ES2300767T3

ES2300767T3 - Derivados de quinazolina y su uso en el tratamiento del cancer.

Info

Publication number: ES2300767T3
Application number: ES04729678T
Authority: ES
Inventors: L. F. A. AstraZeneca R & D Alderley HENNEQUIN; Alleyn AstraZeneca R & D Alderley PLOWRIGHT
Original assignee: AstraZeneca AB
Current assignee: AstraZeneca AB
Priority date: 2003-04-30
Filing date: 2004-04-27
Publication date: 2008-06-16
Anticipated expiration: 2024-04-27
Also published as: DE602004011924D1; EP1622620B1; DE602004011924T2; EP1622620A1; US20060211714A1; JP4673839B2; HK1087613A1; ATE386530T1; GB0309850D0; WO2004096226A1; US7659279B2; JP2006525296A

Abstract

Un derivado de quinazolina de la fórmula I: (Ver fórmula) en la que: X1 es C(R3)2, en el que cada R3, que puede ser igual o diferente, se selecciona de hidrógeno y alquilo (C1-4); Q1 es pirrolidinilo; y en la que Q1 está enlazado al grupo X1-O mediante un átomo de carbono anular, y en la que Q1 está sustituido en la posición 1 con el grupo de la fórmula ZC(O); Z se selecciona de alquilo (C1-4), halógeno-alquilo (C1-4), hidroxi-alquilo (C1-4), alcoxi (C1-4)-alquilo (C1-4), amino-alquilo (C1-4), alquil (C1-4)-amino-alquilo (C1-4) y di-[alquil (C1-4)]amino-alquilo (C1-4), o Z es Q2, en el que Q2 es heterociclilo o heterociclil-alquilo (C1-4), y en la que cualquier grupo CH2 o CH3 dentro de un grupo Z, distinto de un grupo CH2 dentro de un anillo heterociclilo, tiene opcionalmente en cada uno de dicho grupo CH2 o CH3 uno o más sustituyentes halógeno o alquilo (C1-6), o un sustituyente seleccionado de hidroxi, ciano, amino, carboxi, carbamoilo, formilo, mercapto, sulfamoilo, alquenilo (C2-6), alquinilo (C2-6), alcoxi (C1-6), alquil (C1-6)-tio, alquil (C1-6)sulfinilo, alquil (C1-6)sulfonilo, alquil (C1-6)amino, di-[alquil (C1-6)]amino, alcoxi (C1-6)carbonilo, N-alquil (C1-6)carbamoilo, N,N-di-[alquil (C1-6)]-carbamoilo, alcanoilo (C2-6), alcanoil (C2-6)oxi, alcanoil (C2-6)amino, N-alquil (C1-6)-alcanoil (C2-6)amino, N-alquil (C1-6)sulfamoilo, N,N-di-[alquil (C1-6)]sulfamoilo, alcano (C1-6)-sulfonilamino y N-alquil (C1-6)-alcano (C1-6)-sulfonilamino, y en la que cada grupo heterociclilo dentro de Q1 o Z tiene opcionalmente uno o más sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de halógeno, trifluorometilo, ciano, nitro, hidroxi, amino, carboxi, carbamoilo, sulfamoilo, formilo, mercapto, alquilo (C1-6), alquenilo (C2-6), alquinilo (C2-6), alcoxi (C1-6), alquenil (C2-6)oxi, alquinil (C2-6)oxi, alquil (C1-6)tio, alquil (C1-6)-sulfinilo, alquil (C1-6)sulfonilo, alquil (C1-6)amino, di-[alquil (C1-6)]amino, alcoxi (C1-6)carbonilo, N-alquil (C1-6)carbamoilo, N,N-di-[alquil (C1-6)]-carbamoilo, alcanoilo (C2-6), alcanoil (C2-6)oxi, alcanoil (C2-6)amino, N-alquil (C1-6)-alcanoil (C2-6)amino, N-alquil (C1-6)sulfamoilo, N,N-di-[alquil (C1-6)]sulfamoilo, alcano (C1-6)sulfonilamino, y N-alquil (C1-6)-alcano (C1-6)-sulfonilamino, o de un grupo de la fórmula: (Ver fórmula) en la que X2 es un enlace directo o se selecciona de O, CO y N(R5), en el que R5 es hidrógeno o alquilo (C1-6), y R4 es halógeno-alquilo (C1-6), hidroxi-alquilo (C1-6), carboxi-alquilo (C1-6), alcoxi (C1-6)-alquilo (C1-6), ciano-alquilo (C1-6), amino-alquilo (C1-6), N-alquil (C1-6)amino-alquilo (C1-6), N,N-di-[alquil (C1-6)]amino-alquilo (C1-6), alcanoil (C2-6)amino-alquilo (C1-6), alcoxi (C1-6)-carbonil-amino-alquilo (C1-6), carbamoil-alquilo (C1-6), N-alquil (C1-6)carbamoil-alquilo (C1-6), N,N-di-[alquil (C1-6)]-carbamoil-alquilo (C1-6), alcanoil (C2-6)-alquilo (C1-6), alcanoil (C2-6)oxi-alquilo (C1-6) y alcoxi (C1-6)carbonil-alquilo (C1-6), y en la que cualquier grupo heterociclilo dentro de Q1 o Z tiene opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes oxo o tioxo; m es 0, 1 ó 2, y R1, cuando está presente, está situado en la posición 6 y/o 7; cada grupo R1, que puede ser igual o diferente, se selecciona de hidroxi, alcoxi (C1-6), alquenil (C2-6)oxi, alquinil (C2-6)oxi, o de un grupo de la fórmula: (Ver fórmula) en la que X3 es un enlace directo o es O, y Q3 es cicloalquilo (C3-7), cicloalquil (C3-7)-alquilo (C1-6), cicloalquenilo (C3-7), cicloalquenil (C3-7)-alquilo (C1-6), heterociclilo o heterociclil-alquilo (C1-6), o (R1)m es alquilen (C1-3)-dioxi, y en la que los átomos de carbono adyacentes en cualquier cadena de alquileno (C2-6) dentro de un sustituyente R1 se separan opcionalmente mediante la inserción, en la cadena, de un grupo seleccionado de O, S, SO, SO2, N(R6), CO, CH(OR6), CON(R6), N(R6)CO, SO2N(R6), N(R6)SO2, CH=CH y C=C, en los que R6 es hidrógeno o alquilo (C1-6), y en la que cualquier grupo CH2=CH- o HC=C- dentro de un sustituyente R1 tiene opcionalmente, en la posición CH2= o HC= terminal, un sustituyente seleccionado de halógeno, carboxi, carbamoilo, alcoxi (C1-6)carbonilo, N-alquil (C1-6)carbamoilo, N,N-di-[alquil (C1-6)]carbamoilo, amino-alquilo (C1-6), alquil (C1-6)amino-alquilo (C1-6) y di-[alquil (C1-6)]amino-alquilo (C1-6), o de un grupo de la fórmula: (Ver fórmula) en la que X4 es un enlace directo o se selecciona de CO y N(R7)CO, en el que R7 es hidrógeno o alquilo (C1-6), y Q4 es heterociclilo o heterociclil-alquilo (C1-6), y en la que cualquier grupo CH2 o CH3 dentro de un sustituyente R1, distinto de un grupo CH2 dentro de un anillo heterociclilo, tiene opcionalmente en cada uno de dicho grupo CH2 o CH3 uno o más sustituyentes halógeno o alquilo (C1-6), o un sustituyente seleccionado de hidroxi, ciano, amino, carboxi, carbamoilo, sulfamoilo, alcoxi (C1-6), alquil (C1-6)tio, alquil (C1-6)sulfinilo, alquil (C1-6)-sulfonilo, alquil (C1-6)amino, di-[alquil (C1-6)]amino, alcoxi (C1-6)carbonilo, N-alquil (C1-6)carbamoilo, N,N-di-[alquil (C1-6)]-carbamoilo, alcanoilo (C2-6), alcanoil (C2-6)oxi, alcanoil (C2-6)amino, N-alquil (C1-6)-alcanoil (C2-6)amino, N-alquil (C1-6)sulfamoilo, N,N-di-[alquil (C1-6)]sulfamoilo, alcano (C1-6)sulfonilamino y N-alquil (C1-6)-alcano (C1-6)sulfonilamino, o de un grupo de la fórmula: (Ver fórmula) en la que X5 es un enlace directo o se selecciona de O, S, SO, SO2, N(R8), CO, CH(OR8), CON(R8), N(R8)CO, SO2N(R8), N(R8)SO2, C(R8)2O, C(R8)2S y C(R8)2N(R8), en los que R8 es hidrógeno o alquilo (C1-6), y Q5 es cicloalquilo (C3-7), cicloalquil (C3-7)-alquilo (C1-6), cicloalquenilo (C3-7), cicloalquenil (C3-7)-alquilo (C1-6), heterociclilo o heterociclil-alquilo (C1-6), y en la que cualquier grupo heterociclilo dentro de un sustituyente en R1 tiene opcionalmente 1, 2 ó 3 sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de halógeno, trifluorometilo, ciano, nitro, hidroxi, amino, carboxi, carbamoilo, formilo, mercapto, alquilo (C1-6), alquenilo (C2-8), alquinilo (C2-8), alcoxi (C1-6), alquenil (C2-6)oxi, alquinil (C2-6)oxi, alquil (C1-6)tio, alquil (C1-6)-sulfinilo, alquil (C1-6)sulfonilo, alquil (C1-6)amino, di-[alquil (C1-6)]amino, alcoxi (C1-6)carbonilo, N-alquil (C1-6)carbamoilo, N,N-di-[alquil (C1-6)]carbamoilo, alcanoilo (C2-6), alcanoil (C2-6)oxi, alcanoil (C2-6)amino, N-alquil (C1-6)-alcanoil (C2-6)amino, N-alquil (C1-6)-sulfamoilo, N,N-di-[alquil (C1-6)]sulfamoilo, alcano (C1-6)sulfonilamino, y N-alquil (C1-6)-alcano (C1-6)-sulfonilamino, o de un grupo de la fórmula: (Ver fórmula) en la que X6 es un enlace directo o se selecciona de O, N(R10) y C(O), en el que R10 es hidrógeno o alquilo (C1-6), y R9 es halógeno-alquilo (C1-6), hidroxi-alquilo (C1-6), carboxi-alquilo (C1-6), alcoxi (C1-6)-alquilo (C1-6), ciano-alquilo (C1-6), amino-alquilo (C1-6), alquil (C1-6)-amino-alquilo (C1-6), di-[alquil (C1-6)]amino-alquilo (C1-6), alcanoil (C2-6)amino-alquilo (C1-6), alcoxi (C1-6)-carbonilamino-alquilo (C1-6), carbamoil-alquilo (C1-6), N-alquil (C1-6)carbamoil-alquilo (C1-6), N,N-di-[alquil (C1-6)]carbamoil-alquilo (C1-6), alcanoil (C2-6)-alquilo (C1-6) o alcoxi (C1-6)carbonil-alquilo (C1-6), y en la que cualquier grupo heterociclilo dentro de un sustituyente en R1 tiene opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes oxo o tioxo; Y se selecciona de halógeno, ciano, trifluorometilo, alquilo (C1-6), alquenilo (C2-6), alquinilo (C2-6) y alcoxi (C1-6); cada R2, que puede ser igual o diferente, se selecciona de halógeno, ciano, nitro, hidroxi, amino, carboxi, carbamoilo, sulfamoilo, trifluorometilo, alquilo (C1-6), alquenilo (C2-8), alquinilo (C2-8), alcoxi (C1-6), alquenil (C2-6)-oxi, alquinil (C2-6)oxi, alquil (C1-6)tio, alquil (C1-6)-sulfinilo, alquil (C1-6)sulfonilo, alquil (C1-6)amino, di-[alquil (C1-6)]amino, alcoxi (C1-6)carbonilo, N-alquil (C1-6)carbamoilo, N,N-di-[alquil (C1-6)]carbamoilo, N-alquil (C1-6)sulfamoilo, N,N-di-[alquil (C1-6)]sulfamoilo; y a es 0, 1, 2, 3 ó 4; o una sal farmacéuticamente acceptable del mismo.

Description

Derivados de quinazolina y su uso en el tratamiento del cáncer.

La invención se refiere a ciertos derivados de quinazolina nuevos, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, que poseen actividad antitumoral y, en consecuencia, son útiles en métodos de tratamiento del cuerpo humano o animal. La invención también se refiere a procedimientos para la fabricación de dichos derivados de quinazolina, a composiciones farmacéuticas que los contienen, y a su uso en métodos terapéuticos, por ejemplo en la fabricación de medicamentos para uso en la prevención o tratamiento de la enfermedad de tumores sólidos en un animal de sangre caliente, tal como el hombre.

Muchos de los actuales regímenes de tratamiento para enfermedades que resultan de la regulación anormal de la proliferación celular, tales como psoriasis y cáncer, utilizan compuestos que inhiben la síntesis de ADN y la proliferación celular. Hasta la fecha, los compuestos usados en tales tratamientos son generalmente tóxicos para las células; sin embargo, sus efectos potenciados, sobre células que se dividen rápidamente, tales como células tumorales, pueden ser beneficiosos. Actualmente se están desarrollando enfoques alternativos a estos agentes antitumorales citotóxicos, por ejemplo inhibidores selectivos de las rutas de señalización celular. Estos tipos de inhibidores probablemente tengan el potencial para presentar una mejor selectividad de acción contra células tumorales, y así es probable que reduzcan la probabilidad de los efectos secundarios indeseados que posee la terapia.

Las células eucariotas responden continuamente a muchas señales extracelulares diversas que permiten la comunicación entre las células en un organismo. Estas señales regulan una amplia variedad de respuestas físicas en la célula, incluyendo la proliferación, diferenciación, apoptosis y movilidad. Las señales extracelulares toman la forma de una variedad diversa de factores solubles, incluyendo factores de crecimiento así como factores paracrinos y endocrinos. Mediante la unión a receptores transmembránicos específicos, estos ligandos integran la señal extracelular a las rutas de señalización intracelular, transduciendo por lo tanto la señal a través de la membrana plasmática, y permitiendo que la célula individual responda a sus señales extracelulares. Muchos de estos procesos de transducción de señales utilizan el proceso reversible de la fosforilación de proteínas que están implicadas en la promoción de estas diversas respuestas celulares. El estado de la fosforilación de proteínas diana está regulado por quinasas y fosfatasas específicas que son responsables de la regulación de alrededor de un tercio de todas las proteínas codificadas por el genoma de mamíferos. Puesto que la fosforilación es un mecanismo regulador tan importante en el proceso de transducción de señales, no es sorprendente por lo tanto que las aberraciones en estas rutas intracelulares den como resultado un crecimiento y diferenciación celular anormal, y promuevan así la transformación celular (revisado en Cohen et al, Curr Opin Chem Biol, 1999, 3, 459-465).

Se ha demostrado ampliamente que un número de estas tirosina quinasas mutan a formas constitutivamente activas, y/o, cuando se sobreexpresan, dan como resultado la transformación de una variedad de células humanas. Estas formas mutadas y sobreexpresadas de la quinasa están presentes en una gran proporción de tumores humanos (repasado en Kolibaba et al, Biochimica et Biophysica Acta, 1997, 133, F217-F248). Puesto que las tirosina quinasas desempeñan papeles fundamentales en la proliferación y diferenciación de una variedad de tejidos, se ha centrado mucha atención en estas enzimas en el desarrollo de nuevas terapias contra el cáncer. Esta familia de enzimas se divide en dos grupos - tirosina quinasas receptoras y no receptoras, por ejemplo receptores de EGF y la familia de SRC, respectivamente. A partir de los resultados de un gran número de estudios, incluyendo el Proyecto de Genoma Humano, se han identificado en el genoma humano alrededor de 90 tirosina quinasas, de las cuales 58 son del tipo receptoras y 32 son del tipo no receptoras. Éstas se pueden dividir en compartimientos en 20 subfamilias de tirosina quinasas receptoras y 10 subfamilias de tirosina quinasas no receptoras (Robinson et al, Oncogene, 2000, 19, 5548-5557).

Las tirosina quinasas receptoras son de particular importancia en la transmisión de señales mitógenas que inician la replicación celular. Estas grandes glucoproteínas, que se extienden a través de la membrana plasmática de la célula, poseen un dominio de unión extracelular para sus ligandos específicos (tales como el Factor de Crecimiento Epidérmico (EGF) para el Receptor de EGF). La unión del ligando da como resultado la activación de la actividad enzimática de la quinasa del receptor, que está codificada por la porción intracelular del receptor. Esta actividad fosforila aminoácidos de tirosina claves en proteínas diana, dando como resultado la transducción de señales proliferativas a través de la membrana plasmática de la célula.

Se sabe que la familia de erbB de tirosina quinasas receptoras, que incluye EGFR, erbB2, erbB3 y erbB4, están implicadas frecuentemente en la conducción de la proliferación y supervivencia de células tumorales (repasado en Olayioye et al., EMBO J., 2000, 19, 3159). Un mecanismo en el que esto se puede lograr es mediante la sobreexpresión del receptor al nivel de la proteína, generalmente como resultado de la amplificación génica. Esto se ha observado en muchos cánceres humanos habituales (repasado en Klapper et al., Adv. Cancer Res., 2000, 77, 25), tales como cáncer de mama (Sainsbury et al., Brit. J. Cancer, 1988, 58, 458; Guerin et al., Oncogene Res., 1988, 3, 21; Slamon et al., Science, 1989, 244, 707; Klijn et al., Breast Cancer Res. Treat., 1994, 29, 73 y repasado en Salomon et al., Crit. Rev. Oncol. Hematol., 1995, 19, 183), cánceres de pulmón no microcíticos (NSCLC) incluyendo adenocarcinomas (Cerny et al., Brit. J. Cancer, 1986, 54, 265; Reubi et al., Int. J. Cancer, 1990, 45, 269; Rusch et al., Cancer Research, 1993, 53, 2379; Brabender et al., Clin. Cancer Res., 2001, 7, 1850), así como otros cánceres del pulmón (Hendler et al., Cancer Cells, 1989, 7, 347; Ohsaki et al., Oncol. Rep., 2000, 7, 603), cáncer de vejiga (Neal et al., Lancet, 1985, 366; Chow et al., Clin. Cancer Res., 2001, 7, 1957, Zhau et al., Mol Carcinog., 3, 254), cáncer esofágico (Mukaida et al., Cancer, 1991, 68, 142), cáncer gastrointestinal tal como cáncer de colon, rectal o de estómago (Bolen et al., Oncogene Res., 1987, 1, 149; Kapitanovic et al., Gastroenterology, 2000, 112, 1103; Ross et al., Cancer Invest., 2001, 19, 554), cáncer de la próstata (Visakorpi et al., Histochem. J., 1992, 24, 481; Kumar et al., 2000, 32, 73; Scher et al., J. Natl. Cancer Inst., 2000, 92, 1866), leucemia (Konaka et al., Cell, 1984, 37, 1035, Martin-Subero et al., Cancer Genet Cytogenet., 2001, 127, 174), ovárico (Hellstrom et al., Cancer Res., 2001, 61, 2420), de cabeza y de cuello (Shiga et al., Head Neck, 2000, 22, 599) o cáncer pancreático (Ovotny et al., Neoplasma, 2001, 48, 188). Puesto que más tejidos de tumores humanos se ensayan para la expresión de la familia de erbB de tirosina quinasas receptoras, es de esperar que su prevalencia e importancia tan extendidas se potenciarán adicionalmente en el futuro.

Como consecuencia de la mala regulación de uno o más de estos receptores, se cree ampliamente que muchos tumores se hacen clínicamente más agresivos y así se correlacionan con un peor pronóstico para el paciente (Brabender et al., Clin. Cancer Res., 2001, 7, 1850; Ross et al., Cancer Investigation, 2001, 19, 554, Yu et al., Bioessays, 2000, 22.7, 673). Además de estos hallazgos clínicos, una abundancia de información preclínica sugiere que la familia de erbB de tirosina quinasas receptoras está implicada en la transformación celular. Esto incluye las observaciones de que muchas estirpes celulares tumorales sobreexpresan uno o más de los receptores de erbB, y de que EGFR o erbB2, cuando se transfectan en células no tumorales, tienen la capacidad para transformar estas células. Este potencial tumorígeno se ha verificado adicionalmente puesto que los ratones transgénicos que sobreexpresan erbB2 desarrollan espontáneamente tumores en la glándula mamaria. Además de esto, un número de estudios preclínicos ha demostrado que se pueden inducir efectos antiproliferativos eliminando una o más actividades de erbB mediante inhibidores de tipo moléculas pequeñas, anticuerpos negativos o inhibidores dominantes (repasado en Mendelsohn et al., Oncogene, 2000, 19, 6550). De este modo, se ha reconocido que los inhibidores de estas tirosina quinasas receptoras serían valiosos como un inhibidor selectivo de la proliferación de células cancerígenas de mamíferos (Yaish et al., Science, 1988, 242, 933, Kolibaba et al, Biochimica et Biophysica Acta, 1997, 133, F217-F248; Al-Obeidi et al., 2000, Oncogene, 19, 5690-5701; Mendelsohn et al, 2000, Oncogene, 19, 6550-6565). Además de estos datos preclínicos, los hallazgos usando anticuerpos inhibidores contra EGFR y erbB2 (c-225 y trastuzumab respectivamente) han demostrado ser beneficiosos, en el hospital, para el tratamiento de tumores sólidos seleccionados (repasado en Mendelsohn et al., 2000, Oncogene, 19, 6550-6565).

La amplificación y/o actividad de miembros de tirosina quinasas receptoras de tipo erbB se han detectado y de este modo se han visto implicados en el desempeño de un papel en un número de trastornos proliferativos no tumorales, tales como psoriasis (Ben-Bassat, Curr. Pharm. Des., 2000, 6, 933; Elder et al., Science, 1989, 243, 811), hiperplasia prostática benigna (BPH) (Kumar et al., Int. Urol. Nephrol., 2000, 32, 73), aterosclerosis y restenosis (Bokemeyer et al., Kidney Int., 2000, 58, 549). Por lo tanto, es de esperar que los inhibidores de tirosina quinasas receptoras de tipo erbB serán útiles en el tratamiento de estos y de otros trastornos no tumorales de proliferación celular excesiva. Las Solicitudes de Patentes Internacionales WO 96/33977, WO 96/33978, WO 96/33979, WO 96/33980 y WO 96/33981 describen que ciertos derivados de quinazolina, que tienen un sustituyente anilino en la posición 4, poseen actividad inhibidora de tirosina quinasas receptoras.

G. W. Rewcastle et al (J. Med. Chem. 1995, 38, 3428-3487) describe un repaso de la relación de la actividad con la estructura, de diversos derivados de quinazolina, incluyendo un número de compuestos sustituidos en 5. Sin embargo, se afirma que tales compuestos sustituidos en 5 tienen baja actividad in-vitro como inhibidores de tirosinas quinasas de EGFR, en comparación con quinazolinas sustituidas en las posiciones 6 y 7.

El documento WO 96/09294 describe derivados de 4-anilinoquinazolina, incluyendo derivados de quinazolina 5-cloro y 5-metoxi sustituidos, como inhibidores de proteína tirosina quinasas.

El documento WO96/15118 describe ciertos derivados de 4-anilinoquinazolina que están sustituidos en la anilina con ciertos grupos arílicos o heteroarílicos. Se afirma que los compuestos son inhibidores de tirosina quinasas receptoras de clase 1. La Solicitud de Patente Internacional WO 97/03069 también describe ciertos derivados de quinazolina sustituidos en 4, y afirma que los compuestos son inhibidores de tirosina quinasas de erbB2.

El documento WO97/30034 describe derivados de 4-anilinoquinazolina que están sustituidos en la anilina con ciertos grupos arílicos o heteroarílicos, y que también están sustituidos en la posición 6 en la quinazolina con ciertos grupos arílicos o heteroarílicos. Estos compuestos son también inhibidores de tirosina quinasas receptoras de clase 1.

El documento WO01/21596 describe el uso de derivados de 4-anilinoquinazolina como inhibidores de aurora 2 quinasas.

No hay ninguna descripción, en los documentos WO96/15118, WO97/03069, WO97/30034 o WO01/21596, de ningún compuesto sustituido en la posición 5 en el anillo de quinazolina.

La Solicitud de Patente Internacional WO01/94341 describe que ciertos derivados de quinazolina que portan un sustituyente en 5 son inhibidores de la familia de Src de tirosina quinasas no receptoras, tales como c-Src, c-Yes y c-Fyn.

Ningún documento de la técnica anterior describe 4-anilinoquinazolinas que estén sustituidas en la posición 5 con un sustituyente pirrolidinilmetoxi, que está sustituido en un átomo de nitrógeno anular con un grupo alcanoilo opcionalmente sustituido.

Sorprendentemente se ha encontrado ahora que ciertos derivados de quinazolina sustituidos en 5 poseen una potente actividad antitumoral. En particular, los compuestos de la presente invención poseen una potente actividad antitumoral. Sin desear sugerir que los compuestos descritos en la presente invención poseen actividad farmacológica sólo en virtud de un efecto sobre un único proceso biológico, se cree que los compuestos proporcionan un efecto antitumoral mediante la inhibición de uno o más de la familia de erbB de tirosina quinasas receptoras que están implicadas en las etapas de transducción de señales que conducen a la proliferación de células tumorales. En particular, se cree que los compuestos de la presente invención proporcionan un efecto antitumoral mediante la inhibición de tirosina quinasas receptoras de EGFR y/o erbB2.

Generalmente, los compuestos de la presente invención poseen una potente actividad inhibidora frente a la familia de tirosina quinasas receptoras de erbB, por ejemplo inhibiendo tirosina quinasas receptoras de EGFR y/o erbB2 y/o erbB4, a la vez que poseen una actividad inhibidora menos potente frente a otras quinasas. Además, muchos de los compuestos de la presente invención poseen una potencia sustancialmente mejor frente al EGFR que con respecto a aquella de la tirosina quinasa de erbB2. Esto tiene la ventaja de permitir una inhibición muy selectiva de tirosina quinasas de EGFR, incluso dentro de la familia de erbB de receptores. La invención también incluye compuestos que son activos frente a todas o a una combinación de tirosina quinasas receptoras de EGFR, erbB2 y erbB4, proporcionando de este modo potencialmente tratamientos para enfermedades mediadas por una o más de estas tirosina quinasas receptoras.

Generalmente, los compuestos de la presente invención muestran propiedades físicas favorables tales como una elevada solubilidad, a la vez que retienen una elevada actividad antiproliferativa.

Según un primer aspecto de la invención, se proporciona un derivado de quinazolina de la fórmula I:

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1

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en la que:

X^{1} es C(R^{3})_{2}, en el que cada R^{3}, que puede ser igual o diferente, se selecciona de hidrógeno y alquilo (C1-4);

Q^{1} es pirrolidinilo;

y en la que Q^{1} está enlazado al grupo X^{1}-O mediante un átomo de carbono anular,

y en la que Q^{1} está sustituido en la posición 1 con el grupo de la fórmula ZC(O);

Z se selecciona de alquilo (C1-4), halógeno-alquilo (C1-4), hidroxi-alquilo (C1-4), alcoxi (C1-4)alquilo (C1-4), amino-alquilo (C1-4), alquil (C1-4)-amino-alquilo (C1-4) y di-[alquil (C1-4)]amino-alquilo (C1-4),

o Z es Q^{2}, en el que Q^{2} es heterociclilo o heterociclil-alquilo (C1-4),

y en la que cualquier grupo CH_{2} o CH_{3} dentro de un grupo Z, distinto de un grupo CH_{2} dentro de un anillo heterociclilo, tiene opcionalmente en cada uno de dicho grupo CH_{2} o CH_{3} uno o más sustituyentes halógeno o alquilo (C1-6), o un sustituyente seleccionado de hidroxi, ciano, amino, carboxi, carbamoilo, formilo, mercapto, sulfamoilo, alquenilo (C2-6), alquinilo (C2-6), alcoxi (C1-6), alquil (C1-6)-tio, alquil (C1-6)sulfinilo, alquil (C1-6)sulfonilo, alquil (C1-6)amino, di-[alquil (C1-6)]amino, alcoxi (C1-6)carbonilo, N-alquil (C1-6)carbamoilo, N,N-di-[alquil (C1-6)]-carbamoilo, alcanoilo (C2-6), alcanoil (C2-6)oxi, alcanoil (C2-6)amino, N-alquil (C1-6)-alcanoil (C2-6)amino, N-alquil (C1-6)sulfamoilo, N,N-di-[alquil (C1-6)]sulfamoilo, alcano (C1-6)sulfonilamino y N-alquil (C1-6)-alcano (C1-6)-sulfonilamino,

y en la que cada grupo heterociclilo dentro de Q^{1} o Z tiene opcionalmente uno o más (por ejemplo 1, 2 ó 3) sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de halógeno, trifluorometilo, ciano, nitro, hidroxi, amino, carboxi, carbamoilo, sulfamoilo, formilo, mercapto, alquilo (C1-6), alquenilo (C2-6), alquinilo (C2-6), alcoxi (C1-6), alquenil (C2-6)oxi, alquinil (C2-6)oxi, alquil (C1-6)tio, alquil (C1-6)sulfinilo, alquil (C1-6)sulfonilo, alquil (C1-6)amino, di-[alquil (C1-6)]amino, alcoxi (C1-6)carbonilo, N-alquil (C1-6)carbamoilo, N,N-di-[alquil (C1-6)]-carbamoilo, alcanoilo (C2-6), alcanoil (C2-6)oxi, alcanoil (C2-6)amino, N-alquil (C1-6)-alcanoil (C2-6)amino, N-alquil (C1-6)sulfamoilo, N,N-di-[alquil (C1-6)]sulfamoilo, alcano (C1-6)sulfonilamino, y N-alquil (C1-6)-alcano (C1-6)-sulfonilamino, o de un grupo de la fórmula:

-X^{2}-R^{4}

en la que X^{2} es un enlace directo o se selecciona de O, CO y N(R^{5}), en el que R^{5} es hidrógeno o alquilo (C1-6), y R^{4} es halógeno-alquilo (C1-6), hidroxi-alquilo (C1-6), carboxi-alquilo (C1-6), alcoxi (C1-6)-alquilo (C1-6), ciano-alquilo (C1-6), amino-alquilo (C1-6), N-alquil (C1-6)amino-alquilo (C1-6), N,N-di-[alquil (C1-6)]amino-alquilo (C1-6), alcanoil (C2-6)amino-alquilo (C1-6), alcoxi (C1-6)-carbonil-amino-alquilo (C1-6), carbamoil-alquilo (C1-6), N-alquil (C1-6)carbamoil-alquilo (C1-6), N,N-di-[alquil (C1-6)]-carbamoil-alquilo (C1-6), alcanoil (C2-6)-alquilo (C1-6), alcanoil (C2-6)oxi-alquilo (C1-6) y alcoxi (C1-6)carbonil-alquilo (C1-6),

y en la que cualquier grupo heterociclilo dentro de Q^{1} o Z tiene opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes oxo o tioxo;

m es 0, 1 ó 2, y R^{1}, cuando está presente, está situado en la posición 6 y/o 7;

cada grupo R^{1}, que puede ser igual o diferente, se selecciona de hidroxi, alcoxi (C1-6), alquenil (C2-6)oxi, alquinil (C2-6)oxi, o de un grupo de la fórmula:

Q^{3}-X^{3}-

en la que X^{3} es un enlace directo o es O, y Q^{3} es cicloalquilo (C3-7), cicloalquil (C3-7)-alquilo (C1-6), cicloalquenilo (C3-7), cicloalquenil (C3-7)-alquilo (C1-6), heterociclilo o heterociclil-alquilo (C1-6), o (R^{1})_{m} es alquilen (C1-3)-dioxi,

y en la que los átomos de carbono adyacentes en cualquier cadena de alquileno (C2-6) dentro de un sustituyente R^{1} se separan opcionalmente mediante la inserción, en la cadena, de un grupo seleccionado de O, S, SO, SO_{2}, N(R^{6}), CO, CH(OR^{6}), CON(R^{6}), N(R^{6})CO, SO_{2}N(R^{6}), N(R^{6})SO_{2}, CH=CH y C=C, en los que R^{6} es hidrógeno o alquilo (C1-6),

y en la que cualquier grupo CH_{2}=CH- o HC\equivC- dentro de un sustituyente R^{1} tiene opcionalmente, en la posición CH_{2}= o HC\equiv terminal, un sustituyente seleccionado de halógeno, carboxi, carbamoilo, alcoxi (C1-6)carbonilo, N-alquil (C1-6)carbamoilo, N,N-di-[alquil (C1-6)]carbamoilo, amino-alquilo (C1-6), alquil (C1-6)amino-alquilo (C1-6) y di-[alquil (C1-6)]amino-alquilo (C1-6), o de un grupo de la fórmula:

Q^{4}-X^{4}-

en la que X^{4} es un enlace directo o se selecciona de CO y N(R^{7})CO, en el que R^{7} es hidrógeno o alquilo (C1-6), y Q^{4} es heterociclilo o heterociclil-alquilo (C1-6),

y en la que cualquier grupo CH_{2} o CH_{3} dentro de un sustituyente R^{1}, distinto de un grupo CH_{2} dentro de un anillo heterociclilo, tiene opcionalmente en cada uno de dicho grupo CH_{2} o CH_{3} uno o más sustituyentes halógeno o alquilo (C1-6), o un sustituyente seleccionado de hidroxi, ciano, amino, carboxi, carbamoilo, sulfamoilo, alcoxi (C1-6), alquil (C1-6)tio, alquil (C1-6)sulfinilo, alquil (C1-6)-sulfonilo, alquil (C1-6)amino, di-[alquil (C1-6)]amino, alcoxi (C1-6)carbonilo, N-alquil (C1-6)carbamoilo, N,N-di-[alquil (C1-6)]-carbamoilo, alcanoilo (C2-6), alcanoil (C2-6)oxi, alcanoil (C2-6)amino, N-alquil (C1-6)-alcanoil (C2-6)amino, N-alquil (C1-6)sulfamoilo, N,N-di-[alquil (C1-6)]sulfamoilo, alcano (C1-6)sulfonilamino y N-alquil (C1-6)-alcano (C1-6)sulfonilamino, o de un grupo de la
fórmula:

-X^{5}-Q^{5}

en la que X^{5} es un enlace directo o se selecciona de O, S, SO, SO_{2}, N(R^{8}), CO, CH(OR^{8}), CON(R^{8}), N(R^{8})CO, SO_{2}N(R^{8}), N(R^{8})SO_{2}, C(R^{8})_{2}O, C(R^{8})_{2}S y C(R^{8})_{2}N(R^{8}), en los que R^{8} es hidrógeno o alquilo (C1-6), y Q^{5} es cicloalquilo (C3-7), cicloalquil (C3-7)-alquilo (C1-6), cicloalquenilo (C3-7), cicloalquenil (C3-7)-alquilo (C1-6), heterociclilo o heterociclil-alquilo (C1-6),

y en la que cualquier grupo heterociclilo dentro de un sustituyente en R^{1} tiene opcionalmente 1, 2 ó 3 sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de halógeno, trifluorometilo, ciano, nitro, hidroxi, amino, carboxi, carbamoilo, formilo, mercapto, alquilo (C1-6), alquenilo (C2-8), alquinilo (C2-8), alcoxi (C1-6), alquenil (C2-6)oxi, alquinil (C2-6)oxi, alquil (C1-6)tio, alquil (C1-6)-sulfinilo, alquil (C1-6)sulfonilo, alquil (C1-6)amino, di-[alquil (C1-6)]amino, alcoxi (C1-6)carbonilo, N-alquil (C1-6)carbamoilo, N,N-di-[alquil (C1-6)]carbamoilo, alcanoilo (C2-6), alcanoil (C2-6)oxi, alcanoil (C2-6)amino, N-alquil (C1-6)-alcanoil (C2-6)amino, N-alquil (C1-6)-sulfamoilo, N,N-di-[alquil (C1-6)]sulfamoilo, alcano (C1-6)sulfonilamino, y N-alquil (C1-6)-alcano (C1-6)-sulfonilamino, o de un grupo de la fórmula:

-X^{6}-R^{9}

en la que X^{6} es un enlace directo o se selecciona de O, N(R^{10}) y C(O), en el que R^{10} es hidrógeno o alquilo (C1-6), y R^{9} es halógeno-alquilo (C1-6), hidroxi-alquilo (C1-6), carboxi-alquilo (C1-6), alcoxi (C1-6)-alquilo (C1-6), ciano-alquilo (C1-6), amino-alquilo (C1-6), alquil (C1-6)-amino-alquilo (C1-6), di-[alquil (C1-6)]amino-alquilo (C1-6), alcanoil (C2-6)amino-alquilo (C1-6), alcoxi (C1-6)-carbonilamino-alquilo (C1-6), carbamoil-alquilo (C1-6), N-alquil (C1-6)carbamoil-alquilo (C1-6), N,N-di-[alquil (C1-6)]carbamoil-alquilo (C1-6), alcanoil (C2-6)-alquilo (C1-6) o alcoxi (C1-6)carbonil-alquilo (C1-6),

y en la que cualquier grupo heterociclilo dentro de un sustituyente en R^{1} tiene opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes oxo o tioxo;

Y se selecciona de halógeno, ciano, trifluorometilo, alquilo (C1-6), alquenilo (C2-6), alquinilo (C2-6) y alcoxi (C1-6);

cada R^{2}, que puede ser igual o diferente, se selecciona de halógeno, ciano, nitro, hidroxi, amino, carboxi, carbamoilo, sulfamoilo, trifluorometilo, alquilo (C1-6), alquenilo (C2-8), alquinilo (C2-8), alcoxi (C1-6), alquenil (C2-6)-oxi, alquinil (C2-6)oxi, alquil (C1-6)tio, alquil (C1-6)-sulfinilo, alquil (C1-6)sulfonilo, alquil (C1-6)amino, di-[alquil (C1-6)]amino, alcoxi (C1-6)carbonilo, N-alquil (C1-6)carbamoilo, N,N-di-[alquil (C1-6)]carbamoilo, N-alquil (C1-6)sulfamoilo, N,N-di-[alquil (C1-6)]sulfamoilo; y

a es 0, 1, 2, 3 ó 4;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Según otro aspecto de la invención, se proporciona un derivado de quinazolina de la fórmula I como se define aquí anteriormente, en la que X^{1}, Q^{1}, R^{1}, R^{2}, a, m e Y son como se definen anteriormente; y

Z se selecciona de halógeno-alquilo (C1-4), hidroxi-alquilo (C1-4), alcoxi (C1-4)-alquilo (C1-4), amino-alquilo (C1-4), alquil (C1-4)amino-alquilo (C1-4) y di-[alquil (C1-4)]-amino-alquilo (C1-4),

o Z es Q^{2}, en el que Q^{2} es heterociclilo o heterociclil-alquilo (C1-4), y en el que el heterociclilo en Q^{2} contiene al menos 1 heteroátomo de nitrógeno, y opcionalmente 1 ó 2 heteroátomos adicionales seleccionados de oxígeno, nitrógeno y azufre,

y en la que cualquier grupo CH_{2} o CH_{3} dentro de un grupo Z, distinto de un grupo CH_{2} dentro de un anillo heterociclilo, tiene opcionalmente en cada uno de dicho grupo CH_{2} o CH_{3} uno o más sustituyentes halógeno o alquilo (C1-6), o un sustituyente seleccionado de hidroxi, ciano, amino, carboxi, carbamoilo, formilo, mercapto, sulfamoilo, alquenilo (C2-6), alquinilo (C2-6), alcoxi (C1-6), alquil (C1-6)-tio, alquil (C1-6)sulfinilo, alquil (C1-6)sulfonilo, alquil (C1-6)amino, di-[alquil (C1-6)]amino, alcoxi (C1-6)-carbonilo, N-alquil (C1-6)carbamoilo, N,N-di-[alquil (C1-6)]carbamoilo, alcanoilo (C2-6), alcanoil (C2-6)oxi, alcanoil (C2-6)amino, N-alquil (C1-6)-alcanoil (C2-6)amino, N-alquil (C1-6)sulfamoilo, N,N-di-[alquil (C1-6)]-sulfamoilo, alcano (C1-6)sulfonilamino y N-alquil (C1-6)-alcano (C1-6)sulfonilamino,

y en la que cualquier grupo heterociclilo dentro de Q^{1} ó Z tiene opcionalmente uno o más (por ejemplo 1, 2 ó 3) sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de halógeno, trifluorometilo, ciano, nitro, hidroxi, amino, carboxi, carbamoilo, sulfamoilo, formilo, mercapto, alquilo (C1-6), alquenilo (C2-6), alquinilo (C2-6), alcoxi (C1-6), alquenil (C2-6)oxi, alquinil (C2-6)oxi, alquil (C1-6)tio, alquil (C1-6)sulfinilo, alquil (C1-6)sulfonilo, alquil (C1-6)amino, di-[alquil (C1-6)]amino, alcoxi (C1-6)-carbonilo, N-alquil (C1-6)carbamoilo, N,N-di-[alquil (C1-6)]carbamoilo, alcanoilo (C2-6), alcanoil (C2-6)oxi, alcanoil (C2-6)amino, N-alquil (C1-6)-alcanoil (C2-6)amino, N-alquil (C1-6)sulfamoilo, N,N-di-[alquil (C1-6)]-sulfamoilo, alcano (C1-6)sulfonilamino, y N-alquil (C1-6)-alcano (C1-6)sulfonilamino, o de un grupo de la fórmula:

-X^{2}-R^{4}

en la que X^{2} es un enlace directo o se selecciona de O, CO y N(R^{5}), en el que R^{5} es hidrógeno o alquilo (C1-6), y R^{4} es halógeno-alquilo (C1-6), hidroxi-alquilo (C1-6), carboxi-alquilo (C1-6), alcoxi (C1-6)-alquilo (C1-6), ciano-alquilo (C1-6), amino-alquilo (C1-6), N-alquil (C1-6)amino-alquilo (C1-6), N,N-di-[alquil (C1-6)]amino-alquilo (C1-6), alcanoil (C2-6)amino-alquilo (C1-6), alcoxi (C1-6)carbonil-amino-alquilo (C1-6), carbamoil-alquilo (C1-6), N-alquil (C1-6)carbamoil-alquilo (C1-6), N,N-di-[alquil (C1-6)]-carbamoil-alquilo (C1-6), alcanoil (C2-6)-alquilo (C1-6), alcanoil (C2-6)oxi-alquilo (C1-6) y alcoxi (C1-6)carbonil-alquilo (C1-6),

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

En esta memoria descriptiva, el término genérico "alquilo" incluye tanto grupos alquilo de cadena lineal como de cadena ramificada, tales como propilo, isopropilo y terc-butilo, y también grupos cicloalquilo (C3-7) tales como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo. Sin embargo, las referencias a grupos alquilo individuales, tales como "propilo", son específicas para la versión de cadena lineal solamente; las referencias a grupos alquilo individuales de cadena ramificada, tales como "isopropilo", son específicas para la versión de cadena ramificada solamente; y las referencias a grupos cicloalquilo individuales, tales como "ciclopentilo", son específicas para ese anillo de 5 miembros solamente. Lo mismo se aplica a otros términos genéricos, por ejemplo alcoxi (C1-6) incluye metoxi, etoxi, ciclopropiloxi y ciclopentiloxi; alquilamino (C1-6) incluye metilamino, etilamino, ciclobutilamino y ciclohexilamino; y di-[alquil(C1-6)]amino incluye dimetilamino, dietilamino, N-ciclobutil-N-metilamino y N-ciclohexil-N-
etilamino.

Se entenderá que, en tanto que algunos de los compuestos de fórmula I definida anteriormente pueden existir en formas ópticamente activas o racémicas en virtud de uno o más átomos de carbono asimétricos, la invención incluye en su definición cualquiera de tal forma ópticamente activa o racémica que posea la actividad anteriormente mencionada. La síntesis de formas ópticamente activas se puede llevar a cabo mediante técnicas estándares de química orgánica bien conocidas en la técnica, por ejemplo mediante síntesis a partir de materiales de partida ópticamente activos, o mediante resolución de una forma racémica. De forma similar, la actividad anteriormente mencionada se puede evaluar usando las técnicas de laboratorio estándares citadas en lo sucesivo.

Se entenderá que la presente invención incluye en su definición cualquiera y todas las formas tautómeras de los compuestos de la fórmula I que posean la actividad anteriormente mencionada.

También se entenderá que, en tanto que algunos compuestos de la fórmula I pueden existir en formas solvatadas así como no solvatadas, por ejemplo, formas hidratadas, la presente invención incluye cualquiera y todas las citadas formas solvatadas que posean la actividad anteriormente mencionada.

Los valores adecuados para los radicales genéricos citados anteriormente incluyen los expuestos más abajo.

Un valor adecuado para uno cualquiera de los grupos "Q" (Q^{3} y Q^{5}) cuando es cicloalquilo (C3-7), o para el grupo cicloalquilo (C3-7) dentro de un grupo "Q", es, por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo o biciclo[2,2,1]heptilo, y un valor adecuado para uno cualquiera de los grupos "Q" (Q^{3} y Q^{5}) cuando es cicloalquenilo (C3-7), o para el grupo cicloalquenilo (C3-7) dentro de un grupo "Q", es, por ejemplo, ciclobutenilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo o cicloheptenilo.

Un valor adecuado para uno cualquiera de los grupos "Q" (Q^{2} a Q^{5}) cuando es heterociclilo, o para el grupo heterociclilo dentro de un grupo "Q", es, por ejemplo, un anillo monocíclico o bicíclico no aromático, saturado o parcialmente saturado, de 3 a 10 miembros, con hasta cinco heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno y azufre, que, excepto que se especifique de otro modo, puede estar enlazado mediante carbono o nitrógeno. Los ejemplos de valores adecuados de "heterociclilo" incluyen oxiranilo, oxetanilo, azetidinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, oxepanilo, pirrolinilo, pirrolidinilo, morfolinilo, tetrahidro-1,4-tiazinilo, 1,1-dioxotetrahidro-1,4-tiazinilo, piperidinilo, homopiperidinilo, piperazinilo, homopiperazinilo, dihidropiridinilo, tetrahidropiridinilo, dihidropirimidinilo, tetrahidropirimidinilo, tetrahidrotienilo, tetrahidrotiopiranilo, decahidroisoquinolinilo o decahidroquinolinilo, particularmente tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, pirrolidinilo, morfolinilo, 1,4-oxazepanilo, tiomorfolinilo, 1,1-dioxotetrahidro-4H-1,4-tiazinilo, piperidinilo o piperazinilo, más particularmente tetrahidrofuran-3-ilo, tetrahidropiran-4-ilo, tetrahidrotien-3-ilo, tetrahidrotiopiran-4-ilo, pirrolidin-1-ilo, pirrolidin-2-ilo, pirrolidin-3-ilo, morfolino, morfolin-2-ilo, morfolin-3-ilo, 1,1-dioxotetrahidro-4H-1,4-tiazin-4-ilo, piperidino, piperidin-4-ilo, piperidin-3-ilo, piperidin-2-ilo, piperazin-1-ilo o piperazin-2-ilo. Un átomo de nitrógeno o de azufre dentro de un grupo heterociclilo puede ser oxidado para dar el óxido de N o de S correspondiente, por ejemplo 1,1-dioxotetrahidrotienilo, 1-oxotetrahidrotienilo, 1,1-dioxotetrahidrotiopiranilo o 1-oxotetrahidrotiopiranilo. Un valor adecuado para tal grupo que tiene 1 ó 2 sustituyentes oxo o tioxo es, por ejemplo, 2-oxopirrolidinilo, 2-tioxo-pirrolidinilo, 2-oxoimidazolidinilo, 2-tioxo-imidazolidinilo, 2-oxopiperidinilo, 2,5-dioxopirrolidinilo, 2,5-dioxoimidazolidinilo o 2,6-dioxopiperi-
dinilo.

Valores particulares para Q^{1} es pirrolidin-2-ilo y pirrolidin-3-ilo.

Valores particulares para Q^{2} cuando es heterociclilo que contiene al menos 1 átomo de nitrógeno y opcionalmente 1 ó 2 heteroátomos adicionales seleccionados de oxígeno, nitrógeno y azufre, incluyen los heterociclos anteriores que contienen al menos 1 átomo de nitrógeno, particularmente un grupo heterociclilo monocíclico o bicíclico (particularmente monocíclico), completamente saturado, de 4, 5, 6 ó 7 miembros, que contiene 1 heteroátomo de nitrógeno y opcionalmente 1 heteroátomo adicional seleccionado de oxígeno, nitrógeno y azufre, particularmente aquellos grupos que están enlazados mediante un átomo de nitrógeno anular al alquilo o carbonilo en la fórmula I. Cuando Q^{2} está enlazado vía un nitrógeno anular, este átomo de nitrógeno no está cuaternizado, es decir, se forma un compuesto neutro. Valores adecuados representados por Q^{2} incluyen los grupos heterociclilo enumerados anteriormente, más particularmente pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo o morfolinilo, y todavía más particularmente pirrolidin-1-ilo, piperidino, piperazin-1-ilo o morfolino.

Un valor adecuado para un grupo "Q" cuando es heterociclil-alquilo (C1-6) es, por ejemplo, heterociclilmetilo, 2-heterocicliletilo y 3-heterociclilpropilo. La invención comprende los valores adecuados correspondientes para los grupos "Q" cuando, por ejemplo, en lugar de un grupo heterociclil-alquilo (C1-6), está presente un grupo cicloalquil (C3-7)-alquilo (C1-6) o cicloalquenil (C3-7)-alquilo (C1-6). Se entenderá que cuando un grupo "Q", por ejemplo Q^{2}, es heterociclil-alquilo (C1-4), Q^{2} está unido al grupo carbonilo en la formula I vía la porción alquílica (C1-4) del grupo heterociclil-alquilo (C1-4). Por ejemplo, cuando Q^{2} es morfolinometilo, el grupo Z-C(O)- en la fórmula I así formada es un grupo morfolinoacetilo.

Valores adecuados para cualquiera de los grupos "R" (R^{1} a R^{10}), o para diversos grupos dentro de un sustituyente R^{1}, o para diversos grupos dentro de Q^{1}, o para Z o para diversos grupos dentro de Z, o para Y, incluyen:

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2

3

4

5

6

Un valor adecuado para (R^{1})_{m}, cuando es un grupo alquilen (C1-3)-dioxi, es, por ejemplo, metilendioxi o etilendioxi, y sus átomos de oxígeno ocupan posiciones anulares adyacentes.

Cuando en esta memoria descriptiva se haga referencia a un grupo alquilo (C1-4), se entenderá que tales grupos se refieren a grupos alquilo que contienen hasta 4 átomos de carbono. Una persona experta sabrá que los ejemplos representativos de tales grupos son los enumerados anteriormente bajo alquilo (C1-6) que contiene hasta 4 átomos de carbono, tales como metilo, etilo, propilo y butilo. De forma similar, la referencia a un grupo alquilo (C1-3) se refiere a grupos alquilo que contienen hasta 3 átomos de carbono, tales como metilo, etilo y propilo. Se adopta una convención similar para los otros grupos enumerados anteriormente, tales como alcoxi (C1-4), alquenilo (C2-4), alquinilo (C2-4) y alcanoilo (C2-4).

Cuando, como se define anteriormente, un grupo CH_{3} en un sustituyente R^{1} tiene un grupo de la fórmula-X^{5}-Q^{5}, y, por ejemplo, X^{5} es un grupo enlazante C(R^{8})_{2}O, el átomo de carbono, y no el átomo de oxígeno, del grupo enlazante C(R^{8})_{2}O, es el que está unido al grupo CH_{3}, y el átomo de oxígeno está enlazado al grupo Q^{5}. De forma similar, cuando, como se define anteriormente, un grupo CH_{2}= terminal, en un sustituyente R^{1}, tiene un grupo de la fórmula Q^{4}-X^{4}-, y, por ejemplo, X^{4} es N(R^{7})CO, el grupo carbonilo del grupo N(R^{7})CO es el que está unido al grupo CH_{2}=, y el grupo N(R^{7}) es el que está unido a Q^{4}.

Como se define anteriormente, los átomos de carbono adyacentes en cualquier cadena alquilénica (C2-6), en un sustituyente R^{1}, pueden estar separados opcionalmente mediante la inserción, en la cadena, de un grupo tal como O, CON(R^{5}), N(R^{5}) o C=C. Por ejemplo, la inserción de un grupo C=C en la cadena etilénica, dentro de grupo 2-morfolinoetoxi, da lugar a un grupo 4-morfolinobut-2-iniloxi; y, por ejemplo, la inserción de un grupo CONH en la cadena etilénica, dentro de un grupo 3-metoxipropoxi, da lugar a, por ejemplo, un grupo 2-(2-metoxiacetamido)etoxi. Se entenderá que la expresión cadena alquilénica (C2-6) se refiere a cualquier grupo CH_{2}CH_{2} dentro de R^{1}, e incluye, por ejemplo, cadenas alquilénicas dentro de un grupo alquilo (C1-6), alcoxi (C1-6), alquenilo (C2-8), alquenil (C2-8)-oxi, alquinilo (C2-8) y alquinil (C2-8)-oxi. Por ejemplo, la inserción de un grupo N(CH_{3}) entre los átomos de carbono tercero y cuarto, en un grupo hex-5-eniloxi, en R^{1}, da lugar a un grupo 3-(N-metil-N-alilamino)
propoxi.

Cuando, como se define anteriormente, cualquier grupo CH_{2}=CH- o HC\equivC- dentro de un sustituyente R^{1} tiene opcionalmente, en la posición CH_{2}= o HC\equiv terminal, un sustituyente tal como un grupo de la fórmula Q^{4}-X^{4}-, en la que X^{4} es, por ejemplo, NHCO, y Q^{4} es un grupo heterociclil-alquilo (C1-6), los sustituyentes R^{1} adecuados así formados incluyen, por ejemplo, grupos N-[heterociclil-alquil (C1-6)]-carbamoilvinílicos, tales como N-(2-pirrolidin-1-iletil)carbamoilvinilo, o grupos N-[heterociclil-alquil (C1-6)]carbamoiletinílicos, tales como N-(2-pirrolidin-1-iletil)carbamoiletinilo.

Cuando, como se define anteriormente, cualquier grupo CH_{2} o CH_{3} dentro de un sustituyente R^{1} tiene opcionalmente, en cada grupo CH_{2} o CH_{3} citado, uno o más sustituyentes halógeno o alquilo (C1-6), hay adecuadamente 1 ó 2 sustituyentes halógeno o alquilo (C1-6) en cada grupo CH_{2} citado, y hay adecuadamente 1, 2 ó 3 de tales sustituyentes en cada grupo CH_{3} citado.

Cuando, como se define anteriormente, cualquier grupo CH_{2} o CH_{3} dentro de un sustituyente R^{1} tiene opcionalmente, en cada grupo CH_{2} o CH_{3} citado, un sustituyente como se define aquí anteriormente, los sustituyentes R^{1} adecuados así formados incluyen, por ejemplo, grupos heterociclil-alcoxi (C1-6) hidroxi sustituidos, tales como 2-hidroxi-3-piperidinopropoxi y 2-hidroxi-3-morfolinopropoxi, grupos amino-alcoxi (C2-6) hidroxi sustituidos, tales como 3-amino-2-hidroxipropoxi, grupos alquil (C1-6)amino-alcoxi (C2-6) hidroxi sustituidos, tales como 2-hidroxi-3-metilaminopropoxi, grupos di-[alquil (C1-6)]amino-alcoxi (C2-6) hidroxi sustituidos, tales como 3-dimetilamino-2-hidroxipropoxi, grupos alcoxi (C1-6) hidroxi sustituidos, tales como 2-hidroxietoxi, grupos alcoxi (C1-6) alcoxi (C1-6) sustituidos, tales como 2-metoxietoxi y 3-etoxipropoxi, grupos alcoxi (C1-6) alquil (C1-6)-sulfonil sustituidos, tales como 2-metilsulfoniletoxi, y grupos alquil (C1-6)-amino-alcoxi (C1-6) heterociclil sustituidos, tales como 2-(2-morfolinoetilamino)etoxi, 2-(2-piperazin-1-iletilamino)-etoxi y 2-(3-morfolinopropilamino)etoxi.

Se aplican consideraciones similares a las uniones y sustituciones dentro de los grupos Z, Q^{1} y X^{1}.

Se entenderá que las posiciones 2 y 8, en el anillo de quinazolina, no están sustituidas.

Una sal farmacéuticamente aceptable adecuada de un compuesto de la fórmula I es, por ejemplo, una sal de adición de ácidos de un compuesto de la fórmula I, por ejemplo una sal de adición de ácidos con un ácido inorgánico u orgánico, tal como ácido clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, trifluoroacético, cítrico o maleico; o, por ejemplo, una sal de un compuesto de la fórmula I que sea suficientemente ácida, por ejemplo una sal de metal alcalino o alcalino-térreo, tal como una sal de calcio o de magnesio, o una sal de amonio, o una sal con una base orgánica tal como metilamina, dimetilamina, trimetilamina, piperidina, morfolina o tris(2-hidroxietil)amina.

Nuevos compuestos particulares de la invención incluyen, por ejemplo, derivados de quinazolina de la fórmula I, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en la que, excepto que se establezca de otro modo, cada uno de R^{1}, R^{2}, Y, Z, Q^{1}, X^{1}, m y a tiene cualquiera de los significados definidos aquí anteriormente, o en los párrafos (a) a (zzz) en lo sucesivo:

(a): cada grupo R^{1}, que puede ser igual o diferente, se selecciona de hidroxi, alcoxi (C1-6), alquenil (C2-6)-oxi, alquinil (C2-6)oxi, o de un grupo de la fórmula:

Q^{3}-X^{3}-

\quad: en la que X^{3} es un enlace directo o es O, y Q^{3} es cicloalquilo (C3-7), cicloalquil (C3-7)-alquilo (C1-6), heterociclilo o heterociclil-alquilo (C1-6),

\quad: y en el que átomos de carbono adyacentes en cualquier cadena de alquileno (C2-6) dentro de un sustituyente R^{1} están opcionalmente separados mediante la inserción, en la cadena, de un grupo seleccionado de O, N(R^{6}), CON(R^{6}), N(R^{6})CO, CH=CH y C\equivC, en los que R^{6} es hidrógeno o alquilo (C1-6),

\quad: y en la que cualquier grupo CH_{2}=CH- o HC\equivC- dentro de un sustituyente R^{1} tiene opcionalmente, en la posición CH_{2}= o HC\equiv terminal, un sustituyente seleccionado de carbamoilo, \underline{N}-alquil (C1-6)carbamoilo, \underline{N},\underline{N}-di-[alquil (C1-6)]carbamoilo, amino-alquilo (C1-6), alquil (C1-6)amino-alquilo (C1-6) y di-[alquil (C1-6)]amino-alquilo (C1-6), o de un grupo de la fórmula:

Q^{4}-X^{4}-

\quad: en la que X^{4} es un enlace directo o se selecciona de CO y N(R^{7})CO, en el que R^{7} es hidrógeno o alquilo (C1-6), y Q^{4} es heterociclilo o heterociclil-alquilo (C1-6),

\quad: y en la que cada grupo CH_{2} o CH_{3} dentro de un sustituyente R^{1}, distinto de un grupo CH_{2} dentro de un anillo heterociclilo, tiene opcionalmente en cada uno de dicho grupo CH_{2} o CH_{3} uno o más sustituyentes halógeno o alquilo (C1-6), o un sustituyente seleccionado de hidroxi, amino, ciano, carbamoilo, alcoxi (C1-6), alquil (C1-6)amino, di-[alquil (C1-6)]amino, \underline{N}-alquil (C1-6)carbamoilo y \underline{N},\underline{N}-di-[alquil (C1-6)]carbamoilo, o de un grupo de la fórmula:

-X^{5}-Q^{5}

\quad: en la que X^{5} es un enlace directo o se selecciona de O, N(R^{8}), CON(R^{8}), N(R^{8})CO y C(R^{8})_{2}O, en los que R^{8} es hidrógeno o alquilo (C1-6), y Q^{5} es heterociclilo o heterociclil-alquilo (C1-6),

\quad: y en la que cualquier grupo heterociclilo dentro de un sustituyente en R^{1} tiene opcionalmente 1, 2 ó 3 sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de halógeno, trifluorometilo, ciano, nitro, hidroxi, amino, carbamoilo, alquilo (C1-6), alquenilo (C2-8), alquinilo (C2-8), alcoxi (C1-6), alquil (C1-6)sulfonilo, alquil (C1-6)amino, di-[alquil (C1-6)]amino, \underline{N}-alquil (C1-6)carbamoilo, \underline{N},\underline{N}-di-[alquil (C1-6)]carbamoilo, alcanoilo (C2-6), o de un grupo de la fórmula:

-X^{6}-R^{9}

\quad: en la que X^{6} es un enlace directo o se selecciona de O y N(R^{10}), en el que R^{10} es hidrógeno o alquilo (C1-6), y R^{9} es halógeno-alquilo (C1-6), hidroxi-alquilo (C1-6), alcoxi (C1-6)-alquilo (C1-6), ciano-alquilo (C1-6), amino-alquilo (C1-6), alquil (C1-6)amino-alquilo (C1-6), di-[alquil (C1-6)]amino-alquilo (C1-6), carbamoil-alquilo (C1-6), \underline{N}-alquil (C1-6)carbamoil-alquilo (C1-6) y \underline{N},\underline{N}-di-[alquil (C1-6)]carbamoil-alquilo (C1-6),

\quad: y en la que cualquier grupo heterociclilo dentro de un sustituyente en R^{1} tiene opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes oxo;

(b): cada grupo R^{1}, que puede ser igual o diferente, se selecciona de hidroxi, alcoxi (C1-6), alquenil (C2-6)oxi, alquinil (C2-6)oxi, o de un grupo de la fórmula:

Q^{3}-X^{3}-

\quad: en la que X^{3} es un enlace directo o es O, y Q^{3} es heterociclilo o heterociclil-alquilo (C1-6),

\quad: y en la que átomos de carbono adyacentes en cualquier cadena de alquileno (C2-6) dentro de un sustituyente R^{1} están opcionalmente separados mediante la inserción, en la cadena, de un grupo seleccionado de O, N(R^{6}), CON(R^{6}), N(R^{6})CO, CH=CH y C\equivC, en los que R^{6} es hidrógeno o alquilo (C1-6),

\quad: y en la que cualquier grupo CH_{2}=CH- o HC\equivC- dentro de un sustituyente R^{1} tiene opcionalmente, en la posición CH_{2}= o HC\equiv terminal, un sustituyente seleccionado de carbamoilo, \underline{N}-alquil (C1-6)carbamoilo, \underline{N},\underline{N}-di-[alquil (C1-6)]carbamoilo, amino-alquilo (C1-6), alquil (C1-6)amino-alquilo (C1-6) y di-[alquil (C1-6)]amino-alquilo (C1-6)

\quad: y en la que cualquier grupo CH_{2} o CH_{3} dentro de un sustituyente R^{1}, distinto de un grupo CH_{2} dentro de un anillo heterociclilo, tiene opcionalmente en cada uno de dichos grupos CH_{2} o CH_{3} uno o más sustituyentes halógeno o alquilo (C1-6), o un sustituyente seleccionado de hidroxi, amino, ciano, carbamoilo, alcoxi (C1-6), alquil (C1-6)amino, di-[alquil (C1-6)]amino, \underline{N}-alquil (C1-6)carbamoilo y \underline{N},\underline{N}-di-[alquil (C1-6)]carbamoilo, o de un grupo de la fórmula:

-X^{5}-Q^{5}

\quad: en la que X^{5} es un enlace directo, o se selecciona de O, N(R^{8}), CON(R^{8}), N(R^{8})CO y C(R^{8})_{2}O, en los que R^{8} es hidrógeno o alquilo (C1-6), y Q^{5} es heterociclilo o heterociclil-alquilo (C1-6),

\quad: y en la que cualquier grupo heterociclilo dentro de un sustituyente en R^{1} tiene opcionalmente 1, 2 ó 3 sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de halógeno, trifluorometilo, hidroxi, amino, carbamoilo, alquilo (C1-6), alquenilo (C2-8), alquinilo (C2-8), alquil (C1-6)sulfonilo, alquil (C1-6)amino, di-[alquil (C1-6)]amino, \underline{N}-alquil (C1-6)carbamoilo, \underline{N},\underline{N}-di-[alquil (C1-6)]carbamoilo, alcanoilo (C2-6), o de un grupo de la fórmula:

-X^{6}-R^{9}

\quad: en la que X^{6} es un enlace directo, o se selecciona de O y N(R^{10}), en el que R^{10} es hidrógeno o alquilo (C1-6), y R^{9} es halógeno-alquilo (C1-6), hidroxi-alquilo (C1-6), alcoxi (C1-6)-alquilo (C1-6), ciano-alquilo (C1-6), amino-alquilo (C1-6), alquil (C1-6)amino-alquilo (C1-6) y di-[alquil (C1-6)]amino-alquilo (C1-6),

(c): cada grupo R^{1}, que puede ser igual o diferente, se selecciona de hidroxi, alcoxi (C1-6), alquenil (C2-6)oxi y alquinil (C2-6)oxi,

\newpage

\quad: y en la que cada grupo CH_{2} o CH_{3} dentro de un sustituyente R^{1}, distinto de un grupo CH_{2} dentro de un anillo heterociclilo, tiene opcionalmente en cada uno de dicho grupo CH_{2} o CH_{3} uno o más sustituyentes halógeno o alquilo (C1-6), o un sustituyente seleccionado de hidroxi, amino, ciano, carbamoilo, alcoxi (C1-6), alquil (C1-6)amino, di-[alquil (C1-6)]amino, \underline{N}-alquil (C1-6)carbamoilo y \underline{N},\underline{N}-di-[alquil (C1-6)]carbamoilo;

(d): cada R^{1}, que puede ser igual o diferente, se selecciona de hidroxi, metoxi, etoxi, propoxi, isopropiloxi, 2-hidroxietoxi, 2-fluoroetoxi, ciclopropilmetoxi, 2-ciclopropiletoxi, viniloxi, aliloxi, etiniloxi, 2-propiniloxi, tetrahidrofurfuriloxi, 2-(tetrahidrofuran-2-il)etoxi, 3-(tetrahidrofuran-2-il)propoxi, 2-(tetrahidrofuran-3-il)etoxi, 3-(tetrahidrofuran-3-il)propoxi, 2-pirrolidin-1-iletoxi, 3-pirrolidin-1-ilpropoxi, pirrolidin-3-iloxi, pirrolidin-2-ilmetoxi, 2-pirrolidin-2-iletoxi, 3-pirrolidin-2-ilpropoxi, 2-morfolinoetoxi, 3-morfolinopropoxi, 2-(1,1-dioxotetrahidro-4\underline{H}-1,4-tiazin-4-il)etoxi, 3-(1,1-dioxotetrahidro-4\underline{H}-1,4-tiazin-4-il)propoxi, 2-piperidinoetoxi, 3-piperidinopropoxi, piperidin-3-iloxi, piperidin-4-iloxi, piperidin-3-ilmetoxi, 2-piperidin-3-iletoxi, piperidin-4-ilmetoxi, 2-piperidin-4-iletoxi, 2-homopiperidin-1-iletoxi, 3-homopiperidin-1-ilpropoxi, 2-piperazin-1-iletoxi, 3-piperazin-1-ilpropoxi, 2-homopiperazin-1-iletoxi, 3-homopiperazin-1-ilpropoxi, pirrolidin-1-ilo, morfolino, piperidino y piperazin-1- ilo,

\quad: y en la que átomos de carbono adyacentes en cualquier cadena de alquileno (C2-6) dentro de un sustituyente R^{1} están opcionalmente separados mediante la inserción, en la cadena, de un grupo seleccionado de O, NH, N(CH_{3}), CH=CH y C\equivC,

\quad: y cuando R^{1} es un grupo viniloxi, aliloxi, etiniloxi o 2-propiniloxi, el sustituyente R^{1} tiene opcionalmente, en la posición CH_{2}= o HC\equiv terminal, un sustituyente seleccionado de \underline{N}-(2-dimetilaminoetil)carbamoilo, \underline{N}-(3-dimetilaminopropil)carbamoilo, metilaminometilo, 2-metilaminoetilo, 3-metilaminopropilo, 4-metilaminobutilo, dimetilaminometilo, 2-dimetilaminoetilo, 3-dimetilaminopropilo y 4-dimetilaminobutilo, o de un grupo de la fórmula:

Q^{4}-X^{4}-

\quad: en la que X^{4} es un enlace directo o es NHCO o N(CH_{3})CO, y Q^{4} es pirrolidin-1-ilmetilo, 2-pirrolidin-1-iletilo, 3-pirrolidin-1-ilpropilo, 4-pirrolidin-1-ilbutilo, pirrolidin-2-ilmetilo, 2-pirrolidin-2-iletilo, 3-pirrolidin-2-ilpropilo, morfolinometilo, 2-morfolinoetilo, 3-morfolinopropilo, 4-morfolinobutilo, piperidinometilo, 2-piperidinoetilo, 3-piperidinopropilo, 4-piperidinobutilo, piperidin-3-ilmetilo, 2-piperidin-3-iletilo, piperidin-4-ilmetilo, 2-piperidin-4-iletilo, piperazin-1-ilmetilo, 2-piperazin-1-iletilo, 3-piperazin-1-ilpropilo o 4-piperazin-1-ilbutilo,

\quad: y en la que cualquier grupo CH_{2} que está unido a 2 átomos de carbono (distinto de un grupo CH_{2} dentro de un anillo heterociclilo), o cualquier grupo CH_{3} que está unido a un átomo de carbono, dentro de un sustituyente R^{1}, tiene opcionalmente en cada uno de dicho grupo CH_{2} o CH_{3} un sustituyente seleccionado de hidroxi, amino, metoxi, etoxi, metilsulfonilo, metilamino y dimetilamino,

\quad: y en la que cualquier grupo heterociclilo dentro de un sustituyente en R^{1} tiene opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de fluoro, cloro, trifluorometilo, hidroxi, amino, metilamino, etilamino, dimetilamino, dietilamino, carbamoilo, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo y metoxi, y cada grupo piperidin-3-ilmetilo, piperidin-4-ilmetilo, 2-piperazin-1-iletilamino, 3-piperazin-1-ilpropilamino o piperazin-1-ilo, dentro de un sustituyente R^{1}, está opcionalmente sustituido en \underline{N} con 2-metoxietilo, 3-metoxipropilo, 2-aminoetilo, 3-aminopropilo, 2-metilaminoetilo, 3-metilaminopropilo, 2-dimetilaminoetilo, 3-dimetilaminopropilo, acetilo o propionilo,

(e): m es 1, y el grupo R^{1} está situado en la posición 7 y se selecciona de hidroxi, metoxi, etoxi, propoxi, butoxi,

\quad: y en la que átomos de carbono adyacentes en cualquier cadena de alquileno (C2-6) dentro de un sustituyente R^{1} están opcionalmente separado mediante la inserción, en la cadena, de un grupo seleccionado de O, NH, N(CH_{3}), CO, CONH y NHCO,

\quad: y en la que cualquier grupo CH_{2} que está unido a 2 átomos de carbono (distinto de un grupo CH_{2} dentro de un anillo heterociclilo), o cualquier grupo CH_{3} que está unido a un átomo de carbono, dentro de un sustituyente R^{1}, tiene opcionalmente en cada uno de dicho grupo CH_{2} o CH_{3} un sustituyente seleccionado de hidroxi, metoxi, etoxi y metilsulfonilo, o de un grupo de la fórmula:

-X^{5}-Q^{5}

\newpage

\quad: en la que X^{5} es un enlace directo o se selecciona de O, NH y N(CH_{3}), y Q^{5} se selecciona de pirrolidin-1-ilo, pirrolidin-2-ilo, pirrolidin-3-ilo, morfolino, piperidino, piperidin-3-ilo, piperidin-4-ilo, homopiperidin-1-ilo, piperazin-1-ilo y homopiperazin-1-ilo,

\quad: y en la que cualquier grupo heterociclilo dentro de un sustituyente en R^{1} tiene opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de fluoro, cloro, trifluorometilo, hidroxi, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, metoxi, etoxi, 2-metoxietoxi, 2-hidroxietoxi, 3-hidroxipropoxi, 3-metoxipropoxi, acetilo y metilsulfonilo,

(f): m es 1, y el grupo R^{1} está situado en la posición 7 y se selecciona de hidroxi, metoxi, etoxi, propoxi, butoxi, 2-pirrolidin-1-iletoxi, 3-pirrolidin-1-ilpropoxi, pirrolidin-3-iloxi, pirrolidin-2-ilmetoxi, 2-pirrolidin-2-iletoxi, 3-pirrolidin-2-ilpropoxi, 2-morfolinoetoxi, 3-morfolinopropoxi, 2-piperidinoetoxi, 3-piperidinopropoxi, piperidin-3-iloxi, piperidin-4-iloxi, piperidin-3-ilmetoxi, 2-piperidin-3-iletoxi, piperidin-4-ilmetoxi, 2-piperidin-4-iletoxi, 2-homopiperidin-1-iletoxi, 3-homopiperidin-1-ilpropoxi, 2-piperazin-1-iletoxi, 3-piperazin-1-ilpropoxi, 2-homopiperazin-1-iletoxi o 3-homopiperazin-1-ilpropoxi,

\quad: y en la que átomos de carbono adyacentes en cualquier cadena de alquileno (C2-6) dentro de un sustituyente R^{1} están opcionalmente separados mediante la inserción, en la cadena, de un grupo seleccionado de O, NH, N(CH_{3}), CH=CH y C=C,

\quad: y en la que cualquier grupo CH_{2} que está unido a 2 átomos de carbono (distinto de un grupo CH_{2} dentro de un anillo heterociclilo), o cualquier grupo CH_{3} que está unido a un átomo de carbono, dentro de un sustituyente R^{1}, tiene opcionalmente en cada uno de dicho grupo CH_{2} o CH_{3} un sustituyente seleccionado de hidroxi, metoxi y metilsulfonilo,

\quad: y en la que cualquier grupo heterociclilo dentro de un sustituyente en R^{1} tiene opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de fluoro, cloro, trifluorometilo, hidroxi, amino, metilo, etilo, metoxi, metilamino y dimetilamino,

(g): m es 1, y el grupo R^{1} está situado en la posición 7 y se selecciona de hidroxi, metoxi, etoxi, isopropiloxi, propoxi, butoxi, 2-pirrolidin-1-iletoxi, 3-pirrolidin-1-ilpropoxi, 2-piperidinoetoxi, 3-piperidinopropoxi, 2-piperidin-3-iletoxi, 3-piperidin-3-ilpropoxi, 2-piperidin-4-iletoxi, 3-piperidin-4-ilpropoxi, 2-piperazin-1-iletoxi, 3-piperazin-1-ilpropoxi, 2-morfolinoetoxi, 3-morfolinopropoxi, 2-homopiperidinoetoxi, 3-homopiperidinopropoxi, 2-homopiperazin-1-iletoxi y 3-homopiperazin-1-ilpropoxi,

\quad: y en la que cualquier grupo CH_{3} terminal, dentro de una cadena de alcoxi (C1-6), en un sustituyente R^{1}, tiene opcionalmente, sobre el grupo CH_{3} terminal, 1, 2 ó 3 sustituyentes fluoro o un sustituyente seleccionado de hidroxi y metoxi,

\quad: y en la que cualquier grupo CH_{2} que está unido a 2 átomos de carbono (distinto de un grupo CH_{2} dentro de un anillo heterociclilo), dentro de un sustituyente R^{1}, tiene opcionalmente en cada uno de dicho CH_{2} un sustituyente hidroxi,

\quad: y en la que cualquier grupo heterociclilo dentro de un sustituyente R^{1} tiene opcionalmente uno o más sustituyentes (por ejemplo 1, 2 ó 3 sustituyentes) seleccionados de fluoro y cloro, o un sustituyente seleccionado de hidroxi, metilo, etilo, isopropilo, 2-hidroxietilo y 2-metoxietilo;

(h): m es 1, y R^{1} está situado en la posición 7 y se selecciona de metoxi, etoxi, propoxi, isopropiloxi, ciclopropilmetoxi, 2-hidroxietoxi, 2-fluoroetoxi, 2-metoxietoxi, 2-etoxietoxi, 2,2-difluoroetoxi, 2,2,2-trifluoroetoxi y 3-hidroxi-3-metilbutoxi;

(i): m es 1, y R^{1} está situado en la posición 7 y se selecciona de alcoxi (C1-4), hidroxi-alcoxi (C1-4) y alcoxi (C1-4)-alcoxi (C1-4);

(j): m es 1, y R^{1} está situado en la posición 7 y se selecciona de metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, 2-hidroxietoxi, 2-metoxietoxi 2-etoxietoxi, 3-hidroxipropoxi, 2-hidroxipropoxi, 3-metoxipropoxi y 2-metoxipropoxi;

(k): m es 1, y R^{1} está situado en la posición 7 y se selecciona de metoxi, etoxi, 2-metoxietoxi y 2-etoxietoxi;

(l): m es 1, y R^{1} está situado en la posición 7 y es alcoxi (C1-4) (particularmente metoxi);

(m): m es 0;

(n): m es 1, y R^{1} está situado en la posición 7, y R^{1} tiene cualquiera de los valores definidos en (a) a (d) anteriores;

(o): X^{1} es C(R^{3})_{2}, en el que cada R^{3}, que puede ser igual o diferente, se selecciona de hidrógeno y metilo;

(p): X^{1} es CH_{2};

(q): Q^{1} se selecciona de pirrolidin-2-ilo y pirrolidin-3-ilo,

\quad: y en la que el grupo de la fórmula ZC(O) está unido a la posición 1 en Q^{1}, y en la que Q^{1} tiene opcionalmente uno o más (por ejemplo 1, 2 ó 3) sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de halógeno, trifluorometilo, hidroxi, carbamoilo, alquilo (C1-4), alcoxi (C1-4), \underline{N}-alquil (C1-4)carbamoilo y \underline{N},\underline{N}-di-[alquil (C1-4)]carbamoilo, y en la que Q^{1} tiene opcionalmente un sustituyente oxo;

(r): Q^{1} se selecciona de pirrolidin-2-ilo y pirrolidin-3-ilo,

\quad: y en la que el grupo de la fórmula ZC(O) está unido a la posición 1 en Q^{1}, y en la que Q^{1} tiene opcionalmente uno o más (por ejemplo 1, 2 ó 3) sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de fluoro, cloro, hidroxi, carbamoilo, alquilo (C1-4), alcoxi (C1-4), \underline{N}-alquil (C1-4)carbamoilo y \underline{N},\underline{N}-di-[alquil (C1-4)]carbamoilo,

\quad: y en la que Q^{1} tiene opcionalmente un sustituyente oxo;

(s): Q^{1} es pirrolidin-2-ilo,

\quad: y en la que el grupo de la fórmula ZC(O) está unido a la posición 1 en Q^{1},

\quad: y en la que Q^{1} tiene opcionalmente uno o más (por ejemplo 1, 2 ó 3) sustituyentes,

\quad: que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de fluoro, cloro, hidroxi, carbamoilo, alquilo (C1-4), alcoxi (C1-4), \underline{N}-alquil (C1-4)carbamoilo y \underline{N},\underline{N}-di-[alquil (C1-4)]carbamoilo,

\quad: y en la que Q^{1} tiene opcionalmente un sustituyente oxo;

(t): Q^{1} es pirrolidin-3-ilo,

\quad: y en la que Q^{1} tiene opcionalmente un sustituyente oxo;

\quad: y en la que Q^{1} tiene opcionalmente un sustituyente oxo;

(u): Q^{1} se selecciona de pirrolidin-2-ilo y pirrolidin-3-ilo,

\quad: y en la que Q^{1} tiene opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de hidroxi, alquilo (C1-4) y alcoxi (C1-4),

\quad: y en la que Q^{1} tiene opcionalmente un sustituyente oxo;

(v): Q^{1} es pirrolidin-2-ilo,

\quad: y en la que Q^{1} tiene opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de hidroxi, alquilo (C1-4), alcoxi (C1-4), hidroxi-alquilo (C1-4), alcoxi (C1-4)-alquilo (C1-4), hidroxi-alcoxi (C1-4), alcoxi (C1-4)-alcoxi (C1-4),

\quad: y en la que Q^{1} tiene opcionalmente un sustituyente oxo;

(w): Q^{1} es pirrolidin-2-ilo,

\quad: y en la que Q^{1} tiene opcionalmente un sustituyente oxo;

(x): Q^{1} es pirrolidin-2-ilo,

\quad: y en la que Q^{1} tiene opcionalmente un sustituyente oxo;

(y): Q^{1} es pirrolidin-3-ilo,

\quad: y en la que Q^{1} tiene opcionalmente un sustituyente oxo;

(z): Q^{1}-X^{1} se selecciona de pirrolidin-2-ilmetilo y pirrolidin-3-ilmetilo,

\quad: que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de fluoro, cloro, hidroxi, carbamoilo, metilo, metoxi, N-metil-carbamoilo y N,N-dimetilcarbamoilo,

y en la que cualquier grupo heterociclilo dentro de Q^{1} tiene opcionalmente un sustituyente oxo,

y en la que el grupo de la fórmula ZC(O) está unido a la posición 1 en Q^{1};

(aa): Q^{1}-X^{1} se selecciona de pirrolidin-2-ilmetilo y pirrolidin-2-ilmetilo,

\quad: y en la que Q^{1} tiene opcionalmente uno o más (por ejemplo 1, 2 ó 3) sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de fluoro, cloro, hidroxi, metilo y metoxi,

\quad: y en la que Q^{1} tiene opcionalmente un sustituyente oxo,

\quad: y en la que el grupo de la fórmula ZC(O) está unido a la posición 1 en Q^{1};

(bb): Q^{1}-X^{1} es pirrolidin-2-ilmetilo

\quad: que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de hidroxi, alquilo (C1-4) y alcoxi (C1-4) (particularmente hidroxi, metilo y metoxi),

\quad: y en la que Q^{1} tiene opcionalmente un sustituyente oxo,

(cc): Q^{1}-X^{1} es pirrolidin-2-ilmetilo

\quad: y en la que Q^{1} tiene opcionalmente uno o más (por ejemplo 1 ó 2, particularmente 1) sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de hidroxi, metilo, etilo, metoxi, etoxi, hidroximetilo, metoximetilo, 2-hidroxietoxi y 2-metoxietoxi (particularmente, Q^{1} tiene opcionalmente uno de los sustituyentes, definidos aquí anteriormente, en la posición 4 en el anillo pirrolidinílico; más particularmente, Q^{1} tiene opcionalmente un sustituyente en la posición 4, seleccionado de hidroxi, metilo y metoxi),

(dd): Q^{1}-X^{1} es (2R)-pirrolidin-2-ilmetilo,

\quad: y en la que Q^{1} tiene opcionalmente uno o más (por ejemplo 1, 2 ó 3) sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de halógeno, hidroxi, alquilo (C1-4) y alcoxi (C1-4) (particularmente hidroxi, metilo y metoxi),

\quad: y en la que Q^{1} tiene opcionalmente un sustituyente oxo,

(ee): Q^{1}-X^{1} es (2S)-pirrolidin-2-ilmetilo,

\quad: y en la que Q^{1} tiene opcionalmente un sustituyente oxo,

(ff): Q^{1}-X^{1} es (2R)-pirrolidin-2-ilmetilo,

\quad: y en la que el grupo pirrolidinilo tiene opcionalmente uno o dos sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de fluoro, cloro, hidroxi, carbamoilo, alquilo (C1-3) (particularmente metilo), alcoxi (C1-3) (particularmente metoxi), N-metilcarbamoilo y N,N-dimetilcarbamoilo,

\quad: y en la que el grupo pirrolidinilo tiene opcionalmente un sustituyente oxo,

\quad: y en la que el grupo de la fórmula ZC(O) está unido a la posición 1 del grupo pirrolidinilo;

(gg): Q^{1}-X^{1} es (2S)-pirrolidin-2-ilmetilo,

(hh): Q^{1}-X^{1} se selecciona de (3S)-pirrolidin-3-ilmetilo y (3R)-pirrolidin-3-ilmetilo,

(ii): Z se selecciona de halógeno-alquilo (C1-2), hidroxi-alquilo (C1-2), alcoxi (C1-4)-alquilo (C1-2), amino-alquilo (C1-2), alquil (C1-4)-amino-alquilo (C1-2) y di-[alquil (C1-4)]-amino-alquilo (C1-2),

\quad: o Z es Q^{2}, en el que Q^{2} es heterociclilo o heterociclil-alquilo (C1-2), y en el que el heterociclilo en Q^{2} contiene al menos 1 heteroátomo de nitrógeno, y opcionalmente 1 ó 2 heteroátomos adicionales seleccionados de oxígeno, nitrógeno y azufre,

\quad: y en la que Q^{2} está enlazado al grupo alquilo (C1-2) o C(O) mediante un nitrógeno anular,

\quad: y en la que cualquier grupo CH_{2} o CH_{3} dentro de un grupo Z, distinto de un grupo CH_{2} dentro de un anillo heterociclilo, tiene opcionalmente en cada uno de dicho grupo CH_{2} o CH_{3} uno o más sustituyentes halógeno o alquilo (C1-6), o un sustituyente seleccionado de hidroxi, ciano, amino, carbamoilo, formilo, mercapto, alquenilo (C2-6), alquinilo (C2-6), alcoxi (C1-6), alquil (C1-6)tio, alquil (C1-6)sulfinilo, alquil (C1-6)sulfonilo, alquil (C1-6)amino, di-[alquil (C1-6)]-amino, \underline{N}-alquil (C1-6)carbamoilo, \underline{N},\underline{N}-di-[alquil (C1-6)]-carbamoilo, alcanoilo (C2-6), alcanoil (C2-6)oxi, alcanoil (C2-6)amino y \underline{N}-alquil (C1-6)-alcanoil (C2-6)-amino,

\quad: y en la que cualquier grupo heterociclilo dentro de Z tiene opcionalmente uno o más (por ejemplo 1, 2 ó 3) sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de halógeno, trifluorometilo, ciano, nitro, hidroxi, amino, carbamoilo, formilo, alquilo (C1-6), alquenilo (C2-6), alquinilo (C2-6), alcoxi (C1-6), alquil (C1-6)sulfonilo, alquil (C1-6)amino, di-[alquil (C1-6)]amino, alcoxi (C1-6)carbonilo, \underline{N}-alquil (C1-6)-carbamoilo, \underline{N},\underline{N}-di-[alquil (C1-6)]carbamoilo, alcanoilo (C2-6), \underline{N}-alquil (C1-6)sulfamoilo y \underline{N},\underline{N}-di-[alquil (C1-6)]sulfamoilo, o de un grupo de la fórmula:

-X^{2}-R^{4}

\quad: en la que X^{2} es un enlace directo o se selecciona de O, CO y N(R^{5}), en el que R^{5} es hidrógeno o alquilo (C1-6), y R^{4} es halógeno-alquilo (C1-6), hidroxi-alquilo (C1-6), alcoxi (C1-6)-alquilo (C1-6), ciano-alquilo (C1-6), amino-alquilo (C1-6), \underline{N}-alquil (C1-6)amino-alquilo (C1-6), \underline{N},\underline{N}-di-[alquil (C1-6)]amino-alquilo (C1-6), carbamoil-alquilo (C1-6), \underline{N}-alquil (C1-6)carbamoil-alquilo (C1-6) y \underline{N},\underline{N}-di-[alquil (C1-6)]carbamoil-alquilo (C1-6),

\quad: y en la que cualquier grupo heterociclilo dentro de Z tiene opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes oxo;

(jj): Z se selecciona de halógeno-alquilo (C1-2), hidroxi-alquilo (C1-2), alcoxi (C1-4)-alquilo (C1-2), amino-alquilo (C1-2), alquil (C1-4)-amino-alquilo (C1-2) y di-[alquil(C1-4)]amino-alquilo (C1-2),

\quad: o Z es Q^{2}, en el que Q^{2} es heterociclilo o heterociclil-alquilo (C1-2), y en el que el heterociclilo en Q^{2} es un grupo heterociclilo monocíclico, de 4, 5, 6 ó 7 miembros, completamente saturado, que contiene al menos 1 heteroátomo de nitrógeno, y opcionalmente 1 ó 2 heteroátomos adicionales seleccionados de oxígeno, nitrógeno y azufre,

\quad: y en el que Q^{2} está enlazado al grupo alquilo (C1-2) o C(O) mediante un nitrógeno anular,

\quad: y en la que cualquier grupo CH_{2} o CH_{3} dentro de un grupo Z, distinto de un grupo CH_{2} dentro de un anillo heterociclilo, tiene opcionalmente en cada uno de dicho grupo CH_{2} o CH_{3} uno o más sustituyentes alquilo (C1-4), o un sustituyente seleccionado de ciano, carbamoilo, formilo, alquenilo (C2-6), alquinilo (C2-6), \underline{N}-alquil (C1-6)carbamoilo, \underline{N},\underline{N}-di-[alquil (C1-6)]carbamoilo y alcanoilo (C2-6),

\quad: y en la que cualquier CH_{2} que está unido a 2 átomos de carbono, o un grupo CH_{3} que está unido a un átomo de carbono, dentro de un grupo Z, distinto de un grupo CH_{2} dentro de un anillo heterociclilo, tiene opcionalmente en cada uno de dicho grupo CH_{2} o CH_{3} uno o más sustituyentes halógeno, o un sustituyente seleccionado de hidroxi, amino, mercapto, alcoxi (C1-6), alquil (C1-6)tio, alquil (C1-6)sulfinilo, alquil (C1-6)sulfonilo, alquil (C1-6)amino, di-[alquil (C1-6)]amino, alcanoil (C2-6)oxi, alcanoil (C2-6)amino y \underline{N}-alquil (C1-6)-alcanoil (C2-6)amino,

-X^{2}-R^{4}

\quad: en la que X^{2} es un enlace directo o se selecciona de O, CO y N(R^{5}), en el que R^{5} es hidrógeno o alquilo (C1-4), y R^{4} es halógeno-alquilo (C1-6), hidroxi-alquilo (C1-6), alcoxi (C1-6)-alquilo (C1-6), ciano-alquilo (C1-6), amino-alquilo (C1-6), \underline{N}-alquil (C1-6)amino-alquilo (C1-6), \underline{N},\underline{N}-di-[alquil (C1-6)]amino-alquilo (C1-6), carbamoil-alquilo (C1-6), \underline{N}-alquil (C1-6)carbamoil-alquilo (C1-6) y \underline{N},\underline{N}-di-[alquil (C1-6)]carbamoil-alquilo (C1-6),

(kk): Z se selecciona de hidroxi-alquilo (C1-2), alcoxi (C1-4)-alquilo (C1-2), amino-alquilo (C1-2), alquil (C1-4)amino-alquilo (C1-2) y di-[alquil (C1-4)] amino-alquilo (C1-2),

\quad: y en la que cualquier CH_{2} que está unido a 2 átomos de carbono, o un grupo CH_{3} que está unido a un átomo de carbono, dentro de un grupo Z, distinto de un grupo CH_{2} dentro de un anillo heterociclilo, tiene opcionalmente en cada uno de dicho grupo CH_{2} o CH_{3} uno o más sustituyentes halógeno, o un sustituyente seleccionado de hidroxi, amino, mercapto, alcoxi (C1-6), alquil (C1-6)tio, alquil (C1-6)sulfinilo, alquil (C1-6)sulfonilo, alquil (C1-6)amino, di-[alquil (C1-6)]amino, alcanoil (C2-6)oxi, alcanoil (C2-6)amino y N-alquil (C1-6)-alcanoil (C2-6)amino,

-X^{2}-R^{4}

(ll): Z se selecciona de halógeno-alquilo (C1-2), hidroxi-alquilo (C1-2), alcoxi (C1-4)-alquilo (C1-2), amino-alquilo (C1-2), alquil (C1-4)amino-alquilo (C1-2) y di-[alquilo (C1-4)]amino-alquilo (C1-2),

\quad: o Z es Q^{2}, en el que Q^{2} es heterociclilo o heterociclil-alquilo (C1-2), y en el que el heterociclilo en Q^{2} se selecciona de azetidin-1-ilo, pirrolidin-1-ilo, piperidino, piperazin-1-ilo, morfolino, homopiperidin-1-ilo y homopiperazin-1-ilo, y en el que Q^{2} está enlazado al grupo alquilo (C1-2) o C(O) mediante un nitrógeno anular,

\quad: y en la que cualquier grupo CH_{2} o CH_{3} dentro de un grupo Z, distinto de un grupo CH_{2} dentro de un anillo heterociclilo, tiene opcionalmente en cada uno de dicho grupo CH_{2} o CH_{3} uno o más sustituyentes alquilo (C1-4), o un sustituyente seleccionado de ciano, carbamoilo, alquenilo (C2-6), alquinilo (C2-6), \underline{N}-alquil (C1-6)carbamoilo, \underline{N},\underline{N}-di-[alquil (C1-6)]carbamoilo y alcanoilo (C2-6),

\quad: y en la que cualquier CH_{2} que está unido a 2 átomos de carbono, o un grupo CH_{3} que está unido a un átomo de carbono, dentro de un grupo Z, distinto de un grupo CH_{2} dentro de un anillo heterociclilo, tiene opcionalmente en cada uno de dicho grupo CH_{2} o CH_{3} uno o más sustituyentes halógeno, o un sustituyente seleccionado de hidroxi, amino, alcoxi (C1-6), alquil (C1-6)sulfonilo, alquil (C1-6)amino y di-[alquil (C1-6)]amino,

\quad: y en la que cualquier grupo heterociclilo dentro de Z tiene opcionalmente uno o más (por ejemplo 1, 2 ó 3) sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de halógeno, trifluorometilo, ciano, hidroxi, amino, carbamoilo, alquilo (C1-6), alcoxi (C1-6), alquil (C1-6)sulfonilo, alquil (C1-6)amino, di-[alquil (C1-6)]amino, \underline{N}-alquil (C1-6)carbamoilo, \underline{N},\underline{N}-di-[alquil (C1-6)]carbamoilo y alcanoilo (C2-6), o de un grupo de la fórmula:

-X^{2}-R^{4}

\quad: en la que X^{2} es un enlace directo o se selecciona de O, CO y N(R^{5}), en el que R^{5} es hidrógeno o alquilo (C1-4), y R^{4} es halógeno-alquilo (C1-4), hidroxi-alquilo (C1-4), alcoxi (C1-4)-alquilo (C1-4), ciano-alquilo (C1-4), amino-alquilo (C1-4), \underline{N}-alquil (C1-4)amino-alquilo (C1-4), \underline{N},\underline{N}-di-[alquil (C1-4)]amino-alquilo (C1-4), carbamoil-alquilo (C1-4), \underline{N}-alquil (C1-4)carbamoil-alquilo (C1-4) y \underline{N},\underline{N}-di-[alquil (C1-4)]carbamoil-alquilo (C1-4),

(mm): Z se selecciona de halógeno-alquilo (C1-2), hidroxi-alquilo (C1-2), alcoxi (C1-4)-alquilo (C1-2), amino-alquilo (C1-2), alquil (C1-4)-amino-alquilo (C1-2) y di-[alquil (C1-4)]amino-alquilo (C1-2),

\quad: o Z es Q^{2}, en el que Q^{2} es heterociclilo o heterociclil-alquilo (C1-2), y en el que el heterociclilo en Q^{2} se selecciona de pirrolidin-1-ilo, piperidino, piperazin-1-ilo, morfolino, homopiperidin-1-ilo y homopiperazin-1-ilo,

\quad: y en el que Q^{2} está unido al grupo alquilo (C1-2) o C(O) mediante un nitrógeno anular,

\quad: y en la que cualquier grupo CH_{2} o CH_{3} dentro de un grupo Z, distinto de un grupo CH_{2} dentro de un anillo heterociclilo, tiene opcionalmente en cada uno de dicho grupo CH_{2} o CH_{3} un sustituyente seleccionado de alquenilo (C2-6) y alquinilo (C2-6),

\quad: y en la que cualquier CH_{2} que está unido a 2 átomos de carbono, o un grupo CH_{3} que está unido a un átomo de carbono, dentro de un grupo Z, distinto de un grupo CH_{2} dentro de un anillo heterociclilo, tiene opcionalmente en cada uno de dicho grupo CH_{2} o CH_{3} uno o más sustituyentes halógeno, o un sustituyente seleccionado de hidroxi, amino, alcoxi (C1-4), alquil (C1-4)amino y di-[alquil (C1-4)]amino,

\quad: y en la que cualquier grupo heterociclilo dentro de Z tiene opcionalmente uno o más (por ejemplo 1, 2 ó 3) sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de fluoro, cloro, ciano, hidroxi, amino, carbamoilo, alquilo (C1-4), alcoxi (C1-4), alquil (C1-4)-amino, di-[alquil (C1-4)]amino, \underline{N}-alquil (C1-4)carbamoilo, \underline{N},\underline{N}-di-[alquil (C1-4)]carbamoilo y alcanoilo (C2-6), o de un grupo de la fórmula:

-X^{2}-R^{4}

\quad: en la que X^{2} es un enlace directo o se selecciona de O, CO y N(R^{5}), en el que R^{5} es hidrógeno o alquilo (C1-4), y R^{4} es halógeno-alquilo (C1-4), hidroxi-alquilo (C1-4), alcoxi (C1-4)-alquilo (C1-4), ciano-alquilo (C1-4), amino-alquilo (C1-4), \underline{N}-alquil (C1-4)amino-alquilo (C1-4) y \underline{N},\underline{N}-di-[alquil (C1-4)]amino-alquilo (C1-4), y en la que cada grupo heterociclilo dentro de Z tiene opcionalmente un sustituyente oxo;

(nn): Z se selecciona de hidroxi-alquilo (C1-2), alcoxi (C1-4)-alquilo (C1-2), amino-alquilo (C1-2), alquil (C1-4)-amino-alquilo (C1-2) y di-[alquil (C1-4)]amino-alquilo (C1-2),

-X^{2}-R^{4}

(oo): Z se selecciona de alquilo (C1-2), hidroxi-alquilo (C1-2), amino-alquilo (C1-2), alquil (C1-4)-amino-alquilo (C1-2) y di-[alquil (C1-4)]amino-alquilo (C1-2),

\quad: o Z es Q^{2}, en el que Q^{2} es heterociclil-alquilo (C1-2), y en el que el heterociclilo en Q^{2} se selecciona de pirrolidin-1-ilo, piperidino y piperazin-1-ilo (particularmente pirrolidin-1-ilo),

\quad: y en el que Q^{2} está unido al grupo alquilo (C1-2) mediante un nitrógeno anular,

\quad: y en la que cualquier grupo heterociclilo dentro de Z tiene opcionalmente uno o más (por ejemplo 1, 2 ó 3) sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de fluoro, cloro, hidroxi, alquilo (C1-3), alcoxi (C1-3), o de un grupo de la fórmula:

-X^{2}-R^{4}

\quad: en la que X^{2} es un enlace directo o es O, y R^{4} es halógeno-alquilo (C1-3), hidroxi-alquilo (C1-3) o alcoxi (C1-3)-alquilo (C1-3), y en la que cualquier grupo heterociclilo dentro de Z tiene opcionalmente un sustituyente oxo;

(pp): Z se selecciona de fluorometilo, hidroximetilo, alcoxi (C1-4)-metilo, aminometilo, alquil (C1-4)-aminometilo, di-[alquil (C1-4)]aminometilo, pirrolidin-1-ilmetilo, piperidinometilo, piperazin-1-ilmetilo, morfolinometilo, homopiperidin-1-ilmetilo y homopiperazin-1-ilmetilo

\quad: y en la que cualquier grupo CH_{2} o CH_{3} dentro de un grupo Z, distinto de un grupo CH_{2} dentro de un anillo heterociclilo, tiene opcionalmente en cada uno de dicho grupo CH_{2} o CH_{3} un sustituyente seleccionado de vinilo y etinilo,

\quad: y en la que cualquier grupo heterociclilo dentro de Z tiene opcionalmente uno o más (por ejemplo 1, 2 ó 3) sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de fluoro, cloro, ciano, hidroxi, amino, carbamoilo, alquilo (C1-4), alcoxi (C1-4), alquil (C1-4)amino, di-[alquil (C1-4)]amino, \underline{N}-alquil (C1-4)carbamoilo, \underline{N},\underline{N}-di-[alquil (C1-4)]carbamoilo y alcanoilo (C2-6), o de un grupo de la fórmula:

-X^{2}-R^{4}

\quad: en la que X^{2} es un enlace directo o se selecciona de O, CO y N(R^{5}), en el que R^{5} es hidrógeno o alquilo (C1-4), y R^{4} es halógeno-alquilo (C1-4), hidroxi-alquilo (C1-4), alcoxi (C1-4)-alquilo (C1-4), ciano-alquilo (C1-4), amino-alquilo (C1-4), \underline{N}-alquil (C1-4)amino-alquilo (C1-4) y \underline{N},\underline{N}-di-[alquil (C1-4)]amino-alquilo (C1-4),

\quad: y en la que cualquier grupo heterociclilo dentro de Z tiene opcionalmente un sustituyente oxo;

(qq): Z se selecciona de hidroximetilo, alcoxi (C1-4)-metilo, aminometilo, alquil (C1-4)aminometilo, \underline{N}-alilaminometilo, N-(2-propinil)aminometilo, di-[alquil (C1-4)]aminometilo, N-alil-N-[alquil (C1-4)]-amino-metilo, N-(2-propinil)-N-[alquil (C1-4)]aminometilo, pirrolidin-1-ilmetilo, piperidinometilo, piperazin-1-ilmetilo, morfolinometilo, homopiperidin-1-ilmetilo y homopiperazin-1-ilmetilo

\quad: y en la que cualquier CH_{2} que está unido a 2 átomos de carbono, o un grupo CH_{3} que está unido a un átomo de carbono, dentro de un grupo Z, distinto de un grupo CH_{2} dentro de un anillo heterociclilo, tiene opcionalmente en cada uno de dicho grupo CH_{2} o CH_{3} uno o más sustituyentes seleccionados de fluoro y cloro, o un sustituyente seleccionado de hidroxi y alcoxi (C1-4),

\quad: y en la que cualquier grupo heterociclilo dentro de Z tiene opcionalmente uno o más (por ejemplo 1, 2 ó 3) sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de fluoro, cloro, ciano, hidroxi, amino, carbamoilo, alquilo (C1-4), alcoxi (C1-4), alquil (C1-4)amino, di-[alquil (C1-4)]amino, \underline{N}-alquil (C1-4)carbamoilo, \underline{N},\underline{N}-di-[alquil (C1-4)]carbamoilo, acetilo, propionilo, 2-fluoroetilo, 2-hidroxietilo, 2-metoxietilo, cianometilo, hidroxiacetilo, aminoacetilo, metilaminoacetilo, etilaminoacetilo, dimetilaminoacetilo, N-metil-N-etilaminoacetilo y fluoroacetilo,

(rr): Z se selecciona de hidroximetilo, metoximetilo, etoximetilo, aminometilo, alquil (C1-4)aminometilo, N-[hidroxi-alquil (C2-4)]-aminometilo, N-[metoxi-alquil (C2-4)]-aminometilo, di-[alquil (C1-4)]aminometilo, N-[hidroxi-alquil (C2-4)]-N-[alquil (C1-4)]aminometilo, N,N-di-[hidroxi-alquil (C2-4)]-aminometilo, N-[metoxi-alquil (C2-4)]-N-[alquil (C1-4)]aminometilo, pirrolidin-1-ilmetilo, piperidinometilo, piperazin-1-ilmetilo, morfolinometilo, homopiperidin-1-ilmetilo y homopiperazin-1-ilmetilo,

\quad: y en la que cualquier grupo heterociclilo dentro de Z tiene opcionalmente uno o más (por ejemplo 1, 2 ó 3) sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de fluoro, cloro, ciano, hidroxi, amino, alquilo (C1-4), alcoxi (C1-4), alquil (C1-4)amino y di-[alquil (C1-4)] amino,

(ss): Z se selecciona de hidroximetilo, metoximetilo, etoximetilo, aminometilo, metilaminometilo, etilaminometilo, N-(2-hidroxietil)aminometilo, N-(2-metoxietil)aminometilo, dimetilaminometilo, N-metil-N-etilaminometilo, dietilaminometilo, N-(2-hidroxietil)-N-metilaminometilo, N-(2-hidroxietil)-N-etilaminometilo, N,N-di-(2-hidroxietil)aminometilo, N-(2-metoxietil)-N-metilaminometilo, N-(2-metoxietil)-N-etilaminometilo, pirrolidin-1-ilmetilo, piperidinometilo, piperazin-1-ilmetilo y morfolinometilo,

\quad: y en la que cualquier grupo heterociclilo dentro de Z tiene opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de fluoro, cloro, hidroxi, alquilo (C1-4) y alcoxi (C1-4);

\newpage

(tt): Z se selecciona de hidroximetilo, metoximetilo, etoximetilo, aminometilo, alquil (C1-4)aminometilo, N-[hidroxi-alquil (C2-4)]-aminometilo, N-[metoxi-alquil (C2-4)]-aminometilo, di-[alquil (C1-4)]aminometilo, N-[hidroxi-alquil (C2-4)]-N-[alquil (C1-4)]aminometilo, N,N-di-[hidroxi-alquil (C2-4)]-aminometilo y N-[metoxi-alquil (C2-4)]-N-[alquil (C1-4)]aminometilo;

(uu): Z se selecciona de pirrolidin-1-ilmetilo, piperidinometilo, piperazin-1-ilmetilo, morfolinometilo, homopiperidin-1-ilmetilo, homopiperazin-1-ilmetilo, 2-pirrolidin-1-iletilo, 2-piperidinoetilo, 2-piperazin-1-iletilo, 2-morfolinoetilo, 2-homopiperidin-1-iletilo y 2-homopiperazin-1-iletilo (particularmente Z se selecciona de pirrolidin-1-ilmetilo, piperidinometilo, piperazin-1-ilmetilo y morfolinometilo,

\quad: y en la que el grupo heterociclilo dentro de Z tiene opcionalmente uno o más (por ejemplo 1, 2 ó 3) sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de fluoro, cloro, ciano, hidroxi, amino, carbamoilo, alquilo (C1-4), alcoxi (C1-4), alquil (C1-4)amino, di-[alquil (C1-4)]amino, \underline{N}-alquil (C1-4)carbamoilo, \underline{N},\underline{N}-di-[alquil (C1-4)]carbamoilo, acetilo, propionilo, 2-fluoroetilo, 2-hidroxietilo, 2-metoxietilo, cianometilo, hidroxiacetilo, aminoacetilo, metilaminoacetilo, etilaminoacetilo, dimetilaminoacetilo, N-metil-N-etilaminoacetilo y fluoroacetilo,

(vv): Z se selecciona de metilo, hidroximetilo, alcoxi (C1-3)metilo, aminometilo, alquil (C1-3)aminometilo, N-di-[alquil (C1-3)]aminometilo y pirrolidin-1-ilmetilo,

\quad: y en la que cualquier grupo heterociclilo dentro de Z tiene opcionalmente uno o más (por ejemplo 1, 2 ó 3) sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de fluoro, cloro, hidroxi, alquilo (C1-3) y alcoxi (C1-3);

(ww): Q^{1}-X^{1} se selecciona de (2R)-pirrolidin-2-ilmetilo y (2S)-pirrolidin-2-ilmetilo,

\quad: y en la que el grupo de la fórmula ZC(O) está unido a la posición 1 del grupo pirrolidinilo,

\quad: Z se selecciona de hidroximetilo, metoximetilo, etoximetilo, aminometilo, alquil (C1-4)aminometilo, N-[hidroxi-alquil (C2-4)]-aminometilo, N-[metoxi-alquil (C2-4)]-aminometilo, di-[alquil (C1-4)]aminometilo, N-[hidroxi-alquil (C2-4)]-N-[alquil (C1-4)]aminometilo, N,N-di-[hidroxi-alquil (C2-4)]-aminometilo, N-[metoxi-alquil (C2-4)]-N-[alquil (C1-4)]aminometilo, pirrolidin-1-ilmetilo, piperidinometilo, piperazin-1-ilmetilo, morfolinometilo, homopiperidin-1-ilmetilo y homopiperazin-1-ilmeti- lo,

\quad: y en la que cualquier grupo heterociclilo dentro de Z tiene opcionalmente uno o más (por ejemplo 1, 2 ó 3) sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de fluoro, cloro, hidroxi, alquilo (C1-4) y alcoxi (C1-4),

(xx): Q^{1}-X^{1} se selecciona de (3R)-pirrolidin-3-ilmetilo y (3S)-pirrolidin-3-ilmetilo,

\quad: Z se selecciona de hidroximetilo, metoximetilo, etoximetilo, aminometilo, alquil (C1-4)aminometilo, N-[hidroxi-alquil (C2-4)]-aminometilo, N-[metoxi-alquil (C2-4)]-aminometilo, di-[alquil (C1-4)]aminometilo, N-[hidroxi-alquil (C2-4)]-N-[alquil (C1-4)]aminometilo, N,N-di-[hidroxi-alquil (C2-4)]-aminometilo, N-[metoxi-alquil (C2-4)]-N-[alquil (C1-4)]aminometilo, pirrolidin-1-ilmetilo, piperidinometilo, piperazin-1-ilmetilo, morfolinometilo, homopiperidin-1-ilmetilo y homopiperazin-1-ilmetilo,

(yy): Q^{1}-X^{1} se selecciona de (2R)-pirrolidin-2-ilmetilo y (2S)-pirrolidin-2-ilmetilo,

\quad: y en la que cualquier grupo heterociclilo dentro de Z tiene opcionalmente uno o más (por ejemplo 1, 2 ó 3) sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de fluoro, cloro, hidroxi, alquilo (C1-4) y alcoxi (C1-4), y en la que cualquier grupo heterociclilo dentro de Z tiene opcionalmente un sustituyente oxo;

(zz): Q^{1}-X^{1} se selecciona de (2R)-pirrolidin-2-ilmetilo y (2S)-pirrolidin-2-ilmetilo (particularmente Q^{1}-X^{1} es (2R)-pirrolidin-2-ilmetilo),

\quad: y en la que el grupo de la fórmula ZC(O) está unido a la posición 1 del grupo pirrolidin-2-ilo,

\quad: Z se selecciona de metilo, hidroximetilo, aminometilo, alquil (C1-2)aminometilo, di-[alquil (C1-2)]aminometilo y pirrolidin-1-ilmetilo,

y en la que cualquier grupo heterociclilo dentro de Z o Q^{1} tiene opcionalmente uno o más (por ejemplo 1, 2 ó 3) sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de hidroxi, alquilo (C1-3) y alcoxi (C1-3), y en la que cualquier grupo heterociclilo dentro de Z tiene opcionalmente un sustituyente oxo;

(aaa): Q^{1}-X^{1} se selecciona de (2R)-pirrolidin-2-ilmetilo y (2S)-pirrolidin-2-ilmetilo (particularmente Q^{1}-X^{1} es (2R)-pirrolidin-2-ilmetilo),

\quad: Z se selecciona de hidroximetilo, aminometilo, alquil (C1-2)aminometilo, di-[alquil (C1-2)]aminometilo y pirrolidin-1-ilmetilo,

\quad: y en la que cualquier grupo heterociclilo dentro de Z o Q^{1} tiene opcionalmente uno o más (por ejemplo 1, 2 ó 3) sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de hidroxi, alquilo (C1-3) y alcoxi (C1-3);

(bbb): Q^{1}-X^{1} se selecciona de (2R)-pirrolidin-2-ilmetilo y (2S)-pirrolidin-2-ilmetilo (particularmente Q^{1}-X^{1} es (2R)-pirrolidin-2-ilmetilo),

\quad: Z es metilo,

\quad: y en la que Q^{1} tiene opcionalmente uno o más (por ejemplo 1, 2 ó 3) sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de hidroxi, alquilo (C1-3) y alcoxi (C1-3);

(ccc): Y se selecciona de halógeno, ciano, alquilo (C1-6), alcoxi (C1-6) y alquinilo (C2-6);

(ddd): Y se selecciona de fluoro, cloro, bromo, yodo, ciano, metilo, etilo, isopropilo, metoxi, etoxi, vinilo, alilo, etinilo, 1-propinilo y 2-propinilo;

(eee): Y se selecciona de fluoro, cloro, bromo, metilo y etinilo;

(fff): Y es halógeno (particularmente fluoro, cloro o bromo);

(ggg): Y es metilo;

(hhh): Y es etinilo;

(iii): cada R^{2}, que puede ser igual o diferente, se selecciona de halógeno, ciano, nitro, hidroxi, amino, carboxi, carbamoilo, trifluorometilo, alquilo (C1-6), alquenilo (C2-8), alquinilo (C2-8), alcoxi (C1-6), alquil (C1-6)tio, alquil (C1-6)sulfinilo, alquil (C1-6)-sulfonilo, alquil (C1-6)amino, di-[alquil (C1-6)]amino, alcoxi (C1-6)-carbonilo, \underline{N}-alquil (C1-6)carbamoilo y \underline{N},\underline{N}-di-[alquil (C1-6)]carbamoilo;

(jjj): cada R^{2}, que puede ser igual o diferente, se selecciona de fluoro, cloro, bromo, yodo, ciano, hidroxi, amino, carbamoilo, trifluorometilo, alquilo (C1-4), alquenilo (C2-4), alquinilo (C2-4), alcoxi (C1-4), alquil (C1-4)tio, alquil (C1-4)sulfinilo, alquil (C1-4)-sulfonilo, alquil (C1-4)amino, di-[alquil (C1-4)]amino, alcoxi (C1-4)carbonilo, \underline{N}-alquil (C1-4)carbamoilo, \underline{N},\underline{N}-di-[alquil (C1-4)]carbamoilo;

(kkk): cada R^{2}, que puede ser igual o diferente, se selecciona de fluoro, cloro, bromo, yodo, ciano, hidroxi, trifluorometilo, alquilo (C1-4), alquenilo (C2-4), alquinilo (C2-4) y alcoxi (C1-4);

(lll): cada R^{2}, que puede ser igual o diferente, se selecciona de fluoro, cloro, bromo, yodo, ciano, carbamoilo, hidroxi, trifluorometilo, metilo, etilo, isopropilo, metoxi, etoxi, vinilo, alilo, etinilo, 1-propinilo, 2-propinilo, N-metilcarbamoilo, N-etilcarbamoilo y N,N-dimetilcarbamoilo;

(mmm): cada R^{2}, que puede ser igual o diferente, se selecciona de fluoro, cloro, bromo, yodo, ciano, hidroxi, trifluorometilo, metilo, etilo, isopropilo, metoxi, etoxi, vinilo, alilo, etinilo, 1-propinilo, y 2-propinilo;

(nnn): cada R^{2}, que puede ser igual o diferente, se selecciona de fluoro, cloro, bromo, ciano, hidroxi, trifluorometilo, metilo, etilo, metoxi, etoxi y etinilo;

(ooo): cada R^{2}, que puede ser igual o diferente, se selecciona de halógeno (particularmente fluoro, cloro y bromo);

(ppp): a es 0, 1, 2 ó 3, cada R^{2} es como se define en cualquiera de (iii) a (ooo) anteriores, y al menos 1 R^{2} está en posición orto con respecto al grupo NH;

(qqq): a es 0, 1 ó 2, cada R^{2} es como se define en cualquiera de (iii) a (ooo) anteriores, y en la que R^{2} no está en la posición orto con respecto al grupo NH;

(rrr): a es 1, R^{2} está en una posición orto con respecto al grupo NH y se selecciona de halógeno (particularmente fluoro, cloro o bromo);

(sss): a es 1, R^{2} está en la posición para con respecto al grupo NH y se selecciona de halógeno (particularmente fluoro, cloro o bromo);

(ttt): a es 1, R^{2} está en la posición 2 en el grupo anilino y se selecciona de halógeno (particularmente fluoro, cloro o bromo, más particularmente fluoro), e Y es halógeno (particularmente fluoro, cloro o bromo);

(uuu): a es 1, R^{2} está en la posición para con respecto al grupo NH y se selecciona de halógeno (particularmente fluoro, cloro o bromo), e Y es halógeno (particularmente fluoro, cloro o bromo);

(vvv): a es 0, e Y es como se define en cualquiera de (ccc) a (hhh);

(www): Y se selecciona de fluoro, cloro, bromo, yodo, metilo, etilo, isopropilo, metoxi, etoxi, vinilo, alilo, etinilo, 1-propinilo y 2-propinilo, a es 0, 1, 2 ó 3, y cada R^{2}, que puede ser igual o diferente, se selecciona de fluoro, cloro, bromo, yodo, ciano, trifluorometilo, metilo, etilo, isopropilo, metoxi, etoxi, vinilo, alilo, etinilo, 1-propinilo y 2-propinilo;

(xxx): la anilina en la posición 4 en el anillo de quinazolina, en la fórmula I, se selecciona de 3-cloro-4-fluoroanilino, 3-cloro-2-fluoroanilino, 2-fluoro-5-cloroanilino, 3-bromoanilino, 3-metilanilino y 3-etinilanilino;

(yyy): la anilina en la posición 4 en el anillo de quinazolina, en la fórmula I, es 3-cloro-2-fluoroanilino; y

(zzz): la anilina en la posición 4 en el anillo de quinazolina, en la fórmula I, es 3-cloro-4-fluoroanilino.

\vskip1.000000\baselineskip

Una realización particular de la presente invención es un derivado de quinazolina de la fórmula I, en la que:

\quad: m es 1, y R^{1} está situado en la posición 7 y se selecciona de alcoxi (C1-4), hidroxi-alcoxi (C1-4) y alcoxi (C1-4)-alcoxi (C1-4);

\quad: X^{1} es C(R^{3})_{2}, en el que cada R^{3}, que puede ser igual o diferente, se selecciona de hidrógeno y alquilo (C1-4);

\quad: Q^{1} se selecciona de pirrolidin-2-ilo y pirrolidin-3-ilo,

\quad: y en la que Q^{1} tiene opcionalmente un sustituyente oxo;

\quad: Z se selecciona de halógeno-alquilo (C1-2), hidroxi-alquilo (C1-2), alcoxi (C1-4)-alquilo (C1-2), amino-alquilo (C1-2), alquil (C1-4)amino-alquilo (C1-2) y di-[alquil (C1-4)]amino-alquilo (C1-2),

\quad: o Z es Q^{2}, en el que Q^{2} es heterociclilo o heterociclil-alquilo (C1-2), y en el que el heterociclilo en Q^{2} se selecciona de azetidin-1-ilo, pirrolidin-1-ilo, piperidino, piperazin-1-ilo, morfolino, homopiperidin-1-ilo y homopiperazin-1-ilo,

\newpage

\quad: y en la que cualquier grupo CH_{2} o CH_{3} dentro de un grupo Z, distinto de un grupo CH_{2} dentro de un anillo heterociclilo, tiene opcionalmente en cada uno de dicho grupo CH_{2} o CH_{3} uno o más sustituyentes alquilo (C1-4), o un sustituyente seleccionado de ciano, carbamoilo, alquenilo (C2-6), alquinilo (C2-6), \underline{N}-alquil (C1-6)-carbamoilo, \underline{N},\underline{N}-di-[alquil (C1-6)]carbamoilo y alcanoilo (C2-6),

X^{2}-R^{4}

\quad: en la que X^{2} es un enlace directo o se selecciona de O, CO y N(R^{5}), en el que R^{5} es hidrógeno o alquilo (C1-4), y R^{4} es halógeno-alquilo (C1-4), hidroxi-alquilo (C1-4), alcoxi (C1-4)-alquilo (C1-4), ciano-alquilo (C1-4), amino-alquilo (C1-4), \underline{N}-alquil (C1-4)amino-alquilo (C1-4), \underline{N},\underline{N}-di-[alquil (C1-4)]amino-alquilo (C1-4), carbamoil-alquilo (C1-4), \underline{N}-alquil (C1-4)-carbamoil-alquilo (C1-4) y \underline{N},\underline{N}-di-[alquil (C1-4)]carbamoil-alquilo (C1-4),

\quad: Y se selecciona de halógeno, ciano, trifluorometilo, alquilo (C1-6), alcoxi (C1-6) y alquinilo (C2-6);

\quad: cada R^{2}, que puede ser igual o diferente, se selecciona de halógeno, ciano, nitro, hidroxi, amino, carboxi, carbamoilo, trifluorometilo, alquilo (C1-6), alquenilo (C2-8), alquinilo (C2-8), alcoxi (C1-6), alquil (C1-6)-tio, alquil (C1-6)sulfinilo, alquil (C1-6)sulfonilo, alquil (C1-6)amino, di-[alquil (C1-6)]amino, alcoxi (C1-6)carbonilo, \underline{N}-alquil (C1-6)carbamoilo y \underline{N},\underline{N}-di-[alquil (C1-6)]carbamoilo; y

\quad: a es 0, 1 ó 2;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

\vskip1.000000\baselineskip

Una realización adicional de la invención es un derivado de quinazolina de la fórmula I, en la que:

\quad: m es 1, y R^{1} está situado en la posición 7 y se selecciona de alcoxi (C1-4), hidroxi-alcoxi (C1-4), metoxi-alcoxi (C1-4) y etoxi-alcoxi (C1-4) (particularmente, R^{1} es alcoxi (C1-4); más particularmente, metoxi);

\quad: Q^{1}-X^{1} se selecciona de pirrolidin-2-ilmetilo y pirrolidin-3-ilmetilo,

\quad: y en la que Q^{1} tiene opcionalmente uno o más (por ejemplo 1, 2 ó 3) sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de fluoro, cloro, hidroxi, carbamoilo, alquilo (C1-3), alcoxi (C1-3), N-metilcarbamoilo y N,N-dimetilcarbamoilo,

\quad: y en la que Q^{1} tiene opcionalmente un sustituyente oxo,

\quad: Z se selecciona de hidroximetilo, metoximetilo, etoximetilo, aminometilo, alquil (C1-4)aminometilo, N-[hidroxi-alquil (C2-4)]-aminometilo, N-[metoxi-alquil (C2-4)]-aminometilo, di-[alquil (C1-4)]aminometilo, N-[hidroxi-alquil (C2-4)]-N-[alquil (C1-4)]aminometilo, N,N-di-[hidroxi-alquil (C2-4)]-aminometilo, N-[metoxi-alquil (C2-4)]-N-[alquil (C1-4)]aminometilo, pirrolidin-1-ilmetilo, piperidinometilo, piperazin-1-ilmetilo y morfolino- metilo,

\quad: Y se selecciona de fluoro, cloro, bromo, yodo, ciano, trifluorometilo, metilo, etilo, isopropilo, metoxi, etoxi, vinilo, alilo, etinilo, 1-propinilo y 2-propinilo;

\global\parskip0.950000\baselineskip

\quad: cada R^{2}, que puede ser igual o diferente, se selecciona de fluoro, cloro, bromo, yodo, ciano, hidroxi, trifluorometilo, alquilo (C1-4), alquinilo (C2-4) y alcoxi (C1-4); y

\quad: a es 0, 1 ó 2 (particularmente 0 ó 1);

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

\vskip1.000000\baselineskip

\quad: y en la que Q^{1} tiene opcionalmente uno o más (por ejemplo 1, 2 ó 3) sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de hidroxi y alcoxi (C1-3),

\quad: y en la que Q^{1} tiene opcionalmente un sustituyente oxo,

\quad: Z se selecciona de hidroximetilo, metoximetilo, etoximetilo, aminometilo, alquil (C1-4)aminometilo, N-[hidroxi-alquil (C2-4)]-aminometilo, N-[metoxi-alquil (C2-4)]-aminometilo, di-[alquil (C1-4)]aminometilo, N-[hidroxi-alquil (C2-4)]-N-[alquil (C1-4)]aminometilo, N,N-di-[hidroxi-alquil (C2-4)]-aminometilo, N-[metoxi-alquil (C2-4)]-N-[alquil (C1-4)]aminometilo, pirrolidin-1-ilmetilo, piperidinometilo, piperazin-1-ilmetilo y morfolinometilo,

\quad: y en la que cualquier grupo heterociclilo dentro de Z tiene opcionalmente uno o más (por ejemplo 1, 2 ó 3) sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de hidroxi, amino, carbamoilo, alquilo (C1-4), alcoxi (C1-4), alquil (C1-4)amino, di-[alquil (C1-4)]amino, \underline{N}-alquil (C1-4)carbamoilo y \underline{N},\underline{N}-di-[alquil (C1-4)]carbamoilo

\quad: Y se selecciona de fluoro, cloro, bromo, ciano, metilo, metoxi y etinilo;

\quad: cada R^{2}, que puede ser igual o diferente, se selecciona de fluoro, cloro, bromo, ciano, hidroxi, trifluorometilo, metilo, etilo, metoxi, etoxi y etinilo; y

\quad: a es 0, 1 ó 2 (particularmente 0 ó 1);

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

\vskip1.000000\baselineskip

\quad: m es 1, y R^{1} está situado en la posición 7 y se selecciona de alcoxi (C1-4), hidroxi-alcoxi (C1-4), metoxi-alcoxi (C1-4) y etoxi-alcoxi (C1-4) (particularmente R^{1} es alcoxi (C1-4), 2-hidroxietoxi o 2-metoxietoxi; más particularmente, R^{1} es metoxi);

\quad: Q^{1}-X^{1} es pirrolidin-2-ilmetilo,

\quad: y en la que Q^{1} tiene opcionalmente un sustituyente oxo,

\quad: Z se selecciona de hidroximetilo, metoximetilo, aminometilo, metilaminometilo, di-metilaminometilo, pirrolidin-1-ilmetilo, piperidinometilo y morfolinometilo (particularmente, Z se selecciona de hidroximetilo, aminometilo, metilaminometilo, di-metilaminometilo y pirrolidin-1-ilmetilo),

\quad: y en la que cualquier grupo heterociclilo dentro de Z tiene opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de hidroxi, amino, metilo, etilo, metoxi, metilamino y di-metilamino;

\quad: Y es halógeno (particularmente fluoro, cloro o bromo);

\quad: cada R^{2}, que puede ser igual o diferente, se selecciona de halógeno (particularmente fluoro, cloro o bromo); y a es 0, 1 ó 2 (particularmente 0 ó 1);

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

\global\parskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

\quad: m es 1, y R^{1} está situado en la posición 7 y se selecciona de alcoxi (C1-4), hidroxi-alcoxi (C1-4), alcoxi (C1-4)-alcoxi (C1-4) (particularmente, R^{1} es alcoxi (C1-4)-alcoxi (C1-4) o alcoxi (C1-4); más particularmente, R^{1} es metoxi, 2-metoxietoxi o 2-etoxietoxi);

\quad: Q^{1}-X^{1} es selecciona de pirrolidin-2-ilmetilo,

\quad: y en la que Q^{1} tiene opcionalmente uno o más (por ejemplo 1, 2 ó 3) sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de hidroxi, alquilo (C1-3), alcoxi (C1-3), hidroxi-alcoxi (C1-3) y alcoxi (C1-3)-alcoxi (C1-3);

\quad: y en la que Q^{1} tiene opcionalmente un sustituyente oxo,

\quad: Z se selecciona de hidroximetilo, metoximetilo, aminometilo, alquil (C1-4)aminometilo, N-[hidroxi-alquil (C2-4)]-aminometilo, N-[metoxi-alquil (C2-4)]-aminometilo, di-[alquil (C1-4)]aminometilo, N-[hidroxi-alquil (C2-4)]-N-[alquil (C1-4)]aminometilo, N,N-di-[hidroxi-alquil (C2-4)]-aminometilo, N-[metoxi-alquil (C2-4)]-N-[alquil (C1-4)]aminometilo, pirrolidin-1-ilmetilo, piperidinometilo, piperazin-1-ilmetilo y morfolino- metilo,

\quad: y en la que cualquier grupo heterociclilo dentro de Z tiene opcionalmente uno o más (por ejemplo 1, 2 ó 3) sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de halógeno, por ejemplo fluoro o cloro, hidroxi, alquilo (C1-4) y alcoxi (C1-4), y en la que cualquier grupo heterociclilo dentro de Z tiene opcionalmente un sustituyente oxo;

\quad: a es 0, 1 ó 2 (particularmente 0 ó 1);

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

\vskip1.000000\baselineskip

\quad: m es 1, y R^{1} está situado en la posición 7 y se selecciona de alcoxi (C1-4), 2-hidroxietoxi y 2-metoxietoxi (particularmente, R^{1} es metoxi);

\quad: Q^{1}-X^{1} es (2R)-pirrolidin-2-ilmetilo,

\quad: Y se selecciona de fluoro, cloro, bromo, ciano, metilo, etilo, isopropilo, metoxi, etoxi, vinilo, alilo, etinilo, 1-propinilo y 2-propinilo (particularmente, Y se selecciona de fluoro, cloro y bromo);

\quad: cada R^{2}, que puede ser igual o diferente, se selecciona de fluoro, cloro, bromo, ciano, hidroxi, trifluorometilo, alquilo (C1-4), alquinilo (C2-4) y alcoxi (C1-4) (particularmente, cada R^{2}, que puede ser igual o diferente, se selecciona de fluoro, cloro y bromo); y

\quad: a es 0, 1 ó 2 (particularmente 0 ó 1);

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

\newpage

\quad: Q^{1}-X^{1} es (2S)-pirrolidin-2-ilmetilo,

\quad: y en la que el grupo de la fórmula ZC(O) está uniod a la posición 1 del grupo pirrolidinilo,

\quad: a es 0, 1 ó 2 (particularmente 0 ó 1);

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

\vskip1.000000\baselineskip

\quad: Q^{1}-X^{1} se selecciona de (3R)-pirrolidin-3-ilmetilo y (3S)-pirrolidin-3-ilmetilo,

\quad: a es 0, 1 ó 2 (particularmente 0 ó 1);

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

\newpage

Una realización adicional de la invención es un derivado de quinazolina de la fórmula I de la fórmula Ia:

7

en la que:

\quad: m es 0 o m es 1, y R^{1a} se selecciona de alcoxi (C1-4), hidroxi-alcoxi (C1-4) y alcoxi (C1-4)-alcoxi (C1-4);

\quad: R^{11} se selecciona de hidrógeno, hidroxi, alquilo (C1-4), alcoxi (C1-4), hidroxi-alquilo (C1-4), alcoxi (C1-4)-alquilo (C1-4), hidroxi-alcoxi (C1-4) y alcoxi (C1-4)-alcoxi (C1-4);

\quad: Z^{1} se selecciona de alquilo (C1-2), hidroxi-alquilo (C1-2), alcoxi (C1-2)-alquilo (C1-2), amino-alquilo (C1-2), alquil (C1-4)amino-alquilo (C1-2) y di-[alquil (C1-4)]amino-alquilo (C1-2),

\quad: o Z^{1} es Q^{2}, en el que Q^{2} es pirrolidinil-alquilo (C1-2) (particularmente, pirrolidin-1-il-alquilo (C1-2)),

\quad: y en la que cualquier grupo pirrolidinilo dentro de Z^{1} tiene opcionalmente uno o más (por ejemplo 1, 2 ó 3) sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de fluoro, cloro, hidroxi, alquilo (C1-3), alcoxi (C1-3), o de un grupo de la fórmula:

-X^{2}-R^{4}

\quad: en la que X^{2} es un enlace directo o es O, y R^{4} es halógeno-alquilo (C1-3), hidroxi-alquilo (C1-3) o alcoxi (C1-3)-alquilo (C1-3),

\quad: y en la que cualquier grupo pirrolidinilo dentro de Z^{1} tiene opcionalmente un sustituyente oxo;

\quad: Y^{1} se selecciona de fluoro, cloro, bromo, ciano, metilo, etilo, isopropilo, metoxi, etoxi, vinilo, alilo, etinilo, 1-propinilo y 2-propinilo (particularmente, Y^{1} se selecciona de fluoro, cloro, bromo y etinilo);

\quad: cada R^{2a}, que puede ser igual o diferente, se selecciona de fluoro, cloro, bromo, ciano, hidroxi, trifluorometilo, alquilo (C1-4), alquinilo (C2-4) y alcoxi (C1-4) (particularmente, cada R^{2a}, que puede ser igual o diferente, se selecciona de fluoro, cloro y bromo); y

\quad: a es 0, 1 ó 2 (particularmente 0 ó 1);

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

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Una realización adicional de la invención es un derivado de quinazolina de la fórmula I de la fórmula Ia como se define anteriormente, en la que Z^{1} se selecciona de alquilo (C1-2), hidroxi-alquilo (C1-2), amino-alquilo (C1-2), alquil (C1-4)amino-alquilo (C1-2) y di-[alquil (C1-4)]amino-alquilo (C1-2),

o Z^{1} es Q^{2}, en el que Q^{2} es pirrolidinil-alquilo (C1-2) (particularmente, pirrolidin-1-il-alquilo (C1-2)),

y en la que el grupo pirrolidinilo dentro de Z^{1} tiene opcionalmente uno o más (por ejemplo 1, 2 ó 3) sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de fluoro, cloro, hidroxi, alquilo (C1-3), alcoxi (C1-3), o de un grupo de la fórmula:

-X^{2}-R^{4}

en la que X^{2} es un enlace directo o es O, y R^{4} es halógeno-alquilo (C1-3), hidroxi-alquilo (C1-3) o alcoxi (C1-3)-alquilo (C1-3),

y en la que cualquier grupo pirrolidinilo dentro de Z^{1} tiene opcionalmente un sustituyente oxo; y en la que R^{1a}, m, R^{11}, Z^{1}, Y^{1}, R^{2a} y a son como se definen anteriormente; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Una realización adicional de la invención es un derivado de quinazolina de la fórmula I de la fórmula Ia como se define anteriormente, en la que m es 1 y R^{1a} se selecciona de alcoxi (C1-4), hidroxi-alcoxi (C1-4) y alcoxi (C1-4)-alcoxi (C1-4); y R^{11}, Z^{1}, Y^{1}, R^{2a} y a son como se definen anteriormente; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Una realización adicional de la invención es un derivado de quinazolina de la fórmula I de la fórmula Ia como se define anteriormente, en la que R^{11} se selecciona de hidrógeno, hidroxi y alcoxi (C1-3) (particularmente, R^{11} se selecciona de hidrógeno, hidroxi y metoxi; más particularmente, R^{11} es hidrógeno o hidroxi); y m, R^{1a}, Z^{1}, Y^{1}, R^{2a} y a son como se definen anteriormente; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Una realización adicional de la invención es un derivado de quinazolina de la fórmula I de la fórmula Ia a como se define anteriormente, en la que la anilina de la fórmula:

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8

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se selecciona de 3-cloro-4-fluoroanilino, 3-cloro-2-fluoroanilino, 2-fluoro-5-cloroanilino, 3-bromoanilino, 3-metilanilino y 3-etiniloanilino (particularmente, la anilina es 3-cloro-4-fluoroanilino o 3-cloro-2-fluoroanilino; más particularmente, 3-cloro-4-fluoroanilino); y m, Z^{1}, R^{1a} y R^{11} son como se definen anteriormente; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Una realización adicional de la invención es un derivado de quinazolina de la fórmula I de la fórmula Ia como se define anteriormente, en la que el grupo pirrolidin-2-ilmetoxi en la posición 5 en el anillo de quinazolina en la fórmula 1a es el enantiómero (2R)-pirrolidin-2-ilmetoxi, y m, R^{1a}, R^{11}, Z^{1}, Y^{1}, R^{2a} y a son como se definen anteriormente; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Una realización adicional de la invención es un derivado de quinazolina de la fórmula I de la fórmula Ia como se define anteriormente, en la que:

\quad: m es 1, y R^{1a} se selecciona de metoxi, etoxi, 2-hidroxietoxi, 2-metoxietoxi y 2-etoxietoxi;

\quad: R^{11} se selecciona de hidrógeno, hidroxi o metoxi (particularmente, hidrógeno o hidroxi);

\quad: Z^{1} se selecciona de metilo, hidroximetilo, aminometilo, metilaminometilo, dimetilaminometilo y pirrolidin-1-ilmetilo (particularmente, Z^{1} se selecciona de metilo, hidroximetilo, dimetilaminometilo y pirrolidin-1-ilmetilo);

\quad: Y^{1} se selecciona de fluoro, cloro, bromo y etinilo (particularmente, Y^{1} es fluoro o cloro);

\quad: R^{2a} se selecciona de fluoro, cloro y bromo (particularmente, R^{2a} es fluoro o cloro); y

\quad: a es 0 ó 1;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

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En esta realización, una anilina preferida en la posición 4 en el anillo de quinazolina en la fórmula Ia es 3-cloro-4-fluoroanilino o 3-cloro-2-fluoroanilino (particularmente, 3-cloro-4-fluoroanilino).

\quad: m es 1, y R^{1a} se selecciona de metoxi, etoxi, 2-hidroxietoxi, 2-metoxietoxi y 2-etoxietoxi (particularmente, R^{1a} se selecciona de metoxi, y 2-etoxietoxi);

\quad: R^{11} se selecciona de hidrógeno o hidroxi;

\quad: Z^{1} se selecciona de metilo o hidroximetilo;

\quad: a es 0 ó 1;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

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En esta realización, una anilina preferida en la posición 4 en la fórmula Ia es 3-cloro-4-fluoroanilino o 3-cloro-2-fluoroanilino (particularmente, 3-cloro-4-fluoroanilino).

Un compuesto particular de la invención es, por ejemplo, un derivado de quinazolina de la fórmula I seleccionado de:

\quad: 2-{(2R)-2-[({4-[3-Cloro-4-fluoroanilno]-7-metoxiquinazolin-5-il}metil]pirrolidin-1-il}-2-oxoetanol;

\quad: N-(3-cloro-4-fluorofenil)-5-({(2R)-1-[(dimetilamino)acetil]-pirrolidin-2-il}metoxi)-7-metoxiquinazolin-4-amina;

\quad: N-(3-cloro-4-fluorofenil)-7-metoxi-5-([(2S)-1-(pirrolidin-1-ilacetil)pirrolidin-2-il]metoxi}-quinazolin-4-amina;

\quad: (3S,5S)-5-[({4-[3-cloro-4-fluoroanilino]-7-metoxi-quinazolin-5-il}oxi)metil]-1-(N,N-dimetilglicil)-pirrolidin-3-ol;

\quad: (3S,5R)-5-[({4-[3-cloro-4-fluoroanilino]-7-metoxiquinazolin-5-il}oxi)glicoloilpirrolidin-3-ol;

\quad: (3R,5R)-5-[({4-[3-cloro-4-fluoroanilino]-7-metoxi-quinazolin-5-il)}oxi)metil]-1-glicoloilpirrolidin-3-ol;

\quad: (3R,5R)-5-[({4-[3-cloro-4-fluoroanilino]-7-metoxi-quinazolin-5-il)oxi)-metil]-1-(N,N-dimetilglicil)-pirrolidin-3-ol;

\quad: (3S,5R)-1-acetil-5-[({4-[3-cloro-4-fluoroanilino]-7-metoxiquinazolin-5-il}oxi)metil]pirrolidin-3-ol;

\quad: 2-[(2R)-2-({[4-[3-cloro-4-fluoroanilino]-7-(2-hidroxietoxi)-quinazolin-5-il]oxi}metil)pirrolidin-1-il]-2-oxoetanol;

\quad: 2-[(2R)-2-({[4-[3-cloro-4-fluoroanilino]-7-(2-etoxi-etoxi)quinazolin-5-il]oxi}metil)pirrolidin-1-il]-2-oxoetanol;

\quad: 2-{(2R)-2-[({4-[3-cloro-4-fluoroanilino]-7-etoxi-quinazolin-5-il)}oxi)metil]-pirrolidin-1-il}-2-oxoetanol; y

\quad: N-(3-cloro-4-fluorofenil)-7-metoxi-5-[(2R)-1-(metoxi-acetil)pirrolidin-2-il]metoxi}quinazolin-4-amina;

o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

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Un compuesto particular adicional de la invención es, por ejemplo, un derivado de quinazolina de la fórmula I seleccionado de:

\quad: 2-{(2R)-2-[({4-[3-Cloro-4-fluoroanilino]-7-metoxiquinazolin-5-il}oxi)metil]pirrolidin-1-il}-2-oxoetanol;

\quad: N-(3-Cloro-4-fluorofenil)-5-({(2R)-1-[(dimetilamino)-acetil]-pirrolidin-2-il}metoxi)-7-metoxiquinazolin-4-amina; y

\quad: N-(3-Cloro-4-fluorofenil)-7-metoxi-5-{[(2S)-1-(pirrolidin-1-ilacetil)pirrolidin-2-il]metoxi}-quinazolin-4-amina;

o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

Un derivado de quinazolina de la fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se puede preparar mediante cualquier procedimiento que se sabe que es aplicable a la preparación de compuestos químicamente relacionados. Los procedimientos adecuados incluyen, por ejemplo, los ilustrados en las Solicitudes de Patentes Europeas n^{os} 0520722, 0566226, 0602851, 0635507 y 0635498, y las Solicitudes de Patentes Internacionales WO 96/15118, WO 96/16960 y WO 01/94341. Tales procedimientos, cuando se usan para preparar un derivado de quinazolina de la fórmula I se proporcionan como una característica adicional de la invención, y se ilustran mediante las siguientes variantes representativas del procedimiento, en las que, excepto que se establezca de otro modo, R^{1}, R^{2,} X^{1}, Y, Q^{1}, Z, a y m tienen cualquiera de los significados definidos aquí anteriormente. Los materiales de partida necesarios se pueden obtener mediante procedimientos estándar de Química Orgánica. La preparación de tales materiales de partida se describe conjuntamente con las siguientes variantes representativas del procedimiento, y dentro de los Ejemplos que se acompañan. Como alternativa, los materiales de partida necesarios se pueden obtener mediante procedimientos análogos a los ilustrados, los cuales están dentro de la pericia normal de un químico orgánico.

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Proceso (a)

Acoplar, convenientemente en presencia de una base, una quinazolina de la fórmula II:

9

en la que R^{1}, R^{2,} X^{1}, Y, Q^{1}, a y m tienen cualquiera de los significados definidos aquí anteriormente, excepto que cualquier grupo funcional se protege si es necesario, con un ácido carboxílico de la fórmula Z-COOH, o un derivado reactivo del mismo, en la que Z tiene cualquiera de los significados definidos aqu í anteriormente, excepto que cualquier grupo funcional se protege si es necesario; o

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Proceso (b)

Para la preparación de aquellos compuestos de la fórmula I en la que Z se selecciona de aminoalquilo (C1-4), alquil (C1-4)amino-alquilo (C1-4), di-[alquil (C1-4)]amino-alquilo (C1-4),

o Z es Q^{2}, en el que Q^{2} es heterociclil-alquilo (C1-4), y en el que el heterociclilo en Q^{2} contiene al menos un heteroátomo de nitrógeno, y opcionalmente 1 ó 2 heteroátomos adicionales seleccionados de oxígeno, nitrógeno y azufre, y en el que Q^{2} está unido mediante un átomo de nitrógeno anular,

hacer reaccionar una quinazolina de la fórmula III:

10

en la que R^{1}, R^{2,} X^{1}, Y, Q^{1}, a y m tienen cualquiera de los significados definidos aquí anteriormente, excepto que cualquier grupo funcional se protege si es necesario, Z^{1} es un enlace directo o alquilo (C1-4), y L^{1} es un grupo desplazable, con una amina o un compuesto de la fórmula Q^{2}H, en la que Q^{2} tiene cualquiera de los significados definidos aquí anteriormente, excepto que cualquier grupo funcional se protege si es necesario; o

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Proceso (c)

Para la preparación de aquellos compuestos de la fórmula I en la que R^{1} es un grupo hidroxi, escindir un derivado de quinazolina de la fórmula I, en la que R^{1} es un alcoxi (C1-6); o

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Proceso (d)

Para la preparación de aquellos compuestos de la fórmula I en la que m es 1 y R^{1} es alcoxi (C1-6) opcionalmente sustituido, alquenil (C2-6)-oxi opcionalmente sustituido, alquinil (C2-6)-oxi opcionalmente sustituido, o un grupo de la fórmula:

Q^{3}-X^{3}-

en la que X^{3} es O, y Q^{3} es como se define aquí anteriormente, excepto que cualquier grupo funcional se protege si es necesario, y los sustituyentes opcionales sobre R^{1} son aquellos que pueden estar presentes sobre R^{1} como se define aquí anteriormente con relación a la fórmula I, hacer reaccionar, convenientemente en presencia de una base adecuada, una quinazolina de la fórmula IV:

11

en la que R^{2}, X^{1}, Y, Q^{1}, Z, y a tienen cualquiera de los significados definidos aquí anteriormente, excepto que cualquier grupo funcional se protege si es necesario, con un compuesto de la fórmula R^{1a}-L^{1} o Q^{3}-L^{1}, en la que Q^{3} es como se define aquí anteriormente, excepto que cualquier grupo funcional se protege si es necesario, R^{1a} se selecciona de alquilo (C1-6) opcionalmente sustituido, alquenilo (C2-6) opcionalmente sustituido y alquinilo (C2-6) opcionalmente sustituido, y L^{1} es un grupo desplazable, y en la que los sustituyentes opcionales sobre R^{1a} son los mismos que aquellos que pueden estar presentes en los grupos correspondientes sobre R^{1} como se define aquí anteriormente con relación a la fórmula I; o

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Proceso (e)

Q^{3}-X^{3}-

en la que X^{3} es O, y Q^{3} es como se define aquí anteriormente, y los sustituyentes opcionales sobre R^{1} son aquellos que pueden estar presentes sobre R^{1} como se define aquí anteriormente con relación a la fórmula I'', acoplar una quinazolina de la fórmula IV, como se define aquí anteriormente, con un alcohol de la fórmula R^{1a}OH o Q^{3}OH, en la que Q^{3} es como se define aquí anteriormente, excepto que cualquier grupo funcional se protege si es necesario, y R^{1a} es como se define aquí anteriormente en el proceso (d); y después, si es necesario:

(i): convertir un derivado de quinazolina de la fórmula I en otro derivado de quinazolina de la fórmula I;

(ii): eliminar por medios convencionales cualquier grupo protector que esté presente;

(iii): formar una sal farmacéuticamente aceptable.

Las condiciones específicas para las reacciones anteriores son las siguientes:

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Proceso (a)

La reacción de acoplamiento se lleva a cabo convenientemente en presencia de un agente de acoplamiento adecuado, tal como una carbodiimida, o un agente de acoplamiento de péptidos adecuado, por ejemplo hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio, o cloruro de 4-(4,6-dimetoxi[1.3.5]triazin-2-il)-4-metilmorfolinio, o una carbodiimida tal como diciclohexilcarbodiimida, opcionalmente en presencia de un catalizador tal como dimetilaminopiridina o 4-pirrolidinopiridina.

La reacción de acoplamiento se lleva a cabo convenientemente en presencia de una base adecuada. Una base adecuada es, por ejemplo, una base de tipo amina orgánica, tal como, por ejemplo, piridina, 2,6-lutidina, colidina, 4-dimetilaminopiridina, trietilamina, diisopropiletilamina, \underline{N}-metilmorfolina o diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno, o, por ejemplo, un carbonato de metal alcalino o alcalino-térreo, por ejemplo carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato de cesio, carbonato de calcio, o, por ejemplo, un hidruro de metal alcalino, por ejemplo hidruro de sodio.

La reacción se lleva a cabo convenientemente en presencia de un disolvente o diluyente inerte adecuado, por ejemplo un alcohol o éster tal como metanol, etanol, isopropanol o acetato de etilo, un disolvente halogenado tal como cloruro de metileno, cloroformo o tetracloruro de carbono, un éter tal como tetrahidrofurano o 1,4-dioxano, un disolvente aromático tal como tolueno, o un disolvente aprótico dipolar tal como \underline{N},\underline{N}-dimetilformamida, \underline{N},\underline{N}-dimetilacetamida, \underline{N}-metilpirrolidin-2-ona o dimetilsulfóxido. La reacción se lleva a cabo convenientemente a una temperatura en el intervalo de, por ejemplo, 0 a 120ºC, particularmente a la temperatura ambiente o próximo a ella.

Mediante la expresión "derivado reactivo" del ácido carboxílico de la fórmula Z-COOH se quiere decir un derivado de ácido carboxílico que reaccionará con la quinazolina de fórmula II para dar la amida correspondiente. Un derivado reactivo adecuado de un ácido carboxílico de la fórmula ZCOOH es, por ejemplo, un haluro de acilo, por ejemplo un cloruro de acilo formado mediante la reacción del ácido y un cloruro de ácido inorgánico, por ejemplo cloruro de tionilo; un anhídrido mixto, por ejemplo un anhídrido formado haciendo reaccionar el ácido con un cloroformiato, tal como cloroformiato de isobutilo; un éster activo, por ejemplo un éster formado haciendo reaccionar el ácido con un fenol, tal como pentafluorofenol, un éster tal como trifluoroacetato de pentafluorofenilo, un alcohol tal como metanol, etanol, isopropanol, butanol o N-hidroxibenzotriazol, o un éster activo formado haciendo reaccionar el ácido y una triazina activada, tal como cloruro de 4-(4,6-dimetoxi[1.3.5]triazin-2-il)-4-metilmorfolinio hidratado; o una azida de acilo, por ejemplo una azida formada haciendo reaccionar el ácido con una azida, tal como azida difenilfosforílica; un cianuro de acilo, por ejemplo un cianuro formado haciendo reaccionar un ácido con un cianuro, tal como cianuro de dietilfosforilo. La reacción de estos derivados reactivos de ácido carboxílico con aminas (tal como un compuesto de la fórmula II) es bien conocido en la técnica; por ejemplo, se pueden hacer reaccionar en presencia de una base, tales como las descritas anteriormente, y en un disolvente adecuado, tal como los descritos anteriormente. La reacción se puede realizar convenientemente a una temperatura como se describe anteriormente.

La quinazolina de la fórmula II se puede obtener mediante procedimientos convencionales. Por ejemplo, un derivado de quinazolina de la fórmula II, en la que m es 1 y R^{1} es alcoxi (C1-6) opcionalmente sustituido y está localizado en la posición 7, se puede preparar según

Esquema de Reacción 1

12

Notas para el Esquema de Reacción 1:

L es un grupo desplazable adecuado;

R es alquilo (C1-6) opcionalmente sustituido;

Pg es un grupo protector; y

R^{2}, X^{1}, Y, Q^{1}, Z y a tienen cualquiera de los significados definidos aquí anteriormente, excepto que cualquier grupo funcional se protege si es necesario, y cualesquiera grupos protectores presentes se eliminan tras una etapa de reacción particular o al final del Esquema de Reacción 1, para dar el compuesto de fórmula II.

Etapa (i)

Un grupo desplazable adecuado, representado mediante L, incluye, por ejemplo, un halógeno o un grupo sulfoniloxi, por ejemplo fluoro, cloro, metilsulfoniloxi o un grupo toluen-4-sulfoniloxi. Un grupo L particular es fluoro o cloro, más particularmente fluoro.

La reacción de halogenación (se muestra la cloración) se puede llevar a cabo usando un agente clorante adecuado, tal como cloruro de tionilo (como se muestra), cloruro de fosforilo, o una mezcla de tetracloruro de carbono y trifenilfosfina.

La reacción de halogenación se lleva a cabo convenientemente en un disolvente adecuado, por ejemplo 1,2-dicloroetano o \underline{N},\underline{N}-dimetilformamida, convenientemente en presencia de una base tal como una base orgánica, por ejemplo diisopropiletilamina. La reacción se lleva a cabo convenientemente a una temperatura en el intervalo de, por ejemplo, 0 a 150ºC, preferiblemente a la temperatura de reflujo o próximo a ella.

Los compuestos de la fórmula IIa son compuestos comercialmente disponibles, o son conocidos en la bibliografía, o se pueden preparar mediante procedimientos estándar conocidos en la técnica. Por ejemplo, cuando cada L en el compuesto de fórmula IIa es fluoro, el material de partida de 5,7-difluoro-3,4-dihidroquinazolin-4-ona se puede preparar usando el método descrito en el documento WO 01/94341, ejemplo 4, nota [5] al pie.

Etapa (ii)

La reacción se lleva a cabo convenientemente en presencia de un ácido. Los ácidos adecuados incluyen, por ejemplo, cloruro de hidrógeno gaseoso (convenientemente disuelto en éter dietílico o dioxano) o ácido clorhídrico.

Como alternativa, la reacción se puede llevar a cabo en presencia de una base adecuada. Una base adecuada es, por ejemplo, una base de tipo amina orgánica, tal como, por ejemplo, una de las bases descritas anteriormente con relación al proceso (a).

Como alternativa, el derivado de quinazolina se puede hacer reaccionar con la anilina en ausencia de un ácido o de una base. En esta reacción, el desplazamiento del grupo saliente cloro da como resultado la formación in-situ del ácido clorhídrico, y la autocatálisis de la reacción.

La reacción en la etapa (ii) se lleva a cabo convenientemente en presencia de un disolvente o diluyente inerte adecuado, por ejemplo un alcohol o éster tal como metanol, etanol, isopropanol o acetato de etilo, un disolvente halogenado tal como cloruro de metileno, cloroformo o tetracloruro de carbono, un éter tal como tetrahidrofurano o 1,4-dioxano, un disolvente aromático tal como tolueno, o un disolvente aprótico dipolar tal como N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, N-metilpirrolidin-2-ona o dimetilsulfóxido. La reacción anterior se lleva a cabo convenientemente a una temperatura en el intervalo de, por ejemplo, 0 a 250ºC, convenientemente en el intervalo de 40 a 80ºC, o, preferiblemente, a la temperatura de reflujo o próximo a ella del disolvente cuando se use. Convenientemente, la reacción anterior se puede realizar en presencia de un catalizador adecuado, por ejemplo un éter corona.

Las anilinas usadas como material de partida en la etapa (ii) son compuestos comercialmente disponibles, o son conocidos en la bibliografía, o se pueden preparar mediante procedimientos estándar conocidos en la técnica.

Etapa (iii)

Una base adecuada para la reacción de la quinazolina y el alcohol de la fórmula ROH incluye, por ejemplo, una base no nucleófila fuerte, tal como un hidruro de metal alcalino, por ejemplo hidruro de sodio, un amiduro de metal alcalino, por ejemplo diisopropilamiduro de litio (LDA) o un alcóxido de metal alcalino tal como terc-butóxido de potasio o terc-butóxido de sodio.

La reacción se lleva a cabo convenientemente en presencia de un disolvente o diluyente inerte adecuado, por ejemplo un disolvente halogenado tal como cloruro de metileno, cloroformo o tetracloruro de carbono, un éter tal como tetrahidrofurano o 1,4-dioxano, un disolvente aromático tal como tolueno, o un disolvente aprótico dipolar tal como N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, N-metilpirrolidin-2-ona o dimetilsulfóxido. La reacción se lleva a cabo convenientemente a una temperatura en el intervalo de, por ejemplo, 10 a 250ºC, preferiblemente en el intervalo de 40 a 150ºC.

Etapa (iv)

La escisión del grupo alcoxi (C1-6) se puede realizar usando un procedimiento análogo al descrito para el proceso (c) más abajo, por ejemplo mediante la reacción con hidrocloruro de piridina, como se muestra en el Esquema de Reacción 1.

Etapa (v)

Reacción de acoplamiento en condiciones de Mitsunobu. El acoplamiento de alcoholes usando la reacción de acoplamiento de Mitsunobu es bien conocido en la técnica, y se explica con detalle en, por ejemplo, Tet. Letts., 31, 699, (1990); The Mitsunobu Reaction, D.L. Hughes, Organic Reactions, 1992, Vol. 42, 335-656 y Progress in the Mitsunobu Reaction, D.L. Hughes, Organic Preparations and Procedures International, 1996, Vol. 28, 127-164. Por ejemplo, las condiciones de Mitsunobu adecuadas incluyen la reacción en presencia de una fosfina terciaria adecuada y un azodicarboxilato de dialquilo, convenientemente en presencia de un disolvente orgánico adecuado. Una fosfina terciaria adecuada incluye, por ejemplo, tri-n-butilfosfina o trifenilfosfina (como se muestra). Un azodicarboxilato de dialquilo adecuado incluye, por ejemplo, azodicarboxilato de dietilo (DEAD) o azodicarboxilato de di-terc-butilo (DTAD, como se muestra en el Esquema de Reacción 1). Convenientemente, la reacción se lleva a cabo en un disolvente orgánico, por ejemplo un disolvente halogenado tal como cloruro de metileno, o un éter tal como tetrahidrofurano. La reacción se lleva a cabo adecuadamente en el intervalo de temperatura de 0ºC a 60ºC, adecuadamente a la temperatura ambiente.

Los alcoholes de la fórmula HQ^{1}-X^{1}-OH usados como el material de partida en la etapa (ii) (antes de proteger con el grupo protector Pg) son compuestos comercialmente disponibles, o son conocidos en la bibliografía, o se pueden preparar mediante procedimientos estándar conocidos en la técnica. El grupo protector Pg está presente en el grupo NH en Q^{1} al que está unido el grupo de la fórmula ZC(O) en la quinazolina de la fórmula I. El grupo protector es un grupo protector de amina adecuado, como se describe aquí, por ejemplo un grupo protector de terc-butoxicarbonilo (BOC). Cuando Q^{1} porta otros grupos funcionales, por ejemplo un grupo hidroxi, puede ser necesario proteger tales grupos con grupos protectores adecuados adicionales para tales grupos funcionales, como se describe aquí. Por ejemplo, si están presentes grupos hidroxi adicionales, un grupo protector de hidroxi adecuado es el grupo terc-butil(dimetil)sililoxi. Los grupos protectores presentes se pueden eliminar tras el acoplamiento de Mitsunobu, por ejemplo mediante tratamiento adecuado, tal como ácido trifluoroacético.

Los compuestos de la fórmula II, en la que R^{1} está en la posición 7, también se pueden preparar según el Esquema de Reacción 1a:

Esquema de Reacción 1a

13

Notas para el Esquema de Reacción 1a:

L^{1} es un grupo desplazable adecuado como se define aquí después con relación al proceso (d);

Pg es un grupo protector de amina adecuado, como se define aquí después con relación al Esquema de Reacción 1;

Pg^{1} es un grupo protector de hidroxi adecuado; y

R^{1}, R^{2}, X^{1}, Y, Q^{1}, Z y a tienen cualquiera de los significados definidos aquí anteriormente, excepto que cualquier grupo funcional se protege si es necesario, y cualesquiera grupos protectores presentes se eliminan tras una etapa de reacción particular o al final del Esquema de Reacción 1a, para dar el compuesto de fórmula II.

Etapa (i)

Pg^{1} es un grupo protector de hidroxi adecuado, por ejemplo un grupo aril-alquilo inferior tal como bencilo. El grupo protector Pg^{1} se puede eliminar usando métodos estándar, bien conocidos en la técnica. Por ejemplo, cuando Pg^{1} es bencilo, el grupo protector se puede eliminar mediante hidrogenación. Las condiciones de hidrogenación adecuadas son bien conocidas, por ejemplo mediante hidrogenación en presencia de un catalizador de paladio.

Los compuestos de fórmula IIb se pueden preparar mediante procedimientos estándar conocidos en la técnica, por ejemplo usando el proceso descrito en el Esquema de Reacción 3.

Etapa (ii)

Llevada a cabo en condiciones análogas a las usadas en el proceso (d) descrito aquí.

Etapa (iii)

El grupo protector Pg se puede eliminar usando condiciones estándar, por ejemplo cuando Pg es terc-butoxicarbonilo, mediante tratamiento con ácido trifluoroacético.

Los compuestos de fórmula II, en la que R^{1} no está en la posición 7, se pueden preparar usando métodos análogos a los descritos anteriormente en los Esquemas de Reacción 1 y 1a, usando materiales de partida apropiados.

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Proceso (b)

Los grupos desplazables adecuados, representados por L^{1} en la quinazolina de fórmula II, incluyen halógeno, o un grupo sulfoniloxi, por ejemplo cloro o bromo, metanosulfoniloxi o toluenosulfoniloxi, particularmente halógeno tal como cloro. La reacción se realiza adecuadamente en presencia de un disolvente o diluyente inerte adecuado, por ejemplo un disolvente o disolventes o diluyente o diluyentes descritos anteriormente con relación al proceso (a), tal como un disolvente clorado, por ejemplo diclorometano, o un disolvente aprótico dipolar tal como N,N-dimetilformamida. De forma adecuada, la reacción se lleva a cabo a una temperatura de, por ejemplo, 0 a 180ºC, particularmente 20ºC hasta la temperatura de reflujo del disolvente/diluyente.

La reacción se lleva a cabo convenientemente en presencia de una base. Las bases adecuadas incluyen, por ejemplo, las descritas anteriormente con relación al proceso (a), tales como un carbonato, por ejemplo carbonato de cesio, o una amina terciaria, por ejemplo diisopropiletilamina. Como alternativa, se puede usar un exceso de la amina o del compuesto de la fórmula Q^{2}H, para proporcionar las condiciones básicas requeridas.

Las aminas y compuestos de la fórmula Q^{2}H usados en el proceso (b) son compuestos comercialmente disponibles, o son conocidos en la bibliografía, o se pueden preparar mediante procedimientos estándar conocidos en la técnica.

La quinazolina de la fórmula III se puede obtener mediante procedimientos convencionales. Por ejemplo, una quinazolina de la fórmula III, en la que m es 1, R^{1} es alcoxi (C1-6) y está localizado en la posición 7, se puede preparar como se describe en el Esquema de Reacción 2:

Esquema de Reacción 2

14

Notas para el Esquema de Reacción 2:

L^{1} y L^{2} son grupos desplazables;

R es alquilo (C1-6); y

R^{2}, X^{1}, Y, Q^{1}, Z^{1} y a tienen cualquiera de los significados definidos aquí anteriormente, excepto que cualquier grupo funcional se protege si es necesario, y cualesquiera grupos protectores presentes se eliminan tras la reacción, para dar el compuesto de fórmula III.

Los grupos desplazables adecuados representados por L^{1} y L^{2} son como se describe aquí anteriormente para L^{1} en el proceso (b), con la condición de que L^{2} es más lábil que L^{1}. De forma adecuada, L^{1} y L^{2} son ambos halógeno, por ejemplo ambos son cloro.

La reacción se lleva a cabo convenientemente en presencia de una base. Las bases adecuadas incluyen, por ejemplo, aquellas descritas anteriormente con relación al proceso (a), tales como una amina orgánica, por ejemplo diisopropiletilamina. La reacción se realiza adecuadamente en presencia de un disolvente o diluyente inerte adecuado, por ejemplo un disolvente o disolventes o diluyente o diluyentes descritos anteriormente con relación al proceso (a), tal como un cloruro de metileno. De forma adecuada, la reacción se lleva a cabo a una temperatura de, por ejemplo, 0 a 180ºC, particularmente 20ºC hasta la temperatura de reflujo del disolvente/diluyente.

El compuesto de la fórmula L^{1}Z^{1}C(O)L^{2} usado como el material de partida en el Esquema de Reacción 2 es un compuesto comercialmente disponible, o es conocido en la bibliografía, o se puede preparar mediante procedimientos estándar conocidos en la técnica. El compuesto de la fórmula II, usado como material de partida en el Esquema de Reacción 2, se puede preparar usando métodos convencionales, por ejemplo mediante el procedimiento descrito en el Esquema de Reacción 1.

En una variante del Proceso (b), la reacción se puede condensar partiendo del compuesto de fórmula II haciendo reaccionar el compuesto de la fórmula L^{1}Z^{1}C(O)L^{2} con un compuesto de fórmula II, seguido de la reacción con una amina adecuada o con el compuesto de la fórmula Q^{2}H como se describe anteriormente. Tal proceso evita la necesidad de aislar el compuesto intermedio de la fórmula III.

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Proceso (c)

La reacción de escisión se puede llevar a cabo convenientemente mediante cualquiera de los muchos procedimientos conocidos para tal transformación. La reacción de escisión de un compuesto de la fórmula I, en la que R^{1} es un grupo alcoxi (C1-6), se puede llevar a cabo, por ejemplo, tratando el derivado de quinazolina con un alquil (C1-6)-sulfuro de metal alcalino, tal como etanotiolato de sodio, o, por ejemplo, tratando un diarilfosfuro de metal alcalino, tal como difenilfosfuro de litio. Como alternativa, la reacción de escisión se puede llevar a cabo convenientemente, por ejemplo, tratando el derivado de quinazolina con un trihaluro de boro o de aluminio, tal como tribromuro de boro, o mediante la reacción con un ácido orgánico o inorgánico, por ejemplo ácido trifluoroacético. Tales reacciones se llevan a cabo de forma adecuada en presencia de un disolvente o diluyente inerte adecuado como se define aquí anteriormente. Una reacción de escisión preferida es el tratamiento de un derivado de quinazolina de la fórmula I con hidrocloruro de piridina. Las reacciones de escisión se llevan a cabo adecuadamente a una temperatura en el intervalo de, por ejemplo, 10 a 150ºC, por ejemplo de 25 a 80ºC.

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Proceso (d)

Los grupos desplazables adecuados representados por L^{1} son como se definen aquí anteriormente con relación al proceso (b); por ejemplo, L^{1} es halógeno tal como cloro o bromo. Las bases adecuadas son como se define aquí anteriormente con relación al proceso (a), por ejemplo un carbonato de metal alcalino o alcalino-térreo, por ejemplo carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato de cesio, carbonato de calcio. La reacción se lleva a cabo adecuadamente en condiciones análogas y en presencia de los disolventes descritos anteriormente para el proceso (b).

Los compuestos de las fórmulas R^{1a}-L^{1} y Q^{3}-L^{1} usados como los materiales de partida en el Proceso (d) son compuestos comercialmente disponibles, o son conocidos en la bibliografía, o se pueden preparar mediante procedimientos estándar conocidos en la técnica.

El compuesto de fórmula IV usado en el proceso (d) se puede preparar usando técnicas convencionales, por ejemplo escindiendo un grupo alcoxi de otro compuesto de fórmula I usando el proceso (c).

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Como alternativa, el compuesto de fórmula IV se puede preparar como se describe en el Esquema de Reacción 3:

Esquema de Reacción 3

15

Notas para el Esquema de Reacción 3

Pg y Pg^{2} son grupos protectores de amina adecuados;

Pg^{1} es un grupo protector de hidroxi adecuado;

L^{2} es un grupo desplazable adecuado, por ejemplo halógeno tal como cloro; y

R^{1}, R^{2}, X^{1}, Y, Q^{1}, Z y a tienen cualquiera de los significados definidos aquí anteriormente, excepto que cualquier grupo funcional se protege si es necesario, y cualesquiera grupos protectores presentes se eliminan tras una etapa de reacción particular o al final del Esquema de Reacción 3, para dar el compuesto de la fórmula IV.

Etapa (i)

La reacción se lleva a cabo en condiciones de Mitsunobu como se describe aquí con relación al Esquema de Reacción 1 (etapa (v)).

Los grupos protectores de hidroxi adecuados, representados por Pg^{1} son como se define anteriormente con relación al Esquema de Reacción 1a, por ejemplo bencilo.

Los grupos protectores de amino adecuados, representados por Pg^{2} son bien conocidos en la técnica, e incluyen grupos alcanoiloxialquilo inferior tal como pivaloiloximetilo. Los grupos protectores de amino adecuados, representados por Pg, son como se definen aquí anteriormente, por ejemplo terc-butoxicarbonilo.

Los compuestos de fórmula IVa, usados como el material de partida en el Esquema de Reacción 3, son conocidos y se pueden preparar usando métodos convencionales, por ejemplo como se describe en el Ejemplo 15[8] del documento WO 01/94341.

Etapa (ii)

El grupo protector Pg^{2} se puede eliminar usando condiciones estándar. Por ejemplo, cuando Pg^{2} es un grupo alcanoiloxialquilo inferior, mediante tratamiento con amoníaco metanólico.

Etapa (iii)

Halogenación en condiciones análogas a las usadas en la etapa (i) del Esquema de Reacción 1. Si se desea, se pueden usar agentes de halogenación alternativos al POCl_{3} mostrado en el Esquema de Reacción 3. Tales agentes de halogenación son bien conocidos, e incluyen, por ejemplo, cloruro de tionilo.

Etapa (iv)

Acoplamiento de la anilina usando condiciones análogas a las usadas en la Etapa (ii) del Esquema de Reacción 1.

Etapa (v)

Desprotección para eliminar Pg y Pg^{1} usando técnicas estándares, bien conocidas en la técnica. Por ejemplo, mediante tratamiento con ácido trifluoroacético.

Etapa (vi)

Condiciones análogas a las usadas en el Esquema de Reacción 2. Los compuestos de la fórmula ZC(O)L^{2} son compuestos comercialmente disponibles, o son conocidos en la bibliografía, o se pueden preparar mediante procedimientos estándar conocidos en la técnica.

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Proceso (e)

De forma adecuada, la reacción de acoplamiento se lleva a cabo en condiciones de Mitsunobu, usando un procedimiento análogo al descrito en la etapa (iv) del Esquema de Reacción 1.

Los compuestos de las fórmulas R^{1a}OH y Q^{3}OH, usados como los materiales de partida en el Proceso (e), son compuestos comercialmente disponibles, o son conocidos en la bibliografía, o se pueden preparar mediante procedimientos estándar conocidos en la técnica.

El derivado de quinazolina de la fórmula I se puede obtener a partir de los procesos anteriores en forma de la base libre o, como alternativa, se puede obtener en forma de una sal; por ejemplo, en el proceso (b), una sal de adición de ácidos se puede producir con el ácido de la fórmula H-L^{1}, en la que L^{1} es, por ejemplo, halógeno, tal como cloro. Cuando se desea obtener la base libre a partir de una sal del compuesto de fórmula I, ésta se puede tratar con una base adecuada, por ejemplo, un carbonato o hidróxido de metal alcalino o alcalino-térreo, por ejemplo carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato de calcio, hidróxido de sodio o hidróxido de potasio, o mediante tratamiento con amoníaco, por ejemplo usando una disolución metanólica de amoníaco, tal como amoníaco 7N en metanol.

Los grupos protectores usados en los procesos anteriores se pueden escoger en general a partir de cualquiera de los grupos descritos en la bibliografía o conocidos por el químico experto como apropiados para la protección del grupo en cuestión, y se pueden introducir por métodos convencionales. Los grupos protectores se pueden eliminar mediante cualquier método conveniente como se describe en la bibliografía o es conocido por el químico experto como apropiado para la eliminación del grupo protector en cuestión, eligiéndose tales métodos para que efectúen la eliminación del grupo protector con la perturbación mínima de cualesquiera otros grupos en la molécula.

Más abajo se dan ejemplos específicos de grupos protectores en aras de la conveniencia, en los que "inferior", como en, por ejemplo, alquilo inferior, significa que el grupo al que se aplica tiene preferiblemente 1-4 átomos de carbono. Se entenderá que estos ejemplos no son exhaustivos. Cuando más abajo se den ejemplos específicos de métodos para la eliminación de grupos protectores, estos serán similarmente no exhaustivos. El uso de grupos protectores y métodos de desprotección no mencionados específicamente está, por supuesto, dentro del alcance de la invención.

Un grupo protector de carboxi puede ser el resto de un alcohol alifático o arilalifático formador de éster, o de un silanol formador de éster (conteniendo dicho alcohol o silanol preferiblemente 1-20 átomos de carbono). Ejemplos de grupos protectores de carboxi incluyen grupos alquilo (C1-12) de cadena lineal o ramificada (por ejemplo isopropilo, y terc-butilo); grupos alcoxi inferior-alquilo inferior (por ejemplo metoximetilo, etoximetilo e isobutoximetilo); grupos aciloxi inferior-alquilo inferior (por ejemplo acetoximetilo, propioniloximetilo, butiriloximetilo y pivaloiloximetilo); grupos alcoxicarboniloxi inferior-alquilo inferior (por ejemplo 1-metoxicarboniloxietilo y 1-etoxicarboniloxietilo); grupos aril-alquilo inferior (por ejemplo bencilo, 4-metoxibencilo, 2-nitrobencilo, 4-nitrobencilo, benzhidrilo y ftalidilo); grupos tri(alquilo inferior)sililo (por ejemplo trimetilsililo y terc-butildimetilsililo); grupos tri(alquilo inferior)silil-alquilo inferior (por ejemplo trimetilsililetilo); y grupos alquenilo (C2-6) (por ejemplo alilo). Los métodos particularmente apropiados para la eliminación de grupos protectores de carboxilo incluyen, por ejemplo, la escisión catalizada por ácidos, bases, metales o enzimáticamente.

Ejemplos de grupos protectores de hidroxi incluyen alquilo inferior (por ejemplo terc-butilo), grupos alquenilo inferior (por ejemplo alilo); grupos alcanoilo inferior (por ejemplo acetilo); grupos alcoxicarbonilo inferior (por ejemplo terc-butoxicarbonilo); grupos alqueniloxicarbonilo inferior (por ejemplo aliloxicarbonilo); grupos aril-alcoxicarbonilo inferior (por ejemplo benciloxicarbonilo, 4-metoxibenciloxicarbonilo, 2-nitrobenciloxicarbonilo y 4-nitrobenciloxicarbonilo); grupos tri(alquilo inferior)sililo (por ejemplo trimetilsililo y terc-butildimetilsililo) y aril-alquilo inferior (por ejemplo bencilo).

Los ejemplos de grupos protectores de amino incluyen formilo, grupos aril-alquilo inferior (por ejemplo bencilo y bencilo sustituido, 4-metoxibencilo, 2-nitrobencilo y 2,4-dimetoxibencilo, y trifenilmetilo); grupos di-4-anisilmetilo y furilmetilo; alcoxicarbonilo inferior (por ejemplo terc-butoxicarbonilo); alqueniloxicarbonilo inferior (por ejemplo aliloxicarbonilo); grupos aril-alcoxicarbonilo inferior (por ejemplo benciloxicarbonilo, 4-metoxibenciloxicarbonilo, 2-nitrobenciloxicarbonilo y 4-nitrobenciloxicarbonilo); grupos alcanoiloxialquilo inferior (por ejemplo pivaloiloximetilo); trialquilsililo (por ejemplo trimetilsililo y terc-butildimetilsililo); alquilideno (por ejemplo metilideno) y bencilideno, y bencilideno sustituido.

Los métodos apropiados para la eliminación de grupos protectores de hidroxi y de amino incluyen, por ejemplo, la hidrólisis catalizada por ácidos, bases, metales o enzimáticamente para grupos tales como 2-nitrobenciloxicarbonilo; la hidrogenación para grupos tales como bencilo; y fotolíticamente para grupos tales como 2-nitrobenciloxicarbonilo. Por ejemplo, un grupo protector de terc-butoxicarbonilo se puede eliminar de un grupo amino mediante hidrólisis catalizada por ácidos, usando ácido trifluoroacético.

Se le emplaza al lector a que repase Advanced Organic Chemistry, 4ª Edition, de J. March, publicada por John Wiley & Sons 1992, para una guía general sobre condiciones de reacción y reactivos, y Protective Groups in Organic Synthesis, 2ª Edición, de T. Green et al., también publicada por John Wiley & Sons, para una guía general sobre grupos protectores.

Se apreciará que algunos de los diversos sustituyentes del anillo en los compuestos de la presente invención se pueden introducir mediante reacciones estándar de sustitución aromática, o se pueden generar mediante modificaciones convencionales de grupos funcionales, bien antes o inmediatamente después de los procesos mencionados anteriormente, y como tales se incluyen en el aspecto de procedimiento de la invención. Tales reacciones y modificaciones incluyen, por ejemplo, la introducción de un sustituyente por medio de una reacción de sustitución aromática, la reducción de sustituyentes, la alquilación de sustituyentes y la oxidación de sustituyentes. Los reactivos y las condiciones de reacción para tales procedimientos son bien conocidos en la técnica química. Los ejemplos particulares de reacciones de sustitución aromática incluyen la introducción de un grupo nitro usando ácido nítrico concentrado, la introducción de un grupo acilo usando, por ejemplo, un haluro de acilo y un ácido de Lewis (tal como tricloruro de aluminio) en condiciones de Friedel Crafts, la introducción de un grupo alquilo usando un haluro de alquilo y ácido de Lewis (tal como tricloruro de aluminio) en condiciones de Friedel Crafts, y la introducción de un grupo halógeno. Ejemplos particulares de modificaciones incluyen la oxidación de alquiltio a alquilsulfinilo o alquilsulfonilo; la sustitución de un grupo NH u OH en R^{1} mediante la reacción con un haluro de alquilo opcionalmente sustituido, o con un tosilato de alquilo opcionalmente sustituido. Se puede usar un procedimiento análogo para introducir en R^{1} grupos alquenil (C2-6)-oxi o alquinil (C2-6)-oxi opcionalmente sustituidos.

Cuando se requiere una sal farmacéuticamente aceptable de un derivado de quinazolina de la fórmula I, por ejemplo una sal de adición de ácidos, se puede obtener, por ejemplo, haciendo reaccionar dicho derivado de quinazolina con un ácido adecuado, usando un procedimiento convencional.

Como se ha mencionado aquí anteriormente, algunos de los compuestos según la presente invención pueden contener uno o más centros quirales, y por lo tanto pueden existir como estereoisómeros (por ejemplo, cuando Q^{1} es pirrolidin-2-ilo). Los estereoisómeros se pueden separar usando técnicas convencionales, por ejemplo cromatografía o cristalización fraccionada. Los enantiómeros se pueden aislar mediante separación de un racemato, por ejemplo mediante cristalización fraccionada, resolución o HPLC. Los diastereoisómeros se pueden aislar mediante separación en virtud de las diferentes propiedades físicas de los diastereoisómeros, por ejemplo mediante cristalización fraccionada, HPLC o cromatografía ultrarrápida. Como alternativa, los estereoisómeros particulares se pueden obtener mediante síntesis quiral a partir de materiales de partida quirales, en condiciones que no provocarán racemización o epimerización, o mediante derivatización, con un reactivo quiral. Cuando se aísla un estereoisómero específico, adecuadamente éste se aísla sustancialmente libre de otros estereoisómeros, por ejemplo conteniendo menos de 20%, particularmente menos de 10%, y más particularmente menos de 5% en peso, de otros estereoisó-
meros.

En la sección anterior que se refiere a la preparación del compuesto de fórmula I, la expresión "disolvente inerte" se refiere a un disolvente que no reacciona con los materiales de partida, reactivos, intermedios o productos de una manera que afecte adversamente al rendimiento del producto deseado.

Las personas expertas en la técnica apreciarán que, a fin de obtener compuestos de la invención en una manera alternativa, y en algunas ocasiones más conveniente, las etapas individuales del procedimiento, mencionadas aquí anteriormente, se pueden realizar en diferente orden, y/o las reacciones individuales se pueden realizar en una etapa diferente en la ruta global (es decir, las transformaciones químicas se pueden realizar sobre diferentes intermedios a los asociados aquí anteriormente con una reacción particular).

Ensayos biológicos

Los siguientes ensayos se pueden usar para medir los efectos de los compuestos de la presente invención como inhibidores de las tirosina quinasas de erbB, como inhibidores in-vitro de la proliferación de las células KB (células de carcinoma nasofarígeno humano) y células H16 N-2, y como inhibidores in vivo sobre el crecimiento, en ratones atímicos, de xenoinjertos de células tumorales LoVo (adenocarcinoma colorrectal).

a) Ensayos de fosforilación de tirosina quinasas proteínicas

Este ensayo mide la capacidad de un compuesto de ensayo para inhibir la fosforilación de un sustrato polipeptídico que contiene tirosina mediante la enzima de tirosina quinasa de EGFR.

Los fragmentos intracelulares recombinantes de EGFR, erbB2 y erbB4 (números de acceso X00588, X03363 y L07868, respectivamente) se clonaron y se expresaron en el sistema de baculovirus/Sf21. Se prepararon lisados a partir de estas células mediante tratamiento con tampón de lisis enfriado en hielo (20 mM de ácido N-2-hidroxietilpiperazin-N'-2-etanosulfónico (HEPES) pH 7,5, 150 mM de NaCl, 10% de glicerina, 1% de Triton X-100, 1,5 mM de MgCl_{2}, 1 mM de ácido etilenglicol-bis(\beta-aminoetileter)-N',N',N',N'-tetraacético (EGTA), más inhibidores de proteasa, y después se aclararon mediante centrifugación.

La actividad de quinasa constitutiva de la proteína recombinante se determinó mediante su capacidad para fosforilar un péptido sintético (hecho de un copolímero al azar de ácido glutámico, alanina y tirosina, en la relación 6:3:1). Específicamente, se revistieron inmunoplacas de 96 pocillos Maxisorb^{TM} con péptido sintético (0,2 \mug de péptido en 100 \mul de disolución salina tamponada con fosfato (PBS), e incubado a 4ºC toda la noche). Las placas se lavaron en PBS-T (disolución salina tamponada con fosfato, con 0,5% de Tween 20), y después en 50 mM de HEPES pH 7,4 a temperatura ambiente, para eliminar cualquier exceso de péptido sintético no unido. La actividad de tirosina quinasa de EGFR, ErbB2 o ErbB4 se evaluó mediante incubación en placas revestidas con péptido, durante 20 minutos a 22ºC en 100 mM de HEPES pH 7,4, adenosintrifosfato (ATP) a concentración de Km para la enzima respectiva, 10 mM de MnCl_{2}, 0,1 mM de Na_{3}VO_{4}, 0,2 mM de DL-ditiotreitol (DTT), 0,1% de Triton X-100 con compuesto de ensayo en DMSO (concentración final de 2,5%). Las reacciones se terminaron mediante la eliminación de los componentes líquidos del ensayo, seguido del lavado de las placas con PBS-T.

El producto fosfo-peptídico inmovilizado de la reacción se detectó por métodos inmunológicos. En primer lugar, las placas se incubaron durante 90 minutos a temperatura ambiente con anticuerpo primarios anti-fosfotirosina, que se produjeron en el ratón (4G10 de Upstate Biotechnology). Tras el lavado intenso, las placas se trataron con anticuerpo secundario anti-ratón de oveja conjugado con peroxidasa de rábano picante (HRP) (NXA931 de Amersham), durante 60 minutos a temperatura ambiente. Tras un lavado posterior, la actividad de HRP en cada pocillo de la placa se midió colorimétricamente usando como sustrato cristales de la sal diamónica de 22'-azino-di-[sulfonato (6) de 3-etilbentiazolina] (ABTS^{TM} de Roche).

La cuantificación del revelado del color, y de este modo de la actividad enzimática, se logró midiendo la absorbancia a 405 nm en un lector de microplacas de Molecular Devices ThermoMax. La inhibición de quinasa para un compuesto dado se expresó como un valor de IC_{50}. Éste se determinó calculando la concentración de compuesto que se requirió para dar una inhibición del 50% de fosforilación en este ensayo. El intervalo de fosforilación se calculó a partir de los valores del control positivo (vehículo más ATP) y negativo (vehículo menos ATP).

b) Ensayo de proliferación celular de KB

Este ensayo mide la capacidad de un compuesto de ensayo para inhibir la proliferación de células KB (carcinoma nasofaríngeo humano, obtenido de la American Type Culture Collection (ATCC)), conducida por EGF.

Las células KB se cultivaron en medio de Eagle modificado de Dulbecco (DMEM) que contiene 10% de suero fetal de ternera, 2 mM de glutamina y aminoácidos no esenciales, a 37ºC en una incubadora con 7,5% de CO_{2} y aire. Las células se cosecharon de los matraces madre usando tripsina/ácido etilendiaminotetraacético (EDTA). La densidad celular se midió usando un hemocitómetro, y la viabilidad se calculó usando una disolución de azul de tripano antes de sembrar a una densidad de 1,25 x 10^{3} células por pocillo de una placa de 96 pocillos en DMEM que contiene suero lavado con 2,5% de carbón, 2 mM de glutamina y aminoácidos no esenciales, a 37ºC en 7,5% de CO_{2}, y se dejó sedimentar durante 4 horas.

Tras la adhesión a la placa, las células se trataron con o sin EGF (concentración final de 1 ng/ml), y con o sin compuesto en un intervalo de concentraciones en dimetilsulfóxido (DMSO) (1% final) en un volumen final de 200 \mul, antes de la incubación durante 4 días a 37ºC en 7,5% de CO_{2}. Tras el período de incubación, los números de células se determinaron añadiendo 50 \mul de bromuro de 3-(4,5-dimetiltiazol-2-il)-2,5-difeniltetrazolio (MTT) (lote madre de 5 mg/ml), e incubando a 37ºC en una incubadora con 7,5% de CO_{2} y aire durante 2 horas. La disolución de MTT se eliminó entonces de las células mediante aspiración, que entonces se dejaron secar al aire y se disolvieron con la adición de 100 \mul de DMSO.

La absorbancia de estas células solubilizadas se leyó a 540 nm para cuantificar la biomasa celular. La inhibición de la proliferación se expresó como un valor de IC_{50}. Éste se determinó calculando la concentración del compuesto que se requirió para dar una inhibición de 50% de la proliferación. El intervalo de proliferación se calculó a partir de los valores de control positivo (vehículo más EGF) y negativo (vehículo menos EGF).

c) Ensayo de proliferación de células H16N-2

Este ensayo mide la capacidad de un compuesto de ensayo para inhibir la proliferación, conducida por heregulina \beta o EGF, de células H16N-2. Estas células epiteliales no neoplásicas responden de manera proliferative a la estimulación con EGF o con heregulina \beta (Ram, G.R. y Ethier, S.P. (1996) Cell Growth and Differentiation, 7, 551-561), se aislaron de tejido mamario humano (Band, V. y Sager, R. Tumour progression in breast cancer. En: J. S. Rhim y A. Dritschilo (eds.), Neoplastic Transformation in human Cell Culture, p. 169-178. Clifton, NJ: Humana Press, 1991), y se obtuvieron del Dana-Farber Cancer Institute, 44 Binney Street, Boston, Massachusetts 02115.

Las células H16N-2 se cultivaron de forma habitual en medio de cultivo (una mezcla 1:1 de medios F12 de Gibco y \alphaMEM de Ham que contienen 1% de suero fetal de ternero, 10mM de HEPES, 1 \mug/ml de insulina, 12,5 ng/ml de EGF, 2,8 \muM de hidrocortisona, 2nM de estradiol, 5 \muM de ácido ascórbico, 10 \mug/ml de transferrina, 0,1 mM de fosfoetanolamina, 15 nM de selenito de sodio, 2 mM de glutamina, 10 nM de Tri-yodo-trinoína, 35 \mug/ml de extracto de pituitaria bovina y 0,1 mM de etanolamina), a 37ºC en una incubadora de 7,5% de CO_{2}-aire. Las células se cosecharon de los matraces madre usando tripsina/ácido etilendiaminotetraacético (EDTA). La densidad celular se midió usando un hemocitómetro, y la viabilidad se calculó usando una disolución de azul de tripano antes de sembrar a una densidad de 1,0 x 10^{3} células por pocillo de una placa de 96 pocillos en los medios anteriores, a 37ºC en 7,5% de CO_{2}, y se dejó sedimentar durante 72 horas.

Después de esto, a las células se les privó de suero durante 24 horas con la adición del medio de inanición (una mezcla 1:1 de medios F12 de Gibco y \alphaMEM de Ham que contienen 10 mM de HEPES, 2 nM de estradiol, 5 \muM de ácido ascórbico, 10 \mug/ml de transferrina, 0,1 mM de fosfoetanolamina, 15 nM de selenito de sodio, 2 mM de glutamina, y 0,1 mM de etanolamina), y se incubaron a 37ºC en 7,5% de CO_{2}. Las células se trataron entonces con o sin compuesto, en un intervalo de concentraciones en dimetilsulfóxido (DMSO) (1% final), durante dos horas, antes de la adición de ligando exógeno (a una concentración final de 100 ng/ml de heregulina \beta, o 5 ng/ml de EGF) y de la incubación tanto con ligando como con compuesto, en un volumen total de 200 \mul durante 4 días a 37ºC en 7,5% de CO_{2}. Después del período de incubación, los números de células se determinaron añadiendo 50 \mul de bromuro de 3-(4,5-dimetiltiazol-2-il)-2,5-difeniltetrazolio (MTT) (lote madre de 5 mg/ml), e incubando a 37ºC en una incubadora con 7,5% de CO_{2} y aire durante 2 horas. La disolución de MTT se eliminó entonces de las células mediante aspiración, que entonces se dejaron secar al aire y se disolvieron con la adición de 100 \mul de DMSO.

La absorbancia de estas células solubilizadas se leyó a 540 nm para cuantificar la biomasa celular. La inhibición de la proliferación se expresó como un valor de IC_{50}. Éste se determinó calculando la concentración del compuesto que se requirió para dar una inhibición de 50% de la proliferación. El intervalo de proliferación se calculó a partir de los valores de control positivo (vehículo más ligando) y negativo (vehículo menos ligando).

d) Ensayo de fosfo-erbB2 con células Clone 24

Este ensayo del punto final de la inmunofluorescencia mide la capacidad de un compuesto de ensayo para inhibir la fosforilación de erbB2 en una estirpe celular derivada de MCF7 (carcinoma de mama) que se generó transfectando células MCF7 con el gen de erbB2 de longitud completa, usando métodos estándares, para dar una estirpe celular que sobreexpresa la proteína de erbB2 de tipo natural de longitud completa (en lo sucesivo células "Clone 24").

Las células Clone 24 se cultivaron en medio de crecimiento (medio de Eagle modificado de Dulbecco (DMEM) libre de rojo fenol, que contiene 10% de suero fetal bovino, 2 mM de glutamina y 1,2 mg/ml de G418) en una incubadora de 7,5% de CO_{2} y aire, a 37ºC. Las células se cosecharon de matraces madre T75, lavando una vez en PBS (disolución salina tamponada con fosfato, pH 7,4, Gibco nº 10010-015), y se cosecharon usando 2 ml de disolución de tripsina (1,25 mg/ml)/ácido etilendiaminotetraacético (EDTA) (0,8 mg/ml). Las células se resuspendieron en medio de crecimiento. La densidad celular se midió usando un hemocitómetro, y la viabilidad se calculó usando disolución de azul de tripano antes de diluir adicionalmente en medio de crecimiento, y se sembró a una densidad de 1 x 10^{4} células por pocillo (en 100 ul) en placas de 96 pocillos de fondo claro (Packard, nº 6005182).

3 días más tarde, se retiró el medio de crecimiento de los pocillos, y se sustituyó por 100 ul de medio de ensayo (DMEM libre de rojo fenol, 2 mM de glutamina, 1,2 mg/ml de G418), con o sin compuesto inhibidor de erbB. Las placas se devolvieron a la incubadora durante 4 h, y después se añadieron a cada pocillo 20 \mul de disolución de formaldehído al 20% en PBS, y la placa se dejó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Esta disolución fijadora se eliminó con una pipeta de múltiples canales, se añadieron a cada pocillo 100 \mul de PBS, y se eliminaron entonces con una pipeta de múltiples canales, y después se añadieron a cada pocillo 50 \mul de PBS. Las placas se cerraron entonces herméticamente y se almacenaron hasta 2 semanas a 4ºC.

La inmunotinción se realizó a temperatura ambiente. Los pocillos se lavaron una vez con 200 \mul de PBS/Tween 20 (obtenido añadiendo 1 saquito de polvo seco de PBS/Tween (Sigma, nº P3563) a 1 l de H_{2}O doblemente destilada) usando un lavador de placas, después se añadieron 200 \mul de disolución bloqueante (leche desnatada seca Marvel al 5% (Nestle) en PBS/Tween 20), y se incubaron durante 10 minutos. La disolución de bloqueo se eliminó usando un lavador de placas, y se añadieron 200 \mul de 0,5% de Triton X-100/PBS para permeabilizar las células. Después de 10 minutos, la placa se lavó con 200 \mul de PBS/Tween 20, y entonces se añadieron nuevamente 200 \mul de disolución bloqueante, y se incubó durante 15 minutos. Tras la eliminación de la disolución bloqueante con un lavador de placas, se añadieron a cada pocillo 30 \mul de anticuerpo IgG policlonal de conejo anti-fosfo ErbB2 (epítopo fosfo-Tyr 1248, SantaCruz, nº SC-12352-R), diluido 1:250 en disolución bloqueante, y se incubó durante 2 horas. Después, esta disolución de anticuerpo primario se eliminó de los pocillos usando un lavador de placas, seguido de dos lavados con 200 \mul de PBS/Tween 20 usando un lavador de placas. Seguidamente, se añadieron a cada pocillo 30 \mul de anticuerpo secundario anti-IgG de conejo de cabra Alexa-Fluor 488 (Molecular Probes, nº A-11008), diluido 1:750 en disolución bloqueante. De aquí en adelante, siempre que fue posible, las placas se protegieron de la exposición a la luz, cerrando herméticamente en esta etapa con cinta de fondo negro. Las placas se incubaron durante 45 minutos, y después la disolución de anticuerpo secundario se eliminó de los pocillos, seguido de dos lavados con 200 ul de PBS/Tween 20 usando un lavador de placas. A continuación, se añadieron a cada placa 100 \mul de PBS, se incubó durante 10 minutos, y después se eliminó usando un lavador de placas. Seguidamente, se añadieron a cada placa otros 100 \mul de PBS, y después, sin incubación prolongada, se eliminó usando un lavador de placas. A continuación, se añadieron 50 \mul de PBS a cada pocillo, y las placas se
volvieron a cerrar herméticamente con una cinta de fondo negro, y se almacenaron hasta 2 días a 4ºC antes del análisis.

La señal de fluorescencia en cada pocillo se midió usando un instrumento Acumen Explorer (Acumen Bioscience Ltd.), un lector de placas que se puede usar para cuantificar rápidamente cifras de imágenes generadas mediante barrido por láser. El instrumento se ajustó para medir el número de objetos fluorescentes por encima de un valor umbral preestablecido, y esto proporcionó una medida del estado de fosforilación de la proteína erbB2. Los datos de respuesta frente a la dosis de fluorescencia, obtenidos con cada compuesto, se exportaron a un paquete de programa de ordenador adecuado (tal como Origin), para realizar el análisis de ajuste de curvas. La inhibición de la fosforilación de erbB2 se expresó como un valor de IC_{50}. Éste se determinó calculando la concentración de compuesto que se requirió para dar una inhibición de 50% de la señal de fosforilación de erbB2.

e) Ensayos de xenoinjerto in vivo

Este ensayo mide la capacidad de un compuesto de ensayo para inhibir el crecimiento de un tumor LoVo (adenocarcinoma colorrectal, obtenido de la ATCC) en ratones atímicos Suizos hembra (Alderley Park, genotipo nu/nu).

Se criaron ratones atímicos (genotipo nu/nu) Suizos hembra, y se mantuvieron en Alderley Park en aisladores de presión negativa (PFI Systems Ltd.). Los ratones se alojaron en una instalación con barrera, con ciclos de 12 h de luz/oscuridad, y se les proporcionó comida esterilizada y agua a voluntad. Todos los procedimientos se realizaron en ratones de al menos 8 semanas. Se implantaron xenoinjertos de célula tumoral LoVo (adenocarcinoma colorrectal obtenido de la ATCC) en el flanco trasero de ratones donantes, mediante inyecciones subcutáneas de 1 x 10^{7} células recientemente cultivadas en 100 \mul de medio libre de suero, por animal. En el 5º día después del implante, los ratones se distribuyeron al azar en grupos de 7, antes del tratamiento con el compuesto, o con el control formado por el vehículo, que se administró una vez al día a 0,1 ml/10 g de peso corporal. El volumen del tumor se evaluó dos veces al día mediante medición con un calibre Vernier bilateral, usando la fórmula (longitud x anchura) x \surd(longitud x anchura) x (\pi/6), en la que la longitud fue el diámetro más largo a través del tumor, y la anchura fue la perpendicular correspondiente. La inhibición del crecimiento desde el comienzo del estudio se calculó comparando los cambios medios en el volumen del tumor para los grupos del control y de los tratados, y se evaluó la significancia estadística entre los dos grupos usando una prueba de la t de Student.

Aunque las propiedades farmacológicas de los compuestos de la fórmula I varían con el cambio estructural como era de esperar, en general la actividad que poseen los compuestos de la fórmula I se puede demostrar a las siguientes concentraciones o dosis, en uno o más de los ensayos (a), (b), (c) y (d) anteriores:

Ensayo (a):: IC_{50} en el intervalo de, por ejemplo, 0,001-10 \muM;

Ensayo (b):: IC_{50} en el intervalo de, por ejemplo, 0,001-10 \muM;

Ensayo (c):: IC_{50} en el intervalo de, por ejemplo, 0,001-10 \muM;

Ensayo (d):: IC_{50} en el intervalo de, por ejemplo, 0,001-10 \muM;

Ensayo (e):: actividad en el intervalo de, por ejemplo, 1-200 mg/kg/día.

No se observó toxicidad fisiológicamente inaceptable en el Ensayo (e) a la dosis eficaz para los compuestos ensayados de la presente invención. En consecuencia, no son de esperar efectos toxicológicos adversos cuando se administra un compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se define aquí anteriormente, a los intervalos de dosificación definidos aquí en lo sucesivo.

A título de ejemplo, la Tabla A ilustra la actividad de compuestos representativos según la invención. La columna 2 de la Tabla A muestra los datos de IC_{50} procedentes del Ensayo (a) para la inhibición de la fosforilación de las proteínas tirosina quinasas de EGFR; la columna 3 muestra los datos de IC_{50} procedentes del Ensayo (a) para la inhibición de la fosforilación de las proteínas tirosina quinasas de erbB2; y la columna 4 muestra los datos de IC_{50} para la inhibición de la proliferación de células KB en el ensayo (b) descrito anteriormente:

TABLA A

16

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Según un aspecto adicional de la invención, se proporciona una composición farmacéutica que comprende un derivado quinazolínico de la fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se define aquí anteriormente, en asociación con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.

Las composiciones de la invención pueden estar en una forma adecuada para uso oral (por ejemplo como comprimidos, pastillas, cápsulas duras o blandas, suspensiones acuosas u oleosas, emulsiones, polvos dispersables o gránulos, jarabes o elixires), para uso tópico (por ejemplo como cremas, ungüentos, geles, o disoluciones o suspensiones acuosas u oleosas), para administración mediante inhalación (por ejemplo, como un polvo finamente dividido o un aerosol líquido), para la administración mediante insuflación (por ejemplo, como un polvo finamente dividido) o para administración parenteral (por ejemplo, como una disolución estéril acuosa u oleosa para dosificación intravenosa, subcutánea o intramuscular, o como un supositorio para dosificación rectal).

Las composiciones de la invención se pueden obtener mediante procedimientos convencionales usando excipientes farmacéuticos convencionales, bien conocidos en la técnica. De este modo, las composiciones destinadas a uso oral pueden contener, por ejemplo, uno o más agentes colorantes, edulcorantes, aromatizantes y/o conservan-
tes.

La cantidad de ingrediente activo que se combina con uno o más excipientes para producir una forma de dosificación individual variará necesariamente dependiendo del hospedante tratado y de la vía particular de administración. Por ejemplo, una formulación destinada a la administración oral a seres humanos generalmente contendrá, por ejemplo, de 0,5 mg hasta 0,5 g de agente activo (más adecuadamente, de 0,5 hasta 100 mg, por ejemplo de 1 hasta 30 mg) en composición con una cantidad apropiada y conveniente de excipientes, que puede variar desde alrededor de 5 hasta alrededor de 98 por ciento en peso de la composición total.

El tamaño de la dosis para fines terapéuticos o profilácticos de un derivado quinazolínico de la fórmula I variará naturalmente según la naturaleza y gravedad de las afecciones, según la edad y sexo del animal o paciente, y según la vía de administración, de acuerdo con principios bien conocidos de medicina.

Al usar un derivado quinazolínico de la fórmula I con fines terapéuticos o profilácticos generalmente se administrará de forma que se reciba una dosis diaria en el intervalo de, por ejemplo, 0,1 mg/kg hasta 75 mg/kg de peso corporal, dada, si se requiere, en dosis divididas. En general, cuando se emplee una vía parenteral, se administrarán dosis más bajas. De este modo, por ejemplo, para administración intravenosa, se usará generalmente una dosis en el intervalo de, por ejemplo, 0,1 mg/kg hasta 30 mg/kg de peso corporal. De forma similar, para la administración por inhalación, se usará una dosis en el intervalo de, por ejemplo, 0,05 mg/kg hasta 25 mg/kg de peso corporal. Sin embargo, se prefiere la administración oral, particularmente en forma de comprimido. Típicamente, las formas de dosificación unitaria contendrán alrededor de 0,5 mg hasta 0,5 g de un compuesto de esta invención.

Se ha encontrado que los compuestos de la presente invención poseen propiedades antiproliferativas, tales como propiedades contra el cáncer, que se cree que surgen de su actividad inhibidora de tirosina quinasas receptoras de la familia de erbB, particularmente de la inhibición de la tirosina quinasa receptora de EGF (erbB1). Además, ciertos compuestos según la presente invención poseen una potencia sustancialmente mejor frente a la tirosina quinasa receptora de EGF que frente a otras enzimas de tirosina quinasas, por ejemplo erbB2. Tales compuestos poseen suficiente potencia frente a la tirosina quinasa receptora de EGF de forma que se pueden usar en una cantidad suficiente para inhibir tirosina quinasa receptora de EGF, a la vez que demuestran poca actividad, o una actividad significativamente menor, frente a otras enzimas de tirosina quinasas tales como erbB2. Es probable que tales compuestos sean útiles para la inhibición selectiva de tirosina quinasa receptora de EGF, y es probable que sean útiles para el tratamiento eficaz de, por ejemplo, tumores conducidos por EGF.

En consecuencia, es de esperar que los compuestos de la presente invención sean útiles en el tratamiento de enfermedades o afecciones mediadas sólo o en parte por tirosina quinasas receptoras de erbB (especialmente tirosina quinasa receptora de EGF), es decir, los compuestos se pueden usar para producir un efecto inhibidor de tirosina quinasas receptoras de erbB en un animal de sangre caliente que necesite de tal tratamiento. De este modo, los compuestos de la presente invención proporcionan un método para el tratamiento de células cancerosas, caracterizado por la inhibición de una o más de la familia de erbB de tirosina quinasas receptoras. Particularmente, los compuestos de la invención se pueden usar para producir un efecto antiproliferativo y/o proapoptótico y/o antiinvasivo, mediado, sólo o en parte, por la inhibición de tirosina quinasas receptoras de erbB. Particularmente, es de esperar que los compuestos de la presente invención sean útiles en la prevención o tratamiento de aquellos tumores que sean sensibles a la inhibición de una o más de las tirosina quinasas receptoras de erbB, tales como tirosina quinasas receptoras de EGF y/o erbB2 y/o erbB4 (especialmente tirosina quinasa receptora de EGF), que están implicadas en las etapas de transducción de señales que accionan la proliferación y supervivencia de estas células tumorales. En consecuencia, es de esperar que los compuestos de la presente invención sean útiles en el tratamiento de psoriasis, hiperplasia prostática benigna (BPH), aterosclerosis y restenosis y/o cáncer, proporcionando un efecto antiproliferativo, particularmente en el tratamiento de cánceres sensibles a tirosina quinasas receptoras de erbB. Tales tumores benignos o malignos pueden afectar a cualquier tejido, e incluyen tumores no sólidos, tales como leucemia, mieloma múltiple o linfoma, y también tumores sólidos, por ejemplo cánceres del conducto biliar, óseo, de la vejiga, del cerebro/SNC, de mama, colorrectal, de cuello uterino, endometrial, gástrico, de cabeza y cuello, hepático, de pulmón, muscular, neuronal, esofágico, ovárico, pancreático, de las membranas pleural/peritoneal, de próstata, renal, de piel, testicular, de tiroide, uterino y de vulva. Según este aspecto de la invención, se proporciona un derivado quinazolínico de la fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso como un
medicamento.

Según un aspecto adicional de la invención, se proporciona un compuesto de la fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso en la producción de un efecto antiproliferativo en un animal de sangre caliente, tal como el hombre.

De este modo, según este aspecto de la invención, se proporciona el uso de un derivado de quinazolina de la fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se define aquí anteriormente, en la fabricación de un medicamento para uso en la producción de un efecto antiproliferativo en un animal de sangre caliente, tal como el hombre.

Un método para producir un efecto antiproliferativo en un animal de sangre caliente, tal como el hombre, que necesite de tal tratamiento, puede comprender administrar a dicho animal una cantidad eficaz de un derivado de quinazolina de la fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se define aquí anterior-
mente.

Según un aspecto adicional de la invención, se proporciona el uso de un derivado de quinazolina de la fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se define aquí anteriormente, en la fabricación de un medicamento para uso en el tratamiento de una enfermedad o afección (por ejemplo un cáncer, como se menciona aquí) mediada sola o en parte por una o más tirosina quinasas receptoras de erbB (tales como EGFR y/o erbB2 y/o erbB4, especialmente EGFR).

Un método para tratar una enfermedad o afección (por ejemplo un cáncer, como se menciona aquí) mediada sola o en parte por una o más tirosina quinasas receptoras de erbB (tales como EGFR y/o erbB2 y/o erbB4, especialmente EGFR), en un animal de sangre caliente, tal como el hombre, que necesite de tal tratamiento, puede comprender administrar a dicho animal una cantidad eficaz de un derivado de quinazolina de la fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se define aquí anteriormente.

Según un aspecto adicional de la invención, se proporciona un derivado de quinazolina de la fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se define aquí anteriormente, para uso en el tratamiento de una enfermedad o afección (por ejemplo un cáncer, como se menciona aquí) mediada sola o en parte por una o más tirosina quinasas receptoras de erbB (tales como EGFR y/o erbB2 y/o erbB4, especialmente EGFR).

Según un aspecto adicional de la invención, se proporciona el uso de un derivado de quinazolina de la fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se define aquí anteriormente, en la fabricación de un medicamento para uso en la prevención o tratamiento de aquellos tumores que son sensibles a la inhibición de una o más tirosina quinasas receptoras de erbB, tales como EGFR y/o erbB2 y/o erbB4 (especialmente EGFR), que están implicadas en las etapas de transducción de señales que conducen a la proliferación de células tumorales.

Un método para la prevención o tratamiento de aquellos tumores que son sensibles a la inhibición de una o más de la familia de erbB de tirosina quinasas receptoras, tales como EGFR y/o erbB2 y/o erbB4 (especialmente EGFR), que están implicadas en las etapas de transducción de señales que conducen a la proliferación y/o supervivencia de células tumorales, en un animal de sangre caliente, tal como el hombre, que necesite de tal tratamiento, puede comprender administrar a dicho animal una cantidad eficaz de un derivado de quinazolina de la fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se define aquí anteriormente.

Según una caracterísica adicional de este aspecto de la invención, se proporciona un compuesto de la fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso en la prevención o tratamiento de aquellos tumores que son sensibles a la inhibición de tirosina quinasas receptoras de erbB, tales como EGFR y/o erbB2 y/o erbB4 (especialmente EGFR), que están implicadas en las etapas de transducción de señales que conducen a la proliferación de células tumorales.

Según un aspecto adicional de la invención, se proporciona el uso de un derivado de quinazolina de la fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se define aquí anteriormente, en la fabricación de un medicamento para uso en la provisión de un efecto inhibidor de tirosina quinasa de EGFR y/o erbB2 y/o erbB4 (especialmente EGFR).

Un método de tratamiento para proporcionar un efecto inhibidor de tirosina quinasas de EGFR y/o erbB2 y/o erbB4 (especialmente EGFR), en un animal de sangre caliente, tal como el hombre, que necesite de tal tratamiento, puede comprender administrar a dicho animal una cantidad eficaz de un derivado de quinazolina de la fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se define aquí anteriormente.

Según una caracterísica adicional de este aspecto de la invención, se proporciona un compuesto de la fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso en la provisión de un efecto inhibidor de tirosina quinasas de EGFR y/o erbB2 y/o erbB4 (especialmente EGFR).

Según una caracterísica adicional de la presente invención, se proporciona el uso de un derivado de quinazolina de la fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se define aquí anteriormente, en la fabricación de un medicamento para uso en la provisión de un efecto inhibidor selectivo de tirosina quinasa de EGFR.

Un método de tratamiento para proporcionar un efecto inhibidor selectivo de tirosina quinasa de EGFR en un animal de sangre caliente, tal como el hombre, que necesite de tal tratamiento, puede comprender administrar a dicho animal una cantidad eficaz de un derivado de quinazolina de la fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se define aquí anteriormente.

Según una caracterísica adicional de este aspecto de la invención, se proporciona un compuesto de la fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso en la provisión de un efecto inhibidor selectivo de tirosina quinasa de EGFR.

Mediante "un efecto inhibidor selectivo de quinasa de EGFR" se quiere decir que el derivado de quinazolina de la fórmula I es más potente frente a tirosina quinasa receptora de EGF que lo que lo es frente a otras quinasas. En particular, algunos de los compuestos según la invención son más potentes frente a tirosina quinasa receptora de EGF que lo que lo es frente a otras tirosina quinasas tales como otras tirosina quinasas receptoras de erbB, particularmente erbB2. Particularmente, un inhibidor selectivo de quinasa de EGFR según la invención es al menos 5 veces, preferiblemente al menos 10 veces, más potente frente a la proliferación conducida por tirosina quinasa de EGFR que lo que lo es frente a la proliferación conducida por tirosina quinasa receptora de erbB2. La potencia relativa frente a EGFR y erbB2 se puede determinar comparando los valores relativos de IC_{50} obtenidos en ensayos adecuados, tales como un ensayo cellular in-vitro, por ejemplo comparando los valores de IC_{50} obtenidos del ensayo de H16N-2 descrito anteriormente en condiciones proliferativas conducidas por heregulina \beta y EGF. Como alternativa, comparando los valores de IC_{50} obtenidos a partir del ensayo de proliferación de células KB (ensayo (b) anterior) y el ensayo de fosfo-erbB2 con células Clone 24 (ensayo (c) anterior).

Según un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona el uso de un derivado de quinazolina de la fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se define aquí anteriormente, en la fabricación de un medicamento para uso en el tratamiento de un cáncer, por ejemplo un cáncer seleccionado de leucemia, mieloma múltiple, linfoma, del conducto biliar, óseo, de la vejiga, del cerebro/SNC, de mama, colorrectal, de cuello uterino, endometrial, gástrico, de cabeza y cuello, hepático, de pulmón, muscular, neuronal, esofágico, ovárico, pancreático, de las membranas pleural/peritoneal, de próstata, renal, de piel, testicular, de tiroide, uterino y de vulva.

Un método para tratar un cáncer, por ejemplo un cáncer seleccionado de leucemia, mieloma múltiple, linfoma, del conducto biliar, óseo, de la vejiga, del cerebro/SNC, de mama, colorrectal, de cuello uterino, endometrial, gástrico, de cabeza y cuello, hepático, de pulmón, muscular, neuronal, esofágico, ovárico, pancreático, de las membranas pleural/peritoneal, de próstata, renal, de piel, testicular, de tiroide, uterino y de vulva, en un animal de sangre caliente, tal como el hombre, que necesite de tal tratamiento, puede comprender administrar a dicho animal una cantidad eficaz de un derivado de quinazolina de la fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se define aquí anteriormente.

Según un aspecto adicional de la invención, se proporciona un derivado de quinazolina de la fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso en el tratamiento de un cáncer, por ejemplo un cáncer seleccionado de leucemia, mieloma múltiple, linfoma, del conducto biliar, óseo, de la vejiga, del cerebro/SNC, de mama, colorrectal, de cuello uterino, endometrial, gástrico, de cabeza y cuello, hepático, de pulmón, muscular, neuronal, esofágico, ovárico, pancreático, de las membranas pleural/peritoneal, de próstata, renal, de piel, testicular, de tiroide, uterino y de vulva.

Como se ha mencionado anteriormente, el tamaño de la dosis requerida para el tratamiento terapéutico o profiláctico de una enfermedad particular variará necesariamente dependiendo, entre otros factores, del hospedante tratado, de la vía de administración y de la gravedad de la enfermedad que se está tratando.

El tratamiento antiproliferativo definido aquí anteriormente se puede aplicar como una terapia única, o puede implicar, además del derivado quinazolínico de la invención, cirugía convencional o radioterapia o quimioterapia. Tal quimioterapia puede incluir una o más de las siguientes categorías de agentes antitumorales:

(i): fármacos antiproliferativos/antineoplásicos, y combinaciones de los mismos, como se usan en oncología médica, tales como agentes alquilantes (por ejemplo cis-platino, carboplatino, ciclofosfamida, mostaza nitrogenada, melfalán, clorambucilo, busulfán y nitrosoureas); antimetabolitos (por ejemplo, antifolatos tales como fluoropirimidinas como 5-fluorouracilo y tegafur, raltitrexed, metotrexato, arabinósido de citosina, e hidroxiurea; antibióticos antitumorales (por ejemplo, antraciclinas como adriamicina, bleomicina, doxorrubicina, daunomicina, epirrubicina, idarrubicina, mitomicina C, dactinomicina y mitramicina); agentes antimitóticos (por ejemplo, alcaloides de la vinca como vincristina, vinblastina, vindesina y vinorrelbina, y taxoides como taxol y taxotere); e inhibidores de topoisomerasa (por ejemplo, epipodofilotoxinas como etopósido y tenipósido, amsacrina, topotecán y camptotecina).

(ii): agentes citostáticos tales como antiestrógenos (por ejemplo tamoxifeno, toremifeno, raloxifeno, droloxifeno e yodoxifeno), reguladores a la baja del receptor de estrógenos (por ejemplo, fulvestrant), antiandrógenos (por ejemplo bicalutamida, flutamida, nilutamida y acetato de ciproterona), antagonistas de LHRH o agonistas de LHRH (por ejemplo goserelina, leuprorrelina y buserelina), progestágenos (por ejemplo acetato de megestrol), inhibidores de aromatasa (por ejemplo como anastrozol, letrozol, vorazol y exemestano) e inhibidores de 5\alpha-reductasa tales como finasterida;

(iii): agentes que inhiben la invasión de células cancerosas (por ejemplo, inhibidores de metaloproteinasas, como marimastat, e inhibidores de la función del receptor del activador de plasminógeno uroquinasa);

(iv): inhibidores de la función del factor de crecimiento, por ejemplo tales inhibidores incluyen anticuerpos del factor de crecimiento, anticuerpos del receptor del factor de crecimiento (por ejemplo, el anticuerpo anti-erbb2 trastuzumab [Herceptin^{TM}] y el anticuerpo anti-erbb1 cetuximab [C225]), inhibidores de farnesil trasnferasas, inhibidores de tirosina quinasas e inhibidores de serina/treonina quinasas, por ejemplo otros inhibidores de la familia del factor de crecimiento epidérmico (por ejemplo, los inhibidores de tirosina quinasas de la familia de EGFR, tales como \underline{N}-(3-cloro-4-fluorofenil)-7-metoxi-6-(3-morfolinopropoxi)quinazolin-4-amina (gefitinib, AZD1839), \underline{N}-(3-etinilfenil)-6,7-bis(2-metoxietoxi)-quinazolin-4-amina (erlotinib, OSI-774) y 6-acrilamido-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-7-(3-morfolinopropoxi)-quinazolin-4-amina (CI 1033)), por ejemplo inhibidores de la familia del factor del crecimiento derivado de plaquetas y, por ejemplo, inhibidores de la familia del factor de crecimiento de hepatocitos;

(v): agentes antiangiogénicos tales como aquellos que inhiben los efectos del factor de crecimiento endotelial vascular (por ejemplo, el anticuerpo anti-factor de crecimiento de células endoteliales vasculares bevacizumab [Avastin^{TM}], compuestos tales como los descritos en las Solicitudes de Patentes Internacionales WO 97/22596, WO 97/30035, WO 97/32856 y WO 98/13354) y compuestos que funcionan mediante otros mecanismos (por ejemplo linomida, inhibidores de la función \alpha\mu\beta3 de integrina, y angiosta- tina);

(vi): agentes que dañan la vasculatura, tales como Combretastatina A4 y los compuestos descritos en las Solicitudes de Patentes Internacionales WO 99/02166, WO00/40529, WO 00/41669, WO01/92224, WO02/04434 y WO02/08213;

(vii): terapias antisentido, por ejemplo las que van dirigidas contra las dianas enumeradas anteriormente, tales como ISIS 2503, un antisentido anti-ras;

(viii): enfoques de terapia génica, incluyendo, por ejemplo, enfoques para sustituir genes aberrantes, tales como p53 aberrante o BRCA1 or BRCA2 aberrante, enfoques de GDEPT (terapia de profármaco y enzima dirigida por genes), tales como aquellos que usan citosina desaminasa, timidina quinasa o una enzima de nitrorreductasa bacteriana, y enfoques para incrementar la tolerancia del paciente a la quimioterapia o radioterapia, tales como la terapia génica de resistencia a múltiples fármacos; y

(ix): enfoques inmunoterapéuticos, incluyendo, por ejemplo, enfoques ex vivo e in vivo para incrementar la inmunogenicidad de las células tumorales del paciente, tales como la transfección con citoquinas tales como interleuquina 2, interleuquina 4 o el factor estimulador de colonias de granulocitos-macrófagos, enfoques praa disminuir la anergia de las células T, enfoques que usan células inmunitarias transfectadas, tales como células dendríticas transfectadas con citoquinas, enfoques que usan estirpes celulares tumorales transfectadas con citoquinas, y enfoques que usan anticuerpos anti-idiotípicos.

Tal tratamiento conjunto se puede lograr mediante la dosificación simultánea, secuencial o separada de los componentes individuales del tratamiento. Tales productos de combinación emplean los compuestos de esta invención dentro del intervalo de dosificación descrito aquí anteriormente y los otros agentes farmacéuticamente activos dentro de su intervalo de dosificación aceptado.

Según este aspecto de la invención, se proporciona un producto farmacéutico que comprende un derivado quinazolínico de la fórmula I como se define aquí anteriormente, y un agente antitumoral adicional como se define aquí anteriormente, para el tratamiento conjunto del cáncer.

Aunque los compuestos de la fórmula I son valiosos principalmente como agentes terapéuticos para uso en animales de sangre caliente (incluyendo el hombre), también son útiles siempre que se requiera la inhibición de los efectos de tirosina quinasas receptoras proteínicas de erbB. De este modo, son útiles como estándares farmacológicos para uso en el desarrollo de nuevos ensayos biológicos, y en la investigación de nuevos agentes farmacológicos.

En las otras características anteriores de la composición farmacéutica, del procedimiento, del método, del uso y de la fabricación de medicamentos, también se aplican las realizaciones alternativas y preferidas de los compuestos de la invención descritas aquí.

La invención se ilustrará ahora mediante los siguientes ejemplos no limitantes, en los que, excepto que se establezca de otro modo:

(i): las temperaturas se dan en grados Celsius (ºC); las operaciones se llevaron a cabo a temperatura ambiente, esto es, a una temperatura en el intervalo de 18-25ºC;

(ii): las disoluciones orgánicas se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro; la evaporación del disolvente se llevó a cabo usando un evaporador giratorio a presión reducida (600-4000 pascales; 4,5-30 mmHg) con una temperatura del baño de hasta 60ºC;

(iii): cromatografía significa cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice; la cromatografía de capa fina (TLC) se llevó a cabo sobre placas de gel de sílice;

(iv): en general, el transcurso de las reacciones fue seguido por TLC y/o LC-MS analítica, y los tiempos de reacción se dan sólo para ilustración;

(v): los productos finales tuvieron datos de espectros de resonancia magnética nuclear (RMN) protónica y/o de masas satisfactorios;

(vi): los rendimientos se dan sólo para ilustración y no son necesariamente los que se pueden obtener mediante un desarrollo diligente del procedimiento; las preparaciones se repitieron si se requirió más material;

(vii): cuando se dan, los datos de RMN están en forma de valores de delta para los protones de diagnóstico principales, dados en partes por millón (ppm) con relación a tetrametilsilano (TMS) como patrón interno, determinados a 300 MHz usando perdeuteriodimetilsulfóxido (DMSO-d_{6}) como disolvente, excepto que se indique de otro modo; se han usado las siguientes abreviaturas: s, singlete; d, doblete; t, triplete; q, cuartete; m, multiplete; b, ancho;

(viii): los símbolos químicos tienen sus significados habituales; se usan las unidades y símbolos del SI;

(ix): las relaciones de disolventes se dan en términos de volumen:volumen (v/v); y

(x): los espectros de masas (MS) se llevaron a cabo con una energía electrónica de 70 electrón-voltios en el modo de ionización química (CI), usando una sonda de exposición directa; cuando se indica, la ionización se efectuó mediante impacto electrónico (EI), bombardeo con átomos rápidos (FAB) o electropulverización (ESP); se dan los valores para m/z; generalmente, sólo se dan los iones que indican la masa progenitora; y, excepto que se establezca de otro modo, el ion másico dado es (MH)^{+}, que se refiere al ion másico protonado; la referencia a M^{+} es con respecto al ion másico generado mediante la pérdida de un electrón; y la referencia a M-H^{+} es con respecto al ion másico generado mediante la pérdida de un protón;

(xi): excepto que se establezca de otro modo, no se han resuelto los compuestos que contienen un átomo de carbono y/o de azufre asimétricamente sustituido;

(xii): cuando una síntesis se describe como análoga a aquella descrita en un ejemplo previo, las cantidades usadas son los relaciones equivalentes milimolares a las usadas en el ejemplo previo;

(xiii): se han usado las siguientes abreviaturas:

THF: tetrahidrofurano;

DMF: N,N-dimetilformamida;

DMA: N,N-dimetilacetamida;

DCM: diclorometano;

DMSO: dimetilsulfóxido;

IPA: alcohol isopropílico;

éter: éter dietílico; y

HPLC: cromatografía de líquidos de alta presión.

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Ejemplo 1 2-{(2S)-2-[({4-[3-Cloro-4-fluoroanilino]-7-metoxi-quinazolin-5-il]}oxi)metil]pirrolidin-1-il}-2-oxoetanol

(Proceso (a))

18

Se añadieron secuencialmente ácido glicólico (20 mg) y hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (HATU, 109 mg), cada uno en una porción, a una disolución agitada de N-(3-cloro-4-fluorofenil)-7-metoxi-5-[(2S)-pirrolidin-2-ilmetoxi]-quinazolin-4-amina (96 mg) y N,N-diisopropiletilamina (83 \mul) en DCM (3 ml), a temperatura ambiente en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó durante 16 horas 30 minutos, y después se diluyó con DCM (10 ml) y se lavó con hidrogenocarbonato de sodio acuoso saturado y con agua. La capa orgánica se secó (MgSO_{4}) y se concentró a vacío para dejar un aceite amarillo, que se purificó mediante cromatografía en columna, usando como eluyente 0-10% de metanol en diclorometano, para dar el compuesto del título como un sólido blanco (55 mg, 50%); Espectro de RMN (DMSO-d_{6}) 9,90 (s, 1H), 8,42 (s, 1H), 8,15 (dd, 1H), 7,70-7,60 (m, 1H), 7,40 (t, 1H), 6,88 (d, 1H), 6,78 (d, 1H), 4,65-4,53 (m, 2H), 4,40 (dd, 1H), 4,17 (dd, 1H), 4,03 (d, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,45-3,35 (m, 3H), 2,10-1,82 (m, 4H); Espectro de masas MH^{+} 461.

La N-(3-cloro-4-fluorofenil)-7-metoxi-5-[(2S)-pirrolidin-2-ilmetoxi]-quinazolin-4-amina usada como material de partida se preparó según lo siguiente:

Se añadió DMF (12 ml) gota a gota durante 5 minutos a una suspensión de 5,7-difluoro-quinazolin-4(3H)-ona (15 g) (obtenida como se describe en el documento WO 01/94341, Ejemplo 4, nota 5 al pie) en cloruro de tionilo (120 ml) a temperatura ambiente en una atmósfera de nitrógeno, y la mezcla gris se calentó a 110ºC durante 16 horas. La mezcla de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente, y se concentró a vacío. De este modo se obtuvo 4-cloro-5,7-difluoro-quinazolina como un sólido marrón (16,5 g), que se usó sin purificación adicional.

Se añadieron secuencialmente 3-cloro-4-fluoroanilina (12 g) y HCl 1N en dioxano (40 ml), cada uno en una porción, a una mezcla de 4-cloro-5,7-difluoroquinazolina (16,5 g) en IPA (250 ml), y la mezcla se agitó a 80ºC en una atmósfera de nitrógeno durante 17 horas. La mezcla de reacción se enfrió hasta 0ºC, y el sólido precipitado se filtró y se secó para dejar N-(3-cloro-4-fluorofenil)-5,7-difluoroquinazolin-4-amina como un sólido verde (18,2 g, 71%); Espectro de masas MH^{+} 310.

Se añadieron secuencialmente metanol (6,5 ml) y terc-butóxido de potasio (18 g), cada uno en una porción, a una mezcla de N-(3-cloro-4-fluorofenil)-5,7-difluoroquinazolin-4-amina (13,8 g) en THF (270 ml) a temperatura ambiente en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla se calentó a 75ºC durante 18 horas 30 minutos, y después se enfrió hasta la temperatura ambiente y se concentró a vacío para dejar un sólido marrón. El sólido se enfrió hasta 0ºC, y se añadió agua fría y después el precipitado se filtró y se secó para dejar N-(3-cloro-4-fluorofenil)-5,7-dimetoxiquinazolin-4-amina como un sólido marrón claro (10,4 g, 69%); Espectro de masas MH^{+} 334.

Se añadió hidrocloruro de piridina (2,33 g) en una porción a una mezcla agitada de N-(3-cloro-4-fluorofenil)-5,7-dimetoxiquinazolin-4-amina (6,4 g) en piridina (75 ml) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a 115ºC en una atmósfera de nitrógeno durante 23 horas, y después la disolución marrón se enfrió hasta la temperatura ambiente, y el precipitado amarillo se filtró y se lavó con agua enfriada con hielo, para dejar un sólido amarillo claro. El sólido se recogió en amoníaco 7 N en metanol, y se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos. La disolución se filtró, y el filtrado se concentró a vacío para dejar 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)-amino]-7-metoxiquinazolin-5-ol como un sólido marrón claro (4,2 g, 68%); Espectro de masas MH^{+} 320.

Se añadieron secuencialmente(2S)-(-)-2-(hidroximetil)pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (840 mg) y una disolución de azodicarboxilato de di-terc-butilo (1,32 g) en DCM (10 ml), cada uno en una porción, a una mezcla agitada de 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)-amino]-7-metoxi-quinazolin-5-ol (1,22 g) y trifenilfosfina (1,50 g) en DCM (50 ml) a 0ºC en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla se calentó hasta la temperatura ambiente, y se agitó durante 17 horas. La mezcla se filtró, se concentró a vacío, y se purificó mediante cromatografía en columna, usando como eluyente 0-10% de metanol en DCM, para dar (2S)-2-[({4-[3-cloro-4-fluoro-anilino]-7-metoxiquinazolin-5-il}-oxi)metil]pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilocomo un aceite amarillo espeso (1,6 g, que contiene 6% de óxido de trifenilfosfina); Espectro de masas MH^{+} 503.

Se añadió ácido trifluoroacético (25 ml), en una porción, a (2S)-2-[({4-[3-cloro-4-fluoro-anilino]-7-metoxiquinazolin-5-il}oxi)metil]pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (1,6 g), y la disolución se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora 30 minutos. La disolución se concentró entonces a vacío y se destiló azeotrópicamente tres veces con éter para dejar un aceite naranja. Se añadió amoníaco 7 N en metanol (5 ml), y la mezcla se agitó durante 10 minutos. La mezcla se concentró entonces a vacío para dejar un aceite naranja, y se purificó mediante cromatografía en columna, usando como eluyente 0-10% de metanol en DCM, para dar N-(3-cloro-4-fluorofenil)-7-metoxi-5-[(25)-pirrolidin-2-ilmetoxi]-quinazolin-4-amina como un sólido amarillo claro (1,15 g, 75% durante dos etapas); Espectro de masas MH^{+} 403.

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Ejemplo 2 N-(3-Cloro-4-fluorofenil)-5-({(2S)-1-[(dimetilamino)-acetil]pirrolidin-2-il)metoxi)-7-metoxiquinazolin-4-amina

(Proceso (a))

19

Se repitió el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, usando N-(3-cloro-4-fluorofenil)-7-metoxi-5-[(2S)-pirrolidin-2-ilmetoxi]-quinazolin-4-amina (96 mg) y N,N-dimetilglicina (27 mg), para dar el compuesto del título como un sólido blanco con un rendimiento de 73%; Espectro de RMN (DMSO-d_{6}) 9,90 (s, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,15 (dd, 1H), 7,72-7,62 (m, 1H), 7,40 (t, 1H), 6,88 (d, 1H), 6,78 (d, 1H), 4,66-4,58 (m, 1H), 4,40 (dd, 1H), 4,19 (dd, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,66-3,40 (m, 2H), 3,20-3,06 (m, 2H), 2,40 (s, 6H), 2,10-1,82 (m, 4H); Espectro de masas MH^{+} 488.

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Ejemplo 3 2-{(2R)-2-[({4-[3-Cloro-4-fluoroanilino]-7-metoxi-quinazolin-5-il}oxi)metil]pirrolidin-1-il}-2-oxoetanol

(Proceso (a))

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20

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Se repitió el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, usando N-(3-cloro-4-fluorofenil)-7-metoxi-5-[(2R)-pirrolidin-2-ilmetoxi]-quinazolin-4-amina (90 mg) y ácido glicólico (19 mg), para dar el compuesto del título con un rendimiento de 47%; Espectro de RMN (DMSO-d_{6}) 9,90 (s, 1H), 8,42 (s, 1H), 8,15 (dd, 1H), 7,70-7,60 (m, 1H), 7,40 (t, 1H), 6,90 (d, 1H), 6,78 (d, 1H), 4,65-4,53 (m, 2H), 4,42-4,37 (m, 1H), 4,20-4,11 (m, 1H), 4,03 (d, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,45-3,35 (m, 3H), 2,10-1,82 (m, 4H); Espectro de masas MH^{+} 461.

La N-(3-cloro-4-fluorofenil)-7-metoxi-5-[(2R)-pirrolidin-2-ilmetoxi]-quinazolin-4-amina, usada como material de partida, se preparó con un rendimiento de 79% haciendo reaccionar 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)-amino]-7-metoxi-quinazolin-5-ol (obtenido como se describe en el Ejemplo 1, preparación de materiales de partida) y (2R)-(+)-2-(hidroximetil)pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo usando un procedimiento análogo al descrito en la preparación de N-(3-cloro-4-fluorofenil)-7-metoxi-5-[(2S)-pirrolidin-2-ilmetoxi]-quinazolin-4-amina en el Ejemplo 1; Espectro de masas MH^{+} 403.

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Ejemplo 4

N-(3-Cloro-4-fluorofenil)-5-({(2R)-1-[(dimetilamino)-acetil]pirrolidin-2-il}metoxi)-7-metoxiquinazolin-4-amina

(Proceso (a))

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21

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Se repitió el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, usando N-(3-cloro-4-fluorofenil)-7-metoxi-5-[(2R)-pirrolidin-2-ilmetoxi]-quinazolin-4-amina (90 mg) (obtenida como se describe en el Ejemplo 3, preparación de materiales de partida) y N,N-dimetilglicina (25 mg), para dar el compuesto del título como un sólido blanco con un rendimiento de 53%; Espectro de RMN (DMSO-d_{6}) 9,90 (s, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,15 (dd, 1H), 7,72-7,62 (m, 1H), 7,40 (t, 1H), 6,86 (d, 1H), 6,78 (d, 1H), 4,64-4,56 (m, 1H), 4,38 (dd, 1H), 4,18 (dd, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,58-3,50 (m, 2H), 3,15 (q, 2H), 2,20 (s, 6H), 2,10-1,82 (m, 4H); Espectro de masas MH^{+} 488.

\newpage

Ejemplo 5 2-{3-[({4-[3-Cloro-4-fluoroanilino]-7-metoxiquinazolin-5-il}oxi)metil]pirrolidin-1-il}-2-oxoetanol

(Proceso (a))

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22

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Se repitió el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, usando N-(3-cloro-4-fluorofenil)-7-metoxi-5-(pirrolidin-3-ilmetoxi)quinazolin-4-amina (100 mg) y ácido glicólico (21 mg), para dar el producto del título con un rendimiento de 45%; Espectro de RMN (DMSO-d_{6} a 373K) 9,69 (s, 1H), 8,52 (s, 1H), 8,21-8,20 (m, 1H), 7,66-7,63 (m, 1H), 7,40 (t, 1H), 6,90 (d, 1H), 6,83 (d, 1H), 4,41-4,39 (m, 2H), 4,20-4,10 (m, 1H), 4,05-4,00 (m, 2H), 3,97 (s, 3H), 3,73 (dd, 1H), 3,61-3,58 (m, 1H), 3,51-3,47 (m, 1H), 3,42 (dd, 1H), 2,26-2,14 (br m, 1H), 2,00-1,87 (br m, 1H); Espectro de masas MH^{+} 461.

La N-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-7-metoxi-5-(pirrolidin-3-ilmetoxi)quinazolin-4-amina usada como material de partida se preparó con un rendimiento de 80% haciendo reaccionar 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)-amino]-7-metoxi-quinazolin-5-ol (obtenido como se describe en el Ejemplo 1, preparación de materiales de partida) y 3-(hidroximetil)pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo usando un procedimiento análogo al descrito en la preparación de N-(3-cloro-4-fluorofenil)-7-metoxi-5-[(2S)-pirrolidin-2-ilmetoxi]-quinazolin-4-amina en el Ejemplo 1; Espectro de RMN (CDCl_{3}) 9,83 (s, 1H), 8,56 (s, 1H), 7,89 (dd, 1H), 7,46-7,41 (m, 1H), 7,15 (t, 1H), 6,86 (d, 1H), 6,50 (d, 1H), 4,15-4,12 (m, 2H), 3,93 (s, 3H), 3,50 (s, 1H), 3,20 (dd, 1H), 3,10-3,02 (m, 1H), 3,00-2,91 (m, 2H), 2,82-2,76 (m, 1H), 2,17-2,05 (m, 1H), 1,77-1,65 (m, 1H); Espectro de masas MH^{+} 403.

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Ejemplo 6 N-(3-Cloro-4-fluorofenil)-7-metoxi-5-{[(2S)-1-(pirrolidin-1-ilacetil)pirrolidin-2-il]metoxi}quinazolin-4-amina

(Proceso (b))

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23

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Se añadió cloruro de cloroacetilo (21 \mul), en una porción, a una disolución agitada de N-(3-cloro-4-fluorofenil)-7-metoxi-5-[(2S)-pirrolidin-2-ilmetoxi]-quinazolin-4-amina (96 mg) (obtenida como se describe en el Ejemplo 1, preparación de materiales de partida) y N,N-diisopropiletilamina (83 \mul) en DCM (3 ml) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó durante 40 minutos, y después se añadió pirrolidina (80 \mul) en una porción, y la mezcla de reacción se agitó durante 15 horas 30 minutos en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se diluyó con DCM (10 ml) y se lavó con hidrogenocarbonato de sodio acuoso saturado y con agua. La capa orgánica se secó (MgSO_{4}) y se concentró a vacío para dejar un aceite amarillo, que se purificó mediante cromatografía en columna, usando como eluyente 0-10% de metanol en DCM, para dar el compuesto del título como un sólido blanco (75 mg, 61%); Espectro de RMN (DMSO-d_{6}) 9,90 (s, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,10 (dd, 1H), 7,72-7,62 (m, 1H), 7,39 (t, 1H), 6,82 (d, 1H), 6,78 (d, 1H), 4,62-4,54 (m, 1H), 4,34 (dd, 1H), 4,16 (dd, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,58-3,48 (m, 2H), 3,28-3,16 (m, 2H), 2,48 (br s, 4H), 2,10-1,82 (m, 4H), 1,6 (br s, 4H); Espectro de masas MH^{+} 514.

\newpage

Ejemplo 7 N-(3-Cloro-4-fluorofenil)-7-metoxi-5-{[(2S)-1-(morfolin-4-ilacetil)pirrolidin-2-il]metoxi}quinazolin-4-amina

(Proceso (b))

24

Se repitió el procedimiento descrito en el Ejemplo 6, usando N-(3-cloro-4-fluorofenil)-7-metoxi-5-[(2S)-pirrolidin-2-ilmetoxi]-quinazolin-4-amina y morfolina, para dar el compuesto del título como un sólido blanco con un rendimiento de 38%; Espectro de RMN (DMSO-d_{6}) 9,90 (s, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,10 (dd, 1H), 7,72-7,62 (m, 1H), 7,39 (t, 1H), 6,82 (d, 1H), 6,78 (d, 1H), 4,62-4,54 (m, 1H), 4,34 (dd, 1H), 4,16 (dd, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,58-3,50 (m, 2H), 3,50-3,42 (m, 4H), 3,10 (q, 2H), 2,40 (m, 4H), 2,08-1,82 (m, 4H); Espectro de masas MH^{+} 530.

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Ejemplo 8 N-(3-Cloro-4-fluorofenil)-7-metoxi-5-({(2S)-1-[(4-metil-piperazin-1-il)acetil]pirrolidin-2-il}metoxi)quinazolin-4-amina

(Proceso (b))

25

Se repitió el procedimiento descrito en el Ejemplo 6, usando N-(3-cloro-4-fluorofenil)-7-metoxi-5-[(2S)-pirrolidin-2-ilmetoxi]-quinazolin-4-amina y N-metilpiperazina, para dar el compuesto del título como un sólido blanco con un rendimiento de 36%; Espectro de RMN (DMSO-d_{6}) 9,90 (s, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,15 (dd, 1H), 7,72-7,62 (m, 1H), 7,40 (t, 1H), 6,88 (d, 1H), 6,78 (d, 1H), 4,60-4,52 (m, 1H), 4,34 (dd, 1H), 4,16 (dd, 1H), 3,88 (s, 3H), 3,58-3,50 (m, 2H), 3,08 (q, 2H), 2,46-2,20 (m, 8H), 2,15 (s, 3H), 2,05-1,82 (m, 4H); Espectro de masas MH^{+} 543.

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Ejemplo 9 (3S)-1-(2-{(2S)-2-[({4-[3-Cloro-4-fluoroanilino]-7-metoxiquinazolin-5-il}oxi)metil]pirrolidin-1-il}-2-oxoetil)pirrolidin-3-ol

(Proceso (b))

26

Se repitió el procedimiento descrito en el Ejemplo 6, usando N-(3-cloro-4-fluorofenil)-7-metoxi-5-[(2S)-pirrolidin-2-ilmetoxi]-quinazolin-4-amina y (S)-3-pirrolidinol, para dar el compuesto del título como un sólido blanco con un rendimiento de 38%; Espectro de masas MH^{+} 530.

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Ejemplo 10 N-(3-Cloro-4-fluorofenil)-7-metoxi-5-[((2S)-1-{[(2-metoxietil)(metil)amino]-acetil}pirrolidin-2-il)metoxi]-quinazolin-4-amina

(Proceso (b))

27

Se repitió el procedimiento descrito en el Ejemplo 6, usando N-(3-cloro-4-fluorofenil)-7-metoxi-5-[(2S)-pirrolidin-2-ilmetoxi]-quinazolin-4-amina y N-(2-metoxietil)metilamina, para dar el compuesto del título como un sólido blanco con un rendimiento de 34%; Espectro de RMN (DMSO-d_{6}) 9,90 (s, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,10 (dd, 1H), 7,72-7,62 (m, 1H), 7,40 (t, 1H), 6,84 (d, 1H), 6,78 (d, 1H), 4,63-4,57 (m, 1H), 4,35 (dd, 1H), 4,15 (dd, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,54 (t, 2H), 3,32 (t, 2H), 3,30-3,15 (m, 2H), 3,15 (s, 3H), 2,56 (t, 2H), 2,20 (s, 3H), 2,04-1,82 (m, 4H); Espectro de masas MH^{+} 532.

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Ejemplo 11 N-(3-Cloro-4-fluorofenil)-7-metoxi-5-[((2S)-1-{[(2-hidroxietil)(metil)amino]-acetil}pirrolidin-2-il)metoxi]quinazolin-4-amina

(Proceso (b))

28

Se repitió el procedimiento descrito en el Ejemplo 6, usando N-(3-cloro-4-fluorofenil)-7-metoxi-5-[(2S)-pirrolidin-2-ilmetoxi]-quinazolin-4-amina y 2-(metilamino)etanol, para dar el compuesto del título como un sólido blanco con un rendimiento de 39%; Espectro de RMN (DMSO-d_{6}) 9,90 (s, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,13 (dd, 1H), 7,70-7,62 (m, 1H), 7,40 (t, 1H), 6,85-6,77 (m, 2H), 4,62-4,54 (m, 1H), 4,40-4,28 (m, 2H), 4,14 (dd, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,55 (t, 2H), 3,44-3,37 (m, 2H), 3,24-3,10 (m, 2H), 2,54-2,40 (m, 2H), 2,20 (s, 3H), 2,10-1,82 (m, 4H); Espectro de masas MH^{+} 518.

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Ejemplo 12 N-(3-Cloro-4-fluorofenil)-7-metoxi-5-{[(2R)-1-(metoxiacetil)pirrolidin-2-il]metoxi}quinazolin-4-amina

(Proceso (a))

29

\newpage

Se añadieron secuencialmente ácido metoxiacético (27 mg) y cloruro de 4-(4,6-dimetoxi[1.3.5]triazin-2-il)-4-metilmorfolinio hidratado (103 mg), cada uno en una porción, a una mezcla agitada de N-(3-cloro-4-fluorofenil)-7-metoxi-5-[(2R)-pirrolidin-2-ilmetoxi]-quinazolin-4-amina (100 mg) en DCM (2 ml) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó durante 1 hora, y después se diluyó con DCM (10 ml) y se lavó con hidrogenocarbonato de sodio acuoso saturado. La capa orgánica se secó (MgSO_{4}) y se concentró a vacío para dejar un sólido amarillo, que se trituró con éter/hexanos 1:1 y se filtró para dar el compuesto del título como un sólido blanco (97 mg, 82%); Espectro de RMN (DMSO-d_{6}) 9,90 (br s, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,15 (m, 1H), 7,65 (m, 1H), 7,40 (m, 1H), 6,80 (m, 2H), 4,60 (m, 1H), 4,50 (m, 1H), 4,25 (m, 1H), 4,0 (m, 3H), 3,95 (s, 3H), 3,50 (m, 2H), 3,20 (m, 2H), 2,0-1,85 (m, 4H); Espectro de masas MH^{+} 475.

La N-(3-cloro-4-fluorofenil)-7-metoxi-5-[(2R)-pirrolidin-2-ilmetoxi]-quinazolin-4-amina usada como material de partida se preparó como se describe en el Ejemplo 3.

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Ejemplo 13 5-{[(2R)-1-Acetilpirrolidin-2-il]metoxi}-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-7-metoxiquinazolin-4-amina

(Proceso (a))

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30

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Se añadieron secuencialmente N,N-diisopropiletilamina (52 \mul) y cloruro de acetilo (21 \mul), cada uno en una porción, a una mezcla agitada de N-(3-cloro-4-fluorofenil)-7-metoxi-5-[(2R)-pirrolidin-2-ilmetoxi]-quinazolin-4-amina (100 mg) en DCM (2 ml) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó durante 1 hora, y después se diluyó con DCM (10 ml) y se lavó con hidrogenocarbonato de sodio acuoso saturado. La capa orgánica se secó (MgSO_{4}) y se concentró a vacío para dejar un sólido amarillo, que se purificó mediante cromatografía en columna, usando como eluyente 2-4% de metanol en DCM, seguido de la trituración con éter, para dar el compuesto del título como un sólido blanco (92 mg, 83%); Espectro de RMN (DMSO-d_{6}) 9,90 (br s, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,15 (m, 1H), 7,65 (m, 1H), 7,40 (m, 1H), 6,80 (m, 2H), 4,60 (m, 1H), 4,50 (m, 1H), 4,25 (m, 1H), 3,95 (s, 3H), 3,50 (m, 1H), 3,30 (s, 3H), 2,0-1,85 (m, 5H); Espectro de masas MH^{+} 445.

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Ejemplo 14 N-(3-Cloro-4-fluorofenil)-7-metoxi-5-{(2R)-1-morfolin-4-ilacetil)pirrolidin-2-il]metoxi}quinazolin-4-amina

(Proceso (b))

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31

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Se añadió cloruro de cloroacetilo (77 \mul), en una porción, a una disolución agitada de N-(3-cloro-4-fluorofenil)-7-metoxi-5-[(2R)-pirrolidin-2-ilmetoxi]-quinazolin-4-amina (300 mg) y N,N-diisopropiletilamina (168 \mul) en DCM (4 ml) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó durante 1 hora, y después se dividió en dos porciones iguales. Se añadió morfolina (2 ml) a una porción, y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se diluyó con DCM (10 ml) y se lavó con hidrogenocarbonato de sodio acuoso saturado. La capa orgánica se secó (MgSO_{4}) y se concentró a vacío para dejar un aceite amarillo, que se purificó mediante cromatografía en columna, usando como eluyente 2-10% de metanol en DCM con 1% de amoníaco 7 N en metanol, para dar el compuesto del título como un sólido blanco (142 mg, 72%); Espectro de RMN (DMSO-d_{6} a 373K) 9,80 (br s, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,15 (m, 1H), 7,65 (m, 1H), 7,33 (m, 1H), 6,80 (m, 2H), 4,60 (m, 1H), 4,50 (m, 1H), 4,25 (m, 1H), 3,95 (s, 3H), 3,60-3,45 (m, 6H), 3,20-3,0 (m, 2H), 2,40 (m, 4H), 2,10-1,85 (m, 4H); Espectro de masas
MH^{+} 530.

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Ejemplo 15 N-3-Cloro-4-fluorofenil)-7-metoxi-5-({2R)-1-[(4-metil-piperazin-1-il)acetil]pirrolidin-2-il}metoxi)quinazolin-4-amina

(Proceso (b))

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32

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Se repitió el procedimiento descrito en el Ejemplo 14, usando N-(3-cloro-4-fluorofenil)-7-metoxi-5-[(2R)-pirrolidin-2-ilmetoxi]-quinazolin-4-amina y 4-metilpiperazina, para dar el compuesto del título como un sólido blanco con un rendimiento de 88%; Espectro de RMN (DMSO-d_{6} a 373K): 9,80 (br s, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,15 (m, 1H), 7,65 (m, 1H), 7,33 (m, 1H), 6,80 (m, 2H), 4,60 (m, 1H), 4,50 (m, 1H), 4,25 (m, 1H), 3,95 (s, 3H), 3,70 (m, 1H), 3,50 (m, 1H), 3,20-3,0 (m, 2H), 2,45 (m, 4H), 2,25 (m, 4H), 2,10 (m, 3H), 2,0-1,85 (m, 4H); Espectro de masas MH^{+} 543.

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Ejemplo 16

2-[(2R)-2-({[4-[3-Cloro-4-fluoroanilino]-7-(2-hidroxi-etoxi)quinazolin-5-il]oxi}metil)pirrolidin-1-il]-2-oxoetanol

(Proceso (d))

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33

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Se añadieron 2-bromoetanol (51 \mul) y carbonato de potasio (86 mg) a una mezcla de 4-[3-cloro-4-fluoroanilino]-5-{[(2R)-1-glicoloilpirrolidin-2-il]metoxi}-quinazolin-7-ol (70 mg) en DMF, y la mezcla de reacción se calentó a 70ºC durante 16 horas. La mezcla de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente, y después se añadió agua (5 ml) para dejar un precipitado blanco. El precipitado se filtró, se lavó con agua y después se purificó mediante cromatografía en columna usando como eluyente 2-5% de metanol en DCM. El producto se purificó adicionalmente mediante HPLC de fase inversa ácida, y después las fracciones combinadas se redujeron hasta un tercio de la concentración inicial, se basificaron con carbonato de sodio y se extrajeron con acetato de etilo. La capa orgánica se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró a vacío para dar el compuesto del título como un sólido blanco (35 mg, 45%); Espectro de RMN (DMSO-d_{6} a 373K) 9,80 (br s, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,15 (m, 1H), 7,65 (m, 1H), 7,33 (m, 1H), 6,80 (m, 2H), 4,60 (m, 1H), 4,50 (m, 1H), 4,30-4,10 (m, 4H), 4,0 (m, 2H), 3,75 (m, 2H), 3,60 (m, 1H), 3,50-3,37 (m, 2H), 2,10-1,85 (m, 4H); Espectro de masas MH^{+} 491.

El 4-[3-cloro-4-fluoroanilino]-5-{[(2R)-1-glicoloil-pirrolidin-2-il]-metoxi}-quinazolin-7-ol usado como material de partida se preparó según lo siguiente:

Se añadió azodicarboxilato de di-terc-butilo (11,0 g) en porciones, durante 5 minutos, a una disolución agitada de pivalato de [7-(benciloxi)-5-hidroxi-4-oxoquinazolin-3(4H)-il]metilo (12,2 g) (obtenido como se describe en el documento WO 01/94341, Ejemplo 15, nota [8] al pie), (2R)-(-)-2-(hidroximetil)pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (7,4 g) y trifenilfosfina (11,7 g) en DCM (100 ml) a 0ºC en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla se calentó hasta la temperatura ambiente, y se agitó durante 16 horas. La mezcla se concentró a vacío para dejar el (2R)-2-{[(7-(benciloxi)-3-{[(2,2-dimetilpropanoil)oxi]metil}-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-5-il)oxi]metil}pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo bruto, que se usó sin purificación adicional; Espectro de masas MH^{+} 566.

El (2R)-2-{[(7-(benciloxi)-3-{[(2,2-dimetilpropanoil)oxi]-metil}-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-5-il)oxi]metil}pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo bruto (se suponen 18 g) se disolvió en amoníaco 7 N en metanol, y se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción se concentró a vacío,y se purificó mediante cromatografía en columna, usando como eluyente 0-10% de metanol en DCM, para dar una mezcla de dos productos. La mezcla se disolvió en DCM, se lavó con disolución de hidróxido de sodio acuosa al 20% (2x), y después se secó (MgSO_{4}) y se concentró a vacío para dejar (2R)-2-({[7-(benciloxi)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-5-il]oxi}metil)pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo como una espuma beige (6,8 g, 48% para las dos etapas); Espectro de masas MH^{+} 452.

Se añadió, gota a gota, oxicloruro de fósforo (520 \mul) a una mezcla de (2R)-2-({[7-(benciloxi)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-5-il]oxi}metil)pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (500 mg) y N,N-diisopropiletilamina (52 \mul) en DCM (10 ml), y la mezcla de reacción se calentó a 50ºC durante 62 horas. La mezcla de reacción se concentró a vacío, ydespués se añadió agua y carbonato de sodio acuoso saturado (enfriado hasta 4ºC). La mezcla acuosa se extrajo entonces con DCM, y la capa orgánica se secó (MgSO_{4}) y se concentró a vacío para dejar (2R)-2-({[7-(benciloxi)-4-cloroquinazolin-5-il]oxi}metil)pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo como un aceite marrón, que se usó sin purificación adicional.

El (2R)-2-({[7-(benciloxi)-4-cloroquinazolin-5-il]oxi}metil)-pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo bruto se recogió en THF (5 ml), y se añadieron 3-cloro-4-fluoroanilina (160 mg) y N,N-diisopropiletilamina (580 \mul) cada una en una porción, y la disolución se calentó a 70ºC durante 18 horas. La mezcla de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente y se concentró a vacío para dejar un aceite marrón espeso. La purificación mediante cromatografía ultrarrápida, usando como eluyente 1,5% de metanol en DCM, dio el (2R)-2-[({7-(benciloxi)-4-[3-cloro-4-fluoroanilino]quinazolin-5-il}oxi)metil]pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo como una espuma beige (350 mg, 54% durante 2 etapas); Espectro de masas MH^{+} 481.

Se recogió (2R)-2-[({7-(benciloxi)-4-[3-cloro-4-fluoroanilino]quinazolin-5-il}oxi)metil]pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (1,5 g) en ácido trifluoroacético (15 ml), y la disolución se calentó a 70ºC durante 18 horas. La disolución se enfrió hasta la temperatura ambiente y después se concentró a vacío para dejar un residuo marrón. Se añadió hidrogenocarbonato de sodio acuoso saturado al residuo, y la mezcla acuosa se extrajo con acetato de etilo. Las capas se separaron, y la capa orgánica se secó (MgSO_{4}) y se concentró a vacío para dejar un aceite marrón. La purificación mediante cromatografía ultrarrápida, usando como eluyente 5:1:84 metanol:amoníaco 7 N en metanol:DCM \rightarrow 20:1:79 metanol:amoníaco 7 N en metanol:DCM, seguido de la trituración con éter, dio 4-[3-cloro-4-fluoro-anilino]-5-[(2R)-pirrolidin-2-ilmetoxi]quinazolin-7-ol como un sólido blanquecino (200 mg, 20%); Espectro de RMN (DMSO-d_{6}) 10,40 (brs, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,15 (m, 1H), 7,95 (m, 1H), 7,40 (m, 1H), 6,75 (m, 2H), 4,30 (m, 1H), 4,05 (m, 1H), 3,60-3,50 (m, 1H), 3,0-2,80 (m, 2H), 1,95-1,80 (m, 1H), 1,75-1,65 (m, 2H), 1,50-1,40 (m, 1H); Espectro de masas MH^{+} 391.

Se añadieron secuencialmente ácido glicólico (50 mg) y hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (HATU, 250 mg), cada uno en una porción, a una disolución agitada de 4-[3-cloro-4-fluoro-anilino]-5-[(2R)-pirrolidin-2-ilmetoxi]quinazolin-7-ol (197 mg) y N,N-diisopropiletilamina (177 \mul) en DCM (4 ml) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó durante 60 horas, y después se añadieron una porción adicional de ácido glicólico (20 mg) y de hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (HATU, 100 mg), y la mezcla se agitó durante otras 5 horas. La mezcla de reacción se diluyó entonces con DCM (10 ml) y se lavó con hidrogenocarbonato de sodio acuoso saturado. La capa orgánica se secó (MgSO_{4}) y se concentró a vacío para dejar un aceite amarillo, que se purificó mediante cromatografía en columna, usando como eluyente 5% de metanol en DCM, para dar el 4-[3-cloro-4-fluoro-anilino]-5-{[(2R)-1-glicoloilpirrolidin-2-il]-metoxi}-quinazolin-7-ol como un sólido gris (96 mg, 42%); Espectro de RMN (DMSO-d_{6} a 373K) 10,10 (brs, 1H), 9,60 (brs, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,15 (m, 1H), 7,65 (m, 1H), 7,40 (m, 1H), 6,70 (s, 2H), 4,60 (m, 1H), 4,40 (m, 1H), 4,20 (m, 1H), 4,05 (m, 2H), 3,55-3,40 (m, 2H), 2,15-1,85 (m, 4H); Espectro de masas MH^{+} 449.

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Ejemplo 17 2-[(2R)-2-({[4-[3-Cloro-4-fluoroanilino]-7-(2-metoxietoxi)quinazolin-5-il]oxi)metil)pirrolidin-1-il]-2-oxoetanol

(Proceso (d))

34

Se añadieron 2-bromoetilmetiléter (22 \mul) y carbonato de potasio (43 mg) a una mezcla de 4-[3-cloro-4-fluoroanilino]-5-{[(2R)-1-glicoloilpirrolidin-2-il]-metoxi}-quinazolin-7-ol (70 mg) en DMF, y la mezcla de reacción se calentó a 40ºC durante 16 horas. La mezcla de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente, y después se añadió agua (5 ml) para dejar un precipitado blanco. El precipitado se filtró, se lavó con agua y después se purificó mediante cromatografía en columna, usando como eluyente 2-5% de metanol en DCM, para dar el compuesto del título como un sólido blanco (51 mg, 64%); Espectro de RMN (DMSO-d_{6} a 373K) 9,80 (br s, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,15 (m, 1H), 7,65 (m, 1H), 7,33 (m, 1H), 6,80 (m, 2H), 4,60 (m, 1H), 4,50 (m, 1H), 4,30-4,10 (m, 4H), 4,0 (m, 2H), 3,75 (t, 2H), 3,50-3,37 (m, 2H), 3,35 (s, 3H), 2,10-1,85 (m, 4H); Espectro de masas MH^{+} 505.

El 4-[3-cloro-4-fluoroanilino]-5-{[(2R)-1-glicoloilpirrolidin-2-il]-metoxi}-quinazolin-7-ol usado como material de partida se preparó como se describe en el Ejemplo 16.

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Ejemplo 18

2-[(2R)-2-({[4-[3-Cloro-4-fluoroanilino]-7-(2-etoxietoxi)-quinazolin-5-il]oxi}metil)pirrolidin-1-il]-2-oxoetanol

(Proceso (d))

35

Se repitió el procedimiento descrito en el Ejemplo 17, usando 4-[3-cloro-4-fluoro-anilino]-5-{[(2R)-1-glicoloilpirrolidin-2-il]-metoxi}-quinazolin-7-ol (70 mg) y 2-bromoetiletiléter (26 \mul), para dar el compuesto del título como un sólido blanco con un rendimiento de 48%; Espectro de RMN (DMSO-d_{6} a 373K) 9,80 (br s, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,15 (m, 1H), 7,65 (m, 1H), 7,33 (m, 1H), 6,80 (m, 2H), 4,60 (m, 1H), 4,50 (m, 1H), 4,30-4,10 (m, 4H), 4,0 (m, 2H), 3,75 (t, 2H), 3,55 (q, 2H), 3,48-3,37 (m, 2H), 2,10-1,85 (m, 4H), 1,15 (t, 3H); Espectro de masas MH^{+} 519.

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Ejemplo 19

2-{(2R)-2-[({4-[3-Cloro-4-fluoroanilino]-7-etoxiquinazolin-5-il}oxi)metil]-pirrolidin-1-il}-2-oxoetanol

(Proceso (a))

36

Se añadieron secuencialmente ácido glicólico (22 mg) y hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (HATU, 110 mg), cada uno en una porción, a una disolución agitada de N-(3-cloro-4-fluorofenil)-7-etoxi-5-[(2R)-pirrolidin-2-ilmetoxi]-quinazolin-4-amina (81 mg) y N,N-diisopropiletilamina (68 \mul) en DCM (2,5 ml) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó durante 16 horas, y después se concentró a vacío para dejar un residuo marrón. El residuo se recogió en una mezcla de DMSO:acetonitrilo:agua 7:2:1, se filtró y después se purificó mediante HPLC de fase inversa. Las fracciones que contienen el producto requerido se combinaron, se basificaron mediante adición de carbonato de potasio, y después se extrajeron con DCM. La capa orgánica se secó (MgSO_{4}) y después se concentró a vacío para dar el compuesto del título como un sólido blanco (36 mg, 39%); Espectro de RMN (DMSO-d_{6} a 373K) 9,80 (br s, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,15 (m, 1H), 7,65 (m, 1H), 7,33 (m, 1H), 6,80 (m, 2H), 4,60 (m, 1H), 4,50 (m, 1H), 4,30-4,10 (m, 4H), 4,0 (m, 2H), 3,50-3,40 (m, 2H), 2,10-1,85 (m, 4H), 1,40 (t, 3H); Espectro de masas MH^{+} 475.

La N-(3-cloro-4-fluorofenil)-7-etoxi-5-[(2R)-pirrolidin-2-ilmetoxi]-quinazolin-4-amina usada como material de partida se preparó según lo siguiente:

Una mezcla de (2R)-2-[({7-(benciloxi)-4-[3-cloro-4-fluoroanilino]-quinazolin-5-il}oxi)metil]pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (230 mg) (obtenido como se describe en el Ejemplo 16) y paladio al 5% sobre carbón en etanol (5 ml) se agitó en hidrógeno (5 bares de presión) a 25ºC durante 16 horas. Después, la mezcla se filtró y se concentró a vacío para dejar el (2R)-2-[({4-[3-cloro-4-fluoroanilino]-7-hidroxiquinazolin-5-il}oxi)metil]-pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo como un aceite marrón claro, que se usó sin purificación adicional.

El (2R)-2-[({4-[3-cloro-4-fluoroanilino]-7-hidroxi-quinazolin-5-il}oxi)metil]pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo bruto (120 mg) se disolvió en DMA (1 ml), y se añadieron bromoetano (27 \mul) y carbonato de potasio (68 mg), cada uno en una porción. La mezcla de reacción se calentó a 40ºC durante 16 horas, y después se enfrió hasta la temperatura ambiente. Después se añadió ácido trifluoroacético (0,5 ml), y la mezcla de reacción se agitó durante 4 horas a temperatura ambiente. Se añadió más ácido trifluoroacético (1 ml), y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción se vertió entonces en hidrogenocarbonato de sodio acuoso saturado, y después se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó (MgSO_{4}) y después se concentró a vacío para dejar un aceite verde. La purificación mediante cromatografía ultrarrápida, usando como eluyente 2-5% de metanol en DCM, dio la N-(3-cloro-4-fluorofenil)-7-etoxi-5-[(2R)-pirrolidin-2-ilmetoxi]quinazolin-4-amina como un sólido verde pálido (83 mg, 52% durante tres etapas); Espectro de RMN (DMSO-d_{6}) 10,2 (s, 1H), 9,50 (s, 1H), 8,30-8,20 (m, 1H), 7,90-7,80 (m, 1H), 7,50-7,40 (m, 1H), 6,80-6,70 (m, 1H), 4,50-4,40 (m, 1H), 4,30-4,20 (m, 1H), 4,30-4,10 (m, 3H), 3,90-3,80 (m, 1H), 3,15-3,05 (m, 2H), 2,10-2,00 (m, 1H), 1,90-1,80 (m, 2H), 1,70-1,60 (m, 1H), 1,40 (t, 3H); Espectro de masas MH^{+} 417.

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Ejemplo 20 (3S,5R)-5-[({4-[3-Cloro-4-fluoroanilino]-7-metoxiquinazolin-5-il}oxi)metil]-1-glicoloilpirrolidin-3-ol

(Proceso (a))

37

Se añadió hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (HATU, 171 mg), en una porción, a una disolución agitada de (3S,5R)-5-[({4-[3-cloro-4-fluoroanilino]-7-metoxiquinazolin-5-il}oxi)metil]-pirrolidin-3-ol (157 mg), N,N-diisopropiletilamina (131 \mul) y ácido glicólico (31 \mul) en DCM (5 ml), en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas y después se diluyó con DCM y se añadió hidrogenocarbonato de sodio acuoso saturado. La capa orgánica se separó, se secó (Na_{2}SO_{4}) y después se concentró a vacío para dejar el producto bruto como un sólido ceroso amarillo. La purificación mediante cromatografía en columna, usando como eluyente 0 hasta 10% de metanol en DCM, dio el compuesto del título como un sólido blanco (144 mg, 80%); Espectro de RMN (DMSO-d_{6}) 10,17 (s, 1H), 8,53 (s, 1H), 8,14 (dd, 1H), 7,74-7,69 (m, 1H), 7,47 (t, 1H), 6,92 (d, 1H), 6,83 (d, 1H), 5,14-5,10 (m, 1H), 4,71-4,67 (m, 1H), 4,50-4,44 (m, 1H), 4,40-4,38 (m, 1H), 4,28-4,23 (m, 1H), 4,06-4,03 (m, 2H), 3,95 (s, 3H), 3,53-3,48 (m, 2H), 2,05-2,02 (m, 2H); Espectro de masas MH^{+} 477.

El (3S,5R)-5-[({4-[3-cloro-4-fluoroanilino]-7-metoxiquinazolin-5-il}oxi)metil]pirrolidin-3-ol usado como material de partida se preparó según lo siguiente:

Se añadió azodicarboxilato de di-terc-butilo (DTAD, 623 mg), en una porción, a una mezcla de 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)-amino]-7-metoxi-quinazolin-5-ol (578 mg, preparado como se describe en el Ejemplo 1, preparación de materiales de partida), (2R,4S)-4-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-2-(hidroximetil)pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (750 mg), y trifenilfosfina (710 mg) en DCM (100 ml) a temperatura ambiente, en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas y después se concentró a vacío para dejar un aceite marrón. La purificación mediante cromatografía en columna, usando como eluyente 0-50% de acetato de etilo en hexano, dio (2R,4S)-4-{[terc-butil-(dimetil)silil]-oxi}-2-[({4-[3-cloro-4-fluoroanilino]-7-metoxiquinazolin-5-il}oxi)metil]-pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo como un sólido blanco (671 mg, 59%); Espectro de RMN (DMSO-d_{6}) 8,46 (s, 1H), 8,03 (br s, 1H), 7,67 (br s, 1H), 7,43 (t, 1H), 6,85-6,81 (m, 2H), 4,57-4,20 (m, 4H), 3,94 (s, 3H), 3,47-3,40 (m, 1H), 2,10-2,00 (m, 2H), 1,33 (m, 10H), 0,86 (s, 9H), 0,07 (s, 6H); Espectro de masas MH^{+} 633.

Se disolvió (2R,4S)-4-{[terc-butil(dimetil)silil]-oxi}-2-[({4-[3-cloro-4-fluoro-anilino]-7-metoxiquinazolin-5-il}oxi)metil]pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (636 mg) en ácido trifluoroacético (30 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 72 horas. La mezcla de reacción se concentró entonces a vacío, y se añadió agua en exceso, seguido de la adición cuidadosa de hidrogenocarbonato de sodio acuoso saturado. La mezcla se extrajo con 3% de metanol en DCM, y la capa orgánica se separó, se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró a vacío para dejar una espuma marrón claro. La trituración con acetonitrilo frío dio (3S,5R)-5-[({4-[3-cloro-4-fluoroanilino]-7-metoxi-quinazolin-5-iloxi)metil]-pirrolidin-3-ol como un sólido blanquecino (370 mg, 88%); Espectro de RMN (DMSO-d_{6}) 10,50-10,00 (br, 1H), 8,49 (s, 1H), 8,25 (dd, 1H), 7,90-7,84 (m, 1H), 7,44 (t, 1H), 6,82 (d, 1H), 6,76 (d, 1H), 4,92 (br s, 1H), 4,38 (dd, 1H), 4,32 (br s, 1H), 3,92-3,86 (m, 4H), 3,77-3,23 (br s, 1H), 3,09 (dd, 1H), 2,83 (d, 1H), 1,88 (dd, 1H), 1,74-1,65 (m, 1H); Espectro de masas MH^{+} 419.

El (2R,4S)-4-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-2-(hidroximetil)-pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo usado como material de partida se preparó según lo siguiente:

Se añadió (trimetilsilil)diazometano (disolución 2 N en hexano, 2,9 ml), gota a gota, durante 5 minutos a una disolución agitada de (4S)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-hidroxi-D-prolina (1,0 g) en DCM (20 ml) y metanol (5 ml) a temperatura ambiente hasta que persistió un color amarillo permanente. La mezcla de reacción se concentró a vacío y se purificó mediante cromatografía en columna, usando como eluyente 0-50% de acetato de etilo en hexano, para dar 2-metil-(2R,4S)-4-hidroxipirrolidin-1,2-dicarboxilato de 1-terc-butilo como un aceite claro (1,03 g, 97%); Espectro de RMN (CDCl_{3}) 4,90-4,37 (m, 2H), 3,73 (s, 3H), 3,64 (dd, 1H), 3,53-3,43 (m, 1H), 2,34-2,27 (m, 1H), 2,12-1,97 (m, 2H), 1,46 (s, 3H), 1,41 (s, 6H).

Se añadió triflato de terc-butildimetilsililo (1,44 ml) a una disolución agitada de 2-metil-(2R,4S)-4-hidroxipirrolidin-1,2-dicarboxilato de 1-terc-butilo (1,03 g) y trietilamina (1,76 ml) en DCM (50 ml) a temperatura ambiente, en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó durante 2 horas, y después la mezcla se lavó con hidrogenosulfato de potasio acuoso saturado, se secó (Na_{2}SO_{4}), y se concentró a vacío para dar un aceite claro. La purificación mediante cromatografía en columna, usando como eluyente 0-30% de acetato de etilo en hexano, dio 2-metil-((2R,4S)-4-{([terc-butil(dimetil)silil]oxi)pirrolidin-1,2-dicarboxilato de 1-terc-butilo y 2 metilo como un aceite claro (891 mg, 59%); Espectro de RMN (CDCl_{3}) 4,43-4,32 (m, 2H), 3,75-3,72 (m, 2H), 3,65-3,56 (m, 1H), 3,43-3,31 (m, 1H), 2,21-2,15 (m, 1H), 2,07-1,98 (m, 1H), 1,47 (s, 3H), 1,42 (s, 6H), 0,88 (s, 9H), 0,07 (s, 6H).

Se añadió borohidruro de litio (disolución 2 M en THF, 6,19 ml), gota a gota, a una disolución agitada de (2R,4S)-4-{([terc-butil(dimetil)silil]oxi)pirrolidin-1,2-dicarboxilato de 1-terc-butilo y 2 metilo (891 mg) en éter (100 ml) a 0ºC en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla se dejó calentar hasta la temperatura ambiente y se agitó durante 3 horas. Se añadió lentamente una disolución saturada de hidrogenocarbonato de potasio (5 ml), seguido de agua (20 ml). La capa etérea se separó, y la capa acuosa se lavó con DCM (3x). Las capas orgánicas combinadas se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se concentraron a vacío para dar (2R,4S)-4-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-2-(hidroximetil)pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo como un aceite claro (750 mg, 88%), que se usó sin purificación adicional; Espectro de RMN (CDCl_{3}) 4,82 (d, 1H), 4,26-4,28 (m, 1H), 4,13-4,15 (m, 1H), 3,67-3,73 (m, 1H), 3,55 (ddd, 1H), 3,42-3,46 (m, 1H), 3,35 (dd, 1H), 1,92-2,01 (m, 1H), 1,48 (s, 9H), 0,91-0,97 (m, 1H), 0,88 (s, 9H), 0,07 (s, 6H).

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Ejemplo 21 (3S,5R)-5-[({4-[3-Cloro-4-fluoroanilino]-7-metoxi-quinazolin-5-il)oxi)metil]-1-(N,N-dimetilglicil)pirrolidin-3-ol

(Proceso (a))

38

Se repitió el procedimiento descrito en el Ejemplo 20, usando (3S,5R)-5-[({4-[3-cloro-4-fluoroanilino]-7-metoxiquinazolin-5-il)oxi)metil]pirrolidin-3-ol (185 mg) con N,N-dimetilglicina (50 mg), para dar el compuesto del título como un sólido blanco con un rendimiento de 73%; Espectro de RMN (DMSO-d_{6}) 9,93 (s, 1H), 8,45 (s, 1H), 8,15 (dd, 1H), 7,76-7,70 (m, 1H), 7,45 (t, 1H), 6,83 (s, 2H), 5,09-5,08 (m, 1H), 4,70-4,66 (m, 1H), 4,45-4,40 (m, 2H), 4,28-4,23 (m, 1H), 3,93 (s, 3H), 3,62-3,49 (m, 2H), 3,20 (d, 1H), 3,00 (d, 1H), 2,21 (s, 6H), 2,06-2,02 (m, 2H); Espectro de masas MH^{+} 504.

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Ejemplo 22

(3S,5R)-1-Acetil-5-[({4-[3-cloro-4-fluoroanilino]-7-metoxiquinazolin-5-il}oxi)metil]pirrolidin-3-ol

(Proceso (a))

39

Se repitió el procedimiento descrito en el Ejemplo 20, usando (3S,5R)-5-[({4-[3-cloro-4-fluoroanilino]-7-metoxiquinazolin-5-il}oxi)metil]pirrolidin-3-ol (120 mg) con ácido acético (18 \mul), para dar el compuesto del título como un sólido blanco con un rendimiento de 59%; Espectro de RMN (DMSO-d_{6}) 9,95 (s, 1H), 8,46 (s, 1H), 8,16-8,14 (m, 1H), 7,73-7,70 (m, 1H), 7,46 (t, 1H), 6,85 (s, 1H), 6,84 (s, 1H), 5,10 (m, 1H), 4,67-4,63 (m, 1H), 4,47-4,38 (m, 2H), 4,26-4,21 (m, 1H), 3,94 (s, 3H), 3,59 (dd, 1H), 3,41 (dd, 1H), 2,11-2,05 (m, 2H), 2,00 (s, 3H); Espectro de masas MH^{+} 461.

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Ejemplo 23 (3S,5R)-5-[({4-[3-Cloro-4-fluoroanilino]-7-metoxi-quinazolin-5-il}oxi)metil]-1-(metoxiacetil)pirrolidin-3-ol

(Proceso (a))

40

Se repitió el procedimiento descrito en el Ejemplo 20, usando (3S,5R)-5-[({4-[3-cloro-4-fluoroanilino]-7-metoxiquinazolin-5-il}oxi)metil]pirrolidin-3-ol (120 mg) con ácido metoxiacético (24 \mul), para dar el compuesto del título como un sólido blanco con un rendimiento de 60%; Espectro de RMN (DMSO-d_{6}) 9,96 (s, 1H), 8,45 (s, 1H), 8,17-8,14 (m, 1H), 7,76-7,72 (m, 1H), 7,45 (t, 1H), 6,83 (s, 2H), 5,10 (m, 1H), 4,73-4,69 (m, 1H), 4,47-4,38 (m, 2H), 4,25 (dd, 1H), 4,10-3,98 (m, 2H), 3,94 (s, 3H), 3,51 (dd, 1H), 3,40 (s, 1H), 3,29 (s, 3H), 2,05-2,02 (m, 2H); Espectro de masas MH^{+} 491.

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Ejemplo 24 (3S,5R)-5-[({4-[3-Cloro-4-fluoroanilino]-7-metoxiquinazolin-5-il}oxi)metil]-1-[(4-metilpiperazin-1-il)acetil]pirrolidin-3-ol

(Proceso (a))

41

\newpage

Se repitió el procedimiento descrito en el Ejemplo 20, usando (3S,5R)-5-[({4-[3-cloro-4-fluoroanilino]-7-metoxiquinazolin-5-il}oxi)metil]pirrolidin-3-ol (120 mg) con ácido N-metilpiperazin-1-ilacético (50 mg). La purificación mediante cromatografía en columna, usando como eluyente 0 hasta 10% de amoníaco 7 N en metanol en DCM, dio el compuesto del título como un sólido blanco (82 mg, 51%); Espectro de RMN (CDCl_{3}) 9,62 (s, 1H), 8,51 (s, 1H), 7,86-7,82 (m, 1H), 7,55-7,50 (m, 1H), 7,16-7,10 (m, 1H), 6,84 (br s, 1H), 6,54 (br s, 1H), 4,90-4,80 (m, 1H), 4,51 (m, 1H), 4,37-4,33 (m, 1H), 4,20-4,10 (m, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,86-3,80 (m, 1H), 3,54-3,50 (m, 1H), 3,21 (d, 1H), 3,02 (d, 1H), 2,69-2,17 (br m, 13H), 2,05-1,90 (m, 1H); Espectro de masas MH^{+} 559.

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Ejemplo 25 (3R,5S)-5-[({4-[3-Cloro-4-fluoroanilino}-7-metoxiquinazolin-5-il}oxi)metil]-1-glicoloilpirrolidin-3-ol

(Proceso (a))

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42

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Se repitió el procedimiento descrito en el Ejemplo 20, usando (3R,5S)-5-[({4-[3-cloro-4-fluoroanilino]-7-metoxiquinazolin-5-il}oxi)metil]pirrolidin-3-ol (209 mg) con ácido glicólico (42 mg), para dar el compuesto del título como un sólido blanco con un rendimiento de 53%; Espectro de RMN (DMSO-d_{6}) 10,17 (s, 1H), 8,53 (s, 1H), 8,14 (dd, 1H), 7,74-7,69 (m, 1H), 7,47 (t, 1H), 6,92 (d, 1H), 6,83 (d, 1H), 5,14-5,10 (m, 1H), 4,71-4,67 (m, 1H), 4,50-4,44 (m, 1H), 4,40-4,38 (m, 1H), 4,28-4,23 (m, 1H), 4,06-4,03 (m, 2H), 3,95 (s, 3H), 3,53-3,48 (m, 3H), 2,05-2,02 (m, 2H); Espectro de masas MH^{+} 477.

El (3R,5S)-5-[({4-[3-cloro-4-fluoroanilino]-7-metoxiquinazolin-5-il}oxi)metil]pirrolidin-3-ol usado como material de partida se preparó según lo siguiente:

Se añadió azodicarboxilato de di-terc-butilo (DTAD, 692 mg), en una porción, a una mezcla de 4-[3-cloro-4-fluoroanilino]-7-metoxiquinazolin-5-ol (640 mg), (2S,4R)-4-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-2-(hidroximetil)-pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (830 mg), y trifenilfosfina (788 mg) en DCM (50 ml) a temperatura ambiente, en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas y después se concentró a vacíopara dejar un aceite marrón. La purificación mediante cromatografía en columna, usando como eluyente 0-50% de acetato de etilo en hexano, dio (2S,4R)-4-{[terc-butil(dimetil)silil]-oxi}-2-[({4-[3-cloro-4-fluoroanilino]-7-metoxiquinazolin-5-il}oxi)metil]-pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo como un sólido blanco (884 mg, 70%); Espectro de masas MH^{+} 633.

Se disolvió (2S,4R)-4-{[terc-butil(dimetil)silil]-oxi}-2-[({4-[3-cloro-4-fluoroanilino]-7-metoxiquinazolin-5-il}oxi)metil]pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (860 mg) en ácido trifluoroacético (40 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. La mezcla de reacción se concentró entonces a vacío, y se añadió agua en exceso, seguido de la adición cuidadosa de hidrogenocarbonato de sodio acuoso saturado. La mezcla se extrajo con 3% de metanol en DCM, y la capa orgánica se separó, se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró a vacío para dejar una espuma marrón claro. La trituración con acetonitrilo frío dio (3R,5S)-5-[({4-[3-cloro-4-fluoroanilino]-7-metoxi-quinazolin-5-il}oxi)metil]-pirrolidin-3-ol como un sólido blanquecino (394 mg, 69%); Espectro de RMN (DMSO-d_{6}) 10,50-10,00 (br, 1H), 8,49 (s, 1H), 8,25 (dd, 1H), 7,90-7,84 (m, 1H), 7,44 (t, 1H), 6,82 (d, 1H), 6,76 (d, 1H), 4,92 (br s, 1H), 4,38 (dd, 1H), 4,32 (br s, 1H), 3,92-3,86 (m, 4H), 3,77-3,23 (br s, 1H), 3,09 (dd, 1H), 2,83 (d, 1H), 1,88 (dd, 1H), 1,74-1,65 (m, 1H); Espectro de masas MH^{+} 419.

El (2S,4R)-4-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-2-(hidroximetil)-pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo usado como material de partida está comercialmente disponible o se puede preparar usando un procedimiento análogo al que se describe en el Ejemplo 20 para la preparación de (2R,4S)-4-[[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-2-(hidroximetil)-pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo pero usando (4R)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-hidroxi-L-prolina.

\newpage

Ejemplo 26 (3R,5S)-5-[({4-[3-Cloro-4-fluoroanilino]-7-metoxiquinazolin-5-il}oxi)metil]-1-(N,N-dimetilglicil)pirrolidin-3-ol

(Proceso (a))

43

Se repitió el procedimiento descrito en el Ejemplo 25, usando (3R,5S)-5-[({4-[3-cloro-4-fluoroanilino]-7-metoxiquinazolin-5-il}oxi)metil]pirrolidin-3-ol (185 mg) con N,N-dimetilglicina (50 mg), para dar el compuesto del título como un sólido blanco con un rendimiento de 65%; Espectro de RMN (DMSO-d_{6}) 9,93 (s, 1H), 8,45 (s, 1H), 8,15 (dd, 1H), 7,76-7,70 (m, 1H), 7,45 (t, 1H), 6,83 (s, 2H), 5,09-5,08 (m, 1H), 4,70-4,66 (m, 1H), 4,45-4,40 (m, 2H), 4,28-4,23 (m, 1H), 3,93 (s, 3H), 3,62-3,49 (m, 2H), 3,20 (d, 1H), 3,00 (d, 1H), 2,21 (s, 6H), 2,06-2,02 (m, 2H); Espectro de masas MH^{+} 504.

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Ejemplo 27

(3R,5S)-1-Acetil-5-[({4-[3-cloro-4-fluoroanilino]-7-metoxiquinazolin-5-il}oxi)metil]pirrolidin-3-ol

(Proceso (a))

44

Se repitió el procedimiento descrito en el Ejemplo 25, usando (3R,SS)-5-[({4-[3-cloro-4-fluoroanilino]-7-metoxiquinazolin-5-il}oxi)metil]pirrolidin-3-ol (209 mg) con ácido acético (32 \mul), para dar el compuesto del título como un sólido blanco con un rendimiento de 92%; Espectro de RMN (DMSO-d_{6}) 9,98 (s, 1H), 8,47 (s, 1H), 8,16-8,14 (m, 1H), 7,73-7,70 (m, 1H), 7,46 (t, 1H), 6,85 (s, 1H), 6,84 (s, 1H), 5,10 (m, 1H), 4,67-4,63 (m, 1H), 4,47-4,38 (m, 2H), 4,26-4,21 (m, 1H), 3,94 (s, 3H), 3,59 (dd, 1H), 3,41 (dd, 1H), 2,11-2,05 (m, 2H), 2,00 (s, 3H); Espectro de masas MH^{+} 461.

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Ejemplo 28 (3R,5S)-5-[({4-[3-Cloro-4-fluoroanilino]-7-metoxiquinazolin-5-il}oxi)metil]-1-(metoxiacetil)pirrolidin-3-ol

(Proceso (a))

45

Se repitió el procedimiento descrito en el Ejemplo 25, usando (3R,5S)-5-[({4-[3-cloro-4-fluoroanilino]-7-metoxiquinazolin-5-il}oxi)metil]pirrolidin-3-ol (209 mg) con ácido metoxiacético (42 \mul), para dar el compuesto del título como un sólido blanco con un rendimiento de 91%; Espectro de RMN (DMSO-d_{6}) 9,96 (s, 1H), 8,45 (s, 1H), 8,17-8,14 (m, 1H), 7,76-7,72 (m, 1H), 7,45 (t, 1H), 6,83 (s, 2H), 5,10 (m, 1H), 4,73-4,69 (m, 1H), 4,47-4,38 (m, 2H), 4,25 (dd, 1H), 4,10-3,98 (m, 2H), 3,94 (s, 3H), 3,51 (dd, 1H), 3,40 (s, 1H), 3,29 (s, 3H), 2,05-2,02 (m, 2H); Espectro de masas MH^{+} 491.

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Ejemplo 29 (3R,5S)-5-[({4-[3-Cloro-4-fluoroanilino]-7-metoxiquinazolin-5-il}oxi)-metil]-1-[(4-metilpiperazin-1-il)acetil]pirrolidin-3-ol

(Proceso (a))

46

Se repitió el procedimiento descrito en el Ejemplo 25, usando (3R,5S)-5-[({4-[3-cloro-4-fluoroanilino]-7-metoxiquinazolin-5-il}oxi)metil]pirrolidin-3-ol (210 mg) con ácido N-metilpiperazin-1-ilacético (84 mg). La purificación mediante cromatografía en columna, usando 0 hasta 10% de amoníaco 7 N en metanol en DCM, dio el compuesto del título como un sólido blanco con un rendimiento de 72%; Espectro de RMN (DMSO-d_{6}) 9,91 (s, 1H), 8,45 (s, 1H), 8,14 (dd, 1H), 7,75-7,70 (m, 1H), 7,45 (t, 1H), 6,82 (s, 2H), 5,05 (m, 1H), 4,68-4,64 (m, 1H), 4,43-4,26 (m, 3H), 3,93 (s, 3H), 3,56 (m, 2H), 3,18 (d, 1H), 3,00 (d, 1H), 2,38 (br, 4H), 2,22 (br, 4H), 2,13 (s, 3H), 2,07-2,05 (m, 2H); Espectro de masas MH^{+} 559.

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Ejemplo 30

(3S,5S)-5-[({4-[3-Cloro-4-fluoroanilino]-7-metoxiquinazolin-5-il}oxi)metil]-1-glicoloilpirrolidin-3-ol

(Proceso (a))

47

Se repitió el procedimiento descrito en el Ejemplo 20, usando (3S,5S)-5-[({4-[3-cloro-4-fluoroanilino]-7-metoxiquinazolin-5-il}oxi)metil]pirrolidin-3-ol (157 mg) con ácido glicólico (31 mg), para dar el compuesto del título como un sólido blanco con un rendimiento de 81%; Espectro de RMN (DMSO-d_{6}) 10,01 (s, 1H), 8,48 (s, 1H), 8,22 (dd, 1H), 7,74-7,69 (m, 1H), 7,43 (t, 1H), 6,84 (d, 1H), 6,78 (d, 1H), 5,29-5,28 (m, 1H), 4,73-4,68 (m, 1H), 4,64-4,59 (m, 2H), 4,44-4,42 (m, 1H), 4,34-4,31 (m, 1H), 4,06-4,05 (m, 2H), 3,93 (s, 3H), 3,64 (dd, 1H), 3,45 (s, 1H), 2,25-2,12 (m, 1H), 1,99-1,95 (m, 1H); Espectro de masas MH^{+} 477.

El (3S,5S)-5-[({4-[3-cloro-4-fluoroanilino]-7-metoxiquinazolin-5-il}oxi)metil]pirrolidin-3-ol usado como material de partida se preparó según lo siguiente:

Se añadió azodicarboxilato de di-terc-butilo (DTAD, 1,38 g), en una porción, a una mezcla de 4-[3-cloro-4-fluoroanilino]-7-metoxiquinazolin-5-ol (1,28 g), (2S,4S)-4-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-2-(hidroximetil)-pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (1,66 g), y trifenilfosfina (1,58 g) en DCM (100 ml) a temperatura ambiente, en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 28 horas y después se concentró a vacío para dejar un aceite marrón. La purificación mediante cromatografía en columna, usando como eluyente0-50% de acetato de etilo en hexano, dio (2S,4S)-4-{([terc-butil(dimetil)silil]-oxi}-2-[({4-[3-cloro-4-fluoro-anilino]-7-metoxiquinazolin-5-il}oxi)metil]-pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo como un sólido blanco (1,13 g, 45%); Espectro de masas MH^{+} 633.

Se disolvió (2S,4S)-4-{[terc-butil(dimetil)silil]-oxi}-2-[({4-[3-cloro-4-fluoro-anilino]-7-metoxiquinazolin-5-il}oxi)metil]pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (1,13 g) en ácido trifluoroacético (50 ml), y se agitó a temperatura ambiente durante 72 horas. La mezcla de reacción se concentró entonces a vacío, yse añadió agua en exceso, seguido de la adición cuidadosa de hidrogenocarbonato de sodio acuoso saturado. La mezcla se extrajo con 3% de metanol en DCM, y la capa orgánica se separó, se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró a vacío para dejar un sólido rosado. La trituración con acetonitrilo frío dio (3S,5S)-5-[({4-[3-cloro-4-fluoroanilino]-7-metoxi-quinazolin-5-il}-oxi)metil]pirrolidin-3-ol como un sólido marrón (380 mg, 51%); Espectro de RMN (DMSO-d_{6}) 10,38-10,54 (br s, 1H), 8,52 (s, 1H), 8,36 (dd, 1H), 7,94-7,99 (m, 1H), 7,43 (t, 1H), 6,84 (d, 1H), 6,79 (d, 1H), 4,75 (d, 1H), 4,41 (dd, 1H), 4,26-4,34 (m, 1H), 4,17 (t, 1H), 3,94 (s, 3H), 3,54-3,73 (m, 1H), 2,96 (dd, 1H), 2,79 (dd, 1H), 2,11-2,20 (m, 1H), 1,41-1,49 (m, 1H); Espectro de masas MH^{+} 419.

El (2S,4S)-4-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-2-(hidroximetil)pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo usada como material de partida se preparó en un método análogo a (2R,4S)-4-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-2-(hidroximetil)-pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo descrito en el Ejemplo 20, preparación de materiales de partida, partiendo de 2-metil-(2S,4S)-4-hidroxipirrolidin-1,2-dicarboxilato de 1-terc-butilo (comercialmente disponible o que se puede preparar usando un procedimiento análogo al que se describe en el Ejemplo 20 para la preparación de 2-metil-(2R,4S)-4-hidroxipirrolidin-1,2-dicarboxilato de 1-terc-butilo, pero usando (4S)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-hidroxi-L-prolina.

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Ejemplo 31 (3S,5S)-5-[({4-[3-Cloro-4-fluoroanilino]-7-metoxiquinazolin-5-il}oxi)metil]-1-(N,N-dimetilglicil)pirrolidin-3-ol

(Proceso (a))

48

Se repitió el procedimiento descrito en el Ejemplo 30, usando (3S,5S)-5-[({4-[3-cloro-4-fluoroanilino]-7-metoxiquinazolin-5-il}oxi)metil]pirrolidin-3-ol (157 mg) con N,N-dimetilglicina (43 mg), para dar el compuesto del título como un sólido blanco con un rendimiento de 83%; Espectro de RMN (DMSO-d_{6}) 10,03 (s, 1H), 8,46 (s, 1H), 8,19 (dd, 1H), 7,76-7,71 (m, 1H), 7,43 (t, 1H), 6,83 (d, 1H), 6,75 (d, 1H), 5,27-5,26 (m, 1H), 4,72-4,67 (m, 1H), 4,61-4,56 (m, 1H), 4,41-4,40 (m, 1H), 4,34-4,29 (m, 1H), 3,93 (s, 3H), 3,78 (dd, 1H), 3,52 (br d, 1H), 3,14 (d, 1H), 2,99 (d, 1H), 2,26-2,17 (m, 7H), 1,95-1,90 (m, 1H); Espectro de masas MH^{+} 504.

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Ejemplo 32 (3R,5R)-5-[({4-[3-Cloro-4-fluoroanilino]-7-metoxiquinazolin-5-il}oxi)metil]-1-glicoloilpirrolidin-3-ol

(Proceso (a))

49

Se repitió el procedimiento descrito en el Ejemplo 20, usando (3R,5R)-5-[({4-[3-cloro-4-fluoroanilino]-7-metoxiquinazolin-5-il}oxi)metil]pirrolidin-3-ol (209 mg) con ácido glicólico (42 mg), para dar el compuesto del título como un sólido blanco con un rendimiento de 46%; Espectro de RMN (DMSO-d_{6}) 10,01 (s, 1H), 8,48 (s, 1H), 8,22 (dd, 1H), 7,74-7,69 (m, 1H), 7,43 (t, 1H), 6,84 (d, 1H), 6,78 (d, 1H), 5,29-5,28 (m, 1H), 4,73-4,68 (m, 1H), 4,64-4,59 (m, 2H), 4,44-4,42 (m, 1H), 4,34-4,31 (m, 1H), 4,06-4,05 (m, 2H), 3,93 (s, 3H), 3,64 (dd, 1H), 3,45 (s, 1H), 2,25-2,12 (m, 1H), 1,99-1,95 (m, 1H); Espectro de masas MH^{+} 477.

El (3R,5R)-5-[({4-[3-cloro-4-fluoroanilino]-7-metoxiquinazolin-5-il}-oxi)metil]pirrolidin-3-ol usado como material de partida se preparó según lo siguiente:

Se añadió azodicarboxilato de di-terc-butilo(DTAD, 914 mg), en una porción, a una mezcla de 4-[3-cloro-4-fluoroanilino]-7-metoxiquinazolin-5-ol (848 mg), (2R,4R)-4-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-2-(hidroximetil)-pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (1,10 g), y trifenilfosfina (1,04 g) en DCM (100 ml) a temperatura ambiente, en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas y después se concentró a vacío para dejar un aceite marrón. La purificación mediante cromatografía en columna, usando como eluyente 0-50% de acetato de etilo en hexano, dio (2R,4R)-4-{[terc-butil(dimetil)silil]-oxi}-2-[({4-[3-cloro-4-fluoroanilino]-7-metoxi-quinazolin-5-il}oxi)metil]-pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo como un sólido blanco (839 mg, 50%); Espectro de masas MH^{+} 633.

Se disolvió (2R,4R)-4-{[terc-butil(dimetil)silil]-oxi}-2-[({4-[3-cloro-4-fluoro-anilino]-7-metoxiquinazolin-5-il}oxi)metil]pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (839 mg) en ácido trifluoroacético (50 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 72 horas. La mezcla de reacción se concentró entonces a vacío, yse añadió agua en exceso, seguido de la adición cuidadosa de hidrogenocarbonato de sodio acuoso saturado. La mezcla se extrajo con 3% de metanol en DCM, y la capa orgánica se separó, se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró a vacío para dejar un sólido verde. La trituración con acetonitrilo frío dio (3R,5R)-5-[({4-[3-cloro-4-fluoroanilino]-7-metoxi-quinazolin-5-il}oxi)metil]-pirrolidin-3-ol como un sólido gris (540 mg, 98%); Espectro de RMN (DMSO-d_{6}) 10,54-10,02 (br s, 1H), 8,48 (s, 1H), 8,32 (dd, 1H), 7,93-7,88 (m, 1H), 7,38 (t, 1H), 6,79 (d, 1H), 6,69 (d, 1H), 5,05-4,74 (br s, 1H), 4,40-4,32 (m, 2H), 4,16 (t, 1H), 3,91 (s, 3H), 3,80-3,40 (br m, 2H), 2,98 (dd, 1H), 2,86 (dd, 1H), 2,22-2,14 (m, 1H), 1,52-1,44 (m, 1H); Espectro de masas MH^{+} 419.

El (2R,4R)-4-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-2-(hidroximetil)-pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo usado como material de partida se preparó en un método análogo a (2R,4S)-4-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-2-(hidroxi-metil)-pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo descrito en el Ejemplo 20, preparación de materiales de partida, partiendo de (4R)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-hidroxi-D-prolina). Esto dio (2R,4R)-4-{[terc-butil(dimetil)silil]-oxi}-2-(hidroximetil)-pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo como un aceite claro en 39% durante tres etapas; Espectro de RMN (CDCl_{3}) 4,57 (d, 1H), 4,32-4,25 (m, 1H), 4,10-4,00 (m, 1H), 3,83-3,51 (m, 3H), 3,39-3,23 (m, 1H), 2,26-2,18 (m, 1H), 1,48 (s, 9H), 0,97-0,90 (m, 10H), 0,09 (s, 6H).

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Ejemplo 33 (3R,5R)-5-[({4-[3-Cloro-4-fluoroanilino]-7-metoxiquinazolin-5-il}oxi)-metil]-1-(N,N-dimetilglicil)pirrolidin-3-ol

(Proceso (a))

50

Se repitió el procedimiento descrito en el Ejemplo 32, usando (3R,5R)-5-[({4-[3-cloro-4-fluoroanilino]-7-metoxiquinazolin-5-il}oxi)metil]pirrolidin-3-ol (209 mg) con N,N-dimetilglicina (57 mg), para dar el compuesto del título como un sólido blanco con un rendimiento de 72%; Espectro de RMN (DMSO-d_{6}) 10,03 (s, 1H), 8,46 (s, 1H), 8,19 (dd, 1H), 7,76-7,71 (m, 1H), 7,43 (t, 1H), 6,83 (d, 1H), 6,75 (d, 1H), 5,27-5,26 (m, 1H), 4,72-4,67 (m, 1H), 4,61-4,56 (m, 1H), 4,41-4,40 (m, 1H), 4,34-4,29 (m, 1H), 3,93 (s, 3H), 3,78 (dd, 1H), 3,52 (br d, 1H), 3,14 (d, 1H), 2,99 (d, 1H), 2,26-2,17 (m, 7H), 1,95-1,90 (m, 1H); Espectro de masas MH^{+} 504.

Claims

1. Un derivado de quinazolina de la fórmula I:

\vskip1.000000\baselineskip

51

\vskip1.000000\baselineskip

en la que:

\quad: Q^{1} es pirrolidinilo;

\quad: y en la que Q^{1} está enlazado al grupo X^{1}-O mediante un átomo de carbono anular,

\quad: y en la que Q^{1} está sustituido en la posición 1 con el grupo de la fórmula ZC(O);

\quad: Z se selecciona de alquilo (C1-4), halógeno-alquilo (C1-4), hidroxi-alquilo (C1-4), alcoxi (C1-4)-alquilo (C1-4), amino-alquilo (C1-4), alquil (C1-4)-amino-alquilo (C1-4) y di-[alquil (C1-4)]amino-alquilo (C1-4),

\quad: o Z es Q^{2}, en el que Q^{2} es heterociclilo o heterociclil-alquilo (C1-4),

\quad: y en la que cualquier grupo CH_{2} o CH_{3} dentro de un grupo Z, distinto de un grupo CH_{2} dentro de un anillo heterociclilo, tiene opcionalmente en cada uno de dicho grupo CH_{2} o CH_{3} uno o más sustituyentes halógeno o alquilo (C1-6), o un sustituyente seleccionado de hidroxi, ciano, amino, carboxi, carbamoilo, formilo, mercapto, sulfamoilo, alquenilo (C2-6), alquinilo (C2-6), alcoxi (C1-6), alquil (C1-6)-tio, alquil (C1-6)sulfinilo, alquil (C1-6)sulfonilo, alquil (C1-6)amino, di-[alquil (C1-6)]amino, alcoxi (C1-6)carbonilo, \underline{N}-alquil (C1-6)carbamoilo, \underline{N},\underline{N}-di-[alquil (C1-6)]-carbamoilo, alcanoilo (C2-6), alcanoil (C2-6)oxi, alcanoil (C2-6)amino, N-alquil (C1-6)-alcanoil (C2-6)amino, \underline{N}-alquil (C1-6)sulfamoilo, \underline{N},\underline{N}-di-[alquil (C1-6)]sulfamoilo, alcano (C1-6)-sulfonilamino y N-alquil (C1-6)-alcano (C1-6)-sulfonilamino,

\quad: y en la que cada grupo heterociclilo dentro de Q^{1} o Z tiene opcionalmente uno o más sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de halógeno, trifluorometilo, ciano, nitro, hidroxi, amino, carboxi, carbamoilo, sulfamoilo, formilo, mercapto, alquilo (C1-6), alquenilo (C2-6), alquinilo (C2-6), alcoxi (C1-6), alquenil (C2-6)oxi, alquinil (C2-6)oxi, alquil (C1-6)tio, alquil (C1-6)-sulfinilo, alquil (C1-6)sulfonilo, alquil (C1-6)amino, di-[alquil (C1-6)]amino, alcoxi (C1-6)carbonilo, \underline{N}-alquil (C1-6)carbamoilo, \underline{N},\underline{N}-di-[alquil (C1-6)]-carbamoilo, alcanoilo (C2-6), alcanoil (C2-6)oxi, alcanoil (C2-6)amino, \underline{N}-alquil (C1-6)-alcanoil (C2-6)amino, \underline{N}-alquil (C1-6)sulfamoilo, \underline{N},\underline{N}-di-[alquil (C1-6)]sulfamoilo, alcano (C1-6)sulfonilamino, y \underline{N}-alquil (C1-6)-alcano (C1-6)-sulfonilamino, o de un grupo de la fórmula:

-X^{2}-R^{4}

\quad: en la que X^{2} es un enlace directo o se selecciona de O, CO y N(R^{5}), en el que R^{5} es hidrógeno o alquilo (C1-6), y R^{4} es halógeno-alquilo (C1-6), hidroxi-alquilo (C1-6), carboxi-alquilo (C1-6), alcoxi (C1-6)-alquilo (C1-6), ciano-alquilo (C1-6), amino-alquilo (C1-6), \underline{N}-alquil (C1-6)amino-alquilo (C1-6), \underline{N},\underline{N}-di-[alquil (C1-6)]amino-alquilo (C1-6), alcanoil (C2-6)amino-alquilo (C1-6), alcoxi (C1-6)-carbonil-amino-alquilo (C1-6), carbamoil-alquilo (C1-6), \underline{N}-alquil (C1-6)carbamoil-alquilo (C1-6), \underline{N},\underline{N}-di-[alquil (C1-6)]-carbamoil-alquilo (C1-6), alcanoil (C2-6)-alquilo (C1-6), alcanoil (C2-6)oxi-alquilo (C1-6) y alcoxi (C1-6)carbonil-alquilo (C1-6),

\quad: y en la que cualquier grupo heterociclilo dentro de Q^{1} o Z tiene opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes oxo o tioxo;

\quad: m es 0, 1 ó 2, y R^{1}, cuando está presente, está situado en la posición 6 y/o 7;

\newpage

\quad: cada grupo R^{1}, que puede ser igual o diferente, se selecciona de hidroxi, alcoxi (C1-6), alquenil (C2-6)oxi, alquinil (C2-6)oxi, o de un grupo de la fórmula:

Q^{3}-X^{3}-

\quad: en la que X^{3} es un enlace directo o es O, y Q^{3} es cicloalquilo (C3-7), cicloalquil (C3-7)-alquilo (C1-6), cicloalquenilo (C3-7), cicloalquenil (C3-7)-alquilo (C1-6), heterociclilo o heterociclil-alquilo (C1-6), o (R^{1})_{m} es alquilen (C1-3)-dioxi,

\quad: y en la que los átomos de carbono adyacentes en cualquier cadena de alquileno (C2-6) dentro de un sustituyente R^{1} se separan opcionalmente mediante la inserción, en la cadena, de un grupo seleccionado de O, S, SO, SO_{2}, N(R^{6}), CO, CH(OR^{6}), CON(R^{6}), N(R^{6})CO, SO_{2}N(R^{6}), N(R^{6})SO_{2}, CH=CH y C=C, en los que R^{6} es hidrógeno o alquilo (C1-6),

\quad: y en la que cualquier grupo CH_{2}=CH- o HC\equivC- dentro de un sustituyente R^{1} tiene opcionalmente, en la posición CH_{2}= o HC\equiv terminal, un sustituyente seleccionado de halógeno, carboxi, carbamoilo, alcoxi (C1-6)carbonilo, \underline{N}-alquil (C1-6)carbamoilo, \underline{N},\underline{N}-di-[alquil (C1-6)]carbamoilo, amino-alquilo (C1-6), alquil (C1-6)amino-alquilo (C1-6) y di-[alquil (C1-6)]amino-alquilo (C1-6), o de un grupo de la fórmula:

Q^{4}-X^{4}-

\quad: y en la que cualquier grupo CH_{2} o CH_{3} dentro de un sustituyente R^{1}, distinto de un grupo CH_{2} dentro de un anillo heterociclilo, tiene opcionalmente en cada uno de dicho grupo CH_{2} o CH_{3} uno o más sustituyentes halógeno o alquilo (C1-6), o un sustituyente seleccionado de hidroxi, ciano, amino, carboxi, carbamoilo, sulfamoilo, alcoxi (C1-6), alquil (C1-6)tio, alquil (C1-6)sulfinilo, alquil (C1-6)-sulfonilo, alquil (C1-6)amino, di-[alquil (C1-6)]amino, alcoxi (C1-6)carbonilo, \underline{N}-alquil (C1-6)carbamoilo, \underline{N},\underline{N}-di-[alquil (C1-6)]-carbamoilo, alcanoilo (C2-6), alcanoil (C2-6)oxi, alcanoil (C2-6)amino, \underline{N}-alquil (C1-6)-alcanoil (C2-6)amino, \underline{N}-alquil (C1-6)sulfamoilo, \underline{N},\underline{N}-di-[alquil (C1-6)]sulfamoilo, alcano (C1-6)sulfonilamino y \underline{N}-alquil (C1-6)-alcano (C1-6)sulfonilamino, o de un grupo de la fórmula:

-X^{5}-Q^{5}

\quad: en la que X^{5} es un enlace directo o se selecciona de O, S, SO, SO_{2}, N(R^{8}), CO, CH(OR^{8}), CON(R^{8}), N(R^{8})CO, SO_{2}N(R^{8}), N(R^{8})SO_{2}, C(R^{8})_{2}O, C(R^{8})_{2}S y C(R^{8})_{2}N(R^{8}), en los que R^{8} es hidrógeno o alquilo (C1-6), y Q^{5} es cicloalquilo (C3-7), cicloalquil (C3-7)-alquilo (C1-6), cicloalquenilo (C3-7), cicloalquenil (C3-7)-alquilo (C1-6), heterociclilo o heterociclil-alquilo (C1-6),

\quad: y en la que cualquier grupo heterociclilo dentro de un sustituyente en R^{1} tiene opcionalmente 1, 2 ó 3 sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de halógeno, trifluorometilo, ciano, nitro, hidroxi, amino, carboxi, carbamoilo, formilo, mercapto, alquilo (C1-6), alquenilo (C2-8), alquinilo (C2-8), alcoxi (C1-6), alquenil (C2-6)oxi, alquinil (C2-6)oxi, alquil (C1-6)tio, alquil (C1-6)-sulfinilo, alquil (C1-6)sulfonilo, alquil (C1-6)amino, di-[alquil (C1-6)]amino, alcoxi (C1-6)carbonilo, \underline{N}-alquil (C1-6)carbamoilo, \underline{N},\underline{N}-di-[alquil (C1-6)]carbamoilo, alcanoilo (C2-6), alcanoil (C2-6)oxi, alcanoil (C2-6)amino, \underline{N}-alquil (C1-6)-alcanoil (C2-6)amino, \underline{N}-alquil (C1-6)-sulfamoilo, \underline{N},\underline{N}-di-[alquil (C1-6)]sulfamoilo, alcano (C1-6)sulfonilamino, y \underline{N}-alquil (C1-6)-alcano (C1-6)-sulfonilamino, o de un grupo de la fórmula:

-X^{6}-R^{9}

\quad: en la que X^{6} es un enlace directo o se selecciona de O, N(R^{10}) y C(O), en el que R^{10} es hidrógeno o alquilo (C1-6), y R^{9} es halógeno-alquilo (C1-6), hidroxi-alquilo (C1-6), carboxi-alquilo (C1-6), alcoxi (C1-6)-alquilo (C1-6), ciano-alquilo (C1-6), amino-alquilo (C1-6), alquil (C1-6)-amino-alquilo (C1-6), di-[alquil (C1-6)]amino-alquilo (C1-6), alcanoil (C2-6)amino-alquilo (C1-6), alcoxi (C1-6)-carbonilamino-alquilo (C1-6), carbamoil-alquilo (C1-6), \underline{N}-alquil (C1-6)carbamoil-alquilo (C1-6), \underline{N},\underline{N}-di-[alquil (C1-6)]carbamoil-alquilo (C1-6), alcanoil (C2-6)-alquilo (C1-6) o alcoxi (C1-6)carbonil-alquilo (C1-6),

\quad: y en la que cualquier grupo heterociclilo dentro de un sustituyente en R^{1} tiene opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes oxo o tioxo;

\quad: Y se selecciona de halógeno, ciano, trifluorometilo, alquilo (C1-6), alquenilo (C2-6), alquinilo (C2-6) y alcoxi (C1-6);

\newpage

\quad: cada R^{2}, que puede ser igual o diferente, se selecciona de halógeno, ciano, nitro, hidroxi, amino, carboxi, carbamoilo, sulfamoilo, trifluorometilo, alquilo (C1-6), alquenilo (C2-8), alquinilo (C2-8), alcoxi (C1-6), alquenil (C2-6)-oxi, alquinil (C2-6)oxi, alquil (C1-6)tio, alquil (C1-6)-sulfinilo, alquil (C1-6)sulfonilo, alquil (C1-6)amino, di-[alquil (C1-6)]amino, alcoxi (C1-6)carbonilo, \underline{N}-alquil (C1-6)carbamoilo, \underline{N},\underline{N}-di-[alquil (C1-6)]carbamoilo, \underline{N}-alquil (C1-6)sulfamoilo, \underline{N},\underline{N}-di-[alquil (C1-6)]sulfamoilo; y

\quad: a es 0, 1, 2, 3 ó 4;

o una sal farmacéuticamente acceptable del mismo.

2. Un derivado de quinazolina de la fórmula I según la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que cada uno de X^{1}, Q^{1}, R^{1}, R^{2}, a, m e Y son como se definen en la reivindicación 1; y

-X^{2}-R^{4}

y en la que cualquier grupo heterociclilo dentro de Q^{1} o Z tiene opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes oxo o tioxo.

3. Un derivado de quinazolina de la fórmula I según la reivindicación 1 o la reivindicación 2, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que Q^{1} es pirrolidin-2-ilo sustituido en la posición 1 con el grupo de la fórmula ZC(O).

4. Un derivado de quinazolina de la fórmula I según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que Z se selecciona de hidroxi-alquilo (C1-2), alcoxi (C1-4)-alquilo (C1-2), amino-alquilo (C1-2), alquil (C1-4)-amino-alquilo (C1-2) y di-[alquil(C1-4)]amino-alquilo (C1-2),

o Z es Q^{2}, en el que Q^{2} es heterociclilo o heterociclil-alquilo (C1-2), y en el que el heterociclilo en Q^{2} es un grupo heterociclilo monocíclico, de 4, 5, 6 ó 7 miembros, completamente saturado, que contiene al menos 1 heteroátomo de nitrógeno, y opcionalmente 1 ó 2 heteroátomos adicionales seleccionados de oxígeno, nitrógeno y azufre,

y en el que Q^{2} está enlazado al grupo alquilo (C1-2) o C(O) mediante un nitrógeno anular,

y en la que cualquier grupo CH_{2} o CH_{3} dentro de un grupo Z, distinto de un grupo CH_{2} dentro de un anillo heterociclilo, tiene opcionalmente en cada uno de dicho grupo CH_{2} o CH_{3} uno o más sustituyentes alquilo (C1-4), o un sustituyente seleccionado de ciano, carbamoilo, formilo, alquenilo (C2-6), alquinilo (C2-6), N-alquil (C1-6)carbamoilo, N,N-di-[alquil (C1-6)]carbamoilo y alcanoilo (C2-6),

y en la que cualquier CH_{2} que está unido a 2 átomos de carbono, o un grupo CH_{3} que está unido a un átomo de carbono, dentro de un grupo Z, distinto de un grupo CH_{2} dentro de un anillo heterociclilo, tiene opcionalmente en cada uno de dicho grupo CH_{2} o CH_{3} uno o más sustituyentes halógeno, o un sustituyente seleccionado de hidroxi, amino, mercapto, alcoxi (C1-6), alquil (C1-6)tio, alquil (C1-6)sulfinilo, alquil (C1-6)sulfonilo, alquil (C1-6)amino, di-[alquil (C1-6)]amino, alcanoil (C2-6)oxi, alcanoil (C2-6)amino y N-alquil (C1-6)-alcanoil (C2-6)amino,

y en la que cualquier grupo heterociclilo dentro de Z tiene opcionalmente uno o más (por ejemplo 1, 2 ó 3) sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de halógeno, trifluorometilo, ciano, nitro, hidroxi, amino, carbamoilo, formilo, alquilo (C1-6), alquenilo (C2-6), alquinilo (C2-6), alcoxi (C1-6), alquil (C1-6)sulfonilo, alquil (C1-6)amino, di-[alquil (C1-6)]amino, alcoxi (C1-6)carbonilo, N-alquil (C1-6)-carbamoilo, N,N-di-[alquil (C1-6)]carbamoilo, alcanoilo (C2-6), N-alquil (C1-6)sulfamoilo y N,N-di-[alquil (C1-6)]sulfamoilo, o de un grupo de la fórmula:

-X^{2}-R^{4}

en la que X^{2} es un enlace directo o se selecciona de O, CO y N(R^{5}), en el que R^{5} es hidrógeno o alquilo (C1-4), y R^{4} es halógeno-alquilo (C1-6), hidroxi-alquilo (C1-6), alcoxi (C1-6)-alquilo (C1-6), ciano-alquilo (C1-6), amino-alquilo (C1-6), N-alquil (C1-6)amino-alquilo (C1-6), N,N-di-[alquil (C1-6)]amino-alquilo (C1-6), carbamoil-alquilo (C1-6), N-alquil (C1-6)carbamoil-alquilo (C1-6) y N,N-di-[alquil (C1-6)]carbamoil-alquilo (C1-6),

y en la que cualquier grupo heterociclilo dentro de Z tiene opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes oxo.

5. Un derivado de quinazolina de la fórmula I según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que Z se selecciona de alquilo (C1-2), hidroxi-alquilo (C1-2), amino-alquilo (C1-2), alquil (C1-4)-amino-alquilo (C1-2) y di-[alquil (C1-4)]amino-alquilo (C1-2),

o Z es Q^{2}, en el que Q^{2} es heterociclil-alquilo (C1-2), y en el que el heterociclilo en Q^{2} se selecciona de pirrolidin-1-ilo, piperidino y piperazin-1-ilo,

y en el que Q^{2} está unido al grupo alquilo (C1-2) mediante un nitrógeno anular,

y en la que cualquier grupo heterociclilo dentro de Z tiene opcionalmente uno o más (por ejemplo 1, 2 ó 3) sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de fluoro, cloro, hidroxi, alquilo (C1-3), alcoxi (C1-3), o de un grupo de la fórmula:

-X^{2}-R^{4}

en la que X^{2} es un enlace directo o es O, y R^{4} es halógeno-alquilo (C1-3), hidroxi-alquilo (C1-3) o alcoxi (C1-3)-alquilo (C1-3), y en la que cualquier grupo heterociclilo dentro de Z tiene opcionalmente un sustituyente oxo.

6. Un derivado de quinazolina de la fórmula I según la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que Q^{1}-X^{1} se selecciona de (2R)-pirrolidin-2-ilmetilo y (2S)-pirrolidin-2-ilmetilo,

y en la que el grupo de la fórmula ZC(O) está unido a la posición 1 del grupo pirrolidin-2-ilo,

Z se selecciona de metilo, hidroximetilo, aminometilo, alquil (C1-2)aminometilo, di-[alquil (C1-2)]aminometilo, y pirrolidin-1-ilmetilo,

y en la que cualquier grupo heterociclilo dentro de Z o Q^{1} tiene opcionalmente uno o más (por ejemplo 1, 2 ó 3) sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de hidroxi, alquilo (C1-3) y alcoxi (C1-3),

y en la que cualquier grupo heterociclilo dentro de Z tiene opcionalmente un sustituyente oxo.

7. Un derivado de quinazolina de la fórmula I según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que m es 1 y R^{1} está situado en la posición 7.

8. Un derivado de quinazolina de la fórmula I según la reivindicación 7, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que R^{1} se selecciona de alcoxi (C1-4), hidroxi-alcoxi (C1-4) y alcoxi (C1-4)-alcoxi (C1-4).

9. Un derivado de quinazolina de la fórmula I según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que la anilina en la posición 4 en el anillo de quinazolina, en la fórmula I, se selecciona de 3-cloro-4-fluoroanilino, 3-cloro-2-fluoroanilino, 2-fluoro-5-cloroanilino, 3-bromoanilino, 3-metilanilino y 3-etinilanilino.

10. Un derivado de quinazolina de fórmula I según la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que:

\quad: m es 1, y R^{1} está situado en la posición 7 y se selecciona de alcoxi (C1-4), hidroxi-alcoxi (C1-4), metoxi-alcoxi (C1-4) y etoxi-alcoxi (C1-4);

\quad: Q^{1}-X^{1} es pirrolidin-2-ilmetilo,

\quad: y en la que Q^{1} tiene opcionalmente uno o más sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de hidroxi y alcoxi (C1-3),

\quad: y en la que Q^{1} tiene opcionalmente un sustituyente oxo,

\quad: Z se selecciona de hidroximetilo, aminometilo, metilaminometilo, di-metilaminometilo y pirrolidin-1-ilmetilo,

\quad: Y es halógeno;

\quad: cada R^{2}, que puede ser igual o diferente, se selecciona de halógeno; y

\quad: a es 0, 1 ó 2;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

11. Un derivado de quinazolina de la fórmula I según la reivindicación 1 de fórmula Ia:

52

en la que:

\quad: o Z^{1} es Q^{2}, en el que Q^{2} es pirrolidinil-alquilo (C1-2),

\quad: y en la que cualquier grupo pirrolidinilo dentro de Z^{1} tiene opcionalmente uno o más sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de fluoro, cloro, hidroxi, alquilo (C1-3), alcoxi (C1-3), o de un grupo de la fórmula:

-X^{2}-R^{4}

\quad: Y^{1} se selecciona de fluoro, cloro, bromo, ciano, metilo, etilo, isopropilo, metoxi, etoxi, vinilo, alilo, etinilo, 1-propinilo y 2-propinilo;

\quad: cada R^{2a}, que puede ser igual o diferente, se selecciona de fluoro, cloro, bromo, ciano, hidroxi, trifluorometilo, alquilo (C1-4), alquinilo (C2-4) y alcoxi (C1-4); y

\quad: a es 0, 1 ó 2;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

12. Un derivado de quinazolina de la fórmula Ia según la reivindicación 11, o una sal farmacéuticamente acetable del mismo, en la que:

\quad: R^{11} se selecciona de hidrógeno, hidroxi o metoxi;

\quad: Z^{1} se selecciona de metilo, hidroximetilo, aminometilo, metilaminometilo, dimetilaminometilo y pirrolidin-1-ilmetilo;

\quad: Y^{1} se selecciona de fluoro, cloro, bromo y etinilo;

\quad: R^{2a} se selecciona de fluoro, cloro y bromo; y

\quad: a es 0 ó 1;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

13. Un derivado de quinazolina de la fórmula Ia según la reivindicación 1, seleccionado de:

\quad: N-(3-cloro-4-fluorofenil)-5-({(2R)-1-[(dimetilamino)-acetil]pirrolidin-2-il}metoxi)-7-metoxiquinazolin-4-amina;

\quad: (3S,5S)-5-[({4-[3-cloro-4-fluoroanilino]-7-metoxiquinazolin-5-il}oxi)metil]-1-(N,N-dimetilglicil)pirrolidin-3-ol;

\quad: (3S,5R)-5-[({4-[3-cloro-4-fluoroanilino]-7-metoxiquinazolin-5-il)oxi)metil]-1-glicoloilpirrolidin-3-ol;

\quad: (3R,5R)-5-[({4-[3-cloro-4-fluoroanilino]-7-metoxiquinazolin-5-il}oxi)metil]-1-glicoloilpirrolidin-3-ol;

\quad: (3R,5R)-5-[({4-[3-cloro-4-fluoroanilino]-7-metoxiquinazolin-5-il}oxi)-metil]-1-(N,N-di-metilglicil)pirrolidin-3-ol;

\quad: 2-[(2R)-2-({[4-[3-cloro-4-fluoroanilino]-7-(2-hidroxietoxi)quinazolin-5-il]oxi}metil)pirrolidin-1-il]-2-oxoetanol;

\quad: 2-[(2R)-2-({[4-[3-cloro-4-fluoroanilino]-7-(2-etoxietoxi)quinazolin-5-il]oxi}metil)pirrolidin-1-il]-2-oxoetanol;

\quad: 2-{(2R)-2-[({4-[3-cloro-4-fluoroanilino]-7-etoxiquinazolin-5-il}oxi)metil]-pirrolidin-1-il}-2-oxoetanol; y

\quad: N-(3-cloro-4-fluorofenil)-7-metoxi-5-{[(2R)-1-(metoxiacetil)pirrolidin-2-il]metoxi}quinazolin-4-amina;

o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

14. Un procedimiento para la preparación de un derivado de quinazolina de la fórmula 1, o una sal farmacéuticamente del mismo, según la reivindicación 1, que comprende:

Proceso (a)

53

en la que R^{1}, R^{2,} X^{1}, Y, Q^{1}, a y m tienen cualquiera de los significados definidos en la reivindicación 1, excepto que cualquier grupo funcional se protege si es necesario, con un ácido carboxílico de la fórmula Z-COOH, o un derivado reactivo del mismo, en la que Z tiene cualquiera de los significados definidos en la reivindicación 1, excepto que cualquier grupo funcional se protege si es necesario; o

Proceso (b)

o Z es Q^{2}, en el que Q^{2} es heterociclil-alquilo (C1-4), y en el que el heterociclilo en Q^{2} contiene al menos 1 heteroátomo de nitrógeno, y opcionalmente 1 ó 2 heteroátomos adicionales seleccionados de oxígeno, nitrógeno y azufre, y en el que Q^{2} está unido mediante un átomo de nitrógeno anular,

hacer reaccionar una quinazolina de la fórmula III:

54

en la que R^{1}, R^{2,} X^{1}, Y, Q^{1}, a y m tienen cualquiera de los significados definidos en la reivindicación 1, excepto que cualquier grupo funcional se protege si es necesario, Z^{1} es un enlace directo o alquilo (C1-4), y L^{1} es un grupo desplazable, con una amina o un compuesto de la fórmula Q^{2}H; o

Proceso (c)

Proceso (d)

Q^{3}-X^{3}-

en la que X^{3} es O, y Q^{3} es como se define en la reivindicación 1, excepto que cualquier grupo funcional se protege si es necesario, hacer reaccionar, convenientemente en presencia de una base adecuada, una quinazolina de la fórmula IV:

55

en la que R^{2}, X^{1}, Y, Q^{1}, Z, y a tienen cualquiera de los significados definidos en la reivindicación 1, excepto que cualquier grupo funcional se protege si es necesario, con un compuesto de la fórmula R^{1a}-L^{1} o Q^{3}-L^{1}, en la que Q^{3} es como se define en la reivindicación 1, excepto que cualquier grupo funcional se protege si es necesario, R^{1a} se selecciona de alquilo (C1-6) opcionalmente sustituido, alquenilo (C2-6) opcionalmente sustituido y alquinilo (C2-6) opcionalmente sustituido, y L^{1} es un grupo desplazable; o

\newpage

Proceso (e)

Q^{3}-X^{3}-

en la que X^{3} es O, y Q^{3} es como se define en la reivindicación 1, acoplar una quinazolina de la fórmula IV, como se define aquí anteriormente, con un alcohol de la fórmula R^{1a}OH o Q^{3}OH, en la que Q^{3} es como se define en la reivindicación 1, excepto que cualquier grupo funcional se protege si es necesario, y R^{1a} es como se define en el proceso (d);

y después, si es necesario:

(iii): formar una sal farmacéuticamente aceptable.

15. Una composición farmacéutica que comprende un derivado de quinazolina de la fórmula I, o una sal farmacéuticamente del mismo, como se define la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en asociación con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.

16. Un derivado de quinazolina de la fórmula I, o una sal farmacéuticamente del mismo, como se define la reivindicación 1 o la reivindicación 2, para uso como medicamento.

17. El uso de un derivado de quinazolina de la fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se define la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en la fabricación de un medicamento para uso en el tratamiento de una enfermedad o afección mediada sola o en parte por una o más tirosina quinasas receptoras de erbB.

18. El uso de un derivado de quinazolina de la fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se define la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en la fabricación de un medicamento para uso en la prevención o tratamiento de aquellos tumores que son sensibles a la inhibición de una o más de las tirosina quinasas receptoras de erbB, que están implicadas en las etapas de transducción de señales que conducen a la proliferación de células tumorales.

19. El uso de un derivado de quinazolina de la fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se define aquí anteriormente en la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en la fabricación de un medicamento para uso en la provisión de un efecto inhibidor selectivo de tirosina quinasa de EGFR.

20. El uso de un derivado de quinazolina de la fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se define aquí anteriormente en la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en la fabricación de un medicamento para uso en el tratamiento de cáncer.