SA04250294B1 - مشتقات كينازولين كمثبطات لإنزيم كيناز تيرسون - Google Patents

Abstract

الملخص: يختص الاختراع بمشتق quinazoline من الصيغة البنائية I:kinases المستقبلة، خاصة tyrosine EGFR kinase.I حيث كل من a ،z ،X2 ،X1 ،w ،R2 ،R1 و b هي كما تم توضيحها في الوصف؛ عمليات لتحضيرها؛ مكونات صيدلانية تحتويها واستخدامها في تصنيع دواء يزود تأثير مضاد لتكاثر. يتوقع أن تكون مشتقات quinaz.line من الصيغة البنائية I مفيدة في العلاج من أمراض مثل سرطانات معينة تعالج ب tyrosine erbB

Description

- ا بسم الله الرحمن الرحيم مشتقات كينازولين كمثبطات لإنزيم كيناز تيروسين ‎Quinazoline Derivatives As Tyrosine Kinase Inhibitors‏ الوصف الكامل

2 | -e wi ‏بي‎ al »

يتعلق الاختراع بمشتقات ‎quinazoline‏ معينة جديدة أو أملاح صيدلانية؛ أو 65 مقبولة

صيدلانياً منه؛ يكون لها نشاط مضاد للأورام وبالتالي تكون مفيدة في طرق علاج الجسم البشري

أو الكائني. كما يتعلق الاختراع أيضاً بعملبات لتصنيع مشتقات ‎quinazoline‏ المذكورة أو م التركيبات الصيدلانية المحتوية عليها وباستخدامها في طرق ‎dade‏ على سبيل المثال» في

تصنيع أدوية للاستخدام في منع أو علاج مرض الأورام الصلبة في الكائنات ذات الدم الحار ‎ie‏

الإنسان.

تستخدم العديد من الأنظمة الحالية لعلاج الأمراض الناتجة من التنظيم غير الطبيعي للتكاثر

الخلوي مثل الصدفية ‎psoriasis‏ والسرطان ‎cancer‏ ومركبات تشبط تخليق ‎DNA‏ والتكاثر ‎٠١‏ الخلوي ‎٠‏ حتى تاريخه؛ فإن المركبات المستخدمة في هذه العلاجات هي بصفة عامة سامة للخلاياء

لكن تأثيراتها المعززة على الخلايا سريعة الانقسام مثل خلايا الأورام يمكن أن تكون مفيدة. يتم

حالياً تطوير أساليب بديلة لهذه العوامل المسببة للتسمم الخلوي المضادة للأورام» على سبيل

‎(JE‏ مثبطات مختارة لمسارات الإشارات الخلوية. من المرجح أن يكون لهذه الأنواع من

‏المتبطات القدرة على إظهار انتقائية معززة للتعامل ضد خلايا الأورام ولهذا فمن المرجح أن تقلل ‎١‏ من احتمالات أن يكون للعلاج أثار جانبية غير مرغوب فيها.

‎YY.

0#

تستجيب الخلايا ذات النواة الطبيعية بصفة مستمرة لإشارات عديدة من خارجها تتيح الاتصال بين الخلايا داخل كائن حي. تنظم هذه الإشارات تنوعاً واسعاً من الاستجابات المادية في الخلايا ‎Ly‏ في ذلك التكاثر والتمييز والاستماتة والحركة. تأخذ الإشارات من خارج الخلية أشكالاً عديدة متنوعة من العوامل القابلة للذوبان ‎Lay‏ في ذلك ‎Jal go‏ النمو وعوامل إفراز الخلايا الصماء © وعوامل الإفراز الداخلي. عن طريق الارتباط بمستقبلات خلال الأغشية؛ فإن أجزاء الربط هذه تقوم بتكامل هذه الإشارة من خارج الخلية بمسارات الإشارة بين الخلوية؛ وبالتالي؛ الانتقال العارض للإشارة خلال أغشية البلازما والسماح للخلية المفردة أن تستجيب للإشارات الواردة إليها من خارج الخلية. تستخدم العديد من هذه العمليات الخاصة بانتقال الإشارات العملية القابلة ‎all‏ الخاصة بإدخال مجموعة الفوسفات للبروتينات المستخدمة في تعزيز هذه الاستجابات ‎٠‏ الخلوية المتنوعة. يتم تنظيم ‎Alla‏ إدخال ‎Ae pene‏ الفوسفات للبروتينات المستهدفة بواسطة إنزيمات الكيناز أو إنزيمات الفوسفاتاز المحددة المسئولية عن تنظيم نحو ثلث جميع البروتينات المشفرة بواسطة جينوم الثدييات. وحيث إن عملية إدخال مجموعة الفوسفات تمثل آلية تنظيمية هامة في عملية الانتقال للإشارة؛ فليس من المستغرب أن الانحرافات في هذه الممرات بين الخلوية ينتج عنها نمو وتميز خلوي غير طبيعي وبالتالي يحث على التحول الخلوي (الذي تم

. (Cohen et al, Curr Opin Chem Biol, 1999, 3, 459-465 ‏استعراضه في‎ ١٠ ‏تتحول إلى أشكال نشطة تركيبياً‎ tyrosine kinases ‏لقد تم الإثبات على نطاق واسع أن عدداً من‎ ‏و/أو أنها عند فرط إظهارها ينتج عنها تحول في العديد من الخلايا البشرية. تتواجد هذه الأشكال‎ ‏المتحولة والتي تظهر بصورة مفرطة بنسب كبيرة في الأورام البشرية (تم استعراضها بواسطة‎ tyrosine ‏حيث إن‎ Kolibaba et al, Biochimica et Biophysica Acta, 1997,133, F217-F248 ‏تلعب أدواراً أساسية في تكاثر العديد من الأنسجة وتميزهاء فإن قدراً كبيراً من التركيز‎ Kinases ©

ف

= ¢ - قد سلط على هذه الإنزيمات في تطوير علاجات جديدة مضادة للسرطان. تنقسم هذه العائلة من الإنزيمات إلى مجموعتين - إنزيمات ‎tyrosine kinases‏ مستقبلة وغير ‎Alin a‏ على سبيل المثال؛ مستقبلات ‎EGF‏ وعائلة ‎«SRC‏ على الترتيب. بناء على نتائج عدد كبير من الدراسات ‎Lay‏ ‏في ذلك مشروع الجينوم البشري ‎human genome‏ ؛ تم تحديد نحو 90 إنزيم1004565 ‎tyrosine‏ ‏© في الجينوم البشري ‎human genome‏ ؛ منها ‎OA‏ من نوع المستقبلات و7 من نوع غير المستقبلات. وهذه يمكن تقسيمها إلى ‎Alle ٠١‏ فرعية من إنزيم ‎tyrosine kinases‏ مستقبل و١٠‏ عائلة فرعية من إنزيم ‎tyrosine kinases‏ غير مستقبل : ‎et al, Oncogene, 2000,19,5548-5557)‏ 010801م). إن لمستقبلات إنزيمات ‎tyrosine kinases‏ أهمية خاصة في إرسال إشارات الانقسام الفتيبي ‎mitogenic signals.‏ التي ‎fag‏ عملية النسخ الخلوي ‎cellular replication‏ . تمتلك هذه البروتينات السكرية الكبيرة التي تمتد عبر غشاء البلازما للخلية ذات نطاق ربط خارج الخلية بالنسبة لأجزاء الربط الخاصة بها (مثل عامل نمو بشرة الجلد ‎(EGF)‏ لمستقبل ‎(EGE‏ ينشط ربط جزء الربط النشاط الإنزيمي لكيناز المستقبل المشفر بواسطة الجزء بين الخلوي للمستقبل. يقوم هذا النشاط بإدخال مجموعة الفوسفات لأحماض أمينية تيروسينية رئيسسية ‎phosphorylates key tyrosine‏ ‎amino acids ٠‏ في بروتينات مستهدفة؛ مما ينتج ‎aie‏ الانتقال العارض لإشارات ‎JUS‏ خلال أنسجة البلازما للخلية. من المعروف أن عائلة ‎erbB‏ لإنزيمات ‎tyrosine kinases‏ مستقبل؛ والتي تشمل ‎erbB2 5 EGFR‏ ‎cerbB4 5 erbB3 5‏ كثيراً ما تكون ذات علاقة في إحداث ‎SUSE‏ وحياة خلايا الأورام (تم استعراضها بواسطة )2000.19,3159 ,.1 ‎(Olayioye et al., EMOB‏ وتعد إحدى الآليات التي

- © — يمكن أن يتحقق ذلك بها هي الإظهار المفرط للمستقبل عند مستوى البروتين؛ بصفة عامة نتيجة لتضخم الجين. تم ملاحظة هذا في أنواع سرطانات بشرية عديدة شائعة (تم استعراضها بواسطة « breast cancer ‏مثل سرطان القدي‎ (Klapper et al., Adv. Cancer Res. 2000,77,25) (Sainsbury et al., Brit. J. Cancer, 1988, 58, 458; Guerin et al., Oncogene Res., 1988, 3, 21; Slamon et al., Science, 1989, 244, 707; Klijn et al., Breast Cancer Res. Treat., 1994, ‏م‎

Salomon et al., Crit. Rev. Oncol. Hematol., 1995, 19, ( ‏وتم استعراضها في مرجع‎ 3 183( وسرطانات الخلية غير الصغيرة للرئة ‎Ley (NSCLCs)‏ في ذلك الأورام الغدية السرطانية (Cerny et al., Brit. J. Cancer, 1986, 54, 265; Reubi et ‏مله‎ Int. J. Cancer, 1990, 45, 269;

Rusch et al., Cancer Research, 1993, 53, 2379; Brabender et al, Clin. Cancer Res., 2001, (Hendler et al., Cancer Cells, 1989, ‏الأخرى‎ lung cancers ‏وكذلك سرطانات الرئة‎ 7, 1850) ٠ bladder cancer ‏أو سرطان المثانة‎ «7, 347; Ohsaki et al., Oncol. Rep., 2000, 7, 603), (Neal etal., Lancet, 1985,366; Chowetal., Clin. Cancer Res., 2001, 7,1957, Zhau etal., (Mukaida et al., Cancer, oesophageal cancer ‏أو سرطان المرئ‎ «Mol Carcinog.,3,254) )142 ,68 ,1991< أو السرطان المعدي المعوي ‎Jie gastrointestinal cancer‏ سرطان القولون (Bolen et al., Oncogene Res., 1987, 1, <stomach cancer ‏أو المعدة‎ rectal ‏أو المستقيم‎ colon ٠ 149; Kapitanovic et al., Gastroenterology, 2000, 112, 1103; Ross et al., Cancer Invest., (Visakorpi et al., Histochem. J., 1992, 24, prostate ‏سرطان البروستاتا‎ 0 2001, 19, 554) ‎Scher et al., J. Natl. Cancer Inst., 2000, 92, 1866),‏ ;73 ,32 ,2000 ملق ‎Kumar et‏ ;481 أو ‎(Konaka et al., Cell, 1984, 37, 1035, Martin-Subero et al., Cancer leukaemia ‏سرطان الدم‎ ‎(Hellstrom et al, ovarian ‏أو سرطان المبيض‎ «Genet Cytogenet., 2001, 127, 174) ٠

YY.

01 - ‎Res., 2001, 61, 2420)‏ ©800©؛أو سرطان الرأس والعنق ‎Shiga ef al., Head head and neck‏ ‎«Neck, 2000, 22, 599)‏ أو سرطان البتكرياس ‎(Ovotny et al., Neoplasma, pancreatic cancer‏ )188 ,48 ,2001. وبفحص المزيد من أنسجة الأورام البشرية بالنسبة لإظهار عائلة ‎erbB‏ ‏لإنزيمات ‎tyrosine kinases‏ مستقبلة؛ فمن المتوقع أن انتشارها الواسع وأهميتها سوف تتعززان أكثر في المستقبل.

نتيجة لعدم الانتظام لواحد أو أكثر من هذه المستقبلات؛ فإنه يعتقد على نطاق واسع أن العديد من

الأورام تصبح أكثر عدوانية إكلينيكياً وبالتالي ترتبط بتشخيص سيئ ‎Aad‏ المريض: ‎(Brabender et al, Clin.

Cancer Res., 2001, 7, 1850; Ross et al, Cancer Investigation,‏ ‎Yu et al., Bioessays, 2000, 22.7, 673).‏ ,554 ,19 ,2001 ‎٠‏ بالإضافة إلى هذه النتائج الإكلينيكية فإن ثروة واسعة من المعلومات قبل الإكلينيكية تقترح أن عائلة ‎erbB‏ من مستقبلات إنزيمات ‎tyrosine kinases‏ تتدخل في التحول الخلوي. تشمل هذه الملاحظات علي أن العديد من خطوط الخلايا الورمية تقوم بالإظهار المفرط لواحدة أو أكثر من المستقبلات ‎cerbB‏ وأن ‎EGFR‏ أو ‎erbB2‏ عند ‎Lis‏ للعدوى إلى ‎WA‏ غير ورمية يكون لها القدرة على تحويل هذه الخلايا. تأكدت هذه القدرة على توليد الأورام بصورة إضافية حيث إن _ الفئران المحولة جينياً التي تظهر ‎erbB2‏ بصورة مفرطة تتولد عندها تلقائياً أوراماً في الغدة الثديية. بالإضافة إلى ذلك فإن عدداً من الدراسات قبل الإكلينيكية أظهرت أنه يمكن إحداث تأثيرات مقاومة للتكاثر بإزالة واحدة أو أكثر من أنشطة ‎erbB‏ بواسطة ‎Glade‏ جزئي صغير أو

السالبات المهيمنة أو الأجسام المضادة المثبطة (تم استعراضها في : ملل

‎١ -‏ ‎.(Mendelsonh et al, Oncogene 2000.19.6550‏ وهكذا تم إدراك أن مثبطات ‎tyrosine kinases‏ المستقبلة هذه ذات قيمة كمثبط مختار لتكاثر خلايا السرطان في الثديياتء ‎ibaba et al, Biochimica et Biophysica Acta, s(Yaish et al.

Science, 1988, 242, 933, K‏ ‎F217-F248; Al-Obeidi et al, 2000, Oncogene, 19, 5690-5701; Mendelsohn et‏ ,133 ,1997 ٠ه‏ )6550-6565 ,19 ‎.al, 2000, Oncogene,‏ وتم التصديق حديثاً على أن متبط إنزيم ‎tyrosine kinases EGER‏ صغير الجسزيء؛ ‎Iressa‏ ‏(والمعروف ‎Lad‏ ب ‎gefitinib‏ و 201834) لاستخدامه في علاج سرطان الخلايا غير الصغيرة للرئة في مرحلته المتأخرة. بالإضافة إلى ذلك؛ فإن نتائج استخدام الأجسام المضادة المثبطة ضد ‎erbB2 5s EGFR‏ (0.225 والجسم المضاد تراست زوماب المضاد ل 32» على الترتيب) قد ‎٠‏ أثبتت فائدة في عيادة علاج أورام صلبة مختارة (تم استعراضها بواسطة : ‎.(Mendelsohn et al, 2000 Oncogene, 19, 6550-6565‏ تم الكشف عن تضخم و/أو نشاط لإنزيمات ‎tyrosine kinases‏ المستقبل ‎erbB‏ وبالتالي تم اعتبار أنها تلعب دورا في عدد من اضطرابات ‎lal)‏ غير الخبيسث ‎Jie‏ الصدفية ‎psoriasis‏ ‎(Ben - Bassart, Curr.

Pharm.

Des. 2000.6.933. Elder et al science, 1989.243.811)‏ وفرط ‎١‏ النمو النسيجي البروتستاتي الحميد ‎(Kumar etal., Int. benign prostatic hyperplasia (BPH)‏ ‎Nephrol., 2000, 32,73)‏ .17101 وتصلب الشرايين ‎atherosclerosis‏ ومعاودة ‎Gmail‏ ‎.(Bokemeyer et al.

Kideny Intl. 2000.58.549) restenosis‏ ولهذا فإنه من المتوقع أن مثبطات إنزيمات ‎tyrosine kinases‏ المستقبل ‎erbB‏ سوف تكون مفيدة في علاج هذه الاضطرابات وغيرها من الاضطرابات غير الخبيثة المتعلقة ‎lll‏ الخلوي المفرط.

م -

يكشف ‎alla‏ براءة الاخثترا 2 | لأوروبي 117 أن هناك ؛- مشتقات معينة من

‎4-anilinoquinazolines‏ وهي عبارة عن مثبطات إنزيم ‎tyrosine kinases‏ للمستقبل.

‏تكشف طلبات براءات الاختراع الدولية أرقام : 4697 77/تح و ‎AT/FFAVA‏ و 17/773724 و

‏12/771 و 12/7714 و 197/7034 و 97/7/8444 أن مشتقات معينة من ‎quinazoline‏ ‏° التي تحمل مجموعة استبدال ‎anilino‏ في الموضع ع واستبدال في الموضع 1 و/أو الها

‏نشاط تثبيطي لإنزيم ‎tyrosine kinases‏ للمستقبل.

‏يكشف طلب براءة الاختراع الأوروبي 977097 أن مشتقات ‎4-aminoquinazoline‏ بها استبدال

‏تحمل جزء يحتوي علي ‎aryl ic gana‏ أو مجموعة ‎aryl‏ غير متجانسة في الموضع —-1 أو لا

‏علي حلقة كينازولين ‎quinazoline ring‏ . وتم تحديد المركبات المفيدة في علاج اضطرابات فرط ‎٠‏ التكائر ‎hyperproliferative disorders‏ .

‏تكشف طلبات براءة الاختراع الدولية أرقام ‎AVY To‏ و 98/177384 أن هناك ؟- مشتقات

‏معينة من ‎anilino quinazoline‏ بها استبدال في الموضع ‎Vo‏ عبارة عن مثبطات ‎tyrosine aa‏

‏115 مستقبل لعامل نمو بطاني وعائي .

‏ويكشف الطلب الدولي ‎٠0/59014١‏ عن مركبات ‎4-anilinoquinazolines‏ التي بها استبدال في ‎\o‏ الموضع -اء/اء؛ تتميز بأن الاستبدال في الموضع = و/أو ‎-١‏ يحمل مجموعات ‎ester‏ معينة.

‏ويكشف الطلب الدولي ‎٠ 7٠‏ عن مركبات ‎6,7-dialkoxy-4-anilinoquinazoline‏ لعلاج

‏السرطان أو التأثيرات الناتجة عن الحساسية.

‏اف

ويكشف الطلب الدولي 7 عن استخدام مشتقات ‎4-anilinoquinazoline‏ معينة كمثبطات إنزيم ‎aurora 2 kinase‏ . ويكشف الطلبان الدوليان رقمي ‎١7/1875١1‏ و 7/1877 عن استخدام ‎Cl Se‏ ‎4-anilinoquinazoline‏ معينة بها استبدال في الموضع 7- و/أو ‎=v‏ له تأثير تثبيطي علي انتقال

© الاشارة التي يتوسطها إنزيمات ‎tyrosine kinases‏ . يكشف الطلب الدولي ‎١7/418487‏ عن مركبات ‎4-anilinoquinazoline‏ بها استبدال في الموضع 1- و/أو ‎—V‏ بواسطة مجموعة استبدال ‎piperidinyl alkoxy‏ أو ‎pyrrolidinyl alkoxy‏ . ولقد اتضح الآن بشكل مفاجئ أن مشتقات ‎quinazoline‏ معينة بها استبدال في الموضع 7- وتحمل مجموعة استبدال تحتوي علي مجموعات ‎alkanoyl‏ معينة بها استبدال لها نشاط مضاد

للأورام فعال. ولمركبات الاختراع الحالي أيضاً قدرة خلوية عالية؛ وخواص فيزيائية مرغوب فيهاء ولا سيما القابلية للذوبان؛ التي من الممكن أن توفر مميزات في تركيبة وتوريد المركب للمرضي. ولمعظم مركبات الاختراع الحالي خواص ‎DMPK‏ مرغوبة؛ علي سبيل المثال؛ التوافر الحيوي المرتفع و/أو مستويات البلازما الحرة العالية و/أو نصف العمر المميز و/أو المقدار المميز للتوزيع ومن المتوقع أن توفر هذه الخواص فعالية مُحسنة في الكائن ‎all‏ ومن الممكن

‎١‏ أن تقلل من قابلية التغير بين المرضي في التعرض للمركب مقارنة بغيرها من مثبطات إنزيم ‎tyrosine kinases EGFR‏ مثل ‎.gefitinib‏ ‏علاوة علي ذلك؛ فإن العديد من المركبات وفقاً للاختراع الحالي غير نشطة أو فقط نشطة بصورة ضعيفة في ‎lial‏ 11176.

‎١٠١ -‏ - ودون الرغبة في التلميح إلي أن المركبات التي تم الكشف عنها في الاختراع الحالي لها فاعليية صيدلانية فقط بسبب تأثير عملية حيوية واحدة؛ من المعتقد أن المركبات تعطي تأثيراً مضاداً للأورام عن طريق تثبيط واحد أو أكثر من إنزيمات ‎tyrosine kinases‏ لمستقبل عائلة ‎erbB‏ ذات الصلة بخطوات الانتقال للإشارة التي تؤدي إلى تكاثر خلايا الأورام. وعلي وجه التحديد؛ من المعتقد أن مركبات الاختراع الحالي تعطي ‎ils‏ مضاد للأورم عن طريق تثبيط إنزيم ‎tyrosine‏ ‎-kinases EGFR‏ ْ وبصفة عامة؛ فإن لمركبات الاختراع الحالي نشاط تثبيطي فعال ضد عائلة إنزيم ‎tyrosine‏ ‏05 المستقبل ‎cerbB‏ علي سبيل المثال؛ بتثبيط إنزيمات ‎tyrosine kinases‏ المستقبل ‎EGF‏ ‏و/أو ‎erbB2‏ و/أو ‎cerbB4‏ في حين أن لها نشاط تثبيطي أقل فعالية ضد إنزيمات الكيناز ‎٠١‏ الأخري؛ مثل إنزيمات ‎tyrosine kinases‏ مستقبل ‎KDR 5 VEGF‏ علاوة علي ‎Oddly‏ ‏لمركبات الاختراع الحالي قدرة أفضل إلي حد كبير ضد إنزيم ‎tyrosine kinases EGFR‏ وأكثر من ذلك ضد إنزيم ‎kinases erbB2‏ عصتوون. وبناء علي ذلك؛ من الممكن إعطاء المركب وفقاً للاختراع الحالي بجرعة كافية لتقبيط إنزيم ‎tyrosine kinases EGFR‏ بينما لا يكون له تأثبر فعال علي ‎erbB2‏ (أو غيرها) من إنزيمات ‎tyrosine kinases‏ . ومن الممكن أن يوفر التثبيط المختار ‎yo‏ الذي تقدمه المركبات ‎a‏ للاختراع الحالي علاجات لحالات يتوسط ‎led‏ إنزيم ‎tyrosine kinases‏ ‎EGER‏ حين يتم تقليل التأثيرات الجانبية غير المرغوب فيها والتي قد ترتبط بتثبيط إنزيمات ‎tyrosine kinases‏ أخري.

‎١١ -‏ - الوصف العام للاختراع وفقاً لجانب أول من الاختراع؛ يتم توفير مشتق ‎quinazoline‏ له الصيغة (1): ‎HN‏ ‎R!‏ ‎w), “OLY‏ ََ 0 0 يا ‎xX‏ ‏2 ‎I‏ ‏م يتم اختيار ل من مجموعة ‎hydrogen‏ » و ‎alkoxy (1-4C)s ¢ hydroxy‏ © و ‎pydroxy‏ - -2( ‎alkoxy (2-4C) - alkoxy (1-3C) » alkoxy 4C)‏ أو من مجموعة لها الصيغة: نرت وحيث تكون 36 هي ©0؛ و03 هي : ‎azetidin-1-yl-(2-4C)alkyl, pyrrolidin-1-yl-(2-4C)alkyl, piperidino-(2-4C)alkyl,‏ ‎piperazino-(2-4C)alkyl or morpholino-(2-4C)alky!l ١‏ وحيث إن أي مجموعة حلقية غير متجانسة داخل ‎de gene‏ استبدال علي ‎RY‏ تحمل بصورة اختيارية مجموعات الاستبدال ‎١‏ أو "أو ‎JY‏ والتي يمكن أن تتماتل أو تختلف»؛ ويتم اختيارها من

‎١١ _‏ - ‎halogeno, hydroxy, amino, (1-4C)alkyl, (1-4C)alkoxy, (1-4C)alkylsulfonyl, (1-‏ ‎4C)alkylamino, di-[(1-4C)alkyllamino, and (2-4C)alkanoyl‏ وحيث إن أي مجموعة حلقية غير متجانسة داخل مجموعة استبدال علي ‎RY‏ تحمل بصورة اختيارية مجموعة ‎oxo) asin‏ 1 ¢ هت ‎b‏ هي ‎١‏ أو ‎Y‏ أو ؛؟ كل ‎«R?‏ والتي يمكن أن ‎Jia‏ أو تختلف؛ يتم اختيارها من ‎bromo + chloro «fluoro‏ ؛ و ‎alkenyl (2 -4C) 5 » alkyl (1 -4C)‏ و ‎alleynyl (2 -4C)‏ ¢ ‎Q'‏ هي ‎٠‏ أو ‎١‏ أو ‎Y‏ أو ‎Y‏ أو ¢ ¢ كل ‎oW‏ والتي يمكن أن تتماثل أو تختلف؛ يتم اختيارها من: ‎halogeno, trifluoromethyl, cyano, nitro, hydroxy, oxo, amino, formyl, mercapto, (1- ٠١‏ ‎6C)alkyl, (1-6C)alkoxy, (1-6C)alkylthio, (1-bC)alkylsulfinyl, (1 -6C)alkylsulfonyl, (1-‏ ‎6C)alkylamino, di-[(1-6C)alkyl}amino, (2-6C)alkanoyl, (2-6C)alkanoyloxy‏ ومن مجموعة لها الصيغة: 0ق ‎vo‏ وحيث ‎XB‏ هي رابطة مباشرة أو يتم اختيارها من 0©؛ ‎PRY Cua (N(R) 805 «CO‏

‎١١“ _‏ - ‎halogeno-(1-6C)alkyl, hydroxy-(1-6C)alkyl, (1-‏ مقلع ‎hydrogen or (1-6C)alkyl, and‏ ‎6C)alkoxy-(1-6C)alkyl, cyano-(1-6C)alkyl, amino-(1-6C)alkyl, N-(1 -6C)alkylamino-(1-‏ ‎6C)alkyl or N,N-di-[(1-6C)alkyl]amino-(1-6C)alkyl;‏ ‎X!‏ يتم اختيارها من ‎CO‏ £5055 ‎٠‏ 36# تمثل مجموعة لها الصيغة: ل ذو)- ‎-(CR"RP)‏ ‎Cua‏ « تمثل ‎٠‏ أو ‎ps)‏ تمثل ‎٠‏ أو ‎١‏ أو ؟ أو © أو ؟ وو تمثل ‎٠‏ أو ‎١‏ أو ‎dr dy‏ كل من ‎RP SRM SR SR‏ والتي يمكن أن تتماثل أو تختلف؛ يتم اختيارها من : ‎hydrogen, (1-6C)alkyl, amino, (1-6C)alkylamino and di-[(1 -6C)alkyl]amino‏ ‎٠‏ ود0 يتم اختيارها من ‎cycloalkylene (3-7C)‏ و ‎cycloalkylene (3-7C)‏ + وحيث أي مجموعة من ‎CHy‏ أو ‎CH;‏ داخل مجموعة ‎XP‏ وتحمل بصورة اختيارية علي كل مجموعة من ‎CH,‏ أو ‎CH;‏ التي تم ذكرها ‎aly‏ أو أكثر من مجموعات استبدال ‎halogeno‏ أو ‎alkyl )1-60©(‏ أو مجموعة استبدال يتم اختيارها من : ‎hydroxy, cyano, amino, (1-6C)alkoxy, )1 -6C)alkylamino and di-[(1-6C)alkyl]amino‏ ‎vo‏ 2 يتم اختيارها من : اف

‎١ -‏ - ‎hydroxy, amino, (1-bC)alkylamino, di-[(1-bC)alkyl]Jamino, (1-6C)alkoxy, )1-‏ ‎bC)alkylsulfonyl, (1-bC)alkanesulfonylamino, N-(1-6C)alkyl-(1-‏ ‎6C)alkanesulfonylamino‏ ‏ومجموعة لها الصيغة: ‎Q5-X°- °‏ حيث ‎XP‏ تمثل رابطة مباشرة أو يتم اختيارها من 0؛ 5 ‎SON(R') 5 S055 NR)‏ حيث ‎R'®‏ ‎Jia‏ : ‎hydrogen or (1-6C)alkyl, and Q° is (3-7C)cycloalkyl, (3-7C)cycloalkyl-(1-4C)alkyl, (3-‏ ‎7C)cycloalkenyl, (3-7C)cycloalkenyl-(1-4C)alkyl, heterocyclyl or heterocyelyl-(1-‏ ‎4C)alkyl, ٠١‏ بشرط أن عندما تمثل ‎X°‏ رابطة مباشرة ركو ‎heterocyclyl‏ « وبشرط أن عندما تكون ©؛ وم وي تمثل +« وتمثل ‎heterocyclyl Z‏ « وحيث تكون ذرات الكربون المتجاورة في أي سلسلة ‎alkylene (2-6C)‏ داخل مجموعة استبدال 2 يمكن فصلها اختيارياً بواسطة الدخول إلي السلسلة لمجموعة تم اختيارها من من 0؛ و5 ‎«COs Ve‏ و,80» 5 ‎«CO « NR)‏ و---ء؛ و-©<©- حيث تمثل 7ل18 ‎hydrogen‏ أو ‎(1-6C)‏ ‎alkyl‏ «

- Yo - ‏داخل‎ CH; ‏داخل مجموعة 2؛ بخلاف المجموعة‎ CH; ‏أو‎ CH) ‏وحيث تكون أي مجموعة من‎ ‏التي تم‎ CHj ‏وتحمل بصورة اختيارية علي كل مجموعة من 011 أو‎ ¢ heterocyclyl ‏حلقة‎ ‏أو‎ alkyl ‏استبدال‎ dc sans (1-6C) ‏أو‎ halogeno ‏ذكرها واحد أو أكثر من مجموعات استبدال‎ : ‏مجموعة استبدال يتم اختيارها من‎ hydroxy, cyano, amino, carboxy, carbamoyl, sulfamoyl, (2-6C)alkenyl, (2-6C)alkynyl, ° (1-6C)alkoxy, (1-6C)alkylthio, (1-6C)alkylsulfinyl, (1-6C)alkylsulfonyl, (1- 6C)alkylamino, di-[(1-6C)allcylJamino, N-(1-6C)alkylcarbamoyl, N.N-di-[(1- 6C)alkyl]carbamoyl, (2-6C)alkanoyl, (2-6C)alkanoyloxy, (2-6C)alkanoylamino, N-(1- 6C)alkyl-(2-6C)alkanoylamino, N-(1-6C)alkylsulfamoyl, N.N-di-[(1- 6C)alkyl]sulfamoyl, (1-6C)alkanesulfonylamino and N-(1-6C)alkyl-(1- ٠١ 6C)alkanesulfonylamino ‏تحمل اختياريا مجموعة استبدال‎ Az ‏مجموعة استبدال‎ Jala heterocyclyl ‏وحيث أي مجموعة‎ : ‏واحدة أو أكثر و التي يمكن أن تتماتل أو تختلف»؛ ويثم اختيارها من‎ halogeno, trifluoromethyl, cyano, nitro, hydroxy, amino, formyl, mercapto, (1 -6C)alkyl, (2-6C)alkenyl, (2-6C)alkynyl, (1-6C)alkoxy, (1-6C)alkylthio, (1 -6C)alkylsulfinyl, (1- Vo 6C)alkylsulfonyl, (1-6C)alkylamino, di-[(1-6C)alkyl]amino, (2-6C)alkanoyl, (2- 6C)alkanoyloxy ‏ومن مجموعة من الصيغة:‎ 0

‎١٠١ -‏ - وحيث ‎X10‏ تمثل رابطة مباشرة أو يتم اختيارها من 0؛ ‎«COs‏ ود50؛ و((ل178؛ ‎R" Cus‏ ‎hydrogen Ji‏ أو ‎alkyl (1-4C)‏ ؛ و5ل8 تمثل : ‎halogeno-(1-4C)alkyl, hydroxy (1-4C)alkyl, (1-4C)alkoxy-(1-4C)alkyl, cyano-(1-‏ ‎4C)alkyl, amino-(1-4C)alkyl, N-(1-4C)alkylamino-(1-4C)alkyl and N,N-di-[(1-‏ ‎4C)alkyl}amino-(1-4C)alkyl °‏ بشرط أن: عندما تكون مجموعة ‎4-anilino‏ في الصيغة 1 عبارة عن : ‎4-bromo-2-fluoroanilino or 4-chloro-2-fluoroanilino‏ وأ تمثل ‎hydrogen‏ أو ‎(1-3C) alkoxy‏ ؛ وه تمثل ‎٠‏ و 7 يتم اختيارها من : ‎hydroxy, amino, (1-6C)allcylamino, di-[(1-6C)alkyl]amino, (1-6C)allcoxy, (1- Ve‏ ‎6C)alkylsulfonyl, (1-6C)alkanesulfonylamino, N-(1-6C)alkyl-(1-‏ ‎6C)alkanesulfonylamino‏ ‏ومجموعة لها الصيغة ‎1Q%-X’-‏ ‏أو ملحه المقبول صيدلانياً؛ أو ‎esters‏ ه المقبولة صيدلانياً . ‎Vo‏ وفي نموذج محدد من الاختراع الحالي؛ يتم توفير مشتق ‎quinazoline‏ من الصيغة 1 كما تم تعريفها أعلاه؛ أو ‎dale‏ المقبول صيدلانياً. اف

/ ‎\Y -‏ — في هذه ‎(Adis) gall‏ يشمل التعبير العام ‎alkyl”‏ كل من مجموعات ‎alkyl‏ ذات السلسلة المستقيمة أو المتفرعة ‎Jie‏ مجموعات : ‎propyl, isopropyl and tert-butyl, and (3-7C)cycloalkyl groups such as cyclopropyl,‏ ‎cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl and cycloheptyl.‏ ه ولكن الإشارات إلى مجموعات ‎alkyl‏ مفردة ‎propyl” Jie‏ " تكون محددة بالسلسلة المستقيمة ‎dads‏ كما تكون الإشارات إلى مجموعات ‎alkyl‏ متفرعة السلسلة المفردة ‎isopropyl” Je‏ " محددة بالسلسلة المتفرعة فقط؛ وتكون الاشارات إلي مجموعات ‎cycloalkyl‏ مفردة مثفل ‎cyclopentyl’‏ تكون محددة لحلقة بها © ذرات فقط. وينطبق هذا الاتفاق المتناظر علي غيره من التعبيرات العامة علي سبيل المثالء يشتمل ‎(1-6C)alkoxy‏ علي ‎ethoxy s « methoxy‏ « ‎cyclopentyloxys cyclopropyloxys ٠‏ » ويشتمل ‎(1-6C) alkylamino‏ علي ‎methylamino‏ « ‎cyclobutylamino « ethylamino‏ و ‎cyclohexylamino‏ » ويشتمل ‎di-[(1-6Calkyllamino‏ ‏يشتمل علي ‎N-cyclobutyl-N-methylamino « dimethylamino‏ .و : ‎N-cyclohexyl-N-ethylamino‏ . وينبغى إدر الك أنه مع وجود مركبات الصيغة 1 المحددة مسبقاً في صور نشطة ‎Lh gain‏ أو راسيمية ‎ve‏ بواسطة واحدة أو أكثر من ذرات الكربون غير ‎AB‏ ويشتمل الاختراع في تعريفه على أي من الصور النشطة ضوئياً أو الراسيمية التي تتمتع بالنشاط المذكور سابقاً. وينبغي فهم أن أسماء المركبات الكيرالية (8,5) تشير إلى أي خليط قياسي أو راسيمي بينما تشير ‎R)‏ و(59) إلى متشاكلات محددة. وفي غياب ‎(RS)‏ أو ‎SFR)‏ (9) من الاسم؛ ينبغي إدراك أن الاسم يشير إلى خليط قياسي أو راسيمي؛ حيث يحتوي الخليط القياسي على متشاكلات ‎R‏ و5 .في نسب مئوية؛ ‎YYeu‏

‎YA -‏ - بينما يحتوي الخليط الراسيمي على متشاكلات # و5 بنسبة 04104 ‎(Say‏ تخليق الصور النشطة ضوئياً باستخدام التقنيات القياسية من الكيمياء العضوية المعروفة جيداً في هذا المجال؛ على سبيل المثال بالتخليق من مواد بادئة نشطة ضوئياً أو بتحلل الصور الراسيمية. وبصورة ‎Alles‏ من الممكن تقييم النشاط السابق ذكره باستخدام تقنيات اختبار قياسية يتم الإشارة إليها فيما بعد. م تشتمل ‎add‏ المناسبة للمجموعات العامة التي تمت الاشارة لها أعلاه علي تلك التي سيتم توضيحها فيما يلي. القيمة المناسبة لأي واحدة من مجموعات "0" ‎Je)‏ سبيل المثال “0 و05 و05) عندما تكون (-3 ‎cycloalkyl (7C‏ أو بالنسبة لمجموعة ‎cycloalkyl (3-7C)‏ داخل مجموعة "©" أو 18" تكون؛ علي سبيل المثال»؛ ‎cyclobutyl sf « cyclopropyl‏ « أى ‎cyclopentyl‏ » أو ‎cyclohexyl‏ « أو ‎٠ cycloheptyl ٠‏ أو ‎bicyclo[2.2.1]heptyl‏ والقيمة المناسبة لأي من مجموعات "©" (علي سبيل المثال “0 و04 و05) عندما تكون ‎cycloalkenyl‏ أو بالنسبة لمجموعة ‎(3-7C) cycloalkenyl‏ ‎Jala‏ مجموعة ‎"Q"‏ علي سبيل المثال» ‎cyclobutenyl‏ ¢ أى ‎cyclohexenyl sf « cyclopentenyl‏ « أو ‎cycloheptenyl‏ . وينبغي أيضاً فهم أنه بالإشارة إلي ‎cycloalkylene (3-7C)‏ المستخدم في هذه الوثيقة؛ بالنسبة إلي © فإنها تشير إلي ‎(3-7C)‏ مجموعة ربط ‎cycloalkane‏ ثنائية ‎AN‏ ‎١‏ تلك ‎degen‏ التي ‎lh, Se‏ عن ‎Gd Gob‏ كربون مختلفة في حلقة ‎(3-7C)‏ ‎cycloalkylene‏ ¢ أو من الممكن ربطها عن طريق ذرة كربون أحادية في حلقة (3-70) ‎cycloalkylene‏ . بناء علي ذلك؛ تتضمن الإشارة إلي مجموعة ‎cyclopropylene’‏ "؛ علي سبيل المثال» ‎cycloprop-1,2-ylene‏ ومجموعة 0100007110606 من الصيغة: د

‎١# -‏ - وعلي الرغم من ذلك؛ تعد الإشارات إلي مجموعة ‎cycloalklene (3-7C)‏ مثل ‎cyclopropyl‏ ‏يدين محددة لهذه المجموعة فقط. يتم اختيار اتفاق مماثل لمجموعات ‎cycloalkylene (3-7C)‏ التي يمثلها 0. القيمة المناسبة لأي واحدة من مجموعات "0" بخلاف '© (علي سبيل المثال “0 و03 ‎Q's‏ ‎(Q%5 ©‏ عندما تكون مجموعة ‎heterocyclyl‏ ؛ وبالنسبة لمجموعة ‎heterocyclyl‏ داخل مجموعة '0' عبارة عن حلقة ثنائية أو أحادية بها من © إلي ‎٠١‏ ذرات مشبعة غير عطرية (أنظمة حلقية لها درجة تشبع قصوي) أو مشبعة جزئياً (أنظمة حلقية تحتفظ ببعض»؛ ولكن ليس بكامل درجة عدم التشبع) مع ذرات غير متجانسة تصل إلي خمسة يتم اختيارها من ‎oxygen‏ + و ‎nitrogen‏ ¢ والكبريت ‎sulfur sulfur‏ والذي إذا لم يتم تحديد غيرذلك؛ يمكن أن يكون مرتبط تبادلياً مع ‎٠‏ الكربون أو 08 » علي سبيل المثال : ‎oxiranyl, oxetanyl, azetidinyl, tetrahydrofuranyl, 1,3-dioxolanyl, tetrahydropyranyl,‏ ‎1,4-dioxanyl, oxepanyl, pyrrolinyl, pyrrolidinyl, morpholinyl, tetrahydro-1,4-thiazinyl,‏ ‎1,1-dioxotetrahydro-1,4-thiazinyl, piperidinyl, homopiperidinyl, piperazinyl,‏ ‎homopiperazinyl, dihydropyridinyl, tetrahydropyridinyl, dihydropyrimidinyl,‏ ‎tetrahydropyrimidinyl, tetrahydrothienyl, tetrahydrothiopyranyl, decahydroisoquinolinyl \o‏ ‎or decahydroquinolinyl,‏ وعلي وجه التحديد : ‎tetrahydrofuranyl, tetrahydropyranyl, pyrrolidinyl, morpholinyl, 1,4-oxazepanyl,‏ ‎thiamorpholinyl 1,1-dioxotetrahydro-4H-1,4-thiazinyl, piperidinyl or piperazinyl, more‏ ‎particularly tetrahydrofuran-3-yl, tetrahydropyran-4-yl, tetrahydrothien -3-yl, Y.‏

د .07 ‎tetrahydrothiopyran-4-yl, pyrrolidin-1-yl, pyrrolidin-2-yl, pyrrolidin-3-yl, morpholino,‏ ‎morpholin-2-yl, piperidino, piperidin-4-yl, piperidin-3-yl, piperidin-2-yl or piperazin-1-‏ ‎yl.‏ ‏يمكن أكسدة ذرة ‎nitrogen‏ أو كبريت ‎sulfur‏ داخل مجموعة ‎heterocyclyl‏ لتعطي أكسيد ‎N‏ ‏أو 5 المتناظرين؛ على سبيل المثال : ‎1,1-dioxotetrahydrothienyl, 1-oxotetrahydrothienyl, 1,1-dioxotetrahydrothiopyranyl or‏ ‎1-oxotetrahydrothiopyranyl.‏ ‏وتعد القيمة المناسبة لتلك المجموعة التي تحمل مجموعات استبدال ‎١‏ أو ¥ ‎oxo or thioxo‏ ¢ على سبيل المثال؛ : ‎2-oxopyrrolidinyl, 2-thioxopyrrolidinyl, 2-oxoimidazolidinyl, 2-thioxoimidazolidinyl, 2- ٠‏ ‎oxopiperidinyl, 2,5-dioxopyrrolidinyl, 2,5-dioxoimidazolidiny! or 2,6-dioxopiperidinyl‏ 1 عبارة عن ‎piperidinyl‏ ؛ التي ترتبط مجموعته ب ‎oxygen‏ في الصيغة 1 عن طريق ذرة كربون حلقية ‎ring carbon atom‏ . وتعد القيمة المناسبة لمجموعة ‎'Q'‏ عندما تكون ‎«alkyl (1-6C)— heterocyclyl‏ على سبيل مد المثال ‎heterocyclylmethyl, 2-heterocyclylethyl and 3-heterocyclylpropyl.‏ ويشتمل الاختراع الحالي علي ‎ad‏ مناسبة متناظرة لمجموعات ‎Laie 'Q'‏ تكون؛ على سبيل المثال؛ بخلاف مجموعة ‎alkyl )1-6©(- cycloalkyl (3-7C) sf « alkyl )1-6©(- heterocyclyl‏ ‎alkyl (1-6C)- cycloalkenyl (3-7C)‏ موجودة. وتشتمل القيم المناسبة لأي من مجموعات 78 ( 8 إلي"!8 )؛ أو 17؛ أو مجموعات متنوعة ‎daly.‏ لل أو ‎SX‏ 2 على :-

fluoro, chloro, bromo and iodo; (1-6C)alkyl: methyl. ethyl, propyl, isopropyl and tert- utyl; (2-8C)alkenyl: vinyl, isopropenyl, allyl and but-2-enyl; (2-8C)alkynyl: ethynyl, 2-propynyl and but-2-ynyl; : methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy and (1-6C)alkoxy: 000 (2-6C)alkenyloxy: vinyloxy and allyloxy; (2-6C)alkynyloxy: ethynyloxy and 2-propynyloxy; for (1-6C)alkylthio: methylthio, ethylthio and propylthio; for (1-6C)alkylsulfinyl: methylsulfinyl and ethylsulfinyl; (1-6C)alkylsulfonyl: methylsulfonyl and ethylsulfonyl; (1-6C)alkylamino: methylamino, ethylamino, propylamino, isopropylamino and butylamino; : ‏ا‎ dimethylamino, diethylamino, N-ethyl-N- di-[(1-6C)alkyljamino: methylamino and diisopropylamino; : methoxycarbonyl, 0107702170017, (1-6C)alkoxycarbonyl: propoxycarbonyl and tert-butoxycarbonyl;

N-(1-6C)alkylcarbamoyl: N-methylcarbamoyl, N-ethylcarbamoyl and

N-propylcarbamoyl; : : N.,N-dimethyicarbainoyl, N-ethyl-N-

N.N-di-[(1-6C)alkyl]carbamoy!: methylcarbamoyl and N,N-diethylcarbamoyl; (2-6C)alkanoyl: acetyl, propionyl, butyryl and isobuyryl; (2-6C)alkanoyloxy: acetoxy and propionyloxy; (2-6C)alkanoylamino: acetamido and propionamido;

N-(1-6C)alkyl-(2- 6C)alkanoylamino:N- methylacetamido and N- methylpropionamido;

N-(1-6C)alkylsulfamoyl: N-methylsulfamoyl and N-ethylsulfamoyl;

N,N-di-[(1-6C)alkyl]sulfamoyl: N,N-dimethylsulfamoyl, (1-6C)alkanesulfonylamino: methanesulfonylamino and ethanesulfonylamino;

N-(1-6C)alkyl-(1- N-methylmethanesulfonylamino and N- 6C)alkanesulfonylamino:< /td> methylethanesulfonylamino; (3-6C)alkenoylamino: acrylamido, methacrylamido and crotonamido;

N-(1-6C)alkyl-(3- 6C)alkenoylamino:N- methylacrylamido and N- methylcrotonamido;

_ لا ‎for (3-6C)alkynoylamino: propiolamido;‏ ‎N-(1-6C)alkyl-(3-‏ ‎6C)alkynoylamino:N-‏ ‎methylpropiolamido;‏ ‎aminomethyl, 2-aminoethyl, 1-aminoethyl‏ : : ‎amino-(1-6C)alkyl: 200 S-aminopropyl;‏ ‎methylaminomethyl, ethylaminomethyl, 1-‏ ‎(1-6C)alkylamino-(1-6C)alkyl: methylaminoethyl, 2-methylaminoethyl, 2-‏ ‎ethylaminoethyl and 3-methylaminopropyl;‏ ‎dimethylaminometh yl, diethylaminomethyl,‏ ‎di-[(1-6C)alkyl}amino-(1-6C)alkyl: 1-dimethylaminoethyl, 2-dimethylaminoethyl‏ ‎and 3-dimethylaminopropyl;‏ ‎chloromethyl, 2-chloroethyl, 1-chloroethyl‏ } ‎halogeno-(1-6C)alkyl: and 3-chloropropyl;‏ ‎hydroxymethyl, 2-hydroxyethyl, 1-‏ } ‎hydroxy-(1-6C)alkyl: hydroxyethyl and 3-hydroxypropyl;‏ ‎methoxymethyl, ethoxymethyl, 1-‏ ‎(1-6C)alkoxy-(1-6C)alkyl: methoxyethyl, 2-methoxyethyl, 2-ethoxyethyl‏ ‎and 3-methoxypropyl;‏ ‎cyanomethyl, 2-cyanoethyl, 1-cyanoethyl and‏ } ‎cyano-(1-6C)alkyl: 3-cyanopropyl;‏ ‎methylthiomethyl, ethylthiomethyl, 2-‏ ‎(1-6C)alkylthio-(1-6C)alkyl: methylthioethyl, 1-methylthioethyl and 3-‏ ‎methylthiopropyl;‏ ‎ethylsulfinylmethyl, 2-‏ ,ا ‎methylsulfinylmethy‏ ‎(1-6C)alkylsulfinyl-(1-6C)alkyl: methylsulfinylethyl, 1-methylsulfinylethyl‏ ‎and 3-methylsulfinylpropyl;‏ ‎methylsulfonylmethy 1, ethylsulfonylmethyl,‏ ‎(1-6C)alkylsulfonyl-(1-6C)alkyl: 2-methylsulfonylethyl, 1-methylsulfonylethyl‏ ‎and 3-methylsulfonylpropyl;‏ ‎acetamidomethyl, propionamidomethyl and‏ : ِ : ‎(2-6C)alkanoylamino-(1-6C)alkyl: 2-acetamidoethyl:‏ ‎i. . | N-methylacetamidomethyl, 2-(N-‏ ‎oe tyr (2 6C)alkanoylamino methylacetamido)ethyl and 2-(N-‏ ‎yh methylpropionamido)ethyl;‏ ‎methoxycarbon ylaminomethyl,‏ ‎(1-6C)alkoxycarbonylamino-(1- ethoxycarbonylaminomethyl, tert-‏ ‎6C)alkyl: butoxycarbonylaminomethyl and 2-‏ ‎methoxycarbonylaminoethyl;‏ ‎j 1. i acetoxymethyl, 2-acetoxyethyl and 2-‏ ‎(2-6C)alkanoyl oxy-(1-6C)alkyl: propionyloxyethyl:‏ ‎carbamoylmethyl, 1-carbamoylethyl, 2-‏ } ] ‎carbamoyl-(1-6C)alkyl: carbamoylethyl and 3-carbamoylpropyl;‏

YY _ (2-6C)alkanoyl-(1-6C)alkyl: acetylmethyl and 2-acetylethyl;

N-(1-6C)alkylcarbamoyl-(1- 6C)alkyl:< td>N- methylcarbamoylmethyl, N- ethylcarbamoylmethyl, N- propylcarbamoylmethyl, 1-(N-methylcarbamoyl)ethyl, 1-(N- ethylcarbamoyl)ethyl, 2-(N- methylcarbamoyl)ethyl, 2-(N- ethylcarbamoyl)ethyl and 3-(N- methylcarbamoyl)propyl;

N,N-dimethylcarbamoylmethyl, N,N-

N.N-di[(1-6C)alkyl]carbamoyl-(1- diethylcarbamoylmethyl, 2-(N,N- 6C)alkyl: dimethylcarbamoyl)ethyl, and 3-(N,N- dimethylcarbamoyl)propyl; sulfamoylmethyl, 1-sulfamoylethyl, 2- sulfamoyl(1-6C)alkyl: sulfamoylethyl and 3-sulfamoylpropyl;

N-(1-6C)alkylsulfamoyl(1- 6C)alkyl:N-methylsulfamoylmethyl,

N-ethylsulfamoylmethyl, N- propylsulfamoylmethyl, 1-(N- methylsulfamoyl)ethyl, 2-(N- methylsulfamoyl)ethyl and 3-(N- methylsulfamoyl)propyl; and

N,N-dimethylsulfamoylmethyl, N,N- diethylsulfamoylmethyl, N methyl,N- ethylsulfamoylmethyl, 1-(-N,N-

NLN di-(1-6C)alkylsulfamoyl(1- dimethylsulfamoyl)ethyl, 1-(N,N- 6C)alkyl: diethylsulfamoyl)ethyl, 2-(N,N- dimethylsulfamoyl)ethyl, 2-(N,N- diethylsulfamoyl)ethyl and 3-(N,N- dimethylsulfamoyl)propyl.

عندما تكون؛كما تم تعريفها فيما سبق 7 في الصيغة 1 عبارة عن مجموعة لها الصيغة -7 05,؛ ‎Xs‏ عبارة عن ‎SONR')‏ ومجموعة ‎SO,‏ ملحقة ‎Q°—‏ وذرة ‎nitrogen‏ ملحقة ‎X’—‏ في الصيغة 1. يتم تطبيق نفس الاتفاق علي المجموعات الأخري التي تم تحديدها في هذه الوثيقة. علي سبيل المثال؛ عندما تكون ‎XP‏ عبارة عن مجموعة من الصيغة م ‎«Q-(CRRY)‏ تكون م المجموعة ‎Q°‏ ملحقة بالمجموعة 7 في الصيغة 1 ومجموعة م ‎(CRYRY)‏ ملحقة بالمجموعة ‎X!‏ ‏في الصيغة 1. كما تم تعريفه فيما سبق؛ تكون ذرات الكربون المتجاورة في أي سلسلة ‎alkylene (2-6C)‏ داخل؛ علي سبيل المثال؛ يمكن اختيارياً فصل مجموعة الاستبدال ‎RY‏ عن طريق ادراج مجموعة داخل السلسلة مثل ‎O‏ ؛ ‎N(R?) «CON(R®)‏ أو ‎.C=C‏ على سبيل ‎(Ja‏ ادراج مجموعة ‎C=C‏ ‎٠‏ إلي سلسلة ‎Jala ethylene‏ مجموعة ‎2-morpholinoethoxy‏ يثير مجموعة : ‎4-morpholinobut-2-ynyloxy‏ و؛ على سبيل المثال» إدراج مجموعة ‎J CONH‏ سلسلة ‎ethylene‏ داخل مجموعة ‎fy 3-methoxypropoxy‏ على سبيل ‎(Jud‏ مجموعة ‎.2-(2-methoxyacetamido)ethoxy‏ ومن المفهوم أن التعبير سلسلة ‎alkylene (2-6C)‏ يشير إلى أي مجموعة :011.011 وتشتمل؛ على سبيل المثال علي سلاسل ‎alkylene‏ داخل مجموعة ‎allcynyl )2-8©( alkenyloxy )2-8©( alkenyl » (1 -6C) alkoxy » (1 -6C) alkyl ٠‏ (-2 ‎(8C‏ و ‎-(2-8C) alkynyloxy‏ عندما تتم الإشارة في هذه الوثيقة إلي مجموعة ‎CH,‏ أو ‎CHy‏ التي تحمل اختيارياً علي كل مجموعة ‎CH;‏ أو ‎CH;‏ تم ذكرها أو واحد أو أكثر من 08108600 أو مجموعات استبدال ‎alkyl‏ ‎-6C)‏ 1( ؛ فهناك بصورة مناسبة ‎١‏ أو ¥ من ‎halogeno‏ أو مجموعات استبدال ‎(1-6C) alkyl‏ © الموجودة علي كل مجموعة ‎CH‏ التي تم ذكرها وهناك بصورة مناسبة ١ء‏ أو ؟ أو من

‎Yo -‏ - مجموعات الاستبدال تلك موجودة علي كل مجموعة ‎CH;‏ تم ذكرها.

‏عندما تتم الإشارة في هذه الوثيقة إلي مجموعة ‎CH,‏ أو :011 التي تحمل اختيارياً علي كل مجموعة ‎CH,‏ أو ‎CH;‏ تم ذكرهاء مجموعة استبدال كما تم تعريفها في هذه ‎ABN‏ تتضمن

‏مجموعات الاستبدال المناسبة التي تم تشكيلهاء علي سبيل المثال» مجموعات : ‎hydroxy-substituted heterocyclyl-(1-6C)alkoxy groups such as 2-hydroxy-3- °‏ ‎piperidinopropoxy and 2-hydroxy-3-morpholiaopropoxy, hydroxy-substituted‏ ‎heterocyclyl-(1-6C)alkylamino groups such as 2-hydroxy-3-piperidinopropylamino and‏ ‎2-hydroxy-3-morpholinopropylamino, and hydroxy-substituted (2-6)alkanoyl groups‏ ‎such as hydroxyacetyl, 2-hydroxypropionyl and 2-hydroxybutyryl.‏ ‎٠‏ عندما تتم الإشارة في هذه الوثيقة إلي "أي مجموعة ‎CH,‏ أو ‎«CH;‏ بخلاف مجموعة ‎CH;‏ داخل مجموعة ‎heterocyclyl‏ ¢ التي تحمل اختيارياً مجموعة استبدال"؛ فإنه من المفهوم أن هذا البيان يوجد فقط للتميز بين مجموعات استبدال اختيارية التي يمكن أن تكون موجودة في؛ علي سبيل ‎«JU‏ مجموعة ‎CH;‏ في ‎alkyl de sens‏ من مجموعات استبدال التي يمكن أن تكون موجودة علي ذرات الكربون لمجموعة ‎heterocyclyl‏ بناء ‎cade‏ من المفهوم أن» هذا البيان لا يستبعد ‎ve‏ مجموعات الاستبدال الأخري بكونها موجودة علي ‎Gd‏ الكربون الحلقية في مجموعة ‎heterocyclyl‏ حيث إنه ذكر في هذه الوثيقة أن مجموعة ‎heterocyclyl‏ المذكورة من الممكن أيضاً أن يحمل اختيارياً واحدة أو أكثر من مجموعات الاستبدال. علي سبيل المثال؛ إذا كانت أ عبارة عن ‎S35 3-(pynolidin-1 -yl)propoxy‏ هنا أن مجموعة ‎CH;‏ أو ‎CH;‏ داخل؛ على سبيل المثال» ‎de gene‏ استبدال ‎(R!‏ بخلاف مجموعة ‎CH;‏ داخل مجموعة ‎heterocyclyl‏ ؛ التي تحمل 7 اختيارياً مجموعة استبدال ‎hydroxy‏ » وأن أي مجموعة ‎Jala heterocyclyl‏ ,1 تحمل اختياريا

‎YY

‎7١ -‏ - مجموعة استبدال ‎alkyl‏ ¢ وبعد ذلك من الممكن أن تكون مجموعة استبدال ‎hydroxy‏ الاختيارية موجودة علي ‎CH,‏ لمجموعة ‎aad) propoxy‏ على سبيل المثال مجموعة : ‎.2-hydroxy-3-(pyrrolidin-1-yl)propoxy‏ وبصورة مماثلة مجموعة ‎methyl Jw alkyl‏ يمكن أن يكون موجوداً في حلقة ‎pyrrolidingl‏ لتعطي؛ على سبيل ‎«JOA‏ مجموعة :

‎.3-(3-methylpyrrolidin-1-y)propoxy ٠‏ وعلي نحو متساوء يمكن أن يتم استبدال مجموعة ‎Propoxy‏ بمجموعة ‎hydroxy‏ وحلقة ‎pyrrolidinyl‏ يمكن أن يتم استبدالها بمجموعة ‎methyl‏ ‏لتعطي؛ على سبيل المثال؛ مجموعة ‎2-hydroxy-3-(3-methylpyrrolidin-1-yl)propoxy‏ . لتجنب الشك؛ عندما تكون ‎W‏ هي ‎0x0‏ ¢ يتم استبدال ‎CH‏ في مجموعة '0 عن طريق 0 لتعطي ‎.C )0( ie sane‏

‎ye‏ 0 المفهوم أن الإشارة في هذه الوثيقة إلي ‎Q'‏ لكونها؛ علي سبيل المثال ‎piperidin-4-yl‏ تشير إلى إلحاق ‎piperidine dds‏ ب ‎oxygen‏ 8 الصيغة 1. ويتم أيضاً استبدال حلقة ‎piperidine‏ ‏عند الموضع ‎VS‏ عن طريق مجموعة 77-2-<- وتحمل اختيارياً واحدة أو أكثر من مجموعات استبدال 17 علي واحدة أو أكثر من ذرات الكربون الحلقي لل ‎piperidinyl‏ المتاح. من المفهوم أنه من الممكن أن توجد بعض المركبات للصيغة 1 في الأشكال المذابة وغير المذابة؛

‎١‏ علي سبيل المثال؛ الأشكال المميه. ومن المفهوم أن الاختراع ‎Jal‏ يشتمل علي كافة الأشكال المذابة التي تظهر التأثير التثبيطي علي إنزيم ‎tyrosine kinases‏ للمستقبل ‎-etbB‏ ‏من المفهوم أيضاً أنه من الممكن أن تظهر بعض المركبات للصيغة 1 أشكال متعددة؛ ويشتمل الاختراع الحالي علي كافة الأشكال المذابة التي تظهر التأثير التثبيطي علي إنزيم ‎tyrosine kinases‏ للمستقبل ‎.erbB‏

‎YY

الا من المفهوم ‎Lad‏ أن الاختراع الحالي يتعلق بكافة الأشكال الصنوية ‎tautomeric‏ لمركبات أشكال الصيغة 1 التي تظهر التأثير التبيطي علي إنزيم ‎tyrosine kinases‏ للمستقبل ‎.erbB‏ ‏ويكون الملح المقبول صيدلانياً المناسب لمركب له الصيغة 1؛ علي سبيل المثال» ملح إضافة الحمض لمركب له الصيغة ]» علي سبيل ‎(JB‏ ملح إضافة الحمض في وجود حمض عضوي ° أو غير عضوي مثل ‎citric « trifluoroacetic « sulfuric « hydrobromic « hydrochloric‏ « أو ‎maleic acid‏ « أو علي سبيل المثال؛ ملح لمركب له الصيغة 1 والتي تعد حمضية بصورة كافية؛ علي سبيل المثال؛ ملح فلز أرضي قلوي ‎magnesium 5 calcium Jie‏ « أو ملح ‎<ammonium‏ ‏أو ملح له قاعدة عضوية مثل ‎trimethylamine ١ dimethylamine ¢ methylamine‏ « ‎morpholine » piperidine‏ أو مجموعات ‎tris-(2-hydroxyethyl)amine‏ . ‎vy.‏ يشير التعبير ‎ester’‏ مقبول صيدلانيا" المستخدم في هذه الوثيقة إلى ‎ester‏ لمشتق ‎quinazoline‏ ‏له الصيغة 1 الذي يتحلل مائياً في جسم الكائن الحي ليترك المركب الأم أو ملحه المقبول صيدلانياً. ‎(Say‏ استخدام ‎ester‏ لمشتق 00108201106 له الصيغة 1 الذي يتحلل مائياً في جسم الكائن الحي للصيغة 1 لتبديل أو تحسين الشكل الفيزيائي أو الدوائي للمركب الحالي؛ علي سبيل المثال؛ الذوبان. وتعد مجموعات ‎ester‏ المناسبة التي يمكن استخدامها في تشكيل طليعة عقاقير ‎١‏ «©»»_المقبولة صيدلانياً معروفة ‎cua‏ علي سبيل المثال كما تتم مناقشتها في هذا المثال: ‎o Pro-drugs as Novel Delivery Systems, 1. Higuchi and V.

Stella, Vol. 14‏ ‎of the ACS Symposium Series, and in Edward B.

Roche, ed.;‏ ‎Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical‏ » ‎Association and Pergamon Press, 1987;‏

- YA - » Design of Prodrugs, edited by 11. Bundgaard, (Elsevier, 1985) and

Methods in Enzymology, Vol. 42, p. 309-396, edited by K. Widder, et al. (Academic Press, 1985); e A Textbook of Drug Design and Development, edited by Krogsgaard-

Larsen and 11. Bundgaard, Chapter 5 "Design and Application of °

Prodrugs", by H. Bundgaard p. 113-191 (1991); ‏ء‎ 11. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8, 1-38 (1992); o H. Bundgaard, et al., Journal of Pharmaceutical Sciences, 77, 285 (1988); and oN. Kakeya, et al., Chem Pharm Bull, 32, 692 (1984). ٠١ ‏له الصيغة 1 أو ملحه المقبول صيدلانياً‎ quinazoline ‏معين مقبول صيدلانياً لمشتق‎ ester lla ‏(على سبيل‎ hydroxyl ‏؛ أو علي وجه التحديد؛ مجموعة‎ carboxy ‏مكون من مجموعة‎ ester ‏وهو‎ ‏مائيا في جسم‎ ester ‏في الصيغة 1؛ حيث يتم تحليل‎ (hydroxy ‏عبارة عن‎ Z ‏المثال عندما تكون‎ ‏عندما يتم إعطاؤه للكائنات ذات الدم الحار‎ «I ‏الانسان أو الحيون لإنتاج 90108201106 أم للصيغة‎ ‏مثل الإنسان.‎ ve alkoxy esters Cig I ‏الصيغة‎ 8 carboxy ‏المقبولة صيدلانياً علي مجموعة‎ esters ‏وتشتمل‎ ‏؛ على سبيل‎ Crgalkanoyloxymethyl esters 5 « methoxymethyl ‏؛ على سبيل المثال؛‎ methyl ‏و‎ « phthalidyl esters « pivaloyloxymethy!l ‏المثال»‎ ‎: ‏؛ على سبيل المثال‎ CageycloalkoxycarbonyloxyC.galkyl esters

- Yq - : ‏على سبيل المثال‎ 1-cyclohexylcarbonyloxyethyl; 13-dioxolen-2-onylmethyl esters

‎5-methyl-1,3-dioxolen=2-onylmethyl; and C;.salkoxycarbonyloxyethyl esters‏ على سبيل المثال» ‎1-methoxycarbonyloxyethyl‏ ويمكن أن يتم تشكيله عند أي مجموعة ‎carboxy‏ في

‏مركبات الاختراع الحالي.

‏ه وتشتمل ‎esters‏ المقبولة صيدلانياً علي مجموعة ‎hydroxy‏ في الصيغة 1 أو ملحه المقبول صيدلانياً علي ‎esters‏ غير عضوية ‎a-acyloxyalkyl ethers «phosphate esters (fia‏ والمركبات ذات الصلة؛ء و ‎esters‏ مشتقة من ‎aliphatic carboxylic acids‏ مقبولة صيدلانياًء وعلي وجه التحديدء أحماض ‎alkanoic‏ » و ‎cycloalkanoic ¢« alkenoic‏ ؟ و ‎alkanedioic‏ ؛ والتي يكون فيها كل ‎alkyl‏ أو جزء من ‎alkenyl‏ ليس له وبصورة مميزة أكثر من 76 ذرات ‎٠‏ كربون؛ ويمكن أن يتم تشكيله عند أي مجموعة ‎hydroxy‏ في مركبات الاختراع ‎dal‏ علي سبيل ‎(JE‏ عندما تكون ‎Z‏ عبارة عن ‎hydroxy‏ أو تحتوي علي مجموعة ‎hs . hydroxy‏ إعطاء العقار؛ يخضع ‎ester‏ المقبول صيدلانياً لإنهيار من التحلل ‎Ald‏ داخل جسم الكائن الحي

‏لتعطي مجموعة ‎hydroxy / carboxy‏ الأم في مشتق ‎quinazoline‏ للصيغة 1.

‏وتشتمل أمثلة ‎o-acyloxyalkyl ethers‏ التي يمكن استخدامها لتشكيل ‎ester‏ مقبول صيدلانياً على ‎acetoxymethoxy and 2,2-dimethylpropionyloxymethoxy Vo‏ . وتشتمل نخبة من المجموعات المكونة ‎ester‏ مقبول صيدلانياً لمجموعة ‎hydroxy‏ في الصيغة 1 (على سبيل المثال عندما تكون

‎: ‏على‎ ) hydroxy ‏عبارة عن‎ Z

‎(1-6C)alkanoyl, benzoyl, phenylacetyl and substituted benzoyl and phenylacetyl, (1- 6C)alkoxycarbonyl (to give alkyl carbonate esters), di-(1-4C)alkylcarbamoyl and N-(di- (1-4C)alkylaminoethyl)-N-(1-4C)alkylcarbamoy! (to give carbamates), di-(1- Y.

دا ‎4C)alkylaminoacetyl and carboxyacetyl.‏ وتشتمل أمثلة مجموعات استبدال ‎benzoyl‏ على : ‎chloromethyl or aminomethyl, (1-4C)alkylaminomethyl and di-((1-‏ ‎4C)alkyl)aminomethyl, and morpholino or piperazino linked‏ © المرتبطة بذرة ‎nitrogen‏ حلقية ‎ring nitrogen atom‏ عن طريق ‎4c sane‏ ارتباط ‎methylene‏ ‏بالموضع ؟- أو ¢ لحلقة ‎benzoyl‏ . وهناك ‎esters‏ معينة مقبولة صيدلانياً وهي ‎esters‏ 10501816ممشكلة بمجموعة ‎hydroxy‏ في مشتق ‎quinazoline‏ للصيغة 1 (على سبيل المثال عندما تكون 7 عبارة عن ‎hydroxy‏ أو تحتوي علي مجموعة ‎hydroxy‏ (¢ أو ‎dale‏ المقبول صيدلانياً. ‎day Je‏ التحديد؛ تشتمل ‎esters ٠‏ المقبول صيدلانياً على مشتقات ‎quinazoline‏ للصيغة 1 والتي فيها تشكل مجموعة ‎hydroxy‏ * الصيغة 1 ‎«phosphoryl (npd is 1) or phosphiryl (npd is 0) ester‏ أو ملحه المقبول صيدلانياً: ‎(O)npa‏ ‏1 ‏ص من ‎HO‏ ‎(PDI)‏ ‎٠‏ وهناك ‎Cee ester‏ آخر مقبول صيدلانياً عبارة عن مشتق ‎quinazoline‏ للصيغة 1 والتي تشكل فيها مجموعة ‎hydroxy‏ في الصيغة 1 (على سبيل المثال عندما تكون ‎Z‏ عبارة عن ‎(‘hydroxy‏ ‏مجموعة ‎phosphoryl‏ لتعطي مجموعة لها الصيغة ‎¢(PD1)‏ حيث ‎npd‏ تمثل ‎.١‏ ‏وتتضمن ‎of gall‏ الوسيطة المفيدة لتحضير تلك ‎esters‏ مركبات تحتوي علي مجموعة لها الصيغة ‎(PDI)‏ والتي فيها تتم حماية أياً أو كلاً من مجموعات -011 في ‎(PDI)‏ بصورة مستقلة عن أ

0*١ - phenyl ‏أو‎ phenyl ¢ ‏(تعد تلك المركبات أيضاً هامة في حد ذاتها)‎ alkyl—(1-4C) ‏طريق‎ ‏أو ؟ من‎ ١ ‏عن طريق‎ LASS ‏.تلك‎ phenyl ‏(ويتم استبدال مجموعات‎ alkyl (1-4C) .) alkoxy(1 -4C) ‏و‎ halo « nitro « alkyl )1 -4C) ‏المجموعات على حدة تم اختيارها من‎ ‏للصيغة 1 تحتوي علي‎ quinazoline ‏مقبولة صيدلانياً لمشتق‎ esters ‏من الممكن تحضير‎ ‏للصيغة 1 في وجود عامل مفسفر تتم‎ quinazoline ‏عن طريق تفاعل مشتق‎ (PDI) ‏مجموعة‎ © ‏أو مجموعة تاركة‎ chloro ‏المثال؛ يحتوي علي‎ dae ‏حمايته بصورة مناسبة ( على‎ ‏الحماية منهاء؛ وتعد‎ de gana ‏)؛ ويليها عملية الأكسدة (عند الضرورة) ونزع‎ dialkylaminocs phosphoramidite ‏العوامل المفسفرة المناسبة معروفة جيداً وتتضمن؛ علي سبيل المثال؛ مركبات‎ : ‏التي تتم حمايتها؛ مثل‎ : ‏-[1نولاة(1-60)]-11,21-01 ؛ على سبيل المثال‎ phosphoramidite ٠ -di-tert-butyl N,N-diethylphosphoramidite ‏للصيغة 1 يمكن أن تشكل ملح مقبول‎ quinazoline ‏مشتق‎ 4 ester ‏ومن المفهوم أن مجموعة‎ ‏وتشكل تلك الأملاح جزء من الاختراع الحالي. حيث تكون الأملاح‎ ester ‏صيدلانياً لمجموعة‎ ‏مقبول صيدلانياً مطلوبة؛ ويتم تحقيقها عن طريق تقنيات تقليدية معروفة‎ ester ‏المقبولة صيدلانياً‎ ‏جيداً لذوي الخبرات العادية في هذا المجال. وهكذاء على سبيل المثال؛ إن المركبات التي تحتوي‎ vo ‏علي مجموعة لها الصيغة (001)؛ يمكن أن تتأين (جزئياً أو كلياً) لتشكل أملاح في وجود عدد‎ ‏مقبول صيدلانيا‎ ester ‏إذا احتوي طليعة عقار‎ cal ‏ملائم من الأيونات المضادة. وعلي سبيل‎ ‏الوظيفية؛‎ HO-P- ‏للصيغة 1 تحتوي علي مجموعة (211)؛ فهناك اثنين من‎ quinazoline ‏لمشتق‎ ‏وكل منها يمكن أن يكون ملح ملائم في وجود أيون مضاد مناسب. وتعد الأملاح المناسبة‎ ‏عبارة عن أملاح قاعدية مثل ملح الفلز القلوي علي سبيل المثال‎ (PDI) ‏لمجموعة لها الصيغة‎ ©

_ "اسم -_ الصوديوم؛ أو ملح فلز أرضي قلوي ‎calcium Jie‏ أو ‎magnesium‏ ؛ أو ملح أمين عضوي؛ على سبيل المثال» ‎Triethylamine‏ ¢ أو مجموعات ‎tris )2 hydroxyethyl)amine‏ ومن ثم؛ على سبيل المثال» يمكن أن تشكل المجموعة ‎mono (PD1)‏ - أر ‎.(di-sodium salt‏ وتتضمن مركبات ‎Ame Bana‏ علي سبيل المثال؛ مشتقات ‎quinazoline‏ للصيغة ‎I‏ أو أملاحه ‎٠‏ المقبولة صيدلانياًء أو ‎esters‏ المقبولة ‎(Liana‏ حيث؛ إلا إذا ذكر خلاف ذلك؛ يكون لكل من اع ‎QR‏ امن 82 ؛ 5 و2 أي من المعاني التي تم تعريفها سابقاً أو في الفقرات (و) إلي ‎(nnnn)‏ ‏(و) ‎R'‏ تم اختيارها من ‎(2-4C)- hydroxy © alkoxy (1-4C) © hydroxy + hydrogen‏ ‎alkoxy(2-4C)— alkoxy(1-3C) « alkoxy‏ أو مجموعة لها الصيغة: ‎Q*-X’- ٠١‏ حيث ‎XO‏ عبارة عن 0« و © عبارة عن : ‎azetidin-1-yl-(2-4C)alkyl, pyrrolidin-1-yl-(2-4C)alkyl, piperidino-(2-4C)alkyl,‏ ‎piperazino-(2-4C)alkyl or morpholino-(2-4C)alkyl‏ وحيث أي ‎heterocyclyl de gana‏ داخل مجموعة استبدال علي لج تحمل اختيارياً ‎١‏ 7 أو ‎٠‏ ‎١‏ .من مجموعات الاستبدال؛ والتي يمكن أن تكون مماثلة أو مختلفة؛ يتم اختيارها من : ‎halogeno, hydroxy, amino, (1-4C)alkyl, (1-4C)alkoxy, (1-4C)alkylsulfonyl, )1-‏ ‎4C)alkylamino, di-[(1-4C)alkyl]amino, and (2-4C)alkanoy],‏ وحيث مجموعة سيلكيل غير متجانسة داخل مجموعة استبدال علي ‎RY‏ تحمل اختيارياً مجموعة استبدال ‎oxo ١‏ ؛

‎YY _‏ (س) ‎R'‏ تم اختيارها من ‎alkoxy (1-3C)s alkoxy (2-4C)— hydroxy « alkoxy (1-4C)‏ — ‎alkoxy (2-3C)‏ ¢ ‎R! (¢)‏ تم اختيارها من ‎Jey )alkoxy (1-3C)s hydrogen‏ وجه التحديد ‎R'‏ عبارة عن ‎isopropyloxys ethoxy ¢« methoxy Jie alkoxy (1 -3C)‏ ¢ © (ف) ‎ke R'‏ 3 عن ‎hydrogen‏ ¢ ‎R' (Ua)‏ عبارة عن ‎methoxy‏ ¢ (ت) كل ‎wR‏ يمكن أن تكون مماثلة أو مختلفة؛ يتم اختيارها من ‎chloro « fluoro‏ ¢ ‎alkenyl )2-40( « alkyl (1-4C) «bromo‏ و ‎allcynyl (2-4C)‏ ¢ (ض) كل ‎R?‏ والتي يمكن أن تكون مماثلة أو مختلفة؛ يتم ‎la lial‏ من ‎chloro ¢ fluoro‏ ¢ ‎ethynyl 3 « bromo ٠‏ ؛ ‎RPS 0‏ والتي يمكن أن تكون مماثلة أو مختلفة؛ يتم اختيارها من ‎chloro « fluoro‏ ¢ ‎bromo‏ ¢ (ب ب) ‎b‏ عبارة عن )0 ؟ أو © وواحدة من 8 عبارة عن موضع ميتا )7( علي مجموعة ‎anilino‏ في الصيغة ١؛‏ ‎b (= z) Vo‏ عبارة عن ١ء ‎JY‏ ¥ وواحدة من ‎RZ‏ والتي يمكن أن تكون مماثلة أو مختلفة. تكون كما تم تعريفها في أي من (ت) إلي )1( ‎Def‏ ‏(دد) ‎b‏ عبارة عن )0 ؟ أو “ وواحدة من ‎RP‏ عبارة عن موضع ميتا )77( علي مجموعة مصتائصة .في الصيغة ‎١‏ ويكون عبارة عن ‎halogeno‏ ؛ وعندما يكون ‎b‏ عبارة عن ‎٠ JY‏ ومجموعات “© ‎(AY)‏ والتي يمكن أن تكون مماثلة أو مختلفة؛ كما تم تعريفها في أي من »| (ت) إلي )1( أعلاه؛

ط د ‎vs‏ - (وو) 5 عبارة عن ١ء‏ أو ؟ وكل 82؛ التي يمكن أن تكون مماثلة أو مختلفة؛. من ‎fluoro‏ ؛ ‎chloro‏ أو ‎bromo‏ وء ‎us‏ 82 عند الموضع (7-) و 12 الأخري عند الموضع ‎ortho (2-) or‏ ‎para )4-(‏ علي مجموعة ‎anilino‏ ¢ (زز) 5 عبارة عن ‎١‏ أو ¥ وواحدة 82 عند الموضع ميتا (7-) علي مجموعة ‎anilino‏ ‏م وتكون من ‎chloro‏ أو ‎Jeg) bromo‏ وجه التحديد ‎chloro‏ )؛ وعندما تكون ‎Yb‏ من مجموعة ‎R?‏ الأخري يتم اختيارها من ‎bromo 3 chloro ¢ fluoro‏ ؛ (ح ح) يتم اختيار مجموعة ‎anilino‏ عند الموضع -؛ علي حلقة ‎quinazoline‏ في الصيغة ‎I‏ ‏من ؛ ‎3-chloro-4-fluomanilino, 3-bromo-2-fluoroanilino, 3-chloro-2-fluorcanilino, 2-fluoro-5-‏ ‎chloroanilino, 3-bromoanilino and 3-ethynylanilino ١‏ (ط ‎(da‏ يتم اختيار مجموعة ‎anilino‏ عند الموضع - ؛ علي حلفة ‎quinazoline‏ في الصيغة ‎I‏ ‏من ؛ ‎3-chloro-4-fluoroanilino, 3-chloro-2-fluoroanilino, 2-fluoro-5-chloroaniuno, 3-‏ ‎bromoanilino, 3-methylanilino and 3-ethynylanilino‏ ‎\o‏ (ي ‎(cs‏ تكون مجموعة ‎anilino‏ عند الموضع — ¢ علي حلقة ‎quinazoline‏ في الصيغة 1 عبارةٌ عن ‎3-chloro-4-fluomanilino‏ ¢ (ك ك) تكون مجموعة ‎anilino‏ عند الموضع — ؛ علي حلقة ‎quinazoline‏ في الصيغة 1 عبارة عن ‎aay leg) 3-chloro-2-fluoroanilino or 3-bromo-2-fluoroanilino‏ التحديد تكون مجموعة ‎anilino‏ عبارة عن ‎¢(3-chloro-2-fluoroanilino‏ ‎)١١( ٠‏ 0 تم اختيارها من ‎piperidin-3-yl and piperidin-4-yl‏ ؟

- Yo -

¢ piperidin-4-yl ‏عبارة عن‎ Q' ‏م)‎ a) : ‏والتي يمكن أن تكون متماثلة أو مختلفة؛ تم اختيارها من‎ W ‏ن)كل‎ 0) ‏؛ ومن مجموعة لها‎ halogeno, trifluoromethyl, hydroxy, oxo, (1-6C)alkyl, (1-6C)alkoxy ‏الصيغة؛‎ o ‏تمثل رابطة مباشرة أو تمثل 0؛ و "ل8 تمثل‎ X* ‏حيث‎ ‎halogeno-(1-6C)alkyl, hydroxy-(1-6C)alkyl or (1-6C)alkoxy-(1-6C)alkyl : ‏والتي يمكن أن تكون متماثلة أو مختلفة؛ تم اختيارها من‎ oW ‏(س س) كل‎ halogeno, hydroxy, oxo, (1-6C)alkyl and (1-6C)alkoxy

‎٠‏ (ع ع) ‎WK‏ والتي يمكن أن تكون متماثلة أو مختلفة؛ تم اختيارها من ‎halogeno‏ ؛ (وبالأخص ‎hydroxy, (1-3C)alkyl and (1-3C)alkoxy «(fluoro‏ ¢ (ف ف) ء تمثل ‎٠٠١‏ أو وكل ‎ow‏ والتي يمكن أن تكون متماثلة أو مختلفة؛ يتم تعريفها في أي من ‎(0d)‏ حتي (ع ع)؛ (ص ص)ه_تمثل ‎٠‏ أو ‎١‏ و» كما تم تعريفه في أي من إن ن) حتي (ع ع)؛

‎co ‏(ق ق) ء تمثل‎ ٠ ‏و » هي كما تم تعريفها في أي من (ن‎ ١ ‏تمثل 80 أو‎ 8» piperidin-d-yl ‏(رر) 01 عبارة عن‎ ‏ن) حتي (ع ع)؛‎ «CO Jia X' ‏(ش ش)‎ (CO, ‏تمثل‎ X' ‏(تات)‎

‏© (ث ث) ‎Xp‏ عبارة عن مجموعة للصيغة:

١" .) ‏مخلعكلع)., ذو ,على‎

حيث « عبارة عن ‎٠‏ أو ‎٠‏ و« عبارة عن ‎٠‏ أو ١ء‏ أو ؟؛ أو ‎JY‏ ؛ وو عبارة عن © أو

‎Ja‏ 7ء أو ‎JF‏ ا

‏كل من ‎RZ‏ ول و4ل8 ‎RS‏ والذين يمكن أن يكونوا مختلفين أو متماثلين؛ تم اختيارهم من ‎hydrogen, (1-6C)alkyl, amino, (1-6C)alkylamino and di-[(1-6C)alkyl]amino | ٠‏

‏و وتم اختيارها من ‎(3-7C)cycloalkylene and (3-7C)cycloalkenylene‏ ¢

‏وحيث إن أي من مجموعة ‎CH,‏ أو ‎CH‏ داخل مجموعة ‎XP‏ التي تحمل اختيارياً علي كل

‏مجموعة تم ذكرها من ‎CHy‏ أو ‎CH;‏ واحد أو أكثر من ‎halogeno‏ أو مجموعة استبدال

‎«(1-6C)alkyl ‎CH; ‏التي تكون ملحقة باثنين من ذرات الكربون أو أي مجموعة‎ CH, ‏إن أي مجموعة‎ Cua 1.

‏تكون ملحقة بذرة كربون داخل مجموعة الاستبدال 7 تحمل اختيارياً علي كل مجموعة من

‎: ‏مجموعة استبدال تم اختيارها من‎ CH; ‏أو‎ CH,

‎hydroxy, cyano, amino, (1-6C)alkoxy, (1-6C)alkylamino and ‏مصتتصة[1نوالة(1-60)]-تل‎

‏(خ خ) ©© تم اختيارها من مجموعة لها الصيغة ‎(CRVR™) q= (QF) m=‏ - ومجموعة لها ‎<١‏ _ الصيغة -و (ثل28ل08) -« (07)؛ حيث « عبارة عن صفر أو ‎gs)‏ عبارة عن ‎TY)‏

‎Jf‏ ف رثكو ‎RY (RP (RZ‏ كل كما تم تعريفهم سابقا؛

‏(ذذ) ‎X‏ عبارة عن مجموعة لها الصيغة -05-؛ على سبيل المثال ‎Jie )3 -7C) cycloalkylene‏

‎¢ cyclopropylidene

‎: ‏اختيارها من‎ SX ‏ض)‎ oa)

‎١ _‏ ‎cyclopropylene, cyclopbutylene, cyclopentylene, cyclohexylene, methylene-(3-‏ ‎6C)cycloalkylene, (3-6C)cycloalkylene-methylene-, ethylene-(3-6C)cycloalkylene and‏ ‎(3-6C)cycloalkylene-ethylene-,‏ ‏وحيث أي مجموعة من ‎CH,‏ أو ‎CHy‏ داخل ‎XP‏ والتي تحمل اختيارياً علي كل مجموعة من ‎CH, o‏ أو ‎CH;‏ التي تم ذكرها واحد أو أكثر من ‎halogeno‏ أو ‎-6C)‏ 1) مجموعة استبدال ‎alkyl‏ ‏أو ‎de sens‏ استبال تم ‎la lial‏ من ‎alkylamino « (1 -6C) alkoxy «amino « hydroxy‏ (- 1 ‎di-[(1-6C)alkyl]amino 5 (6C‏ ؛ ‎(If)‏ “2 عبارة عن مجموعة لها الصيغة -و ‎go (CRPRP)‏ عبارة عن ١ء‏ 7ء “أو ؛ (وعلي وجه التحديد ‎١‏ أو 6 ‎٠‏ كل من ‎RP 5 RZ‏ والذي يمكن أن يكونوا متماثلين أو مختلفين؛ تم اختيارهما من ‎hydrogen‏ ‏و ‎alkyl (1 -6C)‏ ؛ وحيث أي مجموعة من ‎CH?‏ أو ‎XP J3ls CHP‏ والتي تحمل اختيارياً علي كل مجموعة من ‎CH,‏ أو ‎CH;‏ التي تم ذكرها واحد أو أكثر من مجموعات استبدال ‎halogeno‏ ؛ وحيث أي مجموعة ‎CH,‏ التي تكون ملحقة باثنين من ذرات الكربون أو أي مجموعة ‎CH;‏ ‎vo‏ تكون ملحقة بذرة كربون داخل مجموعة الاستبدال ‎XP‏ تحمل اختيارياً علي كل مجموعة من ‎CH,‏ أو ‎CH;‏ مجموعة استبدال تم اختيارها من : ‎hydroxy, amino, (1-6C)alkoxy, (1-6C)alkylamino and di-[(1-6C)alkyl]amino‏ (ب ب ب) ‎XP‏ عبارة عن مجموعة لها الصيغة -و (3ل08!28)-؛ وب عبارة عن ١؛‏ * أو ؛ كل من ‎RY‏ ولع والذي يمكن أن يكونوا متماثلين أو مختلفين؛ تم اختيارهما من ‎hydrogen‏

YA —

« alkyl )1 -6©( ‏و‎

وحيث أي مجموعة من ‎CH?‏ أو ‎CH?‏ داخل ‎X2‏ والتي تحمل اختيارياً علي كل مجموعة من

18108600 ‏أو متا التي تم ذكرها واحد أو أكثر من مجموعات استبدال‎ CH,

وحيث أي مجموعة ‎CH,‏ التي تكون ملحقة باثنين من ذرات الكربون أو أي مجموعة ‎CH;‏ ‏م تكون ملحقة بذرة كربون داخل مجموعة الاستبدال ‎XP‏ تحمل اختيارياً علي كل مجموعة من

¢ alkoxy )1 -6©( ‏و‎ » hydroxy ‏مجموعة استبدال تم اختيارها من‎ CH; ‏أو‎ CH,

‎X2 (zzz)‏ عبارة عن مجموعة لها الصيغة -و ‎(CR'RY)‏ -(ستلبزتتلي)-

‎؛)١ ‏أو ؛ وبالأخص‎ ١ ‏؟ أو ؟ ( وعلي وجه التحديد‎ ٠ ‏عبارة عن‎ Q

‏كل من ‎RZ‏ ولع ‎RP‏ والذي يمكن أن يكونوا متماثلين أو مختلفين؛ تم اختبارهم من ‎hydrogen ٠‏ و(©6- 1) ‎alkyl‏ ¢ و “182 تم اختيارها من :

‎. amino, (1-6C)alkylamino and di-[(1-6C)alkyl]amino

‏وحيث أي مجموعة من ‎CH‏ أو ‎als CH‏ مجموعة ‎XP‏ والتي تحمل اختيارياً علي كل

‏مجموعة من ‎CH‏ أو ‎CH;‏ التي تم ذكرها واحد أو أكثر من مجموعات استبدال ‎halogeno‏ ¢

‏وحيث أي ‎CH, de seme‏ التي تكون ملحقة باثنين من ذرات الكربون أو أي مجموعة ‎CH;‏ ‎vo‏ تكون ملحقة بذرة كربون داخل مجموعة الاستبدال 7 تحمل اختيارياً علي كل مجموعة من

‎: ‏مجموعة استبدال تم اختيارها من‎ CH; ‏أو‎ CH,

‎hydroxy, amino, (1-6C)alkoxy, (1-6C)alkylamino and di-[(1-6C)alkyl]amino = (CRPR) ‏عبارة عن مجموعة لها الصيغة -و‎ XP ‏(ددد)‎ ‎؛)١ ‏أو ؛ وبالأخص‎ ١ ‏وعلي وجه التحديد‎ (4 JY YO) ‏عبارة عن‎ g

- 4ق كل من 2ل8, و3ل8؛ والذي يمكن أن يكونوا متماثلين أو مختلفين؛ تم اختيارهما من ‎hydrogen‏ و(©6- 1) ‎«alkyl‏ بشرط أن يكون واحد علي الأقل من مجموعات ‎BRP JR?‏ 22 عبارة عن (©6- 1) ‎alkyl‏ ؛ وحيث أي مجموعة من ‎CH‏ أو ‎Jala CH?‏ مجموعة ‎XP‏ والتي تحمل اختيارياً علي كل ه مجموعة من ‎CH,‏ أو ‎CH;‏ التي تم ذكرها واحد أو أكثر من مجموعات استبدال ‎halogeno‏ ؛ وحيث أي مجموعة ‎CH,‏ التي تكون ملحقة باثنين من ذرات الكربون أو أي مجموعة ‎CH;‏ تكون ملحقة بذرة كربون داخل مجموعة الاستبدال ‎XP‏ تحمل اختيارياً علي كل مجموعة من « (1-6C) alkoxy « hydroxy ‏مجموعة استبدال تم اختيارها من‎ CH; ‏أو‎ CH; (ووو) © عبارة ‎oo‏ مجموعة لها الصيغة-(088)- ‎(CRVRPCHy)~‏ - ‎—(CH,CRRP)- «—(CR”R"CH,CH,) ٠‏ رو -(اع لت بتيت)- كل من قلسل روثلق والذي يمكن أن يكونوا متماثلين أو مختلفين؛ تم اختيارهما من ‎hydrogen‏ و (©6- 1) ‎alkyl‏ ؛ وحيث أي مجموعة من ‎CH?‏ أو ‎CHP‏ داخل مجموعة © والتي تحمل ‎Lots)‏ علي كل مجموعة من ‎CHy‏ أو ‎CHy‏ التي تم ذكرها واحد أو أكثر من مجموعات استبدال ‎halogeno‏ ؛ وحيث أي مجموعة 0112 التي تكون ملحقة باثنين من ذرات الكربون أو أي مجموعة ‎CH3‏ ‎ve‏ تكون ملحقة بذرة كربون داخل ‎de pene‏ الاستبدال ‎X2‏ تحمل اختيارياً علي كل مجموعة من 2 أو 0113 مجموعة استبدال تم اختيارها من : hydroxy, amino, (1-6C)alkoxy, (1-6C)alkylamino and di-[(1-6C)alkyl]amino - «(CRPRPCHp)= ‏الصيغة-(80ي)-‎ ld _ ‏(ززز) © عبارة عن مجموعة‎ «—(CH,CH,CR'’R")~ 5 =(CH,CR’R")~ «—(CR"’R”CH,CH,)

YY.

_ .وات كل من ‎(R135 (R12‏ والذي ‎Say‏ أن يكونوا متماثلين أو مختلفين؛ تم اختيارهما من ‎hydrogen‏ ‎«alkyl (1-6C) 5‏ بشرط أن يكون واحد علي الأقل من مجموعات “اج أو ‎ARP‏ 362 عبارة عن مجموعة ‎alkyl (1-6C)‏ مقسمة؛ وحيث أي مجموعة من ‎CH‏ أو ‎CHy‏ داخل مجموعة 2©؛ والتي تحمل اختيارياً علي كل © مجموعة من ‎CH,‏ أو ‎CH;‏ التي تم ذكرها واحد أو أكثر من مجموعات استبدال ‎halogeno‏ ؛ وحيث أي مجموعة ‎CH;‏ التي تكون ملحقة باثنين من ذرات الكربون أو أي مجموعة ‎CH;‏ ‏تكون ملحقة بذرة كربون داخل مجموعة الاستبدال 7 تحمل اختيارياً علي كل مجموعة من ‎CH,‏ أو ‎CH;‏ مجموعة استبدال تم اختيارها من : ‎hydroxy, amino, (1-6C)alkoxy, (1-6C)alkylamino and di-[(1-6C)alkyl]amino‏ ¢ ‎٠‏ (ززز) ‎XP‏ عبارة عن مجموعة ‎J‏ الصيغة-(08.080)- ‎—(CRVRVCHy)-‏ - ‎«—(CRR"CH,CH.)‏ -(تلع رتاه ) - 5 -( تلع لت تيت )- كل من ‎RP; RZ‏ والذي يمكن أن يكونوا متماثلين أو مختلفين؛ تم اختيارهما من ‎hydrogen‏ ‏و(©6- 1) ‎«alkyl‏ بشرط أن يكون واحد علي الأقل من مجموعات ‎JR?‏ 3ل18 في © عبارة عن مجموعة (©60- 1) ‎alkyl‏ مقسمة؛ ‎vo‏ ومن المفضل أن يتم اختيار مجموعة ‎iso-propyl, iso-butyl, sec-butyl and tert- (alkyl‏ ‎butyl‏ ¢ وحيث أي مجموعة من ‎CH‏ أو ‎CH‏ داخل ‎(X2 de gene‏ والتي تحمل اختيارياً علي كل مجموعة من ‎CH,‏ أو ‎CH;‏ التي تم ذكرها واحد أو أكثر من مجموعات استبدال ‎fluoro‏ أو ‎chloro‏ ¢ وحيث أي مجموعة ‎CH,‏ التي تكون ملحقة باثنين من ذرات الكربون أو أي مجموعة ‎CHy ©‏ _تكون ملحقة بذرة كربون داخل مجموعة الاستبدال 72 تحمل اختيارياً علي كل مجموعة مل

‎١ -‏ - من ‎CH,‏ أو و[ مجموعة استبدال تم اختيارها من ‎alkoxy (1 -3C) ¢ hydroxy‏ ؛ (ح ح ح) ‎XP‏ عبارة عن مجموعة لها الصيغة-.011-» ‎—CH,CH,CH,~ «—CH,;CH,~‏ - ‎=(CR"R"’CH,)~ «—(CR"R")‏ ر-(ت عت لمعمينه)- حيث كل من ‎RP 5 RY?‏ التي يمكن أن تكون متماثلة أو مختلفة تم اختيارها من ‎hydrogen‏ ؛ هه ‎«alkyl )1-40(- alkoxy(1-4C) 5 alkyl (1-4C)— hydroxy « alkyl (1-4C)‏ بشرط ألا يكون كل من ‎R” sR"?‏ من ‎hydrogen‏ ¢ ض ‎L)‏ ط ط) ‎X2‏ عبارة عن ‎de gene‏ لها الصيغة :011 -:01.011- ‎«—(CHR'®)=‏ - ‎«—(CH,CHR'®)~ 5 =(CH2C(R'™);)= «—(C(R'*),CH;)~ «—(CHR'*CH,)‏ حيث كل *ل8؛ التي يمكن أن تكون متماثلة أو مختلفة تم اختيارها من : ‎(1-4C)alkyl, hydroxy-(1-4C)alkyl, (1-3C)alkoxy-(1-4C)alkyl, amino-(1-4C)alkyl, )1- ٠١‏ ‎4C)alkylamino-(1-4C)alkyl and di-[(1-4C)alkyl]-amino-(1-4C)alkyl‏ وحيث 87 تم اختيارها من : ‎hydroxy, amino, (1-4C)alkyl, (1-4C)alkoxy, (1-4C)alkylamino, di-[(1-4C)alkyl]-amino,‏ ‎hydroxy-(1-4C)alkyl, (1-3C)alkoxy-(1-4C)alkyl, amino-(1-4C)alkyl, (1-4C)alkylamino-‏ ‎(1-4C)alkyl and di-[(1-4C)alkyl]-amino-(1-4C)alkyl Ve‏ )© ي ي) ‎X2‏ عبارة عن مجموعة لها ‎«—(CHR'")~ «—CH,CHy~ «—CHy=4apall‏ ~ ‎—(CH,CHR'**)— 5 —(CHR'**CH,)‏ حيث ‎SRI‏ اختيارها من : ‎hydrogen, (1-4C)alkyl, hydroxy-(1-4C)alkyl, (1-3C)alkoxy-(1-4C)alkyl, amino-(1-‏ ‎4C)alkyl, (1-4C)alkylamino-(1-4C)alkyl and di-[(1-4C)alkyl]-amino-(1-4C)alky]l, Y.‏ «¢

_ $Y _ : ‏اختيارها من‎ SRP ‏وحيث‎ ‎hydrogen, hydroxy, amino, (1-4C)alkyl, (1-4C)alkoxy, hydroxy-(1-4C)alkyl, )1- 3C)alkoxy-(1-4C)alkyl, amino-(1-4C)alkyl, (1-4C)alkylamino-(1-4C)alky! and di-[(1- 4QC)alkyl]-amino-(1-4C)alkyl; - (CHR) -CH,CH;~ ‏عبارة عن مجموعة لها الصيغة-ي01-»؛‎ XP (dd 8) © «—(CH,CHR'®)= 5 =(CH,C(R'%),)~ «=(C(R'"**),CH,) «—(CHR'*CH.) ‏؛‎ alkyl (1-4C) ‏حيث كل “87 التي يمكن أن تكون متماثلة أو مختلفة تكون عبارة عن‎ amino, (1-4C)alkylamino and di-[(1-4C)alkyl]-amino; : ‏وحيث لل تم اختيارها من‎ —(CHR'CHp)~ ‏لها الصيغة-(01807)-‎ degre ‏عن‎ se ©“ (J J J) «—(CH,CHR'®)~ 5 =(CH.C(R'™);)~ «—(C(R"*),CH,) ٠ ‏(علي‎ (1-40) alkyl ‏التي يمكن أن تكون متماثلة أو مختلفة تكون عبارة عن‎ RS Cua ‏1))؛‎ -3C) alkyl ‏وجه التحديد‎ : ‏وحيث 87 تم اختيارها من‎ amino, (1-4C)alkylamino and di-[(1-4C)alkyl]-amino (particularly R12b is selected from (1-4C)alkylamino and di-[(1-4C)alkyl]-amino, more particularly di-[(1-3C)alkyl]- Vo amino); - «(CHR®)= «~CHpCH,~ ‏الصيغة-.011-‎ le dc gene ‏عبارة عن‎ X2 ‏م م)‎ a) —(CH,CHR'?)- 5 =(CHR'’CH,) : ‏اختيارها من‎ SR? ‏حيث‎ ‏ل‎

© ‎hydrogen, (1-4C)alkyl, hydroxy-(1-4C)alkyl, (1-3C)alkoxy-(1-4C)alkyl, amino-(1-‏ ‎4C)alkyl, (1-4C)alkylamino-(1-4C)alkyl and di-[(1-4C)alkyl]-amino-(1-4C)alky]l‏ )0 ن 0( ‎X*‏ عبارة عن مجموعة لها الصيغة :2-017 ‎«=(CHR'*)=-CH,CH,~‏ - ‎=(CH,C(R'**))~ «—(C(R'**),CH;) «(CHR'*CH,)‏ و -(ة للتاعيته)- ‎٠‏ حيث كل ‎RP‏ التي يمكن أن تكون متماثلة أو مختلفة عبارة عن ‎(1-4C) alkyl‏ ؛ (س س س) ‎X2‏ عبارة عن مجموعة لها الصيغة-(0111807-(وت0 01187 ) ‎«—(C(R"),CH,)‏ ‏-(و(79ل11:©08©)- 5 ‎(CHCHR'™)~‏ (وعلي وجه التحديد ‎X2‏ عبارة عن-(0187)-)؛ حيث كل ‎RI?‏ التي يمكن أن تكون متماثلة أو مختلفة عبارة عن ‎alkyl (1-4C)‏ ؛ (ع ع ع) ‎X2‏ عبارة عن مجموعة لها الصيغة-؟ ‎(CH)‏ -؛ ‎Jig Cus‏ ؟ أو ‎١‏ وعلي وجه التحديد و تمثل ‎Yo)‏ وبالأخص تمثل ١؛‏ (ف ف ف) 2 يتم اختيارها من : ‎yoy, amino, (1-6C)alkylamino, di-[(1-6C)alkyl]amino, (1-6C)alkoxy, )1-‏ ‎6C)alkylsulfonyl, (1-6C)alkanesulfonylamino and N-(1-6C)alkyl-(1-‏ ‎6C)alkanesulfonylamino‏ ‎١‏ ومجموعة لها الصيغة : ‎Q6-X9-‏ ‏حيث ‎X°‏ تمثل رابطة مباشرة أو يتم اختيارها من 0 ‎R'® Cus SON(R')5 50, « N(R)‏ تمثل :

- ‏يي‎ ‎hydrogen or (1-6C)alkyl, and 96 is (3-7C)cycloalkyl, (3-7C)cycloalkyl-(1-4C)alkyl, (3- 7C)cycloalkenyl, (3-7C)cycloalkenyl-(1-4C)alkyl, heterocyclyl or heterocyclyl-(1- 4C)alkyl, ‏؛‎ heterocyclyl ‏رابطة مباشرة و كو‎ X° ‏بشرط أن تكون‎

0 وبشرط أن تكون « وم و و عبارة عن صفرء؛ وبعد ذلك تكون 7 عبارة عن ‎heterocyclyl‏ ؛ وحيث تكون أي مجموعة ‎heterocyclyl‏ في 2 عبارة عن مونو حلقي مشبع بالكامل مجموعة ‎heterocyclyl‏ بها ‎of‏ 0 + أو ‎-١7‏ وتحتوي علي ‎١‏ أو ؟ من ذرات غير متجانسة تم اختيارها من ‎nitrogen «oxygen‏ و كبريت ‎sulfur‏ ¢

وحيث أي مجموعة من ‎CH,‏ أو ‎CH;‏ داخل مجموعة 2؛ بخلاف مجموعة ‎CH,‏ داخل حلقة

‎heterocyclyl ٠١‏ » والتي تحمل اختيارياً علي كل مجموعة من 0117 أو و التي تم ذكرها واحد

‏أو أكثر من ‎halogeno‏ أو مجموعات استبدال ‎(1-6C) alkyl‏ أو مجموعات استبدال يتم

‎hydroxy, cyano, amino, carboxy, carbamoyl, sulfamoyl, (2-6C)alkenyl, (2- ‏اختيارها من‎

‎6C)alkynyl, (1-6C)alkoxy, (1-6C)alkylthio, (1-6C)alkylsulfinyl, (1-6C)alkylsulfonyl, (1-

‎6C)alkylamino, di-[(1-6C)alkyl]amino, N-(1-6C)alkylcarbamoyl, N,N-di-[(1-

‎6C)alkyl]jcarbamoyl, (2-6C)alkanoyl, (2-6C)alkanoyloxy, (2-6C)alkanoylamino, N-(1- Vo

‎6C)alkyl-(2-6C)alkanoylamino, N-(1-6C)alkylsulfamoyl, N,N-di-[(1-

‎6C)alkyl]sulfamoyl, (1-6C)alkanesulfonylamino and N-(1-6C)alkyl-(1-

‎6C)alkanesulfonylamino

‏وحيث أي مجموعة ‎heterocyclyl‏ داخل مجموعة الاستبدال ‎Z‏ تحمل اختيارياً واحدة أو أكثر

‏© (على سبيل المثال ‎١‏ ؟ أو “) من مجموعات الاستبدال التي يمكن أن تكون متماثلة أو مختلفة

- ‏ه؛‎ - : ‏والتي يتم اختيارها من‎ halogeno, trifluoromethyl, cyano, nitro, hydroxy, amino, formyl, mercapto, (1-6C)alky], (2-6C)alkenyl, (2-6C)alkynyl, (1-6C)alkoxy, (1-6C)alkylthio, (1-6C)alkylsulfinyl, (1- 6C)alkylsulfonyl, (1-6C)alkylamino, di-[(1-6C)alkyl}amino, (2-6C)alkanoyl, (2- 6C)alkanoyloxy ° ‏ومن مجموعة لها الصيغة:‎ 10-8 ‏حيث 87 تمثل:‎ (N(R) 80, ‏0؛‎ CO ‏حيث © تمثل رابطة مباشرة أو يتم اختيارها من‎ hydrogen or (1-4C)alkyl, and R18 is hatogeno-(1-4C)alkyl, hydroxy-(1- 4C)alkyl, (1-4C)alkoxy-(1-4C)alkyl, cyano-(1-4C)alkyl, amino-(1-4C)alkyl, N- ٠١ (1-4C)alkylamino-(1-4C)alky! and N,N-di-[(1-4C)alkyl}amino-(1-4C)alky}; : ‏يتم اختيارها من‎ Z ‏ص ص)‎ ua) ‏ومجموعة لها‎ hydroxy, amino, (1-6C)alkylamino, di-[(1-6C)alkyl]amino, (1-6C)alkoxy : ‏الصيغة‎ ‎Q6-X9- Vo : ‏عبارة عن‎ RY ‏حيث‎ N(R) 5 0 ‏حيث © تمثل رابطة مباشرة أو يتم اختيارها من‎ hydrogen or (1 -6C)alkyl, and 96 is (3-7C)cycloalkyl, (3-7C)cycloalkyl-(1-4C)alkyl, (3- 7C)cycloalkenyl, (3-7C)cycloalkenyl-(1-4C)alkyl, heterocyclyl or heterocyclyl-(1- 4C)alkyl, « heterocyclyl Q° ‏رابطة مباشرة؛ وتمثل‎ X° ‏بشرط أن تكون‎ vo

وبشرط أن تكون ‎em‏ م و ‎q‏ جميعهم عبارة عن ١؛‏ وبعد ذلك تكون ‎Z‏ عبارة عن ‎heterocyclyl‏ ‎Cus‏ أي مجموعة ‎heterocyclyl‏ في 7 عبارة عن مونو حلقي غير عطري مشبع كلياً أو جزئياً مشبعة بمجموعة ‎lg heterocyclyl‏ 4؛ 0 ‎١‏ تحتوي علي ‎١‏ ذرة غير متجانسة يتم اختيارها من ‎nitrogens oxygen‏ 335 أخري غير متجانسة يتم اختيارها من ‎oxygen‏ ‎nitrogeny ©‏ وكبريت ‎sulfur‏ ¢ وحيث أي مجموعة من ‎CH,‏ أو ‎CH;‏ داخل مجموعة 2؛ بخلاف مجموعة ‎CH;‏ داخل حلقة ‎heterocyclyl‏ ¢ والتي تحمل اختيارياً علي كل مجموعة من ‎CHy‏ أو و13 التي تم ذكرها واحد أو أكثر من ‎halogeno‏ أو مجموعات استبدال ‎alkyl‏ (©6- 1) أو مجموعات استبدال يتم اختيارها من : ‎hydroxy, cyano, amino, carboxy, carbamoyl, sulfamoyl, (2-6C)alkenyl, (2-6C)alkynyl, ١‏ ‎(1-6C)alkoxy, (1-6C)alkylthio, (1-6C)alkylsulfinyl, (1-6C)alkylsulfonyl, (1-‏ ‎6C)alkylamino, di-[(1-6C)alkyl]amino, N-(1-6C)alkylcarbamoyl, N,N-di-[(1-‏ ‎6C)alkyl]carbamoyl, (2-6C)alkanoyl, (2-6C)alkanoyloxy, (2-6C)alkanoylamino, N-(1-‏ ‎6C)alkyl-(2-6C)alkanoylamino, N-(1-6C)alkylsulfamoyl, N,N-di-[(1-‏ ‎6C)alkyl]sulfamoyl, (1-6C)alkanesulfonylamino and N-(1-6C)alkyl-(1- \o‏ ‎6C)alkanesulfonylamino‏ ‏وحيث أي مجموعة ‎heterocyclyl‏ داخل ‎de gene‏ الاستبدال ‎Z‏ تحمل اختيارياً واحدة أو أكثر ‎Je)‏ سبيل المثال ‎YO‏ أو “) من مجموعات الاستبدال التي يمكن أن تكون متماثلة أو مختلفة والتي يتم اختيارها من :

- م ‎halogeno, trifluoromethyl, cyano, nitro, hydroxy, amino, formyl, mercapto, (1-6C)alkyl,‏ ‎(2-6C)alkenyl, (2-6C)alkynyl, (1-6C)alkoxy, (1-6C)alkylthio, (1-6C)alkylsulfinyl, (1-‏ ‎6C)alkylsulfonyl, (1-6C)alkylamino, di-[(1-6C)alkyl]amino, (2-6C)alkanoyl, (2-‏ ‎6C)alkanoyloxy‏ ‎٠‏ ومن مجموعة لها الصيغة: ‎-X10-R18‏ ‏حيث 09 تمثل رابطة مباشرة أو يتم اختيارها من 0؛ ‎NR") 580; «CO‏ حيث ‎RY‏ ‏عبارة عن : ‎hydrogen or (1-4C)alkyl, and R18 is halogeno-(1-4C)alkyl, hydroxy-(1-4C)alkyl, )1-‏ ‎4C)alkoxy-(1-4C)alkyl, cyano-(1-4C)alkyl, amino-(1-4C)alkyl, N-(1-4C)alkylamino-(1- ٠١‏ ‎4C)alkyl and N,N-di-[(1-4C)alkyl}amino-(1-4C)alkyl;‏ (ق ق ق) ‎SZ‏ اختيارها من : ‎hydroxy, amino, (1-6C)alkylamino, di-[(1-6C)alkyl]amino, (1-6C)alkoxy‏ ومن مجموعة لها الصيغة: ‎Q6-X9- vo‏ حيث © تمثل رابطة مباشرة أو يتم اختيارها من © ‎N(R)‏ حيث “8 عبارة عن ‎hydrogen‏ أو ‎-6C) alkyl‏ 1( و "© عبارة عن : ‎(3-7C)cycloalkyl, (3-7C)cycloalkyl-(1-4C)alkyl, (3-7C)cycloalkenyl, (3-‏ ‎7C)cycloalkenyl-( 1-4C)alkyl, heterocyclyl or heterocyclyl-(1-4C)alkyl,‏ ‎ ¥.‏ بشرط أن تكون ‎X°‏ رابطة مباشرة؛ وتمثل كو ‎heterocyclyl‏ ¢

‎fA -‏ - وبشرط أن تكون ‎pom‏ و و جميعهم عبارة عن صفر؛ وبعد ذلك تكون ‎Z‏ عبارة عن ‎heterocyclyl‏ ¢ وحيث أي مجموعة ‎heterocyclyl‏ في 7 تم اختيارها من : ‎tetrahydrofuranyl, 1,3-dioxolanyl, tetrahydropyranyl, 1,4-dioxanyl, oxepanyl,‏ ‎pyrrolidinyl, morpholinyl, piperidinyl, homopiperidinyl, piperazinyl °‏ ومجموعة ‎heterocyclyl‏ تلك من الممكن أن تكون كربون أو ‎dais ya nitrogen‏ بالمجموعة التي يلحق بهاء وحيث أي مجموعة من .611 أو ‎Jala CH;‏ مجموعة 2؛ بخلاف مجموعة ‎CH,‏ داخل حلقة ‎heterocyclyl‏ ؛ والتي تحمل اختيارباً علي كل مجموعة من ‎CH,‏ أو ‎CH;‏ التي تم ذكرها واحد ‎٠‏ أو أكثر من ‎halogeno‏ أو مجموعات استبدال ‎(1-6C) alkyl‏ أو مجموعة استبدال يتم اختيارها من ؛ ‎hydroxy, cyano, amino, carboxy, carbamoyl, sulfamoyl, (2-6C)alkenyl, (2-6C)alkynyl,‏ ‎(1-6C)alkoxy, (1-6C)alkylthio, (1-6C)aikylsulfinyl, (1-6C)alkylsulfonyl, (1-‏ ‎6C)alkylamino, di-[(1-6C)alkyl]amino, N-(1-6C)alkylcarbamoyl, N,N-di-[(1-‏ ‎6C)alkyl]carbamoyl, (2-6C)alkanoyl, (2-6C)alkanoyloxy, (2-6C)alkanoylamino, N-(1- Vo‏ ‎6C)alkyl-(2-6C)alkanoylamino, N-(1-6C)alkylsulfamoyl, N,N-di-[(1-‏ ‎6C)alkyl}sulfamoyl, (1-6C)alkanesulfonylamino and N-(1-6C)alkyl-(1-‏ ‎6C)alkanesulfonylamino‏ ‏وحيث أي مجموعة ‎heterocyclyl‏ داخل مجموعة الاستبدال ‎Z‏ تحمل اختيارياً واحدة أو أكثر ‎Ske) x.‏ سبيل المثال ‎٠‏ ؟ أو ‎)٠‏ من مجموعات الاستبدال التي يمكن أن تكون متماثلة أو مختلفة ٠ل‏

_ $4 _ والتي يتم اختيارها من : ‎halogeno, trifluoromethyl, cyano, nitro, hydroxy, amino, formyl, mercapto, (1-6C)alky],‏ ‎(2-6C)alkenyl, (2-6C)alkynyl, (1-6C)alkoxy, (1-6C)alkylthio, (1-6C)alkylsulfinyl, (1-‏ ‎6C)alkylsulfonyl, (1-6C)alkylamino, di-[(1-6C)alkyl]amino, (2-6C)alkanoyl, (2-‏ ‎6C)alkanoyloxy °‏ ومن مجموعة لها الصيغة: ‎-X10-R18 |‏ حيث 309 تمثل رابطة مباشرة أو يتم اختيارها من 0 ‎RY Cun NR") 580; «CO‏ عبارة عن : ‎hydrogen or (1-4C)alkyl, and R18 is halogeno-(1-4C)alkyl, hydroxy-(1-4C)alkyl, ٠١‏ ‎(1-4C)alkoxy-(1-4C)alkyl, cyano-(1-4C)alkyl, amino-(1-4C)alkyl, N-(1-‏ ‎4C)alkylamino-(1-4C)alkyl and N,N-di-[(1-4C)alkyl]amino-(1-4C)alkyl;‏ (ررر) 7 تم اختيارها من : ‎hydroxy, amino, (1-6C)alkylamino, di-[(1-6C)alkyl]amino, (1-6C)alkoxy‏ ومن مجموعة ‎vo‏ لها الصيغة: ‎Q6-X9-‏ ‏حيث ‎X°‏ تمثل رابطة مباشرة وتمثل كو ‎heterocyclyl‏ « وبشرط أن تكون ‎am‏ م وي جميعهم عبارة عن ‎or‏ وبعد ذلك تكون 2 عبارة عن ‎heterocyclyl‏ ‏(يفضل الكربون المرتبط ب 6ل)؛ © - وحيث أي مجموعة من 011 أو و11© داخل مجموعة 7؛ يتم اختبارها من :

-— Ov -— azetidinyl, tetrahydrofuranyl, 1,3-dioxolanyl, tetrahydropyranyl, 1,4-dioxanyl, oxepanyl, pyrrolidinyl, morpholinyl, piperidinyl, homopiperidinyl, piperazinyl and homopiperazinyl, ‏داخل حلقة‎ CH, ‏بخلاف مجموعة‎ Z ‏داخل مجموعة‎ CH; ‏أو‎ CHy ‏وحيث أي مجموعة من‎ ‏التي تم ذكرها واحد‎ CH; ‏؛ والتي تحمل اختيارياً علي كل مجموعة من 0117 أو‎ heterocyclyl © ‏أو مجموعة استبدال يتم اختيارها‎ (1-6C) alkyl ‏أو مجموعات استبدال‎ halogeno ‏أو أكثر من‎ ‏مجموعة‎ Jala heterocyclyl ‏وحيث أي مجموعة‎ ١ alkoxy (1 ‏و(60-‎ + hydroxy ‏من‎ ‏من مجموعات‎ (FF 7 ٠ ‏واحدة أو أكثر (على سبيل المثال‎ Goss) ‏الاستبدال 2 تحمل‎ : ‏الاستبدال التي يمكن أن تكون متماثلة أو مختلفة والتي يتم اختيارها من‎ halogeno, trifluoromethyl, cyano, nitro, hydroxy, amino, formyl, (1-6C)alkyl, (2- ٠١ 6C)alkenyl, (2-6C)alkynyl, (1-6C)alkoxy, (1-6C)alkylthio, (1-6C)alkylsulfinyl, (1- 6C)alkylsulfonyl, (1-6C)alkylamino, di-[(1-6C)alkyl]amino and (2-6C)alkanoyl hydroxy, amino, (1-6C)alkylamino, hydroxy-(2- ‏ش) 27 م اختيارها من‎ BY ‏(ش‎ ‎6C)alkylamino, (1-4C)alkoxy-(2-6C)alkylamino, di-[(1-6C)alkyl]amino, N-[hydroxy- (2-6C)alkyl]-N-(1-6C)alkylamino, N-[(1-4C)alkoxy-(2-6C)alkyl]-N-(1-6C)alkylamino, ٠٠ di-[hydroxy-(2-6C)alkyl]-amino, di-[(1-4C)alkoxy-(2-6C)alkyljamino, N-[(1- 4C)alkoxy-(2-6C)alkyl]-N-[hydroxy-(2-6C)alkyl]-amino, (1-6C)alkoxy, hydroxy-(2- 6C)alkoxy, (1-4C)alkoxy-(2-6C)alkoxy, azetidin-1-yl, pyrrolidin-1-yl, piperidino, piperazin-1-yl, morpholino, homopiperidin-1-yl homopiperazin-1-yl, tetrahydrofuran-2- yl, tetrahydrofuran-3-yl, 1,3-dioxolanyl, tetrahydropyranyl, 1,4-dioxanyl Y.

YY

‎oy -‏ - ومن مجموعة لها الصيغة: ‎Q6-X9-‏ : ‎X9 dus‏ يتم اختيارها من © 5 ‎R16 Cua « N(R16)‏ عبارة عن : ‎hydrogen or (1-4C)alkyl, and Q6 is (3-7C)cycloalkyl, (3-7C)cycloalkyl-(1-4C)alkyl, (3-‏ ‎7C)cycloalkenyl, (3-7C)cycloalkenyl-(1-4C)alkyl, heterocyclyl or heterocyclyl-(1- °‏ ‎4C)alkyl,‏ ‏وحيث أي مجموعة ‎heterocyclyl‏ في 0 تم اختيارها من : ‎tetrahydrofuranyl, 1,3-dioxolanyl, tetrahydropyranyl, 1,4-dioxanyl, oxepanyl,‏ ‎pyrrolidinyl, morpholinyl, tetrahydro-1,4-thiazinyl, piperidinyl, homopiperidinyl,‏ ‎piperazinyl, homopiperazinyl ٠١‏ ومجموعة ‎heterocyclyl‏ تلك من الممكن أن تكون كربون أو ‎nitrogen‏ مرتبط بالمجموعة التي يلحق بهاء وبشرط أن تكون ‎pom‏ و و جميعهم عبارة عن صفر؛ وبعد ذلك تكون 2 عبارة عن ‎heterocyclyl‏ ¢ ويفضل واحدة من المجموعات غير المتجانسة التي تم ذكرها أعلاه والتي يمكن ‎١‏ أن تمثل ب 05؛ (يفضل أن تكون مجموعة ‎heterocyclyl‏ من الكربون المرتبط ب )؛ وحيث أي مجموعة من 011 أو ‎CH;‏ داخل مجموعة 2؛ بخلاف مجموعة ‎CH,‏ داخل حلقة ‎heterocyclyl‏ » والتي تحمل اختيارياً علي كل مجموعة من 011 أو ‎CH;‏ التي تم ذكرها واحد أو أكثر من 18108600 أو مجموعات استبدال ‎(1-6C) alkyl‏ أو مجموعة استبدال يتم اختيارها من :

- oy - hydroxy, cyano, amino, carboxy, carbamoyl, sulfamoyl, (2-6C)alkenyl, (2-6C)alkynyl, (1-6C)alkoxy, (1-6C)alkylthio, (1-6C)alkylsulfinyl, (1-6C)alkylsulfonyl, (1- 6C)alkylamino, di-[(1-6C)alkyl]amino, N-(1-6C)alkylcarbamoyl, N,N-di-[(1- 6C)alkyl]carbamoyl, (2-6C)alkanoyl, (2-6C)alkanoyloxy, (2-6C)alkanoylamino, N-(1- 6C)alkyl-(2-6C)alkanoylamino, N-(1-6C)alkylsulfamoyl, N,N-di-[(1- ° 6C)alkyl}sulfamoyl, (1-6C)alkanesulfonylamino and N-(1-6C)alkyl-(1- 6C)alkanesulfonylamino, ‏الاستبدال 7 تحمل اختيارياً واحدة أو أكثر‎ de gene Jala heterocyclyl de sana ‏وحيث أي‎ ‏من مجموعات الاستبدال التي يمكن أن تكون متماثلة أو مختلفة‎ (TY) ‏(على سبيل المثال‎ : ‏والتي يتم اختيارها من‎ ‏ومن مجموعة لها الصيغة:‎ -X10-R18 5,LeR" Cus (N(R') 50; «CO ‏حيث 29 تمثل رابطة مباشرة أو يتم اختيارها من 0؛‎ hydrogen or (1-4C)alkyl, and R18 is halogeno-(1-4C)alkyl, hydroxy-(14C)alkyl, (1- ‏عن‎ ‎4C)alkoxy-(1-4C)alkyl, cyano-(1-4C)alkyl, amino-(1-4C)alkyl, N-(1-4C)alkylamino-(1- \o 4C)alkyl and N,N-di-[(1-4C)alkyl]amino-(1-4C)alkyl; (vvv) Z is selected from amino, (1-6C)alkylamino, hydroxy-(2-6C)alkylamino, (1-4C)alkoxy-(2-6C)alkylamino, di-[(1- 6C)alkylJamino, N-[hydroxy-(2-6C)alkyl]-N-(1-6C)alkylamino, N-[(1-4C)alkoxy-(2- 6C)alkyl]-N-(1-6C)alkylarnino, di-[hydroxy-(2-6C)alkyl]-amino, di-[(1-4C)alkoxy-(2- 6C)alkyljamino, N-[(1-4C)alkoxy-(2-6C)alkyl]-N-[hydroxy-(2-6C)alkyl]-amino, ٠

‎oY _‏ - ٍِ ‎azetidin-1-yl, pyrrolidin-1-yl, piperidino, piperazin-1-yl, morpholino, homopiperidin-1-‏ ‎yl and homopiperazin-1-yl,‏ وحيث أي مجموعة من .11© أو ‎CH;‏ داخل مجموعة ‎Z‏ والتي تحمل اختيارياً علي ‎JS‏ ‏مجموعة من 0117 أو ‎CH‏ التي تم ذكرها واحد أو أكثر من مجموعات استبدال ‎fluoro‏ أو من ه مجموعة استبدال تم اختيارها من : ‎hydroxy, cyano, amino, (2-6C)alkenyl, (2-6C)alkynyl, (1-6C)alkoxy, (1-6C)alkylamino‏ ‎and di-[(1-6C)alkyl]amino,‏ ‎Cus‏ أي مجموعة ‎Jala heterocyclyl‏ مجموعة الاستبدال ‎Z‏ تحمل اختيارياً واحدة أو أكثر ‎Je)‏ سبيل المثال ‎٠‏ ؟ أو ؟) من مجموعات الاستبدال التي يمكن أن تكون متماثلة أو مختلفة ‎٠‏ والتي يتم اختيارها من : ‎halogeno, cyano, hydroxy, amino, (1-4C)alkyl, (1-4C)alkoxy, (2-4C)alkanoyl, )1-‏ ‎4C)alkylanuno and di-[(1-4C)alkyl]amino,‏ وبشرط أن تكون ‎em‏ م وي جميعهم عبارة عن صفر؛ وبعد ذلك تكون ‎Z‏ عبارة عن واحدة من مجموعات ‎heterocyclyl‏ التي تم ذكرها أعلاه والتي ‎(Say‏ تمثيلها ب 27 ‎pyrrolidin-1-yl Jie‏ ‎or piperidino Vo‏ (ويفضل أن يكون مجموع « + م + ‎eq‏ الأقل ‎١‏ ‏(ث ث ث) 2 تم اختيارها من : ‎hydroxy, (1-6C)alkoxy, hydroxy-(2-6C)alkoxy, (1-4C)alkoxy-(2-6C)alkoxy,‏ ‎tetrahydrofuran-2-yl, tetrahydrofuran-3-yl, 1,3-dioxolanyl, 1,4-dioxanyl,‏ ‎tetrahydropyranyl‏ ‎gay ٠‏ مجموعة لها الصيغة:

06-9 حيث ‎X9‏ عبارة عن 0؛ و 0 تمثل : ‎(3-7C)cycloalkyl, (3-7C)cycloalkyl-(1-4C)alkyl, (3-7C)cycloalkenyl, (3-‏ ‎7C)cycloalkenyl-(1-4C)alkyl, heterocyclyl or heterocyclyl-(1-4C)alkyl, wherein any‏ ‎heterocyclyl group represented by 96 is preferably selected from tetrahydrofuran-2-yl, °‏ ‎tetrahydrofuran-3-yl, 1,3-dioxolanyl, 1,4-dioxanyl and tetrahydropyranyl‏ وبشرط أن تكون ‎om‏ م و ‎q‏ جميعهم عبارة عن صفرء؛ وبعد ذلك 7 يتم اختيارها من : ‎tetrahydrofuran-2-yl, tetrahydrofuran-3-yl, 1,3-dioxolanyl, 1,4-dioxanyl,‏ ‎tetrahydropyranyl and oxepanyl‏ ‎Camp ٠‏ أي مجموعة من ‎CHy‏ أو ‎CHy‏ داخل مجموعة 2؛ والتي تحمل اختيارياً علي كل مجموعة من ‎CH,‏ أو ‎CH;‏ التي تم ذكرها واحد أو أكثر من مجموعات استبدال ‎fluoro‏ أو من مجموعة استبدال تم اختيارها من : ‎hydroxy, cyano, amino, (2-6C)alkenyl, (2-6C)alkynyl, (1-6C)alkoxy, (1-6C)alkylamino‏ ‎and di-[(1-6C)alkyl]amino,‏ ‎vo‏ وحيث أي مجموعة ‎heterocyclyl‏ داخل مجموعة الاستبدال ‎Z‏ تحمل اختيارياً واحدة أو أكثر (على سبيل المثال ‎٠‏ ؟ ‎(FS‏ من مجموعات الاستبدال التي يمكن أن تكون متماثلة أو مختلفة والتي يتم اختيارها من : ٍ ‎halogeno, cyano, hydroxy, amino, (1-4C)alkyl, (1-4C)alkoxy, (1-4C)alkylamino and di-‏ ‎[(1-4C)alkyl]amino;‏ ‎٠ |ّ‏

- ‏هه‎ - : ‏اختيارها من‎ SZ ‏(خ خ خ)‎ hydroxy, amino, (1-6C)alkylamino, hydroxy-(2-6C)alkylamino, (1-4C)alkoxy-(2- 6C)alkylamino, di-[(1-6C)alkyl]amino, N-[hydroxy-(2-6C)alkyl]-N-(1 -6C)alkylamino,

N-[(1-4C)alkoxy-(2-6C)alkyl]-N-(1-6C)alkylamino, di-[hydroxy-(2-6C)alkyl]}-amino, di-[(1-4C)alkoxy-(2-6C)alkyl]amino, N-[(1-4C)alkoxy-(2-6C)alkyl]-N-[hydroxy-(2- ° 6C)alkyl]-amino, (1-6C)alkoxy, hydroxy-(2-6C)alkoxy and (1 -4C)alkoxy-(2-6C)alkoxy, ؛١ ‏يكون علي الأقل‎ 9+ ptm ‏وحيث مجموع‎ : ‏(ذذذ) 2 تم اختيارها من‎ hydroxy, amino, (1-6C)alkylamino, di-[(1-6C)alkyl]Jamino, (1-6C)alkoxy, hydroxy-(2- 6C)alkoxy and (1-4C)alkoxy-(2-6C)alkoxy, \ ؛١ ‏علي الأقل‎ 0 + ptm ‏و يكون مجموع‎ : ‏ض ض) 2 تم اختيارها من‎ a) ‏ويكون‎ hydroxy, (1-6C)alkoxy, hydroxy-(2-6C)alkoxy and (1-4C)alkoxy-(2-4C)alkoxy), ؛١ ‏مجموع « + م + 9 علي الأقل‎ : ‏تم اختيارها من‎ 7 (TW) ٠ hydroxy, methoxy, ethoxy, 2-hydroxyethoxy, 2-methoxyethoxy, amino, methylamino, ethylamino, N-(2-hydroxyethyl)amino, N-(2-methoxyethyl)amino, dimethylamino, N- methyl-N-ethylamino, di-ethylamino, N-(2-hydroxyethyl)-N-methylamino, N-(2- hydroxyethyl)-N-ethylamino, N,N-di-(2-hydroxyethyl)amino, N-(2-methoxyethyl)-N- methylamino, N-(2-methoxyethyl)-N-ethylamino, pyrrolidin-1-yl, piperidino, piperazin- Y.

‎ov -—‏ - ‎1-yl, morpholino, tetrahydrofuranyl and tetrahydropyranyl‏ وحيث غير مجموعة ‎heterocyclyl‏ داخل مجموعة الاستبدال ‎Z‏ تحمل اختيارياً واحدة أو اثنين من مجموعات الاستبدال التي يمكن أن تكون متماثلة أو مختلفة والتي يتم اختيارها من : ‎fluoro, chloro, hydroxy, (1-4C)alkyl, (2-4C)alkanoyl and (1-4C)alkoxy,‏ وبشرط أن تكون ‎om‏ م و ‎q‏ جميعهم عبارة عن ‎or‏ وبعد ذلك تعد 7 واحدة من ‎Cle sane‏ انراءل16:00_التي تم ذكرها أعلاه والتي يمكن أن يتم تمثيلها ب 7؛ مثل : ‎tetrahydrofuranyl! or piperidino‏ ,ال017117011010-1-7 و (ويفضل أن يكون مجموع 0 + م + و علي الأقل ١)؛‏ (ب ب ب ب) 2 يتم اختيارها من : ‎pyrrolidin-1-yl, piperidino, piperazin-1-yl, morpholino, homopiperidin-1-yl, \‏ ‎homopiperazin-1-yl.‏ ‏( وعلي وجه التحديد يتم اختيار ‎Z‏ من : ‎«(pyrrolidin-1 -yl, piperidino, piperazin-1-yl and morpholino‏ وحيث أي مجموعة ‎heterocyclyl‏ داخل مجموعة الاستبدال ‎Z‏ تحمل اختيارياً واحدة أو أكثر (على سبيل المثال ١؛‏ ‎١‏ "أو ) من مجموعات الاستبدال التي يمكن أن تكون متماثلة أو مختلفة والتي يتم اختيارها من ‎fluoro, chloro, cyano, hydroxy, amino, carbamoyl, (1-4C)alkyl, (1-4C)alkoxy, (1-‏ ‎4C)alkylamino, di-[(1-4C)alkyl]amino, N-(1-4C)alkylcarbamoyl, N,N-di- [(1-‏ ‎4C)alkyl]carbamoyl, acetyl, propionyl, 2-fluoroethyl, 2-hydroxyethyl, 2-methoxyethyl,‏ ‎cyanomethyl, hydroxyacetyl, aminoacetyl, methylaminoacetyl, ethylaminoacetyl,‏ ‎dimethylaminoacetyl and N-methyl-N-ethylaminoacetyl Y.‏

اه - (ويفضل أن يكون مجموع ‎qt ptm‏ علي الأقل ١)؛‏ (ج ج ج ج) 2 تم اختيارها من : ‎Z Jala hydroxy, (1-4C)alkoxy, tetrahydrofuranyl and tetrahydropyranyl‏ وتحمل اختيارياً واحدة أو أكثر من مجموعات الاستبدال؛ التي يمكن أن تكون متماثلة أو مختلفة تم اختيارها من ‎and (1-4C)alkoxy °‏ ابكللة(1-40) ‎fluoro, chloro, hydroxy,‏ « وبشرط أن تكون ‎qos pom‏ جميعهم عبارة عن 6 وبعد ذلك يتم اختيار 7 من ‎tetrahydrofuranyl‏ و ‎tetrahydropyranyl‏ (ويفضل أن يكون مجموع :0 + 0 ‎qT‏ علي الأقل 6 ‎Z (2229)‏ عبارة عن ‎Je) hydroxy or (1-4C)alkoxy‏ وجه التحديد ‎Z‏ عبارة عن ‎(‘hydroxy‏ ¢ ‎٠‏ ويكون مجموع « + م + 0 علي الأقل ‎١‏ ‏(ه ها ه ه) 2 كما تم تعريفها في أي من ‎(qqq)‏ حتي ‎(dddd)‏ أعلاه؛ ‎Cua‏ “36 تم اختيارها من : حيتت ‎«—(CR"”R"CH,)~ «—(CR"’R")~ «~CH,CH,~‏ -(تلعت عمو )- و ‎Je) (3-6C)cycloalkenylene‏ سبيل المثال ‎¢(cyclopropylidene Jie cyclopropylene‏ ‎vo‏ حيث ‎JS‏ من ‎RPS RZ‏ والذي يمكن أن يكونوا متماثلين أو مختلفين؛ ويتم اختيارهما من ‎alkyl (1-4C)— alkoxy )1-3©( « alkyl )14©(- hydroxy « alkyl (1-4C) ¢ hydrogen‏ ¢ بشرط ألا يكون “!8 و ا كليهما من ‎hydrogen‏ « وحيث ل عبارة عن 60؛ (وووو) وتكون 2 كما تم تعريفها في أي من ‎(qqq)‏ حتي ‎(dddd)‏ أعلاه؛ ض 7

- OA -— - «(CHR')~ «—CH,CHy~ «CHy~ ‏اختيارها من مجموعة لها الصيغة‎ aX ‏عبارة‎ X2 ‏وجه التحديد‎ (leg) «—(CHCHR')= 5 =(CH,.C(R'™),)~ - —(CHR'*CH,) «((CHR'*)-(e ‏؛‎ alkyl (1-4C) ‏التي يمكن أن تكون متماثلة أو مختلفة؛ يتم اختيارها من‎ RZ JS ‏حيث‎ ‎« alkyl )1-40(- alkoxy (1-3C) 5 alkyl (1-4C)~ hydroxy | ٠ : ‏اختيارها من‎ SRP Cua hydroxy, amino, (1-4C)alkyl, (1-4C)alkoxy, (1-4C)alkylamino, di-[(1-4C)alkyl]-amino, hydroxy-(1-4C)alkyl, (1-3C)alkoxy-(1-4C)alkyl, amino-(1 -4C)alkyl, (1-4C)alkylamino- (1-4C)alkyl and di-[(1-4C)alkyl]-amino-(1-4C)alkyl (CO ‏عبارة عن‎ XN ‏وحيث‎ ٠ « (I-4Cjalkoxy ‏و‎ hydroxy ‏(زززز) 2 تم اختيارها من‎ - -)01807(- «—CH;CH;~ «CHy~ ‏تم اختيارها من مجموعة لها الصيغة‎ 2 “as =) (CHCHR™)=5 ~(CH,C(R™))- «—(C(R'*),CH,) —(CHR'*CH,) (((CHR™*)=(e ‏عبارة‎ X2 ‏التحديد‎ ‎¢ alkyl (1-4C) ‏يمكن أن تكون متماثلة أو مختلفة؛ يتم اختيارها من‎ SHRP ‏حيث كل‎ vo : ‏تم اختيارها من‎ RPP ‏وحيث‎ ‎hydroxy, amino, (1-4C)alkyl, (1-4C)alkoxy, (1 -4C)alkylamino and di-[(1-4C)atkyl]- amino. ‏عن 00؛‎ 3 ke ‏وحيث لل‎ ‏أ‎

- 08 - (ح ح ح ح) ‎X XZ‏ عبارة عن : ض ‎hydroxy-(2-4C)alkanoyl, for example hydroxyacetyl, 2-hydroxypropionyl or 3-‏ ‎hydroxypropionyl. :‏ علي وجه التحديد 2-7<-1ير عبارة عن ‎2-hydroxypropionyl‏ ؟ ‎٠‏ (ط ط ‎X' =X-Z (bh‏ عبارة عن ‎(1-4C)alkoxy-(2-4C)alkanoyl‏ + على سبيل المثال ‎(methoxyacetyl, 2-methoxypropionyl or 3-methoxypropionyl‏ (ي يي ي) 2 ‎XX‏ اختيارها من : ‎amino-(2-4C)alkanoyl, (1-4C)alkylamino-(2-4C)alkanoyl and di-[(1-4C)alkyl]amino-‏ ‎(2-4C)alkanoyl‏ ‎Ve‏ على سبيل المثال 362-2- الاعبارة عن ‎Jie di-[(1-4C)alkyl]aminoacetyl‏ : ‎(dimethylaminoacetyl‏ ¢ (ك ك ك ك) 72-2 تم اختيارها من : ‎tetrahydrofuranyl, 1,3-dioxolanyl, tetrahydropyranyl, 1,4-dioxanyl, oxepanyl,‏ ‎pyrrolidinyl, morpholinyl, piperidinyl, homopiperidinyl, piperazinyl and‏ ‎homopiperazinyl, yo‏ يرتبط بمجموعة كربونيل في الصيغة 1؛ عن طريق حلقة كربون» وحيث مجموعة ‎heterocyclyl‏ داخل -762 ‎Z-‏ تحمل اختيارياً ‎١‏ أو ؟ من مجموعات استبدال» التي يمكن أن تكون متماثلة أو مختلفة يتم اختيارها من : ‎fluoro, chloro, hydroxy, (1-4C)alkyl, (1-4C)alkoxy and (2-4C)alkanoyl‏

- و04 (ل ل ل ل) -2 -2 يتم اختيارها من : ‎tetrahydrofuranyl, 1,3-dioxolanyl, tetrahydropyranyl, 1,4-dioxanyl, oxepanyl‏ ) على سبيل المثال ‎Z- X2-‏ يتم ‎¢(tetrahydrofuran-2-yl or tetrahydropyran-2-yl‏ (م م م م) -365 -2 يتم اختيارها من : ‎pyrrolidinyl, morpholinyl, piperidinyl, homopiperidinyl, piperazinyl and °‏ ‎homopiperazinyl‏ ‏حيث يرتبط سيكليل غير متجانس 32 في الصيغة 1 عن طريق حلقة كربون؛ وحيث ‎X’- Jala heterocyclyl ic game‏ )2 تحمل اختياريا | أو ؟ من مجموعات الاستبدال» والتي يمكن أن تكون متماثلة أو مختلفة؛ ويتم ‎chloro » fluoro pp‏ «¢ ‎alkoxy (1-4C) « alkyl (1-4C) « hydroxy ٠‏ و ‎alkanoyl (2-4C)‏ ؛ ٍ (إن ن ن ن) - ل -7يتم اختيارها من : ‎pyrrolidin-1-yl, piperidino, morpholino, piperazin-1-yl, homopiperidin-1-yl and‏ ‎homopiperazin-1-yl,‏ ‏وحيث مجموعة ‎heterocyclyl‏ داخل -32 ‎Z-‏ تحمل اختيارياً ‎Yd)‏ من مجموعات ‎١‏ - الاستبدالء والتي يمكن أن تكون متماثلة أو مختلفة؛ ‎aby‏ اختيارها من ‎chloro « fluoro‏ ¢ ‎alkoxy (1-4C) « alkyl (1-4C) « hydroxy‏ و ‎alkanoyl (2-4C)‏ ؛ ونموذج معين ‎AT‏ للاختراع الحالي هو مشتق ‎quinazoline‏ للصيغة 1 حيث: أ تم اختيارها من ‎alkoxy(1-3C) « alkoxy (2-4C)= hydroxy « alkoxy (1-4C)‏ -(2-40) ‎alkoxy‏ أو من مجموعة لها الصيغة : ‎Q2-X3- Y.‏ ‎YY.‏

‎١ -‏ - حيث ‎XB‏ عبارة عن ©؛ و ‎QF‏ عبارة عن : ‎azetidin-1-yl-(2-4C)alkyl, pyrrolidin-1-yl-(2-4C)alkyl, piperidino-(2-4C)alky!,‏ ‎piperazino-(2-4C)alkyl or morpholino-(2-4C)alkyl,‏ وحيث أي مجموعة ‎heterocyclyl‏ داخل مجموعة استبدال علي ‎RY‏ تحمل اختيارياً ‎STA‏ ‏م * من مجموعات الاستبدال؛ والتي يمكن أن تكون متماثلة أو مختلفة؛ ويتم اختيارما من ‎alkylsulfinyl (1-4C) « alkoxy (1-4C) ¢ alkyl (1-4C) «amino ٠ hydroxy « halogeno‏ « ‎camino [ alkyl (1-4C)] - di « alkylamino (1-4C)‏ و ‎alkanoyl (2-4C)‏ « ‎ung‏ في أي ‎heterocyclyl de seme‏ داخل مجموعة استبدال علي ‎RY‏ تحمل اختيارياً ‎١‏ ‏مجموعة استبدال ‎0x0‏ ؛ #5 تمثل ‎J‏ ءأو ‎oF‏ ‏كل ‎R*‏ والتي يمكن أن تكون متماثلة أو مختلفة؛ يتم اختيارها من ‎bromo 6 chloro « fluoro‏ و ‎allcynyl (2-4C)‏ ؛ ان عبارة عن ‎piperidin-4-yl‏ ¢ تمثل صفر أو ‎١‏ (ويفضل صفر)؛ ‎١٠‏ كل 7لا والتي يمكن أن تكون متماثلة أو مختلفة؛ يتم اختيارها من ‎halogeno‏ (وعلي وجه التحديد ‎alkyl (1-3C) » hydroxy «( fluoro‏ و ‎alkoxy(1-3C)‏ ؛ ‎X!‏ عبارة عن ‎«CO‏ ‏2 تم اختيارها من ‎ic gene‏ لها الصيغة ‎«(CHR™)~ «-CH,CH,~ ¢-CH,~‏ - ‎«=(CH,CHR™)= 5 =(CH,C(R'*);)~ «=(C(R'*),CH;) ~(CHR'**CH,)‏ ضيف ‎i‏

~My - ¢ alkyl (1-4C) ‏والتي يمكن أن تكون متماثلة أو مختلفة؛ يتم اختيارها من‎ RP ‏كل‎ Gua 1-( « alkyl (1-4C)~ amino ¢ alkyl )1-40(- alkoxy (1-3C) « alkyl (1-4C)— hydroxy ‏وجه‎ Ges) alkyl (1-4C)- di-[(1-3C)alkyl]-amino 5 alkyl (1-4C)~alkylamino (4C «( alkyl (1-4C) 1“ ‏التحديد تمثل‎ (1-4C) « alkoxy(1 4c) ¢ alkyl (1-4C) camino « hydroxy ‏تم اختيارها من‎ R% ‏م وحيث‎ alkoxy (1-3C) « alkyl 0 hydroxy ‏منتصة-‎ [ alkyl (1-4C)] = di « alkylamino 1-)] - diy alkyl (1-4C)alkylamino (1-4C) « alkyl (1-4C)~ amino « alkyl )1-40(- 1-) camino ‏التحديد 2ل يتم اختيارها من‎ any ‏(وعلي‎ alkyl )1-4©(- amino— ] alkyl (40 «alkoxy )1 -4C) ¢ hydroxy ‏تم اختيارها من‎ Z ‏)؛‎ di-[(1-3C)alkyl]-amino slkylamino 40 ‏أو -362 -2 يتم اختيارها‎ « alkoxy )2-4©(- alkoxy )1 -4C)s alkoxy )240©(- hydroxy 0٠ ‏و‎ piperidinyl » pyrrolidinyl » azetidinyl » tetrahydropyranyl ¢ tetrahydrofuranyl ‏من‎ ‎« ring carbon atom ‏بذرة كربون حلقية‎ Z- X*- ‏؛ حيث ترتبط‎ morpholinyl

Cle gana ‏؛ تحمل اختيارياً واحدة أو أكثر من‎ 7 Jala heterocyclyl ‏وحيث أي مجموعة‎ ¢ chloro 6 fluoro ‏الاستبدال؛ التي يمكن أن تكون متماثلة أو مختلفة؛ التي تم اختيارها من‎ ¢ alkanoyl (2-4C) ‏و‎ alkoxy(1-4C) « alkyl (1-4C) ¢« hydroxy Vo ‏بشرط أن:‎ 4-bromo-2-fluoroanilino or 4-chloro-2- ‏عبارة عن‎ anilino ‏عندما تكون ؛- مجموعة‎ tv ‏ثم م تكون‎ («alkoxy (1-3C) ‏عبارة عن‎ RY ‏و‎ fluoroanilino ‏مقبول صيدلانياً منه.‎ ester ‏أو ملح مقبول صيدلانياً منه؛ أو‎

~My _

في هذا النموذج؛ فإن ‎dad‏ معينة ل ‎Z‏ تكون عبارة عن مجموعة تم اختيارها من ‎hydroxy‏ ¢

و(1-40) ‎alkoxy‏ ( على سبيل المثال ‎Z‏ عبارة عن ‎methoxy « hydroxy‏ أو ‎ethoxy‏ ).

في هذا النموذج؛ فإن ؛ -مجموعة ‎anilino‏ في الصيغة 1 تم اختيارها من :

3-chloro-4-fluoroanilino, 3-bromo-2-fluoroanilino, 3-chloro-2-fluoroanilino, 2-fluoro-5- chloroanilino, 3-bromoanilino and 3-ethynylanilino. °

فإن ‎aniline de sexe‏ لا تزال علي وجه الخصوص عبارة عن :

3-chloro-2-fluoroanilino or 3-bromo-2-fluoroanilino : ‏للصيغة 1 حيث‎ quinazoline ‏عن مشتق‎ 3 ke ‏فإن نموذج معين آخر للاختراع الحالي‎ )2-40©(- alkoxy(1-3C) « alkoxy (2-4C)~ hydroxy « alkoxy (1-4C) ‏اج يتم اختيارها من‎ ‏لها الصيغة:‎ dc sana ‏أو من‎ alkoxy ٠

; Q2-X3-

: ‏حيث © عبارة عن ©0؛ و 0 تكون‎ azetidin-1-yl-(2-4C)alkyl, pyrrolidin-1-yl-(2-4C)alkyl, piperidino-(2-4C)alkyl, piperazino-(2-4C)alkyl or morpholino-(2-4C)alkyl,

\ ‏أو‎ ٠ ‏مجموعة استبدال علي 1 تحمل اختيارياً‎ Jala heterocyclyl ‏وحيث أي مجموعة‎ Vo 1-) camino ¢ hydroxy « halogeno ‏الذي يمكن أن متماثل أو مختلف؛ يتم اختيارها من‎ oF ‏أو‎ ‎1 -([ = di ¢ alkylamino (1 -4C) ¢ alkylsulfinyl (1 -4C) ¢« alkoxy (1 -4C) ¢ alkyl (4C « alkanoyl (2-4C) ‏و‎ «amino [ alkyl (4C ic gana ١ ‏داخل مجموعة استبدال !8 تحمل اختيارياً‎ heterocyclyl de sane ‏وحيث أي‎ )2-40(- hydroxy « alkoxy (1-4C) ‏يتم اختيارها من‎ R' ‏وجه التحديد‎ Je) oxo ‏استبدال‎ ov.

‎alkoxy‏ و(1-30) ‎alkoxy (2-4C) alkoxy‏ « وعلي وجه التحديد ‎alkoxy(1-4C) R'‏ ؛

‎d‏ عبارة عن ‎١٠‏ ؟ أو © (وعلي وجه التحديد ‎b‏ عبارة عن ١؛‏ وبالأخص ‎b‏ عبارة عن ؟)؛ كل ع التي يمكن أن تكون متماثلة أو مختلفة يتم اختيارها من ‎fluoro‏ ؛ ‎bromo ¢ chloro‏ و ‎allcynyl (2-4C)‏ ؛

‎©١ ٠‏ عبارة عن ‎piperidin-4-yl‏ ؛

‎a‏ عبارة عن صفر أو ‎١‏ (ويفضل صفر)؛

‎WS‏ التي يمكن أن تكون متماثلة أو مختلفة يتم اختيارها من ‎halogeno‏ (علي وجه التحديد ‎alkyl(1-3C) « hydroxy ¢( fluoro‏ و ‎alkoxy (1-3C)‏ ¢

‏ل عبارة عن ‎«CO‏

‏06 انر عبارة عن مجموعة لها الصيغة -و ‎(CRY) (CRIRY)‏

‏© عبارة عن ‎١ ١٠‏ أو ¥ (وعلي وجه التحديد ‎١‏ أو ‎of‏ وبالأخص ١)؛‏

‏كل ‎RPS RP RT‏ التي يمكن أن تكون متماثلة أو مختلفة يتم اختيارها من هيدرو جين و(-1! ‎alkyl (6C‏ ¢ فل يتم اختيارها من ‎¢di-[(1-4C)alkyl]amino alkylamino (1-4C) «amino‏ يتم اختيارها من ‎(1-4C)5 alkoxy (2 -4C)~ hydroxy « alkoxy (1 -4C) « hydroxy‏

‎alkoxy (2 -4C)— alkoxy ٠٠‏ » أو ‎Z-X?‏ عبارة عن ‎Z‏ يتم اختيارها من ‎azetidinyl « tetrahydropyranyl ¢ tetrahydrofuranyl‏ « ‎piperidinyl « pyrrolidinyl‏ و ‎morpholinyl‏ « ‎daa‏ 2-2 ترتبط ب ل بذرة كربون حلقية ‎ring carbon atom‏ ¢

- 0 - وحيث أي ‎heterocyclyl de sexe‏ داخل ‎Z‏ ؛ تحمل اختيارياً واحدة أو اثنين من مجموعات الاستبدال؛ التي يمكن أن تكون متماثلة أو مختلفة؛ التي تم اختيارها من ‎chloro « fluoro‏ ؛ ‎alkoxy(1-4C) © alkyl (1-4C) « hydroxy‏ و ‎alkanoyl (2-4C)‏ ؛ ‎da‏ أن: ° عندما تكون 4 - مجموعة ‎anilino‏ في الصيغة 1 عبارة عن : ‎4-bromo-2-fluoroanilino or 4-chloro-2-fluoroanilino‏ وتكون ‎R!‏ عبارة عن (30- 1( ‎calkoxy‏ ومن ثم تكون ‎a‏ عبارة عن ‎٠0‏ ؟؛ ] أو ملح مقبول صيدلانياًء أو ‎Jade ester‏ صيدلانياً منه. في نموذج ‎Shins anilino dc sane - (pra‏ الصيغة ] يتم اخ ّ أ من : ‎3-chloro-4-fluoroanilino, sf 3-chloro-2-fluoroanilino 3- ٠١‏ 0 3 ‎bromoanilino and 3-ethynylanilino &‏ 0 وبالأخص في هذا النموذج؛ ؛- مجموعة ‎aniline‏ في الصيغة يتم اختيارها من: ‎3-chloro-4-fluoroanilino, 3-bromo-2-fluoroanilino, 3-chloro-2-fluoroanilino and 3-‏ ‎bromoanilino. |‏ ‎١‏ ولا تزال علي وجه ‎(popadll‏ مجموعة ‎anilino‏ عبارة عن : ‎(yey 3-chloro-2-fluoroanilino or 3-bromo-2-fluoroanilino‏ المفضل أن تكون مجموعة ‎anilino‏ عبارة عن ‎.3-chloro-2-fluoroanilino‏ ‏نموذج معين آخر للاختراع الحالي عبارة عن ‎quinazoline Gide‏ للصيغة 1 حيث : اج يتم اختيارها من ‎alkoxy(1-3C) « alkoxy (2-4C)— hydroxy ١ alkoxy (1-4C)‏ -(-2 ‎alkoxy )46 | ©‏ أو من مجموعة لها الصيغة:

‎Q2-X3-‏ ‏حيث © عبارة عن ©؛ و ‎QF‏ عبارة عن : ‎azetidin-1-yl-(2-4C)alkyl, pyrrolidin-1-yl-(2-4C)alkyl, piperidino-(2-4C)alkyl,‏ ‎piperazino-(2-4C)alkyl | morpholino-(2-4C)alkyl,‏ ‎oo‏ وحيث أي مجموعة ‎heterocyclyl‏ داخل مجموعة استبدال علي 8 تحمل اختيارياً ‎Y Jo‏ ‎of‏ الذي يمكن أن متماثل أو مختلف؛ يتم اختيارها من ‎«amino « hydroxy 1 halogen‏ )-1 ‎camino ] alkyl (1 -4C)] - di « alkylamino (1-4C) © alkoxy (1-4C) « alkyl (4C‏ (وعلي وجه التحديد أ يتم اختيارها من من ‎alkoxy (2-4C)- hydroxy « alkoxy (1-4C)‏ و(©1-3) ‎aay Jes 6 alkoxy (2-4C)— alkoxy‏ التحديد ‎alkoxy(1-4C) RY‏ ؛ على سبيل ‎isopropyloxy + ethoxy ¢ methoxy Jud ٠‏ ؛ ولا يزال علي وجه الخصوص ل« عبارة عن ‎methoxy‏ (¢ يتم اختيار ؛ - مجموعة 011:00 في الصيغة 1 من : ‎3-chloro-4-fluoroanilino, 3-bromo-2-fluoroanilino, 3-chloro-2-fluoroanilino, 2-fluoro-5-‏ ‎chloroanilino, 3-bromoanilino and 3-ethynylanilino‏ 1 ‎ve‏ © عبارة عن ‎١‏ أو ؟؟؛ ‎i‏ ‏كل 82 التي يمكن أن تكون متماثلة أو مختلفة يتم اختيارها من 0 ‎bromo + chloro + fluo‏ و ‎ethynyl‏ ¢ أ عبارة عن ‎piperidin-4-yl‏ ¢ ‎a‏ عبارة عن صفر أو ‎١‏ (يفضل صفر)؛

‎ny -‏ ~ كل 77اء التي يمكن أن تكون متماثلة أو مختلفة يتم اختيارها من ‎halogeno‏ (علي وجه التحديد ‎alkoxy (1-3C)s alkyl (1-3C) « hydroxy ) fluoro‏ ؛ ‎X's‏ عبارة عن ‎(CO‏ ‎x?‏ يتم اختيارها من مجموعة لها الصيغة ‎«—(C(R'*),CH;) «—(CHR'**CHy)~ —(CHR'#)~‏ ‎«—(CH,CHR'?)~ 5 =(CH,CR™)2)~ ٠‏ . حيث ‎RUS‏ التي يمكن أن تكون متماثلة أو مختلفة عبارة عن 1 1-4( ‎any Je) alkyl‏ التحديد ‎alkyl (1-3C)‏ )؛ ‎Cua‏ اج يتم اختيارها من ‎di-[(1-3C)alkyl]- nino alkylamino (1-4C) camino‏ (علي وجه التحديد يتم اختيار 7ل من ‎alkylamino (1-4C)‏ و ‎yl]-amino‏ 10-0 ‘ وبالأخص ‎¢(amino — [ alkyl (1-3C)] - di ©.‏ 2 يتم اختيارها من ‎-)s alkoxy (2-4C)~ hydroxy « alkoxy (1 -4C) + hydroxy‏ 1 ‎١ alkoxy(2-4C)— alkoxy(4C‏ أو 72-2 يتم اختيارها من ‎«pyrrolidinyl » azetidinyl « tetrahydropyranyl ٠؛ tetrahydrofuranyl‏ ص10 ‎morpholinyls‏ ؛ التي ترتبط ب ‎X'‏ عن طريق ذرة كربون حلقية ‎ring carbon‏ ‎atom \o‏ ¢ وحيث أي مجموعة ‎Jala heterocyclyl‏ 7 ؛ تحمل اختيارياً واحدة أو اثنين من مجموعات الاستبدال؛ التي يمكن أن تكون متماثلة أو مختلفة؛ التي تم اختيارها من ‎chloro « fluoro‏ ؛ ‎alkoxy (1-4C) « alkyl )1-40( ¢ hydroxy‏ و ‎alkanoyl (2-4C)‏ ؛ أو ملح مقبول صيدلانياً أو ‎ester‏ مقبول صيد لانياً منه.

- 8+ - في هذا النموذج؛ فإن قيمة معينة ل ‎Z‏ عبارة عن ‎de gene‏ تم اختيارها من ‎hydroxy‏ ¢ و (-1 ‎alkoxy )4©‏ ( على سبيل المثال ‎Z‏ عبارة عن ‎methoxy © hydroxy‏ أو ‎(ethoxy‏ . في هذا النموذج؛ ‏ - مجموعة ‎anilino‏ معينة في الصيغة 1 يتم اختيارها من : ‎3-bromo-2-fluoroanilino, 3-chloro-2-fluoroanilino, 3-bromoanilino and 3-‏ ‎ethynylanilino. °‏ ولا يزال علي وجه الخصوص؛ مجموعة ‎anilino‏ عبارة عن : ‎3-chloro-2-fluoroanilino or 3-bromo-2-fluoroanilino.‏ نموذج معين آخر للاختراع الحالي عبارة عن مشتق ‎quinazoline‏ للصيغة 1 حيث ‎RY:‏ تم اختيارها من : ‎(1-4C)alkoxy, hydroxy-(2-4C)alkoxy, (1-3C)alkoxy-(2-4C)alkoxy ٠١‏ أو من مجموعة لها الصيغة : ‎i Q2-X3-‏ حيث ‎X3‏ عبارة عن 0 و03 عبارة عن : | : ‎azetidin-1 1-2-4 pyrrolidin-1 4Cyl piperidino-(2-4C)alkyl,‏ ‎piperazino-(2-4C)alkyl or morpholino-(2-4C)alkyl, Vo‏ وحيث أي مجموعة ‎heterocyclyl‏ داخل مجموعة استبدال علي ‎R!‏ تحمل اختيارياً ١ء‏ أو ‎Y‏ ‏أو ‎(Y‏ الذي يمكن أن متماثل أو مختلف؛ يتم اختيارها من ‎«amino « hydroxy ¢ halogeno‏ )-1 ‎amino ] alkyl (1-4C)] - di ١ alkylamino (1-4C) « alkoxy (1-4C) « alkyl (4c‏ «

- 14 - ْ (وعلي وجه التحديد !1 يتم اختيارها من ‎1-)s5 alkoxy (2-4C)= hydroxy « alkoxy (1-4C)‏ ‎alkoxy (2-4C) alkoxy (30‏ ؛ وعلي وجه التحديد 18 ‎alkoxy(1-4C)‏ ؛ على سبيل المثال ‎ethoxy » methoxy‏ ؛ ‎isopropyloxy‏ » ولا يزال علي وجه الخصوص ل عبارة عن ‎¢(methoxy‏ ‏يتم اختيار ؛- مجموعة ‎J aniline‏ الصيغة 1 من : ‎3-bromo-2-fluoroanilino, 3.chloro-2-fluoroanilino, 2-fluoro-5-chloroanilino, 3-‏ ماما ‎bromoapilino and‏ ‎Z‏ عبارة عن ‎hydroxy‏ أو ‎alkoxy (1-4C)‏ « (وعلي وجه التحديد ‎A‏ عبارة عن ‎hydroxy‏ ؛ ‎methoxy‏ أو ‎ethoxy‏ + وبالأخص ‎Z‏ عبارة عن ‎aay les ١ methoxy hydroxy‏ ‎٠‏ الخصوص ‎Z‏ عبارة عن ‎hydroxy‏ )؛ ‎Q'‏ عبارة عن ‎piperidin-4-yl‏ ¢ ‎a‏ عبارة عن صفر أو ‎١‏ (ويفضل صفر)؛ ‎WS‏ والتي يمكن أن تكون ‎Salles‏ مختلفة؛ يتم اختيارها من ‎alkyl (1-3C) ¢ hydroxy‏ و (©1-30) ‎alkoxy‏ ¢ ‎XI ١٠‏ عبارة عن ‎«CO‏ ‏* يتم اختيارها من مجموعة لها الصيغة ‎(~(CH,CHR'®)~ 5 —(CHR'*)~‏ حيث اج عبارة عن (1-40) ‎alkyl‏ (وعلي وجه التحديد ‎alkyl (1-3C)‏ ؛ وبالأخص ‎«(methyl‏ ‎RI? Cua‏ يتم اختيارها من ‎di-[(1-3C)alkyl]-amino 5 alkylamino (1-4C) camino‏ (وعلي وجه التحديد ‎RZ‏ يتم اختيارها من :

- و0 ‎amino - [alkyl )1-30©([ - disalkylamino (1-3C)‏ وبالأخص ‎[alkyl (1-3C)] = di‏ - ‎camino‏ ولا يزال علي وجه التحديد ”182 عبارة عن ‎methylamino‏ وعلي وجه الخصوص ‎dimethylamino‏ (¢ أو ملح مقبول صيدلانياً؛ أو ‎ester‏ مقبول صيدلانياً منه. © في هذا النموذج؛ فإن 4 - مجموعة 0 معينة في الصيغة 1 يتم اختيارها من : ‎3-bromo-2-fluoroanilino, 3.chloro-2-fluoroanilino, 3-bromoanilino and 3-‏ ‎ethynylanilino.‏ ‏ولا يزال علي وجه التحديد. مجموعة ‎aniline‏ عبارة عن : ‎3-chloro-2-fluoroanilin or 3-bromo-2-fluoroanilino.‏ ‎٠‏ وهناك نموذج معين آخر للاختر اع الحالي ‎je‏ عن مشتق ‎inazoline‏ أو للصيغة 1 حيث: ‎R'‏ عبارة عن ‎alkoxy (1-4C)‏ ) على ‎methoxy ES‏ ¢ سب ¢ ‎isopropyloxy‏ « علي وجه التحديد ‎methoxy‏ (¢ ض ؛؟- مجموعة 0 في الصيغة 1 يتم اختيارها من : ‎3-chloro-4-fluoroanilino, 3-bromo-2-fluoroanilino, 3-chloro-2-fluoroanilino, 2-fluoro-5-‏ ‎chloroanilino, 3-bromoanilino and 3-ethynylanilino; \o‏ ‎Q'‏ عبارة عن ‎piperidin-4-yl‏ ¢ ‎a‏ عبارة عن صفر أو ‎١‏ (يفضل صفر)؛ كل ‎W‏ والتي من الممكن أن تكون مماثلة أو مختلفة ‎٠‏ يتم اختيارها من ‎hydroxy‏ + (1-30) ‎alkyl‏ و (©1-3) ‎alkoxy‏ ¢

‎١ -‏ - ل عبارة عن ‎«CO‏ ‎Z-X?‏ يتم اختيارها من ‎tetrahydropyranyl ¢ tetrahydrofuranyl‏ ¢ الإستفتاعقعة « الإستامتاهتميع ‎piperidinyl ¢‏ وابيصتامطومم (وعلي وجه التحديد 7-32 عبارة عن ‎tetrahydrofuranyl‏ أو ‎of pyrrolidiny!‏ حيث .2-2 ترتبط ب لير عن طريق ذرة كربون حلقية ‎ring carbon atom‏ « ‎oo‏ وحيث أي مجموعة ‎heterocyclyl‏ داخل ‎Z‏ تحمل اختياريا واحدة أو اثنين من مجموعات الاستبدالا التي يمكن أن تكون متماثلة أو مختلفة. يتم اختيارها من ‎hydroxy « chloro « fluoro‏ ‎methoxy ¢ methyl‏ و ‎acetyl‏ ¢ أو ملح مقبول صيد لانياء أو ‎ester‏ مقبول ‎dua‏ لانيا منه. في هذا النموذج؛ يثم اختيار ¢- ‎anilino ic gana‏ معينة في الصيغة ‎I‏ يتم اختيار ها ‎HY‏ ‎3_bromo-2-fluoroanilino, 3-chloro-2-fluoroanilino, 3-bromoanilino and 3-ethynylanilino | ٠‏ وبالأخص « يتم اختيار مجموعة ‎aniline‏ يتم اختيارها من : ‎3_bromo-2-fluoroanilino and 3-chloro-2-fluomanilino.‏ وهناك نموذج معين آخر للاختراع ‎Mall‏ عبارة عن مشتق ‎quinazoline‏ للصيغة ‎Ib‏ ‎Pee‏ ‎i A 0” te‏ ‎i Bb‏ ‎Plus Yo‏ $

‎١7 -‏ ‎R'‏ تم اختيارها من ‎bromo R® ¢ alkoxy )1 -3C)s hydrogen‏ أو ‎chloro‏ (علي وجه ‎i‏ ‏التحديد ‎chloro‏ ( ; م عبارة عن صفرء؛ ‎١‏ أو ؟ (وعلي وجه التحديد ‎a‏ عبارة عن صفر) كل 177 التي يمكن أن تكون متماثلة أو مختلفة يتم اختيارها من ‎halogeno ¢ hydroxy‏ (علي ‎oo‏ وجه التحديد ‎alkyl (1-4C) ) fluoro‏ و ‎alkoxy(1-4C)‏ ¢ ‎xX?‏ تم اختيارها من مجموعة لها الصيغة -:011- ‎—CH,CH,CH,~ «—CH;CHy—‏ - ‎~(CH,CR'R")~ 5 =(CR"’R"CH,)~ «—(CR""R")‏ حيث ‎RPS RY JS‏ التي يمكن أن تكون متماثلة أو مختلفة تم اختيارها من ‎hydrogen‏ 5 ).1 ‎alkyl (4C‏ (وعلي وجه التحديد “8 عبارة عن ‎«CH,‏ وبالأخص إن 1 عبارة عن ‎~(CHR'™)‏ ‎0٠‏ ء حيث 8# عبارة عن ‎alkyl (1-4C)‏ )؛ : 7 يتم اختيارها من : إ ‎hydroxy, amino, ( 1-6C) Ikylamino, hydroxy-(2-6C)allcylaraino, (1-4C)alkoxy-(2-‏ ‎6C)alkylamino, di-[(1 6C)alkylJamino, N-[hydroxy-(2-6C)alkyl]-N-(1-6C)alkylamino,‏ ‎N-[(1-4C)alkoxy-(2-6C)alkyl]-N-(1-6C)allcylamino, di-[hydroxy-(2-6C)alkyl]-amino,‏ ‎di-[(1-4C)alkoxy-(2-6C)alkyl]amino, N-[(1 -4C)alkoxy-(2-6C)alkyl]-N-[hydroxy-(2- Vo‏ ‎6C)alkyl]-amino, (1-6C)alkoxy, hydroxy-(2-6C)alkoxy, (1 -4C)alkoxy-(2-6C)alkoxy,‏ ‎azetidiu-1-yl, pymolidin-1-yl, piperidino, piper-azin-1-yl, morpholino, homopiperidin- |‏ ‎1-yl homopiperazin-1-yl, tetrahydrofuran-2-yl, tetrahydrofuran-3 -yl, 1,3-dioxolanyl,‏ ‎tetrahydropyranyl and 1,4-dioxanyl‏ ‎Yo‏ ويتم اختيار مجموعة 7-75 تم اختيارها من :

VY - tetrahydrofuranyl, 1 3-dioxolanyl, tetrahydropyranyl, 1 ,A-dioxanyl, oxepanyl, pyrrolidinyl, morpholinyl, piperidinyl, homopiperidinyl, piperazinyl and homopiperazinyl, ‏الذي يتم تمثيله ب 7-322 بمجموعة كربونيل في الصيغة 10 عن‎ heterocyclyl ‏حيث يتم ربط‎ ‏طريق كربون حلقي؛‎ oo ‏أو ؟ من مجموعات‎ ١ ‏داخل 7-722 تحمل اختيارياً‎ heterocyclyl ‏وحيث أي مجموعة‎ ¢ hydroxy « chloro ¢ fluoro ‏الاستبدال؛ التي يمكن أن تكون متماثلة أو مختلفة تم اختيارها من‎ ¢ alkanoy! (2-4C)s alkoxy (1-4C) © alkyl (1-4C) ‏مقبول صيدلانياً منه.‎ ester ‏أو ملح مقبول صيدلانياًء أو‎ : ‏في نموذج في الصيغة 15 2 تم اختيارها من‎ ٠ hydroxy, methoxy, ethoxy, 2-hydroxyethoxy, 2-methoxyethoxy, amino, methylamino, ethylamino, N-(2-hydroxyethyl)amino, N-(2-methoxyethyl)amino, dimethylamino, N- methyl-N-ethylamino, diethylamino, N-(2-hydroxyethyl)-N-methylamino, N-(2- hydroxyethyl)-N-ethyl : ino, N,N-di-(2-hydroxyethyl)amino, N-(2-methoxyethyl)-N- methylamino, N-(2-me ] oxy tne, pyrrolidin-1-yl, piperidino, piperazin- Vo 1-yl, morpholino, tra drofurany! and terdhydropyranyl; 1 i ¢ tetrahydropyranyl ‏و‎ tetrahydrofuranyl ‏او مجموعة 7-72 تم اختيارها من‎ ‏من مجموعات الاستبدال»‎ ١ ‏أو‎ ١ ‏داخل 7 تحمل اختيارياً‎ heterocyclyl ‏أي مجموعة‎ Cus

نا - ا التي يمكن أن تكون متماثلة أو مختلفة تم ‎Ja‏ من ‎ro « fluoro‏ إٍْ ‎(1-4C) « hydroxy « of‏ ‎i‏ ِ ‎j . alkoxy (1-4C)s alkyl‏ في نموذج آخر في الصيغة ‎db‏ 18 تم ‎methoxy Jie alkoxy (1 -3C) fla Jil‏ . في نموذج آخر في الصيغة ‎R' db‏ تم اختيارها من ‎hydroxy ¢ alkoxy (1-4C)‏ -(2-40) ‎alkoxy )2-40(- alkoxy(1 -3C)s alkoxy ©‏ ؛ ‎a‏ عبارة عن 40 2 تم اختيارها من ‎hydroxy‏ « ‎alkoxy (2 -4C)~ hydroxy ¢ alkoxy (1-4C)‏ و (1-40) ‎sles + 2 40(- alkoxy‏ وجه التحديد 2 تم اختيارها من ‎alkoxy (1-4C)s hydroxy‏ ؛ وبالأخص 7 عبارة عن ‎hydroxy‏ ‏أو ‎methoxy‏ (وعلي وجه الخصوص ‎hydroxy‏ )؛ ول ‎X2‏ أي من المعاني. التي تم تعريفها أعلاه ذات الصلة ب ‎quinazoline‏ للصيغة ‎bl‏ ‎٠‏ > وهناك نموذج معين ‎Al‏ للاختراع الحالي عبارة عن مشتق ‎quinazoline‏ للصيغة ‎lc‏ ‎a‏ . ‎IL ٍِ‏ ‎N‏ مل » و حيث : ‎ve‏ #ل8 تم اختيارها من ‎alkoxy(1-3C)s alkoxy (2-3C)~ hydroxy ¢ alkoxy (1-3C)‏ -(-2 ‎alkoxy (3C‏ (وعلي وجه التحديد ‎methoxy R'™‏ (¢ م تم اختيارها من مجموعة لها الصيغة ‎«—(CH,CHR'?)~ 5 ~(CHR'®)~‏ ‎Ras‏ عبارة عن (©1-4) ‎Jeg) alkyl‏ وجه التحديد (©1-3) ‎«alkyl‏ وبالأخص ‎R'?® ثيحو ¢ (methyl‏ تم اختيارها من ‎alkylamino (1-4C) «amino‏ و ‎di-[(1-3C)alkyl]-‏ ‎amino Ye‏ (وعلي وجه التحديد ‎SRP‏ اختيارها من :

‎Vo -‏ - ‎camino — [alkyl (1-3C)] - di salkylamino (1-3C)‏ وعلي وجه التحديد ‎(1-3C)] _ di‏ ‎camino — [ alkyl‏ ولا يزال علي ‎aay‏ التحديد ‎methylamino R'%‏ وبالأخص : ‎dimethylamino‏ (¢ ‎z!‏ تم ‎la lial‏ من ‎(1-4C)s alkoxy (2-4C)— hydroxy ١ alkoxy (1-4C) + hydroxy‏ ‎Je g)alkoxy )2-40(- alkoxy ©‏ وجه التحديد !2 ‎hydroxy‏ أو ‎alkoxy (1 -4C)‏ ¢ على سبيل المثال ‎hydroxy‏ أو ‎٠ ( methoxy‏ أو ‎de gana‏ #تبرا2 التي تم اختيارها من ‎tetrahydrofuranyl‏ ‎piperidinyl 3 » pyrrolidinyl « tetrahydropyranyl «‏ « حيث تيا مرتبطة بمجموعة كربونيل عن طريق ذرة كربون حلقية ‎ring carbon atom‏ ¢ وحيث ‎heterocyclyl 4c sane‏ ‎Jah‏ !2 تحمل اختيارياً واحدة أو اثنين من مجموعات الاستبدال؛ والتي يمكن أن تكون متمائلة ‎٠‏ أو مختلفة تم اختيارها من ‎fluoro‏ ؛» ‎alkoxy (1-4C) ٠ alkyl (1-4C) ¢ hydroxy « chloro‏ و ‎alkanoyl(2-4C)‏ ؛ أو ملح مقبول صيدلانياً؛ أو ‎ester‏ مقبول صيد لانياً منه. في هذا النموذج؛ من المفضل اختيار 2 من ‎hydroxy‏ و ‎(1-4C)‏ باهو علي وجه التحديد !2 عبارة عن ‎methoxy sl hydroxy‏ « ولا بن علي وجه التحديد ‎de‏ عن ‎hydroxy‏ ) . ‎١‏ في هذا النموذج؛ من المفضل أن تكون ‎fhe XP‏ 3 عن مجموعة لها الصيغة ‎(CHR')-‏ حيث ‎R'?‏ عبارة عن ‎Jeg) alkyl (1-4C)‏ وجه التحديد ‎alkyl (1-3C)‏ ؛ وبالأخص ‎methyl‏ (¢ وهناك نموذج آخر لمركبات الصيغة 1 عبارة عن مشتق ‎quinazoline‏ للصيغة ‎11d‏ ‏ا ‏مل ر الم ‎Id‏

‎vi -‏ - حيث: لي تمثل ‎(1-4C) alkoxy‏ ؛ ‎XP‏ & اختيارها ‎oo‏ مجموعة ‎Ld‏ الصيغة يلت ‎«~CHCHy~‏ -(عين)ت - ‎—(CH,CHR'?)~ 5 =(CHR*CH,)‏ ‎oo‏ حيث ‎SRP‏ اختيارها من : ‎(1-3C)alkyl, hydxoxy-(1-3C)alkyl and (1 -3C)alkoxy-(1-3C)alkyl‏ ؛ و 272 تم اختيارها من ‎hydroxy, (1-3C)alkozy, hydroxy-(2-3C)alkoxy, (1 -3C)alkoxy-(2-3C)alkoxy,‏ ‎tetrahydrofuran-2-yl, tetrahydrofuran-3-yl, 1 ,3-dioxolanyl, tetrahydropyranyl and 1,4-‏ ‎dioxanyl;‏ ‎٠‏ وحيث . أي مجموعة ‎heterocyclyl‏ داخل ”22-47 تحمل اختيارياً ‎١‏ أو ؟ من مجموعات الاستبدال؛ التي يمكن أن تكون متماثلة أو مختلفة تم اختيارها من ‎hydroxy « chloro ¢ fluoro‏ « ‎alkoxy (1-3C) » alkyl (1-3C)‏ و(©2-3) ‎alkanoyl‏ ¢ أو ملح مقبول صيدلانياً ‎edie‏ أو ‎ester‏ مقبول صيدلانياً منه. في نموذج في الصيغة ‎old‏ ”18 تم اختيارها من ‎methoxy Jie alkoxy (1-3C)‏ « ‎٠0‏ في نموذج ‎a)‏ في الصيغة ‎XP dd‏ تم اختيارها من مجموعة لها الصيغة -011-) - ‎SR? Cua «—(CHR'*)~ «—CH,CH,‏ اختيارها من (©3- 1) ‎hydroxy « alkyl‏ -(©3- 1) ‎alkyl‏ و(30- 1) ‎alkyl )1 -3C)- alkoxy‏ ) على سبيل المثال ‎R?‏ عبارة عن ‎(methyl‏ ‏في نموذج ‎AT‏ في الصيغة ‎dd‏ 762 تم اختيارها من مجموعة لها الصيغة -رقز0- - § ‎—(CHRP)‏ حيث ‎RZ?‏ عبارة عن ‎alk (1-3C)‏ ( على سبيل المثال ‎methyl‏ ( ‎١ ١‏ 2

‎VY -‏ - على سبيل ‎XP Jia‏ تم اختيارها من -0117- و-(:11)011© -؛ وعلي وجه التحديد 20« عبارة عن -(:01)011 —« في نموذج آخر في الصيغة ‎dd‏ 72 تم اختيارها من ‎hydroxy‏ و(30- 1) ‎alkoxy‏ (وعلي وجه الخصوص ‎hydroxy‏ ). 1 ْ © في نموذج آخر في الصيغة ل1؛ مجموعة ‎ZX‏ تم اختيارها من : ‎hydroxymethyl, methox | methyl, (S)-1-hydroxyethyl, (R)-1 -hydroxyethyl, (S)-1-‏ ‎methoxyethyl, (R)-1 methoxyethy] :‏ علي وجه التحديد مجموعة ”22-72 عبارة عن : ‎1-hydroxyethyl, more particularly (S)-1 -hydroxyethyl or (R)-1-hydroxyethyl.‏ ‎٠‏ في نموذج آخر في الصيغة "ا ‎Id‏ عبارة عن ‎methoxy ie alkoxy (1-3C)‏ ¢ ومجموعة تم اختيارها من : ‎hydroxymethyl, methoxymethyl, )5(-1 -hydroxyethyl, (R)-1-hydroxyethyl, (S)-1-‏ ‎methoxyethyl, (R)-1-methoxyethyl.‏ علي وجه التحديد في هذا النموذج 22-2029 عبارة عن : ‎1-hydroxyethyl ٠‏ ؛ وبالأخص ‎le‏ 3 عن ‎.(S)-1-hydroxyethyl or (R)-1-hydroxyethyl‏ وهناك مركب معين للاختراع الحالي؛ على سبيل ‎(Jad‏ عبارة عن مشتق ‎quinazoline‏ للصيغة 1 تم اختياره من: ‎N-(3-chloro-2-fluorophenyl)-7-( {1- [(dimethylamino)acetyl]pipendin-4-yl}oxy)-6-‏ ‎methoxyquinaz olin-4-amine;‏ ٠٠ل‏

- VA -

N-(3-chloro-2-fluorophenyl)-6-m ethoxy-7-({1 -[(2-methoxyethoxy)acetyl]piperidin-4-yl } oxy)quinazolin-4-amine;

N-(3-chloro-2-fluorop henyl)-6-methoxy-7-{[1 -(methoxyacetyl)piperidin-4-ylJoxy} qui nazolin-4-amine; 2-[4-({4-[3-chloro-2-fluoroanilino] -6-methoxyquinazolin-7-yl}oxy)piperidin-1-yl]-2- ° oxoethanol;< /1i>

N-(3-chloro-2-fluorophenyl)-7-{ [1 -(ethoxyacetyl)piperidin-4-yljoxy } -6- methoxyquinazolin-4-a mine;

N-(3-chloro-2-fluorophenyl)-6-methoxy-7 - {[1-(3-methoxypropanoyl)piperidin-4- ylJoxy}quinazolin-4-ami ne; ٠١ 3-[4-({4-[3 —chloro-2-fluoroanilino]-6-methoxyqui nazolin-7-yl} oxy)piperidin-1-y}]-3- oxopropan-1-ol; (2S)-1-[4-({4-[3 -chloro-2-fluoroanilino]-6-methoxyquin azolin-7-yl} oxy)piperidin-1- yl]-1-oxopropan-2-ol; (2 S,3S)- 1 -[4-({4-[3-chloro-2-fluoroanilino]-6-me thoxyquinazolin-7-yl}oxy)piperidin- \o 1-y1]-3-methyl-1-oxoperita n-2-ol; & 4-[4-({4- [3-chloro-2-fluoroanilino]-6-metho} Fy quinazotin-7-yl}oxy)piperidin-1-yl]-2- methyl-4-oxobutan-2-0 1,

- ve -

N-(3-chloro-2-fluorophenyl)-6-methoxy-7-{[ 1 ~(tetrahydrofuran-2-ylcarbonyl)piperidin- 4-ylloxy }quinazoli n-4; mine; 1 1 0 3-[4-({4-[3-chloro-2-fliroanilino]-6-met hg iyquinazolin-7-yl}oxy)piperidin- 1-71[-2,2- dimethyl-3-oxopr opani ol; : 3 (3R,5S)-1-acetyl-5- {[4-( {4-[3-chloro-2-fluoroanilino]-6-methoxyquinazolin-7-yl } ° oxy)piperidin-1-yl]carbonyl }pyrrolidin-3-ol; and

N-(3-chloro-2-fluorophenyl)-6-methoxy-7-( {1- [(4-methylpiperazin-1- yl)acetyl]piperidin-4-yl}oxy)quinaz olin-4-amine; أو ملح مقبول صيدلانياًء أو ‎ester‏ مقبول صيد ‎Ly‏ منه. quinazoline ‏عبارة عن مشتق‎ «Jha ‏وهناك مركب معين آخر للاختراع الحالي؛ على سبيل‎ ٠ ‏للصيغة ] تم اختيارها من:‎

N-(3-Chloro-2-fluorophenyl)-6-m ethoxy-7-{[1 -(methoxyacetyl)piperidin-4- ylJoxy}quinazolin-4- amine; 2-[4-({4-[3-chloro-2-fluoroanilino]-6-methoxy quinazolin-7-yl} oxy)piperidin-1-yl]-2- oxoethanol; \o

N-(3-chloro-2-fluorophenyl)-7- {[1-(ethoxyacetyl)piperid in-4-ylJoxy}-6- methoxyquinazolin-4-amine;

—- .م - (2S )-1-[4-({4-[3-chloro-2-fluoroanilino]-6-methoxyquinazolin-7- yl }oxy)piperidin-1- yl]-1-oxopropan-2-ol; and 3-[4-({4-[3-chloro-2-fluoroanilino]-6-methoxyqui nazolin-7-yl} oxy)piperidin-1-yl1}-2,2- dimethyl-3-oxopropan-1- ol; (2S)-1-[4-({4-[3-chloro-2-fluoroanilino]- 6-methoxyquinazolin-7-yl} oxy)pipendin-L- ° yl]-3,3-dimethyl-1-0 xobutan-2-ol;

N-(3-chloro-2-fluorophenyl)-6-m ethoxy-7-[1-(1-methyl-L-prolyl)piperidin-4- yl]oxy} quinazolin -4-amine;

N-(3-chloro-2-fluorophényl)-6-metho xy-7-({1-[(2S)-tetrahydrofuran-2- ylcarbonyl]piperidin -4-yl}oxy)quinazolin-4-amine; ٠١ (2R)-1-[4-({4-[ 3-chloro-2-fluoroanilino]-6-methoxyquinazolin-7-yl }oxy)piperidin-1- yl]-1-oxopropan-2-ol;

N-(3-c hloro-2-fluorophenyl)-6-methoxy-7-({1-[(2S)-2-methoxy propanoyl]piperidin-4- yl }oxy)quinazolin-4-amine; 3

N-(3-chloro-2-fluoro phenyl)-6-methoxy-7-({1- [(2R)-2-methoxypropanoyl]piperidin-4 - \o yl}oxy)quinazolin-4-amine; (2R)-3-[4-({4-[3-chloro- 2-fluoroanilino]-6-methoxyquinazolin-7-yl} oxy)piperidin-1-yl ]-2-(dimethylamino)-3-oxopropan-1-ol;

- ١م‏ - ‎(2S)-1- (4-({4-[(3-chlor¢ ET } oxy)piperidin-1-‏ ‎yl]-1-oxopropan-2-ol; |‏

‎{4-[3-bromoanilino]-6-methoxyquinazolin-7-yl} oxy)piperid in-1-yl}-1-‏ (-4[ -1-)25( ‎oxopropan-2-ol;‏ ‎(2S)-1-[4-({4-[3-b romo-2-fluoroanilino]-6-methoxyquinazolin-7-yl} oxy)piperidin -1- °‏ ‎yl]-1-oxopropan-2-ol;‏ ‎(2R)-1-[4-({4-[3-bro mo-2-fluoroanilino]-6-methoxyquinazolin-7-yl} oxy)piperidin-1 -‏ ‎yl]-1-oxopropan-2-ol; and‏ ‎(2R)-1-[4-({4-[3-bromoanilino]-6-methoxyq vinazolin-7-yl }oxy)piperidin-1-yl]-1-‏ ‎oxopropan-2-ol; ٠١‏ أو ملح مقبول صيدلانياًء أو ‎ester‏ مقبول صيدلانيا منه. في نموذج معين للاختراع الحالي؛ يتم توفير مشتق ‎quinazoline‏ للصيغة ‎«I‏ تم وصفه في هذه الوثيقة؛ أو ملح مقبول صيدلانياً منه. يمكن أن يتم تحضير مشتق ‎quinazoline‏ للصيغة ‎J‏ أو ملح مقبول صيدلانياًء أو ‎ester‏ مقبول ‎Vo‏ صيدلانياً منه؛ باستخدام أي طريقة معروفة لكي يمكن تطبيقه في تحضير مركبات كيميائية. تشتمل عمليات مناسبة؛ على سبيل المثال؛ علي تلك التي تم توضيحها في الطلبات الدولية أرقام ‎of 7787 54 A vaio‏ 4 ىلالا 17745 48 ‎YA‏ 1774 4 و 4 4و ‎Av‏ 1774 4 و ‎Y Y va ;‏ ;

‎AY -‏ - 35/7741 و 17/7074 و 44 57/748 و 1/1344 والبراءة الأمريكية رقم 7 ؟ 0 ؟ ؛ والبراءات الأوروبية أرقام ‎OTT 0 OY VYY‏ و لمم اتن و نمم تلك العمليات ؛ عند استخدامها في تحضير مشتق ‎quinazoline‏ للصيغة ]؛ يتم ‎Loa bg‏ كسمة أخرى للاختراع الحالي ويتم توضيحها بمتغيرات العملية التوضيحة التالية والتي لهاء ما لم يشار إلى غير ذلك؛ ‎W Qo XP XR? GR‏ فا و2 أي من المعاني الي تم تعريفها من قبل. يمكن الحصول على المواد البادئة الضرورية بأستخدام الإجراءات ‎nll‏ في الكيمياء العضوية. يتم وصف تحضير المواد البادئة هذه بالاشتراك مع متغيرات العملية للتوضيحية التالية وداخل الأمثلة المرفقة. وبصورة ‎Aly‏ يمكن الحصول على المواد البادئة الضرورية عن طريق ‎١‏ اجراءات مناظرة لتلك الموضحة والتي تدخل في نطاق المهارة العادية لخبير في الكيمياء العضوية . العملية (أ): لتحضير مركبات لها الصيغة 1 حيث أ ‎«CO Jig‏ عن طريق إقران؛ بصورة تقليدية في وجود قاعدة مناسبة؛ ‎quinazoline‏ له الصيغة ‎IT‏ أو ملحه: ممم ‎HN‏ 1 2 ‎N‏ 0 01 ‎HN‏ ‏11 ‎Vo‏ ‎YY.‏

‎AY -‏ - إ حيث يمكن أن يكون ل ل8 و12 ‎bsas Wy‏ أي من المعاني ‎ll Boas‏ في هذه الوثيقة؛ باستثناء أن أي مجموعة وظيفدٍ ظبفبة ‎al‏ حمايتها عند الضرورة؛ مع حمض له الصيغة ‎JI‏ 0 مشتق تفاعلي منه: ‎Z-X2-COOH 1‏ حيث يمكن أن يكون ل 7 و2 أي من المعاني المحددة سابقاً في هذه الوثيقة؛ باستثناء أن أي مجموعة وظيفية تتم حمايتها عند الضرورة؛ أو العملية (ب): بإجراء تفاعلء بصورة تقليدية في وجود قاعدة مناسبة؛ مشتق ‎quinazoline‏ له الصيغة ‎II‏ أو ‎٠‏ ملحه؛ كما تم تحديده سابقاً في هذه الوثيقة فيما يتعلق بالعملية ‎off)‏ مع مركب له الصيغة ‎TV‏ ‎Z-X2-X1-L1 7‏ حيث .1 عبارة عن مجموعة قابلة للإزاحة ول 7 وأ أي من المعاني المحددة سابقاً في هذه الوثيقة؛ باستثناء أن أي ‎de gana‏ وظيفية تتم حمايتها عند الضرورة؛ العملية (ج): ‎Yo‏ لتحضير مشتقات ‎quinazoline‏ هذه لها الصيغة | حيث 7 ترتبط ب ‎x?‏ عن طريق ‎nitrogen‏ ¢ وإجراء تفاعل ¢ بصورة تقليدية في وجود قاعدة مناسبة؛ لمركب له الصيغة ‎Vv‏ ‎i |‏ ‎YY. i 1‏

- 2م - ‎HN‏ ‎R!‏ ‎Ww), SN‏ ‎J‏ ‎a +0 N‏ اقيق ‎Vv‏ ‏حيث 1 هي مجموعة قابلة للإزاحة؛ وحيث ‎a‏ £ أن يكون لالج وش ‎bras Xs X's Wy‏ ‎QU‏ أي من المعاني المحددة سابقاً في هذه ‎cA)‏ باستثناء أن أي مجموعة وظيفية تتم حمايتها عند الضرورة؛ مع مركب له الصيغة ‎dus ZH‏ 27 كما ثم تحديدها سابقاً في هذه ‎(da ll‏ © باستثناء أنه تتم حماية أي مجموعة وظيفية عند الضرورة؛ أو العملية (د): لتحضير مشتقات 00108201106 هذه التي تحمل مونو = ‎alkylamino de sans (1-6C) di‏ ¢ تتم المعالجة المختزلة بالأمين لمشتق ‎quinazoline‏ متناظر له الصيغة ‎T‏ التي تحتوي علي مجموعة ‎N-H‏ باستخدام ‎formaldehyde‏ أو ‎(2-6C) alkanolaldehyde‏ (علي سبيل المثال ‎acetaldehyde‏ ‎٠‏ علنرطع0ل102م0:م)؛ أو العملية (ه): لإنتاج مشتقات ‎quinazoline‏ هذه لها الصيغة 1 حيث ‎RY‏ تمثل ‎hydroxy‏ ؛ يتم انشطار مشتق ‎quinazoline‏ له الصيغة 1 حيث ‎RY‏ عبارة عن ‎(1-6C)‏ مجموعة ‎alkoxy‏ ؛ أو

‎AO -‏ - العملية (و): لإنتاج مشتقات 6 هذه لها الصبغة 1 حيث 18 ترتبط بحلقة ‎quinazoline‏ بذرة 0©؛ عن طريق إقران مركب له الصيغة ‎V1‏ ‎HN‏ ‎HO‏ ‎(W), SN‏ / ‎Qt 0 N‏ } ‎1-N‏ ‎xx )‏ ‎V1‏ ‎٠ |‏ وحيث يمكن أن يكون ل ‎Xs X's WR‏ و2 ‎Q'sbsas‏ أي من المعاني المحددة سابقاً في هذه الوثيقة باستثناء أن أي مجموعة وظيفية تتم حمايتها عند الضرورة؛ مع مركب له الصيغة ‎R'OH‏ حيث إن مجموعة ‎R"O‏ عبارة عن واحدة من المجموعات المرتبطة ‎oxygen‏ كما تم التحديد سابقاً في هذه الوثيقة بالنسبة ل ‎Se) R'‏ سبيل المثال ‎RI"‏ 1 عن ‎alkoxy (1-6C)‏ أو -07-0))؛ باستثناء أن أي مجموعة وظيفية تتم حمايتها عند ‎yg pall‏ ‎٠‏ وبحيث يتم فيما بعد وبحسب الضرورة (وبأية ترتيب) ( تحويل مشتق ‎quinazoline‏ له الصيغة ‎(J) I‏ مشتق ‎quinazoline‏ آخر له الصيغة ‎I‏ ‏)9( إزالة أية مجموعة حماية بأساليب تقليدية؛ (ج) تشكيل ملح مقبول صيدلانياء أو ‎ester‏ مقبول صيدلانيا . وتكون الظروف المحددة للتفاعلات أعلاه كما يلي: } ‎Y 7 ‘a Ct‏ ‎v‏

- م - ظروف التفاعل للعملية (أ) يجرى تفاعل الإقران بصورة ملائمة في وجود عامل إقران مناسب { 8 ‎dis‏ اميد أو عامل إقران بيتيدي مناسب؛ مثل عامل إقران يرونيوم# علي سبيل المثال : 1 0 1 ‎O-(7-azabenzotriazol-1 H1)-N,NN! rn hexafluoro-phosphate‏ ‎(HATU) or O-(1H-Benzotriazol-1 yD)-N,NN! JN'-tetramethyl uronium tetrafluoroborate °‏ ‎(TBTU);‏ ‎di 5— 5‏ اميد مثل ‎dicyclohexylcarbodiimide‏ ؛ اختيارياً في وجود محفز مثل ‎dimethylaminopyridine‏ أو ‎.4-pyrrolidinopyridine‏ ‏يتم بصورة ملائمة إجراء تفاعل الإقران في وجود قاعدة مناسبة. تتمثل القاعدة المناسبة؛ على ‎٠‏ سبيل المثال؛ في قاعدة أمين عضوية مثل : ‎pyridine, 2,6-lutidine, collidine, 4-dimethylaminopyridine, triethylamine, di-‏ ‎isopropylethylamine, N-methylmorpholine or diazabicyclo[5.4.0Jundec-7-ene |‏ أو على سبيل المثال كربونات فلزات الأقلاء الأرضية ‎alkaline earth metal carbonate‏ أو ‘ على سبيل المثال: ‎sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate or calcium carbonate yo‏ يتم بصورة ملائمة إجراء التفاعل في وجود مذيب خامل مناسب أو مخفف خامل مناسب؛ على سبيل المثال» ‎ester‏ مثل ‎ethyl acetate‏ أو مذيب معالج بالهالوجين ‎Jie halogenated‏ : اف

‎AY -‏ - ‎tetrahydrofuran or Jia ether 0 methylene chloride, chloroform or carbon tetrachloride‏ ‎1,4-dioxan,‏ أو مذيب عطري مثل ‎toluene‏ أو مذيب متعادل ثنائي القطبية ‎Jie‏ ‎N,N-dimethylformamide, N,N-dimethylacetamide, N-methylpyrrolidin-2-one‏ يتم بصورة مناسبة إجراء التفاعل في درجة حرارة تتراوح من صفر إلى ‎١7١‏ م؛ وبصفة خاصة ‎١‏ عند أو ما يقرب من درجة الحرارة المحيطة. يقصد ب"مشتق تفاعلي' لحمض من الصيغة ‎(IID)‏ مشتق ‎carboxylic acid‏ والذي يتفاعل مع ‎quinazoline‏ له الصيغة ‎II‏ لإعطاء ‎amide‏ المناظر ‎٠‏ ويتمثل مشتق تفاعلي مناسب ل ‎(J carboxylic acid‏ من الصيغة (111) في ‎acyl ha ide‏ ؛ على ‎J‏ المثال؛ ‎acyl chloride‏ متكون بواسطة تفاعل الحمض و كلوريد أ عضوي § ‎thionyl chloride‏ ؛ و ‎anhydride ٠‏ مخلوط» أو على سبيل المثال؛ ‎whic‏ متكون عن تفاعل الحمض و ‎abut chloroformate Jie chloroformate‏ ؛ أو ‎ester‏ نشط 1 ‎ester‏ المتكون بواسطة ‎Jeli‏ الحمض و ‎phenol‏ مقثل ‎pentafluorophenol‏ أو ‎N-hydroxybenzotriazole‏ ؛ أو ‎acyl‏ ‎azide‏ ¢ على سبيل المثال؛ ‎azide‏ متكون بواسطة تفاعل الحمض و ‎Jie azide‏ ‎diphenylphosphoryl azide‏ ؛ أى ‎cyanide Jie acyl cyanide‏ المتكون بواسطة تفاعل حمض و ‎diethylphosphoryl cyanide Jie cyanide ٠‏ . ويعرف تفاعل هذه المشتقات المتفاعلة من ‎carboxylic acid‏ مع ‎amines‏ (مثل مركب له الصيغة ‎(IT‏ جيداً في هذا المجال» على سبيل المثال» يمكن تفاعلها في وجود قاعدة مثل تلك الموضحة سابقاً؛ وفي مذيبات مناسبة ‎Je‏ تلك الموضحة سابقاً. ويتم إجراء التفاعل بشكل ملائم في درجة حرارة تم توضيحها سابقاً.

‎AA =‏ - تحضير المواد البادئة للعملية )1( ‎(Sa‏ الحصول علي 00108201106 له الصيغة ‎IT‏ باستخدام الاجراءات المناسبة؛ علي سبيل المثال؛ كما تم توضيحها في مخطط التفاعل ‎:١‏ ‏)® 1 ‎R Or HN R!‏ 0 2 0-وم 0 ‎Pg—0 N‏ ‎lla (ii)‏ ‎Deprotect‏ ‎HN‏ . ‎R‏ ‎hoe,‏ ‎(Ww), Ho ١ N (Ww),‏ ‎Q L , 01 OH‏ ‎Cay Pg (+)‏ ‎Id (iia) iy‏ مور ‎١ HN‏ ‎R‏ ‎o 2 Deprotect i‏ \ ‎Pg'N Q (iv)‏ ‎Inf‏ ‏° مخطط التفاعل ‎١‏ ‎Cua‏ ا و82 ‎Q's‏ و« وه وا هي كما تم تحديدها في هذه الوثيقة من قبل؛ باستثناء أن أي مجموعة وظيفية تتم حمايتها عند الضرورة؛ حيث إن أي مجموعة حماية سوف تتم إزالتها باستخدام الطرق التقليدية؛ و78 هي مجموعة حماية ‎hydroxy‏ مناسبة؛ واعم هي مجموعة حماية ‎amino‏ مناسبة و13 هي مجموعة إزاحة مناسبة. ‎7١ i‏

‎AY -‏ - ملاحظات على مخطط التفاعل ‎)١(‏ : الخطوة ‎)١(‏ : تعرف مجموعات حماية ‎hydroxy‏ مناسبة التي يتم تمثيلها ب ‎Pg‏ جيداً في هذا المجال وتتضمن تلك التي تم تحديدها سابقاً في هذه ‎AEBS‏ علي سبيل المثال؛ مجموعة ‎alkanoyl‏ صغري ‎(Jie‏ مجموعة ‎acetyl‏ ؛ أو بنزيل. هه وتعد مجموعة 13 القابلة للإزاحة المناسبة؛ علي سبيل ‎«Jil‏ عبارة عن ‎halogeno‏ (علي وجه التحديد ‎chloro‏ ) و ‎alkylthio, arylthig alkylsulfinyl, arylsulfinyl, alkylsulfonyl,‏ وه ‎alkoxy, aryloxy,‏ ‎arylsulfonyl, alkylsulfonyloxy or arylsulfor by group, for example a chloro, bromo,‏ ‎methoxy, phenoxy, pentafluorophenoxy, mefh ylthio, methanesulfonyl,‏ ‎methanesulfonyloxy or toluene-4-sulfonyloxy ٠١‏ وتعد مجموعة 13 القابلة للإزاحة المعينة هي ‎chloro‏ . يتم بصورة مناسبة ‎of ya)‏ تفاعل في وجود حمض. وتشتمل الأحماض المناسبة؛ علي سبيل المثال ‎٠‏ علي غاز ‎hydrogen chloride‏ (الذي يذوب بصورة ملائمة في مذيب مناسب ‎Jie‏ ‎(diethyl ether or dioxane‏ أو ‎hydrochloric acid‏ . ‎١‏ وبصورة بديلة؛ يمكن تفاعل مشتق ‎quinazoline‏ له الصيغة ‎dla‏ حيث 13 عبارة عن ‎halogeno‏ ‏(علي سبيل المثال ‎chloro‏ ل مع ‎aniline‏ في وجود حمض أو قاعدة. في هذا التفاعل ؛ ينتج عن قابلية مجموعة 00عع18108_التاركة للإزاحة 3آ تكون حمض 1113 في المكان وتحفيز ذاتي للتفاعل.

وبصورة ‎dln‏ يمكن إجراء تفاعل ‎quinazoline‏ له الصيغة ‎lla‏ مع ‎aniline‏ في وجود قاعدة مناسبة. وتعد القاعدة المناسبة؛ علي سبيل ‎(JB‏ عبارة عن قاعدة أمينية عضوية؛ علي سبيل المثال : ‎pyridine, 2,6-lutidine, collidine, 4-dimethylaminopyridine, triethylamine, di-‏ ‎isopropylethylamine, N-methylmorpholine or diazabicyclo[5.4.0Jundec-7-ene °‏ أو كربونات فلزات الأقلاء الأرضية ‎alkaline earth metal carbonate‏ أو كربونات فلزات الأقلاء على سبيل المثال ‎sodium carbonate‏ أو ‎potassium carbonate‏ أو ‎cesium carbonate‏ أو ‎calcium carbonate‏ « أو هيدريد فلزات الأقلاء ‎٠ alkali metal hydride‏ علي سبيل المثالء ‎sodium hydride sodium hydride‏ » فلوريد فلزات الأقلاء ‎cesium Jie alkali metal fluoride‏ ‎fluoride ٠٠‏ ¢ أو ‎calkali metal disilazide‏ علي سبيل المثال؛ ‎.sodium hexamethyldisilazide‏ يتم إجراء التفاعلات المذكورة أعلاه بصورة ملائمة في وجود مذيب خامل مناسب أو مخفف؛ علي سبيل المثال ‎alcohol‏ أو ‎esters‏ مثل ‎isopropanol ¢ ethanol « methanol‏ أى ‎ethyl‏ ‎«acetate‏ أو مذيب معالج بالهالوجين ‎tetrachloride « methylene chloride (fie halogenated‏ أو الكربونء ‎ether‏ مثل ‎tetrahydrofuran‏ أو ‎,4-dioxary‏ 1 مذيب ‎toluene (fie AE‏ ؛ أو ‎No‏ مذيب متعادل ثنائي القطبية مثل : | ‎i‏ ‎N,N-dimethylformamide, NN-dimethy acetamide, N-methylpyrrolidin-2-one,‏ ‎dimethylsulfoxide or acetonitrile‏ يتم بصورة مناسبة إجراء التفاعل في درجة حرارة تتراوح من صفر إلى ‎You‏ م علي سبيل المثال» بصورة مناسبة تتراوح من ‎Ee‏ إلى 88م أو يفضل عند أو ما يقرب من درجة حرارة ‎٠‏ - الارتجاع للمذيب عند الاستخدام.

‎4١ -‏ - ويعد ‎aniline‏ ومركب له الصيغة ‎Ila‏ متوافرين تجارياً أو يمكن تحضيرهما باستخدام الطرق التقليدية. الخطوة (؟): نزع الحماية باستخدام طرق معروفة جيدا. علي سبيل ‎(Jaa‏ عندما يكون ‎Pg‏ عبارة عن ‎٠‏ مجموعة بنزيل؛ من الممكن إزالتها بمعالجة المركب الذي له الصيغة 115 مع حمض مناسب مثل ‎trifluoroacetic acid‏ . وبصورة بديلة؛ من الممكن إزالة ‎Ala de gene‏ البنزيل عن طريق الهدرجة المحفزة باستخدام فلزء علي سبيل ‎(JE‏ عن طريق الهدرجة في وجود ‎palladium‏ ‏علي محفز الكربون ‎hos . carbon catalyst‏ مماثلة. عندما تكون ‎Pg‏ عبارة عن مجموعة ‎acetyl Jie sia alkanoyl‏ ؛ يمكن إزالتها بالتحلل المائي تحت ظروف أساسية؛ علي سبيل ‎٠‏ المثال باستخدام ‎ammonia‏ « وبصورة ملائمة كمحلول ‎methanolic ammonia‏ . الخطوة (أ): تعد مجموعات حماية ‎amino‏ المناسبة ‎«Pg;‏ علي سبيل المثال» مجموعات : ‎-tert-butoxycarbonyl (BOC)‏ ‎LF‏ عبارة عن مجموعة قابلة للإزاحة مناسبة؛ على سبيل المثال كما تم وصفها أعلاه فيما يتعلق ‎halogeno Jie dP 5‏ (علي وجه التحديد ‎chloro‏ أو ‎bromo‏ )؛ أو مجموعة: ‎alkylsulfonyloxy‏ (علي وجه التحديد ‎(methanesulfonyloxy‏ أو ‎arylsulfonyloxy 4c gene‏ (وعلي وجه التحديد ‎toluene-4-sulfonyloxy‏ أو ‎.(4-nitrophenylsulfonyloxy‏ ‏يتم إجراء تفاعل مركب له الصيغة 0 مع مركب له الصيغة 82 بصورة ملائمة في وجود قاعدة مناسبة. تشتمل القواعد المناسبة على تلك التي تم ذكرها أعلاه ‎Led‏ يتعلق بالخطوة (١)؛‏

‎potassium carbonate cesium fluoride Jie‏ يتم إجراء_التفاعل بصورة ملائمة في وجود مذيب خامل مناسب؛ علي سبيل المثال؛ مذيب متعادل ثنائي القطبية ‎Jie‏ : ‎N,N-dimethylformamide, N,N-dimethylacetamide, N-methylpyrrolidin-2-one,‏ ‎dimethylsulfoxide‏ ‏© يتم بصورة مناسبة إجراء التفاعل المذكور أعلاه في درجة حرارة تتراوح من صفر إلى م علي سبيل المثال؛ بصورة مناسبة تتراوح من 50 إلي ‎Av‏ م أو يفضل عند أو ما يقرب من درجة حرارة الارتجاع للمذيب عند الاستخدام. الخطوة (؟ب): وكبديل للخطوة (3أ)؛ يتم إقران المركب الذي له الصيغة ‎llc‏ مع الكحول الذي له الصيغة ‎Te‏ ‎٠‏ - باستخدام ‎Jeli‏ إقران ‎.Mitsunobu‏ تعد ظروف تفاعل ‎Mitsunobu‏ الملائمة معروفة جيداً وتشتمل على سبيل المثال؛ علي التفقاعل في وجود ‎tertiary phosphine and a di-‏ ‎alkylazodicarboxylate‏ في مذيب عضوي ‎٠‏ ذل ‎THF‏ أو بشكل مناسب في ‎dichloromethane‏ ‏وفي درجة حرارة تتراوح من ‎٠-‏ م إلى ‎٠٠‏ + علي سبيل المثال ‎k‏ اوح من ‎٠‏ م إلى ١م‏ ولكن من المناسب أن يكون عند أو يقرب من 3 الحرارة ‎A 3 ١‏ يشتمل ‎tertiary‏ ‎phosphine Vo‏ المناسب على — أو بالتحديد أ ‎٠‏ ويشتمل ‎di-alkylazodicarboxylate‏ على ‎diethyl azodicarboxylate (DEAD)‏ أو بصورة مناسبة ‎di-‏ ‎tert-butyl azodicarboxylate (DTAD)‏ وتتضح تفاصيل تفاعلات ‎ Mitsunobu‏ مرجع :

‎١ - ay -‏ ‎Tet.

Letts., 31, 699, (1990); The Mitsunobu Reaction, D.L.Hughes, Organic Reactions,‏ ‎V.42, 335-656 and Progress in the Mitsunobu Reaction, D.L.Hughes, Organic‏ ,1992 ‎Preparations and Procedures International, 1996, V.28, 127-164.‏ تعد المركبات التي لها الصيغة 114 ‎Tes‏ متاحة تجارياً أو يمكن تحضيرها باستخدام طرق تقليدية. ‎oo‏ الخطوة ) ¢ ( : إزالة مجموعة حماية ‎Pg; aminod)‏ باستخدام الطرق المعروفة جيداً. على سبيل المثال. عندما تكون ,08 هي مجموعة ‎BOC‏ عن طريق المعالجة مع حمض مناسب مثل ‎trifluoroacetic‏ أو ‎hydrochloric acid‏ . وكطريقة بديلة لتلك التي تم توضيحها في مخطط التفاعل ‎Say)‏ تفاعل ‎aniline‏ في الخطوة ‎١ ) Ve‏ ( مع متغير منزوع الحماية للمركب الذي له الصيغة ‎[la‏ (الأمر الذي يعني أن ‎Ja Pg‏ ‎hydrogen‏ )؛ لإعطاء المركب الذي له الصيغة ‎Tle‏ مباشرة. مركب له الصيغة ]1 يمكن تحضيره وفقا لمخطط التفاعل ؟: ‎(W),‏ ‎Pg! (=) OH 12‏ 12 ‎R! R'‏ ‎XN ile (W), IN‏ ‎a 7‏ 7 0 01 يوم ‎HO (i)‏ ‎Ig Ih‏ 2 ‎IC J‏ ض 0 ‎H,N‏ ‎Il‏ ‏مخطط التفاعل ‎Y‏ ‏أ ‏’ فلل

حيث 18 و12 و0 و1177 وه وه و13 واع0 تكون كما سبق تحديده؛ فيما عدا حماية أية مجموعة وظيفية إذا لزم الأمرء وحيث تم إزالة أية مجموعة حماية موجودة فيما بعد بطريق تقليدية. الظروف في مخطط التفاعل ؟ خطوة ‎)١(‏ ‏هه الإقران تحت ظروف ‎Mitsunobu‏ كما سبق ذكره في خطوة ‎(QV)‏ مخطط التفاعل ‎.١‏

خطوة ؟: يُجرى التفاعل بصورة تقليدية في وجود حمض. تتضمن الأحماض المناسبة؛ على سبيل المثال؛ غاز ‎hydrogen chloride‏ (مذاب على نحو مناسب في مذيب مناسب مثل ‎diethyl ether‏ أو ‎dioxane‏ ( أو ‎hydrochloric acid‏ . يُجرى التفاعل على نحو مناسب في مذيب خامل مناسب؛

‎LS ٠‏ هو مذكور في خطوة ‎١‏ من مخطط التفاعل؟. على نحو مناسب؛ ‎Jb‏ مجموعة الحماية ‎Pg!‏ في الموقع بفعل الظروف الحمضية خلال #ناعل إقران ‎aniline‏ ؛ على سبيل المثال عندما تكون ‎Pg‏ عبارة عن ‎tert-butoxycarbonyl‏ على نحو ‎«py‏ يمكن إزالة مجموعة الحماية باستخدام طرق تقليدية عقب التفاعل. يتاح ‎quinazoline‏ الذي له الصيغة ‎Tg‏ تجاريًا أو يمكن تحضيره باستخدام طرق تقليدية.

‎Vo‏ يمكن تحضير مشتقات ‎quinazoline‏ التي لها الصيغة ]1 وفقا لمخطط التفاعل ‎oF‏ حيث ‎RY‏ تمثل ‎alkoxy )2-60(- heterocyclyl‏ ؛ ‎Cua‏ تكون مجموعة ‎heterocyclyl‏ عبارة عن ‎nitrogen‏ ‏مرتبطة بمجموعة ‎alkoxy (2-6C)‏ :

‎{qo -‏ - َي مم امي ‎HN ! , HN HN‏ ب موقب ‎Sy (ii) 00 : (iv)‏ مق ل ‎Ww) Ww)‏ ; 5 ص ‎TS 2‏ طحم انض م ‎Q‏ ار ‎J‏ ‎١ OH lio‏ ْ مما ‎oe 4‏ 0 00 ] ‎TRY,‏ ‏هق ل ‎Oe‏ ‎HN AN HN‏ ضح تمه ‎N 0) HO.

Ce N wn‏ طحم" 12-0 ص ‎Lax 0 7 Hao‏ 7 0 ‎lk | ij i‏ مخطط التفاعل ‎v‏ ‏حيث ل18 و18 و0 و77 و32 و11 و12 وه وا واع0 تكون كما سبق تحديده؛ فيما عدا حماية أية مجموعة وظيفية إذا لزم ‎al)‏ وحيث تم إزالة أية مجموعة ‎Alen‏ موجودة ‎Las‏ بعد بطرق هه تقليدية. خطوة ‎:)١(‏ تمثل 1 وآ مجموعتين قابلتين للإزاحة كما هو محدد في سياق العملية (ب)؛ على سبيل المثال ‎chloro Jie halogeno‏ . يمكن إجراء التفاعل مع المركب الذي له الصيغة ‎Tj‏ تحت ‎Cag ka‏ مناظرة لتلك المستخدمة في العملية (ب) المذكورة في هذه الوثيقة. يمكن تحضير المركب الذي له الصيغة ‎II;‏ بطرق تقليدية كتلك المذكورة في الطلب الدولي رقم ‎٠‏ 0 32/087071 للحصول على مركب له الصيغة ‎Ij‏ يحمل مركبات ‎٠. 3-dihaloanilines‏ يمكن استخدام طرق مناظرة لتحضير مركبات لها الصيغة ‎I}‏ بإقران ‎4-chloro-6-hydroxy-7-‏ ‎methoxyquinazoline‏ ب ‎aniline‏ المناسب. ‎٠٠‏ ‏قْْ

ْ خطوة ؟: ظروف مناظرة للعملية (ب) المذكورة في هذه الوثيقة خطوة ؟: انشطار مجموعة ‎methoxy‏ تحت ظروف قياسية لهذه التفاعلات؛ بمعالجة المركب الذي له الصيغة ‎IIm‏ ب ‎pyridinium hydrochloride‏ عند درجة حرارة مرتفعة؛ تتراوح على سبيل المثال من ‎١١‏ إلى ‎VAC‏ م؛ ومن الأنسب أن تبلغ ‎We‏ م. © خطوة 10 الإقران تحت ظروف ‎Mitsunobu‏ كما سبق ذكره في خطوة (”ب) في مخطط التفاعل ‎.١‏ ‏خطوة +: نزع الحماية لإزالة مجموعة ‎Riles‏ الأمين ‎Pg!‏ عندما ‎Pg’‏ عبارة عن ‎tert-‏ ‎butoxycarbonyl‏ ؛ بمعالجة المركب الذي له ‎١‏ ٍ يغة ‎(Ilo)‏ بحمض مناسب ‎trifluoroacetic Jie‏ ‎i . acid‏ ‎٠‏ ظروف التفاعل للعملية (ب) تتضمن مجموعة ‎LY‏ المناسبة القابلة للإزاحة على سبيل المثال ‎halogeno‏ مثل ‎chloro‏ . يُجرى التفاعل في وجود قاعدة مناسبة على نحو ملائم؛ في وجود أحماض مناسبة على سبيل المثال» كقاعدة أمين عضوية ‎Jie‏ : ‎pyridine, 2,6-lutidine, collidine, 4-dimethylaminopyridine, triethylamine, di-‏ ‎isopropylethylamine, N-methylmorpholine or diazabicyclo[5.4.0Jundec-7-ene Vo‏ على سبيل المثال - قلوي ‎alkali‏ أو كربونات فلز أرضي قلوية ‎alkaline earth metal‏ ‎carbonate‏ مثل ‎sodium carbonate‏ أو ‎potassium carbonate‏ أو ‎cesium carbonate‏ أو

‎qv -‏ - ‎calcium carbonate‏ ¢ أو هيدريد فلز قلوي ‎sodium hydride i alkali metal hydride‏ « أو ‎sodium hexamethyldisilazide Ji alkali metal disilazide‏ . يُجرى التفاعل على نحو ملائم في وجود مذيب خامل مناسب أو مادة مخففة مناسبة؛ كمذيب مهلجن مثل : ‎methylene chloride, chloroform or carbon tetrachloride ©‏ في ‎tetrahydrofuran Jie ether‏ ‎or 1,4-dioxane‏ ومذيب عطري ‎toluene Jie aromatic‏ ؛ أو مذيب غير مانح للبروتونات ثنائي القطبية : ‎N,N-dimethylformamide, N,N-dimethylacetamide, N-methylpyrrolidin-2-one or‏ ‎dimethylsulfoxide‏ ‎٠‏ يُجرى التفاعل على نحو مناسب عند درجة حرارة تتراوح من صفر إلى ‎op To‏ وعند درجة الحر ارة المحيطة على نحو مناسب. عندما ‎Z‏ تمثل ‎hydroxy‏ ؛ تتم حماية مجموعة ‎hydroxy‏ على نحو مناسب خلال التفاعل بالمركب الذي له الصيغة 1. هناك مجموعات حماية مناسبة معروفة؛ على سبيل ‎Jel‏ مجموعة ‎acetyl Jie alkanoyl‏ . يمكن إزالة مجموعة الحماية عقب التفاعل مع مركب له الصيغة ‎IT‏ ‎١‏ بطرق تقليدية؛ كالتحلل المائي للقلوي في وجود قاعدة مناسبة ‎sodium hydroxide Jie‏ . تتاح المركبات التي لها الصيغة 17 تجاريًا أو تكون معروفة في هذا المجال أو يمكن تحضيرها ٍ بعمليات قياسية معروفة في هذا المجال . ْ ! ‎Y Y ve |‏

-0 م8 - ظروف التفاعل للعملية ‎(z)‏ ‏تتضمن المجموعة المناسبة القابلة للإزاحة التي يتم تمثيلها ب 12 على سبيل المثال ‎halogeno‏ ‏أو مجموعة ‎chloro Jie ¢ sulfonyloxy‏ أو ‎bromo‏ أو ‎sulfonyloxy methyl‏ أو مجموعة ‎toluene-4-sulfonyloxy‏ . يعد ‎chloro‏ مجموعة 1 محددة. } ‎٠‏ يُجرى التفاعل على نحو ملائم في وجود 1 مناسبة؛ كإحدى القواعد المذكورة في سياق العملية (ب) : 0 : : 1 يُجرى التفاعل على نحو ملائم في وجود مذيب خامل مناسب أو مادة مخففة مناسبة؛ كمذيب مهلجن مثل : ‎methylene chloride, chloroform or carbon tetrachloride‏ » و ‎ether‏ مثل : ‎ethyl acetate Jia esters ¢ tetrahydrofuran or 1,4-dioxane ٠١‏ ¢ ومذيب عطري ‎toluene Jie‏ أو مذيب غير مانح للبروتونات ثنائي القطبية مثل : ‎N,N-dimethylformamide, N,N-dimethylacetamide, N-methylpyrrolidin-2-one or‏ ‎.dimethylsulfoxide‏ ‏يُجرى التفاعل على نحو مناسب عند درجة حرارة تتر اوح من صفر إلى ‎Ae‏ م وعند درجة ‎\o‏ الحر ارة المحيطة على نحو مناسب.

تحضير مواد بادئة للعملية (ج يمكن تحضير المركب الذي له الصيغة ‎V‏ المستخدم كمادة ‎«aaah‏ على سبيل المثال؛ بالتفاعل - على نحو مناسب - في وجود قاعدة مناسبة ومركب ‎quinazoline‏ له الصيغة ‎dl‏ أو ملح منه؛ كما سبق تحديده في سياق العملية ‎off)‏ مع مركب له الصيغة ‎Va‏ ‎L2-X2-X1-L5 Va °‏

حيث تكون ‎XD‏ و72 كما سبق تحديدهماء وتكون 12 و1 مجموعتين مناسبتين قابلتين للإزاحة؛ بشرط أن تكون "1 أكثر تحولاً من 2]. حيث تتضمن المجموعات المناسبة القابلة للإزاحة التي يتم تمثيلها بكل من 12 و15 ؛ على سبيل المثال» ‎halogeno‏ مثل ‎chloro‏ .

يُجرى التفاعل في وجود قاعدة مناسبة ومذيب خامل أو مادة مخففة :على نحو ملائم؛ كما سبق تحديده؛ لتفاعل ‎quinazoline‏ الذي له الصيغة ‎V‏ مع مركب له مد تتاح المركبات التي لها الصيغتان ‎ZH‏ و78 تجاريًا أو تكون معروفة في هذا المجال أو يمكن تحضيرها بعمليات قياسية معروفة في هذا المجال. على نحو ملائم؛ في نموذج العملية (ج)؛ يمكن تحضير ‎quinazoline‏ الذي له الصيغة [ مباشرة

‎٠‏ من ‎quinazoline‏ له الصيغة ‎IT‏ بتفاعل ‎quinazoline‏ الذي له الصيغة ]1 مع مركب له الصيغة ‎«Va‏ ثم تفاعل المنتج مباشرة مع مركب له الصيغة ‎ZH‏ دون فصل المركب الذي له الصيغة 7. يسمح هذا التفاعل بتحضير ‎quinazoline‏ الذي له الصيغة [ في وعاء تفاعل واحد بدءًا من ‎quinazoline‏ الذي له ‎II pall‏ :

‎; ‎YY

‎١١.١. -‏ - ظروف التفاعل للعملية (د) ‎(I ‏له الصيغة‎ quinazoline ‏في مشتق‎ NH ‏إلى مجموعة‎ alkyl ‏استخدام العملية (د) لإدخال‎ (Say amino 2-62 ‏أو عندما تحمل المجموعة‎ ¢ alkylamino (1-6C) ‏أو‎ amino ‏عبارة عن‎ Z ‏عندما‎ ‏تعد ظروف المعالجة الاختزالية بالأمين المناسبة‎ . alkylamino (1-6C) ‏أو مجموعة استبدال‎ ‏المذكورة التي لها‎ quinazoline ‏معروفة في هذا المجال. على سبيل المثال؛ لإنتاج مشتقات‎ 0 ‏؛ قد يتفاعل المركب المناظر المحتوي على‎ methyl << ‏الصيغة 1 المحتوية على مجموعة‎ ‏_مع 10021061706 ...في وجود عامل اختزال مناسب. يتمثل عامل الاختزال‎ N-H ‏مجموعة‎ ‎formic acid, an alkali metal Jie hydride ‏المناسب»؛ على سبيل المثال؛ في عامل اختزال لل‎ alkali ‏أو بوروهيدريد فلز قلوي‎ 6 lithium aluminium hydride ‏مثل‎ aluminium hydride sodium s,s cyano ‏و‎ sodium borohydride Jie ‏على نحو مناسب؛‎ metal borohydride ١ ‏وتراي‎ sodium hydride ‏بورو‎ methyl ‏وتراي‎ sodium hydrides, Ji ‏وتراي‎ hydride ‎. sodium hydride 5_) 5 ‏أسيتوكسي‎ ‎sodium cyanoborohydride, sodium triethylborohydride, sodium trimethoxyborohydride and sodium triacetoxyborohydride. tetrahydrofuran Jie ‏يُجرى التفاعل على نحو مناسب في مذيب أو مادة مخففة مناسبة؛‎ ١ methylene s lithium aluminium hydride ‏الاختزال الأقوى مثل‎ Jal gal diethyl ethers

Jie ‏الاختزال الأضعف‎ Jal gal ethanol 5 methanol Jie ‏أو مذيب مانح للبروتونات‎ chloride ‏يُجرى التفاعل على نحو‎ sodium triacetoxyborohydride and sodium cyanoborohydride «acetic acid 51 hydrogen chloride Jie ‏مناسب تحت ظروف حمضية في وجود قاعدة مناسبة‎

‎١١١ -‏ - ويمكن استخدام محلول منظم للاحتفاظ بالرقم هيدروجيني ‎pH‏ عند المستوى المرغوب خلال التفاعل. عندما يكون عامل الاختزال ‎acid‏ 200018 ؛ يُجرى التفاعل على نحو مناسب باستخدام محلول مائي من ‎formic acid‏ . يُجرى التفاعل ,عند درجة حرارة تتراوح؛ على سبيل ‎Jal‏ من ‎٠١-‏ إلى ‎٠٠١‏ م؛ كأن تتراوح من صفر | ‎٠‏ م على نحو مناسب؛ أو عند درجة الحرارة ‎٠‏ المحيطة أو في درجة قريبة منها. ا 1

‏يمكن تحضير مشتقات ‎quinazoline‏ التي لها الصيغة 1 المحتوية على مجموعة ‎le) NH‏ سبيل المثال» ‎Laie‏ 7 عبارة عن ‎amino‏ أو ‎(1-6C)‏ ممنسهائولاه ) باستخدام ‎(saa)‏ الطرق المذكورة ‎Lad‏ سبق في هذه الوثيقة. على سبيل المثال؛ بإقران مركب له الصيغة ]1 مع حمض أميني

‏مناسب محمي اختياريًا باستخدام العملية (أ) متبوعة بإزالة أية مجموعة ‎Ales‏

‎٠‏ ظروف التفاعل للعملية (ه) يمكن إجراء تفاعل الانشطار على نحو مناسب بأي إجراء معروف لهذا التحول. يتمثل تفاعل الانشطار المناسب على وجه التحديد في معالجة مشتق ‎quinazoline‏ له الصيغة ‎«I‏ حيث ‎R!‏ تمثل ‎alkoxy (1-6C) Ae sane‏ بهاليد فلز قلوي ‎lithium iodide Jie alkali metal halide‏ ؛ في وجرد ‎.2,4,6-collidine (2,4,6-trimethylpyridine)‏ تم اكتشاف أن استخدام ‎2,4,6-collidine‏ ‎١‏ يوفر انشطارًا ‎Gili‏ لمجموعة ‎de alkoxy (1-6C)‏ موضع ‎C6‏ على حلقة كينازولين ‎quinazoline ring‏ . يمكن إجراء التفاعل في وجود مذيب خامل مناسب أو ‎ole‏ مخففة مناسبةء كما سبق تحديده في هذه الوثيقة. على نحو مناسب؛ يمكن إجراء التفاعل باستخدام -2,4,6 ‎collidine‏ فقط دون الحاجة إلى مذيبات/ مواد مخففة إضافية. يُجرى التفاعل على نحو مناسب

‎0١٠١١ -‏ - عند درجة حرارة تتراوح؛ على سبيل المثال؛ من ‎٠١‏ إلى ‎VV.‏ م ويفضل إجراؤه عند درجات حرارة مرتفعة تتراوح على سبيل المثال؛ من ‎١٠١‏ إلى ‎ea ١7١‏ مثل ‎١٠١‏ م تقريبًا. ظروف التفاعل للعملية (و) يُجرى التفاعل على نحو مناسب تحت ظروف ‎Mitsunobu‏ كما سبق ذكره في سياق خطوة ‎٠‏ (“ب) في مخطط التفاعل ‎.١‏ ‏تحضير مو اد بادئة للعملية (و) يمكن تحضير المركب الذي له الصيغة ‎VI‏ المستخدم كمادة بادئة؛ على سبيل المثال؛ بانشطار مشتق ‎quinazoline‏ الذي له الصيغة ‎I‏ حيث ‎(Jia R'‏ على سبيل المثال» ‎methoxy‏ ؛ باستخدام العملية ‎(a)‏ السابق ذكرها. على نحو بديل؛ يمكن تحضير المركّب الذي له الصيغة ‎VI‏ ‎٠‏ باستخدام إجراءات تقليدية. على سبيل ‎(Ji‏ عندما ‎XD‏ تمثل ‎Shy CO‏ تحضير المركب الذي له الصيغة ‎VI‏ باستخدام الطريقة الموضحة في مخطط التفاعل ‎Prt‏ ‎ye Fe‏ ) »ملا "0 ‎Ho XN ; HO 1 I "‏ جور مم جو سن- ‎OL)‏ ‏حسمي كم ‎INQ‏ ‎lj Vib Vie Ww‏ ‎(if) Po)‏ ‎(iv) OH‏ ‎GL‏ ‎HN‏ ‎HO SN‏ ‎(v) Deprotect w) 2‏ 1 م( )اوم 00--- 00060068 يي ‎(vi) 22-000‏ ‎Vid‏ ‏مخطط التفاعل ) ¢( ) ل

- ١ —

حيث ‎R‏ و182 و01 ‎Xs Ws‏ وه وه وع2 تكون كما سبق تحديده؛ فيما عدا حماية ‎Ay‏ مجموعة

وظيفية إذا لزم الأمر؛ وحيث تم إزالة أية مجموعة حماية موجودة فيما بعد بطريق تقليدية.

ظروف مخطط التفاعل ¢

خطوة ‎:)١(‏ انشطار مجموعة ‎methoxy‏ تحت ظروف مناظرة لتلك المذكورة في خطوة (3) في

) مخطط التفاعل ؟.

خطوة ) ‎(Y‏ : تعد ‎ic gana Pg‏ حماية ‎hydroxy‏ مناسبة كما سبق تحديدهاء على سبيل المثال

‎alkanoyl‏ مثل ‎acetyl‏ . يمكن إدخال المجموعة ‎Pg‏ تحت ظروف قياسية؛ بتفاعل مركب له

‎.806116 anhydride ‏مع‎ VIb ‏الصيغة‎

‏خطوة (7): الإقران تحت ظروف ‎Mitsunobu‏ كما سبق ذكره في سياق خطوة (“ب) في مخطط ‎٠‏ - التفاعل ‎.١‏

‏خطوة (4؛): نزع الحماية لإزالة مجموعة الحماية ‎Pg‏ على سبيل ‎«Jha‏ عندما ‎Pg‏ تمثل ‎acetyl‏

‏بالتحلل المائي القلوي في كحول؛ باستخدام محلول ‎methanolic ammonia‏ على سبيل المثال.

‏خطوة (©): ‎WY ةيامحلا go‏ مجموعة حماية ‎mY‏ ع عندما ‎Pg'‏ تمثل ‎tert-‏

‎Jie ‏بحمض مناسب‎ (VIA) ‏على سبيل المثال بمعالجة المركب الذي له الصيغة‎ butoxycarbonyl . trifluoroacetic acid ٠٠

- ١٠١6 -

خطوة (1): الإقران بحمض ‎Z-XP-COOH‏ باستخدام الطريقة السابق ذكرها للعملية (أ).

‎(Sa‏ الحصول على مشتق ‎quinazoline‏ له الصيغة (1) من العمليات السابقة في شكل قاعدة

‏حرة؛ أو يمكن الحصول عليه على نحو بديل في شكل ملح أو ملح إضافة حمضي. عند الرغبة

‏في الحصول على القاعدة الحرة من ملح المركب الذي له الصيغة ‎(I)‏ يمكن معالجة الملح بقاعدة مناسبة ‎Jie‏ قلوي ‎alkali‏ أو ‎sodium carbonate Jie «alkaline earth metal carbonate‏ أو

‎potassium ‏أو‎ sodium hydroxide ‏أو‎ calcium carbonate ‏أو‎ potassium carbonate

‎hydroxide‏ « أو بالمعالجة ب ‎ammonia‏ باستخدام محلول م ‎methanolic a‏ على سبيل

‎. methanol ‏في‎ (¢V) ammonia Jie ‏المثال»‎

‏يمكن بصورة عامة اختيار مجموعات الحماية المستخدمة في ‎Ella)‏ السابقة من أية مجموعة .1 مذكورة في المجال أو معروفة للكيميائي الماهر بأنها مناسبة لحماية ‎te pls‏ المذكورة؛ ويمكن

‏إدخالها بطرق تقليدية. يمكن إزالة مجموعات الحماية بأية طريقة ‎ni‏ كما هو مذكور في

‏المجال أو معروفة للكيميائي الماهر بأنها مناسبة لإزالة مجموعة الحماية المذكورة؛ يتم اختيار

‏هذه الطرق بحيث تتم إزالة مجموعة الحماية بأقل اضطراب للمجموعات في الجزيء.

‏فيما يلي أمثلة محددة على مجموعات الحماية للتوضيح؛ حيث يشير تعبير 'صغيرة"؛ كما في ‎١‏ مجموعة ‎alkyl‏ صغيرة؛ إلى أن المجموعة التي ينطبق عليها هذا التعبير تحتوي على ‎١‏ إلى ؛

‏ذرات كربون على نحو مفضل. ينبغي العلم بوجود أمثلة أخرى غير تلك المذكورة. يتم فيما يلي

‏عرض أمثلة معينة على طرق إزالة مجموعات الحماية؛ لا تعد كذلك الأمثلة الوحيدة عليها.

‏يندرج استخدام مجموعات الحماية وطرق نزع الحماية غير المذكورة على وجه التحديد تحت

‏مجال الاختراع.

‎١٠١ - :‏ - قد تكون مجموعة حماية ‎carboxy‏ الوحدة البنائية لكحول أليفاتي ‎aryl‏ أليفاتي مُكون لل ‎ester‏ » أو ‎rssh silanol‏ لل ‎ester‏ (يفضل أن يحتوي الكحول أو 1001 المذكور على ‎١‏ إلى ‎٠‏ ذرة كربون). تتضمن الأمثلة على مجموعات حماية ‎carboxy‏ لمجموعات ‎alkyl (1-2C)‏ مستقيمة أو متفرعة السلسلة ‎(isopropyl, and tert-butyl Jie‏ ومجموعات ‎alkoxy‏ صغيرة ‎alkyl ٠‏ صغيرة (على سبيل المثال ‎methoxymethyl‏ « و ‎¢(isobutoxymethyl 5 methyl ethoxy‏ و ‎acetoxymethyl, propionyloxymethyl, Ji) ‘ lower acyloxy-lower alkyl‏ ‎(butyryloxymethyl and pivaloyloxymethyl |‏ ؛ ومجموعات ‎lower alkoxycarbonyloxy-lower‏

‎alkyl‏ (على سبيل المثال ‎¢(1-methoxycarbonyloxyethyl and 1-ethoxycarbonyloxyethyl‏ ض ومجموعات ‎Je) aryl-lower alkyl‏ سبيل المثال ‎benzyl, 4-methoxybenzyl, 2-nitrobenzyl,‏ ‎¢(4-nitrobenzyl, benzhydryl and phthalidyl ٠‏ ومجموعات ‎tri(lower alkyl)silyl‏ (على سبيل المثال ‎¢(trimethylsilyl and tert-butyldimethylsilyl‏ مجموعات ‎tri(lower alkyl)silyl-lower‏ ‎alkyl‏ (على سبيل المثال ‎¢(trimethylsilylethyl‏ ومجموعات ‎(2-6C)alkenyl‏ (على سبيل المثال ‎(allyl‏ تتضمن الطرق المناسبة على نحو التحديد لإزالة مجموعات | حماية ‎carboxyl‏ « على

‏سبيل المثال؛ الانشطار المحفز بحمض أو قاعدة أو فلز أو إنزيم. ‎١‏ تتضمن الأمثلة على مجموعات حماية ‎hydroxy‏ مجموعات اواج ‎lower‏ (مثل ‎(tert-butyl‏ ‏ومجموعات ‎alkenyl‏ صغيرة (مثل ‎(allyl‏ ومجموعات ‎alkanoyl‏ صغيرة (مثل ‎acetyl‏ ( ومجموعات ‎alkoxycarbonyl‏ صغيرة ‎tert-butoxycarbonyl (Sis)‏ ) ومجموعات ‎allyloxycarbonyl Jia) 5 ya alkenyloxycarbonyl‏ ( ومجموعات ‎aryl-lower‏ ‎alkoxycarbonyl‏ (مثل -2 ‎benzyloxycarbonyl, 4-methoxybenzyloxycarbonyl,‏ ‎(nitrobenzyloxycarbonyl and 4-nitrobenzyloxycarbonyl | ٠‏ ؛ ومجموعات ‎tri(lower alkyl)silyl‏

- ١١.١ - ‏وبنزيل‎ benzyl ‏(مثل‎ aryl-lower alkyl 5 (trimethylsilyl and tert-butyldimethylsilyl ‏(مثل‎ ‎: ‏بها استبدال‎ benzyl, 4-methoxybenzyl, 2-nitrobenzyl and 2,4-dimethoxybenzyl, and ‏و‎ di-4-anisylmethyl and furylmethyl ‏ومجموعات‎ (triphenylmethyl : Jia) lower alkenyloxycarbonyl ( tert-butoxycarbonyl Jia) lower alkoxycarbonyl ° : Ju) aryl-lower alkoxycarbonyl ‏ومجموعات‎ ( allyloxycarbonyl benzyloxycarbonyl, 4-methoxybenzyloxycarbonyl, 2-nitrobenzyloxycarbonyl and 4- ‏ومجموعات:‎ ¢(nitrobenzyloxycarbonyl trimethylsilyl Jia) trialkylsilyl ‏؟ و‎ pivaloyloxymethyl Jia) lower alkanoyloxyalkyl benzylidene 5 (methylidene ‏سبيل المثال‎ Je) alkylidene y ¢(and tert-butyldimethylsilyl ٠ ‏بها استبدال.‎ benzylidene ‏ومجموعات‎ ‏تتضمن؛ على سبيل المثال؛ الانحلال‎ amino s hydroxy ‏طرق مناسبة لإزالة مجموعات حماية‎ « 2-nitrobenzyloxycarbonyl Jie ‏المائي المحفز بحمض أو قاعدة أو فلز أو إنزيم لمجموعات‎ : ‏والتحلل الضوني لمجموعات مثل‎ benzyl Jia Sle gana ‏وهدرجة‎ ‎: ‏1ه2-01005©02710«708700. على سبيل المثال؛ يمكن إزالة مجموعة حماية‎ : ‏بالانحلال المائي المحفز بحمض باستخدام‎ amino ‏من مجموعة‎ tert-butoxycarbonyl . trifluoroacetic acid

‎١١١ -‏ - ينبغي أن يرجع القارئ إلى ‎<Advanced Organic Chemistry, 4th Edition‏ المكتوب بواسطة ‎J.

March‏ والمنشور بواسطة 1992 ‎John Wiley & Sons‏ للحصول على دليل عام متعلق بظروف التفاعل والمواد الكاشفة» وإلى ‎Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd Edition‏ بواسطة ‎<T.

Green et al.‏ المنشور بواسطة ‎John Wiley & Son‏ كدليل عام على مجموعات الحماية. م ينبغي العلم بإمكانية إدخال مجموعات استبدال حلقية عديدة في مركبات الاختراع الحالي بتفاعلات استبدال عطرية قياسية؛ أو إنتاجها بتعديلات تقليدية على المجموعة الوظيفية إما قبل أو بعد العمليات السابق ذكرها مباشرة؛ وتندرج بذلك في جانب ‎dle‏ الاختراع. تتضمن هذه التفاعلات والتعديلات؛ على سبيل ‎(JE‏ إدخال مجموعة استبدال بتفاعل استبدال عطري واختزال مجموعات الاستبدال وألكلة مجموعات الاستبدال وأكسدة مجموعات الاستبدال. تعد ‎٠‏ المواد الكاشفة وظروف التفاعل لهذه الإجراءات معروفة في المجال الكيميائي. تتضمن أمثلة معينة على تفاعلات الاستبدال العطرية إدخال مجموعة ‎nitro‏ باستخدام حمض نيتريك مركز وإدخال مجموعة ‎acyl‏ باستخدام ‎acyl halide‏ و ‎Lewis acid‏ ' على سبيل المثال (مثل ‎(aluminium trichloride‏ تحت ظروف ‎Friedel Crafts‏ إدخال مجموأ 4 ‎alkyl‏ باستخدام ‎alkyl‏ ‎halide‏ و2610 ‎Lewis‏ (مثل ‎(aluminium trichloride‏ تحت 0 ‎Friedel‏ وإدخال ¥ ‎halogeno 4c gana ١‏ . عندما يكون من المطلوب الحصول على ملح مقبول صيدلانيًا لمشتق ‎quinazoline‏ له الصيغة ‎«I‏ ‏كملح إضافة حمضي؛ فإنه ‎(Say‏ الحصول عليه بتفاعل مشتق ‎quinazoline‏ المذكور؛ على سبيل المثال» مع حمض مناسب بإجراء مناسب.

‎١١# -‏ - ‎Laie‏ يكون من المطلوب الحصول على ‎ester‏ مقبول صيدلانيًا لمشتق ‎quinazoline‏ له الصيغة 1 كملح إضافة حمضي؛ فإنه يمكن الحصول عليه ‎Jelly‏ مشتق ‎Saal quinazoline‏ على سبيل ‎(JBN‏ مع حمض مناسب بإجراء مناسب كما هو مذكور في سياق تعريف ‎esters‏ المقبولة صيدلانيًا.

‎٠‏ كما هو مذكور في هذه الوثيقة؛ قد تحتوي بعض المركبات ‎Gy‏ للاختراع الحالي على مركز كيرالي واحد من عدة مراكز كيرالية؛ وبالتالي قد يوجد في صورة متجاسمات (عندما '0 تمثل ‎piperidin-3-yl‏ ). يمكن فصل المتجاسمات بطرق تقليدية؛ كالفصل الكروموتوجرافي أو التبلر الجزئي. يمكن عزل المتشاكلات بفصل الراسيمات بالتبلر الجزئي؛ على سبيل المثال؛ أو التحلل أو ©1101. يمكن عزل مزدوجات التجاسم بالفصل بناء على الخواص الفيزيائية المختلفة لهاء

‎٠‏ كالتبلر الجزئي أو ‎HPLC‏ أو الكروموتوجراف الومضي. على نحو بديل؛ يمكن الحضصول على متجاسمات معينة بالتخليق الكيرالي من مواد بادئة كيرالية تحت ظروف لا تتسبب في تكوين ‎Lala‏ راسيمي أو التشاكل السكري؛ أو بالاشتقاق بمادة كاشفة كيرالية. عند عزل متجاسم معين؛ فإنه من المناسب عزله خاليًا من المتجاسمات الأخرى على نحو مناسب؛ كأن يحتوي على ما يقل عن ‎27١‏ وما يقل عن ‎7٠١‏ على نحو التحديد؛ وما يقل عن 75 بالوزن على نحو أكثر تحديدًا

‎١‏ من المتجاسمات الأخرى. في الجزء السابق المتعلق بتحضير ‎quinazoline (Fide‏ الذي له الصيغة ‎of‏ يشير مصطلح ‎ld‏ ‏خامل" إلى مذيب لا يتفاعل مع المواد البادئة والمواد الكاشفة والمركبات الوسيطة أو المنتجات بطريقة تؤثر عكسيًا على كمية المنتج المطلوبة. ‎YY.‏

‎١٠١.84 -‏ - يدرك المتمرسون في هذا المجال أنه للحصول على مركبات الاختراع بطريقة بديلة أو أكثر ملائمة في بعض الحالات؛ يمكن إجراء الخطوات الفردية للعملية المذكورة سابقا بترتيب مختلف و/أو إجراء التفاعلات الفردية على مراحل مختلفة في الطريقة الكلية (أي يمكن إجراء التفاعلات الكيميائية على مركبات وسيطة مختلفة عن تلك المتعلقة بتفاعل معين فيما سبق). © تعد مركبات وسيطة معينة مستخدمة في العمليات جديدة وبالتالي تشكل سمة أخرى للاختراع الحالي. وفقا لأحد جوانب الاختراع الحالي؛ يتم توفير مشتق ‎quinazoline‏ له الصيغة؛ كما سبق تحديده» ‎a dua‏ تمثل 7 وكل ‎BR?‏ تكون متماثلة أو مختلفة؛ تمثل ‎halogeno‏ (على وجه التحديد منتقى من ‎fluoro‏ أو ‎chloro‏ )؛ وحيث توجد مجموعات ‎R?‏ في موضعي ‎ortho (2-) and‏ ‎meta )3(‏ على حلقة أنيلين ‎«aniline ring‏ أو ملح منها. يعد المركب الذي له الصيغة ‎I‏ ‏. مركبًا معينا للمركبات التي لها الصيغة ‎(Il‏ حيث تتمثل مجموعة ‎anilino‏ في:

‎aay les 3-chloro-2-fluoroanilino or 3-bromo-2-fluoroanilino‏ التحديد تتمثل مجموعة ‎anilino‏ في ‎3-chloro-2-fluoroanilino‏ . في نموذج في المركب الذي له الصيغة ]1؛ أو ملح منه؛ !8 تمثل ‎alkoxy )1 -4C)‏ ؛ وه تمثل صفر أو ١؛‏ و17 تمثل عند وجودها ذرة كربون حلقية ‎ring carbon atom‏ في ‎«Q!‏ ويتم انتقاؤها من :

‎alkoxy (1 -4C)s hydroxys alkyl (1 -4C) ٠١‏ (يفضل أن ‎W‏ تمثل صفرًا)؛ ‎Q'y‏ تمثل ‎piperidin-4-yl‏ ؛ وتتمثل مجموعة ‎anilino‏ في : ‎3-chloro-2-fluoroanilino or 3-bromo-2-fluoroanilino‏ وعلى وجه التحديد تتمتل مجموعة مستانهة .في ‎3-chloro-2-fluoroanilino‏ . قد يتخذ المركب الوسيط الذي له الصيغة 11 شكل ملح المركب الوسيط. لا ينبغي أن تكون هذه الأملاح مقبولة صيدلانيًا. على سبيل ‎(Jad)‏ قد يكون

‎١٠١ -‏ - من المفيد تحضير مركب وسيط في شكل ملح غير مقبول صيدلانيًا؛ء حيث تكون هذه الأملاح ‎Bada‏ - على سبيل المثال - في تصنيع مركب له الصيغة 1. يفضل أن تكون أملاح المركب الذي له الصيغة ]1 مقبولة صيدلانيًا؛ كما هو محدد فيما سبق من ‎Cus‏ مشتق ‎quinazoline‏ له الصيغة 1. ‎oo‏ اختبارات بيولوجية

‏تم تقييم الأنشطة التثبيطية للمركبات في اختبارت ‎tyrosine kinases‏ البروتين غير المعتمد على الخلية كما يُجرى في اختبارات التكاثر المعتمدة على الخلية قبل تقييم النشاط في الجسم الحي في دراسات الطعم الخارجي . { اختبارات إدخال مجموعة فوسفات إلى ‎tyrosine kinases‏ البروتين

‎Ye‏ يقيس هذا الاختبار قدرة مركب الاختبار على تثبيط إدخال مجموعة فوسفات على التيروسين المحتوي على عديد ببتيد خاضع للإنزيم بواسطة إنزيم ‎tyrosine kinases EGFR‏ أو ‎erbB2‏ أو ‎.erbB4‏ ‏تم نسخ شظايا ‎erbB4 5 erbB2 ys EGFR‏ داخل الخلية الناتجة عن عودة الارتباط الجيني (بأرقام وصول 7400588 5 ‎X03363‏ و1.07868 على الترتيب) والتعبير عنها وراثيًا في نظام الفيروسة

‎Yo‏ العضوية/601. تم تحضير حصيلة انحلال الخلايا من هذه الخلايا بمعالجتها بمحلول تحلل مبرد بالثلج ) ‎٠‏ مللي مولار من ‎hydroxyethylpiperizine-N'-2-ethanesulfonic acid (HEPES)‏ « عند رقم هيدروجيني ‎pH‏ يساوي 7,5 ‎١5٠0‏ مللي مولار من ‎7٠١ (NaCl‏ من ‎ZY « glycerol‏ من ‎V,0 (Triton X-100‏ مللي مولار من ‎١ MgCl‏ مللي مولار من :

‎7,٠

‎١١٠١٠ -‏ - ‎ethylene glycol-bis(B-aminoethyl ether) N'N' N',N'-tetraacetic acid (EGTA)‏ بالإضافة إلى مثبطات بروتياز؛ ثم تنقيتها بالطرد المركزي. تم تحديد نشاط إنزيم كيناز التكويني لهذه البروتينات الناتجة عن عودة الارتباط الجيني بقدرتها على إدخال مجموعة فوسفات على الببتيد التخليقي (مصنوع من : ‎co-polymer of Glutamic Acid, Alanine and Tyrosine °‏ بنسب 7: ؟: ‎٠. ( ١‏ على نحو التحديدء تمت تغطية الأطباق المناعية المكونة من ‎AT‏ عين من نوع ‎™Maxisorb‏ ببتيد تخليقي ‎synthetic‏ ‎١7( peptide‏ ميكرو جم من الببتيد في ‎٠٠١‏ ميكرو لتر من محلول ملحي منظم بالفوسفات ‎(PBS)‏ ووضعه في حضانة عند 4 م طول الليل). تم ‎Jue‏ الأطباق في 00 مللي مولار من عند رقم هيدروجيني ‎pH‏ يساوي ‎Vif‏ عند درجة حرارة الغرفة لإزالة أي ببتيد تخليقي ‎synthetic peptide ٠‏ غير مرتبط زائد. تم تقييم أنشطة ‎EGFR‏ أو 2 بالوضع في حضانة في أطباق مغطاة ب ‎peptide‏ لمدة ‎٠١0‏ دقيقة عند درجة حرارة الغرفة في ‎٠٠١‏ مللي مولار من ‎HEPES‏ عند رقم هيدروجيني ‎pH‏ يساوي 4,/ا عند درجة حرارة الغرفة؛ و ‎trisphosphate‏ ‎(ATP)‏ عند تركيز ‎(Km)‏ للإنزيم المناظر؛ و١٠‏ مللي مولار من ‎MnCl‏ و١١‏ مللي مولار من ,14:70 و7١‏ مللي مولار من ‎di -DL‏ ثيو- ثريتول ‎¢(DTT)‏ 5 ١ر70‏ من ‎Triton X-100‏ ‎٠١‏ .مع مركب الاختبار في ‎DMSO‏ (بتركيز نهائي يبلغ 727,5). تم إنهاء التفاعل بإزالة المكونات السائلة للاختبارء ثم ‎Jue‏ الأطباق باستخدام ‎PBS-T‏ (محلول ملحي منظم بالفوسفات مع 70,8 من توين ‎.)٠١‏ ‏تم الكشف عن منتج ‎phospho-peptide‏ غير المتحرك للتفاعل بطرق مناعية. أولاء تم وضع الأطباق في حضانة لمدة 0 دقيقة عند درجة حرارة الغرفة مع أجسام مضادة أولية مضادة

- ١١٠١ -

لفوسفو تيروسين تمت إنشاؤها في الفئران ‎4G10)‏ من ‎Biotechnology‏ 51816ملا). بعد الغسل

‎(Jalil‏ تمت معالجة الأطباق بجسم مضاد ثانوي مضاد للفئران مأخوذ من الماعز مترافق مع

‏إنزيم بيروكسيداز الجرجير الحار ‎NXA931) (HRP)‏ من ‎sad (Amersham‏ +1 دقيقة عند

‏درجة حرارة الغرفة. بعد المزيد من الغسل؛ تم قياس نشاط ‎HRP‏ في كل عين من الطبق

‎])6( ‏إيثيل بنز ثيازولين سلفونات‎ =F] - dim ss JT ‏بالمقياس اللوني باستخدام بلورات ملح‎ ٠

‎di‏ أمونيوم ‎™MABTS)‏ من ‎(Roche‏ كمادة خاضعة للإنزيم.

‏تم حساب تطور اللون والنشاط الإنزيمي بالتالي بقياس الامتصاص عند £00 نانو متر على

‏قارئ الأطباق الدقيقة ‎Molecular Devices ThermoMax‏ التعبير عن تثبيط إنزيم الكيناز

‏لمركب معين كقيمة ‎ICs‏ تم تحديد ذلك بحساب تركيز المركب المطلوب للحصول على تثبيط ‎٠١‏ بنسبة ‎Jo.‏ لإدخال مجموعة الفوسفات في هذا الاختبار ‎٠‏ ثم حساب مدى إدخال مجموعة

‏الفوسفات من القيم المقارنة الموجبة (الناقل بالإضافة إلى ‎(ATP‏ والسالبة (الناقل مطروح منه

‎(ATP

‏(ب) اختبار تكائر خلية ‎KB‏ المشتقة من ‎EGFR‏

‏يقيس هذا الاختبار قدرة مركب الاختبار على تثبيط ‎AS‏ خلايا ‎KB‏ (الورم السرطاني ‎naso-pha-rangeal eo‏ الذي تم الحصول عليه من ‎American Type Culture Collection‏

‎.((ATCC)

‏تم وضع خلايا ‎SKB‏ حضانة في وسط ‎Eagle‏ المعدل ب ‎(DMEM) Dulbecco‏ المحتوي على

‎٠‏ من مصل جنين العجل و7 مللي مولار من ‎«glutamine‏ وأحماض أمينية غير ضرورية

‏في وحدة حضانة هوائية تحتوي على ‎CO,‏ بنسبة 797,5. تم حصد الخلايا من دوارق التخزين

‎١١٠١“ -‏ - باستخدام ‎Trypsin/ethylaminediaminetetraacetic acid (EDTA)‏ .تم قياس كثافة الخلية باستخدام عداد الخلايا الدموي؛ وحساب إمكانية الحياة باستخدام محلول تريبان أزرق قبل زرعها بكثافة ‎٠١ # ١,75‏ " خلية لكل عين من الطبق المكون من 976 عين في ‎DMSO‏ يحتوي على 58 من مصل مأخوذ من ‎pad‏ نباتي؛ و١‏ مللي ‎JY go‏ من ‎glutamine‏ وأحماض أمينية غير ‎٠‏ أساسية عند ‎VY‏ م في 77,5 من 00,2 والسماح باستقراره لمدة ؛ ساعات. عقب التصاقها بالطبق؛ تمت معالجة الخلايا باستخدام أو دون استخدام ‎EGF‏ (تركيز نهائي بوحدة 8/مل)؛ وباستخدام أو دون استخدام مركب بمدى تركيزات في ‎dimethylsulfoxide (DMSO)‏ (تبلغ النسبة النهائية )70( قبل وضعها في حضانة لمدة ؛ أيام ‎٠‏ بعد فترة الحضانة؛ تم تحديد عدد الخلايا بإضافة ‎5٠‏ ميكرو لتر من : ‎3-(4,5-Dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyltetrazolium bromide (MTT) ٠١‏ (معدل التخزين ‎o‏ ‏مجم/مل) لمدة ساعتين. تم بعد ذلك التزويد بمحلول ‎MTT‏ وتم تجفيف الطبق برفق لتجفيفه وإذابة الخلايا بإضافة ‎٠٠١‏ ميكرو لتر من ‎DMSO‏ ‏تمت قراءة معدل امتصاص الخلايا المذابة عند 46© نانو متر باستخدام قارئ الأطباق الدقيقة ‎Devices ThermoMax‏ 201600127. تم التعبير عن تثبيط إنزيم الكيناز لمركب معين كقيمة م.و10. ‎١‏ “تم تحديد ذلك بحساب تركيز المركب المطلوب للحصول على تثبيط بنسبة ‎Jon‏ للتكاثر. تم حساب مدى التكاثر من القيم المقارنة الموجبة (الناقل بالإضافة إلى ‎(ATP‏ والسالبة (الناقل مطروح منه ‎(ATP‏ ‏مل

‎١٠5 -‏ - )2( اختبار خلية فوسفو-012© نسخة ؛ ؟ يقيس اختبار الوميض المناعي النهائي قدرة مركب الاختبار على تثبيط إدخال مجموغة فوسفات إلى 2 في سلالة الخلية المشتقة من 1077 (ورم الثدي السرطاني) التي تم الحصول عليها بنقل العدوى إلى خلايا 14077 بجين ‎erbB2‏ كامل الطول باستخدام طرق قياسية للحصول على ‎oe‏ سلالة خلية تعبر وراثيًا بشكل مفرط عن بروتين ‎erbB2‏ كامل الطول من النوع البري (مشار إليها فيما بعد بخلايا 'نسخة ‎UE‏ ‏تم وضع خلايا نسخة ‎YE‏ في حضانة في وسط ‎Growth‏ (وسط ‎Eagle‏ المعدل ب ‎Dulbecco‏ ‏الخالي من فينول الأحمر ‎(DMEM)‏ المحتوي على ‎7٠١‏ من مصل جنين العجل و7 مللي مولار من ‎glutamine‏ ¢ و ‎V,Y‏ مجم/مل من ‎(G418‏ في وحدة حضانة هوائية تحتوي على ‎CO,‏ بنسبة ‎٠‏ رار عند ‎STV‏ تم حصد الخلايا من دوارق التخزين 775 بغسلها مرة واحدة في ‎PBS‏ (محلول ملحي منظم بالفوسفات)؛ عند رقم ‎hydrogen‏ يساوي 8 ‎«V,‏ رقم ‎Gibco‏ 10010-015 ) وحصدها باستخدام ¥ مل من محلول حمض تريبسين (6 ‎٠,7‏ مجم/مل)/ ‎ethylaminediaminetetraacetic‏ ‎+A) acid (EDTA)‏ مجم/مل). تمت إعادة تعليق الخلايا في وسط ‎Growth‏ (النمو). تم قياس كثافة الخلية باستخدام عداد الخلايا الدموي؛ وحساب إمكانية ‎shall‏ باستخدام محلول تريبان أزرق ‎١‏ قبل مرة أخرى في وسط ‎Growth‏ وزرعها بكثافة ‎٠١ 7 ١‏ * خلية لكل عين من الطبق (في ‎٠٠‏ ميكرو لتر) في الأطباق المكونة من ‎AT‏ عين شفافة القاع ‎Packard)‏ رقم 6005182). بعد ثلاث أيام؛ تمت إزالة وسط ‎Growth‏ من الخلايا واستبداله ب ‎٠٠١‏ ميكرو لتر من وسط ‎Assay‏ (الاختبار) (خالي من فينول الأحمر ‎(DMEM)‏ محتوي على ¥ ‎de‏ مولار من ‎glutamine‏ ؛ و7١‏ مجم/مل من 6418) مع أو دون استخدام مركب مثبط ل ‎LerbB‏ تمت ‎sale)‏ ‎vy.‏ الأطباق إلى وحدة الحضانة لمدة ؛ ساعات؛ ثم إضافة ‎٠١‏ ميكرو لتر من محلول ‎formaldehyde‏ ‎YY.‏

- هاا - بنسبة ‎77١0‏ في ‎PBS‏ إلى كل عين وترك الطبق عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎Yo‏ دقيقة. تمت إزالة محلول التثبيت بماصة متعددة القنوات؛ وإضافة ‎٠٠١‏ ميكرو لتر من ‎PBS‏ إلى كل عين ثم إزالته بماصة متعددة القنوات؛ ثم إضافة 00 ميكرو لتر من ‎PBS‏ إلى كل عين. تم إحكام غلق الأطباق وتخزينها إلى ما يزيد عن أسبوعين عند 4 م. ‎٠‏ تم إجراء صبغ مناعي عند درجة حرارة الغرفة. تم غسل الأطباق مرة واحدة باستخدام ‎Yoo‏ ‏ميكرو لتر من 035/توين ‎٠١‏ (مصنوع بإضافة ‎١‏ كيس زرور من مسحوق 785/توين ‎Gila‏ ‎¢Sigma)‏ رقم ‎(P3563‏ إلى ‎IL‏ من 11:0 مقطر مضاعف) باستخدام وحدة غسيل أطباق؛ ثم إضافة ‎٠0١0‏ ميكرو لتر من محلول إعاقة ‎(Blocking)‏ (75 من لبن منزوع الدسم مجفف بواسطة ‎Marvel‏ (نستلة) في 755/توين ١٠)؛‏ ووضعها في حضانة لمدة ‎٠١‏ دقائق. تم إزالة محلول ‎٠‏ الإعاقة باستخدام وحدة غسيل أطباق و00٠7‏ ميكرو لتر من 70,5 من ‎X-100‏ 1:660/ثوين ‎Yo‏ ‏ثم إضافة ‎٠٠0١‏ ميكرو لتر من محلول الإعاقة مرة أخرى ووضعها في حضانة لمدة ‎١١‏ دقيقة. عقب إزالة محلول الإعاقة باستخدام وحدة غسيل أطباق؛ تمت إضافة ‎Yo‏ ميكرو لتر من الجسم المضاد ‎ErbB2 IgG‏ المضاد ل فوسفو متعدد النسيلة المأخوذ من الأرنب (قمة لاصقة فوسفو- ‎¢SantaCruz «Tyr 1248‏ رقم 50-12352-8)؛ مخفف بنسبة ‎You :١‏ في محلول إعاقة إلى كل ‎٠‏ عين ووضعه في حضانة لمدة ساعتين. تمت بعد ذلك إزالة محلول الجسم المضاد الأولي المذكور من العيون باستخدام وحدة غسيل أطباق؛ ثم إجراء عمليات ‎due‏ باستخدام 706 ميكرو لتر من 785/توين ‎٠١‏ باستخدام وحدة غسيل أطباق. تمت بعد ذلك إضافة ‎To‏ ميكرو لتر من الجسم المضاد الثانوي ‎IgG‏ المضاد للأرانب المأخوذ من الماعز 488 ‎Alexa-Fluor‏ (مسابر جزيئية؛ رقم 8-11008)؛ وتخفيفه بنسبة ‎:١‏ 7560 في محلول إعاقة إلى كل عين. بدءًا من هذه © الخطوة ‎Lad‏ بعدء إن أمكن» تمت حماية الأطباق من التعرض للضوء عند هذه المرحلة بإحكام غلقها بشريط دعم أسود. تم وضع الأطباق في حضانة لمدة £0 دقيقة؛ ثم إزالة محلول الجسم

YY. .

‎١١٠١ -‏ - المضاد الثانوي من العيون؛ ثم إجراء عمليتي ‎Jue‏ باستخدام ‎Yoo‏ ميكرو لتر من 035/توين ‎٠١‏ باستخدام وحدة غسيل أطباق. تمت إضافة ‎٠٠١‏ ميكرو لتر من ‎PBS‏ إلى كل طبق؛ ووضعه في حضانة لمدة ‎٠١‏ دقائق ثم إزالته باستخدام وحدة غسيل أطباق. تمت بعد ذلك إضافة ‎٠٠١‏ ‏ميكرو لتر من ‎PBS‏ إلى كل طبق؛ دون وضعه في حضانة لفترة طويلة؛ وإزالته باستخدام وحدة © غسيل أطباق. تمت بعد ذلك إضافة ‎5٠‏ ميكرو لتر من ‎PBS‏ إلى كل عين؛ وإعادة غلق الأطباق بإحكام بشريط دعم أسود وتخزينها لمدة يومين عند © م قبل تحليلها. تم قياس إشارة الوميض في كل عين باستخدام أداة ‎Acumen Bioscience ) Acumen Explorer‏ ]) وهي عبارة عن قارئ أطباق يمكن استخدامه في قياس سمات الصور الناتجة بالمسح بالأشعة السينية على نحو سريع. تم ضبط الأداة لقياس عدد العناصر الومضية فوق قيمة حدية ‎٠‏ معدة مسبقاء ووفر ذلك قياسًا لحالة إدخال مجموعة الفوسفات لبروتين 082©. تم ‎JB‏ بيانات استجابة جرعة الوميض التي تم الحصول عليها من كل مركب إلى حزمة برنامج مناسبة (مثل ‎(Origin‏ لإجراء تحليل ملائمة المنحنى. تم التعبير عن تثبيط إدخال مجموعة الفوسفات المتعلق ب ‎erbB2‏ كقيمة 10. تم تحديد ذلك بحساب تركيز المركب المطلوب للحصول على تثبيط بنسبة 756 لإشارة إدخال مجموعة الفوسفات المتعلق ب 0132». ‎ae‏ د) اختبار الطعم الخارجي في الجسم الحي . يقيس هذا الاختبار قدرة مركب الاختبار على تثبيط نمو ورم ‎LoVo‏ (ورم سرطاني غددي في قولون المستقيم تم الحصول عليه من ‎(ATCC‏ في إناث فئران ‎Swiss‏ لا تحتوي على غدة التوتة ‎Alderley Park)‏ من النمط الوراثي ‎(nulnu‏ ‏تمت تربية إناث فئران ‎Swiss‏ غير المحتوية على غدة التوتة (من النمط الوراثي ‎(nulnu‏ ‎٠‏ والاحتفاظ بها في ‎Alderley Park‏ في عوازل سلبية الضغط ‎(PFI Systems Ltd.)‏ تم تبييت

- ١9 -

الفئثران في حاجز لمدة ‎YY‏ دورة ضو ‎cada fe‏ وتزويدها بطعام معقم وماء وفقا لرغبتها . ثم تنفيذ

جميع الإجراءات على الفئران البالغة من العمر ‎A‏ أسابيع على الأقل. تم إنشاء أنواع طعم

خارجي لخلية الورم ‎LoVo‏ (ورم سرطاني غددي في ‎Os‏ المستقيم ثم الحصول عليه من

‎(ATCC‏ في الخاصرة الخلفية من الفئران ‎dala)‏ بعمليات حقن تحت الجلد بمعدل ‎Ve XY‏ من ‎٠‏ خلايا موضوعة في مزرعة حديثا في ‎٠٠١‏ ميكرو لتر من الوسط الخالي من المصل لكل

‏حيوان. في اليوم الخامس من الزرع؛ تم توزيع الفثران عشوائيًا في سبع مجموعات قبل معالجتها

‏بمركب أو ناقل مقارن ثم إعطاؤه مرة يوميًا بمعدل 1 ‎١٠١ [Ja‏ جم من وزن الجسم . ثم تقييم

‏حجم الورم مرتين أسبوعيًا بقياسه بواسطة مقياس سمك ثنائي الجانب من نوع ‎Vernier‏ باستخدام

‏المعادلة (الطول ‎x‏ العرض) ‎x لوطلا(١أ x‏ العرض) * ‎(TH)‏ حيث يمثل الطول القطر الأطول ‎٠‏ خلال الورم؛ ويمثل العرض الخط المناظر المتعامد. تم حساب تثبيط النمو ‎de‏ بنك ة الدراسة

‏بمقارنة متوسط التغييرات في حجم الورم بين المجموعات المقارنة والمجموعات المعالجة؛ وتقييم

‏الفرق ذي الدلالة الإحصائية بين المجموعتين باستخدم اختبار ‎Students t‏

‏رغم تفاوت الخواص الدوائية للمركبات التي لها الصيغة 1 بتفاوت الصيغة البنائية؛ كما هو

‏متوقع؛ يمكن إظهار فعالية المركبات التي لها الصيغة 1 بالتركيزات أو الجرعات التالية في ‎vo‏ اختبار واحد أو أكثر مما سبق (أ) و(ب) و(ج) واد):

‏اختبار (أ): ‎ICs‏ - في نطاق ‎١ = 0.00٠‏ ميكرو مولار على سبيل المثال؛

‏اختبار (ب): 0و1 - في نطاق ‎١,00٠‏ - 0 ميكرو مولار على سبيل المثال؛

‏اختبار (ج): ‎ICs)‏ في نطاق 0,09 - ‎١‏ ميكرو مولار على سبيل المثال؛

‏اختبار ‎J)‏ : نشاط في نطاق ‎٠٠١ - ١‏ مجم /كجم/يوم على سبيل المثال؛

‏مال

‎١١٠8# -‏ - لم يُلحظ تسمم غير مقبول دوائيًا في اختبار (د) عند الجرعة الفعالة لمركبات الاختراع الحالي التي ثم اختبارها . وفقا لذلك؛ لا يتوقع ظهور آثار تسمم خطيرة عند إعطاء مركب له الصيغة أو ملح منه مقبول صيدلانيًاء كما سبق تعريفه؛ في نطاقات الجرعة المحددة فيما يلي. على سبيل المثال؛ باستخدام اختبار (أ) (لتثبيط إدخال مجموعة الفوسفات على بروتين كيناز م٠‏ التيروسين ‎(EGFR‏ والاختبار (ب) (اختبار خلية ‎(KB‏ السابق ذكره؛ تظهر المركبات التمثيلية المذكورة في الأمثلة في هذه الوثيقة نتائج 10:0 الموضحة في جدول (أ) التالي: مركب المثال | 16 (نانو مولار) اختبار 0( (تثبيط | ‎ICs‏ (نانو مولار) اختبار (ب) (اختبار إدخال مجموعة ‎tyrosine kinase‏ تكائر خلية ‎KB‏ مشتق من ‎(EGFR‏ ‎(protein phosphorylation‏ ‎ee.‏ ‏ا 1 عم وفقًا لجانب ‎AT‏ من الاختراع؛ يتم توفير تركيبة صيدلانية تشتمل على مشتق ‎quinazoline‏ له الصيغة ‎I‏ أو ملح مقبول صيدلانيًا أو ‎ester‏ منه مقبول صيدلانيًا ‎٠‏ كما سبق تحديده من حيث المادة الحاملة أو المخففة المقبولة صيدلانيًا. مل

قد تتخذ تركيبات الاختراع شكل مناسب للإعطاء عن طريق الفم (كأقراص أو أقراص استحلاب

أو كبسولات رخوة أو صلبة أو معلقات زيتية أو مائية أو مستحلبات أو مساحيق أو حبيبات قابلة

للتشتت أو شراب أو أكاسير)؛ أو للإعطاء الموضعي (مثل كريمات أو مراهم أو جلات أو

محاليل أو معلقات مائية أو زيتية)؛ أو للإعطاء بالاستنشاق (كمسحوق مجزاً بصورة دقيقة أو ‎٠‏ أيروسول سائل)؛ أو للإعطاء بالنفخ (كمسحوق مجزاً بصورة دقيقة) أو للإعطاء عن طريق غير

معوي (كمحلول مائي أو زيتي معقم لإعطاء الجرعة عن طريق الوريد أو تحت الجلد أو في

العضل أو في كتحاميل لإعطاء الجرعة في المستقيم).

يمكن الحصول على تركيبات الاختراع بإجراءات تقليدية باستخدام سواغات مقبولة صيدلانيًا

معروفة في هذا المجال. هكذاء قد تحتوي التركيبات المصممة للإعطاء عن طريق الفم؛ على 0 سبيل المثال؛ عامل تلوين و/أو تحلية و/أو إضفاء نكهة و/أو مادة حافظة واحدة أو أكثر.

تتفاوت كمية المكون الفعال التي يتم الجمع بينها وبين سواغ واحد أو أكثر للحصول على شكل

جرعة واحدة بالضرورة بناء على العائل الخاضع للعلاج وطريقة الإعطاء المعينة. على سبيل

‎«JE‏ تحتوي الصيغة المعطاة عن طريق الفم للبشر بصورة عامة على ما يتراوح من ‎١,6‏ مجم

‏إلى ‎١6‏ جم من العامل الفعال (ما يتراوح من ‎١5‏ إلى ‎٠٠١‏ مجم على نحو مناسب؛ ‎OS‏ ‎١‏ يتراوح من ‎١‏ إلى ‎٠١‏ مجم) مركب مع كمية مناسبة من السواغات تتفاوت من حوالي 79 إلى

‏حوالي 798 بالوزن من إجمالي التركيبة.

‏يتفاوت حجم جرعة مشتق ‎quinazoline‏ لأغراض العلاج أو الوقاية الذي له الصيغة 1 بصورة

‏طبيعية وفقا لطبيعة وحدة الحالات؛ وعمر وجنس الحيوان أو المريض وطريقة الإعطاء؛ وفقا

‏لمبادئ الطب المعروفة.

‏لال

‎١7١ -‏ - عند استخدام مشتق ‎quinazoline‏ له الصيغة 1 لأغراض العلاج أو الوقاية؛ يتم إعطاؤه بصورة عامة بحيث تتراوح الجرعة اليومية على سبيل المثال من 70.1 مجم/كجم إلى 7975 مجم/كجم من وزن الجسم؛ ويمكن إعطاؤها في جرعات مجزأة إذا تطلب الأمر. بصورة عامة؛ يتم إعطاء جرعات منخفضة عند اتباع طريقة الإعطاء عن طريق غير معوي. هكذاء على سبيل المثال؛ تتم

‎٠‏ بصورة عامة في حالة الإعطاء بالتسريب إلى الوريد؛ تتراوح الجرعة من ‎١091‏ مجم/كجم إلى ‎To‏ مجم/كجم من وزن الجسم. بالمثل؛ في حالة الإعطاء بالاستنشاق؛ تتراوح الجرعة من ‎٠,06‏ ‏مجم/كجم إلى ‎TO‏ مجم/كجم من وزن الجسم على سبيل المثال. يفضل الإعطاء عن طريق الفم؛ خاصة في شكل أقراص. نمطيّاء تحتوي أشكال وحدة الجرعة على ما يتراوح من ‎١,5‏ مجم إلى 8 جم من مركب الاختراع.

‎٠‏ لقد ؤجد أن مركبات الاختراع الحالي تتسم بخواص مضادة ‎«HEAD‏ كخواص مضادة للسرطان يُعتقد أنها تنشأ عن نشاطها التثبيطي لإنزيم ‎tyrosine kinases‏ للمستقبل من عائلة ‎erbB‏ على وجه التحديد تثبيط إنزيم ‎tyrosine kinases‏ للمستقبل ‎«dX (erbBl) EGF‏ تتسم بعض المركبات وفقا للاختراع الحالي بفعالية مقابل إنزيم ‎tyrosine kinases‏ للمستقبل ‎EGF‏ أكبر إلى ‎aa‏ كبير مقارنة إنزيمات ‎tyrosine kinases‏ الأخرى؛ مثل ‎erbB2‏ أو ‎VEGF‏ أو ‎.KDR‏ تتسم هذه

‎vo‏ المركبات بفعالية كافية مقابل إنزيم ‎tyrosine kinases‏ للمستقبل ‎¢EGF‏ ومن ثم يمكن استخدامها بكمية كافية في تثبيط إنزيم ‎tyrosine kinases‏ للمستقبل ‎«EGF‏ مع إظهار فعالية قليلة» أو أقل فعليّاء مقابل إنزيمات إنزيم ‎tyrosine kinases‏ للمستقبل ‎(EGF‏ وقد تكون مفيدة للعلاج الفعال للأورام المشتقة من ‎EGF‏ على سبيل المثال. ‎Ga‏ لذلك؛ يُعتقد أن مركبات الاختراع الحالي مفيدة في علاج أمراض أو حالات طبية تسهم فيها

‎tyrosine kinases Y.‏ للمستقبل ‎erbB‏ (خاصة إنزيم كيناز التيروسين لمستقبل ‎(EGF‏ أي يمكن

‎١١7١ -‏ - استخدام المركبات في إحداث نشاط تثبيطي لإنزيم كيناز التيروسين للمستقبل © في الكائنات ذوات الدم الحار التي في حاجة إلى هذا العلاج. هكذاء توفر مركبات الاختراع الحالي طريقة لعلاج الخلايا الخبيثة تتسم بتثبيط واحد أو أكثر من ‎ALLY tyrosine kinases‏ مستقبلات ‎.erbB2‏ ‏يمكن على وجه التحديد استخدام مركبات الاختراع في إنتاج تأثير مضاد للتكاثر و/أو متسبب في التلاشي المسبق للخلايا و/أو مضاد للغزو يسهم فيه بصورة كلية أو جزئية تثبيط ‎tyrosine‏ ‏18 لمستقبل 032©. على وجه التحديد؛ يُعتقد أن مركبات الاختراع الحالي مفيدة في الوقاية من أو علاج هذه الأورام التي تتأثر بتثبيط إنزيم أو أكثر من ‎tyrosine kinases‏ لمستقبل ‎cerbB2‏ ‎EGF Jie‏ و/أو ‎erbB2‏ و/أو ‎erbB4‏ (على وجه الخصوص» إنزيم كيناز التيروسين لمستقبل ‎(EGF‏ المشتركة في خطوات الانتقال العارض للإشارة التي تتسبب في تكاثر وبقاء هذه الخلايا ‎٠‏ _الورمية. وفقًا ‎lI‏ يُعتقد أن مركبات الاختراع الحالي مفيدة في علاج الصدفية ‎psoriasis‏ و/أو فرط التنسج البروستاتي الحميد ‎(BPH)‏ و/أو التصلب العصيدي و/أو السرطان بتوفير تأثير مضاد للتكاثر؛. على وجه التحديد في علاج أورام سرطانية متأثرة بإنزيم كيناز التيروسين لمستقبل ‎LerbB2‏ قد تؤثر هذه الأورام الحميدة أو الخبيثة على أي نسيج؛ وتتضمن أورام غير صلدة ‎Jie‏ سرطان الدم والورم النخاعي المتعدد أو الورم اللمفي؛ وكذلك الأورام الصلدة ‎Jie‏ ‎١‏ الأورام السرطانية للقناة المرارية والعظام والمثانة والمخ/0175 والثدي وقولون المستقيم والبطانية الرحمية والمعدية وأورام الرأس والرقبة والكبدية والرئة (على وجه التحديد سرطان الخلية غير الصغيرة) والخلية العصبية والمريء والمبيض والبنكرياس والبروستاتا والكلية والجلد والخصية والدرقية وتطبل الرحم والفرج. وفقا لهذا الجانب من الاختراع؛ يتم توفير مشتق ‎quinazoline‏ له الصيغة ‎«I‏ أو ملح منه مقبول ‎Y.‏ صيدلانيًاء أو ‎4a ester‏ مقبول ‎(UY ana‏ للاستخدام كدواء. ‎YY.‏

- ١77 -

‎Gy‏ لجانب آخر من الاختراع؛ يتم توفير مشتق ‎quinazoline‏ له الصيغة © أو ملح منه مقبول

‏صيدلانيًاء أو ‎ase ester‏ مقبول صيدلانيًاء للاستخدام في إنتاج تأثير مضاد للتكاثر في كائن من

‏ذوات الدم الحارء كالإنسان.

‎sho ‏أو ملح منه‎ oI ‏له الصيغة‎ quinazoline ‏لجانب آخر من الاختراع؛ يتم توفير مشتق‎ iy ‏مقبول صيدلانيًاء كما سبق تحديده؛ في تصنيع دواء للاستخدام في إنتاج‎ 4a ester ‏صيدلانيًاء أو‎ ٠

‏تأثير مضاد للتكاثر في كائن من ذوات الدم ‎all‏ كالإنسان.

‏وفقًا لجانب آخر من الاختراع؛ يتم توفير طريقة لإنتاج تأثير مضاد للتكاثر في كائن من ذوات

‏الدم ‎lal)‏ كالإنسان؛ في ‎dala‏ إلى هذا العلاج؛ يشتمل على إعطاء كمية فعالة علاجيًا من ‎Gide‏

‎quinazoline‏ له الصيغة ‎«I‏ أو ملح منه مقبول صيدلانيًاء أو ‎ester‏ منه مقبول صيدلانيًاء كما 0 سبق تحديده؛ إلى الكائن المذكور.

‎FP‏ لجانب آخر من الاختراع؛ يتم توفير استخدام مشتق ‎quinazoline‏ له الصيغة ‎I‏ أو ملح منه

‏مقبول صيدلانيًاء أو ‎ester‏ 40 مقبول صيدلانيًا؛ كما سبق تحديده؛ في تصنيع دواء للاستخدام في

‏الوقاية من أو علاج هذه الأورام المتأثرة لتثبيط ‎Jie cerbB2 ified tyrosine kinases‏

‎erbB2 l/s EGFR tyrosine kinases‏ و/أو 4 (على وجه التحديد ‎(EGFR‏ المشتركة في

‎ve‏ خطوات الانتقال العارض للإشارة التي تؤدي إلى تكاثر خلايا الورم.

‏وفقًا لسمة أخرى من هذا ‎clad‏ من الاختراع؛ يتم توفير طريقة للوقاية من أو علاج هذه

‏الأورام في كائن من ذوات الدم الحار الذي يتناوله الاختراع؛ كبشرء المتأثرة بتثبيط واحد أو أكثر

‏من ‎tyrosine kinases‏ لعائلة مستقبل ‎erbB2 s/s EGFR tyrosine kinases Jie cerbB2‏ و/أو

‎le) erbB4‏ وجه التحديد ‎(EGFR‏ المشتركة في خطوات الانتقال العارض للإشارة التي تؤدي

- ١١7٠ -

إلى تكاثر و/أو بقاء ‎WA‏ الورم. تتضمن إعطاء كمية فعالة من مشتق ‎quinazoline‏ له الصيغة

3 أو ملح منه مقبول صيد لانياء أو ‎ester‏ منه مقبول صيدلانبًاء كما سبق تحديده.

‎i‏ لسمة أخرى من هذا الجانب من الاختراع؛ يتم توفير مركب له الصيغة 1 أو ملح منه مقبول

‏صيدلانيًا أو ‎ester‏ منه مقبول صيدلانيًاء للاستخدام في الوقاية من أو علاج هذه الأورام في كائن ‎٠‏ من ذوات الدم ‎lal‏ كبشرء المتأثرة بتثبيط ‎tyrosine kinases‏ لمستقبل ‎cerbB2‏ مثل ‎tyrosine‏

‎EGFR kinases‏ و/أو ‎erbB2‏ و/أو ‎erbB4‏ (على وجه التحديد ‎(EGFR‏ المشتركة في خطوات

‏الانتقال العارض للإشارة التي تؤدي إلى تكاثر خلايا الورم.

‎Ga‏ لجانب آخر من الاختراع؛ يتم توفير استخدام مشتق ‎quinazoline‏ له الصيغة ‎«J‏ أو ملح منه

‏مقبول صيدلانيًاء أو ‎ester‏ منه مقبول صيدلانيًاء كما سبق ‎coda’‏ في تصنيع دواء للاستخدام في ‎٠‏ توفير تأثير تثبيطي ‎EGFR kinases amily‏ و/أو ‎erbB2‏ و/أو ‎le) erbB4‏ وجه التحديد

‎(EGFR‏ في كائن من ذوات الدم ‎all‏ كالإنسان.

‏وفقا لسمة أخرى من هذا الجانب آخر من الاختراع؛ يتم توفير طريقة لتوفير تأثير تثبيطي لإنزيم

‏كيناز ‎EGFR‏ و/أو ‎erbB2‏ و/أو ‎aay le) erbB4‏ التحديد ‎(EGFR‏ في كائن من ذوات الدم

‏الحارء كالإنسان» تتضمن إعطاء كمية فعالة علاجيًا من مشتق ‎quinazoline‏ له الصيغة ‎I‏ أو ملح ‎die ٠‏ مقبول صيدلانيًاء أو ‎ester‏ منه مقبول ‎(lana‏ كما سبق تحديده؛ إلى الكائن المذكور.

‎Gay‏ لجانب آخر من الاختراع؛ يتم توفير مركب له الصيغة ]؛ أو ملح ‎die‏ مقبول صيدلانيًاء أو

‏:© -_منه مقبول ‎(Liana‏ كما سبق تحديده؛ في توفير تأثير تثبيطي لإنزيم ‎EGFR kinases‏

‏و/أو 62 و/أو ‎erbB4‏ (على وجه التحديد ‎(EGFR‏ في كائن من ذوات الدم الحار ¢ كالإنسان ‎٠‏

‏ا

- YY¢ -

‎clad Fp‏ آخر من الاختراع؛ يتم توفير استخدام مشتق ‎quinazoline‏ له الصيغة ‎«I‏ أو ملح منه

‏مقبول صيدلانيًاء أو ‎ester‏ منه مقبول صيدلانيًاء كما سبق تحديده؛ في تصنيع دواء للاستخدام في

‏توفير تأثير تثبيطي لإنزيم كيناز ‎EGFR‏ في كائن من ذوات الدم الحارء كالإنسان.

‏وفقًا لسمة أخرى من هذا الجانب من الاختراع؛ يتم توفير طريقة لتوفير تأثير تثبيطي لإنزيم

‎tyrosine kinases EGFR ©‏ في كائن من ذوات الدم الحارء كالإنسان» تتضمن إعطاء كمية فعالة

‏علاجيًا من مشتق ‎quinazoline‏ له الصيغة 1؛ أو ملح منه مقبول صيدلانيًاء أو ‎ester‏ منه مقبول

‏صيدلانيّاء كما سبق تحديده؛ إلى الكائن المذكور.

‏وفقًا لسمة أخرى من هذا الجانب من الاختراع؛ يتم توفير مركب له الصيغة ‎fof‏ ملح منه مقبول

‏صيدلانيًاء أو ‎aie ester‏ مقبول صيدلانيًاء للاستخدام في توفير تأثير تثبيطي انتقائي لإنزيم ‎tyrosine kinases EGFR ٠‏ في كائن من ذوات الدم الحارء كالإنسان.

‏يشير تعبير 'تأثير تثبيطي انتقائي لإنزيم ‎"tyrosine kinases EGFR‏ إلى أن مشتق ‎quinazoline‏

‏الذي له الصيغة 1 أكثر قوة مقابل إنزيم ‎tyrosine kinases‏ لمستقبل ‎EGF‏ مقارنة بإنزيمات كيناز :

‏الأخرى. على وجه التحديد؛ تتسم بعض المركبات وفقا للاختراع بقوة أكبر مقابل إنزيم كيناز

‏لمستقبل ‎EGF‏ مقارنة بإنزيمات كيناز الأخرى ‎Jie cerbB‏ إنزيمات ‎tyrosine kinases‏ لمستقبل ‎vo‏ 32». على سبيل المثال؛ تزيد فعالية ‎bie‏ إنزيم كيناز ‎EGFR‏ الانتقائي ‎GE,‏ للاختراع مقابل

‏إنزيم ‎kinases‏ لمستقبل ‎EGF‏ بمعدل © مرات على الأقل؛ ويفضل ‎٠١‏ مرات على الأقل؛ مقارنة

‏بفعاليته في التثبيط مقابل إنزيم ‎ctyrosine kinases erbB‏ كما هو محدد من قيم ‎ICsp‏ النسبية في

‏اختبارات مناسبة. على سبيل المثال؛ بمقارنة قيمة ‎ICs‏ من اختبار خلية ‎KB‏ (قياس الفعالية

‏التشيطية لإنزيم ‎(EGFR tyrosine kinases‏ بقيمة 16:0 من اختبار خلية فوسفو- ‎erbB2‏ نسخة

— Ye -

؛؟ (قياس الفعالية التثبيطية لإنزيم ‎(erb-B2 tyrosine kinases‏ لمركب اختبار معين» كما سبق

ذكره.

وفقًا لجانب آخر من الاختراع الحالي؛ يتم توفير استخدام مشتق ‎quinazoline‏ له الصيغة 1 أو

ملح منه مقبول صيدلانيّاء أو ‎aie ester‏ مقبول صيدلانيًا؛ كما سبق تحديده؛ في تصنيع دواء ‎٠‏ للاستخدام في توفير علاج للسرطان (كسرطان منتقى من اللوكيميا سرطان الدم والورم النخاعي

المتعدد أو الورم اللمفي؛ والأورام السرطانية للقناة المرارية والعظام والمثانة والمخ/0815 والثدي

وقولون المستقيم والبطانية الرحمية والمعدية وأورام الرأس والرقبة والكبدية والرئة (على وجه

التحديد سرطان الخلية غير الصغيرة) والخلية العصبية والمريء والمبيض والبنكرياس

والبروستاتا والكلية والجلد والخصية والدرقية وتطبل الرحم والفرج في كائن من ذوات الدم - الحارء؛ كالإنسان.

‎id‏ لسمة أخرى من هذا الجانب من ‎cp) AY)‏ يتم توفير طريقة لعلاج سرطان (كسرطان منتقى

‏من سرطان الدم والورم النخاعي المتعدد أو الورم اللمفي؛ والأورام السرطانية للقناة المرارية

‏والعظام والمثانة 5 ‎ONS pall‏ والثدي وقولون المستقيم والبطانية الرحمية والمعدية وأورام الرأس

‏والرقبة والكبدية والرئة (على وجه التحديد سرطان الخلية غير الصغيرة) والخلية العصبية والمريء والمبيض والبنكرياس والبروستاتا والكلية والجلد والخصية والدرقية وتطبل الرحم

‏والفرج في كائن من ذوات الدم ‎all‏ كالإنسان؛ في حاجة إلى هذا العلاج؛ تتضمن إعطاء كمية

‏فعالة ‎Ladle‏ من مشتق ‎quinazoline‏ الذي له الصيغة ]© أو ملح منه مقبول صيدلانيًاء أو ‎ester‏

‏منه مقبول صيدلانيًا كما سبق تحديده؛ إلى الكائن المذكور.

‏اف

‎IY -‏ - ‎Ga‏ لجانب ‎AT‏ من الاختراع؛ يتم توفير مركب له الصيغة 1 أو ملح منه مقبول صيدلانيًاء أو :© _منه مقبول صيدلانيًا؛ في علاج سرطان (منتقى على سبيل المثال من سرطان الدم والورم النخاعي المتعدد أو الورم اللمفي؛ والأورام السرطانية للقناة المرارية والعظام والمثانة والمخ/ يالثدي وقولون المستقيم والبطانية الرحمية والمعدية وأورام الرأس والرقبة والكبدية والرئة ‎Je) 6‏ وجه التحديد سرطان_ ‎LAY‏ غير الصغيرة) والخلية العصبية والمريء والمبيض والبنكرياس والبروستاتا والكلية والجلد والخصية والدرقية وتطبل الرحم والفرج في كائن من ذوات الدم الحارء كالإنسان. كما سبق ذكره؛ قد يتفاوت حجم الجرعة المطلوب للعلاج أو الوقاية من مرض معين بالضرورة بناء على من بين عوامل ‎(sal‏ العائل المُعالج وطريقة الإعطاء وحدة المرض الخاضع ‎yo‏ للعلاج. يمكن استخدام العلاج المضاد للتكاثر/التأثير التثبيطي لإنزيم ‎tyrosine kinases‏ /العلاج المضاد للسرطان السابق تحديده كعلاج واحد أو قد يتضمن؛ بالإضافة إلى مركب الاختراع؛ جراحة تقليدية أو علاج إشعاعي أو كيماوي. قد يتضمن هذا العلاج الكيماوي فئة واحدة أو أكثر من العوامل المضادة للأورام التالية: ‎)١( oe‏ عقاقير مضادة للتكاثر/مضادة للنمو الحديث للأورام وتوليفات منهاء كما هو مستخدم في علم الأورام الطبي؛ مثل عوامل إدخال ‎L Ji) alkyl‏ ‎cis-platin, carboplatin, cyclophosphamide, nitrogen mustard, melphalan, chlorambucil,‏ ‎zs ¢(busulphan and nitrosoureas‏ أيض مضادة ‎Ae) antimetabolites‏ سبيل المثال؛ مضادات حمض الفوليك ‎cantifolates‏ مثل مركبات ‎Jie fluoropyrimidines‏ : ‎Y Y ٠٠‏

- ١٠١7١ - -fluorouracil and tegafur, raltitrexed, methotrexate, cytosine arabinoside and hydroxyurea : Jie anthracyclines ‏(مثل مركبات‎ antitumour antibiotics ‏ومضادات حيوية مضادة للأورام‎ adriamycin, bleomycin, doxorubicin, daunomycin, epirubicin, idarubicin, mitomycin-C, dactinomycin and mithramycin °

Jie vinca alkaloids ‏أشباه قلويات فينكا‎ Ji) antimitotic agents Jill ‏مضادة‎ Jal se ¢ (vincristine, vinblastine, vindesine and vinorelbine and taxoids like taxol and taxotere etoposide and teniposide, ‏مثل‎ epipodophyllotoxins ‏(مثل‎ topoisomerase ‏ومثبطات‎ ‎¢ (amsacrine, topotecan and camptothecin tamoxifen, ‏(مثل‎ antioestrogens ‏مضادات الأوستروجين‎ Jie ‏عوامل ثابتة خلويًا‎ )"( ٠ oestrogen ‏ومنظمات لتقليل مستقبل‎ ¢(toremifene, raloxifene, droloxifene and iodoxyfene

Ji) antiandrogens ‏ومضادات الأندروجين‎ + (fulvestrant (fis) 4d ‏بشكل متحكم‎ ‏أو‎ LHRH ‏ومضادات‎ (bicalutamide, flutamide, nilutamide and cyproterone acetate ‏(مثل‎ progestogens ‏و‎ (goserelin, leuprorelin and buserelin Jie) LHRH ‏مساعدات‎ ‎anastrozole, letrozole, vorazole and ‏(مثل‎ aromatase ‏ومثبطات‎ (megestrol acetate ٠ ¢ finasteride ‏مثل‎ 5a-reductase ‏ومثشبطات‎ ( exemestane «metalloproteinase ‏مثبطات بروتيناز المعدنية‎ Jie) ‏عوامل تثبط غزو الخلية السرطانية‎ (7) ¢(urokinase plasminogen ‏ومثبطات وظيفة مستقبل منشط‎ marimastat Jie ‏اف‎

‎٠١70 -‏ - (؟) مثبطات وظيفة عامل النمو؛ كمثبطات تتضمن أجسامًا مضادة لعامل النمو وأجسامًا مضادة لمستقبل عامل النمو (مثل الجسم المضاد ل: ‎anti-erbb2 antibody trastuzumab [Herceptin™] and the anti-erbbl antibody cetuximab‏ ‎[C225)),‏ ‏© ومثبطات ‎farnesyl transferase‏ ¢ ومثبطات ‎«MEK‏ ومثبطات ‎tyrosine kinase‏ ومثبطات ‎serine/threonine kinase‏ » ومثبطات أخرى من عائلة عامل نمو البشرة على سبيل المثال ‎Jie)‏ ‏مبطات عائلة ‎tyrosine kinase‏ مثل : ‎N-(3-chloro-4-fluorophenyl)-7-methoxy-6-( 3-morpholinopropoxy)quinazolin-4-amine‏ ‎(gefitinib, AZD1839), N-(3-ethynylphenyl)-6,7-bis(2-methoxyetho xy)quinazolin-4-‏ ‎amine (erlotinib, OSI-774) and 6-acrylamido-N-(3-chloro-4-fluorophenyl)-7-(3- ٠١‏ ‎mocpholi nopropoxy)quinazolin-4-amine (CI 1033)),‏ مثل مثبطات عائلة عامل النمو المشتق من الصفيحة الدموية؛ ومثبطات عائلة عامل نمو الخلية الكبدية على سبيل المثال؛ )0( عوامل مضادة ‎Sal‏ الأوعية؛ كتلك التي تثبط تأثيرات عامل النمو البطاني الوعائي (مثل ‎٠‏ الجسم المضاد بيفاسيزوماب لعامل نمو الخلية البطاني ضد الوعائي ‎J™[ Avastin‏ مركبات كتلك التي ثم الكشف عنها في طلبات براءات الاختراع الدولية ارقام . 1 إلا 9 و ‎Yo‏ إل 9 و 7/318 و 18/177504 .)؛ ومركبات تعمل بآليات أخرى (مثل ‎linomide‏ ؛ ومثبطات وظيفة ‎¢(angiostatin integrin vB3a‏

- ١" -

(7) عوامل متلفة ‎Combretastatin Ad Jie fle‏ ومركبات يتم الكشف عنها في طلبات

براءات الاختراع الدولية :

تح اح 5 كتمقالت ر ‎/AYYYE 5 [E1710‏ نو كبو “نايت

(") طرق العلاج التي لا تعوق التعبير عن الجين؛ كتلك الموجهة للأهداف المذكورة فيما سبق ‎o‏ مثل 2503 1518؛ طريقة العلاج التي لا تعوق التعبير عن الجين المضادة ل ‎tras‏

‎(A)‏ طرق علاج جينية تتضمن على سبيل المثال ‎Goh‏ لاستبدال الجينات الشاردة ‎Jie‏ 53م

‏الشارد أو ‎BRCAI‏ الشارد أو طرق ‎BRCA2‏ أو ‎GDEPT‏ (علاج بالعقار الأولي والإنزيم موجه

‏نحو الجين)؛ كتلك التي تستخدم ‎cytosine deaminase‏ أى ‎thymidine kinase‏ أو إنزيم ‎bacterial‏

‎nitroreductase‏ ¢ وطرق لزيادة تحمل المريض للعلاج الكيماوي أو الإشعاعي؛ كالعلاج الجيني ‎٠‏ المقاوم لتعدد العقاقير؛ و

‏(9) طرق علاج مناعي؛ تتضمن على سبيل المثال طرق خارج وداخل الجسم لزيادة تولد المناعة

‏للخلايا الورمية في المرضى؛ كنقل العدوى ب ‎cytokines‏ مثل :

‎interleukin 2, interleukin 4‏ أو عامل تحفيز مستعمرة الخلية الحبيبية- الخلية الملتهمة الكبيرة؛

‏وطرق لتقليل طاقة خلية ‎oT‏ وطرق تستخدم الخلايا المناعية المنقول إليها العدوى؛ مثل الخلايا المتغصنة المنقول ‎Leal)‏ العدوى ب ‎coytokine‏ وطرق تستخدم سلالات خلايا الورم المنقول إليها

‏العدوى ب ‎cytokines‏ وطرق تستخدم الأجسام المضادة متماثلة العوامل الوراثية.

‎(flavopiridol ‏(مثل‎ CDK ‏مثبطات دورة الخلية التي تتضمن على سبيل المثال مثبطات‎ )٠١(

‏ومثبطات نقاط فحص دورة الخلية (مثل كيناز نقاط الفحص ‎¢(checkpoint kinase‏ ومثبطات

- ١١٠١ -

‎aurora kinase‏ وغيرها من إنزيمات كيناز المشتركة في الانقسام الفتيلي وتتظيم الحرائك الخلوية

‏(مثل الحرائك الخلوية الناتجة عن الانقسام الفتيلي) ومثبطات ‎‘histone deacetylase‏

‏يمكن تنفيذ العلاج الاتصالي بإعطاء جرعات من مكونات العلاج الفردية في نفس الوقت أو

‏تتابعيًا أو بشكل منفصل. تستخدم هذه المنتجات المشتركة مركبات الاختراع في نطاق الجرعات ‎٠‏ السابق ذكره والعامل الآخر النشط صيدلانيًا في نطاق ‎de all‏ المحدد له.

‏وفقا لهذا الجانب من الاختراع؛ يتم توفير منتج صيدلاني يشتمل على مشتق ‎quinazoline‏ له

‏الصيغة 1 كما سبق تحديده» وعامل إضافي مضاد للأورام؛ كما سبق تحديده لعلاج السرطان

‏الاتصالي.

‏رغم أن المركبات التي لها الصيغة 1 تتسم في الأساس بأهميتها كعوامل علاجية للاستخدام في الكائنات ذوات الدم الحار (تتضمن الإنسان)؛ فإنها مفيدة عندما يتطلب الأمر تثبيط آثار إنزيمات

‏كيناز بروتين تيروسين لمستقبل 03©. هكذاء ‎audi‏ هذه المركبات بفائدتها كمقاييس دوائية

‏للاستخدام في وضع اختبارات بيولوجية جديدة وفي البحث عن عوامل دوائية جديدة.

‏يتم فيما يلي توضيح الاختراع بالأمثلة التالية غير المقيدة له التي تكون ‎JUS‏ إلا في ‎Aa‏

‏النص على غير ذلك: ‎)١(‏ يتم التعبير عن درجات الحرارة بالدرجة المئوية (م)؛ يتم تنفيذ ‎yo‏ العمليات عند درجة حرارة الغرفة أو درجة الحرارة المحيطةء عند درجة تتراوح من ‎YA‏ إلى

‎ta Yo

‎(Y)‏ تم تجفيف محاليل عضوية باستخدام كبريت ‎sulfur‏ ات ماغنسيوم أو ‎sodium sulfate‏ ¢ وتم

‏تبخير المذيب باستخدام جهاز تبخير دوار تحت ضغط منخفض ‎5000-7٠٠0 0١(‏ باسكال؛ 6,0

‎fo ٠١ ‏مم زئبق) بدرجة حرارة حمام تصل إلى‎ ©٠

‏ملل

‎YY -‏ - (©) تشير التنقية الكروموتوجرافية إلى كروموتوجراف ومضي على ‎silica gel‏ ؛ تم تطبيق كروموتوجراف طبقة رقيقة ‎(TLC)‏ في أطباق جل سيليكا؛ ) ¢ ( بصورة ‎dale‏ بعد إجراء مجموعة التفاعلاتء ثم إجراء ‎TLC‏ و/أو ‎LCMS‏ تحليلي؛ وثم ‎)١( ٠‏ للمنتجات نهائية طيف رنين نوووي مغناطيسي مرضي ‎(NMR)‏ و/أو بيانات طيف كتلي؛ )3( يتم تحديد النتائج للتوضيح ‎eda‏ ولا تمثل بالضرورة النتائج التي يتم الحصول عليها بالتقدم المتقن للعملية؛ تم تكرار عمليات التحضير في حالة الحاجة إلى المزيد من المادة؛ )7( عند ذكرهاء تتخذ بيانات ‎NMR‏ شكل قيم دلتا للبروتونات التشخيصية الكبرى؛ المعطاة بالجزء في المليون» من حيث ‎tetramethylsilane (TMS)‏ كمقياس داخلي؛ محدد بتردد تشغيل ‎٠‏ جهاز ‎YOO) NMR‏ أو ‎0٠0‏ ميجا هرتز)؛ باستخدام : ‎perdeuterio dimethyl sulfoxide (DMSO-d6)‏ كمذيب؛ إلا في حالة الإشارة إلى غير ذلك؛ تم استخدام الاختصارات التالية: ‎is‏ مفردة؛ ‎td‏ مزدوجة؛ ؛: ‎iq ASE‏ رباعي؛ :0: متعدد؛ 5: متسع ¢ ‎(A)‏ رموز كيميائية بمعناها المعتاد: تستخدم وحدات ورموز ‎SST‏ ‎Vo‏ ) 9 ( يتم تحديد نسب المذيب بالحجم : حجم (حجم/حجم)؛ ‎)٠١(‏ يتم قياس الطيف الكتلي ‎(MS)‏ باستخدام الرشاش الإلكتروني ‎LC-MS‏ من نوع ‎Waters‏ أو ‎Micromass‏ 8 وضع أيون موجب أو سالب؛ تم تحديد قيم ل ‎m/z‏ بصورة عامة لا يتم تحديد

‎١٠“١7 -‏ - سوى الأيونات التي تشير إلى الكتلة الأصلية؛ ويتم تحديد أيون الكتلة ك (0411؛ إلا في ‎Als‏ ‏النص على غير ذلك؛ ‎(WY)‏ عند وصف التخليق ‎aly‏ مناظر لذلك المذكور في المثال السابق؛ تكون الكميات المستخدمة مكافئات تلك المستخدمة في المثال السابق بنسبة مللي مولار؛ ‎(OY) oe‏ عند تنقية المركبات باستخدام 1.0045 تحضيري مستحث بالكتلة؛ تم استخدام الظطروف التالية: العمود: ‎٠٠١ Xan YY (5 Sie © «ThermoHypersil Keystone B-Basic‏ ‎y‏ مم مم مادة الفصل التتابعي: ‎V,0‏ دقيقة؛ متدرج من 7780 إلى 795 من ‎acetonitrile‏ في ماء (محلول منظم؛ 7 جم/لتر من (00110(:00؛ الرقم هيدروجيني ‎PH‏ يساوي ‎(AS‏ ‏- معدل التدفق: ‎Yo‏ مل/دقيقة ‎(VY)‏ تم قياس نقاط الانصهار باستخدام جهاز نقطة انصهار ‎Buchi B-545‏ آلي؛ ‎(V5)‏ في حالة عدم النص على غير ذلك؛ لا تتم إذابة المركبات المحتوية على ذرة كربون بها استبدال لاتناظريًا؛ و

- YY - ‏تم استخدام الاختصارات التالية:‎ (Ve)

HATU O-(7-Azabenzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-Tetramethyluronium Hexafluoro-

Phosphate

N,N-d imethylformamide: uronium tetrafluoroborate;

‎١76 -‏ - مثال رقم ‎١‏ ‎N-(3-Chloro-2-nuorophenyl)-7-({1 -[(dimethylamino)acetyl]piperidin-4-yl} oxy)-6-‏ ‎methoxyquinazo lin-4-amine‏ ‎HN” ِ “©‏ اجو ‎p‏ 9 ‎N 0‏ ىك مراص / ‎٠‏ تم إضافة ‎٠٠١( NN-Dimethylaminoacetyl chloride hydrochloride‏ مجم) في مقادير إلى محلول من : ‎N-(3-chloro-2-fluorophenyl)-6-methoxy-7-(piperidin-4- yloxy)quinazolin-4-amine‏ ‎dihydrochloride :‏ ‎YOu)‏ مجم ‎+,0V‏ ملي مول) و ‎V+ +) diisopropylethylamine‏ ميكرو ‎(Jd‏ في ‎methylene‏ ‎٠‏ كلوريد ‎YO)‏ مل) عند صفرام. تم تقليب خليط التفاعل لمدة ساعتين إلى درجة حرارة الغرفة. تم ‎Jue‏ خليط التفاعل باستخدام محلول ‎sodium bicarbonate‏ مشبع ‎«(Je YO)‏ وتجفيفه (+ب50ع11) وترشيحه وتبخيره. تمت تنقية المواد المتبقية بكروموتوجراف عمود وفصله تتابعيًا بخلائط قطبية متزايدة من ‎methylene chloride/methanol‏ (١٠٠/صفر‏ إلى ‎¢(V+/%+‏ ثم ‎methylene‏ ‎chloride/methanol‏ (مشبع ‎.)٠١/90( ) ammoniadly‏ تم تجميع الأجزاء المحتوية على المنتج ‎yo‏ المرغوب وتبخيرها تحت ضغط منخفض الحصول على المنتج المذكور في العنوان كرغوة بيضاء ) © ‎١١‏ د جم؛ ‎to‏ %( . ادا

- ١٠١١© - 11111111 Spectrum: (DMSO dg) 1.50-1.65 (m, 111(: 1.65-1.80 (m, 1H); 1.95-2.15 (m, 2H); 2.25 (s, 6H); 3.10-3.50 (m, 4H); 3.75-4.05 (m, 2H); 3.95 (s, 3H); 4.90 (m, 1H), 7.30 (m, 1H); 7.35 (s, 1H); 7.40-7.60 (m, 2H); 7.85 (s, 1H); 8.40 (s, 1H); 9.65 (s, 1H);

Mass Spectrum: (M+H)+ 488. : ‏ثم تحضير‎ o

N-(3-chloro-2-fluorophenyl)-6-methoxy-7-(piperidin-4- yloxy)quinazolin-4-amine dihydrochloride ‏المستخدم كمادة بادئة كما يلي:‎ : ‏إلى معلق من‎ (Je 5.0( dioxane ‏في‎ HCl ‏تمت إضافة ؛ مولار من‎ ‏كما هو‎ (N0162364-72-9 ‏رقم‎ CAS Jaw) 7-(benzyloxy)-4-chloro-6-methoxyquinazoline ٠ 3-chloro-2-fluoroaniline ‏مول) و‎ ١.7 ‏جم‎ 10( )١ ‏مذكور في 17098/13354؛ مثال رقم‎ . 80 ‏مل). تم تسخين خليط التفاعل عند‎ YY ev) acetonitrile ‏مول) في‎ + YY ‏جم؛‎ ¥Y,41) ‏وترشيح الراسب الناتج؛‎ (Je ٠ ( acetonitrile ‏لمدة ساعة ليستقر طول الليل. تمت إضافة‎ : ‏وتجفيفه تحت ضغط منخفض للحصول على‎ (Je 5٠0 XY) acetonitrile ‏وغسله ب‎ 7-(benzyloxy)-N-(3-chloro-2-fluorophenyl)-6-methoxyqu inazolin-4-amine Vo hydrochloride (727 ‏جم‎ Ao, £0) ‏كمادة صلبة بيج.‎

Y Y ve

‎١١7 -‏ - ‎Spectrum: (DMSO de) 4.02 (s, 3H), 5.35 (s, 2H), 7.30-7.60 (m, 9H), 7.65 (m,‏ 111 ‎1H), 8.38 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 11.8 (s, 1H); Mass Spectrum: (M+H)+ 410.‏ تم تسخين محلول من : ‎7-(benzyloxy)-N-(3-chloro-2-fluorophenyl)-6-methoxyqu inazolin-4-amine‏ ‎hydrochloride °‏ ‎VAY aa 54 °)‏ ٠مول)‏ في ‎(J Yeu ) trifluoroacetic acid‏ عند ‎Av‏ 1 لمدة ساعة. تم تبخير خليط التفاعل حتى الجفاف وإعادة إذابة المواد المتبقية في ‎methanol‏ (١٠٠مل).‏ تمت إضافة هذا المحلول بالتنقيط إلى محلول مائي من ‎sodium bicarbonate‏ مشبعة في أثناء تقليبه ‎WL (sO)‏ تجميع الراسب الناتج بالترشيح» وغسله ب ‎acetonitrile‏ وتجفيفه تحت ضغط ‎٠‏ منخفض. تمت بعد ذلك تنقية المواد الصلبة الناتجة بالسحق الساخن (١٠٠م)‏ باستخدام خليط من بيوتانون ‎(Ja *٠٠0(‏ و ‎MeOH‏ (١٠٠مل)؛‏ وترشيحه وتجفيفه إلى : ‎4-[3-chloro-2-fluoroanilino]-6-methoxyquinazolin-7-ol‏ كمادة صلبة ‎Osh‏ كريمي ) £0 جم؛ 077 ‎NMR Spectrum: (DMSO dg): 3.98 (s, 3H), 7.10 (s, 1H), 7.25-7.30 (m, 1H), 7.40-7.50‏ يرا ‎(m, 1H), 7.50-7.60 (m, 1H), 7.80 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 9.55 (s, 1H), 10.32 (s, 1H); Mass Vo‏ ‎Spectrum: (M+H)+ 320.‏ تمت إذابة ‎4-[3-chloro-2-fluoroanilino]-6-methoxyquinazolin-7-ol‏ (0 90 مجي 1,016 ملي مول) في ‎DMA‏ )+ 7 مل). تمت إضافة : ‎7,٠‏

‎١١١ -‏ - ‎(ane 47 1( tert-Butyl (4-methanesulfonyloxy)piperidine-1-carboxylate‏ 1,070 ملى مول) ‎cesium fluoride‏ (, 17 مجمء ‎٠,966‏ ملي مول) ‎٠‏ وتسخين الخليط إلى 0+ م مع التقليب. بعد ‎YA‏ ساعة؛ء تمت إضافة : ‎cesium fluoride s tert-butyl 4-methanesulfonyloxypiperidine-1-carboxylate‏ مرة أخرى ‎Galo‏ الكميات إلى خليط التفاعل وواستمر التسخين عند ١6م‏ لمدة ‎YA‏ ساعة أخرى. تم تبخير المذيب؛ وتجزئة المادة المتبقية بين محلول ‎48k sodium bicarbonate‏ مشبعة (50 ‎(do‏ ‏و ‎xY) EtOAc‏ + © مل). تم تجميع المواد العضوية؛ وتجفيفها ,14850 وتبخيرها. تمت تنقية المنتج بعمود كروماتوجراف وفصله تتابعيًا بخلائط قطبية متزايدة من ‎EtOAc / methylene chloride‏ (١٠٠/صفر‏ إلى ‎.)٠٠١/١‏ تم تجميع الأجزاء المحتوية على المنتج المرغوب وتبخيرهاتحت ‎٠‏ ضغط منخفض للحصول على : ‎tert-butyl 4-({4-[3-chloro-2-fluoroanilino]-6-methoxyquinazolin-7-yl} ox y)piperidine-1-‏ ‎carboxylate‏ ‏ّ| كرغوة عديمة اللون ‎cane YOV)‏ 7495)؛ ‎'H NMR Spectrum: (DMSO-de): 1.52 (s, 9H), 1.60-1.80 (m, 2H), 2.02-2.20 (m, 2H),‏ ‎(m, 2H), 3.75-3.92 (m, 2H), 4.05 (s, 3H), 4.95 (m, 1H), 7.32-7.45 (m, 2H), Ve‏ 3.20-3.45 ‎(m, 2H), 7.92 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 9.73 (s, 1H); Mass Spectrum: (M+H)+503.‏ 7.55-7.70 تمت إضافة ‎(Je 0+) trifluoroacetic acid‏ إلى محلول من :

- ٠١0 - tert-butyl 4-({4-[3-chloro-2-fluoroanilino]-6-methoxyquinazolin-7-yl} ‏له‎ y)piperidine-1- carboxylate (Je V) triethylsilane ‏و‎ (Je ١( methylene chloride ‏ملي مول) في‎ ٠,49 cana YOU) ‏ساعة. تم تبخير خليط التفاعل تحت ضغط منخفض وإعادة إذابة المواد‎ sad ‏وتقليب المحلول‎ ‏مولار من‎ ١ ‏تمت معالجة هذا المحلول بعد ذلك باستخدام‎ (de ©) EtOAc ‏المتبقية في‎ ٠ ‏للحصول على راسب‎ (Je 04) diethylether ‏متبوعًا بالمزيد من‎ (Jo ١( diethylether/HCI ‏أبيض. تم تجميع المواد الصلبة الناتجة بعد الطرد المركزي وتجفيفها تحت ضغط منخفض‎ : ‏للحصول على‎

N-(3-chloro-2-fluorophenyl)-6-methoxy-7-(piperidin-4- yloxy)quinazolin-4-amine dihydrochloride Ve ‏مجم).‎ Vou) ‏كمادة صلبة بيضاء‎ 111 NMR Spectrum: (DMSO-d6): 2.00-2.20 (m, 2H), 2.25-2.45 (m, 2H), 3.15-3.50 (m, 4H), 4.15 (s, 3H), 5.02 (m, 1H), 7.48 (m, 1H), 7.60-7.85 m, 3H), 8.35 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 9.56 (bs, 2H); Mass Spectrum : (M+H)+ 403. ١ ‏مثال رقم‎ Vo

N-(3-Chloro-2-nuorophenyl)-6-met hoxy-7-({1-[(2-methoxyethoxy)acetyl]piperidin-4- yl}oxy)quina zolin-4-amine

- ١١794 - 0 ‏ما‎ ‎am ‏مطل‎ ‎N ‎0 ‎T ‎: ‏تم تقليب‎

N-(3-Chloro-2-fluorophenyl)-6-methoxy-7-(piperidin -4-yloxy)quinazolin-4-amine dihydrochloride 2-(2-methoxyethoxy)acetyl chloride 5 (Jo +,£¢) diisopropylethylamines ‏مجم)ء‎ Yr +) ٠ methylene ‏ساعة. تمت إضافة‎ Y,0 ‏مل) لمدة‎ q ) methylene chloride ‏في‎ PEN ٠ 0)

Yo ‏مائي )¥ مولارء‎ sodium hydroxide ‏المادة العضوية باستخدام‎ Jug 5 (Jo Y+) chloride ‏ثمث تنقية المنت لمنتج بعمود كروموتوجراف و مضي وفصله تتابعيًا‎ ٠. (J Ye. ) ‏وماء‎ (Ja ‏للحصول على رغوة تمت إعادة ترسيبها‎ (Z4Y) methylene chlorides (ZY) methanol ‏للحصول على المنتج المذكور في العنوان كمادة صلبة‎ (Ja Y+) diethylether ‏بالتقليب في‎ ٠ ‏جم)؛‎ ٠ ) ‏بيضاء‎ ‎1H NMR Spectrum : (DMSO ‏يل‎ 373K) 1.73 (m, 2H), 2.02 (m, 2H), 3.29 (s, 3H), 3.42 (m, 2H), 3.51 (t, J=7Hz; 2H), 3.60 (t, J=9Hz, 2H). 3.78 (m, 2H), 3.96 (s, 3H), 4.17 (s, 2H), 4.87 (m, 1H), 7.27 (m, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.42 (m, 1H). 7.58 (m, 1H), 7.85 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 9.29(brs, 1H); Mass Spectrum : (M+H)+ 519; \o ‏م.‎ ١١١ ‏إلى‎ ٠١١ ‏نقطة الانصهار:‎

- ١6و‎ - (7) ‏مثال رقم‎

N-(3-Chloro-2-fluorophenyl)-6-me thoxy-7-{[1-(methoxyacetyl)piperidin-4- ylJoxy}quinazolin-4-a mine

LL

‏تضم‎ ‎0 ‎: ‏جم) إلى محلول من‎ +, YE) HATU ‏تمت إضافة‎

N-(3-chloro-2-fluorophenyl)-6-methoxy-7-(piperidin-4-yloxy)quinazolin-4-amine dihydrochloride o ‏جم)‎ +,+°%) methoxyacetic acid ‏و‎ (Js +,¥V) diisopropylethylamine 5 ‏مجم)ء‎ YO) ‏ووتم تقليب الخلبط عند درجة حرارة الغرفة لمدة 0,¥ ساعة.‎ (Je 4) methylene chloride ‏في‎ ‎sodium hydroxide ‏مل) وغسل المادة العضوية باستخدام‎ ٠١( methylene chloride ‏تمت إضافة‎ ‏تمت تنقية المنتج بعمود كروموتوجراف ومضي‎ (Je Yr) ‏وماء‎ (do Yr ‏مولار؛‎ TY) ‏مائي‎ ‏للحصول على رغوة تمت‎ 0 4V) methylene chloride s (% ¥) methanol ‏ب‎ Lali ‏وفصله‎ ٠ ‏للحصول على المنتج المذكور في العنوان‎ (Jo 7١( diethylether ‏إعادة ترسيبها بالتقليب في‎ ‏جم)؛‎ ٠٠ ‏كمادة صلبة بيضاء‎ 1H NMR Spectrum : (DMSO ds 373K) 1.73 (m, 2H), 2.02 (m, 2H), 3.37 (s, 3H), 3.41 (m, 2H), 3.77 (m, 2H), 3.98 (s, 3H), 4.09 (s, 2H), 4.85 (m, 1H), 7.26 (m, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.39 (m, 1H), 7.59 (m, 1H), 7.81 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 9.34 (br s, lH); Mass Vo

Spectrum : (M+H)+ 475.

‎1١ -‏ - مثال رقم إباستخدام إجراء ‎Silas‏ لذلك المذكور في مثال رقم ؛ تم إقران : ‎N-(3-chloro-2-fluorophenyl)-6-methoxy-7-(piperidin-4-yloxy)quinazolin-4-amine‏ ,3 ‎dihydrochloride‏ ‏° ب ‎carboxylic acid‏ لي المناسب للحصول على المركبات الموضحة في جدول ‎:١‏ ‏جدول ‎١‏ ‏الرقم والملحوظات ‎3-hydroxypropanoy!‏ ‎HO‏ ‏0 ‏0 : ]1[ ا ‎OH‏ ‎HO‏ ‎[v]‏ ‏0 ‎7,٠‏

- ٠67 - ٍ 0 ‏يطبم‎ 0 0 0 0 0 (TF ]٠١[

N

= 0

OH

= 0) 0 00

SAN ]١[ 0 0 0 ‏ا‎ ‎[1] ‎OL om ‏م‎ ][

OH

- VEY - : ‏ملحوظات‎ ‎١ ‏في جدول‎ piperidin- ‏في مجموعة‎ nitrogen ‏ب‎ ١ ‏ارجع إلى موضع ارتباط مجموعة الكربونيل في جدول‎ . 4-yl : [ ١ ] ° 2-[4-({4-[3-Chloro-2-fluoroanilino]-6-methoxyquinazolin-7-yl }oxy)piperidin-1-yl}-2- oxoethanol ‏جم)؛‎ ٠و‎ ١ 7 ٠ ) 1H NMR Spectrum: (DMSO dg 373K) 1.78 (m, 2H), 2.02 (m, 2H), 3.42 (m, 2H), 3.75 (m, 2H), 3.97 (s, 3H), 4.11 (s, 2H), 4.84 (m, 1H), 7.25 (m, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.40 (m, ٠ 1H), 7.50-7.67 (m, 2H), 7.82 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 9.31 (br s, 1H); Mass Spectrum: (M+H)" 461. : [¥]

N-(3-Chloro-2-fluorophenyl)-7- {[ | -(ethoxyacetyl)piper idin-4-yl]oxy}-6- methoxyquinazolin-4-amine \o ‏جم)؛‎ 0 Ao) ‏كمادة صلبة بيضاء‎

- Yee - 1H NMR Spectrum: (DMSO dg 373K) 1.18 (t, J=8Hz, 3H), 1.74 (m, 2H), 2.03 (m, 2H), 3.41 (m, 2H), 3.52 (q, J=8Hz, 2H), 3.79 (m, 2H), 3.98 (s, 3H),4.12 (s, 2H), 4.84 (m, 1H), 7.23 (m, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.42 (m, 1H), 7.58 (m, 1H), 7.81 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 9.30 (brs, 1H) ‏م.‎ 1١ ‏إلى‎ ١٠١ ‏نقطة الانصهار:‎ :][

N-(3-Chloro-2-fluorophenyl)-6-methoxy-7- {[1-(3-methox ypropanoyl)piperidin-4- ylJoxy}quinazolin-4-amine ‏جم)؛‎ +1100)

IH NMR Spectrum: (DMSO dg 373K) 1.73 (m, 2H), 2.01 (m, 2H), 2.62 (t, J=9Hz, 2H), ٠١ 3.28 (s, 3H), 3.41 (m, 2H), 3.60 (t, J=9Hz, 2H), 3.79 (m, 2H), 3.97 (s, 3H), 4.82 (m, 1H), 7.24 (m, 1H). 7.30 (s, 1H), 7.40 (m, 1H), 7.58 (m, 1H), 7.81 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 9.30 (br s, 1H); Mass Spectrum : (M+H) ‏م.‎ VAS ‏نقطة الانصهار: 185 إلى‎ : [ ¢ ] Vo 3-[4-({4-[3-Chloro-2-fluoroanilino]-6-methoxyquinazolin-7-yl }oxy)piperidin-1-yl]-3- oxopropan-1-ol ‏جم)؛‎ 00 WY)

- Y¢o - 1H NMR Spectrum: (DMSO ds 373K) 1.72 (m, 2H), 2.01 (m, 2H), 2.62 (t, J=8Hz, 2H), 3.40 (m, 2H), 3.71 (m, 2H), 3.80 (m, 2H), 3.96 (s, 3H), 4.13 (t, J=5Hz, 1H), 4.83 (m, 1H), 7.28 (m, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.42 (m, 1H), 7.59 (m, 1H), 7.83 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 9.29 (br s, 1H); Mass Spectrum: (M+H)+ 475 ‏م.‎ ١77 ‏إلى‎ ١١8 ‏م نقطة الانصهار:‎ ‏و‎ (25)-2-hydroxypropanoic acid ‏عقب تفاعل الإقران بين‎ [©]

N-(3-chloro-2-fluorophenyl)-6-methoxy-7-(piperidin-4- yloxy)quinazolin-4-amine dihydrochloride methylene chloride ‏ثمت تنقية المنتج بعمود كروموتوجراف ومضيء؛ وفصله تتابعيًا باستخدام‎ ‏(لاع) )94,1/€,1( للحصول على رغوة تمت إعادة‎ methanol ‏في‎ ammonia ‏/محلول‎ ٠ : ‏للحصول على‎ (eV) diethylether ‏ترسيبها بالتقليب في‎ (2S)-1-[4-({4-[3-chloro-2-fluoroanilino]-6-methoxyqui nazolin-7-yl} oxy)piperidin-1- yl]-1-oxopropan-2-ol ‏أم). تم الحصول‎ ١١١ ‏إلى‎ ٠١١7 ‏جم) (نقطة الانصهار:‎ +, 8Y) ‏كمادة صلبة بيضاء لا بلورية‎ ‏م)؛‎ 19١ ‏إلى‎ YAS ‏(نقطة الانصهار:‎ acetonitrile ‏على مادة صلبة بلورية بإعادة التبلر من‎ vo ‏تمت 480 المنتج بعمود كروموتوجراف ومضي وفصله تتابعيًا‎ oo) FY) ‏عقب تفاعل‎ [1] ‏(لاع) (1/54) للحصول على‎ methanol ‏في‎ ammonia ‏/محلول‎ methylene chloride ‏باستخدام‎ ‎: ‏للحصول على‎ (Je Yo) diethylether ‏رغوة تمت إعادة ترسيبها بالتقليب في‎

- Yen - (2S)-1-[4-({4-[3-chloro-2-fluoroanilino]-6-methoxyqui nazolin-7-yl} oxy)piperidin-1- yl]-1-oxopropan-2-ol

PEN Ye £) ‏كمادة صلبة بيضاء‎ 111 NMR Spectrum: (DMSO de) 0.78 (d, J=7Hz, 3H), 0.91 (t, J=7Hz, 3H), *1.21 (m, 1H), 1.44 (m, 1H), 1.61 (m, 3H), 2.05 (m, 2H), 3.40 (m, 2H), 3.79 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), ° 4.00 (m, 1H), 4.28 (m, 1H), 4.43 (m, 1H), 4.93 (m, 1H), 7.29 (m, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.48 (m, 1H), 7.53 (m, 1H), 7.83 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 9.63 (br s, 1H); Mass Spectrum: (M+H)+ 517 نقطة الانصهار: ‎١١6‏ إلى ‎١١8‏ م. ‎[Vv] \‏ عقب تفاعل الإقران» تمت تنقية المنتج بعمود كروموتوجراف ومضي وفصله تتابعيًا ب ‎methylene chlorides (£¢) methanol‏ )£97( للحصول على رغوة تمت إعادة ترسيبها بالتقليب في ‎(JaY +) diethylether‏ للحصول على : 4-[4-({4-[3-chloro-2-fluoroanilino]-6-methoxyquinazolin-7-yl }oxy)piperidin-1-yl]-2- methyl-4-oxobutan-2-0l ‎\o‏ كمادة صلبة بيضاء (777 جم)؛ ‎NMR Spectrum: (DMSO de) 1.20 (s, 6H), 1.54-1.77 (m, 2H), 2.04 (m, 2H), 2.49 (s,‏ يرا ‎2H), 3.30 (m, 1H), 3.45 (m, 1H), 3.86 (m, 1H), 3.96 (s, 3H), 4.00 (m, 1H), 4.88 (s, 1H),‏ ‎(1H, m), 7.28 (m, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.47 (m, 1H), 7.54 (m, 1H), 7.83 (s, 1H), 8.40‏ 491 ‎Y ٠.٠‏ ا

- ٠5١ - (s, 1H), 9.63 (br s, 1H); Mass Spectrum: (M+H)+ 503 نقطة الانصهار: ‎١97‏ إلى 194 م. ‎[A]‏ عقب تفاعل الإقران + ثمثت ثنقية المنتج بعمود كروموتوجراف ومضي وفصله تتابعيًا باستخدام ‎methylene chloride‏ /محلول ‎ammonia‏ في ‎methanol‏ (لاع) ‎(Y/4A)‏ للحصول على : ‏مل) للحصول على‎ 7١( diethylether ‏رغوة تمت إعادة ترسيبها بالتقليب في‎ ٠

N-(3-chloro-2-fluorophenyl)-6-methoxy-7- {[ 1-(tetrahydrofuran -2-ylcarbonyl)piperidin- 4-ylloxy}quinazolin-4-amine

TPES 7 ٠( ‏كمادة صلبة بيضاء‎ (DMSO dg 373K) 1.73 (m, 2H), 1.99 (m, 2H), 2.05 (m, 3H), 2.14 (m, 1H), 3.48 (m, 2H), 3.83 (m, 4H), 3.99 (s, 3H), 4.69 (t, J=7Hz, 1H), 4.89 (1H, m), 7.29 (m, 1H), 7.37 (s, ٠ 1H), 7.43 (m, 1H), 7.60 (m, 1H), 7.83 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 9.33 (br s, 1H); Mass

Spectrum: (M+H)" 501 نقطة الانصهار: ‎١54‏ إلى ‎70٠‏ م. ]4[ عقب تفاعل الإقران » تمت تنقية المنتج بعمود كروموتوجراف ومضي وفصله تتابعيًا ‎methylene chlorides )74( methanol ٠٠‏ )£91( للحصول على رغوة تمت إعادة ترسيبها بالتقليب في ‎7١( diethylether‏ مل) للحصول على :

: - YEA - 3-[4-({4-[3-chloro-2-fluoroanilino]-6-methoxyquinazolin-7-y! }oxy)piperidin-1-yl]-2,2- dimethyl-3-oxopropan-1-ol

Ap ,V ¢ 3 ‏كمادة صلبة بيضاء‎ 111 NMR Spectrum : (DMSO de) 1.10 (s, 6H), 1.64 (m, 2H), 2.03 (m, 2H), 3.39 (m, 2H), 3.45 (m, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.98 (m, 2H), 4.54 (t, J=6Hz, 1H). 4.91 (1H, m), 7.29 ° (m, 1H), 7.35 (s, lH), 7.48 (m, 1H), 7.53 (m, 1H), 7.83 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 9.64 (br 5, 1H); Mass Spectrum : (M+H)+ 503 ‏م.‎ ١١١ ‏إلى‎ ١١١ ‏نقطة الانصهار:‎ : 1 ٠ 1 (3R,5S)-1-Acetyl-5-{[4-({4-[3-chloro-2-fluoroa nilino]-6-methoxyquinazolin-7- ٠١ yl}oxy)piperidin-1-yl]carbonyl } pyrrolidin-3-ol ‏جم)؛‎ 1) 1H NMR Spectrum: (DMSO ds 373K) 1.65-1.87 (m, 3H), 1.93 (s, 3H), 2.04 (m, 3H), 3.44-3.64 (m, 4H), 3.81 (m, 2H), 3.98 (s, 3H), 4.28-4.39 (m, 1H), 4.71 (m, 1H), 4.89 (m, 2H), 7.23 (m, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.40 (m, 1H), 7.59 (m, 1H), 7.81 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), \o 9.29 (br s, 1H); Mass Spectrum: (M+H)+ 558 ‏نقطة الانصهار: 87 إلى 87 م.‎

- ١694 - — ‏عقب تفاعل الإقران» تمت تنقية المنتج بعمود كروموتوجراف ومضي وفصله تتابعيًا‎ [VY] ‏للحصول على رغوة تمت إعادة ترسيبها‎ )79597( methylene chloride )77( methanol : ‏مل) للحصول على‎ +) diethylether ‏بالتقليب في‎ (2S)-1-[4-({4-[3-chloro-2-fluoroanilino]-6-methoxyqui nazolin-7-yl} oxy)piperidin-1- yl]-1-oxobutan-2-ol ° ‏كمادة صلبة بيضاء؛‎ FEN oY. A) 1H NMR Spectrum: (DMSO dg 373K) 0.91 (t, J=9Hz, 3H), 1.52 (m, 1H), 1.70 (m, 3H), 2.05 (m, 2H), 3.40 (m, 2H), 3.84 (m, 2H), 3.94 (s, 3H), 4.28 (m, 1H), 4.40 (m, 1H), 4.88 (m, 1H), 7.26 (m, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.42 (m, 1H), 7.60 (m, 1H), 7.80 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 9.30 (br s, 1H); Mass Spectrum: (M+H)+ 489 ٠١ ‏م.‎ ١67 ‏إلى‎ ١57 ‏نقطة الانصهار:‎ ‏عقب تفاعل الإقران + ثمث تنقية المنتج بعمود كروموتوجراف ومضي وفصله تتابعيًا‎ [ ١ ] ‏(لاع) (7/94) للحصول على‎ methanol ‏في‎ ammonia ‏/محلول‎ methylene chloride ‏باستخدام‎ ‎: ‏للحصول على‎ (Jo 7١( diethylether ‏رغوة تمت إعادة ترسيبها بالتقليب في‎

N-(3-chloro-2-fluorophenyl)-6-methoxy-7-({1-[(2S)-tet rahydrofuran-2- Vo ylcarbonyl]piperidin-4-y1} oxy)quinazolin-4-amine ‏جم)؛‎ oY £Y) ‏كمادة صلبة بيضاء‎

- Yo. -— 1H NMR Spectrum: (DMSO dg 373K) 1.73 (m, 2H), 1.99 (m, 2H). 2.05 (m, 3H), 2.14 (m, 1H), 3.48 (m, 2H), 3.83 (m, 4H), 3.99 (s, 3H), 4.69 (t, J=7THz, 1H). 4.89 (1H, m), 7.29 (m, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.43 (m, 1H), 7.60 (m, 1H), 7.83 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 9.29 (br s, 1H); Mass Spectrum: (M+H)" 501 ‏إلى 1994 م.‎ ١58 ‏نقطة الانصهار:‎ ٠ ‏تمت تنقية المنتج بعمود كروموتوجراف ومضي وفصله تتابعبًا‎ ٠ ‏عقب تفاعل الإقران‎ [VY] ‏للحصول‎ (Y/4A) ‏(لاع)‎ methanol ‏في‎ ammonia ‏محلول‎ / methylene chloride plainly : ‏للحصول على‎ (Je 7١( diethylether ‏على رغوة تمت إعادة ترسيبها بالتقليب في‎

N-(3-chloro-2-fluorophenyl)-6-methoxy-7-({1-[(2R)-tet rahydrofuran-2- ylcarbonyl]piperidin-4-yl }oxy)quinazolin-4-amine ٠.١

PES ٠,١ 7 ‏كمادة صلبة بيضاء‎ 1H NMR Spectrum: (DMSO dg 373K) 1.73 (m, 2H), 1.99 (m, 2H), 2.05 (m, 3H), 2.14 (m, 1H), 3.48 (m, 2H), 3.83 (m, 4H), 3.99 (s, 3H), 4.69 (t, J=7Hz, 1H), 4.89 (1H, m), 7.29 (m, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.43 (m, 1H), 7.60 (m, 1H), 7.83 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 9.29 ¢(br s, 1H); Mass Spectrum: (M+H)+ 501 Vo ‏م.‎ ٠94 ‏إلى‎ ١97 ‏نقطة الانصهار:‎ ‏ثمث تنقية المنتج بعمود كروموتوجراف ومضي وفصله تتابعيًا‎ ٠ ‏عقب تفاعل الإقران‎ [ Y¢ ] sale) ‏للحصول على رغوة تمت‎ (£4V,0) methylene chloride (%~Y,®) methanoles

- Yo) - : ‏للحصول على‎ (Jo 7١( diethylether ‏ترسيبها بالتقليب في‎ (25)-1-[4-({4-[3-chloro-2-fluoroanilino]-6-methoxyqui nazolin-7-yl} oxy)piperidin-1- yl]-3,3-dimethyl-1-oxobutan-2-0 1 : ‏جم) كمادة صلبة بيضاء؛‎ PEARY 1H NMR Spectrum: (DMSO dg 373K) 0.94 (s, 9H), 1.72 (m, 2H), 2.03 (m, 2H), 3.49 ° (m, 2H), 3.90 (m, 2H), 3.96 (s, 3H), 4.17 (m, 1H), 4.24 (m, 1H), 4.86 (m, 1H), 7.25 (m, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.40 (m, 1H), 7.59 (m, 1H), 7.82 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 9.29 (br s, 1H);

Mass Spectrum: (M+H)+ 517 ‏م.‎ 7٠١6 ‏إلى‎ ٠06 ‏نقطة الانصهار:‎ : [ ١ 0] ٠١ 7-({1-[(1-acetylpiperidin-4-yl)carbonyl]piperidin-4-yl} oxy)- N-(3-chloro-2- fluorophenyl)-6-methoxyquinazolin-4-amine 1H NMR Spectrum: (DMSO + CD;COOD): 1.33-1.46 (m, 1H); 1.50-1.62 (m, 1H): 1.62-1.74 (m, 3H); 1.75-1.85 (m, 1H); 2.00-2.18 (m, 2H); 2.02 (s, 3H); 2.62-2.71 (m, 1H); 2.92-3.00 (m, 1H); 3.13 (dd, 1H); 3.30-3.43 (m, 1H); 3.47-3.57 (m, 1H); 3.80-3.98 \o (m, 3H); 4.02 (s, 3H); 4.39 (d, 1H); 4.93 (bs, 1H); 7.41 (dd, 1H); 7.49 (s, 1H); 7.58 (dd, 1H); 7.68 (dd, 1H); 8.11 (s, 1H); 8.92 (s, 1H); Mass Spectrum: (M+H)+ 556

- ov _ : [V1]

N-(3-chloro-2-fluorophenyl)-6-methoxy-7-{[ 1-(tetrahyd rofuran-3 -ylcarbonyl)piperidin- 4-ylloxy}quinazohn-4-amine 1H NMR Spectrum: (DMSO + CD;COOD): 11.64-1.74 (m, 1H); 1.74-1.84 (m, 1H); 2.01-2.17 (m, 4H); 3.33-3.55 (m, 3H); 3.66-3.80 (m, 3H); 3.80-3.99 (m, 3H); 4.03 (s, ° 3H); 3.93 (bs, 1H); 7.41 (dd, 1H); 7.48 (s, 1H); 7.58 (dd, 1H); 7.67 (dd, 1H); 8.12- (s, 1H); 8.92 (s, 1H); Mass Spectrum: (M+H)" 501. ‏تنقية المنتج بعمود كروموتوجراف ومضي وفصله تتابعيًا ب‎ Saal ‏عقب تفاعل الإقران‎ [ \ Vv] ‏للحصول على رغوة تمت إعادة ترسيبها‎ (£90) methylene chlorides (#2) methanol : ‏مل) للحصول على‎ ٠١( diethylether ‏بالتقليب في‎ ٠ 1-{[4-({4- 3 -chloro-2-fluoroanilino]-6-methoxyquinazolin-7-y 1} oxy)piperidin-1- yl]carbonyl}cyclopropanol ‏كمادة صلبة بيضاء (5 تو جم)؛‎ 1H NMR Spectrum: (DMSO dg 373K) 0.80 (m, 2H), 0.95 (m, 2H), 1.72 (m, 2H), 2.02 (m, 2H), 3.54 (m, 2H), 3.96 (s, 3H), 4.00 (m, 2H), 4.87 (m, 1H), 5.90 (s, 1H), 7.25 (m, Vo 1H), 7.31 (s, 1H), 7.40 (m, 1H), 7.58 (m, 1H), 7.80 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 9.30 (br s, 1H); ¢{Mass Spectrum: (M+H)" 487 ‏إلى 78 م.‎ ١777 ‏نقطة الانصهار:‎

‎١0 -‏ - مثال رقم ° ‎N-(3-chloro-2-fluorophenyl)-6-me thoxy-7-{[(3S)-1-(methoxyacetyl)piperidin-3-‏ ‎ylJoxy}qu inazolin-4-amine‏ ‎HN’ g Cl‏ 7 0 ملا . 0 ‎٠‏ تمت إضافة ‎١7 4( HATU‏ جم) إلى محلول من : ‎N-(3-chloro-2-fluorophenyl)-6-methoxy-7-[(3S)- piperidin-3-yloxy]quinazolin-4-amine‏ ‎dihydrochloride‏ ‎YO)‏ مجم)ء ‎(a> +,+©£) methoxyacetic acidy (Je +,¥V) diisopropylethylamine sy‏ في ‎(Je 4) methylene chloride‏ وتم تقليب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة 7,5 ساعة. ‎٠‏ تمت إضافة ‎(Jo ٠١( methylene chloride‏ وغسل المادة العضوية باستخدام ‎sodium‏ ‎hydroxide‏ ماثي ¥ مولارء ‎(Je ٠١‏ وماء ) ‎Ye‏ مل). تمت تنقية المنتج بعمود كروموتوجراف ومضي وفصله تتابعيًا ب ‎(74Y) methylene chlorides (ZY) methanol‏ للحصول على رغوة تمت إعادة ترسيبها بالتقليب في ‎(oY +) diethylether‏ للحصول على المنتج المذكور في العنوان كمادة صلبة بيضاء ) ‎(p= YY‏ ¢

- ‏ا‎ - 1H NMR Spectrum: (DMSO dg 373K) 1.60 (m, 1H), 1.88 (m, 2H), 2.10 (m, 1H), 3.32 (s, 3H), 3.51 (m, 2H), 3.62 (m, 1H), 3.87 (m, 1H), 3.98 (s, 3H), 4.02 (d, J=14Hz, 1H), 4.12 (d, J=14Hz, 1H), 4.66 (m, 1H), 7.26 (m, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.43 (m, 1H), 7.62 (m, 1H), 7.83 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 9.34 (br s, 1H); Mass Spectrum : (M+H)+ 475. : ‏تم تحضير‎ oo

N-(3-chloro-2-fluorophenyl)-6-methoxy-7-[(3S)- piperidin-3-yloxy]quinazolin-4-amine dihydrochloride المستخدم كمادة بادئة تم تحضير كما يلي: تمت إضافة ‎Y,VY) Diethylazodicarboxylate‏ جم) بالتنقيط إلى خليط من : ‎<p> €,Y4) tert-butyl (3R)-3-hydroxypiperidine-1-carboxylate ٠‏ و ‎(p> ٠ ) 4-chloro-6-methoxyquinazolin-7-ol‏ و ‎(p> ©,1Y) triphenylphosphine‏ في ‎YO) methylene chloride‏ مل). تم بعد ذلك تسخين المحلول إلى 66 . وتقليبه لمدة ؟ ساعات. بعد التبريد؛ تم ترشيح الخليط ثم تنقيته بعمود كروماتوجراف ومضي وفصله تتابعيًا باستخدام ‎: ‏للحصول على‎ )١/٠١//8١( isohexane/acetone/triethylamine tert-butyl (3S)-3-[(4-chloro-6-methoxyquinazolin-7-yl)oxy]piperi dine-1-carboxylate ‏م‎ ‎Mass Spectrum: (M+H)" 394 ‏تم استخدامه مباشرة؛‎ (aa ¥, 74) ‏كزيت عديم اللون‎ : ‏إلى معلق من‎ (Je 1, +) dioxane AHCI ‏تمت إضافة ؛ مولار من‎ tert-butyl (35)-3-[(4-chloro-6-methoxyquinazolin-7-yl)oxy]piperi dine-1-carboxylate ‏في أثناء‎ (Je 0+) acetonitrile ‏في‎ (Je+,4A) 3-chloro-2-fluoroaniliney ‏جم)‎ V,Y)) ‏تقليبه. تم تسخين خليط التفاعل عند 88 م وتركه عند درجة الحرارة هذه طوال الليل. تم تبخير‎ ©

- Yoo - ‏المذيب وتنقية المادة المتبقية بعمود كروماتوجراف وفصله تتابعيًا بخلائط قطبية متزايدة من‎ ‏إلى 0/20( للحصول‎ Y/4V) ‏(لاع)‎ methanol ‏في‎ ammonia ‏الا‎ methylene chloride : ‏على‎ ‎N-(3-chloro-2-fluorophenyl)-6-methoxy-7-[(35)- piperidin-3-yloxy]quinazolin-4-amine dihydrochloride ° ‏جم)؛‎ VY) ‏كمادة صلبة‎ 1H NMR Spectrum: (DMSO dg) 1.56 (m, 2H), 1.72 (m, 1H), 2.12 (m, 1H), 2.48-2.59 (m, 2H), 2.82 (m,1H), 3.20 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 4.49 (m, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.28 (m, 1H), 7.47 (m, 1H), 7.53 (m, 1H), 7.81 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 9.63(s, 1H); Mass Spectrum: (M+H)+ 403. ٠١ 6 ‏مثال رقم‎ 2-[(3S)-3-({4-[3-chloro-2-fluoro anilino]-6-methoxyquinazolin-7-yl}oxy)piperidin-1- y1]-2-oxoethanol

SE

Ol

L

‏لذلك المذكور في مثال رقم ©؛ تم إقران:‎ Silas ‏باستخدام إجراء‎ ل٠‎

‎You -‏ - ‎N-(3-chloro-2-fluorophenyl)-6-methoxy-7-[(3S)- piperidin-3-yloxy]quinazolin-4-amine‏ ‎dihydrochloride‏ ‎Yo. )‏ مجم) ‎glycolic acid‏ )° ع جم). ثمث تنقية المنتج بعمود كروموتوجراف ومضي وفصله تتابعيًا ب ‎AY) methylene chloride 77) methanol‏ %( للحصول على رغوة تمت

‏هه إعادة ترسيبها بالتقليب في ‎(JY ٠ ) diethylether‏ للحصول على المنتج المذكور في العنوان كمادة صلبة بيضاء )° ‎LY‏ جم)؛ ‎NMR Spectrum: (DMSO dg 373K) 1.59 (m, 1H), 1.87 (m, 2H), 2.09 (m, 1H), 3.40-‏ 111 : ‎(m, 4H), 3.86 (m, 1H), 3.98 (s, 3H), 4.04-4.18 (m, 2H), 4.66 (m, 1H), 7.24 (m, 1H),‏ 3.60 ‎(s, 1H), 7.40 (m, 1H), 7.60 (m, 1H), 7.80 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 9.30 (br s, 1H); Mass‏ 7.31 ‎Spectrum: (M+H)+ 461. ٠١‏ مثال رقم 77 ‎N-(3-Chloro-2-fluorophenyl)-6-me thoxy-7-({(3S)-1-[(4-methylpiperazin-1-‏ ‎ylacetyl]piperidin-3 -yl}oxy)quinazolin-4-amine‏ ‎HN | Cl‏ 9 ‎Se‏ ‎(re‏

—- ااا - : ‏ميكرو لتر) إلى محلول من‎ £V) Chloroacetyl chloride ‏تمت إضافة‎

N-(3-chloro-2-fluorophenyl)-6-methoxy-7-[(3S)- piperidin-3-yloxy]quinazolin-4-amine dihydrochloride (de V+) methylene chloride ‏ميكرو لتر) في‎ YVY) diisopropylethylamine 5 ‏مجم)‎ YO +) : ‏وتم تقليب الخليط عند درجة الحرارة المحيطة لمدة ساعة. تمت إضافة‎ sodium ‏ب‎ due ‏(774_مجم) وتقليب المحلول لمدة ساعة قبل‎ 1-Methylpiperazine ‏تمت تنقية الأطوار العضوية بعمود‎ (Je ٠١( ‏وماء‎ (de ٠١ ‏مولار؛‎ Y) ‏مائي‎ hydroxide ‏في‎ ammonia ‏/محلول‎ methylene chloride ‏كروماتوجراف ومضي وفصله تتابعيًا باستخدام‎ diethylether ‏للحصول على رغوة تمت إعادة ترسيبها بالتقليب في‎ (Y/4Y) ‏(لاع)‎ methanol ¢ (PEN 8 ‏مل) للحصول على المنتج المذكور في العنوان كمادة صلبة بيضاء‎ ١ ) ٠١ 'H NMR Spectrum: (DMSO dg) 1.42-1.67 (m, 1H), 1.70-1.95 (m, 2H), 1.98-2.48 (m, 9H), 2.18 (s, 3H), 2.82-3.05 (m, 1H), 3.20-4.02 (m, 8H), 4.68 (m, 1H,), 7.30 (m, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.44-7.60 (m, 2H), 7.82 (m, 1H), 8.38 (s, 1H), 9.64 (m, 1H); Mass

Spectrum: (M+H)+ 543 ‏م.‎ ١7١ ‏إلى‎ ١٠١ ‏نقطة الانصهار:‎ ve

A ‏مثال رقم‎

N-(3-Chloro-2-fluorophenyl)-6-me thoxy-7-({1-[(4-methylpiperazin-1-yl)acetyl] piperidin-4-yl}o xy)quinazolin-4-amine

- ١08 - ‏ملك‎ ‎—0 Sy F —N N ‏بلطم رطا‎ 0 : ‏باستخدام إجراء مماثل لذلك المذكور في مثال رقم 7ء تفاعل‎

N-(3-chloro-2-fluorophenyl)-6-methoxy-7-(piperidin-4-yloxy)quinazolin-4-amine dihydrochloride aaa¥ YA) 1-Methylpiperazine ‏ميكرو لتر)ء ثم‎ £€V) chloroacetyl chloride ‏مجم) مع‎ Yor) ٠ ¢ (p> ٠ ) ‏تنقيته للحصول على المنتج المذكور في العنوان كمادة صلبة بيضاء‎ Cad gg 'H NMR Spectrum: (DMSO dg) 1.57 (m, 1H), 1.72 (m, 1H), 1.96-2.12 (m, 2H), 2.15 (s, 3H), 2.27-2.48 (m, 8H), 3.08-3.52 (m, 4H), 3.86-4.04 (m, 2H), 3.95 (s, 3H), 4.90 (m, 1H,), 7.30 (m, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.47-7.58 (m, 2H), 7.83 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 9.63 (s, 1H); Mass Spectrum: (M+H)+ 543 ٠١ (7) ‏مثال رقم‎ (2R)-1-[4-({4-[3-Chloro-2-fluoro anilino]-6-methoxyquinazolin-7-yl}oxy)piperidin-1- yl]-1-oxop ropan-2-ol

YY ou

- Yod - ‏(عملية أ)‎

HN’ § “Ci 0 0

A

OH

تم تقليب معلق ملح ‎hydrochloride‏ من : ‎N-(3-chloro-2-fluorophenyl)-6-methoxy-7-(piperidin-4-yloxy)q uinazolin-4-amine‏ ‎can ¢ AY) °‏ ا ملي مولء ثم تحضيره بعملية مناظرة لتلك المذكورة في مثال رقم ) ‎١‏ ( في -1 ‎(Je £4) methyl-2-pyrrolidinone‏ وتبريده في حمام ثلج/ ماء. تمت إضافة ‎Triethylamine‏ ‎£,Y)‏ ملء ‎77,١7‏ ملي ‎«(dso‏ و ‎١١ «ds ,5( N,N-diisopropylethylamine‏ ملي مول) و ‎can) ,0) D-(-)-lactic acid‏ 16,7 ملي مول)؛ ثم تمت إضافة ‎can 0,YY) HATU‏ لاير١‏ ملي مول) على مقادير بحيث تقل درجة الحرارة الداخلية عن ‎١١‏ م. تم تقليب خليط التفاعل عند ‎٠‏ درجة حرارة الغرفة طول الليل وتجزئته بين محلول ‎Ale sodium bicarbonate‏ مشبعة ‎(EtOAc) ethyl acetate (NaHCq;)‏ تم ‎Jue‏ الطبقات العضوية المجمعة ‎ammonium‏ ‎chloride‏ مائي مشبع (مرتين)؛ و١٠75‏ من محلول ملحي مائي (مرتين) ومحلول ملحي (مرة واحدة)؛ وتجفيفها باستخدام ‎sodium sulfate‏ لامائية؛ وترشيحها وتبخيرها. تمت تنقية المواد المتبقية بعمود كروماتوجراف وفصلها تتابعيًا باستخدام ‎dichloromethane‏ في ‎methanol‏ (اع) ‎ve‏ )6/87( تم تبخير الأجزاء المحتوية على المنتج المرغوب إلى صمغ تم سحقه باستخدام

- Yl. - acetonitrile ‏بلورة المادة الصلبة بعد ذلك من‎ Bale) ‏تمت‎ .):١( isohexane / diethylether (00,1 can 7,17( ‏للحصول على المنتج المذكور في العنوان في صورة مسحوق أبيض‎ 111 NMR Spectrum (DMSO dg) 1.20 (d, 3H). 1.50-1.80 (m, 2H), 1.93-2.13 (m, 2H), 3.15-3.53 (m, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.72-4.08 (m, 2H), 4.35-4.55 (m, 1H), 4.80-5.00 (m, 2H), 7.27(dd, 1H); 7.34 (s, 1H); 7.40-7.60 (m, 2H); 7.80 (s, 1H); 8.38 (s, 1H); 9.63 (s, ° 1H); Mass Spectrum: (M+H)+ 475 ‏إلى 6ر85١ م.‎ ١84 ‏نقطة الانصهار:‎ ٠١ ‏مثال رقم‎

N-(3-Chloro-2-fluorophenyl)-6-m ethoxy-7-({1-[(2R)-2-(methylamino) propanoyl] piperidin -4-yl} oxy)quinazolin-4-amine ‏(عملية أ)‎ peel 0 َ

QO,

A ‏.ل‎ ‎8 0 : ‏تمت إذابة‎

YYeo

‎١١١ -‏ - ‎tert-butyl {(1R)-2-[4-({4-[(3-chloro-2-fluoroanilino]-6-methoxyq uinazolin-7-‏ ‎yl}oxy)piperidin-1-yl]-1-methyl-2-oxoethyl } methy Icarbamate‏ ‎¥,YY)‏ جم؛ لالا,7 ملي مول) في ‎(Je Y +) acetonitrile‏ ومعالجته باستخدام ؛ مولار من ‎HCI‏ ‏في ‎ca T,A) dioxane‏ 5,7 ملي مول) عند 80م لمدة © دقائق. تمت تجزئة خليط التفاعل ‎٠‏ بين ‎sodium bicarbonate‏ مشبعة وع200181 اله . تم ‎Jue‏ الطبقات العضوية بمحلول ملحي (مرة)؛ وتجفيفها باستخدام ‎sodium sulfate‏ ؛ وترشيحها وتبخيرها. تمت تنقية المواد المتبقية بكروموتوجراف عمود وفصلها تتابعيًا باستخدام ‎dichloromethane‏ في ‎(¢V) methanol‏ (8/97). تم تبخير الأجزاء المحتوية على المنتج المرغوب للحصول على صمغ تم سحقه ب ‎(iY) isohexane/ diethylether‏ للحصول على المنتج المذكور في العنوان في صورة مسحوق ‎٠‏ أبيض. )00, ‎(LAE) cand‏ ‎'H NMR Spectrum : (DMSO dg + CD;C0,D) 1.35 (d, 3H), 1.61 -1.81 (m, 2H), 1.98-2.15‏ ‎(m, 2H), 2.48 (s, 3H), 3.26-3.51 (m, 2H), 3.65-3.79 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.84 - 4.08 (m,‏ ‎1H), 4.32 - 4.42 (m, 1H), 4.85 - 4.99 (m, 1H), 7.20 - 7.29 (m, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.42 -‏ ‎(m, 2H), 7.81 (s, 1H), 8.35 (s, 1H); Mass Spectrum : (M+H)" 488‏ 7.54 ‎ve‏ تتم تحضير المادة البادئة :

‎tert-butyl {(1R)-2-[4-({4-[(3-chloro-2-flucroanilino]-6-methoxyq uinazolin-7- yl} oxy)piperidin-1-yl]}-1-methyl-2-oxoethyl methyl carbamate

‏كما يلي:

‏اف

تم إقران ملح ‎hydrochloride‏ للمركب : ‎N-(3-Chloro-2-fluorophenyl)-6-methoxy-7-(piperidin-4- yloxy)quinazolin-4-amine‏ ‎aa ,0(‏ 00,£ ملي مول) بمركب ‎N-tert-butoxycarbonyl-N-methyl-D-alanine‏ وفقا للطريقة المذكورة في مثال رقم 4. تمت تنقية المنتج باستخد ام عمود كروماتوجر اف وفصله : ‏(لاع) (7/94) للحصول على‎ methanol ‏في‎ dichloromethane ‏تتابعيًا باستخدام‎ ٠ tert-butyl {(1R)-2-[4-({4-[(3-chloro-2-fluoroanilino]-6-methoxyq uinazolin-7- yl} oxy)piperidin-1-yl]-1-methyl-2-oxoethyl} methy lcarbamate ‏كرغوة.‎ ‎1H NMR Spectrum : (CDCI3) 1.29 (d, 3H), (1.48) (s, 9H), 1.75 -1.89 10 AV, ‏رجي‎ ) (m, 1H), 1.89 - 2.04 (m, 2H), 2.07 - 2.22 (m, 1H), 2.75 (s, 3H), 3.26 - 3.42 (m, 1H), 3.50 ٠١ - 3.85 (m, 2H), 4.02 (s, 3H),3.91 -4.28(m, 1H), 4.65 - 4.93 (m, 1H), 5.10 - 5.21 (m, 1H),7.05 (s, 1H), 7.13 - 7.21 (m, 2H), 7.28 - 7.33 (m, 2H), 8.44- 8.54 (m, 1H), 8.69 (s, 1H); Mass Spectrum : (M+H)+ 588 ١١ ‏مثال رقم‎

N-(3-Chloro-2-fluorophenyl)-7-( {1-[(2R)-2-(dimethylamino)propanoyl]piperidin-4- \o yl}ox y)-6-methoxyquinazolin-4-amine

YY.

‎١1“ -‏ - (عملية د) ‎“cl‏ ِ ل اوج 7 0 ض 0 : حلا بل تمت معالجة خليط من: ‎N-(3-chloro-2-fluorophenyl)-6-methoxy-7-({1-[(2R)-2-(methyla mino)propanoyl]‏ ‎piperidin-4-yl}oxy)quinazolin-4-amine‏ ‎(٠‏ جم؛ ‎٠,١7‏ ملي مول (مثال رقم ‎+,Y) paraformaldehyde 5 Ve‏ جم ‎٠٠.١‏ ملي مول) ‎Yor A can " °) 45lY magnesium sulfates‏ ملي مول) في ‎(Je ©) methanol‏ باستخدام ؛ مولار من ‎hydrogen chloride‏ في ‎YOV) dioxane‏ ميكرو لترء ‎٠.١7‏ ملي مول). تمت إضافة ‎aa +,Y1) Sodium cyanoborohydride‏ 17,؛ ملي مول) وتسخين الخليط إلى 4 1 لمدة * ساعات. تمت تجزئة خليط التفاعل بين ‎sodium bicarbonate‏ مشبعة 5 ‎cthyl‏ ‎acetate ٠‏ . تم ‎Jue‏ المواد العضوية بمحلول ‎(gale‏ وتجفيفها باستخدام ‎sodium sulfate‏ ؛ وترشيحها وتبخيرها. تمت تنقية المادة المتبقية بعمود كروماتوجراف وفصلها تتابعيًا باستخدام ‎ammonia/dichloromethane‏ في ‎methanol‏ (لاع) (17/). تم تبخير الأجزاء المحتوية على المنتج المرغوب للحصول على صمغ تم سحقه ‎(VV) isohexane/ diethylether‏ للحصول على المنتج المذكور في العنوان في صورة مسحوق أبيض ) ‎١١‏ جم ‎AY‏ )؟

- ١١6 - 'H NMR Spectrum: (DMSO dg + CD3C0,D) 1.18 - 1.25 (m, 3H), 1.52 - 1.80 (m, 2H), 1.95 -2.15 (m, 2H), 2.48 (s, 6H), 3.18 - 3.54 (m, 2H), 3.73 - 3.91 (m, 1.5H), 3.92 (s, 3H), 4.00 - 4.14 (m, 1.5H), 4.83 - 4.95 (m, 1H), 7.21 - 7.29 (m, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.41 - 7.55 (m, 2H), 7.80 (s, 1H), 8.35 (s, IH); Mass Spectrum : (M+H)+ 502. ١" ‏مثال رقم‎

N-(3-Chloro-2-fluorophenyl)-6-m ethoxy-7-({1-[(2S)-2-methoxypropanoyl]piperidin-4- yl} oxy)quinazolin-4-amine ‏(عملية أ)‎

Cl

HN

0 S

No N 0 / : ‏مجم دلا ملي مول) إلى محلول من‎ YAO ) ‏صلب‎ TBTU ‏تمت إضافة‎ ١

N-(3-chloro-2-fluorophenyl)-6-methoxy-7-(piperidin-4- yloxy)quinazolin-4-amine ‏مل + مرا ملي مول) و‎ oY ) DIPEA ‏مجم؛ 06 ملي مول)؛ و‎ Yoo ) methylene chloride ‏ملي مول) في‎ +,00 cana 0V) (S)-(-)-2-methoxypropionoic acid ‏مل) في أثناء تقليبه. تم تقليب المحلول الناتج عند درجة حرارة الغرفة طوال الليل؛ وتخفيفه‎ 1) ‏مل)؛ وماء‎ ©xY) ‏ع)‎ Y)sodium hydroxide ‏وغسله ب‎ «(Ja ٠١( methylene chloride— ٠٠

- Yio - ‏باستخدم‎ Al (gle) ‏وترشيحه وتبخيره. تمت_تنقية‎ (MgSO) ‏وتجفيفه‎ «(de ©) : ‏كروموتوجراف ومضي على سيليكا وفصله تتابعيًا بخلائط قطبية متزايدة من‎ ‏للحصول على المركب المذكور فى‎ )17/7-٠١/١( methylene chloride/ methanol ‏؛‎ Yes ) ‏العنوان كمادة صلبة بيضاء‎ 1H NMR Spectrum: 1.34 (d, 3H), 1.64-1.72 (m, 2H), 2.04-2.07 (m, 2H), 3.20 (s, 3H), ° 3.25-3.47 (m, 2H), 3.86-3.97 (m, 2H), 4.03 (s, 3H), 4.21-4.23 (m, 1H), 4.88-4.91 (m, 1H), 7.28(dd, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.47 (dd, 1H), 7.51 (dd, 1H), 7.92 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 9.67 (s, 1H); Mass Spectrum : (M+H)+ 489. : ‏تم الحصول على‎

N-(3-chloro-2-fluorophenyl)-6-methoxy-7-(piperidin-4- yloxy)quinazolin-4-amine ٠١ ‏يساوي‎ pH ‏بمعالجة مائية قاعدية عند رقم هيدروجيني‎ )١ ‏هيدروكلوريد (مثال رقم‎ di ‏من ملح‎ ‏واستخلاص الطبقة_ المائية باستخدام ©010010:006080. تم تجفيف المادة العضوية‎ 58 ‏وتركيزها للحصول على الأمين الحر كرغوة بيضاء؛‎ magnesium sulfate ‏باستخدام‎ ‎111 NMR Spectrum: ‏(ب01901))‎ 1.78-1.85 (m, 211+ INH), 2.18 (m, 2H), 2.80 (m, 2H), 3.22 (m, 2H), 4.03 (s, 3H), 4.61 (m, 1H), 7.03 (s, 1H), 7.15 (m, 2H), 7.29 (s, 1H), 7.31 Vo (m, 1H), 8.50 (m, 1H), 8.69 (s, INH); Mass Spectrum: (M+H)+ 403.

YYeo

- Yi - ١١ ‏مثال رقم‎

N-(3-Chloro-2-fluorophenyl)-6-m ethoxy-7-({1-[(2R)-2-methoxypropanoyl]piperidin-4- yl}oxy)qui nazolin-4-amine ‏(عملية أ)‎ (R)-(+)-2-methoxypropionic acid ‏باستخدام‎ VY ‏ثم تكرار الطريقة المذكورة في مثال رقم‎ ‏ملي مول) للحصول على المركب المذكور في العنوان كمادة صلبة بيضاء‎ 02 (ana ov) ¢ ( LAY ) ‏هت‎ ‎1H NMR Spectrum: 1.24 (d, 3H), 1.57-1.67 (m, 2H), 2.04-2.09 (m, 2H), 3.22 (s, 3H), 3.22-3.47 (m, 2H), 3.87-3.97 (m, 2H), 3.97 (s, 3H), 4.22-4.27 (m, 1H), 4.92-4.95 (m, 1H), 7.27-7.30 (dd, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.47 (dd, 1H), 7.60 (dd, 1H), 7.82 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 9.67 (s, 1H); Mass Spectrum : (M+H)+ 489. ١ ‏مثال رقم‎ ١ 2R)-2-Amino-3-[4-({4-[3-chloro-2-fluo roanilino]-6-methoxyquinazolin-7- yl} oxy)piperidin-1-yl]-3-0x opropan-1-ol

‎ly -‏ - (عملية 1( ‎Cl‏ ‎HN‏ ‏0 ‏مخضم ‎H,N‏ ‎HO‏ ‏تمت إضافة ‎V4 4) TBTU‏ مجم؛ ‎VAY‏ ملي ‎(Use‏ إلى محلول من : ‎N-(3-chloro-2-fluorophenyl)-6-methoxy-7-(piperidin-4- yloxy)quinazolin-4-amine‏ ‎(ana © ) °‏ ارا ملي مول)ء؛ 5 ‎A) DIPEA‏ 4 ,؛ ‎ode‏ ألا ملي مول) و ‎YA ) N-(tert-butoxycarbonyl)-D-serine‏ مجم ‎VY‏ ملي مول) في ‎methylene chloride‏ 9 مل). تم تقليب المحلول الناتج عند درجة حرارة الغرفة طوال_الليل؛ وتخفيفه باستخدام ‎Y+) methylene chloride‏ مل)؛ وغسله باستخدام 148011( 7 ع) (7 »© ‎elas (de‏ )© مل)؛ وتجفيفه ‎(MgSO)‏ وتبخيره. تمت إذابة الرغوة الناتجة في ‎(Je ©) methylene chloride‏ ‎٠‏ ومعالجتها باستخدام ‎trifluoroacetic acid‏ )© مل). ترك المحلول الناتج ليستقر عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعة؛ وتم تركيزه وتنقيته ب 10148 تحضيري مستحث بالكتلة للحصول على المركب المذكور في العنوان (47,5 7)؛ ‎H NMR Spectrum: 1.58-1.72 (m, 2H), 2.01 -2.08 (m, 2H), 3.24-3.44 (m, 2H), 3.80-4.03‏ ‎(m, 4H), 3.95 (s, 3H), 4.77 (m, 1H), 4.91 -4.94 (m, 1H), 7.27(dd, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.47‏

- VIA - (dd, 1H), 7.51(dd, 1H), 7.82 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 9.67 (s, 1H); Mass Spectrum : (M-+H)+ 490 : ١١ ‏مثال‎ ‎(2S)-2-Amino-3-[4-({4-[3-chloro -2-fluoroanilino]-6-methoxyquinazolin-7- yl}oxy)piperidin-1-y 1 ]-3-oxopropan-1-ol . ‏ثم تكرار الطريقة المذكورة في مثال رقم 26 ولكن باستخدام‎ ‏ملي مول) للحصول على المنتج‎ ٠,77١ cana YA) N(tert-butoxycarbonyl)-L-serine ° ‏المذكور في العنوان (777)؛‎ 111 NMR Spectrum: 1.58-1.73 (m, 2H), 2.01-2.08 (m, 2H), 3.24-3.44 (m, 2H), 3.80- 4.00 (m, 4H), 3.97 (s, 3H), 4.74 (m, 1H), 4.93-4.96 (m, 1H), 7.28(dd, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.47 (dd, 1H), 7.51 (dd, 1H), 7.82 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 9.67 (s, 1H); Mass Spectrum: (M-+H)+ 490. ٠١ ١١ ‏مثال رقم‎ (2S)-3-[4-({4-[3-Chloro-2-fluor oanilino]-6-methoxyquinazolin-7-yl} oxy)piperidin-1- yl1]-2-(di methylamino)-3-oxopropan-1-ol

‎١١94 -‏ - (عملية د) ‎Cl‏ ‏لكل ‎HN‏ ‏0 ‎N‏ > و ل ‎N‏ مل “ \ و 7_7 ‎HO‏ ‏تمت إضافة ‎NaCNBH;‏ صلبة ‎YAY)‏ مجم؛ ‎١.114‏ ملي مول) إلى محلول من : ‎(2S)-2-amino-3-[4-({4-[3-chloro-2-fluoroanilino]-6-me thoxyquinazolin-7-‏ ‎yl} oxy)piperidin-1-yl]-3-oxopropan-1-ol °‏ ‎VOU)‏ مجمء 0,707 ملي مول؛ مثال رقم ‎YO) sodium acetate trihydrate «(V0‏ مجم؛ 2,0 ملي ‎YY (de‏ من 06نرطء10ه00)(مائي) ‎VAL) acetic acids (Jo Y,0)‏ مجم ‎Ye V‏ ملي مول) عند صفر- © أم. ترك المحلول الناتج ليدفئ إلى درجة حرارة الغرفة وتم تقليبه لمدة ساعة. تم تبخير الخليط بعد ذلك وتنقية المادة الصلبة المتبقية بكروماتوجراف ومضي على ‎silica gel 0٠‏ وفصله تتابعيًا بخلائط قطبية متزايدة من ‎dichloromethane‏ في ‎methanol‏ (لاع) ‎0/٠٠١(‏ = 15/85). تم تجميع وتبخيره الأجزاء المحتوية على المنتج المرغوب للحصول على المركب المذكور في العنوان كمادة صلبة بيضاء (775)؛ ‎NMR Spectrum: 1.52-1.69 (m, 2H), 1.94-2.07 (m, 2H), 2.28-2.30 (2 x s, 6H), 3.15-‏ 111 ‎(m, 2H), 3.53-3.76 (m, 4H), 3.94 (s, 3H), 4.02 (m, 1H), 4.49 (m, 1H), 4.92-4.94 (m,‏ 3.22 ‎1H), 7.27(dd, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.47 (dd, 1H), 7.51 (dd, 1H), 7.81 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), Vo‏ ‎(s, 1H); Mass Spectrum: (M+H)+ 518‏ 9.65

- YY. — ١١7 ‏مثال رقم‎ (2R)-3-[4-({4-[3-Chloro-2-fluoroanilin 0]-6-methoxyquinazolin-7-y1} oxy)piperidin-1- yl]-2-(dimethyla mino)-3-oxopropan-1-ol ‏(عملية د)‎ : ‏باستخدام‎ ١١ ‏تم تكرار العملية المذكورة في مثال رقم‎ (2R)-2-amino-3-[4-({4-[3-chloro-2-t7uoroanilino]-6-methoxyqu inazolin-7- yl}oxy)piperidin-1-yl]-3-oxopropan-1-ol ° ‏للحصول على المركب المذكور في العنوان‎ ( ١ ‏مجم افآ ملي مول 3 مثال رقم‎ Yo. ) ‏(777)؛‎ ‎IH NMR Spectrum: 1.58-1.69 (m, 2H), 1.93-2.06 (m, 2H), 2.26-2.28 (2 x s, 6H), 3.17- 3.20 (m, 2H), 3.53-3.74 (m, 4H), 3.94 (s, 3H), 4.04 (m, 1H), 4.47 (m, 1H), 4.91 (m, 1H), 7.26 (dd, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.47 (dd, 1H), 7.51 (dd, 1H), 7.81 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 9.66 ٠١ (s, 1H); Mass Spectrum: (M+H)+ 518. (VA) ‏مثال رقم‎ (2S)-1-(4- {[4-[3-Chloro-2-fluor oanilino]-6-(2-pyrrolidin-1 -ylethoxy)quinazolin-7- ylJoxy} pip eridin-1-yl)-1-oxopropan-2-ol

‎١١١ -‏ - (عملية ب) ‎Cl‏ ‏ص ‎Jr‏ م نا ‎Ol‏ ‎OH‏ ‎VT) (S)-(-)-2-Acetoxyproprionyl chloride‏ جمء ‎(se a AY‏ تمت إضافة إلى محلول من : ‎N-(3-chloro-2-fluorophenyl)-7-(piperidin-4-yloxy)-6-( 2-pyrrolidin-1- °‏ ‎ylethoxy)quinazolin-4-amine trihydrochloride‏ ‎Yas YY)‏ _ملي ‎(se Ge VY «de VV) Triethylamines (J se‏ في ‎٠١( methylene chloride‏ مل) في أثناء تقليبه عند ١٠م.‏ ترك المحلول الناتج ليدفئ إلى درجة حرارة الغرفة وتم تقليبه لمدة ‎To‏ دقيقة. تم تخفيف المحلول الأصفر الناتج باستخدام ‎methylene‏ ‎V+) chloride ٠‏ مل) وغسله بماء ‎XV)‏ © مل)؛ وتجفيفه ‎(MSOs)‏ وتبخيره. تمت إذابة الرغوة الناتجة في ‎١( THF‏ مل) وإضافة ‎١( pyrrolidine‏ مل). تم تسخين الخليط عند ‎7١‏ م لمدة 7 ساعات؛ وتبخيره وتنقية المواد المتبقية بكروموتوجراف ومضي على ‎silica gel‏ وفصلها تتابعيًا باستخدام ‎ammonia/dichloromethane‏ في ‎methanol‏ (لاع) )2/42( تم تجميع الأجزاء المحتوية على المنتج المرغوب تم تجميع وتبخيرها للحصول على المنتج المذكور في العنوان ‎١‏ كمادة صلبة بيضاء. )99 0.0 جم؛ 69,7 #؟

- ١١7١ - 1111118 Spectrum: (DMSO-dg): § 1.20 (d, 3H), 1.52-1.82 (m, 6H), 1.86-2.08 (m, 4H), 3.24-3.50 (m, 4H), 3.74-3.86 (m, 2H), 4.28 (m, 2H), 4.45 (m, 1H), 4.89-4.95 (m, 3H), 7.27 (dd, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.48 (dd, 1H), 7.53 (dd, 1H), 7.87 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 9.65 (s, 1H); Mass Spectrum: (M+H)" 558. : ‏م تم تحضير‎

N-(3-chloro-2-fluorophenyl)-7-(piperidin-4-yloxy)-6-( 2-pyrrolidin-1- ylethoxy)quinazolin-4-amine trihydrochloride ‏كما يلي:‎ )١( ‏المستخدم كمادة بادئة‎ 0 9 cl 0 0 be ‏تم‎ 0838 “en _ aN x ‏ا‎ on ‏ف ا(‎ gs ‏تم - كم‎ Tod ‏ما » = حم -_ حم‎ ٍّ 7 : ‏مل) إلى معلق من‎ ©) 1,2-Dichloroethane ‏ثمت إضافة‎ ‏جم 1,77 ملي‎ ٠ ) 4-(3-chloro-2-fluoroanilino)-6-hydroxy-7-methoxyquinazoline 6 ‏في أثناء تقليبه؛‎ (WO03/082831 ‏مول؛ تم تحضيره كما هو مذكور في المثال المرجعي ¥ من‎ ‏وتسخين‎ (Je V0) DMF ‏مللي مول) في‎ ٠١ can V,Y4) potassium carbonate ‏وإضافة‎ ‎©+) methylene chloride ‏ساعة. تم تخفيف خليط التفاعل ب‎ £A ‏المعلق الناتج عن 7+0 م لمدة‎

EE e ‏وتجفيفه (50ع11) وتبخيره حتى الجفاف للحصول على‎ (Je Ye X 9 ‏مل) وغسله بالماء‎ ‏كزيت بني تم استخدامه دون تنقية؛‎ )77٠٠٠ ‏جم؛‎ YLT) ; Mass Spectrum : (M+H)+ 382.

Y.¥A) © ‏مل؛ 17,8 ملي مول) إلى محلول من‎ 5,١ ‏جم‎ 4.446( pyrrolidine ‏تمت إضافة‎ ‏وتسخين المحلول البني الباهت الناتج‎ cali ‏مل) في أثناء‎ ١( DMF ‏م جمء 1,79 ملي مول) في‎ ‏عند 0 أم لمدة ساعتين. تم تبخير خليط التفاعل حتى الجفاف باستخدام جهاز تبخير دوار تحت‎ ‏كرغوة بنية.‎ )7٠٠0 aa 7,1( ‏ضغط مرتفع للحصول على ؛‎

Mass Spectrum : (M+H)" 7 pyridinium ‏ملي مول) إلى محلول صافي من‎ LY ‏جم؛‎ ٠ ( ‏تمت إضافة المركب الوسيط ؛‎ ‏م خلال © دقائق. تم تقليب خليط التفاعل‎ ١7١0 ‏ملي مول) عند‎ ؟٠١١‎ aa 1 ) hydrochloride ٠ ‏ساعة. تم تبريد خليط التفاعل إلى درجة حرارة الغرفة ووتعليق المادة الناتدة‎ sad ‏أم‎ ١7١ ‏عند‎ ‎PH ‏في ماء ( © مل) وإزالة الراسب الأسود الناتج بالترشيح. تمت زيادة الرقم هيدروجيني‎ ‏مائية مركزة وتبخير المحلول الناتج حتى الجفاف.‎ ammonia ‏باستخدام‎ ١ ‏لناتج الترشيح إلى‎ ‏وفصله تتابعيًا‎ silica gel ‏تمت تنقية المادة الصلبة البيج الناتجة بكروماتوجراف ومضي على‎ ‏تم‎ .)١9//85 - رفص/٠٠١( ‏(اع)‎ methanol ‏في‎ dichloromethane ‏قطبية متزايدة من‎ Lida, yo ‏تجميع الأجزاء المحتوية على المنتج المرغوب وتبخيرها للحصول على “ كرغوة خضراء باهتة‎ (Ze ‏جم‎ ١ ,17(

Mass Spectrum : (M+H)" 403.

‎١١76 -‏ - تمت إضافة ‎+,0Y)) Di-tert-butylazodicarboxylate‏ جم؛ 7,48 ملي مول) إلى محلول من ؟ ‎٠ )‏ مجمء؛ ‎٠,74‏ ملي مول)؛ ‎١ 4( 4-hydroxy-1-tert-butoxycarbonylpiperidine s‏ مجم؛ 1 ملي مول) ‎٠ ( triphenylphosphine‏ مجمء ‎YEA‏ ملي ‎(Je ٠١( THF (Iso‏ عند صفرأم في أثناء تقليبه خلال © دقائق. ترك المحلول الأصفر الناتج ليدفئ إلى درجة حرارة م الغرفة ثم تم تسخينه عند ‎Ve‏ م لمدة ساعة. تم تركيز خليط التفاعل وتنقية الموادة المتبقية بكروماتوجراف ومضي على ‎silica gel‏ وفصلها تتابعيًا بخلائط قطبية متزايدة من ‎methylene‏ ‎methanol s® ammonia chloride‏ (لاع) (١٠٠/صفر-0/©).‏ تم تجميع الأجزاء المحتوية على المنتج المرغوب وتبخيرها للحصول على كزيت أخضر باهت ) ‎١‏ 8 جمء؛ 77 #( ¢ ‎Mass Spectrum: (M+H)+ 586‏ ‎aah \‏ إضافة ‎١ JTFA‏ مل) إلى محلول من ‎(ads YY. ) Y‏ ب اكد ملي مول) في ‎methylene‏ ‎١( chloride‏ مل) في أثناء تقليبه عند ‎Dla» has‏ © دقائق. ترك المحلول الأصفر الناتج ليدفئ إلى درجة حرارة الغرفة وتم تقليبه لمدة ساعة. تم تبخير خليط التفاعل حتى الجفاف وإعادة إذابة المواد المتبقية في ‎٠١( methylene chloride‏ مل). تمت إضافة إيثيل إيثر ‎٠١(‏ مل)؛ متبوعًا بمحلول من ‎HCL‏ في ‎(Je Y ) dioxane‏ ) ¢ مولار). تم تجميع الراسب الأبيض السميك الناتج ‎١٠‏ بالترشيح؛ وغسله باستخدام إيثيل إيثر ( 7*7 ‎(Je‏ وتجفيفه إلى وزن ثابت للحصول على : ‎N-(3 -chloro-2-fluorophenyl)-7-(piperidin-4-yloxy)-6-( 2-pyrrolidin-1-ylethoxy)‏ ‎quinazolin-4-amine trihydrochloride‏ ‎١ )‏ ( كمادة صلبة بيضاء ثم استخدامها دون تنقية ‎A)‏ ¢ ,+ جمء ‎١٠١‏ 10 ‎Mass Spectrum: (M+H)+ 486‏

- اا - مثال رقم ‎١9‏ ‎(28)-1-(4-{[4-[3-Chloro-2-fluoroanilin ol-6-(2-methoxyethoxy)quinazolin-7-‏ ‎ylJoxy}piperidin-1-yl) -1- oxopropan-2-ol‏ (عملية أ) ‎cl‏ ‏\ ‎HN‏ 0 ‎OC‏ ‏لا ‏0 ‏مخ مل _ ‎OH o‏ تمت إضافة ‎١,075 (aaa ٠ ) TBTU‏ ملي مول) إلى محلول من : ‎N-(3-chloro-2-fluorophenyl)-6-(2-methoxyethoxy)-7-(piperidin -4-yloxy)quinazolin-4-‏ ‎amine dihydrochloride‏ ‎YA )‏ مجم؛ ‎iad‏ ملي مول)؛ ‎vv) L-(+)-lactic acid‏ مجم؛ £8 ملي مول) و ‎DIPEA‏ ‎vd),‏ مل؛ 975 ملي مول) في ‎V+) methylene chloride‏ مل) في أثناء تقليبه. تم تقليب المحلول الناتج عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعتين ثم تخفيفه باستخدام ‎methylene chloride‏ ‎٠١(‏ مل). تم غسل هذا المحلول باستخدام ‎NaOH‏ (7ع) ‎(de © XY)‏ وتجفيفه ‎(MgS04)‏ » وترشيحه وتبخيره. تمت تنقية المادة المتبقية بكروموتوجراف ومضي على ‎silica gel‏ وفصله تتابعيًا باستخدام ‎ammonia/ methylene chloride‏ في ‎(¢V) methanol‏ )3°/°( ‎Vo‏ للحصو ‎J‏ على المنتج المذكور في العنوان كمادة صلبة بيضاء ) ‎$y 2, (ada AQ‏ %( ¢

- ١756 -

IH NMR Spectrum: ‏:و01150-0)‎ 51.21 (d, 3H), 1.64-1.72 (m, 2H), 1.86-2.07 (m, 2H), 3.37-3.46 (m, 2H), 3.77-3.92 (m, 5H), 4.27 (m, 2H), 4.46 (m, 1H), 4.90-4.92 (m, 3H), 7.29 (dd, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.48 (dd, 1H). 7.52 (dd, 1H), 7.86 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 9.63 (s, 1H); Mass Spectrum: (M+H)+ 519. هه ثم تحضير : ‎N-(3-chloro-2-fluorophenyl)-6-(2-methoxyethoxy)-7-(piperidin -4-yloxy)quinazolin-4-‏ ‎amine dihydrochloride‏ (المركب الوسيط ‎١‏ في مخطط التفاعل التالي) المستخدم كمادة بادئة كما يلي: ‎al Cl Cl‏ ‎F F F‏ بم ابل لل . ‎HN °\‏ م ‎HN‏ > ‎OL) — oO Tol‏ ‎N N HN 0 N‏ “ : مز ) ب يح اك ون ‎Cl Cl‏ )0 )0 ‎HN HN‏ ‎UO‏ — ما 7 0 ّم ‎HO‏ ‏6 | 10 تمت إضافة : ‎Vee) 4-(3-chloro-2-fluoroanilino)-6-hydroxy-7-methoxyquinazoline 6‏ جمء ‎YOY‏ ملي مول) صلب إلى سائل صافي من ‎7٠,7 aa 7 ( pyridinium hydrochloride‏ ملي مول) عند ‎١9/6‏ م خلال ‎٠١‏ دقائق. تم تقليب خليط التفاعل عند ١٠7١م‏ لمدة ساعتين ثم تبريده إلى أ

‎١/9 -‏ - درجة حرارة الغرفة. تم تعليق الخليط في ‎(Ja Fo) ele‏ وتجميع الراسب الناتج بالترشيح؛ وغسله بعاتةتصماعمة )© ‎diethylether 5 (Js‏ )© مل) وتجفيفه إلى وزن ثابت في فرن ذات ضغط منخفض عند ‎٠٠‏ 2 للحصول على ‎٠١‏ كمادة صلبة بيج. ‎eV)‏ جم» ‎(IVY‏ ‎Mass Spectrum: (M+H)" 306‏ © تمت إضافة ‎V VV) Acetic anhydride‏ مجم؛ 5 ملي مول) ومحلول ‎NaOH‏ )£1 مجم؛ ارا ملي مول) في ماء 9 ‎(Ja‏ إلى معلق من ‎Yo. ) Yo‏ مجم؛ ,ا ملي مول) في ‎THF‏ ‏(© مل) في أثناء تقليبه عند - ١٠أم.‏ تم تقليب الخليط الناتج ثنائي الطور عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعتين. تم الاحتفاظ بالطور العضوي؛ وتجفيفه (ب1/850) وتبخيره حتى الجفاف. تم سحق الرغوة البيج الناتجة باستخدام ‎acetonitrile‏ )¥ مل)؛ وتبريدها إلى صفر م وتجميع ‎٠‏ - الراسب الناتج بالترشيح وتجفيفه إلى وزن ثابت عند 560 م فرن ذي ضغط منخفض للحصول على 4 كمادة صلبة بيج. (777 مجم ‎(ATA‏ ‎Mass Spectrum : 11711 348.‏ تمت ‎٠,58 cana ¥1 8) Di-tert-butylazodicarboxylatedslial‏ ملي مول) صلب إلى محلول من 4 مجم؛ 7 ملي مول)؛ ‎٠,58 ana ٠ ( triphenylphosphine‏ ملي مول) و ‎A4) 4-hydroxy-1-tert-butoxycarbonylpiperidine Vo‏ ؟ ‎١.44 cana‏ ملي مول) في ‎V+) THF‏ مل) في أثناء تقليبه عند درجة حرارة الغرفة خلال © دقائق. تم تقليب المحلول الأصفر الناتج عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعتين وتركيزه للحصول على رغوة صفراء ثمت إذابتها في ‎(pV) NH,‏ في ‎MeOH‏ )0 مل) وتقليبها لمدة ساعة. تم تركيز المحلول وتنقيته بكروماتوجراف وميضي على ‎silica gel‏ (وفصله ‎Gals‏ بخليط من 0014- ‎MeOH‏ بنسبة 0/30( للحصول

‎٠/8 -‏ - على ‎١ YA) A‏ مجم؛ 1 ‎(١‏ كرغوة بيج؛ 489 ‎Mass Spectrum : (M+H)"‏ تمت ‎VY cae V1) Di-tert-butylazodicarboxylatedslis)‏ ,+ ملي مول) صلب إلى محلول من ‎V0) A‏ مجم 74 ملي مول) ‎triphenylphosphine s‏ (141 جم؛ ‎VY‏ ملي مول) و ‎١77 cane 00) 2-methoxyethanol‏ ملي ‎THE 3 (Use‏ (7 مل) في أثناء تقليبه عند ‎da‏ ‎٠‏ حرارة الغرفة خلال © دقائق. تم تقليب المحلول الأصفر الناتج عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعتين ثم تركيزه إلى رغوة صفراء تمت إذابتها في 1014 ) ‎(Je ١‏ ومعالجتها باستخدام ‎(Je ١( trifluoroacetic acid‏ وتقليبها ‎sad‏ ساعة. تم تركيز المحلول وتنقيته ب ‎LCMS‏ ‎N-(3-chloro-2-fluorophenyl)-6-(2-methoxyethoxy)-7-(pi peridin-4-yloxy)quinazolin-4-‏ ‎amine dihydrochloride (7) ١‏ كمادة صلبة بيضاء ‎A+)‏ مج 799)؛ .447.13 ‎Mass Spectrum: (M+H)"‏ مثال رقم ‎٠١‏ ‎4-[3-chloro-2-fluoroanilino]-7-({1-[(2 S)-2-hydroxypropanoyl]piperidin-4-yl} oxy)‏ ‎quinazolin-6 -ol‏ ‎Cl‏ ‏10 ‎HN‏ ‎HO 2‏ ‎a N 0 N‏ ‎OH vo‏

‎١١79 -‏ - تمت إضافة ‎lithium iodide‏ صلب ‎7,١١(‏ جم؛ ‎٠59,8‏ ملي مول) إلى ‎(Je ©) 2,4,6-collidine‏ عند ‎VT‏ م. تم تسخين المحلول الأصفر الناتج عند ‎١7١‏ م لمدة ساعة. مركب: ‎(2S)-1-[4-({4-[(3-chloro-2-fluoroanilino]-6-methoxyqu inazolin-7-yl} oxy)piperidin-1-‏ ‎yl}-1-oxopropan-2-ol‏ ‎٠ °) °‏ جم؛ ‎7,١7‏ ملي مول؛ مثال رقم ‎([0]E‏ الصلب خلال ‎٠١‏ دقائق. تم تقليب المحلول الناتج عند ١١م‏ لمدة ‎١١‏ ساعة للحصول على راسب أصفر بني داكن. تم ترويق السائل ووتنقية المادة الصلبة ب ‎LCMS‏ تحضيري مستحث بالكتلة للحصول على المنتج المذكور في العنوان كمادة صلبة ذات لون بني ‎(px ٠‏ ل ‎(d, 3H), 1.61-1.77 (m, 2H), 1.95-2.08 (m, 2H),‏ 51.21 :(و01150-0) ‎'H NMR Spectrum:‏ ‎(m, 2H), 3.86-3.92 (m, 2H), 4.47 (m, 1H), 4.91 (m, 1H), 7.26 (m, 1H), 7.32 (s, \‏ 3.41-3.51 ‎1H), 7.45 (m, 1H), 7.53 (m, 1H), 7.70 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 9.45 (s, 2H), Mass‏ ‎Spectrum: (M+H)" 461.‏ مثال رقم ‎7١‏ ‎(2S)-1-[4-({4-[3-Chloro-2-fluoroanilin o0]-6-isopropoxyquinazolin-7-yl}oxy)piperidin-1-‏ ‎yl]-1-oxoprop an-2-ol Vo‏ ‎YY. |‏

- YA. - ‏(عملية و)‎

Cl > HN 0

Oe

OH

‏ملي مول) صلب إلى محلول من‎ ١34 ‏مجم؛‎ YY 5( Di-tert-butylazodicarboxylatedila) ‏تمت‎ ‏ملي‎ ١54 ‏مجم‎ YT4) triphenylphosphine ‏ملي مول)‎ 58 Ja ١4 ( 2-propanol ‏خلال © دقائق في أثناء تقليبه. تثرك المحلول الأصفر‎ ia ‏مل) عند‎ ١( THE 3 ‏مول)‎ ٠ : ‏الناتج ليدفئ إلى درجة حرارة الغرفة وتمت إضافة‎ 4-[3-chloro-2-fluoroanilino]-7-({1-[(2 S)-2-hydroxypro panoyl]piperidin-4- yl} oxy)quinazolin-6-ol ‏ساعات؛‎ ١ ‏لمدة‎ 2 Av ‏لخليط عند‎ AJ CHa A ‏ثم‎ (Y ٠ ‏ملي مول؛ مثال رقم‎ ٠ VY ‏مجم؛‎ Yo. ) ‏تحضيري مستحث بالكتلة للحصول على‎ LCMS ‏تنقية المواد المتبقية لب‎ <a) ‏وتبريده وتبخيره.‎ Ye ¢ 08 ‏المركب المذكور في العنوان كمادة صلبة بيبضاء (5 ل مجم لأ‎

IH NMR Spectrum: )0001:(: 51.37 (d, 3H), 1.43 (d, 6H), 1.61 -1.72 (m, 2H), 1.95- 2.07 (m, 2H), 3.38-3.50 (m, 2H), 3.78-3.88 (m, 2H), 4.49 (m, 1H), 4.66 (m, 1H), 4.82 (m, 1H), 7.15 (m, 3H), 7.31 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.69 (s, 1H); Mass Spectrum: (M+H)" 503. Vo

‎YAY -‏ - مثال رقم ‎YY‏ ‎(25)-1-[4-({4-[(3-Chloro-4-fluo roanilino]-6-methoxyquinazolin-7-yl} oxy)piperidin-1-‏ ‎yl]-1-0x opropan-2-ol‏ (عملية أ) ‎Cl‏ ‏ْ 2 ‎HN‏ | 0 ‎HO. 0‏ ‎SO:‏ حم — ‎N .‏ 0 تمت إضافة ‎١5 cane V4) HATU‏ ملي مول) إلى محلول من : ‎N-(3-chloro-4-fluorophenyl)-6-methoxy-7-(piperidin-4- yloxy)quinazolin-4-amine‏ ‎hydrochloride‏ ‎٠‏ مجم 457 ملي مول)؛ ‎L-(+)-lactic acid‏ (5 هه مجم؛ ‎٠,9‏ ملي مول) وا<- ‎methyl‏ ‎¢Jar,V0) morpholine ٠‏ 1,74 ملي مول) في ‎(Je ٠١( DMF‏ في أثناء تقليبه عند درجة حرارة الغرفة. بعد ساعتين؛ تم تبخير الخليط حتى الجفاف وتنقية المواد المتبقية بكروموتوجراف عمود على سيليكا وفصله تتابعيًا بخلائط قطبية متزايدة من ‎methanol [dichloromethane‏ ‎.)٠١/-١/95(‏ تم تبخير الأجزاء المحتوية على المنتج المرغوب إلى صمغ تم سحقه باستخدام ‎(Je ٠١( diethylether‏ وتجميع المادة الناتجة بالترشيح وتجفيفها تحت ضغط مرتفع للحصول على المنتج المذكور في العنوان في صورة مسحوق أبيض. ‎cana OFT)‏ 775)؛ ل

‎YAY -‏ - ‎NMR Spectrum: (DMSO dg) 1.1-1.3 (m, 3H), 1.5-1.8 (m,2H), 1.9-2.15 (m, 2H). 3.0-‏ يرا ‎(m, 2H + H,0) 3.7 - 4.1 (m, 2H), 3.95 (s, 3H), 4.43 (m, 1H), 4.95 (m, 2H), 7.32 (s,‏ 3.60 ‎1H), 7.47 (dd, 1H), 7.7-7.8 (m, 1H). 7.83 (s, 1H), 8.0-8.1 (m, 1H), 8.58 (s, 1H), 9.87 (bs,‏ ‎1H); Mass Spectrum: (M+H)+ 475.‏ ° ثم تحضير : ‎N-(3-chloro-4-fluorophenyl)-6-methoxy-7-(piperidin-4- yloxy)quinazolin-4-amine‏ ‎hydrochloride‏ ‏المستخدم كالمادة البادئة كما يلي: تمت ‎Di-tert-butylazodicarboxylatedilal‏ ) 64 جم ‎VE‏ ملي مول) ‎methylene‏ ‎(Js ٠١( chloride ٠‏ ببطء إلى معلق من ‎¢a>), +) 4-Chloro-6-methoxyquinazolin-7-ol‏ 7 ملي ‎ede‏ كما هو مذكور في الطلب الدولي رقم 70040414879 ؛ مثال رقم ‎١‏ 'تحضير المواد البادئة')ء 5 ‎4-hydroxy-1-tert-butoxycarbonylpiperidine‏ (44راجم؛ 7,14 ملي مول) ‎triphenylphosphine‏ (/ا/راجم؛ ‎V,Y¢‏ ملي مول) في ‎methylene chloride‏ )+© مل) في أثناء تقليبه عند © م في جو من ‎nitrogen‏ . ترك الخليط ليدفئ إلى درجة حرارة الغرفة لمدة ‎VA‏ ‎vo‏ ساعة. تم ترشيح خليط التفاعل وتنقيته بكروماتوجراف ومضي على سيليكا وفصله ‎Lad‏ ‏بخلائط قطبية متزايدة من ‎١١ 4/70( Triethylamine/ ethyl acetate/ isohexane‏ متبوعًا ب صفر/44/١).‏ تم تجميع الأجزاء المحتوية على المنتج المرغوب وتبخيرها تحت ضغط منخفض للحصول على :

- YAY - tert-butyl 4-[(4-chloro-6-methoxyquinazolin-7-yl)oxy]piperidine- 1 -carboxylateas «( 879, ‏اجم؛‎ Yo) ‏بيضاء‎ 1 ala ‏كمادة‎ ‎1H NMR Spectrum: (DMSO dg) 1.40 (s, 9H), 1.5-1.7 (m, 2H), 1.9-2.1 (m, 2H), 3.1-3.3 (m, 2H), 3.60 -3.80 (m, 2H), 3.95 (s, 3H), 4.92 (m, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 8.83 (s, 1H); Mass Spectrum : (M+H)+ 394. ° : ‏إلى معلق من‎ (Je V) dioxane ‏في‎ HCI ‏تمت إضافة ؛ مولار من‎ tert-butyl 4-[(4-chloro-6-methoxyquinazolin-7-yl)oxy]piperidine-1-carboxylate acetonitrile ‏مجم في‎ ١ ©, #*( 3-chloro-4-fluoroaniline ‏ملي مول) و‎ ١544 cama ١ ) ‏مل). تم تقليب خليط التفاعل وتسخينه عند 70م لمدة ؛ ساعات. تم ترشيح الراسب الناتج‎ ٠١( : ‏وتجفيفه تحت ضغط منخفض للحصول على‎ acetonitrile ‏وغسله ب‎ ٠ Gale).

N-(3-chloro-4-fluorophenyl)-6-methoxy-7-(piperidin-4- yloxy)quinazolin-4-amine hydrochloride

Mass Spectrum : (M+H)+ 403. (peo 17 )

YY ‏مثال رقم‎ (2R)-1-[4-({4-[3-Chloro-4-fluor oanilino}-6-methoxyquinazolin-7-yl} oxy)piperidin-1- yl]-1-ox0 propan-2-ol

- YAS - ‏(عملية أ)‎ 0 or 0 | HN

OL

0 َ : ‏تم إقران‎

D-Lactic acid was coupled with N-(3-chloro-4-fluorophenyl)-6-methoxy-7-(piperidin-4- yloxy)quinazolin-4-amine hydrochloride ° ‏للحصول على المنتج المذكور في العنوان؛‎ VY ‏باستخدام ظروف كتلك المذكورة في مثال رقم‎ 'H NMR Spectrum: (DMSO de) 1.2 (d, 3H), 1.5-1.8 (m,2H), 1.9-2.15 (m, 2H), 3.1-3.50 (m, 2H + H,0), 3.7-4.1 (m, 2H), 3.95 (s, 3H), 4.45 (pent, 1H), 4.8-5.8 (m, 2H), 7.32 (s, 1H). 7.45 (dd, 1H), 7.7-7.85 (m, 2H), 8.1 (dd, 1H), 8.5 (s, 1H), 9.55 (s, 1H); Mass

Spectrum : (M+H)+ 475 ١ ‏م.‎ ١7,7 ‏نقطة الانصهار:‎

Ye ‏رقم‎ Jha 2S)-1-[4-({4-[3-Bromoanilino}- 6-methoxyquinazolin-7-yl}oxy)piperidin-1-yl]-1- oxopropan-2-o

YYo

- ‏دا‎ - ‏(عملية أ)‎ o LL

I | HN Br 0 0 N ‏تم إقران‎

N-(3-Bromophenyl)-6-methoxy-7-(piperidin-4-yloxy)q uinazolin-4-amine hydrochloride was coupled with L-(+)-lactic acid ° ‏للحصول على المنتج المذكور في‎ YY ‏باستخدام طريقة مماثلة لتلك المذكورة في مثال رقم‎ ‏العنوان في صورة مسحوق أبيض‎ ; 111 NMR Spectrum: (DMSO d¢) 1.2 (d, 3H), 1.5-1.8 (m,2H), 1.9-2.15 (m, 2H), 3.1- 3.60 (m, 2H + H,0), 3.7-4.1 (m, 2H), 3.95 (s, 3H), 4.45 (m, 1H), 4.8-5.0 (m, 2H), 7.2-7.4 (m, 3H), 7.8-7.9 (m, 2H), 8.13 (s, 1H), 8.5 (s, 1H), 9.5 (s, 1H); Mass Spectrum: (M+H)+ ٠١ 501,503. : ‏تحضير‎ a

N-(3-bromophenyl)-6-methoxy-7-(piperidin-4-yloxy)quin azolin-4-amine hydrochloride ‏المستخدم كمادة بادئة كالتالي.‎ ‏ا‎

- YAR - : ‏تم إقران‎ ‏بمركب‎ tert-Buty!l 4-[(4-chloro-6-methoxyquinazolin-7-yl)oxy]piperidine-1-carbo xylate ‏(تحضير المواد البادئة)‎ YY ‏باستخدام طريقة ممائثلة لتلك المذكورة في مثال رقم‎ 3-bromoaniline : ‏لتحضير‎ ‎N-(3-Bromophenyl)-6-methoxy-7-(piperidin-4-yloxy)quinazolin-4-amine hydrochloride ‏م‎ ‎'"H NMR Spectrum: (DMSO de): 1.8-2.1 (m, 2H), 2.1-2.3 (m, 2H), 3.0-3.35 (m, 4H), 4.05 (s, 3H), 4.88 (m, 1H), 7.38-7.52 (m, 2H), 7.6 (s, 1H), 7.8 (d, 1H), 8.05 (s, 1H), 8.5 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 9.2 (bs, 2H), 11.7 (s, 1H); Mass Spectrum : (M+H)+ 431.

Yo ‏مثال رقم‎ (2R)-1-[4-({4-[3-Bromoanilino}- 6-methoxyquinazolin-7-yl}oxy)piperidin-1-yl]-1- oxopropan-2-o 00 ‏لل‎ ‎1 | HN Br 0 2 ٠ : ‏تم إقران‎

N-(3-bromophenyl)-6-methoxy-7-(piperidin-4-yloxy)q uinazolin-4-amine hydrochloride ‏للحصول‎ YY ‏باستخدام طريقة مماثلة لتلك المذكورة في مثال رقم‎ D-lactic acid ‏ثم إقرانه ب‎ ‏على المنتج المذكور في العنوان في صورة مسحوق أبيض؛‎ ‏ايف‎

- YAY - '"H NMR Spectrum: (DMSO dg) 1.2 (d, 3H), 1.5-1.8 (m,2H), 1.9-2.15 (m, 2H), 3.1-3.55 (m, 2H + 1120(, 3.7 - 4.1 (m, 2H), 3.95 (s, 3H), 4.43 (m, 1H), 4.8-5.0 (m, 2H), 7.2-7.4 (m, 3H), 7.8-7.9. (m, 2H), 8.15 (s, 1H), 8.5 (s, 1H), 9.5 (s, 1H); Mass Spectrum: (M+H)+ 501,503. 3١6 ‏مثال رقم‎ oo (25)-1-[4-({4-[5-Chloro-2-fluor oanilino]-6-methoxyquinazolin-7-yl} oxy)piperidin-1- yl]-1-ox0 propan-2-ol ‏(عملية أ)‎ cl

HO

"8 | HN’ g 0 7 : ‏تم إقران‎

N-(5-Chloro-2-fluorophenyl)-6-methoxy-7-(piperidin -4-yloxy)quinazolin-4-amine hydrochloride ‏للحصول على‎ YY ‏باستخدام طريقة مماثلة لتلك المذكورة في مثال رقم‎ L-(+)-lactic acid ‏ب‎ ‎¢ ‏المنتج المذكور في العنوان في صورة مسحوق أبيض‎

- YAA - ; IH NMR Spectrum: (DMSO ‏مل‎ 1.2 (d, 3H), 1.5-1.8 (m,2H), 1.9-2.15 (m, 2H), 3.1- 3.60 (m, 2H + H,0), 3.7-4.1 (m, 2H), 3.95 (s, 3H), 4.45 (m, 1H), 4.8-5.0 (m, 2H), 7.3- 7.45 (m, 3H), 7.7 (d, 1H), 7.85 (s, 1H), 8.5 (s, 1H), 9.95 (s, 1H); Mass Spectrum : (M+H)+ 475. : ‏ثم تحضير‎ 0

N-(5-Chloro-2-fluorophenyl)-6-methoxy-7-(piperidin-4- yloxy)quinazolin-4-amine hydrochloride ‏المستخدم كمادة بادئة كما يلي.‎ : ‏تم إقران‎ tert-butyl 4-[(4-chloro-6-methoxyquinazolin-7-yl)oxy]piperidine-1-carbo xylate ٠١

VY ‏لتلك المذكورة في مثال رقم‎ Alles ‏باستخدام طريقة‎ 2-fluoro-S-chloroaniline ‏بمركب‎ ‎: ‏(تحضير المواد البادئة) لتحضير‎

N-(3-chloro-4-fluorophenyl)-6-methoxy-7-(piperidin-4- yloxy)quinazolin-4-amine hydrochloride : ‏للحصول على‎ Vo

N-(5-chloro-2-fluorophenyl)-6-methoxy-7-(piperidin-4- yloxy)quinazolin-4-amine hydrochloride

Y Y ٠٠

- YAY - 111 NMR Spectrum: (DMSO dg) 1.8-2.1 (m, 2H), 2.1-2.35 (m, 2H), 3.0-3.35 (m, 4H), 4.05 (s, 3H), 4.8-5.0 (m, 1H), 7.4-7.55 (m, 2H), 7.55-7.75 (m, 2H), 8.45 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 9.22 (bs, 2H), 11.94 (s, 1H); Mass Spectrum: (M+H)+ 403.

YV ‏مثال رقم‎ (2R)-1-[4-({4-[5-Chloro-2-fluor oanilino]-6-methoxyquinazolin-7-yl} oxy)piperidin-1- yl]-1-0x0 propan-2-ol (idee) © cl

HO.

YAY

0 7

N-(5-Chloro-2-fluorophenyl)-6-methoxy-7-(piperidin -4-yloxy)quinazolin-4-amine hydrochloride ‏للحصول على المنتج‎ YY ‏باستخدام طريقة مماثلة لتلك المذكورة في مثال رقم‎ D-lactic acid ‏المذكور في العنوان في صورة مسحوق أبيض؛‎ ٠ "H NMR Spectrum : (DMSO de) 1.2 (d, 3H), 1.45-1.8 (m,2H), 1.9-2.15 (m, 2H), 3.1- 3.55 (m, 2H + H,0), 3.7 - 4.1 (m, 2H), 3.95 (s, 3H), 4.45 (pent, 1H), 4.8-5.0 (m, 2H), 7.25-7.45 (m, 3H), 7.7 (dd, 1H), 7.8 (s, 1H), 8.4 (s, 1H), 9.55 (s, 1H); Mass Spectrum: (M+H)+ 475. 7,٠

- ١٠94و‎ -

YA ‏مثال رقم‎ (2S)-1-[4-({4-[3-Ethynylanilino]-6-met hoxyquinazolin-7-yl} oxy)piperidin-1-yl]-1- oxopropan-2-ol ‏(عملية أ)‎ ‏ال‎ Ls 0 : ‏تم إقران‎

N-(3-Ethynylphenyl)-6-methoxy-7-(piperidin-4-yloxy )quinazolin-4-amine ° hydrochloride

YY ‏باستخدام طريقة مماثلة لتلك المذكورة في في مثال رقم‎ Lo(+)-lactic acid ‏تم إقرانه ب‎ ¢ ‏للحصول على المنتج المذكور في العنوان في صورة مسحوق أبيض‎ 111 NMR Spectrum: (DMSO dg) 1.2 (d, 3H), 1.45-1.8 (m,2H), 1.9-2.15 (m, 2H), 3.1- 3.55 (m, 2H + H;0), 3.7-4.1 (m, 2H), 3.95 (s, 3H), 4.18 (s, 1H), 4.45 (pent, 1H), 4.8-5.0 ٠١ (m, 2H), 7.2 (d, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.39 (dd, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.97 (s, 1H), 8.5 (s, 1H), 9.48 (s, 1H); Mass Spectrum : (M+H)+ 447.

- ١91 - : ‏ثم تحضير‎

N-(3-ethynylphenyl)-6-methoxy-7-(piperidin-4-yloxy)qu inazolin-4-amine hydrochloride ‏المستخدم كمادة بادئة كما يلي:‎ : ‏هت ثم إقران‎ tert-butyl 4-[(4-chloro-6-methoxyquinazolin-7-yl)oxy]piperidine-1-carbo xylate ‏(تحضير‎ YY ‏باستخدام طريقة مماثلة لتلك المذكورة في في مثال رقم‎ 3-ethynylaniline ‏بمركب‎ ‎: ‏المواد البادئة) لتحضير‎

N-(3-chloro-4-fluorophenyl)-6-methoxy-7-(piperidin-4- yloxy)quinazolin-4-amine hydrochloride ٠١ : ‏للحصول على‎

N-(3-ethynylphenyl)-6-methoxy-7-(piperidin-4-yloxy)qu inazolin-4-amine hydrochloride 1H NMR Spectrum : (DMSO dg) 1.85-2.1 (m, 2H),2.1-2.3 (m, 2H), 3.0-3.35 (m, 4H), 4.05 (s, 3H), 4.25 (s, 1H), 4.8-4.95 (m, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.47 (dd, 1H), 7.6 (s, 1H), 7.8 Vo (d, 1H), 7.89 (s, 1H), 8.5 (s, 1H), 8.83(s, 1H), 9.22 (bs, 2H), 11.68 (s, 1H); Mass

Spectrum : (M+H)+ 375.

- ١٠97 -

Ya ‏مثال رقم‎ (2R)-1-[4-({4-[(3-Ethynylanilin 0]-6-methoxyquinazolin-7-yl} oxy)piperidin-1-yl}-1- oxopropan- 2-01 ‏(عملية أ)‎ : ‏تم إقران‎

N-(3-Ethynylphenyl)-6-methoxy-7-(piperidi n-4-yloxy)quinazolin-4-amine hydrochloride ° ‏للحصول على‎ YA ‏باستخدام طريقة مماثلة لتلك المذكورة في مثال رقم‎ D-lactic acid ‏ب‎ ‎¢ ‏المنتج المذكور في العنوان في صورة مسحوق أبيض‎ 111 NMR Spectrum : (DMSO de) 1.2 (d, 3H), 1.45-1.8 (m,2H), 1.9-2.15 (m, 2H), 3.1- 3.55 (m, 2H + H,0), 3.7-4.1 (m, 2H), 3.95 (s, 3H), 4.18 (s, 1H), 4.45 (pent, 1H), 4.8-5.0 (m, 2H), 7.2 (d, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.39 (dd, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.97 (s, 1H), ١ 8.48 (s, 1H), 9.47 (s, 1H); Mass Spectrum : (M+H)+ 447. ٠١ ‏مثال رقم‎ (25)-1-[4-({4-[3-Bromo-2-fluoro anilino]-6-methoxyquinazolin-7-yl} oxy)piperidin-1- yl]-1-oxop ropan-2-ol

YY.

- ١97 - ‏(العملية أ)‎

HO cL A 0 َ

N-(3-Bromo-2-fluorophenyl)-6-methoxy-7-(piperidin- 4-yloxy)quinazolin-4-amine hydrochloride

YY ‏باستخدام عملية مماثلة لتلك التي تم وصفها في مثال رقم‎ Lo(+)-lactic acid ‏تم إقرانه ب‎ ٠ ¢ ‏للحصول على المنتج المذكور في العنوان في صورة مسحوق أبيض‎ 'H NMR Spectrum: (DMSO dg) 1.2 (d, 3H), 1.45-1.8 (m,2H), 1.9-2.15 (m, 2H), 3.1- 3.55 (m, 2H + H,0), 3.7 -4.1 (m, 2H), 3.95 (s, 3H), 4.45 (pent, 1H), 4.8-5.0 (m, 2H), 7.21 (dd, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.48-7.65 (m, 2H), 7.8 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 9.6 (s, 1H); .Mass Spectrum:(M+ H)"521 ٠١ : ‏تم تحضير المادة البادئة‎

N-(3-Bromo-2-fluorophenyl)-6-methoxy-7-(piperidin-4-yloxy)qu inazolin-4-amine hydrochloride ‏كما يلي:‎ ‏تم‎ 161-8071 4-[(4-chloro-6-methoxyquinazolin-7-yl)oxy]piperidine-1-carbo xylate Vo ‏عملية مماثلة لتلك التي‎ olastultert-butyl (3-bromo-2-fluorophenyl)carbamate ‏إقرانه ب‎ : ‏(تحضير المواد البادئة) لتحضير‎ YY ‏ثم وصفها في مثال رقم‎

- ١٠956 -

N-(3-chloro-4-fluorophenyl)-6-methoxy-7-(piperidin-4- yloxy)quinazolin-4-amine hydrochloride : ‏على‎ ‎N-(3-bromo-2-fluorophenyl)-6-methoxy-7-(piperidin-4-y loxy)quinazolin-4-amine hydrochloride ° 'H NMR Spectrum: (DMSO dg) 1.85-2.1 (m, 2H),2.1 -2.32 (m, 2H), 3.0-3.35 (m, 4H), 4.02 (s, 3H), 4.83-5.0 (m, 1H), 7.3 (dd, 1H), 7.5-7.65 (m,2H), 7.75 (dd, 1H), 8.45 (s, .Mass Spectrum: (M+ H)" 447.12 ¢1H), 8.8(s, 1H), 9.15 (bs, 2H), 11.86 (s, 1H) : ‏تم تحضير‎

Triethylamine ‏مادة بادئة. تمت إضافة‎ The tert-butyl (3-bromo-2-fluorophenyl)carbamate ٠ (Use ‏ملي‎ ١ ‏مجم؛‎ €Y'A) 3-bromo-2-fluorobenzoic acid ‏لمحلول يتم تقليبه من‎ (de 007( ‏ملي مول‎ 567 «Ja ١( Diphenyl phosphoryl azide ‏مل) ثم تتم إضافة‎ ٠١( tert- butanol ‏في‎ ‏وتم تسخين خليط التفاعل عند الارتجاع طوال الليل.‎ ‏ثم تتم تنقية‎ . toluene ‏تم تبخير المحلول حتي التجفيف واستخلاصه أزيوتروبيًا 0 من‎ ethyl ‏_المواد المتبقية باستخدام كروماتوجراف وميضي عن طريق فصل السيليكا تتابعيًا باستخدام‎ ١ ‏تم تجميع الجزيئات التي تحتوي علي المنتج المطلوب وتبخيرها‎ .)10/٠( i-hexane/ acetate ‏كمادة صلبة بيضاء‎ tert-butyl (3-bromo-2-fluorophenyl)carbamate ‏للحصول على‎ (pet) 'H NMR Spectrum (CDCI3) 1.5 (s, 9H), 6.4 (s, 1H), 7.1-7.25 (m, 1H), 7.7 (dd, 1H)

: - Yo -

YY ‏مثال رقم‎ (2R)-1-[4-({4-[3-Bromo-2-fluoro anilino}-6-methoxyquinazolin-7-yl} oxy)piperidin-1- yl]-1-oxop ropan-2-ol ‏(عملية أ)‎

HO ro LL 0 7

N-(3-Bromo-2-fluorophenyl)-6-methoxy-7-(piperidin- 4-yloxy)quinazolin-4-amine hydrochloride °

YY ‏عملية مماثلة لتلك التي تم وصفها في مثال رقم‎ pladiuly D-LACTIC ACID ‏تم إقرانه ب‎ ‏للحصول على المنتج المذكور في العنوان في صورة مسحوق أبيض؛‎ 'H NMR Spectrum: (DMSO dg) 1.2 (d, 3H), 1.45-1.8 (m,2H), 1.9-2.15 (m, 2H), 3.1- 3.55 (m, 2H + H,0), 3.7 - 4.1 (m, 2H), 3.95 (s, 3H), 4.45 (pent, 1H), 4.8-5.0 (m, 2H), ¢7.22 (dd, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.48-7.65 (m, 2H), 7.8 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 9.62 (s, 1H) ٠١

Mass Spectrum : (M+H)+ 475 79 ‏مثال رقم‎ (28)-1-[4-({4-[(4-Chloro-2-fluo roanilino]-6-methoxyquinazolin-7-yl} oxy)piperidin-1- yl]-1-0x opropan-2-ol

- ١٠957 - ‏(العملية أ)‎

F Ci

SS} ‏ميال‎ ‎on 0 2

N-(4-Chloro-2-fluorophenyl)-6-methoxy-7-(piperidin -4-yloxy)quinazolin-4-amine hydrochloride

VY ‏باستخدام عملية مماثلة لتلك التي تم وصفها في مثال رقم‎ L-(+)-lactic acid ‏ثم إقرانه ب‎ ‏لتعطي المنتج المذكور في العنوان في صورة مسحوق أبيض ؛‎ 111 NMR Spectrum : (DMSO dg) 1.2 (d, 3H), 1.45-1.8 (m,2H), 1.9-2.15 (m, 2H), 3.1- 3.55 (m, 2H + H30), 3.7-4.1 (m, 2H), 3.93 (s, 3H), 4.44 (pent, 1H), 4.8-5.0 (m, 2H), 7.25-7.4 (m, 2H), 7.45-7.65 (m, 2H), 7.8 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 9.5 (s, 1H); Mass ¢Spectrum : (M+H)+ 475 ٠١ ‏م.‎ ١59 ‏نقطة الانصهار‎ : ‏تم تحضير المادة البادئة‎

N-(4-chloro-2-fluorophenyl)-6-methoxy-7-(piperidin-4- yloxy)quinazolin-4-amine hydrochloride ‏كالآتي:‎ ١٠

Voile (aa0) 4-[(4-chloro-2-fluorophenyl)amino]-6-methoxyquinazolin-7- ol 4413) ‏تم‎ ‎DMA ‏ملي مول؛ التي تم تحضيرها كما تم وصفها في الطلب الدولي د لالا١/١١٠٠ ) في‎ : ‏مل). تمت إضافة‎ ٠٠١(

- ١99 - ‏جم؛ 776 ملي مول)‎ 1060( tert-Butyl (4-methanesulfonyloxy)piperidine-1-carboxylate ‏م مع التقليب. يتم‎ ٠ ‏ملي مول)؛ وتسخين الخليط إلى‎ 61056 an Vid ) cesium fluoride s ‏ويتم تجفيف‎ (eV eo) EtOAc ‏و‎ (Jo Yoo) ‏تبخير المذيب؛ وتجزئة المادة المتبقية بين الماء‎ ‏وتجفيفه علي‎ ٠. (Ja Yoo) ‏مل) والمحلول الملحي‎ ٠٠١*7( ‏المواد العضوية باستخدام الماء‎ ‏ويتبخر ليعطي‎ MgSO, © tert-butyl 4-({4-[4-chloro-2-fluoroanilino]-6-methoxyquinazolin-7-yl} ox y)piperidine- 1-carboxylate 4 Ved ‘an YeYY) 111 NMR Spectrum: (DMSO-d¢): 1.4 (d, 9H), 1.5-1.7 (m, 2H), 1.8-2.1 (m, 2H), 3.1-3.3 (m, 2H), 3.65-3.85 (m, 2H), 3.91 (s, 3H), 4.75-4.9 (m, 1H), 7.3 (s, 1H), 7.32 (dd, 1H), ٠١ 7.54 (dd, 1H), 7.57 (dd, 1H), 7.80 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 9.5 (s, 1H); Mass Spectrum: .(M+H) +503. ‏لمحلول يتم‎ (Ja ٠٠١( dioxane ‏في‎ hydrogen chloride ‏تمت إضافة محلول من 4 مولار من‎ : ‏تقليبه من‎ tert-butyl 4-({4-[4-chloro-2-fluoroanilino]-6-methoxyquinazolin-7-yl ١ oxy)piperidine-1- Vo carboxylate a Ve ‏تم تسخين خليط التفاعل عند‎ (Je ٠٠١( acetonitrile ‏ملي مول) في‎ ٠464 ‏7ءلاجمء‎ 9 ‏لمدة ساعة بعد ذلك يتم تركيزه عند 7 الحجم. ثم تجميع الراسب الناتج بالترشيح؛ وغسله ب‎ : ‏وتجفيفه تحت ضغط منخفض للحصول على‎ acetonitrile

N-(4-chloro-2-fluorophenyl)-6-methoxy-7-(piperidin-4- yloxy)quinazolin-4-amine ٠ hydrochloride

TA v cp ‏كمادة صلبة بيضاء 7 ًا‎

111 NMR Spectrum: (DMSO-d6): 1.90-2.10 (m, 2H), 2.10-2.32 (m, 2H), 3.00-3.35 (m, 4H), 4.02 (s, 3H), 4.90 (m, 1H), 7.36-7.50 (m, 1H), 7.50-7.70 (m, 3H), 8.48 (s, 1H), 8.80(s, 1H), 9.30(bs, 2H), 11.90 (bs, 1H); Mass Spectrum : (M+H)+ 403.

VY ‏مثال رقم‎ (2R)-1-[4-({4-[4-chloro-2-fluor oanilino}-6-methoxyquinazolin-7-yl} oxy)piperidin-1- ° yl]-1-0x0 propan-2-ol ‏(عملية أ)‎ 0 | HN

TOC

OH

0

N-(4-Chloro-2-fluorophenyl)-6-methoxy-7-(piperidin -4-yloxy)quinazolin-4-amine hydrochloride ٠١

YY ‏©0-18011_باستخدام عملية متماثلة لما تم وصفه في المثال رقم‎ ACID ‏تم إقرانه ب‎ ¢ ‏لتعطي الناتج المذكور في العنوان في صورة مسحوق أبيض‎

IHNMR Spectrum : (DMSO de) 1.2 (d, 3H), 1.45-1.8 (m,2H), 1.9-2.15 (m, 2H), 3.1- 3.55 (m, 2H + H,0), 3.7 - 4.1 (m, 2H), 3.93 (s, 3H), 4.43 (pent, 1H), 4.80-4.98 (m, 2H), 7.25-7.4 (m, 2H), 7.45-7.65 (m, 2H), 7.8 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 9.5 (s, 1H); Mass Vo «Spectrum: (M+H)+ 475 ‏م.‎ ١8 ‏نقطة الانصهار عند‎

- Y44 - ve ‏مثال رقم‎

N-(3-chloro-2-fluorophenyl)-6-m ethoxy-7-{[1-(1 -methyl-L-prolyl)piperidin-4- yl]oxy}quinazoli n-4-amine ‏(عملية أ)‎

HN Cl 0 ‏م‎ ‏نام‎ ‎0 °

N-(3-Chloro-2-fluorophenyl)-6-methoxy-7-(piperidin -4-yloxy)quinazolin-4-amine hydrochloride ‏باستخدام عملية مماثلة لتلك التي تم وصفها في مثال رقم ؟‎ N-methyl-L-proline ‏تم إقرانه ب‎ ‏لتعطي المنتج المذكور في العنوان في صورة مسحوق أبيض؛‎ 1111111 Spectrum : (DMSO dg) 1.4-1.9 (m,5H), 1.9-2.20 (m, 7H), 2.9-3.05 (m, 1H), ٠١ 3.05- 3.25 (m, 2H), 3.25-3.65 (m, 1H + 1120(, 3.75-4.2 (m, 2H), 3.95 (s, 3H), 4.75-5.0 (m, 1H), 7.2-7.4 (m, 2H), 7.4-7.6 (m, 2H), 7. 8 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 9.65 (s, 1H); Mass

Spectrum: (M+H)+ 514 ‏م.‎ VAY ‏نقطة الإنصهار عند‎

‎Yer -—‏ - مثال رقم ‎Yo‏ ‎(25)-1-[4-({4-[3-chloro-2-fluor oanilino]-6-methoxyquinazolin-7-yl} oxy)piperidin-1-‏ ‎yl]-1-0x0 propan-2-ol‏ ‎(ie)‏ ‎HN LL,‏ ‎F‏ 66 1 ‎N‏ 2 هه ‎OH‏ ‎N-(3-Chl oro-2-fluorophenyl)-6-methoxy-7-(piperidin -4-yloxy)quinazolin-4-amine‏ ‎٠,١5 pra O00)‏ ملي مول) و ‎٠005 cana ١ A) 4-dimethylaminopyridine‏ ملي مول) يتم التقليب في ‎diisopropylethylamine s (Je Y,0) acetonitrile‏ ( 17 ملء؛ ‎1٠١‏ ملي مول) تمت إضافته. يتم تبريد الخليط إلى ٠+"م‏ وتمت إضافة محلول من : ‎1,9١ «de 1 ( (8)-(-)-2-acetoxypropionyl chloride ٠‏ ملي مول) في ‎acetonitrile‏ ‎٠ ©)‏ مل) بالقطرة. بعد ذلك يتم تقليب عند درجة حرارة هذه ولمدة 0,+ ساعات. تمت إضافة الماء )1,0 ‎potassium hydroxides (Je‏ )1+ مل من 259 وزن/وزن محلول في ‎(cle‏ ‏ويتم تقليب الخليط عند درجة حرارة الغرفة طوال الليل. يتم فصل المواد وتخفيف المادة العضوية باستخدام ‎٠. (de Y,0) ethyl acetate‏ تمت إضافة الماء ويليه ‎acid‏ 86806 ثتلجي ‎(de YY) ١٠‏ يتم تقليب الخليط وتجزئته. ويتم تجفيف المواد العضوية باستخدام ‎magnesium‏ ‎«sulphate‏ ويتم ترشيحه وتركيزه تحت ضغط منخفض لتعطي المنتج المذكور في العنوان ‎YY 0)‏ مللي جرام؛ 47 7) كمادة صلبة بيضاء؛

- Yu) - 'H NMR Spectrum: (DMSOdg) 1.19 (d, 3H), 1.48- 1.75 (m, 2H), 1.94-2.13 (m, 2H), 3.21 -3.53 (m, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.78 - 4.06 (m, 2H), 4.40 - 4.52 (m, 1H), 4.83 - 4.99 (m, 2H), 7.28 (dd, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.42 -7.55 (m, 2H), 7.81 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 9.62 (s, 1H); Mass Spectrum: (M+H)+ 475. 1 ‏مثال رقم‎ °

N-(3-Chloro-2-fluorophenyl)-6-m ethoxy-7-{[1-(3 -methoxypropanoyl)piperidin-4- yl]oxy}quinazol in-4-amine ‏(العملية ب)‎

LS

0

Oo —0 \

N-(3-Chloro-2-fluorophenyl)-6-methoxy-7-(piperidin -4-yloxy)quinazolin-4-amine ‏باستثناء الإضافة التالية للماء‎ Yo ‏رقم‎ Jud ‏باستخدام عملية متماثلة لتلك التي تم وصفها في‎ ‏ويتم فصل المواد مباشرة ويتم استخلاص‎ cf AY) ‏عند إتمام تفاعل‎ potassium hydroxide ‏لتعطي الناتج المذكور في العنوان؛‎ Yo ‏الناتج وفصله كما تم وصفه في المثال رقم‎ 1H NMR Spectrum: (DMSOde) 1.59 (m, 1H); 1 69 (m, 1H); 2.04 (m, 2H); 2.61 (t, 2H); \o 3.21 (s, 3H); 3.26 (m, 1H); 3.41 (m, 1H); 3.57 (t, 2H); 3.77 (m, 1H); 3.95 (m, 4H); 4.90 (m, 1H); 7.29 (m, 1H); 7.35 (s, 1H); 7.48 (m, 1H); 7.53 (m, 1H); 7.83 (s, 1H); 8.39 (s, 1H); 9.63 (s, 1H). Mass Spectrum: (M+H)+ 489.

— .ا مثال رقم ‎YY‏ ‏تركيبات صيدلانية يوضح ما يلي أشكال جرعات صيدلانية تمثيلية للاختراع كما تم تحديدها في هذه الوثيقة (يشار إلى المادة النشطة "بالمركب ‎"X‏ التي يمكن تحضيرها للاستخدام للعلاج أو الوقاية بو ‎all‏ ‎٠‏ الإنسان. re rer 0

Tr xs

ES ‏اسل مي‎

VY, ‏نس‎ Croscarmellose sodium

Y,Yo ‏وزن/‎ Jo ‏(معجون‎ Maize Wi ‏معجون‎ حجم) ‎Memmi‏ ‎Baling) || esr‏ ‎Xess‏ ا لان سنس ‎fewer‏ ‎di‏ مولا ‎mitts‏ احاح ب ‎١‏ مولار ‎Hydrochloric acid‏ اط فل حم/ حجم (لتضبيط الأس هيدروجيني ‎pH‏ إلى 1 ‎Polyethylene glycol 0‏ ا ا لق لوصول في ا ‎TT‏ ‏يمكن تحضير الصيغ السابقة باستخدام اجراءات تقليدية معروفة جيداً في المجال الصيدلاني. فعلى سبيل المثال؛ يمكن تحضير القرص 1 بخلط المكونات معاً وضغط الخليط على هيئة قرص.

Claims (1)

1. 0 07! _ ‏عناصر الحماية‎ :(I) ‏له الصيغة‎ quinazoline ‏مشتق‎ -١ ١ 2 HN v R! (W), AN J ‏مح اج‎ N ‏سي‎ ~N ‏اح‎

   ‎Y‏ حيث:

   ‏¢ يتم اختيار ‎RY‏ من مجموعة :

   ‎hydrogen, hydroxy, (1 -4.C)alkoxy, hydroxy-(2-4C)alkoxy, (1-3 C)alkoxy-(2- ‏هت‎ ‎4C)alkoxy 1 ‏أو من مجموعة لها الصيغة:‎ v

   ‎A‏ جرت

   ‏+ وحيث تكون 36 هي ©؛ و03 هي :

   ‎azetidin-1-yl-(2-4C)alkyl, pyrrolidin-1-yl-(2-4C)alkyl, piperidino-(2-4C)alkyl, ٠١ piperazino-(2-4C)alkyl or morpholino-(2-4C)alkyl ١١ ‏وحيث إن أي مجموعة حلقية غير متجانسة داخل مجموعة استبدال علي !1 تحمل‎ ++ ‏والتي يمكن أن تتمائل أو تختلفء‎ oF SY ‏أو‎ ١ ‏بصورة اختيارية مجموعات الاستبدال‎ yp ‏اختيارها من ؛‎ pls 0"

   — 0؛؟. 7 halogeno, hydroxy, amino, (1 -4C)alkyl, (1-4C)alkoxy, (1 -4C)alkylsulfonyl, (1- Ve 4C)alkylamino, di-[(1-4C)alkyl]amino, and (2-4C)alkanoyl Vi ‎VY‏ وحيث إن أي مجموعة حلقية غير متجانسة داخل مجموعة استبدال علي 18 تحمل ‎¢ ‏و«ن‎ ١ ‏استبدال‎ de gana ‏بصورة اختيارية‎ VA ‎or JY وأ١‎ ab | 4 ‎: ‏والتي يمكن أن تتمائل أو تختلف؛ يتم اختيارها من‎ RTS ٠ ‎fluoro, chloro, bromo, (1-4C)alkyl, (2-4C)alkenyl and (2-4C)alkynyl 2 ‎JY وأ١‎ وأ٠١‎ aQ 7"‏ “أو ؛؛ ‏"؟ - كل 77؛ والتي يمكن أن تتمائل أو تختلف؛ يتم اختيارها من : ‎halogeno, trifluoromethyl, cyano, nitro, hydroxy, oxo, amino, formyl, mercapto, v¢ (1-6C)alkyl, (1-6C)alkoxy, (1-6C)alkylthio, (1 -6C)allcylsulfinyl, (1- ve 6C)alkylsulfonyl, (1-6C)alkylamino, di-[(1-6C)alkyl]amino, (2-6C)alkanoyl, (2- 1 6C)alkanoyloxy vy ‏مجموعة لها الصيغة:‎ (wg YA ‎Y4‏ مجرتي ‎To‏ وحيث “لل هي رابطة مباشرة أو يتم اختيارها من 0؛ ‎NR) «8025 «COs‏ حيث ‎١‏ البتآهي: ‎is halogeno-(1-6C)alkyl, hydroxy-(1- vy‏ “لق ‎hydrogen or (1-6C)alkyl, and‏ ‎6C)alkyl, (1-6C)alkoxy-(1-6C)alkyl, cyano-(1-6C)alkyl, amino-(1 -6C)alkyl, N- YY‏ ‎(1-6C)alkylamino-(1-6C)alkyl or N,N-di-[(1-6C)alkyl]Jamino-(1-6C)alkyl ve‏

   ‎YY.»

   —- ار ~

   ¢S0, 5 CO ‏يتم اختيارها من‎ X' Yo

   ‎XP VY‏ تمثل مجموعة لها الصيغة:

   ‎vv‏ )7 )مذ تباج

   ‎YA‏ حيث « تمثل ‎٠‏ أو ‎١١‏ وم تمثل ‎٠‏ أو ‎١‏ أو ‎JY SY‏ ؟ء وو تمثل ‎٠‏ أو ‎١‏ أو ؟ أو ‎Ya‏ “و

   ‏£0 كل من 82 و83 و84 و85 والتي يمكن أن تتماثل أو تختلف؛ يتم اختيارها من :

   ‎hydrogen, (1-6C)alkyl, amino, (1 -6C)alkylamino and di-[(1-6C)alkyl]amino i) . (3-7C)cycloalkylene and (3-7C)cycloalkenylene ‏ال وذ يتم اختيارها من‎

   ‎EY‏ وحيث أي مجموعة من ‎CHa‏ أو ‎CHy‏ داخل مجموعة ‎(XP‏ وتحمل بصورة اختيارية ‎EE‏ علي كل مجموعة من .11© أو ‎CHy‏ التي تم ذكرها واحد أو أكثر من مجموعات 6 استبدال :

   ‎halogeno £1‏ أو (©1-6) ‎alkyl‏ أو مجموعة استبدال يتم اختيارها من ‎hydroxy‏ ؛ ‎camino ¢ cyano 55‏ و (©1-6) ‎alkyl )1-60©([- di_salkylamino (1-6C) « alkoxy‏ [ ‎tamino 4‏

   ‏4 7 يتم اختيارها من :

   ‎hydroxy, amino, (1-6C)alkylamino, di-[(1 -6C)alkyl]amino, (1-6C)alkoxy, (1- or 6C)alkylsulfonyl, (1-6C)alkanesulfonylamino, N-(1-6C)alkyl-(1- 2 6C)alkanesulfonylamino oY ‏ومجموعة لها الصيغة:‎ OF ‏ض ترك‎ o¢

   - 7.١ -

   00 حيث 7 تمثل رابطة مباشرة أو يتم اختيارها من 0 ‎N(R')5‏ و,50 5 ‎SONR')‏

   01 حيث ‎RY‏ تمثل:

   hydrogen or (1-6C)alkyl, and ‏كو‎ is (3-7C)cycloalkyl, (3-7C)cycloalkyl-(1- ov

   4C)alkyl, (3-7C)cycloalkenyl, (3-7C)cycloalkenyl-(1-4C)alkyl, heterocyclyl or oA heterocyclyl-(1-4C)alkyl; oq

   « heterocyclyl ‏رابطة مباشرة ركو‎ X° ‏بشرط أن عندما تمثل‎ ٠

   « heterocyclyl Z ‏وم وو +¢ وتمثل‎ em ‏وبشرط أن عندما تمثل‎ ١١

   7 وحيث تكون ذرات الكربون المتجاورة في أي سلسلة ‎Jala alkylene (2-6C)‏ مجموعة "+ استبدال 2 يمكن فصلها اختيارياً بواسطة الدخول إلي السلسلة لمجموعة تم اختيارها من 4 من ©0؛ و5 ‎-C=C-y «-C=C—3 «COs ¢« N(R"); «8025 «COs‏ حيث تمثل 7ا8 ‎hydrogen ~~ 6‏ أو ‎alkyl (1-6C)‏ «

   1 وحيث تكون أي مجموعة من 032 أو ‎CH;‏ داخل مجموعة ‎<Z‏ بخلاف المجموعة ‎CH,‏ ‎vy‏ داخل حلقة ‎heterocyclyl‏ ¢ وتحمل بصورة اختيارية علي كل مجموعة من ‎CH,‏ 4 ‎CH A‏ التي تم ذكرها واحد أو أكثر من مجموعات استبدال ‎halogeno‏ أو ‎(1-6C)‏ ‏4 مجموعة استبدال ‎alkyl‏ أو مجموعة استبدال يتم اختيارها من :

   hydroxy, cyano, amino, carboxy, carbamoyl, sulfamoyl, (2-bC)alkenyl, (2- Ve 6C)alkynyl, (1-6C)alkoxy, (1 -6C)alkylthio, (1-6C)alkylsulfinyl, (1- ‏الا‎ ‎6C)alkylsulfonyl, (1-6C)alkylamino, di-[(1-6C)alkyl}jamino, N-(1- ‏ل‎ ‎6C)alkylcarbamoyl, N.N-di-[(1 -6C)alkyl]carbamoyl, (2-6C)alkanoyl, (2- vy

   - Y.V - 6C)alkanoyloxy, (2-6C)alkanoylamino, N-(1-6C)al kyl-(2-6C)alkanoylamino, vi N-(1-6C)alkylsulfamoyl, N.N-di-[(1-6C)allcyl]sulfamoyl, )1- ve 6C)alkanesulfonylamino and N-(1-6C)alkyl-(1 -6C)alkanesulfonylamino vi ‏تحمل اختياريا‎ Az ‏داخل مجموعة استبدال‎ heterocyclyl ‏الا وحيث إن أي مجموعة‎ : ‏أو تختلف؛ ويتم اختيارها من‎ Bilas ‏مجموعة استبدال واحدة أو أكثر والتي يمكن أن‎ VA halogeno, trifluoromethyl, cyano, nitro, hydroxy, amino, formyl, mercapto, (1- va 6C)alkyl, (2-6C)alkenyl, (2-6C)alkynyl, (1-6C)alkoxy, (1-6C)alkylthio, (1- A 6C)alkylsulfinyl, (1-6C)alkylsulfonyl, (1-6C)alkylamino, di-[(1- AY 6C)alkyl]amino, (2-6C)alkanoyl, (2-6C)alkanoyloxy AY ‏ومن مجموعة من الصيغة:‎ AY ‏م تجا‎ ‏؛‎ NR')5 S025 ‏وحيث “8ل تمثل رابطة مباشرة أو يتم اختيارما من و روه‎ AO ‏تمثل:‎ RY ‏حيث‎ AR hydrogen or (1-4C)alkyl, and R'8 is halogeno-(1-4C)alkyl, hydroxy-(1-4C)alkyl, AY (1-4C)alkoxy-(1-4C)alkyl, cyano-(1-4C)alkyl, amino-( 1-4C)alkyl, N-(1- AA 4C)alkylamino-(1-4C)alkyl and N,N-di-[(1-4C)alkyl]amino-(1 -4C)alkyl Ad ‏بشرط أن:‎ q. 4-bromo-2-fluoroanilino or ‏عبارة عن‎ I ‏في الصيغة‎ 4-anilino ‏عندما تكون مجموعة‎ AY ‏تمثل + و2‎ a +» hydrogen or (1-3C)alkoxy JiR! g 4-chloro-2-fluoroanilino qy

   : ‏.يتم اختيارها من‎ AY

   ‎YA -‏ - ٍ ‎hydroxy, amino, (1 -6C)alkylamino, di-[(1 -6C)allcyljamino, (1-6C)alkoxy, (1- at‏ ‎6C)alkylsulfonyl, (1 -6C)alkanesulfonylamin, N-(1-6C)alkyl-(1- Ae‏ ‎6C)atkanesulfonylamino an‏ ‎qy‏ ومجموعة لها الصيغة ‎¢QS-X°-‏ ‎aA‏ أو ملحه المقبول صيدلانياً؛ أو ‎esters‏ 5 المقبولة صيد لانياً. ‎=v ١‏ مشتق ‎quinazoline‏ له الصيغة 1 أو ملح أو ‎ester‏ مقبول صيدلانيا ‎die‏ وفقا ‎Y‏ لعنصر الحماية ) 10 ‎R! Cua‏ هي : ‎(1-4C)allcoxy, hydroxy-(2-4C)alkoxy and (1 -3C)allcoxy-(2-3C)allcoxy Y‏ . ‎١‏ 0 7؟- مشتق ‎quinazoline‏ له الصيغة 1 أو ملح أو © _مقبول صيدلانيا منه؛ وفقا ‎X‏ لعنصر الحماية ))(¢ حيث ‎R'‏ هي ‎alkoxy . (1-3C)‏ ‎١‏ ؟- مشتق ‎quinazoline‏ له الصيغة 1 أو ملح أو ‎Jee ester‏ صيدلانيا ‎(dia‏ وفقا ‎Y‏ لعنصر الحماية (١)؛‏ حيث ل18 هي ‎methoxy‏ . ‎١‏ ©— مشتق ‎quinazoline‏ له الصيغة 1 أو ملح أو © مقبول صيدلانيا منه وفقا لأي " - من عناصر الحماية السابقة؛ حيث ‎b‏ عبارة عن ١؛‏ أو ؟ وكل 82 التي يمكن أن تكون ‎Y‏ ممائثلة أو مختلفة؛ من ‎fluoro‏ ؛ ‎chloro‏ أو ‎bromo‏ 5« حيث ‎R?‏ عند الموضع (3-)

   - .لا - ‎R? ¢‏ الأخري عند الموضع (-4) ‎ortho (2-) or para‏ علي مجموعة ‎anilino‏ لها ° الصيغة 1. ض ‎-١ ١‏ مشتق ‎quinazoline‏ له الصيغة 1 أو ملح أو ‎ester‏ مقبول صيدلانياً منه وفقاً لأي

   ".من عناصر الحماية أرقام من ١-5؛‏ حيث يتم اختيار مجموعة ‎anilino‏ عند الموضع 3 -؛ علي حلقة ‎quinazoline‏ في الصيغة 1 من : ‎3-chloro-4-fluoroanilino, 3-bromo-2-fluoroanilino, 3-chloro-2-fluoroanilino, 2- ¢‏ ‎;fluoro-5-chloroanilino, 3-bromoanilino and 3-ethynylanilino °‏ ‎—V ١‏ مشتق ‎quinazoline‏ له الصيغة 1 أو ملح أو ‎ester‏ مقبول صيدلانياً منه وفقاً لأي "من عناصر الحماية أرقام من ١-5؛‏ حيث يتم اختيار مجموعة ‎anilin‏ عند الموضع - 0 £ علي حلفة ‎quinazoline‏ في مركب له الصيغة 1 من : ‎3_chloro-2-bromoanilino, 3-chloro-2-fluoroanilino, 3-ethynylanilino and 3- :‏ ‎bromoanilino. ©‏ ‎0١‏ «8- مشتق ‎quinazoline‏ له الصيغة 1 أو ملح أو ‎J sie ester‏ صيدلانياً منه ‎Li,‏ لأي

   " .من عناصر الحماية السابقة؛ حيث: ‎x2 v‏ عبارة عن مجموعة لها الصيغة -ن (تتتلي) -(تلرضتلى)- ؛ - © عبارة عن ‎JY)‏ ؟؛ © كل من ‎RP‏ ولع ‎R75‏ والذي يمكن أن يكونوا متماثلين أو مختلفين؛ تم اختيارهم

   - ال٠١.‎ - 1 من ‎hydrogen and (1-6C)alkyl‏ » و 182 تم اختيارها من : amino, (1-6C)alkylamino and di-{(1 -6C)alkyl]amino ‏ل‎ ‎A‏ وحيث إن أي مجموعة من ‎CH‏ أو ‎CH‏ داخل مجموعة ‎XP‏ والتي تحمل اختيارياً 4 علي كل مجموعة من .11© أو ‎CHy‏ التي تم ذكرها واحد أو أكثر من مجموعات ‎٠‏ استبدال ‎halogeno‏ ؛ ‎١‏ وحيث إن أي مجموعة ‎CH‏ التي تكون ملحقة باثنين من ذرات الكربون أو أي ‎VY‏ مجموعة ‎CH;‏ 35( ملحقة بذرة كربون داخل مجموعة الاستبدال ‎XP‏ تحمل اختيارياً ‎NY‏ علي كل مجموعة من ‎CHy‏ أو ‎de gene CH;‏ استبدال تم اختيارها من : ‎droxy, amino, (1-6C)alkoxy, (1 -6C)alkylamino and di-[(1-6C)alkyllamino. Vi ‎١‏ 4— مشتق ‎quinazoline‏ له الصيغة 1 أو ملح أو ‎ester‏ مقبول صيدلانياً منه ‎Ls,‏ لأي

   ".من عناصر الحماية أرقام من ‎VY‏ حيث: ‏"© عبارة عن مجموعة لها الصيغة = ‎(CR?)‏ — ‎g 3‏ عبارة عن ‎١٠‏ 7 ؟ أو ‎les)‏ وجه التحديد ‎١‏ أو ‎oY‏ وبالأخص ١)؛‏ ‎SO‏ من ‎RY, RE‏ والذي يمكن أن يكونوا متماثلين أو مختلفين؛ تم اختيارهما من ‎hydrogen 1‏ و(©6- 1) ‎١ alkyl‏ بشرط أن يكون واحد علي الأقل من مجموعات “ا أو ‎١‏ للع في 162 عبارة عن (©6- 1) ‎alkyl‏ ؛ ‎A‏ وحيث إن أي مجموعة من ‎CH?‏ أو ‎Jala CHP‏ مجموعة 76©2؛ والتي تحمل اختيارياً 8 علي كل مجموعة من ‎CHy‏ أو ‎CHy‏ التي تم ذكرها واحد أو أكثر من مجموعات ‎٠‏ استبدال ‎halogeno‏ «

   ‎7١١٠ -‏ - ‎١‏ وحيث إن أي مجموعة 1127© التي تكون ملحقة باثنين من ذرات الكربون أو أي ‎Y‏ مجموعة ‎CHy‏ تكون ملحقة بذرة كربون داخل مجموعة الاستبدال 7 تحمل اختيارياً ‎٠"‏ علي كل مجموعة من ‎CH‏ أو :011 مجموعة استبدال تم اختيارها من : ‎hydroxy, and (1-6C)alkoxy ٠4‏ ‎١‏ + )= مشتق ‎quinazoline‏ له الصيغة 1 أو ملح أو ‎ester‏ مقبول صيدلانياً منه وفقاً لأي ‎Y‏ من عناصر الحماية أرقام من ١-7؛‏ حيث: "360 عبارة_ عن مجموعة_ لها الصبغة-.01-؛ ‎—(CHR'®)- —CH;CH;~‏ - ‎«~(CH,CHR'®)~ 5 —(CH,C(R'*))~ «~(C(R'*),CH,)~ «—(CHR'*CH,) ¢‏ © حيث إن كل ل8؛ التي يمكن أن تكون متماثلة أو مختلفة عبارة عن ‎(1-4C)alkyl‏ . ‎١‏ )= مشتق ‎quinazoline‏ له الصيغة 1 أو ملح أو ‎sia ester‏ صيدلانياً منه وفقاً لأي " - من عناصر الحماية السابقة؛ حيث: 8 7 يتم اختيارها من : ‎hydroxy, amino, (1-6C)alkylamino, di-[(1-6C)alkyl}amino, (1-6C)alkoxy, 5‏ ‎hydroxy-(2-6C)alkoxy, (1-4C)alkoxy-(2-6C)alkoxy 1‏ ل ومجموعة لها الصيغة: ‎A‏ ثيك 4 حيث ‎X®‏ تمثل رابطة ‎heterocyclyl Q° 55 ile‏ ¢

   ‎١١7 -‏ - ‎٠‏ وبشرط أن تكون ‎q 5p oem‏ جميعهم عبارة عن ١؛‏ وبعد ذلك تكون 7 عبارة عن ‎heterocyclyl ١‏ ¢ ‎VY‏ وحيث تكون أي مجموعة من ‎CHp‏ أو ‎CH;‏ داخل مجموعة 7؛ بخلاف المجموعة ‎CH;‏ ‎Jala VY‏ حلقة ‎heterocyclyl‏ ¢ وتحمل بصورة اختيارية علي كل ‎de gana‏ من ‎CH,‏ أو ‎CH; ٠4‏ التي تم ذكرها واحد أو أكثر من مجموعات استبدال ‎halogeno‏ أو ‎(1-4C)‏ ‎VO‏ مجموعة استبدال ‎alkyl‏ أو مجموعة استبدال يتم ‎labial‏ من ‎hydroxy‏ ¢ ‎(1-4C)alkoxy 1‏ ¢ ‎VY‏ وحيث أي مجموعة ‎heterocyclyl‏ داخل ‎de gene‏ الاستبدال ‎Z‏ تحمل اختيارياً ‏ واحدة ‎vA‏ أو أكثر من مجموعات الاستبدال التي يمكن أن تكون متماثلة أو مختلفة والتي يتم ‎V4‏ اختيارها من : ‎Y‏ بالكللة(1-40) ‎halogeno, trifluoromethyl, cyano, nitro, hydroxy, amino, formyl,‏ ‎(1-4C)alkoxy, (1-4C)alkylsulfonyl, (1-4C)alkylamino, di-[(1-4C)alkyl]Jamino 7‏ ‎and (2-4C)alkanoyl.

   VY‏ ‎-١ ١‏ مشتق ‎quinazoline‏ له الصيغة 1 أو ملح أو ‎ester‏ مقبول صيدلانياً منه وفقاً لأي " - من عناصر الحماية السابقة حيث: ‎ Y‏ 2 تمثل ‎hydroxy‏ أو ‎(1-4C)alkoxy‏ ¢ ؛ - مجموع ‎gtptm‏ علي الأقل ‎.١‏

   ‎7١“ -‏ - ‎VY ١‏ مشتق ‎quinazoline‏ له الصيغة 1 أو ملح أو ‎ester‏ مقبول صيدلانياً منه وفقاً لأي "من عناصر الحماية أرقام من ١-7؛‏ حيث: ‎xX? Y‏ عبارة عن ‎ld dc gana‏ الصيغة-.,01-» ‎«—(CHR'*)- «—CH,CH,—‏ - ؛ ‎(~(CH,CHR'%)~ 5 ~(CH,C(R'*);)~ «=(C(R'*)2CHa)~ «—(CHR'®CH,)‏ 0 حيث ‎RPS‏ يمكن أن تكون متماثلة أو مختلفة عبارة عن ‎.(1-4C) alkyl‏ ‎Z 1‏ تمثل ‎hydroxy‏ أو ‎(1-4C) alkoxy‏ ¢ ‎—V&¢‏ مشتق ‎quinazoline‏ له الصيغة 1 أو ملح أو ‎Joe ester‏ صيدلانياً منه وفقاً لأي "من عناصر الحماية السابقة حيث: وق ‎Q'‏ عبارة عن ‎piperidin-4-yl‏ « ؛؟ ‎Juda‏ + أو ‎١‏ ‎Wy ©‏ يتم اختيارها من ‎hydroxy « halogeno‏ » و ‎.(1-3C) alkoxy ¢ (1-3C) alkyl‏ ‎١‏ - مشتق ‎quinazoline‏ له الصيغة 1 أو ملح أو ‎ester‏ مقبول صيدلانيا منه وفقا لأي ‎Y‏ من عناصر الحماية السابقة حيث ‎X!‏ تمثل ‎CO‏ ‎quinazoline Gide -١١ ١‏ له الصيغة 1 وفقاً لعنصر الحماية رقم ‎١‏ له الصيغة 18 . مج ل ‎HN”‏ ٍ ‎R‏ ‎WwW), ~ N F Y‏ 0 ‎J J‏ ‎xX N 0 N‏ ‎Ib‏

   + حيث

   ¢ ل تم اختيارها من ‎(1-3C) alkoxy hydrogen‏ ¢

   ¢ chloro sl bromo ‏كع‎ 5

   0 عبارة عن 0 ‎١‏ أو ؟؛

   + كل ‎SW‏ يمكن أن تكون متمائلة أو مختلفة يتم اختيارها من ‎halogeno « hydroxy‏ ‎A‏ (علي وجه التحديد ‎(1-4C) alkyl «(fluoro‏ و ‎(1-4C) alkoxy‏ ¢

   و © تم اختيارها من مجموعة لها الصيغة ‎—CH,CH,CHy~ ~CH;CH;~ «~CHy=‏ - "6 (تلتل)- -(يتنوت تاي )- و-(ة موري )-

   حيث كل #*ل8 ‎RPS‏ التي يمكن أن تكون متماثلة أو مختلفة تم اختيارها من ‎hydrogen yy‏ و (©14) ‎alkyl‏ ¢

   م ,2 يتم اختيارها من :

   hydroxy, amino, (1-6C)alkylamino, hydroxy-(2-6C)alkylamino, (1-4C)alkoxy- y¢ (2-6C)alkylamino, di-[(1-6C)alkyl]Jamino, N-[hydroxy-(2-6C)alkyl]-N-(1- yo 6C)alkylamino, N-[(1 -4C)alkoxy-(2-6C)allcyl]-N-(1-6C)alkylamino, di- 75 [hydroxy-(2-6¢)alkyl}-amind, di-[(1 -4C)alkoxy-(2-6C)alkyl}amino, N-[(1- ‏با‎ ‎4C)alkoxy-(2-6C)alkyl]-N-[hydroxy-(2-6C)alkyl]-amino, (1-6C)alkoxy, YA hydroxy-(2-6C)alkoxy, (1 -4C)alkoxy-(2-6C)alkoxy, azetidin-1-yl, pyrrolidin-1- ~~ Y4 yl, piperidino, piperazin-1-yl, morpholino, homopiperidin-1-yl homopiperazin- ٠ 1-yl, tetrahydrofuran-2-yl, tetrahydrofuran-3-yl, 1,3-dioxolanyl, 7١ tetrahydropyranyl and 1,4-dioxanyl YY

   - ١٠ - : : ‏ويتم اختيار مجموعة 2-762 تم اختيارها من‎ YY tetrahydrofuranyl, 1,3-dioxolanyl, tetrahydropyranyl, 1 4-dioxanyl, oxepanyl, vi pyrrolidinyl, morpholinyl, piperidinyl, homopiperidinyl, piperazinyl and Yo homopiperazinyl v1 ‏الذي يتم تمثيله ب 7312 بمجموعة كربونيل في‎ heterocyclyl ‏حيث يتم ربط‎ YY 7X2 ‏داخل‎ heterocyclyl ‏وحيث أي مجموعة‎ oils ‏كربون‎ Bish ‏عن‎ «lb ‏الصيغة‎ YA ‏أو " من مجموعات الاستبدال؛ التي يمكن أن تكون متماثلة أو مختلفة‎ ١ ‏تحمل اختيارياً‎ YA : ‏ثم اختيارها من‎ Yo ‎chloro, hydroxy, (1-4C)alkyl, (1 -4C)alkoxy and (2-4C)alkanoyl ١‏ أو ملح مقبول 79 صيدلانياً؛ أو ‎ester‏ مقبول صيد ‎Ly‏ منه. ‎—VV ١‏ مشتق ‎quinazoline‏ له الصيغة 1 أو ملح أو ‎ester‏ مقبول ‎dua‏ لانياً منه ‎aa‏ لأي

   ".من عناصر الحماية السابقة حيث ع تمثل٠.‏ ‎YA‏ مشتق ‎quinazoline‏ له الصيغة 1 ‎aa‏ لعنصر الحماية رقم ‎١‏ له الصيغة ع1 : ‎a HN’ g Cl x‏ ‎0 SN J 2 _“ °N 0 N 2 lc

   - YY -

   حيث :

   ‎ARM 8‏ اختيارها من :

   ‎(1-3C)allcoxy, hydroxy-(2-3C)alkoxy and (1-3C)alkoxy-(2-3C)allcoxy 7‏ 2 تم اختيارها من مجموعة لها الصيغة ‎~(CHR'*)~‏ ر-( 0110777 )-

   ‎: ‏وحيث ”82 تم اختيارها من‎ alkyl (1-4C) ‏عبارة عن‎ R12 ‏حيث‎ VY

   ‎amino, (1-4C)alkylamino and di-[(1-4C)alkyl]-amino A : ‏تم اختيارها من‎ 27 4

   ‎hydroxy, (1-4C)alkoxy, hydroxy-(2-4C)alkoxy and (1-4C)alkoxy-(2-4C)alkoxy ٠١ ‏اختيارها من:‎ 25 heterocyclyl ‏أو مجموعة 2722# عبارة عن مجموعة‎ ١١

   ‎Cua tetrahydrofuranyl, tetrahydropyranyl, pyrrolidinyl, and piperidinyl ٠‏ 6ر2 ‎VY‏ مرتبطة بمجموعة كربونيل عن طريق ذرة كربون حلقية ‎ring carbon atom‏ «

   ‎١6‏ وحيث مجموعة ‎heterocyclyl‏ داخل أ تحمل اختيارياً واحدة أو اثنين من مجموعات ‎Ve‏ _الاستبدال؛ والتي يمكن أن تكون متماثلة أو مختلفة تم اختيارها من :

   ‎fluoro, chloro, hydroxy, ‏باتوللة(1-40)‎ (1-4C)alkoxy and (2-4C)alkanoyl; ١ ‏مقبول صيدلانياً منه.‎ ester ‏أو ملح مقبول صيدلانياً؛ أو‎ VY

   ‎١‏ 4- مشتق ‎quinazoline‏ له الصيغة ‎I‏ وفقاً لعنصر الحماية رقم ‎YA‏ حيث !7 عبارة ‎Y‏ عن ‎hydroxy‏ أى ‎methoxy‏ .

   - ١١ -

   ‎٠٠ ١‏ مشتق ‎quinazoline‏ له الصيغة 1 أو ملح أو ‎ester‏ مقبول صيدلانياً منه وفقاً

   ‎Y‏ لعنصر الحماية رقم١‏ حيث:

   ‏"يتم اختيار مجموعة ‎4-anilino‏ علي حلقة 6 في الصيغة 1 من :

   ‎3-chloro-4-fluoroanilino, 3-bromo-2-fluoroanilino, 3-chloro-2-fluoroanilino, 3- ¢

   ‎bromoanilino and 3-ethynylanilino °

   ‎R 1‏ يتم اختيارها من :

   ‏لا ‎(1-4C)alkoxy, hydroxy-(2-4C)alkoxy, (1 -3C)allcoxy-(2-4C)alkoxy‏ أو من ‎A‏ مجموعة لها الصيغة:

   ‎q‏ نبت

   ‎dus Ve‏ © عبارة عن ©؛ و ‎QF‏ عبارة عن:

   ‎azetidin-1-yl-(2-4C)alkyl, pyrrolidin-1 -yl-(2-4C)alkyl, piperidino-(2-4C)alkyl, ١ piperazino-(2-4C)alkyl or morpholino-(2-4C)alkyl, VY ‏داخل مجموعة استبدال علي 8 تحمل اختيارياً‎ heterocyclyl ‏وحيث أي مجموعة‎ VY : ‏أو ؟ أو » الذي يمكن أن متماثل أو مختلف؛ يتم اختيارها من‎ ء١‎ ٠4

   ‎halogeno, hydroxy, amino, (1 -4C)alkyl, (1-4C)alkoxy, (1 -4C)alkylamino and ve di-[(1-4C)alkyl]amino, 1 ‏؛‎ (1-4C) alkoxy ‏أو‎ hydroxy ‏تمثل‎ Z VY piperidin-4-yl ‏عبارة عن‎ ©! 8 ؛١ ‏أو‎ ٠ ‏ل عبارة عن‎ 4 : ‏التي يمكن أن تكون متماثلة أو مختلفة يتم اختيارها من‎ OW SY

   ‎ل٠‎

   - YYA - hydroxy, (1-3C)alkyl and (1-3C)allcoxy 7 ‏للا عبارة عن 00؛‎ YY «=(CH,CHR'?")~ ‏اختيارها من مجموعة لها الصيغة - (0117) حر‎ 3X? YY ¢ (1-4C) alkyl ‏تمثل‎ R'* ‏حيث‎ YE : ‏وحيث 2120 تم اختيارها من‎ Yo amino, (1-4C)alkylamino and di-[(1-4C)alkyl]-amino v1 ‏مقبول صيدلانياً منه وفقاً‎ ester ‏له الصيغة 1 أو ملح أو‎ quinazoline ‏مشتق‎ -7١ ١ id ‏له الصيغة‎ ١ ‏لعنصر الحماية رقم‎ 1 HN Cl R 0 ~N F I y ‏ل‎ ON 0 N 2

   ‏حيث:‎ + )1-40( alkoxy ‏و "لج تمثل‎ - -)0187(- -011:011:- «=CHp~ ‏تم اختيارها من مجموعة لها الصيغة‎ 22” ٠ -) ‏محر ته‎ =(CHR"CH,) ~~ : ‏ثم اختيارها من‎ R!? Cus 7 (1-3C)alkyl, hydroxy-(1-3C)alkyl and (1-3C)alkoxy-(1-3C)alkyl A YY eo

   ‎711٠9 -‏ - 4 و22 تم اختيارها من : ‎hydroxy, (1-3C)alkoxy, hydroxy-(2-3C)alkoxy, (1 -3C)alkoxy-(2-3C)alkoxy, ٠١‏ ‎tetrahydrofuran-2-yl, tetrahydrofuran-3-yl, 1,3-dioxolanyl, tetrahydropyranyl lL‏ ‎and 1,4-dioxanyl, VY‏ ‎VY‏ وحيث أي مجموعة ‎heterocyclyl‏ داخل "72-72 تحمل اختيارياً ‎١‏ أو ؟ من مجموعات 4 الاستبدال؛ التي يمكن أن تكون متماثلة أو مختلفة تم اختيارها من : ‎fluoro, chloro, hydroxy, (1-3C)alkyl, (1-3C)alkoxy and (2-3C)alkanoyl; Ve‏ 0 أو ملح مقبول صيدلانياً منه؛ أو ‎ester‏ مقبول صيدلانياً منه. ‎—VY ١‏ مشتق ‎quinazoline‏ له الصيغة 1 أو ملح أو ‎ester‏ مقبول صيدلانياً منه وفقاً ‎paid XY‏ الحماية رقم ١؟‏ حيث 72 تمثل ‎hydroxy‏ . ‎—YY ١‏ مشتق ‎quinazoline‏ له الصيغة 1 أو ملح أو ‎ester‏ مقبول صيدلانياً منه وفقاً ¥ لعنصر الحماية رقم ‎YY‏ حيث 72 تمثل ‎hydroxy‏ ولع عبارة عن ‎(1-3C) alkyl‏ . ‎—Y¢ ١‏ مشتق ‎quinazoline‏ له الصيغة 1 أو ملح أو ‎ester‏ مقبول صيدلانياً منه وفقاً ‎OY‏ لعنصر الحماية رقم ‎YY‏ حيث: ‎R" v‏ تمثل ‎(1-3C) alkoxy‏ ¢ 8 وتم اختيار المجموعة 72-72 من :

   -— YY. - hydroxymethyl, methoxymethyl, (S)-1-hydroxyethyl, (R)-1-hydroxyethyl, (S)- 8 1-methoxyethyl and (R)-1-methoxyethyl. 1 ‏مقبول صيدلانياً منه وفقاً‎ ester ‏له الصيغة 1 أو ملح أو‎ quinazoline ‏مشتق‎ —Yo ١ ‏حيث:‎ YY ‏لعنصر الحماية رقم‎ ¢ methoxy ‏ذا عبارة عن‎ 3 .1-hydroxyethyl ‏والمجموعة "72-72 تمثل‎ ¢ ‏تم اختياره من:‎ ١ ‏له الصيغة 1 وفقاً لعنصر الحماية رقم‎ quinazoline ‏مشتق‎ -7١ ١ N-(3-chloro-2-fluorophenyl)-7-({1-[(dimethylamino)acetyl]piperidin-4-yl} oxy)- ¥ 6-methoxyquinazolin-4-amine; N-(3-chloro-2-fluorophenyl)-6-methoxy-7-({1- r [(2-methoxyethoxy)acetyl]piperidin-4-yl} oxy)quinazolin-4-amine; N-(3- t chloro-2-fluorophenyl)-6-methoxy-7- {| 1-(methoxyacetyl)piperidin-4- © ylJoxy}quinazolin-4-amine; 2-[4-({4-[3-chloro-2-ftuoroanilmo]-6- 1 methoxyquinazolin-7-yl} oxy)pipendin-1-yl]-2-oxoethanol; N-(3-chloro-2- 7 fluorophenyl)-7- {[1-(ethoxyacetyl)pipendin-4-yl}oxy ( -6-methoxyquinazolin-4- A amine; N-(3-chloro-2-fluorophenyl)-6-methoxy-7-{[1-(3- 1 methoxypropanoyl)piperidin-4-yljoxylquinazolin-4-amine; 3-[4-({4-[3-chloro- Ve 2-fluoroanilino]-6-methoxyquinazolin-7-yl} oxy)pipendin-1-yl]-3-oxopropan-1- ١١ ol; (25)-1-[4-({4-[3-chloro-2-fluoroanilino}-6-methoxyquinazolin-7- VY

   ٍْ - YY) -

   yl}oxy)piperidin-1-yl]-1-oxopropan-2-ol; (25,3S)-1-[4-({4-[3-chloro-2- vw fluoroanilino]-6-methoxyquinazolin-7-yl} oxy)piperidin-1-yl]-3-methyl-1- V oxopentan-2-ol; 4-[4-({4-[3-chloro-2-fluoroanilino]-6-methoxyquinazolin-7- Vo yl} oxy)piperidin-1-yl}-2-methyl-4-oxobutan-2-ol; N-(3-chloro-2-fluorophenyl)- ١ 6-methoxy-7-{[1-(tetrahydrofuran-2-ylcarbonyl)piperidin-4-yljoxy} quinazolin- VY 4-amine; 3-[4-({4-[3-chloro-2-fluoroanilino}-6-methoxyquinazolin-7- ‏ذا‎ ‎yl}oxy)piperidin-1-yl]-2,2-dimethyl-3-oxopropan-1-ol; (3R,5S)-1-acetyl-5-{[4- 1 ({4-[3-chloro-2-fluoroanilino]-6-methoxyquinazolin-7-yl} oxy)piperidin-1- ve yl]carbonyl}pyrrolidin-3-ol; and N-(3-chloro-2-fluorophenyl)-6-methoxy-7-({1- 7 [(4-methylpiperazin-1-yl)acetyl]piperidin-4-yl} oxy)quinazolin-4-amine YY ‏مقبول صيدلانياً منه.‎ ester ‏أو‎ WY aaa ‏أو ملح مقبول‎ YY

   ‎-7١7 ١‏ مشتق ‎quinazoline‏ له الصيغة 1 تم اختياره من:

   ‎N-(3-Chloro-2-fluorophenyl)-6-methoxy-7- {[ 1 -(methoxyacetyl)piperidin-4- v ylloxy} quinazolin-4-amine; 2-[4-({4-[3-chloro-2-fluoroanilino]-6- 1 methoxyquinazolin-7-yl} oxy)piperidin-1-yl]-2-oxoethanol; N-(3-chloro-2- t fluorophenyl)-7- {[1-(ethoxyacetyl)piperidin-4-yl]oxy } -6-methoxyquinazolin-4- ° amine; (25)-1-[4-({4-[3-chloro-2-fluoroanilino]-6-methoxyquinazolin-7- 1 yl} oxy)pipendin-1-yl]-1-oxopropan-2-ol; 3-[4-({4-[3-chloro-2-fluoroanilino]-6- v methoxyquinazolin-7-yl} oxy)piperidin-1-yl]-2,2-dimethyl-3-oxopropan-1-ol; A

   (25)-1-[4-({4-[3-chloro-2-fluoroanilino]-6-methoxyquinazolin-7- 1 yl}oxy)piperidin-1-yl]-3,3-dimethyl-1-oxobutan-2-ol; N-(3-chloro-2- ٠١ fluorophenyl)-6-methoxy-7-{[1-(1-methyl-L-prolyl)piperidin-4- ١ yl]oxy}quinazolin-4-amine; N-(3-chloro-2-fluofophenyl)-6-methoxy-7-({1- VY [(25)-tetrahydrofuran-2-ylcarbonyl]pipendin-4-yl} oxy)quinazolin-4-amine; VY (2R)-1-[4-({4-[3-chloro-2-fluoroanilino]-6-methoxyquinazolin-7- ٠ yl} oxy)piperidin-1-yl]-1-oxopropan-2-ol; N-(3-chloro-2-fluorophenyl)-6- Ve methoxy-7-({1-[(25)-2-methoxypropanoyl]piperidin-4-yl} oxy)quinazolin-4- 1 amine; N-(3-chloro-2-fluorophenyl)-6-methoxy-7-({1-[(2R)-2- VY methoxypropanoyl]piperidin-4-yl} oxy)quinazolin-4-amine; (2R)-3-[4-({4-[3- YA chloro-2-fluoroanilino]-6-methoxyquinazolin-7-yl} oxy)piperidin-1-yl]-2- ‘4 (dimethylamino)-3-oxopropan-1-ol; (25)-1-[4-({4-[(3-chloro-4-fluoroanilino]- v. 6-methoxyquinazolin-7-yl} oxy)piperidin- 1-yl]-1-oxopropan-2-ol; (25)-1-[4- 5 ({4-[3-bromoanilino]-6-methoxyquinazolin-7-yl} oxy)piperidin-1-yl]-1- vy oxopropan-2-ol; (25)-1-[4-({4-[3-bromo-2-fluoroanilino]-6- vy methoxyquinazolin-7-yl} oxy)pipendin-1-yl]-1-oxopropan-2-ol; (2R)-1-[4-({4- ve [3-bromo-2-fluoroanilino]-6-methoxyquinazolin-7-yl} oxy)piperidin-1-yl}-1- ve oxopropan-2-ol; and (2R)-1-[4-({4-[3-bromoanilino]-6-methoxyquinazolin-7- vi yl} oxy)piperidin-1-yl}-1-oxopropan-2-ol; vy

   ‎YA‏ أو ملح مقبول صيدلانياً منه.

   : ‏عبارة عن‎ ١ ‏كينازولين له الصيغة 1 وفقاً لعنصر الحماية رقم‎ Bide - YA) 2-[4-({4-[3-chloro-2-fluoroanilino]-6-methoxyquinazolin-7-y1} oxy)piperidin-1- Y yl]-2-oxoethanol v ‏أو ملح مقبول صيدلانياً منه.‎ 8

   : ‏عبارة عن‎ ١ ‏لعنصر الحماية رقم‎ lig 1 ‏مشتق كينازولين له الصيغة‎ -*١ ١

   )25-1-]4-)114-3 -chloro-2-fluoroanilino]-6-methoxyquinazolin-7-yl} oxy) Y pipendin-1-yl}-1-oxopropan-2-ol v ‏؛ أو ملح مقبول صيدلانياً منه.‎

   : ‏عبارة عن‎ ١ ‏وفقاً لعنصر الحماية رقم‎ I ‏له الصيغة‎ quinazoline ‏مشتق‎ —¥» ١

   (25)-1-[4-({4-[3-bromo-2-fluoroanilino]-6-methoxyquinazolin-7- Y yl} oxy)piperidin-1-yl]-1-oxopropan-2-ol, 1 ‏؛ أو ملح مقبول صيدلانياً منه.‎

   : ‏عبارة عن‎ ١ ‏له الصيغة 1 وفقاً لعنصر الحماية رقم‎ quinazoline ‏مشتق‎ -©١ ١

   (2R)-1-[4-({4-[3-bromo-2-fluoroanilino] -6-methoxyquinazolin-7- y yl}oxy)piperidin-1-yl]-1-oxopropan-2-ol, ¥

   ؛ أو ملح مقبول صيدلانياً منه. )

   YY

   ‎—YY ١‏ مشتق ‎quinazoline‏ له الصيغة ‎I‏ وفقاً لأي من عناصر الحماية أرقام من ‎YV=Y‏ ‎ "‏ أو ملح مقبول صيدلانياً منه. ‎١‏ '"”- تركيبة دوائية تشتمل علي مشتق ‎quinazoline‏ له الصيغة ‎«I‏ أو ملح أو ‎ester‏ ‏" - مقبول صيدلانياً منه؛ وفقاً لأي من عناصر الحماية السابقة؛ بالارتباط مع مخفف أو _ ناقل مقبول صيدلانيا. ‎—Y¢ ١‏ مشتق ‎quinazoline‏ له الصيغة ‎I‏ 0 ملح أو ‎ester‏ مقبول صيدلانياً منه؛ وفقاً ‎ "‏ لأي من عناصر الحماية أرقام من ‎FV)‏ للاستخدام كعلاج. ‎—vo ١‏ استخدام مشتق ‎quinazoline‏ له الصيغة ‎<I‏ أو ملح أو ‎ester‏ مقبول صيدلانياً ‎(Ade‏ ‎ "‏ كما تم تعريفه في أي من عناصر الحماية أرقام من ‎1-١‏ في تصنيع علاج للاستخدام ‎Y‏ في إنتاج تأثير مضاد للتكاثر في الكائنات ذات الدم الحار مثل الإنسان. ‎١‏ 7؟- استخدام مشتق ‎quinazoline‏ له الصيغة ‎«I‏ أو ملح أو ‎ester‏ مقبول صيدلانياً منه؛ ‎Y‏ كما تم تعريفه في أي من عناصر الحماية أرقام من ‎7-١‏ في تصنيع علاج للاستخدام ‎١‏ في الوقاية أو العلاج من تلك الأورام التي تعد حساسة في تثبيط إنزيمات ‎tyrosine‏ ‎kinases EGFR Y‏ المتضمنة في خطوات الانتقال للإشارة التي تؤدي إلي تكاثر ‎Wa‏ ‏الورم.

   اف

   ‎YYo -‏ - ‎١ ١‏ استخدام مشتق ‎quinazoline‏ له الصيغة ‎«I‏ أو ملح أو ‎ester‏ مقبول صيدلانياً منه؛ ‎Y‏ كما تم تعريفه في أي من عناصر الحماية أرقام من ‎١-١‏ في تصنيع علاج للاستخدام في توفير تأثير فعال في تثبيط إنزيم ‎tyrosine kinases EGFR‏ في الكائنات ذات الدم ؛ - الحار ‎Bie‏ الإنسان. ‎١‏ 8- استخدام مشتق ‎quinazoline‏ له الصيغة ‎«I‏ 0 ملح أو ‎ester‏ مقبول صيدلانياً منه؛ كما تم تعريفه في أي من عناصر الحماية أرقام من ‎7١-١‏ في تصنيع علاج للاستخدام © في علاج السرطان في الكائنات ذات الدم الحار مثل الإنسان. ‎١ ١‏ 4*- عملية لتحضير مشتق ‎quinazoline‏ له الصيغة 1 كما تم تعريفها في عنصر 7 الحماية رقم ‎١‏ التي تشتمل علي: ‎٠“‏ العملية (أ): ؛ لتحضير مركبات لها الصيغة 1 حيث ‎X'‏ يمثل ‎«CO‏ عن طريق إقران ‎quinazoline‏ له الصيغة ]1 أو ملحه: 2 ‎HN‏ ‎R 1‏ ‎(W), NN‏ ‎J‏ ‎N 1‏ 0 01 ‎HN‏ ‎II‏

   ‎V‏ حيث يمكن أن يكون ‎bsas Wy REyR'‏ أي من المعاني المحددة سابقاً في هذه ‎A‏ الوثيقة؛ باستثناء أن أي مجموعة وظيفية تتم حمايتها عند ‎ib yg ual‏ مع حمض له 4 الصيغة ‎CIT‏ أو مشتق تفاعلي منه: ‎٠١‏ ض 11 ‎COOH‏ 2-22 ‎١١‏ حيث يمكن أن يكون ل 7 ‎X25‏ أي من المعاني المحددة سابقاً في هذه الوثيقة؛ باستثناء ‎١‏ أن أي مجموعة وظيفية تتم حمايتها عند الضرورة؛ ‎٠‏ أو ‎٠4‏ العملية (ب): ‎Vo‏ بإجراء تفاعل؛ بصورة تقليدية في وجود قاعدة مناسبة؛ مشتق ‎quinazoline‏ له الصيغة 1 11 أو ملحه؛ كما تم تحديده سابقاً في هذه الوثيقة فيما يتعلق بالعملية ‎off)‏ مع مركب له ‎١١‏ الصيغة ‎AV‏ ‏فل 17 ‎Z-x*-X'-L!‏ ‏14 حيث ‎1١‏ عبارة عن مجموعة قابلة للإزاحة ول 7 و أي من المعاني المحددة سابقا ‎٠‏ في هذه الوثيقة؛ باستثناء أن أي ‎de gana‏ وظيفية تتم حمايتها عند الضرورة؛ ‎YY‏ العملية ‎Hz)‏ ‎YY‏ اتحضير مشتقات ‎quinazoline‏ هذه لها الصيغة 1 حيث 7 ترتبط ب 3 عن طريق ‎nitrogen YY‏ ¢ وإجراء تفاعل لمركب له الصيغة ؟:

   و لال

   - YYV -

   د" 2 ‎HN‏ ‎R‏ ‎(W), NN‏ ‎pe‏ ‎N‏ مد ‎Q‏ ‏اليقث ‎Vv‏ ‎Yo‏ حيث 12 هي مجموعة ‎ALG‏ للإزاحة؛ وحيث يمكن أن يكون ل ‎WRI SR‏ وال ‎XP‏ ‎YT‏ وه وط وا© أي من المعاني المحددة سابقاً في هذه الوثيقة؛ باستثناء أن أي مجموعة ‎Yv‏ وظيفية تتم حمايتها عند الضرورة؛ مع مركب له الصيغة ‎«ZH‏ حيث 7 كما ثم تحديدها ‎YA‏ سابقاً في هذه الوثيقة؛ باستثناء أنه تتم حماية أي مجموعة وظيفية عند الضرورة؛ أو ‎YA‏ العملية (د): ‎©٠‏ لتحضير مشتقات ‎quinazoline‏ هذه القي تحمل مونو-أو ‎-6C) di‏ 1) مجموعة ‎alkylamino ١‏ ؛ تتم المعالجة المختزلة بالأمين لمشتق ‎quinazoline‏ متناظر له الصيغة ‎I‏ ‎FY‏ التي تحتوي علي مجموعة 17-71 باستخدام فورم ألدهيد أو (©2-6) ألكانول ألدهيد؛ أو _العملية (ه): ‎ve‏ الإنتاج مشتقات ‎quinazoline‏ هذه لها الصيغة 1 حيث أ تمثل ‎hydroxy‏ ؛ يتم انشطار ‎Yo‏ مشتق ‎quinazoline‏ له الصيغة 1 ‎Cus‏ !1 عبارة عن ‎(1-6C)‏ مجموعة ‎alkoxy‏ ؛ أو © _العملية (و): ‎gay vv‏ مشتقات ‎quinazoline‏ هذه لها الصيغة 1 ‎R' Gus‏ ترتبط بحلقة ‎quinazoline‏ بذرة ‎oxygen atom oxygen 4‏ ¢ عن طريق إقران مركب له الصيغة ‎VI‏

   - م778 - 2 v4 HN HO (W), XN p Q +0 N ‏ل أي‎ ‏اح‎ ‎171 ‏و2 وه و5 و01 أي من المعاني المحددة‎ XP X's WHR? ‏وحيث يمكن أن يكون ل‎ ٠ ‏سابقاً في هذه الوثيقة؛ باستثناء أن أي مجموعة وظيفية تتم حمايتها عند الضرورة؛ مع‎ £) ‏عبارة عن واحدة من المجموعات‎ R"O ic gana ‏حيث‎ «R"OH ‏مركب له الصيغة‎ EY ‏(علي سبيل‎ RY ‏تم التحديد سابقاً في هذه الوثيقة بالنسبة‎ LS oxygens ‏المرتبطة‎ £F ‏أو -02-0)؛ باستثناء أن أي مجموعة وظيفية‎ alkoxy (1-6C) ‏عبارة عن‎ RI" ‏؛؛ المثال‎ ‏حمايتها عند الضرورة؛‎ ald to ‏وبحيث يتم فيما بعد وبحسب الضرورة (وبأية ترتيب)‎ £1 ‏إللي مشتق‎ I ‏له الصيغة‎ quinazoline ‏تحويل مشتق‎ 0 ty ‏له الصيغة 1؛‎ Al quinazoline ‏ف‎ ‏إزالة أية مجموعة حماية بأساليب تقليدية؛‎ )ب(‎ £4 ‏مقبول صيدلانيا. وتكون‎ ester ‏_تشكيل ملح مقبول صيدلانياء أو‎ (7) Oo . ‏الظروف المحددة للتفاعلات أعلاه كما يلي‎ 5١

   YY..

   :1] ‏له الصيغة‎ quinazoline ‏مشتق‎ -6 ١ 2 HN R! (w), ‏بت‎ Y J Q 0 N HN II ؛١ ‏وا© وع كما تم تعريفهم في عنصر الحماية رقم‎ WR ay YF ‏؛ أو ملحه.‎ halogeno ‏ول020؛ والتي يمكن أن تكون متماثلة أو مختلفة؛ عبارة عن‎ 06 ¢ ‏له الصيغة 1 كما تم تعريفها في‎ quinazoline ‏ناتج صيدلاني مشتمل علي مشتق‎ -؟١‎ ١ ‏وعامل مضاد للأورام إضافي للاستخدام في‎ 37-١ ‏أي من عناصر الحماية أرقام من‎ " ‏العلاج المشترك للسرطان.‎ ‏له الصيغة 1 كما تم تعريفها في أي من عناصر الحماية أرقام‎ quinazoline ‏مشتق‎ -47 ١ ٠ psoriasis ‏للاستخدام في علاج الصدفية‎ ؟7-١‎ Y