PL214880B1 - Pochodne chinazoliny, sposoby ich wytwarzania, ich kompozycje farmaceutyczne i ich zastosowania, oraz produkty posrednie - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku są pewne nowe pochodne chinazoliny, lub ich farmaceutycznie dopuszczalne sole, które posiadają aktywność przeciwnowotworową i są odpowiednio przydatne do organizmu ludzkiego lub zwierzęcego. Wynalazek dotyczy także sposobów wytwarzania wspomnianych pochodnych chinazoliny, zawierających je kompozycji farmaceutycznych i ich zastosowań, oraz produktów pośrednich wykorzystywanych w sposobach wytwarzania wspomnianych pochodnych chinazoliny.

Wiele z aktualnych reżimów leczenia chorób będących skutkiem nienormalnej regulacji rozrostu komórkowego, takich jak łuszczyca i rak, wykorzystuje związki, które hamują syntezę DNA i rozrost komórkowy. Po dziś dzień związki stosowane w takich sposobach leczenia są ogólnie toksyczne dla komórek, jednak korzystne może być ich wzmożone działanie na komórki dzielące się gwałtownie, takie jak komórki nowotworowe. Obecnie rozwija się podejścia alternatywne do tych cytotoksycznych środków przeciwnowotworowych, na przykład selektywne inhibitory komórkowych szlaków przekazywania sygnałów. Te typy inhibitorów prawdopodobnie mają możliwość wykazywania zwiększonej selektywności działania przeciw komórkom nowotworowym, i tak mogą zapewne redukować prawdopodobieństwo terapii mającej niepożądane skutki uboczne.

Komórki eukariotyczne stale odpowiadają na wiele rozmaitych sygnałów pozakomórkowych, które umożliwiają komunikację między komórkami w organizmie. Te sygnały regulują szeroki zakres rozmaitych odpowiedzi fizycznych w komórce, w tym rozrost, różnicowanie, apoptozę i ruchliwość. Sygnały pozakomórkowe mają postać rozmaitych rozpuszczalnych czynników, w tym czynników wzrostu, jak również czynników parakrynnych i endokrynnych. Przez wiązanie ze swoistymi receptorami przezbłonowymi te ligandy integrują sygnał pozakomórkowy z wewnątrzkomórkowymi szlakami przekazywania sygnałów, przekazując zatem sygnał przez błonę plazmatyczną i umożliwiając indywidualnej komórce odpowiadanie na jej sygnały pozakomórkowe. Wiele z tych procesów przekazywania sygnału wykorzystuje odwracalny proces fosforylowania białek, które są zaangażowane w promowanie tych rozmaitych odpowiedzi komórkowych. Stan fosforylacji białek docelowych jest regulowany przez swoiste kinazy i fosfatazy, które są odpowiedzialne za regulację około jednej trzeciej wszystkich białek kodowanych przez genom ssaczy. Skoro fosforylacja stanowi tak ważny mechanizm regulujący, to nie dziwi, że odchylenia od normy tych szlaków wewnątrzkomórkowych powodują nienormalny wzrost i różnicowanie komórek i tak promują transformację { nowotworową} komórek (przegląd Cohen i in., Curr. Opin. Chem. Biol., 1999, 3, 459-465).

Szeroko pokazano, że szereg tych kinaz tyrozynowych zmutowanych do postaci konstytucyjnie aktywnych i/lub nadmiernie wyrażanych powoduje transformację rozmaitych komórek ludzkich. Te zmutowane i nadmiernie wyrażane postacie kinaz są obecne w dużej części ludzkich nowotworów (przegląd Kolibaba i in., Biochimica et Biophysica Acta, 1997, 133, F217-F248). Jako że kinazy tyrozynowe odgrywają fundamentalne role w rozroście i różnicowaniu rozmaitych tkanek, znaczną uwagę skupiono na tych enzymach przy rozwoju nowych terapii przeciw-rakowych. Ta rodzina enzymów dzieli się na dwie grupy - kinazy tyrozynowe receptorowe i niereceptorowe, np. odpowiednio receptory EGF i rodzina SRC. Na podstawie wyników dużej liczby badań, włącznie z programem badania genomu ludzkiego (Human Genome Project), w ludzkim genomie zidentyfikowano około 90 kinaz tyrozynowych, z czego 58 to kinazy typu receptorowego, a 32 typu niereceptorowego. Można je podzielić na 20 podrodzin kinaz tyrozynowych receptorowych i 10 podrodzin kinaz tyrozynowych niereceptorowych (Robinson i in., Oncogene, 2000, 19, 5548-5557).

Przy przenoszeniu sygnałów mitogennych, które inicjują replikację komórkową, szczególnie istotne są kinazy tyrozynowe receptorowe. Te duże glikoproteiny, które ciągną się przez błonę plazmatyczną komórki, posiadają zewnątrzcząsteczkową domenę wiążącą ich swoiste ligandy (takie jak naskórkowy czynnik wzrostu (EGF) dla receptora EGF). Wiązanie ligandu powoduje aktywację aktywności enzymatycznej kinazy receptorowej, która jest kodowana przez wewnątrzcząsteczkową część receptora. Ta aktywność fosforyluje kluczowe aminokwasy tyrozyny w białkach docelowych, powodując przekazanie sygnałów rozrostowych przez błonę plazmatyczną komórki.

Wiadomo, że rodzina erbB kinaz tyrozynowych receptorowych, która obejmuje EGFR, erbB2, erbB3 i erbB4, często jest zaangażowana w kierowanie rozrostem i przeżyciem komórek nowotworowych (przegląd Olayioye i in., EMBO J., 2000, 19, 3159). Jednym z mechanizmów, w których może to zostać osiągnięte, jest nadmierna ekspresja receptora na poziomie białka, ogólnie wskutek amplifikacji genów. Zaobserwowano to w wielu pospolitych rakach ludzkich (przegląd Klapper i in., Adv. Cancer Res., 2000, 77, 25), takich jak rak sutka (Sainsbury i in., Brit. J. Cancer, 1988, 58, 458; Guerin i in.,

PL 214 880 B1

Oncogene Res., 1988, 3, 21; Slamon i in., Science, 1989, 244, 707; Klijn i in., Breast Cancer Res. Treat., 1994, 29, 73 i przegląd Salomon i in., Crit. Rev. Oncol. Hematol., 1995, 19, 183), niedrobnokomórkowe raki płuc (NSCLCs), w tym gruczolakoraki (Cerny i in., Brit. J. Cancer, 1986, 54, 265; Reubi i in., Int. J. Cancer, 1990, 45, 269; Rusch i in., Cancer Research, 1993, 53, 2379; Brabender i in., Clin. Cancer Res., 2001, 7, 1850) jak również inne raki płuc (Hendler i in., Cancer Cells, 1989, 7, 347; Ohsaki i in., Oncol. Rep., 2000, 7, 603), rak pęcherza (Neal i in., Lancet, 1985, 366; Chow i in., Clin. Cancer Res., 2001, 7, 1957, Zhau el al., Mol. Carcinog., 3, 254), rak przełyku (Mukaida i in., Cancer, 1991, 68, 142), rak przewodu pokarmowego, taki jak rak okrężnicy, odbytu lub żołądka (Bolen i in., Oncogene Res., 1987, 1, 149; Kapitanovic i in., Gastroenterology, 2000, 112, 1103; Ross i in., Cancer Invest., 2001, 19, 554), rak stercza (Visakorpi i in., Histochem. J., 1992, 24, 481; Kumar i in., 2000, 32, 73; Scher i in., J. Natl. Cancer Inst., 2000, 92, 1866), białaczka (Konaka i in., Cell, 1984, 37, 1035, Martin-Subero i in., Cancer Genet. Cytogenet., 2001, 127,174), rak jajnika (Hellstrom i in., Cancer Res., 2001, 61, 2420), głowy i szyi (Shiga i in., Head Neck, 2000, 22, 599) lub trzustki (Ovotny i in., Neoplasma, 2001, 48, 188). Skoro coraz więcej ludzkich tkanek nowotworowych bada się na wyrażanie rodziny erbB kinaz tyrozynowych receptorowych, to należy oczekiwać, że ich szerokie rozpowszechnienie i znaczenie będzie dalej rosnąć w przyszłości.

Powszechnie uważa się, że wskutek błędnej regulacji jednego lub więcej z tych receptorów wiele nowotworów staje się klinicznie bardziej agresywnych, i tak koreluje z gorszą prognozą dla pacjenta (Brabender i in., Clin. Cancer Res., 2001, 7, 1850; Ross i in., Cancer Investigation, 2001, 19, 554, Yu i in., Bioessays, 2000, 22,7, 673). Prócz tych ustaleń klinicznych, mnóstwo informacji przedklinicznych sugeruje, że w transformację komórkową zaangażowana jest rodzina erbB kinaz tyrozynowych receptorowych. To obejmuje obserwacje, że wiele linii komórkowych nowotworów nadmiernie wyraża jeden lub więcej z receptorów erbB, i że EGFR lub erbB2, gdy zostaną transfekowane do komórek nienowotworowych, mają zdolność do transformowania tych komórek. Ten potencjał nowotworzenia został dalej zweryfikowany, gdyż myszy transgeniczne, które nadmiernie wytwarzają erbB2, samorzutnie rozwijają nowotwory w gruczole sutkowym. Prócz tego, szereg badań przedklinicznych wykazał, że działania przeciwrozrostowe można wywołać przez znokautowanie jednej lub więcej aktywności erbB inhibitorami małocząsteczkowymi, negatywnymi dominantami lub przeciwciałami inhibitorowymi (przegląd Mendelsohn i in., Oncogene, 2000, 19, 6550). Tak więc uznano, że inhibitory tych kinaz tyrozynowych receptorowych powinny być wartościowe jako selektywny inhibitor rozrostu ssaczych komórek rakowych (Yaish i in., Science, 1988, 242, 933, Kolibaba i in., Biochimica et Biophysica Acta, 1997, 133, F217-F248; Al-Obeidi i in., 2000, Oncogene, 19, 5690-5701; Mendelsohn i in., 2000, Oncogene, 19, 6550-6565). Prócz tych danych przedklinicznych, ustalenia przy użyciu przeciwciał inhibitorowych przeciw EGFR i erbB2 (odpowiednio c-225 i trastuzumab) okazały się korzystne klinicznie przy leczeniu wybranych guzów litych (przegląd Mendelsohn i in., 2000, Oncogene, 19, 6550-6565).

Wykryto amplifikację i/lub aktywność członków rodziny kinaz tyrozynowych receptorowych typu erbB i domniemano, że odgrywają one rolę w szeregu niezłośliwych zaburzeń rozrostowych takich jak łuszczyca (Ben-Bassat, Curr. Pharm. Des., 2000, 6, 933; Elder i in., Science, 1989, 243, 811), łagodny przerost stercza (BPH) (Kumar i in., Int. Urol. Nephrol., 2000, 32, 73), stwardnienie tętnic i nawrót zwężenia (Bokemeyer i in., Kidney Int., 2000, 58, 549). Oczekuje się zatem, że inhibitory kinaz tyrozynowych receptorowych typu erbB będą przydatne w leczeniu tych i innych niezłośliwych zaburzeń typu nadmiernego rozrostu komórkowego.

Europejskie zgłoszenie patentowe EP 566226 ujawnia pewne 4-anilinochinazoliny, które są inhibitorami kinaz tyrozynowych receptorowych.

Międzynarodowe zgłoszenia patentowe WO 96/33977, WO 96/33978, WO 96/33979, WO 96/33980 (PL 189182 B1), WO 96/33981, WO 97/30034, WO 97/38994 ujawniają, że pewne pochodne chinazoliny, które mają podstawnik anilinowy w pozycji 4 i podstawnik w pozycji 6 i/lub 7, posiadają aktywność hamowania kinaz tyrozynowych receptorowych.

WO 96/33977, WO 97/38994 i WO 96/33980 ujawniają anilinochinazoliny, ale niepodstawione grupą heterocykliloksylową w pozycji 6 ani niemające fragmentu 2,3-dihalogenoaniliny, w odróżnieniu od związków według niniejszego wynalazku.

Europejskie zgłoszenie patentowe EP 837063 ujawnia arylo-podstawione pochodne 4-aminochinazoliny mające ugrupowanie zawierające grupę arylową lub heteroarylową w pozycji 6 lub 7 pierścienia chinazolinowego. Stwierdzono, że związki te są przydatne do leczenia zaburzeń typu nadmiernego rozrostu.

PL 214 880 B1

Międzynarodowe zgłoszenia patentowe WO 97/30035 i WO 98/13354 ujawniają, że pewne 4-anilinochinazoliny podstawione w pozycji 7 stanowią inhibitory kinaz tyrozynowych receptorowych naczyniowego śródbłonkowego czynnika wzrostu.

WO 00/55141 (PL 205726 B1) ujawnia 6,7-podstawione związki 4-anilinochinazolinowe cechujące się tym, że podstawniki w pozycji 6 i/lub 7 mają ugrupowanie z wiązaniem estrowym (RO-CO).

WO 00/56720 ujawnia związki 6,7-dialkoksy-4-anilino-chinazolinowe do leczenia raka lub odczynów alergicznych.

WO 02/41882 ujawnia związki 4-anilinochinazolinowe podstawione w pozycji 6 i/lub 7 przez podstawioną grupę pirolidynylo-alkoksylową lub piperydynylo-alkoksylową.

WO 02/18372 ujawnia 3-chloro-4-fluoroanilinochinazoliny podstawione w pozycji 6 chinazoliny przez grupy heterocykliloalkoksylowe, ale w odróżnieniu od związków według niniejszego wynalazku nie zawierające fragmentu 2,3-dihalogenoaniliny, ani podstawnika heterocykliloksylowego w pozycji 6 chinazoliny.

WO 02/216352 (PL 202812 B1) ujawnia pochodne anilino-chinazoliny jako inhibitory rodziny src niereceptorowych kinaz tyrozynowych, innych niż te, których dotyczy niniejszy wynalazek. Wspomniane pochodne cechuje obecność ugrupowania 2,3-metylenodioksyanilinowego.

Żaden dokument ze stanu techniki nie ujawnia związków 4-(2,3-difluorowcoanilino)chinazolinowych.

Twórcy wynalazku niespodziewanie stwierdzili, że pewne pochodne 4-(2,3-difluorowcoanilino)chinazoliny posiadają mocną aktywność przeciwnowotworową. Nie pragnąc zakładać, że związki ujawnione w niniejszym wynalazku posiadają aktywność farmakologiczną tylko dzięki wpływowi na pojedynczy proces biologiczny, uważa się, że związki zapewniają działanie przeciwnowotworowe przez hamowanie jednej lub więcej z rodziny kinaz tyrozynowych receptorowych erbB, które są zaangażowane w etapach przekazywania sygnałów, które prowadzą do rozrostu komórek nowotworowych. W szczególności, uważa się, że związki według niniejszego wynalazku zapewniają działanie przeciwnowotworowe przez hamowanie kinaz tyrozynowych receptorowych EGFR i/lub erbB2.

Ogólnie związki według niniejszego wynalazku posiadają mocną aktywność hamującą przeciw rodzinie kinaz tyrozynowych receptorowych erbB, na przykład przez hamowanie kinaz tyrozynowych receptorowych EGFR i/lub erbB2 i/lub erbB4, zarazem mając słabszą aktywność hamującą przeciw innym kinazom. Ponadto, pewne związki według niniejszego wynalazku posiadają zasadniczo lepszą moc przeciw kinazie tyrozynowej EGFR niż przeciw kinazie tyrozynowej erbB2. Wynalazek obejmuje także związki, które są aktywne przeciw wszystkim lub przeciw kombinacji kinaz tyrozynowych receptorowych EGFR, erbB2 i erbB4, tak więc potencjalnie zapewniając terapie stanów powstających za pośrednictwem jednej lub więcej z tych kinaz tyrozynowych receptorowych.

Ogólnie związki według niniejszego wynalazku wykazują korzystne właściwości fizyczne, takie jak wysoka rozpuszczalność, zachowując wysoką aktywność przeciwrozrostową. Ponadto wiele ze związków według niniejszego wynalazku jest nieaktywnych lub tylko słabo aktywnych w teście hERG.

Zgodnie z pierwszym aspektem, przedmiotem wynalazku jest pochodna chinazoliny o wzorze I:

w którym:

G¹ i G² niezależnie od siebie oznaczają atom fluorowca;

R¹-X¹ wybiera się z grupy obejmującej atom wodoru, grupę (1-6C)alkoksylową i (1-4C)al11 koksy(1-6C)alkoksylową, i gdzie dowolna grupa (1-6C)alkoksylowa w obrębie R¹-X¹ ewentualnie ma 1, 2 lub 3 podstawniki, które mogą być takie same lub różne, wybrane z grupy obejmującej grupę hydroksylową, atom fluoru i atom chloru;

₂

X² oznacza wiązanie bezpośrednie;

PL 214 880 B1 ₁

Q¹ oznacza grupę wybraną z spośród grupy pirolidynylowej i piperydynylowej, przyłączoną do ₂ grupy X²-O- atomem węgla pierścienia, gdzie grupa pirolidynylowa lub piperydynylowa jest ewentualnie podstawiona przez 1 lub 2 grupy wybrane z grupy obejmującej atom fluorowca, grupę cyjanową, karbamoilową, (1-6C)alkilową, (1-6C)alkilotiolową, (1-6C)alkilosulfinylową, (1-6C)alkilosulfonylową, N-(1-6C)alkilokarbamoilową, N,N-di-[(1-6C)alkilo]karbamoilową, (2-6C)alkanoilową, sulfamoilową, N-(1-6C)alkilosulfamoilową, N,N-di-[(1-6C)alkilo]sulfamoilową, karbamoilo(1-6C)alkilową, N-(1-6C)alkilokarbamoiIo(1 -6C)alkilową, N,N-di-[(1 -6C)alkilo]karbamoiIo(1 -6C)alkilową, sulfamoilo(1 -6C)alkilową, N-(1 -6C)-alkilosulfamoilo(1-6C)alkilową, N,N-di-[(1-6C)alkilo]sulfamoilo(1-6C)alkilową i (2-6C)alkanoilo(1-6C)alkilową, lub z grupy o wzorze:

Q²-X³32 w którym X³ oznacza CO i Q² oznacza grupę heterocyklilową wybraną spośród grupy morfolinowej, piperydynowej, piperazyn-1-ylowej, pirolidyn-1-ylowej i pirolidyn-2-ylowej, ₂ i w którym Q² ewentualnie ma 1 lub 2 podstawniki, które mogą być takie same lub różne, wybrane z grupy obejmującej atom fluorowca, grupę (1-4C)alkilową, (2-4C)alkanoilową i (1-4C)alkilosulfonylową, ₁ i w którym dowolna grupa (1-6C)alkilowa lub (2-6C)alkanoilowa w obrębie Q¹ ewentualnie ma 1 lub 2 podstawniki, które mogą być takie same lub różne, wybrane z grupy obejmującej atom fluorowca, grupę hydroksylową i (1-6C)alkilową i/lub ewentualnie podstawnik wybrany z grupy obejmującej grupę cyjanową, (2-8C)alkenylową, (2-8C)alkinylową, (1-6C)alkoksylową, (2-6C)alkanoilową, (2-6C)alkanoiloksylową i NR^aR^b, gdzie R^a oznacza atom wodoru lub grupę (1-4C)alkilową i R^b oznacza atom ab wodoru lub grupę (1-4C)alkilową, i gdzie dowolna grupa (1-4C) alkilowa w R^a lub R^b ewentualnie ma jeden lub więcej podstawników, które mogą być takie same lub różne, wybranych z grupy obejmującej atom fluorowca i grupę hydroksylową i/lub ewentualnie podstawnik wybrany z grupy obejmującej grupę cyjanową i (1-4C)alkoksylową, ab lub R^a i R^b razem z atomem azotu, z którym są połączone, tworzą pierścień wybrany spośród grupy pirolidyn-1-ylowej, piperydynowej i piperazyn-1-ylowej, który ewentualnie ma 1 lub 2 podstawniki, które mogą być takie same lub różne, na dostępnym atomie węgla pierścienia, wybrane z grupy obejmującej atom fluorowca, grupę (1-4C)alkilową i metylenodioksylową, i może ewentualnie mieć na dowolnym dostępnym atomie azotu pierścienia podstawnik (pod warunkiem, że pierścień nie zostaje przez to czwartorzędowany) wybrany z grupy obejmującej grupę (1-4C)alkilową, (2-4C)alkanoilową i (1-4C)alkilosulfonylową, i w którym dowolna grupa (1-4C)alkilowa lub (2-4C)alkanoilowa obecna jako podstawnik na ab pierścieniu utworzonym przez R^a i R^b razem z atomem azotu, z którym są połączone, ewentualnie ma jeden lub więcej podstawników, które mogą być takie same lub różne, wybranych z grupy obejmującej atom fluorowca i grupę hydroksylową i/lub ewentualnie podstawnik wybrany z grupy obejmującej grupę (1-4C)alkilową i (1-4C)alkoksylową;

lub jej farmaceutycznie dopuszczalna sól.

Zgodnie z dalszym aspektem, przedmiotem niniejszego wynalazku jest pochodna chinazoliny 1 1 2 1 2 o wzorze I, w którym każdy spośród R¹, G¹, G², χ¹ i X² ma dowolne ze znaczeń określonych jak poprzednio; i

Q1 wybiera się z grupy obejmującej grupę pirolidynylową i piperydynylową połączoną z grupą ₂

X²-O- przez pierścieniowy atom węgla, i gdzie grupę pirolidynylową lub piperydynylową jest ewentualnie podstawiona przez 1 lub 2 grupy wybrane z grupy obejmującej atom fluorowca, grupę cyjanową, karbamoilową, (1-6C)alkilową, (1-6C)alkilotiolową, (1-6C)alkilosulfinylową, (1-6C)alkilosulfonylową, N-(1-6C)alkilokarbamoilową, N,N-di-[(1-6C)alkilo]karbamoilową, (2-6C)alkanoilową, sulfamoilową, N-(1-6C)alkilosulfamoilową, N,N-di-[(1-6C)alkilo]sulfamoilową, karbamoilo(1-6C)alkilową, N-(1-6C)alkilokarbamoilo(1-6C)alkilową, N,N-di-[(1-6C)alkilo]karbamoilo(1-6C)alkilową, sulfamoilo(1-6C)alkilową, N-(1-6C)alkilosulfamoilo(1-6C)alkilową, N,N-di-[(1-6C)alkilo]sulfamoilo(1-6C)alkilową i (2-6C)alkanoilo(1-6C)alkilową, lub z grupy o wzorze:

Q²-X³32 w którym X³ oznacza CO i Q² oznacza grupę heterocyklilową wybraną z grupy obejmującej grupę morfolinową, piperydynową, piperazyn-1-ylową, pirolidyn-1-ylową i pirolidyn-2-ylową, ₂ i w którym Q² ewentualnie ma 1 lub 2 podstawniki, które mogą być takie same lub różne, wybrane z grupy obejmującej atom fluorowca, grupę (1-4C)alkilową, (2-4C)alkanoilową i (1-4C)alkilosulfonylową,

PL 214 880 B1 ₁ i w którym dowolna grupa (1-6C)alkilowa, lub (2-6C)alkanoilowa w obrębie Q¹ ewentualnie ma 1 lub 2 podstawniki, które mogą być takie same lub różne, wybrane z grupy obejmującej atom fluorowca, grupę hydroksylową i (1-6C)alkilową i/lub ewentualnie podstawnik wybrany z grupy obejmującej grupę cyjanową, (2-8C)alkenylową, (2-8C)alkinylową, (1-6C)alkoksylową, (2-6C)alkanoilową, (2-6C)-alkanoiloksy i NR^aR^b, gdzie R^a oznacza atom wodoru lub grupę (1-4C)alkilową i R^b oznacza atom ab wodoru lub grupę (1-4C)alkilową, i gdzie dowolna grupa (1-C)alkilowa w R^a lub R^b ewentualnie ma jeden lub więcej podstawników, które mogą być takie same lub różne, wybranych z grupy obejmującej atom fluorowca i grupę hydroksylową i/lub ewentualnie podstawnik wybrany z grupy obejmującej grupę cyjanową, i (1-4C)alkoksylową, ab lub R^a i R^b razem z atomem azotu, z którym są połączone, tworzą pierścień wybrany z grupy obejmującej grupę pirolidyn-1-ylową, piperydynową i piperazyn-1-ylową, który to pierścień ewentualnie ma 1 lub 2 podstawniki, które mogą być takie same lub różne, na dostępnym atomie węgla pierścienia, wybrane z grupy obejmującej atom fluorowca, grupę (1-4C)alkilową i metylenodioksylową, i może ewentualnie mieć na dowolnym dostępnym atomie azotu pierścienia podstawnik (pod warunkiem, że pierścień nie zostaje przez to czwartorzędowany) wybrany z grupy obejmującej grupę (1-4C)alkilową, (2-4C)alkanoilową i (1-4C)alkilosulfonylową, i w którym dowolna grupa (1-4C)alkilowa lub (2-4C)alkanoilowa obecna jako podstawnik na ab pierścieniu utworzonym przez R^a i R^b razem z atomem azotu, z którym są połączone, ewentualnie ma jeden lub więcej podstawników, które mogą być takie same lub różne, wybranych z grupy obejmującej atom fluorowca i grupę hydroksylową i/lub ewentualnie podstawnik wybrany z grupy obejmującej grupę (1-4C)alkilową i (1-4C)alkoksylową.

Zgodnie z dalszym aspektem, przedmiotem niniejszego wynalazku jest pochodna chinazoliny 1 1 2 1 o wzorze I, w którym każdy spośród R¹, G¹, G² i X¹ ma dowolne ze znaczeń określonych jak poprzednio; i

Q¹-X² wybiera się z grupy obejmującej grupę pirolidyn-3-ylową, piperydyn-4-ylową i piperydyn₁

3-ylową, gdzie Q¹ jest podstawiony w pozycji 1 przez grupę wybraną z grupy obejmującej grupę (1-4C)alkilową, (1-4C)alkilosulfonylową, (2-4C)alkanoilową, (2-4C)alkanoilo(1-3C)alkilową, amino(2-4C)alkanoilową, (1-4C)alkiloamino-(2-4C)-alkanoilową, N,N-di-[(1-4C)alkilo]amino-(2-4C)alkanoilową, (2-4C)alkanoiloksy-(2-4C)alkanoilową, amino(1-3C)alkilosulfonylową, N-(1-4C)alkiloamino-(1-3C)alkilosulfonylową, N,N-di[(1-4)alkilo]amino-(1-3C)alkilosulfonylową, pirolidyn-1-ylo-(2-4C)alkanoilową, 3,4-metylenodioksypirolidyn-1-ylo-(2-4C)alkanoilową, piperydyno-(2-4C)alkanoilową, piperazyn-1-ylo-(2-4C)alkanoilową, morfolino-(2-4C)alkanoilową i grupę o wzorze:

Q²-X³32 w którym X³ oznacza CO i Q² oznacza grupę pirolidyn-2-ylową, i gdzie dowolna grupa pirolidyn-1-ylowa, pirolidyn-2-ylowa, morfolinowa, piperydynowa lub pipe12 razyn-1-ylową w obrębie podstawnika na Q¹ lub która jest oznaczana przez Q² ewentualnie ma jeden lub dwa podstawniki, które mogą być takie same lub różne, wybrane z grupy obejmującej grupę (1-4C)alkilową, (2-4C)alkanoilową i atom fluorowca, ₁ i w którym dowolna grupa (2-4C)alkanoilowa w podstawniku na Q¹ ewentualnie ma jeden lub dwa podstawniki, które mogą być takie same lub różne, wybrane z grupy obejmującej grupę hydroksylową i (1-3C)alkilową, ₁ i w którym dowolna grupa (1-4C)alkilowa w podstawniku na Q¹ ewentualnie ma jeden lub dwa podstawniki, które mogą być takie same lub różne, wybrane z grupy obejmującej grupę hydroksylową, (1-4C)alkoksylową i atom fluorowca.

Zgodnie z dalszym aspektem, przedmiotem niniejszego wynalazku jest pochodna chinazoliny 1 1 2 1 o wzorze I, w którym każdy spośród R¹, G¹, G² i X¹ ma dowolne ze znaczeń określonych jak poprzednio; i 12

Q¹-X² wybiera się z grupy obejmującej grupę piperydyn-3-ylową, (3R)-piperydyn-3-ylową, (3S)12

-piperydyn-3-ylową i piperydyn-4-ylową, i gdzie grupa piperydynylową w Q¹-X² jest podstawiona na pierścieniowym atomie azotu przez podstawnik wybrany z grupy obejmującej grupę metylową, etylową, izopropylową, izobutylową, metylosulfonylową, etylosulfonylową, acetylową, propionylową, izobutyrylową, karbamoilometylową, N-metylokarbamoilometylową, 2-(N-metylokarbamoilo)etylową, N-etylokarbamoilometylową, 2-(N-etylokarbamoilo)etylową, N,N-dimetylokarbamoiIometyIową, 2-(N,N-dimetyIokarbamoilo)etylową, N,N-dietylokarbamoilometylową, 2-(N,N-dietylokarbamoilo)etylową, N-metyloaminoacetylową, N-etyloaminoacetylową, 2-(N-metyloamino)propionylową, 2-(N-etyloamino)propionyPL 214 880 B1 lową, N,N-dimetyloaminoacetylową, 2-(N,N-dimetyloamino)propionylową, N,N-di-etyloaminoacetylową, 2-(N,N-dietyloamino)propionylową, N-metylo-N-etyloaminoacetylową, 2-(N-metylo-N-etyloamino)propionylową, acetoksyacetylową, 2-(acetoksy)propionylową, 2-(N-metyloamino)etylosulfonylową, 2-(N-etyloamino)etylosulfonylową, 2-(N,N-di-metyloamino)etylosulfonylową, 2-(N,N-di-etyloamino)etylosulfonylową, 3-(N-metyloamino)propylosulfonylową, 3-(N-etyloamino)propylosulfonylową, 3-(N,N-dimetyloamino)propylosulfonylową, 3-(N,N-di-etyloamino)propylosulfonylową, pirolidyn-1-yloacetylową, 2-(pirolidyn-1-ylo)propionylową, 3,4-metylenodioksypirolidyn-1-yloacetylową, 2-(3,4-metylenodioksypirolidyn-1-ylo)propionylową, piperydynoacetylową, 2-piperydynopropionylową, morfolinoacetylową, 2-morfolinopropionylową, piperazyn-1-yloacetylową, 2-piperazyn-1-ylopropionylową i grupę o wzorze:

Q²-X³32 w którym X³ oznacza CO i Q² wybiera się z grupy obejmującej grupę morfolinową, pirolidyn-1ylową, pirolidyn-2-ylową, piperydyno i piperazyn-1-ylową, i gdzie grupa dowolna pirolidyn-1-ylowa, ₁ pirolidyn-2-ylowa, morfolinowa, piperydynowa lub piperazyn-1-ylowa w obrębie podstawnika na Q¹ lub ₂ która jest oznaczana przez Q² ewentualnie ma jeden lub dwa podstawniki, które mogą być takie same lub różne, wybrane z grupy obejmującej grupę metylową, etylową, acetylową, atom fluoru i atom chloru, ₁ i gdzie dowolna grupa acetylowa, propionylowa lub izobutyrylowa w podstawniku na Q¹ ewentualnie ma jeden lub dwa podstawniki, które mogą być takie same lub różne, wybrane z grupy obejmującej grupę hydroksylową i metylową, ₁ i gdzie dowolna grupa (1-4C)alkilowa w podstawniku na Q¹ ewentualnie ma jeden lub dwa podstawniki, które mogą być takie same lub różne, wybrane z grupy obejmującej grupę hydroksylową, metoksylową, atom fluoru i atom chloru.

W niniejszym opisie określenie rodzajowe grupa alkilowa obejmuje zarówno prostołańcuchowe jak i rozgałęzione grupy alkilowe, takie jak grupa propylowa, izopropylowa i tert-butylowa, oraz grupy (3-7C)cykloalkilowe, takie jak grupa cyklopropylowa, cyklobutylowa, cyklopentylowa, cykloheksylowa i cykloheptylowa. Jednak odniesienia do indywidualnych grup alkilowych, takie jak grupa propylowa są właściwe tylko dla wersji prostołańcuchowej, odniesienia do indywidualnych rozgałęzionych grup alkilowych, takie jak grupa izopropylowa są właściwe tylko dla wersji rozgałęzionej, a odniesienia do indywidualnych grup cykloalkilowych, takie jak grupa cyklopentylowa są właściwe tylko dla tego pierścienia 5-członowego. Analogiczna konwencja stosuje się do innych określeń rodzajowych, na przykład grupa (1-6C)alkoksylowa obejmuje grupę metoksylową, etoksylową, cyklopropyloksylową i cyklopentyloksylową, grupa (1-6C)alkiloaminowa obejmuje grupę metyloaminową, etyloaminową, cyklobutyloaminową i cykloheksyloaminową, zaś grupa di-[(1-6C)alkilo]aminowa obejmuje grupę dimetyloaminową, dietyloaminową, N-cyklobutylo-N-metyloaminową i N-cykloheksylo-N-etyloaminową.

Należy rozumieć, że o ile pewne ze związków o wzorze I zdefiniowanych wyżej mogą istnieć w postaciach optycznie czynnych lub racemicznych dzięki jednemu lub wielu asymetrycznie podstawionym atomom węgla i/lub siarki, to odpowiednio mogą istnieć i zostać wydzielone jako związki enancjomerycznie czyste, mieszanina diastereoizomerów albo jako racemat. Niniejszy wynalazek obejmuje w swojej definicji dowolne stereoizomeryczne postacie związku o wzorze (I), racemiczne, optycznie czynne, enancjomerycznie czyste, mieszaniny diastereoizomerów, lub ich mieszaniny, które posiadają wyżej wymienioną aktywność. Syntezę optycznie czynnych postaci można przeprowadzić normalnymi technikami chemii organicznej znanymi w stanie techniki, na przykład przez syntezę z optycznie czynnych materiałów wyjściowych lub przez rozdzielenie postaci racemicznej. Podobnie, wyżej wymienioną aktywność można ocenić stosując normalne techniki laboratoryjne omówione dalej.

Wynalazek obejmuje swoim zakresem wszystkie postacie tautomeryczne związków o wzorze I, które posiadają aktywność przeciwrozrostową.

Należy także rozumieć, że pewne związki o wzorze I mogą istnieć w postaciach solwatowanych jak również niesolwatowanych, takich jak, na przykład, postacie uwodnione. Należy rozumieć, że wynalazek obejmuje wszystkie takie postacie solwatowane, które posiadają aktywność przeciwrozrostową.

Należy także rozumieć, że pewne związki o wzorze I mogą wykazywać polimorfizm, i że wynalazek obejmuje wszystkie takie postacie, które posiadają aktywność przeciwrozrostową.

Przydatne znaczenia dla rodników rodzajowych omówionych powyżej obejmują znaczenia wyszczególnione poniżej.

PL 214 880 B1

Przydatne znaczenia dla dowolnego z R¹, R², ₁ w obrębie Q¹, jak zdefiniowano poprzednio lub dalej w dla atomu fluorowca: dla grupy (1-6C)alkilowej:

dla grupy (1-4C)alkilowej:

dla grupy (1-6C)alkoksylowej:

dla grupy (2-8C)alkenylowej:

dla grupy (2-8C)alkinylowej:

dla grupy (2dla grupy (2dla grupy (1dla grupy (2dla grupy (2dla grupy (1dla grupy (2dla grupy (26C)alkenyloksylowej:

6C)alkinyloksylowej:

6C)alkilotiolowej :

6C)alkenylotiolowej:

6C)alkinylotiolowej:

6C)alkilosulfinylowej:

6C)alkenylosulfinylowej:

6C)alkinylosulfinylowej:

dla grupy (1-6C)alkilosulfonylowej:

dla grupy (2-6C)alkenylosulfonylowej:

dla grupy (2-6C)alkinylosulfonylowej:

dla grupy (1-6C)alkiloaminowej:

dla grupy di-[(1-6C)alkiloaminowej:

dla grupy (1-6C)alkoksykarbonylowej:

dla grupy N-(1-6C)alkilokarbamoilowej:

dla grupy N,N-di-[(1-6C)alkilo]karbamoilowej:

dla grupy (2-6C)alkanoilowej :

dla grupy (2-6C)alkanoiloksylowej:

dla grupy (2-6C)alkanoiloaminowej:

dla grupy N-(1-6C)alkilo-(2-6C)alkanoiloaminowej:

dla grupy N-(1-6C)alkilosulfamoilowej:

dla grupy N,N-di-[(1-6C)-alkilo]sulfamoilowej:

dla grupy (1-6C)alkanosulfonyloaminowej:

dla grupy N-(1-6C)alkilo-(1-6C)alkanosulfonyloaminowej:

dla grupy amino-(1-6C)alkilowej:

R³, R⁴, R^a, R^b, G¹, G² lub dla rozmaitych grup niniejszym opisie, obejmują:

atom fluoru, chloru, bromu i jodu; grupę metylową, etylową, propylową, izopropylową, tert-butylową, pentylową i heksylową; grupę metylową, etylową, propylową, izopropylową i tert-butylową;

grupę metoksylową, etoksylową, propoksylową, izopropoksylową i butoksylową; grupę winylową, izopropenylową, allilową i but-2enylową;

grupę etynylową, 2-propynylową i but-2-ynylową;

grupę winyloksylową i aIliloksyIową; grupę etynyloksylową i 2-propynyloksyIową; grupę metylotiolową, etylotiolową i propylotiolową; grupę winylotiolową i aIlilotiolową;

grupę etynylotiolową i 2-propynylotiolową; grupę metylosulfinylową i etylosulfinylową; grupę winylosulfinylową i aIIilosulfinylową; grupę etynylosulfinylową i 2-propynylosulfinylową;

grupę metylosulfonylową i etylosulfonylową; grupę winylosulfonylową i allilosulfonylową; grupę etynylosulfonylową i 2-propynyIosulfonylową;

grupę metyloaminową, etyloaminową, propyloaminową, izopropyloaminową i butyloaminową; grupę dimetyloaminową, dietyloaminową, Netylo-N-metyloaminową i diizopropyIoaminową; grupę metoksykarbonylową, etoksykarbonylową, propoksykarbonylową i tert-butoksykarbonylową;

grupę N-metylokarbamoilową, N-etylokarbamoilową, N-propylokarbamoilową i N-izopropylokarbamoiIową;

grupę N,N-dimetylokarbamoilową, N-etylo-Nmetylokarbamoilową i N,N-dietylokarbamoiIową;

grupę acetylową, propionylową i izobutyrylową; grupę acetoksylową i propionyloksylową; grupę acetamidową i propionamidową;

grupę N-metyloacetamidową i N-metylopropionamidową;

grupę N-metylosulfamoilową, N-etylosulfamoilową i N-izopropylosulfamoilową; grupę N,N-dimetylosulfamoilową i N-metylo-Netylosulfamoilową;

grupę metanosulfonyloaminową i etanosulfonyloaminową;

grupę N-metylometanosulfonyloaminową i N-metyloetanosulfonyloaminową; grupę aminometylową, 2-aminoetylową, 1aminoetylową i 3-aminopropylową;

PL 214 880 B1 dla grupy (1-6C)alkiloamino (1-6C)alkilowej:

dla grupy di-[(1-6C)alkilo]-amino-(1-6C)alkilowej:

dla grupy fluorowco-(1-6C)alkilowej:

dla grupy hydroksy-(1-6C)alkilowej:

dla grupy hydroksy-(1-6C)alkoksylowej:

dla grupy (1-6C)alkoksylo-(1-6C)alkilowej:

dla grupy cyjano-(1-6C)alkilowej:

dla grupy amino(2-6C)alkanoilowej:

dla grupy (1-6C)alkiloamino-(2-6C)alkanoilowej:

dla grupy N,N-di-[(1-6C)alkilo]amino-(2-6C) alkanoilowej:

dla grupy (2-6C)alkanoilo-amino-(1-6C)alkilowej:

dla grupy N-(1-6C)alkilo-(2-6C)alkanoiloamino (1-6C)alkilowej:

dla grupy (1-6C)alkoksykarbonyloamino(1-6C)alkilowej:

dla grupy karbamoilo(1-6C)-alkilowej:

dla grupy N-(1-6C)alkilokarbamoilo(1-6C) alkilowej:

dla grupy N,N-di-(1-6C)alkilokarbamoilo(1-6C)alkilowej:

grupę metyloaminometylową, etyloaminometylową, 1-metyloaminoetylową, 2-metyloaminoetylową, 2-etyloaminoetylową i 3-metyloaminopropylową;

grupę dimetyloaminometylową, dietyloaminometylową, 1-dimetyloaminoetylową, 2-dimetyloaminoetylową i 3-dimetyloaminopropylową;

grupę chlorometylową, 2-chloroetylową, 1chloroetylową i 3-chloropropylową; grupę hydroksymetylową, 2-hydroksyetylową, 1-hydroksyetylową i 3-hydroksypropylową; grupę hydroksymetoksylową, 2-hydroksyetoksylową, 1-hydroksyetoksylową i 3-hydroksypropoksylową;

grupę metoksymetylową, etoksymetylową, 1-metoksyetylową, 2-metoksyetylową, 2-etoksyetylową i 3-metoksypropylową;

grupę cyjanometylową, 2-cyjanoetylową, 1-cyjanoetylową i 3-cyjanopropylową; grupę aminoacetylową i 2-aminopropionylową; grupę metyloaminoacetylową i 3-(metyloamino)propionylową;

grupę dimetyloaminoacetylową i 3-(dimetyloamino)propionylową;

grupę acetamidometylową, propionamidometylową i 2-acetamidoetylową;

grupę N-metyloacetamidometylową, N-metylopropionamidometyłową, 2-(N-metyloacetamido)etylową i 2-(N-metylopropionamido)etylową;

grupę metoksykarbonyloaminometylową, etoksykarbonyloaminometylową, tert-butoksykarbonyloaminometylową i 2-metoksykarbonyloaminoetylową;

grupę karbamoilometylową, 1-karbamoiloetylową, 2-karbamoiloetylową i 3-karbamoilopropylową grupę N-metylokarbamoilometylową, N-etylokarbamoilometylową, N-propylokarbamoilometylową, 1-(N-metylokarbamoilo)etylową,

2-(N-metylokarbamoilo)etylową i 3-(N-metylokarbamoilo)propylową;

grupę N,N-dimetylokarbamoilometylową, N,Ndietylokarbamoilometylową, N-metylo-N-etylokarbamoilometylową, 1-(N,N-dimetylokarbamoilo)etylową, 1-(N,N-dietylokarbamoilo)etylową, 2-(N,N-dimetylokarbamoilo)etylową, 2-(N,N-dietylokarbamoilo)etylową i 3-(N,N-dimetylokarbamoilo)-propylową;

PL 214 880 B1 dla grupy sulfamoilo(1-6C)alkilowej:

dla grupy N-(1-6C)alkilosulf amoilo(1-6C) alkilowej:

dla grupy N,N-di-(1-6C)alkilosulfamoilo (1-6C)alkilowej:

dla grupy (2-6C)alkanoilo(1-6C)alkilowej:

dla grupy (2-6C)alkanoiloksy(1-6C)alkilowej:

dla grupy (1-6C)alkoksylo(1-6C)alkiloS(O)q:

dla grupy amino (1-6C)alkilo-S (O)q:

dla grupy N-(1-6C)alkiloamino (1-6C)alkiloS(O)q:

dla grupy N,N-di[(1-6C)alkilo] amino (1-6C) alkiloS(O)q:

grupę sulfamoilometylową, 1-sulfamoiloetylową, 2-sulfamoiloetylową i 3-sulfamoilopropylową;

grupę N-metylosulfamoilometylową, N-etylosulfamoilometylową, N-propylosulfamoilometylową, 1-(N-metylosulfamoilo)etylową, 2-(Nmetylosulfamoilo)etylową i 3-(N-metylosulfamoilo)propylową;

grupę N,N-dimetylosulfamoilometylową, N,Ndietylosulfamoilometylową, N-metylo-N-etylosulfamoilometylową, 1-(N,N-dimetylosulfamoilo)etylową, 1-(N,N-dietylosulfamoilo)etylową, 2-(N,N-dimetylosulfamoilo)etylo) 2-{N,N-dietylosulfamoilo)etylową i 3-(N,N-dimetylosulfamoilo)propylową;

grupę acetylometylową, propionylometylową, 2-acetyloetylową i 2-propionyloetylową; grupę acetoksymetylową, propionyloksymetylową, 2-acetoksyetylową i 3-acetoksypropylową;

2-metoksyetylosulfonylową, 2-metoksyetylosulfinylową i 2-metoksyetylotiolową; 2-aminoetylosulfonylową, 2-aminoetylosulfinylową i 2-aminoetylotiolową;

2-(metyloamino)etylosulfonylową, 2-(etylamino)etylosulfinylową i 2-(metyloamino)etylotiolową;

2-(dimetyloamino)etylosulfonylową, 3-(dimetyloamino)propylosulfonylową, 2-(di-etyloamino)etylosulfinylową i 2-(N-metylo-N-etyloamino)etylotiolową.

₃

Należy rozumieć, że gdy X³ oznacza CO, to oznacza grupę karbonylową.

Gdy w niniejszym opisie czyni się odniesienie do grupy (1-4C)alkilowej, to należy rozumieć, że takie grupy odnoszą się do grup alkilowych zawierających do 4 atomów węgla.

Specjalista uzna, że reprezentatywnymi przykładami takich grup są grupy wymienione powyżej dla grupy (1-6C)alkilowej, które zawierają do 4 atomów węgla, takie jak grupa metylowa, etylowa, propylowa, izopropylowa, butylowa i tert-butylowa.

Podobnie, odniesienie do grupy (1-3C)alkilowej odnosi się do grup alkilowych zawierających do 3 atomów węgla, takich jak grupa metylowa, etylowa, propylowa i izopropylowa. Podobna konwencja stosuje się dla innych grup wymienionych powyżej, takich jak grupa (1-4C)alkoksylowa, (2-4C) alkenylowa, (2-4C)alkinylowa i (2-4C)alkanoilowa.

W związku o wzorze I atomy wodoru są obecne w pozycjach 2, 5 i 8 pierścienia chinazolinowego.

Przydatną farmaceutycznie dopuszczalną sól związku o wzorze I stanowi, na przykład, sól addycyjna z kwasem związku o wzorze I, na przykład sól addycyjna z kwasem nieorganicznym lub organicznym, takim jak kwas chlorowodorowy, bromowodorowy, siarkowy, trifluorooctowy, cytrynowy lub maleinowy; lub, na przykład, sól związku o wzorze I, który jest dostatecznie kwasowy, na przykład sól metalu alkalicznego lub metalu ziem alkalicznych, taka jak sól wapnia lub magnezu, lub sól amoniowa, lub sól z zasadą organiczną taką jak metyloamina, dimetyloamina, trimetyloamina, piperydyna, morfolina lub tris-(2-hydroksyetylo)amina.

Dalszy wariant wykonania wynalazku stanowi pochodna chinazoliny o wzorze I, w którym każdy 1 1 2 1 spośród R¹, G¹, G², i χ¹ ma dowolne ze znaczeń określonych poprzednio; i

PL 214 880 B1

Q¹-X² oznacza grupę o wzorze A:

W którym:

R⁴ wybiera się z grupy obejmującej karbamoilową, N-(1-6C)alkilokarbamoilową, N,N-di-[(1-6C)alkilo]karbamoilową i grupę o wzorze:

Q²-X³32 w którym X³ oznacza CO i Q² oznacza grupę heterocyklilową wybraną z grupy obejmującej 4, 5 lub 6-członową monocykliczną grupę heterocyklilową zawierającą 1 heteroatom azotu i ewentualnie 1 lub 2 heteroatomy wybrane spośród siarki, tlenu i azotu, i w którym Q² jest przyłączony do X³ przez atom azotu pierścienia, ₂ i w którym Q² ewentualnie ma jeden lub więcej podstawników, które mogą być takie same lub różne, wybranych z grupy obejmującej atom fluorowca, grupę (1-4C)alkilową i (2-4C)alkanoilową, i w którym dowolna grupa (1-6C)alkilowa lub (2-6C)alkanoilowa w obrębie R⁴ ewentualnie ma jeden lub więcej podstawników, które mogą być takie same lub różne, wybranych z grupy obejmującej atom fluorowca, grupę hydroksylową i (1-6C)alkilową i/lub ewentualnie podstawnik wybrany z grupy obejmującej grupę cyjanową, nitrową, (2-8C)alkenylową, (2-8C)alkinylową i (1-6C)alkoksylową, ₅

R⁵ wybiera się z grupy obejmującej atom wodoru, grupę (1-6C)alkilową, (1-6C)alkilotiolową, (1-6C)alkilosulfinylową, (1-6C)alkilosulfonylową, (2-6C)alkanoilową, karbamoilo(1-6C)alkilową, N-(1-6C)alkilokarbamo-ilo(1-6C)alkilową, N,N-di-[(1-6C)alkilo]karbamoilo(1-6C)alkilową, sulfamoilową (1-6C)alkilową, N-(1-6C)alkilosulfamoilo(1-6C)alkilową, N,N-di-[(1-6C)alkilo]sulfamoilo(1-6C)alkilową i (2-6C)alkanoilo(1-6C)alkilową, ₅ i gdzie dowolna grupa (1-6C)alkilowa lub (2-6C)alkanoilowa w obrębie R⁵ ewentualnie ma jeden lub więcej podstawników, które mogą być takie same lub różne, wybranych z grupy obejmującej atom fluorowca, grupę hydroksylową i (1-6C)alkilową i/lub ewentualnie podstawnik wybrany z grupy obejmuab jącej grupę cyjanową, nitrową, (2-8C)alkenylową, (2-8C)alkinylową, (1-6C)alkoksylową i NR^aR^b, gdzie ab

R^a oznacza atom wodoru lub grupę (1-4C)alkilową i R^b oznacza atom wodoru lub grupę ab (1-4C)alkilową, i gdzie dowolna grupa (1-C)alkilowa w R^a lub R^b ewentualnie ma jeden lub więcej podstawników, które mogą być takie same lub różne, wybranych z grupy obejmującej atom fluorowca i grupę hydroksylową i/lub ewentualnie podstawnik wybrany z grupy obejmującej grupę cyjanową, nitrową i (1-4C)alkoksylową, ab lub R^a i R^b razem z atomem azotu, z którym są połączone, tworzą 4, 5 lub 6 członowy pierścień, który ewentualnie ma 1 lub 2 podstawniki, które mogą być takie same lub różne, na dostępnym atomie węgla pierścienia, wybrane z grupy obejmującej atom fluorowca, grupę (1-4C)alkilową i (1-3C)alkilenodioksylową, i może ewentualnie mieć na dowolnym dostępnym atomie azotu pierścienia podstawnik (pod warunkiem, że pierścień nie zostaje przez to czwartorzędowany) wybrany z grupy obejmującej grupę (1-4C)alkilową i (2-4C)alkanoilową, i gdzie dowolna grupa (1-4C)alkilowa lub (2-4C)ab alkanoilowa obecna jako podstawnik na pierścieniu utworzonym przez R^a i R^b razem z atomem azotu, z którym są połączone, ewentualnie ma jeden lub więcej podstawników, które mogą być takie same lub różne, wybranych z grupy obejmującej atom fluorowca i grupę hydroksylową i/lub ewentualnie podstawnik wybrany z grupy obejmującej grupę (1-4C)alkilową i (1-4C)alkoksylową.

Dalszy wariant wykonania wynalazku stanowi pochodna chinazoliny o wzorze I, w którym każdy 1 1 2 1 spośród R¹, G¹, G² i X¹ ma dowolne ze znaczeń określonych poprzednio; i 12

Q¹-X² oznacza grupę o wzorze A:

PL 214 880 B1

w którym:

R⁴ wybiera się z grupy obejmującej grupę N,N-di-[(1-4C)-alkilo]karbamoilową i grupę o wzorze: Q²-X³32 w którym X³ oznacza CO i Q² wybiera się z grupy obejmującej grupę pirolidyn-1-ylową, morfolinową i piperydynową, ₂ i w którym Q² ewentualnie ma 1 lub 2 podstawniki, które mogą być takie same lub różne, wybrane z grupy obejmującej atom fluoru, atom chloru i grupę metylową, i w którym dowolna grupa (1-4C)alkilowa w obrębie R⁴ ewentualnie ma 1 lub 2 podstawniki, które mogą być takie same lub różne, wybrane z grupy obejmującej atom fluoru, atom chloru i grupę hydroksylową i/lub ewentualnie podstawnik wybrany z grupy obejmującej grupę metoksylową, ₅

R⁵ wybiera się z grupy obejmującej atom wodoru, grupę metylową, etylową, izopropylową i izobutylową, ₅ i gdzie dowolna grupa (1-4C)alkilowa w obrębie R⁵ ewentualnie ma 1 lub 2 podstawniki, które mogą być takie same lub różne, wybrane z grupy obejmującej atom fluoru, atom chloru i grupę hydroksylową, i/lub ewentualnie podstawnik wybrany z grupy obejmującej grupę metoksylową.

₁

Dalszy wariant wykonania wynalazku stanowi pochodna chinazoliny o wzorze I, w którym G¹ 2 oznacza atom fluoru i G² oznacza atom chloru.

Dalszy wariant wykonania wynalazku stanowi pochodna chinazoliny o wzorze I, w którym R¹-X¹ wybiera się z grupy obejmującej atom wodoru i grupę (1-4C)alkoksylową.

Dalszy wariant wykonania wynalazku stanowi pochodna chinazoliny o wzorze I, w którym R¹-X¹ oznacza grupę metoksylową.

Dalszy wariant wykonania wynalazku stanowi pochodna chinazoliny o wzorze I, w którym:

R¹-X¹ oznacza grupę (1-4C)alkoksylową;

Q¹-X² oznacza grupę o wzorze A:

w którym:

R⁴ oznacza grupę N,N-dimetylokarbamoilową lub morfolinokarbonylową;

R⁵ oznacza atom wodoru lub grupę metylową;

₁

G¹ oznacza atom fluoru; i ₂

G² oznacza atom chloru;

lub jej farmaceutycznie dopuszczalna sól.

Korzystny związek według wynalazku stanowi, na przykład, pochodna chinazoliny o wzorze I wybrana z grupy obejmującej następujące związki:

4-(3-chloro-2-fluoroanilino)-7-metoksy-6-[(1-metylopirolidyn-3-ylo)oksy]chinazolina;

4-(3-chloro-2-fluoroanilino)-7-metoksy-6-[(piperydyn-4-ylo)oksy]chinazolina;

4-(3-chloro-2-fluoroanilino)-7-metoksy-6-[(1-metylopiperydyn-4-ylo)oksy]chinazolina;

4-(3-chloro-2-fluoroanilino)-7-metoksy-6-{[1-(2-metoksyetylo)piperydyn-4-ylo]oksy}chinazolina;

4-(3-chloro-2-fluoroanilino)-6-{[1-(cyjanometylo)-piperydyn-4-ylo]oksy}-7-metoksychinazolina;

6-(1-acetylopiperydyn-4-yloksy)-4-(3-chloro-2-fluoroanilino)-7-metoksychinazolina;

PL 214 880 B1

4-(3-chloro-2-fluoroanilino)-6-[1-(N,N-dimetyloaminoacetylo)piperydyn-4-yloksy]-7-metoksychinazolina;

6-[1-(N,N-dimetylosulfamoilo) piperydyn-4-yloksy]-4-(3-chloro-2-fluoroanilino)-7-metoksychinazolina; 4-(3-chloro-2-fluoroanilino)-7-metoksy-6-[1-(morfolino-acetylo)piperydyn-4-yloksy]chinazolina; 4-(3-chloro-2-fluoroanilino)-7-metoksy-6-[1-(pirolidyn-1-yloacetylo)piperydyn-4-yloksy]-chinazolina; 4-(3-chloro-2-fluoroanilino)-6-{1-[3-(dimetyloamino)-propylosulfonylo]piperydyn-4-yIoksy}-7-metoksychinazolina;

4-(3-chloro-2-fluoroanilino)-6-[1-(metylosulfonylo)-piperydyn-3-ylo]oksy}-7-metoksychinazolina;

4-(3-chloro-2-fluoroanilino)-6-[(3R)-1-(metylosulfonylo)piperydyn-3-yloksy]-7-metoksychinazolina;

4-(3-chloro-2-fluoroanilino)-6-[(3S)-1-(metylosulfonylo)piperydyn-3-yloksy]-7-metoksychinazolina;

6-(1-acetylopiperydyn-3-yloksy)-4-(3-chloro-2-fluoroanilino)-7-metoksychinazolina;

4-(3-chloro-2-fluoroanilino)-6-[(2S,4S)-2-{N,N-dimetylokarbamoilo)pirolidyn-4-yloksy]-7-metoksychinazolina;

4-(3-chloro-2-fluoroanilino)-6-[(2S,4S)-2-(N,N-dimetylokarbamoilo)-1-metylopirolidyn-4-yloksy]7-metoksychinazolina

4-(3-chloro-2-fluoroanilino)-6-[1-(N,N-dimetyloaminoacetylo)piperydyn-3-yloksy]-7-metoksychinazolina;

4-(3-chloro-2-fluoroanilino)-6-[(3R)-1-(N,N-dimetyloaminoacetylo)piperydyn-3-yloksy]-7-metoksychinazolina;

4-(3-chloro-2-fluoroanilino)-6-[(3S)-1-(N,N-dimetyloaminoacetylo)piperydyn-3-yloksy]-7-metoksychinazolina;

4-(3-chloro-2-fluoroanilino)-6-[1-(hydroksyacetylo)-piperydyn-3-yloksy]-7-metoksychinazolina; 6-[1-(acetoksyacetylo)piperydyn-3-yloksy]-4-(3-chloro-2-fluoroanilino)-7-metoksychinazolina; 4-(3-chloro-2-fluoroanilino)-6-[(3R)-1-(metylosulfonylo) pirolidyn-3-yloksy]-7-metoksychinazolina; 4-(3-chloro-2-fluoroanilino)-6-[(3S)-1-(metylosulfonylo)pirolidyn-3-yloksy]-7-metoksychinazolina; 4 -(3-chloro-2-fluoroanilino)-6-[(3R)-1-metylopirolidyn-3-yloksy]-7-metoksychinazolina; 4-(3-chloro-2-fluoroanilino)-6-[(3 S)-1-metylopirolidyn-3-yloksy]-7-metoksychinazolina; 6-[(3R)-1-acetylopirolidyn-3-yloksy]-4-(3-chloro-2-fluoroanilino)-7-metoksychinazolina; 4-(3-chloro-2-fluoroanilino)-7-metoksy-6-[(3S)-1-(N,N-dimetylosulfamoilo)pirolidyn-3-yloksy]chinazolina;

4-(3-chloro-2-fluoroanilino)-7-metoksy-6-(piperydyn-3-yloksy)chinazolina;

4-(3-chloro-2-fluoroanilino)-6-[(2S,4R)-2-(N,N-dimetylokarbamoilo)-1-metylopirolidyn-4-yloksy]7-metoksychinazolina

4-(3-chloro-2-fluoroanilino)-6-[(2R,4R)-2-(N,N-dimetylokarbamoilo)-1-metylopirolidyn-2-yloksy]7-metoksychinazolina

4-(3-chloro-2-fluoroanilino)-7-metoksy-6-[(2R,4R)-1-metylo-2-(morfolinokarbonylo)pirolidyn-4yloksy]chinazolina

4-(3-chloro-2-fluoroanilino)-7-metoksy-6-[(3S)-piperydyn-3-yloksy]chinazolina; 6-[(3S)-1-acetylopiperydyn-3-yloksy]-4-(3-chloro-2-fluoroanilino)-7-metoksychinazolina; 4-(3-chloro-2-fluoroanilino)-7-metoksy-6-[(3S)-1-(metylosulfonylo)piperydyn-3-yloksy]chinazolina; 4-(3-chloro-2-fluoroanilino)-6-{(3S)-1 -[(dimetyloamino)acetylo]piperydyn-3-yloksy}-7-metoksychinazolina;

4-(3-chloro-2-fluoroanilino)-7-metoksy-6-[1-(pirolidyn-1-yloacetylo)piperydyn-3-yloksy]chinazolina;

4-(3-chloro-2-fluoroanilino)-7-metoksy-6-[(3S)-1-(pirolidyn-1-yloacetylo)piperydyn-3-yloksy]chinazolina;

4-(3-chloro-2-fluoroanilino)-6-[(3R)-1-(hydroksyacetylo)pirolidyn-3-yloksy]-7-metoksychinazolina;

4-(3-chloro-2-fluoroanilino)-7-metoksy-6-{1-[(2S)-1-metylopirolidyn-2-ylokarbonylo]piperydyn-3yIoksy}chinazolina;

4-(3-chloro-2-fluoroanilino)-7-metoksy-6-[1-(N,N-dimetylokarbamoilometylo)piperydyn-3-yloksy]chinazolina;

4-(3-chloro-2-fluoroanilino)-7-metoksy-6-[1-(3,3-difluoropyrolidin-1-yloacetylo)piperydyn-3-yloksy]chinazolina;

4-(3-chioro-2-fluoroanilino)-7-metoksy-6-{1-[(4-acetyIopiperazyn-1-ylo)acetylo]piperydyn-3-yloksy}chinazolina;

lub jej farmaceutycznie dopuszczalna sól.

PL 214 880 B1

Synteza pochodnych chinazoliny o wzorze I

W dalszym aspekcie przedmiotem niniejszego wynalazku jest sposób wytwarzania pochodnej chinazoliny o wzorze I lub jej farmaceutycznie dopuszczalnej soli. Należy rozumieć, że podczas niektórych z następujących sposobów pewne podstawniki mogą wymagać zabezpieczenia dla zapobieżenia ich niepożądanej reakcji. Wykwalifikowany chemik oceni, kiedy potrzebne jest takie zabezpieczenie, i jak takie grupy zabezpieczające można wprowadzić, a później usunąć.

Przykłady grup zabezpieczających - patrz jeden z wielu ogólnych tekstów na ten temat, na przykład, Protective Groups in Organic Synthesis Theodora Greene (wydawca John Wiley & Sons). Grupy zabezpieczające można usuwać dowolnym dogodnym sposobem, jaki został opisany w literaturze lub znany jest wykwalifikowanemu chemikowi jako właściwy do usuwania grupy zabezpieczającej, o którą chodzi, przy czym takie sposoby dobiera się tak, by uzyskać usunięcie grupy zabezpieczającej przy najmniejszych zaburzeniach dla innych grup w cząsteczce.

Tak więc, jeżeli reagenty zawierają, na przykład, grupy takie jak grupa aminowa, karboksylowa lub hydroksylowa, to pożądane może być zabezpieczenie grupy w niektórych ze wspomnianych niniejszym reakcji.

Przydatną grupę zabezpieczającą dla grupy aminowej lub alkiloaminowej stanowi, na przykład, grupa acylowa, na przykład grupa alkanoilowa, taka jak grupa acetylowa, grupa alkoksykarbonylowa, na przykład grupa metoksykarbonylowa, etoksykarbonylowa lub tert-butoksykarbonylowa, grupa arylometoksy-karbonylowa, na przykład grupa benzyloksykarbonylowa, lub grupa aroilowa, na przykład grupa benzoilowa. Warunki odbezpieczania dla powyższych grup zabezpieczających koniecznie zmieniają się zależnie od doboru grupy zabezpieczającej. Tak więc, na przykład, grupę acylową taką jak grupa alkanoilowa lub alkoksykarbonylowa albo grupę aroilową można usuwać na przykład, metodą hydrolizy przydatną zasadą, taką jak wodorotlenek metalu alkalicznego, na przykład wodorotlenek litu lub sodu. Alternatywnie, grupę acylową, taką jak grupa tert-butoksykarbonylowa, można usuwać, na przykład, działając przydatnym kwasem, takim jak kwas chlorowodorowy, siarkowy lub fosforowy lub kwas trifluorooctowy, zaś grupę arylometoksykarbonylową, taką jak grupa benzyloksykarbonylowa, można usuwać, na przykład, metodą uwodornienia na katalizatorze, takim jak pallad na węglu, lub działając kwasem Lewisa, na przykład tris (trifluorooctanem) boru. Przydatną alternatywną grupę zabezpieczającą dla pierwszorzędowej grupy aminowej stanowi, na przykład, grupa ftaloilowa, którą można usuwać działając alkiloaminą, na przykład dimetyloaminopropyloaminą, lub hydrazyną.

Przydatną grupę zabezpieczającą dla grupy hydroksylowej stanowi, na przykład, grupa acylowa, na przykład grupa alkanoilowa, taka jak grupa acetylowa, grupa aroilowa, na przykład grupa benzoilowa, lub grupa arylometylowa, na przykład grupa benzylowa. Warunki odbezpieczania dla powyższych grup zabezpieczających będą koniecznie zmieniać się zależnie od doboru grupy zabezpieczającej. Tak więc, na przykład, grupę acylową, taką jak grupa alkanoilowa lub aroilowa, można usuwać, na przykład, metodą hydrolizy przydatną zasadą, taką jak wodorotlenek metalu alkalicznego, na przykład wodorotlenek litu lub sodu lub amoniak. Alternatywnie grupę arylometylową, taką jak grupa benzylowa, można usuwać, na przykład, metodą uwodornienia na katalizatorze takim jak pallad na węglu.

Przydatną grupę zabezpieczającą dla grupy karboksylowej stanowi, na przykład, grupa estryfikująca, na przykład grupa metylowa lub etylowa, którą można usuwać, na przykład, metodą hydrolizy zasadą, taką jak wodorotlenek sodu, lub na przykład grupa tert-butylowa, którą można usuwać, na przykład, działając kwasem, na przykład kwasem organicznym takim jak kwas trifluorooctowy, lub na przykład grupa benzylowa, którą można usuwać, na przykład, metodą uwodornienia na katalizatorze takim jak pallad na węglu.

Jako grupę zabezpieczającą można także stosować żywice.

Grupy zabezpieczające można usuwać na dowolnym dogodnym etapie w syntezie, stosując konwencjonalne techniki znane w dziedzinie chemii.

Pochodną chinazoliny o wzorze I, lub jej farmaceutycznie dopuszczalnej soli, można wytworzyć dowolnym sposobem znanym jako przydatny do wytwarzania związków pokrewnych chemicznie. Takie sposoby, gdy są stosowane do wytwarzania pochodnej chinazoliny o wzorze I, lub jej farmaceutycznie dopuszczalnej soli, stanowią dalszy przedmiot wynalazku i są zilustrowane następującymi reprezentatywnymi przykładami. Niezbędne materiały wyjściowe można otrzymać normalnymi procedurami chemii organicznej (patrz, na przykład, Advanced Organic Chemistry (Wiley-Interscience), Jerry March). Wytwarzanie takich materiałów wyjściowych opisano w załączonych Przykładach, które nie ograniczają wynalazku. Alternatywnie, niezbędne materiały wyjściowe można otrzymać procedurami analogicznymi do zilustrowanych, które leżą w zakresie zwykłych umiejętności chemika organika.

PL 214 880 B1

Informacje o wytwarzaniu niezbędnych materiałów wyjściowych lub związków pokrewnych (które można dostosować do uzyskiwania niezbędnych materiałów wyjściowych) można także znaleźć w następujących publikacjach opisów patentowych i zgłoszeń patentowych, przy czym zawartość stosownych rozdziałów opisujących sposoby wytwarzania stanowi odnośnik dla niniejszego: WO 94/27965, WO 95/03283, WO 96/33977, WO 96/33978, WO 96/33979, WO 96/33980, WO 96/33981, WO 97/30034, WO 97/38994, WO 01/66099, US 5252586, EP 520722, EP 566226, EP 602851 i EP 635507.

Niniejszy wynalazek zapewnia także, że pochodne chinazoliny o wzorze I, lub ich farmaceutycznie dopuszczalne sole, można wytworzyć sposobem (a) do (i) jak następuje (gdzie parametry zmienne mają znaczenia zdefiniowane powyżej, o ile nie podano inaczej):

Sposób (a)

Związek o wzorze II:

Wzór II

1 1 2 w którym R¹, X¹, G¹ i G² mają dowolne ze znaczeń zdefiniowanych poprzednio, z tym wyjątkiem, że dowolna grupa funkcyjna jest zabezpieczona, jeśli to konieczne, poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze III:

Q¹-X²-Lg Wzór III w którym Q¹, X² mają dowolne ze znaczeń zdefiniowanych poprzednio, z tym wyjątkiem, że dowolna grupa funkcyjna jest zabezpieczona, jeśli to konieczne, i Lg oznacza grupę zastępowaną, gdzie reakcję dogodnie prowadzi się w obecności przydatnej zasady, a następnie dowolną grupę zabezpieczającą, która jest obecna, usuwa się konwencjonalnymi środkami.

Dogodną grupę zastępowaną Lg stanowi, na przykład, atom fluorowca, grupa alkanosulfonyloksylowa lub arylosulfonyloksylowa, na przykład atom chloru, atom bromu, grupa metanosulfonyloksylowa, 4-nitrobenzenosulfonyloksylowa lub tolueno-4-sulfonyloksylowa (dogodnie grupa metanosulfonyloksylowa, 4-nitrobenzenosulfonyloksylowa lub tolueno-4-sulfonyloksylowa).

Reakcję korzystnie prowadzi się w obecności zasady. Przydatną zasadę stanowi, na przykład, zasadowa amina organiczna taka jak, na przykład, pirydyna, 2,6-lutydyna, kolidyna, 4-dimetyloaminopirydyna, trietyloamina, N-metylomorfolina lub diazabicyklo[5.4.0]undec-7-en, lub na przykład, węglan lub wodorotlenek metalu alkalicznego lub metalu ziem alkalicznych, na przykład węglan sodu, węglan potasu, węglan cezu, węglan wapnia, wodorotlenek sodu lub wodorotlenek potasu. Alternatywnie taką zasadę stanowi, na przykład, wodorek metalu alkalicznego, na przykład wodorek sodu, amidek metalu alkalicznego lub metalu ziem alkalicznych, na przykład amidek sodu lub bis(trimetylosililo)amidek sodu, lub halogenek dostatecznie zasadowego metalu alkalicznego, na przykład fluorek cezu lub jodek sodu. Reakcję dogodnie prowadzi się w obecności rozpuszczalnika obojętnego lub rozcieńczalnika, na przykład alkanolu lub estru takiego jak metanol, etanol, 2-propanol lub octan etylu, rozpuszczalnika fluorowcowanego takiego jak chlorek metylenu, trichlorometan lub tetrachlorek węgla, eteru takiego jak tetrahydrofuran lub 1,4-dioksan, rozpuszczalnika typu węglowodoru aromatycznego takiego jak toluen, lub (dogodnie) dipolarnego rozpuszczalnika aprotonowego, takiego jak N,N-dimetyloformamid, N,N-dimetyloacetamid, N-metylopirolidyn-2-on lub dimetylosulfotlenek. Reakcję dogodnie prowadzi się w temperaturze leżącej w zakresie, na przykład, 10 do 150°C (lub temperatury wrzenia rozpuszczalnika), dogodnie w zakresie 20 do 90°C.

PL 214 880 B1

Szczególnie przydatną zasadę stanowi fluorek cezu. Tę reakcję dogodnie prowadzi się w obojętnym dipolarnym rozpuszczalniku aprotonowym, takim jak N,N-dimetyloacetamid lub N,N-dimetyloformamid. Reakcję dogodnie prowadzi się w temperaturze wynoszącej od 25 do 85°C.

Sposób (b)

Modyfikuje się podstawnik lub wprowadza się podstawnik do innej pochodnej chinazoliny o wzorze I lub jej farmaceutycznie dopuszczalnej soli, jak zdefiniowano poprzednio, z tym wyjątkiem, że dowolna grupa funkcyjna jest zabezpieczona, jeśli to konieczne, a następnie dowolną grupę zabezpieczającą, która jest obecna, usuwa się konwencjonalnymi środkami.

Sposoby przekształcania podstawników w inne podstawniki są znane w stanie techniki. Na przykład, grupę alkilotiolową można utlenić do grupy alkilosulfinylowej lub alkilosulfonyIowej, grupę cyjanową zredukować do grupy aminowej, grupę nitrową zredukować do grupy aminowej, grupę hydroksylową alkilować do grupy metoksylowej, grupę karbonylową przekształcić w grupę tiokarbonylową (np. stosując odczynnik Lawessona), atom bromu przekształcić w grupę alkilotiolową, grupę aminową można acylować otrzymując grupę alkanoiloaminową (na przykład przez reakcję z przydatnym chlorkiem kwasowym lub bezwodnikiem kwasowym) lub grupę alkanoiloksylową można zhydrolizować do grupy hydroksylowej (na przykład grupę acetyloksyacetylową można przekształcić w grupę hydrok₁ syacetylową). Dogodnie, jedną grupę można przekształcić w inną grupę R¹ jako etap końcowy wytwa₁ rzania związku o wzorze I. Można także wprowadzić podstawnik do grupy Q¹ jako etap końcowy wytwarzania związku o wzorze I.

a b

Gdy Q¹ ma na przykład grupę (2-6C)alkanoilową, która jest podstawiona przez grupę NR^aR^b, ab jak zdefiniowano poprzednio, to grupę NR^aR^b dogodnie można wprowadzić przez reakcję związku ₁ o wzorze I, w którym Q¹ ma grupę o wzorze Lg-(2-6C)alkanoil, gdzie Lg oznacza przydatną grupę ab zastępowaną, taką jak atom chloru, ze związkiem o wzorze NHR^aR^b; gdzie reakcję dogodnie prowadzi się w obecności przydatnej zasady i ewentualnie w przydatnym rozpuszczalniku obojętnym lub roz₁ cieńczalniku. Na przykład, można na Q¹ wytworzyć grupę pirolidyn-1-yloacetylową przez poddanie ₁ związku o wzorze I, w którym Q¹ jest podstawiona przez grupę chloroacetylową, reakcji z pirolidyną, ₁ analogiczne procedury można stosować do wytwarzania na Q¹ podstawników takich jak grupa morfolinoacetylowa, N-metyloaminoacetylowa, N,N-dimetyloaminoacetylowa. Podobnie, na przykład pod₁ stawnik 3-(N,N-dimetyloamino)propylosulfonylowy na Q¹ można wytworzyć przez poddanie związku ₁ o wzorze I, w którym Q¹ ma podstawnik 3-chloropropylosulfonylowy, reakcji z dimetyloaminą. Dalsze przykłady modyfikowania lub przekształcania podstawników w inne podstawniki są znane specjalistom, a dalsze sposoby są zawarte w załączonych Przykładach, które nie ograniczają wynalazku.

Przydatne sposoby usuwania grup zabezpieczających są znane i są omawiane niniejszym. Na 11 przykład, przy wytwarzaniu tych związków o wzorze I, w którym Q¹ lub R¹ zawiera pierwszorzędową ₁ lub drugorzędową grupę aminową, rozszczepienie odpowiedniego związku o wzorze I, w którym Q¹ 1 lub R¹ zawiera zabezpieczoną pierwszorzędową lub drugorzędową grupę aminową.

Przydatne grupy zabezpieczające dla grupy aminowej stanowią, na przykład, dowolne z grup zabezpieczających ujawnionych poprzednio dla grupy aminowej. Przydatne sposoby rozszczepiania takich grup zabezpieczających grupę aminową także są ujawnione poprzednio. W szczególności, przydatną grupę zabezpieczającą stanowi niższa grupa alkoksykarbonylowa, taka jak grupa tertbutoksykarbonylowa, którą można odszczepić w konwencjonalnych warunkach reakcji, takich jak warunki hydrolizy katalizowanej kwasem, na przykład w obecności kwasu trifluorooctowego.

Sposób (c)

Związek o wzorze II, jak określono w sposobie (a), poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze 1 2 1 2

Q¹-X²-OH w warunkach reakcji Mitsunobu, gdzie Q¹ i X² mają dowolne ze znaczeń określonych poprzednio, z tym wyjątkiem, że dowolna grupa funkcyjna jest zabezpieczona, jeśli to konieczne, a następnie dowolną grupę zabezpieczającą, która jest obecna, usuwa się konwencjonalnymi środkami.

Przydatne warunki Mitsunobu obejmują, na przykład, reakcję w obecności przydatnej fosfiny trzeciorzędowej i azodikarboksylanu dialkilu w rozpuszczalniku organicznym, takim jak THF, lub dogodnie dichlorometan, i w zakresie temperatur 0°C-60°C, ale dogodnie w temperaturze otoczenia. Przydatna fosfina trzeciorzędowa obejmuje na przykład tri-n-butylofosfinę lub dogodnie trifenylofosfinę. Przydatny azodikarboksylan dialkilu obejmuje na przykład azodikarboksylan dietylu (DEAD) lub dogodnie azodikarboksylan di-tert-butylu. Szczegóły reakcji Mitsunobu zawarte są w Tet. Letts., 31, 699, (1990); The Mitsunobu Reaction, D. L. Hughes, Organic Reactions, 1992, tom 42, 335-656 i Progress in the Mitsunobu Reaction, D. L. Hughes, Organic Preparations and Procedures International, 1996, tom 28, 127-164.

PL 214 880 B1

Sposób (d)

Przy wytwarzaniu tych związków o wzorze I, w którym R¹-X¹ oznacza grupę hydroksylową, roz11 szczepia się pochodną chinazoliny o wzorze I, w którym R¹-X¹ oznacza grupę (1-6C)alkoksylową.

Reakcję rozszczepiania można dogodnie prowadzić dowolną z wielu procedur znanych dla ta₁ kiego przekształcenia. Reakcję rozszczepiania związku o wzorze I, w którym R¹ oznacza grupę (1-6C)alkoksylową, można prowadzić, na przykład, działając na pochodną chinazoliny (1-6C)alkilosiarczkiem metalu alkalicznego, takim jak etanotiolan sodu lub, na przykład, działając diarylofosforkiem alkalicznego metalu, takim jak difenylofosforek litu. Alternatywnie reakcję rozszczepiania można dogodnie prowadzić, na przykład, działając na pochodną chinazoliny trihalogenkiem boru lub glinu, takim jak tribromek boru, lub przez reakcję z kwasem organicznym lub nieorganicznym, na przykład kwasem trifluorooctowym. Takie reakcje dogodnie prowadzi się w obecności przydatnego rozpuszczalnika obojętnego lub rozcieńczalnika, jak zdefiniowano poprzednio.

Korzystną reakcję rozszczepiania stanowi traktowanie pochodnej chinazoliny o wzorze I chlorowodorkiem pirydyny. Reakcje rozszczepiania dogodnie prowadzi się w temperaturze leżącej w zakresie, na przykład, od 10 do 150°C, na przykład od 25 do 80°C.

Sposób (e) ₁

Przy wytwarzaniu tych związków o wzorze I, w którym X¹ oznacza O, związek o wzorze IV 11 (związek o wzorze I, w którym R¹-X¹ oznacza OH):

Wzór IV

2 1 2 w którym Q¹, X², G¹ i G² mają dowolne ze znaczeń zdefiniowanych poprzednio, z tym wyjątkiem, że dowolna grupa funkcyjna jest zabezpieczona, jeśli to konieczne, poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze R¹-Lg, gdzie R¹ ma dowolne ze znaczeń zdefiniowanych poprzednio, z tym wyjątkiem, że dowolna grupa funkcyjna jest zabezpieczona, jeśli to konieczne, i Lg oznacza grupę zastępowaną, gdzie reakcję dogodnie prowadzi się w obecności przydatnej zasady;

a następnie dowolną grupę zabezpieczającą, która jest obecna, usuwa się konwencjonalnymi środkami. Przydatne grupy zastępowane, Lg, mają znaczenia zdefiniowane poprzednio dla sposobu (a), na przykład atom chloru lub atom bromu. Reakcję dogodnie prowadzi się w obecności przydatnej zasady. Przydatne rozpuszczalniki, rozcieńczalniki i zasady obejmują, na przykład, opisane poprzednio w odniesieniu do sposobu (a).

Sposób (f)

Przy wytwarzaniu tych związków o wzorze I, w którym Q¹ lub R¹ zawiera grupę (1-6C)alkoksylową lub podstawioną grupę (1-6C)alkoksylową albo grupę (1-6C)alkiloaminową lub podstawioną grupę (1-6C)alkiloaminową, alkiluje się, dogodnie w obecności przydatnej zasady jak zdefinio11 wano poprzednio dla sposobu (a), pochodną chinazoliny o wzorze I, w którym Q¹ lub R¹ zawiera grupę hydroksylową albo pierwszorzędową lub drugorzędową grupę aminową, co właściwe.

Przydatny środek alkilujący stanowi, na przykład, dowolny znany w stanie techniki środek do alkilowania grupy hydroksylowej do grupy alkoksylowej lub podstawionej grupy alkoksylowej, lub do alkilowania grupy aminowej do grupy alkiloaminowej lub podstawionej grupy alkiloaminowej, na przykład halogenek alkilu albo podstawionego alkilu, na przykład chlorek, bromek lub jodek (1-6C)alkilu albo chlorek, bromek lub jodek podstawionego (1-6C)alkilu, dogodnie w obecności przydatnej zasady, jak zdefiniowano poprzednio, w przydatnym rozpuszczalniku obojętnym lub rozcieńczalniku, jak zdefiniowano poprzednio, i w temperaturze leżącej w zakresie, na przykład, 10 do 140°C, dogodnie w tem₁ peraturze otoczenia lub zbliżonej. Analogiczną procedurę można stosować do wprowadzenia do Q¹ 1 lub R¹ ewentualnie podstawionej grupy (2-6C)alkanoiloksylowej, (2-6C)alkanoiloaminowej i (1-6C)alkanosulfonyloaminowej.

PL 214 880 B1

Dogodnie, przy wytwarzaniu tych związków o wzorze I, w których Q¹ lub R¹ zawiera grupę (1-6C)alkiloaminową lub podstawioną grupę (1-6C)alkiloaminową, można wykorzystać reakcję aminowania redukującego, stosując formaldehyd lub (2-6C)alkanoaldehyd (na przykład acetaldehyd lub 11 propionaldehyd). Na przykład, przy wytwarzaniu tych związków o wzorze I, w których Q¹ lub R¹ zawiera grupę N-metylową, odpowiedni związek zawierający grupę N-H można poddać reakcji z formaldehydem w obecności przydatnego środka redukującego. Przydatny środek redukujący stanowi na przykład wodorkowy środek redukujący, na przykład kwas mrówkowy, glinowodorek metalu alkalicznego, taki jak glinowodorek litu, lub, dogodnie, borowodorek metalu alkalicznego, taki jak borowodorek sodu, cyjanoborowodorek sodu, trietyloborowodorek sodu, trimetoksyborowodorek sodu i triacetoksyborowodorek sodu. Reakcję dogodnie prowadzi się w przydatnym rozpuszczalniku obojętnym lub rozcieńczalniku, na przykład tetrahydrofuranie i eterze dietylowym dla mocniejszych środków redukujących, takich jak glinowodorek litu, i, na przykład, chlorku metylenu lub rozpuszczalniku protonowym takim jak metanol i etanol dla słabszych środków redukujących, takich jak triacetoksyborowodorek sodu i cyjanoborowodorek sodu. Gdy środek redukujący stanowi kwas mrówkowy, to reakcję dogodnie prowadzi się stosując roztwór wodny kwasu mrówkowego. Reakcję prowadzi się w temperaturze leżącej w zakresie, na przykład, 10 do 100°C, jak 70 do 90°C lub, dogodnie, w temperaturze otoczenia lub zbliżonej. Dogodnie, gdy środek redukujący stanowi kwas mrówkowy, to grupy zabezpieczające takie jak grupa tert-butoksykarbonylowa na grupie NH, która ma zostać alkilowana (na przykład obecna z syntezy materiału wyjściowego) można usuwać in situ podczas reakcji.

Sposób (g) ₁

Przy wytwarzaniu tych związków o wzorze I, w którym R¹ jest podstawiony przez grupę T, gdzie T jest wybrana z grupy obejmującej grupę (1-6C)alkiloaminową, di-[(1-6C)alkilo]aminową, (2-6C)alkanoiloaminową, (1-6C)alkilotiolową, (1-6C)alkilosulfinylową i (1-6C)alkilosulfonylową, związek o wzorze V:

wzór V

1 2 1 1 2 w którym Q¹, X¹, X², R¹, G¹ i G² mają dowolne ze znaczeń zdefiniowanych poprzednio, z tym wyjątkiem, że dowolna grupa funkcyjna jest zabezpieczona, jeśli to konieczne, i Lg oznacza grupę zastępowaną (na przykład atom chloru lub atom bromu), poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze TH, w którym T ma znaczenie zdefiniowane powyżej, z tym wyjątkiem, że dowolna grupa funkcyjna jest zabezpieczona, jeśli to konieczne;

a następnie dowolną grupę zabezpieczającą, która jest obecna, usuwa się konwencjonalnymi środkami. Reakcję dogodnie prowadzi się w obecności przydatnej zasady. Reakcję można dogodnie prowadzić w przydatnym rozpuszczalniku obojętnym lub rozcieńczalniku. Przydatne zasady, rozpuszczalniki i rozcieńczalniki stanowią, na przykład, opisane przy sposobie (a). Reakcję dogodnie prowadzi się w temperaturze wynoszącej na przykład, od 10 do 150°C, na przykład 30 do 60°C.

Należy rozumieć, że pewne z rozmaitych podstawników pierścienia w związkach według niniejszego wynalazku można wprowadzać normalnymi reakcjami podstawienia aromatycznego lub wytwarzać konwencjonalnymi modyfikacjami grup funkcyjnych albo przed albo bezpośrednio po sposobach wspomnianych wyżej, i jako takie są one zawarte w aspekcie sposobu wynalazku. Takie reakcje i modyfikacje obejmują, na przykład, wprowadzenie podstawnika przy pomocy reakcji podstawienia aromatycznego, redukcji podstawników, alkilowania podstawników i utleniania podstawników. Odczynniki i warunki reakcji dla takich procedur są znane w dziedzinie chemii. Poszczególne przykłady reakcji podstawienia aromatycznego obejmują wprowadzenie grupy nitrowej przy użyciu stężonego kwasu azotowego, wprowadzenie grupy acylowej przy użyciu, na przykład, halogenku acylu i kwasu Lewisa (takiego jak trichlorek glinu) w warunkach Friedela-Craftsa; wprowadzenie grupy alkilowej przy

PL 214 880 B1 użyciu halogenku alkilu i kwasu Lewisa (takiego jak trichlorek glinu) w warunkach Friedela-Craftsa; i wprowadzenie atomu fluorowca.

Sposób (h)

Związek o wzorze VI:

że dowolna grupa funkcyjna jest zabezpieczona, jeśli to konieczne, i Lg oznacza grupę zastępowaną, jak zdefiniowano poprzednio, poddaje się reakcji z aniliną o wzorze VII:

w którym G¹ i G² mają dowolne ze znaczeń zdefiniowanych poprzednio, z tym wyjątkiem, że dowolna grupa funkcyjna jest zabezpieczona, jeśli to konieczne, i gdzie reakcję dogodnie prowadzi się w obecności przydatnego kwasu, a następnie dowolną grupę zabezpieczającą, która jest obecna, usuwa się konwencjonalnymi środkami.

Przydatne grupy zastępowane oznaczane przez Lg mają znaczenia zdefiniowane poprzednio, w szczególności oznaczają atom fluorowca taki jak atom chloru.

Reakcję dogodnie prowadzi się w obecności przydatnego rozpuszczalnika obojętnego lub rozcieńczalnika, na przykład alkoholu lub estru takiego jak metanol, etanol, izopropanol lub octan etylu, rozpuszczalnika fluorowcowanego takiego jak chlorek metylenu, chloroform lub tetrachlorek węgla, eteru takiego jak tetrahydrofuran lub 1,4-dioksan, rozpuszczalnika aromatycznego takiego jak toluen, lub dipolarnego rozpuszczalnika aprotonowego takiego jak N,N-dimetyloformamid, N,N-dimetyloacetamid, N-metylopirolidyn-2-on, acetonitryl lub dimetylosulfotlenek. Reakcję dogodnie prowadzi się w temperaturze leżącej w zakresie, na przykład, 10 do 250°C, dogodnie w zakresie 40 do 120°C, lub kiedy rozpuszczalnik lub rozcieńczalnik stosuje się w temperaturze wrzenia. Dogodnie, związek o wzorze VI można poddać reakcji ze związkiem o wzorze VII w obecności rozpuszczalnika protonowego takiego jak izopropanol, dogodnie w obecności kwasu, na przykład gazowego chlorowodoru w eterze dietylowym lub dioksanie, lub kwasu solnego, na przykład 4M roztworu chlorowodoru w dioksanie, w warunkach opisanych wyżej. Alternatywnie, tę reakcję można dogodnie prowadzić w rozpuszczalniku aprotonowym, takim jak dioksan, lub dipolarnym rozpuszczalniku aprotonowym, takim jak N,N-dimetyloacetamid lub acetonitryl, w obecności kwasu, na przykład gazowego chlorowodoru w eterze dietylowym lub dioksanie, lub kwasu solnego. Związek o wzorze VI, w którym Lg oznacza atom fluorowca, można poddać reakcji ze związkiem o wzorze VII bez obecności kwasu. W tej reakcji zastąpienie atomu fluorowca jako grupy opuszczającej Lg powoduje wytworzenie in situ kwasu HLg i autokatalizę reakcji. Reakcję dogodnie prowadzi się w przydatnym obojętnym rozpuszczalniku organicznym, na przykład izopropanolu, dioksanie lub N,N-dimetyloacetamidzie. Przydatne warunki dla tej reakcji są takie, jak opisano wyżej.

Alternatywnie, związek o wzorze VI można poddać reakcji ze związkiem o wzorze VII w obecności przydatnej zasady. Przydatne zasady dla tej reakcji mają znaczenia zdefiniowane

PL 214 880 B1 poprzednio przy sposobie (a). Tę reakcję dogodnie prowadzi się w rozpuszczalniku obojętnym lub rozcieńczalniku, na przykład wspomnianych powyżej w odniesieniu do tego sposobu (h);

Sposób (i) ₁

Przy wytwarzaniu tych związków o wzorze I, w których Q¹ ma podstawioną grupę karbamoilową 2 3 2 3 lub grupę Q²-X³-, gdzie Q² oznacza zawierającą atom azotu grupę heterocyklilową połączoną z X³ 3 przez atom azotu w pierścieniu i X³ oznacza CO; związek o wzorze I, jak zdefiniowano poprzednio, z ₁ tym wyjątkiem, że dowolna grupa funkcyjna jest zabezpieczona, jeśli to konieczne, i gdzie Q¹ ma gru₂ pę karboksylową, sprzęga się z aminą pierwszorzędową lub drugorzędową lub grupą o wzorze Q²-H, ₂ gdzie Q²H oznacza grupę heterocykliczną zawierającą grupę NH; a następnie dowolną grupę zabezpieczającą, która jest obecna, usuwa się konwencjonalnymi środkami i gdy potrzebna jest farmaceutycznie dopuszczalna sól pochodnej chinazoliny o wzorze I, to otrzymuje się ją, stosując konwencjonalną procedurę.

Reakcję sprzęgania dogodnie prowadzi się w obecności przydatnego środka sprzęgającego, takiego jak karbodiimid (na przykład 1-[3-(dimetyloamino)propylo]-3-etylokarbodiimid), lub przydatnego środka do sprzęgania peptydów, na przykład heksafluorofosforanu O-(7-azabenzotriazol-1-ilo)Ν,Ν,Ν',Ν'-tetrametylouroniowego (HATU). Reakcję sprzęgania dogodnie prowadzi się w rozpuszczalniku obojętnym, takim jak na przykład rozpuszczalnik fluorowcowany, taki jak chlorek metylenu, lub dipolarnego rozpuszczalnika aprotonowego takiego jak N,N-dimetyloformamid, N,N-dimetyloacetamid, 1-metylo-2-pirolidynon. Reakcję sprzęgania dogodnie prowadzi się w obecności przydatnej zasady, takiej jak amina organiczna, na przykład diizopropyloetyloaminy lub 4-dimetyloaminopirydyny. Reakcję sprzęgania korzystnie prowadzi się w temperaturze -25°C do 150°C, dogodnie w temperaturze otoczenia.

Specjaliści uznają, że w celu wytworzenia związków według wynalazku w sposób alternatywny, a w niektórych przypadkach bardziej dogodny, indywidualne etapy sposobu wspomniane poprzednio można przeprowadzić w innej kolejności, i/lub indywidualne reakcje można przeprowadzić na różnych etapach całego szlaku syntezy (tj. przekształcenia chemiczne można prowadzić na związkach pośrednich różnych od poprzednio kojarzonych z poszczególną reakcją).

Gdy potrzebna jest farmaceutycznie dopuszczalna sól pochodnej chinazoliny o wzorze I, na przykład sól addycyjna z kwasem, to można ją otrzymać przez, na przykład, reakcję wspomnianej pochodnej chinazoliny z przydatnym kwasem, stosując konwencjonalną procedurę. Dla ułatwienia wydzielenia związku podczas wytwarzania, związek można wytwarzać w postaci soli, która nie jest solą farmaceutycznie dopuszczalną.

Otrzymaną sól można następnie modyfikować konwencjonalnymi technikami, otrzymując farmaceutycznie dopuszczalną sól związku. Takie techniki obejmują, na przykład techniki wymiany jonowej lub ponownego strącania związku w obecności farmaceutycznie dopuszczalnego przeciwjonu. Na przykład ponowne strącanie w obecności przydatnego kwasu takiego jak HCl z wytworzeniem chlorowodorku jako soli addycyjnej z kwasem.

Jak wspomniano poprzednio, niektóre ze związków według niniejszego wynalazku mogą zawierać jedno lub więcej centrów chiralnych, a więc mogą istnieć jako stereoizomery (na przykład, gdy zawiera grupę pirolidyn-3-ylową). Stereoizomery można rozdzielać stosując konwencjonalne techniki, np. chromatografię lub krystalizację frakcyjną. Enancjomery można wydzielać przez rozdzielenie racematu, na przykład przez krystalizację frakcyjną, rozszczepienie lub metodą HPLC. Diastereomery można wydzielać przez rozdzielenie dzięki różnym właściwościom fizycznym diastereoizomerów, na przykład, przez krystalizację frakcyjną, HPLC lub chromatografię błyskawiczną. Alternatywnie, poszczególne stereoizomery można wytwarzać przez syntezę chiralną z chiralnych materiałów wyjściowych w warunkach, które nie spowodują racemizacji lub epimeryzacji, lub przez wytworzenie pochodnej z odczynnikiem chiralnym. Przykłady przydatnej syntezy chiralnej i rozdzielania izomerów są opisane w Przykładach. Gdy wydziela się konkretny stereoizomer, to dogodnie wydziela się go w postaci zasadniczo wolnej od innych stereoizomerów, na przykład zawierającej mniej niż 20%, szczególnie mniej niż 10%, a bardziej szczególnie mniej niż 5% wagowych innych stereoizomerów.

W powyższym dziale określenie rozpuszczalnik obojętny odnosi się do rozpuszczalnika, który nie reaguje z materiałami wyjściowymi, odczynnikami, związkami pośrednimi lub produktami w sposób, który wpływałby szkodliwie na wydajność pożądanego produktu.

Wytwarzanie materiałów wyjściowych

Związki o wzorze II są dostępne w handlu lub można je wytworzyć stosując konwencjonalne techniki lub sposoby analogiczne do opisanych w stanie techniki, w szczególności w publikacjach

PL 214 880 B1 opisów patentowych i zgłoszeń patentowych podanych poprzednio, takich jak WO 96/15118, WO 01/66099 i EP 566226. Na przykład, związki o wzorze II można wytworzyć zgodnie ze schematem reakcji 1:

Schemat reakcji 1

1 1 2 gdzie R¹, X¹, Lg, G¹ i G² mają znaczenia zdefiniowane poprzednio, a Pg oznacza grupę zabezpieczającą grupę hydroksylową.

(i) Reakcję dogodnie prowadzi się w obojętnym rozpuszczalniku protonowym (takim jak alkanol, na przykład izopropanol), rozpuszczalniku aprotonowym (takim jak dioksan) lub dipolarnym rozpuszczalniku aprotonowym (takim jak N,N-dimetyloacetamid), w obecności kwasu, na przykład gazowego chlorowodoru w eterze dietylowym lub dioksanie, lub kwasu solnego, w warunkach analogicznych do opisanych wyżej dla sposobu (i).

Alternatywnie reakcję można prowadzić w jednym z powyższych rozpuszczalników obojętnych dogodnie w obecności zasady, na przykład węglanu potasu. Powyższe reakcje dogodnie prowadzi się w temperaturze leżącej w zakresie, na przykład, 0 do 150°C, dogodnie w temperaturze równej lub zbliżonej do temperatury wrzenia rozpuszczalnika reakcji.

(ii) Odszczepienie Pg można przeprowadzić w normalnych warunkach takich reakcji. Na przykład, gdy Pg oznacza grupę alkanoilową, taką jak grupa acetylowa, to można ją odszczepić przez ogrzewanie w obecności metanolowego roztworu amoniaku.

Związki o wzorze VIII są znane lub można je wytworzyć stosując znane sposoby wytwarzania analogicznych związków. Jeżeli nie są one dostępne w handlu, to związki o wzorze (VIII) można wytworzyć procedurami wybranymi z normalnych technik chemicznych, technikami analogicznymi do syntezy znanych, strukturalnie podobnych związków, lub technikami analogicznymi do procedur opisanych w Przykładach. Na przykład, normalne techniki chemiczne są takie, jak opisano w podręczniku

Houbena-Weyla. Dla przykładu związek o wzorze VIII, w którym R¹-X¹- oznacza grupę metoksylową, Lg oznacza atom chloru i Pg oznacza grupę acetylową, można wytworzyć stosując sposób zilustrowany na schemacie reakcji 2:

PL 214 880 B1

Schemat reakcji 2 może zostać uogólniony przez specjalistę, żeby odnosił się do związków objętych niniejszym opisem, które nie są szczegółowo zilustrowane (na przykład dla wprowadzenia podstawnika innego niż grupa metoksylowa w pozycję 7 w pierścieniu chinazolinowym).

Związki o wzorze III są dostępne w handlu lub można je wytworzyć stosując normalne techniki, na przykład jak zilustrowano w US 5252586 i WO 94/27965.

Związki o wzorze III można wytworzyć przy użyciu sposobu (e) powyżej, zaczynając od związku wytworzonego na przykład przy użyciu sposobu (a).

Związki o wzorze V można wytworzyć przy użyciu, na przykład sposobu (a) lub sposobu (d), ₁ gdzie grupa oznaczana przez R¹ jest właściwie sfunkcjonalizowana przydatną grupą zastępowaną Lg, taką jak atom chloru lub atom bromu.

Związki o wzorze VI można wytworzyć stosując konwencjonalne sposoby znane w stanie techniki. Na przykład grupę zabezpieczającą grupę hydroksylową, Pg, w związku o wzorze VIII, jak poprzednio opisano na schemacie reakcji 1, usuwa się, otrzymując związek o wzorze X:

Grupę zabezpieczającą Pg można usuwać ze związku o wzorze X stosując konwencjonalne techniki.

Związek o wzorze X można następnie sprzęgać ze związkiem o wzorze III, jak zdefiniowano poprzednio, stosując warunki analogiczne do opisanych w sposobie (a) lub sposobie (d).

Pewne nowe związki pośrednie wykorzystywane w powyższych sposobach stanowią dalszą cechę niniejszego wynalazku.

Są to związki o wzorach II i IX lub ich sole (w tym ich farmaceutycznie dopuszczalne sole), jak zdefiniowano poprzednio. Uogólniając, w tym aspekcie przedmiotem wynalazku jest związek o wzorze B lub jego sól:

PL 214 880 B1

B w którym Y oznacza atom wodoru lub grupę zabezpieczającą grupę hydroksylową; i 1 1 1 2

R¹, X¹, G¹ i G² mają znaczenia zdefiniowane jak wyżej.

W korzystnym wariancie związku o wzorze B, R¹-X¹ oznacza atom wodoru lub grupę (1-4C)12 alkoksylową, i G¹ i G² są wybrane spośród atomów fluoru i chloru.

Szczególnie korzystnie taki związek stanowi 4-(3-chloro-2-fluoroanilino)-6-hydroksy-7-metoksychinazolina lub jej sól.

Testy biologiczne

Następujące testy można stosować do mierzenia działania związków według niniejszego wynalazku jako inhibitorów kinaz tyrozynowych erb, jako inhibitorów rozrostu in vitro komórek KB (komórek ludzkiego raka nosowo-gardłowego) i jako inhibitorów in vivo wzrostu w myszach nagich heteroprzeszczepów komórek nowotworowych LoVo (gruczolakoraka okrężnicy i odbytu).

a) Testy fosforylacji kinazy tyrozynowej białkowej

Ten test mierzy zdolność związku testowego do hamowania fosforylacji substratu polipeptydowego zawierającego tyrozynę przez enzym kinazę tyrozynową EGFR.

Rekombinowane fragmenty wewnątrzkomórkowe EGFR, erbB2 i erbB4 (numery dostępowe, odpowiednio, X00588, X03363 i L07S68) sklonowano i wyrażano w układzie bakulowirusa/Sf21. Z tych komórek wytworzono lizaty działając oziębionym na lodzie buforem do Iizy (20 mM kwasu N-2-hydroksyetylopiperyzyno-N'-2-etanosulfonowego (HEPES) pH 7,5, 150 mM NaCl, 10% gliceryny, 1% Triton X-100, 1,5 mM MgCl2, 1 mM kwasu etyleno-bis-(etoksy-2-iminodioctowego) (EGTA), plus inhibitory proteaz, a następnie sklarowano przez odwirowanie.

Konstytutywną aktywność kinazy rekombinowanego białka oznaczano przez jego zdolność do fosforylowania syntetycznego peptydu (wytworzonego z bezładnego kopolimeru kwasu glutaminowego, alaniny i tyrozyny w proporcji 6:3:1). Szczegółowo, płytki do oznaczeń immunologicznych Maxisorb™ o 96 studzienkach powleczono syntetycznym peptydem (0,2 μg peptydu w 200 μΐ roztworu solanki zbuforowanej fosforanem (PBS) i inkubowano w temperaturze 4°C przez noc). Płytki przemyto w PBS-T (solance zbuforowanej fosforanem z dodatkiem 0,5% Tween 20), następnie w 50 mM HEPES pH 7,4 w temperaturze pokojowej w celu usunięcia wszelkiego nadmiaru niezwiązanego syntetycznego peptydu. Aktywność kinazy tyrozynowej EGFR, ErbB2 lub ErbB4 oceniano przez inkubację na powleczonych peptydem płytkach przez 20 minut w temperaturze 22°C w 100 mM HEPES pH 7,4, z trisfosforanem adenozyny (ATP) o stężeniu Km dla odnośnego enzymu, 10 mM MnCl2, 0,1 mM Na3VO4, 0,2 mM DL-ditiotreitu (DTT), 0,1% Triton X-100, ze związkiem testowym w DMSO (stężenie końcowe 2,5%). Reakcje kończono przez usunięcie ciekłych składników testu, a następnie przemycie płytek przy użyciu PBS-T.

Unieruchomiony fosfopeptydowy produkt reakcji wykrywano metodami immunologicznymi. Najpierw płytki inkubowano przez 90 minut w temperaturze pokojowej z pierwotnymi przeciwciałami przeciw fosfotyrozynie, które indukowano u myszy (4G10 z firmy Upstate Biotechnology). Po dokładnym przemyciu płytki potraktowano wtórnym przeciwciałem owczym anty-mysim skoniugowanym z peroksydazą chrzanową (HRP) (NXA931 z firmy Amersham) przez 60 minut w temperaturze pokojowej. Po dalszym przemyciu mierzono kolorymetrycznie aktywność HRP w każdej studzience płytki przy użyciu kryształów soli diamoniowej 2,2'-azyno-di-[3-etylobenzotiazolinosulfonianu(6)] (ABTS™ z firmy Roche) jako substratu.

Pomiar ilościowy zmiany barwy, a zatem aktywności enzymu, osiągnięto przez pomiar absorbancji przy 405 nm na czytniku mikropłytek ThermoMax (Molecular Devices). Hamowanie kinazy dla danego związku wyrażano jako wartość IC50. Określano ją przez obliczenie stężenia związku, które było potrzebne do uzyskania 50% zahamowania fosforylacji w tym oznaczeniu. Zakres fosforylacji obliczano z wartości porównawczych dodatnich (nośnik plus ATP) i ujemnych (nośnik minus ATP).

b) Test kierowanego przez EGFR rozrostu komórek KB

PL 214 880 B1

Ten test mierzy zdolność związku testowego do hamowania rozrostu komórek KB (ludzkiego raka nosowo-gardłowego) otrzymanych z American Type Culture Collection (ATCC).

Komórki KB (ludzkiego raka nosowo-gardłowego) otrzymane z ATCC hodowano w pożywce

Eagle'a zmodyfikowanej przez Dulbecco (DMEM) zawierającej 10% płodowej surowicy cielęcej, 2 mM glutaminy i aminokwasy endogenne w temperaturze 37 °C w inkubatorze z powietrzem zawierającym

7,5% CO2. Komórki zebrano z butelek do hodowli przy użyciu trypsyny/kwasu etylenodiaminotetraoctowego (EDTA). Gęstość komórek mierzono przy użyciu hemocytometru i żywotność obliczano ₃ przy użyciu roztworu błękitu trypanowego przed wysianiem ich z gęstością 1,25 x 10³ komórek na studzienkę na płytce o 96 studzienkach w DMEM zawierającym 2,5% surowicy zubożonej węglem aktywnym, 1 mM glutaminy i aminokwasy endogenne, w temperaturze 37 °C w 7,5% CO2 i zostawiono do osadzenia na 4 godziny.

Po adhezji do płytki, komórki traktuje się przy użyciu EGF lub bez (stężenie końcowe 1 ng/ml) i przy użyciu związku lub bez, w zakresie stężeń w dimetylosulfotlenku (DMSO) (końcowe 0,1%) przed inkubacją przez 4 dni. Po okresie inkubacji liczby komórek określano usuwając pożywkę przez odessanie i inkubując z 50 μΐ bromku 3-(4,5-dimetylotiazol-2-ilo)-2,5-difenylotetrazoliowego (MTT) (roztwór podstawowy 5 mg/ml) przez 2 godziny. Następnie roztwór MTT usunięto przez odessanie, zostawiono do wyschnięcia i komórki rozpuszczono dodając 100 μΐ DMSO.

Absorbancję tych rozpuszczonych komórek odczytywano przy 540 nm, stosując czytnik mikropłytek ThermoMax z firmy Molecular Devices. Zahamowanie rozrostu wyrażano jako wartość IC50. Określano ją przez obliczenie stężenia związku, które było potrzebne do uzyskania 50% zahamowania rozrostu. Zakres rozrostu obliczano z wartości porównawczych dodatnich (nośnik plus EGF) i ujemnych (nośnik minus EGF).

c) Test rozrostu komórek H16N-2

Ten test mierzy zdolność związku testowego do hamowania kierowanego przez heregulinę β lub EGF rozrostu komórek H16N-2. Te nienowotworowe komórki nabłonkowe, odpowiadające w sposób rozrostowy na stymulację przy użyciu albo EGF albo hereguliny β (Ram, G. R. i Ethier, S. P. (1996) Cell Growth i Differentiation, 7, 551-561), izolowano z ludzkiej tkanki sutka (Band, V. i Sager, R. Tumour progression in breast cancer. W: J. S. Rhim i A. Dritschilo (red.), Neoplastic Transformation in human Cell Culture, str. 169-178, Clifton, NJ, Humana Press, 1991) i zostały otrzymane z DanaFarber Cancer Institute, 44 Binney Street, Boston, Massachusetts 02115.

Komórki H16N-2 rutynowo hodowano w pożywce do hodowli (mieszanka 1:1 pożywek Gibco F12 i αMEM Hama zawierająca 1% płodowej surowicy cielęcej, 10 mM HEPES, 1 μg/ml insuliny, 12,5 ng/ml EGF, 2,8 μΜ hydrokortyzonu, 2 nM estradiolu, 5 μΜ kwasu askorbinowego, 10 μg/ml transferyny, 0,1 mM fosfoetanoloaminy, 15 nM seleninu sodu, 2 mM glutaminy, 10 nM trijodotyroniny, 35 μg/ml wyciągu z przysadki wołowej i 0,1 mM etanoloaminy) w temperaturze 37°C w inkubatorze z powietrzem zawierającym 7,5% CO2. Komórki zebrano z butelek do hodowli przy użyciu trypsyny/kwasu etylenodiaminotetraoctowego (EDTA). Gęstość komórek mierzono przy użyciu hemocytometru i żywotność obliczano przy użyciu roztworu błękitu trypanowego przed wysianiem ich z gęsto₃ ścią 1,0 x 10³ komórek na studzienkę na płytce o 96 studzienkach w powyższych pożywkach w temperaturze 37°C w 7,5% CO2 i zostawiono do osadzenia na 72 godziny.

Następnie komórki głodzono bez surowicy przez 24 godziny dodając pożywkę głodową (mieszankę 1:1 pożywek Gibco F12 i αMEM Hama zawierającą 10 mM HEPES, 2 nM estradiolu, 5 μΜ kwasu askorbinowego, 10 μg/ml transferyny, 0,1 mM fosfoetanoloaminy, 15 nM seleninu sodu, 2 mM glutaminy, i 0,1 mM etanoloaminy) i inkubowano w temperaturze 37°C w 7,5% CO2. Następnie komórki potraktowano przy użyciu związku lub bez w zakresie stężeń w dimetylosulfotlenku (DMSO) (końcowe 1%) przez dwie godziny przed dodaniem ligandu egzogennego (przy stężeniu końcowym 100 ng/ml hereguliny α lub 5 ng/ml EGF) i inkubacją z ligandem i związkiem przez 4 dni w temperaturze 37°C w 7,5% CO2. Po okresie inkubacji określano liczby komórek usuwając pożywkę przez odessanie i inkubując z 50 μl bromku 3-(4,5-dimetylotiazol-2-ilo)-2,5-difenylotetrazoilowego (MTT) (roztwór podstawowy 5 mg/ml) przez 2 godziny. Następnie roztwór MTT usunięto przez odessanie, zostawiono do wyschnięcia na powietrzu i komórki rozpuszczono, dodając 100 μl DMSO.

Absorbancję tych rozpuszczonych komórek odczytywano przy 540 nm w celu ilościowego zmierzenia biomasy komórek. Zahamowanie rozrostu wyrażano jako wartość IC50 Określano ją przez obliczenie stężenia związku, które było potrzebne do uzyskania 50% zahamowania rozrostu. Zakres rozrostu obliczano z wartości porównawczych dodatnich (nośnik plus ligand) i ujemnych (nośnik minus ligand).

PL 214 880 B1

d) Test heteroprzeszczepu in vivo

Ten test mierzy zdolność związku testowego do hamowania wzrostu nowotworu LoVo (gruczolakoraka okrężnicy i odbytu otrzymanego z ATCC) u samic bezgrasiczych myszy Swiss (Alderley Park, genotyp nu/nu).

Samice bezgrasiczych myszy Swiss (genotyp nu/nu) hodowano i utrzymywano w Alderley Park izolowane w urządzeniach podciśnieniowych (PFI Systems Ltd.). Myszy hodowano w urządzeniu barierowym przy dwunastogodzinnych cyklach światło/ ciemność, z dostępem do wyjałowionej karmy i wody ad libitum. Wszystkie procedury przeprowadzano na myszach mających co najmniej 8 tygodni. Heteroprzeszczepy komórek nowotworowych LoVo (gruczolakoraka okrężnicy i odbytu otrzymanego z ATCC) implantowano z tyłu w boku myszy dawcy przez podskórne wstrzyknięcia 1 x 10⁷ świeżo wyhodowanych komórek w 100 μΐ pożywki bez surowicy na zwierzę. Piątego dnia po implantacji myszy podzielono losowo na grupy po 7, a następnie leczono związkiem lub porównawczo nośnikiem, które były podawane raz dziennie w ilości 0,1 ml/10 g wagi ciała. Objętość guza oceniano dwa razy na tydzień przez dwustronny pomiar cyrklem Verniera, stosując wzór (długość x szerokość) x ^(długość x szerokość) x (n/6), gdzie długość stanowił najdłuższy wymiar guza, a szerokość była prostopadła do niego. Zahamowanie wzrostu od początku leczenia obliczano przez porównanie średnich zmian objętości guzów dla grupy porównawczej i leczonej, i istotność statystyczną między dwiema grupami obliczano przy użyciu testu t Studenta.

e) Test zahamowania kanału potasowego kodowanego przez hERG

Ten test określa zdolność związku testowego do hamowania prądu końcowego przepływającego przez ludzki kanał potasowy kodowany przez gen hERG (ang. human ether-a-go-go-relatedgene).

Ludzkie komórki zarodkowe nerki (HEK) wyrażające kanał kodowany przez hERG hodowano w minimalnej niezbędnej pożywce Eagle'a (ang. Minimum Essential Medium Eagle, EMEM; SigmaAldrich, numer katalogowy M2279), z dodatkiem 10% płodowej surowicy cielęcej (Labtech International; numer produktu 4-101-500), 10% suplementu M1 bez surowicy (Egg Technologies; numer produktu 70916) i 0,4 mg/ml genetycyny G418 (Sigma-Aldrich; numer katalogowy G7034). Na dzień lub dwa przed każdym doświadczeniem komórki oddzielano od butelek do hodowli tkankowych przy użyciu Accutase (TCS Biologicals), stosując normalne sposoby hodowli tkankowych. Następnie umieszczano je na szkiełkach przykrywkowych umieszczonych w studzienkach płytki o 12 studzienkach i przykrywano przy użyciu 2 ml pożywki wzrostowej.

Dla każdej rejestrowanej komórki szkiełko przykrywkowe zawierające komórki umieszczano na dnie komory z tworzywa Perspex zawierającej roztwór inkubacyjny (patrz poniżej) w temperaturze otoczenia (~20°C). Tę komorę mocowano do stolika odwróconego mikroskopu z kontrastem fazowym. Bezpośrednio po umieszczeniu szkiełka w komorze, komorę przemywano roztworem inkubacyjnym ze zbiornika zasilanego grawitacyjnie przez 2 minuty z szybkością ~2 ml/min. Po upływie tego czasu przemywanie zatrzymywano.

Pipetę sporządzoną z rurki ze szkła borokrzemianowego (GC120F, Harvard Apparatus) przy użyciu urządzenia do wyciągania mikropipet P-97 (Sutter Instrument Co.) napełniano roztworem pipetowym (patrz dalej). Pipetę połączono ze stopniem czołowym wzmacniacza (Axopatch 200B, Axon Instruments) za pośrednictwem drutu ze srebra/chlorku srebra. Uziemienie stopnia czołowego połączono z elektrodą uziomową. Składała się ona z drutu ze srebra/chlorku srebra osadzonego w 3% agarze uzupełnionym 0,85% chlorku sodu.

Komórki badano w trybie rejestracji z całej komórki techniką plaster clamping. Po wtargnięciu, którego dokonywano przy utrzymywanym potencjale -80 mV (ustawionym przez wzmacniacz), i właściwym ustawieniu regulacji szeregowej oporności i pojemności, stosowano oprogramowanie do badań elektrofizjologicznych (Clampex, Axon Instruments) do nastawienia potencjału utrzymywanego (-80 mV) i do dostarczania protokołu napięciowego. Ten protokół był przykładany co 15 sekund i składał się z jednosekundowego kroku do +40 mV, a następnie jednosekundowego kroku do -50 mV. Odpowiedź prądowa na każdy zadany protokół napięciowy była filtrowana dolnoprzepustowo przez wzmacniacz przy 1 kHz. Następnie przefiltrowany sygnał był rejestrowany w trybie bezpośrednim przez digitalizację tego sygnału analogowego ze wzmacniacza przy użyciu przetwornika analogowocyfrowego. Następnie sygnał cyfrowy był odbierany przez komputer z pracującym oprogramowaniem Clampex (Axon Instruments). Podczas potencjału utrzymywanego i kroku do +40 mV prąd próbkowano z częstotliwością 1 kHz. Dla reszty procedury napięciowej częstotliwość próbkowania nastawiano na 5 kHz.

PL 214 880 B1

Składy, pH i osmolarności roztworów inkubacyjnego i pipetowego przedstawiono w tabeli poniżej.

Sól	Roztwór pipetowy (mM)	Roztwór inkubacyjny (mM)
NaCl	-	137
KCl	130	4
MgCl2	1	1
CaCl2	-	1,8
HEPES	10	10
glukoza	-	10
Na2ATP	5	-
EGTA	5	-

Parametr	Roztwór pipetowy	Roztwór inkubacyjny
PH	7,18-7,22	7,40
pH ustawione przy użyciu	1M KOH	1M NaOH
Osmolarność (mOsm)	275-285	285-295

Amplitudę prądu końcowego kanału potasowego kodowanego przez hERG po kroku od +40 mV do -50 mV rejestrowano w trybie bezpośrednim przy użyciu oprogramowania Clampex (Axon Instruments). Po ustabilizowaniu amplitudy prądu końcowego, do komórki doprowadzano roztwór inkubacyjny zawierający nośnik substancji testowej. Zakładając, że doprowadzenie nośnika nie miało znaczącego wpływu na amplitudę prądu końcowego, konstruowano krzywą wpływu dla narastającego stężenia związku.

Wpływ każdego stężenia związku testowego mierzono ilościowo przez wyrażenie amplitudy prądu końcowego w obecności danego stężenia związku testowego jako procentu amplitudy w obecności nośnika.

Moc związku testowego (IC50) określano przez dopasowanie do procentowych wartości zahamowania wyrażających wpływ stężenia czteroparametrowego równania Hilla przy użyciu standardowego pakietu oprogramowania do korelacji danych. Jeżeli poziom zahamowania obserwowany przy najwyższym stężeniu testowym nie przekraczał 50%, to nie wyznaczano wartości mocy związku i podawano procentową wartość zahamowania przy tym stężeniu.

Chociaż farmakologiczne właściwości związków o wzorze I zgodnie z oczekiwaniami zmieniają się wraz ze zmianami ich budowy, to w ogólności aktywność posiadaną przez związki o wzorze I można wykazać przy następujących stężeniach lub dawkach w jednym lub więcej z powyższych testów (a), (b) i (c):

IC50 w zakresie, na przykład, 0,001-10 μΜ

Test (a): Test (b): Test (c): Test (d):

IC50 w zakresie, na przykład, 0,001 IC50 w zakresie, na przykład, 0,001 aktywność w zakresie, na przykład, μΜ μΜ

1-200 mg/kg/dzień;

Dla związków według niniejszego wynalazku testowanych przy dawce skutecznej nie zaobserwowano fizjologicznie niedopuszczalnej toksyczności w Teście (c). Odpowiednio, nie oczekuje się niepożądanych skutków toksykologicznych, gdy związek o wzorze I, lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól, jak zdefiniowano poprzednio, podaje się w zakresach dawkowania zdefiniowanych dalej.

Zgodnie z dalszym aspektem, przedmiotem wynalazku jest kompozycja farmaceutyczna, zawierająca składnik aktywny w połączeniu z farmaceutycznie dopuszczalnym rozcieńczalnikiem lub nośnikiem, która jako składnik aktywny zawiera pochodną chinazoliny o wzorze I, lub jej farmaceutycznie dopuszczalną sól, jak określono wyżej.

Kompozycje według wynalazku mogą mieć postać przydatną do stosowania doustnego (na przykład jako tabletki, pastylki do ssania, kapsułki twarde lub elastyczne, zawiesiny wodne lub olejoPL 214 880 B1 we, emulsje, dyspergowalne proszki lub granulat, syropy lub eliksiry), do stosowania miejscowego (na przykład jako kremy, maści, żele, lub roztwory lub zawiesiny wodne lub olejowe), do podawania przez inhalację (na przykład jako miałki proszek lub aerozol ciekły), do podawania przez wdmuchiwanie (na przykład jako miałki proszek) lub do podawania pozajelitowego (na przykład jako jałowy wodny lub olejowy roztwór do dawkowania dożylnego, podskórnego lub domięśniowego lub jako czopek do dawkowania odbytniczego).

Kompozycje według wynalazku można otrzymać procedurami konwencjonalnymi przy użyciu konwencjonalnych zaróbek farmaceutycznych, znanych w stanie techniki. Tak więc, kompozycje przewidziane do stosowania doustnego mogą zawierać, na przykład, jeden lub więcej środków barwiących, słodzących, zapachowych i/lub konserwujących.

Ilość składnika aktywnego, którą łączy się z jedną lub wieloma zaróbkami w celu uzyskania pojedynczej postaci dawkowania będzie koniecznie zmieniać się zależnie od leczonego i poszczególnej drogi podawania. Na przykład, preparat przewidziany do podawania doustnego ludziom będzie ogólnie zawierać, na przykład, od 0,5 mg do 0,5 g składnika aktywnego (dogodniej od 0,5 do 100 mg, na przykład, od 1 do 30 mg) zmieszane z odpowiednią i dogodną ilością zaróbki, która może zmieniać się od około 5 do około 98 procent w odniesieniu do wagi całkowitej kompozycji.

Wielkość dawki związku o wzorze I dla celów terapeutycznych lub profilaktycznych będzie naturalnie zmieniać się stosownie do charakteru i ciężkości stanów, wieku i płci zwierzęcia lub pacjenta i drogi podawania, zgodnie ze znanymi zasadami medycyny.

Przy stosowaniu do celów leczniczych lub profilaktycznych związek o wzorze I będzie ogólnie podawany tak, że uzyskiwana będzie dawka dzienna w zakresie, na przykład, 0,1 mg/kg do 75 mg/kg wagi ciała, podawana w dawkach podzielonych, jeśli trzeba. W ogólności niższe dawki będą podawane, jeśli wykorzystywana jest droga pozajelitowa. Tak więc, na przykład, do podawania dożylnego ogólnie stosowana będzie dawka w zakresie, na przykład, 0,1 mg/kg do 30 mg/kg wagi ciała. Podobnie, do podawania przez inhalację stosowana będzie dawka w zakresie, na przykład, 0,05 mg/kg do 25 mg/kg wagi ciała. Korzystne jest jednak podawanie doustne, szczególnie w postaci tabletki. Typowo, jednostkowe postacie dawkowania będą zawierać około 0,5 mg do 0,5 g związku według niniejszego wynalazku.

Twórcy wynalazku stwierdzili, że związki według niniejszego wynalazku posiadają właściwości przeciwrozrostowe takie jak właściwości przeciwrakowe, które uważa się za wynikające z ich aktywności hamowania kinaz tyrozynowych receptorowych rodziny erbB, szczególnie hamowania kinazy tyrozynowej receptorowej EGF (erbB1). Ponadto, niektóre ze związków według niniejszego wynalazku posiadają zasadniczo lepszą moc przeciw kinazie tyrozynowej receptorowej EGF, niż przeciw innym enzymom kinaz tyrozynowych, na przykład erbB2. Takie związki posiadają dostateczną moc przeciw kinazie tyrozynowej receptorowej EGF, żeby mogły być stosowane w ilości dostatecznej do hamowania kinazy tyrozynowej receptorowej EGF, zarazem wykazując małą, lub znacznie niższą, aktywność przeciw innym enzymom kinaz tyrozynowych, takich jak erbB2. Takie związki prawdopodobnie będą przydatne do selektywnego hamowania kinazy tyrozynowej receptorowej EGF i prawdopodobnie będą przydatne do skutecznego leczenia, na przykład nowotworów kierowanych przez EGF.

Odpowiednio oczekuje się, że związki według niniejszego wynalazku będą przydatne przy leczeniu chorób lub stanów medycznych powstających wyłącznie lub w części za pośrednictwem kinaz tyrozynowych receptorowych erbB (zwłaszcza kinazy tyrozynowej receptorowej EGF), tj. związki mogą być stosowane do uzyskania działania hamującego kinazę tyrozynową receptorową erbB u zwierzęcia ciepłokrwistego, wymagającego takiego leczenia. Tak więc związki według niniejszego wynalazku dają sposób leczenia komórek złośliwych, który cechuje hamowanie jednej lub więcej z kinaz tyrozynowych receptorowych rodziny erbB. Szczególnie związki według wynalazku można stosować do uzyskiwania działania przeciwrozrostowego i/lub pro-apoptotycznego i/lub przeciw naciekaniu, które następuje wyłącznie lub w części za pośrednictwem hamowania kinaz tyrozynowych receptorowych erbB. Szczególnie oczekuje się, że związki według niniejszego wynalazku będą przydatne do zapobiegania lub leczenia tych nowotworów, które są wrażliwe na hamowanie jednej lub więcej spośród kinaz tyrozynowych receptorowych erbB, takich jak kinazy tyrozynowe receptorowe EGF i/lub erbB2 i/lub erbB4 (zwłaszcza kinaza tyrozynowa receptorowa EGF), które są zaangażowane w etapy przekazywania sygnałów, które kierują rozrostem i przeżyciem tych komórek nowotworowych. Odpowiednio oczekuje się, że związki według niniejszego wynalazku będą przydatne przy leczeniu łuszczycy, łagodnego przerostu stercza (BPH), miażdżycy tętnic i nawrotu zwężenia i/lub raka przez zapewnienie działania przeciwrozrostowego, szczególnie przy leczeniu raków wrażliwych na kinazy tyrozynowe receptorowe erbB. Takie nowotwory łagodne lub złośliwe mogą

PL 214 880 B1 dotykać każdej tkanki i obejmują nowotwory inne niż guzy lite, takie jak białaczka, szpiczak mnogi lub chłoniak, a także guzy lite, na przykład raki przewodu żółciowego, kości, pęcherza, mózgu/OUN, sutka, okrężnicy i odbytu, śluzówki macicy, żołądka, głowy i szyi, wątroby, płuc, nerwów, przełyku, jajnika, trzustki, stercza, nerek, skóry, jąder, tarczycy, macicy i sromu.

Zgodnie z tym aspektem, przedmiotem wynalazku jest związek o wzorze I, lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, do stosowania jako lek.

Zgodnie z dalszym aspektem, przedmiotem wynalazku jest związek o wzorze I lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, do stosowania w leczeniu raka.

Tak więc zgodnie z tym aspektem, przedmiotem wynalazku jest zastosowanie pochodnej chinazoliny o wzorze I, lub jej farmaceutycznie dopuszczalnej soli, jak zdefiniowano poprzednio, do wytwarzania leku do stosowania w uzyskiwaniu działania przeciwrozrostowego u zwierzęcia ciepłokrwistego, takiego jak człowiek.

Przez selektywne działanie hamujące kinazę EGFR rozumie się, że pochodna chinazoliny o wzorze I działa mocniej przeciwko kinazie tyrozynowej receptorowej EGF niż przeciwko innym kinazom. W szczególności niektóre ze związków według wynalazku działają mocniej przeciwko kinazie receptorowej EGF niż przeciwko innym kinazom tyrozynowym, takim jak inne kinazy tyrozynowe receptorowe erbB, takie jak erbB2. Na przykład selektywny inhibitor kinazy EGFR według wynalazku działa co najmniej 5 razy, korzystnie co najmniej 10 razy mocniej przeciw rozrostowi kierowanemu przez kinazę tyrozynową receptorową erbB2 niż jest przeciw rozrostowi kierowanemu przez kinazę tyrozynową receptorową EGFR, jak określono ze względnych wartości IC50 w przydatnym teście (na przykład teście H116N-2 opisanym powyżej).

Zgodnie z dalszym aspektem, przedmiotem niniejszego wynalazku jest zastosowanie pochodnej chinazoliny o wzorze I, lub jej farmaceutycznie dopuszczalnej soli, jak zdefiniowano poprzednio, do wytwarzania leku do stosowania w leczeniu raka (na przykład raka wybranego z grupy obejmującej białaczkę, szpiczaka mnogiego, chłoniaka, raka przewodu pokarmowego, kości, pęcherza, mózgu/OUN, sutka, okrężnicy i odbytu, śluzówki macicy, żołądka, głowy i szyi, wątroby, płuc, nerwów, przełyku, jajnika, trzustki, stercza, nerek, skóry, jąder, tarczycy, macicy i sromu).

Jak wspomniano wyżej, wielkość dawki wymaganej dla leczenia terapeutycznego lub profilaktycznego danej choroby będzie się koniecznie zmieniać, zależnie od, między innymi, leczonego, drogi podawania i ciężkości leczonej choroby.

Leczenie przeciwrozrostowe zdefiniowane poprzednio może być stosowane jako terapia wyłączna albo może obejmować, oprócz pochodnej chinazoliny według wynalazku, konwencjonalną chirurgię lub radioterapię lub chemioterapię. Taka chemioterapia może obejmować jedną lub więcej z następujących kategorii środków przeciwnowotworowych:

(i) leki przeciwrozrostowe/przeciwnowotworowe i ich połączenia, jak stosowane w onkologii medycznej, takie jak środki alkilujące (na przykład cisplatyna, karboplatyna, cyklofosfamid, iperyt azotowy, melfalan, chlorambucyl, busulfan i nitrozomoczniki); antymetabolity (na przykład antyfolany, takie jak fluoropirymidyny jak 5-fluorouracyl i tegafur, raltitreksed, metotreksat, arabinozyd cytozyny i hydroksymocznik; antybiotyki przeciwnowotworowe (na przykład antracykliny, takie jak adriamycyna, bleomycyna, doksorubicyna, daunomycyna, epirubicyna, idarubicyna, mitomycyna-C, daktynomycyna i mitramycyna); środki przeciwmitotyczne (na przykład alkaloidy barwinka, jak winkrystyna, winblastyna, windezyna i winorelbina, oraz taksoidy, jak taksol i taksoter); i inhibitory topoizomerazy (na przykład epipodofilotoksyny takie jak etopozyd i tenipozyd, amsakryna, topotekan i kamptotecyna);

(ii) środki cytostatyczne, takie jak antyestrogeny (na przykład tamoksyfen, toremifen, raloksyfen, droloksyfen i jodoksyfen), antyandrogeny (na przykład bikalutamid, flutamid, nilutamid i octan cyproteronu), antagonisty LHRH lub agonisty LHRH (na przykład goserelina, leuprorelina i buserelina), progestogeny (na przykład octan megestrolu), inhibitory aromatazy (na przykład jak anastrozol, letrozol, worazol i eksemestan) i inhibitory 5a-reduktazy, takie jak fina-steryd;

(iii) środki, które hamują naciekanie komórek rakowych (na przykład inhibitory metaloproteinaz, jak marimastat, i inhibitory funkcji receptorowej aktywatora urokinazowego plazminogenu);

(iv) inhibitory funkcji czynników wzrostowych, na przykład takie inhibitory obejmują przeciwciała czynników wzrostowych, przeciwciała receptorów czynników wzrostowych (na przykład przeciwciało anty-erbb2 trastuzumab [Herceptin™] i przeciwciało anty-erbb1 cetuximab [C225]), inhibitory transferazy farnezylowej, inhibitory kinaz tyrozynowych i inhibitory kinaz serynowo/treoninowych, na przykład, inhibitory rodziny naskórkowego czynnika wzrostu (na przykład inhibitory kinaz tyrozynowych rodziny EGFR, takie jak N-(3-chloro-4-fluorofenylo)-7-metoksy-6-(3-morfolinopropoksy)chinazolino-4PL 214 880 B1 amina (gefitinib, AZD1839), N-(3-etynylofenylo)-6,7-bis(2-metoksyetoksy)chinazolino-4-amina (erlotinib, OSI-774) i 6-akryloamido-N-(3-chloro-4-fluorofenylo)-7-(3-morfolinopropoksy)chinazolino-4-amina (Cl 1033)), na przykład, inhibitory rodziny płytkowych czynników wzrostu i na przykład inhibitory rodziny czynników wzrostu hepatocytów;

(v) środki przeciw tworzeniu nowych naczyń, takie jak te, które hamują działanie naczyniowego śródbłonkowego czynnika wzrostu, (na przykład przeciwciało przeciw naczyniowemu śródbłonkowemu czynnikowi wzrostu bevacizumab [Avastin™], związki takie jak ujawnione w międzynarodowych zgłoszeniach patentowych nr WO 97/22596, WO 97/30035, WO 97/32856 i WO 98/13354) i związki, które działają za pośrednictwem innych mechanizmów (na przykład linomid, inhibitory funkcji integryny ανβ3 i angiostatyna);

(vi) środki niszczące naczynia, takie jak kombretastatyna A4 i związki ujawnione w międzynarodowych zgłoszeniach patentowych nr WO 99/02166, WO 00/40529, WO 00/41669, WO 01/92224, WO 02/04434 i WO 02/08213;

(vii) terapie antysensowe, na przykład, skierowane na cele wymienione wyżej, takie jak ISIS 2503, antysensowe przeciw genowi ras;

(viii) podejścia terapii genowej, obejmujące na przykład podejścia w celu zastąpienia anormalnych genów takich jak anormalny p53 lub anormalny BRCA1 lub BRCA2, podejścia GDEPT (zorientowana na geny terapia prolekowa, ang. gene-directed enzyme pro-drug therapy), takie jak podejścia stosujące deaminazę cytozynową, kinazę tymidynową lub enzym bakteryjny nitroreduktazę, oraz podejścia w celu zwiększenia tolerancji pacjenta na chemioterapię lub radioterapię, takie jak terapia genowa oporności wielolekowej; i (ix) podejścia immunoterapeutyczne, w tym na przykład podejścia ex vivo i in vivo do zwiększania immunogenności komórek nowotworowych pacjenta, takie jak transfekcja cytokinami takimi jak interleukina 2, interleukina 4 lub granulocytowo-makrofagowy czynnik stymulujący kolonie, podejścia w celu zmniejszenia anergii limfocytów T, podejścia stosujące transfekowane komórki układu immunologicznego, takie jak transfekowane cytokinami komórki dendrytyczne, podejścia stosujące transfekowane cytokinami linie komórek nowotworowych i podejścia stosujące przeciwciała anty-idiotypowe.

Takie leczenie skojarzone można osiągnąć na drodze równoczesnego, kolejnego lub oddzielnego dawkowania poszczególnych składników leczenia. Takie produkty skojarzone wykorzystują związki według niniejszego wynalazku w zakresie dawkowania opisanym poprzednio oraz inny środek farmaceutycznie aktywny w zakresie jego zatwierdzonego dawkowania.

Chociaż związki o wzorze I mają przede wszystkim wartość jako środki terapeutyczne do stosowania u zwierząt ciepłokrwistych (w tym ludzi), to są one także przydatne zawsze, kiedy wymagane jest hamowanie działania białkowych kinaz tyrozynowych receptorowych erbB. Tak więc, są one przydatne jako wzorce farmakologiczne do stosowania przy opracowywaniu nowych testów biologicznych do oceny działania inhibitorów cyklu aktywności komórkowej u zwierząt laboratoryjnych takich jak koty, psy, króliki, małpy, szczury i myszy, i przy poszukiwaniu nowych środków farmakologicznych.

Wynalazek zostanie obecnie zilustrowany przez następujące nie ograniczające go przykłady, w których, o ile nie stwierdzono inaczej:

(i) temperatury są podane w stopniach Celsjusza (°C); operacje wykonywano w temperaturze pokojowej lub otoczenia, to znaczy, w temperaturze w zakresie wynoszącym 18-25°C;

(ii) roztwory organiczne suszono nad bezwodnym siarczanem magnezu; odparowanie rozpuszczalnika prowadzono przy użyciu wyparki obrotowej pod zmniejszonym ciśnieniem (600-4000 paskali; 4,5-30 mmHg) przy temperaturze łaźni nie przekraczającej 60°C;

(iii) chromatografia oznacza chromatografię błyskawiczną na żelu krzemionkowym; chromatografię cienkowarstwową (TLC) prowadzono na płytkach z żelem krzemionkowym;

(iv) w ogólności, bieg reakcji śledzono metodą TLC i/lub analitycznej LC-MS, zaś czasy reakcji są podane tylko dla ilustracji;

(v) produkty końcowe miały zadowalające widma protonowego rezonansu magnetycznego (NMR) i/lub dane widma masowego;

(vi) wydajności są podane tylko dla ilustracji i niekoniecznie są one takie, jakie można uzyskać przy pilnym opracowaniu sposobu; wytwarzanie powtarzano, jeżeli potrzeba było więcej materiału;

(vii) jeżeli dane NMR są podane, to mają postać wartości w skali delta dla głównych protonów diagnostycznych, podanych w częściach na milion (ppm) w odniesieniu do tetrametylosilanu (TMS) jako wzorca wewnętrznego, uzyskane przy 300 MHz przy użyciu dimetylosulfotlenku perdeuterowa30

PL 214 880 B1 nego (DMSO-d6) jako rozpuszczalnika, o ile nie wskazano inaczej; zastosowano następujące skróty: s, singlet; d, dublet; t, tryplet; g, kwartet; m, multiplet; b, szeroki;

(viii) symbole chemiczne mają swoje zwykłe znaczenia; stosuje się jednostki i symbole SI;

(ix) proporcje rozpuszczalników są podane objętościowo (obj.); i (x) widma masowe rejestrowano przy energii elektronów 70 elektronowoltów w trybie jonizacji chemicznej (Cl) przy użyciu bezpośredniej ekspozycji sondy, a jonizację uzyskiwano przez elektrorozpylanie; podane są wartości m/z; ogólnie, przytacza się tylko jony, które wskazują masę macierzystej cząsteczki; i o ile nie podano inaczej, to przytaczany jon masowy to (MH)⁺;

(xi) o ile nie stwierdzono inaczej, to nie rozdzielano epimerów związków zawierających asymetrycznie podstawiony atom węgla i/lub atom siarki;

(xii) jeśli syntezę opisano jako analogiczną do opisanej w poprzednim przykładzie, to stosowano ilości będące równoważnikami milimolowymi ilości stosowanych w poprzednim przykładzie;

(xvi) stosowano następujące skróty:

DCM dichlorometan;

DMF N,N-dimetyloformamid;

DMA N,N-dimetyloacetamid;

THF tetrahydrofuran;

HATU heksafluorofosforan O-(7-azabenzotriazol-1-ilo)-N,N,N',N'-tetrametylouroniowy (xvii) gdzie synteza jest opisana jako prowadząca do soli addycyjnej z kwasem (np. sól HCl), tam nie potwierdzano konkretnej stechiometrii soli.

(xviii) W Przykładach 1 do 15 i Przykładach Odniesienia, o ile nie podano inaczej, to wszystkie dane NMR przytacza się dla materiału wolnej zasady, przy czym przed scharakteryzowaniem wydzielone sole przekształca się w postać wolnej zasady.

P r z y k ł a d 1

4-(3-Chloro-2-fluoroanilino)-7-metoksy-6-(1-metylopirolidyn-3-ylo)oksy]chinazolina

Do zawiesiny 4-(3-chloro-2-fluoroanilino)-6-hydroksy-7-metoksychinazoliny (Przykład odniesienia 2, 639 mg, 2,0 mmol) w DCM (30 ml) dodano 1-metylo-3-pirolidynol (658 μ|, 6,0 mmol) i trifenylofosfinę (1572 mg, 6,0 mmol). Zawiesinę ochłodzono do 0°C pod osłoną atmosfery azotu. W ciągu 15 minut dodano kroplami azodikarboksylan di-tert-butylu (1380 mg, 6 mmo|) jako roztwór w DCM (20 ml). Otrzymany jasnobrunatny roztwór zostawiono do ogrzania do temperatury pokojowej i mieszano przez noc. Roztwór odparowano, a pozostałość oczyszczono metodą chromatografii, e|uując przy użyciu 0 do 5% metanolu w DCM. Właściwe frakcje połączono i odparowano, a surowy produkt (230 mg) ponownie rozpuszczono w 1:1 metanolu/DCM (5 m|). Dodano eterowy roztwór HCl (1M, 1,14 ml), i odparowano mieszaninę. Krysta|izacja z etano|u/eteru diety|owego dała produkt tytułowy jako ch|orowodorek w postaci białej krysta|icznej substancji stałej (154 mg, 16%); ¹H NMR (chlorowodorek): 2,30 (m, 1H), 2,65-2,75 (m, 1H), 2,88 (s, 3H), 3,30-3,80 (m, 3H), 3,85-4,05 (m, 1H), 4,00 (s, 3H), 5,46 (m, 1H), 7,35 (dd, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,51 (dd, 1H), 7,62 (dd, 1H), 8,53 (s, 1H), 8,72 (s, 1H), 8,81 (s, 1H); Widmo masowe: 403,3, 405,3.

P r z y k ł a d 2

4-(3-Chloro-2-fluoroanilino)-7-metoksy-6-[(piperydyn-4-ylo)-oksy]chinazolina

PL 214 880 B1

6-{[(1-tert-Butoksykarbonylo)piperydyn-4-ylo]oksy}-4-(3-chloro-2-fluoroanilino)-7-metoksychinazolinę (Przykład odniesienia 3; 350 mg, 0,70 mmol) rozpuszczono w kwasie trifluorooctowym (5 ml), i roztwór odstawiono na 2 godziny. Nadmiar kwasu trifluorooctowego odparowano, a pozostałość dwukrotnie oddestylowano azeotropowo z DCM. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii, eluując przy użyciu 0 do 4% (7:1 MeOH/stężonego wodnego roztworu NH4OH) w DCM. Odparowanie właściwych frakcji dało produkt jako białawą substancję stałą (270 mg, 96%); ¹H NMR: 1,53-1,64 (m, 2H), 2,00-2,05 (m, 2H), 2,642,72 (m, 2H), 3,00-3,07 (m, 2H), 3,92 (s, 3H), 4,60 (m, 1H), 7,20 (s, 1H), 7,26 (ddd, 1H), 7,47 (dd, 1H), 7,50 (dd, 1H), 7,82 (s, 1H), 8,34 (s, 1H), 9,56 (s, 1H); Widmo masowe: 403,2, 405,2

P r z y k ł a d 3

4-(3-Chloro-2-fluoroanilino)-7-metoksy-6-[(piperydyn-4-ylo)-metoksy]chinazolina

Procedurę opisaną w Przykładzie 2 powtórzono, stosując 6-{[(1-tert-butoksykarbonylo)piperydyn4-ylo]metoksy}-4-(3-chloro-2-fluoroanilino)-7-metoksychinazolinę (Przykład odniesienia 4). Związek tytułowy otrzymano z wydajnością 91%; ¹H NMR: 1,45-1,61 (m, 2H), 1,95-2,00 (m, 2H), 2,18 (m, 1H), 2,92 (m, 2H), 3,25-3,35 (m, 2H), 3,93 (s, 3H), 4,03 (d, 2H), 7,20 (s, 1H), 7,26 (dd, 1H), 7,46 (dd, 1H), 7,50 (dd, 1H), 7,89 (s, 1H), 8,36 (s, 1H), 8,72 (br s, 1H), 9,74 (s, 1H); Widmo masowe: 417,4, 419.

P r z y k ł a d 4

4-(3-Chloro-2-fluoroanilino)-7-metoksy-6-[(1-metylopiperydyn-4-ylo)oksy]chinazolina

6-{[(1-tert-Butoksykarbonylo)piperydyn-4-ylo]oksy}-4-(3-chloro-2-fluoroanilino)-7metoksychinazolinę (Przykład odniesienia 3; 300 mg, 0,66 mmol) rozpuszczono w kwasie mrówkowym (10 ml). Dodano wodny roztwór formaldehydu (40%, 1 ml), i mieszaninę ogrzewano do 90°C przez 3 godziny. Mieszaninę odparowano, a pozostałość rozpuszczono w wodzie (30 ml). Roztwór doprowadzono do pH 8-9 przez dodanie roztworu wodorotlenku sodu (1M), wywołując strącenie białej substancji stałej; tę substancję zebrano przez odsączenie i przemyto wodą (20 ml). Surowy produkt oczyszczono metodą chromatografii, eluując przy użyciu 0 do 2,5% (7:1 MeOH/stężonego wodnego roztworu NH4OH) w DCM. Odparowanie właściwych frakcji, a następnie krystalizacja pozostałości ₁ z acetonitrylu dały produkt jako białą krystaliczną substancję stałą (55 mg, 20%); ¹H NMR: 1,66-1,76 (m, 2H), 1,95-2,05 (m, 2H), 2,14-2,22 (m, 2H), 2,18 (s, 3H), 2,65-2,70 (m, 2H), 3,92 (s, 3H), 4,51 (m, 1H), 7,19 (s, 1H), 7,26 (dd, 1H), 7,47 (dd, 1H), 7,51 (dd, 1H), 7,78 (s, 1H), 8,34 (s, 1H), 9,53 (s, 1H); Widmo masowe: 417,2, 419,3

P r z y k ł a d 5

4-(3-Chloro-2-fluoroanilino)-7-metoksy-6-[(1-metylopiperydyn-4-ylo)metoksy]chinazolina

PL 214 880 B1

Procedurę opisaną w Przykładzie 4 powtórzono, stosując 6-{[(1-tert-butoksykarbonylo)piperydyn-4-ylo]metoksy}-4-(3-chloro-2-fluoroanilino)-7-metoksychinazolinę (Przykład odniesienia 4), otrzymując związek tytułowy z wydajnością 42% po krystalizacji z eteru metylowo-tert-butylowego, ¹H NMR: 1,28-1,42 (m, 2H), 1,79-1,95 (m, 5H), 2,17 (s, 3H), 2,80 (m, 2H), 3,95 (s, 3H), 3,98 (d, 2H), 7,20 (s, 1H), 7,28 (dd, 1H), 7,48 (dd, 1H), 7,52 (dd, 1H), 7,77 (s, 1H), 8,37 (s, 1H), 9,59 (s, 1H);

Widmo masowe: 431,1, 430,0

P r z y k ł a d 6

4-(3-Chloro-2-fluoroanilino)-7-metoksy-6-[2-(1-metylopiperydyn-4-ylo)etoksy]chinazolina

Procedurę opisaną w Przykładzie 4 powtórzono, stosując 6-{[2-(1-butoksykarbonylo)piperydyn-4-ylo]etoksy}-4-(3-chloro-2-fluoroanilino)-7-metoksychinazolinę (Przykład odniesienia 5), otrzymując ₁ związek tytułowy z wydajnością 60% po krystalizacji z eteru metylowo-tert-butylowego; ¹H NMR: 1,171,30 (m, 2H), 1,43 (m, 1H), 1,65-1,85 (m, 6H), 2,11 (s, 3H), 2,73 (m, 2H), 3,92 (s, 3H), 4,14 (t, 2H), 7,18 (s, 1H), 7,26 (ddd, 1H), 7,46 (dd, 1H), 7,51 (dd, 1H), 7,76 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 9,53 (s, 1H); Widmo masowe: 445,5, 447.

P r z y k ł a d 7

4-(3-Chloro-2-fluoroanilino)-7-metoksy-6-{[1-(2-metoksyetylo)piperydyn-4-ylo]oksy}chinazolina

6-{[(1-tert-Butoksykarbonylo)piperydyn-4-ylo]oksy}-4-(3-chloro-2-fluoroanilino)-7-metoksychinazolinę (Przykład odniesienia 3; 485 mg, 1,07 mmol) rozpuszczono w kwasie trifluorooctowym (10 ml), i roztwór mieszano w temperaturze otoczenia przez 2 godziny. Nadmiar kwasu trifluorooctowego odparowano, a pozostałość oddestylowano azeotropowo dwukrotnie z DCM. Pozostałość rozpuszczono w DMA (25 ml); dodano węglan potasu (887 mg, 6,42 mmol) i 1-bromo-2-metoksyetan (100 μ|, 1,07 mmol). Mieszaninę mieszano w temperaturze otoczenia przez 16 godzin. Dodano dalszy węglan potasu (444 mg, 3,21 mmol) i 1-bromo-2-metoksyetan (100 μ!, 1,07 mmol), i mieszaninę ogrzewano w temperaturze 60°C przez dalsze 4 godziny. Rozpuszczalnik odparowano; pozostałość podzielono między DCM (50 ml) i wodę (50 ml). WarPL 214 880 B1 stwę wodną ekstrahowano DCM (2 x 30 ml) i ekstrakty połączono z warstwą DCM. Połączone frakcje w DCM przesączono przez silikonowaną bibułę filtracyjną i odparowano. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii, eluując przy użyciu 0 do 2% (7:1 MeOH/stężonego wodnego roztworu 3M NH4OH) w DCM. Odparowanie właściwych frakcji, a następnie krystalizacja pozostałości z acetonitrylu dały produkt jako białą krystaliczną substancję stałą (153 mg, 38%); ¹H NMR: 1,60-1,75 (m, 2H), 1,95-2,05 (m, 2H), 2,30 (m, 2H), 2,49 (t, 2H), 2,75-2,82 (m, 2H), 3,22 (s, 3H), 3,43 (t, 2H), 3,92 (s, 3H), 4,51 (m, 1H), 7,19 (s, 1H), 7,26 (ddd, 1H), 7,47 (dd, 1H), 7,51 (dd, 1H), 7,78 (s, 1H), 8,34 (s, 1H), 9,53 (s, 1H); Widmo masowe: 461,2, 463,2

P r z y k ł a d 8

4-(3-Chloro-2-fluoroanilino)-7-metoksy-6-{[1-(2-metoksy-etylo)piperydyn-4-ylo]metoksy}chinazolina

4-(3-Chloro-2-fluoroanilino)-7-metoksy-6-[(piperydyn-4-ylo)metoksy]chinazolinę (Przykład 3, 104 mg, 0,25 mmol) rozpuszczono w DMA (5 ml). Dodano węglan potasu (138 mg, 1,00 mmol) i 1-bromo-2-metoksyetan (24 pi, 0,25 mmol). Mieszaninę mieszano w temperaturze 60°C przez 4 godziny. Dodano dalszy węglan potasu (138 mg, 1,00 mmol) i 1-bromo-2-metoksyetan (24 μΐ, 0,25 mmol); ogrzewanie kontynuowano w temperaturze 60°C przez dalsze 4 godziny. Rozpuszczalnik odparowano i pozostałość podzielono między DCM (20 ml) i wodę (20 ml). Warstwę wodną ekstrahowano przy użyciu DCM (2 x 10 ml) i ekstrakty połączono z warstwą DCM. Połączone frakcje w DCM przesączono przez silikonowaną bibułę filtracyjną i odparowano. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii, eluując przy użyciu 0 do 2,5% (7:1 MeOH/stężonego wodnego roztworu NH4OH) w DCM. Właściwe frakcje połączono i odparowano, a surowy produkt (40 mg) ponownie rozpuszczono w 1:1 metanolu/DCM (5 ml). Dodano eterowy roztwór HCl (IM, 0,5 ml), i odparowano mieszaninę. Krystalizacja z izopropanolu/eteru dietylowego dała produkt tytułowy jako chlorowodorek, żółtą substancję stałą (28 mg, 20%); ¹H NMR (chlorowodorek): 1,60-1,75 (m, 2H), 2,00-2,05 (m, 2H), 2,16 (m, 1H), 2,95-3,10 (m, 2H), 3,22 (t, 2H), 3,29 (s, 3H), 3,50-3,57 (m, 2H), 3,70 (t, 2H), 3,99 (s, 3H), 4,12 (d, 2H), 7,34 (dd, 1H), 7,39 (s, 1H), 7,51 (dd, 1H), 7,61 (dd, 1H), 8,46 (s, 1H), 8,78 (s, 1H), 10,08 (br s, 1H); Widmo masowe: 475,5, 477.

P r z y k ł a d 9

4-(3-Chloro-2-fluoroanilino)-6-{[1-(metylosulfonylo)piperydyn-4-ylo]oksy}-7-metoksychinazolina

4-(3-Chloro-2-fluoroanilino)-7-metoksy-6-[(piperydyn-4-ylo)oksy]chinazolinę (Przykład 2, 1360 mg, 3,38 mmol) rozpuszczono w DCM (40 ml), i dodano diizopropyloetyloaminę (882 μΐ, 5,07 mmol). Dodano kroplami chlorek metanosulfonylu (392 μΐ, 5,07 mmol), i roztwór mieszano przez 16 godzin w temperaturze otoczenia. Rozpuszczalnik odparowano, a pozostałość oczyszczono metodą chromatografii, eluując przy użyciu 0 do 2% (7:1 MeOH/stężonego wodnego roztworu NH4OH) w DCM. Właściwe frakcje połączono i odparowano, a pozostałość krystalizowano z octanu etylu/heksanu, otrzymując produkt jako

PL 214 880 B1 białą krystaliczną substancję stałą (650 mg, 40%); ¹H NMR: 1,80-1,90 (m, 2H), 2,04-2,13 (m, 2H), 2,91 (s, 3H), 3,10-3,20 (m, 2H), 3,34-3,44 (m, 2H), 3,93 (s, 3H), 4,67 (m, 1H), 7,22 (s, 1H), 7,27 (dd, 1H), 7,47 (dd, 1H), 7,51 (dd, 1H), 7,86 (s, 1H), 8,37 (s, 1H), 9,55 (s, 1H); Widmo masowe: 481,2, 483,1

P r z y k ł a d 10

4-(3-Chloro~2-fluoroanilino)-6-{[1-(metylosulfonylo)piperydyn-4-ylo]metoksy}-7-metoksychinazolina

Procedurę opisaną w Przykładzie 9 powtórzono, stosując 4-(3-chloro-2-fluoroanilino)-7-metoksy-6-[(piperydyn-4-ylo)-metoksy}chinazolinę (Przykład 3). Tak otrzymano związek poniżej z wydajnością 71% po roztarciu z eterem dietylowym; ¹H NMR: 1,31-1,47 (m, 2H), 1,90-2,07 (m, 3H), 2,76 (m, 2H), 2,85 (s, 3H), 3,56-3,67 (m, 2H), 3,93 (s, 3H), 4,01 (d, 2H), 7,19 (s, 1H), 7,26 (dd, 1H), 7,46 (dd, 1H), 7,50 (dd, 1H), 7,78 (s, 1H), 8,36 (s, 1H), 9,61, (s, 1H); Widmo masowe: 495,4, 497,4

P r z y k ł a d 11

6-{[1-(karbamoilometylo)piperydyn-4-ylo]oksy}-4-(3-chloro-2-fluoroanilino)-7-metoksychinazolina

4-(3-Chloro-2-fluoroanilino)-7-metoksy-6-[(piperydyn-4-ylo)oksy]chinazolinę (Przykład 2, 70 mg,

0,17 mmol) rozpuszczono w DCM (10 ml), i dodano diizopropyloetyloaminę (45 pi, 0,26 mmol). Dodano

2-bromoacetamid (36 mg, 0,26 mmol) i roztwór mieszano przez 16 godzin w temperaturze otoczenia. Rozpuszczalnik odparowano, a pozostałość oczyszczono metodą chromatografii, eluując przy użyciu 0 do 3% (7:1 MeOH/stężonego wodnego roztworu NH4OH) w DCM. Właściwe frakcje połączono i odparowano, a pozostałość krystalizowano z acetonitrylu, otrzymując produkt jako białą krystaliczną substancję stałą (48 mg, 60%); ¹H NMR: 1,70-1,84 (m, 2H), 1,98-2,09 (m, 2H), 2,38 (m, 2H), 2,70-2,80 (m, 2H), 2,89 (s, 2H), 3,92 (s, 3H), 4,54 (m, 1H), 7,08 (br s, 2H), 7,20 (s, 1H), 7,26 (ddd, 1H), 7,47 (ddd, 1H), 7,51 (ddd, 1H), 7,80 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 9,53 (s, 1H); Widmo masowe: 460,5, 462,4.

P r z y k ł a d 12

6-{[1-(Karbamoilometylo)piperydyn-4-ylo]metoksy}-4-(3-chloro-2-fluoroanilino)-7-metoksychinazolina

PL 214 880 B1

Procedurę z Przykładu 11 powtórzono, stosując 4-(3-chloro-2-fluoroanilino)-7-metoksy-6-[(piperydyn-4-ylo)metoksy]-chinazolinę (Przykład 3). Związek tytułowy otrzymano z wydajnością 44% po krystalizacji z acetonitrylu; ¹H NMR: 1,34-1,50 (m, 2H), 1,77-1,90 (m, 3H), 2,05-2,20 (m, 2H), 2,802,95 (m, 4H), 3,93 (s, 3H), 3,97 (d, 2H), 7,04-7,16 (m, 2H), 7,19 (s, 1H), 7,26 (ddd, 1H), 7,46 (ddd, 1H), 7,50 (ddd, 1H), 7,76 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 9,58 (s, 1H); Widmo masowe: 474,4, 476,4

P r z y k ł a d 13

4-(3-Chloro-2-fluoroanilino)-6-{[1-(cyjanometylo)piperydyn-4-ylo]oksy}-7-metoksychinazolina

4-(3-Chloro-2-fluoroanilino)-7-metoksy-6-[(piperydyn-4-ylo)oksy]chinazolinę (Przykład 2, 70 mg, 0,17 mmol) rozpuszczono w DMA (5 ml). Dodano węglan potasu (96 mg, 0,70 mmol) i chloroacetonitryl (17 μ|, 0,25 mmol). Mieszaninę mieszano w temperaturze 60°C przez 4 godziny. Rozpuszczalnik odparowano i pozostałość podzielono między DCM (20 ml) i wodę (20 ml). Warstwę wodną ekstrahowano przy użyciu DCM (2 x 10 m|) i ekstrakty połączono z warstwą DCM. Połączone frakcje w DCM przesączono przez si|ikonowaną bibułę fi|tracyjną i odparowano. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii, e|uując przy użyciu 0 do 2% (7:1 MeOH/stężonego wodnego roztworu NH4H) w DCM. Właściwe frakcje połączono i odparowano, a pozostałość roztarto z eterem diety|owym, otrzymując produkt jako białą substancję stałą (28 mg, 36%); ¹H NMR: 1,67-1,80 (m, 2H), 2,03-2,13 (m, 2H), 2,46 (m, 2H), 2,77-2,85 (m, 2H), 3,76 (s, 2H), 3,92 (s, 3H), 4,55 (m, 1H), 7,20 (s, 1H), 7,27 (dd, 1H), 7,47 (dd, 1H), 7,52 (dd, 1H), 7,80 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 9,54 (s, 1H); Widmo masowe: 442,4, 444,4.

P r z y k ł a d 14

4-(3-Chloro-2-fluoroanilino)-6-{[1-(cyjanometylo)piperydyn-4-ylo]metoksy}-7-metoksychinazolina

4-(3-Chloro-2-fluoroanilino)-7-metoksy~6-[(piperydyn-4-y|o)metoksy]chinazo|inę (Przykład 3, 104 mg, 0,25 mmol) rozpuszczono w DMA (5 ml). Dodano węg|an potasu (138 mg, 1,00 mmol) i chloroacetonitryl (17 μ|, 0,25 mmo|). Mieszaninę mieszano w temperaturze 60°C przez 4 godziny. Dodano da|szy węg|an potasu (138 mg, 1,00 mmol) i chloroacetonitryl (17 μ|, 0,25 mmol), i ogrzewanie kontynuowano w temperaturze 60°C przez da|sze 4 godziny. Rozpuszcza|nik odparowano i pozostałość podzie|ono między DCM (20 m|) i wodę (20 ml). Warstwę wodną ekstrahowano przy użyciu DCM (2 x 10 m|) i ekstrakty połączono z warstwą DCM. Połączone frakcje w DCM przesączono przez si|ikonowaną bibułę fi|tracyjną i odparowano. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii, e|uując przy użyciu 0 do 2% (7:1 MeOH/stężonego wodnego roztworu NH4OH) w DCM. Właściwe frakcje połączono i odparowano. Pozostałość oczyszczono da|ej przy użyciu HPLC z odwróconymi fazami, e|uując przy użyciu 5 do 95% acetonitry|u w wodzie zawierającej 0,2% kwasu trif|uorooctowego. Właściwe frakcje połączono; acetonitry| odparowano z roztworu, i otrzymany roztwór wodny doprowadzono do pH 8 przy użyciu stężonego wodnego roztworu amoniaku. Otrzymaną zawiesinę ekstrahowano

PL 214 880 B1 dwukrotnie przy użyciu DCM, i ekstrakty połączono, przesączono przez silikonowaną bibułę filtracyjną, i odparowano. Pozostałość roztarto z eterem dietylowym, otrzymując produkt jako białą substancję stałą (10 mg, 9%); ¹H NMR: 1,32-1,46 (m, 2H), 1,75-1,92 (m, 3H), 2,20 (m, 2H), 2,84 (m, 2H), 3,72 (s, 2H), 3,93 (s, 3H), 3,98 (d, 2H), 7,20 (s, 1H), 7,26 (dd, 1H), 7,47 (dd, 1H), 7,50 (dd, 1H), 7,76 (s, 1H), 8,36 (s, 1H), 9,59 (s, 1H); Widmo masowe: 456,4, 458,4

P r z y k ł a d 15

4-(3-Chloro-2-fluoroanilino)-6-[(1-cyjanopiperydyn-4-ylo)metoksy]-7-metoksychinazolina

4-(3-Chloro-2-fluoroanilino)-7-metoksy-6-[(piperydyn-4-ylo)metoksy]chinazolinę (Przykład 3, 104 mg,

0,25 mmol) rozpuszczono w DCM (10 ml), i dodano diizopropyloetyloaminę (48 μ|, 0,28 mmol). Dodano roztwór bromocyjanu (3M w DCM, 92 μ|, 0,28 mmol), i roztwór mieszano przez 16 godzin w temperaturze otoczenia. Rozpuszczalnik odparowano, a pozostałość oczyszczono metodą chromatografii, eluując przy użyciu 0 do 2% (7:1 MeOH/stężonego wodnego roztworu NH4OH) w DCM. Właściwe frakcje połączono i odparowano, a pozostałość roztarto z eterem dietylowym, otrzymując produkt jako białą substancję stałą (7 5 mg, ¹H NMR: 1,34-1,50 (m, 2H), 1,80-1,90 (m, 2H), 2,02 (m, 1H), 3,10 (m, 2H), 3,37-3,46 (m, 2H), 3,93 (s, 3H), 3,99 (d, 2H), 7,19 (s, 1H), 7,26 (dd, 1H), 7,46 (dd, 1H), 7,46 (dd, 1H), 7,50 (dd, 1H), 7,77 (s, 1H), 8,36 (s, 1H), 9,57 (s, 1H); Widmo masowe: 442,4, 444,4.

P r z y k ł a d 16

6-(1-Acetylopiperydyn-4-yloksy)-4-(3-chloro-2-fluoroanilino)-7-metoksychinazolina

Chlorek acetylu (179 mg) dodano do roztworu dichlorowodorku 6-(piperydyn-4-yloksy)-4-(3-chloro-2-fluoroanilino)-7-metoksychinazoliny (1 g) i diizopropyloetyloaminy (735 mg) w chlorku metylenu, który chłodzono w temperaturze 0°C, i mieszaninę mieszano przez 2 godziny i zostawiono do ogrzania do temperatury pokojowej. Mieszaninę reakcyjną zaadsorbowano na krzemionce i pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej, eluując przy użyciu narastająco polarnych mieszanin chlorku metylenu/metanolu (100/0 do 90/10). Frakcje zawierające pożądany produkt połączono i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując produkt tytułowy jako bezbarwną pianę (0,655 g); Widmo ¹H NMR: (DMSO-d6) 1,54-1,78 (m, 2H), 1,91-2,10 (m, 5H), 3,29-3,41 (m, 2H), 3,663,76 (m, 1H), 3,78-3,88 (m, 1H), 3,93 (s, 3H), 4,74 (m, 1H), 7,20 (s, 1H), 7,27 (t, 1H), 7,44-7,55 (m, 2H), 7,87 (s, 1H), 8,36 (s, 1H), 9,54 (s, 1H); Widmo masowe: (M+H)⁺ 445.

Materiał wyjściowy, dichlorowodorek 6-(piperydyn-4-yloksy)-4-(3-chloro-2-fluoroanilino)-7-metoksychinazoliny, wytworzono jak następuje:

6-Acetoksy-4-chloro-7-metoksychinazolinę (Przykład 25-5 z opisu WO 01/66099; 10,0 g, 39,6 mmol) dodano porcjami do mieszanego 7N metanolowego roztworu amoniaku (220 ml) ochłodzonego do 10°C na łaźni lodowej. Po wymieszaniu przez jedną godzinę osad odsączono, przemyto eterem

PL 214 880 B1 diety|owym i wysuszono starannie pod si|nie zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując 4-chloro-6-hydroksy-7-metoksychinazo|inę (5,65 g, 67,8%); Widmo ¹H NMR: (DMSO-d6) 3,96 (s, 3H); 7,25 (s, 1H); 7,31 (s, 1H); 8,68 (s, 1H); Widmo masowe: (M+H)⁺ 211

Azodikarboksylan di-tert-butylu (9,22 g) w chlorku metylenu (20 ml) dodano powoli do mieszanej zawiesiny 4-chloro-6-hydroksy-7-metoksychinazoliny (5,63 g), 4-hydroksy-1-tert-butoksykarbonylopiperydyny (8,06 g) i trifenylofosfiny (10,5 g) w chlorku metylenu (100 m|) w temperaturze 5°C pod osłoną atmosfery azotu. Mieszaninę reakcyjną zostawiono na 16 godzin do ogrzania do temperatury pokojowej. Następnie mieszaninę reakcyjną odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem i zaadsorbowano na krzemionce i produkt e|uowano izoheksanem/octanem ety|u/triety|oaminą (75/24/1, a następnie 70/29/1). Frakcje zawierające pożądany produkt połączono i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując 4-[(4-chloro-7-metoksychinazolin-6-ylo)oksy]piperydyno-1-karboksylan tertbuty|u jako białą substancję stałą (10,3 g); Widmo ¹H NMR: (DMSO-d6) 1,40 (s, 9H), 1,56-1,69 (m, 2H), 1,93-2,04 (m, 2H), 3,20-3,31 (m, 2H), 3,60-3,70 (m, 2H), 4,00 (s, 3H), 4,89 (m, 1H), 7,45 (s, 1H),

7,50 (s, 1H), 8,86 (s, 1H); Widmo masowe: (M+H)⁺ 394.

4,0M HCl w dioksanie (4,0 ml) dodano do zawiesiny 4-[(4-chloro-7-metoksychinazolin-6-ylo)oksy]piperydyno-1-karboksyIanu tert-butylu (2,62 g) i 3-chloro-2-fluoroaniliny (1,08 g) w izopropanolu (50 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano i ogrzewano w temperaturze 100°C przez 2 godziny. Na gorąco odsączono żółty osad i przemyto izopropano|em, a następnie eterem diety|owym, i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując 6-(piperydyn-4-yloksy)-4-(3-chloro-2-fluoroanilino)-7-metoksychinazo|inę jako dich|orowodorek (2,38 g); Widmo ¹HNMR: (DMSO-d6) 1,84-1,99 (m, 2H), 2,222,33 (m, 2H), 3,12-3,33 (m, 4H), 4,00 (s, 3H), 5,08 (m, 1H), 7,34 (t, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,50 (t, 1H), 7,62 (t, 1H), 8,80 (s, 1H), 8,84-8,94 (m, 2H), 8,99-9,11 (m, 1H); Widmo masowe: (MtH)⁺ 403.

P r z y k ł a d 17

4-(3-Chloro-2-fluoroanilino)-6-[1-(N,N-dimetyloaminoacetylo)piperydyn-4-yloksy]-7-metoksychinazolina

Zawiesinę 4-(3-chloro-2-fluoroanilino)-6-[1-(chloroacetylo)piperydyn-4-yloksy]-7-metoksychinazoliny (0,14 g) i jodku sodu (0,1 g) w etanolowym roztworze dimetyloaminy (33%) (10 ml) mieszano w temperaturze otoczenia przez 2 godziny. Mieszaninę odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość rozpuszczono w ch|orku mety|enu i oczyszczono metodą chromatografii ko|umnowej na krzemionce, e|uując przy użyciu narastająco po|arnych mieszanin chlorku metylenu/metanolu (nasyconego amoniakiem) (100/0 do 85/15). Frakcje zawierające produkt tytułowy połączono i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość roztarto z eterem diety|owym i odsączono, otrzymując produkt tytułowy jako krysta|iczną substancję stałą (0,085 g); Widmo ¹H NMR: (DMSO-d6) 1,56-1,78 (m, 2H), 1,92-2,08 (m, 2H), 2,20 (s, 6H), 3,05-3,18 (m, 2H), 3,30-3,48 (m, 2H), 3,79-3,90 (m, 2H), 3,94 (s, 3H), 4,75 (m, 1H), 7,21 (s, 1H), 7,28 (t, 1H), 7,44-7,56 (m, 2H), 7,86 (s, 1H), 8,37 (s, 1H), 9,53 (s, 1H); Widmo masowe: (M+H)⁺ 488.

Materiał wyjściowy, 4-(3-chloro-2-fluoroanilino)-6-[1-(chloroacetylo)piperydyn-4-yloksy]-7-metoksychinazo|inę, wytworzono jak następuje:

Chlorek chloroacetylu (135 mg) dodano do roztworu dichlorowodorku 4-(3-chloro-2-fluoroanilino)-6-(piperydyn-4-yloksy)-7-metoksychinazoliny (500 mg) (Materiał wyjściowy d|a Przykładu 16) i diizopropyloetyloaminy (368 mg) w chlorku metylenu (15 m|), który chłodzono w temperaturze 0°C, i mieszaninę mieszano przez 2 godziny, i zostawiono do ogrzania do temperatury pokojowej. Mieszaninę reakcyjną zaadsorbowano na krzemionce i pozostałość oczyszczono metodą chromatografii ko|umnowej na krzemionce, e|uując przy użyciu narastająco po|arnych mieszanin ch|orku mety|e38

PL 214 880 B1 nu/metanolu (100/0 do 94/6). Frakcje zawierające oczekiwany produkt połączono i ponownie oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na krzemionce, eluując przy użyciu narastająco polarnych mieszanin chlorku metylenu/metanolu (100/0 do 96/4). Frakcje zawierające oczekiwany produkt połączono i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując 4-(3-chloro-2-fluoroanilino)-6-[1-(chloroacetylo)piperydyn-4-yloksy]-7-metoksychinazolinę jako krystaliczną substancję stałą (0,33 g); Widmo ¹H NMR: (DMSO-d6) 1,60-1,83 (m, 2H), 1,94-2,10 (m, 2H), 3,36-3,46 (m, 2H), 3,67-3,86 (m, 2H), 3,94 (s, 3H), 4,40 (s, 2H), 4,77 (m, 1H), 7,22 (s, 1H), 7,27 (t, 1H), 7,46-7,55 (m, 2H), 7,89 (s, 1H), 8,38 (s, 1H), 9,60 (s, 1H); Widmo masowe:(M+H)⁺ 479.

P r z y k ł a d 18

6-[1-(N,N-Dimetylosulfamoilo)piperydyn-4-yloksy]-4-(3-chIoro-2-fluoroanilino)-7-metoksychinazolina

Chlorek dimetylosulfamoilu (90 mg) dodano do roztworu dichlorowodorku 6-(piperydyn-4-yloksy)-4-(3-chloro-2-fluoroanilino)-7-metoksychinazoliny (250 mg) (materiał wyjściowy, Przykład 16) i diizopropyloetyloaminy (184 mg) w chlorku metylenu (10 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 16 godzin w temperaturze otoczenia. Mieszaninę reakcyjną zaadsorbowano na krzemionce i pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na krzemionce, eluując przy użyciu narastająco polarnych mieszanin chlorku metylenu/metanolu (100/0 do 95/5). Frakcje zawierające oczekiwany produkt połączono i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość roztarto z eterem diety*1 lowym, otrzymując produkt tytułowy jako białą substancję stałą (0,23 g); Widmo ¹H NMR: (DMSO-d6) 1,72-1,86 (m, 2H), 2,00-2,12 (m, 2H), 2,76 (s, 6H); 3,12-3,23 (m, 2H), 3,40-3,51 (m, 2H), 3,94 (s, 3H), 4,68 (m, 1H), 7,19-7,30 (m, 2H), 7,43-7,54 (m, 2H), 7,85 (s, 1H), 8,37 (s, 1H), 9,52 (s, 1H); Widmo masowe: (M+H)⁺ 510.

P r z y k ł a d 19

4-(3-Chloro-2-fluoroanilino)-7-metoksy-6-[1-(morfolinoacetylo)piperydyn-4-yloksy]chinazolina

Zawiesinę 4-(3-chloro-2-fluoroanilino)-6-[1-(chloroacetylo)piperydyn-4-yloksy]-7-metoksychinazoliny (0,15 g) (materiał wyjściowy dla Przykładu 17) i jodku sodu (0,02 g) w morfolinie (5 ml) mieszano w temperaturze otoczenia przez 16 godzin. Mieszaninę odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość rozpuszczono w chlorku metylenu/metanolu. To zaadsorbowano na krzemionce i oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na krzemionce, eluując przy użyciu narastająco polarnych mieszanin chlorku metylenu/metanolu (100/0 do 90/10). Frakcje zawierające produkt tytułowy połączono i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość roztarto z eterem dietylowym, odsączono i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując produkt tytułowy jako beżową krystaliczną substancję stałą (0,105 g); Widmo ¹H NMR: (DMSO-d6 i CD3COOD) 1,57-1,80 (m, 2H), 1,912,12 (m, 2H), 2,40-2,51 (m, 4H), 3,14-3,48 (m, 4H), 3,52-3,61 (m, 4H), 3,81-3,90 (m, 2H), 3,94 (s, 3H), 4,76 (m, 1H), 7,20-7,30 (m, 2H), 7,42-7,54 (m, 2H), 7,85 (s, 1H), 8,36 (s, 1H); Widmo masowe: (M+H)⁺ 530.

PL 214 880 B1

P r z y k ł a d 20

4-(3-Chloro-2-fluoroanilino)-7-metoksy-6-[1-(pirolidyn-1-yloacetylo)piperydyn-4-yloksy]chinazolina

Zawiesinę 4-(3-chloro-2-fluoroanilino)-6-[1-(chloroacetylo)piperydyn-4-yloksy]-7-metoksychinazoliny (0,15 g) (materiał wyjściowy stosowany w Przykładzie 17) i jodku sodu (0,02 g) w pirolidynie (5 ml) mieszano w temperaturze otoczenia przez 16 godzin. Mieszaninę odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość rozpuszczono w chlorku metylenu/metanolu. To zaadsorbowano na krzemionce i oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej, eluując przy użyciu narastająco polarnych mieszanin chlorku metylenu/metanolu (100/0 do 92/8). Frakcje zawierające produkt tytułowy połączono i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość roztarto z eterem dietylowym, odsączono i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując produkt tytułowy jako białą krystaliczną substancję stałą (0,085 g); Widmo ¹H NMR: (DMSO-d6) 1,57-1,77 (m, 6H), 1,92-2,09 (m, 2H), 3,20-3,48 (m, 8H), 3,80-3,90 (m, 2H), 3,94 (s, 3H), 4,75 (m, 1H), 7,2-7,31 (m, 2H), 7,45-7,55 (m, 2H), 7,86 (s, 1H), 8,37 (s, 1H), 9,53 (s, 1H); Widmo masowe: (M+H)⁺ 514.

P r z y k ł a d 21

4-(3-Chloro-2-fluoroanilino)-6-{1-[3-(dimetyloamino)propylosulfonyIo]piperydyn-4-yloksy}-7-metoksychinazolina

Zawiesinę 4-(3-chloro-2-fluoroanilino)-6-{1-[3-chIoropropylosulfonylo]piperydyn-4-yloksy}-7-metoksychinazoliny (0,15 g) i jodku sodu (0,03 g) w etanolowym roztworze dimetyloaminy (33%) (15 ml) mieszano w temperaturze otoczenia przez 16 godzin. Mieszaninę reakcyjną zaadsorbowano na krzemionce i oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na krzemionce, eluując przy użyciu narastająco polarnych mieszanin chlorku metylenu/metanolu (nasyconego amoniakiem) (100/0 do 88/12). Frakcje zawierające produkt tytułowy połączono i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując produkt tytułowy (0,105 g); Widmo ¹H NMR: (DMSO-d6) 1,75-1,87 (m, 4H), 2,0-2,11 (m, 2H), 2,12 (s, 6H), 2,30 (t, 2H), 3,053,14 (m, 2H), 3,17-3,29 (m, 2H), 3,40-3,50 (m, 2H), 3,93 (s, 3H), 4,69 (m, 1H), 7,22 (s, 1H), 7,28 (t, 1H), 7,44-7,55 (m, 2H), 7,86 (s, 1H), 8,37 (s, 1H), 9,53 (s, 1H); Widmo masowe: (M+H)⁺ 552

Materiał wyjściowy, 4-(3-chloro-2-fluoroanilino)-6-{1-[3-chloropropylosuIfonylo]piperydyn-4-yloksy}-7-metoksychinazolinę, wytworzono jak następuje:

Chlorek 3-chloropropanosulfonylu (174 mg) dodano do roztworu dichlorowodorku 6-(piperydyn4-yloksy)-4-(3-chloro-2-fluoroanilino)-7-metoksychinazoliny (190 mg; materiał wyjściowy dla Przykładu 16) i diizopropyloetyloaminy (140 mg) w chlorku metylenu (5 ml) w temperaturze otoczenia i mieszaninę reakcyjną mieszano przez 16 godzin. Mieszaninę reakcyjną zaadsorbowano na krzemionce i pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na krzemionce, eluując przy użyciu narastająco polarnych mieszanin chlorku metylenu/metanolu (100/0 do 94/6). Frakcje zawierające oczekiwa40

PL 214 880 B1 ny produkt połączono i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując 4-(3-chloro-2-fluoroanilino)-6-{1-[3-chloropropylosulfonylo]-piperydyn-4-yloksy}-7-metoksychinazolinę jako brunatną gumę (0,15 g); Widmo masowe: (M+H)⁺ 543.

P r z y k ł a d 22

4-(3-Chloro-2-fluoroanilino)-6-[1-(metylosulfonylo)piperydyn-3-yloksy]-7-metoksychinazolina

Chlorek metanosulfonylu (42 mg) dodano do roztworu 4-(3-chloro-2-fluoroanilino)-7-metoksy-6(piperydyn-3-yloksy)chinazoliny (134 mg) i diizopropyloetyloaminy (65 mg) w chlorku metylenu (5 ml) w temperaturze otoczenia. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 16 godzin w temperaturze otoczenia. Mieszaninę reakcyjną zaadsorbowano na krzemionce i pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej, eluując przy użyciu narastająco polarnych mieszanin chlorku metylenu/metanolu (100/0 do 95/5). Frakcje zawierające produkt tytułowy połączono i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość roztarto z eterem dietylowym, odsączono i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem, ₁ otrzymując produkt tytułowy jako mieszaninę izomerów 3R i 3S (0,10 g); Widmo ¹H NMR: (DMSO-d6 i CD3COOD) 1,54-2,07 (m, 4H), 2,95 (s, 3H), 3,10-3,20 (m, 1H), 3,21-3,37 (m, 2H), 3,50-3,59 (m, 1H), 3,93 (s, 3H), 4,70 (m, 1H), 7,20-7,29 (m, 2H), 7,40-7,55 (m, 2H), 7,89 (s, 1H), 8,37 (s, 1H); Widmo masowe:

(M+H)⁺ 481.

Materiał wyjściowy, 4-(3-chloro-2-fluoroanilino)-7-metoksy-6-(piperydyn-3-yloksy)chinazolinę, wytworzono jak następuje:

Chlorek 4-nitrobenzenosulfonylu (4,4 g) dodano do mieszanego roztworu 3-hydroksypiperydyno-1-karboksylanu tert-butylu (4,0 g) i pirydyny (2,25 ml) w chlorku metylenu (80 ml) i mieszano w temperaturze otoczenia przez 16 godzin. Mieszaninę reakcyjną wylano do nasyconego roztworu wodorowęglanu sodu. Warstwę organiczną oddzielono, przemyto solanką i osuszono nad siarczanem sodu. Roztwór odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem i roztarto z eterem dietylowym i odsączono w celu usunięcia niepożądanych części stałych. Roztwór w eterze dietylowym odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem i rozpuszczono w chlorku metylenu, a następnie oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na krzemionce, eluując przy użyciu octanu etylu/izoheksanu (20/80). Frakcje zawierające oczekiwany produkt połączono i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując 3-[(4-nitrofenylo)sulfonyloksy]piperydyno-1-karboksylan tert-butylu jako żółtą krystaliczną substancję stałą (6,77 g); Widmo ¹H NMR: (CDCI3) 1,43 (s, 9H), 1,40-1,54 (m, 1H), 1,70-1,94 (m, 3H), 3,223,60 (m, 4H), 4,67 (m, 1H), 8,11 (s, 2H), 8,40 (s, 2H).

Dimetyloformamid (23 ml) dodano do 4-(3-chloro-2-fluoroanilino)-6-hydroksy-7-metoksychinazoliny, 3-[(4-nitrofenylo)-sulfonyloksy]piperydyno-1-karboksylanu tert-butylu (1,93 g) i fluorku cezu (2,28 g). Następnie mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 4 dni. Mieszaninę reakcyjną odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem i podzielono między chlorek metylenu i wodę. Roztwory przesączono w celu usunięcia nierozpuszczalnych części stałych i roztwór w chlorku metylenu przemyto wodą i nasyconą solanką, i zaadsorbowano na krzemionce. Następnie produkt oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na krzemionce, eluując przy użyciu narastająco polarnych mieszanin chlorku metylenu/metanolu (100/0 do 94/6). Frakcje zawierające wymagany produkt połączono i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując 4-(3-chloro-2-fluoroanilino)-6-(1-tert-butoksykarbonylopiperydyn-3-yloksy)-7-metoksychinazolinę jako żółtą gumę (0,67 g); Widmo masowe: (M+H)⁺ 503.

Kwas trifluorooctowy (5 ml) dodano do roztworu 4-(3-chloro-2-fluoroanilino)-6-(1-tert-butoksykarbonylopiperydyn-3-yloksy)-7-metoksychinazoliny (0,67 g) w chlorku metylenu (15 ml) i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze otoczenia przez 1 godzinę. Mieszaninę reakcyjną odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość rozpuszczono w chlorku metylenu. Roztwór w chlorku

PL 214 880 B1 metylenu przemyto nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu, wodą, solanką, osuszono nad MgSO4 i odparowano, otrzymując 4-(3-chloro-2-fluoroanilino)-7-metoksy-6-(piperydyn-3-yloksy)chinazolinę (0,28 g); Widmo masowe: (M+H)⁺ 403.

Stosowany wyżej materiał wyjściowy, 4-(3-chloro-2-fluoroanilino)-6-hydroksy-7-metoksychinazolinę, wytworzono jak następuje:

6-Acetoksy-4-chloro-7-metoksychinazolinę (Przykład 25-5 i WO 01/66099; 10,0 g, 39,6 mmol) zawieszono w acetonitrylu (400 ml) i dodano 3-chloro-2-fluoroanilinę (6,05 g, 41,6 mmol) i chlorowodór (4,0M roztwór w 1,4-dioksanie) (10,4 ml, 41,6 mmol). Mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze wrzenia przez jedną godzinę, a następnie zostawiono do ostygnięcia do temperatury otoczenia. Otrzymany osad odsączono, przemyto acetonitrylem i eterem dietylowym, otrzymując białą substancję stałą. Tę substancję stałą dodano porcjami do mieszanego 7N metanolowego roztworu amoniaku (400 ml). Mieszaninę mieszano przez dwie godziny i odsączono osad, przemyto acetonitrylem, a następnie eterem dietylowym i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując 4-(3-chloro-2₁

-fluoroanilino)-6-hydroksy-7-metoksychinazolinę jako białą substancję stałą (12,1 g, 95%); Widmo ¹H NMR: (DMSO-d6) 3,95 (s, 3H); 7,18 (s, 1H); 7,20-7,25 (m, 1H); 7,39-7,44 (m, 1H); 7,47-7,52 (m, 1H); 7,65 (s, 1H); 8,31 (s, 1H); 9,45 (br s, 1H); Widmo masowe: (M+H)⁺ 320.

P r z y k ł a d 22.1

Rozdzielenie na

4-(3-chloro-2-fluoroaniIino)-6-[(3R)-1-(metylosulfonylo)piperydyn-3-yloksy]-7-metoksychinazolinę i

4-(3-chloro-2-fluoroanilino)-6-[(3S)-1-(metylosulfonylo)piperydyn-3-yloksy]-7-metoksychinazolinę

Mieszaninę racemiczną otrzymaną w Przykładzie 22 (36 mg) rozdzielono na enancjomery 3R i 3S metodą chiralnej HPLC, stosując następujące warunki:

Kolumna

Eluent

Temperatura pieca Przepływ Długość fali Stężenie próbki Czas przebiegu μm Chiralpak AS (20 mm x 250 mm) nr AS00CJ-IB004 izoheksan/etanol (80/20) otoczenia ml/min 254 nm

0,9 mg/ml w etanolu 110 minut

Enancjomer eluowany jako pierwszy (10,1 mg); Widmo ¹H NMR: (DMSO-d6) 1,60-1,80 (m, 1H), 1,80-1,95 (m, 1H), 1,95-2,08 (m, 1H), 2,08-2,22 (m, 1H), 3,08 (s, 3H), 3,20-3,45 (m, 1H), 3,45-3,50 (m, 2H), 3,70 (dd, 1H), 4,05 (s, 3H), 4,70-4,90 (m, 1H), 7,30-7,50 (m, 2H), 7,50-7,70 (m, 2H), 8,02 (s, 1H),

8,50 (s, 1H), 9,50 (s, 1H); Widmo masowe: (M+H)⁺ 481.

Enancjomer eluowany jako drugi (18,7 mg); Widmo ¹H NMR: (DMSO-d6) 1,60-1,80 (m, 1H), 1,80-1,95 (m, 1H), 1,95-2,08 (m, 1H), 2,08-2,22 (m, 1H), 3,08 (s, 3H), 3,20-3,45 (m, 1H), 3,45-3,50 (m, 2H), 3,70 (dd, 1H), 4,05 (s, 3H), 4,70-4,90 (m, 1H), 7,30-7,50 (m, 2H), 7,50-7,70 (m, 2H), 8,02 (s, 1H),

8,50 (s, 1H), 9,50 (s, 1H); Widmo masowe: (M+H)⁺ 481.

P r z y k ł a d 23

6-(1-Acetylopiperydyn-3-yloksy)-4-(3-chloro-2-fluoroanilino)-7-metoksychinazolina

PL 214 880 B1

Chlorek acetylu (27 mg) dodano do roztworu 4-(3-chloro-2-fluoroanilino)-6-(piperydyn-3-yloksy)-7-metoksychinazoliny (materiał wyjściowy opisany w Przykładzie 22; 134 mg) i diizopropyloetyloaminy (65 mg) w chlorku metylenu (5 ml) i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze otoczenia przez 16 godzin. Mieszaninę reakcyjną zaadsorbowano na krzemionce i oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej, eluując przy użyciu narastająco polarnych mieszanin chlorku metylenu/metanolu (100/0 do 95/5). Frakcje zawierające wymagany produkt połączono i odparowano, otrzymując produkt tytułowy (0,07 g); Widmo ¹H NMR: (DMSO-d6 w temperaturze 373 K) 1,52-1,62 (m, 1H), 1,80-1,94 (m, 2H), 2,06 (s, 3H), 2,06-2,15 (m, 1H), 3,43-3,64 (m, 3H), 3,82-4,04 (m, 4H), 4,58 (m, 1H), 7,20-7,29 (m, 2H), 7,42 (t, 1H), 7,59 (t, 1H), 7,93 (s, 1H), 8,40 (s, 1H), 9,30 (s, 1H); Widmo masowe: (M+H)⁺ 445.

P r z y k ł a d 24

4-(3-Chloro-2-fluoroanilino)-6-[(2S,4S)-2-(N,N-dimetylokarbamoilo)pirolidyn-4-yloksy]-7-metoksychinazolina

PL 214 880 B1

Kwas trifluorooctowy (5 ml) dodano do roztworu 4-(3-chloro-2-fluoroanilino)-6-[(2S,4S)-1-(tertbutoksykarbonylo)-2-(N,N-dimetylokarbamoiIo)pirolidyn-4-yloksy]-7-metoksychinazoliny (0,17 g) w chlorku metylenu (10 ml) i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze otoczenia przez 2 godziny. Mieszaninę reakcyjną odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość rozpuszczono w metanolu (nasyconym amoniakiem) /chlorku metylenu, zaadsorbowano na krzemionce i oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej, eluując przy użyciu narastająco polarnych mieszanin chlorku metylenu/metanolu (nasyconego amoniakiem) (100/0 do 85/15). Frakcje zawierające wymagany produkt połączono i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując produkt tytułowy jako bezbarwną gumę, która krystalizowała stojąc (0,13 g); Widmo ¹H NMR: (DMSO-d6 i CD3COOD) 1,85-1,96 (m, 1H), 2,84-2,95 (m, 4H), 3,00 (s, 3H), 3,24-3,32 (m, 1H), 3,40-3,48 (m, 1H), 3,95 (s, 3H), 4,31 (m, 1H), 5,21 (m, 1H), 7,20-7,30 (m, 2H), 7,47-7,55 (m, 2H), 7,76 (s, 1H), 8,37 (s, 1H); Widmo masowe: (M+H)⁺ 460.

Materiał wyjściowy, 4-(3-chloro-2-fluoroanilino)-6-[(2S,4S)-1-(tert-butoksykarbonylo)-2-(N,N-dimetylokarbamoilo)pirolidyn-4-yloksy]-7-metoksychinazolinę, wytworzono jak następuje:

Chlorowodorek 1-[3-(dimetyloamino)propylo]-3-etylokarbodiimidu (2,48 g) dodano do mieszanej zawiesiny N-tert-butoksykarbonylo-1-hydroksyproliny (2,0 g), 4-(dimetyloamino)pirydyny (5,28 g) i chlorowodorku dimetyloaminy (1,4 g) w chlorku metylenu (100 ml) i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 16 godzin. Mieszaninę reakcyjną przemyto kwasem cytrynowym (1,0M), nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu i nasyconą solanką, a następnie osuszono nad siarczanem magnezu. Następnie produkt oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na krzemionce, eluując przy użyciu narastająco polarnych mieszanin chlorku metylenu/metanolu (100/0 do 90/10). Frakcje zawierające oczekiwany produkt połączono i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując (2S,4R)-1-(tert-butoksykarbonylo)-4-hydroksy-2-(N,N-dimetylo-karbamoilo)pirolidynę jako bezbarwną gumę (1,01 g); Widmo ¹H NMR: (DMSO-d6) 1,29-1,40 (m, 9H), 1,74-1,83 (m, 1H), 2,04-2,15 (m, 1H), 2,80-2,87 (m, 3H), 3,03 (s, 3H), 3,26 (m, 1H), 3,40 (m, 1H), 4,28 (m, 1H), 4,64 (m, 1H), 4,95 (d, 1H).

Chlorek 4-nitrobenzenosulfonylu (0,895 g) dodano do mieszanego roztworu (2S,4R)-1-(tertbutoksykarbonylo)-4-hydroksy-2-(N,N-dimetylokarbamoilo)pirolidyny (0,993 g) i pirydyny (0,6 g) w chlorku metylenu (10 ml) i mieszano w temperaturze 4°C przez 16 godzin pod osłoną atmosfery azotu. Mieszaninę reakcyjną przemyto wodnym roztworem kwasu cytrynowego (1,0M), nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu i osuszono nad siarczanem magnezu. Następnie produkt oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na krzemionce, eluując przy użyciu narastająco polarnych mieszanin chlorku metylenu/metanolu (100/0 do 95/5). Frakcje zawierające wymagany produkt połączono i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując (2S,4R)-1 -(tert-butoksykarbonylo)-2-(N,N₁

-dimetylokarbamoilo)-4-[(4-nitrofenylo)sulfonyloksy]pirolidynę jako żółtą gumę (0,685 g); Widmo ¹H NMR: (DMSO-d6) 1,30-1,36 (s, 9H), 1,98-2,07 (m, 1H); 2,37-2,48 (m, 1H); 2,83 (s, 3H), 3,00 (s, 3H), 3,45-3,55 (m, 2H), 4,70 (m, 1H), 5,23 (m, 1H), 8,21 (d, 2H), 8,47 (d, 2H).

Dimetyloformamid (8 ml) dodano do 4-(3-chloro-2-fluoroanilino)-6-hydroksy-7-metoksychinazoliny (0,489 g; wytworzona jak opisano w materiałach wyjściowych dla Przykładu 22), (2S,4R)-1-(tertbutoksykarbonylo)-2-(N,N-dimetylokarbamoilo)-4-[(4-nitrofenylo)sulfonyloksy]pirolidyny (0,678 g) i fluorku cezu (0,697 g). Następnie mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 16 godzin. Mieszaninę reakcyjną odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość rozpuszczono w chlorku metylenu/metanolu i zaadsorbowano na krzemionce. Następnie produkt oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej, eluując przy użyciu narastająco polarnych mieszanin chlorku metylenu/metanolu (100/0 do 90/10). Frakcje zawierające oczekiwany produkt połączono i odparowano. Pozostałość ponownie oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej, eluując przy użyciu narastająco polarnych mieszanin octanu etylu/metanolu (100/0 do 92/8). Frakcje zawierające wymagany produkt połączono i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując 4-(3-chloro-2-fluoroanilino)-6-[(2S,4S)-1-(tert-butoksykarbonylo)-2-(N,N-dimetylokarbamoilo)pirolidyn-4-yloksy]-7-metoksychinazolinę ₁ jako bezbarwną gumę, która krystalizowała stojąc (0,36 g); Widmo ¹H NMR: (DMSO-d6 w temperaturze 373 K) 1,41 (s, 9H), 1,99 (m, 1H), 2,92-3,03 (m, 7H); 3,44 (m, 1H), 3,96 (s 3H), 4,14 (m, 1H), 4,70 (t, 1H), 5,10 (m, 1H), 7,22-7,30 (m, 2H), 7,44 (t, 1H), 7,62 (t, 1H), 7,84 (s, 1H), 8,40 (s, 1H), 9,30 (s, 1H); Widmo masowe: (M+H)⁺ 560.

P r z y k ł a d 25

4-(3-Chloro~2-fluoroanilino)-6-[(2S,4S)-2-(N,N-dimetylokarbamoilo)-1-metylopirolidyn-4-yloksy]-7-metoksychinazolina

PL 214 880 B1

4-(3-Chloro-2-fluoroanilino)-6-[(2S,4S)-1-(tert-butoksykarbonylo)-2-(N,N-dimetylokarbamoilo)pirolidyn-4-yloksy]-7-metoksychinazolinę (wytworzoną jak opisano w Przykładzie 24; 0,18 g), kwas mrówkowy (0,31 ml) i formaldehyd (0,51 ml) ogrzewano w temperaturze 85°C przez 6 godzin. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymaną pozostałość podzielono między chlorek metylenu/n-propanol i nasycony roztwór wodorowęglanu sodu. Warstwę organiczną osuszono nad siarczanem magnezu, zaadsorbowano na krzemionce i oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej, eluując przy użyciu narastająco polarnych mieszanin chlorku metylenu/metanolu (100/0 do 90/10). Frakcje zawierające pożądany produkt połączono i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując białą krystaliczną substancję stałą. Substancję stałą przemyto wodą, rozpuszczono w chlorku metylenu i osuszono nad siarczanem magnezu. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując produkt tytułowy (0,11 g); Widmo ¹H NMR: (DMSO-d6) 1,87 (t, 1H), 2,24 (s, 3H), 2,61-2,68 (m, IR), 2,83 (s, 3H), 2,85-2,94 (m, 1H), 3,10 (s, 3H), 3,22-3,31 (m, 2H), 3,92 (s, 3H), 5,04 (m, 1H), 7,22 (s, 1H), 7,29 (t, 1H), 7,45-7,56 (m, 2H), 7,64 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 9,56 (s, 1H); Widmo masowe: (M+H)⁺ 474.

P r z y k ł a d 26

4-(3-Chloro-2-fluoroanilino)-6-[-1-(N,N-dimetyloaminoacetylo)piperydyn-3-yloksy]-7-metoksychinazolina

6-[1-(Chloroacetylo)piperydyn-3-yloksy]-4-(3-chloro-2-fluoroanilino)-7-metoksychinazolinę (470 mg, 0,98 mmol) potraktowano 33% roztworem dimetyloaminy w etanolu (20 ml) i mieszano w temperaturze pokojowej przez 3 godziny. Rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej, eluując przy użyciu chlorku metylenu/metanolu (9/1). Frakcje zawierające oczekiwany produkt połączono i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość ponownie chromatografowano na kolumnie, eluując przy użyciu chlorku metylenu/metanolu (nasyconego amoniakiem) (92/8). Frakcje zawierające oczekiwany produkt połączono i odparowano, otrzymując produkt tytułowy (185 mg, 39%); Widmo ¹H NMR: (DMSO-d6 w temperaturze 100°C) 1,40-1,65 (m, 1H); 1,75-1,95 (m, 2H); 2,00-2,30 (m, 7H); 3,05 (dd, 2H); 3,40-3,62 (m, 2H); 3,62-3,75 (m, 1H); 3,88 (dd, 1H); 3,95 (s, 3H); 4,45-4,65 (m, 1H); 7,15-7,30 (m, 2H); 7,30-7,47 (m, 1H); 7,50-7,7 (m, 1H); 7,88 (s, 1H); 8,40 (s, 1H); 9,25 (s, 1H); Widmo masowe: (M+H)⁺ 488.

Materiał wyjściowy, 6-[1 -(chloroacetylo)piperydyn-3-yloksy]-4-(3-chloro-2-fluoroanilino)-7-metoksychinazolinę, wytworzono jak następuje:

4-(3-Chloro-2-fluoroanilino)-7-metoksy-6-(piperydyn-3-yloksy)chinazolinę (430 mg, 1,07 mmol) (wytworzoną jak opisano w Przykładzie 22 przy wytwarzaniu materiału wyjściowego), chlorek chloroacetylu (126 mg, 1,12 mmol) i N,N-diizopropyloetyloaminę (519 mg, 4,02 mmol) w chlorku metylenu

PL 214 880 B1 (15 ml) mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny. Rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość oczyszczono metodą chromatografii ko|umnowej, e|uując przy użyciu ch|orku mety|enu/metano|u (nasyconego amoniakiem) (92/8) jako rozpuszczalnika. Usunięcie rozpuszcza|nika pod zmniejszonym ciśnieniem dało 6-[1-(chloroacetylo)piperydyn-3-yloksy]-4(3-chloro-2-fluoroanilino)-7-metoksychinazo|inę jako żółtą gumę (470 mg). Tego materiału użyto bez jakiegokolwiek dalszego oczyszczania); Widmo masowe: (M+H)⁺ 479.

P r z y k ł a d 26.1

Rozdzielenie na

4-(3-chloro-2-fluoroanilino)-6-[(3R)-1-(N,N-dimetyloaminoacetylo)piperydyn-3-yloksy]-7-metoksychinazo|inę i 4-(3-chloro-2-fluoroanilino)-6-[(3S)-1-(N,N-dimetyloaminoacetylo)piperydyn-3-yloksy]-7-metoksychinazolinę

Mieszaninę racemiczną otrzymaną w Przykładzie 26 (320 mg) rozdzielono na enancjomery 3R i 3S metodą chiralnej HPLC, stosując następujące warunki:

Kolumna

Eluent

Temperatura pieca Przepływ Długość fali Stężenie próbki Czas przebiegu

Merck 50 mm 20 μm Chiralpak AS VCSP nr AS00SC-JG001 izoheksan/EtOH 80/20 otoczenia 40 ml/min 254 nm mg/ml w EtOH/acetonitrylu 80/20 110 minut

Enancjomer eluowany jako pierwszy (103 mg); Widmo masowe: (M+H)⁺ 488.

Enancjomer eluowany jako drugi (97 mg); Widmo masowe: (M+H)⁺ 488.

P r z y k ł a d 27

6-[1-(Acetoksyacetylo)piperydyn-3-yloksy]-4-(3-chloro-2-fluoroanilino)-7-metoksychinazolina

PL 214 880 B1

Zawiesinę dich|orowodorku 4-(3-chloro-2-fluoroanilino)-7-metoksy-6-(piperydyn-3-yloksy)chinazoliny (1,0 g, 2,28 mmo|; wytworzonego jak opisano w Przykładzie 45) w chlorku metylenu (30 ml) potraktowano N,N-diizopropy|oety|oaminą (1,21 g, 9,33 mmol) i mieszano w temperaturze pokojowej przez 30 minut. Otrzymany roztwór ochłodzono do 0°C pod osłoną atmosfery azotu, dodano chlorek acetoksyacetylu (354 mg, 2,60 mmo|) i mieszaninę zostawiono z mieszaniem do powo|nego ogrzania do temperatury pokojowej. Rozpuszcza|nik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość oczyszczono metodą chromatografii ko|umnowej, e|uując przy użyciu ch|orku mety|enu/metano|u (nasyconego amoniakiem) (98/2) jako rozpuszcza|nika. Frakcje zawierające oczekiwany produkt połączono i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując produkt tytułowy (1,0 g, 87%); Widmo ¹H NMR: (DMSO-d6 w temperaturze 100°C) 1,50-1,60 (m, 1H), 1,80-1,93 (m, 2H), 2,03 (s, 3H); 2,042,10 (m, 1H); 3,40-3,60 (m, 3H); 3,78-3,86 (m, 1H); 3,97 (s, 3H); 4,52-4,60 (m, 1H); 4,75 (d, 2H); 7,207,28 (m, 2H); 7,38-7,44 (m, 1H); 7,54-7,64 (m, 1H); 7,88 (s, 1H); 8,40 (s, 1H); 9,22 (bs, 1H); Widmo masowe: (M+H)⁺ 503

P r z y k ł a d 28

4-(3-Chloro-2-fluoroanilino)-6-[1-(hydroksyacetylo)piperydyn-3-yloksy]-7-metoksychinazolina

6-[1-(Acetoksyacetylo)piperydyn-3-yloksy]-4-(3-chloro-2-fluoroanilino)-7-metoksychinazo|inę (930 mg, 1,85 mmo|) (wytworzoną jak opisano w Przykładzie 27) i węg|an potasu (385 mg, 2,79 mmol) w metanolu (50 ml) mieszano w temperaturze pokojowej przez 3 godziny. Rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej, e|uując przy użyciu ch|orku mety|enu/metano|u (nasyconego amoniakiem) (92/8). Frakcje zawierające oczekiwany produkt połączono i odparowano. Pozostałość roztarto z acetonem, odsączono i wysu₁ szono, otrzymując produkt tytułowy (574 mg, 67%); Widmo ¹H NMR: (DMSO-d6 w temperaturze 100°C) 1,50-1,60 (m, 1H); 1,80-1,92 (m, 2H); 2,04-2,13 (m, 1H); 3,44-3,56 (m, 3H); 3,77-3,88 (m, 1H); 3,97 (s, 3H); 4,10 (d, 2H); 4,50-4,60 (m, 1H); 7,20-7,27 (m, 2H); 7,38-7,42 (m, 1H); 7,55-7,60 (m, 1H); 7,88 (s, 1H); 8,38 (s, 1H); 9,25 (bs, 1H); Widmo masowe: (M+H)⁺ 461.

P r z y k ł a d 29

4-(3-Chloro-2-fluoroanilino)-6-[(3R)-1-(metylosulfonylo)pirolidyn-3-yloksy]-7-metoksychinazolina

PL 214 880 B1

Chlorowodorek 4-(3-chloro-2-fluoroanilino)-6-[(3R)-pirolidyn-3-yloksy]-7-metoksychinazoliny (0,21 g, 0,49 mmol) rozpuszczono w mieszaninie dichlorometanu (4 ml), pirydyny (1 ml) i diizopropyloetyloaminy (0,17 ml) pod osłoną atmosfery azotu. Do mieszanego roztworu dodano chlorek metanosulfonylu (0,06 ml, 0,07 mmol). Po wymieszaniu przez 2 godziny w temperaturze pokojowej, mieszaninę reakcyjną podzielono między octan etylu i nasycony wodny roztwór wodorowęglanu sodu. Warstwę organiczną przemyto solanką, osuszono nad bezwodnym siarczanem sodu, przesączono i odparowano. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej, eluując przy użyciu chlorku metylenu/metanolu (nasyconego amoniakiem) (96/4). Frakcje zawierające oczekiwany produkt połączono i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałą gumę roztarto z eterem dietylowym, odsączono i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując produkt tytułowy jako białą substancję stałą (0,17 g, 74%); Widmo ¹H NMR: (DMSO-d6) 2,18-2,37 (m, 2H); 2,93 (s, 3H); 3,33-3,45 (m, 2H); 3,5 (d, 1H); 3,69 (dd, 1H); 3,92 (s, 3H); 5,17 (m, 1H); 7,15-7,35 (m, 2H); 7,40-7,60 (m, 2H); 7,5 (m, 2H); 7,80 (s, 1H); 8,37 (s, 1H); 9,6 (s, 1H); Widmo masowe: (M+H)⁺ 467.

Materiał wyjściowy, chlorowodorek 4-(3-chloro-2-fluoroanilino)-6-[(3R)-pirolidyn-3-yloksy]-7-metoksychinazoliny, wytworzono jak następuje:

(3S)-1-tert-Butoksykarbonylo-3-hydroksypirolidynę (3,75 g, 20 mmol) poddano reakcji z chlorkiem 4-nitrobenzenosulfonylu, stosując taką samą metodologię, jak opisano przy wytwarzaniu 3-[(4nitrofenylo)sulfonyloksy]piperydyno-1-karboksyIanu tert-butylu w Przykładzie 22, otrzymując (3S)-3-[(4-nitrofenylo)sulfonyloksy]pirolidyno-1-karboksylan tert-butylu jako krystaliczną bladobrunatną substancję stałą (5,0 g, 67%); Widmo ¹H NMR: (CDCl3) 1,44 (s, 9H); 2,05-2,2 (m, 2H); 3,37-3,59 (m, 4H); 5,16-5,23 (m, 1H); 8,12 (d, 2H); 8,41 (d, 2H).

4-(3-Chloro-2-fluoroanilino)-6-hydroksy-7-metoksychinazolinę (wytworzoną jak opisano w materiałach wyjściowych stosowanych w Przykładzie 22; 4,0 g, 12,5 mmol) zmieszano z (3S)-3-[(4-nitrofenylo)sulfonyloksy]pirolidyno-1-karboksylanem tert-butylu (4,7 g, 12,6 mmol) i fluorkiem cezu (5,7 g, 7,5 mmol). Następnie dodano suchy N,N-dimetyloformamid (60 ml) i mieszaninę mieszano w temperaturze otoczenia przez noc. Mieszaninę rozcieńczono octanem etylu i przesączono. Przesącz przemyto wodą, 50% wodną solanką, następnie solanką, osuszono nad Na2SO4, przesączono i odparowano. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej, eluując przy użyciu chlorku metylenu/metanolu (nasyconego amoniakiem) (98/2). Frakcje zawierające oczekiwany produkt połączono i odparowano, otrzymując 4-(3-chloro-2-fluoroanilino)-6-[(3R)-1-(tert-butoksykarbonylo)pirolidyn-3-yloksy]-7-metoksychinazolinę jako suchą pianę (2,35 g, 38%); Widmo ¹H NMR: (DMSO-d6) 1,39 (s, 9H); 2,10-2,30 (m, 2H); 3,35-3,50 (m, 3H); 3,64-3,71 (m, 1H); 3,92 (s, 3H); 5,12 (m, 1H); 7,21 (s, 1H); 7,23-7,27 (m, 1H); 7,447,55 (m, 2H); 7,80 (s, 1H); 8,37 (s, 1H); 9,61 (s, 1H); Widmo masowe: (M+H)⁺ 489.

4-(3-chloro-2-fluoroanilino)-6-[(3R)-1-(tert-butoksykarbonylo)pirolidyn-3-yloksy]-7-metoksychinazolinę (2,3 g, 4,7 mmol) rozpuszczono w acetonitrylu (35 ml) i dodano chlorowodór (4,0M w 1,4-dioksanie) (4,7 ml, 18,8 mmol). Mieszaninę ogrzewano do wrzenia przez jedną godzinę. Po ochłodzeniu do temperatury pokojowej substancję stałą odsączono, przemyto acetonitrylem i eterem dietylowym, i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując chlorowodorek 4-(3-chloro-2-fluoroanilino)-6₁

-[(3R)-pirolidyn-3-yloksy]-7-metoksychinazoIiny jako białą substancję stałą (1,9 g, 95%); Widmo ¹H NMR: (DMSO-d6) 2,17-2,29 (m, 1H); 2,34-2,44 (m, 1H); 3,1-3,3 (m, 3H); 3,72-3,84 (m, 1H); 4,00 (s, 3H); 5,44 (m, 1H); 7,31-7,38 (m, 1H); 7,45 (s, 1H); 7,49-7,55 (m, 1H); 7,59-7,65 (m, 1H); 8,67 (s, 1H); 8,80 (s, 1H); 9,43 (br s, 1H); 9,62 (br s, 1H); 12,25 (br s, 1H); Widmo masowe: (M-H)^- 387.

P r z y k ł a d 30

4-(3-Chloro-2-fluoroanilino)-6-[(3S)-1-(metylosulfonylo)-pirolidyn-3-yloksy]-7-metoksychinazolina

Stosując procedurę podobną do opisanej w Przykładzie 29, chlorowodorek 4-(3-chloro-2-fluoroanilino)-6-[(3S)pirolidyn-3-yloksy]-7-metoksychinazoliny (210 mg) poddano reakcji z chlorkiem metanosulfonylu, otrzymując produkt tytułowy (100 mg, 43%); Widmo ¹H NMR: (DMSO-d6) 2,18-2,37 (m, 2H); 2,93 (s, 3H); 3,38-3,52 (m, 3H); 3,69 (dd, 1H); 3,92 (s, 3H); 5,17 (m, 1H); 7,15-7,35 (m, 2H); 7,407,60 (m, 2H); 7,80 (s, 1H); 8,38 (s, 1H); 9,58 (s, 1H); Widmo masowe: (M+H)⁺ 467.

Materiał wyjściowy, chlorowodorek 4-(3-chloro-2-fluoroanilino)-6-[(3S)-pirolidyn-3-yloksy]-7-metoksychinazoliny, wytworzono przy użyciu sposobu podobnego do opisanego dla wytwarzania materiałów wyjściowych w Przykładzie 29, jak opisano poniżej:

(R)-1-tert-Butoksykarbonylo-3-hydroksypirolidynę (3,75 g, 20 mmol) przekształcono w (3R)-3-[(4-nitrofenylo)sulfonyloksy]pirolidyno-1-karboksylan tert-butylu (2,21 g, 59%); Widmo ¹H NMR: (DMSO-d6) 1,44 (s, 9H); 2,05-2,25 (m, 2H); 3,37-3,59 (m, 4H); 5,20 (s, 1H); 8,11 (d, 2H); 8,41 (d, 2H).

PL 214 880 B1

4-(3-Chloro-2-fluoroanilino)-6-hydroksy-7-metoksychinazolinę poddano reakcji z (3R)-3-[(4-nitrofenylo)sulfonyloksy]pirolidyno-1-karboksylanem tert-butylu, otrzymując 4-(3-chloro-2-fluoroanilino)-6-[(3S)-1-(tert-butoksykarbonylo)pirolidyn-3-yloksy]-7-metoksychinazolinę jako suchą pianę (2,9 g, 95%); Widmo ¹H NMR: (DMSO-d6) 1,40 (s, 9H); 2,07-2,29 (m, 2H); 3,32-3,50 (m, 3H); 3,64-3,70 (dd, 1H); 3,92 (s, 3H); 5,08-5,18 (m, 1H); 7,21 (s, 1H); 7,23-7,30 (m, 1H); 7,43-7,55 (m, 2H); 7,79 (s, 1H); 8,36 (s, 1H); 9,6 (s, 1H); Widmo masowe: (M+H)⁺ 489.

4-(3-Chloro-2-fluoroanilino)-6-[(3S)-1-(tert-butoksykarbonylo)pirolidyn-3-yloksy]-7-metoksychinazolinę poddano reakcji z chlorowodorem (4,0M w 1,4-dioksanie), otrzymując chlorowodorek 4-(3-chloro-2-fluoroanilino)-6-[(3S)-pirolidyn-3-yloksy]-7-metoksychinazoliny (1,94 g, 93%); Widmo ¹H NMR: (DMSO-d6) 2,18-2,28 (m, 1H); 2,35-2,45 (m, 1H); 3,27-3,46 (m, 3H); 3,73-3,82 (m, 1H); 3,99 (s, 3H); 5,41-5,47 (m, 1H); 7,31-7,37 (m, 1H); 7,44 (s, 1H); 7,47-7,54 (m, 1H); 7,58-7,64 (m, 1H); 8,66 (s, 1H); 8,80 (s, 1H); 9,42 (bs, 1H); 9,61 (bs, 1H); 12,24 (bs, 1H); Widmo masowe: (M+H)⁺ 389.

P r z y k ł a d 31

4-(3-Chloro-2-fluoroanilino)-7-metoksy-6-{[(2S)-1-metylosulfonylopirolidyn-2-ylo]metoksy}chinazolina

Stosując procedurę podobną do opisanej w Przykładzie 29, chlorowodorek 4-(3-chloro-2-fluoroanilino)-7-metoksy-6-{[(2S)-pirolidyn-2-ylo]metoksy}chinazoliny (300 mg) poddano reakcji z chlorkiem metanosulfonylu, otrzymując produkt tytułowy (200 mg, 61%); Widmo ¹H NMR: (DMSO-d6) 1,88-2,17 (m, 4H); 2,98 (s, 3H); 3,38 (m, 2H); 3,93 (s, 3H); 4,02 (m, 1H); 4,15 (m, 2H); 7,20 (s, 1H); 7,20-7,30 (m, 1H); 7,42-7,53 (m, 2H); 7,81 (s, 1H); 8,37 (s, 1H); 9,62 (s, 1H); Widmo masowe: (M+H)⁺ 481.

Materiał wyjściowy, chlorowodorek 4-(3-chloro-2-fluoroanilino)-7-metoksy-6-{[(2S)-pirolidyn-2-ylo]metoksy}chinazoliny, wytworzono jak opisano poniżej:

4-Chloro-6-hydroksy-7-metoksychinazolinę (wytworzoną jak opisano przy wytwarzaniu materiałów wyjściowych dla Przykładu 16; 2,75 g, 13 mmol) zmieszano z trifenylofosfiną (5,13 g, 19,6 mmol) i (2S)-1-(tert-buto-ksykarbonylo)-2-(hydroksymetylo)pirolidyną (3,94 g, 19,6 mmol). Dodano chlorek metylenu (85 ml) i mieszaninę ochłodzono pod osłoną atmosfery azotu na łaźni lodowej. Azodikarboksylan di-tert-butylu (4,51 g, 19,6 mmol) rozpuszczono w chlorku metylenu (35 ml) i dodawano kroplami tak, że temperatura wewnętrzna pozostawała mniejsza niż 10°C. Po zakończeniu dodawania usunięto łaźnię chłodzącą i mieszaninę reakcyjną mieszano przez 3 godziny. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej, eluując przy użyciu chlorku metylenu/octanu etylu (nasyconego amoniakiem) (70/30), otrzymując 4-chloro-7-metoksy-6-{[(2S)-1-tert-butoksykarbonylopirolidyn-2-ylo]metoksy}chinazolinę jako gumę (6,15 g); Widmo masowe: (M+H)⁺ 394.

Do roztworu 4-chloro-7-metoksy-6-{[(2S)-1-tert-butoksykarbonylopirolidyn-2-ylo]metoksy}chinazoliny w acetonitrylu (120 ml), dodano 3-chloro-2-fluoroanilinę (1,4 ml, 12,7 mmol) i chlorowodór (4,0M w 1,4-dioksanie) (13 ml, 52 mmol). Tę mieszaninę ogrzewano do wrzenia przez jedną godzinę. Po ochłodzeniu do temperatury otoczenia odsączono osad, przemyto acetonitrylem, a następnie eterem dietylowym, i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując chlorowodorek 4-(3-chloro-2-fluoroanilino)-7-metoksy-6-{[(2S)-pirolidyn-2-ylo]metoksy}chinazoliny jako żółtą substancję stałą (5,73 g, 100%); Widmo ¹H NMR: (DMSO-d6) 1,70-2,10 (m, 3H); 2,10-2,30 (m, 1H); 3,00-3,80 (m, 2H); 3,974,10 (m, 4H); 4,45-4,57 (m, 2H); 7,32-7,38 (m, 1H); 7,46 (s, 1H); 7,49-7,55 (m, 1H); 7,59-7,65 (m, 1H); 8,65 (s, 1H); 8,81 (s, 1H); 9,31 (bs, 1H); 9,67 (bs, 1H); 12,09 (bs, 1H); Widmo masowe: (M+H)⁺ 403.

P r z y k ł a d 32

4-(3-Chloro-2-fluoroanilino)-7-metoksy-6-{[(2R)-1-metylosulfonylopirolidyn-2-ylo]metoksy}chinazolina

PL 214 880 B1

Stosując sposób podobny do opisanego w Przykładzie 29, chlorowodorek 4-(3-chloro-2-fluoroanilino)-7-metoksy-6-[(2R)-pirolidyn-2-ylometoksy]chinazoliny (300 mg) poddano reakcji z chlorkiem metanosulfonylu, otrzymując produkt tytułowy (250 mg, 76%); Widmo ¹H NMR: (DMSO-d6) 1,88-2,12 (m, 4H); 2,99 (s, 3H); 3,30-3,34 (m, 2H); 3,94 (s, 3H); 4,02 (m, 1H); 4,15 (m, 2H); 7,15-7,30 (m, 2H); 7,40-7,55 (m, 2H); 7,81 (s, 1H); 8,36 (s, 1H); 9,62 (s, 1H); Widmo masowe: (M+H)⁺ 481.

Materiał wyjściowy, chlorowodorek 4-(3-chloro-2-fluoroanilino)-7-metoksy-6-[(2R)-pirolidyn-2-ylometoksy]chinazoliny, wytworzono stosując sposób analogiczny do opisanego dla wytwarzania materiału wyjściowego użyto w Przykładzie 31:

4-Chloro-7-metoksy-6-hydroksychinazolinę (2,78 g) poddano reakcji z (2R)-1-(tert-butoksykarbonylo)-2-(hydroksymetyIo)pirolidyną (3,98 g), otrzymując 4-chloro-7-metoksy-6-{[(2R)-1-(tert-butoksykarbonylo)pirolidyn-2-ylo]metoksy}chinazolinę (5,0 g, 100%); Widmo ¹H NMR: (DMSO-d6) 1,37 (s, 9H); 1,66-1,88 (m, 2H); 1,90-2,07 (m, 2H); 3,15-3,24 (m, 1H); 3,41-3,49 (m, 1H); 4,00 (s, 3H); 4,104,25 (m, 3H); 7,44 (d, 2H); 8,85 (s, 1H); Widmo masowe: (M+H)⁺ 394.

4-Chloro-7-metoksy-6-{[(2R)-1-(tert-butoksykarbonylo)pirolidyn-2-ylo]metoksy}chinazolinę poddano reakcji z 3-chloro-2-fluoroaniliną, otrzymując chlorowodorek 4-(3-chloro-2-fluoroanilino)-7-metoksy-6-{[(2R)-pirolidyn-2-ylo]metoksy}chinazoliny (5,3 g, 100%); Widmo ¹H NMR: (DMSO-d6) 1,70-1,84 (m, 1H); 1,87-1,97 (m, 1H); 1,99-2,08 (m, 1H); 2,17-2,28 (m, 1H); 3,18-3,27 (m, 2H); 3,984,10 (m, 4H); 4,45-4,57 (m, 2H); 7,32-7,38 (m, 1H); 7,47 (s, 1H); 7,49-7,55 (m, 1H); 7,59-7,65 (m, 1H); 8,66 (s, 1H); 8,81 (s, 1H); 9,30 (bs, 1H); 9,67 (bs, 10 1H); 12,09 (bs, 1H); Widmo masowe: (M-H)^- 401.

P r z y k ł a d 33

4-(3-Chloro-2-fluoroanilino)-7-metoksy-6-{[1-(metylosulfonylo)pirolidyn-3-ylo]metoksy}chinazolina

Stosując procedurę podobną do opisanej w Przykładzie 29, chlorowodorek 4-(3-chloro-2-fluoroanilino)-7-metoksy-6-(pirolidyn-3-ylometoksy)chinazoliny (300 mg) poddano reakcji z chlorkiem metanosulfonylu, otrzymując produkt tytułowy (200 mg, 67%); Widmo ¹H NMR: (DMSO-d6 + CD3COOD) 1,75-1,89 (m, 1H); 2,08-2,18 (m, 1H); 2,77-2,86 (m, 1H); 2,91 (s, 3H); 3,12-3,18 (m, 1H); 3,25-3,43 (m, 2H); 3,47-3,52 (m, 1H); 3,94 (s, 3H); 4,06-4,09 (m, 2H); 7,15-7,30 (m, 2H); 7,43-7,53 (m, 2H): 7,81 (s, 1H); 8,38 (s, 1H); Widmo masowe: (M+H)⁺ 481.

Materiał wyjściowy, chlorowodorek 4-(3-chloro-2-fluoroanilino)-7-metoksy-6-(pirolidyn-3-ylometoksy)chinazoliny, wytworzono stosując sposób analogiczny do opisanego dla wytwarzania materiałów wyjściowych w Przykładzie 31, jak następuje:

4-Chloro-7-metoksy-6-hydroksychinazolinę (2,5 g) poddano reakcji z 1-(tert-butoksykarbonylo)-3-(hydroksymetylo)pirolidyną (3,58 g), otrzymując 4-chloro-7-metoksy-6-{[1-(tert-butoksykarbonylo)pirolidyn-3-ylo]metoksy}chinazolinę (5,36 g, 100%); Widmo ¹H NMR: (DMSO-d6) 1,39 (s, 9H); 1,451,79 (m, 2H); 1,97-2,08 (m, 1H); 2,65-2,74 (m, 1H); 2,91-3,17 (m, 2H); 3,40-3,52 (m, 1H); 4,01 (s, 3H); 4,15-4,22 (m, 2H); 7,42 (s, 1H); 7,45 (s, 1H); 8,86 (s, 1H); Widmo masowe: (M+H)⁺ 394.

PL 214 880 B1

4-Chloro-7-metoksy-6-{[1-(tert-butoksykarbonylo)pirolidyn-3-ylo]metoksy}chinazolinę (4,5 g) poddano reakcji z 3-chloro-2-fluoroaniliną, otrzymując chlorowodorek 4-(3-chloro-2-fluoroanilino)-7-metoksy-6-(pirolidyn-3-ylometoksy)chinazoliny (5,45 g, 100%); Widmo ¹H NMR: (DMSO-d6) 1,71-1,85 (m, 1H); 2,10-2,22 (m, 1H); 2,81-2,91 (m, 1H); 2,97-3,07 (m, 1H); 20 3,11-3,22 (m, 1H); 3,24-3,33 (m, 1H); 3,353,46 (m, 1H); 4,00 (s, 3H); 4,28-4,34 (m, 2H); 7,31-7,37 (m, 1H); 7,43 (s, 1H); 7,49-7,54 (m, 1H); 7,597,64 (m, 1H); 8,60 (s, 1H); 8,80 (s, 1H); 9,32 (bs, 2H); 12,05 (bs, 1H); Widmo masowe: (M-H)^- 401.

P r z y k ł a d 34

4-(3-Chloro-2-fluoroanilino)-6-[(3R)-1-metylopirolidyn-3-yloksy]-7-metoksychinazolina

Chlorowodorek 4-(3-chloro-2-fluoroanilino)-6-[(3R)-pirolidyn-3-yloksy]-7-metoksychinazoliny (0,24 g, 0,56 mmol; wytworzony, jak opisano w Przykładzie 29 - wytwarzanie materiałów wyjściowych) rozpuszczono w kwasie mrówkowym (4 ml) i dodano formaldehyd (37% wag./obj. w wodzie) (2 ml). Mieszaninę ogrzewano do 85°C przez jedną godzinę, a następnie odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem i poddano destylacji azeotropowej z toluenem. Pozostałość podzielono między octan etylu i nasycony wodny roztwór NaHCO3. Warstwę organiczną oddzielono, przemyto solanką, osuszono nad Na2SO4, przesączono i odparowano. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej, eluując przy użyciu chlorku metylenu/metanolu (nasyconego amoniakiem) (94/6). Frakcje zawierające oczekiwany produkt połączono, odparowano i pozostałość roztarto z izoheksanem/ eterem dietylowym, odsączono i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując produkt tytułowy jako białą substancję stałą (0,13 g; 59%); Widmo ¹H NMR: (DMS0-d6) 1,70-1,9 (m, 1H); 2,27 (s, 3H); 2,30-2,50 (m, 2H); 2,55-2,75 (m, 2H); 2,91-3,00 (m, 1H); 3,91 (s, 3H); 4,90-5,10 (m, 1H); 7,18 (s, 1H); 7,20-7,35 (m, 1H); 7,40-7,58 (m, 2H); 7,64 (s, 1H); 8,35 (s, 1H); 9,57 (s, 1H); Widmo masowe: (M-H)^- 401.

4-Chloro-7-metoksy-6-{[1-(tert-butoksykarbonylo)pirolidyn-3-ylo]metoksy}chinazolinę (4,5 g) poddano reakcji z 3-chloro-2-fluoroaniliną, otrzymując chlorowodorek 4-(3-chloro-2-fluoroanilino)-7-metoksy6-(pirolidyn-3-ylometoksy)chinazoliny (5,45 g, 100%); Widmo ¹H NMR: (DMSO-d6) 1,71-1,85 (m, 1H); 2,10-2,22 (m, 1H); 2,81-2,91 (m, 1H); 2,97-3,07 (m, 1H); 3,11-3,22 (m, 1H); 3,24-3,33 (m, 1H); 3,35-3,46 (m, 1H); 4,00 (s, 3H); 4,28-4,34 (m, 2H); 7,31-7,37 (m, 1H); 7,43 (s, 1H); 7,49-7,54 (m, 1H); 7,59-7,64 (m, 1H); 8,60 (s, 1H); 8,80 (s, 1H); 9,32 (bs, 2H); 12,05 (bs, 1H); Widmo masowe: (M-H)^- 401.

P r z y k ł a d 34

4-(3-Chloro-2-fluoroanilino)-6-[(3R)-1-metylopirolidyn-3-yloksy]-7-metoksychinazolina

Chlorowodorek 4-(3-chloro-2-fluoroanilino)-6-[(3R)-piroIidyn-3-yloksy]-7-metoksychinazoliny (0,24 g, 0,56 mmol; wytworzony jak opisano w Przykładzie 29 - wytwarzanie materiałów wyjściowych) rozpuszczono w kwasie mrówkowym (4 ml) i dodano formaldehyd (37% wag./obj. w wodzie) (2 ml). Mieszaninę ogrzewano do 85°C przez jedną godzinę, a następnie odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem i poddano destylacji azeotropowej z toluenem. Pozostałość podzielono między octan etyIu i naPL 214 880 B1 sycony wodny roztwór NaHCO3. Warstwę organiczną oddzielono, przemyto solanką, osuszono nad Na2SO4, przesączono i odparowano. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej, eluując przy użyciu chlorku metylenu/metanolu (nasyconego amoniakiem) (94/6). Frakcje zawierające oczekiwany produkt połączono, odparowano i pozostałość roztarto z izoheksanem/eterem dietylowym, odsączono i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując produkt tytułowy jako białą substancję stałą (0,13 g; 59%); Widmo ¹H NMR: (DMSO-d6) 1,70-1,9 (m, 1H); 2,27 (s, 3H); 2,30-2,50 (m, 2H); 2,55-2,75 (m, 2H); 2,91-3,00 (m, 1H); 3,91 (s, 3H); 4,90-5,10 (m, 1H); 7,18 (s, 1H); 7,20-7,35 (m, 1H); 7,40-7,58 (m, 2H); 7,64 (s, 1H); 8,35 (s, 1H); 9,57 (s, 1H); Widmo masowe: (M-H)^- 401.

P r z y k ł a d 35

4-(3-Chloro-2-fluoroanilino)-6-[(3S)-1-metylopirolidyn-3-yloksy]-7-metoksychinazolina

4-(3-Chloro-2-fluoroanilino)-6-[(3S)-1-tert-butoksykarbonylopirolidyn-3-yloksy]-7-metoksychinazolinę (0,30 g) rozpuszczono w kwasie mrówkowym (5 ml) i dodano formaldehyd (37% wag./obj. w wodzie) (2,5 ml). Mieszaninę ogrzewano do 85°C przez jedną godzinę, a następnie odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem i poddano destylacji azeotropowej z toluenem. Pozostałość podzielono między octan etylu i nasycony wodny roztwór NaHCO3. Warstwę organiczną oddzielono, przemyto solanką, osuszono nad Na2SO4, przesączono i odparowano. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej, eluując przy użyciu narastająco polarnych mieszanin chlorku metylenu/metanolu (nasyconego amoniakiem) (100/0 do 94/6). Frakcje zawierające oczekiwany produkt połączono, odparowano i pozostałość roztarto z eterem dietylowym, odsączono i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując produkt tytułowy jako białą substancję stałą (0,133 g; 35%); Widmo NMR: (DMSO-d6) 1,70-1,90 (m, 1H), 2,28 (s, 3H), 2,32-2,50 (m, 2H), 2,55-2,75 (m, 2H), 2,803,00 (m, 1H), 3,91 (s, 3H), 4,93-5,10 (m, 1H), 7,18 (s, 1H), 7,20-7,35 (m, 1H), 7,40-7,55 (m, 2H), 7,65 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 9,55 (s, 1H); Widmo masowe: (M+H)⁺ 403.

Materiał wyjściowy, 4-(3-chloro-2-fluoroanilino)-6-[(3S)-1-tert-butoksykarbonylopirolidyn-3-yloksy]-7-metoksychinazolinę, wytworzono jak następuje:

Roztwór chlorku 4-nitrobezenosulfonylu (4,44 g) w chlorku metylenu (50 ml) dodano do mieszanego roztworu 3-(R)-hydroksypirolidyno-1-karboksylanu tert-butylu (3,75 g) i pirydyny (2,5 ml) w chlorku metylenu (30 ml) w temperaturze 10°C i mieszaninę zostawiono do ogrzania do temperatury otoczenia z mieszaniem. Mieszaninę reakcyjną wylano do nasyconego roztworu wodorowęglanu sodu. Warstwę organiczną oddzielono, przemyto solanką i osuszono nad siarczanem sodu. Roztwór odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując 3-(R)-[(4-nitrofenylo)sulfonyloksy]pirolidyno-1-karboksylan tert-butylu jako żółtą krystaliczną substancję stałą. (4,37 g, 59%); Widmo ¹H NMR: (CDCl3) 1,43 (s, 9H), 1,80-2,40 (m, 2H), 3,30-3,65 (m, 4H), 5,20 (bs, 1H), 8,10 (d, 2H), 8,42 (d, 2H).

Mieszaninę 4-(3-chloro-2-fluoroanilino)-6-hydroksy-7-metoksychinazoliny (2,0 g; wytworzonej, jak opisano w Przykładzie 22 wytwarzanie materiałów wyjściowych), 3-(R)-[(4-nitrofenylo)sulfonyloksy]pirolidyno-1-karboksylanu tert-butylu (2,4 g) i fluorku cezu (2,9 g) w dimetyloformamidzie (30 ml) mieszano w temperaturze pokojowej przez 18 godzin. Mieszaninę reakcyjną odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem i podzielono między chlorek metylenu i wodę. Roztwory przesączono w celu usunięcia nierozpuszczalnych części stałych i roztwór w chlorku metylenu przemyto wodą, nasyconą solanką i zaadsorbowano na krzemionce. Następnie produkt oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na krzemionce, eluując przy użyciu narastająco polarnych mieszanin chlorku metylenu/metanolu (nasyconego amoniakiem) (100/0 do 96/4). Frakcje zawierające wymagany produkt połączono i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując 4-(3-chloro-2-fluoroanilino)-6-[(3S)-1-tert-butoksykarbonylopirolidyn-3-yloksy]-7-metoksychinazolinę jako żółtą pianę (2,9 g, 95%); Widmo ¹H NMR: (DMSO-d6) 1,40 (s, 9H), 2,00-2,32 (m, 2H), 3,20-3,55 (m, 3H), 3,69 (dd, 1H), 3,92 (s, 3H),

PL 214 880 B1

5,00-5,20 (m, 1H), 7,20 (s, 1H), 7,20-7,32 (m, 1H), 7,40-7,57 (m, 2H), 7,80 (s, 1H), 8,37 (s, 1H), 9,60 (s, 1H); Widmo masowe: (M+H)⁺ 489.

P r z y k ł a d 36

4-(3-Chloro-2-fluoroanilino)-7-metoksy-6-{[(2S)-1-metylopirolidyn-2-ylo]metoksy}chinazolina

Stosując procedurę podobną do opisanej w Przykładzie 34, chlorowodorek 4-(3-chloro-2-fluoroanilino)-7-metoksy-6-{[(2S)-1-pirolidyn-2-ylo]metoksy}chinazoliny (300 mg; wytworzony jak opisano w Przykładzie 31 - wytwarzanie materiałów wyjściowych) poddano reakcji z formaldehydem (2,5 ml), otrzymując produkt tytułowy (220 mg, 77%); Widmo ¹H NMR: (DMSO-d6) 1,57-1,76 (m, 3H); 1,96-2,08 (m, 1H); 2,24 (q, 1H); 2,42 (s, 3H); 2,71 (m, 1H); 2,97 (m, 1H); 3,92 (s, 3H); 3,95-4,09 (m, 2H); 7,19 (s, 1H); 7,20-7,30 (m, 1H); 7,42-7,54 (m, 2H); 7,81 (s, 1H); 8,36 (s, 1H); 9,56 (s, 1H); Widmo masowe: (M+H) ⁺ 417.

P r z y k ł a d 37

4-(3-Chloro-2-fluoroanilino)-7-metoksy-6-{[1-(metylopirolidyn)-3-ylo]metoksy}chinazolina

Stosując procedurę identyczną, jak opisana dla syntezy z Przykładu 34, chlorowodorek 4-(3-chloro-2-fluoroanilino)-7-metoksy-6-(pirolidyn-3-ylometoksy)chinazoliny (250 mg; wytworzony jak opisano w Przykładzie 33 - materiał wyjściowy) poddano reakcji z formaldehydem (2,5 ml), otrzymując produkt tytułowy (125 mg, 52%); Widmo ¹H NMR: (CDCI3) 1,61-1,72 (m, 1H); 2,08-2,20 (m, 1H); 2,38 (s, 3H); 2,47 (q, 1H); 2,65 (m, 2H); 2,69-2,77 (m, 1H); 2,81-2,88 (m, 1H); 4,01 (s, 3H); 4,06-4,13 (m, 2H); 7,05-7,23 (m, 3H); 7,26 (s, 1H); 7,45 (s, 1H); 8,41-8,47 (m, 1H); 8,68 (s, 1H); Widmo masowe: (M+H)^- 415.

P r z y k ł a d 38

4-(3-Chloro-2-fluoroanilino)-6-[(3R)-1-acetylopirolidyn-3-yloksy]-7-metoksychinazolina

PL 214 880 B1

4-(3-Chloro-2-fluoroanilino)-6-[(312)-pirolidyn-3-yloksy]-7-metoksychinazo|inę (0,22 g, 0,51 mmol) (wytworzoną jak opisano w Przykładzie 29 - wytwarzanie materiałów wyjściowych) rozpuszczono w mieszaninie chlorku metylenu (4 ml), pirydyny (1 ml) i diizopropyloetyloaminy (0,17 m|) pod osłoną atmosfery azotu. Dodano bezwodnik octowy (0,1 ml, 1,0 mmo|) i mieszaninę mieszano w temperaturze otoczenia przez 3 godziny. Następnie mieszaninę podzie|ono między nasycony wodny roztwór NaHCO3 i octan ety|u. Warstwę organiczną oddzie|ono, przemyto so|anką, osuszono nad Na2SO4, przesączono i odparowano. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii ko|umnowej, e|uując przy użyciu ch|orku mety|enu/metano|u (nasyconego amoniakiem) (96/4). Frakcje zawierające oczekiwany produkt odparowano i roztarto z eterem dietylowym. Substancję stałą odsączono i osuszono pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując produkt tytułowy jako białą substancję stałą (0,12 g, 55%); Widmo ¹H NMR: (DMSO-d6) 1,95-1,98 (m, 3H); 2,14-2,40 (m, 2H); 3,53-3,70 (m, 3H); 3,91 (m, 4H); 5,12-5,21 (m, 1H); 7,15-7,30 (m, 2H); 7,4-7,60 (m, 2H); 7,0-7,0 (m, 1H); 8,6-8,7 (d, 1H); 9,60-9,62 (m, 1H); Widmo masowe: (M+H)⁺ 431.

P r z y k ł a d 39

6-{[(2 S)-1-Acetylopirolidyn-2-ylo]metoksy}-4-(3-chloro-2-fluoroanilino)-7-metoksychinazolina

Stosując procedurę podobną do opisanej w Przykładzie 38, chlorowodorek 4-(3-chloro-2-fluoroanilino)-7-metoksy-6-[(25)-pirolidyn-2-ylometoksy]chinazoliny (300 mg; wytworzony jak opisano w Przykładzie 31) poddano reakcji z bezwodnikiem octowym, otrzymując produkt tytułowy (280 mg, 92%); Widmo ¹H NMR: (DMSO-d6) 1,89-2,05 (m, 6H); 2,15 (m, 1H); 3,43-3,56 (m, 2H); 3,93 (s, 3H); 4,00-4,11 (m, 1H); 4,17-4,21 (m, 1H); 4,32-4,42 (m, 1H); 7,19-7,29 (m, 2H); 7,41-7,54 (m, 2H); 7,797,82 (m, 1H); 8,36-8,37 (m, 1H); 9,52-9,55 (m, 1H); Widmo masowe: (M+H)⁺ 445.

P r z y k ł a d 40

6-{[(2R)-1-Acetylopirolidyn-2-ylo]metoksy}-4-(3-chloro-2-fluoroanilino)-7-metoksychinazolina

Stosując procedurę podobną do opisanej w Przykładzie 38, chlorowodorek 4-(3-chloro-2-fluoroanilino)-7-metoksy-6-[(2R)-pirolidyn-2-ylometoksy]chinazoliny (300 mg; wytworzony jak opisano w Przykładzie 32 wytwarzanie materiałów wyjściowych) poddano reakcji z bezwodnikiem octowym, otrzymując produkt tytułowy (203 mg, 66%); Widmo ¹H NMR: (DMSO-d6) 1,89-2,05 (m, 6H); 2,11-2,21 (m, 1H); 3,43-3,56 (m, 2H); 3,94 (s, 3H); 4,00-4,11 (m, 1H); 4,17-4,21 (m, 1H); 4,30-4,37 (m, 1H); 7,19-7,29 (m, 2H); 7,42-7,53 (m, 2H); 7,79-7,32 (m, 1H); 8,37 (s, 1H); 9,54-9,57 (m, 1H); Widmo masowe: (M+H)⁺ 445.

P r z y k ł a d 41

6-[(1-Acetylopirolidyn-3-ylo)metoksy]-4-(3-chloro-2-fluoroanilino)-7-metoksychinazolina

Stosując procedurę podobną do opisanej w Przykładzie 38, chlorowodorek 4-(3-chloro-2-fluoroanilino)-7-metoksy-6-(pirolidyn-3-ylometoksy)chinazoliny (300 mg; wytworzony jak opisano w Przykładzie 33 - materiał wyjściowy) poddano reakcji z bezwodnikiem octowym, otrzymując produkt tytuło54

PL 214 880 B1 wy (194 mg, 63%); Widmo ¹H NMR: (DMSO-d6 + CD3COOD) 1,71-1,90 (m, 1H); 1,93-1,94 (m, 3H);

2,00-2,20 (m, 1H); 2,66-2,86 (m, 1H); 3,18-3,31 (m, 1H); 3,43-3,72 (m, 3H); 3,93 (m, 3H); 4,04-4,18 (m, 2H); 7,15-7,32 (m, 2H); 7,42-7,53 (m, 2H); 7,78-7,80 (m, 1H); 8,35-8,37 (m, 1H); Widmo masowe: (M+H)⁺ 445.

P r z y k ł a d 42

4-(3-Chloro-2-fluoroanilino)-7-metoksy-6-[(3S)-1-(N,N-dimetylosulfamoilo)pirolidyn-3-yloksy]chinazolina

Chlorowodorek 4-(3-chloro-2-fluoroanilino)-7-metoksy-6-[(3S)-pirolidyn-3-yloksy]chinazoliny (0,21 g,

0,49 mmol; wytworzony jak opisano w Przykładzie 30 - wytwarzanie materiałów wyjściowych) rozpuszczono w mieszaninie chlorku metylenu (4 ml), pirydyny (1 ml) i diizopropyloetyloaminy (0,17 ml) pod osłoną atmosfery azotu. Do mieszanego roztworu dodano chlorek dimetylosulfamoilu (0,08 ml, 0,75 mmol). Po wymieszaniu przez noc w temperaturze otoczenia, mieszaninę reakcyjną podzielono między octan etylu i nasycony wodny roztwór NaHCO3. Warstwę organiczną przemyto solanką, osuszono nad Na2SO4, przesączono i odparowano. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej, eluując przy użyciu chlorku metylenu/metanolu (nasyconego amoniakiem) (98/2). Frakcje zawierające oczekiwany produkt odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałą gumę roztarto z eterem dietylowym i odparowano, otrzymując produkt tytułowy jako suchą pianę (0,13 g; 53%); Widmo ¹H NMR: (DMSO-d6) 2,16-2,21 (m, 1H); 2,25-2,38 (m, 1H); 2,76 (s, 6H); 3,41-3,50 (m, 3H); 3,71 (dd, 1H); 3,93 (m, 3H); 5,18 (m, 1H); 7,15-7,35 (m, 2H); 7,44-7,55 (m, 2H); 7,78 (s, 1H); 8,37 (s, 1H); 9,59 (s, 1H); Widmo masowe: (M+H)⁺ 496.

P r z y k ł a d 43

4-(3-Chloro-2-fluoroanilino)-7-metoksy-6-{[(2S)-1-(morfolinoacetylo)pirolidyn-2-ylo]metoksy}chinazolina

4-(3-Chloro-2-fluoroanilino)-7-metoksy-6-{[(2S)-1-(chloroacetylo)pirolidyn-2-ylo]metoksy}chinazolinę (0,45 g, 0,94 mmol) rozpuszczono w morfolinie (7,5 ml) i mieszano w temperaturze otoczenia przez noc w obecności jodku potasu (10 mg). Rozpuszczalnik odparowano i pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej, eluując przy użyciu chlorku metylenu/metanolu (nasyconego amoniakiem) (98/2). Frakcje zawierające oczekiwany produkt połączono i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując produkt tytułowy jako pianę (0,22 g, 44%); Widmo ¹H NMR: (CDCI3) 1,91-2,01 (m, 1H); 2,06-2,14 (m, 2H); 2,19-2,27 (m, 1H); 2,48-2,53 (m, 2H); 2,62-2,68 (m, 2H); 3,18 (q, 2H); 3,41-3,52 (m, 1H); 3,56-3,72 (m, 5H); 4,01-4,08 (m, 4H); 4,53 (d, 1H); 4,72 (t, 1H); 7,11-7,28 (m, 3H); 7,96 (m, 1H); 8,36 (s, 1H); 8,60 (s, 1H); 8,63 (s, 1H); Widmo masowe: (M-H)^- 528.

PL 214 880 B1

Materiał wyjściowy, 4-(3-chloro-2-fluoroanilino)-7-metoksy-6-{[(2S)-1-(chloroacetylo)pirolidyn-2-ylo]metoksy}chinazolinę, wytworzono jak następuje:

Chlorowodorek 4-(3-chloro-2-fluoroanilino)-7-metoksy-6-[(2S)-pirolidyn-2-ylometoksy]chinazoliny (1,1 g, 2,5 mmol; wytworzony jak opisano w Przykładzie 31 - materiały wyjściowe) rozpuszczono w mieszaninie chlorku metylenu (20 ml) i diizopropyloetyloaminy (1,0 ml) pod osłoną atmosfery azotu. Roztwór ochłodzono na łaźni lodowej do 4°C i dodano chlorek chloroacetylu (0,21 ml, 2,63 mmol). Mieszaninę reakcyjną mieszano na zimno przez dwie godziny, a następnie podzielono między chlorek metylenu i nasycony wodny roztwór NaHCO3. Warstwę organiczną oddzielono, przemyto solanką, osuszono nad Na2SO4, przesączono i odparowano, otrzymując 4-(3-chloro-2-fluoroanilino)-7-metoksy-6-{[(2S)-1-(chloroacetylo)pirolidyn-2-ylo]metoksy}chinazolinę (1,14 g, 94,9%); Widmo masowe: (M+H)⁺ 479.

P r z y k ł a d 44

4-(3-Chloro-2-fluoroanilino)-7-metoksy-6-{[(2S)-1-(hydroksyacetylo)pirolidyn-2-ylo]metoksy}chinazolina

Chlorowodorek 4-(3-chloro-2-fluoroanilino)-7-metoksy-6-[(2S)-pirolidyn-2-ylometoksy]chinazoliny (0,25 g, 0,57 mmol; wytworzony jak opisano w Przykładzie 31 - materiały wyjściowe) rozpuszczono w mieszaninie chlorku metylenu (5 ml) i diizopropyloetyloaminy (0,3 ml). Roztwór ochłodzono na łaźni lodowej do 4°C i dodano chlorek acetoksyacetylu (0,064 ml, 0,6 mmol). Mieszaninę reakcyjną mieszano na zimno przez dwie godziny, a następnie podzielono między chlorek metylenu i nasycony wodny roztwór NaHCO3. Warstwę organiczną oddzielono, przemyto solanką, osuszono nad Na2SO4, przesączono i odparowano. Pozostałość rozpuszczono w metanolu (5 ml) zawierającym bezwodny sproszkowany węglan potasu (0,2 g). Po wymieszaniu przez noc rozpuszczalnik odparowano i pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej, eluując przy użyciu chlorku metylenu/izopropanolu (96/4) (zawierającego 0,5% trietyloaminy). Frakcje zawierające oczekiwany produkt odparowano i pozostałość roztar₁ to z eterem dietylowym, otrzymując produkt tytułowy jako białą substancję stałą (0,1 g, 38%); Widmo ¹H NMR: (CDCl3) 1,95-2,29 (m, 4H); 3,29 (m, 1H); 3,46 (m, 2H); 4,03 (s, 3H); 4,07-4,18 (m, 3H); 4,55 (d, 1H); 4,69 (t, 1H); 7,13-7,16 (m, 2H); 7,26 (s, 1H); 8,26 (m, 1H); 8,35 (s, 1H); 8,48 (s, 1H); 8,66 (s, 1H); Widmo masowe: (M+H)⁺ 461.

P r z y k ł a d 45

4-(3-Chloro-2-fluoroanilino)-7-metoksy-6-(piperydyn-3-yloksy)chinazolina

HCl (4,63 ml, 4M roztwór w dioksanie) dodano do mieszaniny 4-chloro-7-metoksy-6-[1-(tertbutoksykarbonylo)piperydyn-3-yloksy)]chinazoliny (2,47 g) i 3-chloro-2-fluoroaniliny (1,01 g) w acetonitrylu (40 ml). Mieszaninę ogrzewano do wrzenia przez 1 godzinę, ochłodzono i zebrano osad, otrzy₁ mując produkt tytułowy jako dichlorowodorek, białą substancję stałą (2,51 g, 91%); Widmo ¹H NMR: (DMSO-d6) 1,9 (m, 2H); 2,0 (m, 1H); 2,2 (m, 1H); 3,0 (m, 1H); 3,2 (m, 2H); 3,5 (m, 1H); 4,0 (s, 3H); 5,0 (m, 1H); 7,4 (m, 1H); 7,5 (m, 1H); 7,6 (s, 1H); 7,6 (m, 1H); 8,8 (s, 1H); 8,9 (s, 1H); 9,2 (br s, 2H); 12,3 (br s, 1H); Widmo masowe: (M+H): 403.

PL 214 880 B1

Materiał wyjściowy, 4-chloro-7-metoksy-6-[1-(tert-butoksykarbonylo)piperydyn-3-yloksy)]chinazolinę, wytworzono jak następuje:

Azodikarboksylan dietylu (9,41 ml, 40% roztwór w toluenie) dodano do mieszaniny 4-chloro-6-hydroksy-7-metoksychinazoliny (2,90 g; wytworzonej jak opisano w Przykładzie 16 - wytwarzanie materiałów wyjściowych), trifenylofosfiny (5,43 g) i tert-butoksykarbonylo-3-hydroksypiperydyny (4,15 g) w dichlorometanie (75 ml). Otrzymany roztwór ogrzewano do 40°C przez 6 godzin, a następnie odstawiono na noc w temperaturze pokojowej. Oczyszczono go metodą chromatografii kolumnowej błyskawicznej, eluując przy użyciu izoheksanu (79%), acetonu (20%), i trietyloaminy (1%), otrzymując 4-chloro-7-metoksy-6-[1-(tert-butoksykarbonylo)piperydyn-3-yloksy]chinazolinę jako białą substancję stałą (2,47 g, 53%); Widmo ¹H NMR: (CDCI3) 1,5 (m, 9H); 1,6 (m, 1H); 1,9 (m, 2H); 2,1 (m, 1H); 3,5 (m, 1H); 3,6 (m, 1H); 4,0 (s, 3H); 4,2-3,9 (m, 2H); 4,5 (m, 1H); 7,3 (s, 1H); 7,4 (s, 1H); 8,9 (s, 1H); Widmo masowe: (M+H): 394.

P r z y k ł a d 46

4-(3~chloro-2-fluoroanilino)-6-[(2S,4R)-2-(N,N-dimetylokarbamoilo)-1-metylopirolidyn-4-yloksy]-7-metoksychinazolina i

4-(3-chloro-2-fluoroanilino)-6-[(2R,4R)-2-(N,N-dimetylokarbamoilo)-1-metylopirolidyn-4-yloksy]-7-metoksychinazolina

PL 214 880 B1

Heksafluorofosforan O-(7-azabenzotriazol-1-ilo)-Ν,Ν,Ν',-N'-tetrametylouroniowy (HATU) (192 mg, 0,5 mmol) dodano do mieszanego roztworu 4-(3-chloro-2-fluoroanilino)-6-[(2RS,4R)-1-metylo-2-karboksypirolidyn-4-yloksy]-7-metoksychinazoliny (150 mg, 0,336 mmol), chlorowodorku dimetyloaminy (41 mg, 0,5 mmol) i diizopropyloetyloaminy (175 μ( 1,0 mmol) w DMF (5 ml). Po upływie 18 h mieszaninę reakcyjną odparowano do suchej masy. Pozostałość rozpuszczono w chlorku metylenu (50 ml) i przemyto wodą (50 ml), osuszono (MgSO4), przesączono i zatężono, otrzymując pomarańczową gumę. Następnie oczyszczono ją metodą chromatografii błyskawicznej na krzemionce eluowanej przy użyciu narastająco polarnych mieszanin chlorku metylenu/metanolu (100/0 do 90/10), otrzymując następujące diastereoizomery.

Frakcje produktu eluowanego jako pierwszy połączono i odparowano, otrzymując bezbarwną gumę, którą roztarto z eterem dietylowym, otrzymując 4-(3-chloro-2-fluoroanilino)-6-[(2S,4R)-2-(N,Ndimetylokarbamoilo)-1-metylopirolidyn-4-yIoksy]-7-metoksychinazolinę jako biały proszek (56,1 mg); Widmo ¹H NMR: (benzen-d6) 2,10 (s, 3H), 2,1-2,28 (m, 1H), 2,28-2,45 (m, 6H), 2,65-2,80 (m, 1H), 2,80-2,90 (m, 1H), 3,20 (t, 1H), 3,45 (s, 3H), 3,60-3,75 (m, 1H), 5,70-5,80 (m, 1H), 6,65-6,75 (m, 1H), 6,85-7,00 (m, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,93 (t, 1H), 8,05 (s, 1H), 8,93 (s, 1H), 9,08 (s, 1H); Widmo masowe: (M+H)⁺ 474.

Frakcje produktu eluowanego jako drugi połączono i odparowano, otrzymując 4-(3-chloro-2-fluoroanilino)-6-[(2R,4R)-2-(N,N-dimetylokarbamoilo)-1-metylopirolidyn-4-yloksy]-7-metoksychinazolinę jako białą pianę (37,8 mg); Widmo ¹H NMR: (benzen-d6 + DMSO-d6 + kwas octowy-d4) 2,10-2,25 (m, 1H), 2,60 (s, 3H), 2,68 (s, 3H), 2,83 (s, 3H), 3,40-3,60 (m, 1H), 3,83 (s, 3H), 3,90 (dd, 1H), 4,03 (d, 1H), 4,90-5,05 (m, 1H), 5,40-5,55 (m, 1H), 6,89 (t, 1H), 7,10 (t, 1H), 7,65 (t, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,95 (s, 1H), 8,80 (s, 1H); Widmo masowe: (M+H)⁺ 474.

Materiał wyjściowy, 4-(3-chloro-2-fluoroanilino)-6-[(2RS,4R)-1-metylo-2-karboksypirolidyn-4-yloksy]-7-metoksychinazolinę, wytworzono jak następuje:

Chlorek 4-nitrobenzenosulfonylu (1,89 g) dodano do mieszanego roztworu (2S,4S)-4-hydroksypirolidyno-1,2-dikarboksyIanu 1-tert-butylu 2-metylu (2,0 g) i pirydyny (1,29 g) w chlorku metylenu (30 ml) i mieszano w temperaturze 4°C przez 16 godzin pod osłoną atmosfery azotu. Mieszaninę reakcyjną przemyto kwasem cytrynowym (1,0M), nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu, i osuszono nad siarczanem magnezu. Następnie produkt oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na krzemionce, eluując przy użyciu narastająco polarnych mieszanin chlorku metylenu/metanolu (100/0 do 92/8). Frakcje zawierające oczekiwany produkt połączono i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując (2S,4S)-4-[(4-nitrofenylo)sulfonyloksy]pirolidyno-1,2-dikarboksylan 1-tert-butylu 2-metylu jako żółtą gumę (0,89 g); Widmo ¹H NMR: (DMSO-d6) 1,31-1,42 (m, 9H), 2,12-2,21 (m, 1H), 2,532,67 (m, 1H), 3,40-3,50 (m, 1H), 3,58-3,69 (m, 4H), 4,36 (m, 1H), 5,25 (m, 1H), 8,14 (d, 2H), 8,46 (d, 2H).

Dimetyloformamid (15 ml) dodano do 4-(3-chloro-2-fluoroanilino)-7-metoksy-6-hydroksychinazoliny (0,66 g; wytworzonej jak opisano w Przykładzie 22 - wytwarzanie materiałów wyjściowych), (2S,4S)-4-[(4-nitrofenylo)sulfonyloksy]pirolidyno-1,2-dikarboksylanu 1-tert-butylu 2-metylu (0,889 g) i fluorku cezu (0,941 g). Następnie mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 16 godzin. Mieszaninę reakcyjną odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość podzielono między octan etylu i wodę. Substancje organiczne przemyto wodą i nasyconą solanką, i osuszono nad siarczanem magnezu. Następnie produkt oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej, eluując przy użyciu narastająco polarnych mieszanin chlorku metylenu/metanolu (100/0 do 95/5). Frakcje zawierające oczekiwany produkt połączono i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując 4-(3-chloro-2-fluoroanilino)-6-[(2S,4R)-1-(tert-butoksykarbonylo)-2-(metoksykarbonylo)pirolidyn-4-yloksy]-7-metoksychinazolinę jako bezbarwną gumę (0,36 g); Widmo masowe: (M+H)⁺ 547.

Roztwór 4-(3-chloro-2-fluoroanilino)-6-[(2S,4R)-1-(tert-butoksykarbonylo)-2-(metoksykarbonylo)pirolidyn-4-yloksy]-7-metoksychinazoliny (480 mg, 0,88 mmol) w kwasie mrówkowym (50 ml) poddano reakcji z paraformaldehydem (29 mg, 0,97 mmol) i otrzymaną mieszaninę ogrzewano w temperaturze 85°C przez 6 godzin. Mieszaninę reakcyjną odparowano i pozostałość podzielono między nasycony wodny roztwór NaHCO3 (50 ml) i octan etylu (100 ml). Warstwę organiczną osuszono nad MgSO4, przesączono i odparowano. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii błyskawicznej na krzemionce eluowanej przy użyciu narastająco polarnych mieszanin chlorku metylenu/metanolu (100/0 do 90/10). Frakcje zawierające oczekiwany produkt połączono i odparowano, otrzymując 4-(3-chloro-2-fluoroanilino)-6-[(2RS,4R)-1-metylo-2-(metoksykarbonylo)pirolidyn-4-yloksy]-7-metoksychinazolinę jako białą pianę (265 mg); Widmo masowe: (M+H)⁺ 461.

PL 214 880 B1

2M NaOH (1 ml, 2 mmol) dodano do mieszanego roztworu 4-(3-chloro-2-fluoroanilino)-6[(2RS,4R)-1-metylo-2-(metoksykarbonylo) pirolidyn-4-yloksy]-7-metoksychinazoliny (250 mg, 0,54 mmol) w metanolu (5 ml) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 18 godzin. Mieszaninę reakcyjną odparowano, a pozostałość ponownie rozpuszczono w wodzie (50 ml). Następnie przemyto ją octanem etylu (25 ml) i fazę wodną odparowano do suchej masy i poddano destylacji azeotropowej z toluenem. Pozostałość roztarto z chlorkiem metylenu/metanolem (9/1) (25 ml), przesączono i odparowano ciecze, otrzymując 4-(3-chloro-2-fluoroanilino)-6-[(2RS,4R)-1-metylo-2-karboksypirolidyn-4-yloksy]-7-metoksychinazolinę jako białą pianę (155 mg); Widmo masowe: (M+H)⁺ 447.

P r z y k ł a d 47

4-(3-Chloro-2-fluoroanilino)-7-metoksy-6-[(2RS,4R)-1-metylo-2-(morfolinokarbonylo)pirolidyn-4-yloksy]chinazolina

Roztwór 4-(3-chloro-2-fluoroanilino)-7-metoksy-6-[(2S,4R)-1-(tert-butoksykarbonylo)-2-(morfolinokarbonylo)pirolidyn-4-yloksy]chinazoliny (0,3 g), kwasu mrówkowego (3,0 ml) i paraformaldehydu (0,047 mg) mieszano w temperaturze 80°C przez 8 godzin. Reakcję ochłodzono, zmniejszono objętość pod zmniejszonym ciśnieniem i zaadsorbowano na krzemionce. Produkt eluowano narastająco polarnymi mieszaninami chlorku metylenu/metanolu (100/0 do 90/10). Frakcje zawierające pożądany produkt połączono i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Następnie produkt ponownie oczyszczono metodą preparatywnej HPLC na kolumnie z odwróconymi fazami Hi-Chrom HIRPB. Produkt eluowano malejąco polarnymi mieszaninami acetonitrylu/wody (0,1% kwasu trifluorooctowego) (20/80 do 50/50). Frakcje zawierające pożądany produkt połączono i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość rozpuszczono w chlorku metylenu/metanolu (nasyconym amoniakiem) i zaadsorbowano na krzemionce. Produkt eluowano narastająco polarnymi mieszaninami chlorku metylenu/metanolu (nasyconego amoniakiem) (100/0 do 90/10). Frakcje zawierające pożądany produkt połączono i odparowano ₁ pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując produkt tytułowy jako bezbarwną pianę (0,058 g); Widmo ¹H NMR: (DMSO-d6) 2,10-2,18 (m, 1H), 2,31 (s, 3H), 2,53-2,60 (m, 1H), 3,44-3,67 (m, 10H), 3,72 (t, 1H), 3,92 (s, 3H), 5,10 (m, 1H), 7,21 (s, 1H), 7,28 (t, 1H), 7,46-7,56 (m, 2H), 7,71 (s, 1H), 8,36 (s, 1H), 9,64 (s, 1H); Widmo masowe: (M+H)⁺ 516.

Materiał wyjściowy, 4-(3-chloro-2-fluoroanilino)-7-metoksy-6-[(2S,4R)-1-(tert-butoksykarbonylo)-2-(morfolinokarbonylo)pirolidyn-4-yloksy]chinazolinę, wytworzono jak następuje: Wodny roztwór wodorotlenku sodu (2M, 1,0 ml) dodano do mieszanego roztworu 4-(3-chloro-2-fluoroanilino)-6-[(2S,4R)1-(tert-butoksykarbonylo)-2-(metoksykarbonylo)pirolidyn-4-yloksy]-7-metoksychinazoliny (wytworzonej

PL 214 880 B1 jak opisano w Przykładzie 46; wytwarzanie materiałów wyjściowych) w metanolu (8 ml) i THF (3 ml) i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 16 godzin. Następnie pod zmniejszonym ciśnieniem zmniejszono objętość mieszaniny reakcyjnej, a pozostałość rozpuszczono w wodzie i doprowadzono do pH 6 przez dodanie kwasu solnego (2N). Produkt ekstrahowano octanem etylu/n-propanolem i warstwę organiczną przemyto solanką, osuszono nad MgSO4 i rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując 4-(3-chloro-2-fluoroanilino)-6-[(2S,4R)-1-(tert-butoksykarbonylo)-2-karboksypirolidyn-4-yloksy]-7-metoksychinazolinę jako biały proszek (0,42 g); Widmo masowe: (M+H)⁺ 532,98

HATU (214 mg) dodano do mieszanego roztworu 4-(3-chloro-2-fluoroanilino)-6-[(2S,4R)-1-(tertbutoksykarbonylo)-2-karboksypirolidyn-4-yloksy]-7-metoksychinazoliny (215 mg), morfoliny (50 mg) i diizopropyloetyloaminy (200 μΐ) w DMA (5 ml). Po wymieszaniu przez 18 godzin w temperaturze otoczenia, mieszaninę reakcyjną odparowano do suchej masy. Pozostałość rozpuszczono w chlorku metylenu (50 ml) i przemyto wodą (50 ml), solanką (50 ml), osuszono (MgSO4), przesączono, i usunięto rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując 4-(3-chloro-2-fluoroanilino)-7-metoksy-6-[(2S,4R)-1-(tert-butoksykarbonylo)-2-(morfolinokarbonylo)pirolidyn-4-yloksy]-chinazolinę jako bladożółtą gumę (300 mg). Pozostałość stosowano bez dalszego oczyszczania; Widmo masowe: (M+H)⁺ 602,08.

P r z y k ł a d 48

4-(3-Chloro-2-fluoroanilino)-7-metoksy-6-[1-(pirolidyn-1-yloacetylo)piperydyn-3-yloksy]chinazolina

Chlorek chloroacetylu (89 μΐ) dodano do roztworu dichlorowodorku 4-(3-chloro-2-fluoroanilino}-7-metoksy-6-(piperydyn-3-yloksy)chinazoliny (469 mg; wytworzonego jak opisano w Przykładzie 45) i diizopropyloetyloaminy (700 μΐ) w chlorku metylenu (15 ml), który ochłodzono do 0°C. Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny, otrzymując 6-[1-(chloroacetylo)piperydyn-3-yloksy]-4-(3-chloro-2-fluoroanilino)-7-metoksychinazolinę; Widmo masowe: (M+H)⁺ 479.

Następnie dodano pirolidynę (0,5 ml) i roztwór dalej mieszano przez 1 godzinę i oczyszczono metodą chromatografii błyskawicznej, eluując przy użyciu chlorku metylenu/metanolu (zawierającego amoniak 7N) (97/3). Frakcje zawierające oczekiwany produkt połączono i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując produkt tytułowy jako bezbarwną pianę (0,327 g); Widmo ¹H NMR: (DMSO-d6, 100°C) 1,50-1,72 (m, 5H), 1,83-1,95 (m, 2H), 2,08-2,18 (m, 1H), 2,40-2,58 (m, 4H), 3,18 (d, 1H), 3,37 (d, 1H), 3,48-3,56 (m, 1H), 3,58-3,64 (m, 1H), 3,68-3,77 (m, 1H), 3,89-3,93 (m, 1H), 3,95 (s, 3H), 4,51-4,59 (m, 1H), 7,23-7,31 (m, 2H), 7,40-7,48 (m, 1H), 7,57-7,64 (m, 1H), 7,90 (s, 1H), 8,41 (s, 1H), 9,25 (br s, 1H); Widmo masowe: (M+H)⁺ 514.

P r z y k ł a d 49

4-(3-Chloro-2-fluoroanilino)-7-metoksy-6-[(3S)-piperydyn-3-yloksy]chinazolina

HCl (1,0 ml, 4M roztwór w dioksanie) dodano do 4-chloro-7-metoksy-6-[(3 S)-1-(tert-butoksykarbonylo)piperydyn-3-yloksy]chinazoliny (0,786 g) i 3-chloro-2-fluoroaniliny (0,304 g) rozpuszczonych

PL 214 880 B1 w acetonitrylu (25 ml). Mieszaninę ogrzewano do 60°C przez 2 godziny, ochłodzono i zebrano osad, otrzymując chlorowodorek 4-(3-chloro-2-fluoroanilino)-7-metoksy-6-[(3S)-piperydyn-3-yloksy]-chinazoliny jako białą substancję stałą (0,577 g, 66%); Widmo ¹H NMR: (DMSO-d6) 1,70-1,95 (m, 2H), 1,952,10 (m, 1H); 2,10-2,25 (m, 1H), 2,95-3,10 (m, 1H), 3,10-3,30 (m, 2H), 3,45-3,65 (m, 1H); 4,03 (s, 3H); 4,95-5,10 (m, 1H); 7,30-7,45 (m, 1H); 7,45-7,60 (m, 2H); 7,60-7,73 (m, 1H), 8,85 (s, 1H); 8,90 (s, 1H); 9,15 (bs, 2H); 12,3 (bs, 10 1H); Widmo masowe: (M+H): 403.

Materiał wyjściowy, 4-chloro-7-metoksy-6-[(3S)-1-(tert-butoksykarbonylo)piperydyn-3-yloksy]chinazolinę, wytworzono jak następuje:

Azodikarboksylan dietylu (2,76 ml, 40% roztwór w toluenie) dodano do 4-chloro-6-hydroksy-7-metoksychinazoliny (0,89 g; wytworzonej jak opisano w Przykładzie 16), trifenylofosfiny (1,66 g) i (3R)-1-(tert-butoksykarbonylo)-3-hydroksypiperydyny (numer rejestrowy CAS 143900-43-0) (1,28 g) w dichlorometanie (25 ml). Otrzymany roztwór mieszano przez noc w temperaturze pokojowej. Oczyszczono go metodą chromatografii kolumnowej błyskawicznej, eluując przy użyciu narastająco polarnych mieszanin acetonu/izoheksanu/trietyloaminy (79/20/1 do 64/35/1), otrzymując 4-chloro-7-metoksy-6-[(3S)-1 -(tert-butoksykarbonylo) piperydyn-3-yloksy)]chinazolinę jako białą substancję stałą (0,794 g, 48%); Widmo masowe: (M+H)⁺ 394.

P r z y k ł a d 50

4-(3-Chloro-2-fluoroanilino)-7-metoksy-6-[(3S)-1-(pirolidyn-1-yloacetylo)piperydyn-3-yloksy]chinazolina

Chlorek chloroacetylu (66 μθ dodano do roztworu chlorowodorku 4-(3-chloro-2-fluoroanilino)-7-metoksy-6-[(3S)-piperydyn-3-yloksy]chinazoliny (350 mg; wytworzonego zgodnie z Przykładem 49) i diizopropyloetyloaminy (522 μθ w chlorku metylenu (10 ml), który ochłodzono do 0°C, i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 30 minut. Dodano pirolidynę (0,37 ml), i roztwór mieszano przez 1 godzinę, a następnie oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej błyskawicznej, eluując przy użyciu chlorku metylenu/metanolu (zawierającego amoniak 7 N) (97/3). Frakcje zawierające oczekiwany produkt połączono i odparowano, otrzymując pianę. Tę pianę rozpuszczono w chlorku metylenu (5 ml) i krystalizowano przez dodanie izoheksanu (50 ml), otrzymując produkt tytułowy (0,206 g); Widmo ¹H NMR: (DMSO-d6, 100°C) 1,50-1,72 (m, 5H), 1,83-1,95 (m, 2H), 2,08-2,18 (m, 1H), 2,40-2,58 (m, 4H), 3,18 (d, 1H), 3,37 (d, 1H), 3,48-3,56 (m, 1H), 3,58-3,64 (m, 1H), 3,68-3,77 (m, 1H), 3,89-3,93 (m, 1H), 3,95 (s, 3H), 4,51-4,59 (m, 1H), 7,23-7,31 (m, 2H), 7,40-7,48 (m, 1H), 7,577,64 (m, 1H), 7,90 (s, 1H), 8,41 (br s, 1H), 9,25 (br s, 1H); Widmo masowe: (M+H)⁺ 514.

P r z y k ł a d 51

4-(3-Chloro-2-fluoroanilino)-7-metoksy-6-{[(2S)-1-(N-metyloaminoacetylo)pirolidyn-2-ylo]metoksy}chinazolina

PL 214 880 B1

Stosując procedurę podobną do opisanej d|a syntezy z Przykładu 43, 4-(3-chloro-2-fluoroanilino)-7-metoksy-6-{[(2S)-1-(chloroacetylo)pirolidyn-2-ylo]metoksy}chinazo|inę (0,28 g; wytworzoną jak opisano w Przykładzie 43, wytwarzanie materiałów wyjściowych) poddano reakcji z 33% roztwo₁ rem metyloaminy w etanolu (5 m|), otrzymując produkt tytułowy jako pianę (0,131 g, 47%); Widmo ¹H NMR: (CDCl3) 1,91-2,22 (m, 4H), 2,22 (s, 3H), 2, 70-2, 90 (m, 1H), 3,28-3,40 (m, 2H), 3,44-3,54 (m, 2H), 3,97-4,09 (m, 4H), 4,47-4,51 (d, 1H), 4,60-4,66 (t, 1H), 7,06-7,20 (m, 2H), 7,24 (s, 1H), 8,07-8,13 (m, 1H), 8,57-8,70 (m, 3H); Widmo masowe: (M-H)^- 472.

P r z y k ł a d 52

4-(3-Chloro-2-fluoroanilino)-7-metoksy-6-{[(2S)-1-(N,N-dimetyloaminoacetylo)pirolidyn-2-ylo]metoksy}chinazolina

Stosując procedurę podobną do opisanej d|a wytwarzania z Przykładu 43, 4-(3-chloro-2-fluoroanilino)-7-metoksy-6-{[(2S)-1-(chloroacetylo)pirolidyn-2-ylo]metoksy}chinazo|inę (0,28 g) poddano reakcji z 33% roztworem dimetyloaminy w etanolu (5 m|), otrzymując produkt tytułowy jako pianę (0,165 g, 58%); Widmo ¹H NMR: (CDCl3) 1,91-2,01 (m, 1H), 2,04-2,11 (m, 2H), 2,14-2,22 (m, 1H), 2,33 (s, 6H), 3,02-3,22 (dd, 2H), 3,40-3,50 (m, 1H), 3,59-3,66 (m, 1H), 4,02 (s, 3H), 4,05-4,09 (m, 1H), 4,51-4,55 (d, 1H), 4,66-4,72 (m, 1H), 7,09-7,21 (m, 2H), 7,23 (s, 1H), 8,00-8,06 (m, 1H), 8,47 (bs, 1H), 8,62 (s, 1H), 8,68 (s, 1H); Widmo masowe: (M-H)^-486.

P r z y k ł a d 53

4-(3-Chloro-2-fluoroanilino)-7-metoksy-6-{[(2S)-1-(pirolidyn-1-yloacetylo)pirolidyn-2-ylo]metoksy}chinazolina

Stosując procedurę podobną do opisanej w Przykładzie 43, 4-(3-chloro-2-fluoroanilino)-7-metoksy-6-{[(2S)-1-(chloroacetylo)pirolidyn-2-ylo]metoksy}chinazo|inę (0,28 g) poddano reakcji z piro|idyną (2,5 ml), otrzymując produkt tytułowy jako pianę (0,151 g, 50%); Widmo ¹H NMR: (CDCI3) 1,68-1,75 (m, 4H), 1,902,01 (m, 1H), 2,04-2,14 (m, 2H), 2,15-2,23 (m, 1H), 2,51-2,61 (m, 2H), 2,66-2,74 (m, 2H), 3,15-3,21 (d, 1H), 3,38-3,48 (m, 2H), 3,55-3,62 (m, 1H), 4,00-4,08 (m, 4H), 4,52-4,55 (d, 1H), 4,68-4,74 (t, 1H), 7,06-7,27 (m, 3H), 7,90-7,96 (m, 1H), 8,43 (s, 1H), 8,60 (s, 1H), 8,69 (s, 1H); Widmo masowe: (M-H)^- 512.

P r z y k ł a d 54

4-(3-Chloro-2-fluoroanilino)-6-{[(2S)-1-(3,4-metylenodioksy-pirolidyn-1-yloacetylo)pirolidyn-2-ylo]metoksy}-7-metoksychinazolina

PL 214 880 B1

Chlorowodorek 3,4-metylenodioksypirolidyny (87 mg) dodano do mieszanego roztworu 4-(3-chloro-2-fluoroanilino)-7-metoksy-6-{[(2S)-1-(chloroacetylo)pirolidyn-2-ylo]metoksy}chinazoliny (0,25 g; wytworzonej jak opisano w Przykładzie 43) i diizopropyloetyloaminy (0,2 ml) w acetonitrylu (10 ml) i mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 2 godziny. Mieszaninę reakcyjną podzielono między octan etylu i nasycony wodny roztwór NaHCO3. Warstwę organiczną przemyto solanką, osuszono nad Na2SO4, przesączono i odparowano. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej, eluując przy użyciu narastająco polarnych mieszanin chlorku metylenu/ izopropanolu/trietyloaminy (97/2/1) do (95/4/1). Frakcje zawierające oczekiwany produkt odparowano pod zmniejszonym ciśnie₁ niem, otrzymując produkt tytułowy jako żółtą substancję stałą (0,203 g; 70%); Widmo ¹H NMR: (CDCl3) 1,92-2,22 (m, 4H), 2,54-2,61 (m, 2H), 3,05-3,15 (m, 2H), 3,26-3,38 (q, 2H), 3,42-3,47 (m, 1H), 3,58-3,65 (m, 1H), 4,00-4,10 (m, 4H), 4,47-4,55 (m, 3H), 4,65-4,72 (m, 1H), 4,84 (s, 1H), 5,02 (s, 1H), 7,11-7,22 (m, 2H), 7,24 (s, 1H), 7,96-8,02 (m, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,61 (s, 1H), 8,63 (s, 1H); Widmo masowe: (M+H) ⁺ 558.

Stosowany jako materiał wyjściowy chlorowodorek 3,4-metylenodioksypirolidyny wytworzono jak następuje:

Roztwór diwęglanu di-tert-butylu (Boc2O, 78,95 g) w octanie etylu (125 ml) dodano kroplami do mieszanej mieszaniny 3-piroliny (25 g; 65% czystości, zawierającej pirolidynę) i octanie etylu (125 ml), którą ochłodzono do 0°C. Podczas dodawania utrzymywano temperaturę reakcji 5-10°C. Otrzymaną mieszaninę reakcyjną zostawiono do ogrzania do temperatury otoczenia przez noc. Mieszaninę reakcyjną przemyto kolejno wodą, 0,1N wodnym roztworem kwasu solnego, wodą, nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu i solanką, osuszono nad siarczanem magnezu i odparowano. Tak otrzymano, jako bezbarwny olej (62 g), mieszaninę 2:1 3-pirolino-1-karboksylanu tert-butylu, NMR: (CDCl3) 1,45 (s, 9H), 4,1 (d, 4H), 6,75 (m, 2H), i pirolidyno-1-karboksylanu tert-butylu, NMR: (CDCl3) 1,5 (s, 9H), 1,8 (br s, 4H), 3,3 (br s, 4H).

Roztwór tak otrzymanej mieszaniny materiałów w acetonie (500 ml) dodano kroplami do mieszaniny N-tlenku N-metylomorfoliny (28, 45 g), tetratlenku osmu (1 g) i wody (500 ml), utrzymując temperaturę reakcji poniżej 25°C. Następnie mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze otoczenia przez 5 godzin. Rozpuszczalnik odparowano i pozostałość podzielono między octan etylu i wodę. Fazę organiczną przemyto solanką, osuszono nad siarczanem magnezu i odparowano. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na krzemionce, stosując jako eluent narastająco polarne mieszaniny eteru naftowego (t.wrz. 40-60°C) i octanu etylu, i dalej metodą chromatografii kolumnowej na krzemionce, stosując narastająco polarne mieszaniny chlorku metylenu i metanolu. Tak ₁ otrzymano 3,4-dihydroksypirolidyno-1-karboksylan tert-butylu jako olej (34,6 g); Widmo ¹H NMR: (CDCI3) 1,45 (s, 9H), 2,65 (m, 2H), 3,35 (m, 2H), 3,6 (m, 2H), 4,25 (m, 2H).

Roztwór 3,4-dihydroksypirolidyno-1-karboksylanu tert-butylu (34,6 g) w DMF (400 ml) ochłodzono do 0-5°C i dodano porcjami wodorek sodu (60% dyspersja w oleju mineralnym, 0,375 mol). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze 5°C przez 1 godzinę. Dodano dibromometan (15,6 ml) i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze 5°C przez 30 minut. Mieszaninę reakcyjną zostawiono do ogrzania do temperatury otoczenia i mieszano przez 16 godzin. Odparowano DMF, a pozostałość podzielono między octan etylu i wodę. Fazę organiczną przemyto wodą i solanką, osuszono nad siarczanem magnezu i odparowano. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na krzemionce, stosując jako eluent narastająco polarne mieszaniny eteru naftowego (t.wrz. 40-60°C) i octanu etylu.

PL 214 880 B1

Tak otrzymano 3,4-metylenodioksypirolidyno-1-karboksylan tert-butylu jako bezbarwny olej (19,77 g); Widmo ¹H NMR: (CDCI3) 1,45 (s, 9H), 3,35 (m, 2H), 3,75 (br s, 2H), 4,65 (m, 2H), 4,9 (s, 1H), 5,1 (s, 1H).

Ochłodzony 5M roztwór chlorowodoru w izopropanolu (150 ml) dodano do roztworu 3,4-metylenodioksypirolidyno-1-karboksylanu tert-butylu (19,7 g) w chlorku metylenu (500 ml), który ochłodzono na łaźni lodowej. Mieszaninę reakcyjną zostawiono do ogrzania do temperatury otoczenia i mieszano przez 4 godziny. Rozpuszczalnik odparowano, a pozostałość roztarto pod eterem dietylowym. Osad zebrano przez odsączenie, przemyto eterem dietylowym i osuszono. Tak otrzymano chlo₁ rowodorek 3,4-metylenodioksypirolidyny jako beżową substancję stałą (13,18 g); Widmo ¹H NMR: (DMSO-d6) 3,15 (m, 2H), 3,35 (m, 2H), 4,65 (s, 1H), 4,8 (m, 2H), 5,1 (s, 1H).

P r z y k ł a d 55

4-(3-Chloro-2-fluoroanilino)-7-metoksy-6-{[(2S)-1-(1-metyIopiperazyn-4-yloacetylo)pirolidyn-2-ylo]metoksy}chinazolina

Stosując procedurę podobną do opisanej w Przykładzie 43,

4-(3-chloro-2-fluoroanilino)-7-metoksy-6-{[(2S)-1-(chloroacetylo)pirolidyn-2-ylo]metoksy}chinazolinę (0,14 g) poddano reakcji z 1-metylopiperazyną (5 ml), otrzymując produkt tytułowy jako białą pianę (0,122 g); Widmo ¹H NMR: (CDCl3) 1,91-2,01 (m, 1H), 2,04-2,12 (m, 2H), 2,17-2,23 (m, 1H), 2,25 (s, 3H), 2,342,45 (m, 3H), 2,49-2,59 (m, 2H), 2,62-2,72 (m, 2H), 3,08-3,26 (q, 2H), 3,40-3,51 (m, 2H), 3,54-3,61 (m, 1H), 4,00-4,08 (m, 4H), 4,50-4,56 (m, 1H), 4,67-4,74 (m, 1H), 7,10-7,24 (m, 2H), 7,23 (s, 1H), 7,91-7,97 (m, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,60 (s, 1H), 8,66 (s, 1H); Widmo masowe: (M-H)^- 541.

P r z y k ł a d 56

4-(3-Chloro-2-fluoroanilino)-6-[(3R)-1-(hydroksyacetylo)pirolidyn-3-yloksy]-7-metoksychinazolina

Chlorowodorek 4-(3-chloro-2-fluoroanilino)-6-[(3R)-pirolidyn-3-yloksy]-7-metoksychinazoliny (0,25 g;

wytworzony jak opisano w Przykładzie 29) rozpuszczono w mieszaninie chlorku metylenu (10 ml) i diizopropyloetyloaminy (0,3 ml). Roztwór ochłodzono na łaźni lodowej do 4°C i dodano chlorek acetoksyacetylu (0,069 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano na zimno przez dwie godziny, a następnie podzielono między chlorek metylenu i nasycony wodny roztwór NaHCO3. Warstwę organiczną oddzielono, przemyto solanką, osuszono nad Na2SO4, przesączono i odparowano. Pozostałość rozpuszczono w 7M metanolowym roztworze amoniaku (10 ml) i otrzymany roztwór mieszano przez noc. Rozpuszczalnik odparowano i pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej, eluując przy użyciu narastająco polarnych mieszanin chlorku metylenu/metanolu (nasyconego amoniakiem) 98/2 do 92/8. Frakcje

PL 214 880 B1 zawierające oczekiwany produkt odparowano i pozostałość roztarto z eterem dietylowym, otrzymując •1 produkt tytułowy jako bladożółtą substancję stałą (0,161 g, 61%); Widmo ¹H NMR: (DMSO-d6 w temperaturze 393 K, 500 MHz) 2,10-2,40 (m, 2H), 3,50-3,70 (m, 3H), 3,70-3,85 (m, 1H), 3,95 (s, 3H), 4,05 (s,

2H), 5,15 (s, 1H), 7,15-7,30 (m, 2H), 7,30-7,45 (m, 1H), 7,50-7,70 (m, 1H), 7,85 (s, 1H), 8,40 (s, 1H), 9,20 (bs, 1H);; Widmo masowe: (M+H)⁺ 447.

P r z y k ł a d 57

6-[(3 S)-1-Acetylopiperydyn-3-yloksy]-4-(3-chloro-2-fluoroanilino)-7-metoksychinazolina

Roztwór bezwodnika octowego (42 μθ w chlorku metylenu (5 ml) dodano kroplami do mieszanego roztworu chlorowodorku 4-(3-chloro-2-fluoroanilino)-7-metoksy-6-[(3S)-piperydyn-3-yloksy]china-zoliny (0,175 g, 0,4 mmol; wytworzonego jak opisano w Przykładzie 49) i diizopropyloetyloaminy (208 μθ w chlorku metylenu (20 ml) w temperaturze 0°C, i mieszaninę mieszano przez 2 godziny i zostawiono do ogrzania do temperatury pokojowej. Mieszaninę reakcyjną przemyto nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu, osuszono (MgSO4), przesączono i odparowano, otrzymując białą pianę. Oczyszczono ją metodą chromatografii kolumnowej, eluując przy użyciu narastająco polarnych mieszanin chlorku metylenu/metanolu (100/0 do 95/5). Frakcje zawierające pożądany produkt połączono i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując produkt tytułowy jako bezbarwną pianę (0,117 g, 66%); Widmo ¹H NMR: (DMSO-d6 w temperaturze 373 K) 1,40-1,65 (m, 1H), 1,70-1,94 (m, 2H), 2,00 (s, 3H), 1,95-2,20 (m, 1H), 3,20-3,70 (m, 3H), 3,70-4,10 (m, 1H), 3,95 (s, 3H), 4,40-4,70 (m, 1H), 7,15-7,33 (m, 2H), 7,33-7,50 (m, 1H), 7,50-7,70 (m, 1H), 7,90 (s, 1H), 8,40 (s, 1H), 9,25 (s, 1H); Widmo masowe: (M+H)⁺ 445.

P r z y k ł a d 58

4-(3-chloro-2-fluoroanilino)-6-[(3S)-1-(metylosulfonylo)piperydyn-3-yloksy]-7-metoksychinazolina

Roztwór chlorku metanosulfonylu (34 μθ w chlorku metylenu (5 ml) dodano kroplami do mieszanego roztworu chlorowodorku 4-(3-chloro-2-fluoroanilino)-7-metoksy-6-[(3S)-piperydyn-3-yloksy]chinazoliny (175 mg; wytworzonego jak opisano w Przykładzie 49) i diizopropyloetyloaminy (208 μθ w chlorku metylenu (20 ml) w temperaturze 0°C. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 2 godziny do osiągnięcia temperatury pokojowej. Mieszaninę reakcyjną przemyto nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu, osuszono (MgSO4), przesączono i odparowano do piany. Oczyszczono ją metodą chromatografii kolumnowej, eluując przy użyciu narastająco polarnych mieszanin chlorku metylenu/metanolu (100/0 do 97/3). Frakcje zawierające pożądany produkt połączono i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując produkt tytułowy jako białą pianę (0,164 g, 85%); Widmo

PL 214 880 B1 ¹H NMR: (DMSO-d6) 1,5-1,67 (m, 1H), 1,67-1,83 (m, 1H), 1,83-1,95 (m, 1H), 1,95-2,12 (m, 1H), 2,95 (s, 3H), 3,1-3,23 (m, 1H), 3,23-3,45 (m, 2H + H2O), 3,5-3,65 (m, 1H), 3,95 (s, 3H), 4,70 (m, 1H), 7,187,35 (m, 2H), 7,40-7,60 (m, 2H), 7,90 (s, 1H), 8,38 (s, 1H), 9,58 (s, 1H); Widmo masowe: (M+H)⁺ 481.

P r z y k ł a d 59

4-(3-chloro-2-fluoroanilino)-6-[(3S)-1-(N,N-dimetyloaminoacetylo)piperydyn-3-yloksy]-7-metoksychinazolina

Chlorowodorek chlorku N,N-dimetyloaminoacetylu (69 mg) dodano porcjami do mieszanego roztworu chlorowodorku 4-(3-chloro-2-fluoroanilino)-7-metoksy-6-[(3S)-piperydyn-3-yloksy]chinazoliny (175 mg; wytworzonego jak opisano w Przykładzie 49) i diizopropyloetyloaminy (210 μθ w chlorku metylenu (25 ml) w temperaturze 0°C. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 2 godziny do osiągnięcia temperatury pokojowej. Mieszaninę reakcyjną przemyto nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu, osuszono (MgSO4), przesączono i odparowano do piany. Oczyszczono ją metodą chromatografii kolumnowej, eluując przy użyciu narastająco polarnych mieszanin chlorku metylenu/metanolu (nasyconego amoniakiem) (100/0 do 90/10). Frakcje zawierające pożądany produkt połączono i odparowano ₁ pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując produkt tytułowy jako białą pianę (0,152 g, 78%); Widmo ¹H NMR: (DMSO-d6 w temperaturze 100°C) 1,40-1,65 (m, 1H); 1,75-1,95 (m, 2H); 2,00-2,30 (m, 1H); 3,05 (dd, 2H); 3,40-3,62 (m, 2H); 3,62-3,75 (m, 1H); 3,88 (dd, 1H); 3,95 (s, 3H); 4,45-4,65 (m, 1H); 7,15-7,30 (m, 2H); 7,30-7,47 (m, 1H); 7,50-7,7 (m, 1H); 7,88 (s, 1H); 8,40 (s, 1H); 9,25 (s, 1H); Widmo masowe: (M+H)⁺ 488.

P r z y k ł a d 60

4-(3-chloro-2-fluoroanilino)-7-metoksy-6-{[(2S)-1-(2-hydroksyizobutyrylo)pirolidyn-2-ylo]metoksy}chinazolina

Chlorowodorek 4-(3-chloro-2-fluoroanilino)-7-metoksy-6-[(25)-pirolidyn-2-ylometoksy]chinazoliny (0,25 g; wytworzony jak opisano w Przykładzie 31) rozpuszczono w mieszaninie chlorku metylenu (5 ml) i diizopropyloetyloaminy (0,3 ml). Roztwór ochłodzono na łaźni lodowej do 4°C i dodano chlorek

2-acetoksyizobutyrylu (0,085 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano na zimno przez jedną godzinę, a następnie podzielono między chlorek metylenu i nasycony wodny roztwór NaHCO3. Warstwę organiczną oddzielono, przemyto solanką, osuszono nad Na2SO4, przesączono i odparowano. Pozostałość rozpuszczono w 7M metanolowym roztworze amoniaku (10 ml) i otrzymany roztwór mieszano przez noc. Rozpuszczalnik odparowano i pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej, eluując przy użyciu narastająco polarnych mieszanin chlorku metylenu/izopropanolu/trietyloaminy (97/2/1)-(95/4/1). Frakcje zawierające oczekiwany produkt odparowano i pozostałość roztarto z eterem dietylowym, otrzymując związek tytułowy jako białą substancję stałą (0,210 g); Widmo ¹H NMR: (CDCl3) 1,57 (s, 6H), 1,85-2,30 (m, 4H), 3,55-3,75 (m, 1H), 3,75-3,90 (m, 1H), 3,90-4,20 (m, 5H), 4,53 (d, 1H), 4,7-4,85 (m, 1H), 7,05-7,20 (m, 2H), 7,25 (s, 1H), 8,15-8,35 (m, 2H), 8,50 (s, 1H), 8,67 (s, 1H); Widmo masowe: (M+H)⁺ 489.

PL 214 880 B1

P r z y k ł a d 61

4-(3-Chloro-2-fluoroanilino)-7-metoksy-6-{1-[(2S)-1-metyIopirolidyn-2-ylokarbonylo]piperydyn-3-yloksy}chinazolina

HATU (0,26 g) dodano do roztworu dichlorowodorku 4-(3-chloro-2-fluoroanilino)-7-metoksy-6-(piperydyn-3-yloksy)chinazoliny (250 mg; wytworzonego jak opisano w Przykładzie 45), diizopropyloetyloaminy (210 μΐ) i N-metylo-1-proliny (0,120 g) w DMF (7,5 ml) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 2,5 godziny. DMF usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość rozpuszczono w chlorku metylenu (50 ml) i przemyto roztworem wodorowęglanu sodu (50 ml), a następnie wodą (50 ml). Oczyszczanie metodą błyskawicznej chromatografii kolumnowej eluując przy użyciu chlorku metylenu/metanolu (nasyconego amoniakiem) (96/4). Frakcje zawierające w oczekiwany produkt odparowano, otrzymując pianę. Tę pianę rozpuszczono w chlorku metylenu (5 ml) i krystalizowano przez dodanie izoheksanu (50 ml), otrzymując produkt tytułowy jako mieszaninę dwóch diastereoizomerów (0,130 g). Widmo ¹H NMR: (DMSO-d6) 1,43-1,62 (m, 2H), 1,66-1,95 (m, 4H), 1,96-2,18 (m, 4H), 2,20-2,29 (m, 2H), 2,67-2,80 (m, 1H), 2,96 (m, 1H), 3,03-3,20 (m, 1H), 3,51-3,80 (m, 2H), 3,80-4,05 (m, 4H), 4,51-4,68 (m, 1H), 7,227,31 (m, 2H), 7,47-7,59 (m, 2H), 7,89 (m, 1H), 8,39 (s, 1H), 9,55 (m, 1H); Widmo masowe: (M+H)⁺ 514.

P r z y k ł a d 62

4-(3-Chloro-2-fluoroanilino)-7-metoksy-6-[1-(N,N-dimetylokarbamoilometylo)piperydyn-3-yloksy]chinazolina

2-Chloro-N,N-dimetyloacetamid (105 mg) dodano do mieszaniny dichlorowodorku 4-(3-chloro-2-fluoroanilino)-7-metoksy-6-(piperydyn-3-yloksy)chinazoliny (250 mg) i węglanu potasu (1,19 g) w DMF (5 ml). Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 30 minut, przesączono i odparowano rozpuszczalnik. Oczyszczanie metodą błyskawicznej chromatografii kolumnowej przy eluowaniu chlorkiem metylenu/metanolem (96/4) dało pianę. Roztarto ją z eterem dietylowym i izoheksanem, ₁ otrzymując produkt tytułowy jako białą substancję stałą (105 mg); Widmo ¹H NMR: (DMSO-d6) 1,45 (m, 1H), 1,61 (m, 1H), 1,78 (m, 1H), 2,10 (m, 1H), 2,26 (m, 1H), 2,38 (m, 1H), 2,65-2,77 (m, 1H), 2,75 (s, 3H), 2,99 (s, 3H), 3,04 (m, 1H), 3,22 (s, 2H), 3,94 (s, 3H), 4,62 (m, 1H), 7,21 (s, 1H), 7,29 (m, 1H), 7,47-15 7,55 (m, 2H), 7,88 (s, 1H), 8,38 (s, 1H), 9,59 (s, 1H); Widmo masowe: (M+H)⁺ 488.

P r z y k ł a d 63

4-(3-Chloro-2-fluoroanilino)-7-metoksy-6-[1-(3,3-difluoropirolidyn-1-yloacetylo)piperydyn-3-yloksy]chinazolina

PL 214 880 B1

Chlorek chloroacetylu (47 μΐ) dodano do roztworu dichlorowodorku 4-(3-chloro-2-fluoroanilino)7-metoksy-6-(piperydyn-3-yloksy)chinazoliny (250 mg) i diizopropyloetyloaminy (373 μΐ) w chlorku metylenu (10 ml) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę. Dodano chlorowodorek 3,3-difluoropirolidyny (Synthetic Letters, 1995, 1, 55-57; 328 mg), i roztwór mieszano przez 1 godzinę, a następnie przemyto nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu (10 ml) i oczyszczono metodą błyskawicznej chromatografii kolumnowej, eluując przy użyciu narastająco polarnych mieszanin chlorku metylenu/metanolu (100/0 do 95/5), otrzymując pianę. Rozpuszczono ją w chlorku metylenu (5 ml) i krystalizowano przez dodanie izoheksanu (50 ml), otrzymując produkt tytułowy (102 mg). Widmo ¹H NMR: (DMS0-d6) 1,45-1,57 (m, 1H), 1,73-1,95 (m, 2H), 1,98-2,18 (m, 2H), 2,18-2,33 (m, 1H), 2,63-2,75 (m, 1H), 2,77-2,85 (m, 1H), 2,85-2,99 (m, 1H), 3,04-3,19 (m, 1H), 3,21-3,29 (m, 1H), 3,37-3,50 (m, 2H), 3,52-3,70 (m, 2H), 3,77-3,99 (m, 4H), 4,63 (m, 1H), 7,21-7,29 (m, 2H), 7,47-7,57 (m, 2H), 7,87 (d, 1H), 8,39 (s, 1H), 9,55 (d, 1H); Widmo masowe: (M+H)⁺ 550.

P r z y k ł a d 64

4-(3-Chloro-2-fluoroanilino)-7-metoksy-6-{1-[[(3R)-3-hydroksypirolidyn-1-ylo]acetylo]piperydyn3-yloksy}chinazolina

Chlorek chloroacetylu (47 μΐ) dodano do roztworu dichlorowodorku 4-(3-chloro-2-fluoroanilino)-7-metoksy-6-(piperydyn-3-yloksy)chinazoliny (250 mg) i diizopropyloetyloaminy (373 μΐ) w chlorku metylenu (10 ml) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę. Dodano (R)-(+)-3-pirolidynol (202 mg), i roztwór mieszano przez 1 godzinę, a następnie przemyto nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu (10 ml) i oczyszczono metodą błyskawicznej chromatografii kolumnowej, eluując przy użyciu narastająco polarnych mieszanin chlorku metylenu/metanolu (nasyconego amoniakiem) (100/0 do 95/5), otrzymując pianę. Tę pianę rozpuszczono w chlorku metylenu (5 ml) i krystalizowano przez dodanie izoheksanu (50 ml), otrzymując produkt tytułowy jako mieszaninę dwóch diastereoizomerów (68 mg); Widmo ¹H NMR: (DMSO-d6, 100°C) 1,52 (m, 2H), 1,87 (m, 3H), 2,09 (m, 1H), 2,38 (m, 1H), 2,61 (m, 1H), 2,77 (m, 1H), 3,18 (m, 1H), 3,36 (d, 1H), 3,53 (m, 2H,), 3,68

PL 214 880 B1 (m, 1H), 3,89 (m, 1H), 3,94 (s, 3H), 4,15 (m, 1H), 4,23 (m, 1H), 4,53 (m, 1H), 7,27 (m, 2H), 7,41 (m, 1H), 7,59 (m, 1H), 7,89 (s, 1H), 8,38 (s, 1H), 9,24 (br s, 1H); Widmo masowe: (M+H)⁺ 530.

P r z y k ł a d 65:

4-(3-Chloro-2-fluoroanilino)-7-metoksy-6-{[1-(4-metylo-3-oksopiperazyn-1-ylo)acetylo]piperydyn-3-yloksy}chinazolina

Chlorek chloroacetylu (47 μ!) dodano do roztworu dichlorowodorku 4-(3-chloro-2-fluoroanilino)7-metoksy-6-(piperydyn-3-yloksy)chinazoliny (250 mg) i diizopropyloetyloaminy (373 μΙ) w chlorku metylenu (10 ml) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę. Dodano 1-metylopiperazyn-2-on (195 mg), i roztwór mieszano przez 1 godzinę, a następnie przemyto nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu (10 ml) i oczyszczono metodą błyskawicznej chromatografii kolumnowej, eluując przy użyciu narastająco polarnych mieszanin chlorku metylenu/metanolu (100/0 do 95/5), otrzymując pianę. Tę pianę rozpuszczono w chlorku metylenu (5 ml) i krystalizowano ₁ przez dodanie izoheksanu (50 ml), otrzymując związek tytułowy (177 mg); Widmo ¹H NMR: (DMSO-d6, 100°C) 1,57 (m, 1H), 1,91 (m, 2H), 2,08 (m, 1H), 2,67-2,85 (m, 5H), 3,08 (s, 2H), 3,18 (m, 3H), 3,32 (d, J = 15 Hz, 1H), 3,47-3,60 (m, 2H), 3,71-3,83 (m, 2H,), 3,95 (s, 3H), 4,57 (m, 1H), 7,27 (m, 2H), 7,42 (m, 1H), 7,60 (m, 1H), 7,89 (s, 1H), 8,40 (s, 1H), 9,23 (br s, 1H); Widmo masowe: (M+H)⁺ 557.

P r z y k ł a d 66:

4-(3-Chloro-2-fluoroanilino)-7-metoksy-6-{1 -[(4-acetylopiperazyn-1 -ylo)acetylo]piperydyn-3-yloksy]-chinazolina

Chlorek chloroacetylu (47 μΙ) dodano do roztworu dichlorowodorku 4-(3-chloro-2-fluoroanilino)-7-metoksy-6-(piperydyn-3-yloksy)chinazoliny (250 mg) i diizopropyloetyloaminy (373 μΙ) w chlorku metylenu (10 ml) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę. Dodano 1-acetylopiperazynę (292 mg), i roztwór mieszano przez 1 godzinę, a następnie przemyto nasyconym wodPL 214 880 B1 nym roztworem wodorowęglanu sodu (10 ml) i oczyszczono metodą błyskawicznej chromatografii kolumnowej eluując przy użyciu narastająco polarnych mieszanin chlorku metylenu/metanolu (100/0 do 95/5), otrzymując pianę. Tę pianę rozpuszczono w chlorku metylenu (5 ml) i krystalizowano przez ₁ dodanie izoheksanu (50 ml), otrzymując związek tytułowy (73 mg); Widmo ¹H NMR: (DMSO-d6, 100°C) 1,55 (m, 1H), 1,88 (m, 2H), 1,92 (s, 3H), 2,11 (m, 1H), 2,30-2,48 (m, 4H), 3,10 (d, 1H), 3,28 (d, 1H), 3,34 (m, 4H), 3,56 (m, 2H), 3,73 (m, 1H), 3,88 (m, 1H), 3,94 (s, 3H), 4,56 (m, 1H), 7,27 (m, 2H), 7,41 (m, 1H), 7,60 (m, 1H), 7,90 (s, 1H), 8,38 (s, 1H), 9,27 (m, 1H); Widmo masowe: (M+H)⁺ 571.

P r z y k ł a d 67

4-(3-chloro-2-fluoroanilino)-7-metoksy-6-{[(2R)-1-metylopirolidyn-2-ylo]metoksy}chinazolina

Mieszaninę chlorowodorku 4-(3-chloro-2-fluoroanilino)-7-metoksy-6-[(2R)-pirolidyn-2-ylometoksy]chinazoliny (250 mg) (wytworzonego jak opisano w Przykładzie 32), kwasu mrówkowego (5 ml) i formaldehydu (37% wag./obj. w wodzie) (2,5 ml) ogrzewano do 85°C przez jedną godzinę. Następnie mieszaninę reakcyjną odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, poddano destylacji azeotropowej z toluenem i podzielono między octan etylu i nasycony wodny roztwór NaHCO3. Warstwę organiczną przemyto solanką, osuszono nad Na2SO4, przesączono i odparowano. Następnie pozostałość oczyszczono metodą chromatografii błyskawicznej eluując przy użyciu narastająco polarnych mieszanin chlorku metylenu/metanolu (nasyconego amoniakiem) (98/2-94/6). Frakcje zawierające pożądany produkt połączono i odparowano, otrzymując bezbarwną gumę, którą roztarto z eterem dietylowym, odsączono i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując produkt tytułowy jako białą substancję stałą (0,15 g); Widmo ¹H NMR: (DMSO-d6) 1,55-1,83 (m, 3H); 1,95-2,10 (m, 1H); 2,20-2,35 (m, 1H); 2,45 (s, 3H); 2,68-2,85 (m, 1H); 2,93-3,10 (m, 1H); 3,92 (s, 3H); 3,92-4,15 (m, 2H); 7,19 (s, 1H); 7,207,30 (m, 1H); 7,40-7,55 (m, 2H); 7,81 (s, 1H); 8,36 (s, 1H); 9,57 (s, 1H); Widmo masowe: (M+H)⁺ 417.

P r z y k ł a d 68

Kompozycje farmaceutyczne

Następujący przykład ilustruje reprezentatywne farmaceutyczne postacie dawkowania według wynalazku, jak zdefiniowano niniejszym (przy czym składnik aktywny określa się jako Związek X), do stosowania terapeutycznego lub profilaktycznego u ludzi:

(a) Tabletka I mg/tabletkę

Związek X 100

Laktoza Ph. Eur 182,75

Kroskarmeloza sodowa 12,0

Pasta ze skrobi kukurydzianej (5% wag./obj. pasty) 2,25 Stearynian magnezu 3,0 (b) Zastrzyk I (50 mg/ml)

5,0% wag./obj. 15,0% obj.

4,5% wag./obj.

Związek X

1M roztwór wodorotlenku sodu 0,1M kwas solny (do doprowadzenia pH do 7,6)

Glikol polietylenowy 400

Woda do zastrzyków do 100%

Powyższe preparaty można otrzymać konwencjonalnymi procedurami znanymi w dziedzinie farmacji. Na przykład, tabletkę można wytworzyć przez zmieszanie składników razem i sprasowanie mieszaniny w tabletkę.

P r z y k ł a d odniesienia 1

Chlorowodorek 6-acetoksy-4-(3-chloro-2-fluoroanilino)-7-metoksychinazoliny

PL 214 880 B1

ο

Ν .HC1

Cl

6-Acetoksy-4-chloro-7-metoksychinazolinę (wytworzoną jak opisano w Przykładzie 25-5 z opisu WO 01/66099, 6,00 g, 23,8 mmol) i 3-chloro-2-fluoroanilinę (3,46 g, 23,8 mmol) zawieszono w izopropanolu (200 ml). Mieszaninę ogrzewano do 80°C w warunkach wrzenia przez 3 godziny. Rozpuszczalnik odparowano; pozostałość krystalizowano z acetonitrylu, otrzymując chlorowodorek jako bladoróżową krystaliczną substancję stałą (8,16 g, 92%); ¹H NMR: 2,37 (s, 3H), 4,00 (s, 3H), 7,34 (ddd, 1H), 7,48 (s, 1H), 7,52 (ddd, 1H), 7,61 (ddd, 1H), 8,62 (s, 1H), 8,86 (s, 1H); Widmo masowe: 362,4, 364,4.

P r z y k ł a d odniesienia 2

4-(3-Chloro-2-fluoroanilino)-6-hydroksy-7-metoksychinazolina

Chlorowodorek 6-acetoksy-4-(3-chloro-2-fluoroanilino)-7-metoksychinazoliny (Przykład odniesienia 1, 8,72 g, 21,9 mmol) rozpuszczono w metanolu (200 ml). Dodano stężony wodny roztwór amoniaku (15 ml), i roztwór ogrzewano do 50°C z mieszaniem przez 2 godziny, powodując strącenie kremowej substancji stałej. Substancję stałą zebrano przez odsączenie, przemyto eterem dietylowym (3 x 200 ml), i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 60°C nad pięciotlenkiem ₁ fosforu, otrzymując produkt jako białawą substancję stałą (5,40 g, 77%); ¹H NMR: 3,95 (s, 3H), 7,19 (s, 1H), 7,23 (dd, 1H), 7,42 (dd, 1H), 7,50 (dd, 1H), 7,64 (s, 1H), 8,32 (s, 1H), 9,43 (s, 1H), 9,67 (br s, 1H); Widmo masowe: 320,4, 322,4.

P r z y k ł a d odniesienia 3

6-{[(1-tert-Butoksykarbonylo)piperydyn-4-ylo]oksy}-4-(3-chloro-2-fluoroanilino)-7-metoksychinazolina

Cl

4-(3-Chloro-2-fluoroanilino)-6-hydroksy-7-metoksychinazolinę (Przykład odniesienia 2, 1870 mg, 5,85 mmol) rozpuszczono w DMA (50 ml). Dodano (4-metanosulfonyloksy)piperydyno-1-karboksylan tert-butylu (wytworzony jak w Chemical & Pharmaceutical Bulletin, 2001, 49(7), 822-829; 490 mg, 1,76 mmol) i fluorek cezu (890 mg, 5,85 mmol), i mieszaninę ogrzewano do 85°C z mieszaniem. W odstępach 2 godzin, 4 godzin i 6 godzin do mieszaniny reakcyjnej dodawano w powyższych ilościach 4-metanosulfonyloksypiperydyno-1-karboksylan tert-butyIu i fluorek cezu. Ogrzewanie kontynuowano w temperaturze 85°C przez dalsze 6 godzin po końcowym dodaniu. Odparowano rozpuszczalnik, a pozostałość podzielono między DCM (150 ml) i H2O (150 ml). Warstwę wodną ekstrahowano przy użyciu DCM (4 x 100 ml), i ekstrakty połączono z warstwą DCM. Połączone frakcje w DCM osuszono nad MgSO4 i odparowano. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii, eluując przy użyciu 0 do 2,5% (7:1 MeOH/stężonego wodnego roztworu NH4OH) w DCM. Właściwe frakcje połączono i odparowano, otrzymując produkt jako jasnobrunatną pianę (2,40 g, 58%, przy uwzględnieniu 2,3 równoważnika resztkowego DMA); ¹H NMR: 1,40 (s, 9H), 1,60-1,65 (m, 2H), 1,95-2,00 (m, 2H), 3,20-3,25 (m, 2H), 3,65-3,70 (m, 2H), 3,92 (s, 3H), 4,68 (m, 1H), 7,21 (s, 1H), 7,27 (dd, 1H), 7,47 (ddd, 1H), 7,51 (dd, 1H), 7,85 (s, 1H), 8,36 (s, 1H), 9,53 (s, 1H); Widmo masowe: 503,5, 505,5

PL 214 880 B1

P r z y k ł a d odniesienia 4

6-{[(1-tert-Butoksykarbonylo)piperydyn-4-ylo]metoksy}-4-(3-chloro-2-fluoroanilino)-7-metoksychinazolina

4-(3-Chloro-2-fluoroanilino)-6-hydroksy-7-metoksychinazo|inę (Przykład odniesienia 2, 700 mg, 2,19 mmol) rozpuszczono w DMA (35 ml). Dodano węg|an potasu (1209 mg, 8,76 mmol) i 4-(tolueno-4-sulfonyloksymetylo)piperydyno-1-karboksylan tert-butylu (wytworzony jak opisano w Przykładzie 1 w opisie WO 94/27965; 808 mg, 2,19 mmo|), i mieszaninę mieszano w temperaturze 80°C przez 4 godziny. Rozpuszcza|nik odparowano, a pozostałość podzie|ono między wodę (100 ml) i DCM (100 ml). Warstwę wodną ekstrahowano przy użyciu DCM (3 x 100 m|) i ekstrakty połączono z warstwą DCM. Połączone frakcje w DCM przesączono przez si|ikonowaną bibułę fi|tracyjną, i odpa₁ rowano, otrzymując produkt jako brunatną substancję stałą (1290 mg, 98%); ¹H NMR: 1,20 (m, 2H), 1,39 (s, 9H), 1,82 (m, 2H), 2,03 (br. m, 1H), 2,70-2,85 (br. m, 2H), 3,93 (s, 3H), 3,95-4,05 (br. m, 2H), 3,98 (d, 2H), 7,19 (s, 1H), 7,26 (dd, 1H), 7,46 (dd, 1H), 7,50 (dd, 1H), 7,76 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 9,57 (s, 1H); Widmo masowe: 517,3, 519,3

P r z y k ł a d odniesienia 5

6-{[2-(1-tert-Butoksykarbonylo)piperydyn-4-ylo]etoksy}-4-(3-chloro-2-fluoroanilino)-7-metoksychinazolina

4-(3-Chloro-2-fluoroanilino)-6-hydroksy-7-metoksychinazo|inę (Przykład odniesienia 2, 500 mg, 1,56 mmol) rozpuszczono w DMA (25 m|). Dodano węg|an potasu (864 mg, 6,26 mmol) i 4-[2-(metanosulfonyloksy)etylo]piperydyno-1-karboksylan tert-buty|u (wytworzony jak opisano w Przykładzie 20 w opisie US 5252586; 504 mg, 1,64 mmo|), i mieszaninę mieszano w temperaturze 60°C przez 16 godzin. Rozpuszcza|nik odparowano, a pozostałość podzie|ono między wodę (100 ml) i DCM (100 ml). Warstwę wodną ekstrahowano przy użyciu DCM (3 x 100 ml) i ekstrakty połączono z warstwą DCM. Połączone frakcje w DCM przesączono przez si|ikonowaną bibułę fi|tracyjną, i odparowano, otrzymując produkt jako brunatną pianę (830 mg, 100%); ¹H NMR: 1,00-1,18 (m, 2H), 1,38 (s, 9H), 1,65-1,80 (m, 5H), 2,65-2,75 (m, 2H), 3,92 (s, 3H), 3,93 (m, 2H), 4,15 (t, 2H), 7,18 (s, 1H), 7,26 (dd, 1H), 7,46 (dd, 1H), 7,51 (dd, 1H), 7,77 (s, 1H), 8,36 (s, 1H), 9,54 (s, 1H); Widmo masowe: 531,6, 533,6.

PL 214 880 B1

Claims (20)

1. Pochodna chinazoliny o wzorze I:

I w którym:

G¹ i G² niezależnie od siebie oznaczają atom fluorowca;

R¹-X¹ wybiera się z grupy obejmującej atom wodoru, grupę (1-6C)alkoksylową i (1-4C)alko11 ksy(1-6C)alkoksylową, i gdzie dowolna grupa (1-6C)alkoksylowa w obrębie R¹-X¹ ewentualnie ma 1, 2 lub 3 podstawniki, które mogą być takie same lub różne, wybrane z grupy obejmującej grupę hydroksylową, atom fluoru i atom chloru;

₂

X² oznacza wiązanie bezpośrednie;

₁

Q¹ oznacza grupę wybraną spośród grupy pirolidynylowej i piperydynylowej, przyłączoną do ₂ grupy X²-O- atomem węgla pierścienia, gdzie grupa pirolidynylowa lub piperydynylowa jest ewentualnie podstawiona przez 1 lub 2 grupy wybrane z grupy obejmującej atom fluorowca, grupę cyjanową, karbamoilową, (1-6C)alkilową, (1-6C)alkilotiolową, (1-6C)alkilosulfinylową, (1-6C)alkilosulfonylową, N-(1-6C)alkilokarbamoilową, N,N-di-[(1-6C)alkilo]karbamoilową, (2-6C)alkanoilową, sulfamoilową, N-(1-6C)alkilosulfamoilową, N,N-di-[(1-6C)-alkilo]sulfamoilową, karbamoilo(1-6C)alkilową, N-(1-6C)alkilokarbamoilo(1-6C)alkilową, N,N-di-[(1-6C)alkilo]karbamoiIo(1-6C)alkilową, sulfamoilo(1-6C)alkilową, N-(1-6C)alkilosulfamoilo(1-6C)alkilową, N,N-di-[(1-6C)alkilo]sulfamoilo(1-6C)alkilową i (2-6C)alkanoilo(1-6C) alkilową, lub z grupy o wzorze:

Q²-X³32 w którym X³ oznacza CO i Q² oznacza grupę heterocyklilową wybraną spośród grupy morfolinowej, piperydynowej, piperazyn-1-ylowej, pirolidyn-1-ylowej i pirolidyn-2-ylowej, ₂ i w którym Q² ewentualnie ma 1 lub 2 podstawniki, które mogą być takie same lub różne, wybrane z grupy obejmującej atom fluorowca, grupę (1-4C)alkilową, (2-4C)alkanoilową i (1-4C)alkilosulfonylową, ₁ i w którym dowolna grupa (1-6C)alkilowa lub (2-6C)alkanoilowa w obrębie Q¹ ewentualnie ma 1 lub 2 podstawniki, które mogą być takie same lub różne, wybrane z grupy obejmującej atom fluorowca, grupę hydroksylową i (1-6C)alkilową i/lub ewentualnie podstawnik wybrany z grupy obejmującej grupę cyjanową, (2-8C)alkenylową, (2-8C)alkinylową, (1-6C)alkoksylową, (2-6C)alkanoilową, (2-6C)alkanoiloksylową i NR^aR^b, gdzie R^a oznacza atom wodoru lub grupę (1-4C)-alkilową i R^b oznacza atom ab wodoru lub grupę (1-4C)alkilową, i gdzie dowolna grupa (1-4C)alkilowa w R^a lub R^b ewentualnie ma jeden lub więcej podstawników, które mogą być takie same lub różne, wybranych z grupy obejmującej atom fluorowca i grupę hydroksylową i/lub ewentualnie podstawnik wybrany z grupy obejmującej grupę cyjanową i (1-4C)alkoksylową, ab lub R^a i R^b razem z atomem azotu, z którym są połączone, tworzą pierścień wybrany spośród grupy pirolidyn-1-ylowej, piperydynowej i piperazyn-1-ylowej, który ewentualnie ma 1 lub 2 podstawniki, które mogą być takie same lub różne, na dostępnym atomie węgla pierścienia, wybrane z grupy obejmującej atom fluorowca, grupę (1-4C)alkilową i metylenodioksylową, i może ewentualnie mieć na dowolnym dostępnym atomie azotu pierścienia podstawnik (pod warunkiem, że pierścień nie zostaje przez to czwartorzędowany) wybrany z grupy obejmującej grupę (1-4C)alkilową, (2-4C)alkanoilową i (1-4C)alkilosulfonylową, i w którym dowolna grupa (1-4C)alkilowa lub (2-4C)alkanoilowa obecna jako podstawnik na ab pierścieniu utworzonym przez R^a i R^b razem z atomem azotu, z którym są połączone, ewentualnie ma jeden lub więcej podstawników, które mogą być takie same lub różne, wybranych z grupy obejmującej

PL 214 880 B1 atom fluorowca i grupę hydroksylową i/lub ewentualnie podstawnik wybrany z grupy obejmującej grupę (1-4C)alkilową i (1-4C)alkoksylową;

lub jej farmaceutycznie dopuszczalna sól.

1 1 2 1

2. Pochodna chinazoliny o wzorze I według zastrz. 1, w którym każdy spośród R¹, G¹, G², X¹ ₂ i X² ma dowolne ze znaczeń określonych w zastrz. 1; i

Q¹ wybiera się z grupy obejmującej grupę pirolidynylową i piperydynylową połączoną z grupą X²-Oprzez pierścieniowy atom węgla, i gdzie grupa pirolidynylowa lub piperydynylowa jest ewentualnie podstawiona przez 1 lub 2 grupy wybrane z grupy obejmującej atom fluorowca, grupę cyjanową, karbamoilową, (1-6C)alkilową, (1-6C)alkilotiolową, (1-6C)alkilosulfinylową, (1-6C)alkilosulfonylową, N-(1-6C)alkilokarbamoilową, N,N-di-[(1-6C)alkilo]karbamoilową, (2-6C)alkanoilową, sulfamoilową, N-(1-6C)alkilosulfamoilową, N,N-di-[(1-6C)alkilo]sulfamoilową, karbamoilo(1-6C)alkilową, N-(1-6C)alkilokarbamoilo(1-6C)alkilową, N,N-di-[(1-6C)alkilo]karbamoilo(1-6C)alkilową, sulfamoilo(1-6C)alkilową, N-(1-6C)alkilosulfamoilo (1-6C)alkilową, N,N-di-[(1-6C)alkilo]sulfamoilo(1-6C)alkilową i (2-6C)-alkanoilo(1-6C)alkilową, lub z grupy o wzorze:

_Q ²-X^3- w którym X³ oznacza CO i Q² oznacza grupę heterocyklilową wybraną z grupy obejmującej grupę morfolinową, piperydynową, piperazyn-1-ylową, pirolidyn-1-ylową i pirolidyn-2-ylową, ₂ i w którym Q² ewentualnie ma 1 lub 2 podstawniki, które mogą być takie same lub różne, wybrane z grupy obejmującej atom fluorowca, grupę (1-4C)alkilową, (2-4C)alkanoilową i (1-4C)alkilosulfonylową, ₁ i w którym dowolna grupa (1-6C)alkilowa, lub (2-6C)alkanoilowa w obrębie Q¹ ewentualnie ma 1 lub 2 podstawniki, które mogą być takie same lub różne, wybrane z grupy obejmującej atom fluorowca, grupę hydroksylową i (1-6C)alkilową i/lub ewentualnie podstawnik wybrany z grupy obejmującej grupę cyjanową, (2-8C)alkenylową, (2-8C)alkinylową, (1-6C)alkoksylową, (2-6C)alkanoilową, (2-6C) alkanoiloksy i NR^aR^b, gdzie R^a oznacza atom wodoru lub grupę (1-4C)alkilową i R^b oznacza atom ab wodoru lub grupę (1-4C)alkilową, i gdzie dowolna grupa (1-4C)alkilowa w R^a lub R^b ewentualnie ma jeden lub więcej podstawników, które mogą być takie same lub różne, wybranych z grupy obejmującej atom fluorowca i grupę hydroksylową i/lub ewentualnie podstawnik wybrany z grupy obejmującej grupę cyjanową, i (1-4C)alkoksylową, ab lub R^a i R^b razem z atomem azotu, z którym są połączone, tworzą pierścień wybrany z grupy obejmującej grupę pirolidyn-1-ylową, piperydynową i piperazyn-1-ylową, który to pierścień ewentualnie ma 1 lub 2 podstawniki, które mogą być takie same lub różne, na dostępnym atomie węgla pierścienia, wybrane z grupy obejmującej atom fluorowca, grupę (1-4C)alkilową i metylenodioksylową, i może ewentualnie mieć na dowolnym dostępnym atomie azotu pierścienia podstawnik (pod warunkiem, że pierścień nie zostaje przez to czwartorzędowany) wybrany z grupy obejmującej grupę (1-4C)alkilową, (2-4C)alkanoilową i (1-4C)alkilosulfonylową, i w którym dowolna grupa (1-4C)alkilowa lub (2-4C)alkanoilowa obecna jako podstawnik na ab pierścieniu utworzonym przez R^a i R^b razem z atomem azotu, z którym są połączone, ewentualnie ma jeden lub więcej podstawników, które mogą być takie same lub różne, wybranych z grupy obejmującej atom fluorowca i grupę hydroksylową i/lub ewentualnie podstawnik wybrany z grupy obejmującej grupę (1-4C)alkilową i (1-4C)alkoksylową.

1 1 2 1

3. Pochodna chinazoliny o wzorze I według zastrz. 1, w którym każdy spośród R¹, G¹, G² i X¹ ma dowolne ze znaczeń określonych w zastrz. 1 i

Q¹-X² wybiera się z grupy obejmującej grupę pirolidyn-3-ylową, piperydyn-4-ylową i piperydyn-3₁

-ylową, gdzie Q¹ jest podstawiony w pozycji 1 przez grupę wybraną z grupy obejmującej grupę (1-4C)alkilową, (1-4C)alkilosulfonylową, (2-4C)alkanoilową, (2-4C)alkanoilo(1-3C)alkilową, amino(2-4C)alkanoilową, (1-4C)alkiloamino-(2-4C)alkanoilową, N,N-di-[(1-4C)alkilo]amino-(2-4C)alkanoilową, (2-4C)alkanoiloksy-(2-4C)alkanoilową, amino(1-3C)alkilosulfonylową, N-(1-4C)alkiloamino-(1-3C)alkiIosulfonylową, N,N-di[(1-4)alkilo]amino(1-3C)alkilosulfonylową, pirolidyn-1-ylo-(2-4C)alkanoilową, 3,4-metylenodioksypirolidyn-1-ylo-(2-4C)alkanoilową, piperydyno-(2-4C)alkanoilową, piperazyn-1-ylo-(2-4C)alkanoilową, morfolino-(2-4C)alkanoilową i grupę o wzorze:

Q²-X³32 w którym X³ oznacza CO i Q² oznacza grupę pirolidyn-2-ylową,

PL 214 880 B1 i gdzie dowolna grupa pirolidyn-1-ylowa, pirolidyn-2-ylowa, morfolinowa, piperydynowa lub pipe12 razyn-1-ylowa w obrębie podstawnika na Q¹ lub która jest oznaczana przez Q² ewentualnie ma jeden lub dwa podstawniki, które mogą być takie same lub różne, wybrane z grupy obejmującej grupę (1-4C)alkilową, (2-4C)alkanoilową i atom fluorowca, ₁ i w którym dowolna grupa (2-4C)alkanoilowa w podstawniku na Q¹ ewentualnie ma jeden lub dwa podstawniki, które mogą być takie same lub różne, wybrane z grupy obejmującej grupę hydroksylową i (1-3C)alkilową, ₁ i w którym dowolna grupa (1-4C)alkilowa w podstawniku na Q¹ ewentualnie ma jeden lub dwa podstawniki, które mogą być takie same lub różne, wybrane z grupy obejmującej grupę hydroksylową, (1-4C)alkoksylową i atom fluorowca.

1 1 2 1

4. Pochodna chinazoliny o wzorze I według zastrz. 1, w którym każdy spośród R¹, G¹, G² i X¹ ma dowolne ze znaczeń określonych w zastrz. 1; i

Q¹-X² wybiera się z grupy obejmującej grupę piperydyn-3-ylową, (3R)-piperydyn-3-ylową, (3S)12 piperydyn-3-ylową i piperydyn-4-ylową, i gdzie grupa piperydynylowa w Q¹-X² jest podstawiona na pierścieniowym atomie azotu przez podstawnik wybrany z grupy obejmującej grupę metylową, etylową, izopropylową, izobutylową, metylosulfonylową, etylosulfonylową, acetylową, propionylową, izobutyrylową, karbamoilometylową, N-metylokarbamoilometylową, 2-(-N-metylokarbamoilo)etylową, N-etylokarbamoilometylową, 2-(N-etylokarbamoilo)etylową, N,N-dimetylokarbamoiIometylową, 2-(N,N-dimetylokarbamoilo)etylową, N,N-dietylokarbamoilometylową, 2-(N,N-dietylokarbamoilo)etylową, N-metyloaminoacetylową, N-etyloaminoacetylową, 2-(N-metyloamino)propionylową, 2-(N-etyloamino)propionylową, N,N-dimetyloaminoacetylową, 2-(N,N-dimetyloamino)propionylową, N,N-dietyloaminoacetyIową, 2-(N,N-dietyloamino)propionylową, N-metylo-N-etyloaminoacetylową, 2-(N-metylo-N-etyloamino)propionylową, acetoksyacetylową, 2-(acetoksy)propionylową, 2-(N-metyloamino)etylosulfonylową, 2-(N-etyloamino)etylosulfonylową, 2-(N,N-dimetyloamino)etylosulfonylową, 2-(N,N-dietyloamino)etylosulfonylową, 3-(N-metyloamino)propylosulfonylową, 3-(N-etyloamino)propylosulfonylową, 3-(N,N-dimetyloamino)propylosulfonylową, 3-(N,N-dietyloamino)propylosulfonylową, pirolidyn-1-yloacetylową, 2-(pirolidyn-1-ylo)propionylową, 3,4-metylenodioksypirolidyn-1-yloacetylową, 2-(3,4-metylenodioksypirolidyn-1-ylo)propionylową, piperydynoacetylową, 2-piperydynopropionylową, morfolinoacetylową, 2-morfolinopropionylową, piperazyn-1-yloacetylową, 2-piperazyn-1-ylopropionylową i grupę o wzorze:

Q²-X³32 w którym X³ oznacza CO i Q² wybiera się z grupy obejmującej grupę morfolinową, pirolidyn-1-ylową, pirolidyn-2-ylową, piperydyno i piperazyn-1-ylową, i gdzie grupa dowolna pirolidyn-1-ylowa, ₁ pirolidyn-2-ylowa, morfolinowa, piperydynowa lub piperazyn-1-ylowa w obrębie podstawnika na Q¹ lub ₂ która jest oznaczana przez Q² ewentualnie ma jeden lub dwa podstawniki, które mogą być takie same lub różne, wybrane z grupy obejmującej grupę metylową, etylową, acetylową, atom fluoru i atom chloru, ₁ i gdzie dowolna grupa acetylowa, propionylowa lub izobutyrylowa w podstawniku na Q¹ ewentualnie ma jeden lub dwa podstawniki, które mogą być takie same lub różne, wybrane z grupy obejmującej grupę hydroksylową i metylową, ₁ i gdzie dowolna grupa (1-4C)alkilowa w podstawniku na Q¹ ewentualnie ma jeden lub dwa podstawniki, które mogą być takie same lub różne, wybrane z grupy obejmującej grupę hydroksylową, metoksylową, atom fluoru i atom chloru.

1 1 2 1

5. Pochodna chinazoliny o wzorze I według zastrz. 1, w którym każdy spośród R¹, G¹, G² i X¹ ma dowolne ze znaczeń określonych w zastrz. 1; i

Q -X oznacza grupę o wzorze A:

w którym:

R⁴ wybiera się z grupy obejmującej karbamoilową, N-(1-6C)alkilokarbamoilową, N,N-di-[(1-6C)alkilo]karbamoilową i grupę o wzorze:

PL 214 880 B1

Q²-X³32 w którym X³ oznacza CO i Q² oznacza grupę heterocyklilową wybraną z grupy obejmującej 4, 5 lub 6-członową monocykliczną grupę heterocyklilową zawierającą 1 heteroatom azotu i ewentualnie 1 lub 2 heteroatomy wybrane spośród siarki, tlenu i azotu, i w którym Q² jest przyłączony do X³ przez atom azotu pierścienia, ₂ i w którym Q² ewentualnie ma jeden lub więcej podstawników, które mogą być takie same lub różne, wybranych z grupy obejmującej atom fluorowca, grupę (1-4C)alkilową i (2-4C)alkanoilową, i w którym dowolna grupa (1-6C)alkilowa lub (2-6C)alkanoilowa w obrębie R⁴ ewentualnie ma jeden lub więcej podstawników, które mogą być takie same lub różne, wybranych z grupy obejmującej atom fluorowca, grupę hydroksylową i (1-6C)alkilową i/lub ewentualnie podstawnik wybrany z grupy obejmującej grupę cyjanową, nitrową, (2-8C)alkenylową, (2-8C)alkinylową i (1-6C)alkoksylową, ₅

R⁵ wybiera się z grupy obejmującej atom wodoru, grupę (1-6C)alkilową, (1-6C)alkilotiolową, (1-6C)alkilosulfinylową, (1-6C)alkilosulfonylową, (2-6C)alkanoilową, karbamoilo(1-6C)alkilową, N-(1-6C)alkilokarbamoilo(1-6C)alkilową, N,N-di-[(1-6C)alkilo]karbamoilo(1-6C)alkilową, sulfamoilową (1-6C)alkilową, N-(1-6C)alkilosulfamoilo(1-6C)alkilową, N,N-di-[(1-6C)alkilo]sulfamoilo(1-6C)alkilową i (2-6C)alkanoiIo(1-6C)alkilową, ₅ i gdzie dowolna grupa (1-6C)alkilowa lub (2-6C)alkanoilowa w obrębie R⁵ ewentualnie ma jeden lub więcej podstawników, które mogą być takie same lub różne, wybranych z grupy obejmującej atom fluorowca, grupę hydroksylową i (1-6C)alkilową i/lub ewentualnie podstawnik wybrany z grupy obejmuab jącej grupę cyjanową, nitrową, (2-8C)alkenylową, (2-8C)alkinylową, (1-6C)alkoksylową i NR^aR^b, gdzie ab

R^a oznacza atom wodoru lub grupę (1-4C)alkilową i R^b oznacza atom wodoru lub grupę (1-4C)ab alkilową, i gdzie dowolna grupa (1-C)alkilowa w R^a lub R^b ewentualnie ma jeden lub więcej podstawników, które mogą być takie same lub różne, wybranych z grupy obejmującej atom fluorowca i grupę hydroksylową i/lub ewentualnie podstawnik wybrany z grupy obejmującej grupę cyjanową, nitrową i (1-4C)alkoksylową, ab lub R^a i R^b razem z atomem azotu, z którym są połączone, tworzą 4, 5 lub 6 członowy pierścień, który ewentualnie ma 1 lub 2 podstawniki, które mogą być takie same lub różne, na dostępnym atomie węgla pierścienia, wybrane z grupy obejmującej atom fluorowca, grupę (1-4C)alkilową i (1-3C)alkilenodioksylową, i może ewentualnie mieć na dowolnym dostępnym atomie azotu pierścienia podstawnik (pod warunkiem, że pierścień nie zostaje przez to czwartorzędowany) wybrany z grupy obejmującej grupę (1-4C)alkilową i (2-4C)alkanoilową, i gdzie dowolna grupa (1-4C)alkilowa lub (2-4C)ab alkanoilowa obecna jako podstawnik na pierścieniu utworzonym przez R^a i R^b razem z atomem azotu, z którym są połączone, ewentualnie ma jeden lub więcej podstawników, które mogą być takie same lub różne, wybranych z grupy obejmującej atom fluorowca i grupę hydroksylową i/lub ewentualnie podstawnik wybrany z grupy obejmującej grupę (1-4C)alkilową i (1-4C)alkoksylową.

1 1 2 1

6. Pochodna chinazoliny o wzorze I według zastrz. 1, w którym każdy spośród R¹, G¹, G² i X¹ ma dowolne ze znaczeń określonych w zastrz. 1; i

Q -X oznacza grupę o wzorze A:

w którym:

R⁴ wybiera się z grupy obejmującej grupę N,N-di-[(1-4C)-alkilo]karbamoilową i grupę o wzorze: Q²-X³32 w którym X³ oznacza CO i Q² wybiera się z grupy obejmującej grupę pirolidyn-1-ylową, morfolinową i piperydynową, ₂ i w którym Q² ewentualnie ma 1 lub 2 podstawniki, które mogą być takie same lub różne, wybrane z grupy obejmującej atom fluoru, atom chloru i grupę metylową,

PL 214 880 B1 i w którym dowolna grupa (1-4C)alkilowa w obrębie ewentualnie ma 1 lub 2 podstawniki, które mogą być takie same lub różne, wybrane z grupy obejmującej atom fluoru, atom chloru i grupę hydroksylową i/lub ewentualnie podstawnik wybrany z grupy obejmującej grupę metoksylową, ₅

R⁵ wybiera się z grupy obejmującej atom wodoru, grupę metylową, etylową, izopropylową i izobutylową, ₅ i gdzie dowolna grupa (1-4C)alkilowa w obrębie R⁵ ewentualnie ma 1 lub 2 podstawniki, które mogą być takie same lub różne, wybrane z grupy obejmującej atom fluoru, atom chloru i grupę hydroksylową, i/lub ewentualnie podstawnik wybrany z grupy obejmującej grupę metoksylową.

₁

7. Pochodna chinazoliny o wzorze I według któregokolwiek z poprzednich zastrz., w którym G¹ ₂ oznacza atom fluoru i G² oznacza atom chloru.

8. Pochodna chinazoliny o wzorze I według któregokolwiek z poprzednich zastrz., w którym

R¹-X¹ wybiera się z grupy obejmującej atom wodoru i grupę (1-4C)alkoksylową.

9. Pochodna chinazoliny o wzorze I według któregokolwiek z poprzednich zastrz., w którym

R¹-X¹ oznacza grupę metoksylową.

10. Pochodna chinazoliny o wzorze I według zastrz. 1, w którym:

R¹-X¹ oznacza grupę (1-4C)alkoksylową;

Q¹-X² oznacza grupę o wzorze A:

w którym:

R⁴ oznacza grupę N,N-dimetylokarbamoilową morfoIinokarbonyIową;

R⁵ oznacza atom wodoru lub grupę metylową;

₁

G¹ oznacza atom fluoru; i ₂

G² oznacza atom chloru;

lub jej farmaceutycznie dopuszczalna sól.

11. Pochodna chinazoliny o wzorze I według zastrz.1, wybrana spośród następujących:

4-(3-chloro-2-fluoroanilino)-7-metoksy-6-[(1-metylopirolidyn-3-ylo)oksy]chinazolina;

4-(3-chloro-2-fluoroanilino)-7-metoksy-6-[(piperydynylo)oksy]chinazolina;

4-(3-chloro-2-fluoroanilino)-7-metoksy-6-[(1-metylopiperydyn-4-ylo)oksy]chinazolina;

4-(3-chloro-2-fluoroanilino)-7-metoksy-6-{[1-(2-metoksyetylo)piperydyn-4-ylo]oksy}chinazolina;

4-(3-chloro-2-fluoroanilino)-6-{[1-(cyjanometylo)piperydyn-4-ylo]oksy}-7-metoksychinazolina;

6-(1-acetylopiperydyn-4-yloksy)-4-(3-chloro-2-fluoroanilino)-7-metoksychinazolina;

4-(3-chloro-2-fluoroanilino)-6-[1-(N,N-dimetyloaminoacetylo)piperydyn-4-yloksy]-7-metoksychinazolina;

6-[1-(N,N-dimetylosulfamoilo)piperydyn-4-yloksy]-4-(3-chloro-2-fluoroanilino)-7-metoksychinazolina;

4-(3-chloro-2-fluoroanilino)-7-metoksy-6-[1-(morfolinoacetylo)piperydyn-4-yloksy]chinazolina;

4-(3-chloro-2-fluoroanilino)-7-metoksy-6-[1-(pirolidyn-1-yloacetylo)piperydyn-4-yloksy]chinazolina;

4-(3-chloro-2-fluoroanilino)-6-{1-[3-(dimetyloamino)-propylosulfonylo]piperydyn-4-yloksy}-7-metoksychinazolina;

4-(3-chloro-2-fluoroanilino)-6-[1-(metylosulfonylo)-piperydyn-3-ylo]oksy}-7-metoksychinazolina;

4-(3-chloro-2-fluoroanilino)-6-[(3R)-1-(metylosulfonylo)piperydyn-3-yloksy]-7-metoksychinazolina;

4-(3-chloro-2-fluoroanilino)-6-[(3S)-1-(metylosulfonylo)piperydyn-3-yloksy]-7-metoksychinazolina;

6-(1-acetylopiperydyn-3-yloksy)-4-(3-chloro-2-fluoroanilino)-7-metoksychinazolina;

4-(3-chloro-2-fluoroanilino)-6-[(2S,4S)-2-(N,N-dimetylokarbamoilo)pirolidyn-4-yloksy]-7-metoksychinazolina;

4-(3-chloro-2-fluoroanilino)-6-[(2S,4S)-2-(N,N-dimetylokarbamoilo)-1-metylopirolidyn-4-yloksy]-7-metoksychinazolina;

4-(3-chloro-2-fluoroanilino)-6-[1-(N,N-dimetyloaminoacetylo)piperydyn-3-yloksy]-7-metoksychinazolina;

4-(3-chloro-2-fluoroanilino)-6-[(3R)-1-(N,N-dimetyloaminoacetylo)piperydyn-3-yIoksy]-7-metoksychinazolina;

PL 214 880 B1

4-(3-chloro-2-fluoroanilino)-6-[(3S)-1-(N,N-dimetyloaminoacetylo)piperydyn-3-yloksy]-7-metoksychinazolina;

4-(3-chloro-2-fluoroanilino)-6-[1-(hydroksyacetylo)-piperydyn-3-yloksy]-7-metoksychinazolina;

6-[1-(acetoksyacetylo)piperydyn-3-yloksy]-4-(3-chloro-2-fluoroanilino)-7-metoksychinazolina;

4-(3-chloro-2-fluoroanilino)-6-[(3R)-1-(metylosulfonylo) pirolidyn-3-yloksy]-7-metoksychinazolina;

4-(3-chloro-2-fluoroanilino)-6-[(3S)-1-(metylosulfonyIo)pirolidyn-3-yloksy]-7-metoksychinazolina;

4-(3-chloro-2-fluoroanilino)-6-[(3R)-1-metylopirolidyn-3-yloksy]-7-metoksychinazolina;

4-(3-chloro-2-fluoroanilino)-6-[(3S)-1-metylopirolidyn-3-yloksy]-7-metoksychinazolina;

6-[(3R)-1-acetylopirolidyn-3-yloksy]-4-(3-chloro-2-fluoroanilino)-7-metoksychinazolina;

4-(3-chloro-2-fluoroanilino)-7-metoksy-6-[(3S)-1-(N,N-dimetylosulfamoilo)pirolidyn-3-yloksy]chinazolina;

4-(3-chloro-2-fluoroanilino)-7-metoksy-6-(piperydyn-3-yloksy)chinazolina;

4-(3-chloro-2-fluoroanilino)-6-[(2S,4R)-2-(N,N-dimetylokarbamoilo)-1-metylopirolidyn-4-yloksy]-7-metoksychinazolina

4-(3-chloro-2-fluoroanilino)-6-[(2R,4R)-2-(N,N-dimetylokarbamoilo)-1-metylopirolidyn-2-yloksy]-7-metoksychinazolina

4-(3-chloro-2-fluoroanilino)-7-metoksy-6-[(2RS,4R)-1-metylo-2-(morfolinokarbonylo)-pirolidyn-4-yloksy]chinazolina

4-(3-chloro-2-fluoroanilino)-7-metoksy-6-[(3S)-piperydyn-3-yloksy]chinazolina;

6-[(3S)-1-acetylopiperydyn-3-yloksy]-4-(3-chloro-2-fluoroanilino)-7-metoksychinazolina;

4-(3-chloro-2-fluoroanilino)-7-metoksy-6-[(3S)-1-(metylosulfonylo)piperydyn-3-yloksy]chinazolina;

4-(3-chloro-2-fluoroanilino)-6-{(3S)-1-[(dimetyloamino)acetylo]piperydyn-3-yloksy}-7-metoksychinazolina;

4-(3-chloro-2-fluoroanilino)-7-metoksy-6-[1-(pirolidyn-1-yloacetylo)piperydyn-3-yloksy]chinazolina;

4-(3-chloro-2-fluoroanilino)-7-metoksy-6-[(3S)-1-(pirolidyn-1-yloacetylo)piperydyn-3-yloksy]chinazolina;

4-(3-chloro-2-fluoroanilino)-6-[(3R)-1-(hydroksyacetylo)pirolidyn-3-yloksy]-7-metoksychinazolina;

4-(3-chloro-2-fluoroanilino)-7-metoksy-6-{1-[(2S)-1-metylopirolidyn-2-ylokarbonylo]piperydyn-3-ylo-ksy}chinazolina;

4-(3-chloro-2-fluoroanilino)-7-metoksy-6-[1-(N,N-dimetylokarbamoilometylo)piperydyn-3-yloksy]chinazolina;

4-(3-chloro-2-fluoroanilino)-7-metoksy-6-[1-(3,3-difluoropyrolidin-1-yloacetylo)piperydyn-3-yloksy]chinazolina;

4-(3-chloro-2-fluoroanilino)-7-metoksy-6-{1-[(4-acetylopiperazyn-1-ylo)acetylo]piperydyn-3yloksy}chinazolina;

lub jej farmaceutycznie dopuszczalna sól.

12. Sposób wytwarzania pochodnej chinazoliny o wzorze I, jak określono w zastrz. 1, znamienny tym, że:

Sposób (a) związek o wzorze II:

Wzór II

1 1 1 2 w którym R¹, X¹, G¹ i G² mają dowolne ze znaczeń określonych w zastrz. 1, z tym wyjątkiem, że dowolna grupa funkcyjna jest zabezpieczona, jeśli to konieczne, poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze III:

Q¹-X²-Lg

Wzór III

PL 214 880 B1 w którym Q¹ i X² mają dowolne ze znaczeń określonych w zastrz. 1, z tym wyjątkiem, że dowolna grupa funkcyjna jest zabezpieczona, jeśli to konieczne, i Lg oznacza grupę zastępowaną, a następnie dowolną grupę zabezpieczającą, która jest obecna, usuwa się konwencjonalnymi środkami; lub

Sposób (b) modyfikuje się podstawnik w lub wprowadza się podstawnik do innej pochodnej chinazoliny o wzorze I lub jej farmaceutycznie dopuszczalnej soli, jak określono w zastrz. 1, z tym wyjątkiem, że dowolna grupa funkcyjna jest zabezpieczona, jeśli to konieczne, a następnie dowolną grupę zabezpieczającą, która jest obecna, usuwa się konwencjonalnymi środkami; lub

Sposób (c) związek o wzorze II, jak określono w sposobie (a), poddaje się reakcji ze związkiem 1 2 1 2 o wzorze Q¹-X²-OH w warunkach reakcji Mitsunobu, gdzie Q¹ i X² mają dowolne ze znaczeń określonych w zastrz. 1, z tym wyjątkiem, że dowolna grupa funkcyjna jest zabezpieczona, jeśli to konieczne, a następnie dowolną grupę zabezpieczającą, która jest obecna, usuwa się konwencjonalnymi środkami; lub

Sposób (d) przy wytwarzaniu związku o wzorze I, w którym R¹-X¹ oznacza grupę hydroksylową, roz11 szczepia się pochodną chinazoliny o wzorze I, w którym R¹-X¹ oznacza grupę (1-6C)alkoksylową; lub ₁

Sposób (e) przy wytwarzaniu związku o wzorze I, w którym X¹ oznacza O, związek o wzorze I,

1 1 1 2 1 2 w którym R¹-X¹ oznacza OH i Q¹, X², G¹ i G² mają dowolne ze znaczeń określonych w zastrz. 1, z tym wyjątkiem, że dowolna grupa funkcyjna jest zabezpieczona, jeśli to konieczne, poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze R¹-Lg, gdzie R¹ ma dowolne ze znaczeń zdefiniowanych w zastrz. 1, z tym wyjątkiem, że dowolna grupa funkcyjna jest zabezpieczona, jeśli to konieczne, i Lg oznacza grupę zastępowaną, a następnie dowolną grupę zabezpieczającą, która jest obecna, usuwa się konwencjonalnymi środkami; lub

Sposób (f) przy wytwarzaniu związku o wzorze I, w którym Q¹ lub R¹ zawiera grupę (1-6C)alkoksylową lub podstawioną grupę (1-6C)alkoksylową albo grupę (1-6C)alkiloaminową lub podstawioną grupę (1-6C)alkiloaminową, alkiluje się pochodną chinazoliny o wzorze I, w którym Q¹ lub R¹ zawiera grupę hydroksylową albo pierwszorzędową lub drugorzędową grupę aminową, co właściwe; lub ₁

Sposób (g) przy wytwarzaniu związku o wzorze I, w którym R¹ jest podstawiony przez grupę T, gdzie T jest wybrana z grupy obejmującej grupę (1-6C)alkiloaminową, di-[(1-6C)alkilo]aminową, (2-6C)alkanoiloaminową, (1-6C)alkilotiolową, (1-6C)alkilosulfinylową i (1-6C)alkilosulfonylową, związek o wzorze V:

wzór V

1 1 2 1 1 2 w którym Q¹, X¹, X², R¹, G¹ i G² mają dowolne ze znaczeń określonych w zastrz. 1, z tym wyjątkiem, że dowolna grupa funkcyjna jest zabezpieczona, jeśli to konieczne, i Lg oznacza grupę zastępowaną, poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze TH, w którym T ma znaczenie zdefiniowane powyżej, z tym wyjątkiem, że dowolna grupa funkcyjna jest zabezpieczona, jeśli to konieczne, a następnie dowolną grupę zabezpieczającą, która jest obecna, usuwa się konwencjonalnymi środkami; lub

Sposób (h) związek o wzorze VI:

PL 214 880 B1

1 1 2 1 w którym R¹, X¹, X², Q¹ mają dowo|ne ze znaczeń okreś|onych w zastrz. 1, z tym wyjątkiem, że dowo|na grupa funkcyjna jest zabezpieczona, jeś|i to konieczne, i Lg oznacza grupę zastępowaną, w którym G¹ i G² mają dowo|ne ze znaczeń okreś|onych w zastrz. 1, z tym wyjątkiem, że dowolna grupa funkcyjna jest zabezpieczona, jeś|i to konieczne, a następnie dowo|ną grupę zabezpieczającą, która jest obecna, usuwa się konwencjona|nymi środkami; |ub ₁

Sposób (i) przy wytwarzaniu związku o wzorze I, w którym Q¹ ma podstawioną grupę karbamo2 3 2 i|ową |ub grupę Q²-X³, gdzie Q² oznacza zawierającą atom azotu grupę heterocyk|i|ową połączoną z X³ przez atom azotu w pierścieniu i X³ oznacza CO; związek o wzorze I, jak okreś|ono w zastrz. 1, ₁ z tym wyjątkiem, że dowo|na grupa funkcyjna jest zabezpieczona, jeś|i to konieczne, i gdzie Q¹ ma grupę karboksy|ową, sprzęga się z aminą pierwszorzędową |ub drugorzędową |ub grupą o wzorze

Q²H, gdzie Q²H oznacza grupę heterocyk|iczną zawierającą grupę NH; a następnie dowo|ną grupę zabezpieczającą, która jest obecna, usuwa się konwencjona|nymi środkami;

i gdy potrzebna jest farmaceutycznie dopuszcza|na só| pochodnej chinazo|iny o wzorze I, to otrzymuje się ją, stosując konwencjona|ną procedurę.

13. Kompozycja farmaceutyczna, zawierająca składnik aktywny w połączeniu z farmaceutycznie dopuszcza|nym rozcieńcza|nikiem |ub nośnikiem, znamienna tym, że jako składnik aktywny zawiera pochodną chinazo|iny o wzorze I, |ub jej farmaceutycznie dopuszcza|ną só|, jak okreś|ono w zastrz. 1.

14. Pochodna chinazo|iny o wzorze I, jak okreś|ono w zastrz. 1, lub jej farmaceutycznie dopuszcza|na só|, do stosowania jako |ek.

15. Pochodna chinazoliny o wzorze I, jak okreś|ono w zastrz. 1, lub jej farmaceutycznie dopuszcza|na só|, do stosowania w |eczeniu raka.

16. Zastosowanie pochodnej chinazoliny o wzorze I, lub jej farmaceutycznie dopuszczalnej soli, jak okreś|ono w którymko|wiek z zastrz. 1 do 12 do wytwarzania leku do stosowania w uzyskiwaniu działania przeciwrozrostowego u zwierzęcia ciepłokrwistego.

17. Zastosowanie pochodnej chinazoliny o wzorze I, lub jej farmaceutycznie dopuszczalnej soli, jak okreś|ono w którymko|wiek z zastrz. 1 do 11, do wytwarzania leku do stosowania w leczeniu raka.

18. Związek o wzorze B |ub jego só|:

B w którym Y oznacza atom wodoru |ub grupę zabezpieczającą grupę hydroksy|ową; i

1 1 1 2

R¹, X¹, G¹ i G² mają znaczenia zdefiniowane w zastrz. 1.

19. Związek według zastrz. 18, w którym R¹-X¹ oznacza atom wodoru |ub grupę (1-4C)12 a|koksy|ową, i G¹ i G² są wybrane spośród atomów f|uoru i ch|oru.

20. Związek według zastrz. 18, który stanowi 4-(3-chloro-2-fluoroanilino)-6-hydroksy-7-metoksy-