JP2007505871A - キナゾリン誘導体 - Google Patents
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
Abstract
Description
本発明は、抗腫瘍活性を保有し、そして従ってヒト又は動物の身体の治療の方法において有用である、ある種の新規なキナゾリン誘導体、又は医薬的に受容可能な塩、或いは医薬的に受容可能なこれらのエステルに関する。本発明は、更に前記のキナゾリン誘導体の製造のための方法、これらを含有する医薬組成物、及び治療的方法、例えばヒトのような温血動物における固形腫瘍性疾病の予防又は治療における使用のための医薬の製造におけるこれらの使用にも関する。
乾癬及び癌のような細胞増殖の異常な調節から起こる疾病のための現時点の治療管理の多くは、DNA合成及び細胞増殖を阻害する化合物を使用している。今日まで、このような治療において使用される化合物は、一般的に細胞に対して毒性であるが、然しながら腫瘍細胞のような急速に分割する細胞に対するこれらの向上された効果は、利益のあることであることができる。これらの細胞毒性の抗腫瘍剤に対する別の方法、例えば細胞シグナル伝達経路の選択的阻害剤は、現時点で開発されつつある。これらの種類の阻害剤は、腫瘍細胞に対する作用の向上された選択性を示す潜在性を有する可能性があり、そして従って、所望しない副作用を保有する療法の確率を減少する可能性がある。
真核細胞は、生物体内の細胞間の連絡を可能にする多くの多様な細胞外シグナルに連続的に反応している。これらのシグナルは、増殖、分化、アポトーシス及び運動を含む細胞中の広い範囲の物理的反応を調節する。細胞外シグナルは、成長因子、並びにパラ分泌及び内分泌因子を含む可溶性因子の多様な変種の形態をとる。特定の膜貫通型受容体に結合することによって、これらのリガンドは、細胞外シグナルを細胞内シグナル経路に一体化し、従ってシグナルを原形質膜を通して伝達し、そして個々の細胞がその細胞外シグナルに反応することを可能にする。これらのシグナル伝達過程の多くは、これらの多様な細胞の反応の促進に関係するタンパク質のリン酸化の可逆性過程を使用している。標的タンパク質のリン酸化の状態は、特異的キナーゼ及び哺乳動物のゲノムによってコードされる全てのタンパク質の約三分の一の調節に対する原因であるリン酸化によって調節されている。リン酸化が、シグナル伝達過程中のこのように重要な調節機構であるために、従って、これらの細胞内経路中の異常が、異常な細胞の増殖及び分化となり、そして細胞の形質転換を促進することは驚くことではない(Cohen et al,Curr Opin Chem Biol,1999,3,459−465中で概説)。
多くのこれらのチロシンキナーゼが、恒常的に活性な形態に変異され、及び/又は過剰発現した場合に、各種のヒトの細胞の形質転換となることが広く示されている。キナーゼのこれらの変異した及び過剰発現した形態は、ヒトの腫瘍の大部分の中に存在する(Kolibaba et al,Biochimica et Biophysica Acta,1997,133,F217−F248中で概説)。チロシンキナーゼが、各種の組織の増殖及び分化において基礎的な役割を演じているために、新規な抗癌療法の開発においてこれらの酵素に多くの焦点が集中されている。この酵素のファミリーは、二つの群−受容体型及び非受容体型チロシンキナーゼ、例えばEGF受容体及びSRCファミリーにそれぞれ分けられる。ヒトゲノムプロジェクトを含む多くの研究の結果から、約90種類のチロシンキナーゼがヒトゲノムにおいて同定され、この58種類が受容体型であり、そして32種類が非受容体型である。これらは、20種類の受容体型チロシンキナーゼ及び10種類の非受容体型チロシンキナーゼのサブファミリーに区分化される(Robinson et al,Oncogene,2000,19,5548−5557)。
受容体型チロシンキナーゼは、細胞複製を開始する分裂促進シグナルの伝達において特に重要である。細胞の原形質膜に広がるこれらの大きい糖タンパク質は、これらの特異的リガンド(EGF受容体のための上皮成長因子(EGF)のような)のための細胞外結合領域を保有する。リガンドの結合は、受容体の細胞内部分によってコードされる受容体のキナーゼ酵素的活性の活性化となる。この活性は、標的タンパク質中の鍵となるチロシンのアミノ酸をリン酸化し、細胞の原形質膜を通る増殖シグナルの伝達となる。
EGFR、erbB2、erbB3及びerbB4を含む受容体型チロシンキナーゼのerbBファミリーは、腫瘍細胞の増殖及び生存を駆動することにしばしば関係することが知られている(Olayioye et al.,EMBO J.,2000,19,3159中で概説)。これを達成することができる一つの機構は、一般的に遺伝子増幅の結果としてのタンパク質水準における受容体の過剰発現による。これは、乳癌(Sainsbury et al.,Brit.J.Cancer,1988,58,458;Guerin et al.,Oncogene Res.,1988,3,21;Slamon et al.,Science,1989,244,707;Klijn et al.,Breast Cancer Res.Tret.,1994,29,73、そしてSalomon et al.,Crit.Rev.Oncol.Hematol.,1995,19,183中で概説)、腺癌を含む非小細胞肺癌(NSCLC)(Cerny et al.,Brit.J.Cancer,1986,54,265;Reubi et al.,Int.J.Cancer,1990,45,269;Rusch et al.,Cancer Research,1993,53,2379;Brabender et al,Clin.Cancer Res.,2001,7,1850)、並びに他の肺の癌(Hendler et al.,Cancer Cells,1989,7,347;Ohsaki et al.,Oncol.Rep.,2000,7,603)、膀胱癌(Neal et al.,Lancet,1985,366;Chow et al.,Clin.Cancer Res.,2001,7,1957,Zhau et al.,Mol Carcinog.,3,254)、食道癌(Mukaida et al.,Cancer,1991,68,142)、大腸、直腸又は胃癌のような胃腸癌(Bolen et al.,Oncogene Res.,1987,1,149;Kapitanovic et al.,Gastroenterology,2000,112,1103;Ross et al.,Cancer Invest.,2001,19,554)、前立腺の癌(Visakorpi et al.,Histochem.J.,1992,24,481;Kumer et al.,2000,32,73;Scher et al.,J.Natl.Cancer Inst.,2000,92,1866)、白血病(Konaka et al.,Cell,1984,37,1035,Martin−Subero et al.,Cancer Genet Cytogenet.,2001,127,174)、卵巣(Hellstrom et al.,Cancer Res.,2001,61,2420)、頭部及び頚部(Shiga et al.,Head Neck,2000,22,599)又は膵臓癌(Ovotny et al.,Neoplasma,2001,48,188)のような、多くの普通のヒトの癌(Klapper et al.,Adv.Cancer Res.,2000,77,25中で概説)において観察されている。更なるヒト腫瘍組織が、受容体型チロシンキナーゼのerbBファミリーの発現のために試験されているために、その広範囲に及ぶ普及及び重要性は、将来において更に向上することが予測される。
一つ又はそれより多いこれらの受容体の誤調節の結果として、多くの腫瘍が、臨床的に更に攻撃的になり、そして従って患者に対するより不良な予後と相関することが広く信じられている(Brabender et al,Clin.Cancer Res.,2001,7,1850;Ross et al,Cancer Investigation,2001,19,554、Yu et al.,Bioessays,2000,22.7,673)。これらの臨床的発見に加えて、豊富な前臨床の情報は、受容体型チロシンキナーゼのerbBファミリーが、細胞の形質転換に関係していることを示唆している。これは、多くの腫瘍細胞系が一つ又はそれより多いerbB受容体を過剰発現し、そしてEGFR又はerbB2が非腫瘍細胞に形質移入された場合、これらの細胞を形質転換する能力を有するという観察を含む。この腫瘍化の潜在性は、更に乳腺に腫瘍を内発的に生じるerbB2を過剰発現する遺伝子導入マウスとして証明されている。これに加えて、多くの前臨床の研究は、抗増殖効果が、一つ又はそれより多いerbB活性を、小さい分子の阻害剤、ドミナントネガティブ又は阻害性抗体によって破壊することによって誘発することができることを証明している(Mendelsohn et al.,Oncogen,2000,19,6550中で概説)。従ってこれらの受容体型チロシンキナーゼの阻害剤が、哺乳動物の癌細胞の増殖の選択的阻害剤として価値を有する筈であることが認識されている(Yaish et al.Science,1988,242,933,Kolibaba et al,Biochemica et Biophysica Acta,1997,133,F217−F248;Al−Obeidi et al,2000,Oncogene,19,5690−5701;Mendelsohn et al,2000,Oncogene,19,6550−6565)。
最近になって、小さい分子のEGFRチロシンキナーゼ阻害剤、イレッサ(ゲフィチニブ、及びZD1834としても知られる)が、進行した非小細胞肺癌の治療における使用のために認可されている。更に、EGFR及びerbB2に対する阻害性抗体(それぞれc−225及びトラスツズマブ)を使用した発見は、選択された固形腫瘍の治療のための臨床において利益があることを証明している(Mendelsohn et al,2000,Oncogen,19,6550−6565中で概説)。
erbB受容体型チロシンキナーゼのメンバーの増幅及び/又は活性は検出され、そして従って乾癬(Ben−Bassat,Curr.Pharm.Des.,2000,6,933;Elder et al.,Science,1989,243,811)、良性前立腺肥大症(BPH)(Kumar et al.,Int.Urol.Nephrol.,2000,32,73)、アテローマ性動脈硬化症及び再狭窄(Bokemeyer et al.,Kidney Int.,2000,58,549)のような多くの非悪性増殖性疾患において役割を演じることが関係づけられている。従ってerbB受容体型チロシンキナーゼの阻害剤が、これらの及び他の過剰な細胞増殖性の非悪性疾患の治療において有用であるものであることが期待される。
欧州特許出願EP 566 226は、受容体型チロシンキナーゼ阻害剤である、ある種の4−アニリノキナゾリンを開示している。
国際特許出願WO96/33977、WO96/33978、WO96/33979、WO96/33980、WO96/33981、WO97/30034、WO97/38994は、4−位においてアニリノ置換基を、そして6−及び/又は7−位において置換基を保有し、受容体型チロシンキナーゼ阻害活性を保有する、ある種のキナゾリン誘導体を開示している。
国際特許出願WO96/33977、WO96/33978、WO96/33979、WO96/33980、WO96/33981、WO97/30034、WO97/38994は、4−位においてアニリノ置換基を、そして6−及び/又は7−位において置換基を保有し、受容体型チロシンキナーゼ阻害活性を保有する、ある種のキナゾリン誘導体を開示している。
欧州特許出願EP 837 063は、キナゾリン環上の6−又は7−位においてアリール又はヘテロアリール基を含有する分子を保持する、アリールで置換された4−アミノキナゾリン誘導体を開示している。化合物は、高増殖性疾患の治療のために有用であると記述されている。
国際特許出願WO97/30035及びWO98/13354は、7−位で置換されたある種の4−アニリノキナゾリンが、血管上皮細胞成長因子受容体型チロシンキナーゼ阻害剤であることを開示している。
WO00/55141は、6−及び/又は7−位における置換基が、ある種のエステル基を保持することで特徴づけられる6,7−置換された4−アニリノキナゾリン化合物を開示している。
WO00/56720は、癌又はアレルギー性反応の治療のための6,7−ジアルコキシ−4−アニリノキナゾリン化合物を開示している。
WO01/21596は、ある種の4−アニリノキナゾリン誘導体の、オーロラ2キナーゼ阻害剤としての使用を開示している。
WO01/21596は、ある種の4−アニリノキナゾリン誘導体の、オーロラ2キナーゼ阻害剤としての使用を開示している。
WO02/18351及びWO02/18372は、チロシンキナーゼによって仲介されるシグナル伝達に阻害効果を有すると記述されている、6−及び/又は7−位で置換されたある種の4−アニリノキナゾリン化合物を開示している。
WO02/41882は、置換されたピロリジニル−アルコキシ又はピペリジニル−アルコキシ基によって6−及び/又は7−位において置換された4−アニリノキナゾリン化合物を開示している。
本出願人等は、驚くべきことに、ある種の所望により置換されたアルカノイル又はスルホニル基を含有する置換基で、7−位において置換されたある種のキナゾリン誘導体が、強力な抗腫瘍活性を保有することをいまや見出した。本発明の化合物は、更に処方及び患者への化合物の放出における利益を提供することができる、良好な細胞性効力、及び好都合な物理的特性、特に溶解度も保有する。本発明の化合物のいくつかは、好都合なDMPK特性、例えば高い生体利用性及び/又は高い遊離血漿水準及び/又は好都合な半減期及び/又は好都合な分布の体積を保有し、そしてこのような特性は、改良されたin vivoの効力を提供し、そして化合物への暴露における患者間の変動性を、ゲフィチニブのような他のEGFRチロシンキナーゼ阻害剤と比較して減少することができることが予測される。
更に、本発明による化合物の多くは、hERGアッセイにおいて不活性であるか又は弱くのみ活性である。
本発明中で開示した化合物が、単一の生物学的過程の効果の効力によってのみ薬理学的な活性を保有することを暗示することを望むものではないが、化合物が、腫瘍細胞の増殖に導くシグナル伝達段階に関係する受容体型チロシンキナーゼのerbBファミリーの一つ又はそれより多くの阻害によって抗腫瘍効果を与えることが信じられる。特に、本発明の化合物が、EGF受容体型チロシンキナーゼの阻害によって抗腫瘍効果を与えることが信じられる。
本発明中で開示した化合物が、単一の生物学的過程の効果の効力によってのみ薬理学的な活性を保有することを暗示することを望むものではないが、化合物が、腫瘍細胞の増殖に導くシグナル伝達段階に関係する受容体型チロシンキナーゼのerbBファミリーの一つ又はそれより多くの阻害によって抗腫瘍効果を与えることが信じられる。特に、本発明の化合物が、EGF受容体型チロシンキナーゼの阻害によって抗腫瘍効果を与えることが信じられる。
一般的に本発明の化合物は、erbB受容体型チロシンキナーゼのファミリーに対する強力な阻害活性を、例えばEGF及び/又はerbB2及び/又はerbB4受容体チロシンキナーゼの阻害によって保有し、一方VEGF及びKDR受容体型チロシンキナーゼのような他のキナーゼに対してより少なく強力な阻害活性を保有する。更に、本発明の化合物は、erbB2チロシンキナーゼのそれに対して、EGFRチロシンキナーゼに対する実質的により良好な効力を保有する。従って、EGFRチロシンキナーゼを阻害するために、erbB2(又は他の)チロシンキナーゼに有意な効果を有することなく、本発明による化合物を、十分な投与量で投与することが可能であることができる。本発明による化合物によって与えられる選択的阻害は、EGFRチロシンキナーゼによって仲介される小上のための治療を提供することができ、一方他のチロシンキナーゼの阻害に伴われることができる所望しない副作用を減少する。
本発明の第1の側面によれば、以下の式I
[式中:
R1は、水素、ヒドロキシ、(1−6C)アルコキシ、(2−6C)アルケニルオキシ、(2−6C)アルキニルオキシから、或いは以下の式:
Q2−X3−
の基から選択され、式中、X3は、直接結合であるか、又はOであり、そしてQ2は、(3−7C)シクロアルキル、(3−7C)シクロアルキル−(1−6C)アルキル、(3−7C)シクロアルケニル、(3−7C)シクロアルケニル−(1−6C)アルキル、ヘテロシクリル又はヘテロシクリル−(1−6C)アルキルであり、
そしてここにおいて、R1置換基内のいずれもの(2−6C)アルキレン鎖中の隣接する炭素原子は、O、S、SO、SO2、N(R3)、CO、CH(OR3)、CON(R3)、N(R3)CO、SO2N(R3)、N(R3)SO2、CH=CH及びC≡Cから選択される一つの基の、鎖への挿入によって所望により分離されていてもよく、ここにおいてR3は、水素又は(1−6C)アルキルであり、
そしてここにおいて、R1置換基内のいずれものCH2=CH−又はHC≡C−基は、末端CH2=又はHC≡位において、ハロゲノ、カルボキシ、カルバモイル、(1−6C)アルコキシカルボニル、N−(1−6C)アルキルカルバモイル、N,N−ジ−[(1−6C)アルキル]カルバモイル、アミノ−(1−6C)アルキル、(1−6C)アルキルアミノ−(1−6C)アルキル及びジ−[(1−6C)アルキル]アミノ−(1−6C)アルキルから、又は以下の式:
Q3−X4−
の基から選択される一つの置換基を所望により保有していてもよく、式中、X4は、直接結合であるか、又はCO及びN(R4)COから選択され、ここにおいてR4は、水素又は(1−6C)アルキルであり、そしてQ3は、ヘテロシクリル又はヘテロシクリル−(1−6C)アルキルであり、
そしてここにおいて、ヘテロシクリル環内のCH2基以外の、R1置換基内のいずれものCH2又はCH3基は、それぞれの前記CH2又はCH3基において、一つ若しくはそれより多いハロゲノ又は(1−6C)アルキル置換基を、或いはヒドロキシ、シアノ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、オキソ、チオキソ、(1−6C)アルコキシ、(1−6C)アルキルチオ、(1−6C)アルキルスルフィニル、(1−6C)アルキルスルホニル、(1−6C)アルキルアミノ、ジ−[(1−6C)アルキル]アミノ、(1−6C)アルコキシカルボニル、N−(1−6C)アルキルカルバモイル、N,N−ジ−[(1−6C)アルキル]カルバモイル、(2−6C)アルカノイル、(2−6C)アルカノイルオキシ、(2−6C)アルカノイルアミノ、N−(1−6C)アルキル−(2−6C)アルカノイルアミノ、N−(1−6C)アルキルスルファモイル、N,N−ジ−[(1−6C)アルキル]スルファモイル、(1−6C)アルカンスルホニルアミノ及びN−(1−6C)アルキル−(1−6C)アルカンスルホニルアミノから、或いは以下の式:
−X5−Q4
の基から選択される一つの置換基を所望により保有していてもよく、式中、X5は、直接結合であるか、又はO、S、SO、SO2、N(R5)、CO、CH(OR5)、CON(R5)、N(R5)CO、SO2N(R5)、N(R5)SO2、C(R5)2O、C(R5)2S及びC(R5)2N(R5)から選択され、ここにおいてR5は、水素又は(1−6C)アルキルであり、そしてQ4は、(3−7C)シクロアルキル、(3−7C)シクロアルキル−(1−6C)アルキル、(3−7C)シクロアルケニル、(3−7C)シクロアルケニル−(1−6C)アルキル、ヘテロシクリル又はヘテロシクリル−(1−6C)アルキルであり、
そしてここにおいて、R1上の置換基内のいずれものヘテロシクリル基は、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、ホルミル、メルカプト、スルファモイル、(1−6C)アルキル、(2−8C)アルケニル、(2−8C)アルキニル、(1−6C)アルコキシ、(2−6C)アルケニルオキシ、(2−6C)アルキニルオキシ、(1−6C)アルキルチオ、(1−6C)アルキルスルフィニル、(1−6C)アルキルスルホニル、(1−6C)アルキルアミノ、ジ−[(1−6C)アルキル]アミノ、(1−6C)アルコキシカルボニル、N−(1−6C)アルキルカルバモイル、N,N−ジ−[(1−6C)アルキル]カルバモイル、N−(1−6C)アルキルスルファモイル、N,N−ジ−[(1−6C)アルキル]スルファモイル、(2−6C)アルカノイル、(2−6C)アルカノイルオキシ、(2−6C)アルカノイルアミノ、N−(1−6C)アルキル−(2−6C)アルカノイルアミノ、N−(1−6C)アルキルスルファモイル、N,N−ジ−[(1−6C)アルキル]スルファモイル、(1−6C)アルカンスルホニルアミノ、及びN−(1−6C)アルキル−(1−6C)アルカンスルホニルアミノから選択される、同一又は異なっていることができる一つ若しくはそれより多い(例えば1、2又は3個)置換基を、或いは以下の式:
−X6−R6
の基から選択される一つの置換基を所望により保有していてもよく、式中、X6は、直接結合であるか、又はO、N(R7)及びC(O)から選択され、ここにおいてR7は、水素又は(1−6C)アルキルであり、そしてR6は、ハロゲノ−(1−6C)アルキル、ヒドロキシ−(1−6C)アルキル、カルボキシ−(1−6C)アルキル、(1−6C)アルコキシ−(1−6C)アルキル、シアノ−(1−6C)アルキル、アミノ−(1−6C)アルキル、(1−6C)アルキルアミノ−(1−6C)アルキル、ジ−[(1−6C)アルキル]アミノ−(1−6C)アルキル、(2−6C)アルカノイルアミノ−(1−6C)アルキル、(1−6C)アルコキシカルボニルアミノ−(1−6C)アルキル、カルバモイル−(1−6C)アルキル、N−(1−6C)アルキルカルバモイル−(1−6C)アルキル、N,N−ジ−[(1−6C)アルキル]カルバモイル−(1−6C)アルキル、(2−6C)アルカノイル−(1−6C)アルキル又は(1−6C)アルコキシカルボニル−(1−6C)アルキルであり、
そしてここにおいて、R1上の置換基内のいずれものヘテロシクリル基は、1若しくは2個のオキソ又はチオキソ置換基を所望により保有していてもよく;
bは、1、2、3、4又は5であり;
同一又は異なっていることができるそれぞれのR2は、ハロゲノ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、トリフルオロメチル、(1−6C)アルキル、(2−8C)アルケニル、(2−8C)アルキニル、(1−6C)アルコキシ、(2−6C)アルケニルオキシ、(2−6C)アルキニルオキシ、(1−6C)アルキルチオ、(1−6C)アルキルスルフィニル、(1−6C)アルキルスルホニル、(1−6C)アルキルアミノ、ジ−[(1−6C)アルキル]アミノ、(1−6C)アルコキシカルボニル、N−(1−6C)アルキルカルバモイル、N,N−ジ−[(1−6C)アルキル]カルバモイル、(2−6C)アルカノイル、(2−6C)アルカノイルオキシ、(2−6C)アルカノイルアミノ、N−(1−6C)アルキル−(2−6C)アルカノイルアミノ、N−(1−6C)アルキルスルファモイル、N,N−ジ−[(1−6C)アルキル]スルファモイル、(1−6C)アルカンスルホニルアミノ、N−(1−6C)アルキル−(1−6C)アルカンスルホニルアミノ及び以下の式:
−X7−R8
の基から選択され、式中、X7は、直接結合であるか、又はO及びN(R9)から選択され、ここにおいてR9は、水素又は(1−6C)アルキルであり、そしてR8は、ハロゲノ−(1−6C)アルキル、ヒドロキシ−(1−6C)アルキル、(1−6C)アルコキシ−(1−6C)アルキル、シアノ−(1−6C)アルキル、アミノ−(1−6C)アルキル、(1−6C)アルキルアミノ−(1−6C)アルキル、ジ−[(1−6C)アルキル]アミノ−(1−6C)アルキル、(2−6C)アルカノイルアミノ−(1−6C)アルキル又は(1−6C)アルコキシカルボニルアミノ−(1−6C)アルキルであり;
Q1は、1個の窒素異種原子を、そして所望によりO、S及びNから選択される1若しくは2個の更なる異種原子を含有していてもよい4、5、6又は7員の飽和或いは部分的に不飽和の単環式ヘテロシクリル基であり、そしてこの環は、環の炭素によって式I中の酸素原子に連結し;
aは、0、1、2、3又は4であり;
同一又は異なっていることができるそれぞれのWは、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、オキソ、アミノ、ホルミル、メルカプト、(1−6C)アルキル、(1−6C)アルコキシ、(1−6C)アルキルチオ、(1−6C)アルキルスルフィニル、(1−6C)アルキルスルホニル、(1−6C)アルキルアミノ、ジ−[(1−6C)アルキル]アミノ、(2−6C)アルカノイル、(2−6C)アルカノイルオキシから、そして以下の式:
−X8−R10
の基から選択され、
式中、X8は、直接結合であるか、又はO、CO、SO2及びN(R11)から選択され、ここにおいてR11は、水素又は(1−6C)アルキルであり、そしてR10は、ハロゲノ−(1−6C)アルキル、ヒドロキシ−(1−6C)アルキル、(1−6C)アルコキシ−(1−6C)アルキル、シアノ−(1−6C)アルキル、アミノ−(1−6C)アルキル、N−(1−6C)アルキルアミノ−(1−6C)アルキル又はN,N−ジ−[(1−6C)アルキル]アミノ−(1−6C)アルキルであり;
X1は、CO及びSO2から選択され;
X2は、以下の式:
−(CR12R13)p−(Q5)m−(CR14R15)q−
の基であり、
式中、mは、0又は1であり、pは、0、1、2、3又は4であり、そしてqは、0、1、2、3又は4であり、
同一又は異なっていることができるそれぞれのR12、R13、R14及びR15は、水素、(1−6C)アルキル、アミノ、(1−6C)アルキルアミノ及びジ−[(1−6C)アルキル]アミノから選択され、そしてQ5は、(3−7C)シクロアルキレン及び(3−7C)シクロアルケニレンから選択され、
そしてここにおいて、X2基内のいずれものCH2又はCH3基は、それぞれの前記のCH2又はCH3基において、一つ若しくはそれより多いハロゲノ又は(1−6C)アルキル置換基を、或いはヒドロキシ、シアノ、アミノ、(1−6C)アルコキシ、(1−6C)アルキルアミノ及びジ−[(1−6C)アルキル]アミノから選択される一つの置換基を所望により保有していてもよく;
Zは、水素、ヒドロキシ、アミノ、(1−6C)アルキルアミノ、ジ−[(1−6C)アルキル]アミノ、(1−6C)アルコキシ、(1−6C)アルキルスルホニル、(1−6C)アルカンスルホニルアミノ、N−(1−6C)アルキル−(1−6C)アルカンスルホニルアミノ及び以下の式:
Q6−X9−
の基から選択され、
式中、X9は、直接結合であるか、又はO、N(R16)、SO2及びSO2N(R16)から選択され、ここにおいてR16は、水素又は(1−6C)アルキルであり、そしてQ6は、(3−7C)シクロアルキル、(3−7C)シクロアルキル−(1−4C)アルキル、(3−7C)シクロアルケニル、(3−7C)シクロアルケニル−(1−4C)アルキル、ヘテロシクリル又はヘテロシクリル−(1−4C)アルキルであり、
但し、X9が直接結合である場合、Q6は、ヘテロシクリルであることを条件とし、
そして、但し、m、p及びqが全て0である場合、Zは、ヘテロシクリルであることを条件とし、
そしてここにおいて、Z置換基内のいずれもの(2−6C)アルキレン鎖中の隣接する炭素原子は、O、S、SO、SO2、N(R17)、CO、−C=C−及び−C≡C−から選択される一つの基の、鎖への挿入によって所望により分離されていてもよく、ここにおいてR17は、水素又は(1−6C)アルキルであり、
そしてここにおいて、そしてここにおいて、ヘテロシクリル環内のCH2基以外の、いずれものZ基内のいずれものCH2又はCH3基は、それぞれの前記のCH2又はCH3基において、一つ若しくはそれより多いハロゲノ又は(1−6C)アルキル置換基を、或いはヒドロキシ、シアノ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、(2−6C)アルケニル、(2−6C)アルキニル、(1−6C)アルコキシ、(1−6C)アルキルチオ、(1−6C)アルキルスルフィニル、(1−6C)アルキルスルホニル、(1−6C)アルキルアミノ、ジ−[(1−6C)アルキル]アミノ、N−(1−6C)アルキルカルバモイル、N,N−ジ−[(1−6C)アルキル]カルバモイル、(2−6C)アルカノイル、(2−6C)アルカノイルオキシ、(2−6C)アルカノイルアミノ、N−(1−6C)アルキル−(2−6C)アルカノイルアミノ、N−(1−6C)アルキルスルファモイル、N,N−ジ−[(1−6C)アルキル]スルファモイル、(1−6C)アルカンスルホニルアミノ及びN−(1−6C)アルキル−(1−6C)アルカンスルホニルアミノから選択される一つの置換基を所望により保有していてもよく、
そしてここにおいて、Z置換基内のいずれものヘテロシクリル基は、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、ホルミル、メルカプト、(1−6C)アルキル、(2−6C)アルケニル、(2−6C)アルキニル、(1−6C)アルコキシ、(1−6C)アルキルチオ、(1−6C)アルキルスルフィニル、(1−6C)アルキルスルホニル、(1−6C)アルキルアミノ、ジ−[(1−6C)アルキル]アミノ、(2−6C)アルカノイル、(2−6C)アルカノイルオキシから、及び以下の式:
−X10−R18
の基から選択される、同一又は異なっていることができる一つ若しくはそれより多い(例えば1、2又は3個の)置換基を所望により保有していてもよく、
式中、X10は、直接結合であるか、又はO、CO、SO2及びN(R19)から選択され、ここにおいてR19は、水素又は(1−4C)アルキルであり、そしてR18は、ハロゲノ−(1−4C)アルキル、ヒドロキシ−(1−4C)アルキル、(1−4C)アルコキシ−(1−4C)アルキル、シアノ−(1−4C)アルキル、アミノ−(1−4C)アルキル、N−(1−4C)アルキルアミノ−(1−4C)アルキル及びN,N−ジ−[(1−4C)アルキル]アミノ−(1−4C)アルキルから選択され、
そしてここにおいて、Z置換基内のいずれものヘテロシクリル基は、1又は2個のオキソ置換基を所望により保有していてもよく、但し、前記オキソ置換基(単数又は複数)は、ヘテロシクリル基中の環の酸素に隣接する環の炭素上にはないことを条件とし;
但し:
(i)式I中の4−アニリノ基が、4−ブロモ−2−フルオロアニリノ又は4−クロロ−2−フルオロアニリノであり、R1が、水素又は(1−3C)アルコキシであり、そしてX1がCOである場合、aは0であり、そしてZは、ヒドロキシ、アミノ、(1−6C)アルキルアミノ、ジ−[(1−6C)アルキル]アミノ、(1−6C)アルコキシ、(1−6C)アルキルスルホニル、(1−6C)アルカンスルホニルアミノ、N−(1−6C)アルキル−(1−6C)アルカンスルホニルアミノ、及び式Q6−X9−の基から選択され;そして
(ii)Q1がピペリジニルである場合、Zは水素である;
ことを条件とする;]
のキナゾリン誘導体、又は医薬的に受容可能な塩、或いは医薬的に受容可能なこれらのエステルが提供される。
R1は、水素、ヒドロキシ、(1−6C)アルコキシ、(2−6C)アルケニルオキシ、(2−6C)アルキニルオキシから、或いは以下の式:
Q2−X3−
の基から選択され、式中、X3は、直接結合であるか、又はOであり、そしてQ2は、(3−7C)シクロアルキル、(3−7C)シクロアルキル−(1−6C)アルキル、(3−7C)シクロアルケニル、(3−7C)シクロアルケニル−(1−6C)アルキル、ヘテロシクリル又はヘテロシクリル−(1−6C)アルキルであり、
そしてここにおいて、R1置換基内のいずれもの(2−6C)アルキレン鎖中の隣接する炭素原子は、O、S、SO、SO2、N(R3)、CO、CH(OR3)、CON(R3)、N(R3)CO、SO2N(R3)、N(R3)SO2、CH=CH及びC≡Cから選択される一つの基の、鎖への挿入によって所望により分離されていてもよく、ここにおいてR3は、水素又は(1−6C)アルキルであり、
そしてここにおいて、R1置換基内のいずれものCH2=CH−又はHC≡C−基は、末端CH2=又はHC≡位において、ハロゲノ、カルボキシ、カルバモイル、(1−6C)アルコキシカルボニル、N−(1−6C)アルキルカルバモイル、N,N−ジ−[(1−6C)アルキル]カルバモイル、アミノ−(1−6C)アルキル、(1−6C)アルキルアミノ−(1−6C)アルキル及びジ−[(1−6C)アルキル]アミノ−(1−6C)アルキルから、又は以下の式:
Q3−X4−
の基から選択される一つの置換基を所望により保有していてもよく、式中、X4は、直接結合であるか、又はCO及びN(R4)COから選択され、ここにおいてR4は、水素又は(1−6C)アルキルであり、そしてQ3は、ヘテロシクリル又はヘテロシクリル−(1−6C)アルキルであり、
そしてここにおいて、ヘテロシクリル環内のCH2基以外の、R1置換基内のいずれものCH2又はCH3基は、それぞれの前記CH2又はCH3基において、一つ若しくはそれより多いハロゲノ又は(1−6C)アルキル置換基を、或いはヒドロキシ、シアノ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、オキソ、チオキソ、(1−6C)アルコキシ、(1−6C)アルキルチオ、(1−6C)アルキルスルフィニル、(1−6C)アルキルスルホニル、(1−6C)アルキルアミノ、ジ−[(1−6C)アルキル]アミノ、(1−6C)アルコキシカルボニル、N−(1−6C)アルキルカルバモイル、N,N−ジ−[(1−6C)アルキル]カルバモイル、(2−6C)アルカノイル、(2−6C)アルカノイルオキシ、(2−6C)アルカノイルアミノ、N−(1−6C)アルキル−(2−6C)アルカノイルアミノ、N−(1−6C)アルキルスルファモイル、N,N−ジ−[(1−6C)アルキル]スルファモイル、(1−6C)アルカンスルホニルアミノ及びN−(1−6C)アルキル−(1−6C)アルカンスルホニルアミノから、或いは以下の式:
−X5−Q4
の基から選択される一つの置換基を所望により保有していてもよく、式中、X5は、直接結合であるか、又はO、S、SO、SO2、N(R5)、CO、CH(OR5)、CON(R5)、N(R5)CO、SO2N(R5)、N(R5)SO2、C(R5)2O、C(R5)2S及びC(R5)2N(R5)から選択され、ここにおいてR5は、水素又は(1−6C)アルキルであり、そしてQ4は、(3−7C)シクロアルキル、(3−7C)シクロアルキル−(1−6C)アルキル、(3−7C)シクロアルケニル、(3−7C)シクロアルケニル−(1−6C)アルキル、ヘテロシクリル又はヘテロシクリル−(1−6C)アルキルであり、
そしてここにおいて、R1上の置換基内のいずれものヘテロシクリル基は、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、ホルミル、メルカプト、スルファモイル、(1−6C)アルキル、(2−8C)アルケニル、(2−8C)アルキニル、(1−6C)アルコキシ、(2−6C)アルケニルオキシ、(2−6C)アルキニルオキシ、(1−6C)アルキルチオ、(1−6C)アルキルスルフィニル、(1−6C)アルキルスルホニル、(1−6C)アルキルアミノ、ジ−[(1−6C)アルキル]アミノ、(1−6C)アルコキシカルボニル、N−(1−6C)アルキルカルバモイル、N,N−ジ−[(1−6C)アルキル]カルバモイル、N−(1−6C)アルキルスルファモイル、N,N−ジ−[(1−6C)アルキル]スルファモイル、(2−6C)アルカノイル、(2−6C)アルカノイルオキシ、(2−6C)アルカノイルアミノ、N−(1−6C)アルキル−(2−6C)アルカノイルアミノ、N−(1−6C)アルキルスルファモイル、N,N−ジ−[(1−6C)アルキル]スルファモイル、(1−6C)アルカンスルホニルアミノ、及びN−(1−6C)アルキル−(1−6C)アルカンスルホニルアミノから選択される、同一又は異なっていることができる一つ若しくはそれより多い(例えば1、2又は3個)置換基を、或いは以下の式:
−X6−R6
の基から選択される一つの置換基を所望により保有していてもよく、式中、X6は、直接結合であるか、又はO、N(R7)及びC(O)から選択され、ここにおいてR7は、水素又は(1−6C)アルキルであり、そしてR6は、ハロゲノ−(1−6C)アルキル、ヒドロキシ−(1−6C)アルキル、カルボキシ−(1−6C)アルキル、(1−6C)アルコキシ−(1−6C)アルキル、シアノ−(1−6C)アルキル、アミノ−(1−6C)アルキル、(1−6C)アルキルアミノ−(1−6C)アルキル、ジ−[(1−6C)アルキル]アミノ−(1−6C)アルキル、(2−6C)アルカノイルアミノ−(1−6C)アルキル、(1−6C)アルコキシカルボニルアミノ−(1−6C)アルキル、カルバモイル−(1−6C)アルキル、N−(1−6C)アルキルカルバモイル−(1−6C)アルキル、N,N−ジ−[(1−6C)アルキル]カルバモイル−(1−6C)アルキル、(2−6C)アルカノイル−(1−6C)アルキル又は(1−6C)アルコキシカルボニル−(1−6C)アルキルであり、
そしてここにおいて、R1上の置換基内のいずれものヘテロシクリル基は、1若しくは2個のオキソ又はチオキソ置換基を所望により保有していてもよく;
bは、1、2、3、4又は5であり;
同一又は異なっていることができるそれぞれのR2は、ハロゲノ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、トリフルオロメチル、(1−6C)アルキル、(2−8C)アルケニル、(2−8C)アルキニル、(1−6C)アルコキシ、(2−6C)アルケニルオキシ、(2−6C)アルキニルオキシ、(1−6C)アルキルチオ、(1−6C)アルキルスルフィニル、(1−6C)アルキルスルホニル、(1−6C)アルキルアミノ、ジ−[(1−6C)アルキル]アミノ、(1−6C)アルコキシカルボニル、N−(1−6C)アルキルカルバモイル、N,N−ジ−[(1−6C)アルキル]カルバモイル、(2−6C)アルカノイル、(2−6C)アルカノイルオキシ、(2−6C)アルカノイルアミノ、N−(1−6C)アルキル−(2−6C)アルカノイルアミノ、N−(1−6C)アルキルスルファモイル、N,N−ジ−[(1−6C)アルキル]スルファモイル、(1−6C)アルカンスルホニルアミノ、N−(1−6C)アルキル−(1−6C)アルカンスルホニルアミノ及び以下の式:
−X7−R8
の基から選択され、式中、X7は、直接結合であるか、又はO及びN(R9)から選択され、ここにおいてR9は、水素又は(1−6C)アルキルであり、そしてR8は、ハロゲノ−(1−6C)アルキル、ヒドロキシ−(1−6C)アルキル、(1−6C)アルコキシ−(1−6C)アルキル、シアノ−(1−6C)アルキル、アミノ−(1−6C)アルキル、(1−6C)アルキルアミノ−(1−6C)アルキル、ジ−[(1−6C)アルキル]アミノ−(1−6C)アルキル、(2−6C)アルカノイルアミノ−(1−6C)アルキル又は(1−6C)アルコキシカルボニルアミノ−(1−6C)アルキルであり;
Q1は、1個の窒素異種原子を、そして所望によりO、S及びNから選択される1若しくは2個の更なる異種原子を含有していてもよい4、5、6又は7員の飽和或いは部分的に不飽和の単環式ヘテロシクリル基であり、そしてこの環は、環の炭素によって式I中の酸素原子に連結し;
aは、0、1、2、3又は4であり;
同一又は異なっていることができるそれぞれのWは、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、オキソ、アミノ、ホルミル、メルカプト、(1−6C)アルキル、(1−6C)アルコキシ、(1−6C)アルキルチオ、(1−6C)アルキルスルフィニル、(1−6C)アルキルスルホニル、(1−6C)アルキルアミノ、ジ−[(1−6C)アルキル]アミノ、(2−6C)アルカノイル、(2−6C)アルカノイルオキシから、そして以下の式:
−X8−R10
の基から選択され、
式中、X8は、直接結合であるか、又はO、CO、SO2及びN(R11)から選択され、ここにおいてR11は、水素又は(1−6C)アルキルであり、そしてR10は、ハロゲノ−(1−6C)アルキル、ヒドロキシ−(1−6C)アルキル、(1−6C)アルコキシ−(1−6C)アルキル、シアノ−(1−6C)アルキル、アミノ−(1−6C)アルキル、N−(1−6C)アルキルアミノ−(1−6C)アルキル又はN,N−ジ−[(1−6C)アルキル]アミノ−(1−6C)アルキルであり;
X1は、CO及びSO2から選択され;
X2は、以下の式:
−(CR12R13)p−(Q5)m−(CR14R15)q−
の基であり、
式中、mは、0又は1であり、pは、0、1、2、3又は4であり、そしてqは、0、1、2、3又は4であり、
同一又は異なっていることができるそれぞれのR12、R13、R14及びR15は、水素、(1−6C)アルキル、アミノ、(1−6C)アルキルアミノ及びジ−[(1−6C)アルキル]アミノから選択され、そしてQ5は、(3−7C)シクロアルキレン及び(3−7C)シクロアルケニレンから選択され、
そしてここにおいて、X2基内のいずれものCH2又はCH3基は、それぞれの前記のCH2又はCH3基において、一つ若しくはそれより多いハロゲノ又は(1−6C)アルキル置換基を、或いはヒドロキシ、シアノ、アミノ、(1−6C)アルコキシ、(1−6C)アルキルアミノ及びジ−[(1−6C)アルキル]アミノから選択される一つの置換基を所望により保有していてもよく;
Zは、水素、ヒドロキシ、アミノ、(1−6C)アルキルアミノ、ジ−[(1−6C)アルキル]アミノ、(1−6C)アルコキシ、(1−6C)アルキルスルホニル、(1−6C)アルカンスルホニルアミノ、N−(1−6C)アルキル−(1−6C)アルカンスルホニルアミノ及び以下の式:
Q6−X9−
の基から選択され、
式中、X9は、直接結合であるか、又はO、N(R16)、SO2及びSO2N(R16)から選択され、ここにおいてR16は、水素又は(1−6C)アルキルであり、そしてQ6は、(3−7C)シクロアルキル、(3−7C)シクロアルキル−(1−4C)アルキル、(3−7C)シクロアルケニル、(3−7C)シクロアルケニル−(1−4C)アルキル、ヘテロシクリル又はヘテロシクリル−(1−4C)アルキルであり、
但し、X9が直接結合である場合、Q6は、ヘテロシクリルであることを条件とし、
そして、但し、m、p及びqが全て0である場合、Zは、ヘテロシクリルであることを条件とし、
そしてここにおいて、Z置換基内のいずれもの(2−6C)アルキレン鎖中の隣接する炭素原子は、O、S、SO、SO2、N(R17)、CO、−C=C−及び−C≡C−から選択される一つの基の、鎖への挿入によって所望により分離されていてもよく、ここにおいてR17は、水素又は(1−6C)アルキルであり、
そしてここにおいて、そしてここにおいて、ヘテロシクリル環内のCH2基以外の、いずれものZ基内のいずれものCH2又はCH3基は、それぞれの前記のCH2又はCH3基において、一つ若しくはそれより多いハロゲノ又は(1−6C)アルキル置換基を、或いはヒドロキシ、シアノ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、(2−6C)アルケニル、(2−6C)アルキニル、(1−6C)アルコキシ、(1−6C)アルキルチオ、(1−6C)アルキルスルフィニル、(1−6C)アルキルスルホニル、(1−6C)アルキルアミノ、ジ−[(1−6C)アルキル]アミノ、N−(1−6C)アルキルカルバモイル、N,N−ジ−[(1−6C)アルキル]カルバモイル、(2−6C)アルカノイル、(2−6C)アルカノイルオキシ、(2−6C)アルカノイルアミノ、N−(1−6C)アルキル−(2−6C)アルカノイルアミノ、N−(1−6C)アルキルスルファモイル、N,N−ジ−[(1−6C)アルキル]スルファモイル、(1−6C)アルカンスルホニルアミノ及びN−(1−6C)アルキル−(1−6C)アルカンスルホニルアミノから選択される一つの置換基を所望により保有していてもよく、
そしてここにおいて、Z置換基内のいずれものヘテロシクリル基は、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、ホルミル、メルカプト、(1−6C)アルキル、(2−6C)アルケニル、(2−6C)アルキニル、(1−6C)アルコキシ、(1−6C)アルキルチオ、(1−6C)アルキルスルフィニル、(1−6C)アルキルスルホニル、(1−6C)アルキルアミノ、ジ−[(1−6C)アルキル]アミノ、(2−6C)アルカノイル、(2−6C)アルカノイルオキシから、及び以下の式:
−X10−R18
の基から選択される、同一又は異なっていることができる一つ若しくはそれより多い(例えば1、2又は3個の)置換基を所望により保有していてもよく、
式中、X10は、直接結合であるか、又はO、CO、SO2及びN(R19)から選択され、ここにおいてR19は、水素又は(1−4C)アルキルであり、そしてR18は、ハロゲノ−(1−4C)アルキル、ヒドロキシ−(1−4C)アルキル、(1−4C)アルコキシ−(1−4C)アルキル、シアノ−(1−4C)アルキル、アミノ−(1−4C)アルキル、N−(1−4C)アルキルアミノ−(1−4C)アルキル及びN,N−ジ−[(1−4C)アルキル]アミノ−(1−4C)アルキルから選択され、
そしてここにおいて、Z置換基内のいずれものヘテロシクリル基は、1又は2個のオキソ置換基を所望により保有していてもよく、但し、前記オキソ置換基(単数又は複数)は、ヘテロシクリル基中の環の酸素に隣接する環の炭素上にはないことを条件とし;
但し:
(i)式I中の4−アニリノ基が、4−ブロモ−2−フルオロアニリノ又は4−クロロ−2−フルオロアニリノであり、R1が、水素又は(1−3C)アルコキシであり、そしてX1がCOである場合、aは0であり、そしてZは、ヒドロキシ、アミノ、(1−6C)アルキルアミノ、ジ−[(1−6C)アルキル]アミノ、(1−6C)アルコキシ、(1−6C)アルキルスルホニル、(1−6C)アルカンスルホニルアミノ、N−(1−6C)アルキル−(1−6C)アルカンスルホニルアミノ、及び式Q6−X9−の基から選択され;そして
(ii)Q1がピペリジニルである場合、Zは水素である;
ことを条件とする;]
のキナゾリン誘導体、又は医薬的に受容可能な塩、或いは医薬的に受容可能なこれらのエステルが提供される。
本発明のもう一つの側面によれば、R1、R2、W、X1、X2、a及びbが、本明細書中で定義されたとおりであり;そして
Zが、水素、ヒドロキシ、アミノ、(1−6C)アルキルアミノ、ジ−[(1−6C)アルキル]アミノ、(1−6C)アルコキシ、(1−6C)アルキルスルホニル、(1−6C)アルカンスルホニルアミノ、N−(1−6C)アルキル−(1−6C)アルカンスルホニルアミノ及び以下の式:
Q6−X9−
の基から選択され、
式中、X9は、直接結合であるか、又はO、N(R16)、SO2及びSO2N(R16)から選択され、ここにおいてR16は、水素又は(1−6C)アルキルであり、そしてQ6は、(3−7C)シクロアルキル、(3−7C)シクロアルキル−(1−4C)アルキル、(3−7C)シクロアルケニル、(3−7C)シクロアルケニル−(1−4C)アルキル、ヘテロシクリル又はヘテロシクリル−(1−4C)アルキルであり、
但し、X9が直接結合である場合、Q6は、ヘテロシクリルであることを条件とし、
そして、但し、m、p及びqが全て0である場合、Zは、ヘテロシクリルであることを条件とし、
そしてここにおいて、Z置換基内のいずれもの(2−6C)アルキレン鎖中の隣接する炭素原子は、O、S、SO、SO2、N(R17)、CO、−C=C−及び−C≡C−から選択される一つの基の、鎖への挿入によって所望により分離されていてもよく、ここにおいてR17は、水素又は(1−6C)アルキルであり、
そしてここにおいて、そしてここにおいて、ヘテロシクリル環内のCH2基以外の、いずれものZ基内のいずれものCH2又はCH3基は、それぞれの前記のCH2又はCH3基において、一つ若しくはそれより多いハロゲノ又は(1−6C)アルキル置換基を、或いはヒドロキシ、シアノ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、(2−6C)アルケニル、(2−6C)アルキニル、(1−6C)アルコキシ、(1−6C)アルキルチオ、(1−6C)アルキルスルフィニル、(1−6C)アルキルスルホニル、(1−6C)アルキルアミノ、ジ−[(1−6C)アルキル]アミノ、N−(1−6C)アルキルカルバモイル、N,N−ジ−[(1−6C)アルキル]カルバモイル、(2−6C)アルカノイル、(2−6C)アルカノイルオキシ、(2−6C)アルカノイルアミノ、N−(1−6C)アルキル−(2−6C)アルカノイルアミノ、N−(1−6C)アルキルスルファモイル、N,N−ジ−[(1−6C)アルキル]スルファモイル、(1−6C)アルカンスルホニルアミノ及びN−(1−6C)アルキル−(1−6C)アルカンスルホニルアミノから選択される一つの置換基を所望により保有していてもよく、
そしてここにおいて、Z置換基内のいずれものヘテロシクリル基は、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、ホルミル、メルカプト、(1−6C)アルキル、(2−6C)アルケニル、(2−6C)アルキニル、(1−6C)アルコキシ、(1−6C)アルキルチオ、(1−6C)アルキルスルフィニル、(1−6C)アルキルスルホニル、(1−6C)アルキルアミノ、ジ−[(1−6C)アルキル]アミノ、(2−6C)アルカノイル、(2−6C)アルカノイルオキシから、及び以下の式:
−X10−R18
の基から選択される、同一又は異なっていることができる一つ若しくはそれより多い(例えば1、2又は3個の)置換基を所望により保有していてもよく、
式中、X10は、直接結合であるか、又はO、CO、SO2及びN(R19)から選択され、ここにおいてR19は、水素又は(1−4C)アルキルであり、そしてR18は、ハロゲノ−(1−4C)アルキル、ヒドロキシ−(1−4C)アルキル、(1−4C)アルコキシ−(1−4C)アルキル、シアノ−(1−4C)アルキル、アミノ−(1−4C)アルキル、N−(1−4C)アルキルアミノ−(1−4C)アルキル及びN,N−ジ−[(1−4C)アルキル]アミノ−(1−4C)アルキルから選択され、
但し:
(i)式I中の4−アニリノ基が、4−ブロモ−2−フルオロアニリノ又は4−クロロ−2−フルオロアニリノであり、R1が、水素又は(1−3C)アルコキシであり、そしてX1がCOである場合、aは0であり、そしてZは、ヒドロキシ、アミノ、(1−6C)アルキルアミノ、ジ−[(1−6C)アルキル]アミノ、(1−6C)アルコキシ、(1−6C)アルキルスルホニル、(1−6C)アルカンスルホニルアミノ、N−(1−6C)アルキル−(1−6C)アルカンスルホニルアミノ、及び式Q6−X9−の基から選択され;そして
(ii)Q1がピペリジニルである場合、Zは水素である;
ことを条件とする;
式Iのキナゾリン誘導体、又は医薬的に受容可能な塩、或いは医薬的に受容可能なこれらのエステルが提供される。
Zが、水素、ヒドロキシ、アミノ、(1−6C)アルキルアミノ、ジ−[(1−6C)アルキル]アミノ、(1−6C)アルコキシ、(1−6C)アルキルスルホニル、(1−6C)アルカンスルホニルアミノ、N−(1−6C)アルキル−(1−6C)アルカンスルホニルアミノ及び以下の式:
Q6−X9−
の基から選択され、
式中、X9は、直接結合であるか、又はO、N(R16)、SO2及びSO2N(R16)から選択され、ここにおいてR16は、水素又は(1−6C)アルキルであり、そしてQ6は、(3−7C)シクロアルキル、(3−7C)シクロアルキル−(1−4C)アルキル、(3−7C)シクロアルケニル、(3−7C)シクロアルケニル−(1−4C)アルキル、ヘテロシクリル又はヘテロシクリル−(1−4C)アルキルであり、
但し、X9が直接結合である場合、Q6は、ヘテロシクリルであることを条件とし、
そして、但し、m、p及びqが全て0である場合、Zは、ヘテロシクリルであることを条件とし、
そしてここにおいて、Z置換基内のいずれもの(2−6C)アルキレン鎖中の隣接する炭素原子は、O、S、SO、SO2、N(R17)、CO、−C=C−及び−C≡C−から選択される一つの基の、鎖への挿入によって所望により分離されていてもよく、ここにおいてR17は、水素又は(1−6C)アルキルであり、
そしてここにおいて、そしてここにおいて、ヘテロシクリル環内のCH2基以外の、いずれものZ基内のいずれものCH2又はCH3基は、それぞれの前記のCH2又はCH3基において、一つ若しくはそれより多いハロゲノ又は(1−6C)アルキル置換基を、或いはヒドロキシ、シアノ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、(2−6C)アルケニル、(2−6C)アルキニル、(1−6C)アルコキシ、(1−6C)アルキルチオ、(1−6C)アルキルスルフィニル、(1−6C)アルキルスルホニル、(1−6C)アルキルアミノ、ジ−[(1−6C)アルキル]アミノ、N−(1−6C)アルキルカルバモイル、N,N−ジ−[(1−6C)アルキル]カルバモイル、(2−6C)アルカノイル、(2−6C)アルカノイルオキシ、(2−6C)アルカノイルアミノ、N−(1−6C)アルキル−(2−6C)アルカノイルアミノ、N−(1−6C)アルキルスルファモイル、N,N−ジ−[(1−6C)アルキル]スルファモイル、(1−6C)アルカンスルホニルアミノ及びN−(1−6C)アルキル−(1−6C)アルカンスルホニルアミノから選択される一つの置換基を所望により保有していてもよく、
そしてここにおいて、Z置換基内のいずれものヘテロシクリル基は、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、ホルミル、メルカプト、(1−6C)アルキル、(2−6C)アルケニル、(2−6C)アルキニル、(1−6C)アルコキシ、(1−6C)アルキルチオ、(1−6C)アルキルスルフィニル、(1−6C)アルキルスルホニル、(1−6C)アルキルアミノ、ジ−[(1−6C)アルキル]アミノ、(2−6C)アルカノイル、(2−6C)アルカノイルオキシから、及び以下の式:
−X10−R18
の基から選択される、同一又は異なっていることができる一つ若しくはそれより多い(例えば1、2又は3個の)置換基を所望により保有していてもよく、
式中、X10は、直接結合であるか、又はO、CO、SO2及びN(R19)から選択され、ここにおいてR19は、水素又は(1−4C)アルキルであり、そしてR18は、ハロゲノ−(1−4C)アルキル、ヒドロキシ−(1−4C)アルキル、(1−4C)アルコキシ−(1−4C)アルキル、シアノ−(1−4C)アルキル、アミノ−(1−4C)アルキル、N−(1−4C)アルキルアミノ−(1−4C)アルキル及びN,N−ジ−[(1−4C)アルキル]アミノ−(1−4C)アルキルから選択され、
但し:
(i)式I中の4−アニリノ基が、4−ブロモ−2−フルオロアニリノ又は4−クロロ−2−フルオロアニリノであり、R1が、水素又は(1−3C)アルコキシであり、そしてX1がCOである場合、aは0であり、そしてZは、ヒドロキシ、アミノ、(1−6C)アルキルアミノ、ジ−[(1−6C)アルキル]アミノ、(1−6C)アルコキシ、(1−6C)アルキルスルホニル、(1−6C)アルカンスルホニルアミノ、N−(1−6C)アルキル−(1−6C)アルカンスルホニルアミノ、及び式Q6−X9−の基から選択され;そして
(ii)Q1がピペリジニルである場合、Zは水素である;
ことを条件とする;
式Iのキナゾリン誘導体、又は医薬的に受容可能な塩、或いは医薬的に受容可能なこれらのエステルが提供される。
本発明の特別な態様において、先に定義したとおりの式Iのキナゾリン誘導体、又は医薬的に受容可能な塩、或いは医薬的に受容可能なこれらのエステルが提供される。
本明細書中で、包括的用語“アルキル”は、プロピル、イソプロピル及びtert−ブチルのような直鎖及び分枝鎖アルキル基の両方、並びにシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチルのような(3−7C)シクロアルキル基を含む。然しながら、“プロピル”のような個々のアルキル基に対する言及は、直鎖変種のみに対して特定的であり、“イソプロピル”のような個々の分枝鎖アルキル基に対する言及は、分枝鎖変種のみに対して特定的であり、そして“シクロペンチル”のような個々のシクロアルキル基に対する言及は、5−員の環に対してのみ特定的である。類似の慣例は、他の包括的用語に適用され、例えば(1−6C)アルコキシは、メトキシ、エトキシ、シクロプロピルオキシ及びシクロペンチルオキシを含み、(1−6C)アルキルアミノは、メチルアミノ、エチルアミノ、シクロブチルアミノ及びシクロヘキシルアミノを含み、そしてジ−[(1−6Cアルキル]アミノは、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、N−シクロブチル−N−メチルアミノ及びN−シクロヘキシル−N−エチルアミノを含む。
本明細書中で、包括的用語“アルキル”は、プロピル、イソプロピル及びtert−ブチルのような直鎖及び分枝鎖アルキル基の両方、並びにシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチルのような(3−7C)シクロアルキル基を含む。然しながら、“プロピル”のような個々のアルキル基に対する言及は、直鎖変種のみに対して特定的であり、“イソプロピル”のような個々の分枝鎖アルキル基に対する言及は、分枝鎖変種のみに対して特定的であり、そして“シクロペンチル”のような個々のシクロアルキル基に対する言及は、5−員の環に対してのみ特定的である。類似の慣例は、他の包括的用語に適用され、例えば(1−6C)アルコキシは、メトキシ、エトキシ、シクロプロピルオキシ及びシクロペンチルオキシを含み、(1−6C)アルキルアミノは、メチルアミノ、エチルアミノ、シクロブチルアミノ及びシクロヘキシルアミノを含み、そしてジ−[(1−6Cアルキル]アミノは、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、N−シクロブチル−N−メチルアミノ及びN−シクロヘキシル−N−エチルアミノを含む。
上記で定義された式Iの化合物のあるものが、一つ又はそれより多い不斉炭素原子の効力によって、光学的に活性な又はラセミの形態で存在することができる限りは、本発明は、その定義中に、上述の活性を保有するいずれものこのような光学的に活性な又はラセミの形態を含むことは理解されることである。キラル化合物(R,S)の名称において、いずれものスカレミック(scalemic)又はラセミ混合物を意味し、一方(R)及び(S)は、鏡像異性体を意味することは更に理解されることである。名称中の(R,S)、(R)又は(S)の非存在において、名称は、いずれものスカレミック又はラセミ混合物を指し、ここにおいてスカレミック混合物は、R及びS鏡像異性体をいずれもの相対的比率で含有し、そしてラセミ混合物は、R及びS鏡像異性体を50:50の比で含有することは理解されることである。光学的に活性な形態の合成は、当技術において公知の有機化学の標準的な技術、例えば光学的に活性な出発物質からの合成、又はラセミの形態の分割によって行うことができる。同様に、上述の活性は、本明細書中で以下に言及される標準的な実験室技術を使用して評価することができる。
上記で言及した包括的ラジカルのために適した意義は、以下に記述するものを含む。
‘Q’基(例えばQ2、Q4又はQ6)のいずれもの一つのために、これが(3−7C)シクロアルキルである場合、或いは‘Q’又はR基内の(3−7C)シクロアルキルのために適した意義は、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル又はビシクロ[2.2.1]ヘプチルであり、そして‘Q’基(例えばQ2、Q4又はQ6)のいずれもの一つのために、これが(3−7C)シクロアルケニルである場合、或いは‘Q’基内の(3−7C)シクロアルケニルのために適した意義は、例えば、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル又はシクロヘプテニルである。本明細書中で使用されるQ5のための(3−7C)シクロアルキレンに対する言及が、二価の(3−7C)シクロアルカン連結基を指し、この基が(3−7C)シクロアルキレン環中の異なった炭素原子を経由して連結することができ、或いはこれが、(3−7C)シクロアルキレン環中の単一の炭素原子を経由して連結することができることは理解されることである。従って、例えば、“シクロプロピレン”基に対する言及は、シクロプロパ−1,2−イレン及び以下の式:
‘Q’基(例えばQ2、Q4又はQ6)のいずれもの一つのために、これが(3−7C)シクロアルキルである場合、或いは‘Q’又はR基内の(3−7C)シクロアルキルのために適した意義は、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル又はビシクロ[2.2.1]ヘプチルであり、そして‘Q’基(例えばQ2、Q4又はQ6)のいずれもの一つのために、これが(3−7C)シクロアルケニルである場合、或いは‘Q’基内の(3−7C)シクロアルケニルのために適した意義は、例えば、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル又はシクロヘプテニルである。本明細書中で使用されるQ5のための(3−7C)シクロアルキレンに対する言及が、二価の(3−7C)シクロアルカン連結基を指し、この基が(3−7C)シクロアルキレン環中の異なった炭素原子を経由して連結することができ、或いはこれが、(3−7C)シクロアルキレン環中の単一の炭素原子を経由して連結することができることは理解されることである。従って、例えば、“シクロプロピレン”基に対する言及は、シクロプロパ−1,2−イレン及び以下の式:
のシクロプロピリデン基を含む。然しながら、シクロプロピリデンのような個々の(3−7C)シクロアルキレン基に対する言及は、この基のみのために特定的である。同様な慣例は、Q5によって表される(3−7C)シクロアルケニレン基に対して適合される。
‘Q’基(例えばQ2、Q3、Q4又はQ6)のいずれもの一つのために、これがヘテロシクリルである場合、或いは‘Q’基内のヘテロシクリル基のために適した意義は、酸素、窒素及び硫黄から選択される五つまでの異種原子を持つ、非芳香族の飽和(即ち最大の飽和の度合いを持つ環形)又は部分的に飽和(即ちいくつかの、しかし完全にではない不飽和の度合いを保持する環形)の3ないし10員の単環又は二環の環であり、これは、他に規定されない限り、炭素又は窒素で連結されていることができ、例えば、オキシラニル、オキセタニル、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、1,3−ジオキソラニル、テトラヒドロピラニル、1,4−ジオキサニル、オキセパニル、ピロリニル、ピロリジニル、モルホリニル、テトラヒドロ−1,4−チアジニル、1,1−ジオキソテトラヒドロ−1,4−チアジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、ジヒドロピリジニル、テトラヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニル、テトラヒドロピリミジニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロチオピラニル、デカヒドロイソキノリニル又はデカヒドロキノリニル、特にテトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、モルホリニル、1,4−オキサゼパニル、チアモルホリニル 1,1−ジオキソテトラヒドロ−4H−1,4−チアジニル、ピペリジニル又はピペラジニル、更に特に、テトラヒドロフラン−3−イル、テトラヒドロピラン−4−イル、テトラヒドロチエン−3−イル、テトラヒドロチオピラン−4−イル、ピロリジン−1−イル ピロリジン−2−イル、ピロリジン−3−イル、モルホリノ、モルホリン−2−イル、ピペリジノ、ピペリジン−4−イル、ピペリジン−3−イル、ピペリジン−2−イル又はピペラジン−1−イルである。ヘテロシクリル基内の窒素又は硫黄原子は、酸化されて、対応するN又はSオキシド、例えば1,1−ジオキソテトラヒドロチエニル、1−オキソテトラヒドロチエニル、1,1−ジオキソテトラヒドロチオピラニル又は1−オキソテトラヒドロチオピラニルを与えることができる。1若しくは2個のオキソ又はチオキソ置換基を保有するような基のために適した意義は、例えば、2−オキソピロリジニル、2−チオキソピロリジニル、2−オキソイミダゾリジニル、2−チオキソイミダゾリジニル、2−オキソピペリジニル、2,5−ジオキソピロリジニル、2,5−ジオキソイミダゾリジニル又は2,6−ジオキソピペリジニルである。
Q1のために適した意義は、酸素、窒素及び硫黄から選択される五つまでの異種原子を持つ非芳香族の飽和又は部分的に飽和の4ないし7員の単環式環であり、但し、少なくとも一つの異種原子が窒素であることを条件とし、この環は、式Iの酸素原子に炭素連結される。適した意義は、例えば、少なくとも一つの窒素原子を含有する先に記述した複素環式環基、例えば、アゼチジニル、ピロリニル、ピロリジニル、テトラヒドロ−1,4−チアジニル、1,1−ジオキソテトラヒドロ−1,4−チアジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、ジヒドロピリジニル、テトラヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニル、テトラヒドロピリミジニル、デカヒドロイソキノリニル又はデカヒドロキノリニルを含む。
Q1のための特別な意義は、1個の窒素異種原子を含有し、そして所望により酸素、窒素及び硫黄から選択される1又は2個の更なる異種原子を含有していてもよい炭素連結された非芳香族の4、5、6又は7員の単環式ヘテロシクリル基であり、このヘテロシクリル基は、完全に飽和又は部分的に飽和であることができる。更に特にQ1は、1個の窒素異種原子を含有し、そして所望により酸素、窒素及び硫黄から選択される1個の更なる異種原子を含有していてもよい炭素連結された非芳香族の4、5又は6員の単環式ヘテロシクリル基であり、このヘテロシクリル基は、部分的に飽和又は好ましくは完全に飽和であることができる。なお更に特別にはQ1は、1個の窒素異種原子を含有する炭素連結された完全に飽和の4、5又は6員の単環式ヘテロシクリル基である。Q1によって表されるこのような基の適した意義は、上記に列挙した適当なヘテロシクリル基、更に特にアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペリジニル又はホモピペラジニル(これらの全ては、環の炭素によって式Iの酸素原子に連結している)、更に特に、アゼチジン−3−イル、ピロリジン−3−イル、ピペリジン−3−イル又はピペリジン−4−イル、そしてなお更に特にアゼチジン−3−イルを含む。
‘Q’基のために適した意義は、これがヘテロシクリル−(1−6C)アルキルである場合、例えば、ヘテロシクリルメチル、2−ヘテロシクリルエチル及び3−ヘテロシクリルプロピルである。本発明は、‘Q’基のために、例えばヘテロシクリル−(1−6C)アルキル基ではなく、(3−7C)シクロアルキル−(1−6C)アルキル又は(3−7C)シクロアルケニル−(1−6C)アルキル基が存在する場合に対応する適した意義を含んでなる。
‘R’基(R1ないしR9)、Wのいずれにものために、或いはX1、X2又はZ基内の各種の基のために適した意義は:−
ハロゲノのために フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨード;
(1−6C)アルキルのために:メチル、エチル、プロピル、イソプロピル及びtert−ブチル;
(2−8C)アルケニルのために:ビニル、イソプロペニル、アリル及びブタ−2−エニル;
(2−8C)アルキニルのために:エチニル、2−プロピニル及びブタ−2−イニル;
(1−6C)アルコキシのために:メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ及びブトキシ;
(2−6C)アルケニルオキシのために:ビニルオキシ及びアリルオキシ;
(2−6C)アルキニルオキシのために:エチニルオキシ及び2−プロピニルオキシ;
(1−6C)アルキルチオのために:メチルチオ、エチルチオ及びプロピルチオ;
(1−6C)アルキルスルフィニルのために:メチルスルフィニル及びエチルスルフィニル;
(1−6C)アルキルスルホニルのために:メチルスルホニル及びエチルスルホニル;
(1−6C)アルキルアミノのために:メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ及びブチルアミノ;
ジ−[(1−6C)アルキル]アミノのために:ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、N−エチル−N−メチルアミノ及びジイソプロピルアミノ;
(1−6C)アルコキシカルボニルのために:メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル及びtert−ブトキシカルボニル;
N−(1−6C)アルキルカルバモイルのために:N−メチルカルバモイル、N−エチルカルバモイル及びN−プロピルカルバモイル;
N,N−ジ−[(1−6C)アルキル]カルバモイルのために:N,N−ジメチルカルバモイル、N−エチル−N−メチルカルバモイル及びN,N−ジエチルカルバモイル;
(2−6C)アルカノイルのために:アセチル、プロピオニル、ブチリル及びイソブチリル;
(2−6C)アルカノイルオキシのために:アセトキシ及びプロピオニルオキシ;
(2−6C)アルカノイルアミノのために:アセトアミド及びプロピオンアミド;
N−(1−6C)アルキル−(2−6C)アルカノイルアミノのために:N−メチルアセトアミド及びN−メチルプロピオンアミド;
N−(1−6C)アルキルスルファモイルのために:N−メチルスルファモイル及びN−エチルスルファモイル;
N,N−ジ−[(1−6C)アルキル]スルファモイルのために:N,N−ジメチルスルファモイル;
(1−6C)アルカンスルホニルアミノのために;メタンスルホニルアミノ及びエタンスルホニルアミノ;
N−(1−6C)アルキル−(1−6C)アルカンスルホニルアミノのために:N−メチルメタンスルホニルアミノ及びN−メチルエタンスルホニルアミノ;
(3−6C)アルケノイルアミノのために:アクリルアミド、メタクリルアミド及びクロトンアミド;
N−(1−6C)アルキル−(3−6C)アルケノイルアミノのために:N−メチルアクリルアミド及びN−メチルクロトンアミド;
(3−6C)アルキノイルアミノのために:プロピオールアミド;
N−(1−6C)アルキル−(3−6C)アルキノイルアミノのために:N−メチルプロピオールアミド;
アミノ−(1−6C)アルキルのために:アミノメチル、2−アミノエチル、1−アミノエチル及び3−アミノプロピル;
(1−6C)アルキルアミノ−(1−6C)アルキルのために:メチルアミノメチル、エチルアミノメチル、1−メチルアミノエチル、2−メチルアミノエチル、2−エチルアミノエチル及び3−メチルアミノプロピル;
ジ−[(1−6C)アルキル]アミノ−(1−6C)アルキルのために;ジメチルアミノメチル、ジエチルアミノメチル、1−ジメチルアミノエチル、2−ジメチルアミノエチル及び3−ジメチルアミノプロピル;
ハロゲノ−(1−6C)アルキルのために:クロロメチル、2−クロロエチル、1−クロロエチル及び3−クロロプロピル;
ヒドロキシ−(1−6C)アルキルのために:ヒドロキシメチル、2−ヒドロキシエチル、1−ヒドロキシエチル及び3−ヒドロキシプロピル;
(1−6C)アルコキシ−(1−6C)アルキルのために:メトキシメチル、エトキシメチル、1−メトキシエチル、2−メトキシエチル、2−エトキシエチル及び3−メトキシプロピル;
シアノ−(1−6C)アルキルのために:シアノメチル、2−シアノエチル、1−シアノエチル及び3−シアノプロピル;
(1−6C)アルキルチオ−(1−6C)アルキルのために:メチルチオメチル、エチルチオメチル、2−メチルチオエチル、1−メチルチオエチル及び3−メチルチオプロピル;
(1−6C)アルキルスルフィニル−(1−6C)アルキルのために:メチルスルフィニルメチル、エチルスルフィニルメチル、2−メチルスルフィニルエチル、1−メチルスルフィニルエチル及び3−メチルスルフィニルプロピル;
(1−6C)アルキルスルホニル−(1−6C)アルキルのために:メチルスルホニルメチル、エチルスルホニルメチル、2−メチルスルホニルエチル、1−メチルスルホニルエチル及び3−メチルスルホニルプロピル;
(2−6C)アルカノイルアミノ−(1−6C)アルキルのために:アセトアミドメチル、プロピオンアミドメチル及び2−アセトアミドエチル;
N−(1−6C)アルキル−(2−6C)アルカノイルアミノ−(1−6C)アルキルのために:N−メチルアセトアミドメチル、2−(N−メチルアセトアミド)エチル及び2−(N−メチルプロピオンアミド)エチル;
(1−6C)アルコキシカルボニルアミノ−(1−6C)アルキルのために:メトキシカルボニルアミノメチル、エトキシカルボニルアミノメチル、tert−ブトキシカルボニルアミノメチル及び2−メトキシカルボニルアミノエチル;
(2−6C)アルカノイルオキシ−(1−6C)アルキルのために:アセトキシメチル、2−アセトキシエチル及び2−プロピオニルオキシエチル;
カルバモイル−(1−6C)アルキルのために:カルバモイルメチル、1−カルバモイルエチル、2−カルバモイルエチル及び3−カルバモイルプロピル;
(2−6C)アルカノイル−(1−6C)アルキルのために;アセチルメチル及び2−アセチルエチル;
N−(1−6C)アルキルカルバモイル−(1−6C)アルキルのために:N−メチルカルバモイルメチル、N−エチルカルバモイルメチル、N−プロピルカルバモイルメチル、1−(N−メチルカルバモイル)エチル、1−(N−エチルカルバモイル)エチル、2−(N−メチルカルバモイル)エチル、2−(N−エチルカルバモイル)エチル及び3−(N−メチルカルバモイル)プロピル;
N,N−ジ[(1−6C)アルキル]カルバモイル−(1−6C)アルキルのために:N,N−ジメチルカルバモイルメチル、N,N−ジエチルカルバモイルメチル、2−(N,N−ジメチルカルバモイル)エチル、及び3−(N,N−ジメチルカルバモイル)プロピル;
スルファモイル(1−6C)アルキルのために:スルファモイルメチル、1−スルファモイルエチル、2−スルファモイルエチル及び3−スルファモイルプロピル;
N−(1−6C)アルキルスルファモイル(1−6C)アルキルのために:N−メチルスルファモイルメチル、N−エチルスルファモイルメチル、N−プロピルスルファモイルメチル、1−(N−メチルスルファモイル)エチル、2−(N−メチルスルファモイル)エチル及び3−(N−メチルスルファモイル)プロピル;そして
N,N−ジ−(1−6C)アルキルスルファモイル(1−6C)アルキルのために:N,N−ジメチルスルファモイルメチル、N,N−ジエチルスルファモイルメチル、N−メチル,N−エチルスルファモイルメチル、1−(N,N−ジメチルスルファモイル)エチル、1−(N,N−ジエチルスルファモイル)エチル、2−(N,N−ジメチルスルファモイル)エチル、2−(N,N−ジエチルスルファモイル)エチル及び3−(N,N−ジメチルスルファモイル)プロピル;
を含む。
ハロゲノのために フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨード;
(1−6C)アルキルのために:メチル、エチル、プロピル、イソプロピル及びtert−ブチル;
(2−8C)アルケニルのために:ビニル、イソプロペニル、アリル及びブタ−2−エニル;
(2−8C)アルキニルのために:エチニル、2−プロピニル及びブタ−2−イニル;
(1−6C)アルコキシのために:メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ及びブトキシ;
(2−6C)アルケニルオキシのために:ビニルオキシ及びアリルオキシ;
(2−6C)アルキニルオキシのために:エチニルオキシ及び2−プロピニルオキシ;
(1−6C)アルキルチオのために:メチルチオ、エチルチオ及びプロピルチオ;
(1−6C)アルキルスルフィニルのために:メチルスルフィニル及びエチルスルフィニル;
(1−6C)アルキルスルホニルのために:メチルスルホニル及びエチルスルホニル;
(1−6C)アルキルアミノのために:メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ及びブチルアミノ;
ジ−[(1−6C)アルキル]アミノのために:ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、N−エチル−N−メチルアミノ及びジイソプロピルアミノ;
(1−6C)アルコキシカルボニルのために:メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル及びtert−ブトキシカルボニル;
N−(1−6C)アルキルカルバモイルのために:N−メチルカルバモイル、N−エチルカルバモイル及びN−プロピルカルバモイル;
N,N−ジ−[(1−6C)アルキル]カルバモイルのために:N,N−ジメチルカルバモイル、N−エチル−N−メチルカルバモイル及びN,N−ジエチルカルバモイル;
(2−6C)アルカノイルのために:アセチル、プロピオニル、ブチリル及びイソブチリル;
(2−6C)アルカノイルオキシのために:アセトキシ及びプロピオニルオキシ;
(2−6C)アルカノイルアミノのために:アセトアミド及びプロピオンアミド;
N−(1−6C)アルキル−(2−6C)アルカノイルアミノのために:N−メチルアセトアミド及びN−メチルプロピオンアミド;
N−(1−6C)アルキルスルファモイルのために:N−メチルスルファモイル及びN−エチルスルファモイル;
N,N−ジ−[(1−6C)アルキル]スルファモイルのために:N,N−ジメチルスルファモイル;
(1−6C)アルカンスルホニルアミノのために;メタンスルホニルアミノ及びエタンスルホニルアミノ;
N−(1−6C)アルキル−(1−6C)アルカンスルホニルアミノのために:N−メチルメタンスルホニルアミノ及びN−メチルエタンスルホニルアミノ;
(3−6C)アルケノイルアミノのために:アクリルアミド、メタクリルアミド及びクロトンアミド;
N−(1−6C)アルキル−(3−6C)アルケノイルアミノのために:N−メチルアクリルアミド及びN−メチルクロトンアミド;
(3−6C)アルキノイルアミノのために:プロピオールアミド;
N−(1−6C)アルキル−(3−6C)アルキノイルアミノのために:N−メチルプロピオールアミド;
アミノ−(1−6C)アルキルのために:アミノメチル、2−アミノエチル、1−アミノエチル及び3−アミノプロピル;
(1−6C)アルキルアミノ−(1−6C)アルキルのために:メチルアミノメチル、エチルアミノメチル、1−メチルアミノエチル、2−メチルアミノエチル、2−エチルアミノエチル及び3−メチルアミノプロピル;
ジ−[(1−6C)アルキル]アミノ−(1−6C)アルキルのために;ジメチルアミノメチル、ジエチルアミノメチル、1−ジメチルアミノエチル、2−ジメチルアミノエチル及び3−ジメチルアミノプロピル;
ハロゲノ−(1−6C)アルキルのために:クロロメチル、2−クロロエチル、1−クロロエチル及び3−クロロプロピル;
ヒドロキシ−(1−6C)アルキルのために:ヒドロキシメチル、2−ヒドロキシエチル、1−ヒドロキシエチル及び3−ヒドロキシプロピル;
(1−6C)アルコキシ−(1−6C)アルキルのために:メトキシメチル、エトキシメチル、1−メトキシエチル、2−メトキシエチル、2−エトキシエチル及び3−メトキシプロピル;
シアノ−(1−6C)アルキルのために:シアノメチル、2−シアノエチル、1−シアノエチル及び3−シアノプロピル;
(1−6C)アルキルチオ−(1−6C)アルキルのために:メチルチオメチル、エチルチオメチル、2−メチルチオエチル、1−メチルチオエチル及び3−メチルチオプロピル;
(1−6C)アルキルスルフィニル−(1−6C)アルキルのために:メチルスルフィニルメチル、エチルスルフィニルメチル、2−メチルスルフィニルエチル、1−メチルスルフィニルエチル及び3−メチルスルフィニルプロピル;
(1−6C)アルキルスルホニル−(1−6C)アルキルのために:メチルスルホニルメチル、エチルスルホニルメチル、2−メチルスルホニルエチル、1−メチルスルホニルエチル及び3−メチルスルホニルプロピル;
(2−6C)アルカノイルアミノ−(1−6C)アルキルのために:アセトアミドメチル、プロピオンアミドメチル及び2−アセトアミドエチル;
N−(1−6C)アルキル−(2−6C)アルカノイルアミノ−(1−6C)アルキルのために:N−メチルアセトアミドメチル、2−(N−メチルアセトアミド)エチル及び2−(N−メチルプロピオンアミド)エチル;
(1−6C)アルコキシカルボニルアミノ−(1−6C)アルキルのために:メトキシカルボニルアミノメチル、エトキシカルボニルアミノメチル、tert−ブトキシカルボニルアミノメチル及び2−メトキシカルボニルアミノエチル;
(2−6C)アルカノイルオキシ−(1−6C)アルキルのために:アセトキシメチル、2−アセトキシエチル及び2−プロピオニルオキシエチル;
カルバモイル−(1−6C)アルキルのために:カルバモイルメチル、1−カルバモイルエチル、2−カルバモイルエチル及び3−カルバモイルプロピル;
(2−6C)アルカノイル−(1−6C)アルキルのために;アセチルメチル及び2−アセチルエチル;
N−(1−6C)アルキルカルバモイル−(1−6C)アルキルのために:N−メチルカルバモイルメチル、N−エチルカルバモイルメチル、N−プロピルカルバモイルメチル、1−(N−メチルカルバモイル)エチル、1−(N−エチルカルバモイル)エチル、2−(N−メチルカルバモイル)エチル、2−(N−エチルカルバモイル)エチル及び3−(N−メチルカルバモイル)プロピル;
N,N−ジ[(1−6C)アルキル]カルバモイル−(1−6C)アルキルのために:N,N−ジメチルカルバモイルメチル、N,N−ジエチルカルバモイルメチル、2−(N,N−ジメチルカルバモイル)エチル、及び3−(N,N−ジメチルカルバモイル)プロピル;
スルファモイル(1−6C)アルキルのために:スルファモイルメチル、1−スルファモイルエチル、2−スルファモイルエチル及び3−スルファモイルプロピル;
N−(1−6C)アルキルスルファモイル(1−6C)アルキルのために:N−メチルスルファモイルメチル、N−エチルスルファモイルメチル、N−プロピルスルファモイルメチル、1−(N−メチルスルファモイル)エチル、2−(N−メチルスルファモイル)エチル及び3−(N−メチルスルファモイル)プロピル;そして
N,N−ジ−(1−6C)アルキルスルファモイル(1−6C)アルキルのために:N,N−ジメチルスルファモイルメチル、N,N−ジエチルスルファモイルメチル、N−メチル,N−エチルスルファモイルメチル、1−(N,N−ジメチルスルファモイル)エチル、1−(N,N−ジエチルスルファモイル)エチル、2−(N,N−ジメチルスルファモイル)エチル、2−(N,N−ジエチルスルファモイル)エチル及び3−(N,N−ジメチルスルファモイル)プロピル;
を含む。
本明細書中で先に定義したように、式IのZが式Q6−X9−の基であり、そしてX9がSO2N(R16)である場合、SO2基は、Q6に接続し、そして窒素原子は、式I中のX2に接続する。同様な慣例は、本明細書中で定義された他の基に適用される。例えば、X2がQ5−(CR14R15)mの基である場合、Q5基は、式I中のZ基に接続し、そして(CR14R15)m基は、式I中のX1基に接続する。
本明細書中で先に定義したように、例えば、R1置換基内のいずれもの(2−6C)アルキレン鎖中の隣接する炭素原子は、O、CON(R3)、N(R3)又はC≡Cのような一つの基の、鎖への挿入によって所望により分離されることができる。例えば、2−モルホリノエトキシ基内のエチレン鎖へのC≡C基の挿入は、4−モルホリノブタ−2−イニルオキシ基を与え、そして例えば、3−メトキシプロポキシ基内のエチレン鎖へのCONH基の挿入は、例えば、2−(2−メトキシアセトアミド)エトキシ基を与える。用語(2−6C)アルキレン鎖が、いずれものCH2CH2基(例えばR1内の)を指し、そして例えば、(1−6C)アルキル、(1−6C)アルコキシ、(2−8C)アルケニル、(2−8C)アルケニルオキシ、(2−8C)アルキニル及び(2−8C)アルキニルオキシ基内のアルキレン鎖を含むことは理解されることである。例えば、R1中のヘキサ−5−エニルオキシ基中の三番目及び四番目の炭素原子間へのN(CH3)基の挿入は、3−(N−メチル−N−アリルアミノ)プロポキシ基を与える。
本明細書中で先に定義したように、R1置換基内のいずれものCH2=CH2−又はHC≡C−基が、末端のCH2=又はHC≡位において、X4が例えばNHCOであり、そしてQ3がヘテロシクリル−(1−6C)アルキルである式Q3−X4−のような置換基を所望により保有する場合、このように形成された適したR1置換基は、例えば、N−(2−ピロリジン−1−イルエチル)カルバモイルビニルのようなN−[ヘテロシクリル−(1−6C)アルキル]カルバモイルビニル基又はN−(2−ピロリジン−1−イルエチル)カルバモイルエチニルのようなN−[ヘテロシクリル−(1−6C)アルキル]カルバモイルエチニル基を含む。
本明細書中において、CH2又はCH3基が、それぞれの前記のCH2又はCH3基において、一つ若しくはそれより多いハロゲノ又は(1−6C)アルキル置換基を所望により保有していてもよいことへの言及がなされた場合、適当にはそれぞれの前記のCH2基上に存在する1若しくは2個のハロゲノ又は(1−6C)アルキル置換基があり、そして適当にはそれぞれの前記のCH3基上に存在する1、2又は3個のこのような置換基がある。
本明細書中において、いずれものCH2又はCH3基が、それぞれの前記のCH2又はCH3基において、本明細書中で定義されたような置換基を所望により保有していてもよいことへの言及がなされた場合、このように形成された適した置換基は、例えば、2−ヒドロキシ−3−ピペリジノプロポキシ及び2−ヒドロキシ−3−モルホリノプロポキシのようなヒドロキシで置換されたヘテロシクリル−(1−6C)アルコキシ基、2−ヒドロキシ−3−ピペリジノプロピルアミノ及び2−ヒドロキシ−3−モルホリノプロピルアミノのようなヒドロキシで置換されたヘテロシクリル−(1−6C)アルキルアミノ基、並びにヒドロキシアセチル、2−ヒドロキシプロピオニル及び2−ヒドロキシブチリルのようなヒドロキシで置換された(2−6)アルカノイル基を含む。
本明細書中で“ヘテロシクリル基内のCH2基以外のいずれものCH2又はCH3基は、置換基を所望により保有していてもよい”ことへの言及がなされた場合、このような言明が、例えばアルキル基中のCH3基上に存在することができる所望による置換基及びヘテロシクリル基の炭素原子上に存在することができる置換基の間を区別するためにのみ存在することは理解されることである。従って、この言明が、本明細書中で前記のヘテロシクリル基が、更に一つ又はそれより多い置換基を所望により保有していてもよいことが記述されている場合、ヘテロシクリル基中の環の炭素原子上に存在する他の置換基を排除しないことは理解されることである。例えば、R1が3−(ピロリジン−1−イル)プロポキシであり、そして本明細書中に、例えば、ヘテロシクリル基内のCH2基以外の、R1置換基内のCH2又はCH3基がヒドロキシ置換基を所望により保有し、そしてR1内のいずれものヘテロシクリル基がアルキル置換基を所望により保有していてもよいことが記述されている場合、所望によるヒドロキシ置換基は、プロポキシ基のCH2上に存在することができて、例えば2−ヒドロキシ−3−(ピロリジン−1−イル)プロポキシ基を与える。同様に、メチル基のようなアルキル基は、ピロリジニル環上に存在することができて、例えば、3−(3−メチルピロリジン−1−イル)プロポキシ基を与える。同等に、プロポキシ基は、ヒドロキシ基によって置換されることができ、そしてピロリジニル環は、メチル基によって置換されることができて、例えば、2−ヒドロキシ−3−(3−メチルピロリジン−1−イル)プロポキシ基を与える。
疑義の回避のために、Wがオキソである場合、Q1中のCH2は、Oによって置換されて、C(O)基を与える。
本明細書中で、Q1が例えばピペリジン−4−イルであることへの言及は、ピペリジン環の式Iの酸素への接続を指すことは理解されることである。ピペリジン環は、1−位においてZ−X2−X1−基によって更に置換され、そして一つ又はそれより多いW置換基を一つ又はそれより多い利用可能なピペリジニル環の炭素原子上に所望により保有していてもよい。
本明細書中で、Q1が例えばピペリジン−4−イルであることへの言及は、ピペリジン環の式Iの酸素への接続を指すことは理解されることである。ピペリジン環は、1−位においてZ−X2−X1−基によって更に置換され、そして一つ又はそれより多いW置換基を一つ又はそれより多い利用可能なピペリジニル環の炭素原子上に所望により保有していてもよい。
式Iのある種の化合物が、例えば水和された形態のような溶媒和された、並びに溶媒和されていない形態で存在することができることは理解されることである。本発明が、erbB受容体型チロシンキナーゼの阻害効果を示す全てのこのような溶媒和された形態を包含することは理解されることである。
式Iのある種の化合物が多形を示すことができ、そして本発明が、erbB受容体型チロシンキナーゼの阻害効果を示す全てのこのような形態を包含することも更に理解されることである。
本発明が、erbB受容体型チロシンキナーゼの阻害効果を示す式Iの形態の化合物の全ての互変異性体の形態に関することも更に理解されることである。
式Iの化合物の適した医薬的に受容可能な塩は、例えば、式Iの化合物の酸付加塩、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸又はマレイン酸のような無機又は有機酸との酸付加塩;或いは例えば、十分に酸性である式Iの化合物の塩、例えばカルシウム又はマグネシウム塩のようなアルカリ又はアルカリ土類金属塩、或いはアンモニウム塩、或いはメチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、ピペリジン、モルホリン又はトリス−(2−ヒドロキシエチル)アミンのような有機塩基との塩である。
式Iの化合物の適した医薬的に受容可能な塩は、例えば、式Iの化合物の酸付加塩、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸又はマレイン酸のような無機又は有機酸との酸付加塩;或いは例えば、十分に酸性である式Iの化合物の塩、例えばカルシウム又はマグネシウム塩のようなアルカリ又はアルカリ土類金属塩、或いはアンモニウム塩、或いはメチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、ピペリジン、モルホリン又はトリス−(2−ヒドロキシエチル)アミンのような有機塩基との塩である。
本明細書中で使用される用語“医薬的に受容可能なエステル”は、in vivoで加水分解されて、母体化合物を残す式Iのキナゾリン誘導体のエステル又は医薬的に受容可能なその塩を指す。式Iのキナゾリンのin−vivoで加水分解可能なエステルは、母体化合物の物理学的及び/又は薬物動力学的特性、例えば溶解度を変更又は改良するために使用することができる。例えば、医薬的に受容可能なエステルのプロドラッグの形成において使用することができる適したエステル基は、例えば:
Pro−drugs as Novel Delivery Systens,T.Higuchi and V.Stella,Vol.14 of ACS Symposium Series,and in Edward B.Roche,ed.;
Bioreversible Carriers in Drug Design,American Pharmaceutical Association and Pergamon Press,1987;
Desigan of Prodrugs,edited by H.Bundgaard,(Elsevier,1985)and Methods in Enzymology,Vol.42,p.309−396,edited by K.Widder,et al.(Academic Press,1985);
A Textbook of Drug Design and Development,edited by Krogsgaard−Larsen and H.Bundgaard,Chapter 5“Design and Application of Prodrugs”,by H.Bundgaard p.113−191(1991);
H.Bundgaard,Advanced Drug Delivery Reviews,8,1−38(1992);
H.Bundgaard, et al.,Journal of Pharmaceutical Sciences,77,285(1988);及び
N.Kakeya,et al.,Chem Pharm Bull,32,692(1984);
中で考察されているように公知である。
Pro−drugs as Novel Delivery Systens,T.Higuchi and V.Stella,Vol.14 of ACS Symposium Series,and in Edward B.Roche,ed.;
Bioreversible Carriers in Drug Design,American Pharmaceutical Association and Pergamon Press,1987;
Desigan of Prodrugs,edited by H.Bundgaard,(Elsevier,1985)and Methods in Enzymology,Vol.42,p.309−396,edited by K.Widder,et al.(Academic Press,1985);
A Textbook of Drug Design and Development,edited by Krogsgaard−Larsen and H.Bundgaard,Chapter 5“Design and Application of Prodrugs”,by H.Bundgaard p.113−191(1991);
H.Bundgaard,Advanced Drug Delivery Reviews,8,1−38(1992);
H.Bundgaard, et al.,Journal of Pharmaceutical Sciences,77,285(1988);及び
N.Kakeya,et al.,Chem Pharm Bull,32,692(1984);
中で考察されているように公知である。
式Iのキナゾリン誘導体の特別な医薬的に受容可能なエステル又は医薬的に受容可能なその塩は、カルボキシ、又は特に式I中のヒドロキシ基(例えばZがヒドロキシである場合)により形成されたエステルであり、このエステルは、ヒトのような温血動物に投与された場合、ヒト又は動物の身体内で加水分解されて、式Iの母体キナゾリンを生じる。
式I中のカルボキシ基のために適した医薬的に受容可能なエステルは、C1−6アルコキシメチルエステル例えばメトキシメチル、C1−6アルカノイルオキシメチルエステル例えばピバロイルオキシメチル、フタリジルエステル、C3−8シクロアルコキシカルボニルオキシC1−6アルキルエステル例えば1−シクロヘキシルカルボニルオキシエチル;1,3−ジオキソレン−2−オニルメチルエステル例えば5−メチル−1,3−ジオキソレン−2−オニルメチル;及びC1−6アルコキシカルボニルオキシエチルエステル例えば1−メトキシカルボニルオキシエチルを含み、そして本発明の化合物中のいずれものカルボキシ基において形成することができる。
式I中のヒドロキシ基のために適した医薬的に受容可能なエステル又は医薬的に受容可能なその塩は、リン酸エステルのような無機エステル、α−アシルオキシアルキルエーテル及び関連する化合物、並びに医薬的に受容可能な脂肪族カルボン酸、特にアルカン酸、アルケン酸、シクロアルカン酸及びアルカン二酸から誘導されたエステルを含み、ここにおいてそれぞれのアルキル又はアルキニル部分は、都合よくは6個より少ない炭素原子を有し、そして本発明の化合物中のいずれものヒドロキシ基において、例えばZがヒドロキシであるか又はヒドロキシ基を含有する場合、形成することができる。投与後、医薬的に受容可能なエステルは、in−vivoの加水分解を受けて、式Iのキナゾリン誘導体中の母体カルボキシ/ヒドロキシ基を与える。
医薬的に受容可能なエステルを形成するために使用することができるα−アシルオキシアルキルエーテルの例は、アセトキシメトキシ及び2,2−ジメチルプロピオニルオキシメトキシを含む。式Iのヒドロキシ基(例えばZがヒドロキシである場合)のための医薬的に受容可能なエステル形成基の選択は、(1−6C)アルカノイル、ベンゾイル、フェニルアセチル並びに置換されたベンゾイル及びフェニルアセチル、(1−6C)アルコキシカルボニル(カルボン酸アルキルエステルを与える)、ジ−(1−4C)アルキルカルバモイル及びN−(ジ−(1−4C)アルキルアミノエチル)−N−(1−4C)アルキルカルバモイル(カルバミン酸塩を与える)、ジ−(1−4C)アルキルアミノアセチル並びにカルボキシアセチルを含む。ベンゾイル上の置換基の例は、クロロメチル又はアミノメチル、(1−4C)アルキルアミノメチル及びジ−((1−4C)アルキル)アミノメチル、並びに環の窒素原子からメチレン連結基を経由してベンゾイル環の3−又は4−位に連結したモルホリノ或いはピペラジノを含む。
特別な医薬的に受容可能なエステルは、式Iのためのキナゾリン誘導体中のヒドロキシ基(例えばZがヒドロキシであるか、又はヒドロキシ基を含有する)により形成されたリン酸エステル、又は医薬的に受容可能なその塩である。更に特に、医薬的に受容可能なエステルは、式I中のヒドロキシ基が、ホスホリル(npdが1である)又はホスフィリル(npdが0である)以下の式(PD1):
のエステルを形成する式Iのキナゾリン誘導体、又は医薬的に受容可能なその塩を含む。
もう一つの特別な医薬的に受容可能なエステルは、式I中のヒドロキシ基(例えばZがヒドロキシである)が、ホスホリルを形成して、npdが1である式(PD1)の基を与える、式Iのキナゾリン誘導体である。
もう一つの特別な医薬的に受容可能なエステルは、式I中のヒドロキシ基(例えばZがヒドロキシである)が、ホスホリルを形成して、npdが1である式(PD1)の基を与える、式Iのキナゾリン誘導体である。
このようなエステルの調製のために有用な中間体は、(PD1)中の−OH基のいずれか又は両方が、(1−4C)アルキル、フェニル又はフェニル−(1−4C)アルキル(このようなフェニル基は、(1−4C)アルキル、ニトロ、ハロ及び(1−4C)アルコキシから独立に選択される1又は2個の基によって所望により置換されていてもよい)によって独立に保護されている式(PD1)の基を含有する化合物(このような化合物は、更にそれ自体興味ある化合物である)を含む。
(PD1)のような基を含有する式Iのキナゾリン誘導体の医薬的に受容可能なエステルは、式Iのキナゾリン誘導体の、適当に保護されたリン酸化剤(例えば、クロロ又はジアルキルアミノ脱離基を含有する)との反応、それに続く酸化(必要な場合)及び脱保護によって調製することができる。適したリン酸化剤は公知であり、そして例えば、N,N−ジ−[(1−6C)アルキル]−ホスホラミダイト、例えばジ−tert−ブチルN,N−ジエチルホスホラミダイトのような保護されたホスホラミダイト化合物を含む。
式Iのキナゾリン誘導体中のエステル基が、エステル基の医薬的に受容可能な塩を形成することができ、そしてこのような塩が、本発明の一部を形成することは理解されることである。医薬的に受容可能なエステルの医薬的に受容可能な塩が必要な場合、これは、当業者にとって公知の慣用的な技術によって達成される。従って、例えば式(PD1)の基を含有する化合物をイオン化(部分的に又は完全に)して、適当な数の対イオンを持つ塩を形成することができる。例として、式Iのキナゾリン誘導体の医薬的に受容可能なエステルのプロドラッグが(PD1)基を含有する場合、二つのHO−P−官能基が存在し、このそれぞれは、適した対イオンと適当な塩を形成することができる。式(PD1)の基の適した塩は、アルカリ金属塩例えばナトリウム、アルカリ土類金属塩例えばカルシウム又はマグネシウム、或いは有機アミン塩例えばトリエチルアミン、又はトリス−(2−ヒドロキシエチル)アミンのような塩基塩である。従って、例えば式(PD1)は、一−又は二−ナトリウム塩を形成することができる。
本発明の特別な新規の化合物は、例えば、他に記述されない限り、R1、R2、W、Q1、X1、X2、a、b及びZのそれぞれが、本明細書中で先に、又は本明細書中で以下の(a)ないし(qqqq)で定義される意味のいずれかを有する、式Iのキナゾリン誘導体、又は医薬的に受容可能な塩、或いは医薬的に受容可能なこれらのエステルを含む:−
(a)R1は、水素、ヒドロキシ、(1−6C)アルコキシ、(2−6C)アルケニルオキシ、(2−6C)アルキニルオキシから、或いは以下の式:
Q2−X3−
の基から選択され、式中、X3は、直接結合であるか、又はOであり、そしてQ2は、(3−7C)シクロアルキル、(3−7C)シクロアルキル−(1−6C)アルキル、ヘテロシクリル又はヘテロシクリル−(1−6C)アルキルであり、
そしてここにおいて、R1置換基内のいずれもの(2−6C)アルキレン鎖中の隣接する炭素原子は、O、N(R3)、CON(R3)、N(R3)CO、CH=CH及びC≡Cから選択される一つの基の、鎖への挿入によって所望により分離されていてもよく、ここにおいてR3は、水素又は(1−6C)アルキルであり、
そしてここにおいて、R1置換基内のいずれものCH2=CH−又はHC≡C−基は、末端CH2=又はHC≡位において、カルバモイル、N−(1−6C)アルキルカルバモイル、N,N−ジ−[(1−6C)アルキル]カルバモイル、アミノ−(1−6C)アルキル、(1−6C)アルキルアミノ−(1−6C)アルキル及びジ−[(1−6C)アルキル]アミノ−(1−6C)アルキルから、又は以下の式:
Q3−X4−
の基から選択される一つの置換基を所望により保有していてもよく、式中、X4は、直接結合であるか、又はCO及びN(R4)COから選択され、ここにおいてR4は、水素又は(1−6C)アルキルであり、そしてQ3は、ヘテロシクリル又はヘテロシクリル−(1−6C)アルキルであり、
そしてここにおいて、ヘテロシクリル環内のCH2基以外の、R1置換基内のいずれものCH2又はCH3基は、それぞれの前記CH2又はCH3基において、一つ若しくはそれより多いハロゲノ又は(1−6C)アルキル置換基を、或いはヒドロキシ、アミノ、シアノ、カルバモイル、(1−6C)アルコキシ、(1−6C)アルキルアミノ、ジ−[(1−6C)アルキル]アミノ、N−(1−6C)アルキルカルバモイル及びN,N−ジ−[(1−6C)アルキル]カルバモイルから、或いは以下の式:
−X5−Q4
の基から選択される一つの置換基を所望により保有していてもよく、式中、X5は、直接結合であるか、又はO、N(R5)、CON(R5)、N(R5)CO及びC(R5)2Oから選択され、ここにおいてR5は、水素又は(1−6C)アルキルであり、そしてQ4は、ヘテロシクリル又はヘテロシクリル−(1−6C)アルキルであり、
そしてここにおいて、R1上の置換基内のいずれものヘテロシクリル基は、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、(1−6C)アルキル、(2−8C)アルケニル、(2−8C)アルキニル、(1−6C)アルコキシ、(1−6C)アルキルスルホニル、(1−6C)アルキルアミノ、ジ−[(1−6C)アルキル]アミノ、N−(1−6C)アルキルカルバモイル、N,N−ジ−[(1−6C)アルキル]カルバモイル、(2−6C)アルカノイルから選択される、同一又は異なっていることができる1、2若しくは3個の置換基を、或いは以下の式:
−X6−R6
の基から選択される一つの置換基を所望により保有していてもよく、
式中、X6は、直接結合であるか、又はO及びN(R7)から選択され、ここにおいてR7は、水素又は(1−6C)アルキルであり、そしてR6は、ハロゲノ−(1−6C)アルキル、ヒドロキシ−(1−6C)アルキル、(1−6C)アルコキシ−(1−6C)アルキル、シアノ−(1−6C)アルキル、アミノ−(1−6C)アルキル、(1−6C)アルキルアミノ−(1−6C)アルキル、ジ−[(1−6C)アルキル]アミノ−(1−6C)アルキル、カルバモイル−(1−6C)アルキル、N−(1−6C)アルキルカルバモイル−(1−6C)アルキル及びN,N−ジ−[(1−6C)アルキル]カルバモイル−(1−6C)アルキルであり、
そしてここにおいて、R1上の置換基内のいずれものヘテロシクリル基は、1又は2個のオキソ置換基を所望により保有していてもよい;
(b)R1は、水素、ヒドロキシ、(1−6C)アルコキシ、(2−6C)アルケニルオキシ、(2−6C)アルキニルオキシから、或いは以下の式:
Q2−X3−
の基から選択され、式中、X3は、直接結合であるか、又はOであり、そしてQ2は、ヘテロシクリル又はヘテロシクリル−(1−6C)アルキルであり、
そしてここにおいて、R1置換基内のいずれもの(2−6C)アルキレン鎖中の隣接する炭素原子は、O、N(R3)、CON(R3)、N(R3)CO、CH=CH及びC≡Cから選択される一つの基の、鎖への挿入によって所望により分離されていてもよく、ここにおいてR3は、水素又は(1−6C)アルキルであり、
そしてここにおいて、R1置換基内のいずれものCH2=CH−又はHC≡C−基は、末端CH2=又はHC≡位において、カルバモイル、N−(1−6C)アルキルカルバモイル、N,N−ジ−[(1−6C)アルキル]カルバモイル、アミノ−(1−6C)アルキル、(1−6C)アルキルアミノ−(1−6C)アルキル及びジ−[(1−6C)アルキル]アミノ−(1−6C)アルキルから選択される一つの置換基を所望により保有していてもよく、
そしてここにおいて、ヘテロシクリル環内の基以外の、R1置換基内のいずれものCH2又はCH3基は、それぞれの前記CH2又はCH3基において、一つ若しくはそれより多いハロゲノ又は(1−6C)アルキル置換基を、或いはヒドロキシ、アミノ、シアノ、カルバモイル、(1−6C)アルコキシ、(1−6C)アルキルアミノ、ジ−[(1−6C)アルキル]アミノ、N−(1−6C)アルキルカルバモイル及びN,N−ジ−[(1−6C)アルキル]カルバモイルから、或いは以下の式:
−X5−Q5
の基から選択される一つの置換基を所望により保有していてもよく、式中、X5は、直接結合であるか、又はO、N(R5)、CON(R5)、N(R5)CO及びC(R5)2Oから選択され、ここにおいてR5は、水素又は(1−6C)アルキルであり、そしてQ5は、ヘテロシクリル又はヘテロシクリル−(1−6C)アルキルであり、
そしてここにおいて、R1上の置換基内のいずれものヘテロシクリル基は、ハロゲノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、(1−6C)アルキル、(2−8C)アルケニル、(2−8C)アルキニル、(1−6C)アルキルスルホニル、(1−6C)アルキルアミノ、ジ−[(1−6C)アルキル]アミノ、N−(1−6C)アルキルカルバモイル、N,N−ジ−[(1−6C)アルキル]カルバモイル、(2−6C)アルカノイルから選択される、同一又は異なっていることができる1、2若しくは3個の置換基を、或いは以下の式:
−X6−R6
の基から選択される一つの置換基を所望により保有していてもよく、式中、X6は、直接結合であるか、又はO及びN(R7)から選択され、ここにおいてR7は、水素又は(1−6C)アルキルであり、そしてR6は、ハロゲノ−(1−6C)アルキル、ヒドロキシ−(1−6C)アルキル、(1−6C)アルコキシ−(1−6C)アルキル、シアノ−(1−6C)アルキル、アミノ−(1−6C)アルキル、(1−6C)アルキルアミノ−(1−6C)アルキル及びジ−[(1−6C)アルキル]アミノ−(1−6C)アルキルであり、
そしてここにおいて、R1上の置換基内のいずれものヘテロシクリル基は、1又は2個のオキソ置換基を所望により保有していてもよい;
(c)R1は、水素、ヒドロキシ、(1−6C)アルコキシ、(2−6C)アルケニルオキシ及び(2−6C)アルキニルオキシから選択され、
そしてここにおいて、R1置換基内のいずれもの(2−6C)アルキレン鎖中の隣接する炭素原子は、O、N(R3)、CON(R3)、N(R3)CO、CH=CH及びC≡Cから選択される基の、鎖への挿入によって所望により分離されていてもよく、ここにおいてR3は、水素又は(1−6C)アルキルであり、
そしてここにおいて、ヘテロシクリル環内のCH2基以外の、R1置換基内のいずれものCH2又はCH3基は、それぞれの前記CH2又はCH3基において、一つ若しくはそれより多いハロゲノ又は(1−6C)アルキル置換基を、或いはヒドロキシ、アミノ、シアノ、カルバモイル、(1−6C)アルコキシ、(1−6C)アルキルアミノ、ジ−[(1−6C)アルキル]アミノ、N−(1−6C)アルキルカルバモイル及びN,N−ジ−[(1−6C)アルキル]カルバモイルから選択される一つの置換基を所望により保有していてもよい;
(d)R1は、水素、ヒドロキシ、(1−6C)アルコキシから、或いは以下の式:
Q2−X3−
の基から選択され、式中、X3は、Oであり、そしてQ2は、(3−7C)シクロアルキル、(3−7C)シクロアルキル−(1−6C)アルキル、ヘテロシクリル又はヘテロシクリル−(1−6C)アルキルであり、
そしてここにおいて、R1置換基内のいずれもの(2−6C)アルキレン鎖中の隣接する炭素原子は、O及びN(R3)から選択される一つの基の、鎖への挿入によって所望により分離されていてもよく、ここにおいてR3は、水素又は(1−4C)アルキルであり、
そしてここにおいて、ヘテロシクリル環内のCH2基以外の、R1置換基内のいずれものCH2又はCH3基は、それぞれの前記CH2又はCH3基において、一つ若しくはそれより多いハロゲノ又は(1−6C)アルキル置換基を、或いはヒドロキシ、アミノ、シアノ、(1−6C)アルコキシ、(1−6C)アルキルアミノ及びジ−[(1−6C)アルキル]アミノから選択される一つの置換基を所望により保有していてもよく、
そしてここにおいて、R1上の置換基内のいずれものヘテロシクリル基は、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、(1−6C)アルキル、(2−8C)アルケニル、(2−8C)アルキニル、(1−6C)アルコキシ、(1−6C)アルキルスルホニル、(1−6C)アルキルアミノ、ジ−[(1−6C)アルキル]アミノ、N−(1−6C)アルキルカルバモイル、N,N−ジ−[(1−6C)アルキル]カルバモイル及び(2−6C)アルカノイルから選択される、同一又は異なっていることができる1、2若しくは3個の置換基を所望により保有していてもよく、
そしてここにおいて、R1上の置換基内のいずれものヘテロシクリル基は、1又は2個のオキソ置換基を所望により保有していてもよい;
(e)R1は、ヒドロキシ、(1−6C)アルコキシから、或いは以下の式:
Q2−X3−
の基から選択され、式中、X3は、Oであり、そしてQ2は、アゼチジン−3−イル−(1−4C)アルキル、アゼチジン−1−イル−(2−4C)アルキル、ピロリジン−2−イル−(1−4C)アルキル、ピロリジン−3−イル−(1−4C)アルキル、ピロリジン−1−イル−(2−4C)アルキル、ピペリジン−2−イル−(1−4C)アルキル、ピペリジン−3−イル−(1−4C)アルキル、ピペリジン−4−イル−(1−4C)アルキル、ピペリジノ−(2−4C)アルキル、ピペラジノ−(2−4C)アルキル又はモルホリノ−(2−4C)アルキルであり、
そしてここにおいて、R1置換基内のいずれもの(2−6C)アルキレン鎖中の隣接する炭素原子は、O及びN(R3)から選択される一つの基の、鎖への挿入によって所望により分離されていてもよく、ここにおいてR3は、水素又は(1−4C)アルキルであり、
そしてここにおいて、ヘテロシクリル環内のCH2基以外の、R1置換基内のいずれものCH2又はCH3基は、それぞれの前記CH2又はCH3基において、一つ若しくはそれより多いハロゲノ又は(1−6C)アルキル置換基を、或いはヒドロキシ、(1−6C)アルコキシ、アミノ、(1−4C)アルキルアミノ及びジ−[(1−4C)アルキル]アミノから選択される一つの置換基を所望により保有していてもよく、
そしてここにおいて、R1上の置換基内のいずれものヘテロシクリル基は、ハロゲノ、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、(1−4C)アルキル、(2−4C)アルケニル、(2−4C)アルキニル、(1−4C)アルコキシ、(1−4C)アルキルスルホニル、(1−4C)アルキルアミノ、ジ−[(1−4C)アルキル]アミノ、N−(1−4C)アルキルカルバモイル、N,N−ジ−[(1−4C)アルキル]カルバモイル及び(2−4C)アルカノイルから選択される、同一又は異なっていることができる1、2若しくは3個の置換基を所望により保有していてもよく、
そしてここにおいて、R1上の置換基内のいずれものヘテロシクリル基は、1又は2個のオキソ置換基(好ましくはR1中のモルホリノ基上のいずれものオキソ基は、モルホリノ環上の3又は5位に位置する)を所望により保有していてもよい;
(f)R1は、水素、ヒドロキシ、(1−4C)アルコキシ、ヒドロキシ−(2−4C)アルコキシ、(1−3C)アルコキシ−(2−4C)アルコキシから、或いは以下の式:
Q2−X3−
の基から選択され、式中、X3は、Oであり、そしてQ2は、アゼチジン−1−イル−(2−4C)アルキル、ピロリジン−1−イル−(2−4C)アルキル、ピペリジノ−(2−4C)アルキル、ピペラジノ−(2−4C)アルキル又はモルホリノ−(2−4C)アルキルであり、
そしてここにおいて、R1上の置換基内のいずれものヘテロシクリル基は、ハロゲノ、ヒドロキシ、アミノ、(1−4C)アルキル、(1−4C)アルコキシ、(1−4C)アルキルスルホニル、(1−4C)アルキルアミノ、ジ−[(1−6C)アルキル]アミノ、及び(2−4C)アルカノイルから選択される、同一又は異なっていることができる1、2若しくは3個の置換基を所望により保有していてもよく、
そしてここにおいて、R1上の置換基内のいずれものヘテロシクリル基は、1又は2個のオキソ置換基を所望により保有していてもよい;
(g)R1は、水素、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロピルオキシ、2−ヒドロキシエトキシ、2−フルオロエトキシ、シクロプロピルメトキシ、2−シクロプロピルエトキシ、ビニルオキシ、アリルオキシ、エチニルオキシ、2−プロピニルオキシ、テトラヒドロフラン−3−イルオキシ、テトラヒドロピラン−3−イルオキシ、テトラヒドロピラン−4−イルオキシ、テトラヒドロフルフリルオキシ、テトラヒドロフラン−3−イルメトキシ、2−(テトラヒドロフラン−2−イル)エトキシ、3−(テトラヒドロフラン−2−イル)プロポキシ、2−(テトラヒドロフラン−3−イル)エトキシ、3−(テトラヒドロフラン−3−イル)プロポキシ、テトラヒドロピラニルメトキシ、2−テトラヒドロピラニルエトキシ、3−テトラヒドロピラニルプロポキシ、2−ピロリジン−1−イルエトキシ、3−ピロリジン−1−イルプロポキシ、ピロリジン−3−イルオキシ、ピロリジン−2−イルメトキシ、2−ピロリジン−2−イルエトキシ、3−ピロリジン−2−イルプロポキシ、2−モルホリノエトキシ、3−モルホリノプロポキシ、2−(1,1−ジオキソテトラヒドロ−4H−1,4−チアジン−4−イル)エトキシ、3−(1,1−ジオキソテトラヒドロ−4H−1,4−チアジン−4−イル)プロポキシ、2−ピペリジノエトキシ、3−ピペリジノプロポキシ、ピペリジン−3−イルオキシ、ピペリジン−4−イルオキシ、ピペリジン−3−イルメトキシ、2−ピペリジン−3−イルエトキシ、ピペリジン−4−イルメトキシ、2−ピペリジン−4−イルエトキシ、2−ホモピペリジン−1−イルエトキシ、3−ホモピペリジン−1−イルプロポキシ、2−ピペラジン−1−イルエトキシ、3−ピペラジン−1−イルプロポキシ、2−ホモピペラジン−1−イルエトキシ、3−ホモピペラジン−1−イルプロポキシ、ピロリジン−1−イル、モルホリノ、ピペリジノ及びピペラジン−1−イルから選択され、
そしてここにおいて、R1置換基内のいずれもの(2−6C)アルキレン鎖中の隣接する炭素原子は、O、NH、N(CH3)、CH=CH及びC≡Cから選択される一つの基の、鎖への挿入によって所望により分離されていてもよく、
そしてR1が、ビニルオキシ、アリルオキシ、エチニルオキシ又は2−プロピニルオキシ基である場合、R1置換基は、末端CH2=又はHC≡位において、N−(2−ジメチルアミノエチル)カルバモイル、N−(3−ジメチルアミノプロピル)カルバモイル、メチルアミノメチル、2−メチルアミノエチル、3−メチルアミノプロピル、4−メチルアミノブチル、ジメチルアミノメチル、2−ジメチルアミノエチル、3−ジメチルアミノプロピル及び4−ジメチルアミノブチルから、或いは以下の式:
Q3−X4−
の基から選択される一つの置換基を所望により保有していてもよく、式中、X4は、直接結合であるか、或いはNHCO又はN(CH3)COであり、そしてQ3は、ピロリジン−1−イルメチル、2−ピロリジン−1−イルエチル、3−ピロリジン−1−イルプロピル、4−ピロリジン−1−イルブチル、ピロリジン−2−イルメチル、2−ピロリジン−2−イルエチル、3−ピロリジン−2−イルプロピル、モルホリノメチル、2−モルホリノエチル、3−モルホリノプロピル、4−モルホリノブチル、ピペリジノメチル、2−ピペリジノエチル、3−ピペリジノプロピル、4−ピペリジノブチル、ピペリジン−3−イルメチル、2−ピペリジン−3−イルエチル、ピペリジン−4−イルメチル、2−ピペリジン−4−イルエチル、ピペラジン−1−イルメチル、2−ピペラジン−1−イルエチル、3−ピペラジン−1−イルプロピル又は4−ピペラジン−1−イルブチルであり、
そしてここにおいて、ヘテロシクリル環内のCH2基以外の、R1置換基内の2個の炭素原子に接続したいずれものCH2基)又は一つの炭素原子に接続したいずれものCH3基は、それぞれの前記のCH2又はCH3基において、ヒドロキシ、アミノ、メトキシ、エトキシ、メチルスルホニル、メチルアミノ及びジメチルアミノから選択される一つの置換基を所望により保有していてもよく、
そしてここにおいて、R1上の置換基内のいずれものヘテロシクリル基は、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、カルバモイル、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル及びメトキシから選択される、同一又は異なっていることができる1若しくは2個の置換基を所望により保有していてもよく、そしてR1置換基内のいずれものピペリジン−3−イルメチル、ピペリジン−4−イルメチル、ピペラジン−1−イル基は、2−メトキシエチル、3−メトキシプロピル、2−アミノエチル、3−アミノプロピル、2−メチルアミノエチル、3−メチルアミノプロピル、2−ジメチルアミノエチル、3−ジメチルアミノプロピル、アセチル又はプロピオニルで所望によりN置換されてもよく、
そしてここにおいて、R1上の置換基内のいずれものヘテロシクリル基は、1又は2個のオキソ置換基を所望により保有していてもよい;
(h)R1は、水素、ヒドロキシ、(1−6C)アルコキシ、(3−7C)シクロアルキル−オキシ及び(3−7C)シクロアルキル−(1−6C)アルコキシから選択され、
そしてここにおいて、R1置換基内のいずれものCH2又はCH3基は、それぞれの前記のCH2又はCH3基において、一つ若しくはそれより多いハロゲノ又は(1−6C)アルキル置換基を、或いはヒドロキシ、シアノ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、オキソ、(1−6C)アルコキシ、(1−6C)アルキルチオ、(1−6C)アルキルスルフィニル、(1−6C)アルキルスルホニル、(1−6C)アルキルアミノ、ジ−[(1−6C)アルキル]アミノ、N−(1−6C)アルキルカルバモイル、N,N−ジ−[(1−6C)アルキル]カルバモイル、N−(1−6C)アルキルスルファモイル及びN,N−ジ−[(1−6C)アルキル]スルファモイル、(1−6C)アルカンスルホニルアミノ並びにN−(1−6C)アルキル−(1−6C)アルカンスルホニルアミノから選択される一つの置換基を所望により保有していてもよい;
(i)R1は、水素、ヒドロキシ、(1−6C)アルコキシ、(3−7C)シクロアルキル−オキシ及び(3−7C)シクロアルキル−(1−6C)アルコキシから選択され、
そしてここにおいて、R1置換基内のいずれものCH2又はCH3基は、それぞれの前記のCH2又はCH3基において、一つ若しくはそれより多いフルオロ又はクロロ置換基を、或いはヒドロキシ、アミノ、(1−4C)アルコキシ、(1−4C)アルキルアミノ及びジ−[(1−4C)アルキル]アミノから選択される一つの置換基を所望により保有していてもよい;
(j)R1は、水素、ヒドロキシ、(1−6C)アルコキシ、(3−7C)シクロアルキル−オキシ及び(3−7C)シクロアルキル−(1−6C)アルコキシから選択され、
そしてここにおいて、R1置換基内のいずれもの(2−6C)アルキレン鎖中の隣接する炭素原子は、一つのO原子の鎖への挿入によって所望により分離されていてもよく、
そしてここにおいて、R1置換基内のいずれものCH2又はCH3基は、それぞれの前記のCH2又はCH3基において、一つ若しくはそれより多いフルオロ又はクロロ置換基、或いはヒドロキシ及び(1−4C)アルコキシから選択される一つの置換基を所望により保有していてもよい;
(k)R1は、水素、(1−6C)アルコキシ、シクロプロピル−(1−4C)アルコキシ、シクロブチル−(1−4C)アルコキシ、シクロペンチル−(1−4C)アルコキシ、シクロヘキシル−(1−6C)アルコキシ、テトラヒドロフラニル−(1−4C)アルコキシ及びテトラヒドロピラニル−(1−4C)アルコキシから選択され、
そしてここにおいて、R1置換基内のいずれもの(2−6C)アルキレン鎖中の隣接する炭素原子は、一つのO原子の鎖への挿入によって所望により分離されていてもよく、
そしてここにおいて、R1置換基内のいずれものCH2又はCH3基は、それぞれの前記のCH2又はCH3基において、一つ若しくはそれより多いフルオロ又はクロロ置換基、或いはヒドロキシ及び(1−3C)アルコキシから選択される一つの置換基を所望により保有していてもよい;
(l)R1は、水素、(1−6C)アルコキシ、シクロプロピルメトキシ及び2−シクロプロピルエトキシから選択され、
そしてここにおいて、R1置換基内のいずれものCH2又はCH3基は、それぞれの前記のCH2又はCH3基において、一つ若しくはそれより多いフルオロ又はクロロ置換基を、或いはヒドロキシ、メトキシ及びエトキシから選択される一つの置換基を所望により保有していてもよい;
(m)R1は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロピルオキシ、シプロプロピルメトキシ、2−ヒドロキシエトキシ、2−フルオロエトキシ、2−メトキシエトキシ、2−エトキシエトキシ、2,2−ジフルオロエトキシ 2,2,2−トリフルオロエトキシ、2−(ピロリジン−1−イル)エトキシ、3−(ピロリジン−1−イル)プロポキシ、2−ピペリジノエトキシ、3−ピペリジノプロポキシ、2−ピペラジノエトキシ、3−ピペラジノプロポキシ、2−モルホリノエトキシ及び3−モルホリノPロポキシから選択される;
(n)R1は、水素、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロピルオキシ、シクロプロピルメトキシ、2−ヒドロキシエトキシ、2−フルオロエトキシ、2−メトキシエトキシ、2−エトキシエトキシ、2,2−ジフルオロエトキシ及び2,2,2−トリフルオロエトキシから選択される;
(o)R1は、(1−4C)アルコキシ、ヒドロキシ−(2−4C)アルコキシ及び(1−3C)アルコキシ−(2−3C)アルコキシから選択される;
(p)R1は、水素及び(1−3C)アルコキシ(特にR1は、メトキシ、エトキシ及びイソプロピルオキシのような(1−3C)アルコキシである)から選択される;
(q)R1は、水素である;
(r)R1は、メトキシである;
(s)同一又は異なっていることができるそれぞれのR2は、ハロゲノ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、(1−6C)アルキル、(2−8C)アルケニル、(2−8C)アルキニル、(1−6C)アルコキシ、(1−6C)アルキルアミノ、ジ−[(1−6C)アルキル]アミノ、(2−6C)アルカノイル、(2−6C)アルカノイルオキシ、及び以下の式:
−X7−R8
の基から選択され、式中、R7は、直接結合であるか、又はO及びN(R9)から選択され、ここにおいてR9は、水素又は(1−6C)アルキルであり、そしてR8は、ハロゲノ−(1−6C)アルキル、ヒドロキシ−(1−6C)アルキル、(1−6C)アルコキシ−(1−6C)アルキル、シアノ−(1−6C)アルキル、アミノ−(1−6C)アルキル、(1−6C)アルキルアミノ−(1−6C)アルキル、ジ−[(1−6C)アルキル]アミノ−(1−6C)アルキルである;
(t)同一又は異なっていることができるそれぞれのR2は、ハロゲノ、ヒドロキシ、アミノ、(1−6C)アルキル、(2−8C)アルケニル、(2−8C)アルキニル、(1−6C)アルコキシ、(1−6C)アルキルアミノ及びジ−[(1−6C)アルキル]アミノから選択される;
(u)同一又は異なっていることができるそれぞれのR2は、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、(1−4C)アルキル、(2−4C)アルケニル、(2−4C)アルキニル及び(1−4C)アルコキシから選択される;
(v)同一又は異なっていることができるそれぞれのR2は、フルオロ、クロロ、ブロモ、(1−4C)アルキル、(2−4C)アルケニル及び(2−4C)アルキニルから選択される;
(w)同一又は異なっていることができるそれぞれのR2は、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、シアノ、カルバモイル、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、メチル、エチル、イソプロピル、メトキシ、エトキシ、ビニル、アリル、エチニル、1−プロピニル、2−プロピニル、N−メチルカルバモイル、N−エチルカルバモイル及びN,N−ジメチルカルバモイルから選択される;
(x)同一又は異なっていることができるそれぞれのR2は、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、メチル、エチル、イソプロピル、メトキシ、エトキシ、ビニル、アリル、エチニル、1−プロピニル、及び2−プロピニルから選択される;
(y)同一又は異なっていることができるそれぞれのR2は、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ及びエチニルから選択される;
(z)同一又は異なっていることができるそれぞれのR2は、フルオロ、クロロ、ブロモ、及びエチニルから選択される;
(aa)同一又は異なっていることができるそれぞれのR2は、ハロゲノ(特にフルオロ、クロロ及びブロモ)から選択される;
(bb)bは、1、2又は3であり、そして一つのR2は、式1中のアニリノ基上のメタ(3−)位にある;
(cc)bは、1、2又は3であり、そして同一又は異なっていることができるそれぞれのR2は、上記(s)ないし(aa)のいずれかにおいて定義したとおりである;
(dd)bは、1、2又は3であり、一つのR2は、式1中のアニリノ基上のメタ(3−)位にあり、そしてハロゲノであり、そしてbが2又は3である場合、同一又は異なっていることができる他方のR2は、上記(s)ないし(aa)のいずれかにおいて定義したとおりである;
(ee)bは、1、2又は3であり、同一又は異なっていることができるそれぞれのR2は、ハロゲノであり、そしてここにおいて、一つのR2は、式1中のアニリノ基上のメタ(3−)位にある;
(ff)bは、1又は2であり、同一又は異なっていることができるそれぞれのR2は、ハロゲノ(特にフルオロ、クロロ又はブロモ)であり、そしてここにおいて、一つのR2は、アニリノ基上のメタ(3−)位にあり、そして他方のR2は、オルト(2−)又はパラ(4−)位にある;
(gg)bは、1又は2であり、一つのR2は、式1中のアニリノ基上のメタ(3−)位にあり、そしてクロロ又はブロモ(特にクロロ)であり、そしてbが2である場合、他方のR2基は、フルオロ、クロロ及びブロモ(特にフルオロ)から選択される;
(hh)式I中のキナゾリン環上の4−位におけるアニリノ基は、3−クロロ−4−フルオロアニリノ、3−ブロモ−2−フルオロアニリノ、3−クロロ−2−フルオロアニリノ、2−フルオロ−5−クロロアニリノ、3−ブロモアニリノ及び3−エチニルアニリノから選択される;
(ii)式I中のキナゾリン環上の4−位におけるアニリノ基は、3−クロロ−4−フルオロアニリノ、3−クロロ−2−フルオロアニリノ、2−フルオロ−5−クロロアニリノ、3−ブロモアニリノ、3−メチルアニリノ及び3−エチニルアニリノから選択される;
(jj)式I中のキナゾリン環上の4−位におけるアニリノ基は、3−クロロ−4−フルオロアニリノである;
(kk)式I中のキナゾリン環上の4−位におけるアニリノ基は、3−クロロ−2−フルオロアニリノ又は3−ブロモ−2−フルオロアニリノである(更に特にアニリノは、3−クロロ−2−フルオロアニリノである);
(ll)Q1は、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル及びホモピペリジニルから選択され、ここにおいてQ1は、式I中の酸素原子に炭素連結され、そしてZがピペリジニルである場合、Zは水素であることを条件とする;
(mm)Q1は、アゼチジン−3−イル、ピロリジン−3−イル、ピペリジン−3−イル及びピペリジン−4−イルから選択され、但し、Q1がピペリジン−3−イル又はピペリジン−4−イルである場合、Zは水素であることを条件とする;
(nnn)Q1は、ピロリジン−3−イル、ピペリジン−3−イル及びピペリジン−4−イルから選択され、但し、Q1がピペリジン−3−イル又はピペリジン−4−イルである場合、Zは水素であることを条件とする;
(ooo)Q1は、ピペリジン−4−イルであり、そしてZは水素である;
(ppp)Q1は、アゼチジン−3−イルである;
(qqq)同一又は異なっていることができるそれぞれのWは、ハロゲノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、オキソ、(1−6C)アルキル、(1−6C)アルコキシから、そして以下の式:
−X8−R10
の基から選択され、
式中、X8は、直接結合であるか、又はOであり、そしてR10は、ハロゲノ−(1−6C)アルキル、ヒドロキシ−(1−6C)アルキル又は(1−6C)アルコキシ−(1−6C)アルキルである;
(rrr)同一又は異なっていることができるそれぞれのWは、ハロゲノ、ヒドロキシ、オキソ、(1−6C)アルキル及び(1−6C)アルコキシから選択される;
(sss)同一又は異なっていることができるそれぞれのWは、ハロゲノ(特にフルオロ)、ヒドロキシ、(1−3C)アルキル及び(1−3C)アルコキシから選択される;
(ttt)aは、0、1又は2であり、そして同一又は異なっていることができるそれぞれのWは、(qqq)ないし(sss)のいずれかにおいて定義されたとおりである;
(uuu)aは、0又は1であり、そしてWは、(qqq)ないし(sss)のいずれかにおいて定義されたとおりである;
(vvv)aは0である;
(www)Q1は、ピペリジン−4−イルであり、aは0又は1であり、Zは水素であり、そしてWは、(qqq)ないし(sss)のいずれかにおいて定義されたとおりである;
(www)Q1は、アゼチジン−3−イルであり、aは0又は1(好ましくは0)であり、そしてWは、(1−4C)アルキルである;
(xxx)X1は、COである;
(yyy)X1は、SO2である;
(zzz)X2は、以下の式:
−(CR12R13)p−(Q5)m−(CR14R15)q−
の基であり、
式中、mは、0又は1であり、pは、0、1、2、3又は4であり、そしてqは、0、1、2、3又は4であり、
同一又は異なっていることができるそれぞれのR12、R13、R14及びR15は、水素、(1−6C)アルキル、アミノ、(1−6C)アルキルアミノ及びジ−[(1−6C)アルキル]アミノから選択され、そしてQ5は、(3−7C)シクロアルキレン及び(3−7C)シクロアルケニレンから選択され、
そしてここにおいて、X2基内のいずれものCH2又はCH3基は、それぞれの前記のCH2又はCH3基において、一つ若しくはそれより多いハロゲノ又は(1−6C)アルキル置換基を所望により保有していてもよく、
そしてここにおいて、X2置換基内の2個の炭素原子に接続するいずれものCH2基、又は一つの炭素原子に接続するいずれものCH3基は、それぞれの前記のCH2又はCH3基において、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、(1−6C)アルコキシ、(1−6C)アルキルアミノ及びジ−[(1−6C)アルキル]アミノから選択される一つの置換基を所望により保有していてもよい;
(aaa)X2は、式−(Q5)m−(CR14R15)q−の基及び式−(CR12R13)q−(Q5)m−の基から選択され、ここにおいてmは、0又は1であり、qは、1、2、3又は4であり、そしてQ5、R12、R13、R14及びR15は、本明細書中で先に定義したとおりである;
(bbb)X2は、式−Q5−の基、例えばシクロプロピリデンのような(3−7C)シクロアルキレンである;
(ccc)X2は、シクロプロピレン、シクロブチレン、シクロペンチレン、シクロヘキシレン、メチレン−(3−6C)シクロアルキレン、(3−6C)シクロアルキレン−メチレン−、エチレン−(3−6C)シクロアルキレン及び(3−6C)シクロアルキレン−エチレン−から選択され、
そしてここにおいて、そしてここにおいて、X2内のいずれものCH2又はCH3基は、それぞれの前記のCH2又はCH3基において、一つ若しくはそれより多いハロゲノ又は(1−6C)アルキル置換基を、或いはヒドロキシ、アミノ、(1−6C)アルコキシ、(1−6C)アルキルアミノ及びジ−[(1−6C)アルキル]アミノから選択される一つの置換基を所望により保有していてもよい;
(ddd)X2は、式−(CR12R13)q−の基であり、
qは、1、2、3又は4(特に1又は2)であり、
同一又は異なっていることができるR12及びR13のそれぞれは、水素及び(1−6C)アルキルから選択され、
そしてここにおいて、そしてここにおいて、X2内のいずれものCH2又はCH3基は、それぞれの前記のCH2又はCH3基において、一つ又はそれより多いハロゲノ置換基を所望により保有していてもよく、
そしてここにおいて、X2置換基内の2個の炭素原子に接続しているいずれものCH2基又は一つの炭素原子に接続しているいずれものCH3基は、それぞれの前記のCH2又はCH3基において、ヒドロキシ、アミノ、(1−6C)アルコキシ、(1−6C)アルキルアミノ及びジ−[(1−6C)アルキル]アミノから選択される一つの置換基を所望により保有していてもよい;
(eee)X2は、式−(CR12R13)q−の基であり、
qは、1、2又は3であり、
同一又は異なっていることができるR12及びR13のそれぞれは、水素及び(1−6C)アルキルから選択され、
そしてここにおいて、X2基内のいずれものCH2又はCH3基は、それぞれの前記のCH2又はCH3基において、一つ又はそれより多いハロゲノ置換基を所望により保有していてもよく、
そしてここにおいて、X2置換基内の2個の炭素原子に接続しているいずれものCH2基又は一つの炭素原子に接続しているいずれものCH3基は、それぞれの前記のCH2又はCH3基において、ヒドロキシ、及び(1−6C)アルコキシから選択される一つの置換基を所望により保有していてもよい;
(fff)X2は、式−(CR12R13)q−(CR12aaR13aa)−の基であり、
qは、1、2又は3(特に1又は2、更に特に1)であり、
同一又は異なっていることができるR12、R13及びR13aaのそれぞれは、水素及び(1−6C)アルキルから選択され、
R12aaは、アミノ、(1−6C)アルキルアミノ及びジ−[(1−6C)アルキル]アミノから選択され、
そしてここにおいて、X2基内のいずれものCH2又はCH3基は、それぞれの前記のCH2又はCH3基において、一つ又はそれより多いハロゲノ置換基を所望により保有していてもよく、
そしてここにおいて、X2置換基内の2個の炭素原子に接続しているいずれものCH2基又は一つの炭素原子に接続しているいずれものCH3基は、それぞれの前記のCH2又はCH3基において、ヒドロキシ、アミノ、(1−6C)アルコキシ、(1−6C)アルキルアミノ及びジ−[(1−6C)アルキル]アミノから選択される一つの置換基を所望により保有していてもよい;
(ggg)X2は、式−(CR12R13)q−の基であり、
qは、1、2、3又は4(特に1又は2、更に特に1)であり、
同一又は異なっていることができるR12及びR13のそれぞれは、水素及び(1−6C)アルキルから選択され、但し、X2中のR12又はR13の少なくとも一つは(1−6C)アルキルであることを条件とし、
そしてここにおいて、X2基内のいずれものCH2又はCH3基は、それぞれの前記のCH2又はCH3基において、一つ又はそれより多いハロゲノ置換基を所望により保有していてもよく、
そしてここにおいて、X2置換基内の2個の炭素原子に接続しているいずれものCH2基又は一つの炭素原子に接続しているいずれものCH3基は、それぞれの前記のCH2又はCH3基において、ヒドロキシ、及び(1−6C)アルコキシから選択される一つの置換基を所望により保有していてもよい;
(hhh)X2は、式−(CR12R13)−、−(CR12R13CH2)−、−(CR12R13CH2CH2)−、−(CH2CR12R13)−及び−(CH2CH2CR12R13)−の基から選択され、
同一又は異なっていることができるR12及びR13のそれぞれは、水素及び(1−6C)アルキルから選択され、
そしてここにおいて、X2内のいずれものCH2又はCH3基は、それぞれの前記のCH2又はCH3基において、一つ又はそれより多いハロゲノ置換基を所望により保有していてもよく、
そしてここにおいて、X2置換基内の2個の炭素原子に接続しているいずれものCH2基又は一つの炭素原子に接続しているいずれものCH3基は、それぞれの前記のCH2又はCH3基において、ヒドロキシ、アミノ、(1−6C)アルコキシ、(1−6C)アルキルアミノ及びジ−[(1−6C)アルキル]アミノから選択される一つの置換基を所望により保有していてもよい;
(iii)X2は、式−(CR12R13)−、−(CR12R13CH2)−、−(CR12R13CH2CH2)−、−(CH2CR12R13)−及び−(CH2CH2CR12R13)−の基から選択され、
同一又は異なっていることができるR12及びR13のそれぞれは、水素及び(1−6C)アルキルから選択され、但し、R12又はR13の少なくとも一つは、分枝鎖の(1−6C)アルキルであることを条件とし、
そしてここにおいて、X2内のいずれものCH2又はCH3基は、それぞれの前記のCH2又はCH3基において、一つ又はそれより多いハロゲノ置換基を所望により保有していてもよく、
そしてここにおいて、X2置換基内の2個の炭素原子に接続しているいずれものCH2基又は一つの炭素原子に接続しているいずれものCH3基は、それぞれの前記のCH2又はCH3基において、ヒドロキシ、アミノ、(1−6C)アルコキシ、(1−6C)アルキルアミノ及びジ−[(1−6C)アルキル]アミノから選択される一つの置換基を所望により保有していてもよい;
(jjj)X2は、式−(CR12R13)−、−(CR12R13CH2)−、−(CR12R13CH2CH2)−、−(CH2CR12R13)−及び−(CH2CH2CR12R13)−の基から選択され、
同一又は異なっていることができるR12及びR13のそれぞれは、水素及び(1−6C)アルキルから選択され、但し、X2中のR12又はR13の少なくとも一つは、分枝鎖の(1−6C)アルキルであることを条件とし、この分枝鎖アルキル基は、好ましくはイソ−プロピル、イソ−ブチル、sec−ブチル及びtert−ブチルから選択され、
そしてここにおいて、X2内のいずれものCH2又はCH3基は、それぞれの前記のCH2又はCH3基において、一つ若しくはそれより多いフルオロ又はクロロ置換基を所望により保有していてもよく、
そしてここにおいて、X2置換基内の2個の炭素原子に接続しているいずれものCH2基又は一つの炭素原子に接続しているいずれものCH3基は、それぞれの前記のCH2又はCH3基において、ヒドロキシ及び(1−3C)アルコキシから選択される一つの置換基を所望により保有していてもよい;
(kkk)X2は、式−CH2−、−CH2CH2−、−CH2CH2CH2− −(CR12R13)−、−(CR12R13CH2)−及び−(CH2CR12R13)−の基から選択され、
ここにおいて同一又は異なっていることができるR12及びR13のそれぞれは、水素、(1−4C)アルキル、ヒドロキシ−(1−4C)アルキル及び(1−4C)アルコキシ−(1−4C)アルキルから選択され、但し、R12及びR13は、両方が水素であることはないことを条件とする;
(lll)X2は、式−CH2−、−CH2CH2−、−(CHR12a)−、−(CHR12aCH2)−、−(C(R12a)2CH2)−、−(CH2C(R12a)2)−及び−(CH2CHR12b)−の基から選択され、
ここにおいて同一又は異なっていることができるそれぞれのR12aは、(1−4C)アルキル、ヒドロキシ−(1−4C)アルキル、(1−3C)アルコキシ−(1−4C)アルキル、アミノ−(1−4C)アルキル、(1−4C)アルキルアミノ−(1−4C)アルキル及びジ−[(1−4C)アルキル]−アミノ−(1−4C)アルキルから選択され、そしてここにおいて、R12bは、ヒドロキシ、アミノ、(1−4C)アルキル、(1−4C)アルコキシ、(1−4C)アルキルアミノ、ジ−[(1−4C)アルキル]−アミノ、ヒドロキシ−(1−4C)アルキル、(1−3C)アルコキシ−(1−4C)アルキル、アミノ−(1−4C)アルキル、(1−4C)アルキルアミノ−(1−4C)アルキル及びジ−[(1−4C)アルキル]−アミノ−(1−4C)アルキルから選択される;
(mmm)X2は、式−CH2−、−CH2CH2−、−(CHR12a)−、−(CHR12aCH2)−及び−(CH2CHR12b)−の基から選択され、
ここにおいてR12aは、水素、(1−4C)アルキル、ヒドロキシ−(1−4C)アルキル、(1−3C)アルコキシ−(1−4C)アルキル、アミノ−(1−4C)アルキル、(1−4C)アルキルアミノ−(1−4C)アルキル及びジ−[(1−4C)アルキル]−アミノ−(1−4C)アルキルから選択され、
そしてここにおいて、R12bは、水素、ヒドロキシ、アミノ、(1−4C)アルキル、(1−4C)アルコキシ、ヒドロキシ−(1−4C)アルキル、(1−3C)アルコキシ−(1−4C)アルキル、アミノ−(1−4C)アルキル、(1−4C)アルキルアミノ−(1−4C)アルキル及びジ−[(1−4C)アルキル]−アミノ−(1−4C)アルキルから選択される;
(nnn)X2は、式−CH2−、−CH2CH2−、−(CHR12a)−、−(CHR12aCH2)−、−(C(R12a)2CH2)−、−(CH2C(R12a)2)−及び−(CH2CHR12b)−の基から選択され、
ここにおいて同一又は異なっていることができるそれぞれのR12aは、(1−4C)アルキルであり、
そしてここにおいて、R12bは、アミノ、(1−4C)アルキルアミノ及びジ−[(1−4C)アルキル]−アミノから選択される;
(ooo)X2は、式−(CHR12a)−、−(CHR12aCH2)−、−(C(R12a)2CH2)−、−(CH2C(R12a)2)−及び−(CH2CHR12b)−の基から選択され、
ここにおいて同一又は異なっていることができるそれぞれのR12aは、(1−4C)アルキル(特に(1−3C)アルキル)であり、
そしてここにおいて、R12bは、アミノ、(1−4C)アルキルアミノ及びジ−[(1−4C)アルキル]−アミノから選択される(特にR12bは、(1−4C)アルキルアミノ及びジ−[(1−4C)アルキル]−アミノ、更に特にジ−[(1−3C)アルキル]−アミノから選択される);
(ppp)X2は、式−CH2−、−CH2CH2−、−(CHR12)−、−(CHR12CH2)−、及び−(CH2CHR12)−の基から選択され、
ここにおいて、R12は、水素、(1−4C)アルキル、ヒドロキシ−(1−4C)アルキル、(1−3C)アルコキシ−(1−4C)アルキル、アミノ−(1−4C)アルキル、(1−4C)アルキルアミノ−(1−4C)アルキル及びジ−[(1−4C)アルキル]−アミノ−(1−4C)アルキルから選択される;
(qqq)X2は、式−CH2−、−CH2CH2−、−(CHR12a)−、−(CHR12aCH2)−、−(C(R12a)2CH2)−、−(CH2C(R12a)2)−及び−(CH2CHR12a)−の基から選択され、
ここにおいて同一又は異なっていることができるそれぞれのR12aは、(1−4C)アルキルである;
(rrr)X2は、式−(CHR12a)−、−(CHR12aCH2)−、−(C(R12a)2CH2)−、−(CH2C(R12a)2)−及び−(CH2CHR12a)−の基(特に、X2は、−(CHR12a)−である)から選択され、
ここにおいて同一又は異なっていることができるそれぞれのR12aは、(1−4C)アルキルである;
(sss)X2は、式−(CH2)q−の基から選択され、ここにおいてqは、1、2又は3であり、特にqは、1又は2、更に特に1である;
(ttt)Zは、ヒドロキシ、アミノ、(1−6C)アルキルアミノ、ジ−[(1−6C)アルキル]アミノ、(1−6C)アルコキシ、(1−6C)アルキルスルホニル、(1−6C)アルカンスルホニルアミノ、N−(1−6C)アルキル−(1−6C)アルカンスルホニルアミノ及び以下の式:
Q6−X9−
の基から選択され、
式中、X9は、直接結合であるか、又はO、N(R16)、SO2及びSO2N(R16)から選択され、ここにおいてR16は、水素又は(1−6C)アルキルであり、そしてQ6は、(3−7C)シクロアルキル、(3−7C)シクロアルキル−(1−4C)アルキル、(3−7C)シクロアルケニル、(3−7C)シクロアルケニル−(1−4C)アルキル、ヘテロシクリル又はヘテロシクリル−(1−4C)アルキルであり、
但し、X9が直接結合である場合、Q6は、ヘテロシクリルであることを条件とし、
そして、但し、m、p及びqが全て0である場合、Zは、ヘテロシクリルであることを条件とし、
そしてここにおいて、Z置換基内のいずれもの(2−6C)アルキレン鎖中の隣接する炭素原子は、O、S、SO、SO2、N(R17)、CO、−C=C−及び−C≡C−から選択される一つの基の、鎖への挿入によって所望により分離されていてもよく、ここにおいてR17は、水素又は(1−6C)アルキルであり、
そしてここにおいて、そしてここにおいて、ヘテロシクリル環内のCH2基以外の、いずれものZ基内のいずれものCH2又はCH3基は、それぞれの前記CH2又はCH3基において、一つ若しくはそれより多いハロゲノ又は(1−6C)アルキル置換基を、或いはヒドロキシ、シアノ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、(2−6C)アルケニル、(2−6C)アルキニル、(1−6C)アルコキシ、(1−6C)アルキルチオ、(1−6C)アルキルスルフィニル、(1−6C)アルキルスルホニル、(1−6C)アルキルアミノ、ジ−[(1−6C)アルキル]アミノ、N−(1−6C)アルキルカルバモイル、N,N−ジ−[(1−6C)アルキル]カルバモイル、(2−6C)アルカノイル、(2−6C)アルカノイルオキシ、(2−6C)アルカノイルアミノ、N−(1−6C)アルキル−(2−6C)アルカノイルアミノ、N−(1−6C)アルキルスルファモイル、N,N−ジ−[(1−6C)アルキル]スルファモイル、(1−6C)アルカンスルホニルアミノ及びN−(1−6C)アルキル−(1−6C)アルカンスルホニルアミノから選択される一つの置換基を所望により保有していてもよく、
そしてここにおいて、Z置換基内のいずれものヘテロシクリル基は、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、ホルミル、メルカプト、(1−6C)アルキル、(2−6C)アルケニル、(2−6C)アルキニル、(1−6C)アルコキシ、(1−6C)アルキルチオ、(1−6C)アルキルスルフィニル、(1−6C)アルキルスルホニル、(1−6C)アルキルアミノ、ジ−[(1−6C)アルキル]アミノ、(2−6C)アルカノイル、(2−6C)アルカノイルオキシから、及び以下の式:
−X10−R18
の基から選択される、同一又は異なっていることができる一つ若しくはそれより多い(例えば1、2又は3個の)置換基を所望により保有していてもよく、
式中、X10は、直接結合であるか、又はO、CO、SO2及びN(R19)から選択され、ここにおいてR19は、水素又は(1−4C)アルキルであり、そしてR18は、ハロゲノ−(1−4C)アルキル、ヒドロキシ−(1−4C)アルキル、(1−4C)アルコキシ−(1−4C)アルキル、シアノ−(1−4C)アルキル、アミノ−(1−4C)アルキル、N−(1−4C)アルキルアミノ−(1−4C)アルキル及びN,N−ジ−[(1−4C)アルキル]アミノ−(1−4C)アルキルから選択される;
(uuu)Zは、ヒドロキシ、アミノ、(1−6C)アルキルアミノ、ジ−[(1−6C)アルキル]アミノ、(1−6C)アルコキシ、(1−6C)アルキルスルホニル、(1−6C)アルカンスルホニルアミノ及びN−(1−6C)アルキル−(1−6C)アルカンスルホニルアミノ並びに以下の式:
Q6−X9−
の基から選択され、
式中、X9は、直接結合であるか、又はO、N(R16)、SO2及びSO2N(R16)から選択され、ここにおいてR16は、水素又は(1−6C)アルキルであり、そしてQ6は、(3−7C)シクロアルキル、(3−7C)シクロアルキル−(1−4C)アルキル、(3−7C)シクロアルケニル、(3−7C)シクロアルケニル−(1−4C)アルキル、ヘテロシクリル又はヘテロシクリル−(1−4C)アルキルであり、
但し、X9が直接結合である場合、Q6は、ヘテロシクリルであることを条件とし、
そして、但し、m、p及びqが全て0である場合、Zは、ヘテロシクリルであることを条件とし、
そしてここにおいて、Z中のいずれものヘテロシクリル基は、酸素、窒素及び硫黄から選択される1又は2個の異種原子を含有する、単環式の完全に飽和の4、5、6又は7−員のヘテロシクリル基であり、
そしてここにおいて、そしてここにおいて、ヘテロシクリル環内のCH2基以外の、Z基内のいずれものCH2又はCH3基は、それぞれの前記CH2又はCH3基において、一つ若しくはそれより多いハロゲノ又は(1−6C)アルキル置換基を、或いはヒドロキシ、シアノ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、(2−6C)アルケニル、(2−6C)アルキニル、(1−6C)アルコキシ、(1−6C)アルキルチオ、(1−6C)アルキルスルフィニル、(1−6C)アルキルスルホニル、(1−6C)アルキルアミノ、ジ−[(1−6C)アルキル]アミノ、N−(1−6C)アルキルカルバモイル、N,N−ジ−[(1−6C)アルキル]カルバモイル、(2−6C)アルカノイル、(2−6C)アルカノイルオキシ、(2−6C)アルカノイルアミノ、N−(1−6C)アルキル−(2−6C)アルカノイルアミノ、N−(1−6C)アルキルスルファモイル、N,N−ジ−[(1−6C)アルキル]スルファモイル、(1−6C)アルカンスルホニルアミノ及びN−(1−6C)アルキル−(1−6C)アルカンスルホニルアミノから選択される一つの置換基を所望により保有していてもよく、
そしてここにおいて、Z置換基内のいずれものヘテロシクリル基は、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、ホルミル、メルカプト、(1−6C)アルキル、(2−6C)アルケニル、(2−6C)アルキニル、(1−6C)アルコキシ、(1−6C)アルキルチオ、(1−6C)アルキルスルフィニル、(1−6C)アルキルスルホニル、(1−6C)アルキルアミノ、ジ−[(1−6C)アルキル]アミノ、(2−6C)アルカノイル、(2−6C)アルカノイルオキシから、及び以下の式:
−X10−R18
の基から選択される、同一又は異なっていることができる一つ若しくはそれより多い(例えば1、2又は3個の)置換基を所望により保有していてもよく、
式中、X10は、直接結合であるか、又はO、CO、SO2及びN(R19)から選択され、ここにおいてR19は、水素又は(1−4C)アルキルであり、そしてR18は、ハロゲノ−(1−4C)アルキル、ヒドロキシ−(1−4C)アルキル、(1−4C)アルコキシ−(1−4C)アルキル、シアノ−(1−4C)アルキル、アミノ−(1−4C)アルキル、N−(1−4C)アルキルアミノ−(1−4C)アルキル及びN,N−ジ−[(1−4C)アルキル]アミノ−(1−4C)アルキルから選択される;
(vvv)Zは、ヒドロキシ、アミノ、(1−6C)アルキルアミノ、ジ−[(1−6C)アルキル]アミノ、(1−6C)アルコキシ及び以下の式:
Q6−X9−
の基から選択され、
式中、X9は、直接結合であるか、又はO及びN(R16)から選択され、ここにおいてR16は、水素又は(1−6C)アルキルであり、そしてQ6は、(3−7C)シクロアルキル、(3−7C)シクロアルキル−(1−4C)アルキル、(3−7C)シクロアルケニル、(3−7C)シクロアルケニル−(1−4C)アルキル、ヘテロシクリル又はヘテロシクリル−(1−4C)アルキルであり、
但し、X9が直接結合である場合、Q6は、ヘテロシクリルであることを条件とし、
そして、但し、m、p及びqが全て0である場合、Zは、ヘテロシクリルであることを条件とし、
そしてここにおいて、Z中のいずれものヘテロシクリル基は、酸素、窒素及び硫黄から選択される1個の異種原子を含有し、そして所望により酸素、窒素及び硫黄から選択される更なる異種原子を含有していてもよい、単環式非芳香族の完全に飽和の又は部分的に飽和の4、5、6又は7−員のヘテロシクリル基であり、
そしてここにおいて、そしてここにおいて、ヘテロシクリル環内のCH2基以外の、Z基内のいずれものCH2又はCH3基は、それぞれの前記CH2又はCH3基において、一つ若しくはそれより多いハロゲノ又は(1−6C)アルキル置換基を、或いはヒドロキシ、シアノ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、(2−6C)アルケニル、(2−6C)アルキニル、(1−6C)アルコキシ、(1−6C)アルキルチオ、(1−6C)アルキルスルフィニル、(1−6C)アルキルスルホニル、(1−6C)アルキルアミノ、ジ−[(1−6C)アルキル]アミノ、N−(1−6C)アルキルカルバモイル、N,N−ジ−[(1−6C)アルキル]カルバモイル、(2−6C)アルカノイル、(2−6C)アルカノイルオキシ、(2−6C)アルカノイルアミノ、N−(1−6C)アルキル−(2−6C)アルカノイルアミノ、N−(1−6C)アルキルスルファモイル、N,N−ジ−[(1−6C)アルキル]スルファモイル、(1−6C)アルカンスルホニルアミノ及びN−(1−6C)アルキル−(1−6C)アルカンスルホニルアミノから選択される一つの置換基を所望により保有していてもよく、
そしてここにおいて、Z置換基内のいずれものヘテロシクリル基は、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、ホルミル、メルカプト、(1−6C)アルキル、(2−6C)アルケニル、(2−6C)アルキニル、(1−6C)アルコキシ、(1−6C)アルキルチオ、(1−6C)アルキルスルフィニル、(1−6C)アルキルスルホニル、(1−6C)アルキルアミノ、ジ−[(1−6C)アルキル]アミノ、(2−6C)アルカノイル、(2−6C)アルカノイルオキシから、及び以下の式:
−X10−R18
の基から選択される、同一又は異なっていることができる一つ若しくはそれより多い(例えば1、2又は3個の)置換基を所望により保有していてもよく、
式中、X10は、直接結合であるか、又はO、CO、SO2及びN(R19)から選択され、ここにおいてR19は、水素又は(1−4C)アルキルであり、そしてR18は、ハロゲノ−(1−4C)アルキル、ヒドロキシ−(1−4C)アルキル、(1−4C)アルコキシ−(1−4C)アルキル、シアノ−(1−4C)アルキル、アミノ−(1−4C)アルキル、N−(1−4C)アルキルアミノ−(1−4C)アルキル及びN,N−ジ−[(1−4C)アルキル]アミノ−(1−4C)アルキルから選択される;
(www)Zは、ヒドロキシ、アミノ、(1−6C)アルキルアミノ、ジ−[(1−6C)アルキル]アミノ、(1−6C)アルコキシ及び以下の式:
Q6−X9−
の基から選択され、
式中、X9は、直接結合であるか、又はO及びN(R16)から選択され、ここにおいてR16は、水素又は(1−6C)アルキルであり、そしてQ6は、(3−7C)シクロアルキル、(3−7C)シクロアルキル−(1−4C)アルキル、(3−7C)シクロアルケニル、(3−7C)シクロアルケニル−(1−4C)アルキル、ヘテロシクリル又はヘテロシクリル−(1−4C)アルキルであり、
但し、X9が直接結合である場合、Q6は、ヘテロシクリルであることを条件とし、
そして、但し、m、p及びqが全て0である場合、Zは、ヘテロシクリルであることを条件とし、
そしてここにおいて、Z中のいずれものヘテロシクリル基は、テトラヒドロフラニル、1,3−ジオキソラニル、テトラヒドロピラニル、1,4−ジオキサニル、オキセパニル、ピロリジニル、モルホリニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル及びホモピペラジニルから選択され、このヘテロシクリル基は、これが接続している基に炭素又は窒素接続していることができ、
そしてここにおいて、そしてここにおいて、ヘテロシクリル環内のCH2基以外の、Z基内のいずれものCH2又はCH3基は、それぞれの前記CH2又はCH3基において、一つ若しくはそれより多いハロゲノ又は(1−6C)アルキル置換基を、或いはヒドロキシ、シアノ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、(2−6C)アルケニル、(2−6C)アルキニル、(1−6C)アルコキシ、(1−6C)アルキルチオ、(1−6C)アルキルスルフィニル、(1−6C)アルキルスルホニル、(1−6C)アルキルアミノ、ジ−[(1−6C)アルキル]アミノ、N−(1−6C)アルキルカルバモイル、N,N−ジ−[(1−6C)アルキル]カルバモイル、(2−6C)アルカノイル、(2−6C)アルカノイルオキシ、(2−6C)アルカノイルアミノ、N−(1−6C)アルキル−(2−6C)アルカノイルアミノ、N−(1−6C)アルキルスルファモイル、N,N−ジ−[(1−6C)アルキル]スルファモイル、(1−6C)アルカンスルホニルアミノ及びN−(1−6C)アルキル−(1−6C)アルカンスルホニルアミノから選択される一つの置換基を所望により保有していてもよく、
そしてここにおいて、Z置換基内のいずれものヘテロシクリル基は、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、ホルミル、メルカプト、(1−6C)アルキル、(2−6C)アルケニル、(2−6C)アルキニル、(1−6C)アルコキシ、(1−6C)アルキルチオ、(1−6C)アルキルスルフィニル、(1−6C)アルキルスルホニル、(1−6C)アルキルアミノ、ジ−[(1−6C)アルキル]アミノ、(2−6C)アルカノイル、(2−6C)アルカノイルオキシから、及び以下の式:
−X10−R18
の基から選択される、同一又は異なっていることができる一つ若しくはそれより多い(例えば1、2又は3個の)置換基を所望により保有していてもよく、
式中、X10は、直接結合であるか、又はO、CO、SO2及びN(R19)から選択され、ここにおいてR19は、水素又は(1−4C)アルキルであり、そしてR18は、ハロゲノ−(1−4C)アルキル、ヒドロキシ−(1−4C)アルキル、(1−4C)アルコキシ−(1−4C)アルキル、シアノ−(1−4C)アルキル、アミノ−(1−4C)アルキル、N−(1−4C)アルキルアミノ−(1−4C)アルキル及びN,N−ジ−[(1−4C)アルキル]アミノ−(1−4C)アルキルから選択される;
(xxx)Zは、ヒドロキシ、アミノ、(1−6C)アルキルアミノ、ヒドロキシ−(2−6C)アルキルアミノ、(1−4C)アルコキシ−(2−6C)アルキルアミノ、ジ−[(1−6C)アルキル]アミノ、N−[ヒドロキシ−(2−6C)アルキル]−N−(1−6C)アルキルアミノ、N−[(1−4C)アルコキシ−(2−6C)アルキル]−N−(1−6C)アルキルアミノ、ジ−[ヒドロキシ−(2−6C)アルキル]−アミノ、ジ−[(1−4C)アルコキシ−(2−6C)アルキル]アミノ、N−[(1−4C)アルコキシ−(2−6C)アルキル]−N−[ヒドロキシ−(2−6C)アルキル]−アミノ、(1−6C)アルコキシ、ヒドロキシ−(2−6C)アルコキシ、(1−4C)アルコキシ−(2−6C)アルコキシ、アゼチジン−1−イル、ピロリジン−1−イル、ピペリジノ、ピペラジン−1−イル、モルホリノ、ホモピペリジン−1−イル、ホモピペラジン−1−イル、テトラヒドロフラン−2−イル、テトラヒドロフラン−3−イル、1,3−ジオキソラニル、テトラヒドロピラニル、1,4−ジオキサニル及び以下の式:
Q6−X9−
の基から選択され、
式中、X9は、O及びN(R16)から選択され、ここにおいてR16は、水素又は(1−4C)アルキルであり、そしてQ6は、(3−7C)シクロアルキル、(3−7C)シクロアルキル−(1−4C)アルキル、(3−7C)シクロアルケニル、(3−7C)シクロアルケニル−(1−4C)アルキル、ヘテロシクリル又はヘテロシクリル−(1−4C)アルキルであり、
そしてここにおいて、Q6中のいずれものヘテロシクリル基は、テトラヒドロフラニル、1,3−ジオキソラニル、テトラヒドロピラニル、1,4−ジオキサニル、オキセパニル、ピロリジニル、モルホリニル、テトラヒドロ−1,4−チアジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニルから選択され、このヘテロシクリル基は、これが接続している基に炭素又は窒素連結していることができ、
そして、但し、m、p及びqが全て0である場合、Zは、ヘテロシクリル、好ましくはQ6によって表すことができる上述したヘテロシクリル基の一つ(このヘテロシクリル基は、好ましくはX1に炭素連結している)であることを条件とし、
そしてここにおいて、そしてここにおいて、ヘテロシクリル環内のCH2基以外の、いずれものZ基内のいずれものCH2又はCH3基は、それぞれの前記CH2又はCH3基において、一つ若しくはそれより多いハロゲノ又は(1−6C)アルキル置換基を、或いはヒドロキシ、シアノ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、(2−6C)アルケニル、(2−6C)アルキニル、(1−6C)アルコキシ、(1−6C)アルキルチオ、(1−6C)アルキルスルフィニル、(1−6C)アルキルスルホニル、(1−6C)アルキルアミノ、ジ−[(1−6C)アルキル]アミノ、N−(1−6C)アルキルカルバモイル、N,N−ジ−[(1−6C)アルキル]カルバモイル、(2−6C)アルカノイル、(2−6C)アルカノイルオキシ、(2−6C)アルカノイルアミノ、N−(1−6C)アルキル−(2−6C)アルカノイルアミノ、N−(1−6C)アルキルスルファモイル、N,N−ジ−[(1−6C)アルキル]スルファモイル、(1−6C)アルカンスルホニルアミノ及びN−(1−6C)アルキル−(1−6C)アルカンスルホニルアミノから選択される一つの置換基を所望により保有していてもよく、
そしてここにおいて、Z置換基内のいずれものヘテロシクリル基は、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、ホルミル、メルカプト、(1−6C)アルキル、(2−6C)アルケニル、(2−6C)アルキニル、(1−6C)アルコキシ、(1−6C)アルキルチオ、(1−6C)アルキルスルフィニル、(1−6C)アルキルスルホニル、(1−6C)アルキルアミノ、ジ−[(1−6C)アルキル]アミノ、(2−6C)アルカノイル、(2−6C)アルカノイルオキシから、及び以下の式:
−X10−R18
の基から選択される、同一又は異なっていることができる一つ若しくはそれより多い(例えば1、2又は3個の)置換基を所望により保有していてもよく、
式中、X10は、直接結合であるか、又はO、CO、SO2及びN(R19)から選択され、ここにおいてR19は、水素又は(1−4C)アルキルであり、そしてR18は、ハロゲノ−(1−4C)アルキル、ヒドロキシ−(1−4C)アルキル、(1−4C)アルコキシ−(1−4C)アルキル、シアノ−(1−4C)アルキル、アミノ−(1−4C)アルキル、N−(1−4C)アルキルアミノ−(1−4C)アルキル及びN,N−ジ−[(1−4C)アルキル]アミノ−(1−4C)アルキルから選択される;
(yyy)Zは、アミノ、(1−6C)アルキルアミノ、ヒドロキシ−(2−6C)アルキルアミノ、(1−4C)アルコキシ−(2−6C)アルキルアミノ、ジ−[(1−6C)アルキル]アミノ、N−[ヒドロキシ−(2−6C)アルキル]−N−(1−6C)アルキルアミノ、N−[(1−4C)アルコキシ−(2−6C)アルキル]−N−(1−6C)アルキルアミノ、ジ−[ヒドロキシ−(2−6C)アルキル]−アミノ、ジ−[(1−4C)アルコキシ−(2−6C)アルキル]アミノ、N−[(1−4C)アルコキシ−(2−6C)アルキル]−N−[ヒドロキシ−(2−6C)アルキル]−アミノ、アゼチジン−1−イル、ピロリジン−1−イル、ピペリジノ、ピペラジン−1−イル、モルホリノ、ホモピペリジン−1−イル及びホモピペラジン−1−イルから選択され、
そしてここにおいて、そしてここにおいて、Z基内のいずれものCH2又はCH3基は、それぞれの前記CH2又はCH3基において、一つ若しくはそれより多いフルオロ置換基を、又はヒドロキシ、シアノ、アミノ、(2−6C)アルケニル、(2−6C)アルキニル、(1−6C)アルコキシ、(1−6C)アルキルアミノ及びジ−[(1−6C)アルキル]アミノから選択される一つの置換基を所望により保有していてもよく、
そしてここにおいて、Z置換基内のいずれものヘテロシクリル基は、ハロゲノ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、(1−4C)アルキル、(1−4C)アルコキシ、(2−4C)アルカノイル、(1−4C)アルキルアミノ及びジ−[(1−4C)アルキル]アミノから選択される、同一又は異なっていることができる一つ若しくはそれより多い(例えば1、2又は3個)置換基を所望により保有していてもよく、
そして、但し、m、p及びqが全て0である場合、Zは、ピロリジン−1−イル又はピペリジノのようなZによって表すことができる上述したヘテロシクリル基の一つ(好ましくはm+p+qの合計が少なくとも1である)であることを条件とする;
(zzz)Zは、ヒドロキシ、(1−6C)アルコキシ、ヒドロキシ−(2−6C)アルコキシ、(1−4C)アルコキシ−(2−6C)アルコキシ、テトラヒドロフラン−2−イル、テトラヒドロフラン−3−イル、1,3−ジオキソラニル、1,4−ジオキサニル、テトラヒドロピラニル及び以下の式:
Q6−X9−
の基から選択され、
式中、X9は、Oであり、そしてQ6は、(3−7C)シクロアルキル、(3−7C)シクロアルキル−(1−4C)アルキル、(3−7C)シクロアルケニル、(3−7C)シクロアルケニル−(1−4C)アルキル、ヘテロシクリル又はヘテロシクリル−(1−4C)アルキルであり、
そしてここにおいて、Q6中のいずれものヘテロシクリル基は、テトラヒドロフラニル、1,3−ジオキソラニル、1,4−ジオキサニル、テトラヒドロピラニル及びオキセパニルから選択され、
そして、但し、m、p及びqが全て0である場合、Zは、ヘテロシクリル、好ましくはQ6によって表すことができる上述のヘテロシクリル基の一つ(このヘテロシクリル基は、好ましくはX1に炭素連結している)であることを条件とし、
そしてここにおいて、Z基内のいずれものCH2又はCH3基は、それぞれの前記CH2又はCH3基において、一つ若しくはそれより多いフルオロ置換基を、又はヒドロキシ、シアノ、アミノ、(2−6C)アルケニル、(2−6C)アルキニル、(1−6C)アルコキシ、(1−6C)アルキルアミノ及びジ−[(1−6C)アルキル]アミノから選択される一つの置換基を所望により保有していてもよく、
そしてここにおいて、Z置換基内のいずれものヘテロシクリル基は、ハロゲノ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、(1−4C)アルキル、(1−4C)アルコキシ、(1−4C)アルキルアミノ及びジ−[(1−4C)アルキル]アミノから選択される、同一又は異なっていることができる一つ若しくはそれより多い(例えば1、2又は3個)置換基を所望により保有していてもよい;
(aaaa)Zは、ヒドロキシ、アミノ、(1−6C)アルキルアミノ、ジ−[(1−6C)アルキル]アミノ、(1−6C)アルコキシ及び以下の式:
Q6−X9−
の基から選択され、
式中、X9は、直接結合であり、そしてQ6は、ヘテロシクリルであり、
そして、但し、m、p及びqが全て0である場合、Zは、ヘテロシクリル(好ましくはX1に炭素連結している)であることを条件とし、
そしてここにおいて、Z中のいずれものヘテロシクリル基は、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、1,3−ジオキソラニル、テトラヒドロピラニル、1,4−ジオキサニル、オキセパニル、ピロリジニル、モルホリニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル及びホモピペラジニルから選択され、
そしてここにおいて、そしてここにおいて、Z基内のいずれものCH2又はCH3基は、それぞれの前記CH2又はCH3基において、一つ若しくはそれより多いハロゲノ又は(1−6C)アルキル置換基を、或いはヒドロキシ及び(1−6C)アルコキシから選択される一つの置換基を所望により保有していてもよく、
そしてここにおいて、Z置換基内のいずれものヘテロシクリル基は、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、ホルミル、(1−6C)アルキル、(2−6C)アルケニル、(2−6C)アルキニル、(1−6C)アルコキシ、(1−6C)アルキルチオ、(1−6C)アルキルスルフィニル、(1−6C)アルキルスルホニル、(1−6C)アルキルアミノ、ジ−[(1−6C)アルキル]アミノ及び(2−6C)アルカノイルから選択される、同一又は異なっていることができる一つ若しくはそれより多い(例えば1、2又は3個)置換基を所望により保有していてもよく、
そしてここにおいて、Z中のいずれものアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル及びホモピペラジニル基は、オキソ置換基を所望により保有していてもよい;
(bbbb)Zは、ヒドロキシ、アミノ、(1−6C)アルキルアミノ、ヒドロキシ−(2−6C)アルキルアミノ、(1−4C)アルコキシ−(2−6C)アルキルアミノ、ジ−[(1−6C)アルキル]アミノ、N−[ヒドロキシ−(2−6C)アルキル]−N−(1−6C)アルキルアミノ、N−[(1−4C)アルコキシ−(2−6C)アルキル]−N−(1−6C)アルキルアミノ、ジ−[ヒドロキシ−(2−6C)アルキル]−アミノ、ジ−[(1−4C)アルコキシ−(2−6C)アルキル]アミノ、N−[(1−4C)アルコキシ−(2−6C)アルキル]−N−[ヒドロキシ−(2−6C)アルキル]−アミノ、(1−6C)アルコキシ、ヒドロキシ−(2−6C)アルコキシ及び(1−4C)アルコキシ−(2−6C)アルコキシから選択され、
そしてここにおいて、m+p+qの合計は、少なくとも1である;
(cccc)Zは、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、2−ヒドロキシエトキシ、2−メトキシエトキシ、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、N−(2−ヒドロキシエチル)アミノ、N−(2−メトキシエチル)アミノ、ジメチルアミノ、N−メチル−N−エチルアミノ、ジ−エチルアミノ、N−(ヒドロキシエチル)−N−メチルアミノ、N−(2−ヒドロキシエチル)−N−エチルアミノ、N,N−ジ−(2−ヒドロキシエチル)アミノ、N−(2−メトキシエチル)−N−メチルアミノ、N−(2−メトキシエチル)−N−エチルアミノ、ピロリジン−1−イル、ピペリジノ、ピペラジン−1−イル、モルホリノ、テトラヒドロフラニル及びテトラヒドロピラニルから選択され、
そしてここにおいて、Z内のいずれものヘテロシクリル基は、フルオロ、クロロ、ヒドロキシ、(1−4C)アルキル、(2−4C)アルカノイル及び(1−4C)アルコキシから選択される、同一又は異なっていることができる一つ若しくは二つの置換基を所望により保有していてもよく、
そして、但し、m、及びqが全て0である場合、Zは、テトラヒドロフラニル、ピロリジン−1−イル又はピペリジノのようなZによって表すことができる上述のヘテロシクリル基の一つ(好ましくはm+p+qの合計は、少なくとも1である)である;
(dddd)Zは、ピロリジン−1−イル、ピペリジノ、ピペラジン−1−イル、モルホリノ、ホモピペリジン−1−イル、ホモピペラジン−1−イルから選択され(特にZは、ピロリジン−1−イル、ピペリジノ、ピペラジン−1−イル及びモルホリノから選択される)、
そしてここにおいて、Z内のいずれものヘテロシクリル基は、フルオロ、クロロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、(1−4C)アルキル、(1−4C)アルコキシ、(1−4C)アルキルアミノ、ジ−[(1−4C)アルキル]アミノ、N−(1−4C)アルキルカルバモイル、N,N−ジ−[(1−4C)アルキル]カルバモイル、アセチル、プロピオニル、2−フルオロエチル、2−ヒドロキシエチル、2−メトキシエチル、シアノメチル、ヒドロキシアセチル、アミノアセチル、メチルアミノアセチル、エチルアミノアセチル、ジメチルアミノアセチル及びN−メチル−N−エチルアミノアセチルから選択される、同一又は異なっていることができる一つ若しくはそれより多い(例えば1、2又は3個)置換基を所望により保有していてもよい(好ましくはm+p+qの合計は、少なくとも1である;、
(eeee)Zは、ヒドロキシ、アミノ、(1−6C)アルキルアミノ、ジ−[(1−6C)アルキル]アミノ、(1−6C)アルコキシ、ヒドロキシ−(2−6C)アルコキシ及び(1−4C)アルコキシ−(2−6C)アルコキシから選択され、そしてm+p+qの合計は、少なくとも1である;
(ffff)Zは、ヒドロキシ、(1−4C)アルコキシ、ヒドロキシ−(2−4C)アルコキシ及び(1−4C)アルコキシ−(2−4C)アルコキシから選択され)、そしてm+p+qの合計は、少なくとも1である(好ましくはm+p+qは、1又は2である);
(gggg)Zは、ヒドロキシ又は(1−4C)アルコキシであり(特にZは、ヒドロキシである)、そしてm+p+qの合計は、少なくとも1である(好ましくはm+p+qは、1又は2である);
(hhhh)Zは、上記の(ttt)ないし(gggg)のいずれかで定義したとおりであり、
そしてここにおいて、X2は、−CH2−、−CH2CH2−、−(CR12R13)−、−(CR12R13CH2)−、−(CH2CR12R13)−及び(3−6C)シクロアルケニレン(例えばシクロプロピリデンのようなシクロプロピレン)から選択され、
ここにおいて同一又は異なっていることができるR12及びR13のそれぞれは、水素、(1−4C)アルキル、ヒドロキシ−(1−4C)アルキル、及び(1−3C)アルコキシ−(1−4C)アルキルから選択され、但し、R12及びR13は、両方が水素であることはないことを条件とし、
そしてここにおいて、X1は、COである;
(iiii)Zは、上記の(ttt)ないし(gggg)のいずれかで定義したとおりであり;
X2は、式−CH2−、−CH2CH2−、−(CHR12a)−、−(CHR12aCH2)−、−(C(R12a)2CH2)−、−(CH2C(R12a)2)−及び−(CH2CHR12b)−の基から選択され(特に、X2は、−(CHR12a)−である)、
ここにおいて同一又は異なっていることができるそれぞれのR12aは、(1−4C)アルキル、ヒドロキシ−(1−4C)アルキル及び(1−3C)アルコキシ−(1−4C)アルキルから選択され、
そしてここにおいて、R12bは、ヒドロキシ、アミノ、(1−4C)アルキル、(1−4C)アルコキシ、(1−4C)アルキルアミノ、ジ−[(1−4C)アルキル]−アミノ、ヒドロキシ−(1−4C)アルキル、(1−3C)アルコキシ−(1−4C)アルキル、アミノ−(1−4C)アルキル、(1−4C)アルキルアミノ−(1−4C)アルキル及びジ−[(1−4C)アルキル]−アミノ−(1−4C)アルキルから選択され;
そしてここにおいて、X1は、COである;
(jjjj)Zは、ヒドロキシ及び(1−4C)アルコキシから選択され、
X2は、式−CH2−、−CH2CH2−、−(CHR12a)−、−(CHR12aCH2)−、−(C(R12a)2CH2)−、−(CH2C(R12a)2)−及び−(CH2CHR12b)−の基から選択され(特に、X2は、−(CHR12a)−である)、
ここにおいて同一又は異なっていることができるそれぞれのR12aは、(1−4C)アルキルであり、
そしてここにおいて、R12bは、ヒドロキシ、アミノ、(1−4C)アルキル、(1−4C)アルコキシ、(1−4C)アルキルアミノ及びジ−[(1−4C)アルキル]−アミノから選択され、
そしてここにおいて、X1は、COである;
(kkkk)Z−X2−X1は、ヒドロキシ−(2−4C)アルカノイル、例えばヒドロキシアセチル、2−ヒドロキシプロピオニル又は3−ヒドロキシプロピオニルである);
(llll)Z−X2−X1は、(1−4C)アルコキシ−(2−4C)アルカノイル、例えばメトキシアセチル、2−メトキシプロピオニル又は3−メトキシプロピオニルである);
(mmmm)Z−X2−X1は、アミノ−(2−4C)アルカノイル、(1−4C)アルキルアミノ−(2−4C)アルカノイル及びジ−[(1−4C)アルキル]アミノ−(2−4C)アルカノイルから選択される(例えばZ−X2−X1は、ジメチルアミノアセチルのようなジ−[(1−4C)アルキル]アミノ−アセチルである);
(nnnn)Z−X2−は、テトラヒドロフラニル、1,3−ジオキソラニル、テトラヒドロピラニル、1,4−ジオキサニル、オキセパニル、ピロリジニル、モルホリニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル及びホモピペラジニルから選択され、このヘテロシクリルは、式I中のカルボニル基に環の炭素によって連結し、
そしてここにおいて、Z−X3内のヘテロシクリル基は、フルオロ、クロロ、ヒドロキシ、(1−4C)アルキル、(1−4C)アルコキシ及び(2−4C)アルカノイルから選択される、同一又は異なっていることができる1若しくは2個の置換基を所望により保有していてもよい;
(oooo)Z−X2−は、テトラヒドロフラニル、1,3−ジオキソラニル、テトラヒドロピラニル、1,4−ジオキサニル、オキセパニルから選択される(例えばZ−X2は、選択されたテトラヒドロフラン−2−イル又はテトラヒドロピラン−2−イルである);
(pppp)Z−X2−は、ピロリジニル、モルホリニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル及びホモピペラジニルから選択され、このヘテロシクリルは、式I中のX1に環の炭素によって連結し、
そしてここにおいて、Z−X2内のヘテロシクリル基は、フルオロ、クロロ、ヒドロキシ、(1−4C)アルキル、(1−4C)アルコキシ及び(2−4C)アルカノイルから選択される、同一又は異なっていることができる1若しくは2個の置換基を所望により保有していてもよい;そして
(qqqq)Z−X2は、ピロリジン−1−イル、ピペリジノ、モルホリノ、ピペラジン−1−イル、ホモピペリジン−1−イル及びホモピペラジン−1−イルから選択され、
そしてここにおいて、Z−X2内のヘテロシクリル基は、フルオロ、クロロ、ヒドロキシ、(1−4C)アルキル、(1−4C)アルコキシ及び(2−4C)アルカノイルから選択される、同一又は異なっていることができる1若しくは2個の置換基を所望により保有していてもよい。
(a)R1は、水素、ヒドロキシ、(1−6C)アルコキシ、(2−6C)アルケニルオキシ、(2−6C)アルキニルオキシから、或いは以下の式:
Q2−X3−
の基から選択され、式中、X3は、直接結合であるか、又はOであり、そしてQ2は、(3−7C)シクロアルキル、(3−7C)シクロアルキル−(1−6C)アルキル、ヘテロシクリル又はヘテロシクリル−(1−6C)アルキルであり、
そしてここにおいて、R1置換基内のいずれもの(2−6C)アルキレン鎖中の隣接する炭素原子は、O、N(R3)、CON(R3)、N(R3)CO、CH=CH及びC≡Cから選択される一つの基の、鎖への挿入によって所望により分離されていてもよく、ここにおいてR3は、水素又は(1−6C)アルキルであり、
そしてここにおいて、R1置換基内のいずれものCH2=CH−又はHC≡C−基は、末端CH2=又はHC≡位において、カルバモイル、N−(1−6C)アルキルカルバモイル、N,N−ジ−[(1−6C)アルキル]カルバモイル、アミノ−(1−6C)アルキル、(1−6C)アルキルアミノ−(1−6C)アルキル及びジ−[(1−6C)アルキル]アミノ−(1−6C)アルキルから、又は以下の式:
Q3−X4−
の基から選択される一つの置換基を所望により保有していてもよく、式中、X4は、直接結合であるか、又はCO及びN(R4)COから選択され、ここにおいてR4は、水素又は(1−6C)アルキルであり、そしてQ3は、ヘテロシクリル又はヘテロシクリル−(1−6C)アルキルであり、
そしてここにおいて、ヘテロシクリル環内のCH2基以外の、R1置換基内のいずれものCH2又はCH3基は、それぞれの前記CH2又はCH3基において、一つ若しくはそれより多いハロゲノ又は(1−6C)アルキル置換基を、或いはヒドロキシ、アミノ、シアノ、カルバモイル、(1−6C)アルコキシ、(1−6C)アルキルアミノ、ジ−[(1−6C)アルキル]アミノ、N−(1−6C)アルキルカルバモイル及びN,N−ジ−[(1−6C)アルキル]カルバモイルから、或いは以下の式:
−X5−Q4
の基から選択される一つの置換基を所望により保有していてもよく、式中、X5は、直接結合であるか、又はO、N(R5)、CON(R5)、N(R5)CO及びC(R5)2Oから選択され、ここにおいてR5は、水素又は(1−6C)アルキルであり、そしてQ4は、ヘテロシクリル又はヘテロシクリル−(1−6C)アルキルであり、
そしてここにおいて、R1上の置換基内のいずれものヘテロシクリル基は、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、(1−6C)アルキル、(2−8C)アルケニル、(2−8C)アルキニル、(1−6C)アルコキシ、(1−6C)アルキルスルホニル、(1−6C)アルキルアミノ、ジ−[(1−6C)アルキル]アミノ、N−(1−6C)アルキルカルバモイル、N,N−ジ−[(1−6C)アルキル]カルバモイル、(2−6C)アルカノイルから選択される、同一又は異なっていることができる1、2若しくは3個の置換基を、或いは以下の式:
−X6−R6
の基から選択される一つの置換基を所望により保有していてもよく、
式中、X6は、直接結合であるか、又はO及びN(R7)から選択され、ここにおいてR7は、水素又は(1−6C)アルキルであり、そしてR6は、ハロゲノ−(1−6C)アルキル、ヒドロキシ−(1−6C)アルキル、(1−6C)アルコキシ−(1−6C)アルキル、シアノ−(1−6C)アルキル、アミノ−(1−6C)アルキル、(1−6C)アルキルアミノ−(1−6C)アルキル、ジ−[(1−6C)アルキル]アミノ−(1−6C)アルキル、カルバモイル−(1−6C)アルキル、N−(1−6C)アルキルカルバモイル−(1−6C)アルキル及びN,N−ジ−[(1−6C)アルキル]カルバモイル−(1−6C)アルキルであり、
そしてここにおいて、R1上の置換基内のいずれものヘテロシクリル基は、1又は2個のオキソ置換基を所望により保有していてもよい;
(b)R1は、水素、ヒドロキシ、(1−6C)アルコキシ、(2−6C)アルケニルオキシ、(2−6C)アルキニルオキシから、或いは以下の式:
Q2−X3−
の基から選択され、式中、X3は、直接結合であるか、又はOであり、そしてQ2は、ヘテロシクリル又はヘテロシクリル−(1−6C)アルキルであり、
そしてここにおいて、R1置換基内のいずれもの(2−6C)アルキレン鎖中の隣接する炭素原子は、O、N(R3)、CON(R3)、N(R3)CO、CH=CH及びC≡Cから選択される一つの基の、鎖への挿入によって所望により分離されていてもよく、ここにおいてR3は、水素又は(1−6C)アルキルであり、
そしてここにおいて、R1置換基内のいずれものCH2=CH−又はHC≡C−基は、末端CH2=又はHC≡位において、カルバモイル、N−(1−6C)アルキルカルバモイル、N,N−ジ−[(1−6C)アルキル]カルバモイル、アミノ−(1−6C)アルキル、(1−6C)アルキルアミノ−(1−6C)アルキル及びジ−[(1−6C)アルキル]アミノ−(1−6C)アルキルから選択される一つの置換基を所望により保有していてもよく、
そしてここにおいて、ヘテロシクリル環内の基以外の、R1置換基内のいずれものCH2又はCH3基は、それぞれの前記CH2又はCH3基において、一つ若しくはそれより多いハロゲノ又は(1−6C)アルキル置換基を、或いはヒドロキシ、アミノ、シアノ、カルバモイル、(1−6C)アルコキシ、(1−6C)アルキルアミノ、ジ−[(1−6C)アルキル]アミノ、N−(1−6C)アルキルカルバモイル及びN,N−ジ−[(1−6C)アルキル]カルバモイルから、或いは以下の式:
−X5−Q5
の基から選択される一つの置換基を所望により保有していてもよく、式中、X5は、直接結合であるか、又はO、N(R5)、CON(R5)、N(R5)CO及びC(R5)2Oから選択され、ここにおいてR5は、水素又は(1−6C)アルキルであり、そしてQ5は、ヘテロシクリル又はヘテロシクリル−(1−6C)アルキルであり、
そしてここにおいて、R1上の置換基内のいずれものヘテロシクリル基は、ハロゲノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、(1−6C)アルキル、(2−8C)アルケニル、(2−8C)アルキニル、(1−6C)アルキルスルホニル、(1−6C)アルキルアミノ、ジ−[(1−6C)アルキル]アミノ、N−(1−6C)アルキルカルバモイル、N,N−ジ−[(1−6C)アルキル]カルバモイル、(2−6C)アルカノイルから選択される、同一又は異なっていることができる1、2若しくは3個の置換基を、或いは以下の式:
−X6−R6
の基から選択される一つの置換基を所望により保有していてもよく、式中、X6は、直接結合であるか、又はO及びN(R7)から選択され、ここにおいてR7は、水素又は(1−6C)アルキルであり、そしてR6は、ハロゲノ−(1−6C)アルキル、ヒドロキシ−(1−6C)アルキル、(1−6C)アルコキシ−(1−6C)アルキル、シアノ−(1−6C)アルキル、アミノ−(1−6C)アルキル、(1−6C)アルキルアミノ−(1−6C)アルキル及びジ−[(1−6C)アルキル]アミノ−(1−6C)アルキルであり、
そしてここにおいて、R1上の置換基内のいずれものヘテロシクリル基は、1又は2個のオキソ置換基を所望により保有していてもよい;
(c)R1は、水素、ヒドロキシ、(1−6C)アルコキシ、(2−6C)アルケニルオキシ及び(2−6C)アルキニルオキシから選択され、
そしてここにおいて、R1置換基内のいずれもの(2−6C)アルキレン鎖中の隣接する炭素原子は、O、N(R3)、CON(R3)、N(R3)CO、CH=CH及びC≡Cから選択される基の、鎖への挿入によって所望により分離されていてもよく、ここにおいてR3は、水素又は(1−6C)アルキルであり、
そしてここにおいて、ヘテロシクリル環内のCH2基以外の、R1置換基内のいずれものCH2又はCH3基は、それぞれの前記CH2又はCH3基において、一つ若しくはそれより多いハロゲノ又は(1−6C)アルキル置換基を、或いはヒドロキシ、アミノ、シアノ、カルバモイル、(1−6C)アルコキシ、(1−6C)アルキルアミノ、ジ−[(1−6C)アルキル]アミノ、N−(1−6C)アルキルカルバモイル及びN,N−ジ−[(1−6C)アルキル]カルバモイルから選択される一つの置換基を所望により保有していてもよい;
(d)R1は、水素、ヒドロキシ、(1−6C)アルコキシから、或いは以下の式:
Q2−X3−
の基から選択され、式中、X3は、Oであり、そしてQ2は、(3−7C)シクロアルキル、(3−7C)シクロアルキル−(1−6C)アルキル、ヘテロシクリル又はヘテロシクリル−(1−6C)アルキルであり、
そしてここにおいて、R1置換基内のいずれもの(2−6C)アルキレン鎖中の隣接する炭素原子は、O及びN(R3)から選択される一つの基の、鎖への挿入によって所望により分離されていてもよく、ここにおいてR3は、水素又は(1−4C)アルキルであり、
そしてここにおいて、ヘテロシクリル環内のCH2基以外の、R1置換基内のいずれものCH2又はCH3基は、それぞれの前記CH2又はCH3基において、一つ若しくはそれより多いハロゲノ又は(1−6C)アルキル置換基を、或いはヒドロキシ、アミノ、シアノ、(1−6C)アルコキシ、(1−6C)アルキルアミノ及びジ−[(1−6C)アルキル]アミノから選択される一つの置換基を所望により保有していてもよく、
そしてここにおいて、R1上の置換基内のいずれものヘテロシクリル基は、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、(1−6C)アルキル、(2−8C)アルケニル、(2−8C)アルキニル、(1−6C)アルコキシ、(1−6C)アルキルスルホニル、(1−6C)アルキルアミノ、ジ−[(1−6C)アルキル]アミノ、N−(1−6C)アルキルカルバモイル、N,N−ジ−[(1−6C)アルキル]カルバモイル及び(2−6C)アルカノイルから選択される、同一又は異なっていることができる1、2若しくは3個の置換基を所望により保有していてもよく、
そしてここにおいて、R1上の置換基内のいずれものヘテロシクリル基は、1又は2個のオキソ置換基を所望により保有していてもよい;
(e)R1は、ヒドロキシ、(1−6C)アルコキシから、或いは以下の式:
Q2−X3−
の基から選択され、式中、X3は、Oであり、そしてQ2は、アゼチジン−3−イル−(1−4C)アルキル、アゼチジン−1−イル−(2−4C)アルキル、ピロリジン−2−イル−(1−4C)アルキル、ピロリジン−3−イル−(1−4C)アルキル、ピロリジン−1−イル−(2−4C)アルキル、ピペリジン−2−イル−(1−4C)アルキル、ピペリジン−3−イル−(1−4C)アルキル、ピペリジン−4−イル−(1−4C)アルキル、ピペリジノ−(2−4C)アルキル、ピペラジノ−(2−4C)アルキル又はモルホリノ−(2−4C)アルキルであり、
そしてここにおいて、R1置換基内のいずれもの(2−6C)アルキレン鎖中の隣接する炭素原子は、O及びN(R3)から選択される一つの基の、鎖への挿入によって所望により分離されていてもよく、ここにおいてR3は、水素又は(1−4C)アルキルであり、
そしてここにおいて、ヘテロシクリル環内のCH2基以外の、R1置換基内のいずれものCH2又はCH3基は、それぞれの前記CH2又はCH3基において、一つ若しくはそれより多いハロゲノ又は(1−6C)アルキル置換基を、或いはヒドロキシ、(1−6C)アルコキシ、アミノ、(1−4C)アルキルアミノ及びジ−[(1−4C)アルキル]アミノから選択される一つの置換基を所望により保有していてもよく、
そしてここにおいて、R1上の置換基内のいずれものヘテロシクリル基は、ハロゲノ、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、(1−4C)アルキル、(2−4C)アルケニル、(2−4C)アルキニル、(1−4C)アルコキシ、(1−4C)アルキルスルホニル、(1−4C)アルキルアミノ、ジ−[(1−4C)アルキル]アミノ、N−(1−4C)アルキルカルバモイル、N,N−ジ−[(1−4C)アルキル]カルバモイル及び(2−4C)アルカノイルから選択される、同一又は異なっていることができる1、2若しくは3個の置換基を所望により保有していてもよく、
そしてここにおいて、R1上の置換基内のいずれものヘテロシクリル基は、1又は2個のオキソ置換基(好ましくはR1中のモルホリノ基上のいずれものオキソ基は、モルホリノ環上の3又は5位に位置する)を所望により保有していてもよい;
(f)R1は、水素、ヒドロキシ、(1−4C)アルコキシ、ヒドロキシ−(2−4C)アルコキシ、(1−3C)アルコキシ−(2−4C)アルコキシから、或いは以下の式:
Q2−X3−
の基から選択され、式中、X3は、Oであり、そしてQ2は、アゼチジン−1−イル−(2−4C)アルキル、ピロリジン−1−イル−(2−4C)アルキル、ピペリジノ−(2−4C)アルキル、ピペラジノ−(2−4C)アルキル又はモルホリノ−(2−4C)アルキルであり、
そしてここにおいて、R1上の置換基内のいずれものヘテロシクリル基は、ハロゲノ、ヒドロキシ、アミノ、(1−4C)アルキル、(1−4C)アルコキシ、(1−4C)アルキルスルホニル、(1−4C)アルキルアミノ、ジ−[(1−6C)アルキル]アミノ、及び(2−4C)アルカノイルから選択される、同一又は異なっていることができる1、2若しくは3個の置換基を所望により保有していてもよく、
そしてここにおいて、R1上の置換基内のいずれものヘテロシクリル基は、1又は2個のオキソ置換基を所望により保有していてもよい;
(g)R1は、水素、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロピルオキシ、2−ヒドロキシエトキシ、2−フルオロエトキシ、シクロプロピルメトキシ、2−シクロプロピルエトキシ、ビニルオキシ、アリルオキシ、エチニルオキシ、2−プロピニルオキシ、テトラヒドロフラン−3−イルオキシ、テトラヒドロピラン−3−イルオキシ、テトラヒドロピラン−4−イルオキシ、テトラヒドロフルフリルオキシ、テトラヒドロフラン−3−イルメトキシ、2−(テトラヒドロフラン−2−イル)エトキシ、3−(テトラヒドロフラン−2−イル)プロポキシ、2−(テトラヒドロフラン−3−イル)エトキシ、3−(テトラヒドロフラン−3−イル)プロポキシ、テトラヒドロピラニルメトキシ、2−テトラヒドロピラニルエトキシ、3−テトラヒドロピラニルプロポキシ、2−ピロリジン−1−イルエトキシ、3−ピロリジン−1−イルプロポキシ、ピロリジン−3−イルオキシ、ピロリジン−2−イルメトキシ、2−ピロリジン−2−イルエトキシ、3−ピロリジン−2−イルプロポキシ、2−モルホリノエトキシ、3−モルホリノプロポキシ、2−(1,1−ジオキソテトラヒドロ−4H−1,4−チアジン−4−イル)エトキシ、3−(1,1−ジオキソテトラヒドロ−4H−1,4−チアジン−4−イル)プロポキシ、2−ピペリジノエトキシ、3−ピペリジノプロポキシ、ピペリジン−3−イルオキシ、ピペリジン−4−イルオキシ、ピペリジン−3−イルメトキシ、2−ピペリジン−3−イルエトキシ、ピペリジン−4−イルメトキシ、2−ピペリジン−4−イルエトキシ、2−ホモピペリジン−1−イルエトキシ、3−ホモピペリジン−1−イルプロポキシ、2−ピペラジン−1−イルエトキシ、3−ピペラジン−1−イルプロポキシ、2−ホモピペラジン−1−イルエトキシ、3−ホモピペラジン−1−イルプロポキシ、ピロリジン−1−イル、モルホリノ、ピペリジノ及びピペラジン−1−イルから選択され、
そしてここにおいて、R1置換基内のいずれもの(2−6C)アルキレン鎖中の隣接する炭素原子は、O、NH、N(CH3)、CH=CH及びC≡Cから選択される一つの基の、鎖への挿入によって所望により分離されていてもよく、
そしてR1が、ビニルオキシ、アリルオキシ、エチニルオキシ又は2−プロピニルオキシ基である場合、R1置換基は、末端CH2=又はHC≡位において、N−(2−ジメチルアミノエチル)カルバモイル、N−(3−ジメチルアミノプロピル)カルバモイル、メチルアミノメチル、2−メチルアミノエチル、3−メチルアミノプロピル、4−メチルアミノブチル、ジメチルアミノメチル、2−ジメチルアミノエチル、3−ジメチルアミノプロピル及び4−ジメチルアミノブチルから、或いは以下の式:
Q3−X4−
の基から選択される一つの置換基を所望により保有していてもよく、式中、X4は、直接結合であるか、或いはNHCO又はN(CH3)COであり、そしてQ3は、ピロリジン−1−イルメチル、2−ピロリジン−1−イルエチル、3−ピロリジン−1−イルプロピル、4−ピロリジン−1−イルブチル、ピロリジン−2−イルメチル、2−ピロリジン−2−イルエチル、3−ピロリジン−2−イルプロピル、モルホリノメチル、2−モルホリノエチル、3−モルホリノプロピル、4−モルホリノブチル、ピペリジノメチル、2−ピペリジノエチル、3−ピペリジノプロピル、4−ピペリジノブチル、ピペリジン−3−イルメチル、2−ピペリジン−3−イルエチル、ピペリジン−4−イルメチル、2−ピペリジン−4−イルエチル、ピペラジン−1−イルメチル、2−ピペラジン−1−イルエチル、3−ピペラジン−1−イルプロピル又は4−ピペラジン−1−イルブチルであり、
そしてここにおいて、ヘテロシクリル環内のCH2基以外の、R1置換基内の2個の炭素原子に接続したいずれものCH2基)又は一つの炭素原子に接続したいずれものCH3基は、それぞれの前記のCH2又はCH3基において、ヒドロキシ、アミノ、メトキシ、エトキシ、メチルスルホニル、メチルアミノ及びジメチルアミノから選択される一つの置換基を所望により保有していてもよく、
そしてここにおいて、R1上の置換基内のいずれものヘテロシクリル基は、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、カルバモイル、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル及びメトキシから選択される、同一又は異なっていることができる1若しくは2個の置換基を所望により保有していてもよく、そしてR1置換基内のいずれものピペリジン−3−イルメチル、ピペリジン−4−イルメチル、ピペラジン−1−イル基は、2−メトキシエチル、3−メトキシプロピル、2−アミノエチル、3−アミノプロピル、2−メチルアミノエチル、3−メチルアミノプロピル、2−ジメチルアミノエチル、3−ジメチルアミノプロピル、アセチル又はプロピオニルで所望によりN置換されてもよく、
そしてここにおいて、R1上の置換基内のいずれものヘテロシクリル基は、1又は2個のオキソ置換基を所望により保有していてもよい;
(h)R1は、水素、ヒドロキシ、(1−6C)アルコキシ、(3−7C)シクロアルキル−オキシ及び(3−7C)シクロアルキル−(1−6C)アルコキシから選択され、
そしてここにおいて、R1置換基内のいずれものCH2又はCH3基は、それぞれの前記のCH2又はCH3基において、一つ若しくはそれより多いハロゲノ又は(1−6C)アルキル置換基を、或いはヒドロキシ、シアノ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、オキソ、(1−6C)アルコキシ、(1−6C)アルキルチオ、(1−6C)アルキルスルフィニル、(1−6C)アルキルスルホニル、(1−6C)アルキルアミノ、ジ−[(1−6C)アルキル]アミノ、N−(1−6C)アルキルカルバモイル、N,N−ジ−[(1−6C)アルキル]カルバモイル、N−(1−6C)アルキルスルファモイル及びN,N−ジ−[(1−6C)アルキル]スルファモイル、(1−6C)アルカンスルホニルアミノ並びにN−(1−6C)アルキル−(1−6C)アルカンスルホニルアミノから選択される一つの置換基を所望により保有していてもよい;
(i)R1は、水素、ヒドロキシ、(1−6C)アルコキシ、(3−7C)シクロアルキル−オキシ及び(3−7C)シクロアルキル−(1−6C)アルコキシから選択され、
そしてここにおいて、R1置換基内のいずれものCH2又はCH3基は、それぞれの前記のCH2又はCH3基において、一つ若しくはそれより多いフルオロ又はクロロ置換基を、或いはヒドロキシ、アミノ、(1−4C)アルコキシ、(1−4C)アルキルアミノ及びジ−[(1−4C)アルキル]アミノから選択される一つの置換基を所望により保有していてもよい;
(j)R1は、水素、ヒドロキシ、(1−6C)アルコキシ、(3−7C)シクロアルキル−オキシ及び(3−7C)シクロアルキル−(1−6C)アルコキシから選択され、
そしてここにおいて、R1置換基内のいずれもの(2−6C)アルキレン鎖中の隣接する炭素原子は、一つのO原子の鎖への挿入によって所望により分離されていてもよく、
そしてここにおいて、R1置換基内のいずれものCH2又はCH3基は、それぞれの前記のCH2又はCH3基において、一つ若しくはそれより多いフルオロ又はクロロ置換基、或いはヒドロキシ及び(1−4C)アルコキシから選択される一つの置換基を所望により保有していてもよい;
(k)R1は、水素、(1−6C)アルコキシ、シクロプロピル−(1−4C)アルコキシ、シクロブチル−(1−4C)アルコキシ、シクロペンチル−(1−4C)アルコキシ、シクロヘキシル−(1−6C)アルコキシ、テトラヒドロフラニル−(1−4C)アルコキシ及びテトラヒドロピラニル−(1−4C)アルコキシから選択され、
そしてここにおいて、R1置換基内のいずれもの(2−6C)アルキレン鎖中の隣接する炭素原子は、一つのO原子の鎖への挿入によって所望により分離されていてもよく、
そしてここにおいて、R1置換基内のいずれものCH2又はCH3基は、それぞれの前記のCH2又はCH3基において、一つ若しくはそれより多いフルオロ又はクロロ置換基、或いはヒドロキシ及び(1−3C)アルコキシから選択される一つの置換基を所望により保有していてもよい;
(l)R1は、水素、(1−6C)アルコキシ、シクロプロピルメトキシ及び2−シクロプロピルエトキシから選択され、
そしてここにおいて、R1置換基内のいずれものCH2又はCH3基は、それぞれの前記のCH2又はCH3基において、一つ若しくはそれより多いフルオロ又はクロロ置換基を、或いはヒドロキシ、メトキシ及びエトキシから選択される一つの置換基を所望により保有していてもよい;
(m)R1は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロピルオキシ、シプロプロピルメトキシ、2−ヒドロキシエトキシ、2−フルオロエトキシ、2−メトキシエトキシ、2−エトキシエトキシ、2,2−ジフルオロエトキシ 2,2,2−トリフルオロエトキシ、2−(ピロリジン−1−イル)エトキシ、3−(ピロリジン−1−イル)プロポキシ、2−ピペリジノエトキシ、3−ピペリジノプロポキシ、2−ピペラジノエトキシ、3−ピペラジノプロポキシ、2−モルホリノエトキシ及び3−モルホリノPロポキシから選択される;
(n)R1は、水素、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロピルオキシ、シクロプロピルメトキシ、2−ヒドロキシエトキシ、2−フルオロエトキシ、2−メトキシエトキシ、2−エトキシエトキシ、2,2−ジフルオロエトキシ及び2,2,2−トリフルオロエトキシから選択される;
(o)R1は、(1−4C)アルコキシ、ヒドロキシ−(2−4C)アルコキシ及び(1−3C)アルコキシ−(2−3C)アルコキシから選択される;
(p)R1は、水素及び(1−3C)アルコキシ(特にR1は、メトキシ、エトキシ及びイソプロピルオキシのような(1−3C)アルコキシである)から選択される;
(q)R1は、水素である;
(r)R1は、メトキシである;
(s)同一又は異なっていることができるそれぞれのR2は、ハロゲノ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、(1−6C)アルキル、(2−8C)アルケニル、(2−8C)アルキニル、(1−6C)アルコキシ、(1−6C)アルキルアミノ、ジ−[(1−6C)アルキル]アミノ、(2−6C)アルカノイル、(2−6C)アルカノイルオキシ、及び以下の式:
−X7−R8
の基から選択され、式中、R7は、直接結合であるか、又はO及びN(R9)から選択され、ここにおいてR9は、水素又は(1−6C)アルキルであり、そしてR8は、ハロゲノ−(1−6C)アルキル、ヒドロキシ−(1−6C)アルキル、(1−6C)アルコキシ−(1−6C)アルキル、シアノ−(1−6C)アルキル、アミノ−(1−6C)アルキル、(1−6C)アルキルアミノ−(1−6C)アルキル、ジ−[(1−6C)アルキル]アミノ−(1−6C)アルキルである;
(t)同一又は異なっていることができるそれぞれのR2は、ハロゲノ、ヒドロキシ、アミノ、(1−6C)アルキル、(2−8C)アルケニル、(2−8C)アルキニル、(1−6C)アルコキシ、(1−6C)アルキルアミノ及びジ−[(1−6C)アルキル]アミノから選択される;
(u)同一又は異なっていることができるそれぞれのR2は、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、(1−4C)アルキル、(2−4C)アルケニル、(2−4C)アルキニル及び(1−4C)アルコキシから選択される;
(v)同一又は異なっていることができるそれぞれのR2は、フルオロ、クロロ、ブロモ、(1−4C)アルキル、(2−4C)アルケニル及び(2−4C)アルキニルから選択される;
(w)同一又は異なっていることができるそれぞれのR2は、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、シアノ、カルバモイル、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、メチル、エチル、イソプロピル、メトキシ、エトキシ、ビニル、アリル、エチニル、1−プロピニル、2−プロピニル、N−メチルカルバモイル、N−エチルカルバモイル及びN,N−ジメチルカルバモイルから選択される;
(x)同一又は異なっていることができるそれぞれのR2は、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、メチル、エチル、イソプロピル、メトキシ、エトキシ、ビニル、アリル、エチニル、1−プロピニル、及び2−プロピニルから選択される;
(y)同一又は異なっていることができるそれぞれのR2は、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ及びエチニルから選択される;
(z)同一又は異なっていることができるそれぞれのR2は、フルオロ、クロロ、ブロモ、及びエチニルから選択される;
(aa)同一又は異なっていることができるそれぞれのR2は、ハロゲノ(特にフルオロ、クロロ及びブロモ)から選択される;
(bb)bは、1、2又は3であり、そして一つのR2は、式1中のアニリノ基上のメタ(3−)位にある;
(cc)bは、1、2又は3であり、そして同一又は異なっていることができるそれぞれのR2は、上記(s)ないし(aa)のいずれかにおいて定義したとおりである;
(dd)bは、1、2又は3であり、一つのR2は、式1中のアニリノ基上のメタ(3−)位にあり、そしてハロゲノであり、そしてbが2又は3である場合、同一又は異なっていることができる他方のR2は、上記(s)ないし(aa)のいずれかにおいて定義したとおりである;
(ee)bは、1、2又は3であり、同一又は異なっていることができるそれぞれのR2は、ハロゲノであり、そしてここにおいて、一つのR2は、式1中のアニリノ基上のメタ(3−)位にある;
(ff)bは、1又は2であり、同一又は異なっていることができるそれぞれのR2は、ハロゲノ(特にフルオロ、クロロ又はブロモ)であり、そしてここにおいて、一つのR2は、アニリノ基上のメタ(3−)位にあり、そして他方のR2は、オルト(2−)又はパラ(4−)位にある;
(gg)bは、1又は2であり、一つのR2は、式1中のアニリノ基上のメタ(3−)位にあり、そしてクロロ又はブロモ(特にクロロ)であり、そしてbが2である場合、他方のR2基は、フルオロ、クロロ及びブロモ(特にフルオロ)から選択される;
(hh)式I中のキナゾリン環上の4−位におけるアニリノ基は、3−クロロ−4−フルオロアニリノ、3−ブロモ−2−フルオロアニリノ、3−クロロ−2−フルオロアニリノ、2−フルオロ−5−クロロアニリノ、3−ブロモアニリノ及び3−エチニルアニリノから選択される;
(ii)式I中のキナゾリン環上の4−位におけるアニリノ基は、3−クロロ−4−フルオロアニリノ、3−クロロ−2−フルオロアニリノ、2−フルオロ−5−クロロアニリノ、3−ブロモアニリノ、3−メチルアニリノ及び3−エチニルアニリノから選択される;
(jj)式I中のキナゾリン環上の4−位におけるアニリノ基は、3−クロロ−4−フルオロアニリノである;
(kk)式I中のキナゾリン環上の4−位におけるアニリノ基は、3−クロロ−2−フルオロアニリノ又は3−ブロモ−2−フルオロアニリノである(更に特にアニリノは、3−クロロ−2−フルオロアニリノである);
(ll)Q1は、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル及びホモピペリジニルから選択され、ここにおいてQ1は、式I中の酸素原子に炭素連結され、そしてZがピペリジニルである場合、Zは水素であることを条件とする;
(mm)Q1は、アゼチジン−3−イル、ピロリジン−3−イル、ピペリジン−3−イル及びピペリジン−4−イルから選択され、但し、Q1がピペリジン−3−イル又はピペリジン−4−イルである場合、Zは水素であることを条件とする;
(nnn)Q1は、ピロリジン−3−イル、ピペリジン−3−イル及びピペリジン−4−イルから選択され、但し、Q1がピペリジン−3−イル又はピペリジン−4−イルである場合、Zは水素であることを条件とする;
(ooo)Q1は、ピペリジン−4−イルであり、そしてZは水素である;
(ppp)Q1は、アゼチジン−3−イルである;
(qqq)同一又は異なっていることができるそれぞれのWは、ハロゲノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、オキソ、(1−6C)アルキル、(1−6C)アルコキシから、そして以下の式:
−X8−R10
の基から選択され、
式中、X8は、直接結合であるか、又はOであり、そしてR10は、ハロゲノ−(1−6C)アルキル、ヒドロキシ−(1−6C)アルキル又は(1−6C)アルコキシ−(1−6C)アルキルである;
(rrr)同一又は異なっていることができるそれぞれのWは、ハロゲノ、ヒドロキシ、オキソ、(1−6C)アルキル及び(1−6C)アルコキシから選択される;
(sss)同一又は異なっていることができるそれぞれのWは、ハロゲノ(特にフルオロ)、ヒドロキシ、(1−3C)アルキル及び(1−3C)アルコキシから選択される;
(ttt)aは、0、1又は2であり、そして同一又は異なっていることができるそれぞれのWは、(qqq)ないし(sss)のいずれかにおいて定義されたとおりである;
(uuu)aは、0又は1であり、そしてWは、(qqq)ないし(sss)のいずれかにおいて定義されたとおりである;
(vvv)aは0である;
(www)Q1は、ピペリジン−4−イルであり、aは0又は1であり、Zは水素であり、そしてWは、(qqq)ないし(sss)のいずれかにおいて定義されたとおりである;
(www)Q1は、アゼチジン−3−イルであり、aは0又は1(好ましくは0)であり、そしてWは、(1−4C)アルキルである;
(xxx)X1は、COである;
(yyy)X1は、SO2である;
(zzz)X2は、以下の式:
−(CR12R13)p−(Q5)m−(CR14R15)q−
の基であり、
式中、mは、0又は1であり、pは、0、1、2、3又は4であり、そしてqは、0、1、2、3又は4であり、
同一又は異なっていることができるそれぞれのR12、R13、R14及びR15は、水素、(1−6C)アルキル、アミノ、(1−6C)アルキルアミノ及びジ−[(1−6C)アルキル]アミノから選択され、そしてQ5は、(3−7C)シクロアルキレン及び(3−7C)シクロアルケニレンから選択され、
そしてここにおいて、X2基内のいずれものCH2又はCH3基は、それぞれの前記のCH2又はCH3基において、一つ若しくはそれより多いハロゲノ又は(1−6C)アルキル置換基を所望により保有していてもよく、
そしてここにおいて、X2置換基内の2個の炭素原子に接続するいずれものCH2基、又は一つの炭素原子に接続するいずれものCH3基は、それぞれの前記のCH2又はCH3基において、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、(1−6C)アルコキシ、(1−6C)アルキルアミノ及びジ−[(1−6C)アルキル]アミノから選択される一つの置換基を所望により保有していてもよい;
(aaa)X2は、式−(Q5)m−(CR14R15)q−の基及び式−(CR12R13)q−(Q5)m−の基から選択され、ここにおいてmは、0又は1であり、qは、1、2、3又は4であり、そしてQ5、R12、R13、R14及びR15は、本明細書中で先に定義したとおりである;
(bbb)X2は、式−Q5−の基、例えばシクロプロピリデンのような(3−7C)シクロアルキレンである;
(ccc)X2は、シクロプロピレン、シクロブチレン、シクロペンチレン、シクロヘキシレン、メチレン−(3−6C)シクロアルキレン、(3−6C)シクロアルキレン−メチレン−、エチレン−(3−6C)シクロアルキレン及び(3−6C)シクロアルキレン−エチレン−から選択され、
そしてここにおいて、そしてここにおいて、X2内のいずれものCH2又はCH3基は、それぞれの前記のCH2又はCH3基において、一つ若しくはそれより多いハロゲノ又は(1−6C)アルキル置換基を、或いはヒドロキシ、アミノ、(1−6C)アルコキシ、(1−6C)アルキルアミノ及びジ−[(1−6C)アルキル]アミノから選択される一つの置換基を所望により保有していてもよい;
(ddd)X2は、式−(CR12R13)q−の基であり、
qは、1、2、3又は4(特に1又は2)であり、
同一又は異なっていることができるR12及びR13のそれぞれは、水素及び(1−6C)アルキルから選択され、
そしてここにおいて、そしてここにおいて、X2内のいずれものCH2又はCH3基は、それぞれの前記のCH2又はCH3基において、一つ又はそれより多いハロゲノ置換基を所望により保有していてもよく、
そしてここにおいて、X2置換基内の2個の炭素原子に接続しているいずれものCH2基又は一つの炭素原子に接続しているいずれものCH3基は、それぞれの前記のCH2又はCH3基において、ヒドロキシ、アミノ、(1−6C)アルコキシ、(1−6C)アルキルアミノ及びジ−[(1−6C)アルキル]アミノから選択される一つの置換基を所望により保有していてもよい;
(eee)X2は、式−(CR12R13)q−の基であり、
qは、1、2又は3であり、
同一又は異なっていることができるR12及びR13のそれぞれは、水素及び(1−6C)アルキルから選択され、
そしてここにおいて、X2基内のいずれものCH2又はCH3基は、それぞれの前記のCH2又はCH3基において、一つ又はそれより多いハロゲノ置換基を所望により保有していてもよく、
そしてここにおいて、X2置換基内の2個の炭素原子に接続しているいずれものCH2基又は一つの炭素原子に接続しているいずれものCH3基は、それぞれの前記のCH2又はCH3基において、ヒドロキシ、及び(1−6C)アルコキシから選択される一つの置換基を所望により保有していてもよい;
(fff)X2は、式−(CR12R13)q−(CR12aaR13aa)−の基であり、
qは、1、2又は3(特に1又は2、更に特に1)であり、
同一又は異なっていることができるR12、R13及びR13aaのそれぞれは、水素及び(1−6C)アルキルから選択され、
R12aaは、アミノ、(1−6C)アルキルアミノ及びジ−[(1−6C)アルキル]アミノから選択され、
そしてここにおいて、X2基内のいずれものCH2又はCH3基は、それぞれの前記のCH2又はCH3基において、一つ又はそれより多いハロゲノ置換基を所望により保有していてもよく、
そしてここにおいて、X2置換基内の2個の炭素原子に接続しているいずれものCH2基又は一つの炭素原子に接続しているいずれものCH3基は、それぞれの前記のCH2又はCH3基において、ヒドロキシ、アミノ、(1−6C)アルコキシ、(1−6C)アルキルアミノ及びジ−[(1−6C)アルキル]アミノから選択される一つの置換基を所望により保有していてもよい;
(ggg)X2は、式−(CR12R13)q−の基であり、
qは、1、2、3又は4(特に1又は2、更に特に1)であり、
同一又は異なっていることができるR12及びR13のそれぞれは、水素及び(1−6C)アルキルから選択され、但し、X2中のR12又はR13の少なくとも一つは(1−6C)アルキルであることを条件とし、
そしてここにおいて、X2基内のいずれものCH2又はCH3基は、それぞれの前記のCH2又はCH3基において、一つ又はそれより多いハロゲノ置換基を所望により保有していてもよく、
そしてここにおいて、X2置換基内の2個の炭素原子に接続しているいずれものCH2基又は一つの炭素原子に接続しているいずれものCH3基は、それぞれの前記のCH2又はCH3基において、ヒドロキシ、及び(1−6C)アルコキシから選択される一つの置換基を所望により保有していてもよい;
(hhh)X2は、式−(CR12R13)−、−(CR12R13CH2)−、−(CR12R13CH2CH2)−、−(CH2CR12R13)−及び−(CH2CH2CR12R13)−の基から選択され、
同一又は異なっていることができるR12及びR13のそれぞれは、水素及び(1−6C)アルキルから選択され、
そしてここにおいて、X2内のいずれものCH2又はCH3基は、それぞれの前記のCH2又はCH3基において、一つ又はそれより多いハロゲノ置換基を所望により保有していてもよく、
そしてここにおいて、X2置換基内の2個の炭素原子に接続しているいずれものCH2基又は一つの炭素原子に接続しているいずれものCH3基は、それぞれの前記のCH2又はCH3基において、ヒドロキシ、アミノ、(1−6C)アルコキシ、(1−6C)アルキルアミノ及びジ−[(1−6C)アルキル]アミノから選択される一つの置換基を所望により保有していてもよい;
(iii)X2は、式−(CR12R13)−、−(CR12R13CH2)−、−(CR12R13CH2CH2)−、−(CH2CR12R13)−及び−(CH2CH2CR12R13)−の基から選択され、
同一又は異なっていることができるR12及びR13のそれぞれは、水素及び(1−6C)アルキルから選択され、但し、R12又はR13の少なくとも一つは、分枝鎖の(1−6C)アルキルであることを条件とし、
そしてここにおいて、X2内のいずれものCH2又はCH3基は、それぞれの前記のCH2又はCH3基において、一つ又はそれより多いハロゲノ置換基を所望により保有していてもよく、
そしてここにおいて、X2置換基内の2個の炭素原子に接続しているいずれものCH2基又は一つの炭素原子に接続しているいずれものCH3基は、それぞれの前記のCH2又はCH3基において、ヒドロキシ、アミノ、(1−6C)アルコキシ、(1−6C)アルキルアミノ及びジ−[(1−6C)アルキル]アミノから選択される一つの置換基を所望により保有していてもよい;
(jjj)X2は、式−(CR12R13)−、−(CR12R13CH2)−、−(CR12R13CH2CH2)−、−(CH2CR12R13)−及び−(CH2CH2CR12R13)−の基から選択され、
同一又は異なっていることができるR12及びR13のそれぞれは、水素及び(1−6C)アルキルから選択され、但し、X2中のR12又はR13の少なくとも一つは、分枝鎖の(1−6C)アルキルであることを条件とし、この分枝鎖アルキル基は、好ましくはイソ−プロピル、イソ−ブチル、sec−ブチル及びtert−ブチルから選択され、
そしてここにおいて、X2内のいずれものCH2又はCH3基は、それぞれの前記のCH2又はCH3基において、一つ若しくはそれより多いフルオロ又はクロロ置換基を所望により保有していてもよく、
そしてここにおいて、X2置換基内の2個の炭素原子に接続しているいずれものCH2基又は一つの炭素原子に接続しているいずれものCH3基は、それぞれの前記のCH2又はCH3基において、ヒドロキシ及び(1−3C)アルコキシから選択される一つの置換基を所望により保有していてもよい;
(kkk)X2は、式−CH2−、−CH2CH2−、−CH2CH2CH2− −(CR12R13)−、−(CR12R13CH2)−及び−(CH2CR12R13)−の基から選択され、
ここにおいて同一又は異なっていることができるR12及びR13のそれぞれは、水素、(1−4C)アルキル、ヒドロキシ−(1−4C)アルキル及び(1−4C)アルコキシ−(1−4C)アルキルから選択され、但し、R12及びR13は、両方が水素であることはないことを条件とする;
(lll)X2は、式−CH2−、−CH2CH2−、−(CHR12a)−、−(CHR12aCH2)−、−(C(R12a)2CH2)−、−(CH2C(R12a)2)−及び−(CH2CHR12b)−の基から選択され、
ここにおいて同一又は異なっていることができるそれぞれのR12aは、(1−4C)アルキル、ヒドロキシ−(1−4C)アルキル、(1−3C)アルコキシ−(1−4C)アルキル、アミノ−(1−4C)アルキル、(1−4C)アルキルアミノ−(1−4C)アルキル及びジ−[(1−4C)アルキル]−アミノ−(1−4C)アルキルから選択され、そしてここにおいて、R12bは、ヒドロキシ、アミノ、(1−4C)アルキル、(1−4C)アルコキシ、(1−4C)アルキルアミノ、ジ−[(1−4C)アルキル]−アミノ、ヒドロキシ−(1−4C)アルキル、(1−3C)アルコキシ−(1−4C)アルキル、アミノ−(1−4C)アルキル、(1−4C)アルキルアミノ−(1−4C)アルキル及びジ−[(1−4C)アルキル]−アミノ−(1−4C)アルキルから選択される;
(mmm)X2は、式−CH2−、−CH2CH2−、−(CHR12a)−、−(CHR12aCH2)−及び−(CH2CHR12b)−の基から選択され、
ここにおいてR12aは、水素、(1−4C)アルキル、ヒドロキシ−(1−4C)アルキル、(1−3C)アルコキシ−(1−4C)アルキル、アミノ−(1−4C)アルキル、(1−4C)アルキルアミノ−(1−4C)アルキル及びジ−[(1−4C)アルキル]−アミノ−(1−4C)アルキルから選択され、
そしてここにおいて、R12bは、水素、ヒドロキシ、アミノ、(1−4C)アルキル、(1−4C)アルコキシ、ヒドロキシ−(1−4C)アルキル、(1−3C)アルコキシ−(1−4C)アルキル、アミノ−(1−4C)アルキル、(1−4C)アルキルアミノ−(1−4C)アルキル及びジ−[(1−4C)アルキル]−アミノ−(1−4C)アルキルから選択される;
(nnn)X2は、式−CH2−、−CH2CH2−、−(CHR12a)−、−(CHR12aCH2)−、−(C(R12a)2CH2)−、−(CH2C(R12a)2)−及び−(CH2CHR12b)−の基から選択され、
ここにおいて同一又は異なっていることができるそれぞれのR12aは、(1−4C)アルキルであり、
そしてここにおいて、R12bは、アミノ、(1−4C)アルキルアミノ及びジ−[(1−4C)アルキル]−アミノから選択される;
(ooo)X2は、式−(CHR12a)−、−(CHR12aCH2)−、−(C(R12a)2CH2)−、−(CH2C(R12a)2)−及び−(CH2CHR12b)−の基から選択され、
ここにおいて同一又は異なっていることができるそれぞれのR12aは、(1−4C)アルキル(特に(1−3C)アルキル)であり、
そしてここにおいて、R12bは、アミノ、(1−4C)アルキルアミノ及びジ−[(1−4C)アルキル]−アミノから選択される(特にR12bは、(1−4C)アルキルアミノ及びジ−[(1−4C)アルキル]−アミノ、更に特にジ−[(1−3C)アルキル]−アミノから選択される);
(ppp)X2は、式−CH2−、−CH2CH2−、−(CHR12)−、−(CHR12CH2)−、及び−(CH2CHR12)−の基から選択され、
ここにおいて、R12は、水素、(1−4C)アルキル、ヒドロキシ−(1−4C)アルキル、(1−3C)アルコキシ−(1−4C)アルキル、アミノ−(1−4C)アルキル、(1−4C)アルキルアミノ−(1−4C)アルキル及びジ−[(1−4C)アルキル]−アミノ−(1−4C)アルキルから選択される;
(qqq)X2は、式−CH2−、−CH2CH2−、−(CHR12a)−、−(CHR12aCH2)−、−(C(R12a)2CH2)−、−(CH2C(R12a)2)−及び−(CH2CHR12a)−の基から選択され、
ここにおいて同一又は異なっていることができるそれぞれのR12aは、(1−4C)アルキルである;
(rrr)X2は、式−(CHR12a)−、−(CHR12aCH2)−、−(C(R12a)2CH2)−、−(CH2C(R12a)2)−及び−(CH2CHR12a)−の基(特に、X2は、−(CHR12a)−である)から選択され、
ここにおいて同一又は異なっていることができるそれぞれのR12aは、(1−4C)アルキルである;
(sss)X2は、式−(CH2)q−の基から選択され、ここにおいてqは、1、2又は3であり、特にqは、1又は2、更に特に1である;
(ttt)Zは、ヒドロキシ、アミノ、(1−6C)アルキルアミノ、ジ−[(1−6C)アルキル]アミノ、(1−6C)アルコキシ、(1−6C)アルキルスルホニル、(1−6C)アルカンスルホニルアミノ、N−(1−6C)アルキル−(1−6C)アルカンスルホニルアミノ及び以下の式:
Q6−X9−
の基から選択され、
式中、X9は、直接結合であるか、又はO、N(R16)、SO2及びSO2N(R16)から選択され、ここにおいてR16は、水素又は(1−6C)アルキルであり、そしてQ6は、(3−7C)シクロアルキル、(3−7C)シクロアルキル−(1−4C)アルキル、(3−7C)シクロアルケニル、(3−7C)シクロアルケニル−(1−4C)アルキル、ヘテロシクリル又はヘテロシクリル−(1−4C)アルキルであり、
但し、X9が直接結合である場合、Q6は、ヘテロシクリルであることを条件とし、
そして、但し、m、p及びqが全て0である場合、Zは、ヘテロシクリルであることを条件とし、
そしてここにおいて、Z置換基内のいずれもの(2−6C)アルキレン鎖中の隣接する炭素原子は、O、S、SO、SO2、N(R17)、CO、−C=C−及び−C≡C−から選択される一つの基の、鎖への挿入によって所望により分離されていてもよく、ここにおいてR17は、水素又は(1−6C)アルキルであり、
そしてここにおいて、そしてここにおいて、ヘテロシクリル環内のCH2基以外の、いずれものZ基内のいずれものCH2又はCH3基は、それぞれの前記CH2又はCH3基において、一つ若しくはそれより多いハロゲノ又は(1−6C)アルキル置換基を、或いはヒドロキシ、シアノ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、(2−6C)アルケニル、(2−6C)アルキニル、(1−6C)アルコキシ、(1−6C)アルキルチオ、(1−6C)アルキルスルフィニル、(1−6C)アルキルスルホニル、(1−6C)アルキルアミノ、ジ−[(1−6C)アルキル]アミノ、N−(1−6C)アルキルカルバモイル、N,N−ジ−[(1−6C)アルキル]カルバモイル、(2−6C)アルカノイル、(2−6C)アルカノイルオキシ、(2−6C)アルカノイルアミノ、N−(1−6C)アルキル−(2−6C)アルカノイルアミノ、N−(1−6C)アルキルスルファモイル、N,N−ジ−[(1−6C)アルキル]スルファモイル、(1−6C)アルカンスルホニルアミノ及びN−(1−6C)アルキル−(1−6C)アルカンスルホニルアミノから選択される一つの置換基を所望により保有していてもよく、
そしてここにおいて、Z置換基内のいずれものヘテロシクリル基は、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、ホルミル、メルカプト、(1−6C)アルキル、(2−6C)アルケニル、(2−6C)アルキニル、(1−6C)アルコキシ、(1−6C)アルキルチオ、(1−6C)アルキルスルフィニル、(1−6C)アルキルスルホニル、(1−6C)アルキルアミノ、ジ−[(1−6C)アルキル]アミノ、(2−6C)アルカノイル、(2−6C)アルカノイルオキシから、及び以下の式:
−X10−R18
の基から選択される、同一又は異なっていることができる一つ若しくはそれより多い(例えば1、2又は3個の)置換基を所望により保有していてもよく、
式中、X10は、直接結合であるか、又はO、CO、SO2及びN(R19)から選択され、ここにおいてR19は、水素又は(1−4C)アルキルであり、そしてR18は、ハロゲノ−(1−4C)アルキル、ヒドロキシ−(1−4C)アルキル、(1−4C)アルコキシ−(1−4C)アルキル、シアノ−(1−4C)アルキル、アミノ−(1−4C)アルキル、N−(1−4C)アルキルアミノ−(1−4C)アルキル及びN,N−ジ−[(1−4C)アルキル]アミノ−(1−4C)アルキルから選択される;
(uuu)Zは、ヒドロキシ、アミノ、(1−6C)アルキルアミノ、ジ−[(1−6C)アルキル]アミノ、(1−6C)アルコキシ、(1−6C)アルキルスルホニル、(1−6C)アルカンスルホニルアミノ及びN−(1−6C)アルキル−(1−6C)アルカンスルホニルアミノ並びに以下の式:
Q6−X9−
の基から選択され、
式中、X9は、直接結合であるか、又はO、N(R16)、SO2及びSO2N(R16)から選択され、ここにおいてR16は、水素又は(1−6C)アルキルであり、そしてQ6は、(3−7C)シクロアルキル、(3−7C)シクロアルキル−(1−4C)アルキル、(3−7C)シクロアルケニル、(3−7C)シクロアルケニル−(1−4C)アルキル、ヘテロシクリル又はヘテロシクリル−(1−4C)アルキルであり、
但し、X9が直接結合である場合、Q6は、ヘテロシクリルであることを条件とし、
そして、但し、m、p及びqが全て0である場合、Zは、ヘテロシクリルであることを条件とし、
そしてここにおいて、Z中のいずれものヘテロシクリル基は、酸素、窒素及び硫黄から選択される1又は2個の異種原子を含有する、単環式の完全に飽和の4、5、6又は7−員のヘテロシクリル基であり、
そしてここにおいて、そしてここにおいて、ヘテロシクリル環内のCH2基以外の、Z基内のいずれものCH2又はCH3基は、それぞれの前記CH2又はCH3基において、一つ若しくはそれより多いハロゲノ又は(1−6C)アルキル置換基を、或いはヒドロキシ、シアノ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、(2−6C)アルケニル、(2−6C)アルキニル、(1−6C)アルコキシ、(1−6C)アルキルチオ、(1−6C)アルキルスルフィニル、(1−6C)アルキルスルホニル、(1−6C)アルキルアミノ、ジ−[(1−6C)アルキル]アミノ、N−(1−6C)アルキルカルバモイル、N,N−ジ−[(1−6C)アルキル]カルバモイル、(2−6C)アルカノイル、(2−6C)アルカノイルオキシ、(2−6C)アルカノイルアミノ、N−(1−6C)アルキル−(2−6C)アルカノイルアミノ、N−(1−6C)アルキルスルファモイル、N,N−ジ−[(1−6C)アルキル]スルファモイル、(1−6C)アルカンスルホニルアミノ及びN−(1−6C)アルキル−(1−6C)アルカンスルホニルアミノから選択される一つの置換基を所望により保有していてもよく、
そしてここにおいて、Z置換基内のいずれものヘテロシクリル基は、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、ホルミル、メルカプト、(1−6C)アルキル、(2−6C)アルケニル、(2−6C)アルキニル、(1−6C)アルコキシ、(1−6C)アルキルチオ、(1−6C)アルキルスルフィニル、(1−6C)アルキルスルホニル、(1−6C)アルキルアミノ、ジ−[(1−6C)アルキル]アミノ、(2−6C)アルカノイル、(2−6C)アルカノイルオキシから、及び以下の式:
−X10−R18
の基から選択される、同一又は異なっていることができる一つ若しくはそれより多い(例えば1、2又は3個の)置換基を所望により保有していてもよく、
式中、X10は、直接結合であるか、又はO、CO、SO2及びN(R19)から選択され、ここにおいてR19は、水素又は(1−4C)アルキルであり、そしてR18は、ハロゲノ−(1−4C)アルキル、ヒドロキシ−(1−4C)アルキル、(1−4C)アルコキシ−(1−4C)アルキル、シアノ−(1−4C)アルキル、アミノ−(1−4C)アルキル、N−(1−4C)アルキルアミノ−(1−4C)アルキル及びN,N−ジ−[(1−4C)アルキル]アミノ−(1−4C)アルキルから選択される;
(vvv)Zは、ヒドロキシ、アミノ、(1−6C)アルキルアミノ、ジ−[(1−6C)アルキル]アミノ、(1−6C)アルコキシ及び以下の式:
Q6−X9−
の基から選択され、
式中、X9は、直接結合であるか、又はO及びN(R16)から選択され、ここにおいてR16は、水素又は(1−6C)アルキルであり、そしてQ6は、(3−7C)シクロアルキル、(3−7C)シクロアルキル−(1−4C)アルキル、(3−7C)シクロアルケニル、(3−7C)シクロアルケニル−(1−4C)アルキル、ヘテロシクリル又はヘテロシクリル−(1−4C)アルキルであり、
但し、X9が直接結合である場合、Q6は、ヘテロシクリルであることを条件とし、
そして、但し、m、p及びqが全て0である場合、Zは、ヘテロシクリルであることを条件とし、
そしてここにおいて、Z中のいずれものヘテロシクリル基は、酸素、窒素及び硫黄から選択される1個の異種原子を含有し、そして所望により酸素、窒素及び硫黄から選択される更なる異種原子を含有していてもよい、単環式非芳香族の完全に飽和の又は部分的に飽和の4、5、6又は7−員のヘテロシクリル基であり、
そしてここにおいて、そしてここにおいて、ヘテロシクリル環内のCH2基以外の、Z基内のいずれものCH2又はCH3基は、それぞれの前記CH2又はCH3基において、一つ若しくはそれより多いハロゲノ又は(1−6C)アルキル置換基を、或いはヒドロキシ、シアノ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、(2−6C)アルケニル、(2−6C)アルキニル、(1−6C)アルコキシ、(1−6C)アルキルチオ、(1−6C)アルキルスルフィニル、(1−6C)アルキルスルホニル、(1−6C)アルキルアミノ、ジ−[(1−6C)アルキル]アミノ、N−(1−6C)アルキルカルバモイル、N,N−ジ−[(1−6C)アルキル]カルバモイル、(2−6C)アルカノイル、(2−6C)アルカノイルオキシ、(2−6C)アルカノイルアミノ、N−(1−6C)アルキル−(2−6C)アルカノイルアミノ、N−(1−6C)アルキルスルファモイル、N,N−ジ−[(1−6C)アルキル]スルファモイル、(1−6C)アルカンスルホニルアミノ及びN−(1−6C)アルキル−(1−6C)アルカンスルホニルアミノから選択される一つの置換基を所望により保有していてもよく、
そしてここにおいて、Z置換基内のいずれものヘテロシクリル基は、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、ホルミル、メルカプト、(1−6C)アルキル、(2−6C)アルケニル、(2−6C)アルキニル、(1−6C)アルコキシ、(1−6C)アルキルチオ、(1−6C)アルキルスルフィニル、(1−6C)アルキルスルホニル、(1−6C)アルキルアミノ、ジ−[(1−6C)アルキル]アミノ、(2−6C)アルカノイル、(2−6C)アルカノイルオキシから、及び以下の式:
−X10−R18
の基から選択される、同一又は異なっていることができる一つ若しくはそれより多い(例えば1、2又は3個の)置換基を所望により保有していてもよく、
式中、X10は、直接結合であるか、又はO、CO、SO2及びN(R19)から選択され、ここにおいてR19は、水素又は(1−4C)アルキルであり、そしてR18は、ハロゲノ−(1−4C)アルキル、ヒドロキシ−(1−4C)アルキル、(1−4C)アルコキシ−(1−4C)アルキル、シアノ−(1−4C)アルキル、アミノ−(1−4C)アルキル、N−(1−4C)アルキルアミノ−(1−4C)アルキル及びN,N−ジ−[(1−4C)アルキル]アミノ−(1−4C)アルキルから選択される;
(www)Zは、ヒドロキシ、アミノ、(1−6C)アルキルアミノ、ジ−[(1−6C)アルキル]アミノ、(1−6C)アルコキシ及び以下の式:
Q6−X9−
の基から選択され、
式中、X9は、直接結合であるか、又はO及びN(R16)から選択され、ここにおいてR16は、水素又は(1−6C)アルキルであり、そしてQ6は、(3−7C)シクロアルキル、(3−7C)シクロアルキル−(1−4C)アルキル、(3−7C)シクロアルケニル、(3−7C)シクロアルケニル−(1−4C)アルキル、ヘテロシクリル又はヘテロシクリル−(1−4C)アルキルであり、
但し、X9が直接結合である場合、Q6は、ヘテロシクリルであることを条件とし、
そして、但し、m、p及びqが全て0である場合、Zは、ヘテロシクリルであることを条件とし、
そしてここにおいて、Z中のいずれものヘテロシクリル基は、テトラヒドロフラニル、1,3−ジオキソラニル、テトラヒドロピラニル、1,4−ジオキサニル、オキセパニル、ピロリジニル、モルホリニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル及びホモピペラジニルから選択され、このヘテロシクリル基は、これが接続している基に炭素又は窒素接続していることができ、
そしてここにおいて、そしてここにおいて、ヘテロシクリル環内のCH2基以外の、Z基内のいずれものCH2又はCH3基は、それぞれの前記CH2又はCH3基において、一つ若しくはそれより多いハロゲノ又は(1−6C)アルキル置換基を、或いはヒドロキシ、シアノ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、(2−6C)アルケニル、(2−6C)アルキニル、(1−6C)アルコキシ、(1−6C)アルキルチオ、(1−6C)アルキルスルフィニル、(1−6C)アルキルスルホニル、(1−6C)アルキルアミノ、ジ−[(1−6C)アルキル]アミノ、N−(1−6C)アルキルカルバモイル、N,N−ジ−[(1−6C)アルキル]カルバモイル、(2−6C)アルカノイル、(2−6C)アルカノイルオキシ、(2−6C)アルカノイルアミノ、N−(1−6C)アルキル−(2−6C)アルカノイルアミノ、N−(1−6C)アルキルスルファモイル、N,N−ジ−[(1−6C)アルキル]スルファモイル、(1−6C)アルカンスルホニルアミノ及びN−(1−6C)アルキル−(1−6C)アルカンスルホニルアミノから選択される一つの置換基を所望により保有していてもよく、
そしてここにおいて、Z置換基内のいずれものヘテロシクリル基は、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、ホルミル、メルカプト、(1−6C)アルキル、(2−6C)アルケニル、(2−6C)アルキニル、(1−6C)アルコキシ、(1−6C)アルキルチオ、(1−6C)アルキルスルフィニル、(1−6C)アルキルスルホニル、(1−6C)アルキルアミノ、ジ−[(1−6C)アルキル]アミノ、(2−6C)アルカノイル、(2−6C)アルカノイルオキシから、及び以下の式:
−X10−R18
の基から選択される、同一又は異なっていることができる一つ若しくはそれより多い(例えば1、2又は3個の)置換基を所望により保有していてもよく、
式中、X10は、直接結合であるか、又はO、CO、SO2及びN(R19)から選択され、ここにおいてR19は、水素又は(1−4C)アルキルであり、そしてR18は、ハロゲノ−(1−4C)アルキル、ヒドロキシ−(1−4C)アルキル、(1−4C)アルコキシ−(1−4C)アルキル、シアノ−(1−4C)アルキル、アミノ−(1−4C)アルキル、N−(1−4C)アルキルアミノ−(1−4C)アルキル及びN,N−ジ−[(1−4C)アルキル]アミノ−(1−4C)アルキルから選択される;
(xxx)Zは、ヒドロキシ、アミノ、(1−6C)アルキルアミノ、ヒドロキシ−(2−6C)アルキルアミノ、(1−4C)アルコキシ−(2−6C)アルキルアミノ、ジ−[(1−6C)アルキル]アミノ、N−[ヒドロキシ−(2−6C)アルキル]−N−(1−6C)アルキルアミノ、N−[(1−4C)アルコキシ−(2−6C)アルキル]−N−(1−6C)アルキルアミノ、ジ−[ヒドロキシ−(2−6C)アルキル]−アミノ、ジ−[(1−4C)アルコキシ−(2−6C)アルキル]アミノ、N−[(1−4C)アルコキシ−(2−6C)アルキル]−N−[ヒドロキシ−(2−6C)アルキル]−アミノ、(1−6C)アルコキシ、ヒドロキシ−(2−6C)アルコキシ、(1−4C)アルコキシ−(2−6C)アルコキシ、アゼチジン−1−イル、ピロリジン−1−イル、ピペリジノ、ピペラジン−1−イル、モルホリノ、ホモピペリジン−1−イル、ホモピペラジン−1−イル、テトラヒドロフラン−2−イル、テトラヒドロフラン−3−イル、1,3−ジオキソラニル、テトラヒドロピラニル、1,4−ジオキサニル及び以下の式:
Q6−X9−
の基から選択され、
式中、X9は、O及びN(R16)から選択され、ここにおいてR16は、水素又は(1−4C)アルキルであり、そしてQ6は、(3−7C)シクロアルキル、(3−7C)シクロアルキル−(1−4C)アルキル、(3−7C)シクロアルケニル、(3−7C)シクロアルケニル−(1−4C)アルキル、ヘテロシクリル又はヘテロシクリル−(1−4C)アルキルであり、
そしてここにおいて、Q6中のいずれものヘテロシクリル基は、テトラヒドロフラニル、1,3−ジオキソラニル、テトラヒドロピラニル、1,4−ジオキサニル、オキセパニル、ピロリジニル、モルホリニル、テトラヒドロ−1,4−チアジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニルから選択され、このヘテロシクリル基は、これが接続している基に炭素又は窒素連結していることができ、
そして、但し、m、p及びqが全て0である場合、Zは、ヘテロシクリル、好ましくはQ6によって表すことができる上述したヘテロシクリル基の一つ(このヘテロシクリル基は、好ましくはX1に炭素連結している)であることを条件とし、
そしてここにおいて、そしてここにおいて、ヘテロシクリル環内のCH2基以外の、いずれものZ基内のいずれものCH2又はCH3基は、それぞれの前記CH2又はCH3基において、一つ若しくはそれより多いハロゲノ又は(1−6C)アルキル置換基を、或いはヒドロキシ、シアノ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、(2−6C)アルケニル、(2−6C)アルキニル、(1−6C)アルコキシ、(1−6C)アルキルチオ、(1−6C)アルキルスルフィニル、(1−6C)アルキルスルホニル、(1−6C)アルキルアミノ、ジ−[(1−6C)アルキル]アミノ、N−(1−6C)アルキルカルバモイル、N,N−ジ−[(1−6C)アルキル]カルバモイル、(2−6C)アルカノイル、(2−6C)アルカノイルオキシ、(2−6C)アルカノイルアミノ、N−(1−6C)アルキル−(2−6C)アルカノイルアミノ、N−(1−6C)アルキルスルファモイル、N,N−ジ−[(1−6C)アルキル]スルファモイル、(1−6C)アルカンスルホニルアミノ及びN−(1−6C)アルキル−(1−6C)アルカンスルホニルアミノから選択される一つの置換基を所望により保有していてもよく、
そしてここにおいて、Z置換基内のいずれものヘテロシクリル基は、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、ホルミル、メルカプト、(1−6C)アルキル、(2−6C)アルケニル、(2−6C)アルキニル、(1−6C)アルコキシ、(1−6C)アルキルチオ、(1−6C)アルキルスルフィニル、(1−6C)アルキルスルホニル、(1−6C)アルキルアミノ、ジ−[(1−6C)アルキル]アミノ、(2−6C)アルカノイル、(2−6C)アルカノイルオキシから、及び以下の式:
−X10−R18
の基から選択される、同一又は異なっていることができる一つ若しくはそれより多い(例えば1、2又は3個の)置換基を所望により保有していてもよく、
式中、X10は、直接結合であるか、又はO、CO、SO2及びN(R19)から選択され、ここにおいてR19は、水素又は(1−4C)アルキルであり、そしてR18は、ハロゲノ−(1−4C)アルキル、ヒドロキシ−(1−4C)アルキル、(1−4C)アルコキシ−(1−4C)アルキル、シアノ−(1−4C)アルキル、アミノ−(1−4C)アルキル、N−(1−4C)アルキルアミノ−(1−4C)アルキル及びN,N−ジ−[(1−4C)アルキル]アミノ−(1−4C)アルキルから選択される;
(yyy)Zは、アミノ、(1−6C)アルキルアミノ、ヒドロキシ−(2−6C)アルキルアミノ、(1−4C)アルコキシ−(2−6C)アルキルアミノ、ジ−[(1−6C)アルキル]アミノ、N−[ヒドロキシ−(2−6C)アルキル]−N−(1−6C)アルキルアミノ、N−[(1−4C)アルコキシ−(2−6C)アルキル]−N−(1−6C)アルキルアミノ、ジ−[ヒドロキシ−(2−6C)アルキル]−アミノ、ジ−[(1−4C)アルコキシ−(2−6C)アルキル]アミノ、N−[(1−4C)アルコキシ−(2−6C)アルキル]−N−[ヒドロキシ−(2−6C)アルキル]−アミノ、アゼチジン−1−イル、ピロリジン−1−イル、ピペリジノ、ピペラジン−1−イル、モルホリノ、ホモピペリジン−1−イル及びホモピペラジン−1−イルから選択され、
そしてここにおいて、そしてここにおいて、Z基内のいずれものCH2又はCH3基は、それぞれの前記CH2又はCH3基において、一つ若しくはそれより多いフルオロ置換基を、又はヒドロキシ、シアノ、アミノ、(2−6C)アルケニル、(2−6C)アルキニル、(1−6C)アルコキシ、(1−6C)アルキルアミノ及びジ−[(1−6C)アルキル]アミノから選択される一つの置換基を所望により保有していてもよく、
そしてここにおいて、Z置換基内のいずれものヘテロシクリル基は、ハロゲノ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、(1−4C)アルキル、(1−4C)アルコキシ、(2−4C)アルカノイル、(1−4C)アルキルアミノ及びジ−[(1−4C)アルキル]アミノから選択される、同一又は異なっていることができる一つ若しくはそれより多い(例えば1、2又は3個)置換基を所望により保有していてもよく、
そして、但し、m、p及びqが全て0である場合、Zは、ピロリジン−1−イル又はピペリジノのようなZによって表すことができる上述したヘテロシクリル基の一つ(好ましくはm+p+qの合計が少なくとも1である)であることを条件とする;
(zzz)Zは、ヒドロキシ、(1−6C)アルコキシ、ヒドロキシ−(2−6C)アルコキシ、(1−4C)アルコキシ−(2−6C)アルコキシ、テトラヒドロフラン−2−イル、テトラヒドロフラン−3−イル、1,3−ジオキソラニル、1,4−ジオキサニル、テトラヒドロピラニル及び以下の式:
Q6−X9−
の基から選択され、
式中、X9は、Oであり、そしてQ6は、(3−7C)シクロアルキル、(3−7C)シクロアルキル−(1−4C)アルキル、(3−7C)シクロアルケニル、(3−7C)シクロアルケニル−(1−4C)アルキル、ヘテロシクリル又はヘテロシクリル−(1−4C)アルキルであり、
そしてここにおいて、Q6中のいずれものヘテロシクリル基は、テトラヒドロフラニル、1,3−ジオキソラニル、1,4−ジオキサニル、テトラヒドロピラニル及びオキセパニルから選択され、
そして、但し、m、p及びqが全て0である場合、Zは、ヘテロシクリル、好ましくはQ6によって表すことができる上述のヘテロシクリル基の一つ(このヘテロシクリル基は、好ましくはX1に炭素連結している)であることを条件とし、
そしてここにおいて、Z基内のいずれものCH2又はCH3基は、それぞれの前記CH2又はCH3基において、一つ若しくはそれより多いフルオロ置換基を、又はヒドロキシ、シアノ、アミノ、(2−6C)アルケニル、(2−6C)アルキニル、(1−6C)アルコキシ、(1−6C)アルキルアミノ及びジ−[(1−6C)アルキル]アミノから選択される一つの置換基を所望により保有していてもよく、
そしてここにおいて、Z置換基内のいずれものヘテロシクリル基は、ハロゲノ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、(1−4C)アルキル、(1−4C)アルコキシ、(1−4C)アルキルアミノ及びジ−[(1−4C)アルキル]アミノから選択される、同一又は異なっていることができる一つ若しくはそれより多い(例えば1、2又は3個)置換基を所望により保有していてもよい;
(aaaa)Zは、ヒドロキシ、アミノ、(1−6C)アルキルアミノ、ジ−[(1−6C)アルキル]アミノ、(1−6C)アルコキシ及び以下の式:
Q6−X9−
の基から選択され、
式中、X9は、直接結合であり、そしてQ6は、ヘテロシクリルであり、
そして、但し、m、p及びqが全て0である場合、Zは、ヘテロシクリル(好ましくはX1に炭素連結している)であることを条件とし、
そしてここにおいて、Z中のいずれものヘテロシクリル基は、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、1,3−ジオキソラニル、テトラヒドロピラニル、1,4−ジオキサニル、オキセパニル、ピロリジニル、モルホリニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル及びホモピペラジニルから選択され、
そしてここにおいて、そしてここにおいて、Z基内のいずれものCH2又はCH3基は、それぞれの前記CH2又はCH3基において、一つ若しくはそれより多いハロゲノ又は(1−6C)アルキル置換基を、或いはヒドロキシ及び(1−6C)アルコキシから選択される一つの置換基を所望により保有していてもよく、
そしてここにおいて、Z置換基内のいずれものヘテロシクリル基は、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、ホルミル、(1−6C)アルキル、(2−6C)アルケニル、(2−6C)アルキニル、(1−6C)アルコキシ、(1−6C)アルキルチオ、(1−6C)アルキルスルフィニル、(1−6C)アルキルスルホニル、(1−6C)アルキルアミノ、ジ−[(1−6C)アルキル]アミノ及び(2−6C)アルカノイルから選択される、同一又は異なっていることができる一つ若しくはそれより多い(例えば1、2又は3個)置換基を所望により保有していてもよく、
そしてここにおいて、Z中のいずれものアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル及びホモピペラジニル基は、オキソ置換基を所望により保有していてもよい;
(bbbb)Zは、ヒドロキシ、アミノ、(1−6C)アルキルアミノ、ヒドロキシ−(2−6C)アルキルアミノ、(1−4C)アルコキシ−(2−6C)アルキルアミノ、ジ−[(1−6C)アルキル]アミノ、N−[ヒドロキシ−(2−6C)アルキル]−N−(1−6C)アルキルアミノ、N−[(1−4C)アルコキシ−(2−6C)アルキル]−N−(1−6C)アルキルアミノ、ジ−[ヒドロキシ−(2−6C)アルキル]−アミノ、ジ−[(1−4C)アルコキシ−(2−6C)アルキル]アミノ、N−[(1−4C)アルコキシ−(2−6C)アルキル]−N−[ヒドロキシ−(2−6C)アルキル]−アミノ、(1−6C)アルコキシ、ヒドロキシ−(2−6C)アルコキシ及び(1−4C)アルコキシ−(2−6C)アルコキシから選択され、
そしてここにおいて、m+p+qの合計は、少なくとも1である;
(cccc)Zは、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、2−ヒドロキシエトキシ、2−メトキシエトキシ、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、N−(2−ヒドロキシエチル)アミノ、N−(2−メトキシエチル)アミノ、ジメチルアミノ、N−メチル−N−エチルアミノ、ジ−エチルアミノ、N−(ヒドロキシエチル)−N−メチルアミノ、N−(2−ヒドロキシエチル)−N−エチルアミノ、N,N−ジ−(2−ヒドロキシエチル)アミノ、N−(2−メトキシエチル)−N−メチルアミノ、N−(2−メトキシエチル)−N−エチルアミノ、ピロリジン−1−イル、ピペリジノ、ピペラジン−1−イル、モルホリノ、テトラヒドロフラニル及びテトラヒドロピラニルから選択され、
そしてここにおいて、Z内のいずれものヘテロシクリル基は、フルオロ、クロロ、ヒドロキシ、(1−4C)アルキル、(2−4C)アルカノイル及び(1−4C)アルコキシから選択される、同一又は異なっていることができる一つ若しくは二つの置換基を所望により保有していてもよく、
そして、但し、m、及びqが全て0である場合、Zは、テトラヒドロフラニル、ピロリジン−1−イル又はピペリジノのようなZによって表すことができる上述のヘテロシクリル基の一つ(好ましくはm+p+qの合計は、少なくとも1である)である;
(dddd)Zは、ピロリジン−1−イル、ピペリジノ、ピペラジン−1−イル、モルホリノ、ホモピペリジン−1−イル、ホモピペラジン−1−イルから選択され(特にZは、ピロリジン−1−イル、ピペリジノ、ピペラジン−1−イル及びモルホリノから選択される)、
そしてここにおいて、Z内のいずれものヘテロシクリル基は、フルオロ、クロロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、(1−4C)アルキル、(1−4C)アルコキシ、(1−4C)アルキルアミノ、ジ−[(1−4C)アルキル]アミノ、N−(1−4C)アルキルカルバモイル、N,N−ジ−[(1−4C)アルキル]カルバモイル、アセチル、プロピオニル、2−フルオロエチル、2−ヒドロキシエチル、2−メトキシエチル、シアノメチル、ヒドロキシアセチル、アミノアセチル、メチルアミノアセチル、エチルアミノアセチル、ジメチルアミノアセチル及びN−メチル−N−エチルアミノアセチルから選択される、同一又は異なっていることができる一つ若しくはそれより多い(例えば1、2又は3個)置換基を所望により保有していてもよい(好ましくはm+p+qの合計は、少なくとも1である;、
(eeee)Zは、ヒドロキシ、アミノ、(1−6C)アルキルアミノ、ジ−[(1−6C)アルキル]アミノ、(1−6C)アルコキシ、ヒドロキシ−(2−6C)アルコキシ及び(1−4C)アルコキシ−(2−6C)アルコキシから選択され、そしてm+p+qの合計は、少なくとも1である;
(ffff)Zは、ヒドロキシ、(1−4C)アルコキシ、ヒドロキシ−(2−4C)アルコキシ及び(1−4C)アルコキシ−(2−4C)アルコキシから選択され)、そしてm+p+qの合計は、少なくとも1である(好ましくはm+p+qは、1又は2である);
(gggg)Zは、ヒドロキシ又は(1−4C)アルコキシであり(特にZは、ヒドロキシである)、そしてm+p+qの合計は、少なくとも1である(好ましくはm+p+qは、1又は2である);
(hhhh)Zは、上記の(ttt)ないし(gggg)のいずれかで定義したとおりであり、
そしてここにおいて、X2は、−CH2−、−CH2CH2−、−(CR12R13)−、−(CR12R13CH2)−、−(CH2CR12R13)−及び(3−6C)シクロアルケニレン(例えばシクロプロピリデンのようなシクロプロピレン)から選択され、
ここにおいて同一又は異なっていることができるR12及びR13のそれぞれは、水素、(1−4C)アルキル、ヒドロキシ−(1−4C)アルキル、及び(1−3C)アルコキシ−(1−4C)アルキルから選択され、但し、R12及びR13は、両方が水素であることはないことを条件とし、
そしてここにおいて、X1は、COである;
(iiii)Zは、上記の(ttt)ないし(gggg)のいずれかで定義したとおりであり;
X2は、式−CH2−、−CH2CH2−、−(CHR12a)−、−(CHR12aCH2)−、−(C(R12a)2CH2)−、−(CH2C(R12a)2)−及び−(CH2CHR12b)−の基から選択され(特に、X2は、−(CHR12a)−である)、
ここにおいて同一又は異なっていることができるそれぞれのR12aは、(1−4C)アルキル、ヒドロキシ−(1−4C)アルキル及び(1−3C)アルコキシ−(1−4C)アルキルから選択され、
そしてここにおいて、R12bは、ヒドロキシ、アミノ、(1−4C)アルキル、(1−4C)アルコキシ、(1−4C)アルキルアミノ、ジ−[(1−4C)アルキル]−アミノ、ヒドロキシ−(1−4C)アルキル、(1−3C)アルコキシ−(1−4C)アルキル、アミノ−(1−4C)アルキル、(1−4C)アルキルアミノ−(1−4C)アルキル及びジ−[(1−4C)アルキル]−アミノ−(1−4C)アルキルから選択され;
そしてここにおいて、X1は、COである;
(jjjj)Zは、ヒドロキシ及び(1−4C)アルコキシから選択され、
X2は、式−CH2−、−CH2CH2−、−(CHR12a)−、−(CHR12aCH2)−、−(C(R12a)2CH2)−、−(CH2C(R12a)2)−及び−(CH2CHR12b)−の基から選択され(特に、X2は、−(CHR12a)−である)、
ここにおいて同一又は異なっていることができるそれぞれのR12aは、(1−4C)アルキルであり、
そしてここにおいて、R12bは、ヒドロキシ、アミノ、(1−4C)アルキル、(1−4C)アルコキシ、(1−4C)アルキルアミノ及びジ−[(1−4C)アルキル]−アミノから選択され、
そしてここにおいて、X1は、COである;
(kkkk)Z−X2−X1は、ヒドロキシ−(2−4C)アルカノイル、例えばヒドロキシアセチル、2−ヒドロキシプロピオニル又は3−ヒドロキシプロピオニルである);
(llll)Z−X2−X1は、(1−4C)アルコキシ−(2−4C)アルカノイル、例えばメトキシアセチル、2−メトキシプロピオニル又は3−メトキシプロピオニルである);
(mmmm)Z−X2−X1は、アミノ−(2−4C)アルカノイル、(1−4C)アルキルアミノ−(2−4C)アルカノイル及びジ−[(1−4C)アルキル]アミノ−(2−4C)アルカノイルから選択される(例えばZ−X2−X1は、ジメチルアミノアセチルのようなジ−[(1−4C)アルキル]アミノ−アセチルである);
(nnnn)Z−X2−は、テトラヒドロフラニル、1,3−ジオキソラニル、テトラヒドロピラニル、1,4−ジオキサニル、オキセパニル、ピロリジニル、モルホリニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル及びホモピペラジニルから選択され、このヘテロシクリルは、式I中のカルボニル基に環の炭素によって連結し、
そしてここにおいて、Z−X3内のヘテロシクリル基は、フルオロ、クロロ、ヒドロキシ、(1−4C)アルキル、(1−4C)アルコキシ及び(2−4C)アルカノイルから選択される、同一又は異なっていることができる1若しくは2個の置換基を所望により保有していてもよい;
(oooo)Z−X2−は、テトラヒドロフラニル、1,3−ジオキソラニル、テトラヒドロピラニル、1,4−ジオキサニル、オキセパニルから選択される(例えばZ−X2は、選択されたテトラヒドロフラン−2−イル又はテトラヒドロピラン−2−イルである);
(pppp)Z−X2−は、ピロリジニル、モルホリニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル及びホモピペラジニルから選択され、このヘテロシクリルは、式I中のX1に環の炭素によって連結し、
そしてここにおいて、Z−X2内のヘテロシクリル基は、フルオロ、クロロ、ヒドロキシ、(1−4C)アルキル、(1−4C)アルコキシ及び(2−4C)アルカノイルから選択される、同一又は異なっていることができる1若しくは2個の置換基を所望により保有していてもよい;そして
(qqqq)Z−X2は、ピロリジン−1−イル、ピペリジノ、モルホリノ、ピペラジン−1−イル、ホモピペリジン−1−イル及びホモピペラジン−1−イルから選択され、
そしてここにおいて、Z−X2内のヘテロシクリル基は、フルオロ、クロロ、ヒドロキシ、(1−4C)アルキル、(1−4C)アルコキシ及び(2−4C)アルカノイルから選択される、同一又は異なっていることができる1若しくは2個の置換基を所望により保有していてもよい。
本発明の特別な態様は:
R1が、(1−4C)アルコキシ、ヒドロキシ−(2−4C)アルコキシ、(1−3C)アルコキシ−(2−4C)アルコキシから、又は以下の式:
Q2−X3−
の基から選択され、
式中、X3は、Oであり、Q2は、アゼチジン−1−イル−(2−4C)アルキル、ピロリジン−1−イル−(2−4C)アルキル、ピペリジノ−(2−4C)アルキル、ピペラジノ−(2−4C)アルキル又はモルホリノ−(2−4C)アルキルであり、
そしてここにおいて、R1上の置換基内のいずれものヘテロシクリル基は、ハロゲノ、ヒドロキシ、アミノ、(1−4C)アルキル、(1−4C)アルコキシ、(1−4C)アルキルスルホニル、(1−4C)アルキルアミノ、ジ−[(1−4C)アルキル]アミノ、及び(2−4C)アルカノイルから選択される同一又は異なっていることができる、1、2若しくは3個の置換基を所望により保有していてもよく、
そしてここにおいて、R1上の置換基内のいずれものヘテロシクリル基は、1個のオキソ置換基を所望により保有していてもよく;
bは、1、2又は3であり(特にbは、1又は好ましくは2である);
同一又は異なっていることができるそれぞれのR2は、フルオロ、クロロ、ブロモ及び(2−4C)アルキニルから選択され;
Q1は、ピロリジン−3−イル及びアゼチジン−3−イルから選択され(好ましくはアゼチジン−3−イル);
aは、0又は1であり(好ましくは0);
同一又は異なっていることができるそれぞれのWは、ハロゲノ(フルオロのような)、ヒドロキシ、(1−3C)アルキル及び(1−3C)アルコキシから選択され(Wのための特別な意義は、(1−3C)アルコキシである);
X1は、COであり;
X2は、式−CH2−、−CH2CH2−、−(CHR12a)−、−(CHR12aCH2)−、−(C(R12a)2CH2)−、−(CH2C(R12a)2)−及び−(CH2CHR12b)−の基から選択され、
ここにおいて同一又は異なっていることができるそれぞれのR12aは、(1−4C)アルキル、ヒドロキシ−(1−4C)アルキル、(1−3C)アルコキシ−(1−4C)アルキル、アミノ−(1−4C)アルキル、(1−4C)アルキルアミノ−(1−4C)アルキル及びジ−[(1−4C)アルキル]−アミノ−(1−4C)アルキルから選択され(特にR12aは、(1−4C)アルキルである)、
そしてここにおいて、R12bは、ヒドロキシ、アミノ、(1−4C)アルキル、(1−4C)アルコキシ、(1−4C)アルキルアミノ、ジ−[(1−4C)アルキル]−アミノ、ヒドロキシ−(1−4C)アルキル、(1−3C)アルコキシ−(1−4C)アルキル、アミノ−(1−4C)アルキル、(1−4C)アルキルアミノ−(1−4C)アルキル及びジ−[(1−4C)アルキル]−アミノ−(1−4C)アルキルから選択され(特にR12bは、アミノ、(1−4C)アルキルアミノ及びジ−[(1−4C)アルキル]−アミノから選択される);
Zは、ヒドロキシ、(1−4C)アルコキシ、ヒドロキシ−(2−4C)アルコキシ及び(1−4C)アルコキシ−(2−4C)アルコキシから選択され、或いは
Z−X2は、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル及びモルホリニルから選択され、ここにおいてZ−X2は、環の炭素原子によってX1に連結し、
そしてここにおいて、Z内のいずれものヘテロシクリル基は、フルオロ、クロロ、ヒドロキシ、(1−4C)アルキル、(1−4C)アルコキシ及び(2−4C)アルカノイルから選択される同一又は異なっていることができる、一つ若しくは二つの置換基を所望により保有していてもよく、
そしてここにおいて、Z中のいずれものアゼチジニル、ピロリジニル又はピペリジニル基は、オキソ置換基を所望により保有していてもよく;
但し:
式I中の4−アニリノ基が、4−ブロモ−2−フルオロアニリノ又は4−クロロ−2−フルオロアニリノであり、そしてR1が、(1−3C)アルコキシである場合、aは0である;
ことを条件とする;
式Iのキナゾリン誘導体、又は医薬的に受容可能な塩、或いは医薬的に受容可能なこれらのエステルである。
R1が、(1−4C)アルコキシ、ヒドロキシ−(2−4C)アルコキシ、(1−3C)アルコキシ−(2−4C)アルコキシから、又は以下の式:
Q2−X3−
の基から選択され、
式中、X3は、Oであり、Q2は、アゼチジン−1−イル−(2−4C)アルキル、ピロリジン−1−イル−(2−4C)アルキル、ピペリジノ−(2−4C)アルキル、ピペラジノ−(2−4C)アルキル又はモルホリノ−(2−4C)アルキルであり、
そしてここにおいて、R1上の置換基内のいずれものヘテロシクリル基は、ハロゲノ、ヒドロキシ、アミノ、(1−4C)アルキル、(1−4C)アルコキシ、(1−4C)アルキルスルホニル、(1−4C)アルキルアミノ、ジ−[(1−4C)アルキル]アミノ、及び(2−4C)アルカノイルから選択される同一又は異なっていることができる、1、2若しくは3個の置換基を所望により保有していてもよく、
そしてここにおいて、R1上の置換基内のいずれものヘテロシクリル基は、1個のオキソ置換基を所望により保有していてもよく;
bは、1、2又は3であり(特にbは、1又は好ましくは2である);
同一又は異なっていることができるそれぞれのR2は、フルオロ、クロロ、ブロモ及び(2−4C)アルキニルから選択され;
Q1は、ピロリジン−3−イル及びアゼチジン−3−イルから選択され(好ましくはアゼチジン−3−イル);
aは、0又は1であり(好ましくは0);
同一又は異なっていることができるそれぞれのWは、ハロゲノ(フルオロのような)、ヒドロキシ、(1−3C)アルキル及び(1−3C)アルコキシから選択され(Wのための特別な意義は、(1−3C)アルコキシである);
X1は、COであり;
X2は、式−CH2−、−CH2CH2−、−(CHR12a)−、−(CHR12aCH2)−、−(C(R12a)2CH2)−、−(CH2C(R12a)2)−及び−(CH2CHR12b)−の基から選択され、
ここにおいて同一又は異なっていることができるそれぞれのR12aは、(1−4C)アルキル、ヒドロキシ−(1−4C)アルキル、(1−3C)アルコキシ−(1−4C)アルキル、アミノ−(1−4C)アルキル、(1−4C)アルキルアミノ−(1−4C)アルキル及びジ−[(1−4C)アルキル]−アミノ−(1−4C)アルキルから選択され(特にR12aは、(1−4C)アルキルである)、
そしてここにおいて、R12bは、ヒドロキシ、アミノ、(1−4C)アルキル、(1−4C)アルコキシ、(1−4C)アルキルアミノ、ジ−[(1−4C)アルキル]−アミノ、ヒドロキシ−(1−4C)アルキル、(1−3C)アルコキシ−(1−4C)アルキル、アミノ−(1−4C)アルキル、(1−4C)アルキルアミノ−(1−4C)アルキル及びジ−[(1−4C)アルキル]−アミノ−(1−4C)アルキルから選択され(特にR12bは、アミノ、(1−4C)アルキルアミノ及びジ−[(1−4C)アルキル]−アミノから選択される);
Zは、ヒドロキシ、(1−4C)アルコキシ、ヒドロキシ−(2−4C)アルコキシ及び(1−4C)アルコキシ−(2−4C)アルコキシから選択され、或いは
Z−X2は、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル及びモルホリニルから選択され、ここにおいてZ−X2は、環の炭素原子によってX1に連結し、
そしてここにおいて、Z内のいずれものヘテロシクリル基は、フルオロ、クロロ、ヒドロキシ、(1−4C)アルキル、(1−4C)アルコキシ及び(2−4C)アルカノイルから選択される同一又は異なっていることができる、一つ若しくは二つの置換基を所望により保有していてもよく、
そしてここにおいて、Z中のいずれものアゼチジニル、ピロリジニル又はピペリジニル基は、オキソ置換基を所望により保有していてもよく;
但し:
式I中の4−アニリノ基が、4−ブロモ−2−フルオロアニリノ又は4−クロロ−2−フルオロアニリノであり、そしてR1が、(1−3C)アルコキシである場合、aは0である;
ことを条件とする;
式Iのキナゾリン誘導体、又は医薬的に受容可能な塩、或いは医薬的に受容可能なこれらのエステルである。
この態様において、R1のための特別な意義は、(1−4C)アルコキシ、ヒドロキシ−(2−4C)アルコキシ、(1−3C)アルコキシ−(2−4C)アルコキシから、又は以下の式:
Q2−X3−
の基から選択される基であり、
式中、X3は、Oであり、そしてQ2は、アゼチジン−1−イル−(2−4C)アルキル、ピロリジン−1−イル−(2−4C)アルキル、ピペリジノ−(2−4C)アルキル、ピペラジノ−(2−4C)アルキル又はモルホリノ−(2−4C)アルキルであり、
そしてここにおいて、R1上の置換基内のいずれものヘテロシクリル基は、ハロゲノ、ヒドロキシ、アミノ、(1−4C)アルキル、(1−4C)アルコキシ、(1−4C)アルキルアミノ及びジ−[(1−4C)アルキル]アミノから選択される、同一又は異なっていることができる1若しくは2個の置換基を所望により保有していてもよい。
Q2−X3−
の基から選択される基であり、
式中、X3は、Oであり、そしてQ2は、アゼチジン−1−イル−(2−4C)アルキル、ピロリジン−1−イル−(2−4C)アルキル、ピペリジノ−(2−4C)アルキル、ピペラジノ−(2−4C)アルキル又はモルホリノ−(2−4C)アルキルであり、
そしてここにおいて、R1上の置換基内のいずれものヘテロシクリル基は、ハロゲノ、ヒドロキシ、アミノ、(1−4C)アルキル、(1−4C)アルコキシ、(1−4C)アルキルアミノ及びジ−[(1−4C)アルキル]アミノから選択される、同一又は異なっていることができる1若しくは2個の置換基を所望により保有していてもよい。
この態様において、R1のためのもう一つの特別な意義は、(1−4C)アルコキシ、ヒドロキシ−(2−4C)アルコキシ及び(1−3C)アルコキシ−(2−4C)アルコキシから選択される基であり、更に特別には、R1は、メトキシ、エトキシ、イソプロピルオキシのような(1−4C)アルコキシから選択され、特にR1は、メトキシである)。
この態様において、Zのための特別な意義は、ヒドロキシ、及び(1−4C)アルコキシから選択される基である(例えばZは、ヒドロキシ、メトキシ又はエトキシである)。
この態様において、式I中の特別な4−アニリノ基は、3−クロロ−4−フルオロアニリノ、3−ブロモ−2−フルオロアニリノ、3−クロロ−2−フルオロアニリノ、2−フルオロ−5−クロロアニリノ、3−ブロモアニリノ及び3−エチニルアニリノから選択される。更に特に、この態様において、式I中の4−アニリノ基は、3−クロロ−4−フルオロアニリノ、3−ブロモ−2−フルオロアニリノ、3−クロロ−2−フルオロアニリノ及び3−ブロモアニリノから選択される。なお更に特に、アニリノ基は、3−クロロ−2−フルオロアニリノ又は3−ブロモ−2−フルオロアニリノであり、そして特にアニリノ基は、3−クロロ−2−フルオロアニリノである。
この態様において、式I中の特別な4−アニリノ基は、3−クロロ−4−フルオロアニリノ、3−ブロモ−2−フルオロアニリノ、3−クロロ−2−フルオロアニリノ、2−フルオロ−5−クロロアニリノ、3−ブロモアニリノ及び3−エチニルアニリノから選択される。更に特に、この態様において、式I中の4−アニリノ基は、3−クロロ−4−フルオロアニリノ、3−ブロモ−2−フルオロアニリノ、3−クロロ−2−フルオロアニリノ及び3−ブロモアニリノから選択される。なお更に特に、アニリノ基は、3−クロロ−2−フルオロアニリノ又は3−ブロモ−2−フルオロアニリノであり、そして特にアニリノ基は、3−クロロ−2−フルオロアニリノである。
本発明のもう一つの特別な態様は:
R1が、(1−4C)アルコキシであり(例えばメトキシ、エトキシ又はイソプロピルオキシ、特にR1はメトキシである);
bは、1又は2であり;
同一又は異なっていることができるそれぞれのR2は、フルオロ、クロロ、ブロモ及びエチニルから選択され;
Q1は、アゼチジン−3−イルであり;
aは、0又は1であり(好ましくは0);
Wは、(1−3C)アルキルであり;
X1は、COであり;
X2は、式−(CHR12a)−、−(CHR12aCH2)−、−(CH2CHR12a)−、−(C(R12a)2CH2)−、−(CH2C(R12a)2)−及び−(CH2CHR12b)−の基から選択され;
ここにおいて同一又は異なっていることができるそれぞれのR12aは、(1−4C)アルキルであり(特に(1−3C)アルキル)、
そしてここにおいて、R12bは、アミノ、(1−4C)アルキルアミノ及びジ−[(1−4C)アルキル]−アミノから選択され(特にR12bは、(1−4C)アルキルアミノ及びジ−[(1−4C)アルキル]−アミノ、更に特にジ−[(1−3C)アルキル]−アミノから選択される);
Zは、ヒドロキシ、(1−4C)アルコキシ、ヒドロキシ−(2−4C)アルコキシ及び(1−4C)アルコキシ−(2−4C)アルコキシから選択されるか、或いは
Z−X2は、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル及びモルホリニルから選択され、これは、環の炭素原子によってX1に連結し、
そしてここにおいて、Z内のいずれものヘテロシクリル基は、フルオロ、クロロ、ヒドロキシ、(1−4C)アルキル、(1−4C)アルコキシ及び(2−4C)アルカノイルから選択される、同一又は異なっていることができる一つ若しくは二つの置換基を所望により保有していてもよく;
但し:
式I中の4−アニリノ基が、4−ブロモ−2−フルオロアニリノ又は4−クロロ−2−フルオロアニリノであり、そしてR1が(1−3C)アルコキシである場合、aは、0であることを条件とする;
式Iのキナゾリン誘導体、又は医薬的に受容可能な塩、或いは医薬的に受容可能なこれらのエステルである。
R1が、(1−4C)アルコキシであり(例えばメトキシ、エトキシ又はイソプロピルオキシ、特にR1はメトキシである);
bは、1又は2であり;
同一又は異なっていることができるそれぞれのR2は、フルオロ、クロロ、ブロモ及びエチニルから選択され;
Q1は、アゼチジン−3−イルであり;
aは、0又は1であり(好ましくは0);
Wは、(1−3C)アルキルであり;
X1は、COであり;
X2は、式−(CHR12a)−、−(CHR12aCH2)−、−(CH2CHR12a)−、−(C(R12a)2CH2)−、−(CH2C(R12a)2)−及び−(CH2CHR12b)−の基から選択され;
ここにおいて同一又は異なっていることができるそれぞれのR12aは、(1−4C)アルキルであり(特に(1−3C)アルキル)、
そしてここにおいて、R12bは、アミノ、(1−4C)アルキルアミノ及びジ−[(1−4C)アルキル]−アミノから選択され(特にR12bは、(1−4C)アルキルアミノ及びジ−[(1−4C)アルキル]−アミノ、更に特にジ−[(1−3C)アルキル]−アミノから選択される);
Zは、ヒドロキシ、(1−4C)アルコキシ、ヒドロキシ−(2−4C)アルコキシ及び(1−4C)アルコキシ−(2−4C)アルコキシから選択されるか、或いは
Z−X2は、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル及びモルホリニルから選択され、これは、環の炭素原子によってX1に連結し、
そしてここにおいて、Z内のいずれものヘテロシクリル基は、フルオロ、クロロ、ヒドロキシ、(1−4C)アルキル、(1−4C)アルコキシ及び(2−4C)アルカノイルから選択される、同一又は異なっていることができる一つ若しくは二つの置換基を所望により保有していてもよく;
但し:
式I中の4−アニリノ基が、4−ブロモ−2−フルオロアニリノ又は4−クロロ−2−フルオロアニリノであり、そしてR1が(1−3C)アルコキシである場合、aは、0であることを条件とする;
式Iのキナゾリン誘導体、又は医薬的に受容可能な塩、或いは医薬的に受容可能なこれらのエステルである。
この態様において、Zのための特別な意義は、ヒドロキシ、及び(1−3C)アルコキシから選択される基である(例えばZは、ヒドロキシ、メトキシ又はエトキシである)。
この態様において、式I中の特別な4−アニリノ基は、3−クロロ−4−フルオロアニリノ、3−ブロモ−2−フルオロアニリノ、3−クロロ−2−フルオロアニリノ、2−フルオロ−5−クロロアニリノ、3−ブロモアニリノ及び3−エチニルアニリノから選択される。更に特に、この態様において、式I中の4−アニリノ基は、3−クロロ−4−フルオロアニリノ、3−ブロモ−2−フルオロアニリノ、3−クロロ−2−フルオロアニリノ及び3−ブロモアニリノから選択される。なお更に特に、アニリノ基は3−クロロ−2−フルオロアニリノ又は3−ブロモ−2−フルオロアニリノであり、そして特にアニリノ基は、3−クロロ−2−フルオロアニリノである。
この態様において、式I中の特別な4−アニリノ基は、3−クロロ−4−フルオロアニリノ、3−ブロモ−2−フルオロアニリノ、3−クロロ−2−フルオロアニリノ、2−フルオロ−5−クロロアニリノ、3−ブロモアニリノ及び3−エチニルアニリノから選択される。更に特に、この態様において、式I中の4−アニリノ基は、3−クロロ−4−フルオロアニリノ、3−ブロモ−2−フルオロアニリノ、3−クロロ−2−フルオロアニリノ及び3−ブロモアニリノから選択される。なお更に特に、アニリノ基は3−クロロ−2−フルオロアニリノ又は3−ブロモ−2−フルオロアニリノであり、そして特にアニリノ基は、3−クロロ−2−フルオロアニリノである。
本発明のもう一つの特別な態様は:
R1が、(1−4C)アルコキシであり(例えばメトキシ、エトキシ又はイソプロピルオキシ、特にRはメトキシである);
bは、1又は2であり;
同一又は異なっていることができるそれぞれのR2は、フルオロ、クロロ、ブロモ及びエチニルから選択され;
Q1は、アゼチジン−3−イルであり;
aは、0又は1であり(好ましくは0);
Wは、(1−3C)アルキルであり;
X1は、COであり;
X2は、式−(CHR12a)−、−(CHR12aCH2)−及び−(CH2CHR12a)−の基から選択され、
ここにおいて同一又は異なっていることができるそれぞれのR12aは、(1−4C)アルキルであり(特に(1−3C)アルキル);
Zは、ヒドロキシ、(1−4C)アルコキシ、ヒドロキシ−(2−4C)アルコキシ及び(1−4C)アルコキシ−(2−4C)アルコキシから選択されるか、或いは
Z−X2は、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル及びモルホリニルから選択され、これは、環の炭素原子によってX1に連結し、
そしてここにおいて、Z内のいずれものヘテロシクリル基は、フルオロ、クロロ、ヒドロキシ、(1−4C)アルキル、(1−4C)アルコキシ及び(2−4C)アルカノイルから選択される、同一又は異なっていることができる一つ若しくは二つの置換基を所望により保有していてもよく;
但し:
式I中の4−アニリノ基が、4−ブロモ−2−フルオロアニリノ又は4−クロロ−2−フルオロアニリノであり、そしてR1が(1−3C)アルコキシである場合、aは、0であることを条件とする;
式Iのキナゾリン誘導体、又は医薬的に受容可能な塩、或いは医薬的に受容可能なこれらのエステルである。
R1が、(1−4C)アルコキシであり(例えばメトキシ、エトキシ又はイソプロピルオキシ、特にRはメトキシである);
bは、1又は2であり;
同一又は異なっていることができるそれぞれのR2は、フルオロ、クロロ、ブロモ及びエチニルから選択され;
Q1は、アゼチジン−3−イルであり;
aは、0又は1であり(好ましくは0);
Wは、(1−3C)アルキルであり;
X1は、COであり;
X2は、式−(CHR12a)−、−(CHR12aCH2)−及び−(CH2CHR12a)−の基から選択され、
ここにおいて同一又は異なっていることができるそれぞれのR12aは、(1−4C)アルキルであり(特に(1−3C)アルキル);
Zは、ヒドロキシ、(1−4C)アルコキシ、ヒドロキシ−(2−4C)アルコキシ及び(1−4C)アルコキシ−(2−4C)アルコキシから選択されるか、或いは
Z−X2は、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル及びモルホリニルから選択され、これは、環の炭素原子によってX1に連結し、
そしてここにおいて、Z内のいずれものヘテロシクリル基は、フルオロ、クロロ、ヒドロキシ、(1−4C)アルキル、(1−4C)アルコキシ及び(2−4C)アルカノイルから選択される、同一又は異なっていることができる一つ若しくは二つの置換基を所望により保有していてもよく;
但し:
式I中の4−アニリノ基が、4−ブロモ−2−フルオロアニリノ又は4−クロロ−2−フルオロアニリノであり、そしてR1が(1−3C)アルコキシである場合、aは、0であることを条件とする;
式Iのキナゾリン誘導体、又は医薬的に受容可能な塩、或いは医薬的に受容可能なこれらのエステルである。
この態様において、Zのための特別な意義は、ヒドロキシ、及び(1−3C)アルコキシ(例えばメトキシ又はエトキシ)から選択される。
この態様において、式I中の特別な4−アニリノ基は、3−クロロ−4−フルオロアニリノ、3−ブロモ−2−フルオロアニリノ、3−クロロ−2−フルオロアニリノ、2−フルオロ−5−クロロアニリノ、3−ブロモアニリノ及び3−エチニルアニリノから選択される。更に特に、この態様において、式Iの4−アニリノ基は、3−クロロ−4−フルオロアニリノ、3−ブロモ−2−フルオロアニリノ、3−クロロ−2−フルオロアニリノ及び3−ブロモアニリノから選択される。なお更に特に、アニリノ基は3−クロロ−2−フルオロアニリノ又は3−ブロモ−2−フルオロアニリノであり、そして特にアニリノ基は、3−クロロ−2−フルオロアニリノである。
この態様において、式I中の特別な4−アニリノ基は、3−クロロ−4−フルオロアニリノ、3−ブロモ−2−フルオロアニリノ、3−クロロ−2−フルオロアニリノ、2−フルオロ−5−クロロアニリノ、3−ブロモアニリノ及び3−エチニルアニリノから選択される。更に特に、この態様において、式Iの4−アニリノ基は、3−クロロ−4−フルオロアニリノ、3−ブロモ−2−フルオロアニリノ、3−クロロ−2−フルオロアニリノ及び3−ブロモアニリノから選択される。なお更に特に、アニリノ基は3−クロロ−2−フルオロアニリノ又は3−ブロモ−2−フルオロアニリノであり、そして特にアニリノ基は、3−クロロ−2−フルオロアニリノである。
本発明のもう一つの特別な態様は:
R1が、(1−4C)アルコキシであり(例えばメトキシ、エトキシ、イソプロピルオキシ、特にメトキシ);
式I中の4−アニリノ基は、3−クロロ−4−フルオロアニリノ、3−ブロモ−2−フルオロアニリノ、3−クロロ−2−フルオロアニリノ、2−フルオロ−5−クロロアニリノ、3−ブロモアニリノ及び3−エチニルアニリノから選択され;
Zは、ヒドロキシ又は(1−4C)アルコキシであり(特にZは、ヒドロキシ又はメトキシである);
Q1は、アゼチジン−3−イルであり;
aは、0又は1であり(好ましくは0);
Wは、(1−3C)アルキルであり;
X1は、COであり;
X2は、式−(CHR12a)−及び−(CH2CHR12b)−の基から選択され、
ここにおいてR12aは、(1−4C)アルキルであり(特に(1−3C)アルキル、更に特にメチル)、
そしてここにおいて、R12bは、アミノ、(1−4C)アルキルアミノ及びジ−[(1−4C)アルキル]−アミノから選択され(特にR12bは、(1−3C)アルキルアミノ及びジ−[(1−3C)アルキル]−アミノ、更に特にジ−[(1−3C)アルキル]−アミノから選択され、なお更に特にR12aはメチルアミノ、そして特にジメチルアミノである);
式Iのキナゾリン誘導体、又は医薬的に受容可能な塩、或いは医薬的に受容可能なこれらのエステルである。
R1が、(1−4C)アルコキシであり(例えばメトキシ、エトキシ、イソプロピルオキシ、特にメトキシ);
式I中の4−アニリノ基は、3−クロロ−4−フルオロアニリノ、3−ブロモ−2−フルオロアニリノ、3−クロロ−2−フルオロアニリノ、2−フルオロ−5−クロロアニリノ、3−ブロモアニリノ及び3−エチニルアニリノから選択され;
Zは、ヒドロキシ又は(1−4C)アルコキシであり(特にZは、ヒドロキシ又はメトキシである);
Q1は、アゼチジン−3−イルであり;
aは、0又は1であり(好ましくは0);
Wは、(1−3C)アルキルであり;
X1は、COであり;
X2は、式−(CHR12a)−及び−(CH2CHR12b)−の基から選択され、
ここにおいてR12aは、(1−4C)アルキルであり(特に(1−3C)アルキル、更に特にメチル)、
そしてここにおいて、R12bは、アミノ、(1−4C)アルキルアミノ及びジ−[(1−4C)アルキル]−アミノから選択され(特にR12bは、(1−3C)アルキルアミノ及びジ−[(1−3C)アルキル]−アミノ、更に特にジ−[(1−3C)アルキル]−アミノから選択され、なお更に特にR12aはメチルアミノ、そして特にジメチルアミノである);
式Iのキナゾリン誘導体、又は医薬的に受容可能な塩、或いは医薬的に受容可能なこれらのエステルである。
この態様において、式I中の特別な4−アニリノ基は、3−クロロ−4−フルオロアニリノ、3−ブロモ−2−フルオロアニリノ、3−クロロ−2−フルオロアニリノ及び3−ブロモアニリノから選択される。なお更に特に、アニリノ基は、3−クロロ−2−フルオロアニリノ又は3−ブロモ−2−フルオロアニリノであり、そして特にアニリノ基は、3−クロロ−2−フルオロアニリノである。
本発明のもう一つの特別な態様は:
R1が、(1−4C)アルコキシであり(例えばメトキシ、エトキシ又はイソプロピルオキシ、特にメトキシ);
式I中の4−アニリノ基は、3−クロロ−4−フルオロアニリノ、3−ブロモ−2−フルオロアニリノ、3−クロロ−2−フルオロアニリノ、3−ブロモアニリノ及び3−エチニルアニリノから選択され;
Q1は、アゼチジン−3−イルであり;
aは、0又は1であり(好ましくは0);
Wは、(1−3C)アルキルであり;
X1は、COであり;
Z−X2は、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル及びモルホリニルから選択され(特にZ−X2は、テトラヒドロフラニル又はピロリジニルである)、ここにおいてZ−X2は、環の炭素原子によってX1に連結し;
そしてここにおいて、Z内のいずれものヘテロシクリル基は、フルオロ、クロロ、ヒドロキシ、メチル、メトキシ及びアセチルから選択される、同一又は異なっていることができる一つ若しくは二つの置換基を所望により保有していてもよい;
式Iのキナゾリン誘導体、又は医薬的に受容可能な塩、或いは医薬的に受容可能なこれらのエステルである。
R1が、(1−4C)アルコキシであり(例えばメトキシ、エトキシ又はイソプロピルオキシ、特にメトキシ);
式I中の4−アニリノ基は、3−クロロ−4−フルオロアニリノ、3−ブロモ−2−フルオロアニリノ、3−クロロ−2−フルオロアニリノ、3−ブロモアニリノ及び3−エチニルアニリノから選択され;
Q1は、アゼチジン−3−イルであり;
aは、0又は1であり(好ましくは0);
Wは、(1−3C)アルキルであり;
X1は、COであり;
Z−X2は、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル及びモルホリニルから選択され(特にZ−X2は、テトラヒドロフラニル又はピロリジニルである)、ここにおいてZ−X2は、環の炭素原子によってX1に連結し;
そしてここにおいて、Z内のいずれものヘテロシクリル基は、フルオロ、クロロ、ヒドロキシ、メチル、メトキシ及びアセチルから選択される、同一又は異なっていることができる一つ若しくは二つの置換基を所望により保有していてもよい;
式Iのキナゾリン誘導体、又は医薬的に受容可能な塩、或いは医薬的に受容可能なこれらのエステルである。
この態様において、式I中の特別な4−アニリノ基は、3−ブロモ−2−フルオロアニリノ、3−クロロ−2−フルオロアニリノ及び3−ブロモアニリノから選択される。なお更に特に、アニリノ基は、3−クロロ−2−フルオロアニリノ又は3−ブロモ−2−フルオロアニリノであり、そして特にアニリノ基は3−クロロ−2−フルオロアニリノである。
式Iの化合物のもう一つの態様は、以下の式Ia:
[式中:
R1aは、(1−3C)アルコキシ、ヒドロキシ−(2−3C)アルコキシ及び(1−3C)アルコキシ−(2−3C)アルコキシから選択され(特にR1aは、メトキシである);
R2bは、ブロモ又はクロロであり(特にR2bは、クロロである);
X2aは、式−(CHR12a)−及び−(CH2CHR12b)−の基から選択され、
ここにおいてR12aは、(1−4C)アルキル(特に(1−3C)アルキル、更に特にメチル)であり、
そしてここにおいて、R12bは、アミノ、(1−4C)アルキルアミノ及びジ−[(1−4C)アルキル]−アミノから選択され(特にR12bは、(1−3C)アルキルアミノ及びジ−[(1−3C)アルキル]−アミノ、更に特にジ−[(1−3C)アルキル]−アミノから選択され、なお更に特に、R12bはメチルアミノ、そして特にジメチルアミノである);
Z1は、ヒドロキシ及び(1−4C)アルコキシから選択され、(特にZ1は、ヒドロキシ又はメトキシである)、
或いはZ1X2a基は、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、及びピペリジニルから選択され、ここにおいてZ1X2aは、環の炭素によってカルボニル基に連結され、
そしてここにおいて、Z1内のいずれものヘテロシクリル基は、フルオロ、クロロ、ヒドロキシ、(1−4C)アルキル、(1−4C)アルコキシ及び(2−4C)アルカノイルから選択される、同一又は異なっていることができる一つ若しくは二つの置換基を所望により保有していてもよく、
そしてZ1X2aがピロリジニル又はピペリジニルである場合、ピロリジニル又はピペリジニル基は、オキソ置換基を所望により保有していてもよい;]
のキナゾリン誘導体、又は医薬的に受容可能な塩、或いは医薬的に受容可能なこれらのエステルである。
R1aは、(1−3C)アルコキシ、ヒドロキシ−(2−3C)アルコキシ及び(1−3C)アルコキシ−(2−3C)アルコキシから選択され(特にR1aは、メトキシである);
R2bは、ブロモ又はクロロであり(特にR2bは、クロロである);
X2aは、式−(CHR12a)−及び−(CH2CHR12b)−の基から選択され、
ここにおいてR12aは、(1−4C)アルキル(特に(1−3C)アルキル、更に特にメチル)であり、
そしてここにおいて、R12bは、アミノ、(1−4C)アルキルアミノ及びジ−[(1−4C)アルキル]−アミノから選択され(特にR12bは、(1−3C)アルキルアミノ及びジ−[(1−3C)アルキル]−アミノ、更に特にジ−[(1−3C)アルキル]−アミノから選択され、なお更に特に、R12bはメチルアミノ、そして特にジメチルアミノである);
Z1は、ヒドロキシ及び(1−4C)アルコキシから選択され、(特にZ1は、ヒドロキシ又はメトキシである)、
或いはZ1X2a基は、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、及びピペリジニルから選択され、ここにおいてZ1X2aは、環の炭素によってカルボニル基に連結され、
そしてここにおいて、Z1内のいずれものヘテロシクリル基は、フルオロ、クロロ、ヒドロキシ、(1−4C)アルキル、(1−4C)アルコキシ及び(2−4C)アルカノイルから選択される、同一又は異なっていることができる一つ若しくは二つの置換基を所望により保有していてもよく、
そしてZ1X2aがピロリジニル又はピペリジニルである場合、ピロリジニル又はピペリジニル基は、オキソ置換基を所望により保有していてもよい;]
のキナゾリン誘導体、又は医薬的に受容可能な塩、或いは医薬的に受容可能なこれらのエステルである。
この態様において、好ましくはZ1は、ヒドロキシ及び(1−4C)アルコキシから選択される(特にZ1は、ヒドロキシ又はメトキシ、そして特にヒドロキシである)。
この態様において、好ましくはX2aは、式−(CHR12a)−の基であり、
ここにおいてR12aは、(1−4C)アルキル(特に(1−3C)アルキル、更に特にメチル)であり、
式Iの化合物のもう一つの態様は、以下の式Ib:
この態様において、好ましくはX2aは、式−(CHR12a)−の基であり、
ここにおいてR12aは、(1−4C)アルキル(特に(1−3C)アルキル、更に特にメチル)であり、
式Iの化合物のもう一つの態様は、以下の式Ib:
[式中:
R1bは、(1−4C)アルコキシ、ヒドロキシ−(2−4C)アルコキシ、(1−3C)アルコキシ−(2−4C)アルコキシから、又は以下の式:
Q2−X3−
の基から選択され、
式中、X3は、Oであり、そしてQ2は、アゼチジン−1−イル−(2−4C)アルキル、ピロリジン−1−イル−(2−4C)アルキル、ピペリジノ−(2−4C)アルキル、ピペラジノ−(2−4C)アルキル又はモルホリノ−(2−4C)アルキルであり;
X2bは、式−CH2−、−CH2CH2−、−(CHR12)−、−(CHR12CH2)−及び−(CH2CHR12)−の基から選択され
ここにおいてR12は、(1−3C)アルキル、ヒドロキシ−(1−3C)アルキル及び(1−3C)アルコキシ−(1−3C)アルキルから選択され;そして
Z2は、ヒドロキシ、(1−3C)アルコキシ、ヒドロキシ−(2−3C)アルコキシ及び(1−3C)アルコキシ−(2−3C)アルコキシから選択される;]
のキナゾリン誘導体、又は医薬的に受容可能な塩、或いは医薬的に受容可能なこれらのエステルである。
R1bは、(1−4C)アルコキシ、ヒドロキシ−(2−4C)アルコキシ、(1−3C)アルコキシ−(2−4C)アルコキシから、又は以下の式:
Q2−X3−
の基から選択され、
式中、X3は、Oであり、そしてQ2は、アゼチジン−1−イル−(2−4C)アルキル、ピロリジン−1−イル−(2−4C)アルキル、ピペリジノ−(2−4C)アルキル、ピペラジノ−(2−4C)アルキル又はモルホリノ−(2−4C)アルキルであり;
X2bは、式−CH2−、−CH2CH2−、−(CHR12)−、−(CHR12CH2)−及び−(CH2CHR12)−の基から選択され
ここにおいてR12は、(1−3C)アルキル、ヒドロキシ−(1−3C)アルキル及び(1−3C)アルコキシ−(1−3C)アルキルから選択され;そして
Z2は、ヒドロキシ、(1−3C)アルコキシ、ヒドロキシ−(2−3C)アルコキシ及び(1−3C)アルコキシ−(2−3C)アルコキシから選択される;]
のキナゾリン誘導体、又は医薬的に受容可能な塩、或いは医薬的に受容可能なこれらのエステルである。
式Ibの一つの態様において、R1bは、メトキシ、エトキシ、2−ヒドロキシエトキシ、2−フルオロエトキシ、2−メトキシエトキシ、2−エトキシエトキシ、2,2−ジフルオロエトキシ及び2,2,2−トリフルオロエトキシから選択される(特にR1bは、メトキシのような(1−3C)アルコキシである)。
式Ibのもう一つの態様において、X2bは、式−CH2−、−CH2CH2−及び−(CHR12)−の基から選択され、ここにおいてR12は、(1−3C)アルキル、ヒドロキシ−(1−3C)アルキル及び(1−3C)アルコキシ−(1−3C)アルキルから選択される(例えばR12は、メチルである)。
式Idのもう一つの態様において、X2bは、式−CH2−及び−(CHR12)−の基から選択され、ここにおいてR12は、(1−3C)アルキルである(例えばメチル)。例えばX2bは、−CH2−及び−CH(CH3)−から選択され、特にX2bは、−CH(CH3)−である。
式Idのもう一つの態様において、Z2は、ヒドロキシ及び(1−3C)アルコキシから選択され、特にZ2は、ヒドロキシである。
式Idのもう一つの態様において、Z2−X2b−基は、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、(S)−1−ヒドロキシエチル、(R)−1−ヒドロキシエチル、(S)−1−メトキシエチル、(R)−1−メトキシエチルから選択される。特にZ2−X2b−基は、1−ヒドロキシエチル、更に特に(S)−1−ヒドロキシエチル又は(R)−1−ヒドロキシエチルである。
式Idのもう一つの態様において、Z2−X2b−基は、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、(S)−1−ヒドロキシエチル、(R)−1−ヒドロキシエチル、(S)−1−メトキシエチル、(R)−1−メトキシエチルから選択される。特にZ2−X2b−基は、1−ヒドロキシエチル、更に特に(S)−1−ヒドロキシエチル又は(R)−1−ヒドロキシエチルである。
式Idのもう一つの態様において、R1bは、メトキシのような(1−3C)アルコキシであり;そしてZ2−X2b−基は、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、(S)−1−ヒドロキシエチル、(R)−1−ヒドロキシエチル、(S)−1−メトキシエチル、(R)−1−メトキシエチルから選択される。特にZ2−X2bは、1−ヒドロキシエチル、更に特に(S)−1−ヒドロキシエチル又は(R)−1−ヒドロキシエチルである。
本発明の特別な化合物は、例えば:
7−[(1−アセチルピペリジン−4−イル)オキシ]−N−(3−クロロ−2−フルオロフェニル)−6−メトキシキナゾリン−4−アミン;
N−(3−クロロ−2−フルオロフェニル)−6−メトキシ−7−{[1−(メチルスルホニル)ピペリジン−4−イル]オキシ}キナゾリン−4−アミン;
(2S)−1−[3−({4−[3−クロロ−2−フルオロアニリノ]−6−メトキシキナゾリン−7−イル}オキシ)アゼチジン−1−イル]−1−オキソプロパン−2−オール;
(2R)−1−[3−({4−[3−クロロ−2−フルオロアニリノ]−6−メトキシキナゾリン−7−イル}オキシ)アゼチジン−1−イル]−1−オキソプロパン−2−オール;
N−(3−クロロ−2−フルオロフェニル)−6−メトキシ−7−{[(3R)−1−(メトキシアセチル)ピロリジン−3−イル]オキシ}キナゾリン−4−アミン;
2−[(3R)−3−({4−[3−クロロ−2−フルオロアニリノ]−6−メトキシキナゾリン−7−イル}オキシ)ピロリジン−1−イル]−2−オキソエタノール;
N−(3−クロロ−2−フルオロフェニル)−6−メトキシ−7−({(3R)−1−[(2−メトキシエトキシ)アセチル]ピロリジン−3−イル}オキシ)キナゾリン−4−アミン;
N−(3−クロロ−2−フルオロフェニル)−6−メトキシ−7−({(3R)−1−(3−メトキシプロパノイル)ピロリジン−3−イル}オキシ)キナゾリン−4−アミン;
3−[(3R)−3−({4−[3−クロロ−2−フルオロアニリノ]−6−メトキシキナゾリン−7−イル}オキシ)ピロリジン−1−イル]−3−オキソプロパン−1−オール;及び
5−{[4−({4−[3−クロロ−2−フルオロアニリノ]−6−メトキシキナゾリン−7−イル}オキシ)ピペリジン−1−イル]カルボニル}ピロリジン−2−オン;
から選択される式Iのキナゾリン誘導体、又は医薬的に受容可能な塩、或いは医薬的に受容可能なこれらのエステルである。
7−[(1−アセチルピペリジン−4−イル)オキシ]−N−(3−クロロ−2−フルオロフェニル)−6−メトキシキナゾリン−4−アミン;
N−(3−クロロ−2−フルオロフェニル)−6−メトキシ−7−{[1−(メチルスルホニル)ピペリジン−4−イル]オキシ}キナゾリン−4−アミン;
(2S)−1−[3−({4−[3−クロロ−2−フルオロアニリノ]−6−メトキシキナゾリン−7−イル}オキシ)アゼチジン−1−イル]−1−オキソプロパン−2−オール;
(2R)−1−[3−({4−[3−クロロ−2−フルオロアニリノ]−6−メトキシキナゾリン−7−イル}オキシ)アゼチジン−1−イル]−1−オキソプロパン−2−オール;
N−(3−クロロ−2−フルオロフェニル)−6−メトキシ−7−{[(3R)−1−(メトキシアセチル)ピロリジン−3−イル]オキシ}キナゾリン−4−アミン;
2−[(3R)−3−({4−[3−クロロ−2−フルオロアニリノ]−6−メトキシキナゾリン−7−イル}オキシ)ピロリジン−1−イル]−2−オキソエタノール;
N−(3−クロロ−2−フルオロフェニル)−6−メトキシ−7−({(3R)−1−[(2−メトキシエトキシ)アセチル]ピロリジン−3−イル}オキシ)キナゾリン−4−アミン;
N−(3−クロロ−2−フルオロフェニル)−6−メトキシ−7−({(3R)−1−(3−メトキシプロパノイル)ピロリジン−3−イル}オキシ)キナゾリン−4−アミン;
3−[(3R)−3−({4−[3−クロロ−2−フルオロアニリノ]−6−メトキシキナゾリン−7−イル}オキシ)ピロリジン−1−イル]−3−オキソプロパン−1−オール;及び
5−{[4−({4−[3−クロロ−2−フルオロアニリノ]−6−メトキシキナゾリン−7−イル}オキシ)ピペリジン−1−イル]カルボニル}ピロリジン−2−オン;
から選択される式Iのキナゾリン誘導体、又は医薬的に受容可能な塩、或いは医薬的に受容可能なこれらのエステルである。
本発明の特別な態様において、本明細書中に記載された式Iのキナゾリン誘導体、又は医薬的に受容可能なその塩が提供される。
式Iのキナゾリン誘導体、又は医薬的に受容可能な塩、或いは医薬的に受容可能なこれらのエステルは、化学的に関連する化合物の調製に適用可能であることが知られているいずれもの方法によって調製することができる。適した方法は、例えば、WO94/27965、WO95/03283、WO96/33977、WO96/33978、WO96/33979、WO96/33980、WO96/33981、WO97/30034、WO97/38994、WO01/66099、US5,252,586、EP 520 722、EP 566 226、EP 602 851及びEP 635 507中に例示されているものを含む。このような方法は、式Iのキナゾリン誘導体を調製するために使用された場合、本発明の更なる特徴として提供され、そして以下の代表的方法の変形によって例示され、これらにおいて、他に記述されない限り、R1、R2、X1、X2、Q1、W、a、b及びZは、本明細書中で先に定義された意味のいずれかを有する。必要な出発物質は、有機化学の標準的な手順によって得ることができる。このような出発物質の調製は、以下の代表的な方法の変形に関して、そして付属する実施例内で記載される。別の方法として、必要な出発物質は、有機化学者の通常の技術内である例示されたものと類似の手順によって得ることが可能である。
式Iのキナゾリン誘導体、又は医薬的に受容可能な塩、或いは医薬的に受容可能なこれらのエステルは、化学的に関連する化合物の調製に適用可能であることが知られているいずれもの方法によって調製することができる。適した方法は、例えば、WO94/27965、WO95/03283、WO96/33977、WO96/33978、WO96/33979、WO96/33980、WO96/33981、WO97/30034、WO97/38994、WO01/66099、US5,252,586、EP 520 722、EP 566 226、EP 602 851及びEP 635 507中に例示されているものを含む。このような方法は、式Iのキナゾリン誘導体を調製するために使用された場合、本発明の更なる特徴として提供され、そして以下の代表的方法の変形によって例示され、これらにおいて、他に記述されない限り、R1、R2、X1、X2、Q1、W、a、b及びZは、本明細書中で先に定義された意味のいずれかを有する。必要な出発物質は、有機化学の標準的な手順によって得ることができる。このような出発物質の調製は、以下の代表的な方法の変形に関して、そして付属する実施例内で記載される。別の方法として、必要な出発物質は、有機化学者の通常の技術内である例示されたものと類似の手順によって得ることが可能である。
方法(a):
X1がCOである式Iの化合物の調製のために、都合よくは適した塩基の存在中の、R1、R2、W、a、b及びQ1が、いずれもの官能基が必要な場合保護されていること以外は、本明細書中で先に定義した意味のいずれかを有する以下の式II:
X1がCOである式Iの化合物の調製のために、都合よくは適した塩基の存在中の、R1、R2、W、a、b及びQ1が、いずれもの官能基が必要な場合保護されていること以外は、本明細書中で先に定義した意味のいずれかを有する以下の式II:
のキナゾリン又はその塩の、Z及びX2が、いずれもの官能基が必要な場合保護されていること以外は、本明細書中で先に定義した意味のいずれかを有する以下の式III:
Z−X2−COOH
III
の酸、又はその反応性の誘導体とのカップリング;
或いは
方法(b) 都合よくは適した塩基の存在中の、本明細書中で先に方法(a)に関して定義したとおりの式IIのキナゾリン、又はその塩の、L1が置換可能な基であり、そしてZ、X1及びX2が、いずれもの官能基が必要な場合保護されていること以外は、本明細書中で先に定義した意味のいずれかを有する以下の式IV:
Z−X2−X1−L1
IV
の化合物との反応;
或いは
方法(c) Zが窒素によってX2に連結している式Iのキナゾリン誘導体の調製のために、都合よくは適した塩基の存在中の、L2が置換可能な基であり、そしてR1、R2、W、X1、X2、a、b及びQ1が、いずれもの官能基が必要な場合保護されていること以外は、本明細書中で先に定義した意味のいずれかを有する以下の式V:
Z−X2−COOH
III
の酸、又はその反応性の誘導体とのカップリング;
或いは
方法(b) 都合よくは適した塩基の存在中の、本明細書中で先に方法(a)に関して定義したとおりの式IIのキナゾリン、又はその塩の、L1が置換可能な基であり、そしてZ、X1及びX2が、いずれもの官能基が必要な場合保護されていること以外は、本明細書中で先に定義した意味のいずれかを有する以下の式IV:
Z−X2−X1−L1
IV
の化合物との反応;
或いは
方法(c) Zが窒素によってX2に連結している式Iのキナゾリン誘導体の調製のために、都合よくは適した塩基の存在中の、L2が置換可能な基であり、そしてR1、R2、W、X1、X2、a、b及びQ1が、いずれもの官能基が必要な場合保護されていること以外は、本明細書中で先に定義した意味のいずれかを有する以下の式V:
の化合物の、Zが、いずれもの官能基が必要な場合保護されていること以外は、本明細書中で先に定義した意味のいずれかを有する式ZHの化合物との反応;或いは
方法(d)
モノ−又はジ−(1−6C)アルキルアミノ基を保持するキナゾリン誘導体の調製のために、N−H基を含有する式Iの対応するキナゾリン誘導体の、ホルムアルデヒド又は(2−6C)アルカノールアルデヒド(例えばアセトアルデヒド又はプロピオンアルデヒド)を使用する還元的アミノ化;或いは
方法(e)
R1がヒドロキシである式Iのキナゾリン誘導体の製造のために、R1が(1−6C)アルコキシ基である式Iのキナゾリン誘導体の開裂;或いは
方法(f)
R1が酸素原子によってキナゾリン環に連結している式Iのキナゾリン誘導体の製造のために、R2、W、X1、X2、Z、a、b及びQ1が、いずれもの官能基が必要な場合保護されていること以外は、本明細書中で先に定義した意味のいずれかを有する以下の式VI:
方法(d)
モノ−又はジ−(1−6C)アルキルアミノ基を保持するキナゾリン誘導体の調製のために、N−H基を含有する式Iの対応するキナゾリン誘導体の、ホルムアルデヒド又は(2−6C)アルカノールアルデヒド(例えばアセトアルデヒド又はプロピオンアルデヒド)を使用する還元的アミノ化;或いは
方法(e)
R1がヒドロキシである式Iのキナゾリン誘導体の製造のために、R1が(1−6C)アルコキシ基である式Iのキナゾリン誘導体の開裂;或いは
方法(f)
R1が酸素原子によってキナゾリン環に連結している式Iのキナゾリン誘導体の製造のために、R2、W、X1、X2、Z、a、b及びQ1が、いずれもの官能基が必要な場合保護されていること以外は、本明細書中で先に定義した意味のいずれかを有する以下の式VI:
の化合物の、R1’O基が、いずれもの官能基が必要な場合保護されていること以外は、R1のために本明細書中で定義したとおりの酸素で連結された基の一つ(例えば(1−6C)アルコキシ又はQ2−O−)である式R1’OHの化合物とのカップリングによって;
そしてその後、必要な場合(いずれの順序でも):
(i)式Iのキナゾリン誘導体を、もう一つの式Iのキナゾリン誘導体に転換する;
(ii)存在するいずれもの保護基を、慣用的な手段によって除去する;及び
(iii)医薬的に受容可能な塩、又は医薬的に受容可能なエステルを形成する。
そしてその後、必要な場合(いずれの順序でも):
(i)式Iのキナゾリン誘導体を、もう一つの式Iのキナゾリン誘導体に転換する;
(ii)存在するいずれもの保護基を、慣用的な手段によって除去する;及び
(iii)医薬的に受容可能な塩、又は医薬的に受容可能なエステルを形成する。
上記の反応に対する具体的な条件は以下のとおりである:
方法(a)に対する条件
カップリング反応は、都合よくは、カルボジイミドのような適したカップリング剤、又はウロニウムカップリング剤のような適したペプチドカップリング剤、例えばヘキサフルオロリン酸O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウム(HATU)若しくはテトラフルオロホウ酸O−(1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウム(TBTU);或いはジシクロヘキシルカルボジイミドのようなカルボジイミドの存在中で、所望によりジメチルアミノピリジン又は4−ピロリジノピリジンのような触媒の存在中で行われる。
方法(a)に対する条件
カップリング反応は、都合よくは、カルボジイミドのような適したカップリング剤、又はウロニウムカップリング剤のような適したペプチドカップリング剤、例えばヘキサフルオロリン酸O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウム(HATU)若しくはテトラフルオロホウ酸O−(1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウム(TBTU);或いはジシクロヘキシルカルボジイミドのようなカルボジイミドの存在中で、所望によりジメチルアミノピリジン又は4−ピロリジノピリジンのような触媒の存在中で行われる。
カップリング反応は、都合よくは適した塩基の存在中で行われる。適した塩基は、例えば、例えばピリジン、2,6−ルチジン、コリジン、4−ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン、ジ−イソプロピルエチルアミン、N−メチルモルホリン又はジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エンのような有機アミン塩基、或いは、例えばアルカリ又はアルカリ土類金属炭酸塩、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム又は炭酸カルシウムである。
反応は、都合よくは適した不活性溶媒又は希釈剤、例えば酢酸エチルのようなエステル、塩化メチレン、クロロホルム又は四塩化炭素のようなハロゲン化溶媒、テトラヒドロフラン又は1,4−ジオキサンのようなエーテル、トルエンのような芳香族溶媒、或いはN,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、N−メチルピロリジン−2−オン又はジメチルスルホキシドのような双極性非プロトン性溶媒の存在中で行われる。反応は、都合よくは、例えば0ないし120℃の範囲の温度、都合よくは周囲温度、又はその近辺で行われる。
式IIIの酸の“反応性誘導体”の用語によって、式IIのキナゾリンと反応して、対応するアミドを与えるものであるカルボン酸誘導体を意味する。式IIIのカルボン酸の適した反応性誘導体は、例えばアシルハロゲン化物、例えば酸及び無機酸の塩化物、例えば塩化チオニルの反応によって形成されるアシル塩化物;混合酸無水物、例えば酸及びクロロギ酸イソブチルのようなクロロギ酸塩の反応によって形成される酸無水物;活性なエステル、例えば酸及びペンタフルオロフェノール、又はN−ヒドロキシベンゾトリアゾールのようなフェノールの反応によって形成されるエステル;或いはアシルアジ化物、例えば酸及びジフェニルホスホリルアジドのようなアジ化物の反応によって形成されるアジ化物;アシルシアン化物、例えば酸及びシアン化ジエチルホスホリルのようなシアン化物の反応によって形成されるシアン化物である。カルボン酸のこのような反応性誘導体のアミン(式IIの化合物のような)との反応は、当技術において公知であり、例えばこれらは、先に記載したもののような塩基の存在中で、そして先に記載したもののような適した溶媒中で反応させることができる。反応は、都合よくは先に記載したような温度で行うことができる。
方法(a)のための出発物質の調製
式IIのキナゾリンは、慣用的な手順によって、例えば以下の反応スキーム1:
式IIのキナゾリンは、慣用的な手順によって、例えば以下の反応スキーム1:
中に例示したように得ることができ、
ここにおいてR1、R2、Q1、W、a及びbは、いずれもの官能基が必要な場合保護され、そしてその後、存在するいずれもの保護基が慣用的な手段によって除去されること以外は、本明細書中で先に定義したとおりであり、Pgは、適したヒドロキシ保護基であり、Pg1は、適したアミノ保護基であり、そしてL3は、置換可能な基である。
ここにおいてR1、R2、Q1、W、a及びbは、いずれもの官能基が必要な場合保護され、そしてその後、存在するいずれもの保護基が慣用的な手段によって除去されること以外は、本明細書中で先に定義したとおりであり、Pgは、適したヒドロキシ保護基であり、Pg1は、適したアミノ保護基であり、そしてL3は、置換可能な基である。
反応スキーム1の条件
工程(i): Pgによって表される適したヒドロキシ保護基は、当技術において公知であり、そして本明細書中で記述したもの、例えばアセチルのような低級アルカノイル基、又はベンジル基を含む。
工程(i): Pgによって表される適したヒドロキシ保護基は、当技術において公知であり、そして本明細書中で記述したもの、例えばアセチルのような低級アルカノイル基、又はベンジル基を含む。
適した置換可能な基L3は、例えばハロゲノ(特にクロロ)、アルコキシ、アリールオキシ、メルカプト、アルキルチオ、アリールチオ、アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルキルスルホニルオキシ又はアリールスルホニルオキシ基、例えばクロロ、ブロモ、メトキシ、フェノキシ、ペンタフルオロフェノキシ、メチルチオ、メタンスルホニル、メタンスルホニルオキシ又はトルエン−4−スルホニルオキシ基である。特別な置換可能な基L3は、クロロである。
反応は、都合よくは酸の存在中で行われる。適した酸は、例えば塩化水素ガス(都合よくはジエチルエーテル又はジオキサンのような適した溶媒中に溶解される)又は塩酸を含む。
別の方法として、L3がハロゲノ(例えばクロロ)である式IIaのキナゾリン誘導体は、アニリンと酸又は塩基の非存在中で反応させることができる。この反応において、ハロゲノ脱離基L3の置換は、in−situの酸HL3の形成及び反応の自己触媒となる。
別の方法として、式IIaのキナゾリンのアニリンとの反応は、適した塩基の存在中で行うことができる。適した塩基は、例えば、例えばピリジン、2,6−ルチジン、コリジン、4−ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン、ジ−イソプロピルエチルアミン、N−メチルモルホリン又はジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エンのような有機アミン塩基、或いは、アルカリ又はアルカリ土類金属炭酸塩、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム又は炭酸カルシウム、或いはアルカリ金属水素化物、例えば水素化ナトリウム、フッ化セシウムのようなアルカリ金属フッ化物、或いはナトリウムヘキサメチルジシラジドのようなアルカリ金属ジシラジドである。
上記の反応は、都合よくは適した不活性溶媒又は希釈剤、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノール又は酢酸エチルのようなアルコール又はエステル、塩化メチレン、クロロホルム又は四塩化炭素のようなハロゲン化溶媒、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサンのようなエーテル、トルエンのような芳香族溶媒、或いはN,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、N−メチルピロリジン−2−オン、ジメチルスルホキシド又はアセトニトリルのような双極性非プロトン性溶媒の存在中で行われる。上記の反応は、都合よくは、例えば0ないし250℃の範囲の温度で、都合よくは40ないし80℃の範囲で、或いは好ましくは使用される場合溶媒の還流温度で、又はその近辺で行われる。
アニリン及び式IIaの化合物は、商業的に入手可能であるか、又は慣用的方法を使用して調製することができる。
工程(ii):
公知の方法を使用する脱保護。例えばPgがベンジル基である場合、これは、トリフルオロ酢酸のような適した酸で式IIbの化合物を処理することによって除去することができる。別の方法として、ベンジル保護基は、金属で触媒された水素化によって、例えば炭素上のパラジウム触媒の存在中の水素化によって除去することができる。同様に、Pgがアセチルのような低級アルカノイル基である場合、これは、塩基性の条件下の加水分解によって、例えばアンモニア、都合よくはメタノール性アンモニア溶液として使用して除去することができる。
公知の方法を使用する脱保護。例えばPgがベンジル基である場合、これは、トリフルオロ酢酸のような適した酸で式IIbの化合物を処理することによって除去することができる。別の方法として、ベンジル保護基は、金属で触媒された水素化によって、例えば炭素上のパラジウム触媒の存在中の水素化によって除去することができる。同様に、Pgがアセチルのような低級アルカノイル基である場合、これは、塩基性の条件下の加水分解によって、例えばアンモニア、都合よくはメタノール性アンモニア溶液として使用して除去することができる。
工程(iiia):
適したアミノ保護基Pg2は、公知であり、例えばtert−ブトキシカルボニル(BOC)基である。
適したアミノ保護基Pg2は、公知であり、例えばtert−ブトキシカルボニル(BOC)基である。
L4は、例えばハロゲノ(特にクロロ又はブロモ)、又はアルキルスルホニルオキシ(特にメタンスルホニルオキシ)或いはアリールスルホニルオキシ(特にトルエン−4−スルホニルオキシ又は4−ニトロフェニルスルホニルオキシ)基のようなL2に関して先に記載したような、適した置換可能な基である。
式IIcの化合物の、式IIdの化合物との反応は、都合よくは適した塩基の存在中で行われる。適した塩基は、フッ化セシウム又は炭酸カリウムのような工程(i)に関して先に記載したものを含む。反応は、都合よくは適した不活性溶媒、例えばN,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、N−メチルピロリジン−2−オン、ジメチルスルホキシド又はアセトニトリルのような双極性非プロトン性溶媒の存在中で行われる。上記の反応は、都合よくは例えば0ないし250℃の範囲の温度、都合よくは40ないし80℃の範囲、或いは、好ましくは使用される場合溶媒の還流温度で又はその近辺で行われる。
工程(iiib):
工程(iiia)に対する別の方法は、式IIcの化合物の、式IIeのアルコールとの、Mitsunobuカップリング反応を使用するカップリングである。適したMitsunobu条件は、公知であり、そして例えば、適した第三ホスフィン及びジ−アルキルアゾジカルボン酸塩の存在中の、THF、又は適当にはジクロロメタンのような有機溶媒中の、そして0℃ないし100℃、例えば0℃ないし60℃の温度範囲における、しかし適当には周囲温度又はその近辺での反応を含む。適した第三ホスフィンは、例えばトリ−n−ブチルホスフィン又は特にトリ−フェニルホスフィンを含む。適したジ−アルキルアゾジカルボン酸塩は、例えばアゾジカルボン酸ジエチル(DEAD)又は適当にはアゾジカルボン酸ジ−tert−ブチル(DTAD)を含む。Mitsunobu反応の詳細は、Tet.Letts.,31,699,(1990);The Mitsunobu Reaction,D.L.Hughes,Organic Reactions,1992,Vol.42,335−656及びProgress in the Mitsunobu Reaction,D.L.Hughes,Organic Preparations and Procedures International,1996,Vol.28,127−164中に含まれている。
工程(iiia)に対する別の方法は、式IIcの化合物の、式IIeのアルコールとの、Mitsunobuカップリング反応を使用するカップリングである。適したMitsunobu条件は、公知であり、そして例えば、適した第三ホスフィン及びジ−アルキルアゾジカルボン酸塩の存在中の、THF、又は適当にはジクロロメタンのような有機溶媒中の、そして0℃ないし100℃、例えば0℃ないし60℃の温度範囲における、しかし適当には周囲温度又はその近辺での反応を含む。適した第三ホスフィンは、例えばトリ−n−ブチルホスフィン又は特にトリ−フェニルホスフィンを含む。適したジ−アルキルアゾジカルボン酸塩は、例えばアゾジカルボン酸ジエチル(DEAD)又は適当にはアゾジカルボン酸ジ−tert−ブチル(DTAD)を含む。Mitsunobu反応の詳細は、Tet.Letts.,31,699,(1990);The Mitsunobu Reaction,D.L.Hughes,Organic Reactions,1992,Vol.42,335−656及びProgress in the Mitsunobu Reaction,D.L.Hughes,Organic Preparations and Procedures International,1996,Vol.28,127−164中に含まれている。
式IId及びIIeの化合物は、商業的に入手可能であるか、又は慣用的な方法を使用して調製することができる。
工程(iv):
アミノ保護基Pg1の公知の方法を使用する除去。例えばPg1がBOC基である場合、トリフルオロ酢酸又は塩酸のような適した酸による処理による。
アミノ保護基Pg1の公知の方法を使用する除去。例えばPg1がBOC基である場合、トリフルオロ酢酸又は塩酸のような適した酸による処理による。
反応スキーム1に示したものに対する別の経路において、工程(i)のアニリンを、式IIaの化合物の保護されていない変種(即ちPgは水素である)と反応させて、式IIcの化合物を直接得ることができる。
式IIの化合物は、更に以下の反応スキーム2:
によって調製することもでき、
ここにおいてR1、R2、Q1、W、a、b、L3及びPg1は、いずれもの官能基が必要な場合保護され、そしてその後、存在するいずれもの保護基が慣用的な手段によって除去されること以外は、本明細書中で先に定義したとおりである。
ここにおいてR1、R2、Q1、W、a、b、L3及びPg1は、いずれもの官能基が必要な場合保護され、そしてその後、存在するいずれもの保護基が慣用的な手段によって除去されること以外は、本明細書中で先に定義したとおりである。
反応スキーム2の条件
工程(i):
反応スキーム1の工程(iiib)に関して先に記載したようなMitsunobu条件下のカップリング。
工程(i):
反応スキーム1の工程(iiib)に関して先に記載したようなMitsunobu条件下のカップリング。
工程(ii):
反応は、都合よくは酸の存在中で行われる。適した酸は、例えば塩化水素ガス(都合よくはジエチルエーテル又はジオキサンのような溶媒中に溶解される)又は塩酸を含む。反応は、都合よくは、例えば反応スキーム1において記載したような適した不活性溶媒中で行われる。都合よくは、保護基Pg1は、例えばPg1がtert−ブトキシカルボニルである場合、アニリンのカップリング反応中の酸性の条件の結果として、in−situで除去される。別の方法として、保護基は、反応に続いて、慣用的な方法を使用して除去することができる。
反応は、都合よくは酸の存在中で行われる。適した酸は、例えば塩化水素ガス(都合よくはジエチルエーテル又はジオキサンのような溶媒中に溶解される)又は塩酸を含む。反応は、都合よくは、例えば反応スキーム1において記載したような適した不活性溶媒中で行われる。都合よくは、保護基Pg1は、例えばPg1がtert−ブトキシカルボニルである場合、アニリンのカップリング反応中の酸性の条件の結果として、in−situで除去される。別の方法として、保護基は、反応に続いて、慣用的な方法を使用して除去することができる。
式IIgのキナゾリンは、商業的に入手可能であるか、又は慣用的な方法を使用して調製することができる。
R1がヘテロシクリル−(2−6C)アルコキシであり、ヘテロシクリル基が(2−6C)アルコキシ基に窒素連結している式IIのキナゾリン誘導体は、以下の反応スキーム3:
R1がヘテロシクリル−(2−6C)アルコキシであり、ヘテロシクリル基が(2−6C)アルコキシ基に窒素連結している式IIのキナゾリン誘導体は、以下の反応スキーム3:
によって調製することができ、
ここにおいてR1、R2、Q1、W、X2、L1、L2、a、b及びPg1は、いずれもの官能基が必要な場合保護され、X3’が(2−6C)−アルキレンであり、そしてQ2がNHの環の基を含有するヘテロシクリル基であり、そしてその後、存在するいずれもの保護基が慣用的な手段によって除去される以外は、本明細書中で先に定義したとおりである。
ここにおいてR1、R2、Q1、W、X2、L1、L2、a、b及びPg1は、いずれもの官能基が必要な場合保護され、X3’が(2−6C)−アルキレンであり、そしてQ2がNHの環の基を含有するヘテロシクリル基であり、そしてその後、存在するいずれもの保護基が慣用的な手段によって除去される以外は、本明細書中で先に定義したとおりである。
工程(i): L1及びL2は、方法(b)に関して定義したとおりの置換可能な基、例えばクロロのようなハロゲノである。式IIjの化合物との反応は、本明細書中に記載された方法(b)において使用されたものと類似の条件下で行うことができる。
式IIjの化合物は、例えば2,3−ジ−ハロアニリンを保持する式IIjの化合物を与える、WO03/082831に記載されているような標準的な方法を使用して調製することができる。類似の方法を、4−クロロ−6−ヒドロキシ−7−メトキシキナゾリンを適当なアニリンとカップリングすることによって式IIjの化合物を調製するために使用することができる。
工程(ii): 本明細書中に記載された方法(b)と類似の条件。
工程(iii): このような反応のための標準的条件下の、例えば式IImの化合物の、塩酸ピリジニウムによる高温、例えば60ないし180℃、都合よくは約170℃における処理によるメトキシ基の開裂。
工程(iii): このような反応のための標準的条件下の、例えば式IImの化合物の、塩酸ピリジニウムによる高温、例えば60ないし180℃、都合よくは約170℃における処理によるメトキシ基の開裂。
工程(iv): 反応スキーム1の工程(iiib)に関して先に記載したようなMitsunobu条件下のカップリング。
工程(v): 例えばPg1がtert−ブトキシカルボニルである場合、式(IIo)の化合物をトリフルオロ酢酸のような適した酸で処理することによる、アミン保護基Pg1を除去するための脱保護。
工程(v): 例えばPg1がtert−ブトキシカルボニルである場合、式(IIo)の化合物をトリフルオロ酢酸のような適した酸で処理することによる、アミン保護基Pg1を除去するための脱保護。
方法(b)に対する反応条件
適した置換可能な基L1は、例えばクロロのようなハロゲノを含む。
反応は、都合よくは適した塩基の存在中で、例えば、都合よくは適した塩基、例えば、例えばピリジン、2,6−ルチジン、コリジン、4−ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン、ジ−イソプロピルエチルアミン、N−メチルモルホリン又はジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エンのような有機アミン塩基、或いは、例えばアルカリ又はアルカリ土類金属炭酸塩、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸カルシウム、又はアルカリ金属水素化物、例えば水素化ナトリウム、或いはナトリウムヘキサメチルジシラジドのようなアルカリ金属ジシラジドの存在中で行われる。
適した置換可能な基L1は、例えばクロロのようなハロゲノを含む。
反応は、都合よくは適した塩基の存在中で、例えば、都合よくは適した塩基、例えば、例えばピリジン、2,6−ルチジン、コリジン、4−ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン、ジ−イソプロピルエチルアミン、N−メチルモルホリン又はジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エンのような有機アミン塩基、或いは、例えばアルカリ又はアルカリ土類金属炭酸塩、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸カルシウム、又はアルカリ金属水素化物、例えば水素化ナトリウム、或いはナトリウムヘキサメチルジシラジドのようなアルカリ金属ジシラジドの存在中で行われる。
反応は、都合よくは適した不活性溶媒又は希釈剤、例えば塩化メチレン、クロロホルム又は四塩化炭素のようなハロゲン化溶媒、テトラヒドロフラン又は1,4−ジオキサンのようなエーテル、トルエンのような芳香族溶媒、或いはN,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、N−メチルピロリジン−2−オン又はジメチルスルホキシドのような双極性非プロトン性溶媒の存在中で行われる。
反応は、適当には0℃ないし30℃の温度で、都合よくは周囲温度で行われる。
Zがヒドロキシである場合、ヒドロキシ基は、都合よくは式IIの化合物との反応中保護される。適した保護基は公知であり、例えばアセチルのようなアルカノイル基である。保護基は、式IIの化合物との反応に続いて、慣用的な手段、例えば水酸化ナトリウムのような適した塩基の存在中のアルカリ加水分解によって除去することができる。
Zがヒドロキシである場合、ヒドロキシ基は、都合よくは式IIの化合物との反応中保護される。適した保護基は公知であり、例えばアセチルのようなアルカノイル基である。保護基は、式IIの化合物との反応に続いて、慣用的な手段、例えば水酸化ナトリウムのような適した塩基の存在中のアルカリ加水分解によって除去することができる。
式IVの化合物は、商業的に入手可能な化合物であるか、又はこれらは、文献中で既知であるか、或いは当技術において既知の標準的方法によって調製することができる。
方法(c)に対する反応条件
L2によって表される適した置換可能な基は、例えばハロゲノ又はスルホニルオキシ基、例えばクロロ、ブロモ、メチルスルホニルオキシ又はトルエン−4−スルホニルオキシ基を含む。特別なL2基は、クロロである。
L2によって表される適した置換可能な基は、例えばハロゲノ又はスルホニルオキシ基、例えばクロロ、ブロモ、メチルスルホニルオキシ又はトルエン−4−スルホニルオキシ基を含む。特別なL2基は、クロロである。
反応は、都合よくは適した塩基、例えば方法(b)に関して記載された塩基の存在中で行われる。
反応は、都合よくは適した不活性溶媒又は希釈剤、例えば塩化メチレン、クロロホルム又は四塩化炭素のようなハロゲン化溶媒、テトラヒドロフラン又は1,4−ジオキサンのようなエーテル、酢酸エチルのようなエステル、トルエンのような芳香族溶媒、或いはN,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、N−メチルピロリジン−2−オン又はジメチルスルホキシドのような双極性非プロトン性溶媒の存在中で行われる。
反応は、適当には0℃ないし80℃の温度、都合よくは周囲温度で行われる。
反応は、都合よくは適した不活性溶媒又は希釈剤、例えば塩化メチレン、クロロホルム又は四塩化炭素のようなハロゲン化溶媒、テトラヒドロフラン又は1,4−ジオキサンのようなエーテル、酢酸エチルのようなエステル、トルエンのような芳香族溶媒、或いはN,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、N−メチルピロリジン−2−オン又はジメチルスルホキシドのような双極性非プロトン性溶媒の存在中で行われる。
反応は、適当には0℃ないし80℃の温度、都合よくは周囲温度で行われる。
方法(c)のための出発物質の調製
出発物質として使用される式Vの化合物は、例えば、都合よくは適した塩基の存在中で、方法(a)に関して本明細書中で先に定義したとおりの式IIのキナゾリン、又はその塩を、X1及びX2が本明細書中で先に定義したとおりであり、そしてL2及びL5が適した置換可能な基であり、但しL5がL2より不安定であることを条件とする以下の式Va:
L2−X2−X1−L5
Va
の化合物と反応させることによって調製することができる。
出発物質として使用される式Vの化合物は、例えば、都合よくは適した塩基の存在中で、方法(a)に関して本明細書中で先に定義したとおりの式IIのキナゾリン、又はその塩を、X1及びX2が本明細書中で先に定義したとおりであり、そしてL2及びL5が適した置換可能な基であり、但しL5がL2より不安定であることを条件とする以下の式Va:
L2−X2−X1−L5
Va
の化合物と反応させることによって調製することができる。
L2及びL5によって表される適した置換可能な基は、例えばクロロのようなハロゲノを含む。
反応は、都合よくは適した塩基の存在中で、そして式Vのキナゾリンの式ZHの化合物との反応のために上記で定義したような、適した不活性溶媒又は希釈剤中で行われる。
反応は、都合よくは適した塩基の存在中で、そして式Vのキナゾリンの式ZHの化合物との反応のために上記で定義したような、適した不活性溶媒又は希釈剤中で行われる。
式ZHの化合物及びVaは、商業的に入手可能な化合物であるか、又はこれらは文献中で既知であるか、或いはこれらは、当技術において既知の標準的方法によって調製することができる。
都合よくは、方法(c)の一つの態様において、式Iのキナゾリンは、式IIのキナゾリンから、式IIのキナゾリンを、式Vaの化合物と反応させ、そして次いで得られた生成物を、式Vの化合物を単離することなく、直接式ZHの化合物と反応させることによって調製することができる。この反応は、式Iのキナゾリンを、式IIのキナゾリンから出発して単一の反応容器中で調製することを可能にする。
方法(d)に対する反応条件
方法(d)は、式Iのキナゾリン誘導体中のNH基をアルキル化するために、例えばZがアミノ又は(1−6C)アルキルアミノである場合、或いはZ−X2基がアミノ又は(1−6C)アルキルアミノ置換基を保持する場合に使用することができる。適した還元的アミノ化条件は、当技術において公知である。例えば、N−メチル基を含有する式Iのキナゾリン誘導体の製造のために、N−H基を含有する対応する化合物を、ホルムアルデヒドと適した還元剤の存在中で反応させることができる。適した還元剤は、例えば水素化物還元剤、例えばギ酸、水素化アルミニウムリチウムのようなアルカリ金属アルミニウム水素化物、又は、適当には水素化ホウ素ナトリウム、水素化シアノホウ素ナトリウム、水素化トリエチルホウ素ナトリウム、水素化トリメトキシホウ素ナトリウム及び水素化トリアセトキシホウ素ナトリウムのようなアルカリ金属ホウ素水素化物である。反応は、都合よくは適した不活性溶媒又は希釈剤、例えば水素化アルミニウムリチウムのような更に強力な還元剤に対してはテトラヒドロフラン及びジエチルエーテル、そして、例えば水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム及び水素化シアノホウ素ナトリウムのようなより強力でない還元剤に対しては塩化メチレン又はメタノール及びエタノールのようなプロトン性溶媒中で行われる。反応は、適当には塩化水素又は酢酸のような適した酸の存在中の酸性の条件下で行われ、反応中のpHを所望する水準に維持するために、緩衝液を更に使用することもできる。還元剤がギ酸である場合、反応は、都合よくはギ酸の水溶液を使用して行われる。反応は、例えば0ないし50℃のような−10℃ないし100℃の範囲の温度で、都合よくは周囲温度で又はその近辺で行われる。
方法(d)は、式Iのキナゾリン誘導体中のNH基をアルキル化するために、例えばZがアミノ又は(1−6C)アルキルアミノである場合、或いはZ−X2基がアミノ又は(1−6C)アルキルアミノ置換基を保持する場合に使用することができる。適した還元的アミノ化条件は、当技術において公知である。例えば、N−メチル基を含有する式Iのキナゾリン誘導体の製造のために、N−H基を含有する対応する化合物を、ホルムアルデヒドと適した還元剤の存在中で反応させることができる。適した還元剤は、例えば水素化物還元剤、例えばギ酸、水素化アルミニウムリチウムのようなアルカリ金属アルミニウム水素化物、又は、適当には水素化ホウ素ナトリウム、水素化シアノホウ素ナトリウム、水素化トリエチルホウ素ナトリウム、水素化トリメトキシホウ素ナトリウム及び水素化トリアセトキシホウ素ナトリウムのようなアルカリ金属ホウ素水素化物である。反応は、都合よくは適した不活性溶媒又は希釈剤、例えば水素化アルミニウムリチウムのような更に強力な還元剤に対してはテトラヒドロフラン及びジエチルエーテル、そして、例えば水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム及び水素化シアノホウ素ナトリウムのようなより強力でない還元剤に対しては塩化メチレン又はメタノール及びエタノールのようなプロトン性溶媒中で行われる。反応は、適当には塩化水素又は酢酸のような適した酸の存在中の酸性の条件下で行われ、反応中のpHを所望する水準に維持するために、緩衝液を更に使用することもできる。還元剤がギ酸である場合、反応は、都合よくはギ酸の水溶液を使用して行われる。反応は、例えば0ないし50℃のような−10℃ないし100℃の範囲の温度で、都合よくは周囲温度で又はその近辺で行われる。
NH基を含有する式Iのキナゾリン誘導体(例えばZがアミノ、又は(1−6C)アルキルアミノである場合)は、本明細書中で先に記載した方法の一つを使用して調製することができる。例えば式IIの化合物の、適した、所望により保護されていてもよいアミノ酸との方法(a)を使用するカップリング、それに続くいずれもの保護基の除去による。
方法(e)に対する反応条件
開裂反応は、このような転換のために知られた多くの手順のいずれかによって行うことができる。特に適した開裂反応は、R1が(1−6C)アルコキシ基である式Iのキナゾリン誘導体の、ヨウ化リチウムのようなアルカリ金属ハロゲン化物による、2,4,6−コリジン(2,4,6−トリメチルピリジン)の存在中の処理である。本出願人等は、2,4,6−コリジンの使用が、キナゾリン環上のC6位における(1−6C)アルコキシ基の選択的開裂を与えることを見出した。この反応は、本明細書中で先に定義したような適した不活性溶媒又は希釈剤の存在中で行うことができる。然しながら、都合よくは反応は、2,4,6−コリジンのみを使用して、更なる溶媒/希釈剤を必要とせずに行うことができる。反応は、適当には例えば10ないし170℃の範囲、好ましくは高温、例えば120ないし170℃、例えば概略130℃の温度で行われる。
開裂反応は、このような転換のために知られた多くの手順のいずれかによって行うことができる。特に適した開裂反応は、R1が(1−6C)アルコキシ基である式Iのキナゾリン誘導体の、ヨウ化リチウムのようなアルカリ金属ハロゲン化物による、2,4,6−コリジン(2,4,6−トリメチルピリジン)の存在中の処理である。本出願人等は、2,4,6−コリジンの使用が、キナゾリン環上のC6位における(1−6C)アルコキシ基の選択的開裂を与えることを見出した。この反応は、本明細書中で先に定義したような適した不活性溶媒又は希釈剤の存在中で行うことができる。然しながら、都合よくは反応は、2,4,6−コリジンのみを使用して、更なる溶媒/希釈剤を必要とせずに行うことができる。反応は、適当には例えば10ないし170℃の範囲、好ましくは高温、例えば120ないし170℃、例えば概略130℃の温度で行われる。
方法(f)に対する反応条件
カップリング反応は、都合よくは反応スキーム1の工程(iiib)に関して先に記載したようなMitsunobu条件下で行われる。
カップリング反応は、都合よくは反応スキーム1の工程(iiib)に関して先に記載したようなMitsunobu条件下で行われる。
方法(f)のための出発物質の調製
出発物質として使用される式VIの化合物は、例えば、R1が例えばメトキシである式Iのキナゾリン誘導体の、本明細書中で先に記載した方法(e)を使用する開裂によって調製することができる。別の方法として、式VIの化合物は、慣用的な手順を使用して調製することができる。例えば、X1がCOである場合、式VIの化合物は、以下の反応スキーム4:
出発物質として使用される式VIの化合物は、例えば、R1が例えばメトキシである式Iのキナゾリン誘導体の、本明細書中で先に記載した方法(e)を使用する開裂によって調製することができる。別の方法として、式VIの化合物は、慣用的な手順を使用して調製することができる。例えば、X1がCOである場合、式VIの化合物は、以下の反応スキーム4:
に例示する方法を使用して調製することができ、ここにおいてR1、R2、Q1、W、X2、a、b、Pg及びPg1は、いずれもの官能基が必要な場合保護され、そしてその後、存在するいずれもの保護基が慣用的な手段によって除去されること以外は、本明細書中で先に定義したとおりである。
反応スキーム4の条件
工程(i): 反応スキーム3の工程(iii)に記載したものと類似の条件下のメトキシ基の開裂。
工程(ii): Pgは、本明細書中で先に定義したような適したヒドロキシ保護基、例えばアセチルのようなアルカノイルである。Pg基は、標準的な条件下で、例えば式VIbの化合物を無水酢酸と反応させることによって導入することができる。
工程(i): 反応スキーム3の工程(iii)に記載したものと類似の条件下のメトキシ基の開裂。
工程(ii): Pgは、本明細書中で先に定義したような適したヒドロキシ保護基、例えばアセチルのようなアルカノイルである。Pg基は、標準的な条件下で、例えば式VIbの化合物を無水酢酸と反応させることによって導入することができる。
工程(iii): 反応スキーム1の工程(iiib)に関して先に記載したようなMitsunobu条件下のカップリング。
工程(iv): 保護基Pgを除去するための脱保護。例えばPgがアセチルである場合、アルコール中のアルカリ、例えばメタノール性アンモニア溶液を使用。
工程(iv): 保護基Pgを除去するための脱保護。例えばPgがアセチルである場合、アルコール中のアルカリ、例えばメタノール性アンモニア溶液を使用。
工程(v): アミン保護基Pg1を除去するための脱保護、例えばPg1がtert−ブトキシカルボニルである場合、式(VId)の化合物をトリフルオロ酢酸のような適した酸で処理することによる。
工程(vi): 方法(a)のために先に記載した方法を使用する、酸Z−X2−COOHとのカップリング。
工程(vi): 方法(a)のために先に記載した方法を使用する、酸Z−X2−COOHとのカップリング。
式Iのキナゾリン誘導体は、上記の方法から遊離塩基の形態で得ることができ、又は別の方法として、これは、塩、酸付加塩の形態で得ることができる。式Iの化合物の塩から遊離塩基を得ることが所望される場合、塩を、適した塩基、例えばアルカリ又はアルカリ土類金属炭酸塩或いは水酸化物、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムで、或いはアンモニアによる処理、例えばメタノール中の7Nアンモニアのようなメタノール性アンモニアを使用することによって処理することができる。
上記の方法において使用される保護基は、一般的に文献に記載された、或いは当業者にとって当該基の保護のために適当であるとして知られた基のいずれからも選択することができ、そして慣用的な方法で導入することができる。保護基は、文献に記載された、又は当業者にとって当該保護基の除去のために適当であるとして知られたいずれもの都合のよい方法によって除去することができ、このような方法は、分子中の他の場所の基の最小の妨害を伴って保護基の除去が行われるように選択される。
保護基の具体的な例が、便宜のために以下に与えられ、ここにおいて、例えば低級アルキル中のような“低級”は、これが適用された基が、好ましくは1−4個の炭素原子を有することを意味する。これらの例が、網羅的でないことは理解されるものである。保護基の除去のための方法の具体的な例が以下で与えられた場合、これらは同様に、網羅的ではない。具体的に記述されていない保護基の使用及び脱保護の方法は、もちろん本発明の範囲内である。
カルボキシ保護基は、エステルを形成する脂肪族又は芳香脂肪族アルコールの、或いはエステルを形成するシラノールの残基であることができる(前記のアルコール又はシラノールは、好ましくは1−20個の炭素原子を含有する)。カルボキシ保護基の例は、直鎖又は分枝鎖の(1−12C)アルキル基(例えばイソプロピル、及びtert−ブチル);低級アルコキシ−低級アルキル基(例えばメトキシメチル、エトキシメチル及びイソブトキシメチル);低級アシルオキシ−低級アルキル基(例えばアセトキシメチル、プロピオニルオキシメチル、ブチリルオキシメチル及びピバロイルオキシメチル);低級アルコキシカルボニルオキシ−低級アルキル基(例えば1−メトキシカルボニルオキシエチル及び1−エトキシカルボニルオキシエチル);アリール−低級アルキル基(例えばベンジル、4−メトキシベンジル、2−ニトロベンジル、4−ニトロベンジル、ベンズヒドリル及びフタリジル);トリ(低級アルキル)シリル基(例えばトリメチルシリル及びtert−ブチルジメチルシリル);トリ(低級アルキル)シリル−低級アルキル基(例えばトリメチルシリルエチル);及び(2−6C)アルケニル基(例えばアリル)を含む。カルボキシル保護基の除去のために特に適当な方法は、例えば酸、塩基、金属又は酵素的に触媒された開裂を含む。
ヒドロキシ保護基の例は、低級アルキル基(例えばtert−ブチル)、低級アルケニル基(例えばアリル);低級アルカノイル基(例えばアセチル);低級アルコキシカルボニル基(例えばtert−ブトキシカルボニル);低級アルケニルオキシカルボニル基(例えばアリルオキシカルボニル);アリール−低級アルコキシカルボニル基(例えばベンジルオキシカルボニル、4−メトキシベンジルオキシカルボニル、2−ニトロベンジルオキシカルボニル及び4−ニトロベンジルオキシカルボニル);トリ(低級アルキル)シリル(例えばトリメチルシリル及びtert−ブチルジメチルシリル)及びアリール−低級アルキル(例えばベンジル)基を含む。
アミノ保護基の例は、ホルミル、アリール−低級アルキル基(例えばベンジル及び置換されたベンジル、4−メトキシベンジル、2−ニトロベンジル及び2,4−ジメトキシベンジル、並びにトリフェニルメチル);ジ−4−アニシルメチル及びフリルメチル基;低級アルコキシカルボニル(例えばtert−ブトキシカルボニル);低級アルケニルオキシカルボニル(例えばアリルオキシカルボニル);アリール−低級アルコキシカルボニル基(例えばベンジルオキシカルボニル、4−メトキシベンジルオキシカルボニル、2−ニトロベンジルオキシカルボニル及び4−ニトロベンジルオキシカルボニル);低級アルカノイルオキシアルキル基(例えばピバロイルオキシメチル);トリアルキルシリル(例えばトリメチルシリル及びtert−ブチルジメチルシリル);アルキリデン(例えばメチリデン)並びにベンジリデン及び置換されたベンジリデン基を含む。
ヒドロキシ及びアミノ保護基の除去のために適当な方法は、例えば、2−ニトロベンジルオキシカルボニルのような基に対する、酸、塩基、金属又は酵素的に触媒された加水分解、ベンジルのような基に対する水素化、及び2−ニトロベンジルオキシカルボニルのような基に対する光分解を含む。例えばtertブトキシカルボニル保護基は、トリフルオロ昨酸を使用する酸で触媒された加水分解によってアミノ基から除去することができる。
読者は、反応条件及び試薬に対する一般的指針に対して、John Wiley & Sonsによって1992に刊行されたJ.MarchによるAdvanced Organic Chemistry,4th Editionを、そして保護基に対する一般的指針に対して、これもJohn Wiley & Sonsによって刊行されたT.Green等によるProtective Groups in Organic Synthesis,2nd Editionを参照されたい。
本発明の化合物中の各種の環の置換基のあるものが、標準的な芳香族置換反応によって導入され、或いは先に記述した方法に先立つ又は直後のいずれかの慣用的な官能基修飾によって生成することができ、そしてこのようなものは本発明の方法の側面に含まれることは認識されるものである。このような反応及び修飾は、例えば芳香族置換反応による置換基の導入、置換基の還元、置換基のアルキル化及び置換基の酸化を含む。このような手順のための試薬及び反応条件は、化学技術において公知である。芳香族置換反応の特別な例は、濃硝酸を使用するニトロ基の導入、例えばアシルハロゲン化物及びルイス酸(三塩化アルミニウムのような)を使用するフリーデルクラフツ条件下のアシル基の導入;アルキルハロゲン化物及びルイス酸(三塩化アルミニウムのような)を使用するフリーデルクラフツ条件下のアルキル基の導入;及びハロゲノ基の導入を含む。
式Iのキナゾリン誘導体の医薬的に受容可能な塩、例えば酸付加塩が必要な場合、これは、例えば前記のキナゾリン誘導体の、適した酸との慣用的な手順による反応によって得ることができる。
式Iのキナゾリン誘導体の医薬的に受容可能なエステルが必要な場合、これは、例えば前記のキナゾリン誘導体の、適した酸又はアルコールとの、医薬的に受容可能なエステルの定義に関して本明細書中に記載されたような慣用的な手順を使用する反応によって得ることができる。
本明細書中で先に記述したように、本発明による化合物のいくつかは、一つ又はそれより多いキラル中心を含有することができ、そして従って立体異性体として存在することができる(例えばQ1がピロリジン−3−イルである場合)。立体異性体は、慣用的な技術、例えばクロマトグラフィー又は分別結晶化を使用して分離することができる。鏡像異性体は、例えば分別結晶化、分割又はHPLCによるラセミ体の分離によって単離することができる。ジアステレオ異性体は、ジアステレオ異性体の異なった物理的特性の効力による分離によって、例えば分別結晶化、HPLC又はフラッシュクロマトグラフィーによって単離することができる。別の方法として、特別な立体異性体は、キラルな出発物質からラセミ化又はエピマー化を起こさないものである条件下のキラル合成によって、或いはキラル試薬による誘導によって製造することができる。特定の立体異性体が単離される場合、これは、他の立体異性体を実質的に含まずに、例えば20%より少ない、特に10%より少ない、そして更に特に5重量%より少ない他の立体異性体を含有して適当に単離される。
式Iのキナゾリン誘導体の調製に関する上記の段落において、表現“不活性溶媒”は、出発物質、試薬、中間体又は生成物と、所望する生成物の収率に不都合に影響するような方法で反応しない溶媒を指す。
当業者は、本発明の化合物を、別の、及びある場合には更に好都合な方法で得るために、本明細書中で先に記述した個々の方法の工程を異なった順序で行うことができ、及び/又は個々の反応を全体の経路の異なった段階で行うことができることを認識するものである(即ち化学的転換を、特定の反応に、本明細書中で先に関連したものとは異なった中間体に対して行うことができる)。
先に記載した方法の中で使用されるある種の中間体は新規であり、そして本発明の更なる特徴を形成する。本発明の更なる側面によれば、本明細書中で先に定義したとおりの:
aが、2であり;
同一又は異なっていることができるそれぞれのR2が、ハロゲノ(特にフルオロ又はクロロから選択される)であり、そしてここにおいて、一つのR2基はアニリン環のオルト(2−)及びメタ(3−)位に位置し;そして
Q1が、1個の窒素異種原子を含有し、そして所望によりO、S及びNから選択される1又は2個の更なる異種原子を保有していてもよい、4、5、6若しくは7員の飽和又は部分的に不飽和の単環式ヘテロシクリル基であり、そしてこの環は、環の炭素によって式I中の酸素原子に連結し、但し、前記のヘテロシクリル基がピペリジニルではないことを条件とする;
式IIのキナゾリン誘導体、又はその塩が提供される。式IIの特別な化合物は、アニリノ基が、3−クロロ−2−フルオロアニリノ又は3−ブロモ−2−フルオロアニリノであり、更に特にアニリノ基は、3−クロロ−2−フルオロアニリノである式IIの化合物である。式IIの化合物、又はその塩の一つの態様において、R1は、(1−4C)アルコキシであり;Q1は、アゼチジニル及びピロリジニルから選択され、そして式II中の酸素原子に炭素連結し(好ましくはQ1はピロリジン−3−イル又はアゼチジン−3−イルであり、更に好ましくはQ1はアゼチジン−3−イルである);aは、0又は1であり;存在する場合Wは、Q1中の環の炭素原子上にあり、そして(1−4C)アルキル、ヒドロキシ及び(1−4C)アルコキシから選択され(好ましくはWは0である);そして式II中のアニリノ基は、3−クロロ−2−フルオロアニリノ又は3−ブロモ−2−フルオロアニリノであり、更に特にアニリノ基は、3−クロロ−2−フルオロアニリノである。式IIの中間体は、中間体の塩の形態であることができる。このような塩は、医薬的に受容可能である必要はない。例えばこれは、例えばこのような塩が式Iの化合物の製造において有用である場合、医薬的に受容不可能な塩の形成における中間体を調製し形成するために有用であることができる。好ましくは、式IIの化合物の塩は、式Iのキナゾリン誘導体に関して本明細書中で先に定義したように医薬的に受容可能な塩である。
aが、2であり;
同一又は異なっていることができるそれぞれのR2が、ハロゲノ(特にフルオロ又はクロロから選択される)であり、そしてここにおいて、一つのR2基はアニリン環のオルト(2−)及びメタ(3−)位に位置し;そして
Q1が、1個の窒素異種原子を含有し、そして所望によりO、S及びNから選択される1又は2個の更なる異種原子を保有していてもよい、4、5、6若しくは7員の飽和又は部分的に不飽和の単環式ヘテロシクリル基であり、そしてこの環は、環の炭素によって式I中の酸素原子に連結し、但し、前記のヘテロシクリル基がピペリジニルではないことを条件とする;
式IIのキナゾリン誘導体、又はその塩が提供される。式IIの特別な化合物は、アニリノ基が、3−クロロ−2−フルオロアニリノ又は3−ブロモ−2−フルオロアニリノであり、更に特にアニリノ基は、3−クロロ−2−フルオロアニリノである式IIの化合物である。式IIの化合物、又はその塩の一つの態様において、R1は、(1−4C)アルコキシであり;Q1は、アゼチジニル及びピロリジニルから選択され、そして式II中の酸素原子に炭素連結し(好ましくはQ1はピロリジン−3−イル又はアゼチジン−3−イルであり、更に好ましくはQ1はアゼチジン−3−イルである);aは、0又は1であり;存在する場合Wは、Q1中の環の炭素原子上にあり、そして(1−4C)アルキル、ヒドロキシ及び(1−4C)アルコキシから選択され(好ましくはWは0である);そして式II中のアニリノ基は、3−クロロ−2−フルオロアニリノ又は3−ブロモ−2−フルオロアニリノであり、更に特にアニリノ基は、3−クロロ−2−フルオロアニリノである。式IIの中間体は、中間体の塩の形態であることができる。このような塩は、医薬的に受容可能である必要はない。例えばこれは、例えばこのような塩が式Iの化合物の製造において有用である場合、医薬的に受容不可能な塩の形成における中間体を調製し形成するために有用であることができる。好ましくは、式IIの化合物の塩は、式Iのキナゾリン誘導体に関して本明細書中で先に定義したように医薬的に受容可能な塩である。
生物学的アッセイ
化合物の阻害活性を、異種移植研究でこれらのin vivoの活性を評価する前に、非細胞ベースのタンパク質チロシンキナーゼアッセイ、並びに細胞ベースの増殖アッセイで評価した。
化合物の阻害活性を、異種移植研究でこれらのin vivoの活性を評価する前に、非細胞ベースのタンパク質チロシンキナーゼアッセイ、並びに細胞ベースの増殖アッセイで評価した。
a)タンパク質チロシンキナーゼリン酸化アッセイ
この試験は、EGFR、erbB2又はerbB4チロシンキナーゼ酵素による、ポリペプチド基質を含有するチロシンのリン酸化を阻害する試験化合物の能力を測定する。
この試験は、EGFR、erbB2又はerbB4チロシンキナーゼ酵素による、ポリペプチド基質を含有するチロシンのリン酸化を阻害する試験化合物の能力を測定する。
EGFR、erbB2及びerbB4の組替え細胞内断片(それぞれ寄託番号X00588、X03363及びL07868)をクローン化し、そしてバキュロウイルス/Sf21系中で発現させた。溶菌液を、これらの細胞から氷冷溶菌緩衝液(pH7.5の20mMのN−2−ヒドロキシエチルピペリジン−N’−2−エタンスルホン酸(HEPES)、150mMのNaCl、10%のグリセリン、1%のTriton X−100、1.5mMのMgCl2、1mMのエチレングリコール−ビス(β−アミノエチルエーテル)N’,N’,N’,N’−四酢酸(EGTA)、及びプロテアーゼ阻害剤、による処理によって調製し、そして次いで遠心によって清浄化した。
これらの組替えタンパク質の恒常性キナーゼ活性を、合成ペプチド(グルタミン酸、アラニン及びチロシンの6:3:1の比のランダムコポリマーで構成)をリン酸化するこれらの能力によって決定した。具体的には、MaxisorbTMの96ウェル免疫プレートを合成ペプチドで被覆した(200μlのリン酸緩衝生理食塩水(PBS)溶液中の0.2μgのペプチド、そして4℃で一晩インキュベート)。プレートを、50mMのpH7.4のHEPES中で室温で洗浄して、いずれもの過剰の未結合の合成ペプチドを除去した。EGFR又はerbB2活性を、ペプチドで被覆されたプレート中の20分間の室温における、室温でpH7.4の100mMのHEPES、それぞれの酵素に対するKm濃度のアデノシン三リン酸(ATP)、10mMのMnCl2、0.1mMのNa3VO4、0.2mMのDL−ジチオトレイトール(DTT)、0,1%のTriton X−100中の、DMSO中の試験化合物(2.5%の最終濃度)を伴うインキュベーションによって評価した。反応を、アッセイの液体成分の除去によって終結し、続いてプレートをPBS−T(0.5%のTween 20を伴うリン酸緩衝生理食塩水)で洗浄した。
反応の不動化されたホスホ−ペプチド産物を、免疫学的方法によって検出した。まず、プレートを、マウス中で産生された抗ホスホチロシン一次抗体(4G10、Upstate Biotechnologyから入手)と共に室温で90分間インキュベートした。徹底的な洗浄後、プレートを、西洋わさびペルオキシダーゼ(HRP)と結合したヒツジ抗マウス二次抗体(NXA931、Amershamから入手)で60分間室温で処理した。更なる洗浄後、プレートのそれぞれのウェルのHRP活性を、22’−アジノ−ジ−[3−エチルベンゾチアゾリンスルホン酸(6)]ジアンモニウム塩の結晶(ABTSTM、Rocheから入手)を基質として使用して、比色分析的に測定した。
色の発色の定量化、そして従って酵素活性を、Molecular Devices ThermoMaxマイクロプレートリーダーの405nmにおける吸光度の測定によって達成した。与えられた化合物のキナーゼ阻害を、IC50値として表示した。これを、このアッセイにおけるリン酸化の50%の阻害を与えるために必要な化合物の濃度の計算によって決定した。リン酸化の範囲を、正(ベヒクル足すATP)及び負(ベヒクル引くATP)の対照の値から計算した。
b)EGFRで駆動されたKB細胞増殖アッセイ
このアッセイは、KB細胞(アメリカ培養細胞系統保存機関(ATCC)から入手したヒト上咽頭癌)の増殖を阻害する試験化合物の能力を測定する。
このアッセイは、KB細胞(アメリカ培養細胞系統保存機関(ATCC)から入手したヒト上咽頭癌)の増殖を阻害する試験化合物の能力を測定する。
KB細胞を、10%の胎児ウシ血清、2mMのグルタミン及び非必須アミノ酸を含有するダルベッコ変法イーグル培地(DMEM)中で、37℃で7.5%のCO2の空気中で培養した。細胞を、トリプシン/エチルアミンジアミン四酢酸(EDTA)を使用して、原液フラスコから回収した。細胞密度を、血球計算器を使用して測定し、そして生存率をトリパンブルー溶液を使用して計算してから、2.5%の活性炭処理血清、1mMのグルタミン及び非必須アミノ酸を含有するDMEM中の96ウェルプレートのウェル当り1.25×103細胞の密度で、7.5%のCO2中の37℃で播種し、そして4時間静置させた。
プレートへの付着後、細胞を、EGFを伴い又は伴わず(1ng/mlの最終濃度)、そして一定の濃度範囲のジメチルスルホキシド(DMSO)中の化合物(最終0.1%)を伴い又は伴わず処理してから、4日間インキュベートする。インキュベーション期間後、細胞数を、50μlの臭化3−(4,5−ジメチルチアゾール−2−イル)−2,5−ジフェニルテトラゾリウム(MTT)(5mg/ml原液)の2時間の添加によって決定した。次いでMTT溶液を傾けて除去し、プレートを静かに叩いて乾燥し、そして細胞を100μlのDMSOに添加により溶解した。
可溶化された細胞の吸光度を、Molecular Devices ThermoMaxマイクロプレートリーダーを使用して540nmで読取った。増殖の阻害を、IC50値として表示した。これは、増殖の50%阻害を与えるために必要な化合物の濃度の計算によって決定した。増殖の範囲を、正(ベヒクル足すEGF)及び負(ベヒクル引くEGF)の対照の値から計算した。
c)クローン24ホスホ−erbB2細胞アッセイ
この免疫蛍光終点アッセイは、MCF7細胞を、全長のerbB2遺伝子で、全長の野生型erbB2タンパク質を過剰発現した細胞系を得るための標準的な方法を使用して、形質移入することによって発生された、MCF7(乳癌)由来の細胞系中のerbB2(本明細書中で以下‘クローン24’細胞)のリン酸化を阻害する試験化合物の能力を測定する。
この免疫蛍光終点アッセイは、MCF7細胞を、全長のerbB2遺伝子で、全長の野生型erbB2タンパク質を過剰発現した細胞系を得るための標準的な方法を使用して、形質移入することによって発生された、MCF7(乳癌)由来の細胞系中のerbB2(本明細書中で以下‘クローン24’細胞)のリン酸化を阻害する試験化合物の能力を測定する。
クローン24細胞を、増殖培地(10%の胎児ウシ血清、2mMのグルタミン及び1.2mg/mlのG418を含有する、フェノールレッドを含まないダルベッコ変法イーグル培地(DMEM))中で7.5%のCO2の空気中で37℃のインキュベーター中で培養した。細胞を、T75原液フラスコからPBS(リン酸緩衝生理食塩水、pH7.4、Gibco No.10010−015)で1回洗浄することによって回収し、そして2mlのチロシン(1.25mg/ml)/エチルアミンジアミン四酢酸(EDTA)(0.8mg/ml)溶液を使用して回収した。細胞を増殖培地中に再懸濁した。細胞密度を血球計算器を使用して測定し、そして生存率をトリパンブルー溶液を使用して計算してから、増殖培地中に更に溶解し、そして透明底の96ウェルプレート(Packard、No.6005182)中のウェル(100ul中)当り1×104の密度で播種した。
3日後、増殖培地をウェルから除去し、そして100ulの、erbB2阻害剤化合物を伴う又は伴わないかのいずれかのアッセイ培地(フェノールレッドを含まないDMEM、2mMのグルタミン、1.2mg/mlのG418)で置換えた。プレートをインキュベーターに4時間戻し、そして次いで20μlの、PBS中の20%ホルムアルデヒド溶液をそれぞれのウェルに加え、そしてプレートを室温で30分間放置した。この固定液を多チャンネルピペットで除去し、100μlのPBSをそれぞれのウェルに加え、そして次いで多チャンネルピペットで除去し、そして次いで50μlのPBSをそれぞれのウェルに加えた。次いでプレートを密封し、そして2週間まで4℃で保存した。
免疫染色を室温で行った。ウェルを、200μlのPBS/Tween 20(1袋のPBS/Tween 20乾燥粉末(Sigma、No.P3563)を、1Lの2回蒸留H2Oに加えることによって製造)でプレート洗浄器を使用して1回洗浄し、次いで200μlのブロッキング溶液(PBS/Tween 20中の5%のMarvel乾燥脱脂粉乳(Nestle))を加え、そして10分間インキュベートした。ブロッキング溶液をプレート洗浄器を使用して除去し、そして200μlの0.5%のTriton X−100/PBSを加えて、細胞を透過性にした。10分後、プレートを200μlのPBS/Tween 20で洗浄し、そして次いで200μlのブロッキング溶液を再び加え、そして15分間インキュベートした。プレート洗浄器によるブロッキング溶液の除去後、30μlの、ブロッキング溶液中に1:250に希釈された、ウサギポリクローナル抗ホスホErbB2 IgG抗体(エピトープホスホ−Tyr 1248、SantaCruz、No.SC−12352−R)をそれぞれのウェルに加え、そして2時間インキュベートした。次いでこの一次抗体溶液をプレート洗浄器を使用してウェルから除去し、続いてプレート洗浄器を使用して200μlのPBS/Tween 20で2回洗浄した。次いでブロッキング溶液中に1:750に希釈された30μlのAlexa−Fluor 488ヤギ抗ウサギIgG二次抗体(Molecular Probes、No.A−11008)をそれぞれのウェルに加えた。これ以降、プレートは、可能な限り光に対する暴露から保護され、この段階で黒色のバッキングテープによって密閉された。プレートを45分間インキュベートし、そして次いで二次抗体溶液をウェルから除去し、続いてプレート洗浄器を使用して200μlのPBS/Tween 20で2回洗浄した。次いで100μlのPBSをそれぞれのプレートに加え、10分間インキュベートし、そして次いでプレート洗浄器を使用して除去した。次いで更なる100μlのPBSをそれぞれのプレートに加え、そして次いで長時間のインキュベーションなしに、プレート洗浄器を使用して除去した。次いで50μlのPBSをそれぞれのウェルに加え、そしてプレートを黒色のバッキングテープで再び密封し、そして2日間まで4℃で保存してから、分析した。
それぞれのウェルの蛍光信号を、レーザー走査によって発生された画像の特徴を迅速に定量化するために使用することができるプレートリーダーであるAcumen Explorer Instrument(Acumen Bioscience Ltd.)を使用して測定した。装置を、所定の閾値より上の蛍光物体の数を測定するために設定し、そしてこれは、erbB2タンパク質のリン酸化の状態の測定値を与えた。それぞれの化合物により得られた蛍光投与量反応データを、適したソフトウェアパッケージ(Originのような)にエクスポートして、カーブフィッティング分析を行った。ErbB2リン酸化の阻害をIC50値として表示した。これは、erbB2のリン酸化信号の50%阻害を与えるために必要な化合物の濃度の計算によって決定した。
d)In vivoの異種移植アッセイ
このアッセイは、メスのSwiss胸腺欠損マウス(Alderley Park,nu/nu遺伝子型)中のLoVo腫瘍(ATCCから入手した直腸結腸腺癌)の成長を阻害する試験化合物の能力を測定する。
このアッセイは、メスのSwiss胸腺欠損マウス(Alderley Park,nu/nu遺伝子型)中のLoVo腫瘍(ATCCから入手した直腸結腸腺癌)の成長を阻害する試験化合物の能力を測定する。
メスのSwiss胸腺欠損(nu/nu遺伝子型)マウスを、Alderley Parkの負圧隔離飼育器(PFI Systems Ltd.)中で飼育及び管理した。マウスを、12時間の照明/暗黒サイクルの障壁施設に収容し、そして滅菌された食物及び水を自由に与えた。全ての手順は少なくとも8週間の年齢のマウスに対して行われた。LoVo腫瘍細胞(ATCCから入手した直腸結腸腺癌)異種移植を、ドナーマウスの後部側腹部に、マウス当り100μlの血清を含まない培地中の1×107個の新しく培養した細胞の皮下注射によって確立した。移植後5日目に、マウスを7つのグループに無作為化してから、0.1ml/体重10gで一日一回投与される化合物又はベヒクルの対照で処理した。腫瘍の体積を、双方向バーニアキャリパー測定によって、式、(長さ×幅)×√(長さ×幅)×(π/6)を使用して週2回評価し、ここで長さは腫瘍の最長の直径であり、そして幅は対応する垂直線であった。研究の開始からの成長の阻害は、対照及び処理グループに対する腫瘍体積の平均の変化の比較によって計算し、そして二つのグループ間の統計的有意性を、スチューデントt検定を使用して評価した。
式Iの化合物の薬理学的特性は、予想されるように構造の変化に伴って変化するが、式Iの化合物によって保有される一般的な活性は、一つ又はそれより多い上記の試験(a)、(b)、(c)及び(d)における、以下の濃度又は投与量:−
試験(a):− 例えば0.001−1μMの範囲のIC50;
試験(b):− 例えば0.001−5μMの範囲のIC50;
試験(c):− 例えば0.01−5μMの範囲のIC50;
試験(d):− 例えば1−200mg/kg/日の範囲の活性;
において証明することができる。
試験(a):− 例えば0.001−1μMの範囲のIC50;
試験(b):− 例えば0.001−5μMの範囲のIC50;
試験(c):− 例えば0.01−5μMの範囲のIC50;
試験(d):− 例えば1−200mg/kg/日の範囲の活性;
において証明することができる。
生理学的に受容不可能な毒性は、有効な投与量の試験された本発明の化合物における、試験(d)において観察されなかった。従って、本明細書中で先に定義されたような式Iの化合物、又は医薬的に受容可能なその塩が、本明細書中で以下に定義される範囲の投与量で投与された場合、不都合な毒物学的な影響は予想されない。
例として、(a)(EGFRチロシンキナーゼタンパク質リン酸化の阻害に対する)及び先に記載したKB細胞アッセイ試験である、試験(b)を使用して、本明細書中の実施例中に記載される代表的な化合物は、以下の表A:
中に示すIC50の結果を与えた。
本発明の更なる側面によれば、本明細書中で先に定義したとおりの式Iの化合物、又は医薬的に受容可能なそのを、医薬的に受容可能な希釈剤又は担体と共に含んでなる医薬組成物が提供される。
本発明の更なる側面によれば、本明細書中で先に定義したとおりの式Iの化合物、又は医薬的に受容可能なそのを、医薬的に受容可能な希釈剤又は担体と共に含んでなる医薬組成物が提供される。
本発明の組成物は、経口使用(例えば錠剤、ロザンジ、硬質又は軟質カプセル、水性又は油性懸濁液、乳液、分散性粉末又は顆粒、シロップ或いはエリキシル)、局所使用(例えばクリーム、軟膏、ゲル、或いは水性又は油性溶液若しくは懸濁液)、吸入による投与(例えば微細に分割された粉末又は液体エアゾール)、通気による投与(例えば微細に分割された粉末)、又は非経口投与(例えば静脈内、皮下、筋肉内又は筋肉内投与のための滅菌水性又は油性溶液として或いは直腸投与のための座薬として)投与のために適した形態であることができる。
本発明の組成物は、当技術において公知の慣用的な医薬的賦形剤を使用して慣用的な手順によって得ることができる。従って、経口使用を意図した組成物は、例えば一つ又はそれより多い着色剤、甘味剤、芳香剤及び/又は保存剤を含有することができる。
単一剤形を製造するために一つ又はそれより多い賦形剤と組合わせられる活性成分の量は、治療される宿主及び投与の特定の経路によって必然的に変化するものである。例えば、ヒトに対する経口投与を意図した処方は、一般的に、例えば0.5mgないし0.5gの活性剤(更に適当には0.5ないし100mg、例えば1ないし30mg)を、全組成物の約5ないし約98重量パーセントで変化することができる、適当な、そして都合のよい量の賦形剤と配合されて含有するものである。
式Iのキナゾリン誘導体の治療又は予防目的のための投与量の大きさは、症状の特質及び重度、動物又は患者の年齢及び性別、並びに投与の経路によって、医学の公知の原理によって当然変化するものである。
治療及び予防の目的のための式Iのキナゾリン誘導体の使用において、これは、一般的に、例えば0.1mg/kgないし75mg/体重kgの範囲の日量が、必要な場合分割投与で、投与されるように投与されるものである。一般的に非経口経路が使用される場合、より低い投与量が投与されるものである。従って、例えば静脈投与のために、例えば0.1mg/kgないし30mg/体重kgの範囲の投与量が、一般的に使用されるものである。同様に、吸入による投与のために、例えば0.05mg/kgないし25mg/体重kgの範囲の投与量が、使用されるものである。然しながら経口投与が、特に錠剤の形態が好ましい。典型的には、単位剤形は、約0.5mgないし0.5gの本発明の化合物を含有するものである。
本出願人等は、本発明の化合物が、そのerbBファミリーの受容体型チロシンキナーゼ阻害活性、特にEGF受容体型(erbB1)チロシンキナーゼの阻害から得られると信じられる、抗癌特性のような抗増殖特性を保有することを見出した。更に、本発明による化合物のあるものは、他のチロシンキナーゼ酵素、例えばerbB2に対するより、EGF受容体型チロシンキナーゼに対する実質的に良好な効力を保有する。このような化合物は、EGF受容体型チロシンキナーゼに対して十分な効力を保有し、これらは、EGF受容体型チロシンキナーゼを阻害するために十分な量で使用することができ、一方erbB2のような他のチロシンキナーゼ酵素に対するわずかな又は有意に低い活性を証明する。このような化合物は、EGF受容体型チロシンキナーゼの選択的阻害のために有用である可能性があり、そして例えばEGF駆動の腫瘍の有効な治療のために有用である可能性がある。
従って、本発明の化合物は、erbB受容体型チロシンキナーゼ(特にEGF受容体型チロシンキナーゼ)によって単独に又は部分的に仲介される疾病或いは医学的状態の治療において有用であることが予測され、即ち化合物は、このような治療を必要とする温血動物においてerbB受容体型チロシンキナーゼ阻害効果を発現するために使用することができる。従って、本発明の化合物は、一つ又はそれより多い受容体型チロシンキナーゼのerbBファミリーの阻害によって特徴づけられる悪性細胞の治療のための方法を提供する。特に本発明の化合物は、erbB受容体型チロシンキナーゼの阻害によって単独に又は部分的に仲介される、抗増殖性及び/又はアポトーシス促進性及び/又は抗浸潤性効果を発現するために使用することができる。特に、本発明の化合物は、これらの腫瘍細胞の増殖及び生存を駆動するシグナル伝達段階に関係する、EGF及び/又はerbB2及び/又はerbB4受容体型チロシンキナーゼ(特にEGF受容体型チロシンキナーゼ)のような一つ又はそれより多いerbB受容体型チロシンキナーゼの阻害に対して敏感である腫瘍の予防又は治療において有用であることが予測される。従って本発明の化合物は、抗増殖効果を与えることにより、乾癬、良性前立腺肥大症(BPH)、アテローマ性動脈硬化症及び再狭窄及び/又は癌の治療において、特にerbB受容体型チロシンキナーゼに敏感な癌の治療において有用であることが予測される。このような良性又は悪性の腫瘍は、いずれもの組織に影響することができ、そして白血病、多発性骨髄腫、又はリンパ腫のような非固形腫瘍、そして更に固形腫瘍、例えば胆管、骨、膀胱、脳/CNS、乳房、結腸直腸、子宮内膜、胃、頭部及び頚部、肝臓、肺(特に非小細胞肺)、神経細胞、食道、卵巣、膵臓、前立腺、腎臓、皮膚、精巣、甲状腺、子宮及び産卵口の癌を含む。
本発明のこの側面によれば、医薬として使用するための、式Iのキナゾリン誘導体、又は医薬的に受容可能な塩、或いは医薬的に受容可能なこれらのエステルが提供される。
本発明の更なる側面によれば、ヒトのような温血動物における抗増殖効果の発現において使用するための、式Iのキナゾリン誘導体、又は医薬的に受容可能な塩、或いは医薬的に受容可能なこれらのエステルが提供される。
本発明の更なる側面によれば、ヒトのような温血動物における抗増殖効果の発現において使用するための、式Iのキナゾリン誘導体、又は医薬的に受容可能な塩、或いは医薬的に受容可能なこれらのエステルが提供される。
従って、本発明のこの側面によれば、本明細書中で先に定義したとおりの式Iのキナゾリン誘導体、又は医薬的に受容可能な塩、或いは医薬的に受容可能なこれらのエステルの、ヒトのような温血動物における抗増殖効果の発現において使用するための医薬の製造における使用が提供される。
本発明のこの側面の更なる特徴によれば、抗増殖効果を、このような治療を必要とするヒトのような温血動物において発現するための、前記の動物に有効な量の本明細書中で先に定義したとおりの式Iのキナゾリン誘導体、又は医薬的に受容可能な塩、或いは医薬的に受容可能なこれらのエステルを投与することを含んでなる方法が提供される。
本発明の更なる側面によれば、腫瘍細胞の増殖に導くシグナル伝達段階に関係するEGFR及び/又はerbB2及び/又はerbB4(特にEGFR)チロシンキナーゼのようなerbBチロシンキナーゼの阻害に対して敏感な腫瘍の予防又は治療において使用するための医薬の製造における、本明細書中で先に定義したとおりの式Iのキナゾリン誘導体、又は医薬的に受容可能な塩、或いは医薬的に受容可能なこれらのエステルの使用が提供される。
本発明のこの側面の更なる特徴によれば、腫瘍細胞の増殖及び/又は生存に導くシグナル伝達段階に関係するEGFR及び/又はerbB2及び/又はerbB4(特にEGFR)チロシンキナーゼのような受容体型チロシンキナーゼのerbBファミリーの一つ又はそれより多くの阻害に対して敏感な、ヒトのような温血動物における腫瘍の予防又は治療のための、前記の動物に有効な量の本明細書中で先に定義したとおりの式Iのキナゾリン誘導体、又は医薬的に受容可能な塩、或いは医薬的に受容可能なこれらのエステルを投与することを含んでなる方法が提供される。
本発明のこの側面の更なる特徴によれば、腫瘍細胞の増殖に導くシグナル伝達段階に関係するEGFR及び/又はerbB2及び/又はerbB4(特にEGFR)チロシンキナーゼのようなerbBチロシンキナーゼの阻害に対して敏感な、ヒトのような温血動物におけるこれらの腫瘍の予防又は治療における使用のための、式Iのキナゾリン誘導体、又は医薬的に受容可能な塩、或いは医薬的に受容可能なこれらのエステルが提供される。
本発明の更なる側面によれば、ヒトのような温血動物におけるEGFR及び/又はerbB2及び/又はerbB4(特にEGFR)チロシンキナーゼ阻害効果を与えることにおける使用のための医薬の製造における、本明細書中で先に定義したとおりの式Iのキナゾリン誘導体、又は医薬的に受容可能な塩、或いは医薬的に受容可能なこれらのエステルの使用が提供される。
本発明のこの側面の更なる特徴によれば、ヒトのような温血動物におけるEGFR及び/又はerbB2及び/又はerbB4(特にEGFR)チロシンキナーゼ阻害効果を与えることにおける、前記の動物に有効な量の本明細書中で先に定義したとおりの式Iのキナゾリン誘導体、又は医薬的に受容可能な塩、或いは医薬的に受容可能なこれらのエステルを投与することを含んでなる方法が提供される。
本発明のこの側面の更なる特徴によれば、ヒトのような温血動物におけるEGFR及び/又はerbB2及び/又はerbB4(特にEGFR)チロシンキナーゼ阻害効果を与えることにおける使用のための、式Iの化合物、又は医薬的に受容可能な塩、或いは医薬的に受容可能なこれらのエステルが提供される。
本発明の更なる特徴によれば、ヒトのような温血動物における選択的EGFRチロシンキナーゼ阻害効果を与えることにおける使用のための医薬の製造における、本明細書中で先に定義したとおりの式Iのキナゾリン誘導体、又は医薬的に受容可能な塩、或いは医薬的に受容可能なこれらのエステルの使用が提供される。
本発明のこの側面の更なる特徴によれば、ヒトのような温血動物における選択的EGFRチロシンキナーゼ阻害効果を与えるための、前記の動物に有効な量の、本明細書中で先に定義したとおりの式Iのキナゾリン誘導体、又は医薬的に受容可能な塩、或いは医薬的に受容可能なこれらのエステルを投与することを含んでなる方法が提供される。
本発明のこの側面の更なる特徴によれば、ヒトのような温血動物における選択的EGFRチロシンキナーゼ阻害効果を与えることにおける使用のための、式Iの化合物、又は医薬的に受容可能な塩、或いは医薬的に受容可能なこれらのエステルが提供される。
“選択的EGFRキナーゼ阻害効果”によって、式Iのキナゾリン誘導体が、これが、他のキナーゼに対するより、EGF受容体型チロシンキナーゼに対して強力であることを意味する。特に本発明によるいくつかの化合物は、これが、erbB2のような他のerbB受容体型チロシンキナーゼのような他のチロシンキナーゼに対するより、EGF受容体型キナーゼに対して強力である。例えば本発明による選択的EGFRキナーゼ阻害剤は、適したアッセイにおける相対的なIC50値から決定されるように、これは、erbB2チロシンキナーゼに対するより、少なくとも5倍、好ましくは少なくとも10倍EGF受容体型チロシンキナーゼに対して強力である。例えば、先に記載したような与えられた試験化合物に対する、KB細胞アッセイ(EGFRチロシンキナーゼ阻害活性の測定値)からのIC50と、クローン24ホスホ−erbB2細胞アッセイ(erb−B2チロシンキナーゼ阻害活性の測定値)からのIC50値を比較することによる。
本発明の更なる側面によれば、ヒトのような温血動物における癌(例えば白血病、多発性骨髄腫、リンパ腫、胆管、骨、膀胱、脳/CNS、乳房、結腸直腸、子宮内膜、胃、頭部及び頚部、肝臓、肺(特に非小細胞肺)、神経細胞、食道、卵巣、膵臓、前立腺、腎臓、皮膚、精巣、甲状腺、子宮及び産卵口の癌から選択される癌)の治療における使用のための医薬の製造における、本明細書中で先に定義したとおりの式Iのキナゾリン誘導体、又は医薬的に受容可能な塩、或いは医薬的に受容可能なこれらのエステルの使用が提供される。
本発明のこの側面の更なる特徴によれば、癌(例えば白血病、多発性骨髄腫、リンパ腫、胆管、骨、膀胱、脳/CNS、乳房、結腸直腸、子宮内膜、胃、頭部及び頚部、肝臓、肺(特に非小細胞肺)、神経細胞、食道、卵巣、膵臓、前立腺、腎臓、皮膚、精巣、甲状腺、子宮及び産卵口の癌から選択される癌)を治療するための、このような治療を必要とするヒトのような温血動物における、前記の動物に有効な量の本明細書中で先に定義したとおりの式Iのキナゾリン誘導体、又は医薬的に受容可能な塩、或いは医薬的に受容可能なこれらのエステルを投与することを含んでなる方法が提供される。
本発明の更なる側面によれば、ヒトのような温血動物における癌(例えば白血病、多発性骨髄腫、リンパ腫、胆管、骨、膀胱、脳/CNS、乳房、大腸直腸、子宮内膜、胃、頭部及び頚部、肝臓、肺(特に非小細胞肺)、神経細胞、食道、卵巣、膵臓、前立腺、腎臓、皮膚、精巣、甲状腺、子宮及び産卵口の癌から選択される癌)の治療における使用のための、式Iの化合物、又は医薬的に受容可能な塩、或いは医薬的に受容可能なこれらのエステルが提供される。
上述したように、特定の疾病の療法的又は予防的治療のために必要な投与量の大きさは、特に治療される宿主、投与の経路及び治療している病気の重度によって必然的に変化するものである。
本明細書中で先に定義した抗増殖性治療/チロシンキナーゼ阻害効果は、単独の療法として適用することができ、或いは本発明のキナゾリン誘導体に加えて、慣用的な外科又は放射線療法若しくは化学療法を含むことができる。このような化学療法は、以下の一つ又はそれより多い範疇の抗癌剤を含むことができる:−
(i)アルキル化剤(例えばシスプラチン、カルボプラチン、シクロホスファミド、ナイトロジェンマスタード、メルファラン、クロランブシル、ブスルファン及びニトロソ尿素);代謝拮抗剤(例えば5−フルオロウラシル及びテガフールのようなフルオロピリミジンのような葉酸代謝拮抗剤、ラルチトレキセド、メトトレキセート、シトシンアラビノシド及びヒドロキシ尿素;抗腫瘍性抗生物質(例えばアドリアマイシン、ブレオマイシン、ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシン、イダルビシン、マイトマイシン−C、ダクチノマイシン及びミトラマイシンのようなアントラサイクリン);抗有糸分裂剤(例えばビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン及びビノレルビンのようなビンカアルカロイド並びにタキソール及びタキソテールのようなタキソイド)及びトポイソメラーゼ阻害剤(例えばエトポシド及びテニポシドのようなエピポドフィロトキシン、アムサクリン、トポテカン並びにカンプトテシン)のような、医学の腫瘍学において使用されるような抗増殖性/抗悪性腫瘍剤及びこれらの組合せ;
(ii)抗エストロゲン剤(例えばタモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェン及びヨードキシフェン(iodoxyfene));エストロゲン受容体低下調節剤(例えばフルベストラント)、抗アンドロゲン剤(例えばビカルタミド、フルタミド、ニルタミド及び酢酸シプロテロン)、LHRHアンタゴニスト又はLHRHアゴニスト(例えばゴセレリン、リュープロレリン及びブセレリン)、プロゲストーゲン(例えば酢酸メゲストロール)、アロマターゼ阻害剤(例えばアナストロゾール、レトロゾール、ボラゾール(vorazole)及びエキセメスタン)及びフィナステリドのような5α−レダクターゼの阻害剤のような細胞分裂停止剤;
(iii)癌細胞の浸潤を阻害する薬剤(例えばマリマスタットのようなメタロプロテイナーゼ阻害剤及びウロキナーゼプラスミノーゲン活性化因子受容体機能の阻害剤);
(iv)増殖因子機能の阻害剤、例えばこのような阻害剤は、増殖因子抗体、増殖因子受容体抗体(例えば抗erbb2抗体トラスツズマブ[ハーセプチンTM]及び抗erbb1抗体セツキシマブ[C225])、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、MEK阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤及びセリン/トレオニンキナーゼ阻害剤、例えば上皮細胞増殖因子ファミリーの他の阻害剤(例えばN−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−7−メトキシ−6−(3−モルホリノプロポキシ)キナゾリン−4−アミン(ゲフィチニブ、AZD1839)、N−(3−エチニルフェニル)−6,7−ビス(2−メトキシエトキシ)キナゾリン−4−アミン(エルロチニブ、OSI−774)及び6−アクリルアミド−N−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−7−(3−モルホリノプロポキシ)キナゾリン−4−アミン(CI1033)のような他のEGFRファミリーのチロシンキナーゼ阻害剤)、例えば血小板由来増殖因子ファミリーの阻害剤、そして例えば肝細胞増殖因子ファミリーの阻害剤を含む。
(i)アルキル化剤(例えばシスプラチン、カルボプラチン、シクロホスファミド、ナイトロジェンマスタード、メルファラン、クロランブシル、ブスルファン及びニトロソ尿素);代謝拮抗剤(例えば5−フルオロウラシル及びテガフールのようなフルオロピリミジンのような葉酸代謝拮抗剤、ラルチトレキセド、メトトレキセート、シトシンアラビノシド及びヒドロキシ尿素;抗腫瘍性抗生物質(例えばアドリアマイシン、ブレオマイシン、ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシン、イダルビシン、マイトマイシン−C、ダクチノマイシン及びミトラマイシンのようなアントラサイクリン);抗有糸分裂剤(例えばビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン及びビノレルビンのようなビンカアルカロイド並びにタキソール及びタキソテールのようなタキソイド)及びトポイソメラーゼ阻害剤(例えばエトポシド及びテニポシドのようなエピポドフィロトキシン、アムサクリン、トポテカン並びにカンプトテシン)のような、医学の腫瘍学において使用されるような抗増殖性/抗悪性腫瘍剤及びこれらの組合せ;
(ii)抗エストロゲン剤(例えばタモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェン及びヨードキシフェン(iodoxyfene));エストロゲン受容体低下調節剤(例えばフルベストラント)、抗アンドロゲン剤(例えばビカルタミド、フルタミド、ニルタミド及び酢酸シプロテロン)、LHRHアンタゴニスト又はLHRHアゴニスト(例えばゴセレリン、リュープロレリン及びブセレリン)、プロゲストーゲン(例えば酢酸メゲストロール)、アロマターゼ阻害剤(例えばアナストロゾール、レトロゾール、ボラゾール(vorazole)及びエキセメスタン)及びフィナステリドのような5α−レダクターゼの阻害剤のような細胞分裂停止剤;
(iii)癌細胞の浸潤を阻害する薬剤(例えばマリマスタットのようなメタロプロテイナーゼ阻害剤及びウロキナーゼプラスミノーゲン活性化因子受容体機能の阻害剤);
(iv)増殖因子機能の阻害剤、例えばこのような阻害剤は、増殖因子抗体、増殖因子受容体抗体(例えば抗erbb2抗体トラスツズマブ[ハーセプチンTM]及び抗erbb1抗体セツキシマブ[C225])、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、MEK阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤及びセリン/トレオニンキナーゼ阻害剤、例えば上皮細胞増殖因子ファミリーの他の阻害剤(例えばN−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−7−メトキシ−6−(3−モルホリノプロポキシ)キナゾリン−4−アミン(ゲフィチニブ、AZD1839)、N−(3−エチニルフェニル)−6,7−ビス(2−メトキシエトキシ)キナゾリン−4−アミン(エルロチニブ、OSI−774)及び6−アクリルアミド−N−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−7−(3−モルホリノプロポキシ)キナゾリン−4−アミン(CI1033)のような他のEGFRファミリーのチロシンキナーゼ阻害剤)、例えば血小板由来増殖因子ファミリーの阻害剤、そして例えば肝細胞増殖因子ファミリーの阻害剤を含む。
(v)血管内皮増殖因子の影響を阻害するもののような抗血管新生剤(例えば抗血管内皮増殖因子抗体ベバシズマブ[アバスチンTM]、国際特許出願WO97/22596、WO97/30035、WO97/32856及びWO98/13354中に開示されているもののような化合物)及び他の機構によって働く化合物(例えばリノミド(linomide)、インテグリンαvβ3機能の阻害剤及びアンジオスタチン);
(vi)コンブレタスタチンA4並びに国際特許出願WO99/02166、WO00/40529、WO00/41669、WO01/92224、WO02/04434及びWO02/08213中に開示されている化合物のような血管損傷剤;
(vii)アンチセンス療法、例えばISIS2503、抗rasアンチセンスのような上記に列挙した標的に向けられるもの;
(viii)例えば異常p53或いは異常BRCA1又はBRCA2のような異常遺伝子を置換えるアプローチ、シトシンデアミナーゼ、チミジンキナーゼ又は細菌性ニトロレダクターゼ酵素を使用するもののようなGDEPT(遺伝子特異的酵素プロドラッグ療法)アプローチ、及び多剤耐性遺伝子療法のような化学療法又は放射線療法に対する患者の許容性を増加するアプローチを含む遺伝子療法的アプローチ;及び
(ix)例えばインターロイキン2、インターロイキン4又は顆粒球マクロファージコロニー刺激因子のようなサイトカインによる形質移入のような患者の腫瘍細胞の免疫原性を増加するためのex−vivo及びin−vivoアプローチ、T細胞アネルギーを減少するアプローチ、サイトカインで形質移入された樹状細胞のような形質移入された免疫細胞を使用するアプローチ、サイトカインで形質移入された腫瘍細胞系を使用するアプローチ及び抗イディオタイプ抗体を使用するアプローチを含む免疫療法アプローチ。
(vi)コンブレタスタチンA4並びに国際特許出願WO99/02166、WO00/40529、WO00/41669、WO01/92224、WO02/04434及びWO02/08213中に開示されている化合物のような血管損傷剤;
(vii)アンチセンス療法、例えばISIS2503、抗rasアンチセンスのような上記に列挙した標的に向けられるもの;
(viii)例えば異常p53或いは異常BRCA1又はBRCA2のような異常遺伝子を置換えるアプローチ、シトシンデアミナーゼ、チミジンキナーゼ又は細菌性ニトロレダクターゼ酵素を使用するもののようなGDEPT(遺伝子特異的酵素プロドラッグ療法)アプローチ、及び多剤耐性遺伝子療法のような化学療法又は放射線療法に対する患者の許容性を増加するアプローチを含む遺伝子療法的アプローチ;及び
(ix)例えばインターロイキン2、インターロイキン4又は顆粒球マクロファージコロニー刺激因子のようなサイトカインによる形質移入のような患者の腫瘍細胞の免疫原性を増加するためのex−vivo及びin−vivoアプローチ、T細胞アネルギーを減少するアプローチ、サイトカインで形質移入された樹状細胞のような形質移入された免疫細胞を使用するアプローチ、サイトカインで形質移入された腫瘍細胞系を使用するアプローチ及び抗イディオタイプ抗体を使用するアプローチを含む免疫療法アプローチ。
(x)例えばCDK阻害剤(例えばフラボピリドール)及び細胞周期チェックポイントの他の阻害剤(例えばチェックポイントキナーゼ);オーロラキナーゼ並びに有糸分裂及び細胞質分裂調節に関係する他のキナーゼ(例えば有糸分裂キナーゼ)の阻害剤;並びにヒストンデアセチラーゼ阻害剤を含む細胞周期阻害剤。
このような連合治療は、治療の個々の成分の同時、連続又は別個投与によって達成することができる。このような組合せ製品は、本明細書中で先に記載した範囲の投与量内の本発明の化合物及びその認可された投与量の範囲の他の医薬的に活性な薬剤を使用する。
本発明のこの側面によれば、本明細書中で先に定義した式Iのキナゾリン誘導体及び癌の連合治療にために本明細書中で先に定義したような更なる抗腫瘍剤を含んでなる医薬製品が提供される。
式Iの化合物は、温血動物(ヒトを含む)における使用のための治療剤として本来価値があるが、これらは、更にerbB受容体型チロシンタンパク質キナーゼの影響を阻害することが必要である如何なる場合にも有用である。従って、これらは、新しい生物学的試験の開発において、そして新しい薬理学的薬剤の探求において使用するための薬理学的標準として有用である。
本発明は、ここに以下の非制約的実施例によって例示されるものであり、これらにおいて、他に記述しない限り:
(i)温度は、摂氏の度(℃)で与えられる;操作は、室温又は周囲温度、即ち18−25℃の範囲の温度で行った;
(ii)有機溶液は、無水の硫酸マグネシウム又は硫酸ナトリウムで乾燥した;溶媒の蒸発は、減圧(600−4000パスカル;4.5−30mmHg)下の回転蒸発器で60℃までの浴温で行った;
(iii)クロマトグラフィーは、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーを意味する;薄層クロマトグラフィー(TLC)は、シリカゲルプレートで行った;
(iv)一般的に、反応の経過は、TLC及び/又は分析用LCMSによって追跡し、そして反応時間は、例示のみとして与えられる;
(v)最終生成物は、満足すべきプロトン核磁気共鳴(NMR)スペクトル及び/又は質量スペクトルデータを有していた;
(vi)収率は、例示のみのために与えられ、そして必ずしも入念な工程開発によって得ることができるものではない;調製は、より多い物質が必要な場合、繰り返した;
(vii)与えられた場合、NMRデータは、他に示さない限り溶媒としてペルジューテリオジメチルスルホキシド(DMSO−d6)を使用する、使用したNMR装置の操作周波数(300又は400MHz)において決定された内部標準としてのテトラメチルシラン(TMS)に対するパーツパーミリオン(ppm)で与えられる、主要な診断プロトンに対するデルタ値の形態である;次の略語:s、単一線;d、二重線;t、三重線;q、四重線;m、多重線;b、幅広線を使用している;
(viii)化学記号は、その通常の意味を有する;SI単位及び記号を使用される;
(ix)溶媒比は、容積/容積(v/v)の項で与えられる;
(x)質量スペクトル(MS)は、Waters又はMicromassエレクトロスプレーLC−MSを使用して、正又は負イオンモードで行った;m/zに対する値が与えられている;一般的に、母体質量を示すイオンのみが報告されている;そして他に記述されない限り、引用された質量イオンは(MH)+である;
(xi)合成が先の実施例に記載されたものと類似であると記載された場合、使用される量は、先の実施例中で使用されたものとミリモル比当量である;
(xii)融点(mp)は、Buchi B−545自動化融点装置を使用して測定した;
(xiii)他に記述しない限り、不斉的に置換された炭素原子を含有する化合物は、分割しなかった;そして
(xiv)以下の略語:
HATU ヘキサフルオロリン酸O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウム;
DIPEA:ジイソプロピルエチルアミン;
DMA: N,N−ジメチルアセトアミド;
DMF: N,N−ジメチルホルムアミド;
DCM: ジクロロメタン;
DMSO: ジメチルスルホキシド;
EtOAc:酢酸エチル;
IPA: イソプロピルアルコール;
TFA: トリフルオロ酢酸;及び
THF: テトラヒドロフラン;
が使用されている。
(i)温度は、摂氏の度(℃)で与えられる;操作は、室温又は周囲温度、即ち18−25℃の範囲の温度で行った;
(ii)有機溶液は、無水の硫酸マグネシウム又は硫酸ナトリウムで乾燥した;溶媒の蒸発は、減圧(600−4000パスカル;4.5−30mmHg)下の回転蒸発器で60℃までの浴温で行った;
(iii)クロマトグラフィーは、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーを意味する;薄層クロマトグラフィー(TLC)は、シリカゲルプレートで行った;
(iv)一般的に、反応の経過は、TLC及び/又は分析用LCMSによって追跡し、そして反応時間は、例示のみとして与えられる;
(v)最終生成物は、満足すべきプロトン核磁気共鳴(NMR)スペクトル及び/又は質量スペクトルデータを有していた;
(vi)収率は、例示のみのために与えられ、そして必ずしも入念な工程開発によって得ることができるものではない;調製は、より多い物質が必要な場合、繰り返した;
(vii)与えられた場合、NMRデータは、他に示さない限り溶媒としてペルジューテリオジメチルスルホキシド(DMSO−d6)を使用する、使用したNMR装置の操作周波数(300又は400MHz)において決定された内部標準としてのテトラメチルシラン(TMS)に対するパーツパーミリオン(ppm)で与えられる、主要な診断プロトンに対するデルタ値の形態である;次の略語:s、単一線;d、二重線;t、三重線;q、四重線;m、多重線;b、幅広線を使用している;
(viii)化学記号は、その通常の意味を有する;SI単位及び記号を使用される;
(ix)溶媒比は、容積/容積(v/v)の項で与えられる;
(x)質量スペクトル(MS)は、Waters又はMicromassエレクトロスプレーLC−MSを使用して、正又は負イオンモードで行った;m/zに対する値が与えられている;一般的に、母体質量を示すイオンのみが報告されている;そして他に記述されない限り、引用された質量イオンは(MH)+である;
(xi)合成が先の実施例に記載されたものと類似であると記載された場合、使用される量は、先の実施例中で使用されたものとミリモル比当量である;
(xii)融点(mp)は、Buchi B−545自動化融点装置を使用して測定した;
(xiii)他に記述しない限り、不斉的に置換された炭素原子を含有する化合物は、分割しなかった;そして
(xiv)以下の略語:
HATU ヘキサフルオロリン酸O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウム;
DIPEA:ジイソプロピルエチルアミン;
DMA: N,N−ジメチルアセトアミド;
DMF: N,N−ジメチルホルムアミド;
DCM: ジクロロメタン;
DMSO: ジメチルスルホキシド;
EtOAc:酢酸エチル;
IPA: イソプロピルアルコール;
TFA: トリフルオロ酢酸;及び
THF: テトラヒドロフラン;
が使用されている。
実施例1
7−[(1−アセチルピペリジン−4−イル)オキシ]−N−(3−クロロ−2−フルオロフェニル)−6−メトキシキナゾリン−4−アミン
7−[(1−アセチルピペリジン−4−イル)オキシ]−N−(3−クロロ−2−フルオロフェニル)−6−メトキシキナゾリン−4−アミン
塩化メチレン(5ml)中の塩化アセチル(64mg)を、N−(3−クロロ−2−フルオロフェニル)−6−メトキシ−7−(ピペリジン−4−イルオキシ)キナゾリン−4−アミン二塩酸塩(250mg)及びジイソプロピルエチルアミン(300μl)の塩化メチレン(20ml)中の溶液に、混合物の温度が<5℃に維持されるように滴下により加えた。反応混合物を室温まで温まらせ、そして一晩静置した。次いでこれを飽和重炭酸ナトリウム水溶液(50ml)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、白色の泡状物まで蒸発した。次いで得られた生成物を、塩化メチレン/メタノールの増加する極性の混合物(100/0から95/5へ)で溶出するカラムクロマトグラフィーによって生成した。所望する生成物を含有する画分を混合し、そして真空下で蒸発して、表題化合物を、無色の泡状物(181mg)として得た;1H NMRスペクトル:(DMSO−d6)1.50−1.65(m,1H),1.65−1.80(m,1H),1.91−2.15(m,2H),2.04(s,3H),3.20−3.33(m,1H),3.33−3.47(m,1H),3.65−3.80(m,1H),3.85−4.02(m,1H),3.95(s,3H),4.90(m,1H),7.30(m,1H),7.35(s,1H),7.40−7.60(m,2H),7.82(s,1H),8.39(s,1H),9.60(s,1H);質量スペクトル:(M+H)+ 445。
出発物質として使用したN−(3−クロロ−2−フルオロフェニル)−6−メトキシ−7−(ピペリジン−4−イルオキシ)キナゾリン−4−アミン二塩酸塩を、以下のように調製した:
ジオキサン中の4.0MのHCl(4.0ml)を、7−(ベンジルオキシ)−4−クロロ−6−メトキシキナゾリン(WO98/13354、実施例1に記載されているように調製)(60g、0.2mol)及び3−クロロ−2−フルオロアニリン(31.96g、0.22mol)の、アセトニトリル(1200ml)中の攪拌された懸濁液に加えた。反応混合物を80℃で1時間加熱し、次いで一晩静置したままにした。アセトニトリル(500ml)を加え、そして得られた沈殿物を濾過し、アセトニトリル(3×500ml)で洗浄し、そして真空下で乾燥して、7−(ベンジルオキシ)−N−(3−クロロ−2−フルオロフェニル)−6−メトキシキナゾリン−4−アミン塩酸塩を、ベージュ色の固体(85.45g、96%)として得た; 1H NMRスペクトル:(DMSO d6)4.02(s,3H),5.35(s,2H),7.30−7.60(m,9H),7.65(m,1H),8.38(s,1H),8.85(s,1H),11.8(s,1H);質量スペクトル:(M+H)+ 410。
ジオキサン中の4.0MのHCl(4.0ml)を、7−(ベンジルオキシ)−4−クロロ−6−メトキシキナゾリン(WO98/13354、実施例1に記載されているように調製)(60g、0.2mol)及び3−クロロ−2−フルオロアニリン(31.96g、0.22mol)の、アセトニトリル(1200ml)中の攪拌された懸濁液に加えた。反応混合物を80℃で1時間加熱し、次いで一晩静置したままにした。アセトニトリル(500ml)を加え、そして得られた沈殿物を濾過し、アセトニトリル(3×500ml)で洗浄し、そして真空下で乾燥して、7−(ベンジルオキシ)−N−(3−クロロ−2−フルオロフェニル)−6−メトキシキナゾリン−4−アミン塩酸塩を、ベージュ色の固体(85.45g、96%)として得た; 1H NMRスペクトル:(DMSO d6)4.02(s,3H),5.35(s,2H),7.30−7.60(m,9H),7.65(m,1H),8.38(s,1H),8.85(s,1H),11.8(s,1H);質量スペクトル:(M+H)+ 410。
7−(ベンジルオキシ)−N−(3−クロロ−2−フルオロフェニル)−6−メトキシキナゾリン−4−アミン塩酸塩(85.45g、0.192mol)の、トリフルオロ酢酸(300ml)中の溶液を、80℃で1時間加熱した。反応混合物を乾燥状態まで蒸発し、そして残留物をメタノール(200ml)中に再溶解した。次いで溶液を飽和重炭酸ナトリウムの攪拌された水溶液(500ml)に滴下により加えた。得られた沈殿物を濾過によって収集し、アセトニトリルで洗浄し、そして真空下で蒸発した。次いで得られた固体をブタノン(500ml)及びMeOH(100ml)の混合物で熱(100℃)摩砕し、濾過し、そして乾燥して、4−[3−クロロ−2−フルオロアニリノ]−6−メトキシキナゾリン−7−オールを、クリーム色の固体(45g、73%)として得た; 1 H NMRスペクトル:(DMSO d6):3.98(s,3H),7.10(s,1H),7.25−7.30(m,1H),7.40−7.50(m,1H),7.50−7.60(m,1H),7.80(s,1H),8.30(s,1H),9.55(s,1H),10.32(s,1H);質量スペクトル:(M+H)+ 320。
4−[3−クロロ−2−フルオロアニリノ]−6−メトキシキナゾリン−7−オール(500mg、1.565mmol)を、DMA(20ml)中に溶解した。(4−メタンスルホニルオキシ)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(436.6mg、1.565mmol)及びフッ化セシウム(236.3mg、1.565mmol)を加え、そして混合物を60℃に撹拌しながら加熱した。18時間後、同量の4−メタンスルホニルオキシピペリジン−1−カルボン酸及びフッ化セシウムを反応混合物に再び加え、そして加熱を60℃で更に18時間続けた。溶媒を蒸発し、そして残留物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液(50ml)及びEtOAc(2×50ml)間に分配した。有機物を混合し、MgSO4で乾燥し、そして蒸発した。次いで得られた生成物を、塩化メチレン/EtOAcの増加する極性の混合物(100/0から0/100へ)で溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望する生成物を含有する画分を混合し、そして真空下で蒸発して、4−({4−[3−クロロ−2−フルオロアニリノ]−6−メトキシキナゾリン−7−イル}オキシ)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルを、無色の泡状物(757mg、96%)として得た; 1 H NMRスペクトル:(DMSO−d6):1.52(s,9H),1.60−1.80(m,2H),2.02−2.20(m,2H),3.20−3.45(m,2H),3.75−3.92(m,2H),4.05(s,3H),4.95(m,1H),7.32−7.45(m,2H),7.55−7.70(m,2H),7.92(s,1H),8.50(s,1H),9.73(s,1H);質量スペクトル:(M+H)+ 503。
トリフルオロ酢酸(50ml)を、4−({4−[3−クロロ−2−フルオロアニリノ]−6−メトキシキナゾリン−7−イル}オキシ)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(750mg、1.49mmol)の、塩化メチレン(1ml)及びトリエチルシラン(1ml)中の溶液に加え、そして溶液を1時間撹拌した。次いで反応混合物を減圧下で蒸発し、そして残留物をEtOAc(5ml)中に再溶解した。次いでこの溶液を1MのHCl/ジエチルエーテル(1ml)で、続いて更なるジエチルエーテル(50ml)で処理して、白色の固体を得た。遠心後、得られた固体を収集し、そして真空下で乾燥して、N−(3−クロロ−2−フルオロフェニル)−6−メトキシ−7−(ピペリジン−4−イルオキシ)キナゾリン−4−アミン二塩酸塩を、白色の固体(750mg)として得た; 1 H NMRスペクトル:(DMSO−d6):2.00−2.20(m,2H),2.25−2.45(m,2H),3.15−3.50(m,4H),4.15(s,3H),5.02(m,1H),7.48(m,1H),7.60−7.85 m,3H),8.35(s,1H),8.85(s,1H),9.56(bs,2H);質量スペクトル:(M+H)+ 403。
実施例2
N−(3−クロロ−2−フルオロフェニル)−6−メトキシ−7−{[1−(メチルスルホニル)ピペリジン−4−イル]オキシ}キナゾリン−4−アミン
N−(3−クロロ−2−フルオロフェニル)−6−メトキシ−7−{[1−(メチルスルホニル)ピペリジン−4−イル]オキシ}キナゾリン−4−アミン
実施例1に記載したものと類似の手順を使用して、塩化メタンスルホニル(43μl)を、N−(3−クロロ−2−フルオロフェニル)−6−メトキシ−7−(ピペリジン−4−イルオキシ)キナゾリン−4−アミン二塩酸塩(220mg、0.50mmol)と反応させた。次いで得られた生成物を塩化メチレン/メタノールの増加する極性の混合物(100/0から97/3へ)で溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望する生成物を含有する画分を混合し、そして真空下で蒸発して、表題化合物を無色の泡状物(145.6mg、60.5%)として得た; 1 H NMRスペクトル:(DMSO−d6):1.70−1.90(m,2H),2.04−2.20(m,2H),2.92(s,3H),3.10−3.25(m,2H),3.35−3.45(m,2H),3.95(s,3H),4.83(m,1H),7.30(m,1H),7.34(s,1H),7.40−7.60(m,2H),7.83(s,1H),8.40(s,1H),9.65(s,1H);質量スペクトル:(M+H)+ 481。
実施例3
(2S)−1−[3−({4−[3−クロロ−2−フルオロアニリノ]−6−メトキシキナゾリン−7−イル}オキシ)アゼチジン−1−イル]−1−オキソプロパン−2−オール
(方法(a))
(2S)−1−[3−({4−[3−クロロ−2−フルオロアニリノ]−6−メトキシキナゾリン−7−イル}オキシ)アゼチジン−1−イル]−1−オキソプロパン−2−オール
(方法(a))
HATU(0.102g)を、7−(アゼチジン−3−イルオキシ)−N−(3−クロロ−2−フルオロフェニル)−6−メトキシキナゾリン−4−アミン塩酸塩(100mg)、N−メチルモルホリン(0.15ml)及びL−乳酸(0.024g)の、DMF(10ml)中の攪拌された溶液に加え、そして混合物を室温で18時間撹拌した。反応混合物を乾燥状態まで蒸発し、そして残留物を酢酸エチル(20ml)及び水(10ml)間に分配した。次いで有機物をメタノール及び塩化メチレンの増加する極性の混合物(0/100−10/90)で溶出するSiO2のフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した。適当な画分を混合し、そして蒸発して、泡状物を得た。これをジエチルエーテル/イソ−ヘキサン(1:1)で摩砕して、表題化合物を、白色の固体(0.073g)として得た; 1 H NMRスペクトル:(DMSO d6)1.20(d,3H),3.80−3.95(m,1H),3.97(s,3H),4.15(q,1H),4.27(m,1H),4.41(m,1H),4.80(m,1H),5.12(m,1H),5.25(m,1H),6.95(s,1H),7.27(dd,1H),7.40−7.57(m,2H),7.83(s,1H),8.39(s,1H),9.67(s,1H);質量スペクトル:(M+H)+ 447。
7−(アゼチジン−3−イルオキシ)−N−(3−クロロ−2−フルオロフェニル)−6−メトキシキナゾリン−4−アミン塩酸塩出発物質を、以下のように調製した:
4−[3−クロロ−2−フルオロアニリノ]−6−メトキシキナゾリン−7−オール(1.23g、3.85mmol、実施例1、出発物質の調製に記載したように調製)、トリフェニルホスフィン(1.51g、5.78mmol)及び3−ヒドロキシ−アゼチジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(1.0g、5.78mmol、商業的に入手可能、又は既知の方法を使用して、例えば1−(ジフェニルメチル)アゼチジン−3−オール(Synlett 1991,(11)783−784)の水素化によって調製することができる)の塩化メチレン(25ml)中の溶液を、窒素雰囲気下で0℃に冷却した。次いでアゾジカルボン酸ジ−tert−ブチル(1.33g、5.78mmol)の塩化メチレン(5ml)中の溶液を滴下により加え、そして反応混合物を室温まで温まらせ、そして18時間撹拌した。次いで混合物を濾過し、そして濾液を塩化メチレン/EtOAcの増加する極性の混合物(100/0から0/100へ)で溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望する生成物を含有する画分を混合し、そして真空下で蒸発して、3−({4−[3−クロロ−2−フルオロアニリノ]−6−メトキシキナゾリン−7−イル}オキシ)アゼチジン−1−カルボン酸tert−ブチルを、無色の泡状物(620mg)として得た;質量スペクトル:(M+H)+ 475。
4−[3−クロロ−2−フルオロアニリノ]−6−メトキシキナゾリン−7−オール(1.23g、3.85mmol、実施例1、出発物質の調製に記載したように調製)、トリフェニルホスフィン(1.51g、5.78mmol)及び3−ヒドロキシ−アゼチジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(1.0g、5.78mmol、商業的に入手可能、又は既知の方法を使用して、例えば1−(ジフェニルメチル)アゼチジン−3−オール(Synlett 1991,(11)783−784)の水素化によって調製することができる)の塩化メチレン(25ml)中の溶液を、窒素雰囲気下で0℃に冷却した。次いでアゾジカルボン酸ジ−tert−ブチル(1.33g、5.78mmol)の塩化メチレン(5ml)中の溶液を滴下により加え、そして反応混合物を室温まで温まらせ、そして18時間撹拌した。次いで混合物を濾過し、そして濾液を塩化メチレン/EtOAcの増加する極性の混合物(100/0から0/100へ)で溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望する生成物を含有する画分を混合し、そして真空下で蒸発して、3−({4−[3−クロロ−2−フルオロアニリノ]−6−メトキシキナゾリン−7−イル}オキシ)アゼチジン−1−カルボン酸tert−ブチルを、無色の泡状物(620mg)として得た;質量スペクトル:(M+H)+ 475。
ジオキサン中の4MのHCl(20ml)を、3−({4−[3−クロロ−2−フルオロアニリノ]−6−メトキシキナゾリン−7−イル}オキシ)アゼチジン−1−カルボン酸tert−ブチル(620mg、1.30mmol)の、アセトニトリル(20ml)中の攪拌された溶液に加え、そして混合物を60℃に加熱した。1時間後、得られた沈殿物を濾過によって収集し、ジエチルエーテル(20ml)で洗浄し、そして減圧下で乾燥して、7−(アゼチジン−3−イルオキシ)−N−(3−クロロ−2−フルオロフェニル)−6−メトキシキナゾリン−4−アミン塩酸塩を、白色の固体(334mg)として得た; 1 H NMRスペクトル:(DMSO−d6):4.05(s,3H),4.0−4.25(m,2H),4.4−4.55(m,2H),5.3(m,1H),7.3−7.42(m,2H),7.52(dd,1H),7.62(dd,1H),8.55(s,1H),8.83(s,1H),9.4−9.7(m,2H),12.05(s,1H);質量スペクトル:(M+H)+ 375。
実施例4
(2R)−1−[3−({4−[3−クロロ−2−フルオロアニリノ]−6−メトキシキナゾリン−7−イル}オキシ)アゼチジン−1−イル]−1−オキソプロパン−2−オール
(方法(a))
D−乳酸を、7−(アゼチジン−3−イルオキシ)−N−(3−クロロ−2−フルオロフェニル)−6−メトキシキナゾリン−4−アミン塩酸塩と、実施例3に記載したものと類似の方法を使用してカップリングして、表題生成物を得た; 1 H NMRスペクトル:(DMSO d6)1.20(d,3H),3.80−3.95(m,1H),3.97(s,3H),4.15(q,1H),4.27(m,1H),4.41(m,1H),4.80(m,1H),5.12(m,1H),5.25(m,1H),6.95(s,1H),7.27(dd,1H),7.40−7.57(m,2H),7.83(s,1H),8.39(s,1H),9.67(s,1H);質量スペクトル:(M+H)+ 447。
(2R)−1−[3−({4−[3−クロロ−2−フルオロアニリノ]−6−メトキシキナゾリン−7−イル}オキシ)アゼチジン−1−イル]−1−オキソプロパン−2−オール
(方法(a))
D−乳酸を、7−(アゼチジン−3−イルオキシ)−N−(3−クロロ−2−フルオロフェニル)−6−メトキシキナゾリン−4−アミン塩酸塩と、実施例3に記載したものと類似の方法を使用してカップリングして、表題生成物を得た; 1 H NMRスペクトル:(DMSO d6)1.20(d,3H),3.80−3.95(m,1H),3.97(s,3H),4.15(q,1H),4.27(m,1H),4.41(m,1H),4.80(m,1H),5.12(m,1H),5.25(m,1H),6.95(s,1H),7.27(dd,1H),7.40−7.57(m,2H),7.83(s,1H),8.39(s,1H),9.67(s,1H);質量スペクトル:(M+H)+ 447。
実施例5
N−(3−クロロ−2−フルオロフェニル)−6−メトキシ−7−{[(3R)−1−(メトキシアセチル)ピロリジン−3−イル]オキシ}キナゾリン−4−アミン
(方法(a))
N−(3−クロロ−2−フルオロフェニル)−6−メトキシ−7−{[(3R)−1−(メトキシアセチル)ピロリジン−3−イル]オキシ}キナゾリン−4−アミン
(方法(a))
HATU(0.31g)を、N−(3−クロロ−2−フルオロフェニル)−6−メトキシ−7−[(3R)−ピロリジン−3−イルオキシ]キナゾリン−4−アミン二塩酸塩(300mg)、ジイソプロピルエチルアミン(0.45ml)及びメトキシ酢酸(0.086g)の、塩化メチレン(10ml)中の溶液に加え、そして混合物を室温で2.5時間撹拌した。塩化メチレン(20ml)を加え、そして有機層を水酸化ナトリウム水溶液(2M、3ml)及び水(30ml)で洗浄した。得られた生成物をメタノール(4%)及び塩化メチレン(96%)で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、泡状物を得た。これをジエチルエーテル(20ml)中で攪拌することによって再沈殿して、表題生成物を、白色の固体(0.142g)として得た; 1 H NMRスペクトル:(DMSO d6)2.18(m,1H),2.32(m,1H),3.30(s,3H)*,3.33(s,3H)*,3.38−3.56(m,1H),3.60−3.88(m,3H),3.97(s,3H),4.04(s,2H)*,4.09(s,2H)*,5.28(m,1H)*,5.38(m,1H)*,7.28(m,2H),7.52(m,2H),7.82(s,1H),8.40(s,1H),9.65(brs,1H);質量スペクトル:(M+H)+ 461;融点73ないし77oC。
*ロータマーの信号。
*ロータマーの信号。
出発物質として使用したN−(3−クロロ−2−フルオロフェニル)−6−メトキシ−7−[(3R)−ピロリジン−3−イルオキシ]キナゾリン−4−アミン二塩酸塩を、以下のように調製した:
アゾジカルボン酸ジ−tert−ブチル(5.41g)を、(3S)−3−ヒドロキシピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(4.39g)、4−[3−クロロ−2−フルオロアニリノ]−6−メトキシキナゾリン−7−オール(5.00g、実施例1、出発物質の調製に記載したように調製)及びトリフェニルホスフィン(6.16g)の、塩化メチレン(115ml)中の混合物に滴下により加えた。溶液を室温で1.5時間撹拌した。混合物をイソヘキサン/アセトン/トリエチルアミン(82/17/1)で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、(3R)−3−({4−[3−クロロ−2−フルオロアニリノ]−6−メトキシキナゾリン−7−イル}オキシ)ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルを、ある程度のトリフェニルホスフィンオキシドを含有する黄色の泡状物(11.40g)として得て、これを直接使用した;質量スペクトル:(M+H)+ 489。
アゾジカルボン酸ジ−tert−ブチル(5.41g)を、(3S)−3−ヒドロキシピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(4.39g)、4−[3−クロロ−2−フルオロアニリノ]−6−メトキシキナゾリン−7−オール(5.00g、実施例1、出発物質の調製に記載したように調製)及びトリフェニルホスフィン(6.16g)の、塩化メチレン(115ml)中の混合物に滴下により加えた。溶液を室温で1.5時間撹拌した。混合物をイソヘキサン/アセトン/トリエチルアミン(82/17/1)で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、(3R)−3−({4−[3−クロロ−2−フルオロアニリノ]−6−メトキシキナゾリン−7−イル}オキシ)ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルを、ある程度のトリフェニルホスフィンオキシドを含有する黄色の泡状物(11.40g)として得て、これを直接使用した;質量スペクトル:(M+H)+ 489。
ジオキサン中の4.0MのHCl(7.0ml)を、(3R)−3−({4−[3−クロロ−2−フルオロアニリノ]−6−メトキシキナゾリン−7−イル}オキシ)ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(11.40g)のアセトニトリル(50ml)中の攪拌された懸濁液に加えた。反応混合物を70℃で加熱し、そしてこの温度で一晩放置した。白色の固体の濾過により、N−(3−クロロ−2−フルオロフェニル)−6−メトキシ−7−[(3S)−ピロリジン−3−イルオキシ]キナゾリン−4−アミン二塩酸塩を固体(5.66g)として得た; 1 H NMRスペクトル:(DMSO d6)2.28(m,1H),2.40(m,1H),3.25−3.75(m,4H),4.04(s,3H),5.35(m,1H),7.35(m,1H),7.53(m,1H),7.61(m,2H),8.59(s,1H),8.84(s,1H),9.60(brs,1H),9.90(brs,1H);質量スペクトル:(M+H)+ 389。
実施例6
実施例5に記載したものと同様な方法を使用して、N−(3−クロロ−2−フルオロフェニル)−6−メトキシ−7−[(3R)−ピロリジン−3−イルオキシ]キナゾリン−4−アミン二塩酸塩を、適当なカルボン酸とカップリングさせて、表1に示した化合物を得た:
実施例5に記載したものと同様な方法を使用して、N−(3−クロロ−2−フルオロフェニル)−6−メトキシ−7−[(3R)−ピロリジン−3−イルオキシ]キナゾリン−4−アミン二塩酸塩を、適当なカルボン酸とカップリングさせて、表1に示した化合物を得た:
注記
表1において、以下:
表1において、以下:
の記号は、表1のカルボニル基の、ピリロリジン−3−イル基中の窒素への接続の点を示す。
以下の注記において、NMRスペクトル中の*は、ロータマーの信号を示す。
[1]2−[(3R)−3−({4−[3−クロロ−2−フルオロアニリノ]−6−メトキシキナゾリン−7−イル}オキシ)ピロリジン−1−イル]−2−オキソエタノール。カップリング反応に続いて、生成物を実施例5に記載したように精製して、表題生成物を、白色の固体として得た; 1 H NMRスペクトル:(DMSO d6))2.18(m,1H),2.29(m,1H),3.37−3.84(m,4H),3.94(s,3H),3.98−4.10(m,2H),4.60(m,1H),5.27(m,1H)*,5.37(m,1H)*,7.29(m,2H),7.52(m,2H),7.83(s,1H),8.40(s,1H),9.67(brs,1H);質量スペクトル:(M+H)+ 447;融点210ないし213oC。
[2]N−(3−クロロ−2−フルオロフェニル)−6−メトキシ−7−({(3R)−1−[(2−メトキシエトキシ)アセチル]ピロリジン−3−イル}オキシ)キナゾリン−4−アミン。カップリング反応に続いて、生成物を実施例5に記載したように精製して、表題生成物を、白色の固体(0.12g)として得た; 1 H NMRスペクトル:(DMSO d6)2.16(m,1H),2.29(m,1H),3.22(s,3H)*,3.29(s,3H)*,3.38−3.90(m,8H),3.96(s,3H),4.09(s,2H)*,4.13(s,2H)*,5.27(m,1H)*,5.36(m,1H)*,7.28(m,2H),7.52(m,2H),7.82(s,1H),8.40(s,1H),9.64(brs,1H);質量スペクトル:(M+H)+ 505;融点75ないし79oC。
[3]N−(3−クロロ−2−フルオロフェニル)−6−メトキシ−7−{[(3R)−1−(3−メトキシプロパノイル)ピロリジン−3−イル]オキシ}キナゾリン−4−アミン。カップリング反応に続いて、生成物を実施例5に記載したように精製して、表題生成物を白色の固体;(0.099g)として得た; 1 H NMRスペクトル:(DMSO d6)2.25(m,2H),2.54(m,2H),3.21(s,3H)*,3.27(s,3H)*,3.40(m,1H),3.52−3.90(m,5H),3.96(s,3H),5.27(m,1H)*,5.33(m,1H)*,7.28(m,2H),7.52(m,2H),7.83(s,1H),8.40(s,1H),9.63(brs,1H);質量スペクトル:(M+H)+ 475;融点199ないし202oC。
[4]3−[(3R)−3−({4−[3−クロロ−2−フルオロアニリノ]−6−メトキシキナゾリン−7−イル}オキシ)ピロリジン−1−イル]−3−オキソプロパン−1−オール。カップリング反応に続いて、生成物をメタノール(5%)及び塩化メチレン(95%)で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、泡状物を得た。これをジエチルエーテル(20ml)中で攪拌することによって再沈殿して、表題生成物を、白色の固体(0.056g)として得た; 1 H NMRスペクトル:(DMSO d6)2.25(m,2H),2.57(m,2H),3.39(m,1H),3.53−3.77(m,5H),3.95(s,3H),4.50(m,1H),5.28(m,1H)*,5.33(m,1H)*,7.28(m,2H),7.52(m,2H),7.84(s,1H),8.40(s,1H),9.69(brs,1H);質量スペクトル:(M+H)+ 461;融点100ないし102oC。
[5]5−{[4−({4−[3−クロロ−2−フルオロアニリノ]−6−メトキシキナゾリン−7−イル}オキシ)ピペリジン−1−イル]カルボニル}ピロリジン−2−オン; 1 H NMRスペクトル:((DMSO+CD3COOD):1.64−1.89(m,2H);1.89−1.99(m,1H);2.04−2.23(m,4H);2.31−2.43(m,1H);3.32−3.54(m,2H);3.73−3.86(m,1H);3.89−3.98(m,1H);4.03(s,3H);4.94(bs,1H);7.62(dd,1H);7.41(ddd,1H);7.50(s,1H);7.58(ddd,1H);7.68(ddd,1H);8.12(s,1H);8.92(s,1H);質量スペクトル:(M+H)+ 514。
以下の注記において、NMRスペクトル中の*は、ロータマーの信号を示す。
[1]2−[(3R)−3−({4−[3−クロロ−2−フルオロアニリノ]−6−メトキシキナゾリン−7−イル}オキシ)ピロリジン−1−イル]−2−オキソエタノール。カップリング反応に続いて、生成物を実施例5に記載したように精製して、表題生成物を、白色の固体として得た; 1 H NMRスペクトル:(DMSO d6))2.18(m,1H),2.29(m,1H),3.37−3.84(m,4H),3.94(s,3H),3.98−4.10(m,2H),4.60(m,1H),5.27(m,1H)*,5.37(m,1H)*,7.29(m,2H),7.52(m,2H),7.83(s,1H),8.40(s,1H),9.67(brs,1H);質量スペクトル:(M+H)+ 447;融点210ないし213oC。
[2]N−(3−クロロ−2−フルオロフェニル)−6−メトキシ−7−({(3R)−1−[(2−メトキシエトキシ)アセチル]ピロリジン−3−イル}オキシ)キナゾリン−4−アミン。カップリング反応に続いて、生成物を実施例5に記載したように精製して、表題生成物を、白色の固体(0.12g)として得た; 1 H NMRスペクトル:(DMSO d6)2.16(m,1H),2.29(m,1H),3.22(s,3H)*,3.29(s,3H)*,3.38−3.90(m,8H),3.96(s,3H),4.09(s,2H)*,4.13(s,2H)*,5.27(m,1H)*,5.36(m,1H)*,7.28(m,2H),7.52(m,2H),7.82(s,1H),8.40(s,1H),9.64(brs,1H);質量スペクトル:(M+H)+ 505;融点75ないし79oC。
[3]N−(3−クロロ−2−フルオロフェニル)−6−メトキシ−7−{[(3R)−1−(3−メトキシプロパノイル)ピロリジン−3−イル]オキシ}キナゾリン−4−アミン。カップリング反応に続いて、生成物を実施例5に記載したように精製して、表題生成物を白色の固体;(0.099g)として得た; 1 H NMRスペクトル:(DMSO d6)2.25(m,2H),2.54(m,2H),3.21(s,3H)*,3.27(s,3H)*,3.40(m,1H),3.52−3.90(m,5H),3.96(s,3H),5.27(m,1H)*,5.33(m,1H)*,7.28(m,2H),7.52(m,2H),7.83(s,1H),8.40(s,1H),9.63(brs,1H);質量スペクトル:(M+H)+ 475;融点199ないし202oC。
[4]3−[(3R)−3−({4−[3−クロロ−2−フルオロアニリノ]−6−メトキシキナゾリン−7−イル}オキシ)ピロリジン−1−イル]−3−オキソプロパン−1−オール。カップリング反応に続いて、生成物をメタノール(5%)及び塩化メチレン(95%)で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、泡状物を得た。これをジエチルエーテル(20ml)中で攪拌することによって再沈殿して、表題生成物を、白色の固体(0.056g)として得た; 1 H NMRスペクトル:(DMSO d6)2.25(m,2H),2.57(m,2H),3.39(m,1H),3.53−3.77(m,5H),3.95(s,3H),4.50(m,1H),5.28(m,1H)*,5.33(m,1H)*,7.28(m,2H),7.52(m,2H),7.84(s,1H),8.40(s,1H),9.69(brs,1H);質量スペクトル:(M+H)+ 461;融点100ないし102oC。
[5]5−{[4−({4−[3−クロロ−2−フルオロアニリノ]−6−メトキシキナゾリン−7−イル}オキシ)ピペリジン−1−イル]カルボニル}ピロリジン−2−オン; 1 H NMRスペクトル:((DMSO+CD3COOD):1.64−1.89(m,2H);1.89−1.99(m,1H);2.04−2.23(m,4H);2.31−2.43(m,1H);3.32−3.54(m,2H);3.73−3.86(m,1H);3.89−3.98(m,1H);4.03(s,3H);4.94(bs,1H);7.62(dd,1H);7.41(ddd,1H);7.50(s,1H);7.58(ddd,1H);7.68(ddd,1H);8.12(s,1H);8.92(s,1H);質量スペクトル:(M+H)+ 514。
実施例7
N−(3−クロロ−2−フルオロフェニル)−6−メトキシ−7−{[1−(3−メチルブタノイル)ピペリジン−4−イル]オキシ}キナゾリン−4−アミン
(方法(b))
N−(3−クロロ−2−フルオロフェニル)−6−メトキシ−7−{[1−(3−メチルブタノイル)ピペリジン−4−イル]オキシ}キナゾリン−4−アミン
(方法(b))
N−(3−クロロ−2−フルオロフェニル)−6−メトキシ−7−(ピペリジン−4−イルオキシ)キナゾリン−4−アミン(500mg、1.05mmol)及び4−ジメチルアミノピリジン(128mg、1.05mmol)を、アセトニトリル(2.5ml)中で撹拌し、そしてジイソプロピルエチルアミン(0.366ml、2.10mmol)を加えた。混合物を0℃に冷却し、そして塩化イソバレリル(0.160ml、1.31mmol)のアセトニトリル(0.5ml)中の溶液を滴下により加えた。次いで反応混合物をこの温度で0.5時間撹拌した。水(1.0ml)及び水酸化カリウム(水中の49重量/重量%の0.641ml)を加えた。層を分割し、そして有機層を酢酸エチル(2.5ml)で希釈した。水、続いて氷酢酸(0.210ml)を加えた。混合物を撹拌し、そして分配した。有機物を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮して、表題生成物(416mg、81%)を、白色の固体として得た; 1 H NMRスペクトル:(DMSO d6)0.92(d,6H);1.61(m,2H);2.01(m,3H);2.23(dd,2H);3.24(m,1H);3.40(m,1H);3.78(m,1H);3.95(m,4H);4.90(m,1H);7.29(dt,1H);7.35(s,1H);7.51(m,2H);7.83(s,1H);8.39(s,1H);9.63(s,1H);質量スペクトル:(M+H)+ 487。
実施例8
医薬組成物
以下は、本明細書中で定義された本発明の代表的な医薬剤形を例示し(活性成分は、“化合物X”と呼ばれる)、これは、ヒトにおける治療又は予防的使用のために調製することができる:
医薬組成物
以下は、本明細書中で定義された本発明の代表的な医薬剤形を例示し(活性成分は、“化合物X”と呼ばれる)、これは、ヒトにおける治療又は予防的使用のために調製することができる:
上記の組成物は、医薬技術において公知の慣用的な手順によって調製することができる。例えば、錠剤Iは、成分をいっしょに配合し、そして混合物を錠剤に圧縮することによって調製することができる。
Claims (27)
- 以下の式I:
R1は、水素、ヒドロキシ、(1−6C)アルコキシ、(2−6C)アルケニルオキシ、(2−6C)アルキニルオキシから、或いは以下の式:
Q2−X3−
の基から選択され、式中、X3は、直接結合であるか、又はOであり、そしてQ2は、(3−7C)シクロアルキル、(3−7C)シクロアルキル−(1−6C)アルキル、(3−7C)シクロアルケニル、(3−7C)シクロアルケニル−(1−6C)アルキル、ヘテロシクリル又はヘテロシクリル−(1−6C)アルキルであり、
そしてここにおいて、R1置換基内のいずれもの(2−6C)アルキレン鎖中の隣接する炭素原子は、O、S、SO、SO2、N(R3)、CO、CH(OR3)、CON(R3)、N(R3)CO、SO2N(R3)、N(R3)SO2、CH=CH及びC≡Cから選択される一つの基の、鎖への挿入によって所望により分離されていてもよく、ここにおいてR3は、水素又は(1−6C)アルキルであり、
そしてここにおいて、R1置換基内のいずれものCH2=CH−又はHC≡C−基は、末端CH2=又はHC≡位において、ハロゲノ、カルボキシ、カルバモイル、(1−6C)アルコキシカルボニル、N−(1−6C)アルキルカルバモイル、N,N−ジ−[(1−6C)アルキル]カルバモイル、アミノ−(1−6C)アルキル、(1−6C)アルキルアミノ−(1−6C)アルキル及びジ−[(1−6C)アルキル]アミノ−(1−6C)アルキルから、又は以下の式:
Q3−X4−
の基から選択される一つの置換基を所望により保有していてもよく、式中、X4は、直接結合であるか、又はCO及びN(R4)COから選択され、ここにおいてR4は、水素又は(1−6C)アルキルであり、そしてQ3は、ヘテロシクリル又はヘテロシクリル−(1−6C)アルキルであり、
そしてここにおいて、ヘテロシクリル環内のCH2基以外の、R1置換基内のいずれものCH2又はCH3基は、それぞれの前記CH2又はCH3基において、一つ又はそれより多いハロゲノ又は(1−6C)アルキル置換基を、或いはヒドロキシ、シアノ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、オキソ、チオキソ、(1−6C)アルコキシ、(1−6C)アルキルチオ、(1−6C)アルキルスルフィニル、(1−6C)アルキルスルホニル、(1−6C)アルキルアミノ、ジ−[(1−6C)アルキル]アミノ、(1−6C)アルコキシカルボニル、N−(1−6C)アルキルカルバモイル、N,N−ジ−[(1−6C)アルキル]カルバモイル、(2−6C)アルカノイル、(2−6C)アルカノイルオキシ、(2−6C)アルカノイルアミノ、N−(1−6C)アルキル−(2−6C)アルカノイルアミノ、N−(1−6C)アルキルスルファモイル、N,N−ジ−[(1−6C)アルキル]スルファモイル、(1−6C)アルカンスルホニルアミノ及びN−(1−6C)アルキル−(1−6C)アルカンスルホニルアミノから、或いは以下の式:
−X5−Q4
の基から選択される一つの置換基を所望により保有していてもよく、式中、X5は、直接結合であるか、又はO、S、SO、SO2、N(R5)、CO、CH(OR5)、CON(R5)、N(R5)CO、SO2N(R5)、N(R5)SO2、C(R5)2O、C(R5)2S及びC(R5)2N(R5)から選択され、ここにおいてR5は、水素又は(1−6C)アルキルであり、そしてQ4は、(3−7C)シクロアルキル、(3−7C)シクロアルキル−(1−6C)アルキル、(3−7C)シクロアルケニル、(3−7C)シクロアルケニル−(1−6C)アルキル、ヘテロシクリル又はヘテロシクリル−(1−6C)アルキルであり、
そしてここにおいて、R1上の置換基内のいずれものヘテロシクリル基は、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、ホルミル、メルカプト、スルファモイル、(1−6C)アルキル、(2−8C)アルケニル、(2−8C)アルキニル、(1−6C)アルコキシ、(2−6C)アルケニルオキシ、(2−6C)アルキニルオキシ、(1−6C)アルキルチオ、(1−6C)アルキルスルフィニル、(1−6C)アルキルスルホニル、(1−6C)アルキルアミノ、ジ−[(1−6C)アルキル]アミノ、(1−6C)アルコキシカルボニル、N−(1−6C)アルキルカルバモイル、N,N−ジ−[(1−6C)アルキル]カルバモイル、N−(1−6C)アルキルスルファモイル、N,N−ジ−[(1−6C)アルキル]スルファモイル、(2−6C)アルカノイル、(2−6C)アルカノイルオキシ、(2−6C)アルカノイルアミノ、N−(1−6C)アルキル−(2−6C)アルカノイルアミノ、N−(1−6C)アルキルスルファモイル、N,N−ジ−[(1−6C)アルキル]スルファモイル、(1−6C)アルカンスルホニルアミノ、及びN−(1−6C)アルキル−(1−6C)アルカンスルホニルアミノから選択される同一又は異なっていることができる一つ若しくはそれより多い(例えば1、2又は3個)置換基を、或いは以下の式:
−X6−R6
の基から選択される一つの置換基を所望により保有していてもよく、式中、X6は、直接結合であるか、又はO、N(R7)及びC(O)から選択され、ここにおいてR7は、水素又は(1−6C)アルキルであり、そしてR6は、ハロゲノ−(1−6C)アルキル、ヒドロキシ−(1−6C)アルキル、カルボキシ−(1−6C)アルキル、(1−6C)アルコキシ−(1−6C)アルキル、シアノ−(1−6C)アルキル、アミノ−(1−6C)アルキル、(1−6C)アルキルアミノ−(1−6C)アルキル、ジ−[(1−6C)アルキル]アミノ−(1−6C)アルキル、(2−6C)アルカノイルアミノ−(1−6C)アルキル、(1−6C)アルコキシカルボニルアミノ−(1−6C)アルキル、カルバモイル−(1−6C)アルキル、N−(1−6C)アルキルカルバモイル−(1−6C)アルキル、N,N−ジ−[(1−6C)アルキル]カルバモイル−(1−6C)アルキル、(2−6C)アルカノイル−(1−6C)アルキル又は(1−6C)アルコキシカルボニル−(1−6C)アルキルであり、
そしてここにおいて、R1上の置換基内のいずれものヘテロシクリル基は、1又は2個のオキソ又はチオキソ置換基を所望により保有していてもよく;
bは、1、2、3、4又は5であり;
同一又は異なっていることができるそれぞれのR2は、ハロゲノ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、トリフルオロメチル、(1−6C)アルキル、(2−8C)アルケニル、(2−8C)アルキニル、(1−6C)アルコキシ、(2−6C)アルケニルオキシ、(2−6C)アルキニルオキシ、(1−6C)アルキルチオ、(1−6C)アルキルスルフィニル、(1−6C)アルキルスルホニル、(1−6C)アルキルアミノ、ジ−[(1−6C)アルキル]アミノ、(1−6C)アルコキシカルボニル、N−(1−6C)アルキルカルバモイル、N,N−ジ−[(1−6C)アルキル]カルバモイル、(2−6C)アルカノイル、(2−6C)アルカノイルオキシ、(2−6C)アルカノイルアミノ、N−(1−6C)アルキル−(2−6C)アルカノイルアミノ、N−(1−6C)アルキルスルファモイル、N,N−ジ−[(1−6C)アルキル]スルファモイル、(1−6C)アルカンスルホニルアミノ、N−(1−6C)アルキル−(1−6C)アルカンスルホニルアミノ及び以下の式:
−X7−R8
の基から選択され、式中、X7は、直接結合であるか、又はO及びN(R9)から選択され、ここにおいてR9は、水素又は(1−6C)アルキルであり、そしてR8は、ハロゲノ−(1−6C)アルキル、ヒドロキシ−(1−6C)アルキル、(1−6C)アルコキシ−(1−6C)アルキル、シアノ−(1−6C)アルキル、アミノ−(1−6C)アルキル、(1−6C)アルキルアミノ−(1−6C)アルキル、ジ−[(1−6C)アルキル]アミノ−(1−6C)アルキル、(2−6C)アルカノイルアミノ−(1−6C)アルキル又は(1−6C)アルコキシカルボニルアミノ−(1−6C)アルキルであり;
Q1は、1個の窒素異種原子を含有し、そして所望によりO、S及びNから選択される1又は2個の更なる異種原子を含有していてもよい4、5、6又は7員の飽和或いは部分的に不飽和の単環式ヘテロシクリル基であり、そしてこの環は、環の炭素によって式I中の酸素原子に連結し;
aは、0、1、2、3又は4であり;
同一又は異なっていることができるそれぞれのWは、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、オキソ、アミノ、ホルミル、メルカプト、(1−6C)アルキル、(1−6C)アルコキシ、(1−6C)アルキルチオ、(1−6C)アルキルスルフィニル、(1−6C)アルキルスルホニル、(1−6C)アルキルアミノ、ジ−[(1−6C)アルキル]アミノ、(2−6C)アルカノイル、(2−6C)アルカノイルオキシから、そして以下の式:
−X8−R10
の基から選択され、
式中、X8は、直接結合であるか、又はO、CO、SO2及びN(R11)から選択され、ここにおいてR11は、水素又は(1−6C)アルキルであり、そしてR10は、ハロゲノ−(1−6C)アルキル、ヒドロキシ−(1−6C)アルキル、(1−6C)アルコキシ−(1−6C)アルキル、シアノ−(1−6C)アルキル、アミノ−(1−6C)アルキル、N−(1−6C)アルキルアミノ−(1−6C)アルキル又はN,N−ジ−[(1−6C)アルキル]アミノ−(1−6C)アルキルであり;
X1は、CO及びSO2から選択され;
X2は、以下の式:
−(CR12R13)p−(Q5)m−(CR14R15)q−
の基であり、
式中、mは、0又は1であり、pは、0、1、2、3又は4であり、そしてqは、0、1、2、3又は4であり、
同一又は異なっていることができるそれぞれのR12、R13、R14及びR15は、水素、(1−6C)アルキル、アミノ、(1−6C)アルキルアミノ及びジ−[(1−6C)アルキル]アミノから選択され、そしてQ5は、(3−7C)シクロアルキレン及び(3−7C)シクロアルケニレンから選択され、
そしてここにおいて、X2基内のいずれものCH2又はCH3基は、それぞれの前記のCH2又はCH3基において、一つ又はそれより多いハロゲノ又は(1−6C)アルキル置換基を、或いはヒドロキシ、シアノ、アミノ、(1−6C)アルコキシ、(1−6C)アルキルアミノ及びジ−[(1−6C)アルキル]アミノから選択される一つの置換基を所望により保有していてもよく;
Zは、水素、ヒドロキシ、アミノ、(1−6C)アルキルアミノ、ジ−[(1−6C)アルキル]アミノ、(1−6C)アルコキシ、(1−6C)アルキルスルホニル、(1−6C)アルカンスルホニルアミノ、N−(1−6C)アルキル−(1−6C)アルカンスルホニルアミノ及び以下の式:
Q6−X9−
の基から選択され、
式中、X9は、直接結合であるか、又はO、N(R16)、SO2及びSO2N(R16)から選択され、ここにおいてR16は、水素又は(1−6C)アルキルであり、そしてQ6は、(3−7C)シクロアルキル、(3−7C)シクロアルキル−(1−4C)アルキル、(3−7C)シクロアルケニル、(3−7C)シクロアルケニル−(1−4C)アルキル、ヘテロシクリル又はヘテロシクリル−(1−4C)アルキルであり、
但し、X9が直接結合である場合、Q6は、ヘテロシクリルであることを条件とし、
そして、但し、m、p及びqが全て0である場合、Zは、ヘテロシクリルであることを条件とし、
そしてここにおいて、Z置換基内のいずれもの(2−6C)アルキレン鎖中の隣接する炭素原子は、O、S、SO、SO2、N(R17)、CO、−C=C−及び−C≡C−から選択される一つの基の、鎖への挿入によって所望により分離されていてもよく、ここにおいてR17は、水素又は(1−6C)アルキルであり、
そしてここにおいて、ヘテロシクリル環内のCH2基以外の、いずれものZ基内のいずれものCH2又はCH3基は、それぞれの前記CH2又はCH3基において、一つ又はそれより多いハロゲノ又は(1−6C)アルキル置換基を、或いはヒドロキシ、シアノ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、(2−6C)アルケニル、(2−6C)アルキニル、(1−6C)アルコキシ、(1−6C)アルキルチオ、(1−6C)アルキルスルフィニル、(1−6C)アルキルスルホニル、(1−6C)アルキルアミノ、ジ−[(1−6C)アルキル]アミノ、N−(1−6C)アルキルカルバモイル、N,N−ジ−[(1−6C)アルキル]カルバモイル、(2−6C)アルカノイル、(2−6C)アルカノイルオキシ、(2−6C)アルカノイルアミノ、N−(1−6C)アルキル−(2−6C)アルカノイルアミノ、N−(1−6C)アルキルスルファモイル、N,N−ジ−[(1−6C)アルキル]スルファモイル、(1−6C)アルカンスルホニルアミノ及びN−(1−6C)アルキル−(1−6C)アルカンスルホニルアミノから選択される一つの置換基を所望により保有していてもよく、
そしてここにおいて、Z置換基内のいずれものヘテロシクリル基は、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、ホルミル、メルカプト、(1−6C)アルキル、(2−6C)アルケニル、(2−6C)アルキニル、(1−6C)アルコキシ、(1−6C)アルキルチオ、(1−6C)アルキルスルフィニル、(1−6C)アルキルスルホニル、(1−6C)アルキルアミノ、ジ−[(1−6C)アルキル]アミノ、(2−6C)アルカノイル、(2−6C)アルカノイルオキシから、及び以下の式:
−X10−R18
の基から選択される、同一又は異なっていることができる一つ若しくはそれより多い(例えば1、2又は3個の)置換基を所望により保有していてもよく、
式中、X10は、直接結合であるか、又はO、CO、SO2及びN(R19)から選択され、ここにおいてR19は、水素又は(1−4C)アルキルであり、そしてR18は、ハロゲノ−(1−4C)アルキル、ヒドロキシ−(1−4C)アルキル、(1−4C)アルコキシ−(1−4C)アルキル、シアノ−(1−4C)アルキル、アミノ−(1−4C)アルキル、N−(1−4C)アルキルアミノ−(1−4C)アルキル及びN,N−ジ−[(1−4C)アルキル]アミノ−(1−4C)アルキルから選択され、
そしてここにおいて、Z置換基内のいずれものヘテロシクリル基は、1又は2個のオキソ置換基を所望により保有していてもよく、但し、前記オキソ置換基(単数又は複数)は、ヘテロシクリル基中の環の酸素に隣接する環の炭素上にはないことを条件とし;
但し:
(i)式I中の4−アニリノ基が、4−ブロモ−2−フルオロアニリノ又は4−クロロ−2−フルオロアニリノであり、R1が、水素又は(1−3C)アルコキシであり、そしてX1がCOである場合、aは0であり、そしてZは、ヒドロキシ、アミノ、(1−6C)アルキルアミノ、ジ−[(1−6C)アルキル]アミノ、(1−6C)アルコキシ、(1−6C)アルキルスルホニル、(1−6C)アルカンスルホニルアミノ、N−(1−6C)アルキル−(1−6C)アルカンスルホニルアミノ、及び式Q6−X9−の基から選択され;そして
(ii)Q1がピペリジニルである場合、Zは水素である;
ことを条件とする;]
のキナゾリン誘導体、又は医薬的に受容可能な塩、或いは医薬的に受容可能なこれらのエステル。 - R1、R2、W、X1、X2、a及びbが、請求項1で定義したとおりであり;そして
Zが、水素、ヒドロキシ、アミノ、(1−6C)アルキルアミノ、ジ−[(1−6C)アルキル]アミノ、(1−6C)アルコキシ、(1−6C)アルキルスルホニル、(1−6C)アルカンスルホニルアミノ、N−(1−6C)アルキル−(1−6C)アルカンスルホニルアミノ及び以下の式:
Q6−X9−
の基から選択され、
式中、X9は、直接結合であるか、又はO、N(R16)、SO2及びSO2N(R16)から選択され、ここにおいてR16は、水素又は(1−6C)アルキルであり、そしてQ6は、(3−7C)シクロアルキル、(3−7C)シクロアルキル−(1−4C)アルキル、(3−7C)シクロアルケニル、(3−7C)シクロアルケニル−(1−4C)アルキル、ヘテロシクリル又はヘテロシクリル−(1−4C)アルキルであり、
但し、X9が直接結合である場合、Q6は、ヘテロシクリルであることを条件とし、
そして、但し、m、p及びqが全て0である場合、Zは、ヘテロシクリルであることを条件とし、
そしてここにおいて、Z置換基内のいずれもの(2−6C)アルキレン鎖中の隣接する炭素原子は、O、S、SO、SO2、N(R17)、CO、−C=C−及び−C≡C−から選択される一つの基の、鎖への挿入によって所望により分離されていてもよく、ここにおいてR17は、水素又は(1−6C)アルキルであり、
そしてここにおいて、ヘテロシクリル環内のCH2基以外の、いずれものZ基内のいずれものCH2又はCH3基は、それぞれの前記CH2又はCH3基において、一つ又はそれより多いハロゲノ又は(1−6C)アルキル置換基を、或いはヒドロキシ、シアノ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、(2−6C)アルケニル、(2−6C)アルキニル、(1−6C)アルコキシ、(1−6C)アルキルチオ、(1−6C)アルキルスルフィニル、(1−6C)アルキルスルホニル、(1−6C)アルキルアミノ、ジ−[(1−6C)アルキル]アミノ、N−(1−6C)アルキルカルバモイル、N,N−ジ−[(1−6C)アルキル]カルバモイル、(2−6C)アルカノイル、(2−6C)アルカノイルオキシ、(2−6C)アルカノイルアミノ、N−(1−6C)アルキル−(2−6C)アルカノイルアミノ、N−(1−6C)アルキルスルファモイル、N,N−ジ−[(1−6C)アルキル]スルファモイル、(1−6C)アルカンスルホニルアミノ及びN−(1−6C)アルキル−(1−6C)アルカンスルホニルアミノから選択される一つの置換基を所望により保有していてもよく、
そしてここにおいて、Z置換基内のいずれものヘテロシクリル基は、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、ホルミル、メルカプト、(1−6C)アルキル、(2−6C)アルケニル、(2−6C)アルキニル、(1−6C)アルコキシ、(1−6C)アルキルチオ、(1−6C)アルキルスルフィニル、(1−6C)アルキルスルホニル、(1−6C)アルキルアミノ、ジ−[(1−6C)アルキル]アミノ、(2−6C)アルカノイル、(2−6C)アルカノイルオキシから、及び以下の式:
−X10−R18
の基から選択される、同一又は異なっていることができる一つ若しくはそれより多い(例えば1、2又は3個の)置換基を所望により保有していてもよく、
式中、X10は、直接結合であるか、又はO、CO、SO2及びN(R19)から選択され、ここにおいてR19は、水素又は(1−4C)アルキルであり、そしてR18は、ハロゲノ−(1−4C)アルキル、ヒドロキシ−(1−4C)アルキル、(1−4C)アルコキシ−(1−4C)アルキル、シアノ−(1−4C)アルキル、アミノ−(1−4C)アルキル、N−(1−4C)アルキルアミノ−(1−4C)アルキル及びN,N−ジ−[(1−4C)アルキル]アミノ−(1−4C)アルキルから選択され、
但し:
(i)式I中の4−アニリノ基が、4−ブロモ−2−フルオロアニリノ又は4−クロロ−2−フルオロアニリノであり、R1が、水素又は(1−3C)アルコキシであり、そしてX1がCOである場合、aは0であり、そしてZは、ヒドロキシ、アミノ、(1−6C)アルキルアミノ、ジ−[(1−6C)アルキル]アミノ、(1−6C)アルコキシ、(1−6C)アルキルスルホニル、(1−6C)アルカンスルホニルアミノ、N−(1−6C)アルキル−(1−6C)アルカンスルホニルアミノ、及び式Q6−X9−の基から選択され;そして
(ii)Q1がピペリジニルである場合、Zは水素である;
ことを条件とする;
請求項1に記載の式Iのキナゾリン誘導体、又は医薬的に受容可能な塩、或いは医薬的に受容可能なこれらのエステル。 - R1が、水素、(1−6C)アルコキシ、シクロプロピル−(1−4C)アルコキシ、シクロブチル−(1−4C)アルコキシ、シクロペンチル−(1−4C)アルコキシ、シクロヘキシル−(1−6C)アルコキシ、テトラヒドロフラニル−(1−4C)アルコキシ及びテトラヒドロピラニル−(1−4C)アルコキシから選択され、
そしてここにおいて、R1置換基内のいずれもの(2−6C)アルキレン鎖中の隣接する炭素原子は、一つのO原子の、鎖への挿入によって所望により分離されていてもよく、
そしてここにおいて、R1置換基内のいずれものCH2又はCH3基は、それぞれの前記CH2又はCH3基において、一つ又はそれより多いフルオロ若しくはクロロ置換基、或いはヒドロキシ及び(1−3C)アルコキシから選択される一つの置換基を所望により保有していてもよい;
請求項1又は請求項2のいずれか1項に記載の式Iのキナゾリン誘導体、又は医薬的に受容可能な塩、或いは医薬的に受容可能なこれらのエステル。 - R1が、(1−3C)アルコキシである、請求項1ないし3のいずれか1項に記載の式Iのキナゾリン誘導体、又は医薬的に受容可能な塩、或いは医薬的に受容可能なこれらのエステル。
- bが1、2又は3であり;そして
同一又は異なっていることができるそれぞれのR2が、フルオロ、クロロ、ブロモ、及び(2−4C)アルキニルから選択される;
請求項1ないし4のいずれか1項に記載の式Iのキナゾリン誘導体、又は医薬的に受容可能な塩、或いは医薬的に受容可能なこれらのエステル。 - bが1又は2であり、そして一つのR2が、式1中のアニリノ基上のメタ(3−)位にあり、そしてクロロ又はブロモである;
請求項1ないし5のいずれか1項に記載の式Iのキナゾリン誘導体、又は医薬的に受容可能な塩、或いは医薬的に受容可能なこれらのエステル。 - 式Iのキナゾリン環上の4−位におけるアニリノ基が、3−クロロ−2−ブロモアニリノ、3−クロロ−2−フルオロアニリノ、3−エチルアニリノ及び3−ブロモアニリノから選択される、請求項1ないし4のいずれか1項に記載の式Iのキナゾリン誘導体、又は医薬的に受容可能な塩、或いは医薬的に受容可能なこれらのエステル。
- X2は、式−CH2−、−CH2CH2−、−(CHR12a)−、−(CHR12aCH2)−、−(C(R12a)2CH2)−、−(CH2C(R12a)2)−及び−(CH2CHR12a)−の基から選択され、
ここにおいて同一又は異なっていることができるそれぞれのR12aが、(1−4C)アルキルである、請求項1ないし7のいずれか1項に記載の式Iのキナゾリン誘導体、又は医薬的に受容可能な塩、或いは医薬的に受容可能なこれらのエステル。 - Q1が、アゼチジン−3−イルであり;
aが、0又は1であり;そして
Wが、(1−3C)アルキルである;
請求項1ないし8のいずれか1項に記載の式Iのキナゾリン誘導体、又は医薬的に受容可能な塩、或いは医薬的に受容可能なこれらのエステル。 - Zが、ヒドロキシ、(1−4C)アルコキシ、ヒドロキシ−(2−4C)アルコキシ及び(1−4C)アルコキシ−(2−4C)アルコキシ)から選択され、そしてm+p+qの合計が少なくとも1である;
請求項1ないし9のいずれか1項に記載の式Iのキナゾリン誘導体、又は医薬的に受容可能な塩、或いは医薬的に受容可能なこれらのエステル。 - X1がCOである、請求項1ないし10のいずれか1項に記載の式Iのキナゾリン誘導体、又は医薬的に受容可能な塩、或いは医薬的に受容可能なこれらのエステル。
- Z−X2−X1基が、ヒドロキシ−(2−4C)アルカノイル及び(1−4C)アルコキシ−(2−4C)アルカノイルから選択される、請求項1ないし11のいずれか1項に記載の式Iのキナゾリン誘導体、又は医薬的に受容可能な塩、或いは医薬的に受容可能なこれらのエステル。
- 以下の式Ib:
R1bは、(1−4C)アルコキシ、ヒドロキシ−(2−4C)アルコキシ、(1−3C)アルコキシ−(2−4C)アルコキシから、又は以下の式:
Q2−X3−
の基から選択され、
式中、X3は、Oであり、そしてQ2は、アゼチジン−1−イル−(2−4C)アルキル、ピロリジン−1−イル−(2−4C)アルキル、ピペリジノ−(2−4C)アルキル、ピペラジノ−(2−4C)アルキル又はモルホリノ−(2−4C)アルキルであり;
X2bは、式−CH2−、−CH2CH2−、−(CHR12)−、−(CHR12CH2)−及び−(CH2CHR12)−の基から選択され、
ここにおいてR12は、(1−3C)アルキル、ヒドロキシ−(1−3C)アルキル及び(1−3C)アルコキシ−(1−3C)アルキルから選択され;そして
Z2は、ヒドロキシ、(1−3C)アルコキシ、ヒドロキシ−(2−3C)アルコキシ及び(1−3C)アルコキシ−(2−3C)アルコキシから選択される;]
の請求項1に記載の式Iのキナゾリン誘導体、又は医薬的に受容可能な塩、或いは医薬的に受容可能なこれらのエステル。 - R1が、(1−4C)アルコキシであり;
bが、1又は2であり;
同一又は異なっていることができるそれぞれのR2が、フルオロ、クロロ、ブロモ及びエチニルから選択され;
Q1が、アゼチジン−3−イルであり;
aが、0であり;
Wが、(1−3C)アルキルであり;
X1が、COであり;
X2は、式−(CHR12a)−、−(CHR12aCH2)−及び−(CH2CHR12a)−の基から選択され、
ここにおいてR12aは、(1−4C)アルキルであり;
Zが、ヒドロキシ及び(1−4C)アルコキシから選択されるか、或いは
Z−X2は、環の炭素原子によってX1に連結しているテトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル及びモルホリニルから選択され、
そしてここにおいて、Z内のいずれものヘテロシクリル基は、フルオロ、クロロ、ヒドロキシ、(1−4C)アルキル、(1−4C)アルコキシ及び(2−4C)アルカノイルから選択される、同一又は異なっていることができる一つ若しくは二つの置換基を所望により保有していてもよい;
請求項1に記載の式Iのキナゾリン誘導体、又は医薬的に受容可能な塩、或いは医薬的に受容可能なこれらのエステル。 - 7−[(1−アセチルピペリジン−4−イル)オキシ]−N−(3−クロロ−2−フルオロフェニル)−6−メトキシキナゾリン−4−アミン;
N−(3−クロロ−2−フルオロフェニル)−6−メトキシ−7−{[1−(メチルスルホニル)ピペリジン−4−イル]オキシ}キナゾリン−4−アミン;
(2S)−1−[3−({4−[3−クロロ−2−フルオロアニリノ]−6−メトキシキナゾリン−7−イル}オキシ)アゼチジン−1−イル]−1−オキソプロパン−2−オール;
(2R)−1−[3−({4−[3−クロロ−2−フルオロアニリノ]−6−メトキシキナゾリン−7−イル}オキシ)アゼチジン−1−イル]−1−オキソプロパン−2−オール;
N−(3−クロロ−2−フルオロフェニル)−6−メトキシ−7−{[(3R)−1−(メトキシアセチル)ピロリジン−3−イル]オキシ}キナゾリン−4−アミン;
2−[(3R)−3−({4−[3−クロロ−2−フルオロアニリノ]−6−メトキシキナゾリン−7−イル}オキシ)ピロリジン−1−イル]−2−オキソエタノール;
N−(3−クロロ−2−フルオロフェニル)−6−メトキシ−7−({(3R)−1−[(2−メトキシエトキシ)アセチル]ピロリジン−3−イル}オキシ)キナゾリン−4−アミン;
N−(3−クロロ−2−フルオロフェニル)−6−メトキシ−7−({(3R)−1−(3−メトキシプロパノイル)ピロリジン−3−イル}オキシ)キナゾリン−4−アミン;
3−[(3R)−3−({4−[3−クロロ−2−フルオロアニリノ]−6−メトキシキナゾリン−7−イル}オキシ)ピロリジン−1−イル]−3−オキソプロパン−1−オール;及び
5−{[4−({4−[3−クロロ−2−フルオロアニリノ]−6−メトキシキナゾリン−7−イル}オキシ)ピペリジン−1−イル]カルボニル}ピロリジン−2−オン;
から選択される、請求項1に記載の式Iのキナゾリン誘導体、又は医薬的に受容可能な塩、或いは医薬的に受容可能なこれらのエステル。 - 請求項1ないし15のいずれか1項に記載の式Iのキナゾリン誘導体、又は医薬的に受容可能なその塩。
- 請求項1ないし16のいずれか1項に記載の式Iのキナゾリン誘導体、又は医薬的に受容可能な塩、或いは医薬的に受容可能なこれらのエステルを、医薬的に受容可能な希釈剤又は担体と共に含んでなる医薬組成物。
- 医薬として使用するための、請求項1ないし16のいずれか1項に記載の式Iのキナゾリン誘導体、又は医薬的に受容可能な塩、或いは医薬的に受容可能なこれらのエステル。
- ヒトのような温血動物における抗増殖効果の発現における使用のための医薬の製造における、請求項1ないし16のいずれか1項に記載の式Iのキナゾリン誘導体、又は医薬的に受容可能な塩、或いは医薬的に受容可能なこれらのエステルの使用。
- 腫瘍細胞の増殖に導くシグナル伝達段階に関係するEGFRチロシンキナーゼの阻害に敏感である腫瘍の治療又は予防における使用のための医薬の製造における、請求項1ないし16のいずれか1項に記載の式Iのキナゾリン誘導体、又は医薬的に受容可能な塩、或いは医薬的に受容可能なこれらのエステルの使用。
- ヒトのような温血動物における選択的EGFRチロシンキナーゼ阻害効果を与えることにおける使用のための医薬の製造における、請求項1ないし16のいずれか1項に記載の式Iのキナゾリン誘導体、又は医薬的に受容可能な塩、或いは医薬的に受容可能なこれらのエステルの使用。
- ヒトのような温血動物における癌の治療における使用のための医薬の製造における、請求項1ないし16のいずれか1項に記載の式Iのキナゾリン誘導体、又は医薬的に受容可能な塩、或いは医薬的に受容可能なこれらのエステルの使用。
- 抗増殖効果を、このような治療を必要とするヒトのような温血動物に発現するための方法であって、前記動物に有効な量の請求項1ないし16のいずれか1項に記載の式Iのキナゾリン誘導体、又は医薬的に受容可能な塩、或いは医薬的に受容可能なこれらのエステルを投与することを含んでなる、前記方法。
- ヒトのような温血動物における、腫瘍細胞の増殖及び/又は生存に導くシグナル伝達段階に関係するEGFRチロシンキナーゼの阻害に敏感である腫瘍の予防又は治療のための方法であって、前記動物に有効な量の請求項1ないし16のいずれか1項に記載の式Iのキナゾリン誘導体、又は医薬的に受容可能な塩、或いは医薬的に受容可能なこれらのエステルを投与することを含んでなる、前記方法。
- ヒトのような温血動物において選択的EGFRチロシンキナーゼ阻害効果を与えるための方法であって、前記動物に有効な量の請求項1ないし16のいずれか1項に記載の式Iのキナゾリン誘導体、又は医薬的に受容可能な塩、或いは医薬的に受容可能なこれらのエステルを投与することを含んでなる、前記方法。
- 癌の治療のための、このような治療を必要とするヒトのような温血動物における方法であって、前記動物に有効な量の請求項1ないし16のいずれか1項に記載の式Iのキナゾリン誘導体、又は医薬的に受容可能な塩、或いは医薬的に受容可能なこれらのエステルを投与することを含んでなる、前記方法。
- 方法(a):
X1がCOである式Iの化合物の調製のための、いずれもの官能基が必要な場合保護されていること以外は、R1、R2、W、a、b及びQ1が請求項1において定義したとおりである以下の式II:
Z−X2−COOH
III
の酸、又は反応性のその誘導体とのカップリング;
方法(b) 方法(a)に関して定義したとおりの式IIのキナゾリン又はその塩の、L1が置換可能な基であり、そしていずれもの官能基が必要な場合保護されていること以外は、Z、X1及びX2が請求項1で定義したとおりである、以下の式IV:
Z−X2−X1−L1
IV
の化合物との反応;
或いは
方法(c) Zが窒素によってX2に連結している式Iのキナゾリン誘導体の調製のための、L2が置換可能な基であり、そしていずれもの官能基が必要な場合保護されていること以外は、R1、R2、W、X1、X2、a、b及びQ1が、請求項1で定義したとおりである以下の式V:
方法(d)
モノ−又はジ−(1−6C)アルキルアミノ基を保持するキナゾリン誘導体の調製のための、N−H基を含有する式Iの対応するキナゾリン誘導体の、ホルムアルデヒド又は(2−6C)アルカノールアルデヒドを使用した還元的アミノ化;或いは
方法(e)
R1がヒドロキシである式Iのキナゾリン誘導体の製造のための、R1が(1−6C)アルコキシ基である式Iのキナゾリン誘導体の開裂;或いは
方法(f)
R1が酸素原子によってキナゾリン環に連結している式Iのキナゾリン誘導体の製造のための、いずれもの官能基が必要な場合保護されていること以外は、R2、W、X1、X2、Z、a、b及びQ1が請求項1で定義したとおりである以下の式VI:
そしてその後、必要な場合(いずれの順序でも):
(i)式Iのキナゾリン誘導体を、もう一つの式Iのキナゾリン誘導体に転換し;
(ii)存在するいずれもの保護基を、慣用的な手段によって除去し;そして
(iii)式Iのキナゾリン誘導体の医薬的に受容可能な塩、又は医薬的に受容可能なエステルを形成すること;
を含んでなる、請求項1に記載の式Iのキナゾリン誘導体の調製のための方法。
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