ES2346135T3 - Derivados de 4-anilino quinazolina como agentes antiproliferativos. - Google Patents
Derivados de 4-anilino quinazolina como agentes antiproliferativos. Download PDFInfo
- Publication number
- ES2346135T3 ES2346135T3 ES03710015T ES03710015T ES2346135T3 ES 2346135 T3 ES2346135 T3 ES 2346135T3 ES 03710015 T ES03710015 T ES 03710015T ES 03710015 T ES03710015 T ES 03710015T ES 2346135 T3 ES2346135 T3 ES 2346135T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- alkyl
- alkanoyl
- group
- optionally
- chloro
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Abstract
Un derivado de quinazolina de la Fórmula I: **(Ver fórmula)** en la que: G1 y G2 son cada uno independientemente halógeno; R1-X1 se selecciona de hidrógeno, alcoxi (1-6C) y alcoxi(1-4C)-alcoxi(1-6C), y en la que cualquier grupo alcoxi (1-6C) en R1-X1 lleva opcionalmente 1, 2 ó 3 sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de hidroxi, fluoro y cloro; X2 es un enlace directo; Q1 es cicloalquilo o heterociclilo (3-7C), en la que Q1 lleva opcionalmente 1, 2 ó 3 sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de halógeno, trifluorometilo, trifluorometoxi, ciano, nitro, amino, carbamoilo, acriloilo, alquilo (1-6C), alquenilo (2-8C), alquinilo (2-8C), alcoxi (1-6C), alqueniloxi (2-6C), alquiniloxi (2-6C), alquiltio (1-6C), alqueniltio (2-6C), alquiniltio (2-6C), alquilsulfinilo (1-6C), alquenilsulfinilo (2-6C), alquinilsulfinilo (2-6C), alquilsulfonilo (1-6C), alquenilsulfonilo (2-6C), alquinilsulfonilo (2-6C), alquil(1-6C)amino, di-[alquil(1-6C)]amino, N-alquil(1-6C)-carbamoilo, N,N-di-[alquil(1-6C)]carbamoilo, alcanoilo (2-6C), alcanoiloxi (2-6C), alcanoil(2-6C)amino, N-alquil(1-6C)-alcanoil(2-6C)amino, sulfamoilo, N-alquil(1-6C)-sulfamoilo, N,N-di-[alquil(1-6C)]sulfamoilo, alcano(1-6C)sulfonilamino, N-alquil(1-6C)-alcano(1-6C)sulfonilamino, carbamoil-alquilo(1-6C), N-alquil(1-6C)-carbamoil-alquilo(1-6C), N,N-di-[alquil(1-6C)]carbamoil-alquilo(1-6C), sulfamoil-alquilo(1-6C), N-alquil(1-6C)sulfamoil-alquilo(1-6C), N,N-di-[alquil(1-6C)]sulfamoil-alquilo(1-6C), alcanoil(2-6C)-alquilo(1-6C), alcanoiloxi(2-6C)-alquilo(1-6C), alcanoil(2-6C)amino-alquilo(1-6C) y N-alquil(1-6C)-alcanoil(2-6C)amino-alquilo(1-6C), o de un grupo de fórmula: Q2-X3- en la que X3 es CO y Q2 es heterociclilo, y en la que Q2 lleva opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de halógeno, alquilo (1-4C), alcanoilo (2-4C) y alquilsulfonilo (1-4C), y en la que cualquier grupo alquilo (1-6C), alquenilo (2-8C), alquinilo (2-8C) y alcanoilo (2-6C) en Q1 lleva opcionalmente uno o más sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de halógeno, hidroxi y alquilo (1-6C) y/u opcionalmente un sustituyente seleccionado de ciano, nitro, alquenilo (2-8C), alquinilo (2-8C), alcoxi (1-6C), hidroxialcoxi (1-6C), alcoxi(1-4C)-alcoxi(11-6C), alcanoilo (2-6C), alcanoiloxi (2-6C) y NRaRb, en el que Ra es hidrógeno o alquilo (1-4C) y Rb es hidrógeno o alquilo (1-4C), y en el que cualquier alquilo (1-4C) en Ra o Rb lleva opcionalmente uno o más sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de halógeno e hidroxi y/u opcionalmente un sustituyente seleccionado de ciano, nitro, alquenilo (2-4C), alquinilo (2-4C), alcoxi (1-4C), hidroxialcoxi (1-4C) y alcoxi(1-2C)-alcoxi(1-4C), o Ra y Rb junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo de 4, 5 ó 6 miembros, que opcionalmente lleva 1 ó 2 sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, en un átomo de carbono disponible del anillo, seleccionado de halógeno, alquilo (1-4C) y alquilendioxi (1-3C), y puede llevar opcionalmente en cualquier nitrógeno disponible del anillo un sustituyente (con la condición de que el anillo de esta forma no esté cuaternizado), seleccionado de alquilo (1-4C), alcanoilo (2-4C) y alquilsulfonilo (1-4C), y en la que cualquier grupo alquilo (1-4C) o alcanoilo (2-4C) presente como sustituyente en el anillo formado por Ra y Rb junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, lleva opcionalmente uno o más sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de halógeno e hidroxi y/u opcionalmente un sustituyente seleccionado de alquilo (1-4C) y alcoxi (1-4C); o una de sus sales farmacéuticamente aceptable.
Description
Derivados de 4-anilino
quinazolina como agentes antiproliferativos.
La invención se refiere a determinados derivados
de quinazolina nuevos, o a sales farmacéuticamente aceptables de
los mismos, que poseen actividad anti-tumoral y son
por esto útiles en métodos de tratamiento del cuerpo humano o
animal. La invención también trata de procedimientos para la
fabricación de dichos derivados de quinazolina, de composiciones
farmacéuticas que los contienen y de su uso en métodos terapéuticos,
por ejemplo en la fabricación de medicamentos para su uso en la
prevención o el tratamiento de enfermedades de tumores sólidos en un
animal de sangre caliente, tal como el hombre.
Muchos de los regímenes de tratamiento actuales
para las enfermedades que resultan de la regulación anormal de la
proliferación celular, tales como la psoriasis y el cáncer, utilizan
compuestos que inhiben la síntesis de ADN y la proliferación
celular. Hasta la fecha, los compuestos usados en tales tratamientos
son generalmente tóxicos para las células, sin embargo sus efectos
mejorados sobre células de división rápida, tales como las células
tumorales, pueden ser beneficiosos. Actualmente se están
desarrollando procedimientos alternativos a estos agentes
antitumorales citotóxicos, por ejemplo inhibidores selectivos de
rutas de señalización celular. Es probable que estos tipos de
inhibidores tengan el potencial de mostrar una selectividad de la
acción potenciada contra las células tumorales y, por tanto, es
probable que reduzcan la probabilidad de que la terapia posea
efectos secundarios indesea-
dos.
dos.
Las células eucariotas están continuamente
respondiendo a muchas señales extracelulares diversas que permiten
la comunicación entre células dentro de un organismo. Estas señales
regulan una amplia variedad de respuestas físicas en la célula, que
incluyen la proliferación, la diferenciación, la apoptosis y la
motilidad. Las señales extracelulares toman la forma de una
variedad diversa de factores solubles, que incluyen factores de
crecimiento, así como factores paracrinos y endocrinos. Mediante la
unión a receptores transmembrana específicos, estos ligandos
integran la señal extracelular con las vías de señalización
intracelular, transduciendo por tanto la señal a través de la
membrana plasmática y permitiendo a la célula individual responder a
sus señales extracelulares. Muchos de estos procesos de
transducción de señales utilizan el proceso reversible de la
fosforilación de proteínas que están implicadas en la estimulación
de estas diversas respuestas celulares. El estado de fosforilación
de las proteínas diana es regulado por quinasas y fosfatasas
específicas que son responsables de la regulación de
aproximadamente un tercio de todas las proteínas codificadas por el
genoma de los mamíferos. Como la fosforilación es un mecanismo
regulador tan importante en el proceso de transducción de señales,
no es sorprendente por tanto que las aberraciones en estas vías
intracelulares den como resultado un crecimiento y diferenciación
celular anormales, y por tanto estimulen la transformación celular
(revisado en Cohen et al., Curr. Opin. Chem. Biol., 1999, 3,
459-465).
Se ha demostrado ampliamente que varias de estas
tirosina quinasas mutan a formas constitutivamente activas y/o
cuando son sobreexpresadas dan como resultado la transformación de
diversas células humanas. Estas formas mutadas y sobreexpresadas de
la quinasa están presentes en una gran proporción de tumores humanos
(revisado en Kolibaba et al., Biochimica et Biophysica Acta,
1997, 133, F217-F248). Como las tirosina quinasas
desempeñan papeles fundamentales en la proliferación y la
diferenciación de diversos tejidos, se ha centrado mucho la
atención sobre estas enzimas en el desarrollo de nuevas terapias
anticancerígenas. Esta familia de enzimas se divide en dos grupos -
tirosina quinasas receptoras y no receptoras, por ejemplo los
receptores de EGF y la familia SRC, respectivamente. A partir de
los resultados de un gran número de estudios, que incluyen el
Proyecto Genoma Humano, se han identificado aproximadamente 90
tirosina quinasas en el genoma humano, de las cuales 58 son del
tipo receptor y 32 son del tipo no receptor. Éstas pueden dividirse
en 20 subfamilias de tirosina quinasas receptoras y 10 no receptoras
(Robinson et al., Oncogene, 2000, 19,
5548-5557).
Las tirosina quinasas receptoras son de
particular importancia en la transmisión de señales mitógenas que
inician la replicación celular. Estas grandes glicoproteínas, que
atraviesan la membrana plasmática de la célula, poseen un dominio
de unión extracelular para sus ligandos específicos (tales como el
factor de Crecimiento Epidérmico (EGF) para el Receptor de EGF). La
unión del ligando da como resultado la activación de la actividad
enzimática de las quinasas receptoras que se codifica por la porción
intracelular del receptor. Esta actividad fosforila aminoácidos de
tirosina claves en proteínas diana, dando como resultado la
transducción de señales proliferativas a través de la membrana
plasmática de la célula.
Se sabe que la familia erbB de tirosina quinasas
receptoras, que incluye EGFR, erbB2, erbB3 y erbB4, están
implicadas frecuentemente en la conducción de la proliferación y
supervivencia de células tumorales (revisado en
Ola-iloye et al., EMBO J., 2000, 19, 3159).
Un mecanismo mediante el cual esto puede lograrse es mediante la
sobreexpresión del receptor a nivel de la proteína, generalmente
como resultado de la amplificación de genes. Esto se ha observado
en muchos cánceres humanos comunes (revisado en Klapper et al.,
Adv. Cancer Res., 2000, 77, 25) tal como el cáncer de mama
(Sainsbury et al., Brit. J. Cancer, 1988, 58, 458; Guerin
et al., Oncogene Res., 1988, 3, 21; Slamon et al.,
Science, 1989, 244, 707; Klijn et al., Breast Cancer Res.
Treat., 1994, 29, 73, y revisado en Salomon et al., Crit.
Rev. Oncol. Hematol., 1995, 19, 183), cánceres de pulmón de
células no pequeñas (CPCNP) incluyendo adenocarcinomas (Cerny et
al., Brit. J. Cancer, 1986, 54, 265; Reubi et al., Int. J.
Cancer, 1990, 45, 269; Rusch et al., Cancer Research,
1993, 53, 2379; Brabender et al., Clin. Cancer Res., 2001, 7,
1850), así como otros cánceres de pulmón (Hendler et al., Cancer
Cells, 1989, 7, 347; Ohsaki et al., Oncol. Rep., 2000, 7,
603), cáncer de vejiga (Neal et al. Lancet, 1985, 366; Chow
et al., Clin. Cancer Res., 2001, 7, 1957, Zhau et al.,
Mol. Carcinog., 2, 254), cáncer esofágico (Mukaida et al.,
Cancer, 1991, 68, 142), cáncer gastrointestinal, tal como
cáncer de colon, rectal o de estómago (Bolen et al., Oncogene
Res., 1987, 1, 149; Kapitanovic et al.,
Gastroenterology, 2000, 112, 1103; Ross et al., Cancer
Invest., 2001, 19, 554), cáncer de próstata (Visakorpi et
al., Histochem. J., 1992, 24, 48.1; Kumar et al., 2000,
32, 73; Scher et al., J. Natl. Cancer Inst., 2000, 92,
1866), leucemia (Konaka et al., Cell, 1984, 37, 1035,
Martin-Subero et al., Cancer Genet
Cytogenet., 2001, 127, 174), cáncer de ovario (Hellstrom et
al., Cancer Res., 2001, 61, 2420), cabeza y cuello (Shiga et
al., Head Neck, 2000, 22, 599) o pancreático (Ovotny et al.,
Neoplasma, 2001, 48, 188). A medida que más tejidos tumorales
humanos se vayan ensayando en cuanto a la expresión de la familia
erbB de tirosina quinasas receptoras, se espera que su extendida
prevalencia e importancia aumente en el
futuro.
futuro.
Como consecuencia de la desregulación de uno o
más de estos receptores, está ampliamente extendida la creencia de
que muchos tumores se hacen clínicamente más agresivos y por tanto
se correlacionan con una prognosis más pesimista para el paciente
(Brabender et al, Clin. Cancer Res., 2001, 7, 1850; Ross
et al., Cancer Investigation, 2001, 19, 554, Yu et al.,
Bioessays, 2000, 22,7, 673). Además de estos hallazgos clínicos,
una abundante información preclínica sugiere que la familia erbB de
tirosina quinasas receptoras está implicada en la transformación
celular. Esto incluye las observaciones de que muchas líneas
celulares tumorales sobreexpresan uno o más de los receptores erbB,
y que el EGFR o erbB2, cuando se transfectan en células no
tumorales, tienen la capacidad de transformar estas células. Este
potencial tumorigénico se ha verificado además, ya que ratones
transgénicos que sobreexpresan erbB2 desarrollan espontáneamente
tumores en la glándula mamaria. Además de esto, varios estudios
preclínicos han demostrado que se pueden inducir efectos
antiproliferativos eliminando una o más actividades de la erbB
mediante inhibidores de molécula pequeña, negativos dominantes o
anticuerpos inhibidores (revisado en Mendelsohn et al.,
Oncogene, 2000, 19, 6550). Por lo tanto, se ha reconocido que
los inhibidores de estas tirosina quinasas deberían tener valor
como un inhibidor selectivo de la proliferación de células de
cáncer de mamífero (Yaish et al. Science, 1988, 242, 933,
Kolibaba et al, Biochimica et Biophysica Acta, 1997, 133,
F217-F248; Al-Obeidi et al,
2000, Oncogene. 19, 5690-5701; Mendelsohn
et al., 2000, Oncogene, 19,
6550-6565). Además de estos datos preclínicos, los
hallazgos usando anticuerpos inhibidores contra EGFR y erbB2
(c-225 y trastuzumab respectivamente) han demostrado
ser beneficiosos en la medicina clínica para el tratamiento de
tumores sólidos seleccionados (revisado en Mendelsohn et al,
2000, Oncogene, 19, 6550-6565).
Se ha detectado la amplificación y/o actividad
de miembros de las tirosina quinasas receptoras de tipo erbB, y por
tanto se ha sugerido que desempeñan un papel en un número de
trastornos proliferativos no malignos tales como psoriasis
(Ben-Bassat, Curr. Pharm. Des., 2000, 6, 933;
Elder et al., Science, 1989, 243, 811), hiperplasia
prostática benigna (BPH) (Kumar et al., Int. Urol. Nephrol.,
2000, 32, 73), aterosclerosis y reestenosis (Bokemeyer et al.,
Kidney Int., 2000, 58, 549). Se espera, por consiguiente, que
los inhibidores de las tirosina quinasas receptoras de tipo erbB
serán útiles en el tratamiento de estos y otros trastornos no
malignos de proliferación celular
excesiva.
excesiva.
La solicitud de patente europea EP 566 226
describe ciertas 4-anilinoquinazolinas que son
inhibidores de tirosina quinasas receptoras.
Las solicitudes de patente internacional WO
96/33977, WO 96/33978, WO 96/33979, WO 96/33980,
WO 96/33981, WO 97/30034, WO 97/38994 describen que ciertos derivados de quinazolina que llevan un sustituyente anilino en la posición 4 y un sustituyente en la posición 6 y/o 7, poseen actividad inhibidora de tirosina quinasas receptoras.
WO 96/33981, WO 97/30034, WO 97/38994 describen que ciertos derivados de quinazolina que llevan un sustituyente anilino en la posición 4 y un sustituyente en la posición 6 y/o 7, poseen actividad inhibidora de tirosina quinasas receptoras.
La solicitud de patente europea EP 837 063
describe derivados de 4-aminoquinazolina sustituidos
con arilo, que llevan un resto que contiene un grupo arilo o
heteroarilo en la posición 6 ó 7 en el anillo de quinazolina. Se
afirma que los compuestos son útiles para tratar trastornos
hiperproliferativos.
Las solicitudes de patente internacional WO
97/30035 y WO 98/13354 describen que ciertas
4-anilinoquinazolinas sustituidas en la posición 7
son inhibidores de tirosina quinasas receptoras del factor de
crecimiento endotelial
vascular.
vascular.
El documento WO 00/55141 describe compuestos de
4-anilinoquinazolina sustituidos en 6,7
caracterizados porque los sustituyentes en la posición 6 y/o 7
llevan un grupo éster unido (RO-CO).
El documento WO 00/56720 describe compuestos de
6,7-dialcoxi-4-anilinoquinazolina
para el tratamiento de cáncer o reacciones alérgicas.
El documento WO 02/41882 describe compuestos de
4-anilinoquinazolina sustituidos en la posición 6
y/o 7, por un grupo pirrolidinil-alcoxi o
piperidinil-alcoxi sustituido.
En la técnica anterior no se describen
compuestos de
4-(2,3-dihalogenoanilino)quinazolina.
Los autores de la invención ahora han encontrado
sorprendentemente que algunos derivados de
4-(2,3-dihalogenoanilino)quinazolina tienen
una potente actividad antitumoral. Sin el deseo de sugerir que los
compuestos descritos en la presente invención poseen actividad
farmacológica sólo en virtud de un efecto sobre un único proceso
biológico, se cree que los compuestos proporcionan un efecto
antitumoral por medio de la inhibición de una o más tirosina
quinasas receptoras de la familia erbB que están implicadas en las
etapas de transducción de señales que conducen a la proliferación de
células tumorales. En particular, se cree que los compuestos de la
presente invención proporcionan un efecto antitumoral por medio de
la inhibición de las tirosina quinasas receptoras EGFR y/o
erbB2.
erbB2.
De manera general, los compuestos de la presente
invención poseen una potente actividad inhibidora contra la familia
de tirosina quinasas receptoras erbB, por ejemplo mediante la
inhibición de tirosina quinasas receptoras EGF y/o erbB2 y/o erbB4,
mientras que poseen una actividad inhibidora menos potente contra
otras quinasas. Además, algunos compuestos de la presente invención
poseen sustancialmente mejor potencia contra el EGFR que contra la
tirosina quinasa erbB2. La invención también incluye compuestos que
son activos contra todas o una combinación de las tirosina quinasas
receptoras EGFR, erbB2 y erbB4, proporcionando potencialmente de
este modo tratamientos para afecciones mediadas por una o más de
estas tirosina quinasas receptoras.
En general, los compuestos de la presente
invención presentan propiedades físicas favorables tales como una
alta solubilidad, mientras que retienen una alta actividad
antiproliferativa. Además, muchos de los compuestos acordes con la
presente invención son inactivos o sólo débilmente activos en un
ensayo de hERG.
De acuerdo con un primer aspecto de la
invención, se proporciona un derivado de quinazolina de la Fórmula
I:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que:
G^{1} y G^{2} son cada uno
independientemente halógeno;
R^{1}-X^{1} se selecciona de
hidrógeno, alcoxi (1-6C) y
alcoxi(1-4C)-alcoxi(1-6C),
y en la que cualquier grupo alcoxi (1-6C) en
R^{1}-X^{1} lleva opcionalmente 1, 2 ó 3
sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de
hidroxi, fluoro y cloro;
X^{2} es un enlace directo;
Q^{1} es cicloalquilo o heterociclilo
(3-7C), en la que Q^{1} lleva opcionalmente 1, 2 ó
3 sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados
de halógeno, trifluorometilo, trifluorometoxi, ciano, nitro, amino,
carbamoilo, acriloilo, alquilo (1-6C), alquenilo
(2-8C), alquinilo (2-8C), alcoxi
(1-6C), alqueniloxi (2-6C),
alquiniloxi (2-6C), alquiltio
(1-6C), alqueniltio (2-6C),
alquiniltio (2-6C), alquilsulfinilo
(1-6C), alquenilsulfinilo (2-6C),
alquinilsulfinilo (2-6C), alquilsulfonilo
(1-6C), alquenilsulfonilo (2-6C),
alquinilsulfonilo (2-6C), alquilamino
(1-6C),
di-[alquil(1-6C)]amino,
N-alquil(1-6C)-carbamoilo,
N,N-di-[alquil(1-6C)]carbamoilo,
alcanoilo (2-6C), alcanoiloxi
(2-6C),
alcanoil(2-6C)amino,
N-alquil(1-6C)-alcanoil(2-6C)amino,
sulfamoilo,
N-alquil(1-6C)-sulfamoilo,
N,N-di-[alquil(1-6C)]sulfamoilo,
alcano(1-6C)sulfonilamino,
N-alquil(1-6C)-alcano(1-6C)sulfonilamino,
carbamoil-alquilo(1-6C),
N-alquil(1-6C)-carbamoil-alquilo(1-6C),
N,N-di-[alquil(1-6C)]carbamoil-alquilo(1-6C),
sulfamoil-alquilo(1-6C),
N-alquil(1-6C)sulfamoil-alquilo(1-6C),
N,N-di-[alquil(1-6C)]sulfamoil-alquilo(1-6C),
alcanoil(2-6C)-alquilo(1-6C),
alcanoiloxi(2-6C)-alquilo(1-6C),
alcanoil(2-6C)amino-alquilo(1-6C)
y
N-alquil(1-6C)-alcanoil(2-6C)amino-alquilo(1-6C),
o de un grupo de fórmula:
Q^{2}-X^{3}-
en la que X^{3} es CO y Q^{2}
es
heterociclilo,
\newpage
y en la que Q^{2} lleva opcionalmente 1 ó 2
sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de
halógeno, alquilo (1-4C), alcanoilo
(2-4C) y alquilsulfonilo (1-4C),
y en el que cualquier grupo alquilo
(1-6C), alquenilo (2-8C), alquinilo
(2-8C) y alcanoilo (2-6C) en Q^{1}
lleva opcionalmente uno o más sustituyentes que pueden ser iguales o
diferentes, seleccionados de halógeno, hidroxi y alquilo
(1-6C) y/u opcionalmente un sustituyente
seleccionado de ciano, nitro, alquenilo (2-8C),
alquinilo (2-8C), alcoxi (1-6C),
hidroxialcoxi (1-6C),
alcoxi(1-4C)-alcoxi(1-6C),
alcanoilo (2-6C), alcanoiloxi (2-6C)
y NR^{a}R^{b}, en el que R^{a} es hidrógeno o alquilo
(1-4C) y R^{b} es hidrógeno o alquilo
(1-4C), y en el que cualquier alquilo
(1-4C) en R^{a} o R^{b} lleva opcionalmente uno
o más sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes,
seleccionados de halógeno e hidroxi y/u opcionalmente un
sustituyente seleccionado de ciano, nitro, alquenilo
(2-4C), alquinilo (2-4C), alcoxi
(1-4C), hidroxialcoxi (1-4C) y
alcoxi(1-2C)-alcoxi(1-4C),
o R^{a} y R^{b} junto con el átomo de
nitrógeno al que están unidos forman un anillo de 4, 5 ó 6 miembros,
que opcionalmente lleva 1 ó 2 sustituyentes, que pueden ser iguales
o diferentes, en un átomo de carbono disponible del anillo,
seleccionado de halógeno, alquilo (1-4C) y
alquilendioxi (1-3C), y puede llevar opcionalmente
en cualquier nitrógeno disponible del anillo un sustituyente (con la
condición de que el anillo de esta forma no esté cuaternizado),
seleccionado de alquilo (1-4C), alcanoilo
(2-4C) y alquilsulfonilo (1-4C),
y en el que cualquier grupo alquilo
(1-4C) o alcanoilo (2-4C) presente
como sustituyente en el anillo formado por R^{a} y R^{b} junto
con el átomo de nitrógeno al que están unidos, lleva opcionalmente
uno o más sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes,
seleccionados de halógeno e hidroxi y/u opcionalmente un
sustituyente seleccionado de alquilo (1-4C) y alcoxi
(1-4C);
o una de sus sales farmacéuticamente
aceptable.
\vskip1.000000\baselineskip
De acuerdo con un aspecto adicional de la
presente invención, se proporciona un derivado de quinazolina de
fórmula I, en la que cada uno de R^{1}, G^{1}, G^{2}, X^{1}
y X^{2} tiene cualquiera de los significados definidos en lo que
antecede; y
Q^{1} es cicloalquilo o heterociclilo
(3-7C), en la que Q^{1} lleva opcionalmente 1, 2 ó
3 sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados
de halógeno, trifluorometilo, trifluorometoxi, ciano, nitro, amino,
carbamoilo, alquilo (1-6C), alquenilo
(2-8C), alquinilo (2-8C), alcoxi
(1-6C), alqueniloxi (2-6C),
alquiniloxi (2-6C), alquiltio
(1-6C), alquilsulfinilo (1-6C),
alquilsulfonilo (1-6C), alquenilsulfonilo
(2-6C),
alquil(1-6C)amino,
di-[alquil(1-6C)]amino,
N-alquil(1-6C)-carbamoilo,
N,N-di-[alquil(1-6C)]carbamoilo,
alcanoilo (2-6C), alcanoiloxi
(2-6C),
alcanoil(2-6C)-amino,
N-alquil(1-6C)-alcanoil(2-6C)amino,
sulfamoilo,
N-alquil(1-6C)-sulfamoilo,
N,N-di-[alquil(1-6C)]-sulfamoilo,
alcano(1-6C)sulfonilamino,
N-alquil(1-6C)-alcano(1-6C)sulfonilamino,
carbamoil-alquilo(1-6C),
N-alquil(1-6C)-carbamoil-alquilo(1-6C),
N,N-di-[alquil(1-6C)]carbamoil-alquilo(1-6C),
alcanoil(2-6C)-alquilo(1-6C),
alcanoiloxi(2-6C)-alquilo(1-6C),
alcanoil(2-6C)amino-alquilo(1-6C)
y
N-alquil(1-6C)-alcanoil(2-6C)-aminoalquilo(1-6C),
o de un grupo de fórmula:
Q^{2}-X^{3}-
en la que X^{3} es CO y Q^{2}
es
heterociclilo,
y en la que Q^{2} lleva opcionalmente 1 ó 2
sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de
alquilo (1-4C), alcanoilo (2-4C) y
alquilsulfonilo (1-4C),
y en el que cualquier grupo alquilo
(1-6C), alquenilo (2-8C), alquinilo
(2-8C) y alcanoilo (2-6C) en Q^{1}
lleva opcionalmente uno o más sustituyentes (por ejemplo 1, 2 ó 3)
que pueden ser iguales o diferentes seleccionados de halógeno,
hidroxi y alquilo (1-6C) y/u opcionalmente un
sustituyente seleccionado de ciano, nitro, alquenilo
(2-8C), alquinilo (2-8C), alcoxi
(1-6C), hidroxialcoxi (1-6C),
alcanoilo (2-6C), alcanoiloxi (2-6C)
y NR^{a}R^{b}, en el que R^{a} es hidrógeno o alquilo
(1-4C) y R^{b} es hidrógeno o alquilo
(1-4C),
o R^{a} y R^{b} junto con el átomo de
nitrógeno al que están unidos forman un anillo de 4, 5 ó 6 miembros,
que opcionalmente lleva 1 ó 2 sustituyentes, que pueden ser iguales
o diferentes, en un átomo de carbono disponible del anillo,
seleccionado de alquilo (1-4C), y puede llevar
opcionalmente en cualquier nitrógeno disponible del anillo un
sustituyente (con la condición de que el anillo de esta forma no
esté cuaternizado), seleccionado de alquilo (1-4C),
alcanoilo (2-4C) y alquilsulfonilo
(1-4C),
o una de sus sales farmacéuticamente
aceptable.
\newpage
De acuerdo con un aspecto adicional de la
presente invención, se proporciona un derivado de quinazolina de
fórmula I, en la que cada uno de R^{1}, G^{1}, G^{2}, X^{1}
y X^{2} tiene cualquiera de los significados definidos en lo que
antecede; y
Q^{1} es cicloalquilo o heterociclilo
(3-7C), en la que Q^{1} lleva opcionalmente 1, 2 ó
3 sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados
de halógeno, trifluorometilo, trifluorometoxi, ciano, nitro, amino,
carbamoilo, alquilo (1-6C), alquenilo
(2-8C), alquinilo (2-8C), alcoxi
(1-6C), alqueniloxi (2-6C),
alquiniloxi (2-6C), alquiltio
(1-6C), alquilsulfinilo (1-6C),
alquilsulfonilo (1-6C),
alquil(1-6C)amino,
di-[alquil(1-6C)]amino,
N-alquil(1-6C)-carbamoilo,
N,N-di-[alquil(1-6C)]carbamoilo,
alcanoilo (2-6C), alcanoiloxi
(2-6C),
alcanoil(2-6C)-amino,
N-alquil(1-6C)-alcanoil(2-6C)amino,
sulfamoilo,
N-alquil(1-6C)-sulfamoilo,
N,N-di-[alquil(1-6C)]-sulfamoilo,
alcano(1-6C)sulfonilamino,
N-alquil(1-6C)-alcano(1-6C)sulfonilamino,
carbamoil-alquilo(1-6C),
N-alquil(1-6C)-carbamoil-alquilo(1-6C),
N,N-di-[alquil(1-6C)]carbamoil-alquilo(1-6C),
alcanoil(2-6C)-alquilo(1-6C),
alcanoiloxi(2-6C)-alquilo(1-6C),
alcanoil(2-6C)amino-alquilo(1-6C)
y
N-alquil(1-6C)-alcanoil(2-6C)-aminoalquilo(1-6C),
en el que cualquier grupo alquilo
(1-6C), alquenilo (2-8C), alquinilo
(2-8C) y alcanoilo (2-6C) en Q^{1}
lleva opcionalmente uno o más sustituyentes (por ejemplo 1, 2 ó 3)
que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de halógeno,
hidroxi y alquilo (1-6C) y/u opcionalmente un
sustituyente seleccionado de ciano, nitro, alquenilo
(2-8C), alquinilo (2-8C), alcoxi
(1-6C), hidroxialcoxi (1-6C) y
NR^{a}R^{b}, en el que R^{a} es hidrógeno o alquilo
(1-4C) y R^{b} es hidrógeno o alquilo
(1-4C),
o R^{a} y R^{b} junto con el átomo de
nitrógeno al que están unidos forman un anillo de 4, 5 ó 6
miembros;
o una de sus sales farmacéuticamente
aceptable.
\vskip1.000000\baselineskip
De acuerdo con un aspecto adicional de la
presente invención, se proporciona un derivado de quinazolina de
fórmula I, en la que cada uno de R^{1}, G^{1}, G^{2}, X^{1}
y X^{2} tiene cualquiera de los significados definidos en lo que
antecede; y
Q^{1} es un anillo heterociclilo monocíclico,
no aromático saturado o parcialmente saturado, de 3 a 7 (por ejemplo
4, 5 ó 6) miembros, con un heteroátomo nitrógeno en el anillo y
opcionalmente 1 ó 2 heteroátomos seleccionados de nitrógeno y
azufre, cuyo anillo está unido al grupo X^{2}-O-
por un átomo de carbono del anillo, y en la que Q^{1} lleva
opcionalmente 1, 2 ó 3 sustituyentes, que pueden ser iguales o
diferentes, seleccionados de halógeno, trifluorometilo,
trifluorometoxi, ciano, nitro, amino, carbamoilo, acriloilo, alquilo
(1-6C), alquenilo (2-8C), alquinilo
(2-8C), alcoxi (1-6C), alqueniloxi
(2-6C), alquiniloxi (2-6C),
alquiltio (1-6C), alqueniltio
(2-6C), alquiniltio (2-6C),
alquilsulfinilo (1-6C), alquenilsulfinilo
(2-6C), alquinilsulfinilo (2-6C),
alquilsulfonilo (1-6C), alquenilsulfonilo
(2-6C), alquinilsulfonilo (2-6C),
alquil(1-6C)amino,
di-[alquil(1-6C)]amino,
N-alquil(1-6C)-carbamoilo,
N,N-di-[alquil(1-6C)]carbamoilo,
alcanoilo (2-6C),
alcanoil(2-6C)amino,
N-alquil(1-6C)-alcanoil(2-6C)amino,
sulfamoilo,
N-alquil(1-6C)sulfamoilo,
N,N-di-[alquil(1-6C)]sulfamoilo,
alcano(1-6C)sulfonilamino,
N-alquil(1-6C)-alcano(1-6C)sulfonilamino,
carbamoil-alquilo(1-6C),
N-alquil(1-6C)-carbamoil-alquilo(1-6C),
N,N-di-[alquil(1-6C)]carbamoil-alquilo(1-6C),
sulfamoilalquilo(1-6C),
N-alquil(1-6C)sulfamoil-alquilo(1-6C),
N,N-di-[alquil(1-6C)]sulfamoil-alquilo(1-6C),
alcanoil(2-6C)-alquilo(1-6C),
alcanoiloxi(2-6C)-alquilo(1-6C),
alcanoil(2-6C)amino-alquilo(1-6C)
y
N-alquil(1-6C)-alcanoil(2-6C)amino-alquilo(1-6C),
o de un grupo de fórmula:
Q^{2}-X^{3}-
en la que X^{3} es CO y Q^{2}
es un grupo heterociclilo seleccionado de morfolino y un grupo
heterociclilo monocíclico de 4, 5 ó 6 miembros que contiene 1
heteroátomo nitrógeno y opcionalmente 1 ó 2 heteroátomos
seleccionados de azufre y
nitrógeno,
y en la que Q^{2} lleva opcionalmente 1 ó 2
sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de
halógeno, alquilo (1-4C), alcanoilo
(2-4C) y alquilsulfonilo (1-4C),
y en la que cualquier grupo alquilo
(1-6C), alquenilo (2-8C), alquinilo
(2-8C) y alcanoilo (2-6C) en Q^{1}
lleva opcionalmente uno o más sustituyentes (por ejemplo 1, 2 ó 3)
que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de halógeno,
hidroxi y alquilo (1-6C) y/u opcionalmente un
sustituyente seleccionado de ciano, nitro, alquenilo
(2-8C), alquinilo (2-8C), alcoxi
(1-6C), hidroxialcoxi (1-6C),
alcoxi(1-4C)-alcoxi(1-6C),
alcanoilo (2-6C), alcanoiloxi (2-6C)
y NR^{a}R^{b}, en el que R^{a} es hidrógeno o alquilo
(1-4C) y R^{b} es hidrógeno o alquilo
(1-4C), y en el que cualquier alquilo
(1-4C) en R^{a} o R^{b} lleva opcionalmente uno
o más sustituyentes (por ejemplo 1,2 ó 3) que pueden ser iguales o
diferentes, seleccionados de halógeno e hidroxi y/u opcionalmente un
sustituyente seleccionado de ciano, nitro, alquenilo
(2-4C), alquinilo (2-4C), alcoxi
(1-4C), hidroxialcoxi (1-4C) y
alcoxi(1-2C)-alcoxi(1-4C),
o R^{a} y R^{b} junto con el átomo de
nitrógeno al que están unidos forman un anillo de 4, 5 ó 6 miembros,
que opcionalmente lleva 1 ó 2 sustituyentes, que pueden ser iguales
o diferentes, en un átomo de carbono disponible del anillo,
seleccionado de halógeno, alquilo (1-4C) y
alquilendioxi (1-3C), y puede llevar opcionalmente
en cualquier nitrógeno disponible del anillo un sustituyente (con la
condición de que el anillo de esta forma no esté cuaternizado),
seleccionado de alquilo (1-4C), alcanoilo
(2-4C) y alquilsulfonilo (1-4C),
y en el que cualquier grupo alquilo
(1-4C) o alcanoilo (2-4C) presente
como sustituyente en el anillo formado por R^{a} y R^{b} junto
con el átomo de nitrógeno al que están unidos, lleva opcionalmente
uno o más sustituyentes (por ejemplo 1, 2 ó 3), que pueden ser
iguales o diferentes, seleccionados de halógeno e hidroxi y/u
opcionalmente un sustituyente seleccionado de alquilo
(1-4C) y alcoxi (1-4C);
o una de sus sales farmacéuticamente
aceptable.
\vskip1.000000\baselineskip
En esta memoria, el término genérico
"alquilo" incluye tanto grupos alquilo de cadena lineal como de
cadena ramificada, tales como propilo, isopropilo y
terc-butilo, y grupos cicloalquilo (C3-7)
tales como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y
cicloheptilo. Sin embargo, las referencias a grupos alquilo
individuales tales como "propilo" son específicas para la
versión de cadena lineal solamente, las referencias a grupos alquilo
de cadena ramificada individuales tales como "isopropilo" son
específicas para la versión de cadena ramificada solamente y las
referencias a grupos cicloalquilo individuales tales como
"ciclopentilo" son específicas para ese anillo de 5 miembros
solamente. Una convención análoga se aplica para otros términos
genéricos, por ejemplo alcoxi (1-6C) incluye metoxi,
etoxi, ciclopropiloxi y ciclopentiloxi,
alquil(1-6C)amino incluye metilamino,
etilamino, ciclobutilamino y ciclohexilamino, y
di-[alquil(1-6C)]amino incluye dimetilamino,
dietilamino, N-ciclobutil-N-metilamino y
N-ciclohexil-
N-etilamino.
N-etilamino.
Debe entenderse que, en tanto que algunos de los
compuestos de fórmula I definidos anteriormente pueden existir en
formas ópticamente activas o racémicas en virtud de uno o más átomos
de carbono y/o azufre sustituidos de forma asimétrica, pueden
existir y se pueden aislar, por consiguiente, como enantiómeros
puros, o una mezcla de diastereoisómeros o como un racemato. La
presente invención incluye en su definición cualquier forma
estereoisómera, mezcla de diastereoisómeros, enantiómera pura,
ópticamente activa, racémica, del compuesto de fórmula (I), o
mezclas de los mismos que tienen la actividad antes mencionada. La
síntesis de formas ópticamente activas puede realizarse por
técnicas convencionales de química orgánica muy conocidas en la
técnica, por ejemplo por síntesis a partir de materiales de partida
ópticamente activos o por resolución de una forma racémica. De
manera similar la actividad mencionada anteriormente puede evaluarse
usando las técnicas de laboratorio clásicas referidas en lo
sucesivo.
La invención se refiere a todas las formas
tautómeras de los compuestos de fórmula I que tienen actividad
antiproliferativa.
También hay que entender que ciertos compuestos
de la Fórmula I pueden existir en formas solvatadas así como no
solvatadas, tales como, por ejemplo, formas hidratadas. Debe
entenderse que la invención engloba todas dichas formas solvatadas
que poseen actividad antiproliferativa.
También debe entenderse que determinados
compuestos de fórmula I pueden presentar polimorfismo y que la
invención engloba todas dichas formas que poseen actividad
antiproliferativa.
Los valores adecuados para los radicales
genéricos citados anteriormente incluyen los señalados a
continuación.
Un valor adecuado para Q^{1} cuando es
cicloalquilo (3-7C) es, por ejemplo, ciclopropilo,
ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo o
biciclo[2.2.1]heptilo.
Cuando Q^{1} o Q^{2} es heterociclilo, es un
anillo monocíclico de 3 a 10 miembros, no aromático saturado (es
decir, con el máximo grado de saturación) o parcialmente saturado (
es decir, sistemas de anillos que retienen parte, pero no todo el
grado de insaturación) con hasta 5 heteroátomos seleccionados de
oxígeno, nitrógeno y azufre (pero no contienen ninguno de los
enlaces O-O, O-S o
S-S), y unido por un átomo de carbono del anillo, o
un átomo de nitrógeno del anillo (con la condición de que el anillo
de esta forma no esté cuaternizado). Los valores adecuados para
Q^{1} o Q^{2} incluyen por ejemplo, oxiranilo, oxetanilo,
azetidinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, oxepanilo,
oxazepanilo, pirrolinilo, pirrolidinilo, morfolinilo,
tetrahidro-1,4-tiazinilo,
1,1-dioxotetrahidro-1,4-tiazinilo,
piperidinilo, homopiperidinilo, piperazinilo, homopiperazinilo,
dihidropiridinilo, tetrahidropiridinilo, dihidropirimidinilo,
tetrahidropirimidinilo, tetrahidrotienilo, tetrahidrotiopiranilo,
tiomorfolinilo, más específicamente incluyendo por ejemplo,
tetrahidrofuran-3-ilo,
tetrahidrofuran-2-ilo,
tetrahidropiran-4-ilo,
tetrahidrotien-3-ilo,
tetrahidrotiopiran-4-ilo,
pirrolidin-3-ilo,
pirrolidin-2-ilo,
3-pirrolin-3-ilo,
morfolino,
1,1-dioxotetrahidro-4H-1,4-tiazin-4-ilo,
piperidino, piperidin-4-ilo,
piperidin-3-ilo,
piperidin-2-ilo,
homopiperidin-3-ilo,
homopiperidin-4-ilo,
piperazin-1-ilo,
1,4-oxazepanilo; o
1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-ilo.
Un átomo de nitrógeno o azufre dentro en un grupo heterociclilo
puede estar oxidado para dar el correspondiente óxido u óxidos de N
ó S, por ejemplo 1,1-dioxotetrahidrotienilo,
1-oxotetrahidrotienilo,
1,1-dioxotetrahidrotiopiranilo ó
1-oxotetrahidrotiopiranilo. Un valor adecuado para
dicho grupo que lleva 1 ó 2 sustituyentes oxo o tioxo es, por
ejemplo, 2-oxopirrolidinilo,
2-oxopiperazinilo,
2-tioxopirrolidinilo,
2-oxopiperidinilo,
2,5-dioxopirrolidinilo o
2,6-dioxopiperidinilo.
Los valores particulares para Q^{1} y Q^{2}
incluyen, por ejemplo, anillos heterociclilos monocíclicos de 3 a 7
miembros, no aromáticos saturados o parcialmente saturados con 1
heteroátomo nitrógeno o azufre en el anillo y opcionalmente 1 ó 2
heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre. Los
ejemplos de dichos anillo incluyen azetidinilo, oxazepanilo,
pirrolinilo, pirrolidinilo, morfolinilo,
tetrahidro-1,4-tiazinilo,
piperidinilo, homopiperidinilo, piperazinilo, homopiperazinilo,
dihidropiridinilo, tetrahidropiridinilo, dihidropirimidinilo,
tetrahidropirimidinilo, tetrahidrotienilo, tetrahidrotiopiranilo o
tiomorfolinilo.
Otros valores particulares para Q^{1}
incluyen, por ejemplo, anillos heterociclilo monocíclicos de 3 a 7
miembros, no aromáticos saturados o parcialmente saturados con 1
heteroátomo nitrógeno en el anillo y opcionalmente 1 ó 2
heteroátomos seleccionados de nitrógeno y azufre, cuyos anillos
están unidos a X^{2}-O por un átomo de carbono
del anillo, tales como, por ejemplo, azetidinilo, pirrolinilo,
pirrolidinilo,
tetrahidro-1,4-tiazinilo,
piperidinilo, homopiperidinilo, piperazinilo, homopiperazinilo,
dihidropiridinilo, tetrahidropiridinilo, dihidropirimidinilo,
tetrahidropirimidinilo, tetrahidrotiopiranilo o tiomorfolinilo. Más
particularmente Q^{1} es un anillo heterociclilo monocíclico de
4, 5 ó 6 miembros, no aromático saturado o parcialmente saturado con
1 ó 2 heteroátomos nitrógeno en el anillo, cuyo anillo está unido
al grupo X^{2}-O- por un átomo de carbono del
anillo, más en particular
pirrolidin-3-ilo,
pirrolidin-2-ilo,
3-pirrolin-3-ilo,
piperidin-4-ilo,
piperidin-3-ilo,
piperidin-2-ilo,
homopiperidin-3-ilo,
homopiperidin-4-ilo,
piperazin-2-ilo,
piperazin-3-ilo, o
1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-ilo.
Un átomo de nitrógeno en un grupo heterociclilo puede estar oxidado
para dar el correspondiente N-óxido.
Los valores particulares para Q^{2} incluyen,
por ejemplo, morfolino, o anillos heterociclilos de 4, 5 ó 6
miembros que contienen 1 átomo de nitrógeno y opcionalmente 1 ó 2
heteroátomos seleccionados de nitrógeno y azufre tal como
piperazinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, en particular
pirrolidin-1-ilo,
pirrolidin-2-ilo,
piperazin-1-ilo o
pipe-
ridino.
ridino.
Cuando R^{a} y R^{b} junto con el átomo de
nitrógeno al que están unidos forman un anillo de 4, 5 ó 6
miembros, el anillo es un anillo heterociclilo no aromático saturado
o parcialmente saturado que contiene 1 nitrógeno y opcionalmente 1
ó 2 heteroátomos seleccionados de oxígeno, azufre y nitrógeno (pero
no contiene ningún enlace O-O, O-S
o S-S), y en el que el anillo así formado está unido
por un átomo de nitrógeno del anillo al grupo que al que está unido
el anillo. El anillo puede llevar opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes
en un átomo de carbono disponible del anillo (por ejemplo
seleccionados de alquilo (1-4C)), y puede llevar
opcionalmente en cualquier nitrógeno disponible del anillo un
sustituyente (con la condición de que el anillo de esta forma no
esté cuaternizado) como se ha definido en lo que antecede (por
ejemplo seleccionados de alquilo (1-4C), alcanoilo
(2-4C) y alquilsulfonilo (1-4C)).
Los valores adecuados para R^{a} y R^{b} junto con el átomo de
nitrógeno al que están unidos para formar un anillo de 4, 5 ó 6
miembros incluyen, por ejemplo,
2-pirrolin-1-ilo,
3-pirrolin-1-ilo,
pirrolidin-1-ilo, piperidino,
piperazin-1-ilo y
morfolino.
morfolino.
Los valores adecuados para cualquiera de los
grupos R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{4}, R^{a},
R^{b}, G^{1}, G^{2} o para diferentes grupos en Q^{1} como
se define en lo que antecede o en lo sucesivo en esta memoria
descriptiva incluyen:
\vskip1.000000\baselineskip
Un valor adecuado para un grupo alquilendioxi
(1-3C) que puede estar presente como un
sustituyente en el anillo formado por R^{a} y R^{b} junto con el
átomo de nitrógeno al que están unidos es, por ejemplo,
metilendioxi, etilidendioxi, isopropilidendioxi o etilendioxi y los
átomos de oxígeno de los mismos ocupan posiciones adyacentes en el
anillo. Por ejemplo, Cuando R^{a} y R^{b} junto con el átomo de
nitrógeno al que están unidos forman un anillo de
pirrolidin-1-ilo, el anillo puede
estar sustituido con un grupo metilendioxi para dar un grupo
3,4-metilendioxipirrolidin-1-ilo.
Como se ha definido en lo que antecede, un grupo
alquilo (1-6C), alquenilo (2-8C),
alquinilo (2-8C) o alcanoilo (2-6C)
en Q^{1} puede estar sustituido con, por ejemplo, un grupo tal
como alquenilo (2-8C), alcanoilo
(2-6C), alcanoiloxi (2-6C) o
NR^{a}R^{b}, en el que R^{a} y R^{b} son como se han
definido en lo que antecede. Por ejemplo, Cuando Q^{1} está
sustituido con un grupo acetilo, el grupo acetilo puede estar él
mismo sustituido con un grupo
di-[alquil(1-6C)]amino para formar por
ejemplo un grupo dimetilaminoacetilo o
N-metil-N-etilamino-acetilo
en Q^{1}, o un grupo acetilo puede estar sustituido con un grupo
alquenilo (2-8C) para dar un grupo alquenoilo, por
ejemplo un grupo acetilo sustituido con un grupo alilo para dar
but-3-enoilo. Igualmente cuando, por
ejemplo Q^{1} está sustituido con un grupo alquilsulfonilo
(1-6C) tal como propilsulfonilo, el grupo alquilo
(1-6C) puede estar sustituido, por ejemplo, con un
grupo dimetilamino para dar un grupo
dimetilamino-alquilsulfonilo(1-6C)
tal como 3-(dimetilamino)propilsulfonilo. A modo de ejemplo
adicional, cuando Q^{1} está sustituido con un grupo
N-metilcarbamoilo, el grupo metilo puede estar sustituido,
por ejemplo, con un grupo alquenilo (2-6C) o
alquinilo (2-6C) para dar, por ejemplo un grupo
N-alilcarbamoilo o
N-(2-propinil)carbamoilo.
Hay que entender que cuando R^{1} es un grupo
alquilo (1-6C) sustituido, por ejemplo, con amino
para dar por ejemplo un grupo 2-aminoetilo, es el
grupo alquilo (1-6C) el que está unido al grupo
X^{1} (o el anillo de quinazolina cuando X^{1} es un enlace
directo). Se aplica un convenio análogo a los otros grupos definidos
en el presente documento. Por ejemplo, cuando Q^{1} lleva un
grupo alquilo (1-6C) sustituido con alcoxi
(1-6C) para dar un sustituyente
alcoxi(1-6C)-alquilo(1-6C),
es el alquilo (1-6C) el que está unido a
Q^{1}.
Debe entenderse que cuando X^{3} es CO, es un
grupo carbonilo.
Cuando en esta memoria descriptiva se hace
referencia a un grupo alquilo (1-4C) debe entenderse
que dichos grupos se refieren a grupos alquilo que contienen hasta
4 átomos de carbono. Un experto en la materia se dará cuenta de que
los ejemplos representativos de dichos grupos son los enumerados
anteriormente como alquilo (1-6C), que contienen
hasta 4 átomos de carbono, tales como metilo, etilo, propilo,
isopropilo, butilo y terc-butilo. Igualmente, la referencia
a un grupo alquilo (C1-3) se refiere a grupos
alquilo que contienen hasta 3 átomos de carbono tales como metilo,
etilo, propilo e isopropilo. Se adopta un convenio similar para los
otros grupos enumerados anteriormente tales como: alcoxi
(1-4C), alquenilo (C2-4), alquinilo
(C2-4) y alcanoilo (C2-4).
En el compuesto de fórmula I, están presentes
átomos de hidrógeno en las posiciones 2, 5 y 8 en el anillo de
quinazolina.
Una sal adecuada farmacéuticamente aceptable de
un compuesto de Fórmula I es, por ejemplo, una sal de adición de
ácido de un compuesto de Fórmula I, por ejemplo una sal de adición
de ácido con un ácido inorgánico u orgánico tal como el ácido
clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, trifluoroacético, cítrico o
maleico; o, por ejemplo, una sal de un compuesto de fórmula I que
sea suficientemente ácida, por ejemplo una sal de metal alcalino o
alcalinotérreo tal como una sal de calcio o magnesio, o una sal de
amonio, o una sal con una base orgánica tal como metilamina,
dimetilamina, trimetilamina, piperidina, morfolina o
tris-(2-hidroxietil)amina.
Los compuestos nuevos particulares de la
invención incluyen, por ejemplo, derivados de quinazolina de fórmula
I, o sales de los mismos farmacéuticamente aceptables, en los que,
salvo que se indique otra cosa, cada uno de m, R^{1}, R^{2},
R^{3}, Q^{1}, Q^{2}, X^{1}, X^{2}, m, G^{1} y G^{2}
tiene cualquiera de los significados definidos en lo que antecede o
en los apartados (a) a (qqq) en lo sucesivo:
(a) Q^{1} es un anillo heterociclilo
monocíclico de 3 a 7 miembros, no aromático saturado o parcialmente
saturado, con 1, 2 ó 3 heteroátomos seleccionados de oxígeno,
nitrógeno y azufre, unido al grupo X^{2}-O por un
carbono del anillo o un nitrógeno del anillo (con la condición de
que el anillo de esta forma no esté cuaternizado), y en el que
cualquier nitrógeno disponible en Q^{1} lleva opcionalmente un
sustituyente (en el que dicha sustitución no da como resultado la
cuaternización) seleccionado de trifluorometilo, ciano, carbamoilo,
trifluorometilo, alquilo (1-6C), alquenilo
(2-8C), alquinilo (2-8C), alquiltio
(1-6C), alquilsulfinilo (1-6C),
alquilsulfonilo (1-6C),
N-alquil(1-6C)-carbamoilo,
N,N-di-[alquil(1-6C)]carbamoilo,
alcanoilo (2-6C), sulfamoilo,
N-alquil(1-6C)-sulfamoilo,
N,N-di-[alquil(1-6C)]sulfamoilo,
carbamoil-alquilo(1-6C),
N-alquil(1-6C)-carbamoil-alquilo(1-6C),
N,N-di-[alquil(1-6C)]-carbamoil-alquilo(1-6C),
alcanoil(2-6C)-alquilo(1-6C),
alcanoiloxi(2-6C)-alquilo(1-6C),
alcanoil(2-6C)amino-alquilo(1-6C)
y
N-alquil(1-6C)-alcanoil(2-6C)aminoalquilo(1-6C),
en el que cualquier grupo alquilo
(1-6C), alquenilo (2-8C), alquinilo
(2-8C) y alcanoilo (2-6C) con un
sustituyente opcional en un nitrógeno disponible está opcionalmente
sustituido con uno o más sustituyentes, que pueden ser iguales o
diferentes, seleccionados de fluoro, cloro, hidroxi y alquilo
(1-4C), y/u opcionalmente un sustituyente
seleccionado de ciano, nitro, alcoxi (1-4C),
hidroxialcoxi (1-4C) y NR^{a}R^{b}, en el que
R^{a} es hidrógeno o alquilo (1-4C) y R^{b} es
hidrógeno o alquilo (1-4C),
y Q^{1} lleva opcionalmente en cualquier átomo
de carbono disponible en el anillo 1 ó 2 (adecuadamente 1)
sustituyentes seleccionados de halógeno, trifluorometilo, ciano,
nitro, amino, carbamoilo, alquilo (1-4C), alquenilo
(2-6C), alquinilo (2-6C), alcoxi
(1-4C), alquilamino (1-6C),
di-[alquil(1-6C)]amino,
alcanoil(2-6C)amino,
N-alquil(1-6C)-alcanoil(2-6C)amino,
hidroxialquilo(1-6C),
cianoalquilo(1-6C),
aminoalquilo(1-6C),
alquil(1-6C)amino-alquilo(1-6C),
di-[alquil(1-6C)]amino-alquilo(1-6C)
y
alcoxi(1-6C)-alquilo(1-6C);
\newpage
(b) Q^{1} es un anillo heterociclilo
monocíclico de 3 a 7 miembros, no aromático saturado o parcialmente
saturado, con 1, 2 ó 3 heteroátomos seleccionados de oxígeno,
nitrógeno y azufre, unido al grupo X^{2}-O por un
átomo de carbono del anillo, y en el que cualquier nitrógeno
disponible en Q^{1} lleva opcionalmente un sustituyente (en el
que dicha sustitución no da como resultado la cuaternización)
seleccionado de trifluorometilo, ciano, carbamoilo, alquilo
(1-6C), alquenilo (2-8C), alquinilo
(2-8C), alquiltio (1-6C),
alquilsulfinilo (1-6C), alquilsulfonilo
(1-6C),
N-alquil(1-6C)-carbamoilo,
N,N-di-[alquil(1-6C)]-carbamoilo,
alcanoilo (2-6C), sulfamoilo,
N-alquil(1-6C)sulfamoilo,
N,N-di-[alquil(1-6C)]sulfamoilo,
carbamoil-alquilo(1-6C),
N-alquil(1-6C)-carbamoil-alquilo(1-6C),
N,N-di-[alquil(1-6C)]carbamoil-alquilo(1-6C),
alcanoil(2-6C)-alquilo(1-6C),
alcanoiloxi(2-6C)-alquilo(1-6C),
alcanoil(2-6C)amino-alquilo(1-6C)
y
N-alquil(1-6C)-alcanoil(2-6C)aminoalquilo(1-6C),
en el que cualquier grupo alquilo
(1-6C), alquenilo (2-8C), alquinilo
(2-8C) y alcanoilo (2-6C) con un
sustituyente opcional en un nitrógeno disponible está opcionalmente
sustituido con uno o más sustituyentes, que pueden ser iguales o
diferentes, seleccionados de fluoro, cloro, hidroxi y alquilo
(1-4C), y/u opcionalmente un sustituyente
seleccionados de ciano, nitro, alcoxi (1-4C),
hidroxialcoxi (1-4C) y NR^{a}R^{b}, en el que
R^{a} es hidrógeno o alquilo (1-4C) y R^{b} es
hidrógeno o alquilo (1-4C),
y Q^{1} lleva opcionalmente en cualquier átomo
de carbono disponible en el anillo 1 ó 2 (adecuadamente 1)
sustituyentes seleccionados de halógeno, trifluorometilo, ciano,
nitro, amino, carbamoilo, alquilo (1-4C), alquenilo
(2-6C), alquinilo (2-6C), alcoxi
(1-4C), alquilamino (1-6C),
di-[alquil(1-6C)]amino,
alcanoil(2-6C)amino,
N-alquil(1-6C)-alcanoil(2-6C)amino,
hidroxialquilo(1-6C),
cianoalquilo(1-6C),
aminoalquilo(1-6C),
alquil(1-6C)amino-alquilo(1-6C),
di-[alquil(1-6C)]amino-alquilo(1-6C)
y
alcoxi(1-6C)-alquilo(1-6C);
(c) Q^{1} es un anillo heterociclilo
monocíclico de 3 a 7 miembros, no aromático saturado o parcialmente
saturado, con 1 heteroátomo nitrógeno y opcionalmente 1 ó 2
heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno y azufre, cuyo
anillo está unido al grupo X^{2}-O- por un átomo
de carbono en el anillo,
y en el que el átomo de nitrógeno de cualquier
grupo NH en Q^{1} lleva opcionalmente un sustituyente seleccionado
de ciano, carbamoilo, trifluorometilo, alquilo
(1-6C), alquenilo (2-8C), alquinilo
(2-8C), alquiltio (1-6C),
alquilsulfinilo (1-6C), alquilsulfonilo
(1-6C),
N-alquil(1-6C)-carbamoilo,
N,N-di-[alquil(1-6C)]-carbamoilo,
alcanoilo (2-6C), sulfamoilo,
N-alquil(1-6C)sulfamoilo,
N,N-di-[alquil(1-6C)]sulfamoilo,
hidroxialquilo (1-6C),
ciano-alquilo(1-6C),
aminoalquilo (1-6C),
alquil(1-6C)amino-alquilo(1-6C),
di-[alquil(1-6C)]amino-alquilo(1-6C),
aminoalcanoilo (2-6C),
alquil(1-6C)amino-alcanoilo
(2-6C),
N,N-di-[alquil(1-6C)]amino-alcanoilo
(2-6C),
alcoxi(1-6C)-alquilo(1-6C),
hidroxialcoxi(1-6C)-alquilo(1-6C),
carbamoil-alquilo(1-6C),
N-alquil(1-6C)-carbamoil-alquilo(1-6C),
N,N-di-[alquil(1-6C)]carbamoil-alquilo(1-6C),
alcanoil(2-6C)-alquilo(1-6C),
alcanoiloxi(2-6C)-alquilo(1-6C),
alcanoil(2-6C)amino-alquilo(1-6C),
N-alquil(1-6C)-alcanoil(2-6C)amino-alquilo(1-6C),
alcoxi(1-6C)-alquil(1-6C)S(O)_{q}
(en el que q es 0, 1 ó 2),
aminoalquil(1-6C)S(O)_{q}
(en el que q es 0, 1 ó 2),
N-alquil(1-6C)amino-alquil(1-6C)S(O)_{q}
(en el que q es 0, 1 ó 2) y
N,N-di[alquil(1-6C)]amino-alquil(1-6C)S(O)_{q}
(en el que q es 0, 1 ó 2),
y Q^{1} lleva opcionalmente en cualquier átomo
de carbono disponible del anillo 1 ó 2 sustituyentes seleccionados
de ciano, nitro, amino, carbamoilo, alquilo (1-6C),
alquenilo (2-8C), alquinilo (2-8C),
alcoxi (1-6C), alqueniloxi (2-6C),
alquiniloxi (2-6C), alquiltio
(1-6C), alquilsulfinilo (1-6C),
alquilsulfonilo (1-6C), alquilamino
(1-6C),
di-[alquil(1-6C)]amino, hidroxialquilo
(1-6C), cianoalquilo(1-6C),
aminoalquilo (1-6C),
alquil(1-6C)amino-alquilo(1-6C),
di-[alquil(1-6C)]amino-alquilo(1-6C)
y
alcoxi(1-6C)-alquilo(1-6C),
y en el que cualquier grupo alquilo
(1-6C), alquenilo (2-8C), alquinilo
(2-8C) o alcanoilo (2-6C) en Q^{1}
lleva opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes que pueden ser iguales o
diferentes seleccionados de fluoro y cloro;
(d) Q^{1} es un anillo heterociclilo
monocíclico de 3 a 7 miembros, no aromático saturado, con 1
heteroátomo nitrógeno y opcionalmente 1 ó 2 heteroátomos
seleccionados de oxígeno, nitrógeno y azufre, cuyo anillo está unido
al grupo X^{2}-O- por un átomo de carbono en el
anillo,
y en el que el átomo de nitrógeno de cualquier
grupo NH en Q^{1} lleva opcionalmente un sustituyente como se ha
definido en lo que antecede en (c) y cualquier carbono del anillo en
Q^{1} está opcionalmente sustituido como se ha definido en lo que
antecede en (c)
y en la que Q^{1} lleva opcionalmente 1 ó 2
sustituyentes oxo;
(e) Q^{1} es un anillo heterociclilo
monocíclico de 3 a 7 miembros, no aromático parcialmente saturado,
con un solo doble enlace carbono-carbono, 1
heteroátomo nitrógeno y opcionalmente 1 ó 2 heteroátomos
seleccionados de oxígeno, nitrógeno y azufre, cuyo anillo está unido
al grupo X^{2}-O- por uno de los átomos de carbono
del anillo, que lleva dicho doble enlace
carbono-carbono (por ejemplo
3-pirrolin-3-ilo o
1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-ilo),
y en el que el átomo de nitrógeno de cualquier grupo NH en Q^{1}
lleva opcionalmente un sustituyente como se ha definido en lo que
antecede en (c) y cualquier átomo de carbono en Q^{1} está
opcionalmente sustituido como se ha definido en lo que antecede en
(c),
y en la que Q^{1} lleva opcionalmente 1 ó 2
sustituyentes oxo;
\newpage
(f) Q^{1} se selecciona de ciclobutilo,
ciclopentilo y ciclohexilo opcionalmente sustituido con 1 ó 2
sustituyentes seleccionados de alquilo (1-6C),
alquenilo (2-8C), alquinilo (2-8C) y
alcoxi (1-6C);
(g) Q^{1} se selecciona de Q^{1} que es un
anillo heterociclilo monocíclico de 5 ó 6 miembros, no aromático
saturado con 1 heteroátomo nitrógeno y opcionalmente 1 ó 2
(adecuadamente 1) heteroátomos seleccionados de oxígeno y nitrógeno,
cuyo anillo está unido al grupo X^{2}-O- por un
átomo de carbono en el anillo,
y en el que el átomo de nitrógeno de cualquier
grupo NH en Q^{1} lleva opcionalmente un sustituyente seleccionado
de ciano, carbamoilo, alquilo (1-4C), alquenilo
(2-6C), alquinilo (2-6C),
alquilsulfonilo (1-4C),
N-alquil(1-4C)-carbamoilo,
N,N-di-[(1-4C)alquil]carbamoilo,
alcanoilo (2-4C), sulfamoilo,
N-alquil(1-4C)sulfamoilo,
N,N-di-[(1-4C)alquil]sulfamoilo,
cianoalquilo(1-4C),
alcoxi(1-4C)-alquilo(1-4C),
aminoalcanoilo(2-4C),
alquil(1-4C)amino-alcanoilo(2-4C),
N,N-di-[(1-4C)alquil]amino-alcanoilo(2-4C),
carbamoil-alquilo(1-3C),
N-alquil(1-4C)-carbamoil-alquilo(1-3C),
N,N-di-[(1-4C)alquil]carbamoil-alquilo(1-3C),
alcoxi(1-4C)-alquil(1-3C)S(O)_{q}
(en el que q es 0, 1 o en particular 2),
aminoalquil(1-3C)S(O)_{q}
(en el que q es 0, 1 o en particular 2),
N-(1-4C)alquilamino(1-3C)alquilS(O)_{q}
(en el que q es 0, 1 o en particular 2) y
N,N-di[(1-4)alquil]amino(1-3C)alquilS(O)_{q}
(en el que q es 0, 1 o en particular 2),
y Q^{1} lleva opcionalmente en cualquier átomo
de carbono disponible en el anillo 1 ó 2 sustituyentes seleccionados
de ciano, amino, carbamoilo, alquilo (1-4C),
alquenilo (2-6C) y alquinilo (2-6C),
y en el que cualquier grupo alquilo (1-4C),
alquenilo (2-6C), alquinilo (2-6C) o
alcanoilo (2-4C) en Q^{1} lleva opcionalmente 1 ó
2 sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados
de fluoro y cloro;
(h) Q^{1} se selecciona de ciclopropilo,
ciclopentilo, ciclohexilo,
oxetan-3-ilo,
tetrahidrofuran-3-ilo,
tetrahidrofuran-2-ilo,
1,3-dioxolan-(2, 4 o 5-ilo), 3- o
4-tetrahidropiranilo, 3- o
4-oxepanilo, 1-, 2- o
3-pirrolidinilo,
2-pirrolin-2-ilo,
2-pirrolin-3-ilo,
3-pirrolin-3-ilo,
morfolino, morfolin-2-ilo,
morfolin-3-ilo, tiomorfolino,
tiomorfolin-2-ilo,
tiomorfolin-3-ilo, piperidino,
piperidin-2-ilo,
piperidin-3-ilo,
piperidin-4-ilo, 1-, 2- 3- o
4-homopiperidinilo,
piperazin-1-ilo,
piperazin-2-ilo,
1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-ilo,
1,2,3,6-tetrahidropiridin-5-ilo,
1,2,3,4-tetrahidropiridin-5-ilo,
1,2,3,6-tetrahidropiridin-6-ilo,
homopiperazinilo, azetidin-3-ilo,
tetrahidrotien-3-ilo,
1,1-dioxotetrahidrotien-3-ilo,
1-oxotetrahidrotien-3-ilo,
tetrahidrotiopiran-3-ilo,
tetrahidrotiopiran-4-ilo,
1-oxotetrahidrotiopiran-3-ilo,
1,1-dioxotetrahidrotiopiran-3-ilo,
1-oxotetrahidrotiopiran-4-ilo
y
1,1-dioxotetrahidrotiopiran-4-ilo,
y en el que el átomo de nitrógeno de cualquier
grupo NH en Q^{1} lleva opcionalmente un sustituyente seleccionado
de ciano, alquilo (1-4C),
ciano-alquilo(1-4C),
alcoxi(1-4C)-alquilo(1-4C),
alquilsulfonilo (1-4C), trifluorometilo,
carbamoilo,
N-alquil(1-4C)-carbamoilo,
N,N-di-[(1-4C)alquil]carbamoilo,
alcanoilo (2-4C), sulfamoilo,
N-alquil(1-4C)sulfamoilo,
N,N-di-[(1-4C)alquil]sulfamoilo,
aminoalcanoilo(2-4C),
alquil(1-4C)amino-alcanoilo(2-4C),
N,N-di-[(1-4C)alquil]amino-alcanoilo(2-4C),
carbamoil-alquilo(1-3C),
N-alquil(1-4C)-carbamoil-alquilo(1-3C),
N,N-di-[(1-4C)alquil]carbamoil-alquilo(1-3C),
alcoxi(1-4C)-alquil(1-3C)sulfonilo,
aminoalquil(1-3C)sulfonilo,
N-(1-4C)alquilamino-alquil(1-3C)sulfonilo
y
N,N-di[(1-4)alquil]amino-alquil(1-3C)sulfonilo,
y Q^{1} lleva opcionalmente en cualquier átomo de carbono
disponible en el anillo 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de alquilo
(1-4C),
y en el que cualquier grupo alquilo
(1-4C) en Q^{1} lleva opcionalmente 1 ó 2
sustituyentes fluoro;
(i) Q^{1} se selecciona de
pirrolidin-2-ilo,
pirrolidin-3-ilo,
2-pirrolin-2-ilo,
2-pirrolin-3-ilo,
3-pirrolin-3-ilo,
morfolin-2-ilo,
morfolin-3-ilo,
tiomorfolin-2-ilo,
tiomorfolin-3-ilo,
piperidin-2-ilo,
piperidin-3-ilo,
piperidin-4-ilo, 2-, 3- o
4-homopiperidinilo,
piperazin-1-ilo,
2-oxopiperazin-1-ilo,
3-oxopiperazin-1-ilo,
piperazin-2-ilo,
1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-ilo,
1,2,3,6-tetrahidropiridin-5-ilo,
1,2,3,4-tetrahidropiridin-5-ilo,
1,2,3,6-tetrahidropiridin-6-ilo,
2,3,4,6 o 7-homopiperazinilo,
azetidin-3-ilo,
y en el que el átomo de nitrógeno de cualquier
grupo NH en Q^{1} lleva opcionalmente un sustituyente seleccionado
de ciano, alquilo (1-4C),
cianoalquilo(1-4C),
alcoxi(1-4C)-alquilo(1-4C),
alquilsulfonilo (1-4C), trifluorometilo,
carbamoilo,
N-alquil(1-4C)-carbamoilo,
N,N-di-[alquil(1-4C)]carbamoilo,
alcanoilo (2-4C), sulfamoilo,
N-alquil(1-4C)sulfamoilo,
N,N-di-[alquil(1-4C)]sulfamoilo,
aminoalcanoilo (2-4C),
alquil(1-4C)amino-alcanoilo(2-4C),
N,N-di-[alquil(1-4C)]amino-alcanoilo(2-4C),
carbamoil-alquilo(1-3C),
N-alquil(1-4C)-carbamoil-alquilo(1-3C),
N,N-di-[alquil(1-4C)]carbamoil-alquilo(1-3C),
alcoxi(1-4C)-alquil(1-3C)sulfonilo,
aminoalquil(1-3C)sulfonilo,
N-alquil(1-4C)amino-alquil(1-3C)sulfonilo
y
N,N-di[(1-4)alquil]aminoalquil(1-3C)sulfonilo,
y Q^{1} lleva opcionalmente en cualquier átomo de carbono
disponible en el anillo 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de alquilo
(1-4C),
y en el que cualquier grupo alquilo
(1-4C) en Q^{1} lleva opcionalmente 1 ó 2
sustituyentes fluoro;
(j) Q^{1} se selecciona de
pirrolidin-2-ilo,
pirrolidin-3-ilo,
piperidin-2-ilo,
piperidin-3-ilo y
piperidin-4-ilo,
y en el que el átomo de nitrógeno de cualquier
grupo NH en Q^{1} lleva opcionalmente un sustituyente seleccionado
de ciano, cianometilo, metilo, etilo, carbamoilo, carbamoilmetilo,
2-metoxietilo, metilsulfonilo y etilsulfonilo (en
particular metilsulfonilo y carbamoilmetilo),
y Q^{1} lleva opcionalmente en cualquier átomo
de carbono disponible en el anillo 1 ó 2 sustituyentes seleccionados
de metilo y etilo;
(k) X^{2} es un enlace directo;
(p) Q^{1}-X^{2} se
selecciona de
1-carbamoilmetilpiperidin-4-ilo
y
1-metilsulfonilpiperidin-4-ilo;
(q) R^{1}-X^{1} se
selecciona de hidrógeno, alcoxi (1-4C) y
alcoxi(1-4C)-alcoxi(1-4C);
(r) R^{1}-X^{1} se
selecciona de hidrógeno, metoxi, etoxi y
2-metoxietoxi;
(s) R^{1}-X^{1} es
metoxi;
(t) G^{1} y G^{2} se selecciona cada uno
independientemente de fluoro y cloro;
(u) G^{1} es fluoro y G^{2} es cloro;
(v) Q^{1} es un anillo heterociclilo
monocíclico de 5 ó 6 miembros, no aromático saturado con 1
heteroátomo nitrógeno y opcionalmente 1 ó 2 heteroátomos
adicionales seleccionados de oxígeno, nitrógeno y azufre, cuyo
anillo está unido al grupo X^{2}-O- por un átomo
de carbono en el anillo, y en la que Q^{1} lleva 1 ó 2
sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de
halógeno, trifluorometilo, trifluorometoxi, ciano, nitro, amino,
carbamoilo, alquilo (1-6C), alquenilo
(2-8C), alquinilo (2-8C), alcoxi
(1-6C), alqueniloxi (2-6C),
alquiniloxi (2-6C),
alquiltio(1-6C), alquilsulfinilo
(1-6C), alquilsulfonilo (1-6C),
alquenilsulfonilo (2-6C), alquilamino
(1-6C),
di-[alquil(1-6C)]amino,
N-alquil(1-6C)-carbamoilo,
N,N-di-[alquil(1-6C)]carbamoilo,
alcanoilo (2-6C), alcanoiloxi
(2-6C),
alcanoil(2-6C)amino,
N-alquil(1-6C)-alcanoil(2-6C)amino,
sulfamoilo,
N-alquil(1-6C)sulfamoilo,
N,N-di-[alquil(1-6C)]sulfamoilo,
alcano(1-6C)sulfonilamino,
N-alquil(1-6C)-alcano(1-6C)sulfonilamino,
carbamoil-alquilo(1-6C),
N-alquil(1-6C)-carbamoil-alquilo(1-6C),
N,N-di-[alquil(1-6C)]carbamoil-alquilo(1-6C),
alcanoil(2-6C)-alquilo(1-6C),
alcanoiloxi(2-6C)-alquilo(1-6C),
alcanoil(2-6C)amino-alquilo(1-6C)
y
N-alquil(1-6C)-alcanoil(2-6C)amino-alquilo(1-6C),o
de un grupo de fórmula:
Q^{2}-X^{3}-
en la que X^{3} es CO y Q^{2}
es un anillo heterociclilo monocíclico de 5 ó 6 miembros saturado
con 1 heteroátomo nitrógeno y opcionalmente 1 ó 2 heteroátomos
adicionales seleccionados de oxígeno, nitrógeno y azufre, cuyo
anillo está unido al grupo X^{3} por un átomo de nitrógeno en el
anillo, y en la que Q^{2} lleva opcionalmente 1 ó 2
sustituyentes, seleccionados de alquilo (1-4C),
alcanoilo (2-4C) y alquilsulfonilo
(1-4C),
y en la que cualquier grupo alquilo
(1-6C), alquenilo (2-8C), alquinilo
(2-8C) y alcanoilo (2-6C) en Q^{1}
lleva opcionalmente uno o más sustituyentes (por ejemplo 1, 2 ó 3)
que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de halógeno e
hidroxi y/u opcionalmente un sustituyente seleccionado de ciano,
nitro, alquenilo (2-8C), alcanoilo
(2-6C), alcanoiloxi (2-6C) y
NR^{a}R^{b}, en el que R^{a} es hidrógeno o alquilo
(1-4C) y R^{b} es hidrógeno o alquilo
(1-4C),
o R^{a} y R^{b} junto con el átomo de
nitrógeno al que están unidos forman un anillo de 4, 5 ó 6 miembros,
que opcionalmente lleva 1 ó 2 sustituyentes, que pueden ser iguales
o diferentes, en un átomo de carbono disponible del anillo,
seleccionado de alquilo (1-4C), y puede llevar
opcionalmente en cualquier nitrógeno disponible del anillo un
sustituyente (con la condición de que el anillo de esta forma no
esté cuaternizado), seleccionado de alquilo (1-4C),
alcanoilo (2-4C) y alquilsulfonilo
(1-4C),
(w) Q^{1} es un anillo heterociclilo
monocíclico de 5 ó 6 miembros, no aromático saturado con 1
heteroátomo nitrógeno y opcionalmente 1 ó 2 heteroátomos adicionales
seleccionados de oxígeno, nitrógeno y azufre, cuyo anillo está unido
al grupo X^{2}-O- por un átomo de carbono en el
anillo, y en la que Q^{1} lleva 1 ó 2 sustituyentes, que pueden
ser iguales o diferentes, seleccionados de halógeno,
trifluorometilo, trifluorometoxi, ciano, nitro, amino, carbamoilo,
alquilo (1-6C), alquenilo (2-8C),
alquinilo (2-8C), alcoxi (1-6C),
alqueniloxi (2-6C), alquiniloxi
(2-6C), alquiltio(1-6C),
alquilsulfinilo (1-6C), alquilsulfonilo
(1-6C), alquenilsulfonilo (2-6C),
alquilamino (1-6C),
di-[alquil(1-6C)]amino,
N-alquil(1-6C)-carbamoilo,
N,N-di-[alquil(1-6C)]carbamoilo,
alcanoilo (2-6C), alcanoiloxi
(2-6C),
alcanoil(2-6C)amino,
N-alquil(1-6C)-alcanoil(2-6C)amino,
sulfamoilo,
N-alquil(1-6C)sulfamoilo,
N,N-di-[alquil(1-6C)]sulfamoilo,
alcano(1-6C)sulfonilamino,
N-alquil(1-6C)-alcano(1-6C)sulfonilamino,
carbamoil-alquilo(1-6C),
N-alquil(1-6C)-carbamoil-alquilo(1-6C),
N,N-di-[alquil(1-6C)]carbamoil-alquilo(1-6C),
alcanoil(2-6C)-alquilo(1-6C),
alcanoiloxi(2-6C)-alquilo(1-6C),
alcanoil(2-6C)amino-alquilo(1-6C)
y
N-alquil(1-6C)-alcanoil(2-6C)amino-alquilo(1-6C),
o de un grupo de fórmula:
Q^{2}-X^{3}-
en la que X^{3} es CO y Q^{2}
se selecciona de pirrolidin-1-ilo,
piperidino, piperazin-1-ilo y
morfolino, y en la que Q^{2} lleva opcionalmente 1 ó 2
sustituyentes seleccionados de alquilo (1-4C),
alcanoilo (2-4C) y alquilsulfonilo
(1-4C),
y en la que cualquier grupo alquilo
(1-6C), alquenilo (2-8C), alquinilo
(2-8C) y alcanoilo (2-6C) en Q^{1}
lleva opcionalmente uno o más sustituyentes (por ejemplo 1, 2 ó 3)
que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de halógeno e
hidroxi y/u opcionalmente un sustituyente seleccionado de ciano,
nitro, alquenilo (2-8C), alcanoilo
(2-6C), alcanoiloxi (2-6C) y
NR^{a}R^{b}, en el que R^{a} es hidrógeno o alquilo
(1-4C) y R^{b} es hidrógeno o alquilo
(1-4C),
\newpage
o R^{a} y R^{b} junto con el átomo de
nitrógeno al que están unidos forman un anillo de 4, 5 ó 6 miembros,
que opcionalmente lleva 1 ó 2 sustituyentes, que pueden ser iguales
o diferentes, en un átomo de carbono disponible del anillo,
seleccionado de alquilo (1-4C), y puede llevar
opcionalmente en cualquier nitrógeno disponible del anillo un
sustituyente (con la condición de que el anillo de esta forma no
esté cuaternizado), seleccionado de alquilo (1-4C),
alcanoilo (2-4C) y alquilsulfonilo
(1-4C),
(d) Q^{1} es un anillo heterociclilo
monocíclico de 5 ó 6 miembros, no aromático saturado, con 1
heteroátomo nitrógeno y opcionalmente 1 ó 2 heteroátomos
seleccionados de oxígeno, nitrógeno y azufre, cuyo anillo está unido
al grupo X^{2}-O- por un átomo de carbono en el
anillo,
y en la que Q^{1} lleva 1 ó 2 sustituyentes,
que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de halógeno,
trifluorometilo, trifluorometoxi, ciano, nitro, amino, carbamoilo,
alquilo (1-6C), alquenilo (2-8C),
alquinilo (2-8C), alcoxi (1-6C),
alqueniloxi (2-6C), alquiniloxi
(2-6C), alquiltio (1-6C),
alquilsulfinilo (1-6C), alquilsulfonilo
(1-6C), alquenilsulfonilo (2-6C),
alquilamino (1-6C),
di-[alquil(1-6C)]amino,
N-alquil(1-6C)-carbamoilo,
N,N-di-[alquil(1-6C)]carbamoilo,
alcanoilo (2-6C), alcanoiloxi
(2-6C),
alcanoil(2-6C)amino,
N-alquil(1-6C)-alcanoil(2-6C)amino,
sulfamoilo,
N-alquil(1-6C)sulfamoilo,
N,N-di-[alquil(1-6C)]sulfamoilo,
alcano(1-6C)sulfonilamino,
N-alquil(1-6C)-alcano(1-6C)sulfonilamino,
carbamoil-alquilo(1-6C),
N-alquil(1-6C)-carbamoil-alquilo(1-6C),
N,N-di-[alquil(1-6C)]carbamoil-alquilo(1-6C),
alcanoil(2-6C)-alquilo(1-6C),
alcanoiloxi(2-6C)-alquilo(1-6C),
alcanoil(2-6C)aminoalquilo(1-6C)
y
N-alquil(1-6C)-alcanoil(2-6C)amino-alquilo(1-6C),
o un grupo de fórmula:
Q^{2}-X^{3}-
en la que X^{3} es CO y Q^{2}
se selecciona de pirrolidin-1-ilo,
morfolino y
piperidino,
y en la que cualquier grupo alquilo
(1-6C), alquenilo (2-8C), alquinilo
(2-8C) y alcanoilo (2-6C) en Q^{1}
lleva opcionalmente uno o más sustituyentes (por ejemplo 1, 2 ó 3)
que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de halógeno e
hidroxi y/u opcionalmente un sustituyente seleccionado de ciano,
nitro, alquenilo (2-8C), alcanoilo
(2-6C), alcanoiloxi (2-6C) y
NR^{3}R^{b}, en el que R^{3} es hidrógeno o alquilo
(1-4C) y R^{b} es hidrógeno o alquilo
(1-4C),
o R^{a} y R^{b} junto con el átomo de
nitrógeno al que están unidos forman un anillo de 4, 5 ó 6 miembros,
que opcionalmente lleva 1 ó 2 sustituyentes, que pueden ser iguales
o diferentes, en un átomo de carbono disponible del anillo,
seleccionado de alquilo (1-4C), y puede llevar
opcionalmente en cualquier nitrógeno disponible del anillo un
sustituyente (con la condición de que el anillo de esta forma no
esté cuaternizado), seleccionado de alquilo (1-4C),
alcanoilo (2-4C) y alquilsulfonilo
(1-4C),
(y) Q^{1} es un anillo heterociclilo
monocíclico de 5 ó 6 miembros, completamente saturado, con 1
heteroátomo nitrógeno y opcionalmente 1 ó 2 heteroátomos
seleccionados de oxígeno, nitrógeno y azufre, cuyo anillo está
unido al grupo X^{2}-O- por un átomo de carbono en
el anillo, y en la que Q^{1} lleva 1 ó 2 sustituyentes, que
pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de carbamoilo,
alquilo (1-6C), alcoxi (1-6C),
alquilsulfonilo (1-6C), alquilamino
(1-6C),
di-[alquil(1-6C)]amino,
N-alquil(1-6C)-carbamoilo,
N,N-di-[alquil(1-6C)]carbamoilo,
alcanoilo (2-6C), sulfamoilo,
N-alquil(1-6C)sulfamoilo,
N,N-di-[alquil(1-6C)]sulfamoilo,
carbamoil-alquilo(1-6C),
N-alquil(1-6C)-carbamoil-alquilo(1-6C),
N,N-di-[alquil(1-6C)]carbamoil-alquilo(1-6C)
y
alcanoil(2-6C)-alquilo(1-6C),
o un grupo de fórmula:
Q^{2}-X^{3}-
en la que X^{3} es CO y Q^{2}
se selecciona de pirrolidin-1-ilo,
morfolino y
piperidino,
y en la que cualquier grupo alquilo
(1-6C) o alcanoilo (2-6C) en Q^{1}
lleva opcionalmente un sustituyente seleccionado de hidroxi,
alcanoilo (2-6C), alcanoiloxi (2-6C)
y NR^{a}R^{b}, en el que R^{a} es hidrógeno o alquilo
(1-4C) y R^{b} es alquilo
(1-4C),
o R^{a} y R^{b} junto con el átomo de
nitrógeno al que están unidos forman un anillo de
pirrolidin-1-ilo, piperidino,
piperazin-1-ilo o morfolino, cuyo
anillo lleva opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes, que pueden ser
iguales o diferentes, seleccionados de alquilo
(1-4C); y
X^{2} es un enlace directo;
(z) Q^{1} es un anillo heterociclilo
monocíclico de 5 ó 6 miembros, completamente saturado, con 1
heteroátomo nitrógeno y opcionalmente 1 heteroátomo adicional
seleccionados de oxígeno, nitrógeno y azufre, cuyo anillo está unido
al grupo X^{2}-O- por un átomo de carbono en el
anillo,
y en la que el átomo de nitrógeno de cualquier
grupo NH en Q^{1} lleva un sustituyente seleccionado de
carbamoilo, alquilo (1-4C), alquilsulfonilo
(1-4C), alquilamino (1-4C),
di-[alquil(1-4C)]amino,
N-alquil(1-4C)-carbamoilo,
N,N-di-[alquil(1-4C)]carbamoilo,
alcanoilo (2-4C), sulfamoilo,
N-alquil(1-4C)sulfamoilo,
N,N-di-[alquil(1-4C)]sulfamoilo,
carbamoil-alquilo(1-3C),
N-alquil(1-4C)-carbamoil-alquilo(1-3C),
N,N-di-[alquil(1-4C)]carbamoil-alquilo(1-3C),
alcanoil(2-4C)-alquilo(1-3C),
hidroxialcanoilo (2-4C),
aminoalcanoilo(2-4C),
alquil(1-4C)amino-alcanoilo(2-4C),
N,N-di-[alquil(1-4C)]amino-alcanoilo(2-4C),
alcanoiloxi(2-4C)-alcanoilo(2-4C),
aminoalquil(1-3C)sulfonilo,
N-alquil(1-4C)amino-alquil(1-3C)sulfonilo,
N,N-di[(1-4)alquil]aminoalquil(1-3C)sulfonilo,
pirrolidin-1-il-alcanoilo(2-4C),
piperidino-alcanoilo(2-4C),
piperazin-1-il-alcanoilo(2-4C)
y morfolino-alcanoilo (2-4C); y
\global\parskip0.950000\baselineskip
X^{2} es un enlace directo;
(aa) Q^{1} es un anillo heterociclilo
monocíclico de 5 ó 6 miembros, completamente saturado, con 1
heteroátomo nitrógeno y opcionalmente 1 heteroátomo adicional
seleccionado de oxígeno, nitrógeno y azufre, cuyo anillo está unido
al grupo X^{2}-O- por un átomo de carbono en el
anillo,
y en la que Q^{1} lleva un sustituyente en un
átomo de carbono del anillo seleccionado de carbamoilo,
N-alquil(1-4C)-carbamoilo,
N,N-di-[alquil(1-4C)]carbamoilo,
carbamoil-alquilo(1-3C),
N-alquil(1-4C)-carbamoil-alquilo(1-3C),
N,N-di-[alquil(1-4C)]carbamoil-alquilo(1-3C),
alcanoilo (2-4C),
aminoalcanoilo(2-4C),
alquil(1-4C)amino-alcanoilo(2-4C),
N,N-di-[alquil(1-4C)]amino-alcanoilo(2-4C),
pirrolidin-1-il-alcanoilo(2-4C),
piperidino-alcanoilo(2-4C),
piperazin-1-il-alcanoilo(2-4C)
y morfolino-alcanoilo(2-4C),
o un grupo de fórmula:
Q^{2}-X^{3}-
en la que X^{3} es CO y Q^{2}
se selecciona de pirrolidin-1-ilo,
morfolino y
piperidino,
y en la que el átomo de nitrógeno de cualquier
grupo NH en Q^{1} lleva opcionalmente un sustituyente seleccionado
de alquilo (1-4C); y
X^{2} es un enlace directo;
(bb) Q^{1} se selecciona de pirrolidinilo y
piperidinilo unido al grupo X^{2}-O- por un átomo
de carbono del anillo y en el que el grupo pirrolidinilo o
piperidinilo está sustituido con 1 ó 2 grupos seleccionados de
carbamoilo, alquilo (1-4C), alquilsulfonilo
(1-4C), alquilamino (1-4C),
di-[alquil(1-4C)]amino,
N-alquil(1-4C)-carbamoilo,
N,N-di-[alquil(1-4C)]carbamoilo,
alcanoilo (2-4C), sulfamoilo,
N-alquil(1-4C)sulfamoilo,
N,N-di-[alquil(1-4C)]sulfamoilo,
carbamoil-alquilo(1-3C),
N-alquil(1-4C)-carbamoil-alquilo(1-3C),
N,N-di-[alquil(1-4C)]carbamoil-alquilo(1-3C),
alcanoil(2-4C)-alquilo(1-3C),
hidroxialcanoilo (2-4C),
aminoalcanoilo(2-4C),
alquil(1-4C)amino-alcanoilo(2-4C),
N,N-di-[alquil(1-4C)]amino-alcanoilo(2-4C),
alcanoiloxi(2-4C)-alcanoilo(2-4C),
aminoalquil(1-3C)sulfonilo,
N-alquil(1-4C)amino-alquil(1-3C)sulfonilo,
N,N-di[(1-4)alquil]aminoalquil(1-3C)sulfonilo,
pirrolidin-1-il-alcanoilo(2-4C),
piperidin-alcanoilo(2-4C),
piperazin-1-il-alcanoilo(2-4C),
morfolino-(2-4C)alcanoilo y un grupo de
fórmula:
Q^{2}-X^{3}-
en la que X^{3} es CO y Q^{2}
se selecciona de pirrolidin-1-ilo,
morfolino y piperidino;
y
X^{2} es un enlace directo; (II) Q^{1} es un
anillo heterociclilo monocíclico de 4, 5 ó 6 miembros, no aromático
saturado o parcialmente saturado con 1 ó 2 heteroátomos nitrógeno en
el anillo, cuyo anillo está unido al grupo
X^{2}-O- por un átomo de carbono del anillo, y en
la que Q^{1} lleva opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes, que pueden
ser iguales o diferentes, seleccionados de halógeno, ciano, nitro,
carbamoilo, acriloilo, alquilo (1-6C), alquiltio
(1-6C), alqueniltio (2-6C),
alquiniltio (2-6C), alquilsulfinilo
(1-6C), alquenilsulfinilo (2-6C),
alquinilsulfinilo (2-6C), alquilsulfonilo
(1-6C), alquenilsulfonilo (2-6C),
alquinilsulfonilo (2-6C),
N-alquil(1-6C)-carbamoilo,
N,N-di-[alquil(1-6C)]carbamoilo,
alcanoilo (2-6C), sulfamoilo,
N-alquil(1-6C)sulfamoilo,
N,N-di-[alquil(1-6C)]sulfamoilo,
carbamoil-alquilo(1-6C),
N-alquil(1-6C)-carbamoil(-6C)alquilo,
N,N-di-[alquil(1-6C)]carbamoil-alquilo(1-6C),
sulfamoilalquilo (1-6C),
N-alquil(1-6C)sulfamoil-alquilo(1-6C),
N,N-di-[alquil(1-6C)]sulfamoil-alquilo(1-6C),
alcanoil(2-6C)-alquilo(1-6C),
alcanoiloxi(2-6C)-alquilo(1-6C),
alcanoil(2-6C)amino-alquilo(1-6C)
y
N-alquil(1-6C)-alcanoil(2-6C)amino-alquilo(1-6C),
o de un grupo de fórmula:
Q^{2}-X^{3}-
en la que X^{3} es CO y Q^{2}
es un grupo heterociclilo seleccionado de morfolino, piperidinilo,
piperazinilo y pirrolidinilo (cuyo piperidinilo, piperazinilo o
pirrolidinilo puede estar unido a X^{3} por un carbono del anillo
o un nitrógeno del
anillo),
y en la que Q^{2} lleva opcionalmente 1 ó 2
sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de
halógeno, alquilo (1-4C), alcanoilo
(2-4C) y alquilsulfonilo (1-4C),
y en la que cualquier grupo alquilo
(1-6C), o alcanoilo (2-6C) en
Q^{1} lleva opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes, que pueden ser
iguales o diferentes, seleccionados de halógeno, hidroxi y alquilo
(1-6C) y/u opcionalmente un sustituyente
seleccionado de ciano, alquenilo (2-8C), alquinilo
(2-8C), alcoxi (1-6C), alcanoilo
(2-6C), alcanoiloxi (2-6C) y
NR^{a}R^{b}, en el que R^{a} es hidrógeno o alquilo
(1-4C) y R^{b} es hidrógeno o alquilo
(1-4C), y en el que cualquier alquilo
(1-4C) en R^{a} o R^{b} lleva opcionalmente uno
o más sustituyentes (por ejemplo 1, 2 ó 3) que pueden ser iguales o
diferentes seleccionados de halógeno e hidroxi y/u opcionalmente un
sustituyente seleccionado de ciano, y alcoxi
(1-4C),
\global\parskip1.000000\baselineskip
o R^{a} y R^{b} junto con el átomo de
nitrógeno al que están unidos forman un anillo de 4, 5 ó 6 miembros
que no contiene oxígeno, cuyo anillo opcionalmente lleva 1 ó 2
sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, en un átomo de
carbono disponible del anillo, seleccionados de halógeno, alquilo
(1-4C) y alquilendioxi (1-3C), y
puede llevar opcionalmente en cualquier nitrógeno disponible del
anillo un sustituyente (con la condición de que el anillo de esta
forma no esté cuaternizado), seleccionado de alquilo
(1-4C), alcanoilo (2-4C) y
alquilsulfonilo (1-4C),
y en el que cualquier grupo alquilo
(1-4C) o alcanoilo (2-4C) presente
como sustituyente en el anillo formado por R^{a} y R^{b} junto
con el átomo de nitrógeno al que están unidos, lleva opcionalmente
uno o más sustituyentes (por ejemplo 1, 2 ó 3), que pueden ser
iguales o diferentes, seleccionados de halógeno e hidroxi y/u
opcionalmente un sustituyente seleccionado de alquilo
(1-4C) y alcoxi (1-4C);
(mm) Q^{1} se selecciona de pirrolidinilo y
piperidinilo unido al grupo X^{2}-O- por un átomo
de carbono del anillo y en el que el grupo pirrolidinilo o
piperidinilo está opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupos
seleccionados de halógeno, ciano, carbamoilo, alquilo
(1-6C), alquiltio (1-6C),
alquilsulfinilo (1-6C), alquilsulfonilo
(1-6C),
N-alquil(1-6C)-carbamoilo,
N,N-di-[alquil(1-6C)]carbamoilo,
alcanoilo (2-6C), sulfamoilo,
N-alquil(1-6C)sulfamoilo,
N,N-di-[alquil(1-6C)]sulfamoilo,
carbamoil-alquilo(1-6C),
N-alquil(1-6C)-carbamoil-alquilo(1-6C),
N,N-di-[alquil(1-6C)]carbamoil-alquilo(1-6C),
sulfamoilalquilo(1-6C),
N-alquil(1-6C)sulfamoil-alquilo(1-6C),
N,N-di-[alquil(1-6C)]sulfamoil-alquilo(1-6C)
y
alcanoil(2-6C)-alquilo(1-6C),
o de un grupo de fórmula:
Q^{2}-X^{3}-
en la que X^{3} es CO y Q^{2}
es un grupo heterociclilo seleccionado de morfolino, piperidino,
piperazin-1-ilo,
pirrolidin-1-ilo y
pirrolidin-2-ilo,
y en la que Q^{2} lleva opcionalmente 1 ó 2
sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de
halógeno, alquilo (1-4C), alcanoilo
(2-4C) y alquilsulfonilo (1-4C),
y en la que cualquier grupo alquilo
(1-6C), o alcanoilo (2-6C) en
Q^{1} lleva opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes, que pueden ser
iguales o diferentes, seleccionados de halógeno, hidroxi y alquilo
(1-6C) y/u opcionalmente un sustituyente
seleccionado de ciano, alquenilo (2-8C), alquinilo
(2-8C), alcoxi (1-6C), alcanoilo
(2-6C), alcanoiloxi (2-6C) y
NR^{a}R^{b}, en el que R^{a} es hidrógeno o alquilo
(1-4C) y R^{b} es hidrógeno o alquilo
(1-4C), y en el que cualquier alquilo
(1-4C) en R^{a} o R^{b} lleva opcionalmente uno
o más sustituyentes (por ejemplo 1, 2 ó 3) que pueden ser iguales o
diferentes seleccionados de halógeno e hidroxi y/u opcionalmente un
sustituyente seleccionado de ciano, y alcoxi
(1-4C),
o R^{a} y R^{b} junto con el átomo de
nitrógeno al que están unidos forman un anillo seleccionado de
pirrolidin-1-ilo, piperidino y
piperazin-1-ilo, cuyo anillo lleva
opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes, que pueden ser iguales o
diferentes, en un átomo de carbono disponible del anillo,
seleccionados de halógeno, alquilo (1-4C) y
metilendioxi, y puede llevar opcionalmente en cualquier nitrógeno
disponible del anillo un sustituyente (con la condición de que el
anillo de esta forma no esté cuaternizado) seleccionado de alquilo
(1-4C), alcanoilo (2-4C) y
alquil(1-4C)sulfonilo,
y en el que cualquier grupo alquilo
(1-4C) o alcanoilo (2-4C) presente
como sustituyente en el anillo formado por R^{a} y R^{b} junto
con el átomo de nitrógeno al que están unidos, lleva opcionalmente
uno o más sustituyentes (por ejemplo 1, 2 ó 3), que pueden ser
iguales o diferentes, seleccionados de halógeno e hidroxi y/u
opcionalmente un sustituyente seleccionado de alquilo
(1-4C) y alcoxi (1-4C);
(nn) Q^{1} se selecciona de pirrolidinilo y
piperidinilo unido al grupo X^{2}-O- por un átomo
de carbono del anillo y en el que el grupo pirrolidinilo o
piperidinilo está sustituido con 1 ó 2 grupos seleccionados de
carbamoilo, alquilo (1-4C), alquilsulfonilo
(1-4C),
N-alquil(1-4C)-carbamoilo,
N,N-di-[alquil(1-4C)]carbamoilo,
alcanoilo (2-4C), sulfamoilo,
N-alquil(1-4C)sulfamoilo,
N,N-di-[alquil(1-4C)]sulfamoilo,
carbamoil-alquilo(1-3C),
N-alquil(1-4C)carbamoil-alquilo(1-3C),
N,N-di-[alquil(1-4C)]carbamoil-alquilo(1-3C),
alcanoil(2-4C)-alquilo(1-3C),
aminoalcanoilo(2-4C),
alquil(1-4C)amino-alcanoilo(2-4C),
N,N-di-[alquil(1-4C)]amino-alcanoilo(2-4C),
alcanoiloxi(2-4C)-alcanoilo(2-4C),
aminoalquil(1-3C)sulfonilo,
N-alquil(1-4C)amino-alquil(1-3C)sulfonilo,
N,N-di[(1-4)alquil]amino-alquil(1-3C)sulfonilo,
pirrolidin-1-il-alcanoilo(2-4C),
3,4-metilendioxipirrolidin-1-il-alcanoilo(2-4C),
piperidino-alcanoilo(2-4C),
piperazin-1-il-alcanoilo(2-4C),
morfolino-(2-4C)alcanoilo y un grupo de
fórmula:
Q^{2}-X^{3}-
en la que X^{3} es CO y Q^{2}
se selecciona de pirrolidin-1-ilo,
pirrolidin-2-ilo, morfolino y
piperidino,
y en la que cualquier grupo
pirrolidin-1-ilo,
pirrolidin-2-ilo, morfolino,
piperidino o piperazin-1-ilo en un
sustituyente en Q^{1} o que está representado por Q^{2} lleva
opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes, que pueden ser iguales o
diferentes, seleccionados de, alquilo (1-4C),
alcanoilo (2-4C) y halógeno (en particular cloro y
más en particular fluoro),
y en la que cualquier grupo alcanoilo
(2-4C) en un sustituyente en Q^{1} lleva
opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes, que pueden ser iguales o
diferentes, seleccionados de hidroxi y alquilo
(1-3C),
\newpage
y en la que cualquier grupo alquilo
(1-4C) en un sustituyente en Q^{1} lleva
opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes, que pueden ser iguales o
diferentes, seleccionados de hidroxi, alcoxi (1-4C)
y halógeno (en particular cloro y más en particular fluoro); y
X^{2} es un enlace directo;
(pp) Q^{1} se selecciona de pirrolidinilo y
piperidinilo unido al grupo X^{2}-O- por un átomo
de carbono del anillo y en el que el grupo pirrolidinilo o
piperidinilo está sustituido con 1 ó 2 grupos, que pueden ser
iguales o diferentes, seleccionados de carbamoilo, alquilo
(1-4C), alquilsulfonilo (1-4C),
N-alquil(1-4C)-carbamoilo,
N,N-di-[alquil(1-4C)]carbamoilo,
alcanoilo (2-4C), sulfamoilo,
N-alquil(1-4C)sulfamoilo,
N,N-di-[alquil(1-4C)]sulfamoilo,
carbamoil-alquilo(1-3C),
N-alquil(1-4C)-carbamoil-alquilo(1-3C),
N,N-di-[alquil(1-4C)]carbamoil-alquilo(1-3C),
alcanoil(2-4C)-alquilo(1-3C),
aminoalcanoilo(2-4C),
alquil(1-4C)amino-alcanoilo(2-4C),
N,N-di-[alquil(1-4C)]amino-alcanoilo(2-4C),
alcanoiloxi(2-4C)-alcanoilo(2-4C),
aminoalquil(1-3C)sulfonilo,
N-(1-4C)alquilamino-(1-3C)alquilsulfonilo,
N,N-di[(1-4)alquil]amino-alquil(1-3C)sulfonilo,
y en la que cualquier grupo alcanoilo
(2-4C) en un sustituyente en Q^{1} lleva
opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes, que pueden ser iguales o
diferentes, seleccionados de hidroxi y alquilo
(1-3C),
y en la que cualquier grupo alquilo
(1-4C) en un sustituyente en Q^{1} lleva
opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes, que pueden ser iguales o
diferentes, seleccionados de hidroxi, alcoxi (1-4C)
y halógeno (en particular cloro y más en particular fluoro);
X^{2} es un enlace directo;
(ss) Q^{1}-X^{2} se
selecciona de pirrolidin-3-ilo,
(3R)-pirrolidin-3-ilo,
(3S)-pirrolidin-3-ilo,
piperidin-4-ilo,
piperidin-3-ilo,
(3R)-piperidin-3-ilo
y
(3S)-piperidin-3-ilo,
en el que Q^{1} está sustituido en la posición 1 con un grupo
seleccionado de alquilo (1-4C), alquilsulfonilo
(1-4C), alcanoilo (2-4C),
alcanoil(2-4C)-alquilo(1-3C),
aminoalcanoilo(2-4C),
alquil(1-4C)amino-alcanoilo(2-4C),
N,N-di-[alquil(1-4C)]amino-alcanoilo(2-4C),
alcanoiloxi(2-4C)-alcanoilo(2-4C),
aminoalquil(1-3C)sulfonilo,
N-alquil(1-4C)amino-alquil(1-3C)sulfonilo,
N,N-di[(1-4)alquil]amino-alquil(1-3C)sulfonilo,
pirrolidin-1-il-alcanoilo(2-4C),
3,4-metilendioxipirrolidin-1-il-alcanoilo(2-4C),
piperidino-alcanoilo(2-4C),
piperazin-1-il-alcanoilo(2-4C),
morfolino-(2-4C)alcanoilo y un grupo de
fórmula:
Q^{2}-X^{3}-
en la que X^{3} es CO y Q^{2}
es
pirrolidin-2-ilo,
y en la que cualquier grupo
pirrolidin-1-ilo,
pirrolidin-2-ilo, morfolino,
piperidino o piperazin-1-ilo en un
sustituyente en Q^{1} o que está representado por Q^{2} lleva
opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes, que pueden ser iguales o
diferentes, seleccionados de, alquilo (1-4C),
alcanoilo (2-4C) y halógeno (en particular cloro y
más en particular fluoro),
y en la que cualquier grupo alcanoilo
(2-4C) en un sustituyente en Q^{1} lleva
opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes, que pueden ser iguales o
diferentes, seleccionados de hidroxi y alquilo
(1-3C),
y en la que cualquier grupo alquilo
(1-4C) en un sustituyente en Q^{1} lleva
opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes, que pueden ser iguales o
diferentes, seleccionados de hidroxi, alcoxi (1-4C)
y halógeno (en particular cloro y más en particular fluoro);
(yy) Q^{1}-X^{2} se
selecciona de pirrolidin-3-ilo,
(3R)-pirrolidin-3-ilo,
(3S)-pirrolidin-3-ilo,
piperidin-3-ilo,
(3R)-piperidin-3-ilo,
(3S)-piperidin-3-ilo
y piperidin-4-ilo, y en el que un
grupo pirrolidinilo o piperidinilo en
Q^{1}-X^{2} está sustituido en un nitrógeno del
anillo con un sustituyente seleccionado de metilo, etilo,
isopropilo, isobutilo, ciclopropilmetilo, metilsulfonilo,
etilsulfonilo, acetilo, propionilo, isobutirilo, carbamoilmetilo,
N-metilcarbamoilmetilo,
2-(N-metilcarbamoil)etilo,
N-etilcarbamoilmetilo,
2-(N-etilcarbamoil)etilo,
N,N-dimetilcarbamoilmetilo,
2-(N,N-dimetilcarbamoil)etilo,
N,N-dietilcarbamoilmetilo,
2-(N,N-dietilcarbamoil)etilo,
N-metilaminoacetilo,
N-etilaminoacetilo,
2-(N-metilamino)propionilo,
2-(N-etilamino)propionilo,
N,N-dimetilaminoacetilo,
2-(N,N-dimetilamino)pro
pionil-N,N-dietilaminoacetilo, 2-(N,N-dietilamino)propionilo, N-metil-N-etilaminoacetilo, 2-(N-metil-N-etilamino)propionilo, acetoxiacetilo, 2-(acetoxi)propionilo, 2-(N-metilamino)etilsulfonilo, 2-(N-etilamino)etilsulfonilo, 2-(N,N-dimetilamino)etilsulfonilo, 2-(N,N-dietilamino)etilsulfonilo, 3-(N-metilamino)propilsulfonilo, 3-(N-etilamino)propilsulfonilo, 3-(N,N-dimetilamino)propilsulfonilo, 3-(N,N-dietilamino)propilsulfonilo, pirrolidin-1-ilacetilo, 2-(pirroli-
din-1-il)propionilo, 3,4-metilendioxipirrolidin-1-ilacetilo, 2-(3,4-metilendioxipirrolidin-1-il)propionilo, piperidinoacetilo, 2-piperidinopropionilo, morfolinoacetilo, 2-morfolinopropionilo, piperazinil-ilacetilo, 2-piperazin-1-ilpropionilo y un grupo de fórmula:
pionil-N,N-dietilaminoacetilo, 2-(N,N-dietilamino)propionilo, N-metil-N-etilaminoacetilo, 2-(N-metil-N-etilamino)propionilo, acetoxiacetilo, 2-(acetoxi)propionilo, 2-(N-metilamino)etilsulfonilo, 2-(N-etilamino)etilsulfonilo, 2-(N,N-dimetilamino)etilsulfonilo, 2-(N,N-dietilamino)etilsulfonilo, 3-(N-metilamino)propilsulfonilo, 3-(N-etilamino)propilsulfonilo, 3-(N,N-dimetilamino)propilsulfonilo, 3-(N,N-dietilamino)propilsulfonilo, pirrolidin-1-ilacetilo, 2-(pirroli-
din-1-il)propionilo, 3,4-metilendioxipirrolidin-1-ilacetilo, 2-(3,4-metilendioxipirrolidin-1-il)propionilo, piperidinoacetilo, 2-piperidinopropionilo, morfolinoacetilo, 2-morfolinopropionilo, piperazinil-ilacetilo, 2-piperazin-1-ilpropionilo y un grupo de fórmula:
Q^{2}-X^{3}-
en la que X^{3} es CO y Q^{2}
se selecciona de morfolino,
pirrolidin-1-ilo,
pirrolidin-2-ilo, piperidino y
piperazin-1-ilo,
\newpage
y en la que cualquier grupo
pirrolidin-1-ilo,
pirrolidin-2-ilo, morfolino,
piperidino o piperazin-1-ilo en un
sustituyente en Q^{1} o que está representado por Q^{2} lleva
opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes, que pueden ser iguales o
diferentes, seleccionados de metilo, etilo, acetilo y fluoro,
y en la que cualquier grupo acetilo, propionilo
o isobutirilo en un sustituyente en Q^{1} lleva opcionalmente 1 ó
2 sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados
de hidroxi y metilo,
y en la que cualquier grupo alquilo
(1-4C) en un sustituyente en Q^{1} lleva
opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes, que pueden ser iguales o
diferentes, seleccionados de hidroxi, metoxi, fluoro, cloro;
(zz) Q^{1}-X^{2} se
selecciona de pirrolidin-3-ilo,
(3R)-pirrolidin-3-ilo,
(3S)-pirrolidin-3-ilo,
y en el que el grupo pirrolidinilo en
Q^{1}-X^{2} está sustituido en un átomo de
nitrógeno con un sustituyente seleccionado de metilo, etilo,
isopropilo, isobutilo, ciclopropilmetilo, metilsulfonilo,
etilsulfonilo, acetilo, propionilo, isobutirilo, carbamoilmetilo,
N-metilcarbamoilmetilo,
2-(N-metilcarbamoil)etilo,
N-etilcarbamoilmetilo,
2-(N-etilcarbamoil)etilo,
N,N-dimetilcarba-
moilmetilo, 2-(N,N-dimetilcarbamoil)etilo, N,N-dietilcarbamoilmetilo, 2-(N,N-dietilcarbamoil)etilo, N-metilaminoacetilo, N-etilaminoacetilo, 2-(N-metilamino)propionilo, 2-(N-etilamino)propionilo, N,N-dimetilaminoacetilo, 2-(N,N-dimetilamino)propionilo, N,N-dietilaminoacetilo, 2-(N,N-dietilamino)propionilo, N-metil-N-etilaminoacetilo, 2-(N-metil-N-etilamino)propionilo, acetoxiacetilo, 2-(acetoxi)propionilo, 2-(N-metilamino)etilsulfonilo, 2-(N-etilamino)etilsulfonilo, 2-(N,N-dimetilamino)etilsulfonilo, 2-(N,N-dietilamino)etilsulfonilo, 3-(N-metilamino)propilsulfonilo,
3-(N-etilamino)propilsulfonilo, 3-(N,N-dimetilamino)propilsulfonilo, 3-(N,N-dietilamino)propilsulfonilo, pirrolidin-1-ilacetilo, 2-(pirrolidin-1-il)propionilo, 3,4-metilendioxipirrolidin-1-ilacetilo, 2-(3,4-metilendioxipirrolidin-1-il)propionilo, piperidinoacetilo, 2-piperidinopropionilo, morfolinoacetilo, 2-morfolinopropionilo, piperazin1-ilacetilo, 2-piperazin-1-ilpropionilo y un grupo de fórmula:
moilmetilo, 2-(N,N-dimetilcarbamoil)etilo, N,N-dietilcarbamoilmetilo, 2-(N,N-dietilcarbamoil)etilo, N-metilaminoacetilo, N-etilaminoacetilo, 2-(N-metilamino)propionilo, 2-(N-etilamino)propionilo, N,N-dimetilaminoacetilo, 2-(N,N-dimetilamino)propionilo, N,N-dietilaminoacetilo, 2-(N,N-dietilamino)propionilo, N-metil-N-etilaminoacetilo, 2-(N-metil-N-etilamino)propionilo, acetoxiacetilo, 2-(acetoxi)propionilo, 2-(N-metilamino)etilsulfonilo, 2-(N-etilamino)etilsulfonilo, 2-(N,N-dimetilamino)etilsulfonilo, 2-(N,N-dietilamino)etilsulfonilo, 3-(N-metilamino)propilsulfonilo,
3-(N-etilamino)propilsulfonilo, 3-(N,N-dimetilamino)propilsulfonilo, 3-(N,N-dietilamino)propilsulfonilo, pirrolidin-1-ilacetilo, 2-(pirrolidin-1-il)propionilo, 3,4-metilendioxipirrolidin-1-ilacetilo, 2-(3,4-metilendioxipirrolidin-1-il)propionilo, piperidinoacetilo, 2-piperidinopropionilo, morfolinoacetilo, 2-morfolinopropionilo, piperazin1-ilacetilo, 2-piperazin-1-ilpropionilo y un grupo de fórmula:
Q^{2}-X^{3}-
en la que X^{3} es CO y Q^{2}
se selecciona de morfolino,
pirrolidin-1-ilo,
pirrolidin-2-ilo, piperidino y
piperazin-1-ilo,
y en la que cualquier grupo
pirrolidin-1-ilo,
pirrolidin-2-ilo, morfolino,
piperidino o piperazin-1-ilo en un
sustituyente en Q^{1} o que está representado por Q^{2} lleva
opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes, que pueden ser iguales o
diferentes, seleccionados de metilo, etilo, acetilo y fluoro,
y en la que cualquier grupo acetilo, propionilo
o isobutirilo en un sustituyente en Q^{1} lleva opcionalmente 1 ó
2 sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados
de hidroxi y metilo,
y en la que cualquier grupo alquilo
(1-4C) en un sustituyente en Q^{1} lleva
opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes, que pueden ser iguales o
diferentes, seleccionados de hidroxi, metoxi, fluoro, cloro;
(aaa) Q^{1}-X^{2} se
selecciona de piperidin-3-ilo,
(3R)-piperidin-3-ilo,
(3S)-piperidin-3-ilo
y piperidin-4-ilo, y en el que el
grupo piperidinilo en Q^{1}-X^{2}_ está
sustituido en el nitrógeno del anillo por un sustituyente
seleccionado de metilo, etilo, isopropilo, isobutilo,
ciclopropilmetilo, metilsulfonilo, etilsulfonilo, acetilo,
propionilo, isobutirilo, carbamoilmetilo,
N-metilcarbamoilmetilo,
2-(N-metilcarbamoil)etilo,
N-etilcarbamoilmetilo,
2-(N-etilcarbamoil)etilo,
N,N-dimetilcarbamoilmetilo,
2-(N,N-dimetilcarbamoil)etilo,
N,N-dietilcarbamoilmetilo,
2-(N,N-dietilcarbamoil)etilo,
N-metilaminoacetilo,
N-etilaminoacetilo,
2-(N-metilamino)propionilo,
2-(N-etilamino)propionilo,
N,N-dimetil-
aminoacetilo, 2-(N,N-dimetilamino)propionilo, N,N-dietilaminoacetilo, 2-(N,N-dietilamino)propionilo, N-metil-N-etilaminoacetilo, 2-(N-metil-N-etilamino)propionilo, acetoxiacetilo, 2-(acetoxi)propionilo, 2-(N-metilamino)etilsulfonilo, 2-(N-etilamino)etilsulfonilo, 2-(N,N-dimetilamino)etilsulfonilo, 2-(N,N-dietilamino)etilsulfonilo, 3-(N-metil-
amino)propilsulfonilo, 3-(N-etilamino)propilsulfonilo, 3-(N,N-dimetilamino)propilsulfonilo, 3-(N,N-dietilamino)propilsulfonilo, pirrolidin-1-ilacetilo, 2-(pirrolidin-1-il)propionilo, 3,4-metilendioxipirrolidin-1-ilacetilo, 2-(3,4-metilendioxipirrolidin-1-il)propionilo, piperidinoacetilo, 2-piperidinopropionilo, morfolinoacetilo, 2-morfolinopropionilo, piperazinil-1-ilacetilo, 2-piperazin-1-ilpropionilo y un grupo de fórmula:
aminoacetilo, 2-(N,N-dimetilamino)propionilo, N,N-dietilaminoacetilo, 2-(N,N-dietilamino)propionilo, N-metil-N-etilaminoacetilo, 2-(N-metil-N-etilamino)propionilo, acetoxiacetilo, 2-(acetoxi)propionilo, 2-(N-metilamino)etilsulfonilo, 2-(N-etilamino)etilsulfonilo, 2-(N,N-dimetilamino)etilsulfonilo, 2-(N,N-dietilamino)etilsulfonilo, 3-(N-metil-
amino)propilsulfonilo, 3-(N-etilamino)propilsulfonilo, 3-(N,N-dimetilamino)propilsulfonilo, 3-(N,N-dietilamino)propilsulfonilo, pirrolidin-1-ilacetilo, 2-(pirrolidin-1-il)propionilo, 3,4-metilendioxipirrolidin-1-ilacetilo, 2-(3,4-metilendioxipirrolidin-1-il)propionilo, piperidinoacetilo, 2-piperidinopropionilo, morfolinoacetilo, 2-morfolinopropionilo, piperazinil-1-ilacetilo, 2-piperazin-1-ilpropionilo y un grupo de fórmula:
Q^{2}-X^{3}-
en la que X^{3} es CO y Q^{2}
se selecciona de morfolino,
pirrolidin-1-ilo,
pirrolidin-2-ilo, piperidino y
piperazin-1-ilo,
y en la que cualquier grupo
pirrolidin-1-ilo,
pirrolidin-2-ilo, morfolino,
piperidino o piperazin-1-ilo en un
sustituyente en Q^{1} o que está representado por Q^{2} lleva
opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes, que pueden ser iguales o
diferentes, seleccionados de metilo, etilo, acetilo, fluoro y
cloro,
y en la que cualquier grupo acetilo, propionilo
o isobutirilo en un sustituyente en Q^{1} lleva opcionalmente 1 ó
2 sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados
de hidroxi y metilo,
y en la que cualquier grupo alquilo
(1-4C) en un sustituyente en Q^{1} lleva
opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes, que pueden ser iguales o
diferentes, seleccionados de hidroxi, metoxi, fluoro, cloro;
(ccc) Q^{1}-X^{2} se
selecciona de pirrolidin-3-ilo,
(3R)-pirrolidin-3-ilo
y
(3S)-pirrolidin-3-ilo;
(ddd) Q^{1}-X^{2} se
selecciona de piperidin-3-ilo,
(3R)-piperidin-3-ilo,
(3S)-piperidin-3-ilo
y piperidin-4-ilo;
(kkk) Q^{1}-X^{2} es un
grupo de fórmula A:
en la
que:
R^{4} se selecciona de carbamoilo,
N-alquil(1-6C)carbamoilo,
N,N-di-[alquil(1-6C)]carbamoilo y un
grupo de fórmula:
Q^{2}-X^{3}-
en la que X^{3} es CO y Q^{2}
es un grupo heterociclilo seleccionado de un grupo heterociclilo
monocíclico de 4, 5 ó 6 miembros que contiene 1 heteroátomo
nitrógeno y opcionalmente 1 ó 2 heteroátomos seleccionados de
azufre, oxígeno y
nitrógeno,
y en la que Q^{2} está unido a X^{3} por un
átomo de nitrógeno del anillo,
y en la que Q^{2} lleva opcionalmente uno o
más sustituyentes (por ejemplo 1, 2 ó 3), que pueden ser iguales o
diferentes, seleccionados de halógeno, alquilo
(1-4C) y alcanoilo (2-4C),
y en la que cualquier grupo alquilo
(1-6C) o alcanoilo (2-6C) en R^{4}
lleva opcionalmente uno o más sustituyentes (por ejemplo 1, 2 ó 3)
que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de halógeno,
hidroxi y alquilo (1-6C) y/u opcionalmente un
sustituyente seleccionado de ciano, nitro, alquenilo
(2-8C), alquinilo (2-8C) y alcoxi
(1-6C),
R^{5} se selecciona de hidrógeno, alquilo
(1-6C), alquiltio (1-6C),
alquilsulfinilo (1-6C), alquilsulfonilo
(1-6C), alcanoilo (2-6C),
carbamoil-alquilo(1-6C),
N-alquil(1-6C)-carbamoil-alquilo(1-6C),
N,N-di-[alquil(1-6C)]carbamoil-alquilo(1-6C),
sulfamoilalquilo(1-6C),
N-alquil(1-6C)sulfamoilalquilo(1-6C),
N,N-di-[alquil(1-6C)]sulfamoilalquilo(1-6C)
y
alcanoil(2-6C)-alquilo(1-6C),
y en la que cualquier grupo alquilo
(1-6C) o alcanoilo (2-6C) en R^{5}
lleva opcionalmente uno o más sustituyentes (por ejemplo 1, 2 ó 3),
que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de halógeno,
hidroxi y alquilo (1-6C) y/u opcionalmente un
sustituyente seleccionado de ciano, nitro, alquenilo
(2-8C), alquinilo (2-8C), alcoxi
(1-6C) y NR^{a}R^{b}, en el que R^{a} es
hidrógeno o alquilo (1-4C) y R^{b} es hidrógeno o
alquilo (1-4C), y en el que cualquier alquilo
(1-4C) en R^{a} o R^{b} lleva opcionalmente uno
o más sustituyentes (por ejemplo 1, 2 ó 3) que pueden ser iguales o
diferentes seleccionados de halógeno e hidroxi y/u opcionalmente un
sustituyente seleccionado de ciano, nitro y alcoxi
(1-4C),
o R^{a} y R^{b} junto con el átomo de
nitrógeno al que están unidos forman un anillo de 4, 5 ó 6 miembros,
que opcionalmente lleva 1 ó 2 sustituyentes, que pueden ser iguales
o diferentes, en un átomo de carbono disponible del anillo,
seleccionado de halógeno, alquilo (1-4C) y
alquilendioxi (1-3C), y puede llevar opcionalmente
en cualquier nitrógeno disponible del anillo un sustituyente (con la
condición de que el anillo de esta forma no esté cuaternizado),
seleccionado de alquilo (1-4C) y alcanoilo
(2-4C),
y en el que cualquier grupo alquilo
(1-4C) o alcanoilo (2-4C) presente
como sustituyente en el anillo formado por R^{a} y R^{b} junto
con el átomo de nitrógeno al que están unidos, lleva opcionalmente
uno o más sustituyentes (por ejemplo 1, 2 ó 3), que pueden ser
iguales o diferentes, seleccionados de halógeno e hidroxi y/u
opcionalmente un sustituyente seleccionado de alquilo
(1-4C) y alcoxi (1-4C);
(lll) Q^{1}-X^{2} es un
grupo de fórmula A como se ha definido antes en (kkk), en la
que:
R^{4} se selecciona de carbamoilo,
N-alquil(1-6C)carbamoilo,
N,N-di-[alquil(1-6C)]carbamoilo y un
grupo de fórmula:
Q^{2}-X^{3}-
en la que X^{3} es CO y Q^{2}
se selecciona de pirrolidin-1-ilo,
morfolino, piperidino y
piperazin-1-ilo,
\newpage
y en la que Q^{2} lleva opcionalmente 1 ó 2
sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de
halógeno, alquilo (1-4C) y alcanoilo
(2-4C),
y en la que cualquier grupo alquilo
(1-6C) o alcanoilo (2-6C) en R^{4}
lleva opcionalmente uno o más sustituyentes (por ejemplo 1, 2 ó 3)
que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de halógeno,
hidroxi y alquilo (1-6C) y/u opcionalmente un
sustituyente seleccionado de ciano, nitro, alquenilo
(2-8C), alquinilo (2-8C) y alcoxi
(1-6C),
R^{5} se selecciona de hidrógeno,
alquilo(1-6C), alquiltio
(1-6C), alquilsulfinilo (1-6C),
alquilsulfonilo (1-6C), alcanoilo
(2-6C),
carbamoil-alquilo(1-6C),
N-(1-6C)alquil-carbamoil-alquilo(1-6C),
N,N-di-[alquil(1-6C)]carbamoil-alquilo(1-6C),
sulfamoilalquilo (1-6C),
N-alquil(1-6C)sulfamoilalquilo(1-6C),
N,N-di-[alquil(1-6C)]sulfamoilalquilo(1-6C)
y
alcanoil(2-6C)-alquilo(1-6C),
y en la que cualquier grupo alquilo
(1-6C) o alcanoilo (2-6C) en R^{5}
lleva opcionalmente uno o más sustituyentes (por ejemplo 1, 2 ó 3),
que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de halógeno,
hidroxi y alquilo (1-6C) y/u opcionalmente un
sustituyente seleccionado de ciano, nitro, alquenilo
(2-8C), alquinilo (2-8C), alcoxi
(1-6C) y NR^{a}R^{b}, en el que R^{a} es
hidrógeno o alquilo (1-4C) y R^{b} es hidrógeno o
alquilo (1-4C), y en el que cualquier alquilo
(1-4C) en R^{a} o R^{b} lleva opcionalmente uno
o más sustituyentes (por ejemplo 1, 2 ó 3) que pueden ser iguales o
diferentes, seleccionados de halógeno e hidroxi y/u opcionalmente un
sustituyente seleccionado de ciano, nitro y alcoxi
(1-4C),
o R^{a} y R^{b} junto con el átomo de
nitrógeno al que están unidos forman un anillo seleccionado de
pirrolidin-1-ilo, piperidino,
morfolino y piperazin-1-ilo, cuyo
anillo lleva opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes, que pueden ser
iguales o diferentes, en un átomo de carbono disponible del anillo,
seleccionado de halógeno y alquilo (1-4C), y puede
llevar opcionalmente en cualquier nitrógeno disponible del anillo un
sustituyente (con la condición de que el anillo de esta forma no
esté cuaternizado) seleccionado de alquilo (1-4C) y
alcanoilo (2-4C),
y en el que cualquier grupo alquilo
(1-4C) o alcanoilo (2-4C) presente
como sustituyente en el anillo formado por R^{a} y R^{b} junto
con el átomo de nitrógeno al que están unidos, lleva opcionalmente
uno o más sustituyentes (por ejemplo 1, 2 ó 3), que pueden ser
iguales o diferentes, seleccionados de halógeno e hidroxi y/u
opcionalmente un sustituyente seleccionado de alquilo
(1-4C) y alcoxi (1-4C);
(mmm) Q^{1}-X^{2} es un
grupo de fórmula A como se ha definido antes en (kkk), en la
que:
R^{4} se selecciona de carbamoilo,
N-alquil(1-6C)carbamoilo,
N,N-di-[alquil(1-6C)]carbamoilo y un
grupo de fórmula:
Q^{2}-X^{3}-
en la que X^{3} es CO y Q^{2}
se selecciona de pirrolidin-1-ilo,
morfolino, piperidino y
piperazin-1-ilo,
y en la que Q^{2} lleva opcionalmente 1 ó 2
sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de
fluoro, cloro, metilo y acetilo,
y en la que cualquier grupo alquilo
(1-6C) en R^{4} lleva opcionalmente uno o más
sustituyentes (por ejemplo 1, 2 ó 3) que pueden ser iguales o
diferentes, seleccionados de fluoro, cloro e hidroxi y/u
opcionalmente un sustituyente seleccionado de ciano, nitro, vinilo,
etinilo y metoxi,
R^{5} se selecciona de hidrógeno, alquilo
(1-4C), alquiltio (1-4C),
alquilsulfinilo (1-4C), alquilsulfonilo
(1-4C), alcanoilo (2-4C),
carbamoil-alquilo(1-4C),
N-alquil(1-4C)-carbamoil-alquilo(1-4C),
N,N-di-[alquil(1-4C)]carbamoil-alquilo(1-4C),
sulfamoilalquilo(1-4C),
N-alquil(1-4C)sulfamoilalquilo(1-4C),
N,N-di-[alquil(1-4C)]sulfamoilalquilo(1-4C)
y
alcanoil(2-4C)-alquilo(1-4C),
y en la que cualquier grupo alquilo
(1-4C) o alcanoilo (2-4C) en R^{5}
lleva opcionalmente uno o más sustituyentes (por ejemplo 1, 2 ó 3),
que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de fluoro, cloro,
hidroxi, metilo y etilo y/u opcionalmente un sustituyente
seleccionado de ciano, nitro, vinilo, etinilo, metoxi y
NR^{a}R^{b}, en la que R^{a} es hidrógeno o alquilo
(1-4C) y R^{b} es hidrógeno o alquilo
(1-4C), y en el que cualquier alquilo
(1-4C) en R^{a} o R^{b} lleva opcionalmente uno
o más sustituyentes (por ejemplo 1, 2 ó 3), que pueden ser iguales o
diferentes, seleccionados de fluoro, cloro e hidroxi y/u
opcionalmente un sustituyente seleccionado de ciano, nitro y
metoxi,
o R^{a} y R^{b} junto con el átomo de
nitrógeno al que están unidos forman un anillo seleccionado de
pirrolidin-1-ilo, piperidino,
morfolino y piperazin-1-ilo, cuyo
anillo lleva opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes, que pueden ser
iguales o diferentes, en un átomo de carbono disponible en el
anillo, seleccionados de halógeno, metilo y etilo, y puede llevar
opcionalmente en un nitrógeno disponible del anillo un sustituyente
(con la condición de que el anillo de esta forma no esté
cuaternizado) seleccionado de metilo, etilo y acetilo;
\newpage
\global\parskip0.950000\baselineskip
(nnn) Q^{1}-X^{2} es un
grupo de fórmula A como se ha definido antes en (kkk), en la
que:
R^{4} se selecciona de carbamoilo,
N-alquil(1-4C)carbamoilo,
N,N-di-[alquil(1-4C)]carbamoilo y un
grupo de fórmula:
Q^{2}-X^{3}-
en la que X^{3} es CO y Q^{2}
se selecciona de pirrolidin-1-ilo,
morfolino, piperidino y
piperazin-1-ilo,
y en la que Q^{2} lleva opcionalmente 1 ó 2
sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de
fluoro, cloro, metilo y acetilo,
y en la que cualquier grupo alquilo
(1-4C) en R^{4} lleva opcionalmente 1 ó 2
sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de
fluoro, cloro e hidroxi y/u opcionalmente un sustituyente
seleccionado de ciano, nitro, vinilo, etinilo y metoxi,
R^{5} se selecciona de hidrógeno, metilo,
etilo, isopropilo, isobutilo, ciclopropilmetilo, metilsulfonilo,
etilsulfonilo, acetilo, propionilo, isobutirilo, carbamoilmetilo,
N-alquil(1-4C)carbamoilmetilo,
N,N-di-[alquil(1-4C)]carbamoilme-
tilo, sulfamoilmetilo, N-alquil(1-4C)sulfamoilmetilo y N,N-di-[alquil(1-4C)]sulfamoilmetilo
tilo, sulfamoilmetilo, N-alquil(1-4C)sulfamoilmetilo y N,N-di-[alquil(1-4C)]sulfamoilmetilo
y en la que cualquier grupo alquilo
(1-4C), acetilo, propionilo o isobutirilo en R^{5}
lleva opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes, que pueden ser iguales o
diferentes, seleccionados de fluoro, cloro e hidroxi, metilo y
etilo y/u opcionalmente un sustituyente seleccionado de ciano,
nitro, vinilo, etinilo, metoxi y NR^{a}R^{b}, en el que R^{a}
es hidrógeno o alquilo (1-4C) y R^{b} es hidrógeno
o alquilo (1-4C), y en el que cualquier alquilo
(1-4C) en R^{a} o R^{b} lleva opcionalmente 1 ó
2 sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados
de fluoro, cloro e hidroxi y/u opcionalmente un sustituyente
seleccionado de ciano, nitro y metoxi,
o R^{a} y R^{b} junto con el átomo de
nitrógeno al que están unidos forman un anillo seleccionado de
pirrolidin-1-ilo, piperidino,
morfolino y piperazin-1-ilo, cuyo
anillo lleva opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes, que pueden ser
iguales o diferentes, en un átomo de carbono disponible del anillo,
seleccionados de halógeno y metilo, y puede llevar opcionalmente en
cualquier nitrógeno disponible del anillo un sustituyente (con la
condición de que el anillo de esta forma no esté cuaternizado)
seleccionado de metilo y acetilo;
(ooo) Q^{1}-X^{2} es un
grupo de fórmula A como se ha definido antes en (kkk), en la
que:
R^{4} se selecciona de
N,N-di-[alquil(1-4C)]carbamoilo y un
grupo de fórmula:
Q^{2}-X^{3}-
en la que X^{3} es CO y Q^{2}
se selecciona de pirrolidin-1-ilo,
morfolino y
piperidino,
y en la que Q^{2} lleva opcionalmente 1 ó 2
sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados
de fluoro, cloro y metilo, y en la que cualquier grupo alquilo
(1-4C) en R^{4} lleva opcionalmente 1 ó 2
sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de
fluoro, cloro e hidroxi y/u opcionalmente un sustituyente
seleccionado de metoxi,
R^{5} se selecciona de hidrógeno, metilo,
etilo, isopropilo e isobutilo,
y en la que cualquier grupo alquilo
(1-4C) en R^{5} lleva opcionalmente 1 ó 2
sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de
fluoro, cloro e hidroxi, y/u opcionalmente un sustituyente
seleccionado de metoxi;
(ppp) Q^{1}-X^{2} es un
grupo de fórmula A como se ha definido antes en (kkk), en la
que:
R^{4} se selecciona de
N,N-dimetilcarbamoilo, N,N-dietilcarbamoilo,
N-metil-N-etilcarbamoilo, y un grupo de fórmula:
Q^{2}-X^{3}-
en la que X^{3} es CO y Q^{2}
es morfolino (en particular R^{4} es
N,N-dimetilcarbamoilo),
R^{5} se selecciona de hidrógeno, metilo y
etilo (en particular R^{5} es hidrógeno o metilo, más en
particular metilo);
(qqq) R^{1}-X^{1} se
selecciona de hidrógeno, alcoxi (1-6C) y
alcoxi(1-4C)-alcoxi(1-6C),
y en el que cualquier grupo alcoxi (1-6C) en
R^{1}X^{1} lleva opcionalmente 1, 2 ó 3 sustituyentes, que
pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de hidroxi, fluoro y
cloro, por ejemplo R^{1}-X^{1} se selecciona de
metoxi, etoxi, isopropiloxi, 2-hidroxietoxi,
2-fluoroetoxi, 2-metoxietoxi,
2,2-difluoroetoxi,
2,2,2-trifluoroetoxi o
3-hidroxi-3-metilbutoxi.
\global\parskip1.000000\baselineskip
Como podrá observarse, el grupo representado por
la fórmula A en los apartados (kkk) a (ppp) anteriores, contiene dos
centros quirales en el anillo de pirrolidinilo. Como se ha
mencionado en lo que antecede, la presente invención abarca todos
los estereoisómeros del grupo de fórmula A, por ejemplo los isómeros
(2R,4R), (2S,4S), (2R,4S) y (2S,4R).
Otra realización de la invención es un derivado
de quinazolina de fórmula I en la que:
R^{1}-X^{1}- se selecciona
de hidrógeno, alcoxi (1-6C) y
alcoxi(1-6C)-alcoxi(1-6C),
en el que cualquier grupo alcoxi (1-6C) en
R^{1}-X^{1}- lleva opcionalmente uno o más
sustituyentes hidroxi (adecuadamente 1 ó 2) y/o un sustituyente
seleccionado de amino,
alquil(1-4C)amino,
di-[alquil(1-4C)]amino, carbamoilo,
N-alquil(1-4C)-carbamoilo
y
N,N-di-[alquil(1-4C)]-carbamoilo,
sulfamoilo,
N-alquil(1-4C)sulfamoilo y
N,N-di-[alquil(1-4C)]sulfamoilo;
X^{2} es un enlace directo;
Q^{1} es un anillo heterociclilo monocíclico
de 3 a 7 miembros, no aromático saturado o parcialmente saturado,
con 1 heteroátomo nitrógeno y opcionalmente 1 ó 2 heteroátomos
seleccionados de oxígeno, nitrógeno y azufre, cuyo anillo está unido
al grupo X^{2}-O- por un átomo de carbono en el
anillo,
y en el que el átomo de nitrógeno de cualquier
grupo NH en Q^{1} lleva opcionalmente un sustituyente seleccionado
de ciano, carbamoilo, trifluorometilo, alquilo
(1-6C), alquenilo (2-8C), alquinilo
(2-8C), alquiltio (1-6C),
alquilsulfinilo (1-6C), alquilsulfonilo
(1-6C),
N-alquil(1-6C)-carbamoilo,
N,N-di-[alquil(1-6C)]-carbamoilo,
alcanoilo (2-6C), sulfamoilo,
N-alquil(1-6C)sulfamoilo,
N,N-di-[alquil(1-6C)]sulfamoilo,
hidroxialquilo (1-6C),
ciano-alquilo(1-6C),
aminoalquilo (1-6C),
alquil(1-6C)amino-alquilo(1-6C),
di-[alquil(1-6C)]amino-alquilo(1-6C),
aminoalcanoilo(2-6C),
alquil(1-6C)amino-alcanoilo
(2-6C),
N,N-di-[alquil(1-6C)]amino-alcanoilo
(2-6C),
alcoxi(1-6C)-alquilo(1-6C),
hidroxialcoxi(1-6C)-alquilo(1-6C),
carbamoil-alquilo(1-6C),
N-alquil(1-6C)-carbamoil-alquilo(1-6C),
N,N-di-[alquil(1-6C)]carbamoil-alquilo(1-6C),
alcanoil(2-6C)-alquilo(1-6C),
alcanoiloxi(2-6C)-alquilo(1-6C),
alcanoil(2-6C)amino-alquilo(1-6C),
N-alquil(1-6C)-alcanoil(2-6C)amino-alquilo(1-6C),
alcoxi(1-6C)-alquil(1-6C)S(O)_{q}
(en el que q es 0, 1 ó 2),
aminoalquil(1-6C)S(O)_{q}
(en el que q es 0, 1 ó 2),
N-alquil(1-6C)amino-alquil(1-6C)S(O)_{q}
(en el que q es 0, 1 ó 2) y
N,N-di[alquil(1-6C)]amino-alquil(1-6C)S(O)_{q}
(en el que q es 0, 1 ó 2),
y Q^{1} lleva opcionalmente en cualquier átomo
de carbono disponible en el anillo 1 ó 2 sustituyentes seleccionados
de alquilo (1-4C), alquenilo (2-6C)
y alquinilo (2-6C),
y en el que cualquier grupo alquilo
(1-6C), alquenilo (2-8C), alquinilo
(2-8C) o alcanoilo (2-6C) en Q^{1}
lleva opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes que pueden ser iguales o
diferentes seleccionados de fluoro y cloro; y
G^{1} y G^{2} se selecciona cada uno
independientemente de fluoro, cloro y bromo (en particular G^{1}
es fluoro y G^{2} cloro);
o una de sus sales farmacéuticamente
aceptable.
\vskip1.000000\baselineskip
Otra realización de la invención es un derivado
de quinazolina de fórmula I en la que:
R^{1}-X^{1}- se selecciona
de hidrógeno, metoxi, etoxi y 2-metoxietoxi;
X^{2} es un enlace directo;
Q^{1} es un anillo heterociclilo monocíclico
de 5 ó 6 miembros, no aromático saturado, con 1 heteroátomo
nitrógeno y opcionalmente 1 ó 2 (adecuadamente 1) heteroátomos
seleccionados de oxígeno y nitrógeno, cuyo anillo está unido al
grupo X^{2}-O- por un átomo de carbono en el
anillo,
y en el que átomo de nitrógeno de cualquier
grupo NH en Q^{1} lleva opcionalmente un sustituyente seleccionado
de ciano, carbamoilo, alquilo (1-4C), alquenilo
(2-6C), alquinilo (2-6C),
alquilsulfonilo (1-4C),
N-alquil(1-4C)-carbamoilo,
N,N-di-[(1-4C)alquil]carbamoilo,
alcanoilo (2-4C), sulfamoilo,
N-alquil(1-4C)sulfamoilo,
N,N-di-[(1-4C)alquil]sulfamoilo,
cianoalquilo(1-4C),
alcoxi(1-4C)-alquilo(1-4C),
aminoalcanoilo(2-4C),
alquil(1-4C)amino-alcanoilo(2-4C),
N,N-di-[(1-4C)alquil]amino-alcanoilo(2-4C),
carbamoil-alquilo(1-3C),
N-alquil(1-4C)-carbamoil-alquilo(1-3C),
N,N-di-[(1-4C)alquil]carbamoil-alquilo(1-3C),
alcoxi(1-4C)-alquil(1-3C)S(O)_{q}
(en el que q es 0, 1 o adecuadamente 2),
aminoalquil(1-3C)S(O)_{q}
(en el que q es 0, 1 o adecuadamente 2),
N-(1-4C)alquilamino(1-3C)alquilS(O)_{q}
(en el que q es 0, 1 o adecuadamente 2) y
N,N-di[(1-4)alquil]amino(1-3C)alquilS(O)_{q}
(en el que q es 0, 1 o adecuadamente 2),
y Q^{1} lleva opcionalmente en cualquier átomo
de carbono disponible en el anillo 1 ó 2 sustituyentes seleccionados
de alquilo (1-4C), alquenilo (2-6C)
y alquinilo (2-6C),
y en la que cualquier alquilo
(1-4C), alquenilo (2-6C) o alquinilo
(2-6C) en Q^{1} lleva opcionalmente 1 ó 2
sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes seleccionados de
fluoro y cloro; y
G^{1} y G^{2} se selecciona cada uno
independientemente de fluoro, cloro y bromo (en particular G^{1}
es fluoro y G^{2} cloro);
o una de sus sales farmacéuticamente
aceptable.
\vskip1.000000\baselineskip
Otra realización de la invención es un derivado
de quinazolina de fórmula I en la que:
R^{1}-X^{1}- se selecciona
de hidrógeno, metoxi, etoxi y 2-metoxietoxi;
X^{2} es un enlace directo;
Q^{1} se selecciona de
pirrolidin-2-ilo,
pirrolidin-3-ilo,
2-pirrolin-2-ilo,
2-pirrolin-3-ilo,
3-pirrolin-3-ilo,
morfolin-2-ilo,
morfolin-3-ilo,
tiomorfolin-2-ilo,
tiomorfolin-3-ilo,
piperidin-2-ilo,
piperidin-3-ilo,
piperidin-4-ilo, 2- 3- o
4-homopiperidinilo,
piperazin-1-ilo,
2-oxopiperazin-1-ilo,
3-oxopiperazin-1-ilo,
piperazin-2-ilo,
1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-ilo,
1,2,3,6-tetrahidropiridin-5-ilo,
1,2,3,4-tetrahidropiridin-5-ilo,
1,2,3,6-tetrahidropiridin-6-ilo,
2,3,4,6 o 7-homopiperazinilo y
azetidin-3-ilo,
y en el que el átomo de nitrógeno de cualquier
grupo NH en Q^{1} lleva opcionalmente un sustituyente seleccionado
de ciano, alquilo (1-4C),
cianoalquilo(1-4C),
alcoxi(1-4C)-alquilo(1-4C),
alquilsulfonilo (1-4C), trifluorometilo, carbamoilo,
N-alquil(1-4C)-carbamoilo,
N,N-di-[alquil(1-4C)]carbamoilo,
alcanoilo (2-4C), sulfamoilo,
N-alquil(1-4C)sulfamoilo,
N,N-di-[alquil(1-4C)]sulfamoilo,
aminoalcanoilo(2-4C),
alquil(1-4C)amino-alcanoilo(2-4C),
N,N-di-[alquil(1-4C)]amino-alcanoilo(2-4C),
carbamoil-alquilo(1-3C),
N-alquil(1-4C)-carbamoil-alquilo(1-3C),
N,N-di-[alquil(1-4C)]carbamoil-alquilo(1-3C),
alcoxi(1-4C)-alquil(1-3C)sulfonilo,
aminoalquil(1-3C)sulfonilo,
N-alquil(1-4C)amino-alquil(1-3C)sulfonilo
y
N,N-di[(1-4)alquil]aminoalquil(1-3C)sulfonilo,
y Q^{1} lleva opcionalmente en cualquier átomo de carbono
disponible en el anillo 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de alquilo
(1-4C),
y en la que cualquier grupo alquilo
(1-4C) en Q^{1} lleva opcionalmente 1 ó 2
sustituyentes fluoro (para dar por ejemplo
2-fluoroetilo o 2,2-difluoroetilo);
y
G^{1} y G^{2} se selecciona cada uno
independientemente de fluoro y cloro (en particular G^{1} es
fluoro y G^{2} cloro);
o una de sus sales farmacéuticamente
aceptable.
\vskip1.000000\baselineskip
Otra realización de la invención es un derivado
de quinazolina de fórmula I en la que:
R^{1}-X^{1}- se selecciona
de hidrógeno y metoxi;
X^{2} es un enlace directo;
Q^{1} se selecciona de
pirrolidin-2-ilo,
pirrolidin-3-ilo,
piperidin-2-ilo,
piperidin-3-ilo y
piperidin-4-ilo,
y en el que el átomo de nitrógeno de cualquier
grupo NH en Q^{1} lleva opcionalmente un sustituyente seleccionado
de ciano, cianometilo, metilo, etilo, carbamoilo, carbamoilmetilo,
2-metoxietilo, metilsulfonilo y etilsulfonilo
(adecuadamente metilsulfonilo y carbamoilmetilo),
y Q^{1} lleva opcionalmente en cualquier átomo
de carbono disponible en el anillo 1 ó 2 sustituyentes seleccionados
de metilo y etilo; y
G^{1} y G^{2} se selecciona cada uno
independientemente de fluoro, cloro y bromo (en particular G^{1}
es fluoro y G^{2} cloro);
o una de sus sales farmacéuticamente
aceptable.
\vskip1.000000\baselineskip
Los valores adecuados para Q^{1}X^{2} en
esta realización incluyen, por ejemplo,
piperidin-4-ilo,
1-metilpiperidin-4-ilo,
1-(2-metoxietil)piperidin-4-ilo,
1-metilsulfonilpiperidin-4-ilo,
1-cianopiperidin-4-ilo,
1-cianometilpiperidin-4-ilo
y
1-carbamoilmetilpiperidin-4-ilo.
Otra realización de la invención es un derivado
de quinazolina de fórmula I en la que:
R^{1}-X^{1}- se selecciona
de hidrógeno, alcoxi (1-4C) y
alcoxi(1-4C)-alcoxi(1-4C)
(en particular hidrógeno y metoxi);
X^{2} es un enlace directo;
\newpage
Q^{1} es un anillo heterociclilo monocíclico
de 5 ó 6 miembros, completamente saturado, con 1 heteroátomo
nitrógeno y opcionalmente 1 heteroátomo adicional seleccionado de
oxígeno, nitrógeno y azufre, cuyo anillo está unido al grupo
X^{2}-O- por un átomo de carbono en el anillo,
y en la que Q^{1} lleva un sustituyente en un
átomo de carbono del anillo, seleccionado de carbamoilo,
N-alquil(1-4C)-carbamoilo,
N,N-di-[alquil(1-4C)]carbamoilo,
carbamoil-alquilo(1-3C),
N-alquil(1-4C)-carbamoil-alquilo(1-3C),
N,N-di-[alquil(1-4C)]carbamoil-alquilo(1-3C),
alcanoilo(2-4C),
aminoalcanoilo(2-4C),
alquil(1-4C)amino-alcanoilo(2-4C),
N,N-di-[alquil(1-4C)]amino-alcanoilo(2-4C),
pirrolidin-1-il-alcanoilo(2-4C),
piperidino-alcanoilo(2-4C),
piperazin-1-il-(2-4C)alcanoilo
y morfolino-alcanoilo(2-4C),
o un grupo de fórmula:
Q^{2}-X^{3}-
en la que X^{3} es CO y Q^{2}
se selecciona de pirrolidin-1-ilo,
morfolino y
piperidino,
y en la que el átomo de nitrógeno de cualquier
grupo NH en Q^{1} lleva opcionalmente un sustituyente seleccionado
de alquilo (1-4C); y
G^{1} y G^{2} se selecciona cada uno
independientemente de fluoro y cloro (en particular G^{1} es
fluoro y G^{2} cloro);
o una de sus sales farmacéuticamente
aceptable.
\vskip1.000000\baselineskip
Otra realización de la invención es un derivado
de quinazolina de fórmula I en la que:
R^{1}-X^{1} se selecciona de
hidrógeno, alcoxi (1-6C) y
alcoxi(1-4C)-alcoxi(1-6C),
y en el que cualquier grupo alcoxi (1-6C) en
R^{1}X^{1} lleva opcionalmente 1, 2 ó 3 sustituyentes, que
pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de hidroxi, fluoro,
cloro (por ejemplo R^{1}-X^{1} se selecciona de
hidrógeno, metoxi, etoxi, isopropiloxi,
2-hidroxietoxi, 2-fluoroetoxi,
2-metoxietoxi, 2,2-difluoroetoxi,
2,2,2-trifluoroetoxi o
3-hidroxi-3-metilbutoxi,
siendo un valor particular para R^{1}-X^{1}
hidrógeno o alcoxi (1-4C), más particularmente
alcoxi (1-4C) tal como metoxi);
Q^{1}-X^{2} es un grupo de
fórmula A:
en la
que:
R^{4} se selecciona de carbamoilo,
N-alquil(1-6C)-carbamoilo,
N,N-di-[alquil(1-6C)]carbamoilo
y un grupo de fórmula:
Q^{2}-X^{3}-
en la que X^{3} es CO y Q^{2}
es un grupo heterociclilo seleccionado de un grupo heterociclilo
monocíclico de 4, 5 ó 6 miembros que contiene 1 heteroátomo
nitrógeno y opcionalmente 1 ó 2 heteroátomos seleccionados de
azufre, oxígeno y
nitrógeno,
y en la que Q^{2} está unido a X^{3} por un
átomo de nitrógeno del anillo,
y en la que Q^{2} lleva opcionalmente uno o
más sustituyentes (por ejemplo 1, 2 ó 3), que pueden ser iguales o
diferentes, seleccionados de halógeno, alquilo
(1-4C) y alcanoilo (2-4C),
y en la que cualquier grupo alquilo
(1-6C) o alcanoilo (2-6C) en R^{4}
lleva opcionalmente uno o más sustituyentes (por ejemplo 1, 2 ó 3)
que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de halógeno,
hidroxi y alquilo (1-6C) y/u opcionalmente un
sustituyente seleccionado de ciano, nitro, alquenilo
(2-8C), alquinilo (2-8C) y alcoxi
(1-6C),
R^{5} se selecciona de hidrógeno, alquilo
(1-6C), alquiltio (1-6C),
alquilsulfinilo (1-6C), alquilsulfonilo
(1-6C), alcanoilo (2-6C),
carbamoil-alquilo(1-6C),
N-alquil(1-6C)-carbamoil-alquilo(1-6C),
N,N-di-[alquil(1-6C)]carbamoil-alquilo(1-6C),
sulfamoilalquilo(1-6C),
N-alquil(1-6C)sulfamoilalquilo(1-6C),
N,N-di-[alquil(1-6C)]sulfamoilalquilo(1-6C)
y
alcanoil(2-6C)-alquilo(1-6C),
y en la que cualquier grupo alquilo
(1-6C) o alcanoilo (2-6C) en R^{5}
lleva opcionalmente uno o más sustituyentes (por ejemplo 1, 2 ó 3),
que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de halógeno,
hidroxi y alquilo (1-6C) y/u opcionalmente un
sustituyente seleccionado de ciano, nitro, alquenilo
(2-8C), alquinilo (2-8C), alcoxi
(1-6C) y NR^{a}R^{b}, en el que R^{a} es
hidrógeno o alquilo (1-4C) y R^{b} es hidrógeno o
alquilo (1-4C), y en el que cualquier alquilo
(1-4C) en R^{a} o R^{b} lleva opcionalmente uno
o más sustituyentes (por ejemplo 1, 2 ó 3) que pueden ser iguales o
diferentes, seleccionados de halógeno e hidroxi y/u opcionalmente un
sustituyente seleccionado de ciano, nitro y alcoxi
(1-4C),
(1-4C),
o R^{a} y R^{b} junto con el átomo de
nitrógeno al que están unidos forman un anillo de 4, 5 ó 6 miembros,
que opcionalmente lleva 1 ó 2 sustituyentes, que pueden ser iguales
o diferentes, en un átomo de carbono disponible del anillo,
seleccionado de halógeno, alquilo (1-4C) y
alquilendioxi (1-3C), y puede llevar opcionalmente
en cualquier nitrógeno disponible del anillo un sustituyente (con la
condición de que el anillo de esta forma no esté cuaternizado),
seleccionado de alquilo (1-4C) y alcanoilo
(2-4C),
y en el que cualquier grupo alquilo
(1-4C) o alcanoilo (2-4C) presente
como sustituyente en el anillo formado por R^{a} y R^{b} junto
con el átomo de nitrógeno al que están unidos, lleva opcionalmente
uno o más sustituyentes (por ejemplo 1, 2 ó 3), que pueden ser
iguales o diferentes, seleccionados de halógeno e hidroxi y/u
opcionalmente un sustituyente seleccionado de alquilo
(1-4C) y alcoxi (1-4C);
G^{1} es fluoro; y
G^{2} es cloro;
o una de sus sales farmacéuticamente
aceptable.
\vskip1.000000\baselineskip
Otra realización de la invención es un derivado
de quinazolina de fórmula I en la que:
R^{1}-X^{1} se selecciona de
hidrógeno, alcoxi (1-6C) y
alcoxi(1-4C)-alcoxi(1-6C),
y en el que cualquier grupo alcoxi (1-6C) en
R^{1}X^{1} lleva opcionalmente 1, 2 ó 3 sustituyentes, que
pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de hidroxi, fluoro,
cloro (por ejemplo R^{1}-X^{1} se selecciona de
hidrógeno, metoxi, etoxi, isopropiloxi,
2-hidroxietoxi, 2-fluoroetoxi,
2-metoxietoxi, 2,2-difluoroetoxi,
2,2,2-trifluoroetoxi o
3-hidroxi-3-metilbutoxi,
siendo un valor particular para R^{1}-X^{1}
hidrógeno o alcoxi (1-4C), más particularmente
alcoxi (1-4C) tal como metoxi);
Q^{1}-X^{2} es un grupo de
fórmula A:
en la
que:
R^{4} se selecciona de
N,N-di-[alquil(1-4C)]carbamoilo y un
grupo de fórmula:
Q^{2}-X^{3}-
en la que X^{3} es CO y Q^{2}
se selecciona de pirrolidin-1-ilo,
morfolino y piperidino (por ejemplo R^{4} es
N,N-dimetilcarbamoilo o morfolinocarbonilo,
particularmente R^{4} es
N,N-dimetilcarbamoilo),
y en la que Q^{2} lleva opcionalmente 1 ó 2
sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de
fluoro, cloro y metilo,
y en la que cualquier grupo alquilo
(1-4C) en R^{4} lleva opcionalmente 1 ó 2
sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de
fluoro, cloro e hidroxi, y/u opcionalmente un sustituyente
seleccionado de metoxi,
R^{5} se selecciona de hidrógeno, metilo,
etilo, isopropilo e isobutilo,
y en la que cualquier grupo alquilo
(1-4C) en R^{5} lleva opcionalmente 1 ó 2
sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de
fluoro, cloro e hidroxi, y/u opcionalmente un sustituyente
seleccionado de metoxi;
\newpage
G^{1} es fluoro; y
G^{2} es cloro;
o una de sus sales farmacéuticamente
aceptable.
\vskip1.000000\baselineskip
Otra realización de la invención es un derivado
de quinazolina de fórmula I en la que:
R^{1}-X^{1} se selecciona de
hidrógeno, alcoxi (1-6C) y
alcoxi(1-4C)-alcoxi(1-6C),
y en el que cualquier grupo alcoxi (1-6C) en
R^{1}X^{1} lleva opcionalmente 1, 2 ó 3 sustituyentes, que
pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de hidroxi, fluoro,
cloro (por ejemplo R^{1}-X^{1} se selecciona de
hidrógeno, metoxi, etoxi, isopropiloxi,
2-hidroxietoxi, 2-fluoroetoxi,
2-metoxietoxi, 2,2-difluoroetoxi,
2,2,2-trifluoroetoxi o
3-hidroxi-3-metilbutoxi,
siendo un valor particular para R^{1}-X^{1}
hidrógeno o alcoxi (1-4C), más particularmente
alcoxi (1-4C) tal como metoxi);
Q^{1}-X^{2} se selecciona de
(2S,4R)-2-(N,N-dimetilcarbamoil)-1-metilpirrolidin-4-ilo,
(2R,4S)-2-(N,N-dimetilcarbamoil)-1-metilpirrolidin-4-ilo,
(2R,4R)-2-(N,N-dimetilcarbamoil)-1-metilpirrolidin-4-ilo,
(2S,4S)-2-(N,N-dimetilcarbamoil)-1-metilpirrolidin-4-ilo,
(2S,4R)-2-(N,N-dimetilcarbamoil)pirrolidin-4-ilo,
(2R,4S)-2-(N,N-dimetilcarbamoil)pirrolidin-4-ilo,
(2R,4R)-2-(N,N-dimetilcarbamoil)pirrolidin-4-ilo
y
(2S,4S)-2-(N,N-dimetilcarbamoil)pirrolidin-4-ilo;
G^{1} es fluoro; y
G^{2} es cloro;
o una de sus sales farmacéuticamente
aceptable.
\vskip1.000000\baselineskip
Un compuesto preferido de la invención es, por
ejemplo, un derivado de quinazolina de la Fórmula I seleccionado
de:
4-(3-Cloro-2-fluoroanilino)-6-{[1-(metilsulfonil)piperidin-4-il]oxi}-7-metoxiquinazolina;
y
6-{[1-(carbamoilmetil)piperidin-4-il]oxi}-4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxiquinazolina;
o una sal de adición de ácido de los mismos
farmacéuticamente aceptable.
\vskip1.000000\baselineskip
Otro compuesto preferido de la invención es, por
ejemplo, un derivado de quinazolina de la Fórmula I seleccionado
de:
4-(3-Cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxi-6-[(1-metilpirrolidin-3-il)oxi]quinazolina;
4-(3-Cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxi-6-[(piperidin-4-il)oxi]quinazolina;
4-(3-Cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxi-6-[(1-metilpiperidin-4-il)oxi]quinazolina;
4-(3-Cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxi-6-{[1-(2-metoxietil)piperidin-4-il]oxi}quinazolina;
y
4-(3-Cloro-2-fluoroanilino)-6-{[1-(cianometil)piperidin-4-il]oxi}-7-metoxiquinazolina;
\vskip1.000000\baselineskip
Otro compuesto preferido de la invención es, por
ejemplo, un derivado de quinazolina de la Fórmula I seleccionado
de:
6-(1-Acetilpiperidin-4-iloxi)-4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxiquinazolina;
4-(3-Cloro-2-fluoroanilino)-6-[1-(N,N-dimetilaminoacetil)piperidin-4-iloxi]-7-metoxiquinazolina;
6-[1-(N,N-Dimetilsulfamoil)piperidin-4-iloxi]-4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxiquinazolina;
4-(3-Cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxi-6-[1-(morfolinoacetil)piperidin-4-iloxi]quinazolina;
4-(3-Cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxi-6-[1-(pirrolidin-1-ilacetil)piperidin-4-iloxi]quinazolina;
4-(3-Cloro-2-fluoroanilino)-6-{1-[3-(dimetilamino)propilsulfonil]piperidin-4-iloxi}-7-metoxiquinazolina;
4-(3-Cloro-2-fluoroanilino)-6-[1-(metilsulfonil)piperidin-3-il]oxi}-7-metoxiquinazolina;
4-(3-Cloro-2-fluoroanilino)-6-[(3R)-1-(metilsulfonil)piperidin-3-iloxi]-7-metoxiquinazolina;
4-(3-Cloro-2-fluoroanilino)-6-[(3S)-1-(metilsulfonil)piperidin-3-iloxi]-7-metoxiquinazolina;
6-(1-Acetilpiperidin-3-iloxi)-4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxiquinazolina;
4-(3-Cloro-2-fluoroanilino)-6-[(2S,4S)-2-(N,N-dimetilcarbamoil)pirrolidin-4-iloxi]-7-metoxiquinazolina;
4-(3-Cloro-2-fluoroanilino)-6-[(2S,4S)-2-(N,N-dimetilcarbamoil)-1-metilpirrolidin-4-iloxi]-7-metoxiquinazolina;
4-(3-Cloro-2-fluoroanilino)-6-[1-(N,N-dimetilaminoacetil)piperidin-3-iloxi]-7-metoxiquinazolina;
4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-6-[(3R)-1-(N,N-dimetilaminoacetil)piperidin-3-iloxi]-7-metoxiquinazolina;
4-(3-Cloro-2-fluoroanilino)-6-[(3S)-1-(N,N-dimetilaminoacetil)piperidin-3-iloxi]-7-metoxiquinazolina;
4-(3-Cloro-2-fluoroanilino)-6-[1-(hidroxiacetil)piperidin-3-iloxi]-7-metoxiquinazolina;
6-[1-(Acetoxiacetil)piperidin-3-iloxi]-4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxiquinazolina;
4-(3-Cloro-2-fluoroanilino)-6-[(3R)-1-(metilsulfonil)pirrolidin-3-iloxi]-7-metoxiquinazolina;
4-(3-Cloro-2-fluoroanilino)-6-[(3S)-1-(metilsulfonil)pirrolidin-3-iloxi]-7-metoxiquinazolina;
4-(3-Cloro-2-fluoroanilino)-6-[(3R)-1-metilpirrolidin-3-iloxi]-7-metoxiquinazolina;
4-(3-Cloro-2-fluoroanilino)-6-[(3S)-1-metilpirrolidin-3-iloxi]-7-metoxiquinazolina;
6-[(3R)-1-Acetilpirrolidin-3-iloxi]-4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxiquinazolina;
4-(3-Cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxi-6-[(3S)-1-(N,N-dimetilsulfamoil)pirrolidin-3-iloxi]quinazolina;
4-(3-Cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxi-6-(piperidin-3-iloxi)quinazolina;
4-(3-Cloro-2-fluoroanilino)-6-[(2S,4R)-2-(N,N-dimetilcarbamoil)-1-metilpirrolidin-4-iloxi]-7-metoxiquinazolina;
4-(3-Cloro-2-fluoroanilino)-6-[(2R,4R)-2-(N,N-dimetilcarbamoil)-1-metilpirrolidin-2-iloxi]-7-metoxiquinazolina;
4-(3-Cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxi-6-[(2RS,4R)-1-metil-2-(morfolinocarbonil)-pirrolidin-4-iloxi]quinazolina;
4-(3-Cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxi-6-[(3S)-piperidin-3-iloxi]quinazolina;
6-[(3S)-1-Acetilpiperidin-3-iloxi]-4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxiquinazolina;
4-(3-Cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxi-6-[(3S)-1-(metilsulfonil)piperidin-3-iloxi]quinazolina;
4-(3-Cloro-2-fluoroanilino)-6-{(3S)-1-[(dimetilamino)acetil]piperidin-3-iloxi}-7-metoxiquinazolina;
4-(3-Cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxi-6-[1-(pirrolidin-1-ilacetil)piperidin-3-iloxi]quinazolina;
4-(3-Cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxi-6-[(3S)-1-(pirrolidin-1-ilacetil)piperidin-3-iloxi]quinazolina;
4-(3-Cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxi-6-{[(2S)-1-(1-metilpiperazin-4-ilacetil)
pirrolidin-2-il]metoxi}quinazolina;
4-(3-Cloro-2-fluoroanilino)-6-[(3R)-1-(hidroxiacetil)pirrolidin-3-iloxi]-7-metoxiquinazolina;
4-(3-Cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxi-6-{[(2S)-1-(2-hidroxiisobutiril)pirrolidin-2-il]metoxi}quinazolina;
4-(3-Cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxi-6-{1-[(2S)-1-metilpirrolidin-2-ilcarbonil]piperidin-3-iloxi}quinazolina;
4-(3-Cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxi-6-[1-(N,N-dimetilcarbamoilmetil)piperidin-3-iloxi]quinazolina;
4-(3-Cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxi-6-[1-(3,3-difluoropirrolidin-1-ilacetil)piperidin-3-iloxi]quinazolina;
y
4-(3-Cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxi-6-{1-[(4-acetilpiperazin-1-il)acetil]piperidin-3-iloxi}quinazolina;
o una de sus sales farmacéuticamente
aceptable.
\vskip1.000000\baselineskip
Un aspecto adicional de la presente invención
proporciona un procedimiento para preparar un derivado de
quinazolina de fórmula I o una sal del mismo farmacéuticamente
aceptable. Se apreciará que durante parte de los procesos
siguientes determinados sustituyentes pueden requerir protección
para impedir su reacción no deseada. El químico experto apreciará
cuando se requiere dicha protección y cómo pueden ponerse dichos
grupos protectores y eliminarse posteriormente.
Para ejemplos de grupos protectores véase uno de
los muchos textos generales sobre el tema, por ejemplo,
"Protective Groups in Organic Synthesis" de Theodora Green
(publicado por: John Wiley & Sons). Los grupos protectores se
pueden eliminar por cualquier método conveniente como se describe en
la bibliografía o como es conocido por el químico especialista,
según sea apropiado para la eliminación del grupo protector en
cuestión, eligiéndose dichos métodos de manera que se efectúe la
eliminación del grupo protector con la mínima alteración de otros
grupos en cualquier lugar de la molécula.
Así, si los reaccionantes incluyen, por ejemplo,
grupos tales como amino, carboxi o hidroxi, puede ser deseable
proteger el grupo en alguna de las reacciones mencionadas en la
presente memoria.
Un grupo protector adecuado para un grupo amino
o alquilamino es, por ejemplo, un grupo acilo, por ejemplo un grupo
alcanoilo tal como acetilo, un grupo alcoxicarbonilo, por ejemplo un
grupo metoxicarbonilo, etoxicarbonilo o t-butoxicarbonilo,
un grupo arilmetoxicarbonilo, por ejemplo benciloxicarbonilo o un
grupo aroilo, por ejemplo benzoilo. Las condiciones de
desprotección para los grupos protectores anteriores varían
necesariamente con la elección del grupo protector. Así, por
ejemplo, un grupo acilo tal como un grupo alcanoilo o
alcoxicarbonilo o un grupo aroilo, puede retirarse, por ejemplo,
por hidrólisis con una base adecuada, tal como un hidróxido de
metal alcalino, por ejemplo, hidróxido de litio o de sodio.
Alternativamente, puede eliminarse un grupo acilo tal como un grupo
t-butoxicarbonilo, por ejemplo, por tratamiento con un ácido
adecuado tal como ácido clorhídrico, sulfúrico o fosfórico o ácido
trifluoroacético y un grupo arilmetoxicarbonilo tal como un grupo
benciloxicarbonilo puede eliminarse, por ejemplo, por hidrogenación
con un catalizador tal como paladio sobre carbón o por tratamiento
con un ácido de Lewis, por ejemplo, tris(trifluoroacetato) de
boro. Un grupo protector alternativo, adecuado, para un grupo amino
primario es, por ejemplo, un grupo ftaloilo, que puede eliminarse
por tratamiento con una alquilamina, por ejemplo,
dimetilaminopropilamina o con hidracina.
Un grupo protector adecuado para un grupo
hidroxi es, por ejemplo, un grupo acilo, por ejemplo, un grupo
alcanoilo tal como acetilo, un grupo aroilo, por ejemplo, benzoilo
o un grupo arilmetilo, por ejemplo, bencilo. Las condiciones de
desprotección para los grupos protectores anteriores variarán
necesariamente con la elección de grupo protector. Así, por
ejemplo, un grupo acilo tal como un alcanoilo o un grupo aroilo
puede eliminarse, por ejemplo, por hidrólisis con una base
adecuada, tal como un hidróxido de metal alcalino, por ejemplo,
hidróxido de litio, de sodio o amoniaco. Alternativamente, un grupo
arilmetilo tal como un grupo bencilo, puede eliminarse por ejemplo,
por hidrogenación con un catalizador tal como paladio sobre
carbón.
Un grupo protector adecuado para un grupo
carboxilo es, por ejemplo, un grupo esterificante, por ejemplo un
grupo metilo o etilo que puede eliminarse, por ejemplo, por
hidrólisis con una base tal como hidróxido de sodio o, por ejemplo
un grupo t-butilo que puede eliminarse, por ejemplo, por
tratamiento con un ácido, por ejemplo un ácido orgánico tal como
ácido trifluoroacético, o por ejemplo un grupo bencilo que puede
eliminarse, por ejemplo, por hidrogenación con un catalizador tal
como paladio sobre carbón.
También pueden utilizarse resinas como grupo
protector.
Los grupos protectores pueden retirarse en
cualquier etapa conveniente en la síntesis utilizando técnicas
convencionales muy conocidas en la técnica química.
Un derivado de quinazolina de fórmula I, o una
de sus sales farmacéuticamente aceptable, puede prepararse mediante
cualquier procedimiento conocido que sea aplicable a la preparación
de compuestos químicamente relacionados. Dichos procedimientos,
cuando se usan para preparar un derivado de quinazolina de fórmula
I, o una de sus sales farmacéuticamente aceptable, se proporcionan
como una característica adicional de la invención y se ilustran
mediante los siguientes ejemplos representativos. Los materiales de
partida necesarios pueden obtenerse por procedimientos estándar de
química orgánica (véase, por ejemplo, Advanced Organic Chemistry
(Wiley-Interscience), Jerry March). La preparación
de dichos materiales de partida se describe en los Ejemplos adjuntos
no limitantes. Alternativamente, los materiales de partida
necesarios pueden obtenerse por procedimientos análogos a los
ilustrados que están dentro de la experiencia corriente de un
químico orgánico. Se puede encontrar también información sobre la
preparación de los materiales de partida necesarios o compuestos
relacionados (que se pueden adaptar para formar materiales de
partida necesarios) en las siguientes patentes y publicaciones de
solicitudes, los contenidos de las secciones de procedimientos
relevantes de las cuales se incorporan en la presente memoria por
referencia: WO94/27965, WO 95/03283, WO 96/33977, WO 96/33978, WO
96/33979, WO 96/33980, WO 96/33981, WO 97/30034, WO 97/38994,
WO01/66099, US 5.252.586, EP 520722, EP 566226, EP 602851 y EP
635507.
\newpage
La presente invención también proporciona que
los derivados de quinazolina de fórmula I, o una de sus sales
farmacéuticamente aceptable, se pueden preparar por un procedimiento
(a) a (h) como sigue (en los que las variables son como se han
definido antes salvo que se indique lo contrario):
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento
(a)
Haciendo reaccionar un compuesto de fórmula
II:
en la que R^{1}, X^{1}, G^{1}
y G^{2} tienen los significados definidos en lo que antecede,
excepto que cualquier grupo funcional está protegido si es
necesario,
con un compuesto de fórmula III:
Fórmula
IIIQ^{1}-X^{2}-Lg
en la que Q^{1}, X^{2} tienen
cualquier de los significados definidos en lo que antecede, excepto
que cualquier grupo funcional está protegido si es necesario, Lg es
un grupo desplazable, en el que la reacción se lleva a cabo
convenientemente en presencia de una base
adecuada,
y después, cualquier grupo protector presente se
elimina por medios convencionales.
\vskip1.000000\baselineskip
Un grupo desplazable Lg conveniente es, por
ejemplo, un halógeno, grupo alcanosulfoniloxi o arilsulfoniloxi,
por ejemplo un grupo cloro, bromo, metanosulfoniloxi,
4-nitrobencenosulfoniloxi o
tolueno-4-sulfoniloxi (adecuadamente
un grupo metanosulfoniloxi,
4-nitrobencenosulfoniloxi o
tolueno-4-sulfoniloxi).
La reacción se lleva a cabo ventajosamente en
presencia de una base. Una base adecuada es, por ejemplo, una base
amina orgánica tal como, por ejemplo, piridina,
2,6-lutidina, colidina,
4-dimetilaminopiridina, trietilamina,
N-metilmorfolina o
diazabiciclo[5.4.0]undec-7-ena,
o por ejemplo, un carbonato o hidróxido de metal alcalino o
alcalinotérreo, por ejemplo carbonato de sodio, carbonato de
potasio, carbonato de cesio, carbonato de calcio, hidróxido de
sodio o hidróxido de potasio. Alternativamente, dicha base es, por
ejemplo, un hidruro de metal alcalino, por ejemplo hidruro sódico,
un amiduro de metal alcalino o metal alcalinotérreo, por ejemplo
amiduro de sodio o bis(trimetilsilil)amiduro de
sodio, o un haluro de metal alcalino suficientemente básico, por
ejemplo, fluoruro de cesio o yoduro de sodio. La reacción se lleva
a cabo adecuadamente en presencia de un disolvente o diluyente
inerte, por ejemplo un alcanol o éster tal como metanol, etanol,
2-propanol o acetato de etilo, un disolvente
halogenado tal como cloruro de metileno, triclorometano o
tetracloruro de carbono, un éter tal como tetrahidrofurano o
1,4-dioxano, un disolvente hidrocarburo aromático
tal como tolueno, o (adecuadamente) un disolvente dipolar aprótico
tal como N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida,
N-metilpirrolidin-2-ona o
dimetilsulfóxido. La reacción se lleva a cabo convenientemente a una
temperatura en el intervalo, por ejemplo, de 10 a 150ºC (o el punto
de ebullición del disolvente), adecuadamente en el intervalo de 20 a
90ºC.
Cuando X^{2} es un enlace directo, una base
particularmente adecuada es fluoruro de cesio. Esta reacción se
lleva a cabo adecuadamente en un disolvente dipolar aprótico inerte
tal como N,N-dimetilacetamida o N,N-dimetilformamida.
La reacción se lleva a cabo adecuadamente a una temperatura de 25 a
85ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento
(b)
Por modificación de un sustituyente o
introducción de un sustituyente en otros derivado de quinazolina de
fórmula I, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, como se
ha definido en lo que antecede, excepto que cualquier grupo
funcional está protegido si es necesario, y después de lo cual
cualquier grupo protector que está presente se elimina por medios
convencionales.
Los métodos para convertir unos sustituyentes en
otros sustituyentes se conocen en la técnica. Por ejemplo, un grupo
alquiltio se puede oxidar a un grupo alquilsulfinilo o
alquilsulfonilo, un grupo ciano reducir a un grupo amino, un grupo
nitro reducir a un grupo amino, un grupo hidroxi alquilar a un grupo
metoxi, un grupo carbonilo convertir en un grupo tiocarbonilo (p.
ej. usando el reactivo de Lawsson), un grupo bromo convertir en un
grupo alquiltio, un grupo amino se puede acilar para dar un grupo
alcanoilamino (por ejemplo, por reacción con un cloruro de ácido o
anhídrido de ácido adecuado) o un grupo alcanoiloxi se puede
hidrolizar a un grupo hidroxi (por ejemplo un grupo
acetiloxiacetilo se puede convertir en un grupo hidroxiacetilo).
Convenientemente, un grupo R^{1} se puede convertir en otro grupo
R^{1} como etapa final en la preparación de un compuesto de
fórmula I. También se puede introducir un sustituyente en el grupo
Q^{1} como una etapa final en la preparación de un compuesto de
fórmula I. Por ejemplo, cuando el compuesto de fórmula I contiene
grupo amino primario o secundario, por ejemplo un grupo NH en el
anillo Q^{1}, se puede añadir un sustituyente al átomo de
nitrógeno del grupo amino primario o secundario haciendo reaccionar
el compuesto de fórmula I que contiene un grupo amino primario o
secundario con un compuesto de fórmula R-Lg, en la
que Lg es un grupo desplazable (por ejemplo halógeno tal como cloro
o bromo) y R es el sustituyente requerido (por ejemplo alquilo
(1-6C), alcanoilo (2-6C), ciano,
ciano-alquilo(1-6C),
alquilsulfonilo (1-6C), carbamoilo,
N-alquil(1-6C)-carbamoilo,
N,N-di-[alquil(1-6C)]carbamoilo,
carbamoil-alquilo(1-6C),
N-alquil(1-6C)-carbamoil-alquilo(1-6C),
N,N-di-[alquil(1-6C)]carbamoil-alquil(1-6C)sulfamoilo,
N-alquil(1-6C)sulfamoilo,
N,N-di-[alquil(1-6C)]sulfamoilo, o un
grupo Q^{2}-X^{3}-, en el que
Q^{2}-X^{3}- son como se han definido en lo que
antecede, cuyos grupos pueden estar opcionalmente sustituidos como
se define en lo que antecede). Las reacciones descritas antes se
llevan a cabo convenientemente en presencia de una base adecuada
(tal como las descritas antes en el procedimiento (a), por ejemplo
carbonato de potasio, yoduro de sodio o
di-isopropiletilamina) y convenientemente en
presencia de disolvente o diluyente inerte (por ejemplo los
disolventes y diluyentes inertes descritos en el procedimiento (a)
tales como N,N-dimetilacetamida, metanol, etanol o cloruro
de metileno). Convenientemente, cuando Q^{1} lleva, por ejemplo un
grupo alcanoilo (2-6C) o alquilsulfonilo
(1-6C), que está sustituido con un grupo
NR^{a}R^{b}, como se ha definido en lo que antecede, el grupo
NR^{a}R^{b} se puede introducir por reacción de un compuesto de
fórmula I en la que Q^{1} lleva un grupo de fórmula
Lg-alcanoilo(2-6C) o
Lg-alquilsulfonilo(1-6C), en
la que Lg es un grupo desplazable adecuado tal como cloro, con un
compuesto de fórmula NHR^{a}R^{b}; y en el que la reacción se
lleva a cabo convenientemente en presencia de una base adecuada y
opcionalmente en un disolvente o diluyente inerte adecuado. Por
ejemplo, un grupo
pirrolidin-1-ilacetilo en Q^{1} se
puede preparar haciendo reaccionar un compuesto de fórmula I en la
que Q^{1} se sustituye por un grupo cloroacetilo con pirrolidina,
y se pueden usar procedimientos análogos para preparar
sustituyentes en Q^{1} tales como morfolinoacetilo,
N-metilaminoacetilo,
N,N-dimetilaminoacetilo. Igualmente, por ejemplo un
sustituyente
3-(N,N-dimetilamino)propilsulfonilo en
Q^{1} se puede preparar haciendo reaccionar un compuesto de
fórmula I en la que Q^{1} lleva un sustituyente
3-cloropropilsulfonilo con dimetilamina. Los
ejemplos adicionales para modificar o convertir sustituyentes en
otros sustituyentes, son bien conocidos para los expertos en la
materia, y los ejemplos no limitantes que acompañan contienen
métodos adicionales.
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento
(c)
Por eliminación de un grupo protector de un
derivado de quinazolina de fórmula I, o una de sus sales
farmacéuticamente aceptable.
Los métodos adecuados para eliminar grupos
protectores son conocidos y se discuten en la presente memoria. Por
ejemplo, para la producción de aquellos compuestos de fórmula I en
la que Q^{1} o R^{1} contienen un grupo amino primario o
secundario, la escisión del correspondiente compuesto de fórmula I
en la que Q^{1} o R^{1} contiene un grupo amino primario o
secundario protegido.
Los grupos protectores adecuados para un grupo
amino son, por ejemplo, cualquiera de los grupos protectores
descritos anteriormente en la presente memoria para un grupo amino.
Los métodos adecuados para la escisión de dichos grupos protectores
de amino también se han descrito anteriormente en la presente
memoria. En particular, un grupo protector adecuado es un grupo
alcoxicarbonilo inferior tal como un grupo
terc-butoxicarbonilo que puede escindirse en condiciones de
reacción convencionales tales como hidrólisis catalizada por ácido,
por ejemplo, en presencia de ácido trifluoroacético.
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento
(d)
Haciendo reacciona un compuesto de fórmula II
como se ha definido en lo que antecede con un compuesto de fórmula
III como se ha definido en lo que antecede excepto que Lg es OH, en
condiciones de Mitsunobu, y después se elimina cualquier grupo
protector que esté presente por medios convencionales.
Las condiciones de Mitsunobu adecuadas incluyen,
por ejemplo, reacción en presencia de una fosfina terciaria y un
azodicarboxilato de dialquilo en un disolvente orgánico tal como
THF, o adecuadamente diclorometano y en el intervalo de temperatura
de 0ºC-60ºC, pero adecuadamente a temperatura
ambiente. Una fosfina terciaria adecuada incluye, por ejemplo,
tri-n-butilfosfina o adecuadamente
tri-fenilfosfina. Un
di-alquilazodicarboxilato adecuado incluye, por
ejemplo, azodicarboxilato de dietilo (DEAD) o adecuadamente
azodicarboxilato de di-terc-butilo. Los detalles de las
reacciones de Mitsunobu están contenidos en Tet. Letts., 31,
699, (1990); The Mitsunobu Reaction, D.L. Hughes, Organic
Reactions, 1992, Vol. 42, 335-656 y Progress
in the Mitsunobu Reaction, D.L. Hughes, Organic Preparations
and Procedures International, 1996, Vol. 28,
127-164.
\newpage
Procedimiento
(e)
Para preparar los compuestos de fórmula I en la
que R^{1}-X^{1} es un grupo hidroxi por escisión
de un derivado de quinazolina de fórmula I en la que
R^{1}-X^{1} es un grupo alcoxi
(1-6C).
La reacción de escisión se puede llevar a cabo
convenientemente por cualquiera de los muchos procedimientos
conocidos para tal transformación. La reacción de escisión de un
compuesto de la Fórmula I en la que R^{1} es un grupo alcoxi
(1-6C) puede llevarse a cabo, por ejemplo, por
tratamiento del derivado de quinazolina con un
alquil(1-6C)sulfuro de metal alcalino
tal como etanotiolato de sodio o, por ejemplo por tratamiento con un
diarilfosfuro de metal alcalino tal como difenilfosfuro de litio.
Alternativamente, la escisión se puede llevar a cabo
convenientemente, por ejemplo, por tratamiento del derivado de
quinazolina con un trihaluro de boro o aluminio tal como tribromuro
de boro, o por reacción con un ácido orgánico o inorgánico, por
ejemplo ácido trifluoroacético. Dichas reacciones se llevan a cabo
adecuadamente en presencia de un disolvente o diluyente inerte
adecuado como se define en lo que antecede. Una reacción de escisión
preferida es el tratamiento de un derivado de quinazolina de fórmula
I con hidrocloruro de piridina. Las reacciones de escisión se llevan
a cabo adecuadamente a una temperatura en el intervalo, por ejemplo,
de 10 a 150ºC, por ejemplo de 25 a 80ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento
(f)
Para preparar los compuestos de fórmula I en la
que X^{1} es O, por reacción de un compuesto de fórmula IV (un
compuesto de fórmula I en la que R^{1}-X^{1} es
OH):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que Q^{1}, X^{2}, G^{1}
y G^{2} tienen los significados definidos en lo que antecede
excepto que cualquier grupo funcional está protegido si es
necesario, con un compuesto de fórmula R^{1}-Lg,
en la que R^{1} tiene cualquiera de los significados definidos en
lo que antecede, excepto que cualquier grupo funcional está
protegido si es necesario y Lg es un grupo desplazable, en el que la
reacción se lleva a cabo convenientemente en presencia de una base
adecuada;
y después, cualquier grupo protector presente,
se elimina por medios convencionales. Los grupos desplazables
adecuados, Lg, son como se han definido en lo que antecede para el
procedimiento a, por ejemplo cloro o bromo. La reacción se lleva a
cabo adecuadamente en presencia de una base adecuada. Los
disolventes, diluyentes y bases adecuados incluyen, por ejemplo, los
descritos en lo que antecede en relación al procedimiento (a).
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento
(g)
Para preparar los compuestos de fórmula I en la
que Q^{1} o R^{1} contienen un grupo alcoxi
(1-6C) o alcoxi (1-6C) sustituido o
un grupo alquilamino (1-6C) o alquilamino
(1-6C) sustituido, la alquilación convenientemente
en presencia de una base adecuada como se ha definido en lo que
antecede para el procedimiento a, de un derivado de quinazolina de
fórmula I en la que Q^{1} o R^{1} contienen un grupo hidroxi o
un grupo amino primario o secundario según sea adecuado.
Un agente alquilante adecuado es, por ejemplo,
cualquier agente conocido en la técnica para la alquilación de
hidroxi a alcoxi o a alcoxi sustituido, o para la alquilación de
amino a alquilamino o a alquilamino sustituido, por ejemplo, un
haluro de alquilo o haluro de alquilo sustituido, por ejemplo un
cloruro, bromuro o yoduro de alquilo (1-6C) o un
cloruro, bromuro o yoduro de alquilo (1-6C)
sustituido, convenientemente en presencia de una base adecuada tal
como se definió anteriormente en la presente memoria, en un
disolvente o diluyente inerte adecuado tal como se define en lo que
antecede en la presente memoria, y a una temperatura en el
intervalo, por ejemplo, de 10 a 140ºC, convenientemente a o cerca
de la temperatura ambiente. Se puede usar un procedimiento análogo
para introducir grupos alcanoiloxi (2-6C),
alcanoil(2-6C)amino y
alcano(1-6C)sulfonilamino
opcionalmente sustituidos en Q^{1} o R^{1}.
\newpage
Convenientemente, para la producción de los
compuestos de fórmula I en la que Q^{1} o R^{1} contienen un
grupo alquil(1-6C)amino o
alquil(1-6C)amino sustituido, se puede
usar una reacción de aminación reductora usando formladehído o un
alcano(2-6C)aldehído (por ejemplo
acetaldehído o propionaldehído). Por ejemplo, para la producción de
los compuestos de la Fórmula I en la que Q^{1} o R^{1} contiene
un grupo N-metilo, el compuesto correspondiente que contiene
un grupo N-H puede hacerse reaccionar con
formaldehído en presencia de un agente reductor adecuado. Un agente
reductor adecuado es, por ejemplo, un agente reductor hidruro, por
ejemplo ácido fórmico, un hidruro de aluminio y un metal alcalino
tal como hidruro de litio y aluminio, o, adecuadamente, un
borohidruro de un metal alcalino tal como borohidruro de sodio,
cianoborohidruro de sodio, trietilborohidruro de sodio,
trimetoxiborohidruro de sodio y triacetoxiborohidruro de sodio. La
reacción se realiza convenientemente en un disolvente o diluyente
inerte adecuado, por ejemplo tetrahidrofurano y éter dietílico para
los agentes reductores más potentes tales como hidruro de litio y
aluminio, y, por ejemplo, cloruro de metileno o un disolvente
prótico tal como metanol y etanol para los agentes reductores menos
potentes tales como triacetoxiborohidruro de sodio y
cianoborohidruro de sodio. Cuando el agente reductor es ácido
fórmico la reacción se lleva a cabo convenientemente usando una
disolución acuosa del ácido fórmico. La reacción se lleva a cabo a
una temperatura en el intervalo de, por ejemplo, 10 a 100ºC, tal
como 70 a 90ºC, convenientemente, a o cerca de la temperatura
ambiente. Convenientemente, cuando el agente reductor es ácido
fórmico, los grupos protectores tales como
terc-butoxicarbonilo en el grupo NH que se va a alquilar (por
ejemplo presente de la síntesis del material de partida) se pueden
eliminar in situ durante la reacción.
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento
(h)
Para preparar los compuestos de fórmula I en la
que R^{1} se sustituye por un grupo T, en la que T se selecciona
de alquil(1-6C)amino,
di-[alquil(1-6C)]amino,
alcanoil(2-6C)amino, alquiltio
(1-6C), alquilsulfinilo (1-6C) y
alquilsulfonilo (1-6C), reacción de un compuesto de
fórmula V:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que Q^{1}, X^{1},
X^{2}, R^{1}, G^{1} y G^{2} tienen cualquiera de los
significados definidos en lo que antecede excepto que cualquier
grupo funcional está protegido si es necesario y Lg es un grupo
desplazable (por ejemplo cloro o bromo) con un compuesto de fórmula
TH, en la que T es como se ha definido antes excepto que cualquier
grupo funcional está protegido si es
necesario;
y después, cualquier grupo protector presente,
se elimina por medios convencionales. La reacción se realiza
convenientemente en presencia de una base adecuada. La reacción se
puede llevar a cabo convenientemente en un disolvente o diluyente
inerte adecuado. Las bases, disolventes y diluyentes adecuados son,
por ejemplo, los descritos en el procedimiento (a). La reacción se
lleva a cabo de forma adecuada a una temperatura, por ejemplo, de 10
a 150ºC, por ejemplo de 30 a 60ºC.
Se apreciará que algunos de los diferentes
sustituyentes del anillo en los compuestos de la presente invención
pueden introducirse por reacciones de sustitución aromática
convencionales o generarse por modificaciones de grupos funcionales
convencionales, antes o inmediatamente después de los procedimientos
mencionados anteriormente, y como tales se incluyen en el aspecto de
los procedimientos de la invención. Dichas reacciones y
modificaciones incluyen, por ejemplo, la introducción de un
sustituyente mediante una reacción de sustitución aromática,
reducción de sustituyentes, alquilación de sustituyentes y oxidación
de sustituyentes. Los reactivos y las condiciones de reacción para
tales procedimientos son bien conocidos en la técnica química. Los
ejemplos particulares de reacciones de sustitución aromática
incluyen la introducción de un grupo nitro usando ácido nítrico
concentrado, la introducción de un grupo acilo usando, por ejemplo,
un haluro de acilo y un ácido de Lewis (tal como tricloruro de
aluminio) en condiciones de Friedel Crafts; la introducción de un
grupo alquilo usando un haluro de alquilo y un ácido de Lewis (tal
como tricloruro de aluminio) en condiciones de Friedel Crafts; y la
introducción de un grupo halógeno.
\newpage
Procedimiento
(i)
Haciendo reaccionar un compuesto de fórmula
VI:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{1}, X^{1},
X^{2}, Q^{1} tienen cualquiera de los significados definidos en
lo que antecede excepto que cualquier grupo funcional está protegido
si es necesario, y Lg es un grupo desplazable como se ha definido en
lo que
antecede,
con una anilina de fórmula VII:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que G^{1} y G^{2} tienen
cualquiera de los significados definidos en lo que antecede excepto
que cualquier grupo funcional está protegido si es necesario, y en
el que la reacción se lleva a cabo convenientemente en presencia de
un ácido
adecuado,
y después, cualquier grupo protector presente,
se elimina por medios convencionales.
Los grupos desplazables adecuados representados
por Lg son como se han definido en lo que antecede, en particular
halógeno tal como cloro.
La reacción se lleva a cabo convenientemente en
presencia de un disolvente o diluyente inerte adecuado, por
ejemplo, un alcohol o éster tal como metanol, etanol, isopropanol o
acetato de etilo, un disolvente halogenado tal como cloruro de
metileno, cloroformo o tetracloruro de carbono, un éter tal como
tetrahidrofurano o 1,4-dioxano, un disolvente
aromático tal como tolueno, o un disolvente aprótico dipolar tal
como N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida,
N-metilpirrolidin-2-ona,
acetonitrilo o dimetilsulfóxido. La reacción se lleva a cabo
convenientemente a una temperatura en el intervalo, por ejemplo, de
10 a 250ºC, convenientemente en el intervalo de 40 a 120ºC o cuando
se usa un disolvente o diluyente, a la temperatura de reflujo.
Convenientemente, el compuesto de fórmula VI se puede hacer
reaccionar con un compuesto de fórmula VII en presencia de un
disolvente prótico tal como isopropanol, convenientemente en
presencia de ácido, por ejemplo cloruro de hidrógeno gaseoso en
éter dietílico o dioxano, o ácido clorhídrico, por ejemplo una
disolución 4 M de cloruro de hidrógeno en dioxano, en las
condiciones descritas antes. Alternativamente, esta reacción se
puede llevar a cabo convenientemente en un disolvente aprótico, tal
como dioxano o un disolvente aprótico dipolar tal como
N,N-dimetilacetamida o acetonitrilo en presencia de un
ácido, por ejemplo, cloruro de hidrógeno gaseoso en éter dietílico o
dioxano, o ácido clorhídrico. El compuesto de fórmula VI, en la que
Lg es halógeno, se puede hacer reaccionar con un compuesto de
fórmula VII en ausencia de ácido. En esta reacción el desplazamiento
del grupo saliente Lg halógeno da como resultado la formación del
ácido HLg in situ y la autocatálisis de la reacción.
Convenientemente, la reacción se lleva a cabo en un disolvente
orgánico inerte adecuado, por ejemplo isopropanol, dioxano o
N,N-dimetilacetamida. Las condiciones adecuadas para esta
reacción son como se han descrito anteriormente.
Alternativamente, el compuesto de fórmula VI se
puede hacer reaccionar con un compuesto de fórmula VII en presencia
de una base adecuada. Las bases adecuadas para esta reacción son
como se han definido en lo que antecede en el Procedimiento (a). La
reacción se lleva a cabo convenientemente en un disolvente o
diluyente inerte, por ejemplo los mencionados antes en relación con
este procedimiento (i).
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento
(j)
Para preparar los compuestos de fórmula I en la
que Q^{1} lleva un grupo carbamoilo sustituido (tal como
N,N-di-[alquil(1-6C)]carbamoilo) o un
grupo Q^{2}-X^{3}-, en el que Q^{2} es un
nitrógeno que contiene un grupo heterociclilo unido a X^{3} por
un nitrógeno del anillo y X^{3} es CO; acoplamiento de un
compuesto de fórmula I, como se ha definido en lo que antecede,
excepto que cualquier grupo funcional está protegido si es
necesario, y en la que Q^{3} lleva un grupo carboxi, con una amina
primaria o secundaria o un grupo de fórmula Q^{2}H, en la que
Q^{2}H es un grupo heterocíclico que contiene un grupo NH; y
después, cualquier grupo protector presente, se elimina por medios
convencionales.
La reacción de acoplamiento se lleva a cabo
convenientemente en presencia de un agente de acoplamiento adecuado,
tal como una carbodiimida (por ejemplo
1-[3-(dimetilamino)propil]-3-etilcarbodiimida),
o un agente de acoplamiento de péptidos adecuado, por ejemplo
hexafluorofosfato de
O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio
(HATU). La reacción de acoplamiento se lleva a cabo
convenientemente en un disolvente inerte tal como, por ejemplo, un
disolvente halogenado tal como cloruro de metileno, o un disolvente
dipolar aprótico tal como N,N-dimetilformamida,
N,N-dimetilacetamida,
1-metil-2-pirrolidinona.
La reacción de acoplamiento se lleva a cabo adecuadamente en
presencia de una base adecuada, tal como una amina orgánica, por
ejemplo di-isopropiletilamina o
4-dimetilaminopiridina. La reacción de acoplamiento
se lleva a cabo de forma adecuada de -25ºC a 150ºC, convenientemente
a temperatura ambiente.
Los expertos en la materia apreciarán que, para
obtener compuestos de la invención de una manera alternativa y en
algunas ocasiones más conveniente, las etapas individuales del
procedimiento, mencionadas anteriormente, se pueden realizar en un
orden diferente y/o las reacciones individuales se pueden realizar
en una fase diferente en la ruta global (es decir, se pueden
realizar transformaciones químicas sobre compuestos intermedios
diferentes a los asociados en lo que antecede con una reacción
particular).
Cuando se requiere una sal farmacéuticamente
aceptable de un derivado de quinazolina de la Fórmula I, por
ejemplo, una sal de adición de ácido, ésta puede obtenerse, por
ejemplo, por reacción de dicho derivado de quinazolina con un ácido
adecuado utilizando un procedimiento convencional. Para facilitar el
aislamiento del compuesto durante la preparación, el compuesto se
puede preparar en forma de una sal que no sea una sal
farmacéuticamente aceptable. Después, la sal resultante se puede
modificar por técnicas convencionales para dar una sal
farmacéuticamente aceptable del compuesto. Dichas técnicas incluyen,
por ejemplo técnicas de intercambio iónico o de reprecipitación del
compuesto en presencia de un contraión farmacéuticamente aceptable.
Por ejemplo, la reprecipitación en presencia de un ácido adecuado
tal como HCl para dar una sal de adición de ácido clorhídrico.
Como se menciona en lo que antecede, algunos de
los compuestos según la presente invención pueden contener uno o
más centros quirales, y por tanto pueden existir como
estereoisómeros (por ejemplo cuando Q^{1} contiene un grupo
pirrolidin-3-ilo). Los
estereoisómeros se pueden separar usando técnicas convencionales, p.
ej., cromatografía o cristalización fraccionada. Los enantiómeros
pueden aislarse por separación de un racemato, por ejemplo por
cristalización fraccionada, resolución o HPLC. Los diastereoisómeros
pueden aislarse por separación en virtud de las diferentes
propiedades físicas de los diastereoisómeros, por ejemplo, por
cristalización fraccionada, HPLC o cromatografía instantánea.
Alternativamente, se pueden preparar estereoisómeros particulares
por síntesis quiral a partir de materiales de partida quirales en
condiciones que no causarán racemización o epimerización, o por
derivación, con un reactivo quiral. En los ejemplos se describen
ejemplos de síntesis quirales adecuadas y separación de isómeros.
Cuando se aísla un estereoisómero específico, se aísla de forma
adecuada sustancialmente exento de otros estereoisómeros, por
ejemplo, conteniendo menos de 20%, particularmente menos de 10% y
más particularmente menos de 5% en peso de otros
estereoisómeros.
En la sección anterior, la expresión
"disolvente inerte" se refiere a un disolvente que no reacciona
con los materiales de partida, reactivos, productos intermedios o
productos de una manera que afecte adversamente al rendimiento del
producto deseado.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de fórmula If están disponibles
en el comercio o se pueden preparar usando técnicas convencionales o
procedimientos análogos a los descritos en la técnica anterior. En
particular las patentes y solicitudes enumeradas en lo que antecede,
tales como WO96/15118, WO 01/66099 y EP 566 226. Por ejemplo, los
compuestos de fórmula II se pueden preparar de acuerdo con el
Esquema de Reacción 1:
\newpage
Esquema de reacción
1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en el que R^{1}, X^{1}, Lg,
G^{1} y G^{2} son como se han definido en lo que antecede y Pg
es un grupo protector de
hidroxi.
(i) Reacción de forma adecuada en un disolvente
prótico inerte (tal como un alcanol, por ejemplo isopropanol), un
disolvente aprótico (tal como dioxano) o un disolvente dipolar
aprótico (tal como N,N-dimetilacetamida) en presencia de un
ácido, por ejemplo cloruro de hidrógeno gaseoso en éter dietílico o
dioxano, o ácido clorhídrico, en condiciones análogas a las
descritas en el procedimiento (i).
Alternativamente, la reacción se puede llevar a
cabo en uno de los disolventes inertes anteriores, convenientemente
en presencia de una base, por ejemplo, carbonato de potasio. Las
reacciones anteriores se llevan a cabo convenientemente a una
temperatura en el intervalo, por ejemplo, de 0 a 150ºC,
adecuadamente a o cerca de la temperatura de reflujo del disolvente
de reacción.
(ii) La escisión de Pg se puede llevar a cabo en
condiciones convencionales para dichas reacciones. Por ejemplo,
cuando Pg es un grupo alcanoilo tal como acetilo, se puede escindir
por calentamiento en presencia de una disolución metanólica de
amoniaco.
Los compuestos de fórmula VIII son conocidos o
se pueden preparar usando procedimientos conocidos para preparar
compuestos análogos. Si no están disponibles en el comercio, los
compuestos de fórmula (VIII) se pueden preparar por procedimientos
que se seleccionan por técnicas químicas habituales, técnicas que
son análogas a la síntesis de compuestos de estructura similar
conocidos, o técnicas que son análogas a los procedimientos
descritos en los ejemplos. Por ejemplo, las técnicas químicas
habituales son como se describen en Houben Weyl. A modo de ejemplo,
el compuesto de la fórmula VIII en el que el
R^{1}-X^{1} es metoxi, Lg es cloro y Pg es
acetilo se puede preparar usando el procedimiento ilustrado en el
Esquema de Reacción 2:
\newpage
Esquema de reacción
2
El Esquema de Reacción 2 puede ser generalizado
por el experto para aplicarse a compuestos dentro de la presente
memoria descriptiva que no estén ilustrados de manera específica
(por ejemplo para introducir un sustituyente distinto de metoxi en
la posición 7 en el anillo de quinazolina).
Los compuestos de fórmula III están disponibles
en el comercio o se pueden preparar usando técnicas estándar, por
ejemplo como se ilustra en los documentos US 5.252.586 y WO
94/27965.
Los compuestos de fórmula IV se pueden preparar
usando el procedimiento (e) anterior, partiendo de un compuesto
preparado usando, por ejemplo el procedimiento (a).
Los compuestos de fórmula V se pueden preparar
usando, por ejemplo, el procedimiento (a) o procedimiento (d) en los
que el grupo representado por R^{1} está adecuadamente
funcionalizado con un grupo desplazable Lg adecuado tal como cloro o
bromo.
Los compuestos de fórmula VI se pueden preparar
usando métodos convencionales bien conocidos en la técnica. Por
ejemplo, el grupo protector hidroxi, Pg, en un compuesto de fórmula
VIII como se ha descrito en lo que antecede en el esquema de
reacción 1, se elimina para dar el compuesto de fórmula X:
El grupo protector Pg se puede eliminar del
compuesto de fórmula X usando técnicas convencionales.
El compuesto de fórmula X después se puede
acoplar con un compuesto de fórmula III como se ha definido en lo
que antecede, usando condiciones análogas a las descritas en el
procedimiento (a) o procedimiento (d).
Algunos productos intermedios nuevos usados en
los procedimientos anteriores se proporcionan como una
característica adicional de la presente invención junto con el
procedimiento para su preparación.
De acuerdo con una característica adicional de
la presente invención, se proporcionan los compuestos de fórmulas
II y IX o una sal de los mismos, (incluyendo sales de los mismos
farmacéuticamente aceptables), como se ha definido en lo que
antecede. En particular los compuestos de fórmulas II y IX en las
que R^{1}-X^{1} es hidrógeno o alcoxi
(1-4C). Más en particular, los compuestos de
fórmulas II y IX en las que R^{1}-X^{1} es
hidrógeno o alcoxi (1-4C), y G^{1} y G^{2} se
seleccionan de fluoro y cloro.
\vskip1.000000\baselineskip
Los siguientes ensayos se pueden usar para medir
los efectos de los compuestos de la presente invención como
inhibidores de la tirosina quinasa erb, como inhibidores in
vitro de la proliferación de células KB (células de carcinoma
nasofaríngeo humano) y como inhibidores in vivo en el
crecimiento en ratones sin sistema inmune de xenoinjertos de células
tumorales LoVo (adenocarcinoma colorrectal).
\vskip1.000000\baselineskip
Este ensayo mide la capacidad de un compuesto de
ensayo de inhibir la fosforilación por la enzima tirosina quinasa
EGFR de un sustrato polipeptídico que contiene tirosina.
Se clonaron fragmentos intracelulares
recombinantes de EGFR, erbB2 y erbB4 (número de registro X00588,
X03363 y L07868, respectivamente) y se expresaron en el sistema de
baculovirus/Sf21. Se prepararon lisados de estas células por
tratamiento con tampón de lisis enfriado en hielo (ácido
N-2-hidroxietilpiperizina-N'-2-etanosulfónico
(HEPES) 20 mM, pH 7,5, NaCl 150 mM, glicerol al 10%, Triton
X-100 al 1%, MgCl_{2} 1,5 mM, ácido
etilenglicol-bis(\beta-aminoetileter)
N',N',N',N'-tetraacético (EGTA) 1 mM, más
inhibidores de proteasa, y después se aclararon por
centrifugación.
La actividad de la quinasa constitutiva de la
proteína recombinante se determinó por su capacidad de fosforilar
un péptido sintético (constituido por un copolímero aleatorio de
ácido glutámico, alanina y tirosina en la relación de 6:3:1).
Específicamente, se recubrieron inmunoplacas Maxisorb^{TM} de 96
pocillos con péptido sintético (0,2 \mug de péptido en 100 \mul
de una disolución salina tamponada con fosfato (PBS) y se incubaron
a 4ºC durante una noche). Las placas se lavaron en
PBS-T (disolución salina tamponada con fosfato con
Tween 20 al 0,5%) después en HEPES 50 mM pH 7,4 a temperatura
ambiente para separar cualquier exceso de péptido sintético no
unido. La actividad de EGFR, ErbB2 o ErbB4 se evaluó por incubación
en placas recubiertas de péptido durante 20 minutos a 22ºC en HEPES
100 mM, pH 7,4, trifosfato de adenosina (ATP) a concentración Km
para la enzima respectiva, MnCl_{2} 10 mM, Na_{3}VO_{4} 0,1
mM, DL-ditiotreitol (DTT) 0,2 mM, Triton
X-100 al 0,1%, con el compuesto de ensayo en DMSO
(concentración final de 2,5%). Las reacciones se terminaron por
eliminación de los componentes líquidos del ensayo seguido de lavado
de las placas en PBS-T.
El producto fosfopeptídico inmovilizado de la
reacción se detectó por métodos inmunológicos. En primer lugar, las
placas se incubaron durante 90 minutos a temperatura ambiente con
anticuerpos primarios antifosfotirosina que se crearon en ratones
(4G10 de Upstate Biotechnology). Después de un lavado extenso, las
placas se trataron con anticuerpos secundarios de oveja antirratón
conjugados con peroxidasa de rábano picante (HRP) (NXA931 de
Amersham) durante 60 minutos a temperatura ambiente. Después de un
lavado adicional, se midió colorimétricamente la actividad de HRP
en cada pocillo de la placa usando cristales de sal de
2,2'-azino-di-[3-etilbenzotiazolina-sulfonato(6)]
de diamonio (ABTS^{TM} de Roche) como sustrato.
La cuantificación del desarrollo de color y por
lo tanto la actividad enzimática se consiguió por la medición de la
absorbancia a 405 nm en un lector de microplacas ThermoMax de
Molecular Devices. La inhibición de la quinasa para un compuesto
dado se expresó como un valor de CI_{50}. Éste se determinó
mediante el cálculo de la concentración de compuesto que necesaria
para dar 50% de inhibición de la fosforilación en este ensayo. El
intervalo de fosforilación se calculó a partir de los valores de
control positivos (vehículo más ATP) y negativos (vehículo menos
ATP).
\vskip1.000000\baselineskip
Este ensayo mide la capacidad de un compuesto de
ensayo para inhibir la proliferación de células KB (carcinoma
nasofaríngeo humano obtenidas de la American Type Culture Collection
(ATCC).
Se cultivaron células KB (carcinoma nasofaríngeo
humano) obtenidas de la ATCC en medio de Eagle modificado por
Dulbecco (DMEM) que contenía suero de ternera fetal al 10%,
glutamina 2 mM y aminoácidos no esenciales a 37ºC en un incubador
de aire con 7,5% de CO_{2}. Se recogieron las células de los
matraces usando tripsina/ácido etilaminodiaminotetraacético (EDTA).
La densidad celular se midió usando un hemocitómetro y la viabilidad
se calculó usando una disolución de azul de tripano antes de ser
sembradas a una densidad de 1,25 x 10^{3} células por pocillo de
una placa de 96 pocillos en DMEM que contenía suero tratado con
carbón vegetal al 2,5%, glutamina 1 mM y aminoácidos no esenciales
a 37ºC en 7,5% de CO_{2} y se dejó que se asentase durante 4
horas.
Después de la adhesión a la placa, las células
se tratan con o sin EGF (concentración final de 1 ng/ml) y con o
sin compuesto en un intervalo de concentraciones en dimetilsulfóxido
(DMSO) (0,1% final) antes de la incubación durante 4 días. Después
del periodo de incubación, el número de células se determinó por
adición de 50 \mul de bromuro de
3-(4,5-dimetiltiazol-2-il)-2,5-difeniltetrazolio
(MTT) (patrón de 5 mg/ml) durante 2 horas. Después se retiró la
disolución de MTT inclinando la placa, se golpeó suavemente la placa
para secarla y se disolvieron las células tras la adición de 100
\mul de DMSO.
\newpage
La absorbancia de las células solubilizadas se
leyó a 540 nm usando un lector de microplacas ThermoMax de
Molecular Devices. La inhibición de la proliferación se expresó como
un valor de CI_{50}. Éste se determinó mediante el cálculo de la
concentración de compuesto que se requirió para dar un 50% de
inhibición de la proliferación. El intervalo de proliferación se
calculó a partir de los valores de control positivo (vehículo más
EGF) y negativo (vehículo menos EGF).
\vskip1.000000\baselineskip
Este ensayo mide la capacidad de un compuesto de
ensayo para inhibir la proliferación dirigida por heregulina
\beta o EGF de células H16N-2, Estas células
epiteliales no neoplásicas responden de una forma proliferativa a
la estimulación con EGF o heregulina \beta (Ram, G.R. y Etier,
S.P. (1996), Cell Growth and Differentiation, 7,
551-561), se aislaron de tejido mamario humano
(Band, V. y Sager, R. Tumour progression in breast cancer,
en: J. S. Rhim y A. Dritschilo (eds.), Neoplastic Transformation
in human Cell Culture, páginas 169-178,
Clifton, NJ: Humana Press, 1991) y se obtuvieron del
Dana-Farber Cancer Institute, 44 Binney Street,
Boston, Massachusetts 02115.
Se cultivaron de forma rutinaria células
H16N-2 en medio de cultivo (una mezcla 1:1 de medios
Gibco F12 y \alphaMEM de Ham que contenía suero bovino fetal al
1%, HEPES 10 mM, insulina 1 \mug/ml, EGF 12,5 ng/ml,
hidrocortisona 2,8 \muM, estradiol 2 nM, ácido ascórbico 5 \muM,
transferrina 10 \mug/ml, fosfoetanolamina 0,1 mM, selenito sódico
15 nM, glutamina 2 mM,
tri-yodo-trinoina 10 nM, extracto de
pituitaria bovina 35 \mug/ml y etanolamina 0,1 mM) a 37ºC en un
incubador de aire con CO_{2} al 7,5%. Se recogieron las células
de los matraces usando tripsina/ácido etilaminodiaminotetraacético
(EDTA). La densidad celular se midió usando un hemocitómetro y se
calculó la viabilidad usando disolución de azul de tripano antes de
sembrarse a una densidad de 1,0 x 10^{3} células por pocillo de
una placa de 96 pocillos en el medio anterior a 37ºC en 7,5% de
CO_{2} y se dejó que se asentase durante 72 horas.
Después de esto, se privó de suero a las células
durante 24 horas tras la adición de medio de privación (una mezcla
1:1 de medios Gibco F12 y \alphaMEM de Ham que contenía, HEPES 10
mM, estradiol 2 nM, ácido ascórbico 5 \muM, transferrina 10
\mug/ml, fosfoetanolamina 0,1 mM, selenito sódico 15 nM, glutamina
2 mM y etanolamina 0,1 mM) y se incubó a 37ºC en 7,5% de CO_{2}.
Las células se trataron entonces con o sin compuesto en un
intervalo de concentraciones en dimetilsulfóxido (DMSO) (1% final)
durante dos horas antes de la adición de ligando exógeno (a una
concentración final de 100 ng/ml de heregulina \beta o 5 ng/ml de
EGF) e incubación con ligando y compuesto durante 4 días a 37ºC en
7,5% de CO_{2}. Después del período de incubación, se determinaron
los recuentos celulares retirando el medio por aspiración e
incubando con 50 \mul de bromuro de
3-(4,5-dimetiltiazol-2-il)-2,5-difeniltetrazolio
(MTT) (disolución madre 5 mg/ml) durante 2 horas. Después se retiró
la disolución de MTT por aspiración, se dejó secar al aire y se
disolvieron las células tras la adición de 100 \mul de DMSO.
Se leyó la absorbancia de estas células
solubilizadas a 540 nm para cuantificar la biomasa celular. La
inhibición de la proliferación se expresó como un valor de
CI_{50}. Éste se determinó mediante el cálculo de la concentración
de compuesto que se requirió para dar un 50% de inhibición de la
proliferación. El intervalo de proliferación se calculó a partir de
los valores de control positivo (vehículo más ligando) y negativo
(vehículo menos ligando).
\vskip1.000000\baselineskip
Este ensayo mide la capacidad de un compuesto de
ensayo de inhibir el crecimiento de un tumor LoVo (adenocarcinoma
colorrectal obtenido del ATCC) en ratones suizos atímicos hembra
(Alderley Park, genotipo nu/nu).
Se criaron ratones suizos atímicos hembra
(genotipo nu/nu) y se mantuvieron en Alderley Park en
aisladores de presión negativa (PFI Systems Ltd.). Se alojaron los
ratones en una instalación protectora con ciclos de luz/oscuridad
de 12 h y se les proporcionaron alimentos y agua esterilizados a
voluntad. Todos los procedimientos fueron realizados en ratones de
al menos 8 semanas de edad. Se establecieron xenoinjertos de células
tumorales LoVo (adenocarcinoma colorrectal obtenido del ATCC) en el
flanco trasero de ratones donadores mediante inyecciones
subcutáneas de 1x10^{7} células cultivadas recientemente en 100
\mul de medio sin suero por animal. En el día 5 después del
implante, se distribuyeron aleatoriamente los ratones en grupos de 7
antes del tratamiento con el compuesto o vehículo control, que se
administró una vez al día a 0,1 ml/10 g de peso corporal. El volumen
del tumor se evaluó dos veces a la semana mediante mediciones con
un calibre Vernier bilateral, usando la fórmula (longitud x
anchura) x \sqrt(longitud x anchura) x (\pi/6), en que la
longitud fue el diámetro más largo a través del tumor, y la anchura
fue la perpendicular correspondiente. La inhibición del crecimiento
desde el comienzo del estudio se calculó por comparación de los
cambios medios en el volumen del tumor para los grupos de control y
los tratados, y la significancia estadística entre los dos grupos se
evaluó usando un test t de Student.
\vskip1.000000\baselineskip
Este ensayo determina la capacidad de un
compuesto de ensayo de inhibir la corriente de cola que fluye a
través del canal de potasio codificado por el gen humano relacionado
con eter-a-go-go
(hERG).
Se cultivaron células del riñón embrionario
humano (HEK) que expresan el canal codificado por hERG en Medio
Eagle Mínimo Esencial (EMEM; Sigma-Aldrich, número
de catálogo M2279), suplementado con suero de cuero cabelludo fetal
al 10% (Labtech International; número de producto
4-101-500), suplemento sin suero M1
al 10% (Egg Technologies; número de producto 70916) y Geneticina
G418 0,4 mg/ml (Sigma-Aldrich; número de catálogo
G7034). Uno o dos días antes de cada experimento, las células se
despegaron de los matraces de cultivo tisular con Accutase (TCS
Biologicals) usando métodos de cultivo tisular estándar. Después se
pusieron sobre cubreobjetos de vidrio descansando en los pocillos de
una placa de 12 pocillos y se cubrieron con 2 ml del medio de
crecimiento.
Para cada célula registrada, se colocó un
cubreobjetos de vidrio que contenía las células en el fondo de una
cámara Perspex que contenía solución de baño (véase más adelante) a
temperatura ambiente (\sim20ºC). Esta cámara se fijó a la
plataforma de un microscopio de contraste de fases, invertido.
Inmediatamente después de poner el cubreobjetos en la cámara, se
perfundió la disolución del baño en la cámara desde un depósito
alimentado por gravedad durante 2 minutos a una velocidad de \sim2
ml/min. Después de este tiempo se paró la perfusión.
Una pipeta de parche hecha de vidrio de
borosilicato (GC120F, Harvard Apparatus), que usaba un émbolo de
micropipeta P-97 (Sutter Instrument Co.), se llenó
con solución para pipeta (véase más adelante). La pipeta se conectó
a la plataforma principal del amplificador de pinzamiento zonal
(Axopatch 200B, Axon Instruments) mediante un alambre de
plata/cloruro de plata. La plataforma de tierra se conectó al
electrodo de tierra. Éste consistía en un alambre de plata/cloruro
de plata insertado en 3% de agar constituido por cloruro sódico al
0,85%.
La célula se registró en la configuración
celular entera de la técnica de pinzamiento zonal. Después de la
"conexión", que se hizo a un potencial de reposo de -80 mV
(ajustado por el amplificador), y un ajuste apropiado de controles
de resistencia y capacitancia en serie, se usó un software de
electrofisiología (Clampex, Axon Instruments) para fijar un
potencial de reposo (-80 mV) y para entregar un protocolo de
voltaje. Este protocolo se aplicó cada 15 segundos y consistió en
una etapa de 1 s a +40 mV seguido de una etapa de 1 s a -50 mV. La
respuesta de corriente a cada protocolo de voltaje impuesto se
filtró en paso bajo por el amplificador a 1 kHz. Después, la señal
filtrada se adquirió, en línea, digitalizando esta señal analógica
del amplificador con un convertidor analógico a digital. Después,
la señal digitalizada fue capturada en un ordenador que ejecutaba
el software Clampex (Axon Instruments). Durante el potencial
basal y la etapa a + 40 mV la corriente se muestreó a 1 kHz. Después
la velocidad de muestreo se fijó a 5 kHz para el resto del protocolo
de voltaje.
Las composiciones, pH y osmolaridad de la
disolución del baño y pipeta se tabulan a continuación.
La amplitud de la corriente de cola del canal de
potasio codificado por hERG después de la etapa de +4,0 mV a -50 mV
se registró en línea mediante el software Clampex (Axon
Instruments). Después de la estabilización de la amplitud de la
corriente de cola, se aplicó a la celda la disolución del baño que
contenía el vehículo para la sustancia de ensayo. Suponiendo que la
aplicación del vehículo no tenía efecto significativo sobre la
amplitud de la corriente de cola, se construyó después una curva del
efecto acumulativo de la concentración para el compuesto.
El efecto de cada concentración de compuesto de
ensayo fue cuantificado expresando la amplitud de la corriente de
cola en presencia de una concentración dada de compuesto de ensayo
como porcentaje de este en presencia de vehículo.
La potencia del compuesto de ensayo (CI_{50})
se determinó ajustando los valores de porcentaje de inhibición que
constituyen la concentración-efecto a una ecuación
de HilI de cuatro parámetros usando un paquete de ajuste de datos
estándar. Si el nivel de inhibición visto a la concentración más
alta de ensayo no excedía 50%, no se produjo ningún valor de
potencia y se citó un valor de porcentaje de inhibición a esa
concentración.
Aunque las propiedades farmacológicas de los
compuestos de Fórmula I varían con el cambio estructural como era de
esperar, en general la actividad que tienen los compuestos de
Fórmula I, puede demostrarse a las siguientes concentraciones o
dosis en uno o más de los ensayos (a), (b) y (c):
- Ensayo (a):
- - CI_{50} en el intervalo, por ejemplo, de 0,001-10 \muM;
- Ensayo (b):
- - CI_{50} en el intervalo, por ejemplo, de 0,001-10 \muM;
- Ensayo (c):
- - CI_{50} en el intervalo, por ejemplo, de 0,001-10 \muM;
- Ensayo (d):
- - actividad en el intervalo, por ejemplo, de 1-200 mg/kg/día;
\vskip1.000000\baselineskip
No se observó toxicidad fisiológicamente
inaceptable en el Ensayo (c) a la dosis eficaz para los compuestos
ensayados de la presente invención. De acuerdo con esto, no se
esperan efectos toxicológicos adversos cuando un compuesto de
fórmula I, o una de sus sales farmacéuticamente aceptable, como se
ha definido anteriormente en la presente memoria, se administre en
los intervalos de dosificación definidos a continuación en la
presente memoria.
Según otro aspecto de la invención, se
proporciona una composición farmacéutica que comprende un derivado
de quinazolina de fórmula I, o una de sus sales farmacéuticamente
aceptable, como se ha definido en lo que antecede, en asociación con
un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
Las composiciones de la invención pueden estar
en una forma adecuada para uso oral (por ejemplo, como comprimidos,
pastillas, cápsulas duras o blandas, suspensiones acuosas u oleosas,
emulsiones, polvos o gránulos dispersables, jarabes o elixires),
para uso tópico (por ejemplo, como cremas, pomadas, geles o
disoluciones o suspensiones acuosas u oleosas), para administración
por inhalación (por ejemplo, como un polvo finamente dividido o un
aerosol líquido), para la administración por inhalación (por
ejemplo, como un polvo finamente dividido) o para administración
parenteral (por ejemplo, como una solución acuosa u oleosa, estéril,
para dosificación intravenosa, subcutánea, intramuscular o
intramuscular o como supositorio para dosificación rectal).
Las composiciones de la invención pueden
obtenerse por procedimientos convencionales utilizando excipientes
farmacéuticos convencionales, muy conocidos en la técnica. Así, las
composiciones destinadas a uso oral pueden contener, por ejemplo,
uno o más agentes colorantes, edulcorantes, aromatizantes y/o
conservantes.
La cantidad de principio activo que se combina
con uno o más excipientes para producir una forma de dosificación
única variará necesariamente dependiendo del hospedante tratado y de
la vía de administración particular. Por ejemplo, una formulación
destinada a la administración oral a seres humanos contendrá
generalmente, por ejemplo, de 0,5 mg a 0,5 g de agente activo (más
adecuadamente de 0,5 a 100 mg, por ejemplo de 1 a 30 mg) mezclado
con una cantidad apropiada y conveniente de excipientes, que puede
variar de aproximadamente 5 a aproximadamente 98% en peso de la
composición total.
La magnitud de la dosis con fines terapéuticos o
profilácticos de un compuesto de Fórmula I naturalmente variará
según la naturaleza y gravedad de las afecciones, la edad y el sexo
del animal o del paciente y la vía de administración, según los
principios bien conocidos de medicina.
Al utilizar un compuesto de la Fórmula I con
fines terapéuticos o profilácticos generalmente se administrará de
modo que se reciba una dosis diaria en el intervalo, por ejemplo, de
0,1 mg/kg a 75 mg/kg de peso corporal, administrada si se requiere
en dosis divididas. En general, se administrarán dosis más bajas
cuando se emplee una vía parenteral. Así, por ejemplo, para la
administración intravenosa, se usará generalmente una dosis en el
intervalo, por ejemplo, de 0,1 mg/kg a 30 mg/kg de peso corporal. De
manera similar, para la administración por inhalación, se usará una
dosis en el intervalo, por ejemplo, de 0,05 mg/kg a 25 mg/kg de peso
corporal. Sin embargo se prefiere la administración oral, en
particular en forma de comprimidos. Típicamente, las formas de
dosificación unitaria contendrán aproximadamente de 0,5 mg a 0,5 g
de un compuesto de esta invención.
Los autores de la invención han encontrado que
los compuestos de la presente invención poseen propiedades
antiproliferativas, tales como propiedades anticancerosas, que se
cree que surgen de su actividad inhibidora de la tirosina quinasa
receptora de la familia erbB, particularmente la inhibición de la
tirosina quinasa (erbB1) receptora EGF. Además, algunos de los
compuestos acordes con la presente invención poseen sustancialmente
mejor potencia contra la tirosina quinasa receptora EGF, que contra
otras enzimas tirosina quinasas, por ejemplo erbB2. Tales
compuestos poseen suficiente potencia contra la tirosina quinasa
receptora EGF para que se puedan usar en una cantidad suficiente
para inhibir la tirosina quinasa receptora EGF, mientras que
demuestran poca, o significativamente menor, actividad contra otras
enzimas tirosina quinasas tales como erbB2. Tales compuestos son
susceptibles de ser útiles para la inhibición selectiva de la
tirosina quinasa receptora EGF y son susceptibles de ser útiles
para el tratamiento eficaz de, por ejemplo, tumores dirigidos por
EGF.
Por consiguiente, se espera que los compuestos
de la presente invención sean útiles en el tratamiento de
enfermedades o dolencias médicas mediadas, solo o en parte, por
tirosina quinasas receptoras erbB (especialmente tirosina quinasa
receptora EGF), es decir, los compuestos se pueden usar para
producir un efecto inhibidor de la tirosina quinasa receptora erbB
en un animal de sangre caliente que necesite dicho tratamiento. Por
tanto, los compuestos de la presente invención proporcionan un
método para el tratamiento de células malignas caracterizado por la
inhibición de uno o más de la familia erbB de tirosina quinasas
receptoras. En particular, los compuestos de la invención se pueden
usar para producir un efecto antiproliferativo y/o proapoptótico y/o
antiinvasivo mediado solo o en parte por la inhibición de las
tirosina quinasas receptoras erbB. Particularmente, se espera que
los compuestos de la presente invención sean útiles en la prevención
o tratamiento de aquellos tumores que sean sensibles a la
inhibición de una o más de las tirosina quinasas receptoras erbB,
tales como tirosina quinasas receptoras EGF y/o erbB2 y/o erbB4
(especialmente tirosina quinasas receptoras EGF) que están
implicadas en las etapas de transducción de señales que dirigen la
proliferación y supervivencia de estas células tumorales. Por
consiguiente, se espera que los compuestos de la presente invención
sean útiles en el tratamiento de la psoriasis, hiperplasia
prostática benigna (BPH), aterosclerosis y reestenosis y/o cáncer
proporcionado un efecto antiproliferativo, particularmente en el
tratamiento de cánceres sensibles a las tirosina quinasas
receptoras erbB. Tales tumores benignos o malignos pueden afectar a
cualquier tejido, e incluyen tumores no sólidos tales como
leucemia, mieloma múltiple o linfoma, y también tumores sólidos, por
ejemplo cánceres de las vías biliares, óseos, vejiga, cerebro/SNC,
mama, colorrectal, endometrial, gástrico, de cabeza y cuello,
hepático, de pulmón, neuronal, esofágico, ovárico, pancreático, de
próstata, renal, de piel, testicular, de tiroides,
uterino y vulvar.
uterino y vulvar.
Según este aspecto de la invención se
proporciona un compuesto de la fórmula I o una de sus sales
farmacéuticamente aceptable, para usar como medicamento.
Según un aspecto más de la invención se
proporciona un compuesto de fórmula I o una de sus sales
farmacéuticamente aceptable, para usar en la producción de un efecto
antiproliferativo en un animal de sangre caliente, tal como el
hombre.
Así, según este aspecto de la invención, se
proporciona el uso de un derivado de quinazolina de fórmula I o una
de sus sales farmacéuticamente aceptable, como se ha definido en lo
que antecede, para la fabricación de un medicamento para usar en la
producción de un efecto antiproliferativo en un animal de sangre
caliente tal como el hombre.
Según una característica adicional de este
aspecto de la invención, se proporciona un método para producir un
efecto antiproliferativo en un animal de sangre caliente, tal como
el hombre, que necesita dicho tratamiento que comprende administrar
a dicho animal una cantidad eficaz de un derivado de quinazolina de
la Fórmula I, o una de sus sales farmacéuticamente aceptable, como
se ha definido en lo que antecede.
Según un aspecto adicional de la invención, se
proporciona el uso de un derivado de quinazolina de la Fórmula I, o
una de sus sales farmacéuticamente aceptable, como se ha definido en
lo que antecede, en la fabricación de un medicamento para usar en
la prevención o tratamiento de aquellos tumores que son sensibles a
la inhibición de tirosina quinasas receptoras erbB, tales como
tirosina quinasas EGFR y/o erbB2 y/o erbB4 (en especial EGFR), que
están implicadas en las etapas de transducción de señales que
dirigen la proliferación de células tumorales.
De acuerdo con una característica adicional de
este aspecto de la invención, se describe un método para prevenir o
tratar aquellos tumores que son sensibles a la inhibición de una o
más de la familia erbB2 de tirosina quinasas receptoras, tales como
EGFR y/o erbB2 y/o erbB4 (especialmente EGFR), que están implicadas
en las etapas de transducción de señales que conducen a la
proliferación y/o la supervivencia de células tumorales, que
comprende la administración a dicho animal de una cantidad eficaz
de un derivado de quinazolina de la Fórmula I, o una de sus sales
farmacéuticamente aceptable, como se ha definido en lo que
antecede.
Según una característica adicional de este
aspecto de la invención, se proporciona el uso de un compuesto de
la Fórmula I, o una de sus sales farmacéuticamente aceptable, para
usar en la prevención o tratamiento de aquellos tumores que son
sensibles a la inhibición de tirosina quinasas receptoras erbB,
tales como EGFR y/o erbB2 y/o erbB4 (especialmente EGFR), que están
implicadas en las etapas de transducción de señales que conducen a
la proliferación de células tumorales.
Según un aspecto adicional de la invención, se
proporciona el uso de un derivado de quinazolina de Fórmula I, o
una de sus sales farmacéuticamente aceptable, como se ha definido en
lo que antecede, en la fabricación de un medicamento para usar para
proporcionar un efecto inhibidor de la tirosina quinasa EGFR y/o
erbB2 y/o erbB4 (especialmente EGFR).
De acuerdo con una característica adicional de
este aspecto de la invención, se describe un método para
proporcionar un efecto inhibidor de una tirosina quinasa EGFR y/o
una erbB2 y/o una erbB4 (especialmente un EGFR), que comprende
administrar a dicho animal una cantidad eficaz de un derivado de
quinazolina de fórmula I, o una de sus sales farmacéuticamente
aceptable, como se define en lo que antecede.
Según una característica adicional de este
aspecto de la invención, se proporciona un compuesto de la fórmula
I, o una de sus sales farmacéuticamente aceptable, para usar para
proporcionar un efecto inhibidor de la tirosina quinasa EGFR y/o
erbB2 y/o erbB4 (especialmente EGFR).
Según una característica adicional de la
presente invención, se proporciona el uso de un derivado de
quinazolina de la Fórmula I, o una de sus sales farmacéuticamente
aceptable, como se define en lo que antecede, en la fabricación de
un medicamento para usar para proporcionar un efecto inhibidor
selectivo de la tirosina quinasa EGFR.
Según una característica adicional de este
aspecto de la invención, se describe un método para proporcionar un
efecto inhibidor selectivo de la tirosina quinasa EGFR que comprende
administrar a dicho animal una cantidad eficaz de un derivado de
quinazolina de Fórmula I, o una de sus sales farmacéuticamente
aceptable, como se define en lo que antecede.
Según una característica adicional de este
aspecto de la invención, se proporciona un compuesto de fórmula I, o
una de sus sales farmacéuticamente aceptable, para usar para
proporcionar un efecto inhibidor selectivo de la tirosina quinasa
EGFR.
Por un "efecto inhibidor selectivo de la
tirosina quinasa EGFR" se entiende que el derivado de quinazolina
de la Formula I es más potente contra la tirosina quinasa receptora
EGF que contra otras quinasas. En particular, algunos de los
compuestos acordes con la invención son más potentes contra la
tirosina quinasa receptora EGF que lo son contra otras tirosina
quinasas tales como otras tirosina quinasas receptoras erbB, tal
como erbB2. Por ejemplo, un inhibidor selectivo de la quinasa EGFR
de acuerdo con la invención, es al menos 5 veces, preferiblemente
al menos 10 veces más potente contra la proliferación dirigida por
la tirosina quinasa receptora erbB2 que contra la proliferación
dirigida por la tirosina quinasa EGFR, determinado a partir de los
valores de CI_{50} en un ensayo adecuado (por ejemplo el ensayo de
H116N-2 descrito antes).
Según un aspecto adicional de la presente
invención, se proporciona el uso de un derivado de quinazolina de
la fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptable, como
se define en lo que antecede, en la fabricación de un medicamento
para usar en el tratamiento de un cáncer (por ejemplo un cáncer
seleccionado de leucemia, mieloma múltiple, linfoma, cáncer de las
vías biliares, óseo, de vejiga, cerebro/SNC, mama, colorrectal,
endometrial, gástrico, cabeza y cuello, hepático, de pulmón,
neuronal, esofágico, de ovario, pancreático, de próstata, renal, de
la piel, testicular, de tiroides, uterino y vulvar).
De acuerdo con una característica adicional de
este aspecto de la invención, se describe un método para tratar un
cáncer (por ejemplo un cáncer seleccionado de leucemia, mieloma
múltiple, linfoma, cáncer de las vías biliares, óseo, vejiga,
cerebro/SNC, mama, colorrectal, endometrial, gástrico, de cabeza y
cuello, hepático, de pulmón, neuronal, esofágico, ovárico,
pancreático, de próstata, renal, de piel, testicular, de tiroides,
uterino y vulvar) en un animal de sangre caliente tal como el
hombre, que necesite dicho tratamiento, que comprende administrar a
dicho animal una cantidad eficaz de un derivado de quinazolina de la
Fórmula I, o una de sus sales farmacéuticamente aceptable, como se
define en lo que antecede.
Según un aspecto adicional de la invención, se
proporciona un compuesto de fórmula (I) o una de sus sales
farmacéuticamente aceptable, para usar en el tratamiento de un
cáncer (por ejemplo un cáncer seleccionado de leucemia, mieloma
múltiple, linfoma, cáncer de las vías biliares, óseo, de vejiga,
cerebro/SNC, mama, colorrectal, endometrial, gástrico, cabeza y
cuello, hepático, de pulmón, neuronal, esofágico, de ovario,
pancreático, de próstata, renal, de la piel, testicular, de
tiroides, uterino y vulvar).
Como se mencionó anteriormente, el tamaño de la
dosis requerida para el tratamiento terapéutico o profiláctico de
una enfermedad particular variará necesariamente dependiendo, entre
otras cosas, del hospedador tratado, la ruta de administración y la
importancia de la enfermedad que se esté tratando.
El tratamiento antiproliferativo definido
anteriormente en la presente memoria puede aplicarse como una única
terapia o puede implicar, además del derivado de quinazolina de la
invención, cirugía o radioterapia o quimioterapia convencional.
Dicha quimioterapia puede incluir una o más de las categorías
siguientes de agentes antitumorales:
(i) fármacos antiproliferativos/antineoplásicos
y sus combinaciones, como se usan en oncología médica, tales como
agentes alquilantes (por ejemplo cisplatino, carboplatino,
ciclofosfamida, mostazas nitrogenadas, melfalán, clorambucilo,
busulfano y nitrosoureas); antimetabolitos (por ejemplo antifolatos
tales como fluoropirimidinas, por ejemplo
5-fluorouracilo y tegafur, raltitrexed, metotrexato,
arabinósido de citosina e hidroxiurea; antibióticos antitumorales
(por ejemplo, antraciclinas como adriamicina, bleomicina,
doxorrubicina, daunomicina, epirrubicina, idarrubicina,
mitomicina-C, dactinomicina y mitramicina); agentes
antimitóticos (por ejemplo alcaloides de la vinca tales como
vincristina, vinblastina, vindesina y vinorrelbina y taxoides como
taxol y taxótero); e inhibidores de la topoisomerasa (por ejemplo
epipodofilotoxinas tales como etopósido y tenipósido, amsacrina,
topotecán y camptotecina);
\newpage
(ii) agentes citostáticos tales como
antiestrógenos (por ejemplo tamoxifeno, toremifeno, raloxifeno,
droloxifeno e idoxifeno), reguladores negativos de receptores de
estrógenos (por ejemplo fulvestrant), antiandrógenos (por ejemplo
bicalutamida, flutamida, nilutamida y acetato de ciproterona),
antagonistas de LHRH o agonistas de LHRH (por ejemplo goserelina,
leuprorelina y buserelina), progestágenos (por ejemplo acetato de
megestrol), inhibidores de la aromatasa (por ejemplo como
anastrozol, letrozol, vorazol y exemestano) e inhibidores de la
5\alpha-reductasa tales como finasterida;
(iii) agentes que inhiben la invasión de células
cancerosas (por ejemplo inhibidores de las metaloproteinasas como
marimastat e inhibidores de la función del receptor activador del
plasminógeno uroquinasa);
(iv) inhibidores de la función de factores de
crecimiento, por ejemplo dichos inhibidores incluyen anticuerpos
frente a factores de crecimiento, anticuerpos frente a receptores de
factores de crecimiento (por ejemplo el anticuerpo
anti-erbb2 trastuzumab [Herceptin^{TM}] y el
anticuerpo anti-erbb1 cetuximab [C225]), inhibidores
de farnesilo transferasa, inhibidores de tirosina quinasa e
inhibidores de serina/treonina quinasa, por ejemplo inhibidores de
la familia del factor de crecimiento epidérmico (por ejemplo
inhibidores de tirosina quinasa de la familia EGFR tales como
N-(3-cloro-4-fluorofenil)-7-metoxi-6-(3-morfolinopropoxi)quinazolin-4-amina
(gefitinib, AZD1839),
N-(3-etinilfenil)-6,7-bis(2-metoxietoxi)quinazolin-4-amina
(erlotinib, OSI-774) y
6-acrilamido-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-7-(3-morfolinopropoxi)quinazolin-4-amina
(CI 1033)), por ejemplo inhibidores de la familia del factor de
crecimiento derivado de plaquetas y por ejemplo inhibidores de la
familia del factor de crecimiento de hepatocitos;
(v) agentes antiangiogénicos tales como los que
inhiben los efectos del factor de crecimiento endotelial vascular
(por ejemplo el anticuerpo anti-factor de
crecimiento de células endoteliales vasculares bevacizumab
[Avastin^{TM}], compuestos tales como los descritos en las
solicitudes de patente internacional WO 97/22596, WO 97/30035, WO
97/32856 y WO 98/13354) y compuestos que funcionan por otros
mecanismos (por ejemplo linomida, inhibidores de la función de la
integrina \alphav\beta3 y angiostatina);
(vi) agentes que causan daño vascular, tales
como combretastatina A4 y los compuestos descritos en las
solicitudes de patente internacional WO 99/02166, WO 00/40529, WO
00/41669, WO 01/92224, WO 02/04434 y WO 02/08213;
(vii) terapias antisentido, por ejemplo las que
están dirigidas a las dianas enumeradas anteriormente, tales como
ISIS 2503, un antisentido anti-ras;
(viii) estrategias de terapia génica, que
incluyen por ejemplo estrategias para reemplazar genes anormales
tales como p53 anormal o BRCA1 o BRCA2 anormal, estrategias de GDEPT
(terapia con profármacos enzimáticos dirigidos a genes), tales como
las que usan citosina desaminasa, timidina quinasa o una enzima
nitrorreductasa bacteriana, y estrategias para aumentar la
tolerancia del paciente a la quimioterapia o radioterapia, tales
como la terapia génica de resistencia a múltiples fármacos; y
(ix) estrategias de inmunoterapia, que incluyen
por ejemplo estrategias ex vivo e in vivo para
aumentar la inmunogenicidad de las células tumorales del paciente,
tales como transfección con citoquinas tales como interleuquina 2,
interleuquina 4, o factor estimulante de colonias de granulocitos y
macrófagos, estrategias para disminuir la energía de células T,
estrategias que emplean células inmunitarias transfectadas tales
como las células dendríticas transfectadas con citoquinas,
estrategias que usan líneas celulares tumorales transfectadas con
citoquinas, y estrategias que usan anticuerpos antiidiotípicos.
Dicho tratamiento conjunto se puede conseguir
por medio de la administración simultánea, secuencial o
independiente de los componentes individuales del tratamiento.
Tales productos de combinación emplean los compuestos de esta
invención dentro del intervalo de dosificación descrito
anteriormente y el otro agente farmacéuticamente activo dentro de su
intervalo de dosificación autorizado.
Según este aspecto de la invención, se
proporciona un producto farmacéutico que comprende un derivado de
quinazolina de la Fórmula I como los definidos anteriormente en la
presente memoria y un agente antitumoral adicional como los
definidos anteriormente en la presente memoria para el tratamiento
conjunto del cáncer.
Aunque los compuestos de fórmula I son
principalmente valiosos como agentes terapéuticos para el uso en
animales de sangre caliente (incluyendo el ser humano), también son
útiles siempre que se requiera inhibir los efectos de las tirosina
proteína quinasas receptoras erbB. Así, son útiles como patrones
farmacológicos para el uso en el desarrollo de nuevos ensayos
biológicos y en la búsqueda de nuevos agentes farmacológicos.
La invención se ilustrará ahora por los ejemplos
no limitantes en los que, a no ser que se indique de otro modo:
(i) las temperaturas se ofrecen en grados
Celsius (ºC); las operaciones se llevaron a cabo a temperatura
ambiente o de la sala, es decir, a una temperatura en el intervalo
de 18-25ºC;
(ii) las disoluciones orgánicas se secaron sobre
sulfato de magnesio anhidro; la evaporación del disolvente se
realizó usando un evaporador rotatorio a presión reducida
(600-4000 Pascales; 4,5-30 mmHg) con
una temperatura del baño de hasta 60ºC;
(iii) cromatografía significa cromatografía de
resolución rápida en gel de sílice; la cromatografía en capa fina
(TLC, por sus siglas en inglés) se realizó en placas de gel de
sílice;
(iv) en general, el curso de las reacciones se
siguió por TLC y/o LCMS (espectroscopía de masas acoplada a
cromatografía de líquidos) analítica, y los tiempos de reacción se
dan solamente para ilustrar;
(v) los productos finales presentaron espectros
satisfactorios de resonancia magnética nuclear de protón (RMN) y/o
datos espectrales de masas;
(vi) los rendimientos se dan sólo como
ilustración y no son necesariamente los que se pueden obtener
mediante un desarrollo diligente de los procedimientos; las
preparaciones se repitieron si se requirió más material;
(vii) cuando se dan, los datos de RMN están en
forma de valores delta para los protones de diagnóstico principales,
dados en partes por millón (ppm) relativas a tetrametilsilano (TMS)
como patrón interno, determinadas a 300 MHz usando
perdeuteriodimetilsulfóxido (DMSO-d_{6}) como
disolvente a menos que se indique otra cosa; se utilizaron las
abreviaturas siguientes: s, singlete; d, doblete; t, triplete; c,
cuadruplete; m, multiplete; a, ancho;
(viii) los símbolos químicos tienen sus
significados habituales; se usan unidades y símbolos del SI;
(ix) las relaciones de disolventes se dan en
términos de volumen:volumen (v/v); y
(x) los espectros de masas (MS) se realizaron
con una energía de los electrones de 70 electronvoltios en el modo
de ionización química (CI) usando una sonda de exposición directa y
la ionización se llevó a cabo por electropulverización; se dan los
valores para m/z; de manera general, sólo se muestran los iones que
indican la masa principal y, a menos que se exprese de otro modo, el
ion de masa citado es (MH)^{+};
(xi) a menos que indique otra cosa, los
compuestos que contienen un átomo de carbono y/o de azufre
asimétricamente sustituido no se han resuelto;
(xii) cuando se describe una síntesis como
análoga a la descrita en un ejemplo anterior, las cantidades
utilizadas son las equivalentes en relación milimolar a las
utilizadas en el ejemplo anterior;
(xvi) se han utilizado las abreviaturas
siguientes:
- DCM
- diclorometano;
- DMF
- N,N-dimetilformamida;
- DMA
- N,N-dimetilacetamida;
- THF
- Tetrahidrofurano;
- HATU
- hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio
(xvii) cuando se describe una síntesis como que
conduce a una sal de adición de ácido (p. ej. sal de HCl), no se
confirmó la estequiometría específica de la sal.
(xviii) En los ejemplos 1 a 15 y los ejemplos de
referencia, salvo que se indique lo contrario, todos los datos de
RMN se dan el material base libre, con las sales aisladas
convertidas en la base libre antes de la caracterización.
\vskip1.000000\baselineskip
A una suspensión de
4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-6-hidroxi-7-metoxiquinazolina
(ejemplo de referencia 2, 639 mg, 2,0 mmol) en DCM (30 ml) se
añadió
1-metil-3-pirrolidinol
(658 \mul, 6,0 mmol) y trifenilfosfina (1572 mg, 6,0 mmol). La
suspensión se enfrió a 0ºC en atmósfera de nitrógeno. Se añadió gota
a gota azodicarboxilato de di-terc-butilo (1380 mg, 6 mmol)
como disolución en DCM (20 ml), a lo largo de 15 minutos. La
disolución marrón claro resultante se dejó calentar a temperatura
ambiente y se agitó durante una noche. La disolución se evaporó, y
el residuo se purificó por cromatografía, eluyendo con metanol en
DCM de 0 a 5%. Las fracciones adecuadas se combinaron y se
evaporaron, y el producto bruto (230 mg) se volvió a disolver en
metanol/DCM 1:1 (5 ml). Se añadió HCl en éter dietílico (1 M, 1,14
ml), y la mezcla se evaporó. La cristalización en etanol/éter
dietílico dio el producto del título en forma de una sal de
hidrocloruro, en forma de un sólido blanco cristalino (154 mg,
16%); RMN de ^{1}H (sal de hidrocloruro): 2,30 (m, 1H),
2,65-2,75 (m, 1H), 2,88 (s, 3H),
3,30-3,80 (m, 3H), 3,85-4,05 (m,
1H), 4,00 (s, 3H), 5,46 (m, 1H), 7,35 (dd, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,51
(dd, 1H), 7,62 (dd, 1H), 8,53 (s, 1H), 8,72 (s, 1H), 8,81 (s, 1H);
Espectro de Masas: 403,3, 405,3.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
La
6-{[(1-terc-butoxicarbonil)piperidin-4-il]oxi}-4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxiquinazolina
(ejemplo de referencia 3; 350 mg, 0,70 mmol) se disolvió en ácido
trifluoroacético (5 ml), y la disolución se mantuvo durante 2
horas. El exceso de ácido trifluoroacético se evaporó, y el residuo
se destiló azeotrópicamente dos veces con DCM. El residuo se
purificó por cromatografía, eluyendo con (MeOH/disolución acuosa
concentrada de NH_{4}OH 7:1) en DCM de 0 a 4%. La evaporación de
las fracciones adecuadas dio el producto en forma de un sólido
blanquecino (270 mg, 96%); RMN de ^{1}H:
1,53-1,64 (m, 2H), 2,00-2,05 (m,
2H), 2,64-2,72 (m, 2H), 3,00-3,07
(m, 2H), 3,92 (s, 3H), 4,60 (m, 1H), 7,20 (s, 1H), 7,26 (ddd, 1H),
7,47 (dd, 1H), 7,50 (dd, 1H), 7,82 (s, 1H), 8,34 (s, 1H), 9,56 (s,
1H); Espectro de Masas: 403,2, 405,2.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de referencia
3A
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se repitió el procedimiento descrito en el
ejemplo 2, pero usando la
6-{[(1-terc-butoxicarbonil)piperidin-4-il]metoxi}-4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxiquinazolina
(ejemplo de referencia 4). El compuesto del título se obtuvo con
91% de rendimiento; RMN de ^{1}H: 1,45-1,61
(m, 2H), 1,95-2,00 (m, 2H), 2,18 (m, 1H), 2,92 (m,
2H), 3,25-3,35 (m, 2H), 3,93 (s, 3H), 4,03 (d, 2H),
7,20 (s, 1H), 7,26 (dd, 1H), 7,46 (dd, 1H), 7,50 (dd, 1H), 7,89 (s,
1H), 8,36 (s, 1H), 8,72 (s ancho, 1H), 9,74 (s, 1H); Espectro de
Masas: 417,4, 419.
\vskip1.000000\baselineskip
La
6-{[(1-terc-butoxicarbonil)piperidin-4-il]oxi}-4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxiquinazolina
(ejemplo de referencia 3; 300 mg, 0,66 mmol) se disolvió en ácido
fórmico (10 ml). Se añadió disolución acuosa de formaldehído (al
40%, 1 ml), y la mezcla se calentó a 90ºC durante 3 horas. La mezcla
se evaporó, y el residuo se disolvió en agua (30 ml). La disolución
se ajustó a pH 8-9 por adición de disolución de
hidróxido sódico (1 M), produciendo la precipitación de un sólido
blanco; este se recogió por filtración y se lavó con agua (20 ml).
El producto bruto se purificó por cromatografía, eluyendo con
(MeOH/disolución acuosa concentrada de NH_{4}OH 7:1) en DCM de 0
a 2,5%. La evaporación de las fracciones adecuadas seguida de
cristalización del residuo en acetonitrilo dio el producto en forma
de un sólido blanco cristalino (55 mg, 20%); RMN de ^{1}H:
1,66-1,76 (m, 2H), 1,95-2,05 (m,
2H), 2,14-2,22 (m, 2H), 2,18 (s, 3H),
2,65-2,70 (m, 2H), 3,92 (s, 3H), 4,51 (m, 1H), 7,19
(s, 1H), 7,26 (dd, 1H), 7,47 (dd, 1H), 7,51 (dd, 1H), 7,78 (s, 1H),
8,34 (s, 1H), 9,53 (s, 1H); Espectro de Masas: 417,2,
419,3.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de referencia
5A
Se repitió el procedimiento descrito en el
ejemplo 4 usando la
6-{[(1-terc-butoxicarbonil)piperidin-4-il]metoxi}-4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxiquinazolina
(ejemplo de referencia 4) para dar el compuesto del título con 42%
de rendimiento después de cristalización en éter de
terc-butilo y metilo; RMN de ^{1}H:
1,28-1,42 (m, 2H), 1,79-1,95 (m,
5H), 2,17 (s, 3H), 2,80 (m, 2H), 3,95 (s, 3H), 3,98 (d, 2H), 7,20
(s, 1H), 7,28 (dd, 1H), 7,48 (dd, 1H), 7,52 (dd, 1H), 7,77 (s, 1H),
8,37 (s, 1H), 9,59 (s, 1H); Espectro de Masas: 431,1,
430,0.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de referencia
6
Se repitió el procedimiento descrito en el
ejemplo 4 usando la
6-{[2-(1-terc-butoxicarbonil)piperidin-4-il]etoxi}-4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxiquinazolina
(ejemplo de referencia 5) para dar el compuesto del título con 60%
de rendimiento después de cristalización en éter de
terc-butilo y metilo; RMN de ^{1}H:
1,17-1,30 (m, 2H), 1,43 (m, 1H),
1,65-1,85 (m, 6H), 2,11 (s, 3H), 2,73 (m, 2H), 3,92
(s, 3H), 4,14 (t, 2H), 7,18 (s, 1H), 7,26 (ddd, 1H), 7,46 (dd, 1H),
7,51 (dd, 1H), 7,76 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 9,53 (s, 1H); Espectro
de Masas: 445,5, 447.
\vskip1.000000\baselineskip
La
6-{[(1-terc-butoxicarbonil)piperidin-4-il]oxi}-4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxiquinazolina
(ejemplo de referencia 3; 485 mg, 1,07 mmol) se disolvió en ácido
trifluoroacético (10 ml), y la disolución se agitó a temperatura
ambiente durante 2 horas. El exceso de ácido trifluoroacético se
evaporó, y el residuo se destiló azeotrópicamente dos veces con
DCM. El residuo se disolvió en DMA (25 ml); se añadieron carbonato
de potasio (887 mg, 6,42 mmol) y
1-bromo-2-metoxietano
(100 \mul, 1,07 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente
durante 16 horas. Se añadieron carbonato de potasio (444 mg, 3,21
mmol) y
1-bromo-2-metoxietano
(100 \mul, 1,07 mmol) adicionales, y la mezcla se calentó a 60ºC
durante 4 horas más. El disolvente se evaporó; el residuo se
repartió entre DCM (50 ml) y agua (50 ml). La capa acuosa se extrajo
con DCM (2x 30 ml) y las extracciones se combinaron con la capa de
DCM. Las fracciones de DCM combinadas se filtraron a través de un
papel de filtro tratado con silicona y se evaporaron. El residuo se
purificó por cromatografía, eluyendo con (MeOH/disolución acuosa
concentrada de NH_{4}OH 7:1) en DCM de 0 a 2%. La evaporación de
las fracciones adecuadas seguida de cristalización del residuo en
acetonitrilo dio el producto en forma de un sólido blanco cristalino
(153 mg, 38%); RMN de ^{1}H: 1,60-1,75 (m,
2H), 1,95-2,05 (m, 2H), 2,30 (m, 2H), 2,49 (t, 2H),
2,75-2,82 (m, 2H), 3,22 (s, 3H), 3,43 (t, 2H), 3,92
(s, 3H), 4,51 (m, 1H), 7,19 (s, 1H), 7,26 (ddd, 1H), 7,47 (dd, 1H),
7,51 (dd, 1H), 7,78 (s, 1H), 8,34 (s, 1H), 9,53 (s, 1H); Espectro
de Masas: 461,2, 463,2.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de referencia
8
La
4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxi-6-[(piperidin-4-il)metoxi]quinazolina
(Ejemplo 3, 104 mg, 0,25 mmol) se disolvió en DMA (5 ml). Se
añadieron carbonato de potasio (138 mg, 1,00 mmol) y
1-bromo-2-metoxietano
(24 \mul, 0,25 mmol). La mezcla se agitó a 60ºC durante 4 horas.
Se añadieron carbonato de potasio (138 mg, 1,00 mmol) y
1-bromo-2-metoxietano
(24 \mul, 0,25 mmol) adicionales; se continuó calentando a 60ºC
durante 4 horas más. Se evaporó el disolvente, y el residuo se
repartió entre DCM (20 ml) y agua (20 ml). La capa acuosa se
extrajo con DCM (2x 10 ml) y las extracciones se combinaron con la
capa de DCM. Las fracciones de DCM combinadas se filtraron a través
de un papel de filtro tratado con silicona y se evaporaron. El
residuo se purificó por cromatografía, eluyendo con
(MeOH/disolución acuosa concentrada de NH_{4}OH 7:1) en DCM de 0
a 2,5%. Las fracciones adecuadas se combinaron y se evaporaron, y el
producto bruto (40 mg) se volvió a disolver en metanol/DCM 1:1 (5
ml). Se añadió HCl en éter dietílico (1 M, 0,5 ml), y la mezcla se
evaporó. La cristalización en isopropanol/éter dietílico dio el
producto del título, en forma una sal de hidrocloruro, como sólido
blanco (28 mg, 20%); RMN de ^{1}H (sal de hidrocloruro):
1,60-1,75 (m, 2H), 2,00-2,05 (m,
2H), 2,16 (m, 1H), 2,95-3,10 (m, 2H), 3,22 (t, 2H),
3,29 (s, 3H), 3,50-3,57 (m, 2H), 3,70 (t, 2H), 3,99
(s, 3H), 4,12 (d, 2H), 7,34 (dd, 1H), 7,39 (s, 1H), 7,51 (dd, 1H),
7,61 (dd, 1H), 8,46 (s, 1H), 8,78 (s, 1H), 10,08 (s ancho, 1H);
Espectro de Masas: 475,5, 477.
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió la
4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxi-6-[(piperidin-4-il)oxi]quinazolina
(Ejemplo 2, 1360 mg, 3,38 mmol) en DCM (40 ml), y se añadió
diisopropiletilamina (882 \mul, 5,07 mmol). Se añadió gota a gota
cloruro de metanosulfonilo (392 \mul, 5,07 mmol), y la disolución
se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente. El disolvente se
evaporó, y el residuo se purificó por cromatografía, eluyendo con
(MeOH/disolución acuosa concentrada de NH_{4}OH 7:1) en DCM de 0
a 2%. Se combinaron y evaporaron las fracciones adecuadas y el
residuo se cristalizó en acetato de etilo/hexano para dar el
producto en forma de un sólido cristalino blanco (650 mg, 40%);
RMN de ^{1}H: 1,80-1,90 (m, 2H),
2,04-2,13 (m, 2H), 2,91 (s, 3H),
3,10-3,20 (m, 2H), 3,34-3,44 (m,
2H), 3,93 (s, 3H), 4,67 (m, 1H), 7,22 (s, 1H), 7,27 (dd, 1H), 7,47
(dd, 1H), 7,51 (dd, 1H), 7,86 (s, 1H), 8,37 (s, 1H), 9,55 (s, 1H);
Espectro de Masas: 481,2, 483,1.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de referencia
10
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se repitió el procedimiento descrito en el
ejemplo 9 usando la
4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxi-6-[(piperidin-4-il)metoxi]quinazolina
(Ejemplo 3). Así se obtuvo el compuesto con 71% de rendimiento
después de la trituración en éter dietílico; RMN de ^{1}H:
1,31-1,47 (m, 2H), 1,90-2,07 (m,
3H), 2,76 (m, 2H), 2,85 (s, 3H), 3,56-3,67 (m, 2H),
3,93 (s, 3H), 4,01 (d, 2H), 7,19 (s, 1H), 7,26 (dd, 1H), 7,46 (dd,
1H), 7,50 (dd, 1H), 7,78 (s, 1H), 8,36 (s, 1H), 9,61, (s, 1H);
Espectro de Masas: 495,4, 497,4.
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió la
4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxi-6-[(piperidin-4-il)oxi]quinazolina
(Ejemplo 2, 70 mg, 0,17 mmol) en DCM (10 ml), y se añadió
diisopropiletilamina (45 \mul, 0,26 mmol). Se añadió
2-bromoacetamida (36 mg, 0,26 mmol) y la disolución
se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente. El disolvente se
evaporó, y el residuo se purificó por cromatografía, eluyendo con
(MeOH/disolución acuosa concentrada de NH_{4}OH 7:1) en DCM de 0
a 3%. Se combinaron las fracciones adecuadas y se evaporaron, y el
residuo se cristalizó en acetonitrilo para dar el producto en forma
de un sólido cristalino blanco (48 mg, 60%); RMN de ^{1}H:
1,70-1,84 (m, 2H), 1,98-2,09 (m,
2H), 2,38 (m, 2H), 2,70-2,80 (m, 2H), 2,89 (s, 2H),
3,92 (s, 3H), 4,54 (m, 1H), 7,08 (s ancho, 2H), 7,20 (s, 1H), 7,26
(ddd, 1H), 7,47 (ddd, 1H), 7,51 (ddd, 1H), 7,80 (s, 1H), 8,35 (s,
1H), 9,53 (s, 1H); Espectro de Masas: 460,5, 462,4.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de referencia
12
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se repitió el procedimiento descrito en el
ejemplo 11 pero usando la
4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxi-6-[(piperidin-4-il)metoxi]quinazolina
(Ejemplo 3). El compuesto del título se obtuvo con 44% de
rendimiento después de cristalización en acetonitrilo; RMN de
^{1}H: 1,34-1,50 (m, 2H),
1,77-1,90 (m, 3H), 2,05-2,20 (m,
2H), 2,80-2,95 (m, 4H), 3,93 (s, 3H), 3,97 (d, 2H),
7,04-7,16 (m, 2H), 7,19 (s, 1H), 7,26 (ddd, 1H),
7,46 (ddd, 1H), 7,50 (ddd, 1H), 7,76 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 9,58 (s,
1H); Espectro de Masas: 474,4, 476,4.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
La
4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxi-6-[(piperidin-4-il)oxi]quinazolina
(Ejemplo 2, 70 mg, 0,17 mmol) se disolvió en DMA (5 ml). Se
añadieron carbonato de potasio (96 mg, 0,70 mmol) y
cloroacetonitrilo (17 \mul, 0,25 mmol). La mezcla se agitó a 60ºC
durante 4 horas. Se evaporó el disolvente, y el residuo se repartió
entre DCM (20 ml) y agua (20 ml). La capa acuosa se extrajo con DCM
(2x 10 ml) y las extracciones se combinaron con la capa de DCM. Las
fracciones de DCM combinadas se filtraron a través de un papel de
filtro tratado con silicona y se evaporaron. El residuo se purificó
por cromatografía, eluyendo con (MeOH/disolución acuosa concentrada
de NH_{4}OH 7:1) en DCM de 0 a 2%. Las fracciones adecuadas se
combinaron y se evaporaron, y el residuo se trituró con éter
dietílico, dando el producto en forma de un sólido blanco (28 mg,
36%); RMN de ^{1}H: 1,67-1,80 (m, 2H),
2,03-2,13 (m, 2H), 2,46 (m, 2H),
2,77-2,85 (m, 2H), 3,76 (s, 2H), 3,92 (s, 3H), 4,55
(m, 1H), 7,20 (s, 1H), 7,27 (dd, 1H), 7,47 (dd, 1H), 7,52 (dd,
1H),7,80 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 9,54 (s, 1H); Espectro de
Masas: 442,4, 444,4.
\newpage
Ejemplo de referencia
14
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
La
4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxi-6-[(piperidin-4-il)metoxi]quinazolina
(Ejemplo 3, 104 mg, 0,25 mmol) se disolvió en DMA (5 ml). Se
añadieron carbonato de potasio (138 mg, 1,00 mmol) y
cloroacetonitrilo (17 \mul, 0,25 mmol). La mezcla se agitó a 60ºC
durante 4 horas. Se añadieron carbonato de potasio (138 mg, 1,00
mmol) y cloroacetonitrilo (17 \mul, 0,25 mmol) adicionales y se
continuó calentando a 60ºC durante 4 horas adicionales. Se evaporó
el disolvente, y el residuo se repartió entre DCM (20 ml) y agua (20
ml). La capa acuosa se extrajo con DCM (2x 10 ml) y las
extracciones se combinaron con la capa de DCM. Las fracciones de DCM
combinadas se filtraron a través de un papel de filtro tratado con
silicona y se evaporaron. El residuo se purificó por cromatografía,
eluyendo con (MeOH / disolución acuosa concentrada de NH_{4}OH
7:1) en DCM de 0 a 2%. Las fracciones apropiadas se combinaron y se
evaporaron. El residuo se purificó más usando HPLC de fase inversa,
eluyendo con acetonitrilo en agua que contenía ácido
trifluoroacético al 0,2%, de 5 a 95%. Las fracciones apropiadas se
combinaron; se evaporó el acetonitrilo de la disolución, y la
disolución acuosa resultante se ajustó a pH 8 usando disolución
acuosa concentrada de amoniaco. La suspensión resultante se extrajo
dos veces con DCM y los extractos se combinaron, se filtraron a
través de papel de filtro tratado con silicona, y se evaporaron. El
residuo se trituró con éter dietílico para dar el producto del
título en forma de un sólido blanco (10 mg, 9%); RMN de
^{1}H: 1,32-1,46 (m, 2H),
1,75-1,92 (m, 3H), 2,20 (m, 2H), 2,84 (m, 2H), 3,72
(s, 2H), 3,93 (s, 3H), 3,98 (d, 2H), 7,20 (s, 1H), 7,26 (dd, 1H),
7,47 (dd, 1H), 7,50 (dd, 1H), 7,76 (s, 1H), 8,36 (s, 1H), 9,59 (s,
1H); Espectro de Masas: 456, 4,458,4.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de referencia
15
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió la
4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxi-6-[(piperidin-4-il)metoxi]quinazolina
(Ejemplo 3, 104 mg, 0,25 mmol) en DCM (10 ml), y se añadió
diisopropiletilamina (48 \mul, 0,28 mmol). Se añadió disolución
de bromuro de cianógeno (3 M en DCM, 92 \mul, 0,28 mmol), y la
disolución se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente. El
disolvente se evaporó, y el residuo se purificó por cromatografía,
eluyendo con (MeOH/disolución acuosa concentrada de NH_{4}OH 7:1)
en DCM de 0 a 2%. Las fracciones adecuadas se combinaron y se
evaporaron, y el residuo se trituró con éter dietílico, para dar el
producto en forma de un sólido blanco (75 mg, 68%); RMN de
^{1}H: 1,34-1,50 (m, 2H),
1,80-1,90 (m, 2H), 2,02 (m, 1H), 3,10 (m, 2H),
3,37-3,46 (m, 2H), 3,93 (s, 3H), 3,99 (d, 2H), 7,19
(s, 1H), 7,26 (dd, 1H), 7,46 (dd, 1H), 7,46 (dd, 1H), 7,50 (dd, 1H),
7,77 (s, 1H), 8,36 (s, 1H), 9,57 (s, 1H); Espectro de Masas:
442,4, 444,4.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió cloruro de acetilo (179 mg) a una
disolución de dihidrocloruro de
6-(piperidin-4-iloxi)-4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxiquinazolina
(1 g) y diisopropiletilamina (735 mg) en cloruro de metileno, que
se enfrió a 0ºC y la mezcla se agitó durante 2 horas y se dejó
calentar a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se adsorbió
en sílice y el residuo se purificó por cromatografía en columna
eluyendo con mezclas cada vez más polares de cloruro de
metileno/metanol (de 100/0 a 90/10). Las fracciones que contenían
el producto deseado se combinaron y se evaporaron a vacío para
proporcionar el producto del título en forma de una espuma incolora
(0,655 g); Espectro de RMN de ^{1}H: (DMSO d_{6}) 1,54
-1,78 (m, 2H), 1,91-2,10 (m, 5H),
3,29-3,41 (m, 2H), 3,66-3,76 (m,
1H), 3,78-3,88 (m, 1H), 3,93 (s, 3H), 4,74 (m, 1H),
7,20 (s, 1H), 7,27 (t, 1H), 7,44-7,55 (m, 2H), 7,87
(s, 1H), 8,36 (s, 1H), 9,54 (s, 1H); Espectro de Masas:
(M+H)^{+} 445.
El material de partida el dihidrocloruro de
6-(piperidin-4-iloxi)-4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxiquinazolina
se preparó como sigue:
Se añadió
6-acetoxi-4-cloro-7-metoxiquinazolina,
(Ejemplo 25-5 del documento WO01/66099; 10,0 g, 39,6
mmol) en porciones a una disolución agitada de amoniaco en metanol
7 N (220 ml) enfriada a 10ºC en un baño de hielo/agua. Después de
agitar durante una hora, el precipitado se filtró, se lavó con éter
dietílico y se secó bien con vacío para dar la
4-cloro-6-hidroxi-7-metoxiquinazolina
(5,65 g, 67,8%); Espectro de RMN ^{1}H: (DMSO d_{6})
3,96 (s, 3H); 7,25 (s, 1H); 7,31 (s, 1H); 8,68 (s, 1H); Espectro
de Masas: (M+H)^{+} 211
Se añadió lentamente azodicarboxilato de
di-terc-butilo (9,22 g) en cloruro de metileno (20 ml) a una
suspensión agitada de
4-cloro-6-hidroxi-7-metoxiquinazolina
(5,63 g),
4-hidroxi-1-terc-butoxicarbonilpiperidina
(8,06 g) y trifenilfosfina (10,5 g) en cloruro de metileno (100 ml)
a 5ºC en atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se dejó
calentar hasta la temperatura ambiente durante 16 horas. Después, la
mezcla de reacción se evaporó a vacío y se adsorbió en sílice y el
producto se eluyó con isohexano/acetato de etilo/trietilamina
(75/24/1 seguido de 70/29/1). Las fracciones que contenían el
producto deseado se combinaron y se evaporaron a vacío para dar el
4-[(4-cloro-7-metoxiquinazolin-6-il)oxi]piperidina-1-carboxilato
de terc-butilo en forma de un sólido blanco (10,3 g);
Espectro de RMN de ^{1}H: (DMSO d_{6}) 1,40 (s, 9H),
1,56-1,69 (m, 2H), 1,93-2,04 (m,
2H), 3,20-3,31 (m, 2H), 3,60 -3,70 (m, 2H), 4,00 (s,
3H), 4,89 (m, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,50 (s, 1H), 8,86 (s, 1H);
Espectro de Masas: (M+H)^{+} 394.
Se añadió HCl 4,0 M en dioxano (4,0 ml) a una
suspensión de
4-[(4-cloro-7-metoxiquinazolin-6-il)oxi]piperidina-1-carboxilato
de terc-butilo (2,62 g) y
3-cloro-2-fluoroanilina
(1,08 g) en iso-propanol (50 ml). La mezcla de
reacción se agitó y se calentó a 100ºC durante 2 horas. El
precipitado amarillo se filtró en caliente y se lavó con
isopropanol seguido de éter dietílico y se secó a vacío para dar la
6-(piperidin-4-iloxi)-4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxiquinazolina
en forma de una sal de dihidrocloruro (2,38 g); Espectro de RMN
de ^{1}H: (DMSO d_{6}) 1,84-1,99 (m, 2H),
2,22-2,33 (m, 2H), 3,12-3,33 (m,
4H), 4,00 (s, 3H), 5,08 (m, 1H), 7,34 (t, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,50
(t, 1H), 7,62 (t, 1H), 8,80 (s, 1H), 8,84-8,94 (m,
2H), 8,99-9,11 (m, 1H); Espectro de Masas:
(M+H)^{+} 403.
\vskip1.000000\baselineskip
Una suspensión de
4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-6-[1-(cloroacetil)piperidin-4-iloxi]-7-metoxiquinazolina
(0,14 g) y yoduro sódico (0,1 g) en disolución de dimetilamina en
etanol (al 33%) (10 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 2
horas. La mezcla se evaporó a vacío y el residuo se disolvió en
cloruro de metileno y se purificó por cromatografía en columna en
sílice eluyendo con mezclas cada vez más polares de cloruro de
metileno/metanol (saturado con amoniaco) (de 100/0 a 85/15). Las
fracciones que contenían el producto se combinaron y se evaporaron
a vacío y el residuo se trituró en éter dietílico y se filtró para
dar el producto del título en forma de un sólido cristalino (0,085
g); Espectro de RMN de ^{1}H: (DMSO d_{6}) 1,56 -1,78 (m,
2H), 1,92-2,08 (m, 2H), 2,20 (s, 6H),
3,05-3,18 (m, 2H), 3,30-3,48 (m,
2H), 3,79-3,90 (m, 2H), 3,94 (s, 3H), 4,75 (m, 1H),
7,21 (s, 1H), 7,28 (t, 1H), 7,44-7,56 (m, 2H), 7,86
(s, 1H), 8,37 (s, 1H), 9,53 (s, 1H); Espectro de Masas:
(M+H)^{+} 488.
El material de partida
4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-6-[1-(cloroacetil)piperidin-4-iloxi]-7-metoxiquinazolina
se preparó como sigue:
Se añadió cloruro de cloroacetilo (135 mg) a una
disolución de dihidrocloruro de
4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-6-(piperidin-4-iloxi)-7-metoxiquinazolina
(500 mg) (material de partida del Ejemplo 16) y
diisopropiletilamina (368 mg) en cloruro de metileno (15 ml) que se
enfrió a 0ºC y la mezcla se agitó durante 2 horas y se dejó calentar
a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se adsorbió en sílice
y el residuo se purificó por cromatografía en columna en sílice
eluyendo con mezclas cada vez más polares de cloruro de
metileno/metanol (de 100/0 a 94/6). Las fracciones que contenían el
producto esperado se combinaron y se volvieron a purificar por
cromatografía en columna en sílice eluyendo con mezclas cada vez
más polares de cloruro de metileno/metanol (de 100/0 a 96/4). Las
fracciones que contenían el producto esperado se combinaron y se
evaporaron a vacío para dar la
4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-6-[1-(cloroacetil)piperidin-4-iloxi]-7-metoxiquinazolina
en forma de un sólido cristalino (0,33 g); Espectro de RMN de
^{1}H: (DMSO d_{6}) 1,60-1,83 (m, 2H),
1,94-2,10 (m, 2H), 3,36-3,46 (m,
2H), 3,67-3,86 (m, 2H), 3,94 (s, 3H), 4,40 (s, 2H),
4,77 (m, 1H), 7,22 (s, 1H), 7,27 (t, 1H), 7,46-7,55
(m, 2H), 7,89 (s, 1H), 8,38 (s, 1H), 9,60 (s, 1H); Espectro de
Masas: (M+H)^{+} 479.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió cloruro de dimetilsulfamoilo (90 mg) a
una disolución de dihidrocloruro de
6-(piperidin-4-iloxi)-4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxiquinazolina
(250 mg) (material de partida del ejemplo 16) y
diisopropiletilamina (184 mg) en cloruro de metileno (10 ml). Se
agitó la mezcla de reacción durante 16 horas a temperatura normal.
La mezcla de reacción se adsorbió en sílice y el residuo se
purificó por cromatografía en columna en sílice eluyendo con mezclas
cada vez más polares de cloruro de metileno/metanol (de 100/0 a
95/5). Las fracciones que contenían el producto esperado se
combinaron y se evaporaron a vacío y el residuo se trituró con éter
dietílico para dar el producto del título en forma de un sólido
blanco (0,23 g); Espectro de RMN de ^{1}H: (DMSO d_{6})
1,72-1,86 (m, 2H), 2,00-2,12 (m,
2H), 2,76 (s, 6H); 3,12-3,23 (m, 2H),
3,40-3,51 (m, 2H), 3,94 (s, 3H), 4,68 (m, 1H),
7,19-7,30 (m, 2H), 7,43-7,54 (m,
2H), 7,85 (s, 1H), 8,37 (s, 1H), 9,52 (s, 1H); Espectro de
Masas: (M+H)^{+} 510.
\vskip1.000000\baselineskip
Una suspensión de
4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-6-[1-(cloroacetil)piperidin-4-iloxi]-7-metoxiquinazolina
(0,15 g) (material de partida del ejemplo 17) y yoduro sódico (0,02
g) en morfolina (5 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 16
horas. La mezcla se evaporó a vacío y el residuo se disolvió en
cloruro de metileno/metanol. Este se adsorbió en sílice y se
purificó por cromatografía en columna en sílice eluyendo con mezclas
cada vez más polares de cloruro de metileno/metanol (de 100/0 a
90/10). Las fracciones que contenían el producto del título se
combinaron y se evaporaron a vacío. El residuo se trituró con éter
dietílico, se filtró y se secó a vacío para dar el producto del
título en forma de un sólido beige cristalino (0,105 g); Espectro
de RMN de ^{1}H: (DMSO d_{6} y CD_{3}COOD)
1,57-1,80 (m, 2H), 1,91-2,12 (m,
2H), 2,40-2,51 (m, 4H), 3,14-3,48
(m, 4H), 3,52-3,61 (m, 4H),
3,81-3,90 (m, 2H), 3,94 (s, 3H), 4,76 (m, 1H),
7,20-7,30 (m, 2H), 7,42-7,54 (m,
2H), 7,85 (s, 1H), 8,36 (s, 1H); Espectro de Masas:
(M+H)^{+} 530.
\vskip1.000000\baselineskip
Una suspensión de
4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-6-[1-(cloroacetil)piperidin-4-iloxi]-7-metoxiquinazolina
(0,15 g) (material de partida usado en el ejemplo 17) y yoduro
sódico (0,02 g) en pirrolidina (5 ml) se agitó a temperatura
ambiente durante 16 horas. La mezcla se evaporó a vacío y el residuo
se disolvió en cloruro de metileno/metanol. Este se adsorbió en
sílice y se purificó por cromatografía en columna en sílice eluyendo
con mezclas cada vez más polares de cloruro de metileno/metanol (de
100/0 a 92/8). Las fracciones que contenían el producto del título
se combinaron y se evaporaron a vacío y el residuo se trituró en
éter dietílico, se filtró y se secó a vacío para dar el producto
del título en forma de un sólido cristalino blanco. (0,085 g);
Espectro de RMN de ^{1}H: (DMSO d_{6})
1,57-1,77 (m, 6H), 1,92-2,09 (m,
2H), 3,20-3,48 (m, 8H), 3,80-3,90
(m, 2H), 3,94 (s, 3H), 4,75 (m, 1H), 7,2-7,31 (m,
2H), 7,45 - 7,55 (m, 2H), 7,86 (s, 1H), 8,37 (s, 1H), 9,53 (s, 1H);
Espectro de Masas: (M+H)^{+} 514.
\vskip1.000000\baselineskip
Una suspensión de
4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-6-{1-[3-cloropropilsulfonil]piperidin-4-iloxi}-7-metoxiquinazolina
(0,15 g) y yoduro sódico (0,03 g) en una disolución de dimetilamina
en etanol (33%) (15 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 16
horas. La mezcla de reacción se adsorbió en sílice y se purificó por
cromatografía en columna en sílice eluyendo con mezclas cada vez
más polares de cloruro de metileno/metanol (saturado con amoniaco)
(de 100/0 a 88/12). Las fracciones que contenían el producto del
título se combinaron y se evaporaron a vacío para dar el producto
del título (0,105 g); Espectro de RMN de ^{1}H: (DMSO
d_{6}) 1,75-1,87 (m, 4H), 2,0-2,11
(m, 2H), 2,12 (s, 6H), 2,30 (t, 2H), 3,05-3,14 (m,
2H), 3,17-3,29 (m, 2H), 3,40-3,50
(m, 2H), 3,93 (s, 3H), 4,69 (m, 1H), 7,22 (s, 1H), 7,28 (t, 1H),
7,44-7,55 (m, 2H), 7,86 (s, 1H), 8,37 (s, 1H), 9,53
(s, 1H); Espectro de masas: (M+H)+552.
El material de partida la
4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-6-{1-[3-cloropropilsulfonil]piperidin-4-iloxi}-7-metoxiquinazolina
se preparó como sigue:
Se añadió cloruro de
3-cloropropanosulfonilo (174 mg) a una disolución de
dihidrocloruro de
6-(piperidin-4-iloxi)-4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxiquinazolina
(190 mg; material de partida del ejemplo 16) y diisopropiletilamina
(140 mg) en cloruro de metileno (5 ml) a temperatura ambiente y la
mezcla de reacción se agitó durante 16 horas. La mezcla de reacción
se adsorbió en sílice y el residuo se purificó por cromatografía en
columna en sílice eluyendo con mezclas cada vez más polares de
cloruro de metileno/metanol (de 100/0 a 94/6). Las fracciones que
contenían el producto esperado se combinaron y se evaporaron a
vacío para dar la
4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-6-{1-[3-cloropropilsulfonil]piperidin-4-iloxi}-7-metoxiquinazolina
en forma de una goma marrón (0,15 g); Espectro de Masas:
(M+H)^{+} 543.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió cloruro de metanosulfonilo (42 mg) a
una disolución de
4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxi-6-(pipe-
ridin-3-iloxi)quinazolina (134 mg) y diisopropiletilamina (65 mg) en cloruro de metileno (5 ml) a temperatura ambiente. Se agitó la mezcla de reacción durante 16 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se adsorbió en sílice y el residuo se purificó por cromatografía en columna eluyendo con mezclas cada vez más polares de cloruro de metileno/metanol (de 100/0 a 95/5). Las fracciones que contenían el producto del título se combinaron y evaporaron a vacío y el residuo se trituró en éter dietílico, se filtró y se secó a vacío para dar el producto del título como una mezcla de isómeros 3R y 3S (0,10 g); Espectro de RMN de ^{1}H: (DMSO d_{6} y CD_{3}COOD) 1,54-2,07 (m, 4H), 2,95 (s, 3H), 3,10-3,20 (m, 1H), 3,21-3,37 (m, 2H), 3,50-3,59 (m, 1H), 3,93 (s, 3H), 4,70 (m, 1H), 7,20-7,29 (m, 2H), 7,40-7,55 (m, 2H), 7,89 (s, 1H), 8,37 (s, 1H); Espectro de Masas: (M+H)^{+} 481.
ridin-3-iloxi)quinazolina (134 mg) y diisopropiletilamina (65 mg) en cloruro de metileno (5 ml) a temperatura ambiente. Se agitó la mezcla de reacción durante 16 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se adsorbió en sílice y el residuo se purificó por cromatografía en columna eluyendo con mezclas cada vez más polares de cloruro de metileno/metanol (de 100/0 a 95/5). Las fracciones que contenían el producto del título se combinaron y evaporaron a vacío y el residuo se trituró en éter dietílico, se filtró y se secó a vacío para dar el producto del título como una mezcla de isómeros 3R y 3S (0,10 g); Espectro de RMN de ^{1}H: (DMSO d_{6} y CD_{3}COOD) 1,54-2,07 (m, 4H), 2,95 (s, 3H), 3,10-3,20 (m, 1H), 3,21-3,37 (m, 2H), 3,50-3,59 (m, 1H), 3,93 (s, 3H), 4,70 (m, 1H), 7,20-7,29 (m, 2H), 7,40-7,55 (m, 2H), 7,89 (s, 1H), 8,37 (s, 1H); Espectro de Masas: (M+H)^{+} 481.
El material de partida la
4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxi-6-(piperidin-3-iloxi)quinazolina
se preparó como sigue:
Se añadió cloruro de
4-nitrobencenosulfonilo (4,4 g) a una solución
agitada de
3-hidroxipiperidina-1-carboxilato
de terc-butilo (4,0 g) y piridina (2,25 ml) en cloruro de
metileno (80 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 16
horas. La mezcla de reacción se vertió en disolución saturada de
bicarbonato de sodio. La capa orgánica se separó, se lavó con
salmuera y se secó sobre sulfato sódico. La disolución se evaporó a
vacío y se trituró con éter dietílico y se filtró para separar los
sólidos indeseados. Las aguas madre de éter dietílico se evaporaron
a vacío y se disolvieron en cloruro de metileno antes de
purificación por cromatografía en columna en sílice eluyendo con
acetato de etilo/isohexano (20/80). Las fracciones que contenían el
producto esperado se combinaron y se evaporaron a vacío para dar el
3-[(4-nitrofenil)sulfoniloxi]piperidina-1-carboxilato
de terc-butilo en forma de un sólido amarillo cristalino
(6,77 g); Espectro de RMN de ^{1}H: (CDCl_{3}) 1,43 (s,
9H), 1,40-1,54 (m, 1H), 1,70-1,94
(m, 3H), 3,22-3,60 (m, 4H), 4,67 (m, 1H), 8,11 (s,
2H), 8,40 (s, 2H).
Se añadió dimetilformamida (23 ml) a la
4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-6-hidroxi-7-metoxiquinazolina,
3-[(4-nitrofenil)sulfoniloxi]piperidina-1-carboxilato
de terc-butilo (1,93 g) y fluoruro de cesio (2,28 g). La
mezcla de reacción después se agitó a temperatura ambiente durante
4 días. La mezcla de reacción se evaporó a vacío y se repartió entre
cloruro de metileno y agua. Las disoluciones se filtraron para
separar los sólidos insolubles y el cloruro de metileno se lavó con
agua y salmuera saturada y se adsorbió en sílice. El producto se
purificó después por cromatografía en columna eluyendo con mezclas
cada vez más polares de cloruro de metileno/metanol (de 100/0 a
94/6). Las fracciones que contenían el producto requerido se
combinaron y se evaporaron a vacío para dar la
4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-6-(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-3-iloxi)-7-metoxiquinazolina
en forma de una goma amarilla (0,67 g); Espectro de Masas:
(M+H)^{+} 503.
Se añadió ácido trifluoroacético (5 ml) a una
disolución de
4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-6-(1-terc-butoxicarbonilpi-
peridin-3-iloxi)-7-metoxiquinazolina (0,67 g) en cloruro de metileno (15 ml) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se evaporó a vacío y el residuo se disolvió en cloruro de metileno. La disolución de cloruro de metileno se lavó con una disolución saturada de bicarbonato de sodio, agua, salmuera, se secó sobre MgSO_{4} y se evaporó para dar la 4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxi-6-(piperidin-3-iloxi)quinazolina (0,28 g); Espectro de Masas: (M+H)^{+} 403.
peridin-3-iloxi)-7-metoxiquinazolina (0,67 g) en cloruro de metileno (15 ml) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se evaporó a vacío y el residuo se disolvió en cloruro de metileno. La disolución de cloruro de metileno se lavó con una disolución saturada de bicarbonato de sodio, agua, salmuera, se secó sobre MgSO_{4} y se evaporó para dar la 4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxi-6-(piperidin-3-iloxi)quinazolina (0,28 g); Espectro de Masas: (M+H)^{+} 403.
El material de partida, la
4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-6-hidroxi-7-metoxiquinazolina,
usado antes se preparó como sigue:
Se suspendió la
6-acetoxi-4-cloro-7-metoxiquinazolina
(ejemplo 25-5 en el documento WO01/66099; 10,0 g,
39,6 mmol) en acetonitrilo (400 ml) y se añadieron
3-cloro-2-fluoroanilina
(6,05 g, 41,6 mmol) y cloruro de hidrógeno (disolución 4,0 M en
1,4-dioxano) (10,4 ml, 41,6 mmol). La mezcla de
reacción se mantuvo a reflujo durante una hora y después se dejó
enfriar a temperatura ambiente. El precipitado resultante se separó
por filtración, se lavó con acetonitrilo y éter dietílico para dar
un sólido blanco. Este sólido se añadió en porciones a una
disolución agitada de amoniaco en metanol 7 N (400 ml). La mezcla se
agitó durante 2 horas y el precipitado se filtró, se lavó con
acetonitrilo de éter dietílico y se secó a vacío para dar la
4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-6-hidroxi-7-metoxiquinazolina
en forma de un sólido blanco (12,1 g, 95%); Espectro de RMN de
^{1}H: (DMSOd_{6}) 3,95 (s, 3H); 7,18 (s, 1H);
7,20-7,25 (m, 1H); 7,39-7,44 (m,
1H); 7,47-7,52 (m, 1H); 7,65 (s,1H); 8,31 (s, 1H);
9,45 (s ancho, 1H); Espectro de Masas: (M+H)^{+}
320.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
22.1
y
La mezcla racémica obtenida en el ejemplo 22 (36
mg) se resolvió en los enantiómeros 3R y 3S por HPLC quiral usando
las siguientes condiciones:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Enantiómero que eluye primero (10,1 mg);
Espectro de RMN de ^{1}H: (DMSO d_{6})
1,60-1,80 (m, 1H), 1,80-1,95 (m,
1H), 1,95-2,08 (m, 1H), 2,08-2,22
(m, 1H), 3,08 (s, 3H), 3,20-3,45 (m, 1H),
3,45-3,50 (m, 2H), 3,70 (dd, 1H), 4,05 (s, 3H),
4,70-4,90 (m, 1H), 7,30-7,50 (m,
2H), 7,50-7,70 (m, 2H), 8,02 (s, 1H), 8,50 (s, 1H),
9,50 (s,1H); Espectro de Masas: (M+H)^{+} 481.
Enantiómero que eluye segundo (18,7 mg);
Espectro de RMN de ^{1}H: (DMSO d_{6})
1,60-1,80 (m, 1H), 1,80-1,95 (m,
1H), 1,95-2,08 (m, 1H), 2,08-2,22
(m, 1H), 3,08 (s, 3H), 3,20-3,45 (m, 1H),
3,45-3,50 (m, 2H), 3,70 (dd, 1H), 4,05 (s, 3H),
4,70-4,90 (m, 1H), 7,30-7,50 (m,
2H), 7,50-7,70 (m, 2H), 8,02 (s, 1H), 8,50 (s, 1H),
9,50 (s,1H); Espectro de Masas: (M+H)^{+} 481.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió cloruro de acetilo (27 mg) a una
disolución de
4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-6-(piperidin-3-iloxi)-7-metoxiquinazolina
(material de partida descrito en el ejemplo 22; 134 mg) y
diisopropiletilamina (65 mg) en cloruro de metileno (5 ml) y la
mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas.
La mezcla de reacción se adsorbió en sílice y se purificó por
cromatografía en columna eluyendo con mezclas cada vez más polares
de cloruro de metileno/metanol (de 100/0 a 95/5). Las fracciones
que contenían el producto requerido se combinaron y se evaporaron
para dar el producto del título (0,07 g); Espectro de RMN de
^{1}H: (DMSO d_{6} a 373K) 1,52-1,62 (m,
1H), 1,80-1,94 (m, 2H), 2,00 (s, 3H),
2,06-2,15 (m, 1H), 3,43-3,64 (m,
3H), 3,82-4,04 (m, 4H), 4,58 (m, 1H),
7,20-7,29 (m, 2H), 7,42 (t, 1H), 7,59 (t, 1H), 7,93
(s, 1H), 8,40 (s, 1H), 9,30 (s, 1H); Espectro de Masas:
(M+H)^{+} 445.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió ácido trifluoroacético (5 ml) a una
disolución de
4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-6-[(2S,4S)-1-(terc-butoxi-
carbonil)-2-(N,N-dimetilcarbamoil)pirrolidin-4-iloxi]-7-metoxiquinazolina (0,17 g) en cloruro de metileno (10 ml) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se evaporó a vacío y el residuo se disolvió en metanol (saturado con amoniaco)/cloruro de metileno, se adsorbió en sílice y se purificó por cromatografía en columna eluyendo con mezclas cada vez más polares de cloruro de metileno/metanol (saturado con amoniaco) (de 100/0 a 85/15). Las fracciones que contenían el producto requerido se combinaron y se evaporaron a vacío para dar el producto del título en forma de una goma incolora que cristalizó al reposar (0,13 g); Espectro de RMN de ^{1}H: (DMSO d_{6} y CD_{3}COOD) 1,85-1,96 (m, 1H), 2,84-2,95 (m, 4H), 3,00 (s, 3H), 3,24-3,32 (m, 1H), 3,40-3,48 (m, 1H), 3,95 (s, 3H), 4,31 (m, 1H), 5,21 (m, 1H), 7,20-7,30 (m, 2H), 7,47-7,55 (m, 2H), 7,76 (s, 1H), 8,37 (s, 1H); Espectro de Masas: (M+H)^{+} 460.
carbonil)-2-(N,N-dimetilcarbamoil)pirrolidin-4-iloxi]-7-metoxiquinazolina (0,17 g) en cloruro de metileno (10 ml) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se evaporó a vacío y el residuo se disolvió en metanol (saturado con amoniaco)/cloruro de metileno, se adsorbió en sílice y se purificó por cromatografía en columna eluyendo con mezclas cada vez más polares de cloruro de metileno/metanol (saturado con amoniaco) (de 100/0 a 85/15). Las fracciones que contenían el producto requerido se combinaron y se evaporaron a vacío para dar el producto del título en forma de una goma incolora que cristalizó al reposar (0,13 g); Espectro de RMN de ^{1}H: (DMSO d_{6} y CD_{3}COOD) 1,85-1,96 (m, 1H), 2,84-2,95 (m, 4H), 3,00 (s, 3H), 3,24-3,32 (m, 1H), 3,40-3,48 (m, 1H), 3,95 (s, 3H), 4,31 (m, 1H), 5,21 (m, 1H), 7,20-7,30 (m, 2H), 7,47-7,55 (m, 2H), 7,76 (s, 1H), 8,37 (s, 1H); Espectro de Masas: (M+H)^{+} 460.
El material de partida
4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-6-[(2S,4S)-1-(terc-butoxicarbonil)-2-(N,N-dimetilcarbamoil)
pirrolidin-4-iloxil-7-metoxiquinazolina se preparó como sigue:
pirrolidin-4-iloxil-7-metoxiquinazolina se preparó como sigue:
Se añadió hidrocloruro de
1-[3-(dimetilamino)propil]-3-etilcarbodiimida
(2,48 g) a una suspensión agitada de
N-terc-butoxicarbonil-L-hidroxiprolina
(2,0 g), 4-(dimetilamino)piridina (5,28 g) e hidrocloruro de
dimetilamina (1,4 g) en cloruro de metileno (100 ml) y la mezcla de
reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La
mezcla de reacción se lavó con ácido cítrico (1,0 M), disolución
saturada de bicarbonato de sodio y salmuera saturada antes de secar
sobre sulfato magnésico. El producto se purificó después por
cromatografía en columna eluyendo con mezclas cada vez más polares
de cloruro de metileno/metanol (de 100/0 a 90/10). Las fracciones
que contenían el producto esperado se combinaron y se evaporaron a
vacío para dar la
(2S,4R)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-hidroxi-2-(N,N-dimetilcarbamoil)pirrolidina
en forma de una goma incolora (1,01 g); Espectro de RMN de
^{1}H: (DMSO d_{6}) 1,29-1,40 (m, 9H),
1,74-1,83 (m, 1H), 2,04-2,15 (m,
1H), 2,80- 2,87 (m, 3H), 3,03 (s, 3H), 3,26 (m, 1H), 3,40 (m, 1H),
4,28 (m, 1H), 4,64 (m, 1H), 4,95 (d, 1H).
Se añadió cloruro de
4-nitrobencenosulfonilo (0,895 g) a una disolución
agitada de
(2S,4R)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-hidroxi-2-(N,N-dimetilcarbamoil)pirrolidina
(0,993 g) y piridina (0,6 g) en cloruro de metileno (10 ml) y se
agitó a 4ºC durante 16 horas en atmósfera de nitrógeno. La mezcla
de reacción se lavó con ácido cítrico acuoso (1,0 M), disolución
saturada de bicarbonato de sodio y se secó sobre sulfato magnésico.
El producto después se purificó por cromatografía en columna en
sílice eluyendo con mezclas cada vez más polares de cloruro de
metileno/metanol (100/0 a 95/5). Las fracciones que contenían el
producto requerido se combinaron y se evaporaron a vacío para dar la
(25,4R)-1-(terc-butoxicarbonil)-2-(N,N-dimetilcarbamoil)-4-[(4-nitrofenil)sulfoniloxi]pirrolidina
en forma de una goma amarilla (0,685 g); Espectro de RMN de
^{1}H: (DMSO d_{6}) 1,30-1,36 (s, 9H),
1,98-2,07 (m, 1H); 2,37-2,48 (m,
1H); 2,83 (s, 3H), 3,00 (s, 3H), 3,45-3,55 (m, 2H),
4,70 (m, 1H), 5,23 (m, 1H), 8,21 (d, 2H), 8,47 (d, 2H).
Se añadió dimetilformamida (8 ml) a la
4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-6-hidroxi-7-metoxiquinazolina
(0,489 g; preparada como se describe en los materiales de partida
para el ejemplo 22),
(2S,4R)-1-(terc-butoxicarbonil)-2-(N,N-dimetilcarbanoil)-4-[(4-nitrofenil)sulfoniloxi]pirrolidina
(0,678 g) y fluoruro de cesio (0,697 g). La mezcla de reacción
después se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla
de reacción se evaporó a vacío y el residuo se disolvió en cloruro
de metileno/metanol y se adsorbió en sílice. El producto después se
purificó por cromatografía en columna eluyendo con mezclas cada vez
más polares de cloruro de metileno/metanol (de 100/0 a 90/10). Se
combinaron las fracciones que contenían el producto esperado y se
evaporaron. El residuo se volvió a purificar por cromatografía en
columna eluyendo con mezclas cada vez más polares de acetato de
etilo/metanol (de 100/0 a 92/8). Las fracciones que contenían el
producto requerido se combinaron y se evaporaron a vacío para dar la
4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-6-[(2S,4S)-1-(terc-butoxicarbonil)-2-(N,N-dimetilcarbamoil)pirrolidin-4-iloxi]-7-metoxiquinazolina
en forma de una goma incolora que cristalizó al reposar (0,36 g);
Espectro de RMN de ^{1}H: (DMSO d_{6} a 373K) 1,41 (s,
9H), 1,99 (m, 1H), 2,92-3,03 (m, 7H); 3,44 (m, 1H),
3,96(s 3H), 4,14 (m, 1H), 4,70 (t, 1H), 5,10 (m, 1H),
7,22-7,30 (m, 2H), 7,44 (t, 1H), 7,62 (t, 1H), 7,84
(s, 1H), 8,40 (s, 1H), 9,30 (s, 1H); Espectro de Masas:
(M+H)^{+} 560.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
La
4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-6-[(2S,4S)-1-(terc-butoxicarbonil)-2-(N,N-dimetilcarbamoil)pirrolidin-4-iloxi]-7-
metoxiquinazolina (preparada como se describe en ejemplo 24; 0,18 g), ácido fórmico (0,31 ml) y formaldehído (0,51 ml) se calentaron a 85ºC durante 6 horas. La mezcla de reacción se enfrió y se evaporó a vacío. El residuo resultante se repartió entre cloruro de metileno/n-propanol y disolución saturada de bicarbonato de sodio. La capa orgánica se secó sobre sulfato magnésico, se adsorbió en sílice y purificó por cromatografía en columna eluyendo con mezclas cada vez más polares de cloruro de metileno/metanol (de 100/0 a 90/10). Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se evaporaron a vacío para dar un sólido blanco cristalino. El sólido se lavó con agua, se disolvió en cloruro de metileno y se secó sobre sulfato magnésico. El disolvente de se separó a vacío para dar el producto del título (0,11 g); Espectro de RMN de ^{1}H: (DMSO d_{6}) 1,87 (t, 1H), 2,24 (s, 3H), 2,61-2,68 (m, 1H), 2,83 (s, 3H), 2,85-2,94 (m, 1H), 3,10 (s, 3H), 3,22-3,31 (m, 2H), 3,92 (s, 3H), 5,04 (m, 1H), 7,22 (s, 1H), 7,29 (t, 1H), 7,45-7,56 (m, 2H), 7,64 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 9,56 (s, 1H); Espectro de Masas: (M+H)^{+} 474.
metoxiquinazolina (preparada como se describe en ejemplo 24; 0,18 g), ácido fórmico (0,31 ml) y formaldehído (0,51 ml) se calentaron a 85ºC durante 6 horas. La mezcla de reacción se enfrió y se evaporó a vacío. El residuo resultante se repartió entre cloruro de metileno/n-propanol y disolución saturada de bicarbonato de sodio. La capa orgánica se secó sobre sulfato magnésico, se adsorbió en sílice y purificó por cromatografía en columna eluyendo con mezclas cada vez más polares de cloruro de metileno/metanol (de 100/0 a 90/10). Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se evaporaron a vacío para dar un sólido blanco cristalino. El sólido se lavó con agua, se disolvió en cloruro de metileno y se secó sobre sulfato magnésico. El disolvente de se separó a vacío para dar el producto del título (0,11 g); Espectro de RMN de ^{1}H: (DMSO d_{6}) 1,87 (t, 1H), 2,24 (s, 3H), 2,61-2,68 (m, 1H), 2,83 (s, 3H), 2,85-2,94 (m, 1H), 3,10 (s, 3H), 3,22-3,31 (m, 2H), 3,92 (s, 3H), 5,04 (m, 1H), 7,22 (s, 1H), 7,29 (t, 1H), 7,45-7,56 (m, 2H), 7,64 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 9,56 (s, 1H); Espectro de Masas: (M+H)^{+} 474.
\vskip1.000000\baselineskip
La
6-[1-(cloroacetil)piperidin-3-iloxi]-4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxiquinazolina
(470 mg, 0,98 mmol) se trató con una disolución al 33% de
dimetilamina en etanol (20 ml) y se agitó a temperatura ambiente
durante 3 horas. El disolvente se evaporó a vacío y el residuo se
purificó por cromatografía en columna eluyendo con cloruro de
metileno/metanol (9/1). Las fracciones que contenían el producto
esperado se combinaron y se evaporaron a vacío. El residuo se
volvió a tratar por columna eluyendo con cloruro de metileno/metanol
(saturado con amoniaco) (92/8). Las fracciones que contenían el
producto esperado se combinaron y se evaporaron para dar el
producto del título (185 mg, 39%); Espectro de RMN de
^{1}H: (DMSO d_{6} a 100ºC.) 1,40-1,65 (m,
1H); 1,75-1,95 (m, 2H); 2,00-2,30
(m, 7H); 3,05 (dd, 2H); 3,40-3,62 (m, 2H);
3,62-3,75 (m, 1H); 3,88 (dd, 1H); 3,95 (s, 3H);
4,45-4,65 (m, 1H); 7,15-7,30 (m,
2H); 7,30-7,47 (m, 1H); 7,50-7,7 (m,
1H); 7,88 (s, 1H); 8,40 (s, 1H); 9,25 (s, 1H); Espectro de
Masas: (M+H)^{+} 488.
El material
6-[1-(cloroacetil)piperidin-3-iloxi]-4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxiquinazolina
se preparó como sigue:
La
4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxi-6-(piperidin-3-iloxi)quinazolina
(430 mg, 1,07 mmol) (preparada como se describe en el ejemplo 22 en
la preparación del material de partida), cloruro de cloroacetilo
(126 mg, 1,12 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (519 mg, 4,02
mmol) en cloruro de metileno (15 ml) se agitó a temperatura
ambiente durante 2 horas. El disolvente se evaporó a vacío y el
residuo se purificó por cromatografía en columna eluyendo con los
disolventes cloruro de metileno/metanol (saturado con amoniaco)
(92/8). La separación del disolvente a vacío dio la
6-[1-(cloroacetil)piperidin-3-iloxi]-4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxiquinazolina
en forma de una goma amarilla (470 mg). Este material se usó sin
más purificación; Espectro de Masas: (M+H)^{+}
479.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
26.1
y
La mezcla racémica obtenida en el ejemplo 26
(320 mg) se resolvió en los enantiómeros 3R y 3S por HPLC quiral
usando las siguientes condiciones:
\vskip1.000000\baselineskip
Enantiómero que eluye primero (103 mg);
Espectro de Masas: (M+H)^{+} 488.
Enantiómero que eluye primero (97 mg);
Espectro de Masas: (M+H)^{+} 488.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una suspensión de dihidrocloruro de
4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxi-6-(piperidin-3-iloxi)quinazolina
(1,0 g, 2,28 mmol; preparada como se describe en el ejemplo 45) en
cloruro de metileno (30 ml) se trató con
N,N-diisopropiletilamina (1,21 g, 9,33 mmol) y se agitó a
temperatura ambiente durante 30 minutos. La disolución resultante
se enfrió a 0ºC en atmósfera de nitrógeno, se añadió cloruro de
acetoxiacetilo (354 mg, 2,60 mmol) y la mezcla se dejó calentar
lentamente a temperatura ambiente con agitación. El disolvente se
evaporó a vacío y el residuo se purificó por cromatografía en
columna eluyendo con los disolventes cloruro de metileno/metanol
(saturado con amoniaco) (98/2). Las fracciones que contenían el
producto esperado se combinaron y se evaporaron a vacío para dar el
producto del título (1,0 g, 87%); Espectro de RMN de ^{1}H:
(DMSO d_{6} a 100ºC.) 1,50-1,60 (m, 1H),
1,80-1,93 (m, 2H), 2,03 (s, 3H);
2,04-2,10 (m, 1H); 3,40-3,60 (m,
3H); 3,78-3,86 (m, 1H); 3,97 (s, 3H);
4,52-4,60 (m, 1H); 4,75 (d, 2H);
7,20-7,28 (m, 2H); 7,38-7,44 (m,
1H); 7,54-7,64 (m, 1H); 7,88 (s, 1H); 8,40 (s, 1H);
9,22 (s ancho, 1H);
Espectro de Masas: (M+H)^{+}
503.
\vskip1.000000\baselineskip
La
6-[1-(acetoxiacetil)piperidin-3-iloxi]-4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxiquinazolina
(930 mg, 1,85 mmol) (preparada como se describe en el ejemplo 27) y
carbonato de potasio (385 mg, 2,79 mmol) en metanol (50 ml) se
agitaron a temperatura ambiente durante 3 horas. El disolvente se
evaporó a vacío y el residuo se purificó por cromatografía en
columna eluyendo con cloruro de metileno/metanol (saturado con
amoniaco) (92/8). Se combinaron las fracciones que contenían el
producto esperado y se evaporaron. El residuo se trituró con
acetona, se filtró y se secó para dar el producto del título (574
mg, 67%);
Espectro de RMN de ^{1}H: (DMSO d_{6}
a 100ºC) 1,50-1,60 (m, 1H);
1,80-1,92 (m, 2H); 2,04-2,13 (m,
1H); 3,44-3,56 (m, 3H); 3,77-3,88
(m, 1H); 3,97 (s, 3H); 4,10 (d, 2H); 4,50-4,60 (m,
1H); 7,20-7,27 (m, 2H); 7,38-7,42
(m, 1H); 7,55-7,60 (m, 1H); 7,88 (s, 1H); 8,38 (s,
1H) ; 9,25 (s ancho, 1H); Espectro de Masas:
(M+H)^{+} 461.
\vskip1.000000\baselineskip
El hidrocloruro de
4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-6-[(3R)-pirrolidin-3-iloxi]-7-metoxiquinazolina
(0,21 g, 0,49 mmol) se disolvió en una mezcla de diclorometano (4
ml), piridina (1 ml) y diisopropiletilamina (0,17 ml) en atmósfera
de nitrógeno. Se añadió cloruro de metanosulfonilo (0,06 ml, 0,07
mmol) a la disolución agitada. Después de agitar 2 horas a
temperatura ambiente, la mezcla de reacción se repartió entre
acetato de etilo y disolución acuosa saturada de bicarbonato
sódico. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato
sódico anhidro, se filtró y se evaporó. El residuo se purificó por
cromatografía en columna eluyendo con cloruro de metileno/metanol
(saturado con amoniaco) (96/4). Las fracciones que contenían el
producto esperado se combinaron y se evaporaron a vacío y la goma
residual se trituró con éter dietílico, se filtró y se secó a vacío
para dar el producto del título en forma de un sólido blanco (0,17
g, 74%); Espectro de RMN de ^{1}H: (DMSO d_{6})
2,18-2,37 (m, 2H); 2,93 (s, 3H);
3,33-3,45 (m, 2H); 3,5 (d, 1H); 3,69 (dd, 1H); 3,92
(s, 3H); 5,17 (m, 1H); 7,15-7,35 (m, 2H);
7,40-7,60 (m, 2H); 7,5 (m, 2H); 7,80 (s, 1H) ; 8,37
(s, 1H); 9,6 (s, 1H); Espectro de Masas: (M+H)^{+}
467.
El material de partida el hidrocloruro de
4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-6-[(3R)-pirrolidin-3-iloxi]-7-metoxiquinazolina
se preparó como sigue:
La
(3S)-1-terc-butoxicarbonil-3-hidroxipirrolidina
(3,75 g, 20 mmol) se hizo reaccionar con cloruro de
4-nitrobencenosulfonilo usando la misma metodología
descrita en la preparación del
3-[(4-nitrofenil)sulfoniloxi]piperidina-1-carboxilato
de terc-butilo en el ejemplo 22 para dar el
(3S)-3-[(4-nitrofenil)sulfoniloxi]pirrolidina-1-carboxilato
de terc-butilo en forma de un sólido marrón pálido
cristalino (5,0 g, 67%); Espectro de RMN de ^{1}H:
(CDCl_{3}) 1,44 (s, 9H); 2,05-2,2 (m, 2H);
3,37-3,59 (m, 4H); 5,16-5,23 (m,
1H); 8,12 (d, 2H); 8,41 (d, 2H).
La
4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-6-hidroxi-7-metoxiquinazolina
(preparada como se describe en los materiales de partida usados en
el ejemplo 22; 4,0 g, 12,5 mmol) se mezcló con
(3S)-3-[(4-nitrofenil)sulfoniloxi]pirrolidina-1-carboxilato
de terc-butilo (4,7 g, 12,6 mmol) y fluoruro de cesio (5,7
g, 7,5 mmol). Después se añadió N,N-dimetilformamida
seca (60 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante
una noche. La mezcla se diluyó con acetato de etilo y se filtró. El
filtrado se lavó con agua, salmuera acuosa al 50% y después
salmuera, se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se evaporó.
El residuo se purificó por cromatografía en columna eluyendo con
cloruro de metileno/metanol (saturado con amoniaco) (98/2). Las
fracciones que contenían el producto esperado se combinaron y se
evaporaron para dar la
4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-6-[(3R)-1-(terc-butoxicarbonil)pirrolidin-3-iloxi]-7-metoxiquinazolina
en forma de una espuma seca (2,35 g, 38%); Espectro de RMN de
^{1}H: (DMSO d_{6}) 1,39 (s, 9H); 2,10-2,30
(m, 2H); 3,35-3,50 (m, 3H);
3,64-3,71 (m, 1H); 3,92 (s, 3H); 5,12 (m, 1H); 7,21
(s, 1H); 7,23-7,27 (m, 1H);
7,44-7,55 (m, 2H); 7,80 (s, 1H) ; 8,37 (s, 1H); 9,61
(s, 1H); Espectro de Masas: (M+H)^{+} 489.
La
4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-6-[(3R)-1-(terc-butoxicarbonil)pirrolidin-3-iloxi]-7-metoxiquinazolina
(2,3 g, 4,7 mmol) se disolvió en acetonitrilo (3 ml) y se añadió
cloruro de hidrógeno (4,0 M en 1,4-dioxano) (4,7
ml, 18,8 mmol). La mezcla se calentó a reflujo durante una hora.
Después de enfriar a temperatura ambiente, el sólido se filtró, se
lavó con acetonitrilo y éter dietílico, y se secó a vacío para dar
el hidrocloruro de
4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-6-[(3R)-pirrolidin-3-iloxi]-7-metoxiquinazolina
en forma de un sólido blanco (1,9 g, 95%); Espectro de RMN de
^{1}H (DMSO d_{6}) 2,17-2,29 (m, 1H);
2,34-2,44 (m, 1H); 3,1-3,3 (m, 3H);
3,72-3,84 (m, 1H); 4,00 (s, 3H); 5,44 (m, 1H);
7,31-7,38 (m, 1H); 7,45 (s, 1H);
7,49-7,55 (m, 1H); 7,59-7,65 (m,
1H); 8,67 (s, 1H); 8,80 (s, 1H); 9,43 (s ancho, 1H) ; 9,62 (s ancho,
1H); 12,25 (s ancho, 1H); Espectro de masas:
(M-H)^{-} 387.
\vskip1.000000\baselineskip
Usando un procedimiento similar al descrito en
el ejemplo 29, el hidrocloruro de
4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-6-[(3S)-pirrolidin-3-iloxi]-7-metoxiquinazolina
(210 mg) se hizo reaccionar con cloruro de metanosulfonilo para dar
el producto del título (100 mg, 43%); Espectro de RMN de
^{1}H: (DMSO d_{6}) 2,18-2,37 (m, 2H); 2,93
(s, 3H); 3,38-3,52 (m, 3H); 3,69 (dd, 1H); 3,92 (s,
3H); 5,17 (m, 1H); 7,15-7,35 (m, 2H);
7,40-7,60 (m, 2H); 7,80 (s, 1H) ; 8,38 (s, 1H) ;
9,58 (s, 1H); Espectro de Masas: (M+H)^{+} 467.
El material de partida el hidrocloruro de
4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-6-[(3S)-pirrolidin-3-iloxi]-7-metoxiquinazolina
se preparó usando un procedimiento similar al descrito para preparar
los materiales de partida en el ejemplo 29, como se describe a
continuación:
La
(R)-1-terc-butoxicarbonil-3-hidroxipirrolidina
(3,75 g, 20 mmol) se convirtió en el
(3R)-3-[(4-nitrofenil)sulfoniloxi]pirrolidina-1-carboxilato
de terc-butilo (2,21 g, 59%); Espectro de RMN de
^{1}H: (DMSO d_{6}) 1,44 (s, 9H); 2,05-2,25
(m, 2H); 3,37-3,59 (m, 4H); 5,20 (s, 1H); 8,11 (d,
2H); 8,41 (d, 2H).
La
4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-6-hidroxi-7-metoxiquinazolina
se hizo reaccionar con el
(3R)-3-[(4-nitrofenil)sulfoniloxi]pirrolidina-1-carboxilato
de terc-butilo para dar la
4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-6-[(3S)-1-(terc-butoxicarbonil)pirrolidin-3-iloxi]-7-metoxiquinazolina
en forma de una espuma seca (2,9 g, 95%); Espectro de RMN de
^{1}H: (DMSO d_{6}) 1,40 (s, 9H); 2,07-2,29
(m, 2H); 3,32-3,50 (m, 3H);
3,64-3,70 (dd, 1H); 3,92 (s, 3H);
5,08-5,18 (m, 1H); 7,21 (s, 1H);
7,23-7,30 (m, 1H); 7,43-7,55 (m,
2H); 7,79 (s, 1H); 8,36 (s, 1H); 9,6 (s, 1H); Espectro de
Masas: (M+H)^{+} 489.
La
4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-6-[(3S)-1-(terc-butoxicarbonil)pirrolidin-3-iloxi]-7-metoxiquinazolina
se hizo reaccionar con cloruro de hidrógeno (4,0 M en
1,4-dioxano) para dar el hidrocloruro de
4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-6-[(3S)-pirrolidin-3-iloxi]-7-metoxiquinazolina
(1,94 g, 93%); Espectro de RMN de ^{1}H: (DMSO d_{6})
2,18-2,28 (m, 1H); 2,35-2,45 (m,
1H); 3,27-3,46 (m, 3H); 3,73-3,82
(m, 1H); 3,99 (s, 3H); 5,41-5,47 (m, 1H);
7,31-7,37 (m, 1H); 7,44 (s, 1H);
7,47-7,54 (m, 1H); 7,58-7,64 (m,
1H); 8,66 (s, 1H); 8,80 (s, 1H); 9,42 (s ancho, 1H); 9,61 (s ancho,
1H); 12,24 (s ancho, 1H); Espectro de Masas:
(M+H)^{+} 389.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de referencia
31
Usando un procedimiento similar al descrito en
el ejemplo 29, el hidrocloruro de
4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxi-6-{[(2S)-pirrolidin-2-il]metoxi}quinazolina
(300 mg) se hizo reaccionar con cloruro de metanosulfonilo para dar
el producto del título (200 mg, 61%); Espectro de RMN de
^{1}H: (DMSO d_{6}) 1,88-2,17 (m, 4H); 2,98
(s, 3H); 3,38 (m, 2H); 3,93 (s, 3H); 4,02 (m, 1H); 4,15 (m, 2H);
7,20 (s, 1H); 7,20-7,30 (m, 1H);
7,42-7,53 (m, 2H); 7,81 (s, 1H); 8,37 (s, 1H); 9,62
(s, 1H); Espectro de Masas: (M+H)^{+} 481.
El material de partida el hidrocloruro de
4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxi-6-{[(2S)-pirrolidin-2-il]metoxi}
quinazolina se preparó como se describe a continuación:
quinazolina se preparó como se describe a continuación:
La
4-cloro-6-hidroxi-7-metoxiquinazolina
(preparada como se describe en la preparación de los materiales de
partida para el ejemplo 16; 2,75 g, 13 mmol) se mezcló con
trifenilfosfina (5,13 g, 19,6 mmol) y
(2S)-1-(terc-butoxicarbonil)-2-(hidroximetil)pirrolidina
(3,94 g, 19,6 mmol). Se añadió cloruro de metileno (85 ml) y la
mezcla se enfrió en atmósfera de nitrógeno en un baño de
hielo/agua. Se disolvió azodicarboxilato de di-terc-butilo
(4,51 g, 19,6 mmol) en cloruro de metileno (35 ml) y se añadió gota
a gota de forma que la temperatura interior permanecía por debajo de
10ºC. Una vez completada la adición, se quitó el baño de
enfriamiento y la mezcla de reacción se agitó durante 3 horas. El
disolvente se separó a vacío y el residuo se purificó por
cromatografía en columna eluyendo con cloruro de metileno/acetato
de etilo (saturado con amoniaco) (70/30) para dar la
4-cloro-7-metoxi-6-{[(2S)-1-terc-butoxicarbonilpirrolidin-2-il]metoxi}quinazolina
en forma de una goma (6,15 g); Espectro de Masas:
(M+H)^{+} 394.
A una disolución de
4-cloro-7-metoxi-6-{[(2S)-1-terc-butoxicarbonilpirrolidin-2-il]metoxi}quinazolina
en acetonitrilo (120 ml), se añadieron
3-cloro-2-fluoroanilina
(1,4 ml, 12,7 mmol) y cloruro de hidrógeno (4,0 M en
1,4-dioxano) (13 ml, 52 mmol). Esta mezcla se
calentó a reflujo durante una hora. Después de enfriar a
temperatura ambiente el precipitado se separó por filtración, se
lavó con acetonitrilo seguido de éter dietílico y se secó a vacío
para dar el hidrocloruro de
4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxi-6-{[(2S)-pirrolidin-2-il]metoxi}quinazolina
en forma de un sólido amarillo (5,73 g, 100%); Espectro de RMN
de ^{1}H: (DMSO d_{6}) 1,70-2,10 (m, 3H);
2,10-2,30 (m, 1H); 3,00-3,80 (m,
2H); 3,97-4,10 (m, 4H); 4,45-4,57
(m, 2H); 7,32-7,38 (m, 1H); 7,46 (s, 1H);
7,49-7,55 (m, 1H); 7,59-7,65 (m,
1H); 8,65 (s, 1H); 8,81 (s, 1H); 9,31 (s ancho, 1H); 9,67 (s ancho,
1H); 12,09 (s ancho, 1H); Espectro de Masas:
(M+H)^{+} 403.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de referencia
32
Usando un procedimiento similar al descrito en
el ejemplo 29, el hidrocloruro de
4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxi-6-[(2R)-pirrolidin-2-ilmetoxi]quinazolina
(300 mg) se hizo reaccionar con cloruro de metanosulfonilo para dar
el producto del título (250 mg, 76%); Espectro de RMN de
^{1}H: (DMSO d_{6}) 1,88-2,12 (m, 4H); 2,99
(s, 3H); 3,30-3,34 (m, 2H); 3,94 (s, 3H); 4,02 (m,
1H); 4,15 (m, 2H); 7,15-7,30 (m, 2H);
7,40-7,55 (m, 2H); 7,81 (s, 1H); 8,36 (s, 1H); 9,62
(s, 1H); Espectro de Masas: (M+H)^{+} 481.
El material de partida el hidrocloruro de
4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxi-6-[(2R)-pirrolidin-2-ilmetoxi]quinazolina
se preparó usando un procedimiento análogo al descrito para preparar
el material de partida usado en el ejemplo 31: La
4-cloro-7-metoxi-6-hidroxiquinazolina
(2,78 g) se hizo reaccionar con
(2R)-1-(terc-butoxicarbonil)-2-(hidroximetil)pirrolidina
(3,98 g) para dar la
4-cloro-7-metoxi-6-{[(2R)-1-(terc-butoxicarbonil)pirrolidin-2-il]metoxi}quinazolina
(5,0 g, 100%); Espectro de RMN de ^{1}H: (DMSO d_{6})
1,37 (s, 9H); 1,66-1,88 (m, 2H);
1,90-2,07 (m, 2H); 3,15-3,24 (m,
1H); 3,41-3,49 (m, 1H); 4,00 (s, 3H);
4,10-4,25 (m, 3H); 7,44 (d, 2H); 8,85 (s, 1H);
Espectro de Masas: (M+H)^{+} 394.
La
4-cloro-7-metoxi-6-{[(2R)-1-(terc-butoxicarbonil)pirrolidin-2-il]metoxi}quinazolina
se hizo reaccionar con
3-cloro-2-fluoroanilina
para dar el hidrocloruro de
4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxi-6-{[(2R)-pirrolidin-2-il]metoxi}quinazolina
(5,3 g, 100%); Espectro de RMN de ^{1}H: (DMSO d_{6})
1,70-1,84 (m, 1H); 1,87-1,97 (m,
1H); 1,99-2,08 (m, 1H); 2,17-2,28
(m, 1H); 3,18-3,27 (m, 2H);
3,98-4,10 (m, 4H); 4,45-4,57 (m,
2H); 7,32-7,38 (m, 1H); 7,47 (s, 1H);
7,49-7,55 (m, 1H); 7,59-7,65 (m,
1H); 8,66 (s, 1H); 8,81 (s, 1H); 9,30 (s ancho, 1H); 9,67 (s ancho,
1H); 12,09 (s ancho, 1H); Espectro de Masas:
(M-H)^{-} 401.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de referencia
33
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Usando un procedimiento similar al descrito en
el ejemplo 29, el hidrocloruro de
4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxi-6-(pirrolidin-3-ilmetoxi)quinazolina
(300 mg) se hizo reaccionar con cloruro de metanosulfonilo para dar
el producto del título (200 mg, 67%); Espectro de RMN de
^{1}H: (DMSO d_{6} + CD3COOD) 1,75-1,89 (m,
1H); 2,08-2,18 (m, 1H); 2,77-2,86
(m, 1H); 2,91 (s, 3H); 3,12-3,18 (m, 1H);
3,25-3,43 (m, 2H); 3,47-3,52 (m,
1H); 3,94 (s, 3H); 4,06-4,09 (m, 2H);
7,15-7,30 (m, 2H); 7,43-7,53 (m,
2H): 7,81 (s, 1H); 8,38 (s, 1H) ; Espectro de Masas:
(M+H)^{+} 481.
El material de partida el hidrocloruro de
4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxi-6-(pirrolidin-3-ilmetoxi)quinazolina
se preparó usando un procedimiento análogo al descrito para la
preparación de los materiales de partida en el ejemplo 31 como
sigue:
La
4-cloro-7-metoxi-6-hidroxiquinazolina
(2,5 g) se hizo reaccionar con
1-(terc-butoxicarbonil)-3-(hidroximetil)pirrolidina
(3,58 g) para dar la
4-cloro-7-metoxi-6-{[1-(terc-butoxicarbonil)pirrolidin-3-il]metoxi}quinazolina
(5,36 g, 100%); Espectro de RMN de ^{1}H: (DMSO d_{6})
1,39 (s, 9H); 1,45-1,79 (m, 2H);
1,97-2,08 (m, 1H); 2,65-2,74 (m,
1H); 2,91-3,17 (m, 2H); 3,40-3,52
(m, 1H); 4,01 (s, 3H); 4,15-4,22 (m, 2H); 7,42 (s,
1H); 7,45 (s, 1H); 8,86 (s, 1H); Espectro de Masas:
(M+H)^{+} 394.
La
4-cloro-7-metoxi-6-{[1-(terc-butoxicarbonil)pirrolidin-3-il]metoxi}quinazolina
(4,5 g) se hizo reaccionar con
3-cloro-2-fluoroanilina
para dar el hidrocloruro de
4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxi-6-(pirrolidin-3-ilmetoxi)quinazolina
(5,45 g, 100%); Espectro de RMN de ^{1}H: (DMSO d_{6})
1,71-1,85 (m, 1H); 2,10-2,22 (m,
1H); 2,81-2,91 (m, 1H); 2,97-3,07
(m, 1H); 3,11-3,22 (m, 1H);
3,24-3,33 (m, 1H); 3,35-3,46 (m,
1H); 4,00 (s, 3H); 4,28-4,34 (m, 2H);
7,31-7,37 (m, 1H); 7,43 (s, 1H);
7,49-7,54 (m, 1H); 7,59-7,64 (m,
1H); 8,60 (s, 1H); 8,80 (s, 1H); 9,32 (s ancho, 2H); 12,05 (s ancho,
1H); Espectro de Masas: (M-H)^{-}
401.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El hidrocloruro de
4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-6-[(3R)-pirrolidin-3-iloxi]-7-metoxiquinazolina
(0,24 g, 0,56 mmol; preparado como se describe en la preparación de
los materiales de partida del ejemplo 29) se disolvió en ácido
fórmico (4 ml) y se añadió formaldehído (al 37% en p/v en agua) (2
ml). La mezcla se calentó a 85ºC durante 1 h y después se evaporó a
vacío y se destiló azeotrópicamente con tolueno. El residuo se
repartió entre acetato de etilo y disolución acuosa saturada de
NaHCO_{3}. La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se
secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se evaporó. El residuo se
purificó por cromatografía en columna eluyendo con cloruro de
metileno/metanol (saturado con amoniaco) (94/6). Las fracciones que
contenían el producto esperado se combinaron, se evaporaron y el
residuo se trituró con isohexano/éter dietílico, se filtraron y se
secaron a vacío para dar el producto del título en forma de un
sólido blanco (0,13 g; 59%); Espectro de RMN de ^{1}H:
(DMSO d_{6}) 1,70-1,9 (m, 1H); 2,27 (s, 3H);
2,30-2,50 (m, 2H); 2,55-2,75 (m,
2H); 2,91-3,00 (m, 1H); 3,91 (s, 3H);
4,90-5,10 (m, 1H); 7,18 (s, 1H); 7,20 -7,35 (m, 1H);
7,40-7,58 (m, 2H); 7,64 (s, 1H); 8,35 (s, 1H); 9,57
(s, 1H); Espectro de Masas:
(M-H)^{-} 401.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
La
4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-6-[(3S)-1-terc-butoxicarbonilpirrolidin-3-iloxi]-7-metoxiquinazolina
(0,30 g) se disolvió en ácido fórmico (5 ml) y se añadió
formaldehído (37% en p/v en agua) (2,5 ml). La mezcla se calentó a
85ºC durante 1 h y después se evaporó a vacío y se destiló
azeotrópicamente con tolueno. El residuo se repartió entre acetato
de etilo y disolución acuosa saturada de NaHCO_{3}. La capa
orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó sobre
Na_{2}SO_{4}, se filtró y se evaporó. El residuo se purificó por
cromatografía en columna eluyendo con mezclas cada vez más polares
de cloruro de metileno/metanol (saturado con amoniaco) (de 100/0 a
94/6). Las fracciones que contenían el producto esperado se
combinaron, se evaporaron y el residuo se trituró con éter
dietílico, se filtró y se secó a vacío para dar el producto del
título en forma de un sólido blanco (0,133 g; 35%);
Espectro de RMN de ^{1}H:
(DMSO-d_{6}) 1,70-1,90 (m, 1H),
2,28 (s, 3H), 2,32-2,50 (m, 2H),
2,55-2,75 (m, 2H), 2,80-3,00
(m,1H), 3,91 (s, 3H), 4,93-5,10 (m, 1H), 7,18 (s,
1H), 7,20-7,35 (m, 1H), 7,40-7,55
(m, 2H), 7,65 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 9,55 (s, 1H); Espectro de
Masas: (M+H)^{+} 403.
El material de partida la
4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-6-[(3S)-1-terc-butoxicarbonilpirrolidin-3-iloxi]-7-metoxiquinazolina
se preparó como sigue:
Se añadió una disolución de cloruro de
4-nitrobezenesulfonilo (4,44 g) en cloruro de
metileno (50 ml) a una disolución agitada de
3-(R)-hidroxipirrolidina-1-carboxilato
de terc-butilo (3,75 g) y piridina (2,5 ml) en cloruro de
metileno (30 ml) a 10ºC y la mezcla se dejó calentar a temperatura
ambiente con agitación. La mezcla de reacción se vertió en
disolución saturada de bicarbonato de sodio. La capa orgánica se
separó, se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato sódico. La
disolución se evaporó a vacío para dar el
3-(R)-[(4-nitrofenil)sulfoniloxi]pirrolidina-1-carboxilato
de terc-butilo en forma de un sólido amarillo cristalino.
(4,37 g, 59%); Espectro de RMN de ^{1}H: (CDCl_{3}) 1,43
(s, 9H), 1,80-2,40 (m, 2H),
3,30-3,65 (m, 4H), 5,20 (s ancho, 1H), 8,10 (d, 2H),
8,42 (d, 2H).
Una mezcla de
4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-6-hidroxi-7-metoxiquinazolina
(2,0 g; preparada como se describe en la preparación de los
materiales de partida del ejemplo 22),
3-(R)-[(4-nitrofenil)sulfoniloxi]pirrolidina-1-carboxilato
de terc-butilo (2,4 g) y fluoruro de cesio (2,9 g) en
dimetilformamida (30 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 18
horas. La mezcla de reacción se evaporó a vacío y se repartió entre
cloruro de metileno y agua. Las disoluciones se filtraron para
separar los sólidos insolubles y el cloruro de metileno se lavó con
agua y salmuera saturada y se adsorbió en sílice. El producto se
purificó después por cromatografía en columna en sílice eluyendo
con mezclas cada vez más polares de cloruro de metileno/metanol
(saturado con amoniaco) (de 100/0 a 96/4). Las fracciones que
contenían el producto requerido se combinaron y se evaporaron a
vacío para dar la
4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-6-[(3S)-1-terc-butoxicarbonilpirrolidin-3-iloxi]-7-metoxiquinazolina
en forma de una espuma amarilla (2,9 g, 95%); Espectro de RMN de
^{1}H: (DMSO-d_{6}) 1,40 (s, 9H),
2,00-2,32 (m, 2H), 3,20-3,55 (m,
3H), 3,69 (dd, 1H), 3,92 (s, 3H), 5,00-5,20 (m, 1H),
7,20 (s, 1H), 7,20-7,32 (m, 1H),
7,40-7,57 (m, 2H), 7,80 (s, 1H), 8,37 (s, 1H), 9,60
(s, 1H); Espectro de Masas: (M+H)^{+} 489.
\newpage
Ejemplo de referencia
36
Usando un procedimiento similar al descrito en
el ejemplo 34, el hidrocloruro de
4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxi-6-{[(2S)-1-pirrolidin-2-il]metoxi}quinazolina
(300 mg; preparado como se describe en la preparación de los
materiales de partida del ejemplo 31) se hizo reaccionar con
formaldehído (2,5 ml) para dar el producto del título (220 mg, 77%);
Espectro de RMN de ^{1}H: (DMSO d_{6})
1,57-1,76 (m, 3H); 1,96-2,08 (m,
1H); 2,24 (c, 1H); 2,42 (s, 3H); 2,71 (m, 1H); 2,97 (m, 1H); 3,92
(s, 3H); 3,95-4,09 (m, 2H); 7,19 (s, 1H);
7,20-7,30 (m, 1H); 7,42-7,54 (m,
2H); 7,81 (s, 1H); 8,36 (s, 1H); 9,56 (s, 1H); Espectro de
Masas: (M+H)^{+} 417.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de referencia
37
Usando un procedimiento idéntico al descrito
para la síntesis del ejemplo 34, el hidrocloruro de
4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxi-6-(pirrolidin-3-ilmetoxi)quinazolina
(250 mg; preparado como se describe en los materiales de partida
del ejemplo 33) se hizo reaccionar con formaldehído (2,5 ml) para
dar el producto del título (125 mg, 52%); Espectro de RMN de
^{1}H: (CDCl_{3}) 1,61-1,72 (m, 1H);
2,08-2,20 (m, 1H); 2,38 (s, 3H); 2,47 (c, 1H); 2,65
(m, 2H); 2,69-2,77 (m, 1H);
2,81-2,88 (m, 1H); 4,01 (s, 3H);
4,06-4,13 (m, 2H); 7,05-7,23 (m,
3H); 7,26 (s, 1H); 7,45 (s, 1H); 8,41-8,47 (m, 1H);
8,68 (s, 1H); Espectro de Masas: (M+H)^{-} 415.
\vskip1.000000\baselineskip
La
4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-6-[(3R)-pirrolidin-3-iloxi]-7-metoxiquinazolina
(0,22 g, 0,51 mmol) (preparada como se describe en la preparación
de los materiales de partida del ejemplo 29) se disolvió en una
mezcla de cloruro de metileno (4 ml), piridina (1 ml) y
diisopropiletilamina (0,17 ml) en atmósfera de nitrógeno. Se añadió
anhídrido acético (0,1 ml, 1,0 mmol) y la mezcla se agitó a
temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla después se repartió
entre acetato de etilo y disolución acuosa saturada de NaHCO_{3}.
La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó sobre
Na_{2}SO_{4}, se filtró y se evaporó. El residuo se purificó
por cromatografía en columna eluyendo con cloruro de
metileno/metanol (saturado con amoniaco) (96/4). Las fracciones que
contenían el producto esperado se evaporaron y se trituraron con
éter dietílico. El sólido se filtró y se secó a vacío para dar el
producto del título en forma de un sólido blanco (0,12 g; 55%);
Espectro de RMN de ^{1}H: (DMSO d_{6})
1,95-1,98 (m, 3H); 2,14-2,40 (m,
2H); 3,53-3,70 (m, 3H); 3,91 (m, 4H);
5,12-5,21 (m, 1H); 7,15-7,30 (m,
2H); 7,4-7,60 (m, 2H); 7,70-7,90 (m,
1H); 8,36-8,37 (d, 1H); 9,60-9,62
(m, 1H); Espectro de Masas: (M+H)^{+} 431.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de referencia
39
Usando un procedimiento similar al descrito en
el ejemplo 38, el hidrocloruro de
4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxi-6-[(2S)-pirrolidin-2-ilmetoxi]quinazolina
(300 mg; preparado como se describe en el ejemplo 31) se hizo
reaccionar con anhídrido acético para dar el producto del título
(280 mg, 92%); Espectro de RMN de ^{1}H: (DMSO d_{6})
1,89-2,05 (m, 6H); 2,15 (m, 1H);
3,43-3,56 (m, 2H); 3,93 (s, 3H);
4,00-4,11 (m, 1H); 4,17-4,21 (m,
1H); 4,32-4,42 (m, 1H); 7,19-7,29
(m, 2H); 7,41-7,54 (m, 2H);
7,79-7,82 (m, 1H); 8,36-8,37 (m,
1H); 9,52-9,55 (m, 1H); Espectro de Masas:
(M+H)^{+} 445.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de referencia
40
Usando un procedimiento similar al descrito en
el ejemplo 38, el hidrocloruro de
4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxi-6-[(2R)-pirrolidin-2-ilmetoxi]quinazolina
(300 mg; preparado como se describe en la preparación de los
materiales de partida del ejemplo 32) se hizo reaccionar con
anhídrido acético para dar el producto del título (203 mg, 66%);
Espectro de RMN de ^{1}H (DMSO d_{6})
1,89-2,05 (m, 6H); 2,11-2,21 (m,
1H); 3,43-3,56 (m, 2H); 3,94 (s, 3H);
4,00-4,11 (m, 1H); 4,17-4,21 (m,
1H); 4,30-4,37 (m, 1H); 7,19-7,29
(m, 2H); 7,42-7,53 (m, 2H);
7,79-7,82 (m, 1H); 8,37 (s, 1H);
9,54-9,57 (m, 1H); Espectro de Masas:
(M+H)^{+} 445.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de referencia
41
Usando un procedimiento similar al descrito en
el ejemplo 38, el hidrocloruro de
4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxi-6-(pirrolidin-3-ilmetoxi)quinazolina
(300 mg; preparado como se describe en el material de partida del
ejemplo 33) se hizo reaccionar con anhídrido acético para dar el
producto del título (194 mg, 63%); Espectro de RMN de ^{1}H
(DMSO d_{6} + CD3COOD) 1,71-1,90 (m, 1H);
1,93-1,94 (m, 3H); 2,00-2,20 (m,
1H); 2,66-2,86 (m, 1H); 3,18-3,31
(m, 1H); 3,43-3,72 (m, 3H); 3,93 (m, 3H);
4,04-4,18 (m, 2H); 7,15-7,32 (m,
2H); 7,42-7,53 (m, 2H); 7,78-7,80
(m, 1H); 8,35-8,37 (m, 1H); Espectro de
Masas: (M+H)^{+} 445.
\vskip1.000000\baselineskip
El hidrocloruro de
4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxi-6-[(3S)-pirrolidin-3-iloxi]quinazolina
(0,21 g, 0,49 mmol; preparado como se describe en la preparación de
los materiales de partida en el ejemplo 30) se disolvió en una
mezcla de cloruro de metileno (4 ml), piridina (1 ml) y
di-isopropiletilamina (0,17 ml) en atmósfera de
nitrógeno. Se añadió cloruro de dimetilsulfamoilo (0,08 ml, 0,75
mmol) a la disolución agitada. Después de agitar durante una noche
a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se repartió entre
acetato de etilo y disolución acuosa saturada NaHCO_{3}. La capa
orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se
filtró y se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en
columna eluyendo con cloruro de metileno/metanol (saturado con
amoniaco) (98/2). Las fracciones que contenían el producto esperado
se evaporaron a vacío y la goma residual se trituró con éter
dietílico y se evaporó para dar el producto del título en forma de
una espuma seca (0,13 g; 53%); Espectro de RMN de ^{1}H:
(DMSO d_{6}) 2,16-2,21 (m, 1H);
2,25-2,38 (m, 1H); 2,76 (s, 6H);
3,41-3,50 (m, 3H); 3,71 (dd, 1H); 3,93 (m, 3H); 5,18
(m, 1H); 7,15-7,35 (m, 2H);
7,44-7,55 (m, 2H); 7,78 (s, 1H); 8,37 (s, 1H); 9,59
(s, 1H); Espectro de Masas: (M+H)^{+} 496.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de referencia
43
La
4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxi-6-{[(2S)-1-(cloroacetil)pirrolidin-2-il]metoxi}quinazolina
(0,45 g, 0,94 mmol) se disolvió en morfolina (7,5 ml) y se agitó a
temperatura ambiente durante una noche en presencia de yoduro de
potasio (10 mg).El disolvente se evaporó y el residuo se purificó
por cromatografía en columna eluyendo con cloruro de
metileno/metanol (saturado con amoniaco) (98/2). Las fracciones que
contenían el producto esperado se combinaron y se evaporaron a
vacío para proporcionar el producto del título en forma de una
espuma (0,22 g, 44%); Espectro de RMN de ^{1}H:
(CDCl_{3}) 1,91-2,01 (m, 1H);
2,06-2,14 (m, 2H); 2,19-2,27 (m,
1H); 2,48-2,53 (m, 2H); 2,62-2,68
(m, 2H); 3,18 (c, 2H); 3,41-3,52 (m, 1H);
3,56-3,72 (m, 5H); 4,01-4,08 (m,
4H); 4,53 (d, 1H); 4,72 (t, 1H); 7,11-7,28 (m, 3H);
7,96 (m, 1H); 8,36 (s, 1H); 8,60 (s, 1H); 8,63 (s, 1H); Espectro
de masas: (M-H)^{-} 528.
\global\parskip0.900000\baselineskip
El material de partida la
4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxi-6-{[(2S)-1-(cloroacetil)pirrolidin-2-il]metoxi}qui-
nazolina se preparó como sigue:
nazolina se preparó como sigue:
El hidrocloruro de
4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxi-6-[(2S)-pirrolidin-2-ilmetoxi]quinazolina
(1,1 g,
2,5 mmol; preparado como se describe en los materiales de partida del ejemplo 31) se disolvió en una mezcla de cloruro de metileno (20 ml) y diisopropiletilamina (1,0 ml) en una atmósfera de nitrógeno. La disolución se enfrió en un baño de hielo/agua hasta 4ºC y se añadió cloruro de cloroacetilo (0,21 ml, 2,63 mmol). La mezcla de reacción se agitó en frío durante 2 h y después se repartió entre cloruro de metileno y disolución acuosa saturada de NaHCO_{3}. La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se evaporó para dar la 4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxi-6-{[(2S)-1-(cloroacetil)pirrolidin-2-il]metoxi}quinazolina (1,14 g, 94,9%); Espectro de Masas: (M+H)^{+} 479.
2,5 mmol; preparado como se describe en los materiales de partida del ejemplo 31) se disolvió en una mezcla de cloruro de metileno (20 ml) y diisopropiletilamina (1,0 ml) en una atmósfera de nitrógeno. La disolución se enfrió en un baño de hielo/agua hasta 4ºC y se añadió cloruro de cloroacetilo (0,21 ml, 2,63 mmol). La mezcla de reacción se agitó en frío durante 2 h y después se repartió entre cloruro de metileno y disolución acuosa saturada de NaHCO_{3}. La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se evaporó para dar la 4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxi-6-{[(2S)-1-(cloroacetil)pirrolidin-2-il]metoxi}quinazolina (1,14 g, 94,9%); Espectro de Masas: (M+H)^{+} 479.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de referencia
44
El hidrocloruro de
4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxi-6-[(2S)-pirrolidin-2-ilmetoxi]quinazolina
(0,25 g, 0,57 mmol; preparado como se describe en los materiales de
partida del ejemplo 31) se disolvió en una mezcla de cloruro de
metileno (5 ml) y diisopropiletilamina (0,3 ml). La disolución se
enfrió en un baño de hielo/agua hasta 4ºC y se añadió cloruro de
acetoxiacetilo (0,064 ml, 0,6 mmol). La mezcla de reacción se agitó
en frío durante 2 h y después se repartió entre cloruro de metileno
y disolución acuosa saturada de NaHCO_{3}. La capa orgánica se
separó, se lavó con salmuera, se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se
filtró y se evaporó. El residuo se disolvió en metanol (5 ml) que
contenía carbonato de potasio anhidro en polvo (0,2 g). Después de
agitar durante una noche el disolvente se evaporó y el residuo se
purificó por cromatografía en columna eluyendo con cloruro de
metileno/isopropanol (96/4) (que contenía trietilamina al 0,5%). Las
fracciones que contenían el producto esperado se evaporaron y el
residuo se trituró con éter dietílico para dar el producto del
título en forma de un sólido blanco (0,1 g, 38%); Espectro de RMN
de ^{1}H: (CDCl_{3}) 1,95-2,29 (m, 4H);
3,29 (m, 1H); 3,46 (m, 2H); 4,03 (s, 3H) ; 4,07-4,18
(m, 3H); 4,55 (d, 1H); 4,69 (t, 1H); 7,13-7,16 (m,
2H); 7,26 (s, 1H); 8,26 (m, 1H); 8,35 (s, 1H); 8,48 (s, 1H); 8,66
(s, 1H); Espectro de Masas: (M+H)^{+} 461.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió HCl (4,63 ml, disolución 4 M en
dioxano) a una mezcla de
4-cloro-7-metoxi-6-[1-(terc-butoxicarbonil)piperidin-3-iloxi)]quinazolina
(2,47 g) y
3-cloro-2-fluoroanilina
(1,01 g) en acetonitrilo (40 ml). La mezcla se calentó a reflujo
durante 1 hora, se enfrió y el precipitado se recogió para dar el
producto del título en forma de una sal de dihidrocloruro, como un
sólido blanco (2,51 g, 91%); Espectro de RMN de ^{1}H:
(DMSO-d_{6}) 1,9 (m, 2H); 2,0 (m, 1H); 2,2 (m,
1H); 3,0 (m, 1H); 3,2 (m, 2H); 3,5 (m, 1H); 4,0 (s, 3H); 5,0 (m,
1H); 7,4 (m, 1H); 7,5 (m, 1H); 7,6 (s, 1H); 7,6 (m, 1H); 8,8 (s,
1H); 8,9 (s, 1H); 9,2 (s ancho, 2H); 12,3 (s ancho, 1H); Espectro
de Masas: (M+H): 403.
El material de partida la
4-cloro-7-metoxi-6-[1-(terc-butoxicarbonil)piperidin-3-iloxi)]quinazolina
se preparó como sigue:
Se añadió azodicarboxilato de dietilo (9,41 ml),
disolución al 40% en tolueno) a una mezcla de
4-cloro-6-hidroxi-7-metoxiquinazolina
(2,90 g; preparada como se describe en la preparación de los
materiales de partida del ejemplo 16), trifenilfosfina (5,43 g) y
terc-butoxicarbonil-3-hidroxipiperidina
(4,15 g) en diclorometano (75 ml). La disolución resultante se
calentó a 40ºC durante 6 horas, y después se dejó reposar durante
una noche a temperatura ambiente. Esta se purificó por cromatografía
en columna eluyendo con isohexano (79%), acetona (20%) y
trietilamina (1%) para dar
4-cloro-7-metoxi-6-[1-(terc-butoxicarbonil)piperidin-3-iloxi]quinazolina
en forma de un sólido blanco (2,47 g, 53%); Espectro de RMN de
^{1}H: (CDCl_{3}) 1,5 (m, 9H); 1,6 (m, 1H); 1,9 (m, 2H); 2,1
(m, 1H); 3,5 (m, 1H); 3,6 (m, 1H); 4,0 (s, 3H);
4,2-3,9 (m, 2H); 4,5 (m, 1H); 7,3 (s, 1H); 7,4 (s,
1H); 8,9 (s, 1H); Espectro de Masas: (M+H): 394.
\global\parskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
y
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió hexafluorofosfato de
O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N,N-tetrametiluronio
(HATU) (192 mg, 0,5 mmol) a una disolución agitada de
4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-6-[(2RS,4R)-1-metil-2-carboxipirrolidin-4-iloxi]-7-metoxiquinazolina
(150 mg, 0,336 mmol), hidrocloruro de dimetilamina (41 mg, 0,5
mmol) y diisopropiletilamina (175 \mul, 1,0 mmol) en DMF (5 ml).
Después de 18 h, la mezcla de reacción se evaporó a sequedad. Los
residuos se disolvieron en cloruro de metileno (50 ml) y se lavaron
con agua (50 ml), se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se
concentraron hasta una goma naranja. Después se purificó por
cromatografía ultrarrápida en sílice eluyendo con mezclas cada vez
más polares de cloruro de metileno/metanol (de 100/0 a 90/10) para
dar los siguientes diastereoisómeros.
Las fracciones del primer producto eluídas se
combinaron y evaporaron para dar una goma incolora que se trituró
con éter dietílico para dar la
4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-6-[(2S,4R)-2-(N,N-dimetilcarbamoil)-1-metilpirrolidin-4-iloxi]-7-metoxiquinazolina
en forma de polvo blanco (56,1 mg); Espectro de RMN de
^{1}H: (Benceno-d_{6}) 2,10 (s, 3H),
2,1-2,28 (m, 1H), 2,28-2,45 (m,
6H), 2,65-2,80 (m, 1H), 2,80-2,90
(m, 1H), 3,20 (t, 1H), 3,45 (s, 3H), 3,60-3,75 (m,
1H), 5,70-5,80 (m, 1H), 6,65-6,75
(m, 1H), 6,85-7,00 (m, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,93 (t,
1H), 8,05 (s, 1H), 8,93 (s, 1H), 9,08 (s, 1H); Espectro de
Masas: (M+H)^{+} 474.
Las fracciones del segundo producto eluídas se
combinaron y se evaporaron para dar
4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-6-[(2R,4R)-2-(N,N-dimetilcarbamoil)-1-metilpirrolidin-4-iloxi]-7-metoxiquinazolina
en forma de una espuma blanca (37,8 mg); Espectro de RMN de
^{1}H: (Benceno-d_{6} +
DMSO-d_{6} + ácido
acético-d_{4}) 2,10-2,25 (m, 1H),
2,60 (s, 3H), 2,68 (s, 3H), 2,83 (s, 3H), 3,40-3,60
(m, 1H), 3,83 (s, 3H), 3,90 (dd, 1H), 4,03 (d, 1H),
4,90-5,05 (m, 1H), 5,40-5,55 (m,
1H), 6,89 (t, 1H), 7,10 (t, 1H), 7,65 (t, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,95
(s, 1H), 8,80 (s, 1H); Espectro de Masas: (M+H)^{+}
474.
El material de partida la
4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-6-[(2RS,4R)-1-metil-2-carboxipirrolidin-4-iloxi]-7-metoxiquinazolina
se preparó como sigue:
Se añadió cloruro de
4-nitrobencenosulfonilo (1,89 g) a una disolución
agitada de
(2S,4S)-4-hidroxipirrolidina-1,2-dicarboxilato
de 1-terc-butilo y 2-metilo (2,0 g) y
piridina (1,29 g) en cloruro de metileno (30 ml) y se agitó a 4ºC
durante 16 horas en atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción
se lavó con ácido cítrico (1,0 M), disolución saturada de
bicarbonato de sodio y se secó sobre sulfato magnésico. El producto
después se purificó por cromatografía en columna en sílice eluyendo
con mezclas cada vez más polares de cloruro de metileno/metanol (de
100/0 a 92/8). Las fracciones que contenían el producto esperado se
combinaron y se evaporaron a vacío para dar el
(2S,4S)-4-[(4-nitrofenil)sulfoniloxi]pirrolidina-1,2-dicarboxilato
de 1-terc-butilo y 2-metilo en forma de una
goma amarilla (0,89 g); Espectro de RMN de ^{1}H: (DMSO
d_{6}) 1,31-1,42 (m, 9H),
2,12-2,21 (m, 1H), 2,53-2,67 (m,
1H), 3,40-3,50 (m, 1H), 3,58-3,69
(m, 4H), 4,36 (m, 1H), 5,25 (m, 1H), 8,14 (d, 2H), 8,46 (d, 2H).
Se añadió dimetilformamida (15 ml) a la
4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxi-6-hidroxiquinazolina
(0,66 g; preparada como se describe en la preparación de los
materiales de partida del ejemplo 22),
(2S,4S)-4-[(4-nitrofenil)sulfoniloxi]pirrolidina-1,2-dicarboxilato
de 1-terc-butilo y 2-metilo (0,889 g) y
fluoruro de cesio (0,941 g). La mezcla de reacción después se agitó
a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción se
evaporó a vacío y el residuo se repartió entre acetato de etilo y
agua. Los extractos orgánicos se lavaron con agua y salmuera
saturada y se secaron sobre sulfato magnésico. El producto después
se purificó por cromatografía en columna eluyendo con mezclas cada
vez más polares de cloruro de metileno/metanol (de 100/0 a 95/5).
Las fracciones que contenían el producto esperado se combinaron y
se evaporaron a vacío para dar la
4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-6-[(2S,4R)-1-(terc-butoxicarbonil)-2-(metoxicarbonil)pirrolidin-4-iloxi]-7-metoxiquinazolina
en forma de una goma incolora (0,36 g); Espectro de Masas:
(M+H)^{+} 547.
Una disolución de
4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-6-[(2S,4R)-1-(terc-butoxicarbonil)-2-(metoxicarbonil)pirrolidin-4-iloxi]-7-metoxiquinazolina
(480 mg, 0,88 mmol) en ácido fórmico (50 ml) se hizo reaccionar con
paraformaldehído (29 mg, 0,97 mmol) y la mezcla resultante se
calentó a 85ºC durante 6 horas. La mezcla de reacción se evaporó y
los residuos se repartieron entre disolución acuosa saturada de
NaHCO_{3} (50 ml) y acetato de etilo (100 ml). La capa orgánica
se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se evaporó. El residuo se
purificó por cromatografía ultrarrápida eluyendo con mezclas cada
vez más polares de cloruro de metileno/metanol (de 100/0 a 90/10).
Las fracciones que contenían el producto esperado se combinaron y
se evaporaron para dar la
4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-6-[(2RS,4R)-1-metil-2-(metoxicarbonil)pirrolidin-4-iloxi]-7-metoxiquinazolina
en forma de una espuma blanca (265 mg); Espectro de Masas:
(M+H)^{+} 461.
Se añadió NaOH 2 M (1 ml, 2 mmol) a una solución
agitada de
4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-6-[(2RS,4R)-1-metil-2-(metoxicarbonil)pirrolidin-4-iloxi]-7-metoxiquinazolina
(250 mg, 0,54 mmol) en metanol (5 ml) y la mezcla se agitó a
temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción se
evaporó y los residuos se volvieron a disolver en agua (50 ml).
Después estos se lavaron con acetato de etilo (25 ml) y la fase
acuosa se evaporó hasta sequedad y después se destiló
azeotrópicamente con tolueno. Los residuos se trituraron con
cloruro de metileno/metanol (9/1) (25 ml), se filtraron y las aguas
madre se evaporaron para dar la
4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-6-[(2RS,4R)-1-metil-2-carboxipirrolidin-4-iloxi]-7-metoxiquinazolina
en forma de una espuma blanca (155 mg); Espectro de
Masas:
(M+H)^{+} 447.
(M+H)^{+} 447.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una disolución de
4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxi-6-[(2S,4R)-1-(terc-butoxicarbonil)-2-(morfolinocarbonil)pirrolidin-4-iloxi]quinazolina
(0,3 g), ácido fórmico (3,0 ml) y paraformaldehído (0,047 mg) se
agitó a 80ºC durante 8 horas. La reacción se enfrió, se redujo a
vacío y se adsorbió en sílice. El producto se eluyó con mezclas cada
vez más polares de cloruro de metileno/metanol (de 100/0 a 90/10).
Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se
evaporaron a vacío. El producto después se volvió a purificar por
HPLC preparativa en una columna HIRPB Hi-Chrom de
fase inversa. El producto se eluyó con mezclas cada vez menos
polares de acetonitrilo/agua (ácido trifluoroacético al 0,1% ) (de
20/80 a 50/50). Las fracciones que contenían el producto deseado se
combinaron y se evaporaron a vacío y el residuo se disolvió en
cloruro de metileno/metanol (saturado con amoniaco) y adsorbieron
en sílice. El producto se eluyó con mezclas cada vez más polares de
cloruro de metileno/metanol (saturado con amoniaco) (de 100/0 a
90/10). Las fracciones que contenían el producto deseado se
combinaron y se evaporaron a vacío para proporcionar el producto
del título en forma de una espuma incolora (0,058 g); Espectro
de RMN de ^{1}H: (DMSO d_{6}) 2,10-2,18 (m,
1H), 2,31 (s, 3H), 2,53-2,60 (m, 1H),
3,44-3,67 (m, 10H), 3,72 (t, 1H), 3,92 (s, 3H),
5,10 (m, 1H), 7,21 (s, 1H), 7,28 (t, 1H), 7,467,56 (m, 2H), 7,71 (s,
1H), 8,36 (s, 1H), 9,64 (s, 1H); Espectro de Masas:
(M+H)^{+} 516.
El material de partida, la
4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxi-6-[(2S,4R)-1-(terc-butoxicarbonil)-2-(morfolino-
carbonil)pirrolidin-4-iloxi]quinazolina, se preparó como sigue:
carbonil)pirrolidin-4-iloxi]quinazolina, se preparó como sigue:
Se añadió disolución acuosa de hidróxido sódico
(2 M, 1,0 ml) a una disolución agitada de
4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-6-[(2S,4R)-1-(terc-butoxicarbonil)-2-(metoxicarbonil)pirrolidin-4-iloxi]-7-metoxiquinazolina
(preparada como se describe en el ejemplo 46; preparación de los
materiales de partida) en metanol (8 ml) y THF (3 ml) y la mezcla de
reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. Después,
la mezcla de reacción se redujo a vacío y el residuo se disolvió en
agua y se ajustó a pH 6 por adición de ácido clorhídrico (2 N). El
producto se extrajo con acetato de etilo/n-propanol
y la capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO_{4} y
el disolvente se separó a vacío para dar la
4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-6-[(2S,4R)-1-(-terc-butoxicarbonil)-2-carboxipirrolidin-4-iloxi]-7-metoxiquinazolina
en forma de un sólido blanco en polvo (0,42 g); Espectro de
Masas: (M+H)^{+}532,98
Se añadió HATU (214 mg) a una disolución agitada
de
4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-6-[(2S,4R)-1-(terc-butoxicar-
bonil)-2-carboxipirrolidin-4-iloxi]-7-metoxiquinazolina (215 mg), morfolina (50 mg) y diisopropiletilamina (200 \mul) en DMA (5 ml). Después de agitar durante 18 horas a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se evaporó a sequedad. Los residuos se disolvieron en cloruro de metileno (50 ml) y se lavaron con agua (50 ml), salmuera (50 ml), se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y el disolvente se separó a vacío para dar la 4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxi-6-[(2S,4R)-1-(terc-butoxicarbonil)-2-(morfolinocarbonil)pirrolidin-4-iloxi]quinazolina en forma de una goma amarillo pálido (300 mg). El residuo se usó sin más purificación; Espectro de Masas: (M+H)^{+} 602,08.
bonil)-2-carboxipirrolidin-4-iloxi]-7-metoxiquinazolina (215 mg), morfolina (50 mg) y diisopropiletilamina (200 \mul) en DMA (5 ml). Después de agitar durante 18 horas a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se evaporó a sequedad. Los residuos se disolvieron en cloruro de metileno (50 ml) y se lavaron con agua (50 ml), salmuera (50 ml), se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y el disolvente se separó a vacío para dar la 4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxi-6-[(2S,4R)-1-(terc-butoxicarbonil)-2-(morfolinocarbonil)pirrolidin-4-iloxi]quinazolina en forma de una goma amarillo pálido (300 mg). El residuo se usó sin más purificación; Espectro de Masas: (M+H)^{+} 602,08.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió cloruro de cloroacetilo (89 \mul) a
una disolución de dihidrocloruro de
4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxi-6-(piperidin-3-iloxi)quinazolina
(469 mg; preparado como se describe en el ejemplo 45) y
diisopropiletilamina (700 \mul) en cloruro de metileno (15 ml)
que se enfrió a 0ºC. La mezcla se agitó a temperatura ambiente
durante 2 horas para dar la
6-[1-(cloroacetil)piperidin-3-iloxi]-4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxiquinazolina;
Espectro de Masas: (M+H)^{+} 479.
Después se añadió pirrolidina (0,5 ml) y la
disolución se agitó más durante 1 hora y se purificó por
cromatografía ultrarrápida eluyendo con cloruro de metileno/metanol
(que contenía amoniaco 7 N) (97/3). Las fracciones que contenían el
producto esperado se combinaron y se evaporaron a vacío para
proporcionar el producto del título en forma de una espuma incolora
(0,327 g); Espectro de RMN de ^{1}H: (DMSO d_{6}, 100ºC)
1,50-1,72 (m, 5H), 1,83-1,95 (m,
2H), 2,08-2,18 (m, 1H), 2,40-2,58
(m, 4H), 3,18 (d, 1H), 3,37 (d, 1H), 3,48-3,56 (m,
1H), 3,58-3,64 (m, 1H), 3,68-3,77
(m, 1H), 3,89-3,93 (m, 1H), 3,95 (s, 3H),
4,51-4,59 (m, 1H), 7,23-7,31 (m,
2H), 7,40-7,48 (m, 1H), 7,57-7,64
(m, 1H), 7,90 (s, 1H), 8,41 (s, 1H), 9,25 (s ancho, 1H); Espectro
de Masas: (M+H)^{+} 514.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió HCl (1,0 ml, disolución 4 M en
dioxano) a la
4-cloro-7-metoxi-6-[(3S)-1-(terc-butoxicarbonil)piperidin-3-iloxi]quinazolina
(0,786 g) y
3-cloro-2-fluoroanilina
(0,304 g) disueltos en acetonitrilo (25 ml). La mezcla se calentó a
60ºC durante 2 horas, se enfrió y se recogió el precipitado para
dar el hidrocloruro de
4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxi-6-[(3S)-piperidin-3-iloxi]quinazolina
en forma de un sólido blanco (0,577 g, 66%); Espectro de RMN de
^{1}H: (DMSOd_{6}) 1,70-1,95 (m, 2H), 1,95-
2,10 (m, 1H); 2,10-2,25 (m, 1H),
2,95-3,10 (m, 1H), 3,10-3,30 (m,
2H), 3,45-3,65 (m, 1H); 4,03 (s, 3H);
4,95-5,10 (m, 1H); 7,30-7,45 (m,
1H); 7,45-7,60 (m, 2H); 7,60-7,73
(m, 1H), 8,85 (s, 1H); 8,90 (s, 1H); 9,15 (s ancho, 2H); 12,3 (s
ancho, 1H); Espectro de Masas: (M+H): 403.
El material de partida la
4-cloro-7-metoxi-6-[(3S)-1-(terc-butoxicarbonil)piperidin-3-iloxi]quinazolina
se preparó como sigue:
Se añadió azodicarboxilato de dietilo (2,76 ml,
disolución al 40% en tolueno) a la
4-cloro-6-hidroxi-7-metoxiquinazolina
(0,89 g; preparada como se describe en el ejemplo 16),
trifenilfosfina (1,66 g) y
(3R)-1-(terc-butoxicarbonil)-3-hidroxipiperidina
(nº de registro CAS 143900-43-0)
(1,28 g) en diclorometano (25 ml). La disolución resultante se dejó
agitar durante una noche a temperatura ambiente. Esta se purificó
por cromatografía en columna ultrarrápida eluyendo con una mezcla
cada vez más polar de acetona/isohexano/trietilamina (de 79/20/1 a
64/35/1) para dar la
4-cloro-7-metoxi-6-[(3S)-1-(terc-butoxicarbonil)piperidin-3-iloxi)]quinazolina
en forma de un sólido blanco (0,794 g, 48%); Espectro de
Masas: (M+H)+ 394.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió cloruro de cloroacetilo (66 \mul) a
una disolución de hidrocloruro de
4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxi-6-[(3S)-piperidin-3-iloxi]quinazolina
(350 mg; preparada de acuerdo con el ejemplo 49) y
diisopropiletilamina (522 \mul) en cloruro de metileno (10 ml)
que se enfrió a 0ºC y la mezcla se agitó a temperatura ambiente
durante 30 min. Se añadió pirrolidina (0,37 ml), y la disolución se
agitó durante 1 hora antes de purificarla por cromatografía en
columna ultrarrápida eluyendo con cloruro de metileno/metanol (que
contenía amoniaco 7 N) (97/3). Las fracciones que contenían el
producto esperado se combinaron y se evaporaron para dar una espuma.
Esta espuma se disolvió en cloruro de metileno (5 ml) y cristalizó
por adición de isohexano (50 ml) para dar el producto del título
(0,206 g); Espectro de RMN de ^{1}H: (DMSO d_{6}, 100ºC)
1,50-1,72 (m, 5H), 1,83-1,95 (m,
2H), 2,08-2,18 (m, 1H), 2,40-2,58
(m, 4H), 3,18 (d, 1H), 3,37 (d, 1H), 3,48-3,56 (m,
1H), 3,58-3,64 (m, 1H), 3,68-3,77
(m, 1H), 3,89-3,93 (m, 1H), 3,95 (s, 3H),
4,51-4,59 (m, 1H), 7,23-7,31 (m,
2H), 7,40-7,48 (m, 1H), 7,57-7,64
(m, 1H), 7,90 (s, 1H), 8,41 (s ancho, 1H), 9,25 (s ancho, 1H);
Espectro de Masas: (M+H)^{+} 514.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de referencia
51
Usando un procedimiento similar al descrito para
la síntesis del ejemplo 43, la
4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxi-6-{[(2S)-1-(cloroacetil)pirrolidin-2-il]metoxi}quinazolina
(0,28 g; preparada como se describe en la preparación de los
materiales de partida del ejemplo 43) se hizo reaccionar con
metilamina al 33% en etanol (5 ml) para dar el producto del título
en forma de una espuma (0,131 g, 47%); Espectro de RMN de
^{1}H: (CDCl_{3}) 1,91-2,22 (m, 4H), 2,22
(s, 3H), 2,70-2,90 (m, 1H),
3,28-3,40 (m, 2H), 3,44-3,54 (m,
2H), 3,97-4,09 (m, 4H), 4,47-4,51
(d, 1H), 4,60-4,66 (t, 1H),
7,06-7,20 (m, 2H), 7,24 (s, 1H),
8,07-8,13 (m, 1H), 8,57-8,70 (m,
3H); Espectro de Masas: (M-H)^{-}
472.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de referencia
52
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Usando un procedimiento similar al descrito para
la preparación del ejemplo 43, la
4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxi-6-{[(2S)-1-(cloroacetil)pirrolidin-2-il]metoxi}quinazolina
(0,28 g) se hizo reaccionar con dimetilamina al 33% en etanol (5
ml) para dar el producto del título en forma de una espuma (0,165
g, 58%); Espectro de RMN de ^{1}H: (CDCl_{3})
1,91-2,01 (m, 1H), 2,04-2,11 (m,
2H), 2,14-2,22 (m, 1H), 2,33 (s, 6H),
3,02-3,22 (dd, 2H), 3,40-3,50 (m,
1H), 3,59-3,66 (m, 1H), 4,02 (s, 3H),
4,05-4,09 (m, 1H), 4,51-4,55 (d,
1H), 4,66-4,72 (m, 1H), 7,09-7,21
(m, 2H), 7,23 (s, 1H), 8,00-8,06 (m, 1H), 8,47 (bs,
1H), 8,62 (s, 1H), 8,68 (s, 1H); Espectro de Masas:
(M-H)^{-} 486.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de referencia
53
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Usando un procedimiento similar al descrito en
el ejemplo 43, la
4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxi-6-{[(2S)-1-(cloroacetil)pirrolidin-2-il]metoxi}quinazolina
(0,28 g) se hizo reaccionar con pirrolidina (2,5 ml) para dar el
producto del título en forma de una espuma (0,151 g, 50%);
Espectro de RMN de ^{1}H: (CDCl_{3})
1,68-1,75 (m, 4H), 1,90-2,01 (m,
1H), 2,04-2,14 (m, 2H), 2,15-2,23
(m, 1H), 2,51-2,61 (m, 2H),
2,66-2,74 (m, 2H), 3,15-3,21 (d,
1H), 3,38-3,48 (m, 2H), 3,55-3,62
(m, 1H), 4,00-4,08 (m, 4H),
4,52-4,55 (d, 1H), 4,68-4,74 (t,
1H), 7,06-7,27 (m, 3H), 7,90-7,96
(m, 1H), 8,43 (s, 1H), 8,60 (s, 1H), 8,69 (s, 1H); Espectro de
Masas: (M-H)^{-} 512.
\newpage
Ejemplo de referencia
54
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió hidrocloruro de
3,4-metilendioxipirrolidina (87 mg) a una disolución
agitada de
4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxi-6-{[(2S)-1-(cloroacetil)pirrolidin-2-il]metoxi}quinazolina
(0,25 g; preparada como se describe en el ejemplo 43) y
diisopropiletilamina (0,2 ml) en acetonitrilo (10 ml) y la mezcla
se calentó a reflujo durante 2 horas. La mezcla de reacción se
repartió entre acetato de etilo y disolución acuosa saturada de
NaHCO_{3}. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre
Na_{2}SO_{4}, se filtró y se evaporó. El residuo se purificó
por cromatografía en columna eluyendo con mezclas cada vez más
polares de cloruro de metileno/isopropanol/trietilamina de (97/2/1)
a (95/4/1). Las fracciones que contenían el producto esperado se
evaporaron a vacío para dar el producto del título en forma de un
sólido amarillo (0,203 g; 70%); Espectro de RMN de ^{1}H:
(CDCl_{3}) 1,92-2,22 (m, 4H),
2,54-2,61 (m, 2H), 3,05-3,15 (m,
2H), 3,26-3,38 (q, 2H), 3,42-3,47
(m, 1H), 3,58-3,65 (m, 1H),
4,00-4,10 (m, 4H), 4,47-4,55 (m,
3H), 4,65-4,72 (m, 1H), 4,84 (s, 1H), 5,02 (s, 1H),
7,11-7,22 (m, 2H), 7,24 (s, 1H),
7,96-8,02 (m, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,61 (s, 1H), 8,63
(s, 1H); Espectro de Masas: (M+H)^{+} 558.
El hidrocloruro de
3,4-metilendioxipirrolidina usado como material de
partida se preparó como sigue:
Una disolución de dicarbonato de
di-terc-butilo (Boc_{2}O, 78,95 g)
en acetato de etilo (125 ml) se añadió gota a gota a una mezcla
agitada de 3-pirrolina (25 g; 65% pura que contenía
pirrolidina) y acetato de etilo (125 ml) que se había enfriado a
0ºC. La temperatura de la reacción se mantuvo a
5-10ºC durante la adición. Se dejó que la mezcla de
reacción resultante se calentara a temperatura ambiente toda la
noche. La mezcla de reacción se lavó sucesivamente con agua,
disolución acuosa de ácido clorhídrico 0,1 N, agua, una disolución
de bicarbonato sódico acuosa saturada y salmuera, se secó sobre
sulfato de magnesio y se evaporó. Se obtuvo así, como un aceite
incoloro (62 g), una mezcla 2:1 de
3-pirrolin-1-carboxilato
de terc-butilo, RMN: (CDCl_{3}) 1,45 (s, 9H), 4,1 (d, 4H),
6,75 (m, 2H), y
pirrolidina-1-carboxilato de
terc-butilo, RMN: (CDCl_{3}) 1,5 (s, 9H), 1,8 (s
ancho, 4H), 3,3 (s ancho, 4H).
Se añadió gota a gota una disolución de la
mezcla de los materiales así obtenido en acetona (500 ml) a una
mezcla de N-óxido de N-metilmorfolina (28,45 g),
tetraóxido de osmio (1 g) y agua (500 ml) mientras se mantenía la
temperatura de reacción por debajo de 25ºC. La mezcla de reacción
después se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas. El
disolvente se evaporó y el residuo se dividió entre acetato de etilo
y agua. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre
sulfato de magnesio y se evaporó. El residuo se purificó por
cromatografía en columna en sílice usando mezclas cada vez más
polares de éter de petróleo (p.e. 40-60ºC) y acetato
de etilo como eluyente y por cromatografía en columna en sílice
adicional usando mezclas cada vez más polares de cloruro de
metileno y metanol. Se obtuvo así el
3,4-dihidroxipirrolidina-1-carboxilato
de terc-butilo en forma de un aceite (34,6 g);
Espectro de RMN: (CDCl_{3}) 1,45 (s, 9H), 2,65 (m, 2H),
3,35 (m, 2H), 3,6 (m, 2H), 4,25 (m, 2H).
Una disolución de
3,4-dihidroxipirrolidina-1-carboxilato
de terc-butilo (34,6 g) en DMF (400 ml) se enfrió a
0-5ºC y se añadió en porciones hidruro sódico
(dispersión al 60% en aceite mineral, 0,375 mol). La mezcla de
reacción se agitó a 5ºC durante 1 hora. Se añadió dibromometano
(15,6 ml) y la mezcla de reacción se agitó a 5ºC durante 30 minutos.
La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se
agitó durante 16 horas. La DMF se evaporó y el residuo se repartió
entre acetato de etilo y agua. La fase orgánica se lavó con agua y
salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó. El residuo
se purificó por cromatografía en columna en sílice usando mezclas
cada vez más polares de éter de petróleo (p.e.
40-60ºC) y acetato de etilo como eluyente. Se obtuvo
así el
3,4-metilendioxipirrolidina-1-carboxilato
de terc-butilo en forma de un aceite incoloro (19,77 g);
Espectro de RMN: (CDCl_{3}) 1,45 (s, 9H), 3,35 (m, 2H),
3,75 (s ancho, 2H), 4,65 (m, 2H), 4,9 (s, 1H), 5,1 (s, 1H).
\newpage
Se añadió una disolución enfriada de cloruro de
hidrógeno 5 M en isopropanol (150 ml) a una disolución de
3,4-metilendioxipirrolidina-1-carboxilato
de terc-butilo (19,7 g) en cloruro de metileno (500 ml) que
se enfrió en un baño de hielo. La mezcla de reacción se dejó
calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 4 horas. El
disolvente se evaporó y el residuo se trituró en éter dietílico. Se
recogió el precipitado por filtración, se lavó con éter dietílico y
se secó. Se obtuvo así el hidrocloruro de
3,4-metilendioxipirrolidina en forma de un sólido
beige (13,18 g); Espectro de RMN: (DMSO d_{6}) 3,15 (m,
2H), 3,35 (m, 2H), 4,65 (s, 1H), 4,8 (m, 2H), 5,1 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de referencia
55
Usando un procedimiento similar al descrito en
el ejemplo 43, la
4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxi-6-{[(2S)-1-(cloroacetil)pirrolidin-2-il]metoxi}quinazolina
(0,14 g) se hizo reaccionar con 1-metilpiperazina
(5 ml) para dar el producto del título en forma de una espuma
blanca (0,122 g); Espectro de RMN de ^{1}H: (CDCl_{3})
1,91-2,01 (m, 1H), 2,04-2,12 (m,
2H), 2,17-2,23 (m, 1H), 2,25 (s, 3H),
2,34-2,45 (m, 3H), 2,49-2,59 (m,
2H), 2,62-2,72 (m, 2H), 3,08-3,26
(q, 2H), 3,40-3,51 (m, 2H),
3,54-3,61 (m, 1H), 4,00-4,08 (m,
4H), 4,50-4,56 (m, 1H), 4,67-4,74
(m, 1H), 7,10-7,24 (m, 2H), 7,23 (s, 1H),
7,91-7,97 (m, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,60 (s, 1H), 8,66
(s, 1H); Espectro de Masas:
(M-H)^{-} 541.
\vskip1.000000\baselineskip
El hidrocloruro de
4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-6-[(3R)-pirrolidin-3-iloxi]-7-metoxiquinazolina
(0,25 g; preparado como se describe en el ejemplo 29) se disolvió
en una mezcla de cloruro de metileno (10 ml) y diisopropiletilamina
(0,3 ml). La disolución se enfrió en un baño de hielo/agua hasta 4ºC
y se añadió cloruro de acetoxiacetilo (0,069 ml). La mezcla de
reacción se agitó en frío durante 2 h y después se repartió entre
cloruro de metileno y disolución acuosa saturada de NaHCO_{3}. La
capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó sobre
Na_{2}SO_{4}, se filtró y se evaporó. El residuo se disolvió en
amoniaco en metanol 7 M (10 ml) y la disolución resultante se agitó
durante una noche. El disolvente se evaporó y el residuo se purificó
por cromatografía en columna eluyendo con mezclas cada vez más
polares de cloruro de metileno/metanol (saturado con amoniaco) de
98/2 a 92/8. Las fracciones que contenían el producto esperado se
evaporaron y el residuo se trituró con éter dietílico para dar el
producto del título en forma de un sólido amarillo pálido (0,161 g,
61%); Espectro de RMN de ^{1}H:
(DMSO-d_{6} a 393K, 500 MHz)
2,10-2,40 (m, 2H), 3,50-3,70 (m,
3H), 3,70-3,85 (m, 1H), 3,95 (s, 3H), 4,05 (s, 2H),
5,15 (s, 1H), 7,15-7,30 (m, 2H),
7,30-7,45 (m, 1H), 7,50-7,70 (m,
1H), 7,85 (s, 1H), 8,40 (s, 1H), 9,20 (s ancho, 1H); Espectro de
Masas: (M+H)^{+} 447.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una disolución de anhídrido acético (42 \mul)
en cloruro de metileno (5 ml) se añadió gota a gota a una
disolución agitada de hidrocloruro de
4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxi-6-[(3S)-piperidin-3-iloxi]quinazolina
(0,175 g, 0,4 mmol; preparado como se describe en el ejemplo 49) y
diisopropiletilamina (208 \mul) en cloruro de metileno (20 ml) a
0ºC y la mezcla se agitó durante 2 horas y se dejó calentar a
temperatura ambiente. La mezcla de reacción se lavó con disolución
saturada de bicarbonato de sodio, se secó (MgSO_{4}), se filtró y
se evaporó para dar una espuma blanca. Esta se purificó por
cromatografía en columna eluyendo con mezclas cada vez más polares
de cloruro de metileno/metanol (de 100/0 a 95/5). Las fracciones que
contenían el producto deseado se combinaron y se evaporaron a vacío
para proporcionar el producto del título en forma de una espuma
incolora (0,117 g, 66%); Espectro de RMN de ^{1}H: (DMSO
d_{6} a 373K) 1,40-1,65 (m, 1H),
1,70-1,94 (m, 2H), 2,00 (s, 3H),
1,95-2,20 (m, 1H), 3,20-3,70 (m,
3H), 3,70-4,10 (m, 1H), 3,95 (s, 3H),
4,40-4,70 (m, 1H), 7,15-7,33 (m,
2H), 7,33-7,50 (m, 1H), 7,50-7,70
(m, 1H), 7,90 (s, 1H), 8,40 (s, 1H), 9,25 (s, 1H); Espectro de
Masas: (M+H)^{+} 445.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una disolución de cloruro de metanosulfonilo (34
\mul) en cloruro de metileno (5 ml) se añadió gota a gota a una
disolución agitada de hidrocloruro de
4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxi-6-[(3S)-piperidin-3-iloxi]quinazolina
(175 mg; preparado como se describe en el ejemplo 49) y
diisopropiletilamina (208 \mul) en cloruro de metileno (20 ml) a
0ºC. Se dejó en agitación la mezcla de reacción durante 2 horas a
temperatura ambiente. La mezcla de reacción se lavó con disolución
saturada de bicarbonato de sodio, se secó (MgSO_{4}), se filtró y
se evaporó hasta una espuma blanca. Esta se purificó por
cromatografía en columna eluyendo con mezclas cada vez más polares
de cloruro de metileno/metanol (de 100/0 a 97/3). Se combinaron las
fracciones que contenían el producto deseado y se evaporaron a
vacío para dar el producto del título en forma de una espuma blanca
(0,164 g, 85%); Espectro de RMN de ^{1}H: (DMSO d_{6})
1,5-1,67 (m, 1H), 1,67-1,83 (m, 1H),
1,83-1,95 (m, 1H), 1,95-2,12 (m,
1H), 2,95 (s, 3H), 3,1-3,23 (m, 1H),
3,23-3,45 (m, 2H + H_{2}O),
3,5-3,65 (m, 1H), 3,95 (s, 3H), 4,70 (m, 1H),
7,18-7,35 (m, 2H), 7,40-7,60 (m,
2H), 7,90 (s, 1H), 8,38 (s, 1H), 9,58 (s, 1H); Espectro de
Masas: (M+H)^{+} 481.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió en porciones hidrocloruro del cloruro
de N,N-dimetilaminoacetilo (69 mg) a una disolución
agitada de hidrocloruro de
4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxi-6-[(3S)-piperidin-3-iloxi]quinazolina
(175 mg; preparado como se describe en el ejemplo 49) y
diisopropiletilamina (210 \mul) en cloruro de metileno (25 ml) a
0ºC. La mezcla de reacción se dejó agitar durante 2 horas a
temperatura ambiente. La mezcla de reacción se lavó con disolución
saturada de bicarbonato de sodio, se secó (MgSO_{4}), se filtró y
se evaporó hasta una espuma. Esta se purificó por cromatografía en
columna eluyendo con mezclas cada vez más polares de cloruro de
metileno/metanol (saturado con amoniaco) (de 100/0 a 90/10). Se
combinaron las fracciones que contenían el producto deseado y se
evaporaron a vacío para dar el producto del título en forma de una
espuma blanca (0,152 g, 78%); Espectro de RMN de ^{1}H:
(DMSO d_{6} a 100ºC) 1,40-1,65 (m, 1H);
1,75-1,95 (m, 2H); 2,00-2,30 (m,
7H); 3,05 (dd, 2H); 3,40-3,62 (m, 2H);
3,62-3,75 (m, 1H); 3,88 (dd, 1H); 3,95 (s, 3H);
4,45-4,65 (m, 1H); 7,15-7,30 (m,
2H); 7,30-7,47 (m, 1H); 7,50-7,7 (m,
1H); 7,88 (s, 1H); 8,40 (s, 1H); 9,25 (s, 1H); Espectro de
Masas: (M+H)^{+} 488.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de referencia
60
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El hidrocloruro de
4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxi-6-[(2S)-pirrolidin-2-ilmetoxi]quinazolina
(0,25 g; preparado como se describe en el ejemplo 31) se disolvió
en una mezcla de cloruro de metileno (5 ml) y diisopropiletilamina
(0,3 ml). La disolución se enfrió en un baño de hielo/agua hasta 4ºC
y se añadió cloruro de 2-acetoxiisobutirilo (0,085
ml). La mezcla de reacción se agitó en frío durante 1 h y después se
repartió entre cloruro de metileno y disolución acuosa saturada de
NaHCO_{3}. La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se
secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se evaporó. El residuo se
disolvió en amoniaco en metanol 7 M (10 ml) y la disolución
resultante se agitó durante una noche. El disolvente se evaporó y el
residuo se purificó por cromatografía en columna eluyendo con
mezclas cada vez más polares de cloruro de
metileno/isopropanol/trietilamina de (97/2/1) a (95/4/1). Las
fracciones que contenían el producto esperado se evaporaron y el
residuo se trituró con éter dietílico para dar el compuesto del
título en forma de un sólido blanco (0,210 g); Espectro de RMN
de ^{1}H: (CDCl_{3}) 1,57 (s, 6H), 1,85-2,30
(m, 4H), 3,55-3,75 (m, 1H),
3,75-3,90 (m, 1H), 3,90-4,20 (m,
5H), 4,53 (d, 1H), 4,7-4,85 (m, 1H),
7,05-7,20 (m, 2H), 7,25 (s, 1H),
8,15-8,35 (m, 2H), 8,50 (s, 1H), 8,67 (s, 1H);
Espectro de Masas: (M+H)^{+} 489.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió HATU (0,26 g) a una disolución de
dihidrocloruro de
4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxi-6-(piperidin-3-iloxi)quinazolina
(250 mg; preparado como se describe en el ejemplo 45),
diisopropiletilamina (210 \mul) y
N-metil-L-prolina
(0,120 g) en DMF (7,5 ml) y la mezcla se agitó a temperatura
ambiente durante 2,5 horas. La DMF se separó a presión reducida y
el residuo se disolvió en cloruro de metileno (50 ml) y se lavó con
bicarbonato de sodio (50 ml) y después agua (50 ml). Purificación
por cromatografía en columna ultrarrápida eluyendo con cloruro de
metileno/metanol (saturado con amoniaco) (96/4). Las fracciones que
contenían el producto esperado se evaporaron para dar una espuma.
Esta espuma se disolvió en cloruro de metileno (5 ml) y cristalizó
por la adición de isohexano (50 ml) para dar el producto del título
en forma de una mezcla de dos diastereoisómeros (0,130 g).
Espectro de RMN de ^{1}H: (DMSO d_{6})
1,43-1,62 (m, 2H), 1,66-1,95 (m,
4H), 1,96-2,18 (m, 4H), 2,20-2,29
(m, 2H), 2,67-2,80 (m, 1H), 2,96 (m, 1H),
3,03-3,20 (m, 1H), 3,51-3,80 (m,
2H), 3,80-4,05 (m, 4H), 4,51-4,68
(m, 1H), 7,22-7,31 (m, 2H),
7,47-7,59 (m, 2H), 7,89 (m, 1H), 8,39 (s, 1H), 9,55
(m, 1H); Espectro de Masas: (M+H)^{+} 514.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió
2-cloro-N,N-dimetilacetamida
(105 mg) a una mezcla de dihidrocloruro de
4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxi-6-(piperidin-3-iloxi)quinazolina
(250 mg) y carbonato de potasio (1,19 g) en DMF (5 ml). La mezcla
se agitó a temperatura ambiente durante 30 min, se filtró y se
evaporó el disolvente. La purificación por cromatografía en columna
ultrarrápida eluyendo con cloruro de metileno/metanol (96/4) dio
una espuma. Esta se trituró con éter dietílico e isohexano para dar
el producto del título en forma de un sólido blanco (105 mg);
Espectro de RMN de ^{1}H: (DMSO d_{6}) 1,45 (m, 1H),
1,61 (m, 1H), 1,78 (m, 1H), 2,10 (m, 1H), 2,26 (m, 1H), 2,38 (m,
1H), 2,65-2,77 (m, 1H), 2,75 (s, 3H), 2,99 (s, 3H),
3,04 (m, 1H), 3,22 (s, 2H), 3,94 (s, 3H), 4,62 (m, 1H), 7,21 (s,
1H), 7,29 (m, 1H), 7,47-7,55 (m, 2H), 7,88 (s, 1H),
8,38 (s, 1H), 9,59 (s, 1H); Espectro de Masas:
(M+H)^{+} 488.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió cloruro de cloroacetilo (47 \mul) a
una disolución de dihidrocloruro de
4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxi-6-(piperidin-3-iloxi)quinazolina
(250 mg) y diisopropiletilamina (373 \mul) en cloruro de metileno
(10 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora.
Se añadió hidrocloruro de 3,3-difluoropirrolidina
(Synthetic Letters, 1995, 1, 55-57;
328 mg), y la disolución se agitó durante 1 hora antes de lavarla
con disolución acuosa saturada de (10 ml) y se purificó por
cromatografía en columna ultrarrápida eluyendo con mezclas cada vez
más polares de cloruro de metileno/metanol (de 100/0 a 95/5) para
dar una espuma. Esta se disolvió en cloruro de metileno (5 ml) y
cristalizó por adición de isohexano (50 ml) para dar el producto del
título (102 mg). Espectro de RMN de ^{1}H: (DMSO d_{6})
1,45-1,57 (m, 1H), 1,73-1,95 (m,
2H), 1,98-2,18 (m, 2H), 2,18-2,33
(m, 1H), 2,63-2,75 (m, 1H),
2,77-2,85 (m, 1H), 2,85-2,99 (m,
1H), 3,04-3,19 (m, 1H), 3,21-3,29
(m, 1H), 3,37-3,50 (m, 2H),
3,52-3,70 (m, 2H), 3,77-3,99 (m,
4H), 4,63 (m, 1H), 7,21-7,29 (m, 2H),
7,47-7,57 (m, 2H), 7,87 (d, 1H), 8,39 (s, 1H), 9,55
(d, 1H); Espectro de Masas: (M+H)^{+} 550.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de referencia
64
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió cloruro de cloroacetilo (47 \mul) a
una disolución de dihidrocloruro de
4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxi-6-(piperidin-3-iloxi)quinazolina
(250 mg) y diisopropiletilamina (373 \mul) en cloruro de metileno
(10 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora.
Se añadió (R)-(+)-3-pirrolidinol
(202 mg), y la disolución se agitó durante 1 hora antes de lavarla
con disolución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (10 ml) y se
purificó por cromatografía en columna ultrarrápida eluyendo con
mezclas cada vez más polares de cloruro de metileno/metanol
(saturado con amoniaco) (de 100/0 a 95/5) para dar una espuma. Esta
espuma se disolvió en cloruro de metileno (5 ml) y cristalizó por
la adición de isohexano (50 ml) para dar el producto del título como
una mezcla de dos diastereoisómeros (68 mg). Espectro de RMN de
^{1}H: (DMSO d_{6}, 100ºC) 1,52 (m, 2H), 1,87 (m, 3H), 2,09
(m, 1H), 2,38 (m, 1H), 2,61 (m, 1H), 2,77 (m, 1H), 3,18 (m, 1H),
3,36 (d, 1H), 3,53 (m, 2H,), 3,68 (m, 1H), 3,89 (m, 1H), 3,94 (s,
3H), 4,15 (m, 1H), 4,23 (m, 1H), 4,53 (m, 1H), 7,27 (m, 2H), 7,41
(m, 1H), 7,59 (m, 1H), 7,89 (s, 1H), 8,38 (s, 1H), 9,24 (s ancho,
1H); Espectro de Masas: (M+H)^{+} 530.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia
65
Se añadió cloruro de cloroacetilo (47 \mul) a
una disolución de dihidrocloruro de
4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxi-6-(piperidin-3-iloxi)quinazolina
(250 mg) y diisopropiletilamina (373 \mul) en cloruro de metileno
(10 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora.
Se añadió
1-metil-piperazin-2-ona
(195 mg), y la disolución se agitó durante 1 hora antes de lavarla
con disolución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (10 ml) y se
purificó por cromatografía en columna ultrarrápida eluyendo con
mezclas cada vez más polares de cloruro de metileno/metanol (de
100/0 a 95/5) para dar una espuma. Esta espuma se disolvió en
cloruro de metileno (5 ml) y cristalizó por adición de isohexano
(50 ml) para dar el compuesto del título (177 mg); Espectro de
RMN de ^{1}H: (DMSO d_{6}, 100ºC) 1,57(m, 1H), 1,91
(m, 2H), 2,08 (m, 1H), 2,67-2,85 (m, 5H), 3,08 (s,
2H), 3,18 (m, 3H), 3,32 (d, J=15Hz, 1H), 3,47-3,60
(m, 2H), 3,71-3,83 (m, 2H,), 3,95 (s, 3H), 4,57 (m,
1H), 7,27 (m, 2H), 7,42 (m, 1H), 7,60 (m, 1H), 7,89 (s, 1H), 8,40
(s, 1H), 9,23 (s ancho, 1H); Espectro de Masas:
(M+H)^{+} 557.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió cloruro de cloroacetilo (47 \mul) a
una disolución de dihidrocloruro de
4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxi-6-(piperidin-3-iloxi)quinazolina
(250 mg) y diisopropiletilamina (373 \mul) en cloruro de metileno
(10 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora.
Se añadió 1-acetilpiperazina (292 mg), y la
disolución se agitó durante 1 hora antes de lavarla con disolución
acuosa saturada de bicarbonato de sodio (10 ml), y se purificó por
cromatografía en columna ultrarrápida eluyendo con mezclas cada vez
más polares de cloruro de metileno/metanol (de 100/0 a 95/5) para
dar una espuma. Esta espuma se disolvió en cloruro de metileno (5
ml) y cristalizó por adición de isohexano (50 ml) para dar el
compuesto del título (73 mg); Espectro de RMN de ^{1}H:
(DMSO d_{6}, 100ºC) 1,55 (m, 1H), 1,88 (m, 2H), 1,92 (s, 3H),
2,11 (m, 1H), 2,30-2,48 (m, 4H), 3,10 (d, 1H), 3,28
(d, 1H), 3,34 (m, 4H), 3,56 (m, 2H), 3,73 (m, 1H), 3,88 (m, 1H),
3,94 (s, 3H), 4,56 (m, 1H), 7,27 (m, 2H), 7,41 (m, 1H), 7,60 (m,
1H), 7,90 (s, 1H), 8,38 (s, 1H), 9,27 (m, 1H); Espectro de
Masas: (M+H)^{+} 571.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de referencia
67
Una mezcla de hidrocloruro de
4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxi-6-[(2R)-pirrolidin-2-ilmetoxi]quinazolina
(250 mg) (preparado como se describe en el ejemplo 32), ácido fórmico (5 ml) y formaldehído (al 37% en p/v en agua) (2,5 ml) se calentó a 85ºC durante 1 hora. Después, la mezcla de reacción se evaporó a vacío, se destiló azeotrópicamente con tolueno y se repartió entre acetato de etilo y disolución acuosa saturada de NaHCO_{3}. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se evaporó. Los residuos después se purificaron por cromatografía ultrarrápida eluyendo con mezclas cada vez más polares de cloruro de metileno/metanol (saturado con amoniaco) (98/2-94/6). Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se evaporaron para dar una goma incolora que se trituró con éter dietílico, se filtró y se secó a vacío para dar el producto del título en forma de un sólido blanco (0,15 g); Espectro de RMN de ^{1}H: (DMSO d_{6}) 1,55-1,83 (m, 3H); 1,95-2,10 (m, 1H); 2,20-2,35 (m, 1H); 2,45 (s, 3H); 2,68-2,85 (m, 1H); 2,93-3,10 (m, 1H); 3,92 (s, 3H); 3,92-4,15 (m, 2H); 7,19 (s, 1H); 7,20-7,30 (m, 1H); 7,40-7,55 (m, 2H); 7,81 (s, 1H); 8,36 (s, 1H); 9,57 (s, 1H); Espectro de Masas: (M+H)^{+} 417.
(250 mg) (preparado como se describe en el ejemplo 32), ácido fórmico (5 ml) y formaldehído (al 37% en p/v en agua) (2,5 ml) se calentó a 85ºC durante 1 hora. Después, la mezcla de reacción se evaporó a vacío, se destiló azeotrópicamente con tolueno y se repartió entre acetato de etilo y disolución acuosa saturada de NaHCO_{3}. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se evaporó. Los residuos después se purificaron por cromatografía ultrarrápida eluyendo con mezclas cada vez más polares de cloruro de metileno/metanol (saturado con amoniaco) (98/2-94/6). Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se evaporaron para dar una goma incolora que se trituró con éter dietílico, se filtró y se secó a vacío para dar el producto del título en forma de un sólido blanco (0,15 g); Espectro de RMN de ^{1}H: (DMSO d_{6}) 1,55-1,83 (m, 3H); 1,95-2,10 (m, 1H); 2,20-2,35 (m, 1H); 2,45 (s, 3H); 2,68-2,85 (m, 1H); 2,93-3,10 (m, 1H); 3,92 (s, 3H); 3,92-4,15 (m, 2H); 7,19 (s, 1H); 7,20-7,30 (m, 1H); 7,40-7,55 (m, 2H); 7,81 (s, 1H); 8,36 (s, 1H); 9,57 (s, 1H); Espectro de Masas: (M+H)^{+} 417.
\vskip1.000000\baselineskip
Lo que sigue ilustra una forma de dosificación
farmacéutica representativa de la invención como se define en la
presente memoria (denominándose al ingrediente activo "Compuesto
X"), para su uso terapéutico o profiláctico en seres humanos:
(a)
(b)
\vskip1.000000\baselineskip
Las formulaciones anteriores se pueden obtener
mediante procedimientos convencionales bien conocidos en la técnica
farmacéutica. Por ejemplo, el comprimido se puede preparar mezclando
entre sí los componentes y comprimiendo la mezcla para formar un
comprimido.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de referencia
1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
La
6-acetoxi-4-cloro-7-metoxiquinazolina
(preparada como se describe en el ejemplo 25-5 del
documento
WO01/66099, 6,00 g, 23,8 mmol) y 3-cloro-2-fluoroanilina (3,46 g, 23,8 mmol) se suspendieron en isopropanol (200 ml). La mezcla se calentó a 80ºC a reflujo durante 3 horas. El disolvente se evaporó; el residuo cristalizó en acetonitrilo, dando el producto hidrocloruro en forma de un sólido rosa pálido cristalino (8,16 g, 92%); RMN de ^{1}H: 2,37 (s, 3H), 4,00 (s, 3H), 7,34 (ddd, 1H), 7,48 (s, 1H), 7,52 (ddd, 1H), 7,61 (ddd, 1H), 8,62 (s, 1H), 8,86 (s, 1H); Espectro de Masas: 362,4, 364,4,
WO01/66099, 6,00 g, 23,8 mmol) y 3-cloro-2-fluoroanilina (3,46 g, 23,8 mmol) se suspendieron en isopropanol (200 ml). La mezcla se calentó a 80ºC a reflujo durante 3 horas. El disolvente se evaporó; el residuo cristalizó en acetonitrilo, dando el producto hidrocloruro en forma de un sólido rosa pálido cristalino (8,16 g, 92%); RMN de ^{1}H: 2,37 (s, 3H), 4,00 (s, 3H), 7,34 (ddd, 1H), 7,48 (s, 1H), 7,52 (ddd, 1H), 7,61 (ddd, 1H), 8,62 (s, 1H), 8,86 (s, 1H); Espectro de Masas: 362,4, 364,4,
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de referencia
2
El hidrocloruro de
6-acetoxi-4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxiquinazolina
(ejemplo de referencia 1, 8,72 g, 21,9 mmol) se disolvió en metanol
(200 ml). Se añadió amoniaco acuoso concentrado (15 ml), y la
disolución se calentó a 50ºC con agitación durante 2 horas,
produciendo la precipitación de un sólido de color crema. El sólido
se recogió por filtración, se lavó con éter dietílico (3x 200 ml), y
se secó a vacío a 60ºC sobre pentóxido de difósforo, dando el
producto en forma de un sólido blanquecino (5,40 g, 77%); RMN de
^{1}H: 3,95 (s, 3H), 7,19 (s, 1H), 7,23 (dd, 1H), 7,42 (dd,
1H), 7,50 (dd, 1H), 7,64 (s, 1H), 8,32 (s, 1H), 9,43 (s, 1H), 9,67
(s ancho, 1H); Espectro de Masas: 320,4, 322,4.
\newpage
Ejemplo de referencia
3
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
La
4-(3-Cloro-2-fluoroanilino)-6-hidroxi-7-metoxiquinazolina
(ejemplo de referencia 2, 1870 mg, 5,85 mmol) se disolvió en DMA
(50 ml). Se añadieron
(4-metanosulfoniloxi)piperidina-1-carboxilato
de terc-butilo (preparado como en Chemical &
Pharmaceutical Bulletin 2001, 49(7),
822-829; 490 mg, 1,76 mmol) y fluoruro de cesio
(890 mg, 5,85 mmol), y la mezcla se calentó a 85ºC con agitación. A
intervalos de 2 horas, 4 horas y 6 horas, se añadieron a la mezcla
de reacción
4-metanosulfoniloxipiperidina-1-carboxilato
de terc-butilo y fluoruro de cesio en las cantidades
anteriores. Se continuó calentando a 85ºC durante 6 horas
adicionales después del final de la adición. Se evaporó el
disolvente, y el residuo se repartió entre DCM (150 ml) y H_{2}O
(150 ml). La capa acuosa se extrajo con DCM (4x 100 ml) y las
extracciones se combinaron con la capa de DCM. Las fracciones de
DCM combinadas se secaron sobre MgSO_{4} y se evaporaron. El
residuo se purificó por cromatografía, eluyendo con
(MeOH/disolución acuosa concentrada de NH_{4}OH 7:1) en DCM de 0 a
2,5%. Las fracciones adecuadas se combinaron y evaporaron, dando el
producto en forma de una espuma marrón claro (2,40 g, 58%, dejando
2,3 equivalentes de DMA residual); RMN de ^{1}H: 1,40 (s,
9H), 1,60-1,65 (m, 2H), 1,95-2,00
(m, 2H), 3,20-3,25 (m, 2H),
3,65-3,70 (m, 2H), 3,92 (s, 3H), 4,68 (m, 1H), 7,21
(s, 1H), 7,27 (dd, 1H), 7,47 (ddd, 1H), 7,51 (dd, 1H), 7,85 (s, 1H),
8,36 (s, 1H), 9,53 (s, 1H); Espectro de Masas: 503,5,
505,5.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de referencia
4
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
La
4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-6-hidroxi-7-metoxiquinazolina
(ejemplo de referencia 2, 700 mg, 2,19 mmol) se disolvió en DMA (35
ml). Se añadieron carbonato de potasio (1209 mg, 8,76 mmol) y
4-(tolueno-4-sulfoniloximetil)piperidina-1-carboxilato
de terc-butilo (preparado como se describe en el ejemplo 1
en el documento WO 9427965; 808 mg, 2,19 mmol), y la mezcla se
agitó a 80ºC durante 4 horas. Se evaporó el disolvente, y el residuo
se repartió entre agua (100 ml) y DCM (100 ml). La capa acuosa se
extrajo con DCM (3x 100 ml) y las extracciones se combinaron con la
capa de DCM. Las fracciones de DCM combinadas se filtraron a través
de papel de filtro tratado con silicona, y se evaporaron dando el
producto en forma de un sólido marrón (1290 mg, 98%); RMN de
^{1}H: 1,20 (m, 2H), 1,39 (s, 9H), 1,82 (m, 2H), 2,03 (m
ancho, 1H), 2,70-2,85 (m ancho, 2H), 3,93 (s, 3H),
3,95-4,05 (m ancho, 2H), 3,98 (d, 2H), 7,19 (s,
1H), 7,26 (dd, 1H), 7,46 (dd, 1H), 7,50 (dd, 1H), 7,76 (s, 1H), 8,35
(s, 1H), 9,57 (s, 1H); Espectro de Masas: 517,3, 519,3.
\newpage
Ejemplo de referencia
5
La
4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-6-hidroxi-7-metoxiquinazolina
(ejemplo de referencia 2, 500 mg, 1,56 mmol) se disolvió en DMA (25
ml). Se añadieron carbonato de potasio (864 mg, 6,26 mmol) y
4-[2-(metanosulfoniloxi)etil]piperidina-1-carboxilato
de terc-butilo (preparado como se describe en el ejemplo 20
en el documento US 5252586; 504 mg, 1,64 mmol), y la mezcla se
agitó a 60ºC durante 16 horas. Se evaporó el disolvente, y el
residuo se repartió entre agua (100 ml) y DCM (100 ml). La capa
acuosa se extrajo con DCM (3x 100 ml) y las extracciones se
combinaron con la capa de DCM. Las fracciones de DCM combinadas se
filtraron a través de papel de filtro tratado con silicona, y se
evaporaron dando el producto en forma de una espuma marrón (830 mg,
100%); RMN de ^{1}H: 1,00-1,18 (m, 2H),
1,38 (s, 9H), 1,65-1,80 (m, 5H),
2,65-2,75 (m, 2H), 3,92 (s, 3H), 3,93 (m, 2H), 4,15
(t, 2H), 7,18 (s, 1H), 7,26 (dd, 1H), 7,46 (dd, 1H), 7,51 (dd, 1H),
7,77 (s, 1H), 8,36 (s, 1H), 9,54 (s, 1H); Espectro de Masas:
531,6, 533,6.
Claims (26)
1. Un derivado de quinazolina de la Fórmula
I:
en la
que:
G^{1} y G^{2} son cada uno
independientemente halógeno;
R^{1}-X^{1} se selecciona de
hidrógeno, alcoxi (1-6C) y
alcoxi(1-4C)-alcoxi(1-6C),
y en la que cualquier grupo alcoxi (1-6C) en
R^{1}-X^{1} lleva opcionalmente 1, 2 ó 3
sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de
hidroxi, fluoro y cloro;
X^{2} es un enlace directo;
Q^{1} es cicloalquilo o heterociclilo
(3-7C), en la que Q^{1} lleva opcionalmente 1, 2 ó
3 sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados
de halógeno, trifluorometilo, trifluorometoxi, ciano, nitro, amino,
carbamoilo, acriloilo, alquilo (1-6C), alquenilo
(2-8C), alquinilo (2-8C), alcoxi
(1-6C), alqueniloxi (2-6C),
alquiniloxi (2-6C), alquiltio
(1-6C), alqueniltio (2-6C),
alquiniltio (2-6C), alquilsulfinilo
(1-6C), alquenilsulfinilo (2-6C),
alquinilsulfinilo (2-6C), alquilsulfonilo
(1-6C), alquenilsulfonilo (2-6C),
alquinilsulfonilo (2-6C),
alquil(1-6C)amino,
di-[alquil(1-6C)]amino,
N-alquil(1-6C)-carbamoilo,
N,N-di-[alquil(1-6C)]carbamoilo,
alcanoilo (2-6C), alcanoiloxi
(2-6C),
alcanoil(2-6C)amino,
N-alquil(1-6C)-alcanoil(2-6C)amino,
sulfamoilo,
N-alquil(1-6C)-sulfamoilo,
N,N-di-[alquil(1-6C)]sulfamoilo,
alcano(1-6C)sulfonilamino,
N-alquil(1-6C)-alcano(1-6C)sulfonilamino,
carbamoil-alquilo(1-6C),
N-alquil(1-6C)-carbamoil-alquilo(1-6C),
N,N-di-[alquil(1-6C)]carbamoil-alquilo(1-6C),
sulfamoil-alquilo(1-6C),
N-alquil(1-6C)sulfamoil-alquilo(1-6C),
N,N-di-[alquil(1-6C)]sulfamoil-alquilo(1-6C),
alcanoil(2-6C)-alquilo(1-6C),
alcanoiloxi(2-6C)-alquilo(1-6C),
alcanoil(2-6C)amino-alquilo(1-6C)
y
N-alquil(1-6C)-alcanoil(2-6C)amino-alquilo(1-6C),
o de un grupo de fórmula:
Q^{2}-X^{3}-
en la que X^{3} es CO y Q^{2}
es
heterociclilo,
y en la que Q^{2} lleva opcionalmente 1 ó 2
sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de
halógeno, alquilo (1-4C), alcanoilo
(2-4C) y alquilsulfonilo (1-4C),
y en la que cualquier grupo alquilo
(1-6C), alquenilo (2-8C), alquinilo
(2-8C) y alcanoilo (2-6C) en Q^{1}
lleva opcionalmente uno o más sustituyentes que pueden ser iguales o
diferentes, seleccionados de halógeno, hidroxi y alquilo
(1-6C) y/u opcionalmente un sustituyente
seleccionado de ciano, nitro, alquenilo (2-8C),
alquinilo (2-8C), alcoxi (1-6C),
hidroxialcoxi (1-6C),
alcoxi(1-4C)-alcoxi(11-6C),
alcanoilo (2-6C), alcanoiloxi (2-6C)
y NR^{a}R^{b}, en el que R^{a} es hidrógeno o alquilo
(1-4C) y R^{b} es hidrógeno o alquilo
(1-4C), y en el que cualquier alquilo
(1-4C) en R^{a} o R^{b} lleva opcionalmente uno
o más sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes,
seleccionados de halógeno e hidroxi y/u opcionalmente un
sustituyente seleccionado de ciano, nitro, alquenilo
(2-4C), alquinilo (2-4C), alcoxi
(1-4C), hidroxialcoxi (1-4C) y
alcoxi(1-2C)-alcoxi(1-4C),
o R^{a} y R^{b} junto con el átomo de
nitrógeno al que están unidos forman un anillo de 4, 5 ó 6 miembros,
que opcionalmente lleva 1 ó 2 sustituyentes, que pueden ser iguales
o diferentes, en un átomo de carbono disponible del anillo,
seleccionado de halógeno, alquilo (1-4C) y
alquilendioxi (1-3C), y puede llevar opcionalmente
en cualquier nitrógeno disponible del anillo un sustituyente (con la
condición de que el anillo de esta forma no esté cuaternizado),
seleccionado de alquilo (1-4C), alcanoilo
(2-4C) y alquilsulfonilo (1-4C),
y en la que cualquier grupo alquilo
(1-4C) o alcanoilo (2-4C) presente
como sustituyente en el anillo formado por R^{a} y R^{b} junto
con el átomo de nitrógeno al que están unidos, lleva opcionalmente
uno o más sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes,
seleccionados de halógeno e hidroxi y/u opcionalmente un
sustituyente seleccionado de alquilo (1-4C) y alcoxi
(1-4C);
o una de sus sales farmacéuticamente
aceptable.
\vskip1.000000\baselineskip
\global\parskip0.950000\baselineskip
2. Un derivado de quinazolina de fórmula I según
la reivindicación 1, en la que cada uno de R^{1}, G^{1},
G^{2}, X^{1} y X^{2} tiene cualquiera de los significados
definidos en la reivindicación 1; y
Q^{1} es un anillo heterociclilo monocíclico
de 3 a 7 miembros, no aromático saturado o parcialmente saturado,
con un heteroátomo nitrógeno en el anillo y opcionalmente 1 ó 2
heteroátomos seleccionados de nitrógeno y azufre, cuyo anillo está
unido al grupo X^{2}-O- por un átomo de carbono
del anillo, y en la que Q^{1} lleva opcionalmente 1, 2 ó 3
sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de
halógeno, trifluorometilo, trifluorometoxi, ciano, nitro, amino,
carbamoilo, acriloilo, alquilo (1-6C), alquenilo
(2-8C), alquinilo (2-8C), alcoxi
(1-6C), alqueniloxi (2-6C),
alquiniloxi (2-6C), alquiltio
(1-6C), alqueniltio (2-6C),
alquiniltio (2-6C), alquilsulfinilo
(1-6C), alquenilsulfinilo (2-6C),
alquinilsulfinilo (2-6C), alquilsulfonilo
(1-6C), alquenilsulfonilo (2-6C),
alquinilsulfonilo (22C),
alquil(1-6C)amino,
di-[alquil(1-6C)]amino,
N-alquil(1-6C)-carbamoilo,
N,N-di-[alquil(1-6C)]carbamoilo,
alcanoilo (2-6C),
alcanoil(2-6C)amino,
N-alquil(1-6C)-alcanoil(2-6C)amino,
sulfamoilo,
N-alquil(1-6C)sulfamoilo,
N,N-di-[alquil(1-6C)]sulfamoilo,
alcano(1-6C)sulfonilamino,
N-alquil(1-6C)-alcano(1-6C)sulfonilamino,
carbamoil-alquilo(1-6C),
N-alquil(1-6C)-carbamoil-alquilo(1-6C),
N,N-di-[alquil(1-6C)]carbamoil-alquilo(1-6C),
sulfamoilalquilo(1-6C),
N-alquil(1-6C)sulfamoil-alquilo(1-6C),
N,N-di-[alquil(1-6C)]sulfamoil-alquilo(1-6C),
alcanoil(2-6C)-alquilo(1-6C),
alcanoiloxi(2-6C)-alquilo(1-6C),
alcanoil(2-6C)amino-alquilo(1-6C)
y
N-alquil(1-6C)-alcanoil(2-6C)amino-alquilo(1-6C),
o de un grupo de fórmula:
Q^{2}-X^{3}-
en la que X^{3} es CO y Q^{2}
es un grupo heterociclilo seleccionado de morfolino y un grupo
heterociclilo monocíclico de 4, 5 ó 6 miembros que contiene 1
heteroátomo nitrógeno y opcionalmente 1 ó 2 heteroátomos
seleccionados de azufre y
nitrógeno,
y en la que Q^{2} lleva opcionalmente 1 ó 2
sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de
halógeno, alquilo (1-4C), alcanoilo
(2-4C) y alquilsulfonilo (1-4C),
y en el que cualquier grupo alquilo
(1-6C), alquenilo (2-8C), alquinilo
(2-8C) y alcanoilo (2-6C) en Q^{1}
lleva opcionalmente uno o más sustituyentes que pueden ser iguales o
diferentes, seleccionados de halógeno, hidroxi y alquilo
(1-6C) y/u opcionalmente un sustituyente
seleccionado de ciano, nitro, alquenilo (2-8C),
alquinilo (2-8C), alcoxi (1-6C),
hidroxialcoxi (1-6C),
alcoxi(1-4C)-alcoxi(11-6C),
alcanoilo (2-6C), alcanoiloxi (2-6C)
y NR^{a}R^{b}, en el que R^{a} es hidrógeno o alquilo
(1-4C) y R^{b} es hidrógeno o alquilo
(1-4C), y en el que cualquier alquilo
(1-4C) en R^{a} o R^{b} lleva opcionalmente uno
o más sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes,
seleccionados de halógeno e hidroxi y/u opcionalmente un
sustituyente seleccionado de ciano, nitro, alquenilo
(2-4C), alquinilo (2-4C), alcoxi
(1-4C), hidroxialcoxi (1-4C) y
alcoxi(1-2C)-alcoxi(1-4C),
o R^{a} y R^{b} junto con el átomo de
nitrógeno al que están unidos forman un anillo de 4, 5 ó 6 miembros,
que opcionalmente lleva 1 ó 2 sustituyentes, que pueden ser iguales
o diferentes, en un átomo de carbono disponible del anillo,
seleccionado de halógeno, alquilo (1-4C) y
alquilendioxi (1-3C), y puede llevar opcionalmente
en cualquier nitrógeno disponible del anillo un sustituyente (con la
condición de que el anillo de esta forma no esté cuaternizado),
seleccionado de alquilo (1-4C), alcanoilo
(2-4C) y alquilsulfonilo (1-4C),
y en el que cualquier grupo alquilo
(1-4C) o alcanoilo (2-4C) presente
como sustituyente en el anillo formado por R^{a} y R^{b} junto
con el átomo de nitrógeno al que están unidos, lleva opcionalmente
uno o más sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes,
seleccionados de halógeno e hidroxi y/u opcionalmente un
sustituyente seleccionado de alquilo (1-4C) y alcoxi
(1-4C).
\global\parskip1.000000\baselineskip
3. Un derivado de quinazolina de fórmula I según
la reivindicación 1, en la que cada uno de R^{1}, G^{1},
G^{2}, X^{1} y X^{2} tiene cualquiera de los significados
definidos en la reivindicación 1; y
Q^{1} es cicloalquilo o heterociclilo
(3-7C), en la que Q^{1} lleva opcionalmente 1, 2 ó
3 sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados
de halógeno, trifluorometilo, trifluorometoxi, ciano, nitro, amino,
carbamoilo, alquilo (1-6C), alquenilo
(2-8C), alquinilo (2-8C), alcoxi
(1-6C), alqueniloxi (2-6C),
alquiniloxi (2-6C), alquiltio
(1-6C), alquilsulfinilo (1-6C),
alquilsulfonilo (1-6C),
alquil(1-6C)amino,
di-[alquil(1-6C)]amino,
N-alquil(1-6C)-carbamoilo,
N,N-di-[alquil(1-6C)]carbamoilo,
alcanoilo (2-6C), alcanoiloxi
(2-6C),
alcanoil(2-6C)-amino,
N-alquil(1-6C)-alcanoil(2-6C)amino,
sulfamoilo,
N-alquil(1-6C)-sulfamoilo,
N,N-di-[alquil(1-6C)]-sulfamoilo,
alcano(1-6C)sulfonilamino,
N-alquil(1-6C)-alcano(1-6C)sulfonilamino,
carbamoil-alquilo(1-6C),
N-alquil(1-6C)-carbamoil-alquilo(1-6C),
N,N-di-[alquil(1-6C)]carbamoil-alquilo(1-6C),
alcanoil(2-6C)-alquilo(1-6C),
alcanoiloxi(2-6C)-alquilo(1-6C),
alcanoil(2-6C)amino-alquilo(1-6C)
y
N-alquil(1-6C)-alcanoil(2-6C)-aminoalquilo(1-6C),
y en la que cualquier grupo alquilo
(1-6C), alquenilo (2-8C), alquinilo
(2-8C) y alcanoilo (2-6C) en Q^{1}
lleva opcionalmente uno o más sustituyentes que pueden ser iguales o
diferentes, seleccionados de halógeno, hidroxi y alquilo
(1-6C) y/u opcionalmente un sustituyente
seleccionado de ciano, nitro, alquenilo (2-8C),
alquinilo (2-8C), alcoxi (1-6C),
hidroxialcoxi (1C) y NR^{a}R^{b}, en el que R^{a} es hidrógeno
o alquilo (1-4C) y R^{b} es hidrógeno o alquilo
(1-4C),
o R^{a} y R^{b} junto con el átomo de
nitrógeno al que están unidos forman un anillo de 4, 5 ó 6
miembros.
\vskip1.000000\baselineskip
4. Un derivado de quinazolina de fórmula I según
la reivindicación 1, en la que cada uno de R^{1}, G^{1},
G^{2}, X^{1} y X^{2} tiene cualquiera de los significados
definidos en la reivindicación 1; y
Q^{1} es un anillo heterociclilo monocíclico
de 4, 5 ó 6 miembros, no aromático saturado o parcialmente saturado,
con 1 ó 2 heteroátomos nitrógeno en el anillo, cuyo anillo está
unido al grupo X^{2}-O- por un átomo de carbono
del anillo, y en la que Q^{1} lleva opcionalmente 1 ó 2
sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de
halógeno, ciano, nitro, carbamoilo, acriloilo, alquilo
(1-6C), alquiltio (1-6C),
alqueniltio (2-6C), alquiniltio
(2-6C), alquilsulfinilo (1-6C),
alquenilsulfinilo (2-6C), alquinilsulfinilo
(2-6C), alquilsulfonilo (1-6C),
alquenilsulfonilo (2-6C), alquinilsulfonilo
(2-6C),
N-alquil(1-6C)-carbamoilo,
N,N-di-[alquil(1-6C)]carbamoilo,
alcanoilo (2-6C), sulfamoilo,
N-alquil(1-6C)sulfamoilo,
N,N-di-[alquil(1-6C)]sulfamoilo,
carbamoil-alquilo(1-6C),
N-alquil(1-6C)-carbamoil(-6C)alquilo,
N,N-di-[alquil(1-6C)]carbamoil-alquilo(1-6C),
sulfamoilalquilo (1-6C),
N-alquil(1-6C)sulfamoil-alquilo(1-6C),
N,N-di-[alquil(1-6C)]sulfamoil-alquilo(1-6C),
alcanoil(2-6C)-alquilo(1-6C),
alcanoiloxi(2-6C)-alquilo(1-6C),
alcanoil(2-6C)amino-alquilo(1-6C)
y
N-alquil(1-6C)-alcanoil(2-6C)amino-alquilo(1-6C),
o de un grupo de fórmula:
Q^{2}-X^{3}-
en la que X^{3} es CO y Q^{2}
es un grupo heterociclilo seleccionado de morfolino, piperidinilo,
piperazinilo y
pirrolidinilo
y en la que Q^{2} lleva opcionalmente 1 ó 2
sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de
halógeno, alquilo (1-4C), alcanoilo
(2-4C) y alquilsulfonilo (1-4C),
y en la que cualquier grupo alquilo
(1-6C) o alcanoilo (2-6C) en Q^{1}
lleva opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes, que pueden ser iguales o
diferentes, seleccionados de halógeno, hidroxi y alquilo
(1-6C) y/u opcionalmente un sustituyente
seleccionado de ciano, alquenilo (2-8C), alquinilo
(2-8C), alcoxi (1-6C), alcanoilo
(2-6C), alcanoiloxi (2-6C) y
NR^{a}R^{b}, en el que R^{a} es hidrógeno o alquilo
(1-4C) y R^{b} es hidrógeno o alquilo
(1-4C), y en el que cualquier alquilo
(1-4C) en R^{a} o R^{b} lleva opcionalmente uno
o más sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes
seleccionados de halógeno e hidroxi y/u opcionalmente un
sustituyente seleccionado de ciano, y alcoxi
(1-4C),
o R^{a} y R^{b} junto con el átomo de
nitrógeno al que están unidos forman un anillo de 4, 5 ó 6 miembros
que no contiene oxígeno, cuyo anillo opcionalmente lleva 1 ó 2
sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, en un átomo de
carbono disponible del anillo, seleccionados de halógeno, alquilo
(1-4C) y alquilendioxi (1-3C), y
puede llevar opcionalmente en cualquier nitrógeno disponible del
anillo un sustituyente (con la condición de que el anillo de esta
forma no esté cuaternizado), seleccionado de alquilo
(1-4C), alcanoilo (2-4C) y
alquilsulfonilo (1-4C),
y en el que cualquier grupo alquilo
(1-4C) o alcanoilo (2-4C) presente
como sustituyente en el anillo formado por R^{a} y R^{b} junto
con el átomo de nitrógeno al que están unidos, lleva opcionalmente
uno o más sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes,
seleccionados de halógeno e hidroxi y/u opcionalmente un
sustituyente seleccionado de alquilo (1-4C) y alcoxi
(1-4C).
\vskip1.000000\baselineskip
5. Un derivado de quinazolina de fórmula I según
la reivindicación 1, en la que cada uno de R^{1}, G^{1},
G^{2}, X^{1} y X^{2} tiene cualquiera de los significados
definidos en la reivindicación 1; y
Q^{1} se selecciona de pirrolidinilo y
piperidinilo unido al grupo X^{2}-O- por un átomo
de carbono del anillo y en el que el grupo pirrolidinilo o
piperidinilo está opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupos
seleccionados de halógeno, ciano, carbamoilo, alquilo
(1-6C), alquiltio (1-6C),
alquilsulfinilo (1-6C), alquilsulfonilo
(1-6C),
N-alquil(1-6C)-carbamoilo,
N,N-di-[alquil(1-6C)]carbamoilo,
alcanoilo (2-6C), sulfamoilo,
N-alquil(1-6C)sulfamoilo,
N,N-di-[alquil(1-6C)]sulfamoilo,
carbamoil-alquilo(1-6C),
N-alquil(1-6C)-carbamoil-alquilo(1-6C),
N,N-di-[alquil(1-6C)]carbamoil-alquilo(1-6C),
sulfamoilalquilo(1-6C),
N-alquil(1-6C)sulfamoil-alquilo(1-6C),
N,N-di-[alquil(1-6C)]sulfamoil-alquilo(1-6C)
y
alcanoil(2-6C)-alquilo(1-6C),
o de un grupo de fórmula:
Q^{2}-X^{3}-
en la que X^{3} es CO y Q^{2}
es un grupo heterociclilo seleccionado de morfolino, piperidino,
piperazin-1-ilo,
pirrolidin-1-ilo y
pirrolidin-2-ilo,
y en la que Q^{2} lleva opcionalmente 1 ó 2
sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de
halógeno, alquilo (1-4C), alcanoilo
(2-4C) y alquilsulfonilo (1-4C),
y en la que cualquier grupo alquilo
(1-6C) o alcanoilo (2-6C) en Q^{1}
lleva opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes, que pueden ser iguales o
diferentes, seleccionados de halógeno, hidroxi y alquilo
(1-6C) y/u opcionalmente un sustituyente
seleccionado de ciano, alquenilo (2-8C), alquinilo
(2-8C), alcoxi (1-6C), alcanoilo
(2-6C), alcanoiloxi (2-6C) y
NR^{a}R^{b}, en el que R^{a} es hidrógeno o alquilo
(1-4C) y R^{b} es hidrógeno o alquilo
(1-4C), y en el que cualquier alquilo
(1-4C) en R^{a} o R^{b} lleva opcionalmente uno
o más sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes
seleccionados de halógeno e hidroxi y/u opcionalmente un
sustituyente seleccionado de ciano y alcoxi
(1-4C),
\global\parskip0.950000\baselineskip
o R^{a} y R^{b} junto con el átomo de
nitrógeno al que están unidos forman un anillo seleccionado de
pirrolidin-1-ilo, piperidino y
piperazin-1-ilo, cuyo anillo lleva
opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes, que pueden ser iguales o
diferentes, en un átomo de carbono disponible del anillo,
seleccionados de halógeno, alquilo (1-4C) y
metilendioxi, y puede llevar opcionalmente en cualquier nitrógeno
disponible del anillo un sustituyente (con la condición de que el
anillo de esta forma no esté cuaternizado) seleccionado de alquilo
(1-4C), alcanoilo (2-4C) y
alquilsulfonilo (1-4C),
y en el que cualquier grupo alquilo
(1-4C) o alcanoilo (2-4C) presente
como sustituyente en el anillo formado por R^{a} y R^{b} junto
con el átomo de nitrógeno al que están unidos, lleva opcionalmente
uno o más sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes,
seleccionados de halógeno e hidroxi y/u opcionalmente un
sustituyente seleccionado de alquilo (1-4C) y alcoxi
(1-4C).
\vskip1.000000\baselineskip
6. Un derivado de quinazolina de fórmula I según
la reivindicación 1, en la que cada uno de R^{1}, G^{1}, G^{2}
y X^{1} tiene cualquiera de los significados definidos en la
reivindicación 1; y
Q^{1}-X^{2} se selecciona de
pirrolidin-3-ilo,
piperidin-4-ilo y
piperidin-3-ilo, en el que Q^{1}
está sustituido en la posición 1 con un grupo seleccionado de
alquilo (1-4C), alquilsulfonilo
(1-4C), alcanoilo (2-4C),
alcanoil(2-4C)-alquilo(1-3C),
aminoalcanoilo(2-4C),
alquil(1-4C)amino-alcanoilo(2-4C),
N,N-di-[alquil(1-4C)]amino-alcanoilo(2-4C),
alcanoiloxi(2-4C)-alcanoilo(2-4C),
aminoalquil(1-3C)sulfonilo,
N-alquil(1-4C)amino-alquil(1-3C)sulfonilo,
N,N-di[(1-4)alquil]aminoalquil(1-3C)sulfonilo,
pirrolidin-1-il-alcanoilo(2-4C),
3,4-metilendioxipirrolidin-1-il-alcanoilo(2-4C),
piperidino-alcanoilo(2-4C),
piperazin-1-il-alcanoilo(2-4C),
morfolino-alcanoilo(2-4C) y
un grupo de fórmula:
Q^{2}-X^{3}-
en la que X^{3} es CO y Q^{2}
es
pirrolidin-2-ilo,
y en la que cualquiera grupo
pirrolidin-1-ilo,
pirrolidin-2-ilo, morfolino,
piperidino o piperazin-1-ilo en un
sustituyente en Q^{1} o que está representado por Q^{2} lleva
opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes, que pueden ser iguales o
diferentes, seleccionados de alquilo (1-4C),
alcanoilo (2-4C) y halógeno,
y en la que cualquier grupo alcanoilo
(2-4C) en un sustituyente en Q^{1} lleva
opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes, que pueden ser iguales o
diferentes, seleccionados de hidroxi y alquilo
(1-3C),
y en la que cualquier grupo alquilo
(1-4C) en un sustituyente en Q^{1} lleva
opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes, que pueden ser iguales o
diferentes, seleccionados de hidroxi, alcoxi (1-4C)
y halógeno.
\vskip1.000000\baselineskip
7. Un derivado de quinazolina de fórmula I según
la reivindicación 1, en la que cada uno de R^{1}, G^{1}, G^{2}
y X^{1} tiene cualquiera de los significados definidos en la
reivindicación 1; y
Q^{1}-X^{2} se selecciona de
piperidin-3-ilo,
(3R)-piperidin-3-ilo,
(3S)-piperidin-3-ilo
y piperidin-4-ilo, y en el que el
grupo piperidinilo en Q^{1}-X^{2} está
sustituido en el nitrógeno del anillo con un sustituyente
seleccionado de metilo, etilo, isopropilo, isobutilo,
metilsulfonilo, etilsulfonilo, acetilo, propionilo, isobutirilo,
carbamoilmetilo, N-metilcarbamoil-
metilo, 2-(N-metilcarbamoil)etilo, N-etilcarbamoilmetilo, 2-(N-etilcarbamoil)etilo, N,N-dimetilcarbamoilmetilo, 2-(N,N-dimetilcarbamoil)etilo, N,N-dietilcarbamoilmetilo, 2-(N,N-dietilcarbamoil)etilo, N-metilaminoacetilo, N-etilaminoacetilo, 2-(N-metilamino)propionilo, 2-(N-etilamino)propionilo, N,N-dimetilaminoacetilo, 2-(N,N-dimetilamino)propionilo, N,N-dietilaminoacetilo, 2-(N,N-dietilamino)propionilo, N-metil-N-etilaminoacetilo, 2-(N-metil-N-etilamino)propionilo, acetoxiacetilo, 2-(acetoxi)propionilo, 2-(N-metilamino)etilsulfonilo, 2-(N-etilamino)etilsulfonilo, 2-(N,N-dimetilamino)etilsulfonilo, 2-(N,N-dietilamino)etilsulfonilo, 3-(N-metilamino)propilsulfonilo, 3-(N-etilamino)propilsulfonilo, 3-(N,N-dimetilamino)propilsulfonilo, 3-(N,N-dietilamino)propilsulfonilo, pirrolidin-1-ilacetilo,
2-(pirrolidin-1-il)propionilo, 3,4-metilendioxipirrolidin-1-ilacetilo, 2-(3,4-metilendioxipirrolidin-1-il)propionilo, piperidinacetilo, 2-piperidinpropionilo, morfolinacetilo, 2-morfolinpropionilo, piperazinil-1-ilacetilo, 2-piperazin-1-ilpropionilo y un grupo de fórmula:
metilo, 2-(N-metilcarbamoil)etilo, N-etilcarbamoilmetilo, 2-(N-etilcarbamoil)etilo, N,N-dimetilcarbamoilmetilo, 2-(N,N-dimetilcarbamoil)etilo, N,N-dietilcarbamoilmetilo, 2-(N,N-dietilcarbamoil)etilo, N-metilaminoacetilo, N-etilaminoacetilo, 2-(N-metilamino)propionilo, 2-(N-etilamino)propionilo, N,N-dimetilaminoacetilo, 2-(N,N-dimetilamino)propionilo, N,N-dietilaminoacetilo, 2-(N,N-dietilamino)propionilo, N-metil-N-etilaminoacetilo, 2-(N-metil-N-etilamino)propionilo, acetoxiacetilo, 2-(acetoxi)propionilo, 2-(N-metilamino)etilsulfonilo, 2-(N-etilamino)etilsulfonilo, 2-(N,N-dimetilamino)etilsulfonilo, 2-(N,N-dietilamino)etilsulfonilo, 3-(N-metilamino)propilsulfonilo, 3-(N-etilamino)propilsulfonilo, 3-(N,N-dimetilamino)propilsulfonilo, 3-(N,N-dietilamino)propilsulfonilo, pirrolidin-1-ilacetilo,
2-(pirrolidin-1-il)propionilo, 3,4-metilendioxipirrolidin-1-ilacetilo, 2-(3,4-metilendioxipirrolidin-1-il)propionilo, piperidinacetilo, 2-piperidinpropionilo, morfolinacetilo, 2-morfolinpropionilo, piperazinil-1-ilacetilo, 2-piperazin-1-ilpropionilo y un grupo de fórmula:
Q^{2}-X^{3}-
en la que X^{3} es CO y Q^{2}
se selecciona de morfolino,
pirrolidin-1-ilo,
pirrolidin-2-ilo, piperidino y
piperazin-1-ilo,
y en la que cualquier grupo
pirrolidin-1-ilo,
pirrolidin-2-ilo, morfolino,
piperidino o piperazin-1-ilo en un
sustituyente en Q^{1} o que está representado por Q^{2} lleva
opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes, que pueden ser iguales o
diferentes, seleccionados de metilo, etilo, acetilo, fluoro y
cloro,
y en la que cualquier grupo acetilo, propionilo
o isobutirilo en un sustituyente en Q^{1} lleva opcionalmente 1 ó
2 sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados
de hidroxi y metilo,
y en la que cualquier grupo alquilo
(1-4C) en un sustituyente en Q^{1} lleva
opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes, que pueden ser iguales o
diferentes, seleccionados de hidroxi, metoxi, fluoro y cloro.
\global\parskip1.000000\baselineskip
8. Un derivado de quinazolina de fórmula I según
la reivindicación 1, en la que cada R^{1}, G^{1}, G^{2} y
X^{1} tiene cualquiera de los significados definidos en la
reivindicación 1; y
Q^{1}-X^{2} es un grupo de
fórmula A:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que:
R^{4} se selecciona de carbamoilo,
N-alquil(1-6C)carbamoilo,
N,N-di-[alquil(1-6C)]carbamoilo y un
grupo de fórmula:
Q^{2}-X^{3}-
en la que X^{3} es CO y Q^{2}
es un grupo heterociclilo seleccionado de un grupo heterociclilo
monocíclico de 4, 5 ó 6 miembros que contiene 1 heteroátomo
nitrógeno y opcionalmente 1 ó 2 heteroátomos seleccionados de
azufre, oxígeno y
nitrógeno,
y en la que Q^{2} está unido a X^{3} por un
átomo de nitrógeno del anillo,
y en la que Q^{2} lleva opcionalmente uno o
más sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes,
seleccionados de halógeno, alquilo (1-4C) y
alcanoilo (2-4C),
y en la que cualquier grupo alquilo
(1-6C) o alcanoilo (2-6C) en R^{4}
lleva opcionalmente uno o más sustituyentes que pueden ser iguales o
diferentes, seleccionados de halógeno, hidroxi y alquilo
(1-6C) y/u opcionalmente un sustituyente
seleccionado de ciano, nitro, alquenilo (2-8C),
alquinilo (2-8C) y alcoxi
(1-6C),
R^{5} se selecciona de hidrógeno, alquilo
(1-6C), alquiltio (1-6C),
alquilsulfinilo (1-6C), alquilsulfonilo
(1-6C), alcanoilo (2-6C),
carbamoil-alquilo(1-6C),
N-alquil(1-6C)-carbamoil-alquilo(1-6C),
N,N-di-[alquil(1-6C)]carbamoil-alquilo(1-6C),
sulfamoilalquilo(1-6C),
N-alquil(1-6C)sulfamoilalquilo(1-6C),
N,N-di-[alquil(1-6C)]sulfamoilalquilo(1-6C)
y
alcanoil(2-6C)-alquilo(1-6C),
y en la que cualquier grupo alquilo
(1-6C) o alcanoilo (2-6C) en R^{5}
lleva opcionalmente uno o más sustituyentes, que pueden ser iguales
o diferentes, seleccionados de halógeno, hidroxi y alquilo
(1-6C) y/u opcionalmente un sustituyente
seleccionado de ciano, nitro, alquenilo (2-8C),
alquinilo (2-8C), alcoxi (1-6C) y
NR^{a}R^{b}, en el que R^{a} es hidrógeno o alquilo
(1-4C) y R^{b} es hidrógeno o alquilo
(1-4C), y en el que cualquier alquilo
(1-4C) en R^{a} o R^{b} lleva opcionalmente uno
o más sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes,
seleccionados de halógeno e hidroxi y/u opcionalmente un
sustituyente seleccionado de ciano, nitro y alcoxi
(1-4C),
o R^{a} y R^{b} junto con el átomo de
nitrógeno al que están unidos forman un anillo de 4, 5 ó 6 miembros,
que opcionalmente lleva 1 ó 2 sustituyentes, que pueden ser iguales
o diferentes, en un átomo de carbono disponible del anillo,
seleccionado de halógeno, alquilo (1-4C) y
alquilendioxi (1-3C), y puede llevar opcionalmente
en cualquier nitrógeno disponible del anillo un sustituyente (con la
condición de que el anillo de esta forma no esté cuaternizado),
seleccionado de alquilo (1-4C) y alcanoilo
(2-4C),
y en la que cualquier grupo alquilo
(1-4C) o alcanoilo (2-4C) presente
como sustituyente en el anillo formado por R^{a} y R^{b} junto
con el átomo de nitrógeno al que están unidos, lleva opcionalmente
uno o más sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes,
seleccionados de halógeno e hidroxi y/u opcionalmente un
sustituyente seleccionado de alquilo (1-4C) y alcoxi
(1-4C).
\newpage
9. Un derivado de quinazolina de fórmula I según
la reivindicación 1, en la que cada uno de R^{1}, G^{1}, G^{2}
y X^{1} tiene cualquiera de los significados definidos en la
reivindicación 1; y
Q^{1}-X^{2} es un grupo de
fórmula A:
en la
que:
R^{4} se selecciona de
N,N-di-[alquil(1-4C)]carbamoilo y un
grupo de fórmula:
Q^{2}-X^{3}-
en la que X^{3} es CO y Q^{2}
se selecciona de pirrolidin-1-ilo,
morfolino y
piperidino,
y en la que Q^{2} lleva opcionalmente 1 ó 2
sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de
fluoro, cloro y metilo,
y en la que cualquier grupo alquilo
(1-4C) en R^{4} lleva opcionalmente 1 ó 2
sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de
fluoro, cloro e hidroxi, y/u opcionalmente un sustituyente
seleccionado de metoxi,
R^{5} se selecciona de hidrógeno, metilo,
etilo, isopropilo e isobutilo,
y en la que cualquier grupo alquilo
(1-4C) en R^{5} lleva opcionalmente 1 ó 2
sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de
fluoro, cloro e hidroxi, y/u opcionalmente un sustituyente
seleccionado de metoxi.
\vskip1.000000\baselineskip
10. Un derivado de quinazolina de fórmula I
según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la que
G^{1} es fluoro y G^{2} es cloro.
11. Un derivado de quinazolina de fórmula I
según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la que
R^{1}-X^{1} se selecciona de hidrógeno y alcoxi
(1-4C).
12. Un derivado de quinazolina de fórmula I
según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la que
R^{1}-X^{1} es metoxi.
13. Un derivado de quinazolina de la Fórmula I
según la reivindicación 1, en la que:
R^{1}-X^{1} es alcoxi
(1-4C);
Q^{1}-X^{2} es un grupo de
fórmula A:
en la
que:
R^{4} es N,N-dimetilcarbamoilo
o morfolinocarbonilo;
R^{5} es hidrógeno o metilo;
G^{1} es fluoro; y
G^{2} es cloro;
o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
14. Un derivado de quinazolina de la Fórmula I
según la reivindicación 1 en la que:
R^{1}-X^{1}- se selecciona
de hidrógeno, metoxi, etoxi y 2-metoxietoxi;
X^{2} es un enlace directo;
Q^{1} es un anillo heterociclilo monocíclico
de 5 ó 6 miembros, no aromático saturado, con 1 heteroátomo
nitrógeno y opcionalmente 1 heteroátomo seleccionado de oxígeno y
nitrógeno, cuyo anillo está unido al grupo
X^{2}-O- por un átomo de carbono en el anillo,
y en el que átomo de nitrógeno de cualquier
grupo NH en Q^{1} lleva opcionalmente un sustituyente seleccionado
de ciano, carbamoilo, alquilo (1-4C), alquenilo
(2-6C), alquinilo (2-6C),
alquilsulfonilo (1-4C),
N-alquil(1-4C)-carbamoilo,
N,N-di-[(1-4C)alquil]carbamoilo,
alcanoilo (2-4C), sulfamoilo,
N-alquil(1-4C)sulfamoilo,
N,N-di-[(1-4C)alquil]sulfamoilo,
cianoalquilo(1-4C),
alcoxi(1-4C)-alquilo(1-4C),
aminoalcanoilo(2-4C),
alquil(1-4C)amino-alcanoilo(2-4C),
N,N-di-[(1-4C)alquil]amino-alcanoilo(2-4C),
carbamoil-alquilo(1-3C),
N-alquil(1-4C)-carbamoil-alquilo(1-3C),
N,N-di-[(1-4C)alquil]carbamoil-alquilo(1-3C),
alcoxi(1-4C)-alquil(1-3C)S(O)_{q}
(en el que q es 0, 1 ó 2),
aminoalquil(1-3C)S(O)_{q}
(en el que q es 0, 1 ó 2),
N-(1-4C)alquilamino(1-3C)alquilS(O)_{q}
(en el que q es 0, 1 ó 2) y
N,N-di[(1-4)alquil]amino(1-3C)alquilS(O)_{q}
(en el que q es 0, 1 ó 2),
y Q^{1} lleva opcionalmente en cualquier átomo
de carbono disponible en el anillo 1 ó 2 sustituyentes seleccionados
de alquilo (1-4C), alquenilo (2-6C)
y alquinilo (2-6C),
y en la que cualquier alquilo
(1-4C), alquenilo (2-6C) o alquinilo
(2-6C) en Q^{1} lleva opcionalmente 1 ó 2
sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes seleccionados de
fluoro y cloro; y
G^{1} y G^{2} se selecciona cada uno
independientemente de fluoro, cloro y bromo;
o una de sus sales farmacéuticamente
aceptable.
\vskip1.000000\baselineskip
15. Un derivado de quinazolina de la Fórmula I
según la reivindicación 1, en la que:
R^{1}-X^{1}- se selecciona
de hidrógeno, alcoxi (1-4C) y
alcoxi(1-4C)-alcoxi(1-4C);
X^{2} es un enlace directo;
Q^{1} es un anillo heterociclilo monocíclico
de 5 ó 6 miembros, completamente saturado, con 1 heteroátomo
nitrógeno y opcionalmente 1 heteroátomo adicional seleccionado de
oxígeno, nitrógeno y azufre, cuyo anillo está unido al grupo
X^{2}-O- por un átomo de carbono en el anillo,
y en la que Q^{1} lleva un sustituyente en un
átomo de carbono del anillo, seleccionado de carbamoilo,
N-alquil(1-4C)-carbamoilo,
N,N-di-[alquil(1-4C)]carbamoilo,
carbamoil-alquilo(1-3C),
N-alquil(1-4C)-carbamoil-alquilo(1-3C),
N,N-di-[alquil(1-4C)]carbamoil-alquilo(1-3C),
alcanoilo(2-4C),
aminoalcanoilo(2-4C),
alquil(1-4C)amino-alcanoilo(2-4C),
N,N-di-[alquil(1-4C)]amino-alcanoilo(2-4C),
pirrolidin-1-il-alcanoilo(2-4C),
piperidino-alcanoilo(2-4C),
piperazin-1-il-(2-4C)alcanoilo
y morfolino-alcanoilo(2-4C),
o un grupo de fórmula:
Q^{2-}X^{3}-
en la que X^{3} es CO y Q^{2}
se selecciona de pirrolidin-1-ilo,
morfolino y
piperidino,
y en la que el átomo de nitrógeno de cualquier
grupo NH en Q^{1} lleva opcionalmente un sustituyente seleccionado
de alquilo (1-4C);
G^{1} es fluoro; y
G^{2} es cloro;
o una de sus sales farmacéuticamente
aceptable.
\vskip1.000000\baselineskip
16. Un derivado de quinazolina de la Fórmula I
según la reivindicación 1, seleccionado de:
4-(3-Cloro-2-fluoroanilino)-6-{[1-(metilsulfonil)piperidin-4-il]oxi}-7-metoxiquinazolina;
y
6-{[1-(carbamoilmetil)piperidin-4-il]oxi}-4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxiquinazolina;
o una sal de adición de ácido farmacéuticamente
aceptable de los mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
17. Un derivado de quinazolina de la Fórmula I
según la reivindicación 1, seleccionado de:
4-(3-Cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxi-6-[(1-metilpirrolidin-3-il)oxi]quinazolina;
4-(3-Cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxi-6-[(piperidin-4-il)oxi]quinazolina;
4-(3-Cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxi-6-[(1-metilpiperidin-4-il)oxi]quinazolina;
4-(3-Cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxi-6-{[1-(2-metoxietil)piperidin-4-il]oxi}quinazolina;
4-(3-Cloro-2-fluoroanilino)-6-{[1-(cianometil)piperidin-4-il]oxi}-7-metoxiquinazolina;
6-(1-Acetilpiperidin-4-iloxi)-4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxiquinazolina;
4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-6-[1-(N,N-dimetilaminoacetil)piperidin-4-iloxi]-7-metoxiquinazolina;
6-[1-(N,N-dimetilsulfamoil)piperidin-4-iloxi]-4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxiquinazolina;
4-(3-Cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxi-6-[1-(morfolinoacetil)piperidin-4-iloxi]quinazolina;
4-(3-Cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxi-6-[1-(pirrolidin-1-ilacetil)piperidin-4-iloxi]quinazolina;
4-(3-Cloro-2-fluoroanilino)-6-{1-[3-(dimetilamino)propilsulfonil]piperidin-4-iloxi}-7-metoxiquinazolina;
4-(3-Cloro-2-fluoroanilino)-6-[1-(metilsulfonil)piperidin-3-il]oxi}-7-metoxiquinazolina;
4-(3-Cloro-2-fluoroanilino)-6-[(3R)-1-(metilsulfonil)piperidin-3-iloxi]-7-metoxiquinazolina;
4-(3-Cloro-2-fluoroanilino)-6-[(3S)-1-(metilsulfonil)piperidin-3-iloxi]-7-metoxiquinazolina;
6-(1-Acetilpiperidin-3-iloxi)-4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxiquinazolina;
4-(3-Cloro-2-fluoroanilino)-6-[(2S,4S)-2-(N,N-dimetilcarbamoil)pirrolidin-4-iloxi]-7-metoxiquinazolina;
4-(3-Cloro-2-fluoroanilino)-6-[(2S,4S)-2-(N,N-dimetilcarbamoil)-1-metilpirrolidin-4-iloxi]-7-metoxiquinazolina;
4-(3-Cloro-2-fluoroanilino)-6-[1-(N,N-dimetilaminoacetil)piperidin-3-iloxi]-7-metoxiquinazolina;
4-(3-Cloro-2-fluoroanilino)-6-[(3R)-1-(N,N-dimetilaminoacetil)piperidin-3-iloxi]-7-metoxiquinazolina;
4-(3-Cloro-2-fluoroanilino)-6-[(3S)-1-(N,N-dimetilaminoacetil)piperidin-3-iloxi]-7-metoxiquinazolina;
4-(3-Cloro-2-fluoroanilino)-6-[1-(hidroxiacetil)piperidin-3-iloxi]-7-metoxiquinazolina;
6-[1-(Acetoxiacetil)piperidin-3-iloxi]-4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxiquinazolina;
4-(3-Cloro-2-fluoroanilino)-6-[(3R)-1-(metilsulfonil)pirrolidin-3-iloxi]-7-metoxiquinazolina;
4-(3-Cloro-2-fluoroanilino)-6-[(3S)-1-(metilsulfonil)pirrolidin-3-iloxi]-7-metoxiquinazolina;
4-(3-Cloro-2-fluoroanilino)-6-[(3R)-1-metilpirrolidin-3-iloxi]-7-metoxiquinazolina;
4-(3-Cloro-2-fluoroanilino)-6-[(3S)-1-metilpirrolidin-3-iloxi]-7-metoxiquinazolina;
6-[(3R)-1-Acetilpirrolidin-3-iloxi]-4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxiquinazolina;
4-(3-Cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxi-6-[(3S)-1-(N,N-dimetilsulfamoil)pirrolidin-3-iloxi]quinazolina;
4-(3-Cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxi-6-(piperidin-3-iloxi)quinazolina;
4-(3-Cloro-2-fluoroanilino)-6-[(2S,4R)-2-(N,N-dimetilcarbamoil)-1-metilpirrolidin-4-iloxi]-7-metoxiquinazolina;
4-(3-Cloro-2-fluoroanilino)-6-[(2R,4R)-2-(N,N-dimetilcarbamoil)-1-metilpirrolidin-2-iloxi]-7-metoxiquinazolina;
4-(3-Cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxi-6-[(2RS,4R)-1-metil-2-(morfolinocarbonil)-pirrolidin-4-iloxi]quinazolina;
4-(3-Cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxi-6-[(3S)-piperidin-3-iloxi]quinazolina;
6-[(3S)-1-Acetilpiperidin-3-iloxi]-4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxiquinazolina;
4-(3-Cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxi-6-[(3S)-1-(metilsulfonil)piperidin-3-iloxi]quinazolina;
4-(3-Cloro-2-fluoroanilino)-6-{(3S)-1-[(dimetilamino)acetil]piperidin-3-iloxi}-7-metoxiquinazolina;
4-(3-Cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxi-6-[1-(pirrolidin-1-ilacetil)piperidin-3-iloxi]quinazolina;
4-(3-Cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxi-6-[(3S)-1-(pirrolidin-1-ilacetil)piperidin-3-iloxi]quinazolina;
4-(3-Cloro-2-fluoroanilino)-6-[(3R)-1-(hidroxiacetil)pirrolidin-3-iloxi]-7-metoxiquinazolina;
4-(3-Cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxi-6-{1-[(2S)-1-metilpirrolidin-2-ilcarbonil]piperidin-3-iloxi}
quinazolina;
4-(3-Cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxi-6-[1-(N,N-dimetilcarbamoilmetil)piperidin-3-iloxi]quinazolina;
4-(3-Cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxi-6-[1-(3,3-difluoropirrolidin-1-ilacetil)piperidin-3-iloxi]quinazolina;
4-(3-Cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxi-6-{1-[(4-acetilpiperazin-1-il)acetil]piperidin-3-iloxi}quinazolina;
o una de sus sales farmacéuticamente
aceptable.
\vskip1.000000\baselineskip
18. Un procedimiento para preparar un derivado
de quinazolina de la fórmula I como se define en la reivindicación
1, que comprende:
procedimiento (a) la reacción de un compuesto de
fórmula II:
en la que R^{1}, X^{1}, G^{1}
y G^{2} tienen cualquiera de los significados definidos en la
reivindicación 1 excepto que cualquier grupo funcional está
protegido si es necesario, con un compuesto de fórmula
III:
Fórmula
IIIQ^{1}-X^{2}-Lg
en la que Q^{1} y X^{2} tiene
cualquiera de los significados definidos en la reivindicación 1,
excepto que cualquier grupo funcional está protegido si es necesario
y Lg es un grupo
desplazable,
y después, cualquier grupo protector presente,
se elimina por medios convencionales; o
procedimiento (b) modificar un sustituyente o
introducir un sustituyente en otro derivado de quinazolina de
fórmula I o una de sus sales farmacéuticamente aceptable, como se
define en la reivindicación 1, excepto que cualquier grupo funcional
está protegido si es necesario,
y después, cualquier grupo protector presente,
se elimina por medios convencionales; o
procedimiento (c) la reacción de un compuesto de
fórmula II como se define en el procedimiento (a) con un compuesto
de fórmula Q^{1}-X^{2}-OH en
condiciones de Mitsunobu, en la que Q^{1} y X^{2} tienen
cualquiera de los significados definidos en la reivindicación 1,
excepto que cualquier grupo funcional está protegido si es
necesario, y después cualquier grupo protector presente se elimina
por medios convencionales; o
procedimiento (d) para preparar un compuesto de
fórmula I en la que R^{1}-X^{1} es un grupo
hidroxi, la escisión de un derivado de quinazolina de fórmula I en
la que R^{1}-X^{1} es un grupo alcoxi
(1-6C); o
procedimiento (e) para preparar un compuesto de
fórmula I en la que X^{1} es O, la reacción de un compuesto de
fórmula I en la que R^{1}-X^{1} es OH y Q^{1},
X^{2}, G^{1} y G^{2} tienen cualquiera de los significados
definidos en la reivindicación 1 excepto que cualquier grupo
funcional está protegido si es necesario, con un compuesto de
fórmula R'-Lg, en la que R^{1} tiene cualquiera de
los significados definidos en la reivindicación 1 excepto que
cualquier grupo funcional está protegido si es necesario y Lg es un
grupo desplazable, y después cualquier grupo protector presente se
elimina por medios convencionales; o
procedimiento (f) para preparar un compuesto de
fórmula I en la que Q^{1} o R^{1} contienen un grupo alcoxi
(1-6C) o alcoxi (1-6C) sustituido o
un grupo alquil(1-6C)amino o
alquil(1-6C)amino sustituido, la
alquilación de un derivado de quinazolina de fórmula I en la que
Q^{1} o R^{1} contiene un grupo hidroxi o un grupo amino
primario o secundario según sea adecuado; o
procedimiento (g) para preparar un compuesto de
fórmula I en la que R^{1} está sustituido con un grupo T, en el
que T se selecciona de
alquil(1-6C)amino,
di-[alquil(1-6C)]amino,
alcanoil(2-6C)amino, alquiltio
(1-6C), alquilsulfinilo (1-6C) y
alquilsulfonilo (1-6C), la reacción de un compuesto
de fórmula V:
en la que Q^{1}, X^{1},
X^{2}, R^{1}, G^{1} y G^{2} tienen los significados
definidos en la reivindicación 1, excepto que cualquier grupo
funcional está protegido si es necesario y Lg es un grupo
desplazable, con un compuesto de fórmula TH, T es como se ha
definido antes, excepto que cualquier grupo funcional está protegido
si es necesario, y después cualquier grupo protector presente se
elimina por medios convencionales;
o
procedimiento (h) Haciendo reaccionar un
compuesto de fórmula VI:
en la que R^{1}, X^{1},
X^{2}, Q^{1} tienen cualquiera de los significados definidos en
la reivindicación 1 excepto que cualquier grupo funcional está
protegido si es necesario, y Lg es un grupo
desplazable,
con una anilina de fórmula VII:
en la que G^{1} y G^{2} tienen
cualquiera de los significados definidos en la reivindicación 1,
excepto que cualquier grupo funcional está protegido, si es
necesario, y después cualquier grupo protector presente se elimina
por medios convencionales;
o
procedimiento (i) para preparar un compuesto de
fórmula I en la que Q^{1} lleva un grupo carbamoilo sustituido o
un grupo Q^{2}-X^{3}-, en el que Q^{2} es un
grupo heterociclilo que contiene nitrógeno unido a X^{3} por un
nitrógeno del anillo y X^{3} es CO; el acoplamiento de un
compuesto de fórmula I, como se define en la reivindicación 1,
excepto que cualquier grupo funcional está protegido si es
necesario, y en la que Q^{1} lleva un grupo carboxi, con una amina
primaria o secundaria o un grupo de fórmula Q^{2}H, en la que
Q^{2}H es un grupo heterocíclico que contiene un grupo NH; y
después, cualquier grupo protector presente, se elimina por medios
convencionales;
y cuando se requiere una sal farmacéuticamente
aceptable de un derivado de quinazolina de la Fórmula I, puede
obtenerse utilizando un procedimiento convencional.
\vskip1.000000\baselineskip
19. Una composición farmacéutica que comprende
un derivado de quinazolina de la Fórmula I, o una de sus sales
farmacéuticamente aceptable, como se define en la reivindicación 1,
en asociación con un diluyente o vehículo farmacéuticamente
aceptable.
20. Un derivado de quinazolina de fórmula I como
se define en la reivindicación 1, o una de sus sales
farmacéuticamente aceptable, para usar como un medicamento.
21. Un derivado de quinazolina de fórmula I como
se define en la reivindicación 1, o una de sus sales
farmacéuticamente aceptable para usar en el tratamiento de un
cáncer.
22. El uso de un derivado de quinazolina de la
Fórmula I, o una de sus sales farmacéuticamente aceptable, como se
define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18, en la
fabricación de un medicamento para usar en la producción de un
efecto antiproliferativo en un animal de sangre caliente.
23. El uso de un derivado de quinazolina de
fórmula I, o una de sus sales farmacéuticamente aceptable, como se
define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17, en la
fabricación de un medicamento para usar en el tratamiento de un
cáncer.
24. Un compuesto de fórmula B o una de sus
sales:
en la que Y es hidrógeno o un grupo
protector hidroxi;
y
R^{1}, X^{1}, G^{1} y G^{2} son como se
definen en la reivindicación 1.
\vskip1.000000\baselineskip
25. Un compuesto según la reivindicación 24, en
el que R^{1}-X^{1} es hidrógeno o alcoxi
(1-4C), y G^{1} y G^{2} se seleccionan de fluoro
y cloro.
26. Un compuesto según la reivindicación 24, que
es la
4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-6-hidroxi-7-metoxiquinazolina
o una de sus sales.
Applications Claiming Priority (6)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB0207323 | 2002-03-28 | ||
| GB0207323A GB0207323D0 (en) | 2002-03-28 | 2002-03-28 | Compounds |
| GB0230086 | 2002-12-24 | ||
| GB0230086A GB0230086D0 (en) | 2002-12-24 | 2002-12-24 | Compounds |
| GB0301916 | 2003-01-28 | ||
| GB0301916A GB0301916D0 (en) | 2003-01-28 | 2003-01-28 | Compounds |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2346135T3 true ES2346135T3 (es) | 2010-10-11 |
Family
ID=28678580
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES03710015T Expired - Lifetime ES2346135T3 (es) | 2002-03-28 | 2003-03-26 | Derivados de 4-anilino quinazolina como agentes antiproliferativos. |
Country Status (29)
| Country | Link |
|---|---|
| US (4) | US20050215574A1 (es) |
| EP (1) | EP1487806B1 (es) |
| JP (2) | JP3891493B2 (es) |
| KR (1) | KR101006947B1 (es) |
| CN (1) | CN100439344C (es) |
| AR (1) | AR039203A1 (es) |
| AT (1) | ATE473215T1 (es) |
| AU (1) | AU2003214443B8 (es) |
| BR (1) | BR0308670A (es) |
| CA (1) | CA2479642C (es) |
| CY (1) | CY1111039T1 (es) |
| DE (1) | DE60333262D1 (es) |
| DK (1) | DK1487806T3 (es) |
| ES (1) | ES2346135T3 (es) |
| HK (2) | HK1070888A1 (es) |
| IL (2) | IL164135A0 (es) |
| IS (1) | IS2855B (es) |
| MX (1) | MXPA04009486A (es) |
| MY (1) | MY158054A (es) |
| NO (1) | NO329542B1 (es) |
| NZ (1) | NZ535014A (es) |
| PL (1) | PL214880B1 (es) |
| PT (1) | PT1487806E (es) |
| SA (1) | SA03240080B1 (es) |
| SI (1) | SI1487806T1 (es) |
| TW (2) | TWI324597B (es) |
| UA (1) | UA78302C2 (es) |
| UY (1) | UY27742A1 (es) |
| WO (1) | WO2003082831A1 (es) |
Families Citing this family (69)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| PT1731511E (pt) * | 1999-06-21 | 2015-11-13 | Boehringer Ingelheim Pharma | Heterociclos bicíclicos, medicamentos contendo estes compostos, a sua utilização e processos para a sua preparação |
| US7019012B2 (en) * | 2000-12-20 | 2006-03-28 | Boehringer Ingelheim International Pharma Gmbh & Co. Kg | Quinazoline derivatives and pharmaceutical compositions containing them |
| GB0126433D0 (en) * | 2001-11-03 | 2002-01-02 | Astrazeneca Ab | Compounds |
| DE60231230D1 (de) * | 2001-11-03 | 2009-04-02 | Astrazeneca Ab | Quinazolin derivate als antitumor-mittel |
| KR101019131B1 (ko) * | 2001-11-19 | 2011-03-07 | 인터레우킨 제네틱스, 인코포레이티드 | 염증성 질환 및 감염성 질환에 대한 감수성 및 전사에영향을 미치는 인터루킨-1 좌의 기능적 다형성 |
| TWI324597B (en) * | 2002-03-28 | 2010-05-11 | Astrazeneca Ab | Quinazoline derivatives |
| US6924285B2 (en) | 2002-03-30 | 2005-08-02 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. | Bicyclic heterocyclic compounds, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and process for preparing them |
| DE10214412A1 (de) * | 2002-03-30 | 2003-10-09 | Boehringer Ingelheim Pharma | Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| BR0308902A (pt) * | 2002-03-30 | 2005-01-04 | Boehringer Ingelheim Pharma | 4-(n-fenilamino)-quinazolinas/quinolinas como inibidoras da tirosina cinase |
| DE10221018A1 (de) * | 2002-05-11 | 2003-11-27 | Boehringer Ingelheim Pharma | Verwendung von Hemmern der EGFR-vermittelten Signaltransduktion zur Behandlung von gutartiger Prostatahyperplasie (BPH)/Prostatahypertrophie |
| EP2280003B1 (en) | 2002-07-15 | 2014-04-02 | Symphony Evolution, Inc. | Process for preparing receptor-type kinase modulators |
| GB0309009D0 (en) * | 2003-04-22 | 2003-05-28 | Astrazeneca Ab | Quinazoline derivatives |
| GB0309850D0 (en) * | 2003-04-30 | 2003-06-04 | Astrazeneca Ab | Quinazoline derivatives |
| UY28441A1 (es) * | 2003-07-29 | 2005-02-28 | Astrazeneca Ab | Derivados de quinazolina |
| GB0317665D0 (en) * | 2003-07-29 | 2003-09-03 | Astrazeneca Ab | Qinazoline derivatives |
| CA2541100A1 (en) * | 2003-09-16 | 2005-03-24 | Astrazenca Ab | Quinazoline derivatives |
| GB0321648D0 (en) * | 2003-09-16 | 2003-10-15 | Astrazeneca Ab | Quinazoline derivatives |
| BRPI0414489A8 (pt) * | 2003-09-16 | 2019-01-15 | Astrazeneca Ab | derivado de quinazolina, composição farmacêutica, uso de um derivado de quinazolina, e, processo para a preparação de um derivado de quinazolina |
| DE602004022180D1 (de) * | 2003-09-16 | 2009-09-03 | Astrazeneca Ab | Chinazolinderivate |
| MXPA06002963A (es) * | 2003-09-16 | 2006-06-14 | Astrazeneca Ab | Derivados de quinazolina como inhibidores de cinasa de tirosina. |
| ES2281007T3 (es) * | 2003-09-19 | 2007-09-16 | Astrazeneca Ab | Derivados de quinazolina. |
| EP1667992B1 (en) * | 2003-09-19 | 2007-01-24 | Astrazeneca AB | Quinazoline derivatives |
| BRPI0414735A (pt) * | 2003-09-25 | 2006-11-21 | Astrazeneca Ab | derivado de quinazolina, composto, composição farmacêutica, uso de derivado de quinazolina, método para produzir um efeito anti-proliferativo em um animal de sangue quente, e, processo para a preparação de um derivado de quinazolina |
| GB0322409D0 (en) * | 2003-09-25 | 2003-10-29 | Astrazeneca Ab | Quinazoline derivatives |
| MXPA06005024A (es) * | 2003-11-06 | 2006-07-06 | Pfizer Prod Inc | Combinaciones de inhibidor de erbb2 selectivo/anticuerpos anti-erbb en el tratamiento del cancer. |
| GB0326459D0 (en) * | 2003-11-13 | 2003-12-17 | Astrazeneca Ab | Quinazoline derivatives |
| EP1713781B1 (en) * | 2004-02-03 | 2008-11-05 | AstraZeneca AB | Quinazoline derivatives |
| NZ550796A (en) | 2004-05-06 | 2010-07-30 | Warner Lambert Co | 4-phenylamino-quinazolin-6-yl-amides |
| US20070232607A1 (en) * | 2004-06-04 | 2007-10-04 | Bradbury Robert H | Quinazoline Derivatives as Erbb Receptor Tyrosine kinases |
| US7947676B2 (en) * | 2004-12-14 | 2011-05-24 | Astrazeneca Ab | Pyrazolo[3,4-d]pyrimidine compounds as antitumor agents |
| WO2006090163A1 (en) * | 2005-02-26 | 2006-08-31 | Astrazeneca Ab | Quinazoline derivatives as tyrosine kinase inhibitors |
| GB0504474D0 (en) * | 2005-03-04 | 2005-04-13 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
| GB0508715D0 (en) * | 2005-04-29 | 2005-06-08 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
| GB0508717D0 (en) * | 2005-04-29 | 2005-06-08 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
| GB0509227D0 (en) * | 2005-05-05 | 2005-06-15 | Chroma Therapeutics Ltd | Intracellular enzyme inhibitors |
| US20100234371A1 (en) * | 2005-08-22 | 2010-09-16 | Frank Himmelsbach | Bicyclic heterocycles, pharmaceutical compositions containing these compounds, the use thereof and processes for the preparation thereof |
| WO2007034144A1 (en) * | 2005-09-20 | 2007-03-29 | Astrazeneca Ab | 4- (ih-indazol-s-yl-amino)-quinazoline compounds as erbb receptor tyrosine kinase inhibitors for the treatment of cancer |
| WO2007034143A1 (en) * | 2005-09-20 | 2007-03-29 | Astrazeneca Ab | Quinazoline derivatives as anticancer agents |
| JP5688877B2 (ja) | 2005-11-11 | 2015-03-25 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | 癌疾患の治療用キナゾリン誘導体 |
| JP2009517450A (ja) * | 2005-12-02 | 2009-04-30 | アストラゼネカ アクチボラグ | チロシンキナーゼ阻害薬としての４−アニリノ置換キナゾリン誘導体 |
| CN101321739A (zh) * | 2005-12-02 | 2008-12-10 | 阿斯利康(瑞典)有限公司 | 用作erbB酪氨酸激酶抑制剂的喹唑啉衍生物 |
| JP5474354B2 (ja) * | 2005-12-30 | 2014-04-16 | アステックス、セラピューティックス、リミテッド | 医薬化合物 |
| SI2068880T1 (sl) * | 2006-09-18 | 2012-08-31 | Boehringer Ingelheim Int | Postopek za zdravljenje raka, ki vsebuje mutacije EGFR |
| EP1921070A1 (de) * | 2006-11-10 | 2008-05-14 | Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG | Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstelllung |
| CA2677336A1 (en) * | 2007-02-06 | 2008-08-14 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Bicyclic heterocycles, pharmaceutical compositions containing these compounds, the use thereof and processes for the preparation thereof |
| TWI377944B (en) * | 2007-06-05 | 2012-12-01 | Hanmi Holdings Co Ltd | Novel amide derivative for inhibiting the growth of cancer cells |
| NZ586582A (en) * | 2008-02-07 | 2012-07-27 | Boehringer Ingelheim Int | Spirocyclic heterocycles, medicaments containing said compounds, use thereof and method for their production |
| WO2009138779A1 (en) * | 2008-05-13 | 2009-11-19 | Astrazeneca Ab | Combination comprising 4- (3-chloro-2-fluoroanilino) -7-meth0xy-6- { [1- (n-methylcarbamoylmethyl) piperidin- 4-yl] oxyjquinazoline |
| ES2444128T3 (es) | 2008-05-13 | 2014-02-24 | Astrazeneca Ab | Nueva SAL-554 |
| CN101584696A (zh) | 2008-05-21 | 2009-11-25 | 上海艾力斯医药科技有限公司 | 包含喹唑啉衍生物的组合物及制备方法、用途 |
| JP5611207B2 (ja) * | 2008-08-08 | 2014-10-22 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | 二環式複素環の立体選択的調製方法 |
| JP5539351B2 (ja) * | 2008-08-08 | 2014-07-02 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | シクロヘキシルオキシ置換ヘテロ環、これらの化合物を含有する医薬、およびそれらを生成するための方法 |
| WO2010083414A1 (en) | 2009-01-16 | 2010-07-22 | Exelixis, Inc. | Malate salt of n- (4- { [ 6, 7-bis (methyloxy) quin0lin-4-yl] oxy}phenyl-n' - (4 -fluorophenyl) cyclopropane-1-dicarboxamide, and crystalline forms therof for the treatment of cancer |
| CN102459174A (zh) | 2009-04-23 | 2012-05-16 | 阿斯利康(瑞典)有限公司 | 4-(3-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-[1-(n-甲基氨基甲酰基甲基)哌啶-4-基]喹唑啉的制备方法 |
| LT2451445T (lt) | 2009-07-06 | 2019-06-25 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Bibw2992, jo druskų ir kietų farmacinių kompozicijų, apimančių šį aktyvųjį ingredientą, džiovinimo būdas |
| EP2289881A1 (de) | 2009-08-06 | 2011-03-02 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Verfahren zur stereoselektiven Synthese bicyclischer Heterocyclen |
| UA108618C2 (uk) | 2009-08-07 | 2015-05-25 | Застосування c-met-модуляторів в комбінації з темозоломідом та/або променевою терапією для лікування раку | |
| AU2012213556A1 (en) | 2011-02-01 | 2013-08-22 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | 9-[4-(3-chlor-2-fluor-phenylamino)-7-methoxy-quinazolin-6-yloxy]-1,4-diaza-spiro[5.5]undecan-5-one dimaleate, use thereof as a drug, and production thereof |
| EP2680850B1 (en) | 2011-03-04 | 2018-05-23 | Newgen Therapeutics, Inc. | Alkyne substituted quinazoline compound and methods of use |
| CN102918029B (zh) | 2011-05-17 | 2015-06-17 | 江苏康缘药业股份有限公司 | 4-苯胺-6-丁烯酰胺-7-烷醚喹唑啉衍生物及其制备方法和用途 |
| KR101272613B1 (ko) * | 2011-10-05 | 2013-06-10 | 한미사이언스 주식회사 | 1-(4-(4-(3,4-디클로로-2-플루오로페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일옥시)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온 염산염의 제조 방법 및 이에 사용되는 중간체 |
| WO2013143057A1 (zh) | 2012-03-26 | 2013-10-03 | 中国科学院福建物质结构研究所 | 喹唑啉衍生物及用途 |
| CN102659692B (zh) | 2012-05-04 | 2014-04-09 | 郑州泰基鸿诺药物科技有限公司 | 双联厄洛替尼及其制备方法 |
| EP2875020B1 (en) | 2012-07-19 | 2017-09-06 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Process for the preparation of a fumaric acid salt of 9-[4-(3-chloro-2-fluoro-phenylamino)-7-methoxy- chinazolin-6-yloxy]-1,4-diaza-spiro[5.5]undecan-5-one |
| KR20140096571A (ko) * | 2013-01-28 | 2014-08-06 | 한미약품 주식회사 | 1-(4-(4-(3,4-디클로로-2-플루오로페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일옥시)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온의 제조방법 |
| RU2656597C2 (ru) | 2013-03-06 | 2018-06-06 | Астразенека Аб | Хиназолиновые ингибиторы активирующих мутированных форм рецептора эпидермального фактора роста |
| US9242965B2 (en) | 2013-12-31 | 2016-01-26 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Process for the manufacture of (E)-4-N,N-dialkylamino crotonic acid in HX salt form and use thereof for synthesis of EGFR tyrosine kinase inhibitors |
| CN104530063B (zh) * | 2015-01-13 | 2017-01-18 | 北京赛特明强医药科技有限公司 | 喹唑啉并杂环类化合物及其制备方法和作为用于治疗癌症的表皮生长因子受体抑制剂的应用 |
| AR113451A1 (es) * | 2017-10-18 | 2020-05-06 | Spectrum Pharmaceuticals Inc | Inhibidores de tirosina quinasas de la familia de los egfr mutantes |
Family Cites Families (88)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2616582A (en) * | 1950-11-28 | 1952-11-04 | Whitney Kappes Co | Bung |
| IT1019480B (it) * | 1973-10-27 | 1977-11-10 | Deutsche Automobilgesellsch | Perfezionamento negli elettrodi di zinco picaricabili |
| US3985749A (en) * | 1975-12-22 | 1976-10-12 | Eastman Kodak Company | Process for preparation of 4-aminoquinazoline |
| JPS5538325A (en) * | 1978-09-11 | 1980-03-17 | Sankyo Co Ltd | 4-anilinoquinazoline derivative and its preparation |
| US4335127A (en) * | 1979-01-08 | 1982-06-15 | Janssen Pharmaceutica, N.V. | Piperidinylalkyl quinazoline compounds, composition and method of use |
| US4456359A (en) | 1981-11-04 | 1984-06-26 | Ciba-Geigy Ag | Flat photographic sheet processing cassette |
| GB2160201B (en) | 1984-06-14 | 1988-05-11 | Wyeth John & Brother Ltd | Quinazoline and cinnoline derivatives |
| KR910006138B1 (ko) | 1986-09-30 | 1991-08-16 | 에자이 가부시끼가이샤 | 환상아민 유도체 |
| IL89029A (en) | 1988-01-29 | 1993-01-31 | Lilly Co Eli | Fungicidal quinoline and cinnoline derivatives, compositions containing them, and fungicidal methods of using them |
| US4921863A (en) * | 1988-02-17 | 1990-05-01 | Eisai Co., Ltd. | Cyclic amine derivatives |
| CA1340821C (en) * | 1988-10-06 | 1999-11-16 | Nobuyuki Fukazawa | Heterocyclic compounds and anticancer-drug reinforcing agents containing them as effective components |
| US5252586A (en) * | 1990-09-28 | 1993-10-12 | The Du Pont Merck Pharmaceutical Company | Ether derivatives of alkyl piperidines and pyrrolidines as antipsychotic agents |
| US5721237A (en) * | 1991-05-10 | 1998-02-24 | Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. | Protein tyrosine kinase aryl and heteroaryl quinazoline compounds having selective inhibition of HER-2 autophosphorylation properties |
| NZ243082A (en) | 1991-06-28 | 1995-02-24 | Ici Plc | 4-anilino-quinazoline derivatives; pharmaceutical compositions, preparatory processes, and use thereof |
| PT100905A (pt) | 1991-09-30 | 1994-02-28 | Eisai Co Ltd | Compostos heterociclicos azotados biciclicos contendo aneis de benzeno, ciclo-hexano ou piridina e de pirimidina, piridina ou imidazol substituidos e composicoes farmaceuticas que os contem |
| AU661533B2 (en) | 1992-01-20 | 1995-07-27 | Astrazeneca Ab | Quinazoline derivatives |
| US5770609A (en) * | 1993-01-28 | 1998-06-23 | Neorx Corporation | Prevention and treatment of cardiovascular pathologies |
| GB9323290D0 (en) | 1992-12-10 | 1994-01-05 | Zeneca Ltd | Quinazoline derivatives |
| GB9314884D0 (en) | 1993-07-19 | 1993-09-01 | Zeneca Ltd | Tricyclic derivatives |
| TW321649B (es) * | 1994-11-12 | 1997-12-01 | Zeneca Ltd | |
| GB2295387A (en) | 1994-11-23 | 1996-05-29 | Glaxo Inc | Quinazoline antagonists of alpha 1c adrenergic receptors |
| AU5343096A (en) * | 1995-04-27 | 1996-11-18 | Zeneca Limited | Quinazoline derivatives |
| GB9508538D0 (en) * | 1995-04-27 | 1995-06-14 | Zeneca Ltd | Quinazoline derivatives |
| US5747498A (en) * | 1996-05-28 | 1998-05-05 | Pfizer Inc. | Alkynyl and azido-substituted 4-anilinoquinazolines |
| US6046206A (en) * | 1995-06-07 | 2000-04-04 | Cell Pathways, Inc. | Method of treating a patient having a precancerous lesions with amide quinazoline derivatives |
| GB9624482D0 (en) * | 1995-12-18 | 1997-01-15 | Zeneca Phaema S A | Chemical compounds |
| AU1721697A (en) * | 1996-01-31 | 1997-08-22 | Gist-Brocades B.V. | Use of compositions comprising stabilized biologically effective compounds |
| US6262054B1 (en) * | 1996-02-01 | 2001-07-17 | Sloan-Kettering Institute Of Cancer Research | Combination therapy method for treating breast cancer using edatrexate |
| GB9603095D0 (en) * | 1996-02-14 | 1996-04-10 | Zeneca Ltd | Quinazoline derivatives |
| GB9607729D0 (en) * | 1996-04-13 | 1996-06-19 | Zeneca Ltd | Quinazoline derivatives |
| US6004967A (en) * | 1996-09-13 | 1999-12-21 | Sugen, Inc. | Psoriasis treatment with quinazoline compounds |
| GB9718972D0 (en) * | 1996-09-25 | 1997-11-12 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
| EP0837063A1 (en) | 1996-10-17 | 1998-04-22 | Pfizer Inc. | 4-Aminoquinazoline derivatives |
| US6225318B1 (en) * | 1996-10-17 | 2001-05-01 | Pfizer Inc | 4-aminoquinazolone derivatives |
| GB9626589D0 (en) * | 1996-12-20 | 1997-02-05 | Prolifix Ltd | Peptides |
| US5929080A (en) * | 1997-05-06 | 1999-07-27 | American Cyanamid Company | Method of treating polycystic kidney disease |
| JP4245682B2 (ja) | 1997-12-25 | 2009-03-25 | 協和発酵キリン株式会社 | キノリン誘導体、イソキノリン誘導体、およびシンノリン誘導体、並びに抗炎症剤および抗アレルギー剤 |
| US6384223B1 (en) * | 1998-07-30 | 2002-05-07 | American Home Products Corporation | Substituted quinazoline derivatives |
| US6297258B1 (en) * | 1998-09-29 | 2001-10-02 | American Cyanamid Company | Substituted 3-cyanoquinolines |
| BR0008524A (pt) * | 1999-02-27 | 2001-12-18 | Boehringer Ingelheim Pharma | Heterociclos bicìclicos, composiçõesfarmacêuticas que contêm esses compostos, seuuso e processos para a sua prerapação |
| US6080747A (en) * | 1999-03-05 | 2000-06-27 | Hughes Institute | JAK-3 inhibitors for treating allergic disorders |
| DE19911509A1 (de) * | 1999-03-15 | 2000-09-21 | Boehringer Ingelheim Pharma | Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| US6258820B1 (en) * | 1999-03-19 | 2001-07-10 | Parker Hughes Institute | Synthesis and anti-tumor activity of 6,7-dialkoxy-4-phenylamino-quinazolines |
| WO2000068203A1 (fr) * | 1999-05-07 | 2000-11-16 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Composes cycliques et leurs utilisations |
| US6126917A (en) * | 1999-06-01 | 2000-10-03 | Hadasit Medical Research Services And Development Ltd. | Epidermal growth factor receptor binding compounds for positron emission tomography |
| PT1731511E (pt) * | 1999-06-21 | 2015-11-13 | Boehringer Ingelheim Pharma | Heterociclos bicíclicos, medicamentos contendo estes compostos, a sua utilização e processos para a sua preparação |
| NL1014401C2 (nl) * | 2000-02-17 | 2001-09-04 | Stichting Tech Wetenschapp | Ceriumhoudend anorganisch scintillatormateriaal. |
| US20030152572A1 (en) * | 2000-04-06 | 2003-08-14 | Yoshimi Homma | Diagnostic and therapeutic agents for rheumatoid arthritis |
| KR20020097484A (ko) | 2000-05-19 | 2002-12-31 | 다케다 야쿠힌 고교 가부시키가이샤 | β-씨크리타아제 억제제 |
| PL202812B1 (pl) * | 2000-08-21 | 2009-07-31 | Astrazeneca Ab | Pochodna chinazoliny, jej kompozycja famaceutyczna oraz jej zastosowanie |
| US20020082270A1 (en) * | 2000-08-26 | 2002-06-27 | Frank Himmelsbach | Aminoquinazolines which inhibit signal transduction mediated by tyrosine kinases |
| US6617329B2 (en) * | 2000-08-26 | 2003-09-09 | Boehringer Ingelheim Pharma Kg | Aminoquinazolines and their use as medicaments |
| DE10042062A1 (de) | 2000-08-26 | 2002-03-07 | Boehringer Ingelheim Pharma | Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Hertellung |
| DE10042061A1 (de) | 2000-08-26 | 2002-03-07 | Boehringer Ingelheim Pharma | Bicyclische Heterocyclen,diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| DE10042058A1 (de) * | 2000-08-26 | 2002-03-07 | Boehringer Ingelheim Pharma | Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| US6653305B2 (en) * | 2000-08-26 | 2003-11-25 | Boehringer Ingelheim Pharma Kg | Bicyclic heterocycles, pharmaceutical compositions containing them, their use, and processes for preparing them |
| US6656946B2 (en) * | 2000-08-26 | 2003-12-02 | Boehringer Ingelheim Pharma Kg | Aminoquinazolines which inhibit signal transduction mediated by tyrosine kinases |
| DE10042059A1 (de) | 2000-08-26 | 2002-03-07 | Boehringer Ingelheim Pharma | Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| US6740651B2 (en) * | 2000-08-26 | 2004-05-25 | Boehringer Ingelheim Pharma Kg | Aminoquinazolines which inhibit signal transduction mediated by tyrosine kinases |
| DE10042060A1 (de) | 2000-08-26 | 2002-03-07 | Boehringer Ingelheim Pharma | Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| US20030158196A1 (en) * | 2002-02-16 | 2003-08-21 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh Co. Kg | Pharmaceutical compositions based on anticholinergics and EGFR kinase inhibitors |
| US20040053972A1 (en) * | 2000-12-11 | 2004-03-18 | Eiji Nara | Medicinal compositions having improved absorbability |
| US7019012B2 (en) * | 2000-12-20 | 2006-03-28 | Boehringer Ingelheim International Pharma Gmbh & Co. Kg | Quinazoline derivatives and pharmaceutical compositions containing them |
| NZ516873A (en) | 2001-02-12 | 2003-11-28 | Warner Lambert Co | Compositions containing retinoids and erb inhibitors and their use in inhibiting retinoid skin damage |
| WO2002066445A1 (fr) | 2001-02-21 | 2002-08-29 | Mitsubishi Pharma Corporation | Derives de la quinazoline |
| US6562319B2 (en) * | 2001-03-12 | 2003-05-13 | Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem | Radiolabeled irreversible inhibitors of epidermal growth factor receptor tyrosine kinase and their use in radioimaging and radiotherapy |
| US20040176361A1 (en) * | 2001-05-23 | 2004-09-09 | Masakazu Fujio | Fused heterocyclic compound and medicinal use thereof |
| GB0126879D0 (en) * | 2001-11-08 | 2002-01-02 | Astrazeneca Ab | Combination therapy |
| JP2003246780A (ja) | 2001-12-17 | 2003-09-02 | Eisai Co Ltd | 含窒素芳香環化合物の製造方法 |
| DE10204462A1 (de) * | 2002-02-05 | 2003-08-07 | Boehringer Ingelheim Pharma | Verwendung von Tyrosinkinase-Inhibitoren zur Behandlung inflammatorischer Prozesse |
| WO2003066602A1 (fr) * | 2002-02-06 | 2003-08-14 | Ube Industries, Ltd. | Procede relatif a l'elaboration d'un compose 4-aminoquinazoline |
| TWI324597B (en) * | 2002-03-28 | 2010-05-11 | Astrazeneca Ab | Quinazoline derivatives |
| US6924285B2 (en) * | 2002-03-30 | 2005-08-02 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. | Bicyclic heterocyclic compounds, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and process for preparing them |
| US20040044014A1 (en) * | 2002-04-19 | 2004-03-04 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Bicyclic heterocycles, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and processes for the preparation thereof |
| JPWO2003101491A1 (ja) * | 2002-06-03 | 2005-09-29 | 三菱ウェルファーマ株式会社 | Ｈｅｒ２又は／及びＥＧＦＲ発現又は活性化対象に用いる予防又は／及び治療剤 |
| CN1192564C (zh) * | 2002-06-06 | 2005-03-09 | 华为技术有限公司 | 开放最短路径优先协议第五类链路状态通告分组刷新的方法 |
| AT6168U1 (de) * | 2002-07-15 | 2003-05-26 | Blum Gmbh Julius | Scharnier |
| US7560558B2 (en) * | 2002-08-23 | 2009-07-14 | Kirin Beer Kabushiki Kaisha | Compound having TGFβ inhibitory activity and medicinal composition containing the same |
| US20060167026A1 (en) | 2003-01-06 | 2006-07-27 | Hiroyuki Nawa | Antipsychotic molecular-targeting epithelial growth factor receptor |
| DE10300097A1 (de) * | 2003-01-07 | 2004-07-22 | Bayer Ag | Kupfer-Komplexe und ihre Verwendung |
| DE10300098A1 (de) * | 2003-01-07 | 2004-07-15 | Bayer Ag | Kupfer-Carben-Komplexe und ihre Verwendung |
| GB0317665D0 (en) * | 2003-07-29 | 2003-09-03 | Astrazeneca Ab | Qinazoline derivatives |
| UY28441A1 (es) * | 2003-07-29 | 2005-02-28 | Astrazeneca Ab | Derivados de quinazolina |
| ES2281007T3 (es) * | 2003-09-19 | 2007-09-16 | Astrazeneca Ab | Derivados de quinazolina. |
| EP1667992B1 (en) * | 2003-09-19 | 2007-01-24 | Astrazeneca AB | Quinazoline derivatives |
| BRPI0414735A (pt) * | 2003-09-25 | 2006-11-21 | Astrazeneca Ab | derivado de quinazolina, composto, composição farmacêutica, uso de derivado de quinazolina, método para produzir um efeito anti-proliferativo em um animal de sangue quente, e, processo para a preparação de um derivado de quinazolina |
| SE0500173L (sv) * | 2005-01-24 | 2005-11-29 | Jan Hansen | Anordning vid minigolfspel |
| KR20080028813A (ko) * | 2006-09-27 | 2008-04-01 | 삼성전자주식회사 | 통신 시스템에서 파일럿 채널 탐색 제어 장치 및 방법 |
-
2003
- 2003-03-19 TW TW092106024A patent/TWI324597B/zh not_active IP Right Cessation
- 2003-03-19 TW TW096130334A patent/TW200813014A/zh unknown
- 2003-03-26 AT AT03710015T patent/ATE473215T1/de active
- 2003-03-26 EP EP03710015A patent/EP1487806B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-03-26 CN CNB038117398A patent/CN100439344C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2003-03-26 JP JP2003580299A patent/JP3891493B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2003-03-26 IL IL16413503A patent/IL164135A0/xx unknown
- 2003-03-26 AU AU2003214443A patent/AU2003214443B8/en not_active Ceased
- 2003-03-26 DE DE60333262T patent/DE60333262D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2003-03-26 PT PT03710015T patent/PT1487806E/pt unknown
- 2003-03-26 KR KR1020047015473A patent/KR101006947B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2003-03-26 SI SI200331852T patent/SI1487806T1/sl unknown
- 2003-03-26 UA UA20041008762A patent/UA78302C2/uk unknown
- 2003-03-26 MY MYPI20031118A patent/MY158054A/en unknown
- 2003-03-26 US US10/508,675 patent/US20050215574A1/en not_active Abandoned
- 2003-03-26 DK DK03710015.3T patent/DK1487806T3/da active
- 2003-03-26 WO PCT/GB2003/001306 patent/WO2003082831A1/en active Application Filing
- 2003-03-26 ES ES03710015T patent/ES2346135T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2003-03-26 BR BR0308670-4A patent/BR0308670A/pt not_active IP Right Cessation
- 2003-03-26 CA CA2479642A patent/CA2479642C/en not_active Expired - Fee Related
- 2003-03-26 MX MXPA04009486A patent/MXPA04009486A/es active IP Right Grant
- 2003-03-26 PL PL372889A patent/PL214880B1/pl unknown
- 2003-03-26 NZ NZ535014A patent/NZ535014A/en not_active IP Right Cessation
- 2003-03-28 UY UY27742A patent/UY27742A1/es not_active Application Discontinuation
- 2003-03-28 AR ARP030101122A patent/AR039203A1/es active IP Right Grant
- 2003-04-16 SA SA03240080A patent/SA03240080B1/ar unknown
-
2004
- 2004-09-19 IL IL164135A patent/IL164135A/en not_active IP Right Cessation
- 2004-09-24 IS IS7469A patent/IS2855B/is unknown
- 2004-10-12 NO NO20044325A patent/NO329542B1/no not_active IP Right Cessation
-
2005
- 2005-04-25 HK HK05103509.3A patent/HK1070888A1/xx not_active IP Right Cessation
- 2005-12-15 HK HK05111553.1A patent/HK1079521A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2006
- 2006-04-04 JP JP2006102765A patent/JP2006249093A/ja active Pending
-
2008
- 2008-06-26 US US12/147,250 patent/US20080269487A1/en not_active Abandoned
-
2010
- 2010-02-16 US US12/706,675 patent/US8399667B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2010-09-09 CY CY20101100824T patent/CY1111039T1/el unknown
-
2012
- 2012-09-10 US US13/608,092 patent/US20130005727A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2346135T3 (es) | Derivados de 4-anilino quinazolina como agentes antiproliferativos. | |
| ES2315834T3 (es) | Derivados de quinazolina. | |
| ES2281007T3 (es) | Derivados de quinazolina. | |
| ES2305844T3 (es) | Derivados de quinazolina como inhibidores de tirosina cinasa. | |
| ES2328696T3 (es) | Derivados de quinazolina. | |
| ES2279441T3 (es) | Derivados de quinazolina. | |
| US20070043010A1 (en) | Quinazoline derivatives | |
| ES2300767T3 (es) | Derivados de quinazolina y su uso en el tratamiento del cancer. | |
| US20110237610A1 (en) | Quinazoline Derivatives as Antiproliferative Agents | |
| CA2541100A1 (en) | Quinazoline derivatives | |
| ZA200407416B (en) | 4-anilino quinazoline derivatives as antiproliferative agents | |
| KR20070017969A (ko) | 퀴나졸린 유도체 |