抗，与EGFR有很强的的亲和力，能封闭生长因子的结合位点，阻止配体诱 导的受体活化及磷酸化，抑制酪氨酸激酶活化，阻断与肿瘤细胞增殖有关的信号转导通路，达到抑制细胞增殖，促进细胞凋亡的作用(DI N F，MARTINI M，MOLINARI F，et al.Wild-type Braf is required for response to panitumumab or cetuximab in metastatic colorectal cancer，Journal of Clinical Oncology，2008，26(35)：5705-5712)。
小分子酪氨酸激酶抑制剂EGFR-TKI能竞争性地与EGFR的ATP结合位点结合，抑制受体自身磷酸化，从而阻断下游信号的传导。其中苯胺喹唑啉类化合物显示出良好的EGFR抑制作用，是目前为止发现的活性最高、选择性最好的一类酪氨酸激酶抑制剂(张可，谢广茹，潘战宇，小分子酪氨酸激酶抑制剂治疗非小细胞肺癌研究进展，中国肿瘤临床，2006，33(2)：115-118；CIARDIELLO F，TORTORA G，EGFR antagonists in cancer treatment，New England Journal of Medicine，2008，358(11)：1160-1174)。目前上市的小分子EGFR抑制剂中有以苯胺喹唑啉为母核结构的。
(1)吉非替尼(Gefitinib/Iressa/ZD1839)：吉非替尼，又名易瑞沙，是阿斯利康公司研制的一种具有选择性、可逆性的EGFR酪氨酸激酶抑制剂。它于2003年5月被美国FDA批准，用于治疗化疗失败的晚期非小细胞肺癌，并于2005年3月在中国获准上市。吉非替尼可竞争性结合于细胞表皮生长因子受体-酪氨酸激酶(EGFR-TK)催化区域的结合位点，阻断其下游信号传递，进而阻碍肿瘤的生长、转移和血管生长，并诱导肿瘤细胞的凋亡起到抗肿瘤作用(1、CIARDIELLO F，CAPUTO R，BIANCO R，et al.Inhibition of growth factor production and angiogenesis in human cancer cells by ZD1839(Iressa)，a selective epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor.Clinical Cancer Research，2001，7：1459-1465；2、BARKER A J，GIBSON K H，GRUNDY W，et al.Studies Leading to the Identification of ZD1839(Iressa)：An Orally Active，Selective Epidermal Growth Factor Receptor Tyrosine Kinase Inhibitor Targeted to the Treatment of Cancer.Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters.2001，11：1911–1914)。
吉非替尼不仅对晚期非小细胞肺癌有效，可以改善疾病相关的症状，而且对其他实体瘤也具有抑制作用，包括前列腺癌、乳腺癌。头颈部肿瘤、胃癌、肠癌等，还可以提高化疗、放疗及激素治疗的抗肿瘤活性[50]。
(2)厄洛替尼(Erlotinib/Tarceva/OSI-774)：厄洛替尼又名特罗凯，2002年9月被美国FDA批准其作为标准方案治疗无效的晚期的非小细胞肺癌药物。2004年11月在美国上市。该药具有很高的EGFR激酶特异性，它通过抑制EGFR自身磷酸化，从而抑制下游信号转导与细胞增殖。在NSCLC与头颈部鳞癌的肿瘤体外移植瘤模型中，厄洛替尼通过抑制肿瘤细胞生长或促进肿瘤细胞凋亡达到抗癌效果。实验表明，厄洛替尼的口服利用度为80％。(1、TSAO M S，Erlotinib in lung cancer-molecular and clinical predictors of outcome，New England Journal of Medicine，2005，353：133-144；2、WONG M K，LO A I，LAM B，et al.Erlotinib as maintenance trestment after failure to first-line gefitinib in non-small cell lung cancer.Cancer Chemother PHarmacol，2010，65(6)：1023-1028)。
(3)拉帕替尼(Lapatinib/Tykerb/GW572016)：拉帕替尼是以EGFR/HER2为双靶标 的喹唑啉类抑制剂，由葛兰素-史克公司研发，已于2007年3月在美国率先获得批准。拉帕替尼可同时抑制EGFR和HER2这两种酪氨酸激酶，并对其下游的MARK和PI3K信号转导产生抑制作用，进而阻断癌细胞的增生。拉帕替尼现用于乳腺癌、非小细胞肺癌等的治疗(1、WOOD E R，TRUESDALE A T，MCDONALD O B，et al，A unique structure for epidermal growth factor receptor bound to GW572016(Lapatinib)：relationships among protein conformation，inhibitor off-rate，and receptor activity in tumor cells，Cancer Research，2004，64：6652-659；2、GEYER C，FORSTER J，LINDQUIST D，et al，Lapatinib plus capecitabine for HER2positive advanced breast cancer，New England Journal of Medicine，2006，355(26)：2733–2743)。
(4)埃克替尼(Icotinib,凯美纳)：埃克替尼由浙江贝达药业有限公司自主研发，于2011年6月获得国家一类新药批文，并于同年7月正式上市，这是我国第一个具有自主知识产权的用于晚期非小细胞肺癌治疗的小分子抗肿瘤药物。与吉非替尼和厄洛替尼的结构式比较，埃克替尼分子保留了喹唑啉母核结构，差别仅在侧链的开环与闭环。分子水平试验显示埃克替尼的IC50为5nmol/mL，表现出较强的EGFR抑制作用。在对85个激酶的筛查中，埃克替尼强有力地选择性抑制EGFR以及3个突变体，对剩余81个激酶均无明显的抑制作用，埃克替尼表现出良好的安全性和耐受性(SHAO J H，GUO J X，ZHANG X D，et al.Synthesis and biological evaluation of crown ether fused quinazoline analogues as potent EGFR inhibitors，Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters，2012，12：6301–6305)。
EGFR抑制剂对于治疗晚期非小细胞肺癌已取得了一定的疗效，但是该类药物已经出现耐药现象(李琦，赵亚力，李向红，EGFR基因在非小细胞肺癌突变研究，中华肿瘤学杂志，2007，29(4)：270)。由于EGFR信号通路参与介导细胞的多种功能，其耐药性可能与多个信号传导通路紊乱有关，包括耐药突变、结构性活化、下游信号的旁路激活等。常见的耐药机制有如下几种：1)T790M突变：研究发现，许多对EGFR-TKI耐药的患者都发现了EGFR突变，T790M突变(酪氨酸激酶活性区域790位苏氨酸突变为甲硫氨酸)由Kobayashi等于2005年首次提出(KOBAYASHI S，BOGGON T J，DAYARAM T，et al.EGFR mutation and resistance of non-small cell lung cancer to gefitinib，New England Journal of Medicine，2005，352(8)：786-792)，是继发性突变中最常见的一种，大约有50％的耐药患者出现了EGFR T790M突变，通过对肿瘤组织进行EGFR基因检测，发现了EGFR的第20号外显子存在一个次级突变，导致酪氨酸激酶区790位苏氨酸被甲硫氨酸取代，从而引发了耐药现象的出现。T790M突变导致的耐药性在随后的研究中陆续被证实，其可能原因是突变使得EGFR的活性区域和ATP的亲和力增加，阻碍了TKIs与EGFR的结合(ENGELMAN J A，ZEJNULLAHU K，MITSUDOMI T，et al.MET amplification leads to gefitinib resistance in lung cancer by activating ERBB3Signaling，Science，2007，316(5827)：1039-1043)。2)C-MET扩增：C-MET是一种原癌基因，其编码的蛋白质是肝细胞生长因子(HGF)的受体，具有酪氨 酸激酶活性。Engelman等提出C-MET扩增是EGFR-TKIs获得性耐药突变的又一大机制，占所有耐药的20％。C-MET的扩增激活ErbB3/PI3K/AKT信号途径，导致NSCLC患者对EGFR-TKIs产生耐药。
研究发现，肺癌等高发癌症的肿瘤细胞中均检测到EGFR及其家族受体的过度表达，其分子生物学的作用机制表明EGFR的异常表达及其信号转导对于肿瘤细胞的增生有重要作用，一些以EGFR为标靶的小分子抑制剂已经被开发并用于晚期非小细胞肺癌的治疗，然而由于耐药突变的出现，大多数晚期患者的生存时间仍然有待于提高。
发明内容
4-氨基喹唑啉类化合物对EGFR激酶具有一定的抑制作用，本发明所涉及的N-取代苯基-5-取代烷氧基-2,3-二氢-[1,4]二噁烷[2,3-f]喹唑啉-10-胺或4-取代芳胺基-6-取代烷基-6H-[1,4]噁嗪并[3,2-g]喹唑啉-7(8H)-酮类化合物及其药学上可接受的盐可用作治疗或预防由表皮生长因子受体(EGFR)引起的疾病，包括表皮生长因子受体的某些变种(例如L858R突变体激活，Exonl9缺失突变体的激活和T790M抗性突变体)。这种化合物和其盐可以用于许多不同的癌症的治疗或预防。本发明还涉及包含所述化合物及其盐，以及其有效的多晶型形式的药物组合物，所述化合物的中间体，在使用各种不同形式的EGFR介导的疾病的治疗方法中使用的所述化合物和其盐。
本发明提供一种化合物的分子式如下结构式I或II：
具有式(I)或(II)结构式表示的N-取代苯基-5-取代烷氧基-2,3-二氢-[1,4]二噁烷[2,3-f]喹唑啉-10-胺或4-取代芳胺基-6-取代烷基-6H-[1,4]噁嗪并[3,2-g]喹唑啉-7(8H)-酮类化合物：
其中，R1为
1)-H；
2)C1-C5的直链或支链烷基；
3)四氢呋喃烷氧基、四氢吡喃烷氧基、二氧六环烷氧基、吗啉烷氧基、C1-C5的直链或支链烷氧基；
4)烷氧基取代的C1-C5的直链或支链烷基，5)含氮饱和杂环基或含氮饱和杂环基取代的C1-C5的直链或支链烷基；
R2为
1)-H；
2)氟、氯、溴； 
3)氟代苄氧基、氯代苄氧基、溴代苄氧基、取代的苄氧基、氰基苄氧基、硝基苄氧基、吡啶甲基、C1-C3烷基取代的吡啶甲基、氟代吡啶甲基、氯代吡啶甲基；
4)甲基、乙基、丙基、异丙基；
5)甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基；
R3为
1)-H；
2)氟、氯、溴； 
3)乙烯基、丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、乙炔基、丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基；
4)硝基；
5)氰基；
6)甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基。
很清楚，分子式I或II的化合物及其可药用盐可以存在溶剂化形式和非溶剂化形式。例如溶剂化形式可以是水溶形式。本发明包括所有这些溶剂化的和未溶剂化的形式。
本发明的一个方面是一种药物组合物，其包含分子式(I)或(II)的化合物。这种组合物可施用于有需要的受试者以抑制其生长，发育的癌症和/或转移，包括实体瘤(例如肺癌，乳腺癌，结肠癌，胰腺癌，头颈部癌症)，包括那些经过易瑞沙和厄洛替尼或其他激酶抑制剂治疗有抗药性的癌症。
本发明的癌症治疗方法包括给药(作为单一疗法或与与共用其它抗癌药，一种或多种药剂组合用于减轻副作用，辐射等)，对需要本发明的化合物的人或动物的治疗有效量在受体中以抑制，减缓或逆转生长，发育或癌症扩散如肺癌和乳腺癌。这种给药构成由一种或多种激酶介导的疾病的治疗或预防的方法，而激酶由某些公开的化合物或其药学上可接受的衍生物的抑制。本发明的化合物的“给药”包括递送本文所述的形式的化合物或其前药或其它药学上可接受的衍生物，使用任何合适的制剂或给药途径的接收者，如本文所讨论。典型的化合物的给药，每月1次或更多次、经常或多次、每周等，例如每天、每隔一天、5天/周等，口服和静脉注射给药。
如本文使用的说法“药学上可接受的衍生物”，是指任何药学上可接受的盐，酯，或该酯的盐，这种化合物，或任何其它加合物或衍生物，在施用给患者时能够提供(直接或间接)。
本文中另外描述的化合物或其代谢物或残余物。因此，药学上可接受的衍生物包括前体药物。前药是这样的化合物的衍生物，通常具有显著降低的药理活性，它包含一个额外的部分，它是易被体内除去产生母体分子的药理学活性物质。例如前药是其在体内裂解以产生所关注的化合物的酯。前药的各种化合物，以及材料和用于衍生母体化合物以创建前体药物的方法，是已知的并且可以适合于本发明。
母体化合物的特别有利的衍生物和前药是指那些衍生物和前药在给予哺乳动物时能够提高该化合物的生物利用度(例如，通过口服后允许增强吸收进入血液)或者相对于母体化合物能更快的传输到所关注的体内生物部位。相对于母体化合物，本发明优选的前药包括具有增强通过肠膜，水溶解度或主动转运的化合物的衍生物。
本发明的又一目的是在于提供一种用于治疗有需要的受试者中癌症的方法，其包括给受试者施用含本发明的化合物的组合物的治疗有效量的一种方法。可被这样治疗的癌症在本文别处会注明，包括不限于具有对易瑞沙、特罗凯、Tykerb/Tyverb有抗药性的癌症。治疗也可以组合使用一个或多个其他的癌症疗法，包括手术、放疗(如γ-射线、中子束放射疗法、电子束放射治疗、质子治疗、近距离放射治疗和全身放射性同位素等)、内分泌疗法、生物应答调节剂(例如，干扰素、白介素和肿瘤坏死因子(TNF))、热疗、冷冻疗法、减弱任何不良影响(例如，止吐剂)以及其他的癌症化疗药物。其它可使用的制剂，给药途径和给药方案相同或与本发明的化合物用于不同给药。
所述的其它药物包括但不限于下列一项或多项：抗癌烷化剂或插层剂、抗代谢药、嘌呤拮抗剂或嘧啶拮抗剂、紫杉醇、鬼臼毒素、抗生素、亚硝脲、无机离子、酶、激素、mTOR抑制剂、西罗莫司、依维莫司、蛋白酶抑制剂、其他激酶抑制剂，例如表皮生长因子受体激酶(例如，易瑞沙，特罗凯，等)、ErbB2的激酶(例如，商品名Tykerb/Tyverb)等。一种抗体，可溶性受体或针对受体或激素牵连的癌症(包括受体如EGFR，ErbB2的，VEGFR，PDGFR；和如赫赛汀，阿瓦斯丁，爱必妥等药物)等受体拮抗剂等。
本发明还包括本发明的化合物或其药学上可接受的衍生物的使用，制造用于治疗无论是急性或慢性的癌症(包括实体瘤、原发性或转移性癌症，如本文别处所指出和包括癌症具有抗性或难治的一种或多种其它治疗)的药剂。本发明的化合物在抗癌药物中的用途是有用的。本发明的化合物也可用于在药物中通过抑制一种或多种激酶(例如EGFR，ErbB2等)以减轻或预防疾病。
本发明还包括含有本发明的化合物，其中的任何一个中所述的类或亚类的化合物，包括那些的任何上面提到的通式中，优选以治疗有效量，在具有相关联的组合物至少一种药学上可接受的载体，佐剂或稀释剂。
本发明的化合物也可作为标准品和试剂用于表征各种激酶，特别是但不限于ErbB家族激酶，以及为研究这种激酶在生物学和病理学现象中的作用非常有用；用于研究由这类激酶介导的胞内信号转导途径，对于新的激酶抑制剂的对比评价；以及用于研究不同癌症的细胞系和动物模型中。
在本文实施方案中所述癌症可以选自所述肿瘤为非小细胞肺癌、小细胞肺癌、乳腺癌、胰腺癌、神经胶质瘤、胶质母细胞瘤、卵巢癌、子宫颈癌、结肠直肠癌、黑色素瘤、子宫内膜癌、前列腺癌、白血病、胃癌、肝癌、胃肠间质瘤、甲状腺癌、急性髓细胞性白血病、鼻咽癌、胆管癌中的任一种。
本文化合物的合成方法：
系列I化合物的合成路线:
反应条件：1)KI,KHCO3,DMF,25℃；2)BnBr,K2CO3,DMF,25℃；3)AcOH,HCl,40℃；4)BrC2H4Cl,K2CO3,CH3CN,80℃；5)H2,Pd/C,25℃；6)K2CO3,DMF,50℃；7)R-Br or R-OTs,K2CO3,CH3CN,80℃；8)HNO3,HCl,0℃；9)Zn,AcOH,40℃；10)甲酰胺，150℃；11)POCl3,120℃；12)取代苯胺，异丙醇，80℃。
系列II化合物的合成路线:
反应条件：a)CH3OH,conc.sulfuric acid；b)BrCH2COOCH2CH3,K2CO3,DMF,KI；c)Fe,CH3COOH；d)fuming nitric acid,CH3NO2；e)R1-Br or R1-OTs,K2CO3,DMF,KI；f)Pd/C, H2,CH3CH2OH；g)H2NCHO；h)POCl3；i.取代苯胺，异丙醇，80℃。
下面有代表性的实例包含重要的信息、例证和指导，其可适应本发明在其各种实施方式及其等同物的做法。这些实施例是为了帮助说明本发明，而并不旨在，也不应被解释为限制其范围。实际上，本领域技术人员通过查阅本文及本文所引用的相关文献，除了那些本文所示和描述的，本发明的各种修改以及许多进一步的实施方案将变得明显。这些引用的参考文献的内容都通过引用进入本文以帮助说明本领域的状态。
具体实施方式
实施例1
N-(4-甲氧基-3-硝基苯基)-5-异丙氧基-2,3-二氢[1,4]二噁烷并[2,3-f]喹唑啉-10-胺的制备(I-1)
步骤1)2,3,4-三羟基苯甲酸甲酯的制备
步骤2)2,3,4-三苄氧基苯甲酸甲酯的制备
步骤3)3,4-二苄氧基-2-羟基苯甲酸甲酯的制备
5.17(s,2H),5.12(s,2H),3.94(s,3H).MS:365(M+H)+. 
步骤4)3,4-苄氧基-2-(-氯乙氧基)甲酸甲酯
步骤5)2-(2-氯乙氧基)-3,4-二羟基苯甲酸甲酯的制备
步骤6)8-羟基-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-5-甲酸甲酯的制备
δ9.97(s,1H),7.22-7.17(m,1H),6.44-6.40(m,1H),4.27-4.24(m,4H),3.71(s,3H).MS:211(M+H)+. 
步骤7)8-异丙氧基-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-5-甲酸甲酯的制备
3H),1.42(d,J＝6Hz,6H).MS:253(M+H)+.
步骤8)8-异丙氧基-6-硝基-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-5-甲酸甲酯的制备
1.44(d,J＝6Hz,6H).
步骤9)6-胺基-8-异丙氧基-二氢苯并[b][1,4]二噁英-5-甲酸甲酯的制备
步骤10)5-异丙氧基-2,3-二氢-[1,4]二噁烷并[2,3-f]喹唑啉-10-醇的制备
步骤11)10-氯-5-异丙氧基-2,3-二氢-[1,4]二噁烷[2,3-f]喹唑啉的制备
步骤12)N-(4-甲氧基-3-硝基苯基)-5-异丙氧基-2,3-二氢[1,4]二噁烷[2,3-f]喹唑啉-10-胺的制备
实施例2
N-(4-氟-3-硝基苯基)-5-异丙氧基-2,3-二氢-[1,4]二噁烷[2,3-f]喹唑啉-10-胺的制备(I-2)
步骤1)至11)同实施例1；
步骤12)将100mg(0.36mmol)10-氯-5-异丙基-2,3-二氢-[1,4]二噁烷[2,3-f]喹唑啉、
实施例3
N-(4-甲基-3-硝基苯基)-5-异丙氧基-2,3-二氢[1,4]二噁烷[2,3-f]喹唑啉-10-胺的制备
8.39(s,1H),7.98(d,1H,J＝8Hz),7.60(d,1H,J＝8Hz),7.15(s,1H),4.81(dd,1H,J＝6Hz),4.62(s,2H),4.45(s,2H),1.40(d,6H,J＝6Hz).MS:397(M+H)+. 
实施例4
N-(4-氯-3-硝基苯基)-5-异丙氧基基-2,3-二氢-[1,4]二噁烷[2,3-f]喹唑啉-10-胺的制
(dd,1H,J＝6Hz),4.61(s,2H),4.45(s,2H),1.40(d,6H,J＝6Hz).MS:417(M+H)+. 
实施例5
N-(3-氰基-4-氟苯基)-5-异丙氧基-2,3-二氢-[1,4]二噁烷[2,3-f]喹唑啉-10-胺的制备(I-5)
Hz).MS:381(M+H)+.
实施例6
N-(3-氰基-4-甲基苯基)-5-异丙氧基-2,3-二氢-[1,4]二噁烷[2,3-f]喹唑啉-10-胺的制备(I-6)
4.80(dd,1H,J＝6Hz),4.61(s,2H),4.45(s,2H),1.40(d,6H,J＝6Hz).MS:378(M+H)+. 
实施例7
N-(3-氯-4-氟苯基)-5-异丙氧基基-2,3-二氢-[1,4]二噁烷[2,3-f]喹唑啉-10-胺的制备(I-7)
实施例8
N-(3-乙炔基苯基)-5-异丙氧基基-2,3-二氢-[1,4]二噁烷[2,3-f]喹唑啉-10-胺的制备(I-8)
Hz),7.11(s,1H),4.79(dd,1H,J＝6Hz),4.61(s,2H),4.44(s,2H).4.27(s,1H),1.39(d,6H,J＝6Hz).MS:362(M+H)+. 
实施例9
N-(3-硝基-4-甲氧基苯基)-5-(2-甲氧基乙氧基)-2,3-二氢[1,4]二噁烷[2,3-f]的喹唑啉-10-胺的制备(I-9)
步骤1)至步骤6)同实施例1；
步骤7)甲基-8-(2-甲氧基乙氧基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烷-5-甲酸甲酯的制备
步骤8)甲基-8-(2-甲氧基乙氧基)-6-硝基-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烷-5-甲酸甲酯的制备
步骤9)6-氨基-8-(2-甲氧基乙氧基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烷-5-甲酸甲酯的制备
步骤10)5-(2-甲氧基乙氧基)-2,3-二氢[1,4]二噁烷[2,3-f]喹唑啉-10-醇的制备
步骤11)10-氯-5-(2-甲氧基乙氧基)-2,3-二氢[1,4]二噁烷[2,3-f]喹唑啉的制备
收率60％。MS:297(M+H)+.
步骤12)N-(3-硝基-4-甲氧基苯基)-5-(2-甲氧基乙氧基)-2,3-二氢[1,4]二噁烷[2,3-f]的喹唑啉-10-胺的制备
实施例10
N-(4-氟-3-硝基苯基)-5-(2-甲氧基乙氧基)-2,3-二氢[1,4]二噁烷[2,3-f]的喹唑啉-10-胺的制备(I-10)
1H),4.62(s,2H),4.47(s,2H),4.30(s,2H),3.70(s,2H),3.35(s,3H).MS:417(M+H)+. 
实施例11
N-(4-甲基-3-硝基苯基)-5-(2-甲氧基乙氧基)-2,3-二氢[1,4]二噁烷[2,3-f]喹唑啉-10-胺的制备(I-11)
步骤1)至步骤11)同实施例9
实施例12
N-(4-氯-3-硝基苯基)-5-(2-甲氧基乙氧基)-2,3-二氢[1,4]二噁烷[2,3-f]的喹唑啉-10-胺的制备(I-12)
实施例13
N-(4-氟-3-氰基苯基)-5-(2-甲氧基乙氧基)-2,3-二氢[1,4]二噁烷[2,3-f]的喹唑啉-10-胺的制备(I-13)
397(M+H)+.
实施例14
N-(4-甲基-3-氰基苯基)-5-(2-甲氧基乙氧基)-2,3-二氢[1,4]二噁烷[2,3-f]的喹唑啉-10-胺的制备(I-14)
2.50(s,3H).MS:393(M+H)+.
实施例15
N-(4-甲氧基-3-硝基苯基)-5-(1-乙氧基乙氧基)-2,3-二氢[1,4]二噁烷[2,3-f]的喹唑啉-10-胺的制备(I-15)
步骤1)至步骤6)同实施例1；
步骤7)8-(1-乙氧基乙氧基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-5-甲酸甲酯的制备
步骤8)8-(1-乙氧基乙氧基)-6-硝基-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-5-甲酸甲酯的制备
步骤9)6-氨基-8-(1-乙氧基乙氧基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-5-甲酸甲酯的制备
步骤10)5-(1-乙氧基乙氧基)-2,3-二氢-[1,4]二噁烷并[2,3-f]喹唑啉-10-醇的制备
步骤11)10-氯-5-(1-乙氧基乙氧基)-2,3-二氢-[1,4]二噁烷并[2,3-f]喹唑啉的制备
步骤12)N-(4-甲氧基-3-硝基苯基)-5-(1-乙氧基乙氧基)-2,3-二氢-[1,4]二噁烷并[2,3-f]喹唑啉-10-胺的制备
实施例16
N-(4-氟-3-硝基苯基)-5-(1-乙氧基乙氧基)-2,3-二氢-[1,4]二恶烷并[2,3-f]喹唑啉-10-胺的制备(I-16)
步骤1)至步骤6)同实施例1；
步骤7)至步骤11)同实施例15；
步骤12)N-(4-氟-3-硝基苯基)-5-(1-乙氧基乙氧基)-2,3-二氢-[1,4]二恶烷并[2,3-f]喹 3H),1.33(d,3H,J＝6Hz).MS:431(M+H)+. 
实施例17
N-(4-氯-3-硝基苯基)-5-(1-乙氧基乙氧基)-2,3-二氢-[1,4]二噁烷并[2,3-f]喹唑啉-10-胺的制备(I-17)
步骤1)至步骤6)同实施例1；
步骤7)至步骤11)同实施例15；
步骤12)将100mg(0.33mmol)10-氯-5-(1-乙氧基乙氧基)-2,3-二氢 
实施例18
N-(4-甲基-3-硝基苯基)-5-(1-乙氧基乙氧基)-2,3-二氢-[1,4]二噁烷并[2,3-f]喹唑啉-10-胺的制备(I-18)
步骤1)至步骤6)同实施例1；
步骤7)至步骤11)同实施例15；
3H),2.52(s,3H),1.33(d,3H,J＝6Hz).MS:427(M+H+). 
实施例19
N-(4-氟-3-氰基苯基)-5-(1-乙氧基乙氧基)-2,3-二氢-[1,4]二噁烷并[2,3-f]喹唑啉-10-胺的制备(I-19)
步骤1)至步骤6)同实施例1；
步骤7)至步骤11)同实施例15；
3H),1.33(d,3H,J＝6Hz).MS:411(M+H)+. 
实施例20
N-(4-甲基-3-氰基苯基)-5-(1-乙氧基乙氧基)-2,3-二氢-[1,4]二噁烷并[2,3-f]喹唑啉-10-胺的制备(I-20)
固体60mg，收率40％。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ10.57(s,1H),8.76(s,1H),8.09(m,1H),7.86(d,1H,J＝8.4Hz),7.57(d,1H,J＝8.4Hz),7.23(s,1H),4.82-4.78(m,1H),4.61(s,2H),4.45(s,2H),3.66-3.56(m,2H),3.32-3.30(m,3H),2.51(s,3H),1.33(d,3H,J＝6Hz).MS:407(M+H)+. 
实施例21
N-(3-乙炔基苯基)-5-(四氢-2H-吡喃-4-氧基)-2,3-二氢-[1,4]二噁烷[2,3-f]喹唑啉-10-胺的制备(I-21)
步骤1)至步骤6)同实施例1；
步骤7)四氢-4H-吡喃-4-醇的制备
黄色油状物，收率95％。
步骤8)4-甲基苯磺酸(四氢-4H-吡喃-4-)酯的制备
步骤9)8-(四氢-2H-吡喃-4-氧基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-5-甲酸甲酯的制备
3H),3.60-3.54(m,2H),2.08-2.04(m,2H),1.89-1.85(m,2H).MS:295(M+H)+. 
步骤10)6-硝基-8-(四氢-2H-吡喃-4-氧基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-5-甲酸甲酯的制备
4.43-4.42(m,2H),4.38-4.37(m,2H),4.04-4.01(m,2H),3.97(s,3H),3.64-3.58(m,2H),2.07-2.06(m,2H),1.88-1.87(m,2H). 
步骤11)6-氨基-8-(四氢-2H-吡喃-4-氧基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-5-甲酸甲酯 的制备
步骤12)5-(四氢-2H-吡喃-4-氧基)-2,3-二氢-[1,4]二噁烷[2,3-f]喹唑啉-10-醇的制备
将1.0克(3.3mmol)6-氨基-8-(四氢-2H-吡喃-4-氧基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁 
步骤13)10-氯-5-(四氢-2H-吡喃-4-氧基)-2,3-二氢-[1,4]二噁烷[2,3-f]喹唑啉的制备
步骤14)N-(3-乙炔基苯基)-5-(四氢-2H-吡喃-4-氧基)-2,3-二氢-[1,4]二噁烷[2,3-f]喹唑啉-10-胺的制备
实施例22
N-(4-氯-3-氟苯基)-5-(四氢-2H-吡喃-4-氧基)-2,3-二氢-[1,4]二噁烷[2,3-f]喹唑啉-10-胺的制备(I-22)
实施例23
N-(4-氯-3-氟苯基)-5-(四氢呋喃-3-氧基)-2,3-二氢-[1,4]二噁烷[2,3-f]喹唑啉-10-胺的制备(I-23)
4-甲基苯磺酸(四氢呋喃-3-)酯的制备
步骤1)至步骤6)同实施例1；
步骤7)8-(四氢呋喃-3-氧基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-5-甲酸甲酯的制备
步骤8)6-硝基-8-(四氢呋喃-3-氧基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-5-甲酸甲酯的制备
步骤9)6-胺基-8-(四氢呋喃-3-氧基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-5-甲酸甲酯的制备
将1.2克(4mmol)6-硝基-8-(四氢呋喃-3-氧基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-5-甲酸甲酯和1.3克(20mmol)锌粉加入到10mL冰乙酸中，在40℃搅拌条件下反应30分钟，过滤，浓缩，50mL乙酸乙酯溶解，水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩得1.1克黄色固体，
步骤10)5-(四氢呋喃-3-氧基)-2,3-二氢-[1,4]二恶并[2,3-f]的喹唑啉-10-醇的制备
步骤11)10-氯-5-(四氢呋喃-3-氧基)-2,3-二氢-[1,4]二噁烷[2,3-f]喹唑啉的制备
步骤12)N-(4-氯-3-氟苯基)-5-(四氢呋喃-3-氧基)-2,3-二氢-[1,4]二噁烷[2,3-f]喹唑啉-10-胺的制备
实施例24
N-(3-乙炔基苯基)-5-(四氢呋喃-3-氧基)-2,3-二氢-[1,4]二噁烷[2,3-f]喹唑啉-10-胺的制备(I-24)
步骤1)至步骤6)同实施例1；
步骤7)至步骤11)同实施例23；
步骤12)将100mg(0.3mmol)10-氯-5-(四氢呋喃-3-氧基)-2,3-二氢-[1,4]二噁
实施例25
N-(3-氯-4-氟苯基)-5-(1-甲氧基丙-2-氧基)-2,3-二氢-[1,4]二噁烷[2,3-f]喹唑啉-10-胺的制备(I-25)
步骤1)至步骤6)同实施例1；
步骤7)8-(1-甲氧基丙-2-氧基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-5-甲酸甲酯的制备
步骤8)8-(1-甲氧基丙-2-氧基)-6-硝基-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-5-甲酸甲酯的制备
步骤9)8-(1-甲氧基丙-2-氧基)-6-胺基-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-5-甲酸甲酯的制备
步骤10)5-(1-甲氧基丙-2-氧基)-2,3-二氢-[1,4]二噁烷[2,3-f]的喹唑啉-10-醇的制备
将2.4克(7.7mmol)8-(1-甲氧基丙-2-氧基)-6-胺基-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-5-
步骤11)10-氯-5-(1-甲氧基丙-2-氧基)-2，3-二氢-[1，4]二噁烷[2，3-f]喹唑啉的制备
步骤12)N-(3-氯-4-氟苯基)-5-(1-甲氧基丙-2-氧基)-2,3-二氢-[1,4]二噁烷[2,3-f]喹唑啉-10-胺的制备
实施例26
N-(3-乙炔基苯基)-5-(1-甲氧基丙-2-氧基)-2,3-二氢-[1,4]二噁烷[2,3-f]喹唑啉-10-胺的制备(I-26)
步骤1)至步骤6)同实施例1；
步骤7)至步骤11)同实施例25；
3.57-3.53(m,2H),3.31(s,3H),1.29(d,3H,J＝6.4Hz)；MS:392(M+H)+.
实施例27
N-(3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯基)-5-异丙氧基-2,3-二氢-[1,4]二噁烷[2,3-f]喹唑啉-10-胺的制备(I-27)
步骤1)至步骤11)同实施例1；
步骤12)将100mg(0.3mmol)10-氯-5-异丙氧基-2,3-二氢-[1,4]二恶并[2,3-f]喹唑啉、75mg(0.3mmol)3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯胺和3mL异丙醇混合，搅拌加热至80℃反 7.19-7.18(m,1H),6.98-6.97(m,3H),5.31(s,2H),4.73-4.70(m,3H),4.58(br,1H),4.43(br,1H),1.34(d,6H,J＝6Hz)；MS:492(M+H)+.
实施例28
N-(3-氯-4-氟苯基)-5-甲氧基-2,3-二氢-[1,4]二噁烷并[2,3-f]喹唑啉-10-胺的制备(I-28)
步骤1)8-甲氧基-2,3-二氢-[1,4]苯并二噁烷-5-甲酸甲酯的制备
滤收集沉淀，洗涤，干燥得黄色固体4.2g。收率：95％；
1H NMR(CDCl3,400MHz,δppm):3.88(s,3H),3.94(s,3H),4.37-4.40(m,4H),6.53(d,J＝4.4Hz,1H),7.51(d,J＝4.4Hz,1H).
步骤2)8-甲氧基-6-硝基-2,3-二氢-[1,4]苯并二噁烷-5-甲酸甲酯的制备
将8-甲氧基-2,3-二氢-[1,4]苯并二噁烷-5-甲酸甲酯(4.2g,0.019mol)加入到10mL 
1H NMR(CDCl3,400MHz,δppm):3.97(s,3H),3.99(s,3H),4.37-4.39(m,2H),4.43-4.45(m,2H),7.41(s,1H). 
步骤3)6-氨基-8-甲氧基-2,3-二氢-[1,4]苯并二噁烷-5-甲酸甲酯的制备
将8-甲氧基-6-硝基-2,3-二氢-[1,4]苯并二噁烷-5-甲酸甲酯(2.69g,0.01mol)溶于50 4.27-4.29(m,2H),4.31-4.33(m,2H),5.32(s,2H),5.84(s,1H). 
步骤4)5-甲氧基-2,3-二氢-[1,4]二噁烷[2,3-f]喹唑啉-10(9H)-酮的制备
率：96％；1H NMR(CDCl3,400MHz,δppm):3.87(s,3H),4.26-4.31(m,4H),6.75(s,1H),7.85(s,1H),11.75(s,1H). 
步骤5)10-氯-5-甲氧基-2,3-二氢-[1,4]二噁烷[2,3-f]喹唑啉的制备
1H NMR(CDCl3,400MHz,δppm):4.07(s,3H),4.50(s,4H),7.09(s,1H),8.81(s,1H). 
步骤6)N-(3-乙炔基)-5-甲氧基-2,3-二氢-[1,4]二噁烷[2,3-f]喹唑啉-10-胺的制备
1H NMR(MeOD-d6,400MHz,δppm):3.61(s,1H),4.06(s,3H),4.50(t,J＝3.6Hz,2H),4.69(t,J＝3.6Hz,2H),5.50(s,1H),6.90(s,1H),7.41-7.47(m,2H),7.70(d,J＝3.8Hz,1H),7.88(s,1H),8.60(s,1H).MS:334.1(M+H)+. 
实施例29
N-(3-氯-4-氟苯基)-5-甲氧基-2,3-二氢-[1,4]二噁烷并[2,3-f]喹唑啉-10-胺的制备(I-29)
步骤1)至步骤5)同实施例28；
步骤6)N-(3-氯-4-氟苯基)-5-甲氧基-2,3-二氢-[1,4]二噁烷并[2,3-f]喹唑啉-10-胺的制备
1H NMR(CDCl3,400MHz,δppm):3.98(s,3H),4.44(q,J＝4.6Hz,2H),4.60(q,J＝4.6Hz,2H),7.08(s,1H),7.54(t,J＝9.2Hz,1H),7.63-7.67(m,1H),7.94(q,J＝6.8Hz,1H),8.75(s,1H),10.50(s,1H)；MS:362.1(M+H)+. 
实施例30
N-(3-氯-4-氟苯基)-5-(2-甲氧基乙基)-2,3-二氢-[1,4]二噁烷并[2,3-f]喹唑啉-10-胺的制备(I-30)
步骤1)至步骤5)同实施例28；
步骤6)将100mg(0.33mmol)10-氯-5-(2-甲氧基乙氧基)-2,3-二氢-[1,4]二恶并[2,3-f]喹唑啉、60mg(0.40mmol)4-氟-3-氯苯胺和3mL异丙醇混合，搅拌加热至80℃反应4 7.56-7.60(m,1H),7.64(s,1H),7.82(q,J＝6.4Hz,1H),8.64(s,1H),10.00(s,1H)；MS:406.1(M+H)+. 
实施例31
N-(3-乙炔基苯基)-5-(2-甲氧基乙基)-2,3-二氢-[1,4]二噁烷[2,3-f]喹唑啉-10-胺的制备(I-31)
步骤1)至步骤5)同实施例28；
步骤6)将100mg(0.33mmol)10-氯-5-(2-甲氧基乙氧基)-2,3-二氢-[1,4]二恶并[2,3-f]喹唑啉、40mg(0.33mmol)3-炔基苯胺和3mL异丙醇混合，搅拌加热至80℃反应4小 4.55(s,2H),4.69(s,2H),7.44(d,J＝2.4Hz,2H),7.64(s,1H),7.74(s,1H),7.79(s,1H),8.47(s,1H),10.06(s,1H).MS:378.1(M+H)+. 
实施例32
N-(4-氟苯基)-5-(2-甲氧基乙氧基)-2,3-二氢-[1,4]二噁烷[2,3-f]喹唑啉-10-胺的制备(I-32)
步骤1)至步骤5)同实施例28；
步骤6)将100mg(0.33mmol)10-氯-5-(2-甲氧基乙氧基)-2,3-二氢-[1,4]二恶并[2,3-f]喹唑啉、40mg(0.36mmol)4-氟苯胺和3mL异丙醇混合，搅拌加热至80℃反应4小时， J＝4.0Hz,2H),4.58(s,2H),6.88(s,1H),7.21(t,J＝8.8Hz,2H),7.82(t,J＝5.2Hz,2H),8.36(s, 1H),9.55(s,1H)；MS:372.1(M+H)+.
实施例33
5-(2-甲氧基苯基)-N-(3-甲氧基乙基)-2,3-二氢-[1,4]二噁烷并[2,3-f]喹唑啉-10-胺的制备(I-33)
步骤1)至步骤5)同实施例28；
步骤6)将100mg(0.33mmol)10-氯-5-(2-甲氧基乙氧基)-2,3-二氢-[1,4]二噁烷并 3.83(t,J＝4.0Hz,2H),3.88(s,3H),4.35(t,J＝4.2Hz,2H),4.55(d,J＝2.0Hz,2H),4.67(d,J＝2.0Hz,2H),6.88(q,J＝8.4Hz,1H),7.19(d,J＝4.0Hz,1H),7.33-7.41(m,2H),8.47(s,1H),10.05(s,1H)；MS:384.2(M+H)+. 
实施例34
N-(3-氯-4-氟苯基)-5-乙氧基-2,3-二氢-[1,4]二噁烷并[2,3-f]喹唑啉-10-胺的制备(I-34)
步骤1)8-乙氧基-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-5-甲酸甲酯的制备
步骤2)8-乙氧基-6-硝基-2,3-二氢-[1,4]苯并二噁烷-5-甲酸甲酯的制备
步骤3)6-氨基-8-乙氧基-2,3-二氢-[1,4]苯并二噁烷-5-甲酸甲酯的制备
将4.1克(14.5mmol)8-乙氧基-6-硝基-2,3-二氢-[1,4]苯并二噁烷-5-甲酸甲酯和2.6 
步骤4)5-乙氧基-2,3-二氢-[1,4]二噁烷[2,3-f]喹唑啉-10(9H)-酮的制备
步骤5)10-氯-5-乙氧基-2,3-二氢-[1,4]二噁烷[2,3-f]喹唑啉的制备
步骤6)N-(3-氯-4-氟苯基)-5-乙氧基-2,3-二氢-[1,4]二噁烷并[2,3-f]喹唑啉-10-胺的制备
将100mg(0.33mmol)10-氯-5-乙氧基-2,3-二氢-[1,4]二噁烷[2,3-f]喹唑啉、60mg(0.40mmol)4-氟-3-氯苯胺和3mL异丙醇混合，搅拌加热至80℃反应4小时，冷却至常温，浓缩，通过硅胶(200-300目)柱层析(二氯甲烷/甲醇体积比100/1)得到黄 376.0864[M+H]+,found 376.0861[M+H]+. 
实施例35
5-乙氧基-N-(3-乙炔基苯基)-2,3-二氢-[1,4]二噁烷并[2,3-f]喹唑啉-10-胺的制备(I-35)
步骤1)至步骤5)同实施例34
步骤6)将100mg(0.33mmol)10-氯-5-乙氧基-2,3-二氢-[1,4]二噁烷[2,3-f]喹唑啉、40mg(0.33mmol)3-炔基苯胺和3mL异丙醇混合，搅拌加热至80℃反应4小时，冷却至常温，浓缩，通过硅胶(200-300目)柱层析(二氯甲烷/甲醇体积比100/1)得到黄色固体65mg，收率45％。
实施例36
5-乙氧基-N-(3-甲氧基苯基)-2,3-二氢-[1,4]二噁烷[2,3-f]喹唑啉-10-胺的制备(I-36)
步骤1)至步骤5)同实施例34
步骤6)将100mg(0.33mmol)10-氯-5-乙氧基-2,3-二氢-[1,4]二噁烷[2,3-f]喹唑啉、40mg(0.36mmol)3-甲氧基苯胺和3mL异丙醇混合，搅拌加热至80℃反应4小时，冷却至常温，浓缩，通过硅胶(200-300目)柱层析(二氯甲烷/甲醇体积比100/1)得到黄色固体90mg，收率66％。
[M+H]+,found 354.1452[M+H]+. 
实施例37
N-(3-氯-4-甲氧基苯基)-5-乙氧基-2,3-二氢-[1,4]二噁烷并[2,3-f]喹唑啉-10-胺的制备(I-37)
步骤1)至步骤5)同实施例34
步骤6)将100mg(0.33mmol)10-氯-5-乙氧基-2,3-二氢-[1,4]二噁烷[2,3-f]喹唑啉、40mg(0.36mmol)3-氯-4-甲氧基苯胺和3mL异丙醇混合，搅拌加热至80℃反应4小时，冷却至常温，浓缩，通过硅胶(200-300目)柱层析(二氯甲烷/甲醇体积比100/1) C19H18ClN3O3,calculated 372.1115[M+H]+,found 372.1112[M+H]+
实施例38
N-(3-硝基苯基)-5-乙氧基-2,3-二氢-[1,4]二噁烷并[2,3-f]喹唑啉-10-胺的制备(I-38)
步骤1)至步骤5)同实施例34
步骤6)将100mg(0.33mmol)10-氯-5-乙氧基-2,3-二氢-[1,4]二噁烷[2,3-f]喹唑啉、40mg(0.36mmol)3-硝基基苯胺和3mL异丙醇混合，搅拌加热至80℃反应4小时，冷却至常温，浓缩，通过硅胶(200-300目)柱层析(二氯甲烷/甲醇体积比100/1)得 
实施例39
5-乙氧基-N-(4-甲氧基苯基)-2,3-二氢-[1,4]二噁烷并[2,3-f]喹唑啉-10-胺的制备 (I-39)
步骤1)至步骤5)同实施例34
步骤6)将100mg(0.33mmol)10-氯-5-乙氧基-2,3-二氢-[1,4]二噁烷[2,3-f]喹唑啉、 2.41(s,3H),4.24(q,J＝13.8Hz,2H),4.56(q,J＝4.6Hz,2H),4.68(q,J＝4.6Hz,2H),7.28(d,J＝1.4Hz,2H),7.52-7.56(m,3H),8.40(s,1H),7.81(s,1H),9.99(s,1H).HRMS(ESI)m/z:C19H19N3O3,calculated 338.1505[M+H]+,found 338.1507[M+H]+. 
实施例40
N-(3-氯-4-氟苯基)-5-5-(四氢呋喃-2-甲氧基)-2,3-二氢-[1,4]二噁烷并[2,3-f]喹唑啉-10-胺的制备(I-40)
步骤1)8-(四氢呋喃-2-甲氧基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-5-甲酸甲酯的制备
应结束后将反应液倒入100mL冰水中，过滤收集沉淀，洗涤，干燥得黄色固体4.3g。收率：95％
步骤2)6-硝基-8-(四氢呋喃-2-甲氧基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-5-甲酸甲酯的制 酸，20分钟滴完后反应体系继续搅拌1小时，倒入500mL装有碎冰的烧杯中，搅拌1小时，过滤，干燥得5.0克黄色固体，收率95％。
步骤3)6-胺基-8-(四氢呋喃-2-甲氧基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-5-甲酸甲酯的 浓缩，50mL乙酸乙酯溶解，水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩得4.5克黄色固体，收率95％。
步骤4)5-(四氢呋喃-2-甲氧基)-2,3-二氢-[1,4]二噁烷[2,3-f]喹唑啉-10(9H)-酮的制备将4.5克(15mmol)6-胺基-8-(四氢呋喃-2-甲氧基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-5-甲酸
步骤5)10-氯-5-(四氢呋喃-2-甲氧基)-2,3-二氢-[1,4]二噁烷[2,3-f]喹唑啉的制备
用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得0.7克黄色固体，收率40％。
步骤6)N-(3-氯-4-氟苯基)-5-5-(四氢呋喃-2-甲氧基)-2,3-二氢-[1,4]二噁烷[2,3-f]喹唑啉-10-胺的制备(I-41)
1H NMR(DMSO-d6,400MHz,δppm):1.72-2.04(m,4H),3.70(d,J＝4.0Hz,1H),3.82(d,J＝4.0Hz,1H),4.11(t,J＝4Hz,1H),4.19(t,J＝4Hz,1H),4.24(s,1H),4.46(s,2H),4.61(s,2H),7.08(s,1H),7.54(d,J＝8Hz,1H),7.63-7.67(m,1H),7.93-7.95(m,1H),8.74(s,1H),10.52(s,1H).HRMS(ESI)m/z:C20H18ClFN3O4,calculated 432.1126[M+H]+,found432.1125[M+H]+. 
实施例41
N-(3-乙炔基)-5-(四氢呋喃-2-甲氧基)-2,3-二氢-[1,4]二噁烷[2,3-f]喹唑啉-10-胺的制备(I-41)
步骤1)至步骤5)同实施例40
步骤6)将150mg(0.35mmol)10-氯-5-乙氧基-2,3-二氢-[1,4]二噁烷[2,3-f]喹唑啉、45mg(0.38mmol)3-炔基苯胺和3mL异丙醇混合，搅拌加热至80℃反应4小时，冷却至常温，浓缩，通过硅胶(200-300目)柱层析(二氯甲烷/甲醇体积比100/1)得到黄 
HRMS(ESI)m/z:C23H22N3O4,calculated 404.1610[M+H]+,found 404.1611[M+H]+. 
实施例42
4-((3-乙炔基苯基)胺基)-6-(3-吗啡啉丙基)-6H-[1,4]噁嗪并[3,2-g]喹唑啉-7(8H)-酮的制备(II-1)
步骤1)4-羟基-3硝基苯甲酸甲酯的制备
将原料4-羟基-3-硝基苯甲酸(9.15g,0.05mol)溶于100mL甲醇中，滴加5mL浓 
1H NMR(CDCl3,400MHz,δppm):3.96(s,1H),7.23-7.28(m,1H),8.25(d,J＝4.4Hz,1H),8.84(s,1H),10.90(s,1H). 
步骤2)4-(2-乙氧基-2-氧-乙氧基)-3-硝基苯甲酸甲酯的制备
将中间体4-羟基-3硝基苯甲酸甲酯(9.85g,0.05mol)加入到100mL的DMF中，加入碳酸钾(20.7g,0.15mol)，室温搅拌片刻，再加入溴乙酸乙酯(6.65mL,0.06mol)和 
1H NMR(CDCl3,400MHz,δppm):1.29(t,J＝7.0Hz,3H),3.94(s,3H),4.27(q,J＝7.2,2H),4.85(s,2H),7.01(d,J＝4.4Hz,1H),8.18-8.20(m,1H),8.53(s,1H). 
步骤3)3-氧-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]嗪-6-甲酸甲酯的制备
将中间体4-(2-乙氧基-2-氧-乙氧基)-3-硝基苯甲酸甲酯(2.83g,0.01mol)加入到50 蒸除掉大部分乙酸，剩余物倒入冰水中，收集沉淀，水洗至中性，干燥，得白色固体1.3g，收率：65％；
1H NMR(CDCl3,400MHz,δppm):3.39(s,3H),4.72(s,2H),7.02(t,J＝4.2Hz,1H),7.57(s,1H),7.71-7-73(m,1H),8.63(s,1H). 
步骤4)7-硝基-3-氧-3,4-二氢-2H-[1,4]苯并嗪-6-甲酸甲酯的制备
将中间体3-氧-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]嗪-6-甲酸甲酯(10.35g,0.05mol)加入到100 继续搅拌2～4个小时，待反应结束后，减压蒸走大量的硝基甲烷，剩余物倒入500mL冰水中，收集沉淀，水洗至中性，干燥，得淡黄色固体6.9g，收率：55％；
1H NMR(CDCl3,400MHz,δppm):3.82(s,3H),4.77(s,2H),7.21(s,1H),7.64(s,1H),11.30(s,1H). 
步骤5)4-(3-吗啡啉丙基)-7-硝基-3-氧-3,4-二氢-2H-[1,4]苯并嗪-6-甲酸甲酯的制备
将中间体7-硝基-3-氧-3,4-二氢-2H-[1,4]苯并嗪-6-甲酸甲酯(2.52g,0.01mol)加入到50mL的DMF中，加入碳酸钾(4.14g,0.03mol)，室温下搅拌片刻。然后加入N-(3-氯丙基)吗啉(2.45g,0.015mol)和少量碘化钾，升温至70℃，反应6～8个小时，TLC检 
步骤6)7-氨基-4-(3-吗啡啉丙基)-3-氧-3,4-二氢-2H-[1,4]苯并噁嗪-6-甲酸甲酯的制备
将4-(3-吗啡啉丙基)-7-硝基-3-氧-3,4-二氢-2H-[1,4]苯并嗪-6-甲酸甲酯(3.79g,0.01 J＝7.4Hz,2H),4.59(s,2H),5.70(s,2H),6.29(s,1H),7.50(s,1H). 
步骤7)6-(3-吗啡啉丙基)-3H-[1,4]噁嗪并[3,2-g]喹唑啉-4,7(6H,8H)-二酮的制备 
步骤8)4-氯-6-(3-吗啡啉丙基)-6H-[1,4]噁嗪并[3,2-g]喹唑啉-7(8H)-酮的制备
动相过柱纯化得目标化合物，纯品为白色固体0.72g，收率：20％；
1H NMR(CDCl3,400MHz,δppm):1.87(t,J＝8.0Hz,2H),2.36-2.47(m,6H),3.70(t,J＝4.0Hz,4H),4.20(t,J＝7.8Hz,2H),4.86(s,2H),7.59(s,1H),7.75(s,1H),8.96(s,1H). 
ESI-MS(m/z):363.4[M+H]+.
步骤9)4-((3-乙炔基苯基)胺基)-6-(3-吗啡啉丙基)-6H-[1,4]噁嗪并[3,2-g]喹唑啉-7(8H)-酮的制备
将4-氯-6-(3-吗啡啉丙基)-6H-[1,4]噁嗪并[3,2-g]喹唑啉-7(8H)-酮(3.62g,0.01mol) 
1H NMR(CDCl3,400MHz,δppm):1.96(t,J＝8.0Hz,2H),2.47-2.53(m,6H),3.72-3.74(t,J＝4.0Hz,4H),4.22(t,J＝8.0Hz,2H),4.82(s,2H),7.55-7.57(m,3H),7.59(s,1H),7.73-7.75(m,4H),8.94(s,1H). 
HRMS(ESI)m/z:C25H26N5O3,calculated 444.2036[M+H]+,found 444.2030[M+H]+. 
实施例43
4-((3-氯-4-氟苯基)胺基)-6-(3-吗啡啉丙基)-6H-[1,4]噁嗪并[3,2-g]喹唑啉-7(8H)-酮的制备(II-2)
步骤1)至步骤8)同实施例42
步骤9)将4-氯-6-(3-吗啡啉丙基)-6H-[1,4]噁嗪并[3,2-g]喹唑啉-7(8H)-酮(3.62g, 
1H NMR(CDCl3,400MHz,δppm):1.98(t,J＝7.6Hz,2H),2.51-2.53(m,6H),3.72(t,J＝4.0Hz,4H),4.18(t,J＝7.8Hz,2H),4.74(s,2H),7.18(t,J＝4.4Hz,1H),7.44(s,1H),7.60(q,J＝5.2Hz,1H),7.65(s,1H),7.90(q,J＝6.4Hz,1H),8.32(s,1H),8.65(s,1H). 
HRMS(ESI)m/z:C23H24ClFN5O3,calculated 472.1552[M+H]+,found 472.1549[M+H]+. 
实施例44
4-((3-氯-4-甲基苯基)胺基)-6-(3-吗啡啉丙基)-6H-[1,4]噁嗪并[3,2-g]喹唑啉-7(8H)-酮的制备(II-3)
步骤1)至步骤8)同实施例42
步骤9)将4-氯-6-(3-吗啡啉丙基)-6H-[1,4]噁嗪并[3,2-g]喹唑啉-7(8H)-酮(3.62g,0.01mol)和3-氯-4-甲基苯胺(2.2g,0.015mol)加入到30mL异丙醇中，加热回流，反应6～8个小时，反应结束后，停止加热，待体系冷却至室温，过滤沉淀，得粉白色固体，再用二氯甲烷：甲醇＝10:1的流动相柱层析纯化得最终的目标产物，纯品为黄色固体0.9g， 8.46(s,1H),8.54(s,1H),10.30(s,1H). 
HRMS(ESI)m/z:C24H27ClN5O3,calculated 468.1802[M+H]+,found 468.1797[M+H]+. 
实施例45
4-((3-甲氧基)胺基)-6-(3-吗啡啉丙基)-6H-[1,4]噁嗪并[3,2-g]喹唑啉-7(8H)-酮的制备(II-4)
步骤1)至步骤8)同实施例42
步骤9)将4-氯-6-(3-吗啡啉丙基)-6H-[1,4]噁嗪并[3,2-g]喹唑啉-7(8H)-酮(3.62g, 
1H NMR(DMSO-d6,400MHz,δppm):2.09(t,J＝7.4Hz,2H),3.09-3.31(m,6H),3.78(m,7H),4.30(t,J＝8.0Hz,2H),4.85(s,2H),6.98(q,J＝4.0Hz,2H),7.28(s,1H),7.70(q,J＝4.0Hz,2H),8.42(q,J＝8.0Hz,2H),10.22(s,1H).
HRMS(ESI)m/z:C24H28N5O4,calculated 450.2141[M+H]+,found 450.2140[M+H]+. 
实施例46
4-((3,4-二甲氧基苯基)胺基)-6-(3-吗啡啉丙基)-6H-[1,4]噁嗪并[3,2-g]喹唑啉-7(8H)-酮的制备(II-5)
步骤1)至步骤8)同实施例42
步骤9)将4-氯-6-(3-吗啡啉丙基)-6H-[1,4]噁嗪并[3,2-g]喹唑啉-7(8H)-酮(3.62g,0.01mol)和3,4-二甲氧基苯胺(2.3g,0.015mol)加入到30mL异丙醇中，加热回流，反应 J＝7.2Hz,2H),3.14-3.27(m,6H),3.78(m,10H),4.32(s,2H),4.87(s,2H),6.98(q,J＝4.0Hz,1H),7.30(s,1H),7.41(q,J＝4.0Hz,1H),7.55(s,1H),8.50(q,J＝4.0Hz,1H),10.41(s,1H).
HRMS(ESI)m/z:C25H30N5O5,calculated 480.2247[M+H]+,found 480.2244[M+H]+. 
实施例47
EGFR酪氨酸激酶抑制活性测定
采用Kinase-Glo激酶发光检测法测定化合物I和II的体外抑制活性。测试的酪氨酸激酶为EGFR激酶，对照化合物为已上市的EGFR抑制剂Gefitinib。法如下：
(1)将样品化合物溶解在DMSO中，然后用DMSO稀释定量为500μM浓度并转移至定量板中溶液转移到剂量板。化合物以5倍浓度用DMSO连续稀释。然后每个浓度用反应缓冲液按10倍浓度稀释获得10×最终浓度。将浓度范围0.003～50μM的化合物转移至EGFR活性测定板中，剂量为1μL/孔。
(2)用DMSO将阳性对照物吉非替尼配置成10mM浓度的母液，用DMSO稀释至100μM。先以5倍浓度用DMSO连续稀释。然后每个浓度用反应缓冲液按10倍浓度稀释获得10×最终浓度。将浓度范围0.00064～10μM的对照物转移至EGFR活性测定板中，剂量为1μL/孔。
(3)对HPE和ZPE孔，用反应缓冲液将2μL DMSO稀释10倍获得10％DMSO溶液，然后将其转移至活性测定板中，1μL/孔。HPE没有激酶和化合物，但含有ATP，底物和1％DMSO溶液；ZPE(0％效应)：没有化合物但含有激酶、ATP、衬底和1％DMSO溶液；阳性化合物孔：含有激酶、ATP、底物和不同浓度的阳性化合物；测试化合物：含有激酶、ATP、底物和不同浓度的待测化合物。
(4)测定所需试剂的准备：4×ATP：将ATP在测定缓冲液中稀释4倍获得工作溶液；4×底物：将Poly(葡萄糖:酪氨酸)在测定缓冲液稀释4倍获得工作溶液；2.5×EGFR激酶：激酶用测定稀释缓冲液稀释2.5倍获得工作溶液。
(5)激酶反应：加入10×化合物到384孔测定板，1μL/孔。对于HPE和ZPE孔，加入相同体积(1μL/孔)的10％DMSO溶液；加入2.5×EGFR激酶至测定板，4μL/孔。对于HPE和ZPE孔，加入相同体积(4μL/孔)的测定缓冲液；将测定板放入离心机以1000rpm离心1分钟以便混合体系；测定板在30℃下预孵化为30分钟；混合同等体积的4×ATP和4×底物获得2×ATP-底物混合物。该混合物是EGFR激酶活性测定受体的反应混合物；加入2×ATP-底物混合物至测定板，5μL/孔；将测定板放入离心机以1000rpm离心1分钟以便混合体系；在30℃将测试板孵化1小时；将Kinase glo plus加入到各自孔中，10μL/孔，再在27℃下将测定板孵化20分钟；用Envision读取荧光强度值。kinase glo plus试剂使用前在室温中放置30分钟。
(6)原始数据的分析处理：用Prism 5.0分析原始数据；化合物的抑制率的计算Compound inhibitiory rate＝(“compound”reading-ZPE)/(HPE-ZPE)×100％
酶抑制活性 
表一、EGFR酪氨酸激酶抑制活性测定结果
实施例48
EGFR活性的细胞测定
将培养瓶中的A549和H358细胞分别消化，计数，铺96孔板中，A549细胞为3000个/孔，H358细胞为8000个/孔，过夜贴壁，将96孔板中的培养液弃去，加入含不同浓度药物的培养液。设置待测药物组、空白对照组(不加药)、阳性药物对照组(吉非替尼)。药物配制方法：首先将药物以DMSO溶解，然后逐渐稀释至浓度为66μmol/L，随后以培养液进行4倍比稀释，做6个浓度梯度，每个浓度4个副孔，200μl/孔。注意：最高浓度的药物溶液中所含DMSO应小于2％，DMSO高于此浓度时应设DMSO对照组。
96孔板在细胞培养箱中孵育72小时后，弃去培养液，加入100μl/孔PBS缓冲液，加入CCK8检测液，10μl/孔，细胞培养箱中放置1小时后检测，读取数据处理：计算每个浓度4个副孔的平均吸光度值，以浓度的对数为X轴，以吸光度值的对数为Y轴，做回归分析，计算IC50。
表二、EGFR活性的细胞测定
用途，制剂，给药
医药用途、适应症
本发明提供的包含生物学数据的化合物，这些数据使得它们有利于治疗或预防那些酶引起的疾病。例如，一些本发明的化合物已被证明能够抑制EGFR和ErbB2的酪氨酸激酶活性，其中被认为是介导的生长，发育和/或癌转移的其他酪氨酸激酶。一些本发明的化合物也已发现对癌症细胞具有强效的体外抑制活性，其中包括H358细胞和A549细胞。
这样的化合物因此有利于治疗癌症，包括原发性和转移性癌症，包括实体瘤和癌症，它们耐其他疗法，包括涉及激酶抑制剂，例如特罗凯或易瑞沙的施用其他疗法。
此类癌症包括但不限于，非小细胞肺癌、小细胞肺癌、乳腺癌、胰腺癌、神经胶质瘤、胶质母细胞瘤、卵巢癌、子宫颈癌、结肠直肠癌、黑色素瘤、子宫内膜癌、前列腺癌、白血病、胃癌、肝癌、胃肠间质瘤、甲状腺癌、急性髓细胞性白血病、鼻咽癌、胆管癌包括其中具有耐一种或多种其它治疗，包括但不限于易瑞沙或者特罗凯。
耐各种抗癌剂可来自于癌症的介导物或效应物的一个或多个突变(例如，突变的激酶例如表皮生长因子受体)，其具有改变的蛋白的药物结合性质相关，磷酸盐结合性质，蛋白质结合特性，自动调节或其他特性。例如，表皮生长因子受体的情况下，T790M突变被认为是减少吉非替尼的结合亲和力。
再次，我们考虑到，本发明的化合物，无论是作为单一疗法和联合疗法，将是对非小细胞肺癌(NSCLC)、乳腺癌和其他癌症，包括部分的那些有抵抗性的全部或有用其它抗癌药物，特别包括特罗凯、易瑞沙、和其他激酶抑制剂，特别是包括非小细胞肺癌，涉及在表皮生长因子受体的一个或多个突变，内或外的激酶结构域，包括但 不限于那些在任何提及的上述刊物。
制药方法
本发明的方法包括对需要本发明的化合物的治疗有效量的受试者给药。
“治疗有效量”是量的有效检测杀伤或抑制肿瘤细胞的生长或扩散的、大小或肿瘤数、或其他措施癌症的水平、阶段、进展或严重程度。所需的确切量将随主体而改变，取决于物种、年龄和受试者的一般状况、疾病、特定抗癌剂，其给药模式，与其他疗法组合的治疗等的严重程度。
本发明的抗癌化合物优选配制成易于给药和剂量均匀的剂量单位形式。如本文所使用的表述“剂量单位形式”是指物理上离散的适合于待治疗的患者的抗癌剂的单元。本发明的化合物和组合物的总每日用量将由使用根据合理的医学判断例程依赖主治医师来决定。具体的治疗有效剂量水平用于任何特定患者或生物体将取决于多种因素，包括所治疗的病症、该病症的严重程度、所采用的具体化合物的效力、特定组合物；年龄、体重、一般健康状况、性别和饮食的患者；给药的途径和时间表；代谢和/或所述化合物的排泄速率；治疗的持续时间；组合或重合在本发明的化合物的药物。
此外，在所需剂量适当的药学可接受的载体制剂后，本发明的组合物可施用于人和其他动物口服、直肠、肠胃外、脑池内、阴道内、腹膜内、局部(如通过透皮贴剂，粉剂，软膏，或滴剂)、舌下、经颊、以口服或鼻喷雾等。该化合物的有效的全身剂量通常将在每公斤患者体重，优选0.1～125毫克/千克和0.01至500毫克的化合物的范围在某些情况下，为1～25毫克/千克，施用单一或多次给药。通常，所述化合物可以施用于患者需要这种治疗在约50至每个病人约2000mg的日剂量范围的。给药可以是一次或多次，每天，每周(或在一些其它多天的间隔)，或在一个间歇时间表。例如，所述化合物可以每天给药、每周的基础(例如，每周一)一次或多次，无限期或数周的时间，例如4-10周。它可以每天为几天内给药(例如1-30天)不使用所述化合物的施用，与循环无限地重复或给定数目的重复，例如：4-10个周期。作为一个例子，本发明的化合物可以每日，连续5天给药，然后停药9天，然后每天施用另外5天的时间，然后终止9天，等等，重复该循环下去，或共计4-10倍。
化合物的有效给药量将部分取决于影响药物剂量众所周知的因素。此外，在体外或体内测定可任选地用于帮助鉴定最佳剂量范围。粗略引导到有效剂量可以从体外或动物模型测试系统的剂量反应曲线推断。精确的剂量水平应该由主治医生或其他保健服务提供者来决定，并将取决于其他因素，包括给药途径、年龄、体重、性别和个体的健康状况、性别、疾病的严重程度和临床阶段；伴随治疗的使用(或不)和细胞在患者的基因工程的性质和程度。
当施用的特定疾病状态或病症的治疗或抑制，本发明的化合物的有效剂量可以根据使用的特定化合物而变化，给药条件的模式、条件和严重性、所治疗条件以及相关的个人的各种物理因素而变化。在许多情况下，当该化合物为约0.01mg/kg-500毫克/公斤给药的每日剂量令人满意的结果可以得到，优选0.1至125毫克/千克，更优选1 至25毫克/千克。预计每日剂量预期随给药途径。因此，肠胃外给药通常是在大约10％-20％的口服剂量水平。
当本发明的化合物被用作组合治疗方案的一部分，每一个组合的组分的剂量，在一个所需的治疗期间被施用。该组合物的组分也施用在同一时间；无论是作为单独的剂量单元或者作为单一剂型包含两种成分；组合中的组分也可以在治疗期中的不同时间给药，或者某个可以作为另一个的预处理施用。
关于化合物 
本发明的化合物可以以游离的形式用于治疗，或者在适当情况下存在，作为其药学上可接受的盐或其它衍生物。如本文所用，术语“药学上可接受的盐”是指那些盐，其在合理的医学判断范围内，适用于与人类和低等动物而没有过度毒性、刺激性、过敏反应及类似的组织接触等，与合理的利益/风险比相称。胺，羧酸，膦酸盐，和其它类型的化合物的药学上可接受的盐，在本领域中是众所周知的。该盐可以在本发明中化合物的分离和纯化制成，或单独的使本发明的化合物与合适的游离碱或酸反应而成。药学上可接受的实施例如，无毒的酸加成盐是与无机酸如盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸和高氯酸或与有机酸如乙酸、草酸、马来酸形成的氨基盐、酒石酸、柠檬酸、琥珀酸或丙二酸或通过使用本领域，例如离子交换所用的其他方法。其他药学上可接受的盐包括己二酸盐、藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环戊烷、二葡糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、葡萄糖酸盐、半硫酸盐、庚、己酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐、乳糖酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲烷磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、过3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、对甲苯磺酸盐、十一烷酸盐、戊酸盐等。代表性的碱或碱土金属盐包括钠、锂、钾、钙、镁、等。其他药学上可接受的盐包括，适当的无毒的铵、季铵，和使用诸如卤离子、氢氧根、羧酸根、硫酸根、磷酸根、硝酸根，低级烷基磺酸盐和芳基磺酸盐形成的胺基阳离子。
另外，如本文所用，术语“药学上可接受的酯”是指优选的酯在体内水解，并且包括那些容易在人体内分解以留下其母体化合物或其盐的酯化物。合适的酯基包括，例如，那些由药学上可接受的脂族羧酸，尤其是链烷、链烯酸、环烷酸和链烷双酸衍生而来，其中每个烷基或烯基部分有利地具有不超过6个碳原子。具体酯的例子包括甲酸盐、乙酸盐、丙酸酯、丁酸酯、丙烯酸酯和乙基琥珀酸酯。显然，酯可以与本发明的化合物的一个羟基集团或羧酸基团形成。
此外，如本文所用的术语“药学上可接受的前药”是指本发明的这是在合理的医学判断范围内的化合物的那些前药，它们适用于与人类和低等动物的具有过度的毒性的组织接触，刺激性，过敏反应等，与合理的利益/风险比相称，并有效用于其预期用途， 以及两性离子形式的本发明的化合物中，在可能的情况。术语“前药”指的是通过在体内转化以产生上式的母体化合物，例如化合物在血液中水解。
组合物
提供了组合物，它包括本文所述化合物的任何一个(或前药，其药学上可接受的盐或其他药学上可接受的衍生物)，以及一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂。这些组合物任选进一步包含一种或多种另外的治疗剂。或者，本发明的化合物可以施用于需要其的患者中与一种或多种其它治疗方案(例如，厄洛替尼或其他激酶抑制剂、干扰素、骨髓移植、法尼基转移酶抑制剂、二膦酸盐、沙利度胺的施用组合、癌症疫苗、激素疗法、抗体、辐射等)。例如，附加的治疗剂联合分析给药或包含在本发明化合物的药物组合物可以是另一种或多种抗癌剂。
如本文所述，本发明的组合物包含本发明的化合物与药学上可接受的载体，其中，如本文中使用的，包括任何和所有溶剂、稀释剂或其它载体、分散或悬浮助剂、表面活性剂、等渗剂、增稠剂或乳化剂、防腐剂、固体粘合剂、润滑剂等，以适合于所需的的特定剂型。一些药学上可接受的载体材料的实例包括，但不限于，糖，如乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉如玉米淀粉和马铃薯淀粉；纤维素及其衍生物如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和醋酸纤维素；西黄蓍胶粉；麦芽；明胶；滑石粉；赋形剂，例如可可脂和栓剂蜡；油如花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油；乙二醇，例如丙二醇；酯类如油酸乙酯和月桂酸乙酯、琼脂；缓冲剂例如氢氧化镁和氢氧化铝；藻酸；无热原水；等渗盐水；林格氏溶液；乙醇，和磷酸盐缓冲溶液，以及其它无毒的相容性润滑剂如月桂基硫酸钠和硬脂酸镁、以及着色剂、释放剂、包衣剂、甜味剂、调味剂和芳香剂、防腐剂和抗氧化剂也可以可存在于组合物中。
配方
本发明还涵盖本发明中的活性化合物与一种或多种药学上可接受的载体和/或稀释剂和/或佐剂联合使用的一类组合物(在本文中统称为“载体”材料)，并且如果需要的话，也包括其它活性成分。本发明的活性化合物可以通过任何合适的途径给药，优选以适合这种途径的药物组合物的形式，并用于预期治疗的有效剂量。本发明的化合物和组合物可以是，口服给药，粘膜给药，局部给药，直肠给药，经肺，如通过吸入喷雾，或胃肠外，包括血管内，静脉内，腹膜内，皮下，肌内，胸骨内和输注技术，在剂量单位制剂含有常规的药学上可接受的载体，佐剂，和赋形剂。
本发明施用给患者，包括人类和其他哺乳动物的药物活性化合物可按照药剂学的常规方法来产生的药剂进行处理。对于口服给药，药物组合物可以是下列形式，例如，片剂、胶囊剂、混悬剂或液体。所述药物组合物优选以含有特定量活性成分的一个剂量单位形式。
所述剂量单位的实例是片剂或胶囊。例如，它们可以包含活性成分的量为约1至2000毫克，优选约1至500毫克，更常见的为约5至200毫克。一个人或其它哺乳动物合适的每日剂量可根据患者和其他因素的条件有所不同，但可以使用常规方法来再 次确定。
所用的本发明所涉及的化合物和/或组合物的给药和剂量方案中化合物的量取决于多种因素，包括受试者的年龄，体重，性别和医疗条件，疾病类型，该疾病严重程度，给药途径和频率，以及所使用的特定化合物。因此，剂量方案可以变化很大，但可常规使用标准方法来确定。典型的日剂量在每公斤体重的化合物为0.01～500毫克的范围内，优选在0.1和125毫克/公斤体重，在1和25毫克/公斤体重之间的情况。如前面提到的，每日剂量可在一个给药来给予，或者可以2，3，4或更多次施用之间的划分。
本发明的活性化合物通常与一种或多种佐剂、赋形剂或载体来说明给药途径。如果口服给药，所述化合物可以与乳糖、蔗糖、淀粉粉末、链烷酸纤维素酯、纤维素烷基酯、滑石、硬脂酸、硬脂酸镁、氧化镁、磷酸和硫酸的钠和钙盐、明胶、金合欢胶、藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮和/或聚乙烯醇相混合，然后压片或胶囊方便给药。这样的胶囊剂或片剂可以包含一种控释制剂，可将活性化合物分散于羟丙基甲基纤维素来提供。在皮肤状态的情况下，它可能是优选的一种外用本发明化合物的制剂适用于患处，每天两到四倍。适合于局部给药的制剂包括液体或半液体制剂，适于渗透穿过皮肤(如搽剂、洗剂、软膏剂、乳膏剂或糊剂)和滴液适合于施用于眼、耳或鼻。适宜的局部剂量的本发明的化合物的活性成分是0.1毫克至150毫克给药一至四次，优选每日1到2次。对于局部给药，活性成分可包括0.001％至10％w/w的，例如，从制剂重量的1％至2％，虽然它可包括多达10％w/w的，但最好不超过5％w/w的，并且更优选制剂的0.1％至1％。
软膏剂时，活性成分可与任何石蜡或水混溶性软膏基质。或者，活性成分可以配制成的油包水乳剂基质霜剂。如果需要，乳膏基质的水相可包括例如至少30％重量比的多元醇，如丙二醇、丁烷-1,3-二醇、甘露醇、山梨醇、甘油、聚乙二醇和它们的混合物。局部制剂可以期望地包括能通过皮肤或其它受影响区域增强活性成分的吸收或渗透的化合物。此类真皮渗透增强剂的实例包括二甲基亚砜和相关类似物。
化合物还可以通过透皮装置给药。优选透皮给药将使用包含有储液器和多孔质膜或者固体基质的贴剂来实现。在任一情况下，活性剂递送-连续地从通过膜进入活性剂可渗透的粘合剂，这是在与接受者的皮肤或粘膜接触的贮存器或微胶囊。如果活性剂通过皮肤吸收，活性剂受控的和预定流量施用给接受者。在微胶囊的情况下，包囊剂也可起到膜的作用。本发明的乳剂的油相可以由已知成分以已知方式构成。
包含乳化剂，它可以包含至少一种乳化剂与脂肪或油的混合物或与两者的脂肪和油的混合物。优选地，亲水性乳化剂同时包含作为稳定剂的亲脂性乳化剂。还优选同时包括油和脂肪。在一起时，乳化剂具有或不具有稳定剂的添加的所谓的乳化蜡，并且该蜡与油和脂肪组成所谓的乳化软膏基质，其形成乳膏制剂的油性分散相。适合于在本发明的制剂中使用的乳化剂和乳液稳定剂包括吐温60、司盘80、鲸蜡硬脂醇、肉豆蔻醇、单硬脂酸甘油酯、月桂基硫酸钠、单一的二硬脂酸甘油酯或与其与乳化蜡的 混合物，或本领域中公知的其他材料。
合适的油或脂肪的选择基于获得所需修饰的特性，因为在可能的药物乳剂制剂中要使用的活性化合物的在大多数油中的溶解度是非常低的。因此，乳膏应当优选不油腻、不着色和可洗的产品具有合适的稠度以避免从管或其他容器中渗漏。直链或支链、一元或二元烷基酯如二异己二酸酯、异十六烷基硬脂酸酯、椰子脂肪酸的丙二醇二酯、肉豆蔻酸异丙酯、油酸癸酯、棕榈酸异丙酯、硬脂酸丁酯、2-乙基己基棕榈酸酯或混合的支链的酯也可使用。这些可以单独或组合地根据所需的性能使用。作为选择，高熔点脂质如白色软石蜡和/或液体石蜡或其它矿物油都可以使用。适于局部给药至眼部的制剂还包括滴眼剂，其中活性成分溶解或悬浮于合适的载体，特别是对于活性成分的水性溶剂。
分优选存在于这些制剂中重量比的0.5％至20％，尤其是0.5～10％，特别是约1.5％的浓度。制剂用于肠胃外给药可以是水性或非水性的等渗无菌注射溶液或悬浮液的形式。这些溶液和悬浮液可以从使用一个提到的在制剂中使用的用于口服给药或通过使用其他合适的分散剂或润湿剂和助悬剂的载体或稀释剂的一个或多个无菌粉末或颗粒制备。这些化合物可以溶解在水、聚乙二醇、丙二醇、乙醇、玉米油、棉籽油、花生油、芝麻油、苄醇、氯化钠、黄蓍胶、和/或各种缓冲液。其它辅助剂和给药方式是良好和广泛的制药领域中公知的。所述活性成分还可以通过注射给药、与合适的载体包括盐水、葡萄糖或水的组合物、或者与环糊精(Captisol)、共溶剂增溶(即丙二醇)或胶束增溶(即吐温80)。
制剂还可以是无菌注射溶液或在无毒的肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的悬浮液，例如在1,3-丁二醇。可使用的溶剂有水、林格氏溶液和等渗氯化钠溶液。此外，无菌、不挥发性油通常用作溶剂或悬浮介质。用于此目的的任何温和的固定油都可以使用，包括合成的单或二甘油酯。此外，脂肪酸，例如在注射剂的制备中油酸的使用。对于肺部给药，所述药物组合物可以施用以气雾剂的形式或用吸入器，包括干粉气雾剂。用于直肠给药的栓剂可通过将药物与适宜的无刺激性赋形剂来制备，如可可脂和聚乙二醇在常温下是固体，但在直肠温度为液体，因此将在直肠中融化并释放出药物。该药物组合物可以加入常规的药物操作如灭菌和/或可以含有常规的佐剂，如防腐剂、稳定剂、润湿剂、乳化剂、缓冲剂等的片剂和丸剂还可用肠溶衣制备。这样的组合物还可以包含佐剂，如润湿剂、甜味剂、矫味剂和芳香剂。本发明的药物组合物包含本文所述结构式或其药学上可接受的盐的化合物、激酶抑制剂(小分子，多肽，抗体等)、免疫抑制剂、抗癌药、抗病毒剂、抗炎剂、抗真菌剂、抗生素或抗血管过度增生化合物的另外的活性剂；以及任何药学上可接受的载体、佐剂或赋形剂。
本发明的可替代的组合物包括具有本文所述式或其药学上可接受的盐的化合物和药学上可接受的载体，佐剂或赋形剂。这样的组合物可任选地包含一种或多种额外治疗剂，包括，例如，激酶抑制剂(小分子，多肽，抗体等)，免疫抑制剂，抗癌剂，抗病毒剂，抗炎剂，抗真菌剂，抗生素或抗血管过度增生化合物。
术语“药学上可接受的载体或佐剂”是指一种可与本发明的化合物一起被施用给患者的载体或佐剂，并且其不破坏药物活性，并且当在剂量足以递送给药治疗量是无毒的。药学上可接受的载体、佐剂和赋形剂可用于本发明的药物组合物可用于包括，但不限于、离子交换剂、氧化铝、硬脂酸铝、卵磷脂、自乳化药物传递系统(SEDDS)、如d-atocopHerol聚乙二醇1000琥珀酸盐，在药物剂型，如吐温或其他类似的聚合物递送基质，血清蛋白如人血清白蛋白，缓冲物质如磷酸盐，甘氨酸，山梨酸，山梨酸钾，饱和植物脂肪酸的偏甘油酯混合物中使用表面活性剂，水，盐或电解质，如硫酸鱼精蛋白，磷酸氢二钠，磷酸氢钾，氯化钠，锌盐，胶体二氧化硅，三硅酸镁，聚乙烯吡咯烷酮，基于纤维素的物质，聚乙二醇，羧甲基纤维素钠，聚丙烯酸酯，蜡，聚乙烯-聚氧丙烯嵌段聚合物，聚乙二醇和羊毛脂。环糊精如α-，β-，和γ-环糊精，或化学改性衍生物如羟基烷基，包括2和3-羟丙基-环糊精，或者其它溶解的衍生物也可有利地用于提高递送本文所述结构式的化合物。
所述药物组合物可以任意口服可接受的剂型口服给药，包括但不限于胶囊，片剂，乳剂和水性悬浮液，分散体和溶液。在用于口服使用的片剂的情况下，载流子，通常用于包括乳糖和玉米淀粉。润滑剂，如通常加入硬脂酸镁。对于以胶囊形式的口服给药，有用的稀释剂包括乳糖和干燥的玉米淀粉。当水性悬浮液和/或乳状液口服给药时，活性成分可与乳化和/或悬浮剂悬浮或溶解于油相中。
如果需要，某些甜味剂，矫味剂和/或着色剂可以被加入。该药物组合物可以包括使用脂质体或微胶囊化技术，其不同的实施例在文献中可以查到。
所述药物组合物可通过鼻气雾剂或吸入给药。这样的组合物是根据药物制剂领域中的已知技术制备的，并且可以在盐水中制备成溶液，采用苯甲醇或其它合适的防腐剂，吸收促进剂以提高生物利用度，碳氟化合物，和/或其它增溶剂或分散剂，其例子也是众所周知的现有技术。
联合用药
而本发明的化合物可以作为单独的活性药物剂，它们也可以结合使用一种或多种其它本发明的或与一种或多种其它试剂的化合物。当联合给药时，治疗剂可以配制成在给药的同时或顺序地在不同的时间，或者所述治疗剂可以作为单一组合物分开的组合物。所谓“组合疗法”，在指的是使用本发明的具有另一种药剂一起的化合物，是指在基本上同时的方式每剂的共同给药，以及每种药剂以顺序方式施用，在任一情况下，在一个方案，将提供的药物合用有利影响。共同给药包括除其他事项外的同时递送，例如，在一个单一的片剂、胶囊剂、注射剂或含有这些活性剂的固定比率等剂型，以及每种化合物分别使用组合或者单独剂型。
因此，本发明的化合物的给药可以与已知的本领域技术人员在预防或治疗癌症，如放射治疗或细胞生长抑制剂、细胞毒性剂、其它抗癌剂等的附加疗法结合来改善癌症状或这些药物的副作用。
如果配制成固定剂量，这样的组合产品使用所接受的剂量范围内的本发明的化合 物。本发明的化合物也可依次用其他抗癌剂或细胞毒性剂时，组合制剂不合适给药。本发明并不限于给药的顺序；本发明的化合物可以前施用，同时，或其他抗癌剂或细胞毒性剂的施用之后。
目前，原发肿瘤的标准治疗包括手术切除，适当时，其后面是辐射或化疗，且通常静脉注射。典型的化学治疗包括任一DNA烷化剂，DNA嵌入剂，CDK抑制剂或微管毒物。使用的化疗剂是刚好低于最大耐受剂量，因此剂量限制毒性通常包括恶心、呕吐、腹泻、脱发、中性粒细胞减少等。
上文所述的抗癌症治疗可作为单一疗法应用，或者可以包括，除本发明中，常规的外科手术或放射疗法或化学疗法或免疫疗法的化合物。这样的化疗可以同时施用，同时，依次或分开使用本发明的化合物治疗，并且可以包括以下一种或多种类别的抗肿瘤剂：
(1)抗增殖/抗肿瘤药及其组合，如用于医学肿瘤学，如烷化剂(例如顺式铂，奥沙利铂，卡铂，环磷酰胺，氮芥，美法仑，苯丁酸氮芥，白消安，替莫唑胺和亚硝基脲)；抗代谢物(例如吉西他滨和抗叶酸剂，例如像氟尿嘧啶和替加氟，雷替曲塞，甲氨蝶呤，阿糖胞苷，羟基脲和氟尿嘧啶)；抗肿瘤抗生素(例如蒽环类像阿霉素，博莱霉素，阿霉素，柔红霉素，表柔比星，伊达比星，丝裂霉素C，更生霉素和光辉霉素)；抗有丝分裂剂(例如长春花生物碱像长春新碱，长春碱，长春地辛和长春瑞滨和紫杉烷类等紫杉醇和泰索帝和polokinase抑制剂)和拓扑异构酶抑制剂(例如表鬼臼毒素如依托泊苷和替尼泊苷，安吖啶，托泊替康和喜树碱)；
(2)细胞生长抑制剂如抗雌激素(作用)药(例如他莫昔芬，氟维司群，托瑞米芬，雷洛昔芬，屈洛昔芬和iodoxyfene)，抗雄激素(例如比卡鲁胺，氟他胺，尼鲁米特和醋酸环丙孕酮)，LHRH拮抗剂或LHRH激动剂(例如戈舍瑞林，亮丙瑞林和布舍瑞林)，孕激素(例如醋酸甲地孕酮)，芳香酶抑制剂(例如，如阿那曲唑，来曲唑，伏氯唑和依西美坦)和5a-还原酶的抑制剂如非那雄胺；
(3)抗侵入剂，例如，c-Src蛋白激酶家族抑制剂等(达沙替尼，BMS-354825；，医药化学杂志，2004，47，6658-6661)和波舒替尼(SKI-606)，和金属蛋白酶抑制剂象马立马司他，尿激酶型纤溶酶原激活物受体功能或抗体类肝素酶抑制剂。
以上所述是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明所述原理的前提下，还可以作出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims (9)

1.具有式(I)或(II)结构式表示的N-取代苯基-5-取代烷氧基-2,3-二氢-[1,4]二噁烷[2,3-f]喹唑啉-10-胺或4-取代芳胺基-6-取代烷基-6H-[1,4]噁嗪并[3,2-g]喹唑啉-7(8H)-酮类化合物或者其药学上可接受的盐或其前药分子：
其中，R1为1)-H，2)C1-C5的直链或支链烷基，3)烷氧基或烷氧基取代的C1-C5的直链或支链烷基，4)含氮饱和杂环基或含氮饱和杂环基取代的C1-C5的直链或支链烷基；
R2为1)-H，2)卤素，3)芳香基烷氧基，4)C1-C3烷基，5)C1-C3的直链或支链烷氧基；
R3为1)-H，2)卤素，3)C2-C4不饱和烃基，4)硝基，5)氰基，6)C1-C3的直链或支链烷氧基。
2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于R1中的烷氧基表示四氢呋喃烷氧基、四氢吡喃烷氧基、二氧六环烷氧基、吗啉烷氧基、C1-C5的直链或支链烷氧基。
3.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于R2：
1)卤素为氟、氯、溴；
2)芳香基烷氧基为氟代苄氧基、氯代苄氧基、溴代苄氧基、取代的苄氧基、氰基苄氧基、硝基苄氧基、吡啶甲基、C1-C3烷基取代的吡啶甲基、氟代吡啶甲基、氯代吡啶甲基；
3)C1-C3的烷基为：甲基、乙基、丙基、异丙基；
4)C1-C3的直链或支链烷氧基为：甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基。
4.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于R3：
1)卤素为氟、氯、溴；
2)C2-C4不饱和烃基为：乙烯基、丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、乙炔基、丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基；
3)C1-C3的直链或支链烷氧基为：甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基。
5.权利要求1所述的化合物(I)的制备方法，其特征在于包括以下步骤：
(a)将2-(2-氯乙氧基)-3,4-二羟基苯甲酸甲酯、碳酸钾加入到N,N-二甲基甲酰胺混
(b)将式III表示的化合物8-羟基-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-5-甲酸甲酯、碳酸钾
(c)将式IV表示的化合物8-取代氧基-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-5-甲酸甲酯溶入酸甲酯，其中，R1表示的基团同步骤(b)所述；
(d)将式V所示化合物6-胺基-8-取代氧基-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-5-甲酸甲酯
(e)将式VI所示化合物10-氯-5--取代烷氧基-2,3-二氢-[1,4]二噁烷并[2,3-f]喹唑啉和3,4-二取代苯胺溶解在异丙醇中，搅拌加热至60-100℃反应2-8小时后冷却至常温，浓缩，用硅胶柱层析分离得到式(I)表示的N-取代苯基-5-取代烷氧基-2,3-二氢-[1,4]二噁烷并[2,3-f]喹唑啉-10-胺；
其中，R1、R2、R3表示的基团同同权利要求书1所述。
6.权利要求1所述的化合物(II)的制备方法，其特征在于包括以下步骤：
(a)将4-(2-乙氧基-2-氧-乙氧基)-3-硝基苯甲酸甲酯加入到醋酸中，升温至40-80℃，氧-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲酸甲酯；
(b)将式VII所示化合物3-氧-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲酸甲酯加入到硝
-2H-[1,4]苯并噁嗪-6-甲酸甲酯；
(c)将式VIII表示的化合物7-硝基-3-氧-3,4-二氢-2H-[1,4]苯并噁嗪-6-甲酸甲酯加其中，R1表示的基团同同权利要求书1所述；
(d)将式IX所示化合物4-取代-7-硝基-3-氧-3,4-二氢-2H-[1,4]苯并噁嗪-6-甲酸甲酯过滤得式(X)所示化合物6-取代-3H-[1,4]噁嗪并[3,2-g]喹唑啉-4,7(6H,8H)-二酮，其中，R1表示的基团同步骤(c)所述；
(e)将式X所示化合物6-取代-3H-[1,4]噁嗪并[3,2-g]喹唑啉-4,7(6H,8H)-二酮加入三表示的基团同步骤(c)所述；
(f)将式XI所示化合物6-取代-3H-[1,4]噁嗪并[3,2-g]喹唑啉-4,7(6H,8H)-二酮和3,4-二取代苯胺加入到异丙醇中，回流反应4～12小时后将体系冷却至室温，有固体沉淀生成，用柱层析分离纯化得式(II)所示化合物；
其中，R1、R2、R3表示的基团同同权利要求书1所述。
7.一种治疗肿瘤的药用化合物，其由权利要求1-6项所述N-取代苯基-5-取代烷氧基-2,3-二氢-[1,4]二噁烷并[2,3-f]喹唑啉-10-胺或4-取代芳胺基-6-取代烷基-6H-[1,4]噁嗪并[3,2-g]喹唑啉-7(8H)-酮类化合物或其药学上可接受的盐或其前药分子与药学上可接受的载体组成。
8.权利要求1-4项所述N-取代苯基-5-取代烷氧基-2,3-二氢-[1,4]二噁烷并[2,3-f]喹唑啉-10-胺或4-取代芳胺基-6-取代烷基-6H-[1,4]噁嗪并[3,2-g]喹唑啉-7(8H)-酮类化合物或其药学上可接受的盐或其前药分子在治疗肿瘤的药物中的应用。
9.根据权利要求8所述的应用，其特征是：所述肿瘤为非小细胞肺癌、小细胞肺癌、乳腺癌、胰腺癌、神经胶质瘤、胶质母细胞瘤、卵巢癌、子宫颈癌、结肠直肠癌、黑色素瘤、子宫内膜癌、前列腺癌、白血病、胃癌、肝癌、胃肠间质瘤、甲状腺癌、急性髓细胞性白血病、鼻咽癌、胆管癌中的任一种。
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