SA03240080B1 - مشتقات 4-اينولينو كينازولين باعتبارها عوامل مثبطة لتكاثر الخلايا - Google Patents

مشتقات 4-اينولينو كينازولين باعتبارها عوامل مثبطة لتكاثر الخلايا Download PDF

Info

Publication number
SA03240080B1
SA03240080B1 SA03240080A SA03240080A SA03240080B1 SA 03240080 B1 SA03240080 B1 SA 03240080B1 SA 03240080 A SA03240080 A SA 03240080A SA 03240080 A SA03240080 A SA 03240080A SA 03240080 B1 SA03240080 B1 SA 03240080B1
Authority
SA
Saudi Arabia
Prior art keywords
alkyl
group
chloro
alkanoyl
fluoroanilino
Prior art date
Application number
SA03240080A
Other languages
English (en)
Inventor
روبيرت هوغ برادبوري
Original Assignee
استرازينيكا ايه بي
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=28678580&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=SA03240080(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority claimed from GB0207323A external-priority patent/GB0207323D0/en
Priority claimed from GB0230086A external-priority patent/GB0230086D0/en
Priority claimed from GB0301916A external-priority patent/GB0301916D0/en
Application filed by استرازينيكا ايه بي filed Critical استرازينيكا ايه بي
Publication of SA03240080B1 publication Critical patent/SA03240080B1/ar

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

الملخص: يتعلق الاختراع الحالي بمشتقات quinazoline لها الصيغة (I):حيث يكون لكل من Q1 و Z، و R1، و Q2 أي من المعاني التي تم تعريفها في الوصف، كما يتعلق الاختراع بعمليات لتحضيرها وبتركيبات صيدلانية تحتوى عليها، وباستعمالاتها في تصنيع دواء للاستخدام كعامل مضاد للتكاثر في الوقاية من أو علاج الأمراض التي تكون حساسة لتثبيط إنزيمات tyrosine kinases المستقبلة من نوع erbB.

Description

‎Y _‏ _ مشتقات ؛ -اينولينو كينازولين باعتبارها ‎Jal go‏ مثبطة لتكاثر الخلايا ‎4-Anilino quinazoline derivatives as antiproliferative agents‏ الوصف الكامل خلفية الاختراع يتعلق الاختراع بمشتقات معينة من ه002 أو أملاحها المقبولة صيدلانياً؛ والتي لديها نشاط مضاد للورم» ولذا تكون مفيدة في علاج أجسام البشر أو الحيوانات. كما يتعلق الاختراع أيضاً بتصنيع مشتقات ‎coll quinazoline‏ وبالتركيبات الصيدلانية التي تحتوى عليهاء هم وباستخدامها في الطرق العلاجية؛ مثل استخدامها في أدوية تستخدم لمنع أو علاج الأورام الصلبة في الحيوانات ذات الدم الحار مثل الإنسان. وتستخدم العديد من نظم العلاج الحالية للأمراض الناتجة عن تنظيم غير طبيعي للتكاثر الخلوي مثل الصدفية والسرطان ¢ مركبات تبيط تخليق ‎lal DNA‏ الخلوي. ‎Ula‏ تعتبر المواد المستخدمة في تلك العلاجات سامة بصفة عامة بالنسبة للخلية؛ ومع ذلك فإن تأثيراتها المحسنة على الخلايا ذات الإنقسام السريع مثل الخلايا الورمية يمكن أن يكون مفيدا. ويتم الآن تطوير طرق لتحضير تلك المواد السامة للخلايا والمضادة للورم؛ مثل المثبطات الانتقائية لمسارات الإشارة في الخلية. ويبدو أن هذه الأنواع من المثبطات لديها القدرة على إبداء انتقائية محسنة فيما يتعلق بتأثيرها في الخلايا الورمية مما يؤدي إلى تقليل احتمال أن يحدث العلاج آثاراً جانبية غير مرغوب فيها. ‎vo‏ وتستجيب الخلايا سليمة النواة للعديد من الإشارات المتنوعة خارج الخلية والتي تجعل من الممكن تحقيق الاتصال بين الخلايا داخل عضو معين.
دس وتقوم هذه الإشارات بتنظيم مجموعة كبيرة من ردود الفعل الطبيعية في الخلية بما في ذلك التكاثرء والتباين؛ وموت الخلية؛ والحركة. وتأخذ الإشارات الخارج خلوية شكل مجموعة متنوعة من العوامل القابلة للذوبان بما في ذلك عوامل النمو بالإضافة إلى عوامل باراكراين وإندوكراين. وبالإرتباط إلى مستقبلات معينة عبر الغشاء؛ تقوم تلك المجموعات الترابطية بعمل م تكامل للأشارة الخارج خلوية مع مسارات توصيل الإشارات داخل الخلية؛ ولذلك تقوم بتحويل طاقة الإشارة عبر غشاء البلازماء وتسمح للخلية بالاستجابة للإشارات الموجودة خارجها. وتستخدم العديد من عمليات تحويل طاقة الإشارة تلك العملية العكسية لفسفرة ‎phosphorylation‏ ‏البروتينات والتي تتضمنها عملية تحفيز ردود الفعل الخلوية المتنوعة تلك. ويتم تنظيم حالة الفسفرة ‎phosphorylation‏ في البروتينات المستهدفة بواسطة إنزيمات ‎Kinases‏ وفوسفاتيز © خاصة مسئولة عن تنظيم حوالي ثلث البروتينات التي يتم ترميزها بواسطة الحينوم ‎il‏ ‎.human genome‏ وحيث أن عملية الفسفرة ‎phosphorylation‏ هي آلية تتظيمية لها كل هذا القدر من الأهمية في عملية تحويل طاقة الإشارة؛ فإنه ليس من المستغرب أن ينتج عن الاختلالات في تلك المسارات الداخل خلوية؛ نمو وتباين غير طبيعي للخلية؛ مما يحفز التحول الخلوي؛ أنظر : .459-465 ,3 ,1999 ‎Cohen et al., Curr Opin Chem Biol,‏ وقد اتضح من ‎vo‏ مصادر عديدة أن عددا من انزيمات ‎tyrosine kinases‏ تلك قد حدث لها تحول مفاجئ إلى صور نشطة من حيث التكوين و/أو عند حدوث إفراز زائد لها مما ينتج ‎die‏ تحول في العديد من الخلايا البشرية. وتوجد تلك الصور المتحولة وذات الإفراز الزائد من انزيم ‎kinases‏ بنسب كبيرة في الأورام البشرية؛ أنظر : ,997 1 ‎Kolibaba et al., Biochimica et Biophysica Acta.‏ ‎F 217-F 248)‏ ,133 وحيث أن إنزيمات ‎tyrosine kinases‏ تلعب ‎of‏ )| أساسية في التكاثر ‎٠‏ والتباين للعديد من الأنسجة؛ فقد تم تركيز المزيد من الاهتمام على تلك الانزيمات عند تطوير علاجات جديدة مضادة للسرطان. وتتقسم تلك العائلة من الانزيمات إلى مجموعتين وهي gs
SRC ‏وعائلة‎ EGF ‏المستقبلة وغير المستقبلة. مثل مستقبلات‎ tyrosine kinases ‏إنزيمات‎ ‎human ‏بالترتيب. ومن نتائج عدد كبير من الدراسات بما في ذلك مشروع الجينوم البشري‎ ‏في الجينوم البشري‎ tyrosine kinases ‏؛ أنه تم تحديد حوالي 80 من انزيمات‎ genome ‏من النوع غير المستقبل. ويمكن حصر‎ VY ‏منها 254 من النوع المستقبل و‎ ¢ human genome ‎oo‏ تلك الأنواع في مجموعة فرعية تضم ض ‎٠١‏ انزيم ‎Jiu «tyrosine kinases‏ و ‎٠١‏ انزيم ‎: ‏غير مستقبل أنظر‎ tyrosine kinases ‎Robinson et al., Oncogene, 2000, 19, 5548-5557.‏ ولإنزيمات ‎Aisa tyrosine kinases‏ أهمية خاصة في نقل الإشارات المولدة ‎AS pall‏ التي تعمل على بدء الانقسام الخلوي. ولهذه البروتينات السكرية ألكبيرة؛ والتي تمتد عبر غشاء البلازما في الخلية مجال ارتباط خارج خلوي لمجموعاتها الترابطية الخاصة (مثل عامل نمو البشرة ‎(EGF)‏ لمستقبل ‎Zs (EGF‏ عن ربط المجموعة الترابطية زيادة نشاط إنزيم ‎kinases‏ ‏المستقبل والذي تم ترميزه بواسطة الجزء الموجود داخل الخلية من المستقبل. ويؤدي هذا النشاط إلى فسفرة ‎phosphorylation‏ الأحماض الأمينية الرئيسية لل ‎tyrosine‏ في البروتينات ‏المستهدفة؛ مما ينتج عنه تحويل طاقة إشارات ‎AS‏ عبر غشاء البلازما في الخلية. ‎٠‏ ومن المعروف أن عائلة ‎erbB‏ من انزيمات ال1008565 ‎tyrosine‏ المستقبلة؛ والتي تشمل ‎«EGFR‏ و ‎«erbB2‏ و ‎cerbB3‏ و ‎cerbB4‏ تستخدم عادة في إحداث التكاثر الخلوي و بقاء الخلايا الورمية؛ أنظر : .3159 ,19 ,2000 ‎EMBO J.,‏ .له ‎Olayioye et‏ وتتمثل إحدى آليات التنفيذ التي يمكن بها تنفيذ ذلك في الإفراز الزائد للمستقبل عند مستوى البروتين؛ ويكون ذلك بصفة عامة نتيجة لتكبير الجين. ويمكن ملاحظة ذلك في العديد من السرطانات البشرية الشائعة.
— Q — « breast cancer ‏سرطان الثدي‎ Jie Klapper et al., Adv. Cancer Res., 2000, 77, 25 : ‏أنظر‎ ‎: ‏أنظر‎ ‎(Sainsbury et al., Brit. J. Cancer, 1 988, 58, 458; Guerin et al., Oncogene Res., 1988, 3, 21; Slamon et al., Science, 1 989, 244, 707; Kliin et al., Breast Cancer Res. Treat., 1994, 29, 73 and reviewed in Salomon et al., Crit. Rev. Oncol. Hematol., 1995, 19, 1 83), ° ‏في ذلك الأورام السرطانية الغدية؛‎ Ly (NSCLCs) ‏وسرطانات الرئة في الخلايا غير الصغيرة‎ : Ska (Cerny et al., Brit. J. Cancer, 1 986, 54, 265; Reubi et al, Int. J. Cancer, 1990, 45, 269;
Rusch et al., Cancer Research, 1 993, 53, 2379; Brabender et al, Clin. Cancer Res., 2001 , 7, 1850). ٠١ ‏وذلك بالإضافة إلى السرطانات الأخرى في الرئة:‎ . (Hendler et al., Cancer Cells, 1989, 7, 347; Ohsaki et al., Oncol. Rep., 2000, 7, 603) : bladder cancer ‏وسرطان المثانة‎ (Neal et al., Lancet, 1985, 366; Chow et al., Clin. Cancer Res., 2001, 7, 1957, Zhau et al., Mol Carcinog., 3, 254). Vo ‏وسرطان‎ (Mukaida et al, Cancer, 1991, 68, 142) oesophageal cancer {5 yall ‏وسرطان‎ ‏أو المعدة‎ rectal ‏والمستقيم‎ colon ‏سرطان القولون‎ Jie gastrointestinal cancer ‏المعدي‎ ‎: : stomach
(Bolen et al., Oncogene Res., 1987, 1, 149; Kapitanovic et al., Gastroenterology, 2000, 112, 1103; Ross et al., Cancer Invest., 2001 , 19, 554) : ‏وسرطان البروستاتا‎ prostate (Visakorpi et al., Histochem. J., 1 992,24, 481; Kumar et al., 2000, 32, 73;
Scher et al., J. Natl. Cancer Inst., 2000, 92, 1866). o : ‏(سرطان الدم)‎ leukaemia ‏والليوكيميا‎ ‎(Konaka et al., Cell, 1984, 37, 1035, Martin-Subero et al. , Cancer Genet Cytogenet., 2001, 127, 174). ‏وسرطان‎ (Hellstrom et al., Cancer Res., 2001, 61, 2420), ovarian ‏وسرطان المبيض‎ ‏أو سرطان‎ (Shiga er al., Head Neck, 2000, 22, 599) head and neck ‏الرأس والعنق‎ -(Ovotny et al., Neoplasma, 2001, 48, 188) pancreatic cancer ‏البنكرياس‎ ‏وبازدياد عدد الأنسجة الورمية البشرية التي يتم اختبارها للوقوف على الإفراز الزائد لعائلة‎ ‏أن يزداد انتشارها وأهميتها في المستقبل.‎ ash ‏المستقبلة؛‎ tyrosine kinases ‏لانزيمات‎ 8 ‏وكنتيجة للتنظيم الخاطئ لواحد أو أكثر من تلك المستقبلات؛ يعتقد أن الكثير من الأورام تصبح‎ : ‏أكثر شراسة ويرتبط ذلك بعدم تكهن المريض بعاقبة المرض. أنظر‎ ٠ (Brabender et al, Clin. Cancer Res., 2001, 7, 1850; Ross et al, Cancer Investigation, 2001, 19, 554, Yu et al., Bioessays, 2000, 22.7, 673).
‎Vv —‏ _ وبالإضافة إلى تلك الاكتشافات الأكليتيكية؛ فإن هناك الكثير من المعلومات الإكلينيكية الابتدائية تقترح أن عائلة ‎erbB‏ لانزيم ‎tyrosine kinases‏ المستقبل تلعب دوراً في التحول الخلوي. ويشتمل ذلك على الملاحظات الخاصة بأن العديد من سلالات الخلايا الورمية تقوم بعمل إفراز زائد لواحد أو أكثر من مستقبلات ‎erbB‏ وأن ‎EGFR‏ أو ‎erbB2‏ عند نقلها إلى ‎WIA‏ غير ورمية
‏م تكون لديها القدرة على تحويل تلك الخلايا. وقد تم التأكد من تلك القدرة على التحويل الورمي
‏نظراً لأن الفئران المحولة ‎Ws‏ والتي تفرز 2 إفرازا زائداً تطور؛ بطريقة ذاتية؛ أوراما في الغدة الثديبة. وبالإضافة إلى ذلك؛ أوضح عدد من الدراسات قبل الأكلينيكية أن التأثيرات المضادة للتكاثر يمكن حثها باستبعاد واحد أو أكثر من أنشطة ‎erbB‏ بواسطة مثبطات الجزيئات الصغيرة؛ والسوالب السائدة؛ أو الأجسام المضادة التثبيطية؛ أنظر:
‎Mendelsohn et al, Oncogene, 2000, 19, 6550 ٠‏ وهكذا تم التأكد من أن مثبطات انزيمات ‎tyrosine kinases‏ المستقبلة تلك يجب أن تكون ذات قيمة كمثبطات انتقائية لتكاثر خلايا السرطان في الثدييات.
‎(Yaish ‏ان‎ al.
Science, 1988, 242, 933, Kolibaba et al, Biochimica et Biophysica Acta, 1997, 133, F217-F248; Al-Obeidi et al, 2000, Oncogene, 19, 5690-5701 ; Mendelsohn er al, 2000, Oncogene, 19, 6550-6565) Vo ‏وبالإضافة إلى المعلومات ألكلينيكية الابتدائية تلك؛ اتضح أن الاكتشافات التي تحققت باستخدام‎ ‏بالتريتب) هي بالفعل‎ trastuzumab ‏و‎ 0-5 ) erbB2 ‏و‎ EGFR aca ‏أجسام مضادة تثبيطية‎ : ‏مفيدة في علاج أورام صلبة معينة؛ أنظر‎ -Mendelsohn ef al, 2000, Oncogene, 19, 6550-6565
‎A —_‏ -- وقد تم ألكشف عن تكبير و/أو نشاط أعضاء عائلة انزيمات ‎tyrosine kinases‏ المستقبلة وبالتالي ثم استخدامها لكي تلعب دوراً في عدد من اضطرابات التكاثر غير الخبيثة مثل الصدفية ‎(Ben-Bassat, Curr.
Pharm.
Des., 2000, 6, 933; Elder et al., Science, 1 989, 243, 811),‏ وفرط تكون الخلايا الحميدة في البروستاتا: ‎(Kumar et al, Int.
Urol.
Nephrol., 2000, 32,73)(BPH) °‏ والتصلب العصيدي ‎atherosclerosis‏ ومعاودة التضيّق )549 ,58 ,2000 ‎«(Bokemeyer et al., Kidney Int.,‏ ولذا فإنه من المتوقع أن تكون مثبطات انزيمات ‎tyrosine kinases‏ المستقبلة من نوع ‎erbB‏ مفيدة في علاج تلك الاضطرابات الحميدة وغيرها والمرتبطة بالتكاثر الخلوي الزائد. ويكشف طلب براءة الاختراع الأوروبية رقم 5 1 عن مركبات ‎4-anilinoquinazolines‏ ‎٠‏ والتي تعتبر مثبطات لانزيم ‎tyrosine kinases‏ المستقبلة. وتكشف طلبات براءات الاختراع الدولية أرقام 797/47 5 17/4 7/رخى 5 ‎ATIF‏ ‏و بمك/حك و امح" /حك و 97/760074 و 97/708994 عن أن مشتقات ‎quinazoline‏ معينة من تلك التي تحمل مجموعة استبدال من الأنيلينو في الموضع ‎fad)‏ ‏ومجموعة استبدال عند الموضع ‎١‏ و/أو ‎-١"‏ يكون لها نشاط تثبيطي تجاه انزيم ‎tyrosine kinases Vo‏ المستقبل. ويكشف ‎lh‏ البراءة الأوروبية رقم ‎ATY ny‏ عن مشتقات مستبدلة ل ¢— ‎amino‏ ‏11182016 تحمل جزءا يحمل مجموعة أريل أو مجموعة أريل غير متجانسة في الموضع ‎١‏ ‏أو ‎١‏ في حلقة ‎quinazoline‏ . وقد ذكر أن المركبات مفيدة في علاج اضطرابات فرط ‎AS‏ ‏الخلوي.
وتكشف الطلبات الدولية أرقام مب ‎4av/y.‏ 6 رم 4 عن أن مركبات ‎4-anilinoquinazolines‏ المستبدلة في الموضع ‎١‏ هي ‎<ul lads‏ لانزيم ‎tyrosine kinases‏ المستقبل في عامل النمو في الخلايا البطائية الوعائية. وتكشف براءة الاختراع الدولية رقم ‎8814١‏ عن مركبات ‎4-anilinoquinazolines‏ ‏م مستبدلة في الموضعين “ و/أو 7 تتميز بأن مجموعة الاستبدال في الموضع 6 و/أو ‎١‏ تحمل مجموعة ‎ester‏ مرتبطة ‎.(RO-CO)‏ ‏وتكشف براءة الاختراع الدولية رقم ‎.٠ 8٠‏ عن مركبات ‎4-anilinoquinazolines‏ ‏مستبدلة في الموضعين 1 و لأ تستخدم في علاج السرطان وردود الفعل الخاصة بالحساسية. وتكشف براءة الاختراع الدولية رقم 7 ‎٠‏ عن مركبات ‎4-anilinoquinazolines‏ ‏> مستبدلة في الموضع ‎١‏ و/أو ‎١‏ بواسطة مجموعة ‎pyrrolidiny! alkoxy or piperidinyl alkoxy‏ ولم يكشف أي جهد في الفن السابق عن مركبات 4 - (7؛ 7- ‎halogeno AL‏ أنيليبنو) ‎٠ quinazoline‏ الوصف العام للاختراع قد اكتشفنا الآن - وهو أمر مثير للدهشة - أن بعض مشتقات 4- (7) 7- ثتائي ‎halogeno‏ ‎if Vo‏ نيلينو) ‎quinazoline‏ لديها نشاط قوى مضاد للأورام. وبدون الرغبة في الإشضارة إلى أن المركبات التي تم ألكشف عنها في الاختراع الحالي تتمتع بنشاط ‎Wana‏ فقط بفضل التأثير على عملية حيوية واحدة؛ يعتقد أن المركبات تعطي تأثيراً مضادا للأورام عن طريق تثبيط واحد أو أكثر من عائلة ‎erbB‏ من انزيمات ‎tyrosine kinases‏ المستقبلة التي تتضمنها خطوات تحويل طاقة الإشارة التي تؤدي إلى تكاثر الخلايا الورمية . ويعتقد؛ على وجه الخصوص؛ أن
‎Na. =‏ - مركبات الاختراع الحالي تعطي تأثيراً مضاداً للأورام عن طريق تثبيط انزيمات ‎kinases‏ ©7010 _المستقبلة من نوع ‎EGFR‏ و/أو ‎.erbB2‏ ‏وبصفة عامة تمتلك مركبات الاختراع الحالي نشاطا تثبيطياً قوياً ضد عائلة انزيمات ‎tyrosine kinases‏ المستقبلة من عائلة ‎erbB‏ مقل ‎av i‏ انزيمات ‎tyrosine kinases‏ مه المستقبلة من نوع ‎EGFR‏ و/أو ‎erbB2‏ و/أو 4 ) مع تمتعها بنشاط تثبيطي أقل قوة ضد انزيمات ‎kinases]!‏ الأخرى . وعلاوة على ذلك تتمتع مركبات معينة من مركبات الاختراع الحالي بفعالية أفضل بكثير ضد ‎EGFR‏ بالمقارنة بتلك التي تتمتع بها انزيمات ‎kinases‏ ‎tyrosine‏ من النوع 2. ويشتمل الاختراع أيضا على مركبات نشطة تجاه ‎EGFR‏ و انزيمات ‎kinases‏ عصدزوه”_المستقبلة من نوع 0132© و 4 أو توليفة منهاء مما يجعلها ا علاجاً فعالاً للحالات التي يتوسطها واحد أو أكثر من انزيمات ‎tyrosine kinases‏ المستقبلة تلك. وبصفة عامة تتمتع مركبات الاختراع الحالي بخواص فيزيائية ملائمة مثل القدرة العالية على الذوبان مع الاحتفاظ بنشاط شديد مضاد للتكاثر الخلوي. وعلاوة على ذلك؛ فإن العديد من مركبات الاختراع الحالي تعتبر غير نشطة أو ذات نشاط ‎vo‏ ضعيف في اختبار ‎‘HERG‏
_— \ \ — وطبقاً لسمة أولى من سمات الاختراع يتم تقديم مشتق ‎quinazoline‏ من الصيغة ‎(I)‏ ‎HN” g “G*‏ ‎TL G'‏ تاج 2 ياج حيث : ا ‎60١‏ و ‎SG?‏ منهما على حدة؛ عبارة عن ‎halogeno‏ ؛ اا هي رابطة مباشرة أو 0 ؛ ‎R!‏ يتم اختيارها من ‎hydrogen and (1 -6C)alkyl‏ ؛ حيث يمكن أن يكون هناك استبدال اختياري باستخدام مجموعة استبدال واحدة أو أكثر يتم اختيارها من ‎halogeno 5 hydroxy‏ « و/أو مجموعة استبدال يتم اختيارها من ‎cyano 5 « carboxy s nitro s » amino‏ » و ‎halogeno‏ « و ‎(1-6C)alkoxy, hydroxy(1 -6C)alkoxy, (2-8C)alkenyl, (2-8C)alkynyl, (1-6C)alkylthio, ٠١‏ ‎(1-6C)alkylsulfinyl, (1 -6C)alkylsulfonyl, (1-6C)alkylamino, di-[(1-6C)alkyl]amino,‏ ‎carbamoyl, N-(1 -6C)alkylcarbamoyl, N,N di-[(1 -6C)alkyl]carbamoyl, (2-6C)alkanoyl,‏ ‎(2-6C)alkanoyloxy, (2-6C)alkanoylamino, N-(1 -6C)alkyl-(2-6C)alkanoylamino,‏ ‎(1-6C)alkoxycarbonyl, sulfamoyl, N-(1-6C)alkylsulfamoyl, N,‏ ‎N-di-[(1-6C)alkyl]sulfamoyl, (1 -6C)alkanesulfonylamino and Vo‏ ‎N-(1-6C)alkyl-(1-6C)alkanesulfonylamino;‏
‎١٠ -‏ - ‎X?‏ هي رابطة مباشرة أو ,[01283]؛ ‎ua‏ 0 هي عدد صحيح يتراوح بين ‎١‏ و ؛ ويتم اختيار 82 83؛ كل منهما على حدة؛ من : ‎hydrogen, hydroxy, (1-4C)alkyl and hydroxy(1-4C)alkyl;‏ ‏أن هي ‎٠ (3-7C)cycloalkyl or heterocyclyl‏ حيث يمكن أن تحمل !و؛ اختيارياً؛ ‎١‏ أو ‎١‏ أو ‎٠‏ ‏0 مجموعات استبدال؛ حيث يمكن أن تكون هذه المجموعات متماثلة أو مختلفة؛ ويتم اختيارها من: ‎halogeno, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, cyano, nitro, hydroxy, amino, carboxy,‏ ‎carbamoyl, acryloyl, (1-6C)alkyl, (2-8C)alkenyl, (2-8C)alkynyl, (1 -6C)alkoxy,‏ ‎(2-6C)alkenyloxy, (2-6C)alkynyloxy, (1 -6C)alkylthio, (2-6C)alkenylthio,‏ ‎(2-6C)alkynylthio, (1-6C)alkylsulfinyl, (2-6C)alkenylsulfinyl, (2-6C)alkynylsulfinyl, (1-6C)alkylsulfonyl, (2-6C)alkenylsulfonyl, (2-6C)alkynylsulfonyl, (1 _6C)alkylamino, ٠١ di-[(1-6C)alkyl]amino, (1 -6C)alkoxycarbonyl, N-(1 -6C)alkylcarbamoyl,
N.N-di-[(1-6C)alkyl]carbamoyl, (2-6C)alkanoyl, (2-6C)alkanoyloxy, (2-6C)alkanoylamino, N~(1 -6C)alkyl-(2-6C)alkanoylamino, sulfamoyl,
N-(1-6C)alkylsulfamoyl, N,N-di-[(1 -6C)alkyl]sulfamoyl, (1 -6C)alkanesulfonylamino,
N-(1-6C)alkyl-(1-6C)alkanesulfonylamino, carbamoyl(1-6C)alkyl, Vo
N-(1-6C)alkylcarbamoyl(1-6C)alkyl, N,N-di -[(1-6C)alkyl}carbamoyl(1 -6C)alkyl, sulfamoyl(1-6C)alkyl, N-(1 -6C)alkylsulfamoyl(1-6C)alkyl,
N,N-di-[(1-6C)alkyl]sulfamoyl(1 -6C)alkyl, (2-6C)alkanoyl(1 -6C)alkyl, (2-6C)alkanoyloxy(1-6C)alkyl, (2-6C)alkanoylamino(1 -6C)alkyl,
N-(1 -6C)alkyl-(2-6C)alkanoylamino(1 -6C)alkyl and | (1-6C)alkoxycarbonyl(1 -6C)alkyl, ٠
Yyyy
‎Ae _‏ \ — أو من المجموعة التي لها الصيغة. تيت حيث 363 هي 60 و 022 هي مجموعة حلقية غير متجانسة؛ وحيث يمكن أن تحمل ‎QF‏ بطريقة اختيارية؛. مجموعة استبدال واحدة أو اثنتين. حيث تكون © هاتان المجموعتان متماثلتين أو مختلفتين؛ ويمكن اختيارهما من : ‎halogeno, hydroxy, (1-4C)alkyl, (2-4C)alkanoyl and (1-4C)alkylsulfonyl,‏ وحيث تحمل أي مجموعة : ‎(1-6Clalkyl, (2-8C)alkenyl, (2-8C)alkynyl and (2-6C)alkanoyl‏ في ‎Q'‏ اختيارياً؛ مجموعة استبدال واحدة أو أكثر (مثل ١؛‏ أو ‎(Yo ١7‏ وهي مجموعات يمكن أن تكون متمائلة أو ‎٠‏ مختلفة؛ ‎la Lod) yg‏ من ‎halogeno, hydroxy and (1-6C)alkyl‏ و/أو اختيارياً مجموعة استبدال يتم اختيارها من : ‎cyano, nitro, carboxy, (2-8C)alkenyl, (2-8C)alkynyl, (1-6C)alkoxy,‏ ‎hydroxy(1-6C)alkoxy, (1-4C)alkoxy(1-6C)alkoxy, (2-6C)alkanoyl, (2-6C)alkanoyloxy‏ و 0218987 حيث 88 هي ‎R® hydrogen or (1-4C)alkyl‏ هي ‎hydrogen or (1-4C)alkyl‏ « ‎١‏ وحيث ‎(1-40)alkyl‏ في * أو ‎(R®‏ تحمل اختيارياً مجموعة استبدال واحدة أو أكثر (مثل ٠؛‏ أو ‎oY‏ أو “) وهي مجموعات يمكن أن تكون متماثلة أو مختلفة ويتم اختيارها من ‎shalogeno‏ ‎hydroxy‏ و /أو مجموعة استبدال اختيارية يتم اختيارها من :
cyano, nitro, (2-4C)alkenyl, (2-4C)alkynyl, (1 -4C)alkoxy, hydroxy(1-4C)alkoxy and (1-2C)alkoxy(1-4C)alkoxy, ‏يرتبطان بها حلقة رباعية أو خماسية أو سداسية؛‎ A) nitrogen ‏أو تكون “8 و "8 مع ذرة‎ ‏ويمكن أن تكون‎ sie sana ‏وهي حلقة يمكن أن تحمل اختياريا - مجموعة استبدال واحدة أو‎ ‏هاتان المجموعتان متماثلتين أو مختلفتين» على ذرة كربون متاحة من الحلقة؛ ويتم اختيارهما‎ © ‏من:‎
‎halogeno, hydroxy, (1 -4C)alkyl and (1-3C)alkylenedioxy‏ ويمكن اختيارياً أن تحمل على أي ذرة ‎nitrogen‏ متاحة من الحلقة مجموعة استبدال (بشرط ألا تكون الحلقة قد أصبحت رباعية
‏عن طريقها) ويتم اختيارها من :
‎. (1-4C)alkyl, (2-4C)alkanoyl and (1-4C)alkylsulfonyl ٠١ ‏موجودة كمجموعة استبدال في‎ (1-4C)alkyl or (2-4C)alkanoyl ‏وحيث تحمل أي مجموعة‎ ‏التي يرتبطان بهاء مجموعة‎ nitrogen ‏مع بعضهما ومعهما ذرة‎ R® ‏الحلقة ومكونه من 18 و‎ ‏أو‎ Able ‏وهي مجموعات يمكن أن تكون‎ (TY ‏استبدال اختيارية واحدة أو أكثر (مثل ١؛ أو‎ ‏و/أو اختياريا من مجموعة استبدال يتم‎ hydroxy ‏و‎ halogeno ‏مختلفة؛ ويتم اختيارها من‎
‎\o‏ اختيارها من ‎(1-4C)alkyl and (1-4C)alkoxy‏ ؛ وحيث يمكن أن تحمل أي مجموعة حلقية غير متجانسة داخل مجموعة ‎(QR‏ اختيارياًء ‎١‏ أو ‎dc gana ¥‏ استبدال (5-) ‎.0x0 (=0) or thioxo‏ أو أحد أملاحه المقبولة صيدلانياً.
— م \ — ‎lida‏ لسمة أخرى من سمات الاختراع الحالي يتم توفير مشتق ‎quinazoline‏ من الصيفة [ حيث يكون لكل من ‎Gl RT‏ و 0؛ و ‎X25 XT‏ المعاني السابق تعريفها هنا من قبل ؛ و : '© هي ‎(3-7C)cycloalkyl‏ أو مجموعة حلقية غير متجانسة؛ ‎Cus‏ '0 تحمل اختيارياً ‎١‏ أو ؟ أو ؟ مجموعات استبدال؛ وهي مجموعات يمكن أن تكون متماثلة أو مختلفة؛ ويتم اختيارها من ‎halogeno, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, cyano, nitro, hydroxy, amino, carboxy, °‏ ‎carbamoyl, (1-6C)alkyl, (2-8C)alkenyl, (2-8C)alkynyl, (1-6C)alkoxy, (2-6C)alkenyloxy,‏ ‎(2-6C)alkynyloxy, (1-6C)alkylthio, (1-6C)alkylsulfinyl, (1-6C)alkylsulfonyl,‏ ‎(2-6C)alkenylsulfonyl, (1-6C)alkylamino, di-[(1-6C)alkyl]amino, (1-6C)alkoxycarbonyl,‏ ‎N-(1-6C)alkylcarbamoyl, N,N-di-[(1-6C)alkyl]carbamoyl, (2-6C)alkanoyl,‏ ‎(2-6C)alkanoyloxy, (2-6C)alkanoylamino, N-(1-6C)alkyl-(2-6C)alkanoylamino, ٠١‏ ‎sulfamoyl, N-(1-6C)alkylsulfamoyl, N,N-di-[(1-6C)alkyl]sulfamoy]l,‏ ‎(1-6C)alkanesulfonylamino, N-(1-6C)alkyl-(1-6C)alkanesulfonylamino,‏ ‎carbamoyl(1-6C)alkyl, N-(1-6C)alkylcarbamoyl(1-6C)alkyl,‏ ‎N,N-di-[(1-6C)alkyl]carbamoyl(1-6C)alkyl, (2-6C)alkanoyl(1-6C)alkyl,‏ ‎(2-6C)alkanoyloxy(1-6C)alkyl, (2-6C)alkanoylamino(1-6C)alky], \o‏ ‎N-(1-6C)alkyl-(2-6C)alkanoylamino(1-6C)alkyl and (1-6C)alkoxycarbonyl(1-6C)alkyl,‏ أو من مجموعة من الصيغة : تبرت حيث 78 هي 60 و 0 هي مجموعة حلقية غير متجانسة وحيث تحمل 02؛ ‎(lea)‏ مجموعة ‎vo‏ استبدال واحدة أو اثنتين» وقد يكونا متماثلتين أو مختلفتين؛ ويتم اختيارهما من :
‎(1-4C)alkyl, (2-4C)alkanoy! and (1-4C)alkylsulfonyl‏ وحيث تحمل أي : ‎(2-8C)alkenyl, (2-8C)alkynyl and (2-6C)alkanoyl‏ را/والة(1-60) في ا اختيارياً؛ مجموعة استبدال واحدة أو أكثر ‎Jae)‏ أو ‎(SY‏ حيث يمكن أن تكون تلك المجموعات متمائلة أو © مختلفة ويتم اختيارها من : ‎«s/s halogeno, hydroxy and (1-6C)alkyl‏ اختيارياً؛ مجموعة استبدال يتم اختيارها من : ‎cyano, nitro, carboxy, (2-8C)alkenyl, (2-8C)alkynyl, (1-6C)alkoxy,‏ ‎hydroxy(1-6C)alkoxy, (2-6C)alkanoyl, (2-6C)alkanoyloxy and NR?R®, wherein Ris‏ ‎hydrogen or (1-4C)alkyl and R® is hydrogen or (1-4C)alkyl,‏ ‎٠‏ أو تكون قو ‎R®‏ كلاهما مع ذرة ‎nitrogen‏ التي يرتبطان بها حلقة بها من ؛ أو * أو ‎١‏ ‏ذرات يمكن أن تحمل اختيارياً مجموعة استبدال واحدة أو ‎Cum (oil‏ يمكن أن تكونا متماثلتين أو مختلفتين؛ أو حلقة كربون متاحة من الحلقة يتم اختيارها من ‎(1-4C)alkyl‏ ؛ ويمكن - اختيارياً - أن تحمل على أي ذرة ‎nitrogen‏ متاحة من الحلقة؛ مجموعة استبدال (بشرط الا تكون الحلقة قد أصبحت رباعية بها) ويتم اختيارها من : ‎from (1-4C)alkyl, (2-4C)alkanoyl and (1-4C)alkylsulfonyl \o‏ وحيث يمكن أن تحمل أي مجموعة حلقية غير متجانسة داخل مجموعة 22 - ‎Q'‏ ؛ مجموعة استبدال واحدة أو ‎or thioxo (=S) (fe sens‏ (0ح) ‎¢0x0‏ ‏أو أحد أملاحه المقبولة صيدلانياً.
‎١ - |‏ - وطبقاً لسمة أخرى من سمات الاختراع الحالي يتم توفير مشتق من ‎pe quinazoline‏ الصبغة آ حيث يكون لكل من 1و ‎G'‏ و 67 و ألا و ‎XP‏ أي من المعاني المعرفة هنا من قبل؛ و '© هي ‎(3-7C)cycloalkyl‏ أو مجموعة حلقية غير متجانسة؛ حيث 0 يمكن أن تحمل - اختيارياً - ‎١‏ أو ؟ أو ؟ مجموعات استبدال؛ حيث يمكن أن تكون هذه المجموعات متماثلة أو ° مختلفة؛ ويتم اختيارها من ‎halogeno, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, cyano, nitro,‏ ‎hydroxy, amino, carbamoyl, acryloyl, (1-6C)alkyl, (2-8C)alkenyl, (2-8C)alkynyl,‏ ‎(1-6C)alkoxy, (2-6C)alkenyloxy, (2-6C)alkynyloxy, (1 -6C)alkylthio, (2-6C)alkenylthio,‏ ‎(2-6C)alkynylthio, (1-6C)alkylsulfinyl, (2-6C)alkenylsulfinyl, (2-6C)alkynylsulfinyl,‏ ‎(1-6C)alkylsulfonyl, (2-6C)alkenylsulfonyl, (2-6C)alkynylsulfonyl, (1-6C)alkylamino,‏ ‎di-[(1-6C)alkyl]amino, N-(1-6C)alkylcarbamoyl, N,N-di-[(1 -6C)alkyl]carbamoyl, vo‏ ‎(2-6C)alkanoyl, (2-6C)alkanoylamino, N-(1 -6C)alkyl-(2-6C)alkanoylamino, sulfamoyl,‏ ‎N-(1-6C)alkylsulfamoyl, N,N-di-[(1-6C)alkyl]sulfamoyl, (1-6C)alkanesulfonylamino,‏ ‎N-(1-6C)alkyl-(1-6C)alkanesulfonylamino, carbamoyl(1-6C)alkyl,‏ ‎N-(1-6C)alkylcarbamoyl(1-6C)alkyl, N,N-di-[(1 -6C)alkyljcarbamoyl( 1-6C)alkyl,‏ ‎sulfamoyl(1-6C)alkyl, N-(1-6C)alkylsulfamoyl(1-6C)alkyl, yo‏ ‎N,N-di-[(1-6C)alkyl]sulfamoyl(1-6C)alkyl, (2-6C)alkanoyl(1-6C)alkyl,‏ ‎(2-6C)alkanoyloxy(1-6C)alkyl, (2-6C)alkanoylamino(1-6C)alkyl and‏ ‎N-(1-6C)alkyl-(2-6C)alkanoylamino(1-6C)alkyl,‏ ‏أو من المجموعة التي لها الصيغة: 7 تبرت
حيث 36 هي ‎CO‏ و 07 هي مجموعة حلقية غير متجانسة؛ حيث يمكن أن تحمل “0 مجموعة استبدال أو مجموعتين يمكن أن تكونا متماثلتين أو مختلفتين ويتم اختيارهما من : ‎dus (1-4C)alkyl, (2-4C)alkanoyl and (1 -4C)alkylsulfonyl‏ يمكن - اختيارياً - أن تحمل أي من ‎Jala (1-6C)alkyl, (2-8C)alkenyl, (2-8C)alkynyl and (2-6C)alkanoyl ile gana‏ أو مجموعة استبدال واحدة أو أكثر (كأن تحمل واحدة؛ أو اثنتين؛ أو ثلاث)؛ حيث يمكن أن تكون هذه المجموعات متماثلة أو مختلفة ويتم ‎Loa lial‏ من ‎halogeno, hydroxy and (1-6C)alkyl‏ و/أو؛ اختيارياً؛ ‎de sane‏ استبدال يتم اختيارها من : ‎cyano, nitro, (2-8C)alkenyl, (2-8C)alkynyl, (1-6C)alkoxy, hydroxy(1-6C)alkoxy,‏ ‎(1-4C)alkoxy(1-6C)alkoxy, (2-6C)alkanoyl, (2-6C)alkanoyloxy‏ ‎(NRR® 5 “٠‏ حيث ‎R*‏ هي ‎hydrogen‏ أو ‎(1-4C)alkyl‏ و ‎R®‏ هي ‎hydrogen‏ أر ‎.(1-4C)alkyl‏ ‏أو تكون كل من قو ‎R®‏ مع ذرة ‎nitrogen‏ التي يتصلان بها حلقة بها ؛ أو © أو + ذرات؛ وحيث تحمل أي مجموعة حلقية غير متجانسة داخل مجموعة 0-2؛ اختيارياً؛ مجموعة استبدال واحدةء أو اثنتين من ‎(oxo (=0) or thioxo (=S‏ ¢ أو أحد أملاحه المقبولة صيدلانياً. ‎\o‏ وطبقاً لسمة أخرى من سمات الاختراع الحالي ؛ & توفير مشتق من ‎quinazoline‏ .له الصيغة 1 حيث يكون لكل من ا ‎G'‏ و 6 و ألو ‎XP‏ أي من المعاني السابق تعريفها هنا من قبل؛ و
‎١١ —‏ - '© هي مجموعة حلقية مفردة غير متجانسة غير عطرية مشبعة أو مشبعة جزئيا بها من © إلى ل (كأن يكون بها ؛ أو © أو 0( ذرات وبها ذرة 0100880 واحدة تسبب عدم تجانس الحلقة.؛ واختيارياً يمكن وجود ذرة واحدة أو اثنتين من ذرات عدم التجانس يتم اختيارهما من ‎nitrogen‏ ‏والكبريت ‎sulfur‏ ¢ وحيث تتصل هذه الحلقة بالمجموعة ‎X2-0-‏ بواسطة ذرة كربون في م الحلقة؛ وحيث تحمل !0؛ اختيارياً؛ مجموعة استبدال واحدة أو اثنتين؛ أوثلاث؛ حيث يمكن أن تكون هذه المجموعات متماثلة أو مختلفة؛ ويتم اختيارها من : ‎halogeno, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, cyano, nitro, hydroxy, amino, carbamoyl,‏ ‎acryloyl, (1-6C)alkyl, (2-8C)alkenyl, (2-8C)alkynyl, (1-6C)alkoxy, (2-6C)alkenyloxy,‏ ‎(2-6C)alkynyloxy, (1-6C)alkylthio, (2-6C)alkenylthio, (2-6C)alkynylthio,‏ ‎(1-6C)alkylsulfinyl, (2-6C)alkenylsulfinyl, (2-6C)alkynylsulfinyl, (1-6C)alkylsulfonyl, Vo‏ ‎(2-6C)alkenylsulfonyl, (2-6C)alkynylsulfonyl, (1 -6C)alkylamino,‏ ‎di-[(1-6C)alkylJamino, N-(1-6C)alkylcarbamoyl, N,N-di-[(1-6C)alkyl]carbamoy]l,‏ ‎(2-6C)alkanoyl, (2-6C)alkanoylamino, N-(1 -6C)alkyl-(2-6C)alkanoylamino, sulfamoyl,‏ ‎N-(1-6C)alkylsulfamoyl, N,N-di-[(1-6C)alkyl]sulfamoyl, (1 -6C)alkanesulfonylamino,‏ ‎N-(1-6C)alkyl-(1-6C)alkanesulfonylamino, carbamoyl(1-6C)alkyl, \o‏ ‎N-(1-6C)alkylcarbamoyl(1-6C)alkyl, N,N-di-[(] -6C)alkyl]carbamoyl(1-6C)alkyl,‏ ‎sulfamoyl(1-6C)alkyl, N-(1-6C)alkylsulfamoyl(1-6C)alkyl,‏ ‎N,N-di-[(1-6C)alkyl]sulfamoyl(1-6C)alkyl, (2-6C)alkanoyl(1 -6C)alkyl,‏ ‎(2-6C)alkanoyloxy(1-6C)alkyl, (2-6C)alkanoylamino(1-6C)alkyl and‏ ‎N-(1-6C)alkyl-(2-6C)alkanoylamino(1-6C)alkyl, 7٠‏
- .ا من المجموعة التي لها الصيغة : ‎X3-‏ _ 0 ‎xX} Cua‏ هي ‎CO‏ و 07 هي مجموعة حلقية غير متجانسة يتم اختيارهما من ‎morpholino‏ ‏ومجموعة حلقية مفردة غير متجانسة مكونة من ؛ أو © أو + ذرات تحتوى على ذرة عدم ‎oo‏ تجانس واحدة من ‎nitrogen‏ ؛ ويمكن أن تحتوى - اختيارياً - على من ‎١‏ إلى ؟ ذرة عدم تجانس يتم اختيارهما من الكبريت ‎nitrogen s sulfur‏ . وحيث تحمل ‎ely bial (QF‏ مجموعة واحدة أو مجموعتين من مجموعات الاستبدال؛ والتي يمكن أن تكون متماثلة أو مختلفة؛ ويتم اختيارهما من : ‎halogeno, hydroxy, (1-4C)alkyl, (2-4C)alkanoyl and (1-4C)alkylsulfonyl,‏ ‎NV‏ وحيث تحمل أي ‎«(1-6C)alkyl, (2-8C)alkenyl, (2-8C)alkyny! and (2-6C)alkanoyl dc gana‏ اختيارياً داخل المجموعة '0؛ مجموعة استبدال واحدة أو أكثر (أي ١أو‏ "أو ‎SY‏ ")وهى مجموعات يمكن أن تكون متمالة أو مختلفة ويتم اختيارهما من ‎halogeno‏ «¢ و ‎hydroxy‏ و ‎(1-6C)alky]‏ و/أو ؛ اختيارياً ‎٠‏ مجموعة استبدال يتم اختيارها من : ‎cyano, nitro, (2-8C)alkenyl, (2-8C)alkynyl, (1-6C)alkoxy, hydroxy(1 -6C)alkoxy,‏ ‎(1-4C)alkoxy(1-6C)alkoxy, (2-6C)alkanoyl, (2-6C)alkanoyloxy Vo‏ و تفيل حيث “18 هي ‎hydrogen‏ أو ‎R® 4 (1-4C)alkyl‏ هي ‎hydrogen‏ أو ‎(1-4C)alkyl‏ ¢ وحيث تحمل أي ‎(1-4C)alkyl‏ في ‎de gene R JR‏ استبدال واحدة أو أكثر (كأن تحمل ‎١‏ أو ؟ أو ‎(v‏ ويمكن أن تكون متماثلة أو مختلفة ويتم اختيارها من ‎halogeno‏ و ‎hydroxy‏ « و/أو يتم اختيار مجموعة الاستبدال من :
cyano, nitro, (2-4C)alkenyl, (2-4C)alkynyl, (1-4C)alkoxy, hydroxy(1 -4C)alkoxy and (1-2C)alkoxy(1-4C)alkoxy ‏يرتبطان بها حلقة من ؛ أو © أو > ذرات تحمل‎ Al nitrogen ‏مع ذرة‎ R® ‏أو تكون و‎ ‏إلى ؟ مجموعة استبدال يمكن أن تكون متماثلة أو مختلفة على ذرة كربون‎ ١ ‏اختيارياً من‎ halogeno, hydroxy, (1-4C)alkyl and ‏متاحة من الحلقة ويتم اختيارما من‎ ٠ ‏متاحة في الحلقة؛‎ nitrogen ‏ويمكن» اختيارياء أن تحمل - على أي ذرة‎ (1-3C)alkylenedioxy ‏من‎ Lalas) ‏مجموعة استبدال (بشرط ألا تكون الحلقة قد أصبحت بذلك رباعية) ويتم‎ ‏و‎ ¢ (1-4C)alkyl (1-4C)alkyl 4c sense ‏وحيث يمكن أن تحمل أي‎ ¢ (2-4C)alkanoyl and (1 -4C)alkylsulfonyl ‏مع ذرة‎ RP ‏و‎ R? ‏موجودة كمجموعة استبدال في الحلقة مكونة من‎ (2-4C)alkanoyl ‏أو‎ ٠١ ‏أو "أو ")وهي‎ ١ ‏استبدال واحدة أو أكثر (كأن تكون‎ de sana ‏يرتبطان بها‎ A nitrogen ‏و/أو‎ hydroxy 5 halogeno ‏مجموعات يمكن أن تكون متماثلة أو مختلفة؛ ويتم اختيارها من‎ ¢ (1-4C)alkoxy ‏و‎ (1-4C)alkyl ‏مجموعة استبدال اختيارية يتم اختيارها من‎ ‏وحيث يمكن أن تحمل أي مجموعة حلقية غير متجانسة داخل مجموعة -01-2 واحدة أو‎ ‏(0ح) م«ه؟‎ or thioxo (=8) ‏اثنتين من مجموعات الاستبدال‎ Vo
Q' ‏و‎ ١ و١ ‏حيث 0 هي عدد صحيح يتراوح بين‎ ([CHylm ‏هي‎ X2 ‏بشرط أنه عندما تكون‎ : ‏بمجموعة‎ ١ ‏بها استبدال في الموضع‎ piperidinyl ‏أو‎ pyrrolidinyl ‏هي مجموعة‎
‎or (2-5C)alkanoyl‏ الوالة(2-40)؛ لا يوجد عند الموضع ‎١‏ في ‎Q'‏ استبدال بمجموعة ‎2-0x0-morpholino‏ ؛ أو ‎asl‏ أملاحه المقبولة صيدلانياً. وفي هذه المو اصفات يشمل التعبير العام ‎alkyl"‏ " كلا من مجموعات ‎alkyl‏ ذات السلسلة المستقيم ‎rectal‏ 3 أو المتفرعة ‎Je‏ مجموعات ‎«tert butyl isopropyl s «propyl‏ و ‎cyclopropyl J—— (3-7C)cycloalkyl °‏ ¢ و ‎cyclopentyl 5 ¢ cyclobutyl‏ « و ‎cyclohexyl‏ « و ‎cycloheptyl‏ ؛ ومع ذلك فإن الإشارة إلى ‎alkyl Ole gana‏ المستقلة مثل ‎"propyl"‏ هي خاصة بالنوع ذى السلسلة المستقيم ‎rectal‏ فقط؛ أما الإشارة إلى مجموعات ‎alkyl‏ ذات السلسلة المتفرعة ‎isopropyl” Jie‏ " فهي خاصة بالنوع ذى السلسلة المتفرعة فقط؛ أما الإشارات إلى مجموعات ‎cycloalkyl‏ المستقلة ‎cyclopentyl Ju‏ " فهي خاصة بالحلقة ذات الذرات الخمس ‎٠‏ فقط. وينطبق اصطلاح شبيه على التعبيرات الشائعة الأخرى؛ فعلى سبيل المثال تشمل : ‎(1-6C)alkoxy includes methoxy, ethoxy, cyclopropyloxy and cyclopentyloxy,‏ ‎(1-6C)alkylamino‏ ‏وتشثما ‎١‏ ‎methylamino, ethylamino, cyclobutylamino and cyclohexylamino, and di-[(1-6Calkyl]‏ ‎amino includes dimethylamino, diethylamino, N-cyclobutyl-N-methylamino and Vo‏ ‎N-cyclohexyl-N-ethylamino.‏ ‏ويجب أن يكون مفهوماً أنه طالماً كانت بعض مركبات الصيغة ‎T‏ المعرفة ‎Lad‏ سبق يمكن توجد في صور نشطة ضوئياً ‎optically active‏ أو راسمية ‎racemic‏ بفضل واحدة أو أكثر من ذرات ألكربون و/أو الكبريت ‎sulfur‏ المستبدلة غير المتماثلة؛ ولذلك يمكن أن توجد في صورة نقية
تشا ‎LK‏ + أو في صورة خليط من المتجاسمات ‎diastereoisomers diastereoisomers‏ أو كراسمات ‎racemate‏ وأن يتم عزلها في هذه الصورة. ويشمل الاختراع الحالي أي صورة راسمية ‎racemic‏ ¢ أو نشطة ضوئياً ‎optically-active‏ « أو نقية تشاكلياً ‎enantiomerically‏ ‎pure‏ « أو خليط من المتجاسمات ‎diastereoisomers‏ والصور الأيزومرية الفراغية ‎stereoisomeric ©‏ لمركب الصيغة ‎(I)‏ أو مخاليط منهاء يكون لها النشاط السابق ذكره. ويمكن
تخليق الصور النشطة ضوئياً ‎optically active‏ بتقنيات قياسية للكيمياء العضوية من تلك المشهورة في هذا المجال؛ مثل التخليق من مواد بادئة نشطة ضوئياً ‎optically active‏ أو بحل صورة راسمية ‎racemic‏ . وبالمثتل يمكن تقييم النشاط السابق ذكره باستخدام تقنيات معملية قياسية سوف يشار إليها هنا فيما بعد.
‎٠‏ ويتعلق الاختراع بكل الصور الصنوية ‎US jel tautomeric‏ الصيغة ] التي تتمتع بنشاط مضاد للتكاثر. ويجب أن يكون مفهوماً ‎“af‏ أن مركبات معينة من الصيغة 1 يمكن أن توجد في صورة ذوابات وفي صور غير الذوابات؛ مثل الصور المتميئة. ويجب أن يكون مفهوما أن الاختراع يشتمل كل تلك الصور التي في صورة ذوابة والتي تتمتع بنشاط مضاد للتكاثر.
‏10 ويجب أن يكون مفهوماً أن بعض مركبات الصيغة ‎BT‏ توجد في أكثر من صورة بلورية وأن الاختراع يشمل كل تلك الصور التي يكون لها نشاط مضاد للتكاثر. وتشمل القيم المناسبة للشقوق السابق الإشارة إليها تلك القيم الموضحة فيما بلي. وعلى سبيل المثال؛ تكون القيمة المناسبة ل '0 عندما تكون هي :
عل ‎(3-7C)cycloalkyl is, for example, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl,‏ ‎cycloheptyl or bicyclo[2.2. 1]heptyl.‏ وعندما تكون '0 أو ‎QF‏ هي مجموعة حلقية غير متجانسة تكون حلقة أحادية غير عطرية بها من ؟ إلى ذرات مشبعة (أي بأقصى درجة من التشبع) أو مشبعة جزئيا (أي نظم حلقية بها 0 بعض التشبع) مع وجود حتى * ذرات عدم تجانس يتم اختيارهما من ‎nitrogen g ¢ oxygen‏ « والكبريت ‎sulfur‏ (ولكنها لا تحتوى على روابط 0 - ©؛ أو © - 8؛ أو 8 - 8 ) وترتبط عن طريق ذرة كربون من الحلقة؛ أو ‎nitrogen‏ من الحلقة (بشرط ألا تصبح الحلقة رباعية بذلك). وتشمل القيم المناسبة ل '© أو ‎QF‏ على سبيل المثال : ‎oxiranyl, oxetanyl, azetidinyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydropyranyl, oxepanyl,‏ ‎oxazepanyl, pyrrolinyl, pyrrolidinyl, morpholinyl, tetrahydro-1,4-thiazinyl, ٠١‏ ‎1,1-dioxotetrahydro-1,4-thiazinyl, piperidinyl, homopiperidinyl, piperazinyl,‏ ‎homopiperazinyl, dihydropyridinyl, tetrahydropyridinyl, dihydropyrimidinyl,‏ ‎tetrahydropyrimidinyl, tetrahydrothienyl, tetrahydrothiopyranyl, thiomorpholinyl‏ وتشمل على وجه الخصوص ما يلي على سبيل المثال : ‎tetrahydrofuran-3-yl,‏ ‎tetrahydrofuran-2-yl-, tetrahydropyran-4-yl, tetrahydrothien-3 -yl, \o‏ ‎tetrahydrothiopyran-4-yl, pyrrolidin-3-yl, pyrrolidin-2-yl, 3-pyrrolin-3yl-, morpholino,‏ ‎1,1-dioxotetrahydro-4H-1,4-thiazin-4-yl, piperidino, piperidin-4-yl, piperidin-3-yl,‏ ‎piperidin-2-yl, homopiperidin-3-yl, homopiperidin-4-yl, piperazin-1-yl, 1 ,/4-oxazepanyl,‏ ‎or 1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl.‏
‎Y oo —‏ — ويمكن أكسدة ذرة ‎nitrogen‏ أو كبريت ‎sulfur‏ في المجموعة الحلقية غير المتجانسة للحصول على ‎Nor 8 oxide(s)‏ المناظرة؛ مثل : ‎1,1-dioxotetrahydrothienyl, 1 -oxotetrahydrothienyl, 1,1 -dioxotetrahydrothiopyranyl or‏ ‎1-oxotetrahydrothiopyranyl.‏ ‏هه ومن الصور المناسبة لتلك المجموعة؛ والتي تحمل ‎١‏ أو ‎Y‏ مجموعات استبدال ‎0X0‏ أو ‎thioxo‏ يمكن ذكر : ‎2-oxopyrrolidinyl, 2-oxopiperazinyl, 2-thioxopyrrolidinyl, 2-oxopiperidinyl,‏ ‎2,5-dioxopyrrolidinyl or 2,6-dioxopiperidinyl.‏ وتشمل الصور الخاصة ل 0 و 0؛ على سبيل المثال؛ حلقات أحادية غير عطرية مشبعة أو ‎٠‏ > مشبعة جزئياً بها من ؟ إلى ا ذرات مع وجود ذرة 0100860 أو كبريت ‎sulfur‏ في الحلقة واختيارياً ذرة أو ذرتين من ذرات عدم التجانس التي يتم اختيارها من ‎oxygens « nitrogen‏ ؛ والكبريت ‎sulfur‏ . وتشمل الأمثلة على تلك الحلقات : ‎azetidinyl, oxazepanyl, pyrrolinyl, pyrrolidinyl, morpholinyl, tetrahydro-1 ,4-thiazinyl,‏ ‎piperidinyl, homopiperidinyl, piperazinyl, homopiperazinyl, dihydropyridinyl,‏ ‎tetrahydropyridinyl, dihydropyrimidinyl, tetrahydropyrimidinyl, tetrahydrothienyl, \o‏ ‎tetrahydrothiopyranyl or thiomorpholinyl.‏ وتشمل القيم الأخر ى الخاصة ل '0؛ على سبيل المثال؛ حلقات أحادية غير عطرية مشبعة أو مشبعة جزئياً بها من ؟ إلى ‎١‏ ذرات مع وجود ذرة ‎nitrogen‏ في الحلقة؛ واختياريا ذرة أو
ذرتين من ذرات عدم التجانس التي يتم اختيارها من ‎nitrogen‏ والكبريت ‎sulfur‏ ؛ وترتبط هذه الحلقات ب م بذرة كربون موجودة في الحلقة؛ ‎Je‏ : ‎azetidinyl, pyrrolinyl, pyrrolidinyl, tetrahydro-1,4-thiazinyl, piperidinyl,‏ ‎homopiperidinyl, piperazinyl, homopiperazinyl, dihydropyridinyl, tetrahydropyridinyl,‏ ‎dihydropyrimidinyl, tetrahydropyrimidinyl, tetrahydrothiopyranyl or thiomorpholinyl. °‏ وبمزيد من التحديد تكون ‎Q‏ هي حلقة غير عطرية أحادية غير متجانسة مشبعة أو مشبعة جزئيا بها ؛ أو © أو ‎١‏ ذرات مع وجود ذرة أو ذرتي عدم تجانس من ‎nitrogen‏ ¢ وترتبط هذه الحلقة بالمجمو ‎X20 ac‏ بو اسطة ذرة كربون من الحلقة؛ وعلى وجه الخصوص : ‎pyrrolidin-3-yl, pyrrolidin-2-yl, 3-pyrrolin-3yl-, piperidin-4-yl, piperidin-3-yl,‏ ‎piperidin-2-yl, homopiperidin-3-yl, homopiperidin-4-yl, piperazin-2-yl, piperazin-3-yl, ٠١‏ ‎or 3 ,6-tetrahydropyridin-4-yl.‏ ويمكن أكسدة ذرة ‎nitrogen‏ في المجموعة الحلقية غير المتجانسة للحصول على أكسيد ‎nitrogen‏ ‏المقابل. ‏وتشمل الصور الخاصة ل ‎«Q?‏ على سبيل المثال؛ ‎morpholino‏ ¢ والمجموعات الحلقية غير ‎ve‏ المتجانسة المحتوية على ذرة 0 واحدة والتي تحتوى اختيارياً على ١أو‏ ؟ ذرة عدم تجانس يتم اختيارهما من ‎nitrogen‏ والكبريت ‎piperazinyl Je sulfur‏ ¢ و ‎pyrrolidinyl‏ « ‎pyrrolidinyl‏ « وخصوصا ‎.pyrrolidin-1-yl, pyrrolidin-2-yl, piperazin-1-yl or piperidino‏
ا -
وعندما تكون ‎R?‏ و "تج مع ذرة ‎nitrogen‏ التي يرتبطان بها حلقة بها ؛ أو © أو + ذرات؛ تكون الحلقة عبارة عن مجموعة حلقية غير متجانسة وغير عطرية مشبعة أو مشبعة جزئيا وتحتوى على ذرة ‎nitrogen‏ ؛ وتحتوى اختيارياً على ‎١‏ أو ؟ من ذرات عدم التجانس التي يتم اختيارها من ‎oxygen‏ والكبريت ‎nitrogen «sulfur‏ (ولكنها لا تحتوى أي روابط © - 0؛ أو 0 - 8؛ أو 8 - 8 ) وحيث ترتبط الحلقة بتركيبها هذا عن طريق ذرة ‎nitrogen‏ الموجودة في الحلقة بالمجموعة التي ترتبط بها الحلقة. ‎(Says‏ اختيارياً؛ أن تحمل الحلقة مجموعة استبدال واحدة أو مجموعتين على ذرة كربون متاحة في الحلقة كما سبق تعريفها (يتم اختيارها على سبيل المثال من ‎Sang 1(¢! -4C)alkyl‏ اختيارياً أن تحمل على أي ذرة ‎nitrogen‏ فسي الحلقة مجموعة استبدال (بشرط ألا يجعل ذلك من الحلقة حلقة رباعية) كما سبق تعريفه هنا (يتم ‎٠‏ > اختيارها على سبيل المثال من ‎(2-4C)alkanoyls ¢ (1-4C)alkyl‏ ى ‎.(1-4C)alkylsulfonyl‏ ‏وتشمل الصور المناسبة ل 88 و تع مع ذرة ‎nitrogen‏ التي يتصلان بها حلقة من ؛ أو © أو
+ ذرات»؛ على سبيل لمثال؛ : ‎2-pyrrolin-1-yl, 3-pyrrolin-1-yl, pyrrolidin-1-yl, piperidino, piperazin-1-yl and‏ ‎morpholino.‏ ‏10 ومن الصور المناسبة لأي من ل 5 ‎R® 5 R?‏ ونع و تال وق و لعا و ‎5G‏ 02 أو للمجموعات المختلفة داخل '0 كما سبق تعريفه هنا أو كما سيلي تعريفه في المواصفات يمكن
: ‏ذكر‎ fluoro, chloro, bromo and iodo : halogeno—l) ‏بالنسبة‎ ‎methyl, ethyl, propyl, isopropyl, : (1-6C)alkyl ‏بالنسبة ل‎ tert-butyl, pentyl and hexyl; ( alky ‏ب"‎ ‎methyl, ethyl, propyl, isopropyl and :(1-4C)alkyl ‏و بالنسبة ل‎ tert-butyl; "> methoxy, ethoxy, propoxy, (1-6C)alkoxy ‏بالنسبة ل‎ isopropoxy and butoxy; TT vinyl, isopropenyl, allyl and :(2-8C)alkenyl ‏و بالنسبة ل‎ but-2-enyl; ‏طم"‎ ‎ethynyl, 2-propynyl and but-2-ynyl; :(2-8C)alkynyl ‏و بالنسبة ل‎ vinyloxy and allyloxy; © :(2-6C)alkenyloxy ‏و بالنسبة ل‎ ethynyloxy and 2-propynyloxy; :(2-6C)alkynyloxy ‏بة ل‎ J ‏و‎ ‎methylthio, ethylthio and propylthio :(1-6C)alkylthio ‏و بالنسبة ل‎ ethynlythio and 2-propynylthio :(2-6C)alkynylthio ‏و بالنسبة ل‎ methylsulfinyl and ethylsulfinyl :(1-6C)alkylsulfiny] ‏و بالنسبة ل‎ vinylsulfinyl and allylsulfinyl; :(2-6C)alkenylsulfiny] ‏و بالنسبة ل‎ ethynylsulfinyl and 2-propynylsulfinyl :(2-6C)alkynylsulfinyl ‏و بالذ بة ل‎ methylsulfonyl and ethylsulfonyl; :(1-6C)alkylsulfonyl ‏ل‎ 4; J ‏و‎ ‎vinylsulfonyl and allylsulfonyl; :(2-6C)alkenylsulfonyl ‏ل‎ 4; JL ‏و‎ ‎ethynylsulfonyl and 1(2-6C)al 1sul ‏بالئنسة ل‎ 2-propynylsulfonyl; ( Jalkynylsulfony! ms methylamino, ethylamino, :(1-6C)alkylamino ‏و بالنسبة ل‎ propylamino, isopropylamino and ‏ب"‎ ‎butylamino; ‎dimethylamino, diethylamino, .di-[(1-6C)alkylJamino ‏و بالنسبة ل‎
N-ethyl-
N-methylamino and diisopropylamino; methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, :(1-6C)alkoxycarbonyl ‏و بالنسبة ل‎ propoxycarbonyl and ‏ب‎ ‎tert-butoxycarbonyl; ‎N-methylcarbamoyl, ‏بالنسة ل‎
N-ethylcarbamoyl, ES
YYV)
-— Y q —_
N-propylcarbamoyl and :N-(1-6C)alkylcarbamoyl
N-isopropylcarbamoyl;
N,N-dimethylcarbamoyl, N-ethyl- ‏بالئنسة ل‎
N-methylcarbamoyl and Co ¢ N,N-diethylcarbamoyl :N,N-di-[(1-6C)alkyl]carbamoy] acetyl, propionyl and isobutyryl; : (2-6C)alkanoyl ‏بالنسبة ل‎ acetoxy and propionyloxy; :(2-6C)alkanoyloxy ‏بالنسبة‎ ‎acetamido and propionamido; +(2-6C)alkanoylamino ‏بالنسبة ل‎
N-methylacetamido and ‏بالنسة ل‎
N-methylpropionamido; ‏م"‎ ‎N-(1-6C)alkyl-(2-6C)alkanoylamino ‎N-methylsulfamoyl, N-ethylsulfamoyl N-( 1 -6C)alkylsulfamoyl ‏ل‎ an iL and N-isopropylsulfamoyl; To
N,N-dimethylsulfamoyl and ‏بالئنسة ل‎
N-methyl-N-cthylsulfamoyl; N.N-di-[(1-6C)alkyl]sulfamoy] methanesulfonylamino and ‏م"‎ Vaal ethanesulfonylamino; ‏م"‎ ‎ny (1-6C)alkanesulfonylamino
N-methylmethanesulfonylamino and ‏باائسة ل‎
N-methylethanesulfonylamino; or
N-(1-6C)alkyl-(1-6C)alkanesulfonylamino aminomethyl, 2-aminoethyl, :amino-(1-6C)alkyl ‏بالنسبة‎ ‎1-aminoethyl and3-aminopropyl; ‏ان"‎ ‎methylaminomethyl, :(1-6C)alkylamino-(1-6C)alkyl ‏بالنسبة ل‎ ethylaminomethyl, 1-methylaminoethyl, 2-methylaminoethyl, 2-ethylaminoethyl and 3-methylaminopropyl; dimethylaminomethyl, ‏بالنسة ل‎ diethylaminomethyl, 7 1-dimethylaminoethyl, :di-[(1-6C)alkyl}amino-(1-6C)alkyl 2-dimethylaminoethyl and3-dimethylaminopropyl; chloromethyl, 2-chloroethyl, ‘hal (1-6C)alkyl ‏بالنسبة‎ ‎1-chloroethyl and3-chloropropyl; alogeno~( Jalkyl ‏بالنسبة‎ ‎hydroxymethyl, 2-hydroxyethyl, ‘hvd {(1-6C)alkyl ‏بالنسبة‎ ‎1-hydroxyethyl and3-hydroxypropyl; ydroxy Jalkyl ‏بلنسبة‎ ‎hydroxymethoxy, 2-hydroxyethoxy, hydroxy-(1-6C)alkoxy ‏بالنسبة‎ ‎1-hydroxyethoxy and Co 3-hydroxypropox
د .وم ‎2-methoxyethyl, 1-methoxyethyl, 7‏ ‎2-ethoxyethyl and3-methoxypropyl;‏ ‎1-cyanoethyl and3-cyanopropyl; 7‏ بالنسة ل ‎methylaminoacetyl and‏ ‎3-(methylamino)propionyl; no‏ ‎:(1-6C)alkylamino-(2-6C)alkanoyl‏ ‎3-(di-methylamino)propiony! N.N-di-[(1-6C)alkylJamino-(2-6C)alkanoy!‏ بالئسة ل ‎acetamidomethyl,‏ ‎propionamidomethyl and } Co‏ ‎7-acetamidoethyl (2-6C)alkanoylamino-(1-6C)alkyl‏ بالئنسة ل ‎N-methylpropionamidomethyl,‏ ‎2-(N-methylacetamido)ethyl and i Co‏ ‎2-(N-methylpropionamido)ethyl; N-(1-6C)alkyl-(2-6C)alkanoylamino(1 oe‏ ‎y‏ methoxycarbonylaminomethyl, ‏بالئسة ل‎ ethoxycarbonylaminomethyl, ‏"ع‎ ‎tert-butoxycarbonylaminomethyl and (1-6C)alkoxycarbonylamino-(1-6C)alkyl 2-methoxycarbonylaminoethyl 2-carbamoylethyl and "> 3-carbamoylpropyl
N-methylcarbamoyimethyl, ‏بالئسة ل‎
N-ethylcarbamoylmethyl, ‏"م‎ ‎N-propylcarbamoylmethyl, N-(1-6C)alkylcarbamoyl(1-6C)alkyl 1-(N-methylcarbamoyl)ethyl, 2-(N-methylcarbamoyl)ethyl and 3-(N-methylcarbamoyl)propyl;
N,N-dimethylcarbamoylmethyl, . a
N,N-diethylcarbamoylmethyl, N . = ‏وبالنسبة ل‎ methyl, N-ethylcarbamoylmethyl, N,N di-(1-6C)alkylcarbamoyl(1-6C)alkyl 1-(N,N-dimethylcarbamoyl)ethyl, 1-(N,N-diethylcarbamoyl)ethyl, 2-(N,N-dimethylcarbamoyl)ethyl, 2-(N,N-diethylcarbamoyl)ethyl and 3-(N,N-dimethylcarbamoyl)propyl; sulfamoylmethyl, 1-sulfamoylethyl, . ِ ‏و‎ 3-sulfamoylpropyl
بالنسة ل ‎N-methylsulfamoylmethyl,‏
N-ethylsulfamoylmethyl, ‏ب"‎
N-propylsulfamoylmethyl, : N-(1-6C)alkylsulfamoyl(1-6C)alkyl 1-(N-methylsulfamoyl)ethyl, 2-(N-methylsulfamoyl)ethyl and 3-(N-methylsulfamoyl)propyl; وبالنسبة ل ‎N,N-dimethylsulfamoylmethyl,‏
N,N-diethylsulfamoylmethyl, N methyl, N-ethylsulfamoylmethyl, 1- :N,N di-(1-6C)alkylsulfamoyl(1-6C)alkyl
N,N-dimethylsulfamoyl)ethyl, 1-(N,N-diethylsulfamoyl)ethyl, 2-(N,N-dimethylsulfamoyl)ethyl, 2-(N,N-diethylsulfamoyl)ethy! and 3-(N,N-dimethylsulfamoyl)propyl; acetylmethyl, propionylmethyl, : (2-6C)alk 1(1-6Calkyl 1 ‏بالنسبة ل‎ 2-acetylethyl and 2-propionylethyl ( Jalkanoyl( Jalky ed acetoxymethyl, propionyloxymethyl, -(2-6C)al 1 ِ ‏بالئسة ل‎ 2-acetoxyethyl and 3-acetoxypropyl ( Jalkanoyloxy(1-6Cjalkyl ED 2-methoxyethylsulfonyl, + (1-6CYalkoxy(1-6C)alkylS(0)y ‏بالنسبة ل‎ 2-methoxyethylsulpinyl and ( Jalkoxy( JalkylS(0), HS 2-methoxyethylthio 2-aminoethylsulfonyl, camino(1-6C)alkylS(0), ‏بالنسبة‎ 2-aminoethylsulfinyl and amino(1-6CYalkylS()y ‏وبتنسية‎ 2-aminoethylthio بالئسة ل ‎2-(methylamino)ethylsulfonyl,‏ 2-(ethylamino)ethylsulfinyl and } I 2-(meth lamino)eth 1thio N-( 1 -6C)alkylamino( 1 -6C)alkylS(O)q وبالنسبة ل ¥ ‎2-(dimethylamino)ethylsulfonyl,‏ 3-(dimethlyamino)propylsulfonyl, 2-(di-ethylamino)ethylsulfinyl and . . 3-(N-methyl-N-cthylamino)ethylthio, | NA-dil(1-6C)alkyljamino(l -6C)alkylS(O)q ‏والتي قد توجد كمجموعة استبدال في‎ (1-3Calkylenedioxy ‏ومن الصور المناسبة لمجموعة‎ الحلقة المتكو نئة من 18 و ‎R®‏ مع ذرة ‎nitrogen‏ التي يرتبطان بهاء مثل : ‎ethylidenedioxy, isopropylidenedioxy or ethylenedioxy‏ ,1061716060103 وذرات ‎oxygen ©‏ الخاصة بها والتي تحتل مواقع مجاورة في الحلقة. وعلى سبيل المثال؛ فإنه عندما تكون 187 و 18 مع ذرة ‎nitrogen‏ التي يرتبطان بها حلقة ‎pyrrolidin-l-yl‏ ؛ فإن الحلقة يمكن
— سم —
أن يكون بها ‎Jail‏ بمجموعة ‎methylenedioxy‏ لكي تعطي مجموعة
3.4-methylenedioxypyrrolidin-1-yl
وكما سبق تحديده هنا من قبل؛ فإن مجموعة :
‎-6C)alkyl, (2-8C)alkenyl, (2-8C)alkynyl or (2-6C)alkanoyl‏ 1) في مجموعة ‎Q'‏ يمكن أن
‎: ‏يكون بها استبدال؛ على سبيل المثال؛ بمجموعة مثل‎ ٠
‎R® ‏تعزن حيث قو‎ 4 hydroxy, (2-8C)alkenyl, (2-6C)alkanoyl, (2-6C)alkanoyloxy ‏؛ فإن‎ acetyl ‏استبدال بمجموعة‎ Q' ‏يكون في‎ Lexie ‏كما سبق تعريفهما. وعلى سبيل المثال؛ فإنه‎ ‏نفسها يمكن أن يكون بها استبدال ب مصندسة[ابوللة(1-60)]-ن لتكوين‎ acetyl ‏مجموعة‎ ‏على سبيل المثال على‎ di-methylaminoacetyl or N-methyl-N-ethylamino-acetyl ‏مجموعة‎
‎٠‏ ١©0؛‏ أو مجموعة ‎acetyl‏ يمكن أن يكون بها ‎Jail‏ بمجموعة ‎(2-8C)alkenyl‏ للحصول على مجموعة ألكنويل؛ ‎Ac sane Jie‏ 80601 _ التي بها استبدال بمجموعة ‎allyl‏ للحصول على ‎but3‏ ‏071 . وبالمثل فإنه عندما يكون في '0؛ على سبيل المثال؛ استبدال بمجموعة ‎(1-6C)alkyl‏ ‎propylsulfonyl Jw sulfonyl‏ ؛ يمكن أن يكون في مجموعة ‎(1-6C)alkyl‏ استبدال؛ على سبيل المثال » بمجموعة ‎dimethylamino‏ للحصول على مجموعة ‎dimethylamino-(1-6C)alkyl‏ ‎٠ 3-(dimethylamino)propylsulfonyl Jie sulfonyl Vo‏ وعند طريق مثال آخر فإنه عندما يكون في '© استبدال بمجموعة ‎N-methylcarbamoyl‏ ؛ فإن مجموعة ‎methyl‏ « يمكن أن يكون ‎led‏ ‏استبدال؛ على سبيل المثال؛ بمجموعة ‎(2-6C)alkenyl‏ أو ‎(2-6C)alkynyl‏ للحصول على ‎N-allylcarbamoyl‏ أو ‎N-(2-propynyl)carbamoyl‏ على سبيل المثال.
- vy —
ويجب أن يكون مفهوماً أنه حينما تكون 18 هي مجموعة ‎(1-60)alkyl‏ بها استبدال ‎amino‏
على سبيل المثال للحصول على مجموعة ‎2-aminoethyl‏ ؛ فإن مجموعة ‎(1-6C)alkyl‏ تكون هي
المتصلة بالمجموعة ‎X!‏ (أو حلقة ‎quinazoline‏ ؛ حينما تكون ‎X!‏ هي رابطة مباشرة). وينطبق
أصطلاح ممائل على المجموعات الأخرى المعرفة هنا. وعلى سبيل المثال؛ فإنه عندما تحمل
‎Q' ©‏ مجموعة ‎(1-6C)alkyl‏ بها استبدال ب ‎(1-6C)alkoxy‏ للحصول على مجموعة استبدال
‎.0 ‏التي ترتبط مع‎ A(1-6C)alkyl ‏فإن مجموعة‎ (1-6C)alkoxy(1-6C)alkyl
‏ويجب أن يكون مفهوماً أنه عندما تكون ‎X32‏ هي ‎CO‏ فإنها تكون مجموعة ‎carbonyl‏ .
‏وعندما يتقرر هنا أن أي مجموعة حلقية غير متجانسة داخل ‎Ae pana‏ -01-72 تحمل اختيارياً ‎١‏
‏أو ؟ من مجموعات الاستبدال ‎oxo‏ (0 =( أو م*«منط (5 = )؛ فإن مجموعات ه«ه و/أو ‎thioxo ٠‏ 8 توجد في أي مجموعة حلقية غير متجانسة داخل '0 بما في ذلك المجموعات الحلقية
‏غير المتجانسة الممثلة بواسطة ‎Q‏ نفسهاء وبواسطة “0؛ وحيث تكؤن ‎SR‏ 8 مع ذرة
‎A nitrogen‏ يرتبطان بها حلقة غير متجانسة بها ؛ أو © أو + ذرات.
‏وعندما تتم الإشارة في هذه المواصفات إلى مجموعة ‎(CE - ١(‏ يجب أن يكون مفهوما أن ‎Jie‏
‏تلك المجموعات تشير إلى مجموعات ‎alkyl‏ تحتوى على ؛ ذرات كربون. ويستطيع الفرد ذو ‎ve‏ الخبرة أن ‎Shy‏ من أن أمثلة تلك المجموعات هي السابق ذكرها تحت اسم ‎alkyl (C7 = ١(‏
‏التي تحتوى على ما يصل إلى ؛ ذرات كربون» مثل ‎ethyl 5 « methyl‏ « و ‎cpropyl‏ و ‎butyl‏ ؛ و
‎tert butyl‏ وبالمثل؛ فإن الإشارة إلى ‎(1-3C)alkyl de sana‏ تعني ‎alkyl Cle sane‏ تحتوى
‏على ما يصل إلى ‎Y‏ ذرات كربون ‎isopropyl s « ethyl s « methyl Je‏ ؛ ويتم استخدام
‏اصطلاح مشابه للمجموعات الأخرى السابق ذكرها مثل :
— vs -
‎(1-4C)alkoxy, (2-4C)alkenyl, (2-4C)alkynyl and (2-4C)alkanoyl. |‏ وفي مركب الصيغة ]؛ توجد ذرات ‎hydrogen‏ في المواضع ‎A 50 ¢Y‏ في حلقة ‎quinazoline‏ . ومن أمثلة الأملاح المناسبة المقبولة صيدلانياً للصيغة 1 ؛ يمكن ذكر ملح إضافة حمض من الصيغة ‎Jie dd‏ ملح إضافة حمض لحمض غير عضوي أو حمض عضوي مثل ‎hydrochloric‏
‏° أو ‎hydrobromic‏ « أو ‎sulfuric‏ « أو ‎trifluoroacetic‏ « أو ‎citric‏ ¢ أو ‎maleic‏ ؛ أو على
‏سبيل المثال؛ ملح لمركب المثال ‎١‏ يكون حمضياً بما فيه ‎UST‏ مثل ملح معدن قلوي أو معدن قلوي أرضي ‎Jie‏ ملح ‎magnesium sl calcium‏ « أوملح ‎ammonium‏ « أو ملح مع قاعدة عضوية مثل ‎methylamine‏ » أى ‎dimethylamine‏ « أو ‎trimethylamine‏ » أو ‎piperidine‏ » أو ‎morpholine‏ أو ‎tris-(2-hydroxyethyl)amine‏ .
‎٠‏ وتشمل المركبات الجديدة الخاصة بالاختراع؛ على سبيل المثال؛ مشتقات ‎quinazoline‏ مع الصيغة © أو أملاحها المقبولة صيدلانيًء حيث يكون لكل من د و لعل وات و 83 و '0؛ و “©» و ‎XP 5X!‏ و © و ‎LG‏ لم يذكر خلاف ذلك؛ المعاني المحددة هنا من قبل أو في الفقرات من (أ) إلى (ف ف ف) التالية = (أ) ‎Q'‏ هي حلقة أحادية غير عطرية مشبعة أو مشبعة جزئيا وغير متجانسة بها من 3 إلى 7
‎١ lsd dhe‏ أو ‎Y‏ أو ؟ ذرات عدم تجانس يتم اختيارها من ‎oxygen‏ ؛ و ‎nitrogen‏ وكبريت ‎«sulfur‏ وتتصل بالمجموعة ‎X20‏ عن طريق ذرة كربون في الحلقة أو ذرة ‎nitrogen‏ في الحلقة (بشرط ألا تصبح الحلقة رباعية بذلك)؛ وحيث أن أي ذرة ‎nitrogen‏ متاحة في ‎Q'‏ يمكن أن يكون ‎(lial der‏ مجموعة استبدال (حيث لا ينتج عن مجموعات الاستبدال تلك تكوين ملح رباعي) ويتم اختيارها من :
— عو ‎trifluoromethyl, cyano, carbamoyl, trifluoromethyl, (1 -6C)alkyl, (2-8C)alkenyl,‏ ‎(2-8C)alkynyl, (1-6C)alkylthio, (1 -6C)alkylsulfinyl, (1-6C)alkylsulfonyl,‏ ‎(1-6C)alkoxycarbonyl, N-(1 -6C)alkylcarbamoyl, N,N-di-[(1 -6C)alkyl]carbamoyl,‏ ‎(2-6C)alkanoyl, sulfamoyl, N-(1-6C)alkyl sulfamoyl, N,N-di-[(1-6C)alkyl]sulfamoyl,‏ ‎carbamoyl(1-6C)alkyl, N-(1 -6C)alkylcarbamoyl(1-6C)alkyl, °‏ ‎N,N-di-[(1-6C)alkyl]carbamoyl(1 -6C)alkyl, (2-6C)alkanoyl(1-6C)alkyl,‏ ‎(2-6C)alkanoyloxy(1-6C)alkyl, (2-6C)alkanoylamino(1-6C)alkyl,‏ ‎N-(1-6C)alkyl-(2-6C)alkanoylamino(1 -6C)alkyl and (1-6C)alkoxycarbonyl(1-6C)alkyl,‏ وحيث يمكن أن يوجد على أي مجموعة : ‎Jala (1-6C)alkyl, (2-8C)alkenyl, (2-8C)alkynyl and (2-6C)alkanoyl Vo‏ أي مجموعة استبدال اختياري على ذرة ‎nitrogen‏ متاحة استبدال بمجموعة استبدال واحدة أو أكثر؛ يمكن أن تكون متماثلة أو مختلفة؛ ويتم اختيارها من ‎hydroxy « chloro « fluoro‏ » و ‎(1-4C)alkyl‏ و/أو مجموعة استبد ال اختيارية يتم اختيارها من : ‎cyano, nitro, carboxy, (1-4C)alkoxy, hydroxy(l -4C)alkoxy‏ قعل حيث ‎R?‏ هي م ‎hydrogen‏ أى ‎R® 5 (1-4Calkyl‏ هي ‎.(1-4C)alkyl § hydrogen‏ ويمكن أن تحمل !0؛ اختيارياً؛ على أي ذرة كربون متاحة في الحلقة مجموعة استبدال واحدة أو اثنتين (ومن المناسب أن تكون مجموعة واحدة) يتم اختيارها من :
اوس ‎halogeno, trifluoromethyl, cyano, nitro, hydroxy, amino, carboxy, carbamoyl,‏ ‎(1-4C)alkyl, (2-6C)alkenyl, (2-6C)alkynyl, (1-4C)alkoxy, (1 -6C)alkylamino,‏ ‎di-[(1-6C)alkyl]amino, (2-6C)alkanoylamino, N-(1 -6C)alkyl-(2-6C)alkanoylamino,‏ ‎hydroxy(1-6C)alkyl, cyano(l -6C)alkyl, amino(1-6C)alkyl,‏ ‎(1-6C)alkylamino(1-6C)alkyl, di-[(1 -6C)alkyl]amino(1-6C)alkyl and °‏ ‎(1-6C)alkoxy(1-6C)alkyl,‏ ‏وحيث تحمل '0؛ اختيارياً؛ مجموعة استبدال أو مجموعتين ‎0x0‏ أو ‎thioxo‏ ؛ (ب) '0 هي حلقة أحادية غير عطرية مشبعة أو مشبعة جزئيا وغير متجانسة بها من ؟ إلى 7 ذرات وبها ‎١‏ أو أو * ذرات عدم تجانس يتم اختيارها من ‎nitrogen 5 + oxygen‏ وكبريت ‎sulfur | ٠‏ ؛ وتتصل بالمجموعة مير عن طريق ذرة كربون في الحلقة؛ وحيث أن أي ذرة 0 متاحة في ‎0١‏ يمكن أن يكون ‎dis) der‏ مجموعة استبدال (حيث لا ينتج عن مجموعات الاستبدال تلك تكوين ملح رباعي) ويتم اختيارها من : ‎trifluoromethyl, cyano, carbamoyl, (1-6C)alkyl, (2-8C)alkenyl, (2-8C)alkynyl,‏ ‎(1-6C)alkylthio, (1-6C)alkylsulfinyl, (1 -6C)alkylsulfonyl, (1-6C)alkoxycarbonyl,‏ ‎N-(1-6C)alkylcarbamoyl, N,N-di-[(1 -6C)alkyl]carbamoyl, (2-6C)alkanoyl, sulfamoyl, \o‏ ‎N-(1-6C)alkylsulfamoyl, N,N-di-[(1-6C)alkyl] sulfamoyl, carbamoyl(1-6C)alkyl,‏ ‎N-(1-6C)alkylcarbamoyl(1-6C)alkyl, N,N-di-[(1 -6C)alkyl]carbamoyl(1-6C)alkyl,‏ ‎(2-6C)alkanoyl(1-6C)alkyl, (2-6C)alkanoyloxy(1 -6C)alkyl,‏ ‎77١ ّ!‏
_ ب — ‎(2-6C)alkanoylamino(1-6C)alkyl, N-(1 -6C)alkyl-(2-6C)alkanoylamino(1 -6C)alkyl and‏ ‎(1-6C)alkoxycarbonyl(1-6C)alky!‏ ‏وحيث يمكن أن يوجد على أي مجموعة : ‎Jala (1-6C)alkyl, (2-8C)alkenyl, (2-8C)alkynyl and (2-6C)alkanoyl‏ أي مجموعة استبدال ‎٠‏ اختياري على ذرة ‎nitrogen‏ متاحة استبدال بمجموعة استبدال واحدة أو ‎SST‏ يمكن أن تكون متمالة أو مختلفة؛ ويتم اختيارها من ‎fluoro‏ في ‎chloro‏ « و ‎(1-4C)alkyl s « hydroxy‏ و/أو مجموعة استبدال اختيارية يتم اختيارها من : ‎(NR’R® «cyano, nitro, carboxy, (1-4C)alkoxy, hydroxy(l -4C)alkoxy‏ حيث ‎R*‏ > ‎R® 5 (1-4C)alkyl s hydrogen‏ هي ‎.(1-4C)alkyl hydrogen‏ ‎٠‏ ويمكن أن تحمل !0؛ اختيارياًء على أي ذرة كربون متاحة في الحلقة مجموعة استبدال واحدة أو اثنتين (ومن المناسب أن تكون مجموعة واحدة) يتم اختيارها من : ‎halogeno, trifluoromethyl, cyano, nitro, hydroxy, amino, carboxy, carbamoyl,‏ ‎(1-4C)alkyl, (2-6C)alkenyl, (2-6C)alkynyl, (1 -4C)alkoxy, (1-6C)alkylamino,‏ ‎di-[(1-6C)alkyl]amino, (2-6C)alkanoylamino, N-(1-6C)alkyl-(2-6C)alkanoylamino,‏ ‎hydroxy(1-6C)alkyl, cyano(1-6C)alkyl, amino(1 -6C)alkyl, Vo‏ ‎(1-6C)alkylamino(1-6C)alkyl, di-[(1 -6C)alkyl]amino(1-6C)alkyl and‏ ‎(1-6C)alkoxy(1-6C)alkyl,‏ ‏وحيث تحمل !0؛ اختيارياً؛ مجموعة استبدال أو مجموعتين ‎0x0‏ أو ‎thioxo‏ ؛
الم (ج) ‎Q'‏ هي حلقة أحادية غير عطرية مشبعة أو مشبعة جزئيا وغير متجانسة بها من © إلى ‎١‏ ‏ذرات وبها ‎١‏ أو ؟ أو “ ذرات عدم تجانس يتم اختيارها من ‎oxygen‏ ؛ 5 ‎nitrogen‏ وكبريت ‎sulfur‏ وتتصل بالمجموعة 72-0 _ عن طريق ذرة كربون في الحلقة. وحيث أن أي ذرة ‎nitrogen‏ متاحة في أي مجموعة ‎NH‏ في '0 يمكن أن يكون بها؛ اختيارياً؛ ه مجموعة استبدال ويتم اختيارها من : ‎cyano, carbamoyl, trifluoromethyl, (1-6C)alkyl, (2-8C)alkenyl, (2-8C)alkynyl,‏ ‎(1-6C)alkylthio, (1-6C)alkylsulfinyl, (1-6C)alkylsulfonyl, (1-6C)alkoxycarbonyl,‏ ‎N-(1-6C)alkylcarbamoyl, N,N-di-[(1-6C)alkyl]carbamoyl, (2-6C)alkanoyl, sulfamoyl,‏ ‎N-(1-6C)alkylsulfamoyl, N,N-di-[(1 6C)alkylJsulfamoyl, hydroxy(1-6C)alkyl,‏ ‎cyano(1-6C)alkyl, amino(1-6C)alkyl, (1-6C)alkylamino(1-6C)alkyl, ٠١‏ ‎di-[(1-6C)alkyl]amino(1-6C)alkyl,‏ ‎amino(2-6C)alkanoyl, (1-6C)alkylamino-(2-6C)alkanoyl,‏ ‎N.N-di-[(1-6C)alkyl]Jamino-(2-6C)alkanoyl, (1-6C)alkoxy(1-6C)alkyl,‏ ‎hydroxy(1-6C)alkoxy(1-6C)alkyl, carbamoyl(1-6C)alkyl,‏ ‎N-(1-6C)alkylcarbamoyl(1-6C)alkyl, N,N-di-[(1-6C)alkyl]carbamoyl(1 -6C)alkyl, Vo‏ ‎(2-6C)alkanoyl(1-6C)alkyl, (2-6C)alkanoyloxy(1-6C)alkyl,‏ ‎(2-6C)alkanoylamino(1-6C)alkyl, N-(1-6C)alkyl-(2-6C)alkanoylamino(1 -6C)alkyl,‏ ‎(1-6C)alkoxycarbonyl(1-6C)alkyl, (1-6C)alkoxy(1-6C)alkyl S(O),‏
— 5 7 _ (حيث ‎q‏ هي صفر أو ‎١‏ أو ‎amino(1-6C)alkylS(0)gs (Y‏ (حيث ‎q‏ هي صفر أو ‎١‏ أو ؟) 6 و ‎N-(1-6C)alkylamino(1-6C)alkylS(O),‏ (حيث و هي صفر أو ‎١‏ أو ‎)١‏ و ‎NN-dif(1-6C)alkyl]amino(1-6C)alkylS(0),‏ (حيث و هي صفر أو ‎١‏ أو ؟) . ويمكن أن تحمل '0؛ ‎oblast‏ على أي ذرة كربون متاحة في الحلقة مجموعة استبدال واحدة أو ‎a Cyd) 0‏ اختيارهما من : ‎cyano, nitro, hydroxy, amino, carboxy, carbamoyl, (1-6C)alkyl, (2-8C)alkenyl,‏ ‎(2-8C)alkynyl, (1-6C)alkoxy, (2-6C)alkenyloxy, (2-6C)alkynyloxy, (1-6C)alkylthio,‏ ‎(1-6C)alkylsulfinyl, (1-6C)alkylsulfonyl, (1-6C)alkylamino, di-[(1-6C)alkyl]amino,‏ ‎hydroxy(1-6C)alkyl, cyano(1-6C)alkyl, amino(1 -6C)alkyl,‏ ‎(1-6C)alkylamino(1-6C)alkyl, di-[(1-6C)alkyl]amino(1-6C)alkyl and ٠١‏ ‎(1-6C)alkoxy(1-6C)alkyl,‏ ‏وحيث يسمسكن أن تحمل أي مجموعة : ‎(1-6C)alkyl, (2-8C)alkenyl, (2-8C)alkyny!‏ في ان مجموعة استبدال واحدة أو مجموعتين يمكن أن تكونا متماظتين أو مختلفتين ويتم اختيارهما من ‎chloro s fluoro‏ . ‎vo‏ وحيث تحمل !'0؛ اختيارياً؛ مجموعة استبدال أو مجموعتين ‎0x0‏ أو ‎thioxo‏ ‏)9( '© هي حلقة أحادية مشبعة غير عطرية وغير متجانسة بها من * إلى ‎١‏ ذرات وبها ذرة ‎nitrogen‏ واحد (ذرة عدم تجانس) واختياريا ذرة أو ذرتين عدم تجانس يتم اختيارهما من
و ‎nitrogen 3 oxygen‏ وكبريت ‎«sulfur‏ حيث ترتبط هذه الحلقة بالمجموعة 72-0 عن طريق ذرة كربون في الحلقة. وحيث تحمل ذرة ‎nitrogen‏ في أي مجموعة ‎NH‏ في ‎«Q'‏ اختيارياً؛ مجموعة استبدال كما سبق تعريفها في البند (ج) وأي ذرة كربون في الحلقة في '0 يمكن أن تحمل؛ اختيارياء استبدال كما ‎٠‏ سبق تعريفه في (ج). وحيث تحمل '0 اختيارياً؛ مجموعة استبدال واحدة أو مجموعتين ‎0x0‏ ؛ ‎(a)‏ '© هي حلقة أحادية غير عطرية غير متجانسة مشبعة جزئيا بها من © إلى 7 ذرات وبها رابطة مزدوجة واحدة كربون؛ وذرة 010708860 واحدة؛ واختيارياً ذرة واحدة؛ أو ذرتين عدم تجانس يتم اختيارهما من ‎oxygen‏ ؛ ‎nitrogen‏ وكبريت ‎oo sulfur‏ حيث ترتبط هذه الحلقة ‎٠‏ بالمجموعة ‎X20‏ عن طريق إحدى ذرات ألكربون في الحلقة والتي تحمل رابطة ألكربون؛ كربون الموجودة (مثل : ‎¢(3-pyrrolin-3-yl or 1 ,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl‏ وحيث تحمل ذرة ‎nitrogen‏ في أي مجموعة ‎NH‏ في '0؛ اختيارياء مجموعة استبدال كما سبق تعريفها هنا في (ج) ويمكن أن تكون في أي ذرة كربون في الحلقة في '© استبدال كما سبق تعريفه في (ج). ‎Vo‏ وحيث تحمل أن اختيارياً مجموعة واحدة أو مجموعتي استبدال 0+0 ¢ (و) يتم اختيار أو من ‎cyclobutyl‏ و ‎cyclopentyl‏ و ‎ds cyclohexyl‏ يمكن أن يكون بها استبدال اختياري بمجموعة استبدال واحدة أو أكثر يتم اختيارها من : ‎(1-6C)alkyl, (2-8C)alkenyl, (2-8C)alkynyl and (1-6C)alkoxy‏ ¢
= 41 - ّ (ز) ‎Q'‏ هي حلقة أحادية مشبعة غير عطرية وغير متجانسة بها 0 أو 6 ذرات وبها ذرة 0 واحدة (ذرة عدم تجانس) ويمكن أن يكون ‎de‏ اختيارياً؛ ذرة واحدة؛ أو ذرتين (ومن المناسب أن تكون واحدة) يتم ‎LAER)‏ من ‎nitrogen oxygen‏ ؛ وتتصل هذه الحلقة بالمجموعة 1745-0 عن طريق ذرة كربون موجودة في الحلقة. ° وحيث ‎(San‏ اختيارياً؛ أن تحمل ذرة ‎nitrogen‏ في أي مجموعة 1411 في أ مجموعة استبدال يتم اختيارها من : ‎cyano, carbamoyl, (1-4C)alkyl, (2-6C)alkenyl, (2-6C)alkynyl, (1-4C)alkylsulfonyl,‏ ‎N-(1-4C)alkylcarbamoyl, N,N-di-[(1-4C)alkyl]carbamoyl, (2-4C)alkanoyl, sulfamoyl,‏ ‎N-(1-4C)alkylsulfamoyl, N,N-di-[(1-4C)alkyl]sulfamoyl, cyano(l -4C)alkyl,‏ ‎(1-4C)alkoxy(1-4C)alkyl, amino(2-4C)alkanoyl, (1 -4C)alkylamino-(2-4C)alkanoyl, ٠١‏ ‎N,N-di-[(1-4C)alkyl]amino-(2-4C)alkanoyl, carbamoyl(1-3C)alkyl,‏ ‎N-(1-4C)alkylcarbamoyl(1-3C)alkyl, N,N-di-[(1-4C)alkyl]carbamoyl(1-3 C)alkyl,‏ ‎is 0, 1 or particularly 2),‏ و ‎(1-4C)alkoxy(1-3C)alkylS(O)q (Wherein‏ ‎is 0, 1 or particularly 2),‏ و ‎amino(1-3C)alkylS(O)q (wherein‏ ‎is 0, 1 or particularly 2) and Vo‏ و ‎N-(1-4C)alkylamino(1-3C)alkylS(O), (wherein‏ ‎is 0, 1 or particularly 2),‏ و ‎N,N-di[(1-4)alkyl]amino(1-3C)alkylS(O)q (wherein‏ ويمكن أن تحمل ‎QF‏ على أي ذرة كربون متاحة في الحلقة مجموعة استبدال واحدة أو مجموعتين يتم اخيتارهما من :
— ام ‎Cyano, oxo, amino, carboxy, carbamoyl, (1-4C)alkyl, (2-6C)alkenyl and (2-6C)alkynyl,‏ وحيث ‎(ofa‏ اختيارياً؛ أن تحمل أي مجموعة : ‎(1-4C)alkyl, (2-6C)alkenyl, (2-6C)alkynyl or (2-4C)alkanoyl‏ في ا مجموعة استبدال واحدة أو مجموعتين يمكن أن تكونا متمائلتين أو مختلفتين ويتم اختيارهما من ‎chloro y fluoro‏ ‎oo‏ (ح) يتم اختيار '© من : ‎cyclopropyl, cyclopentyl, cyclohexyl, oxetan-3-yl, tetrahydrofuran-3-yl,‏ ‎tetrahydrofuran-2-yl, 1,3-dioxolan-(2,4 or 5-yl), 3- or 4-tetrahydropyranyl, 3- or‏ ‎4-oxepanyl, 1-, 2- or 3-pyrrolidinyl, 2-pyrrolin-2-yl, 2-pyrrolin-3-yl, 3-pyrrolin-3-yl,‏ ‎morpholino, morpholin-2-yl, morpholin-3-yl, thiomorpholino, thiomorpholin-2-yl,‏ ‎thiomorpholin-3-yl, piperidino, piperidin-2-yl, piperidin-3-yl, piperidin-4-yl, 1-, 2- 3- or ٠١‏ ‎4-homopiperidinyl, piperazin-1-yl, piperazin-2-yl, 1,23 ,6-tetrahydropyridin-4-yl,‏ ‎1,2,3,6-tetrahydropyridin-5-yl, 1,2,3 ;4-tetrahydropyridin-5-yl,‏ ‎1,2,3,6-tetrahydropyridin-6-yl, homopiperazinyl, azetidin-3-yl, tetrahydrothien-3 -yl,‏ ‎1,1-dioxotetrahydrothien-3-yl, 1-oxotetrahydrothien-3 -yl, tetrahydrothiopyran-3-yl,‏ ‎tetrahydrothiopyran-4-yl, 1 -oxotetrahydrothiopyran-3-yl, Vo‏ ‎1,1-dioxotetrahydrothiopyran-3-yl, 1-oxotetrahydrothi opyran-4-yl and‏ ‎1,1-dioxotetrahydrothiopyran-4-yl,‏ ‏وحيث تحمل ذرة ‎nitrogen‏ ¢ اختيارياًء في أي مجموعة ‎NH‏ في '0 مجموعة استبدال يتم اخيتارها من :
_ $ 7 — cyano, (1-4C)alkyl, cyano(1-4C)alkyl, (1-4C)alkoxy(1-4C)alkyl, (1-4C)alkylsulfonyl, trifluoromethyl, carbamoyl, N-(1-4C)alkylcarbamoyl, N,N-di-[(1-4C)alkyl]carbamoyl, (2-4C)alkanoyl, sulfamoyl, N-(1-4C)alkylsulfamoyl, N,N-di-[(1-4C)alkyl]sulfamoyl, amino(2-4C)alkanoyl, (1-4C)alkylamino-(2-4C)alkanoyl,
N,N-di-[(1-4C)alkyl]amino-(2-4C)alkanoyl, carbamoyl(1-3C)alkyl, °
N-(1-4C)alkylcarbamoyl(1-3C)alkyl, N,N-di-[(1-4C)alkyl]carbamoyl(1-3C)alkyl, (1-4C)alkoxy(1-3C)alkylsulfonyl, amino(1-3C)alkylsulfonyl,
N-(1-4C)alkylamino(1-3C)alkylsulfonyl and
N,N-di[(1-4)alkyl]amino(1-3C)alkylsulfonyl, ‏وتحمل '(؛ اختيارياً؛ على أي ذرة كربون في الحلقة مجموعة استبدال واحدة أو‎ ١ (1-4C)alkyl ‏مجموعتين يتم اخيتارهما من 0*0 و‎ fluoro ‏في '0؛ اختيارياً؛ مجموعة استبدال‎ (1-4Calkyl ‏وحيث تحمل أي مجموعة‎ ‏واحدة أو مجموعتين؛‎ : : ‏(ط يتم اختيار '0 من‎ pyrrolidin-2-yl, pyrrolidin-3-yl, 2-pyrrolin-2-yl, 2-pyrrolin-3-yl, 3-pyrrolin-3-yl, Vo morpholin-2-yl, morpholin-3-yl, thiomorpholin-2-yl, thiomorpholin-3-yl, piperidin-2-yl, piperidin-3-yl, piperidin-4-yl, 2-, 3- or 4-homopiperidinyl, piperazin-1 -yl, 2-oxopiperazin-1-yl, 3-oxopiperazin-1-yl, piperazin-2-yl, 1,2,3 ,0-tetrahydropyridin-4-yl,
— $ ¢ — 1,2,3,6-tetrahydropyridin-5-yl, 1,2,3,4-tetrahydropyridin-5S-yl, 1,2,3,6-tetrahydropyridin-6-yl, 2,3,4,6 or 7-homopiperazinyl, azetidin-3-yl, a Janu) ‏اختيارياً؛ مجموعة‎ «Q! ‏في‎ NH ‏في أي مجموعة‎ nitrogen ‏وحيث تحمل ذرة‎ ‏اختيارها من ؛‎ cyano, (1-4C)alkyl, cyano(1-4C)alkyl, (1-4C)alkoxy(1-4C)alkyl, (1-4C)alkylsulfonyl, o trifluoromethyl, carbamoyl, N-(1-4C)alkylcarbamoyl, N,N-di-[(1-4C)alkyl]carbamoyl, (2-4C)alkanoyl, sulfamoyl, N-(1-4C)alkylsulfamoyl, N,N-di-[(1-4C)alkyl]sulfamoyl, amino(2-4C)alkanoyl, (1-4C)alkylamino-(2-4C)alkanoyl,
N,N-di-[(1-4C)alkyl]amino-(2-4C)alkanoyl, carbamoyl(1-3C)alkyl,
N-(1-4C)alkylcarbamoyl(1-3C)alkyl, N,N-di-[(1-4C)alkyl]carbamoyl(1-3C)alky]l, ٠١ (1-4C)alkoxy(1-3C)alkylsulfonyl, amino(1-3C)alkylsulfonyl,
N-(1-4C)alkylamino(1-3C)alkylsulfonyl and
N,N-di[(1-4)alkyl]amino(1-3C)alkylsulfonyl ‏ويمكن أن تحمل '0؛ اختيارياً على أي ذرة كربون متاحة في الحلقة مجموعة استبدال‎ . 0x03 (1-4C)alkyl ‏واحدة أو مجموعتين يتم اختيارهما من‎ vo ‏مجموعة استبدال واحدة أو‎ lial ‏؛‎ Q' (1-40)alkyl ‏وحيث تحمل أي مجموعة‎ . fluoro (ic seas
‎o —‏ ع — (ى) ويتم اختيار '© من : ‎pyrrolidin-2-yl, pyrrolidin-3-yl, piperidin-2-yl, piperidin-3-yl and piperidin-4-yl,‏ وحيث تحمل ذرة ‎nitrogen‏ في أي مجموعة ‎NH‏ في ‎«Q!‏ اختيارياً؛ مجموعة استبدال يتم اختيارها من ؛ ‎cyano, cyanomethyl, methyl, ethyl, carbamoyl, carbamoylmethyl, 2-methoxyethyl, °‏ ‎methylsulfonyl and ethylsulfonyl (particularly methylsulfonyl and carbamoylmethyl),‏ ويمكن أن تحمل '0؛ اختيارياً؛. على أي ذرة كربون متاحة في الحلقة مجموعة واحدة أو مجموعتين استبدال يتم اختيارهما من ‎methyl‏ و ‎0x05 « ethyl‏ « (ك) ‎XP‏ هي رابطة مباشرة. ‎٠‏ (ل) ‏ لل مي [نقعثعم] حيث ته في ‎١‏ أر 5¥ عر ‎R®‏ هما ‎hydrogen‏ ؛ (م) ‎X7‏ هي رابطة مباشرة أو ‎CH;‏ ‏(ن) “07-7 يتم اختيارها من : ‎pyrrolidin-2-yl, pyrrolidin-2-ylmethyl, 2-pyrrolidin-2-ylethyl, 3-pyrrolidin-2-ylpropyl,‏ ‎pyrrolidin-3-yl, pyrrolidin-3-ylmethyl, 2-pyrrolidin-3-ylethyl, 3-pyrrolidin-3-ylpropyl,‏ ‎2-pyrrolin-2-yl, 2-pyrrolin-2-ylmethyl, 2-pyrrolin-3-yl, pyrrolin-3-ylmethyl, Vo‏ ‎3-pyrrolin-3-yl, 3-pyrrolin-3-yl, morpholin-2-yl, morpholin-2-ylmethyl,‏ ‎2-morpholin-2-ylethyl, morpholin-3-yl, morpholin-3-ylmethyl, 2-morpholin-3-ylethyl,‏ ‎thiomorpholinomethyl, thiomorpholin-2-yl, thiomorpholin-2-ylmethyl,‏
2-thiomorpholin-2-ylethyl, thiomorpholin-3-yl thiomorpholin-3-ylmethyl, 2-thiomorpholin-3-ylethyl, piperidinomethyl, 2-piperidinoethyl, piperidin-2-yl, piperidin-2-ylmethyl, 2-piperidin-2-ylethyl, 3-piperidin-2-ylpropyl, piperidin-3-yl, piperidin-3-ylmethyl, 2-piperidin-3-ylethyl, 3-piperidin-3-ylpropyl, piperidin-4-yl, piperidin-4-ylmethyl, 2-piperidin-4-ylethyl, 3-piperidin-4-ylpropyl, ° piperazin-1-ylmethyl, 2-piperazin-1-ylethyl, 3-piperazin-1-ylpropyl, 2-oxopiperazin-1-ylmethyl, 2-(2-oxopiperazin-1-yl)ethyl, 3-(2-oxopiperazin-1 -yl)propyl, 3-oxopiperazin-1-ylmethyl, 2-(3-oxopiperazin-1-yl)ethyl, 3-(3-oxopiperazin-1-yl)propyl, piperazin-2-yl, piperazin-2-ylmethyl, 2-piperazin-2-ylethyl and 3-piperazin-2-ylpropyl, ‎١‏ وحيث تحمل ذرة ‎nitrogen‏ أي مجموعة ‎NH‏ في '0؛ اختيارياً » مجموعة استبدال يتم ‎: ‏اختيارها من‎ cyano, cyanomethyl, 2-cyanoethyl, methyl, ethyl, 2-methoxyethyl, 2-ethoxyethyl, methylsulfonyl, trifluoromethyl, carbamoyl, N-methylcarbamoyl, N-ethylcarbamoyl,
N,N-di-methylcarbamoyl, N,N-di-ethylcarbamoyl, acetyl, propionyl, sulfamoyl,
N-methylsulfamoyl, N-ethylsulfamoyl, N,N-di-methylsulfamoyl, Vo
N,N-di-ethylcarbamoyl, 3-aminopropionyl, 3-(methylamino)propionyl, 3-(di-methylamino)propionyl, carbamoylmethyl, 2-carbamoylethyl,
N-methylcarbamoylmethyl, 2-(N-methylcarbamoyl)ethyl,
N,N-di-methylcarbamoylmethyl, 2-(N,N-di-methylcarbamoyl)ethyl,
— 7 $ — ‎methoxymethylsulfonyl, 2-methoxyethylsulfonyl, 2-aminoethylsulfonyl,‏ :جرم ‎2-(N-methylamino)ethylsulfonyl and 2-(N,N-di-methylamino)ethylsul‏ (س) يتم اختيار “07-7 من : ‎-carbamoylmethylpiperidin-4-y] and 1 -methylsulfonylpiperidin-4-yl;‏ 1 ° )¢( يتم اختيار اجاج من ‎hydrogen, (1-4C)alkoxy and (1 -4C)alkoxy(1-4C)alkoxy;‏ )3<( يتم اختيار ‎R'-X!‏ من ‎thydrogen, methoxy, ethoxy and 2-methoxyethoxy;‏ ‎methoxy 4 R'-X' (w=)‏ ¢ (ق) ويتم اختيار ان و ‎JSG?‏ منهما على حدة؛ من ‎chloro s « fluoro‏ * ‎(L)‏ 0 هي ‎fluoro‏ + و 6 هي ‎chloro‏ ¢ ‎٠١‏ (ش) ! 0 هي حلقة مفردة مشبعة غير عطرية وغير متجانسة بها © أو 1 ذرات مع ذرة ‎nitrogen‏ (عدم تجانس) واختياريا يمكن أن توجد ‎١‏ أو ‎Y‏ ذرة عدم تجانس إضافية - يتم اختيارهما من ‎nitrogen sy oxygen‏ والكبريت ‎«sulfur‏ وترتبط هذه الحلقة بالمجموعة -12-0 عن طريق ذرة - كربون من الحلقة. وحيث تحمل '0 مجموعة واحدة أو مجموعتي استبدال يمكن أن تكونا متماثلتين أو مختلفتين؛ ويتم اختيارهما من : ‎halogeno, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, cyano, nitro, hydroxy, amino, carboxy, Vo‏ ‎carbamoyl, (1-6C)alkyl, (2-8C)alkenyl, (2-8C)alkynyl, (1 -6C)alkoxy, (2-6C)alkenyloxy,‏ ‎(2-6C)alkynyloxy, (1 -6C)alkylthio, (1 -6C)alkylsulfinyl, (1 -6C)alkylsulfonyl,‏ ‎YYY)‏
‎A —‏ $ — ‎(2-6C)alkenylsulfonyl, (1 -6C)alkylamino, di-[(1 -6C)alkyl]amino,‏ ‎N-(1-6C)alkylcarbamoyl, N,N-di-[(1 -6C)alkyl]carbamoyl, (2-6C)alkanoyl,‏ ‎(2-6C)alkanoyloxy, (2-6C)alkanoylamino, N-(1 -6C)alkyl-(2-6C)alkanoylamino,‏ ‎sulfamoyl, N-(1 -6C)alkylsulfamoyl, N,N-di- [(1-6C)alkyl] sulfamoyl,‏ ‎(1-6C)alkanesulfonylamino, N-(1 -6C)alkyl-(1 -6C)alkanesulfonylamino, °‏ ‎carbamoyl(1-6C)alkyl, N-(1 -6C)alkylcarbamoyl(1 -6C)alkyl,‏ ‎N,N-di-[(1 -6C)alkyl]carbamoyl(1 -6C)alkyl, (2-6C)alkanoyl(1 -6C)alkyl,‏ ‎(2-6C)alkanoyloxy(1-6C)alkyl, (2-6C)alkanoylamino(1 -6C)alkyl and‏ ‎N-(1 -6C)alkyl-(2-6C)alkanoylamino( 1-6C)alkyl,‏ أو من المجموعة التي لها الصيغة. اتيت حيث ‎aX‏ 60 و © هي حلقة أحادية مشبعة غير متجانسة بها © أو > ذرات؛ وبها ذرة ‎pc) nitrogen‏ تجانس) ويمكن أن يوجد بها ‎٠‏ اختيارياً ذرة عدم تجانس أخرى أو ذرتين يتم اختيارهما من ‎nitrogen s « oxygen‏ ؛ والكبريت ‎sulfur‏ ؛ وترتبط هذه الحلقة بالمجموعة ‎X3‏ ‎Yo‏ عن طريق ذرة ‎nitrogen‏ في الحلقة؛ وحيث تحمل ‎Q?‏ اختيارياً مجموعة واحدة أو مجموعتي استبدال يتم اختيارهما من ‎(2-4C)alkanoyl 5 « (1-4C)alkyl‏ و ‎-(1-4C)alkylsulfony]‏ ‏وحيث يمكن أن تحمل أي مجموعة ) - ‎«alkenyl (CA -Y ) 9 ¢ alkyl (cn‏ و ) ‎١‏ ‎alkenyl (CA‏ و (7 = ‎alkanoyl (CV‏ في ‎Q'‏ مجموعة استبدال واحدة أو أكثر (كأن تحمل
— 9 4 _ مجموعة واحدة أو اثنتين أو ثلاث) والتي يمكن أن تكون متماثلة أومختلفة ويتم اختيارهما من ‎hydroxy 5 halogeno‏ و/أو مجموعة استبدال اختيارية يتم اختيارها من : ‎cyano, nitro, carboxy, (2-8C)alkenyl, (2-6C)alkanoyl, (2-6C)alkanoyloxy‏ و برقي حيث ‎R*‏ هي ‎hydrogen‏ أو ‎(1-4Cjalkyl‏ و ‎R®‏ هي ‎hydrogen‏ أو ‎-(1-4C)alkyl‏ ‏° أو تكون 182و ‎R®‏ مع ذرة ‎nitrogen‏ التي يرتبطان بها حلقة بها ؛ أو ‎Jo‏ + ذرات؛ وتحمل اختيارياً مجموعة استبدال واحدة أو مجموعتين ¢ يمكن أن تكون اختيارياً ‎ic sana‏ استبدال واحدة أو مجموعتين ؛ يمكن أن تكون متماثلتين أو مختلفتين على ذرة كربون متاحة في الحلقة (بشرط الا تصبح الحلقة رباعية بذلك) ‘ ‎pg‏ اختيارها من ‎-4C)alkyl‏ 1( و ‎(2-4C)alkanoyl‏ و ‎(1-4C)alkylsulfonyl‏ ¢ ‎x‏ وحيث يمكن أن تحمل أي مجموعة غير متجانسة داخل ‎Q-X2‏ مجموعة استبدال واحدة أو مجموعتين ‎t (= S) thioxo ) -0 ( oxo‏ (ت) ‎Q'‏ هي حلقة مفردة مشبعة غير عطرية وغير متجانسة بها ‎Jo‏ + ذرات مع ذرة ‎nitrogen‏ (عدم تجانس) واختيارياً يمكن أن توجد ‎١‏ أو ‎Y‏ ذرة عدم تجانس إضافية - يتم اختيارهما من ‎oxygen‏ و«ع01008 والكبريت ‎sulfur‏ وترتبط هذه الحلقة بالمجموعة م -0-* عن طريق ذرة - كربون من الحلقة؛ وحيث تحمل ‎Q'‏ مجموعة واحدة أو مجموعتي استبدال يمكن أن تكونا متماثلتين أو مختلفتين؛ ويتم اختيارهما من : ‎halogeno, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, cyano, nitro, hydroxy, amino, carboxy,‏ ‎carbamoyl, (1-6C)alkyl, (2-8C)alkenyl, (2-8C)alkynyl, (1 -6C)alkoxy, (2-6C)alkenyloxy,‏ ‎(2-6C)alkynyloxy, (1 -6C)alkylthio, (1 -6C)alkylsulfinyl, (1 -6C)alkylsulfonyl,‏
‎Oo ٠ _‏ _ ‎(2-6C)alkenylsulfonyl, (1-6C)alkylamino, di-[(1-6C)alkyl]Jamino,‏ ‎N-(1-6C)alkylcarbamoyl, N,N-di-[(1 -6C)alkyl]carbamoyl, (2-6C)alkanoyl,‏ ‎(2-6C)alkanoyloxy, (2-6C)alkanoylamino, N-(1-6C)alkyl-(2-6C)alkanoylamino,‏ ‎sulfamoyl, N-(1-6C)alkylsulfamoy!, N,N-di- [(1-6C)alkyl]sulfamoyl,‏ ‎(1-6C)alkanesulfonylamino, N-(1 -6C)alkyl-(1-6C)alkanesulfonylamino, °‏ ‎carbamoyl(1-6C)alkyl, N-(1 -6C)alkylcarbamoyl(1-6C)alkyl,‏ ‎N,N-di-[(1-6C)alkyl]carbamoyl(1 -6C)alkyl, (2-6C)alkanoyl( 1-6C)alkyl,‏ ‎(2-6C)alkanoyloxy(1-6C)alkyl, (2-6C)alkanoylamino(1-6C)alkyl and‏ ‎N-(1-6C)alkyl-(2-6C)alkanoylamino(1 -6C)alkyl,‏ > أو من المجموعة التي لها الصيغة. تبرت حيث ‎CO AX‏ و 02 يتم اختيارها من ‎pyrrolidin-1-yl, piperidino, piperazin-1-yl‏ ‎and morpholino‏ ؛ وحيث تحمل *و؛ اختيارياً ؛» مجموعة استبدال واحدة أو مجموعتين؛ يتم اختيارهما من ‎(1-4C)alkyl‏ .فى ‎(2-4C)alkanoyl‏ وى ‎-(1-4C)alkylsulfonyl‏ ‎ag \o‏ حيث يمكن أن تحمل أي ‎ic gana‏ : ‎(1-6C)alkyl, (2-8C)alkenyl, (2-8C)alkynyl and (2-6C)alkanoyl‏ في أن مجموعة استبدال واحدة أو أكثر (كأن تحمل مجموعة واحدة أو اثنتين أو ثلاث) وهي مجموعات يمكن أن تكون متماثلة أو مختلفة ويتم اختيارها من ‎hydroxy 5 halogeno‏ و/أو اختياريا ‎٠‏ مجموعة استبدال
_ \ 0 - يثم اختيارها من ‎cyano, nitro, carboxy, (2-8C)alkenyl, (2-6C)alkanoyl, (2-6C)alkanoyloxy‏ و ‎NRR®‏ ؛ حيث ‎R*‏ هي ‎hydrogen‏ أو ‎(1-4C)alkyl‏ و ‎R®‏ هي ‎-(1-4C)alkyl 0 hydrogen‏ أو تكن “8 و ‎R®‏ مع ذرة ‎nitrogen‏ التي يرتبطان بها حلقة بها ؛ أو © أو ‎١‏ ذرات؛ وتحمل اختيارياً مجموعة استبدال واحدة أو مجموعتين؛ يمكن أن تكونا متمائلتين أو مختلفتين على ذرة م كربون متاحة في الحلقة ويتم اختيارهما من ‎(1-4C)alkyl‏ ؛ و يمكن اختيارياً ؛ أن تحمل على أي ذرة ‎nitrogen‏ الحلقة مجموعة استبدال (بشرط الا تصبح الحلقة رباعية بذلك) ويتم اختيارها من ‎(1-4Calkyl‏ ى ‎(2-4C)alkanoy!‏ ى ‎(1-4C)alkylsulfonyl‏ ¢ وحيث يمكن أن تحمل أي مجموعة غير متجانسة داخل 01-2 مجموعة استبدال واحدة أو مجموعتين ‎thioxo ) -0 ( oxo‏ (5 -)؛ \ )&( : (0هي حلقة مفردة مشبعة غير عطرية وغير متجانسة بها © أو 1 ذرات مع ذرة 00 (عدم تجانس) واختيارياً و ‎١‏ أو ‎Y‏ 5,0 عدم تجانس إضافية - يتم اختيارهما من ‎nitrogen s oxygen‏ والكبريت ‎sulfur‏ ؛ وترتبط هذه الحلقة بالمجموعة 2-0<- عن طريق ذرة كربون من الحلقة؛ وحيث تحمل ‎Q‏ مجموعة واحدة أو مجموعتي استبدال يمكن أن تكونا متماظلتين أو مختلفتين؛ ويتم اختيارهما من : ‎halogeno, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, cyano, nitro, hydroxy, amino, carboxy, Vo‏ ‎carbamoyl, (1-6C)alkyl, (2-8C)alkenyl, (2-8C)alkynyl, (1 -6C)alkoxy, (2-6C)alkenyloxy,‏ ‎(2-6C)alkynyloxy, (1-6C)alkylthio, (1-6C)alkylsulfinyl, (1 -6C)alkylsulfonyl,‏ ‎(2-6C)alkenylsulfonyl, (1 -6C)alkylamino, di-[(1 -6C)alkyl]amino,‏ ‎N-(1-6C)alkylcarbamoyl, N,N-di-[(1 -6C)alkyl]carbamoyl, (2-6C)alkanoyl,‏
‎Y —‏ م ‎(2-6C)alkanoyloxy, (2-6C)alkanoylamino, N-(1 -6C)alkyl-(2-6C)alkanoylamino,‏ ‎sulfamoyl, N-(1-6C)alkyl sulfamoyl, N,N-di-[(1 -6C)alkyl]sulfamoyl,‏ ‎(1-6C)alkanesulfonylamino, N-(1-6C)alkyl-(1-6C)alkanesul fonylamino,‏ ‎carbamoyl(1-6C)alkyl, N-(1 -6C)alkylcarbamoyl(1 -6C)alkyl,‏ ‎N,N-di-[(1 -6C)alkyl]carbamoyl(1 -6C)alkyl, (2-6C)alkanoyl(1 -6C)alkyl, °‏ ‎(2-6C)alkanoyloxy(1 -6C)alkyl, (2-6C)alkanoylamino(1 -6C)alkyl and‏ ‎N-(1 -6C)alkyl-(2-6C)alkanoylamino( 1-6C)alkyl,‏ أو من المجموعة التي لها الصيغة. تبج \ حيث ‎xX?‏ هي ‎pos CO‏ اختيار “© من ‎pyrrolidin-1-yl, morpholino and piperidino‏ © وحيث يمكن أن تحمل أي مجموعة : ‎(1-6C)alkyl, (2-8C)alkenyl, (2-8C)alkynyl and (2-6C)alkanoyl‏ في ان مجموعة استبدال واحدة أو أكثر (كأن تحمل مجموعة واحدة أو اثنتين أو ثلاث) والتي يمكن أن تكون متمائلة أومختلفة ويتم اختيارها من ‎halogeno‏ و ‎Ss hydroxy‏ مجموعة استبدال اختيارية يتم اختيارها ‎\o‏ من ‎Cyano, nitro, carboxy, (2-8C)alkenyl, (2-6C)alkanoyl, (2-6C)alkanoyloxy‏ و ‎«NRR®‏ ‏حيث ‎R*‏ هي ‎(1-40)alkyl hydrogen‏ و ‎R®‏ هي ‎«(1-4Calkyl 4 hydrogen‏ أو تكون قو ‎R®‏ مع ذرة ‎nitrogen‏ التي يرتبطان بها حلقة بها ؛ أو أو + ذرات؛ وتحما اختيارياً مجموعة استبدال واحدة أو مجم عتين؛ يمكن أن تكونا متمائلتين أو مختلفتين
— 7 0 — على ذرة كربون متاحة في الحلقة؛ ويتم اختيارهما من ‎١ (140)alkyl‏ و يمكن اختيارياً ؛ أن تحمل على أي ذرة ‎nitrogen‏ في الحلقة مجموعة استبدال (بشرط الا تصبح الحلقة رباعية بذلك)؛ ويتم اختيارها من ‎(2-4C)alkanoyl (1 -4C)alkyl‏ ى ‎(1-4C)alkylsulfonyl‏ ¢ وحيث يمكن أن تحمل أي مجموعة غير متجانسة داخل -01-2 مجموعة استبدال واحدة أو م مجموعتين ‎thioxos (=O) oxo‏ (5 -)؛ (ذ) 0 هي حلقة أحادية مشبعة تماما وغير متجانسة بها ك أو > ذرات مع وجود ذرة ‎nitrogen‏ (عدم تجانس) ويمكن »+ اختيارياً؛. وجود ذرة عدم تجانس واحدة أو ذرتين يتم اختيارهما من ‎oxygen‏ « و ‎nitrogen‏ وكبريت ‎sulfur‏ ؛ وترتبط هذه الحلقة بالمجموعة -©0-* عن طريق ذرة كربون في الحلقة؛. وحيث تحمل ‎Q‏ مجموعة استبدال واحدة أو مجموعتين ويمكن أن تكونا - متماثلتين أو مختلفتين؛ ويتم اختيارهما من : ‎carbamoyl, (1-6C)alkyl, (1-6C)alkoxy, (1-6C)alkylsulfonyl, (1-6C)alkylamino,‏ ‎di-[(1-6C)alkyl]amino, N-(1 -6C)alkylcarbamoyl, N,N-di-[(1 -6C)alkyl]carbamoyl,‏ ‎(2-6C)alkanoyl, sulfamoyl, N-(1 -6C)alkylsulfamoyl, N,N-di-[(1 -6C)alkyl]sulfamoyl,‏ ‎carbamoyl(1-6C)alkyl, N-(1 -6C)alkylcarbamoyl(1-6C)alkyl,‏ ‎N,N-di-[(1-6C)alkyl]carbamoyl(1 -6C)alky! and (2-6C)alkanoyl(1 -6C)alkyl, \o‏ أو مجموعة من الصيغة : اتيت حيث ‎X°‏ هي ‎«CO‏ ويتم اختيار ‎Q?‏ من ‎pyrrolidin- I-yl, morpholino and piperidino‏
— ع م وحيث تحمل أي مجموعة ‎(1-6Calkyl or (2-6C)alkanoyl‏ في '؛ اختيارياً؛ مجموعة استبدال يتم اختيارها من ‎hydroxy, (2-6C)alkanoyl‏ + و ‎(2-6C)alkanoyloxy‏ و ‎«NR°R"®‏ ‏حيث "18 هي ‎hydrogen‏ أو ‎(1-4C)alkyl‏ و ‎R®‏ هي ا1والة(1-40). أو تكون قر ةع مع ذرة ‎nitrogen‏ التي يرتبطان بها حلقة : ‎٠ pyrrolidin-1-yl, piperidino, piperazin-1 -yl or morpholino | ٠‏ وحيث تحمل هذه الحلقة - اختيارياً - مجموعة استبدال واحدة أو ‎pal‏ حيث يمكن أن تكونا متماثلتين أو مختلفتين؛ ويتم اختيارهما من ‎(1-4C)alkyl‏ ؛ وحيث تحمل أي مجموعة غير متجانسة داخل قبا اختيارياً ‎Ae gana‏ استبدال واحدة أو مجموعثين ‎0X0‏ )0 = ؛و ‎X? ١‏ هي رابطة مباشرة أو 0112؛ (ض) ا هي ‎ads‏ أحادية مشبعة تماما وغير متجانسة بها © أو > ذرات مع وجود ذرة عدم تجانس من ‎nitrogen‏ ¢ ويمكن؛ ‎ely lad‏ وجود ذرة عدم تجانس واحدة أو اثنتين يتم اختيارهما من ‎nitrogen 5 « oxygen‏ ؛ وكبريت ‎sulfur‏ + وترتبط هذه الحلقة با لمجموعة -2-0* عن طريق ذرة كربون في الحلقة وحيث تحمل ذرة ‎nitrogen‏ في أي مجموعة ‎NH‏ في ‎Q'‏ ‎\o‏ مجموعة استبدال يتم اختيارها من : ‎carbamoyl, (1-4C)alkyl, (1 -4C)alkylsulfonyl, (1 -4C)alkylamino, di-[(1 -4C)alkyl]amino,‏ ‎N-(1-4C)alkylcarbamoyl, N,N-di-[(] -4C)alkyl]carbamoyl, (2-4C)alkanoyl, sulfamoyl,‏ ‎N-(1-4C)alkylsulfamoyl, N,N-di- [(1-4C)alkyl]sulfamoyl, carbamoyl(1-3C)alkyl,‏
N-(1-4C)alkylcarbamoyl(1-3C)alkyl, N,N-di- [(1-4C)alkyl]carbamoyl(1-3 C)alkyl, (2-4C)alkanoyl(1-3C)alkyl, hydroxy(2-4C)alkanoyl, amino(2-4C)alkanoyl, (1-4C)alkylamino-(2-4C)alkanoyl, N,N-di-[(1 -4C)alkyl]amino-(2-4C)alkanoyl, (2-4C)alkanoyloxy-(2-4C)alkanoyl, amino(1-3C)alkylsulfonyl,
N-(1-4C)alkylamino-(1-3 C)alkylsulfonyl, N,N-di[(1 -4)alkyl]amino(1-3 C)alkylsulfonyl, ° pyrrolidin-1-yl-(2-4C)alkanoyl, piperidino-(2-4C)alkanoyl, piperazin-1-yl-(2-4C)alkanoyl and morpholino-(2-4C)alkanoyl;
Q-X% ‏وحيث يمكن أن تحمل أي مجموعة غير متجانسة في‎ ‏<)؛و‎ 0 ( oxo ‏مجموعة استبدال‎ : ‏؛‎ CH, ‏هي رابطة مباشرة أو‎ 2 ٠١ ‏(أ) 0 هي حلقة مفردة غير متجانسة ومشبعة تماماً بها © أو + ذرات مع ذرة عدم تجانس‎ ‏واختيارياً يمكن أن يوجد بها ذرة عدم تجانس أخرى يتم اختيارها من‎ ¢ nitrogen ‏واحدة من‎ ‏وترتبط هذه الحلقة بالمجموعة -72-0 عن طريق ذرة‎ sulfur ‏والكبريت‎ nitrogen s oxygen : ‏وحيث تحمل ! 0 مجموعة استبدال على ذرة كربون موجودة في الحلقة ويم اختيارها من‎ Yo carbamoyl, N-(1 -4C)alkylcarbamoyl, N,N-di-[(1 -4C)alkyl]carbamoyl, carbamoyl(1-3C)alkyl, N-(1 -4C)alkylcarbamoyl(1-3 C)alkyl,
N,N-di-[(1-4C)alkyl]carbamoyl(1-3 Oalkyl, (2-4C)alkanoyl, amino(2-4C)alkanoyl,
— 1" م ‎(1-4C)alkylamino-(2-4C)alkanoyl, N,N-di-[(1 -4C)alkylJamino-(2-4C)alkanoyl,‏ ‎pyrrolidin-1-yl-(2-4C)alkanoyl, piperidino-(2-4C)alkanoyl,‏ ‎piperazin-1-yl-(2-4C)alkanoyl and morpholino-(2-4C)alkanoyl,‏
أو مجموعة من الصيغة :
‎o‏ تبرت حيث ثير هي 00 وأ يتم اختيارها من ‎pyrrolidin-1-yl, morpholino and piperidino‏ وحيث يمكن أن تحمل ذرة ‎nitrogen‏ في أي مجموعة 1411 في ' مجموعة استبدال يتم
‏اختيارها من ‎(1-4C)alkyl‏ ‏وحيث يمكن أن تحمل أي ‎Ae sana‏ غير متجانسة في مجموعة “07-7 مجموعة استبدال ‎0X0 ٠١‏ )0 = ( ؛و 2 هي رابطة مباشرة أو ‎CHy‏ ؛ (ب ب) يتم اختيار ‎Q'‏ من ‎pyrrolidinyl‏ و ‎piperidinyl‏ التي ترتبط بالمجموعة ‎X*-0-‏ عن طريق ذرة كربون في الحلقة وحيث يوجد استبدال في مجموعة ‎pyrrolidinyl‏ أى ‎piperidinyl‏ ‏بمجموعة واحدة أو اثنتين يتم اختيارهما من : ‎carbamoyl, (1-4C)alkyl, (1-4C)alkylsulfonyl, (1 -4C)alkylamino, di-[(1-4C)alkyl]amino, \o‏ ‎N-(1-4C)alkylcarbamoyl, N,N-di-[(1 -4C)alkyl]carbamoyl, (2-4C)alkanoyl, sulfamoyl,‏ ‎N-(1-4C)alkylsulfamoyl, N,N-di-[(1-4C)alkyl] sulfamoyl, carbamoyl(1-3C)alkyl,‏ ‎N-(1-4C)alkylcarbamoyl(1-3C)alkyl, N,N-di-[(1-4C)alkyl]carbamoyl(1-3 C)alkyl,‏
— 7 0 — ‎(2-4C)alkanoyl(1-3C)alkyl, hydroxy(2-4C)alkanoyl, amino(2-4C)alkanoyl,‏ ‎(1-4C)alkylamino-(2-4C)alkanoyl, N,N-di-[(1-4C)alkyl]Jamino-(2-4C)alkanoyl,‏ ‎(2-4C)alkanoyloxy-(2-4C)alkanoyl, amino(1-3C)alkylsulfonyl,‏ ‎N-(1-4C)alkylamino-(1-3C)alkylsulfonyl, N,N-di[(1-4)alkyl]amino(1-3C)alkylsulfonyl,‏ ‎pyrrolidin-1-yl-(2-4C)alkanoyl, piperidino-(2-4C)alkanoyl, °‏ ‎piperazin-1-yl-(2-4C)alkanoyl, morpholino-(2-4C)alkanoyl‏ ومجموعة من الصيغة: اتيت حيث ير هي ‎CO‏ 3 حيث يتم اختيار “و من ‎pyrrolidin-1-yl, morpholino and‏ ‎piperidino ٠١‏ ؛ وحيث يمكن أن تحمل أي مجموعة حلقية غير متجانسة في مجموعة -0-72 مجموعة استبدال ‎oxo‏ (0 - ) ؛و ‎X?‏ هي رابطة مباشرة أو ‎CHy‏ ؛ (ج ج) يتم اختيار “07-7 من : ‎pyrrolidin-3-yl, piperidin-3-yl, piperidin-4-yl, pyrrolidin-2-ylmethyl, pyrrolidin-3 Vo‏ ‎-ylmethyl, piperidin-2-ylmethyl, piperidin-3-ylmethyl and piperidin-4-ylmethyl,‏ ‎Cus‏ تحمل ‎piperidinyl 5 pyrrolidinyl‏ في ‎Q'-X%-‏ مجموعة استبدال واحدة أو مجموعتين يتم اختيارهما من :
— oA _ (1-4C)alkyl, (1-4C)alkylsulfonyl, N-(1 -4C)alkylcarbamoyl,
N,N-di-[(1-4C)alkyl]carbamoyl, (2-4C)alkanoyl, N,N-di-[(1-4C)alkyl]sulfamoy],
N-(1-4C)alkylcarbamoyl(1-3C)alkyl, N,N-di-[(1 -4C)alkyl]carbamoyl(1-3C)alkyl, hydroxy(2-4C)alkanoyl, N-(1 -4C)alkylamino-(2-4C)alkanoyl,
N,N-di-[(1-4C)alkyl]Jamino-(2-4C)alkanoyl, (2-4C)alkanoyloxy-(2-4C)alkanoyl, °
N-(1-4)alkylamino-(1-3C)alkylsulfonyl, N,N-di [(1-4)alkyl]amino(1-3C)alkylsulfonyl, pyrrolidin-1-yl-(2-4C)alkanoyl, piperidino-(2-4C)alkanoyl, morpholino-(2-4C)alkanoyl : ‏ومجموعة من الصيغة‎ ‏تبرت‎ ‎tpyrrolidin I yl, morpholino and piperidino ‏من‎ Q* ‏و يتم اختيار‎ CO ‏حيث 6< هي‎ ٠١ : ‏يتم اختيار “1-36 من‎ (29) pyrrolidin-3-yl, piperidin-3-yl, piperidin-4-yl, pyrrolidin-2-ylmethyl, pyrrolidin-3-ylmethyl, piperidin-2-ylmethyl, piperidin-3-ylmethyl and piperidin-4-ylmethyl, ‏مجموعة استبدال واحدة أو مجموعتين‎ Q'-X% ‏في‎ piperidinyl 5 pyrrolidinyl ‏وحيث تحمل‎ vo : ‏يثم اختيارهما من‎ (1-4C)alkyl, (1-4C)alkylsulfonyl, N,N-di- [(1-4C)alkyl]carbamoyl, (2-4C)alkanoyl,
N,N-di-[(1-4C)alkyl]sulfamoyl, N,N-di- [(1-4C)alkyl]carbamoyl(1-3 C)alkyl,
‎q —‏ جم ‎hydroxy(2-4C)alkanoyl, N-(1 -4C)alkylamino-(2-4C)alkanoyl,‏ ‎N,N-di-[(1-4C)alkyl]amino-(2-4C)alkanoyl, (2-4C)alkanoyloxy-(2-4C)alkanoyl,‏ ‎N,N-di[(1-4)alkyl]amino(1-3C)alkylsulfonyl, pyrrolidin-1 -yl-(2-4C)alkanoyl,‏ ‎piperidino-(2-4C)alkanoyl and morpholino-(2-4C)alkanoyl‏ © ومجموعة من الصيغة : _ نبت حيث ير هي ‎Q* 5CO‏ هي ‎morpholino‏ ¢ (و و) يتم اختيار 90-6 من : ‎pyrrolidin-3-yl, piperidin-3-yl, piperidin-4-yl, pyrrolidin-2-ylmethyl,‏ ‎pyrrolidin-3-ylmethyl, piperidin-2-ylmethyl, piperidin-3-ylmethyl and ٠١‏ ‎piperidin-4-ylmethyl, and wherein a pyrrolidinyl or piperidinyl‏ في خيدا استبدال على ذرة ‎nitrogen‏ موجودة في الحلقة بواسطة مجموعة استبدال يتم اختيارها من : ‎methyl, ethyl, methylsulfonyl, ethylsulfonyl, N,N-dimethylcarbamoyl,‏ ‎N.N-diethylcarbamoyl, N-methyl-N-ethylcarbamoyl, acetyl, propionyl, Vo‏ ‎N,N-dimethylsulfamoyl, N,N-diethylsulfamoyl, N-methyl-N-ethylsulfamoyl,‏ ‎N,N-dimethylcarbamoylmethyl, 2-(N,N-dimethylcarbamoyl)ethyl,‏ ‎N,N-diethylcarbamoylmethyl, 2-(N,N-diethylcarbamoyl)ethyl, hydroxyacetyl,‏
ال ‎2-hydroxypropionyl, N-methylaminoacetyl, N-ethylaminoacetyl,‏ ‎2-(N-methylamino)propionyl, 2-(N-ethylamino)propionyl, N.N-dimethylaminoacetyl,‏ ‎2-(N,N-di-methylamino)propionyl » N,N-diethylaminoacetyl,‏ ‎2-(N,N-diethylamino)propionyl, N-methyl-N-ethylaminoacetyl,‏ ‎2-(N-methyl-N-ethylamino)propionyl, acetoxyacetyl, 2-(acetoxy)propionyl, °‏ ‎2-(N-methylamino)ethylsulfonyl, 2-(N-ethylamino)ethylsulfonyl,‏ ‎2-(N,N-di-methylamino)ethylsulfony, 2-(N,N-di-ethylamino)ethylsulfonyl,‏ ‎3-(N-methylamino)propylsulfonyl, , 3-(N-ethylamino)propylsulfonyl,‏ ‎3-(N,N-di-methylamino)propylsulfonyl, 3-(N,N-di-ethylamino)propylsulfonyl,‏ ‎pyrrolidin-1-ylacetyl, 2-(pyrrolidin-1 -yDpriopionyl, piperidinoacetyl, ٠١‏ ‎2-piperidinopropionyl, morpholinoacetyl, 2-morpholinopropionyl‏ ومجموعة من الصيغة : - انيت حيث 743 هي ‎CO‏ ,5 03 هي ‎morpholino‏ ؛ ‎١‏ )54( 01-72 يتم اختيارها من : ‎pyrrolidin-3-yl, piperidin-3-yl, piperidin-4-yl, pyrrolidin-2-ylmethyl,‏ ‎pyrrolidin-3-ylmethyl, piperidin-2-ylmethyl, piperidin-3-ylmethyl and‏ ‎piperidin-4-ylmethyl‏
— 4 ١ —_ ‏في‎ nitrogen ‏في 0-2 مستبدلة على ذرة‎ piperidinyl ‏أو‎ pyrrolidiny] ‏وحيث تكون مجموعة‎ : ‏الحلقة بواسطة مجموعة استبدال يتم اختيارها من‎ methyl, ethyl, methylsulfonyl, N,N-dimethylcarbamoyl, acetyl, hydroxyacetyl,
N-methylaminoacetyl, N,N-dimethylaminoacetyl, 3-(N,N-di-methylamino) propylsulfonyl, pyrrolidin-1-ylacetyl, piperidinoacetyl, 2-piperidinopropionyl and ° morpholinoacetyl; : ‏(ز ز) ويتم اختيار “0-2 من‎ pyrrolidin-3-yl, piperidin-3-yl, piperidin-4-yl, pyrrolidin-2-ylmethyl, pyrrolidin-3-ylmethyl, piperidin-2-ylmethyl, piperidin-3-ylmethyl and piperidin-4-ylmethyl, \ ‏مجموعة استبدال واحدة في‎ Q'-X2 ‏في‎ piperidinyl ‏أو‎ pyrrolidinyl ‏وحيث تحمل مجموعة‎ ٠ ‏ويتم‎ pyrrolidinyl ‏أو‎ pyrrolidinyl ‏الموجود في حلقة‎ nitrogen ‏بالنسبة لل‎ ortho ‏الموضع‎ ‎: ‏اختيارها من‎ ‏ومجموعة من‎ carbamoyl, N-(1 -4C)alkylcarbamoyl, N,N-di-[(1 -4C)alkyl]carbamoyl : ‏الصيغة‎ \o
Q-X-
حيث ير هي 00و يتم اختيارها من ‎pyrrolidin-1-yl, piperidino and morpholino‏ ‎dua‏ تحمل ذرة ‎nitrogen‏ الموجودة في حلقة ‎piperidinyl pyrrolidiny!‏ في 0؛ اختيارياً؛ مجموعة استبدال يتم اختيارها من ‎(1-4C)alkyl‏ ؛ (ح ح) 0-72 يتم اختيارها من : ‎pyrrolidin-3-yl, pyrrolidin-2-ylmethyl and pyrrolidin-3-ylmethyl °‏ وحيث تحمل مجموعة ‎pyrrolidinyl‏ مجموعة استبدال في الموضع الخامس يمم اختيارما من ‎N,N-di-[(1 -4C)alkyl]carbamoyl‏ ومجموعة من الصيغة : تبت حيث ير هي ‎Q? 5 CO‏ هي ‎morpholino‏ ¢ ‎ve‏ وحيث يمكن أن تحمل مجموعة 0701:0102 مجموعة استبدال عند الموضع ‎١‏ يتم اختيارها من ‎Aas Ls 5) (1 -4C)alkyl‏ التحقق منه؛ فإن هذا المثال يغطيء؛ على سبيل المثال؛ مجموعة تكون فيها مجموعة ‎Q-x?‏ هي ‎pyrrolidin-3-yl‏ من الصيغة : ‎x ١ |‏ ‎Xam‏ هي مجموعة استبدال في الموضع الخامس؛ وهي تشير في الأمثلة المذكورة هنا ‎١‏ إلى المجموعة الآتية على سبيل المثال : ‎2-(N,N-dimethylcarbamoyl)pyrrolidin-4-yl‏ في الموضع + في حلقة ‎quinazoline‏ كمثال لتلك المجموعة).
(ط ط) 01-2 يتم اختيارها من : ‎pyrrolidin-3-yl, piperidin-3-yl, piperidin-4-yl, pyrrolidin-2-ylmethyl,‏ ‎pyrrolidin-3-ylmethyl, piperidin-2-ylmethyl, piperidin-3-ylmethyl and‏ ‎piperidin-4-ylmethyl‏ ‎٠ °‏ وحيث تحمل مجموعات ‎piperidinyl y pyrrolidinyl‏ في 01-2 مجموعة استبدال ‎3a aly‏ على ذرة كربون في الحلقة يتم اختيارها من : ‎N,N-dimethylcarbamoyl, N,N-diethylcarbamoyl, N-methyl-N-ethylcarbamoy]‏ ومجموعة من الصيغة : اتبرت ‎٠١‏ حيث ‎X3‏ هي ‎Q* 5 CO‏ هي ‎morpholino‏ ¢ وحيث يمكن أن تحمل ذرة ‎nitrogen‏ الموجود في مجموعة ‎pyrrolidinyl‏ و ‎piperidinyl‏ ‏في ‎Q'‏ مجموعة استبدال يتم اختيارها من ‎ethyl 5 methyl‏ ؟ (ى ى) يتم اختيار “0-7 من : ‎ung pyrrolidin-3-yl, pyrrolidin-2-ylmethyl and pyrrolidin-3-ylmethyl‏ تحمل مجموعة م٠ ‎pyrrolidinyl‏ مجموعة استبدال ‎N,N-dimethylcarbamoyl‏ في الموضع رقم 0
‎A $ _‏ _ (ك ك) ‎X*‏ مي ‎CHy‏ ؛ ‎(JJ)‏ ا حلقة أحادية غير عطرية غير متجانسة مشبعة أو مشبعة جزئيا بها ؛ أو © أو 6 ذرات بها ذرة عدم تجانس واحدة أو ذرتان من ‎nitrogen‏ . وترتتبط هذه الحلقة بالمجموعة ‎X2-‏ ‎O-‏ بواسطة ذرة كربون في الحلقة؛ وحيث تحمل '0 ؛ اختيارياً ‎٠‏ مجموعة استبدال واحدة أو م مجموعتين يمكن أن تكونا مختلفتين أو متماثلتين ؛ ويتم اختيارهما من ‎halogeno, cyano, nitro,‏ ‎hydroxy, carbamoyl, acryloyl, (1-6C)alkyl, (1 -6C)alkylthio, (2-6C)alkenylthio,‏ ‎(2-6C)alkynylthio, (1-6C)alkylsulfinyl, (2-6C)alkenylsulfinyl, (2-6C)alkynylsulfinyl,‏ ‎(1-6C)alkylsulfonyl, (2-6C)alkenylsulfonyl, (2-6C)alkynylsulfonyl,‏ ‎N-(1-6C)alkylcarbamoyl, N,N-di-[(1 -6C)alkyl]carbamoyl, (2-6C)alkanoyl, sulfamoyl,‏ ‎N-(1-6C)alkylsulfamoyl, N,N-di-[(1 -6C)alkyl]sulfamoyl, carbamoyl(1 -6C)alkyl, ٠١‏ ‎N-(1-6C)alkylcarbamoyl(1-6C)alkyl, N,N-di-[(1 -6C)alkyl]carbamoyl(1-6C)alkyl,‏ ‎sulfamoyl(1-6C)alkyl, N-(1-6C)alkylsulfamoyl(1 -6C)alkyl,‏ ‎N,N-di-[(1-6C)alkyl]sulfamoyl(1-6C)alkyl, (2-6C)alkanoyl(1-6C)alkyl,‏ ‎(2-6C)alkanoyloxy(1-6C)alkyl, (2-6C)alkanoylamino(1-6C)alkyl and‏ ‎N-(1-6C)alkyl-(2-6C)alkanoylamino(1 -6C)alkyl, Vo‏ أو من المجموعة التي تكون لها الصيغة : تبرت ‎XC‏ هي 0و © هي مجموعة حلقية غير متجانسة يتم اختيارها من ‎morpholino‏ ‎piperidinyl‏ « و ‎pyrrolidinyl 5 piperazinyl‏ (حيث يمكن أن ير تبط ‎pyrrolidinyl‏ «
— م 5 — ‎XP pyrrolidinyl « piperazinyl s‏ عن طريق ذرة كربون في الحلقة أو ذرة ‎nitrogen‏ في الحلقة) . . حيث يمكن أن تحمل ‎QF‏ مجموعة استبدال واحدة أو مجموعتين يمكن أن تكونا متماثلتين أو مختلفتين 3 ويتم اختيارهما من ؛ ‎halogeno, hydroxy, (1-4C)alkyl, (2-4C)alkanoyl and (1-4C)alkylsulfonyl °‏ وحيث يمكن أن تحمل أي مجموعة ‎(1-6C)alkyl, or (2-6C)alkanoyl‏ داخل ‎Q'‏ مجموعة واحدة أو مجموعتي استبدال يمكن أن تكونا متمائلتين أو مختلفتين ؛ ويتم اختيارهما من ‎halogeno, hydroxy and‏ ‎(1-6C)alky]‏ و/أو يتم - اختيارياً اختيار مجموعة الاستبدال من : ‎cyano, (2-8C)alkenyl, (2-8C)alkynyl, (1-6C)alkoxy, (2-6C)alkanoyl, (2-6C)alkanoyloxy‏ .1 و ‎NRRY‏ _حيث 183 هي : ‎is hydrogen or (1-4C)alkyl‏ “يا ‎hydrogen or (1-4C)alkyl and‏ « وحيث يمكن أن تحمل أي ‎(1-4C)alkyl‏ في ‎RE‏ و ‎RP‏ مجموعة استبدال واحدة أو أكثر ‎١ Ju)‏ أو ‎(FY‏ حيث يمكن أن تكون هذه المجموعات متماثلة أو مختلفة ويتم اختيارما من ‎hydroxy 5 halogeno‏ و/أو بمجموعة استبدال اختيارية يمكن اختيارها من ‎cyano‏ و ‎-(1-4C)alkoxy‏ ‎vo‏ أو تكون *8 و "8 مع ذرة ‎nitrogen‏ التي يتصلان بها حلقة بها ؛ أو © أو + ذرات لا تحتوى على ‎oxygen‏ « ويمكن أن تحمل هذه الحلقة مجموعة استبدال واحدة أو مجموعتين يمكن أن تكونا متماثلتين أو مختلفتين؛ على ذرة كربون متاحة في الحلقة ويتم اختيارهما من ‎ halogeno, hydroxy, (1 -4C)alkyl and (1-3C)alkylenedioxy‏ « ويمكن أن تحمل على أي
‎ht "1 —‏ _ ذرة ‎nitrogen‏ في الحلقة مجموعة استبدال (بشرط الا تصبح الحلقة بذلك رباعية) ويتم اختيارها من ‎(1-4C)alkyl, (2-4C)alkanoyl and (1 -4C)alkylsulfonyl‏ « وحيث يمكن أن تحمل أي مجموعة ‎(1-4C)alkyl‏ أو ‎(2-4C)alkanoyl‏ موجودة كمجموعة استبدال في الحلقة المكونة بواسطة ‎R?‏ و ‎RP‏ وذرة ‎nitrogen‏ التي يتصلان بها مجموعة ‏م استبدال واحدة أو أكثر (مثل ‎١‏ أو ‎("IY‏ + حيث يمكن أن تكون هذه المجموعات متماثئلة أو مختلفة؛ ويتم اختيارها من ‎hydroxy 5 ¢ halogeno‏ و/أو مجموعة استبدال اختيارية يتم اختيارها من ‎(1-4Calkyl and (1-4C)alkoxy‏ ¢ ‏وحيث يمكن أن تحمل أي مجموعة حلقية غير متجانسة في مجموعة ‎Ql-X%‏ مجموعة استبدال واحدة أو مجموعتي ه*«ه (0 - ) أو ‎thioxo‏ (5 - )؛ ‎0٠‏ لم م( ا يتم اختيارها من ‎piperidinyl pyrrolidinyl‏ المرتبطين بالمجموعة ‎X20-‏ عن طريق ذرة كربون في الحلقة وحيث يكون في مجموعة ‎pyrroliding]‏ أو ‎piperidinyl‏ استبدال اختياري بواسطة مجموعة واحدة أو مجموعتين يتم اختيارهما من : ‎halogeno, cyano, hydroxy, carbamoyl, (1 -6C)alkyl, (1-6C)alkylthio, (1 -6C)alkylsulfinyl, (1-6C)alkylsulfonyl, N-(1 -6C)alkylcarbamoyl, N,N-di-[(1 -6C)alkyl]carbamoyl, ‎(2-6C)alkanoyl, sulfamoyl, N-(1 -6C)alkylsulfamoyl, N,N-di-[(1 -6C)alkyl]sulfamoyl, Vo carbamoyl(1-6C)alkyl, N-(1 -6C)alkylcarbamoyl(1-6C)alkyl, ‎N,N-di-[(1-6C)alky!]carbamoyl(1 -6C)alkyl, sulfamoyl(1 -6C)alkyl,
N-(1-6C)alkylsulfamoyl(1-6C)alkyl, N,N-di-[(1 -6C)alkyl]sul famoyl(1-6C)alkyl and (2-6C)alkanoyl(1-6C)alkyl,
—_ 7 4 _ أو من مجموعة تكون لها الصيغة : نبجية ‎XP Cua‏ هي 60 و 02 هي مجموعة حلقية غير متجانسة يتم اختيارها من : ‎morpholino, piperidino, piperazin-1-yl, pyrrolidin-1 -yl and pyrrolidin-2-yl‏ وحيث يمكن أن تحمل ‎QF‏ مجموعة استبدال أو مجموعتين يمكن أن تكونا متمائثلتين أو مختلفتين؛ ويتم اختيارهما من : ‎halogeno, hydroxy, (1 -4C)alkyl, (2-4C)alkanoyl and (1-4C)alkylsulfonyl‏ وحيث يمكن أن تحمل أي مجموعة : ط ‎or (2-6C)alkanoyl‏ ,انوللة(1-60) في ' ‎de gana‏ استبدال واحدة أو مجموعتين» ويمكن أن ‎٠‏ تكونا متماظئين أو مختلفين؛ ويتم اختيارهما من ‎halogeno, hydroxy and (1-6C)alkyl‏ و/أو مجموعة استبدال يتم اختيارها من : ‎cyano, (2-8C)alkenyl, (2-8C)alkynyl, (1 -6C)alkoxy, (2-6C)alkanoyl, (2-6C)alkanoyloxy‏ و ‎(NR'R®‏ حيث ‎R®‏ هي ‎hydrogen‏ أن ‎(1-4C)alkyl‏ و ‎R®‏ هي ‎(1-4C)alkyl 4 hydrogen‏ « وحيث يمكن أن تحمل أي ‎(1-4C)alkyl‏ في ‎R‏ و ©8 مجموعة استبدال واحدة أو أكثر (كأن ‎vo‏ تحمل ‎١‏ أو ‎)٠ SY‏ والتي يمكن أن تكون متماظة أو مختلفة ويتم اختيارها من ‎halogeno‏ ‎hydroxy 4‏ و/أو مجموعة استبدال اختيارية يتم اختيارها من ‎cyano‏ و ‎-(1-4C)alkoxy‏ ‏أو تكوّن *8 و "8 مع ذرة ‎A nitrogen‏ يرتبطان بها حلقة يتم اختيارها من :
- - ‎yl, piperidino and piperazin 1 yl‏ 1 1777011010م» ويمكن أن تحمل هذه الحلقة مجموعة استبدال واحدة أو مجموعتين؛ ‎(Sars‏ أن تكون هاتان المجموعتان متماثلتين أو مختلفتين» وذلك على ذرة كربون متاحة في الحلقة؛ ويتم اختيارها من ‎hydroxy s » halogeno‏ » و ‎(1-4Calkyl‏ و ‎methylenedioxy‏ « ويمكنء؛ اختيارياً؛ أن تحمل على أي ذرة ‎nitrogen‏ متاحة في الحلقة ‎o‏ مجموعة استبدال (بشرط الا تصبح الحلقة بذلك رباعية) ويتم اختيارها من ‎(1-4C)alkyl‏ ؛ و ‎(2-4C)alkanoyl‏ ى ‎(1-4C)alkylsulfonyl‏ ¢ وحيث يمكن أن تحمل أي مجموعة ‎-4C)alkyl‏ 1( أو ) " — ‎alkanoyl (C¢‏ موجودة كمجموعة استبدال على الحلقة المكونة من “8 و "18 مع ذرة ‎nitrogen‏ التي يرتبطان بها مجموعة استبدال واحدة أو أكثر (كأن تكون ‎١‏ أو ‎Y‏ أو “) ويمكن أن تكون هذه المجموعات > متماثلة أو مختلفة؛ ويتم اختيارها من ‎hydroxy s halogeno‏ و/أو مجموعة استبدال يتم اختيارها من ‎(1-4C)alkyl‏ و ‎-(1-4Calkoxy‏ ‏وحيث يمكن أن تحمل أي مجموعة ‎(2-4C)alkanoyl § (1-4C)alkyl‏ موجودة كمجموعة استبدال على الحلقة المكونة من “18 و 18 مع ذرة ‎nitrogen‏ التي يرتبطان بها مجموعة استبدال واحدة أو أكثر (كأن تكون ‎١‏ أو ‎١‏ أو “) ويمكن أن تكون هذه المجموعات متماثلة أو مختلفة؛ ‎١‏ ويتم اختيارها من ‎hydroxy 5 halogeno‏ و/أو مجموعة استبدال يتم اختيارها من ‎(1-4Calkyl‏ ‏و ‎(I-4C)alkoxy‏ ‏وحيث يمكن أن تحمل أي مجموعة حلقية غير متجانسة في مجموعة -0-75 مجموعة استبدال واحدة أو مجموعتين ‎oxo‏ )0 -)؛
‏بواسطة‎ X%-0- ‏يرتبطان مع المجموعة‎ piperidinyl pyrrolidinyl ‏من‎ Q' ‏(إن ن) يتم اختيار‎ ‏استبدال بمجموعة واحدة أو‎ piperidinyl ‏أو‎ pyrrolidinyl ‏ذرة كربون حيث يكون في مجموعة‎ : ‏مجموعتين يتم اختيارهما من‎ carbamoyl, (1-4C)alkyl, (1 -4C)alkylsulfonyl, N-(1 -4C)alkylcarbamoyl,
N,N-di-[(1 -4C)alkyl]carbamoyl, (2-4C)alkanoyl, sulfamoyl, N-(1 -4C)alkylsulfamoyl, °
N,N-di-[(1-4C)alkyl]sul famoyl, carbamoyl(1-3 C)alkyl,
N-(1-4C)alkylcarbamoyl(1-3 Calkyl, N,N-di-[(1 -4C)alkyl]carbamoyl(1-3 Calkyl, (2-4C)alkanoyl(1-3C)alkyl, amino(2-4C)alkanoyl, (1 -4C)alkylamino-(2-4C)alkanoyl,
N,N-di-[(1 -4C)alkyl]amino-(2-4C)alkanoyl, (2-4C)alkanoyloxy-(2-4C)alkanoyl, amino(1-3C)alkylsulfonyl, N-(1 -4C)alkylamino-(1-3 C)alkylsulfonyl, Ve
N.N-di[(1-4)alkyl]amino(1-3 C)alkylsulfonyl, pyrrolidin-1 -y1-(2-4C)alkanoyl, 3,4-methylenedioxypyrrolidin-1 -yl-(2-4C)alkanoyl, piperidino-(2-4C)alkanoyl, piperazin-1 -yl-(2-4C)alkanoyl, morpholino-(2-4C)alkanoyl : ‏ومجموعة من الصيغة‎ ‏اتج‎ ُ \ 0 pyrrolidin-1-yl, pyrrolidin-2-yl, ‏هي مو يتم اختيارما من‎ xX? ‏حيث‎ ‎-morpholino and piperidino 777١ ْ
م م وحيث يمكن أن تحمل أي مجموعة ‎pyrrolidin-1-yl, pyrrolidin-2-yl, morpholino,‏ ‎Jala piperidino or piperazin-1-yl‏ مجموعة استبدال على ‎Q'‏ أو من التي تمثل ب مجموعة استبدال واحدة أو أكثر؛ يمكن أن تكون متماثلة أو مختلفة ويتم اختيارها من : ‎hydroxy, (1-4C)alkyl, (2-4C)alkanoyl and halogeno‏ (وخصوصا ‎chloro‏ وبمزيد من ° التحديد ‎fluoro‏ ( . وحيث يمكن أن تحمل أي مجموعة ‎(2-4C)alkanoyl‏ في مجموعة ‎Jai ul‏ على ‎Q'‏ ‏مجموعة استبدال واحدة أو أكثر؛ يمكن أن تكون متماثلة أو مختلفة؛ ويتم اختيارها من ‎hydroxy‏ ‏و ‎(1-3C)alkyl‏ ‏وحيث يمكن أن تحمل أي مجموعة 01الة(1-40)_ في مجموعة استبدال على '0 مجموعة ‎Jandy.‏ واحدة أو مجموعتين»؛ يمكن أن تكونا متماثلتين أو مختلفتين ويتم اختيارهما من ‎hydroxy‏ » و ‎(1-4C)alkoxy‏ و ‎halogeno‏ (وخصوصا ‎chloro‏ وبمزيد من التحديد ‎fluoro‏ ). وحيث يمكن أن تحمل أي مجموعة حلقية غير متجانسة في مجموعة -01-2 ‎ic gana‏ استبدال ‎oxo‏ ( 0 )؛ و ‎Xx?‏ هى رابطة مباشرة؛
0 (س س) يتم اختيار ‎Q'‏ من ‎piperidinyl 5 pyrrolidinyl‏ المرتبطة مع المجموعة ‎X%-0-‏ عن طريق ذرة كربون في الحلقة حيث يمكن أن تكون في مجموعة ‎piperidinyl‏ و ‎pyrrolidinyl‏ ‏استبدال بمجموعة واحدة أو مجموعتين يمكن أن تكونا متماثلتين أو مختلفتين» ويتم اختيارها من:
carbamoyl, (1-4C)alkyl, (1-4C)alkylsulfonyl, N-(1-4C)alkylcarbamoyl,
N,N-di-[(1-4C)alkyl]carbamoyl, (2-4C)alkanoyl, sulfamoyl, N-(1-4C)alkylsulfamoyl,
N,N-di-[(1-4C)alkyl]sulfamoyl, carbamoyl(1-3 C)alkyl ,
N-(1-4C)alkylcarbamoyl(1-3C)alkyl, N,N-di-[(1-4C)alkyl]carbamoyl(1-3C)alkyl, (2-4C)alkanoyl(1-3C)alkyl, amino(2-4C)alkanoyl, (1-4C)alkylamino-(2-4C)alkanoyl, °
N,N-di-[(1-4C)alkyl]amino-(2-4C)alkanoyl, (2-4C)alkanoyloxy-(2-4C)alkanoyl, amino(1-3C)alkylsulfonyl, N-(1-4C)alkylamino-(1-3C)alkylsulfonyl,
N,N-di[(1-4)alkyl]amino(1-3C)alkylsulfonyl, pyrrolidin-1-yl-(2-4C)alkanoyl, 3,4-methylenedioxypyrrolidin-1-yl-(2-4C)alkanoyl, piperidino-(2-4C)alkanoyl, piperazin-1-yl-(2-4C)alkanoyl | \ ومجموعة من الصيغة : ننجت حيث 36 هي ‎CO‏ و 03 يتم اختيارهما من ‎pyrrolidin 1 yl‏ ¢ و ‎pyrrolidin 2 yl‏ و ‎piperidino‏ « ‎vo‏ وحيث يمكن أن تحمل أي مجموعة : ‎pyrrolidin-1-yl, pyrrolidin-2-yl piperidino or piperazin-1-yl‏ في مجموعة الاستبدال على ا أو التي تمثل بواسطة ‎«QF‏ وتحمل اختيارياً مجموعة استبدال واحدة أو مجموعتين يمكن أن تكونا متماثلتين أو مختلفتين يتم اختيارهما من ‎hydroxy, (1-4C)alkyl, (2-4C)alkanoyl and‏ ‎halogeno‏ (خصوصا ‎chloro‏ وبمزيد من التحديد ‎fluoro‏ ).
‎Y —‏ 7 — وحيث يمكن أن تحمل أي مجموعة ‎alkanoyl (CE - Y)‏ في مجموعة استبدال على '0 مجموعة استبدال واحدة أو ‎OC gana‏ ¢ يمكن أن تكونا متماظلتين أو مختلفتين ¢ ويتم اختيارهما من ‎hydroxy‏ و أوالو(1-30). 0 وحيث يمكن أن تحمل أي مجموعة ‎(1-40)alkyl‏ في مجموعة استبدال '0 مجموعة م استبدال واحدة أو مجموعتين يمكن أن تكونا متمائلتين أو مختلفتين؛ ويتم اختيارهما من ‎hydroxy‏ « و ‎(1-4C)alkoxy‏ و ‎halogeno‏ (وخصوصا ‎chloro‏ وبمزيد من التحديد ‎fluoro‏ ). وحيث يمكن أن تحمل أي مجموعة حلقية غير متجانسة في مجموعة -0-75 مجموعة استبدال ‎oxo‏ (0 < ) ؛و ‎X‏ هي ‎CHy‏ ؛ ‎٠١‏ (ع ع ا يتم اختيارها من ‎pyrrolidinyl‏ و ‎piperidinyl‏ المرتبطين بالمجموعة ‎X%-0-‏ بواسطة ذرة كربون في الحلقة حيث تكون مجموعة ‎piperidinyl 5 pyrrolidinyl‏ مستبدلة بمجموعة واحدة أو مجموعتين يمكن أن تكونا متماثلتين أو مختلفتين؛ ويتم اختيارهما من : ط ‎carbamoyl, (1-4C)alkyl, (1-4C)alkylsul fonyl, N-(1-4C)alkylcarbamoyl,‏ ‎N,N-di-[(1-4C)alkyl]carbamoyl, (2-4C)alkanoyl, sulfamoyl, N-(1-4C)alkylsulfamoyl,‏ ‎N,N-di-[(1-4C)alkyl]sulfamoyl, carbamoyl(1 -3C)alkyl, \o‏ ‎N-(1-4C)alkylcarbamoyl(1-3C)alkyl, N,N-di-[(1 -4C)alkyl]carbamoyl(1-3C)alkyl,‏ ‎(2-4C)alkanoyl(1-3C)alkyl, amino(2-4C)alkanoyl, (1 -4C)alkylamino-(2-4C)alkanoyl,‏ ‎N.N-di-[(1-4C)alkylJamino-(2-4C)alkanoyl, (2-4C)alkanoyloxy-(2-4C)alkanoyl,‏ amino(1-3C)alkylsulfonyl, N-(1 -4C)alkylamino-(1-3 C)alkylsulfonyl,
N,N-di[(1-4)alkyl]Jamino(1-3 C)alkylsulfonyl, ‏في مجموعة الاستبدال أو‎ alkanoyl (CE - Y) ‏وحيث يمكن أن تحمل أي مجموعة‎ ‏مجموعة استبدال واحدة أو اثنتين» حيث يمكن أن تكون هاتان المجموعتان متمائلتين أو‎ . alkyl (CY - ١( ‏و‎ hydroxy ‏مختلفتين؛ ويتم اختيارهما من‎ 0 ‏مجموعة استبدال واحدة أو‎ Q' ‏في‎ )64 - ١( ‏وحيث يمكن أن تحمل أي مجموعة‎ ‏و‎ + hydroxy ‏مجموعتين» يمكن أن تكونا متمائتين أو مختلفتين ‘ ويتم اختيار هما من‎ ( fluoro ‏(وخصوصاً 60 وبمزيد من التحديد‎ halogeno ‏و‎ « (1-4C)alkoxy ‏؛‎ CH, ‏هي رابطة مباشرة أو‎ +“ : ‏(ف ف) 362-'0_يتم اختيارها من‎ ٠ pyrrolidin-2-ylmethyl, (2R)- pyrrolidin-2-ylmethyl, (25)- pyrrolidin-2-ylmethyl, pyrrolidin-3-yl, (3R)-pyrrolidin-3-yl, (3 S)-pyrrolidin-3-yl, pyrrolidin-3-ylmethyl, (3R)-pyrrolidin-3-ylmethyl, (3 S)-pyrrolidin-3-ylmethyl, piperidin-4-yl, piperidin-4-ylmethyl, piperidin-3-yl, (3R)-piperidin-3-yl and (3S)-piperidin-3-yl, ‏حيث يمكن أن يكون في '© استبدال بمجموعة واحدة أو مجموعتين:يمكن أن تكونا متماثلتين‎ ve : ‏أو مختلفتين»ويتم اختيارهما من‎ carbamoyl, (1-4C)alkyl, (1 -4C)alkylsulfonyl, N-(1-4C)alkylcarbamoyl,
N,N-di-[(1-4C)alkyl]carbamoyl, (2-4C)alkanoyl, sulfamoyl, N-(1 -4C)alkylsulfamoyl,
N,N-di-[(1-4C)alkyl] sulfamoyl, carbamoyl(1-3C)alkyl,
N-(1-4C)alkylcarbamoyl(1-3 C)alkyl, N,N-di-[(1-4C)alkyl} carbamoyl(1-3C)alkyl, (2-4C)alkanoyl(1-3C)alkyl, amino(2-4C)alkanoyl, (1 -4C)alkylamino-(2-4C)alkanoyl,
N,N-di-[(1 -4C)alkyl]amino-(2-4C)alkanoyl, (2-4C)alkanoyloxy-(2-4C)alkanoyl, amino(1-3C)alkylsulfonyl, N-(1 -4C)alkylamino-(1-3C)alkylsulfonyl, °
N,N-di[(1-4)alkyl]Jamino(1-3 C)alkylsulfonyl, pyrrolidin-1 -yl-(2-4C)alkanoyl, 3,4-methylenedioxypyrrolidin-1 -yl-(2-4C)alkanoyl, piperidino-(2-4C)alkanoyl, piperazin-1 -yl-(2-4C)alkanoyl, morpholino-(2-4C)alkanoyl : ‏ومجموعة من الصيغة‎ ‏تبرت‎ 0 : ‏وحيث يتم اختيار “© من‎ CO ‏هي‎ XT ‏حيث‎ ‎.pyrrolidin-1-yl, pyrrolidin-2-yl, morpholino and piperidino ‏؛ أو‎ pyrrolidin 2 yl 0 « pyrrolidin 1 yl ‏وحيث يمكن أن تحمل أي مجموعة‎ ‏أو الممثلة‎ Q' ‏يل في مجموعة الاستبدال على‎ -١- ‏أو ببرازين‎ piperidino ‏أو‎ « morpholino ‏ب *0 مجموعة استبدال واحدة أو مجموعتين»؛ يمكن أن تكونا متمائلتين أو مختلفتين؛ ويتم‎ ١ : ‏اختيارهما من‎ ‏وبمزيد من التحديد‎ chloro ‏(خصوصا‎ hydroxy, (1-4C)alkyl, (2-4C)alkanoyl and halogeno .( fluoro
YYY)
— مج 7 م وحيث يمكن أن تحمل أي مجموعة ‎alkanoyl (CE = Y)‏ في مجموعة الاستبدال على ‎Q'‏ ‏مجموعة استبدال واحدة أو مجموعتين؛ يمكن أن تكونا متماثلتين أو مختلفتين؛ ويتم اختيارهما من ‎hydroxy‏ « و ( ‎alkyl (CY -١‏ . وحيث يمكن أن تحمل أي مجموعة ‎(1-40)alkyl‏ في مجموعة استبدال على '0 مجموعة 0 استبد ال و اأحدة أو مجمو عثين يمكن أن تكونا ‎Cable‏ أو مختلفتين ‘ ويتم اختيارهما من ‎hydroxy‏ ؛ و لإلامكللة( )1-40 ‎halogeno s‏ (وخصوصاً 60 وبمزيد من التحديد ‎fluoro‏ ( . ‎(Ser ns‏ أن تحمل أي مجموعة حلقية غير متجانسة في ‎QMX‏ مجموعة استبدال ‎oxo‏ (0 =( ‎ua)‏ ص) 0-6 يتم اختيارها من : ‎pyrrolidin-2-ylmethyl, (2R)- pyrrolidin-2-ylmethyl, )25(- pyrrolidin-2-ylmethyl, Ve‏ ‎pyrrolidin-3-yl, (3R)-pyrrolidin-3-yl, (3S)-pyrrolidin-3-yl, pyrrolidin-3-ylmethyl,‏ ‎(3R)-pyrrolidin-3-ylmethyl, (3S)-pyrrolidin-3-ylmethyl, piperidin-4-yl, piperidin-3-yl,‏ ‎(3R)-piperidin-3-yl and (3S)-piperidin-3-yl,‏ حيث يمكن أن يكون في '© استبدال بمجموعة واحدة أو مجموعتين»يمكن أن تكونا متمائلتين ‎١‏ . أو مختلفتين؛ويتم اختيارهما من : ‎(1-4C)alkyl, (1 -4C)alkylsulfonyl, (2-4C)alkanoyl, (2-4C)alkanoyl(1 -3C)alkyl,‏ ‎amino(2-4C)alkanoyl, (1 -4C)alkylamino-(2-4C)alkanoyl,‏ ‎N,N-di-[(1 -4C)alkyl]amino-(2-4C)alkanoyl, (2-4C)alkanoyloxy-(2-4C)alkanoyl,‏ amino(1-3C)alkylsulfonyl, N-(1 -4C)alkylamino-(1-3C)alkylsulfonyl,
N,N-di[(1-4)alkyl]amino(1-3 C)alkylsulfonyl, pyrrolidin-1 -yl-(2-4C)alkanoyl, 3.4-methylenedioxypyrrolidin-1 -yl-(2-4C)alkanoyl, piperidino-(2-4C)alkanoyl, piperazin-1-yl-(2-4C)alkanoyl, : ‏ومجموعة من الصيغة‎ ° ‏جد‎ ‏؛‎ pyrrolidin 2 yl ‏ر03 هي‎ CO ‏حيث "3 هي‎ : ‏وحيث يمكن أن تحمل أي مجموعة‎ ‏في مجموعة الاستبدال على‎ pyrrolidin-1 -yl, pyrrolidin-2-yl, piperidino or piperazin-1-yl ‏مجموعة استبدال واحدة أو مجموعتين»؛ يمكن أن تكونا متماثتين أو‎ QF ‏أو الممثلة ب‎ QT 0٠ : ‏مختلفتين؛ ويتم اختيارهما من‎ ‏وبمزيد من‎ chloro ‏(خصوصا‎ hydroxy, oxo, (1-4C)alkyl, (2-4C)alkanoyl and halogeno .) fluoro ‏التحديد‎ ‎Q' ‏في مجموعة الاستبدال على‎ alkanoyl (CE =) ‏وحيث يمكن أن تحمل أي مجموعة‎ ‏اختيارهما‎ pg ¢ ‏أو مجموعثين ¢ يمكن أن تكونا متماظلتين أو مختلفتين‎ Baal ‏مجموعة استبدال‎ \o . alkyl (CY - ١( ‏؛ و‎ hydroxy ‏من‎
وحيث يمكن أن تحمل أي مجموعة ‎alkyl (CE - ١(‏ في مجموعة استبدال على ‎Q'‏ ‏مجموعة استبدال واحدة أو مجموعتين يمكن أن تكونا متمائلتين أو مختلفتين؛ ويتم اختيارهما من ‎hydroxy‏ + و ‎(1-4C)alkoxy‏ » و ‎halogeno‏ (وخصوصا 60 وبمزيد من التحديد ‎fluoro‏ )؛ (ق ق) يتم اختيار “-01 من : pyrrolidin-3-yl, (3R)-pyrrolidin-3-yl, (3S)-pyrrolidin-3-yl, piperidin-4-yl, piperidin-3-yl, ° (3R)-piperidin-3-yl and (3S)-piperidin-3-yl, wherein Q' is substituted at the 1-position by a group selected from (1-4C)alkyl, (1 -4C)alkylsulfonyl, (2-4C)alkanoyl, (2-4C)alkanoyl(1-3C)alkyl, amino(2-4C)alkanoyl, (1-4C)alkylamino-(2-4C)alkanoyl,
N,N-di-[(1-4C)alkylJamino-(2-4C)alkanoyl, (2-4C)alkanoyloxy-(2-4C)alkanoyl, amino(1-3C)alkylsulfonyl, N-(1-4C)alkylamino-(1 -3C)alkylsulfonyl, ٠١
N,N-di[(1-4)alkyl]amino(1-3C)alkylsulfonyl, pyrrolidin-1 -yl-(2-4C)alkanoyl, 3 4-methylenedioxypyrrolidin-1-yl-(2-4C)alkanoyl, piperidino-(2-4C)alkanoyl, piperazin-1-yl-(2-4C)alkanoyl, morpholino-(2-4C)alkanoyl : ‏ومجموعة من الصيغة‎
Q*-X- vo . pyrrolidin 2 yl ‏هي‎ Q* ‏هي 0و‎ xX? Cua : ‏وحيث يمكن أن تحمل أي مجموعة‎ ‏فقف‎
‎pyrrolidin-1-yl, pyrrolidin-2-yl, morpholino, piperidino or piperazin-1-yl‏ في مجموعة الاستبدال ‎Q‏ أو التي يمكن تمثيلها ب ‎QF‏ مجموعة استبدال واحدة أو ‎cri sane‏ يمكن أن تكونا متماثلتين أو مختلفتين؛ ويتم اختيارهما من ‎hydroxy‏ ؛ ‎alkyl )64 - ١(‏ و ‎(CE = Y)‏ ‎alkanoyl‏ « و ‎ars chloro La saad 5) halogeno‏ 3 من التحديد ‎(fluoro‏ ‏° وحيث يمكن أن تحمل أي مجموعة ‎alkanoyl (CE — Y)‏ في مجموعة استبدال على أو مجموعة استبدال واحدة أو مجموعتين يمكن أن تكونا متماثلتين أو مختلفتين؛ ويتم اختيارهما من ‎(1-4C)alkoxy « hydroxy‏ و ‎halogeno‏ (وخصوصا ‎chloro‏ وبمزيد من التحديد ‎fluoro‏ (« وحيث يمكن أن تحمل أي مجموعة حلقية غير متجانسة في مجموعة ‎Q'-X2-‏ مجموعة استبدال ‎oxo‏ )0 =( ‎٠‏ (ر ر) يتم اختيار 0-7 من : ‎pyrrolidin-3-yl, (3R)-pyrrolidin-3-yl, (3S)-pyrrolidin-3-yl, piperidin-3-yl,‏ ‎(3R)-piperidin-3-yl, (3S)-piperidin-3-yl, piperidin-4-yl, pyrrolidin-2-yimethyl,‏ ‎(2R)-pyrrolidin-2-ylmethyl, (2S)-pyrrolidin-2-ylmethyl, pyrrolidin-3 -ylmethyl,‏ ‎(3R)-pyrrolidin-3-ylmethyl, (3 S)-pyrrolidin-3-ylmethyl, piperidin-2-ylmethyl,‏ ‎(2R)-piperidin-2-ylmethyl, (2S)-piperidin-2-ylmethyl, piperidin-3-ylmethyl, \o‏ ‎(3R)-piperidin-3-ylmethyl, (3 S)-piperidin-3-ylmethyl and piperidin-4-ylmethyl, and‏ ‎wherein the pyrrolidinyl or piperidinyl group in Q '.X?2 is substituted on a ring nitrogen‏ ‎by a substituent selected from methyl, ethyl, isopropyl, isobutyl, cyclopropylmethyl,‏ ‎methylsulfonyl, ethylsulfonyl, N-methylcarbamoyl, N-ethylcarbamoyl,‏
— va —
N-isopropylcarbamoyl, N- cyclopropylmethylcarbamoyl, N.N-dimethylcarbamoyl,
N.N-diethylcarbamoyl, N-methyl-N-ethylcarbamoyl, acetyl, propionyl, isobutyryl,
N-methylsulfamoyl, N-ethylsulfamoyl, N-isopropylsulfamoyl, N- cyclopropylmethylsulfamoy! . N,N-dimethylsulfamoyl, N,N-diethylsulfamoyl,
N-methyl-N-ethylsulfamoyl, carbamoylmethyl, N-methylcarbamoylmethyl, ° 2-(N-methylcarbamoyl)ethyl, N-ethylcarbamoylmethyl, 2-(N-ethylcarbamoyl)ethyl,
N,N-dimethylcarbamoylmethyl, 2-(N,N-dimethylcarbamoyl)ethyl,
N,N-diethylcarbamoylmethyl, 2-(N,N-diethylcarbamoyl)ethyl, hydroxyacetyl, 2-hydroxypropionyl, N-methylaminoacetyl, N-ethylaminoacetyl, 2-(N-methylamino)propionyl, 2-(N-ethylamino)propionyl, 'N,N-dimethylaminoacetyl, ١ 2-(N,N-di-methylamino)propionyl . N,N-diethylaminoacetyl, 2-(N,N-diethylamino)propionyl, N-methyl-N-ethylaminoacetyl, 2-(N-methyl-N-ethylamino)propionyl, acetoxyacetyl, 2-(acetoxy)propionyl, 2-(N-methylamino)ethylsulfonyl, 2-(N-ethylamino)ethylsulfonyl, 2-(N,N-di-methylamino)ethylsulfonyl, 2-(N,N-di-ethylamino)ethylsulfonyl, \o 3-(N-methylamino)propylsulfonyl, , 3-(N-ethylamino)propylsulfonyl, 3-(N,N-di-methylamino)propylsulfonyl, 3-(N,N-di-ethylamino)propylsulfonyl, pyrrolidin-1-ylacetyl, 2-(pyrrolidin-1 -yl)propionyl, 3,4-methylenedioxypyrrolidin-1-ylacetyl,
‎Av —‏ - ‎2-(3,4-methylenedioxypyrrolidin-1-yl)propionyl, piperidinoacetyl,‏ ‎2-piperidinopropionyl, piperazinl-ylacetyl, 2-piperazin-1-ylpropionyl‏ ومجموعة من الصيغة : 0 نورت حيث ‎XP‏ هي ‎«CO‏ و ‎QF‏ يتم اختيارها من : ‎morpholino, pyrrolidin-1-yl, pyrrolidin-2-yl, piperidino and piperazin-1-yl,‏ وحيث يمكن أن تحمل أي مجموعة : ‎morpholino, pyrrolidin-1-yl, pyrrolidin-2-yl, piperidino and piperazin-1-yl,‏ في مجموعة الاستبدال على '© أو التي يتم تمثيلها ب ‎QF‏ مجموعة استبدال واحدة أو مجموعتين» يمكن أن ‎٠‏ تكونا متماثلتين أو مختلفتين؛ ويتم اختيارهما من ‎ethyl s « methyl 5 ¢ 0x0 ¢ hydroxy‏ « ‎fluoro 5 + acetyl 4‏ . وحيث يمكن أن تحمل أي مجموعة ‎acetyl‏ ؛ أو ‎propionyl‏ « أو ‎isobutyryl‏ في مجموعة الاستبدال على ‎Q'‏ مجموعة استبدال واحدة أو مجموعتين؛ يمكن أن تكونا متماثلتين أو مختلفتين ويتم اختيارهما من ‎methyl hydroxy‏ . وحيث يمكن أن تحمل أي مجموعة ‎alkyl (CE - ١(‏ في مجموعة استبدال على أو مجموعة استبدال واحدة أو مجموعتين يمكن أن تكونا متمائلتين أومختلفتين؛ ويتم اختيارهما من ‎methoxy s « hydroxy‏ « و ‎chloro » fluoro‏ ¢
- AN - : ‏(ش ش) يتم اختيار 9-762 من‎ pyrrolidin-3-yl, (3R)-pyrrolidin-3-yl, (3S)-pyrrolidin-3-yl, piperidin-3-yl, (3R)-piperidin-3-yl, (3S)-piperidin-3-yl, piperidin-4-yl, pyrrolidin-2-yimethyl, (2R)-pyrrolidin-2-ylmethyl, (28)-pyrrolidin-2-ylmethyl, pyrrolidin-3-ylmethyl, (3R)-pyrrolidin-3-ylmethyl, (3 S)-pyrrolidin-3-ylmethyl, piperidin-2-ylmethyl, ° (2R)-piperidin-2-ylmethyl, (2S)-piperidin-2-ylmethyl, piperidin-3-ylmethyl, (3R)-piperidin-3-ylmethyl, (3 S)-piperidin-3-ylmethyl and piperidin-4-ylmethyl, and wherein the pyrrolidinyl or piperidinyl group in Q'-X? is substituted on a ring nitrogen by a substituent selected from, acetyl, propionyl, isobutyryl, N-methylaminoacetyl,
N-ethylaminoacetyl, 2-(N-methylamino)propionyl, 2-(N-ethylamino)propionyl, ١
N,N-dimethylaminoacetyl, 2-(N,N-di-methylamino)propionyl, N.N-diethylaminoacetyl, 2-(N,N-diethylamino)propionyl, N-methyl-N-ethylaminoacetyl, 2-(N-methyl-N-ethylamino)propionyl, acetoxyacetyl, 2-(acetoxy)propionyl, pyrrolidin-1-ylacetyl, 2-(pyrrolidin-1-yl)propionyl, 3,4-methylenedioxypyrrolidin-1 -ylacetyl, \o 2-(3,4-methylenedioxypyrrolidin-1 -yl)propionyl, piperidinoacetyl, 2-piperidinopropionyl, piperazinl -ylacetyl and 2-piperazin-1 -ylpropionyl, piperazin -1yl ‏أو‎ piperidino ‏؛ أو‎ pyrrolidin 1- yl ‏وحيث يمكن أن تحمل أي مجموعة‎ ‏مجموعة استبدال واحدة أو‎ «QF ‏التي يتم تمثيلها ب‎ SQ! ‏داخل مجموعة الاستبدال على‎
¢ ‏و00‎ ¢ hydroxy ‏يمكن أن تكونا مختلفتين أو متماظتين ويتم اختيارهما من‎ Ofc gana . fluoro 5 « acetyl ‏و‎ ¢ ethyl s « methyl 5 ‏في مجموعة‎ isobutyryl ‏أو‎ propionyl ‏أو‎ acetyl ‏وحيث يمكن أن تحمل أي مجموعة‎ ‏استبدال على '0 مجموعة استبدال واحدة أو مجموعتين يمكن أن تكونا متماثلتين أو مختلفتين‎ . methyl s hydroxy ‏ويتم اخنتيارهما من‎ ٠ ‏على ا‎ Janu ic gana ‏في‎ alkyl (0 1١ ) ic gana ‏وحيث يمكن أن تحمل أي‎ ‏مجموعة استبدال واحدة أو مجموعتين؛ يمكن أن تكونا متماثلتين أو مختلفتين؛ ويتم اختيارما‎ . chloro « fluoro « methoxy ‏رو‎ ¢ hydroxy ‏من‎ ‎: ‏يتم اختيار “جا من‎ (wo) pyrrolidin-2-ylmethyl, (2R)-pyrrolidin-2-ylmethyl, (2S)-pyrrolidin-2-ylmethyl, ٠١ pyrrolidin-3-ylmethyl, (3R)-pyrrolidin-3-ylmethyl, (3 S)-pyrrolidin-3-ylmethyl ‏في ثحبا مستبدلة على ذرة 08 في الحلقة‎ pyrrolidinyl ‏وحيث تكون مجموعة‎ : ‏بمجموعة استبدال يتم اختيارها من‎ methyl, ethyl, isopropyl, isobutyl, cyclopropylmethyl, methylsulfonyl, cthylsulfonyl,
N-methylcarbamoyl, N-ethylcarbamoyl, N-isopropylcarbamoyl, \o
N-cyclopropylmethylcarbamoyl, N,N-dimethylcarbamoyl, N,N-diethylcarbamoyl,
N-methyl-N-ethylcarbamoyl, acetyl, propionyl, isobutyryl, N-methylsulfamoyl,
N-ethylsulfamoyl, N-isopropylsulfamoyl, N-cyclopropylmethylsulfamoyl,
- AY —
N,N-dimethylsulfamoyl, N,N-diethylsulfamoyl, N-methyl-N-ethylsulfamoyl, carbamoylmethyl, N-methylcarbamoylmethyl, 2-(N-methylcarbamoyl)ethyl,
N-ethylcarbamoylmethyl, 2-(N-ethylcarbamoyl)ethyl, N,N-dimethylcarbamoylmethyl, 2-(N,N-dimethylcarbamoyl)ethyl, N,N-diethylcarbamoylmethyl, 2-(N,N-diethylcarbamoyl)ethyl, N-methylaminoacetyl, N-ethylaminoacetyl, 0 2-(N-methylamino)propionyl, 2-(N-ethylamino)propionyl, N,N-dimethylaminoacetyl, 2-(N,N-di-methylamino)propionyl, N,N-diethylaminoacetyl, 2-(N,N-diethylamino)propionyl, N-methyl-N-ethylaminoacetyl, 2-(N-methyl-N-ethylamino)propionyl, acetoxyacetyl, 2-(acetoxy)propionyl, 2-(N-methylamino)ethylsulfonyl, 2-(N-ethylamino)ethylsulfonyl, ٠١ 2-(N,N-di-methylamino)ethylsulfonyl, 2-(N,N-di-ethylamino)ethylsulfonyl, 3-(N-methylamino)propylsulfonyl, 3-(N-ethylamino)propylsulfonyl, 3-(N,N-di-methylamino)propylsulfonyl, 3-(IN,N-di-ethylamino)propylsulfonyl, pyrrolidin-1-ylacetyl, 2-(pyrrolidin-1-yl)propionyl, 3,4-mcthylenedioxypyrrolidin-1-ylacetyl, 1 Vo 2-(3,4-methylenedioxypyrrolidin-1-yl)propionyl, piperidinoacetyl, 2-piperidinopropionyl, piperazinl-ylacetyl, 2-piperazin-1-ylpropionyl : ‏ومجموعة من الصيغة‎ ‏تبرت‎
‎A $ —‏ سب حيث ‎XP‏ هي 0©؛ و ‎QF‏ يتم اختيارها من : ‎morpholino, pyrrolidin-1-yl, pyrrolidin-2-yl, piperidino and piperazin-1-yl‏ وحيث يمكن أن تحمل أي مجموعة : ‎morpholino, pyrrolidin-1-yl, pyrrolidin-2-yl, piperidino and piperazin-1 -yl,‏ في مجموعة ‎٠‏ استبدال على ‎QF‏ والتي يتم تمثيلها ب 0 مجموعة استبدال واحدة أو ‎cof sane‏ يمكن أن تكونا متماثلتين أو مختلفتين؛ ويتم اختيارهما من ‎hydroxy‏ ؛ ‎0x05‏ ¢ و ‎ethyl 5 « methyl‏ « ‎¢ fluoro s + acetyl s ‏في مجموعة‎ isobutyryl + propionyl ‏أو‎ acetyl ‏وحيث يمكن أن تحمل أي مجموعة‎ ‏استبدال على '0 مجموعة استبدال واحدة أو مجموعتين؛ يمكن أن تكونا متمائلتين أو مختلفتين‎ ‎. methyl ‏و‎ hydroxy ‏ويتم اختيارهما من‎ ٠
Q' ‏في مجموعة استبدال على‎ alkyl (CE - ١( ‏وحيث يمكن أن تحمل أي مجموعة‎ ‏مجموعة استبدال واحدة أو مجموعتين يمكن أن تكونا متماثلتين أومختلفتين؛ ويتم اختيارهما من‎ ¢ chloro s » fluoro sy « methoxy s » hydroxy : ‏(ث ث) يتم اختيار “01-5 من‎ pyrrolidin-2-ylmethyl, (2R)-pyrrolidin-2-ylmethyl, (2S)-pyrrolidin-2-ylmethyl, vo pyrrolidin-3-ylmethyl, (3R)-pyrrolidin-3-ylmethyl, (3S)-pyrrolidin-3-ylmethyl ‏في الحلقة‎ nitrogen ‏مستبدلة على ذرة‎ Q'-x? ‏في‎ pyrrolidinyl 4c sana ‏وحيث تكون‎ : ‏بمجموعة استبدال يتم اختيارها من‎
- AO - methyl, ethyl, isopropyl, isobutyl, cyclopropylmethyl, methylsulfonyl, ethylsulfonyl,
N-methylcarbamoyl, N-ethylcarbamoyl, N-isopropylcarbamoyl,
N-cyclopropylmethylcarbamoyl, N,N-dimethylcarbamoyl, N,N-diethylcarbamoyl,
N-methyl-N-ethylcarbamoyl, acetyl, propionyl, isobutyryl, N-methylsulfamoyl,
N-ethylsulfamoyl, N-isopropylsulfamoyl, N-cyclopropylmethylsulfamoyl, °
N.N-dimethylsulfamoyl, N.N-diethylsulfamoyl, N-methyl-N-ethylsulfamoyl, carbamoylmethyl, N-methylcarbamoylmethyl, 2-(N-methylcarbamoyl)ethyl,
N-ethylcarbamoylmethyl, 2-(N-ethylcarbamoyl)ethyl, N,N-dimethylcarbamoylmethyl, 2-(N,N-dimethylcarbamoyl)ethyl, N,N-diethylcarbamoylmethyl, 2-(N,N-diethylcarbamoyl)ethyl, N-methylaminoacetyl, N-ethylaminoacetyl, ٠١ 2-(N-methylamino)propionyl, 2-(N-ethylamino)propionyl, 'N,N-dimethylaminoacetyl, 2-(N,N-di-methylamino)propionyl, N,N-diethyl aminoacetyl, 2-(N,N-diethylamino)propionyl, N-methyl-N-ethylaminoacetyl, 2-(N-methyl-N-ethylamino)propionyl, acetoxyacetyl, 2-(acetoxy)propionyl, 2-(N-methylamino)ethylsulfonyl, 2-(N-ethylamino)ethylsulfonyl, \o 2-(N,N-di-methylamino)ethylsulfonyl, 2-(N,N-di-ethylamino)ethylsulfonyl, 3-(N-methylamino)propylsulfonyl, 3-(N-ethylamino)propylsulfonyl, 3-(N,N-di-methylamino)propylsulfonyl, 3-(N,N-di-ethylamino)propylsulfonyl, pyrrolidin-1-ylacetyl, 2-(pyrrolidin-1-yl)propionyl, 3,4-methylenedioxypyrrolidin-1-ylacetyl, Y.
2-(3,4-methylenedioxypyrrolidin-1 -yl)propionyl, piperidinoacetyl, 2-piperidinopropionyl piperazinl -ylacetyl, 2-piperazin-1-ylpropionyl : ‏ومجموعة من الصيغة‎ ‏تت‎ i : ‏و 0 يتم اختيارها من‎ «CO ‏حيث 76 هي‎ ° . pyrrolidin-1-yl, pyrrolidin-2-yl, piperidino and piperazin-1-yl : ‏وحيث يمكن أن تحمل أي مجموعة‎ ‏في مجموعة استبدال على‎ pyrrolidin-1-yl, pyrrolidin-2-yl, piperidino or piperazin-1-yl ‏والتي يتم تمثيلها ب 2و؛ مجموعة استبدال واحدة أو مجموعتين؛ يمكن أن تكونا متماثلتين‎ Qf « fluoro s « acetyl « ethyl « methyl ‏فم‎ ¢ hydroxy ‏أو مختلفتين؛ ويتم اختيارهما من‎ ٠١ ‏في مجموعة‎ isobutyryl ٠ propiony] ‏أو‎ acetyl ‏وحيث يمكن أن تحمل أي مجموعة‎ ‏استبدال على '0 مجموعة استبدال واحدة أو مجموعتين؛ يمكن أن تكونا متمائلتين أو مختلفتين‎ . methyl ‏و‎ hydroxy ‏ويتم اختيارهما من‎ ‏على أو‎ Jail ‏في مجموعة‎ alkyl (CE - ١( ‏وحيث يمكن أن تحمل أي مجموعة‎ ‏مجموعة استبدال واحدة أو مجموعتين يمكن أن تكونا متماثلتين أومختلفتين؛ ويتم اختيارهما من‎ ١ ¢ chloro « fluoro s « methoxy 5 « hydroxy
(خ خ) يتم اختيار 01-76 من : ‎pyrrolidin-2-ylmethyl, (2R)-pyrrolidin-2-ylmethyl, (2S)-pyrrolidin-2-ylmethyl,‏ ‎pyrrolidin-3-ylmethyl, (3R)-pyrrolidin-3-ylmethyl, (3S)-pyrrolidin-3-ylmethyl,‏ وحيث يمكن أن يكون في مجموعة ‎pyrrolidinyl‏ في تبان ‎dc sans‏ استبدال على ‎nitrogen‏ ‎٠‏ الموجود في الحلقة بواسطة مجموعة استبدال يتم اختيارهما من ‎acetyl morpholino‏ و ‎-١‏ ‎Cus propionyl morpholino‏ يمكن أن تحمل مجموعة الاستبدال هذه مجموعة استبدال واحدة أو مجموعتين؛ يمكن أن تكونا متماثلتين أو مختلفتين ؛ ويتم اختيارهما من ‎hydroxy‏ ؛ ‎0x0‏ ؛ 5 ‎ethyl s « methyl‏ « و1000 ¢ )39( يتم اختيار “01-7 من : ‎pyrrolidin-3-yl, (3R)-pyrrolidin-3-yl, (38)-pyrrolidin-3-yl, piperidin-3-yl, ٠١‏ ‎(3R)-piperidin-3-yl, (38)-piperidin-3 -yl and piperidin-4-yl,‏ وحيث يوجد في مجموعة ‎pyrrolidinyl‏ أو ‎piperidinyl‏ في ‎Q'-X?-‏ استبدال يتم اختيارها من: ‎methyl, ethyl, isopropyl, isobutyl, cyclopropylmethyl, methylsulfonyl, ethylsulfonyl,‏ ‎acetyl, propionyl, isobutyryl, carbamoylmethyl, N-methylcarbamoylmethyl,‏ ‎2-(N-methylcarbamoyl)ethyl, N-ethylcarbamoylmethyl, 2-(N-ethylcarbamoyl)ethyl, \o‏ ‎N,N-dimethylcarbamoylmethyl, 2-(N,N-dimethylcarbamoyl)ethyl,‏ ‎N,N-diethylcarbamoylmethyl, 2-(N,N-diethylcarbamoyl)ethyl, N-methylaminoacetyl,‏ ‎N-ethylaminoacetyl, 2-(N-methylamino)propionyl, 2-(N-ethylamino)propionyl,‏
N,N-dimethylaminoacetyl, 2-(N,N-di-methylamino)propionyl, N,N-diethylaminoacetyl, 2-(N,N-diethylamino)propionyl, N-methyl-N-ethylaminoacetyl, 2-(N-methyl-N-ethylamino)propionyl, acetoxyacetyl, 2-(acetoxy)propionyl, 2-(N-methylamino)ethylsulfonyl, 2-(N-ethylamino)ethylsulfonyl, 2-(N,N-di-methylamino)ethylsulfonyl, 2-(N,N-di-ethylamino)ethylsulfonyl, ° 3-(N-methylamino)propylsulfonyl, , 3-(N-ethylamino)propylsulfonyl, 3-(N,N-di-methylamino)propylsulfonyl, 3-(N,N-di-ethylamino)propylsulfonyl, pyrrolidin-1-ylacetyl, 2-(pyrrolidin-1-yl)propionyl, 3,4-methylenedioxypyrrolidin-1-ylacetyl, 2-(3,4-methylenedioxypyrrolidin-1 -yl)propionyl, piperidinoacetyl, ve 2-piperidinopropionyl, morpholinoacetyl, 2-morpholinopropionyl, piperazin1-ylacetyl, 2-piperazin-1-ylpropionyl : ‏ومجموعة من الصيغة‎ ‏تبت‎ ‎pyrrolidin ‏و‎ « pyrrolidin 1 yl 5 « morpholino ‏يتم اختيارها من‎ Q? ‏حيث بر هي 0و‎ Vo . piperazin-1-yl ‏و‎ piperidinos ‏الإ ؛‎ : ‏وحيث يمكن أن تحمل أي مجموعة‎ ‏في مجموعة‎ pyrrolidin-1 -yl, pyrrolidin-2-yl, morpholino, piperidino or piperazin-1-yl ‏الاستبدال على '0 والتي تمثل بواسطة 2ج مجموعة استبدال واحدة أو مجموعتين» يمكن أن‎
‎A 5 —_‏ — تكونا متماثلتين أو مختلفتين» ويتم اختيارهما من ‎ethyl 5 « methyl 5 « 0x0 5 ¢ hydroxy‏ « ‎fluoro s ¢ acetyl‏ ؛ وحيث يمكن أن تحمل أي مجموعة ‎acetyl‏ أو ‎isobutyryl + propionyl‏ في مجموعة استبدال على '0 مجموعة استبدال واحدة أو مجموعتين؛ يمكن أن تكونا متماثلتين أو مختلفتين © ويتم اختيارهما من ‎hydroxy‏ و ‎methyl‏ . وحيث يمكن أن تحمل أي مجموعة ‎alkyl (CE - ١(‏ في مجموعة استبدال على ‎Q'‏ ‎de gene‏ استبدال واحدة أو مجموعتين يمكن أن تكونا متماثلتين أومختلفتين؛ ويتم اختيارهما من ‎chloro « fluoro « methoxy sy ¢« hydroxy‏ ¢ ‎v=)‏ ض) يتم اختيار جا من ‎pyrrolidin-3-yl, (3R)-pyrrolidin-3-yl, (3S)-pyrrolidin-3-yl,‏ ‎٠‏ وحيث يكون في مجموعة ‎pyrrolidinyl‏ في 0-762 استبدال على ذرة ‎nitrogen‏ الموجود في الحلقة بو ‎ada‏ مجموعة استبد ال يتم اختيارها من ؛ ‎methyl, ethyl, isopropyl, isobutyl, cyclopropylmethyl, methylsulfonyl, ethylsulfonyl,‏ ‎acetyl, propionyl, isobutyryl, carbamoylmethyl, N-methylcarbamoylmethyl,‏ ‎2-(N-methylcarbamoyl)ethyl, N-ethylcarbamoylmethyl, 2-(N-ethylcarbamoyl)ethyl,‏ ‎N,N-dimethylcarbamoylmethyl, 2-(N,N-dimethylcarbamoyl)ethyl, Vo‏ ‎N,N-diethylcarbamoylmethyl, 2-(N,N-diethylcarbamoyl)ethyl, N-methylaminoacetyl,‏ ‎N-ethylaminoacetyl, 2-(N-methylamino)propionyl, 2-(N-ethylamino)propionyl,‏ ‎N,N-dimethylaminoacetyl, 2-(N,N-di-methylamino)propionyl, N,N-diethylaminoacetyl,‏ ‎2-(N,N-diethylamino)propionyl, N-methyl-N-ethylaminoacetyl,‏
2-(N-methyl-N-ethylamino)propionyl, acetoxyacetyl, 2-(acetoxy)propionyl, 2-(N-methylamino)ethylsulfonyl, 2-(N-ethylamino)ethylsulfonyl, 2-(N,N-di-methylamino)ethylsulfonyl, 2-(N,N-di-ethylamino)ethylsulfonyl, 3-(N-methylamino)propylsulfonyl, 3 -(N-ethylamino)propylsulfonyl, 3-(N,N-di-methylamino)propylsulfonyl, 3-(N,N-di-ethylamino)propylsulfonyl, ° pyrrolidin-1-ylacetyl, 2-(pyrrolidin-1 -yl)propionyl,
3 4-methylenedioxypyrrolidin-1-ylacetyl,
2-(3,4-methylenedioxypyrrolidin-1-yl)propionyl, piperidinoacetyl,
2-piperidinopropionyl, morpholinoacetyl, 2-morpholinopropionyl, piperazinl-ylacetyl, 2-piperazin-1-ylpropionyl ٠١
ومجموعة من الصيغة : ترك حيث 3 هي ‎CO‏ و ‎QF‏ يتم اختيارها من : ‎morpholino, pyrrolidin-1-yl, pyrrolidin-2-yl, piperidino and piperazin-1-yl,‏ وحيث يمكن ‎yo‏ أن تحمل أي مجموعة :
‎morpholino, pyrrolidin-1-yl, pyrrolidin-2-yl, piperidino and piperazin-1-yl,‏ في مجموعة
‏الاستبدال على '0 والتي تمثل بواسطة “0 مجموعة استبدال واحدة أو مجموعتين» يمكن أن
‏تكونا متماثلتين أو مختلفتين؛ ويتم اختيارهما من ‎methyl 5 ¢ 0x0 ¢ hydroxy‏ وابطاع؛
‎acetyl 5‏ « و ‎fluoro‏ ؛
وحيث يمكن أن تحمل أي ‎isobutyryl ٠+ propionyl acetyl dc sans‏ ؛ في مجموعة استبدال على '0؛ مجموعة استبدال واحدة أو مجموعتين؛ يمكن أن تكونا متماثلتين أو مختلفتين ويتم اختيارهما من ‎hydroxy‏ و ‎methyl‏ . وحيث يمكن أن تحمل أي مجموعة ‎alkyl (CE - ١(‏ في مجموعة ‎Jail‏ على ان 0 مجموعة استبدال واحدة أو مجموعتين يمكن أن تكونا متماثلتين أومختلفتين؛ ويتم اختيارهما من ‎hydroxy‏ ¢ و ‎methoxy‏ « و ‎chloro s « fluoro‏ ¢ ‎(if)‏ يتم اختيار ‎QLX2‏ من : ‎piperidin-3-yl, (3R)-piperidin-3-yl, (3S)-piperidin-3-yl and piperidin-4-yl,‏ حيث يتم فيها استبدال مجموعة ال " ‎piperidinyl‏ " الموجودة في خا على ‎nitrogen‏ الحلقة بواسطة ‎٠‏ مستبدل يتم اختياره من ؛ ‎methyl, ethyl, isopropyl, isobutyl, cyclopropylmethyl, methylsulfonyl, ethylsulfonyl,‏ ‎acetyl, propionyl, isobutyryl, carbamoylmethyl, N-methylcarbamoylmethyl,‏ ‎2-(N-methylcarbamoyl)ethyl, N-ethylcarbamoylmethyl, 2-(N-ethylcarbamoyl)ethyl,‏ ‎N,N-dimethylcarbamoylmethyl, 2-(N,N-dimethylcarbamoyl)ethyl,‏ ‎N,N-diethylcarbamoylmethyl, 2-(N,N-diethylcarbamoyl)ethyl, N-methylaminoacetyl, \o‏ ‎N-ethylaminoacetyl, 2-(N-methylamino)propionyl, 2-(N-ethylamino)propionyl,‏ ‎N,N-dimethylaminoacetyl, 2-(N,N-di-methylamino)propionyl, N,N-diethylaminoacetyl,‏ ‎2-(N,N-diethylamino)propionyl, N-methyl-N-ethylaminoacetyl,‏ ‎2-(N-methyl-N-ethylamino)propionyl, acetoxyacetyl, 2-(acetoxy)propionyl,‏
‎ay -‏ ‎2-(N-methylamino)ethylsulfonyl, 2-(N-ethylamino)ethylsulfonyl,‏ ‎2-(N,N-di-methylamino)ethylsulfonyl, 2-(N,N-di-ethylamino)ethylsulfonyl,‏ ‎3-(N-methylamino)propylsulfonyl, , 3-(N-ethylamino)propylsulfonyl,‏ ‎-(N,N-di-methylamino)propylsulfonyl, 3-(N,N-di-ethylamino)propylsulfonyl,‏ 3 ‎pyrrolidin-1-ylacetyl, 2-(pyrrolidin-1-yl)propionyl, °‏ ‎4-methylenedioxypyrrolidin-1 -ylacetyl,‏ 3 ‎2-(3,4-methylenedioxypyrrolidin-1 -yl)propionyl, piperidinoacetyl,‏ ‎2-piperidinopropionyl, morpholinoacetyl, 2-morpholinopropionyl, piperazinl -ylacetyl,‏ ‎2-piperazin-1 -ylpropionyl‏ ‎٠‏ ومن مجموعة لها الصيغة العامة التالية : - ب حيث تكون فيها ‎XO‏ عبارة عن ‎(CO)‏ ويتم اختيار “© من : ‎morpholino, pyrrolidin-1-yl, pyrrolidin-2-yl, piperidino and piperazin-1-yl‏ حيث تكون فيها أية مجموعة من كل من : ‎pyrrolidin-1-yl, pyrrolidin-2-yl, morpholino, piperidino or piperazin-1 -yl \o‏ موجودة في مستبدل من المستبدلات على ‎Q‏ أو تلك التي يتم تمثيلها بواسطة “0؛ تحمل اختيارياً مستدلاً واحداً أو مستبدلين من المستبدلات؛ واللذين قد يكونا نفس المستبدلين أو قد يكونا مستبدلين مختلفين» ‎Cus‏ يتم اختيارهما من مجموعات ‎acetyl 5 « ethyl 5 « methyl y « 0x0 ¢ hydroxy‏ ‎chloro s ¢« fluoro +‏ ؛
— 7 8 — وحيث تكون فيها أية مجموعة من كل من ‎acetyl‏ ؛ أو ‎propiony!‏ « أو ‎isobutyryl‏ موجودة في مستبدل من المستبدلات على '0؛ تحمل اختيارياً مستبدلاً واحداً أو مستبدلين من المستبدلات, واللذين قد يكونا نفس المستبدلين أو قد يكونا مستبدلين مختلفين» حيث يتم اختيارهما من مجموعة ‎hydroxy‏ 5 ومجموعة ‎methyl‏ ؛ ° وحيث تكون فيها أية مجموعة من مجموعات ‎(CE - ١( alkyl‏ موجودة في مستبدل من المستبدلات على '0 تحمل اختيارياً مستبدلاً واحداً أو مستبدلين من المستبدلات؛ واللذين قد يكونا نفس المستبدلين أو قد يكونا مستبدلين مختلفين ‎Cua‏ يتم اختيار هما من مجموعات ‎hydroxy‏ 6 ‎chloro ¢« fluoro « methoxy‏ ¢ (ب ب ب) يتم اختيار 0-7 من : ‎pyrrolidin-3-yl, (3R)-pyrrolidin-3-yl, (3S)-pyrrolidin-3-yl, piperidin-3-yl, ٠١‏ ‎(3R)-piperidin-3-yl, 3 S)-piperidin-3-yl, piperidin-4-yl, pyrrolidin-2-ylmethyl,‏ ‎(2R)-pyrrolidin-2-ylmethyl, (2S)-pyrrolidin-2-ylmethyl, pyrrolidin-3-ylmethyl,‏ ‎(3R)-pyrrolidin-3-ylmethyl, (3S)-pyrrolidin-3-ylmethyl, piperidin-2-ylmethyl,‏ ‎(2R)-piperidin-2-ylmethyl, (2S)-piperidin-2-ylmethyl, piperidin-3-ylmethyl,‏ ‎(3R)-piperidin-3-ylmethyl, (3S)-piperidin-3-ylmethyl and piperidin-4-ylmethyl; \o‏ )— _— —( يتم اختيار .5 ! © من : ‎pyrrolidin-3-yl, (3R)-pyrrolidin-3-yl and (3S)-pyrrolidin-3-yl‏ )3 22( يتم اختيار “01-6 من :
_ 9 ¢ — piperidin-3-yl, (3R)-piperidin-3-yl, (3S)-piperidin-3-yl and piperidin-4-yl : ‏(ه ه ه) يتم اختيار 01-762 من‎ pyrrolidin-3-yl, (3R)-pyrrolidin-3-yl, (3S)-pyrrolidin-3-yl, piperidin-3-yl, (3R)-piperidin-3-yl, (3S)-piperidin-3-yl, piperidin-4-yl, pyrrolidin-2-ylmethyl, (2R)-pyrrolidin-2-ylmethyl, (2S)-pyrrolidin-2-ylmethyl, pyrrolidin-3-ylmethyl, ° (3R)-pyrrolidin-3-ylmethyl, (3 S)-pyrrolidin-3-ylmethyl, piperidin-2-ylmethyl, (2R)-piperidin-2-ylmethyl, (2S)-piperidin-2-ylmethyl, piperidin-3-ylmethyl, (3R)-piperidin-3-ylmethyl, (3 S)-piperidin-3-ylmethyl and piperidin-4-ylmethyl, " piperidinyl' — ‏أو مجموعة‎ " pyrrolidinyl’ — ‏حيث يتم فيها استبدال مجموعة‎ : ‏الحلقة بو اسطة مستبدل يتم اختياره من‎ nitrogen ‏على‎ Q' 5. ‏الموجودة في‎ ٠١
N-methylcarbamoyl, N-ethylcarbamoyl, N-isopropylcarbamoyl,
N-cyclopropylmethylcarbamoyl, N,N-dimethylcarbamoyl, N,N-diethylcarbamoyl,
N-methyl-N-ethylcarbamoyl, N-methylsulfamoyl, N-ethylsulfamoyl,
N-isopropylsulfamoyl, N-cyclopropylmethylsulfamoyl, N,N-dimethylsulfamoyl,
N,N-diethylsulfamoyl, N-methyl-N-ethylsulfamoyl, carbamoylmethyl, Vo
N-methylcarbamoylmethyl, 2-(N-methylcarbamoyl)ethyl, N-ethylcarbamoylmethyl, 2-(N-ethylcarbamoyl)ethyl, N,N-dimethylcarbamoylmethyl, 2-(N,N-dimethylcarbamoyl)ethyl, N,N-diethylcarbamoylmethyl, 2-(N,N-diethylcarbamoyl)ethyl, N-methylaminoacetyl, N-ethylaminoacetyl,
— q ‏مج‎ — 2-(N-methylamino)propionyl, 2-(N-ethylamino)propionyl, N,N-dimethylaminoacetyl, 2-(N,N-di-methylamino)propionyl, N,N-diethylaminoacetyl, 2-(N,N-diethylamino)propionyl, N-methyl-N-ethylaminoacetyl, 2-(N-methyl-N-ethylamino)propionyl, acetoxyacetyl, 2-(acetoxy)propionyl, 2-(N-methylamino)ethylsulfonyl, 2-(N-ethylamino)ethylsulfonyl, ° 2-(N,N-di-methylamino)ethylsuifonyl, 2-(N,N-di-ethylamino)ethylsulfonyl, 3-(N-methylamino)propylsulfonyl, 3-(N-ethylamino)propylsulfonyl, 3-(N,N-di-methylamino)propylsulfonyl, 3-(N,N-di-ethylamino)propylsulfonyl, pyrrolidin-1-ylacetyl, 2-(pyrrolidin-1-yl)propionyl, 3,4-methylenedioxypyrrolidin-1-ylacetyl, Ve 2-(3,4-methylenedioxypyrrolidin-1-yl)propionyl, piperidinoacetyl, 2-piperidinopropionyl piperazinl-ylacetyl, 2-piperazin-1 -ylpropionyl : ‏ومجموعة لها الصيغة العامة التالية‎ ‏ثب‎ - : ‏ويتم اختيار “© من‎ (CO) ‏عبارة عن‎ XO ‏ب حيث تكون فيها‎ ‏حيث تكون فيها أية‎ pyrrolidin-1-yl, pyrrolidin-2-yl, piperidino and piperazin-1-yl, : ‏مجموعة من كل من‎ ‏موجودة في مستبدل من‎ pyrrolidin-1-yl, pyrrolidin-2-yl, piperidino and piperazin-1-yl, ‏أو تلك التي يتم تمثيلها بواسطة “0؛ تحمل اختيارياً مستدلاً واحداً أو‎ Q' ‏المستبدلات على‎
‎a ha —_‏ _ مستبدلين من المستبدلات؛ واللذين قد يكونا نفس المستبدلين أو قد يكونا مستبدلين مختلفين ‎dua‏ ‏يتم اختيارهما من مجموعات ‎hydroxy‏ ؛ ‎ethyl y ¢ methyl ¢ 0x0‏ « واو ‎fluoro s‏ « و0100 ؛ وحيث تكون فيها أية مجموعة من مجموعات ‎(CE - ١( alkyl‏ موجودة في مستبدل من ‎oo‏ المستبدلات على '0؛ تحمل اختيارياً مستيدلا واحداً أو مستبدلين من المستبدلات؛ والذين قد يكونا نفس المستبدلين أو قد يكونا مستبدلين مختلفين؛ حيث يتم اختيارهما من مجموعات ‎chloro « fluoro « methoxy ¢ hydroxy‏ « )9 و) يتم اختيار “ا من : ‎pyrrolidin-3-yl, (3R)-pyrrolidin-3-yl, (3 S)-pyrrolidin-3-yl, piperidin-3-yl,‏ ‎(3R)-piperidin-3-yl, (3 S)-piperidin-3-yl, piperidin-4-yl, pyrrolidin-2-ylmethyl, ٠١‏ ‎(2R)-pyrrolidin-2-ylmethyl, (2S)-pyrrolidin-2-ylmethyl, pyrrolidin-3-ylmethyl,‏ ‎R)-pyrrolidin-3-ylmethyl, (3S)-pyrrolidin-3-ylmethyl, piperidin-2-ylmethyl,‏ 3 ‎(2R)-piperidin-2-ylmethyl, (2S)-piperidin-2-ylmethyl, piperidin-3-ylmethyl,‏ ‎(3R)-piperidin-3-ylmethyl, (3S)-piperidin-3-ylmethyl and piperidin-4-ylmethyl,‏ ‎yo‏ حيث يتم فيها استبدال مجموعة — ‎pyrrolidinyl’‏ " أو مجموعة — ‎piperidinyl’‏ " الموجودة في ‎Q'-x?‏ على ‎nitrogen‏ الحلقة بواسطة مستبدل يتم اختياره من : ‎pyrrolidin-1-ylacetyl, 2-(pyrrolidin-1-yl)propionyl,‏ ‎4-methylenedioxypyrrolidin-1 -ylacetyl,‏ 3
2-(3,4-methylenedioxypyrrolidin-1-yl)propionyl, piperidinoacetyl, 2-piperidinopropiony! piperazinl-ylacetyl and 2-piperazin-1-ylpropionyl pyrrolidin-1-yl, piperidino or piperazin-1-yl ‏حيث تكون فيها أية مجموعة من كل من‎ ‏موجودة في مستبدل من المستبدلات على '0؛ تحمل اختيارياً مستبدلاً واحداً أو مستبدلين من‎ ‏المستبدلات؛ واللذين قد يكونا نفس المستبدلين أو قد يكونا مستبدلين مختلفين»؛ حيث يتم اختيارهما‎ « fluoro « acetyl « ethyl « methyl ¢ oxo ¢ hydroxy ‏من مجموعات‎ isobutyryl sf « propionyl sf « acetyl ‏وحيث تكون فيها فيها أية مجموعة من كل من‎ ‏موجودة في مستبدل من المستبدلات على '0؛ تحمل اختيارياً مستبدلاً واحداً أو مستبدلين من‎ ‏المستبدلات؛ واللذين قد يكونا نفس المستبدلين أو قد يكونا مستبدلين مختلفين» حيث يتم اختيارهما‎ ¢ methyl ‏؟‎ hydroxy ‏من مجموعتي‎ Va ‏موجودة في مستبدل من‎ (CE - ١( alkyl ‏وحيث تكون فيها أية مجموعة من مجموعات‎ ‏المستبدلات على '0؛ تحمل اختيارياً مستبدلاً واحداً أو مستبدلين من المستبدلات؛ واللذين قد‎ ‏اختيارهما من مجموعات‎ A ‏يكونا نفس المستبدلين؛ أو قد يكونا مستبدلين مختلفين حيث‎ ¢ chloro « fluoro « methoxy « hydroxy : ‏(ز ز ز) يتم اختيار 91-3 من‎ ve pyrrolidin-3-yl, (3R)-pyrrolidin-3-yl, (3S)-pyrrolidin-3-yl, piperidin-3-yl, (3R)-piperidin-3-yl, (3S)-piperidin-3-yl, piperidin-4-yl, pyrrolidin-2-ylmethyl, (2R)-pyrrolidin-2-ylmethyl, (2S)-pyrrolidin-2-ylmethyl, and piperidin-4-ylmethyl,
حيث يتم فيها اختيارياً وعلى ‎nitrogen‏ الحلقة ‎Jan ul‏ مجموعة ال ‎pyrrolidinyl'‏ " أو مجموعة ال "الإمتو ضام ' الموجودة في 01-7 وذلك بواسطة مستبدل يتم اختياره من : ‎methyl, acetyl, carbamoylmethyl, N-methylaminoacetyl, N,N-dimethylaminoacetyl,‏ ‎-(N,N-di-methylamino)propylsulfonyl and pyrrolidin-1-ylacetyl,‏ 3 0 وحيث تكون فيها أية مجموعة ‎pyrrolidin 1 yl‏ موجودة في مستبدل من المستبدلات على '© تحمل اختيارياً مستبدلاً واحداً أو مستبدلين من المستبدلات؛ واللذين قد يكونا نفس المستبدلين أو قد يكونا مستبدلين مختلفين ‎٠‏ حيث يتم اختيارهما من مجموعات ‎methyl ¢ oxo ¢ hydroxy‏ « ‎fluoro « acetyl « ethyl‏ ¢ وحيث تكون فيها أية مجموعة من مجموعات ‎(CE - ١( alkyl‏ موجودة في مستبدل من ‎٠‏ المستبدلات على '0 تحمل اختيارياً مستبدلاً واحداً أو مستبدلين من المستبدلات؛ واللذين قد يكونا نفس المستبدلين»؛ أو قد يكونا مستبدلين مختلفين ¢ حيث يتم اختيارهما من مجموعات ‎hydroxy‏ « ‎methoxy‏ « ممص ‎chloro‏ ¢ وحيث تكون فيها أية مجموعة ‎acetyl‏ موجودة في مستبدل من المستبدلات على ‎Q'‏ تحمل اختيارياً مستبدل ‎hydroxy‏ ؛ ‎٠‏ (ح ح ح) يتم اختيار ‎QIK‏ من : ‎pyrrolidin-3-yl, (3R)-pyrrolidin-3-yl, (3S)-pyrrolidin-3-yl, piperidin-3-yl,‏ ‎(3R)-piperidin-3-yl, (3S)-piperidin-3-yl, piperidin-4-yl, pyrrolidin-2-ylmethyl,‏ ‎(2R)-pyrrolidin-2-ylmethyl, (28)-pyrrolidin-2-ylmethyl, and piperidin-4-ylmethyl,‏
‎a 4 —‏ — حيث يتم فيها اختيارياً ‎nitrogen le‏ الحلقة استبدال مجموعة — ‎pyrrolidinyl'‏ " أو ‎dc sane‏ ال ‎piperidinyl’‏ " الموجودة في خا وذلك بواسطة مستبدل يتم اختياره من: ‎methyl, acetyl, hydroxyacetyl, carbamoylmethyl, N-methylaminoacetyl,‏ ‎N,N-dimethylaminoacetyl and pyrrolidin-1-ylacetyl;‏ ‎oo‏ (ط ط ط) يتم اختيار ‎QLX‏ من : ‎piperidin-4-yl, pyrrolidin-2-ylmethyl, (2R)-pyrrolidin-2-ylmethyl and‏ ‎(28)-pyrrolidin-2-ylmethyl‏ ‏حيث يتم فيها على ‎nitrogen‏ الحلقة استبدال مجموعة ال ‎pyrrolidinyl'‏ " أو مجموعة ال ‎piperidingl’‏ " الموجودة في “01-76 وذلك بواسطة مستبدل يتم اختياره من : ‎acetyl, hydroxyacetyl, N,N-dimethylaminoacetyl and pyrrolidin-1-ylacetyl; Ve‏ (ى ى ى) يتم اختيار “0-76 من : ‎pyrrolidin-2-ylmethyl, (2R)-pyrrolidin-2-ylmethyl and (2S)-pyrrolidin-2-ylmethyl‏ حيث يتم فيها على ‎nitrogen‏ الحلقة استبدال مجموعة ال ‎pyrrolidinyl'‏ " الموجودة في ما بواسطة مستبدل يتم اختياره من ؛ ‎pyrrolidin-2-ylmethyl, (2R)-pyrrolidin-2-ylmethyl and (2S)-pyrrolidin-2-ylmethyl \o‏
‎Nes —‏ — (ك 4 4( تكون ‎Q'-X?‏ عبارة عن مجموعة لها الصيغة العامة ‎(A)‏ التالية : ‎N‏ ثم
‎A‏ ‏حيث يتم فيها : اختيار ‎RY‏ من : ‎carbamoyl, N-(1 -6C)alkylcarbamoyl, N,N-di-[(1 -6C)alkyl]carbamoyl °‏ ومجموعة لها الصيغة العامة : تبرت حيث تكون ‎Xb‏ عبارة عن (00) وتكون ‎QF‏ عبارة عن مجموعة حلقية غير متجانسة يتم اختيارها من مجموعة أحادية الحلقة رباعية أو خماسية أو سداسية الأضلاع وتكون محتوية ‎٠‏ على ذرة ‎nitrogen‏ واحدة غير متجانسة واختيارياً من ذرة واحدة أو ذرتين غير متجانستين يتم اختيارهما من الكبريت ‎nitrogen s « oxygens + sulfur‏ « حيث. تتصل فيها “و ب ير بواسطة ذرة ‎nitrogen‏ الحلقة؛ وحيث تحمل فيها “9 اختيارياً مستبدلا واحدا أو أكثر من المستبدلات (كأن تحمل على سبيل المثال ‎)١(‏ أو ‎(Y)‏ أو )¥( مستبدلات)؛ وهي المستبدلات التي قد تكون واحدة أو مختلفة؛ ‎Ve‏ ويتم اختيارها من ‎alkanoyl ؛)04-١ ) alkyl « hydroxy « halogeno‏ ( 4-7)؛
- ١١١ - وحيث تكون فيها أية مجموعة من مجموعات ‎(CV - ١( alkyl‏ أر ‎(C1 -7( alkanoyl‏ موجودة في ‎RY‏ تحمل اختيارياً مستبدلاً واحداً أو أكثر من المستبدلات (كأن تحمل على سبيل المثال ‎)١(‏ أو (7) أو ‎(TY)‏ مستبدلات ‎٠‏ وهي المستبدلات التي قد تكون واحدة أو مختلفة ؛ ويتم اختيارها من ‎١ ) alkyl « hydroxy « halogeno‏ 0( و/أو أن تحمل اختيارياً ‎Vans‏ من ‎٠‏ المستبدلات يتم اختياره من ‎alkenyl ¢ nitro « cyano‏ ( حي ‎alkynyl‏ ) -يى) ‎«(C1 -١( alkoxy‏ ويتم اختيار 1 من : ‎hydrogen, (1-6C)alkyl, (1 -6C)alkylthio, (1-6C)alkylsulfinyl, (1 -6C)alkylsulfonyl, (2-6C)alkanoyl, carbamoyl(1 -6C)alkyl, N-(1-6C)alkylcarbamoyl(1 -6C)alkyl,
N,N-di-[(1-6C)alkyl]carbamoyl(1-6C)alkyl, sulfamoyl(1-6C)alkyl, ٠١
N-(1-6C)alkylsulfamoyl(1-6C)alkyl, N,N-di-[(1-6C)alkyl]sulfamoyl(1 -6C)alkyl and (2-6C)alkanoyl(1-6C)alkyl, ‏وحيث تكون فيها ‎Ad‏ مجموعة من مجموعتي ‎(CV =) alkyl‏ أو الإمصقللة ( 0-7) ‏موجودة في "18 تحمل اختيارياً مستبدلاً واحداً أو أكثر من المستبدلات (كأن تحمل على سبيل ‎)١( dad ae‏ أو (7) أو ‎(V)‏ مستبدلات)؛ وهي المستبدلات التي قد تكون واحدة أو مختلفة؛ ويتم اختيارها من ‎(CR ) alkyl « hydroxy ¢ halogeno‏ و/أو أن تحمل اختيارياً مستبدلا من المستبدلات يتم اختياره من ‎Y) alkynyl «(CA —Y ) alkenyl ¢ nitro ¢ cyano‏ حم) ‎«(C1 =) alkoxy‏ وحيث تكون فيها 183 عبارة عن ‎hydrogen‏ أو ‎(CE - ١( alkyl‏ وتكون ‎alkyl ‏وحيث تكون فيها أية مجموعة‎ (CE - ١( alkyl ‏أو‎ hydrogen ‏عبارة عن‎ R® ‎77١ 0 yy ‏أو 18 تحمل اختيارياً مستبدلا واحداً أو أكثر من المستبدلات (إكأن‎ R® ‏موجودة في‎ (CE - ١( ‏أو (7) أو (7) مستبدلات)؛ وهي المستبدلات التي قد تكون واحدة‎ )١( ‏تحمل على سبيل المثال‎ ‏و/أو أن تحمل اختيارياً مستبد ل من‎ hydroxy « halogeno ‏أو مختلفة؛ ويتم اختيارها من‎ «(C¢ - ١( alkoxy » nitro « cyano ‏المستبدلات يتم اختياره من‎ ‏وهي الذرة التي ترتبط بهما مكونة حلقة رباعية‎ nitrogen ‏بذرة‎ be RR? ‏أو أن تتحد‎ 1 ‏أو خماسية أو سداسية الأضلاع؛ والتي تحمل اختيارياً مستبدلاً واحداً أومستبدلين من‎ ‏المستبدلات؛ واللذين قد يكونا نفس المستبدلين؛ أو قد يكونا مستبدلين مختلفين؛ وذلك على ذرة‎ )-١( (Ce =) ) « alkyl « halogeno ‏كربون لحلقة متاحة؛ حيث يتم اختيارهما من‎ ‏حلقة متاحة مستبدلاً من‎ nitrogen ‏ين ثنائي أوكسي؛ وقد تحمل الحلقة اختيارياً على أي‎ alkyl alkyl ‏المستبدلات (بشرط ألا تكون الحلقة بالتالي رباعية الأضلاع) ويتم اختياره من‎ ٠ «(C¢ = Y) alkanoyl «(C¢ -١(
وحيث تكون فيها أية مجموعة من مجموعتي ‎(Ct =) alkyl‏ أو ‎(C¢ -7( alkanoyl‏ ممثلة كمستبدل على الحلقة المكونة بواسطة المجموعتين ‎(RY‏ "8 المتحدتين ‎bee‏ بذرة ‎nitrogen‏ ‏التي ترتبط بهماء تحمل إختيارياً مستبدلا واحداً أو أكثر من المستبدلات (كأن تحمل على سبيل
‎١‏ _المثال ‎)١(‏ أو (7) أو ‎(F)‏ مستبدلات)؛ وهي المستبدلات التي قد تكون واحدة أو مختلفة.ويتم اختيارها من ‎hydroxy © halogeno‏ « و/أو أن تحمل اختيارياً مستبدلا من المستبدلات يتم اختياره من ‎«(C ¢ — ) alkoxy «(C ¢ — ) alkyl‏
‎١. -‏ — وحيث تكون فيها أية مجموعة حلقية غير متجانسة موجودة في المجموعة ‎Q'-X2‏ تحمل اختيارياً مستبدلا واحداً أو مستبدلين من المستبدلات ‎oxo‏ (0 - )أو ‎alkylthio‏ ‏(5 - )؛ (ل ل ل) تكون “01-6 عبارة عن ‎asl °‏ 18 من ‎carbamoyl‏ مجموعة لها الصيغة ‎(A)‏ كما تم تعريفها في الفقرة (ك ك ك) السابقة؛ حيث يتم ‎«N-(1-6C)alkylcarbamoyl, N,N-di-[(1-6C)alkyl]carbamoyl ¢ : Lg‏ ومن مجموعة لهاالصيغة العامة التالية : تبر حيث تكون فيها ‎XP‏ عبارة عن ‎(CO)‏ ويتم اختيار “© من : ‎pyrrolidin-1-yl, morpholino, piperidino and piperazin-1-yl ya‏ وحيث تحمل فيها ‎Q?‏ اختياريا مستبدلا واحداً أو مستبدلين من المستبدلات؛ واللذين قد يكونا نفس المستبدلين؛ أو قد يكونا مستبدلين مختلفين» ‎Cus‏ يتم اختيارهما من مدععملفط ‎oxo «(Ct =) alkyl ¢ hydroxy‏ ‎«(C$ — Y) alkanoyl‏ وحيث تكون ‎ad led‏ مجموعة من مجموعتي ‎(ct - ) alkyl‏ أو ‎(C- Y ) alkanoyl‏ ‎to‏ موجودة في ‎RY‏ تحمل اختيارياً مستبدلاً واحداً أو أكثر من المستبدلات (كأن تحمل على سبيل المثال ‎)١(‏ أو (7) أو (©) مستبدلات)؛ وهي المستبدلات التي قد تكون واحدة أو مختلفة؛ ويتم اختيارها من ‎(CV =) alkyl ¢ hydroxy « halogeno‏ و/أو أن تحمل اختياريا مستبدلا من
١.6 «(CA = Y) alkynyl «(CA = Y) alkenyl « nitro « cyano ‏المستبدلات يتم اختياره من‎ «(CV -١( alkoxy : ‏حيث يتم اختيار "18 من‎ hydrogen, (1 -6C)alkyl, (1-6C)alkylthio, (1-6C)alkylsulfinyl, (1 -6C)alkylsulfonyl, (2-6C)alkanoyl, carbamoyl(1-6C)alkyl, N~(1 -6C)alkylcarbamoyl(1 -6C)alkyl, °
N,N-di-[(1 -6C)alkyl]carbamoyl(1 -6C)alkyl, sulfamoyl(1 -6C)alkyl,
N-(1-6C)alkylsulfamoyl(1 -6C)alkyl, N,N-di-[(1 -6C)alkyl}sulfamoyl(1-6C)alkyl and (2-6C)alkanoyl(1 -6C)alkyl (Ct — Y) alkanoy! ‏أو‎ )0+ - ١( alkyl ‏وحيث تكون فيها أية مجموعة من مجموعتي‎ ‏تحمل اختيارياً مستبدلاً واحداً أو أكثر من المستبدلات (كأن تحمل على سبيل‎ RO ‏موجودة في‎ ٠ ‏مستبدلات)؛ وهي المستبدلات التي قد تكون واحدة أو مختلفة؛ ويتم‎ (v) ‏أو‎ (Y) ‏أو‎ )١( Jud ‏و/أو أن تحمل اختيارياً مستبدلاً واحداً‎ (0 -١ ) alkyl ¢ hydroxy ¢ halogeno ‏اختيارها من‎ «(CA = Y) alkynyl » (CA = Y) alkenyl ¢ nitro « cyano ‏من المستبدلات يتم اختياره من‎ (Ct =) alkyl ‏أر‎ hydrogen ‏عبارةعن‎ RY ‏حيث تكون فيها‎ (NR'R® «(C1 =) alkoxy alkyl ‏وحيث تكون فيها أية مجموعة‎ (CE - ١( alkyl ‏أو‎ hydrogen ‏وتكون 'ع عبارة عن‎
He) ‏أو "18 تحمل اختيارياً مستبدلاً واحداً أو أكثر من المستبدلات‎ R® ‏موجودة في‎ (CE =) ‏أو )7( مستبدلات)؛ وهي المستبدلات التي قد تكون واحدة‎ (Y) ‏أو‎ )١( Jad ‏تحمل على سبيل‎ ‏و/أو أن تحمل اختيارياً مستبد ل واحداً من‎ hydroxy ‏و‎ halogeno ‏أو مختلفة؛ ويتم اختيارها من‎ ؛)4-١(‎ alkoxy «¢ nitro « cyano ‏المستبدلات يتم اختياره من‎
— مج \ _ أو أن تتحد ‎(R®‏ "ي1 معاً بذرة 70 وهي الذرة التي ترتبط بهما مكونة حلقة معينة يتم اختيارها من ‎-yl, piperidino, morpholino and piperazin-1-yl‏ 1010-1ا2170؛ وهي الحلقة التي تحمل اختيارياً مستبدلا واحداً أو مستبدلين من المستبدلات؛ واللذين قد يكونا نفس المستبدلين؛ أو قد يكونا مستبدلين مختلفين» وذلك على ذرة كربون حلقة متاحة؛ حيث يتم م اختيارهما من ‎oxo «(Ct - ١( alkyl » alkoxy « halogeno‏ وقد تحمل الحلقة اختيارياً على أي ‎dla nitrogen‏ متاحة مستيدلاً من المستبدلات (بشرط ألا تكون الحلقة بالتالي رباعية الأضلاع) ويتم اختياره من ‎«(C¢ - Y) alkanoy! (Ct —V) alkyl‏ وحيث تكون فيها أية مجموعة من مجموعتي ‎(CE - ١( alkyl‏ أو ‎(Ct - Y) alkanoy!‏ ‎Aas‏ كمستبدل على الحلقة المكونة بواسطة المجموعتين ‎(RY‏ "8 المتحدتين معاً بذرة ‎nitrogen‏ ‎٠‏ التي ترتبط بهماء تحمل اختيارياً ‎Gate‏ واحداً أو أكثر من المستبدلات (كأن تحمل على سبيل المثال ‎)١(‏ أو (7) أو ‎(T)‏ مستبدلات)؛ وهي المستبد لات التي قد تكون واحدة أو ‎chilis‏ ويتم اختيارها من ‎hydroxy « halogeno‏ و/أو أن تحمل اختيارياً مستبد ل من المستد لات يتم اختياره من ‎«(C& —V) alkoxy «(Ct - ١( alkyl‏ (م م م) تكون داو عبارة عن مجموعة لها الصيغة ‎(A)‏ كما تم تعريفها في الفقرة (ك ك ك) ‎Cua adil) vo‏ يتم فيها : ‎J‏ ختيار ‎R*‏ من : ‎«carbamoyl, N-(1-6C)alkylcarbamoyl, N,N-di-[(1-6C)alkyl}carbamoyl‏ ومن مجموعة لهاالصيغة العامة التالية : ‎Qx-X’-‏
‎١٠١.1 -‏ - حيث تكون فيها ‎XC‏ عبارة عن ‎(CO)‏ ويتم اختيار “© من : ‎pyrrolidin-1 -yl, morpholino, piperidino and piperazin-1-yl‏ وحيث تحمل فيها ‎Q?‏ اختيارياً مسد لا و احداً أو مستبدلين من المستبد لات واللذين قد يكونا نفس المستبدلين ‘ أو قد يكونا مستبدلين مختلفين ‎٠‏ حيث يتم اختيارهما من ‎oxo « methyl « hydroxy « chloro ¢ fluoro‏ « ‎acetyl °‏ ؛ وحيث تكون فيها أية مجموعة ‎(C1 = ١( alkyl‏ موجودة في 87 تحمل اختيارياً ‎Yate‏ ‏واحدا أو ‎Sh‏ من المستبدلات (كأن تحمل على سبيل المثال ‎)١(‏ أو ‎SY)‏ ‏)9( مستبدلات) ؛ وهي المستبد لات التي قد تكون واحدة أو مختلفة؛ ويتم اختيارها من ‎fluoro‏ ¢ ‎hydroxy ¢« chloro‏ و/أو أن تحمل اختيارياً مستبدلا من المستبدلات يتم اختياره من ‎cyano‏ ؛ ‎methoxy « ethynyl ¢ vinyl ¢ nitro \‏ « حيث يتم اختيار 18 من : ‎hydrogen, (1-4C)alkyl, (1 -4C)alkylthio, (1 -4C)alkylsulfinyl, (1 -4C)alkylsulfonyl,‏ ‎(2-4C)alkanoyl, carbamoyl(1-4C)alkyl, N-(1 -4C)alkylcarbamoyl(1 -4C)alkyl,‏ ‎N,N-di-[(1 -4C)alkyl]carbamoyl(1 -4C)alkyl, sulfamoyl(1-4C)alkyl,‏ ‎N-(1-4C)alkylsulfamoyl(1 -4C)alkyl, N,N-di-[(1 -4C)alkyl] sulfamoyl(1-4C)alkyl and \o‏ ‎(2-4C)alkanoyl(1-4C)alkyl,‏ ‏وحيث تكون فيها أية مجموعة من مجموعتي ‎4-١ alkyl‏ 0( أو ‎alkanoyl‏ ) 7 0( موجودة في ‎R’‏ تحمل اختيارياً ‎Adie‏ ل واحداً أو أكثر من المستبدلات (كأن تحمل على سبيل المثال ) \ ( أو ) ‎(Y‏ أو 7( ‎Ale‏ لات) ¢ وهي المستبدلات التي قد تكون واحدة أو مختلفة ويتم
‎Sy =‏ اختيارها من ‎ethyl « methyl « hydroxy « chloro ¢ fluoro‏ و/أو أن تحمل اختيارياً مستبدلاً واحداً من المستبدلات يتم اختياره من ‎«NR’R" « methoxy « ethynyl « vinyl « nitro « cyano‏ حيث تكون فيها ‎RY‏ عبارة عن : ‎hydrogen‏ أو ‎«(Ct - ١( alkyl‏ وتكون ‎R®‏ عبارة عن ‎hydrogen‏ أو ‎«(Ct - ١( alkyl‏ م وحيث تكون ‎led‏ أية مجموعة ‎(CE =) alkyl‏ موجودة في “8 أو 8 تحمل اختيارياً مستبدلاً واحداً أو أكثر من المستبدلات (كأن تحمل على سبيل المثال ‎)١(‏ أو ‎)١(‏ أو (©) مستبدلات)؛ وهي المستبدلات التي قد تكون واحدة أو مختلفة؛ ويتم ‎La lial‏ من ‎fluoro‏ ؛ ‎hydroxy « chloro‏ و/أو أن تحمل اختيارياً مستبدلاً ‎asl‏ من المستبدلات يتم اختياره من ‎methoxy ¢ nitro « cyano‏ « ‎١‏ أو أن تتحد “18 18 ‎lea‏ بذرة ‎nitrogen‏ وهي الذرة التي ترتبط بهما مكونة حلقة معينة يتم اختيارها من ؛ ‎pyrrolidin-1-yl, piperidino, morpholino and piperazin-1-yl‏ وهي الحلقة التي تحمل اختيارياً مستبدلا واحداً أو مستبدلين من المستبدلات؛ واللذين قد يكونا نفس المستبدلين أو قد يكونا مستبدلين مختلفين» وذلك على ذرة كربون لحلقة متاحة؛ حيث يتم اختيارهما من ‎0x0 » ethyl « methyl « hydroxy « halogeno‏ ؛ وقد تحمل الحلقة اختيارياً على أي ‎nitrogen‏ ‎vo‏ حلقة متاحة مستبدلاً من المستبدلات (بشرط ألا تكون الحلقة بالتالي رباعية الأضلاع) ويتم اختياره من ‎acetyl « ethyl « methyl‏ ¢ )0 0 0( تكون 01-2 عبارة عن مجموعة لها الصيغة ‎(A)‏ كما تم تعريفها في الفقرة (ك ك ك) السابقة؛ حيث يتم فيها :
‎٠ A _‏ \ _ اختيار ‎RY‏ من ‎carbamoyl, N-(1-4C)alkylcarbamoyl, N,N-di-[(1-4C)alkyl]carbamoyl‏ ومن مجموعة لهاالصيغة العامة التالية : ترق حيث تكون فيها ‎XO‏ عبارة عن (60)؛ ويتم اختيار “© من :
‎pyrrolidin 1 yl, morpholino and piperidino 0‏ ¢ وحيث تحمل فيها “0 اختيارياً مستبدلا واحداً أو مستبدلين من المستبدلات؛ واللذين قد يكونا نفس المستبدلين» أو قد يكونا مستبدلين مختلفين» حيث يتم اختيارهما من ‎chloro « fluoro‏
‎acetyl « oxo « methyl « hydroxy‏ ؛ وحيث تكون فيها أية مجموعة ‎)064-١ ) alkyl‏ موجودة في ‎RY‏ تحمل اختيارياً مستبد ل ‎٠‏ واحداً أو أكثر من المستبدلات؛ واللذين قد يكونا نفس المستبدلين؛ أو قد يكونا مستبدلين مختلفين؛ حيث يتم اختيارهما من ‎hydroxy « chloro ¢ fluoro‏ و أو أن تحمل اختيارياً مستدلا من المستبدلات يتم اختياره من ‎methoxy © ethynyl » vinyl ¢ nitro ¢ cyano‏ « ويتم اختيار ‎R®‏ من ‎cyclopropyl « isobutyl «¢ isopropyl ¢ ethyl ¢ methyl » hydrogen‏ ‎isobutyryl ١ propionyl «acetyl ١ ethylsulfonyl ١ methylsulfonyl « methyl‏ « مد ~~ ‎carbamoylmethyl alkyl ¢(C¢ — V) - N « carbamoylmethyl‏ ؛ و ‎N-(1-4C)alkylcarbamoylmethyl, N,N-di-[(1-4C)alkyl]carbamoylmethyl,‏ ‎sulfamoylmethyl, N-(1-4C) alkylsulfamoylmethyl and N,N-di-[(1-4C‏ ‎Jalkyl]sulfamoylmethyl‏
- ١٠.8 ‏أو‎ « acetyl ‏أو‎ (ce = ) alkyl ‏وحيث تكون فيها أية مجموعة من مجموعتي‎ ‏تحمل اختيارياً مستبدلاً واحداً أو مستبدلين من‎ R? ‏موجودة في‎ isobutyryl ‏أو‎ « propionyl ‏المستبدلات؛ واللذين قد يكونا نفس المستبدلين؛ أو قد يكونا مستبدلين مختلفين؛ حيث يتم‎ ‏و/أو أن تحمل اختيارياً مستبد لا‎ « ethyl « methyl ¢ hydroxy « chloro « fluoro ‏من‎ Lea lial ‏حيث‎ (NRPR’ « methoxy © ethynyl « vinyl « nitro ¢ cyano ‏من المستبد لات يتم اختياره من‎ ٠ ‏أو‎ hydrogen ‏عبارة عن‎ R® ‏وتكون‎ ؛)©64-١‎ ) alkyl ‏أو‎ hydrogen ‏تكون فيها 1 عبارة عن‎
R® ‏أو‎ R* ‏موجودة في‎ (CE =) alkyl ‏وحيث تكون فيها أية مجموعة‎ (CE - ١( alkyl ‏تحمل اختيارياً مستبدلاً واحداً أو مستبدلين من المستبدلات؛ واللذين قد يكونا نفس المستبدلين» أو‎ ‏و/أو أن تحمل‎ hydroxy « chloro ‏قد يكونا مستبدلين مختلفين» حيث يتم اختيارهما من ومنت‎ « methoxy ¢ nitro « cyano ‏اختيارياً مستيد لا واحداً من المستبدلات يتم اختياره من‎ ٠١ ‏معاً بذرة 008 وهي الذرة التي ترتبط بهما مكونة حلقة معينة يتم‎ R® 08 ‏أو أن تتحد‎ ‏يل؛ وهي الحلقة التي‎ -١- ‏؛ بيبرازين‎ morpholino ‏؛» بيبريدينو»‎ pyrrolidin 1 yl ‏اختيارها من‎ ‏تحمل اختيارياً مستبدلا واحداً أو مستبدلين من المستبدلات؛ واللذين قد يكونا نفس المستبدلين؛ أو‎ ‏حيث يتم اختيارسما من‎ habia ‏قد يكونا مستبدلين مختلفين؛ وذلك على ذرة كربون لحلقة‎ nitrogen ‏وقد تحمل الحلقة اختيارياً على أي‎ « oxo » ethyl » methyl ‏؛‎ hydroxy ¢ halogeno ‏حلقة متاحة مستبدلاً من المستبدلات (بشرط ألا تكون الحلقة بالتالي رباعية الأضلاع) ويتم‎ « acetyl « ethyl « methyl ‏اختياره من‎ ‏كما تم تعريفها في الفقرة (ك ك‎ (A) ‏(س س س) تكون خاو عبارة عن مجموعة لها الصيغة‎ : ‏ك) السابقة؛ حيث يتم فيها‎
— . \ \ _ اختيار ‎RY‏ من ‎NN-di-[(1-4C)alkyljcarbamoyl‏ ؛ و من مجموعة لها الصيغة العامة التالية : - قبت حيث تكون فيها ‎XP‏ عبارة عن ‎(CO)‏ ويتم اختيار ‎QF‏ من : ‎pyrrolidin-1-yl, morpholino and piperidino ٠‏ وحيث تحمل ‎let‏ م اختيارياً مستبد لا واحداً أو مستبدلين من المستبدلات » واللذين قد يكونا نفس المستبدلين ‘ أو قد يكونا ‎Oat‏ مختلفين ‘ حيث يتم اختيارهما من ‎oxo « methyl ¢ hydroxy « chloro ¢ fluoro‏ « حيث تكون ‎led‏ أية مجموعة ‎(CE - ١( alkyl‏ موجودة في ‎RY‏ تحمل اختيارياً مستبدلاً واحداً أو مستبدلين من المستبدلات؛ واللذين قد يكونا نفس المستبدلين؛ أو قد يكونا مستبدلين ‎٠‏ مختلفين؛ حيث يتم اختيارهما من ‎fluoro‏ ؛ ‎hydroxy « chloro‏ و أو أن تحمل اختيارياً مستبدلا من المستبد لات يتم اختياره من ‎methoxy‏ ¢ ويتم اختيار ‎R®‏ من ‎methyl cyclopropyl « « isopropyl « ethyl « methyl « hydrogen‏ حيث تحمل فيها اختيارياً أية مجموعة ‎(CE - ١( alkyl‏ موجودة في 87 مستبدلاً واحداً أو مستبدلين من المستبد لات» واللذين قد يكونا نفس المستبدلين ‘ أو قد يكونا مستبدلين مختلفين؛ ‎Vo‏ حيث يتم اختيارهما من ‎hydroxy ١ chloro « fluoro‏ « و/أو أن تحمل اختيارياً مستدلا من المستبدلات يتم اختياره من ‎methoxy‏ ؛ (ع ع ع) تكون “0-72 عبارة عن مجموعة لها الصيغة ‎(A)‏ كما تم تعريفها في الفقرة (ك ك 4( السابقة؛ حيث يتم فيها :
‎AVY -‏ - اختيار ‎rR?‏ من : ‎N,N-dimethylcarbamoyl, N,N-diethylcarbamoy], N-methyl-N-ethylcarbamoyl‏ ومن مجموعة لها الصيغة العامة التالية : تيت ° حيث تكون فيها ‎x?‏ عبارة عن ‎(Co)‏ 6 وتكون ‎Q?‏ عبارة عن ‎morpholino‏ (وبصفةخاصة تكون ‎RY‏ أكثر تحديدا عبارة عن ‎N,N dimethylcarbamoyl‏ (« ويتم اختيار 15 من 1970:0860 ؛ ‎ethyl « methyl‏ (وتكون تع بصفة خاصة عبارة عن ‎hydrogen‏ أو ‎methyl‏ وبصفة خاصة أكثر تحديداً عبارةعن ‎methyl‏ )؛ (إف ف ف) يتم اختيار اتاج من ‎(1-4C)alkoxy alkoxy )07 ١ ) alkoxy » hydrogen‏ ‎«(Ch ١ ) \‏ حيث تحمل فيها اختيارياً ‎١ ) alkoxy ic gana a‏ - 0( موجودة في ‎R'X!‏ ‏مستبدلاً واحداً أو اثنين أو ثلاثة من المستبدلات؛ وهي المستبدلات التي قد تكون واحدة أو قد تكون مختلفة؛ ويتم اختيارها من ‎chloro » fluoro « hydroxy‏ » كأن يتم على سبيل المقال اختيار ‎RX‏ من ‎ethoxy 0 « methoxy‏ « أو ‎isopropyloxy‏ « أو ‎cyclopropylmethoxy, 2-hydroxyethoxy, 2-fluoroethoxy, 2-methoxyethoxy,‏ ‎2,2-difluoroethoxy, 2,2,2-trifluoroethoxy or 3 -hydroxy-3-methylbutoxy Vo‏ وكما سيتم إدراكه فإن المجموعة الممثلة أو الموضحة بالصيغة ‎(A)‏ في الفقرة السابقة من الفقرة (ك ك ك) إلى الفقرة (ع ع ع) تحتوى على مركزين كيرال ‎chiral’‏ موجودين على الحلقة ال ‎pyrrolidinyl"‏ ". وحسبما تم ذكره هنا من قبل فيما سبق؛ فإن الاختراع الحالي
‎1١١ -‏ - يتضمن جميع متجاسمات المجموعة التي لها الصيغة ‎(A)‏ على سبيل المثال الأيزوميرات ‎(2S, 4R) «(2R, 48) )28,48( «(2R, 4R) isomers‏ وهناك نموذجاً إضافياً آخر للاختراع عبارة عن ‎quinazoline Gide‏ له الصيغة العامة رقم )1( حيث يتم فيها : ‎0٠‏ اختيار الجاع من ‎alkoxy (C1 —) ) alkoxy (Ch = ) alkoxy ¢ hydrogen‏ ‎(CY )‏ حيث تحمل فيها اختيارياً ‎a‏ مجموعة ‎(ct — ١ ) alkoxy‏ موجودة في اياج مستبدلاً واحداً أو أكثر من مستبدل ‎hydroxy‏ (من المناسب أن يكون مستبدلاً واحداً أو مستبدلين) و/أو مستبدلاً واحداً يتم اختياره من : ‎amino, (1-4C)alkylamino, di-[(1 -4C)alkyl]amino, carbamoyl, N-(1 -4C)alkylcarbamoyl‏ ‎and N,N-di-[(1 -4C)alkyl]carbamoyl, sulfamoyl, N-(1-4C)alkylsulfamoyl and Vo‏ ‎N,N-di-[(1-4C)alkyl}sulfamoyl;‏ ‏وتكون ‎XE‏ عبارة عن رابطة مباشرة أو م087831]؛ حيث تكون فيها "7# مساوية (١)؛‏ أو (7)؛ أو () (وبصفة خاصة مساوية ‎)١(‏ أو ‎oY)‏ وبصفة خاصة أكثر تحديداً مساوية ‎»))١(‏ وتكون كل ممق نع بصورة مستقلة عبارة عن ‎hydrogen‏ ؛ أو ‎ethyl ¢ « methyl‏ « ‎١٠ |‏ أو ‎hydroxy‏ (ومن المفضل ‎hydrogen‏ )؛ وتكون '9 عبارة عن حلقة غير متجانسة أحادية الحلقية غير عطرية مشبعة كلياً أو مشبعة جزئيا وبأضلاع حلقية رباعي وح من )1( أضلاع إلى ‎(V)‏ أضلاع بها ذرة ‎nitrogen‏ واحدة غير متجانسة؛ واختيارياً بها ما يتراوح من ) \ ( ذرة إلى ) ‎Bd (Y‏ غير متجانسة يتم اختيارهما
- ١١“ - *2-0- ‏الحلقة التي ترتبط بالمجموعة‎ ae sulfur ‏؛ كبريت‎ nitrogen 6 oxygen ‏من‎ ‏بواسطة ذرة كربون في الحلقة ا‎ ‏مستبدلا يتم اختياره من‎ Q' ‏موجودة في‎ NH ‏مجموعة‎ nitrogen ‏وحيث تحمل فيها اختيارياً ذرة‎ cyano, carbamoyl, trifluoromethyl, (1-6C)alkyl, (2-8C)alkenyl, (2-8C)alkynyl, (1-6C)alkylthio, (1 -6C)alkylsulfinyl, (1 -6C)alkylsulfonyl, (1 -6C)alkoxycarbonyl, °
N-(1-6C)alkylcarbamoyl, N,N-di-[(1 -6C)alkyl]carbamoyl, (2-6C)alkanoyl, sulfamoyl,
N-(1-6C)alkylsulfamoyl, N,N-di-[(1-6C)alkyl] sulfamoyl, hydroxy(1-6C)alkyl, cyano(1-6C)alkyl, amino(1-6C)alkyl, (1 -6C)alkylamino(1-6C)alkyl, di-[(1-6C)alkylJamino(1 -6C)alkyl, amino(2-6C)alkanoyl, (1 -6C)alkylamino-(2-6C)alkanoyl, N,N-di-[(1 -6C)alkyl]amino-(2-6C)alkanoyl, ٠١ (1-6C)alkoxy(1-6C)alkyl, hydroxy(1-6C)alkoxy(l -6C)alkyl, carbamoyl(1 -6C)alkyl,
N-(1 -6C)alkylcarbamoyl(1 -6C)alkyl, N,N-di-[(1 -6C)alkyl]carbamoyl(1 -6C)alkyl, (2-6C)alkanoyl(1 -6C)alkyl, (2-6C)alkanoyloxy(1 -6C)alkyl, (2-6C)alkanoylamino(1 -6C)alkyl, N-(1 -6C)alkyl-(2-6C)alkanoylamino( 1-6C)alkyl, (1-6C)alkoxycarbonyl(1 -6C)alkyl, (1-6C)alkoxy(1 -6C)alkylS(0)q \o
N-(1-6C)alkylamino(1-6C)alkylS(O)q « (¥ JO ‏عبارة عن صفر؛ أو‎ 1g" ‏(حيث تكون فيها‎ ‘ (Y ‏أو 3 أو‎ (laa ‏(حيث تكون فيها 09 عبارة عن‎ ١ ‏(حيث تكون فيها "©" عبارة عن صفرء أو‎ NON-di[(1 -6C)alkyl]amino(1-6C)alkylS(O)q oY of
‎١1١٠6 -‏ - وتحمل !0 اختيارياً على أية ذرة كربون متاحة في الحلقة مستبدلاً أو مستبدلين يتم اختيارهما من ‎oxo « alkynyl )01 = Y) ¢ alkenyl )61 = ¥ ) « alkyl )64 - ١(‏ « وحيث تكون فيها أية مجموعة من مجموعات ‎alkyl (CV - ١(‏ ؛ أو ‎alkenyl (CA - Y)‏ « أو ‎alkynyl (CA - Y)‏ « أو (7-) ‎alkanoyl‏ موجودة في ‎Q'‏ تحمل اختيارياً مستبد لا واحداً 0 أو مستبدلين من المستبد لات؛ و اللذين قد يكونا نفس المستبدلين ‘ أو قد يكونا مستبدلين مختلفين ‘ ‎Cua‏ يتم اختيارهما من ‎chloro « fluoro‏ ¢ ويتم اختيار كل من 01؛ “© بصورة مستقلة قائمة بذاتها من ‎bromo © chloro ¢ fluoro‏ (وبصفة خاصة أكثر تحديداً تكون ‎G'‏ عبارة عن ‎fluoro‏ وتكون 6 عبارة ‎chloro‏ (¢ أو ملح من أملاح هذا المشتق المقبولة صيدلانياً. ‎٠‏ وهناك نموذجاً إضافياً آخر للاختراع عبارة عن مشتق ‎quinazoline‏ 4 الصيغة العامة رقم )1( حيث يتم فيها : اختيار ادا من ‎ethoxy methoxy -7 ¢ ethoxy ٠ methoxy « hydrogen‏ « وتكون 742 عبارة عن رابطة مباشرة أو م(011)؛ حيث تكون ‎"mL‏ عبارة عن (١)؛‏ أو ‎(Y)‏ ( ومن المناسب أن تكون عبارة عن ‎)١(‏ )؛ ‎Ve‏ وتكون '© عبارة عن حلقة غير متجانسة أحادية الحلقية غير - عطرية مشبعة خماسية أو سداسية الأضلاع بها ذرة 0180880 واحدة غير متجانسة واختيارياً بها ذرة واحدة أو ذرتين غير متجانستين (ومن المناسب ذرة واحدة غير متجانسة) يتم اختيارهاً من ‎nitrogen § OXygen‏ ¢ وهي الحلقة التي ترتبط بالمجموعة ‎X2-0-‏ بواسطة ذرة كربون في الحلقة ؛
— مجم \ \ — ‎Cus‏ تحمل ‎led‏ اختيارياً ذرة ‎nitrogen‏ مجموعة 1111 موجودة في أ مستبد ل يتم اختياره ‎Oe‏ ‎cyano, carbamoyl, (1 -4C)alkyl, (2-6C)alkenyl, (2-6C)alkynyl, (1 -4C)alkylsulfonyl,‏ ‎N-(1 -4C)alkylcarbamoyl, N,N-di-[(1 -4C)alkyljcarbamoyl, (2-4C)alkanoyl, sulfamoyl,‏ ‎N-(1-4C)alkylsulfamoyl, N,N-di-[(1-4C)alkyl] sulfamoyl, cyano(1-4C)alkyl, °‏ ‎(1-4C)alkoxy(1-4C)alkyl, amino(2-4C)alkanoyl, (1 -4C)alkylamino-(2-4C)alkanoyl,‏ ‎N,N-di-[(1 _4C)alkyl]amino-(2-4C)alkanoyl, carbamoyl(1-3C)alkyl,‏ ‎N-(1-4C)alkylcarbamoyl(1-3 C)alkyl, N,N-di-[(1-4C)alkyl] carbamoyl(1-3C)alkyl,‏ ‎is 0, 1 or suitably 2), amino(1-3C)alkylS(O)q‏ و ‎(1-4C)alkoxy(1 -3C)alkylS(0), (Wherein‏ ‎٠٠‏ (حيث تكون فيها 0 عبارة عن صفر ¢ أو ‎oN‏ أو من المناسب أن كون مساوية أ ( ‘ ‎Eua)N-(1-4C)alkylamino(1-3C)alkylS(0)q‏ تكون فيها "9" عبارة عن صفرء أو ١؛‏ أو ومن المناسب أن تكون مساوية ؟)؛ ‎N-(1-4C)alkylamino(1-3C)alkylS(O)q‏ (حيث تكون ‎led‏ ‏09 عبارة عن صقر ‘ أو ‎oi)‏ أو من ‎lial)‏ أن تكون مساوية أ ( ‘ ‎-4)alkyl]amino(1-3C)alkylS(O)q‏ 11,21-1 (حيث تكون فيها '' عبارة عن صفرء أو 1 ‎١‏ أو من المناسب أن تكون مساوية ؟)؛ وتحمل ‎Q'‏ اختيارياً على ذرة كربون متاحة في الحلقة مستبدلاً أو مستبدلين يتم اختيارهما من ‎alkynyl )671 - Y) « alkenyl (CV = Y) «alkyl (Ct =) «oxo‏ ؛ وحيث تكون فيها أية مجموعة من مجموعات ‎«alkyl (CE - ١(‏ أو ‎alkenyl (C1 - Y)‏ © أو ‎alkynyl (cr -Y )‏ موجودة في ا © تحمل اختيارياً ‎Abe‏ ل واحداً أو مستبدلين من
‎1١1 -‏ - المستبدلات؛ واللذين قد يكونا نفس المستبدلين؛ أو قد يكونا مختلفين؛ حيث يتم اختيارهما من ‎chloro « fluoro‏ ؛ ويتم اختيار كل من ‎G? «G'‏ بصورة مستقلة قائمة بذاتها من ‎fluoro‏ ¢ ‎bromo ¢ chloro‏ (وبصفة خاصة أكثر تحديدا تكون !0 عبارة عن ‎fluoro‏ وتكون 02 عبارة عن ‎chloro‏ 1 ‎١‏ أو ملح من أملاحه المقبولة صيدلانياً. وهناك نموذجاً إضافياً ‎al‏ للاختراع عبارة عن مشتق ‎quinazoline‏ 4 الصيغة العامة رقم )1( حيث يتم فيها : اختيار اجاج من ‎hydrogen, methoxy, ethoxy and 2-methoxyethoxy‏ « وتكون ‎XP‏ عبارة عن رابطة مباشرة أو ‎(CH,‏ ‎٠‏ ويتم اختيار ‎Q‏ من : ‎pyrrolidin-2-yl, pyrrolidin-3-yl, 2-pyrrolin-2-yl, 2-pyrrolin-3-yl, 3-pyrrolin-3-yl,‏ ‎morpholin-2-yl, morpholin-3-yl, thiomorpholin-2-yl, thiomorpholin-3-yl, piperidin-2-yl,‏ ‎piperidin-3-yl, piperidin-4-yl, 2- 3- or 4-homopiperidinyl, piperazin-1-yl,‏ ‎2-oxopiperazin-1-yl, 3-oxopiperazin-1-yl, piperazin-2-yl, 1 2.3,6-tetrahydropyridin-4-yl,‏ ‎1,2,3,6-tetrahydropyridin-5 -yl, 1,2,3 /4-tetrahydropyridin-5-yl, vo‏ ‎,6-tetrahydropyridin-6-yl, 2,3,4,6 or 7-homopiperazinyl and azetidin-3-yl,‏ 1,2,3 وحيث تحمل فيها اختيارياً ذرة 0 مجموعة ‎NH‏ موجودة في ‎NET Q'‏ يتم اختياره من :
‎١١٠ -‏ - ‎cyano, (1-4C)alkyl, cyano(1-4C)alkyl, (1-4C)alkoxy(1 -4C)alkyl, (1-4C)alkylsulfonyl,‏ ‎trifluoromethyl, carbamoyl, N-(1-4C)alkylcarbamoyl, N,N-di-[(1 -4QC)alkyl]carbamoyl,‏ ‎(2-4C)alkanoyl, sulfamoyl, N-(1-4C)alkylsulfamoyl, N,N-di-[(1-4C)alkyl]sulfamoyl,‏ ‎amino(2-4C)alkanoyl, (1-4C)alkylamino-(2-4C)alkanoyl,‏ ‎N,N-di-[(1-4C)alkyl]amino-(2-4C)alkanoyl, carbamoyl(1-3 C)alkyl, °‏ ‎N-(1-4C)alkylcarbamoyl(1-3C)alkyl, N,N-di-[(1-4C)alkyl]carbamoyl(1-3 Calkyl,‏ ‎(1-4C)alkoxy(1-3C)alkylsulfonyl, amino(1-3C)alkylsulfonyl, N-(1 -4C)alkylamino‏ ‎(1-3C)alkylsulfonyl and N,N-di[(1-4)alkyl]amino (1 -3C)alkylsulfonyl,‏ وتحمل '0 اختيارياً على أية ذرة كربون متاحة في الحلقة مستبدلاً أو مستبدلين يتم اختيارهما ‎٠‏ من ‎coxo «alkyl (C& -١(‏ وحيث تحمل ‎Led‏ اختيارياً أية مجموعة من مجموعات ‎alkyl (CE - ١(‏ موجودة في او مستبدلاً واحداً أو مستبدلين ‎fluoro‏ (لكي تعطي على سبيل المثال : ‎2-fluoroethyl or 2,2-difluoroethyl‏ ويتم اختيار كل من 6؛ “6 بصورة مستقلة من كل من ‎chloro « fluoro‏ (وبصفة خاصة أكثر تحديداً تكون 6 عبارة عن ‎fluoro‏ وتكون ‎GP‏ عبارة ‎٠١‏ عن ‎chloro‏ )؛ أو ملح من أملاحه المقبولة صيدلانياً. تشتمل القيم المناسبة ل 01762 الموجودة في هذا النموذج؛ على سبيل المثال على : ‎1-methyl pyrrolidin-3-yl, piperidin-4-yl, piperidin-4-ylmethyl, 1-methylpiperidin-4-yl,‏ ‎1-methylpiperidin-4-ylmethyl, 1-(2-methoxyethyl)piperidin-4-yl, 1-(2-methoxyethyl‏ ‎)piperidin-4-ylmethyl, 1-methylsulfonylpiperidin-4-yl, 1-methylsulfonyl‏
حرا - ‎piperidin-4-ylmethyl, 1-cyanopiperidin-4-yl, 1 -cyanopiperidin-4-ylmethyl,‏ ‎1-cyanomethylpiperidin-4-yl, 1 -cyanomethylpiperidin-4-ylmethyl,‏ ‎1-carbamoylmethylpiperidin-4-yl, 1 -carbamoylmethylpiperidin-4-ylmethyl.‏ وهناك نموذجاً إضافياً آخر للاختراع عبارة عن مشتق ‎quinazoline‏ له الصيغة العامة رقم ‎(I)‏ ‏0 حيث يتم فيها : ض اختيار ‎R'-x'-‏ من ‎methoxy « hydrogen‏ « وتكون ‎XP‏ عبارة عن رابطة مباشرة ؛ ويتم اختيار ‎Ql‏ من : ‎pyrrolidin-2-yl, pyrrolidin-3-yl, piperidin-2-yl, piperidin-3-yl and piperidin-4-yl‏ ‎Vo‏ وحيث تحمل فيها اختيارياً ذرة ‎ay nitrogen‏ مجموعة ‎NH‏ موجودة في ‎Ales Q'‏ ل يتم اختياره من ‎carbamoylmethyl ¢ carbamoyl ¢ ethyl ¢« methyl « methyl cyano « cyano‏ « ‎ethylsulfonyl «¢ methylsulfonyl ¢« 2-methoxyethyl‏ (ومن المناسب ‎methylsulfonyl‏ « ‎carbamoylmethyl‏ ( ‘ وتحمل !0 اختيارياً على أية ذرة كربون متاحة في الحلقة مستبدلاً أو مستبدلين يتم اختيارهما ‎٠‏ من ‎oxo ¢ ethyl « methyl‏ ¢
‎١١٠ -‏ - ‎A 9‏ اختيار كل من ‎«G'‏ “0 بصورة مستقلة من كل من ‎fluoro‏ ؛ ‎bromo « chloro‏ (وبصفة خاصة أكثر تحديداً تكون ‎GY‏ عبارة عن ‎fluoro‏ وتكون ‎G*‏ عبارة عن ‎chloro‏ (« أو ملح من أملاحه المقبولة صيدلانياً. تشتمل القيم المناسبة ل :ا الموجودة في هذا النموذج؛ على سبيل ‎Jad‏ على : ‎piperidin-4-yl, 1-methylpiperidin-4-yl, 1-(2-methoxyethyl)piperidin-4-yl, °‏ ‎1-methylsulfonylpiperidin-4-yl, 1-cyanopiperidin-4-yl, 1-cyanomethylpiperidin-4-yl and‏ ‎1-carbamoylmethylpiperidin-4-yl.‏ ‏وهناك نموذجاً إضافياً آخر للاختراع ‎ke‏ 3 عن ‎A quinazoline (Fide‏ الصيغة العامة رقم (1)؛ حيث يتم فيها : ‎٠١‏ اختيار اج من ‎(1-4C)alkoxy (1-4C)alkoxy ١ (1-4C)alkoxy » hydrogen‏ (وبصفة خاصة أكثر تحديداً يتم اختيارها من ‎methoxy « hydrogen‏ ( ل وتكون ‎XP‏ عبارة عن رابطة مباشرة أو و017؛ وتكون !0 عبارة عن حلقة غير متجانسة أحادية الحلقية مشبعة تشبعاً ‎doles Lob‏ أو سداسية الأضلاع بها ذرة ‎nitrogen‏ واحدة غير متجانسة واختياريا بها ذرة إضافية أخرى غير متجانسة ‎١‏ يتم اختيارها من ‎oxygen‏ ؛ ‎«nitrogen‏ كبريت ‎«sulfur‏ وهي عبارة عن الحلقة التي ترتبط بالمجموعة دمت بواسطة ذرة كربون موجودة في الحلقة؛ حيث تحمل فيها ‎QF‏ على ذرة من ذرات ألكربون مستبدلا واحدا يتم اختياره من :
- و4١‏ - ‎N-(1-4C)alkylcarbamoyl, N,N-di-[(1-4C)alkyl]carbamoyl, carbamoyl(1-3C)alkyl,‏ ‎N-(1-4C)alkylcarbamoyl(1-3C)alkyl, N,N-di-[(1-4C)alkyl]carbamoyl(1-3C)alkyl,‏ ‎(2-4C)alkanoyl, amino(2-4C)alkanoyl, (1-4C)alkylamino-(2-4C)alkanoyl,‏ ‎N,N-di-[(1-4C)alkyljamino-(2-4C)alkanoyl, pyrrolidin-1-yl-(2-4C)alkanoyl,‏ ‎piperidino-(2-4C)alkanoyl, piperazin-1-yl-(2-4C)alkanoyl and °‏ ‎morpholino-(2-4C)alkanoyl,‏ ‏أو أية مجموعة تكون لها الصيغة العامة الثالية : نبت حيث تكون فيها ‎XP‏ عبارة عن ‎(CO)‏ ويتم اختيار “0 من : ‎«pyrrolidin 1 yl, morpholino and piperidino ٠١‏ وحيث تحمل فيها اختيارياً ذرة ‎ay nitrogen‏ مجموعة ‎NH‏ موجودة في ‎Q'‏ مستبدلاً يتم اختياره من ) —¢ ‎alkyl (C‏ ؛ وحيث تحمل فيها اختيارياً أية مجموعة حلقية غير متجانسة موجودة في المجموعة ‎Q' - X*~‏ مستيد لا من مستبدلات ‎0x0‏ )0 = ( ويتم اختيار كل من !0؛ 02 بصورة مستقلة من ‎chloro « fluoro‏ (وبصفة خاصة أكثر تحديداً ‎١‏ تكون © عبارة عن ‎fluoro‏ وتكون 6 عبارة عن ‎chloro‏ ل أو ملح من أملاحه المقبولة صيدلانياً.
‎١١7١٠ -‏ - وهناك نموذجاً إضافياً آخر للاختراع عبارة عن مشتق ‎quinazoline‏ )4 الصيغة العامة رقم )1( حيث يثم فيها : اختيار ‎RIX‏ من ‎(1-4C)alkoxy » hydrogen‏ (وبصفة خاصة أكثر تحديداً يتم اختيارها من ‎methoxy « hydrogen‏ (« 0 ويتم اختيار -8<-ا0 من: ‎pyrrolidin-3-yl, piperidin-3-yl, piperidin-4-yl, pyrrolidin-2-ylmethyl,‏ ‎pyrrolidin-3-ylmethyl, piperidin-2-ylmethyl, piperidin-3 -ylmethyl and‏ ‎piperidin-4-ylmethyl,‏ ‏وحيث تحمل فيها مجموعة ال ‎pyrrolidinyl"‏ " أو مجموعة ال ‎piperidinyl”‏ " الموجودتين في ا د مستبد لا واحداً أو مستبدلين يتم اختيارهما من: ‎(1-4C)alkyl, (1 -4C)alkylsulfonyl, N-(1 -4C)alkylcarbamoyl,‏ ‎N,N-di-[(1-4C)alkyl]carbamoyl, (2-4C)alkanoyl, N,N-di-[(1-4C)alkyl] sulfamoyl,‏ ‎N-(1-4C)alkylcarbamoyl(1-3 C)alkyl, N,N-di-[(1-4C)alkyl]carbamoyl(1-3 C)alkyl,‏ ‎hydroxy(2-4C)alkanoyl, N-(1-4C)alkylamino-(2-4C)alkanoyl,‏ ‎N,N-di-[(1 -4C)alkylJamino-(2-4C)alkanoyl, (2-4C)alkanoyloxy-(2-4C)alkanoyl, \o‏ ‎N-(1-4)alkylamino-(1-3 C)alkylsulfonyl, N,N-di[(1 -4)alkyl]amino(1-3C)alkylsulfonyl,‏ ‎pyrrolidin-1 -yl-(2-4C)alkanoyl, piperidino-(2-4C)alkanoyl, morpholino-(2-4C)alkanoyl‏
ض - ‎١77‏ - وأية مجموعة تكون لها الصيغة العامة التالية : تبر حيث تكون فيها ‎XC‏ عبارة عن ‎((CO)‏ ويتم اختيار تي من ‎pyrrolidin 1 yl, morpholino and‏ ‎«piperidino‏ ‏° ويتم اختيار كل من ‎G? «G'‏ بصورة مستقلة من ‎chloro¢ fluoro‏ (وبصفة خاصة أكثر تحديداً تكون ‎G'‏ عبارة عن ‎fluoro‏ وتكون 6 عبارة عن ‎chloro‏ ( ¢ أو ملح من أملاحه المقبولة صيدلانياً. وهناك نموذجاً إضافياً آخر للاختراع عبارة عن مشتق ‎quinazoline‏ له الصيغة العامة رقم (1)؛ حيث يتم فيها : ‎٠‏ > اختيار اجاج من ‎(1-4C)alkoxy ¢ hydrogen‏ (وبصفة خاصة أكثر تحديداً يتم اختيارها من ‎methoxy‏ (« ويتم اختيار ثرا من ‎pyrrolidin 3 yl, pyrrolidin 2 ylmethyl and pyrrolidin 3 ylmethyl‏ « وحيث تحمل ‎led‏ مجموعة ال ‎pyrrolidinyl”‏ " مستدلا واحداً في الموضع (رقم - ‎(ce‏ ويتم اختياره من ‎NN di ])1 4C)alkyl]carbamoyl‏ وأية مجموعة تكون لها الصيغة العامة التالية : ‎o‏ \ تبعت حيث تكون فيها ‎X7‏ عبارة عن ‎(CO)‏ وتكون ‎QF‏ عبارة عن ‎morpholino‏ «
‎١7 -‏ - وحيث تحمل فيها اختياريا مجموعة ال ‎pyrrolidinl’‏ " مستبدلاً عند الموضع = ويتم اختياره من ‎alkyl )04 - ١(‏ ؛ وتكون !6 عبارة عن ‎fluoro‏ ¢ 6 عبارة عن ‎chloro‏ ¢ ‎٠‏ أو ملح من أملاحه المقبولة صيدلانياً. وهنا نموذجا ‎Lilia)‏ آخر للاختراع عبارة عن ‎quinazoline Gide‏ له الصيغة العامة رقم (1 )؛ حيث يتم فيها : اختيار اجا من ‎(1-4C)alkoxy » hydrogen‏ (وبصفة خاصة أكثر تحديداً يتم اختيارها من ‎methoxy‏ (« ‎٠‏ ويتم اختيار جا من : ‎pyrrolidin-3-yl, piperidin-3-yl, piperidin-4-yl, pyrrolidin-2-ylmethyl,‏ ‎pyrrolidin-3-ylmethyl, piperidin-2-ylmethyl, piperidin-3-ylmethyl and‏ ‎piperidin-4-ylmethyl,‏ ‏وحيث تحمل ‎lg‏ مجموعة ‎pyrrolidinyl"‏ " أو مجموعة "!10:00 " الموجودتين في ‎Q'-x'-‏ ‎Via ٠‏ واحداً عند الموضع (رقم ‎)١-‏ ويتم اختياره من : ‎(1-4C)alkyl, (1 -4C)alkylsulfonyl, (2-4C)alkanoyl, hydroxy(2-4C)alkanoyl,‏ ‎N-(1 -4C)alkylamino-(2-4C)alkanoyl , N,N-di-[(1-4C)alkyl] amino-(2-4C)alkanoyl,‏
‎١1١76 -‏ - ‎(2-4C)alkanoyloxy-(2-4C)alkanoyl, N,N-di[(1-4)alkylJamino(1-3C)alkylsulfonyl,‏ ‎pyrrolidin-1-yl-(2-4C)alkanoyl, piperidino-(2-4C)alkanoyl and‏ ‎morpholino-(2-4C)alkanoyl‏ ‏أو أية مجموعة تكون لها الصيغة العامة الثالية : ‎o‏ اتيت حيث تكون فيها ‎XP‏ عبارة عن ‎(CO)‏ وتكون “© ‎ke‏ 3 عن ‎morpholino‏ « وتكون ‎G'‏ عبارة عن ‎fluoro‏ ؛ : وتكون 6 عبارة عن ‎chloro‏ ؛ أو ملح من أملاحه المقبولة صيدلانياً. ‎٠‏ وهناك نموذجاً إضافياً آخر للاختراع عبارة عن مشتق ‎quinazoline‏ له الصيغة العامة رقم (1)؛ حيث يتم فيها : اختيار ألا من ‎alkoxy (CV - ١( (1-4C)alkoxy « alkoxy (CV - V) « hydrogen‏ « وحيث تحمل فيها اختيارياً أية مجموعة )1 ‎alkoxy (C=‏ موجودة في 8767 مستبدلاً واحداً أو أكثر من المستبد لات (كأن تحمل على سبيل المثال ) ‎١‏ ( أو ) ‎Y‏ ( أو )7( مستبد لات) 1 وشي ‎vo‏ المستبدلات التي قد تكون واحدة أو مختلفة؛ ويتم اختيارها من ‎chloro « fluoro « hydroxy‏ (كأن يتم على سبيل المثال اختيار ‎RIX‏ من :
— \ Y ‏مج‎ — hydrogen, methoxy, ethoxy, isopropyloxy, cyclopropylmethoxy, 2-hydroxyethoxy, 2-fluoroethoxy, 2-methoxyethoxy, 2,2-difluoroethoxy, 2,2,2-trifluoroethoxy or 3-hydroxy-3-methylbutoxy. ‏(وتكون‎ « (1-4C)alkoxy ‏أو‎ hydrogen ‏ذات الصيغة الخاصة عبارة عن‎ RI-XD ‏وتكون قيمة‎ 1 methoxy Jw ‏؛‎ (1-4C)alkoxy ‏القيمة الأكثر تحديداً عبارة عن‎ oo : ‏ويتم اختيار “0-7 من‎ pyrrolidin-3-yl, (3R)-pyrrolidin-3-yl, (3S)-pyrrolidin-3-yl, piperidin-3-yl, (3R)-piperidin-3-yl, (3S)-piperidin-3-yl, piperidin-4-yl, pyrrolidin-2-ylmethyl, (2R)-pyrrolidin-2-ylmethyl, (2S)-pyrrolidin-2-ylmethyl, pyrrolidin-3-ylmethyl, (3R)-pyrrolidin-3-ylmethyl, (3S)-pyrrolidin-3-ylmethyl, piperidin-2-ylmethyl, ٠١ (2R)-piperidin-2-ylmethyl, (2S)-piperidin-2-ylmethyl, piperidin-3-ylmethyl, (3R)-piperidin-3-ylmethyl, (3S)-piperidin-3-ylmethyl and piperidin-4-ylmethyl ‏الموجودتين في‎ " piperidinyl') ‏أو مجموعة‎ " pyrrolidinyl’ ‏حيث تحمل فيها مجموعة ال‎ : ‏ويتم اختياره من‎ )١- ‏اليا مستيد لا من المستبدلات عند الموضع (رقم‎ (1-4C)alkyl, (1-4C)alkylsulfonyl, (2-4C)alkanoyl, carbamoyl(1-3C)alkyl, \o
N-(1-4C)alkylcarbamoyl(1-3C)alkyl, N,N-di-[(1-4C)alkyl]carbamoyl(1-3C)alkyl, hydroxy(2-4C)alkanoyl, N-(1-4C)alkylamino-(2-4C)alkanoyl,
N,N-di-[(1-4C)alkylJamino-(2-4C)alkanoyl, (2-4C)alkanoyloxy-(2-4C)alkanoyl,
N-(1-4)alkylamino-(1-3C)alkylsulfonyl, N,N-di[(1-4)alkyl]amino(1-3C)alkylsulfonyl,
‎١71 -‏ - ‎pyrrolidin-1-yl-(2-4C)alkanoyl, 3,4-methylenedioxypyrrolidin-1-yl-(2-4C)alkanoyl,‏ ‎piperidino-(2-4C)alkanoyl, piperazin-1-yl-(2-4C)alkanoyl}‏ وأية مجموعة تكون لها الصيغة العامة التالية : اتيت © حيث تكون فيها 16 عبارة عن ‎(CO)‏ ويتم اختيار “6 من ‎pyrrolidin-2-yl‏ ¢ وحيث تحمل فيها اختيارياً ‎a‏ مجموعة من كل من ‎pyrrolidinyl, piperidino or piperazin 1 yl‏ وموجودة في مستبدل على ‎Yiu «QQ!‏ أو مستبدلين يتم اختيارهما من ‎chloro « fluoro‏ ؛ ‎acetyl « methyl ¢ oxo « hydroxy‏ ؛ وتكون ‎G'‏ عبارة عن ‎fluoro‏ ؛ ‎٠‏ وتكون 6 عبارة عن ‎chloro‏ ؛ أو ملح من أملاحه المقبولة صيدلانياً. وهناك نموذجاً إضافياً ‎Lal‏ للاختراع عبارة عن مشتق ‎Al quinazoline‏ الصيغة العامة رقم )1( حيث يتم فيها : اختيار ‎R'-X'‏ من ‎alkoxy )01 - ١( (1-4C)alkoxy « alkoxy (C1 - ١( ¢ hydrogen‏ « ‎vo‏ حيث تحمل فيها اختيارياً أية مجموعة من مجموعات ‎alkoxy (CV - ١(‏ الموجودة في ‎R'X'‏ ‏مستد ‎Ny‏ أو إثنين أو ثلاثة مستبد لات ¢ وهي المستبد لات التي قد تكون و احدة أو مختلفة ويتم اختيارها من ‎fluoro sl « hydroxy‏ « أو ‎chloro‏ (كأن يتم على سبيل المثال اختيار ‎REX‏ من:
- ١1 - hydrogen, methoxy, ethoxy, isopropyloxy, cyclopropylmethoxy, 2-hydroxyethoxy, 2-fluoroethoxy, 2-methoxyethoxy, 2,2-difluoroethoxy, 2,2,2-trifluoroethoxy or 3-hydroxy-3-methylbutoxy ‏(وتكون‎ « (1-4C)alkoxy ‏أو‎ « hydrogen ‏عن‎ 3 be ‏الصفة الخاصة‎ cid R-X' ‏وتكون قيمة‎ «( methoxy Jie ‏؛‎ (1-4C)alkoxy ‏هذه القيمة الأكثر تحديداً عبارة عن‎ | ٠ : ‏ويتم اختيار “0-7 من‎ pyrrolidin-3-yl, (3R)-pyrrolidin-3-yl, (3S)-pyrrolidin-3-yl, piperidin-3-yl, (3R)-piperidin-3-yl, (3S)-piperidin-3-yl, piperidin-4-yl, pyrrolidin-2-ylmethyl, (2R)-pyrrolidin-2-ylmethyl, (2S)-pyrrolidin-2-ylmethyl, pyrrolidin-3-ylmethyl, (3R)-pyrrolidin-3-ylmethyl, (3S)-pyrrolidin-3-ylmethyl, piperidin-2-ylmethyl, ٠١ (2R)-piperidin-2-ylmethyl, (2S)-piperidin-2-ylmethyl, piperidin-3-ylmethyl, (3R)-piperidin-3-ylmethyl, (3S)-piperidin-3-ylmethyl and piperidin-4-ylmethyl ‏الموجودتين في‎ " piperidinyl'—) ‏أو مجموعة‎ " pyrrolidinyl” ‏مجموعة ال‎ led ‏حيث تحمل‎ - ¥) morpholino ‏ويتم اختياره من‎ )١- ‏ادا مستبد لا من المستبدلات عند الموضع (رقم‎ ¢ alkanoyl (C¢ \o « fluoro ‏عبارة عن‎ G' ‏وتكون‎ ‏؛‎ chloro ‏وتكون 6 عبارة عن‎ ‏أو ملح من أملاحه المقبولة صيدلانياً.‎
‎١78 -‏ - وهناك نموذجاً إضافياً آخر للاختراع عبارة عن مشتق ‎quinazoline‏ له الصيغة العامة رقم ([)؛ حيث يتم فيها : اختيار 1-38 من : ‎dus hydrogen, (1-6C)alkoxy and (1-4C)alkoxy(1-6C)alkoxy‏ تحمل فيها اختيارياً ‎a‏ ‏م مجموعة من مجموعات ‎alkoxy (CT - ١(‏ الموجودة في ‎RIX‏ مستدلاً أو ‎oad‏ ثلاثة مستبدلات؛ وهي المستبدلات التي قد تكون واحدة أو مختلفة؛ ويتم اختيارها من ‎hydroxy‏ ؛ أو ‎chloro 4 « fluoro‏ (كأن يتم على سبيل المثال اختيار ‎REXD‏ من : ‎hydrogen, methoxy, ethoxy, isopropyloxy, cyclopropylmethoxy, 2-hydroxyethoxy,‏ ‎2-fluoroethoxy, 2-methoxyethoxy, 2,2-difluoroethoxy, 2,2,2-trifluoroethoxy or‏ ‎3-hydroxy-3-methylbutoxy ٠١‏ وتكون ‎ld RX! dad‏ الصفة الخاصة عبارة عن ‎hydrogen‏ ؛ أو ‎(1-4C)alkoxy‏ ؛ (وتكون هذه القيمة الأكثر تحديداً عبارة عن ‎methoxy Jie « (1-4C)alkoxy‏ (« وتكون 01-2 عبارة عن مجموعة لها الصيغة العامة ‎(A)‏ التالية : ‎RY N‏ ‎RS‏ ‎A Vo‏ حيث يتم فيها :
‎١١78 -‏ - اختيار ‎RY‏ من ‎«carbamoyl, N-(1-6C)alkylcarbamoyl, N,N-di-[(1-6C)alkyl]carbamoyl‏ ومن أية مجموعة لها الصيغة العامة التالية : جد حيث تكون فيها ‎XP‏ عبارة عن ‎(CO)‏ وتكون ‎QF‏ عبارة عن مجموعة حلقية غير متجانسة يتم © اختيارها من مجموعة ‎Lila‏ غير متجانسة أحادية الحلقة رباعية أو خماسية أو سداسية الأضلاع ومحتوية على ذرة ‎nitrogen‏ واحدة غير متجانسة واختيارياً ذرة واحدة أو ذرتين غير متجانستين يتم اختيارهما من ذرات كبريت ‎oxygen ¢ sulfur‏ + 0100860 ؛ وحيث تتصل ‎led‏ “© ب 369 بواسطة ذرة ‎nitrogen‏ الحلقة؛ ‎Cam‏ تحمل فيها ‎QF‏ اختيارياً مستبدلاً واحداً أو أكثر من المستبدلات (كأن تحمل على سبيل ‎٠٠‏ المثال ) \ ( ‘ أو ) ‎Y‏ ( أو )9( مستبدلات) ‘ وهي المستبدلات التي قد تكون واحدة أو مختلفة؛ ‎As‏ ‏اختيارها من ‎alkanoyl (C¢ - Y) « oxo « alkyl (C¢ - ١( » hydroxy » halogeno‏ « وحيث تكون فيها أية مجموعة ‎alkyl (CV = ١(‏ أو ‎alkanoyl (C1 - Y)‏ موجودة في ‎R*‏ ‏تحمل اختيارياً مستبدلا واحداً أو أكثر من المستبدلات (كأن تحمل على سبيل المثال (١)؛‏ أو ‎oY )‏ أو )9( مستبدلات) ¢ وهي المستبد لات التي قد تكون واحدة أو مختلفة؛ ويتم اختيارها من م ‎alkyl (CV =) ¢ hydroxy « halogeno‏ و/أو أن تحمل اختيارياً مستبدلا يتم اختياره من ‎alkoxy (CT — V) « alkynyl (CA - Y¥) « alkenyl (CA — 7( ¢ nitro « cyano‏ « ويتم اختيار ‎RY‏ من :
“AF. — hydrogen, (1 -6C)alkyl, (1-6C)alkylthio, (1-6C)alkylsulfinyl, (1-6C)alkylsulfonyl, (2-6C)alkanoyl, carbamoyl(1-6C)alkyl, N-(1-6C)alkylcarbamoyl(1-6C)alkyl,
N,N-di-[(1-6C)alkyl]carbamoyl(1-6C)alkyl, sulfamoyl(1-6C)alkyl,
N-(1-6C)alkylsulfamoyl(1-6C)alkyl, N,N-di-[(1-6C)alkyl]sulfamoyl(1-6C)alkyl and (2-6C)alkanoyl(1-6C)alkyl, ° alkanoyl (C1 - ¥) ‏أو‎ alkyl (CT - ١( ‏وحيث تحمل فيها اختيارياً أية مجموعة من كل من‎ ‏مستبدلاً واحداً أو أكثر من المستبدلات (كأن تحمل على سبيل المثال (١)؛ أو‎ RY ‏موجودة في‎ ‏(7)؛ أو )7( مستبدلات)؛ وهي المستبدلات التي قد تكون واحدة أو مختلفة؛ ويتم اختيارها من‎ ‏يتم اختياره من‎ Vata ‏و/أو أن تحمل اختيارياً‎ alkyl (CV = ١( ‏؛‎ hydroxy « halogeno (NR'R® « alkoxy (CV - ١( «alkynyl (CA - Y) « alkenyl (CA — Y) « nitro « cyano ٠ ‏وتكون "© عبارة عن‎ alkyl (C£ — ١( ‏أو‎ hydrogen ‏عبارة عن‎ R® ‏حيث تكون فيها‎ ‏موجودة في‎ alkyl (CE - ١( ‏وحيث تكون فيها أية مجموعة‎ «alkyl (CE - ١( ‏أو‎ hydrogen ‏أو "8 تحمل اختيارياً مستبدلا واحداً أو أكثر من المستبدلات (كأن تحمل على سبيل المثال‎ * (١)؛‏ أو (7)؛ أو (©) مستبدلات)؛ وهي المستبدلات التي ق تكون واحدة أو مختلفة؛ ‎digg‏ ‎vo‏ اختيارها من ‎halogeno‏ ؛ ‎hydroxy‏ و/أو أن تحمل اختياريا مستبدلاً يتم اختياره من ‎cyano‏ ‎(1-4C)alkoxy » nitro‏ »أو أن تتحد قثن ‎R®‏ معا بذرة ‎nitrogen‏ وهي الذرة التي ترتبط بهما مكونة حلقة رباعية أو خماسية أو سداسية الأضلاع؛ والتي تحمل اختيارياً مستبدلاً واحداً أو مستبدلين من المستبدلات؛ وهما المستبدلين اللذين قد يكونا نفس المستبدلين أو قد يكونا مستبدلين مختلفين» وذلك على ذرة كربون حلقة متاحة؛ ‎Cua‏ يتم اختيارهما من : ‎halogeno, hydroxy,‏ ‎¢(1-4C)alkyl, (1-3C)alkylenedioxy and oxo, Y.‏ وقد تحمل الحلقة اختيارياً على أي ‎nitrogen‏
Yyyy
‎١7١ -‏ - حلقة متاحة مستبدلا من المستبدلات (بشرط الا تكون الحلقة بالتالي رباعية ا لأضلاع) ويتم اختياره من ‎alkanoyl )6 4 - Y) « alkyl )64 - V)‏ ؛ وحيث تكون فيها أية مجموعة من مجموعتي ‎(Ct - ١( alkyl‏ أو ‎(CE - ¥) alkanoyl‏ ممثلة كمستبدل على الحلقة المكونة بواسطة المجموعتين ‎RR?‏ المتحدتين معاً بذرة ‎nitrogen‏ التي م ترتبط بهماء تحمل اختيارياً مستبدلاً واحداً أو أكثر من المستبدلات (كأن تحمل على سبيل المثال ‎١ )‏ ( أو ) ‎(Y‏ )¥( مستبدلات)؛ وهي المستبدلات التي قد تكون واحدة أو مختلفة؛ ويثم اختيارها من ‎hydroxy « halogeno‏ و/أو أن تحمل اختيارياً مستبد ‎Y‏ من المستبدلات يتم اختياره من ‎alkyl‏ ‎«(Ct — V) alkoxy «(Ct — VY)‏ وتكون ‎G'‏ عبارة عن ‎fluoro‏ « ‎٠‏ وتكون 6 عبارة عن ‎chloro‏ ؛ أو ملح من أملاحه المقبولة صيدلانياً. وهناك نموذجاً ‎AT Lilia)‏ للاختراع عبارة عن مشتق ‎quinazoline‏ له الصيغة العامة رقم )1( حيث يتم فيها : اختيار ‎R'-X'‏ من ‎hydrogen, (1-6C)alkoxy and (1-4C)alkoxy(1-6C)alkoxy‏ » حيث تحمل ‎vo‏ فيها اختيارياً أية مجموعة من مجموعات ‎alkoxy (CT = ١(‏ الموجودة في الاج مستدلاً أو إثنين أو ثلاثة ‎OY Ae‏ ¢ وهي المستبدلات التي قد تكون واحدة أو مختلفة؛ ويثم اختيارها من ‎hydroxy‏ « أى ‎fluoro‏ » أى ‎chloro‏ (كأن يتم على سبيل المثال اختيار ‎REX‏ من :
‎hydrogen, methoxy, ethoxy, isopropyloxy, cyclopropylmethoxy, 2-hydroxyethoxy,‏ ‎2-fluoroethoxy, 2-methoxyethoxy, 2,2-difluoroethoxy, 2,2,2-trifluoroethoxy or‏ ‎3-hydroxy-3-methylbutoxy‏ ‏وتكون ‎cd RX! dad‏ الصفة الخاصة ‎ke‏ 3 عن ‎hydrogen‏ ؛ أو ‎(1-4C)alkoxy‏ « (وتكون ‎٠‏ هذه القيمة الأكثر تحديداً عبارة عن ‎(1-4C)alkoxy‏ ؛ مثل ‎methoxy‏ (¢ وتكون 01-7 عبارة عن مجموعة لها الصيغة العامة ‎(A)‏ التالية : ‎RY N‏ ‎RS‏ ‎A‏ ‏حيث يتم فيها : اختيار ‎R*‏ من الإ8”0ت:ة[191لة(1-40)]-11,2-41 ؛ ومن أية ‎de same‏ لها الصيغة العامة التالية:
‎١‏ تدخ حيث تكون فيها 1 عبارة عن ‎(CO)‏ وتكون 0 من ‎pyrrolidin 1 yl, morpholino and‏ ‎piperidino‏ (كأن تكون ‎RY‏ على سبيل المثقال عبارة عن ‎N,N-dimethylcarbamoyl or‏ ‎morpholinocarbonyl‏ « وبصفة خاصة أكثر تحديدا تكون ‎R?‏ عبارة عن ‎NN‏
‎dimethylcarbamoyl‏ )؛
- ‎Cua‏ تحمل ‎QF les‏ اختيارياً مستبدلاً واحداً أو مستبدلين من المستبدلات؛ وهما المستبدلين اللذين قد يكونا نفس المستبدلين أو قد يكونا مستبدلين مختلفين؛ ويتم اختيارهما من ‎fluoro‏ ؛ ‎oxo « methyl » hydroxy ¢ chloro‏ «¢ وحيث تحمل فيها اختيارياً أية مجموعة ‎alkyl (CE = ١(‏ موجودة في ‎Yate «RY‏ واحداً أو ‎oo‏ مستبدلين من المستبدلات؛ وهما المستبدلين اللذين قد يكونا نفس المستبدلين أو قد يكونا مستبدلين مختلفين؛ ويتم اختيارهما من ‎chloro « fluoro‏ ؛ ‎hydroxy‏ و/أو أن تحمل اختياريا مستبدلاً يتم اختياره من ‎methoxy‏ ؛ ويتم اختيار 15 من ‎isopropyl ¢ ethyl » methyl « hydrogen‏ ¢ أيزوبيوتيل سيكلوبروبيل ‎methyl‏ ؛ وحيث تحمل فيها اختيارياً أية مجموعة ) — ¢ 0( ‎alkyl‏ موجودة في مستدلا ‎٠‏ واحداً أو مستبدلين من المستبدلات؛ وهما المستبدلين اللذين قد يكونا نفس المستبدلين أو قد يكونا مستبدلين مختلفين؛ ويتم اختيارهما من ‎hydroxy « chloro « fluoro‏ و/أو أن تحمل اختيارياً مستبدلاً يتم اختياره من ‎methoxy‏ ؛ وتكون 0 عبارة عن ‎fluoro‏ ؛ وتكون 6 عبارة عن ‎chloro‏ ؛ ‎vo‏ أو ملح من أملاحه المقبولة صيدلانياً. وهناك نموذجاً إضافياً ‎AT‏ للاختراع عبارة عن مشتق ‎quinazoline‏ له الصيغة العامة رقم )1( حيث يتم فيها :
- ١96 -
اختبار ‎R'-X'‏ من ‎alkoxy )1 - ١( (1-4C)alkoxy « alkoxy (CV - ١( « hydrogen‏ « حيث تحمل فيها اختياريا أية مجموعة من ‎alkoxy (CT - ١( Cle sana‏ الموجودة في ‎R'X!‏ ‏مستدلاً أو إثنين أو ثلاثة مستبدلات؛ وهي المستبدلات التي قد تكون واحدة أو مختلفة؛ ويتم اختيارها من ‎hydroxy‏ أى ‎fluoro‏ « أى ‎chloro‏ (كأن يتم على سبيل المثال اختيار ‎RIX!‏ من: ‎hydrogen, methoxy, ethoxy, isopropyloxy, cyclopropylmethoxy, 2-hydroxyethoxy, °‏ ‎2-fluoroethoxy, 2-methoxyethoxy, 2,2-difluoroethoxy, 2,2,2-trifluoroethoxy or‏ ‎3-hydroxy-3-methylbutoxy‏ ‏وتكون قيمة ‎cid RI-X'‏ الصفة الخاصة عبارة عن ‎hydrogen‏ » أو ‎(1-4C)alkoxy‏ « (وتكون
هذه القيمة الأكثر تحديداً عبارة عن ‎methoxy Jie ¢ (1-4C)alkoxy‏ 1
: ‏ويتم اختيار “0-7 من‎ ٠ (2S,4R)-2-(N,N-dimethylcarbamoyl)- 1 -methylpyrrolidin-4-yl, (2R,4S)-2-(N,N-dimethylcarbamoyl)-1-methylpyrrolidin-4-yl, (2R,4R)-2-(N,N-dimethylcarbamoyl)-1-methylpyrrolidin-4-yl, (28,4S)-2-(N,N-dimethylcarbamoyl)- 1 -methylpyrrolidin-4-yl, (2S,4R)-2-(N,N-dimethylcarbamoyl)pyrrolidin-4-yl, Vo (2R,4S)-2-(N,N-dimethylcarbamoyl)pyrrolidin-4-yl, (2R,4R)-2-(N,N-dimethylcarbamoyl)pyrrolidin-4-yl and (2S,45)-2-(N,N-dimethylcarbamoyl)pyrrolidin-4-yl; « fluoro ‏عبارة عن‎ 6١ ‏وتكون‎
‎١35 -‏ - وتكون 6 عبارة عن ‎chloro‏ « أو ملح من أملاحه المقبولة صيدلانياً. ويتم اختيار مركب مفضل من مركبات الاختراع المفضلة؛ كأن يكون على سبيل المثال؛ مشتق ‎A quinazoline‏ الصيغة العامة رقم )1( وذلك من المركبات التالية : ‎4-(3-Chloro-2-fluoroanilino)-6-{[ 1-(methylsulfonyl)piperidin-4-yljoxy}-7- °‏ ‎methoxyquinazoline; and‏ ‎6-{[1-(carbamoylmethyl)piperidin-4-ylJoxy}-4-(3-chloro-2-fluoroanilino)-7-‏ ‎methoxyquinazoline;‏ ‏أو ملح إضافي لحمض من أملاحه المقبولة صيدلانياً. ‎٠‏ ويمكن أن يتم اختيار مركب مفضل آخر من مركبات الاختراع المفضلة؛ كأن يكون على سبيل ‎«Jl‏ مشتق 00108201106 له الصيغة العامة رقم (1 ) وذلك من المركبات التالية : ‎4-(3-Chloro-2-fluoroanilino)-7-methoxy-6-[(1-methylpyrrolidin-3-yl)oxy]quinazoline;‏ ‎4-(3-Chloro-2-fluoroanilino)-7-methoxy-6-[ (piperidin-4-yl)oxy]quinazoline;‏ ‎4-(3-Chloro-2-fluoroanilino)-7-methoxy-6-[ (piperidin-4-yl)methoxy]quinazoline;‏ ‎4-(3-Chloro-2-fluoroanilino)-7-methoxy-6-[(1-methylpiperidin-4-yl)oxy]quinazoline; Vo‏ ‎YYY\‏
AF
4-(3-Chloro-2-fluoroanilino)-7-methoxy-6-[(1-methylpiperidin-4- yl)methoxy]quinazoline; 4-(3-Chloro-2-fluoroanilino)-7-methoxy-6-[2-(1-methylpiperidin-4- yDethoxy]quinazoline; 4-(3-Chloro-2-fluoroanilino)-7-methoxy-6-{[1-(2-methoxyethyl)piperidin-4- ° ylloxy}quinazoline; 4-(3-Chloro-2-fluoroanilino)-7-methoxy-6-{[ 1-(2-methoxyethy!)piperidin-4- yl]Jmethoxy}quinazoline; 4-(3-Chloro-2-fluoroanilino)-6-{[ 1-(methylsulfonyl)piperidin-4-ylJmethoxy}-7- methoxyquinazoline; ٠١ 6-{[1-(carbamoylmethyl)piperidin-4-ylJmethoxy}-4-(3 -chloro-2-fluoroanilino)-7- methoxyquinazoline; 4-(3-Chloro-2-fluoroanilino)-6- {| 1-(cyanomethyl)piperidin-4-ylJoxy}-7- methoxyquinazoline; 4-(3-Chloro-2-fluoroanilino)-6-{[ 1 -(cyanomethyl)piperidin-4-ylJmethoxy}-7- \o methoxyquinazoline; and 4-(3-Chloro-2-fluoroanilino)-6-[(1 -cyanopiperidin-4-yl)methoxy]-7- methoxyquinazoline;
—AYY -
أو ملح إضافي لحمض من أملاحه المقبولة صيدلانياً. ويمكن أن يتم اختيار مركب مفضل آخر من مركبات الاختراع المفضلة؛ كأن يكون ذلك على
سبيل المثال « مشتق ‎quinazoline‏ له الصيغة العامة رقم ‎(I)‏ وذلك من المركبات التالية: ‎6-(1-acetylpiperidin-4-yloxy)-4-(3-chloro-2-fluoroanilino)-7-methoxyquinazoline;‏ ‎4-(3-chloro-2-fluoroanilino)-6-[ 1-(N,N-dimethylaminoacetyl)piperidin-4-yloxy}-7- °‏ ‎methoxyquinazoline;‏ ‎6-[1-(N,N-dimethylsulfamoyl)piperidin-4-yloxy]-4-(3-chloro-2-fluoroanilino)-7-‏ ‎methoxyquinazoline;‏ ‎4-(3-chloro-2-fluoroanilino)-7-methoxy-6-[ 1 -(morpholinoacetyl)piperidin-4-‏ ‎yloxy]quinazoline; ١‏ ‎4-(3-chloro-2-fluoroanilino)-7-methoxy-6-[ 1 -(pyrrolidin-1-ylacetyl)piperidin-4-‏ ‎yloxy]quinazoline;‏ ‎4-(3-chloro-2-fluoroanilino)-6-{ 1-[3-(dimethylamino)propylsulfonyl]piperidin-4-‏ ‎yloxy}-7-methoxyquinazoline;‏ ‎4-(3-chloro-2-fluoroanilino)-6-[ 1-(methylsulfonyl)piperidin-3-ylJoxy}-7- \o‏ ‎methoxyquinazoline;‏
- ١م‎ 4-(3-chloro-2-fluoroanilino)-6-[(3R)-1-(methylsulfonyl)piperidin-3-yloxy}]-7- methoxyquinazoline; 4-(3-chloro-2-fluoroanilino)-6-[(3S)-1-(methylsulfonyl)piperidin-3-yloxy]-7- methoxyquinazoline; 6-(1-acetylpiperidin-3-yloxy)-4-(3-chloro-2-fluoroanilino)-7-methoxyquinazoline; ° 4-(3-chloro-2-fluoroanilino)-6-[(2S,4S)-2-(N,N-dimethylcarbamoyl)pyrrolidin-4-yloxy]- 7-methoxyquinazoline; 4-(3-chloro-2-fluoroanilino)-6-[(2S,4S)-2-(N,N-dimethylcarbamoyl)-1- methylpyrrolidin-4-yloxy]-7-methoxyquinazoline; 4-(3-chloro-2-fluoroanilino)-6-[ 1-(N,N-dimethylaminoacetyl)piperidin-3-yloxy]-7- ٠١ methoxyquinazoline; 4-(3-chloro-2-fluoroanilino)-6-[(3R)-1-(N,N-dimethylaminoacetyl)piperidin-3-yloxy}-7- methoxyquinazoline; 4-(3-chloro-2-fluoroanilino)-6-[(3S)-1-(N,N-dimethylaminoacetyl)piperidin-3-yloxy]-7- methoxyquinazoline; Vo 4-(3-chloro-2-fluoroanilino)-6-[ 1 -(hydroxyacetyl)piperidin-3-yloxy]-7- methoxyquinazoline;
- vq -
6-[ 1-(acetoxyacetyl)piperidin-3-yloxy]-4-(3-chloro-2-fluoroanilino)-7- methoxyquinazoline; 4-(3-chloro-2-fluoroanilino)-6-[(3R)-1-(methylsulfonyl)pyrrolidin-3-yloxy]-7- methoxyquinazoline; 4-(3-chloro-2-fluoroanilino)-6-[(3S)-1-(methylsulfonyl)pyrrolidin-3-yloxy]-7- ° methoxyquinazoline; 4-(3-chloro-2-fluoroanilino)-7-methoxy-6-{[(2S)-1-methylsulfonylpyrrolidin-2- yl]methoxy}quinazoline; 4-(3-chloro-2-fluoroanilino)-7-methoxy-6- {[(2R)-1-methylsulfonylpyrrolidin-2- yl]methoxy}quinazoline; ٠١ 4-(3-chloro-2-fluoroanilino)-7-methoxy-6- {[ 1 -(methylsulfonyl)pyrrolidin-3- yl]Jmethoxy}quinazoline; 4-(3-chloro-2-fluoroanilino)-6-[(3R)- 1-methylpyrrolidin-3-yloxy]-7- methoxyquinazoline; 4-(3-chloro-2-fluoroanilino)-6-[(3S)-1-methylpyrrolidin-3-yloxy]-7- Vo methoxyquinazoline; 4-(3-chloro-2-fluoroanilino)-7-methoxy-6-{[(2S)-1-methylpyrrolidin-2- yl]methoxy}quinazoline;
- ١4و.‎ -
4-(3-chloro-2-fluoroanilino)-7-methoxy-6-[(1-methylpyrrolidin-3- yl)methoxy]quinazoline; 6-[(3R)-1-acetylpyrrolidin-3-yloxy]-4-(3-chloro-2-fluoroanilino)-7-methoxyquinazoline; 6-{[(2S)-1-acetylpyrrolidin-2-yl]methoxy}-4-(3-chloro-2-fluoroanilino)-7- methoxyquinazoline; ° 6-{[(2R)-1-acetylpyrrolidin-2-ylJmethoxy}-4-(3-chloro-2-fluoroanilino)-7- methoxyquinazoline; 6-[(1-acetylpyrrolidin-3-yl)methoxy]-4-(3-chloro-2-fluoroanilino)-7- methoxyquinazoline; 4-(3-chloro-2-fluoroanilino)-7-methoxy-6-[(3S)-1-(N,N-dimethylsulfamoyl)pyrrolidin- ٠١ 3-yloxy]quinazoline; 4-(3-chloro-2-fluoroanilino)-7-methoxy-6-{[(2S)-1-(morpholinoacetyl)pyrrolidin-2- ylJmethoxy}quinazoline; 4-(3-chloro-2-fluoroanilino)-7-methoxy-6-{[(2S)-1-(hydroxyacetyl)pyrrolidin-2- ylJmethoxy }quinazoline; Vo 4-(3-chloro-2-fluoroanilino)-7-methoxy-6-(piperidin-3-yloxy)quinazoline;
4-(3-chloro-2-fluoroanilino)-6-[(2S,4R)-2-(N,N-dimethylcarbamoyl)-1- methylpyrrolidin-4-yloxy]-7-methoxyquinazoline; 4-(3-chloro-2-fluoroanilino)-6-[(2R,4R)-2-(N,N-dimethylcarbamoyl)-1- methylpyrrolidin-2-yloxy]-7-methoxyquinazoline; 4-(3-chloro-2-fluoroanilino)-7-methoxy-6-{[(2S)- 1 -(N-methylaminoacetyl)pyrrolidin-2- ° yllmethoxy } quinazoline; 4-(3-chloro-2-fluoroanilino)-7-methoxy-6-{[(2S)-1-(N,N- dimethylaminoacetyl)pyrrolidin-2-yl|methoxy}quinazoline; 4-(3-chloro-2-fluoroanilino)-7-methoxy-6- {[(2S)-1-(pyrrolidin-1-ylacetyl)pyrrolidin-2- ylJmethoxy}quinazoline; ٠١ 4-(3-chloro-2-fluoroanilino)-7-methoxy-6-[(2RS,4R)-1-methyl-2-(morpholinocarbonyl)- pyrrolidin-4-yloxy]quinazoline; 4-(3-chloro-2-fluoroanilino)-7-methoxy-6-[(3S)-piperidin-3-yloxy]quinazoline; 6-[(3S)-1-acetylpiperidin-3-yloxy]-4-(3-chloro-2-fluoroanilino)-7-methoxyquinazoline; 4-(3-chloro-2-fluoroanilino)-7-methoxy-6-[(3S)-1-(methylsulfonyl)piperidin-3- \o yloxy]quinazoline;
4-(3-chloro-2-fluoroanilino)-6-{(3S)-1-[(dimethylamino)acetyl]piperidin-3-yloxy}-7- methoxyquinazoline; 4-(3-chloro-2-fluoroanilino)-7-methoxy-6-[1-(pyrrolidin-1- ylacetyl)piperidin-3-yloxy]quinazoline; 4-(3-chloro-2-fluoroanilino)-7-methoxy-6-[(3S)-1-(pyrrolidin-1-ylacetyl)piperidin-3- yloxy]quinazoline; ° 4-(3-chloro-2-fluoroanilino)-6-{[(2S)-1-(3,4-methylenedioxypyrrolidin-1- ylacetyl)pyrrolidin-2-ylJmethoxy} -7-methoxyquinazoline; 4-(3-chloro-2-fluoroanilino)-7-methoxy-6-{[(2S)-1-(1-methylpiperazin-4-ylacetyl) pyrrolidin-2-ylJmethoxy} quinazoline; 4-(3-chloro-2-fluoroanilino)-7-methoxy-6-{[(2S)-1-(1-methylpiperazin-4-ylacetyl) ٠١ pyrrolidin-2-ylJmethoxy}quinazoline; 4-(3-chloro-2-fluoroanilino)-6-[(3R)-1-(hydroxyacetyl)pyrrolidin-3-yloxy]-7- methoxyquinazoline;. 4-(3-chloro-2-fluoroanilino)-7-methoxy-6-{[(2S)-1-(2-hydroxyisobutyryl) pyrrolidin-2- yllmethoxy}quinazoline; Vo 4-(3-Chloro-2-fluoroanilino)-7-methoxy-6-{1-[(2S)-1-methylpyrrolidin-2- ylcarbonyl]piperidin-3-yloxy } quinazoline;
‎VEY -‏ - ‎4-(3-Chloro-2-fluoroanilino)-7-methoxy-6-[ 1-(N,N-‏ ‎dimethylcarbamoylmethyl)piperidin-3-yloxy]quinazoline;‏ ‎4-(3-Chloro-2-fluoroanilino)-7-methoxy-6-[ 1-(3,3-difluoropyrolidin-1-‏ ‎ylacetyl)piperidin-3-yloxy]quinazoline;‏ ‎4-(3-Chloro-2-fluoroanilino)-7-methoxy-6-{1-[[(3R)-3-hydroxypyrrolidin-1- °‏ ‎yl]acetyl]piperidin-3-yloxy}quinazoline;‏ ‎4-(3-Chloro-2-fluoroanilino)-7-methoxy-6-{[ 1-(4-methyl-3-oxopiperazin-1-‏ ‎yl)acetyl]piperidin-3-yloxy}quinazoline;‏ ‎4-(3-Chloro-2-fluoroanilino)-7-methoxy-6-{ 1-[(4-acetylpiperazin-1-yl)acetyl|piperidin-‏ ‎3-yloxy}quinazoline; and ٠١‏ ‎4-(3-chloro-2-fluoroanilino)-7-methoxy-6-{[(2R)-1-methylpyrrolidin-2-‏ ‎yljmethoxy}quinazoline; :‏ أو ملح من أملاحه المقبولة صيدلانياً. تصنيع مشتقات ‎quinazoline‏ ذات الصيغة العامة رقم (1) : ‎vo‏ هناك ‎daw‏ إضافية أخرى من سمات الاختراع الحالي تقوم بتوفير عملية لتحضير مشتق ‎quinazoline‏ له الصيغة العامة رقم (1) أو ملحاً من أملاحه المقبولة صيدلانياً. سيتم إدراك أنه أثناء إجراء عمليات معينة من العمليات التالية؛ فقد تتطلب مواقف وأوضاع معينة منها توفير
‎١164 -‏ - حماية من مجموعات حماية معينة لمنع وإيقاف تفاعلاتها غير المطلوبة أو غير المرغوب فيها. وسيدرك الكيميائي الخبير والماهر في مثل هذا المجال؛ متى سيحتاج إلى مثل هذه المجموعات من مجموعات الحماية؛ وكيف يمكن أن يتم وضع مثل هذه الحماية فى مكانها الصحيح؛ ثم كيف ومتى تتم إزالتها فيما بعد.
‏0 ولسياق أمثلة على مجموعات الحماية؛ فيمكن الرجوع والإطلاع على أحد النصوص والمراجع العامة الكثيرة التي تناولت هذا الموضوع؛ على سبيل المثال ‎[Protective Groups iN OrgaNic‏ ‎.SyNthesis’ by Theodora GreeN (publisher: JohN Wiley & SoNs)]‏ وقد تتم إزالة مجموعات الحماية بواسطة أية طريقة مناسبة كتلك التي تم وصفها في المراجع والمطبوعات العلمية والمعروفة لدى الكيميائي الخبير الماهر كطريقة مناسبة لإزالة مجموعة الحماية التي
‎٠‏ نحن بصدد تناولهاء ويتم اختيار مثل هذه الطرق بحيث يتم تنفيذ إزالة مجموعة الحماية وبحد أدنى لأي إضطراب يمكن أن يحدث للمجموعات في أي مكان في الجزيئ. لهذاء 13 تضمنت ‎of gall‏ المتفاعلة؛ على سبيل المثال؛ مجموعات مثل ‎amino‏ « أو ‎carboxy‏ « أو ‎«hydroxy‏ فقد يكون من المرغوب فيه أن تتم حماية المجموعة في بعض التفاعلات السابق ذكرها هنا من قبل. ض
‎ve‏ ومن ‎ahd‏ مجموعات الحماية المناسبة لمجموعة ‎amino‏ أو مجموعة ‎amino alkyl‏ ؛ تكون على سبيل ‎(JU)‏ مجموعة انزعة ؛ على سبيل المثال مجموعة ‎alkanoyl‏ مقل ‎acetyl‏ « ومجموعة ‎carbonyl alkoxy‏ ؛ على سبيل المثال. مجموعة ‎carbonyl methoxy‏ ؛ أو مجموعة ‎carbonyl ethoxy‏ ¢ أو مجموعة ‎t-butoxycarbonyl‏ « وأيضاً مجموعة ‎arylmethoxycarbonyl‏ ‎٠‏ على سبيل المثال؛ ‎benzyloxycarbonyl‏ ؛ أو مجموعة ‎aroyl‏ ؛ على سبيل المثال؛ ‎benzoyl‏ .
- هع -
وبالضرورة؛ تتغير ظروف وحالات نزع مجموعات الحماية السابق ذكرها وفقاً لاختيار مجموعة الحماية. ومن ثم؛ فعلى سبيل المثال؛ فقد تتم إزالة مجموعة ‎acyl‏ ؛ مثل مجموعة ‎alkanoy!‏ أو مجموعة ‎carbonyl alkoxy‏ أو مجموعة ‎aroyl‏ ؛ كأن يكون ذلك على سبيل المثال؛ بواسطة التحلل المائي (التميؤ) بقاعدة مناسبة ‎Fie‏ هيدروكسيد فلز قلوي ‎alkali metal‏ ‎hydroxide ٠‏ من فلزات الأقلاء؛. على سبيل المثال؛ ‎lithium or sodium hydroxide‏ . وبطريقة بديلة؛ قد تتم إزالة مجموعة ‎t-butoxycarbonyl Jie acyl‏ ¢ وذلك ‎ob‏ يتم ذلك على سبيل المثال؛ بواسطة المعالجة بحمض مناسب مثل ‎hydrochloric‏ » أو ‎sulfuric‏ « أو ‎phosphoric‏ « أو ‎trifluoroacetic‏ ¢ وقد تتم إزالة مجموعة ‎arylmethoxycarbonyl‏ مثل مجموعة ‎benzyloxycarbonyl‏ ¢ كأن يتم ذلك على سبيل ‎JB‏ بواسطة الهدرجة فوق محفز مثل ‎palladium ٠‏ — على - كربون؛ أو أن تتم المعالجة بواسطة ‎Lewis acid Lewis acid‏ » كأن تتم المعالجة على سبيل المثال باستخدام ‎tris(trifluoroacetate)‏ 50107. وتكون مجموعة الحماية البديلة لمجموعة ‎amino‏ أولية (لمجموعة أمين أولى)؛ على سبيل المثال؛ عبارة عن؛ مجموعة فثالويل والتي قد تتم إزالتها بواسطة المعالجة ب ‎alkylamine‏ ؛ كأن يكون ذلك على سبيل
المثال باستخدام ‎dimethylaminopropylamine‏ أو باستخدام ‎٠ hydrazine‏ ‎Vo‏ وتكون مجموعة الحماية المناسبة لمجموعة ‎hydroxy‏ ؛ على سبيل المثال؛ عبارة عن مجموعة ‎acyl‏ ¢ كأن تكون على سبيل المثال. عبارة عن مجموعة ‎alkanoyl‏ ؛ ‎acetyl Jie‏ ؛ ومجموعة ‎aroyl‏ ؛ كأن تكون على سبيل المثال مجموعة ‎benzoyl‏ « أى مجموعة ‎arylmethyl‏ » كأن تكون على سبيل المثال ‎benzyl‏ وبالضرورة؛ ستتغير ظروف وحالات نزع مجموعات الحماية السابق ذكرها وفقاً لاختيار مجموعة الحماية. ومن ثم؛ فعلى سبيل المثال؛ فقد تتم إزالة مجموعة ‎acyl‏
-١41- ‏؛ كأن يكون ذلك على سبيل المثال؛ بواسطة التحلل‎ aroyl ‏أو مجموعة‎ alkanoyl ‏مثل مجموعة‎ ‏من‎ alkali metal hydroxide ‏المائي (التميؤ) باستخدام قاعدة مناسبة مثل هيدروكسيد فلز قلوي‎ ‏وبطريقة بديلة؛‎ lithium, sodium hydroxide or ammonia ‏على سبيل المثال؛‎ ٠ ‏فلزات الأقلاء‎ (Jd) ‏كأن يتم ذلك على سببيل‎ benzyl ‏مجموعة‎ Jie arylmethyl ‏قد تتم إزالة مجموعة‎ . ‏على - كربون‎ - palladium Jie ‏بواسطة الهدرجة فوق محفز‎ 0 ‏؛ على سبيل المثال؛ عبارة عن مجموعة‎ carboxy ‏وتكون مجموعة الحماية المناسبة لمجموعة‎ ‏؛ والتي‎ ethyl de sens ‏؛ أو‎ methyl ‏ة؛ كأن تكون على سبيل المثال؛ عبارة عن مجموعة‎ ester ‏قد تتم إزالتها على سبيل المثال؛ بواسطة التحلل المائي (التميؤ) باستخدام قاعدة مناسبة مثل‎ ‏و هي المجموعة التي قد‎ t-butyl de sans ‏أو أن تكون على سبيل المثال‎ » sodium hydroxide ‏تتم إزالتهاء على سبيل المثال؛ بواسطة المعالجة بحمض من الأحماض؛ كأن يكون على سبيل‎ ys ‏؛ أو أن تكون على سبيل المثال عبارة عن‎ trifluoroacetic ‏المثال حمض عضوي مثل حمض‎ ‏وهي المجموعة التي قد نتم إزالتهاء على سبيل المثال؛ بواسطة الهدرجة فوق‎ benzyl dc sana . ‏على - كربون‎ - palladium ‏محفز مثل‎ ‏كما أنه يمكن أن يتم استخدام الراتتجات كمجموعة حماية.‎ ‏مناسبة من مراحل عمليات التصنيع باستخدام‎ Ala je ‏وقد تتم إزالة مجموعات الحماية في أية‎ ١ ‏تقنيات عادية مألوفة والمعروفة معرفة جيدة في مجال الفن الكيميائي.‎ ‏؛ أو ملح من أملاحه‎ (I) ‏له الصيغة العامة رقم‎ quinazoline ‏يمكن أن يتم تحضير مشتق‎ ‏المقبولة صيدلانياً وذلك بواسطة أية عملية معروفة تكون قابلة للتطبيق على تحضير المركبات‎
‎١69 -‏ - ذات - العلاقة أو الوثيقة الصلة. إنه عندما يتم استخدام ‎Jie‏ هذه العمليات لتحضير مشتق ‎quinazoline‏ له الصيغة العامة رقم (1)؛ أو ملح من أملاحه المقبولة صيدلانياً؛ فإنه قد تم طرحها والتزويد كمعلم إضافي من ‎alles‏ الاختراع الحالي كما تم توضيحها بواسطة الأمثلة التوضيحية التي سترد فيما بعد. وقد يتم الحصول على مواد بدء التفاعل الضرورية بواسطة © تنفيذ الإجراءات القياسية للكيمياء العضوية [أنظرء على سبيل المثال؛ ‎[Advanced Organic‏ ‎Chemistry (Wiley-Interscience), Jerry March]‏ لقد تم وصف تحضير مثل هذه المواد من مواد بدء التفاعل في الأمثلة المرفقة غير - المحدودة (أي التي طرحت على سبيل المثال لا على سبيل الحصر). وبطريقة بديلة؛ تكون مواد بدء التفاعل الضرورية قابلة للحصول عليها وإنتاجها بواسطة إجراءات مماثلة لتلك التي تمت توضيحها والتي تقع في حدود إطار المهارة ‎٠‏ العادية لأي كيميائي من كيميائيى الكيمياء العضوية. وقد توجد المعلومات الخاصة بتحضير مواد بدء التفاعل الضرورية أو المركبات ذات - العلاقة أو الوثيقة الصلة بها (والتي يمكن تهيئتها لتكون مواد بدء تفاعل ضرورية) وذلك فيما تم نشره من براءات ومن طلبات النشر المقدمة عن البراءات المختلفة؛ لقد تم هنا دمج المحتويات الخاصة بفصول العملية ذات - العلاقة 'عملية تحضير مواد بدء التفاعل" وذلك بالإشارة إليها والاستعانة بهاء وهذه البراءة هي: ‎Vo‏ براءات الدولية ارقام 1/4 و 1/74 و 5/9 11/77 و ‎of YYAY‏ 8و 716 قو 44+ ‎٠ ak!‏ و ؟ 1/4 و ‎SAVY.
Ye‏ 12/7791 و ‎٠‏ 1/7 و الطلبات الاوروبية ارقام 77856و ١7:788و‏ 17777و ‎SOY AVYY‏ كما يحقق أيضاً الاختراع الحالي ‎ally‏ يمكن تحضير مشتقات ال ‎quinazoline’‏ ' التي لها الصيغة العامة رقم (1)؛ أو أملاحاً من أملاحها المقبولة ‎(LV ana‏ وذلك بواسطة إجراء العمليات
‎١7 -‏ - التالية من العملية (أ) إلى العملية (ح) كما يلي (حيث تكون المتغيرات حسبما تم تعريفها من قبل فيما سبق ما لم يذكر خلاف ذلك). عملية (أ) : بواسطة إجراء تفاعل لمركب له الصيغة العامة رقم )11( التالية : ‎HN” : >‏ 1 ‎J‏ ‎N‏ اج 1 0 حيث تكون فيها كل من ‎GP Gl XD RY‏ لها أي معنى من المعاني التي سبق تحديدها وتعريفها هنا من قبل ‎Led‏ عدا ‎de gana A‏ وظيفية تكون محمية إذا دعت الضرورة ذلك؛ وذلك مع مركب له الصيغة العامة رقم (111) التالية : نان ‎II‏ ‏حيث تكون فيها كل من '0؛ ‎XP‏ لها أي معنى من المعاني السابق تحديدها وتعريفها هنا من قبل ‎٠‏ فيما عدا أية مجموعة وظيفية محمية إذا دعت الضرورة ذلك؛ وتكون "1.8" عبارة عن مجموعة قابلة للاستبدال ¢ حيث يثم فيها تنفيذ التفاعل بصورة ملائمة في وجود قاعدة مناسبة؛ وحيث يتم بعد ذلك إزالة أية مجموعة حماية تكون موجودة وذلك بواسطة وسائل عادية مألوفة.
- 8م٠١‏ - وتكون المجموعة الملائمة القابلة للاستبدال ع على سبيل المثال » عبارة عن مجموعة ‎halogeno‏ ؛ أو مجموعة ‎alkanesulfonyloxy‏ « أو مجموعة ‎arylsulfonyloxy‏ » كأن تكون على سبيل المثال : د ‎chloro‏ ¢ أو ‎bromo‏ ¢ أو ‎methanesulfonyloxy‏ «¢ أو ‎4-nitrobenzenesulfonyloxy‏ » أو
ه مجموعة ‎toluene-4-sulfonyloxy‏ (ومن المناسب أن تكون عبارة عن مجموعة
: ‏أو مجموعة‎ «4-nitrobenzenesulfonyloxy ‏أو مجموعة‎ « methanesulfonyloxy
(toluene-4-sulfonyloxy ‏وبصورة مفيدة؛ يتم تنفيذ التفاعل في وجود قاعدة من القواعد. وتكون القاعدة المناسبة؛ على‎ pyridine ‏عبارة عن‎ «Jad ‏عبارة عن قاعدة أمين عضوية؛ كأن تكون على سبيل‎ (Jb) ‏سبيل‎ ‏أو‎ ¢ triethylamine ‏أو‎ ¢ 4-dimethylaminopyridine ‏أو‎ ¢ 2,6-lutidine ‏أو‎ ٠١ ‏أو أن تكون على سبيل‎ « diazabicyclo[5.4.0]undec-7-ene ‏أو‎ » N-methylmorpholine ‏لفلز قلوي من فلزات الأقلاء أو من فلزات الأقلاء‎ hydroxide ‏عبارة عن كربونات أو‎ (Jbl potassium ‏أو‎ « sodium carbonate ‏الأرضية؛ كأن تكون على سبيل المثال؛ عبارة عن‎ ‏أو‎ ¢« sodium hydroxide ‏؛ أو‎ calcium carbonate ‏؛ أو‎ cesium carbonate ‏؛ أو‎ carbonate ‏وبطريقة بديلة؛ تكون مثل هذه القاعدة؛ على سبيل المثال. عبارة عن‎ . potassium hydroxide | ٠ ‏لفلز من‎ amide ‏أو تكون عبارة عن‎ ¢ sodium hydride ‏لفلز من فلزات الأقلاء مثل‎ hydride ‏عبارة‎ (Ja ‏من فلزات الأقلاء الأرضية؛ كأن تكون على سبيل‎ Sl amide ‏فلزات الأقلاء أو‎ halide ‏؛ أو أن تكون عبارة عن‎ sodium bis(trimethylsilyl)amide ‏أى‎ ¢ sodium amide ‏عن‎
‎Oo. —‏ \ — فلز قلوي قاعدي بدرجة كافية؛ كأن يكون على سبيل المثال؛ عبارة عن ‎cesium fluoride‏ أو ‎sodium iodide‏ . ويتم تنفيذ التفاعل بصورة مناسبة في وجود مذيب خامل أو في وجود مخفف؛ كأن يكون على سبيل المثال عبارة عن ألكانول أو ‎ester‏ مثل ال ‎methanol’‏ "؛ أو الل ‎ethanol’‏ "« أو ‎2-propanol‏ « أو ‎«ethyl acetate‏ أو أن يكون المذيب عبارة عن مذيب مهلجن م ‎methylene chloride Jw‏ ؛ أو ‎trichloromethane‏ أو ‎carbon tetrachloride‏ « أو أن يكون عبارة عن ‎١ tetrahydrofuran Jw ether‏ أو ‎1,4-dioxan‏ ¢ أو أن يكون عبارة عن مذيب هيدروكربوني عطري ‎«toluene Jie‏ أو من المناسب أن يكون عبارة عن مذيب ثنائي القطبية غير قادر على أن يعمل كمعطى للبروتونات ‎Jia (aprotic)‏ : ‎N,N-dimethylformamide, N,N-dimethylacetamide, N-methylpyrrolidin-2-one or‏ ‎dimethylsulfoxide ٠١‏ ويثم تنفيذ التفاعل بصورة مناسبة في درجة حرارة تكون على سبيل المثال ؛ في حدود مدى يتراوح فيما بين من (١٠”م)‏ إلى )4100( (أو عند درجة حرارة ‎"AE‏ غليان المذيب)»؛ ومن المناسب أن يتم ذلك في حدود مدى يتراوح فيما بين من ‎Yo)‏ 65 إلى )1 6 : عندما تكون ‎x?‏ عبارةعن رابطة مباشرة؛ فإن القاعدة المناسبة تكون بصفة خاصة عبارة عن ‎cesium fluoride \o‏ . ومن المناسب»؛ أن يتم تنفيذ هذا التفاعل في مذيب ثنائي القطبية أبروتيك "غير قادر على أن يعطي بروتونات"؛ مثل : ‎N,N-dimethylacetamide or N,N-dimethylformamide‏ . ومن المناسب؛ أن يتم تنفيذ التفاعل عند درجة حرارة تكون في حدود مدى يتراوح فيما بين من (©7م) إلى ‎(2A)‏
“Voy -
عملية (ب) : بواسطة تعديل مستبدل أو إدخال مستبدل في مشتق ‎quinazoline‏ آخر له الصيغة العامة رقم (1) أو ملح من أملاحه المقبولة صيدلانياً؛ حسبما تم تحديد ذلك وتعريفه هنا من قبل فيما سبق فيما عدا ‎Af‏ مجموعة وظيفية محمية إذا دعت الضرورة ذلك؛ حيث يتم بعد ذلك إزالة
أية مجموعة حماية تكون موجودة وذلك بواسطة وسائل أو طرق عادية ومألوفة. © إن طرق تحويل المستبدلات إلى مستبدلات أخرى معروفة معرفة جيدة فومثل هذا المجال من هذا الفن. على سبيل المثال؛ قد تتأكسد أية مجموعة ‎alkylthio‏ إلى مجموعة ‎alkylsulfinyl‏ أو إلى مجموعة ‎dua ¢ alkylsulfonyl‏ تختزل مجموعة ‎cyano‏ إلى مجموعة ‎amino‏ وتختزل مجموعة نترو إلى مجموعة ‎amino‏ ؛ وتتم الالكلة ‎alkylation‏ مجموعة ‎hydroxy‏ إلى مجموعة ‎methoxy‏ ء وتتحول مجموعة ‎carbonyl‏ إلى مجموعة ‎thiocarbonyl‏ (كأن يتم ذلك على > سبيل المثال باستخدام كاشف لاوسون ‎Reagent’‏ 2088008.')؛وتتحول مجموعة ‎bromo‏ إلى مجموعة ‎alkylthio‏ ؛ وقد تتم ‎acyl‏ مجموعة ‎amino‏ لتعطي مجموعة ‎amino alkanoyl‏ (كأن يكون ذلك على سبيل المثال بالتفاعل مع ‎acid chloride‏ أو ‎anhydride‏ حمض مناسب) أو قد يتم إجراء ‎seal‏ أو التحلل المائي لمجموعة ‎alkanoyloxy‏ لتتحول إلى مجموعة ‎hydroxy‏ ‏(على سبيل المثال؛ قد تتحول مجموعة ‎acetyl‏ وكسي ‎acetyl‏ إلى مجموعة ‎(acetyl hydroxy‏ 0 وبصورة ملائمة؛ قد تتحول مجموعة واحدة !8 إلى مجموعة أخرى أ كخطوة نهائية في تحضير مركب له الصيغة العامة رقم (1). كما أنه لمن الممكن ‎Lad‏ أن يتم إدخال مستبدل من المستبدلات على المجموعة '0 كخطوة نهائية في تحضير المركب الذي له الصيغة العامة رقم )1( على سبيل المثال؛ عندما يحتوى المركب الذي له الصيغة العامة رقم )1( على مجموعة ‎amino‏ ل "أمين” أولى أو ثانوي؛ على سبيل المثال؛ فقد تتم بالنسبة للمجموعة ‎(NH)‏ الموجودة
- Voy -
في الحلقة '0؛ إضافة مستبدل إلى ذرة ‎nitrogen‏ لمجموعة ‎amino‏ ل "أمين"أولى أو ثانوي بواسطة إجراء تفاعل المركب الذي له الصيغة العامة رقم )1( المحتوي على مجموعة ال ‎amino’‏ " الأولية أو الثانوية وذلك مع مركب له الصيغة العامة (ع.8-1)؛ ‎Cun‏ تكون ‎Lg" Led‏ عبارة عن مجموعة قابلة للاستبدال (كأن تكون على سبيل المثال ‎chloro Js halogeno‏ أو
‎bromo ©‏ )؛ وتكون ‎R‏ عبارة عن المستبدل المطلوب [كأن يكون على سبيل المثال عبارة عن : ‎(1-6C)alkyl, (2-6C)alkanoyl, cyano, cyano(1-6C)alkyl, (1-6C)alkylsulfonyl, carbamoyl,‏ ‎N-(1-6C)alkylcarbamoyl, N,N-di-[(1-6C)alkyl]carbamoyl, carbamoyl(1-6C)alkyl, N-(1-‏ ‎6C)alkylcarbamoyl(1-6C)alkyl, N,N-di-[(1-6C)alkyl]carbamoyl(1-6C)alkyl sulfamoyl,‏ ‎N-(1-6C)alkylsulfamoyl, N,N-di-[(1-6C)alkyl}sulfamoyl‏ ‎٠‏ أو أن تكون ‎R‏ عبارة عن مجموعة لها الصيغة العامة -07-7؛ حيث تكون فيها ‎Q2-X-‏ حسبما تم تعريفها هنا من قبل ‎Lod‏ سبق؛ وهي عبارة عن المجموعات التي قد يتم استبدالها اختيارياً حسبما تم تعريف وذكر ذلك هنا من قبل فيما سبق]. ويمكن أن يتم بصورة ملائمة تنفيذ التفاعلات السابق وصفها في وجود قاعدة مناسبة (كتلك القواعد السابق وصفها من قبل في عملية (أ)؛ كأن تكون القاعدة على سبيل المثال عبارة عن ‎sodium sl « potassium carbonate‏ ‎iodide ٠‏ » أو ‎di-isopropylethylamine‏ )؛ وبصورة ملائمة يمكن أن يتم إجراء مثل هذه التفاعلات في وجود مذيب خامل أو مخفف (على سبيل المثال المذيبات الخاملة والمخففات السابق وصفها في عملية )7( مثل ‎ethanol § « methanol 4 « N,N-dimethylacetamide‏ « ‎methylene chloride‏ ). وبصورة ملائمة؛ عندما تحمل ‎Q'‏ على سبيل المثال مجموعة ‎Y)‏ - ‎alkanoyl (0‏ أو مجموعة ‎alkylsulfonyl (CV - ١(‏ ؛ ‎Allg‏ يتم استبدالها بواسطة مجموعة
- ١7 -
0825 حسبما تم تعريف ذلك هنا ‎(a‏ قبل فيما سبق؛ فإن مجموعة ال 11828 قد تدخل بواسطة تفاعل المركب الذي له الصيغة العامة رقم (1)؛ حيث تكون فيها '0 تحمل مجموعة لها الصيغة العامة ‎Lg‏ - (؟ - 67) ‎alkanoyl‏ أو ‎١ alkylsulfonyl (C1 = ١( - Lg‏ حيث تكون ‎Led‏ "1.8" عبارة عن مجموعة مناسبة قابلة للاستبدال ‎chloro Jie‏ ؛ وذلك مع مركب تكون له م الصيغة العامة "0088 حيث يتم تنفيذ التفاعل بصورة ملائمة في وجود قاعدة مناسبة واختيارياً في وجود مذيب خامل مناسب أو مخفف مناسب. على سبيل المثا ل؛ قد يتم تحضير مجموعة ‎acetyl pyrrolidin 1 yl‏ الموجودة على ‎Q'‏ بواسطة تفاعل المركب الذي له الصيغة العامة (1) مع ‎Pyrrolidine‏ ¢ حيث يتم فيها استبدال ‎Q'‏ بواسطة مجموعة ‎acetyl chloro‏ ؛ وقد يتم في هذا الصدد استخدام إجراءات مماثلة لتلك الإجراءات المستخدمة لتحضير المستبدلات على ‎Q'‏ ‎٠١‏ مثل ‎.N,N-dimethylaminoacetyl ١ acetyl s methylamine —N « acetyl morpholino‏ وبطريقة ممائلة؛ قد يتم على سبيل المثال تحضير مستبدل -3-04,8 ‎sa salldimethylamino)propylsulfonyl‏ 3 على '© بواسطة تفاعل المركب الذي له الصيغة العامة رقم (1)؛ حيث تكون فيها ‎Q'‏ تحمل مستبدل ‎3-chloropropylsulfonyl‏ مع ‎di-‏ ‎methylamine‏ . إن هناك الكثير من الأمثلة الإضافية الخاصة بتعديل أو تحويل المستبدلات إلى ‎vo‏ مستبدلات أخرى والمعروفة معرفة جيدة لدى المهرة وذوى الخبرة في مثل هذا المجال من هذا الفن؛ وقد تم تضمين المزيد من الطرق الإضافية الأخرى في الأمثلة المرفقة غير - المحدودة
التي تم طرحها على سبيل المثال لا على سبيل الحصر. عملية (ج) : بواسطة إزالة أية مجموعة حماية من مشتق ‎quinazoline‏ له الصيغة العامة رقم
)1( أو ملح من أملاحه المقبولة صيدلانياً.
4و -
إن الطرق المناسبة لإزالة مجموعات الحماية معروفة معرفة جيدة وقد تم شرحها هنا فيما بعد.
على سبيل المثال. لإنتاج مثل هذه المركبات التي لها الصيغة العامة رقم (1)؛ ‎Cum‏ تحتوى فيها
‎RY Q‏ على مجموعة أمين أولى أو أمين ثانوي؛ فإن إنقسام أو إنفصال المركب المقابل
‏الذي له الصيغة العامة رقم ‎oI)‏ تكون فيها '© أو ‎RY‏ محتوية على مجموعة أمين أولى أو
‏0 ثانوي محمية.
‏وتكون مجموعات الحماية المناسبة ‎AY‏ مجموعة ‎amino‏ « على سبيل ‎«JB‏ عبارة عن أية
‏مجموعة من مجموعات الحماية التي تم كشف النقاب عنها من قبل فيما سبق لأية مجموعة
‎amino‏ . لقد تم كشف النقاب ‎Load‏ هنا من قبل فيما سبق عن طرق الإنفصال ‎Je‏ هذه
‏المجموعات من مجموعات حماية ‎amino’‏ ". وبصفة خاصة أكثر تحديداً؛ تكون مجموعة الحماية المناسبة عبارة عن مجموعة ‎carbonyl alkoxy‏ منخفضة مثل مجموعة ‎t-‏
‎butoxycarbony]‏ _والتي يمكن أن ‎Jai‏ في ظروف تفاعل عادية كأن يكون ذلك في ظروف
‏تحلل مائي محفز - بحمض؛ كأن يكون ذلك على سبيل المثال في وجود حمض
‎trifluoroacetic
‏عملية (د) : بواسطة تفاعل مركب له الصيغة العامة رقم (11) حسبما تم تعريفه هنا من قبل؛ مع ‎١‏ - مركب له الصيغة العامة رقم ‎Lass (IH)‏ تم تعريفه هنا من قبل ‎Lad‏ عدا ما إذا كانت ‎Lg‏
‏عبارة عن مجموعة ‎(OH) hydroxy‏ وفي ظروف ‎"Mitsunobu”‏ ثم تتم بعد ذلك إزالة أية
‏مجموعة حماية تكون موجودة بواسطة الوسائل أو الطرق العادية المألوفة.
‏وتشتمل ظروف ميتسيونوبو "71500050 المناسبة؛ على سبيل المثال؛ إجراء التفاعل في وجود
‎Jw ‏في مذيب عضوي‎ di-alkylazodicarboxylate ‏مناسبء؛‎ tertiary phosphine
— وه \ — ‎(THF)‏ ؛ أو بصورة مناسبة ‎dichloromethane‏ وفي مدى من درجات الحرارة يتراوح فيما بين من (صفرام) إلى )210( ولكن من المناسب أن يتم إجراء التفاعل في درجة حرارة الغرفة. ويشتمل ‎tertiary phosphine 0 tertiary phosphine‏ المناسب على سبيل المثال على ‎tri-n-butylphosphine‏ أو بصورة مناسبة مناسبة ‎.tri-phenylphosphine‏ ويتشمل مركب ‎di-alkylazodicarboxylate ٠‏ المناسب على سبيل المثال على ‎"diethyl azodicarboxylate"‏ ‎(DEAD)‏ أو بصورة مناسبة ‎di-tert-butyl azodicarboxylate‏ . لقد تم تضمين تفاصيل تفاعلات "ميتسيونوبو" في ‎Tet.
Letts., 31, 699, (1990); The Mitsunobu Reaction, D.L.Hughes, Organic Reactions,‏ ‎Vol.42, 335-656 and Progress in the Mitsunobu Reaction, D.L.Hughes, Organic‏ ,1992 ‎Preparations and Procedures International, 1996, Vol.28, 127-164. ٠١‏ عملية (ه) : لتحضير تلك المركبات التي لها الصيغة العامة رقم(1)؛ حيث تكون فيها ا-81 عبارة عن مجموعة ‎hydroxy‏ بواسطة إنقسام أو إنفصال مشتق ‎quinazoline‏ له الصيغة العامة رقم )1(« حيث تكون فيها ‎RIX!‏ عبارة عن مجموعة ) ‎alkoxy )61 -١‏ . قد يتم تنفيذ تفاعل الإنقسام أو الإنفصال بصورة ملائمة بواسطة أية إجراءات من الإجراءات ‎\o‏ العديدة المعروفة في مثل هذا المجال من مجالات التحويل. فقد يتم تنفيذ تفاعل إنفصال المركب الذي له الصيغة العامة رقم )0( حيث تكون فيها اج عبارة عن مجموعة ) — ‎alkoxy (Ch‏ ¢ وذلك على سبيل المثال؛ بواسطة معالجة مشتق ‎quinazoline‏ بفلز قلوي من فلزات الأقلاء ‎١(‏ ‎sodium ethanethiolate Jie alkyl )061-‏ ؛ ‎«ff‏ على سبيل المثال؛ بواسطة المعالجة بفلز
- Vou - قلوي من فلزات الأقلاء ال ‎diarylphosphide”‏ " مثل ‎lithium diphenylphosphide‏ . وبطريقة بديلة؛ قد بتم إجراء تفاعل الانقسام أو الانفصال بصورة ملائمة وذلك على سبيل المثال؛ بواسطة boron ‏؛ مقثل‎ boron or aluminium trihalide ‏بس‎ " quinazoline" ‏معالجة مشتق ال‎ ‎tribromide‏ ؛ أو بواسطة التفاعل مع حمض عضوي أو حمض غير عضوي؛ كأن يكون ذلك ‎٠‏ على سبيل المثال» حمض ‎trifluoroacetic‏ . ومن المناسب؛ أن يتم إجراء ‎Jie‏ هذه التفاعلات في ‏وجود مذيب خامل مناسب أو مخفف مناسب حسبما تم تحديد وتعريف ذلك هنا من قبل فيما ‏سبق. ويتمثل تفاعل الانفصال المفضل في أن تتم معالجة أي مشتق ‎quinazoline‏ له الصيغة ‏العامة رقم ‎(I)‏ وذلك ب ‎pyridine hydrochloride‏ . ومن المناسب؛ أن يتم تنفيذ تفاعلات ‏الإنقسام أو الانفصال في مدى من درجات الحرارة يتراوح فيما بين من (١٠7م)‏ إلى )2100 ‎٠‏ كأن يكون ذلك على سبيل المثال في حدود مدى يتراوح فيما بين من ‎٠ (YO)‏ أم). ‏عملية (و) : لتحضير مثل هذه المركبات التي لها الصيغة العامة رقم (آ) حيث تكون فيها ‎X'‏ ‏عبارة عن ‎oxygen‏ (0)؛ وذلك بواسطة تفاعل المركب الذي له الصيغة العامة رقم ‎(IV)‏ التالية ‏(عبارة عن مركب له الصيغة العامة رقم (1) حيث تكون فيها ‎RIX!‏ عبارة عن مجموعة ‎: (hydroxy OH ‎2, ‎YY G' 9
HO 1 \o
Iv 777١ ِ
- yey —
حيث تكون فيها كل ‎Qe‏ 362 !6 ؛ 643 لها أي معنى من المعاني السابق تحديدها
وتعريفها هنا من قبل فيما عدا أية مجموعة وظيفية تكون محمية إذا دعت الضرورة ذلك؛ وذلك
مع مركب له الصيغة العامة 8-18 ؛ حيث تكون فيها ‎RY‏ لها أي معنى من المعاني السابق
تحديدها وتعريفها هنا من قبل؛ فيما عدا أية مجموعة وظيفية تكون محمية إذا دعت الضرورة
© ذلك؛ وتكون ‎Lg"‏ عبارة عن مجموعة قابلة للاستبدال؛ حيث يتم ‎Led‏ تنفيذ التفاعل بصورة
ملائمة في وجود قاعدة مناسبة؛
وحيث يتم بعد ذلك إزالة أية مجموعة حماية تكون موجودة وذلك بواسطة وسائل عادية
ومألوفة. وتكون المجموعات الملائمة القابلة للاستبدال ‎"Lg‏ حسبما يتم تعريفها وتحديدها هنا
من قبل للعملية )( السابقة؛ كأن تكون على سبيل المثال عبارة عن ‎chloro‏ أو ‎bromo‏ . ومن ‎٠‏ المناسب؛ أن يتم تنفيذ التفاعل في وجود قاعدة مناسبة. وتشتمل المذيبات؛ والمخففات والقواعد
المناسبة؛ على سبيل المثال؛ على تلك المذيبات والمخففات والقواعد السابق وصفها بالنسبة
للعملية (أ) السابقة. ض
عملية (ز): لتحضير تلك المركبات التي لها الصيغة العامة رقم ‎Cun oI)‏ تحتوى فيها !0 أو
ل على مجموعة )= ‎alkoxy (CV‏ © أو مجموعة )= ‎alkoxy (CV‏ مستبدلة؛ أو مجموعة ‎amino alkyl (C=) oe‏ أو مجموعة ‎amino alkyl )67 - ١(‏ مستبدلة؛ يتم إجراء ‎Adee‏
الالكلة ‎alkylation‏ لمشتق ‎quinazoline‏ له الصيغة العامة رقم )1( حيث تكون فيها ‎Q'‏ أو ‎R'‏
محتوية على مجموعة ‎hydroxy‏ ؛ أو مجموعة أمين أولى أو أمين ثانوي حسبما يكون ذلك
ملائماً؛ وهي العملية التي يتم تنفيذها بصورة ملائمة في وجود قاعدة مناسبة حسبما تم تعريفها
وتحديدها من قبل هنا بالنسبة للعملية (أ).
‎١68 -‏ - ويكون عامل ال"الالكلة ‎alkylation‏ ' المناسب (إدخال مجموعة ‎alkyl’‏ ")؛ على سبيل ‎WJ‏ ‏عبارة عن أي عامل معروف في مثل مجال فن إجراء الالكلة ‎alkylation‏ لمجموعة ‎hydroxy‏ ‏وتحويلها إلى مجموعة ‎alkoxy‏ أو إلى مجموعة ‎Wate «alkoxy‏ أو لإجراء الالكلة ‎alkylation‏ لمجموعة ‎amino‏ وتحويلها إلى مجموعة ‎amino alkyl‏ أو إلى مجموعة ‎amino alkyl ©‏ مستبدلة؛ على سبيل المثال» مجموعة ‎halide alkyl‏ أو ‎halide alkyl 4c sane‏ مستبدلة؛ كأن تكون على سبيل المثال مجموعة :
‎a (1-6C)alkyl chloride, bromide or iodide or a substituted (1-6C)alky! chloride, bromide or iodide, ‏أيوديد مستبدلة؛ وبصورة ملائمة يتم إجراء هذه العملية في‎ alkyl (CT - ١( ‏أو مجموعة‎ « ‏وجود قاعدة حسبما تم تعريف وتحديد ذلك هنا من قبل؛ وفي وجود مذيب خامل مناسب أو‎ ٠ ‏مخفف مناسب حسبما تم تعريف ذلك وتحديده هنا من قبل؛ وفومدى من درجات الحرارة يكون‎ ‏على سبيل المثال بما يتراوح فيما بين من (١٠7م) إلى (0١٠م)؛ وبصورة ملائمة؛ يتم إجراء‎ ‏هذه العملية في درجة حرارة تكون أقرب ما يكون لدرجة حرارة الغرفة. وقد يستخدم إجراء‎ alkanoyl (C1 — Y) ‏مستبدلة؛‎ alkanoyloxy (C= Y) ‏مماثل ليتم إختيارياً إدخال مجموعات‎
‎.8 ‏وذلك في ان أو‎ alkanesulfonylamino (CV - ١( » amino ٠٠ ‏حيث تكون فيها '0 أو‎ (I) ‏وبصورة ملائمة لإنتاج تلك المركبات التي لها الصيغة العامة رقم‎ alkyl (CV - ١( ‏أو على مجموعة‎ amino alkyl (CT - ١( ‏ل تحتوى على مجموعة‎ ‏مصنصه_مستبدلة؛ فقد يتم استخدام تفاعل أمينة اختزالي (إدخال مجموعة أمين) باستخدام‎ ‏أو‎ acetaldehyde ‏(على سبيل المثال‎ alkanolaldehyde (C1 - Y) ‏أو‎ formaldehyde
- ١8 -
(I) ‏على سبيل المثال؛ لإنتاج تلك المركبات التي لها الصيغة العامة رقم‎ (propionaldehyde ‏؛ فإن المركب المقابل المحتوى‎ methyl = N ‏حيث تكون فيها !0 أو !18 تحتوى على مجموعة‎ ‏في وجود عامل إختزال مناسب. ويكون‎ formaldehyde ‏قد يتفاعل مع‎ N-H ‏على مجموعة‎ ‏؛ كأن يكون على‎ hydride ‏عامل الاختزال المناسب؛ على سبيل المثال؛ عبارة عن عامل اختزال‎ lithium Jie ‏الأقلاء‎ <i 3% ‏لفلز من‎ aluminium hydride of « formic acid ‏م سبيل المثال‎ sodium ‏لفلز من فلزات الأقلاء مثل‎ borohydride ‏أو بصورة مناسبة؛‎ ¢ aluminium hydride sodium ١ sodium triethylborohydride ¢ sodium cyanoborohydride ¢ borohydride ‏ويتم بصورة ملائمة تنفيذ التفاعل‎ -sodium triacetoxyborohydride trimethoxyborohydride diethyl » tetrahydrofuran «Jill ‏في مذيب خامل مناسب أو في مخفف؛ كأن يكون على سبيل‎ ‏؛ وعلى_سبيل‎ lithium aluminium hydride ‏بالنسبة لعوامل الاختزال الأكثر قوة مقثل‎ ether ٠ ‏(قادر على أن يعطي‎ (protic) ‏أو مذيب‎ ( methylene chloride) ‏ين كلوريد‎ methyl ‏المثال»‎ ‎sodium ‏بالنسبة لعوامل الاختزال الأقل قوة مثل‎ ethanol « methanol Jie ‏بروتونات)‎ ‏وعندما يكون عامل الاختزال عبارة‎ sodium cyanoborohydride » triacetoxyborohydride ‏؛ فمن الملائم؛ أن يتم تنفيذ التفاعل باستخدام محلول مائي من حمض‎ formic acid ‏عن‎ ‏الفورميك. ويتم تنفيذ التفاعل في درجات حرارة تكون في حدود مدى يتراوح على سبيل المثال‎ ١ ‏بين من (١٠م) إلى (١٠٠”م)؛ كأن يكون ذلك على سبيل المثال بما يتراوح فيما بين من‎ Lad ‏إلى (0"م)؛ أو بصورة ملائمة؛ يمكن أن يتم تنفيذ ذلك في درجة حرارة تكون أقرب‎ (YY) ‏ما يكون لدرجة حرارة الغرفة. وبصورة ملائمة؛ فعندما يكون عامل الاخترال عبارة عن حمض‎ - Db ‏الفورميك؛ فقد تتم في الموقع أثناء إجراء التفاعل؛ إزالة مجموعات الحماية مثل‎
_ ١ 5 . — بيوتوكسي ‎carbonyl‏ الموجودة على مجموعة ال ‎NH‏ لتتم ‎alkyl‏ لتها (كأن يكون ذلك على سبيل المثال موجوداً من عملية تصنيع مادة بدء التفاعل). عملية )© : لتحضير مثل هذه المركبات التي لها الصيغة العامة رقم )1( حيث يتم فيها استبدال المجموعة ‎R!‏ بواسطة المجموعة 1؛ حيث يتم اختيار 1 من : ‎(1-6C)alkylamino, di-[(1-6C)alkyl]amino, (2-6C)alkanoylamino, (1-6C)alkylthio, (1- °‏ 6C)alkylsulfinyl and (1-6C)alkylsulfonyl : ‏إجراء تفاعل المركب الذي له الصيغة العامة رقم )9( التالية‎ Mus ‏يتم‎ ‎| HN” : ~G? 12 1
Q—X Xn G
J
Lg—R-X' N
V
حيث تكون فيها كل من ‎Q'‏ ياي ‎eX?‏ لع ‎WG «G6‏ أي معنى من المعاني السابق ‎٠‏ تحديدها وتعريفها هنا من قبل فيما عدا ‎Af‏ مجموعة وظيفية تكون محمية إذا دعت الضرورة ذلك؛ وتكون ‎Lg‏ عبارة عن مجموعة قابلة للاستبدال (كأن تكون على سبيل المثال عبارة عن ‎chloro‏ أو ‎bromo‏ )؛ وذلك مع مركب له الصيغة العامة ‎(TH‏ حيث تكون فيها 1 حسبما تم ‏تعريفها من قبل فيما سبق فيما عدا أية مجموعة وظيفية تكون محمية إذا دعت الضرورة ذلك؛
وحيث يتم بعد ذلك إزالة أية مجموعة حماية تكون موجودة وذلك بواسطة وسائل عادية ومألوفة. وبصورة ملائمة؛ يتم تنفيذ التفاعل في وجود قاعدة مناسبة. وقد يتم تتفيذ التفاعل بصورة ملائمة في مذيب خامل مناسب لمخفف من المخففات. وعلى سبيل ‎Jal‏ تكون القواعد؛ والمذيبات؛ والمخففات المناسبة هي تلك التي سبق وصفها في فقرة العملية (أ). ومن المناسب أن يتم تتفيذ التفاعل في حدود مدى من درجات الحرارة يتراوح على سبيل المثال فيما بين (١٠م)‏ إلى ‎(pve)‏ كأن يكون على سبيل المثال؛ بما يتراوح فيما بين من (70"م) إلى ‎(p10)‏ ‏إنه سيتم جيداً إدراك أن مستبدلات معينة من مستبدلات الحلقة العديدة الموجودة في مركبات الاختراع ‎Ja‏ قد يتم إدخالها بواسطة تفاعلات الإحلال أو الاستبدال العطرية القياسية؛ أو أنه ‎٠‏ قد يتم إنتاجها بواسطة إجراء تعديلات لمجموعة وظيفية عادية مألوفة سواء قبل إجراء العمليات السابق ذكرها أو بعد إجرائها مباشرة؛ وأيضاً حسبما يتم تضمينها في سمة العملية الخاصة بالاختراع. وعلى سبيل المثال؛ تشتمل مثل هذه العملية والتفاعلات على إدخال مستبدل بواسطة تفاعل إحلال أو إستبدال عطري؛ واختزال المستبدلات؛ والالكلة ‎Naf dl alkylation‏ وأكسدة المستبدلات. وتكون ألكواشف المستخدمة وظروف التفاعل الخاصة بمثل هذه الإجراءات ‎No‏ معروفة معرفة جيدة في مجال ‎Gl‏ الكيميائي. وهناك أمثلة ذات صفة خاصة من أمظة تفاعلات الإحلال أو الاستبدال العطري تتضمن إدخال مجموعة ‎nitro‏ باستخدام ‎nitric acid‏ مركزء وإدخال مجموعة ‎acyl‏ ؛ بأن يتم ذلك على سبيل المثال؛ باستخدام ‎Lewis acid s halide acyl‏ ‎"Lewis acid’‏ (مثل ‎aluminium trichloride‏ ( في ظروف تفاعلات ‎«(Friedel Crafts)‏ وإدخال
‎alkyl de sans‏ باستخدام ‎halide alkyl‏ و ‎Ju) Lewis acid‏ الومنيوم ثلاثي كلوريد "ثالث كلوريد الألومنيوم") في ظروف تفاعلات ‎Friedel Crafts‏ ؛ وإدخال مجموعة ‎halogeno‏ . ‏عملية )+( : بواسطة إجراء تفاعل المركب الذي له الصيغة العامة رقم ‎(VI)‏ الثالية : ‎Lg ‎12 ‏مئان‎ on
Lo 2
R—X N
VI
‏لها أي معنى من المعاني السابق تحديدها وتعريفها‎ 0! ¢ XP ‏من 18 ؛ 70 ؛‎ JS ‏حيث تكون فيها‎
Lg ‏وظيفية تكون محمية إذا دعت الضرورة ذلك؛ وتكون‎ de sans idle ‏هنا من قبل فيما‎ © ‏عبارة عن مجموعة ‎AL‏ للاستبدال حسبما تم تعريف ذلك هنا من قبل» ‏وذلك مع أنيلين تكون له الصيغة العامة رقم ‎(VID)‏ التالية. ‎0٠‏ ِ لاوا اتن ‎VII‏ ‏حيث تكون فيها كل من '0؛ “0 لها أي معنى من المعاني السابق تحديدها وتعريفها هنا من قبل؛ فيما عدا أية مجموعة وظيفية تكون محمية إذا دعت الضرورة ذلك؛ وحيث يتم فيها تنفيذ ‎٠١‏ التفاعل بصورة ملائمة في وجود حمض مناسب؛
وحيث يتم بعد ذلك إزالة أية مجموعة حماية تكون موجودة وذلك بواسطة وسائل عادية مألوفة. وتكون المجموعات المناسبة القابلة للاستبدال الممثلة هنا بواسطة ‎Lg‏ حسبما تم تحديدها وتعريفها هنا من قبل؛ وبصفة خاصة أكثر تحديداً عبارة عن ‎halogeno‏ مثل ‎chloro‏ . ويتم تنفيذ التفاعل بصورة ملائمة في وجود مذيب خامل مناسب أو في وجود مخفف؛ كأن يتم ذلك على سبيل المثال؛ في وجود ‎alcohol‏ أو ‎ester‏ ¢ مثل ‎ethanol « methanol‏ « ‎isopropanol‏ ¢ أو ‎ethyl acetate‏ ؛ و في مذيب مهلجن مثل ‎methylene chloride‏ » أو ‎carbon tetrachloride 0 ¢ chloroform‏ « أو في ‎tetrahydrofuran Jie ether‏ أو ‎1,4-dioxan‏ ‏؛ أو في مذيب عطري ‎toluene Jie‏ أو مذيب أبروتيك ثنائي القطبية ‎Jie dipolar aprotic‏ : ‎N-methylpyrrolidin-2-one ¢« N,N-dimethylacetamide » N,N-dimethylformamide‏ ‎acetonitrile dimethylsulfoxide. \‏ وبصورة ملائمة؛ يمكن تنفيذ التفاعل على سبيل المثال في حدود مدى من درجات الحرارة يتراوح فيما بين من (١٠أم)‏ إلى (750”م)؛ وبصورة ملائمة يكون ذلك في حدود مدى يتراوح فيما بين من ) 2 6 إلى ) ‎YY.‏ ¢( »+ حيث يتم استخدام المذيب أو المخفف عند درجة حرارة التكثيف تحت مكثف راد. وبصورة ملائمة؛ قد يتم إجراء تفاعل المركب الذي له الصيغة العامة ‎Vo‏ رقم ‎(VI)‏ مع أي مركب له الصيغة العامة رقم ‎(VII)‏ وجود مذيب يعمل كمعطي للبروتونات (©0ه«م")؛ ‎isopropanol Jie‏ ؛ وبصورة مريحة يتم ذلك في وجود حمض»؛ ‎OS‏ يكون على سبيل المثالء ‎hydrogen chloride gas‏ مذاب في ‎diethyl ether‏ أو ‎dioxane‏ « أو ‎hydrochloric‏
- ١15 -
على سبيل المثال؛ محلول )£( مول من ‎hydrogen chloride‏ مذاب في ‎dioxane‏ في الظطروف
السابق وصفها من قبل.
وبطريقة ‎(Aly‏ فمن الممكن أن يتم بصورة ملائمة تنفيذ هذا التفاعل في مذيب
‎“aprotic”‏ ( لا يعمل كمعطى للبروتونات) ؛ مثل ‎dioxane‏ أو مذيب أبروتيك ‎AL‏ القطبية ‎dipolar aprotic ٠‏ مقثل ‎N,N-dimethylacetamide‏ أو ‎acetonitrile‏ في وجود حمض من
‎« dioxane diethyl ether ‏المذاب في‎ hydrogen chloride gas ‏على سبيل المثال‎ ٠ ‏الأحماض‎
‏أو ‎hydrochloric‏ . وقد يتم إجراء تفاعل المركب الذي له الصيغة العامة رقم ‎(VI)‏ حيث تكون
‏فيها ‎Lg‏ عبارة عن ‎halogeno‏ وذلك مع المركب الذي له الصيغة العامة رقم ‎(VII)‏ في عدم
‏وجود حمض من الأحماض. في هذا ‎(Jeli‏ فإن تفاعل استبدال مجموعة ال ‎halogeno‏ ‎٠‏ التاركة ‎Lg‏ يؤدي إلى تكوين الحمض 1117.8 في الموقع مع الحفز الذاتي للتفاعل. وبصورة
‏ملائمة؛ يتم تنفيذ التفاعل في مذيب عضوي خامل مناسب؛ كأن يكون ‎diese‏ المثال؛
‎isopropanol‏ ؛» أى ‎dioxane‏ « أو ‎N,N-dimethylacetamide‏ . وتكون الظروف المناسبة لهذا
‏التفاعل عبارة عن الظروف السابق وصفها من قبل.
‏وبطريقة بديلة؛ فقد يتفاعل المركب الذي له الصيغة العامترقم ‎(VI)‏ مع أي مركب له الصيغة ‎١‏ العامة رقم ‎(VII)‏ في وجود قاعدة مناسبة. وتكون القواعد المناسبة المستخدمة عبارة عن تلك
‏القواعد السابق تحديدها وتعريفها هنا من قبل في الفقرة الخاصة بالعملية (أ) السابقة. ويمكن أن
‏يتم بصورة ملائمة تنفيذ هذا التفاعل في مذيب خامل أو في مخفف مناسب؛ كأن تكون تلك
‏المذيبات أو المخففات على سبيل المثال كتلك السابق وصفها بالنسبة لهذه العملية رقم (ط)
‏السالفة الذكر؛
- ١18م‎ -
عملية (ى) : لتحضير تلك المركبات التي لها الصيغة العامة رقم ([)؛ حيث تحمل فيها أو مجموعة ‎carbonyl‏ مستبدلة (مثل ‎(NN-di-[(1-6C)alkyl]carbamoyl‏ أو مجموعة -2<3., حيث تكون فيها ‎QF‏ عبارة عن مجموعة حلقية غير متجانسة محتوية على ‎nitro‏ حين ومرتبطة ب ‎XP‏ بواسطة ‎Adal nitrogen‏ وتكون ير عبارة عن (0©)؛ فإنه يتم إجراء التفاعل القارن ‎٠‏ لأي مركب له الصيغة العامة رقم (1)؛ حسبما تم تعريف ذلك هنا من قبل؛ فيما عدا أية مجموعة وظيفية تكون محمية إذا دعت الضرورة ذلك؛ وحيث تحمل فيها ‎Q'‏ مجموعة ‎carboxy‏ بأمين أولى أو ثانوي؛ أو مجموعة لها الصيغة العامة 11 ‎«QF‏ حيث تكون فيها 0211 عبارة عن مجموعة حلقية غير متجانسة تكون محتوية على مجموعة ‎NH‏ وحيث يتم بعد ذلك إزالة أية
مجموعة حماية تكون موجودة وذلك بواسطة وسائل عادية مألوفة.
‎٠‏ ويمكن أن يتم إجراء التفاعل القارن بصورة ملائمة في وجود عامل قارن مناسب؛ مثل ‎carbodiimide‏ (على سبيل المثال ‎¢(1-[3-(Dimethylamino)propyl]-3-ethylcarbodiimide‏ أو عامل قارن ‎peptide‏ مناسب» على سبيل المثال :
‎O-(7-azabenzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluronium hexafluoro-phosphate
‎(HATU).
‎١‏ وبصورة ملائمة؛ يتم تنفيذ التفاعل القارن في مذيب خامل؛ كأن يكون على سبيل المثال مذيب مهلجن ‎methylene chloride Jie‏ ؛ أو مذيب أبروتيك ثثشائي القطبية ‎dipolar aprotic‏ مثل ‎-N,N-dimethylacetamide, 1-methyl-2-pyrrolidinone ¢ N,N-dimethylformamide‏ ومن المناسب؛ أن يتم تنفيذ التفاعل القارن في وجود قاعدة مناسبة؛ مثل أمين عضوي؛ كأن يكون على سبيل المثال ‎4-dimethylaminopyridine § di-isopropylethylamine‏ . ومن المناسب؛
أن يتم تنفيذ التفاعل القارن في درجة حرارة رباعي وح فيما بين من (- ‎(PTY‏ إلى )2100(
وبصورة ملائمة؛ يتم تنفيذه في درجة حرارة الغرفة.
سيدرك أولئك المهرة وذوى الخبرة في مثل هذا المجال من هذا الفن إدراكاً ‎dan‏ أنه لكي يتم
الحصول على مركبات الاختراع الحالي بطريقة بديلة وفي بعض الحالات؛ وباسلوب أكثر © ملاءمة؛ فقد يتم تنفيذ الخطوات الفرادي للعملية السابق ذكرها هنا من قبل بدرجة مختلفة و/أو قد
يتم تنفيذ التفاعلات الفرادي المستقلة في عدة مراحل مختلفة في المسار كله ككل (أي أنه قد يتم
تنفيذ التحويلات الكيميائية وفقاً لمركبات وسيطة مختلفة بالنسبة لتلك المصاحبة السابق ذكرها
هنا من قبل مع أي تفاعل بعينة ذو صفة خاصة).
وعندما يكون المطلوب ملح مقبول صيدلانياً لمشتق ‎quinazoline‏ وله الصيغة العامة رقم ([)؛ ‎٠‏ كأن يكون على سبيل المثال ملح إضافي ‎meal‏ فقد يتم الحصول عليه على سبيل المثال
بواسطة تفاعل مشتق ‎quinazoline‏ السالف ‎SA‏ مع حمض مناسب باستخدام إجراء من
الإجراءات العادية المألوفة. ولتسهيل فصل المركب أثناء التحضير؛ فقد يتم تحضير المركب في
صورة الملح الذي لا يكون مقبولاً صيدلانياً. ‎eign‏ يمكن أن يتم تعديل الملح الناتج بواسطة تقنيات عادية مألوفة ليعطي الملح المقبول صيدلانياً للمركب المقصود. تشتمل ‎Jie‏ هذه التقنيات ‎vo‏ الفنية؛ على سبيل المثال؛ على تقنيات الإستبدال الأيوني أو إعادة ترسيب المركب في وجود
أيون مضاد مقبول صيدلانياً. على سبيل المثال؛ يتم إجراء عملية إعادة الترسيب في وجود
حمض مناسب ‎(HCI) hydrochloric fie‏ لتعطي ملح إضافي ل ‎hydrochloric‏ .
ووفقاً لما تم ذكره هنا من قبل فيما سبق؛ فإن بعض المركبات وفقاً للاختراع ‎lal‏ قد تحتوى
على مركز واحد أو أكثر من مراكز كيرال ‎chiral‏ وبالتالي فإنها يمكن أن توجد في صورة
‎VY -‏ - متجاسمات (على سبيل المثال عندما تحتوى '0 على مجموعة ‎(pyrrolidin-3-yl‏ .385 يتم فصل المتجاسمات ‎diastereoisomers‏ باستخدام تقنيات عادية مألوفة؛ مثل إجراء الكروماتوجرافية أو التبلر التجزئي. وقد يتم فصل المتشاكلات بواسطة فصل مركب راسيمي كان يتم ذلك على سبيل المثال بواسطة التبلر التجزئي؛ أو بواسطة الإنحلال أو إجراء طريقة الكروماتوجرافية لسائل ‎٠‏ عالية الأداء ‎(HPLC)‏ وقد يتم فصل مزدوجات التجاسم بواسطة الفصل وذلك بفضل الخواص الفيزيائية المختلفة لمزدوجات التجاسم؛ كأن يكون ذلك على سبيل المثال بواسطة التبلر التجزئي؛ أو إجراء طريقة الكروماتوجرافية لسائل عالية الأداء ‎(HPLC)‏ أو بواسطة كروماتوجرافية الوميض. وبطريقة بديلة؛ يمكن تحضير متجاسمات معينة بذاتها بصفة خاصة بواسطة تصنيع كيرال ‎Oe chiral‏ مواد بداية كيرال وفي الظروف التي سوف لا تسبب ولا تؤدي إلى تكوين ‎٠‏ الراسمية ‎racemic‏ أو التشاكل السكري للسكريات؛ أو بواسطة تكوين المشتقات؛ بعامل كيرال. لقد تم وصف أمثلة لتصنيع كيرال مناسبة وفصل أيزوميرات في الأمثلة التي تم طرحها فيما بعد على سبيل المثال لا على سبيل الحصر. وعندما يتم فصل متجاسم من المتجاسمات ‎diastereoisomers‏ ؛ فمن المناسب أن يتم الفصل بصفة أساسية ليكون خالياً من المتجاسمات ‎diastereoisomers‏ الأخرى؛ كأن يكون على سبيل ‎١‏ _المثال؛ محتوياً على أقل من (770) بالوزن؛ وبصفة خاصة يكون محتويا على أقل من (710) بالوزن؛ وبصفة خاصة أكثر تحديداً يكون محتوياً على أقل من (15) بالوزن من المتجاسمات ‎diastereoisomers‏ الأخرى. وفي الفصل السابق تناوله؛ فإن تعبير مصطلح مذيب خامل ‎solvent’‏ 066 يشير إلى المذيب الذي لا يتفاعل مع مواد بدء التفاعل؛ أو ألكواشف؛ أو المركبات الوسيطة أو النواتج بالإسلوب ‎x.‏ الذي يؤدي إلى إحداث تأثيرات عكسية على حصيلة ناتج المنتج المطلوب الحصول عليه.
- ١7 -
تحضير مواد بدء التفاعل : إن المركبات التي لها الصيغة العامة رقم )11( تكون متوفرة تجارياً وقد يتم تحضيرها باستخدام التقنيات الفنية العادية المألوفة أو عمليات ‎Allee‏ لتلك التي تم وصفها في الفن السابق. وبصفة خاصة أكثر تحديداً البراءات وطلبات البراءات التي تم النشر عنها وتم درجها هناء ‎Bia‏ طلسب ‎٠‏ البراءة الدولية رقم 191178/ 1 و ‎١0/160959‏ وطلب البراءة الأوروبية رقم 5763775 على سبيل المثال؛ يمكن أن يتم تحضير المركبات ‎Leds)‏ الصيغة العامة رقم )1( وفقاً لمخطط سير
التفاعل التالي: ملل 8 ‎i 0 6 G‏ 0-وط = ‎Rx’ N JC RX’ 2‏ ‎Vill IX‏ ‎Ie)‏ ‎NH,‏ ‎(i)‏ ‎SA‏ ‎R—x' 2‏ ‎i‏ ‏مخطط سير التفاعل رقم ) ( ‎٠‏ حيث تكون فيها كل من ‎«Gilg «XT RY‏ 0 حسبما تم تعريف وتحديد كل منها هنا من ‎(Jd‏ ‏وتكون ‎Pg‏ عبارة عن مجموعتة حماية لمجموعة ‎hydroxy‏ .
- ١١8 -
00( ومن المناسب أن يتم إجراء التفاعل في مذيب بروتيك ‎Jala “protic”‏ (كأن يكون "ألكانول" على سبيل المثال ‎isopropanol’‏ أو في مذيب أبروتيك ‎dioxane Jia) "aprotic‏ 1 أو فى مذيب أبروتيك ثنائي القطبية ‎dipolar aprotic‏ (مثل ‎N.N-dimethylacetamide‏ ) وفي وجود حمض من ‎Se alas)‏ يكون على سبيل المثال عبارة عن غاز ‎hydrogen chloride‏ © مذاب في ‎dioxane J diethyl ether‏ ؛ أو ‎hydrochloric acid‏ ؛ وفي ظروف مماثلة لتلك التي
تم وصفها من قبل في فقرة العملية (أ). وبطريقة بديلة؛ قد يتم تنفيذ التفاعل في أحد المذيبات الخاملة السابق ذكرها وبصورة ملائمة في وجود قاعدة من القواعد ‎potassium carbonate Jie ٠‏ . وبصورة ملائمة؛ يمكن أن يتم تنفيذ التفاعلات السابق ذكرها في حدود مدى من درجات الحرارة يكون على سبيل المثال بما يتراوح
‎٠‏ فيما بين من (صفرام) إلى (١٠٠٠”م)؛‏ أو من المناسب أن يكون ذلك في درجة حرارة أقرب ما يكون لدرجة حرارة تكثيف مذيب التفاعل تحت مكثف راد.
‏(ب) - وقد يتم تنفيذ إنقسام أو فصل ال "ع7 في الظروف القياسية لمتل هذه التفاعلات. على سبيل المثال؛ فعندما تكون ‎Pet‏ عبارة عن مجموعة ‎acetyl Ji" alkanoyl'‏ ؛ فقد يتم فصلها بواسطة التسخين في وجود ‎methanolic ammonia J gas‏ .
‎١‏ المركبات التي لها الصيغة العامة رقم ‎(VII)‏ معروفة معرفة جيدة أو يمكن تحضيرها باستخدام العمليات المعروفة الخاصة بتحضير المركبات المماثلة. فإذا لم تكن متوفرة تجارياً؛ فإنه يمكن تحضير المركبات التي لها الصيغة العامة رقم ‎(VII)‏ بواسطة الإجراءات التي يمكن اختيارما من التقنيات الكيميائية القياسية؛ وهي التقنيات التي تكون مماثلة لتقنيات تصنيع المركبات المعروفة؛ وذات الصيغة البنائية المماثلة؛ أو هي التقنيات التي تكون مماثلة للإجراءات التي تم
وصفها في الأمثلة التي تم طرحها فيما بعد. على سبيل المثال؛ فإن التقنيات الكيميائية القياسية تكون كتلك التقنيات التي تم وصفها في "178 ‎"Houben‏ وعن طريق طرح أمثلة في هذا الصدد؛ فإن المركب الذي له الصيغة العامة رقم ‎(VII)‏ والذي تكون فيه الصيغة ‎RX‏ عبارة عن ‎methoxy‏ ؛ ‎Pg’‏ عبارة عن ‎chloro‏ ؛ "ع0 عبارة عن ‎acetyl‏ ؛ فإنه ‎(Say‏ تحضيره ° باستخدام العملية الموضحة في مخطط سير التفاعل رقم ) ‎(Y‏ التالي : 0 ‎Ye (i) HCONH, “OY‏ ‎CH,0 NH, A CHO 7‏ ‎(i)‏ ‎L-methionine‏ ‎MeSO,H‏ ‏0 ض 0 ‎cl‏ ‎CH,C(0)0 X CH,C(0)O nT (ii) Acetic ahhydride io _H‏ ‎pyridine / J‏ ص ‎Soc‏ 26 ‎CH,0 N DMF /A 0 N cH NZ‏ مخطط سير التفاعل رقم ‎(Y)‏ ‎(Say‏ تعميم مخطط سير التفاعل رقم (7) بواسطة أحد المهرة في مثل هذا المجال لتطبيق ذلك على المركبات في إطار الوصف الحالي الذي لم يتم توضيحه بصورة نوعية (على سبيل المثال ‎٠‏ الإدخال مستبدل بخلاف ‎methoxy‏ في الموضع رقم ‎V—‏ في حلقة ال ‎quinazoline’‏ "). وتكون المركبات التي لها الصيغة العامة رقم ‎(IT)‏ متوفرة تجارياً أو قد يتم تحضيرها باستخدام التقنيات القياسية؛ كأن يكون ذلك على سبيل المثال كما هو موضح في البراءة الأمريكية رقم 7 00 ؛ وطلب البراءة الدولية رقم 45/797956. ويمكن تحضير المركبات التي لها الصيغة العامة رقم ‎(IV)‏ باستخدام العملية (ه) السابق ‎cla SY vo‏ بدءاً بمركب تم تحضيره من قبل؛ على سبيل المثال باستخدام العملية (أ).
‎١١ -‏ - وقد يتم تحضير المركبات التي لها الصيغة العامة رقم ‎oV)‏ وذلك على سبيل المثال باستخدام العملية (أ) أو العملية (د) والتي فيها يتم توظيف المجموعة الممثلة بواسطة !1 وبصورة ملائمة (وذلك بتشكيل روابط تساهمية) مع ‎de gene‏ مناسبة قابلة للاستبدال ‎"Lg"‏ مثل ‎chloro‏ أو ‎bromo‏ . 0 وقد يتم تحضير المركبات التي لها الصيغة العامة رقم ‎(VI)‏ باستخدام طرق تقليدية مألوفة
‏معروفة معرفة جيدة في ‎Jie‏ هذا المجال من هذا الفن. على سبيل المثال؛ تتم إزالة مجموعة الحماية لمجموعة ‎hydroxy‏ ؛ "08 الموجودة في المركب الذي له الصيغة العامة رقم ‎(VII)‏ ‏حسبما تم وصف ذلك هنا من قبل في مخطط سير التفاعل رقم ‎(V)‏ وذلك ليتم الحصول على المركب الذي له الصيغة العامة "©" التالية:
‎9 ;
‎HO XN
‎oc
‎١‏ ياج ‎X‏ ‏وقد تتم إزالة مجموعة الحماية "08" من المركب الذي له الصيغة العامة "#6" باستخدام تقنيات تقليدية مألوفة. حينئذ؛ يمكن إجراء إقتران للمركب الذي له الصيغة العامة 7" بمركب له الصيغة العامة رقم ‎(TI)‏ حسبما تم وصف وتحديد ذلك هنا من قبل ‎lad‏ سبق باستخدام ظروف مماثلة لتلك التى_تم ‎ve‏ وصفها في العملية (أ) أو في العملية (د).
- ١77 -
ويتم توفير مركبات وسيطة جديدة معينة يتم استخدامها في العمليات السابقة وذلك لتكون فى
صورة معلم أو سمة إضافية للاختراع الحالي بالإضافة إلى عملية تحضير هذه المركبات
الوسيطة.
ووفقاً لمعلم أو لسمة إضافية للاختراع الحالي.فإنه يتم توفير المركبات التي لها الصيغتين ‎٠‏ _العامتين رقمي ‎(IX) ol)‏ أو ملح من أملاحها (شاملاً ذلك أملاحها المقبولة صيدلانياً) حسبما
تم تعريفها هنا من قبل فيما سبق. وبصفة خاصة؛ فإن المركبات التي لها الصيغتين العامتين
رقمي (11)؛ ‎(IX)‏ تكون فيها 1-7 عبارة عن ‎hydrogen‏ أو ‎.(1-4C)alkoxy‏ وبصفة خاصسة
أكثر تحديداً؛ فإن المركبات التي لها الصيغتين العامتين رقمي ‎(IX) oll)‏ تكون فيها ‎RIX‏
عبارة عن ‎hydrogen‏ أو ‎(1-4C)alkoxy‏ ؛ ويتم اختيار كل من ‎«G'‏ 6 من ‎chloro ¢ fluoro‏ .
: ‏تجارب الاختبار البيولوجية‎ ٠
قد تستخدم تجارب الاختبار التالية لقياس وتقدير تأثيرات مركبات الاختراع الحالي كمثبطات
لإنزيمات ‎tyrosine kinase‏ من نوع - ‎ertb‏ ؛ في صورة مثبطات تتم في أنابيب الاختبار
الزجاجية لتكاثر خلايا ‎KB‏ (خلايا ورم سرطاني بلعومي - أنفي بشري) وكمثبطات في ألكائن
الحي للنمو الذي يتم في فئران تجارب عارية (محلوق شعرها) لتطعيمات دخيلة لخلايا أورام
.) rectal ‏والمستقيم‎ colon ‏(أورام غددية لإلتهابات القولون‎ 'LoVo" oe
0( تجارب اختبار فسفرة ‎phosphorylation‏ إنزيم ال ‎tyrosine kinase’‏ المكون للبروتين:
يقوم هذا الاختبار بقياس قدرة ‎nls‏ مركب من مركبات الاختبار ‎by fl‏ فسفرة tyrosine ‏محتوى على‎ polypeptide ‏الفعالة التي يعمل عليها إنزيم‎ 32lall phosphorylation
(EGFR) tyrosine kinase ‏وذلك بواسطة إنزيم‎
‎avr -‏ لقد تم انتساخ وإظهار الصفة الوراثية للأجزاء بين الخلوية الخاصة بمعاودة الترابط الجيني لكل من ‎(erb B4) «(erb B2) (EGFR)‏ (أرقام الدخول إلى البنك الجيني هي 00588 ‎¢X‏ 03363 بن ‎L 07868‏ على الترتيب) وذلك في نظم الفيروسات العصوية / 1 ‎LSE‏ لقد تم تحضير نواتج ذوبان خلايا من هذه الخلايا بواسطة المعالجة بمحلول منظم متحلل ثلجي - بارد ‎)٠١([‏ مللي © مول من ‎«N-2-hydroxyethylpiperizine-N’-2-ethanesulfonic acid (HEPES)‏ عند ‎od‏ ‏هيدروجيني ‎(Yer) «© = (pH)‏ مللي مول من ‎Triton )71( «glycerol (£1 +) «(NaCl)‏ ‎)٠١( «(Triton X - 1 00)‏ مللي مول (د01ع2)؛ ‎)١(‏ مللي مول ‎k:‏
‎ethylene glycol-bis(B-aminoethyl ether) N’,N’,N’,N’-tetraacetic acid (EGTA)‏ بالإضافة
‏لمثبطات إنزيم ‎protease‏ ؛ ثم تمت التقنية بواسطة إجراء الطرد المركزي. ‎٠‏ لقد تم تعيين نشاط إنزيم ‎kinase‏ الأساسي لبروتين معاودة الارتباط الجيني بواسطة قدرته على فسفرة ‎peptide phosphorylation‏ صناعي (مصنع من بوليمر مشترك عشوائي ل ‎tyrosine "Alanine" ¢'Glutamic'‏ "1709106" بنسبة ‎.)١ : ¥ : 1١‏ وبصورة نوعية؛ تم تغليف طبق مجهز بعدد )31( عين من عيون طبق مناعة يحمل العلامة التجارية ‎Maxisorb™‏ وذلك بواسطة ‎peptide‏ صناعي ‎(+,Y))‏ ميكروجرام من ‎peptide‏ مذاب في ‎)٠٠١(‏ ملليلتر من محلول ‎٠‏ ملحي ‎phate‏ من ‎(PBS) phosphate‏ وتم تحضنيه في درجة حرارة (4 أم) طوال الليل). لقد تم غسل الأطباق في ‎(PBS -T)‏ (محلول ملحي منظم من ‎("Tween 20" (7,0) — phosphate‏ ثم في )00( مللي مول ‎slg HEPES‏ هيدروجيني ‎«VE = (pH)‏ وفي ‎Aad‏ حرارة الغرفة لإزالة الزيادة من ال ‎peptide”‏ " الصناعي غير المرتبط. لقد تم ‎api‏ نشاط إنزيم ‎tyrosine‏ ‎(EGFR)‏ أو ‎«(Erb B2)‏ أو (84 ‎(Erb‏ بواسطة التحضين في الأطباق المغلفة بال ‎peptide‏ ‎vo‏ وذلك لمدة ‎)٠١(‏ دقيقة وفي درجة حرارة (77أم) وفي محلول ‎)٠٠١(‏ مللي مول) ‎((HEPES)‏
‎١74 -‏ - ‎aie‏ أس هيدروجيني ‎(ATP) ¢V,¢ - (PH)‏ بتركيز ‎(Km)‏ للانزيم المعنى؛ ‎)٠١(‏ مللي مول ‎«(MnCL,)‏ (0:1) مللي مول ‎os )0.7( ¢(NasVOs)‏ مول ‎DL-dithiothreitol (DTT)‏ . ‎(Triton X- 1 00) Triton (7 +,Y)‏ بمركب اختبار مذاب في ‎(DMSO)‏ (التركيز النهائي ‎(v0)‏ ‏0 لقد تم إنهاء التفاعلات بواسطة إزالة مكونات سائل تجارب الاختبار ثم أعقب ذلك إجراء غسيل الأطباق ب (1- 088). لقد تم ألكشف عن ناتج ال 'فوسفو - ‎peptide‏ " المثبت أو الراسخ للتفاعل بواسطة الطرق المناعية (الخاصة بالمناعة). أولاًء تم تحضين الأطباق لمدة )+3( دقيقة في درجة حرارة الغرفة بأجسام مضادة أولية تستعمل لل ‎phosphotyrosine”‏ " والتىتم وضعها "حقنها" في الفأر ‎.(4G10 from Upstate Biotechnology) | ٠‏ ومع إجراء الغسيل المتتالي المكثف بغزارة؛ أعقب ذلك إجراء معالجة الأطباق بجسم مضاد ثانوي يستعمل للفئران بعد استخلاصه من الأغنام وإقترانه ب ‎Horseradish Peroxidase‏ ‎(HRP)‏ (ويرمز له بالرمز ‎(NXA931)‏ من أميرشام ‎Amersham’‏ "( وذلك لمدة )+1( دقيقة وفي درجة حرارة الغرفة. وبعد إجراء المزيد من الغسيل؛ تم قياس نشاط وفعالية ‎HRP‏ في كل ‎No‏ عين من عيون الطبق في صورة قياس الشدة اللونية باستخدام بللورات ملح ‎salt crystals‏ : ‎22°-Azino-di-[3-ethylbenzthiazoline sulfonate (6)] diammonium‏ يحمل العلامة التجارية ‎(Sass ABTS™‏ الحصول عليه من مؤسسة ‎[(Roche)‏ كمادة فعالة يعمل عليها الانزيم. لقد تم تحقيق تقدير التطور في تغير الشدة اللونية وبالتالي تقدير النشاط الإنزيمي تقديراً كمياً لهما بواسطة قياس مقدار الامتصاص عند طول موجي )£40( نانومتر على أجهزة جزيئية
— مج 7 \ _ قادرة لأطباق متعددة من نوع ‎.Molecular Devices ThermoMax microplate reader‏ لقد تم التعبير عن متبط ‎kinase pa‏ لمركب معين في صورة قيمة ‎٠ (ICs0)‏ لقد ثم تعيين هذا بواسطة حساب تركيز المركب الذي يكون مطلوبا ليعطي ويحقق )00( تثبيطاً للفسفرة ‎phosphorylation‏ في هذا الاختبار . لقد تم حساب مدى الفسفرة ‎phosphorylation‏ من خلال ‎ad ©‏ عينات مستوى الشاهد الإيجابية ‎«(vehicle plus ATP)‏ والسلبية ‎.(vehicle minus ATP)‏ )<( تجارب اختبار تكاثر خلية ‎(KB)‏ التي يتم دفعها وتوجيهها بانزيم ‎tyrosine Kinase‏ ‎(EGFR)‏ : يقوم هذا الاختبار بقياس وتقدير قدرة مركب الاختبار من حيث تثبيط تكائر خلايا ‎(KB)‏ البشرية (خلايا الورم السرطاني البلعومي - الأنفي البشري) التي يتم الحصول عليها من ‎٠‏ تجميعة مزرعة من النوع ‎١‏ لأمريكي ‎.American Type Culture Collection (ATCC)‏ لقد تم عمل مزرعة لخلايا ‎KB‏ (خلايا الورم السرطاني البلعومي - الأنفي البشري) التي يتم الحصول عليها من ال ‎(ATCC)‏ وذلك في وسط من نوع ‎Dulbecco’s modified Eagle's‏ ‎medium (DMEM)‏ المحتوي على ‎Ve)‏ ( من مصل دم العجول في المرحلة الجنينية؛ (7) مللي مول من أحماض ‎Glutamine‏ وأمينية غير - أساسية ‎glutamine and non-essential amino‏ ‎Vo‏ 5 وفي درجة حرارة ‎YY)‏ +( . وفي حضانة مزودة بالهواء وبها ‎(7V,0)‏ ثاني أكسيد ألكربون (,00). لقد تم تجميع وتحصيل الخلايا من دوارق المخغخزون (المادة المخزنة) باستدام ‎"Trypsin"‏ ‎.ethylaminediaminetetraacetic acid (EDTA)‏ لقد تم قياس كثافة الخلية باستخدام عداد خلايا دموية؛ ثم تم حساب القابلية للحياة وللنمو باستخدام محلول ‎trypan”‏ الأزرق قبل أن يتم إجراء
‎١171 -‏ - الاستنبات بكثافة )00,) ‎)"٠١ x‏ خلية لكل عين من عيون الطبق ال )37( عيناً ومذابة في ‎(DMEM)‏ محتوى على مصل منزوع وبتركيز )1,0( ‎pad‏ نباتي؛ ‎)١(‏ مللي مول من أحماض ‎Glutamine‏ وأمينية غير - أساسية ‎glutamine and non-essential amino acids‏ وفي درجة حرارة ‎(YY)‏ وفي حضانة مزودة بالهواء وبها (77,0) ثاني أكسيد ألكربون 0 (ه20) ثم سمح ‎ob‏ يتم الاستقرار والترسب لمدة )8( ساعات. وعقب الالتصاق بالطبق؛ عولجت الخلايا بمحلول أو بدون محلول ‎"EGF"‏ (بتركيز نهائي ‎)١(‏ ‏نانوجرام/مل) وبمركب أو بدون مركب بمدى تركيزات معينة ومذاب في ثنائي ‎methyl‏ ‏سلفو أكسيد ‎(DMSO)‏ (بتركيز نهائي (720.1)) قبل أن يتم إجراء التحضين لمدة )£( أيام. وعقب إنتهاء فترة التحضين؛ تم تعيين عدد الخلايا بواسطة إضافة )+0( ميكرولتر من : ‎3-(4,5-Dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyltetrazolium bromide (MTT) | ٠‏ (تركيز المادة المخزنة حينئذ "0" ملليجرام/مل) وذلك لمدة (7) ساعة. بعدهاء تم صب المحلول ‎(MTT)‏ ثم تم تجفيف الطبق برفق؛ ثم أذيبت الخلايا بإضافة ‎)٠٠١(‏ ميكرولتر من ‎(DMSO)‏ ‏بعد ذلك؛ تمت قراءة إمتصاصية الخلايا الذائبة عند طول موجي )061( نانومتر باستخدام الأجهزة القارئة من نوع ‎Molecular Devices ThermoMax microplate reader‏ لقد تم التعبير ‎١‏ عن تثبيط التكاثر الخلوي في صورة قيمة (0»خ1). لقد تم تعيين هذا بواسطة حساب تركيز المركب المطلوب ليعطي ويحقق )£00( من تثبيط التكاثر الخلوي. لقد تم حساب مدى التكاثئر الخلوي من خلال قيم عينات مستوى الشاهد الإيجابية ‎(vehicle plus EGF)‏ والسلبية ‎.(vehicle minus EGF)‏
- ١/9 - (ج) تجارب اختبار تكاثر الخلية ‎THI6N-2‏ ‏يقوم هذا الاختبار بقياس وتقدير قدرة مركب الاختبار من ‎Cus‏ تثبيط 8 ‎heregulin‏ أو تقدير إمكانية مركب الاختبار من حيث تثبيط ‎Als‏ خلايا 2- ‎N‏ ]1 المدفوعة والموجهة ب ‎(EGF)‏ لقد تم في أنسجة الثدييات البشرية : (Band, V. and Sager, R. Tumour progression in breast cancer. In: J. S. Rhim and A. °
Dritschilo (eds.), Neoplastic Transformation in human Cell Culture, pp 169-178.
Clifton, NJ: Humana Press, 1991) and were obtained from the Dana-Farber Cancer ‏القيام بفصل أو عزل الخلايا‎ Institute, 44 Binney Street, Boston, Massachusetts 02115.
HLS ‏الظهارية غير الورمية (غير المتعلقة بالنمو الورمي الحديث) والمستجيبة باسلوب‎ [Ram, G.R.and Ethier, S.P.(1996) Cell "8" heregulin ‏ب‎ sf (EGF) ‏ا للاستثارة إما ب‎ ٠ ‎.Growth and Differentiation, 7, 551-561]‏ لقد تم بصورة روتينية إستزراع خلايا ‎(HI6N-2)‏ في وسط مزرعة [عبارة عن خلبط بنسبة )1 ‎)٠:‏ من ‎and Ham's oaMEM media containing‏ 112 01000 محتوية على ‎١(‏ 0 من مصل دم العجول في المرحلة الجينية؛ ‎)٠١(‏ مللي مول ‎(V) «(HEPES)‏ ملليجرام / مل إنسيولين؛ ‎(VY,0) ٠‏ ملليجرام / مل ‎(Y.,A) (EGF)‏ ميكرومول ‎(Y) « Hydrocortisone‏ نانومول ‎ester‏ ‏اديول» (*) ميكرومول ‎(V+) ¢ Ascorbic Acid‏ ميكروجرام / مل ‎)0.١( » Transferrin‏ مللي مول ‎(Y)¢ Sodium Selenite (}°) » Phosphoethanolamine‏ مللي مول) ‎(V+) « Glutamine‏ ‎(YO) Tri-iodo-thrynoine‏ ملليجرام / مل من مستخلص غدة نخامية بقرية؛ )1+( مللي مول من ‎Ethanolamine‏ ] وذلك عند درجة حرارة (م) وفي حضانة 525 بالهواء وبها ‎V,0)‏ %( ‎7١ i
‎١/8 -‏ - ثاني أكسيد ألكربون (د60) . لقد تم تجميع وتحصيل الخلايا من دوارق المادة المخزنة باستخدام ‎.Trypsin/ethylaminediaminetetraacetic acid (EDTA)‏ لقد تم قياس كثافة الخلية باستخدام عداد خلايا دموية؛ ثم تم حساب القابلة للبقاء ‎shall‏ وللنمو باستخدام محلول ‎trypan’‏ الأزرق قبل أن يتم إجراء الاستنبات بكثافة ‎)٠١ 7# ٠١(‏ خلبة لكل عين من عيون الطبق ال )371( م ‎Le‏ ومذابة في الأوساط السابق ذكرها في درجة حرارة ‎(ATV)‏ وفي جو من الهواء المحتوي على (77,50) ثاني أكسيد ألكربون ‎(COz)‏ ثم سمح بأن يتم الاستقرار والترسب لمدة ‎(VY)‏ ‏ساعة. ‏أعقب ذلك ‎٠‏ حرمان الخلايا من المصل لمدة ‎(Y£)‏ ساعة وذلك بإضافة وسط كفافي يفتقر إلى ‎Jaa‏ [مكون من خليط بنسبة ‎)١ : ١(‏ من ‎(Gibco F12)‏ وأوساط ‎٠‏ (مناعص لاله ‎(Ham’s‏ محتوية على ‎)٠١(‏ مللي مول من ‎(Y) «(HEPES)‏ نانومول ‎ester‏ ‏اديول؛ )©( ميكرومول ‎)٠( ٠ Ascorbic Acid‏ ملليجرام/مل ‎)١( ¢ Transferrin‏ مللي مول ‎Phosphoethanolamine‏ » )10( نانومول ‎a (¥) « Sodium Selenite‏ مول ‎Glutamine‏ « ال مللي مول ‎Ethanolamine‏ ]؛ ثم تم التحضين في درجة حرارة ‎(YY)‏ وفي جو من ثاني أكسيد ألكربون ‎(CO)‏ بتركيز (77,5). بعدهاء تمت معالجة الخلايا بمركب أو بدون مركب ‎No‏ بمدى تركيزات معينة ومذاب في ‎dimethylsulphoxide‏ (بتركيز نهائي ‎١(‏ أ( لمدة ساعتين قبل أن تتم إضافة مجموعة ترابطية خارجية المنشاً (بتركيز نهائي ‎)٠٠١(‏ نانوجرام/مل من ‎"B" heregulin‏ أو )©( نانوجرام/مل من ‎(EGF‏ مع التحضين ‎JS‏ من المجموعة الترابطية والمركب لمدة )£( أيام في درجة حرارة ‎(TY)‏ جو من ثاني أكسيد ألكربون بتركيز (77,5). وعقب إنتهاء فترة التحضين لمدة )£( أيام؛ تم تعيين عدد الخلايا بواسطة إزالة ‎٠‏ - الأوساط عن طريق الرشف والتحضين باستخدام )00( ميكرولتر من :
‎va -‏ - ‎3-(4,5-Dimethylthiazol-2-yl)-2, 5-diphenyltetrazolium bromide (MTT)‏ (حيث كان تركيز المادة المخزنة حينئذ "0" ملليجرام/مل) لمدة ‎(Y)‏ ساعة. بعد ذلك؛ تمت إزالة المحلول ‎(MTT)‏ ‏بالرشف؛ ثم ترك للتجفيف بالهواء .ثم أذيبت الخلايا بإضافة ‎)٠٠١(‏ ميكرولتر من ‎(DMSO)‏ ‏بعد ذلك ¢ تمت قراءة امتصاصية ‎day‏ امتصاص" هذه الخلايا الذائبة عند طول موجى ) 2 ( ‎٠‏ نانومتر وذلك لتقدير ألكتلة الحيوية (البيولوجية) للخلية تقديراً كمياً . لقد تم التعبير عن تثبيط ‎sal)‏ الخلوي في صورة قيمة ‎(ICs0)‏ . لقد ثم تعيين هذا بواسطة حساب تركيز المركب المطلوب الذي يعطي ويحقق ) ‎ou‏ %( من تثبيط التكائر الخلوي. لقد تم حساب مدى ‎Sl‏ ‏الخلوي من خلال قيم عينات مستوى الشاهد الإيجابية ‎(vehicle plus ligand)‏ والسلبية ‎.(vehicle minus ligand)‏ ‎٠‏ (د) تجارب اختبارات التطعيمات الدخيلة في ألكائن الحي : يقوم هذا الاختبار بقياس وتقدير قدرة مركب الاختبار من ‎Cum‏ تثبيط نمو الورم ‎LoVo‏ (الأورام الغددية لإلتهابات القولون ‎colon‏ والمستقيم ‎rectal‏ يتم الحصول عليها من ‎("ATCC‏ وذلك في فئران تجارب إنثوية سويسرية يائسه لاتيموسية "ليس بها الغدة التيموسية ( ‎Female Swiss‏ ‎(athymic mice‏ من النو ع ‎.(Alderley Park, nu/nu genotype)‏ ‎vo‏ لقد تمت تربية فئران إنثوية سويسرية لاتيموسية ‎(mau genotype)‏ وتمت المحافظة عليها في منتزه ‎"Alderley Park”‏ وفي عوازل تحت ضغط سلبي 'متناقص" ‎(PFI Systems Ltd.)‏ لقد تم ‎tonal) cand‏ في مكان منعزل بدورات من الضوء والظلام المتبادلة كل ‎(VY)‏ ساعة؛ ثم تم تزويدها بطعام معقم والمياه حسب الطلب. لقد تم تنفيذ الإجراءات على فئران بأعمار تبلغ ‎(A)‏ ‏أسابيع على الأقل. لقد تم تكوين تطعيمات خيلة لخلايا ورمية
لم١‏ - ‎"LoVo'‏ (أورام غددية لالتهابات القولون 0 والمستقيم ‎rectal‏ يتم الحصول عليها من ‎(ATCC‏ وذلك في الجانب المختفي من الفئران المانحة بواسطة تنفيذ أعمال الحقن تحت الجلد بعدد من خلايا تم استزراعها حديثاً بلغ ‎)"٠١ * ١(‏ خلية مذابة في ‎)٠٠١(‏ ميكرولتر من مصل خالي من الوسط لكل حيوان من الحيوانات. وفي اليوم الخامس بعد - الانباتءتم توزيع ‎J)‏ ‎٠‏ توزيعاً عشوائياً في صورة مجموعات كل منها (7) فئران قبل أن تتم المعالجة بمركب أو بناقل من عينة مستوى الشاهد والذي تم تناوله مرة واحدة يومياً بتركيز ‎)٠,١(‏ مل / ‎)٠١(‏ جرام من وزن جسم الفأر. لقد تم تقييم حجم الورم مرتين إسبوعياً بواسطة القياس بقدمة ذات ورئية ثنائية الجانبين؛ وباستخدام المعادلة )1/6( ‎Cua «(length x width) x V(length x width) x‏ كان الطول هنا عبارة عن القطر الأكثر طولاً عبر الورم؛ وكان العرض هنا عبارة عن الطول المقابل ‎٠‏ مقاساً عمودياً على القطر الأكثر طولاً. لقد تم حساب تثبيط النمو بداية من بداية الدراسة وذلك بمقارنة التغيرات المتوسطة في حجم الورم لمجموعات عينات مستوى الشاهد ولمجموعات العينات التي تمت معالجتها؛ ثم تم إجراء تقييم للفرق الإحصائي للمجموعتين باستخدام الطلبة الدراسين لاختبار ‎St‏ ‏)2—( تجارب اختبار تثبيط قناة البوتاسيوم المشفرة بالرمز ‎hERG‏ : - يقوم هذا الاختبار بتعيين قدرةمركب الاختبار من حيث تثبيط التيار الذيلي المتدفق من خلال قناة البوتاسيوم المشفرة بالرمز (0210) للجين المرتبط ب ‎-ether-a-go-go- ether‏ البشري. لقد تم نمو ‎LDA‏ ألكلية الجينينية البشرية ‎(HEK)‏ المظهرة للصيغة الوراثية للقناة المشفرة ‎hERG‏ ‏في وسط ‎(EMEM) Minimum Essential Medium Eagle (EMEM)‏ رقم كتالوج ‎Sigma-"‏ ‎Aldrich‏ " هو (102279))؛ ثم أستكملت بتركيز ‎)7٠(‏ من مصل دم العجول في المرحلة
‎YAN -‏ - الجنينية )4-101-500 ‎A ٠١ «(Labtech International; product number‏ 1 لمصل تكميلي خالي )70916 ‎Jef! salle (+,£) «(Egg Technologies; product number‏ من " ‎Geneticin‏ ‎Sigma-Aldrich’) " 586‏ "؛ كتالوج رقم 07034). وقبل يوم أو يومين من إجراء كل تجربة من التجاربءتم فصل الخلايا من دوارق زراعة الأنسجة بأنزيم أكيوتاز ‎"Accutase’‏ (الطرق ‎٠‏ البيولوجية "708) باستخدم الطرق القياسية لزراعة الأنسجة. بعد ذلك؛ تم وضعها على أغطية من شرائح زجاجية في ‎(V7)‏ عيناً من عيون الطبق ال )31( ثم تمت تغطيتها بمقدار (7) مل من أوساط النمو. ولكل خلية تم تسجيلهاء تم وضع كل غطاء شريحة زجاجي يحتوى على الخلايا وذلك على قاع غرفة برسبيكس »©6380 (نوع من اللدائن الشفافة المتينة) محتوية على محلول حمام أو ‎٠‏ محلول حوض غسيل (أنظر ما سيلي ‎Lad‏ بعد) وفي درجة حرارة الغرفة ‎L(Y + 2)‏ تم تثبيت هذه الغرفة إلى المرحلة الخاصة بميكروسكوب لطور - متباين مقلوب. وبعد أن تم وضع غطاء الشريحة الزجاجي في الغرفة؛ ثم فى الحال رش محلول حوض الغسيل في الغرفقمن خلال خزان مغذى ويعمل بالجاذبية الأرضية وذلك لمدة ) ") دقيقة وبمعدل حوالي ‎)١(‏ مل / دقيقة. وبعد مضى هذا الوقتءتم إيقاف الرش. ‎ye‏ القد تم عمل ماصة توصيل من أنبوب زجاجي مصنوع من بورى ‎borosilicate glass silica‏ ‎«(GC120F, Harvard Apparatus) tubing‏ وباستخدام وسيلة سحب لماصة 'ميكرو" من نوع ‎P-)‏ ‎(Sutter Instrument Co.) (97‏ تمت تعبئتهابمحلول ماصة (أنظر ما سيأتي هنا فيما بعد). ثم تم توصيل الماصة بالمرحلة الرئيسية بصمام تقوية مشبك التوصيل ‎(Axopatch 2003, Axon‏ ‎Instruments)‏ وذلك عن طريق سلك من الفضة / كلوريد الفضة ‎silver chloride‏ لقدتم © توصيل أرضية المرحلة الرئيسية بقطب أرضية المرحلة الرئيسية بقطب التأريض. يتكون هذا
‎VAY -‏ - من فضة / كلوريد فضة ‎silver chloride‏ مطمور في (77) ‎lal‏ وقد تم تكوينه بتركيز (85ر76) من ‎sodium chloride‏ . لقد تم تسجيل الخلية في شكل أو هيئة الخلية كلها ككل لتقنية مشبك التوصيل. وباتباع بدء ‎aad‏ والذي تم تنفيذه عند فرق جهد ثابت (- ‎Av‏ مللي فولت) ( تم تثبيته بواسطة صمام ‎٠‏ التقوية)؛ ومع التضبيط الدقيق والمناسب لسلسلة المقاومات ووسائل التحكم والسيطرة على السعوية؛ ثم استخدام برامج كمبيوتر كهربية فسيولوجية ‎(Clampex, Axon Instruments)‏ وذلك لتثبيت فرق الجهد الجاري تثبيته وذلك عند (- 80 مللي فولت) ولتوصيل نظام (بروتوكول) الفولتية القائم. لقد تم تطبيق هذا النظام (البروتوكول) كل )10( ثانية وكان مكوناً من خطوة ‎)١(‏ ‏ثانية إلى حيث (+ £4( ‎la‏ فولت أعقبها خطوة ‎)١(‏ ثانية إلى (- 00( مللي فولت. لقد كانت ‎٠‏ - الاستجابة الجارية لكل نظام فولتي مفروض منخفضة المرور حيث تم ترشيحها بواسطة صمام الثقوية أو صمام التضخيم عند تردد ‎)١(‏ كيلوهرتز. بعد ذلك تم على الخط الحصول على أو إحراز الإشارة المرشحة أي التي تم ترشيحهاء وذلك بواسطة ترقيم هذه الإشارة ‎A Bled‏ أو المناظرة الصادرة من صمام التقوية بما يمائل أو يناظر محول رقمي. ‎cary‏ تم إصطياد وحجز الإشارة المرقمة على ألكمبيوتر الشغال ببرامج ‎.(Axon Instruments) Clampex‏ ‎ve‏ وأثناء فرق الجهد الثابت والخطوة إلى حيث فرق جهد )+ £0 مللي فولت)؛ تم أخذ عينة من التيار عند تردد ‎)١(‏ كيلو هرتز. بعد ذلك؛ تم تثبيت معدل أخذ العينات عند تردد )0( كيلوهرتز لبقية نظام الفولتية. لقد تم درج كل من التركيبات؛ الأس الهيدروجيني ‎o(pH)‏ والتنتاضحية (الأسموزية) لكل من محلول الحمام أو محلول حوض الغسيل؛ ومحلول الماصة وذلك في الجدول التالي :
م1 - محلول الماصة )430( | محلول الحمام (مالي مول) كر مس صم لا ‎ea esses‏ | | الها متسس ااا ‎ew‏ ‎Te‏ ‎pn‏ )540( مول ‎po‏ ‎mad‏ ‏الأس الهيدروجيني ‎)١( (PH)‏ مول ‎(V) hydroxide‏ مول ‎sodium‏ ‏التضبيط ب بوتاسيوم ‎(NaOH) hydroxide (KOH)‏ التتاضحية "الأسموزية" 6 ؟- عم ل ا ‎(mOSm)‏
- ١864 -
لقد تم تسجيل سعة إهتزازة التيار الذيلي لقناة البوتاسيوم المشفرة بالرمز - 1210 المتبقية من
الخطوة (+ ‎٠‏ مللي فولت) إلى ( - ‎٠٠‏ مللي فولت) وذلك على الخط بواسطة إستخدام برنامج
ألكمبيوتر ‎.Clampex softwere (Axon Instruments)‏ وباتباع تثبيت سعة إهتزازة التيار الذيلي؛
فإنه يتم تطبيق محلول الحمام المحتوى على الناقل لمادة الاختبار وذلك على الخلية. إن توفير ‎٠‏ تطبيق الناقل لا يكون له تأثير هاماً على سعة إهتزازة التيار الذيلي؛ حينئذ تم عمل منحنى تأثير
التركيز التراكمي على المركب.
لقد تم تقدير تأثير كل تركيز لمركب الاختبار تقديراً ‎aS‏ بواسطة التعبير عن سعة إهتزازة
التيار الذيلي في وجود تركيز معين لمركب الاختبار في صورة نسبة مئوية لذلك التركيز الذي
يكون في وجود الناقل.
‎٠‏ لقد تم تعيين فعالية مركب الاختبار ‎(ICs0)‏ بواسطة تضبيط قيم النسب المئوية للتثبيط المكونة لتأثير التركيز على أربعة معاملات (بارامترات) لمعادلة هيل ‎Hill"‏ باستخدام حزمة برامج تضبيط البيانات القياسية. إذا كان مستوى التثبيط المشاهد عند التركيز الأعلى للاختبار لا يتجاوز (780)؛ فإنه لا يتم الحصول على قيمة للفعالية؛ وبالتالي لا تتم الإشارة إلى قيمة النسبة المئوية للتثبيط عند ذلك التركيز. ‎ve‏ وبالرغم من أن الخواص الصيدلانية للمركبات التي لها الصيغة العامة رقم (1 ) تتغير بتغير التكوين البنائي حسبما هو متوقع؛ فقد يتم بصفة عامة توضيح النشاط الذي يكون للمركبات التي لها الصيغة العامة رقم (1 ) عند التركيزات التالية أو الجرعات التالية في اختبار واحد أو أكثر من الاختبارات السابق طرحها (أ)؛ (ب)؛ (ج) : -
‎Ao —‏ \ _ اختبار 0( : 1 في حدود مدى,؛ يتراوح على سبيل المثال؛ من (000.) إلى ‎(Ve)‏ ‏ميكرومول؛ ‏اختبار (ب) : ‎ICs‏ في حدود مدى؛ يتراوح على سبيل المثال ؛ من ) ‎a, ١‏ ( إلى ) ‎Ye‏ ( ميكرومول ؛ ° اختبار )—( : ‎ICs‏ في حدود مدى»؛ يتراوح على سبيل ‎Jia‏ »؛ من ) ‎oe)‏ ( إلى ) ‎Yo‏ ( ميكرومول ؛ اختبار (د) : النشاط يكون في حدود مدى؛ يتراوح على سبيل المثال؛ من ‎)١(‏ إلى ‎(Yer)‏ ‏ملليجرام / كيلوجرام/ يوم؛ لم تشاهد أية سمية فسيولوجية غير متوقعة في اختبار (ج) مع الجرعة الفعالة للمركبات التي ‎٠‏ تم اختبارها والخاصة بالاختراع الحالي. ووفقاً لذلك؛ فمن المتوقع ألا تكون هناك أية تأثيرات سمومية مواتية عندما يتم تناول مركب له الصيغة العامة رقم (1 )؛ أو ملحاً من أملاحه المقبولة صيدلانياً؛ حسبما تم تعريف ذلك وفي حدود الجرعات الذي سيتم تحديدها وذكرها هنا فيما بعد. ووفقاً لسمة إضافية للاختراع؛ فإنه يتم توفير تركيبة صيدلائية ‎Ame‏ وهي التركيبة التي تشتمل على مشتق ‎quinazoline‏ )4 الصيغة العامة رقم (1)؛ أو ملحا من أملاحه المقبولة صيدلانياً؛ ‎١‏ حسبما تم تعريف ذلك هنا من قبل بالاتحاد مع مخفف (مادة مخففة) أو مادة حاملة مقبولة وقد تكون تركيبات الاختراع في صورة مناسبة للاستخدام الفمي (كأن تكون على سبيل ‎Jia)‏ ‏في صورة أقراص ‘ أو قطع صغيرة معينية الشكل كقطع ألكراميل ‘ أو في صورة كبسولات
‎VAT -‏ - قاسية أو ناعمة؛ أو معلقات مائية أو زيتية؛ أو مستحلبات؛ أو مساحيق ‎ALE‏ للتشتيت أو ‎(lia‏ ‏أو شراب؛ أو إكسيرات)؛ أو أن تكون في صورة مناسبة للاستخدام الموضعي (كأن تكون على سبيل المثال» في صورة كريمات؛ أو مراهم؛ أو جلات؛ أو محاليل مائية أو زيتية؛ أو معلقات مائية أو زيتية)؛ أو أن تكون في صورة مناسبة للتناول عن طريق الاستنشاق (كأن تكون على 0 سبيل المثال؛ في صورة مسحوق مجزاً تجزئيا دقيقاً أو إيروسول سائل)؛ أو للتناول عن طريق النفخ أو التذرية (كأن يكون على سبيل المثال؛ في صورة مسحوق مجزاً تجزيثئاً دقيقاً) ‎So ٠‏ للتناول عن غير طريق القناة الهضمية (من غير طريق المرئ أو الأمعاء) كأن يكون على سبيل المثال؛ في صورة محلول مائي أو زيتي معقم للحقن بجرعات معينة في الوريد؛ أو تحت الجلد؛ أو في العضل؛ أو في صورة لبوس (فتائل) تكون في صورة جرعات يتم أخذها في المستقيم ‎rectal ٠.١‏ . وقد يتم الحصول على تركيبات الاختراع الحالي بواسطة الإجراءات التقليدية المألوفة باستخدام مواد استساغية من المواد المختلفة المكسبة للاستساغة المقبولة صيدلانياً؛ والمعروفة معرفة جيدة في مثل هذا المجال من هذا الفن. لذلك؛ فإن التركيبات المعنية بالاستخدام الفمي (عن طريق التناول بالفم)؛ قد تحتوى على سبيل المثال» على عامل واحد أو أكثر من العوامل ‎١‏ المكسبة للون»؛ أو للمذاق الحلو؛ أو للرائحة؛ أو للنكهة و/أو تكون كعوامل أو مواد حافظة. إن كمية المكون النشط الفعال التي تتحد مع مادة إستساغية واحدة أو أكثر من مواد الاستساغة لتنتج صورة لجرعة واحدة ستتغير بالضرورة وفقاً لعنصر عوامل منها العائل أو الحامل للمرض الخاضع للعلاج والمسار الخاص بالتناول. على سبيل المثال؛ ستحتوى بصفة عامة التركيبة المعنية بالاستخدام والتناول عن طريق الفم بالنسبة للكائنات البشرية؛ وذلك على سبيل © المثال؛ بما يتراوح فيما بين من )10+( ملليجرام إلى )4,0( جم من العامل النشط الفعال
‎YAY -‏ - [وبصورة مناسبة بما يتراوح ‎Lash‏ بين من )10+( ملليجرام إلى ‎)٠٠١(‏ ملليجرام؛ كأن يكون ذلك على سبيل المثال بما يتراوح ‎Lab‏ بين من ‎)١(‏ ملليجرام إلى (30) ملليجرام]؛ ويكون متحداً مع كمية مناسبة وملائمة من مواد الاستساغة والتي قد يتغير مقدارها من حوالي (75) بالوزن إلى (794) بالوزن تقريباً من إجمالي الوزن ألكلي للتركيبة. © وبصورة طبيعية؛ سيتغير حجم جرعة المركب الذي له الصيغة العامة رقم ‎(I)‏ والمخصص للأغراض العلاجية أو الوقائية وذلك وفقاً لطبيعة وشدة الحالات المرضية الخاضعة للعلاج؛ وعمر وجنس الحيوان أو المريض ومسار التناول؛ وذلك كله وفقاً للمبادئ الأساسية لتناول الأدوية والمعروفة معرفة جيدة. وفي حالة استخدام المركب الذي له الصيغة العامة رقم (1 ) للأغراض العلاجية أو الوقائية؛ فإنه ‎٠‏ سيتم تناوله بصفة عامة في صورة جرعة يومية؛ كأن تكون على سبيل المثال؛ بما يتراوح فيما بين من ))4( ملليجرام / كجم إلى ‎(VO)‏ ملليجرام/كجم من وزن جسم المريض الخاضع للعلاج؛ ويمكن إذا لزم الأمر تقسيم هذه الجرعة اليومية إلى عدة جرعات تؤخذ على ‎Jae‏ اليوم على عدة مرات. وبصفة عامة؛ سيتم تناول الجرعة المخفضة عندما يتم استخدام مسار التتاول من غير طريق المرئ أو الأمعاء (من غير طريق القناة الهضمية). لذلك؛ فإنه على سبيل ‎ve‏ المثال؛ للتناول عن طريق الحقن في الوريد؛ سيتم بصفة عامة استخدام جرعة تكون على سبيل المثال؛ في حدود مدى يتراوح فيما بين من ‎)٠١(‏ ملليجرام/كجم إلى ‎(Yo)‏ ملليجرام / كجم. وبطريقة مماثلة؛ فإنه للتناول عن طريق الاستنشاق؛ سيتم استخدام جرعة تكون على سبيل المثال؛ في حدود مدى يتراوح فيما بين من )112+( ملليجرام /كجم إلى ‎(Y)‏ ملليجرام / كجم من وزن الجسم. وعلى أية حال فإن التناول الفمي يكون هو التناول المفضل؛ وبصفة خاصة
‎YAA -‏ - في صورة أقراص. وبصورة نموذجية؛ ستحتوى صور أو أشكال جرعة الوحدة على ما يتراوح فيما بين من حوالي )410( ملليجرام إلى )440( جم من مركب هذا الاختراع. لقد وجدنا أن مركبات الاختراع الحالي تكون ذات خواص مضادة للتكاثر الخلوي مثل الخواص المضادة للتكاثر الخلوي للخلايا السرطانية؛ والتي تعتقد أنها ‎La‏ من نشاط تثبيطي لانزيم ‎Justa] tyrosine kinase ٠‏ عائلتها من نوع ‎(erb B)‏ ؛ وبصفة خاصة ‎Jar ie‏ لانزيم ‎tyrosine‏ ‎kinase‏ لمستقبل ال ‎BI) EGF‏ 05©). علاوة على ‎«ld‏ ووفقاً للاختراع الحالي؛ تكون مركبات معينة من مركبات الاختراع الحالي ذات فعالية أفضل بصفة أساسية ضد إنزيم ‎tyrosine kinase‏ لمستقبل ال ‎(EGF)‏ » أكثر مما هي ضد انزيمات ‎tyrosine kinase‏ أخرى. على سبيل المثال ‎(erb B2)‏ . تكون مثل هذه المركبات ذات فعالية كافية ضد إنزيم ‎tyrosine‏ ‎(EGF) Jiiuall kinase ٠‏ وهي المركبات التي قد يتم استخدامها بكمية كافية لتثبيط إنزيم ‎tyrosine kinase‏ _لمستقبل ‎(EGF)‏ بالرغم من تناول الكمية القليلة منهاء أو أن تكون ذات نشاط منخفض بصورة واضحة لها أهميتها ضد انزيمات ‎tyrosine kinase‏ الأخرى مثل ‎(erb B2)‏ ومن المحتمل أن تكون مثل هذه المركبات مفيدة للتثبيط الانتقائي لاتزيم ‎tyrosine kinase‏ لمستقبل (801)؛ ومن المحتمل أن تكون ‎Jia‏ هذه المركبات مفيدة أيضاً في العلاج الفعال ‎sand‏ ‎٠‏ حالات الأورام ؛» ‎Jie‏ الأورام المدفوعة والموجهة ب ‎(EGF)‏ ‏ووفقاً لذلك؛ فمن المتوقع أن تكون مركبات الاختراع ‎Jal‏ مفيدة في علاج الأمراض أو الحالات الدوائية الناتجة بمفردها بصورة كلية أو بصورة جزئية عن إنزيمات ‎tyrosine‏ ‏ألكينازات لمستقبل من نوع ‎(erb B)‏ (وبصفة خاصة ‎tyrosine kinase‏ مستقبل ‎«(EGF‏ أي المركبات التي قد تستخدم لإنتاج تأثير تثبيطي ‎tyrosine kinase‏ لمستقبل ‎(erb B)‏ في حيوان © من الحيوانات التي من ذوات الدم - الحار والتي تكون في حاجة إلى مثل هذا العلاج. لذلك؛
- YAS -
توفر مركبات الاختراع الحالي طريقة لعلاج الخلايا الخبيثة وهي الطريقة التي تتميز بتثبيط
عائلة واحدة أو أكثر من عائلات ‎(erb B)‏ لانزيمات ‎tyrosine kinase‏ . وبصفة خاصسة أكثر تحديداً؛ فقد يتم استخدام مركبات الاختراع لإنتاج تأثير فعال مضاد - للتكاثر الخلوي و/أو مزيل
مسبق للخلايا و/أو تأثير فعال مضاد - غزوى لغزو أو لهجوم الخلايا الخبيثة وهو التأثير الذي
© ينتج بمفرده بصورة كلية أو بصورة جزئية بواسطة إنزيمات ‎tyrosine kinase‏ ات مستقبل من نوع ‎(eb B)‏ وبصفة خاصة أكثر ‎dapat‏ فمن المتوقع أن تكون مركبات الاختراع الحالي
مفيدة في منع أو علاج تلك الأورام التي تكون حساسة لتثبيط إتزيمات ‎tyrosine kinase‏ لمستقبل ‎¢(erb B)‏ مثل انزيمات ‎tyrosine kinase‏ مستقبل ‎(EGF)‏ و/أو ‎(erb B2)‏ و/أو ) ‎erb‏
4) (وبصفة خاصة ‎tyrosine kinase‏ لمستقبل ‎(EGF‏ وهي الانزيمات التي تم تضمينها في
‎٠‏ خطوات الانتقال العارض الإشارية التي تقوم بإدارة وتوجيه التكاثر الخلوي لهذه الخلايا الورمية وإبقائها على قيد الحياة. ووفقاً لذلك؛ فمن المتوقع أن تكون مركبات الاختراع الحالي مفيدة في علاج الصدفية؛ و/أو تكاثر وفرط النمو النسيجي للورم الحميد البروستاتي ‎"benign prostatic hyperplasia’ (BPH)‏ و/أو التصلب العصيدي ‎atherosclerosis‏ ومعاودة التضييق ‎restenosis‏ و/أو السرطان؛ وذلك بتوفير تأثير مضاد للتكاثر الخلوي لهذه الخلاياء
‎١‏ وبصفة خاصة أكثر تحديداً؛ يمكن أن تكون هذه المركبات مفيدة في علاج السرطانات الحساسة لإنزيمات ‎tyrosine kinase‏ لمستقبل )8 ‎.(erb‏ وقد تؤثر مثل هذه الأورام الحميدة أو الخبيشة
‏على أي نسيج من الأنسجة وتتضمن أورام غير - صلبة أو غير جامدة مثل ال لوكيميا ‎leukaemia‏ 'سرطان الدم"؛ أو الورم النخاعي المتعدد ‎multiple myeloma‏ « أو الورم الليمفاوي ‎lymphoma‏ "الخبيث"؛ وكذلك أيضاً أوراماً صلبة ‎solid tumours‏ ؛ على سبيل ‎Jd‏
‎| brain ‏؛ المخ‎ bladder ‏؛ المثانة‎ bone ‏؛ العظام‎ bile duct ‏سرطانات كل من القناة المرارية‎ Yo
- ١9١. —
الجهاز العصبي المركزي ‎(CNS)‏ الصدر ‎breast‏ ¢ القولون ‎colon‏ والمستقيم ‎rectal‏ ؛
سرطانات الأجزاء الخاصة ببطانة ‎ endometrialas Hl‏ ؛ السرطانات المعدية ‎gastric‏ ¢ الرأس
والرقبة ‎head and neck‏ ؛ الكبدية ‎hepatic‏ ؛ والرئة ‎lung‏ ¢ العصبية ‎neuronal‏ ¢ المرئ
‎oesophageal‏ ¢ المبيض ‎ovarian‏ ؛ البنكرياس ‎pancreatic‏ ¢ البروستاتا ‎prostate‏ ؛ الكلوية ‎skin Aad ¢ renal ©‏ ¢ الخصية ‎«testicular‏ الغدة ‎thyroid 48 yall‏ ¢ الرحم ‎cuterine‏ المهبل
‎vulval
‏ووفقاً لهذه السمة من سمات الاختراع الحالي؛ تم توفير مركب له الصيغة العامة رقم (1)؛ أو
‏التزويد بملح من أملاحه المقبولة صيدلانياً؛ للاستخدام كدواء من الأدوية.
‏ووفقاً لسمة أخرى من سمات الاختراع الحالي؛ تم توفير مركب له الصيغة العامة رقم (1 )؛ أو ‎٠‏ التزويد بملح من أملاحه المقبولة صيدلانياً؛ للاستخدام في إنتاج تأثير فعال مضاد - للتكاثر
‏الخلوي في حيوان من الحيوانات ذوات الدم - الحار مثل الإنسان.
‏لذلك؛ ووفقاً لهذه السمة من سمات الاختراع الحالي؛ يتم توفير استخدام لمشتق ‎quinazoline‏ له
‏الصيغة العامة رقم (1)؛ أو ملح من أملاحه المقبولة صيدلانياً حسبما تم تعريف ذلك في تصنيع
‏دواء معين للاستخدام في إنتاج تأثير فعال مضاد - للتكاثر الخلوي ‎LOA‏ الورمية" في حيوان ‎he ١‏ الحيوانات ذوات الدم - الحار مثل الإنسان.
‏ووفقاً لمعلم إضافي آخر لهذه السمة من سمات الاختراع الحالي؛ يتم توفير طريقة لإنتاج تأثير
‏فعال مضاد - للتكاثر الخلوي في حيوان من الحيوانات ذوات الدم - الحار مثل الإنسان الذي
‏يكون في حاجة إلى مثل هذا العلاج الذي يشتمل على أن يتناول الحيوان السالف الذكر الخاضع
‎١١ -‏ - للعلاج كمية فعالية من مشتق ‎quinazoline‏ له الصيغة العامة رقم (1 )؛ أو من ملح من أملاحه المقبولة ‎elem‏ حسبما تم تعريف وتحديد ذلك هنا من قبل فيما سبق. ووفقاً لسمة إضافية أخرى من سمات الاختراع الحالي؛ فإنه يتم توفير أو تحقيق استخدام لمشتق ‎4d quinazoline‏ الصيغة العامة رقم (1)؛ أو ملح من أملاحه المقبولة صيدلانياًء حسبما ثم ‎٠‏ تعريف ذلك هنا من قبل؛ وذلك في تصنيع دواء معين للاستخدام في منع أو علاج تلك الاورام التي تكون حساسة لتثبيط إنزيمات ‎tyrosine kinase‏ للمستقبل (5 ‎(erb‏ ؛ ‎Jie‏ إنزيمات كينازات مستقبل ‎(EGFR)‏ و/أو ‎(erb B2)‏ و/أو ‎(erb B4)‏ (وبصفة خاصة ‎tyrosine kinase‏ لمستقبل ‎EGFR”‏ وهي الانزيمات التي تم تضمينها في خطوات الانتقال العارض الإشارية التي تؤدي إلى إحداث التكاثر الخلوي للخلايا الورمية. ‎lig, ٠‏ لمعلم إضافي آخر لهذه السمة من سمات الاختراع الحالي؛ يتم توفير طريقة لمنع أو علاج تلك الأورام التي تكون حساسة لتثبيط عائلة واحدة أو أكثر عائلات إنزيمات ‎tyrosine kinase‏ لمستقبل ‎¢(erb B)‏ مثل ‎(EGFR)‏ و/أو ‎(erb B4) 4/5 (erb B2)‏ (وبصفة خاصة ‎("EGFR‏ ‏والتي تم تضمينها في خطوات الانتقال العارض الإشارية التي تؤدي إلى إحداث التكاثر الخلوي للخلايا الورمية و/أو إلى الإبقاء عليها على قيد الحياة؛ وهي الطريقة التي تتضمن إعطاء ‎١‏ الحيوان السالف الذكر كمية فعالة من مشتق ‎quinazoline‏ له الصيغة العامة رقم ([ )؛ أو من ملح من أملاحه المقبولة صيدلانياً» حسبما تم تعريف ذلك هنا من قبل فيما سبق. ووفقاً لمعلم إضافي آخر لهذه السمة من سمات الاختراع الحالي؛ فإنه يتم توفير مركب له الصيغة العامة رقم ()؛ أو ملح من أملاحه المقبولة صيدلانياً؛ وذلك للاستخدام في منع أو علاج تلك الاورام التي تكون حساسة لتثبيط إنزيمات ‎tyrosine kinase‏ للمستقبل ‎(erb B)‏ مثل
‎١87 -‏ - ‎(EGFR)‏ ر/أر ‎(erb B4) fs (erb B2)‏ (وبصفة خاصة ‎(EGFR‏ والتي تم تضمينها في خطوات الانتقال العارض الإشارية التي تؤدي إلى إحداث التكاثر الخلوي للخلايا الورمية. ووفقاً لسمة إضافية أخرى للاختراع الحالي؛ فإنه يتم توفير أو تحقيق استخدام لمشتق ‎quinazoline‏ له الصيغة العامة رقم 0 أو ملح من أملاحه المقبولة صيدلانياء حسبماتم ‎٠‏ تعريف ذلك هنا من ‎(J‏ وذلك في تصنيع دواء معين للاستخدام في توفير تأثير فعال تثبيططي لانزيم ‎tyrosine kinase‏ لمستقبل كل من ‎(EGFR)‏ و/أو ‎(eb B2)‏ و/أو ‎(erb B4)‏ (وبصفة خاصة ‎tyrosine kinase‏ لمستقبل ‎('EGFR"‏ ‏ووفقاً لسمة إضافية أخرى للاختراع الحالي؛ فإنه يتم توفير طريقة للتزويد بتأثير فعال تثبيططي لإنزيم ‎tyrosine kinase‏ لمستقبل ‎JS‏ من ‎(EGFR)‏ و/أو ‎(erb B2)‏ و/أو ‎(erb B4)‏ (وبصفة ‎٠‏ خاصة ‎tyrosine kinase‏ لمستقبل ‎('EGFR"‏ » وهي الطريقة التي تشتمل على تناول الحيوان السالف الذكر لكمية فعالة من مشتق ‎quinazoline’‏ " له الصيغة العامة رقم (1)؛ أو ملح من أملاحه المقبولة صيدلانياًء وذلك حسبما تم تم تعريف ذلك من قبل فيما سبق. ووفقاً لمعلم إضافي ‎AT‏ لهذه السمة من سمات الاختراع الحالي؛ فإنه يتم توفير مركب له الصيغة العامة رقم (1)؛ أو ملح من أملاحه المقبولة صيدلانياً؛ وذلك للاستخدام في توفير ‎١‏ وتحقيق تأثير فعال تثبيطي لانزيم ‎tyrosine kinase‏ لمستقبل كل من ‎(EGFR)‏ و/أو ‎(erb B2)‏ و/أو ‎(erb B4)‏ (وبصفة خاصة ‎‘EGFR’‏ ‏ووفقاً لمعلم إضافي آخر من معالم الاختراع ‎(Jal‏ فإنه يتم توفير أو تحقيق استخدام لمشتق ‎quinazoline‏ له الصيغة العامة رقم (1)؛ أو ملح من أملاحه المقبولة صيدلانياً. حسبما تم
- ١و٠‎ -
تعريف ذلك هنا من قبل فيما سبق وذلك في تصنيع دواء معين للاستخدام في تحقيق تأثير فعال
تبيطي لانزيم ‎kinase‏ 05106 _لمستقبل ‎(EGFR)‏ انتقائي.
ووفقاً لمعلم إضافي آخر من معالم الاختراع الحالي؛ فإن يتم توفير طريقة للتزويد بتأثير فعال
تتبيطي لانزيم ‎(EGFR) tyrosine kinase‏ انتقائي؛ وهي الطريقة التى تشتمل على تناول ‎٠‏ الحيوان السالف الذكر لكمية فعالة من مشتق ‎quinazoline’‏ " له الصيغة العامة رقم (1 )؛ أو ملح
من أملاحه المقبولة صيدلانياً؛. وذلك حسبما تم تعريف ذلك هنا من قبل فيما سبق.
ووفقاً لمعلم إضافي آخر لهذه السمة من سمات الاختراع الحالي؛ فإنه يتم توفير مركب له
الصيغة العامة رقم (1 )؛ أو ملح من أملاحه المقبولة ‎(LY apa‏ وذلك للاستخدام في تحقيق تأثير
تثبيطي فعال لانزيم ‎(EGFR) tyrosine kinase‏ انتقائي.
‎٠‏ وبواسطة تأثير تثبيطي فعال لانزيم ‎(EGFR) tyrosine kinase‏ انتقائي؛ فإن هذه يعني أن مشتق ‎quinazoline’‏ " الذي له الصيغة العامة رقم )1( يكون أكثر فعالية ضد أانزيم ‎tyrosine kinase‏ لمستقبل ‎(EGFR)‏ انتقائي أكثر مما هو ضد انزيمات ال ‎kinases’‏ " الأخرى. وبصفة خاصسة أكثر تحديداًء فإن بعض المركبات وفقاً للاختراع الحالي تكون أكثر فعالية ضد ‎kinase‏ مستقبل ‎(EGFR)‏ مما هي ضد إنزيمات ‎tyrosine kinase‏ ات أخرى مقثل انزيمات ‎tyrosine kinase‏
‎Vo‏ مستقبل ‎cferb B)‏ على سبيل المثال ‎(orb B2)‏ ووفقاً للاختراع:؛ فعلى سبيل ‎Jill‏ فإن مثشبط ‎(EGFR) kinase‏ الانتقائي يكون أكثر فعالية بمقدار )0( مرات على ‎BY‏ ومن المفضل أن يكون أكثر فعالية بمقدار ‎)٠١(‏ مرات على الأقل ضد التكاثر الخلوي المدار أو الموجه بواسطة
‏ض انزيم ‎tyrosine kinase‏ لمستقبل ‎(erb B2)‏ أكثر مما هو ضد التكاثر الخلوي المدار أو الموجه
‎١964 -‏ - بواسطة انزيم ‎(EGFR) tyrosine kinase‏ حسبما تم تعيينة من ‎a‏ ال ‎ICsp‏ النسبية في تجربة اختبار مناسبة (على سبيل المثال تجربة اختبار ال ‎(H 116 N2)‏ السابق وصفها). ووفقاً لسمة إضافية أخرى من سمات الاختراع؛ فإنه يتم توفير أو تحقيق استخدام لمشتق ‎quinazoline‏ 41 الصيغة العامة رقم (1)؛ أو ملح من أملاحه المقبولة ‎(Lara‏ حسبما تم 0 تعريف ذلك هنا من قبل؛ وذلك في تصنيع دواء معين للاستخدام في علاج سرطان من السرطانات (على سبيل المثال؛ سرطان يتم اختياره من سرطانات كل من لوكيميا "سرطان ‎deal‏ والورم النخاعي المتعدد؛ والورم الليفماوي الخبيث"؛ والقناة المرارية؛ والعظام؛ والمثانة؛ والمخ / الجهاز العصبي المركيز ‎(CNS)‏ والصدر؛ والقولون ‎colon‏ والمستقيم ‎rectal‏ ؛ وسرطانات أجزاء خاصة ببطانة الرحم؛ والسرطانات المعدية؛ والرأس والرقبة؛ والكبدية؛ ‎٠‏ والرئة؛ والعصبية؛ والمرئ؛ والمبيض؛ والبنكرياس؛ والبروستاتاء والكلوية؛ والجلد؛ والخصية؛ والغدة الدرقية؛ والرحم؛ والمهبل). ووفقاً لمعلم إضافي آخر لهذه السمة من سمات الاختراع الحالي؛ فإنه يتم توفير طريقة لعلاج سرطان من السرطانات (على سبيل المثال؛ سرطان يتم اختياره من سرطانات كل من لوكيميا "سرطان ‎all‏ والورم النخاعي المتعدد؛ والورم الليفماوي الخبيث"؛ والقناة المرارية؛ والعظام؛ ‎vo‏ والمثانة؛ والمخ / الجهاز العصبي المركيز ‎(CNS)‏ والصدر؛ والقولون ‎colon‏ والمستقيم ‎rectal‏ « وسرطانات أجزاء خاصة ببطانة الرحم؛ والسرطانات المعدية؛ والرأس والرقبة؛ والكبدية؛ والرئة؛ والعصبية؛ والمرئ؛ والمبيض» والبنكرياس» والبروستاتاء والكلوية؛ والجلد؛ والخصية؛ والغدة الدرقية؛ والرحم؛ والمهبل) وذلك في حيوان من الحيوانات ذات الدم - ‎all‏ ‎Jie‏ الإنسان؛ والذي يكون في ‎dala‏ إلى ‎Jie‏ هذا العلاج؛ وهي الطريقة التي تشتمل على إعطاء
‎١8# -‏ - الحيوان السالف الذكر كمية فعالة من مشتق ‎quinazoline‏ له الصيغة العامة رقم (1)؛ أو من ملح من أملاحه المقبولة صيدلانياًء حسبما تم تعريف ذلك هنا من قبل فيما سبق. ووفقاً لسمة إضافية أخرى من سمات الاختراع الحالي؛ فإنه يتم توفير مركب له الصيغة العامة رقم (0)؛ أو ملح من أملاحه المقبولة صيدلانياً؛ وذلك للاستخدام في علاج سرطان من ‎٠‏ السرطانات (على سبيل المثال؛ سرطان يتم اختياره من سرطانات كل من لوكيميا "سرطان الدم"؛ والورم النخاعي المتعدد؛ والورم الليفماوي الخبيث"؛ والقناة المرارية؛ والعظام؛ والمثانة؛ والمخ / الجهاز العصبي المركيز (0115)؛ والصدرء؛ والقولون ‎colon‏ والمستقيم ‎rectal‏ ؛ وسرطانات أجزاء خاصة ببطانة الرحم؛ والسرطانات المعدية؛ والرأس والرقبة؛ والكبدية؛ والرئة؛ والعصبية؛ والمرئ؛ والمبيض؛ والبنكرياس؛ والبروستاتا؛ والكلوية؛ والجلد؛ والخصية؛ ‎٠‏ والغدة الدرقية؛ والرحم؛ والمهبل). ‎LS‏ تم ذكره من قبل؛ فإن حجم الجرعة المطلوب لتحقيق العلاج للأغراض العلاجية أو للأغراض الوقائية سيتغير بالضرورة وفقاً لعدة عوامل؛ من بينها العائل الخاضع للعلاج؛ ومسار أو طريق التناول ومدى شدة المرض الخاضع للعلاج. وقد يتم تطبيق العلاج المضاد - للتكاثر الخلوي السابق تحديده هنا من قبل كعلاج بمفرده فحسب ‎٠‏ أو قد يتضمن بالإضافة لمشتق ‎quinazoline”‏ " الخاص بالاختراع؛ إجراء جراحة عادية أو علاج بالاشعة أو علاجاً كيميائيا. وقد يشتمل مثل هذا العلاج الكيميائي على فئة واحدة أو أكثر من فئات العوامل التالية المضادة - للأورام :
0 عقاقير مضادة للتكاثر الخلوي (للخلايا الورمية الخبيثة) / مضادة لتكون الاورام ‎antiproliferative/antineoplastic drugs‏ وإتحادات أو تشكيلات منهاء حسبما يتم استخدامها في علم دراسة الاورام الطبية؛ ‎Jie‏ عوامل ال "الالكلة " ‎(alkylating)‏ (على سبيل المثال : ‎cis-platin, carboplatin, cyclophosphamide, nitrogen mustard, melphalan, chlorambucil,‏ ‎busulphan and nitrosoureas °‏ ومضادات الأيض "العمليات ‎Je) "4 gal)‏ سبيل المثال مضادات الفولات ‎antifolates‏ مثل ‎fluoropyrimidines‏ مثل : ‎5-fluorouracil and tegafur, raltitrexed, methotrexate, cytosine arabinoside and‏ ‎hydroxyurea‏ «¢ أجسام مضاد تعمل ضد الأورام ‎Je)‏ سبيل المثال ‎anthracyclines‏ مثل ‎adriamycin, bleomycin, doxorubicin, daunomycin, epirubicin, idarubicin, mitomycin-C, ٠١‏ ‎¢(dactinomycin and mithramycin‏ وعوامل مضادة للانقسام (على سبيل المثال أشباه قلويات فينسا 'فينسا ألكالويدس ‎Ji "vinca alkaloids’‏ : ‎vincristine, vinblastine, vindesine and vinorelbine and taxoids like taxol and taxotere‏ ومثبطات ‎topoisomerase‏ (على ‎Ju‏ المثال ‎epipodophyllotoxins like etoposide and‏ ‎(teniposide, amsacrine, topotecan and campto \o‏ ‘ ‎Jal se (ii‏ ركود خلوي (مُبطئة لنشاط ‎LAY‏ وتكاثرها ‎("cytostatic”‏ مثل مضادات ال (6ع500عه ‎antioestrogens‏ (على سبيل المثالء؛ ‎tamoxifen, toremifene, raloxifene,‏ ‎droloxifene and iodoxyfene‏ ) منظمات مخفضة لمستقبل ‎oestrogen‏ (على سبيل المثال؛ ‎o fulvestrant‏ مضادات مولدات الصفات الذكرية أو مضادات مولدات صفات الذكورة (على ففف
- ay - سبيل ‎¢(bicalutamide, flutamide, nilutamide and cyproterone acetate «Jill‏ عوامل مضادة ‎(LHRH)‏ أو عوامل مساعدة ‎Je) (LHRH)‏ سبيل المثال؛ ‎goserelin, leuprorelin‏ «(megestrol acetate ‏(على سبيل المثال؛‎ " progestogens" ‏هرمونات ال‎ «(and buserelin anastrozole, letrozole, vorazole and ‏سبيل المثال‎ lc) aromatase ‏متبطات أنزيم‎ « finasteride ‏مثل‎ -reductasea5 ‏ومشبطات إنزيم‎ ( exemestane © ‎(ii‏ العوامل التي تثبط غزو الخلايا السرطانية (على سبيل ‎(Jia‏ مثبطات ‎¢( urokinase plasminogen ‏ومثبطات وظيفة منشطة‎ marimastat Jue metalloproteinase ‎(iv‏ مثبطات وظيفة عامل النمو؛ كأن تكون على سبيل المثال مثبطات تتضمن الأجسام ‏المضادة لعامل النموء والأجسام المضادة لمستقبل عامل النمو ‎le)‏ سبيل المثال؛ الجسم ‎[Herceptin™] ‏ويحمل العلامة التجارية‎ erbb2 — ‏الذي يعمل ضد‎ "trastuzumab” ‏المضاد‎ ٠ ‏والجسم المضاد ‎cetuximab’‏ الذي يعمل ضد ‎erbbl‏ ويحمل العلامة التجارية [022517],؛ ‏ومثبطات إنزيمات ‎farnesyl transferase‏ ؛ ومثبطات إنزيمات ‎tyrosine kinase‏ ؛ ومثبطات " ‎serine/threonine kinase‏ على سبيل المثال مثبطات أخرى لعائلة عامل نمو البشرة الجلدية ‎: Jw "EGER" Bill tyrosine kinase ‏سبيل المثال مثبطات‎ Je]
N-(3-chloro-4-fluorophenyl)-7-methoxy-6-(3-morpholinopropoxy)quinazolin-4- (v \o amine (gefitinib, AZD1839), N-(3-ethynylphenyl)-6,7-bis(2-methoxyethoxy)quinazolin- 4-amine (erlotinib, OSI-774) and 6-acrylamido-N-(3-chloro-4-fluorophenyl)-7-(3- morpholinopropoxy)quinazolin-4-amine (CI 1033))
YYY)
م8١‏ - على سبيل المثال؛ مثبطات لعائلة عامل نمو مشتق من الصفيحة الدموية وعلى سبيل المثال مثبطات لعائلة عامل نمو الخلايا الكبدية؛ عوامل مضادة لتكوين الأوعية الدموية كتلك العوامل التي تقوم بتثبيط عامل النمو البطاني الوعائي (علىسبيل المثال الجسم المضاد 50861200085 الذي يعمل ضد عامل نمو خلية بطانية © وعائية ويحمل العلامة التجارية ‎[Avastin™]‏ ومركبات أخرى كتلك التي تم كشف النقاب عنها في طلبات البراءات الدولية أرقام 776545//أح 5 ‎57/9٠2075‏ و 778856//ا و 18/177684 والمركبات التي تعمل بميكانيكيات أو آليات أخرى (على سبيل المثال» ‎linomide‏ ؛ ومثبطات ‎angiostatin 83" integrin dik‏ )؛ ‎(vi‏ عوامل الاتلاف الوعائية مثل ‎"Combertastin Ad”‏ والمركبات التي تم كشف النقاب عنها في طلب البراءة الدولية ارقام : 7 كر كاتم قلت ‎oa [EVTIR‏ لتتكر و صنتو التدإك ‎(vid‏ علاجات مضادات الإحساس؛ على سبيل المثال؛ تلك التي يتم توجيهها مباشرة إلى الأهداف السابق تسجيلها من قبل ‎«(ISIS 2503) Jia‏ وعلاجات مضادة للإحساس تعمل ‎dda‏ - نوع معين من الأورام السرطانية من نوع ‎Santi-ras’‏ ‎Gob (viii ve‏ علاج بالجينات؛ ‎Slt‏ ذلك على سبيل المثال» طرق استبدال جينات زائغة أو ضالة مثل الجين الزائع أو الضال (53م) أو الجين الزائغ أو الضال (38081) أو ‎GDEPT «(BRCA2)‏ (علاج بجرعة - أولية لانزيم موجه بالجين) وطرق مثل تلك التي تستخدم سيتوسين دياميناز» أو ثايميدين ‎kinase‏ أو إنزيم ‎nitro‏ رديكاز بكتيري ‎Lah la,‏
لزيادة قدرة تحمل المريض للعلاج الكيميائي أو العلاج الاشعاعي مثل العلاج الجيني المقاوم للجرعات - المتعددة؛ ‎(ix‏ طرق العلاج والمداواة المناعية (بالتمنيع)؛ الشاملة على سبيل المثال الطرق بخارج جسم ألكائن الحي وبداخل جسم ألكائن الحي لزيادة توليد المناعة للخلايا الورمية للمريض؛ كأن يتم ‎oo‏ ذلك بواسطة نقل العدوى بالحركات الخلوية للخاديا مثل 4 ‎interleukin 2, interleukin‏ "« أو عامل استثارة استنساخ ل "جراينولوسيت" (خلية محببة ‎(granulocyte‏ - خلية بلعمية كبيرة ‎٠» (macrophage)‏ وشاملة أيضا طرقاً لتخفيض طاقة الخلية - ‎oT‏ وطرقاً تقوم باستخدام خلايا مناعة منقولة إليها العدوى ‎Jie‏ خلايا الزوائد العصبية المنقولة إليها العدوى بالحركات الخلوية ‎(LAL‏ وطرق تقوم باستخدام سلالات الخلية الورمية المنقولة إليها العدوى بالحركات الخلوية ‎٠‏ للخلاياء وطرق تقوم باستخدام أجسام مضادة للعمل ضد النوع - اليودي. وقد يتم تحقيق مثل هذا العلاج الموحد أو المشترك بواسطة عمل الجرعات المحاكاة "المقلدة"؛ أو المتعاقبة؛ أو المنفصلة للمكونات الفرادي للعلاج. وتقوم مثل هذه النواتج المتحدة أو المشتركة باستخدام مركبات الاختراع في إطار مدى الجرعة السابق وصفه هنا من قبل وباستخدام عامل نشط وفعال صيدلانياً آخر في إطار مدى الجرعة السابق التصديق عليه. ‎vo‏ ووفقاً لهذه السمة من سمات الاختراع؛ يتم توفير منتج صيدلاني يكون مشتملاً على مشتق ‎quinazoline'‏ " له الصيغة العامة رقم ف حسبما تم تعريف ذلك هنا من قبل وعامل إضافي مضاد - للأورام حسبما تم تعريف ذلك هنا من قبل؛ حيث يتم توفير هذا المنتج الصيدلاني لأغراض تحقيق العلاج الموحد أو المشترك للسرطان.
‎Yeu ~‏ - وبالرغم من أن المركبات التي لها الصيغة العامة رقم )1( لها قيمتها بالدرجة الأولى كعوامل علاجية للاستخدام في الحالات العلاجية للحيوانات ذوات الدم - الحار (شاملاً ذلك الانسان)؛ إلا أنها تكون مفيدة أيضاً متى وأينما طلبت لتثبيط تأثيرات إتنزيم ال ‎tyrosine kinase"‏ " المكون للبروتين للمستقبل ‎(er B)‏ لهذاء فإنها تكون مفيدة كمعايير صيدلانية قياسية للاستخدام في ‎٠‏ تطوير الاختبارات البيولوجية الجديدة وفي البحث عن عوامل صيدلانية جديدة. سيتم الآن توضيح الاختراع بواسطة طرح الأمثلة التالية لأغراض التوضيح فقط على سبيل المثال لا على سبيل الحصر؛ والتي تم فيها النص على ما يلي؛ وهذا ما سيتم توضيحه فيما بعد ما لم يتم ذكر خلاف ذلك : ‎(i‏ درجات الحرارة معطاة بدرجات الحرارة المثوية (م)؛ وقد تم إجراء العمليات (لتفاعلات) في درجة حرارة الغرفة أو في درجة حرارة الوسط المحيط» أي تم إجراؤها في درجة حرارة ذات مدى يتراوح فيما بين من ‎(VA)‏ إلى ‎fo YO)‏ ‎(i‏ تم تجفيف المحاليل العضوية فوق ‎(MSOs)‏ ثم تم تنفيذ تبخير المذيب باستخدام جهاز تبخير دوار تحت ضغط منخفض متناقص (يتراوح من ‎(Tr)‏ إلى ‎(E00)‏ باسكال؛ أو تحت ضغط يتراوح من )£0( إلى ‎)"١(‏ ملم زئبق) وفي درجة حمام تصل إلى )6710( ‎(il ١‏ تعني الكروماتوجرافية؛ أنه تم إجراء كروماتوجرافية الوميض على ‎silica gel‏ ؛ وأنه تم إجراء كروماتوجرافية الطبقة الرقيقة ‎"thin layer chromatography’ (TLC)‏ على ألواح من ال ‎silica gel‏ ¢ ‎(iv‏ بصفة ‎dale‏ تم إستتباع مسار إجراءات التفاعلات بواسطة ‎(LCMS) 4/5 (TLC)‏ التحليلي؛ وقد تم إعطاء أزمنة التفاعل لأغراض التوضيح فقط؛
‎Y ٠ ١ — .‏ ب
‎nuclear " (NMR) ‏كانت للنواتج النهائية بيانات أطياف ل رنين نووي مغناطيسي‎ (v ¢ ‏كافي للبروتون و/أو بيانات طيفية للكتلة (للتحليل ألكتلي)‎ "magnetic resonance
‎(vi‏ لقد تم اعطاء حصيلة النواتج لأغراض التوضيح فقط وليس بالضرورة تلك الحصيلة من النواتج التي تم الحصول عليها بواسطة تطوير عملية إجتهادية متقنة؛ كما تم تكرار إجراء
‏م التحضيرات إذا كان المطلوب أكثر من مادة؛
‎(vid‏ عندما يتم إعطاء؛ بيانات ‎(NMR)‏ في صورة قيم ‎Bh‏ للبروتونات التشخيصية الرئيسية؛ فإنها تعطي في صورة أجزاء لكل مليون ‎(ppm)‏ بالنسبة ل "رباعي ‎methyl‏ سيلان ‎(TMS)‏ ‎"tetramethylsilane'‏ كمعيار داخلي؛ تم تحديده أو تعيينه عند تردد ( ‎(Ve‏ ميجاهرتز باستخدام بيرديوترير ‎dimethylsulphoxide perdeuterio dimethyl sulfoxide (DMSO-ds)‏ كمذيب ما لم
‎it ‏مزدوجة أو ثنائية؛‎ td ‏يذكر خلاف ذلك؛ كما تم استخدام الاختصارات التالية : 8 : مفردة؛‎ ٠ ‏متعددة؛ 5 : عريضة أو متسعة؛‎ im del) iq ADE
‎(viii‏ للرموز الكيميائية معانيها العادية؛ ويثم استخدام رموز ووحدات النظام الدولية؛
‎(ix‏ تم إعطاء نسب المذيب بالحجم؛ أي في صورة مصطلحات حجمية (حجم/حجم)؛
‎(V+) ‏بطاقة ألكترون تبلغ‎ "mass spectra’ (MS) ‏إجراء التحليل الطيفي ألكتلي‎ A320 (x
‎١‏ ألكترون فولت في نمط التأين الأيوني ‎"chemical ionization’ (CI)‏ باستخدام مجس مكشوف مباشر وتم تنفيذ التأين بواسطة الرش ألكهربي؛ كما أعطيت قيم ‎(m/z)‏ بصفة ‎dale‏ كأيونات فقط وهي الأيونات التي توضح ألكتلة الأصلية التي تم ذكرهاء ما لم يتم نكر خلاف ذلك؛ ويكون أيون ألكتلة المشار إليه عبارة عن ‎(MH)‏
‎—Y.Y -‏ ‎le (xi‏ لم يتم ذكر خلاف ذلك؛ فإن المركبات المحتوية على ذرة كربون مستبدلة و/أو ذرة كبريت ‎sulfur‏ مستبدلة بصورة غير تماثلية؛ فإنه لم يتم تحليلها؛ ‎(xi‏ حيثما يتم وصف التصنيع لكونه مماثلاً لذلك الذي تم وصفه في مثال سابق. فإن ‎(xii‏ الكميات المستخدمة تكون عبارة عن مكافئات النسبة المللي مولارية بالنسبة لتلك ألكميات 0 المستخدمة في المثال السابق؛ ‎(xiv‏ لقد تم استخدام الاختصارات التالية : ‎¢Dichloromethane dichloromethane‏ ‎N, N- dimethylformamide | N,N-dimethylformamide‏ ‎N, N- dimethyacetamide N,N-dimethylacetamide‏ ‎Tetrahydrofuran tetrahydrofuran‏ ‎O- (7- azabezotriazol-1- -O-(7-azabenzotriazol-1-yl)- HATU‏ ‎yl)- N,N,N°,N’- N,N,N'.N'-tetramethyluronium‏ ‎(tetramethyluronium) hexafluorophosphate‏ ‎hexafluorophosphate.‏ ‎(xvii)‏ حيثما يتم وصف التصنيع لكونه يؤدي إلى الحصول على ملح إضافي لحمض (على سبيل المثال ملح 1101؛ فإن قياس الاتحاد العنصري النوعي للملح لم يتم تأكيده أو إثباته.
‎(xvid) ٠‏ في الأمثلة من مثال رقم ‎)١(‏ إلى مثال رقم )10( وفي الأمثلة المرجعية؛ وما لم يذكر خلاف ذكر؛ فإن جميع بيانات ‎(NMR)‏ قد تم ذكرها على مادة لقاعدة - حرة؛ بأملاح مفصولة أو معزولة محولة إلى صورة القاعدة - الحرة قبل أن يتم التعريف وتحديد الخواص المميزة.
ال مثال رقم ‎)١(‏ : 4-(3-Chloro-2-fluoroanilino)-7-methoxy-6-[(1-methylpyrrolidin-3 -yl)oxy]quinazoline
N LL, 0 OL 0 9 ََ HCI ‏[مثال‎ 4-(3-chloro-2-fluoroanilino)-6-hydroxy-7-methoxyquinazoline ‏إلى معلق مكون من‎ ‏تمت‎ (DOM) ‏رقم (١)؛ (174) ملليجرام؛ )110( مللي مول] ومذاب في )+7( مل‎ rae ٠ (YoVY)] ¢1-methyl-3-pyrrolidinol ‏من مركب‎ [Use ‏مللي‎ (V0) ‏إضافة [(154) ميكرولتر؛‎ ٍ ‏تم تبريد المعلق إلى‎ (Waxy . triphenyl phosphine ‏من مركب‎ [Use ‏ملليجرام؛ )0( مللي‎ ‏بعد ذلك؛ تمت ببطء وبالتدريج إضافة‎ . nitrogen ‏درجة الصفر المثوي (صفردم) وفي جو من‎ ‏في صورة محلول‎ di-tert-butyl azodicarboxylate ‏ملليجرام؛ )1( مللي مول] من‎ (YA) ‏وذلك على مدى )10( دقيقة. ثم سمح بترك المحلول البني الفاتح‎ (DCM) ‏مل‎ (Yo) ‏في‎ le 1s ‏اللون الناتج لكي يدفئ وترتفع درجة حرارته تدريجياً لتصل إلى درجة حرارة الغرفة؛ ثم تم‎ ‏تقليب محلول الخليط الناتج طوال الليل. بعدهاء تم تبخير المحلول؛ ثم أجريت تنقية الراسب‎ ‏المتبقي بواسطة الكروماتوجرافية؛ ثم التصفية التتابعية باستخدام تركيز يتراوح من (صفر؟) إلى‎ ‏بعد ذلك؛ تم إجراء اتحاد للأجزاء المناسبة ثم تم إجراء‎ (DCM) ‏في‎ de methanol (7°) ‏ملليجرام) وذلك في )0( مل لخليط مكون من‎ YY) ‏التبخيرء ثم أعيدت إذابة الناتج الخام‎ ١ ‏مل] من‎ )1( «ds )١([ ‏تمت إضافة‎ clades . )١ : ١( ‏بنسبة‎ "DCM | methanol’ ethanol’ ‏يلي؛ ثم تم تبخير الخليط الناتج. لقد أدى إجراء عملية التبلر من‎ ether hydrochloric ‏إلى أن يتم الحصول على الناتج الذي يحمل العنوان السابق في صورة ملح‎ " diethyl ether /
— Y ٠ — ‘ ‏ملليجرام‎ ( Yot ) ‏وذلك في صورة مادة صلبة متبلرة بيضاء اللون ‘ إبمقدار‎ hydrochloride (707) ‏وبنسبة‎ ‎1H NMR (hydrochloride salt): 2.30 (m, 1H), 2.65-2.75 (m, 1H), 2.88 (s, 3H), 3.30-3.80 (m, 3H), 3.85-4.05 (m, 1H), 4.00 (s, 3H), 5.46 (m, 1H), 7.35 (dd, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.51 (dd, 1H), 7.62 (dd, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.81 (s, 1H); Mass Spectrum: 403.3, ° 405.3. مثال رقم (؟) : 4-(3-Chloro-2-fluoroanilino)-7-methoxy-6-[(piperidin-4-yl)oxy]quinazoline
N LL, ‏اجو‎ ‎N 0 ‏ل‎ ‎: ‏ثمت إذابة مركب من‎ 6-{[(1-tert-Butoxycarbonyl)piperidin-4-yl]oxy}-4-(3-chloro-2-fluoroanilino)-7- methoxyquinazoline ‏مللي مول] وذلك في ) © ( مل حمض‎ ( «Yo ) ‏[مثال مرجعي رقم )%(« ) .25 0 ملليجرام؛‎ ‏ساعة. بعدهاء؛ تم تبخير الزيادة من حمض‎ (Y ) ‏؛ ثم ترك المحلول الناتج لمدة‎ trifluoroacetic ‏بعد ذلك؛‎ (DCM) ‏؛ ثم تم تثبيت درجة غليان الراسب المتبقي مرتين بإضافة‎ trifluoroacetic Veo ‏تمث تنقية الراسب الناتج بواسطة إجراء الكروماتوجرافية؛ ثم التصفية التتابعية باستخدام تركيز‎ ‏محلول مائي مركز‎ / (MeOH) " methanol” ‏إلى (4 7) [لخليط مكون من‎ (7 sia) ‏يتراوح من‎
— Y ‏ا مج‎ ‏لقد أدى تبخير‎ ٠ (DCM) ‏ومذاب في‎ )١ : V) ‏بنسبة‎ (NH4OH) " ammonium hydroxide’ ‏من‎ ‏الأجزاء المناسبة إلى الحصول على ناتج من مادة صلبة بلون أبيض ضارب إلى الصفرة‎ .])797( ‏ملليجرام؛ وبنسبة‎ )77٠١( lake] 111 NMR: 1.53-1.64 (m, 2H), 2.00-2.05 (m, 2H), 2.64-2.72 (m, 2H), 3.00-3.07 (m, 2H), 3.92 (s, 3H), 4.60 (m, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.26 (ddd, 1H), 7.47 (dd, 1H), 7.50 (dd, 1H), ° 7.82 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 9.56 (s, 1H); Mass Spectrum: 403.2, 405.2.
HY) ‏مثال رقم‎ 4-(3-Chloro-2-fluoroanilino)-7-methoxy-6-[(piperidin-4-yl)methoxy]quinazoline
Sy A
Y © ‏ولكن باستخدام‎ (Y ) ‏تمت إعادة تنفيذ الإجراءات والخطوات التي تم إجراؤها في مثال رقم‎ ad. : ‏مركب‎ ‏بمطا©6-1])1-1671-1110<6970017771(0111017-4-1[11‎ ( -4-(3-chloro-2-fluoroanilino)-7- methoxyquinazoline . ( 1 ) ‏ناتج بنسبة‎ Yeo 111 NMR: 1.45-1.61 (m, 2H), 1.95-2.00 (m, 2H), 2.18 (m, 1H), 2.92 (m, 2H), 3.25-3.35 (m, 2H), 3.93 (s, 3H), 4.03 (d, 2H), 7.20 (s, 1H), 7.26 (dd, 1H), 7.46 (dd, 1H), 7.50 (dd,
7.1 ‎1H), 7.89 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.72 (br. s, 1H), 9.74 (s, 1H); Mass Spectrum: 417.4,‏ .419 مثال رقم (4) : ‎4-(3-Chloro-2-fluoroanilino)-7-methoxy-6-[(1-methylpiperidin-4-yl)oxy]quinazoline‏ ‎AL,‏ ‏م 0 ° تمت إذابة مركب من : ‎6-{[(1-tert-Butoxycarbonyl)piperidin-4-yljoxy}-4-(3-chloro-2-fluoroanilino)-7-‏ ‎methoxyquinazoline‏ ‏[مثال مرجعي رقم ‎(Yoo) oF)‏ ملليجرام؛ )17+( مللي مول] وذلك في ‎formic acid Ja (V+)‏ ‎٠‏ بعدهاء تمت إضافة [(740)؛ ‎)١(‏ مل] من محلول ‎formaldehyde‏ مائي؛ ثم تم تسخين الخليط الناتج إلى درجة حرارة ‎(p09)‏ لمدة (3) ساعات. بعد ذلك؛ تم تبخير الخليط؛ ثم أذيب الراسب المتبقي في ‎(Yr)‏ مل ماء. بعدهاء تم تضبيط قيمة الأس الهيدروجيني ‎(pH)‏ للمحلول لكي رباعي وح فيما بين من ‎(A)‏ إلى )3( وذلك بإضافة ‎(V)‏ مول من محلول (808011)؛ مما أدى إلى ترسيب راسب من مادة صلبة بيضاء اللون؛ وهو الراسب الذي تم تجميعه بواسطة الترشيح؛ ‎١‏ ثم تم غسله بمقدار ‎)٠١(‏ مل ماء. بعد ذلك؛ تمت تنقية الناتج الخام بواسطة الكروماتوجرافية؛ ثم أجريت التصفية التتابعية بتركيز يتراوح فيما بين من ‎sia)‏ 7( إلى ‎(7Y,0)‏ [لخليط مكون من ‎(MeOH) " methanol"‏ / محلول مائي مركز من ‎(NH40OH) ammonium hydroxide‏ بنسبة ‎])١ : VY)‏ ومذاب في (0014). لقد أدى تبخير الأجزاء المناسبة ثم إجراء عملية التبلر للراسب
_ Y ٠ VY —_ ‏صلبة متبلرة بلون أبيض‎ sale ‏إلى الحصول على الناتج في صورة‎ acetonitrile ‏المتبقي من‎ .])770( ‏[بمقدار )00( ملليجرام؛ وبنسبة‎ 1H NMR: 1.66-1.76 (m, 2H), 1.95-2.05 (m, 2H), 2.14-2.22 (m, 2H), 2.18 (s, 3H), 2.65- 2.70 (m, 2H), 3.92 (s, 3H), 4.51 (m, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.26 (dd, 1H), 7.47 (dd, 1H), 7.51 (dd, 1H), 7.78 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 9.53 (s, 1H); Mass Spectrum: 417.2,419.3. ° (0) ‏مثال رقم‎ 4-(3-Chloro-2-fluoroanilino)-7-methoxy-6-[(1 -methylpiperidin-4-yl)methoxy] quinazoline
SN N LI, 6 F 1 7 : ‏«القد تمت إعادة تتفيذ الإجراءات والخطوات التي تم إجراؤها في مثال رقم ) ¢ ( باستخدام مركب‎ ٠ 6-{[(1-tert-Butoxycarbonyl)piperidin-4-ylJmethoxy ( -4-(3-chloro-2-fluoroanilino)-7- methoxyquinazoline )747( ‏(مثال مرجعي رقم (4)) لتعطي المركب الذي يحمل العنوان السابق بحصيلة ناتج بنسبة‎ . ether t-butyl methyl ‏بعد أن تم إجراء عملية التبلر من‎
— Y ٠ A — 1H NMR: 1.28-1.42 (m, 2H), 1.79-1.95 (m, 5H), 2.17 (s, 3H), 2.80 (m, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.98 (d, 2H), 7.20 (s, 1H), 7.28 (dd, 1H), 7.48 (dd, 1H), 7.52 (dd, 1H), 7.77 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 9.59 (s, 1H); Mass Spectrum: 431.1, 430.0. : )1( ‏مثال رقم‎ 4-(3-Chloro-2-fluoroanilino)-7-methoxy-6-[2-(1-methylpiperidin-4- ° yl)ethoxy]quinazoline
AL
J CD
ATT IL
‏لقد تمت إعادة تتفيذ الإجراءات والخطوات التي تم إجراؤها في مثال رقم )€( باستخدام مركب‎ 6-{[2-(1-tert-Butoxycarbonyl)piperidin-4-yl]ethoxy } -4-(3-chloro-2-fluoroanilino)-7- methoxyquinazoline ٠١ (770) ‏(مثال مرجعي رقم )0( لتعطي المركب الذي يحمل العنوان السابق بحصيلة ناتج بنسبة‎ ٠ ether t-butyl methyl ‏بعد أن تم إجراء عملية التبلر من‎ 111 ‏قال‎ 1.17-1.30 (m, 2H), 1.43 (m, 1H), 1.65-1.85 (m, 6H), 2.11 (s, 3H), 2.73 (m, 2H), 3.92 (s, 3H), 4.14 (t, 2H), 7.18 (s, 1H), 7.26 (ddd, 1H), 7.46 (dd, 1H), 7.51 (dd, 1H), 7.76 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 9.53 (s, 1H); Mass Spectrum: 445.5, 447. yo 77١ ْ
- 7.89 — : )( ‏مثال رقم‎ 4-(3-Chloro-2-fluoroanilino)-7-methoxy-6- {[ 1-(2-methoxyethyl)piperidin-4- ylloxy}quinazoline
N LL, 0 F
SN
So J 0 ‏دج‎ ‏إ‎ ‎: ‏تمت إذابة مركب‎ oo 6-{[(1-tert-Butoxycarbonyl)piperidin-4-yl]oxy} -4-(3-chloro-2-fluoroanilino)-7- methoxyquinazoline ‏مل حمصض‎ ( ٠٠١ ) ‏مللي مول] وذلك في‎ ( +٠ Y) ‏ملليجرام؛‎ ( EA °) ¢ (7) ‏[مثال مرجعي رقم‎ boul ‏حرارة الغرفة أو في درجة حرارة‎ da ‏ثم ثم تقليب المحلول في‎ « trifluoroacetic ‏؛ ثم تم تثبيت درجة‎ trifluoroacetic ‏ساعة. بعدهاء؛ تم تبخير الزيادة من حمض‎ )7( sad ‏المحيط‎ ٠ (Yo) ‏بعد ذلك؛ تمت إذابة الراسب المتبقي في‎ (DCM) ‏غليان الراسب المتبقي مرتين بإضافة‎ potassium carbonate ‏ملليجرام؛ (6.,47) مللي مول] من‎ (AAV) ‏ثم أضيف‎ ¢(DMA) ‏مل‎ ‎-1-bromo-2-methoxyethane ‏مللي مول] من مركب‎ )٠١١7( ‏ميكرولترء‎ )٠ ١ ٠ )122003( ‏ساعة. ثم أضيف زيادة من‎ (V1) ‏بعدهاء تم تقليب الخليط في درجة حرارة الغرفة لمدة‎ ‏مللي مول]» ومن مركب‎ (VY) ‏ملليجرام؛‎ (£€€)] potassium carbonate ٠١ ‏مللي مول]؛ ثم تم تسخين الخليط‎ )٠.١( ‏ميكرولتر؛‎ (V+ + )]1-bromo-2-methoxyethane ‏لمدة (؛) ساعات إضافية أخرى. بعد ذلك؛ تم تبخير المذيب؛‎ (p04) ‏الناتج إلى درجة حرارة‎
- ٠7١٠١ — ثم تم تقسيم الراسب المتبقي الناتج فيما بين )04( مل ‎(DCM)‏ )00( مل ماء. بعدهاء تم استخلاص الطبقة المائية مرتين باستخدام ‎(DCM)‏ بمقدار ‎(Y+)‏ مل في كل مرة ) ‎(Ja Ye XY‏ ثم أجرى إتحاد للمستخلصات مع طبقة ال ‎(DCM)‏ بعد ذلك؛ تم ترشيح أجزاء ال ‎(DCM)‏ ‏المتحدة من خلال ورق ترشيح معالج - بالسيليكون ‎silicone-treated filter‏ ؛ ثم تم إجراء © التبخير. بعدها؛ تمت تنقية الراسب المتبقي بواسطة الكروماتوجرافية؛ ثم إجراء التصفية التتابعية باستخدام تركيز يتراوح من ‎sia)‏ 7( إلى (77) [لخليط مكون من ‎(MeOH) " methanol"‏ محلول مائي مركز من ‎(NH4OH) ammonium hydroxide‏ بنسبة ‎])١ : V)‏ ومذاب في (0014). لقد أدى إجراء التبخير للأجزاء المناسبة الذي أستتبع بإجراء عملية التبلر للراسب المتبقي من ‎acetonitrile‏ إلى الحصول على الناتج في صورة مادة صلبة متبلرة بلون أبيض .])7748( ‏ملليجرام؛ وبنسبة‎ (VOX) aia] ٠ 111 NMR: 1.60-1.75 (m, 2H), 1.95-2.05 (m, 2H), 2.30 (m, 2H), 2.49 (t, 2H), 2.75-2.82 (m, 2H), 3.22 (s, 3H), 3.43 (t, 2H), 3.92 (s, 3H), 4.51 (m, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.26 (ddd, 1H), 7.47 (dd, 1H), 7.51 (dd, 1H), 7.78 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 9.53 (s, 1H); Mass
Spectrum: 461.2, 463.2. : (A) ‏مثال رقم‎ vo 4-(3-Chloro-2-fluoroanilino)-7-methoxy-6-{[ 1-(2-methoxyethyl)piperidin-4- yllmethoxy}quinazoline heey A 0 NL
HCI
تمت إذابة مركب : ‎JL] 4-(3-Chloro-2-fluoroanilino)-7-methoxy-6-[(piperidin-4-yl)methoxy]quinazoline‏ رقم (©)» )+1( ملليجرام؛ )179+( مللي مول] وذلك في )6( مل ‎(DMA)‏ تمت إضافة ‎(VTA)‏ مللبجرام؛ ‎)٠.٠١(‏ مللي مول] من ‎(Y£)] «(K2CO3) potassium carbonate‏ ميكرولتر؛ )¥0,+( مللي ‎[Use‏ من مركب1-00100-2-0060:10«(60:806. بعدهاء تم تقليب الخليط في درجة حرارة ) ‎(po‏ لمدة (4) ساعات. ثم أضيفت زيادة من ‎potassium carbonate‏ ‎(VYA)]‏ ملليجرام؛ )+ ‎(Vor‏ مللي مول] ¢ ومن مركب ‎(Y £)]1-bromo-2-methoxyethane‏ ‎Y0) «ls Sue‏ 5+( مللي مول]؛ ثم إستمر التسخين في درجة حرارة )207( لمدة )£( ساعات إضافية أخرى. بعد ذلك؛ تم تبخير المذيب؛ ثم تم تقسيم الراسب المتبقي الناتج فيما بين ‎(V+)‏
(DCM) ‏مل ماء. بعدهاء؛ تم استخلاص الطبقة المائية مرتين باستخدام‎ )٠١( (DCM) ‏...مل‎ ٠ ‏ثم أجرى إتحاد للمستخلصات مع طبقة ال‎ ؛)لم٠١‎ XY) ‏مل في كل مرة‎ )٠١( ‏بمقدار‎ ‎- ‏ترشيح معالج‎ Gus ‏المتحدة من خلال‎ (DCM) ‏بعد ذلك؛ تم ترشيح أجزاء ال‎ (DCM) ‏بالسيليكون :© 51110006-0©860 -؛ ثم تم إجراء التبخير. بعدهاء تمت تنقية الراسب المتبقي‎ ‏بواسطة الكروماتوجرافية؛ ثم إجراء التصفية التتابعية باستخدام تركيز يتراوح من (صفر 7) إلى‎ hydroxide ‏محلول مائي مركز من‎ / (MeOH) " methanol’ ‏[لخليط مكون من‎ ) Y,0) re ‏بعد ذلك؛ تم إجراء إتحاد‎ .(DCM) ‏ومذاب في‎ ])١ : V) ‏بنسبة‎ (NH4OH) ammonium ‏للأجزاء المناسبة؛ ثم تم التبخير؛ ثم أعيدت إذابة الناتج الخام )£4 ملليجرام) في )0( مل من‎ ether hydrochloric ‏بعدهاء تمت إضافة‎ .)١ : ١ ‏(بنسبة‎ DCM / methanol ‏خليط مكون من‎ - ‏مل)؛ ثم تم تبخير الخليط. لقد أدى إجراء التبخير من أيزو‎ ١5 «Use ١( (etherial HCI) ‏يلي‎ ‏إلى الحصول على الناتج الذي يحمل العنوان السابق في صورة ملح‎ diethyl ether / ‏-_بروبائول‎ Ye 77١ ‏ض‎
‎1١7 -‏ - ‎hydrochloride‏ وذلك في صورة مادة صلبة بلون أصفر ‎(YA) Sse‏ ملليجرام؛ وبنسبة )7%( ‎1H NMR (hydrochloride salt): 1.60-1.75 (m, 2H), 2.00-2.05 (m, 2H), 2.16 (m, 1H),‏ ‎(m, 2H), 3.22 (t, 2H), 3.29 (s, 3H), 3.50-3.57 (m, 2H), 3.70 (t, 2H), 3.99 (s,‏ 2.95-3.10 ‎3H), 4.12 (d, 2H), 7.34 (dd, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.51 (dd, 1H), 7.61 (dd, 1H), 8.46 (s, 1H), °‏ ‎(s, 1H), 10.08 (br. s, IH); Mass Spectrum: 475.5, 477.‏ 8.78 مثال رقم (1) : ‎4-(3-Chloro-2-fluoroanilino)-6-{[1-(methylsulfonyl)piperidin-4-yljoxy}-7-‏ ‎methoxyquinazoline‏ ‏0 ‎WN _N =‏ ‎N‏ 0 :5 1و . | 0 تمت إذابة مركب : ‎4-(3-Chloro-2-fluoroanilino)-7-methoxy-6-[(piperidin-4-yl)oxy]quinazoline‏ [(مثال رقم ‎)١٠١( «(Y)‏ ملليجرام؛ ‎(¥,7A)‏ مللي مول] وذلك في (40) مل ‎(DCM)‏ ثم أضيف ‎(AAY)]‏ ‏ميكرولتر؛ )0,0( مللي ‎[Use‏ من ‎diisopropylethylamine‏ بعدهاء تمت ببطء وبالتدريج ‎vo‏ إضافة [( ‎(FAY‏ ميكرولتر؛ ‎).٠ V)‏ مللي مول] من ‎Methanesulfonyl chloride‏ ؛ ثم تم تقليب المحلول لمدة ‎(V1)‏ ساعة في درجة حرارة الغرفة. بعد ذلك؛ تم تبخير المذيب؛ ثم تمت تنقية الراسب المتبقي بواسطة الكروماتوجرافية؛ ثم أجريت التصفية التتابعية بتركيز يتراوح من
‎YAY -‏ - ‎sia)‏ 7( إلى ‎(4Y)‏ [لخليط مكون من ‎(MeOH) " methanol’‏ / محلول مائي مركز من ‎(NH4OH) ammonium hydroxide‏ بنسبة ‎])١ : V)‏ ومذاب في ‎(DCM)‏ ثم أجرى إتحاد الأجزاء المناسبة؛ ثم تم التبخير؛ ثم تم إجراء تبلر الراسب المتبقي من خليط من ‎ethyl acetate’‏ / هكسان" ليتم الحصول على مادة صلبة متبلرة بلون أبيض [بمقدار )00( ملليجرام»؛ وبنسبة ‎Je) ٠‏ ‎1H NMR: 1.80-1.90 (m, 2H), 2.04-2.13 (m, 2H), 2.91 (s, 3H), 3.10-3.20 (m, 2H), 3.34-‏ ‎(m, 2H), 3.93 (s, 3H), 4.67 (m, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.27 (dd, 1H), 7.47 (dd, 1H), 7.51‏ 3.44 ‎(dd, 1H), 7.86 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 9.55 (s, 1H); Mass Spectrum: 481.2, 483.1.‏ مثال رقم ‎)٠١(‏ : ‎4-(3-Chloro-2-fluoroanilino)-6- {[ 1-(methylsulfonyl)piperidin-4-ylJmethoxy}-7- ٠١‏ ‎methoxyquinazoline‏ ‏جرح ‎N cl‏ لا & ‎NL‏ 0 7 لقد تمت إعادة تنفيذ الإجراءات والخطوات التي تم إجراؤها في مثال رقم )3( باستخدام مركب ‎4-(3-chloro-2-fluoroanilino)-7-methoxy-6-[ (piperidin-4-yl)methoxy]quinazoline‏ (مثال ‎ve‏ رقم (©). لهذا تم الحصول على المركب التالي بحصيلة ناتج بنسبة (7271) بعد أن تم السحق ب ‎diethyl ether‏ . ض ‎777١‏
1H NMR: 1.31-1.47 (m, 2H), 1.90-2.07 (m, 3H), 2.76 (m, 2H), 2.85 (s, 3H), 3.56-3.67 (m, 2H), 3.93 (s, 3H), 4.01 (d, 2H), 7.19 (s, 1H), 7.26 (dd, 1H), 7.46 (dd, 1H), 7.50 (dd, 1H), 7.78 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 9.61, (s, 1H); Mass Spectrum: 495.4, 497.4. : ( ١١ ) ‏مثال رقم‎ ‏بده [ انإ -4حستل أ درام( لبط 11071177 ط817)-6-1]1‎ ( -4-)3-01010-2-1101010811100(-7- ° methoxyquinazoline
R LL, ‏اجو‎ ‎a N 9 2 تمت إذابة مركب : ‎JB] 4-(3-Chloro-2-fluoroanilino)-7-methoxy-6-[(piperidin-4-yl)oxy]quinazoline‏ رقم ‎(Vo) (Y) ٠‏ ملليجرام؛ ‎(VY)‏ مللي مول] وذلك في ‎(V+)‏ مل ‎(DCM)‏ تمت إضافة ])£0( ميكرولتر؛ ‎(+,Y7)‏ مللي مول] من ‎diisopropylethylamine‏ . بعدهاء تمت إضافة ])¥1( ملليجرام؛ (77©) مللي مول] من مركب ع 2-3:00:086©180010‏ ثم تم تقليب المحلول لمدة ‎(VT)‏ ساعة في درجة حرارة الغرفة. بعد ذلك؛ تم تبخير المذيب؛ ثم أجريت تنقية الراسب المتبقي بواسطة الكروماتوجرافية؛ ثم تمت التصفية التتابعية بتركيز يتراوح من (صفر 7) إلى ‎١٠‏ )¥ 1( [لخليط مكون من ‎(MeOH) " methanol’‏ [ محلول مائي مركز من ‎(NHAOH) ammonium hydroxide‏ بنسبة ‎])١ : V)‏ ومذاب في (0014). ثم أجرى إتحاد
- 7١و‎ - ‏ليعطي‎ acetonitrile ‏للأجزاء المناسبة؛ ثم تم التبخيرء ثم تم إجراء تبلر الراسب المتبقي من‎ . 0 ‏ملليجرام ‘ وبنسبة ) ف"‎ ( ¢ A) ‏الناتج في صورة مادة صلبة متبلرة بيضاء اللون [بمقدار‎ 1H NMR: 1.70-1.84 (m, 2H), 1.98-2.09 (m, 2H), 2.38 (m, 2H), 2.70-2.80 ) 2H), 2.89 (s, 2H), 3.92 (s, 3H), 4.54 (m, 1H), 7.08 (br. s, 2H), 7.20 (s, 1H), 7.26 (ddd, 1H), 7.47 (ddd, 1H), 7.51 (ddd, 1H), 7.80 (s, 1H), 8.35 (s, IH), 9.53 (s, 1H); Mass Spectrum: ° 460.5, 462.4. : ( YY ) ‏مثال رقم‎ 6-{[1-(Carbamoylmethyl)piperidin-4-yljmethoxy}-4-(3-chloro-2-fluoroanilino)-7- methoxyquinazoline
HN ‏ل حك‎ N LL 0
SN
0 ‏ع‎ ‏إ‎ 0 ‏باستخدام مركب‎ )١١( ‏لقد تمت إعادة تنفيذ الإجراءات والخطوات التي تم إجراؤها في مثال رقم‎
JL_24]4-(3-chloro-2-fluoroanilino)-7-methoxy-6-[(piperidin-4-yl)methoxy]quinazoline (72) ‏رقم (7)]. لقد تم الحصول على المركب الذي يحمل العنوان السابق بحصيلة ناتج بنسبة‎ . acetonitrile ‏بعد أن تم إجراء عملية التبلر للناتج من‎ 1H NMR: 1.34-1.50 (m, 2H), 1.77-1.90 (m, 3H), 2.05-2.20 (m, 2H), 2.80-2.95 (m, 4H), \o 3.93 (s, 3H), 3.97 (d, 2H), 7.04-7.16 (m, 2H), 7.19 (s, 1H), 7.26 (ddd, 1H), 7.46 (ddd,
ARE
1H), 7.50 (ddd, 1H), 7.76 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 9.58 (s, 1H); Mass Spectrum: 474.4, 476.4. : ( \ ¥) ‏مثال رقم‎ 4-(3-Chloro-2-fluoroanilino)-6- {[1-(cyanomethyl)piperidin-4-ylJoxy}-7- methoxyquinazoline °
N’ g “Cl ‏امول‎ ‎<> تمت إذابة مركب : ‎4-(3-Chloro-2-fluoroanilino)-7-methoxy-6-[ (piperidin-4-yl)oxy]quinazoline‏ [(مثال رقم ‎(V4) «(Y)‏ ملليجرام؛ )1+( مللي مول] وذلك في )0( مل ‎(DMA)‏ بعدها؛ تمت إضافة ‎٠‏ ])31( ملليجرام؛ (0.70) مللي مول] من ‎)١7([ «(K2C03)‏ ميكرولتر؛ ‎Ae (+Y0)‏ مول]) من ‎acetonitrile chloro‏ . بعدهاء تمت تقليب الخليط الناتج في درجة حرارة ) ‎Te‏ 8م( لمدة (4) ساعات. ثم ثم تبخير المذيب» ثم تقسيم الراسب المتبقي الناتج فيما بين ‎(Y ٠‏ مل ‎(DCM)‏ ‘ ‎Ye. )‏ ( مل ماء. بعد ذلك ثم استخلاص الطبقة المائية مرتين باستخدام ‎(DCM)‏ بمقدار ) ‎Ye‏ ( مل في كل مرة ‎٠١ XY)‏ مل)؛ ثم أجرى اتحاد المستخلصات بطبقة ال ‎(DCM)‏ بعدهاء تم ‎١٠‏ ترشيح أجزاء ال ‎(DCM)‏ المتحدة من خلال ورق ترشيح معالج — بالسيليكون ‎silicone-‏ ‎treated filter‏ ؛ ثم ثم إجراء التبخير ‎٠.‏ بعد ذلك؛ تمت تتقية ‎cul Hl‏ المتبقي بواسطة الكروماتوجرافية؛ ثم أجريت التصفية التتابعية بتركيز يتراوح من (صفر 7( إلى (77) [لخليط
- ١٠ - مكون من ‎(MeOH) methanol‏ / محلول مائي مركز من ‎ammonium hydroxide‏ ‎((NH4OH)‏ بنسبة ‎])١ : VY)‏ ومذاب في ‎(DCM)‏ . ثم أجرى إتحاد للأجزاء المناسبة؛ ثم تم التبخير؛ ثم سحق الراسب المتبقي ب ‎diethyl ether’‏ "؛ ليتم الحصول على الناتج في صورة .])777( ‏ملليجرام؛ وبنسبة‎ (YA) ‏مادة صلبة بيضاء اللون [بمقدار‎ 111 NMR: 1.67-1.80 (m, 2H), 2.03-2.13 (m, 2H), 2.46 (m, 2H), 2.77-2.85 (m, 2H), 3.76 ° (s, 2H), 3.92 (s, 3H), 4.55 (m, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.27 (dd, 1H), 7.47 (dd, 1H), 7.52 (dd, 1H),7.80 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 9.54 (s, 1H); Mass Spectrum: 442.4, 444 4, : ( y¢ ) ‏مثال رقم‎ 4-(3-Chloro-2-fluoroanilino)-6-{| 1-(cyanomethyl)piperidin-4-yl Jmethoxy}-7- methoxyquinazoline Vo
ZO ‏لا‎ N ‏ل‎ cl 7 “ ثمث إذابة مركب : ‎JA] 4-(3-Chloro-2-fluoroanilino)-7-methoxy-6-[(piperidin-4-yl)methoxy]quinazoline‏ رقم ‎(V+ £) (TY)‏ ملليجرام؛ ‎(+,Y0)‏ مللي ‎[Use‏ وذلك في )0( مل (0148). ثم تمت إضافة ‎(OYA) ٠‏ ملليجرام؛ ( ‎oe ),. ٠‏ مول] من ‎(YY) «(K2CO3) potassium carbonate‏ ‎«ily Kaa‏ )50+( مللي مول] من ‎acetonitrile chloro‏ . بعدهاء تم تقليب الخليط في درجة حرارة ( 6٠م ‎sad‏ (4) ساعات. ثم أضيفت زيادة من ‎¥A)] potassium carbonate‏ )(
‎7١8 -‏ - ملليجرام؛ ‎)٠0٠١(‏ مللي ‎[Use‏ ومن مركب ‎)١١7([ acetonitrile chloro‏ ميكرولتر؛ ‎)٠.79(‏ ‏مللي مول]؛ ثم استمر التسخين في درجة حرارة )071( لمدة (؛) ساعات إضافية أخرى. بعد ذلك؛ تم تبخير المذيب؛ ثم تم تقسيم الراسب المتبقي الناتج فيما بين ‎)٠١(‏ مل ‎)٠١( «(DCM)‏ مل ماء. بعدهاء تم استخلاص الطبقة المائية مرتين باستخدام ‎(DCM)‏ بمقدار ‎)٠١(‏ مل في كل 0 مرة ‎(Ja ٠١ XV)‏ ثم أجرى إتحاد للمستخلصات مع طبقة ال ‎(DCM)‏ بعد ذلك؛ تم ترشيح أجزاء ال ‎(DCM)‏ المتحدة من خلال ورق ترشيح معالج - بالسيليكون ‎silicone-treated filter‏ ؛ ثم تم إجراء التخبير. بعدها؛ تمت تنقية الراسب المتبقي بواسطة إجراء الكروماتوجرافية؛ ثم إجراء التصفية التتابعية باستخدام تركيز يتراوح من (صفر #) إلى ‎(ZY)‏ [لخليط مكون من ‎(MeOH) " methanol’‏ / محلول مائي مركز من ‎(NH4OH) ammonium hydroxide‏ بنسبة ‎])١ VY) ٠‏ ومذاب في ‎(DCM)‏ ‏بعد ذلك؛ تم إجراء إتحاد ‎of aS‏ المناسبة؛ ثم تم التبخير. بعدهاء تم إجراء المزيد من ‎Sal)‏ ‏الإضافية للراسب المتبقي باستخدام كروماتوجرافية السائل العالية الأداء ‎(HPLC)‏ للطور العكسي؛ ثم ‎of ja)‏ التصفية التتابعية باستخدام تركيز من (75) إلى )30( من ‎acetonitrile‏ ‏مذاب في ماء محتوى على ‎(7+,Y)‏ حمض ‎trifluoroacetic‏ . بعد ذلك؛ تم إجراء إتحاد للأجزاء ‎١‏ المناسبة؛ ثم تم تبخير ال ‎acetonitrile’‏ " من المحلول؛ ثم تم تضبيط قيمة الأس الهيدروجيني ‎(pH)‏ للمحلول المائي الناتج لتكون مساوية ‎(A)‏ باستخدام محلول ‎ammonia‏ مائي مركز. بعدهاء تم استخلاص المعلق الناتج مرتين باستخدام ‎(DCM)‏ ثم إجراء إتحاد للمستخلصات؛ ثم الترشيح من خلال ورق ترشيح معالج - بالسيليكون ‎silicone-treated filter‏ ثم تم التبخير. بعد ذلك؛ تم سحق الراسب المتبقي ب ‎diethyl ether’‏ " ليعطي الناتج في صورة مادة صلبة بيضاء © _ اللون [بمقدار ‎(Vo)‏ ملليجرام؛ وبنسبة (745)].
1H NMR: 1.32-1.46 (m, 2H), 1.75-1.92 (m, 3H), 2.20 (m, 2H), 2.84 (m, 2H), 3.72 (s, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.98 (d, 2H), 7.20 (s, 1H), 7.26 (dd, 1H), 7.47 (dd, 1H), 7.50 (dd, 1H), 7.76 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 9.59 (s, 1H); Mass Spectrum: 456.4, 458.4. : )١9( ‏مثال رقم‎ 4-(3-Chloro-2-fluoroanilino)-6-[(1-cyanopiperidin-4-yl)methoxy]-7- ° methoxyquinazoline
Na 0 ‏لا‎ 1 5 7
TC F
N
1 7 : ‏تمت إذابة مركب‎ ‏إمثال‎ 4-(3-Chloro-2-fluoroanilino)-7-methoxy-6-[(piperidin-4-yl)methoxy]quinazoline ‏ثم أضيف [(؛)‎ «(DCM) ‏مل‎ )٠ ) ‏ملليجرام» (79..) مللي مول] وذلك في‎ ( Ved) (Y) ‏رقم‎ ٠ ‏بعدهاء تمت إضافة محلول‎ . diisopropylethylamine ‏مللي مول] من‎ (+, YA) ‏ميكرولترء‎ ‏مللي مول]؛ ثم‎ )٠.74( «Als Se )17( (DCM) ‏مول مذاب في‎ (¥)] Cyanogen bromide ‏ساعة في درجة حرارة الغرفة.‎ (V7) ‏تم تقليب المحلول لمدة‎ el yal ‏بعد ذلك 6 ثم تبخير المذيب؛ ثم تمت تتقية الراسب المتبقي بواسطة الكروماتوجرافية؛ ثم‎ " methanol" ‏الخليط مكون من‎ (% Y ) ‏التصفية التتابعية بتركيز يتراوح من (صفر %( إلى‎ yo ‏ثم‎ (DCM) ‏ومذاب في‎ ])١ : V) ‏بنسبة‎ «(NH40H) ‏محلول مائي مركز من‎ / (MeOH)
_ Y Y ‏و‎ —
أجرى إتحاد للأُجزاء المناسبة؛ ثم تم التبخير؛ ثم تم سحق الراسب المتبقي ب ‎diethyl ether"‏ "
. ‏م‎ 1 A) ‏ملليجرام؛ وبنسبة‎ (v °) ‏صلبة بيضاء اللون [بمقدار‎ sale ‏ليعطي الناتج في صورة‎ 1H NMR: 1.34-1.50 (m, 2H), 1.80-1.90 (m, 2H), 2.02 (m, 1H), 3.10 (m, 2H), 3.37-3.46 (m, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.99 (d, 2H), 7.19 (s, 1H), 7.26 (dd, 1H), 7.46 (dd, 1H), 7.46 (dd, 1H), 7.50 (dd, 1H), 7.77 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 9.57 (s, 1H); Mass Spectrum: 442.4, ° 444 4,
(11) ‏مثال رقم‎ 6-(1-Acetylpiperidin-4-yloxy)-4-(3-chloro-2-fluoroanilino)-7-methoxyquinazoline ‏ل‎ ٍ “Cl he N 0 8 ‎cas 1.‏ إضافة ‎(YV4)‏ ملليجرام ‎Acetyl chloride‏ إلى محلول مكون من ‎)١(‏ جم من مركب: ‎6-(piperidin-4-yloxy)-4-(3-chloro-2-fluoroanilino)-7-methoxyquinazoline‏ ‎dihydrochloride‏ ‎(7-١‏ ملليجرام من مركب ‎diisopropylethylamine‏ ومذاب في ‎methylene chloride‏ ؛ ثم تم تبريد محلول الخليط الناتج إلى درجة الصفر المثوي (صفر ‎(eo‏ مع تقليب الخليط لمدة (7) ‎ve‏ ساعة؛ ثم ترك ليدفئ وترتفع درجة حرارته تدريجياً إلى أن تصل إلى درجة حرارة الغرفة. بعدها ¢ ثم إمتزاز خليط التفاعل فوق ‎silica‏ ¢ ثم تمت تنقية الراسب المتبقي ‎dda ug‏
‎77١ -‏ - كروماتوجرافية العمود؛ ثم أجريت التصفية التتابعية بمخاليط قطبية بصورة متزايدة مكونة من ‎methanol | methylene chloride‏ [بنسبة رباعي وح من ‎Ver)‏ صفر) إلى (0 ‎.])٠١/‏ بعد ذلك؛ تم إجراء اتحاد للأجزاء المحتوية على المنتج المطلوب والمرغوب فيه؛ ثم تم التبخير تحت تفريغي منخفض متناقص ليعيط الناتج الذي يحمل العنوان السابق في صورة مادة رغوية عديمة 0 اللون (بمقدار 100 جم). ‎1H NMR Spectrum: (DMSO d6) 1.54 -1.78 (m, 2H), 1.91-2.10 (m, 5H), 3.29-3.41 (m,‏ ‎2H), 3.66- 3.76 (m, 1H), 3.78-3.88 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 4.74 (m, 1H), 7.20 (s, 1H),‏ ‎(t, 1H), 7.44-7.55 (m, 2H), 7.87 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 9.54 (s, 1H); Mass Spectrum‏ 7.27 ‎(M+H)+ 445.‏ : ‎٠١‏ لقد تم تحضير مادة بدء التفاعل وهي عبارة عن مركب :
‎: ‏كما يلي‎ 6-(piperidin-4-yloxy)-4-(3-chloro-2-fluoroanilino)-7-methoxyquinazoline —Yo) ‏[مثال رقم‎ 6-Acetoxy-4-chloro-7-methoxyquinazoline ‏تمت في صورة أجزاء إضافة‎ ‏جم (9.3) مللي مول] وذلك إلى‎ (Your) » » 1/1560 94 ‏م( في طلب البراءة الدولية رقم‎ ‏تقليبه تقليباً جيداًء ثمتم‎ a4 methanolic ammonia ‏عياري من‎ (V) ‏مل من محلول‎ )77١( ‏ماء". وبعد أن تم التقليب لمدة ساعة واحدة؛‎ foal ‏في حمام‎ (a0) 4) ‏التبريد إلى درجة حرارة‎ ve ‏ثم تم التجفيف تحت ضغط‎ " diethyl ether’ ‏ثم ترشيح الراسب المتكون؛ ثم أجرى الغسيل ب‎ 4-chloro-6-hydroxy-7-methoxyquinazoline ‏تفريغي منخفض عالي التفريغ ليعطي مركب‎
‏[بمقدار )0,10( جم؛ وبنسبة (7717,/8)].
‎717١ -‏ - ‎1H NMR Spectrum: (DMSO d6) 3.96 (s, 3H); 7.25 (s, 1H); 7.31 (s, 1H); 8.68 (s, 1H);‏ ‎Mass Spectrum : (M+H)+ 211‏ ثم تم ببطء وبالتدريج إضافة )4,7( جم من مركب ‎Di-tert-butylazodicarboxylate‏ ومذاب في ( ‎)٠‏ مل ‎methylene chloride‏ وذلك إلى معلق يتم تقليبه ومكون من (85,17) جم من ° مركب : ‎(A, 1 ) 4-chloro-6-hydroxy-7-methoxyquinazoline‏ جم من مركب :
‎triphenyl phosphine ‏جم من مركب‎ ( ٠ ) «4-hydroxy-1-tert-butoxycarbonylpiperidine nitrogen ‏وفي درجة حرارة )20°( وفي جو من‎ « methylene chloride ‏مل‎ )٠٠١( ‏ومذاب في‎ ‏بعدهاء ترك خليط التفاعل ليدفئ وترتفع درجة حرارته تدريجياً لتصل إلى درجة حرارة‎ . ‏ساعة. بعد ذلك؛ تم تبخير خليط التفاعل تحت ضغط تفريغي منخفض‎ (V7) ‏الغرفة وذلك لمدة‎ > ‏أجريت التصفية التتابعية للناتج الذي تم الحصول عليه‎ «silica ‏ثم أجرى إمتزازه فوق‎ )١ / Y/Y) ‏[بنسبة‎ " isohexane/ethyl acetate/triethylamine ' ‏باستخدام خليط مكون من‎ ‏على الترتيب]. بعدهاء أجرى إتحاد للأجزاء المحتوية على المنتج‎ )١ / 79 /70( ‏ثم بنسبة‎
‏المطلوب و المر غوب فيه؛ ثم ثم التبخير تحت ضغط تفريغي منخفض ليعطي مركب : ‎tert-butyl 4-[(4-chloro-7-methoxyquinazolin-6-yl)oxy]piperidine-1-carboxylate \o‏ وذلك
‏في صورة مادة صلبة بيضاء اللون بمقدار )¥ ‎Ye‏ ( جم. ‎1H NMR Spectrum: (DMSO d6) 1.40 (s, 9H), 1.56-1.69 (m, 2H), 1.93-2.04 (m, 2H),‏ ‎(m, 2H), 3.60 -3.70 (m, 2H), 4.00 (s, 3H), 4.89 (m, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.50 (s,‏ 3.20-3.31 ‎1H), 8.86 (s, 1H); Mass Spectrum : (M+H)+ 394.‏ ‎YYY)‏
‎77١7 -‏ - تمت إضافة محلول بتركيز (4.,0؛) مول من ‎M HCI) hydrochloric‏ 4.0) مذاب في )£4( مل ‎dioxane‏ ؛ وذلك إلى معلق مون من (7,17) جم من مركب : ‎٠ A) tert-butyl 4-[(4-chloro-7-methoxyquinazolin-6-yl)oxy]piperidine-1-carboxylate‏ ( جم من مركب ‎3-chloro-2-fluoroaniline‏ ¢ ومذاب في )+0( مل ‎jso-propanol‏ . ثم تم تقليب ° خليط التفاعل الناتج؛ ثم ثم تسخينه إلى درجة حرارة ) ‎٠‏ م( لمدة ) ْ( ساعة. بعدهاء تم ترشيح الراسب الأصفر اللون الناتج وهو ساخن؛ ثم ثم ‎alee‏ ب " ‎iso-propanol‏ "« ثم ب ‎«diethyl ether”‏ ثم تم التجفيف تحت ضغط تفريغي منخفض ليعطي مركب : ‎6-(piperidin-4-yloxy)-4-(3-chloro-2-fluoroanilino)-7-methoxyquinazoline‏ وذلك في صورة ملح ‎hydrochloride‏ (وبمقدار ‎(pa"Y, YA"‏ ‎1H NMR Spectrum: (DMSO d6) 1.84-1.99 (m, 2H), 2.22-2.33 (m, 2H), 3.12-3.33 (m, ٠١‏ ‎4H), 4.00 (s, 3H), 5.08 (m, 1H), 7.34 (t, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.50 (t, 1H), 7.62 (t, 1H),‏ ‎(s, 1H), 8.84-8.94 (m, 2H), 8.99-9.11 (m, 1H); Mass Spectrum : (M+H)+ 403.‏ 8.80 مثال رقم ‎(VY)‏ ‎N-dimethylaminoacetyl)piperidin-4-yloxy]-7-‏ ,/0)-1 |-6-(مصنانطة3-011010-2-11101010)-4 ‎methoxyquinazoline Vo‏ ‎N A !‏ ‎Js “‏ تم تقليب معلق مكون من )£ )10( جم من مركب :
‎4-(3-chloro-2-fluoroanilino)-6-[1 -(chloroacetyl)piperidin-4-yloxy]-7-‏ ‎methoxyquinazoline‏ ‏(.0) جم ‎sodium iodide‏ ومذاب في ‎)٠١(‏ مل من محلول ‎ethanolic‏ لمركب ثنائي ‎methylamine‏ (بتركيز 777)؛ حيث تم التقليب في درجة حرارة الغرفة لمدة (؟) ساعة. م بعدهاء تم تبخير الخليط تحت ضغط تفريغي منخفض»؛ ثم ‎rd Hl a‏ المتبقشي في ‎methylene chloride‏ ؛ ثم أجريت التنقية بواسطة كروماتوجرافية العممود على ‎silica‏ ؛ ثم التصفية التتابعية باستخدام مخاليط قطبية بصورة متزايدة مكونة من ‎methylene chloride’‏ ‎methanol‏ " [مشبعة ب ‎ammonia‏ ؛ وبنسبة رباعي من ) ‎٠‏ صفر) إلى ‎(Yo / Ae)‏ بعد ذلك؛ تم إجراء الاتحاد للأجزاء المحتوية على المركب الذي يحمل العنوان السابق؛ ثم تم التبخير ‎٠‏ تحث ضغط تفريغي منخفض؛ ثم تم سحق الر اسب المتبقي باستخدام ‎diethyl ether‏ ؛ ثم تم الترشيح ليعطي المنتج الذي يحمل العنوان السابق في صورة مادة ‎al a‏ متبلرة (بمقدار ‎LR , 0 Ao"‏ جم). 1H NMR Spectrum: (DMSO d6 ) 1.56 -1.78 (m, 2H), 1.92-2.08 (m, 2H), 2.20 (s, 6H), 3.05-3.18 (m, 2H), 3.30-3.48 (m, 2H), 3.79-3.90 (m, 2H), 3.94 (s, 3H), 4.75 (m, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.28 (t, 1H), 7.44-7.56 (m, 2H), 7.86 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 9.53 (s, 1H); Vo
Mass Spectrum : (M+H)+ 488. لقد تم تحضير مادة بدء التفاعل وهي عبارة عن مركب : ‎4-(3-chloro-2-fluoroanilino)-6-(piperidin-4-yloxy)-7-methoxyquinazoline di-‏ ‎hydrochloride‏
— م ‎Y Y‏ _ كما يلي: تمت إضافة )110( جم من ‎Chloroacetyl chloride‏ إلى محلول من مركب: ‎4-(3-chloro-2-fluoroanilino)-6-(piperidin-4-yloxy)-7-methoxyquinazoline di-‏ ‎hydrochloride‏ ‎Oe ) °‏ ( ملليجرام ‎sal)‏ بداية التفاعل للمقال رقم ) 1 ( ( ¢ ‎(v 1 A)‏ ملليجبر ام من ‎diisopropylethylamine‏ ومذاب في ‎(V0)‏ مل من ‎methylene chloride‏ ؛ ثم تم التبريد إلى درجة الصفر ‎sell‏ (صفردم) ؛ ثم تقليب الخليط الناتج لمدة ‎(Y)‏ ساعة؛ ثم ترك ليدفئ وترتفع درجة حرارته بالتدريج لتصل إلى درجة حرارة الغرفة. بعدهاء ثم امتزاز خليط التفاعل فوق ‎silica‏ ؛ ثم تمت تنقية الراسب المتبقي بواسطة كروماتوجرافية العمود على ‎«silica‏ ثم أجريت ‎٠١‏ التصفية التتابعية باستخد ام مخاليط قطبية بصورة متزايدة مكونة من ‎methylene chloride”‏ / ‎Asi] ' methanol‏ رباعي وح من ‎/٠٠١(‏ صفر) إلى (94/ 1)]. لقد تم إجراء اتحاد للأجزاء المحتوية على المنتج المتوقع؛ ثم تمت إعادة التنقية باستخدام كروماتوجرافية العمود على ‎silica‏ ثم التصفية التتابعية باستخدام مخاليط قطبية بصورة متزايدة مكونة من " ‎methylene‏ ‎methanol / chloride‏ " [بنسبة رباعي وح من ‎٠٠١(‏ / صفر) إلى (94/ ‎.])١‏ ثم تم إجراء ‎vo‏ اتحاد للأجزا ء المحتوية على المنتج المتوقع؛ ثم تم التبخير تحت ضغط تفريغي منخفض لبعطي مركب : ‎4-(3-chloro-2-fluoroanilino)-6-[ 1-(chloroacetyl)piperidin-4-yloxy|-7-‏ ‎methoxyquinazoline‏ ‏وذلك في صورة مادة صلبة متبلرة (بمقدار ‎PEN "ry‏ .
111 NMR Spectrum: (DMSO d6) 1.60-1.83 (m, 2H), 1.94-2.10 (m, 2H), 3.36-3.46 (m, 2H), 3.67-3.86 (m, 2H), 3.94 (s, 3H), 4.40 (s, 2H), 4.77 (m, 1H), 7.22 (s, 1 H), 7.27 (4, 1H), 7.46-7.55 (m, 2H), 7.89 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 9.60 (s, 1H); Mass
Spectrum:(M+H)+ 479. : : ( ١ A) ‏مثال رقم‎ © 6-[1-(N,N-Dimethylsulfamoyl)piperidin-4-yloxy]-4-(3-chloro-2 -fluoroanilino)-7- methoxyquinazoline
N LL, 0 F
O00) —N ‏الور‎ 0 7 07 ‏إًْ‎ ‎("٠ ( ‏إلى محلول مكون من‎ Dimethylsulfamoyl chloride ‏تمت إضافة )+9( ملليجرام من‎ : ‏ملليجرام من مركب‎ - 6-(piperidin-4-yloxy)-4-(3 -chloro-2-fluoroanilino)-7-methoxyquinazoline dihydrochloride ‏ومذاب‎ ¢ diisopropylethylamine ‏ملليجرام من‎ (YA) )"١6" ‏(مادة بدء التفاعل لمثال رقم‎ ‏ساعة في درجة‎ (V1) ‏ثم تم تقليب خليط التفاعل لمدة‎ . methylene chloride ‏مل‎ (V+) ‏في‎ ‏؛ ثم تمت تتقية الراسب المتبقي‎ silica ‏تم إمتزاز خليط التفاعل فوق‎ clades ‏حرارة الغرفة.‎ yo ‏بواسطة كروماتوجرافية العمود على 81108 ؛ ثم أجريت التصفية التتابعية باستخدام مخاليط‎ ‏إبنسبة رباعي وح من‎ " methanol / methylene chloride” ‏قطبية بصورة متزايدة مكونة من‎
‎Yoo )‏ /صفر) إلى ) 6 م . بعد ذلك؛ ثم إجراء إتحاد للأجزاء المحتوية على المنتج المتوقع» ثم تم التبخير تحت ضغط تفريغي منخفض؛ ثم تم سحق الراسب المتبقي باستخدام ‎diethyl ether‏ ليتم الحصول على المنتج الذي يحمل العنوان السابق في صورة مادة صلبة بيضاء اللون (بمقدار ‎٠ Y wr‏ 1 جم) : ‎'H NMR Spectrum: (DMSO dg) 1.72-1.86 (m, 2H), 2.00-2.12 (m, 2H), 2.76 (s, 6H); °‏ ‎(m, 2H), 3.40-3.51 (m, 2H), 3.94 (s, 3H), 4.68 (m, 1H), 7.19-7.30 (m, 2H),‏ 3.12-3.23 ‎(m, 2H), 7.85 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 9.52 (s, 1H); Mass Spectrum : (M+H)"‏ 7.43-7.54 .510 مثال رقم ) 8 ( : ‎4-(3-Chloro-2-fluoroanilino)-7-methoxy-6-[ 1-(morpholinoacetyl)piperidin-4- ٠١‏ ‎yloxy]quinazoline‏ ‎A,‏ ‏اموا ‏ ‎vs J‏ ‎N‏ ‏لك ‏تم تقليب معلق مكون مز ‎4-(3-chloro-2-fluoroanilino)-6-[ 1-(chloroacetyl)piperidin-4-yloxy]-7- Vo‏ ‎methoxyquinazoline‏ ‏(مادة بدء التفاعل لمثال ‎(IVA‏ ) 7( جم من ‎sodium iodide‏ ومذاب في )°( مل ‎morpholine‏ ؛ حيث تم التقليب في درجة حرارة الغرفة ولمدة ‎(V1)‏ ساعة. ‎clade‏ تم تبخير
الخليط تحت ضغط تفريغي منخفض؛ ثم أذيب الراسب في خليط من ‎methylene chloride”‏ / ‎methanol‏ ". لقد تم إمتزاز هذا الخليط الناتج فوق ‎silica‏ ثم أجريت ‎Al)‏ بواسطة كروماتوجرافية العمود على ‎silica‏ ثم التصفية التتابعية باستخدام مخاليط قطبية بصورة متزايدة مكون من ‎methanol / methylene chloride” ©‏ " [بنسبة رباعي وح من ‎٠٠١(‏ / صفر) إلى ( ‎.])٠١ ٠‏ بعد ذلك؛ تم إجراء إتحاد للأجزاء المحتوية على المنتج الذي يحمل العنوان السابق؛ ثم تم التبخير تحت ضسغط تفريغي منخفض. بعدهاء تم سحق الراسب المتبقي باستخدام ‎diethyl‏ ‎ether‏ ؛ ثم تم الترشيح تحت ضغط تفريغي منخفض ليتم الحصول على المنتج الذي يحمل العنوان السابق في صورة مادة صلبة متبلرة بلون بيج (بمقد ار "0 ل 'جم) . ‎'H NMR Spectrum: (DMSO dg and 0000001 57-1.80 (m, 2H), 1.91-2.12 (m, 2H), ٠١‏ ‎(m, 4H), 3.14-3.48 (m, 4H), 3.52-3.61 (m, 4H), 3.81-3.90 (m, 2H), 3.94 (s,‏ 2.40-2.51 ‎3H), 4.76 (m, 1H), 7.20-7.30 (m, 2H), 7.42-7.54 (m, 2H), 7.85 (s, 1H), 8.36 (s, 1H);‏ ‎Mass Spectrum: (M+H)" 530.‏
: (Y ٠ ) ‏مثال رقم‎ 4-(3-Chloro-2-fluoroanilino)-7-methoxy-6-[ 1 -(pyrrolidin-1-ylacetyl)piperidin-4- Vo yloxy]quinazoline
-١779- ‏الج تن‎ 5" 7 A 7 : ‏جم) من‎ ٠,1١ °) ‏تم تقليب معلق من‎
4-(3-chloro-2-fluoroanilino)-6-[1-(chloroacetyl)piperidin-4-yloxy] -7-methoxyquin- azoline (J— ©) ‏في‎ sodium iodide ‏و ) 07 جم)‎ ) )١7( ‏(المادة البادئة المستخدمة في مثال رقم‎ ° ‏ساعة. تم تبخير الخليط تحت التفريغ وتم إذابة‎ ١١ ‏عند درجة حرارة الغرفة لمدة‎ Pyrrolidine ‏تم امتزاز محلول المادة المتبقية هذا‎ . methanol / methylene chloride ‏المادة المتبقية في‎ methylene chloride ‏وتمت تنقيته بواسطة مخاليط ذات قطبية متزايدة من‎ silica ‏على‎ ‏تم جمع القطفات المحتوية على المنتج المذكور وتبخيرها‎ ٠ (A/9 ١ ‏إلى‎ ٠ / ٠ ) methanol ‏وترشيحها ؛ وتجفيفها تحت التفريغ‎ ediethyl ether ‏تحت التفريغ وتم سحن المادة المتبقية بواسطة‎ ٠
٠ ‏ا جم) من المنتج المذكور كمادة صلبة متبلرة بيضاء اللون‎ Ao ) ‏لتعطي‎ ‎'H NMR Spectrum: (DMSO dg ) 1.57-1.77 (m, 6H), 1.92-2.09 (m, 2H), 3.20-3.48 (m, 8H), 3.80-3.90 (m, 2H), 3.94 (s, 3H), 4.75 (m, 1H), 7.2-7.31 (m, 2H), 7.45 - 7.55 (m, 2H), 7.86 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 9.53 (s, 1H); Mass Spectrum : (M+H)" 514.
4.0 : (Y \ ) ‏مثال رقم‎ 4-(3-Chloro-2-fluoroanilino)-6-{1-[3 -(dimethylamino)propylsulfonyl]piperidin-4- yloxy}-7-methoxyquinazoline
N Ci ‏ل‎ 0 XN F / 0“ - J ‏ل‎ ‎24 0 N 0 5 : ‏تم تقليب معلق من )010 جم)‎ ١ 4-(3-chloro-2-fluoroanilino)-6-{ 1-[3-chloropropylsulfonyl]piperidin-4-yloxy}-7- methoxyquinazoline ‏عند‎ dimethylamine ‏من‎ 777 ethanolic ‏محلول‎ (Je V0) ‏جم) يوديد صوديوم في‎ +0 YF) ‏و‎ ‏وتنقيته بواسطة‎ silica ‏ساعة. تم امتزاز خليط التفاعل على‎ ١١ ‏درجة حرارة الغرفة لمدة‎ ‏مع التصفية التتابعية بواسطة مخاليط ذات قطبية متزايدة من‎ silica ‏كروماتوجراف العمود على‎ ٠ ‏تم جمع‎ ٠ )١١/ذخ ‏إلى‎ ٠ ٠ ( ( ammonia ‏(مشبع ب‎ methanol/ methylene chloride ‏القطفات المحتوية على المنتج المذكور وتبخيرها تحت التفريغ لتعطي )0+ )0+ جم) من المنتج‎ ‏المذكور.‎ ‎'H NMR Spectrum: (DMSO dg ) 1.75-1.87 (m, 4H), 2.0-2.11 (m, 2H), 2.12 (s, 6H), 2.30 (t, 2H), 3.05-3.14 (m, 2H), 3.17-3.29 (m, 2H), 3.40-3.50 (m, 2H), 3.93 (s, 3H), 4.69 (m, Vo
‎Yr -‏ - ‎1H), 7.22 (s, 1H), 7.28 (t, 1H), 7.44-7.55 (m, 2H), 7.86 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 9.53 (s,‏ ‎1H); Mass Spectrum : (M+H)" 552‏ تم تحضير المادة البادئة: ‎4-(3-chloro-2-fluoroanilino)-6-{ 1-[3-chloropropylsulfonyl}piperidin-4-yloxy } -7-‏ ‎methoxyquinazoline °‏ كالتالي : تم إضافة ‎VV E)‏ مجم) ‎3-chloropropanesulfonylchloride‏ إلى محلول من )+ ‎V3‏ مجم) : ‎6-(piperidin-4-yloxy)-4-(3-chloro-2-fluoroanilino)-7-methoxyquinazoline‏ ‎dihydrochloride‏ ‎sald) ٠١‏ البادئة لمثال رقم ‎))١١(‏ و ) ‎V+‏ مجم) ‎diisopropylethylamine‏ في )© ‎(J—‏ ‎methylene chloride‏ عند درجة حرارة الغرفة؛ و تم تقليب خليط التفاعل لمدة ‎١١‏ ساعة. تم امتزاز خليط التفاعل على ‎silica‏ وتم تنقية المادة المتبقية بواسطة كروماتوجراف العمود ‎silica‏ ‏مع التصفية التتابعية بواسطة مخاليط ذات قطبية متزايدة من ‎methanol / methylene chloride‏ ‎٠ AREY!‏ إلى 1/94). تم جمع القطفات المحتوية على المنتج المتوقع وتبخيرها تحت التفريغ ‎\o‏ لتعطي ‎٠6(‏ جم) من : ‎4-(3-chloro-2-fluoroanilino)-6-{ 1-[3-chloropropylsulfonyl]piperidin-4-yloxy} -7-‏ ‎methoxyquinazoline‏ ‏كمادة صمغية بنية اللون. الطيف الكتلي 543 ‎(M+H")‏
مثال رقم ‎(YY)‏ : ‎4-(3-Chloro-2-fluoroanilino)-6-[ 1-(methylsulfonyl)piperidin-3-yloxy]-7-‏ ‎methoxyquinazoline‏ ‎N | Cl‏ ‎J‏ ‎No NT‏ ‎RO‏ ‏ ‏0 ‏© تم إضافة (47 مجم) ‎Methanesulfonyl chloride‏ إلى محلول من (؛ ‎١١‏ مجم) من : ‎4-(3-chloro-2-fluoroanilino)-7-methoxy-6-(piperidin-3-yloxy)quinazoline‏ و )© مجم) ‎diisopropylethylamine‏ في )© ‎methylene chloride (Je‏ عند درجة حرارة الغرفة. تم تقليب خليط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎١١‏ ساعة. تم أمتزاز خليط التفاعل على ‎silica‏ ‏وتمت 485 المادة المتبقية بواسطة كروماتوجراف العمود مع التصفية التتابعية بواسطة مخاليط ذات قطبية ‎jie‏ )33 من ‎٠ ARE ) methanol / methylene chloride‏ إلى ‎٠ ( of a0‏ تم جمع القطفات المحتوية على المنتج المذكور وتم سحن المادة المتبقية بواسطة ‎«diethyl ether‏ وترشيحهاء وتجفيفها تحت التفريغ لتعطي ) ‎Ye‏ جم) من المنتج المذكور كخليط من الأيزوميرات ‎isomers‏ 187و ‎SY‏ ‎'H NMR Spectrum: (DMSO dg and CD3;COOD) 1.54-2.07 (m, 4H), 2.95 (s, 3H), 3.10-‏ ‎(m, 1H), 3.21-3.37 (m, 2H), 3.50-3.59 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 4.70 (m, 1H), 7.20- Vo‏ 3.20
7.29 (m, 2H), 7.40-7.55 (m, 2H), 7.89 (s, 1H), 8.37 (s, 1H); Mass Spectrum: (M+H)" 481. : ‏تم تحضير المادة البادئة‎ : ‏كما يلي‎ 4-(3-chloro-2-fluoroanilino)-7-methoxy-6-(piperidin-3-yloxy)quinazoline
‎٠‏ تم إضافة (4,4 جم) ‎4-Nitrobenzenesulfonyl chloride‏ إلى محلول يجرى تقليبه من (0,؛ جم) ‎tert-butyl 3-hydroxypiperidine-1-carboxylate‏ و ‎pyridine (Ja Y,Y0)‏ في ‎Av)‏ مل) ‎methylene chloride‏ وتم التقليب عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎VT‏ ساعة. تم صب خليط التفاعل في محلول مشبع من ‎sodium bicarbonate‏ . تم فصل الطبقة العضوية؛ وغسلها بمحلول ملحي؛ وتجفيفها فوق ‎sodium sulfate‏ . ثم تبخير المحلول تحت التفريغ ‎Ads ag‏ بواسطة
‎diethyl ether ٠‏ وترشيحه لإزالة المواد الصلبة غير المرغوب فيها. تم تبخير المحاليل المركزة المحتوية على ‎diethyl ether‏ تحت التفريغ. وإذابتها في ‎methylene chloride‏ قبل تنقيتها بواسطة كروماتوجراف العمود على ‎silica‏ مع التصفية التتابعية بواسطة ‎Iso- / ethyl acetate‏ ‎Yr) hexane‏ /80). ثم جمع القطفات المحتوية على المنتج المتوقع وتبخيرها تحت التفريغ لتعطي ‎(p> 1 YY)‏ :
‎tert-butyl 3-[(4-nitrophenyl)sulfonyloxy]piperidine-1-carboxylate ٠٠‏ كمادة ‎dd a‏ متبلرة صفراء اللون .
‎'H NMR Spectrum: ‏(يل002)‎ 1.43 (s, 9H), 1.40-1.54 (m, 1H), 1.70-1.94 (m, 3H), 3.22- 3.60 (m, 4H), 4.67 (m, 1H), 8.11 (s, 2H), 8.40 (s, 2H).
RA
4-(3-chloro-2-fluoroanilino)-6-hydroxy-7- ‏إلى‎ Dimethylformamide (J Y ¥) ‏تم إضافة‎ : (a> 1,4Y) ‏و‎ + methoxyquinazoline ‏نض جم)‎ A) ‏و‎ ¢ tert-butyl 3-[(4-nitrophenyl)sulfonyloxy Jpiperidine-1 -carboxylate ‏بعد ذلك تم تقليب خليط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة ؛ أيام .تم‎ . cesium fluoride ‏_وماء. تم ترشيح المحاليل‎ methylene chloride ‏تبخير خليط التفاعل تحت التفريغ وتجزئته بين‎ oo ‏ومحلول ملحي مشبع‎ lll methylene chloride ‏لإزالة المواد الصلبة غير الذائبة وتم غسل‎ silica ‏وتم امتزازها على 511168 . بعد ذلك تم تنقية المنتج بواسطة كروماتوجراف العمود على‎ methylene chloride ‏مع التصفية التتابعية باستخدام مخاليط ذات قطبية متزايدة من‎ ‏إلى 54 /1). تم جمع القطفات المحتوية على المنتج المتوقع وتبخيرهما‎ ٠ /٠٠١( methanol " ‏من‎ (PEN . AY) ‏تحت التفريغ لتعطي‎ ٠١ 4-(3-chloro-2-fluoroanilino)-6-(1 -tert-butoxycarbonylpiperidin-3-yloxy)-7- methoxyquinazoline .04+117( 503 : ‏كمادة صمغية صفراء اللون. الطيف الكتلي‎ : ‏إلى محلول من (0.,17 جم)‎ Trifluoroacetic acid ‏تم إضافة )© مل)‎ 4-(3-chloro-2-fluoroanilino)-6-(1 -tert-butoxycarbonylpiperidin-3-yloxy)-7- yo methoxyquinazoline ١ ‏وتم تقليب خليط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة‎ methylene chloride (Jaro) ‏في‎ ‎. methylene chloride ‏ساعة. تم تبخير خليط التفاعل تحت التفريغ وتم إذابة المادة المتبقية في‎
- ه3٠7‏ - تم ‎Jue‏ محلول ‎methylene chloride‏ بواسطة محلول مشبع من ‎cela « sodium bicarbonate‏ ومحلول ملحي؛ وتجفيفه فوق ‎(MgSOs‏ وتبخيره ليعطي ‎TA)‏ جم) من : ‎4-(3-chloro-2-fluoroanilino)-7-methoxy-6-(piperidin-3-yloxy)quinazoline‏ الطيف الكتلي : ‎(M+H)+ 40°‏ ‎٠‏ تم تحضير المادة البادة ‎4-(3-chloro-2-fluoroanilino)-6-hydroxy-7-methoxyquinazoline‏ ‏المستخدمة من قبل كما يلي : ثم عمل معلق من ) ‎١٠١‏ جم د أي بطر ملي مول » مثال ‎o —Yo‏ في البراءة العالمية رقم ‎6-Acetoxy-4-chloro-7-methoxyquinazoline (4‏ في )+ 50 مل) ‎acetonitrile‏ وتم إضافة (5 1,0 جمء ‎٠,1‏ ملي ‎3-chloro-2-fluoroaniline (Ise‏ و ) ‎6٠,١ Jw ٠‏ ملي ‎٠‏ مول) (محلول 4.0 مولار في ‎hydrogen chloride ) 1,4-dioxane‏ . تم تسخين خليط التفاعل عند درجة حرارة التكثيف الإرجاعي لمدة ‎١‏ ساعة ثم ترك ليبرد إلى درجة حرارة الغرفة. تم فصل الراسب الناتج ‎(a Alb‏ وغسله بواسطة ‎diethyl ether acetonitrile‏ ليعطي مادة صلبة بيضاء اللون. تم إضافة هذه المادة الصلبة على دفعات إلى ( 0 ‎(Je‏ محلول يجرى تقليبه لاع من ‎ammonia‏ .في ‎methanol‏ . تم تقليب الخليط لمدة ساعتين وترشيح ‎cand JN‏ وغسله بواسطة ‎vo‏ أسيتو نيتريل ثم ‎diethyl ether‏ وتجفيفه تحت التفريغ ليعطي ‎VY,1)‏ جم؛ء108 ( من : ‎4-(3-chloro-2-fluoroanilino)-6-hydroxy-7-methoxyquinazoline‏ كمادة صلبة بيضاء اللون. ‎'H NMR Spectrum: (DMSOdg) 3.95 (s, 3H); 7.18(s,1H) ; 7.20-7.25 (m, 1H); 7.39-7.44‏ ‎(m,1H);7.47-7.52(m,1H) ; 7.65(s,1H) ; 8.31 (s, 1H) ; 9.45(br.s,1H); Mass Spectrum:‏ ‎(M+H)" 320.‏
سم مثال رقم ) ‎٠-7‏ ( : التحلل إلى : ‎4-(3-Chloro-2-fluoroanilino)-6-[(3R)- 1-(methylsulfonyl)piperidin-3 -yloxy]-7-‏ ‎methoxyquinazoline and‏ ‎4-(3-Chloro-2-fluoroanilino)-6-[(38)-1-(methylsulfonyl)piperidin-3-yloxy]-7- °‏ ‎methoxyquinazoline‏ ‎N LL N IL,‏ م 0 ‎Ke F‏ 8.6 ...© َم 0 ‎N‏ َم 0 ‎N‏ ‏| و0 ‎١‏ و 1 1 0 0 تم تحليل الخليط الراسمي ) 11 مجم) الذي تم الحصول عليه في مثال ) ‎(YY‏ إلى المتشاكلات ‎RY‏ ‏\ العمود 1 ‎٠١‏ ميكرومتر ‎You X ٠ ) Chiralpak AS‏ مم رقم ‎ASOOCI-IB004‏ ‏سائل التصفية التتابعية : ‎.(Y+/ A+) ethanol / Iso-hexane‏ درجة حرارة الفرن : درجة حرارة الغرفة. معدل التدفق : ‎٠١‏ مل/ دقيقة. الطول الموجي : 4 79 نانومتر ‎١‏ تركيز العينة : 0,9 مجم/ مل في ‎ethanol‏ ‏زمن التشغيل : ‎٠١١‏ دقيقة
‏مجم)‎ ٠١١( ‏المتشاكل الذي تم فصله أولاً‎ 'H NMR Spectrum: (DMSO ds) 1.60-1.80 (m, 1H), 1.80-1.95 (m, 1H), 1.95-2.08 (m, 1H), 2.08-2.22 (m, 1H), 3.08 (s, 3H), 3.20-3.45 (m, 1H), 3.45-3.50 (m, 2H), 3.70 (dd, 1H), 4.05 (s, 3H), 4.70-4.90 (m, 1H), 7.30-7.50 (m, 2H), 7.50-7.70 (m, 2H), 8.02 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 9.50 (s,1H); Mass Spectrum: (M+H)" 481. ° ‏مجم).‎ VAY) ‏المتشاكل الذي تم فصله ثانياً‎ 'H NMR Spectrum: (DMSO de) 1.60-1.80 (m, 1H), 1.80-1.95 (m, 1H), 1.95-2.08 (m, 1H), 2.08-2.22 (m, 1H), 3.08 (s, 3H), 3.20-3.45 (m, 1H), 3.45-3.50 (m, 2H ), 3.70 (dd, 1H), 4.05 (s, 3H), 4.70-4.90 (m, 1H), 7.30-7.50 (m, 2H), 7.50-7.70 (m, 2H), 8.02 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 9.50 (s,1H); Mass Spectrum: (M+H)" 481. ٠١ : )7( ‏مثال رقم‎ 6-(1-Acetylpiperidin-3-yloxy)-4-(3-chloro-2-fluoroanilino)-7-methoxyquinazoline
N Cl =
N 7 7 : ‏مجم)‎ YE) ‏إلى محلول من‎ Acetyl chloride ‏مجم)‎ YY) ‏تم إضافة‎
- م170 -
‎4-(3-chloro-2-fluoroanilino)-6-(piperidin-3-yloxy)-7-methoxyquinazoline‏ (المادة البادئة المذكورة في مثال رقم ‎((YY)‏ و )1° مجم) ‎diisopropylethylamine‏ في )© ‎methylene (Ja‏ ‎chloride‏ وتم ‎cules‏ خليط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎VT‏ ساعة. تم امتزاز خليط التفاعل على ‎silica‏ وتنقيته بواسطة كروماتوجراف العمود على ‎silica‏ مع التصفية التتابعية © بواسطة مخاليط ذات قطبية متزايدة من ‎/٠٠١( methanol/ methylene chloride‏ + إلى ‎٠ (e/a0‏ تم جمع القطفات المحتوية على المنتج المذكور وتبخيرها تحت التفريغ لتعطي ‎eV)‏
‏جم) من المركب المذكور. ‎'H NMR Spectrum: (DMSO dg at 373K) 1.52-1.62 (m, 1H), 1.80-1.94 (m, 2H), 2.00 (s,‏ ‎3H), 2.06-2.15 (m, 1H), 3.43-3.64 (m, 3H), 3.82-4.04 (m, 4H), 4.58 (m, 1H), 7.20-7.29‏ ‎(m, 2H), 7.42 (t, 1H), 7.59 (t, 1H), 7.93 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 9.30 (s, 1H); Mass ve‏ ‎Spectrum: (M+H)" 445.‏
‎: ( ¢ ) ‏مثال رقم‎ 4-(3-Chloro-2-fluoroanilino)-6-[(2S,4S)-2-(N, N-dimethylcarbamoyl)pyrrolidin-4- yloxy]-7-methoxyquinazoline
0 ‎OH 3. oH‏ 0 ل ‎HO <r — <Y‏ ‎N \ N‏ ممأ هم ال £ <— )2 | )1( 0 + ‎No -‏ 0 0 ‎Ji 0. LT‏ ‎~~N <7 J 0‏ م \ ‎N cl‏ 0 0 § ‎oy 0 -‏ و ا + ,0 ‎N cl‏ )5( — ‎“LY‏ ‏ن 0 )4( ‎N | Cl‏ ‎F‏ ] 1 إل 7 هن ‎١ ١"‏ تم إضافة )0 ‎Trifluoroacetic acid (Je‏ إلى محلول من ‎+0VY)‏ جم) : ‎4-(3-chloro-2-fluoroanilino)-6-[(2S,4S)-1-(tert-butoxycarbonyl)-2-(N, N-dimethylca-‏ ‎rbamoyl )pyrrolidin-4-yloxy}-7-methoxyquinazoline‏ ° في ‎methylene chloride (Je ٠١(‏ وتم تقليب خليط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة ‎sad‏ ؟ ساعة. تم تبخير خليط التفاعل تحت التفريغ وتم إذابة المادة المتبقية في 016118701 (مشبع ب
‎methylene chloride | ( ammonia‏ تم امتزاز ‎Jada‏ التفاعل على ‎silica‏ وتنقيته بواسطة كروماتوجراف العمود على ‎silica‏ مع التصفية التتابعية بواسطة مخاليط ذات قطبية متزايدة من ‎methanol/ methylene chloride‏ (مشبع ب ‎٠ /٠٠١( (ammonia‏ إلى ‎.)١9/88‏ تم جمع القطفات المحتوية على المنتج المذكور وتبخيرها تحت التفريغ لتعطي (0,1 جم) من المركب ° المذكور كصمغ عديم اللون تبلر عند تركه ليستقر . ‎'H NMR Spectrum: (DMSO ds and CD3;COOD) 1.85-1.96 (m, 1H), 2.84-2.95 (m, 4H),‏ ‎(s, 3H), 3.24-3.32 (m, 1H), 3.40-3.48 (m, 1H), 3.95 (5, 3H), 4.31 (m, 1H), 5.21 (m,‏ 3.00 ‎1H), 7.20-7.30 (m, 2H), 7.47-7.55 (m, 2H), 7.76 (s, 1H), 8.37 (s, 1H); Mass Spectrum:‏ ‎(M+H)" 460.‏ ‎٠‏ تم تحضير المادة البادئة : ‎4-(3-chloro-2-fluoroanilino)-6-[(2S,4S)-1 -(tert-butoxycarbonyl)-2-(N, N-dimethylcarba-‏ ‎moyl)pyrrolidin-4-yloxy] -7-methoxyquinazoline‏ كما يلي : تم إضافة ‎-[3-(Dimethylamino)propyl]-3-ethylcarbodiimide hydrochloride(a> Y, ¢ A)‏ 1 ‎Vo‏ إلى معلق يجرى تقليبه من ‎Yoo)‏ جم) ‎N-tert-butoxycarbonyl-L-hydroxyproline‏ و ‎0,YA)‏ ‏جم ) ‎4-(dimethylamino)pyridine‏ » و ‎V+ +) dimethylamine hydrochloride (a> V+)‏ ‎methylene chloride (Ja‏ وتم تقليب خليط التفاعل لمدة ‎V1‏ ساعة. تم ‎Jue‏ خليط التفاعل بواسطة محلول ‎٠.١‏ مولار ‎citric acid‏ ¢ ومحلول مشبع من ‎sodium bicarbonate‏ ¢ ومحلول ملحي مشبع قبل التجفيف فوق ‎magnesium sulfate‏ « وبعد ‎YYY)‏
ذلك تم ثتقية المنتج بواسطة كروماتوجراف العمود على ‎silica‏ مع التصفية التتابعية بواسطة مخاليط ذات قطبية متزايده من ‎methanol | methylene chloride‏ )+/+ إلى ‎.)٠١ / ٠0‏ تم جمع القطفات المحتوية على المنتج المتوقع وتبخيرها تحت التفريغ لتعطي ‎٠,0٠(‏ جم) من ‎(2S,4R)- 1-(tert-butoxycarbonyl)-4-hydroxy-2-(N, N-dimethylcarbamoyl)pyrrolidine‏ هه كمادة صمغية عديمة اللون. ‎'H NMR Spectrum: (DMSO dg) 1.29-1.40 (m, 9H), 1.74-1.83 (m, 1H), 2.04-2.15 (m,‏ ‎1H), 2.80- 2.87 (m, 3H), 3.03 (s, 3H), 3.26 (m, 1H), 3.40 (m, 1H), 4.28 (m, 1H), 4.64‏ ‎(m, 1H), 4.95 (d, 1H).‏ تم إضافة )0 ‎4-Nitrobenzenesulfonyl chloride (aa +,A%‏ إلى محلول يجرى تقليبه من ‎0٠‏ )947 جم) : ‎(2S,4R)-1-(tert-butoxycarbonyl)-4-hydroxy-2-(N, N-dimethylcarbamoyl)pyrrolidine‏ »و )7+ جم) ‎methylene chloride (Je ٠١( pyridine‏ 25 التقليب عند ؛أم لمدة ‎١١‏ ‏ساعة في جو من ‎٠ nitrogen‏ ثم غسل خليط التفاعل بواسطة محلول ‎١‏ مولار ‎citric acid‏ « و محلول مشبع من ‎sodium bicarbonate‏ ؛ وتجفيفه فوق ‎magnesium sulfate‏ . بعد ذلك تم تنقية ‎١‏ المنتج بواسطة كروماتوجراف العمود على ‎silica‏ مع التصفية التتابعية باستخدام مخاليط ذات قطبية متزايدة من ‎»٠٠١( methanol / methylene chloride‏ إلى 40[ #). تم جمع القطفات المحتوية على المنتج المطلوب وتبخيرها تحت التفريغ لتعطي (188, ‎Han‏
‎(2S,4R)-1-(tert-butoxycarbonyl)-2-(N, N-dimethylcarbamoy1)-4- [(4-nitrophenyl)‏ ‎sulfonyloxy]pyrrolidine‏ ‏كمادة صمغية صفراء اللون . ‎'H NMR Spectrum: (DMSO dg) 1.30-1.36 (s, 9H), 1.98-2.07 (m, 1H); 2.37-2.48‏ ‎(m,1H); 2.83 (s, 3H), 3.00 (s, 3H), 3.45-3.55 (m, 2H), 4.70 (m, 1H), 5.23 (m, 1H), 8.21 °‏ ‎(d, 2H), 8.47 (d, 2H).‏ تم إضافة ‎Dimethylformamide (Ja A)‏ إلى (449,» ‎(p>‏ : ‎4-(3-chloro-2-fluoroanilino)-6-hydroxy-7-methoxyquinazoline‏ (محضر وفقاً لما ذكر في تحضير المواد البادئة لمثال رقم ‎((Y Y)‏ و ‎٠ IVA)‏ جم) : ‎(2S,4R)-1-(tert-butoxycarbonyl)-2-(N,N-dimethylcarbamoyl)-4-[(4-nitropheny!) ٠١‏ ‎sulfonyloxy]pyrrolidine‏ ‏و ‎+,14Y)‏ جم) ‎cesium fluoride‏ . بعد ذلك تم تقليب خليط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎١١‏ ساعة. تم تبخير خليط التفاعل تحث التفريغ وتم إذابة المادة المتبقية في ‎methylene‏ ‎methanol / chloride‏ وامتزازها على 48 . بعد ذلك تم تنقية المنتج بواسطة ‎١‏ كروماتوجراف العمود مع التصفية التتابعية بواسطة مخاليط ذات قطبية متزايد من : ‎١ ٠٠١( methanol / ethyl acetate‏ إلى ‎AY‏ /8/). تم جمع القطفات المحتوية على المنتج المتوقع وتبخيرها. تم ‎sale)‏ تنقية المادة المتبقية بواسطة كروماتوجراف العمود مع التصفية التتابعية باستخدام مخاليط ذات قطبية متزايدة من ‎/٠١( methanol / ethyl acetate‏ + إلى
‎AY‏ /8/). تم جمع القطفات المحتوية على المنتج المطلوب وتبخيرها تحت التفريغ لتعطي ‎VY)‏ ‏جم) من : ‎4-(3-chloro-2-fluoroanilino)-6-[(25,4S)-1 ~(tert-butoxycarbonyl)-2-(N, N-‏ ‎dimethylcarbamoyl) pyrrolidin-4-yloxy] -7-methoxyquinazoline‏ ) كصمغ عديم اللون تبلر عند تركه ليستقر . 'H NMR Spectrum: (DMSO ds © 373K) 1.41 (s, 9H), 1.99 (m, 1H), 2.92-3.03 (m, 7H); 3.44 (m, 1H), 3.96(s 3H), 4.14 (m, 1H), 4.70 (t, 1H), 5.10 (m, 1H), 7.22-7.30 (m, 2H), 7.44 (t, 1H), 7.62 (t, 1H), 7.84 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 9.30 (s, 1H); Mass Spectrum: (M-+H)" 560. : (Y 0) ‏مثال رقم‎ ٠١ 4-(3-Chloro-2-fluoroanilino)-6-[(2S,4S)-2-(N, N-dimethylcarbamoyl)-1- methylpyrrolidin-4-yloxy]-7-methoxyquinazoline
N | Cl { 0 F
Or) —™N ) ‏م صل‎ > : ‏جم)‎ VA) ‏تم تسخين‎ 4-(3-chloro-2-fluoroanilino)-6-[(2S,4S)-1-(tert-butoxycarbonyl)-2-(N, N- \o dimethylcarbamoyl)pyrrolidin-4-yloxy]-7-methoxyquinazoline
(محضر وفقا لمثال رقم (4 7))؛ و (71» مل) ‎formic acid‏ و ‎formaldehyde (J »,*٠(‏ عند ‎a Ao‏ لمدة ‎١‏ ساعات. تم تبريد خليط التفاعل وتبخيره تحت التفريغ. تم تجزئة المادة المتبقية الناتجة بين ‎n-propanol / methylene chloride‏ ومحلول مشبع من ‎sodium‏ ‎bicarbonate‏ . تم تجفيف الطبقة العضوية فوق ‎magnesium sulfate‏ وتم امتزازها على ‎silica‏ ‏° وثم تنقيتها بواسطة كروماتوجراف العمود مع التصفية التتابعية بواسطة مخاليط ذات قطبية متزايدة من ‎٠ / ٠٠١( methanol / methylene chloride‏ إلى ‎.)٠١/ ٠‏ تم جمع القطفات المحتوية على المنتج المطلوب وتبخيرها تحت التفريغ لتعطي مادة صلبة متبلرة بيضاء اللون. تم غسل المادة الصلبة بالماء؛ وتم إذابتها في ‎methylene chloride‏ وتجفيفها فوق ‎magnesium‏ ‎sulfate‏ تم التخلص من المذيب تحت التفريغ ليعطي ‎١.1١(‏ جم) من المنتج المذكور. ‎'H NMR Spectrum: (DMSO dq) 1.87 (t, 1H), 2.24 (s, 3H), 2.61-2.68 (m, 1H), 2.83 (s, ١‏ ‎3H), 2.85-2.94 (m, 1H), 3.10 (s, 3H), 3.22-3.31 (m, 2H), 3.92 (s, 3H), 5.04 (m, 1H),‏ ‎(s, 1H), 7.29 (t, 1H), 7.45-7.56 (m, 2H), 7.64 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 9.56 (s, 1H);‏ 7.22 ‎Mass Spectrum: (M+H)" 474.‏ ‎. (Y 1) ‏مثال رقم‎ 4-(3-Chloro-2-fluoroanilino)-6-[-1-(N,N-dimethylaminoacetyl)piperidin-3-yloxy]-7- \o methoxyquinazoline ©
N
0 ‏إ‎ ‎V9 ‏ّم‎ ‎A ‏ض‎ ‏الا[‎
_ Y ¢ ‏م‎ —
تم معالجة )£7 مجم؛ ‎AN‏ + ملي مول) ‎6-[1-(chloroacetyl)piperidin-3-yloxy]-4-(3-chloro-2-fluoroanilino)-7-‏ ‎methoxyquinazoline‏ ‏بواسطة ‎Yr)‏ مل) محلول 777 ‎dimethylamine‏ في ‎Sy ethanol‏ التقليب عند درجة حرارة © الغرفة لمدة * ساعات. تم تبخير المذيب تحت التفريغ وتم تتقية المادة المتبقية بواسطة كروماتوجراف العمود مع التصفية التتابعية بواسطة ‎methanol | methylene chloride‏ )4 ‎٠ (V/‏ تم جمع القطفات المحتوية على المنتج المتوقع وتبخيرها تحت التفريغ. تم إعادة ‎An‏ ‏المادة المتبقية بكروماتوجراف العمود مع التصفية التتابعية بواسطة ‎methylene chloride‏ / ‎methanol‏ (مشبع ب ‎٠ (A / 4Y) ( ammonia‏ تم جمع القطفات المحتوية على المنتج المتوقع
. ‏من المنتج المذكور‎ 0 va ‏وتبخيرها لتعطي ) ميا مجم؛‎ va 'H NMR Spectrum: (DMSO dg at 100 9C.) 1.40-1.65 (m, 1H); 1.75-1.95 (m, 2H); 2.00- 2.30 (m, 7H); 3.05 (dd, 2H); 3.40-3.62 (m, 2H); 3.62-3.75 (m, 1H); 3.88 (dd, 1H); 3.95 (s, 3H); 4.45-4.65 (m, 1H); 7.15-7.30 (m, 2H); 7.30-7.47 (m, 1H); 7.50-7.7 (m, 1H); 7.88 (s, 1H); 8.40 (s,1H); 9.25 (s, 1H); Mass Spectrum : (M+H)" 488. : ‏ثم تحضير المادة البادئة‎ \o 6-[1-(chloroacetyl)piperidin-3-yloxy]-4-(3-chloro-2-fluoroanilino)-7- methoxyquinazoline : ‏كما يلي‎
ثم تقليب ) ل مجم؛ لاما ملي مول) : ‎4-(3-chloro-2-fluoroanilino)-7-methoxy-6-(piperidin-3-yloxy)quinazoline‏ (محضر وفقاً لتحضير المادة البادئة وفقاً لمثال رقم ) ‎YY‏ ( ( 6و ) ‎١١‏ مجم؛ اا ملي مول) ‎chloroacetyl‏ ‎chloride‏ » و )014 مجم 4,07 ملي مول) ‎N,N-diisopropylethylamine‏ في ‎(J— Vo)‏ ‎methylene chloride ©‏ عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎Y‏ ساعة. تم تبخير المذيب تحت التفريغ وثم ‎dan‏ المادة المتبقية بواسطة كروماتوجراف العمود مع التصفية التتابعية باستخدام مذيب ‎methanol | methylene chloride‏ (مشبع — ‎٠ (A /17( ( ammonia‏ أعطى إزالة المذيب تحت التفريغ (0ا2 مجم) من : ‎6-[1-(chloroacetyl)piperidin-3-yloxy]-4-(3-chloro-2-fluoroanilino)-7- :‏ ‎methoxyquinazoline ١‏ كصمغ أصفر اللون. تم استخدام هذه المادة بدون تنقية إضافية. الطيف الكتلي : 479 ‎(MH)‏ ‏مثال رقم )1 ‎:)٠-"‏ ‏التحلل إلى : ‎4-(3-Chloro-2-fluoroanilino)-6-[(3S)-1-(N,N-dimethylaminoacetyl)piperidin-3-yloxy]-7-‏ ‎methoxyquinazoline vo‏ و
‎g‏ 5 2 > ‎N N‏ = 0 : > 0 ‎Ty IO‏ ‎NT © 7 N = 7‏ ‎A A‏ 0 0 الا الا المتشاكلات ‎SY SRY‏ بواسطة ‎HPLC‏ كيرالي باستخدام الظروف التالية : العمود : ميرك 00 مم ‎Yo‏ ميكرومتر ‎Chiralpak AS VCSP‏ رقم ‎ASOOSC-JG001‏ ‏© سائل التصفية التتابعية : أيزو هكسان/ ‎٠١/80 EtOH‏ درجة حرارة الفرن : درجة حرارة الغرفة معدل التدفق : ‎4٠0‏ مل / دقيقة الطول الموجي : 794 نانومتر تركيز العينة : ‎٠١‏ مجم/مل في ‎٠١8١ acetonitrile / EtOH‏ ‎Ne‏ زمن التشغيل : ‎٠١١‏ دقيقة ‎٠١"(‏ مجم) من المتشاكل الذي خرج أولاً. الطيف الكتلي : 488 ‎(M+H")‏ ‏(997 مجم) من المتشاكل الذي خرج ثانياً. الطيف الكتلي : 488 01+11 مثال رقم ‎(Y v)‏ : ‎6-[1-(Acetoxyacetyl)piperidin-3-yloxy]-4-(3-chloro-2-fluoroanilino)-7-‏ ‎methoxyquinazoline Vo‏
‎ct‏ ‎N‏ ‏6-6 ‎N 9 7‏ ‎A‏ 0 ‎Nl‏ 0 0 ° تم معالجة معلق من ‎٠,748 ‘px ٠١(‏ ملي مول) : ‎4-(3-chloro-2-fluoroanilino)-7-methoxy-6-(piperidin-3-yloxy)quinazoline‏ ‎dihydrochloride‏ ‏(محضر ‎i‏ لمثال رقم (45)) في ‎methylene chloride (Je ٠١(‏ بواسطة ‎1,7١(‏ جم 7 ملي مول) ‎N N-diisopropylethylamine‏ وتم التقليب عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎Yo‏ ‎٠‏ > دقيقة. تم تبريد المحلول الناتج إلى ‎٠‏ م في جو من ‎nitrogen‏ وتم إضافة )£ ‎YO‏ مجم ‎٠,١6‏ ‏ملي مول) ‎acetoxyacetyl chloride‏ وترك المحلول يدفاً ببطء إلى درجة حرارة الغرفة مع التقليب. تم تبخير المذيب تحت التفريغ وتم تنقية المادة المتبقية بواسطة كروماتوجراف العمود مع التصفية التتابعية بواسطة مذيب ‎methanol / methylene chloride‏ (مشبع ب ‎ammonia‏ ( ‎.)١ / 9A)‏ تم جمع القطفات المحتوية على المنتج المتوقع وتبخيرها لتعطي ‎٠1.0(‏ جم ‎(LAY‏ ‎Vo‏ من المنتج المذكور . ‎'"H NMR Spectrum: (DMSO dg at 100 °C.) 1.50-1.60-(m, 1H), 1.80-1.93 (m, 2H), 2.03‏ ‎(s, 3H); 2.04-2.10(m, 1H); 3.40-3.60(m, 3H); 3.78-3.86(m, 1H); 3.97(s, 3H); 4.52-‏
4.60(m, 1H); 4.75 (d, 2H); 7.20-7.28(m, 2H); 7.38-7.44(m, 1H); 7.54-7.64(m, 1H); 7.88(s, 1H); 8.40(s, 1H); 9.22 (bs, 1H);
Mass Spectrum: (M+H)" 503 : (Y A) ‏مثال رقم‎ 4-(3-Chloro-2-fluoroanilino)-6-[1-(hydroxyacetyl)piperidin-3-yloxy]-7- ° methoxyquinazoline
Cl
N
‏جو‎ ‎N 9 ' 0 A
OH
تم تقليب ‎av.)‏ مجم؛ درا ملي مول) : ‎6-[1-(acetoxyacetyl)piperidin-3-yloxy]-4-(3-chloro-2-fluoroanilino)-7-‏ ‎methoxyquinazoline ١‏ (تم تحضيره وفقاً لمثال رقم (77)) و ‎YAO)‏ مجم 7,79 ملي ‎potassium carbonate (Js—e‏ في )04 ‎methanol (Je‏ عند درجة حرارة الغرفة لمدة ؟ ساعات. تم تبخير المذيب تحت التفريغ وتم ‎dan‏ المادة المتبقية بواسطة كروماتوجراف العمود مع التصفية التتابعية باستخدام
— Y OW — ‏تم جمع القطفات‎ .(A/ AY) (ammonia ‏(مشبع ب‎ methanol / methylene chloride ‏؛ وترشيحهاء‎ acetone ‏المحتوية على المنتج المتوقع وتبخيرها. تم سحن المادة المتبقية بواسطة‎ ‏من المنتج المذكور.‎ (ZY cae 5 497( ‏وتجفيفها لتعطي‎ 'H NMR Spectrum: (DMSO dg at 100 °C) 1.50-1.60 (m, 1H); 1.80-1.92 (m, 2H); 2.04- 2.13 (m, 1H); 3.44-3.56 (m, 3H); 3.77-3.88 (m, 1H); 3.97 (s, 3H); 4.10 (d, 2H); 4.50- ° 4.60 (m, 1H); 7.20-7.27 (m, 2H); 7.38-7.42 (m, 1H); 7.55-7.60 (m, 1H); 7.88 (s, 1H); 8.38(s, 1H); 9.25 (bs, 1H);Mass Spectrum : (M+H)" 461. : ‏مثال رقم (4؟)‎ 4-(3-Chloro-2-fluoroanilino)-6-[(3 R)-1-(methylsulfonyl)pyrrolidin-3-yloxy]-7- methoxyquinazoline ٠١
LL
F
2% ? 8 : (Use ‏ملي‎ ٠, (anv, ١ ) ‏إذابة‎ a 4-(3-chloro-2-fluoroanilino)-6-[(3 R)-pyrrolidin-3-yloxy]-7-methoxyquinazoline hydrochloride ‏مل)‎ +,1V) ‏و‎ « pyridine ‏مل)‎ ١( ‏و‎ ¢ dichloromethane (J—s £) ‏في خليط من‎ 10 ‏تم إضافة )7+,+ مل؛ 0,07 ملي مول)‎ . nitrogen ‏في جو من‎ diisopropylethylamine ‏إلى المحلول أثناء تقليبه. بعد التقليب لمدة ¥ ساعة عند درجة‎ Methanesulfonyl chloride
‎١ —‏ م ‎Y‏ — حرارة الغرفة؛ تم تجزئة خليط التفاعل بين ‎ethyl acetate‏ ومحلول مائي مشبع من ‎sodium‏ ‎bicarbonate‏ . تم غسل الطبقة العضوية بمحلول ملحي؛ وتجفيفها فوق ‎sodium sulfate‏ لا مائية؛ وترشيحها ‎٠‏ و تبخيرها ‎a‏ تنقية المادة المتبقية بواسطة كروماتوجراف العمود مع التصفية التتابعية باستخدام ‎methanol / methylene chloride‏ (مشبع ب ‎ammonia‏ ( )1 9 / ¢ ( .تم م جمع القطفات المحتوية على المنتج المتوقع وتبخيرها تحت التفريغ وتم سحن المادة الصمغية المتبقية بواسطة ‎«diethyl ether‏ وترشيحهاء وتجفيفها تحت التفريغ لتعطي (لا ‎١‏ جم ‎VE‏ %( من المركب المذكور كمادة صلبة بيضاء اللون. ‎'H NMR Spectrum: (DMSO de) 2.18-2.37 (m, 2H); 2.93 (s, 3H); 3.33-3.45 (m, 2H); 3.5‏ ‎(d, 1H); 3.69 (dd, 1H); 3.92 (s, 3H); 5.17 (m, 1H); 7.15-7.35 (m, 2H); 7.40-7.60 (m,‏ ‎2H); 7.5 (m, 2H); 7.80 (s, 1H); 8.37 (s, 1H); 9.6 (s, 1H); Mass Spectrum: (M+H)" 467. ٠١‏ تم تحضير المادة البادئة : ‎4-(3-chloro-2-fluoroanilino)-6-[(3R)-pyrrolidin-3 _yloxy] -7-methoxyquinazoline‏ ‎hydrochloride‏ ‏كما يلي : ‎yo‏ تم تفاعل ‎¥,Vo)‏ جم؛ ‎١‏ ملي مول) : ‎~tert-butoxycarbonyl-3-hydroxpyrrolidine‏ 1-)38( باستخدام نفس المنهجية المذكورة في تحضير ‎tert-butyl 3-[(4-nitrophenyl)sulfonyloxy]piperidine-1-carboxylate‏ في مثال رقم ‎(YY)‏ ليعطي (5,0 جم؛ ‎(AY‏ من :
‎Y 0 Y —‏ — ‎tert-butyl (3 S)-3-[(4-nitrophenyl)sulfonyloxy]pyrrolidine-1 -carboxylate‏ كمادة صلبة متبلرة لونها بني شاحب. ‎NMR Spectrum: (CDCl) 1.44 (s, 9H); 2.05-2.2 (m, 2H); 3.37-3.59 (m, 4H); 5.16-‏ يرا ‎(m,1H); 8.12 (d, 2H); 8.41 (d, 2H).‏ 5.23 ° تم خلط )£4 جم؛ ‎١٠١‏ ملي ‎(Use‏ : ‎4-(3-chloro-2-fluoroanilino)-6-hydroxy-7-methoxyquinazoline‏ (محضره مثل المواد البادئة المستخدمة في مثال رقم ) ‎((v Y‏ مع ‎١١ , 1 ‘px ¢ ,Y)‏ ملي مول) : ‎tert-butyl (38)-3-[(4-nitrophenyl)sulfonyloxy}pyrrolidine-1 -carboxylate‏ و ‎v)‏ ,0 جم؛ ‎V,0‏ ملي مول) ‎cesium fluoride‏ . بعد ذلك تم إضافة ‎Te)‏ مل) : ‎N,N-dimethylformamide ٠١‏ وتم تقليب الخليط عند درجة حرارة الغرفة طول الليل. تم تخفيف الخليط ‎ethyl acetate dad‏ وثم ترشيحه. ثم غسل الرشيح بالماء؛ ومحلول ماني ملحي ‎ey‏ ‏ثم بمحلول ملحي؛ وثم تجفيفه فوق ,218550؛ وترشيحه ثم تبخيره. تم تنقية المادة ‎A anal‏ بواسطة كروماتوجراف العمود مع التصفية التتابعية باستخدام ‎methylene chloride‏ ‎methanol‏ (مشبع ب ‎A) ( ammonia‏ 4 ).تم جمع القطفات المحتوية على المنتج المتوقع ‎\o‏ وتبخيرها لتعطي ‎‘ax Y ,Y'0)‏ 778 من : ‎4-(3-chloro-2-fluoroanilino)-6-[(3R)-1 ~(tert-butoxycarbonyl)pyrrolidin-3 -yloxy]-7-‏ ‎methoxyquinazoline‏ ‏كمادة رغوية جافة.
_ Y 0 7 — 'H NMR Spectrum; (DMSO ds) 1.39 (s, 9H); 2.10-2.30 (m, 2H); 3.35-3.50 (m, 3H); 3.64-3.71 (m,1H); 3.92 (s, 3H); 5.12 (m, 1H); 7.21 (s, 1H); 7.23-7.27 (m, 1H); 7.44-7.55 (m, 2H); 7.80 (s, 1H); 8.37 (s, 1H); 9.61 (s, 1H); Mass Spectrum: (M+H)" 489. : (Jose ‏ملي‎ ty ‏جم؛‎ YY) ‏ثم إذابة‎ 4-(3-chloro-2-fluoroanilino)-6-[(3R)-1-(tert-butoxycarbonyl)pyrrolidin-3 -yloxy]-7- ° methoxyquinazoline ‏محلول ٠,؛ مولار في‎ (Use ‏ملي‎ ١88 (Ja £,V) ‏وتم إضافة‎ acetonitrile (Ja Yo) ‏في‎ ‏تم تسخين الخليط عند درجة حرارة التكثيف الإرجاعي‎ . hydrogen chloride 1,4-dioxane ‏ساعة. بعد التبريد إلى درجة حرارة الغرفة؛ ثم ترشيح المادة الصلبة؛ وغسلها بواسطة‎ ١ ‏لمدة‎ ‎: ‏من‎ (£90 can 1,4) ‏وتجفيفها تحت التفريغ لتعطي‎ diethyl ether s acetonitrile)» 4-(3-chloro-2-fluoroanilino)-6-[(3R)-pyrrolidin-3-yloxy] -7-methoxyquinazoline hydrochloride ‏كمادة صلبة بيضاء اللون.‎ 'H NMR Spectrum (DMSO dg) 2.17-2.29 (m, 1H); 2.34-2.44 (m, 1H); 3.1-3.3 (m, 3H); 3.72-3.84 (m, 1H); 4.00 (s, 3H); 5.44 (m, 1H); 7.31-7.38 (m, 1H); 7.45 (s, 1H); 7.49- Vo 7.55 (m, 1H); 7.59-7.65 (m, 1H); 8.67 (s, 1H); 8.80 (s, 1H); 9.43 (br.s 1 H) ; 9.62( br.s, 1H); 12.25 (br.s, 1H); Mass Spectrum : (M-H) 387.
YYY)
_ Y ‏ع م‎ _— : )7١( ‏مثال رقم‎ 4-(3-Chloro-2-fluoroanilino)-6-[(3S)-1-(methylsulfonyl)pyrrolidin-3-yloxy]-7- methoxyquinazoline : )مجم١‎ Yo ) Je ld ‏ثم‎ ( Ya ) ‏باستخدام إجرا ع مشابه لما هو مذكور في مثال رقم‎ 4-(3-Chloro-2-fluoroanilino)-6-[(3S)-1-(methylsulfonyl)pyrrolidin-3 -yloxy]-7- ° methoxyquinazoline ‏مجمء 47 7) من المنتج المذكور.‎ ٠٠١( ‏ليعطي‎ ‎'H NMR Spectrum: (DMSO de) 2.18-2.37 (m, 2H); 2.93 (s, 3H); 3.38-3.52 (m, 3H); 3.69 (dd, 1H); 3.92 (s, 3H); 5.17 (m, 1H); 7.15-7.35 (m, 2H); 7.40-7.60 (m, 2H); 7.80 (s, 1H); 8.38 (s, 1H); 9.58(s, 1H); Mass Spectrum: (M+H)" 467. \ : ‏تم تحضير المادة البادئة‎ 4-(3-chloro-2-fluoroanilino)-6-[(3S)-pyrrolidin-3-yloxy] -7-methoxyquinazoline hydrochloride ‏مذكور‎ sales ( Yq ) ‏باستخدام عملية مشابهة لتلك المذكورة لتحضير المواد البادئة في مثال رقم‎ ‏ملي‎ ٠١ ‏جم؛‎ Y,V0) ‏تم تحويل‎ (R)-1-tert-butoxycarbonyl-3-hydroxypyrrolidine : ‏فيما بعد‎ ٠ ‏مول)‎ ‏جم؛‎ Y,YY) ‏إلى‎ tert-butyl (3R)-3-[(4-nitrophenyl)sulfonyloxy]pyrrolidine-1-carboxylate tert-butyl (3R)-3-[(4-nitrophenyl)sulfonyloxy]pyrrolidine-1 -carboxylate ( 704
_ Y ‏وه‎ — 'H NMR Spectrum: (DMSO dg) 1.44 (s, 9H); 2.05-2.25 (m, 2H); 3.37-3.59 (m, 4H); 5.20 (s,1H); 8.11 (d, 2H); 8.41 (d, 2H). : ‏تم تفاعل‎ 4-(3-chloro-2-fluoroanilino)-6-hydroxy-7-methoxyquinazoline was reacted with tert- butyl (3R)-3-[(4-nitrophenyl)sulfonyloxy]pyrrolidine-1-carboxylate ° : ‏من‎ (190 can ¥,9) ‏ليعطي‎ ‎4-(3-chloro-2-fluoroanilino)-6-[(3S)-1-(tert-butoxycarbonyl)pyrrolidin-3-yloxy]-7- ‎methoxyquinazoline ‏كمادة رغوية جافة.‎ 'H NMR Spectrum: (DMSO de) 1.40 (s, 9H); 2.07-2.29 (m, 2H); 3.32-3.50 (m, 3H); Ve 3.64-3.70 (dd, 1H); 3.92 (s, 3H); 5.08-5.18 (m, 1H); 7.21 (s, 1H); 7.23-7.30 (m, 1 H); 7.43-7.55 (m, 2H); 7.79 (s, 1H); 8.36 (s,1H); 9.6 (s, 1H); Mass Spectrum: (M+H)" 489. : ‏تم تفاعل‎ 4-(3-chloro-2-fluoroanilino)-6-[(3S)- 1-(tert-butoxycarbonyl)pyrrolidin-3 -yloxy]-7- methoxyquinazoline Vo )7297 ‏ليعطي (1,54 جم‎ hydrogen chloride ‏من‎ 1,4-dioxane 4 ‏مع محلول +,£ مولار‎ 7 : ‏من‎
_ Y o 9 —_ 4-(3-chloro-2-fluoroanilino)-6-[(3S)-pyrrolidin-3-yloxy] -7-methoxyquinazoline hydrochloride 'H NMR Spectrum: (DMSO de) 2.18-2.28 (m, 1H); 2.35-2.45 (m, 1H); 3.27-3.46 (m, 3H); 3.73-3.82 (m, 1H); 3.99 (s, 3H); 5.41-5.47 (m, 1H); 7.31-7.37 (m, 1H); 7.44 (s, 1H); 7.47-7.54 (m, 1H); 7.58-7.64 (m, 1H); 8.66 (s, 1H); 8.80 (s, 1H); 9.42 (bs, 1 H); ° 9.61 (bs, 1H); 12.24 (bs, 1H); Mass Spectrum: (M+H)" 389.
مثال رقم ) ‎١‏ 0 : ‎4-(3-Chloro-2-fluoroanilino)-7-methoxy-6-{[(2S)-1 -methylsulfonylpyrrolidin-2-‏ ‎yl]Jmethoxy }quinazoline‏ ‎F‏ 0 ‎N‏ ضرح ‎Ord‏ ‏ةَ 0 0 / 0 باستخدام أجراء مشابه لذلك المذكور في مثال رقم ‎oY)‏ تم تفاعل ‎Wor)‏ مجم): ‎4-(3-chloro-2-fluoroanilino)-7-methoxy-6-{[(2S)-pyrrolidin-2 -ylJmethoxy}quinazoline‏ ‎hydrochloride‏ ‎Yoo ) 1 San‏ مجم ‎TY‏ 0“ من المنتج المذكور .
‎Y o 7 —‏ — ‎'H NMR Spectrum: (DMSO dg) 1.88-2.17 (m, 4H); 2.98 (s, 3H); 3.38 (m, 2H); 3.93 (s,‏ ‎3H); 4.02 (m, 1H); 4.15 (m, 2H); 7.20 (s, 1H); 7.20-7.30 (m, 1H); 7.42-7.53 (m, 2H);‏ ‎(s, 1H); 8.37 (s.1H) ; 9.62 (s, 1H); Mass Spectrum: (M+H)" 481.‏ 7.81 تم تحضير المادة البادئة : ‎4-(3-chloro-2-fluoroanilino)-7-methoxy-6- {[(2S)-pyrrolidin-2-yljmethoxy} quinazoline 0‏ ‎hydrochloride‏ ‏كما يلي : ثم خلط ‎Y,ve)‏ جم؛ ‎VY‏ ملي مول) : ‎4-Chloro-6-hydroxy-7-methoxyquinazoline‏ (محضر وفقاً لما ذكر في تحضير المواد البادئة ‎٠‏ المثال رقم ( 1 ) مع )¥ ‎١9,76 aa 9,١‏ ملي مول) ‎triphenylphosphine‏ ¢ ومع (94, جم؛ ‎١٠‏ ملي ‎-(tert-butoxycarbonyl)-2-(hydroxymethyl)pyrrolidine(J s‏ 1-)29( . تم إضافة ‎AS)‏ مل) ‎methylene chloride‏ وتم تبريد الخليط في ‎ales‏ تلج /ماء تحت ‎nitrogen‏ . تم إذابة )£100 جم؛ ‎١9,7‏ ملي مول) ‎Di-tert-butyl azodicarboxylate‏ في (*7 ‎methylene (J—‏ ‎chloride‏ وثم إضافته قطرة قطرة بحيث تبقى درجة الحرارة الداخلية أقل من ‎٠. a ٠٠١‏ بمجرد ‎Vo‏ انتهاء الإضافة تم إزالة حمام التبريد وتم تقليب خليط التفاعل لمدة ؟ ساعات. تم التخلص من المذيب تحت التفريغ وتم تنقية المادة المتبقية بواسطة كروماتوجراف العمود مع القصفية التتابعية باستخدام ‎daria) ethyl acetate | methylene chloride‏ ب ‎("٠ ) ( ammonia‏ لتعطي (5 ‎5,١‏ جم ) من :
‎Y o A —_‏ — ‎4-chloro-7-methoxy-6-{[(25)-1-tert-butoxycarbonylpyrrolidin-2-ylJmethoxy}‏ ‎quinazoline‏ ‏كمادة صمغية. الطيف الكتلي : 394 ‎(M+H)"‏ ‏إلى محلول من : ‎4-chloro-7-methoxy-6-{[(2S5)-1 -tert-butoxycarbonylpyrrolidin-2-ylJmethoxy} °‏ ‎quinazoline‏ ‏في )4 ‎VY‏ مل) ‎acetonitrile‏ ؛ تم إضافة )£ ‎١,7 eda),‏ ملي مول) من : ‎¢3-chloro-2-fluoroaniline‏ و ‎VV)‏ مل؛ ‎©Y‏ ملي مول) محلول +,£ مولار في ‎14-dioxane‏ ‏من ‎hydrogen chloride‏ . ثم تسخين هذا الخليط عند درجة حرارة التكثيف الإرجاعي لمدة ‎٠١‏ ساعة واحدة. بعد التبريد إلى درجة حرارة الغرفة ثم فصل الراسب بالترشيح؛ وثم غسله — ‎acetonitrile‏ ثم ‎diethyl ether‏ وتسم تجفيفه تحت التفريسغ ليعطلسي (5,7 جم؛ ‎٠١‏ 7%( من : ‎4-(3-chloro-2-fluoroanilino)-7-methoxy-6-{ [(2S)-pyrrolidin-2-yl]methoxy } quinazoline‏ كمادة صلبة صفراء اللون. م ‎'H NMR Spectrum: (DMSO dg) 1.70-2.10 (m,3H); 2.10-2.30 (m, 1H); 3.00-3.80 (m2H);‏ ‎(m, 4H); 4.45-4.57 (m, 2H); 7.32-7.38 (m,1H) ; 7.46 (s,1H) ; 7.49-7.55 (m,‏ 4.10 -3.97 ‎1H); 7.59-7.65 (m, 1H); 8.65 (s, 1H); 8.81 (s, 1H); 9.31 (bs, 1H); 9.67 (bs, 1H); 12.09‏ ‎(bs,1H); Mass Spectrum: (M+H)* 403.‏
— Y o q — : (vv ) ‏مثال رقم‎ 4-(3-Chloro-2-fluoroanilino)-7-methoxy-6-{[(2R)-1 -methylsulfonylpyrrolidin-2- yllmethoxy }quinazoline 02 N LL,
N EOS F
O=g. = ? .أ م باستخدام أجراء مشابه لذلك المذكور في مثال رقم (74)؛ تم تفاعل ‎Vor)‏ مجم) : ‎4-(3-chloro-2-fluoroanilino)-7-methoxy-6- [(2R)-pyrrolidin-2-ylmethoxy]quinazoline‏ ‎hydrochloride‏ مع ‎Methanesulfonyl chloride‏ ليعطي ‎(XV cana You)‏ من المنتج المذكور. ‎'H NMR Spectrum: (DMSO dg) 1.88-2.12 (m, 4H); 2.99 (s, 3H); 3.30-3.34 (m, 2H);‏ ‎(s, 3H); 4.02 (m, 1H); 4.15 (m, 2H); 7.15-7.30 (m, 2H); 7.40-7.55 (m, 2H); 7.81 (s, ٠‏ 3.94 ‎1H); 8.36 (s, 1H); 9.62 (s, 1H); Mass Spectrum: (M+H)" 481.‏ تم تحضير المادة البادئة : ‎4-(3-chloro-2-fluoroanilino)-7-methoxy-6- [(Z2R)-pyrrolidin-2-ylmethoxy]quinazoline‏ ‎hydrochloride‏
- Yi. - : (v ١ ‏باستخدام عملية مشابهة لتلك المذكورة لتحضير المواد البادئة المستخدمة في مثال رقم(‎ ‏مع‎ (2R)-1-(tert-butoxycarbonyl)-2-(hydroxymethyl)pyrrolidine ‏و جم)‎ A) ‏تم تفاعل‎ : ‏جم)‎ Y , YA) 4-chloro-7-methoxy-6-{[(2R)-1(tert-butoxycarbonyl)pyrrolidin-2-yl Jmethoxy} quinazoline ° : ‏من‎ )7٠٠0 ‏ليعطي )0,0 جم؛‎ 4-chloro-7-methoxy-6-{[(2R)-1-(tert-butoxycarbonyl)pyrrolidin-2-yl Jmethoxy} quinazoline 'H NMR Spectrum: (DMSO de) 1.37 (s, 9H); 1.66-1.88 (m, 2H); 1.90-2.07 (m, 2H); 3.15-3.24 (m,1H); 3.41-3.49 (m,1H); 4.00 (s, 3H); 4.10-4.25 (m, 3H); 7.44 (d, 2H); 8.85 Ve (s, 1H); Mass Spectrum : (M+H)"* 394. : ‏تم تفاعل‎ 4-chloro-7-methoxy-6-{[(2R)-1-(tert-butoxycarbonyl)pyrrolidin-2- yllmethoxy} quinazoline : ‏من‎ ( ٠٠١ ‏ليعطي (, © جم؛‎ 3-chloro-2-fluoroaniline ‏مع‎ \o 4-(3-chloro-2-fluoroanilino)-7-methoxy-6-{ [(2R)-pyrrolidin-2-ylJmethoxy}quinazoline hydrochloride
'H NMR Spectrum: (DMSO dg) 1.70-1.84 (m, 1H); 1.87-1.97 (m, 1H); 1.99-2.08 (m, 1H); 2.17-2.28 (m, 1H); 3.18-3.27 (m, 2H); 3.98-4.10 (m, 4H); 4.45-4.57 (m, 2H); 7.32- 7.38 (m, 1H); 7.47 (s, 1H); 7.49-7.55 (m, 1H); 7.59-7.65 (m, 1H); 8.66 (s, 1H); 8.81 (s, 1H); 9.30 (bs, 1H); 9.67 (bs, 1H); 12.09 (bs, 1H); Mass Spectrum: (M-H) 401. : (YY) ‏مثال رقم‎ 0 4-(3-Chloro-2-fluoroanilino)-7-methoxy-6-{[ 1-(methylsulfonyl)pyrrolidin-3- ylJmethoxy } quinazoline
A
‏ره‎ ‎©- 0
N Cl
Cl. ‏و‎ ‏ل‎ ‏ب" ا‎ : ‏مجم)‎ Yoo ) ‏باستخدام إجراء مشابه لذلك المذكور في مثال رقم 75 ( ثم تفاعل‎ 4-(3-chloro-2-fluoroanilino)-7-methoxy-6-(pyrrolidin-3-ylmethoxy)quinazoline ٠١ hydrochloride ‏مجم؛ 771) من المنتج المذكور.‎ You) ‏ليعطي‎ ‎'H NMR Spectrum: (DMSO dg + CD3COOD) 1.75-1.89 (m, 1H); 2.08-2.18 (m, 1H), 2.77-2.86 (m, 1H); 2.91 (s, 3H); 3.12-3.18 (m, 1H); 3.25-3.43 (m, 2H); 3.47-3.52 (m,
1H); 3.94 (s, 3H); 4.06-4.09 (m, 2H); 7.15-7.30 ‏مل‎ 2H); 7.43-7.53 (m, 2H): 7.81(s, 1H) : 8.38 (s, 1H); Mass Spectrum: (M+H)" 481. : ‏تم تحضير المادة البادئة‎ 4-(3-chloro-2-fluoroanilino)-7-methoxy-6-(pyrrolidin-3-ylmethoxy)quinazoline hydrochloride ° : ‏باستخدام عملية مشابهة لتلك المذكورة فى تحضير المواد البادئة فى مثال رقم ) ١؟) كما يلي‎ : (p> ¥,0A) ‏مع‎ 4-Chloro-7-methoxy-6-hydroxyquinazoline ‏جم)‎ Y,0) ‏تم تفاعل‎ : ‏من‎ 0 ٠٠١ ‏ليعطي ) 1 جم‎ 1-(tert-butoxycarbonyl)-3-(hydroxymethyl)pyrrolidine 4-chloro-7-methoxy-6-{[ 1-(tert-butoxycarbonyl)pyrrolidin-3-yl methoxy} quinazoline 'H NMR Spectrum: (DMSO dg) 1.39 (s, 9H); 1.45-1.79 (m, 2H); 1.97-2.08 (m, 1H); ٠١ 2.65-2.74 (m, 1H); 2.91-3.17 (m, 2H); 3.40-3.52 (m, 1H); 4.01 (s, 3H); 4.15-4.22 (m, 2H); 7.42 (s, 1H); 7.45 (s, 1H); 8.86 (s, 1H); Mass Spectrum : M+H)" 394, : ‏تم تفاعل )80 جم)‎ 4-chloro-7-methoxy-6-{[1-(tert-butoxycarbonyl)pyrrolidin-3-ylJmethoxy} quinazoline : ‏من‎ )7٠٠8 aa0,80) asd 3-chloro-2 fluoroaniline ‏مع‎ Vo 4-(3-chloro-2-fluoroanilino)-7-methoxy-6-(pyrrolidin-3-ylmethoxy)quinazoline hydrochloride
- yar - 'H NMR Spectrum: (DMSO dg) 1.71-1.85 (m, 1H); 2.10-2.22 (m, 1H); 2.81-2.91 (m, 1H); 2.97-3.07 (m, 1H); 3.11-3.22 (m, 1H); 3.24-3.33 (m, 1H); 3.35-3.46 (m, 1H); 4.00 (s, 3H); 4.28-4.34 (m, 2H); 7.31-7.37 (m, 1H); 7.43 (s, 1H); 7.49-7.54 (m, 1H); 7.59- 7.64 (m, 1H); 8.60 (s, 1H); 8.80 (s, 1H); 9.32 (bs, 2H); 12.05 (bs, 1H); Mass Spectrum : (M-H)™ 401. ° : (v ¢ ) ‏مثال رقم‎ 4-(3-Chloro-2-fluoroanilino)-6-[(3R)-1-methylpyrrolidin-3-yloxy]-7- methoxyquinazoline
N Cl
F
N 2 2 0 N : (Use ‏جم 5؛آ,ى" ملي‎ ٠ ,Y £) ‏ثم إذابة‎ ١ 4-(3-chloro-2-fluoroanilino)-6-[(3R)-pyrrolidin-3-yloxy]-7-methoxyquinazoline hydrochloride ‏وتم إضافة‎ formic acid (Je £) ‏في‎ ((Y4) ‏محضر وفقاً لتحضير المواد البادئة في مثال رقم‎ ‏ساعة‎ ١ ‏وزن /حجم في ماء). تم تسخين الخليط عند 69م لمدة‎ ZY) formaldehyde (Ja 7( ‏تم تجزئة المادة المتبقية‎ toluene ‏وبعد ذلك تم تبخير تحت التفريغ وتم تقطيره أزيوتروبيا مع‎ ١ ‏وترشيحهاء وتبخيرها. تم تنقية المادة‎ (NaHCO; ‏ومحلول مائي مشبع من‎ ethyl acetate ‏بين‎ methylene chloride ‏المتبقية بواسطة كروماتوجراف العمود مع التصفية التتابعية باستخدام‎ ‏تم جمع القطفات المحتوية على المنتج المتوقع؛‎ ٠ (14 ¢ ) ( ammonia ‏(مشبع ب‎ methanol ‏وترشيحهاء وتجفيفها‎ «diethyl ether / isohexane ‏وتبخيرها؛ وتم سحن المادة المتبقية بواسطة‎ ‏من المنتج المذكور كمادة صلبة بيضاء اللون.‎ (708 can ؛١17( ‏تحت التفريغ لتعطي‎ 'H NMR Spectrum: (DMSO dg) 1.70-1.9 (m, 1H); 2.27 (s, 3H); 2.30-2.50 (m, 2H); ° 2.55-2.75 (m, 2H); 2.91-3.00 (m, 1H); 3.91 (s, 3H); 4.90-5.10 (m,1H); 7.18 (s, 1H); 7.20 -7.35 (m, 1H); 7.40-7.58 (m, 2H); 7.64 (s, 1H); 8.35 (s, 1H); 9.57 (s, 1H); Mass
Spectrum: (M-H)™ 401. : (Yo) ‏مثال رقم‎ 4-(3-Chloro-2-fluoroanilino)-6-[(3S)-1-methylpyrrolidin-3-yloxy]-7- Vo methoxyquinazoline
N Cl ‏لكي‎ 0 3 0 ‏د‎ ‎N J 2 0 NT : ‏جم)‎ SYA ‏تتم‎ ١٠ 4-(3-chloro-2-fluoroanilino)-6-[(3S)- 1-tert-butoxycarbonylpyrrolidin-3-yloxy]-7- methoxyquinazoline
في )© مل) ‎formic acid‏ وتم إضافة )© ,¥ ‎77١7( formaldehyde (Je‏ وزن / حجم في ماء). تم تسخين الخليط عند ‎a Ao‏ لمدة ‎١‏ ساعة وبعد ذلك تم تبخير تحت التفريغ وتم تقطيره أزيوتروبيا مع ‎toluene‏ . تم تجزئة المادة المتبقية بين ‎ethyl acetate‏ ومحلول مائي مشبع من ‎«NaHCO;‏ وترشيحها ؛ وتبخيرها ‎٠‏ ثم تنقية المادة المتبقية بواسطة كروماتوجراف العمود مع methanol / methylene chloride ‏التصفية التتابعية باستخدام مخاليط ذات قطبية متزايده من‎ © ‏إلى ¢ 1/4( . ثم جمع القطفات المحتوية على المنتج المتوقع؛‎ ٠ / ٠ ) ( ammonia ‏(مشبع ب‎ ‏وترشيحهاء وتجفيفها تحت التفريغ‎ cdiethyl ether ‏وتم سحن المادة المتبقية بواسطة‎ ela pd . ‏كمادة صلبة بيضاء اللون‎ OSA ‏من المنتج‎ 0 Yo « ‏د جم‎ ١ vY) ‏لتعطي‎ ‎'H NMR Spectrum: (DMSO-d) 1.70-1.90 (m, 1H), 2.28 (s, 3H), 2.32-2.50 (m, 2H), 2.55-2.75 (m, 2H), 2.80-3.00 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 4.93-5.10 (m, 1H), 7.18 (s, 1H), ٠١ 7.20-7.35 (m, 1H), 7.40-7.55 (m, 2H), 7.65 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 9.55 (s, 1H); Mass
Spectrum: (M+H)" 403. : ‏تم تحضير المادة البادئة‎ 4-(3-chloro-2-fluoroanilino)-6-[(3S)-1 -tert-butoxycarbonylpyrrolidin-3-yloxy]-7- methoxyquinazoline \o : ‏كما يلي‎ methylene (Je ٠ ) ‏في‎ 4-nitrobezenesulfonyl chloride ‏تم إضافة محلول من ) 4 جم)‎ ‏إلى محلول يجرى تقليبه من (70, جم) من:‎ 086
‎pyridine (J— Y, °) tert-butyl 3-(R)-hydroxypyrrolidine-1-carboxylate‏ في ) ‎Ye‏ مل) ‎methylene chloride‏ عند ١٠”م‏ وترك الخليط ليدفاً إلى درجة حرارة الغرفة مع التقليب. تم صب خليط التفاعل في محلول مشبع من ‎sodium bicarbonate‏ . تم فصل الطبقة العضوية؛ وغسلها بمحلول ملحي ‎٠‏ وتجفيفها فوق ‎sodium sulfate‏ . تم تبخير المحلول تحت التفريغ ليعطي 0 لد جم؛ 4( من : ‎tert-butyl3-(R)-[(4-nitrophenyl)sulfonyloxy]pyrrolidine-1-carboxylate‏ كمادة صلبة متبلرة صفراء اللون . ‎9H), 1.80-2.40 (m, 2H), 3.30-3.65 (m, 4H), 5.20‏ ,8) 3 (ل000) ‎NMR Spectrum:‏ تيز ‎(bs, 1H), 8.10 (d, 2H), 8.42 (d, 2H). :‏ ‎Vo‏ تم تقليب خليط من ‎7.١(‏ جم) من : ‎4-(3-chloro-2-fluoroanilino)-6-hydroxy-7-methoxyquinazoline‏ (تم تحضيره كما ذكر في تحضير المواد ‎AL‏ في مثال رقم (77))؛ و ‎YE)‏ جم) : ‎tert-butyl-3-(R)-[(4-nitrophenyl)sulfonyloxy]pyrrolidine-1 -carboxylate‏ و ‎Y,4‏ جم) ‎cesium fluoride‏ في ‎dimethylformamide (Ja ١(‏ عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎YA‏ ‎vo‏ ساعة. تم تبخير خليط التفاعل تحت التفريغ؛ وتم ‎jad‏ 4% بين ‎methylene chloride‏ وماء. تم ترشيح المحاليل للتخلص من المواد الصلبة غير الذائبة وتم ‎methylene chloride Jue‏ بالماء؛ ومحلول ملحي مشبع؛ وثم امتزازه على ‎٠. silica‏ بعد ذلك ثم تنقية المنتج بواسطة كروماتوجراف العمود على ‎silica‏ مع التصفية التتابعية باستخدام مخاليط ذات قطبية متزايدة من ‎methylene‏
‏إلى 54 /1). تم جمع القطفات‎ ١ ٠٠١( (ammonia ‏(مشبع ب‎ methanol / chloride (190 ‏المحتوية على المنتج المطلوب وتبخيرها تحت التفريغ لتعطي (7,9 جم؛‎ 4-(3-chloro-2-fluoroanilino)-6-[(3S)-1-tert-butoxycarbonylpyrrolidin-3 -yloxy]-7- methoxyquinazoline ‏كمادة رغوية صفراء اللون.‎ 0 'H NMR Spectrum: (DMSO-de) 1.40 (s, 9H), 2.00-2.32 (m, 2H), 3.20-3.55 (m, 3H), 3.69 (dd, 1H), 3.92 (s, 3H), 5.00-5.20 (m, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.20-7.32 (m, 1H), 7.40- 7.57 (m, 2H), 7.80 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 9.60 (s, 1H); Mass Spectrum: (M+H)" 489. : 5) ‏مثال رقم‎ 4-(3-Chloro-2-fluoroanilino)-7-methoxy-6-{[(2S)-1-methylpyrrolidin-2- Ve yllmethoxy}quinazoline
Cn IF 0 : ‏مجم)‎ Yor) ‏باستخدام أسلوب مشابه لذلك المذكور في مثاال رقم (؛7)؛ تم تفاعل‎ 4-(3-chloro-2-fluoroanilino)-7-methoxy-6-{[(2S)-1 -pyrrolidin-2-yl methoxy} quinazoline hydrochloride \o
YYY)
‏مل)‎ Y,0 ) ‏مع‎ ((v ١ ) ‏(محضر كما هو متبع في تحضير المواد البادشة في مثال رقم‎ ‏من المنتج المذكور.‎ (AVY ‏مجم؛‎ YY) ‏ليعطي‎ formaldehyde 'H NMR Spectrum: (DMSO de) 1.57-1.76 (m, 3H); 1 .96-2.08 (m, 1H); 2.24 (q, 1H); 2.42 (s, 3H); 2.71 (m, 1H); 2.97 (m, 1H); 3.92 (s, 3H); 3.95-4.09 (m, 2H); 7.19 (s, 1H); 7.20-7.30 (m, 1H); 7.42-7.54 (m, 2H); 7.81(s, 1H); 8.36 (s, 1H); 9.56(s, 1H); Mass °
Spectrum: (M+H)" 417. : ‏مثال رقم ف‎ 4-(3-Chloro-2-fluoroanilino)-7-methoxy-6-{[ 1-(methylpyrrolidin)-3- ylJmethoxy}quinazoline \
N N cl ‏مل‎ ٍ
I yo
Ve : (poe Yo. ) ‏باستخدام إجراء مطابق لذلك المذكور في تخليق مثال رقم ) ¢ 0 ثم تفاعل‎ 4-(3-chloro-2-fluoroanilino)-7-methoxy-6-(pyrrolidin-3 -ylmethoxy)quinazoline hydrochloride ‏مل)‎ Y,o ) ‏مع‎ ( \ vv) ‏في مثال رقم‎ aa A gall ‏(محضر كما هو متبع في تحضير‎ . ‏من المنتج المذكور‎ (% oy ‏مجم؛‎ ١ 5( ‏ليعط.‎ formaldehyde \o
‎(m, 1H); 2.08-2.20 (m, 1H); 2.38 (s, 3H); 2.47‏ 1.61-1.72 (بلط ) ‎'H NMR Spectrum:‏ ‎(q, 1H); 2.65 (m, 2H); 2.69-2.77 (m, 1H); 2.81-2.88 (m, 1H); 4.01 (s, 3H); 4.06-4.13‏ ‎(m, 2H); 7.05-7.23 (m, 3H); 7.26 (s, 1H); 7.45 (s, 1H); 8.41-8.47 (m, 1H); 8.68 (s, 1H);‏ ‎Mass Spectrum : (M+H) 415.‏ 0 مثال رقم ‎(VA)‏ : ‎4-(3-Chloro-2-fluoroanilino)-6-[(3R)-1-acetylpyrrolidin-3-yloxy}-7-methoxyquinazoline‏ ‎N | Cl‏ ‎es‏ نت ‎J‏ \ تم إذابة ‎YY)‏ جم؛ ‎650١‏ ملي مول) : ‎4-(3-chloro-2-fluoroanilino)-6-[(3R)-pyrrolidin-3-yloxy]-7-methoxyquinazoline‏ ‎٠‏ (محضر كما هو ‎adie‏ لتحضير ‎J gall‏ البادئة في مثال رقم ‎((Y9)‏ في خليط )£ ‎methylene (Je‏ ‎chloride‏ و ‎١(‏ مل) ‎pyridine‏ « و ‎»,١7/(‏ مل) ‎diisopropylethylamine‏ في جو من ‎nitrogen‏ . تم إضافة )1,+ مل؛ ‎٠١‏ ملي مول) ‎Acetic anhydride‏ وتم تقليب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎١‏ ساعات. بعد ذلك ثم تجزئة الخليط بين محلول مائي مشبع من ‎ethyl acetate NaHCO;‏ . ثم فصل الطبقة العضوية؛ وغسلها بمحلول ملحي ‘ وتجفيفها فوق ‎5g 1250+ Vo‏ 3 شيحها وتبخير ‎Aa‏ ثم تنقية المادة المتبقية بواسطة كروماتوجراف العمود مع
— Y 7 . — /341) ( ammonia ‏(مشبع ب‎ methanol / methylene chloride ‏التصفية التتابعية باستخدام‎ ‏تم ترشيح‎ Wdiethyl ether ‏تم جمع القطفات المحتوية على المنتج المتوقع؛ وسحنها بواسطة‎ . ( ¢ ‏جم؛ 00 %( من المنتج المذكور كمادة صلبة‎ +, Y ) ‏المادة الصلبة وتجفيفها تحت التفريغ لتعطي‎ ‏بيضاء اللون.‎ 'H NMR Spectrum: (DMSO dg) 1.95-1.98 (m, 3H); 2.14-2.40 (m, 2H); 3.53-3.70 (m, ° 3H); 3.91 (m, 4H); 5.12-5.21 (m, 1H); 7.15-7.30 (m, 2H); 7.4-7.60 (m, 2H); 7.70-7.90 (m, 1H); 8.36-8.37 (d, 1H); 9.60-9.62 (m, 1H); Mass Spectrum: (M+H)" 431. : (ve ) ‏مثال رقم‎ 6-{[(2S5)-1-Acetylpyrrolidin-2-ylJmethoxy}-4-(3 -chloro-2-fluoroanilino)-7- methoxyquinazoline \ ay ‏ل‎ § “Cl
N 0 IN N F o={ | 2 7 N : ‏مجم)‎ Yeo ) Je lds ‏ثم‎ (YA) ‏باس ستخدام إجراء مشابه لذلك المذكور في مثال رقم‎ 4-(3-chloro-2-fluoroanilino)-7-methoxy-6-[(2S)-pyrrolidin-2-ylmethoxy]quinazoline hydrochloride
‏مجم؛‎ YA) axl Acetic anhydride ‏مع‎ ((¥V) ‏(محضر وفقاً لما هو مذكور في مثال رقم‎ ‏من المنتج المذكور.‎ (4 'H NMR Spectrum: (DMSO dg) 1.89-2.05 (m, 6H); 2.15 (m, 1H); 3.43-3.56 (m, 2H); 3.93 (s, 3H); 4.00-4.11 (m, 1H); 4.17-4.21 (m,1H) ; 4.32-4.42 (m,1H) ; 7.19-7.29 (m, 2H); 7.41-7.54 (m, 2H); 7.79-7.82 (m, 1H); 8.36-8.37 (m, 1H); 9.52-9.55 (m, 1H); Mass ه٠‎
Spectrum: (M+H)" 445. : )40( ‏مثال رقم‎ 6-{[(2R)-1-Acetylpyrrolidin-2-ylJmethoxy}-4-(3-chloro-2-fluoroanilino)-7- methoxyquinazoline : ‏مجم)‎ Wo) ‏تفاعل‎ (TA) ‏باستخدام إجراء مشابه لذلك المذكور في مثال رقم‎ oy. 4-(3-chloro-2-fluoroanilino)-7-methoxy-6-[ (2 R)-pyrrolidin-2-ylmethoxy]quinazoline hydrochloride ‏مجم؛‎ Yo ¥) hand Acetic anhydride ‏مع‎ (TV) ‏(محضر وفقاً لما هو مذكور في مثال رقم‎ ‏من المنتج المذكور.‎ ) 7 'H NMR Spectrum (DMSO de) 1.89-2.05 (m, 6H); 2.11-2.21 (m, 1H); 3.43-3.56 (m, \o 2H); 3.94 ) 8, 3H); 4.00-4.11 (m, 1H); 4.17-4.21 (m,1H) ; 4.30-4.37 (m, 1H) ; 7.19-7.29 (m, 2H); 7.42-7.53 (m, 2H); 7.79-7.82 (m, 1H); 8.37 (s, 1H); 9.54-9.57 (m, 1H); Mass
Spectrum : (M+H)" 445.
YYY)
- ‏7لا‎ - : ( 2 ) ‏مثال رقم‎ 6-[(1-Acetylpyrrolidin-3-yl)methoxy]-4-(3-chloro-2-fluoroanilino)-7- methoxyquinazoline ‏ته‎ ‏مل‎ ٍ 0 gr : ‏مجم)‎ Yeo ) ‏ثم تفاعل‎ ‘ (YA) ‏باستخدام إجرا ء مشابه لذلك المذنكور في مثال رقم‎ 5 4-(3-chloro-2-fluoroanilino)-7-methoxy-6-(pyrrolidin-3-ylmethoxy)quinazoline hydrochloride
Acetic anhydride ‏(محضر كما هو متبع في تحضير المواد البادئة لمفثال رقم (77)) مع‎ . ‏من المنتج المذكور‎ (% 1y (aaa Ya¢ ) ‏ليعطي‎ ‎'H NMR Spectrum (DMSO dg + CD3COO0D) 1.71-1.90 (m, 1H); 1.93-1.94 (m, 3H); ٠١ 2.00-2.20(m, 1H); 2.66-2.86 (m, 1H); 3.18-3.31 (m, 1H); 3.43-3.72 (m, 3H); 3.93 (m, 3H); 4.04-4.18 (m, 2H); 7.15-7.32 (m, 2H); 7.42-7.53 (m, 2H); 7.78-7.80(m, 1H); 8.35- 8.37 (m, 1H); Mass Spectrum: (M+H)" 445.
مثال رقم ‎Y)‏ ¢ ( : ‎4-(3-Chloro-2-fluoroanilino)-7-methoxy-6-[(3S)-1-(N, N-dimethylsulfamoyl)pyrrolidin-‏ ‎3-yloxy]quinazoline‏ ‎N CL,‏ ‎TL F‏ © . ‎N‏ ‏0 لي ‎~o |‏ 1 7 ° تم إذابة (7' جم؛ €9 ,+ ملي مول) : ‎4-(3-chloro-2-fluoroanilino)-7-methoxy-6-[(3S)-pyrrolidin-3-yloxy] quinazoline‏ ‎hydrochloride‏ ‏(محضر كما هو متبع في تحضير المواد البادئة لمثال رقم ) ‎٠‏ 0 في خليط من ) ¢ مل) ‎methylene chloride‏ + و ) ‎pyridine (Ja ١‏ ¢ و (لا ‎١‏ مل) ‎di-isopropylethyl amine‏ في جو ‎٠ ٠‏ من ‎nitrogen‏ . تم إضافة ‎+,Y0 «Ja +, A)‏ ملي مول) ‎Dimethylsulfamoyl chloride‏ إلى المحلول أثناء تقليبه. بعد التقليب طوال الليل عند درجة حرارة الغرفة؛ تم تجزئة خليط ‎Jeli)‏ ‏بين ‎ethyl acetate‏ ومحلول ‎Sle‏ مشبع من ‎NaHCO;‏ تم غسل الطبقة العضوية بمحلول ملحي؛ وتجفيفها فوق ‎«Na;SOq4‏ وترشيحها وتبخيرها ‎٠‏ تم تنقية المادة المتبقية بواسطة كروماتوجراف العمود مع التتصفية التتابعية باستخدام ‎methanol / methylene chloride‏ ‎\o‏ (مشبع ب ‎q A) ( ammonia‏ / ¥( . ثم جمع القطفات المحتوية على المنتتج المتوقع وتبخيرها تحت التفريغ وتم سحن ‎sald)‏ الصمغية المتبقية بواسطة ‎diethyl ether‏ وتبخيرها لتعطي ‎VIF)‏ ‏جم؛ ‎oy‏ 0“ من المنتج المذكور كمادة رغوية جافة.
'H NMR Spectrum: (DMSO dg) 2.16-2.21 (m, 1 H); 2.25-2.38 (m, 1H); 2.76 (s, 6H); 3.41-3.50 (m, 3H); 3.71 (dd, 1H); 3.93 (m, 3H); 5.18 (m, 1H); 7.15-7.35 (m, 2H); 7.44- 7.55 (m, 2H); 7.78 (s, 1H); 8.37 (s, 1H); 9.59 (s, 1H); Mass Spectrum: (M+H)" 496. : ( ¢ ¥) ‏مثال رقم‎ 4-(3-Chloro-2-fluoroanilino)-7-methoxy-6-{[(2S)-1-(morpholinoacetyl)pyrrolidin-2- ° yllmethoxy}quinazoline ay ‏ل‎ ِ Nel 0 7
LTE, 9. 0 J : ‏ملي مول)‎ "1 ax ٠, 3 °) ‏ثم إذابة‎ 4-(3-chloro-2-fluoroanilino)-7-methoxy-6- {[(2S)-1-(chloroacetyl)pyrrolidin-2- ylJmethoxy }quinazoline ٠١
Vo) ‏التقليب عند درجة حرارة الغرفة طوال الليل في وجود‎ gs morpholine ‏مل)‎ V,0) ‏في‎ ‏ثم تبخير المذيب وتم تنقية المادة المتبقية بواسطة كروماتوجراف‎ potassium iodide ٠ (pe ‏(مشبع ب‎ methanol / methylene chloride ‏العمود مع التصفية التتابعية باستخدام‎ ‏تم جمع القطفات المحتوية على المنتج المتوقع وتبخيرها تحت التفريغ‎ .)١/ 4A) (ammonia ‏من المنتج المتوقع كمادة رغوية.‎ )744 can +, YY) ‏لتعطي‎ ١
— ىلالا ‎'H NMR Spectrum: (CDCI3) 1.91-2.01 (m, 1H); 2.06-2.14 (m, 2H); 2.19-2.27 (m,‏ ‎1H); 2.48-2.53 (m, 2H); 2.62-2.68 (m, 2H); 3.18 (q, 2H); 3.41-3.52 (m, 1H); 3.56-3.72‏ ‎(m, 5H); 4.01-4.08 (m, 4H); 4.53 (d, 1H); 4.72 (t, 1H); 7.11-7.28 (m, 3H); 7.96 (m,‏ ‎1H); 8.36 (s, 1H); 8.60 (s, 1H); 8.63 (s, 1H); Mass Spectrum : (M-H) 528.‏ ‎٠‏ تم تحضير المادة البادئة : ‎4-(3-chloro-2-fluoroanilino)-7-methoxy-6-{[(2S)-1-(chloroacetyl)pyrrolidin-2-‏ ‎yllmethoxy}quinazoline‏ ‏كما يلي : تم إذابة ‎١ ,١(‏ جم؛ 7,5 ملي مول) من : ‎4-(3-chloro-2-fluoroanilino)-7-methoxy-6-[(2S)-pyrrolidin-2-ylmethoxy]quinazoline CA‏ ‎hydrochloride‏ ‏(محضر وفقاً لما هو متبع في تحضير المواد البادئة لمثال رقم ‎(FY)‏ في خليط من ‎Yo)‏ مل) ‎methylene chloride‏ » و ‎diisopropylethylamine (Je V,+)‏ 4 جو من ‎nitrogen‏ . تم تبريد المحلول في حمام ثلج / ‎ele‏ إلى ؛أم وتم إضافة ‎cdo +, YY)‏ 7,17 ملي مول) ‎chloroacetyl‏ ‎chloride ٠‏ . تم تقليب خليط التفاعل أثناء تبريده لمدة ‎١‏ ساعة؛ وبعد ذلك تم تجزئته بين ‎methylene chloride‏ ومحلول مائي مشبع من و2101100. تم فصل الطبقة العضوية؛ وغسلها بمحلول ملحي؛ وتجفيفها فوق ,018:50 وترشيحها وتبخيرها لتعطي )8 ‎1,١‏ جم؛ 794,7) من : ‎4-(3-chloro-2-fluoroanilino)-7-methoxy-6-{[(2S)-1-(chloroacetyl)pyrrolidin-2-‏ ‎ylJmethoxy} quinazoline‏ © الطيف الكتلي : 479 ‎(M+H)‏
مثال رقم (44) : ‎4-(3-Chloro-2-fluoroanilino)-7-methoxy-6- {[(2S)-1-(hydroxyacetyl)pyrrolidin-2-‏ ‎ylJmethoxy}quinazoline‏ ‎LI‏ ‎HO‏ ‏° تم إذابة )° ‎4-(3-chloro-2-fluoroanilino)-7-methoxy-6-[(2S)-pyrrolidin-2-ylmethoxy]quinazoline‏ ‎hydrochloride‏ ‏(محضر وفقاً لما هو متبع في تحضير المواد البادئة لمثال رقم )1( في خليط من )© مل) ‎methylene chloride‏ » و ‎SB diisopropylethylamine (Ja+,Y)‏ جو من ‎nitrogen‏ . تم تبريد ‎٠‏ المحلول في حمام ثلج / ماء إلى ؛ 5 وتم إضافة )£7 0 مل؛ ‎١3‏ ملي مول) ‎chloroacetyl‏ ‎chloride‏ . تم تقليب خليط التفاعل أثناء تبريده لمدة ¥ ساعة؛ وبعد ذلك تم تجزئته بين ‎methylene chloride‏ ومحلول مائي مشبع من و2101100. تم فصل الطبقة العضوية؛ وغسلها بمحلول ملحي؛ وتجفيفها فوق 018250 وترشيحها وتبخيرها. تم إذابة المادة المتبقيقفى )0 مل) ‎methanol‏ يحتوى على ‎,Y)‏ جم) مسحوق ‎potassium carbonate‏ لا مائية. بعد التقليب طوال ‎Jl vo‏ تم تبخير المذيب وتم تنقية المادة المتبقية بواسطة كروماتوجراف العمود مع التصفية التتابعية باستخدام ‎isopropanol / methylene chloride‏ )31 /£( (يحتوى على *, ‎٠‏ 7 ثلاثتي ‎ethyl‏ أمين). تم جمع القطفات المحتوية على المنتج المتوقع وتبخيرها وتم سحن المادة المتبقية بواسطة ‎diethyl ether‏ لتعطي ‎can ١,١(‏ 7748) من المنتج المتوقع كمادة صلبة بيضاء اللون.
- YVV - 'H NMR Spectrum; (CDCls) 1.95-2.29 (m, 4H); 3.29 (m, 1H); 3.46 (m, 2H); 4.03 (s, 3H), 4.07-4.18 (m, 3H); 4.55 (d, 1H); 4.69 (t, 1H); 7.13-7.16 (m, 2H); 7.26 (s, 1H); 8.26 (m, 1H); 8.35 (s, 1H); 8.48 (s, 1H); 8.66 (s, 1H); Mass Spectrum: (M+H)" 461. : )45( ‏مثال رقم‎ 4-(3-Chloro-2-fluoroanilino)-7-methoxy-6-(piperidin-3-yloxy)quinazoline °
LL, 0 F
N 0 2 : ‏جم)‎ a8) ‏إلى خليط من‎ HCI ( dioxane ‏تم إضافة (17,؛ مل؛ محلول ؛ مولار في‎ 4-chloro-7-methoxy-6-[ 1-(tert-butoxycarbonyl)piperidin-3-yloxy)]quinazoline ‏تم تسخين الخليط‎ . acetonitrile (Je £4) ‏في‎ 3-chloro-2-fluoroaniline ١ ) ‏جم‎ V,+1) ‏و‎ ‏جم؛‎ ١,01١ ) ‏ساعة؛ وتبريده»؛ وجمع الراسب ليعطي‎ ١ ‏عند درجة حرارة التكثيف الإرجاعي لمدة‎ ٠١ ‏في صورة مادة صلبة بيضاء اللون.‎ hydrochloride ‏من المنتج المذكور كملح ثنائي‎ (# 91 "HNMR Spectrum: (DMSOds) 1.9 (m, 2H); 2.0 (m, 1H); 2.2 (m, 1H); 3.0 (m, 1 H); 3.2 (m, 2H); 3.5 (m, 1H); 4.0 (s, 3H); 5.0 (m, 1H); 7.4 (m, 1H); 7.5 (m, 1H); 7.6 (s, 1H); 7.6 (m, 1H); 8.8 (s, 1H); 8.9 (s, 1H); 9.2 (br s, 2H); 12.3 (brs, 1 H); Mass Spectrum: (M+H) 1 403. \o
‎YVA -‏ - تم تحضير المادة البادئة : ‎LS 4-chloro-7-methoxy-6-[1-(tert-butoxycarbonyl)piperidin-3-yloxy)]quinazoline‏ يلي : تم إضافة ( 9.41 ‎«Ja‏ محلول ‎Diethyl azodicarboxylate‏ 740 في ‎toluene‏ إلى خليط من ‎4-chloro-6-hydroxy-7-methoxyquinazoline (a> Y,4+)‏ (محضر ‎las‏ لما هو مذكور في © تحضير المواد البادئة لمثال رقم ‎¢(V1)‏ و (8,47 ‎triphenylphosphine (a>‏ « و ‎(a> £,Y0)‏ : ‎a5. dichloromethane (Ja Ye ) tert-butoxycarbonyl-3-hydroxypiperidine‏ تسخين المحلول الناتج عند 60م ‎sad‏ 7 ساعات؛ وترك طوال الليل عند درجة حرارة الغرفة. تم تنقية هذا المحلول بواسطة كروماتوجراف العمود الوميضي مع التصفية التتابعية بواسطة ‎isohexane‏ ‏(7749) وعدماءعه )+ ‎((£Y‏ وثلاثي ‎ethyl‏ أمين )11( ليعطي (7,47 ‎(OF cpa‏ من : ‎4-chloro-7-methoxy-6-[ 1-(tert-butoxycarbonyl)piperidin-3-yloxy] quinazoline ٠١‏ كمادة صلبة بيضاء اللون. : ‎(m, 9H); 1.6 (m, 1H); 1.9 (m, 2H); 2.1 (m, 1H); 3.5 (m,‏ 1.5 (يل0ط) ‎NMR Spectrum:‏ ترا ‎1H); 3.6 (m, 1H); 4.0 (s, 3H); 4.2-3.9 (m, 2H); 4.5 (m, 1H); 7.3 (s, 1H); 7.4 (s, 1H); 8.9‏ ‎(s, 1H);Mass Spectrum: (M+H): 394.‏
‎PET) ‏مثال رقم‎ vo 4-(3-Chloro-2-fluoroanilino)-6-[(2S,4R)-2-(N, N-dimethylcarbamoyl)-1- methylpyrrolidin-4-yloxy]-7-methoxyquinazoline and 4-(3-Chloro-2-fluoroanilino)-6-[(2R,4R)-2-(N, N-dimethylcarbamoyl)-1- methylpyrrolidin-4-yloxy]-7-methoxyquinazoline
- ‏ولا‎ - 0
Ih.
No - re 9 0 7 ‏ل‎ ‎—0 1 0 N 0 0 oA ‏ركه سس‎ 2) ‏ه_‎ - + 0) | N cl 7 (3) o N | Ci o ‏م‎ ِ ~Cl
PY | AY F - PY? XN F 0 Noo 2 9 ‏ض‎ J 0 N ‏كه‎ ‎(5) 0 ‏ل‎ 4) 0 N | Cl 0 F a LT ‏ممم‎ ‏محص 7 الل‎
HO oo > (6) o N cl ~~ F ~N ‏مار‎ 0 : ‏ملي مول)‎ ١5 ‏مجم؛‎ VAY) ‏تم إضافة‎
O-(7-azabenzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluronium hexafluorophosphate (HATU)
— Y A . —
إلى محلول يجرى تقليبه من )100 مجم؛ ‎١777‏ ملي مول) : ‎4-(3-chloro-2-fluoroanilino)-6-[(2RS,4R)-1-methyl-2-carboxypyrrolidin-4-yloxy}-7-‏ ‎methoxyquinazoline‏ ‏»و )£1 مجم 0,+ ملي مول) ‎hydrochloride dimethylamine‏ ؛ و ‎١75(‏ ميكرولتر؛ ‎٠.١‏ ‏© ملي مول) ‎diisopropylethylamine‏ .في )© مل) ‎DMF‏ بعد ‎YA‏ ساعة تم تبخير خليط التفاعل حتى الجفاف. تم إذابة المادة المتبقية في )+0 ‎methylene chloride (Ja‏ وتم غسلها بواسطة )© مل) ماء؛ وتجفيفها فوق ‎(MSOs)‏ وترشيحها؛ وتركيزها إلى أن صارت مادة صمغية برتقالية اللون . ثم تنقية هذه المادة بعد ذلك بواسطة كروماتوجراف ‎Uae dll‏ على ‎silica‏ مع التصفية التتابعية باستخدام مخاليط ذات قطبية متزايده من ‎methanol / methylene chloride‏
‎٠ / ١١ ) \‏ إلى ‎٠١ / q.‏ ( ليعطي مزدوجات التجاسم التالية. تم جمع قطفات المنتج الذي خرج أولاً وتبخيرها لتعطي مادة صمغية عديمة اللون تم سحنها بواسطة ‎diethyl ether‏ لتنتج )01,1 مجم) من : ‎4-(3-chloro-2-fluoroanilino)-6-{(2S,4R)-2-(V, N-dimethylcarbamoyl)- 1 -methylpyrrolidin‏ ‎-4-yloxy]-7-methoxyquinazoline‏ ‎١‏ كمسحوق أبيض اللون. ‎Spectrum: (Benzene-dg) 2.10 (s, 3H), 2.1-2.28 (m, 1H), 2.28-2.45 (m, 6H),‏ ير ‎(m, 1H), 2.80-2.90 (m, 1H), 3.20 (t, 1H), 3.45 (s, 3H), 3.60-3.75 (m, 1H),‏ 2.65-2.80
- YAN - 5.70-5.80 (m, 1H), 6.65-6,75 (m, 1H), 6.85-7.00 (m, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.93 (t, 1H), 8.05 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 9.08 (s, 1H); Mass Spectrum: (M+H)" 474. : ‏مجم من‎ vv, A) ‏تم جمع قطفات المنتج الذي خرج ثانيا وتبخيرها لتعطي‎ 4-(3-chloro-2-fluoroanilino)-6-[(2R ,4R)-2-(N, N-dimethylcarbamoyl)-1-methylpyrrolidin -4 -yloxy] -7-methoxyquinazoline ° ‏كمادة رغوية بيضاء اللون.‎ 'H NMR Spectrum: (Benzene-dg + DMSO-dg + Acetic Acid-d4) 2.10-2.25 (m, 1H), 2.60 (s, 3H), 2.68 (s, 3H), 2.83 (s, 3H), 3.40-3.60 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.90 (dd, 1H), 4.03 (d, 1H), 4.90-5.05 (m, 1H), 5.40-5.55 (m, 1H), 6.89 (t, 1H), 7.10 (t, 1H), 7.65 (t, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 8.80 (s, 1H); Mass Spectrum: (M+H)" 474. ye : ‏تم تحضير المادة البادئة‎ 4-(3-chloro-2-fluoroanilino)-6-[(2RS,4R)-1-methyl-2-carboxypyrrolidin-4-yloxy]-7- methoxyquinazoline : ‏كما يلي‎
Yio) ‏إلى محلول يجرى تقليبه من‎ 4-Nitrobenzenesulfonyl chloride ‏تم إضافة (1,89 جم)‎ ٠ (p> ٠,7 9( ‏و‎ 1-tert-butyl 2-methyl (25,45)-4-hydroxypyrrolidine-1,2-dicarboxylate ‏جم)‎ ‏ساعة في جو من‎ VT ‏لمدة‎ a ¢ ‏وتم التقليب عند‎ methylene chloride (Jo ٠٠ ) ‏في‎ pyridine
‎YAY -‏ - ‎nitrogen‏ تم ‎Jue‏ خليط التفاعل بواسطة محلول ‎١‏ مولار ‎«citric acid‏ ومحلول مشبع من ‎sodium bicarbonate‏ ؛ وتم تجفيفه فوق ‎magnesium sulfate‏ . بعد ذلك تم تنقية المنتج بواسطة كروماتوجراف العمود على ‎silica‏ مع التصفية التتابعية باستخدام مخاليط ذات قطبية متزايدة من ‎١ ٠٠١( methanol / methylene chloride‏ إلى ‎Af AY‏ ). تم جمع القطفات المحتوية على المنتج المتوقع وتبخيرها تحت التفريغ لتعطي (0,89 جم) من : ‎1-tert-butyl 2-methyl (25,4S)-4-[(4-nitrophenyl)sulfonyloxy]pyrrolidine-1,2-‏ ‎dicarboxylate‏ ‏كمادة صمغية صفراء اللون.
‎'H NMR Spectrum: (DMSO dg) 1.31-1.42 (m, 9H), 2.12-2.21 (m, 1H), 2.53-2.67 (m, 1H), 3.40-3.50 (m, 1H), 3.58-3.69 (m, 4H), 4.36 (m, 1H), 5.25 (m, 1H), 8.14 (d, 2H), ٠١ 8.46 (d, 2H).
‏تم إضافة ‎Dimethylformamide (Jo Y©)‏ إلى )11+ ‎(p>‏ : ‎4-(3-chloro-2-fluoroanilino)-7-methoxy-6-hydroxyquinazoline‏ (محضر وفقاً لما هو متبع
‎: ‏جم)‎ + ,AAQ ) ‏و‎ ((Y Y ) ‏في تحضير المواد البادئة لمثال رقم‎ 1-tert-butyl 2-methyl (25,45)-4-[(4-nitrophenyl)sulfonyloxy]pyrrolidine-1,2- Vo dicarboxylate
‎YAY -‏ ~ و ))34,+ جم) ‎cesium fluoride‏ . بعد ذلك تم تقليب خليط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎١١‏ ساعة. تم تبخير خليط التفاعل تحت التفريغ وتم تجزئة المادة ‎ethyl (pod anal‏ ‎acetate‏ وماء. ثم غسل الطبقات العضوية المجمعة بالماء؛ وبمحلول ملحي مشبع؛ وتجفيفها فوق ‎magnesium sulfate‏ . بعد ذلك تم تنقية المنتج بواسطة كروماتوجراف العمود على ‎silica‏ ‏د مع التصفية التتابعية باستخدام مخاليط ذات قطبية متزايدة من ‎methylene chloride‏ ‎١ ٠٠١( methanol‏ إلى 95 /© ). تم جمع القطفات المحتوية على المنتج المتوقع وتبخيرها تحت التفريغ لتعطي ‎TT)‏ جم) من : ‎4-(3-chloro-2-fluoroanilino)-6-[(2S,4R)-1-(tert-butoxycarbonyl)-2-(methoxycarbonyl)‏ ‎pyrrolidin-4-yloxy]-7-methoxyquinazoline‏ ‎١‏ كمادة صمغية عديمة اللون؛ الطيف الكتلي : 547 ‎(M+H)"‏ ‏ثم تفاعل محلول من ) ‎AA (ada EA‏ ,. ملي مول) : ‎4-(3-chloro-2-fluoroanilino)-6-[(2S,4R)-1-(tert-butoxycarbonyl)-2-(methoxycarbonyl)‏ ‎pyrrolidin-4-yloxy]-7-methoxyquinazoline‏ ‏في ‎Y4) ae formic acid (Jao)‏ مجم؛ ‎١9597‏ ملي مول) ‎paraformaldehyde‏ و تم تسخين ‎١‏ الخليط الناتج عند 5م لمدة 7 ساعات. تم تبخير خليط التفاعل وتم تجزئة المادة المتبقية بين )04 مل) محلول مائي مشبع من ‎NaHCO;‏ و ‎٠٠١(‏ مل) ‎ethyl acetate‏ . تم تجفيف الطبقة العضوية فوق ‎(MgSOy‏ وترشيحهاء؛ وتبخيرها. تم تنقية المادة المتبقية بواسطة كروماتوجراف الوميض على ‎silica‏ مع الخصفية التتابعية بو اسطة مخاليط ذات قطبية متزايدة من
‎YAS —‏ - ‎١/ ٠٠١( methanol / methylene chloride‏ إلى 50 ‎.)٠١/‏ تم جمع القطفات المحتوية على المنتج المتوقع وتبخيرها لتعطي ) 5 مجم) من : ‎4-(3-chloro-2-fluoroanilino)-6-[(2RS,4R)-1-methyl-2-(methoxycarbonyl)pyrrolidin-4-‏ ‎yloxy]-7-methoxyquinazoline‏ ‏° كمادة رغوية بيضاء اللون. الطيف الكتلي : 461 ‎(M+H)"‏ ‏ثم إضافة ) ‎١ ded‏ ملي مول) محلول مولار ‎NaOH‏ إلى محلول يجرى تقليبه من ) ‎You‏ ‏مجم؛ 0¢,+ ملي مول) : ‎4-(3-chloro-2-fluoroanilino)-6-[(2RS,4R)- 1 -methyl-2-(methoxycarbonyl)pyrrolidin-4-‏ ‎yloxy]-7-methoxyquinazoline‏ ‎٠‏ في ‎methanol (Jeo)‏ وتم تقليب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎١8‏ ساعة. تم تبخير خليط التفاعل وإعادة إذابة المادة المتبقية في ) ‎(Je Oo.‏ ماء. تم غسل هذا المحلول بواسطة ‎Yo)‏ ‎ethyl acetate (Je‏ وتم تبخير الطور المائي حتى الجفاف وتقطيره أزيوتروبيا مع ‎toluene‏ . تم سحن المواد المتبقية بواسطة ) ‎«(V/4) methanol / methylene chloride (J— Yo‏ ض وترشيحها؛ وتبخير المحاليل المحتوية عليها لتعطي )100 مجم) من : ‎4-(3-chloro-2-fluoroanilino)-6-[(2RS,4R)-1 -methyl-2-carboxypyrrolidin-4-yloxy]-7- \o‏ ‎methoxyquinazoline‏ ‏كمادة رغوية بيضاء اللون. الطيف الكتلي : 447 ([04+1.
— Y A ‏مج‎ — : ( ¢ Y) ‏مثال رقم‎ 4-(3-Chloro-2-fluoroanilino)-7-methoxy-6-[(2RS,4R )-1 -methyl-2-(morpholinocarbonyl) pyrrolidin-4-yloxy]quinazoline
Q, ‏ب‎ LL 0 CTY Yo Sy ‏اط‎ 0 Sy fF 0 | 2 0 | 2 ‏سه‎ N 0 ‏َم‎ ‎١ َ ‏هه‎ 0 N o=( | 0 0 — — @ 0)
N Cl 0 ‏مضه 0 ل‎ N F N ‏سس‎ 0
N — 0 F
CTY Ta eds ‏حص‎ | N ٍِِ 0 N 0 N — o 8) ‏جم):‎ oF) ‏تم تقليب محلول من‎ ٠ 4-(3-chloro-2-fluoroanilino)-7-methoxy-6-[(2S,4R)-1 -(tert-butoxycarbonyl)-2- (morpholinocarbonyl)pyrrolidin-4-yloxy]quinazoline
‎YAR -‏ = و )+,¥ ‎formic acid (Je‏ ¢ و ‎£V)‏ + ,+ مجم) ‎paraformaldehyde‏ عند 20م لمدة ‎A‏ ساعات. تم تبريد خليط التفاعل؛ وتقليل حجمه تحت التفريغ وامتزازه على ‎silica‏ تمت التصفية التتابعية للمنتج بواسطة مخاليط ذات قطبية متزايده من ‎methanol / methylene chloride‏ ‎٠ )‏ إلى 50 ‎.)٠١/‏ تم جمع القطفات المحتوية على المنتج المطلوب وتبخيرها تحت ‎oo‏ التفريغ. بعد ذلك تم إعادة تنقية المنتج بواسطة ‎HPLC‏ تحضيري على طور عكسي من عمود ‎HIRPB‏ «ه:11:0. تمت التصفية التتابعية للمنتج بواسطة مخاليط ذات قطبية متنتاقصة من ‎acetonitrile‏ / ماء (1,+7 ‎٠١ WA Yo) ) Trifluoroacetic acid‏ */20). تم جمع القطفات المحتوية على المنتج المطلوب وتبخيرها تحت التفريغ وتم إذابة المادة المتبقية في ‎methylene‏ ‎methanol / chloride‏ (مشبع ب ‎ammonia‏ ) وتم امتزازها على ‎silica‏ . تمت ‎dda al‏ ‎ye‏ التتابعية للمنتج بواسطة مخاليط ذات قطبية متزايده من ‎methanol / methylene chloride‏ (مشبع ب ‎٠ /٠٠١( (ammonia‏ إلى ‎.)٠١/ ٠‏ تم جمع القطفات المحتوية على المنتج المطلوب وتبخيرها تحت التفريغ لتعطي ‎0A)‏ 0 ,+ جم) من المنتج المذكور كمادة رغوية عديمة اللون. ‎'H NMR Spectrum: (DMSO dg) 2.10-2.18 (m, 1H), 2.31 (s, 3H), 2.53-2.60 (m, 1H),‏ ‎(m, 10H), 3.72 (t, 1H), 3.92 (s, 3H), 5.10 (m, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.28 (t, 1H), Vo‏ 3.44-3.67 ‎(m, 2H), 7.71 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 9.64 (s, 1H); Mass Spectrum: (M+H)" 516.‏ 7.467.56 تم تحضير المادة البادئة : ‎4-(3-chloro-2-fluoroanilino)-7-methoxy-6-[(2S,4R)-1-(tert-butoxycarbonyl)-2-‏ ‎(morpholinocarbonyl)pyrrolidin-4-yloxy]quinazoline‏ ‎oy.‏ كما يلي :
‎YAY -‏ - تم إضافة )+ ‎eda),‏ محلول ¥ مولار) محلول مائي ‎sodium hydroxide‏ إلى محلول يجرى تقليبه من : ‎fluoroanilino)-6-[(2S,4R)-1-(tert-butoxycarbonyl)-2-(methoxycarbonyl)pyrrolidin-4-‏ ‎yloxy]-7-methoxyquinazoline‏ ‏° (محضر وفقا لما هو متبع في تحضير المواد البادئة لمثال رقم ) 12 (( في ‎methanol (Ja A)‏ « و© مل) ‎THF‏ وتم تقليب خليط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎١١‏ ساعة. بعد ذلك تم تقليل حجم خليط التفاعل تحت التفريغ وتم إذابة المادة المتبقية في ماء وتم ضبط الأس الهيدروجيني ‎pH‏ عند 1 بواسطة إضافة محلول ١ع ‎hydrochloric acid‏ . تم استخلاص المنتج بواسطة ‎ethylacetate/n-propanol‏ وتم ‎Jue‏ الطبقة العضوية بمحلول ‎«ale‏ وتجفيفها فوق ‎MgSO, \‏ وتم التخلص من المذيب ‎aad‏ التفريغ لتعطي ) ‎EY‏ جم) من : ‎4-(3-chloro-2-fluoroanilino)-6-[(2S,4R)-1-(tert-butoxycarbonyl)-2-carboxypyrrolidin-4-‏ ‎yloxy]-7-methoxyquinazoline‏ ‏كمادة صلبة في صورة مسحوق أبيض اللون. الطيف الكتلي : 532.98 ‎{(M+H)"‏ ‏تم إضافة ) ‎٠‏ مجم) ‎HATU‏ إلى محلول يجرى تقليبه من ‎YV0)‏ مجم) : ‎4-(3-chloro-2-fluoroanilino)-6-[(2S,4R)-1-(tert-butoxycarbonyl)-2-carboxypyrrolidin-4- \o‏ ‎yloxy]-7-methoxyquinazoline‏ ‏و )+© مجم) ‎٠ ) 5 « morpholine‏ ميكرولتر) ‎diisopropylethylamine‏ في )© ‎DMA (Ja‏ بعد التقليب لمدة ‎VA‏ ساعة عند درجة حرارة الغرفة؛ تم تبخير خليط التفاعل حتى الجفاف. تم
‎YAA -‏ - إذابة المادة المتبقية في )© ‎methylene chloride (Jo‏ ؛ وتم غسلها بواسطة )00 مل) ماء؛ و ‎5٠(‏ مل) محلول ملحي؛ وتجفيفها فوق (14850)؛ وترشيحها؛ وتم التخلص من المذيب تحت التفريغ لتعطي )+ ‎Ye‏ مجم) من : ‎4-(3-chloro-2-fluoroanilino)-7-methoxy-6-{(2S,4R)-1 -(tert-butoxycarbonyl)-2-‏ ‎(morpholinocarbonyl)pyrrolidin-4-yloxy]quinazoline °‏ كمادة صمغية ذات لون أصفر باهت. تم استخدام المادة المتبقية بدون تتقية إضافية الطيف الكتلي: 602.08 ‎(M+H)"‏ ‏مثال رقم )£4( : ‎4-(3-Chloro-2-fluoroanilino)-7-methoxy-6-[ 1-(pyrrolidin-1 -ylacetyl)piperidin-3-‏ ‎yloxy]quinazoline ٠١‏ ‎AL‏ ‏امون ‎N 2‏ ال 0 تم إضافة ‎AQ)‏ ميكرولتر) ‎chloroacetyl chloride‏ إلى محلول من )£79 مجم) : ‎4-(3-chloro-2-fluoroanilino)-7-methoxy-6-(piperidin-3-yloxy)quinazoline‏ ‎dihydrochloride‏
- YAS - diisopropylethylamine ‏ميكرولتر)‎ Veo) 5((€0) ‏(محضر وفقا لما هو مذكور في مثال رقم‎ ‏تم تبريده إلى ٠أم. تم تقليب الخليط عند درجة‎ sds methylene chloride (Je V0) ‏في‎ ‎: ‏ساعة ليعطي‎ Y ‏حرارة الغرفة لمدة‎ 6-[ 1-(chloroacetyl)piperidin-3-yloxy]-4-(3-chloro-2-fluoroanilino)-7- methoxyquinazoline ° (M+H)" 479 : ‏الطيف الكتلي‎ ‏ساعة وتم‎ ١ ‏؛ وتم تقليب المحلول مرة أخرى لمدة‎ Pyrrolidine (Ja +,0) ‏بعد ذلك تم إضافة‎ methylene chloride ‏تتقيته بواسطة كروماتوجراف الوميض مع التصفية التتابعية باستخدام‎ ‏تم جمع القطفات المحتوية على‎ (VY / 997( (ammonia ‏ع‎ ١7 ‏(يحتوى على محلول‎ methanol ‏من المنتج المذكور كمادة رغوية‎ (pa +, VY) ‏المنتج المتوقع وتبخيرها تحت التفريغ لتعطي‎ ٠ ‏عديمة اللون.‎
C) 1.50-1.72 (m, 5H), 1.83-1.95 (m, 2H), 2.08-2.18 ‏11!؟؛‎ NMR Spectrum: (DMSO dg, 100 (m, 1H), 2.40-2.58 (m, 4H), 3.18 (d, 1H), 3.37 (d, 1H), 3.48-3.56 (m, 1H), 3.58-3.64 (m, 1H), 3.68-3.77 (m, 1H), 3.89-3.93 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 4.51-4.59 (m, 1H), 7.23-7.31 (m, 2H), 7.40-7.48 (m, 1H), 7.57-7.64 (m, 1H), 7.90 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 9.25 (br s, vo 1H); Mass Spectrum: (M+H)" 514.
- Ya. - : 4 ‏مثال رقم‎ 4-(3-Chloro-2-fluoroanilino)-7-methoxy-6-[(3S)-piperidin-3-yloxyjquinazoline
N° Cl 0 F ‏ب‎ , XN ) 0
N MeO N : ‏جم)‎ + YA) ‏إلى‎ HCI ( dioxane ‏مل؛ محلول ؛ مولار في‎ ٠ ( ‏تم إضافة‎ ‏و‎ « 4-chloro-7-methoxy-6-[(3S)-1-(tert-butoxycarbonyl)piperidin-3-yloxy]quinazoline ° ‏تم تسخين الخليط‎ . acetonitrile (Je 7 ©( ‏مذابين في‎ 3-chloro-2-fluoroaniline (pa +,¥+ £) ‏لمدة ؟ساعة وتم ريده وجمع الر سب ليعطلي‎ a ٠١ ‏عند‎ ‎P(A ‏جم‎ 891/7( 4-(3-chloro-2-fluoroanilino)-7-methoxy-6-[ (3S)-piperidin-3-yloxy]quinazoline hydrochloride ١ ‏كمادة صلبة لونها أبيض.‎ ‏يز‎ NMR Spectrum: (DMSOdg) 1.70-1.95 (m, 2H), 1.95- 2.10 (m, 1H); 2.10-2.25 (m, 1H), 2.95-3.10 (m, 1H), 3.10-3.30 (m, 2H), 3.45-3.65 (m, 1H); 4.03 (s, 3H); 4.95-5.10 (m, 1H); 7.30-7.45 (m, 1H); 7.45-7.60 (m, 2H); 7.60-7.73 (m, 1H), 8.85 (s, 1H); 8.90 (s, 1H); 9.15 (bs, 2H); 12.3 (bs, 1H); Mass Spectrum: (M+H): 403. \o
‎yay -‏ - تم تحضير المادة البادئة ‎4-chloro-7-methoxy-6-[(3S)-1-(tert-butoxycarbonyl)piperidin-3-yloxy]quinazoline‏ ‏كما يلي : تم إضافة ‎(Je YY)‏ محلول 706 في ‎Diethyl azodicarboxylate ( toluene‏ إلى ‎4-chloro-6-hydroxy-7-methoxyquinazoline : (p> AY) ©‏ (محضر كما هو مذكور في مثال رقم )11( (¢ و )1,77 ‎triphenylphosphine (a>‏ « و ‎(a> 1,YA)‏ : ‎CAS) (3R)-1-(tert-butoxycarbonyl)-3-hydroxypiperidine‏ رقم تسجيل : . - ‎EY‏ — ؟)) في ‎dichloromethane (Je YO)‏ . تم تقليب المحلول الناتج طوال الليل عند درجة حرارة الغرفة. تم تنقية هذا المحلول بواسطة كروماتوجراف الوميض مع ‎dia all‏ التتابعية ‎٠‏ باستخدام مخاليط ذات قطبية متزايدة من ‎١٠١/١ 9( acetone/isohexane/triethylamine‏ إلى ‎(V] Yo 64‏ ليعطي (54/ا ‎DLA aa‏ ‎4-chloro-7-methoxy-6-[(3S)-1-(tert-butoxycarbonyl)piperidin-3-yloxy)]quinazoline‏ ‏كمادة صلبة بيضاء اللون. الطيف الكتلي : 394 ‎(MAH)‏ ‏مثال رقم (80) : ‎4-(3-Chloro-2-fluoroanilino)-7-methoxy-6-[ (3S)-1-(pyrrolidin-1-ylacetyl)piperidin-3- Vo‏ ‎yloxy]quinazoline‏ ‏عقف
‎Yay -‏ - ‎Spee)‏ ‎N 0 >‏ = - تم إضافة )1 ميكرولتر) ‎chloroacetyl chloride‏ إلى محلول من ‎YO)‏ مجم) : ‎4-(3-chloro-2-fluoroanilino)-7-methoxy-6-[(3 S)-piperidin-3-yloxy]quinazoline‏ ‎hydrochloride‏ ‏(محضر وفقاً لما ذكر في مثال رقم )£9(( و ) ‎OXY‏ ميكرولتر) ‎diisopropylethylamine‏ في ‎sd y methylene chloride (Je ٠١(‏ تم تبريده إلى ‎a+‏ وتم تقليب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة 9+0 دقيقة. تم إضافة ‎+,"V)‏ مل) ‎Pyrrolidine‏ ؛ وتم تقليب المحلول لمدة ‎١‏ ساعة قبل تنقيته بواسطة كروماتوجراف العمود الوميضي مع التصفية التتابعية باستخدام ‎methylene‏ ‎methanol / chloride‏ (يحتوى على محلول لاع ‎(ammonia‏ (97 /). تم جمع القطفات ‎٠‏ المحتوية على المنتج المتوقع وتبخيرها لتعطي مادة رغوية. تم إذابة هذه المادة الرغوية في )0 مل) ‎methylene chloride‏ وتم بلورتها بواسطة إضافة )0 ‎Iso-hexane (Jo‏ لتعطي )1+ ‎+,Y‏ ‎'H NMR Spectrum: (DMSO de, 100¢C) 1.50-1.72 (m, 5H), 1.83-1.95 (m, 2H), 2.08-2.18‏ ‎(m, 1H), 2.40-2.58 (m, 4H), 3.18 (d, 1H), 3.37 (dY «H), 3.48-3.56 (m, 1H), 3.58-3.64‏ ‎(m, 1H), 3.68-3.77 (m, 1H), 3.89-3.93 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 4.51-4.59 (m, 1H), 7.23- Vo‏
- yay - 7.31 (m, 2H), 7.40-7.48 (m, 1H), 7.57-7.64 (m, 1H), 7.90 (s, 1H), 8.41 (br s, 1H), 9.25 (brs, 1H ¢ (Mass Spectrum: (M+H)" 514, : )01( ‏مثال رقم‎ 4-(3-Chloro-2-fluoroanilino)-7-methoxy-6-{[(2S)-1 -(N-methylaminoacetyl)pyrrolidin-2- yl]methoxy}quinazoline ° = ° >
N
> : ‏جم)‎ ١ A) ‏باستخدام إجراء مشابه لما تم إتباعه في تخليق مثال رقم 9 ¢( تم تفاعل‎ 4-(3-chloro-2-fluoroanilino)-7-methoxy-6-{[(25)-1-(chloroacetyl)pyrrolidin-2- ylJmethoxy }quinazoline / vy ‏(محضر وفقاً لما اتبع في تحضير المواد البادئة لمثال رقم )¥ ¢ ( مع ) © مل) محلول‎ ٠٠١ ‏جم 497 7) من المنتج المذكور.‎ 0.١١( ‏_ليعطي‎ ethanol ‏في‎ methylamine 'H NMR Spectrum: (CDCls) 1.91-2.22 (m,4H), 2.22 (s, 3H), 2.70-2.90 (m,1H), 3.28- 3.40 (m, 2H), 3.44-3.54 (m, 2H), 3.97-4.09 (m,4H), 4.47-4.51 (d, 1H), 4.60-4.66 (t, 1H), 7.06-7.20 (m, 2H), 7.24 (s, 1H), 8.07-8.13 (m,1H), 8.57-8.70 (m,3H); Mass Spectrum: (M-H) 472. Vo
- vag - : (0) ‏مثال رقم‎ 4-(3 _Chloro-2-fluoroanilino)-7-methoxy-6-{[(2S)-1-(¥, N-dimethylaminoacetyl) pyrrolidin-2-yl]methoxy} quinazoline (I ‏ل‎ ِ “Cl 0 J 0 N 0 : ‏جم)‎ 0 TA) ‏باستخدام أجراء مشابه لما تم اتباعه فى تحضير مثال رقم (4)؛ تم تفاعل‎ oo 4-(3 -chloro-2-fluoroanilino)-7-methoxy-6- {[(2S5)-1 -(chloroacetyl)pyrrolidin-2- yl]methoxy} quinazoline ‏من‎ (ZONA ‏جم؛‎ 2,170) (chad ethanol ‏في‎ dimethylamine IXY ‏مع )© مل) محلول‎ ‏المنتج المذكور كمادة رغوية.‎
IH NMR Spectrum: (CDCl3) 1.91-2.01 (m, 1H), 2.04-2.11 (m, 2H), 2.14-2.22 (m, 1H), |٠ 2.33 (s, 6H), 3.02-3.22 (dd, 2H), 3.40-3.50 (m, 1H), 3.59-3.66 (m, 1H), 4.02 (s, 3H), 4.05-4.09 (m, 1H), 4.51-4.55 (d, 1H), 4.66-4.72 (m, 1H), 7.09-7.21 (m, 2H), 7.23 (s, 1H), 8.00-8.06 (m, 1H), 8.47 (bs, 1H), 8.62 (s, 1 H), 8.68 (s, 1H); Mass Spectrum : (M-
H) 486.
YYY)
- Yao -
: )97( ‏مثال رقم‎ 4-(3-Chloro-2-fluoroanilino)-7-methoxy-6-{[(2S)-1-(pyrrolidin-1-ylacetyl)pyrrolidin-2- yllmethoxy}quinazoline
‎“CI‏ § ل ايل ‎o 2‏ 0 .0
‏0 باستخدام أجراء مشابه لما تم إتباعه في مثال رقم (47)؛ تم تفاعل ‎YA)‏ جم) : ‎4-(3-chloro-2-fluoroanilino)-7-methoxy-6-{[(2S)-1-(chloroacetyl)pyrrolidin-2-‏ ‎yl]Jmethoxy}quinazoline‏
‏مع ‎pas 100) aad Pyrrolidine (Ja Y,0)‏ £00( من المنتج المذكور. ‎'"H NMR Spectrum: (CDCl3) 1.68-1.75 (m, 4H), 1.90-2.01 (m, 1H), 2.04-2.14 (m, 2H),‏ ‎(m, 1H), 2.51-2.61 (m, 2H), 2.66-2.74 (m, 2H), 3.15-3.21 (d, 1H), 3.38-3.48 Ve‏ 2.15-2.23 ‎(m, 2H), 3.55-3.62 (m, 1H), 4.00-4.08 (m, 4H), 4.52-4.55 (d, 1H), 4.68-4.74 (1, 1H),‏ ‎(m, 3H), 7.90-7.96 (m, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.69 (s, 1H); Mass‏ 7.06-7.27 ‎Spectrum : (M-H) 512.‏
‎Ya -‏ - مثال رقم ‎(oF)‏ : ‎4-(3-Chloro-2-fluoroanilino)-6-{ [(29)-1-(3 ,4-methylenedioxypyrrolidin-1-‏ ‎ylacetyl)pyrrolidin-2-ylJmethoxy }-7-methoxyquinazoline‏ ‎N’ § “Cl‏ 1( 0 كلل ‎LT‏ ‎N |‏ ما هه ثم إضافة ‎AY)‏ مجم) : ‎3,4-methylenedioxypyrrolidine hydrochloride‏ إلى محلول يجرى تقليبه من ( ‎I‏ . جم) : ‎4-(3-chloro-2-fluoroanilino)-7-methoxy-6-{[(25)-1 -(chloroacetyl)pyrrolidin-2-‏ ‎ylJmethoxy}quinazoline‏ ‏(محضر ‎Ga,‏ لمثال رقم )£7( و ‎iY)‏ مل) ‎(Je V+) & diisopropylethylamine‏ ‎acetonitrile ٠‏ ؛ وتم تسخين الخليط عند درجة حرارة التكثيف الإرجاعي لمدة ‎Yo‏ ساعة. تم تجزئة خليط التفاعل بين ‎ethyl acetate‏ ومحلول مائي مشبع من ‎NaHCO;‏ تم غسل الطبقة العضوية بواسطة محلول ملحي؛ وتم تجفيفها فوق ‎NaS‏ وترشيحها وتبخيرها. تم تنقية المادة المتبقية بواسطة كروماتوجراف العمود مع التصفية التتابعية بواسطة مخاليط ذات قطبية متزايدة من ‎)١ ١ | 59( methylene chloride/isopropanol/ triethylamine‏ إلى )80 / 4 / ‎.)١‏ تم جمع
-لا79- القطفات المحتوية على المنتج المتوقع وتبخيرها تحت التفريغ لتعطي ‎(IV can 0, YoY)‏ من المتنج المتوقع كمادة صلبة صفر اء اللون . ‎'f NMR Spectrum: (CDCls) 1.92-2.22 (m, 4H), 2.54-2.61 (m, 2H), 3.05-3.15 (m, 2H),‏ ‎(q, 2H), 3.42-3.47 (m, 1H), 3.58-3 65 (m, 1H), 4.00-4.10 (m, 4H), 4.47-4.55‏ 3.26-3.38 ‎(m, 3H), 4.65-4.72 (m, 1H), 4.84 (s, 1H), 5.02 (s, 1H), 7.11-7.22 (m, 2H), 7.24 (s, 1H), °‏ ‎(m, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.63 (s, 1H); Mass Spectrum: (M+H)"‏ 7.96-8.02 .558 تم تحضير المادة البادئة ‎4-methylenedioxypyrrolidine hydrochloride‏ 3 كما يلي : تم إضافة محلول من ‎di-tert-butyl dicarbonate (BocO p> YA,A0)‏ في (©* ‎ethyl (Je ١7‏ ‎acetate ٠‏ قطرة قطرة إلى محلول يجرى تقليبه من ‎can YO)‏ نقاوه 170 ‎Pyrrolidine‏ ) ؟- ‎Pyrrolidine‏ و ( 5 ‎ethyl acetate (Je‏ _والتي تم تبريدها إلى ٠م.‏ تم الحفاظ على درجة حرارة التفاعل بين ©- ١٠م‏ أثناء الإضافة. ترك خليط التفاعل ‎Bad‏ إلى درجة حرارة الغرفة طوال_الليل. تم ‎Jue‏ خليط التفاعل على التوالي بالماء؛ وبواسطة محلول مائي ١ر6‏ ع ‎hydrochloric‏ ¢ وبالماء؛ وبواسطة محلول مائي مشبع من ‎sodium bicarbonate‏ + و بمحلول ‎٠‏ ملحي؛ وتم تجفيفه فوق ‎magnesium sulfate‏ ؛ وتبخيره. وهكذا تم الحصول على (7+ جم) زيت عديم اللون عبارة عن خليط 7 من ‎tert-butyl 3-pyrroline-1-carboxylate‏ ‎NMR: (CDCls) 1.45 (s, 9H), 4.1 (d, 4H), 6.75 (m, 2H)‏ و ‎NMR: (CDCl) 1.5 (s, 9H), 1.8 (br s, 4H), 3.3 (br tert-butyl pyrrolidine-1-carboxylate‏ ‎s, 4H)‏
‎Yaa -‏ - تم إضافة ‎(a0)‏ من محلول المواد التي تم الحصول عليها في ‎acetone‏ قطرة قطرة إلى خليط من )0 64 1 ‎N-methylmorpholine-N-oxide (p>‏ ¢ ى ‎osmium tetroxide (p> V)‏ « و ‎(Ja ©٠0(‏ ماء مع إبقاء درجة حرارة التفاعل أقل من 79م. بعد ذلك تم تقليب خليط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة © ساعات. تم تبخير المذيب وتم تجزئة المادة المتبقية بين ‎ethyl acetate ©‏ وماء._ تم ‎Jue‏ الطور العضوي بواسطة محلول ملحي؛ وتجفيفه فوق ‎magnesium sulfate‏ وتبخيره. تم تنقية المادة المتبقية بواسطة كروماتوجراف العمود على ‎gadis silica‏ مخاليط ذات قطبية متزايدة من أثير بترولي (درجة غليان من 46 = 7"( ‎ethyl acetate‏ كسائل للتصفية التتابعية وتمت ‎Lia)‏ التنقية بواسطة كروماتوجراف العمود على 8 باستخدام مخاليط ذات قطبية متزايدة من ‎٠ methanol s methylene chloride‏ وهكذا تم ‎٠‏ الحصول على )1 ‎tert-butyl 3 4-dihydroxypyrrolidine-1-carboxylate (p= YE,‏ كزيت. ‎NMR Spectrum: (CDCl3) 1.45 (s, 9H), 2.65 (m, 2H), 3.35 (m, 2H), 3.6 (m, 2H), 4.25‏ ‎(m, 2H).‏ تم تبريد محلول من ‎YET)‏ جم): ‎tert-butyl 3 4-dihydroxypyrrolidine-1-carboxylate‏ ) ف ‎DMF (Ja‏ إلى + — ‎o‏ م وتم ‎vo‏ إضافة ‎+,TY0)‏ مول؛ ‎Ihe cide‏ في زيت معدني) ‎sodium hydride‏ على دفعات. تم تقليب خليط التفاعل عند ‎po‏ لمدة ‎١‏ ساعة. تم إضافة (59.,5 ‎Dibromomethane (Ja‏ وتم تقليب خليط التفاعل عند ‎po‏ لمدة ‎Ye‏ دقيقة. ترك خليط التفاعل ليدفاً إلى درجة حرارة الغرفة وتم تقليبه لمدة ‎١‏ ساعة. تم تبخير ‎DMF‏ وتم تجزئة المادة المتبقية بين ‎ethyl acetate‏ وماء. تم غسل الطبقة العضوية بالماء وبواسطة محلول ملحي؛ وتم تجفيفها فوق ‎magnesium sulfate‏ ‎Ye‏ وتبخيرها . تم تنقية المادة المتبقية بواسطة كروماتوجراف العمود على ‎silica‏ باستخدام مخاليط
‎Yad -‏ - ذات قطبية متزايدة من إثير بترولي (درجة غليان من 436- +21( ‎ethyl acetates‏ كسائل للتصفية التتابعية. وهكذا تم الحصول على ‎YY)‏ 14 جم) من : ‎tert-butyl 3.4-methylenedioxypyrrolidine-1-carboxylate‏ كزيت عديم اللون. ‎NMR Spectrum: (CDCl) 1.45 (s, 9H), 3.35 (m, 2H), 3.75 (br s, 2H), 4.65 (m, 2H), 4.9‏ ‎(s, 1H), 5.1 (s, 1H). °‏ تم إضافة ‎(Jo VO)‏ محلول © مولار مبرد من ‎hydrogen chloride‏ في ‎isopropanol‏ إلى محلول من ‎١ 1,Y)‏ جم) : ‎tert-butyl 3,4-methylenedioxypyrrolidine-1-carboxylate‏ في ) ++© ‎methylene (Je‏ 56 _والذي تم تبريده في ‎plas‏ ثلج. ترك خليط التفاعل ‎fad‏ إلى درجة حرارة الغرفة وتم ‎٠‏ تقليبه لمدة ؛ ساعات ‎٠‏ تم تبخير المذيب وتم سحن المادة المتبقية في ‎.diethyl ether‏ تم جمع الراسب بواسطة الترشيح؛ وتم غسله بواسطة ‎ether‏ انإطاع1ل وتجفيفه. وهكذا ثم الحصول على ‎3,4-methylenedioxypyrrolidine hydrochloride (aa YY¥,YA)‏ كمادة صلبة لونها بيج. ‎NMR Spectrum: (DMSOde) 3.15 (m, 2H), 3.35 (m, 2H), 4.65 (s, 1H), 4.8 (m, 2H), 5.1‏ ‎(s, 1H).‏
‎: )85( Bode no 4-(3-Chloro-2 ~fluoroanilino)-7-methoxy-6-{[(2S)-1-(1 -methylpiperazin-4-ylacetyl) pyrrolidin-2-yl]methoxy} quinazoline
— Ye. —
Cl N LL 0 ‏به‎ o 2 oy ‏ب‎ ‎/ ‎: PEN AR ) ‏ثم تفاعل‎ of ¢ 9 ‏باستخدام إجراء مشابه لما هو مذكور في مثال رقم‎ 4-(3-chloro-2-fluoroanilino)-7-methoxy-6-{[(2S5)-1 -(chloroacetyl)pyrrolidin-2- yl]methoxy} quinazoline ‏جم) من المنتج المذكور كمادة رغوية‎ NYY ) ‏ليعطي‎ 1-methylpiperazine (Je ©) ‏مع‎ ° 0 . ‏بيضاء اللون‎ ‏يرا‎ NMR Spectrum: (CDCI3) 1.91-2.01 (m, 1H), 2.04-2.12 (m, 2H), 2.1 7-2.23 (m, 1H), 2.25 (s, 3H), 2.34-2.45 (m, 3H), 2.49-2.59 (m, 2H), 2.62-2.72 (m, 2H), 3.08-3.26 (q, 2H), 3.40-3.51 (m, 2H), 3.54-3.61 (m, 1H), 4.00-4.08 (m, 4H), 4.50-4.56 (m, 1H), 4.67- 4.74 (m, 1H), 7.10-7.24 (m, 2H), 7.23 (s, 1H), 7.91-7.97 (m, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.60 (s, Ve 1H), 8.66 (s, 1H); Mass Spectrum : (M-H) 541. : ‏مثال رقم )1 م(‎ 4-(3-Chloro-2-fluoroanilino)-6-[(3R)-1-(hydroxyacetyl)pyrrolidin-3 -yloxy]-7- methoxyquinazoline
و١‎
N | Cl ory pol 0 N 0 N 2 0 تم إذابة (10,؛ جم) : ‎4-(3-chloro-2-fluoroanilino)-6-[(3R)-pyrrolidin-3 -yloxy]-7-methoxyquinazoline‏ ‎hydrochloride‏ ‎٠‏ (محضر وفقاً لمثال رقم ‎))١(‏ في خليط من ‎(Je +,¥)s methylene chloride (Jo ٠١(‏ ‎diisopropylethylamine‏ . تم تبريد المحلول في حمام ثلج/ماء إلى ؛ م وتم إضافة )014 ‎v,‏ ‏مل) أسيتوكسي ‎acetyl‏ كلوريد. تم تقليب خليط التفاعل وهو بارد لمدة ساعتين وبعد ذلك تم تجزئته بين ‎methylene chloride‏ ومحلول ‎J‏ مشبع من ‎NaHCO;‏ تم فصل الطبقة العضوية؛ وغسلها بمحلول ملحي؛ وتم تجفيفها فوق ‎NapSOs‏ و ترشيحهاء وتبخيرها. تم إذابة ‎٠‏ المادة المتبقية في ‎(Je ٠١(‏ محلو ل ‎methanol 2 ammonia JY se V‏ وتم تقليب المحلول الناتج طوال الليل ‎٠‏ ثم تبخير المذيب وتنقية المادة المتبقية بواسطة كروماتوجراف العمود مع التصفية التتابعية باستخدام مخاليط ذات قطبية متزايدة من ‎methanol / methylene chloride‏ (مشبع ب ‎A ( ammonia‏ // ؟ إلى ‎١‏ اد ‎٠.‏ ثم جمع القطفات المحتوية على المنتج المتوقع وتبخيرها وتم سحن المادة المتبقية بواسطة ‎diethyl ether‏ لتعطي ) 1 ‎aa‏ %( من ‎vo‏ المنتج المذكور كمادة صلبة لونها أصفر باهت.
©. - 'H NMR Spectrum: (DMSO-ds @ 393K, 500MHz) 2.10-2.40 (m, 2H), 3.50-3.70 (m, 3H), 3.70-3.85 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 4.05 (s, 2H), 5.15 (s, 1H), 7.15-7.30 (m, 2H), 7.30- 7.45 (m, 1H), 7.50-7.70 (m, 1H), 7.85 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 9.20 (bs, 1H); Mass
Spectrum: (M+H)" 447. : (eV) ‏مثال رقم‎ ° 6-[(3S)-1-Acetylpiperidin-3 -yloxy]-4-(3 —chloro-2-fluoroanilino)-7-methoxyquinazoline
N | Cli (J OC yr 7
N 7 N J
A methylene chloride (Js ©) ‏في‎ Acetic anhydride (ds Sse €Y ) ‏تم إضافة محلول من‎ : ‏ملي مول)‎ tof ‏جم؛‎ ١195( ‏قطرة قطرة إلى محلول يجرى تقليبه من‎ 4-(3-chloro-2-fluoroanilino)-7-methoxy-6-[(38)-piperidin-3-yloxy]quinazoline ١ hydrochloride (محضر وفقاً لمثال رقم (45)) و ‎٠ A)‏ ميكرولتر) ‎diisopropylethylamine‏ في ‎(Ja 7١(‏ ‎a + xc methylene chloride‏ وتم تقليب الخليط لمدة ¥ ساعة وترك ‎land‏ إلى درجة حرارة ‏الغرفة. تم غسل ‎dads‏ التفاعل بواسطة محلول ‎fa‏ مشبع من ‎sodium bicarbonate‏ ¢ وتجفيفه فوق ‎«((MgSQ4) ٠‏ وترشيحه؛ وتبخيره ليعطي مادة رغوية بيضاء اللون. تم تنقية هذه المادة الرغوية
د .م بواسطة كروماتوجراف العمود مع التصفية التتابعية باستخدام مخاليط ذات قطبية متزايدة من ‎٠ /٠٠١( methanol | methylene chloride‏ إلى 5/95) ‎٠‏ تم جمع القطفات المحتوية على المنتج المطلوب وتبخيرها تحت التفريغ لتعطي ‎١١ V)‏ جم؛ ‎(A770‏ من المنتج المذكور كمادة رغوية عديمة اللون. ‎'H NMR Spectrum; (DMSO de at 373K) 1.40-1.65 (m, 1H), 1.70-1.94 (m, 2H), 2.00 (s, °‏ ‎3H), 1.95-2.20 (m, 1H), 3.20-3.70 (m, 3H), 3.70-4.10 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 4.40-4.70‏ ‎(m, 1H), 7.15-7.33 (m, 2H), 7.33-7.50 (m, 1H), 7.50-7.70 (m, 1H), 7.90 (s, 1H), 8.40 (s,‏ ‎1H), 9.25 (s, 1H); Mass Spectrum: (M+H)" 445.‏ مثال رقم ‎(0A)‏ ‎4-(3-chloro-2-fluoroanilino)-6-[(3S)- 1 -(methylsulfonyl)piperidin-3 -yloxy]-7- yo‏ ‎methoxyquinazoline‏ ‎N Cl‏ جح ‎J‏ ‎N 0‏ 0-0 تم إضافة محلول من ‎YE)‏ ميكرولتر) ‎Methanesulfonyl chloride‏ في )© مل) ‎methylene‏ ‎chloride‏ قطرة قطرة إلى محلول يجرى تقليبه من (5 فا مجم) : ‎-chloro-2-fluoroanilino)-7-methoxy-6-[(3 S)-piperidin-3 -yloxy]quinazoline Vo‏ 3(-4 ‎hydrochloride‏ ‎YYv)‏
.سم (محضر وفقا لمثال رقم )£9(( و ‎٠٠ A)‏ ميكرولتر) ‎diisopropylethylamine‏ في ‎(Jo Yo)‏ ‎methylene chloride‏ عند + م ‎٠‏ تم تقليب خليط التفاعل لمدة ‎١‏ ساعة عند درجة حرارة الغرفة. تم غسل خليط التفاعل بواسطة محلول مشبع من ‎sodium bicarbonate‏ + وتجفيفه فوق (50ع14)؛ وترشيحه؛ و تبخيره حتى أعطى مادة رغوية. ثم ‎dah‏ هذه المادة الرغوية بواسطة كروماتوجراف العمود مع التصفية التتابعية باستخدام مخاليط ذات قطبية متزايده من ‎methylene‏ ‎/٠٠١( methanol | chloride‏ + إلى ‎٠ (v/ av‏ تم جمع القطفات المحتوية على المنتج المطلوب وتبخيرها تحت التفريغ لتعطي ( ‎+E‏ جمء ‎(£A0‏ من المنتج المطلوب كمادة رغوية بيضاء اللون. ‎'H NMR Spectrum: (DMSO de) 1.5-1.67 (m,1H), 1 .67-1.83 (m,1H), 1.83-1.95 (m, 1H),‏ ‎(m, 1H), 2.95 (s, 3H), 3.1-3.23 (m, 1H), 3.23-3.45 (m, 2H + H,0), 3.5-3.65 ٠١‏ 1.95-2.12 ‎(m, 1H), 3.95 (s, 3H), 4.70 (m, 1H), 7.1 8-7.35 (m, 2H), 7.40-7.60 (m, 2H), 7.90 (s, 1H),‏ ‎(s, 1H), 9.58 (s, 1H);; Mass Spectrum: (M+H)" 481.‏ 8.38 مثال رقم )0%( ‎4~(3-chloro-2-fluoroanilino)-6-[(3S)-1-(N, N-dimethylaminoacetyl)piperidin-3-yloxy]-7-‏ ‎methoxyquinazoline \o‏ ‎N | Cl‏ .© 0 ‎N 7 N J‏ ‎N A‏ ~~
‎Oo —-‏ 7 — ثم إضافة )1 1 ‎(poe‏ : ‎N N-Dimethylaminoacetyl chloride hydrochloride‏ على دفعات إلى محلول يجرى تقليبه من ‎١ Vo)‏ مجم) : ‎_chloro-2-fluoroanilino)-7-methoxy-6-[(3S)-piperidin-3 -yloxy]quinazoline‏ 4-3 ‎hydrochloride °‏ (محضر وفقاً لمثال رقم (49)) و ) ‎٠‏ ميكرولتر ) ‎diisopropylethylamine‏ في ‎(Je Yo)‏ ‎methylene chloride‏ عند + ‎a‏ . تم تقليب خليط التفاعل لمدة ¥ ساعة عند درجة حرارة الغرفة. تم غسل خليط التفاعل بواسطة محلول مشبع من ‎sodium bicarbonate‏ ¢ وتجفيفه فوق ‎«(MgSO4)‏ وترشيحه؛ و تبخيره حتى أعطى مادة رغوية. تم تنقية هذه المادة الرغوية بواسطة ‎٠‏ كروماتوجراف العمود مع التصفية التتابعية باستخد ام مخاليط ذات قطبية متزايده من ‎methylene‏ ‎٠ /٠٠١( methanol | chloride‏ إلى ‎.)٠١/ ٠‏ تم جمع القطفات المحتوية على المنتج المطلوب وتبخيرها تحت التفريغ لتعطي ) ‎٠ YoY‏ جم / 07( من المنتج المذكور كمادة رغوية بيضاء اللون. ‎NMR Spectrum: (DMSO dg at 100 °C) 1.40-1.65 (m, 1H); 1.75-1.95 (m, 2H); 2.00-‏ {{' ‎(m, 7H); 3.05 (dd, 2H); 3.40-3.62 (m, 2H); 3.62-3.75 (m, 1H); 3.88 (dd, 1H); 3.95 1e‏ 2.30 ‎(s, 3H); 4.45-4.65 (m, 1H); 7.1 5-7.30 (m, 2H); 7.30-7.47 (m, 1H); 7.50-7.7 (m, 1H);‏ ‎(s, 1H); 8.40 (s, 1H); 9.25 (s, 1 H); Mass Spectrum: (M+H)" 488.‏ 7.88
—- Vo - : )10( ‏مثال رقم‎ 4-3 -chloro-2-fluoroanilino)-7-methoxy-6-{[(25)-1 -(2-hydroxyisobutyryl) pyrrolidin-2- yl]methoxy} quinazoline ay ‏ل‎ ِ “Cl
Ae 0 ‏ل‎ ‎7 : (a> +,Y0) ‏ثم إذابة‎ ° 4-(3-chloro-2-fluoroanilino)-7-methoxy-6-[(2S)-pyrrolidin-2-ylmethoxy] quinazoline hydrochloride (محضر وفقاً لمثال رقم ‎(FY)‏ في خليط من )© ‎(Je +.) 5 methylene chloride(Je‏ ‎diisopropylethylamine‏ . تم تبريد المحلول في حمام ثلج /ماء إلى ؛ ‎‘a‏ وتم إضافة (د ‎١‏ ‎٠. 2-acetoxyisobutyry! chloride (Je ٠١‏ تم تقليب خليط التفاعل بارداً لمدة١‏ ساعة؛ وبعد ذلك تم تجزئته بين ‎methylene chloride‏ ومحلول مائي مشبع من ‎NaHCO;‏ تم فصل الطبقة العضوية؛ وغسلها بمحلول ملحي ‎٠»‏ وتجفيفها فوق 1250 وترشيحها » وتبخيرها. ثم إذابة المادة المتبقية في ‎(Jo ٠١(‏ محلول لاع ‎ammonia‏ في ‎methanol‏ وتم تقليب المحلول الناتج طوال ‏الليل. تم تبخير المذيب وتم تنقية المادة المتبقية بواسطة كروماتوجراف العمود مع التصفية ‎methylene chloride/ iso-propanol/ ‏التتابعية باستخدام مخاليط ذات قطبية متزايدة من‎ ١٠ ‏تم جمع القطفات المحتوية على المنتج المتوقع‎ .)١/ 4 / 8 ( ‏إلى‎ (Y/Y / AY) triethylamine
الا وتبخيرها وتم سحن المادة المتبقية بواسطة ‎diethyl ether‏ لتعطي )1 ‎YV‏ ,+ جم) من المركب المذكور كمادة صلبة بيضاء اللون . ‎'H NMR Spectrum: (CDCls) 1.57 (s, 6H), 1 .85-2.30 (m, 4H), 3.55-3.75 (m,1H), 3.75-‏ ‎(m, 1H), 3.90-4.20 (m, 5H), 4.53 (d, 1 H), 4.7-4.85 (m, 1H), 7.05-7.20 (m, 2H),‏ 3.90 ‎(s, 1H), 8.15-8.35 (m, 2H), 8.50 (s, 1H), 8.67 (s,1H); Mass Spectrum: (M+H)" °‏ 7.25 .489 مثال رقم ) ‎١‏ ( . ‎-Chloro-2-fluoroanilino)-7-methoxy-6-{1-[(2S)-1 -methylpyrrolidin-2-‏ 4-3 ‎ylcarbonyl]piperidin-3-yloxy} quinazoline‏ ‎N | Cl‏ ‎F‏ 0 ‎yz‏ ‎N 0 N‏ أ 0 ‎a‏ ‏تم إضافة ‎+,Y1)‏ جم) ‎HATU‏ إلى محلول من ‎YOu)‏ مجم) : ‎-Chloro-2-fluoroanilino)-7-methoxy-6-(piperidin-3 -yloxy)quinazoline‏ 4-3 ‎dihydrochloride‏ ‏(محضر وفقاً لمثال رقم (45)) و ( ٠؟‏ ميكرولتر ) ‎+,YY+) 5 « diisopropylethylamine‏ ‎٠‏ جم) ‎N-methyl-L-proline‏ في ‎(Je ٠,*(‏ 7 وتم تقليب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة 8 ساعة. تم التخلص من ‎DMF‏ تحت ضغط منخفض وتم إذابة المادة المتبقية في )+0 مل)
— YA — ‏؛ ثم بواسطة‎ sodium bicarbonate (J— © ) ‏؛ وتم غسلها بواسطة‎ methylene chloride ‏تمت التنقية بواسطة كروماتوجراف العمود الوميضى مع التخصفية التتابعية‎ ٠ ‏ماء‎ (Ja On ) ‏تم جمع‎ (8 /41) ( ammonia ‏(مشبع ب‎ methanol | methylene chloride ‏بواسطة‎ ‏القطفات المحتوية على المنتج المتوقع وتبخيرها لتعطي مادة رغوية. تم إذابة هذه المادة الرغوية‎ (p> ٠ ( ‏لتعطي‎ Iso-hexane ‏مل)‎ ٠ ( ‏وبلورتها بإضافة‎ methylene chloride ‏في( مل)‎ © ‏من المنتج المذكور من خليط من أثنين من مزدوجات التجاسم.‎
IH NMR Spectrum : (DMSO dg) 1.43-1.62 (m, 2H), 1.66-1.95 (m, 4H), 1.96-2.18 (m, 4H), 2.20-2.29 (m, 2H), 2.67-2.80 (m, 1H), 2.96 (m, 1H), 3.03-3.20 (m, 1H), 3.51-3.80 (m, 2H), 3.80-4.05 (m, 4H), 4.51-4.68 (m, 1H), 7.22-7.31 (m, 2H), 7.47-7.59 (m, 2H), 7.89 (m, 1H), 8.39 (s, 1H), 9.55 (m, 1H); Mass Spectrum : (M+H)" 514. ve : ( Y ) ‏مثال رقم‎ 4-3 -Chloro-2-fluoroanilino)-7-methoxy-6-[ 1 -(N,N-dimethylcarbamoylmethyl)piperidin- 3-yloxy]quinazoline 0 F
CCL, :
N ? NT ae 6
: ‏مجم)‎ YO ( ‏إلى خليط من‎ 2-Chloro-N,N-dimethylacetamide ‏تم إضافة ( © + مجم)‎ 4-3 -Chloro-2-fluoroanilino)-7-methoxy-6-(piperidin-3 -yloxy)quinazoline dihydrochloride ‏تم تقليب الخليط عند درجة حرارة‎ DMF (Je ©) ‏في‎ potassium carbonate ‏جم)‎ ٠,19( ‏و‎ ‏دقيقة و ترشيحه؛ وتبخير المذيب. أعطت التنقية بواسطة كروماتوجراف‎ Yo ‏م الغرفة لمدة‎ (¢/ 47) methanol | methylene chloride ‏العمود الوميضى مع التصفية التتابعية با ستخدام‎ \ +0) ‏لتعطي‎ Iso-hexane 5 diethyl ether ‏مادة رغوية. تم سحن هذه المادة الرغوية بواسطة‎ . ‏مجم) من المنتج المذكور كمادة صلبة بيضاء اللون‎ 'H NMR Spectrum: (DMSO de) 1.45 (m, 1H), 1.61 (m, 1H), 1.78 (m, 1H), 2.10 (m, 1H), 2.26 (m, 1H), 2.38 (m, 1H), 2.65-2.77 (m, 1H), 2.75 (s, 3H), 2.99 (s, 3H), 3.04 (m, ١ 1H), 3.22 (s, 2H), 3.94 )3, 3H), 4.62 (m, 1H), 7.21 )3, 1H), 7.29 (m, 1H), 7.47-7.55 (m, 2H), 7.88 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 9.59 (s, 1H); Mass Spectrum: (M+H)" 488. : ( ¥) ‏مثال رقم‎ 4-(3 -Chloro-2-fluoroanilino)-7-methoxy-6-[1-(3,3 -difluoropyrolidin-1-ylacetyl) piperidin-3-yloxy]quinazoline \o
ارس ‎Cl‏ 8 ل" ‎JI‏ ‏= ‎N‏ ‎CL‏ ‎F‏ ‏تم إضافة ‎V)‏ ؛ ميكرولتر) ‎chloroacetyl chloride‏ إلى محلول من ‎YO UV)‏ مجم) : ‎-Chloro-2-fluoroanilino)-7-methoxy-6-(piperidin-3 -yloxy)quinazoline‏ 3(-4 ‎dihydrochloride‏ ‏© و ‎YVY)‏ ميكرولتر) ‎methylene chloride (Je V+) * diisopropylethylamine‏ وتم تقليب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎١‏ ساعة. ثم إضافة )0 ‎(pe YY‏ : ‎(SyNthetic Letters. 1995. 1 55-57) 3,3-Difluoropyrrolidine hydrochloride‏ وتم تقليب المحلول لمدة ‎١‏ ساعة قبل غسله بواسطة ( ‎٠‏ مل) محلول مائي مشبع ‎sodium bicarbonate x‏ وتنقيته بواسطة كروماتوجراف العمود الوميضى مع التصفية التتابعية بواسطة مخاليط ذات ‎٠‏ ا قطبية متزايده من ‎٠ / ٠٠١( methanol / methylene chloride‏ إلى 58 ‎(ef‏ ليعطي مادة رغوية. تم إذابة هذه المادة الرغوية في )© مل) ‎methylene chloride‏ وبلورتها بإضافة )+0 ‎Iso-hexane (Je‏ لتعطي ‎٠١7(‏ مجم) من المنتج المذكور. ‎IH NMR Spectrum : (DMSO de) 1.45-1.57 (m, 1H), 1.73-1.95 (m, 2H), 1.98-2.18 (m,‏ ‎JH), 2.18-2.33 (m, 1H), 2.63-2.75 (m, 1H), 2.77-2.85 (m, 1H), 2.85-2.99 (m, 1H), 3.04-‏ ‎(m, 1H), 3.21-3.29 (m, 1H), 3.37-3.50 (m, 2H), 3 .52-3.70 (m, 2H), 3.77-3.99 (m, \o‏ 3.19
4H), 4.63 (m, 1H), 7.21-7.29 (m, 2H), 7.47-7.57 (m, 2H), 7.87 (d, 1H), 8.39 (s, 1H), 9.55 (d, 1H); Mass Spectrum : (M+H)" 550. : (* ¢ ) ‏مثال رقم‎ 4-3 -Chloro-2-fluoroanilino)-7-methoxy-6-{1-[[(3R)-3 -hydroxypyrrolidin-1- yl]acetyl]piperidin-3-yloxy} quinazoline °
N Cl
N 7 ‏ع‎ ‏م‎ ‎O ‎0 ‏مجم):‎ Yo +) ‏إلى‎ Chloroacetyl chloride ‏ميكرولتر)‎ £V) ‏تم إضافة‎ 4-(3-Chloro-2-fluoroanilino)-7-methoxy-6-(piperidin-3-yloxy)quinazoline dihydrochloride ‎١‏ و ‎YVY)‏ ميكرولتر) ‎methylene chloride (Jo V+) diisopropylethylamine‏ « وتم تقليب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎١‏ ساعة. تم إضافة ‎YY)‏ مجم) ‎(R)-(H)-3-‏ ‎pyrrolidinol‏ وتم تقليب المحلول لمدة ‎١‏ ساعة قبل غسله بواسطة ( ‎٠‏ مل) محلول مائي مشبع ‏من ‎sodium bicarbonate‏ وتتقيته بواسطة كروماتوجراف العمود الوميضى مع التصفية التتابعية بواسطة مخاليط ‎cl)‏ قطبية متزايده من ‎methanol / methylene chloride‏
- ا١؟-‎ methylene (Ja ©) ‏ليعطي مادة رغوية. تم إذابة هذه المادة الرغوية في‎ (of 5 ‏إلى‎ ١ ٠٠١( ‏مجم) من المنتج المذكور في‎ VA) ‏لتعطي‎ Iso-hexane (Jo 0+) ‏وبلورتها بإضافة‎ chloride ‏صورة خليط من مزدوجات التجاسم.‎ 'H NMR Spectrum: (DMSO de, 100¢C) 1.52 (m, 2H), 1.87 (m, 3H), 2.09 (m, 1H), 2.38 (m, 1H), 2.61 (m, 1H), 2.77 (m, 1H), 3. 18 (m, 1H), 3.36 (d, 1H), 3.53 (m, 2H,), 3.68 (m, 0 1H), 3.89 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 4.15 (m, 1 H), 4.23 (m, 1H), 4.53 (m, 1H), 7.27 (m, 2H), 7.41 (m, 1H), 7.59 (m, 1H), 7.89 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 9.24 (br s, 1H); Mass Spectrum: (M+H)" 530. : (0 0) ‏مثال رقم‎ 4-(3 -Chloro-2-fluoroanilino)-7-methoxy-6-{[1-(4-methyl-3 -oxopiperazin-1- ٠١ yDacetyl]piperidin-3-yloxy} quinazoline 2,
N ? 2 ‏بحم‎ ‎C ‎A, ‎ ‎: ‏مجم)‎ Yor) ‏إلى‎ Chloroacetyl chloride (ds Se ‏تم إضافة (9؛‎ 4-3 -Chloro-2-fluoroanilino)-7-methoxy-6-(piperidin-3 -yloxy)quinazoline dihydrochloride \o
- ١١7 - ‏وتم تقليب‎ « methylene chloride (Ja V+) ‏في‎ diisopropylethylamine ‏ميكرولتر)‎ TVY) ‏و‎ ‎: ‏ساعة. ثم إضافة )° اه مجم)‎ ١ ‏الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة‎ ‏مل)‎ ٠ ( ‏بواسطة‎ ale ‏ساعة قبل‎ ١ ‏وتم تقليب المحلول لمدة‎ 1-Methyl-piperazin-2-one ‏وتنقيته بواسطة كروماتوجراف العمود الوميضى‎ sodium bicarbonate ‏محلول مائي مشبع من‎ methylene chloride ‏مع التصفية التتابعية بواسطة مخاليط ذات قطبية متزايده من‎ 0 ‏ليعطي مادة رغوية. تم إذابة هذه المادة الرغوية في )© مل)‎ (0f 55 ‏إلى‎ ١ ٠ ) methanol ‏مجم) من المنتج‎ ١ VV) ‏لتعطي‎ Iso-hexane ‏مل)‎ ٠ ) ‏وبلورتها بإضافة‎ methylene chloride ‏المذكور.‎ ‎'H NMR Spectrum : (DMSO dg, 100¢C) 1.57(m, 1H), 1.91 (m, 2H), 2.08 (m, 1H), 2.67- 2.85 (m, SH), 3.08 (s, 2H), 3.18 (m, 3H), 3.32 (d, J=15Hz, 1H), 3.47-3.60 (m, 2H), 3.71- 0٠ 3.83 (m, 2H,), 3.95 (s, 3H), 4.57 (m, 1H), 7.27 (m, 2H), 7.42 (m, 1H), 7.60 (m, 1H), 7.89 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 9.23 (br s, 1H); Mass Spectrum: (M+H)" 557. . (ّ 1) ‏مثال رقم‎ 4-3 -Chloro-2-fluoroanilino)-7-methoxy-6-{ 1-[(4-acetylpiperazin-1 -yD)acetyl]piperidin- 3-yloxy}quinazoline Vo
A
‏وض‎ ‎ ‎N ? ~~ 0
A
YYY)
ام تم إضافة ‎£V)‏ ميكرولتر) ‎YO) J) Chloroacetyl chloride‏ مجم) : ‎_Chloro-2-fluoroanilino)-7-methoxy-6-(piperidin-3 -yloxy)quinazoline‏ 3(-4 ‎dihydrochloride‏ ‏و ‎YVY)‏ ميكرولتر) ‎diisopropylethylamine‏ في ‎٠١(‏ مل) ‎methylene chloride‏ « وتم تقليب ‎oe‏ الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎١‏ ساعة. تم إضافة ( 7 مجم) ‎acetyl -١‏ بيبرازين وتم تقليب المحلول لمدة ‎١‏ ساعة قبل غسله بواسطة ( ‎٠‏ مل) محلول مائي مشبع من ‎sodium‏ ‎bicarbonate‏ وتنقيته بواسطة كروماتوجراف العمود الوميضى مع التصفية التتابعية بواسطة مخاليط ذات قطبية متزايده من ‎٠٠١( methanol | methylene chloride‏ /+ إلى 40 /¢( ليعطي ‎Bale‏ رغوية. تم إذابة هذه المادة الرغوية في )© ‎methylene chloride (Jo‏ وبلورتها ‎٠‏ بإضافة (50 مل) ‎Iso-hexane‏ لتعطي ‎VT)‏ مجم) من المنتج المذكور. ‎100¢C) 1 .55(m, 1H), 1.88 (m, 2H), 1.92 (s, 3H), 2.11‏ مم ‎'H NMR Spectrum) :DMSO‏ ‎(m, 4H), 3.10 (d, 1H), 3.28 (d, 1H), 3.34 (m, 4H), 3.56 (m, 2H),‏ 2.30-2.48 ,رتل ‎(m\‏ ‎(m, 1H), 3.88 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 4.56 (m, 1H), 7.27 (m, 2H), 7.41 (m, 1H), 7.60‏ 3.73 ‎(m, 1H), 7.90 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 9.27 (m, 1H ¢ (Mass Spectrum: (M+H)" 571.‏ ‎\o‏ مثال رقم ‎v)‏ ( : ‎-chloro-2-fluoroanilino)-7-methoxy-6-{[(2R)-1 -methylpyrrolidin-2-‏ 3(-4 ‎ylJmethoxy}quinazoline‏
‎-Y\e —‏ ‎A‏ ل 7 0 تم تسخين خليط من ‎YO!)‏ مجم ) : ‎-chloro-2-fluoroanilino)-7-methoxy-6- [(2R)-pyrrolidin-2-ylmethoxy] quinazoline‏ 4-3 ‎hydrochloride‏ ‎٠‏ (محضر وفقا لمثال رقم ( 7( 5 )© ‎formic acid (da‏ و ‎(Ja Y,0)‏ محلول 777 وزن/حجم ‎formaldehyde‏ عند 5م ‎١ sal‏ ساعة. بعد ذلك تم تبخير خليط التفاعل تحت التفريغ؛ وتقطيره أزيوتروبيا مع ‎Ay toluene‏ تجزئته بين ‎ cthyl acetate‏ ومحلول مائي مشبع من ‎NaHCO;‏ تم ‎Jue‏ الطبقة العضوية بمحلول ملحي؛ وتجفيفها فوق ‎dead fis (NaSOs‏ وتبخيرها. بعد ذلك تم تنقية المادة المتبقية بواسطة كروماتوجراف الوميض مع التصفية التتابعية ‎٠‏ - بواسطة مخاليط ذات قطبية متزايده من ‎gaia) methanol / methylene chloride‏ ب ‎[at =X [ 3A) ( ammonia‏ 1). تم جمع القطفات المحتوية على المنتج المطلوب وتبخيرها لتعطي مادة صمغية عديمة اللون ¢ والتي ثم سحنها بواسطة ‎«diethyl ether‏ وترشيحها وتجفيفها تحت التفريغ. لتعطي (0,19 ‎(p>‏ من المنتج المذكور كمادة صلبة بيضاء اللون. ‎"HNMR Spectrum) :DMSO dg) 1.55-1.83 (m, 3H); 1.95-2.10 (m, 1H); 2.20-2.35 (m,‏ ‎1H); 2.45 (s, 3H); 2.68-2.85 (m, 1H); 2.93-3.10 (m, 1H); 3.92 (s, 3H); 3.92-4.15 (m, \o‏ ‎2H); 7.19 (s, 1H); 7.20-7.30 (m, 1H); 7.40-7.55 (m, 2H); 7.81(s,1H); 8.36 (s,1H);‏ ‎9.57(s,1H); Mass Spectrum: (M+H)" 417.‏
- وام مثال رقم ‎P(A)‏ تركيبات صيدلانية يوضح ما يلي نماذج لصور جرعات صيدلانية من الاختراع كما تم تعريفها في هذا الطلب (يطلق على المكون الفعال مركب #) وذلك للاستخدام العلاجي أو الاستخدام الوقائي في البشر: () قرص ‎)١(‏ مجم / قرص
Yoo X ‏مركب‎
YAY,Vo ‏الأدوية الأوروبي)‎ swd)Lactose
VY, Croscarmellose sodium معجون نشا الذرة (معجون £0 وزن / حجم) ‎Y,Yo‏ ‎Ye Magnesium stearate ٠‏ (ب) جرعة حقن )1( ‎paar)‏ / مل) مركب ‎X‏ ,10 وزن/حجم محلول ‎١‏ مولار ‎١ sodium hydroxide‏ وزن/حجم محلول ‎hydrochloric JY se ١.١‏ (لضبط الأس الهيدروجيني إلى 7,6) م 400 ‎Polyethylene glycol‏ 8 وزن/حجم ماء للحقن حتى ‎7٠٠١‏
‎١7 -‏ - يمكن الحصول على الصيغ السابقة بواسطة إجراءات تقليدية معروفة جيداً في فن الصيدلة. يمكن على سبيل المثال تحضير الأقراص بواسطة خلط المكونات معا وكبس الخليط في صورة قرص. مثال مرجعي رقم ‎)١(‏ : ‎6-Acetoxy-4-(3-chloro-2-fluoroanilino)-7-methoxyquinazoline hydrochloride °‏ 0 ‎oF cl‏ ‎pe‏ ‎HCI‏ ° تم عمل معلق من ) ‎YY A can Tee‏ ملي ‎6-Acetoxy-4-chloro-7-methoxyquinazoline (Usa‏ (محضر وفقاً للمثال رقم (©7- 0( في البراءة العالمية رقم 116094/ )0( و ‎TET)‏ جم؛ 77,4 ملي مول) عصنانهة3-00:0-2-100:0 .في ‎isopropanol (Je ٠٠١(‏ . تم تسخين الخليط ‎٠‏ عند ‎SAY‏ تحت التكثيف الإرجاعي لمدة ؟ ساعات. تم تبخير المذيب؛ وتم بلورة المادة المتبقية من ‎acetonitrile‏ لتعطي ‎AV)‏ جمء 797) من ملح ‎hydrochloride‏ المنتج كمادة صلبة متبلرة لونها وردي باهت. ‎(s, 3H), 4.00 (s, 3H), 7.34 (ddd, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.52 (ddd, 1H), 7.61‏ 7 قشي يرا ‎(ddd, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.86 (s, 1H); Mass Spectrum: 362.4, 364.4.‏
‎١ -‏ - مثال مرجعي رقم ‎F(T)‏ ‎4-(3-Chloro-2-fluoroanilino)-6-hydroxy-7-methoxyquinazoline‏ ‏ثم إذابة ‎AVY)‏ جم؛ 4, ص ملي ‎(Ise‏ : ‎6-Acetoxy-4-(3-chloro-2-fluoroanilino)-7-methoxyquinazoline hydrochloride‏ (مثال ° مرجعي رقم ) \ (( في ) ‎methanol (Je Yeo‏ . ثم إضافة ) ‎(Je Yo‏ محلول ماني مركز من ‎ammoniad)‏ وتم تسخين الخليط عند 0٠م‏ مع التقليب لمدة ‎١‏ ساعة؛ وترسبت مادة صلبة لونها كريم. تم جمع المادة الصلبة بواسطة الترشيح؛ وغسلها بواسطة 9 ‎diethyl (Ja You X‏ ‎cether‏ وتجفيفها تحت التفريغ عند ١٠م‏ فوق خامس أكسيد الفوسفور لتعطي )0,80 جم؛ ‎(AVY‏ ‏من المنتج كمادة صلبة لونها أبيض مائل للصفرة. ‎(s, 3H), 7.19 (s, 1H), 7.23 (dd, 1H), 7.42 (dd, 1H), 7.50 (dd, 1H), 7.64 (s, ٠‏ 5 معت ترا ‎1H), 8.32 (s, 1H), 9.43 (s, 1H), 9.67 (br.s, 1H); Mass Spectrum: 320.4, 322.4.‏ مثال مرجعي رقم (7) : ‎6-{[(1-tert-Butoxycarbonyl)piperidin-4-ylJoxy}-4-(3-chloro-2-fluoroanilino)-7-‏ ‎methoxyquinazoline‏ ‎Ng § “Cl‏ ‎oy‏ ‎Nout : >‏ ‎Vo‏ 0 ثم إذابة ) ‎YAY.‏ مجم؛ مم ,5 ملي مول) من :
وا - ‎4-(3-Chloro-2-fluoroanilino)-6-hydroxy-7-methoxyquinazoline‏ (مثال مرجعي رقم ‎((Y)‏ ‏في )04 ‎DMA (Je‏ و تم إضافة )£910 مجم؛ 1,77 ملي مول) من : ‎(4-methanesulfonyloxy)piperidine-1-carboxylate‏ 727-3191 . (محضرة وفقاً لما جاء في ‎«Chemical & Pharmaceutical BulletiN 2001. 49(7) 822-829)‏ و ) ‎0,A0 ana ٠‏ ملي ‎cesium fluoride (Use ©‏ ¢ وتم تسخين الخليط عند 8م مع التقليب. على فترات مقدارها ‎١‏ ‏ساعة؛ و ؛ ساعة؛ و “> ساعات تم إضافة : ‎sert-butyl 4-methanesulfonyloxypiperidine-1-carboxylate and cesium‏ بالكميات السابق ذكرها إلى خليط التفاعل. استمر التسخين عند 8م لمدة 7 ساعات أخرى بعد آخر إضافة. تم تبخير المذيب؛ وتم تجزئة المادة المتبقية بين )+10 ‎DCM (do‏ و )104 ‎HO (Je‏ تم ‎٠‏ استخلاص الطبقة المائية بواسطة (؛ ‎(DCM (de ٠٠١ x‏ وتم جمع الخلاصات مع طبقة ‎.DCM‏ تم تجفيف قطفات ‎DCM‏ المجمعة فوق ‎(MgSOs‏ وتبخيرها. تم تنقية المادة المتبقية بالفصل الكروماتوجرافي مع التصفية التتابعية بواسطة تدريج من ‎٠‏ - 77,5 محلول ( : ‎١‏ ‎MeOH‏ / محلول مائي مركز 1011,011؛ في ‎DCM‏ تم جمع القطفات المناسبة وتبخيرها لتعطي ‎X60)‏ جم؛ ‎(ZONA‏ من المنتج كمادة رغوية لونها بني فاتح. ‎"HNMR: 1.40 (s, 9H), 1.60-1.65 (m, 2H), 1.95-2.00 (m, 2H), 3.20-3.25 (m, 2H), 3.65- \o‏ ‎(m, 2H), 3.92 (s, 3H), 4.68 (m, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.27 (dd, 1H), 7.47 (ddd, 1H),‏ 3.70 ‎(dd, 1H), 7.85 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 9.53 (s, LH); Mass Spectrum: 503.5, 505.5‏ 7.51
- ولام مثال مرجعي رقم (4) : ‎6-{[(1-tert-Butoxycarbonyl)piperidin-4-ylJmethoxy ( -4-(3-chloro-2-fluoroanilino)-7-‏ ‎methoxyquinazoline‏ ‎X‏ ‎Ao N N cl‏ 2 0 0 ثم إذابة ‎0١(‏ مجم؛ 4 ملي مول) : ‎JB) 4-(3-Chloro-2-fluoroanilino)-6-hydroxy-7-methoxyquinazoline‏ مرجعي رقم ‎((Y)‏ ‏في ‎.DMA (Ja Yo)‏ تم إضافة ) ‎VY ‘eo‏ مجم ‎AY‏ ملي مول) ‎Potassium carbonate‏ + و ‎A ٠ A)‏ مجم 9 ‎Y y ١‏ ملي مول) : ‎tert-butyl 4-(toluene-4-sulfonyloxymethyl)piperidine-1-carboxylate‏ (محضر وفقاً لما هو ‎٠‏ - متبع في مثال رقم ‎)١(‏ في البراءة العالمية رقم 65؟؟؟))) وتم تقليب الخليط عند 68م لمدة € ساعات. تم تبخير المذيب» وتم تجزئة المادة المتبقية بين ( ‎٠‏ مل) ماء و ‎٠٠١(‏ مل) ‎DCM‏ ثم استخلاص الطبقة ‎alll‏ بواسطة )¥ ‎٠٠١ X‏ مل ‎DCM‏ وثم جمع الخلاصات مع طبقة ‎.DCM‏ تم ترشيح قطفات ‎DCM‏ المجمعة خلال ورق ترشيح معالج بالسليكون ‎silicone‏ ‎«treated filter‏ وتبخيرها ‘ لتعطي ) 18 مجم ‎A‏ %( من المنتج كمادة رغوية بنية اللون.
'HNMR: 0 (m, 2H), 1.39 (s, 9H), 1.82 (m, 2H), 2.03 (br. m, 1H), 2.70-2.85 (br. m, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.95-4.05 (br. m, 2H), 3.98 (d, 2H), 7.19 (s, 1H), 7.26 (dd, 1H), 7.46 (dd, 1H), 7.50 (dd, 1H), 7.76 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 9.57 (s, 1H); Mass Spectrum: 517.3, 519.3
HO) ‏مثال مرجعي رقم‎ 6 6-{[2-(1-tert-Butoxycarbonyl)piperidin-4-yl]ethoxy}-4-(3 -chloro-2-fluoroanilino)-7- methoxyquinazoline
N 0 ‏امومع‎ ‎oy! ‏لي لل‎ 0 : (Use ‏ملي‎ y,of (ana ٠ 0) ‏ثم إذابة‎ ))١( ‏(مثال مرجعي رقم‎ 4-(3-Chloro-2-fluoroanilino)-6-hydroxy-7-methoxyquinazoline ٠ ‏و‎ « potassium carbonate ‏تم إضافة ( 4 مجم؛ 1,77 ملي مول)‎ DMA (Ja Yo ) ‏في‎ ‎tert-butyl 4-[2-(methanesulfonyloxy)ethyl]piperidine-1- ‏ملسي مول)‎ ١,14 cana 4 ) ‏في البراءة الأمريكية رقم‎ )٠١( ‏(محضر وفقاً لما هو متبع في مثال رقم‎ carboxylate ‏ساعة. تم تبخير المذيب؛ وتم تجزئة المادة‎ ١١ ‏؟0؟2) وتم تقليب الخليط عند 9180م لمدة‎ 7
XT) ‏تم استخلاص الطبقة المائية بواسطة‎ DCM (Ja ٠٠١( ‏ماء و‎ (Ja ٠٠١( ‏المتبقية بين‎ vo ‏ثم ترشيح قطفات 17014 المجمعة خلال‎ .DCM ‏وتم جمع الخلاصات مع طبقة‎ «DCM ‏مل‎ ٠
ورق ترشيح معالج بالسليكون ‘ وتبخيرها ¢ لتعطي ) ‎AY‏ مجم ‎Yeo‏ / ( من المنتج كمادة رغوية
بنية اللون. ‎'H NMR: 1.00-1.18 (m, 2H), 1.38 (s, 9H), 1.65-1.80 (m, 5H), 2.65-2.75 (m, 2H), 3.92‏ ‎(s, 3H), 3.93 (m, 2H), 4.15 (t, 2H), 7.18 (s, 1H), 7.26 (dd, 1H), 7.46 (dd, 1H), 7.51 (dd,‏ ‎1H), 5‏ ‎(s, 1H), 8.36 (s, 1H), 9.54 (s, 1H); Mass Spectrum: 531.6, 533.6.‏ 7.77

Claims (1)

  1. - 77م عناصر الحماية ‎١ ١‏ - مشتق ‎quinazoline‏ من الصيغة ]: ‎“TY G'‏ تهياع
    ًْ َ يام
    : ‏حيث‎ v
    ¢ AY) ‏مستقل عن‎ halogeno ‏منهما‎ JS G2 ‏و‎ 0: ¢
    (C1-Y) alkoxy )64-١(و‎ alkoxy (C 3-١ ) « hydrogen ‏.يتم اختياره من‎ 6
    “ ‏أو ؟ أو‎ ١ RX! ‏اختيارياً‎ alkoxy (C 1-١( ‏؛ وحيث تحمل مجموعة‎ alkoxy
    ‎٠‏ مجموعات استبدال» قد تكون متشابهة أو مختلفة؛ مختارة من ‎hydroxy‏ أو ‎fluoro‏ أو
    ‎chloro A‏ ؛
    ‏4 © عبارة عن رابطة مباشرة؛
    ‎0! ‏غير متجانس؛ حيث يحمل‎ alkyl ‏أو‎ cycloalkyl (CY-Y) ‏عبارة عن‎ 01 ٠
    ‎yy‏ اختيارياً ‎١‏ أو ؟ أو ؟ مجموعات استبدال ؛ قد تكون متشابهة أو مختلفة؛ مختارة
    ‎VY‏ من:
    ‎halogeno, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, cyano, nitro, hydroxy, amino, VY
    ‎carboxy, carbamoyl, acryloyl, (1-6C)alkyl, (2-8C)alkenyl, (2-8C)alkynyl, (1- VE
    ‎6C)alkoxy, (2-6C)alkenyloxy, (2-6C)alkynyloxy, (1-6C)alkylthio, (2- Vo
    ‎6C)alkenylthio, (2-6C)alkynylthio, (1-6C)alkylsulfinyl, (2-6C)alkenylsulfinyl, 7
    ‎(2-6C)alkynylsulfinyl, (1-6C)alkylsulfonyl, (2-6C)alkenylsulfonyl, (2- ١
    -Yv¢ - 6C)alkynylsulfonyl, (1-6C)alkylamino, ‏روصتت [1كللة(1-60)]-تل‎ )1- YA 6C)alkoxycarbonyl, N-(1-6C)alkylcarbamoyl, N,N-di-[(1- 1 6C)alkyl]carbamoyl, (2-6C)alkanoyl, (2-6C)alkanoyloxy, (2- ve 6C)alkanoylamino, N-(1-6C)alkyl-(2-6C)alkanoylamino, sulfamoyl, N-(1- 7 6C)alkylsulfamoyl, N,N-di-[(1-6C)alkyl]sulfamoyl, (1- vy 6C)alkanesulfonylamino, N-(1-6C)alkyl-(1-6C)alkanesulfonylamino, vy carbamoyl(1-6C)alkyl, N-(1-6C)alkylcarbamoyl(1-6C)alkyl, N,N-di-[(1- ve 6C)alkyl]carbamoyl(1-6C)alkyl, sulfamoyl(1-6C)alkyl, N-(1- A 6C)alkylsulfamoyl(1-6C)alkyl, N,N-di-[(1-6C)alkyl]sulfamoyl(1-6C)alkyl, (2- 7 6C)alkanoyl(1-6C)alkyl, (2-6C)alkanoyloxy(1-6C)alkyl, (2- vv 6C)alkanoylamino(1-6C)alkyl, N-(1-6C)alkyl-(2-6C)alkanoylamino(1 - YA 6C)alkyl and (1-6C)alkoxycarbonyl(1-6C)alkyl, v4 ‏أو من مجموعة الصيغة:‎ 7: ‏تبت‎ 79 ‏عبارة عن سيكليل غير متجانس؛‎ QF ‏عبارة عن 60 و‎ XP ‏حيث‎ YY ‏مجموعة استبدال؛ قد تكونان متشابهتين أو‎ Yo lal ‏يحمل‎ QF ‏وحيث‎ © : ‏مختلفتين؛ يتم اختيارهما من‎ YE halogeno, hydroxy and (1-6C)alkyl and/or optionally a substituent selected vo from cyano, nitro, carboxy, (2-8C)alkenyl, (2-8C)alkynyl, (1 -6C)alkoxy, vi hydroxy(1-6C)alkoxy, (1-4C)alkoxy(1-6C)alkoxy, (2-6C)alkanoyl, (2- vv 6C)alkanoyloxy and NR°R®, wherein R® is hydrogen or (1-4C)alkyl and R® is FA hydrogen or (1-4C)alkyl, and wherein any (1-4C)alkyl in R® or R” optionally va bears one or more substituents, which may be the same or different, selected 2
    ولام
    ‎from halogeno and hydroxy and/or optionally a substituent selected from 3‏ ‎cyano, nitro, (2-4C)alkenyl, (2-4C)alkynyl, (1-4C)alkoxy, hydroxy(1- 3‏ ل ‎4C)alkoxy and (1-2C)alkoxy(1-4C)alkoxy,‏ ‎R® 4R* J ¢¢‏ مع ذرة ‎nitrogen‏ يتصل بها ليتكون حلقة ذات ؛ أو © أو + عناصرء £0 تحمل اختيارياً ‎7-١‏ مجموعة استبدال؛ قد تكونان متشابهتين أو ‎efile‏ علي ذرة ‎E11‏ كربون موجودة في الحلقة يتم اختيارها من : ‎halogeno, hydroxy, (1-4C)alkyl and (1 -3C)alkylenedioxy ¢V‏ ؛ وقد تحمل علي أي ‎nitrogen 3,0 £A‏ موجودة في الحلقة ‎de gene‏ استبدال (بشرط عدم تحول الحلقة إلي £4 حلقة رباعية) يتم اختيارها من: ‎(1-4C)alkyl, (2-4C)alkanoy! and (1-4C)alkylsulfonyl 84‏ «
    ‏)© وحيث أي 1واله(1-40) أو (64-7) مجموعة ‎alkanoyl‏ موجودة كمجموعة استبدال ‎oY‏ علي الحلقة المكوّنة من ‎R®‏ و87 مع ذرة ‎nitrogen‏ يتصل بهاء؛ تحمل اختيارياً ‎OF‏ مجموعة استبدال أو أكثر قد تكون متشابهه أو مختلفة؛ يتم اختيارها من ‎halogeno‏ ‎hydroxys 4‏ و/أو مجموعة استبدال اختيارية من ‎(1-4C)alkyl and (1-4C)alkoxy‏ ؛ ‎oo‏ أو
    ‏01 ملح منه مقبول صيدلانياً .
    ‎SRY ‏حيث كل من‎ ١ ‏طبقاً لعنصر الحماية‎ I ‏من الصيغة‎ quinazoline ‏مشتق‎ - Y ١
    ‎GPG! Y‏ وا ‎X25‏ لهم أي من المعاني المنصوص عليها في عنصر الحماية ١؛‏ و
    ‏© أن عبارة عن حلقة سيكليل 'غير المتجانسة أحادية الحلقة بها من © إلي ‎١‏ عناصسر
    ‏؛ ‏ غير عطرية مشبعة أو مشبعة جزئياً بها ذرة غير متجانسة من ‎nitrogen‏ موجودة في
    ‎٠‏ الحلقة أو اختيارياً ذرة أو ذرتان غير المتجانسة يتم اختيارها من ‎nitrogen‏ وكبريت
    ‎Gus «sulfur 1‏ ترتبط هذه الحلقة بمجموعة 0-7-بواسطة ذرة كربون موجودة
    ‏أو ؟ أو * مجموعات استبدال قد تكون‎ ١ ‏في الحلقة؛ وحيث يحمل '0 اختيارياً‎ 7 : ‏متشابهة أو مختلفة يتم اختيارها من‎ A halogeno, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, cyano, nitro, hydroxy, amino, 1 carbamoyl, acryloyl, (1-6C)alkyl, (2-8C)alkenyl, (2-8C)alkynyl, (1-6C)alkoxy, Ve (2-6C)alkenyloxy, (2-6C)alkynyloxy, (1-6C)alkylthio, (2-6C)alkenylthio, (2- 1١ 6C)alkynylthio, (1-6C)alkylsulfinyl, (2-6C)alkenylsulfinyl, )2- WY 6C)alkynylsulfinyl, (1-6C)alkylsulfonyl, (2-6C)alkenylsulfonyl, (2- ‏ل‎ ‎6C)alkynylsulfonyl, (1-6C)alkylamino, di-[(1-6C)alkyl]amino, N-(1- Ve 6C)alkylcarbamoyl, N,N-di-[(1-6C)alkyl]carbamoyl, (2-6C)alkanoyl, (2- eo 6C)alkanoylamino, N-(1-6C)alkyl-(2-6C)alkanoylamino, sulfamoyl, N~(1- ١ 6C)alkylsulfamoyl, N,N-di-[(1-6C)alkyl]sulfamoyl, (1- VY 6C)alkanesulfonylamino, N-(1-6C)alkyl-(1-6C)alkanesulfonylamino, YA carbamoyl(1-6C)alkyl, N-(1-6C)alkylcarbamoyl(1-6C)alkyl, N,N-di-[(1- V4 6C)alkyl]carbamoyl(1-6C)alkyl, sulfamoyl(1-6C)alkyl, N-(1- Ye 6C)alkylsulfamoyl(1-6C)alkyl, N,N-di-[(1-6C)alkyl]sulfamoyl(1-6C)alkyl, (2- 7 6C)alkanoyl(1-6C)alkyl, (2-6C)alkanoyloxy(1-6C)alkyl, (2- vy 6C)alkanoylamino(1-6C)alkyl and N-(1-6C)alkyl-(2-6C)alkanoylamino(1- YY 6C)alkyl, ve ‏من مجموعة الصيغة:‎ «YO ‏تبت‎ 1 ‏و “© عبارة عن مجموعة السيكليل غير المتجانسة‎ CO ‏عبارة عن‎ XP ‏حيث‎ YY ‏ومجموعة السيكليل غير المتجانسة‎ morpholino ‏يتم اختيارها من‎ heterocyclyl YA ‏عناصر تحتوي علي ذرة‎ ١ ‏بها أو © أو‎ monocyclic heterocyclyl ‏أحادية الحلقة‎ 4
    ‎nitrogen Yo‏ غير متجانسة واختيارياً ‎١‏ أو " ذرة غير متجانسة يتم اختيارها من ‎١‏ الكبريت ‎nitrogen sulfur‏ «
    ‎FY‏ وحيث ‎QF‏ يحمل اختيارياً؛» ‎7-١‏ مجموعة استبدال؛ قد تكونان متشابهتين أو ‎YY‏ مختلفتين؛ يتم اختيارهما من :
    ‎halogeno, hydroxy, (1-4C)alkyl, (2-4C)alkanoyl and (1-4C)alkylsulfonyl ~ **
    ‎: ‏أي‎ dung Yo
    ‎(1-6C)alkyl, (2-8C)alkenyl, (2-8C)alkynyl and (2-6C)alkanoyl 1‏ مجموعة ‎alkanoyl TV‏ بداخلها ‎Q'‏ تحمل مجموعة استبدال أو أكثر اختيارياً قد تكون متشابهة أو ‎YA‏ مختلفة يتم اختيارها من :
    ‎(NR'RPy > *4‏ حيث “8 يكون عبارة عن :
    ‎alkyl )4-1( 4 hydrogen ‏عن‎ 5 eR’ ‏ويكون‎ alkyl (C¢-V) of hydrogen 6٠6 ‏أو 18 يحمل اختيارياً مجموعة استبدال أو أكثر‎ ROS alkyl )64-١( ‏وحيث أي‎ ١ ١ ‏و/أو مجموعة‎ hydroxy ‏و‎ halogeno ‏قد تكون متشابهه أو مختلفة يتم اختيارها من‎ YX : ‏استبدال اختيارية من‎ €Y
    ‎cyano, nitro, (2-8C)alkenyl, (2-8C)alkynyl, (1-6C)alkoxy, hydroxyl (1-6C) tt alkoxy, (1-4C)alkoxy(1-6C)alkoxy, (2-6C)alkanoyl, (2-6C)alkanoyloxy to ‏يتصل بها ليتكون حلقة ذات 4 أو © أو 1 عناصرء‎ nitrogen ‏ذرة‎ ~R SR ‏أو‎ £1 ‏مجموعة استبدال؛ قد تكونان متشابهتين أو مختلفتين. علي أي‎ 7-١ ‏تحمل اختيارياً‎ $V : ‏ذرة كربون موجودة في الحلقة يتم اختيارها من‎ EA
    ‎alkylenedioxy )7-١( alkyl(C£-V) » halogeno | £4‏ ؛ وقد تحمل علي أي ذرة ‎nitrogen | ٠‏ موجودة في الحلقة مجموعة استبدال (بشرط عدم تحول الحلقة إلي حلقة )© رباعية) يتم اختيارما من ‎alkyl(C£=1)‏ « (4-7 )ا مصقللة و(١-4)‏ ‎alkylsulfonyl oY‏ «
    = 70 - ‎OY‏ وحيث أي ‎alkyl (Ct)‏ أو (04-7) مجموعة ‎alkanoyl‏ موجودة كمجموعة 0% استبدال علي الحلقة المكوّنة من “8 و18 مع ذرة ‎nitrogen‏ يتصل ‎eles‏ تحمل اختيارياً 5ه مجموعة استبدال أو أكثر قد تكون متشابهه أو مختلفة؛ يتم اختيارها من ‎halogeno‏ ‏1© و«<ه:لرط و/أو مجموعة استبدال اختيارية من (64-1) ‎alkoxy(C€—V)salkyl‏ . ‎١‏ ؟* - مشتق ‎quinazoline‏ من الصيغة ‎I‏ طبقاً لعنصر الحماية ‎١‏ حيث كل من ‎SRY‏ ‏"١6و62‏ وال ‎X25‏ لهم أي من المعاني المنصوص عليها في عنصر الحماية ١؛‏ و »أن عبارة عن (07-7) مجموعة ‎alkyl‏ غير متجانسة؛ حيث يحمل '0 اختيارياً ‎١‏ ‏؛ ‏ أو ؟ أو “ مجموعات استبدال؛ قد تكون متشابهة أو مختلفة؛ مختارة من : ‎halogeno, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, cyano, nitro, hydroxy, amino, 8‏ ‎carboxy, carbamoyl, (1-6C)alkyl, (2-8C)alkenyl, (2-8C)alkynyl, (1-6C)alkoxy, 1‏ ‎(2-6C)alkenyloxy, (2-6C)alkynyloxy, (1-6C)alkylthio, (1-6C)alkylsulfinyl, )1- v‏ ‎6C)alkylsulfonyl, (1-6C)alkylamino, di-[(1-6C)alkyl]amino, )1- A‏ ‎6C)alkoxycarbonyl, N-(1-6C)alkylcarbamoyl, N,N-di-[(1- 1‏ ‎6C)alkyl]carbamoyl, (2-6C)alkanoyl, (2-6C)alkanoyloxy, (2- Ve‏ ‎6C)alkanoylamino, N-(1-6C)alkyl-(2-6C)alkanoylamino, sulfamoyl, N-(1- ١‏ ‎6C)alkylsulfamoyl, N,N-di-[(1-6C)alkyl]sulfamoyl, (1- VY‏ ‎6C)alkanesulfonylamino, N-(1-6C)alkyl-(1-6C)alkanesulfonylamino, Vy‏ ‎carbamoyl(1-6C)alkyl, N-(1-6C)alkylcarbamoyl(1-6C)alkyl, N,N-di-[(1- Ve‏ ‎6C)alkyl]carbamoyl(1-6C)alkyl, (2-6C)alkanoyl(1-6C)alkyl, (2- Ve‏ ‎6C)alkanoyloxy(1-6C)alkyl, (2-6C)alkanoylamino(1-6C)alkyl, N-(1-6C)alkyl- ١7‏ ‎(2-6C)alkanoylamino(1-6C)alkyl and (1-6C)alkoxycarbonyl(1-6C)alkyl, VY‏ ‎YA‏ وحيث أي :
    ٍ -Yve -
    ‎(1-6C)alkyl, (2-8C)alkenyl, (2-8C)alkynyl 8‏ مجموعة ‎alkanoyl‏ بداخلها ‎Q'‏ تحمل ‎٠‏ مجموعة استبدال أو أكثر اختيارياً قد تكون متشابهة أو مختلفة يتم اختيارها من :
    ‎: ‏و/أو مجموعة استبدال اختيارية من‎ alkyl )7-١(و‎ hydroxy ¢ halogeno ١
    ‎cyano, nitro, carboxy, (2-8C)alkenyl, (2-8C)alkynyl, (1-6C)alkoxy, vy hydroxy(1-6C)alkoxy AA) R® ‏ويكون‎ alkyl (CE) ‏أو‎ hydrogen ‏يكون عبارة عن‎ R® ‏حيث‎ (NR?R Y¢ ‏؛‎ alkyl )4-١( 4 hydrogen ‏عبارة عن‎ Yo
    ‎YY‏ أو ‎RY‏ و "8 مع ذرة ‎nitrogen‏ يتصل بها ليتكون حلقة ذات 4 أو © أو 7 عناصر.
    ‎١‏ ؛ - مشتق ‎quinazoline‏ من" الصيغة ‎I‏ طبقاً لعنصر الحماية ‎١‏ حيث كل من !© و
    ‎6١ Y‏ و63 وال ‎X25‏ لهم أي من المعاني المنصوص عليها في عنصر الحماية ١؛‏ و »0 عبارة عن حلقة سيكليل غير متجانسة أحادية الحلقة بها من * ‎VI‏ عناصمر ¢ غير عطرية مشبعة أو مشبعة جزئياً بها ذرة غير متجانسة من ‎nitrogen‏ موجودة في © الحلقة أو اختيارياً ذرة أو ذرتان غير متجانسة يتم اختيارها من ‎nitrogen‏ وكبريت ‎sulfur 1‏ ¢ حيث ترتبط هذه الحلقة بمجموعة 0-7-بواسطة ذرة كربون موجودة ‎١‏ في الحلقة؛ وحيث يحمل ‎0١‏ اختيارياً ‎١‏ أو ؟ أو ¥ مجموعات استبدال قد تكون ‎A‏ متشابهة أو مختلفة يتم اختيارها من :
    ‎halogeno, cyano, nitro, hydroxy, carbamoyl, acryloyl, (1-6C)alkyl, (1- 1 6C)alkylthio, (2-6C)alkenylthio, (2-6C)alkynylthio, ( 1-6C)alkylsulfinyl, (2- Ve 6C)alkenylsulfinyl, (2-6C)alkynylsulfinyl, (1-6C)alkylsulfonyl, (2- ١ 6C)alkenylsulfonyl, (2-6C)alkynylsulfonyl, N-(1-6C)alkylcarbamoyl, N,N-di- ١" [(1-6C)alkyl]carbamoyl, (2-6C)alkanoyl, sulfamoyl, N-(1-6C)alkylsulfamoyl, ‏ل‎ ‎N,N-di-[(1-6C)alkyl]sulfamoyl, carbamoyl(1-6C)alkyl, N-(1- Ve
    — لسر ‎6C)alkylcarbamoyl(1-6C)alkyl, N,N-di-[(1-6C)alkyl]carbamoyl(1-6C)alkyl, Vo‏ ‎sulfamoyl(1-6C)alkyl, N-(1-6C)alkylsulfamoyl(1-6C)alkyl, N,N-di-[(1- 1‏ ‎6C)alkyl]sulfamoyl(1-6C)alkyl, (2-6C)alkanoyl(1-6C)alkyl, (2- VY‏ ‎6C)alkanoyloxy(1-6C)alkyl, (2-6C)alkanoylamino(1-6C)alkyl and N-(1- VA‏ ‎6C)alkyl-(2-6C)alkanoylamino(1-6C)alkyl, ‘4‏ ‎Yo‏ أو من مجموعة الصيغة: ص اتويت ‎YY‏ حيث ‎XP‏ عبارة عن ‎CO‏ و “© عبارة عن مجموعة السيكليل غير المتجانسة ‎<heterocyclyl YY‏ يتم اختيارها من ‎«piperazinyl ١ piperidinyl ¢« morpholino‏ ‎pyrrolidinyl s ٠‏ ‎Yo‏ وحيث ‎QF‏ يحمل ‎7-١ (lial‏ مجموعة استبدال؛ قد تكونان متشابهتين أو 7 مختلفتين؛ يتم اختيارهما من : ‎halogeno, hydroxy, (1-4C)alkyl, (2-4C)alkanoyl and (1 -4C)alkylsulfonyl ١١‏ « 4 وحيث أي ‎(1-6C)alkyl, or (2-6C)alkanoyl‏ مجموعة ‎alkanoyl‏ بداخلها ‎Q'‏ تحمل 4 مجموعة استبدال أو أكثر اختيارياً قد تكون متشابهة أو مختلفة يتم اختبارما من ‎alkyl )©7-1( 5 hydroxy « halogeno ٠‏ و/أو مجموعة استبدال اختيارية من : ‎cyano, (2-8C)alkenyl, (2-8C)alkynyl, (1-6C)alkoxy, (2-6C)alkanoyl, (2- 9‏ لص ‎6C)alkanoyloxy‏ ‎«(NRRPy YY‏ حيث 182 يكون عبارة عن ‎hydrogen‏ أو ‎alkyl (Ce-y)‏ ويكون ‎R®‏ ‎V4‏ عبارة عن ‎hydrogen‏ أو (64-1) ‎alkyl‏ ؛ وحيث أي (64-1) ‎alkyl‏ في" أو 15 ‎TO‏ يحمل اختيارياً مجموعة استبدال أو أكثر قد تكون متشابهه أو مختلفة يتم اختيارها ‎ ¥4‏ من ‎hydroxy s halogeno‏ و/أو مجموعة استبدال اختيارية من ‎)64-١( scyano‏ ‎alkoxy YV‏ «
    - الضف
    ‎FA‏ أو عو 1 مع ذرة ‎nitrogen‏ يتصل بها ليتكون حلقة ذات ؛ أو © أو + عناصمر, © تحمل اختيارياً ‎7-١‏ مجموعة استبدال؛ قد تكونان متشابهتين أو مختلفتين» علي ذرة ‎٠‏ كربون موجودة في الحلقة يتم اختيارها من :
    ‎alkyl(C¢-V) « halogeno 3‏ و ‎alkylenedioxy )١(‏ ؛ وقد تحمل علي أي ذرة 7؛ ‎nitrogen‏ موجودة في الحلقة مجموعة استبدال(بشرط عدم تحول الحلقة إلي حلقة "؛ رباعية) يتم اختيارما من (١-1)64وللة‏ « ‎alkanoyl(C£—Y)‏ و (١-؛)‏ ‎alkylsulfonyl +‏ ¢
    ‎to‏ وحيث أي ‎alkyl (CE-V)‏ أو (64-7) مجموعة ‎alkanoyl‏ موجودة كمجموعة 7 استبدال علي الحلقة المكوّنة من 18و10 مع ذرة ‎nitrogen‏ يتصل بهاء تحمل ‎£Y‏ اختيارياً مجموعة استبدال أو أكثر قد تكون متشابهه أو مختلفة؛ يتم اختيارما من ‎halogeno 4‏ و ‎hydroxy‏ و/أو ‎de gana‏ استبدال اختيارية من (64-1) ‎-١( salkyl‏ ؛ ‎alkoxy(C¢‏ .
    ‎١‏ © - مشتق ‎quinazoline‏ من الصيغة ‎I‏ طبقاً لعنصر الحماية ‎١‏ حيث كل من أي و " 0و6 وا ‎X25‏ لهم أي من المعاني المنصوص عليها في عنصر الحمابة ١؛‏ و ¥ ويتم اختيار'0 من ‎pyrrolidinyl‏ و ‎piperidinyl‏ متصلة بمجموعة 0-72-بواسطة ؛ ‏ ذرة كربون موجودة في الحلقة وحيث يتم اختيارياً استدال ‎pyrrolidinyl‏ و ‎piperidinyl 5‏ بواسطة مجموعة أو مجموعتان يتم اختيارهما من :
    ‎halogeno, cyano, hydroxy, carbamoyl, (1-6C)alkyl, (1-6C)alkylthio, )1- 1 6C)alkylsulfinyl, (1-6C)alkylsulfonyl, N-(1-6C)alkylcarbamoyl, N,N-di-[(1- ‏ل‎ ‎6C)alkyl]carbamoyl, (2-6C)alkanoyl, sulfamoyl, N-(1-6C)alkylsulfamoyl, A N,N-di-[(1-6C)alkyl]sulfamoyl, carbamoyl(1-6C)alkyl, N-(1- A 6C)alkylcarbamoyl(1-6C)alkyl, N,N-di-[(1-6C)alkyl]carbamoyl(1-6C)alkyl, ٠١
    الال sulfamoyl(1-6C)alkyl, N-(1-6C)alkylsulfamoyl(1-6C)alkyl, N,N-di-[(1- ١
    6C)alkyl]sulfamoyl(1-6C)alkyl and (2-6C)alkanoyl(1-6C)alkyl, ١"
    ‎١٠‏ أو مجموعة من الصيغة:
    ‏¢\ تيت
    ‎NO‏ حيث ‎XP‏ عبارة عن ‎CO‏ و ‎QF‏ عبارة عن مجموعة السيكليل غير متجانس
    ‎: ‏يتم اختيارها من‎ cheterocyclyl ١
    ‎morpholino, piperidino, piperazin-1-yl, pyrrolidin-1-yl and pyrrolidin-2-yl VY
    ‎VA‏ وحيث ‎QF‏ يحمل ‎7-١ (LA)‏ مجموعة استبدال؛ قد تكونان متشابهتين أو
    ‏14 مختلفتين» يتم اختيارهما من ‎alkanoyl(C£~Y) « alkyl (C£—)) « halogeno‏ و
    ‎« alkylsulfonyl (C£-Y) ٠
    ‎ic sana ‏و(07-7)‎ alkynyl(SC-Y) calkenyl(CA=Y) + alkyl )61-1( ‏وحيث أي‎ 7١
    ‎alkanoyl YY‏ بداخلها ‎Q'‏ تحمل ‎de gens‏ استبدال أو أكثر اختيارياً قد تكون متشابهة أو
    ‎: ‏مختلفة يتم اختيارها من‎ YY
    ‎hydroxy « halogeno 4‏ و ‎alkyl )67-١(‏ و/أو مجموعة استبدال اختيارية من :
    ‎cyano, (2-8C)alkenyl, (2-8C)alkynyl, (1-6C)alkoxy, (2-6C)alkanoyl, (2- Yo
    ‎6C)alkanoyloxy va
    ‎8" ‏ويكون‎ alkyl )64-1( ‏أو‎ hydrogen ‏يكون عبارة عن‎ R* dus (NR'R®; YV
    ‎8" ‏في*8 أو‎ alkyl )64-1( ‏وحيث أي‎ » alkyl )64-1( ‏أو‎ hydrogen ‏عبارة عن‎ YA
    ‎YA‏ يحمل اختيارياً مجموعة استبدال أو أكثر قد تكون متشابهه أو مختلفة يتم اختيارها من
    ‎)4-١( scyano ‏اختيارية من‎ Jan ul de sana ‏و/أو‎ hydroxy § ‏مصععملقط‎ ٠٠
    ‎| ‏؛‎ alkoxy 7١
    ‎YY‏ أو “8 و "8 مع ذرة ‎nitrogen‏ يتصل بها ليتكون حلقة ذات 4 أو © أو 7 عناصر من
    ‎7-١ ‏تحمل اختيارياً‎ ¢ piperazin-1-yl ‏و‎ + piperidino ‏و‎ + 1-yl Pyrrolidine-1-yl ~~ YY
    - سم
    ؛© مجموعة استبدال؛ قد تكونان متشابهتين أو مختلفتين»؛ علي ذرة كربون موجودة في © الحلقة يتم اختيارها من ‎alkyl )64-1( » halogeno‏ و ‎methylenedioxy‏ ؛ وقد ‎١‏ تحمل علي أي ذرة ‎nitrogen‏ موجودة في الحلقة مجموعة استبدال(بشرط عدم تحول ‎YY‏ الحلقة إلي حلقة رباعية) يتم اختيارها من ‎alkanoyl(C£—Y) « alkyl(C£=V)‏ و(١-‏ ‎alkylsulfonyl (C¢ YA‏ «
    ‎VA‏ وحيث أي مجموعة ‎alkyl )64-١(‏ أو (64-7) ‎alkanoyl‏ موجودة كمجموعة ‎٠‏ استبدال علي الحلقة المكوّنة من 18 و15 مع ذرة ‎nitrogen‏ يتصل بهاء تحمل )£ اختيارياً مجموعة استبدال أو أكثر قد تكون متشابهه أو مختلفة ؛ يتم اختيارها من ‎halogeno ~~ €Y‏ و ‎hydroxy‏ و/أو مجموعة استبدال اختيارية من ‎salkyl (CE=V)‏ ‎alkoxy(C¢-V) ¢Y‏ . ‎SR ‏حيث كل من‎ ١ ‏من الصيغة [ طبقاً لعنصر الحماية‎ quinazoline ‏مشتق‎ - ١ ١ ‏لهم أي من المعاني المنصوص عليها في عنصر الحماية ١؛ و‎ X25 ‏و62 وال‎ © Y « piperidin-3-yl ‏ى‎ « piperidin-4-yl « pyrrolidin-3-yl ‏يتم اختيارها من‎ 01-62 ¥ : ‏بواسطة مجموعة يتم اختيارها من‎ ١ ‏حيث يوجد استبدال في 0 في الموضع‎ ؛‎
    ‎alkanoyl(C£—Y) « alkanoyl(C¢—Y) « alkylsulfonyl )671-1( » alkyl )©1-١( © (0 4-7(- amino alkyl (C£-V) « alkanoyl(C¢—Y) amino « alkyl (cv) , NLN-di-[(1-4C)alkyl]carbamoy! « alkanoyl ‏لأ‎
    ‎, (2-4C)alkanoyloxy-(2-4C)alkanoyl, amino(1-3C)alkylsulfonyl, N-(1- A 4C)alkylamino-(1-3C)alkylsulfonyl, N,N-di[(1-4)alkyl]amino(1- 1 3C)alkylsulfonyl, pyrrolidin-1-yl-(2-4C)alkanoyl, 3,4- Ye methylenedioxypyrrolidin-1-yl-(2-4C)alkanoyl, piperidino-(2-4C)alkanoyl, ١ piperazin-1-yl-(2-4C)alkanoyl, morpholino-(2-4C)alkanoyl ١"
    ‎VY‏ أو مجموعة من الصيغة: ‎٠‏ دوجت ‎¢ pyrrolidin-2-yl ‏عبارة عن 60 و © عبارة عن‎ XP ‏حيث‎ Vo ‎: ‏وحيث أي من مجموعات‎ ١ ‎pyrrolidin-1-yl, pyrrolidin-2-yl, morpholino, piperidino or piperazin-1-yl VY ‎Y=) ‏كمجموعات استبدال ل 0 أو التي تتمثل بواسطة “© تحمل اختيارياً‎ ٠١ ‎-١( ‏مجموعة مجموعة استبدال قد تكونان متشابهتين أو مختلفتين يتم اختيارهما من‎ V4 ‎« halogeno s alkanoyl (C¢—Y) « alkyl )©4 0 ٠ ‎7١‏ وحيث أي مجموعة من (64-7) ‎alkanoyl‏ في مجموعة استبدال ل 0 تحمل ‎YY‏ اختيارياً ‎7-١‏ مجموعة استبدال قد تكونان متشابهتين أو مختلفتين يتم اختيارهما من ‎« alkyl )-١(و‎ hydroxy YY ‎YE‏ وحيث أي مجموعة من ‎alkyl )64-١(‏ في مجموعة استبدال ل '0 تحمل اختيارياً ‎hydroxy ‏مجموعة استبدال قد تكونان متشابهتين أو مختلفتين يتم اختيارهما من‎ ؟-١‎ YO
    ‎. halogenoalkoxy (C¢—V)s 7 ‎SR ‏حيث كل من‎ ١ ‏طبقاً لعنصر الحماية‎ I ‏من الصيغة‎ quinazoline ‏مشتق‎ - ١ ١ ‏"0 6و 6 وا ‎X25‏ لهم أي من المعاني المنصوص عليها في عنصر الحماية ١؛‏ و ‎: ‏يتم اختيارها من‎ 0-62 YF ‎» pyrrolidin-3-yl, (3R)-pyrrolidin-3-yl, (3S)-pyrrolidin-3-yl, piperidin-3-yl ¢ ‏© وحيث مجموعة ‎piperidinyl‏ في داو تستبدل علي حلقة ‎nitrogen‏ الموجودة في ‎: ‏الحلقة بواسطة مجموعة استبدال يتم اختيارها من‎ ١ ‎methyl, ethyl, isopropyl, isobutyl, cyclopropylmethyl, methylsulfonyl, ‏ل‎ ‎ethylsulfonyl, N-methylcarbamoyl, N-ethylcarbamoyl, N-isopropylcarbamoyl, A
    - ¥vo -
    N- cyclopropylmethylcarbamoyl, N,N-dimethylcarbamoyl, 3 N,N-diethylcarbamoyl, N-methyl-N-ethylcarbamoyl, acetyl, propionyl, ٠١ isobutyryl, N-methylsulfamoyl, N-ethylsulfamoyl, N-isopropylsulfamoyl, N- ١ cyclopropylmethylsulfamoyl, N.N-dimethylsulfamoyl, N,N-diethylsulfamoyl, VY N-methyl-N-ethylsulfamoyl, carbamoylmethyl, N-methylcarbamoylmethyl, VY 2-(N-methylcarbamoyl)ethyl, N-ethylcarbamoylmethyl, Vi 2-(N-ethylcarbamoyl)ethyl, N,N-dimethylcarbamoylmethyl, Yo 2-(N,N-dimethylcarbamoyl)ethyl, N,N-diethylcarbamoylmethyl, 1 2-(N,N-diethylcarbamoyl)ethyl, hydroxyacetyl, 2-hydroxypropionyl, VY N-methylaminoacetyl, N-ethylaminoacetyl, 2-(N-methylamino)propionyl, VA 2-(N-ethylamino)propionyl, N,N-dimethylaminoacetyl, 41 2-(N,N-di-methylamino)propionyl, N,N-diethylaminoacetyl, Ye 2-(N,N-diethylamino)propionyl, N-methyl-N-ethylaminoacetyl, 7 2-(N-methyl-N-ethylamino)propionyl, acetoxyacetyl, 2-(acetoxy)propionyl, vY 2-(N-methylamino)ethylsulfonyl, 2-(N-ethylamino)ethylsulfonyl, vy 2-(N,N-di-methylamino)ethylsulfonyl, 2-(N,N-di-ethylamino)ethylsulfonyl, vi 3-(N-methylamino)propylsulfonyl, , 3-(N-ethylamino)propylsulfonyl, vo 3-(N,N-di-methylamino)propylsulfonyl, va 3-(N,N-di-ethylamino)propylsulfonyl, pyrrolidin-1-ylacetyl, vy 2-(pyrrolidin-1-yl)propionyl, 3,4-methylenedioxypyrrolidin-1-ylacetyl, YA 2-(3,4-methylenedioxypyrrolidin-1-yl)propionyl, piperidinoacetyl, v4 2-piperidinopropionyl, piperazinl-ylacetyl, 2-piperazin-1-ylpropionyl ¥.
    ‎١‏ و مجموعة من الصيغة:
    - ام
    ‎vy‏ ثبت ‎YY‏ حيث ‎XP‏ عبارة عن ‎CO‏ ويتم اختيار “© من ‎pyrrolidin 1- yl‏ « أو ‎piperidino‏ أو - ‎Y¢‏ لرر1- ‎piperazin‏ ؛
    ‎« morpholino ١ Pyrrolidine -2-yl » Pyrrolidine -1-yl ‏وحيث أي من مجموعات‎ Yo ‏أو التي تتمثل‎ Q' ‏كمجموعات استبدال ل‎ piperazin —lyl ‏؛ أو‎ piperidino 1 ‏مجموعة استبدال قد تكونان متشابهتين أو مختلفتين‎ 7-١ ‏تحمل اختيارياً‎ QF ‏بواسطة‎ TY « chloro s fluoro + acetyl: ethyl « methyl ‏يتم اختيارهما من‎ FA
    ‎Q' ‏في مجموعة استبدال ل‎ isobutyryl + propionyl » acetyl dc sana ‏وحيث أي‎ TA ‏استبدال قد تكونان متشابهتين أو مختلفتقين يتم‎ de gene 7-١ ‏تحمل اختيارياً‎ ٠ « methyl ‏و‎ hydroxy ‏اختيارهما من‎ €)
    ‎-١ ‏في مجموعة استبدال ل !0 تحمل اختيارياً‎ alkyl )04-1١( ‏وحيث أي مجموعة‎ £Y ‏؛‎ hydroxy ‏؟ مجموعة استبدال قد تكونان متشابهتين أو مختلفتين يتم اختيارهما من‎ £Y . chloro 3 fluoro « methoxy 44
    ‏1 + - مشتق ‎quinazoline‏ من الصيغة 1 طبقاً لعنصر الحماية ‎١‏ حيث كل من !8 و ‎Y‏ ١6و62‏ وا ‎X25‏ لهم أي من المعاني المنصوص عليها في عنصر الحماية ١؛‏ و
    ‎| tA ‏من الصيغة‎ de gene 01-2 ‏حيث‎ ¥
    ‎R* \. R ¢ A YYY)
    ° حيث:
    1 يتم اختيار ‎R*‏ من ‎N,N-di-[(1-4C)alkyl]carbamoyl‏ ومجموعة من الصيغة:
    ل اتيت
    ‎A‏ حيث © عبارة عن 60 و 0 عبارة عن مجموعة سيكليل غير متجانس
    ‏9 60670171 يتم اختيارها من مجموعة السيكليل غير المتجانس أحادية الحلقة
    ‎nitrogen ‏عناصر تحتوي علي ذرة‎ ١ ‏بها ؛ أو © أو‎ monocyclic heterocyclyl ٠١
    ‎sulfur ‏أو 7 ذرة غير متجانسة يتم اختيارها من الكبريت‎ ١ ‏غير متجانسة واختيارياً‎ ١١
    ‎¢ nitrogen ‏أو‎ oxygen ‏أو‎ ١
    ‎VY‏ وحيث ‎QF‏ تتصل ب 6 بواسطة ذرة ‎nitrogen‏ موجودة في الحلقة؛
    ‎VE‏ وحيث © تحمل اختيارياً ‎7-١‏ مجموعة استبدال قد تكونان متشابهتين أو مختلفتين ‎Vo |‏ يتم اختيارهما من ‎hydroxy « halogeno‏ ¢ و (671-1) ‎alkyl‏ و/أو اختيارياً
    ‎-7( « alkenyl(CA—Y) «¢ nitro « cyano ‏يتم اختيارها من‎ Jan ul ‏مجموعة‎ 11
    ‎« alkoxy(C1-1) alkenyl (CA VV
    ‎: ‏من‎ RO ‏ويتم اختيار‎ VA
    ‎« alkylsulfinyl )©71-١ ) alkylthio (c= ) « alkyl (C1) ) ¢ hydrogen 43
    ‎« alkyl (C=) carbamoyl « alkanoyl(C1—Y) « alkylsulfonyl (C= V) Yo.
    ‎alkyl(C— ١ )1 —di—N,N¢ alkyl (ct -١ ) carbamoyl alkyl (cr- V)-N 7١
    ‎alkyl (c= ١ )-N alkyl (c= ١ ) sulfamoyl¢ alkyl (C1—V) carbamoyl[ YY
    ‎[(C1-)) sulfamoyl [ alkyl (C1—V)] =di-N,N « alkyl (C7) ) sulfamoyl ~~ YY
    ‎« alkyl(C1—V) alkanoyl(C1-Y) ‏و‎ alkyl ٠4
    ‎Yo‏ و حيث أي مجموعة (67-1) ‎alkyl‏ أو ‎alkanoyl(C-Y)‏ في 8 تحمل اختيارياً
    ‎YT‏ مجموعة استبدال أو أكثر قد تكون متشابهة أو مختلفة ويتم اختيارها من ‎halogeno‏ ؛
    ‎nitro 2 cyano ‏و/أو مجموعة استبدال يتم اختيارها من‎ alkyl (C=) shydroxy YV
    - YYA -
    ‎NRsRb alkoxy (C1-V) ¢ alkenyl(CA YoY) ¢ alkenyl(CA=Y) ¢ 7‏ « وحيث 4 يكون 12 عبارة عن ‎hydrogen‏ أو( ‎alkyl (CE)‏ ويكون "8 عبارة عن ‎hydrogen‏ ‎٠‏ أو(64-1) انوالة ؛ و حيث أي ‎alkyl )64-١(‏ في “8 أو ‎RY‏ يحمل اختيارياً ‎١‏ مجموعة استبدال أو أكثر قد تكون متشابهه أو مختلفة ويتم اختيارها من ‎halogeno‏ ‎hydroxys YY‏ و/أو مجموعة ‎Jan ul‏ يتم اختيارها من ‎nitroc cyano‏ و ‎-١(‏ ‎alkoxy(C ¢ YY‏ ‘ ؛ ‎R® 5 R*J‏ مع ذرة ‎nitrogen‏ يتصل بها ليتكون حلقة ذات ؛ أو © أو > عناصسرء ‎Yo‏ تحمل اختيارياً ‎7-١‏ مجموعة استبدال؛ قد تكونان متشابهتين أو مختلفتين؛ علي ذرة ‎١‏ كربون موجودة في الحلقة يتم اختيارها من ‎halogeno‏ ؛ (64-1)توللة و ‎(CY=Y)‏ ‎alkylenedioxy 7‏ ؛ وقد تحمل علي أي ذرة ‎nitrogen‏ موجودة في الحلقة مجموعة ‎FA‏ استبدال (بشرط عدم تحول الحلقة ‎J)‏ حلقة رباعية) يتم اختيارها من (1)64-1وللة ‎alkanoyl(C¢—Y) ١04‏ ¢ ‎٠‏ وحيث أي مجموعة (64-1) ‎alkyl‏ أو (64-7) ‎alkanoyl‏ موجودة كمجموعة )£ استبدال علي الحلقة المكوّنة من 188 و19 مع ذرة ‎nitrogen‏ يتصل بهاء؛ تحمل "؛ _ اختيارياً مجموعة استبدال أو أكثر قد تكون متشابهه أو مختلفة؛ يتم اختيارما من ‎£¢Y‏ ~~ مصععولقط ‎hydroxy‏ و/أو مجموعة استبدال اختيارية من (64-1) ‎-١( salkyl‏ 6 ل ‎alkoxy (C‏ . ‎١‏ 4 - مشتق ‎quinazoline‏ من الصيغة ‎I‏ طبقاً لعنصر الحماية ‎١‏ حيث كل من أ و 61و62 ‎X's‏ و22 لهم أي من المعاني المنصوص عليها في عنصر الحماية ١؛‏ و ¥ حيث 01-72 مجموعة من الصيغة م:
    - ‏وام‎ ‎R 1 ‏؛‎ ‎A
    هت حيث:
    + يتم اختيار ‎RY‏ من ‎carbamoyl alkyl (C£=V)] =di-N,N‏ ومجموعة من الصيغة: ‎VY‏ لتحت
    « morpholino « Pyrrolidine -1-yl ‏من‎ Q* ‏و يتم اختيار‎ CO ‏حيث تير عبارة عن‎ A : | « piperidino 9 ic gene Y=) ‏تحمل اختيارياً‎ RY ‏في‎ alkyl )04-١( ‏وحيث أي مجموعة من‎ ٠ ‏أو‎ chloro ‏أو‎ fluoro ‏استبدال قد تكونان متشابهتين أو مختلفتين يتم اختيارهما من‎ ١١ ‏؛‎ methoxy ‏و/أو مجموعة استبدال اختيارية يتم اختيارها من‎ hydroxy ٠١ ‏أيزوبيوتيل؛‎ « isopropyl » ethyl » methyl « hydrogen ‏ويتم اختيار 18 من‎ ٠١# « methyl cyclopropyls ٠4
    ‎Vo‏ 5 حيث أي مجموعة ‎ethyl « methyl‏ ؛ أيزو بروبيل أو أيزو بيوتيل في 8 تحمل ‎١‏ اختيارياً ‎7-١‏ مجموعة استبدال؛ قد تكونان متشابهتين أو مختلفتين يتم اختيارهما من ‎hydroxy s chloro « fluoro ١7‏ » و/أو مجموعة استبدال اختيارية يتم اختيارما من ‎methoxy A‏ .
    ‎Bide quinazoline - ٠١ ١‏ من الصيغة 1 طبقاً لأي من عناصر الحماية السابقة ‎٠‏ حيث يكون ‎G‏ عبارة عن ‎fluoro‏ ويكون0 عبارة عن ‎chloro‏ .
    .موس ‎quinazoline - ١١ ١‏ مشتق من الصيغة ‎I‏ طبقاً لأي من عناصر الحماية السابقة "7 حيث يتم اختيار ‎R'-X'‏ من«60ع0:0:رط و ‎alkoxy(C£-Y)‏ . ‎(Bide quinazoline -١" ١‏ من الصيغة 1 طبقاً لأي من عناصر الحماية السابقة حيث يكون ‎RIX!‏ عبارة عن ‎methoxy‏ . ‎quinazoline - ١١ ١‏ مشتق من الصيغة: ‎HN G*‏ ‎TY Ny C‏ شياع ‎y‏ ‏2 ‏7 اج ‎of‏ حيث: © يكون ‎RIX‏ عبارة عن ‎alkoxy(C£—1)‏ ¢ 1 يكون 01-6 عبارة عن مجموعة من الصيغة ‎tA‏ ‎RY N v‏
    ‎R‏ ‎A‏ حيث: ‎q‏ يكون ‎R*‏ عبارة عن ‎N,N-dimethylcarbamoyl or morpholinocarbonyl‏ ¢ 0 يكون ‎le R®‏ 5 عن ‎methyl 4 hydrogen‏ ¢ ‎١1١‏ يكون 6 عبارة عن ‎fluoro‏ ؛ و
    - yey -
    ‎VY‏ يكون 6 عبارة عن ‎chloro‏ ؛أو ملح منه مقبول صيدلانياً. ‎quinazoline - ١40 ١‏ مشتق من ‎[anal‏ وفقاً لعنصر الحماية رقم ١حيث:‏ يتم اختيار ‎R'-X'‏ من ‎ethoxy « methoxy ¢ hydrogen‏ و ‎ethoxy methoxy‏ -¢2 " ويكون ‎XP‏ عبارة عن رابطة مباشرة؛ ؛ - يكون'© عبارة عن حلقة سيكليل غير المتجانسة أحادية الحلقة بها من © أو عناصر © غير عطرية غير مشبعة بها ذرة غير متجانسة من ‎nitrogen‏ اختيارياً ذرة غير متجانسة يتم اختيارها من ‎nitrogen oxygen‏ ؛ءحيث ترتبط هذه الحلقة بمجموعة 0-7-بواسطة ذرة كربون في الحلقة؛ ‎A‏ و ‎Gus‏ أن ذرة ‎nitrogen‏ لأي مجموعة 1111 في أ تحمل اختيارياً مجموعة ‎q‏ استبدال من ‎alkyl (C ¢—) ) ‘ carbamoyl ¢ cyano‏ ؛ ) 7- ‎alkenyl(C"‏ ‎carbamoyl alkyl (C£=V)~N ١ alkylsulfonyl (C£—)) «alkenyl(C1-Y) ٠‏ « ‎sulfamoyl « alkanoyl(C £-Y ) « carbamoyl[ alkyl (c ؛-١ )1 —di “N,N ١‏ ¢ ‎sulfamoyl[ alkyl )4-١([ —di-N,N « sulfamoyl alkyl (C£-V)-N ٠١‏ « ‎alkyl (C£-Y) alkoxy )4-1( ¢ alkyl (C€-)) cyano VY‏ « ‎alkanoyl(C£—Y)- amino alkyl (C¢-) ) « alkanoyl(C£—Y) amino \¢‏ « ‎carbamoyl « alkanoyl )64-7(- amino alkyl(C¢-))] ~di-N.N ٠‏ )1=¥ ىا ‎-١ )1 —di-N,N ٠ alkyl (Ccy- ١ ) carbamoyl alkyl (Cc ؛-١ )-N « alkyl (Cc‏ ‎alkyl (C¥—1) alkoxy(C¢—") ¢ alkyl(CY—) ) carbamoyl alkyl (ce ١١‏ ‎(O)S VA‏ و(حيث و عبارة عن صفر أو ‎١‏ أر7) ‎o(0) 8 alkyl )67-١( amino‏ ‎٠‏ (حيث ‎q‏ عبارة عن صفر أو ‎١‏ أو7)؛ 17-(64-1) ‎alkyl )-١( amino alkyl‏ ‎٠‏ 0(5)و(حيث و عبارة عن صفر أو ١أو ‎amino [ alkyl )4-١([ di - N,N s(¥‏ ‎(0)S alkyl (C¥-Y) YY‏ ,(حيث ‎q‏ عبارة عن صفر أو ‎١‏ أو7)؛
    ‎YY‏ وتحمل '0 اختيارياً علي ذرة ‎nitrogen‏ موجودة في الحلقة ‎7-١‏ مجموعة استبدال ‎YY‏ يتم اختيارهما يتم اختيارها من (64-1) ‎(C1-Y) alkenyl )617-7( ¢ alkyl‏ ‎alkenyl ٠٠‏ «¢
    ‎Yo‏ وحيث أي ‎alkyl )64-١(‏ أو ‎alkenyl (C1-Y)‏ في ‎Q'‏ تحمل اختياريا مجموعة ‎YY‏ استبدال أو أكثر قد تكون متشابهه أو مختلفة؛ يتم اختيارها من ‎chloro « fluoro‏ ؛ و ‎YY‏ يتم اختيار ‎5G!‏ 67 كلا علي حدة من ‎bromo s « chloro « fluoro‏ ؛
    ‏+ أو ملح منه مقبول صيدلانياً. .
    ‎quinazoline - Yo ١‏ مشتق من الصيغة 1 وفقاً لعنصر الحماية رقم ‎١‏ حيث:
    ‏7 يتم اختيار ‎—X'-R'‏ مودع0:0ر1 + (64-1) ‎salkoxy‏ (باحت) وله ‎-١(‏ ‎alkoxy(C¢ ¥‏ ؛
    ‏ويكون ‎XP‏ عبارة عن رابطة مباشرة؛
    ‏© 0 عبارة عن حلقة سيكليل غير متجانسة أحادية الحلقة بها من © أو + عناصسر 1 مشبعة بالكامل بها ذرة ‎nitrogen‏ غير متجانسة واختيارياً ذرة غير متجانسة يتم ‎١‏ اختيارها من ‎oxygen‏ ؛ ‎nitrogen‏ ؛ أو كبريت ‎sulfur‏ ؛ وترتبط هذه الحلقة ‎A‏ بالمجموعة 72-0-بواسطة ذرة كربون في الحلقة؛
    ‏4 وحيث 01 تحمل مجموعة استبدال واحد علي ذرة الكربون الموجودة في الحلقة يتم ‎٠‏ اختيارها من ‎carbamoyl‏ ¢ ا( ١-؛) ‎-١([ =di-N-N « carbamoyl alkyl‏ ‎alkyl (cy- V) carbamoyl carbamoyl[ alkyl (ce ١١‏ لح( ‎alkyl )©4-١‏ ‎)07-1١( carbamoyl[ alkyl )4-1([ —di—N.N¢ alkyl (C¥—)) carbamoyl ٠‏ ‎amino alkyl (C£-T) « alkanoyl(C£—Y) amino © alkanoyl(C¢-Y) © alkyl ٠‏ - ‎alkanoyl(C£-Y)~ amino [ alkyl (C£=Y)] —di~N,N¢ alkanoyl (C£-Y) ٠4‏ «
    ‎« alkanoyl )64-7(- piperidine: alkanoyl )4-7( -1-yl Pyrrolidine ٠
    ‎-1-yl 7‏ صتععتطتم( 4-7 ‎morpholino s alkanoyl(C‏ -(1)64-7م00ع:اله ؛ أو مجموعة ‎١١‏ من الصيغة: ‎YA‏ دتبيت
    ‏4 حيث 6 عبارة عن ‎CO‏ و يتم اختيار ‎Q‏ من ‎morpholino «Jy — Pyrrolidine‏ « ‎piperidino ٠‏ ؛
    ‎"١‏ وحيث أن ذرة ‎nitrogen‏ الأي مجموعة ‎NH‏ في '© تحمل اختيارياً مجموعة ‎YY‏ استبدال من (64-1) ‎alkyl‏ ¢ ‎YY‏ يكون !6 عبارة عن ‎fluoro‏ ؛ و
    ‏؛؟ يكون “6 عبارة عن ‎chloro‏ ¢ ‎Yo‏ أو ملح منه مقبول صيدلانياً.
    ‎quinazoline - 1 ١‏ مشتق من الصيغة ‎I‏ وفقاً لعنصر الحماية رقم ‎١‏ يتم اختياره من:
    ‎4-(3-Chloro-2-fluoroanilino)-6- {[ 1 -(methylsulfonyl)piperidin-4-yljoxy}-7- 1 methoxyquinazoline; and ¢ 6-{[1-(carbamoylmethyl)piperidin-4-yl]oxy}-4-(3-chloro-2-fluoroanilino)-7- © methoxyquinazoline; 1 ‏أو ملح منه مقبول صيدلانياً.‎ .
    ‎GaSe quinazoline - ١7 ١‏ من الصيغة 1 وفقاً لعنصر الحماية رقم ‎١‏ يتم اختياره ¥ من:
    ‎4-(3-Chloro-2-fluoroanilino)-7-methoxy-6-[(1-methylpyrrolidin-3- ¥ yl)oxy]quinazoline; ¢
    - YEE —
    4-(3-Chloro-2-fluoroanilino)-7-methoxy-6-[(piperidin-4-yl)oxy]quinazoline; © 4-(3-Chloro-2-fluoroanilino)-7-methoxy-6-[(piperidin-4- 1 yl)methoxy]quinazoline; ‏ل‎ ‎4-(3-Chloro-2-fluoroanilino)-7-methoxy-6-[(1-methylpiperidin-4- A yl)oxy]quinazoline; 1 4-(3-Chloro-2-fluoroanilino)-7-methoxy-6-[(1-methylpiperidin-4- ٠١ yDmethoxy]quinazoline; ١ 4-(3-Chloro-2-fluoroanilino)-7-methoxy-6-[2-(1-methylpiperidin-4- VY yl)ethoxy]quinazoline; 1 4-(3-Chloro-2-fluoroanilino)-7-methoxy-6-{[ 1 -(2-methoxyethyl)piperidin-4- 1 ylJoxy}quinazoline; Yo 4-(3-Chloro-2-fluoroanilino)-7-methoxy-6-{[ 1 -(2-methoxyethyl)piperidin-4- ١ yllmethoxy}quinazoline; Vv 4-(3-Chloro-2-fluoroanilino)-6- {[ 1-(methylsulfonyl)piperidin-4-yl methoxy} - 8 7-methoxyquinazoline; V4 6-{[1-(carbamoylmethyl)piperidin-4-ylJmethoxy}-4-(3-chloro-2- ve fluoroanilino)-7-methoxyquinazoline; AR 4-(3-Chloro-2-fluoroanilino)-6- {| 1-(cyanomethyl)piperidin-4-ylJoxy}-7- vy methoxyquinazoline; vy 4-(3-Chloro-2-fluoroanilino)-6-{[ 1-(cyanomethyl)piperidin-4-yl Jmethoxy} -7- ve methoxyquinazoline; Yo 4-(3-Chloro-2-fluoroanilino)-6-[(1-cyanopiperidin-4-yl)methoxy]-7- va methoxyquinazoline; vv
    -Yto - 6-(1-acetylpiperidin-4-yloxy)-4-(3-chloro-2-fluoroanilino)-7- YA methoxyquinazoline; v4 4-(3-chloro-2-fluoroanilino)-6-[ 1-(N, N-dimethylaminoacetyl)piperidin-4- ve yloxy]-7-methoxyquinazoline; 9 6-[1-(N,N-dimethylsulfamoyl)piperidin-4-yloxy]-4-(3-chloro-2-fluoroanilino)- vY 7-methoxyquinazoline; vy 4-(3-chloro-2-fluoroanilino)-7-methoxy-6-[ 1 -(morpholinoacetyl)piperidin-4- vi yloxy]quinazoline; veo 4-(3-chloro-2-fluoroanilino)-7-methoxy-6-[ 1-(pyrrolidin-1-ylacetyl)piperidin- 1 4-yloxy]quinazoline; | vv 4-(3-chloro-2-fluoroanilino)-6-{ 1-[3- VA (dimethylamino)propylsulfonyl]piperidin-4-yloxy}-7-methoxyquinazoline; v4 4-(3-chloro-2-fluoroanilino)-6-[ 1-(methylsulfonyl)piperidin-3-ylJoxy}-7- te methoxyquinazoline; 23 4-(3-chloro-2-fluoroanilino)-6-[ (3R)-1-(methylsulfonyl)piperidin-3-yloxy]-7- 3 methoxyquinazoline; ‏ل‎ ‎4-(3-chloro-2-fluoroanilino)-6-[(35)-1-(methylsulfonyl)piperidin-3-yloxy]-7- i methoxyquinazoline; to 6-(1-acetylpiperidin-3-yloxy)-4-(3-chloro-2-fluoroanilino)-7- 2 methoxyquinazoline; ‏بد‎ ‎4-(3-chloro-2-fluoroanilino)-6-[(2S,4S)-2-(N, N-dimethylcarbamoyl)pyrrolidin- 54 4-yloxy]-7-methoxyquinazoline; £9 4-(3-chloro-2-fluoroanilino)-6-[(2S,4S)-2-(N, N-dimethylcarbamoyl)-1- or
    - Yel - methylpyrrolidin-4-yloxy]-7-methoxyquinazoline; °) 4-(3-chloro-2-fluoroanilino)-6-[ 1-(N,N-dimethylaminoacetyl)piperidin-3- ov yloxy]-7-methoxyquinazoline; oF 4-(3-chloro-2-fluoroanilino)-6-[(3R)-1-(N,N-dimethylaminoacetyl)piperidin-3- ot yloxy]-7-methoxyquinazoline; co 4-(3-chloro-2-fluoroanilino)-6-[(3S)-1-(N,N-dimethylaminoacetyl)piperidin-3- 21 yloxy]-7-methoxyquinazoline; ov 4-(3-chloro-2-fluoroanilino)-6-[ 1-(hydroxyacetyl)piperidin-3-yloxy]-7- oA methoxyquinazoline; °4 6-[1-(acetoxyacetyl)piperidin-3-yloxy]-4-(3-chloro-2-fluoroanilino)-7- 1. methoxyquinazoline; 1 4-(3-chloro-2-fluoroanilino)-6-[(3R)-1-(methylsulfonyl)pyrrolidin-3-yloxy]-7- 11 methoxyquinazoline; 17 4-(3-chloro-2-fluoroanilino)-6-[(3.5)-1-(methylsulfonyl)pyrrolidin-3-yloxy]-7- 1 methoxyquinazoline; noe 4-(3-chloro-2-fluoroanilino)-7-methoxy-6-{[(2S)-1-methylsulfonylpyrrolidin- 11 2-ylJmethoxy} quinazoline; ‏ف‎ ‎4-(3-chloro-2-fluoroanilino)-7-methoxy-6-{[(2R)-1-methylsulfonylpyrrolidin- A 2-yllmethoxy} quinazoline; 14 4-(3-chloro-2-fluoroanilino)-7-methoxy-6-{[ 1 -(methylsulfonyl)pyrrolidin-3- Ve ylJmethoxy} quinazoline; ‏الا‎ ‎4-(3-chloro-2-fluoroanilino)-6-[(3R)-1-methylpyrrolidin-3-yloxy]-7- ‏ل‎ ‎methoxyquinazoline; ‏ل‎
    - vey - 4-(3-chloro-2-fluoroanilino)-6-[(3S)-1-methylpyrrolidin-3-yloxy]-7- Vi methoxyquinazoline; ve 4-(3-chloro-2-fluoroanilino)-7-methoxy-6-{ [(2S)-1-methylpyrrolidin-2- vi yl]methoxy}quinazoline; vy 4-(3-chloro-2-fluoroanilino)-7-methoxy-6-[(1-methylpyrrolidin-3- VA yl)methoxy]quinazoline; 71 6-[(3R)-1-acetylpyrrolidin-3-yloxy]-4-(3-chloro-2-fluoroanilino)-7- A methoxyquinazoline; AY 6-{[(2S)-1-acetylpyrrolidin-2-yl]methoxy } -4-(3-chloro-2-fluoroanilino)-7- AY methoxyquinazoline; AY 6-{[(2R)-1-acetylpyrrolidin-2-y Jmethoxy } -4-(3-chloro-2-fluoroanilino)-7- At methoxyquinazoline; Ao 6-|(1-acetylpyrrolidin-3-yl)methoxy]-4-(3-chloro-2-fluoroanilino)-7- Al methoxyquinazoline; AY 4-(3-chloro-2-fluoroanilino)-7-methoxy-6-[(3S)-1-(N,N- AA dimethylsulfamoyl)pyrrolidin-3-yloxy]quinazoline; Ad 4-(3-chloro-2-fluoroanilino)-7-methoxy-6-{[(25)-1- A (morpholinoacetyl)pyrrolidin-2-yljmethoxy} quinazoline; 5 4-(3-chloro-2-fluoroanilino)-7-methoxy-6-{[(2S)-1-(hydroxyacetyl)pyrrolidin- ay 2-yl]methoxy}quinazoline; ay 4-(3-chloro-2-fluoroanilino)-7-methoxy-6-(piperidin-3-yloxy)quinazoline; it 4-(3-chloro-2-fluoroanilino)-6-[(2S,4R)-2-(N, N-dimethylcarbamoyl)-1- ie methylpyrrolidin-4-yloxy}-7-methoxyquinazoline; 1
    - YEA - 4-(3-chloro-2-fluoroanilino)-6-[(2R,4R)-2-(N, N-dimethylcarbamoyl)-1- av methylpyrrolidin-2-yloxy]-7-methoxyquinazoline; A 4-(3-chloro-2-fluoroanilino)-7-methoxy-6-{ [(2S)-1-(N- 4 methylaminoacetyl)pyrrolidin-2-ylJmethoxy }quinazoline; ٠٠ 4-(3-chloro-2-fluoroanilino)-7-methoxy-6-{[(2S)-1-(N,N- ٠١١ dimethylaminoacetyl)pyrrolidin-2-ylJmethoxy} quinazoline; ٠ 4-(3-chloro-2-fluoroanilino)-7-methoxy-6-{[(2S)-1-(pyrrolidin-1- ٠١١ ylacetyl)pyrrolidin-2-ylJmethoxy} quinazoline; Vo f 4-(3-chloro-2-fluoroanilino)-7-methoxy-6-[(2RS,4R)- 1 -methyl-2- Veo (morpholinocarbonyl)-pyrrolidin-4-yloxy]quinazoline; ٠١ 4-(3-chloro-2-fluoroanilino)-7-methoxy-6-[(3S)-piperidin-3- ٠ yloxy]quinazoline; ٠8 6-[(3S)-1-acetylpiperidin-3-yloxy]-4-(3-chloro-2-fluoroanilino)-7- ٠١ methoxyquinazoline; ٠٠ 4-(3-chloro-2-fluoroanilino)-7-methoxy-6-[(3S)-1-(methylsulfonyl)piperidin- ١7١ 3-yloxy]quinazoline; ١١ 4-(3-chloro-2-fluoroanilino)-6-{(3S)-1-[(dimethylamino)acetyl|piperidin-3- Wy yloxy}-7-methoxyquinazoline; 4-(3-chloro-2-fluoroanilino)-7-methoxy-6-[1- ١١5 (pyrrolidin-1-ylacetyl)piperidin-3-yloxy]quinazoline; ١١٠ 4-(3-chloro-2-fluoroanilino)-7-methoxy-6-[(3S)-1-(pyrrolidin-1- ١, ylacetyl)piperidin-3-yloxy]quinazoline; | VY 4-(3-chloro-2-fluoroanilino)-6-{ [(2S)-1-(3,4-methylenedioxypyrrolidin-1- ‏ا‎ ‎ylacetyl)pyrrolidin-2-ylJmethoxy} -7-methoxyquinazoline; ١ YYY)
    - ved - 4-(3-chloro-2-fluoroanilino)-7-methoxy-6-{[(2S)-1-(1-methylpiperazin-4- ٠٠ ylacetyl) pyrrolidin-2-ylJmethoxy}quinazoline; ١١ 4-(3-chloro-2-fluoroanilino)-7-methoxy-6-{[(2S)-1-(1-methylpiperazin-4- VY ylacetyl) pyrrolidin-2-yl]methoxy} quinazoline; ١ 4-(3-chloro-2-fluoroanilino)-6-[(3R)-1-(hydroxyacetylpyrrolidin-3-yloxy]-7- 5 methoxyquinazoline;. ١ 4-(3-chloro-2-fluoroanilino)-7-methoxy-6- {[(2S)- 1-(2-hydroxyisobutyryl) ١١ pyrrolidin-2-yljmethoxy} quinazoline; ١١ 4-(3-Chloro-2-fluoroanilino)-7-methoxy-6- { 1-[(2S)-1-methylpyrrolidin-2- ‏كا‎ ‎ylcarbonyl]piperidin-3-yloxy}quinazoline; ١» 4-(3-Chloro-2-fluoroanilino)-7-methoxy-6-[1-(N,N- ٠٠ dimethylcarbamoylmethyl)piperidin-3-yloxy]quinazoline; "١ 4-(3-Chloro-2-fluoroanilino)-7-methoxy-6-[1-(3,3-difluoropyrolidin-1- YY ylacetyl)piperidin-3-yloxy]quinazoline; "9 4-(3-Chloro-2-fluoroanilino)-7-methoxy-6-{1-[[(3R)-3-hydroxypyrrolidin-1- Vi yl]acetyl]piperidin-3-yloxy}quinazoline; ١ 4-(3-Chloro-2-fluoroanilino)-7-methoxy-6-{[1-(4-methyl-3-oxopiperazin-1- AR ylacetyl]piperidin-3-yloxy}quinazoline; VT
    4-(3-Chloro-2-fluoroanilino)-7-methoxy-6-{ 1-[(4-acetylpiperazin-1- VFA yl)acetyl]piperidin-3-yloxy} quinazoline; and ١" 4-(3-chloro-2-fluoroanilino)-7-methoxy-6- {[(2R)- 1-methylpyrrolidin-2- Veo ylJmethoxy} quinazoline; ٠6١
    ‎VEY‏ أو ملح منه مقبول صيدلانياً.
    .وس - ‎VAY‏ - عملية لتحضير مشتق ‎quinazoline‏ من الصيغة 1 كما يحددها عنصر الحماية ‎١‏ وتتضمن: ‎ ¥‏ العملية (أ) ‎Jolin‏ مركب من الصيغة ]1: ‎J,‏ ‎“YY G'‏ 2 ياج الصيغة ]1 0 حيث كل من 8 و21 و ‎GN‏ و62 لهم أي من المعاني المنصوص عليها في عنخصر 7 الحماية ‎١‏ باستثناء أنه يتم حماية أي مجموعة وظيفية؛ عند الضرورة؛ بمركب من ‎VY‏ الصيغة ‎TI‏ ‎A‏ متتجاو الصيغة ‎I‏ ‎g‏ حيث يكون لكل من '9و “© أي من المعاني المنصوص عليها في عنصر الحماية ‎١‏ ‏- باستثناء أنه يتم حماية أي مجموعة وظيفية عند الضرورة؛ وتكون ‎Lg‏ مجموعة ‎ALE‏ ‎yy‏ للاستبدالء ‎yy‏ حيث تتم إزالة أي مجموعة حماية موجودة بعد ذلك بواسطة الطرق التقليدية؛ أو +, _ العملية (ب) تعديل مجموعة استبدال في أو إدخال مجموعة استبدال في مشتق ‎quinazoline yg‏ آخر من الصيغة 1 أو ملح منه مقبول صيدلانياً؛ كما هو منصوص 0+ عليه في عنصر الحماية ‎١‏ استثناء أنه يتم حماية أي مجموعة وظيفية عند الضرورة؛ 4( حيث تتم إزالة أي مجموعة حماية موجودة بعد ذلك بواسطة الطرق التقليدية؛ أو ؛ _العملية (ج) تفاعل مركب من الصيغة ‎LST‏ هو منصوص عليه في العملية (أ) مع
    زوم ‎IA‏ مركب من الصيغة 0-75-011 تحت ظروف 04008050 حيث يكون لكل من 10 4 “لل أي من المعاني المنصوص عليها في عنصر الحماية ‎١‏ باستثناء أنه يتم حماية أي ‎Yo‏ مجموعة وظيفية عند الضرورة؛ وتكون ‎Lg‏ مجموعة قابلة ‎Jain‏ حيث تتم إزالة ‎7١‏ أي مجموعة حماية موجودة بعد ذلك بواسطة الطرق التقليدية؛ أو ‎YY‏ العملية (د) لتحضير مركب من الصيغة 1 حيث يكون ‎RIX‏ عبارة عن مجموعة ‎hydroxy YY‏ ؛ قسم من مشتق ‎quinazoline‏ من الصيغة 1 ‎Cus‏ يكون ‎RIX!‏ عبارة ‎VE‏ عن مجموعة ‎alkoxy(C1=V)‏ ¢ أو ‎٠‏ _العملية )2( لتحضير مركب من الصيغة ! حيث يكون ‎X‏ عبارة عن 0 وتفاعل ‎١‏ مركب من الصيغة 1 حيث يكون ‎RIX!‏ عبارة عن ‎OH‏ ويكون ور ‎5X2‏ او ‎G‏ ‎YY‏ لهم أي من المعاني المنصوص عليها في عنصر الحماية ‎١‏ باستثناء أنه يتم حماية ‎YA‏ أي مجموعة وظيفية عند الضرورة؛ مع مركب من الصيغة 18-ل8؛ حيث !18 يكون 4 كله أي من المعاني المنتصوص عليها في عنصر الحماية ‎١‏ باستثناء أنه يتم حماية أي ‎To‏ مجموعة وظيفية عند الضرورة وتكون ‎Lg‏ مجموعة قابلة للاستبدال» حيث تتم إزالة ‎١‏ أي مجموعة حماية موجودة بعد ذلك بواسطة الطرق التقليدية؛ أو ‎dead YY‏ (و) لتحضير مركب من الصيغة 1 حيث يحتوي !0 أو !8 علي مجموعة ‎alkoxy(C1-Y) YY‏ أو مجموعة ‎)07-١(‏ نمالو بها استبدال أو (1)071-1نوللة ‎amino Yt‏ أو ‎(Jaga eo amino alkyl (CV) de sane‏ ألكلة مشتق ‎quinazoline‏ ‎VO‏ _من الصيغة آ حيث حيث يحتوي ‎Q‏ أو !8 علي مجموعة ‎hydroxy‏ أو مجموعة ‎amino YT‏ أولية أو ثانوية بشكل مناسب؛ أو © _العملية (ز) لتحضير مركب من الصيغة 1 حيث يحتوي 8 علي مجموعة استبدال ‎oT YA‏ حيث يتم اختيار 1 من : ‎(1-6C)alkylamino, di-[(1 -6C)alkyl]amino, (2-6C)alkanoylamino, (1- v4‏ ‎6C)alkylthio, (1-6C)alkylsulfinyl and (1-6C)alkylsulfonyl, 5‏
    ‎Y —‏ م ‎Y‏ _— ‎١‏ » تفاعل مركب الصيغة؟ : 3 0 ال ‎HN‏ ‏1 1-2 ‎Q—X XN G‏ 2 ‎N‏ امي الصيغة ‎V‏ ‏8 حيث كل من ‎SR XTX SQ‏ !0 و03 لهم أي من المعاني المنصوص عليها في 4م عنصر الحماية 1 ‎UNL‏ أنه يتم حماية أي مجموعة وظيفية؛ عند الضرورة؛ وتكون ‎Lg fo‏ مجموعة قابلة للاستبدال مع مركب من الصيغة ‎«TH‏ حيث 1 تكون كماهو £7 منصوص عليه فيما سبق باستثناء أنه يتم حماية أي مجموعة وظيفية؛ عند 7 الضرورة؛ حيث ‎a‏ إزالة أي مجمو ‎ic‏ حماية موجودة بعد ذلك بو ‎aa ul‏ الطرق ‎ga‏ التقليدية؛ أو العملية (ح) عن طريق تفاعل مركب من الصيغة 71: ‎Lg‏ ‏وتاج ‎Tr‏ ‏£4 — ‎N‏ باج الصيغة ‎VI‏ ‎O00‏ حيث ‎R‏ وا و72 و01 لهم أي من المعاني المنصوص عليها في عنصر الحماية 1 ‎١‏ © باستثناء أنه يتم حماية أي مجموعة وظيفية؛ عند الضرورة؛ وتكون 8 مجموعة ‎Jana ala oY‏ ‎OF‏ مع ‎aniline‏ من الصيغة ‎VII‏
    _ ‏جوم‎ — ‏ململي‎ ‎G' o¢ VII ‏الصيغة‎
    وه حيث ‎GPG‏ لهم أي من المعاني المنصوص عليها في عنصر الحماية 1 باستثناء أنه
    5ه يتم حماية أي مجموعة وظيفية؛ عند الضرورة حيث تتم إزالة أي مجموعة حماية ‎oy‏ موجودة بعد ذلك بواسطة الطرق التقليدية؛ أو
    مه -_ العملية (ط) لتحضير مركب من الصيغة آ حيث يحمل ‎carbamoyl Ac sane Q'‏ ‎og‏ للاستبدال أو مجموعة ‎(QC‏ حيث ‎QF‏ يكون عبارة عن ‎nitrogen‏ محتوي علي .+ مجموعة السيكليل غير المتجانسة متصلة ب 183 بواسطة 0 موجود في الحلقة ‎+١‏ ويكون 7 عبارة عن 0©: دمج مركب الصيغة كما هو منصوص عليه في ++ عنصر الحماية ١؛‏ باستثناء أنه يتم حماية أي مجموعة وظيفية؛ عند الضرورة وحيث > تحمل أ مجموعة ‎carboxy‏ ؛ مع أمين أولي أو ثانوي أو مجموعة من الصيغة ‎«Q°H ng‏ حيث تكون 21 عبارة عن مجموعة السيكليل غير المتجانسة ‎heterocyclyl‏ ‏46 محتوية علي مجموعة ‎NH‏ حيث تتم إزالة أي مجموعة حماية موجودة بعد ذلك ++ بواسطة الطرق التقليدية؛ أو ‎qy‏ وحيث يمكن الحصول علي ملح مقبول صيدلانياً من مشتق ‎quinazoline‏ من + - الصيغة 1 المرغوب فيه.
    ‎١‏ 4 - تركيبة صيدلانية تحتوي علي ‎quinazoline (Fide‏ من الصيغة ]؛ أو ملح منه ‎y‏ مقبول صيدلانياً؛ كما هو منصوص عليه في عنصر الحماية ‎١‏ بالاشتراك مع مادة م مخففة أو ناقلة مقبولة صيدلانياً.
    ‎o $ —‏ 7 — ‎٠ ١‏ = مشتق ‎quinazoline‏ من الصيغة 1 كما هو منصوص عليه في عنصر الحماية ‎١ "‏ أو ملح منه مقبول صيدلانياً للاستخدام كعقار. ‎١‏ ١؟‏ = مشتق ‎quinazoline‏ من الصيغة 1 كما هو منصوص عليه في عنصر الحماية ‎١‏ أو ملح منه مقبول صيدلانياً للاستخدام في علاج السرطان. ‎YY ١‏ - استخدام مشتق ‎quinazoline‏ من الصيغة 1 أو ملح منه مقبول صيدلانياً ‎Y‏ للاستخد م .كما هو منصوصض عليه في عناصر الحماية من ‎١‏ إلي ‎YA‏ لتصنيع عقار " - للاستخدام في إنتاج تأثير مضاد للتكاثر الخلوي في الحيوانات ذوات الدم الحار. ‎YT ١‏ - استخدام ‎quinazoline Bude‏ من الصيغة ‎«I‏ أو ملح منه مقبول صيد لانياً ‎XY‏ للاستخد ام كما هو منصوصض عليه في عناصر الحماية من ‎١‏ إلي لاا لتصنيع عقار 7 يستخدم في علاج السرطان. ‎YE)‏ مركب من الصيغة 3ا أو ملح منه: ‎HN" : 6°‏ ‎YO G'‏ ‎TL |‏ ‎J‏ ‎N‏ أل اج ‎B‏ ‏1 حيث يكون 7 عبارة عن ‎hydrogen‏ أو مجموعة ‎hydroxy‏ للحماية؛ و ¢ تكون انو الو از0و تج كما هو منصوص عليه في عنصر الحماية ‎.١‏
    — وم ‎Y‏ — ‎Yo)‏ - مركب طبقا لعنصر الحماية ‎YO‏ حيث تكون ‎X'‏ '8-عبارة عن ‎hydrogen‏ أو ‎alkoxy (C -١ Y‏ « ويتم اختيار 6 و ‎G?‏ من ‎chloro s fluoro‏ . ‎١‏ ١؟‏ - مركب طبقا لعنصر الحماية ‎Yo‏ يكون عبارة عن ‎fluoro—Y~ chloro~¥)—£‏ ‎quinazoline methoxy—Y— hydroxy—"—(aniline ~~ Y‏ أو ملح منه.
SA03240080A 2002-03-28 2003-04-16 مشتقات 4-اينولينو كينازولين باعتبارها عوامل مثبطة لتكاثر الخلايا SA03240080B1 (ar)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB0207323A GB0207323D0 (en) 2002-03-28 2002-03-28 Compounds
GB0230086A GB0230086D0 (en) 2002-12-24 2002-12-24 Compounds
GB0301916A GB0301916D0 (en) 2003-01-28 2003-01-28 Compounds

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SA03240080B1 true SA03240080B1 (ar) 2009-04-20

Family

ID=28678580

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SA03240080A SA03240080B1 (ar) 2002-03-28 2003-04-16 مشتقات 4-اينولينو كينازولين باعتبارها عوامل مثبطة لتكاثر الخلايا

Country Status (29)

Country Link
US (4) US20050215574A1 (ar)
EP (1) EP1487806B1 (ar)
JP (2) JP3891493B2 (ar)
KR (1) KR101006947B1 (ar)
CN (1) CN100439344C (ar)
AR (1) AR039203A1 (ar)
AT (1) ATE473215T1 (ar)
AU (1) AU2003214443B8 (ar)
BR (1) BR0308670A (ar)
CA (1) CA2479642C (ar)
CY (1) CY1111039T1 (ar)
DE (1) DE60333262D1 (ar)
DK (1) DK1487806T3 (ar)
ES (1) ES2346135T3 (ar)
HK (2) HK1070888A1 (ar)
IL (2) IL164135A0 (ar)
IS (1) IS2855B (ar)
MX (1) MXPA04009486A (ar)
MY (1) MY158054A (ar)
NO (1) NO329542B1 (ar)
NZ (1) NZ535014A (ar)
PL (1) PL214880B1 (ar)
PT (1) PT1487806E (ar)
SA (1) SA03240080B1 (ar)
SI (1) SI1487806T1 (ar)
TW (2) TWI324597B (ar)
UA (1) UA78302C2 (ar)
UY (1) UY27742A1 (ar)
WO (1) WO2003082831A1 (ar)

Families Citing this family (69)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MEP45508A (en) 1999-06-21 2011-02-10 Boehringer Ingelheim Pharma Bicyclic heterocycles, medicaments containing these compounds, their use and methods for the production thereof
US7019012B2 (en) * 2000-12-20 2006-03-28 Boehringer Ingelheim International Pharma Gmbh & Co. Kg Quinazoline derivatives and pharmaceutical compositions containing them
RU2004116911A (ru) * 2001-11-03 2005-11-10 Астразенека Аб (Se) Производные хиназолина в качестве противоопухолевых средств
GB0126433D0 (en) * 2001-11-03 2002-01-02 Astrazeneca Ab Compounds
KR101059898B1 (ko) * 2001-11-19 2011-08-29 인터레우킨 제네틱스, 인코포레이티드 염증성 질환 및 감염성 질환에 대한 감수성 및 전사에 영향을 미치는 인터루킨-1 좌의 기능적 다형성
TWI324597B (en) * 2002-03-28 2010-05-11 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
DE10214412A1 (de) * 2002-03-30 2003-10-09 Boehringer Ingelheim Pharma Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
US6924285B2 (en) * 2002-03-30 2005-08-02 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Bicyclic heterocyclic compounds, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and process for preparing them
PL371188A1 (en) * 2002-03-30 2005-06-13 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co.Kg 4-(n-phenylamino)-quinazolines / quinolines as tyrosine kinase inhibitors
DE10221018A1 (de) * 2002-05-11 2003-11-27 Boehringer Ingelheim Pharma Verwendung von Hemmern der EGFR-vermittelten Signaltransduktion zur Behandlung von gutartiger Prostatahyperplasie (BPH)/Prostatahypertrophie
EP2277867B1 (en) 2002-07-15 2012-12-05 Symphony Evolution, Inc. Compounds, pharmaceutical compositions thereof and their use in treating cancer
GB0309009D0 (en) * 2003-04-22 2003-05-28 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
GB0309850D0 (en) * 2003-04-30 2003-06-04 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
GB0317665D0 (en) * 2003-07-29 2003-09-03 Astrazeneca Ab Qinazoline derivatives
MXPA06001079A (es) * 2003-07-29 2006-04-11 Astrazeneca Ab Derivados de piperidil quinazolina como inhibidores de cinasa de tirosina.
JP2007505871A (ja) * 2003-09-16 2007-03-15 アストラゼネカ アクチボラグ キナゾリン誘導体
SI1667991T1 (sl) * 2003-09-16 2008-10-31 Astrazeneca Ab Kinazolinski derivati kot inhibitorji tirozin kinaze
GB0321648D0 (en) * 2003-09-16 2003-10-15 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
WO2005026151A1 (en) * 2003-09-16 2005-03-24 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives as tyrosine kinase inhibitors
WO2005026156A1 (en) * 2003-09-16 2005-03-24 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
DE602004004811T2 (de) * 2003-09-19 2007-11-22 Astrazeneca Ab Chinazolinderivate
PL1667992T3 (pl) * 2003-09-19 2007-05-31 Astrazeneca Ab Pochodne chinazoliny
US20070043010A1 (en) * 2003-09-25 2007-02-22 Astrazeneca Uk Limited Quinazoline derivatives
GB0322409D0 (en) * 2003-09-25 2003-10-29 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
BRPI0416190A (pt) * 2003-11-06 2007-01-23 Pfizer Prod Inc combinações selectivas de inibidor erbb2/anticorpo anti erbb no tratamento do cancro
GB0326459D0 (en) * 2003-11-13 2003-12-17 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
ES2315834T3 (es) * 2004-02-03 2009-04-01 Astrazeneca Ab Derivados de quinazolina.
UA85706C2 (en) 2004-05-06 2009-02-25 Уорнер-Ламберт Компани Ллси 4-phenylaminoquinazolin-6-yl amides
CN1993349A (zh) * 2004-06-04 2007-07-04 阿斯利康(瑞典)有限公司 作为erbb受体酪氨酸激酶的喹唑啉衍生物
ATE501148T1 (de) * 2004-12-14 2011-03-15 Astrazeneca Ab Pyrazolopyrimidinverbindungen als antitumormittel
WO2006090163A1 (en) * 2005-02-26 2006-08-31 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives as tyrosine kinase inhibitors
GB0504474D0 (en) * 2005-03-04 2005-04-13 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0508715D0 (en) * 2005-04-29 2005-06-08 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0508717D0 (en) * 2005-04-29 2005-06-08 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0509227D0 (en) * 2005-05-05 2005-06-15 Chroma Therapeutics Ltd Intracellular enzyme inhibitors
US20100234371A1 (en) * 2005-08-22 2010-09-16 Frank Himmelsbach Bicyclic heterocycles, pharmaceutical compositions containing these compounds, the use thereof and processes for the preparation thereof
DE602006018331D1 (de) * 2005-09-20 2010-12-30 Astrazeneca Ab 4-(1h-indazol-5-ylamino)chinazolinverbindungen als inhibitoren der erbb-rezeptortyrosinkinase zur behandlung von krebs
US20090239861A1 (en) * 2005-09-20 2009-09-24 Robert Hugh Bradbury Quinazoline derivatives as anticancer agents
EP3173084B1 (en) 2005-11-11 2019-10-23 Boehringer Ingelheim International GmbH Quinazoline derivatives for the treatment of cancer diseases
US20090029968A1 (en) * 2005-12-02 2009-01-29 Bernard Christophe Barlaam Quinazoline derivatives used as inhibitors of erbb tyrosine kinase
JP2009517450A (ja) * 2005-12-02 2009-04-30 アストラゼネカ アクチボラグ チロシンキナーゼ阻害薬としての４−アニリノ置換キナゾリン誘導体
JP5474354B2 (ja) * 2005-12-30 2014-04-16 アステックス、セラピューティックス、リミテッド 医薬化合物
RU2492864C2 (ru) * 2006-09-18 2013-09-20 Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх Способ лечения рака, несущего мутации egfr
EP1921070A1 (de) 2006-11-10 2008-05-14 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstelllung
EP2118075A1 (de) * 2007-02-06 2009-11-18 Boehringer Ingelheim International GmbH Bicyclische heterocyclen, diese verbindungen enthaltende arzneimittel, deren verwendung und verfahren zu ihrer herstellung
TWI377944B (en) * 2007-06-05 2012-12-01 Hanmi Holdings Co Ltd Novel amide derivative for inhibiting the growth of cancer cells
JP5336516B2 (ja) 2008-02-07 2013-11-06 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング スピロ環式複素環化合物、該化合物を含む医薬品、その使用及びその製造方法
WO2009138779A1 (en) * 2008-05-13 2009-11-19 Astrazeneca Ab Combination comprising 4- (3-chloro-2-fluoroanilino) -7-meth0xy-6- { [1- (n-methylcarbamoylmethyl) piperidin- 4-yl] oxyjquinazoline
ES2444128T3 (es) * 2008-05-13 2014-02-24 Astrazeneca Ab Nueva SAL-554
CN101584696A (zh) 2008-05-21 2009-11-25 上海艾力斯医药科技有限公司 包含喹唑啉衍生物的组合物及制备方法、用途
US8648191B2 (en) 2008-08-08 2014-02-11 Boehringer Ingelheim International Gmbh Cyclohexyloxy substituted heterocycles, pharmaceutical compositions containing these compounds and processes for preparing them
WO2010015524A1 (de) * 2008-08-08 2010-02-11 Boehringer Ingelheim International Gmbh Verfahren zur stereoselektiven synthese bicyclischer heterocyclen
TW202241853A (zh) 2009-01-16 2022-11-01 美商艾克塞里克斯公司 包含n-(4-{[6,7-雙(甲氧基)喹啉-4-基]氧基}苯基)-n'-(4-氟苯基)環丙烷-1,1-二甲醯胺之蘋果酸鹽之醫藥組合物及其用途
SG174893A1 (en) 2009-04-23 2011-11-28 Astrazeneca Ab Process for the preparation of 4-(3-chloro-2-fluoro-anilino)-7-methoxy-6-{[1-(n-methylcarbamoylmethyl)-piperidin-4-yl] oxy} quinazoline
US9545381B2 (en) 2009-07-06 2017-01-17 Boehringer Ingelheim International Gmbh Process for drying of BIBW2992, of its salts and of solid pharmaceutical formulations comprising this active ingredient
EP2289881A1 (de) * 2009-08-06 2011-03-02 Boehringer Ingelheim International GmbH Verfahren zur stereoselektiven Synthese bicyclischer Heterocyclen
UA108618C2 (uk) 2009-08-07 2015-05-25 Застосування c-met-модуляторів в комбінації з темозоломідом та/або променевою терапією для лікування раку
BR112013019416A2 (pt) 2011-02-01 2019-09-24 Boehringer Ingelheim Int dimaleato de 9-[4-(3-cloro-2-flúor-fenilamino)-7-metóxi-quinazolin-6ilóxi]-1,4-diaza-espiro[5.5]undecan-5-ona, seu uso como medicamento e sua produção
KR20200003933A (ko) 2011-03-04 2020-01-10 뉴젠 세러퓨틱스 인코포레이티드 알킨 치환된 퀴나졸린 화합물 및 그것의 사용 방법
WO2012155339A1 (zh) 2011-05-17 2012-11-22 江苏康缘药业股份有限公司 4-苯胺-6-丁烯酰胺-7-烷醚喹唑啉衍生物及其制备方法和用途
KR101272613B1 (ko) * 2011-10-05 2013-06-10 한미사이언스 주식회사 1-(4-(4-(3,4-디클로로-2-플루오로페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일옥시)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온 염산염의 제조 방법 및 이에 사용되는 중간체
US9193718B2 (en) 2012-03-26 2015-11-24 Fujian Institute Of Research On The Structure Of Matter, Chinese Academy Of Sciences Quinazoline derivative and application thereof
CN102659692B (zh) 2012-05-04 2014-04-09 郑州泰基鸿诺药物科技有限公司 双联厄洛替尼及其制备方法
WO2014012859A1 (en) 2012-07-19 2014-01-23 Boehringer Ingelheim International Gmbh Fumaric acid salt of 9-[4-(3-chloro-2-fluoro-phenylamino)-7-methoxy- chinazolin-6-yloxy]-1,4-diaza-spiro[5.5]undecan-5-one, its use as medicament and the preparation thereof
KR20140096571A (ko) * 2013-01-28 2014-08-06 한미약품 주식회사 1-(4-(4-(3,4-디클로로-2-플루오로페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일옥시)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온의 제조방법
AP2015008696A0 (en) 2013-03-06 2015-08-31 Astrazeneca Ab Quinazoline inhibitors of activating mutant forms of epidermal growth factor receptor
US9242965B2 (en) 2013-12-31 2016-01-26 Boehringer Ingelheim International Gmbh Process for the manufacture of (E)-4-N,N-dialkylamino crotonic acid in HX salt form and use thereof for synthesis of EGFR tyrosine kinase inhibitors
CN104530063B (zh) * 2015-01-13 2017-01-18 北京赛特明强医药科技有限公司 喹唑啉并杂环类化合物及其制备方法和作为用于治疗癌症的表皮生长因子受体抑制剂的应用
AR113451A1 (es) * 2017-10-18 2020-05-06 Spectrum Pharmaceuticals Inc Inhibidores de tirosina quinasas de la familia de los egfr mutantes

Family Cites Families (88)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2616582A (en) * 1950-11-28 1952-11-04 Whitney Kappes Co Bung
IT1019480B (it) * 1973-10-27 1977-11-10 Deutsche Automobilgesellsch Perfezionamento negli elettrodi di zinco picaricabili
US3985749A (en) * 1975-12-22 1976-10-12 Eastman Kodak Company Process for preparation of 4-aminoquinazoline
JPS5538325A (en) 1978-09-11 1980-03-17 Sankyo Co Ltd 4-anilinoquinazoline derivative and its preparation
US4335127A (en) * 1979-01-08 1982-06-15 Janssen Pharmaceutica, N.V. Piperidinylalkyl quinazoline compounds, composition and method of use
US4456359A (en) 1981-11-04 1984-06-26 Ciba-Geigy Ag Flat photographic sheet processing cassette
GB2160201B (en) * 1984-06-14 1988-05-11 Wyeth John & Brother Ltd Quinazoline and cinnoline derivatives
KR910006138B1 (ko) 1986-09-30 1991-08-16 에자이 가부시끼가이샤 환상아민 유도체
IL89029A (en) 1988-01-29 1993-01-31 Lilly Co Eli Fungicidal quinoline and cinnoline derivatives, compositions containing them, and fungicidal methods of using them
US4921863A (en) * 1988-02-17 1990-05-01 Eisai Co., Ltd. Cyclic amine derivatives
CA1340821C (en) * 1988-10-06 1999-11-16 Nobuyuki Fukazawa Heterocyclic compounds and anticancer-drug reinforcing agents containing them as effective components
US5252586A (en) * 1990-09-28 1993-10-12 The Du Pont Merck Pharmaceutical Company Ether derivatives of alkyl piperidines and pyrrolidines as antipsychotic agents
US5721237A (en) * 1991-05-10 1998-02-24 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Protein tyrosine kinase aryl and heteroaryl quinazoline compounds having selective inhibition of HER-2 autophosphorylation properties
NZ243082A (en) 1991-06-28 1995-02-24 Ici Plc 4-anilino-quinazoline derivatives; pharmaceutical compositions, preparatory processes, and use thereof
PT100905A (pt) 1991-09-30 1994-02-28 Eisai Co Ltd Compostos heterociclicos azotados biciclicos contendo aneis de benzeno, ciclo-hexano ou piridina e de pirimidina, piridina ou imidazol substituidos e composicoes farmaceuticas que os contem
GB9300059D0 (en) * 1992-01-20 1993-03-03 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
US5770609A (en) * 1993-01-28 1998-06-23 Neorx Corporation Prevention and treatment of cardiovascular pathologies
GB9323290D0 (en) 1992-12-10 1994-01-05 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
GB9314884D0 (en) 1993-07-19 1993-09-01 Zeneca Ltd Tricyclic derivatives
TW321649B (ar) * 1994-11-12 1997-12-01 Zeneca Ltd
GB2295387A (en) 1994-11-23 1996-05-29 Glaxo Inc Quinazoline antagonists of alpha 1c adrenergic receptors
GB9508538D0 (en) * 1995-04-27 1995-06-14 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
EP0824525B1 (en) * 1995-04-27 2001-06-13 AstraZeneca AB Quinazoline derivatives
US5747498A (en) * 1996-05-28 1998-05-05 Pfizer Inc. Alkynyl and azido-substituted 4-anilinoquinazolines
US6046206A (en) * 1995-06-07 2000-04-04 Cell Pathways, Inc. Method of treating a patient having a precancerous lesions with amide quinazoline derivatives
GB9624482D0 (en) * 1995-12-18 1997-01-15 Zeneca Phaema S A Chemical compounds
JPH11503465A (ja) * 1996-01-31 1999-03-26 ギスト ブロカデス ベスローテン フェンノートシャップ 安定化された生物学的に有効な化合物を含む組成物の使用
US6262054B1 (en) * 1996-02-01 2001-07-17 Sloan-Kettering Institute Of Cancer Research Combination therapy method for treating breast cancer using edatrexate
GB9603095D0 (en) * 1996-02-14 1996-04-10 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
GB9607729D0 (en) * 1996-04-13 1996-06-19 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
US6004967A (en) * 1996-09-13 1999-12-21 Sugen, Inc. Psoriasis treatment with quinazoline compounds
GB9718972D0 (en) * 1996-09-25 1997-11-12 Zeneca Ltd Chemical compounds
US6225318B1 (en) * 1996-10-17 2001-05-01 Pfizer Inc 4-aminoquinazolone derivatives
EP0837063A1 (en) 1996-10-17 1998-04-22 Pfizer Inc. 4-Aminoquinazoline derivatives
GB9626589D0 (en) * 1996-12-20 1997-02-05 Prolifix Ltd Peptides
US5929080A (en) * 1997-05-06 1999-07-27 American Cyanamid Company Method of treating polycystic kidney disease
JP4245682B2 (ja) 1997-12-25 2009-03-25 協和発酵キリン株式会社 キノリン誘導体、イソキノリン誘導体、およびシンノリン誘導体、並びに抗炎症剤および抗アレルギー剤
US6384223B1 (en) * 1998-07-30 2002-05-07 American Home Products Corporation Substituted quinazoline derivatives
US6297258B1 (en) * 1998-09-29 2001-10-02 American Cyanamid Company Substituted 3-cyanoquinolines
US6972288B1 (en) * 1999-02-27 2005-12-06 Boehringer Ingelheim Pharma Kg 4-amino-quinazoline and quinoline derivatives having an inhibitory effect on signal transduction mediated by tyrosine kinases
US6080747A (en) * 1999-03-05 2000-06-27 Hughes Institute JAK-3 inhibitors for treating allergic disorders
DE19911509A1 (de) * 1999-03-15 2000-09-21 Boehringer Ingelheim Pharma Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
US6258820B1 (en) * 1999-03-19 2001-07-10 Parker Hughes Institute Synthesis and anti-tumor activity of 6,7-dialkoxy-4-phenylamino-quinazolines
WO2000068203A1 (fr) * 1999-05-07 2000-11-16 Takeda Chemical Industries, Ltd. Composes cycliques et leurs utilisations
US6126917A (en) * 1999-06-01 2000-10-03 Hadasit Medical Research Services And Development Ltd. Epidermal growth factor receptor binding compounds for positron emission tomography
MEP45508A (en) 1999-06-21 2011-02-10 Boehringer Ingelheim Pharma Bicyclic heterocycles, medicaments containing these compounds, their use and methods for the production thereof
NL1014401C2 (nl) * 2000-02-17 2001-09-04 Stichting Tech Wetenschapp Ceriumhoudend anorganisch scintillatormateriaal.
WO2001076630A1 (fr) * 2000-04-06 2001-10-18 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Diagnostics et remedes contre la polyarthrite rhumatoide
CN1251671C (zh) 2000-05-19 2006-04-19 武田药品工业株式会社 β分泌酶抑制剂
MXPA03001332A (es) * 2000-08-21 2004-07-08 Astrazeneca Ab Derivados de quinazolina.
US6617329B2 (en) * 2000-08-26 2003-09-09 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Aminoquinazolines and their use as medicaments
US6653305B2 (en) * 2000-08-26 2003-11-25 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Bicyclic heterocycles, pharmaceutical compositions containing them, their use, and processes for preparing them
US6740651B2 (en) * 2000-08-26 2004-05-25 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Aminoquinazolines which inhibit signal transduction mediated by tyrosine kinases
DE10042059A1 (de) 2000-08-26 2002-03-07 Boehringer Ingelheim Pharma Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE10042058A1 (de) * 2000-08-26 2002-03-07 Boehringer Ingelheim Pharma Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE10042061A1 (de) 2000-08-26 2002-03-07 Boehringer Ingelheim Pharma Bicyclische Heterocyclen,diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE10042062A1 (de) 2000-08-26 2002-03-07 Boehringer Ingelheim Pharma Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Hertellung
DE10042060A1 (de) 2000-08-26 2002-03-07 Boehringer Ingelheim Pharma Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
US20020082270A1 (en) * 2000-08-26 2002-06-27 Frank Himmelsbach Aminoquinazolines which inhibit signal transduction mediated by tyrosine kinases
US6656946B2 (en) * 2000-08-26 2003-12-02 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Aminoquinazolines which inhibit signal transduction mediated by tyrosine kinases
US20030158196A1 (en) * 2002-02-16 2003-08-21 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh Co. Kg Pharmaceutical compositions based on anticholinergics and EGFR kinase inhibitors
KR20040025881A (ko) * 2000-12-11 2004-03-26 다케다 야쿠힌 고교 가부시키가이샤 개선된 흡수성을 갖는 의약 조성물
US7019012B2 (en) * 2000-12-20 2006-03-28 Boehringer Ingelheim International Pharma Gmbh & Co. Kg Quinazoline derivatives and pharmaceutical compositions containing them
NZ516873A (en) 2001-02-12 2003-11-28 Warner Lambert Co Compositions containing retinoids and erb inhibitors and their use in inhibiting retinoid skin damage
KR100861486B1 (ko) 2001-02-21 2008-10-02 미쓰비시 타나베 파마 코퍼레이션 퀴나졸린 유도체
US6562319B2 (en) * 2001-03-12 2003-05-13 Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem Radiolabeled irreversible inhibitors of epidermal growth factor receptor tyrosine kinase and their use in radioimaging and radiotherapy
EP1396488A1 (en) * 2001-05-23 2004-03-10 Mitsubishi Pharma Corporation Fused heterocyclic compound and medicinal use thereof
GB0126879D0 (en) * 2001-11-08 2002-01-02 Astrazeneca Ab Combination therapy
JP2003246780A (ja) 2001-12-17 2003-09-02 Eisai Co Ltd 含窒素芳香環化合物の製造方法
DE10204462A1 (de) * 2002-02-05 2003-08-07 Boehringer Ingelheim Pharma Verwendung von Tyrosinkinase-Inhibitoren zur Behandlung inflammatorischer Prozesse
AU2003207291A1 (en) * 2002-02-06 2003-09-02 Ube Industries, Ltd. Process for producing 4-aminoquinazoline compound
TWI324597B (en) * 2002-03-28 2010-05-11 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
US6924285B2 (en) * 2002-03-30 2005-08-02 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Bicyclic heterocyclic compounds, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and process for preparing them
US20040044014A1 (en) * 2002-04-19 2004-03-04 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Bicyclic heterocycles, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and processes for the preparation thereof
EP1510221A4 (en) * 2002-06-03 2009-04-29 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp MEANS FOR THE PREVENTION AND / OR TREATMENT OF PERSONS EXPRESSING OR ACTIVATING HER2 AND / OR EGFR
CN1192564C (zh) * 2002-06-06 2005-03-09 华为技术有限公司 开放最短路径优先协议第五类链路状态通告分组刷新的方法
AT6168U1 (de) * 2002-07-15 2003-05-26 Blum Gmbh Julius Scharnier
KR100942073B1 (ko) * 2002-08-23 2010-02-12 기린 홀딩스 가부시키가이샤 ＴＧＦ β 저해 활성을 갖는 화합물 및 그것을 포함하여 이루어지는 의약 조성물
US20060167026A1 (en) 2003-01-06 2006-07-27 Hiroyuki Nawa Antipsychotic molecular-targeting epithelial growth factor receptor
DE10300098A1 (de) * 2003-01-07 2004-07-15 Bayer Ag Kupfer-Carben-Komplexe und ihre Verwendung
DE10300097A1 (de) * 2003-01-07 2004-07-22 Bayer Ag Kupfer-Komplexe und ihre Verwendung
GB0317665D0 (en) * 2003-07-29 2003-09-03 Astrazeneca Ab Qinazoline derivatives
MXPA06001079A (es) * 2003-07-29 2006-04-11 Astrazeneca Ab Derivados de piperidil quinazolina como inhibidores de cinasa de tirosina.
PL1667992T3 (pl) * 2003-09-19 2007-05-31 Astrazeneca Ab Pochodne chinazoliny
DE602004004811T2 (de) * 2003-09-19 2007-11-22 Astrazeneca Ab Chinazolinderivate
US20070043010A1 (en) * 2003-09-25 2007-02-22 Astrazeneca Uk Limited Quinazoline derivatives
SE526965C2 (sv) * 2005-01-24 2005-11-29 Jan Hansen Anordning vid minigolfspel
KR20080028813A (ko) * 2006-09-27 2008-04-01 삼성전자주식회사 통신 시스템에서 파일럿 채널 탐색 제어 장치 및 방법

Also Published As

Publication number Publication date
CN1656081A (zh) 2005-08-17
EP1487806A1 (en) 2004-12-22
NO20044325L (no) 2004-12-16
PL372889A1 (en) 2005-08-08
MY158054A (en) 2016-08-30
AU2003214443B8 (en) 2009-08-20
CY1111039T1 (el) 2015-06-11
WO2003082831A1 (en) 2003-10-09
MXPA04009486A (es) 2005-01-25
TW200403227A (en) 2004-03-01
US20130005727A1 (en) 2013-01-03
KR20040094891A (ko) 2004-11-10
IS2855B (is) 2013-11-15
CA2479642A1 (en) 2003-10-09
ATE473215T1 (de) 2010-07-15
IL164135A (en) 2011-07-31
DK1487806T3 (da) 2010-09-20
US8399667B2 (en) 2013-03-19
EP1487806B1 (en) 2010-07-07
TWI324597B (en) 2010-05-11
US20050215574A1 (en) 2005-09-29
BR0308670A (pt) 2005-02-01
PL214880B1 (pl) 2013-09-30
AU2003214443B2 (en) 2009-07-16
IS7469A (is) 2004-09-24
CA2479642C (en) 2010-06-08
UA78302C2 (uk) 2007-03-15
CN100439344C (zh) 2008-12-03
US20100152442A1 (en) 2010-06-17
JP2005529092A (ja) 2005-09-29
AU2003214443A1 (en) 2003-10-13
HK1070888A1 (en) 2005-06-30
IL164135A0 (en) 2005-12-18
PT1487806E (pt) 2010-08-27
HK1079521A1 (en) 2006-04-07
NO329542B1 (no) 2010-11-08
TW200813014A (en) 2008-03-16
UY27742A1 (es) 2003-10-31
NZ535014A (en) 2007-07-27
JP3891493B2 (ja) 2007-03-14
ES2346135T3 (es) 2010-10-11
AR039203A1 (es) 2005-02-09
DE60333262D1 (en) 2010-08-19
SI1487806T1 (sl) 2010-09-30
KR101006947B1 (ko) 2011-01-12
US20080269487A1 (en) 2008-10-30
JP2006249093A (ja) 2006-09-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SA03240080B1 (ar) مشتقات 4-اينولينو كينازولين باعتبارها عوامل مثبطة لتكاثر الخلايا
ES2315834T3 (es) Derivados de quinazolina.
US20070043010A1 (en) Quinazoline derivatives
US20110237610A1 (en) Quinazoline Derivatives as Antiproliferative Agents
EP1622620B1 (en) Quinazoline derivatives and their use in the treatment of cancer
ZA200407416B (en) 4-anilino quinazoline derivatives as antiproliferative agents
SA04250294B1 (ar) مشتقات كينازولين كمثبطات لإنزيم كيناز تيرسون