CN105530934A - 组合药物疗法 - Google Patents

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CN105530934A CN201480051583.9A CN201480051583A CN105530934A CN 105530934 A CN105530934 A CN 105530934A CN 201480051583 A CN201480051583 A CN 201480051583A CN 105530934 A CN105530934 A CN 105530934A
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Abstract

提供了包含雄激素受体抑制剂4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)-2-氟-<i>N</i>-甲基苯甲酰胺或其药学上可接受的盐或溶剂合物和PI3Kβ抑制剂2-甲基-1-{[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]甲基}-6-(4-吗啉基)-1H-苯并咪唑-4-甲酸或其药学上可接受的盐的新组合，包含它们的药物组合物，和在状况（其中雄激素受体和/或PI3Kβ的抑制具有益处，例如，癌症）的治疗中使用这样的组合和组合物的方法。

Description

组合药物疗法
技术领域
本发明涉及一种治疗癌症的方法和可用在这样的治疗中的组合。具体地，所述方法涉及包含雄激素受体抑制剂4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)-2-氟-N-甲基苯甲酰胺或其药学上可接受的盐或溶剂合物和PI3Kβ抑制剂2-甲基-1-{[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]甲基}-6-(4-吗啉基)-1H-苯并咪唑-4-甲酸或其药学上可接受的盐的新组合，包含它们的药物组合物，和在状况（其中雄激素受体和/或PI3Kβ的抑制具有益处，例如，癌症）的治疗中使用这样的组合和组合物的方法。
背景技术
包括癌症在内的过度增殖病症的有效治疗是肿瘤学领域中的一个持续目标。通常，癌症由控制细胞分裂、分化和细胞凋亡性细胞死亡的正常过程的失调引起，并且特征在于具有无限制生长、局部繁殖和全身性的潜力的恶性细胞的增殖。正常过程的失调包括信号转导途径中的异常和对与在正常细胞中发现的那些因子不同的因子的应答。
前列腺癌的特征在于它对雄激素受体的依赖性和雄激素受体途径中的遗传改变。转移性前列腺癌的主要治疗模式在历史上集中于通过减少可供与雄激素受体结合的配体(雄激素)的量而靶向雄激素-雄激素受体信号传递。
雄激素拮抗剂（也被称作抗雄激素）通过阻断受体、竞争细胞的表面上的结合位点或影响雄激素产生而改变雄激素途径。最常见的抗雄激素是在靶细胞水平起作用和竞争性地结合雄激素受体的雄激素受体拮抗剂。通过与循环雄激素竞争前列腺细胞受体上的结合位点，抗雄激素会促进细胞凋亡和抑制前列腺癌生长。
最近的研究揭示，雄激素受体的抑制会促进磷酸肌醇3-激酶(PI3K)的活化(Rini,B.I., 和Small, E.J., Hormone-refractory prostate cancer. Curr.Treat. OptionsOncol. 2002; 3:437; Singh, P., Yam, M., Russell, P.J., 和Khatri, A.,Molecular and traditional chemotherapy: a united front against prostatecancer. Cancer Lett. 2010; 293:1)。PI3K途径在人癌症中最常见地被活化，并且在致癌作用中的重要性被充分确立(Samuels Y和Ericson K. Oncogenic PI3K and its role incancer. Current Opinion in Oncology, 2006; 18:77-82)。信号传递的起始开始于磷脂酰肌醇-4, 5-二磷酸(PIP2)的磷酸化以产生磷脂酰肌醇-3, 4, 5-P3 (PIP3)。PIP3是一种关键性的第二信使，其将含有普列克底物蛋白同源性结构域的蛋白募集至细胞膜，所述蛋白在此处被活化。这些蛋白中被研究的最多的蛋白是促进细胞存活、生长和增殖的AKT。
PI3K家族由15种共享序列同源性（特别是在它们的激酶结构域内）、但是具有不同底物特异性和调节模式的蛋白组成(Vivanco I和Sawyers CL. Thephosphatidylinositol 3-kinase-AKT pathway in human cancer. Nature ReviewsCancer, 2002; 2:489-501)。I类PI3K是由与几种调节亚基（被统称为p85）之一形成复合物的p110催化亚基组成的异源二聚体，并且已经在肿瘤发生的背景下进行了最广泛的研究。1A类PI3K催化亚基包含p110α、p110β和p110δ同种型，它们与由3个单独基因编码的5种不同调节亚基之一结合。单独的一类1B PI3K催化同种型p110γ与2个结合的调节亚基之一相互作用(Crabbe T, Welham MJ, Ward SG, The PI3K inhibitor arsenal: choose yourweapon Trends in Biochem Sci, 2007; 32:450-456)。1类PI3K主要负责磷酸化关键性的PIP2信号传递分子。
PI3K途径和癌症之间的联系得到了研究的证实，所述研究鉴别出在编码p110α蛋白的PIK3CA基因中的体细胞突变。随后，已经在众多癌症中鉴别出PIK3CA中的突变，所述癌症包括结肠直肠癌、乳腺癌、成胶质细胞瘤、卵巢癌和肺癌。与PIK3CA不同，尚未在β同种型中鉴别出体细胞突变。但是，在过表达研究中，已经暗示PI3Kβ同种型是PTEN肿瘤抑制物的丧失或灭活在体外和在体内诱导的转化所必需的(Torbett NE, Luna A, Knight ZA, 等人,A chemical screen in diverse breast cancer cell lines reveals geneticenhancers and suppressors of sensitivity to PI3K isotype-selectiveinhibition. Biochem J 2008;415:97-110; Zhao JJ, Liu Z, Wang L, Shin E, LodaMF, Roberts TM, The oncogenic properties of mutant p110αand p110βphosphatidylinositol 3-kinases in human mammary epithelial cells. Proc NatlAcad Sci USA 2005;102:18443-8)。与该发现相一致，已经在一些膀胱癌、结肠癌、成胶质细胞瘤和白血病中鉴别出PIK3CB基因的过表达，并且siRNA介导的成胶质细胞瘤细胞系中的p110β的击倒（knockdown）会导致肿瘤体外和体内生长的抑制(Pu P, Kang C, Zhang Z,等人, Downregulation of PIK3CB by siRNA suppresses malignant glioma cellgrowth in vitro and in vivo. Technolo Cancer Res Treat 2006;5:271-280)。使用shRNA的最新资料证实，下调p110β且不下调p110α，会导致PI3K途径灭活，并随后在体外和在体内灭活缺乏PTEN的癌细胞中的肿瘤细胞生长(Wee S, Wiederschain, Maira S-M,Loo A, Miller C, 等人, PTEN-deficient cancers depend on PIK3CB. Proc NatlAcad Sci 2008;105:13057-13062)。与PI3Kβ信号传递在没有PTEN的肿瘤中的作用相一致，据报道，p110β是没有PTEN的前列腺癌模型中的转化表型所必需的(Jia S, Liu Z, ZhangS, Liu P, Zhang L, 等人, Essential roles of PI(3)K-p110b in cell growth,metabolism and tumorgenesis. Nature 2008;10:1038)。
已经报道，包括系统性硬化症(SSc)、关节炎、肾病、肝硬化和某些癌症在内的纤维发生与PTEN缺乏和对应的PI3K-Akt过表达有关(Parapuram, S.K., 等人, Loss of PTENexpression by dermal fibroblasts causes skin fibrosis. J. of InvestigativeDermatology, advance online publication 9 June 2011; doi: 10.1038/jid.2011.156)。总之，这些发现指示PI3K p110β作为癌症和与PTEN缺失有关的其它综合征的有希望的靶标(Hollander, M. Christine; Blumenthal, Gideon M.; Dennis,Phillip P.; PTEN loss in the continuum of common cancers, rare syndromes andmouse models. Nature Reviews/Cancer 2011; 11: 289-301)。
此外，研究已经揭示了PTEN-缺陷型前列腺癌中PI3K和雄激素受体信号传递的互反反馈调节。具体地，PI3K或雄激素受体的抑制会活化另一种，由此维持肿瘤细胞存活(Carver, Brett, S., Chapinski, C., Wongvipat, J., Hieronymus, H., Chen, Y.,等人, Reciprocal Feeback Regulation of P13K and Androgen Receptor Signalingin PTEN-Deficient Prostate Cancer, Cancer Cell 2011; 19:575)。雄激素阻断疗法仍然是关于晚期前列腺癌的治疗的护理标准。尽管存在最初有利的应答，几乎所有的患者常常进展成更侵袭性的、去雄抗性的表型。证据指示，去雄抗性的前列腺癌的发展在原因上与雄激素受体的持续信号传递有关。
因而，尽管在用化合物诸如雄激素受体治疗癌症中已经存在许多新近的进展，但是对于遭受癌症影响的个体而言仍然需要更有效的和/或增强的治疗。
发明概述
本发明的发明人已经鉴别出化学治疗剂的一种组合，其提供与单一疗法相比增加的活性。本发明包括包含雄激素受体抑制剂和PI3Kβ抑制剂的药物组合。具体地，描述了这样的药物组合，其包含：雄激素受体抑制剂，特别是4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)-2-氟-N-甲基苯甲酰胺或其药学上可接受的盐或溶剂合物，和PI3Kβ抑制剂2-甲基-1-{[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]甲基}-6-(4-吗啉基)-1H-苯并咪唑-4-甲酸或药学上可接受的盐。
本发明的雄激素抑制剂由式(I)的结构或其药学上可接受的盐或溶剂合物(在本文中共同地被称作“化合物A”)表示：
，
本发明的PI3Kβ抑制剂由式(II)的结构或其药学上可接受的盐或溶剂合物(在本文中共同地被称作“化合物B”)表示：
，
在本发明的第一方面，提供了一种组合，其包含：
(i)式(I)的化合物
或其药学上可接受的盐或溶剂合物
和
(ii)式(II)的化合物
或其药学上可接受的盐。
在本发明的一个方面，式II的P13K抑制剂化合物呈盐形式。在一个优选的实施方案中，式II的P13K抑制剂化合物的盐形式呈Tris盐的形式。
在本发明的另一个方面，提供了一种组合，其包含4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)-2-氟-N-甲基苯甲酰胺溶剂形式和2-甲基-1-{[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]甲基}-6-(4-吗啉基)-1H-苯并咪唑-4-甲酸Tris盐形式。
在本发明的另一个方面，提供了一种组合，其包含4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)-2-氟-N-甲基苯甲酰胺二甲亚砜(溶剂)和2-甲基-1-{[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]甲基}-6-(4-吗啉基)-1H-苯并咪唑-4-甲酸2-氨基-2-(羟甲基)-1,3-丙二醇。
在本发明的另一个方面，提供了一种用在治疗中的组合，其包含：
(i)式(I)的化合物：
或其药学上可接受的盐或溶剂合物和
(ii)式(II)的化合物：
或其药学上可接受的盐。
在本发明的另一个方面，提供了一种用在癌症治疗中的组合，其包含：
(i)式(I)的化合物：
或其药学上可接受的盐或溶剂合物和
(ii)式(II)的化合物：
或其药学上可接受的盐。
在本发明的另一个方面，提供了一种组合，其包含：
(i)式(I)的化合物：
或其药学上可接受的盐或溶剂合物和
(ii)式(II)的化合物：
或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的稀释剂或载体。
在本发明的另一个方面，提供了一种组合在制备治疗癌症的药物中的用途，所述组合包含：
(i)式(I)的化合物：
或其药学上可接受的盐或溶剂合物和
(ii)式(II)的化合物：
或其药学上可接受的盐。
在本发明的另一个方面，提供了一种治疗哺乳动物的癌症的方法，所述方法包括：给所述哺乳动物施用：
(i)治疗有效量的式(I)的化合物
或其药学上可接受的盐或溶剂合物和
(ii)式(II)的化合物：
或其药学上可接受的盐。
在另一个方面，提供了一种治疗有此需要的人的癌症的方法，所述方法包括施用治疗有效量的4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)-2-氟-N-甲基苯甲酰胺或其药学上可接受的盐或溶剂合物和2-甲基-1-{[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]甲基}-6-(4-吗啉基)-1H-苯并咪唑-4-甲酸或其药学上可接受的盐的组合。
在另一个方面，提供了一种治疗有此需要的人的癌症的方法，所述方法包括施用治疗有效量的4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)-2-氟-N-甲基苯甲酰胺二甲亚砜溶剂合物和2-甲基-1-{[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]甲基}-6-(4-吗啉基)-1H- 苯并咪唑-4-甲酸2-氨基-2-(羟甲基)-1,3-丙二醇Tris盐形式的组合。
在本发明的另一个方面，提供了一种治疗有此需要的人的癌症的方法，所述方法包括施用治疗有效量的本发明的组合，其中在特定时段内施用所述组合并持续一段时间。
附图简述
图1的图显示了雄激素受体抑制剂化合物A和PI3Kβ抑制剂化合物B以及它们的组合在前列腺癌细胞中的抗增殖作用。
图2的免疫印迹显示了雄激素受体抑制剂化合物A和PI3Kβ抑制剂化合物B以及它们的组合对前列腺癌细胞中的细胞信号传递的影响。
图3的图显示了雄激素受体抑制剂化合物A和PI3Kβ抑制剂化合物B以及它们的组合对前列腺癌细胞中的胱天蛋白酶（caspase）3/7诱导的影响。
发明详述
本部分呈现了本发明的详细描述和它的应用。该描述是通过本发明的一般方法的几个示例性例证，用于增加细节和特异性。这些实施例是非限制性的，且本领域技术人员会明白有关的变化。
本文中使用的雄激素受体抑制剂4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)-2-氟-N-甲基苯甲酰胺或其药学上可接受的盐或溶剂合物由式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物表示：
。
为了方便，可能的化合物和盐或溶剂合物的集合被统称为化合物A，这意味着，提及的化合物A将在替代方案中表示所述化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物中的任一种。取决于命名约定，式(I)的化合物也可以适当地被称作4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)-2-氟-N-甲基苯甲酰胺。
本文中使用的PI3Kβ抑制剂2-甲基-1-{[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]甲基}-6-(4-吗啉基)-1H-苯并咪唑-4-甲酸或其药学上可接受的盐或溶剂合物由式(II)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物表示：
。
为了方便，可能的化合物和盐或溶剂合物的集合被统称为化合物B，这意味着，提及的化合物B将在替代方案中表示所述化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物中的任一种。
本文中使用的术语“本发明的组合”表示包含化合物A和化合物B的组合。
本文中使用的术语“肿瘤”表示细胞或组织的异常生长，且被理解为包括良性的（即，非癌性的）生长和恶性的（即，癌性的）生长。术语“肿瘤的”是指肿瘤或与肿瘤有关。
本文中使用的术语“药剂”被理解为是指在组织、系统、动物、哺乳动物、人或其它受试者中产生预期效应的物质。因此，术语“抗肿瘤剂”被理解为是指在组织、系统、动物、哺乳动物、人或其它受试者中产生抗肿瘤作用的物质。还应该理解，“药剂”可以是单一化合物或两种或更多种化合物的组合或组合物。
本文中使用的术语“治疗”及其衍生表述是指治疗性疗法。当涉及特定状况时，治疗是指：(1)改善所述状况或所述状况的一种或多种生物学临床表现，(2)干扰(a)引起或响应于所述状况的生物学级联中的一个或多个点，或(b)所述状况的一种或多种生物学临床表现，(3)减轻与所述状况或其治疗有关的一种或多种征状、作用或副作用，或者(4)减缓所述状况的进展或者所述状况的一种或多种生物学表现。
本文中使用的“预防”被理解为表示药物的预防性施用以基本上减少状况或其生物学临床表现的可能性或严重程度，或者以延迟这种状况或其生物学临床表现的开始。技术人员会明白，“预防”不是绝对术语。例如，当受试者被认为处于发展癌症的高风险时，诸如当受试者具有强癌症家族史时或者当受试者已经暴露于致癌原时，预防性疗法是合适的。
本文中使用的术语“有效量”意指这样的药物或药学试剂的量：其将引起组织、系统、动物或人的生物学或医学应答，所述应答是例如研究人员或临床医师所追求的。此外，术语“治疗有效量”是指这样的任何量：与没有接受这种量的相应受试者相比，其导致疾病、病症或副作用的改善的治疗、治愈、预防或缓解，或者疾病或病症的进展速度的下降。该术语在其范围内也包括有效地增强正常生理功能的量。
化合物A和/或B可以含有一个或多个手性原子，或可以以其它方式能够作为对映异构体存在。因此，本发明的化合物包括对映异构体的混合物以及纯化的对映异构体或对映异构地富集的混合物。并且，应当理解，在化合物A和化合物B的范围内包括所有互变异构体和互变异构体的混合物。
并且，应当理解，化合物A和B可以分别或二者作为溶剂合物存在。本文中使用的术语“溶剂合物”表示由溶质（在本发明中，式(I)或(II)的化合物或其盐）和溶剂形成的可变化学计量学的复合物。就本发明的目的而言，这样的溶剂不可以干扰溶质的生物活性。合适的溶剂的例子包括、但不限于：水、甲醇、二甲亚砜、乙醇和乙酸。在一个实施方案中，使用的溶剂是药学上可接受的溶剂。合适的药学上可接受的溶剂的例子包括、但不限于，水、乙醇和乙酸。在另一个实施方案中，使用的溶剂是水。
化合物A和B可以具有以超过一种形式（被称作多态性的特性）结晶的能力，且应当理解，这样的多晶型形式(“多晶型物”)是在化合物A和B的范围内。多态性通常可以作为对温度或压力或二者的变化的应答而发生，并且也可以由结晶过程中的变化引起。通过本领域已知的各种物理特征诸如x-射线衍射图样、溶解度和熔点，可以区分多晶型物。
化合物A与其药学上可接受的盐一起，并且也作为其溶剂合物，在美国专利号7,709,517中被公开和要求保护为可用作雄激素受体活性的抑制剂，具体地，在癌症的治疗中。化合物A是实施例56的化合物。可以如在美国专利号7,709,517中所述制备化合物A。
适当地，化合物A呈二甲亚砜溶剂合物的形式。适当地，化合物A呈乙酸盐的形式。适当地，化合物A呈溶剂合物的形式，所述溶剂选自:水、乙酸、乙醇、硝基甲烷、氯苯、1-戊醇(pentancol)、异丙醇、乙二醇和3-甲基-1-丁醇。本领域技术人员从美国专利号7,709,517中的描述可以制备这些溶剂合物和盐形式。
除非另有定义，本文中使用的术语“雄激素受体抑制剂”及其衍生描述是指通过阻断受体、竞争细胞的表面上的结合位点或影响雄激素产生而改变雄激素途径的化合物类别。最常见的抗雄激素是在靶细胞水平起作用和竞争性地结合雄激素受体的雄激素受体拮抗剂。通过与循环雄激素竞争前列腺细胞受体上的结合位点，抗雄激素会促进细胞凋亡和抑制前列腺癌生长。几种雄激素受体抑制剂面市或正在癌症的治疗中进行研究。在本发明的一个实施方案中，用替代性雄激素受体抑制剂替换化合物A。
本发明包括在结构上和在化学上类似于化合物A， 4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)-2-氟-N-甲基苯甲酰胺的雄激素受体抑制剂。化合物ARN-509是化合物A的一种结构类似物。
在本发明的某些实施方案中，所述雄激素受体抑制剂是ARN-509。ARN-509是一种目前处于III期临床开发中的化合物，其可以命名为4-{7-[6-氰基-5-(三氟甲基)-3-吡啶基]-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基}-2-氟-N-甲基苯甲酰胺。Jung等人的US2011/003839（其通过引用整体并入本文）公开了化合物ARN-509以及制备和使用所述化合物的方法。ARN-509也被称作A52。参见Cancer Res. 72(6), 1494-1503 (2012年3月15日)。
本发明包括在生物学上与化合物A， 4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)-2-氟-N-甲基苯甲酰胺类似的雄激素受体抑制剂。化合物ODM-201是化合物A的一种生物类似物。
在本发明的某些实施方案中，所述雄激素受体抑制剂是ODM-201。目前处于II期临床开发试验中，ODM-201的结构是不可得到的。研究揭示，ODM-201对雄激素受体具有高亲和力和在前列腺癌异种移植物模型中具有抗增殖活性。参见Fizazi K, 等人. An open-label, phase I/II safety, pharmacokinetic, and proof-of-concept study of ODM-201 in patients with progressive metastatic castration-resistant prostatecancer.). Proceedings of ESMO Congress, Vienna, Austria, ESMO 2013; Abstract2853。ODM-201由Orion Pharma制造。
化合物B与其药学上可接受的盐一起，在美国专利号8,435,988中被公开和要求保护为可用作PI3Kβ活性的抑制剂，具体地，在癌症的治疗中。化合物B体现在美国专利号8,435,988的实施例31和86中，并特此通过引用并入。
更具体地，可以根据以下方法制备化合物B：
方法1: 化合物B: 2-甲基-1-{[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]甲基}-6-(4-吗啉基)-1H- 苯并咪唑-4-甲酸
步骤A：2-甲基-5-(4-吗啉基)-1H-苯并咪唑-7-甲酸甲酯的制备.
向回流搅拌的3-氨基-5-(4-吗啉基)-2-硝基苯甲酸甲酯(22 g)在HOAc (400 mL)中的溶液中逐份加入铁粉(13 g)。加入以后，将所述混合物回流搅拌5 h。将它冷却至室温，并在真空中除去溶剂。用Na2CO3水溶液(1 L)中和残余物。用EtOAc (500 mL×3)萃取它。然后在真空中浓缩合并的有机层，并通过硅胶层析纯化残余物，用MeOH: DCM = 1: 30洗脱，得到作为固体的期望产物(16.6 g，收率77%)。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ ppm 2.67 (s,3H), 3.17 (t, 4H, J= 4.8 Hz), 3.90 (t, 4H, J= 4.8 Hz), 3.98 (s, 3H), 7.44 (d,1H, J= 1.8 Hz), 7.54 (d, 1H, J= 1.8 Hz)；LC-MS: m/e = 276 [M+1]+。
步骤B：2-甲基-1-{[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]甲基}-6-(4-吗啉基)-1H-苯并咪唑-4-甲酸甲酯的制备
将如上所述制备的2-甲基-5-(4-吗啉基)-1H-苯并咪唑-7-甲酸甲酯(500mg, 1.8mmol)、1-(溴甲基)-2-甲基-3-(三氟甲基)苯(483 mg, 1.9 mmol)和K2CO3 (497 mg, 3.6mmol)在DMF (50 mL)中的溶液在80℃搅拌3 h。将反应混合物冷却至室温并倒入水(50 mL)中，用EtOAc (30 mL x 3)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。将得到的残余物通过硅胶层析纯化，用DCM: MeOH = 50: 1洗脱，得到作为白色固体的粗产物(230mg，收率29%)。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ ppm 2.39 (s, 3H), 2.54 (s, 3H), 3.08(t, 4H, J=4.8 Hz), 3.72 (t, 4H, J=4.8 Hz), 3.89 (s, 3H), 5.57 (s, 2H), 6.27(d, 1H, J=7.5 Hz), 7.22 (t, 1H, J=7.5 Hz), 7.27 (d, 1H, J=2.4 Hz), 7.38 (d,1H, J=2.4 Hz) 7.60 (d, 1H, J=7.5 Hz)；LC-MS: m/e = 448 [M+1]+。
步骤C：2-甲基-1-{[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]甲基}-6-(4-吗啉基)-1H-苯并咪唑-4-甲酸的制备
将2 N LiOH的水溶液(1.2 mL)加入如上所述制备的2-甲基-1-{[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]甲基}-6-(4-吗啉基)-1H-苯并咪唑-4-甲酸甲酯(180 mg, 0.4 mmol)在THF (10mL)中的溶液中，并在50℃搅拌1 h。当TLC表明没有原料剩余时，将所述混合物冷却至室温，并在减压下除去THF。将所述混合物的pH酸化至pH 3。将混悬液过滤，并将滤液收集，并用水(10mL)洗涤，得到作为白色固体的产物(152 mg，收率88%)。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δppm 2.46 (s, 3H), 2.54 (s, 3H), 3.10 (t, 4H, J=4.8 Hz), 3.73 (t, 4H, J=4.8Hz), 5.63 (s, 2H), 6.37 (d, 1H, J=7.8 Hz), 7.26 (t, 1H, J=7.8 Hz), 7.35 (d,1H, J=2.4 Hz), 7.44 (d, 1H, J=2.4 Hz), 7.62 (d, 1H, J=7.8 Hz)；LC-MS: m/e =434 [M+1]+。
方法2: 化合物B (Tris盐): 2-甲基-1-{[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]甲基}-6- (4-吗啉基)-1H-苯并咪唑-4-甲酸2-氨基-2-(羟甲基)-1,3-丙二醇盐
晶种制备-批次1：向2-甲基-1-{[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]甲基}-6-(4-吗啉基)-1H-苯并咪唑-4-甲酸(52.9 mg, 0.122 mmol)中，加入甲醇(2.0 mL)。向所述浆中，加入氨丁三醇(2-氨基-2-(羟甲基)-1,3-丙二醇)(3.0 M水溶液，1.0当量)。将所述浆加热至60℃，并保持在60℃搅拌3小时。然后将所述浆缓慢地(0.1℃/min)冷却至20℃。所述浆的温度达到20℃以后，将所述浆保持在20℃搅拌8小时。通过真空过滤分离结晶固体。期望的盐的产量为57.2 mg (85%收率)。
晶种制备-批次2：向2-甲基-1-{[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]甲基}-6-(4-吗啉基)-1H-苯并咪唑-4-甲酸(353.0 mg)中，加入甲醇(14.0 mL)。将所述浆加热至60℃，并历时15分钟分4份加入氨丁三醇(3.0 M水溶液，1.0当量)，随后加入得自批次1的结晶性的氨丁三醇盐的结晶种子。将所述浆在60℃搅拌3小时，冷却(1℃/min)至20℃，并在20℃搅拌8小时。将所述固体通过真空过滤分离，在60℃在真空下干燥5小时。氨丁三醇盐的产量为401.5 mg (~88.9%收率)。
批次3：在3L圆底烧瓶中，将2-甲基-1-{[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]甲基}-6-(4-吗啉基)-1H-苯并咪唑-4-甲酸(40.0 g, 92 mmol)悬浮于甲醇(1.6 L)中。将得到的浆在buchii旋转蒸发器水浴上在混合下加热至60℃，并历时15分钟分4份加入三(羟甲基)氨基甲烷(3M水溶液) (0.031 L, 92 mmol)，随后加入通过与上面批次2类似的方法制备的晶种(108 mg)。将该浆在60℃搅拌(在buchii旋转蒸发器上旋转烧瓶) 3小时，然后冷却(~1℃/min)至20℃(室温)，然后最后在20℃(室温)磁力搅拌8小时。将得到的白色固体通过真空过滤分离，在真空下在60℃干燥8小时，得到作为白色固体的2-甲基-1-{[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]甲基}-6-(4-吗啉基)-1H-苯并咪唑-4-甲酸-2-氨基-2-(羟甲基)-1,3-丙二醇(1:1) (47.76 g, 86 mmol, 93%收率)。质子NMR和LCMS均与提议的结构相一致。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.61 (d, J=7.83 Hz, 1 H) 7.37 (d, J=2.27 Hz, 1 H) 7.17 -7.33 (m, 2 H) 6.33 (d, J=7.83 Hz, 1 H) 5.59 (s, 2 H) 3.66 - 3.80 (m, 4 H)2.98 - 3.15 (m, 4 H) 2.50 - 2.58 (m, 10 H) 2.43 (s, 3 H)；LCMS m/z MH+ =434.3。
通常，本发明的盐是药学上可接受的盐。在术语“药学上可接受的盐”内包括的盐表示本发明的化合物的无毒盐。本发明的化合物的盐可以包括从本发明的化合物中的取代基上的氮衍生出的酸加成盐。代表性的盐包括下述盐: 乙酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、碳酸氢盐、硫酸氢盐、酒石酸氢盐、硼酸盐、溴化物、依地酸钙、樟脑磺酸盐、碳酸盐、氯化物、克拉维酸盐、柠檬酸盐、二盐酸盐、依地酸盐、乙二磺酸盐、依托酸盐、乙磺酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、葡萄糖酸盐、谷氨酸盐、乙醇酰基对氨基苯胂酸盐、己基间苯二酚盐、哈胺(hydrabamine)、氢溴酸盐、盐酸盐、羟基萘甲酸盐、氢碘酸盐、羟乙基磺酸盐、乳酸盐、乳糖酸盐、月桂酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲基溴化物、甲基硝酸盐、甲基硫酸盐、马来酸一钾、粘酸盐、萘磺酸盐、硝酸盐、N-甲基还原葡糖胺、草酸盐、扑酸盐(双羟萘酸盐)、棕榈酸盐、泛酸盐、磷酸盐/二磷酸盐、聚半乳糖醛酸盐、钾盐、水杨酸盐、钠盐、硬脂酸盐、次醋酸盐、琥珀酸盐、鞣酸盐、酒石酸盐、8-氯茶碱盐、甲苯磺酸盐、三乙基碘、三甲基铵和戊酸盐。其它非药学上可接受的盐可用于制备本发明的化合物，并且这些形成本发明的另一个方面。本领域技术人员可以容易地制备盐。
尽管就在治疗中的应用而言化合物A和B可能作为原始化学试剂来施用，但是可能将所述活性成分呈现为药物组合物。因此，本发明进一步提供了药物组合物，其包含化合物A和/或化合物B和一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。化合物A和B如上所述。所述载体、稀释剂或赋形剂必须是可接受的，其含义是，与制剂的其它成分相容，能够进行药物配制，且对其接受者无害。根据本发明的另一个方面，还提供了一种用于制备药物组合物的方法，其包括将化合物A和/或化合物B与一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂混合。利用的药物组合物的这样的要素可以存在于单独的药物组合中或一起配制在药物组合物中。因此，本发明进一步提供了多种药物组合物（其中之一包含化合物A和一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂）与含有化合物B和一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂的药物组合物的组合。
化合物A和化合物B如上所述，且可以用在上述组合物中的任一种中。
药物组合物可以呈现为每个单位剂量含有预定量的活性成分的单位剂量形式。如本领域技术人员已知的，每剂的活性成分的量取决于所治疗的状况、施用途径以及患者的年龄、重量和状况。优选的单位剂量组合物是含有活性成分的每日剂量或亚剂量或其适当级分的那些。此外，这样的药物组合物可以通过药学领域中众所周知的的任何方法来制备。
化合物A和B可以通过任何适当的途径施用。合适的途径包括口服、直肠、鼻、局部(包括经颊和舌下)、阴道和胃肠外(包括皮下、肌肉内、静脉内、真皮内、鞘内和硬膜外)。应当理解，优选的途径可以随例如所述组合的接受者的状况和所治疗的癌症而变化。还应当理解，施用的每种药剂可以通过相同或不同的途径施用，并且化合物A和B可以一起配制在药物组合物中。
适合于口服施用的药物组合物可以呈现为离散单元诸如胶囊剂或片剂；粉剂或颗粒剂；在水性或非水性液体中的溶液剂或混悬液；可食用的泡沫或搅打物（whip）；或水包油液体乳剂或油包水液体乳剂。
例如，对于以片剂或胶囊剂形式口服施用而言，可以将活性药物组分与口服的、无毒的药学上可接受的惰性载体(诸如乙醇、甘油、水等)组合。如下制备粉剂：将化合物粉碎成合适的细小尺寸并且与类似地粉碎的药用载体（诸如可食用的碳水化合物，例如，淀粉或甘露醇）混合。调味剂、防腐剂、分散剂和着色剂也可以存在。
如下制备胶囊剂：如上所述制备粉末混合物，并装填成形的明胶壳。在填充操作之前，可以将助流剂和润滑剂(诸如胶态二氧化硅、滑石粉、硬脂酸镁、硬脂酸钙或固体聚乙二醇)加入到粉末混合物中。当摄入胶囊剂时，还可以加入崩解剂或增溶剂（诸如琼脂、碳酸钙或碳酸钠）以改善药物的利用度。
此外，当要求或需要时，还可以将合适的粘合剂、润滑剂、崩解剂和着色剂造粒，可以使粉末混合物穿过压片机，结果是形成不完善的棒条，其被破碎为颗粒。可以将颗粒润滑以掺入混合物中。合适的粘合剂包括淀粉，明胶，天然糖诸如葡萄糖或β-乳糖，玉米甜味剂，天然的和合成的树胶诸如阿拉伯胶、黄蓍胶或海藻酸钠，羧甲纤维素，聚乙二醇，蜡类等。在这些剂型中使用的润滑剂包括油酸钠、硬脂酸钠、硬脂酸镁、苯甲酸钠、醋酸钠、氯化钠等。崩解剂包括、但不限于淀粉、甲基纤维素、琼脂、皂粘土、黄原胶等。如下配制片剂：例如，制备粉末混合物，造粒或制成棒条，加入润滑剂和崩解剂，并挤压成片剂。如下制备粉末混合物：将适当地粉碎的化合物与如上所述的稀释剂或基质混合，并任选地与粘合剂(诸如羧甲纤维素、藻酸盐、明胶或聚乙烯吡咯烷酮)、缓溶剂(诸如石蜡)、吸收促进剂(诸如季盐)和/或吸收剂(诸如皂粘土、高岭土或磷酸二钙)混合。通过用粘合剂(诸如糖浆、淀粉糊、阿拉伯（acadia）胶或纤维素或聚合材料的溶液)湿润并强迫穿过筛网，可以将粉末混合物造粒。作为防止粘至压片模具的替代方案，借助于加入硬脂酸、硬脂酸盐、滑石或矿物油。然后将润滑的混合物压成片剂。还可以将本发明的化合物与自由流动的惰性载体组合，并直接压成片剂，而不通过造粒或制成棒条步骤。可以提供由紫胶的密封层组成的透明或不透明的保护性包衣、糖或聚合材料的包衣和石蜡的抛光包衣。可以将染料加入这些包衣中以区分不同的单位剂量。
可以制备剂量单位形式的口服液体诸如溶液剂、糖浆剂和酏剂，使得给定的量含有预定量的化合物。可以通过将化合物溶解在适当地调味的水溶液中来制备糖浆剂，而通过使用无毒的醇媒介物来制备酏剂。可以通过将化合物分散在无毒的媒介物中来配制混悬液。还可以加入增溶剂和乳化剂(诸如乙氧基化的异硬脂醇和聚氧乙烯山梨醇醚)、防腐剂、调味添加剂(诸如薄荷油或天然的甜味剂或糖精或其它人工甜味料)等。
在适当的情况下，可以将用于口服施用的组合物微囊化。例如通过包衣或包囊微粒原料在聚合物、蜡等中，也可以制备组合物以延长或维持释放。
还可以以脂质体递送系统（诸如小单层囊泡、大单层囊泡和多层囊泡）的形式施用按照本发明使用的药剂。脂质体可以由多种磷脂（诸如胆固醇、硬脂酰胺或磷脂酰胆碱）形成。
通过使用单克隆抗体作为与化合物分子偶联的单一载体，也可以递送按照本发明使用的药剂。所述化合物还可以与作为可靶向药物载体的可溶性聚合物偶联。这样的聚合物可以包括聚乙烯吡咯烷酮、吡喃共聚物、聚羟丙基甲基丙烯酰胺-苯酚、聚羟乙基天冬氨酰胺苯酚或用棕榈酰残基取代的聚氧化乙烯聚赖氨酸。此外，所述化合物可以与可用于实现药物的控释的可生物降解的聚合物类别（例如，聚乳酸、聚ε己内酯、聚羟基丁酸、聚原酸酯、聚缩醛、聚二氢吡喃、聚氰基丙烯酸酯和水凝胶的交联或两亲嵌段共聚物）偶联。
适合于透皮施用的药物组合物可以呈现为离散贴剂，其意图保持与接受者的表皮长时间地密切接触。例如，可以通过离子透入法从贴剂递送活性成分，如一般在Pharmaceutical Research, 3(6), 318 (1986)中描述的。
可以将适合于局部施用的药物组合物配制为软膏剂、乳膏剂、混悬剂、洗剂、粉剂、溶液剂、糊剂、凝胶剂、喷雾剂、气雾剂或油剂。
对于眼睛或其它外部组织（例如口腔和皮肤）的治疗，优选地作为局部软膏剂或乳膏剂施用所述组合物。当以软膏剂形式配制时，可以与石蜡族的或水可混溶的软膏基质一起使用所述活性成分。可选地，可以将活性成分与水包油乳膏基质或油包水基质一起配制在乳膏剂中。
适合于局部施用至眼睛的药物组合物包括滴眼剂，其中活性成分溶解或悬浮在合适的载体（特别是水性溶剂）中。
适合于在口腔中局部施用的药物组合物包括锭剂、软锭剂和口腔洗剂。
适合于直肠施用的药物组合物可以呈现为栓剂或灌肠剂。
适合于鼻施用的药物组合物(其中载体是固体)包括：具有例如在20-500微米范围内的粒度的粗粉末，其采用鼻吸的方式施用，即，从保持接近鼻子的粉末容器穿过鼻通道快速吸入。对于作为鼻腔喷雾剂或作为滴鼻剂施用而言，合适的组合物(其中载体是液体)包括活性成分的水或油溶液。
适合于吸入施用的药物组合物包括细颗粒扑粉剂或雾剂，其可以借助于不同类型的计量剂量的加压气雾剂、喷雾器或吹入器产生。
适合于阴道施用的药物组合物可以呈现为子宫托、卫生栓、乳膏剂、凝胶剂、糊剂、泡沫或喷雾组合物。
适合于胃肠外施用的药物组合物包括水性的和非水性的无菌注射溶液，其可以含有抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂和使得制剂与目标受体的血液等张的溶质；和水性的和非水性的无菌混悬液，其可以包括助悬剂和增稠剂。所述组合物可以呈现在单位剂量或多次剂量容器（例如密封的安瓿和小瓶）中，并可以储存于冷冻干燥(低压冻干)条件中，仅需要在临用之前加入无菌液体载体，例如注射用水。可以从无菌的粉剂、颗粒剂和片剂制备即用型注射溶液和混悬液。
应当理解，除了上面特别提及的成分之外，考虑到目标制剂的类型，所述组合物可以包括本领域中的其它常规药剂，例如，适合于口服施用的那些组合物可以包括矫味剂。
除非另有定义，否则在本文描述的所有定量施用方案中，施用的化合物的方案不必从治疗起始开始和在治疗结束时终止，仅要求在其中施用两种化合物的连续日数目和任选的在其中仅施用组分化合物之一的连续日数目或指定的定量施用方案(包括施用的化合物的量)在治疗期间内的某个时点出现即可。
通过在包括化合物A和B二者的单位药物组合物中同时施用，可以在按照本发明的组合中采用化合物A和B。可选地，可以在单独的药物组合物中以相继方式单独地施用所述组合，每种药物组合物包含化合物A和B中的一种，其中，例如，首先施用化合物A或化合物B，然后施用另外的第二种。这样的相继施用可以在时间上靠近(例如同时)或在时间上相距遥远。此外，是否在相同剂型中施用所述化合物是无关紧要的，例如，可以局部地施用一种化合物，并可以口服地施用其它化合物。适当地，口服施用两种化合物。
因而，在一个实施方案中，将一个或多个剂量的化合物A与一个或多个剂量的化合物B同时施用或分开施用。
除非另有定义，否则在本文描述的所有定量施用方案中，施用的化合物的方案不必从治疗起始开始和在治疗结束时终止，仅要求在其中施用两种化合物的连续日数目和任选的在其中仅施用组分化合物之一的连续日数目或指定的定量施用方案(包括施用的化合物的量)在治疗期间内的某个时点出现即可。
在一个实施方案中，将多剂量的化合物A与多剂量的化合物B同时施用或分开施用。
在一个实施方案中，将多剂量的化合物A与一个剂量的化合物B同时施用或分开施用。
在一个实施方案中，将一个剂量的化合物A与多剂量的化合物B同时施用或分开施用。
在一个实施方案中，将一个剂量的化合物A与一个剂量的化合物B同时施用或分开施用。
在所有上述实施方案中，可以首先施用化合物A，或可以首先施用化合物B。
所述组合可以呈现为组合试剂盒。本文中使用的术语“组合试剂盒”或“套件”是指用于施用根据本发明的化合物A和化合物B的一种或多种药物组合物。当同时施用两种化合物时，组合试剂盒可以在单一药物组合物(诸如片剂)中或在单独的药物组合物中含有化合物A和化合物B。当不同时施用化合物A和B时，组合试剂盒将在单一包装内的单独药物组合物中含有化合物A和化合物B，或者在单独包装的单独药物组合物中含有化合物A和化合物B。
在一个方面提供了一种套件，其包含组分：
化合物A以及药学上可接受的赋形剂、稀释剂或载体；和
化合物B以及药学上可接受的赋形剂、稀释剂或载体。
在本发明的一个实施方案中，所述套件包含下述组分：
化合物A以及药学上可接受的赋形剂、稀释剂或载体；和
化合物B以及药学上可接受的赋形剂、稀释剂或载体，
其中以适合于相继、单独和/或同时施用的形式提供所述组分。
在一个实施方案中，所述套件包含：
第一容器，其包含化合物A以及药学上可接受的赋形剂、稀释剂或载体；和
第二容器，其包含化合物B以及药学上可接受的赋形剂、稀释剂或载体，和用于容纳所述第一容器和第二容器的容器装置。
所述组合试剂盒还可以伴有说明书，诸如剂量和施用说明书。这样的剂量和施用说明书可以属于提供给医生的种类，例如，通过药物产品标签，或它们可以属于医生提供的种类，诸如提供给患者的说明书。
本文中使用的术语“维持剂量”将被理解为是指这样的剂量：其连续施用(例如，至少两次)，且其意图将化合物的血液浓度水平缓慢地提高至治疗上有效的水平，或维持这样的治疗上有效的水平。通常每天一次地施用维持剂量，并且维持剂量的每日剂量低于负荷剂量的总每日剂量。
本文中使用的术语“负荷剂量”将被理解为是指本发明的组合的单次剂量或短持续时间方案，适当地，为了快速地增加药物的血液浓度水平，化合物A或化合物B具有比施用给受试者的维持剂量更高的剂量。适当地，本文中使用的短持续时间方案将是：1-14天；适当地1-7天；适当地1-3天；适当地3天；适当地2天；适当地1天。在某些实施方案中，所述“负荷剂量”可以使药物的血液浓度增加至治疗上有效的水平。在某些实施方案中，结合药物的维持剂量，所述“负荷剂量”可以使药物的血液浓度增加至治疗上有效的水平。所述“负荷剂量”可以每天一次地施用，或每天一次以上(例如，每天至多4次)地施用。适当地，将每天1次地施用“负荷剂量”。适当地，所述负荷剂量将是维持剂量的2-100倍；适当地2-10倍；适当地2-5倍；适当地2倍；适当地3倍；适当地4；适当地5倍。适当地，施用负荷剂量1-7天；适当地1-5天；适当地1-3天；适当地1天；适当地2天；适当地3天，随后是维持定量施用方案。
适当地，在“指定时段”之内施用本发明的组合。
本文中使用的术语“指定时段”及其衍生描述是指在施用化合物A和化合物B中的一种与施用化合物A和化合物B中的另一种之间的时间间隔。除非另有定义，否则指定时段可以包括同时施用。当每天1次地施用本发明的两种化合物时，指定时段表示在一天期间内施用化合物A和化合物B。当每天施用一次以上本发明的一种或两种化合物时，基于在指定天第一次施用每种化合物来计算指定时段。当计算指定时段时，不考虑在某一特定天内第一次施用之后本发明的化合物的所有施用。
适当地，如果化合物在“指定时段”内施用而不是同时施用，它们二者在彼此的约24小时内施用- 在该情况下，所述指定时段将是约24小时；适当地它们二者在彼此的约12小时内施用- 在该情况下，所述指定时段将是约12小时；适当地它们二者在彼此的约11小时内施用- 在该情况下，所述指定时段将是约11小时；适当地它们二者在彼此的约10小时内施用，- 在该情况下，所述指定时段将是约10小时；适当地它们二者在彼此的约9小时内施用- 在该情况下，所述指定时段将是约9小时；适当地它们二者在彼此的约8小时内施用-在该情况下，所述指定时段将是约8小时；适当地它们二者在彼此的约7小时内施用- 在该情况下，所述指定时段将是约7小时；适当地它们二者在彼此的约6小时内施用- 在该情况下，所述指定时段将是约6小时；适当地它们二者在彼此的约5小时内施用- 在该情况下，所述指定时段将是约5小时；适当地它们二者在彼此的约4小时内施用- 在该情况下，所述指定时段将是约4小时；适当地它们二者在彼此的约3小时内施用- 在该情况下，所述指定时段将是约3小时；适当地它们二者在彼此的约2小时内施用- 在该情况下，所述指定时段将是约2小时；适当地它们二者在彼此的约1小时内施用- 在该情况下，所述指定时段将是约1小时。如本文中使用的，化合物A和化合物B的小于约45分钟间隔的施用，被视作同时施用。
适当地，当施用本发明的组合“指定时段”时，可以在“持续时间段”内共同施用所述化合物。
本文中使用的术语“持续时间”及其衍生描述是指：将本发明的两种化合物施用指定的连续日数目。
关于“指定时段”施用：
适当地，在指定时段内施用两种化合物至少一天- 在该情况下，所述持续时间将是至少一天；适当地，在治疗期间，在指定时段内施用两种化合物至少3个连续日- 在该情况下，所述持续时间将是至少3天；适当地，在治疗期间，在指定时段内施用两种化合物至少5个连续日- 在该情况下，所述持续时间将是至少5天；适当地，在治疗期间，在指定时段内施用两种化合物至少7个连续日- 在该情况下，所述持续时间将是至少7天；适当地，在治疗期间，在指定时段内施用两种化合物至少14个连续日- 在该情况下，所述持续时间将是至少14天；适当地，在治疗期间，在指定时段内施用两种化合物至少30个连续日- 在该情况下，所述持续时间将是至少30天。
进一步关于“指定时段”施用∶
适当地，在治疗期间，在7天时段内，在指定时段内施用化合物A和化合物B 1至4天，并且在该7天时段的其它天中，单独施用化合物A。适当地，将该7天方案重复2个循环或14天；适当地4个循环或28天；适当地进行连续施用。
适当地，在治疗期间，在7天时段内，在指定时段内施用化合物A和化合物B 1至4天，并且在该7天时段的其它天中，单独施用化合物B。适当地，将该7天方案重复2个循环或14天；适当地4个循环或28天；适当地进行连续施用。适当地，在7天时段期间，连续每天施用化合物B。适当地，在每个7天时段期间，以每隔一天的模式施用化合物B。
适当地，在治疗期间，在7天时段内，在指定时段内施用化合物A和化合物B 3天，并且在该7天时段的其它天中，单独施用化合物B。适当地，将该7天方案重复2个循环或14天；适当地4个循环或28天；适当地进行连续施用。适当地，在7天时段期间，将化合物A施用3个连续日。
适当地，在治疗期间，在7天时段内，在指定时段内施用化合物A和化合物B 2天，并且在该7天时段的其它天中，单独施用化合物B。适当地，将该7天方案重复2个循环或14天；适当地4个循环或28天；适当地进行连续施用。适当地，在7天时段期间，将化合物A施用2个连续日。
适当地，在治疗期间，在7天时段内，在指定时段内施用化合物A和化合物B 1天，并且在该7天时段的其它天中，单独施用化合物B。适当地，将该7天方案重复2个循环或14天；适当地4个循环或28天；适当地进行连续施用。
适当地，如果不在“指定时段”期间施用化合物，则相继施用它们。本文中使用的术语“相继施用”及其衍生描述是指：将化合物A和化合物B中的一种施用两个或多个连续日，随后将化合物A和化合物B中的其它化合物施用两个或多个连续日。本文中还预见到在化合物A和化合物B中的一种与化合物A和化合物B中的另一种的相继施用之间使用的休药期。本文中使用的休药期是相继施用化合物A和化合物B中的一种之后和施用化合物A和化合物B中的另一种之前的时间天数，在这些天中，既不施用化合物A也不施用化合物B。适当地，休药期是选自下列的时间天数∶1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天、8天、9天、10天、11天、12天、13天和14天。
关于相继施用∶
适当地，将化合物A和化合物B中的一种施用1至30个连续日，随后是任选的休药期，随后将化合物A和化合物B中的另一种施用1至30个连续日。适当地，将化合物A和化合物B中的一种施用2至21个连续日，随后是任选的休药期，随后将化合物A和化合物B中的另一种施用2至21个连续日。适当地，将化合物A和化合物B中的一种施用2至14个连续日，随后是1-14天的休药期，随后将化合物A和化合物B中的另一种施用2至14个连续日。适当地，将化合物A和化合物B中的一种施用3至7个连续日，随后是3-10天的休药期，随后将化合物A和化合物B中的另一种施用3至7个连续日。
适当地，在所述顺序中首先施用化合物B，随后是任选的休药期，随后施用化合物A。适当地，将化合物B施用1至21个连续日，随后是任选的休药期，随后将化合物A施用1至21个连续日。适当地，将化合物B施用3至21个连续日，随后是1至14天的休药期，随后将化合物A施用3至21个连续日。适当地，将化合物B施用3至21个连续日，随后是3至14天的休药期，随后将化合物A施用3至21个连续日。适当地，将化合物B施用21个连续日，随后是任选的休药期，随后将化合物A施用14个连续日。适当地，将化合物B施用14个连续日，随后是1至14天的休药期，随后将化合物A施用14个连续日。适当地，将化合物B施用7个连续日，随后是3至10天的休药期，随后将化合物A施用7个连续日。适当地，将化合物B施用3个连续日，随后是3至14天的休药期，随后将化合物A施用7个连续日。适当地，将化合物B施用3个连续日，随后是3至10天的休药期，随后将化合物A施用3个连续日。
适当地，在所述顺序中首先施用化合物A，随后是任选的休药期，随后施用化合物B。适当地，将化合物A施用1至21个连续日，随后是任选的休药期，随后将化合物B施用1至21个连续日。适当地，将化合物A施用3至21个连续日，随后是1至14天的休药期，随后将化合物B施用3至21个连续日。适当地，将化合物A施用3至21个连续日，随后是3至14天的休药期，随后将化合物B施用3至21个连续日。适当地，将化合物A施用21个连续日，随后是任选的休药期，随后将化合物B施用14个连续日。适当地，将化合物A施用14个连续日，随后是1至14天的休药期，随后将化合物B施用14个连续日。适当地，将化合物A施用7个连续日，随后是3至10天的休药期，随后将化合物B施用7个连续日。适当地，将化合物A施用3个连续日，随后是3至14天的休药期，随后将化合物B施用7个连续日。适当地，将化合物A施用3个连续日，随后是3至10天的休药期，随后将化合物B施用3个连续日。
应当理解，“指定时段”施用和“相继”施用之后可以是重复定量施用，或之后可以是替代给药施用方案，且休药期可以在所述重复定量施用或交替代定量施用方案之前。
适当地，作为根据本发明的组合的一部分施用的化合物A的量(基于游离碱量的重量)将是选自约40 mg至约160 mg的量；适当地，所述量将选自约40 mg至约120 mg；适当地，所述量将是约80 mg。因此，作为根据本发明的组合的一部分施用的化合物A的量将是选自约40 mg至约160 mg的量。例如，作为根据本发明的组合的一部分施用的化合物A的量可以是40 mg、80 mg、120 mg、160 mg。
适当地，作为根据本发明的组合的一部分施用的ARN-509（化合物A的类似物）的量(基于游离碱量的重量)将是选自约120 mg至约300 mg的量；适当地，所述量将选自约120mg至约240 mg；适当地，所述量将是约180 mg。因此，作为根据本发明的组合的一部分施用的ARN-509的量将是选自约120 mg至约300 mg的量。例如，作为根据本发明的组合的一部分施用的ARN-509的量可以是120 mg、180 mg、240 mg、300 mg。适当地，每天1次地施用ARN-509。
适当地，作为根据本发明的组合的一部分施用的ODM-201（化合物A的类似物）的量(基于游离碱量的重量)将是选自约100 mg至约700 mg的量；适当地，所述量将选自约200mg至约600 mg；适当地，所述量将选自约300 mg至约500 mg；适当地，所述量将是约400 mg。因此，作为根据本发明的组合的一部分施用的ODM-201的量将是选自约100 mg至约700 mg的量。例如，作为根据本发明的组合的一部分施用的ODM-201的量可以是100 mg、180 mg、200 mg、300 mg、400 mg、500 mg、600 mg和700 mg。适当地，每天2次地施用ODM-201。
适当地，作为根据本发明的组合的一部分施用的化合物B的量(基于游离碱量的重量)将是选自约50 mg至约400 mg的量。适当地，所述量将选自约50 mg至约350 mg；适当地，所述量将选自约100 mg至约300 mg；适当地，所述量将选自约150mg至250 mg；所述量将是200 mg。因此，作为根据本发明的组合的一部分施用的化合物B的量将是选自约50 mg至约400 mg的量。例如，作为根据本发明的组合的一部分施用的化合物B的量适当地选自50 mg、100 mg、150 mg、200 mg、250 mg、300 mg、350 mg和400 mg。适当地，每天1次地施用选定量的化合物B。适当地，每天1-4次地施用选定量的化合物B。适当地，每天1次地施用400 mg量的化合物B。
如本文中使用的，将关于化合物A、化合物B和化合物A的类似物指定的所有量指示为游离的或未成盐的化合物的量。
治疗方法
认为本发明的组合可以用在其中PI3Kβ和雄激素受体的抑制具有益处的病症中。
本发明因此还提供了用在治疗中、特别是用在其中PI3Kβ和/或雄激素受体活性的抑制具有益处的病症（特别是癌症）的治疗中的本发明的组合。
本发明的另一个方面提供了一种治疗其中PI3Kβ和/或雄激素受体的抑制具有益处的病症的方法，所述方法包括施用本发明的组合。
本发明的另一个方面提供了本发明的组合在药物制备中的用途，所述药物用于治疗其中PI3Kβ和/或雄激素受体的抑制具有益处的病症。
通常，所述病症是癌症，使得PI3Kβ和/或雄激素受体的抑制具有有益效果。适合于用本发明的组合治疗的癌症的例子包括、但不限于：头和颈癌、乳腺癌、肺癌、结肠癌、卵巢癌和前列腺癌的原发性和转移性形式。适当地，所述癌症选自：脑癌(神经胶质瘤)、成胶质细胞瘤、星形细胞瘤、多形性成胶质细胞瘤、Bannayan-Zonana综合征、考登病、Lhermitte-Duclos病、乳腺癌、炎症性乳腺癌、威尔曼瘤、尤因肉瘤、横纹肌肉瘤、室管膜瘤、髓母细胞瘤、结肠癌、头和颈癌、肾癌、肺癌、肝癌、黑素瘤、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、肉瘤、骨肉瘤、骨巨细胞瘤、甲状腺癌、成淋巴细胞性T细胞白血病、慢性髓性白血病、慢性淋巴细胞白血病、毛细胞白血病、急性成淋巴细胞性白血病、急性髓性白血病、AML、慢性嗜中性粒细胞性白血病、急性成淋巴细胞性T细胞白血病、浆细胞瘤、成免疫细胞的大细胞白血病、套细胞白血病、多发性骨髓瘤巨核母细胞性白血病、多发性骨髓瘤、急性巨核细胞白血病、早幼粒细胞性白血病、红白血病、恶性淋巴瘤、霍奇金氏淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、成淋巴细胞性T细胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、滤泡淋巴瘤、成神经细胞瘤、膀胱癌、尿道癌、肺癌、外阴癌、宫颈癌、子宫内膜癌、肾癌、间皮瘤、食管癌、唾液腺癌、肝细胞癌、胃癌、鼻咽癌、口腔癌、口癌、GIST (胃肠道间质瘤)和睾丸癌。
另外，要治疗的癌症的例子包括：Barret氏腺癌；胆道癌；乳腺癌；宫颈癌；胆管上皮癌；中枢神经系统肿瘤，包括原发性CNS肿瘤诸如成胶质细胞瘤、星形细胞瘤(例如，多形性成胶质细胞瘤)和室管膜瘤，和继发性CNS肿瘤(即，在中枢神经系统外起源的肿瘤向中枢神经系统的转移灶)；结肠直肠癌，包括大肠结肠癌；胃癌；头和颈癌，包括头和颈的鳞状细胞癌；血液学癌症，包括白血病和淋巴瘤诸如急性成淋巴细胞性白血病、急性髓性白血病(AML)、骨髓增生异常综合征、慢性髓性白血病、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、巨核母细胞性白血病、多发性骨髓瘤和红白血病；肝细胞癌；肺癌，包括小细胞肺癌和非小细胞性肺癌；卵巢癌；子宫内膜癌；胰腺癌；垂体腺瘤；前列腺癌；肾癌；肉瘤；皮肤癌，包括黑素瘤；和甲状腺癌。
在一个实施方案中，这里描述的癌症是PTEN缺陷型。本文中使用的短语“PTEN缺陷型”或“PTEN缺乏”描述缺乏PTEN (磷酸酶和张力蛋白同系物)的肿瘤抑制物功能的肿瘤。这样的缺乏包括：PTEN基因中的突变，与PTEN野生型相比PTEN蛋白的减少或缺失，或者造成PTEN功能抑制的其它基因的突变或缺失。
适当地，本发明涉及一种用于治疗癌症或减轻癌症的严重程度的方法，所述癌症选自∶脑癌(神经胶质瘤)、成胶质细胞瘤、Bannayan-Zonana综合征、考登病、Lhermitte-Duclos病、乳腺癌、结肠癌、头和颈癌、肾癌、肺癌、肝癌、黑素瘤、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、肉瘤和甲状腺癌。
适当地，本发明涉及一种用于治疗癌症或减轻癌症的严重程度的方法，所述癌症选自卵巢癌、乳腺癌、胰腺癌和前列腺癌。
本发明的组合可以单独使用，或与一种或多种其它治疗剂组合使用。本发明因而在另一个方面提供了包含本发明的组合与其它治疗剂的另一种组合，包含所述组合的组合物和药物，和所述另一种组合、组合物和药物在治疗中的用途，尤其是在治疗对PI3Kβ和/或雄激素受体的抑制敏感的疾病中的用途。
在该实施方案中，本发明的组合可以与癌症治疗的其它治疗方法一起使用。具体地，在抗肿瘤疗法中，预见到与其它化学疗法、激素、抗体药剂以及外科手术的和/或辐射治疗(不同于上述那些)的组合治疗。根据本发明的组合治疗因此包括施用化合物A和化合物B以及任选使用其它治疗剂，包括其它抗肿瘤剂。可以一起或分开施用这样的药剂的组合，并且当分开施用时，这可以同时或以任何次序相继地(在时间上靠近和遥远)进行。在一个实施方案中，所述药物组合包括化合物A和化合物B以及任选的至少一种另外的抗肿瘤剂。
如指示的，上面讨论了化合物A和化合物B的治疗有效量。本发明的其它治疗剂的治疗有效量将取决于许多因素，包括，例如，哺乳动物的年龄和重量、需要治疗的确切状况、状况的严重程度、制剂的性质和施用途径。最终，治疗有效量将由主治医师或兽医决定。将选择施用的相对时机以达到所需联合疗效。
在一个实施方案中，所述其它抗癌疗法是外科手术和/或放射疗法。
在一个实施方案中，所述其它抗癌疗法是至少一种另外的抗肿瘤剂。
对所治疗的敏感肿瘤具有活性的任何抗肿瘤剂可以用在所述组合中。有用的通常的抗肿瘤剂包括、但不限于：抗微管剂诸如二萜类化合物和长春花生物碱；铂配位配合物；烷化剂诸如氮芥、氧氮磷环类、烷基磺酸盐、亚硝基脲和三氮烯；抗生素药剂诸如蒽环素(anthracyclins)、放线菌素和博来霉素；拓扑异构酶II抑制剂诸如表鬼臼毒素；抗代谢剂诸如嘌呤和嘧啶类似物和抗叶酸化合物；拓扑异构酶I抑制剂诸如喜树碱；激素和激素类似物；信号转导途径抑制剂；非受体酪氨酸血管生成抑制剂；免疫治疗剂；促细胞凋亡剂；晚期开发药物治疗，包括是针对前列腺癌靶标的抗体的缀合物，其是化学缀合的有效微管抑制剂诸如单甲基耳他汀E (MMAE)和美坦辛类(DM1、DM4)或DNA结合剂诸如吡咯并苯并二氮杂环庚三烯二聚体；和细胞周期信号传递抑制剂；和细胞周期信号传递抑制剂。
卡巴他赛, 苯甲酸-2aR,4S,4aS,6R,9S,11S,12S,12aR,12bS)-12b-乙酰氧基-9-(((2R,3S)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-羟基-3-苯基丙酰基)氧基)-11-羟基-4,6-二甲氧基-4a,8,13,13-四甲基-5-氧代-2a,3,4,4a,5,6,9,10,11,12,12a,12b-十二氢-1H-7,11-桥亚甲基环癸[3,4]苯并[1,2-b]氧杂环丁烯(oxet)-12-酯，是激素难治的前列腺癌的一种治疗选择。卡巴他赛是具有潜在抗肿瘤活性的天然紫杉烷10-脱乙酰基浆果赤霉素III的半合成衍生物。卡巴他赛结合并稳定化微管蛋白，从而导致微管解聚和细胞分裂的抑制、在G2/M期中的细胞周期停滞和肿瘤细胞增殖的抑制。
抗微管剂或抗有丝分裂剂：抗微管剂或抗有丝分裂剂是在细胞周期的M期或有丝分裂期对肿瘤细胞的微管具有活性的阶段特异性药剂。抗微管剂的例子包括、但不限于二萜类化合物和长春花生物碱类。
源自天然来源的二萜类化合物是阶段特异性的抗癌剂，其在细胞周期中的G2/M期起作用。据信，二萜类化合物通过与该蛋白结合而使微管的β-微管蛋白亚单位稳定化。然后使蛋白质的分解受到抑制，有丝分裂停止，接着发生细胞死亡。二萜类化合物的例子包括、但不限于紫杉醇及其类似物多西他赛。
紫杉醇，5β,20-环氧-1,2α,4,7β,10β,13α-六羟基紫杉(tax)-11-烯-9-酮4,10-二乙酸酯2-苯甲酸酯，13位与(2R,3S)-N-苯甲酰基-3-苯基异丝氨酸成酯，是从太平洋红豆杉树短叶红豆杉（Taxus brevifolia）中分离出来的天然二萜产物，且可以作为注射液泰素®商购得到。它是萜类紫杉烷家族的一个成员。在美国，已经批准紫杉醇临床用于治疗难治的卵巢癌(Markman等人, Yale Journal of Biology和Medicine, 64:583, 1991; McGuire等人, Ann. lntem, Med., 111:273, 1989)和用于治疗乳腺癌(Holmes等人, J. Nat.Cancer Inst., 83:1797,1991)。它是用于治疗皮肤肿瘤(Einzig等人, Proc. Am. Soc.Clin. Oncol., 20:46, 2001)及头颈癌(Forastire等人, Sem. Oncol., 20:56, 1990)的潜在候选物。该化合物还显示出治疗多囊性肾病(Woo等人, Nature, 368:750. 1994)、肺癌和疟疾的潜力。采用紫杉醇治疗患者会导致骨髓抑制(多细胞谱系，Ignoff, R.J. 等人,Cancer Chemotherapy Pocket Guide, 1998)，这与高于阈浓度(50nM)的定量施用的持续时间有关(Kearns, C.M. 等人, Seminars in Oncology, 3(6)第16-23页, 1995)。
多西他赛，(2R,3S)-N-羧基-3-苯基异丝氨酸, N-叔丁基酯, 13位与5β-20-环氧-1,2α,4,7β,10β,13α-六羟基紫杉-11-烯-9-酮4-乙酸酯2-苯甲酸酯成酯, 三水合物，可以作为注射液泰索帝®商购得到。多西他赛被指示用于治疗乳腺癌。多西他赛是适量(q.v.)紫杉醇的半合成衍生物，其用天然前体（即从欧洲红豆杉树的针叶提取的10-脱乙酰基-浆果赤霉素III）制备。
长春花生物碱是来源于小长春花植物的阶段特异性的抗肿瘤剂。长春花生物碱通过特异性地结合微管蛋白而在细胞周期的M期(有丝分裂)起作用。因此，被结合的微管蛋白分子不能聚合成微管。据信，有丝分裂在分裂中期被停止，随后细胞死亡。长春花生物碱的例子包括、但不限于：长春碱、长春新碱和长春瑞滨。
长春碱，硫酸长春花碱，可以作为注射液VELBAN®商购得到。尽管已经表明其可作为各种实体瘤的第二线疗法，但是其主要用于治疗睾丸癌和各种淋巴瘤（包括霍奇金病）及淋巴细胞性淋巴瘤和组织细胞性淋巴瘤。骨髓抑制是长春碱的剂量限制性副作用。
长春新碱，22-氧代-硫酸长春花碱，可以作为注射液以ONCOVIN®商购得到。长春新碱被指示用于治疗急性白血病，还可用于霍奇金和非霍奇金恶性淋巴瘤的治疗方案中。脱发和神经影响是长春新碱最常见的副作用，并产生较小程度的骨髓抑制和胃肠粘膜炎作用。
长春瑞滨，3’,4’-二脱氢-4’-脱氧-C’-去甲长春花碱(norvincaleukoblastine)[ R-(R*,R*)-2,3-二羟基丁烷二酸酯(1:2) (盐)]，商业上可以作为酒石酸长春瑞滨注射液(NAVELBINE®)得到，其是半合成的长春花生物碱。长春瑞滨被指示作为单独的药剂或与其它化学治疗剂如顺铂组合地用于治疗各种实体瘤，特别是非小细胞肺癌、晚期乳腺癌及激素难治的前列腺癌。骨髓抑制是长春瑞滨最常见的剂量限制性副作用。
铂配位配合物：铂配位配合物是非阶段特异性的抗癌剂，其与DNA相互作用。铂络合物进入肿瘤细胞，经历水合作用，并与DNA形成链内和链间的交叉连接，导致对肿瘤不利的生物学作用。铂配位配合物的例子包括、但不限于奥沙利铂、顺铂和卡铂。
顺铂，顺式-二氨二氯铂，商业上可以作为注射液以PLATINOL®得到。顺铂主要用于治疗转移性睾丸癌和卵巢癌以及晚期的膀胱癌。
卡铂，二氨[1,1-环丁烷-二羧酸根(2-)-O,O’]合铂，在商业上可以作为注射液以PARAPLATIN®得到。卡铂主要用于晚期卵巢癌的一线和二线治疗。
烷化剂：烷化剂是非阶段特异性的抗癌剂和强的亲电试剂。通常，烷化剂借助于烷基化作用，通过DNA分子的亲核部分（如磷酸基(phosphate)、氨基、巯基、羟基、羧基和咪唑基）与DNA形成共价连接。这种烷基化作用中断核酸功能，导致细胞死亡。烷化剂的例子包括、但不限于：氮芥类诸如环磷酰胺、美法仑和苯丁酸氮芥；磺酸烷基酯类诸如白消安；亚硝基脲类诸如卡莫司汀；和三氮烯类诸如达卡巴嗪。
环磷酰胺，2-[双(2-氯乙基)氨基]四氢-2H-1,3,2-氧氮磷环2-氧化物一水合物，商业上可以作为注射液或片剂以CYTOXAN®得到。环磷酰胺可作为单独的药剂或与其它化学治疗剂组合，用于治疗恶性淋巴瘤、多发性骨髓瘤和白血病。
美法仑，4-[双(2-氯乙基)氨基]-L-苯丙氨酸，商业上可以作为注射液或片剂以ALKERAN®得到。美法仑可用于多发性骨髓瘤和不可切除的卵巢上皮癌的姑息疗法。骨髓抑制是美法仑最常见的剂量限制性副作用。
苯丁酸氮芥，4-[双(2-氯乙基)氨基]苯丁酸，商业上可以作为LEUKERAN®片剂得到。苯丁酸氮芥可用于慢性淋巴性白血病、恶性淋巴瘤如淋巴肉瘤、巨滤泡型淋巴瘤、及霍奇金病的姑息疗法。
白消安，二甲磺酸-1,4-丁二醇酯，商业上可以作为MYLERAN®片剂得到。白消安用于慢性髓性白血病的姑息疗法。
卡莫司汀，1,3-[双(2-氯乙基)-1-亚硝基脲，商业上可以作为单小瓶装的冻干材料BiCNU®得到。卡莫司汀可作为单独的药剂或与其它药剂组合，用于脑肿瘤、多发性骨髓瘤、霍奇金病和非霍奇金淋巴瘤的姑息疗法。
达卡巴嗪，5-(3,3-二甲基-1-三氮烯基)-咪唑-4-甲酰胺，商业上可以作为单小瓶装的材料DTIC-Dome®得到。达卡巴嗪可用于转移性恶性黑色素瘤的治疗，并且可与其它药剂组合，用于霍奇金病的二线治疗。
抗生素类抗肿瘤剂：抗生素类抗肿瘤剂是非阶段特异性的药物，其结合或插入DNA中。通常，这种作用导致稳定的DNA复合物或链断裂，这会中断核酸的正常功能，导致细胞死亡。抗生素类抗肿瘤剂的例子包括、但不限于：放线菌素类诸如更生霉素；蒽环类（anthrocyclins）诸如柔红霉素和多柔比星；和博来霉素。
更生霉素，也称为放线菌素D，商业上可以作为注射剂以COSMEGEN®得到。更生霉素可用于威尔曼瘤和横纹肌肉瘤的治疗。
柔红霉素，(8S-顺式-)-8-乙酰基-10-[(3-氨基-2,3,6-三脱氧-α-L-来苏-吡喃型己糖基)氧基]-7,8,9,10-四氢-6,8,11-三羟基-1-甲氧基-5,12-并四苯二酮盐酸盐，商业上可以作为脂质体注射剂以DAUNOXOME®或注射剂以CERUBIDINE®得到。柔红霉素可用于在急性非淋巴细胞白血病和晚期HIV相关的卡波西肉瘤的治疗中诱导缓解。
多柔比星，(8S, 10S)-10-[(3-氨基-2,3,6-三脱氧-α-L-来苏-吡喃型己糖基)氧基]-8-乙醇酰基-7,8,9,10-四氢-6,8,11-三羟基-1-甲氧基-5,12并四苯二酮盐酸盐，商业上可以作为注射液RUBEX®或ADRIAMYCIN RDF®得到。多柔比星主要用于治疗急性成淋巴细胞性白血病和急性成髓细胞性白血病，但也是治疗某些实体瘤和淋巴瘤的有用组分。
博来霉素是从轮丝链霉菌（Streptomyces verticillus）菌株中分离出来的细胞毒性的糖肽抗生素的混合物，商业上可以作为BLENOXANE®得到。博来霉素可作为单独的药剂或与其它药剂组合，用于鳞状细胞癌、淋巴瘤和睾丸癌的姑息疗法。
拓扑异构酶II抑制剂：拓扑异构酶II抑制剂包括、但不限于表鬼臼毒素。
表鬼臼毒素是来源于曼德拉草(mandrake)植物的阶段特异性的抗肿瘤剂。表鬼臼毒素通常通过与拓扑异构酶II和DNA形成三元复合物导致DNA链断裂来影响处于细胞周期的S和G2期的细胞。链断裂积聚，接着细胞死亡。表鬼臼毒素的例子包括、但不限于依托泊苷和替尼泊苷。
依托泊苷，4’-脱甲基-表鬼臼毒素9[4,6-0-(R)-亚乙基-β-D-吡喃葡萄糖苷]，商业上可以作为注射液或胶囊剂以VePESID®得到，并且常被称为VP-16。依托泊苷可作为单独的药剂或与其它化疗剂组合用于治疗睾丸癌和非小细胞肺癌。
替尼泊苷，4’-脱甲基-表鬼臼毒素9[4,6-0-(R)-噻吩亚甲基-β-D-吡喃葡萄糖苷]，商业上可以作为注射液以VUMON®得到，并且常被称为VM-26。替尼泊苷可作为单独的药剂或与其它化疗剂组合用于治疗儿童的急性白血病。
抗代谢肿瘤剂：抗代谢肿瘤剂是阶段特异性的抗肿瘤剂，其如下作用于细胞周期的S期(DNA合成)：通过抑制DNA合成，或者通过抑制嘌呤或嘧啶碱基合成，并进而限制DNA合成。因此，S期不能继续下去，接着发生细胞死亡。抗代谢抗肿瘤剂的例子包括、但不限于氟尿嘧啶、甲氨蝶呤、阿糖胞苷、巯基嘌呤(mecaptopurine)、硫鸟嘌呤和吉西他滨。
5-氟尿嘧啶, 5-氟-2,4-(1H,3H)嘧啶二酮，商业上可以作为氟尿嘧啶得到。5-氟尿嘧啶的施用导致胸苷酸合成的抑制，并且还掺入到RNA和DNA中。结果通常是细胞死亡。5-氟尿嘧啶可作为单独的药剂或与其它化疗剂组合用于治疗乳腺癌、结肠癌、直肠癌、胃癌和胰腺癌。其它的氟嘧啶类似物包括5-氟脱氧尿苷(氮尿苷)和5-氟脱氧尿苷一磷酸。
阿糖胞苷，4-氨基-1-β-D-呋喃型阿拉伯糖基-2 (1H)-嘧啶酮，商业上可以作为CYTOSAR-U®得到，并且常被称为Ara-C。据信，阿糖胞苷表现出在S-期的细胞阶段特异性，其通过将阿糖胞苷末端掺入到生长的DNA链中而抑制DNA链的延长。阿糖胞苷可作为单独的药剂或与其它化疗剂组合用于治疗急性白血病。其它的胞苷类似物包括5-氮胞苷和2’,2’-二氟脱氧胞苷(吉西他滨)。
巯基嘌呤，1,7-二氢-6H-嘌呤-6-硫酮一水合物，商业上可以作为PURINETHOL®得到。巯基嘌呤表现出在S-期的细胞阶段特异性，其通过至今尚未清楚的机理抑制DNA合成。巯基嘌呤可作为单独的药剂或与其它化疗剂组合用于治疗急性白血病。一种有用的巯基嘌呤类似物是硫唑嘌呤。
硫鸟嘌呤，2-氨基-1,7-二氢-6H-嘌呤-6-硫酮，商业上可以作为TABLOID®得到。硫鸟嘌呤表现出在S-期的细胞阶段特异性，其通过至今尚未清楚的机理抑制DNA合成。硫鸟嘌呤可作为单独的药剂或与其它化疗剂组合用于治疗急性白血病。其它的嘌呤类似物包括喷司他丁、赤羟基壬基腺嘌呤(erythrohydroxynonyladenine)、磷酸氟达拉滨和克拉屈滨。
吉西他滨，2’-脱氧-2’, 2’-二氟胞苷一盐酸盐(β-异构体)，商业上可以作为GEMZAR®得到。吉西他滨表现出在S-期的细胞阶段特异性，其通过G1/S边界阻断细胞的进展。吉西他滨可与顺铂组合，用于治疗局部的晚期非小细胞肺癌，也可以单独地用于治疗局部的晚期胰腺癌。
甲氨蝶呤，N-[4[(2,4-二氨基-6-喋啶基)甲基]甲基氨基]苯甲酰基]-L-谷氨酸，商业上可以作为甲氨蝶呤钠得到。甲氨蝶呤表现出在S-期的细胞阶段特异性作用，其通过抑制合成嘌呤核苷酸和胸苷酸所需的脱氢叶酸还原酶来抑制DNA的合成、修复和/或复制。甲氨蝶呤可作为单独的药剂或与其它化疗剂组合用于治疗绒毛膜癌，脑膜白血病，非霍奇金淋巴瘤，以及乳腺癌、头癌、颈癌、卵巢癌和膀胱癌。
拓扑异构酶I抑制剂：喜树碱，包括喜树碱和喜树碱衍生物，可作为拓扑异构酶I抑制剂来使用或开发。据信，喜树碱细胞毒性活性与其拓扑异构酶I抑制活性相关。喜树碱的例子包括、但不限于伊立替康、托泊替康及下述的7-(4-甲基哌嗪子基-亚甲基)-10,11-亚乙基二氧基-20-喜树碱的各种旋光形式。
盐酸伊立替康，(4S)-4,11-二乙基-4-羟基-9-[(4-哌啶子基哌啶子基)碳酰氧基]-1H-吡喃并[3’,4’,6,7]吲嗪并[1,2-b]喹啉-3,14(4H,12H)-二酮盐酸盐，商业上可以作为注射液CAMPTOSAR®得到。伊立替康是喜树碱的衍生物，其与它的活性代谢物SN-38一起结合在拓扑异构酶I-DNA复合物上。据信，由不可修复的(irreparable)双链断裂导致出现细胞毒性，所述断裂是由拓扑异构酶I:DNA:伊立替康或SN-38三元复合物与复制酶之间的相互作用引起。伊立替康可用于治疗转移性的结肠癌或直肠癌。
盐酸托泊替康，(S)-10-[(二甲基氨基)甲基]-4-乙基-4,9-二羟基-1H-吡喃并[3’,4’,6,7]吲嗪并[1,2-b]喹啉-3,14-(4H,12H)-二酮一盐酸盐，商业上可以作为注射液HYCAMTIN®得到。托泊替康是喜树碱的衍生物，其与拓扑异构酶I-DNA复合物结合，并阻止单链断裂的再连接，所述单链断裂是由拓扑异构酶I响应DNA分子的扭转应变引起。托泊替康用于转移性卵巢癌和小细胞肺癌的二线治疗。
激素和激素类似物：激素和激素类似物是治疗癌症有用的化合物，其中在激素与癌的生长和/或缺乏生长之间存在关联。可用于治疗癌症的激素和激素类似物的例子包括、但不限于：肾上腺皮质类固醇如泼尼松和泼尼松龙，其可用于治疗儿童的恶性淋巴瘤和急性白血病；氨鲁米特和其它芳香酶抑制剂如阿那曲唑、来曲唑、伏罗唑(vorazole)、及依西美坦，其可用于治疗肾上腺皮质癌和包含雌激素受体的激素依赖性乳腺癌；黄体酮（progestrins）如乙酸甲地孕酮，其可用于治疗激素依赖性乳腺癌和子宫内膜癌；雌激素类、雄激素类、及抗雄激素类如氟他胺、尼鲁米特、比卡鲁胺、乙酸环丙孕酮和5α-还原酶如非那雄胺和度他雄胺，其可用于治疗前列腺癌和良性前列腺肥大；抗雌激素剂如他莫昔芬、托瑞米芬、雷洛昔芬、屈洛昔芬、吲哚昔芬（iodoxyfene）、以及选择性雌激素受体调节剂(SERMS)如在美国专利号5,681,835、5,877,219和6,207,716中所述的那些，其可用于治疗激素依赖性乳腺癌及其它敏感癌症；及促性腺激素释放激素(GnRH)及其类似物，其促进用于治疗前列腺癌的黄体化激素(leutinizing hormone)(LH)和/或促卵泡激素(FSH)的释放，例如LHRH激动剂和拮抗剂，如乙酸戈舍瑞林(goserelin acetate)和亮丙瑞林（luprolide）。
信号转导途径抑制剂：信号转导途径抑制剂是阻断或抑制引起细胞内变化的化学过程的抑制剂。本文使用的所述变化是细胞的增殖或分化。可用于本发明的信号转导抑制剂包括：受体酪氨酸激酶、非受体酪氨酸激酶、SH2/SH3结构域阻断剂、丝氨酸/苏氨酸激酶、磷脂酰肌醇-3激酶、肌-肌醇信号传递和Ras癌基因的抑制剂。
若干蛋白质酪氨酸激酶催化在细胞生长的调节中所涉及的各种蛋白质中的特定酪氨酰残基的磷酸化。这种蛋白质酪氨酸激酶可以广义地分为受体或非受体激酶。
受体酪氨酸激酶是跨膜蛋白，其具有细胞外配体结合域、跨膜结构域和酪氨酸激酶结构域。受体酪氨酸激酶与细胞生长的调节有关，并且通常被称为生长因子受体。已经表明，很多这些激酶的不当和非受控活化（即异常的激酶生长因子受体活性，如由过度表达或突变引起）会导致非受控的细胞生长。因此，这种激酶的异常活性已经和恶性组织生长相联系。因此，这种激酶的抑制剂可提供癌症治疗方法。生长因子受体包括，例如，表皮生长因子受体(EGFr)、血小板来源的生长因子(PDGFr)、erbB2、erbB4、ret、血管内皮生长因子受体(VEGFr)、具有免疫球蛋白样和表皮生长因子同源性结构域(TIE-2)的酪氨酸激酶、胰岛素生长因子-I(IGFI)受体、巨噬细胞集落刺激因子(cfms)、BTK、ckit、cmet、成纤维细胞生长因子(FGF)受体、Trk受体(TrkA、TrkB和TrkC)、ephrin(eph)受体、及RET原癌基因。正在开发若干生长受体的抑制剂，其包括配体拮抗剂、抗体、酪氨酸激酶抑制剂和反义寡核苷酸。生长因子受体以及抑制生长因子受体功能的药剂的描述，参见例如Kath, John C., Exp.Opin. Ther. Patents(2000) 10(6):803-818; Shawver等人DDT第2卷, 第2期，1997年2月；和Lofts, F. J. 等人, “Growth factor receptors as targets”, New MolecularTargets for Cancer Chemotherapy, Workman, Paul和Kerr, David编, CRC press1994, 伦敦。
不是生长因子受体激酶的酪氨酸激酶被称为非受体酪氨酸激酶。可用于本发明中作为抗癌药物靶标或潜在靶标的非受体酪氨酸激酶包括：cSrc、Lck、Fyn、Yes、Jak、cAbl、FAK (粘着斑激酶)、Brutons酪氨酸激酶、及Bcr-Abl。这种非受体激酶和抑制非受体酪氨酸激酶功能的药物的描述，参见Sinh, S. 和Corey, S.J., (1999) Journal ofHematotherapy and Stem Cell Research 8 (5): 465 - 80；和Bolen, J.B., Brugge,J.S., (1997) Annual Review of Immunology. 15: 371-404。
SH2/SH3结构域阻断剂是破坏结合于多种酶或衔接蛋白中的SH2或SH3结构域的药剂，所述酶或衔接蛋白包括PI3-K p85亚单元、Src家族激酶、衔接分子(Shc、Crk、Nck、Grb2)、及Ras-GAP。SH2/SH3结构域作为抗癌药物的靶标的论述，参见Smithgall, T.E.(1995), Journal of Pharmacological and Toxicological Methods. 34(3) 125-32。
丝氨酸/苏氨酸激酶的抑制剂包括：MAP激酶级联阻断剂(其包括Raf激酶(rafk)的阻断剂)，促细胞分裂原或细胞外调节激酶(MEK)，及细胞外调节激酶(ERK)；及蛋白激酶C家族成员阻断剂，包括PKC(α、β、γ、ε、 μ、λ、ι、ζ)的阻断剂，IkB激酶家族(IKKa、IKKb)，PKB家族激酶，akt激酶家族成员，及TGFβ受体激酶。这种丝氨酸/苏氨酸激酶及其抑制剂的描述，参见Yamamoto, T., Taya, S., Kaibuchi, K., (1999), Journal of Biochemistry 126(5) 799-803; Brodt, P, Samani, A., 和Navab, R. (2000), BiochemicalPharmacology, 60. 1101-1107; Massague, J., Weis-Garcia, F. (1996) CancerSurveys. 27:41-64; Philip, P.A., 和Harris, A.L. (1995), Cancer Treatment andResearch 78: 3-27, Lackey, K. 等人, Bioorganic and Medicinal ChemistryLetters, (10), 2000, 223-226；美国专利号6,268,391；和Martinez-Iacaci, L., 等人,Int. J. Cancer(2000), 88(1), 44-52。
本发明中还可以使用磷脂酰肌醇-3激酶家族成员的抑制剂，包括PI3-激酶、ATM、DNA-PK和Ku的阻断剂。这类激酶的讨论，参见Abraham, R.T. (1996), Current Opinionin Immunology 8 (3) 412-8; Canman, C.E., Lim, D.S. (1998), Oncogene 17 (25)3301-3308; Jackson, S.P. (1997), International Journal of Biochemistry andCell Biology 29 (7):935-8；和Zhong, H. 等人, Cancer Res, (2000) 60(6), 1541-1545。
在本发明中还可以使用肌醇信号传递抑制剂，如磷脂酶C阻断剂和肌醇类似物。这种信号抑制剂参见Powis, G., 和Kozikowski A., (1994) New Molecular Targets forCancer Chemotherapy, Paul Workman和David Kerr编, CRC press 1994, 伦敦。
另一组信号转导途径抑制剂为Ras癌基因的抑制剂。这类抑制剂包括：法尼基转移酶、香叶基香叶基转移酶和CAAX蛋白酶的抑制剂，以及反义寡核苷酸、核酶和免疫疗法。已经表明，这类抑制剂阻断包含野生型突变体ras的细胞中的ras活化，因而可充当抗增殖剂。有关Ras癌基因的抑制的讨论，参见Scharovsky, O.G., Rozados, V.R., Gervasoni,S.I. Matar, P. (2000), Journal of Biomedical Science 7(4) 292-8; Ashby, M.N.(1998), Current Opinion in Lipidology 9 (2) 99 - 102；和BioChim. Biophys.Acta, (19899) 1423(3):19-30。
如上所述，受体激酶配体结合的抗体拮抗剂同样可以充当信号转导抑制剂。该组信号转导途径抑制剂包括：针对受体酪氨酸激酶的细胞外配体结合域的人源化的抗体的应用。例如，Imclone C225 EGFR特异性抗体(参见Green, M.C. 等人, Monoclonal AntibodyTherapy for Solid Tumors, Cancer Treat. Rev., (2000), 26(4), 269-286);Herceptin®erbB2抗体(参见Tyrosine Kinase Signalling in Breast cancer:erbBFamily Receptor Tyrosine Kinases, Breast cancer Res., 2000, 2(3), 176-183)；和2CB VEGFR2特异性抗体(参见Brekken, R.A. 等人, Selective Inhibition of VEGFR2Activity by a monoclonal Anti-VEGF antibody blocks tumor growth in mice,Cancer Res. (2000) 60, 5117-5124)。
抗血管生成剂：也可以使用抗血管生成剂,包括非受体MEK血管生成抑制剂。抗血管生成剂，例如，抑制血管内皮生长因子的作用的那些药剂(例如抗-血管内皮细胞生长因子抗体贝伐珠单抗[Avastin™])和通过其它机理起作用的化合物(例如利诺胺，整联蛋白αvβ3功能的抑制剂，内皮抑素和血管生成抑制因子)；
免疫治疗剂∶在免疫治疗方案中使用的药剂还可以与式(I)的化合物组合使用。免疫疗法方案，包括，例如增加患者肿瘤细胞的免疫原性的离体和体内方案，诸如用细胞因子(诸如白介素2、白介素4或粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子)转染，降低T细胞无反应性的方案，使用转染的免疫细胞(诸如细胞因子转染的树突细胞)的方案，使用细胞因子转染的肿瘤细胞系的方案和使用抗-独特型抗体的方案。
促凋亡剂∶在促细胞凋亡方案中使用的药剂(例如，bcl-2反义寡核苷酸)也可以用在本发明的组合中。
细胞周期信号传递抑制剂：细胞周期信号传递抑制剂会抑制在细胞周期控制中所涉及的分子。被称作细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)的蛋白激酶家族，及其与被称作细胞周期蛋白的蛋白质家族的相互作用，通过真核细胞周期来控制进展。对于通过细胞周期的正常进展而言，不同细胞周期蛋白/CDK复合物的配位活化和钝化是必要的。若干细胞周期信号传递抑制剂正在开发中。例如，包括CDK2、CDK4和CDK6在内的细胞周期蛋白依赖性激酶的例子及其抑制剂，可参见例如，Rosania等人, Exp. Opin. Ther. Patents (2000) 10(2):215-230。
在一个实施方案中，本发明的组合包含式I的化合物或其盐或溶剂合物以及至少一种抗肿瘤剂，所述抗肿瘤剂选自抗微管剂、铂配位配合物、烷化剂、抗生素药剂、拓扑异构酶II抑制剂、抗代谢剂、拓扑异构酶I抑制剂、激素和激素类似物、信号转导途径抑制剂、非受体酪氨酸MEK血管生成抑制剂、免疫治疗剂、促细胞凋亡剂和细胞周期信号传递抑制剂。
在一个实施方案中，本发明的组合包含式I的化合物或其盐或溶剂合物和至少一种抗肿瘤剂，所述抗肿瘤剂是选自二萜类化合物和长春花生物碱的抗微管剂。
在另一个实施方案中，所述至少一种抗肿瘤剂是二萜类化合物。
在另一个实施方案中，所述至少一种抗肿瘤剂是长春花生物碱。
在一个实施方案中，本发明的组合包含式I的化合物或其盐或溶剂合物和至少一种抗肿瘤剂，所述抗肿瘤剂是铂配位配合物。
在另一个实施方案中，所述至少一种抗肿瘤剂是紫杉醇、卡铂或长春瑞滨。
在另一个实施方案中，所述至少一种抗肿瘤剂是卡铂。
在另一个实施方案中，所述至少一种抗肿瘤剂是长春瑞滨。
在另一个实施方案中，所述至少一种抗肿瘤剂是紫杉醇。
在一个实施方案中，本发明的组合包含式I的化合物及其盐或溶剂合物和至少一种抗肿瘤剂，所述抗肿瘤剂是信号转导途径抑制剂。
在另一个实施方案中，所述信号转导途径抑制剂是生长因子受体激酶VEGFR2、TIE2、PDGFR、BTK、erbB2、EGFr、IGFR-1、TrkA、TrkB、TrkC或c-fms的抑制剂。
在另一个实施方案中，所述信号转导途径抑制剂是丝氨酸/苏氨酸激酶rafk、akt或PKC-zeta的抑制剂。
在另一个实施方案中，所述信号转导途径抑制剂是选自激酶的src家族的非受体酪氨酸激酶的抑制剂。
在另一个实施方案中，所述信号转导途径抑制剂是c-src的抑制剂。
在另一个实施方案中，所述信号转导途径抑制剂是雄激素受体的抑制剂。
在另一个实施方案中，所述信号转导途径抑制剂是Ras癌基因的抑制剂，其选自法呢基转移酶和香叶基香叶基转移酶的抑制剂。
在另一个实施方案中，所述信号转导途径抑制剂是选自PI3K的丝氨酸/苏氨酸激酶的抑制剂。
在另一个实施方案中，所述信号转导途径抑制剂是双重EGFr/erbB2抑制剂，例如N-{3-氯-4-[(3-氟苄基)氧基]苯基}-6-[5-({[2-(甲磺酰基)乙基]氨基}甲基)-2-呋喃基]-4-喹唑啉胺(以下结构):
。
在一个实施方案中，本发明的组合包含式I的化合物或其盐或溶剂合物和至少一种抗肿瘤剂，所述抗肿瘤剂是细胞周期信号传递抑制剂。
在另一个实施方案中，细胞周期信号传递抑制剂是CDK2、CDK4或CDK6的抑制剂。
在一个实施方案中，在本发明的方法和用途中的哺乳动物是人。
适当地，本发明涉及一种治疗癌症或减轻癌症的严重程度的方法，所述癌症是Raf、Ras、MEK和PI3K/Pten中的每一种的野生型或突变体。这包括但不限于患有癌症的患者，所述癌症是RAF的突变体，RAS的野生型，MEK的野生型，PI3K/PTEN的野生型；RAF的突变体，RAS的突变体，MEK的野生型和PI3K/PTEN的野生型；RAF的突变体，RAS的突变体，MEK的突变体和PI3K/PTEN的野生型；和RAF的突变体，RAS的野生型，MEK的突变体和PI3K/PTEN的野生型。
如在本领域中理解的，术语“野生型”表示没有遗传修饰的、存在于天然群体中的多肽或多核苷酸序列。还如在本领域中理解的，“突变体”包括这样的多肽或多核苷酸序列：其分别与在野生型多肽或多核苷酸中发现的对应的氨基酸或核酸相比，具有至少一个对氨基酸或核酸的修饰。术语突变体包括单核苷酸多态性(SNP)，其中与最普遍发现的(野生型)核酸链相比，单个碱基对差别存在于核酸链的序列中。
通过已知的方法，鉴别癌症或是野生型的，或Raf、Ras、MEK的突变体，或PI3K/Pten的突变体。例如，通过DNA扩增和测序技术、DNA和RNA检测技术(分别包括但不限于：RNA印迹和DNA印迹)和/或各种生物芯片与阵列技术，可以鉴别野生型或突变体肿瘤细胞。通过多种技术(包括、但不限于免疫诊断技术诸如ELISA、蛋白质印迹或免疫细胞化学)，可以检测野生型和突变体多肽。适当地，可以使用焦磷酸解活化的聚合(PAP)和/或PCR方法。Liu, Q等人, Human Mutation 23:426-436 (2004)。
用于确定癌症已经扩散多远的最常见系统是四阶段肿瘤/结节/转移灶系统。几种不同的激素方案被用在不同阶段的前列腺癌的管理中，包括双侧睾丸切除术、雌激素疗法、释放黄体生成素的激素激动剂疗法、抗雄激素疗法、雄激素阻断疗法和抗肾上腺疗法。根治性前列腺切除术经常用于具有良好健康并选择外科手术干预且具有局限于前列腺的肿瘤(I期和II期)的患者。被视作根治性前列腺切除术的较差医学候选人且具有经证实的I、II和III期病理诊断的患者是辐射疗法的候选人。
因此，本发明的化合物可以与前列腺癌治疗疗法组合，所述前列腺癌治疗疗法包括根治性前列腺切除术、辐射疗法、双侧睾丸切除术、雌激素疗法、释放黄体生成素的激素激动剂疗法、抗雄激素疗法、雄激素阻断疗法和/或抗肾上腺疗法。
尽管上面例证了本发明的优选实施方案，应当理解，本发明不限于本文所公开的精确说明，并且保留落入下述权利要求范围内的各种修改的权利。
因为本发明的组合在以上测定中具有活性，它们在治疗癌症中表现出有利的治疗效用。
适当地，本发明涉及一种用于治疗前列腺癌或减轻前列腺癌的严重程度的方法。
本发明包括包含雄激素受体抑制剂和PI3Kβ抑制剂的药物组合。本发明提供了一种组合，其包含4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)-2-氟-N-甲基苯甲酰胺或其药学上可接受的盐和2-甲基-1-{[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]甲基}-6-(4-吗啉基)-1H-苯并咪唑-4-甲酸或其药学上可接受的盐（适当地是盐酸盐）和任选的另外的抗肿瘤剂。
本发明也提供了一种组合，其包含4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)-2-氟-N-甲基苯甲酰胺或其药学上可接受的盐和2-甲基-1-{[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]甲基}-6-(4-吗啉基)-1H-苯并咪唑-4-甲酸或其药学上可接受的盐（适当地是盐酸盐）。
本发明也提供了一种用于治疗癌症的组合，其包含4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)-2-氟-N-甲基苯甲酰胺或其药学上可接受的盐和2-甲基-1-{[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]甲基}-6-(4-吗啉基)-1H-苯并咪唑-4-甲酸或其药学上可接受的盐（适当地是盐酸盐）。
本发明也提供了一种药物组合物，其包含4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)-2-氟-N-甲基苯甲酰胺或其药学上可接受的盐和2-甲基-1-{[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]甲基}-6-(4-吗啉基)-1H-苯并咪唑-4-甲酸或其药学上可接受的盐（适当地是盐酸盐）的组合。
本发明也提供了一种组合试剂盒，其包含4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)-2-氟-N-甲基苯甲酰胺或其药学上可接受的盐和2-甲基-1-{[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]甲基}-6-(4-吗啉基)-1H-苯并咪唑-4-甲酸或其药学上可接受的盐（适当地是盐酸盐）和任选的另外的抗肿瘤剂。
本发明也提供了包含4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)-2-氟-N-甲基苯甲酰胺或其药学上可接受的盐和2-甲基-1-{[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]甲基}-6-(4-吗啉基)-1H-苯并咪唑-4-甲酸或其药学上可接受的盐（适当地是盐酸盐）的组合在药物制备中的用途。
本发明也提供了包含4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)-2-氟-N-甲基苯甲酰胺或其药学上可接受的盐和2-甲基-1-{[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]甲基}-6-(4-吗啉基)-1H-苯并咪唑-4-甲酸或其药学上可接受的盐（适当地是盐酸盐）的组合在制备治疗癌症的药物中的用途。
本发明也提供了一种治疗癌症的方法，其包括给有此需要的受试者施用4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)-2-氟-N-甲基苯甲酰胺或其药学上可接受的盐和2-甲基-1-{[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]甲基}-6-(4-吗啉基)-1H-苯并咪唑-4-甲酸或其药学上可接受的盐（适当地是盐酸盐）和任选的另外的抗肿瘤剂的组合。
实施例
下述实施例仅意图用于例证，且无意以任何方式限制本发明的范围。
实施例1
化合物A和化合物B在前列腺癌细胞中的抗增殖作用
LNCaP前列腺癌细胞是雄激素受体阳性的，且其细胞生长依赖于雄激素。在活性炭吸附过的（charcoal-stripped）血清中培养细胞以从血清除去潜在的雄激素。在这些条件下，细胞生长依赖于外源雄激素(例如，R1881)。在有合成的雄激素(0.1 nM R1881)存在下，雄激素受体拮抗剂化合物A以浓度依赖性的方式抑制LNCaP细胞生长。类似地，化合物B在这些条件下也抑制LNCaP细胞的生长。当用两种化合物伴随地处理LNCaP细胞时，存在累加抗增殖作用(图1)。
细胞增殖测定
在96-孔组织培养板中在1,000个细胞/孔的密度将雄激素依赖性的前列腺癌细胞系LNCaP在补充了10%活性炭吸附过的胎牛血清的RPMI 1640培养基中培养24小时。在有合成的雄激素(R1881, Sigma-Aldrich, St. Louis, MO)存在下，单独地和组合地用不同浓度的化合物A或B处理细胞。7天以后，使用CellTiter-Glo Luminescent Cell ViabilityAssay (Promega, Madison, WI)在EnVision平板读数器上测量总细胞ATP。减去来自不含有细胞的孔的背景计数，并将数据表示为DMSO-处理过的对照细胞的百分比。
实施例2
化合物A和化合物B对前列腺癌细胞中的细胞信号传递的影响
都在有0.1 nM合成的雄激素(R1881)存在下，单独地或者在有化合物A (3 uM)存在下用化合物B (3或10 uM)处理LNCaP细胞。
化合物B抑制AKT磷酸化，从而提示细胞中PI3激酶活性的抑制。在该实验中用作对照的AKT抑制剂（它是单独的或者与化合物A组合，也标记为ENZA）表明下游信号传递的磷酸化的减少，如磷酸-PRAS40和磷酸-S6的减少所证实的。单独的以及在有化合物A存在下的化合物B处理表明磷酸-S6（下游途径调节的一种标志物）的抑制。
两种化合物的组合导致与单独化合物B相比磷酸-S6水平的更大下降。S6磷酸化的下降已经与更大抗增殖作用以及靶向抑制剂的临床益处相关联(Elkabets等人, mTORC1Inhibition is Required for Sensitivity to PI3k p110αinhibitors in PIK3CA-Mutant Breast Cancer, (2013) Sci Transl Med. 5(196)); Corcoran等人, TORC1Suppression Predicts Responsiveness to RAF and MEK Inhibition in BRAF-MutantMelanoma, (2013) Sci Transl Med. 5(196))。这些结果提供了用化合物A和B的组合在这些细胞中观察到的增强的抗增殖作用的潜在机制(图2)。
免疫印迹测定
在6-孔组织培养板中在500,000个细胞/孔的密度在补充了10%活性炭吸附过的胎牛血清的RPMI 1640培养基中培养LNCaP细胞48小时。将细胞用指定的化合物处理6小时，用PBS洗涤，并在RIPA缓冲液(Teknova, Hollister, CA)中制备全细胞裂解物。通过在20,000相对离心力、4℃离心，将细胞裂解物澄清，并使用BCA Protein Assay Kit (Pierce,Rockford, IL)定量蛋白。将等量的蛋白裂解物通过使用4-12%Bis-Tris聚丙烯酰胺凝胶(Life Technologies)的SDS-PAGE分离，并转移至硝酸纤维素膜，并与针对全部和磷酸-AKT、磷酸-PRAS40、全部和磷酸-S6、雄激素受体和FKBP5的抗体一起温育。在与第一抗体一起温育后，将印迹洗涤并与IRDye-800抗-小鼠或IRDye-680抗-兔抗体一起温育1 h。彻底洗涤后，使用红外成像系统(LI-COR)分析印迹。
实施例3
化合物A和化合物B对前列腺癌细胞中的胱天蛋白酶3/7诱导的影响
在用化合物A (5 uM)、化合物B (5 uM)或二者处理过的LNCaP细胞中使用发光的胱天蛋白酶3/7测定，测量胱天蛋白酶3/7活性（细胞凋亡的一种标志物）。将胱天蛋白酶3/7活性归一化，并绘图为未经处理的对照样品的百分比。显示了2个独立实验(N=1, N=2)的数据，并代表来自一式两份处理的平均值±标准偏差。
在LNCaP细胞中，在用化合物B或化合物A处理5天以后，存在胱天蛋白酶3/7活性的微小诱导，而使用组合的处理具有进一步增加(在生长培养基中1.4-2.0倍，在CSS培养基中2.5-4倍)(图3)。
发光的胱天蛋白酶3/7测定
将肿瘤细胞接种在96-孔白色组织培养板内的100µL生长培养基(含有10%FBS的培养基)或CSS培养基(含有10%活性炭吸附过的胎牛血清的培养基)中。以1,000个细胞/孔的密度接种LNCaP细胞。铺板以后大约24小时，用指定的化合物处理一式两份或一式三份细胞平板用于发光的胱天蛋白酶-3/7和CTG读出。在5天温育结束时，将一半平板裂解，并根据生产商的方案使用Caspase-Glo®3/7 Assay (Promega)测量胱天蛋白酶-3/7活性。将Caspase-Glo试剂加入每个平板中，温育至少45分钟，并以0.1秒积分时间在EnVision MultilabelPlate Reader上读出发光信号。将剩余的平板裂解，并使用CTG测定测量ATP水平。将胱天蛋白酶-3/7信号归一化至ATP信号。将归一化的值表达为对照孔的百分比。

Claims (38)

1.一种组合产品，其包含：
(i)式(I)的化合物
或其药学上可接受的盐或溶剂合物；
和
(ii)式(II)的化合物
或其药学上可接受的盐。
2.根据权利要求1所述的组合产品，其中化合物(i)呈溶剂合物的形式，所述溶剂选自：二甲亚砜、水、乙酸、乙醇、硝基甲烷、氯苯、1-戊醇、异丙醇、乙二醇和3-甲基-1-丁醇。
3.根据权利要求1所述的组合产品，其中化合物(ii)呈Tris盐的形式。
4.一种组合产品试剂盒，其包含根据权利要求1、2或3所述的组合产品以及一种或多种药学上可接受的载体。
5.根据权利要求1-3中的任一项所述的组合产品在制备治疗癌症的药物中的用途。
6.用在治疗中的根据权利要求1-3中的任一项所述的组合产品。
7.用于治疗癌症的根据权利要求1-3中的任一项所述的组合产品。
8.一种药物组合物，其包含根据权利要求1-3所述的组合产品以及药学上可接受的稀释剂或载体。
9.一种可口服摄取的固体化合物或无菌可注射化合物，其包含固体或液体药学上可接受的载体或稀释剂和如权利要求1所定义的式I的化合物和式II的化合物。
10.一种可口服摄取的固体化合物或无菌可注射化合物，其包含固体或液体药学上可接受的载体或稀释剂和如权利要求1所定义的式I的化合物和式II的化合物。
11.根据权利要求1或权利要求2所述的组合产品或根据权利要求4所述的组合产品试剂盒，其中结构(I)的化合物的量是选自40mg至160mg的量，且该量适合用于以一个或多个剂量每天一次施用，且结构(II)的化合物的量是选自50mg至400mg的量，且该量适合用于每天一次施用。
12.用于治疗癌症的组合产品或组合产品试剂盒，其包含治疗有效量的4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)-2-氟-N-甲基苯甲酰胺或其药学上可接受的盐和2-甲基-1-{[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]甲基}-6-(4-吗啉基)-1H-苯并咪唑-4-甲酸或其药学上可接受的盐的组合产品，
其中所述组合产品在指定时段内施用，且
其中所述组合产品施用持续时间。
13.根据权利要求12所述的组合产品或组合产品试剂盒，其中4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)-2-氟-N-甲基苯甲酰胺的量选自约40mg至约160mg，且该量适合用于以一个或多个剂量每天施用，且2-甲基-1-{[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]甲基}-6-(4-吗啉基)-1H-苯并咪唑-4-甲酸的量选自约50mg至约400mg，且该量适合用于每天一次施用。
14.根据权利要求13所述的组合产品或组合产品试剂盒，其中将4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)-2-氟-N-甲基苯甲酰胺和2-甲基-1-{[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]甲基}-6-(4-吗啉基)-1H-苯并咪唑-4-甲酸施用至少7个连续日。
15.根据权利要求13所述的组合产品或组合产品试剂盒，其中将4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)-2-氟-N-甲基苯甲酰胺或其药学上可接受的盐或溶剂合物和2-甲基-1-{[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]甲基}-6-(4-吗啉基)-1H-苯并咪唑-4-甲酸或其药学上可接受的盐在彼此的12小时内施用，持续至少5个连续日。
16.根据权利要求15所述的组合产品或组合产品试剂盒，其中将4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)-2-氟-N-甲基苯甲酰胺和2-甲基-1-{[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]甲基}-6-(4-吗啉基)-1H-苯并咪唑-4-甲酸施用至少14个连续日。
17.根据权利要求1或权利要求14所述的组合产品或组合产品试剂盒或权利要求，其中首先以负荷剂量施用化合物4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)-2-氟-N-甲基苯甲酰胺1-3天，随后以维持剂量施用所述化合物，和/或首先以负荷剂量施用化合物2-甲基-1-{[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]甲基}-6-(4-吗啉基)-1H-苯并咪唑-4-甲酸1-3天，随后以维持剂量施用所述化合物。
18.一种组合产品，其包含4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)-2-氟-N-甲基苯甲酰胺的类似物和2-甲基-1-{[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]甲基}-6-(4-吗啉基)-1H-苯并咪唑-4-甲酸。
19.根据权利要求18所述的组合产品，其中所述类似物是4-[7- (6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基]-2-氟-N- 甲基苯甲酰胺。
20.根据权利要求18所述的组合产品，其中4-[7- (6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基]-2-氟-N- 甲基苯甲酰胺呈二甲亚砜溶剂合物的形式。
21.一种组合产品试剂盒，其包含根据权利要求18或19所述的组合产品以及一种或多种药学上可接受的载体.
22.根据权利要求18或19中的任一项所述的组合产品在制备治疗癌症的药物中的用途.
23.用在治疗中的根据权利要求18或19所述的组合产品.
24.用于治疗癌症的根据权利要求18或19所述的组合产品.
25.一种药物组合物，其包含根据权利要求18或19所述的组合产品以及药学上可接受的稀释剂或载体.
26.根据权利要求18所述的组合产品，其中所述类似物是ODM-201.
27.一种治疗有此需要的人中的癌症的方法，所述方法包括施用治疗有效量的用在治疗中的
(i)式(I)的化合物
或其药学上可接受的盐或溶剂合物；
和
(ii)式(II)的化合物
或其药学上可接受的盐.
28.根据权利要求28所述的方法，其中所述癌症选自头颈癌、乳腺癌、肺癌、结肠癌、卵巢癌、前列腺癌、神经胶质瘤、成胶质细胞瘤、星形细胞瘤、多形性成胶质细胞瘤、Bannayan-Zonana综合征、考登病、Lhermitte-Duclos病、炎症性乳腺癌、威尔曼瘤、尤因肉瘤、横纹肌肉瘤、室管膜瘤、髓母细胞瘤、肾癌、肝癌、黑素瘤、胰腺癌、肉瘤、骨肉瘤、骨巨细胞瘤、甲状腺癌、成淋巴细胞性T细胞白血病、慢性髓性白血病、慢性淋巴细胞白血病、毛细胞白血病、急性成淋巴细胞性白血病、急性髓性白血病、AML、慢性嗜中性粒细胞性白血病、急性成淋巴细胞性T细胞白血病、浆细胞瘤、成免疫细胞的大细胞白血病、套细胞白血病、多发性骨髓瘤巨核母细胞性白血病、多发性骨髓瘤、急性巨核细胞白血病、早幼粒细胞性白血病、红白血病、恶性淋巴瘤、霍奇金氏淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、成淋巴细胞性T细胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、滤泡淋巴瘤、成神经细胞瘤、膀胱癌、尿道癌、外阴癌、宫颈癌、子宫内膜癌、肾癌、间皮瘤、食管癌、唾液腺癌、肝细胞癌、胃癌、鼻咽癌、口腔癌、口癌、GIST (胃肠道间质瘤)和睾丸癌.
29.根据权利要求28或29所述的方法，其中所述癌症是前列腺.
30.根据权利要求28或29所述的方法，其中所述癌症是PTEN缺陷型癌症.
31.根据权利要求28-31中的任一项所述的方法，其中化合物(i)呈二甲亚砜溶剂合物的形式，且化合物(ii)呈Tris盐的形式.
32.治疗有此需要的人的癌症的方法，所述方法包括给有此需要的人施用治疗有效量的特别是4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)-2-氟-N-甲基苯甲酰胺或其药学上可接受的盐或溶剂合物,和2-甲基-1-{[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]甲基}-6-(4-吗啉基)-1H-苯并咪唑-4-甲酸或其药学上可接受的盐的组合产品，其中所述组合产品在指定时段内施用，且其中所述组合产品施用持续时间.
33.根据权利要求33所述的方法，其中4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)-2-氟-N-甲基苯甲酰胺呈二甲亚砜溶剂合物的形式.
34.根据权利要求33所述的方法，其中2-甲基-1-{[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]甲基}-6-(4-吗啉基)-1H-苯并咪唑-4-甲酸呈Tris盐的形式.
35.治疗有此需要的人的癌症的方法，所述方法包括给有此需要的人施用治疗有效量的4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)-2-氟-N-甲基苯甲酰胺的类似物或其药学上可接受的盐或溶剂合物和2-甲基-1-{[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]甲基}-6-(4-吗啉基)-1H-苯并咪唑-4-甲酸或其药学上可接受的盐的组合产品，其中所述组合产品在指定时段内施用，且其中所述组合产品施用持续时间.
36.根据权利要求36所述的方法，其中所述类似物是4-[7- (6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲酰胺.
37.根据权利要求37所述的方法，其中4-[7- (6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲酰胺呈二甲亚砜溶剂合物的形式.
38.根据权利要求36所述的方法，其中所述类似物是ODM-201。
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