JP2018158930A - 組み合わせ薬物療法 - Google Patents
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Abstract
Description
および
(ii)式(II)の化合物
(i)式(I)の化合物:
(ii)式(II)の化合物:
(i)式(I)の化合物:
(ii)式(II)の化合物:
(i)式(I)の化合物:
(ii)式(II)の化合物:
(i)式(I)の化合物:
(ii)式(II)の化合物:
(i)治療上有効量の式(I)の化合物:
(ii)式(II)の化合物:
2−メチル−1−{[2−メチル−3−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−6−(4−モルホリニル)−1H−ベンズイミダゾール−4−カルボン酸(52.9mg、0.122mmol)に、メタノール(2.0mL)を添加した。このスラリーに、トロメタミン(2−アミノ−2−(ヒドロキシメチル)−1,3−プロパンジオール)(3.0M水溶液、1.0当量)を添加した。スラリーを60℃まで加熱し、60℃で3時間撹拌し続けた。次いで、スラリーを徐々(0.1C/分)に20℃まで冷却した。スラリーの温度が20℃に到達したら、スラリーを20℃で8時間撹拌し続けた。結晶性固体を真空濾過で単離した。所望の塩の収量は57.2mg(収率85%)であった。
2−メチル−1−{[2−メチル−3−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−6−(4−モルホリニル)−1H−ベンズイミダゾール−4−カルボン酸(353.0mg)に、メタノール(14.0mL)を添加した。このスラリーを60℃まで加熱し、トロメタミン(3.0M水溶液、1.0当量)を四つのアリコートに分けて15分にわたって添加し、続いてバッチ1からの結晶性トロメタミン塩の種結晶を添加した。スラリーを60℃で3時間撹拌し、20℃まで冷却(1℃/分)し、20℃で8時間撹拌した。固体を真空濾過で単離し、60℃で、真空下で5時間乾燥した。トロメタミン塩の収量は401.5mg(収率約88.9%)であった。
2−メチル−1−{[2−メチル−3−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−6−(4−モルホリニル)−1H−ベンズイミダゾール−4−カルボン酸(40.0g、92mmol)を3L丸底フラスコ中のメタノール(1.6L)に懸濁した。生じたスラリーをBuchiiロータリーエバポレーター水浴上で混合しながら60℃まで加熱し、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン(3M水溶液)(0.031L、92mmol)を四つのアリコートに分けて15分にわたって添加し、続いて上記バッチ2と類似の方法で調製した種結晶(108mg)を添加した。このスラリーを、60℃で3時間撹拌し(Bucchiロータリーエバポレーターでフラスコを回転させながら)、次いで20℃(室温)まで冷却(約1℃/分)し、次いで最終的に20℃(室温)で8時間、磁気撹拌した。生じた白色固体を真空濾過で単離し、真空下に60℃で8時間乾燥して、白色固体として2−メチル−1−{[2−メチル−3−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−6−(4−モルホリニル)−1H−ベンズイミダゾール−4−カルボン酸−2−アミノ−2−(ヒドロキシメチル)−1,3−プロパンジオール(1:1)を得た(47.76g、86mmol、収率93%)。プロトンNMR及びLCMSの双方とも、予定の構造と一致している。1H NMR(400MHz,DMSO−d6) δppm 7.61(d,J=7.83Hz,1H) 7.37(d,J=2.27Hz,1H) 7.17−7.33(m,2H) 6.33(d,J=7.83Hz,1H) 5.59(s,2H) 3.66−3.80(m,4H) 2.98−3.15(m,4H) 2.50−2.58(m,10H) 2.43(s,3H);LCMS m/z MH+=434.3。
薬学上許容可能な賦形剤、希釈剤または担体を伴う化合物Aと、
薬学上許容可能な賦形剤、希釈剤または担体を伴う化合物Bと、
という構成要素を含むキット・オブ・パーツが提供される。
薬学上許容可能な賦形剤、希釈剤または担体を伴う化合物Aと、
薬学上許容可能な賦形剤、希釈剤または担体を伴う化合物Bと、
を含み、これらの要素は、逐次投与、別々の投与および/または同時投与に適した形態で提供される。
薬学上許容可能な賦形剤、希釈剤または担体を伴う化合物Aを含む第1の容器と、
薬学上許容可能な賦形剤、希釈剤または担体を伴う化合物Bを含む第2の容器と、
この第1および第2の容器を収容するための容器手段と、
を含む。
好適には、両方の化合物は、特定期間内で少なくとも1日の間投与されることになり − この場合、継続時間は少なくとも1日ということになり;好適には、治療への過程の間に、両方の化合物は、特定期間内で少なくとも3日の連続する日の間投与されることになり − この場合、継続時間は少なくとも3日ということになり;好適には、治療への過程の間に、両方の化合物は、特定期間内で少なくとも5日の連続する日の間投与されることになり − この場合、継続時間は少なくとも5日ということになり;好適には、治療への過程の間に、両方の化合物は、特定期間内で少なくとも7日の連続する日の間投与されることになり − この場合、継続時間は少なくとも7日ということになり;好適には、治療への過程の間に、両方の化合物は、特定期間内で少なくとも14日の連続する日の間投与されることになり − この場合、継続時間は少なくとも14日ということになり;好適には、治療への過程の間に、両方の化合物は、特定期間内で少なくとも30日の連続する日の間投与されることになり − この場合、継続時間は少なくとも30日ということになる。
好適には、治療過程の間、化合物Aおよび化合物Bは、7日の期間にわたって1〜4日の間特定期間内で投与されることになり、この7日の期間のうちの他の日の間に化合物Aが単独で投与される。好適には、この7日プロトコルは、2サイクルの間または14日間;好適には4サイクルの間または28日間;好適には継続的な投与のために繰り返される。
好適には、化合物Aおよび化合物Bのうちの1つが1〜30日の連続する日の間投与され、そのあと休薬期間があってもよく、そのあと1〜30日の連続する日の間の化合物Aおよび化合物Bのうちの他方の投与が続く。好適には、化合物Aおよび化合物Bのうちの1つが2〜21日の連続する日の間投与され、そのあと休薬期間があってもよく、そのあと2〜21日の連続する日の間の化合物Aおよび化合物Bのうちの他方の投与が続く。好適には、化合物Aおよび化合物Bのうちの1つが2〜14日の連続する日の間投与され、そのあと1〜14日の休薬期間が続き、そのあと2〜14日の連続する日の間の化合物Aおよび化合物Bのうちの他方の投与が続く。好適には、化合物Aおよび化合物Bのうちの1つが3〜7日の連続する日の間投与され、そのあと3〜10日の休薬期間が続き、そのあと3〜7日の連続する日の間の化合物Aおよび化合物Bのうちの他方の投与が続く。
本発明の組合せ物は、PI3Kβおよびアンドロゲン受容体の阻害が有益である障害において有用性を有すると考えられる。
前立腺がん細胞における化合物Aおよび化合物Bの抗増殖効果
LNCaP前立腺がん細胞は、アンドロゲン受容体ポジティブであり、細胞増殖についてアンドロゲンに依存する。細胞をチャコール処理済み血清(charcoal−stripped serum)中で増殖させ、潜在的なアンドロゲンを血清から使い尽くした。これらの条件下、細胞増殖は外因性のアンドロゲン(例えば、R1881)に依存する。合成アンドロゲン(0.1nM R1881)の存在下において、LNCaP細胞増殖は、濃度依存的にアンドロゲン受容体アンタゴニスト、化合物Aにより阻害された。同様に、化合物Bもまた、これらの条件下で、LNCaP細胞の増殖を阻害した。LNCaP細胞を両方の化合物を併用して処理したとき、追加の抗増殖効果があった(図1)。
アンドロゲン−依存性前立腺がん細胞株、LNCaPを、10%チャコール処理済みウシ胎仔血清で補われたRPMI1640培養培地で、24時間、96ウェル組織培養プレート中で、1ウェルにつき1,000個の細胞の密度で増殖させた。細胞を、合成アンドロゲン(R1881、Sigma−Aldrich、St.Louis、MO)の存在下において、様々な濃度の化合物AまたはBを単独でおよび組み合わせて処理した。7日後、総細胞ATPを、EnVisionプレートリーダー上でCellTiter−Glo Luminescent Cell Viability Assay(Promega、Madison、WI)を使用して測定した。細胞を含まないウェルから計測されたバックグラウンドを減算し、データはDMSO処理された対照細胞のパーセンテージとして提示した。
前立腺がん細胞における細胞シグナル伝達への化合物Aおよび化合物Bの効果
LNCaP細胞を、化合物B(3または10μM)を単独でまたは化合物A(3μM)の存在下で用いて、すべては0.1nMの合成アンドロゲン(R1881)の存在下において処理した。
LNCaP細胞を10%チャコール処理済みウシ胎仔血清で補われたRPMI1640培養培地で、48時間、6ウェル組織培養プレートにおいて、1ウェルにつき500,000個の細胞の密度で増殖させた。細胞を、示された化合物で6時間処理し、PBSで洗浄し、全細胞溶解液をRIPAバッファー中に調製した(Teknova,Hollister,CA)。細胞溶解液を4℃、20,000の相対遠心力での遠心分離により澄まし、タンパク質をBCA Protein Assay Kitを用いて定量した(Pierce,Rockford,IL)。等量のタンパク質溶解液を4〜12%Bis−Trisポリアクリルアミドゲル(Life Technologies)を用いてSDS−PAGEにより分離し、ニトロセルロース膜に移し、総およびリン酸化AKT(total and phospho−AKT)、リン酸化PRAS40、総およびリン酸化S6(total and phospho−S6)、アンドロゲン受容体、およびFKBP5に対する抗体とともにインキュベートした。一次抗体でのインキュベーションに続き、ブロットを洗浄し、IRDye−800抗マウスまたはIRDye−680抗ウサギ抗体とともに1時間インキュベートした。徹底的な洗浄の後、ブロットを赤外線撮像システム(LI−COR)を用いて分析した。
前立腺がん細胞におけるカスパーゼ3/7誘導への化合物Aおよび化合物Bの効果
アポトーシスのマーカーであるカスパーゼ3/7活性を、化合物A(5μM)、化合物B(5μM)またはその両方で処理されたLNCaP細胞において発光カスパーゼ3/7分析を用いて測定した。カスパーゼ3/7活性を正規化し、未処理の対照サンプルのパーセンテージとしてプロットした。2つの独立した実験のデータ(N=1、N=2)が示され、繰り返し数2つの処理からの平均±標準偏差(mean ± std dev)を表す。
腫瘍細胞を、96ウェル白色組織培養プレートに、100μLの増殖培地(10%FBSを有する培地)またはCSS培地(10%チャコール処理済みウシ胎仔血清を有する培地)中に播種した。LNCaP細胞は、1ウェルにつき1,000個の細胞の密度で播種した。播種してから約24時間後、繰り返し数2つまたは3つで用意された細胞のプレートを、両方の発光カスパーゼ−3/7およびCTGの読取りのため、示された化合物で処理した。5日間のインキュベーションの終わりに、プレートの半分を溶解し、カスパーゼ−3/7活性を製造業者のプロトコルに従ってCaspase−Glo(R) 3/7 Assay(Promega)を用いて測定した。Caspase−Glo試薬を各プレートに添加し、少なくとも45分の間インキュベートし、発光シグナルをEnVision Multilabel Plate Reader上で0.1秒の積分時間で読み取った。残りのプレートを溶解し、ATPレベルをCTG分析を用いて測定した。カスパーゼ−3/7シグナルをATPシグナルに対して正規化した。正規化された値を対照ウェルのパーセンテージとして表した。
腫瘍細胞を、96ウェル白色組織培養プレートに、100μLの増殖培地(10%FBSを有する培地)またはCSS培地(10%チャコール処理済みウシ胎仔血清を有する培地)中に播種した。LNCaP細胞は、1ウェルにつき1,000個の細胞の密度で播種した。播種してから約24時間後、繰り返し数2つまたは3つで用意された細胞のプレートを、両方の発光カスパーゼ−3/7およびCTGの読取りのため、示された化合物で処理した。5日間のインキュベーションの終わりに、プレートの半分を溶解し、カスパーゼ−3/7活性を製造業者のプロトコルに従ってCaspase−Glo(R) 3/7 Assay(Promega)を用いて測定した。Caspase−Glo試薬を各プレートに添加し、少なくとも45分の間インキュベートし、発光シグナルをEnVision Multilabel Plate Reader上で0.1秒の積分時間で読み取った。残りのプレートを溶解し、ATPレベルをCTG分析を用いて測定した。カスパーゼ−3/7シグナルをATPシグナルに対して正規化した。正規化された値を対照ウェルのパーセンテージとして表した。
(付記)
(付記1)
(i)式(I)の化合物
および
(ii)式(II)の化合物
(付記2)
化合物(i)が、ジメチルスルホキシド、水和物、酢酸、エタノール、ニトロメタン、クロロベンゼン、1−ペンタノール、イソプロピルアルコール、エチレングリコールおよび3−メチル−1−ブタノールからなる群から選択される溶媒和物の形態にある、付記1に記載の組合せ物。
(付記3)
化合物(ii)が、トリス塩の形態にある、付記1に記載の組合せ物。
(付記4)
付記1、2または3に記載の組合せ物を、1種または2種以上の薬学上許容可能な担体とともに含む、組合せ物キット。
(付記5)
がんの治療のための薬剤の製造における付記1〜3のいずれかに記載の組合せ物の使用。
(付記6)
療法における使用のための付記1〜3のいずれかに記載の組合せ物。
(付記7)
がんを治療するのに使用するための付記1〜3のいずれかに記載の組合せ物。
(付記8)
付記1〜3に記載の組合せ物を、薬学上許容可能な希釈剤または担体とともに含む医薬組成物。
(付記9)
固体または液体の薬学上許容可能な担体または希釈剤、および付記1により規定される式Iの化合物および式IIの化合物を含む、経口摂取可能な固体化合物または滅菌注射可能な化合物。
(付記10)
固体または液体の薬学上許容可能な担体または希釈剤、および付記1により規定される式Iの化合物および式IIの化合物を含む、経口摂取可能な固体化合物または滅菌注射可能な化合物。
(付記11)
構造(I)の化合物の量が40mg〜160mgから選択される量であり、また、その量は1用量以上で1日あたり1回投与するのに適切であり、および構造(II)の化合物の量が50mg〜400mgから選択される量であり、また、その量は1日あたり1回投与するのに適切である、付記1もしくは付記2に記載の組合せ物または付記4に記載の組合せ物キット。
(付記12)
治療上有効量の、4−(3−(4−シアノ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−5,5−ジメチル−4−オキソ−2−チオキソイミダゾリジン−1−イル)−2−フルオロ−N−メチルベンズアミドまたはその薬学上許容可能な塩、および2−メチル−1−{[2−メチル−3−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−6−(4−モルホリニル)−1H−ベンゾイミダゾール−4−カルボン酸またはその薬学上許容可能な塩の組合せ物を含む、がんの治療における使用のための組合せ物または組合せ物キットであって、 組合せ物が特定期間内で投与され、および
組合せ物が継続時間の間投与される、組合せ物または組合せ物キット。
(付記13)
4−(3−(4−シアノ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−5,5−ジメチル−4−オキソ−2−チオキソイミダゾリジン−1−イル)−2−フルオロ−N−メチルベンズアミドの量が約40mg〜約160mgから選択され、また、その量は1用量以上で連日投与するのに適切であり、および2−メチル−1−{[2−メチル−3−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−6−(4−モルホリニル)−1H−ベンゾイミダゾール−4−カルボン酸の量が約50mg〜約400mgから選択され、また、その量は1日あたり1回投与するのに適切である、付記12に記載の組合せ物または組合せ物キット。
(付記14)
4−(3−(4−シアノ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−5,5−ジメチル−4−オキソ−2−チオキソイミダゾリジン−1−イル)−2−フルオロ−N−メチルベンズアミドおよび2−メチル−1−{[2−メチル−3−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−6−(4−モルホリニル)−1H−ベンゾイミダゾール−4−カルボン酸が、少なくとも7日の連続する日の間投与される、付記13に記載の組合せ物または組合せ物キット。
(付記15)
4−(3−(4−シアノ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−5,5−ジメチル−4−オキソ−2−チオキソイミダゾリジン−1−イル)−2−フルオロ−N−メチルベンズアミドまたはその薬学上許容可能な塩もしくは溶媒和物、および2−メチル−1−{[2−メチル−3−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−6−(4−モルホリニル)−1H−ベンゾイミダゾール−4−カルボン酸またはその薬学上許容可能な塩が、少なくとも5日の連続する日の間、お互いの12時間以内に投与される、付記13に記載の組合せ物または組合せ物キット。
(付記16)
4−(3−(4−シアノ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−5,5−ジメチル−4−オキソ−2−チオキソイミダゾリジン−1−イル)−2−フルオロ−N−メチルベンズアミドおよび2−メチル−1−{[2−メチル−3−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−6−(4−モルホリニル)−1H−ベンゾイミダゾール−4−カルボン酸が、少なくとも14日の連続する日の間投与される、付記15に記載の組合せ物または組合せ物キット。
(付記17)
化合物4−(3−(4−シアノ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−5,5−ジメチル−4−オキソ−2−チオキソイミダゾリジン−1−イル)−2−フルオロ−N−メチルベンズアミドが負荷投与量で1〜3日間最初に投与され、その後化合物の維持量の投与が続く、および/または化合物2−メチル−1−{[2−メチル−3−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−6−(4−モルホリニル)−1H−ベンゾイミダゾール−4−カルボン酸が負荷投与量で1〜3日間最初に投与され、その後化合物の維持量の投与が続く、付記1または付記4に記載の組合せ物または組合せ物キット。
(付記18)
4−(3−(4−シアノ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−5,5−ジメチル−4−オキソ−2−チオキソイミダゾリジン−1−イル)−2−フルオロ−N−メチルベンズアミドの類似体および2−メチル−1−{[2−メチル−3−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−6−(4−モルホリニル)−1H−ベンゾイミダゾール−4−カルボン酸を含む組合せ物。
(付記19)
類似体が、4−[7−(6−シアノ−5−トリフルオロメチルピリジン−3−イル)−8−オキソ−6−チオキソ−5,7−ジアザスピロ[3.4]オクト−5−イル]−2−フルオロ−N−メチルベンズアミドである、付記18に記載の組合せ物。
(付記20)
4−[7−(6−シアノ−5−トリフルオロメチルピリジン−3−イル)−8−オキソ−6−チオキソ−5,7−ジアザスピロ[3.4]オクト−5−イル]−2−フルオロ−N−メチルベンズアミドが、ジメチルスルホキシド溶媒和物の形態にある、付記18に記載の組合せ物。
(付記21)
付記18または19に記載の組合せ物を、1種または2種以上の薬学上許容可能な担体とともに含む組合せ物キット。
(付記23)
がんの治療のための薬剤の製造における付記18または19に記載の組合せ物の使用。
(付記24)
療法における使用のための付記18または19に記載の組合せ物。
(付記25)
がんを治療するのに使用するための付記18または19に記載の組合せ物。
(付記26)
付記18または19に記載の組合せ物を、薬学上許容可能な希釈剤または担体とともに含む医薬組成物。
(付記27)
類似体が、ODM−201である、付記18に記載の組合せ物。
(付記28)
療法における使用のための、治療上有効量の
(i)式(I)の化合物
および
(ii)式(II)の化合物
(付記29)
がんが、頭頸部がん、乳がん、肺がん、結腸がん、卵巣がん、前立腺がん、神経膠腫、神経膠芽腫、星状細胞腫、多形神経膠芽腫、バナヤン−ゾナナ症候群、カウデン病、レルミット・デュクロ病、炎症性乳がん、ウィルムス腫瘍、ユーイング肉腫、横紋筋肉腫、上衣腫、髄芽腫、腎がん、肝がん、黒色腫、膵臓がん、肉腫、骨肉腫、骨巨細胞腫、甲状腺がん、リンパ芽球性T細胞白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ球性白血病、ヘアリー細胞白血病、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、AML、慢性好中球性白血病、急性リンパ芽球性T細胞白血病、形質細胞腫、免疫芽球性大細胞型白血病、マントル細胞白血病、多発性骨髄腫、巨核芽球性白血病、多発性骨髄腫、急性巨核球性白血病、前骨髄球性白血病、赤白血病、悪性リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、リンパ芽球性T細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、濾胞性リンパ腫、神経芽細胞腫、膀胱がん、尿路上皮がん、外陰がん、子宮頸がん、子宮内膜がん、腎がん、中皮腫、食道がん、唾液腺がん、肝細胞がん、胃がん、上咽頭がん、頬がん、口腔がん、GIST(消化管間葉性腫瘍)および精巣がんから選択される、付記28に記載の方法。
(付記30)
がんが、前立腺がんである、付記28または29に記載の方法。
(付記31)
がんが、PTEN欠損性がんである、付記28または29に記載の方法。
(付記32)
化合物(i)が、ジメチルスルホキシド溶媒和物の形態であり、および化合物(ii)がトリス塩の形態にある、付記28〜31のいずれかに記載の方法。
(付記33)
治療上有効量の、特に4−(3−(4−シアノ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−5,5−ジメチル−4−オキソ−2−チオキソイミダゾリジン−1−イル)−2−フルオロ−N−メチルベンズアミドまたはその薬学上許容可能な塩もしくは溶媒和物、および2−メチル−1−{[2−メチル−3−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−6−(4−モルホリニル)−1H−ベンゾイミダゾール−4−カルボン酸またはその薬学上許容可能な塩の組合せ物を、治療を必要としているヒトへ投与することを含む、治療を必要としているヒトにおいてがんを治療する方法であって、組合せ物が特定期間内投与され、および組合せ物が継続時間の間投与される、方法。
(付記34)
4−(3−(4−シアノ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−5,5−ジメチル−4−オキソ−2−チオキソイミダゾリジン−1−イル)−2−フルオロ−N−メチルベンズアミドが、ジメチルスルホキシド溶媒和物の形態にある、付記33に記載の方法。
(付記35)
2−メチル−1−{[2−メチル−3−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−6−(4−モルホリニル)−1H−ベンゾイミダゾール−4−カルボン酸が、トリス塩の形態にある、付記33に記載の方法。
(付記36)
治療上有効量の、4−(3−(4−シアノ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−5,5−ジメチル−4−オキソ−2−チオキソイミダゾリジン−1−イル)−2−フルオロ−N−メチルベンズアミドの類似体またはその薬学上許容可能な塩もしくは溶媒和物、および2−メチル−1−{[2−メチル−3−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−6−(4−モルホリニル)−1H−ベンゾイミダゾール−4−カルボン酸またはその薬学上許容可能な塩の組合せ物を、治療を必要としているヒトへ投与することを含む、治療を必要としているヒトにおいてがんを治療する方法であって、組合せ物が特定期間内投与され、および組合せ物が継続時間の間投与される、方法。
(付記37)
類似体が、4−[7−(6−シアノ−5−トリフルオロメチルピリジン−3−イル)−8−オキソ−6−チオキソ−5,7−ジアザスピロ[3.4]オクト−5−イル]−2−フルオロ−N−メチルベンズアミドである、付記36に記載の方法。
(付記38)
4−[7−(6−シアノ−5−トリフルオロメチルピリジン−3−イル)−8−オキソ−6−チオキソ−5,7−ジアザスピロ[3.4]オクト−5−イル]−2−フルオロ−N−メチルベンズアミドがジメチルスルホキシド溶媒和物の形態にある、付記37に記載の方法。
(付記39)
類似体が、ODM−201である、付記36に記載の方法。
Claims (38)
- 化合物(i)が、ジメチルスルホキシド、水和物、酢酸、エタノール、ニトロメタン、クロロベンゼン、1−ペンタノール、イソプロピルアルコール、エチレングリコールおよび3−メチル−1−ブタノールからなる群から選択される溶媒和物の形態にある、請求項1に記載の組合せ物。
- 化合物(ii)が、トリス塩の形態にある、請求項1に記載の組合せ物。
- 請求項1、2または3に記載の組合せ物を、1種または2種以上の薬学上許容可能な担体とともに含む、組合せ物キット。
- がんの治療のための薬剤の製造における請求項1〜3のいずれかに記載の組合せ物の使用。
- 療法における使用のための請求項1〜3のいずれかに記載の組合せ物。
- がんを治療するのに使用するための請求項1〜3のいずれかに記載の組合せ物。
- 請求項1〜3に記載の組合せ物を、薬学上許容可能な希釈剤または担体とともに含む医薬組成物。
- 固体または液体の薬学上許容可能な担体または希釈剤、および請求項1により規定される式Iの化合物および式IIの化合物を含む、経口摂取可能な固体化合物または滅菌注射可能な化合物。
- 固体または液体の薬学上許容可能な担体または希釈剤、および請求項1により規定される式Iの化合物および式IIの化合物を含む、経口摂取可能な固体化合物または滅菌注射可能な化合物。
- 構造(I)の化合物の量が40mg〜160mgから選択される量であり、また、その量は1用量以上で1日あたり1回投与するのに適切であり、および構造(II)の化合物の量が50mg〜400mgから選択される量であり、また、その量は1日あたり1回投与するのに適切である、請求項1もしくは請求項2に記載の組合せ物または請求項4に記載の組合せ物キット。
- 治療上有効量の、4−(3−(4−シアノ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−5,5−ジメチル−4−オキソ−2−チオキソイミダゾリジン−1−イル)−2−フルオロ−N−メチルベンズアミドまたはその薬学上許容可能な塩、および2−メチル−1−{[2−メチル−3−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−6−(4−モルホリニル)−1H−ベンゾイミダゾール−4−カルボン酸またはその薬学上許容可能な塩の組合せ物を含む、がんの治療における使用のための組合せ物または組合せ物キットであって、 組合せ物が特定期間内で投与され、および
組合せ物が継続時間の間投与される、組合せ物または組合せ物キット。 - 4−(3−(4−シアノ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−5,5−ジメチル−4−オキソ−2−チオキソイミダゾリジン−1−イル)−2−フルオロ−N−メチルベンズアミドの量が約40mg〜約160mgから選択され、また、その量は1用量以上で連日投与するのに適切であり、および2−メチル−1−{[2−メチル−3−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−6−(4−モルホリニル)−1H−ベンゾイミダゾール−4−カルボン酸の量が約50mg〜約400mgから選択され、また、その量は1日あたり1回投与するのに適切である、請求項12に記載の組合せ物または組合せ物キット。
- 4−(3−(4−シアノ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−5,5−ジメチル−4−オキソ−2−チオキソイミダゾリジン−1−イル)−2−フルオロ−N−メチルベンズアミドおよび2−メチル−1−{[2−メチル−3−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−6−(4−モルホリニル)−1H−ベンゾイミダゾール−4−カルボン酸が、少なくとも7日の連続する日の間投与される、請求項13に記載の組合せ物または組合せ物キット。
- 4−(3−(4−シアノ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−5,5−ジメチル−4−オキソ−2−チオキソイミダゾリジン−1−イル)−2−フルオロ−N−メチルベンズアミドまたはその薬学上許容可能な塩もしくは溶媒和物、および2−メチル−1−{[2−メチル−3−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−6−(4−モルホリニル)−1H−ベンゾイミダゾール−4−カルボン酸またはその薬学上許容可能な塩が、少なくとも5日の連続する日の間、お互いの12時間以内に投与される、請求項13に記載の組合せ物または組合せ物キット。
- 4−(3−(4−シアノ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−5,5−ジメチル−4−オキソ−2−チオキソイミダゾリジン−1−イル)−2−フルオロ−N−メチルベンズアミドおよび2−メチル−1−{[2−メチル−3−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−6−(4−モルホリニル)−1H−ベンゾイミダゾール−4−カルボン酸が、少なくとも14日の連続する日の間投与される、請求項15に記載の組合せ物または組合せ物キット。
- 化合物4−(3−(4−シアノ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−5,5−ジメチル−4−オキソ−2−チオキソイミダゾリジン−1−イル)−2−フルオロ−N−メチルベンズアミドが負荷投与量で1〜3日間最初に投与され、その後化合物の維持量の投与が続く、および/または化合物2−メチル−1−{[2−メチル−3−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−6−(4−モルホリニル)−1H−ベンゾイミダゾール−4−カルボン酸が負荷投与量で1〜3日間最初に投与され、その後化合物の維持量の投与が続く、請求項1または請求項4に記載の組合せ物または組合せ物キット。
- 4−(3−(4−シアノ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−5,5−ジメチル−4−オキソ−2−チオキソイミダゾリジン−1−イル)−2−フルオロ−N−メチルベンズアミドの類似体および2−メチル−1−{[2−メチル−3−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−6−(4−モルホリニル)−1H−ベンゾイミダゾール−4−カルボン酸を含む組合せ物。
- 類似体が、4−[7−(6−シアノ−5−トリフルオロメチルピリジン−3−イル)−8−オキソ−6−チオキソ−5,7−ジアザスピロ[3.4]オクト−5−イル]−2−フルオロ−N−メチルベンズアミドである、請求項18に記載の組合せ物。
- 4−[7−(6−シアノ−5−トリフルオロメチルピリジン−3−イル)−8−オキソ−6−チオキソ−5,7−ジアザスピロ[3.4]オクト−5−イル]−2−フルオロ−N−メチルベンズアミドが、ジメチルスルホキシド溶媒和物の形態にある、請求項18に記載の組合せ物。
- 請求項18または19に記載の組合せ物を、1種または2種以上の薬学上許容可能な担体とともに含む組合せ物キット。
- がんの治療のための薬剤の製造における請求項18または19に記載の組合せ物の使用。
- 療法における使用のための請求項18または19に記載の組合せ物。
- がんを治療するのに使用するための請求項18または19に記載の組合せ物。
- 請求項18または19に記載の組合せ物を、薬学上許容可能な希釈剤または担体とともに含む医薬組成物。
- 類似体が、ODM−201である、請求項18に記載の組合せ物。
- がんが、頭頸部がん、乳がん、肺がん、結腸がん、卵巣がん、前立腺がん、神経膠腫、神経膠芽腫、星状細胞腫、多形神経膠芽腫、バナヤン−ゾナナ症候群、カウデン病、レルミット・デュクロ病、炎症性乳がん、ウィルムス腫瘍、ユーイング肉腫、横紋筋肉腫、上衣腫、髄芽腫、腎がん、肝がん、黒色腫、膵臓がん、肉腫、骨肉腫、骨巨細胞腫、甲状腺がん、リンパ芽球性T細胞白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ球性白血病、ヘアリー細胞白血病、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、AML、慢性好中球性白血病、急性リンパ芽球性T細胞白血病、形質細胞腫、免疫芽球性大細胞型白血病、マントル細胞白血病、多発性骨髄腫、巨核芽球性白血病、多発性骨髄腫、急性巨核球性白血病、前骨髄球性白血病、赤白血病、悪性リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、リンパ芽球性T細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、濾胞性リンパ腫、神経芽細胞腫、膀胱がん、尿路上皮がん、外陰がん、子宮頸がん、子宮内膜がん、腎がん、中皮腫、食道がん、唾液腺がん、肝細胞がん、胃がん、上咽頭がん、頬がん、口腔がん、GIST(消化管間葉性腫瘍)および精巣がんから選択される、請求項28に記載の方法。
- がんが、前立腺がんである、請求項28または29に記載の方法。
- がんが、PTEN欠損性がんである、請求項28または29に記載の方法。
- 化合物(i)が、ジメチルスルホキシド溶媒和物の形態であり、および化合物(ii)がトリス塩の形態にある、請求項28〜31のいずれかに記載の方法。
- 治療上有効量の、特に4−(3−(4−シアノ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−5,5−ジメチル−4−オキソ−2−チオキソイミダゾリジン−1−イル)−2−フルオロ−N−メチルベンズアミドまたはその薬学上許容可能な塩もしくは溶媒和物、および2−メチル−1−{[2−メチル−3−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−6−(4−モルホリニル)−1H−ベンゾイミダゾール−4−カルボン酸またはその薬学上許容可能な塩の組合せ物を、治療を必要としているヒトへ投与することを含む、治療を必要としているヒトにおいてがんを治療する方法であって、組合せ物が特定期間内投与され、および組合せ物が継続時間の間投与される、方法。
- 4−(3−(4−シアノ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−5,5−ジメチル−4−オキソ−2−チオキソイミダゾリジン−1−イル)−2−フルオロ−N−メチルベンズアミドが、ジメチルスルホキシド溶媒和物の形態にある、請求項33に記載の方法。
- 2−メチル−1−{[2−メチル−3−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−6−(4−モルホリニル)−1H−ベンゾイミダゾール−4−カルボン酸が、トリス塩の形態にある、請求項33に記載の方法。
- 治療上有効量の、4−(3−(4−シアノ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−5,5−ジメチル−4−オキソ−2−チオキソイミダゾリジン−1−イル)−2−フルオロ−N−メチルベンズアミドの類似体またはその薬学上許容可能な塩もしくは溶媒和物、および2−メチル−1−{[2−メチル−3−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−6−(4−モルホリニル)−1H−ベンゾイミダゾール−4−カルボン酸またはその薬学上許容可能な塩の組合せ物を、治療を必要としているヒトへ投与することを含む、治療を必要としているヒトにおいてがんを治療する方法であって、組合せ物が特定期間内投与され、および組合せ物が継続時間の間投与される、方法。
- 類似体が、4−[7−(6−シアノ−5−トリフルオロメチルピリジン−3−イル)−8−オキソ−6−チオキソ−5,7−ジアザスピロ[3.4]オクト−5−イル]−2−フルオロ−N−メチルベンズアミドである、請求項36に記載の方法。
- 4−[7−(6−シアノ−5−トリフルオロメチルピリジン−3−イル)−8−オキソ−6−チオキソ−5,7−ジアザスピロ[3.4]オクト−5−イル]−2−フルオロ−N−メチルベンズアミドがジメチルスルホキシド溶媒和物の形態にある、請求項37に記載の方法。
- 類似体が、ODM−201である、請求項36に記載の方法。
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WO2020097318A1 (en) * | 2018-11-09 | 2020-05-14 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Targeting the oncogenic transcription factor stat5 with mineralocorticoid analogues |
Citations (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2008540523A (ja) * | 2005-05-13 | 2008-11-20 | ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ カリフォルニア | ジアリールヒダントイン化合物 |
JP2009525348A (ja) * | 2006-02-03 | 2009-07-09 | イムクローン システムズ インコーポレイテッド | 前立腺癌の治療用アジュバントとしてのigf−irアンタゴニスト |
WO2012047538A1 (en) * | 2010-10-06 | 2012-04-12 | Glaxosmithkline Llc | Benzimidazole derivatives as pi3 kinase inhibitors |
WO2012119559A1 (en) * | 2011-03-10 | 2012-09-13 | Suzhou Kintor Pharmaceuticals,Inc. | Androgen receptor antagonists and uses thereof |
WO2013087004A1 (zh) * | 2011-12-14 | 2013-06-20 | Chen Yuanwei | 咪唑二酮类化合物及其用途 |
JP6346944B2 (ja) * | 2013-09-19 | 2018-06-20 | グラクソスミスクライン・リミテッド・ライアビリティ・カンパニーGlaxoSmithKline LLC | 組み合わせ薬物療法 |
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Patent Citations (6)
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---|---|---|---|---|
JP2008540523A (ja) * | 2005-05-13 | 2008-11-20 | ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ カリフォルニア | ジアリールヒダントイン化合物 |
JP2009525348A (ja) * | 2006-02-03 | 2009-07-09 | イムクローン システムズ インコーポレイテッド | 前立腺癌の治療用アジュバントとしてのigf−irアンタゴニスト |
WO2012047538A1 (en) * | 2010-10-06 | 2012-04-12 | Glaxosmithkline Llc | Benzimidazole derivatives as pi3 kinase inhibitors |
WO2012119559A1 (en) * | 2011-03-10 | 2012-09-13 | Suzhou Kintor Pharmaceuticals,Inc. | Androgen receptor antagonists and uses thereof |
WO2013087004A1 (zh) * | 2011-12-14 | 2013-06-20 | Chen Yuanwei | 咪唑二酮类化合物及其用途 |
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MOLECULAR CANCER THERAPEUTICS, vol. 12, no. 11, JPN6018008537, 21 August 2013 (2013-08-21), pages 2342 - 2355, ISSN: 0003993076 * |
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