KR20070027487A - 퀴나졸린 유도체 - Google Patents

퀴나졸린 유도체 Download PDF

Info

Publication number
KR20070027487A
KR20070027487A KR1020067007270A KR20067007270A KR20070027487A KR 20070027487 A KR20070027487 A KR 20070027487A KR 1020067007270 A KR1020067007270 A KR 1020067007270A KR 20067007270 A KR20067007270 A KR 20067007270A KR 20070027487 A KR20070027487 A KR 20070027487A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
alkyl
formula
group
alkoxy
amino
Prior art date
Application number
KR1020067007270A
Other languages
English (en)
Inventor
로랑 프랑수아 앙드르 안느깽
크리스토퍼 토마스 할살
Original Assignee
아스트라제네카 아베
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=34315442&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=KR20070027487(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority claimed from GB0321621A external-priority patent/GB0321621D0/en
Priority claimed from GB0406160A external-priority patent/GB0406160D0/en
Application filed by 아스트라제네카 아베 filed Critical 아스트라제네카 아베
Publication of KR20070027487A publication Critical patent/KR20070027487A/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings

Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 퀴나졸린 유도체, 이의 제조 방법, 이를 함유하는 약학 조성물 및 항증식 효과를 제공하기 위한 약제의 제조에서의 이의 용도에 관한 것이다.
화학식 I
Figure 112006026130912-PCT00026
상기 식에서, 각각의 R1, R2, W, X1, X2, Z, a 및 b는 명세서에 정의된 바와 같다.
화학식 I의 퀴나졸린 유도체는 erbB 수용체 티로신 키나제, 특히 EGFR 티로신 키나제에 의하여 매개되는 특정 암과 같은 질환의 치료에 유용할 것으로 예상된다

Description

퀴나졸린 유도체{QUINAZOLINE DERIVATIVES}
본 발명은 항종양 활성을 보유하며, 이로 인하여 인체 또는 동물체의 치료 방법에 유용한 특정한 신규의 퀴나졸린 유도체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 약학적으로 허용되는 에스테르에 관한 것이다. 본 발명은 또한 상기 퀴나졸린 유도체의 제조 방법, 이를 함유하는 약학 조성물 및 치료 방법에서의 이의 용도, 예컨대 인간을 비롯한 온혈 동물에 있어서의 고형 종양 질환의 예방 또는 치료에 사용하기 위한 약제의 제조에 있어서의 용도에 관한 것이다.
건선 및 암과 같은 세포 증식의 비정상적 조절로부터 발생하는 질환의 현행 치료 방법 중 다수는 DNA 합성 및 세포 증식을 억제하는 화합물을 이용한다. 현재까지, 그러한 치료에 사용되는 화합물은 일반적으로 세포에 독성을 나타내나, 종양 세포와 같이 분열 속도가 빠른 세포에 대한 강화된 효과는 유익하게 이용될 수 있다. 이러한 세포독성 항암제에 대한 대안의 접근법, 예컨대 세포 신호전달 경로의 선택적 억제제가 현재 개발되고 있다. 이러한 유형의 억제제는 종양 세포에 대한 강화된 작용 선택성을 나타내는 잠재력을 지닐 수 있으며, 이로써 요법이 원치않는 부작용을 보유할 가능성을 감소시킬 수 있다.
진핵 세포는 유기체 내 세포 간의 통신을 가능하게 하는 다수의 다양한 세포 외 신호에 계속적으로 반응한다. 이러한 신호는 증식, 분화, 아폽토시스 및 이동성을 비롯하여 세포의 다양한 물리적 반응을 조절한다. 세포외 신호는 성장 인자뿐 아니라 주변 분비 및 내분비 인자를 비롯한 가용성 인자의 다양한 형태를 취하고 있다. 이러한 리간드는 특이적 막관통 수용체에 결합함으로써 세포외 신호를 세포내 신호전달 경로에 통합시키고, 이로써 신호를 원형질 막을 관통하여 전달함으로써 개개의 세포가 그 세포외 신호에 반응하도록 한다. 이러한 신호 전달 과정 중 다수는 이와 같은 다양한 세포 반응의 촉진에 관여하는 단백질의 인산화의 가역적 과정을 이용한다. 표적 단백질의 인산화 상태는 포유동물 게놈에 의해 코딩되는 모든 단백질의 약 1/3의 조절을 담당하는 특이적 키나제 및 포스파타제에 의해 조절된다. 인산화는 신호 전달 과정에 있어서 중요한 조절 메카니즘이기 때문에, 이러한 세포내 경로에 있어서의 이상이 비정상적 세포 성장 및 분화를 유도하고 이로써 세포 변형을 촉진한다는 것은 놀라운 일이 아니다(참고 문헌: Cohen 등, Curr Opin Chem Biol, 1999, 3, 459-465).
이와 같은 다수의 티로신 키나제는 구성적 활성형으로 돌연변이되고/되거나 과발현 시 각종 인간 세포의 변형을 초래한다는 사실은 널리 알려져 있다. 상기와 같은 키나제의 돌연변이형 및 과발현형은 대부분의 인간 종양에 존재한다(참고 문헌: Kolibaba 등, Biochimica et Biophysica Acta, 1997, 133, F217-F248). 티로신 키나제는 각종 조직의 증식 및 분화에 있어서 중요한 역할을 하기 때문에, 신규한 항암 요법의 개발에 있어서 이러한 효소에 관심이 집중되었다. 이러한 부류의 효소는 두 그룹, 즉 수용체 티로신 키나제와 비-수용체 티로신 키나제, 예컨대 각각 EGF 수용체 및 SRC 부류로 분류된다. 휴먼 게놈 프로젝트를 포함하여 수 많은 연구의 결과로부터, 인간 게놈에서 약 90종의 티로신 키나제가 확인되었으며, 그 중에서 58종은 수용체형이고 32종은 비-수용체형이다. 이것들은 20종의 수용체 티로신 키나제와 10종의 비-수용체 티로신 키나제 하위 부류로 분류할 수 있다(Robinson 등, Oncogene, 2000, 19, 5548-5557).
수용체 티로신 키나제는 세포 복제를 개시하는 유사분열 신호의 전달에 있어서 특히 중요하다. 세포의 원형질막에 걸쳐 존재하는, 이와 같은 대형 당단백질은 특이적 리간드에 대한 세포외 결합 도메인(예컨대 EGF 수용체에 대한 표피 세포 성장 인자(Epidermal Growth Factor(EGF))를 보유한다. 리간드의 결합은 수용체의 세포내 부분에 의해 코딩되는 수용체의 키나제 효소 활성의 활성화를 유도한다. 이러한 활성은 표적 단백질 내의 주요 티로신 아미노산을 인산화하여, 증식 신호를 세포의 원형질막을 관통하여 전달하게 된다.
EGFR, erbB2, erbB3 및 erbB4를 포함하는 수용체 티로신 키나제의 erbB 부류는 종양 세포의 증식 및 생존을 유도하는 데 주로 관여한다고 알려져 있다(참고 문헌: Olayioye 등, EMBOJ., 2000, 19, 3159). 이것이 이루어질 수 있는 한 가지 메카니즘은 일반적으로 유전자 증폭의 결과로서, 단백질 수준에서의 수용체의 과발현에 의한 것이다. 이는 다수의 일반적인 인간 암에서(참고 문헌: Klapper 등, Adv. Cancer Res., 2000, 77, 25), 예컨대 유방암(Sainsbury 등, Brit. J. Cancer, 1988, 58, 458; Guerin 등, Oncogene Res., 1988, 3, 21; S1amon 등, Science, 1989, 244, 707; Klijn 등, Breast Cancer Res. Treat., 1994, 29, 73 및 Salomon 등, Crit. Rev. Oncol. Hematol., 1995, 19, 183), 선암을 비롯한 비-소세포 폐암(non-small cell lung cancer; NSCLC)(Cerny 등, Brit. J. Cancer, 1986, 54, 265; Reubi 등, Int. J. Cancer, 1990, 45, 269; Rusch 등, Cancer Research, 1993, 53, 2379; Brabender 등, Clin. Cancer Res., 2001, 7, 1850) 및 기타 폐암(Hendler 등, Cancer Cells, 1989, 7, 347; Ohsaki 등, Oncol. Rep., 2000, 7, 603), 방광암(Neal 등, Lancet, 1985, 366; Chow 등, Clin. Cancer Res., 2001, 7, 1957, Zhau 등, Mol Carcinog., 3, 254), 식도암(Mukaida 등, Cancer, 1991, 68, 142), 위장관암, 예컨대 결장암, 직장암 또는 위암(Bolen 등, Oncogene Res., 1987, 1, 149; Kapitanovic 등, Gastroenterologv, 2000, 112, 1103; Ross 등, Cancer Invest., 2001, 19, 554), 전립선암(Visakorpi 등, Histochem. J., 1992, 24, 481; Kumar 등, 2000, 32, 73; Scher 등, J. Natl. Cancer Inst., 2000, 92, 1866), 백혈병(Konaka 등, Cell, 1984, 37, 1035, Martin-Subero 등, Cancer Genet Cytogenet., 2001, 127, 174), 난소암(Hellstrom 등, Cancer Res., 2001, 61, 2420), 두경부암(Shiga 등, Head Neck, 2000, 22, 599) 또는 췌장암(Ovotny 등, Neop1asma, 2001, 48, 188)에서 관찰된 바 있다. 더 많은 인간 종양 조직이 수용체 티로신 키나제의 erbB 부류의 발현에 대하여 테스트됨에 따라, 장래에는 상기 키나제의 광범위한 확산 및 중요성이 더욱 증가할 것으로 예상된다.
이러한 수용체 중 하나 이상(특히 erbB2)의 조절 오류로 인하여, 다수의 종양이 임상적으로 더욱 악화되며 이것은 환자의 예후가 더 악화되는 것과 관련이 있다는 사실은 주지되어 있다(Brabender 등, Clin. Cancer Res., 2001, 7, 1850; Ross 등, Cancer Investigation, 2001, 19, 554, Yu 등, Bioessays, 2000, 22.7, 673). 이러한 임상적 발견 이외에도, 풍부한 예비 임상 정보는, 수용체 티로신 키나제의 erbB 부류가 세포 변형에 관여한다는 것을 시사한다. 이는 다수의 종양 세포주가 erbB 수용체 중 하나 이상을 과발현하고, EGFR 또는 erbB2가 비-종양 세포로 형질감염될 때 이들 세포를 변형시킬 수 있는 능력을 보유한다는 관찰을 포함한다. 이러한 종양형성 가능성은, erbB2를 과발현하는 형질전환 마우스가 유선 내 종양을 자발적으로 발생시키는 것으로서 추가 확인되었다. 이 외에도, 다수의 예비 임상 연구는, 항증식성 효과를 소분자 억제제, 우성 음성제(dominant negative) 또는 억제성 항체에 의해 하나 이상의 erbB 활성을 넉아웃(knock-out)시킴으로써 유도할 수 있다는 사실을 입증하였다(참고 문헌: Mendelsohn 등, Oncogene, 2000, 19, 6550). 따라서, 이러한 수용체 티로신 키나제의 억제제는 포유동물 암 세포 증식의 선택적 억제제로서 유용할 것임이 인식되었다(Yaish 등 Science, 1988, 242, 933, Kolibaba 등, Biochimica et Biophysica Acta, 1997, 133, F217-F248; Al-Obeidi 등, 2000, Oncogene, 19, 5690-5701; Mendelsohn 등, 2000, Oncogene, 19, 6550-6565).
최근 소세포 EGFR 티로신 키나제 억제제, Iressa(제피티니브 및 ZD 1834로서도 공지됨)가 진행된 비소세포 폐암의 치료에 사용될 수 있음이 입증되었다. 이외에도, EGFR 및 erbB2에 대한 억제성 항체(각각 c-225 및 trastuzumab)를 이용한 연구 결과는, 임상에서 특정 고형 종양의 치료에 유익한 것으로 입증되었다(참고 문헌: Mendelsohn 등, 2000, Oncogene, 19, 6550-6565).
erbB 유형 수용체 티로신 키나제의 구성원의 증폭 및/또는 활성이 검출되었으며, 이러한 활성은 건선(Ben-Bassat, Curr. Pharm. Des., 2000, 6, 933; Elder 등, Science, 1989, 243, 811), 양성 전립선 비대증(BPH)(Kumar 등, Int. Urol. Nephrol., 2000, 32, 73), 아테롬성 경화증 및 재발협착증(Bokemeyer 등, Kidney Int., 2000, 58, 549)과 같은 다수의 비-악성 증식성 질환에 관여한다는 것이 확인되었다. 따라서, erbB 유형 수용체 티로신 키나제의 억제제는 상기와 같은 지나친 세포 증식의 비악성 질환의 치료에 유용할 것으로 기대된다.
유럽 특허 출원 EP 566 226호에는 수용체 티로신 키나제 억제제인 특정 4-아닐리노퀴나졸린이 개시되어 있다.
국제 특허 출원 WO 96/33977, WO 96/33978, WO 96/33979, WO 96/33980, WO 96/33981, WO 97/30034, WO 97/38994는 4-위치에 아닐리노 치환기를 보유하고, 6- 및 7-위치에 치환기를 보유하는 특정 퀴나졸린 유도체가 수용체 티로신 키나제 억제 활성을 보유한다고 개시한다.
유럽 특허 출원 EP 837 063은 퀴나졸린 고리 상의 6- 및 7-위치에 아릴 또는 헤테로아릴 기를 함유하는 부분을 보유하는 아릴 치환된 4-아미노퀴나졸린 유도체를 개시한다. 이 화합물은 과증식 질환의 치료에 유용하다고 기재되어 있다.
국제 특허 출원 WO 97/30035 및 WO 98/13354는 7-위치에서 치환된 특정 4-아닐리노퀴나졸린이 내피세포 성장 인자 수용체 티로신 키나제 억제제라고 개시한다.
WO 00/55141은 6- 및/또는 7-위치의 치환체가 특정 에스테르기를 보유하는 것을 특징으로 하는 6,7-치환된 4-아닐리노퀴나졸린 화합물을 개시한다.
WO 00/56720은 암 또는 알러지 반응의 치료를 위한 6,7-디알콕시-4-아닐리노퀴나졸린 화합물을 개시한다.
WO 01/21596에는 오로라 2 키나제 억제제로서의 특정 4-아닐리노퀴나졸린 유도체의 용도가 개시되어 있다.
WO 02/18351 및 WO 02/18372에는 티로신 키나제를 매개로 신호 전달에 대한 억제 효과를 가진다고 하는 6- 및/또는 7-위치에서 치환된 특정 4-아닐리노퀴나졸린 화합물이 개시되어 있다.
WO 02/41882는 치환된 피롤리디닐-알콕시 또는 피페리디닐-알콕시 기에 의해 6- 및/또는 7-위치에서 치환된 4-아닐리노퀴나졸린 화합물을 개시한다.
우리는 놀랍게도, 특정의 임의 치환된 알카노일 또는 설포닐기를 함유하는 치환체로 7-위치에서 치환된 특정의 퀴나졸린 유도체가 강력한 항종양 활성을 가짐을 발견하였다. 본 발명 화합물은 또한, 화합물의 형성 및 환자에의 전달에 유리할 수 있는 양호한 세포 효능 및 유리한 물리적 특성(특히 용해도)을 가진다. 본 발명 화합물의 일부는 유리한 DMPK 특성, 예컨대 높은 생물학적 이용성 및/또는 높은 유리 혈장 수준 및/또는 유리한 반감기 및/또는 유리한 분배 부피를 보유하며, 이러한 특성은 제피티니브와 같은 다른 EGFR 티로신 키나제 억제제에 비하여 화합물에 노출시 생체내 효율을 개선시키고 환자간 불일치성을 감소시킬 수 있을 것으로 예상된다.
또한, 본 발명에 따른 다수의 화합물은 비활성이거나 hERG 분석에서 약한 활성만을 가진다.
본 발명에 개시된 화합물이 하나의 생물학적 방법에 미치는 효과를 통해서만 약리학적 활성을 보유한다는 의도는 아니나, 본 화합물은 종양 세포의 증식을 유발하는 신호 전달에 관련된 하나 이상의 erbB족 수용체 티로신 키나제의 억제를 통하여 항종양 효과를 제공하는 것으로 사료되어진다. 특히, 본 발명 화합물은 EGF 수용체 티로신 키나제를 억제함으로써 항종양 효과를 제공하는 것으로 사료되어진다.
일반적으로 본 발명의 화합물은, 예컨대, EGF 및/또는 erbB2 및/또는 erbB4 수용체 티로신 키나제를 억제시켜 erbB 수용체 티로신 키나제 패밀리에 대해 효능 있는 억제 활성을 보유하지만, 다른 키나제(예, VEGF 및 KDR 수용체 티로신 키나제)에 대해서는 효능이 적은 억제 활성을 보유한다. 또한, 본 발명의 화합물은 EGFR 티로신 키나제에 대한 효능보다 erbB2에 대해 실질적으로 더 나은 효능을 보유하기 때문에, erbB2에 의한 종양을 효과적으로 치료할 수 있다. 따라서, EGRF 티로신 키나제를 억제하기에는 충분하지만 erbB2 (또는 다른) 티로신 키나제에 대해서는 유의적인 효과를 보이지 않는 투여량으로 본 발명에 따른 화합물을 투여할 수 있다. 본 발명에 따른 화합물에 의해 제공되는 선택적인 억제로 EGRF 티로신 키나제에 의해 매개되는 병태를 치료할 수 있지만, 다른 티로신 키나제의 억제와 관련될 수 있는 바람직하지 않은 부작용도 감소시킬 수 있다.
본 발명의 제1의 측면은 하기 화학식 I의 퀴나졸린 유도체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 약학적으로 허용되는 에스테르를 제공한다:
Figure 112006026130912-PCT00001
상기 식에서,
R 1 은 수소, 히드록시, (1-6C)알콕시, (2-6C)알케닐옥시, (2-6C)알키닐옥시, 또는 하기 화학식의 기로부터 선택되고:
Q2 _ X3 _
[여기서, X3 은 직접 결합 또는 O이고, Q2는 (3-7C)시클로알킬, (3-7C)시클로알킬-(1-6C)알킬, (3-7C)시클로알케닐, (3-7C)시클로알케닐-(1-6C)알킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴-(1-6C)알킬임],
R1 치환체내 임의의 (2-6C)알킬렌쇄 중의 인접 탄소 원자는 O, S, SO, SO2, N(R3), CO, CH(OR3), CON(R3), N(R3)CO, SO2N(R3), N(R3)SO2, CH=CH 및 C≡C[여기서, R3은 수소 또는 (1-6C)알킬임]로부터 선택되는 기의 쇄내 삽입에 의하여 임의로 분리되며,
R1 치환체내 임의의 CH2=CH-또는 HC≡C-기는 임의로 말단 CH2= 또는 HC≡위치에 할로게노, 카르복시, 카르바모일, (1-6C)알콕시카르보닐, N-(1-6C)알킬카르바모일, N,N-디-[(1-6C)알킬]카르바모일, 아미노-(1-6C)알킬, (1-6C)알킬아미노-(1-6C)알킬 및 디-[(1-6C)알킬]아미노-(1-6C)알킬 또는 하기 화학식의 기로부터 선택되는 치환체를 포함하고:
Q3 _ X4 _
[여기서, X4는 직접 결합이거나 또는 CO 및 N(R4)CO(여기서, R4는 수소 또는 (1-6C)알킬임)로부터 선택되고, Q3은 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴-(1-6C)알킬임],
헤테로시클릴 고리내 CH2 기 외에 R1 치환체내 임의의 CH2 또는 CH3 기는 임의로 각각 상기 CH2 또는 CH3 기 상에 하나 이상의 할로게노 또는 (1-6C)알킬 치환체, 또는 히드록시, 시아노, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 설파모일, 옥소, 티옥소, (1-6C)알콕시, (1-6C)알킬티오, (1-6C)알킬설피닐, (1-6C)알킬설포닐, (1-6C)알킬아미노, 디-[(1-6C)알킬]아미노, (1-6C)알콕시카르보닐, N-(1-6C)알킬카르바모일, N,N-디-[(1-6C)알킬]카르바모일, (2-6C)알카노일, (2-6C)알카노일옥시, (2-6C)알카노일아미노, N-(1-6C)알킬-(2-6C)알카노일아미노, N-(1-6C)알킬설파모일, N,N-디-[(1-6C)알킬]설파모일, (1-6C)알칸설포닐아미노 및 N-(1-6C)알킬-(1-6C)알칸설포닐 아미노, 또는 하기 화학식의 기로부터 선택되는 치환체를 포함하고:
_ X5_ Q4
[여기서, X5는 직접 결합이거나 또는 O, S, SO, SO2, N(R5), CO, CH(OR5), CON(R5), N(R5)CO, SO2N(R5), N(R5)SO2, C(R5)2O, C(R5)2S 및 C(R5)2N(R5)(여기서, R5는 수소 또는 (1-6C)알킬임)로부터 선택되고, Q4는 (3-7C)시클로알킬, (3-7C)시클로알킬-(1-6C)알킬, (3-7C)시클로알케닐, (3-7C)시클로알케닐-(1-6C)알킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴-(1-6C)알킬임],
R1 상의 치환체 중의 임의의 헤테로시클릴기는 임의로 하나 이상(예컨대 1, 2 또는 3)의 치환체를 포함하는데, 이 치환체는 동일하거나 상이할 수 있으며, 할로게노, 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로, 히드록시, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 포르밀, 머캅토, 설파모일, (1-6C)알킬, (2-8C)알케닐, (2-8C)알키닐, (1-6C)알콕시, (2-6C)알케닐옥시, (2-6C)알키닐옥시, (1-6C)알킬티오, (1-6C)알킬설피닐, (1-6C)알킬설포닐, (1-6C)알킬아미노, 디-[(1-6C)알킬]아미노, (1-6C)알콕시카르보닐, N-(1-6C)알킬카르바모일, N,N-디-[(1-6C)알킬]카르바모일, N-(1-6C)알킬설파모일, N,N-디-[(1-6C)알킬]설파모일, (2-6C)알카노일, (2-6C)알카노일옥시, (2-6C)알카노일아미노, N-(1-6C)알킬-(2-6C)알카노일아미노, N-(1-6C)알킬설파모일, N,N-디-[(1-6C)알킬]설파모일, (1-6C)알칸설포닐아미노, 및 N-(1-6C)알킬-(1-6C)알 칸설포닐아미노, 또는 하기 화학식의 기로부터 선택될 수 있고:
_ X6 _ R6
[여기서, X6은 직접 결합이거나 또는 O, N(R7) 및 C(O)(여기서, R7은 수소 또는 (1-6C)알킬임)로부터 선택되며, R6은 할로게노-(1-6C)알킬, 히드록시-(1-6C)알킬, 카르복시-(1-6C)알킬, (1-6C)알콕시-(1-6C)알킬, 시아노-(1-6C)알킬, 아미노-(1-6C)알킬, (1-6C)알킬아미노-(1-6C)알킬, 디-[(1-6C)알킬]아미노-(1-6C)알킬, (2-6C)알카노일아미노-(1-6C)알킬, (1-6C)알콕시카르보닐아미노-(1-6C)알킬, 카르바모일-(1-6C)알킬, N-(1-6C)알킬카르바모일-(1-6C)알킬, N,N-디-[(1-6C)알킬]카르바모일-(1-6C)알킬, (2-6C)알카노일-(1-6C)알킬 또는 (1-6C)알콕시카르보닐-(1-6C)알킬로부터 선택됨],
R1 상의 치환체 중의 임의의 헤테로시클릴기는 임의로 1 또는 2의 옥소 또는 티옥소 치환체를 포함하며;
b는 1, 2, 3, 4 또는 5이고;
동일하거나 상이할 수 있는 각각의 R 2 은 할로게노, 시아노, 니트로, 히드록시, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 설파모일, 트리플루오로메틸, (1-6C)알킬, (2-8C)알케닐, (2-8C)알키닐, (1-6C)알콕시, (2-6C)알케닐옥시, (2-6C)알키닐옥시, (1-6C)알킬티오, (1-6C)알킬설피닐, (1-6C)알킬설포닐, (1-6C)알킬아미노, 디-[(1-6C)알킬]아미노, (1-6C)알콕시카르보닐, N-(1-6C)알킬카르바모일, N,N-디-[(1-6C) 알킬]카르바모일, (2-6C)알카노일, (2-6C)알카노일옥시, (2-6C)알카노일아미노, N-(1-6C)알킬-(2-6C)알카노일아미노, N-(1-6C)알킬설파모일, N,N-디-[(1-6C)알킬]설파모일, (1-6C)알칸설포닐아미노, N-(1-6C)알킬-(1-6C)알칸설포닐아미노 및 하기 화학식의 기로부터 선택되며:
_ X7 _ R8
[여기서, X7은 직접 결합이거나 또는 O 및 N(R9)(여기서, R9는 수소 또는 (1-6C)알킬임)로부터 선택되고, R8은 할로게노-(1-6C)알킬, 히드록시-(1-6C)알킬, (1-6C)알콕시-(1-6C)알킬, 시아노-(1-6C)알킬, 아미노-(1-6C)알킬, (1-6C)알킬아미노-(1-6C)알킬, 디-[(1-6C)알킬]아미노-(1-6C)알킬, (2-6C)알카노일아미노-(1-6C)알킬 또는 (1-6C)알콕시카르보닐아미노-(1-6C)알킬임];
Q 1 은 하나의 질소 헤테로원자 및 임의로 O, S 및 N에서 선택되는 1 또는 2개의 추가의 헤테로원자를 함유하는 4, 5, 6 또는 7원 포화 또는 부분 불포화 모노시클릭 헤테로시클릴기이고, 상기 고리는 고리 탄소에 의하여 화학식 I의 산소 원자에 연결되며;
a는 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
동일하거나 상이할 수 있는 각각의 W는 할로게노, 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로, 히드록시, 옥소, 아미노, 포르밀, 머캅토, (1-6C)알킬, (1-6C)알콕시, (1-6C)알킬티오, (1-6C)알킬설피닐, (1-6C)알킬설포닐, (1-6C)알킬아미노, 디-[(1- 6C)알킬]아미노, (2-6C)알카노일, (2-6C)알카노일옥시 및 하기 화학식의 기로부터 선택되며:
_ X8 _ R10
[여기서, X8 은 직접 결합이거나 또는 O, CO, SO2 및 N(R11)(여기서, R11은 수소 또는 (1-6C)알킬임]로부터 선택되고, R10은 할로게노-(1-6C)알킬, 히드록시-(1-6C)알킬, (1-6C)알콕시-(1-6C)알킬, 시아노-(1-6C)알킬, 아미노-(1-6C)알킬, N-(1-6C)알킬아미노-(1-6C)알킬 또는 N,N-디-[(1-6C)알킬]아미노-(1-6C)알킬임];
X 1 은 CO 및 SO2로부터 선택되고;
X 2 는 하기 화학식의 기이며;
-(CR12R13)p-(Q5)m-(CR14R15)q-
[여기서, m은 0 또는 1이고, p는 0, 1, 2, 3 또는 4이며, q는 0, 1, 2, 3 또는 4이고, 동일하거나 상이할 수 있는 R12, R13, R14 및 R15 각각은 수소, (1-6C)알킬, 아미노, (1-6C)알킬아미노 및 디-[(1-6C)알킬]아미노로부터 선택되며, Q5는 (3-7C)시클로알킬렌 및 (3-7C)시클로알케닐렌로부터 선택됨],
X2기내 임의의 CH2 또는 CH3기는 상기 각각의 CH2 또는 CH3기 상에 임의로 하 나 이상의 할로게노 또는 (1-6C)알킬 치환체, 또는 히드록시, 시아노, 아미노, (1-6C)알콕시, (1-6C)알킬아미노 및 디-[(1-6C)알킬]아미노로부터 선택되는 치환체를 가지며;
Z는 수소, 히드록시, 아미노, (1-6C)알킬아미노, 디-[(1-6C)알킬]아미노, (1-6C)알콕시, (1-6C)알킬설포닐, (1-6C)알칸설포닐아미노, N-(1-6C)알킬-(1-6C)알칸설포닐아미노 및 하기 화학식의 기로부터 선택되는데, 단, m, p 및 q가 모두 0일 경우, Z는 헤테로시클릴이고:
Q6-X9-
[여기서, X9는 직접 결합이거나 또는 O, N(R16), SO2 및 SO2N(R16)[여기서, R16은 수소 또는 (1-6C)알킬임]로부터 선택되고, Q6은 (3-7C)시클로알킬, (3-7C)시클로알킬-(1-4C)알킬, (3-7C)시클로알케닐, (3-7C)시클로알케닐-(1-4C)알킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴-(1-4C)알킬이며, 단, X9가 직접 결합일 경우, Q6은 헤테로시클릴임],
Z 치환체 내 임의의 (2-6C)알킬렌쇄 중의 인접 탄소 원자는 O, S, SO, SO2, N(R17), CO, -C=C- 및 -C≡C-[여기서, R17은 수소 또는 (1-6C)알킬임]로부터 선택되는 기의 쇄내 삽입에 의하여 임의로 분리되고,
헤테로시클릴 고리내 CH2기를 제외하고, 임의의 Z기내 임의의 CH2 또는 CH3기 는 각각의 상기 CH2 또는 CH3기 상에 임의로 하나 이상의 할로게노 또는 (1-6C)알킬 치환체, 또는 히드록시, 시아노, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 설파모일, (2-6C)알케닐, (2-6C)알키닐, (1-6C)알콕시, (1-6C)알킬티오, (1-6C)알킬설피닐, (1-6C)알킬설포닐, (1-6C)알킬아미노, 디-[(1-6C)알킬]아미노, N-(1-6C)알킬카르바모일, N,N-디-[(1-6C)알킬]카르바모일, (2-6C)알카노일, (2-6C)알카노일옥시, (2-6C)알카노일아미노, N-(1-6C)알킬-(2-6C)알카노일아미노, N-(1-6C)알킬설파모일, N,N-디-[(1-6C)알킬]설파모일, (1-6C)알칸설포닐아미노 및 N-(1-6C)알킬-(1-6C)알칸설포닐아미노로부터 선택되는 치환체를 함유하며,
Z 치환체내 임의의 헤테로시클릴기는 임의로 할로게노, 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로, 히드록시, 아미노, 포르밀, 머캅토, (1-6C)알킬, (2-6C)알케닐, (2-6C)알키닐, (1-6C)알콕시, (1-6C)알킬티오, (1-6C)알킬설피닐, (1-6C)알킬설포닐, (1-6C)알킬아미노, 디-[(1-6C)알킬]아미노, (2-6C)알카노일, (2-6C)알카노일옥시 및 하기 화학식의 기로부터 선택된 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상(예컨대 1, 2 또는 3)의 치환체를 가지고:
_ X10 _ R18
[여기서, X10은 직접 결합이거나 또는 O, CO, SO2 및 N(R19)[여기서, R19는 수소 또는 (1-4C)알킬임]로부터 선택되고, R18은 할로게노-(1-4C)알킬, 히드록시-(1-4C)알킬, (1-4C)알콕시-(1-4C)알킬, 시아노-(1-4C)알킬, 아미노-(1-4C)알킬, N-(1- 4C)알킬아미노-(1-4C)알킬 및 N,N-디-[(1-4C)알킬]아미노-(1-4C)알킬임],
Z 치환체내 임의의 헤테로시클릴기는 임의로 1 또는 2개의 옥소 치환체를 가지는데, 상기 옥소 치환체(들)는 헤테로시클릴기 중 고리 산소에 인접하는 고리 탄소 상에 있지 않으며;
단,
(i) 화학식 I 중 4-아닐리노기가 4-브로모-2-플루오로아닐리노 또는 4-클로로-2-플루오로아닐리노이고, R1이 수소 또는 (1-3C)알콕시이며, X1이 CO일 경우, a는 0이고 Z는 히드록시, 아미노, (1-6C)알킬아미노, 디-[(1-6C)알킬]아미노, (1-6C)알콕시, (1-6C)알킬설포닐, (1-6C)알칸설포닐아미노, N-(1-6C)알킬-(1-6C)알칸설포닐아미노, 및 화학식 Q6-X9-의 기로부터 선택되며;
(ii) Q1이 피페리디닐일 경우, Z는 수소이다.
본 발명의 또다른 측면은
R1, R2, W, X1, X2, a 및 b가 상기 정의한 바와 같고;
Z가 수소, 히드록시, 아미노, (1-6C)알킬아미노, 디-[(1-6C)알킬]아미노, (1-6C)알콕시, (1-6C)알킬설포닐, (1-6C)알칸설포닐아미노, N-(1-6C)알킬-(1-6C)알칸설포닐아미노 및 하기 화학식의 기로부터 선택되는데, m, p 및 q가 모두 0일 경우, Z는 헤테로시클릴이며:
Q6-X9-
[여기서, X9는 직접 결합이거나 또는 O, N(R16), SO2 및 SO2N(R16)[여기서, R16은 수소 또는 (1-6C)알킬임]으로부터 선택되고, Q6은 (3-7C)시클로알킬, (3-7C)시클로알킬-(1-4C)알킬, (3-7C)시클로알케닐, (3-7C)시클로알케닐-(1-4C)알킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴-(1-4C)알킬이며, 단, X9가 직접 결합일 경우, Q6은 헤테로시클릴임],
Z 치환체 내 임의의 (2-6C)알킬렌쇄 중의 인접 탄소 원자는 O, S, SO, SO2, N(R17), CO, -C=C- 및 -C≡C-[여기서, R17은 수소 또는 (1-6C)알킬임]로부터 선택되는 기의 쇄내 삽입에 의하여 임의로 분리되고,
헤테로시클릴 고리내 CH2기를 제외하고, 임의의 Z기내 임의의 CH2 또는 CH3기는 각각의 상기 CH2 또는 CH3기 상에 임의로 하나 이상의 할로게노 또는 (1-6C)알킬 치환체, 또는 히드록시, 시아노, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 설파모일, (2-6C)알케닐, (2-6C)알키닐, (1-6C)알콕시, (1-6C)알킬티오, (1-6C)알킬설피닐, (1-6C)알킬설포닐, (1-6C)알킬아미노, 디-[(1-6C)알킬]아미노, N-(1-6C)알킬카르바모일, N,N-디-[(1-6C)알킬]카르바모일, (2-6C)알카노일, (2-6C)알카노일옥시, (2-6C)알카노일아미노, N-(1-6C)알킬-(2-6C)알카노일아미노, N-(1-6C)알킬설파모일, N,N-디-[(1-6C)알킬]설파모일, (1-6C)알칸설포닐아미노 및 N-(1-6C)알킬-(1-6C)알칸설포닐아미노로부터 선택되는 치환체를 함유하며,
Z 치환체내 임의의 헤테로시클릴기는 임의로 할로게노, 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로, 히드록시, 아미노, 포르밀, 머캅토, (1-6C)알킬, (2-6C)알케닐, (2-6C)알키닐, (1-6C)알콕시, (1-6C)알킬티오, (1-6C)알킬설피닐, (1-6C)알킬설포닐, (1-6C)알킬아미노, 디-[(1-6C)알킬]아미노, (2-6C)알카노일, (2-6C)알카노일옥시 및 하기 화학식의 기로부터 선택된 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상(예컨대 1, 2 또는 3)의 치환체를 가지고:
_ X10 _ R18
[여기서, X10은 직접 결합이거나 또는 O, CO, SO2 및 N(R19)[여기서, R19는 수소 또는 (1-4C)알킬임]로부터 선택되고, R18은 할로게노-(1-4C)알킬, 히드록시-(1-4C)알킬, (1-4C)알콕시-(1-4C)알킬, 시아노-(1-4C)알킬, 아미노-(1-4C)알킬, N-(1-4C)알킬아미노-(1-4C)알킬 및 N,N-디-[(1-4C)알킬]아미노-(1-4C)알킬임],
단,
(i) 화학식 I 중 4-아닐리노기가 4-브로모-2-플루오로아닐리노 또는 4-클로로-2-플루오로아닐리노이고, R1이 수소 또는 (1-3C)알콕시이며, X1이 CO일 경우, a는 0이고 Z는 히드록시, 아미노, (1-6C)알킬아미노, 디-[(1-6C)알킬]아미노, (1-6C)알콕시, (1-6C)알킬설포닐, (1-6C)알칸설포닐아미노, N-(1-6C)알킬-(1-6C)알칸설포닐아미노, 및 화학식 Q6-X9-의 기로부터 선택되며;
(ii) Q1이 피페리디닐일 경우, Z는 수소
인 화학식 I의 퀴나졸린 유도체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 약학적으로 허용되는 에스테르를 제공한다.
본 발명의 특정 구체예에서는 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 퀴나졸린 유도체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 제공된다.
본 명세서에서, 용어 "알킬"은 직쇄 및 분지쇄 알킬기(예, 프로필, 이소프로필 및 t-부틸) 및 (3-7C)시클로알킬기(예, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 및 시클로헵틸)을 모두 포함하는 것이다. 그러나 프로필과 같은 개개의 알킬기는 직쇄형에 대해서만 해당되고, 이소프로필과 같은 개별 분지쇄형 알킬기는 분지쇄형에 대해서만 해당되며, 시클로펜틸과 같은 개별 시클로알킬기는 5원 고리에 대해서만 해당된다. 다른 용어에 대해서도 이와 유사한 약속(convention)이 적용되는데, 예컨대, (1-6C)알콕시는 메톡시, 에톡시, 시클로프로필옥시 및 시클로펜틸옥시를 포함하고, (1-6C)알킬아미노는 메틸아미노, 에틸아미노, 시클로부틸아미노 및 시클로헥실아미노를 포함하며, 디-[(1-6C)알킬]아미노는 디메틸아미노, 디에틸아미노, N-시클로부틸-N-메틸아미노 및 N-시클로헥실-N-에틸아미노를 포함한다.
상기한 화학식 I의 화합물이 하나 이상의 비대칭 탄소 원자에 의해 광활성형 또는 라세미형으로 존재할 수 있는 한, 본 발명은 상기한 활성을 보유하는 임의의 상기 광활성형 또는 라세미형을 포함한다고 이해해야 한다. 또한, 키랄 화합물의 화합물명 중의 (R,S)는 임의의 스케일믹(scalemic) 또는 라세미 혼합물을 나타내는 것이지만, (R) 및 (S)는 거울상이성질체를 나타내는 것으로 이해해야 한다. 화합물명 중에 (R,S), (R) 또는 (S)가 없으면, 그 화합물명은 임의의 스케일믹 또는 라세미 혼합물을 뜻하는 것으로 이해해야 하며, 이 때, 스케일믹 혼합물은 임의의 상대 비율로 R 및 S 거울상이성질체를 함유하고, 라세미 혼합물은 50:50의 비율로 R 및 S 거울상이성질체를 함유한다. 광활성 형태의 합성은 당업자에게 잘 알려져 있는 유기 화학의 표준 기법, 예컨대, 광활성 출발 물질로부터의 합성에 의해 또는 라세미형의 분해에 의해 수행할 수 있다. 이와 유사하게, 상기한 활성은 하기에 언급되는 표준 실험실 기법을 사용하여 평가할 수 있다.
상기한 일반적인 라디칼에 대한 적절한 의미는 하기에 개시되는 것들을 포함한다.
(3-7C)시클로알킬인 경우의 'Q'기(예, Q2, Q4 또는 Q6) 중 하나 이상 또는 'Q'기 또는 R1기 내의 (3-7C)시클로알킬에 대한 적절한 의미는, 예컨대, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 또는 비시클로[2.2.1]헵틸이고, (3-7C)시클로알케닐인 경우의 'Q'기(예, Q2, Q4 또는 Q6) 중 하나 이상 또는 'Q'기 내의 (3-7C)시클로알케닐에 대한 적절한 의미는, 예컨대, 시클로부테닐, 시클로펜테닐, 시클로헥세닐 또는 시클로헵테닐이다. Q5에 대해 본원에서 사용된 (3-7C)시클로알킬렌은 2가 (3-7C)시클로알칸 연결기를 뜻하는 것으로서, 상기 연결기는 (3-7C)시클로알킬렌 고리내 상이한 탄소 원자를 통해 결합되거나, 또는 (3-7C)시클로 알킬렌 고리에서 단일 탄소 원자를 통해 결합될 수 있다고 이해해야 한다. 따라서, 예컨대, "시클로프로필렌"기에 대해서는 하기 화학식의 시클로프로필리덴기 및 시클로프로프-1,2-일렌기가 포함된다:
Figure 112006026130912-PCT00002
그러나, 시클로프로필리덴과 같은 개별 (3-7C)시클로알킬렌기는 상기 기에만 특이적이다. Q5로 나타내는 (3-7C)시클로알케닐렌기에 대해서도 이와 유사한 약속이 적용된다.
헤테로시클릴인 경우의 'Q'기(예, Q2, Q3, Q4 또는 Q6) 중 임의의 하나 또는 'Q'기 내의 헤테로시클릴기에 대한 적절한 의미는, 예컨대, 달리 언급하지 않는다면, 탄소 또는 질소 연결될 수 있는, 산소, 질소 및 황 중에서 독립적으로 선택된 최대 5개의 헤테로원자를 가지는 비방향족 포화된(즉, 포화도가 최대인 고리계) 또는 부분적으로 포화된(즉, 포화도가 최대가 아니라 어느 정도인 것인 고리계) 3∼10원 모노시클릭 또는 비시클릭 고리로서, 예컨대, 옥시라닐, 옥세타닐, 아제티디닐, 테트라히드로퓨라닐, 1,3-디옥솔라닐, 테트라히드로피라닐, 1,4-디옥사닐, 옥세파닐, 피롤리닐, 피롤리디닐, 모폴리닐, 테트라히드로-1,4-티아지닐, 1,1-디옥소테트라히드로-1,4-티아지닐, 피페리디닐, 호모피페리디닐, 피페라지닐, 호모피페라지닐, 디히드로피리디닐, 테트라히드로피리디닐, 디히드로피리미디닐, 테트라히드로피리미디닐, 테트라히드로티에닐, 테트라히드로티오피라닐, 데카히드로이소퀴놀 리닐 또는 데카히드로퀴놀리닐, 특히 테트라히드로퓨라닐, 테트라히드로피라닐, 피롤리디닐, 모폴리닐, 1,4-옥사제파닐, 티아모폴리닐 1,1-디옥소테트라히드로-4H-1,4-티아지닐, 피페리디닐 또는 피페라지닐, 특히 더 테트라히드로퓨란-3-일, 테트라히드로피란-4-일, 테트라히드로티엔-3-일, 테트라히드로티오피란-4-일, 피롤리딘-1-일, 피롤리딘-2-일, 피롤리딘-3-일, 모폴리노, 모폴린-2-일, 피페리디노, 피페리딘-4-일, 피페리딘-3-일, 피페리딘-2-일 또는 피페라진-1-일이다. 헤테로시클릴기 내의 질소 또는 황 원자를 산화시켜, 이에 상응하는 N 또는 S 옥시드, 예컨대, 1,1-디옥소테트라히드로티에닐, 1-옥소테트라히드로티에닐, 1,1-디옥소테트라히드로티오피라닐 또는 1-옥소테트라히드로티오피라닐을 얻을 수 있다. 1개 또는 2개의 옥소 또는 티옥소 치환체를 보유하는 상기 기에 대한 적절한 의미는, 예컨대, 2-옥소피롤리디닐, 2-티옥소피롤리디닐, 2-옥소이미다졸리디닐, 2-티옥소이미다졸리디닐, 2-옥소피페리디닐, 2,5-디옥소피롤리디닐, 2,5-디옥소이미다졸리디닐 또는 2,6-디옥소피페리디닐이다.
Q1에 대한 적절한 의미는 예컨대 달리 언급하지 않는 산소, 질소 및 황 중에서 독립적으로 선택된 5개 이하의 헤테로원자(단, 하나 이상의 헤테로원자는 질소임)를 가지는 비방향족의 포화 또는 부분 포화 4∼7원 모노시클릭 고리(이 고리는 화학식 I의 탄소 원자에 연결된 탄소임)이다. 적절한 의미는, 예컨대, 하나 이상의 질소 원자를 함유하는 상기한 헤테로시클릭기, 예컨대, 아제티디닐, 피롤리닐, 피롤리디닐, 테트라히드로-1,4-티아지닐, 1,1-디옥소테트라히드로-1,4-티아지닐, 피 페리디닐, 호모피페리디닐, 피페라지닐, 호모피페라지닐, 디히드로피리디닐, 테트라히드로피리디닐, 디히드로피리미디닐, 테트라히드로피리미디닐, 데카히드로이소퀴놀리닐 또는 데카히드로퀴놀리닐을 포함한다.
Q1에 대한 특정 의미는 1개의 질소 헤테로원자, 및 임의로 산소, 질소 및 황 중에서 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 추가 헤테로원자를 함유하는 탄소 연결된 4, 5, 6 또는 7원 모노시클릭 헤테로시클릴기로서, 상기 헤테로시클릴기는 완전히 포화되거나 또는 부분적으로 포화될 수 있다. 더 특히, Q1은 1개의 질소 헤테로원자, 및 경우에 따라 산소, 질소 및 황 중에서 선택된 1개의 추가 헤테로원자를 함유하는 탄소 연결된 4, 5 또는 6원 모노시클릭 헤테로시클릴기로서, 상기 헤테로시클릴기는 부분적으로 포화되거나, 또는 바람직하게는 완전히 포화될 수 있다. 또한 특히 더, Q1은 1개의 질소 헤테로원자를 함유하는 탄소 연결된 모노시클릭 완전 포화 4, 5 또는 6원 모노시클릭 헤테로시클릴기이다. Q1으로 표시되는 상기 기의 적절한 의미는 상기 열거된 적절한 헤테로시클릴기, 더 특히 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 호모피페리디닐 또는 호모피페라지닐(모두 고리 탄소에 의해 화학식 I의 산소 원자에 연결됨), 특히 더, 아제티딘-3-일, 피롤리딘-3-일, 피페리딘-3-일 또는 피페리딘-4-일, 더 특히는 아제티딘-3-일을 포함한다.
헤테로시클릴-(1-6C)알킬인 경우, 'Q'기에 대한 적절한 의미는, 예컨대, 헤테로시클릴메틸, 2-헤테로시클릴에틸 및 3-헤테로시클릴프로필이다. 본 발명은, 예 컨대, 헤테로시클릴(1-6C)알킬기가 아니라, (3-7C)시클로알킬-(1-6C)알킬 또는(3-7C)시클로알케닐-(1-6C)알킬이 존재할 경우 'Q'기에 대해 상응하는 적절한 의미를 포함한다.
'R'기(R1 내지 R19) 중 어느 하나, W 또는 X1, X2 또는 Z기내 여러가지 기에 대한 적절한 의미는 하기를 포함한다:
할로게노: 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도;
(1-6C)알킬: 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필 및 tert-부틸;
(2-8C)알케닐: 비닐, 이소프로페닐, 알릴 및 부트-2-에닐;
(2-8C)알키닐: 에티닐, 2-프로피닐 및 부트-2-이닐;
(1-6C)알콕시: 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시 및 부톡시;
(2-6C)알케닐옥시: 비닐옥시 및 알릴옥시;
(2-6C)알키닐옥시: 에티닐옥시 및 2-프로피닐옥시;
(1-6C)알킬티오: 메틸티오, 에틸티오 및 프로필티오;
(1-6C)알킬설피닐: 메틸설피닐 및 에틸설피닐;
(1-6C)알킬설포닐: 메틸설포닐 및 에틸설포닐;
(1-6C)알킬아미노: 메틸아미노, 에틸아미노, 프로필아미노, 이소프로필아미노 및 부틸아미노;
디-[(1-6C)알킬]아미노: 디메틸아미노, 디에틸아미노, N-에틸-N-메틸아미노 및 디이소프로필아미노;
(1-6C)알콕시카르보닐: 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐 및 tert-부톡시카르보닐;
N-(1-6C)알킬카르바모일: N-메틸카르바모일, N-에틸카르바모일 및 N-프로필카르바모일;
N,N-디-[(1-6C)알킬]카르바모일: N,N-디메틸카르바모일, N-에틸-N-메틸카르바모일 및 N,N-디에틸카르바모일;
(2-6C)알카노일: 아세틸, 프로피오닐, 부티릴 및 이소부티릴;
(2-6C)알카노일옥시: 아세톡시 및 프로피오닐옥시;
(2-6C)알카노일아미노: 아세트아미도 및 프로피온아미도;
N-(1-6C)알킬-(2-6C)알카노일아미노: N-메틸아세트아미도 및 N-메틸프로피온아미도;
N-(1-6C)알킬설파모일: N-메틸설파모일 및 N-에틸설파모일;
N,N-디-[(1-6C)알킬]설파모일: N,N-디메틸설파모일;
(1-6C)알칸설포닐아미노: 메탄설포닐아미노 및 에탄설포닐아미노;
N-(1-6C)알킬-(1-6C)알칸설포닐아미노: N-메틸메탄설포닐아미노 및 N-메틸에탄설포닐아미노;
(3-6C)알케노일아미노: 아크릴아미도, 메트아크릴아미도 및 크로톤아미도;
N-(1-6C)알킬-(3-6C)알케노일아미노: N-메틸아크릴아미도 및 N-메틸크로톤아미도;
(3-6C)알키노일아미노: 프로피올아미도;
N-(1-6C)알킬-(3-6C)알키노일아미노: N-메틸프로피올아미도;
아미노-(1-6C)알킬: 아미노메틸, 2-아미노에틸, 1-아미노에틸 및 3-아미노프로필;
(1-6C)알킬아미노-(1-6C)알킬: 메틸아미노메틸, 에틸아미노메틸, 1-메틸아미노에틸, 2-메틸아미노에틸, 2-에틸아미노에틸 및 3-메틸아미노프로필;
디-[(1-6C)알킬]아미노-(1-6C)알킬: 디메틸아미노메틸, 디에틸아미노메틸, 1-디메틸아미노에틸, 2-디메틸아미노에틸 및 3-디메틸아미노프로필;
할로게노-(1-6C)알킬: 클로로메틸, 2-클로로에틸, 1-클로로에틸 및 3-클로로프로필;
히드록시-(1-6C)알킬: 히드록시메틸, 2-히드록시에틸, 1-히드록시에틸 및 3-히드록시프로필;
(1-6C)알콕시-(1-6C)알킬: 메톡시메틸, 에톡시메틸, 1-메톡시에틸, 2-메톡시에틸, 2-에톡시에틸 및 3-메톡시프로필;
시아노-(1-6C)알킬: 시아노메틸, 2-시아노에틸, 1-시아노에틸 및 3-시아노프로필;
(1-6C)알킬티오-(1-6C)알킬: 메틸티오메틸, 에틸티오메틸, 2-메틸티오에틸, 1-메틸티오에틸 및 3-메틸티오프로필;
(1-6C)알킬설피닐-(1-6C)알킬: 메틸설피닐메틸, 에틸설피닐메틸, 2-메틸설피닐에틸, 1-메틸설피닐에틸 및 3-메틸설피닐프로필;
(1-6C)알킬설포닐-(1-6C)알킬: 메틸설포닐메틸, 에틸설포닐메틸, 2-메틸설포 닐에틸, 1-메틸설포닐에틸 및 3-메틸설포닐프로필;
(2-6C)알카노일아미노-(1-6C)알킬: 아세트아미도메틸, 프로피온아미도메틸 및 2-아세트아미도에틸;
N-(1-6C)알킬-(2-6C)알카노일아미노-(1-6C)알킬: N-메틸아세트아미도메틸, 2-(N-메틸아세트아미도)에틸 및 2-(N-메틸프로피온아미도)에틸;
(1-6C)알콕시카르보닐아미노-(1-6C)알킬: 메톡시카르보닐아미노메틸, 에톡시카르보닐아미노메틸, tert-부톡시카르보닐아미노메틸 및 2-메톡시카르보닐아미노에틸;
(2-6C)알카노일옥시-(1-6C)알킬: 아세톡시메틸, 2-아세톡시에틸 및 2-프로피오옥시에틸;
카르바모일-(1-6C)알킬: 카르바모일메틸, 1-카르바모일에틸, 2-카르바모일에틸 및 3-카르바모일프로필;
(2-6C)알카노일-(1-6C)알킬: 아세틸메틸 및 2-아세틸에틸;
N-(1-6C)알킬카르바모일-(1-6C)알킬: N-메틸카르바모일메틸, N-에틸카르바모일메틸, N-프로필카르바모일메틸, 1-(N-메틸카르바모일)에틸, 1-(N-에틸카르바모일)에틸, 2-(N-메틸카르바모일)에틸, 2-(N-에틸카르바모일)에틸 및 3-(N-메틸카르바모일)프로필;
N,N-디[(1-6C)알킬]카르바모일-(1-6C)알킬: N,N-디메틸카르바모일메틸, N,N-디에틸카르바모일메틸, 2-(N,N-디메틸카르바모일)에틸, 및 3-(N,N-디메틸카르바모일)프로필;
설파모일(1-6C)알킬: 설파모일메틸, 1-설파모일에틸, 2-설파모일에틸 및 3-설파모일프로필;
N-(1-6C)알킬설파모일(1-6C)알킬: N-메틸설파모일메틸, N-에틸설파모일메틸, N-프로필설파모일메틸, 1-(N-메틸설파모일)에틸, 2-(N-메틸설파모일)에틸 및 3-(N-메틸설파모일)프로필; 및
N,N 디-(1-6C)알킬설파모일(1-6C)알킬: N,N-디메틸설파모일메틸, N,N-디에틸설파모일메틸, N-메틸, N-에틸설파모일메틸, 1-(N,N-디메틸설파모일)에틸, 1-(N,N-디에틸설파모일)에틸, 2-(N,N-디메틸설파모일)에틸, 2-(N,N-디에틸설파모일)에틸 및 3-(N,N-디메틸설파모일)프로필.
앞서 정의된 바와 같이 화학식 I의 Z가 화학식 Q6-X9-의 기이고, X9가 SO2N(R16)일 경우, 화학식 I에서 SO2기는 Q6에 부착되고 질소 원자는 X2에 부착된다.본원에 정의된 다른 기에도 동일하게 약속한다. 예컨대, X2가 화학식 Q5-(CR14R15)m의 기일 경우, 화학식 I에서 Q5기는 Z기에 부착되고 (CR14R15)m기는 X1기에 부착된다.
앞서 정의된 바와 같이, 예컨대, R1 치환체내 임의의 (2-6C)알킬렌쇄 중의 인접 탄소 원자는 O, CON(R3), N(R3) 또는 C≡C와 같은 기의 쇄내 삽입에 의하여 임의로 분리할 수 있다. 예컨대, 2-모폴리노에톡시기내 에틸렌쇄 안으로 C≡C 기를 삽입하여 4-모폴리노부트-2-일옥시기를 얻고, 예컨대 3-메톡시프로폭시기내 에틸렌 쇄 안으로 CONH기를 삽입하여 2-(2-메톡시아세트아미도)에톡시기를 얻는다. (2-6C)알킬렌쇄는 임의의 CH2CH2기(예컨대, R1내)를 의미하며, 예컨대 (1-6C)알킬, (1-6C)알콕시, (2-8C)알케닐, (2-8C)알케닐옥시, (2-8C)알키닐 및 (2-8C)알키닐옥시기내 알킬렌쇄를 포함한다. 예컨대 R1내 헥스-5-에닐옥시기의 3번 및 4번 탄소 원자 사이에 N(CH3)기를 삽입하여 3-(N-메틸-N-알릴아미노)프로폭시기를 얻는다.
상기 정의한 바와 같이, R1 치환체내 임의의 CH2=CH- 또는 HC≡C-가 임의로 말단 CH2=또는 HC≡위치에 화학식 Q3 _ X4 [여기서, X4는 예컨대 NHCO이고, Q3은 헤테로시클릴-(1-6C)알킬기임]의 기와 같은 치환체를 임의로 포함하는 경우, 이렇게 형성된 적당한 R1 치환체는 예컨대, N-[헤테로시클릴-(1-6C)알킬]카르바모일비닐기, 예컨대 N-(2-피롤리딘-1-일에틸)카르바모일비닐 또는 N-[헤테로시클릴-(1-6C)알킬]카르바모일에티닐기, 예컨대 N-(2-피롤리딘-1-일에틸)카르바모일에티닐을 포함한다.
본원에서 CH2 또는 CH3기가 상기 각각의 CH2 또는 CH3기 상에 임의로 하나 이상의 할로게노 또는 (1-6C)알킬 치환체를 포함할 경우, 적당하게는 1 또는 2개의 할로게노 또는 (1-6C)알킬 치환체가 상기 각각의 CH2기에 존재하고, 상기 각각의 CH3기에는 이러한 치환체가 1, 2 또는 3개 존재한다.
본원에서 CH2 또는 CH3기가 상기 각각의 CH2 또는 CH3기 상에 임의로 상기 정의한 바와 같은 치환체를 포함할 경우, 이렇게 형성된 적당한 치환체는 예컨대, 히드록시-치환된 헤테로시클릴-(1-6C)알콕시기, 예컨대 2-히드록시-3-피페리디노프로폭시 및 2-히드록시-3-모폴리노프로폭시, 히드록시-치환된 헤테로시클릴-(1-6C)알킬아미노기, 예컨대 2-히드록시-3-피페리디노프로필아미노 및 2-히드록시-3-모폴리노프로필아미노, 및 히드록시-치환된 (2-6)알카노일기, 예컨대 히드록시아세틸, 2-히드록시프로피오닐 및 2-히드록시부티릴을 포함한다.
본원에서 "헤테로시클릴기내에 CH2기 외에 임의로 치환체를 함유하는 임의의 CH2 또는 CH3기"란 말은, 헤테로시클릴기의 탄소 원자 상에 존재할 수 있는 치환체와 알킬기내 예컨대 CH3기 상에 존재할 수 있는 임의의 치환체를 구분하기 위해서인 것으로 이해되어야 한다. 따라서, 이 말은 본원에서 사용될 때 임의로 하나 이상의 치환체를 함유할 수 있는 헤테로시클릴기내 고리 탄소 원자 상에 다른 치환체가 존재하는 것을 배제하지 않는다. 예컨대, R1이 3-(피롤리딘-1-일)프로폭시이고, 헤테로시클릴기내에 CH2기 외에 예컨대 R1 치환체내 CH2 또는 CH3기가 임의로 히드록시 치환체를 함유하며, R1내 임의의 헤테로시클릴기가 임의로 알킬 치환체를 포함한다고 한다면, 임의의 히드록시 치환체가 프로폭시기의 CH2 상에 존재하여 예컨대 2-히드록시-3-(피롤리딘-1-일)프로폭시기를 생성시킬 수 있다. 마찬가지로, 메틸과 같 은 알킬기가 피롤리디닐 고리 상에 존재하여 예컨대 3-(3-메틸피롤리딘-1-일)프로폭시기가 얻어질 수 있다. 역시, 프로폭시기는 히드록시기로 치환할 수 있고, 피롤리디닐 고리는 메틸기로 치환하여 예컨대 2-히드록시-3-(3-메틸피롤리딘-1-일)프로폭시기를 얻을 수 있다.
명확을 기하기 위하여, W가 옥소일 경우, Q1 중 CH2는 O로 치환되어 C(O)기를 제공한다.
Q1, 예컨대 피페리딘-4-일은 화학식 I의 산소에 피페리딘 고리가 부착된 것을 의미한다. 피페리딘 고리는 또한 1-위치에서 Z-X2-X1- 기에 의해 더 치환되며 임의로 하나 이상의 이용 가능한 피페리디닐 고리 탄소 원자 상에 하나 이상의 W 치환체를 가진다.
어떤 화학식 I의 화합물은 용매화된 형태 및 비용매화된 형태, 예컨대, 수화된 형태로 존재할 수 있다. 본 발명은 erbB 수용체 티로신 키나제에 대하여 억제 효과를 보이는 이러한 모든 용매화된 형태를 포함하는 것으로 이해되어야 한다.
어떤 화학식 I의 화합물은 다형체로 존재할 수 있으며, 본 발명은 erbB 수용체 티로신 키나제에 대하여 억제 활성을 보이는 이러한 모든 형태를 포함하는 것으로 이해되어야 한다.
또한, 본 발명은 erbB 수용체 티로신 키나제에 대하여 억제 활성을 보이는 화학식 I 화합물의 모든 호변체 형태를 의미하는 것으로 이해되어야 한다.
화학식 I의 화합물의 적당한 약학적으로 허용되는 염은 예컨대, 화학식 I의 화합물의 산 부가염, 예컨대 무기산 또는 유기산(예, 염산, 브롬화수소산, 황산, 트리플루오로아세트산, 시트르산 또는 말레산)으로 얻어지는 산 부가염; 또는 예컨대, 충분히 산성인 화학식 I의 화합물의 염, 예컨대 알칼리 또는 알칼리 토류 금속염(예, 칼슘 또는 마그네슘염 또는 암모늄염), 또는 유기 염기(예, 메틸아민, 디메틸아민, 트리메틸아민, 피페리딘, 모폴린 또는 트리스-(2-히드록시에틸)아민)로 얻어지는 염이다.
본원에서 사용되는 용어 "약학적으로 허용되는 에스테르"는 생체에서 가수분해되어 모 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 남기는 화학식 I의 퀴나졸린 유도체의 에스테르를 의미한다. 화학식 I의 퀴나졸린의 생체내 가수분해 가능한 에스테르를 사용하여 모 화합물의 물리적 및/또는 약동학적 프로파일(예컨대, 용해도)을 변경 또는 개선시킬 수 있다. 약학적으로 허용되는 에스테르 프로드럭의 형성에 사용될 수 있는 적당한 에스테르기는 예컨대 문헌[Pro-drugs as Novel Delivery Systems, T. Higuchi and V. Stella, Vol. 14, the ACS Symposium Series, Edward B. Roche, ed.; Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987; Design of Prodrugs, edited by H. Bundgaard, (Elsevier, 1985) and Methods in Enzymology, Vol. 42, p. 309-396, edited by K. Widder, et al. (Academic Press, 1985); A Textbook of Drug Design and Development, edited by Krogsgaard-Larsen and H. Bundgaard, Chapter 5 "Design and Application of Prodrugs" by H. Bundgaard p. 113-191 (1991); H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8, 1-38 (1992); H. Bundgaard, et al., Journal of Pharmaceutical Sciences, 77, 285 (1988); and N. Kakeya, et al., Chem Pharm Bull, 32, 692 (1984)]에 개시된 바와 같이 널리 공지되어 있다.
화학식 I의 퀴나졸린 유도체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 특히 약학적으로 허용되는 에스테르는 화학식 I에서 카르복시 또는 특히 히드록시기(예컨대 Z가 히드로시일 경우)로 형성된 에스테르이며, 이 에스테르는 인간과 같은 온혈 동물에 투여될 때 인간 또는 동물의 신체내에서 가수분해되어 화학식 I의 모 퀴나졸린을 생성시킨다.
화학식 I 중 카르복시기에 대한 적당한 약학적으로 허용되는 에스테르에는 C1-6알콕시메틸 에스테르, 예컨대, 메톡시메틸, C1-6알카노일옥시메틸 에스테르, 예컨대, 피발로일옥시메틸, 프탈리딜 에스테르, C3-8시클로알콕시카르보닐옥시C1-6알킬에스테르 예컨대 1-시클로헥실카르보닐옥시에틸; 1,3-디옥솔렌-2-오닐메틸 에스테르 예컨대 5-메틸-1,3-디옥솔렌-2-오닐메틸; 및 C1-6알콕시카르보닐옥시에틸 에스테르 예컨대 1-메톡시카르보닐옥시에틸이 포함되며 본 발명의 화합물 중 임의의 카르복시기에서 형성될 수 있다.
화학식 I 또는 이의 약학적으로 허용되는 염에서 히드록시기에 대한 적당한 약학적으로 허용되는 에스테르는 무기 에스테르, 예컨대 포스페이트 에스테르, α-아실옥시알킬 에테르 및 관련 화합물, 및 약학적으로 허용되는 지방족 카르복실산, 특히 알칸산, 알켄산, 시클로알칸산 및 알칸디오산(여기서, 각각의 알킬 또는 알케닐 부분은 유리하게는 6 이하의 탄소 원자를 가짐)으로부터 유도된 에스테르를 포함하며, 예컨대 Z가 히드록시이거나 또는 히드록시기를 함유할 경우 본 발명의 화합물 중 임의의 히드록시기에서 형성될 수 있다. 투여 후, 약학적으로 허용되는 에스테르는 생체내에서 가수분해를 거쳐 화학식 I의 퀴나졸린 유도체 중에 모 카르복시/히드록시기를 제공한다.
약학적으로 허용되는 에스테르를 형성하는 데 사용될 수 있는 α-아실옥시알킬 에테르는 아세톡시메톡시 및 2,2-디메틸프로피오닐옥시메톡시를 포함한다. 화학식 I(예컨대, Z가 히드록시일 경우)에서 히드록시기에 대한 약학적으로 허용되는 에스테르 형성 기의 선택에는 (1-6C)알카노일, 벤조일, 페닐아세틸 및 치환된 벤조일 및 페닐아세틸, (1-6C)알콕시카르보닐 (알킬 카르보네이트 에스테르 생성), 디-(1-4C)알킬카르바모일 및 N-(디-(1-4C)알킬아미노에틸)-N-(1-4C)알킬카르바모일 (카르바네이트 생성), 디-(1-4C)알킬아미노아세틸 및 카르복시아세틸이 포함된다. 벤조일 상의 치환체의 예에는 질소 원자로부터 메틸렌 연결기를 거쳐 벤조일 고리의 3- 또는 4-위치에 연결된 클로로메틸 또는 아미노메틸, (1-4C)알킬아미노메틸 및 디-((1-4C)알킬)아미노메틸, 및 모폴리노 또는 피페라지노가 포함된다.
특정 약학적으로 허용되는 에스테르는 화학식 I의 퀴나졸린 유도체에서 히드록시기로 형성된 포스페이트 에스테르(예컨대 Z가 히드록시이거나 히드록시기를 함유하는 경우), 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다. 더 특히, 약학적으로 허용되는 에스테르는 화학식 I 중 히드록시 기가 화학식 (PD1)의 포스포릴(npd는 1임) 또는 포스피릴(npd는 0임) 에스테르를 형성하는 화학식 I의 퀴나졸린 유도체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함한다.
Figure 112006026130912-PCT00003
또다른 특정 약학적으로 허용되는 에스테르는 화학식 I[화학식 I(예컨대 Z가 히드록시일 경우) 중 히드록시가 포스포릴을 형성하여 npd가 1인 화학식 (PD1)의 기를 형성함]의 퀴나졸린 유도체이다.
이러한 에스테르의 제조에 유용한 중간체는, (PD1) 중 한쪽 또는 양쪽의 -OH 기가 독립적으로 (1-4C)알킬(이러한 화합물은 그 자체로 목적 화합물임), 페닐 또는 페닐-(1-4C)알킬 (이러한 페닐기는 임의로 (1-4C)알킬, 니트로, 할로 및 (1-4C)알콕시로부터 선택되는 1 또는 2개의 기에 의하여 독립적으로 치환됨)에 의하여 보호되는 화학식 (PD1)의 기를 함유하는 화합물을 포함한다.
(PD1)과 같은 기를 함유하는 화학식 I의 퀴나졸린 유도체의 약학적으로 허용되는 에스테르는 화학식 I의 퀴나졸린 유도체와 적당히 보호된 포스포릴화제(예컨대, 클로로 또는 디알킬아미노 이탈기 함유)를 반응시킨 다음 (필요할 경우) 산화시키고 탈보호하여 제조할 수 있다. 적당한 포스포릴화제는 널리 공지되어 있으며, 예컨대 보호된 포스포르아미디트 화합물(예, N,N-디-[(1-6C)알킬]-포스포르아미디트, 예컨대 디-tert-부틸 N,N-디에틸포스포르아미디트를 포함한다.
화학식 I의 퀴나졸린 유도체에서 에스테르기는 에스테르기의 약학적으로 허 용되는 염을 형성할 수 있고, 이러한 염은 본 발명의 일부를 형성하는 것으로 이해되어야 한다. 약학적으로 허용되는 에스테르의 약학적으로 허용되는 염이 필요할 경우, 이 것은 당업자에 널리 공지된 종래의 기술에 의하여 얻어진다. 따라서, 예컨대, 화학식 (PD1)의 기를 함유하는 화합물은 (부분적으로 또는 완전히) 이온화하여 적절한 수의 반대 이온과 염을 형성할 수 있다. 예컨대, 화학식 I의 퀴나졸린 유도체의 약학적으로 허용되는 에스테르 프로드럭이 (PD1)기를 함유하는 경우, 2개의 HO-P- 작용기가 존재하는데, 그 각각은 적당한 반대이온과 적절한 염을 형성할 수 있다. 화학식 (PD1)기의 적절한 염은 염기염, 예컨대 알칼리 금속염(예, 나트륨염), 알칼리 토류 금속염(예, 칼슘 또는 마그네슘염) 또는 유기 아민염(예, 트리에틸아민, 또는 트리스-(2-히드록시에틸)아민)이다. 따라서, 예컨대 (PD1)기는 모노- 또는 디-나트륨염을 형성할 수 있다.
본 발명의 특히 신규한 화합물에는 예컨대 화학식 I의 퀴나졸린 유도체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 약학적으로 허용되는 에스테르가 포함되며, 여기서, 다른 지시가 없는 한, R1, R2, W, Q1, X1, X2, a, b 및 Z 각각은 앞에서 또는 이하의 단락 (a) 내지 (qqqq)에서 정의된 의미이다:-
(a) R1은 수소, 히드록시, (1-6C)알콕시, (2-6C)알케닐옥시, (2-6C)알키닐옥시, 또는 하기 화학식의 기로부터 선택되고:
Q 2 _ X 3 _
[상기 식에서, X3은 직접 결합이거나 또는 O이고, Q2는 (3-7C)시클로알킬, (3-7C)시클로알킬-(1-6C)알킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴-(1-6C)알킬임],
R1 치환체내 임의의 (2-6C)알킬렌쇄 중의 인접 탄소 원자는 O, N(R3), CON(R3), N(R3)CO, CH=CH 및 C≡C[여기서, R3은 수소 또는 (1-6C)알킬임]로부터 선택되는 기의 쇄내 삽입에 의하여 임의로 분리되며,
R1 치환체내 임의의 CH2=CH-또는 HC≡C-기는 말단 CH2= 또는 HC≡위치에서 카르바모일, N-(1-6C)알킬카르바모일, N,N-디-[(1-6C)알킬]카르바모일, 아미노-(1-6C)알킬, (1-6C)알킬아미노-(1-6C)알킬 및 디-[(1-6C)알킬]아미노-(1-6C)알킬 또는 하기 화학식의 기로부터 선택되는 치환체를 포함하고:
Q3 _ X4 _
[여기서, X4는 직접 결합이거나 또는 CO 및 N(R4)CO[여기서, R4는 수소 또는 (1-6C)알킬임]로부터 선택되고, Q3은 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴-(1-6C)알킬임],
헤테로시클릴 고리내 CH2 기 외에 R1 치환체내 임의의 CH2 또는 CH3 기는 임의로 각각 상기 CH2 또는 CH3 기 상에 임의로 하나 이상의 할로게노 또는 (1-6C)알킬 치환체, 또는 히드록시, 아미노, 시아노, 카르바모일, (1-6C)알콕시, (1-6C)알킬아미노, 디-[(1-6C)알킬]아미노, N-(1-6C)알킬카르바모일, 및 N,N-디-[(1-6C)알킬]카르바모일, 또는 하기 화학식의 기로부터 선택되는 치환체를 포함하며:
_ X5_ Q4
[여기서, X5는 직접 결합이거나 또는 O, N(R5), CON(R5), N(R5)CO 및 C(R5)2O[여기서, R5는 수소 또는 (1-6C)알킬임]로부터 선택되고, Q4는 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴-(1-6C)알킬임]
R1 상의 치환체내 임의의 헤테로시클릴기는 임의로 1, 2 또는 3개의 치환체를 포함하는데, 이 치환체는 동일하거나 상이할 수 있으며, 할로게노, 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로, 히드록시, 아미노, 카르바모일, (1-6C)알킬, (2-8C)알케닐, (2-8C)알키닐, (1-6C)알콕시, (1-6C)알킬설포닐, (1-6C)알킬아미노, 디-[(1-6C)알킬]아미노, N-(1-6C)알킬카르바모일, N,N-디-[(1-6C)알킬]카르바모일, (2-6C)알카노일, 또는 하기 화학식의 기로부터 선택될 수 있고:
_ X6 _ R6
[여기서, X6은 직접 결합이거나 또는 O 및 N(R7)[여기서, R7은 수소 또는 (1-6C)알킬임]로부터 선택되며, R6은 할로게노-(1-6C)알킬, 히드록시-(1-6C)알킬, (1-6C)알콕시-(1-6C)알킬, 시아노-(1-6C)알킬, 아미노-(1-6C)알킬, (1-6C)알킬아미노- (1-6C)알킬, 디-[(1-6C)알킬]아미노-(1-6C)알킬, 카르바모일-(1-6C)알킬, N-(1-6C)알킬카르바모일-(1-6C)알킬 및 N,N-디-[(1-6C)알킬]카르바모일-(1-6C)알킬임],
R1 상의 치환체내 임의의 헤테로시클릴기는 임의로 1 또는 2개의 옥소 치환체를 포함한다;
(b) R1은 수소, 히드록시, (1-6C)알콕시, (2-6C)알케닐옥시, (2-6C)알키닐옥시, 또는 하기 화학식의 기로부터 선택되고:
Q 2 _ X 3 _
[상기 식에서, X3은 직접 결합이거나 또는 O이고, Q2는 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴-(1-6C)알킬임],
R1 치환체내 임의의 (2-6C)알킬렌쇄 중의 인접 탄소 원자는 O, N(R3), CON(R3), N(R3)CO, CH=CH 및 C≡C[여기서, R3은 수소 또는 (1-6C)알킬임]로부터 선택되는 기의 쇄내 삽입에 의하여 임의로 분리되며,
R1 치환체내 임의의 CH2=CH- 또는 HC≡C- 기는 말단 CH2= 또는 HC≡위치에 임의로 카르바모일, N-(1-6C)알킬카르바모일, N,N-디-[(1-6C)알킬]카르바모일, 아미노-(1-6C)알킬, (1-6C)알킬아미노-(1-6C)알킬 및 디-[(1-6C)알킬]아미노-(1-6C)알킬로부터 선택되는 치환체를 포함하고,
헤테로시클릴 고리내 CH2 기 외에 R1 치환체내 임의의 CH2 또는 CH3 기는 임의로 각각 상기 CH2 또는 CH3 기 상에 하나 이상의 할로게노 또는 (1-6C)알킬 치환체, 또는 히드록시, 아미노, 시아노, 카르바모일, (1-6C)알콕시, (1-6C)알킬아미노, 디-[(1-6C)알킬]아미노, N-(1-6C)알킬카르바모일 및 N,N-디-[(1-6C)알킬]카르바모일, 또는 하기 화학식의 기로부터 선택되는 치환체를 포함하고:
_ X5_ Q4
[여기서, X5는 직접 결합이거나 또는 O, N(R5), CON(R5), N(R5)CO 및 C(R5)2O[여기서, R5는 수소 또는 (1-6C)알킬임]로부터 선택되고, Q4는 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴-(1-6C)알킬임],
R1 상의 치환체내의 임의의 헤테로시클릴기는 임의로 1, 2 또는 3개의 치환체를 포함하는데, 이 치환체는 동일하거나 상이할 수 있으며, 할로게노, 트리플루오로메틸, 히드록시, 아미노, 카르바모일, (1-6C)알킬, (2-8C)알케닐, (2-8C)알키닐, (1-6C)알킬설포닐, (1-6C)알킬아미노, 디-[(1-6C)알킬]아미노, N-(1-6C)알킬카르바모일, N,N-디-[(1-6C)알킬]카르바모일, (2-6C)알카노일, 또는 하기 화학식의 기로부터 선택될 수 있고:
_ X6 _ R6
[여기서, X6은 직접 결합이거나 또는 O 및 N(R7)[여기서, R7은 수소 또는 (1-6C)알킬임]로부터 선택되며, R6은 할로게노-(1-6C)알킬, 히드록시-(1-6C)알킬, (1-6C)알콕시-(1-6C)알킬, 시아노-(1-6C)알킬, 아미노-(1-6C)알킬, (1-6C)알킬아미노-(1-6C)알킬 및 디-[(1-6C)알킬]아미노-(1-6C)알킬임],
R1 상의 치환체내의 임의의 헤테로시클릴기는 1 또는 2개의 옥소 치환체를 포함한다;
(c) R1은 수소, 히드록시, (1-6C)알콕시, (2-6C)알케닐옥시 및 (2-6C)알키닐옥시로부터 선택되고,
R1 치환체내 임의의 (2-6C)알킬렌쇄 중의 인접 탄소 원자는 O, N(R3), CON(R3), N(R3)CO, CH=CH 및 C≡C[여기서, R3은 수소 또는 (1-6C)알킬임]로부터 선택되는 기의 쇄내 삽입에 의하여 임의로 분리되며,
헤테로시클릴 고리내 CH2 기 외에 R1 치환체내 임의의 CH2 또는 CH3 기는 임의로 각각 상기 CH2 또는 CH3 기 상에 하나 이상의 할로게노 또는 (1-6C)알킬 치환체, 또는 히드록시, 아미노, 시아노, 카르바모일, (1-6C)알콕시, (1-6C)알킬아미노, 디-[(1-6C)알킬]아미노, N-(1-6C)알킬카르바모일 및 N,N-디-[(1-6C)알킬]카르바모일로부터 선택되는 치환체를 포함한다:
(d) R1은 수소, 히드록시, (1-6C)알콕시, 또는 하기 화학식의 기로부터 선택되고:
Q2 _ X3 _
[상기 식에서, X3은 O이고, Q2는 (3-7C)시클로알킬, (3-7C)시클로알킬-(1-6C)알킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴-(1-6C)알킬임],
R1 치환체내 임의의 (2-6C)알킬렌쇄 중의 인접 탄소 원자는 O 및 N(R3)[여기서, R3은 수소 또는 (1-6C)알킬임]로부터 선택되는 기의 쇄내 삽입에 의하여 임의로 분리되며,
헤테로시클릴 고리내 CH2 기 외에 R1 치환체내 임의의 CH2 또는 CH3 기는 임의로 각각 상기 CH2 또는 CH3 기 상에 하나 이상의 할로게노 또는 (1-6C)알킬 치환체, 또는 히드록시, 아미노, 시아노, (1-6C)알콕시, (1-6C)알킬아미노 및 디-[(1-6C)알킬]아미노로부터 선택되는 치환체를 포함하고,
R1 상의 치환체내의 임의의 헤테로시클릴기는 임의로 1, 2 또는 3개의 치환체를 포함하는데, 이 치환체는 동일하거나 상이할 수 있으며, 할로게노, 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로, 히드록시, 아미노, 카르바모일, (1-6C)알킬, (2-8C)알케닐, (2-8C)알키닐, (1-6C)알콕시, (1-6C)알킬설포닐, (1-6C)알킬아미노, 디-[(1-6C)알킬]아미노, N-(1-6C)알킬카르바모일, N,N-디-[(1-6C)알킬]카르바모일 및 (2- 6C)알카노일로부터 선택될 수 있고,
R1 상의 치환체내의 임의의 헤테로시클릴기는 1 또는 2개의 옥소 치환체를 포함한다;
(e) R1은 히드록시, (1-6C)알콕시, 또는 하기 화학식의 기로부터 선택되고:
Q2 _ X3 _
[여기서, X3은 O이고, Q2는 아제티딘-3-일-(1-4C)알킬, 아제티딘-1-일-(2-4C)알킬, 피롤리딘-2-일-(1-4C)알킬, 피롤리딘-3-일-(1-4C)알킬, 피롤리딘-1-일-(2-4C)알킬, 피페리딘-2-일-(1-4C)알킬, 피페리딘-3-일-(1-4C)알킬, 피페리딘-4-일-(1-4C)알킬, 피페리디노-(2-4C)알킬, 피페라지노-(2-4C)알킬 또는 모폴리노-(2-4C)알킬임],
R1 치환체내 임의의 (2-6C)알킬렌쇄 중의 인접 탄소 원자는 O 및 N(R3)[여기서, R3은 수소 또는 (1-4C)알킬임]로부터 선택되는 기의 쇄내 삽입에 의하여 임의로 분리되며,
헤테로시클릴 고리내 CH2 기 외에 R1 치환체내 임의의 CH2 또는 CH3 기는 임의로 각각 상기 CH2 또는 CH3 기 상에 하나 이상의 할로게노 또는 (1-6C)알킬 치환체, 또는 히드록시, (1-4C)알콕시, 아미노, (1-4C)알킬아미노 및 디-[(1-4C)알킬]아미노로부터 선택되는 치환체를 포함하고,
R1 상의 치환체내의 임의의 헤테로시클릴기는 임의로 1, 2 또는 3개의 치환체를 포함하는데, 이 치환체는 동일하거나 상이할 수 있으며, 할로게노, 히드록시, 아미노, 카르바모일, (1-4C)알킬, (2-4C)알케닐, (2-4C)알키닐, (1-4C)알콕시, (1-4C)알킬설포닐, (1-4C)알킬아미노, 디-[(1-4C)알킬]아미노, N-(1-4C)알킬카르바모일, N,N-디-(1-4C)알킬]카르바모일 및 (2-4C)알카노일로부터 선택될 수 있고,
R1 상의 치환체내의 임의의 헤테로시클릴기는 임의로 하나의 옥소 치환체(R1내 모폴리노기 상의 임의의 옥소기는 모폴리노 고리 상의 3 또는 5 위치에 위치되는 것이 바람직함)를 포함한다;
(f) R1은 수소, 히드록시, (1-4C)알콕시, 히드록시-(2-4C)알콕시, (1-3C)알콕시-(2-4C)알콕시 또는 하기 화학식의 기로부터 선택되고:
Q2 _ X3 _
[여기서, X3은 O이고, Q2는 아제티딘-1-일-(2-4C)알킬, 피롤리딘-1-일-(2-4C)알킬, 피페리디노-(2-4C)알킬, 피페라지노-(2-4C)알킬 또는 모폴리노-(2-4C)알킬임],
R1 상의 치환체내의 임의의 헤테로시클릴기는 임의로 1, 2 또는 3개의 치환체를 포함하는데, 이들 치환체는 동일하거나 상이할 수 있으며, 할로게노, 히드록시, 아미노, (1-4C)알킬, (1-4C)알콕시, (1-4C)알킬설포닐, (1-4C)알킬아미노, 디 -[(1-4C)알킬]아미노, 및 (2-4C)알카노일로부터 선택될 수 있고,
R1 상의 치환체내의 임의의 헤테로시클릴기는 임의로 하나의 옥소 치환체를 포함한다;
(g) R1은 수소, 히드록시, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로필옥시, 2-히드록시에톡시, 2-플루오로에톡시, 시클로프로필메톡시, 2-시클로프로필에톡시, 비닐옥시, 알릴옥시, 에티닐옥시, 2-프로피닐옥시, 테트라히드로푸란-3-일옥시, 테트라히드로피란-3-일옥시, 테트라히드로피란-4-일옥시, 테트라히드로퍼푸릴옥시, 테트라히드로푸란-3-일메톡시, 2-(테트라히드로푸란-2-일)에톡시, 3-(테트라히드로푸란-2-일)프로폭시, 2-(테트라히드로푸란-3-일)에톡시, 3-(테트라히드로푸란-3-일)프로폭시, 테트라히드로피라닐메톡시, 2-테트라히드로피라닐에톡시, 3-테트라히드로피라닐프로폭시, 2-피롤리딘-1-일에톡시, 3-피롤리딘-1-일프로폭시, 피롤리딘-3-일옥시, 피롤리딘-2-일메톡시, 2-피롤리딘-2-일에톡시, 3-피롤리딘-2-일프로폭시, 2-모폴리노에톡시, 3-모폴리노프로폭시, 2-(1,1-디옥소테트라히드로-4H-1,4-티아진-4-일)에톡시, 3-(1,1-디옥소테트라히드로-4H-1,4-티아진-4-일)프로폭시, 2-피페리디노에톡시, 3-피페리디노프로폭시, 피페리딘-3-일옥시, 피페리딘-4-일옥시, 피페리딘-3-일메톡시, 2-피페리딘-3-일에톡시, 피페리딘-4-일메톡시, 2-피페리딘-4-일에톡시, 2-호모피페리딘-1-일에톡시, 3-호모피페리딘-1-일프로폭시, 2-피페라진-1-일에톡시, 3-피페라진-1-일프로폭시, 2-호모피페라진-1-일에톡시, 3-호모피페라진-1-일프로폭시, 피롤리딘-1-일, 모폴리노, 피페리디노 및 피페라진-1-일로부터 선택 되고,
R1 치환체내 임의의 (2-6C)알킬렌쇄 중의 인접 탄소 원자는 O, NH, N(CH3),CH=CH 및 C≡C로부터 선택되는 기의 쇄내 삽입에 의하여 임의로 분리되며,
R1이 비닐옥시, 알릴옥시, 에티닐옥시 또는 2-프로피닐옥시기일 경우, R1 치환체는 임의로 말단 CH2= 또는 HC≡위치에 N-(2-디메틸아미노에틸)카르바모일, N-(3-디메틸아미노프로필)카르바모일, 메틸아미노메틸, 2-메틸아미노에틸, 3-메틸아미노프로필, 4-메틸아미노부틸, 디메틸아미노메틸, 2-디메틸아미노에틸, 3-디메틸아미노프로필 및 4-디메틸아미노부틸, 또는 하기 화학식의 기로부터 선택되는 치환체를 포함하고:
Q3 _ X4 _
[여기서, X4는 직접 결합이거나 또는 NHCO 또는 N(CH3)CO이고, Q3은 피롤리딘-1-일메틸, 2-피롤리딘-1-일에틸, 3-피롤리딘-1-일프로필, 4-피롤리딘-1-일부틸, 피롤리딘-2-일메틸, 2-피롤리딘-2-일에틸, 3-피롤리딘-2-일프로필, 모폴리노메틸, 2-모폴리노에틸, 3-모폴리노프로필, 4-모폴리노부틸, 피페리디노메틸, 2-피페리디노에틸, 3-피페리디노프로필, 4-피페리디노부틸, 피페리딘-3-일메틸, 2-피페리딘-3-일에틸, 피페리딘-4-일메틸, 2-피페리딘-4-일에틸, 피페라진-1-일메틸, 2-피페라진-1-일에틸, 3-피페라진-1-일프로필 또는 4-피페라진-1-일부틸임],
헤테로시클릴 고리내 CH2 기 외에 2개의 탄소 원자에 부착된 임의의 CH2기 또는 R1 치환체내 탄소 원자에 부착된 임의의 CH3 기는 임의로 상기 각각의 CH2 또는 CH3기 상에 히드록시, 아미노, 메톡시, 에톡시, 메틸설포닐, 메틸아미노 및 디메틸아미노로부터 선택된 치환체를 포함하며,
R1 상의 치환체내의 임의의 헤테로시클릴기는 임의로 1 또는 2개의 치환체를 포함하는데, 이들 치환체는 동일하거나 상이할 수 있으며, 플루오로, 클로로, 트리플루오로메틸, 히드록시, 아미노, 메틸아미노, 에틸아미노, 디메틸아미노, 디에틸아미노, 카르바모일, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필 및 메톡시로부터 선택될 수 있고, R1 치환체내 임의의 피페리딘-3-일메틸, 피페리딘-4-일메틸, 피페라진-1-일기는 임의로 2-메톡시에틸, 3-메톡시프로필, 2-아미노에틸, 3-아미노프로필, 2-메틸아미노에틸, 3-메틸아미노프로필, 2-디메틸아미노에틸, 3-디메틸아미노프로필, 아세틸 또는 프로피오닐로 N-치환되고,
R1 상의 치환체내의 임의의 헤테로시클릴기는 임의로 1 또는 2개의 옥소 치환체를 포함한다;
(h) R1은 수소, 히드록시, (1-6C)알콕시, (3-7C)시클로알킬-옥시 및 (3-7C)시클로알킬-(1-6C)알콕시로부터 선택되고,
R1 치환체내 임의의 CH2 또는 CH3 기는 임의로 각각 상기 CH2 또는 CH3 기 상에 하나 이상의 할로게노 또는 (1-6C)알킬 치환체, 또는 히드록시, 시아노, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 설파모일, 옥소, (1-6C)알콕시, (1-6C)알킬티오, (1-6C)알킬설피닐, (1-6C)알킬설포닐, (1-6C)알킬아미노, 디-[(1-6C)알킬]아미노, N-(1-6C)알킬카르바모일, N,N-디-[(1-6C)알킬]카르바모일, N-(1-6C)알킬설파모일 및 N,N-디-[(1-6C)알킬]설파모일, (1-6C)알칸설포닐아미노 및 N-(1-6C)알킬-(1-6C)알칸설포닐아미노로부터 선택된 치환체를 포함한다;
(i) R1은 수소, 히드록시, (1-6C)알콕시, (3-7C)시클로알킬-옥시 및 (3-7C)시클로알킬-(1-6C)알콕시로부터 선택되고,
R1 치환체내 임의의 CH2 또는 CH3 기는 임의로 각각 상기 CH2 또는 CH3 기 상에 하나 이상의 플루오로 또는 클로로 치환체, 또는 히드록시, 아미노, (1-4C)알콕시, (1-4C)알킬아미노 및 디-[(1-4C)알킬]아미노로부터 선택된 치환체를 포함한다;
(j) R1은 수소, 히드록시, (1-6C)알콕시, (3-7C)시클로알킬-옥시 및 (3-7C)시클로알킬-(1-6C)알콕시로부터 선택되고,
R1 치환체내 임의의 (2-6C)알킬렌쇄 중의 인접 탄소 원자는 O 원자의 쇄내 삽입에 의하여 임의로 분리되며,
R1 치환체내 임의의 CH2 또는 CH3 기는 임의로 각각 상기 CH2 또는 CH3 기 상에 하나 이상의 플루오로 또는 클로로 치환체, 또는 히드록시 및 (1-4C)알콕시로부터 선택된 치환체를 포함한다;
(k) R1은 수소, (1-6C)알콕시, 시클로프로필-(1-4C)알콕시, 시클로부틸-(1-4C)알콕시, 시클로펜틸-(1-4C)알콕시, 시클로헥실-(1-6C)알콕시, 테트라히드로푸라닐-(1-4C)알콕시 및 테트라히드로피라닐-(1-4C)알콕시로부터 선택되고,
R1 치환체내 임의의 (2-6C)알킬렌쇄 중의 인접 탄소 원자는 O 원자의 쇄내 삽입에 의하여 임의로 분리되며,
R1 치환체내 임의의 CH2 또는 CH3 기는 임의로 각각 상기 CH2 또는 CH3 기 상에 하나 이상의 플루오로 또는 클로로 치환체, 또는 히드록시 및 (1-3C)알콕시로부터 선택된 치환체를 포함한다;
(l) R1은 수소, (1-6C)알콕시, 시클로프로필메톡시 및 2-시클로프로필에톡시로부터 선택되고,
R1 치환체내 임의의 CH2 또는 CH3 기는 임의로 각각 상기 CH2 또는 CH3 기 상에 하나 이상의 플루오로 또는 클로로 치환체, 또는 히드록시, 메톡시 및 에톡시로부터 선택된 치환체를 포함한다;
(m) R1은 메톡시, 에톡시, 프로필옥시, 이소프로필옥시, 시클로프로필메톡시, 2-히드록시에톡시, 2-플루오로에톡시, 2-메톡시에톡시, 2-에톡시에톡시, 2,2- 디플루오로에톡시, 2,2,2-트리플루오로에톡시, 2-(피롤리딘-1-일)에톡시, 3-(피롤리딘-1-일)프로폭시, 2-피페리디노에톡시, 3-피페리디노프로폭시, 2-피페라지노에톡시, 3-피페라지노프로폭시, 2-모폴리노에톡시 및 3-모폴리노프로폭시로부터 선택된다;
(n) R1은 수소, 메톡시, 에톡시, 프로필옥시, 이소프로필옥시, 시클로프로필메톡시, 2-히드록시에톡시, 2-플루오로에톡시, 2-메톡시에톡시, 2-에톡시에톡시, 2,2-디플루오로에톡시 및 2,2,2-트리플루오로에톡시로부터 선택된다;
(o) R1은 (1-4C)알콕시, 히드록시-(2-4C)알콕시 및 (1-3C)알콕시-(2-3C)알콕시로부터 선택된다;
(p) R1은 수소 및 (1-3C)알콕시[특히, R1은 (1-3C)알콕시, 예컨대 메톡시, 에톡시 및 이소프로필옥시임]로부터 선택된다;
(q) R1은 수소이다;
(r) R1은 메톡시이다;
(s) 동일하거나 상이할 수 있는 각각의 R2는 할로게노, 시아노, 니트로, 히드록시, 아미노, 카르복시, (1-6C)알킬, (2-8C)알케닐, (2-8C)알키닐, (1-6C)알콕시, (1-6C)알킬아미노, 디-[(1-6C)알킬]아미노, (2-6C)알카노일, (2-6C)알카노일옥시, 및 하기 화학식의 기로부터 선택된다:
_ X7 _ R8
[여기서, X7은 직접 결합이거나 또는 O 및 N(R9)[여기서, R9는 수소 또는 (1-6C)알킬임]로부터 선택되고, R8은 할로게노-(1-6C)알킬, 히드록시-(1-6C)알킬, (1-6C)알콕시-(1-6C)알킬, 시아노-(1-6C)알킬, 아미노-(1-6C)알킬, (1-6C)알킬아미노-(1-6C)알킬, 디-[(1-6C)알킬]아미노-(1-6C)알킬임];
(t) 동일하거나 상이할 수 있는 각각의 R2는 할로게노, 히드록시, 아미노, (1-6C)알킬, (2-8C)알케닐, (2-8C)알키닐, (1-6C)알콕시, (1-6C)알킬아미노 및 디-[(1-6C)알킬]아미노로부터 선택된다;
(u) 동일하거나 상이할 수 있는 각각의 R2는 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도, 시아노, 히드록시, 트리플루오로메틸, (1-4C)알킬, (2-4C)알케닐, (2-4C)알키닐 및 (1-4C)알콕시로부터 선택된다;
(v) 동일하거나 상이할 수 있는 각각의 R2는 플루오로, 클로로, 브로모, (1-4C)알킬, (2-4C)알케닐 및 (2-4C)알키닐로부터 선택된다;
(w) 동일하거나 상이할 수 있는 각각의 R2는 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도, 시아노, 카르바모일, 히드록시, 트리플루오로메틸, 메틸, 에틸, 이소프로필, 메톡시, 에톡시, 비닐, 알릴, 에티닐, 1-프로피닐, 2-프로피닐, N-메틸카르바모일, N-에틸카르바모일 및 N,N-디메틸카르바모일로부터 선택된다;
(x) 동일하거나 상이할 수 있는 각각의 R2는 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도, 시아노, 히드록시, 트리플루오로메틸, 메틸, 에틸, 이소프로필, 메톡시, 에톡시, 비닐, 알릴, 에티닐, 1-프로피닐, 및 2-프로피닐로부터 선택된다;
(y) 동일하거나 상이할 수 있는 각각의 R2는 플루오로, 클로로, 브로모, 시아노, 히드록시, 트리플루오로메틸, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시 및 에티닐로부터 선택된다;
(z) 동일하거나 상이할 수 있는 각각의 R2는 플루오로, 클로로, 브로모 및 에티닐로부터 선택된다;
(aa) 동일하거나 상이할 수 있는 각각의 R2는 할로게노 (특히 플루오로, 클로로 및 브로모)로부터 선택된다;
(bb) b는 1, 2 또는 3이고, 하나의 R2는 화학식 I의 아닐리노기 상의 메타 (3-) 위치에 있다;
(cc) b는 1, 2 또는 3이고, 동일하거나 상이할 수 있는 각각의 R2는 상기 (s) 내지 (aa) 중 어느 것에서 정의된 바와 같다;
(dd) b는 1, 2 또는 3이고, 하나의 R2는 화학식 I의 아닐리노기 상의 메타 (3-) 위치에 있으며 할로게노이고, b가 2 또는 3일 경우 동일하거나 상이할 수 있는 다른 R2기(들)는 상기 (s) 내지 (aa) 중 어느 것에서 정의된 바와 같다;
(ee) b는 1, 2 또는 3이고, 동일하거나 상이할 수 있는 각각의 R2는 할로게노이며, 하나의 R2는 화학식 I의 아닐리노기 상의 메타 (3-) 위치에 있다;
(ff) b는 1 또는 2이고, 동일하거나 상이할 수 있는 각각의 R2는 할로게노 (특히 플루오로, 클로로 또는 브로모)이며, 하나의 R2는 아닐리노기 상의 메타(3-) 위치에 있고 다른 R2는 오르토(2-) 또는 파라(4-) 위치에 있다;
(gg) b는 1 또는 2이고, 하나의 R2는 화학식 I의 아닐리노기 상의 메타(3-) 위치에 있으며 클로로 또는 브로모 (특히 클로로)이고, b가 2일 경우 다른 R2기는 플루오로, 클로로 및 브로모 (특히 플루오로)로부터 선택된다;
(hh) 화학식 I의 퀴나졸린 고리 상의 4-위치에서 아닐리노기는 3-클로로-4-플루오로아닐리노, 3-브로모-2-플루오로아닐리노, 3-클로로-2-플루오로아닐리노, 2-플루오로-5-클로로아닐리노, 3-브로모아닐리노 및 3-에티닐아닐리노로부터 선택된다;
(ii) 화학식 I의 퀴나졸린 고리 상의 4-위치에서 아닐리노기는 3-클로로-4-플루오로아닐리노, 3-클로로-2-플루오로아닐리노, 2-플루오로-5-클로로아닐리노, 3-브로모아닐리노, 3-메틸아닐리노 및 3-에티닐아닐리노로부터 선택된다;
(jj) 화학식 I의 퀴나졸린 고리 상의 4-위치에서 아닐리노기는 3-클로로-4-플루오로아닐리노이다;
(kk) 화학식 I의 퀴나졸린 고리 상의 4-위치에서 아닐리노기는 3-클로로-2-플루오로아닐리노 또는 3-브로모-2-플루오로아닐리노 (더 특히, 아닐리노는 3-클로로-2-플루오로아닐리노)이다;
(ll) Q1은 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐 및 호모피페리디닐로부터 선택되며, 여기서 Q1은 화학식 I 중 산소 원자에 연결된 탄소인데, 단 Z가 피페리디닐일 경우 Z는 수소이다;
(mm) Q1은 아제티딘-3-일, 피롤리딘-3-일, 피페리딘-3-일 및 피페리딘-4-일로부터 선택되며, 단 Q1이 피페리딘-3-일 또는 피페리딘-4-일일 경우 Z는 수소이다;
(nnn) Q1은 피롤리딘-3-일, 피페리딘-3-일 및 피페리딘-4-일로부터 선택되며, 단 Q1이 피페리딘-3-일 또는 피페리딘-4-일일 경우 Z는 수소이다;
(000) Q1은 피페리딘-4-일이고 Z는 수소이다;
(ppp) Q1은 아제티딘-3-일이다;
(qqq) 동일하거나 상이할 수 있는 각각의 W는 할로게노, 트리플루오로메틸, 히드록시, 옥소, (1-6C)알킬, (1-6C)알콕시, 및 또는 하기 화학식의 기로부터 선택된다:
_ X8 _ R10
[여기서, X8은 직접 결합이거나 또는 O이고, R10은 할로게노-(1-6C)알킬, 히드록시-(1-6C)알킬 또는 (1-6C)알콕시-(1-6C)알킬임];
(rrr) 동일하거나 상이할 수 있는 각각의 W는 할로게노, 히드록시, 옥소, (1-6C)알킬 및 (1-6C)알콕시로부터 선택된다;
(sss) 동일하거나 상이할 수 있는 각각의 W는 할로게노 (특히 플루오로), 히드록시, (1-3C)알킬 및 (1-3C)알콕시로부터 선택된다;
(ttt) a는 0, 1 또는 2이고, 동일하거나 상이할 수 있는 각각의 W는 (qqq) 내지 (sss) 중 어느 것에서 정의된 바와 같다;
(uuu) a는 0 또는 1이고, W는 (qqq) 내지 (sss) 중 어느 것에서 정의된 바와 같다;
(vvv) a는 0이다;
(www) Q1은 피페리딘-4-일이고, a는 0 또는 1이며, Z는 수소이고, W는 (qqq) 내지 (sss) 중 어느 것에서 정의된 바와 같다;
(www) Q1은 아제티딘-3-일이고, a는 0 또는 1 (바람직하게는 0)이며, W는 (1-4C)알킬이다;
(xxx) X1은 CO이다;
(yyy) X1은 SO2이다;
(zzz) X2는 하기 화학식의 기이며:
-(CR12R13)p-(Q5)m-(CR14R15)q-
[여기서, m은 0 또는 1이고, p는 0, 1, 2, 3 또는 4이며, q는 0, 1, 2, 3 또는 4이고, 동일하거나 상이할 수 있는 각각의 R12, R13, R14 및 R15는 수소, (1-6C)알킬, 아미노, (1-6C)알킬아미노 및 디-[(1-6C)알킬]아미노로부터 선택되며, Q5는 (3-7C)시클로알킬렌 및 (3-7C)시클로알케닐렌으로부터 선택됨],
X2기내 임의의 CH2 또는 CH3기는 임의로 상기 각각의 CH2 또는 CH3기 상에 하나 이상의 할로게노 또는 (1-6C)알킬 치환체를 포함하며,
X2 치환체내 2개의 탄소 원자에 부착된 임의의 CH2기 또는 하나의 탄소 원자에 부착된 임의의 CH3기는 임의로 상기 각각의 CH2 또는 CH3기 상에 히드록시, 시아노, 아미노, (1-6C)알콕시, (1-6C)알킬아미노 및 디-[(1-6C)알킬]아미노로부터 선택된 치환체를 포함한다;
(aaa) X2는 화학식 -(Q5)m-(CR14R15)q- 및 화학식 -(CR12R13)q-(Q5)m-(여기서, m은 0 또는 1이고, q는 1, 2, 3 또는 4이며, Q5, R12, R13, R14 및 R15는 상기 정의된 바 와 같음)의 기로부터 선택된다;
(bbb) X2는 화학식 -Q5-의 기, 예컨대 (3-7C)시클로알킬렌(예, 시클로프로필리덴)이다;
(ccc) X2는 시클로프로필렌, 시클로부틸렌, 시클로펜틸렌, 시클로헥실렌, 메틸렌-(3-6C)시클로알킬렌, (3-6C)시클로알킬렌-메틸렌-, 에틸렌-(3-6C)시클로알킬렌 및 (3-6C)시클로알킬렌-에틸렌-으로부터 선택되고,
X2내 임의의 CH2 또는 CH3기는 임의로 상기 각각의 CH2 또는 CH3기 상에 하나 이상의 할로게노 또는 (1-6C)알킬 치환체, 또는 히드록시, 아미노, (1-6C)알콕시, (1-6C)알킬아미노 및 디-[(1-6C)알킬]아미노로부터 선택된 치환체를 포함한다;
(ddd) X2는 화학식 -(CR12R13)q-[여기서, q는s 1, 2, 3 또는 4 (특히 1 또는 2)이고, 동일하거나 상이할 수 있는 각각의 R12 및 R13은 수소 및 (1-6C)알킬로부터 선택됨]의 기이고,
X2내 임의의 CH2 또는 CH3기는 임의로 상기 각각의 CH2 또는 CH3기 상에 하나 이상의 할로게노 치환체를 포함하며,
X2 치환체내 2개의 탄소 원자에 부착된 임의의 CH2기 또는 하나의 탄소 원자에 부착된 임의의 CH3기는 임의로 상기 각각의 CH2 또는 CH3기 상에 히드록시, 아미 노, (1-6C)알콕시, (1-6C)알킬아미노 및 디-[(1-6C)알킬]아미노로부터 선택된 치환체를 포함한다;
(eee) X2는 화학식 -(CR12R13)q-[여기서, q는 1, 2 또는 3이고, 동일하거나 상이할 수 있는 각각의 R12 및 R13은 수소 및 (1-6C)알킬로부터 선택됨]의 기이고,
X2기내 임의의 CH2 또는 CH3기는 임의로 상기 각각의 CH2 또는 CH3기 상에 하나 이상의 할로게노 치환체를 포함하며,
X2 치환체내 2개의 탄소 원자에 부착된 임의의 CH2기 또는 하나의 탄소 원자에 부착된 임의의 CH3기는 임의로 상기 각각의 CH2 또는 CH3기 상에 히드록시 및 (1-6C)알콕시로부터 선택된 치환체를 포함한다;
(fff) X2는 화학식 -(CR12R13)q-(CR12aaR13aa)-[여기서, q는 1, 2 또는 3 (특히 1 또는 2, 더 특히는 1)이고, 동일하거나 상이할 수 있는 각각의 R12, R13 및 R13aa는 수소 및 (1-6C)알킬로부터 선택되며, R12aa는 아미노, (1-6C)알킬아미노 및 디-[(1-6C)알킬]아미노로부터 선택됨]의 기이고,
X2기내 임의의 CH2 또는 CH3기는 임의로 상기 각각의 CH2 또는 CH3기 상에 하나 이상의 할로게노 치환체를 포함하며,
X2 치환체내 2개의 탄소 원자에 부착된 임의의 CH2기 또는 하나의 탄소 원자에 부착된 임의의 CH3기는 임의로 상기 각각의 CH2 또는 CH3기 상에 히드록시, 아미노, (1-6C)알콕시, (1-6C)알킬아미노 및 디-[(1-6C)알킬]아미노로부터 선택된 치환체를 포함한다;
(ggg) X2는 화학식 -(CR12R13)q-[여기서, q는 1, 2, 3 또는 4 (특히 1 또는 2, 더 특히는 1이고), 동일하거나 상이할 수 있는 각각의 R12 및 R13은 수소 및 (1-6C)알킬로부터 선택되며, 단, X2에서 R12 또는 R13기 중 적어도 하나는 (1-6C)알킬임]의 기이고,
X2기내 임의의 CH2 또는 CH3기는 임의로 상기 각각의 CH2 또는 CH3기 상에 하나 이상의 할로게노 치환체를 포함하며,
X2 치환체내 2개의 탄소 원자에 부착된 임의의 CH2기 또는 하나의 탄소 원자에 부착된 임의의 CH3기는 임의로 상기 각각의 CH2 또는 CH3기 상에 히드록시 및 (1-6C)알콕시로부터 선택된 치환체를 포함한다;
(hhh) X2는 화학식 -(CR12R13)-, -(CR12R13CH2)-, -(CR12R13CH2CH2)-, -(CH2CR12R13)- 및 -(CH2CH2CR12R13)-[여기서, 동일하거나 상이할 수 있는 각각의 R12 및 R13는 수소 및 (1-6C)알킬로부터 선택됨]의 기로부터 선택되고,
X2내 임의의 CH2 또는 CH3기는 임의로 상기 각각의 CH2 또는 CH3기 상에 하나 이상의 할로게노 치환체를 포함하며,
X2 치환체내 2개의 탄소 원자에 부착된 임의의 CH2기 또는 하나의 탄소 원자에 부착된 임의의 CH3기는 임의로 상기 각각의 CH2 또는 CH3기 상에 히드록시, 아미노, (1-6C)알콕시, (1-6C)알킬아미노 및 디-[(1-6C)알킬]아미노로부터 선택된 치환체를 포함한다;
(iii) X2는 화학식 -(CR12R13)-, -(CR12R13CH2)-, -(CR12R13CH2CH2)-, -(CH2CR12R13)- 및 -(CH2CH2CR12R13)-[여기서, 동일하거나 상이할 수 있는 각각의 R12 및 R13은 수소 및 (1-6C)알킬로부터 선택되며, 단, R12 또는 R13 중 적어도 하나는 분지형 (1-6C)알킬기임]의 기로부터 선택되고,
X2내 임의의 CH2 또는 CH3기는 임의로 상기 각각의 CH2 또는 CH3기 상에 하나 이상의 할로게노 치환체를 포함하며,
X2 치환체내 2개의 탄소 원자에 부착된 임의의 CH2기 또는 하나의 탄소 원자에 부착된 임의의 CH3기는 임의로 상기 각각의 CH2 또는 CH3기 상에 히드록시, 아미 노, (1-6C)알콕시, (1-6C)알킬아미노 및 디-[(1-6C)알킬]아미노로부터 선택된 치환체를 포함한다;
(jjj) X2는 화학식 -(CR12R13)-, -(CR12R13CH2)-, -(CR12R13CH2CH2)-, -(CH2CR12R13)- 및 -(CH2CH2CR12R13)-[여기서, 동일하거나 상이할 수 있는 각각의 R12 및 R13은 수소 및 (1-6C)알킬로부터 선택되며, 단, X2에서 R12 또는 R13 중 적어도 하나는 분지형 알킬기이고, 이 분지형 알킬기는 바람직하게는 이소-프로필, 이소-부틸, sec-부틸 및 tert-부틸로부터 선택됨]의 기로부터 선택되고,
X2내 임의의 CH2 또는 CH3기는 임의로 상기 각각의 CH2 또는 CH3기 상에 하나 이상의 플루오로 또는 클로로 치환체를 포함하며,
X2 치환체내 2개의 탄소 원자에 부착된 임의의 CH2기 또는 하나의 탄소 원자에 부착된 임의의 CH3기는 임의로 상기 각각의 CH2 또는 CH3기 상에 히드록시 및 (1-3C)알콕시로부터 선택된 치환체를 포함한다;
(kkk) X2는 화학식 -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -(CR12R13)-, -(CR12R13CH2)- 및 -(CH2CR12R13)-[여기서, 동일하거나 상이할 수 있는 각각의 R12 및 R13은 수소, (1-4C)알킬, 히드록시-(1-4C)알킬 및 (1-4C)알콕시-(1-4C)알킬로부터 선택되고, 단, R12 및 R13은 둘다 수소는 아님]의 기로부터 선택된다;
(lll) X2는 화학식 -CH2-, -CH2CH2-, -(CHR12a)-, -(CHR12aCH2)-, -(C(R12a)2CH2)- , -(CH2C(R12a)2)- 및 -(CH2CHR12b)-[여기서, 동일하거나 상이할 수 있는 각각의 R12a는 (1-4C)알킬, 히드록시-(1-4C)알킬, (1-3C)알콕시-(1-4C)알킬, 아미노-(1-4C)알킬, (1-4C)알킬아미노-(1-4C)알킬 및 디-[(1-4C)알킬]-아미노-(1-4C)알킬로부터 선택되고, R12b는 히드록시, 아미노, (1-4C)알킬, (1-4C)알콕시, (1-4C)알킬아미노, 디-[(1-4C)알킬]-아미노, 히드록시-(1-4C)알킬, (1-3C)알콕시-(1-4C)알킬, 아미노-(1-4C)알킬, (1-4C)알킬아미노-(1-4C)알킬 및 디-[(1-4C)알킬]-아미노-(1-4C)알킬로부터 선택됨]의 기로부터 선택된다;
(mmm) X2는 화학식 -CH2-, -CH2CH2-, -(CHR12a)-, -(CHR12aCH2)- 및 -(CH2CHR12b)-[여기서, R12a는 수소, (1-4C)알킬, 히드록시-(1-4C)알킬, (1-3C)알콕시-(1-4C)알킬, 아미노-(1-4C)알킬, (1-4C)알킬아미노-(1-4C)알킬 및 디-[(1-4C)알킬]-아미노-(1-4C)알킬로부터 선택되고, R12b는 수소, 히드록시, 아미노, (1-4C)알킬, (1-4C)알콕시, 히드록시-(1-4C)알킬, (1-3C)알콕시-(1-4C)알킬, 아미노-(1-4C)알킬, (1-4C)알킬아미노-(1-4C)알킬 및 디-[(1-4C)알킬]-아미노-(1-4C)알킬로부터 선택됨]의 기로부터 선택된다;
(nnn) X2는 화학식 -CH2-, -CH2CH2-, -(CHR12a)-, -(CHR12aCH2)-, -(C(R12a)2CH2)-, -(CH2C(R12a)2)- 및 -(CH2CHR12b)-[여기서, 동일하거나 상이할 수 있는 각각의 R12a는 (1-4C)알킬이고, R12b는 아미노, (1-4C)알킬아미노 및 디-[(1-4C)알킬]-아미노로부터 선택됨]의 기로부터 선택된다;
(ooo) X2는 화학식 -(CHR12a)-, -(CHR12aCH2)-, -(C(R12a)2CH2)-, -(CH2C(R12a)2)- 및 -(CH2CHR12b)-[여기서, 동일하거나 상이할 수 있는 각각의 R12a는 (1-4C)알킬 (특히 (1-3C)알킬)이고, R12b는 아미노, (1-4C)알킬아미노 및 디-[(1-4C)알킬]-아미노 (특히 R12b는 (1-4C)알킬아미노 및 디-[(1-4C)알킬]-아미노로부터 선택되고, 더 특히는 디-[(1-3C)알킬]-아미노임)로부터 선택됨]의 기로부터 선택된다;
(ppp) X2는 화학식 -CH2-, -CH2CH2-, -(CHR12)-, -(CHR12CH2)- 및 -(CH2CHR12)-[여기서, R12는 수소, (1-4C)알킬, 히드록시-(1-4C)알킬, (1-3C)알콕시-(1-4C)알킬, 아미노-(1-4C)알킬, (1-4C)알킬아미노-(1-4C)알킬 및 디-[(1-4C)알킬]-아미노-(1-4C)알킬로부터 선택됨]의 기로부터 선택된다;
(qqq) X2는 화학식 -CH2-, -CH2CH2-, -(CHR12a)-, -(CHR12aCH2)-, -(C(R12a)2CH2)-, -(CH2C(R12a)2)- 및 -(CH2CHR12a)-[여기서, 동일하거나 상이할 수 있는 각각의 R12a는 (1-4C)알킬임]의 기로부터 선택된다;
(rrr) X2는 화학식 -(CHR12a)-, -(CHR12aCH2)-, -(C(R12a)2CH2)-, -(CH2C(R12a)2)- 및 -(CH2CHR12a)- (특히, X2는 -(CHR12a)-임)[여기서, 동일하거나 상이할 수 있는 각각의 R12a는 (1-4C)알킬임]의 기로부터 선택된다;
(sss) X2는 화학식 -(CH2)q-[여기서, q는 1, 2 또는 3, 특히 q는 1 또는 2, 더 특히 1임]의 기로부터 선택된다;
(ttt) Z는 히드록시, 아미노, (1-6C)알킬아미노, 디-[(1-6C)알킬]아미노, (1-6C)알콕시, (1-6C)알킬설포닐, (1-6C)알칸설포닐아미노, N-(1-6C)알킬-(1-6C)알칸설포닐아미노 및 하기 화학식의 기로부터 선택되는데, 단, m, p 및 q가 모두 0일 경우, Z는 헤테로시클릴이고:
Q6-X9-
[여기서, X9는 직접 결합이거나 또는 O, N(R16), SO2 및 SO2N(R16)[여기서, R16은 수소 또는 (1-6C)알킬임]로부터 선택되고, Q6은 (3-7C)시클로알킬, (3-7C)시클로알킬-(1-4C)알킬, (3-7C)시클로알케닐, (3-7C)시클로알케닐-(1-4C)알킬, 헤테로시 클릴 또는 헤테로시클릴-(1-4C)알킬인데, 단, X9가 직접 결합일 경우, Q6은 헤테로시클릴임],
Z 치환체내 임의의 (2-6C)알킬렌쇄 중의 인접 탄소 원자는 O, S, SO, SO2, N(R17), CO, -C=C- 및 -C≡C-[여기서, R17은 수소 또는 (1-6C)알킬임]로부터 선택되는 기의 쇄내 삽입에 의하여 임의로 분리되며,
헤테로시클릴 고리내 CH2 기 외에 임의의 Z기내 임의의 CH2 또는 CH3 기는 임의로 각각 상기 CH2 또는 CH3 기 상에 하나 이상의 할로게노 또는 (1-6C)알킬 치환체, 또는 히드록시, 시아노, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 설파모일, (2-6C)알케닐, (2-6C)알키닐, (1-6C)알콕시, (1-6C)알킬티오, (1-6C)알킬설피닐, (1-6C)알킬설포닐, (1-6C)알킬아미노, 디-[(1-6C)알킬]아미노, N-(1-6C)알킬카르바모일, N,N-디-[(1-6C)알킬]카르바모일, (2-6C)알카노일, (2-6C)알카노일옥시, (2-6C)알카노일아미노, N-(1-6C)알킬-(2-6C)알카노일아미노, N-(1-6C)알킬설파모일, N,N-디-[(1-6C)알킬]설파모일, (1-6C)알칸설포닐아미노 및 N-(1-6C)알킬-(1-6C)알칸설포닐아미노로부터 선택된 치환체를 포함하고,
Z 치환체내 임의의 헤테로시클릴기는 임의로 하나 이상(예컨대 1, 2 또는 3)의 치환체를 포함하는데, 이들 치환체는 동일하거나 상이할 수 있고 할로게노, 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로, 히드록시, 아미노, 포르밀, 머캅토, (1-6C)알킬, (2-6C)알케닐, (2-6C)알키닐, (1-6C)알콕시, (1-6C)알킬티오, (1-6C)알킬설피닐, (1-6C)알킬설포닐, (1-6C)알킬아미노, 디-[(1-6C)알킬]아미노, (2-6C)알카노일, (2-6C)알카노일옥시 및 하기 화학식의 기로부터 선택될 수 있다:
_ X10_ R18
[여기서, X10은 직접 결합이거나 또는 O, CO, SO2 및 N(R19)[여기서, R19는 수소 또는 (1-4C)알킬임]로부터 선택되고, R18은 할로게노-(1-4C)알킬, 히드록시-(1-4C)알킬, (1-4C)알콕시-(1-4C)알킬, 시아노-(1-4C)알킬, 아미노-(1-4C)알킬, N-(1-4C)알킬아미노-(1-4C)알킬 및 N,N-디-[(1-4C)알킬]아미노-(1-4C)알킬임];
(uuu) Z는 히드록시, 아미노, (1-6C)알킬아미노, 디-[(1-6C)알킬]아미노, (1-6C)알콕시, (1-6C)알킬설포닐, (1-6C)알칸설포닐아미노 및 N-(1-6C)알킬-(1-6C)알칸설포닐아미노 및 하기 화학식의 기로부터 선택되는데, 단, m, p 및 q가 모두 0일 경우, Z는 헤테로시클릴이고:
Q6-X9-
[여기서, X9는 직접 결합이거나 또는 O, N(R16), SO2 및 SO2N(R16)[여기서, R16은 수소 또는 (1-6C)알킬임]로부터 선택되고, Q6은 (3-7C)시클로알킬, (3-7C)시클로알킬-(1-4C)알킬, (3-7C)시클로알케닐, (3-7C)시클로알케닐-(1-4C)알킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴-(1-4C)알킬인데, 단, X9가 직접 결합일 경우, Q6은 헤테로시클릴임],
Z내 임의의 헤테로시클릴기는 산소, 질소 및 황으로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 완전 포화 단환식 4, 5, 6 또는 7원 헤테로시클릴기이며,
헤테로시클릴 고리내 CH2 기 외에 Z기내 임의의 CH2 또는 CH3 기는 임의로 각각 상기 CH2 또는 CH3 기 상에 하나 이상의 할로게노 또는 (1-6C)알킬 치환체, 또는 히드록시, 시아노, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 설파모일, (2-6C)알케닐, (2-6C)알키닐, (1-6C)알콕시, (1-6C)알킬티오, (1-6C)알킬설피닐, (1-6C)알킬설포닐, (1-6C)알킬아미노, 디-[(1-6C)알킬]아미노, N-(1-6C)알킬카르바모일, N,N-디-[(1-6C)알킬]카르바모일, (2-6C)알카노일, (2-6C)알카노일옥시, (2-6C)알카노일아미노, N-(1-6C)알킬-(2-6C)알카노일아미노, N-(1-6C)알킬설파모일, N,N-디-[(1-6C)알킬]설파모일, (1-6C)알칸설포닐아미노 및 N-(1-6C)알킬-(1-6C)알칸설포닐아미노로부터 선택된 치환체를 포함하고,
Z 치환체내 임의의 헤테로시클릴기는 임의로 하나 이상(예컨대 1, 2 또는 3)의 치환체를 포함하는데, 이들 치환체는 동일하거나 상이할 수 있고, 할로게노, 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로, 히드록시, 아미노, 포르밀, 머캅토, (1-6C)알킬, (2-6C)알케닐, (2-6C)알키닐, (1-6C)알콕시, (1-6C)알킬티오, (1-6C)알킬설피닐, (1-6C)알킬설포닐, (1-6C)알킬아미노, 디-[(1-6C)알킬]아미노, (2-6C)알카노일, (2-6C)알카노일옥시 및 하기 화학식의 기로부터 선택될 수 있다:
_ X10_ R18
[여기서, X10은 직접 결합이거나 또는 O, CO, SO2 및 N(R19)[여기서, R19는 수소 또는 (1-4C)알킬임]로부터 선택되고, R18은 할로게노-(1-4C)알킬, 히드록시-(1-4C)알킬, (1-4C)알콕시-(1-4C)알킬, 시아노-(1-4C)알킬, 아미노-(1-4C)알킬, N-(1-4C)알킬아미노-(1-4C)알킬 및 N,N-디-[(1-4C)알킬]아미노-(1-4C)알킬임];
(vvv) Z는 히드록시, 아미노, (1-6C)알킬아미노, 디-[(1-6C)알킬]아미노, (1-6C)알콕시 및 하기 화학식의 기로부터 선택되는데, 단, m, p 및 q가 모두 0일 경우, Z는 헤테로시클릴이다:
Q6-X9-
[여기서, X9는 직접 결합이거나 또는 O 및 N(R16)[여기서, R16은 수소 또는 (1-6C)알킬임]로부터 선택되고, Q6은 (3-7C)시클로알킬, (3-7C)시클로알킬-(1-4C)알킬, (3-7C)시클로알케닐, (3-7C)시클로알케닐-(1-4C)알킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴-(1-4C)알킬인데, 단, X9가 직접 결합일 경우, Q6은 헤테로시클릴임],
Z내 임의의 헤테로시클릴기는 산소 및 질소로부터 선택된 하나의 헤테로원자 및 임의로 산소, 질소 및 황으로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 함유하는 단환식 비방향족 완전 포화 또는 불완전 포화 4, 5, 6 또는 7원 단환식 헤테로시클릴기이며,
헤테로시클릴 고리내 CH2 기 외에 Z기내 임의의 CH2 또는 CH3 기는 임의로 각 각 상기 CH2 또는 CH3 기 상에 하나 이상의 할로게노 또는 (1-6C)알킬 치환체, 또는 히드록시, 시아노, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 설파모일, (2-6C)알케닐, (2-6C)알키닐, (1-6C)알콕시, (1-6C)알킬티오, (1-6C)알킬설피닐, (1-6C)알킬설포닐, (1-6C)알킬아미노, 디-[(1-6C)알킬]아미노, N-(1-6C)알킬카르바모일, N,N-디-[(1-6C)알킬]카르바모일, (2-6C)알카노일, (2-6C)알카노일옥시, (2-6C)알카노일아미노, N-(1-6C)알킬-(2-6C)알카노일아미노, N-(1-6C)알킬설파모일, N,N-디-[(1-6C)알킬]설파모일, (1-6C)알칸설포닐아미노 및 N-(1-6C)알킬-(1-6C)알칸설포닐아미노로부터 선택된 치환체를 함유하고,
Z 치환체내 임의의 헤테로시클릴기는 임의로 하나 이상(예컨대 1, 2 또는 3)의 치환체를 포함하는데, 이들 치환체는 동일하거나 상이할 수 있고, 할로게노, 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로, 히드록시, 아미노, 포르밀, 머캅토, (1-6C)알킬, (2-6C)알케닐, (2-6C)알키닐, (1-6C)알콕시, (1-6C)알킬티오, (1-6C)알킬설피닐, (1-6C)알킬설포닐, (1-6C)알킬아미노, 디-[(1-6C)알킬]아미노, (2-6C)알카노일, (2-6C)알카노일옥시 및 하기 화학식의 기로부터 선택될 수 있다:
_ X10_ R18
[여기서. X10은 직접 결합이거나 또는 O, CO, SO2 및 N(R19)[여기서, R19는 수소 또는 (1-4C)알킬임]로부터 선택되고, R18은 할로게노-(1-4C)알킬, 히드록시-(1-4C)알킬, (1-4C)알콕시-(1-4C)알킬, 시아노-(1-4C)알킬, 아미노-(1-4C)알킬, N-(1- 4C)알킬아미노-(1-4C)알킬 및 N,N-디-[(1-4C)알킬]아미노-(1-4C)알킬임];
(www) Z는 히드록시, 아미노, (1-6C)알킬아미노, 디-[(1-6C)알킬]아미노, (1-6C)알콕시 및 하기 화학식의 기로부터 선택되는데, 단, m, p 및 q가 모두 0일 경우, Z는 헤테로시클릴이고:
Q6-X9-
[여기서, X9는 직접 결합이거나 또는 O 및 N(R16)[여기서, R16은 수소 또는 (1-6C)알킬임]로부터 선택되고, Q6은 (3-7C)시클로알킬, (3-7C)시클로알킬-(1-4C)알킬, (3-7C)시클로알케닐, (3-7C)시클로알케닐-(1-4C)알킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴-(1-4C)알킬인데, 단, X9가 직접 결합인 경우, Q6은 헤테로시클릴임],
Z내 임의의 헤테로시클릴기는 테트라히드로푸라닐, 1,3-디옥솔라닐, 테트라히드로피라닐, 1,4-디옥사닐, 옥세파닐, 피롤리디닐, 모폴리닐, 피페리디닐, 호모피페리디닐, 피페라지닐 및 호모피페라지닐로부터 선택되는데, 이 헤테로시클릴기는 그것이 부착된 기에 연결된 탄소 또는 질소일 수 있으며,
헤테로시클릴 고리내 CH2 기 외에 Z기내 임의의 CH2 또는 CH3 기는 임의로 각각 상기 CH2 또는 CH3 기 상에 하나 이상의 할로게노 또는 (1-6C)알킬 치환체, 또는 히드록시, 시아노, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 설파모일, (2-6C)알케닐, (2-6C)알키닐, (1-6C)알콕시, (1-6C)알킬티오, (1-6C)알킬설피닐, (1-6C)알킬설포닐, (1-6C)알킬아미노, 디-[(1-6C)알킬]아미노, N-(1-6C)알킬카르바모일, N,N-디-[(1- 6C)알킬]카르바모일, (2-6C)알카노일, (2-6C)알카노일옥시, (2-6C)알카노일아미노, N-(1-6C)알킬-(2-6C)알카노일아미노, N-(1-6C)알킬설파모일, N,N-디-[(1-6C)알킬]설파모일, (1-6C)알칸설포닐아미노 및 N-(1-6C)알킬-(1-6C)알칸설포닐아미노로부터 선택된 치환체를 함유하고,
Z 치환체내 임의의 헤테로시클릴기는 임의로 하나 이상(예컨대 1, 2 또는 3)의 치환체를 포함하는데, 이들 치환체는 동일하거나 상이할 수 있고, 할로게노, 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로, 히드록시, 아미노, 포르밀, 머캅토, (1-6C)알킬, (2-6C)알케닐, (2-6C)알키닐, (1-6C)알콕시, (1-6C)알킬티오, (1-6C)알킬설피닐, (1-6C)알킬설포닐, (1-6C)알킬아미노, 디-[(1-6C)알킬]아미노, (2-6C)알카노일, (2-6C)알카노일옥시 및 하기 화학식의 기로부터 선택될 수 있다:
_ X10_ R18
[여기서, X10은 직접 결합이거나 또는 O, CO, SO2 및 N(R19)[여기서, R19는 수소 또는 (1-4C)알킬임]로부터 선택되고, R18은 할로게노-(1-4C)알킬, 히드록시-(1-4C)알킬, (1-4C)알콕시-(1-4C)알킬, 시아노-(1-4C)알킬, 아미노-(1-4C)알킬, N-(1-4C)알킬아미노-(1-4C)알킬 및 N,N-디-[(1-4C)알킬]아미노-(1-4C)알킬임];
(xxx) Z는 히드록시, 아미노, (1-6C)알킬아미노, 히드록시-(2-6C)알킬아미노, (1-4C)알콕시-(2-6C)알킬아미노, 디-[(1-6C)알킬]아미노, N-[히드록시-(2-6C)알킬]-N-(1-6C)알킬아미노, N-[(1-4C)알콕시-(2-6C)알킬]-N-(1-6C)알킬아미노, 디- [히드록시-(2-6C)알킬]-아미노, 디-[(1-4C)알콕시-(2-6C)알킬]아미노, N-[(1-4C)알콕시-(2-6C)알킬]-N-[히드록시-(2-6C)알킬]-아미노, (1-6C)알콕시, 히드록시-(2-6C)알콕시, (1-4C)알콕시-(2-6C)알콕시, 아제티딘-1-일, 피롤리딘-1-일, 피페리디노, 피페라진-1-일, 모폴리노, 호모피페리딘-1-일 호모피페라진-1-일, 테트라히드로푸란-2-일, 테트라히드로푸란-3-일, 1,3-디옥솔라닐, 테트라히드로피라닐, 1,4-디옥사닐 및 하기 화학식의 기로부터 선택된다:
Q6-X9-
[여기서, X9는 O 및 N(R16)[여기서, R16은 수소 또는 (1-4C)알킬임]로부터 선택되고, Q6은 (3-7C)시클로알킬, (3-7C)시클로알킬-(1-4C)알킬, (3-7C)시클로알케닐, (3-7C)시클로알케닐-(1-4C)알킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴-(1-4C)알킬임],
Q6에서 임의의 헤테로시클릴기는 테트라히드로푸라닐, 1,3-디옥솔라닐, 테트라히드로피라닐, 1,4-디옥사닐, 옥세파닐, 피롤리디닐, 모폴리닐, 테트라히드로-1,4-티아지닐, 피페리디닐, 호모피페리디닐, 피페라지닐, 호모피페라지닐로부터 선택되며, 이 헤테로시클릴기는 이것이 부착된 기에 연결된 탄소 또는 질소일 수 있으며,
단, m, p 및 q가 모두 0일 경우, Z는 헤테로시클릴, 바람직하게는 상기 언급된 Q6로 표시되는 헤테로시클릴기 중 하나이고, (이 헤테로시클릴기는 바람직하게는 X1에 연결된 탄소임),
헤테로시클릴 고리내 CH2 기 외에 Z기내 임의의 CH2 또는 CH3 기는 임의로 각각 상기 CH2 또는 CH3 기 상에 하나 이상의 할로게노 또는 (1-6C)알킬 치환체, 또는 히드록시, 시아노, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 설파모일, (2-6C)알케닐, (2-6C)알키닐, (1-6C)알콕시, (1-6C)알킬티오, (1-6C)알킬설피닐, (1-6C)알킬설포닐, (1-6C)알킬아미노, 디-[(1-6C)알킬]아미노, N-(1-6C)알킬카르바모일, N,N-디-[(1-6C)알킬]카르바모일, (2-6C)알카노일, (2-6C)알카노일옥시, (2-6C)알카노일아미노, N-(1-6C)알킬-(2-6C)알카노일아미노, N-(1-6C)알킬설파모일, N,N-디-[(1-6C)알킬]설파모일, (1-6C)알칸설포닐아미노 및 N-(1-6C)알킬-(1-6C)알칸설포닐아미노로부터 선택된 치환체를 함유하며,
Z 치환체내 임의의 헤테로시클릴기는 임의로 하나 이상(예컨대 1, 2 또는 3)의 치환체를 포함하는데, 이들 치환체는 동일하거나 상이할 수 있고, 할로게노, 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로, 히드록시, 아미노, 포르밀, 머캅토, (1-6C)알킬, (2-6C)알케닐, (2-6C)알키닐, (1-6C)알콕시, (1-6C)알킬티오, (1-6C)알킬설피닐, (1-6C)알킬설포닐, (1-6C)알킬아미노, 디-[(1-6C)알킬]아미노, (2-6C)알카노일, (2-6C)알카노일옥시 및 하기 화학식의 기로부터 선택될 수 있다:
_ X10_ R18
[여기서, X10은 직접 결합이거나 또는 O, CO, SO2 및 N(R19)[여기서, R19는 수 소 또는 (1-4C)알킬임]로부터 선택되고, R18은 할로게노-(1-4C)알킬, 히드록시-(1-4C)알킬, (1-4C)알콕시-(1-4C)알킬, 시아노-(1-4C)알킬, 아미노-(1-4C)알킬, N-(1-4C)알킬아미노-(1-4C)알킬 및 N,N-디-[(1-4C)알킬]아미노-(1-4C)알킬임];
(yyy) Z는 아미노, (1-6C)알킬아미노, 히드록시-(2-6C)알킬아미노, (1-4C)알콕시-(2-6C)알킬아미노, 디-[(1-6C)알킬]아미노, N-[히드록시-(2-6C)알킬]-N-(1-6C)알킬아미노, N-[(1-4C)알콕시-(2-6C)알킬]-N-(1-6C)알킬아미노, 디-[히드록시-(2-6C)알킬]-아미노, 디-[(1-4C)알콕시-(2-6C)알킬]아미노, N-[(1-4C)알콕시-(2-6C)알킬]-N-[히드록시-(2-6C)알킬]-아미노, 아제티딘-1-일, 피롤리딘-1-일, 피페리디노, 피페라진-1-일, 모폴리노, 호모피페리딘-1-일 및 호모피페라진-1-일로부터 선택되고,
Z기내 임의의 CH2 또는 CH3 기는 임의로 각각 상기 CH2 또는 CH3 기 상에 하나 이상의 플루오로 치환체 또는 히드록시, 시아노, 아미노, (2-6C)알케닐, (2-6C)알키닐, (1-6C)알콕시, (1-6C)알킬아미노 및 디-[(1-6C)알킬]아미노로부터 선택된 치환체를 함유하며,
Z 치환체내 임의의 헤테로시클릴기는 임의로 하나 이상(예컨대 1, 2 또는 3)의 치환체를 포함하는데, 이들 치환체는 동일하거나 상이할 수 있고, 할로게노, 시아노, 히드록시, 아미노, (1-4C)알킬, (1-4C)알콕시, (2-4C)알카노일, (1-4C)알킬아미노 및 디-[(1-4C)알킬]아미노로부터 선택될 수 있고,
단, m, p 및 q가 모두 0일 경우, Z는 Z로 표시될 수 있는 상기 언급된 헤테 로시클릴기 중 하나, 예컨대 피롤리딘-1-일 또는 피페리디노이다(바람직하게는 m+p+q의 합은 1 이상임);
(zzz) Z는 히드록시, (1-6C)알콕시, 히드록시-(2-6C)알콕시, (1-4C)알콕시-(2-6C)알콕시, 테트라히드로푸란-2-일, 테트라히드로푸란-3-일, 1,3-디옥솔라닐, 1,4-디옥사닐, 테트라히드로피라닐 및 하기 화학식의 기로부터 선택되고:
Q6-X9-
[여기서, X9는 O이고, Q6은 (3-7C)시클로알킬, (3-7C)시클로알킬-(1-4C)알킬, (3-7C)시클로알케닐, (3-7C)시클로알케닐-(1-4C)알킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴-(1-4C)알킬임],
Q6에서 임의의 헤테로시클릴기는 테트라히드로푸라닐, 1,3-디옥솔라닐, 1,4-디옥사닐, 테트라히드로피라닐 및 옥세파닐로부터 선택되며,
단, m, p 및 q가 모두 0일 경우, Z는 헤테로시클릴, 바람직하게는 Q6으로 표시될 수 있는 상기 언급된 헤테로시클릴기 중 하나 (이 헤테로시클릴기는 바람직하게는 X1에 연결된 탄소임)이고,
Z기내 임의의 CH2 또는 CH3 기는 임의로 각각 상기 CH2 또는 CH3 기 상에 하나 이상의 플루오로 치환체 또는 히드록시, 시아노, 아미노, (2-6C)알케닐, (2-6C)알키닐, (1-6C)알콕시, (1-6C)알킬아미노 및 디-[(1-6C)알킬]아미노로부터 선택된 치환체를 함유하며,
Z 치환체내 임의의 헤테로시클릴기는 임의로 하나 이상(예컨대 1, 2 또는 3)의 치환체를 포함하는데, 이들 치환체는 동일하거나 상이할 수 있고, 할로게노, 시아노, 히드록시, 아미노, (1-4C)알킬, (1-4C)알콕시, (1-4C)알킬아미노 및 디-[(1-4C)알킬]아미노로부터 선택될 수 있다;
(aaaa) Z는 히드록시, 아미노, (1-6C)알킬아미노, 디-[(1-6C)알킬]아미노, (1-6C)알콕시 및 하기 화학식의 기로부터 선택되고:
Q6-X9-
[여기서, X9는 직접 결합이고, Q6은 헤테로시클릴임],
m, p 및 q가 모두 0일 경우, Z는 헤테로시클릴(바람직하게는 X1에 연결된 탄소)이며,
Z내 임의의 헤테로시클릴기는 아제티디닐, 테트라히드로푸라닐, 1,3-디옥솔라닐, 테트라히드로피라닐, 1,4-디옥사닐, 옥세파닐, 피롤리디닐, 모폴리닐, 피페리디닐, 호모피페리디닐, 피페라지닐 및 호모피페라지닐로부터 선택되고,
Z기내 임의의 CH2 또는 CH3 기는 임의로 각각 상기 CH2 또는 CH3 기 상에 하나 이상의 할로게노 또는 (1-6C)알킬 치환체, 또는 히드록시 및 (1-6C)알콕시로부터 선택된 치환체를 포함하며,
Z 치환체내 임의의 헤테로시클릴기는 임의로 하나 이상(예컨대 1, 2 또는 3)의 치환체를 포함하는데, 이들 치환체는 동일하거나 상이할 수 있고, 할로게노, 트 리플루오로메틸, 시아노, 니트로, 히드록시, 아미노, 포르밀, (1-6C)알킬, (2-6C)알케닐, (2-6C)알키닐, (1-6C)알콕시, (1-6C)알킬티오, (1-6C)알킬설피닐, (1-6C)알킬설포닐, (1-6C)알킬아미노, 디-[(1-6C)알킬]아미노 및 (2-6C)알카노일로부터 선택될 수 있고,
Z내 임의의 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 호모피페리디닐, 피페라지닐 및 호모피페라지닐기는 옥소 치환체를 함유한다;
(bbbb) Z는 히드록시, 아미노, (1-6C)알킬아미노, 히드록시-(2-6C)알킬아미노, (1-4C)알콕시-(2-6C)알킬아미노, 디-[(1-6C)알킬]아미노, N-[히드록시-(2-6C)알킬]-N-(1-6C)알킬아미노, N-[(1-4C)알콕시-(2-6C)알킬]-N-(1-6C)알킬아미노, 디-[히드록시-(2-6C)알킬]-아미노, 디-[(1-4C)알콕시-(2-6C)알킬]아미노, N-[(1-4C)알콕시-(2-6C)알킬]-N-[히드록시-(2-6C)알킬]-아미노, (1-6C)알콕시, 히드록시-(2-6C)알콕시 및 (1-4C)알콕시-(2-6C)알콕시로부터 선택되고,
m+p+q의 합은 1 이상이다;
(cccc) Z는 히드록시, 메톡시, 에톡시, 2-히드록시에톡시, 2-메톡시에톡시, 아미노, 메틸아미노, 에틸아미노, N-(2-히드록시에틸)아미노, N-(2-메톡시에틸)아미노, 디메틸아미노, N-메틸-N-에틸아미노, 디-에틸아미노, N-(2-히드록시에틸)-N-메틸아미노, N-(2-히드록시에틸)-N-에틸아미노, N,N-디-(2-히드록시에틸)아미노, N-(2-메톡시에틸)-N-메틸아미노, N-(2-메톡시에틸)-N-에틸아미노, 피롤리딘-1-일, 피페리디노, 피페라진-1-일, 모폴리노, 테트라히드로푸라닐 및 테트라히드로피라닐로부터 선택되고,
Z내 임의의 헤테로시클릴기는 동일하거나 상이할 수 있고 플루오로, 클로로, 히드록시, (1-4C)알킬, (2-4C)알카노일 및 (1-4C)알콕시로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환체를 포함하며,
단, m, p 및 q가 모두 0일 경우, Z는 Z로 표시될 수 있는 상기한 헤테로시클릴기 중 하나, 예컨대 테트라히드로푸라닐, 피롤리딘-1-일 또는 피페리디노(바람직하게는 m+p+q의 합은 1 이상임)이다;
(dddd) Z는 피롤리딘-1-일, 피페리디노, 피페라진-1-일, 모폴리노, 호모피페리딘-1-일, 호모피페라진-1-일로부터 선택되고, (특히 Z는 피롤리딘-1-일, 피페리디노, 피페라진-1-일 및 모폴리노로부터 선택됨),
Z내 헤테로시클릴기는 임의로 하나 이상 (예컨대 1, 2 또는 3)의 치환체를 포함하며, 이들 치환체는 동일하거나 상이할 수 있고 플루오로, 클로로, 시아노, 히드록시, 아미노, 카르바모일, (1-4C)알킬, (1-4C)알콕시, (1-4C)알킬아미노, 디-[(1-4C)알킬]아미노, N-(1-4C)알킬카르바모일, N,N-디-[(1-4C)알킬]카르바모일, 아세틸, 프로피오닐, 2-플루오로에틸, 2-히드록시에틸, 2-메톡시에틸, 시아노메틸, 히드록시아세틸, 아미노아세틸, 메틸아미노아세틸, 에틸아미노아세틸, 디메틸아미노아세틸 및 N-메틸-N-에틸아미노아세틸로부터 선택된다(바람직하게는 m+p+q의 합은 1 이상임);
(eeee) Z는 히드록시, 아미노, (1-6C)알킬아미노, 디-[(1-6C)알킬]아미노, (1-6C)알콕시, 히드록시-(2-6C)알콕시 및 (1-4C)알콕시-(2-6C)알콕시로부터 선택되고, m+p+q의 합은 1 이상이다;
(ffff) Z는 히드록시, (1-4C)알콕시, 히드록시-(2-4C)알콕시 및 (1-4C)알콕시-(2-4C)알콕시)로부터 선택되고, m+p+q의 합은 1 이상(바람직하게는 m+p+q는 1 또는 2)이다;
(gggg) Z는 히드록시 또는 (1-4C)알콕시 (특히 Z는 히드록시)이고, m+p+q의 합은 1 이상 (바람직하게는 m+p+q는 1 또는 2)이다;
(hhhh) Z는 상기 (ttt) 내지 (gggg) 중 어느 것에 정의된 바와 같고,
X2는 -CH2-, -CH2CH2-, -(CR12R13)-, -(CR12R13CH2)-, -(CH2CR12R13)- 및 (3-6C)시클로알케닐렌 (예컨대 시클로프로필렌, 예컨대 시클로프로필리덴)으로부터 선택되며,
동일하거나 상이할 수 있는 각각의 R12 및 R13은 수소, (1-4C)알킬, 히드록시-(1-4C)알킬, 및 (1-3C)알콕시-(1-4C)알킬로부터 선택되는데, 단 R12 및 R13은 둘다 수소는 아니며,
X1은 CO이다;
(iiii) Z는 상기 (ttt) 내지 (gggg) 중 어느 것에서 정의된 바와 같고;
X2는 화학식 -CH2-, -CH2CH2-, -(CHR12a)-, -(CHR12aCH2)-, -(C(R12a)2CH2)- , -(CH2C(R12a)2)- 및 -(CH2CHR12b)- (특히, X2는 -(CHR12a)-)의 기로부터 선택되며,
동일하거나 상이할 수 있는 각각의 R12a는 (1-4C)알킬, 히드록시-(1-4C)알킬 및 (1-3C)알콕시-(1-4C)알킬로부터 선택되고,
R12b는 히드록시, 아미노, (1-4C)알킬, (1-4C)알콕시, (1-4C)알킬아미노, 디-[(1-4C)알킬]-아미노, 히드록시-(1-4C)알킬, (1-3C)알콕시-(1-4C)알킬, 아미노-(1-4C)알킬, (1-4C)알킬아미노-(1-4C)알킬 및 디-[(1-4C)알킬]-아미노-(1-4C)알킬로부터 선택되며;
X1은 CO이다;
(jjjj) Z는 히드록시 및 (1-4C)알콕시로부터 선택되고,
X2는 화학식 -CH2-, -CH2CH2-, -(CHR12a)-, -(CHR12aCH2)-, -(C(R12a)2CH2)- , -(CH2C(R12a)2)- 및 -(CH2CHR12b)- (특히, X2는 -(CHR12a)-)의 기로부터 선택되며 ,
동일하거나 상이할 수 있는 각각의 R12a는 (1-4C)알킬이고,
R12b는 히드록시, 아미노, (1-4C)알킬, (1-4C)알콕시, (1-4C)알킬아미노 및 디-[(1-4C)알킬]-아미노로부터 선택되며,
X1은 CO이다;
(kkkk) Z-X2-X1은 히드록시-(2-4C)알카노일, 예컨대 히드록시아세틸, 2-히드록시프로피오닐 또는 3-히드록시프로피오닐이다;
(llll) Z-X2-X1은 (1-4C)알콕시-(2-4C)알카노일, 예컨대 메톡시아세틸, 2-메톡시프로피오닐 또는 3-메톡시프로피오닐이다;
(mmmm) Z-X2-X1은 아미노-(2-4C)알카노일, (1-4C)알킬아미노-(2-4C)알카노일 및 디-[(1-4C)알킬]아미노-(2-4C)알카노일 (예컨대 Z-X2-X1은 디-[(1-4C)알킬]아미노-아세틸, 예컨대 디메틸아미노아세틸)로부터 선택된다;
(nnnn) Z-X2-는 테트라히드로푸라닐, 1,3-디옥솔라닐, 테트라히드로피라닐, 1,4-디옥사닐, 옥세파닐, 피롤리디닐, 모폴리닐, 피페리디닐, 호모피페리디닐, 피페라지닐 및 호모피페라지닐로부터 선택되고, 이 헤테로시클릴은 탄소 고리에 의하여 화학식 I의 카르보닐기에 연결되고,
Z-X3내 헤테로시클릴기는 임의로 동일하거나 상이할 수 있고 플루오로, 클로로, 히드록시, (1-4C)알킬, (1-4C)알콕시 및 (2-4C)알카노일로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환체를 포함한다;
(oooo) Z-X2-는 테트라히드로푸라닐, 1,3-디옥솔라닐, 테트라히드로피라닐, 1,4-디옥사닐, 옥세파닐(예컨대 Z-X2는 테트라히드로푸란-2-일 또는 테트라히드로피란-2-일로부터 선택됨)로부터 선택된다;
(pppp) Z-X2-는 피롤리디닐, 모폴리닐, 피페리디닐, 호모피페리디닐, 피페라지닐 및 호모피페라지닐로부터 선택되고, 이 헤테로시클릴은 탄소 고리에 의하여 화학식 I의 X1에 연결되고,
Z-X2내 헤테로시클릴기는 임의로 플루오로, 클로로, 히드록시, (1-4C)알킬, (1-4C)알콕시 및 (2-4C)알카노일로부터 선택되고 동일하거나 상이할 수 있는 1 또는 2개의 치환체를 포함한다;
(qqqq) Z-X2는 피롤리딘-1-일, 피페리디노, 모폴리노, 피페라진-1-일, 호모피페리딘-1-일 및 호모피페라진-1-일로부터 선택되고,
Z-X2내 헤테로시클릴기는 플루오로, 클로로, 히드록시, (1-4C)알킬, (1-4C)알콕시 및 (2-4C)알카노일로부터 선택되고 동일하거나 상이할 수 있는 1 또는 2개의 치환체를 포함한다.
본 발명의 특정 구체예는
R 1 은 (1-4C)알콕시, 히드록시-(2-4C)알콕시, (1-3C)알콕시-(2-4C)알콕시 또는 하기 화학식의 기로부터 선택되고:
Q2 _ X3 _
[여기서, X3은 O이고, Q2는 아제티딘-1-일-(2-4C)알킬, 피롤리딘-1-일-(2-4C)알킬, 피페리디노-(2-4C)알킬, 피페라지노-(2-4C)알킬 또는 모폴리노-(2-4C)알킬임],
R1 상의 치환체내 임의의 헤테로시클릴기는 임의로 할로게노, 히드록시, 아 미노, (1-4C)알킬, (1-4C)알콕시, (1-4C)알킬설포닐, (1-4C)알킬아미노, 디-[(1-4C)알킬]아미노, 및 (2-4C)알카노일로부터 선택되는 동일하거나 상이할 수 있는 1, 2 또는 3개의 치환체를 포함하며,
R1 상의 치환체내 임의의 헤테로시클릴기는 1개의 옥소 치환체를 포함하고;
b는 1, 2 또는 3 (특히 b는 1 또는 바람직하게는 2)이며;
동일하거나 상이할 수 있는 각각의 R 2 는 플루오로, 클로로, 브로모 및 (2-4C)알키닐로부터 선택되고;
Q 1 은 피롤리딘-3-일 및 아제티딘-3-일 (바람직하게는 아제티딘-3-일)로부터 선택되며;
a는 0 또는 1 (바람직하게는 0)이고;
동일하거나 상이할 수 있는 각각의 W는 할로게노 (예컨대 플루오로), 히드록시, (1-3C)알킬 및 (1-3C)알콕시 (W의 특별한 의미는 (1-3C)알콕시)로부터 선택되며 ;
X 1 은 CO이고;
X 2 는 화학식 -CH2-, -CH2CH2-, -(CHR12a)-, -(CHR12aCH2)-, -(C(R12a)2CH2)- , -(CH2C(R12a)2)- 및 -(CH2CHR12b)-[여기서, 동일하거나 상이할 수 있는 각각의 R12a는 (1-4C)알킬, 히드록시-(1-4C)알킬, (1-3C)알콕시-(1-4C)알킬, 아미노-(1-4C)알킬, (1-4C)알킬아미노-(1-4C)알킬 및 디-[(1-4C)알킬]-아미노-(1-4C)알킬 (특히 R12a는 (1-4C)알킬임)로부터 선택되며, R12b는 히드록시, 아미노, (1-4C)알킬, (1-4C)알콕시, (1-4C)알킬아미노, 디-[(1-4C)알킬]-아미노, 히드록시-(1-4C)알킬, (1-3C)알콕시-(1-4C)알킬, 아미노-(1-4C)알킬, (1-4C)알킬아미노-(1-4C)알킬 및 디-[(1-4C)알킬]-아미노-(1-4C)알킬로부터 선택됨 (특히 R12b는 아미노, (1-4C)알킬아미노 및 디-[(1-4C)알킬]-아미노로부터 선택됨)]의 군으로부터 선택되며;
Z는 히드록시, (1-4C)알콕시, 히드록시-(2-4C)알콕시 및 (1-4C)알콕시-(2-4C)알콕시로부터 선택되거나, 또는
Z-X2는 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐 및 모폴리닐로부터 선택되고, Z-X2는 고리 탄소 원자에 의하여 X1 에 연결되며,
Z내 임의의 헤테로시클릴기는 임의로 플루오로, 클로로, 히드록시, (1-4C)알킬, (1-4C)알콕시 및 (2-4C)알카노일로부터 선택된 동일하거나 상이할 수 있는 1 또는 2개의 치환체를 포함하고,
Z내 임의의 아제티디닐, 피롤리디닐 또는 피페리디닐기는 옥소 치환체를 포함하는데,
단, 화학식 I 중 4-아닐리노기가 4-브로모-2-플루오로아닐리노 또는 4-클로 로-2-플루오로아닐리노이고, R1이 (1-3C)알콕시일 경우, a는 0인 화학식 I의 퀴나졸린 유도체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 약학적으로 허용되는 에스테르이다.
이 구체예에서, R1에 대한 특별한 의미는 (1-4C)알콕시, 히드록시-(2-4C)알콕시, (1-3C)알콕시-(2-4C)알콕시 또는 하기 화학식의 기로부터 선택되는 기이고:
Q2 _ X3 _
[여기서, X3은 O이고, Q2는 아제티딘-1-일-(2-4C)알킬, 피롤리딘-1-일-(2-4C)알킬, 피페리디노-(2-4C)알킬, 피페라지노-(2-4C)알킬 또는 모폴리노-(2-4C)알킬임],
R1 상의 치환체내 임의의 헤테로시클릴기는 임의로 할로게노, 히드록시, 아미노, (1-4C)알킬, (1-4C)알콕시, (1-4C)알킬아미노 및 디-[(1-4C)알킬]아미노로부터 선택되는 동일하거나 상이할 수 있는 1 또는 2개의 치환체를 포함한다.
이 구체예에서, R1에 대한 또다른 특별한 의미는 (1-4C)알콕시, 히드록시-(2-4C)알콕시 및 (1-3C)알콕시-(2-4C)알콕시로부터 선택되는 기이고, 더 특별하게는 R1은 (1-4C)알콕시, 예컨대 메톡시, 에톡시, 이소프로필옥시로부터 선택되고, 특히 R1은 메톡시이다.
이 구체예에서, Z에 대한 특별한 의미는 히드록시 및 (1-4C)알콕시로부터 선 택되는 기(예컨대 Z는 히드록시, 메톡시 또는 에톡시)이다.
이 구체예에서, 화학식 I의 특별한 4-아닐리노기는 3-클로로-4-플루오로아닐리노, 3-브로모-2-플루오로아닐리노, 3-클로로-2-플루오로아닐리노, 2-플루오로-5-클로로아닐리노, 3-브로모아닐리노 및 3-에티닐아닐리노로부터 선택된다. 더 특별하게는, 이 구체예에서 화학식 I의 4-아닐리노기는 3-클로로-4-플루오로아닐리노, 3-브로모-2-플루오로아닐리노, 3-클로로-2-플루오로아닐리노 및 3-브로모아닐리노로부터 선택된다. 더욱 더 특별하게는 아닐리노기는 3-클로로-2-플루오로아닐리노 또는 3-브로모-2-플루오로아닐리노이고, 특히 아닐리노기는 3-클로로-2-플루오로아닐리노이다.
본 발명의 또다른 특별한 구체예는
R 1 이 (1-4C)알콕시(예컨대 메톡시, 에톡시 또는 이소프로필옥시, 특히 R은 메톡시)이고;
b는 1 또는 2이며;
동일하거나 상이할 수 있는 각각의 R 2 는 플루오로, 클로로, 브로모 및 에티닐로부터 선택되고;
Q 1 은 아제티딘-3-일이며;
a는 0 또는 1 (바람직하게는 0)이고;
W는 (1-3C)알킬이며;
X 1 은 CO이고;
X 2 는 화학식 -(CHR12a)-, -(CHR12aCH2)-, -(CH2CHR12a)-, -(C(R12a)2CH2)-, -(CH2C(R12a)2)- 및 -(CH2CHR12b)-[여기서, 동일하거나 상이할 수 있는 각각의 R12a는 (1-4C)알킬 (특히 (1-3C)알킬)이고, R12b는 아미노, (1-4C)알킬아미노 및 디-[(1-4C)알킬]-아미노로부터 선택됨(특히 R12b는 (1-4C)알킬아미노 및 디-[(1-4C)알킬]-아미노로부터 선택되고, 더 특히는 디-[(1-3C)알킬]-아미노임)]의 기로부터 선택되며;
Z는 히드록시, (1-4C)알콕시, 히드록시-(2-4C)알콕시 및 (1-4C)알콕시-(2-4C)알콕시로부터 선택되거나, 또는
Z-X2는 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐 및 모폴리닐으로서, 고리 탄소 원자에 의하여 X1에 연결되고,
Z내 임의의 헤테로시클릴기는 플루오로, 클로로, 히드록시, (1-4C)알킬, (1-4C)알콕시 및 (2-4C)알카노일로부터 선택되는 동일하거나 상이할 수 있는 1 또는 2개의 치환체를 포함하는데,
단, 화학식 I의 4-아닐리노기가 4-브로모-2-플루오로아닐리노 또는 4-클로로-2-플루오로아닐리노이고, R1이 (1-3C)알콕시일 경우, a는 0
인 화학식 I의 퀴나졸린 유도체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 이의 약학적으로 허용가능한 에스테르이다.
이 구체예에서, Z에 대한 특별한 의미는 히드록시, 및 (1-3C)알콕시로부터 선택되는 기(예컨대 Z는 히드록시, 메톡시 또는 에톡시)이다.
이 구체예에서, 화학식 I의 특별한 4-아닐리노기는 3-클로로-4-플루오로아닐리노, 3-브로모-2-플루오로아닐리노, 3-클로로-2-플루오로아닐리노, 2-플루오로-5-클로로아닐리노, 3-브로모아닐리노 및 3-에티닐아닐리노로부터 선택된다. 더 특별하게는 이 구체예에서 화학식 I의 4-아닐리노기는 3-클로로-4-플루오로아닐리노, 3-브로모-2-플루오로아닐리노, 3-클로로-2-플루오로아닐리노 및 3-브로모아닐리노로부터 선택된다. 더욱 더 특별하게는 아닐리노기는 3-클로로-2-플루오로아닐리노 또는 3-브로모-2-플루오로아닐리노로부터 선택되고, 특히 아닐리노기는 3-클로로-2-플루오로아닐리노이다.
본 발명의 또다른 특별한 구체예는
R 1 은 (1-4C)알콕시(예컨대 메톡시, 에톡시 또는 이소프로필옥시, 특히 R은 메톡시)이고;
b는 1 또는 2이며;
동일하거나 상이할 수 있는 각각의 R 2 는 플루오로, 클로로, 브로모 및 에티닐로부터 선택되고;
Q 1 은 아제티딘-3-일이며;
a는 0 또는 1 (바람직하게는 0)이고;
W는 (1-3C)알킬이며;
X 1 은 CO이고;
X 2 는 화학식 -(CHR12a)-, -(CHR12aCH2)- 및 -(CH2CHR12a)-[여기서, 동일하거나 상이할 수 있는 각각의 R12a는 (1-4C)알킬 (특히 (1-3C)알킬)임]의 군으로부터 선택되며;
Z는 히드록시, (1-4C)알콕시, 히드록시-(2-4C)알콕시 및 (1-4C)알콕시-(2-4C)알콕시로부터 선택되거나, 또는
Z-X2는 고리 탄소 원자에 의하여 X1에 연결된 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐 및 모폴리닐로부터 선택되고,
Z내 임의의 헤테로시클릴기는 플루오로, 클로로, 히드록시, (1-4C)알킬, (1-4C)알콕시 및 (2-4C)알카노일로부터 선택된 동일하거나 상이할 수 있는 1 또는 2개의 치환체를 포함하는데,
단, 화학식 I의 4-아닐리노기가 4-브로모-2-플루오로아닐리노 또는 4-클로로-2-플루오로아닐리노이고, R1이 (1-3C)알콕시일 경우, a는 0
인 화학식 I의 퀴나졸린 유도체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 약학적으로 허용되는 에스테르이다.
이 구체예에서, Z에 대한 특별한 의미는 히드록시, 및 (1-3C)알콕시 (예컨대 메톡시 또는 에톡시)로부터 선택된다.
이 구체예에서, 화학식 I의 특별한 4-아닐리노기는 3-클로로-4-플루오로아닐리노, 3-브로모-2-플루오로아닐리노, 3-클로로-2-플루오로아닐리노, 2-플루오로-5-클로로아닐리노, 3-브로모아닐리노 및 3-에티닐아닐리노로부터 선택된다. 더 특별하게는 이 구체예에서 화학식 I의 4-아닐리노기는 3-클로로-4-플루오로아닐리노, 3-브로모-2-플루오로아닐리노, 3-클로로-2-플루오로아닐리노 및 3-브로모아닐리노로부터 선택된다. 더욱 더 특별하게는 아닐리노기는 3-클로로-2-플루오로아닐리노 또는 3-브로모-2-플루오로아닐리노이고, 특히 아닐리노기는 3-클로로-2-플루오로아닐리노이다.
본 발명의 또다른 특별한 구체예는
R 1 이 (1-4C)알콕시 (예컨대 메톡시, 에톡시, 이소프로필옥시, 특히 메톡시)이고;
화학식 I의 4-아닐리노기가 3-클로로-4-플루오로아닐리노, 3-브로모-2-플루오로아닐리노, 3-클로로-2-플루오로아닐리노, 2-플루오로-5-클로로아닐리노, 3-브로모아닐리노 및 3-에티닐아닐리노로부터 선택되며;
Z가 히드록시 또는 (1-4C)알콕시이고(특히 Z는 히드록시 또는 메톡시);
Q 1 이 아제티딘-3-일이며;
a가 0 또는 1 (바람직하게는 0)이고;
W가 (1-3C)알킬이며;
X 1 이 CO이고;
X 2 가 화학식 -(CHR12a)- 및 -(CH2CHR12b)-[여기서, R12a는 (1-4C)알킬 (특히 (1-3C)알킬, 더 특히는 메틸)이고, R12b는 아미노, (1-4C)알킬아미노 및 디-[(1-4C)알킬]-아미노로부터 선택됨(특히 R12b는 (1-3C)알킬아미노 및 디-[(1-3C)알킬]-아미노로부터 선택되고, 더 특히는 디-[(1-3C)알킬]-아미노, 더욱 더 특별하게는 R12b는 메틸아미노, 특히 디메틸아미노)]의 기로부터 선택되는
화학식 I의 퀴나졸린 유도체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 약학적으로 허용되는 에스테르이다.
이 구체예에서, 화학식 I의 특별한 4-아닐리노기는 3-클로로-4-플루오로아닐리노, 3-브로모-2-플루오로아닐리노, 3-클로로-2-플루오로아닐리노 및 3-브로모아닐리노로부터 선택된다. 더욱 더 특별하게는 아닐리노기는 3-클로로-2-플루오로아닐리노 또는 3-브로모-2-플루오로아닐리노이고, 특히 아닐리노기는 3-클로로-2-플루오로아닐리노이다.
본 발명의 또다른 특별한 구체예는
R 1 이 (1-4C)알콕시 (예컨대 메톡시, 에톡시, 이소프로필옥시, 특히 메톡시)이고;
화학식 I의 4-아닐리노기는 3-클로로-4-플루오로아닐리노, 3-브로모-2-플루 오로아닐리노, 3-클로로-2-플루오로아닐리노, 3-브로모아닐리노 및 3-에티닐아닐리노로부터 선택되며;
Q 1 이 아제티딘-3-일이고;
a가 0 또는 1 (바람직하게는 0)이며;
W가 (1-3C)알킬이고;
X 1 이 CO이며;
고리 탄소 원자에 의하여 X1에 연결된 Z-X 2 가 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐 및 모폴리닐 (특히 Z-X2 is 테트라히드로푸라닐 또는 피롤리디닐)로부터 선택되고,
Z내 임의의 헤테로시클릴기는 플루오로, 클로로, 히드록시, 메틸, 메톡시 및 아세틸로부터 선택된 동일하거나 상이할 수 있는 1 또는 2개의 치환체를 포함하는 화학식 I의 퀴나졸린 유도체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 약학적으로 허용되는 에스테르이다.
이 구체예에서, 화학식 I의 특별한 4-아닐리노기는 3-브로모-2-플루오로아닐리노, 3-클로로-2-플루오로아닐리노 및 3-브로모아닐리노로부터 선택된다. 더욱 더 특히 아닐리노기는 3-클로로-2-플루오로아닐리노 or 3-브로모-2-플루오로아닐리노이고, 특히 아닐리노기는 3-클로로-2-플루오로아닐리노이다.
화학식 I의 화합물의 또다른 구체예는 하기 화학식 Ia의 퀴나졸린 유도체 또 는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 약학적으로 허용되는 에스테르이다:
Figure 112006026130912-PCT00004
상기 화학식에서,
R 1a 는 (1-3C)알콕시, 히드록시-(2-3C)알콕시 및 (1-3C)알콕시-(2-3C)알콕시 (특히 R1a는 메톡시)로부터 선택되고;
R 2b 는 브로모 또는 클로로 (특히 R2b는 클로로)이며;
X 2a 는 화학식 -(CHR12a)- 및 -(CH2CHR12b)-[여기서, R12a는 (1-4C)알킬 (특히 (1-3C)알킬, 더 특히 메틸)이고, R12b는 아미노, (1-4C)알킬아미노 및 디-[(1-4C)알킬]-아미노로부터 선택됨(특히 R12b는 (1-3C)알킬아미노 및 디-[(1-3C)알킬]-아미노로부터 선택되고, 더 특히는 디-[(1-3C)알킬]-아미노이며, 더욱 특별하게는 R12b는 메틸아미노, 특히 디메틸아미노)의 기로부터 선택되고;
Z 1 은 히드록시 및 (1-4C)알콕시 (특히 Z1은 히드록시 또는 메톡시)로부터 선택되거나, 또는
고리 탄소 원자에 의하여 카르보닐기에 연결된 Z1X2a기는 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐, 피롤리디닐, 및 피페리디닐로부터 선택되며,
Z1 내 임의의 헤테로시클릴기는 임의로 플루오로, 클로로, 히드록시, (1-4C)알킬, (1-4C)알콕시 및 (2-4C)알카노일로부터 선택된 동일하거나 상이할 수 있는 1 또는 2개의 치환체를 포함하고,
Z1X2a가 피롤리디닐 또는 피페리디닐일 경우, 피롤리디닐 또는 피페리디닐기는 임의로 옥소 치환체를 포함한다.
이 구체예에서, Z1은 바람직하게는 히드록시 및 (1-4C)알콕시 (특히 Z1은 히드록시 또는 메톡시, 특히 히드록시)로부터 선택된다.
이 구체예에서, X2a는 -(CHR12a)-[여기서, R12a는 (1-4C)알킬 (특히 (1-3C)알킬, 더 특히 메틸)임]의 기이다.
화학식 I의 화합물의 또다른 구체예는 하기 화학식 Ib의 퀴나졸린 유도체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 약학적으로 허용되는 에스테르이다:
Figure 112006026130912-PCT00005
상기 화학식에서,
R 1b 은 (1-4C)알콕시, 히드록시-(2-4C)알콕시, (1-3C)알콕시-(2-4C)알콕시 또는 하기 화학식의 기로부터 선택되고:
Q2 _ X3 _
[여기서, X3은 O이고, Q2는 아제티딘-1-일-(2-4C)알킬, 피롤리딘-1-일-(2-4C)알킬, 피페리디노-(2-4C)알킬, 피페라지노-(2-4C)알킬 또는 모폴리노-(2-4C)알킬임];
X 2b 는 화학식 -CH2-, -CH2CH2-, -(CHR12)-, -(CHR12CH2)- 및 -(CH2CHR12)-[여기서, R12는 (1-3C)알킬, 히드록시-(1-3C)알킬 및 (1-3C)알콕시-(1-3C)알킬로부터 선택됨)의 기로부터 선택되며;
Z 2 는 히드록시, (1-3C)알콕시, 히드록시-(2-3C)알콕시 및 (1-3C)알콕시-(2-3C)알콕시로부터 선택된다.
화학식 Ib의 한 구체예에서, R1b는 메톡시, 에톡시, 2-히드록시에톡시, 2-플루오로에톡시, 2-메톡시에톡시, 2-에톡시에톡시, 2,2-디플루오로에톡시 및 2,2,2-트리플루오로에톡시로부터 선택된다(특히 R1b는 (1-3C)알콕시, 예컨대 메톡시이다).
화학식 Ib의 또다른 구체예에서, X2b는 화학식 -CH2-, -CH2CH2- 및 -(CHR12)- [여기서, R12는 (1-3C)알킬, 히드록시-(1-3C)알킬 및 (1-3C)알콕시-(1-3C)알킬로부터 선택됨(예컨대 R12는 메틸임)]의 기로부터 선택된다.
화학식 Id의 또다른 구체예에서, X2b는 화학식 -CH2- 및 -(CHR12)-[여기서, R12는 (1-3C)알킬(예컨대 메틸)임]의 기로부터 선택된다. 예컨대 X2b는 화학식 -CH2- 및 -CH(CH3)-의 기로부터 선택되고, 특히 X2b는 -CH(CH3)-이다.
화학식 Id의 또다른 구체예에서, Z2는 히드록시 및 (1-3C)알콕시로부터 선택되고, 특히 Z2는 히드록시이다.
화학식 Id의 또다른 구체예에서, Z2-X2b-기는 히드록시메틸, 메톡시메틸, (S)-1-히드록시에틸, (R)-1-히드록시에틸, (S)-1-메톡시에틸, (R)-1-메톡시에틸로부터 선택된다. 특히 Z2-X2b-기는 1-히드록시에틸, 더 특별하게는 (S)-1-히드록시에틸 또는 (R)-1-히드록시에틸이다.
화학식 Id의 또다른 구체예에서, R1b는 (1-3C)알콕시, 예컨대 메톡시이고; Z2-X2b-기는 히드록시메틸, 메톡시메틸, (S)-1-히드록시에틸, (R)-1-히드록시에틸, (S)-1-메톡시에틸, (R)-1-메톡시에틸로부터 선택된다. 특히 Z2-X2b는 1-히드록시에틸, 더 특별하게는 (S)-1-히드록시에틸 또는 (R)-1-히드록시에틸이다.
본 발명의 특별한 화합물은 예컨대 하기로부터 선택되는 화학식 I의 퀴나졸린 유도체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 약학적으로 허용되는 에스테르이다:
7-[(1-아세틸피페리딘-4-일)옥시]-N-(3-클로로-2-플루오로페닐)-6-메톡시퀴나졸린-4-아민;
N-(3-클로로-2-플루오로페닐)-6-메톡시-7-{[1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일]옥시}퀴나졸린-4-아민;
(2S)-1-[3-({4-[3-클로로-2-플루오로아닐리노]-6-메톡시퀴나졸린-7-일}옥시)아제티딘-1-일]-1-옥소프로판-2-올;
(2R)-1-[3-({4-[3-클로로-2-플루오로아닐리노]-6-메톡시퀴나졸린-7-일}옥시)아제티딘-1-일]-1-옥소프로판-2-올;
N-(3-클로로-2-플루오로페닐)-6-메톡시-7-{[(3R)-1-(메톡시아세틸)피롤리딘-3-일]옥시}퀴나졸린-4-아민;
2-[(3R)-3-({4-[3-클로로-2-플루오로아닐리노]-6-메톡시퀴나졸린-7-일}옥시)피롤리딘-1-일]-2-옥소에탄올;
N-(3-클로로-2-플루오로페닐)-6-메톡시-7-({(3R)-1-[(2-메톡시에톡시)아세틸]피롤리딘-3-일}옥시)퀴나졸린-4-아민;
N-(3-클로로-2-플루오로페닐)-6-메톡시-7-{[(3R)-1-(3-메톡시프로파노일)피롤리딘-3-일]옥시}퀴나졸린-4-아민;
3-[(3R)-3-({4-[3-클로로-2-플루오로아닐리노]-6-메톡시퀴나졸린-7-일}옥시) 피롤리딘-1-일]-3-옥소프로판-1-올; 및
5-{[4-({4-[3-클로로-2-플루오로아닐리노]-6-메톡시퀴나졸린-7-일}옥시)피페리딘-1-일]카르보닐}피롤리딘-2-온.
특별한 구체예에서 본 발명은 본원에 개시된 화학식 I의 퀴나졸린 유도체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다.
화학식 I의 퀴나졸린 유도체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 약학적으로 허용되는 에스테르는 화학적으로 관련이 있는 화합물의 제조에 적용될 수 있는 임의의 공지된 방법에 의하여 제조할 수 있다. 적당한 방법에는 예컨대 WO 94/27965, WO 95/03283, WO 96/33977, WO 96/33978, WO 96/33979, WO 96/33980, WO 96/33981, WO 97/30034, WO 97/38994, WO 01/66099, US 5,252,586, EP 520 722, EP 566 226, EP 602 851 및 EP 635 507에 예시된 방법이 포함된다. 화학식 I의 퀴나졸린 유도체를 제조하는 데 사용될 경우, 이러한 방법은 본 발명의 추가의 특징으로서 제공되며 이하의 대표적인 변형 방법(다른 지시가 없는 한, R1, R2, X1, X2, Q1, W, a, b 및 Z는 상기 정의된 의미 중 어느 것임)으로 예시된다. 필요한 출발 물질은 유기 화학의 표준 절차에 의하여 얻을 수 있다. 이러한 출발 물질의 제조는 하기 대표적인 변형 방법 (a) 내지 (f)와 관련하여 개시되어 있다. 다르게는, 필요한 출발 물질은 유기 화학자의 통상적인 기술에 속하고 예시된 것과 유사한 절차에 의하여 얻을 수 있다:
방법 (a):
편리하게는 적당한 염기의 존재하에 하기 화학식 II의 퀴나졸린 또는 이의 염을 하기 화학식 III의 산 또는 이의 반응성 유도체와 커플링시키는 화학식 I(여기서, X1은 CO)의 화합물의 제조 방법:
Figure 112006026130912-PCT00006
Z-X2-COOH
[상기 식들에서, R1, R2, W, a, b, Q1, Z 및 X2는 임의의 작용기가 필요할 경우 보호된다는 것을 제외하고 상기 정의한 바와 같음]; 또는
방법 (b) 편리하게는 적당한 염기의 존재하에, 앞의 방법(a)에 관련하여 정의한 바와 같은 화학식 II의 퀴나졸린 또는 이의 염을 하기 화학식 IV의 화합물과 반응시키는 방법:
Z-X2-X1-L1
[상기 식에서, L1은 치환 가능한 기이고, Z, X1 및 X2는 필요할 경우 임의의 작용기가 보호된다는 것을 제외하고 상기 정의된 의미 중 어느 것임]; 또는
방법 (c) 편리하게는 염기의 존재하에 하기 화학식 V의 화합물을 화학식 ZH(여기서, Z는 필요할 경우 임의의 작용기가 보호된다는 것을 제외하고 앞서 정의된 바와 같음)의 화합물과 반응시키는 것에 의한 화학식 I(여기서, Z는 질소에 의하여 X2에 결합됨)의 퀴나졸린 유도체의 제조 방법:
Figure 112006026130912-PCT00007
[상기 식에서, L2는 치환 가능한 기이고, R1, R2, W, X1, X2, a, b 및 Q1은 필요할 경우 임의의 작용기가 보호된다는 것을 제외하고 앞서 정의된 의미 중 어느 것임]; 또는
방법 (d)
포름알데히드 또는 (2-6C)알칸올알데히드 (예컨대 아세트알데히드 또는 프로피온알데히드) 기를 사용하여 N-H기를 함유하는 화학식 I의 해당 퀴나졸린 유도체를 환원 아민화하는 모노- 또는 디-(1-6C)알킬아미노기를 포함하는 퀴나졸린 유도 체의 제조 방법: 또는
방법 (e)
화학식 I(여기서, R1은 (1-6C)알콕시기임)의 퀴나졸린 유도체를 분해(cleavage)하여 화학식 I(여기서, R1은 히드록시임)의 퀴나졸린 유도체를 제조하는 방법, 또는
방법 (f)
하기 화학식 VI의 화합물을 화학식 R1'OH[여기서, R1'O는 필요할 경우 임의의 작용기가 보호되는 것을 제외하고 R1 (예컨대 (1-6C)알콕시 또는 Q2-O-)에 대하여 앞서 정의된 바와 같은 산소 결합된 기 중 하나임]의 화합물로 커플링시킴으로써 화학식 I(여기서, R1은 산소 원자에 의하여 퀴나졸린 고리에 결합됨)의 퀴나졸린 유도체를 제조하는 방법:
Figure 112006026130912-PCT00008
[상기 식에서, R2, W, X1, X2, Z, a, b 및 Q1은 필요할 경우 임의의 작용기가 보호된다는 것을 제외하고 상기 정의된 의미 중 어느 것임].
상기 방법들 중 어느 하나 후 필요할 경우 (임의의 순서로)
(i) 화학식 I의 퀴나졸린 유도체를 화학식 I의 또다른 퀴나졸린 유도체로 전환시키고;
(ii) 존재하는 임의의 보호기는 종래의 수단에 의하여 제거하고;
(iii) 약학적으로 허용되는 염 또는 약학적으로 허용되는 에스테르를 형성한다.
상기 반응에 대한 구체적인 반응 조건은 하기와 같다:
방법 (a)에 대한 조건
커플링 반응은 편리하게는 적당한 커플링제, 예컨대 카보디이미드, 또는 적당한 펩티드 커플링제, 예컨대 우로늄 커플링제, 예컨대 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로-포스페이트 (HATU) 또는 O-(1H-벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸 우로늄 테트라플루오로보레이트 (TBTU); 또는 카보디이미드, 예컨대 디시클로헥실카보디이미드의 존재하에, 임의로 디메틸아미노피리딘 또는 4-피롤리디노피리딘과 같은 촉매 존재하에 수행한다.
커플링 반응은 편리하게는 적당한 염기의 존재하에 수행한다. 적당한 염기는, 예컨대 유기 아민(예, 예컨대, 피리딘, 2,6-루티딘, 콜리딘, 4-디메틸아미노피리딘, 트리에틸아민, 디-이소프로필에틸아민, N-메틸모폴린 또는 디아자비시클로[5.4.0]운덱-7-엔), 또는 예컨대 알칼리 또는 알칼리 토류 금속 카보네이트, 예 컨대 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘 또는 탄산칼슘이다.
반응은 편리하게는 적당한 비활성 용매 또는 희석제, 예컨대 에스테르, 예컨대 에틸 아세테이트, 할로겐화된 용매, 예컨대 메틸렌 클로라이드, 클로로포름 또는 카본 테트라클로라이드, 에테르, 예컨대 테트라히드로푸란 또는 1,4-디옥산, 방향족 용매, 예컨대 톨루엔, 또는 이극성 비양성자성 용매, 예컨대 N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리딘-2-온 또는 디메틸설폭시드 존재하에 수행한다. 반응은 예컨대 0 내지 120℃, 편리하게는 상온 또는 거의 상온에서 수행한다.
화학식 III의 산의 "반응성 유도체"란 화학식 II의 퀴나졸린과 반응하여 해당 아미드를 생성시키는 카르복실산 유도체를 의미한다. 화학식 III의 카르복실산의 적당한 반응성 유도체는, 예컨대 아실 할라이드, 예컨대 산 및 무기산 클로라이드, 예컨대 티오닐 클로라이드의 반응에 의하여 형성된 아실 클로라이드; 혼합된 무수물, 예컨대 산 및 클로로포르메이트, 예컨대 이소부틸 클로로포르메이트의 반응에 의하여 형성된 무수물; 활성 에스테르, 예컨대 산 및 페놀, 예컨대 펜타플루오로페놀 또는 N-히드록시벤조트리아졸의 반응에 의하여 형성되는 에스테르; 또는 아실 아지드, 예컨대 산 및 아지드, 예컨대 디페닐포스포릴 아지드의 반응에 의하여 형성되는 아지드; 아실 시아나이드, 예컨대 산 및 시아나이트, 예컨대 디에틸포스포릴 시아나이드의 반응에 의하여 형성되는 시아나이드이다. 이러한 카르복실산의 반응성 유도체와 아민(예컨대 화학식 II의 화합물)의 반응은 업계에 널리 공지되어 있으며, 예컨대 상기 개시된 바와 같은 염기의 존재하에 상기 개시된 바와 같 은 적당한 용매 중에서 반응시킬 수 있다. 반응은 편리하게는 상기 개시된 바와 같은 온도에서 수행할 수 있다.
방법(a)의 출발 물질의 제조
화학식 II의 퀴나졸린은 예컨대 반응식 1에 예시된 바와 같은 종래의 절차에 의하여 얻을 수 있다:
Figure 112006026130912-PCT00009
상기 화학식에서, R1, R2, Q1, W, a 및 b는 필요할 경우 임의의 작용기가 보호된다는 것을 제외하고 상기 정의된 바와 같고, 이후 존재하는 임의의 보호기는 종래의 수단에 의하여 제거되며, Pg는 적당한 히드록시 보호기이고, Pg1은 적당한 아미노 보호기이며, L3은 치환 가능한 기이다.
반응식 1 에서의 조건
단계(i): Pg에 의하여 표시되는 적당한 히드록시 보호기는 업계에 널리 공지되어 있으며 본원에 개시된 것, 예컨대 저급 알카노일기, 예컨대 아세틸 또는 벤질기를 포함한다.
적당한 치환 가능한 기 L3은, 예컨대 할로게노 (특히 클로로), 알콕시, 아릴옥시, 머캅토, 알킬티오, 아릴티오, 알킬설피닐, 아릴설피닐, 알킬설포닐, 아릴설포닐, 알킬설포닐옥시 또는 아릴설포닐옥시 기, 예컨대 클로로, 브로모, 메톡시, 페녹시, 펜타플루오로페녹시, 메틸티오, 메탄설포닐, 메탄설포닐옥시 또는 톨루엔-4-설포닐옥시 기이다. 특히 치환 가능한 기 L3은 클로로이다.
반응은 산 존재하에 수행하는 것이 편리하다. 적당한 산에는 예컨대 수소 클로라이드 가스 (편리하게는 디에틸 에테르 또는 디옥산과 같은 적당한 용매에 용해됨) 또는 염산이 포함된다.
이와는 다르게, 화학식 IIa[여기서, L3은 할로게노 (예컨대 클로로)임]의 퀴나졸린 유도체는 산 또는 염기 없이 아닐린과 반응시킬 수 있다. 이 반응에서, 할로게노 이탈기 L3의 치환은 현장내 산 HL3을 형성시키고 반응의 자가 촉매 작용을 이끈다.
이와는 다르게, 화학식 IIa의 퀴나졸린과 아닐린의 반응은 적당한 염기의 존 재하에 수행할 수 있다. 적당한 염기는, 예컨대 유기 아민 염기, 예컨대, 피리딘, 2,6-루티딘, 콜리딘, 4-디메틸아미노피리딘, 트리에틸아민, 디-이소프로필에틸아민, N-메틸모폴린 또는 디아자비시클로[5.4.0]운덱-7-엔, 또는 알칼리 또는 알칼리 토류 금속 카보네이트, 예컨대 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘 또는 탄산칼슘, 또는 알칼리 금속 수소화물, 예컨대 수소화나트륨, 알칼리 금속 플루오르화물, 예컨대 플루오르화세슘, 또는 알칼리 금속 디실라지드, 예컨대 나트륨 헥사메틸디실라지드이다.
상기 반응은 적당한 비활성 용매 또는 희석제, 예컨대 알콜 또는 에스테르, 예컨대 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 또는 에틸 아세테이트, 할로겐화된 용매, 예컨대 메틸렌 클로라이드, 클로로포름 또는 사염화탄소, 에테르, 예컨대 테트라히드로푸란 또는 1,4-디옥산, 방향족 용매, 예컨대 톨루엔, 또는 이극성 비양성자성 용매, 예컨대 N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리딘-2-온, 디메틸설폭시드 또는 아세토니트릴의 존재하에 수행하는 것이 편리하다. 상기 반응은 예컨대 0 내지 250℃ 범위의 온도, 편리하게는 40 내지 80℃ 범위의 온도 또는 바람직하게는 용매(사용될 경우)의 환류 온도 또는 근처의 온도에서 수행하는 것이 편리하다.
아닐린 및 화학식 IIa의 화합물은 시판되거나 또는 종래의 방법을 사용하여 제조할 수 있다.
단계 (ii):
널리 공지된 방법을 사용한 탈보호. 예컨대 Pg가 벤질기일 경우, 이것은 화 학식 IIb의 화합물을 트리플루오로아세트산과 같은 적당한 산으로 처리하여 제거할 수 있다. 이와는 다르게, 벤질 보호기는 금속-촉매된 수소화, 예컨대 탄소상 팔라듐 촉매의 존재하의 수소화에 의하여 제거할 수 있다. 유사하게는, Pg가 아세틸과 같은 저급 알카노일기일 경우, 이것은 예컨대 암모니아, 편리하게는 메탄올 암모니아 용액을 사용하여 염기성 조건하에서 가수분해에 의하여 제거할 수 있다.
단계 (iiia):
적당한 아미노 보호기(Pg2)는 널리 공지되어 있으며, 예컨대 tert-부톡시카르보닐(BOC)기이다.
L4는 예컨대 L2와 관련하여 상기 개시한 바와 같은 적당한 치환 가능한 기, 예컨대 할로게노 (특히 클로로 또는 브로모), 또는 알킬설포닐옥시 (특히 메탄설포닐옥시) 또는 아릴설포닐옥시 (특히 톨루엔-4-설포닐옥시 또는 4-니트로페닐설포닐옥시)기이다.
화학식 IIc의 화합물과 화학식 IId의 화합물의 반응은 적당한 염기의 존재하에 수행하는 것이 편리하다. 적당한 염기에는 단계(i)과 관련하여 상기 개시된 것들, 예컨댜 플루오르화세슘 또는 탄산칼륨이 포함된다. 반응은 적당한 비활성 용매, 예컨대 이극성 비양성자성 용매, 예컨대 N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리딘-2-온, 디메틸설폭시드 또는 아세토니트릴의 존재하에 수행하는 것이 편리하다. 상기 반응은 예컨대 0 내지 250℃ 범위의 온도, 편리하게는 40 내지 80℃ 범위의 온도 또는 바람직하게는 용매(사용될 경우)의 환류 온도 또는 근처의 온도에서 수행하는 것이 편리하다.
단계 (iiib):
단계(iiia)의 대안은 미츠노부 커플링 반응을 사용하여 화학식 IIc의 화합물과 화학식 IIe의 알콜을 커플링시키는 것이다. 적당한 미츠노부 조건은 널리 공지되어 있으며, 예컨대 0℃ 내지 100℃, 예컨대 0℃ 내지 60℃ 범위의 온도 그러나 적당하게는 상온 또는 상온에 가까운 온도에서 THF 또는 적당하게는 디클로로메탄과 같은 유기 용매 중의 적당한 3급 포스핀 및 디알킬아조디카르복실레이트의 존재하에 반응시키는 것이다. 적당한 3급 포스핀에는 예컨대 트리-n-부틸포스핀 또는 특히 트리-페닐포스핀이 포함된다. 적당한 디알킬아조디카르복실레이트에는 예컨대 디에틸 아조디카르복실레이트(DEAD) 또는 적당하게는 디-tert-부틸 아조디카르복실레이트(DTAD)가 포함된다. 미츠노부 반응의 상세한 사항은 문헌[Tet. Letts., 31, 699, (1990); The Mitsunobu Reaction, D.L.Hughes, Organic Reactions, 1992, Vol.42, 335-656 및 Progress in the Mitsunobu Reaction, D.L.Hughes, Organic Preparations and Procedures International, 1996, Vol.28, 127-164]에 나와 있다.
화학식 IId 및 IIe의 화합물은 시판되거나 또는 종래의 방법을 사용하여 제조할 수 있다.
단계 (iv):
널리 공지된 방법을 사용한 아미노 보호기(Pg1)의 제거. 예컨대 Pg1이 BOC 기일 경우, 이것은 트리플루오로아세트산 또는 염산과 같은 적당한 산으로 처리된다.
반응식 1에 개시된 것과는 다른 경로에서는, 단계(i)의 아닐린을 화학식 IIa (즉, Pg는 수소임)의 화합물의 비보호 변형 형태와 반응시켜 화학식 IIc의 화합물을 직접 얻는다.
화학식 II의 화합물은 또한 반응식 2에 따라 제조할 수 있다.
Figure 112006026130912-PCT00010
상기 식에서, R1, R2, Q1, W, a, b, L3 및 Pg1은 필요할 경우 임의의 작용기가 보호된다는 것을 제외하고 앞에서 정의된 바와 같으며, 이후 존재하는 임의의 보호기는 종래의 수단에 의하여 제거될 수 있다.
반응식 2 에서의 조건
단계 (i):
반응식 1에서 단계(iiib)와 관련하여 상기 개시된 바와 같은 미츠노부 조건하의 커플링.
단계 (ii):
반응은 산의 존재하에 수행하는 것이 편리하다. 적당한 산에는 예컨대 염화수소 가스 (편리하게는 디에틸 에테르 또는 에테르와 같은 적당한 용매에 용해됨) 또는 염산이 포함된다. 반응은 예컨대 반응식 1의 단계(i)에 개시된 바와 같은 적당한 비활성 용매에서 수행하는 것이 편리하다. 편리하게는, 보호기(Pg1)는 예컨대 Pg1이 tert-부톡시카르보닐일 경우 아닐링 커플링 반응 동안 산성 조건으로 하여 현장내에서 제거한다. 이와는 다르게, 보호기는 하기 반응에 따라 종래의 방법을 사용하여 제거할 수 있다.
화학식 IIg의 퀴나졸린은 시판되거나 종래의 방법을 사용하여 제조될 수 있다.
화학식 II[여기서, R1은 헤테로시클릴-(2-6C)알콕시이고, 헤테로시클릴기는 (2-6C)알콕시기에 연결된 질소임]의 퀴나졸린 유도체는 반응식 3에 따라 제조될 수 있다.
Figure 112006026130912-PCT00011
상기 식에서, R1, R2, Q1, W, X2, L1, L2, a, b 및 Pg1은 필요할 경우 임의의 작용기가 보호된다는 것을 제외하고 상기 정의된 바와 같고, X3은 (2-6C)-알킬렌이며, Q2는 NH 고리기를 함유하는 헤테로시클릴기이고, 이후 존재하는 임의의 보호기는 종래의 수단에 의하여 제거된다.
단계 (i): L1 및 L2는 방법(b)와 관련하여 정의된 바와 같은 치환 가능한 기, 예컨대 할로게노(예, 클로로)이다. 화학식 IIj의 화합물과의 반응은 본원에 개시된 방법(b)에 사용된 것과 유사한 조건하에서 수행될 수 있다.
화학식 IIj의 화합물은 2,3-디-할로아닐린을 함유하는 화학식 IIj의 화합물을 생성시키는 예컨대 WO03/082831호에 개시된 바와 같은 표준 방법을 사용하여 제조될 수 있다. 유사한 방법을 사용하여, 4-클로로-6-히드록시-7-메톡시퀴나졸린과 적절한 아닐린을 커플링시킴으로써 화학식 IIj의 화합물을 제조할 수 있다.
단계 (ii): 본원에 개시된 방법(b)와 유사한 조건.
단계 (iii): 예컨대 승온, 예컨대 from 60 내지 180℃, 편리하게는 약 170℃에서 화학식 IIm의 화합물을 피리디늄 히드로클로라이드로 처리함으로써, 이러한 반응을 위한 표준 조건하에서 메톡시기의 분해.
단계 (iv): 반응식 1의 단계(iiib)와 관련하여 상기 개시된 바와 같은 미츠노부 조건하의 커플링.
단계 (v): 화학식 (IIo)의 화합물을 트리플루오로아세트산과 같은 적당한 산으로 처리하는 것에 의한, 아민 보호기(Pg1)(예컨대, Pg1 이 tert-부톡시카르보닐일 경우)의 제거를 위한 탈보호.
방법(b)에 대한 반응 조건
적당한 치환 가능기(L1)는 예컨대 할로게노(예, 클로로)를 포함한다.
반응은 적당한 염기, 예컨대 유기 아민 염기, 예컨대, 피리딘, 2,6-루티딘, 콜리딘, 4-디메틸아미노피리딘, 트리에틸아민, 디-이소프로필에틸아민, N-메틸모폴린 또는 디아자비시클로[5.4.0]운덱-7-엔, 또는 예컨대 알칼리 또는 알칼리 토류 금속 카보네이트, 예컨대 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘, 탄산칼슘, 또는 알칼리 금속 수소화물, 예컨대 수소화나트륨, 또는 알칼리 금속 디실라지드, 예컨대 나트륨 헥사메틸디실라지드의 존재하에 수행하는 것이 편리하다.
반응은 적당한 비활성 용매 또는 희석제, 예컨대 할로겐화된 용매(예컨대, 메틸렌 클로라이드, 클로로포름 또는 사염화탄소), 에테르(예컨대, 테트라히드로푸 란 또는 1,4-디옥산), 방향족 용매(예컨대, 톨루엔), 또는 이극성 비양성자성 용매(예컨대, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리딘-2-온 또는 디메틸설폭시드)의 존재하에 수행하는 것이 편리하다.
반응은 0℃ 내지 30℃의 온도, 편리하게는 상온에서 수행하는 것이 편리하다.
Z가 히드록시일 경우, 히드록시기는 화학식 II의 화합물과의 반응 동안 보호되는 것이 편리하다. 적당한 보호기는 널리 공지되어 있으며, 예컨대 알카노일기(예, 아세틸)이다. 보호기는 화학식 II의 화합물과의 반응 후 종래의 수단, 예컨대 수산화나트륨과 같은 적당한 염기 존재하의 알칼리 가수분해에 의하여 제거될 수 있다.
화학식 IV의 화합물은 시판되는 화합물이거나 또는 문헌에 공지되어 있거나 또는 업계에 공지된 표준 방법에 의하여 제조될 수 있다.
방법(c)에 대한 반응 조건:
L2에 의하여 표시되는 적당한 치환 가능기에는 예컨대 할로게노 또는 설포닐옥시기, 예컨대 클로로, 브로모, 메틸설포닐옥시 또는 톨루엔-4-설포닐옥시기가 포함된다. 특히 L2기는 클로로이다.
반응은 적당한 염기, 예컨대 방법(b)와 관련하여 상기 개시된 염기 중 하나의 존재하에 수행하는 것이 편리하다.
반응은 적당한 비활성 용매 또는 희석제, 예컨대 할로겐화된 용매(예컨대, 메틸렌 클로라이드, 클로로포름 또는 사염화탄소), 에테르(예컨대, 테트라히드로푸란 또는 1,4-디옥산), 에스테르(예컨대, 에틸 아세테이트), 방향족 용매(예컨대, 톨루엔), 또는 이극성 비양성자성 용매(예컨대, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리딘-2-온 또는 디메틸설폭시드)의 존재하에 수행하는 것이 편리하다.
반응은 0℃ 내지 80℃의 온도, 편리하게는 상온에서 수행하는 것이 편리하다.
방법(c)의 출발 물질의 제조
출발 물질로서 사용되는 화학식 V의 화합물은 예컨대, 편리하게는 적당한 염기의 존재하에 방법(a)와 관련하여 상기 개시한 바와 같은 화학식 II의 퀴나졸린 또는 이의 염을 하기 화학식 Va의 화합물과 반응시켜 제조할 수 있다:
L2-X2-X1-L5
Va
상기 식에서, X1 및 X2 는 상기 정의된 바와 같고, L2 및 L5는 적당한 치환 가능기인데, 단 L5는 L2보다 불안정하다.
L2 및 L5로 표시되는 적당한 치환 가능기에는 예컨대 할로게노(예, 클로로)가 포함된다.
반응은 화학식 V의 퀴나졸린과 화학식 ZH의 화합물의 반응에 대하여 상기 정 의한 바와 같은 적당한 비활성 용매 또는 희석제 중에서 적당한 염기의 존재하에 수행하는 것이 편리하다.
화학식 ZH 및 Va의 화합물은 시판되거나 또는 문헌에 공지되거나 또는 업계에 공지된 표준 방법으로 제조될 수 있다.
편리하게는 방법(c)의 구체예에서, 화학식 I의 퀴나졸린은 화학식 II의 퀴나졸린과 화학식 Va의 화합물을 반응시킨 다음 그 생성물을 화학식 ZH의 화합물과 직접 반응시킴으로써 화학식 V의 화합물의 분리 없이 화학식 II의 퀴나졸린으로부터 직접 제조할 수 있다. 이 반응으로 화학식 II의 퀴나졸린으로 출발하여 단일 반응 용기내에서 화학식 I의 퀴나졸린을 제조할 수 있다.
방법(d)에 대한 반응 조건
예컨대 Z가 아미노 또는 (1-6C)알킬아미노이거나, 또는 Z-X2기가 아미노 또는 (1-6C)알킬아미노 치환체를 포함할 경우, 방법(d)를 사용하여 화학식 I의 퀴나졸린 유도체내 NH기를 알킬화시킬 수 있다. 적당한 반응성 아민화 조건은 업계에 널리 공지되어 있다. 예컨대, N-메틸기를 함유하는 화학식 I의 퀴나졸린 유도체의 제조의 경우, N-H기를 함유하는 해당 화합물을 적당한 환원제의 존재하에 포름알데히드와 반응시킬 수 있다. 적당한 환원제는 예컨대 수소화물 환원제, 예컨대 포름산, 알칼리 금속 알루미늄 하이드라이드, 예컨대 리튬 알루미늄 하이드라이드, 또는 적당하게는 알칼리 금속 보로하이드라이드, 예컨대 나트륨 보로하이드라이드, 나트륨 시아노보로하이드라이드, 나트륨 트리에틸보로하이드라이드, 나트륨 트리메 톡시보로하이드라이드 및 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드이다. 반응은 적당한 비활성 용매 또는 희석제, 예컨대 리튬 알루미늄 하이드라이드와 같은 보다 강력한 환원제에 대해서는 테르라히드로푸란 및 디에틸 에테르, 및 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드 및 나트륨 시아노보로하이드라이드와 같은 덜 강력한 환원제에 대하여는 메탄올 및 에탄올과 같은 양성자성 용매 중에서 수행하는 것이 편리하다. 반응은 적당하게는 염화수소 또는 아세트산과 같은 적당한 산 존재하에 산성 조건하에서 수행하는 것이 적당하고, 완충액을 사용하여 반응 동안 pH를 소정 수준으로 유지할 수 있다. 환원제가 포름산일 경우, 포름산 수용액을 사용하여 반응을 수행하는 것이 편리하다. 반응은 예컨대 -10 내지 100℃, 예컨대 0 내지 50℃ 범위의 온도, 편리하게는 상온 또는 상온에 가까운 온도에서 수행하는 것이 편리하다.
NH기를 포함하는 화학식 I(예컨대, Z가 아미노 또는 (1-6C)알킬아미노일 경우)의 퀴나졸린 유도체는 앞서 개시한 방법 중 하나를 사용하여 제조할 수 있다. 예컨대, 방법(a)를 사용하여 화학식 II의 화합물을 임의로 보호된 적당한 아미노산과 커플링시킨 다음 임의의 보호기를 제거한다.
방법(e)에 대한 반응 조건
분해 반응은 이러한 변형에 대해 공지된 다수의 절차 중 임의의 절차에 의하여 수행하는 것이 편리할 수 있다. 특히 적당한 분해 반응은 2,4,6-콜리딘 (2,4,6-트리메틸피리딘)의 존재하에 화학식 I[여기서, R1은 (1-6C)알콕시기임]의 퀴나졸린 유도체를 알칼리 금속 할라이드, 예컨대 요오드화리튬으로 처리하는 것이다. 우리 는 2,4,6-콜리딘을 사용하면 퀴나졸린 고리 상의 C6 위치에서 선택적으로 (1-6C)알콕시기가 분해됨을 발견하였다. 반응은 앞서 정의한 바와 같은 적당한 비활성 용매 또는 희석제의 존재하에 수행할 수 있다. 그러나, 편리하게는 반응은 추가의 용매/희석제가 필요 없이 2,4,6-콜리딘만을 사용하여 실시할 수 있다. 반응은 적당하게는 예컨대 10 내지 170℃ 범위의 온도, 바람직하게는 예컨대 120 내지 170℃의 승온, 예컨대 대략 130℃에서 수행하는 것이 적당하다.
방법(f)에 대한 반응 조건
커플링 반응은 편리하게는 반응식 1의 단계(iiib)와 관련하여 개시한 바와 같은 미츠노부 조건하에 수행하는 것이 편리하다.
방법(f)의 출발 물질의 제조
상기 개시한 방법(e)를 사용하여 예컨대 화학식 I(여기서, R1은 예컨대 메톡시임)의 퀴나졸린 유도체를 분해함으로써 출발 물질로서 사용되는 화학식 VI의 화합물을 제조할 수 있다. 이와는 다르게, 화학식 VI의 화합물은 종래의 절차를 사용하여 제조할 수 있다. 예컨대 X1이 CO일 경우, 화학식 VI의 화합물은 반응식 4에 예시된 방법을 사용하여 제조할 수 있다:
Figure 112006026130912-PCT00012
상기 식에서, R1, R2, Q1, W, X2, a, b, Pg 및 Pg1은 필요할 경우 임의의 작용기가 보호된다는 것을 제외하고 상기 정의된 바와 같고, 이후 존재하는 임의의 보호기는 종래의 수단에 의하여 제거된다.
반응식 4에서의 조건
단계 (i): 반응식 3에서 단계(iii)에 개시된 것과 유사한 조건하에서 메톡시기의 분해.
단계 (ii) Pg는 상기 정의된 바와 같은 적당한 히드록시 보호기 예컨대 아세틸과 같은 알카노일이다. Pg기는 화학식 VIb의 화합물을 산성 무수물과 반응시킴으로써 표준 조건하에 도입할 수 있다.
단계 (iii) 반응식 1에서 단계(iiib)와 관련하여 상기 개시한 바와 같은 미츠노부 조건하에서의 커플링.
단계 (iv): 보호기 Pg를 제거하기 위한 탈보호. 예컨대 Pg가 아세틸일 경우 예컨대 메탄올 암모니아 용액을 사용하여 알콜 중에서의 알칼리 가수분해에 의한다.
단계 (v): 예컨대 Pg1이 tert-부톡시카르보닐일 경우, 화학식 VId의 화합물을 트리플루오로아세트산과 같은 적당한 산으로 처리하여 아민 보호기(Pg1)를 탈보호하여 제거한다.
단계 (vi): 방법(a)에 대하여 상기 개시된 방법을 사용하여 Z-X2-COOH 산으로 커플링.
화학식 I의 퀴나졸린 유도체는 유리 염기의 형태로 상기 방법으로부터 얻을 수 있거나, 또는 다르게는 염, 산 부가염의 형태로 얻을 수 있다. 화학식 I의 화합물의 염으로부터 유리 염기를 얻고자 할 경우, 염을 적당한 염기, 예컨대 알칼리 또는 알칼리 토류 금속 카보네이트 또는 히드록시드, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산칼슘, 수산화나트륨 또는 수산화칼륨으로 처리하거나 또는 메탄올 중 7N 암모니아와 같은 메탄올 암모니아 용액을 사용하여 암모니아로 처리할 수 있다.
상기 방법에서 사용되는 보호기는 일반적으로 목적 기의 보호에 적당한 것으로 당업자에 공지되거나 문헌에 개시되어 있는 임의의 기로부터 선택될 수 있으며, 종래의 방법으로 도입할 수 있다. 보호기는 목적 보호기의 제거에 적절하다고 당업자에 공지되거나 문헌에 개시되어 있는 임의의 편리한 방법에 의하여 제거될 수 있는데, 이러한 방법은 분자내 어딘가에서 기의 교란을 최소화하면서 보호기를 제거하도록 선택된다.
보호기의 구체적인 예는 편의를 위해 하기에 제시되어 있는데, 여기서 예컨대 저급 알킬에서와 같이 "저급"은 이것이 적용되는 기가 1-4개의 탄소 원자를 가 짐을 의미한다. 이러한 예들에 한정되지 않음을 이해할 것이다. 보호기의 제거를 위한 방법의 구체적인 예가 하기에 제시되어 있으나 마찬가지로 이들이 전부는 아니다. 구체적으로 언급되지 않은 탈보호 방법 및 보호기의 사용도 물론 본 발명 범위내에 속한다.
카르복시 보호기는 에스테르-형성 지방족 또는 아릴지방족 알콜 또는 에스테르-형성 실란올(상기 알콜 또는 실란은 바람직하게는 1-20개의 탄소 원자 포함)의 잔기일 수 있다. 카르복시 보호기의 예에는 직쇄형 또는 분지쇄형 (1-12C)알킬기 (예컨대, 이소프로필, 및 tert-부틸); 저급 알콕시-저급 알킬기 (예컨대, 메톡시메틸, 에톡시메틸 및 이소부톡시메틸); 저급 아실옥시-저급 알킬기, (예컨대, 아세톡시메틸, 프로피오닐옥시메틸, 부티릴옥시메틸 및 피발로일옥시메틸); 저급 알콕시카르보닐옥시-저급 알킬기 (예컨대, 1-메톡시카르보닐옥시에틸 및 1-에톡시카르보닐옥시에틸); 아릴-저급 알킬기 (예컨대, 벤질, 4-메톡시벤질, 2-니트로벤질, 4-니트로벤질, 벤즈히드릴 및 프탈리딜); 트리(저급 알킬)실릴기 (예컨대, 트리메틸실릴 및 tert-부틸디메틸실릴); 트리(저급 알킬)실릴-저급 알킬기 (예컨대, 트리메틸실릴에틸); 및 (2-6C)알케닐기 (예컨대, 알릴)가 포함된다. 카르복실 보호기의 제거에 특히 적절한 방법에는 예컨대 산-, 염기-, 금속- 또는 효소-촉매 분해가 포함된다.
히드록시 보호기의 예에는 저급 알킬기 (예컨대, tert-부틸), 저급 알케닐기 (예컨대, 알릴); 저급 알카노일기 (예컨대, 아세틸); 저급 알콕시카르보닐기 (예컨대, tert-부톡시카르보닐); 저급 알케닐옥시카르보닐기 (예컨대, 알릴옥시카르보 닐); 아릴-저급 알콕시카르보닐기 (예컨대, 벤질옥시카르보닐, 4-메톡시벤질옥시카르보닐, 2-니트로벤질옥시카르보닐 및 4-니트로벤질옥시카르보닐); 트리(저급 알킬)실릴 (예컨대, 트리메틸실릴 및 tert-부틸디메틸실릴) 및 아릴-저급 알킬 (예컨대, 벤질)기가 포함된다.
아미노 보호기의 예에는 포르밀, 아릴-저급 알킬기 (예컨대, 벤질 및 치환된 벤질, 4-메톡시벤질, 2-니트로벤질 및 2,4-디메톡시벤질, 및 트리페닐메틸); 디-4-아니실메틸 및 푸릴메틸기; 저급 알콕시카르보닐 (예컨대, tert-부톡시카르보닐); 저급 알케닐옥시카르보닐 (예컨대, 알릴옥시카르보닐); 아릴-저급 알콕시카르보닐기 (예컨대, 벤질옥시카르보닐, 4-메톡시벤질옥시카르보닐, 2-니트로벤질옥시카르보닐 및 4-니트로벤질옥시카르보닐); 저급 알카노일옥시알킬기 (예컨대, 피발로일옥시메틸); 트리알킬실릴 (예컨대, 트리메틸실릴 및 tert-부틸디메틸실릴); 알킬리덴 (예컨대, 메틸리덴) 및 벤질리덴 및 치환된 벤질리덴기가 포함된다.
히드록시 및 아미노 보호기의 제거에 적절한 방법에는 예컨대, 2-니트로벤질옥시카르보닐과 같은 기에 대하여 산-, 염기-, 금속- 또는 효소-촉매 가수분해, 벤질과 같은 기에 대하여 수소화 및 2-니트로벤질옥시카르보닐과 같은 기에 대하여 광분해가 포함된다. 예컨대 tert 부톡시카르보닐 보호기는 트리플루오로아세트산을사용하여 산 가수분해함으로써 아미노기로부터 제거될 수 있다.
반응 조건 및 시약에 대한 일반적인 지침에 대해서는 문헌[Advanced Organic Chemistry, 4판, J. March 저, John Wiley & Sons 출판, 1992]을, 보호기에 대한 일반적인 지침에 대해서는 문헌[Protective Groups in Organic Synthesis, 2판, T. Green et al. 저, 역시 John Wiley & Son 출판]을 참조한다.
본 발명 화합물에서 여러 고리 치환체 중 어떤 것은 표준 방향족 치환 반응에 의하여 도입하거나 또는 상기 언급한 방법 전 또는 직후에 종래의 작용기 변형에 의하여 생성시킬 수 있으며, 이것은 본 발명의 방법 측면에 포함된다. 이러한 반응 및 변형에는 예컨대 방향족 치환 반응을 통한 치환체의 도입, 치환체의 환원, 치환체의 알킬화 및 치환체의 산화가 포함된다. 이러한 절차에 대한 시약 및 반응 조건은 당업계에 널리 공지되어 있다. 방향족 치환 반응의 특정 예에는 종래의 질산을 사용한 니트로기의 도입, 프리델 크래프츠 조건하에 예컨대 아실 할라이드 및 루이스산(예컨대, 알루미늄 트리클로라이드)을 사용하여 아실기의 도입; 프리델 크래프츠 조건하에 예컨대 아실 할라이드 및 루이스산(예컨대, 알루미늄 트리클로라이드)을 사용하여 알킬기의 도입; 및 할로게노기의 도입이 포함된다.
예컨대 산-부가 염과 같은 화학식 I의 퀴나졸린 유도체의 약학적으로 허용되는 염이 필요할 경우, 이것은 종래의 절차를 사용하여 상기 퀴나졸린 유도체와 적당한 산의 반응으로 얻을 수 있다.
화학식 I의 퀴나졸린 유도체의 약학적으로 허용되는 에스테르가 필요할 경우, 이것은 예컨대 약학적으로 허용되는 에스테르의 정의와 관련하여 본원에 개시된 바와 같은 종래의 절차를 사용하여 적당한 산 또는 알콜과 상기 퀴나졸린 유도체를 반응시켜 얻을 수 있다.
상기 언급한 바와 같이 본 발명에 따른 화합물 중 일부는 하나 이상의 키랄 중심을 포함할 수 있으므로 입체이성질체로서 존재할 수 있다(예컨대, Q1이 피롤리딘-3-일일 경우). 입체이성질체는 예컨대 크로마토그래피 또는 분별 결정과 같은 종래의 기술을 사용하여 분리할 수 있다. 거울상 이성질체는 예컨대 분별 결정, 분별 또는 HPLC에 의하여 라세미체를 분리함으로써 분리할 수 있다. 부분입체이성질체는 예컨대 분별 결정, HPLC 또는 플래쉬 크로마토그래피에 의하여 부분입체이성질체의 상이한 물리적 특성에 의한 분리로 분리할 수 있다. 이와는 다르게, 특정 입체이성질체는 라세미화, 에피머화를 유발시키지 않는 조건하에 출발 물질로부터의 키랄 합성에 의하여, 또는 키랄 시약을 사용한 유도체화에 의하여 제조할 수 있다. 특정 입체이성질체를 분리할 경우, 이것은 실질적으로 다른 입체이성질체가 없도록, 예컨대 다른 입체이성질체를 20 중량% 미만, 특히 10 중량% 미만, 더 특히 5 중량% 미만 함유하도록 분리한다.
화학식 I의 퀴나졸린 유도체의 제조와 관련한 상기 섹션에서, "비활성 용매"란 표현은 소정 생성물의 수율에 약영향을 주는 방식으로 출발 물질, 시약, 중간체 또는 생성물과 반응하지 않는 용매를 의미한다.
당업자는 다른 경우 및 일부 경우 더 편리한 방식으로 본 발명 화합물을 얻기 위하여 상기한 개별적인 공정 단계를 상이한 순서로 수행하거나 및/또는 개별 반응을 전체 경로의 상이한 단계에서 수행할 수 있다(즉, 상기 특정 반응과 관련하여 상이한 중간체에 대하여 화학적인 전환을 수행할 수 있다).
상기 개시된 방법에 사용되는 어떤 중간체는 신규하며 본 발명의 추가의 특 징이 된다. 본 발명의 추가의 측면에 따르면,
a는 2이고;
동일하거나 상이할 수 있는 각각의 R2는 할로게노 (특히 플루오로 및 클로로로부터 선택됨)이며, R2기는 아닐린 고리 상의 오르토(2-) 및 메타(3-) 위치에 위치하고,
Q1은 하나의 질소 헤테로원자를 함유하고 임의로 O, S 및 N으로부터 선택되는 1 또는 2개의 추가의 헤테로원자를 함유하는 4, 5, 6 또는 7원 포화 또는 부분 불포화 단환식 헤테로시클릴기를 함유하는데, 상기 고리는 고리 탄소에 의하여 화학식 I의 산소 원자에 연결되며, 단 상기 헤테로시클릴기는 피페리디닐이 아닌 상기 정의된 바와 같은 화학식 II의 퀴나졸린 유도체 또는 이의 염이 제공된다. 화학식 II의 특정 화합물은 아닐리노기가 3-클로로-2-플루오로아닐리노 또는 3-브로모-2-플루오로아닐리노이고, 더 특히는 아닐리노기가 3-클로로-2-플루오로아닐리노인 화학식 II의 화합물이다. 화학식 II의 화합물 또는 이의 염의 한 구체예에서, R1은 (1-4C)알콕시이고; Q1은 아제티디닐 및 피롤리디닐로부터 선택되며 화학식 II의 산소 원자에 연결된 탄소이며 (바람직하게는 Q1은 피롤리딘-3-일 또는 아제티딘-3-일, 더 바람직하게는 Q1은 아제티딘-3-일임); a는 0 또는 1이고; 존재할 경우 W는 Q1의 고리 탄소 원자 상에 있으며 (1-4C)알킬, 히드록시 및 (1-4C)알콕시로부터 선택되 고 (바람직하게는 W는 0임); 화학식 II의 아닐리노기는 3-클로로-2-플루오로아닐리노 또는 3-브로모-2-플루오로아닐리노이며, 더 특히 아닐리노기는 3-클로로-2-플루오로아닐리노이다. 화학식 II의 중간체는 중간체의 염 형태일 수 있다. 이러한 염은 약학적으로 허용되는 염일 필요는 없다. 예컨대 이러한 염이 화학식 I의 화합물의 제조에 유용할 경우, 이것은 약학적으로 허용 가능하지 않은 염의 형태로 중간체를 제조하는 데 유용할 수 있다. 바람직하게는, 화학식 II의 화합물의 염은 화학식 I의 퀴나졸린 유도체와 관련하여 상기 정의한 바와 같은 약학적으로 허용되는 염이다.
생물학적 분석
화합물의 억제 활성은 이종이식(Xenograft) 연구로 생체내 활성을 평가하기에 앞서, 비-세포계 단백질 티로신 키나제 분석 및 세포계 증식 분석으로 평가하였다.
a) 단백질 티로신 키나제 인산화 분석
이 테스트는 EGFR, erbB2 또는 erbB4 티로신 키나제 효소에 의한 티로신 함유 폴리펩티드 기질의 인산화를 억제하는 테스트 화합물의 능력을 측정한다.
EGFR, erbB2 및 erbB4의 재조합 세포내 단편(각각, 기탁 번호 X00588, X03363 및 L07868)을 클로닝하고, 바큘로바이러스/Sf21 시스템에서 발현시켰다. 세포를 얼음으로 냉각된 용해 완충액(20 mM N-2-히드록시에틸피페리진-N'-2-에탄설폰산(HEPES) pH 7.5, 150 mM NaCl, 10% 글리세롤, 1% 트리톤 X-100, 1.5 mM MgCl2, 1mM 에틸렌 글리콜-비스(β-아미노에틸 에테르) N',N',N',N'-테트라아세트산(EGTA) + 프로테아제 억제제)으로 처리하고, 원심분리로 맑게 하여 용해물을 준비하였다.
이 재조합 단백질의 구성적(constitutive) 키나제 활성은 합성 펩티드(글루탐산, 알라닌 및 티로신의 6:3:1 비의 무작위 공중합체로 구성됨)를 인산화하는 능력으로 측정하였다. 상세하게, MaxisorbTM 96-웰 면역플레이트를 합성 펩티드(200 ㎕의 인산 완충된 염수(PBS) 용액 내 0.2 ㎍의 펩티드)로 코팅하고, 4℃에서 배양하였다. 플레이트를 50 mM HEPES pH 7.4로 실온에서 세척하여 결합되지 않은 과량의 합성 펩티드를 제거하였다. EGFR 또는 erbB2 활성은 펩티드 코팅된 플레이트를 20분 동안 실온에서, 100 mM HEPES pH 7.4, 아데노신 트리포스페이트(ATP)(각각의 효소에 대해 Km 농도), 10 mM MnCl2, 0.1 mM Na3VO4, 0.2 mM DL-디티오트레이톨(DTT), 0.1% 트리톤 X-100 및 DMSO 내 테스트 화합물(최종 농도 2.5%) 내에서 배양하여 측정하였다. 분석물의 액체 성분을 제거하고, PBS-T(0.5% Tween 20을 함유하는 인산 완충된 염수)로 플레이트를 세척하여 반응을 종료시켰다.
반응의 고정화된 포스포-펩티드 생성물을 면역학적 방법으로 검출하였다. 먼저, 마우스에서 초래된 항-포스포티로신 1차 항체(Upstate Biotechnology의 4G10)로 플레이트를 상온에서 90분 동안 배양하였다. 집중적인 세척 이후, 플레이트를 호스라디시 페록시다제(HRP)가 접합된 양(sheep) 항-마우스 2차 항체(Amersham의 NXA931)로 60분 동안 실온에서 처리하였다. 추가 세척 후, 플레이트의 각각의 웰에 대해 HRP 활성을 기질로 22'-아지노-디-[3-에틸벤즈티아졸린 설포네이트 (6)] 디암 모늄 염 결정(Roche의 ABTS™)을 사용하여 비색적으로 측정하였다.
발색의 정량화 및 이에 따른 효소 활성은 Molecular Devices ThermoMax 마이크로플레이트 판독기 상에서 405 nm에서의 흡광도를 측정하여 얻을 수 있다. 주어진 화합물의 키나제 억제는 IC50 값으로 나타내었다. 이는 이 분석에서 인산화를 50% 억제하는 데 요구되는 화합물의 농도를 계산하여 결정하였다. 인산화의 범위는 양성 대조군 값(비히클 + ATP) 및 음성 대조근 값(비히클 - ATP)으로부터 계산하였다.
b) EGFR에 의해 유도된 KB 세포 증식 분석
이 분석은 KB 세포(미국 모식균 배양 수집소(ATCC)로부터 입수한 인간 비인두 암종)의 증식을 억제하는 테스트 화합물의 능력을 측정한다.
KB 세포를 10% 소 태아 혈청, 2 mM 글루타민 및 비필수 아미노산을 함유하는 둘베코 변형 이글 배지(DMEM) 중에서 37℃, 7.5% CO2 공기의 배양기에서 배양하였다. 트립신/에틸아민디아민테트라아세트산(EDTA)을 사용하여 스톡 플라스크로부터 세포를 회수하였다. 혈구계를 사용하여 세포 밀도를 측정하고, 트립판 블루 용액을 사용하여 생존율을 계산한 다음, 37℃, 7.5% CO2에서 2.5% 숯 정제 혈청, 1 mM 글루타민 및 비필수 아미노산을 함유하는 DMEM 중에서 96웰에 각 웰당 1.25 x 103개의 세포 밀도로 분주하여 4 시간 동안 세포를 정착시켰다.
세포가 플레이트에 부착되면, EGF(최종 농도 1 ng/ml) 유무 하에 디메틸설폭시드(DMSO)(최종 0.1%) 중의 일정 범위 농도의 화합물 유무 하에 세포를 처리한 후 4 시간 동안 항온처리하였다. 항온처리 기간 후 50 ㎕의 3-(4,5-디메틸티아졸-2-일)-2,5-디페닐테트라졸륨 브로마이드(MTT)(모액 5 mg/ml)를 첨가하여 2 시간 동안 처리한 후 세포 수를 측정하였다. 그 후 MTT 용액을 피펫 팁으로 제거하고, 플레이트를 가볍게 두드려 건조시킨 다음, DMSO 100 ㎕를 첨가하여 세포를 용해시켰다.
용해된 세포의 흡광도는 몰리큘러 디바이시즈 ThermoMax 마이크로플레이트 판독기를 사용하여 540 nm에서 판독하였다. 증식 억제율은 IC50 값으로 표현하였다. 이것은 증식을 50% 억제하는 데 필요한 화합물의 농도를 계산함으로써 결정하였다. 증식의 범위는 양성(비히클 + EGF) 및 음성(비히클 - EGF) 대조군 값으로부터 계산하였다.
c) 클론 24 포스포-erbB2 세포 분석
이 면역형광 종점 분석은 표준 방법을 이용하여 MCF7 세포를 전체 길이 erbB2로 형질감염시켜 전체 길이 야생형 erbB2 단백질(이하, "클론 24' 세포라 칭함)을 과발현하는 세포주를 제공함으로써 생성한, MCF7(유방암종) 유래 세포주의 erbB2의 인산화를 억제하는 화합물의 능력을 측정한다.
클론 24 세포는 배양 배지(10% 태아 소 혈청, 2 mM 글루타민 및 1.2 mg/ml G418을 함유하는 페놀 레드 무함유 둘베코 변형 이글 배지(DEME)) 중에서 37℃, 7.5% CO2 공기의 배양기에서 배양하였다. PBS(인산염 완충 염수, pH 7.4, Gibco No. 10010-015)에서 1회 세척하고 2 ml의 트립신(1.25 mg/ml)/에틸아민디아민테트라아세트산(EDTA)(0.8 mg/ml)을 사용하여 회수함으로써 T75 스톡 플라스크로부터 세포 를 회수하였다. 세포를 배양 배지에 재현탁시켰다. 세포 밀도는 혈구계를 사용하여 측정하였고, 생존율은 트립판 블루 용액을 사용하여 계산하였으며, 그 후 배양 배지에 추가로 희석시켜 투명 바닥의 96웰 플레이트(Packard, No. 6005182)에 웰당(100 ㎕) 1 x 104개 세포의 밀도로 분주하였다.
3일 후, 웰로부터 배양 배지를 제거하고 erbB 억제제 화합물을 함유하거나 함유하지 않는 100 ㎕의 분석 배지(페놀 레드 무함유 DMEM, 2 mM 글루타민, 1.2 mg/ml G418)로 대체하였다. 플레이트를 다시 배양기에 넣고 4 시간 동안 둔 뒤, PBS 중의 20% 포름알데히드 용액 20 ㎕를 각 웰에 첨가하고, 이 플레이트를 실온에서 30분간 두었다. 이러한 고정 용액은 멀티채널 피펫으로 제거하고, 100 ㎕의 PBS를 각 웰에 첨가한 다음 멀티채널 피펫으로 제거한 뒤에 50 ㎕의 PBS를 각 웰에 첨가하였다. 그 후, 플레이트를 밀봉하고, 4℃에서 2주 동안 보관하였다.
면역염색은 실온에서 수행하였다. 웰을 플레이트 세척기를 사용하여 200 ㎕PBS/Tween 20(PBS/Tween 건조 분말(Sigma No. P3563) 1 샤세이를 2차 증류수 1 L에 첨가하여 제조함)로 1회 세척한 후에, 블로킹 용액(PBS/Tween 20 중의 5% Marvel 건조 탈지유(Nestle)) 200 ㎕를 첨가하여 10분 동안 항온처리하였다. 플레이트 세척기를 사용하여 블로킹 용액을 제거하고 0.5% Triton X-100/PBS 200 ㎕를 첨가하여 세포를 투과성으로 만들었다. 10분 후, 플레이트를 PBS/Tween 20 200 ㎕로 세척하고, 그 후에 블로킹 용액 200 ㎕를 다시 한 번 첨가하여 15분간 항온처리하였다. 플레이트 세척기로 블로킹 용액을 제거한 후에, 블로킹 용액에 1:250으로 희석시킨 토끼 폴리클로날 항-포스포 ErbB2 IgG 항체(에피토프 포스포-Tyr 1248, SantaCruz, No. SC-12352-R) 30 ㎕를 각 웰에 첨가하고 2 시간 동안 항온처리하였다. 그 후, 이러한 1차 항체 용액을 플레이트 세척기를 사용하여 웰로부터 제거한 뒤에, 플레이트 세척기를 사용하여 PBS/Tween 200 ㎕로 2회 세척하였다. 그 후, Alexa-Fluor 488 염소 항-토끼 IgG 2차 항체(Molecular Probes, No. A-11008) 300 ㎕를 각 웰에 첨가하였다. 이때부터는 가능한다면, 이 단계에서 흑색 백킹 테이프로 밀봉함으로써 플레이트가 빛에 노출되지 않도록 하였다. 이 플레이트를 45분간 항온처리하고, 그 후 웰로부터 2차 항체 용액을 제거한 뒤에 플레이트 세척기를 사용하여 PBS/Tween 200 ㎕로 2회 세척하였다. 그 후 PBS 100 ㎕를 각 플레이트에 첨가하고, 10분 동안 항온처리한 뒤에, 플레이트 세척기를 사용하여 제거하였다. 그 후, 각 플레이트에 추가분의 PBS 100 ㎕를 첨가하고, 그 후 장기간의 항온처리 없이 플레이트 세척기를 사용하여 제거하였다. 각 웰에 PBS 50 ㎕를 첨가하고 플레이트를 흑색 백킹 테이프로 재밀봉하여 분석 전까지 4℃에서 최대 2일간 보관하였다.
각 웰의 형광 신호는 레이저 주사에 의해 생성된 이미지의 특징을 신속히 정량하는 데 사용될 수 있는 플레이트 판독기인 Acumen Explorer 장치(Acumen Bioscience Ltd.)를 사용하여 측정하였다. 이 장치는 미리 설정된 임계치보다 높은 형광성 물체의 수를 측정하도록 설정되었으며, 이것은 erbB2 단백질의 인산화 상태의 척도를 제공하였다. 각 화합물에 대하여 얻은 형광 용량 반응 데이터는 적절한 소프트웨어 패키지(예, Origin)로 전송하여 곡선 피팅 분석을 수행하였다. erbB2 인산화의 억제는 IC50 값으로서 나타내었다. 이것은 erbB2 인산화 신호를 50% 억제하는 데 필요한 화합물의 농도를 계산하여 결정하였다.
d) 생체내 이종 이식편 분석
이 분석은 암컷 스위스 무흉선 마우스(앨더리 파크, nu/nu 유전형)에서 LoVo 종양(ATCC로부터 얻은 결장직장 선암)의 성장을 억제하는 테스트 화합물의 능력을 측정한다.
암컷 스위스 무흉선(nu/nu 유전형) 마우스는 앨더리 파크 내의 부정적 영향 격리소(PFT 시스템즈 리미티드)에서 번식 및 유지되었다. 마우스를 격리 시설에서 12 시간 명암 사이클로 사육하고, 멸균된 사료와 물을 자유롭게 제공하였다. 모든 절차는 최소 8 주령이 된 마우스를 대상으로 수행하였다. LoVo 종양 세포(ATCC로부터 입수한 직장결장 선암) 이종 이식편은 동물 1 마리당 100 ㎕의 무혈청 배지 중의 1 x 107의 새로 배양된 세포를 피하 주사하여 공여 마우스의 등쪽 옆구리에 이식하였다. 이식한지 5일째 마우스를 무작위로 7개 군으로 나눈 다음, 1일 1회 체중 10 g당 0.1 ml의 투여로, 화합물 또는 비히클 대조군으로 처리하였다. 종양 용적은 양측 베니어 캘리퍼 측정에 의해 주 2회 측정하고, 식 (길이 x 폭) x √(길이 x 폭) x (π/6)[여기서, 길이는 종양을 가로지르는 최장 직경이고, 폭은 상응하는 수직 길이임]을 이용하여 평가하였다. 대조군과 처리군의 종양 용적의 평균치의 변화를 비교하여 실험 시작 시로부터의 성장 억제율을 계산하고, 스튜던트 t 검정을 이용하여 두 군 간의 통계적 유의성을 평가하였다.
화학식 I의 화합물의 약리학적 특성은 예상되는 바와 같이 구조적 변화에 따라 달라질지라도, 일반적으로 화학식 I의 화합물이 보유하는 활성은 상기 테스트 (a), (b), (c) 및 (d) 중 하나 이상으로 하기 농도 또는 용량에서 입증할 수 있다.
테스트 (a): 예컨대, 0.001∼1 μM 범위의 IC50;
테스트 (b): 예컨대, 0.001∼5 μM 범위의 IC50;
테스트 (c): 예컨대, 0.001∼5 μM 범위의 IC50;
테스트 (d): 예컨대, 1∼200 mg/kg/일 범위의 활성.
테스트 (d)에서는 본 발명 테스트 화합물에 대한 유효 농도에서 생리학적으로 허용되지 않는 독성이 전혀 관찰되지 않았다. 따라서, 상기에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 전술한 투여량 범위로 투여할 경우 원치않는 독성 효과가 없는 것으로 예상된다.
예컨대, 전술한 테스트 (a)(EGFR 티로신 키나제 단백질 인산화에 대한 것) 및 테스트 (b)(KB 세포 분석)를 이용하였을 때, 본원의 실시예에 기재된 대표적인 화합물들은 하기 표 A에 제시된 IC50 결과를 산출하였다.
[표 A]
실시예의 화합물 IC50(nM) 테스트 (a) (EGFR 티로신 키나제 단백질 인산화의 억제) IC50(nM) 테스트 (b) (KB 세포 증식 분석에서 유도된 EGFR)
3 17 71
4 8 48
5 217 119
6[5] 41 397
본 발명의 또 다른 측면에 의하면, 약학적으로 허용되는 희석제 또는 담체와 함께 상기에 정의된 바와 같은 화학식 I의 퀴나졸린 유도체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 약학적으로 허용되는 에스테르를 포함하는 약학 조성물이 제공된다.
본 발명의 조성물은 경구 용도(예컨대, 정제, 로젠지, 경질 또는 연질 캡슐, 수성 또는 유성 현탁액, 에멀젼, 분산 가능한 분말 또는 과립, 시럽 또는 엘릭서), 국소 용도(예컨대, 크림, 연고, 젤, 또는 수성 또는 유성 용액 또는 현탁액), 흡입에 의해 투여(예컨대, 미분된 분말 또는 액체 에어로졸로서), 취입에 의한 투여(예컨대, 미분된 분말로서) 또는 비경구 투여(예컨대, 정맥내, 피하, 근육내 또는 피내 투여를 위한 멸균 수성 또는 유성 용액으로서 또는 직장 투여를 위한 좌약으로서)에 적합한 형태로 존재할 수 있다.
본 발명의 조성물은 당분야에 잘 알려진 통상적인 약학적 부형제를 사용하여 통상적인 절차에 의해 얻을 수 있다. 따라서, 경구용으로 의도된 조성물은, 예컨대 하나 이상의 착색제, 감미제, 풍미제 및/또는 보존제를 함유할 수 있다.
단일 제형을 제조하기 위해 하나 이상의 부형제와 배합되는 활성 성분의 양은 치료 대상 숙주 및 특정 투여 경로에 따라 달라지는 것이 당연하다. 예컨대, 인간에게 경구 투여하기 위한 제형은 일반적으로, 예컨대 활성 물질 0.5 mg∼0.5 g(보다 적절하게는 0.5∼100 mg, 예컨대 1∼30 mg)과 총 조성물의 약 5∼약 98 중량%가 될 수 있는 적절한 통상적인 양의 부형제를 혼합하여 함유한다.
화학식 I의 화합물의 치료 또는 예방 목적을 위한 용량의 크기는 의약의 공지된 원리에 따라, 병태의 성질 및 심각성, 동물 또는 환자의 연령 및 성별 및 투 여 경로에 따라 달라지는 것이 당연하다.
치료 또는 예방 목적으로 화학식 I의 퀴나졸린 유도체를 사용함에 있어서, 이것은 일반적으로 1일 투여량이 예컨대 체중 1 kg당 0.1∼75 mg이 되도록 투여하며, 필요에 따라 투여량을 분할하여 투여할 수 있다. 일반적으로 비경구 경로가 이용될 때는 더 낮은 용량을 투여한다. 따라서, 예컨대 정맥 투여의 경우에는, 투여량 범위는 일반적으로, 예컨대 체중 1 kg당 0.1∼30 mg이 된다. 마찬가지로 흡입에 의한 투여의 경우 투여량 범위는, 예컨대 체중 1 kg당 0.05∼25 mg이다. 그러나 경구 투여가 바람직하며, 특히 정제 형태가 바람직하다. 통상적으로, 단위 제형은 본 발명 화합물을 약 0.5 mg∼0.5 g 함유한다.
본 발명자들은 본 발명 화합물이 erbB 부류 수용체 티로신 키나제 억제 활성, 특히 EGF 수용체(erbB1) 티로신 키나제의 억제 활성으로부터 유래되는 것으로 생각되는 항암 특성과 같은 항증식 특성을 보유한다는 것을 발견하였다. 뿐만 아니라, 본 발명에 의한 화합물 중 일부는 다른 티로신 키나제 효소, 예컨대 erbB2에 대한 것보다 EGF 수용체 티로신 키나제에 대해 훨씬 더 우수한 효능을 보유한다. 이러한 화합물들은 EGF 수용체 티로신 키나제를 억제하는 데 충분한 양으로 사용되어도 erbB2와 같은 다른 티로신 키나제에 대해서는 활성을 거의 나타내지 않거나 훨씬 더 적은 활성을 나타낸다는 점에서 EGF 수용체 티로신 키나제에 대한 충분한 활성을 보유한다. 이러한 화합물들은 EGF 수용체 티로신 키나제의 선택적 억제에 유용할 것으로 기대되며, 예컨대 EGF 유도 종양의 효과적인 치료에 유용할 것으로 기대된다.
따라서, 본 발명의 화합물은 erbB 수용체 티로신 키나제(특히 EGF 수용체 티로신 키나제)에 의해 단독으로 또는 부분적으로 매개되는 질환 또는 의학적 병태의 치료에 유용할 것으로 기대된다. 즉, 본 발명 화합물은 그러한 치료가 필요한 온혈 동물에서 erbB 수용체 티로신 키나제 억제 효과를 생성하는 데 이용될 수 있다. 따라서 본 발명 화합물은 수용체 티로신 키나제의 erbB 부류 중 하나 이상을 억제하는 것을 특징으로 하는 악성 세포의 치료 방법을 제공한다. 특히 본 발명 화합물은 erbB 수용체 티로신 키나제의 억제에 의해 단독으로 또는 부분적으로 매개되는 항-증식 효과 및/또는 향-아폽토시스 효과 및/또는 항-침윤 효과를 생성하는 데 사용될 수 있다. 특히, 본 발명의 화합물은 종양 세포의 증식 및 생존을 유도하는 신호 전달 단계에 관여하는 EGF 및/또는 erbB2 및/또는 erbB4 수용체 티로신 키나제(특히 EGF 수용체 티로신 키나제)와 같은 erbB 수용체 티로신 키나제 중 하나 이상의 억제에 민감한 종양의 예방 또는 치료에 유용할 것으로 기대된다. 따라서, 본 발명의 화합물은 항-증식 효과를 제공함으로써, 건선, 양성 전립선 비대증(BPH), 아테롬성 경화증 및 재발협착증 및/또는 암을 치료하는 데, 특히 erbB 수용체 티로신 키나제에 민감한 암을 치료하는 데 유용할 것으로 기대된다. 이러한 양성 또는 악성 종양은 어떠한 조직에도 영향을 줄 수 있으며, 백혈병, 다발성 골수종 또는 림프종과 같은 비고형 종양 및 예컨대 담관암, 골암, 방광암, 뇌/CNS 암, 유방암, 직장결장암, 자궁내막암, 위암, 두경부암, 간암, 폐암(특히 비-소세포 폐암), 신경세포암, 식도암, 난소암, 췌장암, 전립선암, 신세포암, 피부암, 고환암, 갑상선암, 자궁암 및 외음부암과 같은 고형 종양을 포함한다.
본 발명의 이러한 측면에 의하면, 의약으로서 사용하기 위한 화학식 I의 퀴나졸린 유도체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 약학적으로 허용되는 에스테르가 제공된다.
본 발명의 또 다른 측면에 의하면, 인간을 비롯한 온혈 동물에서 항-증식 효과를 생성하는 데 사용하기 위한, 화학식 I의 퀴나졸린 유도체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 약학적으로 허용되는 에스테르가 제공된다.
따라서 본 발명의 이러한 측면에 의하면, 인간을 비롯한 온혈 동물에서 항-증식 효과를 생성하는 데 사용하기 위한 의약의 제조에 있어서의 화학식 I의 퀴나졸린 유도체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 약학적으로 허용되는 에스테르의 용도가 제공된다.
본 발명의 이러한 측면의 또 다른 특징에 의하면, 상기에 정의된 바와 같은 화학식 I의 퀴나졸린 유도체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 약학적으로 허용되는 에스테르의 유효량을 인간을 비롯한 온혈 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 항-증식 효과 생성이 필요한 상기 동물에서 항-증식 효과를 생성하는 방법이 제공된다.
본 발명의 또 다른 측면에 의하면, 종양 세포의 증식을 유도하는 신호 전달 단계에 관여하는 EGFR 및/또는 erbB2 및/또는 erbB4(특히 EGFR) 티로신 키나제와 같은 erbB 수용체 티로신 키나제의 억제에 민감한 종양의 예방 또는 치료에 사용하기 위한 의약의 제조에 있어서의 상기에 정의된 바와 같은 화학식 I의 퀴나졸린 유도체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 약학적으로 허용되는 에스테르의 용 도가 제공된다.
본 발명의 이러한 측면의 또 다른 특징에 의하면, 상기에 정의된 바와 같은 화학식 I의 퀴나졸린 유도체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 약학적으로 허용되는 에스테르의 유효량을 인간을 비롯한 온혈 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 종양 세포의 증식 및/또는 생존을 유도하는 신호 전달 단계에 관여하는 EGFR 및/또는 erbB2 및/또는 erbB4(특히 EGFR) 티로신 키나제와 같은 erbB 수용체 티로신 키나제 부류 중 하나 이상의 억제에 민감한 종양을 예방 또는 치료하는 방법이 제공된다.
본 발명의 이러한 측면의 또 다른 특징에 의하면, 종양 세포의 증식을 유도하는 신호 전달 단계에 관여하는 EGFR 및/또는 erbB2 및/또는 erbB4(특히 EGFR)티로신 키나제와 같은 erbB 수용체 티로신 키나제의 억제에 민감한 종양의 예방 또는 치료에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 약학적으로 허용되는 에스테르가 제공된다.
본 발명의 또 다른 측면에 의하면, 인간을 비롯한 온혈 동물에서 EGFR 및/또는 erbB2 및/또는 erbB4(특히 EGFR) 티로신 키나제 억제 효과를 제공하는 데 사용하기 위한 의약의 제조에 있어서의 상기에 정의된 바와 같은 화학식 I의 퀴나졸린 유도체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 약학적으로 허용되는 에스테르의 용도가 제공된다.
본 발명의 이러한 측면의 추가 특징에 의하면, 상기에 정의된 바와 같은 화학식 I의 퀴나졸린 유도체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 약학적으로 허 용되는 에스테르의 유효량을 인간을 비롯한 온혈 동물에게 투여하는 것을 포함하는, EGFR 및/또는 erbB2 및/또는 erbB4(특히 EGFR) 티로신 키나제 억제 효과를 제공하는 방법이 제공된다.
본 발명의 이러한 측면의 추가 특징에 의하면, 인간을 비롯한 온혈 동물에서 EGFR 및/또는 erbB2 및/또는 erbB4(특히 EGFR) 티로신 키나제 억제 효과를 제공하는 데 사용하기 위한, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 약학적으로 허용되는 에스테르가 제공된다.
본 발명의 또 다른 특징에 의하면, 인간을 비롯한 온혈 동물에서 선택적인 EGFR 티로신 키나제 억제 효과를 제공하는 데 사용하기 위한 의약의 제조에 있어서의 상기에 정의된 바와 같은 화학식 I의 퀴나졸린 유도체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 에스테르의 용도가 제공된다.
본 발명의 이러한 측면의 추가 특징에 의하면, 상기에 정의된 바와 같은 화학식 I의 퀴나졸린 유도체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 약학적으로 허용되는 에스테르의 유효량을 인간을 비롯한 온혈 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 인간을 비롯한 온혈 동물에서 선택적 EGFR 티로신 키나제 억제 효과를 제공하는 방법이 제공된다.
본 발명의 이러한 측면의 추가 특징에 의하면, 인간을 비롯한 온혈 동물에서 선택적인 EGFR 티로신 키나제 억제 효과를 제공하는 데 사용하기 위한 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 약학적으로 허용되는 에스테르가 제공된다.
"선택적인 EGFR 키나제 억제 효과"란 화학식 I의 퀴나졸린 유도체가 다른 키나제에 대해서보다 EGF 수용체 티로신 키나제에 대해서 더 강한 효과를 나타낸다는 것을 의미한다. 특히 본 발명에 의한 화합물 중 일부는 erbB2와 같은 다른 erbB 수용체 티로신 키나제를 비롯한 다른 티로신 키나제에 대해서보다 EGF 수용체 키나제에 대해 더 강력하다. 예컨대 본 발명에 의한 선택적인 EGFR 키나제 억제제는, 적합한 분석으로, 예컨대 전술한 바와 같은 소정의 테스트 화합물에 대하여 KB 세포 분석으로부터의 IC50 값(EGFR 티로신 키나제 억제 활성의 척도)와 클론 24 포스포-erbB2 세포 분석으로부터의 IC50 값(erb-B2 티로신 키나제 억제 활성의 척도)을 비교함으로써, 상대적 IC50 값으로부터 측정하였을 때, erbB2 티로신 키나제에 대한 것보다 EGF 수용체 티로신 키나제에 대해 5배 이상, 바람직하게는 10배 이상 더 강력하다.
본 발명의 또 다른 측면에 의하면, 인간을 비롯한 온혈 동물에서 암(예컨대, 백혈병, 다발성 골수종, 림프종, 담관암, 골암, 방광암, 뇌/CNS 암, 유방암, 직장결장암, 자궁내막암, 위암, 두경부암, 간암, 폐암(특히 비-소세포 폐암), 신경세포암, 식도암, 난소암, 췌장암, 전립선암, 신세포암, 피부암, 고환암, 갑상선암, 자궁경부암 및 외음부암 중에서 선택되는 암)의 치료에 사용하기 위한 의약의 제조에 있어서 상기에 정의된 바와 같은 화학식 I의 퀴나졸린 유도체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 약학적으로 허용되는 에스테르의 용도가 제공된다.
본 발명의 이러한 측면의 추가 특징에 의하면, 암(예컨대, 백혈병, 다발성 골수종, 림프종, 담관암, 골암, 방광암, 뇌/CNS 암, 유방암, 직장결장암, 자궁내막암, 위암, 두경부암, 간암, 폐암(비-소세포 폐암), 신경세포암, 식도암, 난소암, 췌장암, 전립선암, 신세포암, 피부암, 고환암, 갑상선암, 자궁경부암 및 외음부암 중에서 선택되는 암)의 치료가 필요한 인간을 비롯한 온혈 동물에게 상기에 정의된 바와 같은 화학식 I의 퀴나졸린 유도체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 이의 약학적으로 허용되는 에스테르의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 인간을 비롯한 온혈 동물의 암 치료 방법이 제공된다.
본 발명의 또 다른 측면에 의하면, 인간을 비롯한 온혈 동물에서 암(예컨대, 백혈병, 다발성 골수종, 림프종, 담관암, 골암, 방광암, 뇌/CNS 암, 유방암, 직장결장암, 자궁내막암, 위암, 두경부암, 간암, 폐암(비-소세포 폐암), 신경세포암, 식도암, 난소암, 췌장암, 전립선암, 신세포암, 피부암, 고환암, 갑상선암, 자궁경부암 및 외음부암 중에서 선택됨)의 치료에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 약학적으로 허용되는 에스테르가 제공된다.
전술한 바와 같이, 특정 질환의 치료적 또는 예방적 처치에 필요한 투여량의 크기는 특히, 치료 대상 숙주, 투여 경로 및 치료되는 질병의 심각성에 따라 당연히 달라질 것이다.
상기에 정의된 항-증식 치료법/티로신 키나제 억제 효과/항암 치료법은 단독 요법으로 적용될 수도 있고, 본 발명의 화합물 이외에도 통상적인 수술 또는 방사선 요법 또는 화학 요법과 병용하여 적용할 수도 있다. 상기한 화학 요법은 하기의 항종양제 카테고리 중 하나 이상을 포함할 수 있다:
(i) 의학 종양학에서 사용되는 것과 같은 항증식성/항신생물성 약물 및 이의 조합약, 예컨대 알킬화제(예, 시스프라틴, 카보플라틴, 시클로포스파미드, 머스터드 질소, 멜팔란, 클로람부실, 부술판 및 니트로소우레아스); 대사길항물질(예, 항엽산, 예컨대 플루오로피리미딘, 예컨대 5-플루오로우라실 및 테가퍼, 랄티트렉세드, 메토트렉세이트, 사이토신 아라비노시드 및 히드록시우레아; 항종양 항생제(예, 안트라사이클린, 예컨대 아드리아마이신, 블레오마이신, 독소루비신, 다우노마이신, 에피루비신, 이다루비신, 미토마이신-C, 닥티노마이신 및 미트라마이신); 항유사분열제(예, 빈카 알칼로이드, 예컨대 빈크리스틴, 빈블라스틴, 빈데신 및 비노렐빈 및 택소이드, 예컨대 택솔 및 택소테레); 및 토포이소머라제 억제제(예, 에피포도필로톡신, 예컨대 에토포시드 및 테니포시드, 암사크린, 토포테칸 및 캄포테신);
(ii) 세포 증식 억제제, 예컨대 항에스트로겐(예, 타목시펜, 토레미펜, 랄록시펜, 드롤록시펜 및 요오독시펜), 에스트로겐 수용체 하향 조절제(예, 풀베스트란트), 항안드로겐(예, 비칼루타미드, 플루타미드, 닐루타미드 및 사이프로테론 아세테이트), LHRH 길항제 또는 LHRH 효현제(예, 고세렐린, 루프로렐린 및 부세렐린), 프로게스토겐(예, 메게스트롤 아세테이트), 아로마타제 억제제(예, 아나스트로졸, 레트로졸, 보라졸 및 엑세메스탄) 및 5α-리덕타제의 억제제, 예컨대 피나스테라이드;
(iii) 암 세포 침윤을 억제하는 제제(예, 메탈로프로테인아제 억제제, 예컨대 마리마스타트 및 우로키나제 플라스미노겐 활성제 수용체 기능의 억제제);
(iv) 성장 인자 기능의 억제제, 예컨대 이러한 억제제는 성장 인자 항체, 성장 인자 수용체 항체(예, 항-erbb2 항체 trastuzumab [HerceptinTM] 및 항-erbb1 항체 cetuximab [C225]), 파르네실 트랜스퍼라제 억제제, MEK 억제제, 티로신 키나제 억제제 및 세린/트레오닌 키나제 억제제, 예컨대 표피 세포 성장 인자 부류의 기타 억제제(예, EGFR 부류 티로신 키나제 억제제, 예컨대 N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-메톡시-6-(3-모폴리노프로폭시)퀴나졸린-4-아민(gefitinib, AZD1839), N-(3-에티닐페닐)-6,7-비스(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-아민(erlotinib, OSI-774) 및 6-아크릴아미도-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-(3-모폴리노프로폭시)퀴나졸린-4-아민(CI 1033)), 예컨대 혈소판 유래 성장 인자 부류의 억제제 및 예컨대 간세포 성장 인자 부류의 억제제를 포함함;
(v) 혈관 내피 세포 성장 인자의 효과를 억제하는 것과 같은 항혈관형성제(예, 항-혈관 내피 세포 성장 인자 항체 bevacizumab [AvastinTM], 국제 특허 출원 WO 97/22596, WO 97/30035, WO 97/32856 및 WO 98/13354에 개시된 것과 같은 화합물) 및 다른 메카니즘에 의해 작용하는 화합물(예, 리노마이드, 인테그린 ανβ3 기능의 억제제 및 안지오스타틴);
(vi) 혈관 손상제, 예컨대 콤브레타스타틴 A4 및 국제 특허 출원 WO 99/02166, WO 00/40529, WO 00/41669, WO 01/92224, W0 02/04434 및 W0 02/08213에 개시된 화합물;
(vii) 안티센스 요법, 예컨대 상기한 대상에 대한 것, 예컨대 ISIS 2503, 항 -ras 안티센스;
(viii) 유전자 치료법, 예컨대 비정상 유전자, 예컨대 비정상 p53 또는 비정상 BRCA1 또는 BRCA2를 치환시키기 위한 방법, GDEPT 방법(유전자 지정 효소 프로드럭 요법), 예컨대 시토신 디아미나제, 티미딘 키나제 또는 박테리아 니트로리덕타제 효소를 사용하는 방법, 및 화학 요법 및 방사선 요법(예컨대, 다제 내성 유전자 치료법)에 대한 환자의 내성을 증가시키는 요법,
(ix) 면역치료법, 예컨대 환자 종양 세포의 면역원성을 증가시키기 위한 생체외 또는 생체내 방법, 예컨대 인터루킨-2, 인터루킨-4 또는 과립구-대식세포 콜로니 자극 인자와 같은 사이토카인을 사용한 형질감염, T-세포 아네르기를 감소시키기 위한 방법, 사이토카인 형질감염 수지상 세포와 같은 형질감염된 면역 세포를 사용하는 방법, 사이토카인 형질감염 종양 세포주를 사용하는 방법 및 항-이디오타입 항체를 사용하는 방법,
(x) 예컨대 CDK 억제제(예, 플라보피리돌) 및 그 밖의 세포 주기 체크포인트 억제제(예, 체크포인트 키나제)를 포함하는 세포 주기 억제제; 오로라 키나제와 유사분열 및 세포질분열 조절에 관여하는 기타 키나제의 억제제(예, 유사분열 키네신); 및 히스톤 데아세틸라제 억제제.
이러한 병행 치료법은 개별 치료 성분들을 동시에, 순차적으로 또는 독립적으로 투여함으로써 수행할 수 있다. 이러한 병행 약제는 전술한 투여량 범위의 본 발명 화합물과 허용되는 투여량 범위의 기타 약학적 활성 제제를 이용한다.
본 발명의 이러한 측면에 의하면, 암의 병행 치료를 위해 상기에 정의된 바 와 같은 화학식 I의 퀴나졸린 유도체와 추가의 항종양제를 포함하는 약제가 제공된다.
화학식 I의 화합물은 온혈 동물(인간 포함)에 사용하기 위한 치료제로서 중요한 가치를 지니기도 하지만, 이들은 또한 erbB 수용체 티로신 단백질 키나제의 효과를 억제하는 데 필요한 곳 어디에나 사용될 수 있다. 따라서, 본 발명의 화합물은 새로운 생물학적 테스트의 개발 및 새로운 약제의 탐색에 사용하기 위한 약리학적 기준으로서 유용하다.
이하에서는 본 발명을 하기의 비제한적인 실시예에 의해 예시한다. 달리 언급하지 않는다면, 하기와 같이 정의된다.
(i) 온도는 섭씨(℃) 온도이다; 조작은 실온 또는 상온, 즉 18∼25℃의 온도 범위에서 수행하였다;
(ii) 유기 용액은 무수 황산마그네슘 또는 황산나트륨으로 건조시켰다; 60℃ 이하의 바스 온도로 감압(600∼4000 파스칼; 4.5∼30 mmHg) 하에 회전식 증발기에 의해 용매의 증발을 수행하였다;
(iii) 크로마토그래피는 실리카 겔 상에서의 플래시 크로마토그래피를 의미한다; 박막 크로마토그래피(TLC)는 실리카 겔 상에서 수행하였다;
(iv) 일반적으로, 반응 경로는 TLC 및/또는 분석적 LCMS에 의해 추적하며, 반응 시간은 단지 예시를 위해 주어졌다;
(v) 최종 생성물은 만족스러운 양자 핵 자기 공명(NMR) 스펙트럼 및/또는 질량 스펙트럼 데이터를 제공하였다;
(vi) 수율은 단지 예시적으로 주어지며, 반드시 최적 공정 수행에 의해 얻을 수 있는 수율은 아니다; 만일 더 많은 물질이 필요한 경우에는 제법을 반복하였다;
(vii) 주어진 NMR 데이터는 주 진단 양자에 대한 델타 값의 형태이며, 내부 표준으로서 테트라메틸실란(TMS)에 상대적인 백만분율(ppm)로 주어지며, 다른 언급이 없다면 용매로서 3중수소화 디메틸 설폭시드(DMSO-δ6)를 사용하여 NMR 장치의 조작 주파수(300 또는 400 MHz)에서 측정하였다; 다음과 같은 약어가 사용되었다: s, 단일선; d, 이중선; t, 삼중선; q, 사중선; m, 다중선; b, 광폭;
(viii) 화학 기호는 이들의 일반적 의미를 갖는다; SI 단위 및 기호가 사용되었다;
(ix) 용매 비는 부피:부피(v/v) 용어로 주어진다;
(x) 질량 스펙트럼(MS)은 양이온 또는 음이온 모드로 Waters 또는 Micromass 전기분무 LC-MS를 이용하여 수행하였다; m/z에 대한 값이 제시된다; 일반적으로 모 질량을 나타내는 이온만이 기록되며, 다른 언급이 없다면 인용된 질량 이온은 (MH)+이다;
(xi) 합성이 이전 실시예에 기재된 것과 유사하다고 기술될 경우, 사용된 양은 이전 실시예에서 사용된 양과 밀리몰 비 등가이다;
(xii) Buchi B-545 자동 융점 장치를 사용하여 융점(mp)을 측정하였다:
(xiii) 다른 언급이 없다면 비대칭적 치환 탄소 원자를 포함하는 화합물은 분해되지 않았다;
(xiv) 이하의 약어가 사용되었다:
HATU: O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트;
DIPEA: 디이소프로필에틸아민;
DMA N,N-디메틸아세트아미드;
DMF N,N-디메틸포름아미드;
DCM 디클로로메탄;
DMSO: 디메틸설폭시드;
EtOAc: 에틸 아세테이트;
IPA: 이소프로필 알콜;
TFA: 트리플루오로아세트산; 및
THF: 테트라히드로푸란
실시예 1
7-[(1- 아세틸피페리딘 -4-일) 옥시 ]- N -(3- 클로로 -2- 플루오로페닐 )-6- 메톡시퀴 나졸린 -4-아민
Figure 112006026130912-PCT00013
혼합물의 온도가 < 5oC로 유지되도록 메틸렌 클로라이드 (5 ml) 중 아세틸 클로라이드(64 mg)를 메틸렌 클로라이드 (20 ml) 중 N-(3-클로로-2-플루오로페닐)-6-메톡시-7-(피페리딘-4-일옥시)퀴나졸린-4-아민 디히드로클로라이드(250 mg) 및 디이소프로필에틸아민(300 ㎕) 용액 중에 적가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고 밤새 정치하였다. 이후 이것을 중탄산나트륨 포화 수용액(50 ml)으로 세정하고, MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고 증발시켜 백색의 발포체를 얻었다. 생성되는 생성물을 메틸렌 클로라이드/메탄올(100/0 내지 95/5)의 극성 혼합물로 용출시키면서 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 소정 생성물을 함유하는 유분을 조합하고 감압하에 증발시켜 표제 생성물을 무색 발포체(181 mg)로 얻었다; 1 H NMR 스펙트럼: (DMSO-d6) 1.50 -1.65 (m, 1H), 1.65-1.80 (m, 1H), 1.91-2.15 (m, 2H), 2.04 (s, 3H), 3.20-3.33 (m, 1H), 3.33-3.47 (m, 1H), 3.65- 3.80 (m, 1H), 3.85-4.02 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 4.90 (m, 1H), 7.30 (m, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.40-7.60 (m, 2H), 7.82 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 9.60 (s, 1H); 질량 스펙트럼: (M+H)+ 445.
출발 물질로서 사용되는 N-(3-클로로-2-플루오로페닐)-6-메톡시-7-(피페리딘 -4-일옥시)퀴나졸린-4-아민 디히드로클로라이드는 하기와 같이 제조하였다:
디옥산(4.0 ml) 중 4.0M HCl을 아세토니트릴(1200 ml) 중 7-(벤질옥시)-4-클로로-6-메톡시퀴나졸린(제WO98/13354호, 실시예 1에 개시된 바와 같이 제조)(60 g, 0.2 mol) 및 3-클로로-2-플루오로아닐린(31.96 g, 0.22 mol)의 교반 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 1 시간 동안 800C에서 가열한 다음 밤새 정치하였다. 아세토니트릴(500 ml)을 첨가하고 생성되는 침전물을 여과하고, 아세토니트릴(3 x 500 ml)로 세정하고 진공하에 건조하여 7-(벤질옥시)-N-(3-클로로-2-플루오로페닐)-6-메톡시퀴나졸린-4-아민 히드로클로라이드를 베이지색 고체(85.45 g, 96%)로서 얻었다; 1 H NMR 스펙트럼: (DMSO d6) 4.02 (s, 3H), 5.35 (s, 2H), 7.30-7.60 (m, 9H), 7.65 (m, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 11.8 (s, 1H); 질량 스펙트럼: (M+H)+ 410.
트리플루오로아세트산(300 ml) 중 7-(벤질옥시)-N-(3-클로로-2-플루오로페닐)-6-메톡시퀴나졸린-4-아민 히드로클로라이드(85.45g, 0.192mol)의 용액을 1 시간 동안 80℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 증발 건조시키고 잔류물을 메탄올(200 ml)에 재용해시켰다. 이후 이 용액을 포화 중탄산나트륨의 교반 수용액(500 ml)에 적가하였다. 생성되는 침전물을 여과에 의하여 수집하고, 아세토니트릴로 세정하고, 진공하에 건조시켰다. 생성되는 고체를 부타논(500 ml) 및 MeOH(100 ml)의 혼합물로 고온(100℃) 분쇄하여 정제하고, 여과하고 건조시켜 4-[3-클로로-2-플루오로아닐리노]-6-메톡시퀴나졸린-7-올을 크림색 고체(45 g, 73%)로 얻었다; 1 H NMR 스펙트럼: (DMSO d6): 3.98 (s, 3H), 7.10 (s, 1H), 7.25-7.30 (m, 1H), 7.40-7.50 (m, 1H), 7.50-7.60 (m, 1H), 7.80 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 9.55 (s, 1H), 10.32 (s, 1H); 질량 스펙트럼: (M+H)+ 320.
4-[3-클로로-2-플루오로아닐리노]-6-메톡시퀴나졸린-7-올(500 mg, 1.565 mmol)을 DMA(20 ml)에 용해시켰다. tert-부틸 (4-메탄설포닐옥시)피페리딘-1-카르복실레이트(436.6 mg, 1.565 mmol) 및 플루오르화세슘(236.3 mg, 1.565 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 교반하면서 60℃로 가열하였다. 18 시간 후, tert-부틸 4-메탄설포닐옥시피페리딘-1-카르복실레이트 및 플루오르화 세슘을 다시 반응 혼합물에 동일 분량 첨가하고 추가로 18 시간 동안 60℃에서 계속 가열하였다. 용매를 증발시키고 잔류물을 중탄산나트륨 포화 수용액(50 ml) 및 EtOAc(2 x 50 ml) 사이로 분할하였다. 유기물을 조합하고 MgSO4 상에서 건조시키고 증발시켰다. 생성물을 메틸렌 클로라이드/EtOAc (100/0 내지 0/100)의 극성 증가 혼합물로 용출시키면서 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 소정 생성물을 함유하는 분획을 조합하고 진공하에 증발시켜 tert-부틸 4-({4-[3-클로로-2-플루오로아닐리노]-6-메톡시퀴나졸린-7-일}옥시)피페리딘-1-카르복실레이트를 무색의 발포체(757 mg, 96%)로 얻었다; 1 H NMR 스펙트럼: (DMSO-d6): 1.52 (s, 9H), 1.60-1.80 (m, 2H), 2.02-2.20 (m, 2H), 3.20-3.45 (m, 2H), 3.75-3.92 (m, 2H), 4.05 (s, 3H), 4.95 (m, 1H), 7.32-7.45 (m, 2H), 7.55-7.70 (m, 2H), 7.92 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 9.73 (s, 1H); 질량 스펙트 럼: (M+H)+ 503.
트리플루오로아세트산(50 ml)을 메틸렌 클로라이드(1 ml) 및 트리에틸실란(1 ml) 중 tert-부틸 4-({4-[3-클로로-2-플루오로아닐리노]-6-메톡시퀴나졸린-7-일}옥시)피페리딘-1-카르복실레이트(750 mg, 1.49 mmol)의 용액에 첨가하고 용액을 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 증발시키고 잔류물을 EtOAc(5 ml)에 재용해시켰다. 이 용액을 1M HCl/디에틸에테르(1 ml)로 처리한 다음 더 많은 디에틸에테르(50 ml)로 처리하여 백색 침전물을 얻었다. 생성되는 고체를 원심분리로 수집하고 진공하에 건조시켜 N-(3-클로로-2-플루오로페닐)-6-메톡시-7-(피페리딘-4-일옥시)퀴나졸린-4-아민 디히드로클로라이드를 백색 고체(750 mg)로서 얻었다; 1 H NMR 스펙트럼: (DMSO-d6): 2.00-2.20 (m, 2H), 2.25-2.45 (m, 2H), 3.15-3.50 (m, 4H), 4.15 (s, 3H), 5.02 (m, 1H), 7.48 (m, 1H), 7.60-7.85 m, 3H), 8.35 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 9.56 (bs, 2H); 질량 스펙트럼 : (M+H)+ 403.
실시예 2
N -(3- 클로로 -2- 플루오로페닐 )-6- 메톡시 -7-{[1-( 메틸설포닐 )피페리딘-4-일] 옥 시 } 퀴나졸린 -4-아민
Figure 112006026130912-PCT00014
실시예 1에 개시된 것과 유사한 절차를 사용하여, 메탄설포닐 클로라이드 (43 ㎕)를 N-(3-클로로-2-플루오로페닐)-6-메톡시-7-(피페리딘-4-일옥시)퀴나졸린-4-아민 디히드로클로라이드(220 mg, 0.50 mmol)와 반응시켰다. 생성물을 메틸렌 클로라이드/메탄올 (100/0 내지 97/3)의 극성 증가 혼합물로 용출시키면서 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 소정 생성물을 함유하는 분획을 조합하고 진공하에 증발시켜 표제 생성물을 무색 발포체(145.6 mg, 60.5%)로 얻었다; 1 H NMR 스펙트럼: (DMSO-d6): 1.70-1.90 (m, 2H), 2.04-2.20 (m, 2H), 2.92 (s, 3H), 3.10-3.25 (m, 2H), 3.35-3.45 (m, 2H), 3.95 (s, 3H), 4.83 (m, 1H), 7.30 (m, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.40-7.60 (m, 2H), 7.83 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 9.65 (s, 1H); 질량 스펙트럼: (M+H)+ 481.
실시예 3
(2 S )-1-[3-({4-[3-클로로-2-플루오로아닐리노]-6-메톡시퀴나졸린-7-일}옥시) 아제티딘-1-일]-1-옥소프로판-2-올
Figure 112006026130912-PCT00015
(방법 (a))
HATU(0.102 g)를 DMF(10 ml) 중 7-(아제티딘-3-일옥시)-N-(3-클로로-2-플루오로페닐)-6-메톡시퀴나졸린-4-아민 히드로클로라이드(100 mg), N-메틸모폴린(0.15 ml) 및 L-락트산(0.024 g)의 교반 용액에 첨가하고 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증발 건조시키고 잔류물을 에틸 아세테이트(20 ml) 및 물(10 ml) 사이로 분할하였다. 유기물을 메탄올 및 메틸렌 클로라이드 (0/100 내지 10/ 90)의 극성 증가 혼합물로 용출시키면서 SiO2 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피하여 정제하였다. 적절한 분획을 조합하고 증발시켜 발포체를 얻었다. 이것을 디에틸 에테르/이소-헥산(1:1)으로 분쇄하여 표제 생성물을 백색 고체(0.073 g)로 얻었다; 1 H NMR 스펙트럼 : (DMSO d6) 1.20 (d, 3H), 3.80-3.95 (m, 1H), 3.97 (s, 3H), 4.15 (q, 1H), 4.27 (m, 1H), 4.41 (m, 1H), 4.80 (m, 1H), 5.12 (m, 1H), 5.25 (m, 1H), 6.95 (s, 1H), 7.27 (dd, 1H), 7.40-7.57 (m, 2H), 7.83 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 9.67 (s, 1H); 질량 스펙트럼: (M+H)+ 447.
7-(아제티딘-3-일옥시)-N-(3-클로로-2-플루오로페닐)-6-메톡시퀴나졸린-4-아 민 히드로클로라이드 출발 물질을 하기와 같이 제조하였다:
메틸렌 클로라이드(25 ml) 중 4-[3-클로로-2-플루오로아닐리노]-6-메톡시퀴나졸린-7-올(1.23 g, 3.85 mmol, 실시예 1 출발 물질의 제조에 개시된 바와 같이 제조), 트리페닐포스핀(1.51 g, 5.78 mmol) 및 3-히드록시-아제티딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르(1.0 g, 5.78 mmol, 구입 가능, 또는 공지된 방법을 사용하여, 예컨대 1-(디페닐메틸)아제티딘-3-올의 수소화(Synlett 1991, (11) 783-784)에 의하여 제조할 수 있음)의 용액을 질소 대기 하에 0℃로 냉각하였다. 메틸렌 클로라이드 (5 ml) 중 디-tert-부틸 아조디카르복실레이트 (1.33 g, 5.78 mmol)의 용액을 적가하고 반응 혼합물을 실온으로 가온하고 18 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고 여액을 메틸렌 클로라이드/EtOAc(100/0 내지 0/100)의 극성 증가 혼합물로 용출시키면서 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 소정 생성물을 함유하는 분획을 조합하고 진공하에 증발시켜 tert-부틸 3-({4-[3-클로로-2-플루오로아닐리노]-6-메톡시퀴나졸린-7-일}옥시)아제티딘-1-카르복실레이트를 무색의 발포체(620 mg)로서 얻었다; 질량 스펙트럼: (M+H)+ 475.
디옥산(20 ml) 중 4M HCl을 아세토니트릴(20 ml) 중 tert-부틸 3-({4-[3-클로로-2-플루오로아닐리노]-6-메톡시퀴나졸린-7-일}옥시)아제티딘-1-카르복실레이트 (620 mg, 1.30 mmol)의 교반 용액에 첨가하고 혼합물을 60℃로 가열하였다. 1 시간 후, 생성되는 침전물을 여과로 수집하고, 디에틸에테르(20 ml)로 세정하고, 진공하에 건조시켜 7-(아제티딘-3-일옥시)-N-(3-클로로-2-플루오로페닐)-6-메톡시퀴나졸 린-4-아민 히드로클로라이드를 백색의 고체(334 mg)로서 얻었다; 1 H NMR 스펙트럼: (DMSO-d6): 4.05 (s, 3H), 4.0-4.25 (m, 2H), 4.4-4.55 (m, 2H), 5.3 (m, 1H), 7.3-7.42 (m, 2H), 7.52 (dd, 1H), 7.62 (dd, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 9.4-9.7 (m,2H), 12.05 (s, 1H); 질량 스펙트럼 : (M+H)+ 375.
실시예 4
(2 R )-1-[3-({4-[3-클로로-2-플루오로아닐리노]-6-메톡시퀴나졸린-7-일}옥시)아제티딘-1-일]-1-옥소프로판-2-올
(방법 (a))
실시예 3에 개시된 바와 유사한 방법을 사용하여 D-락트산을 7-(아제티딘-3-일옥시)-N-(3-클로로-2-플루오로페닐)-6-메톡시퀴나졸린-4-아민 히드로클로라이드와 커플링시켜 표제 생성물을 얻었다; 1 H NMR 스펙트럼: (DMSO d6) 1.20 (d, 3H), 3.80-3.95 (m, 1H), 3.97 (s, 3H), 4.15 (q, 1H), 4.27 (m, 1H), 4.41 (m, 1H), 4.80 (m, 1H), 5.12 (m, 1H), 5.25 (m, 1H), 6.95 (s, 1H), 7.27 (dd, 1H), 7.40-7.57 (m, 2H), 7.83 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 9.67 (s, 1H); 질량 스펙트럼: (M+H)+ 447.
실시예 5
N -(3-클로로-2-플루오로페닐)-6-메톡시-7-{[(3 R )-1-(메톡시아세틸)피롤리딘- 3-일]옥시}퀴나졸린-4-아민
Figure 112006026130912-PCT00016
(방법 (a))
HATU(0.31 g)를 메틸렌 클로라이드 (10 ml) 중 N-(3-클로로-2-플루오로페닐)-6-메톡시-7-[(3R)-피롤리딘-3-일옥시]퀴나졸린-4-아민 디히드로클로라이드(300 mg), 디이소프로필에틸아민(0.45 ml) 및 메톡시아세트산(0.086 g)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2.5 시간 동안 교반하였다. 메틸렌 클로라이드(20 ml)를 첨가하고 유기층을 수산화나트륨 수용액(2M, 30 ml) 및 물(30 ml)로 세정하였다. 생성물을 메탄올(4%) 및 메틸렌 클로라이드(96%)로 용출시키면서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 세정하여 발포체를 얻었다. 이것을 디에틸 에테르(20 ml) 중에서 교반함으로써 재침전시켜 표제 생성물을 백색 고체(0.142 g)로 얻었다; 1 H NMR 스펙트럼: (DMSO d6) 2.18 (m, 1H), 2.32 (m, 1H), 3.30 (s, 3H)*, 3.33 (s, 3H)*, 3.38-3.56 (m, 1H), 3.60-3.88 (m, 3H), 3.97 (s, 3H), 4.04 (s, 2H)*, 4.09 (s, 2H)*, 5.28 (m, 1H)*, 5.38 (m, 1H)*, 7.28 (m, 2H), 7.52 (m, 2H), 7.82 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 9.65 (br s, 1H); 질량 스펙트럼 : (M+H)+ 461; 융점 73 내지 77oC.
* 회전 이성질체 신호
출발 물질로서 사용된 N-(3-클로로-2-플루오로페닐)-6-메톡시-7-[(3R)-피롤 리딘-3-일옥시]퀴나졸린-4-아민 디히드로클로라이드를 하기와 같이 제조하였다:
디-tert-부틸아조디카르복실레이트(5.41 g)를 메틸렌 클로라이드 (115 ml) 중 tert-부틸 (3S)-3-히드록시피롤리딘-1-카르복실레이트 (4.39 g), 4-[3-클로로-2-플루오로아닐리노]-6-메톡시퀴나졸린-7-올 (5.00 g, 실시예 1 출발 물질의 제조에 개시된 바와 같이 제조) 및 트리페닐포스핀(6.16 g)의 혼합물에 적가하였다. 용액을 실온에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 이소헥산/아세톤/트리에틸아민 (82/17/1)으로 용출시키면서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 직접 사용되는 약간의 트리페닐포스핀 옥시드를 함유하는 tert-부틸 (3R)-3-({4-[3-클로로-2-플루오로anilno]-6-메톡시퀴나졸린-7-일}옥시)피롤리딘-1-카르복실레이트를 황색 발포체(11.40 g)로 얻었다; 질량 스펙트럼: (M+H)+ 489.
디옥산(7.0 ml) 중 4.0M HCl을 아세토니트릴(50 ml) 중 tert-부틸 (3R)-3-({4-[3-클로로-2-플루오로아닐리노]-6-메톡시퀴나졸린-7-일}옥시)피롤리딘-1-카르복실레이트(11.40 g)의 교반 현탁액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃로 가열하고 이 온도에서 밤새 정치시켰다. 백색 고체를 여과하여 N-(3-클로로-2-플루오로페닐)-6-메톡시-7-[(3S)-피롤리딘-3-일옥시]퀴나졸린-4-아민 디히드로클로라이드를 고체(5.66 g)로서 얻었다; 1 H NMR 스펙트럼: (DMSO d6) 2.28 (m, 1H), 2.40 (m, 1H), 3.25-3.75 (m, 4H), 4.04 (s, 3H), 5.35 (m, 1H), 7.35 (m, 1H), 7.53 (m, 1H), 7.61 (m, 2H), 8.59 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 9.60(br s, 1H), 9.90 (br s, 1H); 질량 스펙트럼: (M+H)+ 389.
실시예 6
실시예 5에 개시된 것과 유사한 절차를 사용하여 , N-(3-클로로-2-플루오로페닐)-6-메톡시-7-[(3R)-피롤리딘-3-일옥시]퀴나졸린-4-아민 디히드로클로라이드를 적절한 카르복실산과 커플링하여 표 1에 나타낸 화합물을 얻었다:
Figure 112006026130912-PCT00017
Figure 112006026130912-PCT00018
주:
표 1에서
Figure 112006026130912-PCT00019
는 표 1에서 카르보닐 기가 피롤리딘-3-일기내 질소에 결합된 지점을 의미한다.
하기 주에서, a*는 NMR 스펙트럼에서 회전이성질체 신호를 의미한다.
[1] 2-[(3 R )-3-({4-[3-클로로-2-플루오로아닐리노]-6-메톡시퀴나졸린-7-일}옥시)피롤리딘-1-일]-2-옥소에탄올. 커플링 반응 후, 생성물을 실시예 5에 개시된 바와 같이 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다; 1 H NMR 스펙트럼: (DMSO d6) ) 2.18 (m, 1H), 2.29 (m, 1H), 3.37-3.84 (m, 4H), 3.94 (s, 3H), 3.98-4.10 (m, 2H), 4.60 (m, 1H), 5.27 (m, 1H)*, 5.37 (m, 1H)*, 7.29 (m, 2H), 7.52 (m, 2H), 7.83 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 9.67 (br s, 1H); 질량 스펙트럼: (M+H)+ 447; 융점 210 내지 213oC.
[2] N -(3-클로로-2-플루오로페닐)-6-메톡시-7-({(3 R )-1-[(2-메톡시에톡시)아세틸]피롤리딘-3-일}옥시)퀴나졸린-4-아민. 커플링 반응 후, 생성물을 실시예 5에 개시된 바와 같이 정제하여 표제 생성물을 백색 고체(0.128 g)로서 얻었다; 1 H NMR 스펙트럼: (DMSO d6) 2.16 (m, 1H), 2.29 (m, 1H), 3.22 (s, 3H)*, 3.29 (s, 3H)*, 3.38-3.90 (m, 8H), 3.96 (s, 3H), 4.09 (s, 2H)*, 4.13 (s, 2H)*, 5.27 (m, 1H)*, 5.36 (m, 1H)*, 7.28 (m, 2H), 7.52 (m, 2H), 7.82 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 9.64 (br s, 1H); 질량 스펙트럼 : (M+H)+ 505; 융점 75 내지 79oC.
[3] N -(3-클로로-2-플루오로페닐)-6-메톡시-7-{[(3 R )-1-(3-메톡시프로파노일)피롤리딘-3-일]옥시}퀴나졸린-4-아민. 커플링 반응 후, 생성물을 실시예 5에 개시된 바와 같이 정제하여 표제 생성물을 백색 고체(0.099 g)로서 얻었다; 1 H NMR 스펙트럼: (DMSO d6) 2.25 (m, 2H), 2.54 (m, 2H), 3.21 (s, 3H)*, 3.27 (s, 3H)*, 3.40 (m, 1H), 3.52-3.90 (m, 5H), 3.96 (s, 3H), 5.27 (m, 1H)*, 5.33 (m, 1H)*, 7.28 (m, 2H), 7.52 (m, 2H), 7.83 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 9.63 (br s, 1H); 질량 스펙트럼: (M+H)+ 475; 융점 199 내지 202oC.
[4] 3-[(3 R )-3-({4-[3-클로로-2-플루오로아닐리노]-6-메톡시퀴나졸린-7-일}옥시)피롤리딘-1-일]-3-옥소프로판-1-올. 커플링 반응 후, 생성물을 메탄올(5%) 및 메틸렌 클로라이드(95%)로 용출시키면서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 발포체를 얻었다. 이것을 디에틸 에테르(20 ml) 중에서 교반시키면서 재침전시켜 표제 생성물을 백색 고체(0.056 g)로서 얻었다; 1 H NMR 스펙트럼: (DMSO d6) 2.25 (m, 2H), 2.57 (m, 2H), 3.39 (m, 1H), 3.53-3.77 (m, 5H), 3.95 (s, 3H), 4.50 (m, 1H), 5.28 (m, 1H)*, 5.33 (m, 1H)*, 7.28 (m, 2H), 7.52 (m, 2H), 7.84 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 9.69 (br s, 1H); 질량 스펙트럼: (M+H)+ 461; 융점 100 내지 102oC.
[5] 5-{[4-({4-[3-클로로-2-플루오로아닐리노]-6-메톡시퀴나졸린-7-일}옥시)피페리딘-1-일]카르보닐}피롤리딘-2-온; 1 H NMR 스펙트럼: ((DMSO + CD3COOD): 1.64-1.89 (m, 2H); 1.89-1.99 (m, 1H); 2.04 -2.23 (m, 4H); 2.31-2.43 (m, 1H); 3.32-3.54 (m, 2H); 3.73-3.86 (m, 1H); 3.89-3.98 (m, 1H); 4.03 (s, 3H); 4.94 (bs, 1H); 7.62 (dd, 1H); 7.41 (ddd, 1H); 7.50 (s, 1H); 7.58 (ddd, 1H); 7.68 (ddd, 1H); 8.12 (s, 1H); 8.92 (s, 1H); 질량 스펙트럼: (M+H)+ 514.
실시예 7
N -(3-클로로-2-플루오로페닐)-6-메톡시-7-{[1-(3-메틸부타노일)피페리딘-4-일]옥시}퀴나졸린-4-아민
Figure 112006026130912-PCT00020
(방법 (b))
N-(3-클로로-2-플루오로페닐)-6-메톡시-7-(피페리딘-4-일옥시)퀴나졸린-4-아민(500 mg, 1.05 mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘(128 mg, 1.05 mmol)을 아세토니트릴(2.5 ml) 중에서 교반하고 디이소프로필에틸아민(0.366 ml, 2.10 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 0oC로 냉각시키고 아세토니트릴(0.5 ml) 중 이소발레릴 클로라이드 용액(0.160 ml, 1.31 mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 이 온도에서 0.5 시간 동안 교반하였다. 물(1.0 ml) 및 수산화칼륨(0.641 ml, 수중 49% w/w 용액)을 첨가하였다. 층을 분할하고 유기층을 에틸 아세테이트(2.5 ml)로 희석하였다. 물을 첨가한 다음 빙초산(0.210 ml)을 첨가하였다. 혼합물을 교반하고 분할하였다. 유기물을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축하여 표제 생성물(416 mg, 81%)을 백색 고체로서 얻었다; 1 H NMR 스펙트럼: (DMSOd6) 0.92 (d, 6H); 1.61 (m, 2H); 2.01 (m, 3H); 2.23 (dd, 2H); 3.24 (m, 1H); 3.40 (m, 1H); 3.78 (m, 1H); 3.95 (m, 4H); 4.90 (m, 1H); 7.29 (dt, 1H); 7.35 (s, 1H); 7.51 (m, 2H); 7.83 (s, 1H); 8.39 (s, 1H); 9.63 (s, 1H); 질량 스펙트럼: (M+H)+ 487.
실시예 8
약학 조성물
다음은 인간에서 치료 또는 예방용으로 제조될 수 있는 본원에 정의된 바와 같은 본 발명의 대표적인 약학 제형(활성 물질은 "화합물 X"이라 함)을 예시한다:
(a) 정제 I mg/정제
화합물 X............................................ 100
락토즈 Ph.Eur....................................... 182.75
크로스카르멜로스 나트륨............................. 12.0
옥수수 전분 페이스트 (5% w/v 페이스트).............. 2.25
스테아린산마그네슘.................................. 3.0
(b) 주사액 I (50 mg/ml)
화합물 X......................................... 5.0% w/v
1M 수산화나트륨 용액............................. 15.0% v/v
0.1M 염산 (pH를 7.6으로 조절하기 위함)
폴리에틸렌 글리콜 400........................... 4.5% w/v
주사액을 100%로 하기 위한 물.
상기 조성물은 제약 업계에 널리 공지된 종래의 절차에 의하여 제조할 수 있다. 예컨대, 정제 I은 성분을 함께 블렌팅하고 혼합물을 정제 속으로 압축하여 제조할 수 있다.

Claims (27)

  1. 하기 화학식 I의 퀴나졸린 유도체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 약학적으로 허용되는 에스테르:
    화학식 I
    Figure 112006026130912-PCT00021
    상기 식에서,
    R 1 은 수소, 히드록시, (1-6C)알콕시, (2-6C)알케닐옥시, (2-6C)알키닐옥시, 또는 하기 화학식의 기로부터 선택되고:
    Q2-X3-
    [상기 식에서, X3은 직접 결합이거나 또는 O이고, Q2는 (3-7C)시클로알킬, (3-7C)시클로알킬-(1-6C)알킬, (3-7C)시클로알케닐, (3-7C)시클로알케닐-(1-6C)알킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴-(1-6C)알킬임],
    R1 치환체내 임의의 (2-6C)알킬렌쇄 중의 인접 탄소 원자는 O, S, SO, SO2, N(R3), CO, CH(OR3), CON(R3), N(R3)CO, SO2N(R3), N(R3)SO2, CH=CH 및 C≡C[여기서, R3은 수소 또는 (1-6C)알킬임]로부터 선택되는 기의 쇄내 삽입에 의하여 임의로 분리되며,
    R1 치환체내 임의의 CH2=CH- 또는 HC≡C- 기는 말단 CH2= 또는 HC≡위치에 할로게노, 카르복시, 카르바모일, (1-6C)알콕시카르보닐, N-(1-6C)알킬카르바모일, N,N-디-[(1-6C)알킬]카르바모일, 아미노-(1-6C)알킬, (1-6C)알킬아미노-(1-6C)알킬 및 디-[(1-6C)알킬]아미노-(1-6C)알킬 또는 하기 화학식의 기로부터 선택되는 치환체를 포함하고:
    Q3-X4-
    [여기서, X4는 직접 결합이거나 또는 CO 및 N(R4)CO[여기서, R4는 수소 또는 (1-6C)알킬임]로부터 선택되고, Q3은 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴-(1-6C)알킬이임],
    헤테로시클릴 고리내 CH2 기 외에 R1 치환체내 임의의 CH2 또는 CH3 기는 임의로 각각 상기 CH2 또는 CH3 기 상에 하나 이상의 할로게노 또는 (1-6C)알킬 치환체, 또는 히드록시, 시아노, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 설파모일, 옥소, 티옥소, (1-6C)알콕시, (1-6C)알킬티오, (1-6C)알킬설피닐, (1-6C)알킬설포닐, (1-6C)알킬 아미노, 디-[(1-6C)알킬]아미노, (1-6C)알콕시카르보닐, N-(1-6C)알킬카르바모일, N,N-디-[(1-6C)알킬]카르바모일, (2-6C)알카노일, (2-6C)알카노일옥시, (2-6C)알카노일아미노, N-(1-6C)알킬-(2-6C)알카노일아미노, N-(1-6C)알킬설파모일, N,N-디-[(1-6C)알킬]설파모일, (1-6C)알칸설포닐아미노 및 N-(1-6C)알킬-(1-6C)알칸설포닐아미노, 또는 하기 화학식의 기로부터 선택되는 치환체를 포함하고:
    -X5-Q4
    [여기서, X5는 직접 결합이거나 또는 O, S, SO, SO2, N(R5), CO, CH(OR5), CON(R5), N(R5)CO, SO2N(R5), N(R5)SO2, C(R5)2O, C(R5)2S 및 C(R5)2N(R5)[여기서, R5는 수소 또는 (1-6C)알킬임]로부터 선택되고, Q4는 (3-7C)시클로알킬, (3-7C)시클로알킬-(1-6C)알킬, (3-7C)시클로알케닐, (3-7C)시클로알케닐-(1-6C)알킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴-(1-6C)알킬임],
    R1 상의 치환체 중의 임의의 헤테로시클릴기는 임의로 하나 이상(예컨대 1, 2 또는 3)의 치환체를 포함하는데, 이 치환체는 동일하거나 상이할 수 있으며, 할로게노, 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로, 히드록시, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 포르밀, 머캅토, 설파모일, (1-6C)알킬, (2-8C)알케닐, (2-8C)알키닐, (1-6C)알콕시, (2-6C)알케닐옥시, (2-6C)알키닐옥시, (1-6C)알킬티오, (1-6C)알킬설피닐, (1-6C)알킬설포닐, (1-6C)알킬아미노, 디-[(1-6C)알킬]아미노, (1-6C)알콕시카 르보닐, N-(1-6C)알킬카르바모일, N,N-디-[(1-6C)알킬]카르바모일, N-(1-6C)알킬설파모일, N,N-디-[(1-6C)알킬]설파모일, (2-6C)알카노일, (2-6C)알카노일옥시, (2-6C)알카노일아미노, N-(1-6C)알킬-(2-6C)알카노일아미노, N-(1-6C)알킬설파모일, N,N-디-[(1-6C)알킬]설파모일, (1-6C)알칸설포닐아미노, 및 N-(1-6C)알킬-(1-6C)알칸설포닐아미노, 또는 하기 화학식의 기로부터 선택될 수 있고:
    -X6-R6
    [여기서, X6은 직접 결합이거나 또는 O, N(R7) 및 C(O)[여기서, R7은 수소 또는 (1-6C)알킬임]로부터 선택되며, R6은 할로게노-(1-6C)알킬, 히드록시-(1-6C)알킬, 카르복시-(1-6C)알킬, (1-6C)알콕시-(1-6C)알킬, 시아노-(1-6C)알킬, 아미노-(1-6C)알킬, (1-6C)알킬아미노-(1-6C)알킬, 디-[(1-6C)알킬]아미노-(1-6C)알킬, (2-6C)알카노일아미노-(1-6C)알킬, (1-6C)알콕시카르보닐아미노-(1-6C)알킬, 카르바모일-(1-6C)알킬, N-(1-6C)알킬카르바모일-(1-6C)알킬, N,N-디-[(1-6C)알킬]카르바모일-(1-6C)알킬, (2-6C)알카노일-(1-6C)알킬 또는 (1-6C)알콕시카르보닐-(1-6C)알킬임],
    R1 상의 치환체 중의 임의의 헤테로시클릴기는 임의로 1 또는 2의 옥소 또는 티옥소 치환체를 포함하며;
    b는 1, 2, 3, 4 또는 5이고;
    동일하거나 상이할 수 있는 각각의 R 2 는 할로게노, 시아노, 니트로, 히드록 시, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 설파모일, 트리플루오로메틸, (1-6C)알킬, (2-8C)알케닐, (2-8C)알키닐, (1-6C)알콕시, (2-6C)알케닐옥시, (2-6C)알키닐옥시, (1-6C)알킬티오, (1-6C)알킬설피닐, (1-6C)알킬설포닐, (1-6C)알킬아미노, 디-[(1-6C)알킬]아미노, (1-6C)알콕시카르보닐, N-(1-6C)알킬카르바모일, N,N-디-[(1-6C)알킬]카르바모일, (2-6C)알카노일, (2-6C)알카노일옥시, (2-6C)알카노일아미노, N-(1-6C)알킬-(2-6C)알카노일아미노, N-(1-6C)알킬설파모일, N,N-디-[(1-6C)알킬]설파모일, (1-6C)알칸설포닐아미노, N-(1-6C)알킬-(1-6C)알칸설포닐아미노 및 하기 화학식의 기로부터 선택되며:
    -X7-R8
    [여기서, X7은 직접 결합이거나 또는 O 및 N(R9)[여기서, R9는 수소 또는 (1-6C)알킬임]로부터 선택되고, R8은 할로게노-(1-6C)알킬, 히드록시-(1-6C)알킬, (1-6C)알콕시-(1-6C)알킬, 시아노-(1-6C)알킬, 아미노-(1-6C)알킬, (1-6C)알킬아미노-(1-6C)알킬, 디-[(1-6C)알킬]아미노-(1-6C)알킬, (2-6C)알카노일아미노-(1-6C)알킬 또는 (1-6C)알콕시카르보닐아미노-(1-6C)알킬임];
    Q 1 은 1개의 질소 헤테로원자 및 임의로 O, S 및 N으로부터 선택되는 1 또는 2개의 추가의 헤테로원자를 함유하는 4, 5, 6 또는 7원 포화 또는 부분 불포화 모노시클릭 헤테로시클릴기(여기서, 고리는 고리 탄소에 의하여 화학식 I 중 산소 원자에 연결됨)이고;
    a는 0, 1, 2, 3 또는 4이며;
    동일하거나 상이할 수 있는 각각의 W는 할로게노, 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로, 히드록시, 옥소, 아미노, 포르밀, 머캅토, (1-6C)알킬, (1-6C)알콕시, (1-6C)알킬티오, (1-6C)알킬설피닐, (1-6C)알킬설포닐, (1-6C)알킬아미노, 디-[(1-6C)알킬]아미노, (2-6C)알카노일, (2-6C)알카노일옥시 및 하기 화학식의 기로부터 선택되고:
    -X8-R10
    [여기서, X8 은 직접 결합이거나 또는 O, CO, SO2 및 N(R11)[여기서, R11은 수소 또는 (1-6C)알킬임]로부터 선택되고, R10은 할로게노-(1-6C)알킬, 히드록시-(1-6C)알킬, (1-6C)알콕시-(1-6C)알킬, 시아노-(1-6C)알킬, 아미노-(1-6C)알킬, N-(1-6C)알킬아미노-(1-6C)알킬 또는 N,N-디-[(1-6C)알킬]아미노-(1-6C)알킬임];
    X 1 은 CO 및 SO2로부터 선택되며;
    X 2 는 하기 화학식의 기이고:
    -(CR12R13)p-(Q5)m-(CR14R15)q-
    [여기서, m은 0 또는 1이고, p는 0, 1, 2, 3 또는 4이며, q는 0, 1, 2, 3 또는 4이고, 동일하거나 상이할 수 있는 각각의 R12, R13, R14 및 R15는 수소, (1-6C)알 킬, 아미노, (1-6C)알킬아미노 및 디-[(1-6C)알킬]아미노로부터 선택되며, Q5는 (3-7C)시클로알킬렌 및 (3-7C)시클로알케닐렌으로부터 선택됨],
    X2기내 임의의 CH2 또는 CH3기는 각각 상기 CH2 또는 CH3기 상에 하나 이상의 할로게노 또는 (1-6C)알킬 치환체, 또는 히드록시, 시아노, 아미노, (1-6C)알콕시, (1-6C)알킬아미노 및 디-[(1-6C)알킬]아미노로부터 선택되는 치환체를 임의로 가지며;
    Z는 수소, 히드록시, 아미노, (1-6C)알킬아미노, 디-[(1-6C)알킬]아미노, (1-6C)알콕시, (1-6C)알킬설포닐, (1-6C)알칸설포닐아미노, N-(1-6C)알킬-(1-6C)알칸설포닐아미노 및 하기 화학식의 기로부터 선택되고, 단, m, p 및 q가 모두 0일 경우, Z는 헤테로시클릴이며,:
    Q6-X9-
    [여기서, X9는 직접 결합이거나 또는 O, N(R16), SO2 및 SO2N(R16)[여기서, R16은 수소 또는 (1-6C)알킬임]로부터 선택되고, Q6은 (3-7C)시클로알킬, (3-7C)시클로알킬-(1-4C)알킬, (3-7C)시클로알케닐, (3-7C)시클로알케닐-(1-4C)알킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴-(1-4C)알킬인데, 단, X9가 직접 결합일 경우, Q6은 헤테로시클릴임],
    Z 치환체내 임의의 (2-6C)알킬렌쇄 중 인접 탄소 원자는 O, S, SO, SO2, N(R17), CO, -C=C- 및 -C=C-(여기서, R17은 수소 또는 (1-6C)알킬임)로부터 선택된 기의 쇄내 삽입에 의하여 임의로 분리되고,
    헤테로시클릴 고리내 CH2기를 제외하고, 임의의 Z기내 임의의 CH2 또는 CH3기는 각각의 상기 CH2 또는 CH3기 상에 하나 이상의 할로게노 또는 (1-6C)알킬 치환체 또는 히드록시, 시아노, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 설파모일, (2-6C)알케닐, (2-6C)알키닐, (1-6C)알콕시, (1-6C)알킬티오, (1-6C)알킬설피닐, (1-6C)알킬설포닐, (1-6C)알킬아미노, 디-[(1-6C)알킬]아미노, N-(1-6C)알킬카르바모일, N,N-디-[(1-6C)알킬]카르바모일, (2-6C)알카노일, (2-6C)알카노일옥시, (2-6C)알카노일아미노, N-(1-6C)알킬-(2-6C)알카노일아미노, N-(1-6C)알킬설파모일, N,N-디-[(1-6C)알킬]설파모일, (1-6C)알칸설포닐아미노 및 N-(1-6C)알킬-(1-6C)알칸설포닐아미노로부터 선택된 치환체를 가지며,
    Z 치환체내 임의의 헤테로시클릴기는 할로게노, 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로, 히드록시, 아미노, 포르밀, 머캅토, (1-6C)알킬, (2-6C)알케닐, (2-6C)알키닐, (1-6C)알콕시, (1-6C)알킬티오, (1-6C)알킬설피닐, (1-6C)알킬설포닐, (1-6C)알킬아미노, 디-[(1-6C)알킬]아미노, (2-6C)알카노일, (2-6C)알카노일옥시 및 하기 화학식의 기로부터 선택되며, 임의로 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상(예컨대 1, 2 또는 3)의 치환체를 가지고:
    -X10-R18
    [여기서, X10은 직접 결합이거나 또는 O, CO, SO2 및 N(R19)[여기서, R19는 수소 또는 (1-4C)알킬임]로부터 선택되고, R18은 할로게노-(1-4C)알킬, 히드록시-(1-4C)알킬, (1-4C)알콕시-(1-4C)알킬, 시아노-(1-4C)알킬, 아미노-(1-4C)알킬, N-(1-4C)알킬아미노-(1-4C)알킬 및 N,N-디-[(1-4C)알킬]아미노-(1-4C)알킬임],
    Z 치환체내 임의의 헤테로시클릴기는 임의로 1 또는 2개의 옥소 치환체를 가지는데, 상기 옥소 치환체(들)는 헤테로시클릴기 중 고리 산소에 인접하는 고리 탄소 상에 있지 않으며;
    단,
    (i) 화학식 I 중 4-아닐리노기가 4-브로모-2-플루오로아닐리노 또는 4-클로로-2-플루오로아닐리노이고, R1이 수소 또는 (1-3C)알콕시이며, X1이 CO일 경우, a는 0이고 Z는 히드록시, 아미노, (1-6C)알킬아미노, 디-[(1-6C)알킬]아미노, (1-6C)알콕시, (1-6C)알킬설포닐, (1-6C)알칸설포닐아미노, N-(1-6C)알킬-(1-6C)알칸설포닐아미노, 및 화학식 Q6-X9-의 기로부터 선택되며;
    (ii) Q1이 피페리디닐일 경우, Z는 수소이다.
  2. 제1항에 있어서,
    R 1 , R 2 , W, X 1 , X 2 , a 및 b는 제1항에서 정의된 바와 같고;
    Z는 수소, 히드록시, 아미노, (1-6C)알킬아미노, 디-[(1-6C)알킬]아미노, (1-6C)알콕시, (1-6C)알킬설포닐, (1-6C)알칸설포닐아미노, N-(1-6C)알킬-(1-6C)알칸설포닐아미노 및 하기 화학식의 기로부터 선택되는데, 단, m, p 및 q가 모두 0일 경우, Z는 헤테로시클릴이고:
    Q6-X9-
    [여기서, X9는 직접 결합이거나 또는 O, N(R16), SO2 및 SO2N(R16)[여기서, R16은 수소 또는 (1-6C)알킬임]로부터 선택되고, Q6은 (3-7C)시클로알킬, (3-7C)시클로알킬-(1-4C)알킬, (3-7C)시클로알케닐, (3-7C)시클로알케닐-(1-4C)알킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴-(1-4C)알킬인데, 단, X9가 직접 결합일 경우, Q6은 헤테로시클릴임],
    Z 치환체내 임의의 (2-6C)알킬렌쇄 중의 인접 탄소 원자는 O, S, SO, SO2, N(R17), CO, -C=C- 및 -C≡C-[여기서, R17은 수소 또는 (1-6C)알킬임]로부터 선택된 기의 쇄내 삽입에 의하여 임의로 분리되고,
    헤테로시클릴 고리내 CH2기를 제외하고, 임의의 Z기내 임의의 CH2 또는 CH3기는 각각의 상기 CH2 또는 CH3기 상에 하나 이상의 할로게노 또는 (1-6C)알킬 치환체, 또는 히드록시, 시아노, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 설파모일, (2-6C)알케닐, (2-6C)알키닐, (1-6C)알콕시, (1-6C)알킬티오, (1-6C)알킬설피닐, (1-6C)알킬 설포닐, (1-6C)알킬아미노, 디-[(1-6C)알킬]아미노, N-(1-6C)알킬카르바모일, N,N-디-[(1-6C)알킬]카르바모일, (2-6C)알카노일, (2-6C)알카노일옥시, (2-6C)알카노일아미노, N-(1-6C)알킬-(2-6C)알카노일아미노, N-(1-6C)알킬설파모일, N,N-디-[(1-6C)알킬]설파모일, (1-6C)알칸설포닐아미노 및 N-(1-6C)알킬-(1-6C)알칸설포닐아미노로부터 선택된 치환체를 가지며,
    Z 치환체내 임의의 헤테로시클릴기는 할로게노, 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로, 히드록시, 아미노, 포르밀, 머캅토, (1-6C)알킬, (2-6C)알케닐, (2-6C)알키닐, (1-6C)알콕시, (1-6C)알킬티오, (1-6C)알킬설피닐, (1-6C)알킬설포닐, (1-6C)알킬아미노, 디-[(1-6C)알킬]아미노, (2-6C)알카노일, (2-6C)알카노일옥시 및 하기 화학식의 기로부터 선택되며, 임의로 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상(예컨대 1, 2 또는 3)의 치환체를 가지고:
    -X10-R18
    [여기서, X10은 직접 결합이거나 또는 O, CO, SO2 및 N(R19)[여기서, R19는 수소 또는 (1-4C)알킬임]로부터 선택되고, R18은 할로게노-(1-4C)알킬, 히드록시-(1-4C)알킬, (1-4C)알콕시-(1-4C)알킬, 시아노-(1-4C)알킬, 아미노-(1-4C)알킬, N-(1-4C)알킬아미노-(1-4C)알킬 및 N,N-디-[(1-4C)알킬]아미노-(1-4C)알킬임],
    단,
    (i) 화학식 I 중 4-아닐리노기가 4-브로모-2-플루오로아닐리노 또는 4-클로 로-2-플루오로아닐리노이고, R1이 수소 또는 (1-3C)알콕시이며, X1이 CO일 경우, a는 0이고 Z는 히드록시, 아미노, (1-6C)알킬아미노, 디-[(1-6C)알킬]아미노, (1-6C)알콕시, (1-6C)알킬설포닐, (1-6C)알칸설포닐아미노, N-(1-6C)알킬-(1-6C)알칸설포닐아미노, 및 화학식 Q6-X9-의 기로부터 선택되며;
    (ii) Q1이 피페리디닐일 경우, Z는 수소
    인 것인 화학식 I의 퀴나졸린 유도체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 약학적으로 허용되는 에스테르.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    R 1 은 수소, (1-6C)알콕시, 시클로프로필-(1-4C)알콕시, 시클로부틸-(1-4C)알콕시, 시클로펜틸-(1-4C)알콕시, 시클로헥실-(1-6C)알콕시, 테트라히드로푸라닐-(1-4C)알콕시 및 테트라히드로피라닐-(1-4C)알콕시로부터 선택되고,
    R1 치환체내 임의의 (2-6C)알킬렌쇄 중의 인접 탄소 원자는 O원자의 쇄내 삽입에 의하여 임의로 분리되며,
    R1 치환체내 임의의 CH2 또는 CH3기는 각각 상기 CH2 또는 CH3기 상에 하나 이상의 플루오로 또는 클로로 치환체 또는 히드록시 및 (1-3C)알콕시로부터 선택되는 치환체를 갖는 것인, 화학식 I의 퀴나졸린 유도체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 약학적으로 허용되는 에스테르.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 (1-3C)알콕시인 화학식 I의 퀴나졸린 유도체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 약학적으로 허용되는 에스테르.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, b 는 1, 2 또는 3이고; 동일하거나 상이할 수 있는 각각의 R 2 는 플루오로, 클로로, 브로모 및 (2-4C)알키닐로부터 선택되는 것인, 화학식 I의 퀴나졸린 유도체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 약학적으로 허용되는 에스테르.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, b는 1 또는 2이고, 하나의 R 2 는 화학식 I의 아닐리노기 상의 메타(3-) 위치에 있으며 클로로 또는 브로모인, 화학식 I의 퀴나졸린 유도체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 약학적으로 허용되는 에스테르.
  7. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 I의 퀴나졸린 고리 상의 4-위치에서 아닐리노기는 3-클로로-2-브로모아닐리노, 3-클로로-2-플루오로아닐리노, 3-에티닐아닐리노 및 3-브로모아닐리노로부터 선택되는 것인, 화학식 I의 퀴나 졸린 유도체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 약학적으로 허용되는 에스테르.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
    X 2 는 화학식 -CH2-, -CH2CH2-, -(CHR12a)-, -(CHR12aCH2)-, -(C(R12a)2CH2)-, -(CH2C(R12a)2)- 및 -(CH2CHR12a)-[여기서, 동일하거나 상이할 수 있는 각각의 R12a는 (1-4C)알킬임]의 기로부터 선택되는 것인, 화학식 I의 퀴나졸린 유도체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 약학적으로 허용되는 에스테르.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
    Q 1 은 아제티딘-3-일이고;
    a는 0 또는 1이며;
    W는 (1-3C)알킬인, 화학식 I의 퀴나졸린 유도체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 약학적으로 허용되는 에스테르.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서,
    Z는 히드록시, (1-4C)알콕시, 히드록시-(2-4C)알콕시 및 (1-4C)알콕시-(2-4C)알콕시)로부터 선택되고, m+p+q의 합은 1 이상인, 화학식 I의 퀴나졸린 유도체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 약학적으로 허용되는 에스테르.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, X 1 은 CO인 화학식 I의 퀴나졸린 유도체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 약학적으로 허용되는 에스테르.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, Z-X2-X1기는 히드록시-(2-4C)알카노일 및 (1-4C)알콕시-(2-4C)알카노일로부터 선택되는 것인, 화학식 I의 퀴나졸린 유도체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 약학적으로 허용되는 에스테르.
  13. 제1항에 있어서, 하기 화학식 Ib인 화학식 I의 퀴나졸린 유도체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 약학적으로 허용되는 에스테르:
    화학식 Ib
    Figure 112006026130912-PCT00022
    상기 식에서,
    R 1b 은 (1-4C)알콕시, 히드록시-(2-4C)알콕시, (1-3C)알콕시-(2-4C)알콕시 또는 하기 화학식의 기로부터 선택되고:
    Q2-X3-
    [여기서, X3은 O이고, Q2는 아제티딘-1-일-(2-4C)알킬, 피롤리딘-1-일-(2-4C)알킬, 피페리디노-(2-4C)알킬, 피페라지노-(2-4C)알킬 또는 모폴리노-(2-4C)알킬임];
    X 2b 는 화학식 -CH2-, -CH2CH2-, -(CHR12)-, -(CHR12CH2)- 및 -(CH2CHR12)-[여기서, R12는 (1-3C)알킬, 히드록시-(1-3C)알킬 및 (1-3C)알콕시-(1-3C)알킬로부터 선택됨]의 기로부터 선택되며;
    Z 2 는 히드록시, (1-3C)알콕시, 히드록시-(2-3C)알콕시 및 (1-3C)알콕시-(2-3C)알콕시로부터 선택된다.
  14. 제1항에 있어서,
    R 1 은 (1-4C)알콕시이고;
    b는 1 또는 2이며;
    동일하거나 상이할 수 있는 각각의 R 2 는 플루오로, 클로로, 브로모 및 에티닐로부터 선택되고;
    Q 1 은 아제티딘-3-일이며;
    a는 0이고;
    W는 (1-3C)알킬이며;
    X 1 은 CO이고;
    X 2 는 화학식 -(CHR12a)-, -(CHR12aCH2)- 및 -(CH2CHR12a)-[여기서, R12a는 (1-4C)알킬임]의 기로부터 선택되며;
    Z는 히드록시 및 (1-4C)알콕시로부터 선택되거나, 또는
    고리 탄소 원자에 의하여 X1에 연결되는 Z-X2는 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐 및 모폴리닐로부터 선택되고
    Z내 임의의 헤테로시클릴기는 플루오로, 클로로, 히드록시, (1-4C)알킬, (1-4C)알콕시 및 (2-4C)알카노일로부터 선택된 동일하거나 상이할 수 있는 1 또는 2개의 치환체를 임의로 포함하는 것인, 화학식 I의 퀴나졸린 유도체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 약학적으로 허용되는 에스테르.
  15. 제1항에 있어서,
    7-[(1-아세틸피페리딘-4-일)옥시]-N-(3-클로로-2-플루오로페닐)-6-메톡시퀴나졸린-4-아민;
    N-(3-클로로-2-플루오로페닐)-6-메톡시-7-{[1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일]옥시}퀴나졸린-4-아민;
    (2S)-1-[3-({4-[3-클로로-2-플루오로아닐리노]-6-메톡시퀴나졸린-7-일}옥시)아제티딘-1-일]-1-옥소프로판-2-올;
    (2R)-1-[3-({4-[3-클로로-2-플루오로아닐리노]-6-메톡시퀴나졸린-7-일}옥시)아제티딘-1-일]-1-옥소프로판-2-올;
    N-(3-클로로-2-플루오로페닐)-6-메톡시-7-{[(3R)-1-(메톡시아세틸)피롤리딘-3-일]옥시}퀴나졸린-4-아민;
    2-[(3R)-3-({4-[3-클로로-2-플루오로아닐리노]-6-메톡시퀴나졸린-7-일}옥시)피롤리딘-1-일]-2-옥소에탄올;
    N-(3-클로로-2-플루오로페닐)-6-메톡시-7-({(3R)-1-[(2-메톡시에톡시)아세틸]피롤리딘-3-일}옥시)퀴나졸린-4-아민;
    N-(3-클로로-2-플루오로페닐)-6-메톡시-7-{[(3R)-1-(3-메톡시프로파노일)피롤리딘-3-일]옥시}퀴나졸린-4-아민;
    3-[(3R)-3-({4-[3-클로로-2-플루오로아닐리노]-6-메톡시퀴나졸린-7-일}옥시)피롤리딘-1-일]-3-옥소프로판-1-올; 및
    5-{[4-({4-[3-클로로-2-플루오로아닐리노]-6-메톡시퀴나졸린-7-일}옥시)피페리딘-1-일]카르보닐}피롤리딘-2-온
    으로부터 선택되는, 화학식 I의 퀴나졸린 유도체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 약학적으로 허용되는 에스테르.
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 I의 퀴나졸린 유도체 또 는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  17. 약학적으로 허용되는 희석제 또는 담체와 함께, 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항의 화학식 I의 퀴나졸린 유도체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 약학적으로 허용되는 에스테르를 포함하는 약학 조성물.
  18. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 약제로서 사용하기 위한 화학식 I의 퀴나졸린 유도체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 약학적으로 허용되는 에스테르.
  19. 인간과 같은 온혈 동물에서 항증식 효과를 발현시키는 데 사용하기 위한 약제의 제조에서의, 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 퀴나졸린 유도체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 약학적으로 허용되는 에스테르의 용도.
  20. 종양 세포의 증식을 유도하는 신호 전달 단계에 관여하는 EGFR 티로신 키나제의 억제에 대해 감작성인 종양을 예방 또는 치료하기 위한 약제의 제조에서의, 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 화학식 I의 퀴나졸린 유도체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 약학적으로 허용되는 에스테르의 용도.
  21. 인간과 같은 온혈 동물에서 선택적 EGFR 티로신 키나제 억제 효과를 제공하는 데 사용하기 위한 약제의 제조에서의, 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 화학식 I의 퀴나졸린 유도체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 약학적으로 허용되는 에스테르의 용도.
  22. 인간과 같은 온혈 동물에서 암 치료용으로 사용하기 위한 약제의 제조에서의, 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 화학식 I의 퀴나졸린 유도체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 약학적으로 허용되는 에스테르의 용도.
  23. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 화학식 I의 퀴나졸린 유도체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 약학적으로 허용되는 에스테르의 유효량을, 항증식 치료가 필요한 인간과 같은 온혈 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 동물에서 항증식 효과를 발현시키기 위한 방법.
  24. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 화학식 I의 퀴나졸린 유도체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 약학적으로 허용되는 에스테르의 유효량을 인간과 같은 온혈 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 종양 세포의 증식 및/또는 생존을 유도하는 신호 전달 단계에 관여하는 EGFR 티로신 키나제의 억제에 대해 감작성인 종양을 상기 동물에서 예방 또는 치료하는 방법.
  25. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 화학식 I의 퀴나졸린 유도체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 약학적으로 허용되는 에스테르의 유효량을 인간과 같은 온혈 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 동물에서 선택적 EGFR 티로신 키나제 억제 효과를 제공하는 방법.
  26. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 화학식 I의 퀴나졸린 유도체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 약학적으로 허용되는 에스테르의 유효량을 암 치료가 필요한 인간과 같은 온혈 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 동물에서의 암 치료 방법.
  27. 하기 방법 (a)∼(f)를 포함하고, 상기 방법 중 하나를 수행한 다음 필요에 따라 (임의의 순서로)
    (i) 화학식 I의 퀴나졸린 유도체를 화학식 I의 또다른 퀴나졸린 유도체로 전환시키고;
    (ii) 존재하는 임의의 보호기를 종래의 수단에 의하여 제거하고;
    (iii) 화학식 I의 퀴나졸린 유도체의 약학적으로 허용되는 염 또는 약학적으로 허용되는 에스테르를 형성하는 것을 포함하는, 제1항에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 퀴나졸린의 제조 방법:
    방법 (a):
    하기 화학식 II의 퀴나졸린 또는 이의 염을 하기 화학식 III의 산 또는 이의 반응성 유도체와 커플링시키는 화학식 I(여기서, X1은 CO)의 화합물의 제조 방법:
    화학식 II
    Figure 112006026130912-PCT00023
    화학식 III
    Z-X2-COOH
    [상기 식들에서, R1, R2, W, a, b, Q1, Z, X1 및 X2는 임의의 작용기가 필요할 경우 보호된다는 것을 제외하고 제1항에서 정의한 바와 같음]; 또는
    방법 (b) 방법(a)와 관련하여 정의한 바와 같은 화학식 II의 퀴나졸린 또는 이의 염을 하기 화학식 IV의 화합물과 반응시키는 방법:
    화학식 IV
    Z-X2-X1-L1
    [상기 식에서, L1은 치환 가능한 기이고, Z, X1 및 X2는 필요할 경우 임의의 작용기가 보호된다는 것을 제외하고 제1항에서 정의된 바와 같음]; 또는
    방법 (c) 하기 화학식 V의 화합물을 화학식 ZH(여기서, Z는 필요할 경우 임의의 작용기가 보호된다는 것을 제외하고 앞서 정의된 바와 같음)의 화합물과 반응시키는 것에 의한 화학식 I(여기서, Z는 질소에 의하여 X2에 결합됨)의 퀴나졸린 유도체의 제조 방법:
    화학식 V
    Figure 112006026130912-PCT00024
    [상기 식에서, L2는 치환 가능한 기이고, R1, R2, W, X1, X2, a, b 및 Q1은 필요할 경우 임의의 작용기가 보호된다는 것을 제외하고 제1항에서 정의된 바와 같음]; 또는
    방법 (d)
    포름알데히드 또는 (2-6C)알칸올알데히드를 사용하여 N-H기를 함유하는 화학식 I의 해당 퀴나졸린 유도체를 환원 아민화하는, 모노- 또는 디-(1-6C)알킬아미노 기를 포함하는 퀴나졸린 유도체의 제조 방법; 또는
    방법 (e)
    화학식 I(여기서, R1은 (1-6C)알콕시기임)의 퀴나졸린 유도체를 분해(cleavage)하여 화학식 I(여기서, R1은 히드록시임)의 퀴나졸린 유도체를 제조하는 방법; 또는
    방법 (f)
    하기 화학식 VI의 화합물을 화학식 R1'OH[여기서, R1'O는 필요할 경우 임의의 작용기가 보호되는 것을 제외하고 제1항에서 R1에 대하여 정의된 바와 같은 산소 결합된 기 중 하나임]의 화합물과 커플링시켜 화학식 I(여기서, R1은 산소 원자에 의하여 퀴나졸린 고리에 결합됨)의 퀴나졸린 유도체를 제조하는 방법:
    화학식 VI
    Figure 112006026130912-PCT00025
    [상기 식에서, R2, W, X1, X2, Z, a, b 및 Q1은 필요할 경우 임의의 작용기가 보호된다는 것을 제외하고 제1항에서 정의된 바와 같음].
KR1020067007270A 2003-09-16 2004-09-13 퀴나졸린 유도체 KR20070027487A (ko)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB0321621.5 2003-09-16
GB0321621A GB0321621D0 (en) 2003-09-16 2003-09-16 Quinazoline derivatives
GB0406160A GB0406160D0 (en) 2004-03-19 2004-03-19 Quinazoline derivatives
GB0406160.2 2004-03-19

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20070027487A true KR20070027487A (ko) 2007-03-09

Family

ID=34315442

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020067007270A KR20070027487A (ko) 2003-09-16 2004-09-13 퀴나졸린 유도체

Country Status (17)

Country Link
US (1) US20070032513A1 (ko)
EP (1) EP1667996B1 (ko)
JP (1) JP2007505871A (ko)
KR (1) KR20070027487A (ko)
AR (1) AR045754A1 (ko)
AU (1) AU2004272346A1 (ko)
BR (1) BRPI0414488A (ko)
CA (1) CA2539049A1 (ko)
DE (1) DE602004022180D1 (ko)
ES (1) ES2328696T3 (ko)
HK (1) HK1091479A1 (ko)
IL (1) IL174257A0 (ko)
MX (1) MXPA06002962A (ko)
NO (1) NO20061323L (ko)
TW (1) TW200524913A (ko)
UY (1) UY28516A1 (ko)
WO (1) WO2005026157A1 (ko)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2023054759A1 (ko) * 2021-09-30 2023-04-06 한국화학연구원 2-아미노퀴나졸린 유도체 및 이를 포함하는 항바이러스용 조성물

Families Citing this family (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0126433D0 (en) * 2001-11-03 2002-01-02 Astrazeneca Ab Compounds
US20050043336A1 (en) * 2001-11-03 2005-02-24 Hennequin Laurent Francois Andre Quinazoline derivatives as antitumor agents
GB0309009D0 (en) * 2003-04-22 2003-05-28 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
GB0309850D0 (en) * 2003-04-30 2003-06-04 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
GB0321648D0 (en) * 2003-09-16 2003-10-15 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
CN1882573A (zh) * 2003-09-16 2006-12-20 阿斯利康(瑞典)有限公司 作为酪氨酸激酶抑制剂的喹唑啉衍生物
WO2005026150A1 (en) * 2003-09-16 2005-03-24 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives as tyrosine kinase inhibitors
WO2005026156A1 (en) * 2003-09-16 2005-03-24 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
GB0322409D0 (en) * 2003-09-25 2003-10-29 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
GB0326459D0 (en) * 2003-11-13 2003-12-17 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
US20080113874A1 (en) * 2004-01-23 2008-05-15 The Regents Of The University Of Colorado Gefitinib sensitivity-related gene expression and products and methods related thereto
WO2005070020A2 (en) * 2004-01-23 2005-08-04 The Regents Of The University Of Colorado Gefitinib sensitivity-related gene expression and products and methods related thereto
JP5032851B2 (ja) * 2004-02-03 2012-09-26 アストラゼネカ アクチボラグ キナゾリン誘導体
EP2527460B1 (en) 2004-05-27 2014-12-24 The Regents of The University of Colorado Methods for prediction of clinical outcome to epidermal growth factor receptor inhibitors by cancer patients
EP1756088A1 (en) * 2004-06-04 2007-02-28 AstraZeneca AB Quinazoline derivatives as erbb receptor tyrosine kinases
WO2006044687A2 (en) 2004-10-15 2006-04-27 Takeda San Diego, Inc. Kinase inhibitors
ATE501148T1 (de) * 2004-12-14 2011-03-15 Astrazeneca Ab Pyrazolopyrimidinverbindungen als antitumormittel
GB0504474D0 (en) * 2005-03-04 2005-04-13 Astrazeneca Ab Chemical compounds
WO2006099396A2 (en) * 2005-03-11 2006-09-21 The Regents Of The University Of Colorado Histone deacetylase inhibitors sensitize cancer cells to epidermal growth factor inhibitors
GB0508715D0 (en) * 2005-04-29 2005-06-08 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0508717D0 (en) * 2005-04-29 2005-06-08 Astrazeneca Ab Chemical compounds
EP1940825A1 (en) * 2005-09-20 2008-07-09 Astra Zeneca AB Quinazoline derivatives as anticancer agents
ATE488513T1 (de) * 2005-09-20 2010-12-15 Astrazeneca Ab 4-(1h-indazol-5-ylamino)chinazolinverbindungen als inhibitoren der erbb-rezeptortyrosinkinase zur behandlung von krebs
US8119655B2 (en) 2005-10-07 2012-02-21 Takeda Pharmaceutical Company Limited Kinase inhibitors
EP1960371B1 (en) * 2005-12-02 2009-09-16 AstraZeneca AB Quinazoleine derivatives used as inhibitors of erbb tyrosine kinase
WO2007063291A1 (en) * 2005-12-02 2007-06-07 Astrazeneca Ab 4-anilino-substituted quinazoline derivatives as tyrosine kinase inhibitors
BRPI0719883A2 (pt) 2006-10-09 2015-05-05 Takeda Pharmaceutical Inibidores de quinase
WO2009042646A1 (en) * 2007-09-24 2009-04-02 Curis, Inc. Anti-proliferative agents
CN105330653A (zh) * 2014-08-11 2016-02-17 石药集团中奇制药技术（石家庄）有限公司 喹唑啉衍生物
AU2019346550A1 (en) 2018-09-25 2021-04-22 Black Diamond Therapeutics, Inc. Quinazoline derivatives as tyrosine kinase inhibitor, compositions, methods of making them and their use
EP4263832A2 (en) 2020-12-18 2023-10-25 Yeda Research and Development Co. Ltd Compositions for use in the treatment of chd2 haploinsufficiency and methods of identifying same

Family Cites Families (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL125686A (en) * 1996-02-13 2002-11-10 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives, processes for their preparation, pharmaceutical preparations containing them and their use in the manufacture of a drug with an anti-angiogenic effect and / or an effect of reducing vascular permeability
GB9718972D0 (en) * 1996-09-25 1997-11-12 Zeneca Ltd Chemical compounds
SK12112001A3 (sk) * 1999-02-27 2001-12-03 Boehringer Ingelheim Pharma Kg 4-amino-chinazolínové a chinolínové deriváty, spôsob ich prípravy, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie
DE19911509A1 (de) * 1999-03-15 2000-09-21 Boehringer Ingelheim Pharma Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
US20050043336A1 (en) * 2001-11-03 2005-02-24 Hennequin Laurent Francois Andre Quinazoline derivatives as antitumor agents
GB0126433D0 (en) * 2001-11-03 2002-01-02 Astrazeneca Ab Compounds
TW200813014A (en) * 2002-03-28 2008-03-16 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
US6924285B2 (en) * 2002-03-30 2005-08-02 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Bicyclic heterocyclic compounds, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and process for preparing them
EP2277867B1 (en) * 2002-07-15 2012-12-05 Symphony Evolution, Inc. Compounds, pharmaceutical compositions thereof and their use in treating cancer
GB0309009D0 (en) * 2003-04-22 2003-05-28 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
GB0309850D0 (en) * 2003-04-30 2003-06-04 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
EP1660479A1 (en) * 2003-07-29 2006-05-31 Astrazeneca AB Piperidyl-quinazoline derivatives as tyrosine kinase inhibitors
GB0317665D0 (en) * 2003-07-29 2003-09-03 Astrazeneca Ab Qinazoline derivatives
WO2005026150A1 (en) * 2003-09-16 2005-03-24 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives as tyrosine kinase inhibitors
CN1882573A (zh) * 2003-09-16 2006-12-20 阿斯利康(瑞典)有限公司 作为酪氨酸激酶抑制剂的喹唑啉衍生物
GB0321648D0 (en) * 2003-09-16 2003-10-15 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
CN1882570B (zh) * 2003-09-19 2010-12-08 阿斯利康(瑞典)有限公司 喹唑啉衍生物
GB0322409D0 (en) * 2003-09-25 2003-10-29 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
BRPI0414735A (pt) * 2003-09-25 2006-11-21 Astrazeneca Ab derivado de quinazolina, composto, composição farmacêutica, uso de derivado de quinazolina, método para produzir um efeito anti-proliferativo em um animal de sangue quente, e, processo para a preparação de um derivado de quinazolina
GB0326459D0 (en) * 2003-11-13 2003-12-17 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
JP5032851B2 (ja) * 2004-02-03 2012-09-26 アストラゼネカ アクチボラグ キナゾリン誘導体
EP1756088A1 (en) * 2004-06-04 2007-02-28 AstraZeneca AB Quinazoline derivatives as erbb receptor tyrosine kinases

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2023054759A1 (ko) * 2021-09-30 2023-04-06 한국화학연구원 2-아미노퀴나졸린 유도체 및 이를 포함하는 항바이러스용 조성물

Also Published As

Publication number Publication date
CA2539049A1 (en) 2005-03-24
UY28516A1 (es) 2005-04-29
AR045754A1 (es) 2005-11-09
JP2007505871A (ja) 2007-03-15
NO20061323L (no) 2006-06-09
MXPA06002962A (es) 2006-06-14
HK1091479A1 (en) 2007-01-19
IL174257A0 (en) 2006-08-01
DE602004022180D1 (de) 2009-09-03
WO2005026157A1 (en) 2005-03-24
TW200524913A (en) 2005-08-01
EP1667996A1 (en) 2006-06-14
EP1667996B1 (en) 2009-07-22
ES2328696T3 (es) 2009-11-17
US20070032513A1 (en) 2007-02-08
AU2004272346A1 (en) 2005-03-24
BRPI0414488A (pt) 2006-11-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP4795952B2 (ja) チロシンキナーゼ阻害剤としてのキナゾリン誘導体
KR20070027487A (ko) 퀴나졸린 유도체
JP5032851B2 (ja) キナゾリン誘導体
US7838530B2 (en) Quinazoline derivatives as antiproliferative agents
US20070032508A1 (en) Quinazoline derivatives as tyrosine kinase inhibitors
EP1622620B1 (en) Quinazoline derivatives and their use in the treatment of cancer
KR20070038500A (ko) ｅｒｂＢ 수용체 타이로신 키나제로서의 퀴나졸린 유도체
JP2005511603A (ja) 抗腫瘍薬としてのキナゾリン誘導体
KR20050042055A (ko) 항종양제로서의 퀴나졸린 유도체
MXPA06001079A (es) Derivados de piperidil quinazolina como inhibidores de cinasa de tirosina.
KR20060127410A (ko) 퀴나졸린 유도체
KR101244524B1 (ko) 티로신 키나제 억제제로서의 퀴나졸린 유도체
KR20070023630A (ko) 티로신 키나제 억제제로서의 퀴나졸린 유도체

Legal Events

Date Code Title Description
WITN Application deemed withdrawn, e.g. because no request for examination was filed or no examination fee was paid