JP2006525296A - ガンの処置で使用するためのキナゾリン誘導体 - Google Patents
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Abstract
Description
PCT国際公開第WO96/15118号は、特定のアリールまたはヘテロアリール基によってアニリン上で置換された特定の4-アニリノキナゾリン誘導体について開示する。この化合物は、クラス1受容体チロシンキナーゼ阻害剤と述べられている。PCT国際公開第WO97/03069号も、特定の4-置換キナゾリン誘導体を開示し、この化合物はerbB2チロシンキナーゼ阻害剤であると述べている。
PCT国際公開第WO96/15118号、同第WO97/03069号、同第WO97/30034号にも同第WO01/21596号にも、キナゾリン環の5-位置で置換された化合物は開示されていない。
本発明の第一の側面に従って、式Iのキナゾリン誘導体またはその医薬的に許容可能な塩:
Q1はピロリジニルであり;
ここでQ1は環炭素原子により基X1-Oに結合し;
ここでQ1は式:ZC(O)の基によって1-位置で置換され;
Zは、(1-4C)アルキル、ハロゲノ-(1-4C)アルキル、ヒドロキシ-(1-4C)アルキル、(1-4C)アルコキシ-(1-4C)アルキル、アミノ-(1-4C)アルキル、(1-4C)アルキルアミノ(1-4C)アルキル及びジ-[(1-4C)アルキル]アミノ-(1-4C)アルキルから選択されるか;
あるいはZはQ2であり、ここでQ2は、ヘテロサイクリルまたはヘテロサイクリル-(1-4C)アルキルであり;
ここでヘテロサイクリル環の中のCH2基以外の、Z基の中の任意のCH2またはCH3基は、場合により前記CH2またはCH3基のそれぞれの上に、一つ以上のハロゲノ若しくは(1-6C)アルキル置換基または、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、ホルミル、メルカプト、スルファモイル、(2-6C)アルケニル、(2-6C)アルキニル、(1-6C)アルコキシ、(1-6C)アルキルチオ、(1-6C)アルキルスルフィニル、(1-6C)アルキルスルホニル、(1-6C)アルキルアミノ、ジ-[(1-6C)アルキル]アミノ、(1-6C)アルコキシカルボニル、N-(1-6C)アルキルカルバモイル、N,N-ジ-[(1-6C)アルキル]カルバモイル、(2-6C)アルカノイル、(2-6C)アルカノイルオキシ、(2-6C)アルカノイルアミノ、N-(1-6C)アルキル-(2-6C)アルカノイルアミノ、N-(1-6C)アルキルスルファモイル、N,N-ジ-[(1-6C)アルキル]スルファモイル、(1-6C)アルカンスルホニルアミノ及びN-(1-6C)アルキル-(1-6C)アルカンスルホニルアミノから選択される置換基を保持し;
ここでQ1またはZ中の任意のヘテロサイクリル基は、場合により、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、ホルミル、メルカプト、(1-6C)アルキル、(2-6C)アルケニル、(2-6C)アルキニル、(1-6C)アルコキシ、(2-6C)アルケニルオキシ、(2-6C)アルキニルオキシ、(1-6C)アルキルチオ、(1-6C)アルキルスルフィニル、(1-6C)アルキルスルホニル、(1-6C)アルキルアミノ、ジ-[(1-6C)アルキル]アミノ、(1-6C)アルコキシカルボニル、N-(1-6C)アルキルカルバモイル、N,N-ジ-[(1-6C)アルキル]カルバモイル、(2-6C)アルカノイル、(2-6C)アルカノイルオキシ、(2-6C)アルカノイルアミノ、N-(1-6C)アルキル-(2-6C)アルカノイルアミノ、N-(1-6C)アルキルスルファモイル、N,N-ジ-[(1-6C)アルキル]スルファモイル、(1-6C)アルカンスルホニルアミノ、及びN-(1-6C)アルキル-(1-6C)アルカンスルホニルアミノ、または式:
及びここでQ1またはZ中の任意のヘテロサイクリル基は、場合により1または2個のオキソまたはチオキソ置換基を保持し;
mは0、1または2であり、存在するとき、R1はその6-及び/または7-位置にあり;
R1基はそれぞれ、同一でも異なっていてもよく、ヒドロキシ、(1-6C)アルコキシ、(2-6C)アルケニルオキシ、(2-6C)アルキニルオキシから、または式:
R1置換基中の任意の(2-6C)アルキレン基の隣接する炭素原子は、場合により、O、S、SO、SO2、N(R6)、CO、CH(OR6)、CON(R6)、N(R6)CO、SO2N(R6)、N(R6)SO2、CH=CH及びC≡C(ここでR6は水素または(1-6C)アルキルである)から選択される基が鎖に挿入されることによって隔てられており;
ここでR1置換基中の任意のCH2=CH-またはHC≡C-基は、場合により末端CH2=またはHC≡位置に、ハロゲノ、カルボキシ、カルバモイル、(1-6C)アルコキシカルボニル、N-(1-6C)アルキルカルバモイル、N,N-ジ-[(1-6C)アルキル]カルバモイル、アミノ-(1-6C)アルキル、(1-6C)アルキルアミノ-(1-6C)アルキル及びジ-[(1-6C)アルキル]アミノ-(1-6C)アルキルから、または式:
ここでヘテロサイクリル環の中のCH2基以外の、R1置換基の中の任意のCH2またはCH3基は、場合によりそれぞれ前記CH2またはCH3基の上に、一つ以上のハロゲノ若しくは(1-6C)アルキル置換基または、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、(1-6C)アルコキシ、(1-6C)アルキルチオ、(1-6C)アルキルスルフィニル、(1-6C)アルキルスルホニル、(1-6C)アルキルアミノ、ジ-[(1-6C)アルキル]アミノ、(1-6C)アルコキシカルボニル、N-(1-6C)アルキルカルバモイル、N,N-ジ-[(1-6C)アルキル]カルバモイル、(2-6C)アルカノイル、(2-6C)アルカノイルオキシ、(2-6C)アルカノイルアミノ、N-(1-6C)アルキル-(2-6C)アルカノイルアミノ、N-(1-6C)アルキルスルファモイル、N,N-ジ-[(1-6C)アルキル]スルファモイル、(1-6C)アルカンスルホニルアミノ及びN-(1-6C)アルキル-(1-6C)アルカンスルホニルアミノから、または式:
ここでR1上の置換基の中の任意のヘテロサイクリル基は、場合により、同一でも異なっていてもよい、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、ホルミル、メルカプト、(1-6C)アルキル、(2-8C)アルケニル、(2-8C)アルキニル、(1-6C)アルコキシ、(2-6C)アルケニルオキシ、(2-6C)アルキニルオキシ、(1-6C)アルキルチオ、(1-6C)アルキルスルフィニル、(1-6C)アルキルスルホニル、(1-6C)アルキルアミノ、ジ-[(1-6C)アルキル]アミノ、(1-6C)アルコキシカルボニル、N-(1-6C)アルキルカルバモイル、N,N-ジ-[(1-6C)アルキル]カルバモイル、(2-6C)アルカノイル、(2-6C)アルカノイルオキシ、(2-6C)アルカノイルアミノ、N-(1-6C)アルキル-(2-6C)アルカノイルアミノ、N-(1-6C)アルキルスルファモイル、N,N-ジ-[(1-6C)アルキル]スルファモイル、(1-6C)アルカンスルホニルアミノ、及びN-(1-6C)アルキル-(1-6C)アルカンスルホニルアミノから、または式:
ここで、R1上の置換基の任意のヘテロサイクリル基は、1または2個のオキソまたはチオキソ置換基を保持する;
Yは、ハロゲノ、シアノ、トリフルオロメチル、(1-6C)アルキル、(2-6C)アルケニル、(2-6C)アルキニル及び(1-6C)アルコキシから選択される;
R2はそれぞれ、同一でも異なっていてもよく、ハロゲノ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、トリフルオロメチル、(1-6C)アルキル、(2-8C)アルケニル、(2-8C)アルキニル、(1-6C)アルコキシ、(2-6C)アルケニルオキシ、(2-6C)アルキニルオキシ、(1-6C)アルキルチオ、(1-6C)アルキルスルフィニル、(1-6C)アルキルスルホニル、(1-6C)アルキルアミノ、ジ-[(1-6C)アルキル]アミノ、(1-6C)アルコキシカルボニル、N-(1-6C)アルキルカルバモイル、N,N-ジ-[(1-6C)アルキル]カルバモイル、N-(1-6C)アルキルスルファモイル、N,N-ジ-[(1-6C)アルキル]スルファモイルから選択され;
及びaは、0、1、2、3または4である}を提供する。
Zは、ハロゲノ-(1-4C)アルキル、ヒドロキシ-(1-4C)アルキル、(1-4C)アルコキシ-(1-4C)アルキル、アミノ-(1-4C)アルキル、(1-4C)アルキルアミノ-(1-4C)アルキル及びジ-[(1-4C)アルキル]アミノ-(1-4C)アルキルから選択されるか;
あるいはZはQ2であり、ここでQ2は、ヘテロサイクリルまたはヘテロサイクリル-(1-4C)アルキルであり、ここでQ2の中の前記ヘテロサイクリルは、少なくとも一つの窒素ヘテロ原子と、場合により酸素、窒素及び硫黄から選択される1または2個の追加のヘテロ原子を含み;
ここで、ヘテロサイクリル環の中のCH2基以外の、Z基の中の任意のCH2またはCH3基は、前記CH2またはCH3基のそれぞれの上に、場合により一つ以上のハロゲノ若しくは(1-6C)アルキル置換基、またはヒドロキシ、シアノ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、ホルミル、メルカプト、スルファモイル、(2-6C)アルケニル、(2-6C)アルキニル、(1-6C)アルコキシ、(1-6C)アルキルチオ、(1-6C)アルキルスルフィニル、(1-6C)アルキルスルホニル、(1-6C)アルキルアミノ、ジ-[(1-6C)アルキル]アミノ、(1-6C)アルコキシカルボニル、N-(1-6C)アルキルカルバモイル、N,N-ジ-[(1-6C)アルキル]カルバモイル、(2-6C)アルカノイル、(2-6C)アルカノイルオキシ、(2-6C)アルカノイルアミノ、N-(1-6C)アルキル-(2-6C)アルカノイルアミノ、N-(1-6C)アルキルスルファモイル、N,N-ジ-[(1-6C)アルキル]スルファモイル、(1-6C)アルカンスルホニルアミノ及びN-(1-6C)アルキル-(1-6C)アルカンスルホニルアミノから選択される置換基を保持し;
ここでQ1またはZの中の任意のヘテロサイクリル基は、場合により、同一でも異なっていてもよい、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、ホルミル、メルカプト、(1-6C)アルキル、(2-6C)アルケニル、(2-6C)アルキニル、(1-6C)アルコキシ、(2-6C)アルケニルオキシ、(2-6C)アルキニルオキシ、(1-6C)アルキルチオ、(1-6C)アルキルスルフィニル、(1-6C)アルキルスルホニル、(1-6C)アルキルアミノ、ジ-[(1-6C)アルキル]アミノ、(1-6C)アルコキシカルボニル、N-(1-6C)アルキルカルバモイル、N,N-ジ-[(1-6C)アルキル]カルバモイル、(2-6C)アルカノイル、(2-6C)アルカノイルオキシ、(2-6C)アルカノイルアミノ、N-(1-6C)アルキル-(2-6C)アルカノイルアミノ、N-(1-6C)アルキルスルファモイル、N,N-ジ-[(1-6C)アルキル]スルファモイル、(1-6C)アルカンスルホニルアミノ、及びN-(1-6C)アルキル-(1-6C)アルカンスルホニルアミノから、または式:
ここでX2は、直接結合であるか、またはO、CO及びN(R5)から選択され、ここでR5は水素または(1-6C)アルキルであり、R4はハロゲノ-(1-6C)アルキル、ヒドロキシ-(1-6C)アルキル、カルボキシ-(1-6C)アルキル、(1-6C)アルコキシ-(1-6C)アルキル、シアノ-(1-6C)アルキル、アミノ-(1-6C)アルキル、N-(1-6C)アルキルアミノ-(1-6C)アルキル、N,N-ジ-[(1-6C)アルキル]アミノ-(1-6C)アルキル、(2-6C)アルカノイルアミノ-(1-6C)アルキル、(1-6C)アルコキシカルボニルアミノ-(1-6C)アルキル、カルバモイル-(1-6C)アルキル、N-(1-6C)アルキルカルバモイル-(1-6C)アルキル、N,N-ジ-[(1-6C)アルキル]カルバモイル-(1-6C)アルキル、(2-6C)アルカノイル-(1-6C)アルキル、(2-6C)アルカノイルオキシ-(1-6C)アルキル及び(1-6C)アルコキシカルボニル-(1-6C)アルキルであり;
ここでQ1またはZの中の任意のヘテロサイクリル基は、1または2個のオキソまたはチオキソ置換基を保持する。
式Iの特定の化合物が、溶媒和形並びに、水和形などの非溶媒和形で存在する限りでは、本発明は、上記活性を有する任意且つ全てのそのような溶媒和形を含むものとする。
(3-7C)シクロアルキルであるときの「Q」基(Q3及びQ5)のいずれか一つに関して、または「Q」基の中の前記(3-7C)シクロアルキル基に関する好適な値は、たとえば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルまたはビシクロ[2.2.1]ヘプチルであり、(3-7C)シクロアルキルであるときの「Q」基(Q3及びQ5)のいずれか一つに関して、または「Q」基の中の前記(3-7C)シクロアルキル基に関する好適な値は、たとえばシクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニルまたはシクロヘプテニルである。
少なくとも1個の窒素原子と、場合により、酸素、窒素及び硫黄から選択される1または2個のさらなるヘテロ原子とを含有するヘテロサイクリルであるとき、Q2に関する特別な値としては、少なくとも1個の窒素原子を含有する上記ヘテロサイクリル、特に1個の窒素ヘテロ原子と場合により酸素、窒素及び硫黄から選択される1個のさらなるヘテロ原子とを含有する完全飽和の4、5、6または7-員の単環式または二環式(特に単環式)ヘテロサイクリル基、特に、式Iの前記アルキルまたはカルボニルに環窒素原子を介して結合しているような基が挙げられる。Q2が環窒素原子を介して結合しているとき、この窒素原子は四級化していない、即ち中性化合物(neutral compound)が形成する。Q2によって表される好適な値としては、上記列記したヘテロサイクリル基、特にピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、またはモルホリニル、特にピロリジン-1-イル、ピペリジノ、ピペラジン-1-イルまたはモルホリノが挙げられる。
ハロゲノに関しては、フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨード;
(1-6C)アルキルに関しては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル及びtert-ブチル;
(2-8C)アルケニルに関しては、ビニル、イソプロペニル、アリル及びブト-2-イニル;
(2-8C)アルキニルに関しては、エチニル、2-プロピニル及びブト-2-エニル;
(1-6C)アルコキシに関しては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ及びブトキシ;
(2-6C)アルケニルオキシに関しては、ビニルオキシ及びアリルオキシ;
(2-6C)アルキニルオキシに関しては、エチニルオキシ及び2-プロピニルオキシ;
(1-6C)アルキルチオに関しては、メチルチオ、エチルチオ及びプロピルチオ;
(1-6C)アルキルスルフィニルに関しては、メチルスルフィニル及びエチルスルフィニル;
(1-6C)アルキルスルホニルに関しては、メチルスルホニル及びエチルスルホニル;
(1-6C)アルキルアミノに関しては、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ及びブチルアミノ;
ジ-[(1-6C)アルキル]アミノに関しては、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、N-エチル-N-メチルアミノ及びジイソプロピルアミノ;
(1-6C)アルコキシカルボニルに関しては、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル及びtert-ブトキシカルボニル;
N-(1-6C)アルキルカルバモイルに関しては、N-メチルカルバモイル、N-エチルカルバモイル及びN-プロピルカルバモイル;
N,N-ジ-[(1-6C)アルキル]カルバモイルに関しては、N,N-ジメチルカルバモイル、N-エチル-N-メチルカルバモイル及びN,N-ジエチルカルバモイル;
(2-6C)アルカノイルに関しては、アセチル及びプロピオニル;
(2-6C)アルカノイルオキシに関しては、アセトキシ及びプロピオニルオキシ;
(2-6C)アルカノイルアミノに関しては、アセトアミド及びプロピオンアミド;
N-(1-6C)アルキル-(2-6C)アルカノイルアミノに関しては、N-メチルアセトアミド及びN-メチルプロピオンアミド;
アミノ(2-6C)アルカノイルに関しては、アミノアセチル及び2-アミノプロピオニル;
N-(1-6C)アルキルアミノ(2-6C)アルカノイルに関しては、N-メチルアミノアセチル及び2-(N-メチルアミノプロピオニル;
N,N-ジ-[(1-6C)アルキル]アミノ(2-6C)アルカノイルに関しては、N,N-ジ-メチルアミノアセチル;
N-(1-6C)アルキルスルファモイルに関しては、N-メチルスルファモイル及びN-エチルスルファモイル;
N,N-ジ-[(1-6C)アルキル]スルファモイルに関しては、N,N-ジメチルスルファモイル;
(1-6C)アルカンスルホニルアミノに関しては、メタンスルホニルアミノ及びエタンスルホニルアミノ;
N-(1-6C)アルキル-(1-6C)アルカンスルホニルアミノに関しては、N-メチルメタンスルホニルアミノ及びN-メチルエタンスルホニルアミノ;
(3-6C)アルケノイルアミノに関しては、アクリルアミド、メタクリルアミド及びクロトンアミド;
N-(1-6C)アルキル-(3-6C)アルケノイルアミノに関しては、N-メチルアクリルアミド及びN-メチルクロトンアミド;
(3-6C)アルキノイルアミノに関しては、プロピオールアミド;
N-(1-6C)アルキル-(3-6C)アルキノイルアミノに関してはN-メチルプロピオールアミド;
アミノ-(1-6C)アルキルに関しては、アミノメチル、2-アミノエチル、1-アミノエチル及び3-アミノプロピル;
(1-6C)アルキルアミノ-(1-6C)アルキルに関しては、メチルアミノメチル、エチルアミノメチル、1-メチルアミノエチル、2-メチルアミノエチル、2-エチルアミノエチル及び3-メチルアミノプロピル;
ジ-[(1-6C)アルキル]アミノ-(1-6C)アルキルに関しては、ジメチルアミノメチル、ジエチルアミノメチル、1-ジメチルアミノエチル、2-ジメチルアミノエチル及び3-ジメチルアミノプロピル;
ハロゲノ-(1-6C)アルキルに関しては、クロロメチル、2-クロロエチル、1-クロロエチル及び3-クロロプロピル;
ヒドロキシ-(1-6C)アルキルに関しては、ヒドロキシメチル、2-ヒドロキシエチル、1-ヒドロキシエチル及び3-ヒドロキシプロピル;
(1-6C)アルコキシ-(1-6C)アルキルに関しては、メトキシメチル、エトキシメチル、1-メトキシエチル、2-メトキシエチル、2-エトキシエチル及び3-メトキシプロピル;
シアノ-(1-6C)アルキルに関しては、シアノメチル、2-シアノエチル、1-シアノエチル及び3-シアノプロピル;
カルボキシ-(1-6C)アルキルに関しては、カルボキシメチル、2-カルボキシエチル、1-カルボキシエチル及び3-カルボキシプロピル;
(2-6C)アルカノイルアミノ-(1-6C)アルキルに関しては、アセトアミドメチル、プロピオンアミドメチル及び2-アセトアミドエチル;
(1-6C)アルコキシカルボニル-(1-6C)アルキルに関しては、メトキシカルボニルメチル、2-メトキシカルボニルエチル及び2-エトキシカルボニルエチル;
(2-6C)アルカノイル-(1-6C)アルキルに関しては、アセチルメチル及び2-アセチルエチル;
(2-6C)アルカノイルオキシ-(1-6C)アルキルに関しては、アセトキシメチル、2-アセトキシエチル、プロピオニルオキシメチル及び2-プロピオニルオキシエチル;
(1-6C)アルコキシカルボニルアミノ-(1-6C)アルキルに関しては、メトキシカルボニルアミノメチル、エトキシカルボニルアミノメチル、tert-ブトキシカルボニルアミノメチル及び2-メトキシカルボニルアミノエチル;
カルバモイル-(1-6C)アルキルに関しては、カルバモイルメチル、1-カルバモイルエチル、2-カルバモイルエチル及び3-カルバモイルプロピル;
N-(1-6C)アルキルカルバモイル-(1-6C)アルキルに関しては、N-メチルカルバモイルメチル、N-エチルカルバモイルメチル、N-プロピルカルバモイルメチル、1-(N-メチルカルバモイル)エチル、1-(N-エチルカルバモイル)エチル、2-(N-メチルカルバモイル)エチル、2-(N-エチルカルバモイル)エチル及び3-(N-メチルカルバモイル)プロピル;並びに
N,N-ジ[(1-6C)アルキル]カルバモイル-(1-6C)アルキルに関しては、N,N-ジメチルカルバモイルメチル、N,N-ジエチルカルバモイルメチル、2-(N,N-ジメチルカルバモイル)エチル、及び3-(N,N-ジメチルカルバモイル)プロピル。
本明細書において、(1-4C)アルキル基を参照するとき、そのような基は、4個以下の炭素原子を含有するアルキル基を指すものとする。当業者は、そのような基の代表例は、メチル、エチル、プロピル及びブチルなどの4個以下の炭素原子を含有する(1-6C)アルキルのもとに列記されるものであることを理解するだろう。同様に、(1-3C)アルキル基は、メチル、エチル及びプロピルなどの3個以下の炭素原子を含有するアルキル基を指す。(1-4C)アルコキシ、(2-4C)アルケニル、(2-4C)アルキニル及び(2-4C)アルカノイルなどの上記の他の基に関しても同様の慣例を適用する。
このキナゾリン環の2-及び8-位置は非置換であることは理解すべきである。
式Iの化合物の好適な医薬的に許容可能な塩は、たとえば式Iの化合物の酸付加塩、たとえば塩酸、臭化水素酸、硫酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸若しくはマレイン酸などの無機または有機酸との酸付加塩;あるいはカルシウム若しくはマグネシウム塩などのアルカリ若しくはアルカリ土類金属塩、またはアンモニウム塩などの十分に酸性の式Iの化合物の塩、またはメチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、ピペリジン、モルホリン若しくはトリス-(2-ヒドロキシエチル)アミンなどの有機塩基との塩がある。
ここでR1置換基中の任意の(2-6C)アルキレン鎖の隣接する炭素原子は、O、N(R6)、CON(R6)、N(R6)CO、CH=CH及びC≡Cから選択される基が鎖に挿入されることによって場合により隔てられ、ここでR6は水素または(1-6C)アルキルであり、
ここでR1置換基中の任意のCH2=CH-またはHC≡C-基は、その末端CH2=またはHC≡位置で、場合によりカルバモイル、N-(1-6C)アルキルカルバモイル、N,N-ジ-[(1-6C)アルキル]カルバモイル、アミノ-(1-6C)アルキル、(1-6C)アルキルアミノ-(1-6C)アルキル及びジ-[(1-6C)アルキル]アミノ-(1-6C)アルキルから、または式:
ここでヘテロサイクリル環の中のCH2基以外のR1置換基中の任意のCH2またはCH3基は、場合によりそれぞれ前記CH2またはCH3基の上に、一つ以上のハロゲノ若しくは(1-6C)アルキル置換基または、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、カルバモイル、(1-6C)アルコキシ、(1-6C)アルキルアミノ、ジ-[(1-6C)アルキル]アミノ、N-(1-6C)アルキルカルバモイル及びN,Nジ-[(1-6C)アルキル]カルバモイルから、または式:
ここでR1上の置換基の任意のヘテロサイクリル基は、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、(1-6C)アルキル、(2-8C)アルケニル、(2-8C)アルキニル、(1-6C)アルコキシ、(1-6C)アルキルスルホニル、(1-6C)アルキルアミノ、ジ-[(1-6C)アルキル]アミノ、N-(1-6C)アルキルカルバモイル、N,N-ジ-[(1-6C)アルキル]カルバモイル、(2-6C)アルカノイルから、または式:
ここでR1上の置換基の中の任意のヘテロサイクリル基は、場合により1または2個のオキソ置換基を保持する;
(b) R1基は、それぞれ、同一でも異なっていてもよく、ヒドロキシ、(1-6C)アルコキシ、(2-6C)アルケニルオキシ、(2-6C)アルキニルオキシから、または式:
ここで、R1置換基の中の任意の(2-6C)アルキレン鎖の隣接する炭素原子は、場合により、O、N(R6)、CON(R6)、N(R6)CO、CH=CH及びC≡C(式中、R6は水素または(1-6C)アルキルである)から選択される基が鎖に挿入されることによって隔てられている、
ここで、R1置換基中の任意のCH2=CH-またはHC≡C-基は、場合により末端のCH2=またはHC≡位置で、カルバモイル、N-(1-6C)アルキルカルバモイル、N,N-ジ-[(1-6C)アルキル]カルバモイル、アミノ-(1-6C)アルキル、(1-6C)アルキルアミノ-(1-6C)アルキル及びジ-[(1-6C)アルキル]アミノ-(1-6C)アルキルから選択される置換基を保持し、
ここで、ヘテロサイクリル環のCH2基以外のR1置換基の中の任意のCH2またはCH3基は、場合により、それぞれ前記CH2またはCH3基に、一つ以上のハロゲノ若しくは(1-6C)アルキル置換基、またはヒドロキシ、アミノ、シアノ、カルバモイル、(1-6C)アルコキシ、(1-6C)アルキルアミノ、ジ-[(1-6C)アルキル]アミノ、N-(1-6C)アルキルカルバモイル及びN,N-ジ-[(1-6C)アルキル]カルバモイルから、または式:
ここでR1上の置換基の中の任意のヘテロサイクリル基は、場合により、ハロゲノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、(1-6C)アルキル、(2-8C)アルケニル、(2-8C)アルキニル、(1-6C)アルキルスルホニル、(1-6C)アルキルアミノ、ジ-[(1-6C)アルキル]アミノ、N-(1-6C)アルキルカルバモイル、N,N-ジ-[(1-6C)アルキル]カルバモイル、(2-6C)アルカノイルから、または式:
ここでR1上の置換基の中の任意のヘテロサイクリル基は、場合により1または2個のオキソ置換基を保持する;
(c) R1基はそれぞれ同一でも異なっていてもよく、ヒドロキシ、(1-6C)アルコキシ、(2-6C)アルケニルオキシ及び(2-6C)アルキニルオキシから選択され、
ここでR1置換基の中の任意の(2-6C)アルキレン鎖の隣接する炭素原子は、場合により、O、N(R6)、CON(R6)、N(R6)CO、CH=CH及びC≡C(式中、R6は水素または(1-6C)アルキルである)から選択される基が鎖に挿入されることによって隔てられている、
ここで、ヘテロサイクリル環のCH2基以外のR1置換基の中の任意のCH2またはCH3基は、場合により、それぞれ前記CH2またはCH3基に、一つ以上のハロゲノ若しくは(1-6C)アルキル置換基、またはヒドロキシ、アミノ、シアノ、カルバモイル、(1-6C)アルコキシ、(1-6C)アルキルアミノ、ジ-[(1-6C)アルキル]アミノ、N-(1-6C)アルキルカルバモイル及びN,N-ジ-[(1-6C)アルキル]カルバモイルから選択される置換基を保持し;
(d) R1はそれぞれ同一でも異なっていてもよく、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロピルオキシ、2-ヒドロキシエトキシ、2-フルオロエトキシ、シクロプロピルメトキシ、2-シクロプロピルエトキシ、ビニルオキシ、アリルオキシ、エチニルオキシ、2-プロピオニルオキシ、テトラヒドロフルフリルオキシ、2-(テトラヒドロフラン-2-イル)エトキシ、3-(テトラヒドロフラン-2-イル)プロポキシ、2-(テトラヒドロフラン-3-イル)エトキシ、3-(テトラヒドロフラン-3-イル)プロポキシ、2-ピロリジン-1-イルエトキシ、3-ピロリジン-1-イルプロポキシ、ピロリジン-3-イルオキシ、ピロリジン-2-イルメトキシ、2-ピロリジン-2-イルエトキシ、3-ピロリジン-2-イルプロポキシ、2-モルホリノエトキシ、3-モルホリノプロポキシ、2-(1,1-ジオキソテトラヒドロ-4H-1,4-チアジン-4-イル)エトキシ、3-(1,1-ジオキソテトラヒドロ-4H-1,4-チアジン-4-イル)プロポキシ、2-ピペリジノエトキシ、3-ピペリジノプロポキシ、ピペリジン-3-イルオキシ、ピペリジン-4-イルオキシ、ピペリジン-3-イルメトキシ、2-ピペリジン-3-イルエトキシ、ピペリジン-4-イルメトキシ、2-ピペリジン-4-イルエトキシ、2-ホモピペリジン-1-イルエトキシ、3-ホモピペリジン-1-イルプロポキシ、2-ピペリジン-1-イルエトキシ、3-ピペラジン-1-イルプロポキシ、2-ホモピペラジン-1-イルエトキシ、3-ホモピペラジン-1-イルプロポキシ、ピロリジン-1-イル、モルホリノ、ピペリジノ及びピペラジン-1-イルから選択され、
R1置換基中の任意の(2-6C)アルキレン鎖の隣接する炭素原子は、場合により、O、NH、N(CH3)、CH=CH及びC≡Cから選択される基が鎖に挿入されることによって隔てられ、
ここでR1がビニルオキシ、アリルオキシ、エチニルオキシまたは2-プロピニルオキシ基であるとき、前記R1置換基は場合により、末端CH2=またはHC≡位置に、N-(2-ジメチルアミノエチル)カルバモイル、N-(3-ジメチルアミノプロピル)カルバモイル、メチルアミノメチル、2-メチルアミノエチル、3-メチルアミノプロピル、4-メチルアミノブチル、ジメチルアミノメチル、2-ジメチルアミノエチル、3-ジメチルアミノプロピル及び4-ジメチルアミノブチルから、または式:
ここで(ヘテロサイクリル環内のCH2基以外の)2個の炭素原子に結合している任意のCH2基またはR1置換基内の炭素原子に結合している任意のCH3基は、場合によりそれぞれ前記CH2またはCH3基に、ヒドロキシ、アミノ、メトキシ、エトキシ、メチルスルホニル、メチルアミノ及びジメチルアミノから選択される置換基を保持し、
ここでR1上の置換基内の任意のヘテロサイクリル基は、場合により、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、カルバモイル、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル及びメトキシから選択される、同一または異なっていてもよい1または2個の置換基を保持し、R1置換基内の任意のピペリジン-3-イルメチル、ピペリジン-4-イルメチル、2-ピペラジン-1-イルエチルアミノ、3-ピペラジン-1-イルプロピルアミノ、またはピペラジン-1-イル基は、場合により2-メトキシエチル、3-メトキシプロピル、2-アミノエチル、3-アミノプロピル、2-メチルアミノエチル、3-メチルアミノプロピル、2-ジメチルアミノエチル、3-ジメチルアミノプロピル、アセチルまたはプロピオニルでN-置換され、
ここでR1上の任意のヘテロサイクリル基は、場合により1または2個のオキソ置換基を保持し;
(e) mは1であり、前記R1基は、7-位置に配置され、且つヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシから選択され、
ここで、R1置換基内の任意の(2-6C)アルキレン鎖内の隣接する炭素原子は、場合により、O、NH、N(CH3)、CO、CONH及びNHCOから選択される基が鎖の中に挿入されることによって隔てられ、
ここで(ヘテロサイクリル環内のCH2基以外の)2個の炭素原子に結合している任意のCH2基またはR1置換基内の炭素原子に結合している任意のCH3基は、場合によりそれぞれ前記CH2またはCH3基に、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ及びメチルスルホニルから、または式:
ここでR1の上の置換基の中の任意のヘテロサイクリル基は、場合により、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、メトキシ、エトキシ、2-メトキシエトキシ、2-ヒドロキシエトキシ、3-ヒドロキシプロポキシ、3-メトキシプロポキシ、アセチル及びメチルスルホニルから選択される、同一または異なっていてもよい、1または2個の置換基を保持し、
ここでR1上の置換基内の任意のヘテロサイクリル基は、場合により1または2個のオキソ置換基を保持する;
(f) mは1であり、前記R1基はその7-位置に配置され、且つヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、2-ピロリジン-1-イルエトキシ、3-ピロリジン-1-イルプロポキシ、ピロリジン-3-イルオキシ、ピロリジン-2-イルメトキシ、2-ピロリジン-2-イルエトキシ、3-ピロリジン-2-イルプロポキシ、2-モルホリノエトキシ、3-モルホリノプロポキシ、2-ピペリジノエトキシ、3-ピペリジノプロポキシ、ピペリジン-3-イルオキシ、ピペリジン-4-イルオキシ、ピペリジン-3-イルメトキシ、2-ピペリジン-3-イルエトキシ、ピペリジン-4-イルメトキシ、2-ピペリジン-4-イルエトキシ、2-ホモピペリジン-1-イルエトキシ、3-ホモピペリジン-1-イルプロポキシ、2-ピペラジン-1-イルエトキシ、3-ピペラジン-1-イルプロポキシ、2-ホモピペラジン-1-イルエトキシまたは3-ホモピペラジン-1-イルプロポキシから選択され、
ここでR1置換基内の任意の(2-6C)アルキレン鎖内の隣接する炭素原子は、場合により、O、NH、N(CH3)、CH=CH及びC≡Cから選択される基が鎖内に挿入されることによって隔てられ、
ここで(ヘテロサイクリル環内のCH2基以外の)2個の炭素原子に結合している任意のCH2基またはR1置換基内の炭素原子に結合している任意のCH3基は、場合によりそれぞれ前記CH2またはCH3基に、ヒドロキシ、メトキシ及びメチルスルホニルから選択される置換基を保持し、
ここでR1の上の置換基内の任意のヘテロサイクリル基は、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、メチル、エチル、メトキシ、メチルアミノ及びジメチルアミノから選択される、同一または異なっていてもよい、1または2個の置換基を場合により保持し、
ここでR1上の置換基内の任意のヘテロサイクリル基は、場合により1または2個のオキソ置換基を保持する;
(g) mは1であり、前記R1基はその7-位置に配置され、且つヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、イソプロピルオキシ、プロポキシ、ブトキシ、2-ピロリジン-1-イルエトキシ、3-ピロリジン-1-イルプロポキシ、2-ピペリジノエトキシ、3-ピペリジノプロポキシ、2-ピペリジン-3-イルエトキシ、3-ピペリジン-3-イルプロポキシ、2-ピペリジン-4-イルエトキシ、3-ピペリジン-4-イルプロポキシ、2-ピペラジン-1-イルエトキシ、3-ピペラジン-1-イルプロポキシ、2-モルホリノエトキシ、3-モルホリノプロポキシ、2-ホモピペリジノエトキシ、3-ホモピペリジノプロポキシ、2-ホモピペラジン-1-イルエトキシ及び3-ホモピペラジン-1-イルプロポキシから選択され、
ここでR1置換基内の(1-6C)アルコキシ鎖内の任意の末端CH3基は、その末端CH3基上に、1、2若しくは3個のフルオロ置換基または、ヒドロキシ及びメトキシから選択される置換基を保持し、
ここで(ヘテロサイクリル環内のCH2基以外の)2個の炭素原子に結合している任意のCH2基は、場合によりそれぞれ前記CH2基に、ヒドロキシ置換基を保持し、
ここでR1置換基内の任意のヘテロサイクリル基は、フルオロ及びクロロから選択される一つ以上の置換基(たとえば1、2または3個の置換基)、またはヒドロキシ、メチル、エチル、イソプロピル、2-ヒドロキシエチル及び2-メトキシエチルから選択される置換基を場合により保持する;
(h) mは1であり、R1は前記7-位置に配置され、且つメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロピルオキシ、シクロプロピルメトキシ、2-ヒドロキシエトキシ、2-フルオロエトキシ、2-メトキシエトキシ、2-エトキシエトキシ、2,2-ジフルオロエトキシ、2,2,2-トリフルオロエトキシ及び3-ヒドロキシ-3-メチルブトキシから選択される;
(i) mは1であり、R1は前記7-位置に配置され、且つ(1-4C)アルコキシ、ヒドロキシ-(1-4C)アルコキシ及び(1-4C)アルコキシ(1-4C)アルコキシから選択される;
(j) mは1であり、R1は前記7-位置に配置され、且つメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、2-ヒドロキシエトキシ、2-メトキシエトキシ2-エトキシエトキシ、3-ヒドロキシプロポキシ、2-ヒドロキシプロポキシ、3-メトキシプロポキシ及び2-メトキシプロポキシから選択される;
(k) mは1であり、R1は前記7-位置に配置され、且つメトキシ、エトキシ、2-メトキシエトキシ及び2-エトキシエトキシから選択される;
(l) mは1であり、R1は前記7-位置に配置され、且つ(1-4C)アルコキシ(特にメトキシ)である;
(m) mは0である;
(n) mは1であり、R1は前記7-位置に配置され、且つR1は上記定義の(a)〜(d)のいずれかの値である;
(o) X1はC(R3)2であり、ここでR3はそれぞれ同一でも異なっていてもよく、水素及びメチルから選択される;
(p) X1はCH2である;
(q) Q1は、ピロリジン-2-イル及びピロリジン-3-イルから選択され、
ここで式:ZC(O)の基は、Q1の1-位置に結合し、ここでQ1は、ハロゲノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、カルバモイル、(1-4C)アルキル、(1-4C)アルコキシ、N-(1-4C)アルキルカルバモイル及びN,N-ジ-[(1-4C)アルキル]カルバモイルから選択される、同一または異なっていてもよい、一つ以上(たとえば1、2または3個)の置換基を場合により保持し、
ここでQ1は場合によりオキソ置換基を保持する;
(r) Q1は、ピロリジン-2-イル及びピロリジン-3-イルから選択され、
ここで式:ZC(O)の基は、Q1の1-位置に結合し、ここでQ1は、フルオロ、クロロ、ヒドロキシ、カルバモイル、(1-4C)アルキル、(1-4C)アルコキシ、N-(1-4C)アルキルカルバモイル及びN,N-ジ-[(1-4C)アルキル]カルバモイルから選択される、同一または異なっていてもよい、一つ以上(たとえば1、2または3個)の置換基を保持し、
ここでQ1は場合によりオキソ置換基を保持する;
(s) Q1はピロリジン-2-イルであり、
ここで式:ZC(O)の基は、Q1の1-位置に結合し、
ここでQ1は、フルオロ、クロロ、ヒドロキシ、カルバモイル、(1-4C)アルキル、(1-4C)アルコキシ、N-(1-4C)アルキルカルバモイル及びN,N-ジ-[(1-4C)アルキル]カルバモイルから選択される、同一または異なっていてもよい、一つ以上(たとえば1、2または3個)の置換基を保持し、
ここでQ1は場合によりオキソ置換基を保持する;
(t) Q1はピロリジン-3-イルであり、
ここで式:ZC(O)の基は、Q1の1-位置に結合し、
ここでQ1は、フルオロ、クロロ、ヒドロキシ、カルバモイル、(1-4C)アルキル、(1-4C)アルコキシ、N-(1-4C)アルキルカルバモイル及びN,N-ジ-[(1-4C)アルキル]カルバモイルから選択される、同一または異なっていてもよい、一つ以上(たとえば、1、2または3個)の置換基を保持し、
ここでQ1は場合によりオキソ置換基を保持する;
ここでQ1は場合によりオキソ置換基を保持する;
(u) Q1は、ピロリジン-2-イル及びピロリジン-3-イルから選択され、
ここで式:ZC(O)の基は、Q1の1-位置に結合し、
ここでQ1は、ヒドロキシ、(1-4C)アルキル及び(1-4C)アルコキシから選択される、同一または異なっていてもよい、1または2個の置換基を場合により保持し、
ここでQ1は場合によりオキソ置換基を保持する;
(v) Q1はピロリジン-2-イルであり、
ここで式:ZC(O)の基は、Q1の1-位置に結合し、
ここでQ1は、ヒドロキシ、(1-4C)アルキル、(1-4C)アルコキシ、ヒドロキシ-(1-4C)アルキル、(1-4C)アルコキシ-(1-4C)アルキル、ヒドロキシ-(1-4C)アルコキシ、(1-4C)アルコキシ-(1-4C)アルコキシから選択される、同一または異なっていてもよい、1または2個の置換基を場合により保持し、
ここでQ1は場合によりオキソ置換基を保持する;
(w) Q1は、ピロリジン-2-イルであり、
ここで式:ZC(O)の基は、Q1の1-位置に結合し、
ここでQ1は、ヒドロキシ、(1-4C)アルキル及び(1-4C)アルコキシから選択される、同一または異なっていてもよい、1または2個の置換基を場合により保持し、
ここでQ1は場合によりオキソ置換基を保持する;
(x) Q1はピロリジン-2-イルであり、
ここで式:ZC(O)の基は、Q1の1-位置に結合し、
ここでQ1は場合によりオキソ置換基を保持する;
(y) Q1はピロリジン-3-イルであり、
ここで式:ZC(O)の基は、Q1の1-位置に結合し、
ここでQ1は場合によりオキソ置換基を保持する;
(z) Q1-X1は、ピロリジン-2-イルメチル及びピロリジン-3-イルメチルから選択され、
ここでQ1は、フルオロ、クロロ、ヒドロキシ、カルバモイル、メチル、メトキシ、N-メチルカルバモイル及びN,N-ジメチルカルバモイルから選択される、同一または異なっていてもよい、一つ以上(たとえば1、2または3個)の置換基を保持し、
ここでQ1の中の任意のヘテロサイクリル基は、場合によりオキソ置換基を保持し、
ここで式:ZC(O)の基は、Q1の1-位置に結合する;
(aa) Q1-X1は、ピロリジン-2-イルメチル及びピロリジン-2-イルメチルから選択され、
ここでQ1は、フルオロ、クロロ、ヒドロキシ、メチル及びメトキシから選択される、同一または異なっていてもよい、一つ以上(たとえば1、2または3個)の置換基を保持し、
ここでQ1は場合によりオキソ置換基を保持し、
ここで式:ZC(O)の基は、Q1の1-位置に結合する;
(bb) Q1-X1は、ピロリジン-2-イルメチルであり、
ここでQ1は、ヒドロキシ、(1-4C)アルキル及び(1-4C)アルコキシ(特にヒドロキシ、メチル及びメトキシ)から選択される、同一または異なっていてもよい、一つ以上(たとえば1、2または3個)の置換基を保持し、
ここでQ1は場合によりオキソ置換基を保持し、
ここで式:ZC(O)の基は、Q1の1-位置に結合する;
(cc) Q1-X1は、ピロリジン-2-イルメチルであり、
ここでQ1は、ヒドロキシ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、2-ヒドロキシエトキシ及び2-メトキシエトキシ(特にQ1は、前記ピロリジニル環の4-位置に上記定義の置換基の一つを場合により保持し、特にQ1は、ヒドロキシ、メチル及びメトキシから選択される置換基を4-位置の場合により保持する)から選択される、同一または異なっていてもよい、一つ以上(たとえば1または2個、特に1個)の置換基を場合により保持し、
ここで式:ZC(O)の基は、Q1の1-位置に結合する;
(dd) Q1-X1は、(2R)-ピロリジン-2-イルメチルであり、
ここでQ1は、ハロゲノ、ヒドロキシ、(1-4C)アルキル及び(1-4C)アルコキシ(特にヒドロキシ、メチル及びメトキシ)から選択される、同一または異なっていてもよい、一つ以上(たとえば1、2または3個)の置換基を場合により保持し、
ここでQ1は場合によりオキソ置換基を保持し、
ここで式:ZC(O)の基は、Q1の1-位置に結合する;
(ee) Q1-X1は(2S)-ピロリジン-2-イルメチルであり、
ここでQ1は、ハロゲノ、ヒドロキシ、(1-4C)アルキル及び(1-4C)アルコキシ(特にヒドロキシ、メチル及びメトキシ)から選択される、同一または異なっていてもよい、一つ以上(たとえば1、2または3個)の置換基を場合により保持し、
ここでQ1は場合によりオキソ置換基を保持し、
ここで式:ZC(O)の基は、Q1の1-位置に結合する;
(ff) Q1-X1は(2R)-ピロリジン-2-イルメチルであり、
ここで前記ピロリジニル基は、フルオロ、クロロ、ヒドロキシ、カルバモイル、(1-3C)アルキル(特にメチル)、(1-3C)アルコキシ(特にメトキシ)、N-メチルカルバモイル及びN,N-ジメチルカルバモイルから選択される、同一または異なっていてもよい、一つまたは二つの置換基を場合により保持し、
ここで前記ピロリジニル基は、場合によりオキソ置換基を保持し、
ここで式:ZC(O)の基は、前記ピロリジニル基の1-位置に結合する;
(gg) Q1-X1は、(2S)-ピロリジン-2-イルメチルであり、
ここで前記ピロリジニル基は、フルオロ、クロロ、ヒドロキシ、カルバモイル、(1-3C)アルキル(特にメチル)、(1-3C)アルコキシ(特にメトキシ)、N-メチルカルバモイル及びN,N-ジメチルカルバモイルから選択される、同一または異なっていてもよい、一つまたは二つの置換基を場合により保持し、
ここで前記ピロリジニル基は、場合によりオキソ置換基を保持し、
ここで式:ZC(O)の基は、前記ピロリジニル基の1-位置に結合する;
(hh) Q1-X1は、(3S)-ピロリジン-3-イルメチル及び(3R)-ピロリジン-3-イルメチルから選択され、
ここで前記ピロリジニル基は、フルオロ、クロロ、ヒドロキシ、カルバモイル、(1-3C)アルキル(特にメチル)、(1-3C)アルコキシ(特にメトキシ)、N-メチルカルバモイル及びN,N-ジメチルカルバモイルから選択される、同一または異なっていてもよい、一つまたは二つの置換基を場合により保持し、
ここで前記ピロリジニル基は、場合によりオキソ置換基を保持し、
ここで式:ZC(O)の基は、前記ピロリジニル基の1-位置に結合する;
(ii) Zは、ハロゲノ-(1-2C)アルキル、ヒドロキシ-(1-2C)アルキル、(1-4C)アルコキシ-(1-2C)アルキル、アミノ-(1-2C)アルキル、(1-4C)アルキルアミノ-(1-2C)アルキル及びジ-[(1-4C)アルキル]アミノ-(1-2C)アルキルから選択されるか、
あるいはZはQ2であり、ここでQ2は、ヘテロサイクリルまたはヘテロサイクリル-(1-2C)アルキルであり、ここでQ2の前記ヘテロサイクリル基は、少なくとも1個の窒素ヘテロ原子と、場合により酸素、窒素及び硫黄から選択される1または2個の追加のヘテロ原子を含み、
ここでQ2は、環窒素原子により前記(1-2C)アルキルまたはC(O)基に連結され、
ここでヘテロサイクリル環の中のCH2基以外の、Z基の中の任意のCH2またはCH3基は、場合により前記CH2またはCH3基のそれぞれの上に、一つ以上のハロゲノ若しくは、(1-6C)アルキル置換基または、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、カルバモイル、ホルミル、メルカプト、(2-6C)アルケニル、(2-6C)アルキニル、(1-6C)アルコキシ、(1-6C)アルキルチオ、(1-6C)アルキルスルフィニル、(1-6C)アルキルスルホニル、(1-6C)アルキルアミノ、ジ-[(1-6C)アルキル]アミノ、N-(1-6C)アルキルカルバモイル、N,N-ジ-[(1-6C)アルキル]カルバモイル、(2-6C)アルカノイル、(2-6C)アルカノイルオキシ、(2-6C)アルカノイルアミノ及びN-(1-6C)アルキル-(2-6C)アルカノイルアミノから選択される置換基を保持し、
ここでZ基の中の任意のヘテロサイクリル基は、場合により、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、ホルミル、(1-6C)アルキル、(2-6C)アルケニル、(2-6C)アルキニル、(1-6C)アルコキシ、(1-6C)アルキルスルホニル、(1-6C)アルキルアミノ、ジ-[(1-6C)アルキル]アミノ、(1-6C)アルコキシカルボニル、N-(1-6C)アルキルカルバモイル、N,N-ジ-[(1-6C)アルキル]カルバモイル、(2-6C)アルカノイル、N-(1-6C)アルキルスルファモイル及びN,N-ジ-[(1-6C)アルキル]スルファモイルから、または式:
Zの中の任意のヘテロサイクリル基は場合により、1または2個のオキソ置換基を保持する;
(jj) Zは、ハロゲノ-(1-2C)アルキル、ヒドロキシ-(1-2C)アルキル、(1-4C)アルコキシ-(1-2C)アルキル、アミノ-(1-2C)アルキル、(1-4C)アルキルアミノ-(1-2C)アルキル及びジ-[(1-4C)アルキル]アミノ-(1-2C)アルキルから選択されるか、
あるいはZはQ2であり、ここでQ2は、ヘテロサイクリルまたはヘテロサイクリル-(1-2C)アルキルであり、ここでQ2中の前記ヘテロサイクリルは、完全飽和4、5、6または7員の単環式ヘテロサイクリル基であり、これは少なくとも1個の窒素ヘテロ原子と、場合により酸素、窒素及び硫黄から選択される1または2個の追加のヘテロ原子を含み、
ここでQ2は、環窒素原子により前記(1-2C)アルキルまたはC(O)基に連結され、
ここでヘテロサイクリル環の中のCH2基以外の、Z基の中の任意のCH2またはCH3基は、場合により、その前記CH2またはCH3基のそれぞれの上に、一つ以上の(1-4C)アルキル置換基または、シアノ、カルバモイル、ホルミル、(2-6C)アルケニル、(2-6C)アルキニル、N-(1-6C)アルキルカルバモイル、N,N-ジ-[(1-6C)アルキル]カルバモイル及び(2-6C)アルカノイルから選択される置換基を保持し、
ここでヘテロサイクリル環の中のCH2基以外の、Z基の中の2個の炭素原子に結合している任意のCH2または、炭素原子に結合しているCH3基は、場合により、その前記CH2またはCH3基のそれぞれの上に、一つ以上のハロゲノ置換基または、ヒドロキシ、アミノ、メルカプト、(1-6C)アルコキシ、(1-6C)アルキルチオ、(1-6C)アルキルスルフィニル、(1-6C)アルキルスルホニル、(1-6C)アルキルアミノ、ジ-[(1-6C)アルキル]アミノ、(2-6C)アルカノイルオキシ、(2-6C)アルカノイルアミノ及びN-(1-6C)アルキル-(2-6C)アルカノイルアミノから選択される置換基を保持し、
ここでZの中の任意のヘテロサイクリル基は、場合によりハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、ホルミル、(1-6C)アルキル、(2-6C)アルケニル、(2-6C)アルキニル、(1-6C)アルコキシ、(1-6C)アルキルスルホニル、(1-6C)アルキルアミノ、ジ-[(1-6C)アルキル]アミノ、(1-6C)アルコキシカルボニル、N-(1-6C)アルキルカルバモイル、N,N-ジ-[(1-6C)アルキル]カルバモイル、(2-6C)アルカノイル、N-(1-6C)アルキルスルファモイル及びN,N-ジ-[(1-6C)アルキル]スルファモイルから、または式:
ここでZの中の任意のヘテロサイクリル基は場合により1または2個のオキソ置換基を保持する;
(kk) Zは、ヒドロキシ-(1-2C)アルキル、(1-4C)アルコキシ-(1-2C)アルキル、アミノ-(1-2C)アルキル、(1-4C)アルキルアミノ-(1-2C)アルキル及びジ-[(1-4C)アルキル]アミノ-(1-2C)アルキルから選択されるか、
あるいはZはQ2であり、ここでQ2は、ヘテロサイクリルまたはヘテロサイクリル-(1-2C)アルキルであり、ここでQ2中の前記ヘテロサイクリルは完全飽和の4、5、6または7員の単環式ヘテロサイクリル基であり、これは少なくとも1個の窒素ヘテロ原子と、場合により、酸素、窒素及び硫黄から選択される1または2個の追加のヘテロ原子を含有し、
ここでQ2は、環窒素により前記(1-2C)アルキルまたはC(O)基に連結され、
ここでヘテロサイクリル環中のCH2基以外の、Z基中の任意のCH2またはCH3基は、場合によりそれぞれ前記CH2またはCH3基に、一つ以上の(1-4C)アルキル置換基または、シアノ、カルバモイル、ホルミル、(2-6C)アルケニル、(2-6C)アルキニル、N-(1-6C)アルキルカルバモイル、N,N-ジ-[(1-6C)アルキル]カルバモイル及び(2-6C)アルカノイルから選択される置換基を保持し、
ここでヘテロサイクリル環の中のCH2基以外の、Z基の中の2個の炭素原子に結合している任意のCH2または、炭素原子に結合しているCH3基は、場合により、その前記CH2またはCH3基のそれぞれの上に、一つ以上のハロゲノ置換基または、ヒドロキシ、アミノ、メルカプト、(1-6C)アルコキシ、(1-6C)アルキルチオ、(1-6C)アルキルスルフィニル、(1-6C)アルキルスルホニル、(1-6C)アルキルアミノ、ジ-[(1-6C)アルキル]アミノ、(2-6C)アルカノイルオキシ、(2-6C)アルカノイルアミノ及びN-(1-6C)アルキル-(2-6C)アルカノイルアミノから選択される置換基を保持し、
ここでZ中の任意のヘテロサイクリル基は、場合により、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、ホルミル、(1-6C)アルキル、(2-6C)アルケニル、(2-6C)アルキニル、(1-6C)アルコキシ、(1-6C)アルキルスルホニル、(1-6C)アルキルアミノ、ジ-[(1-6C)アルキル]アミノ、(1-6C)アルコキシカルボニル、N-(1-6C)アルキルカルバモイル、N,N-ジ-[(1-6C)アルキル]カルバモイル、(2-6C)アルカノイル、N-(1-6C)アルキルスルファモイル及びN,N-ジ-[(1-6C)アルキル]スルファモイルから、または式:
ここでZ中の任意のヘテロサイクリル基は場合により、1または2個のオキソ置換基を保持する;
(ll) Zは、ハロゲノ-(1-2C)アルキル、ヒドロキシ-(1-2C)アルキル、(1-4C)アルコキシ-(1-2C)アルキル、アミノ-(1-2C)アルキル、(1-4C)アルキルアミノ-(1-2C)アルキル及びジ-[(1-4C)アルキル]アミノ-(1-2C)アルキルから選択されるか、
あるいはZはQ2であり、ここでQ2はヘテロサイクリルまたはヘテロサイクリル-(1-2C)アルキルであり、ここでQ2中の前記ヘテロサイクリルは、アゼチジン-1-イル、ピロリジン-1-イル、ピペリジノ、ピペラジン-1-イル、モルホリノ、ホモピペリジン-1-イル及びホモピペラジン-1-イルから選択され、
ここでQ2は、環窒素原子により前記(1-2C)アルキルまたはC(O)基に連結され、
ここでヘテロサイクリル環の中のCH2基以外の、Z基中の任意のCH2またはCH3基は、場合により、前記それぞれのCH2またはCH3基上に、一つ以上の(1-4C)アルキル置換基または、シアノ、カルバモイル、(2-6C)アルケニル、(2-6C)アルキニル、N-(1-6C)アルキルカルバモイル、N,N-ジ-[(1-6C)アルキル]カルバモイル及び(2-6C)アルカノイルから選択される置換基を保持し、
ここでヘテロサイクリル環の中のCH2基以外の、Z基の中の2個の炭素原子に結合している任意のCH2または、炭素原子に結合しているCH3基は、場合により、その前記CH2またはCH3基のそれぞれの上に、一つ以上のハロゲノ置換基または、ヒドロキシ、アミノ、(1-6C)アルコキシ、(1-6C)アルキルスルホニル、(1-6C)アルキルアミノ及びジ-[(1-6C)アルキル]アミノから選択される置換基を保持し、
ここでZ中の任意のヘテロサイクリル基は、場合により、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、(1-6C)アルキル、(1-6C)アルコキシ、(1-6C)アルキルスルホニル、(1-6C)アルキルアミノ、ジ-[(1-6C)アルキル]アミノ、N-(1-6C)アルキルカルバモイル、N,N-ジ-[(1-6C)アルキル]カルバモイル及び(2-6C)アルカノイルから、または式:
ここでZ中の任意のヘテロサイクリル基は、場合により1または2個のオキソ置換基を保持する;
(mm) Zは、ハロゲノ-(1-2C)アルキル、ヒドロキシ-(1-2C)アルキル、(1-4C)アルコキシ-(1-2C)アルキル、アミノ-(1-2C)アルキル、(1-4C)アルキルアミノ-(1-2C)アルキル及びジ-[(1-4C)アルキル]アミノ-(1-2C)アルキルから選択されるか、
あるいはZはQ2であり、ここでQ2はヘテロサイクリルまたはヘテロサイクリル-(1-2C)アルキルであり、ここでQ2中の前記ヘテロサイクリルは、ピロリジン-1-イル、ピペリジノ、ピペラジン-1-イル、モルホリノ、ホモピペリジン-1-イル及びホモピペラジン-1-イルから選択され、
ここでQ2は、環窒素原子により前記(1-2C)アルキルまたはC(O)基に連結され、
ここでヘテロサイクリル環内のCH2基以外の、Z基中の任意のCH2またはCH3基は、場合により、前記それぞれのCH2またはCH3基に、(2-6C)アルケニル及び(2-6C)アルキニルから選択される置換基を保持し、
ここでヘテロサイクリル環の中のCH2基以外の、Z基の中の2個の炭素原子に結合している任意のCH2または、炭素原子に結合しているCH3基は、場合により、その前記CH2またはCH3基のそれぞれの上に、一つ以上のハロゲノ置換基または、ヒドロキシ、アミノ、(1-4C)アルコキシ、(1-4C)アルキルアミノ及びジ-[(1-4C)アルキル]アミノから選択される置換基を保持し、
ここでZ中の任意のヘテロサイクリル基は、場合により、フルオロ、クロロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、(1-4C)アルキル、(1-4C)アルコキシ、(1-4C)アルキルアミノ、ジ-[(1-4C)アルキル]アミノ、N-(1-4C)アルキルカルバモイル、N,N-ジ-[(1-4C)アルキル]カルバモイル及び(2-6C)アルカノイルから、または式:
ここでZ中の任意のヘテロサイクリル基は場合によりオキソ置換基を保持する;
(nn) Zは、ヒドロキシ-(1-2C)アルキル、(1-4C)アルコキシ-(1-2C)アルキル、アミノ-(1-2C)アルキル、(1-4C)アルキルアミノ-(1-2C)アルキル及びジ-[(1-4C)アルキル]アミノ-(1-2C)アルキルから選択されるか、
あるいはZはQ2であり、ここでQ2はヘテロサイクリルまたはヘテロサイクリル-(1-2C)アルキルであり、ここでQ2中の前記ヘテロサイクリルは、ピロリジン-1-イル、ピペリジノ、ピペラジン-1-イル、モルホリノ、ホモピペリジン-1-イル及びホモピペラジン-1-イルから選択され、
ここでQ2は、環窒素原子により前記(1-2C)アルキルまたはC(O)基に連結され、
ここでヘテロサイクリル環の中のCH2基以外の、Z基中の任意のCH2またはCH3基は、場合により前記それぞれのCH2またはCH3基上に、(2-6C)アルケニル及び(2-6C)アルキニルから選択される置換基を保持し、
ここでヘテロサイクリル環の中のCH2基以外の、Z基の中の2個の炭素原子に結合している任意のCH2または、炭素原子に結合しているCH3基は、場合により、その前記CH2またはCH3基のそれぞれの上に、一つ以上のハロゲノ置換基または、ヒドロキシ、アミノ、(1-4C)アルコキシ、(1-4C)アルキルアミノ及びジ-[(1-4C)アルキル]アミノから選択される置換基を保持し、
ここでZの中の任意のヘテロサイクリル基は、場合により、フルオロ、クロロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、(1-4C)アルキル、(1-4C)アルコキシ、(1-4C)アルキルアミノ、ジ-[(1-4C)アルキル]アミノ、N-(1-4C)アルキルカルバモイル、N,N-ジ-[(1-4C)アルキル]カルバモイル及び(2-6C)アルカノイルから、または式:
ここでZ中の任意のヘテロサイクリル基は、場合によりオキソ置換基を保持する;
(oo) Zは、(1-2C)アルキル、ヒドロキシ-(1-2C)アルキル、アミノ-(1-2C)アルキル、(1-4C)アルキルアミノ-(1-2C)アルキル及びジ-[(1-4C)アルキル]アミノ-(1-2C)アルキルから選択されるか、または
ZはQ2であり、ここでQ2はヘテロサイクリル-(1-2C)アルキルであり、ここでQ2中の前記ヘテロサイクリルは、ピロリジン-1-イル、ピペリジノ及びピペラジン-1-イル(特にピロリジン-1-イル)から選択され、
ここでQ2は、環窒素原子により前記(1-2C)アルキル基に連結され、
ここでZ中の任意のヘテロサイクリル基は、場合により、フルオロ、クロロ、ヒドロキシ、(1-3C)アルキル、(1-3C)アルコキシから、または式:
ここでZ中の任意のヘテロサイクリル基は、場合によりオキソ置換基を保持する;
(pp) Zは、フルオロメチル、ヒドロキシメチル、(1-4C)アルコキシ-メチル、アミノメチル、(1-4C)アルキルアミノメチル、ジ-[(1-4C)アルキル]アミノメチル、ピロリジン-1-イルメチル、ピペリジノメチル、ピペラジン-1-イルメチル、モルホリノメチル、ホモピペリジン-1-イルメチル及びホモピペラジン-1-イルメチルから選択され、
ここでヘテロサイクリル環のCH2基以外の、Z基中の任意のCH2またはCH3基は、場合により、前記それぞれのCH2またはCH3基に、ビニル及びエチニルから選択される置換基を保持し、
ここでヘテロサイクリル環の中のCH2基以外の、Z基の中の2個の炭素原子に結合している任意のCH2または、炭素原子に結合しているCH3基は、場合により、その前記CH2またはCH3基のそれぞれの上に、一つ以上のハロゲノ置換基または、ヒドロキシ、アミノ、(1-4C)アルコキシ、(1-4C)アルキルアミノ及びジ-[(1-4C)アルキル]アミノから選択される置換基を保持し、
ここでZ中の任意のヘテロサイクリル基は、場合により、フルオロ、クロロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、(1-4C)アルキル、(1-4C)アルコキシ、(1-4C)アルキルアミノ、ジ-[(1-4C)アルキル]アミノ、N-(1-4C)アルキルカルバモイル、N,N-ジ-[(1-4C)アルキル]カルバモイル及び(2-6C)アルカノイルから、または式:
ここでZ中の任意のヘテロサイクリル基は場合によりオキソ置換基を保持する;
(qq) Zは、ヒドロキシメチル、(1-4C)アルコキシ-メチル、アミノメチル、(1-4C)アルキルアミノメチル、N-アリルアミノメチル、N-(2-プロピニル)アミノメチル、ジ-[(1-4C)アルキル]アミノメチル、N-アリル-N-[(1-4C)アルキル]アミノメチル、N-(2-プロピニル)-N-[(1-4C)アルキル]アミノメチル、ピロリジン-1-イルメチル、ピペリジノメチル、ピペラジン-1-イルメチル、モルホリノメチル、ホモピペリジン-1-イルメチル及びホモピペラジン-1-イルメチルから選択され、
ここでヘテロサイクリル環の中のCH2基以外の、Z基の中の2個の炭素原子に結合している任意のCH2または、炭素原子に結合しているCH3基は、場合により、その前記CH2またはCH3基のそれぞれの上に、フルオロ及びクロロから選択される一つ以上の置換基または、ヒドロキシ及び(1-4C)アルコキシから選択される置換基を保持し、
Z中の任意のヘテロサイクリル基は、場合により、フルオロ、クロロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、(1-4C)アルキル、(1-4C)アルコキシ、(1-4C)アルキルアミノ、ジ-[(1-4C)アルキル]アミノ、N-(1-4C)アルキルカルバモイル、N,N-ジ-[(1-4C)アルキル]カルバモイル、アセチル、プロピオニル、2-フルオロエチル、2-ヒドロキシエチル、2-メトキシエチル、シアノメチル、ヒドロキシアセチル、アミノアセチル、メチルアミノアセチル、エチルアミノアセチル、ジメチルアミノアセチル、N-メチルN-エチルアミノアセチル及びフルオロアセチルから選択される、同一または異なっていてもよい、一つ以上の(たとえば1、2または3個)の置換基を保持し、及び
ここでZ中の任意のヘテロサイクリル基は、場合によりオキソ置換基を保持する;
(rr) Zは、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、エトキシメチル、アミノメチル、(1-4C)アルキルアミノメチル、N-[ヒドロキシ-(2-4C)アルキル]-アミノメチル、N-[メトキシ-(2-4C)アルキル]-アミノメチル、ジ-[(1-4C)アルキル]アミノメチル、N-[ヒドロキシ-(2-4C)アルキル]-N-[(1-4C)アルキル]アミノメチル、N,N-ジ-[ヒドロキシ-(2-4C)アルキル]-アミノメチル、N-[メトキシ-(2-4C)アルキル]-N-[(1-4C)アルキル]アミノメチル、ピロリジン-1-イルメチル、ピペリジノメチル、ピペラジン-1-イルメチル、モルホリノメチル、ホモピペリジン-1-イルメチル及びホモピペラジン-1-イルメチルから選択され、
ここでZ中の任意のヘテロサイクリル基は、場合により、フルオロ、クロロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、(1-4C)アルキル、(1-4C)アルコキシ、(1-4C)アルキルアミノ及びジ-[(1-4C)アルキル]アミノから選択される、同一または異なっていてもよい、一つ以上の(たとえば1、2または3個)の置換基を保持し、及び
ここでZ中の任意のヘテロサイクリル基は、場合によりオキソ置換基を保持する;
(ss) Zは、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、エトキシメチル、アミノメチル、メチルアミノメチル、エチルアミノメチル、N-(2-ヒドロキシエチル)アミノメチル、N-(2-メトキシエチル)アミノメチル、ジメチルアミノメチル、N-メチルN-エチルアミノメチル、ジ-エチルアミノメチル、N-(2-ヒドロキシエチル)-N-メチルアミノメチル、N-(2-ヒドロキシエチル)-N-エチルアミノメチル、N,N-ジ-(2-ヒドロキシエチル)アミノメチル、N-(2-メトキシエチル)-N-メチルアミノメチル、N-(2-メトキシエチル)-N-エチルアミノメチル、ピロリジン-1-イルメチル、ピペリジノメチル、ピペラジン-1-イルメチル及びモルホリノメチルから選択され、及び
ここでZ中の任意のヘテロサイクリル基は、場合により、フルオロ、クロロ、ヒドロキシ、(1-4C)アルキル及び(1-4C)アルコキシから選択される、同一または異なっていてもよい、1または2個の置換基を保持する;
(tt) Zは、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、エトキシメチル、アミノメチル、(1-4C)アルキルアミノメチル、N-[ヒドロキシ-(2-4C)アルキル]-アミノメチル、N-[メトキシ-(2-4C)アルキル]-アミノメチル、ジ-[(1-4C)アルキル]アミノメチル、N-[ヒドロキシ-(2-4C)アルキル]-N-[(1-4C)アルキル]アミノメチル、N,N-ジ-[ヒドロキシ-(2-4C)アルキル]-アミノメチル及びN-[メトキシ-(2-4C)アルキル]-N-[(1-4C)アルキル]アミノメチルから選択され;
(uu) Zは、ピロリジン-1-イルメチル、ピペリジノメチル、ピペラジン-1-イルメチル、モルホリノメチル、ホモピペリジン-1-イルメチル、ホモピペラジン-1-イルメチル、2-ピロリジン-1-イルエチル、2-ピペリジノエチル、2-ピペラジン-1-イルエチル、2-モルホリノエチル、2-ホモピペリジン-1-イルエチル及び2-ホモピペラジン-1-イルエチル(特にZは、ピロリジン-1-イルメチル、ピペリジノメチル、ピペラジン-1-イルメチル及びモルホリノメチルから選択される)から選択され、及び
ここでZ中の前記ヘテロサイクリル基は、場合により、フルオロ、クロロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、(1-4C)アルキル、(1-4C)アルコキシ、(1-4C)アルキルアミノ、ジ-[(1-4C)アルキル]アミノ、N-(1-4C)アルキルカルバモイル、N,N-ジ-[(1-4C)アルキル]カルバモイル、アセチル、プロピオニル、2-フルオロエチル、2-ヒドロキシエチル、2-メトキシエチル、シアノメチル、ヒドロキシアセチル、アミノアセチル、メチルアミノアセチル、エチルアミノアセチル、ジメチルアミノアセチル、N-メチルN-エチルアミノアセチル及びフルオロアセチルから選択される、同一または異なっていてもよい、一つ以上(たとえば1、2または3個)の置換基を保持する;
(vv) Zは、メチル、ヒドロキシメチル、(1-3C)アルコキシメチル、アミノメチル、(1-3C)アルキルアミノメチル、N-ジ-[(1-3C)アルキル]アミノメチル及びピロリジン-1-イルメチルから選択され、及び
ここでZ中の任意のヘテロサイクリル基は、場合により、フルオロ、クロロ、ヒドロキシ、(1-3C)アルキル及び(1-3C)アルコキシから選択される、同一または異なっていてもよい、一つ以上(たとえば1、2または3個)の置換基を保持する;
(ww) Q1-X1は、(2R)-ピロリジン-2-イルメチル及び(2S)-ピロリジン-2-イルメチルから選択され、及び
ここで式:ZC(O)の前記基は、前記ピロリジニル基の前記1-位置に結合し、
Zは、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、エトキシメチル、アミノメチル、(1-4C)アルキルアミノメチル、N-[ヒドロキシ-(2-4C)アルキル]-アミノメチル、N-[メトキシ-(2-4C)アルキル]-アミノメチル、ジ-[(1-4C)アルキル]アミノメチル、N-[ヒドロキシ-(2-4C)アルキル]-N-[(1-4C)アルキル]アミノメチル、N,N-ジ-[ヒドロキシ-(2-4C)アルキル]-アミノメチル、N-[メトキシ-(2-4C)アルキル]-N-[(1-4C)アルキル]アミノメチル、ピロリジン-1-イルメチル、ピペリジノメチル、ピペラジン-1-イルメチル、モルホリノメチル、ホモピペリジン-1-イルメチル及びホモピペラジン-1-イルメチルから選択され、及び
ここでZ中の任意のヘテロサイクリル基は、場合により、フルオロ、クロロ、ヒドロキシ、(1-4C)アルキル及び(1-4C)アルコキシから選択される、同一または異なっていてもよい、一つ以上(たとえば1、2または3個)の置換基を保持し、及び
ここでZ中の任意のヘテロサイクリル基は、場合によりオキソ置換基を保持する;
(xx) Q1-X1は、(3R)-ピロリジン-3-イルメチル及び(3S)-ピロリジン-3-イルメチルから選択され、
ここで式:ZC(O)の前記基は、前記ピロリジニル基の前記1-位置に結合し、
Zは、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、エトキシメチル、アミノメチル、(1-4C)アルキルアミノメチル、N-[ヒドロキシ-(2-4C)アルキル]-アミノメチル、N-[メトキシ-(2-4C)アルキル]-アミノメチル、ジ-[(1-4C)アルキル]アミノメチル、N-[ヒドロキシ-(2-4C)アルキル]-N-[(1-4C)アルキル]アミノメチル、N,N-ジ-[ヒドロキシ-(2-4C)アルキル]-アミノメチル、N-[メトキシ-(2-4C)アルキル]-N-[(1-4C)アルキル]アミノメチル、ピロリジン-1-イルメチル、ピペリジノメチル、ピペラジン-1-イルメチル、モルホリノメチル、ホモピペリジン-1-イルメチル及びホモピペラジン-1-イルメチルから選択され、
ここでZ中の任意のヘテロサイクリル基は、場合により、フルオロ、クロロ、ヒドロキシ、(1-4C)アルキル及び(1-4C)アルコキシから選択される、同一または異なっていてもよい、一つ以上(たとえば1、2または3個)の置換基を保持し、及び
ここでZ中の任意のヘテロサイクリル基は、場合によりオキソ置換基を保持する;
(yy) Q1-X1は、(2R)-ピロリジン-2-イルメチル及び(2S)-ピロリジン-2-イルメチルから選択され、
ここで式:ZC(O)の前記基は、前記ピロリジニル基の前記基は、前記ピロリジニル基の前記1-位置に結合し、
Zは、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、エトキシメチル、アミノメチル、(1-4C)アルキルアミノメチル、N-[ヒドロキシ-(2-4C)アルキル]-アミノメチル、N-[メトキシ-(2-4C)アルキル]-アミノメチル、ジ-[(1-4C)アルキル]アミノメチル、N-[ヒドロキシ-(2-4C)アルキル]-N-[(1-4C)アルキル]アミノメチル、N,N-ジ-[ヒドロキシ-(2-4C)アルキル]-アミノメチル、N-[メトキシ-(2-4C)アルキル]-N-[(1-4C)アルキル]アミノメチル、ピロリジン-1-イルメチル、ピペリジノメチル、ピペラジン-1-イルメチル、モルホリノメチル、ホモピペリジン-1-イルメチル及びホモピペラジン-1-イルメチルから選択され、及び
ここでZ中の任意のヘテロサイクリル基は、場合により、フルオロ、クロロ、ヒドロキシ、(1-4C)アルキル及び(1-4C)アルコキシから選択される、同一または異なっていてもよい、一つ以上(たとえば1、2または3個)の置換基を保持し、及び
ここでZ中の任意のヘテロサイクリル基は場合により、オキソ置換基を保持する;
(zz) Q1-X1は、(2R)-ピロリジン-2-イルメチル及び(2S)-ピロリジン-2-イルメチル(特にQ1-X1は(2R)-ピロリジン-2-イルメチルである)から選択され、
式:ZC(O)の前記基は、前記ピロリジン-2-イル基の前記1-位置に結合し、
Zは、メチル、ヒドロキシメチル、アミノメチル、(1-2C)アルキルアミノメチル、ジ-[(1-2C)アルキル]アミノメチル及びピロリジン-1-イルメチルから選択され、
Z中の任意のヘテロサイクリル基は、場合により、ヒドロキシ、(1-3C)アルキル及び(1-3C)アルコキシから選択される、同一または異なっていてもよい、一つ以上(たとえば1、2または3個)の置換基を保持し、及び
Z中の任意のヘテロサイクリル基は、場合によりオキソ置換基を保持する;
(aaa) Q1-X1は、(2R)-ピロリジン-2-イルメチル及び(2S)-ピロリジン-2-イルメチル(特にQ1-X1は(2R)-ピロリジン-2-イルメチルである)から選択され、
ここで式:ZC(O)の前記基は、前記ピロリジン-2-イル基の前記1-位置に結合し、
Zは、ヒドロキシメチル、アミノメチル、(1-2C)アルキルアミノメチル、ジ-[(1-2C)アルキル]アミノメチル及びピロリジン-1-イルメチルから選択され、
ここでZまたはQ1中の任意のヘテロサイクリル基は、場合により、ヒドロキシ、(1-3C)アルキル及び(1-3C)アルコキシから選択される、同一または異なっていてもよい、一つ以上(たとえば1、2または3個)の置換基を保持し;
(bbb) Q1-X1は、(2R)-ピロリジン-2-イルメチル及び(2S)-ピロリジン-2-イルメチル(特にQ1-X1は(2R)-ピロリジン-2-イルメチルである)から選択され、
ここで式:ZC(O)の前記基は、前記ピロリジン-2-イル基の前記1-位置に結合し、
Zはメチルであり、
ここでQ1は、場合により、ヒドロキシ、(1-3C)アルキル及び(1-3C)アルコキシから選択される、同一または異なっていてもよい、一つ以上(たとえば1、2または3個)の置換基を保持する;
(ccc) Yは、ハロゲノ、シアノ、(1-6C)アルキル、(1-6C)アルコキシ及び(2-6C)アルキニルから選択される;
(ddd) Yは、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、シアノ、メチル、エチル、イソプロピル、メトキシ、エトキシ、ビニル、アリル、エチニル、1-プロピニル及び2-プロピニルから選択される;
(eee) Yは、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル及びエチニルから選択される;
(fff) Yは、ハロゲノ(特にフルオロ、クロロまたはブロモ)である;
(ggg) Yは、メチルである;
(hhh) Yは、エチニルである;
(iii) R2はそれぞれ、同一でも異なっていてもよく、ハロゲノ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、トリフルオロメチル、(1-6C)アルキル、(2-8C)アルケニル、(2-8C)アルキニル、(1-6C)アルコキシ、(1-6C)アルキルチオ、(1-6C)アルキルスルフィニル、(1-6C)アルキルスルホニル、(1-6C)アルキルアミノ、ジ-[(1-6C)アルキル]アミノ、(1-6C)アルコキシカルボニル、N-(1-6C)アルキルカルバモイル及びN,N-ジ-[(1-6C)アルキル]カルバモイルから選択される;
(jjj) R2はそれぞれ、同一でも異なっていてもよく、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、トリフルオロメチル、(1-4C)アルキル、(2-4C)アルケニル、(2-4C)アルキニル、(1-4C)アルコキシ、(1-4C)アルキルチオ、(1-4C)アルキルスルフィニル、(1-4C)アルキルスルホニル、(1-4C)アルキルアミノ、ジ-[(1-4C)アルキル]アミノ、(1-4C)アルコキシカルボニル、N-(1-4C)アルキルカルバモイル、N,N-ジ-[(1-4C)アルキル]カルバモイルから選択される;
(kkk) R2はそれぞれ、同一でも異なっていてもよく、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、(1-4C)アルキル、(2-4C)アルケニル、(2-4C)アルキニル及び(1-4C)アルコキシから選択される;
(lll) R2はそれぞれ、同一でも異なっていてもよく、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、シアノ、カルバモイル、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、メチル、エチル、イソプロピル、メトキシ、エトキシ、ビニル、アリル、エチニル、1-プロピニル、2-プロピニル、N-メチルカルバモイル、N-エチルカルバモイル及びN,N-ジメチルカルバモイルから選択される;
(mmm) R2はそれぞれ、同一でも異なっていてもよく、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、メチル、エチル、イソプロピル、メトキシ、エトキシ、ビニル、アリル、エチニル、1-プロピニル、及び2-プロピニルから選択される;
(nnn) R2はそれぞれ、同一でも異なっていてもよく、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ及びエチニルから選択される;
(ooo) R2はそれぞれ、同一でも異なっていてもよく、ハロゲノ(特にフルオロ、クロロ及びブロモ)から選択される;
(ppp) aは0、1、2または3であり、R2はそれぞれ、上記(iii)〜(ooo)のいずれかに定義の通りであり、且つ少なくとも一つのR2は、NH基に対してオルト位置にある;
(qqq) aは0、1または2であり、R2はそれぞれ、上記(iii)〜(ooo)のいずれかに定義の通りであり、且つR2はNH基に対してオルト位置にはない;
(rrr) aは1であり、R2はNH基に対してオルト位置にあり、且つハロゲノ(特にフルオロ、クロロまたはブロモ)から選択される;
(sss) aは1であり、R2はNH基に対してパラ位置にあり、且つハロゲノ(特にフルオロ、クロロまたはブロモ)から選択される;
(ttt) aは1であり、R2はアニリノ基に対して2-位置にあり、且つハロゲノ(特にフルオロ、クロロまたはブロモ、特にフルオロ)から選択され、且つYはハロゲノ(特にフルオロ、クロロまたはブロモ)である;
(uuu) aは1であり、R2はNH基に対してパラであり、且つハロゲノ(特にフルオロ、クロロまたはブロモ)から選択され、且つYはハロゲノ(特にフルオロ、クロロまたはブロモ)である;
(vvv) aは0であり、且つYは(ccc)〜(hhh)のいずれかに定義の通りであり;
(www) Yは、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、メチル、エチル、イソプロピル、メトキシ、エトキシ、ビニル、アリル、エチニル、1-プロピニル及び2-プロピニルから選択され、aは0、1、2または3であり、R2はそれぞれ、同一でも異なっていてもよく、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、シアノ、トリフルオロメチル、メチル、エチル、イソプロピル、メトキシ、エトキシ、ビニル、アリル、エチニル、1-プロピニル及び2-プロピニルから選択される;
(xxx) 式Iの前記キナゾリン環の4-位置の前記アニリンは、3-クロロ-4-フルオロアニリノ、3-クロロ-2-フルオロアニリノ、2-フルオロ-5-クロロアニリノ、3-ブロモアニリノ、3-メチルアニリノ及び3-エチニルアニリノから選択される;
(yyy) 式Iの前記キナゾリン環の4-位置の前記アニリンは、3-クロロ-2-フルオロアニリノである;及び
(zzz) 式Iの前記キナゾリン環の4-位置の前記アニリンは、3-クロロ-4-フルオロアニリノである。
mは1であり、R1は7-位置に配置され、(1-4C)アルコキシ、ヒドロキシ-(1-4C)アルコキシ及び(1-4C)アルコキシ(1-4C)アルコキシから選択される;
X1はC(R3)2であり、ここでR3はそれぞれ、同一でも異なっていてもよく、水素及び(1-4C)アルキルから選択され;
Q1は、ピロリジン-2-イル及びピロリジン-3-イルから選択され、
ここで式:ZC(O)の前記基は、Q1の1-位置に結合し、
ここでQ1は、場合により、フルオロ、クロロ、ヒドロキシ、カルバモイル、(1-4C)アルキル、(1-4C)アルコキシ、N-(1-4C)アルキルカルバモイル及びN,N-ジ-[(1-4C)アルキル]カルバモイルから選択される、同一または異なっていてもよい、一つ以上(たとえば1、2または3個)の置換基を保持し、
Q1は、場合によりオキソ置換基を保持し;
Zは、ハロゲノ-(1-2C)アルキル、ヒドロキシ-(1-2C)アルキル、(1-4C)アルコキシ-(1-2C)アルキル、アミノ-(1-2C)アルキル、(1-4C)アルキルアミノ-(1-2C)アルキル及びジ-[(1-4C)アルキル]アミノ-(1-2C)アルキルから選択されるか、
あるいはZはQ2であり、ここでQ2は、ヘテロサイクリルまたはヘテロサイクリル-(1-2C)アルキルであり、ここでQ2中の前記ヘテロサイクリルは、アゼチジン-1-イル、ピロリジン-1-イル、ピペリジノ、ピペラジン-1-イル、モルホリノ、ホモピペリジン-1-イル及びホモピペラジン-1-イルから選択され、
ここでQ2は、環窒素原子により前記(1-2C)アルキルまたはC(O)基に連結され、
ここでヘテロサイクリル環のCH2基以外の、Z基中の任意のCH2またはCH3基は、場合により、前記それぞれのCH2またはCH3基に、一種以上の(1-4C)アルキル置換基、またはシアノ、カルバモイル、(2-6C)アルケニル、(2-6C)アルキニル、N-(1-6C)アルキルカルバモイル、N,N-ジ-[(1-6C)アルキル]カルバモイル及び(2-6C)アルカノイルから選択される置換基を保持し、
ここでヘテロサイクリル環の中のCH2基以外の、Z基の中の2個の炭素原子に結合している任意のCH2または、炭素原子に結合しているCH3基は、場合により、その前記CH2またはCH3基のそれぞれの上に、一種以上のハロゲノ置換基、またはヒドロキシ、アミノ、(1-6C)アルコキシ、(1-6C)アルキルスルホニル、(1-6C)アルキルアミノ及びジ-[(1-6C)アルキル]アミノから選択される置換基を保持し、
ここでZ中の任意のヘテロサイクリル基は、場合により、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、(1-6C)アルキル、(1-6C)アルコキシ、(1-6C)アルキルスルホニル、(1-6C)アルキルアミノ、ジ-[(1-6C)アルキル]アミノ、N-(1-6C)アルキルカルバモイル、N,N-ジ-[(1-6C)アルキル]カルバモイル及び(2-6C)アルカノイルから、または式:
ここでZ中の任意のヘテロサイクリル基は場合により、1または2個のオキソ置換基を保持する;
Yは、ハロゲノ、シアノ、トリフルオロメチル、(1-6C)アルキル、(1-6C)アルコキシ及び(2-6C)アルキニルから選択され;
R2はそれぞれ、同一でも異なっていてもよく、ハロゲノ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、トリフルオロメチル、(1-6C)アルキル、(2-8C)アルケニル、(2-8C)アルキニル、(1-6C)アルコキシ、(1-6C)アルキルチオ、(1-6C)アルキルスルフィニル、(1-6C)アルキルスルホニル、(1-6C)アルキルアミノ、ジ-[(1-6C)アルキル]アミノ、(1-6C)アルコキシカルボニル、N-(1-6C)アルキルカルバモイル及びN,N-ジ-[(1-6C)アルキル]カルバモイルから選択され;及び
aは0、1またはである。
mは、1であり、R1は、7-位置に配置され、且つ(1-4C)アルコキシ、ヒドロキシ-(1-4C)アルコキシ、メトキシ-(1-4C)アルコキシ及びエトキシ-(1-4C)アルコキシ(特にR1は(1-4C)アルコキシ、特にメトキシ)から選択され;
Q1-X1は、ピロリジン-2-イルメチル及びピロリジン-3-イルメチルから選択され、
ここでQ1は、場合により、フルオロ、クロロ、ヒドロキシ、カルバモイル、(1-3C)アルキル、(1-3C)アルコキシ、N-メチルカルバモイル及びN,N-ジメチルカルバモイルから選択される、同一または異なっていてもよい、一つ以上(たとえば1、2または3個)の置換基を保持し、
ここでQ1は場合によりオキソ置換基を保持し、
ここで式:ZC(O)の前記基は、Q1の1-位置に結合し;
Zは、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、エトキシメチル、アミノメチル、(1-4C)アルキルアミノメチル、N-[ヒドロキシ-(2-4C)アルキル]-アミノメチル、N-[メトキシ-(2-4C)アルキル]-アミノメチル、ジ-[(1-4C)アルキル]アミノメチル、N-[ヒドロキシ-(2-4C)アルキル]-N-[(1-4C)アルキル]アミノメチル、N,N-ジ-[ヒドロキシ-(2-4C)アルキル]-アミノメチル、N-[メトキシ-(2-4C)アルキル]-N-[(1-4C)アルキル]アミノメチル、ピロリジン-1-イルメチル、ピペリジノメチル、ピペラジン-1-イルメチル及びモルホリノメチルから選択され、
ここでZ中の任意のヘテロサイクリル基は、場合により、フルオロ、クロロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、(1-4C)アルキル、(1-4C)アルコキシ、(1-4C)アルキルアミノ、ジ-[(1-4C)アルキル]アミノ、N-(1-4C)アルキルカルバモイル、N,N-ジ-[(1-4C)アルキル]カルバモイル、アセチル、プロピオニル、2-フルオロエチル、2-ヒドロキシエチル、2-メトキシエチル、シアノメチル、ヒドロキシアセチル、アミノアセチル、メチルアミノアセチル、エチルアミノアセチル、ジメチルアミノアセチル、N-メチルN-エチルアミノアセチル及びフルオロアセチルから選択される、同一または異なっていてもよい、一つ以上(たとえば1、2または3個)の置換基を保持し、
ここでZ中の任意のヘテロサイクリル基は、場合によりオキソ置換基を保持し;
Yは、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、シアノ、トリフルオロメチル、メチル、エチル、イソプロピル、メトキシ、エトキシ、ビニル、アリル、エチニル、1-プロピニル及び2-プロピニルから選択され;
R2はそれぞれ、同一または異なっていてもよく、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、(1-4C)アルキル、(2-4C)アルキニル及び(1-4C)アルコキシから選択され;及び
aは0、1または2(特に0または1)である。
mは1であり、R1は7-位置に配置され、且つ(1-4C)アルコキシ、ヒドロキシ-(1-4C)アルコキシ、メトキシ-(1-4C)アルコキシ及びエトキシ-(1-4C)アルコキシ(特にR1は(1-4C)アルコキシ、特にメトキシ)から選択され;
Q1-X1は、ピロリジン-2-イルメチル及びピロリジン-3-イルメチルから選択され、
ここでQ1は、場合により、ヒドロキシ及び(1-3C)アルコキシから選択される、同一または異なっていてもよい、一つ以上(たとえば1、2または3個)の置換基を保持し、
ここでQ1は場合によりオキソ置換基を保持し、
ここで式:ZC(O)の前記基は、Q1の1-位置で結合し、
Zは、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、エトキシメチル、アミノメチル、(1-4C)アルキルアミノメチル、N-[ヒドロキシ-(2-4C)アルキル]-アミノメチル、N-[メトキシ-(2-4C)アルキル]-アミノメチル、ジ-[(1-4C)アルキル]アミノメチル、N-[ヒドロキシ-(2-4C)アルキル]-N-[(1-4C)アルキル]アミノメチル、N,N-ジ-[ヒドロキシ-(2-4C)アルキル]-アミノメチル、N-[メトキシ-(2-4C)アルキル]-N-[(1-4C)アルキル]アミノメチル、ピロリジン-1-イルメチル、ピペリジノメチル、ピペラジン-1-イルメチル及びモルホリノメチルから選択され、
ここでZ中の任意のヘテロサイクリル基は、場合により、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、(1-4C)アルキル、(1-4C)アルコキシ、(1-4C)アルキルアミノ、ジ-[(1-4C)アルキル]アミノ、N-(1-4C)アルキルカルバモイル及びN,N-ジ-[(1-4C)アルキル]カルバモイルから選択される、同一または異なっていてもよい、一つ以上(たとえば1、2または3個)の置換基を保持し、
ここでZ中の任意のヘテロサイクリル基は場合によりオキソ置換基を保持し;
Yは、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、メチル、メトキシ及びエチニルから選択され;
R2はそれぞれ、同一または異なっていてもよく、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ及びエチニルから選択され;及び
aは0、1または2(特に0または1)である。
mは1であり、R1は7-位置に配置され、且つ(1-4C)アルコキシ、ヒドロキシ-(1-4C)アルコキシ、メトキシ-(1-4C)アルコキシ及びエトキシ-(1-4C)アルコキシ(特にR1は(1-4C)アルコキシ、2-ヒドロキシエトキシまたは2-メトキシエトキシ、特にR1はメトキシである)から選択され;
Q1-X1は、ピロリジン-2-イルメチルであり、
ここでQ1は、場合により、ヒドロキシ及び(1-3C)アルコキシから選択される、同一または異なっていてもよい、一つ以上(たとえば1、2または3個)の置換期を保持し、
ここでQ1は場合によりオキソ置換基を保持し、
ここで式:ZC(O)の前記基は、Q1の1-位置に結合し;
Zは、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、アミノメチル、メチルアミノメチル、ジ-メチルアミノメチル、ピロリジン-1-イルメチル、ピペリジノメチル及びモルホリノメチル(特にZは、ヒドロキシメチル、アミノメチル、メチルアミノメチル、ジ-メチルアミノメチル及びピロリジン-1-イルメチルから選択される)から選択され、
ここでZ中の任意のヘテロサイクリル基は、場合により、ヒドロキシ、アミノ、メチル、エチル、メトキシ、メチルアミノ及びジ-メチルアミノから選択される、同一または異なっていてもよい、1または2個の置換基を保持する;
Yはハロゲノ(特に、フルオロ、クロロまたはブロモ)であり;
R2はそれぞれ、同一または異なっていてもよく、ハロゲノ(特にフルオロ、クロロまたはブロモ)から選択され;及び
aは、0、1または2(特に0または1である)である。
mは1であり、R1は7-位置に配置され、且つ(1-4C)アルコキシ、ヒドロキシ-(1-4C)アルコキシ、(1-4C)アルコキシ-(1-4C)アルコキシ(特にR1は(1-4C)アルコキシ-(1-4C)アルコキシまたは(1-4C)アルコキシ、特にR1はメトキシ、2-メトキシエトキシまたは2-エトキシエトキシ)から選択され;
Q1-X1は、ピロリジン-2-イルメチルから選択され、
ここでQ1は場合により、ヒドロキシ、(1-3C)アルキル、(1-3C)アルコキシ、ヒドロキシ-(1-3C)アルコキシ及び(1-3C)アルコキシ-(1-3C)アルコキシから選択される、同一または異なっていてもよい、一つ以上(たとえば1、2または3個)の置換基を保持し;
ここでQ1は場合によりオキソ置換基を保持し、
ここで式:ZC(O)の前記基は、Q1の1-位置に結合し、
Zは、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、アミノメチル、(1-4C)アルキルアミノメチル、N-[ヒドロキシ-(2-4C)アルキル]-アミノメチル、N-[メトキシ-(2-4C)アルキル]-アミノメチル、ジ-[(1-4C)アルキル]アミノメチル、N-[ヒドロキシ-(2-4C)アルキル]-N-[(1-4C)アルキル]アミノメチル、N,N-ジ-[ヒドロキシ-(2-4C)アルキル]-アミノメチル、N-[メトキシ-(2-4C)アルキル]-N-[(1-4C)アルキル]アミノメチル、ピロリジン-1-イルメチル、ピペリジノメチル、ピペラジン-1-イルメチル及びモルホリノメチルから選択され、
ここでZ中の任意のヘテロサイクリル基は、場合により、ハロゲノ(たとえばフルオロまたはクロロ)、ヒドロキシ、(1-4C)アルキル及び(1-4C)アルコキシから選択される、同一または異なっていてもよい、一つ以上(たとえば1、2または3個)の置換基を保持し、ここでZ中の任意のヘテロサイクリル基は場合によりオキソ置換基を保持し;
Yは、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、メチル、メトキシ及びエチニルから選択され;
R2はそれぞれ、同一または異なっていてもよく、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ及びエチニルから選択され;及び
aは0、1または2(特に0または1である)である。
mは1であり、R1は7-位置に配置され、且つ(1-4C)アルコキシ、2-ヒドロキシエトキシ及び2-メトキシエトキシ(特にR1はメトキシである)から選択され;
Q1-X1は(2R)-ピロリジン-2-イルメチルであり、
ここで式:ZC(O)の前記基は、前記ピロリジニル基の1-位置に結合し、
Zは、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、エトキシメチル、アミノメチル、(1-4C)アルキルアミノメチル、N-[ヒドロキシ-(2-4C)アルキル]-アミノメチル、N-[メトキシ-(2-4C)アルキル]-アミノメチル、ジ-[(1-4C)アルキル]アミノメチル、N-[ヒドロキシ-(2-4C)アルキル]-N-[(1-4C)アルキル]アミノメチル、N,N-ジ-[ヒドロキシ-(2-4C)アルキル]-アミノメチル、N-[メトキシ-(2-4C)アルキル]-N-[(1-4C)アルキル]アミノメチル、ピロリジン-1-イルメチル、ピペリジノメチル、ピペラジン-1-イルメチル、モルホリノメチル、ホモピペリジン-1-イルメチル及びホモピペラジン-1-イルメチルから選択され、
ここでZ中の任意のヘテロサイクリル基は、場合により、フルオロ、クロロ、ヒドロキシ、(1-4C)アルキル及び(1-4C)アルコキシから選択される、同一または異なっていてもよい、一つ以上(たとえば1、2または3個)の置換基を保持し、
ここでZ中の任意のヘテロサイクリル基は場合によりオキソ置換基を保持し;
Yは、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、メチル、エチル、イソプロピル、メトキシ、エトキシ、ビニル、アリル、エチニル、1-プロピニル及び2-プロピニル(特にYはフルオロ、クロロ及びブロモから選択される)から選択され;
R2はそれぞれ、同一または異なっていてもよく、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、(1-4C)アルキル、(2-4C)アルキニル及び(1-4C)アルコキシ(特にR2はそれぞれ、同一または異なっていてもよく、フルオロ、クロロ及びブロモから選択される)から選択され;及び
aは0、1または2(特に0または1)である。
mは1であり、R1は7-位置に配置され、且つ(1-4C)アルコキシ、2-ヒドロキシエトキシ及び2-メトキシエトキシ(特にR1はメトキシである)から選択され;
Q1-X1は(2S)-ピロリジン-2-イルメチルであり、
ここで式:ZC(O)の前記基は、ピロリジニル基の1-位置に結合し、
Zは、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、エトキシメチル、アミノメチル、(1-4C)アルキルアミノメチル、N-[ヒドロキシ-(2-4C)アルキル]-アミノメチル、N-[メトキシ-(2-4C)アルキル]-アミノメチル、ジ-[(1-4C)アルキル]アミノメチル、N-[ヒドロキシ-(2-4C)アルキル]-N-[(1-4C)アルキル]アミノメチル、N,N-ジ-[ヒドロキシ-(2-4C)アルキル]-アミノメチル、N-[メトキシ-(2-4C)アルキル]-N-[(1-4C)アルキル]アミノメチル、ピロリジン-1-イルメチル、ピペリジノメチル、ピペラジン-1-イルメチル、モルホリノメチル、ホモピペリジン-1-イルメチル及びホモピペラジン-1-イルメチルから選択され、
ここでZ中の任意のヘテロサイクリル基は場合により、フルオロ、クロロ、ヒドロキシ、(1-4C)アルキル及び(1-4C)アルコキシから選択される、同一または異なっていてもよい、一つ以上(たとえば1、2または3個)の置換基を保持し、
ここでZ中の任意のヘテロサイクリル基は場合によりオキソ置換基を保持し;
Yは、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、メチル、エチル、イソプロピル、メトキシ、エトキシ、ビニル、アリル、エチニル、1-プロピニル及び2-プロピニル(特にYは、フルオロ、クロロ及びブロモから選択される)から選択され;
R2はそれぞれ、同一または異なっていてもよく、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、(1-4C)アルキル、(2-4C)アルキニル及び(1-4C)アルコキシ(特にR2はそれぞれ、同一または異なっていてもよく、フルオロ、クロロ及びブロモから選択される)から選択され;及び
aは0、1または2(特に0または1)である。
mは1であり、R1は7-位置に配置され、且つ(1-4C)アルコキシ、2-ヒドロキシエトキシ及び2-メトキシエトキシ(特にR1はメトキシである)から選択され;
Q1-X1は、(3R)-ピロリジン-3-イルメチル及び(3S)-ピロリジン-3-イルメチルから選択され、
ここで式:ZC(O)の前記基は、前記ピロリジニル基の1-位置に結合し、
Zは、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、エトキシメチル、アミノメチル、(1-4C)アルキルアミノメチル、N-[ヒドロキシ-(2-4C)アルキル]-アミノメチル、N-[メトキシ-(2-4C)アルキル]-アミノメチル、ジ-[(1-4C)アルキル]アミノメチル、N-[ヒドロキシ-(2-4C)アルキル]-N-[(1-4C)アルキル]アミノメチル、N,N-ジ-[ヒドロキシ-(2-4C)アルキル]-アミノメチル、N-[メトキシ-(2-4C)アルキル]-N-[(1-4C)アルキル]アミノメチル、ピロリジン-1-イルメチル、ピペリジノメチル、ピペラジン-1-イルメチル、モルホリノメチル、ホモピペリジン-1-イルメチル及びホモピペラジン-1-イルメチルから選択され、
Z中の任意のヘテロサイクリル基は、場合により、フルオロ、クロロ、ヒドロキシ、(1-4C)アルキル及び(1-4C)アルコキシから選択される、同一でも異なっていてもよい、一つ以上(たとえば1、2または3個)の置換基を保持し、
ここでZ基中の任意のヘテロサイクリル基は、場合によりオキソ置換基を保持し;
Yは、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、メチル、エチル、イソプロピル、メトキシ、エトキシ、ビニル、アリル、エチニル、1-プロピニル及び2-プロピニル(特にYは、フルオロ、クロロ及びブロモから選択される)から選択され;
R2はそれぞれ、同一でも異なっていてもよく、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、(1-4C)アルキル、(2-4C)アルキニル及び(1-4C)アルコキシ(特にR2はそれぞれ、同一でも異なっていてもよく、フルオロ、クロロ及びブロモから選択される)から選択され;及び
aは0、1または2(特に0または1である)である。
R11は、水素、ヒドロキシ、(1-4C)アルキル、(1-4C)アルコキシ、ヒドロキシ-(1-4C)アルキル、(1-4C)アルコキシ-(1-4C)アルキル、ヒドロキシ-(1-4C)アルコキシ及び(1-4C)アルコキシ-(1-4C)アルコキシから選択され;
Z1は、(1-2C)アルキル、ヒドロキシ-(1-2C)アルキル、(1-2C)アルコキシ-(1-2C)アルキル、アミノ-(1-2C)アルキル、(1-4C)アルキルアミノ-(1-2C)アルキル及びジ-[(1-4C)アルキル]アミノ-(1-2C)アルキルから選択されるか;または
Z1はQ2であり、ここでQ2はピロリジニル-(1-2C)アルキルであり(特にピロリジン-1-イル-(1-2C)アルキル);
ここでZ1中の任意のピロリジニル基は、フルオロ、クロロ、ヒドロキシ、(1-3C)アルキル、(1-3C)アルコキシから、または式:
ここでX2は、直接結合であるか、またはOであり、R4は、ハロゲノ-(1-3C)アルキル、ヒドロキシ-(1-3C)アルキルまたは(1-3C)アルコキシ-(1-3C)アルキルであり;
ここでZ1中の任意のピロリジニル基は、場合によりオキソ置換基を保持し;
Y1は、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、メチル、エチル、イソプロピル、メトキシ、エトキシ、ビニル、アリル、エチニル、1-プロピニル及び2-プロピニルから選択され(特にY1は、フルオロ、クロロ、ブロモ及びエチニルから選択される);
R2aはそれぞれ、同一でも異なっていてもよく、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、(1-4C)アルキル、(2-4C)アルキニル及び(1-4C)アルコキシから選択され(特に、R2aはそれぞれ、同一でも異なっていてもよく、フルオロ、クロロ及びブロモから選択される);及び
aは0、1または2である(特に0または1である)。
Z1はQ2であり、ここでQ2はピロリジニル(1-2C)アルキル(特にピロリジン-1-イル-(1-2C)アルキル))であり、
ここでZ1中の前記ピロリジニル基は、場合により、フルオロ、クロロ、ヒドロキシ、(1-3C)アルキル、(1-3C)アルコキシから、または式:
ここでZ1中の任意のピロリジニル基は場合によりオキソ置換基を保持し;ここでR1a、m、R11、Z1、Y1、R2a及びaは上記定義通りである。
mは1であり、R1aは、メトキシ、エトキシ、2-ヒドロキシエトキシ、2-メトキシエトキシ及び2-エトキシエトキシから選択され;
R11は、水素、ヒドロキシまたはメトキシ(特に水素またはヒドロキシ)から選択され;
Z1は、メチル、ヒドロキシメチル、アミノメチル、メチルアミノメチル、ジメチルアミノメチル及びピロリジン-1-イルメチルから選択され(特に、Z1は、メチル、ヒドロキシメチル、ジメチルアミノメチル及びピロリジン-1-イルメチルから選択される);
Y1は、フルオロ、クロロ、ブロモ及びエチニルから選択され(特に、Y1はフルオロまたはクロロである);
R2aは、フルオロ、クロロ及びブロモから選択される(特に、R2aは、フルオロまたはクロロである);及び
aは、0または1である。
mは1であり、R1aは、メトキシ、エトキシ、2-ヒドロキシエトキシ、2-メトキシエトキシ及び2-エトキシエトキシから選択され(特に、R1aは、メトキシ、及び2-エトキシエトキシから選択される);
R11は、水素またはヒドロキシから選択され;
Z1は、メチルまたはヒドロキシメチルから選択され;
Y1は、フルオロ、クロロ、ブロモ及びエチニルから選択され(特に、Y1は、フルオロまたはクロロである);
R2aは、フルオロ、クロロ及びブロモから選択され(特に、R2aは、フルオロまたはクロロである);及び
aは0または1である。
本発明の特定の化合物は、たとえば、
2-{(2R)-2-[({4-[3-クロロ-4-フルオロアニリノ]-7-メトキシキナゾリン-5-イル}オキシ)メチル]ピロリジン-1-イル}-2-オキソエタノール;
N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-5-({(2R)-1-[(ジメチルアミノ)アセチル]ピロリジン-2-イル}メトキシ)-7-メトキシキナゾリン-4-アミン;
N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-7-メトキシ-5-{[(2S)-1-(ピロリジン-1-イルアセチル)ピロリジン-2-イル]メトキシ}キナゾリン-4-アミン;
(3S,5S)-5-[({4-[3-クロロ-4-フルオロアニリノ]-7-メトキシキナゾリン-5-イル}オキシ)メチル]-1-(N,N-ジメチルグリシル)ピロリジン-3-オール;
(3S,5R)-5-[({4-[3-クロロ-4-フルオロアニリノ]-7-メトキシキナゾリン-5-イル}オキシ)メチル]-1-グリコイルピロリジン-3-オール;
(3R,5R)-5-[({4-[3-クロロ-4-フルオロアニリノ]-7-メトキシキナゾリン-5-イル}オキシ)メチル]-1-グリコロイルピロリジン-3-オール;
(3R,5R)-5-[({4-[3-クロロ-4-フルオロアニリノ]-7-メトキシキナゾリン-5-イル}オキシ)-メチル]-1-(N,N-ジメチルグリシル)ピロリジン-3-オール;
(3S,5R)-1-アセチル-5-[({4-[3-クロロ-4-フルオロアニリノ]-7-メトキシキナゾリン-5-イル}オキシ)メチル]ピロリジン-3-オール;
2-[(2R)-2-({[4-[3-クロロ-4-フルオロアニリノ]-7-(2-ヒドロキシエトキシ)キナゾリン-5-イル]オキシ}メチル)ピロリジン-1-イル]-2-オキソエタノール;
2-[(2R)-2-({[4-[3-クロロ-4-フルオロアニリノ]-7-(2-エトキシエトキシ)キナゾリン-5-イル]オキシ}メチル)ピロリジン-1-イル]-2-オキソエタノール;
2-{(2R)-2-[({4-[3-クロロ-4-フルオロアニリノ]-7-エトキシキナゾリン-5-イル}オキシ)メチル]-ピロリジン-1-イル}-2-オキソエタノール;及び
N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-7-メトキシ-5-{[(2R)-1-(メトキシアセチル)ピロリジン-2-イル]メトキシ}キナゾリン-4-アミンから選択される式Iのキナゾリン誘導体またはその医薬的に許容可能な塩である。
2-{(2R)-2-[({4-[3-クロロ-4-フルオロアニリノ]-7-メトキシキナゾリン-5-イル}オキシ)メチル]ピロリジン-1-イル}-2-オキソエタノール;
N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-5-({(2R)-1-[(ジメチルアミノ)アセチル]ピロリジン-2-イル}メトキシ)-7-メトキシキナゾリン-4-アミン;及び
N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-7-メトキシ-5-{[(2S)-1-(ピロリジン-1-イルアセチル)ピロリジン-2-イル]メトキシ}キナゾリン-4-アミンから選択される式Iのキナゾリン誘導体またはその医薬的に許容可能な塩である。
好適な塩基の存在下、式II:
プロセス(b):
式I{式中、Zは、アミノ-(1-4C)アルキル、(1-4C)アルキルアミノ-(1-4C)アルキル、ジ-[(1-4C)アルキル]アミノ-(1-4C)アルキルから選択されるか、または
ZはQ2であり、ここでQ2は、ヘテロサイクリル-(1-4C)アルキルであり、ここでQ2中のヘテロサイクリルは、少なくとも1個の窒素ヘテロ原子と、場合により酸素、窒素及び硫黄から選択される1または2個のさらなるヘテロ原子を含有し、ここでQ2は、環窒素原子により結合している}のこれらの化合物の合成に関しては、
式III:
プロセス(c):
式I{式中、R1はヒドロキシ基である}の化合物の製造に関しては、式I{式中、R1は(1-6C)アルコキシである}のキナゾリン誘導体の開裂;または
プロセス(d):
式I{式中、mは1であり、R1は場合により置換された(1-6C)アルコキシ、場合により置換された(2-6C)アルケニルオキシ、場合により置換された(2-6C)アルキニルオキシまたは式:
プロセス(e):
式I{式中、mは1であり、R1は場合により置換された(1-6C)アルコキシ、場合により置換された(2-6C)アルケニルオキシ、場合により置換された(2-6C)アルキニルオキシまたは式:
(i)式Iのキナゾリン誘導体を式Iのもう一つのキナゾリン誘導体に転換させる;
(ii)慣用法により存在する全ての保護基を除去する;
(iii)医薬的に許容可能な塩を形成する。
プロセス(a)
このカップリング反応は、好都合には、好適なカップリング剤、たとえばカルボジイミド、または好適なペプチドカップリング剤、たとえばO-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロ-ホスフェートまたは4-(4,6-ジメトキシ[1.3.5]トリアジン-2-イル)-4-メチルモルホリニウムクロリド、またはカルボジイミド、たとえばジシクロヘキシルカルボジイミドの存在下、場合によりジメチルアミノピリジン若しくは4-ピロリジノピリジンなどの触媒の存在下で実施する。
Lは好適な置換可能な基である;
Rは、場合により置換された(1-6C)アルキルである;
Pgは保護基である;及び
R2、X1、Y、Q1、Z及びaは、必要により全ての官能基を保護し、特定の反応段階の後、または反応スキーム1の終了時のいずれかで全ての保護基を除去して、式IIの化合物を与える以外には、上記定義の意味のいずれかである。
Lにより表される好適な置換可能な基(displaceable group)としては、たとえばハロゲノまたはスルホニルオキシ基が挙げられ、たとえばフルオロ、クロロ、メチルスルホニルオキシまたはトルエン-4-スルホニルオキシ基がある。特別な基Lは、フルオロまたはクロロであり、特にフルオロである。
この反応は好都合には、酸の存在下で実施する。好適な酸としては、たとえば塩化水素ガス(好都合には、ジエチルエーテルまたはジオキサンに溶解させる)または塩酸が挙げられる。
あるいは、このキナゾリン誘導体は、酸も塩基も存在しないで、アニリンと反応させることができる。この反応では、クロロ離脱基の置換によって、塩酸がin-situで形成して、反応を自触媒する。
前記キナゾリンと式ROHのアルコールとの反応用の好適な塩基としては、たとえば強力な非求核性塩基、たとえばアルカリ金属の水素化物、たとえば水素化ナトリウム、アルカリ金属アミド、たとえばリチウムジ-イソプロピルアミド(LDA)、またはアルカリ金属のアルコキシド、たとえばカリウムtert-ブトキシド若しくはナトリウムtert-ブトキシドが挙げられる。
この(1-6C)アルコキシ基の開裂は、反応スキーム1に示されているように、ピリジン塩酸塩との反応などにより、以下のプロセス(c)に関して記載したものと同様の手順を使用して実施することができる。
Mitsunobu条件下でのカップリング反応。Mitsunobuカップリング反応を使用するアルコールのカップリングは当業界で公知であり、その詳細は、たとえばTet. Letts.,31巻、699頁、(1990年);The Mitsunobu Reaction、D.L.Hughes、Organic Reactions、1992年、第42巻、335-656頁及びProgress in the Mitsunobu Reaction、D.L.Hughes、Organic Preparations and Procedures International、1996年、28巻、127-164頁に記載されている。たとえば好適なMitsunobu条件としては、好適な三級ホスフィン及びジ-アルキルアゾジカルボキシレートの存在下、好都合には、好適な有機溶媒の存在下における反応が挙げられる。好適な三級ホスフィンとしては、たとえばトリ-n-ブチルホスフィンまたはトリ-フェニルホスフィン(表示)が挙げられる。好適なジ-アルキルアゾジカルボキシレートとしては、たとえばジエチルアゾジカルボキシレート(DEAD)またはジ-tert-ブチルアゾジカルボキシレート(DTAD、反応スキーム1に表示)が挙げられる。好都合には、この反応は、有機溶媒、たとえば塩化メチレンなどのハロゲン化溶媒、またはテトラヒドロフランなどのエーテル中で実施する。この反応は好適には、0〜60℃の範囲の温度、好適には周囲温度で実施する。
L1は、プロセス(d)に関して以下に定義するように好適な置換可能な基である;
Pgは、反応スキーム1に関して上記定義の好適なアミン保護基である;
Pg1は、好適なヒドロキシ保護基である;及び
R1、R2、X1、Y、Q1、Z及びaは、必要により全ての官能基を保護し、特定の反応段階の後、または反応スキーム1の終了時のいずれかで全ての保護基を除去して、式IIの化合物を与える以外には、上記定義の意味のいずれかをもつ。
Pg1は、好適なヒドロキシ保護基、たとえばアリル-低級アルキル基、たとえばベンジルである。この保護基Pg1は、当業界で公知の標準的な方法により除去することができる。たとえばPg1がベンジルであるとき、この保護基は、水素化によって除去することができる。好適な水素化条件は、公知であり、たとえばパラジウム触媒の存在下における水素化がある。
本明細書中で記載のプロセス(d)で使用するのと同様の条件下で実施した。
この保護基Pgは、標準的な条件、たとえばPgがtert-ブトキシカルボニルであるとき、トリフルオロ酢酸との処理により除去することができる。
式IIのキナゾリンのL1により表される好適な置換可能な基としては、ハロゲノ、またはスルホニルオキシ基、たとえばクロロ若しくはブロモ、メタンスルホニルオキシ若しくはトルエンスルホニルオキシ、特にハロゲノ、たとえばクロロが挙げられる。この反応は、好適には、好適な不活性溶媒または希釈剤、たとえばジクロロメタンなどの塩素化溶媒、またはN,N-ジメチルホルムアミドなどの両性非プロトン性溶媒などのプロセス(a)に関して上記した(単数または複数種類の)溶媒または(単数または複数種類の)希釈剤の存在下で実施する。好適には、本反応は、0〜180℃の温度、特に20℃〜溶媒/希釈剤の還流温度で実施する。
式IIIのキナゾリンは、慣用法により得ることができる。たとえば式III(式中、mは1であり、R1は(1-6C)アルコキシであり、7-位置に配置されている)の化合物は、反応スキーム2に記載のように製造することができる。
L1及びL2は、置換可能な基である;
Rは、(1-6C)アルキルである;及び
R2、X1、Y、Q1、Z1及びaは、必要により全ての官能基を保護し、特定の反応段階の後、または反応スキーム1の終了時のいずれかで全ての保護基を除去して、式IIIの化合物を与える以外には、上記定義の意味のいずれかをもつ。
この開裂反応は、変換(transformation)等に関して公知の多くの方法のいずれかを使用して実施することができる。式I(式中、R1は(1-6C)アルコキシ基である)の化合物の開裂反応は、たとえば、ナトリウムエタンチオレートなどのアルカリ金属(1-6C)アルキルスルフィドとキナゾリン誘導体との処理により、またはリチウムジフェニルホスフィドなどのアルカリ金属ジアリールホスファイドとの処理により実施することができる。あるいは、この開裂反応は、たとえば三臭化ホウ素などのホウ素若しくはアルミニウムトリハライドとのキナゾリン誘導体の処理により、またはトリフルオロ酢酸などの有機若しくは無機酸との反応により、好都合に実施することができる。そのような反応は、上記定義の好適な不活性溶媒または希釈剤の存在下で実施することができる。好ましい開裂反応は、式Iのキナゾリン誘導体とピリジン塩酸塩との処理である。この開裂反応は、10〜150℃、たとえば25〜80℃の範囲の温度で好適に実施する。
L1によって表される好適な置換可能な基は、プロセス(b)に関して上記定義のものであり、たとえばクロロまたはブロモなどである。好適な塩基は、プロセス(a)に関して上記定義のものであり、たとえばアルカリまたはアルカリ土類金属の炭酸塩、たとえば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸カルシウムがある。この反応は、好適にはプロセス(b)に関して上記の溶媒の存在下、同様の条件下で実施する。
あるいは、式IVの化合物は、反応スキーム3に記載のように製造することができる。
Pg及びPg2は、好適なアミン保護基である;
Pg1は、好適なヒドロキシ保護基である;
L2は、好適な置換可能な基、たとえばクロロなどのハロゲノである;及び
R1、R2、X1、Y、Q1、Z及びaは、必要により全ての官能基を保護し、特定の反応段階の後、または反応スキーム3の終了時のいずれかで全ての保護基を除去して、式IVの化合物を与える以外には、上記定義の意味のいずれかをもつ。
Pg1により表される好適なヒドロキシ保護基は、ベンジルなどの反応スキーム1aに関して上記定義のものである。
好適には、このカップリング反応は、反応スキーム1の段階(iv)に記載のものと類似の手順を使用して、Mitsunobu条件下で実施する。
上記の如く、本発明に従った化合物の幾つかは一つ以上のキラル中心を含むことがあるので、立体異性体(たとえばQ1はピロリジン-2-イルであるとき)として存在することができる。立体異性体は、クロマトグラフィーまたは分別晶出などの慣用法により分割することができる。エナンチオマーは、分別晶出、分割またはHPLCなどによりラセミ化合物の分割により単離することができる。ジアステレオマーは、分別晶出、HPLCまたはフラッシュクロマトグラフィーなどにより、ジアステレオマーの種々の物理特性に基づく分離により単離することができる。あるいは、特定の立体異性体は、ラセミ化もエピマー化も受けない条件下でキラル出発物質からキラル合成により、またはキラル試薬との誘導体形成によって製造することができる。具体的な立体異性体を単離するとき、他の立体異性体20重量%未満、特に10重量%未満、さらには5重量%未満を含有する、実質的に他の立体異性体を含まずに単離するのが好ましい。
以下のアッセイは、erbB-チロシンキナーゼの阻害剤として、KB細胞(ヒト-鼻-咽頭ガン細胞:human naso-pharangeal carcinoma cells)及びH16N-2細胞のin-vitro阻害剤として、並びにLoVo細胞(直腸結腸の腺ガン)の異種移植片のヌードマウスにおける成長のin-vivo阻害剤として、本発明の化合物の効果を測定するために使用することができる。
この試験は、EGFRチロシンキナーゼ酵素によりポリペプチド基質を含有するチロシンのリン酸化反応を阻害する試験化合物の能力を測定する。
このアッセイは、KB細胞(ヒト-鼻-咽頭ガン、the American Type Culture Collection(ATCC)製)のEGF誘発増殖を阻害する試験化合物の能力を測定する。
このアッセイは、H16N-2細胞のヘレグリン(heregulin)βまたはEGF誘発増殖を阻害する試験化合物の能力を測定する。EGFまたはヘレグリンβ(Ram,G.R.及びEthier,S.P.(1996年)、Cell Growth and Differentiation、7巻、551-561頁)による刺激に対する増殖様式におけるこれらの非-新生物上皮細胞の応答は、ヒト乳房組織(Band,V.及びSager,R.、Tumour progression in breast cancer. In:J.S.Rhim及びA.Dritschilo編、Neoplastic Transformation in human Cell Culture、169-178頁、Clifton,NJ:Humana Press、1991年)であり、the Dana-Farber Cancer Institute、44 Binney Street、Boston、Massachusetts 02115から入手した。
この免疫蛍光検査法終点アッセイ(immunofluorescence end point assay)では、標準的な方法を使用して完全長erbB2遺伝子でMCF7細胞をトランスフェクトすることによって生成したMCF7(乳ガン)由来細胞系のリン酸化反応を阻害して、完全長野生株erbB2蛋白質(以後「クローン24細胞)という)を過剰発現する細胞系を与える試験化合物の能力を測定する。
このアッセイは、雌のスイス無胸腺マウス(Alderley Park、nu/nu遺伝子型)におけるLoVo腫瘍(ATCCより入手した直腸結腸腺癌)の成長を阻害する試験化合物の能力を測定する。
試験(b):IC50範囲、たとえば、0.001〜10μM;
試験(c):IC50範囲、たとえば、0.001〜10μM;
試験(d):IC50範囲、たとえば、0.001〜10μM;
試験(e):活性範囲、たとえば、1〜200mg/kg/日。
かくして、本発明のこの側面に従って、ヒトなどの温血動物において抗-増殖作用を生み出すのに使用する薬剤の製造における、上記定義の式Iのキナゾリン誘導体、またはその医薬的に許容可能な塩の使用を提供する。
上記定義の抗-増殖的処置は、単独治療として、または本発明のキナゾリン誘導体、慣用の外科手術または放射線治療若しくは化学療法に加えて適用することができる。そのような化学療法としては、以下の抗腫瘍剤のカテゴリーの一つ以上を含む。
(ii) 細胞増殖抑制薬、たとえば抗エストロゲン薬(antioestrogen)(たとえば、タモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェン及びヨードキシフェン);エストロゲン受容体ダウンレギュレーター(たとえば、フルベストラント:fulvestrant);抗男性ホルモン(たとえば、ビカルタミド、フルタミド、ニルタミド及びシプロテロンアセテート)、LHRHアンタゴニストまたはLHRHアゴニスト(たとえばゴセレリン、リューロプロレリン及びブセレリン)、プロゲストゲン(たとえばメゲストロールアセテート)、アロマターゼ阻害剤(たとえばアナストロゾール、レトラゾール、ボラゾール及びエキセメスタン)並びに5α-レダクターゼの阻害剤、たとえばフィナステリド;
(iii) 癌細胞侵入を阻害する薬剤(マリマスタットなどのたとえばメタロプロテイナーゼ阻害剤及びウロキナーゼ・プラスミノーゲン・アクチベーター受容体機能の阻害剤);
(iv) 成長因子機能の阻害剤、たとえばそのような阻害剤としては、成長因子抗体、成長因子レセプター抗体、(たとえば抗-errb抗体トラストウズマブ:anti-errb2 antibody trastuzumab[Herceptin(商標)]及び抗-erbb1抗体セツキシマブ:anti-erbb1 antibody cetuximab[C225]、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤及びセリン/トレオニン阻害剤、たとえば上皮成長因子ファミリーの阻害剤[たとえばEGFRファミリーチロシンキナーゼ阻害剤N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-7-メトキシ-6-(3-モルホリノプロポキシ)キナゾリン-4-アミン(ゲフィチニブ:gefitinib、AZP1839)、N-(3-エチニルフェニル)-6,7-ビス(2-メトキシエトキシ)キナゾリン-4-アミン(エルロチニブ:erlotinib、OSI-774)及び6-アクリルアミド-N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-7-(3-モルホリノプロポキシ)キナゾリン-4-アミン(CI1033)]、たとえば血小板由来の成長因子ファミリーの阻害剤並びに肝実質細胞成長因子ファミリーの阻害剤;
(v) 抗血管新生薬、たとえば血管内皮成長因子の作用を阻害するもの(たとえば、抗-血管内皮細胞成長因子抗体ベバチズマブ:bevacizumab[Avastin(商標)]、PCT国際公開第WO97/22596号、WO97/30035号、WO97/32856号及びWO98/13354号に開示の化合物)、及び他の機序によるもの(たとえば、リノミド、インテグリンαvβ3機能の阻害剤及びアンギオスタチン);
(vi) コンブレスタチン(Conbrestatin)A4などの血管損傷性薬剤(vascular damaging agent)、並びにたとえばPCT国際公開第WO99/02166号、同第WO00/40529号、同第WO00/41669号、同第WO01/92224号、同第WO02/04434号及び同第WO02/08213号に開示の化合物;
(vii) アンチセンス治療(antisense therapy)、たとえばISIS2503、アンチ-rasアンチセンスなどの上記ターゲットを対象とするようなもの;
(viii) 遺伝治療アプローチ、たとえば異常p53または異常BRCA1またはBRCA2、GDEPT(遺伝子誘導酵素プロドラッグ治療:gene-directed enzyme pro-drug therapy)アプローチ、たとえばシトシンデアミナーゼ、チミジンキナーゼまたは細菌ニトロレダクターゼ酵素を使用するようなもの、及びマルチドラッグ耐性遺伝子治療(multi-drug resistance gene therapy)などの化学療法または放射線療法に対して患者の耐性を高めるためのアプローチ;並びに
(ix) 免疫療法アプローチ、たとえばインターロイキン2、インターロイキン4または顆粒球-マクロファージコロニー刺激因子などのサイトカインの感染などの、患者の腫瘍細胞の免疫原性を高めるための細胞外及び細胞内アプローチ、T-細胞アネルギーを低下させるアプローチ、サイトカイン-感染樹状細胞などのトランスフェクト免疫細胞を使用するアプローチ、サイトカイン-トランスフェクト腫瘍細胞系を使用するアプローチ、及び抗-イディオタイプ抗体を使用するアプローチ。
本発明を以下の非限定的な実施例により説明する。他に記載しない限り、以下のようである。
(ii) 有機溶媒は、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒の蒸発は減圧(600〜4000パスカル;4.5〜30mmHg)下、浴温60℃以下で、ロータリーエバポレータを使用して実施した;
(iii) クロマトグラフィーは、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーを意味する。薄層クロマトグラフィー(TLC)はシリカゲルプレート上で実施した;
(iv) 通常、反応の進行はTLC及びまたは分取LC-MSで追随し、反応時間は説明のためだけに示されている;
(v) 最終生成物は、十分な核磁気共鳴(NMR)スペクトル及び/またはマススペクトルデータを有していた;
(vi) 収率は、説明のためだけに与えられており、必ずしも正確なプロセス開発によって得ることができるものではない;もっと材料が必要な場合には調製を繰り返した;
(vii) 与えられる場合には、NMRデータは、他に記載しない限り、溶媒として過重水素化(perdeuterio)ジメチルスルホキシド(DMSO-d6)を使用する300MHzで測定した、内部標準としてテトラメチルシラン(TMS)に対する100万分の1部(ppm)で与えられた、主な診断プロトンのデルタ値である;以下の略号を使用した:s、一重線;d、二重線;t、三重線;q、四重線;m、多重線;b、ブロード;
(viii) 元素記号はその通常の意味をもつ;SI単位系及び記号を使用する;
(ix) 溶媒比は、容積:容積で表す;及び
(x) マススペクトルデータは、直接暴露プローブを使用して化学イオン化(CI)モードで70エレクトロンボルトの電子エネルギーで実施した;表示する場合には、イオン化は電子衝撃(EI)、高速原子衝撃(FAB)またはエレクトロスプレー(ESP)により実施した;m/zの値で表す;通常、親質量を示すイオンのみを報告する;他に記載しない限り、引用した質量イオンはプロトン化質量イオンを示す(MH)+である;M+は、電子の損失により発生した質量イオンである;M-H+はプロトンの損失により発生した質量イオンである;
(xi) 他に記載しない限り、非対称置換炭素及び/または硫黄原子を含有する化合物は、分割しなかった;
(xii) 従前の実施例で記載したものと類似であるとして合成を記載する場合には、使用した量は、従前の実施例で記載したものとミリモル比等価(millimolar ratio equivalent)である;
(xiii) 以下の略号を使用した:THF:テトラヒドロフラン;DMF:N,N-ジメチルホルムアミド;DMA:N,N-ジメチルアセトアミド;DCM:ジクロロメタン;DMSO:ジメチルスルホキシド;IPA:イソプロピルアルコール;エーテル:ジエチルエーテル、及びHPLC:高圧液体クロマトグラフィー。
実施例1
2-{(2S)-2-[({4-[3-クロロ-4-フルオロアニリノ]-7-メトキシキナゾリン-5-イル}オキシ)メチル]ピロリジン-1-イル}-2-オキソエタノール
(プロセス(a))
DMF(12ml)を、窒素雰囲気下、室温で、塩化チオニル(120ml)中の5,7-ジフルオロ-キナゾリン-4(3H)-オン(15g)(PCT国際公開第WO01/94341号、実施例4、脚注5に記載のようにして得た)のスラリーに5分間で滴下添加し、この灰色混合物を110℃で16時間加熱した。この反応混合物を室温に冷却し、真空下で濃縮した。かくして、茶色固体状の4-クロロ-5,7-ジフルオロ-キナゾリン(16.5g)が得られ、これをさらに精製することなく使用した。
N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-5-({(2S)-1-[(ジメチルアミノ)アセチル]ピロリジン-2-イル}メトキシ)-7-メトキシキナゾリン-4-アミン
(プロセス(a))
2-{(2R)-2-[({4-[3-クロロ-4-フルオロアニリノ]-7-メトキシキナゾリン-5-イル}オキシ)メチル]ピロリジン-1-イル}-2-オキソエタノール
(プロセス(a))
N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-5-({(2R)-1-[(ジメチルアミノ)アセチル]ピロリジン-2-イル}メトキシ)-7-メトキシキナゾリン-4-アミン
(プロセス(a))
2-{3-[({4-[3-クロロ-4-フルオロアニリノ]-7-メトキシキナゾリン-5-イル}オキシ)メチル]ピロリジン-1-イル}-2-オキソエタノール
(プロセス(a))
N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-7-メトキシ-5-{[(2S)-1-(ピロリジン-1-イルアセチル)ピロリジン-2-イル]メトキシ}キナゾリン-4-アミン
(プロセス(b))
N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-7-メトキシ-5-{[(2S)-1-(モルホリン-4-イルアセチル)ピロリジン-2-イル]メトキシ}キナゾリン-4-アミン
(プロセス(b))
N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-7-メトキシ-5-({(2S)-1-[(4-メチルピペラジン-1-イル)アセチル]ピロリジン-2-イル}メトキシ)キナゾリン-4-アミン
(プロセス(b))
(3S)-1-(2-{(2S)-2-[({4-[3-クロロ-4-フルオロアニリノ]-7-メトキシキナゾリン-5-イル}オキシ)メチル]ピロリジン-1-イル}-2-オキソエチル)ピロリジン-3-オール
(プロセス(b))
N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-7-メトキシ-5-[((2S)-1-{[(2-メトキシエチル)(メチル)アミノ]-アセチル}ピロリジン-2-イル)メトキシ]キナゾリン-4-アミン
(プロセス(b))
N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-7-メトキシ-5-[((2S)-1-{[(2-ヒドロキシエチル)(メチル)アミノ]-アセチル}ピロリジン-2-イル)メトキシ]キナゾリン-4-アミン
(プロセス(b))
N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-7-メトキシ-5-{[(2R)-1-(メトキシアセチル)ピロリジン-2-イル]メトキシ}キナゾリン-4-アミン
(プロセス(a))
5-{[(2R)-1-アセチルピロリジン-2-イル]メトキシ}-N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-7-メトキシキナゾリン-4-アミン
(プロセス(a))
N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-7-メトキシ-5-{[(2R)-1-(モルホリン-4-イルアセチル)ピロリジン-2-イル]メトキシ}キナゾリン-4-アミン
(プロセス(b))
N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-7-メトキシ-5-({(2R)-1-[(4-メチルピペラジン-1-イル)アセチル]ピロリジン-2-イル}メトキシ)キナゾリン-4-アミン
(プロセス(b))
2-[(2R)-2-({[4-[3-クロロ-4-フルオロアニリノ]-7-(2-ヒドロキシエトキシ)キナゾリン-5-イル]オキシ}メチル)ピロリジン-1-イル]-2-オキソエタノール
(プロセス(d))
ジ-tert-ブチルアゾジカルボキシレート(11.0g)を、5分かけて少しずつ、DCM(100ml)中の[7-(ベンジルオキシ)-5-ヒドロキシ-4-オキソキナゾリン-3(4H)-イル]メチルピバレート(12.2g)(PCT国際公開第WO01/94341号、実施例15、脚注[8]に記載のようにして得た)、tert-ブチル(2R)-(−)-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-カルボキシレート(7.4g)とトリフェニルホスフィン(11.7g)の撹拌溶液に、窒素下、0℃で添加した。この反応混合物を室温に温め、16時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮すると、粗なtert-ブチル(2R)-2-{[(7-(ベンジルオキシ)-3-{[(2,2-ジメチルプロパノイル)オキシ]メチル}-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-5-イル)オキシ]メチル}ピロリジン-1-カルボキシレートが残り、これをさらに精製することなく使用した;マススペクトル:MH+ 566。
2-[(2R)-2-({[4-[3-クロロ-4-フルオロアニリノ]-7-(2-メトキシエトキシ)キナゾリン-5-イル]オキシ}メチル)ピロリジン-1-イル]-2-オキソエタノール
(プロセス(d))
2-[(2R)-2-({[4-[3-クロロ-4-フルオロアニリノ]-7-(2-エトキシエトキシ)キナゾリン-5-イル]オキシ}メチル)ピロリジン-1-イル]-2-オキソエタノール
(プロセス(d))
2-{(2R)-2-[({4-[3-クロロ-4-フルオロアニリノ]-7-エトキシキナゾリン-5-イル}オキシ)メチル]-ピロリジン-1-イル}-2-オキソエタノール
(プロセス(a))
エタノール(5ml)中のtert-ブチル(2R)-2-[({7-(ベンジルオキシ)-4-[3-クロロ-4-フルオロアニリノ]-キナゾリン-5-イル}オキシ)メチル]ピロリジン-1-カルボキシレート(230mg)(実施例16に記載の通りに得た)と炭素上5%パラジウムとの混合物を、水素(5バール圧力)下、25℃で16時間撹拌した。次いでこの混合物を濾過し、真空下で濃縮すると、tert-ブチル(2R)-2-[({4-[3-クロロ-4-フルオロアニリノ]-7-ヒドロキシキナゾリン-5-イル}オキシ)メチル]ピロリジン-1-カルボキシレートが茶色油状物として残り、これをさらに精製することなく使用した。
(3S,5R)-5-[({4-[3-クロロ-4-フルオロアニリノ]-7-メトキシキナゾリン-5-イル}オキシ)メチル]-1-グリコロイルピロリジン-3-オール
(プロセス(a))
(3S,5R)-5-[({4-[3-クロロ-4-フルオロアニリノ]-7-メトキシキナゾリン-5-イル}オキシ)メチル]-1-(N,N-ジメチルグリコイル)ピロリジン-3-オール
(プロセス(a))
(3S,5R)-1-アセチル-5-[({4-[3-クロロ-4-フルオロアニリノ]-7-メトキシキナゾリン-5-イル}オキシ)メチル]ピロリジン-3-オール
(プロセス(a))
(3S,5R)-5-[({4-[3-クロロ-4-フルオロアニリノ]-7-メトキシキナゾリン-5-イル}オキシ)メチル]-1-(メトキシアセチル)ピロリジン-3-オール
(プロセス(a))
(3S,5R)-5-[({4-[3-クロロ-4-フルオロアニリノ]-7-メトキシキナゾリン-5-イル}オキシ)メチル]-1-[(4-メチルピペラジン-1-イル)アセチル]ピロリジン-3-オール
(プロセス(a))
(3R,5S)-5-[({4-[3-クロロ-4-フルオロアニリノ]-7-メトキシキナゾリン-5-イル}オキシ)メチル]-1-グリコロイルピロリジン-3-オール
(プロセス(a))
(3R,5S)-5-[({4-[3-クロロ-4-フルオロアニリノ]-7-メトキシキナゾリン-5-イル}オキシ)メチル]-1-(N,N-ジメチルグリコイル)ピロリジン-3-オール
(プロセス(a))
(3R,5S)-1-アセチル-5-[({4-[3-クロロ-4-フルオロアニリノ]-7-メトキシキナゾリン-5-イル}オキシ)メチル]ピロリジン-3-オール
(プロセス(a))
(3R,5S)-5-[({4-[3-クロロ-4-フルオロアニリノ]-7-メトキシキナゾリン-5-イル}オキシ)メチル]-1-(メトキシアセチル)ピロリジン-3-オール
(プロセス(a))
(3R,5S)-5-[({4-[3-クロロ-4-フルオロアニリノ]-7-メトキシキナゾリン-5-イル}オキシ)-メチル]-1-[(4-メチルピペラジン-1-イル)アセチル]ピロリジン-3-オール
(プロセス(a))
(3S,5S)-5-[({4-[3-クロロ-4-フルオロアニリノ]-7-メトキシキナゾリン-5-イル}オキシ)メチル]-1-グリコロイルピロリジン-3-オール
(プロセス(a))
(3S,5S)-5-[({4-[3-クロロ-4-フルオロアニリノ]-7-メトキシキナゾリン-5-イル}オキシ)メチル]-1-(N,N-ジメチルグリシル)ピロリジン-3-オール
(プロセス(a))
(3R,5R)-5-[({4-[3-クロロ-4-フルオロアニリノ]-7-メトキシキナゾリン-5-イル}オキシ)メチル]-1-グリコロイルピロリジン-3-オール
(プロセス(a))
(3R,5R)-5-[({4-[3-クロロ-4-フルオロアニリノ]-7-メトキシキナゾリン-5-イル}オキシ)-メチル]-1-(N,N-ジメチルグリコイル)ピロリジン-3-オール
(プロセス(a))
Claims (22)
- 式Iのキナゾリン誘導体またはその医薬的に許容可能な塩:
Q1はピロリジニルであり;
ここでQ1は環炭素原子により基X1-Oに結合し;
ここでQ1は式:ZC(O)の基によって1-位置で置換され;
Zは、(1-4C)アルキル、ハロゲノ-(1-4C)アルキル、ヒドロキシ-(1-4C)アルキル、(1-4C)アルコキシ-(1-4C)アルキル、アミノ-(1-4C)アルキル、(1-4C)アルキルアミノ(1-4C)アルキル及びジ-[(1-4C)アルキル]アミノ-(1-4C)アルキルから選択されるか;
あるいはZはQ2であり、ここでQ2は、ヘテロサイクリルまたはヘテロサイクリル-(1-4C)アルキルであり;
ここでヘテロサイクリル環の中のCH2基以外の、Z基の中の任意のCH2またはCH3基は、場合により前記CH2またはCH3基のそれぞれの上に、一つ以上のハロゲノ若しくは(1-6C)アルキル置換基または、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、ホルミル、メルカプト、スルファモイル、(2-6C)アルケニル、(2-6C)アルキニル、(1-6C)アルコキシ、(1-6C)アルキルチオ、(1-6C)アルキルスルフィニル、(1-6C)アルキルスルホニル、(1-6C)アルキルアミノ、ジ-[(1-6C)アルキル]アミノ、(1-6C)アルコキシカルボニル、N-(1-6C)アルキルカルバモイル、N,N-ジ-[(1-6C)アルキル]カルバモイル、(2-6C)アルカノイル、(2-6C)アルカノイルオキシ、(2-6C)アルカノイルアミノ、N-(1-6C)アルキル-(2-6C)アルカノイルアミノ、N-(1-6C)アルキルスルファモイル、N,N-ジ-[(1-6C)アルキル]スルファモイル、(1-6C)アルカンスルホニルアミノ及びN-(1-6C)アルキル-(1-6C)アルカンスルホニルアミノから選択される置換基を保持し;
ここでQ1またはZ中の任意のヘテロサイクリル基は、場合により、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、ホルミル、メルカプト、(1-6C)アルキル、(2-6C)アルケニル、(2-6C)アルキニル、(1-6C)アルコキシ、(2-6C)アルケニルオキシ、(2-6C)アルキニルオキシ、(1-6C)アルキルチオ、(1-6C)アルキルスルフィニル、(1-6C)アルキルスルホニル、(1-6C)アルキルアミノ、ジ-[(1-6C)アルキル]アミノ、(1-6C)アルコキシカルボニル、N-(1-6C)アルキルカルバモイル、N,N-ジ-[(1-6C)アルキル]カルバモイル、(2-6C)アルカノイル、(2-6C)アルカノイルオキシ、(2-6C)アルカノイルアミノ、N-(1-6C)アルキル-(2-6C)アルカノイルアミノ、N-(1-6C)アルキルスルファモイル、N,N-ジ-[(1-6C)アルキル]スルファモイル、(1-6C)アルカンスルホニルアミノ、及びN-(1-6C)アルキル-(1-6C)アルカンスルホニルアミノ、または式:
及びここでQ1またはZ中の任意のヘテロサイクリル基は、場合により1または2個のオキソまたはチオキソ置換基を保持し;
mは0、1または2であり、存在するとき、R1はその6-及び/または7-位置にあり;
R1基はそれぞれ、同一でも異なっていてもよく、ヒドロキシ、(1-6C)アルコキシ、(2-6C)アルケニルオキシ、(2-6C)アルキニルオキシから、または式:
R1置換基中の任意の(2-6C)アルキレン基の隣接する炭素原子は、場合により、O、S、SO、SO2、N(R6)、CO、CH(OR6)、CON(R6)、N(R6)CO、SO2N(R6)、N(R6)SO2、CH=CH及びC≡C(ここでR6は水素または(1-6C)アルキルである)から選択される基が鎖に挿入されることによって隔てられており;
ここでR1置換基中の任意のCH2=CH-またはHC≡C-基は、場合により末端CH2=またはHC≡位置に、ハロゲノ、カルボキシ、カルバモイル、(1-6C)アルコキシカルボニル、N-(1-6C)アルキルカルバモイル、N,N-ジ-[(1-6C)アルキル]カルバモイル、アミノ-(1-6C)アルキル、(1-6C)アルキルアミノ-(1-6C)アルキル及びジ-[(1-6C)アルキル]アミノ-(1-6C)アルキルから、または式:
ここでヘテロサイクリル環の中のCH2基以外の、R1置換基の中の任意のCH2またはCH3基は、場合によりそれぞれ前記CH2またはCH3基の上に、一つ以上のハロゲノ若しくは(1-6C)アルキル置換基または、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、(1-6C)アルコキシ、(1-6C)アルキルチオ、(1-6C)アルキルスルフィニル、(1-6C)アルキルスルホニル、(1-6C)アルキルアミノ、ジ-[(1-6C)アルキル]アミノ、(1-6C)アルコキシカルボニル、N-(1-6C)アルキルカルバモイル、N,N-ジ-[(1-6C)アルキル]カルバモイル、(2-6C)アルカノイル、(2-6C)アルカノイルオキシ、(2-6C)アルカノイルアミノ、N-(1-6C)アルキル-(2-6C)アルカノイルアミノ、N-(1-6C)アルキルスルファモイル、N,N-ジ-[(1-6C)アルキル]スルファモイル、(1-6C)アルカンスルホニルアミノ及びN-(1-6C)アルキル-(1-6C)アルカンスルホニルアミノから、または式:
ここでR1上の置換基の中の任意のヘテロサイクリル基は、場合により、同一でも異なっていてもよい、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、ホルミル、メルカプト、(1-6C)アルキル、(2-8C)アルケニル、(2-8C)アルキニル、(1-6C)アルコキシ、(2-6C)アルケニルオキシ、(2-6C)アルキニルオキシ、(1-6C)アルキルチオ、(1-6C)アルキルスルフィニル、(1-6C)アルキルスルホニル、(1-6C)アルキルアミノ、ジ-[(1-6C)アルキル]アミノ、(1-6C)アルコキシカルボニル、N-(1-6C)アルキルカルバモイル、N,N-ジ-[(1-6C)アルキル]カルバモイル、(2-6C)アルカノイル、(2-6C)アルカノイルオキシ、(2-6C)アルカノイルアミノ、N-(1-6C)アルキル-(2-6C)アルカノイルアミノ、N-(1-6C)アルキルスルファモイル、N,N-ジ-[(1-6C)アルキル]スルファモイル、(1-6C)アルカンスルホニルアミノ、及びN-(1-6C)アルキル-(1-6C)アルカンスルホニルアミノから、または式:
ここで、R1上の置換基の任意のヘテロサイクリル基は、1または2個のオキソまたはチオキソ置換基を保持する;
Yは、ハロゲノ、シアノ、トリフルオロメチル、(1-6C)アルキル、(2-6C)アルケニル、(2-6C)アルキニル及び(1-6C)アルコキシから選択される;
R2はそれぞれ、同一でも異なっていてもよく、ハロゲノ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、トリフルオロメチル、(1-6C)アルキル、(2-8C)アルケニル、(2-8C)アルキニル、(1-6C)アルコキシ、(2-6C)アルケニルオキシ、(2-6C)アルキニルオキシ、(1-6C)アルキルチオ、(1-6C)アルキルスルフィニル、(1-6C)アルキルスルホニル、(1-6C)アルキルアミノ、ジ-[(1-6C)アルキル]アミノ、(1-6C)アルコキシカルボニル、N-(1-6C)アルキルカルバモイル、N,N-ジ-[(1-6C)アルキル]カルバモイル、N-(1-6C)アルキルスルファモイル、N,N-ジ-[(1-6C)アルキル]スルファモイルから選択され;
及びaは、0、1、2、3または4である}。 - 請求項1に記載の式Iのキナゾリン誘導体、またはその医薬的に許容可能な塩であって、X1、Q1、R1、R2、a、m及びYのそれぞれは、請求項1に定義の通りであり;
Zは、ハロゲノ-(1-4C)アルキル、ヒドロキシ-(1-4C)アルキル、(1-4C)アルコキシ-(1-4C)アルキル、アミノ-(1-4C)アルキル、(1-4C)アルキルアミノ-(1-4C)アルキル及びジ-[(1-4C)アルキル]アミノ-(1-4C)アルキルから選択されるか;
あるいはZはQ2であり、ここでQ2は、ヘテロサイクリルまたはヘテロサイクリル-(1-4C)アルキルであり、ここでQ2の中の前記ヘテロサイクリルは、少なくとも一つの窒素ヘテロ原子と、場合により酸素、窒素及び硫黄から選択される1または2個の追加のヘテロ原子を含み;
ここで、ヘテロサイクリル環の中のCH2基以外の、Z基の中の任意のCH2またはCH3基は、前記CH2またはCH3基のそれぞれの上に、場合により一つ以上のハロゲノ若しくは(1-6C)アルキル置換基、またはヒドロキシ、シアノ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、ホルミル、メルカプト、スルファモイル、(2-6C)アルケニル、(2-6C)アルキニル、(1-6C)アルコキシ、(1-6C)アルキルチオ、(1-6C)アルキルスルフィニル、(1-6C)アルキルスルホニル、(1-6C)アルキルアミノ、ジ-[(1-6C)アルキル]アミノ、(1-6C)アルコキシカルボニル、N-(1-6C)アルキルカルバモイル、N,N-ジ-[(1-6C)アルキル]カルバモイル、(2-6C)アルカノイル、(2-6C)アルカノイルオキシ、(2-6C)アルカノイルアミノ、N-(1-6C)アルキル-(2-6C)アルカノイルアミノ、N-(1-6C)アルキルスルファモイル、N,N-ジ-[(1-6C)アルキル]スルファモイル、(1-6C)アルカンスルホニルアミノ及びN-(1-6C)アルキル-(1-6C)アルカンスルホニルアミノから選択される置換基を保持し;
ここでQ1またはZの中の任意のヘテロサイクリル基は、場合により、同一でも異なっていてもよい、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、ホルミル、メルカプト、(1-6C)アルキル、(2-6C)アルケニル、(2-6C)アルキニル、(1-6C)アルコキシ、(2-6C)アルケニルオキシ、(2-6C)アルキニルオキシ、(1-6C)アルキルチオ、(1-6C)アルキルスルフィニル、(1-6C)アルキルスルホニル、(1-6C)アルキルアミノ、ジ-[(1-6C)アルキル]アミノ、(1-6C)アルコキシカルボニル、N-(1-6C)アルキルカルバモイル、N,N-ジ-[(1-6C)アルキル]カルバモイル、(2-6C)アルカノイル、(2-6C)アルカノイルオキシ、(2-6C)アルカノイルアミノ、N-(1-6C)アルキル-(2-6C)アルカノイルアミノ、N-(1-6C)アルキルスルファモイル、N,N-ジ-[(1-6C)アルキル]スルファモイル、(1-6C)アルカンスルホニルアミノ、及びN-(1-6C)アルキル-(1-6C)アルカンスルホニルアミノから、または式:
ここでX2は、直接結合であるか、またはO、CO及びN(R5)から選択され、ここでR5は水素または(1-6C)アルキルであり、R4はハロゲノ-(1-6C)アルキル、ヒドロキシ-(1-6C)アルキル、カルボキシ-(1-6C)アルキル、(1-6C)アルコキシ-(1-6C)アルキル、シアノ-(1-6C)アルキル、アミノ-(1-6C)アルキル、N-(1-6C)アルキルアミノ-(1-6C)アルキル、N,N-ジ-[(1-6C)アルキル]アミノ-(1-6C)アルキル、(2-6C)アルカノイルアミノ-(1-6C)アルキル、(1-6C)アルコキシカルボニルアミノ-(1-6C)アルキル、カルバモイル-(1-6C)アルキル、N-(1-6C)アルキルカルバモイル-(1-6C)アルキル、N,N-ジ-[(1-6C)アルキル]カルバモイル-(1-6C)アルキル、(2-6C)アルカノイル-(1-6C)アルキル、(2-6C)アルカノイルオキシ-(1-6C)アルキル及び(1-6C)アルコキシカルボニル-(1-6C)アルキルであり;
ここでQ1またはZの中の任意のヘテロサイクリル基は、1または2個のオキソまたはチオキソ置換基を保持する。 - 式中、Q1が、式ZC(O)の基によって1-位置で置換されたピロリジン-2-イルである、請求項1または2のいずれかに記載の式Iのキナゾリン誘導体。
- 請求項1〜3のいずれか一つに記載の式Iのキナゾリン誘導体またはその医薬的に許容可能な塩であって、式中、Zは、ヒドロキシ-(1-2C)アルキル、(1-4C)アルコキシ-(1-2C)アルキル、アミノ-(1-2C)アルキル、(1-4C)アルキルアミノ-(1-2C)アルキル及びジ-[(1-4C)アルキル]アミノ-(1-2C)アルキルから選択されるか、
あるいはZはQ2であり、ここでQ2は、ヘテロサイクリルまたはヘテロサイクリル-(1-2C)アルキルであり、ここでQ2の中のヘテロサイクリル基は、少なくとも1個の窒素ヘテロ原子と、場合により酸素、窒素及び硫黄から選択される1または2個のさらなるヘテロ原子を含有する、完全飽和4、5、6または7員の単環式ヘテロサイクリル基であり;
ここでQ2は、環窒素によって前記(1-2C)アルキルまたはC(O)基に連結され;
ここで、ヘテロサイクリル環の中のCH2基以外の、Z基の中の任意のCH2またはCH3基は、場合によりそのそれぞれの前記CH2またはCH3基の上に、一つ以上の(1-4C)アルキル置換基または、シアノ、カルバモイル、ホルミル、(2-6C)アルケニル、(2-6C)アルキニル、N-(1-6C)アルキルカルバモイル、N,N-ジ-[(1-6C)アルキル]カルバモイル及び(2-6C)アルカノイルから選択される置換基を保持し;
ここで、ヘテロサイクリル環の中のCH2基以外の、Z基の中の2個の炭素原子に結合している任意のCH2または炭素原子に結合しているCH3基は、場合により、そのそれぞれの前記CH2またはCH3基の上に、一つ以上のハロゲノ置換基または、ヒドロキシ、アミノ、メルカプト、(1-6C)アルコキシ、(1-6C)アルキルチオ、(1-6C)アルキルスルフィニル、(1-6C)アルキルスルホニル、(1-6C)アルキルアミノ、ジ-[(1-6C)アルキル]アミノ、(2-6C)アルカノイルオキシ、(2-6C)アルカノイルアミノ及びN-(1-6C)アルキル-(2-6C)アルカノイルアミノから選択される置換基を保持し;
ここでZの中の任意のヘテロサイクリル基は、場合により、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、ホルミル、(1-6C)アルキル、(2-6C)アルケニル、(2-6C)アルキニル、(1-6C)アルコキシ、(1-6C)アルキルスルホニル、(1-6C)アルキルアミノ、ジ-[(1-6C)アルキル]アミノ、(1-6C)アルコキシカルボニル、N-(1-6C)アルキルカルバモイル、N,N-ジ-[(1-6C)アルキル]カルバモイル、(2-6C)アルカノイル、N-(1-6C)アルキルスルファモイル及びN,N-ジ-[(1-6C)アルキル]スルファモイルから、または式:
ここでX2は直接結合であるか、またはO、CO及びN(R5)から選択され、ここでR5は、水素または(1-4C)アルキルであり、R4はハロゲノ-(1-6C)アルキル、ヒドロキシ-(1-6C)アルキル、(1-6C)アルコキシ-(1-6C)アルキル、シアノ-(1-6C)アルキル、アミノ-(1-6C)アルキル、N-(1-6C)アルキルアミノ-(1-6C)アルキル、N,N-ジ-[(1-6C)アルキル]アミノ-(1-6C)アルキル、カルバモイル-(1-6C)アルキル、N-(1-6C)アルキルカルバモイル-(1-6C)アルキル及びN,N-ジ-[(1-6C)アルキル]カルバモイル-(1-6C)アルキルであり;
Zの中の任意のヘテロサイクリル基は1または2個のオキソ置換基を保持する。 - 請求項1〜3のいずれか1項に記載の式Iのキナゾリン誘導体またはその医薬的に許容可能な塩であって、式中、Zは、(1-2C)アルキル、ヒドロキシ-(1-2C)アルキル、アミノ-(1-2C)アルキル、(1-4C)アルキルアミノ-(1-2C)アルキル及びジ-[(1-4C)アルキル]アミノ-(1-2C)アルキルから選択されるか;または
ZはQ2であり、ここでQ2は、ヘテロサイクリル-(1-2C)アルキルであり、ここで、Q2中の前記ヘテロサイクリルは、ピロリジン-1-イル、ピペリジノ及びピペラジン-1-イルから選択され;
ここでQ2は、環窒素を介して前記(1-2C)アルキル基に連結し;
ここでZの中の任意のヘテロサイクリル基は、場合により、フルオロ、クロロ、ヒドロキシ、(1-3C)アルキル、(1-3C)アルコキシから、または式:
ここでX2は直接結合またはOであり、R4はハロゲノ-(1-3C)アルキル、ヒドロキシ-(1-3C)アルキルまたは(1-3C)アルコキシ-(1-3C)アルキルであり;
ここでZの中の任意のヘテロサイクリル基は、場合によりオキソ置換基を保持する。 - 請求項1に記載の式Iのキナゾリン誘導体またはその医薬的に許容可能な塩であって、式中、Q1-X1は、(2R)-ピロリジン-2-イルメチル及び(2S)-ピロリジン-2-イルメチルから選択され;
ここで式:ZC(O)の基は、前記ピロリジン-2-イル基の1-位置に付けられ;
Zは、メチル、ヒドロキシメチル、アミノメチル、(1-2C)アルキルアミノメチル、ジ-[(1-2C)アルキル]アミノメチル及びピロリジン-1-イルメチルから選択され;
ここでZまたはQ1中の任意のヘテロサイクリル基は、ヒドロキシ、(1-3C)アルキル及び(1-3C)アルコキシから選択される、同一でも異なっていてもよい、一つ以上の(たとえば1、2または3個の)置換基を保持する;
及びここでZ中の任意のヘテロサイクリル基は、場合によりオキソ置換基を保持する。 - 請求項1〜6のいずれか1項に記載の式Iのキナゾリン誘導体またはその医薬的に許容可能な塩であって、式中、mは1であり、且つR1は7-位置に配置される。
- 請求項7に記載の式Iのキナゾリン誘導体またはその医薬的に許容可能な塩であって、式中、R1は、(1-4C)アルコキシ、ヒドロキシ-(1-4C)アルコキシ及び(1-4C)アルコキシ(1-4C)アルコキシから選択される。
- 請求項1〜8のいずれか1項に記載の式Iに記載のキナゾリンまたはその医薬的に許容可能な塩であって、式中、式Iの前記キナゾリン環の4-位置のアニリンは、3-クロロ-4-フルオロアニリノ、3-クロロ-2-フルオロアニリノ、2-フルオロ-5-クロロアニリノ、3-ブロモアニリノ、3-メチルアニリノ及び3-エチニルアニリノから選択される。
- 請求項1に記載の式Iのキナゾリン誘導体またはその医薬的に許容可能な塩であって、式中、
mは1であり、R1は、7-位置に配置され、且つ(1-4C)アルコキシ、ヒドロキシ-(1-4C)アルコキシ、メトキシ-(1-4C)アルコキシ及びエトキシ-(1-4C)アルコキシから選択され;
Q1-X1は、ピロリジン-2-イルメチルであり;
ここでQ1は、場合により、ヒドロキシ及び(1-3C)アルコキシから選択される、同一または異なっていてもよい一つ以上の置換基を保持し;
ここでQ1は場合によりオキソ置換基を保持し;
ここで式:ZC(O)の基は、Q1の1-位置に結合し;
Zは、ヒドロキシメチル、アミノメチル、メチルアミノメチル、ジ-メチルアミノメチル及びピロリジン-1-イルメチルから選択され;
ここでZ中の任意のヘテロサイクリル基は、ヒドロキシ、アミノ、メチル、エチル、メトキシ、メチルアミノ及びジ-メチルアミノから選択される、同一または異なっていてもよい、1または2個の置換基を場合により保持する;
Yはハロゲノであり;
R2はそれぞれ同一でも異なっていてもよく、ハロゲノから選択され;及び
aは0、1または2である。 - 式Iaの請求項1に記載の式Iのキナゾリン誘導体またはその医薬的に許容可能な塩であって:
R11は、水素、ヒドロキシ、(1-4C)アルキル、(1-4C)アルコキシ、ヒドロキシ-(1-4C)アルキル、(1-4C)アルコキシ-(1-4C)アルキル、ヒドロキシ-(1-4C)アルコキシ及び(1-4C)アルコキシ-(1-4C)アルコキシから選択され;
Z1は、(1-2C)アルキル、ヒドロキシ-(1-2C)アルキル、(1-2C)アルコキシ-(1-2C)アルキル、アミノ-(1-2C)アルキル、(1-4C)アルキルアミノ-(1-2C)アルキル及びジ-[(1-4C)アルキル]アミノ-(1-2C)アルキルから選択されるか;または
Z1はQ2であり、ここでQ2はピロリジニル-(1-2C)アルキルであり;
ここでZ1中の任意のピロリジニル基は、フルオロ、クロロ、ヒドロキシ、(1-3C)アルキル、(1-3C)アルコキシから、または式:
ここでX2は、直接結合であるか、またはOであり、R4は、ハロゲノ-(1-3C)アルキル、ヒドロキシ-(1-3C)アルキルまたは(1-3C)アルコキシ-(1-3C)アルキルであり;
ここでZ1中の任意のピロリジニル基は、場合によりオキソ置換基を保持し;
Y1は、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、メチル、エチル、イソプロピル、メトキシ、エトキシ、ビニル、アリル、エチニル、1-プロピニル及び2-プロピニルから選択され;
R2aはそれぞれ、同一でも異なっていてもよく、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、(1-4C)アルキル、(2-4C)アルキニル及び(1-4C)アルコキシから選択され;及び
aは0、1または2である。 - 請求項11に記載の式Iaのキナゾリン誘導体またはその医薬的に許容可能な塩であって、式中、mは1であり、
且つR1aは、メトキシ、エトキシ、2-ヒドロキシエトキシ、2-メトキシエトキシ及び2-エトキシエトキシから選択され;
R11は、水素、ヒドロキシまたはメトキシから選択され;
Z1は、メチル、ヒドロキシメチル、アミノメチル、メチルアミノメチル、ジメチルアミノメチル及びピロリジン-1-イルメチルから選択され;
Y1は、フルオロ、クロロ、ブロモ及びエチニルから選択され;
R2aは、フルオロ、クロロ及びブロモから選択され;並びに
aは0または1である。 - 2-{(2R)-2-[({4-[3-クロロ-4-フルオロアニリノ]-7-メトキシキナゾリン-5-イル}オキシ)メチル]ピロリジン-1-イル}-2-オキソエタノール;
N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-5-({(2R)-1-[(ジメチルアミノ)アセチル]ピロリジン-2-イル}メトキシ)-7-メトキシキナゾリン-4-アミン;
N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-7-メトキシ-5-{[(2S)-1-(ピロリジン-1-イルアセチル)ピロリジン-2-イル]メトキシ}キナゾリン-4-アミン;
(3S,5S)-5-[({4-[3-クロロ-4-フルオロアニリノ]-7-メトキシキナゾリン-5-イル}オキシ)メチル]-1-(N,N-ジメチルグリシル)ピロリジン-3-オール;
(3S,5R)-5-[({4-[3-クロロ-4-フルオロアニリノ]-7-メトキシキナゾリン-5-イル}オキシ)メチル]-1-グリコロイルピロリジン-3-オール;
(3R,5R)-5-[({4-[3-クロロ-4-フルオロアニリノ]-7-メトキシキナゾリン-5-イル}オキシ)メチル]-1-グリコロイルピロリジン-3-オール;
(3R,5R)-5-[({4-[3-クロロ-4-フルオロアニリノ]-7-メトキシキナゾリン-5-イル}オキシ)-メチル]-1-(N,N-ジメチルグリシル)ピロリジン-3-オール;
(3S,5R)-1-アセチル-5-[({4-[3-クロロ-4-フルオロアニリノ]-7-メトキシキナゾリン-5-イル}オキシ)メチル]ピロリジン-3-オール;
2-[(2R)-2-({[4-[3-クロロ-4-フルオロアニリノ]-7-(2-ヒドロキシエトキシ)キナゾリン-5-イル]オキシ}メチル)ピロリジン-1-イル]-2-オキソエタノール;
2-[(2R)-2-({[4-[3-クロロ-4-フルオロアニリノ]-7-(2-エトキシエトキシ)キナゾリン-5-イル]オキシ}メチル)ピロリジン-1-イル]-2-オキソエタノール;
2-{(2R)-2-[({4-[3-クロロ-4-フルオロアニリノ]-7-エトキシキナゾリン-5-イル}オキシ)メチル]-ピロリジン-1-イル}-2-オキソエタノール;及び
N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-7-メトキシ-5-{[(2R)-1-(メトキシアセチル)ピロリジン-2-イル]メトキシ}キナゾリン-4-アミンから選択される、請求項1に記載の式Iaのキナゾリン誘導体またはその医薬的に許容可能な塩。 - 請求項1に記載のキナゾリン誘導体またはその医薬的に許容可能な塩の製造プロセスであって、
プロセス(a):好都合には、好適な塩基の存在下、式II:
プロセス(b):式I{式中、Zは、アミノ-(1-4C)アルキル、(1-4C)アルキルアミノ-(1-4C)アルキル、ジ-[(1-4C)アルキル]アミノ-(1-4C)アルキルから選択されるか、または
ZはQ2であり、ここでQ2は、ヘテロサイクリル-(1-4C)アルキルであり、ここでQ2中のヘテロサイクリルは、少なくとも1個の窒素ヘテロ原子と、場合により酸素、窒素及び硫黄から選択される1または2個のさらなるヘテロ原子を含有し、ここでQ2は、環窒素原子により結合している}のこれらの化合物の合成に関しては、
式III:
プロセス(c):式I{式中、R1はヒドロキシ基である}の化合物の製造に関しては、式I{式中、R1は(1-6C)アルコキシである}のキナゾリン誘導体の開裂;または
プロセス(d):式I{式中、mは1であり、R1は場合により置換された(1-6C)アルコキシ、場合により置換された(2-6C)アルケニルオキシ、場合により置換された(2-6C)アルキニルオキシまたは式:
プロセス(e):式I{式中、mは1であり、R1は場合により置換された(1-6C)アルコキシ、場合により置換された(2-6C)アルケニルオキシ、場合により置換された(2-6C)アルキニルオキシまたは式:
(i)式Iのキナゾリン誘導体を式Iのもう一つのキナゾリン誘導体に転換させる;
(ii)慣用法により存在する全ての保護基を除去する;
(iii)医薬的に許容可能な塩を形成することを含む前記プロセス。 - 医薬的に許容可能な希釈剤またはキャリヤと組み合わせて、請求項1または2に定義の式1のキナゾリン誘導体またはその医薬的に許容可能な塩を含む医薬組成物。
- 薬剤として使用するための請求項1または2に記載の式Iのキナゾリン誘導体またはその医薬的に許容可能な塩。
- 一種以上のerbB受容体チロシンキナーゼにより単独または一部媒介される疾患または症状の処置で使用するための薬剤の製造における、請求項1または2に記載の式Iのキナゾリン誘導体またはその医薬的に許容可能な塩の使用。
- 腫瘍細胞の増殖を引き起こすシグナルトランスダクション段階に関与する、erbB受容体チロシンキナーゼの一種以上の阻害に感受性のこれらの腫瘍の処置または予防において使用するための薬剤の製造における、請求項1または2に記載の式Iのキナゾリン誘導体またはその医薬的に許容可能な塩の使用。
- 選択的EGFRチロシンキナーゼ阻害作用を提供するのに使用するための薬剤の製造における、請求項1または2に定義の式Iのキナゾリン誘導体またはその医薬的に許容可能な塩の使用。
- ヒトなどの温血動物における一種以上のerbB受容体チロシンキナーゼ単独または一部により媒介される疾患または症状の処置の方法であって、請求項1または2に定義の式Iのキナゾリン誘導体またはその医薬的に許容可能な塩の有効量を前記動物に投与することを含む、かかる方法。
- 受容体チロシンキナーゼのerbBファミリーの一種以上の阻害に感受性の腫瘍の処置の必要なヒトなどの温血動物における、腫瘍細胞の増殖及び/または生存(survival)を引き起こすシグナルトランスダクション段階に関与する受容体チロシンキナーゼのerbBファミリーの一種以上の阻害に感受性のこれらの腫瘍の予防または処置方法であって、請求項1または2に定義の式Iのキナゾリン誘導体またはその医薬的に許容可能な塩の有効量を前記動物に投与することを含む、かかる方法。
- 選択的EGFRチロシンキナーゼ阻害作用の処置の必要なヒトなどの温血動物における、選択的EGFRチロシンキナーゼ阻害剤作用を提供する処置方法であって、先に定義の式Iのキナゾリン誘導体またはその医薬的に許容可能な塩の有効量を前記動物に投与することを含む、前記方法。
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