TWI324597B - Quinazoline derivatives - Google Patents

Description

1324597 政、發明說明· .牯術領i 本發明係關於某種P奎吐琳衍生物，或其醫藥上可接受 鹽，其具有抗腫瘤效能，因而可用於治療人類或動物之方 法。本發明亦關於該奎峻p林衍生物之製造方法、包含其之 醫藥組合物及其用於治療方法，例如，用於醫藥之製造供 用於預防或治療溫血動物如人類之固態腫瘤疾病。 先前技術 目前許多疾病之治療攝生法導致細胞增生之不正常調節 如牛皮癖及癌症，利用可抑制DNA合成及細胞增生之化合 物。迄今為止，用於該治療之化合物通常對細胞有毒性， 然而，其對快速分化細胞如腫瘤細胞之增強效應可有益 處。對此等細胞毒素的抗腫瘤劑之替代方法目前已經發 展，例如，細胞標示途徑之選擇性抑制劑。此類抑制劑可 能具有潛力以顯示對腫瘤細胞作用之增強選擇率，亦可能 減少具有不宜副作用之醫療的或然率。 真核細胞對可在器官内細胞間通訊之許多互異細胞外信 號持續地回應。此等信號調節細胞内各種物理回應包括增 生、分化、細胞凋亡及能動性。細胞外信號採取各種互異 可溶性因子形式包括生長因子以及外分泌與内分泌因子。 藉鍵結至特定穿透膜受體，此等配位體整合細胞外信號至 細胞内標示途徑，因此轉導信號越過血漿膜並容許各個細 胞回應至其細胞外信號。許多此等信號轉導法利用蛋白磷 酿化之可逆法，其涉及此等互異細胞回應之促進。目標蛋 白之嶙醯化狀態係藉特定活化酵素及磷酸酶調節，其對由 1324597 哺乳動物染色體組編碼之所有蛋白之約三分之一的調節負 責。因為磷醯化在信號轉導法中為一重要調節機轉，因此 其在此等細胞内途徑之偏差導致不正常細胞生長及分化而 促進細胞變形並不令人意外（評論於Cohen等人，Curr Opin Chem Biol，1999，3，459-465)。 廣泛顯示若干此等酷胺酸活化酵素會突變以結構上活化 形式及/或當過度表現時導致各種人體細胞之變形。此等活 化酵素之突變及過度表現形式以大比例之人體腫瘤呈現 (評論於 Kolibaba等人，Biochimica et Biophysica Acta，1997， 133，F217-F248)。酪胺酸活化酵素在各種組織之增生與分化 方面扮演重要角色，大部分集中在新穎抗癌治療法之發展 中之此等酵素上。此酵素科分別分成二群組-受體與非受體 酪胺酸活化酵素，例如，EGF受體與SRC科。由大量研究結 果包括人體染色體組方案，約90個酪胺酸活化酵素已在人 體染色體組内認明，其中58個為受體型而32個為非受體 型。其可被劃分成20個受體酪胺酸活化酵素及10個非受體 酶胺酸活化酵素亞科（Robinson等人，Oncogene，2000，19_ ’ 5548-5557)。 受體酪胺酸活化酵素在發動細胞複製之有絲分裂信號之 傳輸方面特別重要。此等大醣蛋白，其跨越細胞之血漿膜 具有細胞外鍵結結構部份供其特定配位體（如EGF受體之表 皮生長因子（EGF))。配位體之键結導致由受體之細胞外部 份編碼之受體活化酵素酶活性之活化。此活性磷醯化目標 蛋白中之主要酪胺酸氨基酸，導致增生信號之轉導越過細 1324597 胞之血漿膜。 已知受體酪胺酸活化酵素之erbB科，其包括EGFR，erbB2， erbB3及erbB4，時常涉及驅動腫瘤細胞之增生與殘存（評論 於 Olayioye等人，EMBO J.，2000，ϋ，3 159)。，可完成此之一 機轉為由於受體在蛋白準位下之過度表現，通常由基因擴 大所造成。此可在一般人類癌症中觀察到（論述於Klapper等 人’ Adv. Cancer Res.，2000，77 ’ 25)如乳癌（Sainsbury等人， Brit. J. Cancer，1988，58. * 458 ; Guerin等人，Oncogene Res.，1988， 芝 ’ 21 ; Slamon等人，Science，1989 > 244 > 707 ； Klijn等人，Breast Cancer Res. Treat.，1994，29 » 73及論述於 Salomon等人，Crit. Rev. Oncol. Hematol.，1995，ϋ，183)，非小型細胞肺癌（NSCLCs) 包括腺癌（Cerny等人，Brit. J. Cancer，1986，54，265 ; Reubi 等人，Int. J. Cancer ’ 1990，45 j 269 ; Rusch等人，Cancer Research， 1993，53^，2379 ; Brabender等人，Clin. Cancer Res.，2001，2， 1850)以及其他肺癌（Hendler等人，Cancer Cells，1989，2, 347 ; Ohsaki等人，Oncol. Rep.，2000，2，603)，膀胱癌（Neal等人， Lancet ’ 1985，366 ； Chow等人，Clin. Cancer Res.，2001 » 7 » 1957 > Zhau等人，Mol Carcinog.，i，254)，食道癌（Mukaida等人，’ Cancer，1991，M，142)，腸胃癌如結腸、直腸或胃癌（Bolen 等人，Oncogene Res.，1987，L，149 ; Kapitanovic 等人， Gastroenterology，2000，112，1103 ； Ross等人，Cancer Invest.， 2001，19.，554)，攝護腺癌（Visakorpi等人，Histochem. J.，1992， 24，481 ; Kumar等人，2000 » 32 * 73 ； Scher等人，J. Natl. Cancer Inst.，2000，92_，1866)，白血病（Konaka等人’ Cell，1984，37_， 1324597 1035，Martin-Subero等人，Cancer Genet Cvtogenet.，2001，127， 174)，卵巢（Hellstrom等人，Cancer Res.，2001，61，2420)，頭 及頸（Shiga等人，Head Neck，2000，2，599)或胰臟癌（〇v〇tny 等人，Neoplasma，2001 5 48. > 188)。當更多人類腫瘤組織受 試驗供受體酿胺酸活化酵素之erbB科之表現時，一般期望 其普遍性及重要性未來更會加強。 一個或多個此等受體之調節錯誤之結果，咸信許多腫瘤 變成診斷上更攻擊性因而與病患之較差判斷結局相關 (Brabender等人，Clin.Cancer Res.，2001，2，1850 ; Ross等人， Cancer Investigation，2001，j_9 > 554 ; Yii等人，Bioessavs，2000， 2U，673)。除了此等診斷發現以外，許多預診斷資料提議 受體路胺酸活化酵素之erbB科涉及細胞變形。此包括觀寧 許多腫瘤線過度表現一個或多個erbB受體並觀察當EGFR或 erbB2轉移感染入非腫瘤細胞内時具有變形此等細胞之能 力。此生瘤潛力進一步作為過度表現erbB2之導入外來基因 鼠在乳腺中自發地發展腫瘤受檢驗。除此以外，許多預診 斷研究證實抗增生效應可藉小分子抑制劑、優性陰極板或 抑制性抗體剔除一個或多個erbB活性誘導（評論於 Mendelsohn等人，Oncogene，2000，19.，6550) ° 因此，一般 認為此等受體酪胺酸活化酵素之抑制劑應具有價值作為哺 乳動物癌症細胞增生之選擇性抑制劑（Yaish等人，Science， 1988 ’ 242 ’ 933 ’ Kolibaba等人，Biochimica et Biophysica Acta， 1997 ’ ，F217-F248 ; Al-〇beidi等人，2000，Oncogene，丘， 5690-5701 ; Mendelsohn等人，2000，Oncogene» i£，6550-6565)。 1324597 除此預診斷資料以外，使用抑制性抗體對抗EGFR及erbB2之 發現（分別為c-225及trastuzumab)經證實在治療選擇性固態 腫瘤之診斷方面有益（評論於Mendelsohn等人，2000， Oncogene ， 19 ， 6550-6565) ° 檢測erbB型受體酪胺酸活化酵素之擴大及/或活性而顯示 在許多非惡性增生疾病如牛皮癬方面扮演要角 (Ben-Bassat，Curr.Pharm.Des.，2000，6 ’ 933 ; Elder等人， Science ’ 1989，243 > 811)、良性攝護腺增生（BPH)(Kumar等 人，Int. Urol. Nephrol.，：2000，32，73)、動脈硬化與再狹窄 (Bokemeyer等人，Kidney Int.，2000，58.，549)。因此，一般 預期erbB型受體酪胺酸活化酵素之抑制劑可用於治療此等 及其他過度細胞增生之非惡性疾病。 歐洲專利申請案EP 566 226揭示某種4-苯胺基喹唑啉，其 為受體酪胺酸活化酵素抑制劑。 國際專利申請案 WO 96/33977，WO 96/33978，WO 96/33979， WO 96/33980，WO 96/3398卜 WO 97/30034，WO 97/38994揭示 某種喹唑啉衍生物，其具有在4-位之苯胺基取代基及在6位 及/或7位之取代基，具有受體酪胺酸活化酵素抑制活性。 歐洲專利申請案EP 837 063揭示經芳基取代4-苯胺基喹唑 啉衍生物，在喳唑啉環上6-或7-位具有含有芳基或雜芳基之 部分。其說明化合物可用於治療增生過多疾病。 國際專利申請案WO 97/30035及WO 98/13354揭示某種在7-位取代之4-苯胺基峻唑琳為血管内皮生長因子受體酪胺酸 活化酵素抑制劑。 1324597 WO 00/55141揭示6，7-位取代之4-苯胺基喹唑啉化合物， 具有特徵為在6-及/或7-位之取代基具有酯鍵結部份 (RO-CO)。 WO 00/56720揭示6,7-二烷氧基-4-苯胺基喹唑啉化合物供 癌症或過敏性反應之治療。 WO 02/41882揭示藉經取代吡咯啶基-烷氧基或六氫吡啶 基-烷氧基在6-及/或7-位取代之4-苯胺基喹唑啉化合物。 先行技藝中未曾揭示4-(2,3-二鹵代苯胺基）喳唑啉化合 物。 發明内容 申請人等意外發現某種4-(2,3-二鹵代苯胺基）喹唑啉衍生 物具有強力抗腫瘤活性。不希望暗示本發明揭示之化合物 具有藥理活性僅憑藉在單一生物過程上之功效，咸信化合 物藉由一種或多種erbB科之受體酶胺酸活化酵素之抑制提 供抗腫瘤功效，其涉及信號轉導步驟，其導致腫瘤細胞之 增生。特別是，咸信本發明化合物藉由EGFR及/或erbB2受 體酪胺酸活化麟素之抑制提供抗腫瘤功效。 通常，本發明化合物例如藉由EGFR及/或erbB2及/或erbB4 受體酪胺酸活化酵素之抑制對erbB受體酪胺酸活化酵素科 具有強力抑制活性，而對其他活化酵素則具有較低抑制活 性。此外，本發明之某種化合物實質上對EGFR具有較佳效 能優於erbB2酪胺酸活化酵素。本發明亦包括對所有EGFR， erbB2及erbB4受體酪胺酸活化酵素或其組合具有活性之化 合物，因此可有效地提供由一種或多種此等受體酪胺酸活 1324597 化酵素傳遞之病況之治療。 通吊’本發明化合物顯示可取的物性如高溶解度而可保 持高抗增生活性。此外，許多根據本發明之化合物在hERG 鑑定中為惰性或僅為微弱活性。 根據本發明之第一態樣，提供一種式I之奎峻啦衍生物：

Q1—)&—〇 R1-X 其中： G1及G2各獨立為鹵代基； X1為直接鍵或〇 ; R1選自氫及（1-6C)烷基，其中（1-6C)烷基視需要經由一個 或多個可為相同或相異選自羥基及齒代基之取代基，及/ 或一個選自胺基、硝基、幾基、氰基、鹵代基、（1-6C) 烷氧基 '羥基（1-6C)烷氧基、（2-8C)烯基、（2-8C)炔基、（1-6C) ® 烷硫基、（1-6C)烷基亞硫醯基、（1-6C)烷基磺醯基、（1-6C) 烷基胺基、二-[(1-6C)烷基]胺基、胺基甲醯基、M-(1-6C) 烷基胺基甲醯基、iLM-二-[(1-6C)烷基]胺基甲醯基、（2-6C) 烷醯基、（2-6C)烷醯基氧基、（2-6C)烷醯基胺基、N-(1-6C) 烷基-(2-6C)烷醯基胺基、（1-6C)烷氧基羰基、胺磺醯基、· 1-6C)燒基胺續臨基、二-[(KC)燒基]胺橫酿基、 (；1-6C)烷烴磺醯基胺基及ίΗ 1-6C)烷基-(1-6C)烷烴磺醯基 -12- 胺基之取代基所取代； X2為直接鍵或[CR2R3]m，其中m為1-6之整數，R2及R3各獨 立選自氫、羥基、（1-4C)烷基及羥基（1-4C)烷基； Q1為（3-7C)環烷基或雜環基，其中Q1視需要具有1，2或3 個取代基，其可為相同或相異，選自lS代基、三氟甲基、 三氟甲氧基、氰基、硝基、羥基、胺基、羧基、胺基甲 酿基、丙缔g蠢基、（1-6C)燒基、（2-8C)締基、（2-8C)块基、 (1-6C)烷氧基、（2-6C)烯基氧基、（2-6C)炔基氧基、（1-6C) 烷硫基、（2-6C)烯基硫基、（2-6C)炔基硫基、（1-6C)烷基亞 硫醯基、（2-6C)缔基亞硫醯基、（2-6C)炔基亞硫醯基、（1-6C) 烷基磺醯基、（2-6C)晞基磺醯基、（2-6C)炔基磺醯基、（1-6C) 烷基胺基、二-[(1-6C)烷基]胺基、（1-6C)烷氧基羰基、 M-(1-6C)烷基胺基甲醯基、二-[(1-6C)烷基]胺基甲醯 基、（2-6C)烷醯基、（2-6C)烷醯基氧基、（2-6C)烷醯基胺基、 M-(1-6C)烷基-(2-6C)烷醯基胺基、胺磺醯基、M-U-6C)烷 基胺磺醯基、N，N-二-[(1-6C)烷基]胺磺醯基、（1-6C)烷烴 磺醯基胺基、N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷烴磺醯基胺基、胺基 甲醯基（1-6C)烷基、M-(1-6C)烷基-胺基甲醯基（1-6C)烷 基、二-[0-6C)烷基]胺基甲醯基（1-6C)烷基、胺磺醯 基（1-6C)烷基、iHl-6C)烷基胺磺醯基（卜6C)烷基、M，M-二-[(1-6C)烷基]胺磺醯基（1-6C)烷基' (2-6C)烷醯基（1-6C) 烷基、（2-6C)烷醯氧基（1-6C)烷基、（2-6C)烷醯胺基（卜6C) 烷基、M-〇6C)烷基-(2-6C)烷醯胺基（1-6C)烷基及（1-6C)烷 氧羰基（1-6C)烷基，或選自下式之基團： 1324597 q2-x3- 其中X3為CO而Q2為雜環基， 及其中Q2視需要具有i或2個取代基，其可為相同或相 異’選自卣代基、羥基、（1_4C)烷基、（2_4C)烷醯基及（1_4C) 燒基確醯基， 及其中Q1内之任何（1_6C)烷基、（2_8C)烯基、（2_8C)炔基及 (2-6C)挺醯基視需要具有一個或多個取代基（例如，1，2或3 個），其可為相同或相異，選自鹵代基、羥基及（〗_6C)烷基 及/或視需要選自氰基、硝基、幾基、（2_8c)烯基、（2-8C)炔 基、（1-6C)烷氧基、羥基（1_6C)烷氧基、〇_4C)烷氧基（1_6C) 燒氧基、（2-6C)烷醯基、（2·6〇烷醯氧基及NRaRb之取代基， 其中Ra為氫或（1-4C)烷基及Rb為氫或（1_4〇烷基，且其中Ra 或Rb中之（1-4C)烷基視需要具有一個或多個取代基（例如， 1，2或3個），其可為相同或相異，選自卣代基及羥基及/或 視需要選自氰基、硝基、（2-4C)缔基、（2-4C)炔基、（丨_4C) 烷氧基、羥基（1_4C)烷氧基及（1-2〇烷氧基（1-4C)烷氧基之取 代基， 或1^與Rb與接附之氮原子一起形成4，5或6員環，其視需 要可在選自鹵代基、羥基、（1-4C)烷基及（1-3C)伸烷二氧基 之可得環碳原子上具有1或2個取代基，其可為相同或相 異，並可視需要在任何可得環氮上具有一選自（垸基、 (2-4C)燒驢基及（1-4C)燒基績驢基之取代基（但其條件為環 未被季銨化）， 及其中任何由與接附氮原子一起之Ra與Rb形成之環上呈 丄324597 現為取代基之（1-4C)烷基或（2-4C)烷醯基視需要具有一個或 夕個取代基（例如，1 ’ 2或3個），其可為相同或相異，選自 卣代基及羥基及/或視需要選自（1-4C)烷基及（1_4C)燒氧基 之取代基； 及其中任何在β-Χ2-基内之雜環基視需要具有2個氧 代基（ = 0)或硫氧代基（ = S)取代基； 或其醫藥上可接受鹽。 根據本發明之另一態樣，提供一種式Ϊ之喹唑啉衍生物； 其中R1，G1，G2，X1及X2各具有任何前述所界定之意義；及 _ Q1為（3-7C)環烷基或雜環基，其中Q1視需要具有i，2或3個 取代基，其可為相同或相異，選自自代基、三氟甲基、三 氟甲氧基、氰基、确基、經基、胺基、叛基、胺基甲酿基、 (1-6C)烷基、（2-8C)烯基、（2-8C)块基、（1-6C)烷氧基、（2-6C) 晞基氧基、（2-6C)块基氧基、（1-6C)烷硫基、（1-6C)烷基亞硫 醯基、（1-6C)烷基磺醯基、（2-6C)烯基磺醯基、（1-6C)烷基胺 基、二-[(1-6C)烷基]胺基、（1-6C)烷氧基羰基、士（1-6C)烷基 胺基甲醯基、ΝαΜ-二-[(1-6C)烷基]胺基甲醯基、（2-6C)烷醯 籲 基、（2-6C)烷醯基氧基、（2-6C)烷醯基胺基、坠（1-6〇烷基 -(2-6C)烷醯基胺基、胺磺醯基、N-(1-6C)烷基胺磺醯基、M，H_ 二-[(1-6C)烷基]胺磺醯基、（1-6C)烷烴磺醯基胺基、洤（1-6〇 烷基-(1-6C)烷烴磺醯基胺基、胺基曱醯基（1-6C)烷基、 ii-(l-6C)烷基胺基甲醯基（1-6C)烷基、M，M-二-[(1-6C)烷基] 胺基甲醯基（1-6C)烷基、（2-6C)烷醯基（1-6C)烷基、（2-6C)烷 醯氧基（1-6C)烷基、（2-6C)烷醯胺基（1-6C)烷基、(卜6C)烷 -15- 1324597 基-(2-6C)烷醯胺基（i_6C)烷基及（1_6C)烷氧羰基（1_6C)烷 基，或選自下式之基團： q2-x3- 其中X3為CO而Q2為雜環基， 及其中Q2視需要具有1或2個取代基，其可為相同或相 異’選自（1-4C)烷基、（2-4C)烷醯墓及（1-4C)烷基磺醯基， 及其中Q1内之任何（1-6C)烷基、（2-8C)埽基、（2-8C)炔基及 (2-6C)烷醯基視需要具有一個或多個取代基（例如，1，2或3 個）’其可為相同或相異.，選自鹵代基、羥基及（1_6C)烷基 及/或視需要選自氰基、硝基、羧基、（2-8C)烯基、（2-8C)炔 基、（1-6C)烷氧基、羥基（i_6C)烷氧基、（2_6C)烷醯基、（2_6C) 捷醯氧基及NRaRb之取代基，其中Ra為氫或（U4C)烷基及Rb 為氫或（1-4C)烷基， 或Ra與Rb與接附之氮原子一起形成4，5或6員環，其視需 要可在選自（1-4C)烷基之可得環碳原子上具有1或2個取代 基，其可為相同或相異，並可視需要在任何可得環&上具 有一選自（1-4C)烷基、（2-4C)烷醯基及（1-4C)烷基續酶基之取 代基（但其條件為環未被季銨化）； 及其中任何在QLX2-基内之雜環基視需要具有1或2個氧 代基（ = 0)或硫氧代基（ = S)取代基； 或其醫藥上可接受鹽。 根據本發明之另一態樣，提供一種式I之喹唑啉衍生物， 其中R1，G1，G2，χΐ及X2各具有任何前述所界定之意義；及 Q1為（3-7C)環烷基或雜環基’其中Q1視需要具有1，2或3 1324597 個取代基，其可為相同或相異，選自齒代基、三氟甲基、 三氟T氧基、氰基、硝基、羥基、胺基、羧基、胺基甲醯 基、（1-6C)烷基、（2-8C)烯基、（2-8C)炔基、（1-6C)烷氧基、 (2-6C)烯基氧基、（2-6C)炔基氧基、（1-6C)烷硫基、（1-6C)烷 基亞硫醯基、（1-6C)烷基磺醯基、（1-6C)烷基胺基、二-[(1-6C) 烷基]胺基、（1-6C)烷氧基羰基、H-(1-6C)烷基胺基甲醯基、 NJi-二-[(1-6C)烷基]胺基甲醯基、（2-6C)烷醯基、（2-6C)烷醯 基氧基、（2-6C)烷醯基胺基、N-(l-6C)烷基-(2-6C)烷醯基胺 基、胺磺醯基、N-(1-6C)烷基胺磺醯基、辻士二-[(1-6C)烷基]® 胺磺醯基、（1-6C)烷烴磺醯基胺基、N-(l-6C)烷基-(1-6C)烷 烴磺醯基胺基、胺基甲醯基（1-6C)烷基、士（1-6〇烷基胺基 甲醯基（1-6C)烷基、二-[(1-6C)烷基]胺基甲醯基（1-6C) 烷基、（2-6C)烷醯基（1-6C)烷基、（2-6C)烷醯氧基（1-6C)烷基、 (2-6C)烷醯胺基（1-6C)烷基、N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷醯胺基 (1-6C)烷基及（1-6C)烷氧羰基（1-、6C)烷基， 其中Q1内之任何（1-6C)烷基、（2-8C)烯基、（2_8C)炔基及 (2-6C)烷醯基視需要具有一個或多個取代基（例如，1，2或3 # 個），其可為相同或相異，選自鹵代基、獲基及（i_6C)燒基 及/或視需要選自氰基 '硝基、幾基、（2-8C)埽基、（2-8C)块 基、（1-6C)烷氧基、羥基（1_6C)烷氧基及NRaRbi取代基，其 中1^為氫或（1-4C)烷基及Rb為氫或（ι·4〇烷基， 或R與R與接附之氮原子一起形成4，5或6員環； 及其中任何在QLX2_基内之雜環基視需要具有i或2個氧 代基（ = 〇)或硫氧代基（ = S)取代基； -17 - 1324597 或其醫藥上可接受鹽。 根據本發明之另 1 ，：樣，k供一種式I之峻0i"林衍生物， 、i G G X及X各具有任何前述所界定之意義；及 Q為非万香族飽和或部分飽和之3_7 (例如，4，5或6)員單 袤狀雜環，具有1個環氮雜原子，及視需要丨或2個選自氮與 &之雜原子，該環係藉環碳原子鍵結至x2-o-基團，且其中 Q1視需要具有1 ’ 2或3個取代基，其可為相同或相異，選自 鹵代基、二氟甲基、三氟甲氧基'氰基、硝基、羥基'胺 基、胺基曱醯基、丙烯醯基、（1_6C)燒基、（28C)婦基、（2_8C) 炔基、（1-6C)烷氧基、（2-6C)烯基氧基、（2-6C)块基氧基、（1-6C) 坑硫基、（2-6C)烯基硫基、（2-6C)炔基硫基、（1-6C)烷基亞硫 醒基、（2-6C)烯基亞硫醯基、（2-6C)炔基亞硫醯基、（1-6C) 烷基磺醯基、（2-6C)烯基磺醯基、（2-6C)炔基磺醯基、（1-6C) 燒基胺基、二-[(1-6C)烷基]胺基、士（1-6〇烷基胺基甲醯基、 二-[(1-6C)烷基]胺基甲醯基、（2-6C)烷醯基、（2-6C)烷酉▲ 基胺基、H-U-6C)烷基-(2-6C)烷醯基胺基、胺磺醯基、ii-(l-6C) 烷基胺磺醯基、Η,Ν-二-[(1-6C)烷基]胺磺醯基、（1-6C)烷烴 磺醯基胺基、N-(1_6C)烷基-(1-6C)烷烴磺醯基胺基、胺基甲 醯基（1-6C)烷基、H-U-6C)烷基胺基甲醯基（1-6C)烷基、Η,Ν-二-[(1-6C)烷基]胺基甲醯基（1-6C)烷基、胺磺醯基（1-6C)烷 基、ii-(l-6C)烷基胺磺醯基（1-6C)烷基、Μ，Η·二-[(1-6C)烷基] 胺磺醯基（1-6C)烷基、（2-6C)烷醯基（1-6C)烷基、（2-6C)虎臨 氧基（1-6C)烷基、（2-6C)烷醯胺基（1_6C)烷基及ii-(l-6C)燒基 -(2-6C)烷醯胺基（卜6C)烷基’或選自下式之基團： 1324597 q2-x3- 其中X3為CO而Q2為選自嗎啉基之雜環基及含有1個氮雜原 子及視需要選自硫與氛之1或2個雜原子之4，5或6員單環狀 雜環基， 及其中Q2視需要具有1或2個取代基，其可為相同或相 異’選自鹵代基、超基、（1-4C)燒基、（2-4C)垸酿基及（i_4C) 坑基續酿基， 及其中Q1内之任何（1-6C)烷基、（2-8C)烯基、（2-8C)炔基及 (2-6C)fe酿基視需要具有一個或多個取代基（例如，1，2或3 個）’其可為相同或相異，選自鹵代基、羥基及（1_6C)烷基 及/或視需要選自氰基、硝基、（2-8C)烯基、（2-8C)炔基、（1-6C) 烷氧基、羥基（1-6C)烷氧基、（1-4C)烷氧基（1-6C)烷氧基、 (2-6C)烷醯基、（2-6C)烷醯氧基及NRaRb之取代基，其中Ra為 氫或（1-4C)烷基及Rb為氫或（1-4C)烷基，且其中Ra或Rb中之 (1-4C)燒基視需要具有一個或多個取代基（例如，1，2或3 個），其可為相同或相異，選自函代基及羥基及/或視需要 選自氰基、硝基、（2-4C)烯基、（2-4C)炔基、（1-4C)烷氧基、 羥基（1-4C)烷氧基及（1-2C)烷氧基（1-4C)烷氧基之取代基， 或1^與Rb與接附之氮原子一起形成4，5或6員環，其視需 要可在選自鹵代基、羥基、（1-4C)烷基及（1-3C)伸烷二氧基 之可得環碳原子上具有1或2個取代基，其可為相同或相 異，並可視需要在任何可得環氮上具有一選自（1-4C)烷基、 (2-4C)烷醯基及（1-4C)烷基磺醯基之取代基（但其條件為環 未被季銨化）， 1324597 及其中任何由與接附氮原子一起之Ra與Rb形成之環上呈 現為取代基之（1-4C)烷基或（2-4C)烷醯基視需要具有一個或 多個取代基（例如’ 1，2或3個）’其可為相同或相異，選自 鹵代基及羥基及/或視需要選自（1-4C)烷基及（1-4C)燒氧基 之取代基； 及其中任何在Qt-X2-基内之雜環基視需要具有i或2個氧 代基（ = 0)或硫氧代基（ = S)取代基； 但其條件為當X2為[CH2]m時，m為1-6之整數，Q1為由（2-4C) 燒基或（2-5C)统醯基在i-位取代之p比p各啶基或六氫峨咬 鲁 基，在Q1上1-位之（2-4C)烷基或（2-5C)烷醯基並未被2-氧代基 -嗎啉基所取代； 或其醫藥上可接受鹽。 實施方式 在此說明書中，術語“烷基，，包括直鏈與支鏈烷基如丙 基、異丙基及第三丁基，及（3-7C)環烷基如環丙基、環丁基、 環戊基、環己基及環庚基。然而，提到各個燒基如“丙基” 僅專用於直鏈說明部分’提到各個支鏈燒基如“異丙基，，僅 _ 專用於支鏈說明部分，而提到各個環燒基如“環戊基，，僅專 用於該5員環。類似習慣應用於其他術語，例如，（kc)燒 氧基包括甲氧基、乙氧基、環丙氧基及環戊氧基，（1_6〇 燒基胺基包括甲基胺基、乙基胺基、環丁基胺基及環己基 胺基’及二-[(1-6C)烷基]胺基包括二甲基胺基、二乙基胺 基、坠環丁基環甲基胺基及環己基乙基胺基。 須知在某些以上定義之式I化合物藉由一個或多個非對 •20· 稱系取代碳及/或硫原子會以光學活性或外消旋形式存在 的程度’因而可單離為對映異構上純粹性非對映異構物之 處合物或作為外消旋物存在。本發明之定義包括任何外消 2、光學上活性、對映異構上純粹性、非對映異構物之混 。物、式⑴化合物之例體異構形式或其混合物，其具有上 述活性。光學上活性形式之合成可藉此技藝已知之^機化 學的標準技術，例如，自光學上活性原料之合成或藉外消 =形式之解析實施。同m，亦可使用以下提到之標準實驗 室技術評估上述活性。. 本發明係關於所有具有抗增生活性之式Z化合 異構形式。 & I須知某些式I化合物可以溶劑化以及非溶劑化形式如 水合形式存在。亦須知本發明涵蓋所有該具有抗增生活性 之溶劑化形式。 ^須知某些式I化合物會顯示多形現象，而本發明涵蓋所 有該具有抗增生活性之形式。 上述一般基團之適當值包括如下。 當Q1為（3-7C)環烷基時，其適當值為例如環丙基、環丁 基、裱戊基、環己基、環庚基或雙環[22丨]庚基。 當Q1或Q2為雜環基時，其為非芳香族飽和（即，具有最大 飽和度）或部分飽和（即，保持一些而非全部飽和度之環系 統）3]〇員單環狀環，具有最多5個選自氧、氮及硫之雜原 子（但不包括任何〇_〇，〇_s或s_s鍵），並藉由一環鍵結碳原 子或個環氮原子（但其條件為環未被季錄化）。Ql或Q2 1324597 之適當值包括例如氧雜環丙烷基、氧雜環丁烷基、吖丁啶 基、四氫呔喃基、四氫吡喃基、氧雜環庚烷基、氧雜氮呼 基、吡咯啉基、吡咯啶基、嗎啉基、四氫-14-噻畊基、ι，ΐ-二氧代四氫-I，4-噻畊基、六氫吡啶基、高六氫吡啶基、六 氫P比畊基、高六氫p比畊基、二氫峨淀基、四氫P比咬基、二 氫α密咬基、四氫嘧淀基、四氫p塞吩基、四氫硫代P比喃基、 硫代嗎β林基 '明確言之，包括例如，四氫吱喃_3_基、四氫 夫南·2-基、四氣ρ比喃·4-基、四氮Ρ墓吩_3_基、四氮硫代ρ比喃 -4-基、吡咯啶_3_基、吡咯啶-2_基、3_ρ比咯啶-3_基、嗎啉基、 二氧代基四氫-4过-1,4-嘧畊-4-基、六氫吡啶基、六氫吡啶 -4-基、六氫吡啶_3_基、六氫吡啶_2_基、高六氫吡啶_3_基、 南穴氫ρ比淀-4-基、六氫？比畊-1-基、ι，4-氧雜氮吁基、或ι，2,3,6-四氫吡啶-4-基。雜環基内之氮或硫原子可被氧化以得對應ν 或S氧化物，例如，-二氧代基四氫嘧吩基、丨_氧代基四 氫口塞吩基、1，1-二氧代基四氫硫代吡喃基或氧代基四氫硫 代晚喃基。具有1或2個氧代基或硫氧代基取代基之該基團 之適當值為’例如’ 2-氧代基p比哈咬基、2-氧代基六氫p比畊 基、2-硫氧代基吡咯啶基、2-氧代基六氫吡啶基、2,5_二氧 代基吡咯啶基或2,6-二氧代基六氫吡啶基。 Q1與Q2之特定值包括例如’非芳香族飽和或部分飽和3-7 員單環狀雜環’具有1環氮或硫雜原子且視需要1或2個選自 氮、氧及硫之雜原子。該環之例包括吖丁啶基、氧雜氮呼 基、吡咯啉基、吡咯啶基' 嗎啉基、四氫_丨，4-噻畊基、六 氫峨咳:基、南六氫吡啶基、六氫吡畊基、高六氫吡畊基、 1324597 一氫吡啶基、四氫吡啶基、二氫嘧啶基、四氫嘧啶基、四 氫ρ塞吩基、四氫硫代吡喃基或硫代嗎啉基。

此外，Q之特定值包括例如，非芳香族飽和或部分飽和 3-7員單環狀雜環，具有丨環氮雜原子且視需要丨或2個選自氮 及硫之雜原子，該環藉一環碳原子鍵結至χ2_〇,例如，吖 丁哫基、吡咯啉基、吡咯啶基、四氫_丨，4_噻啩基、六氫吡 啶基、向六氫吡啶基、六氫吡畊基、高六氫吡畊基、二氫 吡哫基、四氫吡啶基 '二氫嘧啶基、四氫嘧啶基、四氫硫 代吡喃基或硫代嗎啉基。明確言之’ Ql為非芳香族飽和或 部刀飽和4 ’ 5或6員單環狀雜環，具有丨或2個環氮雜原子， 該環藉一環碳原子鍵結至χ2_〇_基團，特別是，吡咯啶_3_ 基、峨洛呢-2-基、3_峨咯啶_3_基、六氩吡啶_4_基、六氫吡 、基氫11比咬-2-基、高六氫ρ比啶_3_基、高六氫峨症 、氫比井基、六氫ρ比喷-3-基或1,2,3,6-四氫ρ比咬-4-基。 雜％2基内心氮原子可被氧化以得對應ν氧化物。

β之特定值包括例如，嗎啦基，或4, 5或6員雜環，具有 個氮原子且視需要!或2個選自氮及硫之雜原子，例如，六 氯^井基”比錢基、六氫㈣基、特別是，t各淀小基、 吡咯啶_2_基、六氫吡畊小基或六氫吡啶基。 、田R與R與接附之氮原子-起形成4，5或6員環時，該環 為紀和或部为飽和非芳香族雜環具有【氮及視需要1或2個 選自氧、及氮 < 雜原子(但不包含任何〇-〇，Ο-S或S-S鍵)， a /、中：δ此形成的環藉由環氮原子鍵結至接附環之基團。 %可視需要在先前定義之可得環碳原子上具有1或2個取代 -23 - 1324597 基（例如選自（1-4C)烷基），並可視需要在任何可得環氮上， 有一先前定義之取代基（但其條件為環未被季銨化）（例如具 自（1-4C)烷基、（2-4C)烷醯基及（1-4(：)烷基磺醯基）。汉3與= 之適當值與接附之氮原子一起形成4，5或6員 如，2-吡咯淋-1-基、3-吡咯》林小基、吡咯啶小其、二斤 哫基、六氫吡畊-1-基及嗎淋基。 此說明書中任何 R1，R2，R3，r4，r5，Ra，Rb , &， 前後定義之Q内各基團之適當值包括： 關於鹵代基：氟、氯、屢及礎；

關於（1-6C)烷基 關於（1-4C)烷基 甲基、乙基、丙基、異丙基、 第三丁基、戊基及己基； 甲基、乙基、丙基、異丙基 關於（1-6C)烷氧基： 及第三丁基； 甲氧基、乙氧基、丙氧基、 關於（2-8C)烯基： 關於（2-8C)炔基： 異丙氧基及丁氧基； 乙;％基、異丙婦基、烯·丙基 及丁 -2-婦基； 乙块基、2-丙炔基及丁 -2-炔

關於（2-6C)烯氧基 關於（2-6C)炔氧基 關於（1-6C)烷硫基 關於（2_6C)烯硫基 關於（2-6C)炔硫基 基； 乙烯氧基及晞丙氧基； 乙炔氧基及2-丙炔氧基； 甲硫基、乙硫基及丙硫基； 乙蟑硫基及烯丙硫基； 乙決硫基及2-丙块硫基； 24- 1324597 關於（1-6C)烷基亞硫醯基： 關於（2-6C)晞基亞硫醯基： 關於（2-6C)炔基亞硫醯基： 關於（1-6C)烷基磺醯基： 關於（2-6C)晞基磺醯基： 關於（2-6C)炔基磺醯基： 關於（1-6C)烷基胺基： 關於二-[(1-6C)烷基]胺基： 關於（1-6C)烷氧基羰基： 甲基亞硫醯基及乙基亞硫 醯基； 乙晞基亞硫醯基及晞丙基 亞硫醯基； 乙炔基亞硫醯基及2-丙炔 基亞硫醯基； 甲基績酿基及乙基績si基； 乙缔基績酿基及缔丙基續 醯基; 乙炔基磺醯基及2-丙块基 橫醯基； 甲基胺基、乙基胺基、丙基 胺基、異丙基胺基及丁基胺 基； 二甲基胺基、二乙基胺基、 士乙基-M-甲基胺基及二異 丙基胺基； 甲氧基羰基、乙氧基羰基、 丙氧基羰基及丁氧基羰基； 關於N-C1-6C)烷基胺基甲醯基：M-甲基胺基甲醯基、M-乙基 胺基甲醯基、N-丙基胺基甲 酷基及異丙基胺基甲酿 基； 關於二-[(1-6C)烷基]胺基甲醯基：M，N-二甲基胺基甲醯 -25- 1324597 關於（2-6C)烷醯基： 關於（2-6C)燒醯氧基： 關於（2-6C)烷醯胺基： 關於M-(1_6C)烷基_(2-6C)烷醯 關於N-(1-6C)烷基胺磺醯基： 關於N，M-二-[U-6C)烷基]胺磺 關於（1-6C)烷烴磺醯胺基： 基、乙基T基胺基甲醯 基及M，N-二乙基胺基甲醯 基； 乙醯基、丙醯基異丁醯基； 乙醯氧基及丙醯氧基； 乙醯胺基及丙醯胺基； 基：甲基乙醯胺基及N-甲 基丙酿胺基； ϋ-甲基胺磺醯基、M-乙基胺 橫s盛基及处·異丙基胺橫g盛 基； 基：ϋ，Μ-二甲基胺磺醯基及 Ν-甲基-Ν-乙基胺磺醯基； 甲烷磺醯胺基及乙烷磺醯 胺基； 關於N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷烴磺醯胺基：Μ-甲基甲烷磺醯胺 基及甲基乙燒磺醯胺基； 關於胺基-(1-6C)烷基： 胺基甲基、2-胺基乙基、1- 胺基乙基及3-胺基丙基； 關於（1-6C)烷基胺基-(1-6C)烷基：甲基胺基甲基、乙基胺基 甲基、1-甲基胺基乙基、2-甲基胺基乙基、2-乙基胺基 乙基及3-甲基胺基丙基； 關於二-[(1-6C)烷基]胺基-(1-6C)烷基：二甲基胺基甲基、二 -26- 1324597 乙基胺基甲基、1-二甲基胺 基乙基、2-二甲基胺基乙 基、及3-二甲基胺基丙基； 關於鹵代基-(1-6C)烷基： 氯甲基、2-氯乙基、1-氣乙 基及3 -亂丙基， 關於羥基-(1-6C)烷基： 羥基曱基、2-羥基乙基、1- 羥基乙基及3-羥基丙基； 關於羥基-(1-6C)烷氧基： 羥基甲氧基、2-羥基乙氧 基、'1-羥基乙氧基及3-羥基 丙氧基； 關於（1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基：甲氧基甲基、乙氧基甲基、 1·甲氧基乙基、2-甲氧基乙 基、2-乙氧基乙基及3-甲氧 基丙基； 關於氰基-(1-6C)烷基： 氰基甲基、2-氰基乙基、1- 氰基乙基及3-氰基丙基； 關於胺基（2-6C)烷醯基： 胺基乙醯基及2-胺基丙醯 基； 關於（1-6C)烷基胺基-(2-6C)烷醯基：甲基胺基乙醯基及3-(甲 基胺基）丙醯基； 關於二-[(1-6C)烷基]胺基-(2-6C)烷醯基：二-曱基胺基乙 酿基及3-( 一 _甲基胺基）丙 醯基； 關於（2-6C)烷醯基胺基-(1-6C)烷基：乙醯胺基曱基、丙醯胺 -27- 1324597 基甲基及2-乙醯胺基乙基； 關於ii-(l-6C)烷基-(2-6C)烷醯胺基（1-6C)烷基：甲基乙醯 胺基甲基、M-甲基丙醯胺基 甲基、2-(M-甲基乙醯胺基） 乙基及2-(N-甲基丙醯胺基） 乙基； 關於（1-6C)烷氧羰基胺基-(1-6C)烷基：甲氧基羰基胺基甲 基、乙氧基羰基胺基甲基、 第三丁氧基羰基胺基曱基 ® 及2-甲氧基羰基胺基乙基； 關於胺基甲醯基（1-6C)烷基：胺基甲醯基甲基、1-胺基甲 醯基乙基、2-胺基甲醯基乙 基及3-胺基甲醯基丙基； 關於烷基胺基甲醯基（1-6C)烷基：士甲基胺基甲醯 基曱基、乙基胺基甲醯基 曱基、N-丙基胺基甲醯基甲 基、1-(N-甲基胺基甲醯基）® 乙基、2_( Μ-甲基胺基曱酿暴） 乙基及3-(Ν-甲基胺基甲醯 基）丙基； 關於iLN-二-(KC)烷基胺基甲醯基（1-6C)烷基：二甲基 胺基甲醯基甲基、二乙 基胺基甲醯基甲基、甲 基，乙基胺基甲醯基甲 -2S- 1324597 基、二甲基胺基甲醯 基）乙基、二乙基胺 基甲醯基）乙基、2-(ϋ,Η-二 甲基胺基甲醯基）乙基、 2-(Ν，Μ-二乙基胺基甲醯基） 乙基及3·(Μ，Ν-二甲基胺基 甲醯基）丙基； 關於胺磺醯基（1-6C)烷基： 胺績酿基甲基、1-胺磺醯基 乙基、2-胺磺醯基乙基及3-胺績酿基丙基； 關於M-(1-6C)烷基胺磺醯基U-6C)烷基：甲基胺磺醯基甲 基、乙基胺磺醯基曱基、 N-丙基胺橫臨基甲基、1 -(N-甲基胺磺醯基）乙基、2-(士 甲基胺磺醯基）乙基及3-(Η-甲基胺磺醯基）丙基； 關於Η，Η-二-Ο60)燒基胺磺醯基（1-6C)烷基：Μ，Ν-二甲基胺 橫酸基甲基、ϋ,ίί-二乙基胺 續酿基甲基、过-甲基，仏 乙基胺磺醯基甲基、1-(达士 二甲基胺磺醯基）乙基、 1-(ϋ，Μ-二乙基胺磺醯基）乙 基、2-(ii，M-二甲基胺磺醯基） 乙基、二乙基胺績酿 1324597 基）乙基及3-(M,N-二甲基胺 磺醯基）丙基； 關於（2-6C)烷醯基（1-6C)烷基：乙醯甲基、丙醯甲基、2-乙 酿乙基及2-丙ij|乙基； 關於（2-6C)烷醯氧基（1-6C)烷基：乙醯氧甲基、丙醯氧甲基、 2-乙醯氧乙基及3-乙醯氧丙 基； 關於（1-6C)烷氧基（1-6C)烷基S(0)q : 2-甲氧乙基磺醯基、2- 甲氧乙基亞硫醯基及2-甲 氧乙基硫基； 關於胺基（1-6C)烷基S(0)q : 2-胺基乙基磺醯基、2-胺基 乙基亞硫醯基及2-胺基乙 基硫基； 關於H-(1-6C)烷基胺基（1-6C)烷基S(0)q: 2-(甲基胺基）乙基磺 醯基、2-(乙基胺基）乙基亞 硫醯基及2-(甲基胺基）乙基 硫基；及 關於匹士二[(1-6C)烷基]胺基（1-6C)烷基S(0)q : 2-(二曱基胺 基）乙基磺醯基、3-(二甲基 胺基）丙基磺醯基、2-(二-乙 基胺基）乙基亞硫酿基及 2-(N-甲基-N-乙基胺基）乙基 硫基。 可作為取代基呈現在由與接附之氮原子一起之！^與Rb形 1324597 成〈環上之（1,伸垸二氧基之適當值為，例如，伸甲二氧 5、伸乙一虱基、異伸丙二氧基或乙二氧基及其氧原子佔 據都接環位置。例如，當與接附之氮原子-起之r與Rb形 ，比洛呢1 %時’此環可經伸甲二氧基取代以得κ伸甲二 氧j *^比-1 -基。 如刖所疋我，Q丨内之（1_6C)垸基、（28C)婦基、块其 或（2-6Cm臨基可藉—基如歸、（2·8〇烯基、（2_吻完酿 基、（2-6C)fe醯氧基或NRaRb (其中作作義如前）所取代。 例如，當Q1經乙醯基取代時，乙醯基本身可經二[(〖Μ)燒 基]胺基取代以形成例如二_甲基胺基乙醯基或N_甲基_n_乙 基胺基-乙醯基在Q1上，或乙醯基可經（2_8C)烯基取代以得 醯埽基’例如，乙醯基經歸丙基取代以得丁 _3_醯埽基。同 樣，例如，當Q1經（1_6C)垸基磺醯基如丙基磺醯基取代時， (1-6C)烷基可經例如二甲基胺基取代以得二甲基胺基（i 6c) 烷基磺醯基如3-(二甲基胺基）丙基磺醯基。進一步舉例，當 Q1經Μ-T基胺基甲醯基取代時，τ基可例如經（2_6C)烯基^ (2-6C)块基取代以得例如^烯丙基胺基甲醯基或过_(2•丙炔 基）胺基甲醯基。 須知當R1為經例如胺基取代之（KC)烷基以得例如2胺基 乙基時，其為接附至X1基（或當X1為直接鍵時之喹啉環）之 (1-6C)燒基。類似說明應用於本文定義之其他基團。例如， 當Q1具有經（1-6C)烷氧基取代之（1_6C)烷基以得（16C)燒氧 基（1-6C)烷基取代基時，其為鍵結至Qi之（1_6C)燒基。 須知當X3為C0時’其為談基。 •31 · 13245.97 當本文說明“Q^X2-基團内任何雜環基視需要具有1或2個 氧代基（ = 0)或硫氧代基（ = s)取代基，’時，氧代基及/或硫氧代 基可呈現在Q1内之雜環基上，包括由…本身，由Q2代表之 雜％基，且當1^與Rb與接附之氮原子一起形成4，5或6員 環。 在本說明書中，當提到（1_4〇烷基時，須知該基意指含有 最多4個碳原子之烷基。熟悉此技藝者當可明白，該基I代 表例為上述列示含有最多4個碳原子之（1-6C)烷基，如甲 基、乙基、丙基、異丙基、丁基及第三丁基。同樣，提到 (1-3C)烷基意指含有最多3個碳原子之烷基如甲基、乙基、 丙基及異丙S。類似說明應用於上述列示之其他基二 (1-仰克氧基、（2_4C)埽基、（2_4c)炔基及㈤〇燒醯基。 在式1化合物中’氫原子呈現在喳唑啉環上之2, 5及8位。 式I化合物之適當醫藥上可接受鹽為，例如，式z化合 酸加成鹽，例如，且右缸祕+ > ^ 、 有”，、機或有機鉍之酸加成鹽如鹽酸、 鼠7臭、硫酸_、二惫' △. 一鼠醋鉍、檸檬酸或丙二酸；或例如，右 广广式I化合物鹽’例如，驗性或驗土金屬鹽 鹽：或按鹽，或具有有機驗之鹽如甲胺、二甲胺：鎮 穴氫錢、嗎琳或參_(2•超基乙基）胺。 本發明之特別新穎化合物 物，或其醫藥上可接受鹽物:非括另^ R3, Q1’ Q2, X1，X2, m，G, 2且丁二’其中m，R，R2’ 段落⑷至（帽)之意義：*G具有任何前述定義或以下 ⑷Q1為非芳香族飽和或部分飽和之3_7員單環狀雜環，具有 -32- 1324597 1 ’ 2或3個選自氧、氮與硫之雜原子，該環係藉環碳或環氮 鍵結至X2-0基團（但其條件為環未被季銨化），且其中Qi内之 任何可得氮視需要具有一個取代基（其中該取代作用不會 導致季銨化），選自三氟曱基、氰基、胺基曱醯基、（1_6C) 烷基、（2-8C)締基、（2-8C)炔基、（1-6C)烷硫基、（1-6C)燒基 亞硫醯基、（1-6C)烷基磺醯基、（1-6C)烷氧基羰基、士（i-6C) 烷基胺基甲醯基、二-[(1-6C)烷基]胺基甲醯基、（2-6C) 烷醯基、胺磺醯基、N_(1_6C)烷基胺磺醯基、M，N_二-[(1-6C) 烷基]胺磺醯基、胺基甲醯基（1_6C)烷基、M-0-6C)烷基胺基 _ 曱醯基（1-6C)烷基、瓦士二-[(1-6C)烷基]胺基甲醯基（1-6C) 烷基、（2-6C)烷醯基（1-6C)烷基、（2-6C)烷醯氧基（1-6C)烷基、 (2-6C)烷醯胺基（1-6C)烷基、士（1-6〇烷基-(2-6C)烷醯胺基 (l-6C)fe基及（1-6C)垸氧談基（1-6C)燒基， 其中視需要取代基内之任何（1-6C)烷基、（2-8C)烯基、（2-8C) 炔基及（2-6C)烷醯基在可得氮上視需要由一個或多個取代 基’其可為相同或相異，選自氟、氯、羥基及（1_4〇烷基， 及/或視需要選自夜基、硝基、幾基、（1 _4C)烷> 氧基、輕基 籲 (1-4C)烷氧基及NRaRb (其中Ra為氫或（1_4〇烷基及Rb為氫或 (1-4C)烷基）之取代基所取代， 且Q1在環内任何可得碳原子上視需要具有1或2個（適當為 1個）取代基，選自函代基、三氟甲基、氰基、硝基、羥基、 胺基、羧基、胺基甲醯基、（1-4C)烷基、（2-6C)晞基、（2-6C) 炔基、（1-4C)烷氧基、（1-6C)烷基胺基、二-[(1-6C)烷基]胺基、 (2-6C)烷醯基胺基、H-(1-6C)烷基-(2-6C)烷醯基胺基、羥基 •33- 1324597 (1-6C)燒基、氣基（i_6C)炫基、胺基（1-6C)技基、（1-6C)燒基 胺基（1-6C)燒基、二-[(i_6C)燒基]胺基（1-6C)垸基及（1-6C)院 氧基（1-6C)烷基， 及其中Q1視需要具有1或2個氧代基或硫氧代基取代基； (b) Q1為非芳香族飽和或部分飽和之3-7員單環狀雜環，具有 1 ’ 2或3個選自氧 '氮與硫之雜原子’該環係藉環碳鍵結至 Χ2·〇基團’且其中Q1内之任何可得氮視需要具有一個取代 基（其中該取代作用不會導致季銨化），選自三氟甲基、氰 基、胺基甲醯基、（1-6C)烷基、（2-8C)烯基、（2-8C)炔基' (1-6C) 籲 烷硫基、（1-6C)烷基亞硫醯基、（1-6C)烷基磺醯基、（1-6C) 燒氧基幾基、ii-(l-6C)燒基胺基甲醯基、二-[(1-6C)烷基] 胺基甲醯基、（2-6C)烷醯基、胺磺醯基、士（ 1-6C)烷基胺磺 醯基、ϋ，Μ-二-[(1-6C)烷基]胺磺醯基、胺基甲醯基（1-6C)疼 基、ii-(l-6C)娱*基胺基甲酿基（1-6C)烷基、二-[(1-6C)烷 基]胺基甲醯基（1-6C)烷基、（2-6C)烷醯基（1-6C)烷基、（2-6C) 烷醯氧基（1-6C)烷基、（2-6C)烷醯胺基（1-6C)烷基、M-C1-6C) 烷基-(2-6C)烷醯胺基（1-6C)烷基及（1-6C)烷氧羰基（1-6C)烷 _ 基， 其中視需要取代基内之任何（1-6C)烷基、（2-8C)埽基、（2-8C) 決基及（2-6C)烷醯基在可得氮上視需要由一個或多個取代 基，其可為相同或相異，選自氟、氯、羥基及（1_4C)烷基.， 及/或視需要選自氰基、硝基、羧基、（1-4C)烷氧基、羥基 (1-4C)烷氧基及NRaRb (其中Ra為氫或（ye)烷基及Rb為氫或 (1-4C)烷基）之取代基所取代， -34- 1324597 且Q1在環内任何可得碳原子上視需要具有丨或2個（適當為 1個）取代基’選自卣代基、三氟甲基、氰基、硝基、羥基、 胺基、羧基、胺基曱醯基、（1-4C)烷基、（2-6C)烯基、（2-6C) 炔基、（1-4C)烷氧基、（i_6C)烷基胺基、二-[(1-6C)烷基]胺基、 (2-6C)烷醯基胺基、N-(l-6C)烷基-(2-6C)烷醯基胺基、羥基 (1-6C)烷基、氰基（1-6C)烷基、胺基（1-6C)烷基、（1-6C)烷基 胺基（1-6C)烷基、二-[(1-6C)烷基]胺基（1-6C)烷基及（1-6C)烷 氧基（1-6C)烷基， 及其中Q1視需要具有1或'2個氧代基戒硫氧代基取代基； (c) Q1為非芳香族飽和或部分飽和之3-7員單環狀雜環，具有 1氮雜原子及視需要1或2個選自氧、氮與硫之雜原子，該環 係藉環内之碳原子鍵結至X2-0-基團， 且其中Q1内之任何NH基團之氮原子視需要具有一個取代 基，選自氰基、胺基甲醯基、三氟曱基、（1-6C)烷基、（2-8C) 晞基、（2-8C)炔基、（1-6C)烷硫基、（1-6C)烷基亞硫醯基、（1-6C) 烷基磺醯基、（1-6C)烷氧基羰基、H-(1-6C)烷基胺基甲醯基、 ίί，ίί-二-[0-6C)烷基]胺基甲醯基、（2-6C)烷醯基、胺磺醯基、 ii-(l-6C)烷基胺磺醯基、N，M_二-[(1-6C)烷基]胺磺醯基、羥 基（1-6C)烷基、氰基（1-6C)烷基、胺基（1-6C)烷基、（1-6C)烷 基胺基（I-6C)烷基、二-[(1-6C)烷基]胺基（1-6C)烷基、胺基 (2-6C)烷醯基、（1-6C)烷基-(2-6C)烷醯基、达丘-二-[(1-6C)烷 基]胺基-(2-6C)烷醯基、（1-6C)烷氧基（1-6C)烷基、羥基（1-6C) 烷氧基（1-6C)烷基、胺基甲醯基U-6C)烷基、N-(1-6C)烷基胺 基甲醯基（1-6C)烷基、二-[U-6C)烷基]胺基曱醯基（1-6C) 1324597 垸基、（2-6C)烷醯基（1-6C)烷基、（2-6C)烷醯氧基（1-6C)烷基、 (2-6C)烷醯胺基（1_6C)烷基、仏〇_6C)烷基_(2-6C)烷醯胺基 (1-6C)烷基、（^(^烷氧羰基（1_6C)烷基、（1-6C)烷氧基（i_6C_) 燒基S(0)q (其中q為〇，2)、胺基（1_6C)烷基S(〇)q (其中q 為〇 ’ 1或2)、H-(i_6C)烷基胺基（1-6C)烷基S(0)q (其中q為〇， 1或2)及也士二_[(1_6C)烷基]胺基（1_6C)烷基S(〇)q (其中q為 〇，1或 2)， 且Q1在環内任何可得碳原子上視需要具有1或2個取代 基，選自氰基、硝基、羥基、胺基、羧基、胺基曱醯基、 (1-6C)烷基、（2-8C)烯基、（2-8C)炔基、（1-6C)烷氧基、（2-6C) 婦氧基、（2-6C)炔氧基、（1-6C)烷基硫基、（1-6C)烷基亞硫醯 基、（1-6C)烷基磺醯基、（i_6C)烷基胺基、二-[(1-6C)烷基] 胺基、羥基（1-6C)烷基、氰基（1-6C)烷基、胺基（1-6C)烷基、 (1-6C)烷基胺基（1-6C)烷基、二-[(1-6C)烷基]胺基（1-6C)烷基 及（1-6C)烷氧基（1-6C)烷基， 及其中Q1内之任何（1-6C)烷基、（2-8C)烯基、（2-8C)決基及 (2-6C)烷醯基視需要具有1或2個可為相同或相異，選自氟與 氣之取代基， 及其中Q1視需要具有1或2個氧代基取代基； (d) Q1為非芳香族飽和之3-7員單環狀雜環，具有1氮雜原子 及視需要1或2個選自氧 '氮與硫之雜原子，該環係藉環内 之碳原子鍵結至χ2-〇-基團， 及其中Q1内任何NH基團之氮原子視需要具有前述⑷内定 義之取代基及Q1内任何環碳視需要如前述（c)内定義取代’ 1324597 及其中Q1視需要具有1或2個氧代基取代基； (e) Q1為非芳香族部分飽和之3_7員單環狀雜環，具有單碳_ 碳雙鍵、1氮雜原子及視需要1或2個選自氧、氮與硫之雜原 子，該環係藉具有該碳_碳雙鍵（例如3_吡咯·3_基或^6-四氫峨淀基）之環碳原子之一键結至X2-0-基團，及其中 Q内任何NH基圈之氮原子視需要具有前述（c)内定義之取 代基及Q1内任何環碳視需要如前述⑷内定義取代， 及其中Q1視需要具有1或2個氧代基取代基； ⑴Q1為選自視需要由還自（1-6C)烷基、（2-8C)烯基、（2-8C) 籲 炔基及（1-6C)烷氧基之1或2個取代基取代之環丁基、環戊基 及環己基； (g) Q1為非芳香族飽和之5或6員單環狀雜環，具有1氮雜原 子及視需要1或2個（適當為1個）選自氧與氮之雜原子，該環 係藉環内之碳原子鍵結至X2-〇-基團， 且其中Q1内之任何NH基團之氮原子視需要具有一個取代 基，選自氰基、胺基甲醯基、（1-4C)烷基、（2-6C)烯基、（2-6C) 炔基、（1-4C)烷基磺醯基、H-(1-4C)烷基胺基甲醯基、M，坠 # 二-[(1-4C)烷基]胺基甲醯基、（2-4C)烷醯基、胺磺醯基、 ii-(l-4C)烷基胺磺醯基、ϋ，Μ-二-[(1-4C)烷基]胺磺醯基、氰 基（1-4C)烷基、（1-4C)烷氧基（1-4C)烷基、胺基（2-4C)烷醯基、 (1-4C)烷基胺基-(2-4C)烷醯基、达坠二-[(i_4C)烷基]胺基 -(2-4C)烷醯基、胺基甲醯基（1-3C)烷基、M-(1-4C)烷基胺基 甲醯基（1-3C)烷基、N，N-二-[(1-4C)烷基]胺基甲醯基（1-3C) 烷基、（1-4C)烷氧基（1-3C)烷基S(0)q (其中q為0，1或特別是 •37· 1324597 2)、胺基（1-3C)烷基S(〇)q (其中〇!為〇，1或特別是2)、ν_(ι_4〇 燒基胺基（1-3C)燒基S(0)q(其中q為〇，！或特別是幻及^&二 -[(1-4〇烷基]胺基（1-3C)烷基S(〇)q (其中qg 〇, i或特別是I)， 且Q在環内任何可得碳原子上視需要具有1或2個取代 基，選自氰基、氧代基、胺基、幾基、胺基甲醯基、（丨_4匸) 燒基、（2-6C)締基及（2-6C)块基’ 及其中Q内之任何（1-4C)烷基、（2-6C)埽基、（2-6C)炔基及

(2-4C)烷醯基視需要具有1或2個可為相同或相異，選自氟與 氯之取代基；

(h) Q1係選自環丙基、環戊基、環己基、氧雜環丁烷_3-基、 四氫吱喃_3_基、四氫呋喃-2-基、1，3-二呤茂烷_(2,4或5-基）、 3-或4-四氫吡喃基、3-或4-氧雜環庚烷基、卜，2_或3_吡略咬 基、2-p比洛-2-基、2-p比p各-3-基、3-p比p各-3-基、嗎啦基、嗎„林 -2-基、嗎淋-3-基、硫代嗎11林基、硫代嗎琳-2-基、硫代嗎淋 -3-基、六氫p比淀基、穴氫p比咬-2-基、六氫p比咬_3-基、六氣 p比淀-4-基、1-，2-，3-或4-高六氫p比淀基、六氳P比畊_ι_基、 六氫吡畊-2-基、1，2,3,6-四氫吡啶-4-基、1，2,3,6-四氫吡啶 基、1，2,3,4-四氫吡啶-5-基、1，2,3,6-四氫吡啶-6-基、高六氣 叶匕p井基、p丫丁淀_3_基、四氫p塞吩-3-基、1，1-二氧代基四氫嗜 吩-3-基、1-氧代基四氫嘍吩-3-基、四氫硫代吡喃-3-基、四 氩硫代p比57南-4-基、1 -氧代基四氫硫代p比喃-3-基、1,1 -二氧代 基四氮硫代p比喃-3-基、1-氧代基四氫硫代卩比喃-4-基及ΐ，ι_ 二氧代基四氫硫代吡喃-4-基’ 及其中Q1内之任何NH基團之氮原子視需要具有一個取代 -38- 1324597 基，選自氰基、（1-4C)烷基、氰基（1-4C)烷基、（1-4C)烷氧基 (1-4C)烷基、（1-4C)烷基磺醯基、三氟甲基、胺基甲醯基、 M-(1-4C)烷基胺基甲醯基、M，H-二-[(1-4C)烷基]胺基甲B舉 基、（2-4C)烷醯基、胺磺醯基、H-( 1-4C)烷基胺磺醯基、ii，N_ 二-[(1-4C)烷基]胺磺醯基、胺基（2-4C)烷醯基、（1-4C)烷基胺 基-(2-4C)烷醯基、Η，ϋ-二-[〇4C)烷基]胺基-(2-4C)烷醯基、 胺基甲醯基（1-3C)烷基、M-(1-4C)烷基胺基甲醯基（1-3C)烷 基、二-[(1-4C)烷基]胺基甲醯基（1-3C)烷基、（1-4C)烷氧 基（1-3C)烷基磺醯基、胺基（1-3C)烷基磺醯基、H-(1-4C)烷基 胺基（1-3C)烷基磺醯基及二[(1-4C)烷基]胺基（1-3C)烷基 續酿基， 及Q1在環内任何可得碳原子上視需要具有1或2個選自氧代 基與（1-4C)烷基之取代基， 及其中Q1内之任何（1-4C)烷基視需要具有1或2個氟取代 基； ⑴Q1係選自p比哈咬基、ρ比嘻咬-3-基、2-ρ比嘻咬-2-基、2-p比p各淀-3-基、3-p比哈淀-3-基、嗎琳-2-基、嗎琳-3-基、硫代 嗎〃林-2-基、硫代嗎？林_3-基、7T鼠p比淀-2-基、六氯p比咬-3-基、 六氫比淀-4-基、2- ’ 3-或4-高六氫p比咬基、六氫p比„井_1_基.； 2-氧代基六氫吡畊-1-基、3-氧代基六氫吡畊-丨·基、六氫峨p井 -2-基、1，2,3,6_四氫 p比淀-4-基、1，2,3,6-四氫 p比咬-5-基、i，2,3,4-四氫吡啶-5-基、1，2,3,6-四氫吡啶-6-基、2,3,4,6或7_高六氫？比 畊基、吖丁啶-3-基， 及其中Q1内之任何NH基團之氮原子視需要具有—個取代 1324597 基，選自氰基、（1-4C)烷基、氰基（1-4C)烷基、（1-4C)烷氧基 (1-4C)烷基、（1-4C)烷基磺醯基、三氟甲基、胺基甲醯基、 M-(1-4C)烷基胺基甲醯基、N，N-二-[(1-4C)烷基]胺基甲醯 基、（2-4C)烷醯基、胺磺醯基、H-U-4C)烷基胺磺醯基、M，N-二-[(l-4C)fe基]胺橫基、胺基（2-40)炫> 驢基、（1-4C)炫基胺 基-(2-4C)烷醯基、Μ，Μ-二-[(1-4C)烷基]胺基-(2-4C)烷醯基、 胺基甲醯基（1-3C)烷基、H-(1-4C)烷基胺基甲醯基（1-3C)烷 基、二-[(1-4C)烷基]胺基甲醯基（1-3C)烷基、（1-4C)烷氧 基（1-3C)烷基磺醯基、胺基（1-3C)烷基磺醯基、iHl-4C)烷棊 胺基（1-3C)烷基磺醯基及二[(1-4C)烷基]胺基（1-3C)烷基 續醯基， 及Q1在環内任何可得碳原子上視需要具有1或2個選自（1-4C) 烷基與氧代基之取代基， 及其中Q1内之任何（1-4C)烷基視需要具有1或2個氟取代 基； (j) Q1係選自ρ比哈咬-2-基、ρ比哈咬-3-基、六氫ρ比喊-2-基、六 氫p比咬-3-基及六氫p比咬-4-基， 及其中Q1内之任何NH基團之氮原子視需要具有一個取代 基’選自氰基、氰基甲基、甲基、乙基、胺基曱醯基、胺 基甲醯基甲基、2-甲氧基乙基、甲基磺醯基及乙基磺醯基（特 別是甲基磺醯基及胺基曱醯基甲基）， 及Q1在環内任何可得碳原子上視需要具有1或2個選自甲 基、乙基與氧代基之取代基； (k) X2為直接鍵； 1324597 ⑴X為[CR2R3]m ’其中1或2而R2及R3為氫； (m) χ2為直接鍵或cH2 ; (^) Q -X2係選自口比洛淀_2_基、，比p各咬_2_基甲基、2_说哈淀-2-=乙基、3-,比洛淀·2_基丙基、咐咯咬_3_基、吨咯咬_3_基甲 二2:比嘻咬·3·基乙基、各咬-3·基丙基、f各-2-基、 2- 吡咯_2_基曱基、2·吡咯_3_ ^ , 比咯_3·基甲基、3-吡咯-3- ^嗎啦-2-基、嗎淋_2-基甲基、2•嗎琳冬基乙基、嗎啦士 暴、嗎啉-3-基甲基、2-嗎啉-3-基r其砝处 代嗎i 9 i , 乙基、&代嗎啉甲基、硫 .，·林-2-基、硫代嗎，林_2_基甲基、2_硫代嗎 .硫：嗎啉-3-基、硫代嗎啉小基甲基、2_硫代嗎 ：： 穴氫吨淀甲基、2_六氫峨淀乙基、六氯峨 -土 ：、 啶士基甲基、2-六氫吡啶_2_基乙其 L基、六氣吡 六氫吡啶-3-基、六氫吡咬·3_基甲^ /、、t μ^_2_基丙基、 土〒基、2-穴虱吡咬 3- 六氫吡啶I基丙基、六氫吡啶_4_ 土 土 ^ ^ ^ ^ -4-Λ Ψ Λ-. 2-六氫吡咬-4-基乙基、3-六氫吡咬_4•基丙基、二:土 基甲基、2-六H井-i-基乙基、3_六- ·

St:代、基六^基)乙基、3、 H1-基）丙基、π氫峨喷-2_基、六H井么 氫被〃井-2-基乙基及3-六氫ρ比p井_2_美丙其， 及其中Qi内之任何ΝΗ基團之“子視%要 基，選自氰基、氰基甲基、2_氰基乙基、甲基有、個取代 甲氧基乙基、2-乙氧基乙基、甲基磺醯基、：： 〜齓甲基、胺 -41 · ΓΙ324597 基甲醯基、Η-甲基胺基甲醯基、Η-乙基胺基甲醯基、μ，ν-二-甲基胺基甲醯基、H，Μ-二-乙基胺基甲醯基、乙醯基、丙 酿基、胺績酿基、ii_甲基胺績酸基、乙基胺績酿基、ϋ, 士 二-甲基胺績龜基、二乙基胺續酿基、3-胺基丙酿基、 3-(甲基胺基）丙醯基、3-(二-甲基胺基）丙醯基、胺基甲醯基 曱基、2-胺基甲醯基乙基、Ν-甲基胺基甲醯基甲基、2-(Μ-甲基胺基甲醯基）乙基、Η，Η-二-甲基胺基甲醯基甲基、 2-(Μ，ϋ-二-甲基胺基甲醯基）乙基、曱氧基甲基磺醯基、2-甲氧基乙基磺醯基、2-胺基乙基磺醯基、2-(士甲基胺基）乙 ® 基磺醯基及2-(Η，Ν-二甲基胺基）乙基磺醯基； (ο) (^-Χ2係選自六氫ρ比咬-4-基及六氫ρ比咬-4-基甲基，其中 六氫吡啶基環内之氮原子視需要具有一取代基，選自氰 基、氰基甲基、甲基、乙基、胺基甲醯基、胺基甲醯基甲 基、2-甲氧基乙基、甲基磺醯基及乙基磺醯基； (P) Q -X係選自1-胺基甲醯基曱基六氫u比淀_4-基及1-甲基石黃 g產基六氫P比咬-4-基； (q) ϋ係選自氫、（MC)烷氧基及（i_4C)烷氧基（1-4C)烷氧籲 基； (r) R-X係選自氫、甲氧基、乙氧基及2•甲氧基乙氧基； (s) I^-X1為曱氧基； ⑴G1與G2各獨立選自氟及氯； ⑻G1為氟而G2為氣； (v) Q為非芳香族飽和5或6員單環狀雜環，具有丨氮雜原子及 視需要1或2個選自氧、氮與硫之附加雜原子該環係藉環 •42- rI324597 内之碳原子鍵結至x2-〇-基團，且其中Q1具有1或2個取代 基，其可相同或相異，選自画代基、三氟甲基、三氟甲氧 基、氰基、硝基、羥基、胺基、羧基、胺基甲醯基、（i-6C) 烷基、（2-8C)烯基、（2-8C)炔基、（卜6C)烷氧基、（2-6C)烯氧 基、（2-6C)炔氧基、（卜6C)烷硫基、（1-6C)烷基亞硫醯基、（卜6C) 烷基磺醯基、（2-6C)埽基磺醯基、（1-6C)烷基胺基、二-[(1-6¾ 烷基]胺基、K-(1-6C)烷基胺基甲醯基、M，M-二-[(1-6C)烷基] 胺基甲醯基、（2-6C)烷醯基、（2-6C)烷醯氧基、（2-6C)烷醯胺 基、M-U-6C)烷基-(2-6C)烷醯胺基、胺磺醯基、M-C1-6C)烷 φ 基胺磺醯基、M，N-二-[(1-6C)烷基]胺磺醯基、（1-6C)烷烴基 磺醯胺基、H-0-6C)烷基-(1-6C)烷烴基磺醯胺基、胺基甲醯 基（1-6C)烷基、N-(1-6C)烷基胺基甲醯基（1-6C)烷基、Ν,ϋ-二-[(1-6C)烷基]胺基甲醯基（1-6C)烷基、（2-6C)烷醯基（1-6C) 烷基、（2-6C)烷醯氧基（1-6C)烷基、（2-6C)烷醯胺基（1-6C)烷 基及ii-(l-6C)烷基-(2-6C)烷醯胺基（1-6C)烷基，或自下式之 基團： q2-x3- 其中X3為CO而Q2為飽和5或6員單環狀雜環，具有1氮雜原子 及視需要1或2個選自氧、氛與硫之附加雜原子，該環係藉 環内之碳原子鍵結至X3基團’且其中Q2視需要具有1或2個 選自（1-4C)烷基、（2-4C)烷醯基及（1-4C)烷基磺醯基之取代 基， 及其中Q1内之任何（1-6C)烷基、（2-8C)烯基、（2-8C)炔基及 (2-6C)燒醯基具有一個或多個取代基（例如，1，2或3個），其 -43 - 1324597 可為相同或相異’選自卣代基、羥基及/或視需要一個取作 基’選自氰基、硝基、羧基、（2-8C)婦基、（2_6C)烷醯基、 (2-6C)烷醯氧基及NRaRb (其中Ra為氫或（1_4C)烷基及Rb為氫 或（1-4C)烷基）， 或1^與Rb與接附之氮原子一起形成4，5或6員環，其視需 要可在選自（1-4C)燒基之可得環碳原子上具有1或2個取代 基，其可為相同或相異，並可視需要在任何可得環氮上具 有一選自（1-4C)烷基、（2-4C)烷醯基及（1-4C)烷基磺醯基之取 代基（但其條件為環未被·季銨化）； · 及其中任何在Θ-Χ2-基内之雜環基視需要具有1或2個氧代 基（ = 0)或硫氧代基（ = S)取代基； (w) Q1為非芳香族飽和5或6員單環狀雜環，具有1氮雜原子 及視需要1或2個選自氧、氮與硫之附加雜原子，該環係藉 環内之碳原子鍵結至X2-0-基團，且其中Q1具有1或2個取代 基，其可相同或相異，選自齒代基、三氟甲基、三氟甲氧 基、氰基、硝基、羥基、胺基、羧基、胺基曱醯基、（1-6C) 烷基、（2-8C)烯基、（2-8C)炔基、（1-6C)烷氧基、（2-6C)烯氧 · 基、（2-6C)炔氧基、（1-6C)烷硫基、（1-6C)烷基亞硫醯基、（1-6C) 烷基磺醯基、（2-6C)晞基磺醯基、（1-6C)烷基胺基、二-[(1-6C) 烷基]胺基、N-(1-6C)烷基胺基甲醯基、二-[(1-6C)烷基] 胺基甲醯基、（2-6C)烷醯基、（2-6C)烷醯氧基、（2-6C)烷醯胺 基、N-U-6C)烷基-(2-6C)烷醯胺基、胺磺醯基、(卜6C)烷 基胺磺醯基、H，N-二-[(1-6C)烷基]胺磺醯基、（1-6C)烷烴基 磺醯胺基、M-U-6C)烷基-(1-6C)烷烴基磺醯胺基、胺基甲醯 • 44 - 1324597 基（1-6C)烷基、N-(1-6C)烷基胺基甲醯基（1-6C)烷基、H，M-二-[(1-6C)烷基]胺基甲醯基（1-6C)烷基、（2-6C)烷醯基（1-6C) 烷基、（2-6C)烷醯氧基（1-6C)烷基、（2-6C)烷醯胺基（1-6C)烷 基及烷基-(2-6C)烷醯胺基（1-6C)烷基，或自下式之 基團： q2-x3- 其中X3為CO而Q2係選自吡咯啶-1-基、六氫吡啶基、六氫吡 畊-1-基及嗎啉基，且其中Q2視需要具有1或2個選自（1-4C) 烷基、（2-4C)烷醯基及（1.-4C)烷基磺醯基之取代基， · 及其中Q1内之任何（1_6C)烷基、（2-8C)烯基、（2-8C)炔基及 (2-6C)烷醯基視需要具有一個或多個取代基（例如，1，2或3 個）’其可為相同或相異，選自鹵代基及羥基及/或視需要 一個取代基’選自氰基、硝基、羧基、（2-8C)烯基、（2-6C) 燒醯基、（2-6C)烷醯氧基及NRaRb (其中Ra為氫或（1-4C)烷基 及1^為氫或（1-4C)烷基）， 或Ra與Rb與接附之氮原子一起形成4，5或6員環，其視需 要可在選自（1-4C)烷基之可得環碳原子上具有1或2個取代 鲁 基’其可為相同或相異，並可視需要在任何可得環氮上具 有一選自（1-4C)烷基、（2-4C)烷醯基及（1-4C)烷基磺醯基之取 代基（但其條件為環未被季銨化）； 及其中任何在qLX2·基内之雜環基視需要具有1或2個氧代 基（_〇)或硫氧代基（=s)取代基； (X) Q為非芳香族飽和5或6員單環狀雜環，具有丨氮雜原子 及視而要1或2個選自氧、氮與硫之雜原子，該環係藉環内 -45 - 1324597 之碳原子鍵結至X2-〇-基團，且其中Q1具有1或2個取代基， 其可相同或相異’選自画代基、三氟甲基、三氟甲氧基、 氰基、硝基、羥基、胺基 '羧基、胺基曱醯基、（1-6C)烷基、 (2-8C)烯基、（2-8C)炔基、（1-6C)烷氧基、（2-6C)烯氧基、（2-6C) 炔氧基、（1-6C)烷硫基、（1-6C)烷基亞硫醯基、（1-6C)烷基磺 醯基、（2-6C)烯基磺醯基、（1-6C)烷基胺基、二-[(1-6C)烷基] 胺基、N-06C)烷基胺基甲醯基、注士二_[(i_6C)烷基]胺基 甲醯基、（2-6C)烷醯基、（2-6C)烷醯氧基、（2_6C)烷醯胺基、 M_(1_6C)烷基-(2-6C)烷醯舷基、胺磺醯基、&(1-6C)烷基胺 磺醯基、ίί,Μ-二-[(1-6C)烷基]胺磺醯基、（1-6C)烷烴基磺醯 胺基、&(1-6C)烷基_(1-6C)烷烴基磺醯胺基、胺基甲醯基 (1-6C)烷基、ii-(l-6C)烷基胺基甲醯基（1-6C)烷基、M，M-二 -[(1-6C)烷基]胺基甲醯基（1-6C)烷基、（2-6C)烷醯基（1-6C)烷 基、（2-6C)烷醯氧基（1-6C)烷基、（2-6C)烷醯胺基（1-6C)烷基 及N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷醯胺基（1-6C)烷基，或自下式之基 團： q2-x3- 其中X3為CO而Q2係選自吡咯啶-1-基、嗎啉基及六氫吡啶基， 及其中Q1内之任何（1-6C)烷基、（2-8C)烯基、（2-8C)炔基及 (2-6C)燒醯基視需要具有一個或多個取代基（例如，1，2或3 個）’其可為相同或相異，選自商代基及經基及/或視需要 一個取代基’選自氰基、硝基、羧基、（2_8C)烯基、（2-6C) 烷醯基、（2-6C)烷醯氧基及NRaRb (其中Ra為氫或（i_4C)烷基 及Rb為氫或（1-4C)燒基）， 1324597 或1^與Rb與接附之氮原子一起形成4, 5或6員環其視需 要可在選自（1-4C)烷基之可得環碳原子上具有個取$ 基，其可為相同或相異，並可視需要在任何可得環氮上具 有選自U-4C)垸基、（2-4C)烷醯基及（1-4C)烷基磺醯基之取 代基（但其條件為環未被季銨化）； 及其中任何在Qi-X2-基内之雜環基視需要具有i或2個氧 代基（=0)或硫氧代基（ = S)取代基； (y) Q1為完全飽和5或6員單環狀雜環，具有1氮雜原子及視 需要1或2個選自氧、氮與硫之雜原子，該環係藉環内之碳 原子鍵結至X2-0-基團，且其中Q1具有1或2個取代基，其可 相同或相異’選自胺基甲醯基、（1—6C)烷基、（1-6C)烷氧基、 (1-6C)烷基磺醯基、（1-6C)烷基胺基、二-[(1-6C)烷基]胺基、 N-(1-6C)烷基胺基甲醯基、注士二-[(i_6C)烷基]胺基曱醯 基、（2-6C)烷醯基' N-(1-6C)烷基胺磺醯基_卫-二-[(1-6C) 烷基]胺磺醯基、胺基甲醯基（1-6C)烷基、ii-(l-6C)烷基胺基 甲醯基（1-6C)烷基、M，M_二-[(1-6C)烷基]胺基甲醯基（1-6C) 烷基及（2-6C)烷醯基（1-6C)烷基，或自下式之基團： q2-x3- 其中X3為C0而Q2係選自吡咯啶-1-基、嗎啉基及六氫吡啶基， 及其中Q1内之任何（1-6C)烷基及（2-6C)烷醯基視需要具有 一個取代基，選自羥基、（2-6C)烷醯基、（2-6C)烷醯氧基及 NRaRb (其中Ra為氫或（1-4C)烷基及Rb為（1-4C)烷基）， 或113與Rb與接附之氮原子一起形成吡咯啶-卜基、六氫吡 啶基 '六氫吡畊-1-基或嗎啉基環，該環視需要具有1或2個 -47· 1324597 可為相同或相異選自（1_4C)烷基之取代基； 及其中任何在QLX2-基内之雜環基視需要具有1或2個氧 代基（ = 0)取代基；及 X2為直接鍵或CH2 ; (z) Q1為完全飽和5或6員單環狀雜環，具有1氮雜原子及視 需要1個選自氧、氮與硫之附加雜原子，該環係藉環内之碳 原子鍵結至X2-〇-基團，及其中Qi内之任何NH基團之氮原子 具有一個取代基，選自胺基甲醯基、（1-4C)烷基、（1-4C)烷 基績醯基、（1-4C)烷基胺基、二-[(ι·4〇烷基]胺基、士（1-4(：) 燒基胺基甲醯基、达士二_[〇_€)烷基]胺基甲醯基、（2_4〇 燒醯基、胺磺醯基、过_(1-4〇烷基胺磺醯基、ii，N_二-[(1-4C) 燒基]胺磺醯基、胺基曱醯基（1_3C)烷基、士（1_4〇烷基胺基 甲酿基（1-3C)烷基、瓱|^_二_[(1_4C)烷基]胺基甲醯基（卜3C) 基、（2-4C)烷醯基（i_3C)烷基、羥基（2-4C)烷醯基、胺基 (2-4C)燒酿基、（i_4C)烷基胺基 _(2-4C)烷醯基、M，N-二-[〇4C) 燒基]胺基-(2-4C)烷醯基、（2-4C)烷醯氧基-(2-4C)烷醯基、胺 基U-3C)烷基磺醯基、^(1_4(：)烷基胺基—（uc)烷基磺醯 基、M，M-二-[(1-4C)烷基]胺基（uc)烷基磺醯基、吡咯啶-1-基-(2-4C)燒醯基、六氫吡啶基_(2_4C)烷醯基、六氫吡畊小 基-(2-4C)烷醯基及嗎啉基_(2_4C)烷醯基； 及其中任何在β-Χ2_基内之雜環基視需要具有1個氧代基 (=0)取代基；及 X2為直接鍵或CH2 ; (aa) Q1為完全飽和5或6員單環狀雜環，具有1氮雜原子及視 1324597 耑要1個選自氧、氮與硫之附加雜原子，該環係藉環内之碳 原子.鍵結至X2-0-基團，及其中Qi在環碳原子上具有一個取 代基’選自胺基甲醯基、N-( 1_4C)烷基胺基甲醯基、达U•二 -[(1-4C)烷基]胺基甲醯基、胺基甲醯基（uc)烷基、仏（MC) 燒基胺基甲醯基（1-3C)烷基、过，士二-[(i_4C)烷基]胺基甲醯 基（1-3C)烷基、（2-4C)烷醯基、胺基（2-4C)烷醯基、（1-4C)烷 基胺基-(2-4C)烷醯基、邕坠二_[(1_4C)烷基]胺基_(2_4C)烷醯 基、吡咯啶-1-基-(2-4C)烷醯基、六氫吡啶基_(2-4C)烷醯基、 六氫峨井-1-基-(2-4C)烷醯基及嗎啉基_(2-4C)烷醯基，或自 下式之基團： q2-x3- 其中X3為CO而Q2係選自吡咯啶小基、嗎啉基及六氫吡啶基， 及其中任何在Q1内之NH基之氮原子視需要具有1個選自 (1-4C)虎基之取代基， 及其中任何在β_χ2_基内之雜環基視需要具有1個氧代基 ( = 0)取代基；及 X2為直接鍵或ch2 ; (bb) Q1係選自藉環碳原子鍵結至χ2·〇_基團之吡咯啶基及六 氫峨咬基及其中吡咯啶基或六氫吡啶基係藉1或2個取代基 所取代’取代基選自胺基甲醯基' (1_4C)烷基、（1_4C)烷基 磺酿基、（1-4C)烷基胺基、二-[(ι·4〇烷基]胺基、H-U-4C) 虎基胺基甲醯基、&坠二-[(1_4C)烷基]胺基甲醯基、（2_4C) 虎醯基、胺磺醯基、士（1_4C)烷基胺磺醯基、拉，过_二_[(1_4〇 炫•基]胺磺醯基、胺基甲醯基（1_3C)烷基、士（1_4(：：)烷基胺基 •49- 1324597 甲醯基（1-3C)烷基、ϋ，Ν-二-[(卜4C)烷基]胺基甲醯基（1-3C) 烷基、（2-4C)烷醯基（1-3C)烷基、羥基（2-4C)烷醯基、胺基 (2-4C)烷醯基、（1-4C)烷基胺基-(2-4C)烷醯基、M，M-二-[(1-4C) 烷基]胺基-(2-4C)烷醯基、（2-4C)烷醯氧基-(2-4C)烷醯基、胺 基（1-3C)烷基磺醯基、M-C1-4C)烷基胺基-(1-3C)烷基磺醯 基、二-[(1-4C)烷基]胺基（1-3C)烷基磺醯基、吡咯啶-1-基-(2-4C)烷醯基、六氫吡啶基-(2-4C)烷醯基、六氫吡畊-1-基-(2-4C)烷醯基及嗎啉基-(2-4C)烷醯基，及下式之基團： q2-x3- 其中X3為CO而Q2係選自吡咯啶-1-基、嗎啉基及六氫吡啶基； 及其中任何在β-Χ2-基内之雜環基視需要具有1個氧代基 (=〇)取代基；及 X2為直接鍵或ch2 ; (cc) Q^X2係選自ρ比p各淀-3-基、六氫p比咬-3-基、六氫u比淀-4-基、吡咯啶-2-基甲基、吡咯啶-3_基甲基、六氫吡啶-2-基甲 基、六氫吡啶-3-基甲基及六氫吡啶-4·基甲基，且其中Qi-X2 内之吡咯啶基與六氫吡啶基具有一個或二個取代基，選自 (1-4C)烷基、（1-4C)烷基磺醯基、M-C1-4C)烷基胺基甲醯基、 二·[(卜4C)烷基]胺基甲醯基、（2-4C)烷醯基、二 -[(1-4C)烷基]胺磺醯基、&(1-4C)烷基胺基甲醯基（1-3C)烷 基、二-[(1-4C)烷基]胺基甲醯基（1-3C)烷基、羥基（2-4C) 烷醯基、坠（1-4〇烷基胺基-(2-4C)烷醯基、Μ，ϋ-二-[(卜4C) 烷基]胺基-(2-4C)烷醯基、（2-4C)烷醯氧基-(2-4C)烷醯基、 士（ 1-4C)坑基胺基-(1-3C)燒基續醒基、二-[(1-4C)炼基] 1324597 胺基（1-3C)垸基續醯基、吡咯啶_丨_基_(2_4C)垸醯基、六氫吡 啶基-(2-4C)烷醯基、及嗎啉基_(2·4〇烷醯基及下式之基團： Q2-X3- 其中X3為CO而Q2係選自吡咯啶小基、嗎啉基及六氫吡啶基； (dd) Q^X2係選自吡咯啶-3-基 '六氫吡啶-3-基、六氫吡啶-4-基、吡咯啶-2-基甲基、吡咯啶_3_基甲基、六氫吡啶基甲 基、六氫吡啶-3-基甲基及六氫吡啶_4_基甲基，且其中Q〗-X2 内之吡咯啶基與六氫吡啶基具有一個或二個取代基，選自 (1-4C)烷基、（1-4C)烷基磺醯基、达过·二-[(i_4C)烷基]胺基甲 醯基、（2-4C)烷醯基、M，M-二-[(1-4C)烷基]胺磺醯基、N，N_ 二-[(1-4C)烷基]胺基甲醯基（uc)烷基、羥基（2-4C)烷醯基、 M-(1-4C)烷基胺基（2-4C)烷醯基、注&二-[(1-4C)烷基]胺基 -(2-4C)烷醯基、（2-4C)烷醯氧基_(2-4C)烷醯基、况二-[(1-4C) 烷基]胺基（1-3C)烷基磺醯基、吡咯啶_ι_基-(2-4C)烷醯基、 六氫吡啶基-(2-4C)烷醯基及嗎啉基_(2-4C)烷醯基或下式之 基團： q2-x3- 其中X3為CO而Q2為嗎啉基； (ee) Q -X係選自p比哈咬_3_基、六氫p比淀-3-基、六氫p比淀-4-基、p比咯唉-2-基甲基、II比嘻咬-3-基甲基、六氫η比咬_2-基曱 基、六氫吡啶-3-基甲基及六氫吡啶-4-基甲基，且其中C^-X?-内之吡咯啶基與六氫吡啶基在環氮上經一取代基所取代， 該取代基選自曱基、乙基、甲基磺醯基、乙基磺醯基、注士 二曱基胺基甲醯基、达士二乙基胺基甲醯基、过_甲基-士乙 1324597 基胺基甲醯基、乙酿基、丙si基、二甲基胺確g盛基、 M，N-二乙基胺磺醯基、&甲基-N-乙基胺磺醯基、Ν,Ν-二甲 基胺基甲醯基甲基、二甲基胺基甲醯基）乙基、达Ν_ 二乙基胺基甲醯基甲基、二乙基胺基曱醯基）乙基、 羥基乙醯基、2-羥基丙醯基、Ν-甲基胺基乙醯基、Ν-乙基胺 基乙醯基、2-(Ν-甲基胺基）丙醯基、注士二甲基胺基乙醯 基、2-(ϋ,ϋ·二-甲基胺基）丙醯基、注^二乙基胺基乙醯基、 2·(Ν,Ν- 一乙基胺基）丙酿基甲基乙基胺基乙驢基、 2- (ϋ-甲基-ϋ-乙基胺基）丙醯基、乙醯氧基乙驢基、2-(乙醯 氧基）丙醯基、2-(Η-甲基胺基）乙基磺醯基、2_(士乙基胺基） 乙基磺醯基、二-甲基胺基）乙基磺醯基、2-(M，N-二_ 乙基胺基）乙基磺醯基、3-(M-甲基胺基）丙基磺醯基、3-(N-乙基胺基）丙基磺醯基、3-(N,N -二-甲基胺基）丙基磺醯基、 3- (N，H-二-乙基胺基）丙基續酿基、p比咯啶·ι_基乙驢基、2-(吡 咯啶-1-基）丙醯基、六氫吡啶基乙醯基及2_六氫吡啶基丙醯 基、嗎淋基乙醯基、2-嗎啉基乙醯基及下式之基團： Q2-X3- 其中X3為CO而Q2為嗎啉基； (ff) Q -X係選自咐洛唉-3-基、六氫ρ比咬冬基、六氫？比症_4_ 基、吡咯啶-2-基甲基、吡咯啶基曱基、六氫吡啶_2-基甲 基' 7T氫ρ比淀-3-基甲基及六氫p比咬_4_基甲基，且其中Q^X2 内之吡咯症基與六氫吡啶基在環氮上經一取代基所取代， 該取代基選自甲基、乙基、甲基磺醯基、放士二甲基胺基 甲醯基、乙醯基、羥基乙醯基、N_甲基胺基乙醯基、 1324597 一甲基胺基乙酿基、二-甲基胺基）丙基績酿基、ρ比 4咬-1-基乙醯基、六氫Ρ比咬基乙酿基、2-六氫ρ比咬基丙醯 基及嗎淋基乙醯基；

(gg) QLX2係選自吡咯啶·3-基、六氫吡啶-3-基、六氫吡咬_4-基、ρ比洛淀-2-基甲基、ρ比嘻咬-3-基甲基、六氫ρ比淀_2_基甲 基、穴氫ρ比淀-3-基甲基及六氫υ比症_4_基甲基，且其中qi_x2_ 内之峨咯峻基與六氫吡啶基在鄰位具有一取代基至吡洛咬 基或六氫吡啶基内之環氮，該取代基選自胺基甲醯基、迓 -(1-4C)烷基胺基甲醯基、•二·[(1_4(：)烷基]胺基甲醯基’ 及下式之基團： Q2-X3- 其中X3為CO而Q2係選自吡咯咬 及其中Q1内之p比哈淀基或六 (1-4C)燒基之取代基； -1-基、六氫p比啶基及嗎1>林基； 氫吡啶基視需要具有—選自 (二Q -X係選自W _3_基、…_2_基甲基及 基：基，且其中响基在5_位具有一 ，

燒基]胺基甲酿基之取代基及 —心 Q2-x3. 其中X3為C0而Q2為嗎啦基 及其中吡咯啶基視需要在 基（須知此具體例涵蓋，例 外匕哈矣-3-基： > 代 之 U位具有一選自（1-4C)烷之取 ，一基團，其中Qi-χ2為下式

-53- 1324597 其中X為5-位 < 取代基而在本文實例中參照，例如，在4啉 秣上6·位之2-(H，&二甲基胺基甲醯基）吡咯啶_4_基為該基 .團之例）； (ii) Qi-X2-係選自吡咯啶_3_基、六氫吡啶_3_基、六氫吡啶I 基、吡咯啶-2-基甲基、吡咯啶_3_基甲基、六氫吡啶_2_基甲 基、六氫吡啶-3-基甲基及六氫吡啶·4·基甲基，且其中qI_x2_ 内之峨洛咬基或六氫吡啶基在環碳上具有一取代基，該取 代基選自二甲基胺基甲醯基、也^二乙基胺基甲醯 基、甲基-M-乙基胺基甲醯基，及下式之基團： Q2-X3- 其中X3為CO而Q2為嗎啉基， 及其中Q内之ρ比哈咬基或六氫峨咬基視需要具有一選自甲 基及乙基之取代基； (jj) QLX2係選自吡咯啶-3-基、吡咯啶-2-基甲基及吡咯啶-3-基曱基，且其中吡咯啶基在5-位具有選自注士二甲基胺基甲 醯基之取代基； (kk) X2為 CH2 ; (11) Q1為非芳香族飽和或部分飽和4，5或6員單環狀雜環， 具有1或2環氮雜原子，該環係藉環碳原子鍵結至χ2_〇_基 團’且其中Q1視需要具有1或2個取代基，其可相同或相異， 選自自代基、氰基、硝基、羥基、胺基甲醯基、丙烯醯基、 (1-6C)烷基、（i-6C)烷硫基、（2-6C)烯硫基、（2-6C)炔硫基、 U-6C)烷基亞硫醯基、（2-6C)烯基亞硫醯基、（2-6C)炔基亞硫 醢基、（1-6C)烷基磺醯基、（2-6C)埽基磺醯基、（2-6C)炔基磺 1324597

醯基、ii-(l-6C)烷基胺基甲醯基、H，H-二-[(1-6C)烷基]胺基 甲醯基、（2-6C)烷醯基、胺基磺醯基、N_(1-6C)烷基胺磺醯 基、Η·，Μτ二-[(l-6C);fe基]胺續酿基、胺基曱臨基（1-6C)坑基、 ii-(l-6C)烷基胺基曱醯基（1-6C)烷基、Μ，ϋ·二-[(1-6C)烷基] 胺基甲醯基（1-6C)烷基、胺磺醯基（1-6C)烷基、N-(1-6C)烷基 胺磺醯基（1-6C)烷基、M，N-二-[U-6C)烷基]胺磺醯基（1-6C) 烷基、（2-6C)烷醯基（1-6C)烷基、（2-6C)烷醯氧基（1-6C)烷基， (2-6C)烷醯胺基（1-6C)烷基及烷基-(2-6C)烷醯胺基 (1-6C)烷基，或自下式之基團： Q2-X3- 其中X3為CO而Q2係選自嗎啉基、六氫吡啶基、六氫吡畊基 及P比p各咬基（該六氫p比淀基、六氫p比井基或U比P各咬基可藉環 碳或環氮鍵結至X3)， 及其中Q2視需要具有1或2個取代基，其可相同或相異， 選自鹵代基、羥基、（1-4C)烷基、（2-4C)烷醯基及（1-4C)烷基 績si；基，

及其中Q1内之任何（1-6C)烷基或（2-6C)烷醯基視需要具有 1或2個取代基，其可相同或相異，選自鹵代基、羥基及（1-6C) 燒基及/或視需要一取代基，選自氰基、（2-8C)烯基' (2-8C) 块基、（1-6C)烷氧基、（2-6C)烷醯基、（2-6C)烷醯氧基及 NRaRb(其中Ra為氫或（1-4C)烷基及Rb為（1-4C)烷基），及其中 ^或Rb内之任何（1_4C)烷基視需要具有一個或多個取代基 (例如’ 1 ’ 2或3個），其可相同或相異，選自画代基及羥基 及/或视需要一取代基，選自氰基及（1-4C)烷氧基， -55· 1324597 或尺3與Rb與接附之氮原子一起形成不含氧之4，$或6員 環’該環視需要在可得環碳原子上具有1或2個取代基，其 可相同或相異，選自鹵代基、羥基、（1_4C)烷基及（1_3C)伸 燒二氧基，並可視需要在任何可得環氮上具有一取代基（但 其條件為環未被季铵化）’選自（1-4C)燒基、（2_4〇燒醯基及 (1-4C)烷基磺醯基， 及其中在由Ra與Rb與接附之氮原子一起形成之環上呈規 為取代基之任何（1-4C)烷基或（2-4C)烷醯基視需要具有一個 或多個取代基（例如，1，2或3個）’其可相同或相異，選自 鹵代基及輕基及/或視需要一取代基，選自（1_4〇坑基及 (1-4C)烷氧基； 及其中任何在Qi-X2-基内之雜環基視需要具有1或2個氧 代基（ = 0)或硫氧代基（ = S)取代基； (mm) Q1係選自藉環碳原子鍵結至χ2_〇•基團之吡咯淀基或 六氫吡啶基，且吡咯啶基或六氫吡啶基視需要由1或2個基 所取代，選自鹵代基、氰基、經基、胺基甲醯基、（1—6C) 烷基、（1-6C)烷硫基、（1-6C)烷基亞硫醯基、（1-6C)烷基磺醯 基、坠（1-6〇烷基胺基甲醯基、二-[(1-6C)烷基]胺基甲 醯基、（2-6C)烷醯基、胺磺醯基、ii-(l-6C)烷基胺磺醯基、 二-[(1-6C)烷基]胺磺醯基、胺基曱醯基（1-6C)烷基、 H-U-6C)烷基胺基曱醯基（卜6C)烷基、二-[(1-6C)烷基] 胺基甲醯基（1-6C)烷基、胺磺醯基（1-6C)烷基、H-〇6C)烷基 胺磺醯基（1-6C)烷基、辻^二-[(1-6C)烷基]胺磺醯基（1-6C) 烷基及（2-6C)烷醯基（1-6C)烷基，或自下式之基團： 1324597 q2-x3- 其中X為CO而Q2係選自嗎P林基、六氫p比咬基、六氫IT比σ井_1_ 基、吡p各啶-1-基及吡P各淀-2-基， 及其中Q2視需要具有1或2個取代基，其可相同或相異， 選自鹵代基、羥基、（1-4C)烷基、（2-4C)烷醯基及（1-4C)烷基 績醯基， 及其中Q1内之任何（1-6C)烷基或（2-6C)烷醯基視需要具有 1或2個取代基，其可相同或相異，選自鹵代基、羥基及（丨_6(：) 烷基及/或視需要一取代基，選自氰基、（2-8C)埽基、（2-8C) 炔基、（1-6C)烷氧基、（2-6C)烷醯基、（2-6C)烷醯氧基及NRaRb (其中Ra為氫或（1-4C)烷基及Rb為（1-4C)烷基），及其中Ra或Rb 内之任何（1_4C)烷基視需要具有一個或多個取代基（例如， 1’ 2或3個）’其可相同或相異，選自鹵代基及藉基及/或視 需要一取代基，選自氰基及（1-4C)烷氧基， 或R與Rb與接附之氮原子一起形成说哈咬-1_基、六氫叶匕 啶基及六氫吡啡-1-基，該環視需要在可得環碳原子上具有i 或2個取代基，其可相同或相異，選自鹵代基、羥基、（ 燒基及伸甲二氧基，並可視需要在任何可得環氮上具有一 取代基（但其條件為環未被季銨化），選自（1·4〇烷基、（2_4C) 烷醯基及（1-4C)烷基磺醯基， 及其中在由113與Rb與接附之氮原子一起形成之環上呈現 為取代基之任何（1-4C)烷基或（2-4C)烷醯基視需要具有—個 或多個取代基（例如，1，2或3個），其可相同或相異，選自 卣代基及羥基及/或視需要一取代基，選自（i_4c)燒基及 1324597 (1-4C)烷氧基， 及其中任何在Q〗-X2-基内之雜環基視需要具有1或2個氧 代基（ = 〇)取代基； (nn) Q1係選自藉環碳原子鍵結至X2-0-基團之吡咯啶基或六 氫叶I:咬基，且其中p比嘻咬基或六氫p比淀基由1或2個基所取 代，選自胺基甲醯基、（1-4C)烷基、（1-4C)烷基磺醯基、过-(卜4C) 烷基胺基甲醯基、N，M-二-[(1-4C)烷基]胺基甲醯基、（2-4C)

烷醯基、胺磺醯基、M-(1-4C)烷基胺磺醯基、M，N-二-[(l-4C) 烷基]胺磺醯基、胺基甲磕基（1-3C)烷基、过-(1-4C)烷基胺基 甲醯基（1-3C)烷基、Η，ίί-二-[(1-4C)烷基]胺基甲醯基（1-3C) 烷基、（2-4C)烷醯基（1-3C)烷基、胺基（2-4C)烷醯基、（1-4C) 烷基胺基-(2-4C)烷醯基、汪二-[(1-4C)烷基]胺基-(2-4C)烷 醯基、（2-4C)烷醯氧基-(2-4C)烷醯基、胺基（1-3C)磺醯基、 M-(1-4C)烷基胺基-(1_3C)烷基磺醯基、么过-二-[(i_4C)烷基] 胺基（1-3€)燒基橫酿基、11比哈淀_1_基_(2-4〇!)燒驢基、3,4-伸 甲二氧ρ比咯啶-1-基-(2-4〇烷醯基、六氫吡啶基_(2-4C)烷醯 基、六氫吡畊-1-基-(2-4C)烷醯基、嗎啉基-(2-4C)烷醯基及 自下式之基團： q2-x3- 其中X3為CO而Q2係選自吡咯啶_i_基、吡咯啶_2_基、嗎淋基 及六氫p比淀基， 及其中在Q1上或由Q2代表之取代基内任何吡咯啶小基、 吡咯啶-2-基、嗎啉基、六氫吡啶基或六氫吡畊―丨―基視需要 具有1或2個取代基，其可相同或相異，選自羥基、（i_4c) -58- 1324597 烷基、（2-4C)烷醯基及卣代基（特別是氣，更特別是氟）， 及其中Q1上取代基内之任何（2_4C)烷醯基視需要具有卜戈 2個取代基，其可相同或相異，選自羥基及（1_3c)烷基， 及其中Q1上取代基内之任何（1_4C)烷基視需要具有1或2 個取代基，其可相同或相異，選自羥基' (1_4C)烷氧基及鹵 代基（特別是氯，更特別是氟）， 及其中任何在QLX2-基内之雜環基視需要具有1個氧代基 ( = 0)取代基；及 X2為直接鍵； (〇〇) Q1係選自藉環碳原子鍵結至χ2-〇_基團之吡咯啶基及六 氫ρ比咬基’且其中Ρ比哈淀基或六氣Ρ比淀基由1或2個基所取 代’其可相同或相異，選自胺基甲醯基、（1-4C)烷基、（1-4C) 烷基磺醯基、N-(1-4C)烷基胺基甲醯基、二-[(1-4C)烷基] 胺基甲醯基、（2-4C)烷醯基、胺磺醯基、N-(1-4C)烷基胺磺 醯基、Ν，Μ·二-[(1-4C)烷基]胺磺醯基、胺基甲醯基（1-3C)烷 基、H-U-4C)烷基胺基甲醯基（1-3C)烷基、M，M-二-[(1-4C)烷 基]胺基甲醯基（1-3C)烷基、（2-4C)烷醯基（1-3C)烷基、胺基 (2-4C)烷醯基、（1-4C)烷基胺基-(2-4C)烷醯基、Ν,Ν-二-[(1-4C) 烷基]胺基（2-4C)烷醯基、（2-4C)烷醯氧基-(2-4C)烷醯基、胺 基（1-3C)磺醯基、M-〇4C)烷基胺基-(1-3C)烷基磺醯基、Μ，Μ-二-[(1-4C)烷基]胺基（1-3C)烷基磺醯基、吡咯啶-1-基-(2-4C) 烷醯基、3,4-伸甲二氧吡咯啶-1-基-(2-4C)烷醯基、六氫ρ比啶 基-(2-4C)烷醯基、六氫吡畊-卜基-(2-4C)烷醯基及自下式之 基團： -59- 1324597 q2-x3- 其中X為CO而Q2係選自吡咯啶_i_基、吡咯啶_2_基及六氫吡 淀基， 及其中在Q1上或由Q2代表之取代基内任何吡咯啶_丨基、 叶匕哈咬-2-基、六氫吡啶基或六氫吡_ _丨_基視需要具有1或2 個取代基’其可相同或相異’選自輕基、（丨_4(：：)烷基、（2_4C) 燒醯基及卣代基（特別是氯，更特別是氟）， 及其中Q1上取代基内之任何（2-4C)烷醯基視需要具有1或 2個取代基，其可相同或相異，選自幾基及（13C)烷基， 及其中Q1上取代基内之任何（1-4C)烷基視需要具有1或2 個取代基，其可相同或相異，選自羥基、（1_4C)烷氧基及鹵 代基（特別是氯，更特別是氟）， 及其中任何在β-Χ2-基内之雜環基視需要具有1個氧代基 ( = 〇)取代基；及 X2為 CH2 ; (pp) Q1係選自藉環碳原子鍵結至x2-〇-基團之P比咯啶基及六 氫P比咬基’且其中P比洛咬基或六氫P比淀基由1或2個基所取 代’其可相同或相異，選自胺基甲醯基、（1_4C)燒基、（1-4C) 燒基確臨基、士（ 1-4C)挽基胺基甲驢基、过，^二-[(1_4〇燒基] 胺基甲醯基、（24C)烷醯基、胺磺醯基、N-(i_4C)烷基胺績 醯基、二-[(1-4C)烷基]胺磺醯基、胺基甲醯基（1_3〇烷 基、ϋ-(1-4〇烷基胺基甲醯基（1-3C)烷基、二-[(1_4〇烷 基]胺基甲醯基（1-3C)烷基、（2-4C)烷醯基（1-3C)烷基、胺基 (2-4C)烷醯基、（1-4C)烷基胺基-(2-4C)烷醯基、仏过-二 1324597 垸基]胺基-(2-4C)烷醯基、（2-4C)烷醯氧基-(2-4C)烷醯基、胺 基（1-3C)磺醯基、过-(丨-扣）烷基胺基-(1-3C)烷基磺醯基、M，M-二-[(1-4C)烷基]胺基（i_3C)烷基磺醯基， 及其中在Q1上之取代基内任何（2-4C)烷基及（1-3C)烷基， 視需要具有1或2個取代基，其可相同或相異，選自羥基及 (1-3C)烷基， 及其中在Q1上之取代基内任何（1-4C)烷基視需要具有1或 2個取代基，其可相同或相異，選自羥基、（1_4〇烷氧基及 鹵代基（特別是氣’更特別是氟），· X2為直接鍵或ch2 ; (qq) c^-x2係選自吡咯啶-2-基甲基、（2R)-吡咯啶-2-基甲基、 (2S)-吡咯啶-2-基甲基、吡咯啶-3-基、（3R)-吡咯啶-3-基、（3S)-峨咯啶-3-基、吡咯啶·3·基甲基、（3R)-吡咯啶-3-基甲基、（38)-p比洛咬-3-基甲基、六氫峨淀_4_基、六氫峨咬-4-基甲基、六 氫吡啶-3-基、（3R)-六氫吡啶-3-基及（3S)-六氫吡啶-3-基，莫 中Q1係由1或2個基所取代，其可相同或相異，選自胺基甲 醯基、（1-4C)烷基、（1-4C)烷基磺醯基、M-C1-4C)烷基胺基甲 醯基、Ν，Μ-二-[(1-4C)烷基]胺基甲醯基、（2-4C)烷醯基、胺 磺醯基、JH1-4C)烷基胺磺醯基、也士二-[(i_4C)烷基]胺磺 醯基、胺基甲醯基（1-3C)烷基、N-(1-4C)烷基胺基甲醯基（1-3C) 烷基' N，M_二-[(1-4C)烷基]胺基甲醯基（1-3C)烷基、（2-4C) 烷醯基（1-3C)烷基、胺基（2-4C)烷醯基、（1-4C)烷基胺基-(2-4C) 烷醯基、ϋ,Ν-二-[(1-4C)烷基]胺基（2-4C)烷醯基、（2-4C)烷醯 氧基-(2-4C)烷醯基、胺基（1-3C)磺醯基、沁（1-4〇烷基胺基 1324597 -(1-3C)烷基磺醯基、达坠二_[(1_4〇烷基]胺基（ι·3〇烷基磺 酿基、峨洛咬小基·(2·4〇烷醯基、3,4-伸甲二氧吡咯啶小 基-(2-4C)烷醯基、六氫吡啶基_(2-4C)烷醯基、六氫吡畊-1-基-(2-4C)烷醯基、嗎啉基_(2_4C)烷醯基及自下式之基團： Q2-X3- 其中X為CO而Q2係選自吡咯啶_丨_基、吡咯啶_2_基、嗎啦基 及六氫比淀基， 及其中在Q1上或由Q2代表之取代基内任何吡咯啶_丨_基、 吡咯啶-2-基、嗎啉基、六氫吡啶基或六氫吡啩小基視需要 具有1或2個取代基’其可相同或相異，選自羥基、（丨_4(：：) 虎基、（2-4C)燒醯基及鹵代基（特別是氯，更特別是氟）， 及其中在Q1上之取代基内任何（2_4C)烷醯基視需要具有1 或2個取代基’其可相同或相異，選自羥基及（1_3C)烷基， 及其中在Q1上之取代基内任何（1_4(：)烷基視需要具有1或 2個取代基’其可相同或相異’選自羥基、（1_4(：)烷氧基及 南代基（特別是氯，更特別是氟）， 及其中任何在QLX2_基内之雜環基視需要具有1個氧代基 ( = 0)取代基； (rr) Q^X2係選自吡咯啶_2_基甲基、（2R)_p比咯啶_2•基甲基、 吡咯啶·2-基甲基、吡咯啶-3-基、（3R)-吡咯啶-3-基、（3S)-峨哈呢-3-基、吡咯啶_3_基甲基、（3Κ)_ρ比咯啶_3基甲基、（3S)_ 叶匕咯咳：-3-基甲基、六氫吡啶_4_基、六氫吡啶_3_基、（3R)六 氫P比淀-3-基及（3S)-六氫吡啶_3_基，其中Ql内之吡咯啶基或 ττ氫ρ比咬基在1-位由—個基所取代，取代基選自（丨“❼烷 -62· rI 324597 基、（1-4C)烷基磺醯基、（2-4C)烷醯基、（2-4C)烷醯基（1-3C) 烷基、胺基（2-4C)烷醯基、（1-4C)烷基胺基-(2-4C)烷醯基、 Ν,Ν-二-[(1-4C)燒基]胺基-(2-4C)燒酶.基、（2-4C)统驢氧基 -(2-4C)烷醯基、胺基（1-3C)烷基磺醯基、M-(1-4C)烷基胺棊 -(1-3C)烷基磺醯基、M，M-二-[(1-4C)烷基]胺基（i_3C)烷基磺 酿基、p比洛咬-1-基-(2-40)垸> 酿基、3,4-伸甲二氧p比p各咬_1_ 基-(2-4C)燒臨基、六氫P比淀基-(2-4C)燒醯基、六氫峨畊_ι_ 基-(2-4C)烷醯基，及自下式之基圈： Q2-X3- 其中X3為CO而Q2為p比嘻淀-2-基， 及其中在Q上或由Q代表之取代基内任何p比洛峻-1-基、 吡咯啶-2-基、六氫吡啶基或六氫吡畊-基視需要具有1或2 個取代基’其可相同或相異，選自獲基、氧代基、（丨-斗匸） 烷基、（2-4C)烷醯基及鹵代基（特別是氯，更特別是氟）， 及其中在Q1上之取代基内任何（2_4C)烷醯基視需要具有1 或2個取代基，其可相同或相異，選自羥基及（i_3c)烷基， 及其中在Q1上之取代基内任何（1_4C)烷基視需要具有“戈 2個取代基，其可相同或相異，選自羧基、（卜4c)燒氧基及 南代基（特別是氯’更特別是氟）， (ss) Q^X2係選自吨咯淀_3_基甲基、（讯卜比咯咬j·基、 P比嘻咬-3-基 '六氫P比咬·4-基、六氫峨咬-3-基、（3R)-六氫吡 疋3基及（3S)-六氫吨淀_3_基，其中卩,在丨_位由一個基所取 代取代基選自（1_4C)垸基、（卜4C)貌基績酿基、（2_扣)燒醯 上(C)烷醯基（UC)烷基、胺基（2-4C)烷醯基、（i_4C)烷 -63- 1324597 基胺基-(2-4C)烷醯基、二-[(1-4C)烷基]胺基-(2-4C)烷醯 基、（2-4C)烷醯氧基-(2-4C)烷醯基、胺基（1-3C)烷基磺醯基、 IH1-4C)烷基胺基-(1-3C)烷基磺醯基、H，N-二-[(1-4C)烷基] 胺基（1-3C)烷基磺醯基、吡咯啶-1-基-(2-4C)烷醯基、3,4-伸 甲二氧吡咯啶-1-基-(2-4C)烷醯基、六氫吡啶基-(2-4C)烷醯 基、六氫吡畊_1-基-(2-4C)烷醯基，嗎啉基-(2-4C)烷醯基及 自下式之基團： q2-x3- 其中X3為CO而Q2為p比p各咬-2-基， 及其中在Q1上或由Q2代表之取代基内任何吡咯啶小基、 p比嘻咬-2-基、嗎p林基、六氫p比咬基或六氫峨P井小基視需要 具有1或2個取代基’其可相同或相異’選自羥基、（1_4C) 燒基、（2-4C)燒醯基及鹵代基（特別是氯，更特別是氟）， 及其中在Q1上之取代基内任何（2_4C)烷醯基視需要具有、 或2個取代基’其可相同或相異，選自羥基及（13C)烷基， 及其中在上之取代基内任何（1-4C)烷基視需要具有1或 2個取代基’其可相同或相異’選自羥基、（1_4C)烷氧基及 卣代基（特別是氯，更特別是氟）， 及其中任何在Ql-x2-基内之雜環基視需要具有1個氧代基 (=0)取代基； ⑻Qi-X2係選自峨咯咬_3基、（3R) p比咯唉_3基、比咯 啶_3_基、六氫吡啶·3·基' (3R)_六氫吡啶·3_基、（3s)·六氫吡 啶-3-基、六氫吡啶|基、吡咯啶冬基曱基、（2R)4咯啶-基甲基、（2S)-峨咯咬_2·基甲基、吡咯咬_3_基甲基⑽卜比 1324597

咯啶-3-基甲基、（3S)-吡咯啶-3-基甲基、六氫吡啶-2-基甲 基、（2R)-六氫吡啶-2-基甲基、（2S)-六氫吡啶-2-基甲基、六 鼠p比咬-3-基甲基、（3R)-tt氮p比咬-3-基甲基、（3S)-六氯峨咬 -3-基甲基及六氫吡啶-4-基甲基，及其中Q^X2-内之吡咯啶基 在環氮上藉一取代基所取代，取代基選自曱基、乙基、異 丙基、異丁基、環丙基甲基、甲基磺醯基、乙基磺醯基、 M-甲基胺基甲酿基、乙基胺基甲醯基、異丙基胺基甲 醯基、環丙基甲基胺基甲醯基、Η，ϊί-二甲基胺基甲醯基、 二乙基胺基甲醯基、坠甲基-ίί-乙基胺基甲醯基、乙醯 基、丙驢基、異丁醮基、甲基胺.續醯基、乙基胺續醯 基、異丙基胺績醯基、ϊί-環丙基甲基胺續醯基、仏士二 甲基胺磺醯基、Ν，ίί-二乙基胺磺醯基、ϋ-甲基-ϋ-乙基胺磺 醯基、胺基甲醯基甲基、ii-甲基胺基曱醯基甲基、2-(μ-甲 基胺基甲醯基）乙基、Μ-乙基胺基甲醯基甲基、2-(过-乙基胺 基甲酿基）乙基、M，K-二甲基胺基甲酿基甲基、[-二甲 基胺基甲醯基）乙基、二乙基胺基甲醯基甲基、2-(&M-二乙基胺基甲酿基）乙基、幾基乙酿基、2-經基丙酿基、N-.甲基胺基乙醯基、乙基胺基乙醯基、2-(&曱基胺基）丙醯 基、2-(H-乙基胺基）丙醯基、二甲基胺基乙醯基、2-(也^；-二-甲基胺基）丙醯基、ϋ,Μ-二乙基胺基乙醯基、2-(^：，士二乙 基胺基）丙酿基、士甲基-士乙基胺基乙酿基、2-(^[-曱基-士 乙基胺基）丙醯基、乙醯氧基乙醯基、2-(乙醯氧基）丙醯基、 2-(Μ-甲基胺基）乙基磺醯基、2-(&乙基胺基）乙基磺醯基、 2-(ϋ,Ν-二-甲基胺基）乙基續酿基、二-乙基胺基）乙基 -65 - 1324597 績醯基、3-(&曱基胺基）丙基磺醯基、3_(士乙基胺基）丙基 確酿基、二-甲基胺基）丙基磺醯基、3-(Η，ίί-二-乙基 胺基）丙基磺醯基、吡咯啶基乙醯基、2·(吡咯啶小基）丙 酿基、3,4-伸甲二氧吡咯啶_丨·基乙醯基、2_(3,4_伸曱二氧吡 p各哫-1-基）丙醯基、六氫吡啶基乙醯基、2·六氫吡啶基丙醯 基、六氫吡畊-1-基乙醯基、2-六氫吡畊-1-基丙醯基及下式 之基團： Q2-X3· 其中X3為CO而Q2係選自鳴啉基、吡咯啶_丨_基、吡咯啶_2_基、 六氫p比淀基及六氫u比卩井-1 _基， 及其中在Q1上或由Q2代表之取代基内 任何p比嘻淀-1-基、 吡咯哫-2-基、嗎啉基、六氫吡啶基或六氫吡畊-丨_基視需要 具有1或2個取代基’其可相同或相異，選自經基、氧代基、 甲基、乙基、乙醯基及氟， 及其中在Q1上之取代基内任何乙醯基、丙醯基或異丁醯 基視需要具有1或2個取代基，其可相同或相異，選自羥基 及甲基， 及其中在Q1上之取代基内任何（1_4C)烷基視需要具有“戈 2個取代基，其可相同或相異，選自羥基、甲氧基、氟、氯； (uu) Q -X係選自吡咯啶_3_基、（叫_吨咯啶_3•基、…卜比咯 啶-3-基、六氫吡啶_3_基、（3R)_六氫吡啶_3_基、（3S)_六氫吡 啶-3-基、穴氫吡啶_4_基、吡咯啶_2_基曱基、（2R)_p比咯啶 基甲基' (2S)-吡咯啶_2_基甲基、吡咯啶_3_基甲基、（3R)·吡 p各呢-3-基甲基、（3S)4咯啶_3·基甲基、六氫吡啶_2_基甲 1324597 基、（2R)-六氫p比咬_2_基甲基、（2S)-六氫p比咬_2_基甲基、六 氫比啶-3-基甲基、（3R)-六氫吡啶-3-基甲基、（3S)-六氫吡啶 -3-基甲基及六氫吡啶_4_基甲基，及其中q〗_x2_内之峨咯啶基 在環氮上藉一取代基所取代’取代基選自乙醯基、丙醯基、 異丁醯基、甲基胺基乙酿基、^乙基胺基乙酿基、2_(过_ 曱基胺基）丙酿基、2-(士乙基胺基）丙酿基、这,Ν-二曱基胺基 乙醯基、二-甲基胺基）丙醯基、^£，士二乙基胺基乙酿 基、2-(Μ，ϋ-二乙基胺基）丙醯基、甲基乙基胺基乙醯 基、2-(ϋ-甲基乙基胺基）丙醯基、乙氧基乙醯基、2_(乙 氧基）丙醯基、吡咯啶-1-基乙醯基、2-(吡咯啶-丨_基）丙驢基、 3,4-伸甲二氧吡咯啶-1-基乙醯基、2_(3,4_仲甲二氧ρ比哈咬_卜 基）丙醯基、六氫吡啶基乙醯基' 2-六氫吡啶基丙醯基、六 氫外b ρ井-1-基乙酿基及2-六氫ρ比啡-1-基丙酿基， 及其中在Q上或由Q代表之取代基内任何^比。各淀_1_基、 六氫吡啶基或六氫吡畊基視需要具有1或2個取代基，其 可相同或相異，選自羥基、氧代基、甲基、乙基、乙醯基 及氟， 及其中在Q1上之取代基内任何乙醯基、丙醯基或異丁醯 基視需要具有1或2個取代基，其可相同或相異，選自經基 及甲基， 及其中在Q上之取代基内任何（1-4C)燒基視需要具有1或 2個取代基’其可相同或相異’選自羥基、甲氧基、氟、氯； (vv) QLX2係選自说咯啶-2-基甲基、（2R)_吡咯啶_2_基甲基、 (2S)-吡咯啶-2-基甲基、吡咯啶-3-基甲基、（3R)_吡咯啶_3_基 -67· 1324597 甲基、（38)4比p各淀-3-基甲基、及其中Θ-Χ2-内之ρ比洛咬基在 環氮上藉一取代基所取代，取代基選自甲基、乙基、異丙 基、異丁基、環丙基甲基、曱基磺醯基、乙基磺醯基、过· 甲基胺基甲醯基、乙基胺基甲醯基、Μ-異丙基胺基甲醯 基、Ν-環丙基甲基胺基甲醯基、Μ，Ν-二甲基胺基甲醯基、 Ν，Μ-二乙基胺基甲醯基、甲基-Μ-乙基胺基甲醯基、乙醯 基、丙酸基、異丁醯基、甲基胺績驢基、Μ-乙基胺續酿 基、Mr異丙基胺續縫基、ϋ-環丙基甲基胺續S產基、N,N-ji. 甲基胺磺醯基、Ν，Μ-二乙基胺磺醯基、甲基-Μ-乙基胺磺 醯基、胺基甲醯基甲基、坠甲基胺基甲醯基甲基、2_(Η-甲 基胺基甲醯基）乙基、士乙基胺基甲醯基甲基、2·(Μ-乙基胺 基甲醯基）乙基、二甲基胺基甲醯基甲基、2-(Μ，Μ_二甲 基胺基甲醯基）乙基、Μ,Ν-二乙基胺基曱醯基曱基、2-(Η，ϋ-一乙基胺基甲酿基）乙基、Ν-甲基胺基乙酿基、Ν-乙基胺基 乙醯基、2-(Ν-甲基胺基）丙醯基、2-(Ν-乙基胺基）丙醯基、 二甲基胺基乙醯基、2-(Ν，Ν-二-甲基胺基）丙醯基、 一乙基胺基乙酿基、2-( Ν,Ν-.^.乙基胺基）丙酿基甲基-过_ 乙基胺基乙醯基、2-(攻-甲基乙基胺基）丙酿基、乙醯氧基 乙醯基、2-(乙醯氧基）丙醯基、2-(Μ-甲基胺基）乙基磺醯基、 2-(Ν-乙基胺基）乙基磺醯基、2-(Ν，Ν-二·甲基胺基）乙基磺醯 基、二-乙基胺基）乙基續gf基、3-(|^-甲基胺基）丙基 績酿基、3-(M_乙基胺基）丙基續酿基、3-(H，N-二-甲基胺基） 丙基續si基、3-(μ，Μ-二-乙基胺基）丙基績醯基、p比洛啶-1-基乙酿基、2-(峨ρ各咬-1-基）丙驢基、3,4-伸甲二氧Ρ比洛淀-i- 1324597 基乙酿基、2-(3,4-伸甲二氧吨㈣小基)丙酿基、六編 基乙醯基、2-六氫吡啶基丙醯基、六氫吡畊+基乙醯基' 2-7T氲卩比11 井-1-基丙酿基及下式之基團： q2-x3- 其中X3為CO而Q2係選自嗎啉基、吡咯啶小基、吡咯啶么基、 六氫吡啶基及六氫吡畊_1_基， 土 及其中在Q1上或由Q2代表之取代基内任何吡咯啶小其、 吡咯啶-2-基、嗎啉基、六氫吡啶基或六氫吡畊小基视需要 具有1或2個取代基，其可相同或相異，選自羥基、氣代芙、· 甲基、乙基、乙醯基及氟， ι 及其中在Q上之取代基内任何乙酿基、丙酿基或異丁酿 基視需要具有1或2個取代基，其可相同或相異，選自與芙 及甲基， 二土 及其中在Q1上之取代基内任何（1-4C)烷基視需要具有let 2個取代基’其可相同或相異，選自經基、甲氧基、氣、氯 (ww) Q^X2係選自吡咯啶-2-基甲基、（2R)_吡咯啶-2-基甲基、 (2S)-吡咯啶-2-基甲基、吡咯啶-3-基甲基、（3R)-吡咯咬_3_基 · 甲基、（3S)-吡咯啶-3-基甲基、及其中Q^X2-内之吡咯咬基在 環氮上藉一取代基所取代，取代基選自甲基、乙基、異丙 基、異丁基、環丙基甲基、甲基磺醯基、乙基磺醯基、仏 甲基胺基甲醯基、M-乙基胺基甲醯基、N-異丙基胺基甲醯 基、M-環丙基甲基胺基甲醯基、二甲基胺基甲醯基、 Η,ίί-二乙基胺基甲醯基、M-甲基乙基胺基甲醯基 '乙醯 基、丙醯基、異丁醯基、ίί-甲基胺磺醯基、乙基胺磺醯 •69· 1324597 基、Μ-異丙基胺磺醯基、Μ-環丙基甲基胺磺醯基、N，M-二 甲基胺磺醯基、二乙基胺磺醯基、甲基-Ϊ1-乙基胺磺 醯基、胺基甲醯基甲基、甲基胺基甲醯基甲基、2-(m-甲 基胺基曱醯基）乙基、乙基胺基甲醯基甲基、2-(m-乙基胺 基甲醯基）乙基、M，M-二甲基胺基甲醯基甲基、二甲 基胺基甲醯基）乙基、Κ，Μ-二乙基胺基曱醯基甲基、 二乙基胺基甲醯基）乙基、Ν-甲基胺基乙醯基、Ν-乙基胺基 乙醯基、2-(Ν-甲基胺基）丙醯基、2-(Ν-乙基胺基）丙醯基、 Μ，Ν-二甲基胺基乙醯基、·2-(Ν,Ν-二-甲基胺基）丙醯基、μ，Μ-二乙基胺基乙醯基、二乙基胺基）丙醯基、甲基_过_ 乙基胺基乙醯基、2-(ί£-甲基-士乙基胺基）丙醯基、乙酿氧基 乙酿基、2-(乙酿乳基）丙酿基、2-(N-甲基胺基）乙基績g蠢基、 2-(M-乙基胺基）乙基績酿基、二-甲基胺基）乙基續醯 基、2-(匹士二-乙基胺基）乙基磺醯基、甲基胺基）丙基 磺醯基、3-(H-乙基胺基）丙基磺醯基、3-(H，M-二-甲基胺基） 丙基·％ g產基、3-(也|^- 一 -乙基胺基）丙基績酿基、ρ比ρ各攻 基乙酿基、2-( ρ比哈咬-1 -基）丙醯基、3,4-伸曱二氧ρ比ρ各咬小 基乙醯基、2-(3,4-伸甲二氧吡咯啶-丨_基）丙醯基、六氫吡啶 基乙酿基、2-7Τ虱5比咬基丙醮基、六氫井_ι·基乙酿基、 2-六氫ρ比11井-1-基丙醯基及下式之基團： Q2-X3- 其中X3為CO而Q2係選自吡咯啶_丨_基、吡咯啶_2_基、六氫吡 啶基及六氫吡畊-1-基， 及其中在Q上或由Q2代表之取代基内任何吡咯啶小基、 1324597 毗咯啶-2-基、六氫吡哫基或六氫吡畊小基視需要具有】或2 個取代基，其可相同或相異，選自羥基、氧代基、甲基、 乙基、乙醯基及氟， 及其中在Q1上之取代基内任何乙醯基、丙醯基或異丁酿 基視需要具有1或2個取代基，其可相同或相異，選自幾基 及甲基， 及其中在Q1上之取代基内任何（1_4〇烷基視需要具有1或 2個取代基，其可相同或相異，選自羥基、甲氧基、氟、氣； (XX) Q^X2係選自吡咯啶-2-基甲基、（2R)-P比咯啶-2-基甲基、 (2S)-吡咯啶-2-基甲基、吡咯啶-3-基曱基、（3R)-吡咯咬_3_基 甲基、（3S)-p比咯淀-3-基甲基、及其中qLx2_内之p比洛咬基在 環氮上藉一取代基所取代’取代基選自嗎u林基乙醯基及2_ 嗎淋基丙醯基’該取代基視需要具有1或2個取代基，其可 相同或相異，選自經基、氧代基、甲基、乙基及氟； (yy) Qt-X2係選自吡咯啶-3-基、（3R)-p比咯啶-3-基、（3S)-峨洛 淀-3-基、（3R)-六氫p比咬-3-基、（3S)-六氫ρ比咬-3-基及六氫口比 淀-4-基，及其中Q^X2-内之p比嘻咬基或六氫p比淀基在環氮上 藉一取代基所取代’取代基選自甲基、乙基、異丙基、異 丁基、環丙基甲基、甲基磺醯基、乙基磺醯基、乙醯基、 丙醯基、異丁醯基、胺基曱醯基甲基、M-曱基胺基曱醯基 甲基、2-(ϋ-甲基胺基甲醯基）乙基、H-乙基胺基甲醯基甲 基、2-(Μ-乙基胺基曱醯基）乙基、二甲基胺基甲醯基曱 基、2-(ϋ，Ε-二甲基胺基甲醯基）乙基、Ν,Ν-二乙基胺基甲醯 基甲基、2-(Μ，Μ-二乙基胺基曱醯基）乙基、Ν-甲基胺基乙醯 1324597 基、N-乙基胺基乙醯基、2-(N-甲基胺基）丙臨基、2_(N-乙基 胺基）丙醯基、Μ,Ε-二甲基胺基乙醯基、2-(过，士二-甲基胺基） 丙醯基、二乙基胺基乙醯基、2_(么&二乙基胺基）丙醯 基、Μ-甲基-Μ-乙基胺基乙醯基、2-(Η-甲基-Ν-乙基胺基）丙 醯基、乙醯氧基乙醯基、2-(乙醯氧基）丙醯基、2-(攻-甲基胺 .基）乙基磺醯基、2·(Η-乙基胺基）乙基磺醯基、2-(Μ,Ν-二-甲 基胺基）乙基磺醯基、2-(ϋΜ_二-乙基胺基）乙基磺醯基、3-(仏 曱基胺基）丙基績酿基、3-(Ν-乙基胺基）丙基績臨基、3-(Ν,Ν-二-甲基胺基）丙基磺醯基、3-(Η，Ν-二-乙基胺基）丙基磺醯 基、比ρ各症-1-基乙醯基、2-(ρ比哈淀-1-基）丙酿基、3,4-伸甲 二氧吡咯啶-卜基乙醯基、2-(3,4-伸曱二氧吡咯啶小基）丙酿 基、六氫吡啶基乙醯基、2-六氫吡啶基丙醯基、嗎啉基乙 酿基、2-嗎啉基丙醯基、六氫吡畊-1-基乙醯基、2_六氩峨哨 .-1-基丙醯基及下式之基團： q2-x3-

其中X3為CO而Q2係選自嗎啦基、吡咯啶小基、吡咯啶-美 7T氫卩比咬基及六氫卩比井· 1 _基， 及其中在Q1上或由Q2代表之取代基内任何咐哈咬小基 吡咯啶-2-基、嗎啉基、六氫吡啶基或六氫吡畊·卜基視需 具有1或2個取代基，其可相同或相異，選自幾基、氧代基 f基、乙基、乙醯基及氟， 土 驢基或異丁醯 異，選自羥基 及其中在Q1上之取代基内任何乙醯基、丙 基視需要具有丨或2個取代基，其可相同或 及甲基， -72- 1324597 及其中在Q1上之取代基内任何（1-4C)烷基視需要具有1或 2個取代基，其可相同或相異，選自羥基、甲氧基、氟、氯； (zz) qLx2係選自吡咯啶-3-基、（3R)-吡咯啶-3-基、（3S)-吡咯 咬-3-基，及其中Qi-X2-内之峨p各啶基在環氮上藉一取代基所 取代，取代基選自甲基、乙基、異丙基、異丁基、環丙基 甲基、甲基磺醯基、乙基磺醯基、乙醯基、丙醯基、異丁 醯基、胺基甲醯基甲基、&甲基胺基甲醯基甲基、2-(坠甲 基胺基甲醯基）乙基、乙基胺基甲醯基甲基、2-(H-乙基胺 基甲醯基）乙基、N，N：-二甲基胺基甲醯基甲基、二甲 基胺基甲醯基）乙基、二乙基胺基甲醯基甲基、2-(Ν，ϋ-二乙基胺基甲酿基）乙基、N-甲基胺基乙醯基、N-乙基胺基 乙醯基、2-(N-甲基胺基）丙醯基、2-(N-乙基胺基）丙醯基、 二甲基胺基乙醯基、2-(&&二-甲基胺基）丙醯基、注士 二乙基胺基乙醯基、2-(Μ，Μ-二乙基胺基）丙醯基、甲基-Ν-乙基胺基乙醯基、2-(Η-甲基-士乙基胺基）丙醯基、乙醯氧基 乙醯基、2-(乙醯氧基）丙醯基' 2-(Η-甲基胺基）乙基磺醯基、 2-(Η-乙基胺基）乙基磺醯基、2-(包^；-二-甲基胺基）乙基磺醯 基、2-(Μ，ίί_二-乙基胺基）乙基續醯基、3-(Μ-甲基胺基）丙基 磺驢基、3-(Η-乙基胺基）丙基續醯基、二-甲基胺基） 丙基磺酿基、3-(包&二-乙基胺基）丙基磺醯基、吡咯啶·卜 基乙醯基、2-(吡咯啶-1-基）丙醯基、3,4_伸曱二氧吡咯啶小 基乙酿基、2-(3,4-伸甲二氧吡咯啶+基）丙醯基、六氫吡咤 基乙醒基、2-穴氫峨啶基丙醯基、嗎啉基乙醯基、2_嗎啉基 丙臨基、7T氫p比畊-1-基乙醯基、2-六氫!τ比畊小基丙醯基及 1324597 下式之基團： q2-x3- 其中X3為CO而Q2係選自嗎啉基、吡咯啶_丨_基、吡咯啶_2_基、 六氫11比咬基及六氫IT比tT井-1 _基， 及其中在Q1上或由Q2代表之取代基内任何吡咯啶小基、 叶匕略咬-2-基、嗎啉基、六氫吡啶基或六氫吡，井小基視需要 具有1或2個取代基，其可相同或相異，選自羥基、氧代基、 甲基、乙基、乙醯基及氟， 及其中在Q上之取代基内任何乙酿基、丙酿基或異丁酿 基視需要具有1或2個取代基，其可相同或相異，選自羥基 及甲基， 及其中在Q1上之取代基内任何G—4C)烷基視需要具有1或 2個取代基，其可相同或相異，選自羥基、甲氧基、氟、氣； (aaa) Q^X2係選自六氫吡啶_3_基、（3R)_六氫吡啶_3_基、（3S)_ 六氫吡啶-3-基及六氫吡啶-4-基，及其中Qi-X2-内之六氫吡啶 基在環氮上藉一取代基所取代，取代基選自甲基、乙基、 符丙基、異丁基、環丙基甲基、甲基績酿基、乙基績酿基、 乙醯基、丙醯基、異丁醯基、胺基甲醯基甲基、士甲基胺 基甲醯基甲基、2-(沁甲基胺基曱醯基）乙基、士乙基胺基甲 醯基甲基、2-(M-乙基胺基甲醯基）乙基、Ν,Ν-二甲基胺基甲 醯基甲基、2-(Η，Ν-二甲基胺基甲醯基）乙基、二乙基胺 基甲醯基甲基、2-(Μ，Κ-二乙基胺基甲醯基）乙基、Ν-甲基胺 基乙醯基、Ν-乙基胺基乙醯基、2-(Ν-甲基胺基）丙醯基、2-(Ν-乙基胺基）丙醯基、ϋ,Μ-二甲基胺基乙醯基、二-甲基 1324597 胺基）丙疏基、Ν，Ν_二乙基胺基乙si；基、二乙基胺基） 丙驢基、H·甲基-乙基胺基乙酸基、2-(N-甲基乙基胺基） 丙醯基、乙酿氧基乙醯基、2-(乙酿氧基）丙酿基' 2-(过-甲基 胺基）乙基橫酿基、2-(士乙基胺基）乙基續酸基、2-(|^_，过-二-曱基胺基）乙基續醯基、二-乙基胺基）乙基續酿基、 3-(Η_甲基胺基）丙基續驢基、3-(Η_乙基胺基）丙基續酿基、 3-(ϋ，Μ-二-甲基胺基）丙基績酸基、3-(^[，士二-乙基胺基）丙基 績酿基、I»比11各淀-1-基乙酸基、2-0比嘻啶-1-基）丙驢基、3,4- ^ 伸曱二氧吡咯啶-1-基乙醯基、2-(3,4-伸甲二氧吡咯啶_ι_基） 丙醯基、六氫吡啶基乙醯基、2-六氫吡啶基丙醯基、嗎啉 基乙醯基、2-嗎淋基丙醯基、六氫u比畊_ι_基乙酿基、2·六氫 吡畊-1-基丙醯基及下式之基團： q2-x3- 其中X3為CO而Q2係選自嗎琳基、p比嘻淀_ι_基、p比哈淀_2_基、 六氫吡啶基及六氫吡畊-1 -基， 及其中在Q上或由Q2代表之取代基内任何p比洛症小基、 吡咯啶-2-基、嗎啉基、六氫吡啶基或六氫吡畊_丨_基視需要 φ 具有1或2個取代基，其可相同或相異，選自經基、氧代基、 甲基、乙基、乙醯基、氟及氯， 及其中在Q1上之取代基内任何乙醯基、丙醯基或異丁醯 基視需要具有1或2個取代基’其可相同或相異，選自羥基 及甲基， 土 及其中在Q1上之取代基内任何（1_4C)烷基視需要具有“戈 2個取代基，其可相同或相異，選自羥基、甲氧基、氟、氯； -75- 1324597

(bbb) Q^X2係選自吡咯啶-3-基、（3R)-吡咯啶-3-基、（3S)-吡 咯啶-3-基、六氫吡啶-3-基、（3R)-六氫吡啶-3-基、（3S)-六氫 p比淀-3-基、六曼p比喊-4-基、p比p各咬-2-基甲基、（2R)-p比11各淀 -2-基甲基、（2S)-吡咯啶-2-基甲基、吡咯啶-3-基甲基、（3R)-吡咯啶-3-基甲基、（3S)-吡咯啶-3-基甲基、六氫吡啶-2-基甲 基、（2R)-六氫吡啶-2-基甲基、（2S)-六氫吡啶-2-基甲基、六 氫吡啶-3-基甲基、（3R)-六氫吡啶-3-基甲基、（3S)-六氫吡啶 -3-基甲基及六氫吡啶-4-基曱基； (ccc) Q^X2係選自吡咯啶-3-基、（3R)-吡咯啶-3-基及（3S)-吡咯 啶-3-基； (ddd) Q^X2係選自六氫吡啶-3-基' (3R)-六氫吡啶_3_基、（3S)-六氫p比症-3-基及六氫p比淀-4-基；

(eee) QLX2係選自吡咯啶-3-基、（3R)-毗咯啶-3-基、（3S)-吡咯 啶-3-基、六氫吡啶-3-基、（3R)-六氫吡啶-3-基、（3S)-六氫吡 啶-3-基、六氫吡啶-4-基、吡咯啶-2-基平基、（2R)-吡咯啶-2-基甲基、（2S)-吡咯啶-2-基甲基、吡咯啶-3-基甲基、（3R)-吡 咯啶-3-基甲基、（3S)-吡咯啶-3-基甲基、六氫吡啶-2-基甲 基、（2R)-六氫p比淀-2-基甲基、（2S)-六氫1^比咬-2-基甲基、六 氫吡啶-3-基甲基、（3R)-六氫吡啶-3-基甲基、（3S)-六氫吡啶 -3-基甲基及六氫吡啶-4-基甲基； 及其中Qi-X2-内之I»比洛咬基或六氬说咬基在環氮上藉一 取代基所取代，取代基選自N-甲基胺基甲酿基、ii-乙基胺 基甲醯基、異丙基胺基甲醯基、環丙基甲基胺基甲醯 基、M，E-二甲基胺基甲醯基、&士二乙基胺基甲醯基、N- -76- 1324597 甲基乙基胺基甲酿基、甲基胺績s產基、攻-乙基胺績酿 基、異丙基胺績酿基、環丙基甲基胺績驢基、M，N_二 甲基胺磺醯基、N，N-二乙基胺磺醯基、ii-甲基乙.基胺磺 醯基、胺基甲醯基甲基、甲基胺基甲醯基甲基、2-(ϋ-甲 基胺基甲醯基）乙基、乙基胺基甲醯基甲基、2-(士乙基胺 基甲醯基）乙基、N，M-二甲基胺基甲醯基甲基、2-(m，M-二T 基胺基甲醯基）乙基、ϋ，Μ-二乙基胺基曱醯基甲基、2-(M，M-二乙基胺基甲醯基）乙基、N-甲基胺基乙醯基、N-乙基胺基 乙酿基、2-(N-甲基胺基）丙醯基、2-(N-乙基胺基）丙臨基、 ίί，ίί-二曱基胺基乙醯基、2-(Μ，ϋ-二-曱基胺基）丙醯基、仏士 二乙基胺基乙酿基、二乙基胺基）丙醯基、&甲基_过_ 乙基胺基乙醯基、2-(&甲基乙基胺基）丙醯基、乙醯氧基 乙醯基、2-(乙酸氧基）丙醯基、2-(Η-甲基胺基）乙基磺醯基、 2-(Ν-乙基胺基）乙基磺醯基、2-(过，士二-甲基胺基）乙基磺醯 基、2·(Ν，ϋ-二-乙基胺基）乙基磺醯基、3-(仏甲基胺基）丙基 磺醯基、3-(士乙基胺基）丙基磺醯基、3_(注士二_甲基胺基） 丙基h SS基、3-(Ν，Μ-二-乙基胺基）丙基磺醯基、吡咯啶小 基乙醯基、2-(吡咯啶-1-基）丙醯基、3,4_伸甲二氧吡咯啶+ 基乙醯基、2-(3,4-伸甲二氧吡咯啶小基）丙醯基、六氫吡啶 基乙醯基、2-六氫吡啶基丙醯基、六氫吡畊小基乙醯基、 2-六氫吡畊-ΐ_基丙醯基及下式之基團： Q2-X3- 其中X3為CO而Q2係選自吡咯啶_丨_基、吡咯啶_2_基、六氫 叶匕咬基及六氫P比呼-1-基， -77- 1324597 及其中在Q上或由Q代表之取代基内任何^比嘻淀_1_基、 峨哈咬-2-基 ' 穴氫IT比咬基或六氫p比畊小基視需要具有1或2 個取代基’其可相同或相異，選自羥基、氧代基、甲基、 乙基、乙醯基、氟及氯， 及其中在Q1上之取代基内任何（丨_4〇烷基視需要具有1或 2個取代基’其可相同或相異，選自羥基、甲氧基、氟、氯； (fff) Q!-X2係選自吡咯啶-3_基、（3R)4咯啶_3_基、（3S)_p比咯 淀-3-基、（3R)-六氫吡啶-3-基、（3S)-六氫吡啶-3-基、六氫吡 啶_4·基、吡咯啶-2-基甲基、（2R)_吡嗒啶_2_基甲基、（2S)_吡 咯啶-2-基甲基、吡咯啶_3_基甲基、（3R)_吡咯啶_3_基甲基、 (3S)·吡咯啶-3-基曱基、六氫吡啶-2-基甲基、（2R)-六氫吡啶 -2-基甲基、（2S)-六氫吡啶-2-基甲基、六氫吡啶_3_基甲基、 (3R)·六氫吡啶_3_基甲基、（3S)_六氫吡啶_3_基甲基及六氫吡 咬-4-基甲基，及其中Q^x2·内之吡咯啶基或六氫吡啶基在環 氮上藉一取代基所取代，取代基選自吡咯啶-1-基乙醯基、 2-(p比嘻咬-1-基）丙酿基、3,4-伸甲二氧基t»比哈咬-1-基乙酿 基、2-(3,4-伸甲二氧基吡咯啶-1-基）丙醯基、六氫吡啶基乙 睦基、2-六氫吡啶基丙醯基、六氫晚呼-i_基乙醯基及2_六氫 11比p井-1-基丙酿基， 及其中在Q1上之取代基内任何p比咯咬-1-基、六氫p比咬基 或六氫吡啡-1-基視需要具有1或2個取代基，其可相同或相 異’選自幾基、氧代基、甲基'乙基、乙醯基及氟， 及其中在Q1上之取代基内任何乙醯基、丙醯基或異丁醯 基視需要具有1或2個取代基，其可相同或相異，選自羥基 -78- 1324597 及甲基， 及其中在Q1上之取代基内任何（1-4C)烷基視需要具有1或 2個取代基，其可相同或相異，選自羥基、甲氧基、氟、氣； (ggg) C^-X2係選自比洛攻-3-基、（3R)-<^b 洛咬-3-基、（3S)-口比 咯啶-3-基、六氫吡啶-3-基、（3R)-六氫吡啶-3-基、（3S)-六氫 叶匕咬-3-基、六氫p比咬-4-基、峨p各咬-2-基甲基、（2R)-p比哈淀 -2-基甲基、（2S)-i»比p各淀-2-基甲基 '吡哈淀-4-基甲基，及其 中Q^X2-内之吡咯啶基或六氫吡啶基在環氮上藉一取代基 所取代，取代基選自甲基、乙醯基、胺基甲醯基甲基、N- ® 甲基胺乙醯基、达^：·二甲基胺基乙醯基、二-甲基胺 基）丙基續酿基及ρ比哈淀-1-基乙酿基， 及其中在Q1上之取代基内任何吡咯啶-1-基視需要具有1 或2個取代基，其可相同或相異，選自羥基、氧代基、甲基、 乙基、乙醯基及氟， 及其中在Q1上之取代基内任何（1-4C)烷基視需要具有1或 2個取代基’其可相同或相異，選自羥基、甲氧基、氟、氣； 及其中在Q1上之取代基内任何乙醯基視需要具有1個羥 · 基取代基； (hhh) Q^X2係選自吡咯啶-3-基、（3R)-吡咯啶-3-基、（3S)-吡 咯啶-3-基、六氫吡啶-3-基、（3R)-六氫吡啶-3-基、（3S)-六氫 p比淀-3-基、六氫ρ比峻-4-基、ρ比嘻咬-2-基甲基、（2R)-p比哈咬 -2-基甲基、（2S)-吡咯啶-2-基甲基、及吡咯啶-4-基甲基，及 其中Θ-Χ2-内之吡咯啶基或六氫吡啶基在環氮上藉一取代 基所取代，取代基選自甲基、乙醯基、羥基乙醯基、胺基 •79- 1324597 甲醯基甲基、N-甲基胺乙醯基、达士二甲基胺基乙醯基及 p比嘻咬-1 -基乙酿基； (iii) Q'-X2係選自吡咯啶-4-基、吡咯啶-2-基甲基、（2R)-吡咯 啶-2-基甲基及（2S)-吡咯啶-2-基甲基，及其中q1_x2_内之，比洛 淀基或六氫p比咬基在環氮上藉一取代基所取代，取代基選 自·^•基乙縫基、N，—甲基胺基乙酿基及'哈唆-1 -基乙酿 基； 〇jj) QLX2係選自吡咯啶-2-基甲基、（2R)-被咯啶-2-基甲基及 (2S)_吡咯啶-2-基曱基’及其中QLx2_内之吡咯啶基在環氮上 藉一取代基所取代’取代基選自坠甲基胺基乙醯基、 二甲基胺基乙醯基及吡咯啶-1-基乙醯基； (kkk) Q^X2為下式A之基團： ρΛΡ"

R 其中： Α R4係選自胺基甲醯基、|i-(l-6C)烷基胺基曱醯基、么士二 -[(1-6C)烷基]胺基甲醯基及下式之基團： q2-x3- 其中X3為CO而Q2係選自4，5或6員單環狀雜環基，含有1氮 雜原子及視需要1或2個選自硫、氧及氮之雜原子， 及其中Q2藉環氮原子接附至X3， 及其中Q2視需要具有1或2個取代基（例如，1，2或3個）， 其可相同或相異’選自鹵代基、經基、（1-4C)烷基及（2_4〇 1324597 燒酿基， 及其中R4内之任何（1_6C)烷基或（2-6C)烷醯基視需要具有 一個或多個取代基（例如，1，2或3個），其可相同或相異， 選自齒代基、羥基及（1_6〇烷基及/或視需要一取代基，選 自氰基、硝基、（2-8C)晞基、（2-8C)決基及（1-6C)烷氧基， R5係選自氫、（1-6C)烷基、（1-6C)烷硫基、（1-6C)烷基亞硫 醯基、（1-6C)烷基磺醯基、（2-6C)烷醯基、胺基甲醯基（1-6C) 烷基、ii-(l-6C)烷基胺基甲醯基（1-6C)烷基、二-(1-6C) 烷基]胺基甲醯基（1-6C)烷基、胺磺醯基（1-6C)烷基、M-(l-6C) 烷基胺磺醯基（1-6C)烷基、达士二-[(1-6C)烷基]胺磺醯基 (1-6C)烷基及（2-6C)烷醯基（1-6C)烷基， 及其中R5内之任何（1-6C)烷基或（2-6C)烷醯基視需要具有 一個或多個取代基（例如，1，2或3個），其可相同或相異， 選自卣代基、羥基及（1-6C)烷基及/或視需要一取代基，選 自氰基、硝基、（2-8C)埽基、（2-8C)決基及（1-6C)燒氧基及 NRaRb，其中Ra為氫或（i_4C)烷基及Rb為氫或（l_4C)烷基，Ra 或R内之任何（1-4C)燒基視需要具有一個或多個取代基（例 如，1，2或3個），其可相同或相異，選自_代基及羥基及/ 或視需要一取代基，選自氰基、硝基及（1_4〇烷氧基， 或Ra與Rb與接附之氮原子一起形成4，5或6員環，其在可 得環碳原子上視需要具有1或2個取代基，選自卣代基、幾 基、（1-4C)烷基及（1-3C)伸烷二氧基，並可視需要在任何可 得環氮上具有一取代基（但其條件為環未被季銨化），選自 (1-4C)烷基及（2-4C)烷醯基， •81 - 1324597 及其中在由1^與1^與接附之氮原子一起形成之環上呈現 為取代基之任何（1-4C)烷基或（2-4C)烷醯基視需要具有一個 或多個取代基（例如，1，2或3個），*其可相同或相異，選自 画代基及羥基及/或視需要一取代基，選自（14C)烷基及 (1-4C)燒氧基； 及其中任何在Q]-X2-基内之雜環基視需要具有丨或2個氧 代基（ = 0)或硫氧代基（ = S)取代基； (111) Q -X為式A之基團，如以上（kkk)所定義，其中： R係選自胺基甲醯基、士（1-6〇烷基胺基甲醯基、过，士二 -(1-6C)烷基]胺基甲醯基及下式之基囷： q2-x3- 其中X為CO而Q2係選自p比哈咬基、嗎琳基及六氫p比啡小 基 及其中Q2視需要具有1或2個取代基，其可相同或相異， 選自鹵代基、羥基、（1-4C)烷基及（2-4C)烷醯基， 及其中R4内之任何（1-6C)烷基或（2-6C)烷醯基視需要具有 一個或多個取代基（例如’ 1，2或3個），其可相同或相異， 選自卣代基、羥基及（1-6C)烷基及/或視需要一取代基，遘 自氰基、硝基、（2-8C)晞基、（2-8C)炔基及（1-6C)烷氧基， R5係選自氫、（1-6C)烷基、（1-6C)烷硫基、（1-6C)烷基亞硫 醯基、（1-6C)烷基磺醯基、（2-6C)烷醯基、胺基甲醯基（1-6C) 垸基、iI-(l-6C)烷基胺基甲醯基（1-6C)烷基、Μ，Η-二-(1-6C) 烷基]胺基甲醯基（1.6C)烷基、胺磺醯基（1-6C)烷基' ϋ-(1-6〇 焼基胺磺醯基（1_6C)烷基、达士二-[(1-6C)烷基]胺磺醯基 1324597 (1-6C)烷基及（2-6C)烷醯基（1-6C)烷基，

及其中R5内之任何（1-6C)烷基或（2-6C)烷醯基視需要具有 —個或多個取代基（例如，1，2或3個），其可相同或相異， 選自鹵代基、羥基及（1-6C)烷基及/或視需要一取代基，選 自氰基、硝基、（2-8C)缔基、（2-8C)块:基、（1-6C)烷氧基及 NRaRb’其中Ra為氫或（1_4C)烷基及Rb為氫或（1_4C)烷基，Ra 或R内之任何（1-4C)燒基視需要具有一個或多個取代基（例 如，1，2或3個），其可相同或相異’選自自代基及羥基及/ 或視需要一取代基，選自氰基、硝基及（1-4C)烷氧基， 或尺3與Rb與接附之氮原子一起形成一環，選自吡咯啶小 基、六氫p比淀基、嗎〃株基及六氫p比畊-1 -基，該環在可得環 碳原子上視需要具有1或2個取代基，其可相同或相異，澤 自鹵代基、幾基、（1-4C)燒基及氧代基，並可視需要在任何 可得環氮上具有一取代基（但其條件為環未被季銨化），選 自（1-4C)烷基及（2-4C)烷醯基，

及其中在由Ra與“與接附之氮原子一起形成之環上呈現 為取代基之任何（1-4C)烷基或（2-4C)烷醯基視需要具有—個 或多個取代基（例如，1，2或3個），其可相同或相異，選自 鹵代基及羥基及/或視需要一取代基，選自（1-4C)烷基及 (1-4C)烷氧基； (mmm) Q^X2為式A之基團，如以上（kkk)所定義，其中： R4係選自胺基曱醯基、H-(1-6C)烷基胺基曱醯基、过，义二 -(1-6C)烷基]胺基甲醯基及下式之基團： q2-x3- -83- 1324597 其中X3為CO而Q2係選自吡咯啶-1-基、嗎啦基及六氫吡畊_1-基 及其中Q2視需要具有1或2個取代基，其可相同或相異， 選自氟、氯、經基、甲基、氧代基及乙醯基， 及其中R4内之任何（1-6C)垸基或（2-6C)烷醯基視需要具有 一個或多個取代基（例如，1，2或3個），其可相同或相異， 選自氟、氯及羥基及/或視需要一取代基，選自氰基、硝基’、 乙婦基、乙炔基及甲氧基， R3係選自氫、（1-4C)烷基、（1-4C)烷硫基、（1-4C)烷基亞硫 醯基、（1-4C)烷基磺醯基、（2-4C)烷醯基、胺基曱醯基（i_4C) 烷基、K-(1-4C)烷基胺基曱醯基（1-4C)烷基、注过-二-(1-4C) 烷基]胺基甲醯基（1-4C)烷基、胺磺醯基（1-4C)烷基、ii-(l-4C) 院基胺磺醯基（1-4C)烷基、Μ，ϋ-二-[(1-4C)烷基]胺磺醯基 (1-4C)烷基及（2-4C)烷醯基（1-4C)烷基， 及其中R5内之任何（1-4C)烷基或（2-4C)烷醯基視需要具有 一個或多個取代基（例如，1，2或3個），其可相同或相異， 選自氟、氯、羥基、曱基及乙基及/或視需要一取代基，選 自氰基、硝基、乙烯基、乙炔基、曱氧基及NRaRb，其中y 為氫或（1-4C)烷基及Rb為氫或（1-4C)烷基，及其中Ra或Rb内之 任何（1-4C)烷基視需要具有一個或多個取代基（例如，1，2 或3個）’其可相同或相異’選自氟、氯及經基及/或視需要 一取代基，選自氰基、硝基及甲氧基， 或1^與1^與接附之氮原子一起形成一環，選自吡咯啶： 基、穴氫比淀基、嗎琳基及六氫P比p井-1 -基，該環在可得環 1324597 碳原子上視需要具有1或2個取代基，其可相同或相異’選 自鹵代基、羥基、甲基、乙基及氧代基，並可視需要在任 何可得環氮上具有一取代基（但其條件為環未被季銨化）， 選自甲基、乙基及乙醯基； (nnn) QLx2為式a之基團，如以上（kkk)所定義，其中： R4係選自胺基甲醯基、li-(l-4C)烷基胺基甲醯基、Η，Μ-二 •(1-4C)烷基]胺基甲醯基及下式之基團： q2-x3- 其中X3為CO而Q2係選自pjt哈淀-1-基、嗎ι»林基、六氫u比淀及 六氫吡啩-1-基， 及其中Q2視需要具有1或2個取代基，其可相同或相異， 選自氟、氯、羥基、甲基、氧代基及乙醯基， 及其中R4内之任何（1-4C)烷基視需要具有1或2個取代 基’其可相同或相異，選自氟、氯及羥基及/或視需要一取 代基’選自氰基、硝基、乙烯基、乙炔基及曱氧基， R5係選自氫、甲基、乙基、異丙基、異丁基、環丙基甲 基、甲基酿基、乙基續酸基、乙酸基、丙酿基、異丁酿 基、胺基甲醯基甲基、ii-(l-4C)烷基胺基甲醯基甲基、也 二-[(1-4C)烷基]胺基甲醯基甲基、胺磺醯基甲基、过_(丨_4〇 烷基胺磺醯基甲基及M，M-二-[(1-4C)烷基]胺磺醯基甲基， 及其中R5内之任何（1-4C)垸基、乙酿基、丙醯基或異丁醯 基視需要具有1或2個取代基，其可相同或相異，選自默、 氣及羥基、甲基及乙基及/或視需要一取代基，選自氰基、 硝基、乙烯基、乙炔基、甲氧基及NRaRb’其中Ra為氫或（i_4C) 1324597 烷基及Rb為氫或（1-4C)烷基，及其中R%tRb内之任何（Mc) 烷基視需要具有1或2個取代基，其可相同或相異，選自氣、 氯及羥基及/或視需要一取代基，選自氰基、硝基及甲氧基， 或…與Rb與接附之氮原子一起形成一環，選自p比洛咬小 基、六氫p比咬基、嗎淋基及六氫P比畊-1 -基，該環在可得環 碳原子上視需要具有1或2個取代基，其可相同或相異，選 自鹵代基、羥基、甲基、及氧代基，並可視需要在任何可 得環氮上具有一取代基（但其條件為環未被季銨化），選自 甲基及乙醯基； (〇〇〇) Q^X2為式A之基團，如以上（kkk)所定義，其中： R4係選自M，N-二-[U-4C)烷基]胺基甲醯基及下式之基團： q2-x3- 其中X3為C0而Q2係選自u比ρ各淀-1·基、嗎ι»林基及六氫τι比淀， 及其中Q2視需要具有1或2個取代基，其可相同或相異， 選自氟、氯、羥基、甲基及氧代基， 及其中R4内之任何（1-4C)烷基視需要具有1或2個取代 基，其可相同或相異，選自氟、氣及羥基及/或視需要一選 自甲氧基之取代基， R5係選自氫、甲基、乙基、異丙基、異丁基及環丙基甲 基， 及其中R5内之任何（1-4C)烷基視需要具有1或2個取代 基’其可相同或相異，選自氟、氯及羥基及/或視需要一選 自甲氧基之取代基； (PPP) Qi-X2為式A之基圑，如以上（kkk)所定義，其中： 1324597 R4 係選自 基 —甲基胺基甲醯基、邕^二乙基胺基 、H-甲基乙基胺基甲醯基及下式之基團： q2-x3- 其中X3為CO而q2係選自嗎啦基（特別是r4為腿· 甲醯基）， —— 土土 R5係選自氫、甲基及乙基（特別是R5為氫或甲基，更特別 是甲基）；

(，）R-X係、選自A、（1_6cm氧基及（1_4C)燒氧基（H)燒 氧基及其中R -X内之任何（1 _6C)境氧基視需要具有1，2 或3個取代基其可為相同或相異’選自幾基、氟及氣，例 如R X係選自甲氧基、乙氧基、異丙氧基、環丙基甲氧 基、2-羥基乙氧基、2_氟乙氧基、2_甲氧基乙氧基、2,2-二 氟乙氧基、2,2,2-三氟乙氧基或3·經基-3-甲基丁氧基。

須知以上（kkk)至（ppp)段落中式a表示之基圈在p比p各咬環 上含有二個對掌性中心。如上所述’本發明涵蓋所有式A 之基團之立體異構物，例如，（2R，4R)、（2S，4S)、（2R，4S)及 (2S,4R)異構物。 本發明之另一具體例為式I之峻吐p林衍生物，其中·· W-X1-係選自氫、（1-6C)烷氧基及（1-6C)烷氧基（1-6C)烷氧 基，其中W-X1-内之任何（1-6C)烷氧基視需要具有一個或多 個羥基取代基（適當為1或2個）及/或一取代基，選自胺基、 (1-4C)烷基胺基、二-[(1-4C)烷基]胺基、胺基甲醯基、坠（1-4C) 烷基胺基甲醯基及N，M-二-[(1-4C)烷基]胺基甲醯基、胺磺醯 基、ii-(l-4C)烷基胺磺醯基及N，N -二-[〇4C)烷基]胺磺醯基； -87· 1324597 X2為直接鍵或[CR2R3]m，其中m為1，2或3(特別是1或2，更 特別疋1)，R與R各獨立為風、甲基、乙基或幾基（較佳為 氫）； Q1為非芳香族飽和或部分飽和3-7員單環狀雜環，具有1氮雜 原子及視需要1或2個選自氧、氮及硫之雜原子，該環係藉 環内之碳原子鍵結至X2-0-基團， 及其中Q1内之任何NH基團之氮原子視需要具有—個取代 基，選自氣基、胺基甲酿基、三氟甲基、（1-6C)统基、（2-8C) 缔基、（2-8C)炔基、（1-6C)燒硫基、（1-6C)院基亞硫醯基、（i_6C) 燒基續醯基、（1-6C)燒氧基羧基、M-(1_6C)燒基胺基甲酿基、 Ν，Μ·二-[(1-6C)烷基]胺基甲醯基、（2-6C)烷醯基、胺磺醯基、 士（1-6〇烷基胺磺醯基、注士二-[(1-6C)烷基]胺磺醯基、胺 基甲醯基（1-6C)烷基、氰基（1-6C)烷基、胺基（1-6C)烷基、 (1-6C)烷基胺基（1-6C)烷基、二-[(1-6C)烷基]胺基（1-6C)烷 基、胺基（2-6C)烷醯基、（1-6C)烷基胺基-(2-6C)烷醯基、Η,Ν-二-[(1-6C)烷基]胺基-(2-6C)烷醯基、（1-6C)烷氧基（1-6C)烷 基、羥基（1-6C)烷氧基（1-6C)烷基、胺基甲醯基（1-6C)烷基、 ϋ-(1-6〇烷基胺基曱醯基（1-6C)烷基、二_[(1-6C)烷基] 胺基甲醯基（1-6C)烷基、（2-6C)烷醯基（1-6C)烷基、（2-6C)烷 醯氧基（1-6C)烷基、（2-6C)烷醯胺基（1-6C)烷基、ii-(l-6C)烷 基-(2-6C)烷醯胺基（1-6C)烷基、（1-6C)烷氧羰基（卜6C)烷基、 (1-6C)烷氧基（1-6C)烷基S(0)q (其中q為0，1或2)、胺基（1-6C) 烷基S(0)q (其中q為〇，1或2)、|i-(l-6C)烷基胺基（1-6C)烷基 S(〇)q (其中q為0, 1或2)及Ν,Μ-二[(1-6C)烷基]胺基（卜6C)烷基 • 88 · 1324597 炫基胺基（1-3〇燒基S(0)q (其巾q4 〇，】或較佳為2)及腿-二 [(1-4〇燒基]胺基（1-3C)烷基s(〇)q (其中q為〇，〖或較佳為2)， 及Q %中任一有用碳原子視需要具有丨或2個取代基，其 係選自氧代基、（1-4C)烷基、（2-6C)埽基及（2-6C)炔基 及其中Q1内t任何（1-4C)烷基、（2-6C)烯基或（2-6C)炔基視 需要具有1或2個取代基，其可相同或相異，其係選自氟及 氯；及 G1與G2各獨立選自氟、氣及溴（特別是為氟而G2為氯）； 或其醫藥上可接受鹽。· 本發明之另一具體例為式I之喳唑淋衍生物，其中： RLx1-係選自氫、甲氧基、乙氧基及2_甲氧基乙氧基； X2為直接鍵或CH2 ; Q係選自p比p各咬-2-基、I?比p各淀_3·基、2-p比11各淀-2-基、2-ρ比p各 啶-3-基、3-吡咯啶-3-基、嗎啉-2-基、嗎啉-3-基、硫代嗎啉 -2-基、硫代嗎啉-3-基、六氫吡啶_2_基、六氫吡啶-3-基、六 氫吡啶-4-基、2- 3-或4-高六氫吡啶基、六氫吡畊-1-基、2-氧代基六氫吡畊-1-基、3-氧代基六氫吡11 井-1-基、六氫吡畊 -2-基、1，2,3,6-四氫吡啶-4-基、1，2,3,6-四氫吡啶-5-基、1，2,3,4-四氫ρ比咬-5-基、1，2,3,6-四氫卩比淀-6-基、2,3,4,6或7-南7Τ氯ρ比 11 井-3-基， 及其中Q1内之任何ΝΗ基團之氮原子視需要具有一個取代 基，選自氰基、（1-4C)烷基、氰基（1-4C)烷基、（1-4C)烷氧基 (1-4C)烷基、（1-4C)烷基磺醯基、三氟甲基、胺基甲醯基、 N-(1-4C)烷基胺基甲醯基、二-[(1-4C)烷基]胺基甲醯 1324597 基、（2-4C)烷醯基、胺磺醯基、H-(1-4C)烷基胺磺醯基、Η，ίί-二-[(1-4C)烷基]胺磺醯基、胺基（2-4C)烷醯基、（1-4C)烷基胺 基-(2-4C)烷醯基、Μ，Μ_二-[(1-4C)烷基]胺基-(2-4C)烷醯基、 胺基甲醯基（1-3C)烷基、&(1-4C)烷基胺基甲醯基（1-3C)烷 基、二-[(1-4C)烷基]胺基甲醯基（1-3C)烷基、（1-4C)烷氧 基（1-3C)烷基橫醯基、胺基（1-3C)烷基續醯基、|i-(l-4C)烷基 胺基（1-3C)烷基績醯基及二-[(1-4C)烷基]胺基（1-3C)烷 基磺醯基’及Q1視需要在環内之任何可得碳原子上具有1或 2個選自（1-4C)燒基及氧代基之取代基， 及其中在Q1内之任何（1-4C)烷基視需要具有1或2個氟取 代基（以提供2-氟乙基或2,2-二氟乙基）；及 G1與G2各獨立選自氟及氯（特別是Gi為氟而G2為氯）； 或其醫藥上可接受鹽。 此具體例内之βχ2之適當值包括，例如，甲基吡洛咬_3_ 基、六氫吡啶-4·基、六氫吡啶-4-基甲基、1-甲基六氫吡啶 -4-基、1-甲基六氫吡啶_4•基甲基、丨_(2_甲氧基乙氧基）六氫 吡啶-4-基、1_(2-甲氧基乙氧基）六氫吡啶_4_基甲基、κ甲基 · 績酿基六氫吡啶·4_基、^甲基磺醯基六氫吡啶_4_基甲基、 1-氰基六氫吡啶-4-基、1·氰基六氫吡啶-4-基甲基、丨·氰基甲 基六氫峨咬-4-基、卜氰基曱基六氫吡啶_4_基甲基、h胺基甲 酿基甲基六氫吡啶_4_基、卜胺基曱醯基甲基六氫吡啶{基 甲基。 ~ 本發明之另—具體例為式I之喳唑啉衍生物，其中：

Rl_x1_係選自氫與甲氧基； 91 1324597 x2為直接鍵； Q1係選自峨洛淀-2-基、峨p各淀-3-基、六氫吡啶_2_基、六氯 叶匕淀-3-基及六氫p比淀-4-基， 及其中Q1内之任何NH基團之氮原子視需要具有一個取代 基’選自氰基、氰基甲基、甲基、乙基、胺基甲酿基、胺 基甲驢基曱基、2-甲氧基乙基、甲基績酸基及乙基橫醯基（適 當為甲基磺醯基及胺基甲醯基甲基）， 及Q1視需要在環内之任何可得碳原子上具有丄或2個取代 基’選自甲基、乙基及氧代基；及. _ G1與G2各獨立選自氟、氣及溴（特別是〇1為氟而&為氯）； 或其醫藥上可接受鹽。 此具體例内之竹2之適當值包括，例*，六氣？比咬_4_基、 卜甲基六氫吡啶-4-基、曱氧基乙基）六氫吡啶_4_基、卜 甲基磺醯基六氫吡啶_4_基、卜氰基六氫吡啶_4_基、卜氰基甲 基六氫吡啶-4-基及丨-胺基甲醯基甲基六氫吡啶_4_基。 1本發明之另一具體例為式喳唑啉衍生物，其中： R-X_係選自氫、（1-4C)烷氧基及（1_4C)烷氧基（1_4C)烷氧基籲 (氫與曱氧基）； X2為直接鍵或ch2 ; ^完全飽和5或6員單環狀雜環，具有1氮雜原子及視需要 1個選自1、氮及硫之附加雜原子，該環係藉環内之碳原子 鍵結至Χ2·〇-基團， 及其中Q在ί哀碳原子上具有一個取代基，選自胺基曱醯 基、ii-(l-4C)烷基胺基甲醯基、过，过-二-[(1-4C)烷基]胺基甲 -92· 1324597 酿基、胺基甲醯基（1-3C)燒基、K-(1-4C)统基胺基甲醯基（1-3C) 烷基、二-[U-4C)烷基]胺基甲醯基（1-3C)烷基、（2-4C) 烷醯基、胺基（2-4C)烷醯基、（1-4C)烷基胺基-(2-4C)烷醯基、 二-[(1-4C)烷基]胺基-(2-4C)烷醯基、吡咯啶-1-基-(2-4C·) .烷醯基、六氫吡啶-(2-4C)烷醯基、六氫吡啩-1_基-(2-4C)烷 酿基及嗎琳基-(2-4C)fe酿基，或下式之基團： q2-x3- 其中X3為CO而Q2係選自吡咯啶-1-基 '嗎啉基及六氫吡啶基， 及其中Q1内之任何NH基團之氮原子視需要具有一選自 (1-4C)烷基之取代基， 及其中QLX2-基團内之任何雜環基視需要具有一個氧代 基（ = 〇)取代基；及 • G1與G2各獨立選自氟及氯（特別是G1為氟而〇2為氯）； 或其醫藥上可接受鹽。 本發明之另一具體例為式I之P套吐P林衍生物，其中： W-X1-係選自氫及（1-4C)燒氧基（特別是氫及甲氧基）； Q^X2係選自吡嘻啶-3-基、六氫u比啶_3_基、六氫p比啶_4_基、 吹嘻咬-2-基甲基、峨咯啶-3-基甲基、六氫吡啶_2_基甲基、 六氫吡啶-3-基甲基及六氫吡啶_4_基甲基，及其中Qi_x2内之 p比p各咬基或ττ氫p比虎基具有一個或二個取代基，選自（1 _4C) 烷基、（1-4C)烷基磺醯基、过_(1_4C)烷基胺基甲醯基、达& 二-[(1-4C)烷基]胺基甲醯基、（2_4C)烷醯基、二[(1-4C) 烷基]胺磺醯基、M-(l-4C)烷基胺基甲醯基（1_3C)烷基、N，士 二-[(1-4C)烷基]胺基甲醯基（1_3C)烷基、羥基（2_4C)烷醯基' 1324597 H-(1-4C)烷基胺基-(2-4C)烷醯基、N，H-二-[U-4C)烷基]胺基 -(2-4C)烷醯基、（2-4C)烷醯氧基-(2-4C)烷醯基、ϋ-( 1-4C)烷基 胺基-(1-3C)烷基磺醯基、ϋ，Μ-二_[(卜4C)烷基]胺基（1-3C)烷 基磺醯基、吡咯啶-1-基-(2-4C)烷醯基、六氫吡啶-(2-4C)烷 醯基、嗎啉基-(2-4C)烷醯基及下式之基團： q2-x3- 其中X3為CO而Q2係選自吡咯啶-1-基、嗎啉基及六氫吡啶 基；及 G1與G2各獨立選自氟及氯（特別是G1為氟而G2為氯）； 或其醫藥上可接受鹽。 本發明之另一具體例為式I之喹唑啉衍生物，其中： W-X1-係選自氫及（1-4C)燒氧基（特別是曱氧基）； Q -X係選自p比略淀_3_基、峨p各咬_2_基甲基及p比p各唆_3-基甲 基’及其中吡咯啶基在5_位具有一個選自攻，^二_[(1_4C)烷 基]胺基甲醯基之取代基及下式之基團： Q2-X3- 其中X3為CO而Q2為嗎啉基， 及其中吡咯啶基在丨_位視需要具有一個選自（1_4C)烷基之 取代基； G1為氟；及 G2為氯； 或其醫藥上可接受鹽。 1 1發月之另一具體例為式1之p查峻琳衍生物，其中： X係選自氫、（1-6C)烷氧基及（1-4C)烷氧基（1-6C)烷氧基， 1324597

及其中Ri-X1内之（1-6C)烷氧基視需要具有1，2或3個取代 基’其可相同或相異，選自羥基、氟、氣（例如，Ri-X1係選 自氫、甲氧基、乙氧基、異丙氧基、環丙基曱氧基、2-羥 基乙氧基、2-氟乙氧基、2-甲氧基乙氧基、2,2-二氟乙氧基、 2,2,2-三氟乙氧基或3-羥基-3-甲基丁氧基、Ri-X1之特別值為 氫或（1-4C)烷氧基，更特別是（1-4C)烷氧基，如曱氧基）； Qi-X2係選自u比洛淀-3-基、（3R)-p比哈淀-3-基、（3S)-p比洛咬-3-基、κ氯p比淀-3-基、（3R)-tt氣p比淀-3-基、（3S)-六氣p比淀-3-基、穴風淀-4-基、比嘻淀-2-基甲基、（2R)-i»比洛淀-2-基甲 基、（2S)-吡咯啶-2-基甲基、吡咯啶-3-基甲基、（3R)-吡咯啶 -3-基甲基、（3S)-*»比洛咬-3-基曱基、六氫p比淀-2-基甲基、（2R)-六氫吡啶-2-基甲基、（2S)-六氫吡啶-2-基甲基、六氫吡啶-3-基甲基、（3R)-六氫p比淀-3-基曱基、（3S)-六氫ρ比淀-3-基甲基 及六氣p比淀-心基甲基，及其中Q1-X2内之峨嘻咬基或六氯ρ比 啶基在1-位具有一個取代基，選自（1-4C)烷基、（1-4C)烷基 磺醯基、（2-4C)烷醯基、胺基甲醯基（1-3C)烷基、M-(1-4C) 烷基胺基甲醯基（1-3C)烷基、N，M-二-[(1-4C)烷基]胺基]胺基 甲醯基（1-3C)烷基、羥基（2-4C)烷醯氧基、N-(1-4C)烷基胺基 -(2-4C)炫·酿基、N，M_二-[(1_4C)坑基]胺基-(2-4C)燒S盘氧基、 (2-4C)烷醯氧基-(2-4C)烷醯基、M-U-4C)烷基胺基-(1-3C)烷基 橫酿基、M，N-二-[(1-4C)挺基]胺基（1-3C)燒基續醯基、p比洛 啶-1-基-〇4C)烷醯基、3, 4-伸甲二氧基六氫吡啶-1-基-(2-4C) 烷醯基、六氫吡啶基-(2-4C)烷醯基、六氫吡畊-l-(2-4C)烷醯 基及下式之基團： •95· 丄324597 Q2-X3- 其中X3為CO而Q2係選自p比洛咬·2·基， 及其中Q1上之取代基内之任何吡咯啶基、六氫吡啶基或六 氫比啩-1-基視需要具有一個或二個取代基，選自氟、氯、 經基、氧代基、甲基及乙醯基； G1為氟；及 G2為氯； 或其醫藥上可接受鹽。 本發明之另一具體例為式I之Ρ奎吐淋衍生物，其中： y-X1係選自氫、〇6C)烷氧基及（1-4C)烷氧基（1-6C)烷氧基， 及其中Ι^-Χ1内之任何（1-6C)烷氧基視需要具有1，2或3個取 代基，其可相同或相異，選自羥基、氟、氯（例如，Ri_xi 係選自氫、甲氧基、乙氧基、異丙氧基、環丙基甲氧基、 2·羥基乙氧基、2-氟乙氧基、2-甲氧基乙氧基、2,2·二氟乙 氧基、2,2,2-三氟乙氧基或3-羥基-3-甲基丁氧基、Ri-X1之特 別值為氫或（1-4C)烷氧基，更特別是（1-4C)烷氧基，如甲氧 基）； Q^X2係選自p比p各淀基、（3R)-p比p各咬-3-基、（3S)-p比哈淀-3-基、（3R)-六氫吡啶-3-基、（3S)-六氫吡啶-3-基、六氫吡啶-4· 基、吡咯啶-2-基甲基、（2R)-吡咯啶-2-基甲基、（2S)-毗咯啶 -2-基甲基、吡咯啶_3-基甲基、（3R)-吡咯啶-3-基甲基、（3S)-吡咯啶-3-基甲基、六氫吡啶-2-基甲基、（2R)-六氫吡啶-2-基 甲基' (2S)-六氫吡啶-2-基甲基、六氫吡啶-3-基甲基、（3R)-六氫吡啶-3-基曱基、（3S)-六氫吡啶-3-基甲基及六氫吡啶-4- 1324597 基甲基’及其中Ql_X2内之吡咯啶基或六氫吡啶基在位具 有一個選自嗎啉基（2-4C)烷醯基之取代基； G1為氟；及 G2為氯； 或其醫藥上可接受鹽。 本發明之另一具體例為式I之哇唑啉衍生物，其中：

Rl_xl係選自氫、（1-6C)烷氧基及（1_4C)烷氧基（1-6C)烷氧基， 及其中R^X1内之任何（1_6C)烷氧基視需要具有1，2或3個取 代基’其可相同或相異.，選自羥基、氟、氯（例如，Rl_xl 係選自氫、甲氧基、乙氧基、異丙氧基、環丙基甲氧基、 2-經基乙氧基、2-氟乙氧基、2-甲氧基乙氧基、2,2-二氟乙 氧基、2,2,2-三氟乙氧基或3_羥基-3-甲基丁氧基、ρΛχί之特 別值為氫或（1-4C)烷氧基，更特別是（1-4C)烷氧基，如曱氧 基）； QLx2為下式Α之基團：

其中： R4係選自胺基甲醯基、&( 1-6C)烷基胺基甲酿基、包二 -[(1-6C)烷基]胺基甲醯基及下式之基團： q2-x3-其中X為CO而Q2為雜環基，選自4 ’ 5或6員單環狀雜環基， ‘有1氮雜原子及視需要1或2個選自硫、氧及氮之雜原子， 1324597 及其中Q2係藉環氮原子接附至X3， 及其中Q2視需要具有一個或多個取代基（例如，！，2或3 個）’其可相同或相異’選自鹵代基、幾基、（1_4〇燒基、 氧代基及（2-4C)烷醯基， 及其中R4内之任何（1-6C)烷基或（2-6C)烷醯基視需要具有 一個或多個取代基（例如’ 1 ’ 2或3個）’其可相同或相異， 選自鹵代基、羥基及（1_6C)烷基及/或視需要一取代基，選 自氰基、硝基、（2-8C)埽基、（2-8C)炔基及（1-6C)烷氧基， R5係選自氫、（1-6C)烷基、（1-6C)烷硫基、（1-6C)烷基亞硫 _ 醯基、（1-6C)烷基磺醯基、（2-6C)烷醯基、胺基甲醯基（1_6C) 燒基、H-(1-6C)烷基胺基甲醯基（1-6C)烷基、二-(1-6C) 烷基]胺基甲醯基（1-6C)烷基、胺磺醯基（1_6C)烷基、士（1_6C) 燒基胺績醯基（1_6C)烷基、N，坠二_[(1_6C)烷基]胺磺醯基 (1-6C)烷基及（2-6C)烷醯基（1-6C)烷基， 及其中R5内之任何（1_6C)烷基或（2_6C);i完醯基視需要具有 一個或多個取代基（例如，1 ’ 2或3個），其可相同或相異， 選自卣代基、羥基及（1_6C)烷基及/或視需要一取代基，選 · 自氰基、硝基、（2-8C)烯基、（2-8C)炔基、（1-6C)烷氧基及 NRR ’其中Ra為氫或（1-4C)烷基及Rb為氫或（ΐ·4〇烷基，及 其中R或Rb内之任何（i_4C)烷基視需要具有一個或多個取 代基（例如’ 1 ’ 2或3個），其可相同或相異，選自鹵代基及 經基及/或視需要一取代基，選自氰基、硝基及（1_4C)烷氧 基， 或Ra與Rb與接附之氮原子一起形成4，5或6員環，其在可 •98- 1324597 得環碳原子上視需要具有丨或2個取代基，其可相同或相 異，選自鹵代基、羥基、（1_4〇烷基、（1-3C)伸烷二氧基及 氧代基，並可視需要在任何可得環氮上具有一取代基（但其 條件為環未被季銨化），選自（1·4〇烷基及（24C)烷醯基， 及其中在由…與Rb與接附之氮原子—起形成之環上呈現 為取代基之任何（1-4C)烷基或（2-4C)烷醯基視需要具有一個 或多個取代基（例如’ 1 ’ 2或3個），其可相同或相異，選自 画代基及輕基及/或視需要一取代基，選自〇_4C)烷基及 (1-4C)烷氧基； . · G1為氟；及 G2為氣； 或其醫藥上可接受鹽。 本發明之另一具體例為式I之P套吐P林衍生物，其中： R -X1係選自氫、（1-6C)烷氧基及（1_4〇烷氧基（1-6C)烷氧基， 及其中R^-X1内之任何（1-6C)烷氧基視需要具有1，2或3個取 代基’其可相同或相異’選自羥基、氟、氯（例如’ Rl_xl 係選自氫、甲氧基、乙氧基、異丙氧基、環丙基甲氧基、· · 2-羥基乙氧基、2-氟乙氧基、2-曱氧基乙氧基、2,2_二氟乙 氧基、2,2,2-三氟乙氧基或3-羥基_3_曱基丁氧基、Ri_xi之特 別值為氫或（1-4C)烷氧基，更特別是（i_4C)烷氧基，如甲氧 基）； β-Χ2為下式A之基團： R4八< R5

A -99- 1324597 其中： R4係選自H，H-二-[(1-4C)烷基]胺基曱醯基及下式之基團： q2-x3- 其中X3為CO而Q2係選自p比洛咬-1-基、嗎p林基及六氫p比咬基 (例如，R4為N，N-二甲基胺基甲醯基或嗎啉基羰基，特別是 R4為N，N-二甲基胺基甲醯基）， 及其中Q2視需要具有1或2個取代基，其可相同或相異， 選自氟、氯、羥基、甲基及氧代基， 及其中R4内之任何（1-4C)烷基視需要具有1或2個取代 ® 基，其可相同或相異，選自氟、氯及羥基及/或視需要一選 自曱氧基之取代基， R5係選自氫、甲基、乙基、異丙基、異丁基及環丙基甲 基， 及其中R5内之任何（1-4C)烷基視需要具有1或2個取代基，其 可相同或相異，選自氟、氯及經基，及/或視需要一選自甲 氧基之取代基； G1為氟；及 籲 G2為氣； 或其醫藥上可接受鹽。 本發明之另一具體例為式1之51奎哇淋衍生物’其中··

Ri-X丨係選自氫、（1-6C)烷氧基及（1-4C)烷氧基（1-6C)烷氧基， 及其中RLX〗内之任何（1-6C)烷氧基視需要具有1，2或3個敢 代基，其可相同或相異，選自羥基、氟、氯（例如’ W-x1 係選自氫、甲氧基、乙氧基、異丙氧基、環丙基甲氧基、 -100- 1324597 2-羥基乙氧基、2-氟乙氧基、2-甲氧基乙氧基、2,2-二氟乙 氧基、2,2,2-三氟乙氧基或3-羥基-3-曱基丁氧基、W-X1之特 別值為氫或（1-4C)烷氧基，更特別是（1-4C)烷氧基，如甲氧 基）；

Qi-X2係選自（2S，4R)-2-(N,N-二甲基胺基甲醯基）-1-甲基吡咯 啶-4-基， (2R，4S)-2-(N，N-二甲基胺基甲醯基）小甲基吡咯啶_4_基， (2R，4R)-2-(N，N-二甲基胺基甲醯基）_ι_甲基吡咯啶·4_基， (2S，4S)-2-(N，N-二甲基胺基甲醯基）小甲基吡咯啶_4_基， (2S，4R)-2-(N，N-一甲基胺基甲醯基）p比n各咬-4-基， (2R，4S)-2-(N，N-二甲基胺基甲醯基）峨咯啶冬基， (2R，4R)-2-(N，N-二甲基胺基甲醯基）吡咯啶_4_基及 (2S,4S)-2-(N,N-一甲基胺基甲酿基）p比p各淀-4-基， G1為氟；及 G2為氯； 或其醫藥上可接受鹽。 本發明之一較佳化合物為，例如，式1之峻σ坐啦衍生物， 選自： 4-(3-氯-2-氟苯胺基）_6-{ [ 1-(曱基磺醯基）六氫吡啶基]氧 基} _7_甲氧基u奎唾淋；及 6-{[1-(胺基甲醯基甲基）六氫吡啶_4_基]氧基}_4_(3-氯·2·氟 苯胺基）-7-曱氧基Ρ奎峻Ρ林； 或其醫藥上可接受之酸加成鹽。 本發明之一較佳化合物為，例如，式丨之喹唑啉衍生物 1324597 選自= 4-(3-氯-2-氟苯胺基）-7-甲氧基-6-[(l-甲基吡咯啶-3-基）氧基] H奎哇淋； 4-(3-氣-2-氟苯胺基）-7-甲氧基-6-[(六氫吡啶-4-基）氧基]喹唑 p林； 4-(3-氯-2-氟苯胺基）-7-甲氧基-6-[(六氫吡啶-4-基）曱氧基]峻 吐p林； 4-(3-氯-2-氟苯胺基）-7-甲氧基-6-[( 1-甲基吡咯啶-4-基）氧基] u奎吐P林； 4-(3-氣-2-氟苯胺基）-7-甲氧基-6-[(l-甲基六氫吡啶-4-基）甲 氧基]P查吐琳； 4-(3 -氯-2-鼠苯胺基）_7_甲氣基-6-[2_(l -甲基7T氮ρ比淀-4·-基）乙 氧基]P奎峻P林； 4-(3-氣-2-氟苯胺基）-7-甲氧基-6-{[ 1-(2-甲氧基乙基）六氫吡 啶-4-基]氧基}喳唑啉； 4-(3-氯-2-氟苯胺基）-7-甲氧基-6-{[ 1-(2-甲氧基乙基）六氫吡 啶-4-基]甲氧基}喳唑啉； 4-(3-氯-2-氟苯胺基）-6-{[1-(甲基磺醯基）六氫吡啶-4-基]甲 氧基}-7_甲氧基喹唑啉； 胺基甲醯基甲基）六氫吡啶-4-基]曱氧基}-4-(3-氯-2-氟苯胺基）-7-甲氧基喳唑啉； 4-(3·氯-2-氟苯胺基氰基甲基）六氫吡啶-4-基]氧 基}-7-甲氧基喹唑啉； 4-(3-氯-2-氟苯胺基）-6-{[1-(氰基甲基）六氫吡啶-4-基]甲氧 1324597 基卜7-甲氧基《4吐淋；及 4-(3-鼠-2-氟苯胺基）_6-[( 1-氰基六氫p比咬_4_基）甲氧基]_7_甲 氧基峻唾淋； 或其醫藥上可接受之酸加成鹽。 本發明之另一較佳化合物為’例如，式I之喹唑啉衍生 物，選自： 6-( 1-乙醯基六氫峨咬·4_基氧基）_4_(3·氯_2_氟苯胺基）_7▲甲氧 基ρ奎唾琳； 4-(3-氣-2-氟苯胺基）_6-[1-(Ν，Ν-二甲基胺基乙醯基）六氫吡啶 -4-基氧基]_7_甲氧基喹唑啉； 6-[ι-(ν，ν-二甲基胺磺醯基）六氳吡啶_4_基氧基]_4_(3_氯_2_氣 冬胺基）-7-甲氧基Ρ奎吐Ρ林； 4-(3-氯-2-氟苯胺基）-7-曱氧基嗎啦基乙醯基）六氫叶匕 唉-4-基氧基]p奎峻琳； 4-(3-氣-2-氟苯胺基）-7-甲氧基-6-[ 1-(p比p各啶-1-基乙醯基）六 氫吡啶-4-基氧基]喳唑啉； 4-(3-氣-2-氟苯胺基）_6_{ 1-[3-(二甲基胺基）丙基續醯基]六氫 I1比淀-4-基氧基} _7_甲氧基P奎吐琳； 4-(3-氯-2-氟苯胺基）·6-[1-(甲基磺醯基）六氫吡啶_3_基]氧 基} -7-曱氧基喹唑啉； 4-(3-氯-2-氟苯胺基）-6-[(3R)-l·(甲基磺醯基）六氫吡啶_3_基 氧基]-7-甲氧基u奎峻!7林； 4-(3-氣-2-氟苯胺基）_6-[(3S)-l-(曱基磺醯基）六氫吡啶-3_基 氧基]-7-甲氧基峻吐tF株； 1324597 6-0-乙醯基六氫吡啶-3-基氧基）-4-(3-氯-2-氟苯胺基）-7-甲氧 基p奎嗓淋； 4·(3·氯-2-氟苯胺基）-6_[(2S，4S)-2-(N，N-二甲基胺基甲醯基） P比哈咬·4·基氧基]-7-甲氧基喹唑啉； 4-(3~氯-2-氟苯胺基）冬[(2S，4S)-2-(N，N-二甲基胺基甲醯 基）-1-甲基吡咯啶-4-基氧基]-7-甲氧基喹唑啉； 4_(3-氯-2-氟苯胺基二甲基胺基乙醯基）六氫吡啶 -3-基氧基]-7-甲氧基喹唑啉； 4-(3-氯-2-氟苯胺基）_6_[(3R)]_(N，N_二甲基胺基乙醯基）六氫 吨咬-3·基氧基]_7_甲氧基喳唑啉； 4·(3·氯-2·氟苯胺基）-6-[(3S)-l-(N，N-二甲基胺基乙醯基）六氫 匕A 3-基氧基]_7_〒氧基p奎峻π林； 4_(3_氯-2-氟苯胺基）(羥基乙醯基）六氫吡啶-3_基氧 基]甲氧基喹唑啉； 乙醯氧基）六氫吡啶_3-基氧基]_4_(3_氯_2_氟苯胺基）_7_ 甲氧基U奎唆P林； ^(3_氯氟苯胺基）-6-[(3R)-l-(甲基磺醯基）六氫吡啶-3-棊 氧*基]-7-甲氧基喹唑啉； 氯氟苯胺基）-6-[(3S)-l-(甲基磺醯基）六氫吡啶-3-基 氧基]-7-甲氧基喳唑啉； 4 (3~氯-2-氟苯胺基）_7_曱氧基甲基磺醯基六氫吡 唆2基]甲乳基}P奎唾u林； 4 氣-2-氟苯胺基;)_7_甲氧基甲基磺醯基六氫吡 ^ 2-基]甲氧基丨p套吐琳； -104· 1324597 4-(3-氯-2-氟苯胺基）-7-甲氧基-6-{[l-(甲基磺醯基）六氫吡啶 -3-基]甲氧基唑啉； 4-(3-氯-2-氟苯胺基）-6-[(311)-1-甲基峨嚷咬_3_基氧基]_7_曱氧 基P查吐U林； ‘(3-氯-2-氟苯胺基）-6-[(3S)-l -甲基p比p各唆_3_基氧基]_7_甲氧 基！》奎也p林； 4-(3-氯-2-氟苯胺基）-7-甲氧基-6-{[(2S)-i_甲基峨洛咬_2_基] 甲氧基}3奎吐p林； 4-(3-氯-2-氟苯胺基）-7-甲氧基-6-[( 1-甲基吨p各咬_3基）甲氧 _ 基]p奎唆淋； 6-[(3R)-l -乙醯基？比p各淀-3-基氧基]-4-(3-氯-2-氟苯胺基）-7-甲 氧基峻B坐51林； 6-{[(2S)-l -乙酿基ρ比洛咬-2-基]甲氧基}_4_(3_氯_2-氟苯胺 基）-7-甲氧基喹唑啉； « 6-{ [(2R)-1-乙酿基P比哈淀-2-基]甲氧基} _4-(3 -氯-2-氟苯胺 基）-7-甲氧基P奎咬P林； 6-[( 1-乙酿基I»比》»各淀-3-基）甲氧基]-4-(3-氯-2-氟苯胺基）-7-甲 氧基峻吐淋； 4-(3-氯-2-氟苯胺基）-7-甲氧基-6-[(38)-1-(1^，；1^-二曱基胺績祿 基）”比p各咬-3-基氧基]p奎峻p林； 4-(3-氯-2-氟苯胺基）-7-甲氧基-6.-[(28)-1-(嗎淋基乙酿基）?比 咯啶-2-基]甲氧基}喹唑啉； M3-氯-2-氟苯胺基）-7-甲氧基-6-[(2S)-l-(幾基乙酿基）峨p各 淀-2-基]曱氧基} n套吐淋； -105- 1324597 4·(3-氯-2-氟苯胺基）-7-甲氧基-6-(六氫吡啶-3-基）喹唑啉； 4·(3·氯-2-氟苯胺基）-6-[(2S，4R)-2-(N,N-二甲基胺基甲醯 基）-1·甲基吡咯啶-4-基氧基]-7-甲氧基喳唑啉； 4-(3-氯-2-氟苯胺基）-6-[(2R，4R)-2-(N，N-二甲基胺基甲醯 基）-1-甲基P比洛淀-2-基氧基]-7-甲氧基0奎吐11休； 4_(3-氣-2-氟苯胺基）-7-甲氧基-6-[(2S)-l-(N-甲基胺基乙醯基） 吡咯啶-2-基]甲氧基}峻唑啉； 4-(3-氣-2-氟苯胺基）-7-甲氧基-6-[(2S)-l-(N,N-二甲基胺基乙 醯基）吡咯啶-2-基]甲氧基}喳唑啉； 4_(3·氯-2-氟苯胺基）-7-甲氧基-6-[(2S)-l-(吡咯啶-1-基乙醯基） 吡咯啶-2-基]曱氧基}喹唑啉； 4-(3-氣-2-氟苯胺基）-7-甲氧基-6-[(2RS，4R)-l-甲基-2-(嗎啉基 羰基）p比洛淀-4-基氧基]p奎吐p林； 4-(3-氯-2-氟苯胺基）-7-甲氧基-6-[(3S)-六氫吡啶-3-基氧基] p奎攻琳； 6-[(3S)-l-乙醯基六氫吡啶-3-基氧基]-4-(3-氣-2-氟笨胺基）-7-甲氧基奎吐琳； 4-(3 -亂-2-氟苯胺基）-7-甲氧基-6-[( 3 S)-1-(甲基績g盘基）六氫 I»比症-3-基氧基]峻唆琳； 4-(3-氣-2-氟苯胺基）-6-{(3S)-l-[(二甲基胺基）乙醯基]六氫p比 啶-3-基氧基}-7-曱氧基喳唑啉；4-(3-氣-2-氟苯胺基）-7-甲氧 基-6-[l-(p比洛咬-1-基乙酿基氮p比咬-3-基氧基]p套咬u林； 4-(3-氯-2-氟苯胺基）-7-甲氧基-6-[(38)-1-(<»比嘻咬-1-基乙醯基） 六氫吡啶-3-基氧基]喹唑啉； 1324597 4-(3-氯-2-氟苯胺基）-6-{[(2S)-l-(3,4-伸f二氧基吡咯啶-1-基 乙醯基）吡咯啶-2-基]甲氧基} -7-甲氧基喳唑淋； 4-(3-氯-2-氟苯胺基）_7_甲氧基-6-{[(2S)-l-(l-甲基六氫吡畊 -4-基乙醯基）吡咯啶_2_基]甲氧基}喹唑啉； 4-(3-氯-2-氟苯胺基）_7_甲氧基-6-{[(2S)-l-(l-甲基六氫吡畊 -4-基乙醯基）吡咯啶_2_基]甲氧基}喹唑啉；

4-(3-氯-2-氟苯胺基）_6-[(3R)-l-(羥基乙醯基）吡咯啶-3-基氧 基]-7-甲氧基p查也淋； 4-(3-氯-2-氟苯胺基）_7_甲氧基_6-{[(2S)-l-(2-羥基異丁醯基) 吡咯啶-2-基]甲氧基}喹唑啉； 4-(3-氯-2-氟苯胺基）_7_甲氧基-6-{ 1-[(2S)-1-曱基吡咯啶-2-基 羰基]六氫吡啶-3-基氧基}喹唑啉； 4-(3-氯-2-氟苯胺基）_7_甲氧基-6-[1-(Ν，Ν-二甲基胺基甲醯基 甲基）六氲吡啶-3-基氧基]喳唑啉； 4_(3_氯笨胺基）-7·甲氧基-6-[H3,3<氟吡咯啶+乙酿 基）7Τ或卩比咬-3 -基氧基]卩奎吐H林； 4-(3-氯-2-氟笨胺基）_7_甲氧基 基]乙醯基]六氫吡啶·3_基氧基} P奎峻琳； 為·基比鳴淀-1-

基吡咯啶-2-; 4-(3 -氣-2-鼠尽胺基）_7_曱氧基_6_{[ι_(4·曱基 畊-1-基）乙醯基]六氫吡啶_3_基氧基}喹唑咻3、乳代六氫 4-(3-氯-2·氟苯胺基>7-甲氧基_6_μ_[(4_乙醃 基）乙醯基]六氫吡啶_3-基氧基} 4唑啉；及基〇氫吡井 4-(3-氯-2-氟苯胺基）_7_甲氧基_6_{[(2R)_K甲 甲氧基}11套吐; -107- 1324597 或其醫藥上可接受之鹽。 式I之口奎峻·#衍生物之合成 本發明之另一態樣提供一種製備式I喹唑啉衍生物或其 醫藥上可接受鹽之方法。須知在下列某些過程中某些取代 基需要保護以防止其不適當反應。熟悉此技術之化學家當 可明白，當需要該保護時，及該保護基團如何放入定位， 稍後再除去。 關於保護基團之例，可參照許多此主題之原文，例如，“有 機合成之保護基團”，Theodora Green (出版商：John Wiley & Sons)。保護基團可藉任何傳統文件所述之方法或熟悉此技 術之化學家已知除去談論中保護基團之適當方法除去，選 擇該等方法以便以分子内其他基團之最低干擾有效除去保 護基團。 因此，若反應物包括，例如，基團如胺基、羧基或羥基 時，最好保護在一些本文所述之反應内之基團。 對胺基或烷基胺基之適當保護基團為，例如，乙醯基， 例如，烷醯基如乙醯基、烷氧羰基如甲氧羰基、乙氧羰基 或第三丁氧羰基、芳基甲氧羰基如苄氧羰基、或芳醯基如 笨曱醯基。上述保護基團之去保護條件需要根據保護基團 之選擇而不同。因此，例如，醯基如烷醯基或烷氧羰基或 芳酿基可例如藉用適當驗如驗性金屬氫氧化物如氫氧化链 或納之水解而除去。或者，目盛基如第三丁氧凝基可藉例如 用適當酸如鹽酸、硫酸或磷酸或三氟醋酸之處理而除去， 及芳基甲氧羰基如芊氧羰基可例如藉觸媒如鈀/碳上之氫 1324^9/ =其或用劉易士酸如參（三氟醋酸）领之處理而除去。第一 .胺:二=::=1為例如_’其可藉用“ T基胺基丙胺或用啼之處理而除去。 羥保護錢例如為醢基，例如，㈣基如乙縫 ΐ之：=!Γ基，或芳…"基。上述保護基 〜々件而要根據保謾基圓之選擇而不同。因此， 屬㈣基或芳醯基可藉例如用適當驗如驗性金 爲=物’例如，氳氧化n域之水解而除去。或 二’…基如爷基可例如藉觸媒.如蝴上之氯化而除 叙基 < 適當保護基團例如為醋化基，如

可藉例如用驗如氣氧化納之水解而除去，或：:第基J 其：例如藉用酸如有機酸如三氟醋酸之處理而除去， 方例如下s ’其可例如藉觸媒如細μ上之氯化而除去。樹 脂亦可用作保護基團。 保，楚基團可在合成之任何方便階段使用此化 知技術除去。 式1…琳衍生物或其醫藥上可接受鹽可藉任何可應 用於化學相關化合物之製備之已知方法製備。當用以製備 式1之吃吐啦衍生物或其醫藥上可接受鹽時，該等方法提供 作為本發明之進一步特性並由下列代表性實例例示。所需 原料可藉有機化學〈標準程序獲得（參照，例如，场繼d 〇rganic Chemistry (難ey_Interscience)，Jerry March)。在隨附非 限制性實例内說明原料之製備。或者，所需原料可藉一般 -109, 1324597 有機化學家技術内例示之類似程序獲得。關於製備所需原 料或相關化合物（其可採用以形成所需原料）之資料亦可發 現於下列專利與申請公告案，其有關方法部分之内容併入 本文供參考：WO 94/27965，WO 95/03283，WO 96/33977，W0 96/33978，WO 96/33979，WO 96/33980，WO 96/33981，WO 97/30034，WO 97/38994，WO 01/66099，US 5,252,586，EP 520 722， EP 566 226，EP 602 851 及EP 635 507。 本發明亦提供，式I之喹唑啉衍生物或其醫藥上可接受鹽 可藉以下方法⑷至（h)製備（其中除非另予指明，變數如上 所定義）： 方法（a)

藉反應式II之化合物：

HO R1—X

式II

其中R1，X1 ’ G1及G2具有任何以上界定之意義（除了必要時 保護任何官能基以外）， 與式III之化合物：

Q'-X2-Lg 式III 其中Q1，X2具有任何以上界定之意義，除了必要時保護任 何官能基以外及Lg為可更換基團，其中反應係在適當鹼存 在下進行， -110- 1324597 及其後任何存在之保護基係藉傳統手段除去。 燒烴磺醯氧基或芳基 4_硝基苯磺醯氣基或 、4-硝基笨磺醯氧基 適當可更換基團Lg為例如鹵代基、 磺醯氧基如氯、溴、甲烷磺醯氧基、 甲苯-4-續酿氧基（適當為甲烷磺醯氧基 或甲苯_4-續醯氧基）。

反應可在鹼存在下有效地實施。適當鹼為，例如， 胺鹼如吡啶、2,6_二〒基吡啶、=甲基。比啶、心二甲基胺基 吡哫、二乙胺、^甲基嗎啉或二氮雜雙環[5.4.0]十二埽， 或例如，鹼金屬或鹼土金屬碳酸鹽或氫氧化物，例如， ，納、碳酸卸、碳酸铯、碳酸辦、氫氧化納或氫氧化卸。 或者，該鹼為，例如，鹼金屬氫化物，如氫化鈉、鹼金屬 =驗土金屬酿胺’如酿胺化鈉或雙（三甲基甲梦垸基）酿胺 鈉’或无分鹼性的鹼金屬函㈣’例如，氟化铯或碘化 ^反應在惰性溶劑或稀釋劑存在下，例如，㈣或酯如 =# 〇蛘、2-丙醇或醋酸乙酯，齒化溶劑如二氯甲烷' 二氣甲纪或四氯化碳，醚類如四氫咬喃或1，4-二崎燒，芳香

L冷劑如甲笨，或（適當地）偶極性非質子溶劑 & 甲醯胺、„ —， 甲基乙醯胺、仏甲基吡咯啶-2-酮或二甲基 亞石風適當地& V- 仃。反應係在溫度範圍為例如10至150eC (或溶 一：气點)’較佳範圍為20至90°C下適當地進行。 為直接鍵時，特別適#的驗為氟化铯。此反應係在 惰性偶極性非_ ^ 貝予溶劑如N，M-二甲基乙醯胺或N N_二甲基 曱醞胺内適去u π , 、田地進行。反應最好在範園為25 適當 地進行。 -111 · 1324597 万法（b)除了必要時保護任何官能基，及隨後任何存在之 保護基係藉傳統手段除去以外，藉改質取代基或將取代基 導入如先前所定義之另一式！之崚唑啉衍生物或其醫藥上 可接受鹽内。 將取代基轉化成其他取代基之方法為此技藝已知者。例 如，烷硫基可氧化成烷基亞硫醯基或烷基磺醯基、氰基還 原成胺基、硝基還原成胺基、羥基烷基化成甲氧基、羰基 轉化成硫代羰基（例如使用勞森氏（Lawss〇n)試劑）、溴基轉化 成烷硫基、胺基可被醯化以得烷醯基胺基（例如藉與適當酸 性氯化物或酸性酐之反應）或烷醯氧基可水解成羥基（例如 乙醯氧基乙醯基可轉化成羥基乙醯基）。最好的是，在製備 式I化合物最後步驟時’一個R1基可轉化成另一個Ri基。在 製備式I化合物最後步驟時，亦可將取代基導入Q1基團上。 例如，當式I化合物含有第一或第二胺基如環Q1内之NH基團 時，取代基可藉含有第一或第二胺基之式I化合物與式R_Lg 之化合物（其中Lg為可更換基圑（例如鹵代基如氯或溴）而R 為必要取代基（例如（1-6C)烷基、（2-6C)烷醯基、氰基、氰基 (1-6C)烷基、（1-6C)烷基磺醯基、胺基甲醯基、士（1-6(：)烷基 胺基甲醯基、M，M_二-[(1-6C)烷基]胺基甲醯基、胺基甲醯基 (1-6C)烷基、N-(1-6C)烷基胺基甲醯基（1-6C)烷基、注士二 -[(1-6C)烷基]胺基曱醯基（1-6C)烷基、胺磺醯基、M-(1-6C) 烷基胺磺醯基、Κ,ϋ-二·ΙΧ1-6(：)烷基]胺磺醯基或Q2-X3-基 團，其中Q2-X3-如先前所定義，該等基團可視需要如先前定 義般取代）反應而加入第一或第二胺基之氮原子内。上述反 -112- 1324597 應可在適當驗（例如上述方法（a)之驗，如碳酸钾、礎化制< 二-異丙基乙胺）存在下及適當地在惰性溶劑或稀釋劑㈠列如 上述方法（a)之惰性溶劑及稀釋劑，如二甲基乙酿胺、 甲醇、乙醇或二氯甲烷）存在下適當地進行。最好是，當Ql 具有例如（2-6C)燒醯基或（1-6C)娱:基續驢基，其係經nw 基團所取代，如前所定義，NRaRb基團可藉式I化合物（其中 Q1具有式Lg-(2-6C)烷醯基或Lg-(1-6C)烷基磺醯基之基團，其 中Lg為適當可更換基團如氣）與式NHRaRb之化合物之反應 而導入，其中反應係在適當驗存在下及視需要於適當情性鲁 溶劑或稀釋劑内適當地進行。例如，Ql上之吡咯咬_丨_基乙 醯基可藉式I化合物（其中Ql經由氯乙醯基取代）與吡咯啶反 應而製備，可使用類似程序以製備Ql上之取代基如嗎啉基 乙醯基、N-甲基胺基乙醯基、N，N_二甲基胺基乙醯基。同 樣，例如，Q1上之3·(Ν，Ν-二甲基胺基）丙基磺醯基取代基可 藉式I化合物（其中Q1具有3_氯丙基磺醯基取代基）與二-甲胺 反應而製備。改質或轉化取代基成為其他取代基之其他實 例為此技蟄者已知而進—步方法包含隨附非限制性實例籲 万法（c)藉保護基自式丨之喹唑啉衍生物或其醫藥上可接受 鹽之移除。 除去保護基之適當方法為習知並敘述於本文中

胺基之適當保護基為， 4或R含有第一或第二胺基），裂 良R1含有第一或第二胺基）。 例如，任何先前揭示之胺基之保 -113- 1324597 護基。裂解該胺基保護基之適當方法亦揭示如前。特定而 言，適當保護基為低碳烷氧羰基如第三丁氧羰基，其可在 傳統反應條件如在酸-催化的水解下，例如，在三氟醋酸存 在下裂解。 方法（d)除了在Mitsunobu條件下Lg為0H，及隨後任何存在 之保護基係藉傳統手段除去以外，藉反應先前定義之式II 之化合物與先前定義之式III之化合物。

適當Mitsunobu條件包括，例如，適當第三膦與二-燒基偶 氮羧酸酯存在於有機溶劑如THF，或遒當為二氯甲烷並在溫 度範圍為〇°C -60°C，但適當為周圍溫度下之反應。適當第三 膦包括例如三-正丁膦或適當為三-苯膦。適當二-烷基偶氮 羧酸酯包括例如二乙基偶氮二羧酸酯（DEAD)或適當為二-第三丁基偶氮二叛酸g旨。Mitsunobu反應之細節包含於Tet. Letts. ’ 31，699，（1990) ; Mitsunobu反應，D. L. Hughes，有機 物反應，1992，Vol. 42，335-656及 Mitsunobu反應之進展，D. L. Hughes，Organic Preparations and Procedures International， 1996，Vol. 28， 127-164。 方法（e)藉式I之喳唑啉衍生物（其中f^-X1為（1-6C)烷氧基） 之裂解來製備該等式I之化合物（其中W-X1為羥基）。 裂解反應可藉任何已知程序適當地實施供該轉換。式I之 化合物（其中R1為（1-6C)烷氧基）之裂解反應可，例如，藉喹 唑啉衍生物用鹼金屬（1-6C)烷基硫化物如乙烷硫醇鈉之處 理，或例如，藉用鹼金屬二芳基磷化物如二苯基磷化鋰之 處理實施。或者，裂解反應可藉，例如，p奎吐p林衍生物用 -114 - 1324597 二自化侧或銘如三溴化硼之處理，或與有機或無機酸如主 氟醋酸之反應而適當地實施。該等反應係在先前定義之適 當惰性溶劑或稀釋劑存在下適當地實施。較佳裂解反應為 式I之4：唾淋衍生物用吡啶鹽酸鹽之處理。裂解反應係在溫 度範圍為10_150°C ’例如，25-80°C下適當地實施。 方’法（0關於製備該等式〗化合物（其中义為0)，藉反應式1¥ 化合物（式1化合物，其中R^-X1為OH):

(〃中Q X ’ &及G2具有任何先前界定之意義，除了必要 時保凌任何官能基以外），與式Rl_Lgi化合物（其中r1具有 任何先則界疋义意義，除了必要時保護任何官能基以外， 及Lg為可更換基圈），其中反應係在適當鹼存在下適當地進 行； 及隨後任何存在之保護基係藉傳統手段除去。適當可更 換基團Lg’如先前方法（a)所定義，例如，其為氣或溴。反 心係在適田驗存在下適當地實施。適當溶劑、稀釋劑及驗 包括例如該等如先前方法（a)所述者。 方法（g) 關於d等产式I化合物（其中q1*r1含有（卜π)垸氧基或經取 (1 6C)燒氧基或（1_6C)燒基胺基或經取代（卜⑹燒基胺基) -115· 1324597 .之製備，適當地在先前方法（a)所定義之適當驗存在下，式！ 之心上淋衍生物（其中Q1或Rl含有適當幾基或第-或第二胺 基）之燒化。 適當虎化劑為’例如’任何此技#已知之劑供經基燒化 成烷氧基或經取代烷氧基，或供胺基烷化成烷基胺基或經 取代燒基胺基，例如，院基或經取代燒基函化物，例如， (1-6C)烷基氯化物、溴化物或碘化物或經取代(i 6c)烷基氯 化物、溴化物或碘化物，適當地在先前定義之適當驗存在 下，於先則疋義之適當溶劑或稀釋劑内及在溫度範圍為例 如10-140 c，適备地在周園溫度或接近周圍溫度下。可使用 類似程序視需要將（2-6C)烷醯氧基、（2_6C)烷醯胺基及（丨_6〇 燒烴橫酸胺基導入Q1或R1内。 適&的疋，關於該等式I化合物（其中〇丨或R丨含有G-6C)烷 基胺基或經取代（1-6C)燒基胺基）之製造，可使用甲酸或 (2-6C)烷醯醛（例如乙縮醛或丙醛）之還原性胺化反應。邱 如，關於該等式I化合物（其中含有^甲基）之製造， 含有N-H基團之對應化合物可在適當還原劑存在下與甲越 反應。適當還原劑為，例如，氫化物還原劑，例如，甲酸、 鹼金屬氫化鋁如氫化鋁鋰，或適當地，鹼金屬氫硼化物如 氫硼化鈉、氰基氫硼化鈉、三乙基氫硼化鈉、三甲氧基氫 硼化鈉及三乙醯氧基氫硼化鈉。反應係於適當惰性溶劑或 稀釋劑’例如，四氫呋喃及二乙醚供較強還原劑如氫化鋁 鐘’及例如’二氯甲烷或質子性溶劑如甲醇及乙醇供不強 •還原劑如三乙醯氧基氫硼化鈉及氰基氫硼化鈉内適當地進 1324597 行。當還原劑為甲酸時，反應可使用甲酸水溶液適當地實 施。反應係在溫度範圍為例如1〇_1〇〇。〇，如70_9〇。(：或適當地 在周圍溫度或接近周圍溫度下進行。適當的是，當還原劑 為甲酸時’保護基團如在欲烷化之nh基團上之第三丁氧羰 基（例如自原料之合成存在）可在反應期間就地除去。 方法（h) 關於製備該等式I化合物（其中Ri係經T基團取代，其中τ 係選自（1-6C)烷基胺基、二·[(1_6〇烷基]胺基、（2_6C)烷驢基 月*基、（1-6C)烷硫基、（i_'6c)烷基亞磋醯基及（uc)烷基磺醯鑄 基），藉反應式V化合物：

式V (其中Q ’ X，X ’ R1，Gi及G2具有任何先前界定之意義， 除了必要時保護任何官能基及“為可更換基團（例如氯或鲁 溴）以外）’與式TH之化合物（其中丁具有先前界定之意義， 除了必要時保護任何官能基以外）； 及隨後任何存在之保護基係藉傳統手段除去。反應係在 適當鹼存在下適當地進行。反應可在適當惰性溶劑或稀釋 劑内適當地實施。適當溶劑、稀釋劑及鹼為例如該等如先 前方法⑷所述者。反應係在溫度為例如1(M5(rc，例如3〇·6〇 °C下適當地實施。 -117- 1324597 須知本發明化合物之某些環取代基可藉標準芳香族取代 反應導入或在上述方法前或就在上述方法後由傳統官能基 改質產生，及其包括於本發明之方法中。該反應及改質包 梧’例如’取代基利用芳香族取代反應之導入、取代基之 還原、取代基之烷化及取代基之氧化。該程序之試劑與反 應條件為化學技藝中已知者。芳香族取代反應之特殊例包 括硝基使用；辰縮确酸之導入、在弗瑞迪_克來福特條件下， 酿基使用如醯基齒與劉易士酸（如三氯化鋁）之導入；在弗 瑞迪-克來福特條件下，烷基使用如燒基齒與劉易士酸（如三 •氯化鋁）之導入；及函代基之導入。 方法（i) 藉反應式VI化合物： (其中 R1，χΐ , X2，

式VI (其中R1，X1，X2, 具有任何先前界定之意義 時保護任何官能基及Lg為先前定義之可更換基 與式VII之苯胺： ’除了必要 團以外），

式VII 除了必要時保護任 (其中G2及G2具有任何先前界定之意義 1324597 何官能基以外） 行， 及/、中反應係在適當酸存在下適當地進 及隨後任何存在之㈣㈣藉傳料段除去。 由Lg表示之適當可更換基圏如先前所定義特定而言 其為齒代基如氯。

反應係在適當溶劑或稀釋劑如醇或酷如"、乙醇、異 丙醇或醋酸乙酯，齒化溶劑如二氯甲烷、氯仿或四氣化碳， 醚類如四氫呋喃或Μ·二噚烷，芳香族溶劑如甲苯，或雙極 性非質子溶劑如胁二甲基甲酿胺.、腿·二甲基乙酿胺、 甲基吡咯啶-2-酮乙腈或二甲基亞砜之存在下適當地實 施。反應係在溫度範圍為例如1〇_25〇艽，例如4〇_12〇它下適 當地實施或溶劑或稀釋劑在回流溫度下使用。適當的是， 式VI化合物可在質子性溶劑如異丙醇存在下，適當地在酸 如氯化氫於二乙醚或二哼垸内，或鹽酸如氯化氫於二哼烷 内之4 Μ溶液之存在下，在上述條件下與式νπ化合物反應。

或者，此反應可在非質子性溶劑如二咩烷或雙極性非質 子溶劑如况M-二甲基甲醯胺或乙腈内，在酸如氯化氫於二 乙趟或二哼烷内’或鹽酸之存在下適當地實施。式VI化合 物（其中Lg為鹵代基）可在酸存在下與VII化合物反應。在此 反應中’鹵代離基Lg之更換導致酸HLg就地之形成及反應之 自動催化。適當的是，反應係在適當惰性有機溶劑如異丙 薛、二w号烷或二甲基乙醯胺内實施。此反應之適當條 件如上所述。 或者，式VI化合物可在適當鹼存在下與式VII化合物反 -119- 1324597 應。反應可在適當惰性溶劑或稀釋劑内適當地實施。此反 應之適當鹼如孩等如先前方法（a)所定義者。此反應係在惰 性溶劑或稀釋劑例如該等與上述此方法⑴相關者内適當地 進行； 方法⑴ 關於製備該等式〗化合物（其中Q i具有一個經取代胺基甲 醯基（如过，二-[(1-6C)烷基]胺基甲醯基）或q2_x3_基圑，其中 Q2為含有雜環基藉環氮鍵結至X3之氮而X3為C0);式丨化合物 (如上所足義，除了必要·時保護任何官能基，及其中β具有 Φ 羧基以外）與第一或第二胺或式Q2H之基團（其中Q2H為含有 NH基團之雜垓基）之偶合；及隨後任何存在之保護基團係藉 傳統手段除去。 偶合反應係在適當偶合劑如碳二亞胺（例如二甲基 胺基）丙基]-3-乙基碳二亞胺）或適當肽偶合劑（例如〇_(7_氮 雜苯并二嗤-1-基）-N，N，N’，N’-四甲基脲鎮六氟_鱗酸鹽（HATU)) 存在下適當地實施。偶合反應係在惰性溶劑，例如，鹵化 溶劑如二氯甲燒或雙極性非質子溶劑如二甲基甲醯 馨 胺、ϋ，Μ- —甲基乙醯胺、1-甲基-2-p比ρ各咬酮内適當地實施。 偶合反應取好在適當驗’例如，有機胺如二_異丙基乙胺或 4-二甲基胺基峨啶存在下實施。偶合反應最好在_25艽至15〇 °C下，適當地在周圍溫度下進行》 熟悉此技藝者當可明白，為了以更便利方式於其他及一 些狀況下獲仔本發明化合物’前述各個處理步驟可以不同 順序進行’及/或各個反應可在整個途徑不同階段進行 -120- ^24597 (即’化學轉換可在與上述特殊反應相關之不同中間體上進 行）。 當需要式I喳唑啉衍生物之醫藥上可接受鹽如酸加成鹽 時，其可藉例如該喹唑„林衍生物與適當酸使用傳統程序之 反應獲得。為了在製備期間便利化合物之單離，化合物可 以並非為醫藥上可接受鹽之鹽的形式製備。然後所得鹽可 藉傳統技術改質以得化合物之醫藥上可接受鹽。該技術包 括例如在醫藥上可接受平衡離子存在下化合物之離子交換 技術或預沉殿。例如’在適當酸如肥存在下之預沉殿可得譬 鹽故加成鹽。 如上所述，根據本發明之若干化合物可包含較多對掌性 之而可作為儿體異構物存在（例如當Q1含有吡p各啶 -3-基時）。立體異構物可使用傳統技術，例如，層析術或分 館晶化分離。對映異構物可藉外消旋物之分離如分飽晶 化解析或HPLC^ _。非對映異構物可藉由非對映異構物 •之不同物性之分離如分館晶化、肌以閃蒸層析術單離。 或者，特定立體異構物可藉對掌性合成在不會造成外消旋 化或差向異構化或藉衍生化用對掌性試劑之條件下自原料 製成。適當對掌性合成與異構物之分離敎述於實例中。當 單離特定立體異構物時，其實質上不用對其他立體異構: 通當地早離’例如，含有低於2〇%，特別是低於職，更特 別是低於5重量％其他立體異構物。 在以上段洛中，術語“惰性溶劑，，意指不會以不利地影響 •所欲產物之產率的方式與原料、試劑、中間體或產物反應 -121 - 1324597 非質子性溶劑（例如H，M-二曱基乙醯胺）内適當地實施。 或者，反應可在上述惰性溶劑之一内適當地於驗如碳酸 鉀存在下實施。上述反應係在溫度範圍為例如0-150°C，適 當地在反應溶劑之回流溫度或接近回流溫度下實施。 (ii) Pg之裂解可在該反應之標準條件下進行。例如，當Pg 為烷醯基如乙醯基時，其可在甲醇氨溶液存在下藉加熱裂 解。

式VIII之化合物為已知或可使用製備類似化合物之已知 方法製備。若非市面上可得者，式VIII之化合物可藉選自標 準化學技術、類似於已知結構上類似化合物之合成之技 術，或類似於實例所述之程序之技術的程序製備。例如， 標準化學技術為如Houben Weyl所述。例如，式VIII之化合物 (其中Ι^-Χ1-為甲氧基，Lg為氯及Pg為乙醯基）可使用反應圖 示2例示之方法製備：

CH3C(0)0

㈣醋酸酐 P比淀 甲硫胺酸 MeS03H △

SOCL CH3CT v N DMF Δ CH3〇 ch3o’ 反應圖式2 反應圖示2可由熟悉此技藝者產生以應用於未明確例示 之本發明說明書内之化合物（例如導入甲氧基以外之取代 基在喹唑啉環之7-位）。 -123 - 1324597 式III之化合物為市面上可得者或可使用標準技術例如us 5,252,586 及 WO 94/27965所示般製備。 式IV之化合物可使用上述方法（e)，開始用如使用方法（a) 製備之化合物製備。 式V之化合物可使用例如方法（a)或方法（d)(其中由R1代表 之基團係用適當可更換基Lg如氯或溴適當地官能化）製備。 式VI之化合物可使用此技藝習知之傳統方法製備。例 如，前述反應圖示1内式VIII化合物之羥基保護基Pg被除去 以得式X之化合物：

保護基可使用傳統技術自式X之化合物除去。 然後，式X化合物可使用類似於方法（a)或方法（d)所述之 類似條件與先前定義之式III之化合物偶合。 上述方法所用之某些新穎中間體與其製備方法一起提供 作為本發明之進一步特性。 根據本發明之進一步特性，提供有式II與IX之化合物或其 鹽（包括其醫藥上可接受鹽），如先前所定義。特別是，式II 與IX之化合物，其中Ri-X1為氫或（1-4C)烷氧基。更特別是， 式II與IX之化合物，其中W-X1為氫或（1-4C)烷氧基，及G1與 G2選自氟及氣。 生物鑑定 -124- 1324597 可使用以下鑑定以測定本發明化合物作為切除-酪胺酸 活化酵素之抑制劑、作為KB細胞（人類鼻-pharangeal癌細胞） 之增生的試管外抑制劑及作為對裸鼠内LoVo腫瘤細胞（結 腸直腸的腺癌）異種移植物生長之抑制劑。 a)蛋白酪胺酸活化酵素磷醯化鑑定 此項試驗測定試驗化合物抑制含有聚肽基體之酪胺酸藉 EGFRI#胺酸活4匕之麟酉备化的能力。

EGFR、erbB2及 erbB4 (發作號數分別為 X00588、X03363及 L07868)之重組細胞内碎片被無性繁殖並表現於桿狀病毒 /Sf21系統内。溶解產物係藉冰冷溶解緩衝劑（20毫米N-2-羥 基乙基六氫吡畊-：^’-2-乙烷磺酸（1^?£5)?117.5、150毫米 NaCl、10% 甘油醇、1% Triton X-100、1.5 毫米 MgCl2、1毫米 乙二醇-雙（0-胺基乙醚）^’，：^’小’-四醋酸（£〇丁八）之處 理，加上蛋白酶抑制劑，然後藉離心作用澄清而自此等細 胞製備。

重組蛋白質之組成活化酵素活性係由其磷醯化合成肽 (由谷胺酸、胺基丙酸及酪胺酸以6: 3: 1比率之無規共聚 物構成）之能力決定。明確而言，MaxisorbTM 96-井免疫盤塗 佈有合成肽（0.2微克肽於100微升磷酸鹽緩衝鹽水（PBS)溶液 内在4°C下培育隔夜）。盤於PBS-T (具有0.5% Tween 20之磷酸 鹽緩衝鹽水），然後於50毫米HEPES pH 7.4在室溫下洗滌以除 去任何過量未結合的合成狀。EGFR、erbB2或erbB4酷胺酸活 化酵素活性係藉塗佈肽之盤内之培育在22°C下於1〇〇毫米 HEPES pH 7.4内歷20分鐘，苷腺酸三磷酸鹽（ATP)在Km濃度 -125 - 1324597 下供各酵素、10毫米MnCl2、0_1毫米Na3V〇4、0.2毫米DL-二 硫代酥糖醇（DTT)、0.1% Triton X-100用試驗化合物於DMSO 内（最後濃度為2.5%)評估。反應係戒除去鑑定之液態成分終 止，接著用PBS-T洗滌盤。 反應之固定磷基-肽產物係藉免疫方法偵測。首先，盤係 用老鼠中引起之抗磷基酿胺酸第一期抗體（4G10，Upstate Biotechnology公司）在室溫下培育90分鐘。在徹底洗滕後，盤 係用Horseradish Peroxidase (HRP)共輛羊抗鼠第二期抗體 (NXA931，Amersham公司）在室溫下處.理60分鐘。在進一步洗 滌後，使用22’-連氮基-二-[3-乙基苯并嘧唑啉磺酸鹽（6)]二 銨鹽晶體（ABTS™，Roche公司）作為基質測定盤之各井内之 HRP活性。 顏色顯示因而酵素活性之量化係藉Molecular Devices ThermoMax微盤讀取器上在405毫微米下吸收率之測定而達 成。對指定化合物之活化酵素的抑制表現為IC5G值。此係藉 在此鑑定中提供50%磷醯化之抑制率所需之化合物濃度之 計算而測定。磷醯化之範圍係由正（病媒加ATP)與負（病媒 減ATP)對照值計算。 b) EGFR驅動之KB細胞增生鑑定 此項鑑定測定試驗化合物抑制KB細胞（獲自American Type Culture Collection (ATCC)之人類鼻-pharangeal癌）增生之能力。 KB細胞（獲自ATCC之人類鼻-pharangeal癌）在37。(：下，於 7.5% C〇2 2氣培養器内培養於含有10°/〇胎牛血清、2毫米谷 胺及非必要性氨基酸之Dulbecco氏改良之伊格氏培養基 1324597 (DMEM)。細胞獲自使用胰蛋白酵素/乙基胺基二胺基四醋 酸（EDTA)之現成燒瓶。使用紅血細胞計測定細胞密度，在 96井盤之每井1.25 X 103細胞密度下，於含有2.5%炭汽提之血 清、1毫米谷胺及非必要性氨基酸之DMEM内，在37°C下， 於7.5% C02内播種並沉降4小時以前，使用錐藍質溶液計算 存活力。 在黏附至盤後，細胞在培養4天前使用或不使用EGF (最後 濃度為1毫微克/毫升）及使用或不使用化合物在濃度範圍下 於二甲基亞颯（DMSO)(0.1%最後）内處理。在培養期間後， 細胞數目係藉加入50微升3-(4,5-二甲基嘧唑-2-基）-2,5-二苯 基四唑鑌溴（MTT)(存貨5毫克/毫升）歷2小時而決定。然後， 將MTT溶液翻倒，將盤輕輕拍乾而細胞在加入100微升DMSO 時溶解。 溶性細胞之吸收率係在540毫微米下使用Molecular Devices ThermoMax微盤讀取器讀取。增生之抑制表現為IC5Q值。此 係藉提供50%增生之抑制率所需之化合物濃度之計算而測 定。增生之範圍係由正（病媒加EGF)與負（病媒減EGF)對照 值計算。 c) H16N-2細胞增生鑑定 此項鑑定測定試驗化合物抑制heregulin β或H16N-2細胞之 EGF驅動之增生的能力。此等非贅生上皮細胞以增生性方式 回應於刺激作用，EGF或 heregulin β (Ram，G_R. and Ethier， S.P. (1996)細胞生長與分化，7，55 1-561)為單離的人類哺乳 動物組織（Band，V. and Sager，R·乳癌之腫瘤進展。In :J.S. -127- 1324597

Rhim and A. Dritschilo (eds.)，人類細胞培養之贅生轉變，pp 169-178. Clifton，NJ : Humana Press，1991)並獲自 Dana-Farber

Cancer Institute，44 Binney Street，波士頓，麻州 02115。 H16N-2細胞在37°C下’於7.5% C〇2空氣培養器内例行地培 養於培養基（Gibco F12與漢姆（Ham)氏αΜΕΜ培養基之1 : !混 合物，含有1 %胎牛血清、10毫米HEPES、1微克/毫升木質素、 12.5毫微克/毫升EGF、2.8微米氫可特松、2毫微米雌二醇、5 微米抗壞血酸、10微克/毫升運鐵蛋白、0.1毫米磷基乙醇 胺' 15毫微米亞硒酸鈉、2毫米各胺、1〇毫微米三_琪 -thrynoine、35微克/毫升牛垂體萃取物及0.1毫米乙醇胺）内。 細胞獲自使用胰蛋白酵素/乙基胺基二胺基四醋酸（EDTA) 之現成燒瓶。使用紅血細胞計測定細胞密度，在上述培養 基内96井盤之每井1.0 X103細胞密度下，在37°C下，於7.5% C〇2内播種並沉降72小時以前，使用錐藍質溶液計算存活 力。 其後，細胞在加入I几餓培養基（Gibco F12與漢姆氏αΜΕΜ 培養基之1 : 1混合物，含有10毫米HEPES、2毫微米雌二醇、 5微米抗壞血酸、10微克/毫升運鐵蛋白、0.1毫米磷基乙醇 胺、15毫微米亞硒酸鈉、2毫米谷胺及0.1毫米乙醇胺）飢餓 血清24小時並在37°C下，於7.5% C02内培養。然後，細胞在 加入外生配位體（在最後濃度為100毫微克/毫升heregulin β 或5毫微克/毫升EGF下）並在37°C下，於7.5% C02内用配位體 與化合物培養4天以前，使用或不使用化合物在濃度範圍下 於二甲基亞颯（〇MSO)(l%最後）内處理。在培養期間後，細 1324597 胞數目係藉抽吸法除去培養基並用50微升3-(4,5-二甲基嘍 唑-2-基）-2,5-二苯基四唑鏆溴（MTT)(存貨5毫克/毫升）培養2 小時而決定。然後，MTT溶液藉抽吸法除去、使之空氣乾 燥及細胞在加入100微升DMSO時溶解。

此溶性細胞之吸收率係在540毫微米下讀取以定量細胞 生物群。增生之抑制表現為IC5G值。此係藉提供50%增生之 抑制率所需之化合物濃度之計算而測定。增生之範圍係由 正（病媒加配位體）與負（病媒減配位體）對照值計算。 d)活體内異種移植物鑑定 此項鑑定測定試驗化合物抑制LoVo腫瘤（獲自ATCC之結 腸直腸的腺癌）於瑞典無胸腺雌鼠（Alderley Park，nu/nu基因 型）内之生長的能力。

瑞典無胸腺雌鼠（nu/nu基因型）被育種並保持於Alderley Park於負壓隔離包（PFI Systems公司）内。老鼠住於具有12小 時明/暗圈並隨意提供消毒過食物與水之障壁設備中。對至 少8週年紀之老鼠進行所有程序。LoVo腫瘤細胞（獲自ATCC 之結腸直腸的腺癌）異種移植物係以每動物100微升無血清 培養基藉皮下注射IX 1〇7新鮮培養的細胞植入於給予者老 鼠之後腰窩内。在5植入後日，老鼠在0.1毫升/10克體重下 每曰服用一次之化合物或病媒對照物處理前隨意分成7 組。藉兩側游標測徑器測定，使用公式（長度X寬度）X V(長 度X寬度）Χ(π/6)，其中長度為橫過腫瘤最長直徑，而寬度 為對應垂直面，每週評估腫瘤體積二次。自研究開始之生 長抑制係藉對照與處理組之腫瘤體積之平均改變的比較計 -129- 1324597 算，在二組間之統計有效度係使用斯圖登特t試驗評估。 e) hERG-編碼鉀通道抑制鑑定 此項鑑定測定試驗化合物抑制流過人類酸-a-go-go-相關 基因（hERG)-編碼鉀通道之尾電流的能力^

表現hERG-編碼通道之人類胚胎腎臟（HEK)細胞生長於最 小自發性培養基伊格氏（EMEM ; Sigma-Aldrich目錄號 M2279) ’ 補充有 10°/。胎牛血清（Labtech International ;產品號 4-101-500)，10% Ml無血清補充物（Egg Technologies ;產品號 70916)及 0.4毫克/毫升 Gerieticin G418’（Sigma-Aldrich;目錄號 G7034)。在每次實驗前一或二曰，細胞係使用標準組織培 養法用Accutase (TCS Biologicals)自組織培養燒瓶分離。然 後，將其放入玻璃蓋片内，停靠於12井盤之井内並覆蓋有2 毫升生長中培養基。 為了紀錄各細胞，含有細胞之玻璃蓋片在室溫下（〜20°C ) 放在含有浴溶液之Perspex室之底部。此室固定至倒轉之相 對比顯微鏡之鏡台。就在將蓋片放入室内後，浴溶液在速 率為〜2毫升/分鐘下自重力式饋入貯器灌流進入室内。此 @ 後，停止灌流。 一種使用Ρ-97微吸器拔具（Sutter Instrument公司）由硼石夕酸 鹽玻璃管路（GC120F，Harvard Apparatus)製成之膏藥吸器裝滿 吸器溶液（參照以下）。吸器藉由銀/氯化銀線連接至膏藥夾 具放大器（Axopatch 200B，Axon Instruments)之前部。前部地 面則連接至接地電極。此係由埋入3°/。用0.85%氯化鈉構成之 瓊脂内之銀/氯化銀線所組成。 -130- 1324597

細胞紀錄於膏藥夾具技術之整個細胞組態内。在“啟用” 後，其係在吸持電位為-80毫伏（由放大器設定）完成，及在 串聯電阻與電容對照物之適當調整後，使用電生理學軟體 (Clampex，Axon Instruments)設定吸持電位（-80毫伏）並輸送電 壓紀錄。每15秒應用此紀錄並由1 s步驟至+40毫伏，接著1 s 步驟至-50毫伏組成。回應至各外加電壓紀錄之電流係在1 kHz下藉放大器低通過過濾。然後，過濾之信號在線上藉數 字化此類比信號自具有類比物之放大器至數字轉換器獲 得。然後，數字化信號在運用Clampex軟體之計算機（Axon Instruments)上截取。在吸持電位及步驟至+40毫伏期間，電 流在1 kHz下取樣。然後，取樣速率對電壓紀錄之其餘部分 設定至5 kHz。

浴與吸器溶液之組合物、pH及溶質度製表如下。 鹽 吸管（毫米） 浴（毫米） NaCl 137 KC1 130 4 MgCl2 1 1 CaCl2 - 1.8 HEPES 10 10 葡萄糖 - 10 Na2ATP 5 - EGTA 5 - 參數 吸管 浴 PH 7.18-7.22 7.40 pH調整使用 1M KOH 1M NaOH 渗透性(mOsm) 275-285 285-295 根據步驟自-40毫伏至-50毫伏之hERG-編碼鉀通道之尾電 -131 - 1324597 流的幅度在線上由Clampex軟體（Axon Instruments)紀錄。在尾 電流幅度之穩定化後’含有試驗物質之病媒之浴溶液施加 至細胞。如果病媒應用在尾電流幅度上無顯著效應時，則 構成對化合物之蓄積濃度效應曲線。 各試驗化合物濃度之效應係在規定試驗化合物濃度存在 下藉表現尾電流幅度作為病媒存在者之百分比定量化。 試驗化合物效價dCW係藉使用標準數據安裝的包裝物

安裝對4個參數希爾（HiU)方程式構成濃度效應之百分比抑 制值決定。若在最高試驗濃度看到之抑制準位不超過5〇〇/ 時’效價值不會產生而引用在該濃度之百分比抑制值。 a雖然式I化合物之藥理性隨著預期結構改變而不同，惟通 常由式I化合物所具有之活性奋* 碎❸、 右改^•在以下濃度證實或在上述 成驗（a)，（b)及（c)之一或以上證實： =驗⑷：·心在範園内，例如，〇·_·職米； —=b):—心在範圍内’例如，_-1〇微米； 喊驗（c) : - IC50在範圍内，伽4 詁 例如，0.001-10微米；

忒驗（d):_活性在範圍内，例 一 在给/、士 如’ 克/公斤/日； 在忒驗ω中，在對本發明試驗 未曾看到生理上不可接受的毒性物之有效劑量下’ 化合物或其醫藥上可接受鹽當前述定義之式 時，預期無不適宜毒理學效應。下疋我之劑量範圍下給藥 根據本發明之另一態樣，提供一 前述定義之式比杨林衍生物、：種醫藥組合物，其包含 醫藥上可接受稀釋劑或載體。或其醫藥上可接受鹽連同 • 132 - ^097 本發明化合物可以適合於口服用途（例如作為錠劑、錠 片、硬或軟膠囊、水性或油性懸浮液、乳液、可分散粉末 或顆粒、糖漿或酏劑），局部用途（例如作為乳霜、軟膏、 凝膠、或水性或油性溶液或懸浮液），藉吸入法給藥如 作為細分之粉劑或液態氣溶膠），藉灌氣法給藥（例如作為 細分之粉劑）或非經腸給藥（例如作為消毒水性或油性溶液 供靜脈内、皮下、肌内或月几内劑量或作為直腸劑量之检 之形式。 " 本發明組合物可藉傳統程序使用此技藝已 賦形劑獲得。因此，希望口服之組合物可含有，：：醫: 種或夕種著色、甜味、風味及/或防腐劑。 八：-種或多種賦形劑組合以產生單一劑量形式之有效成 •分量端視欲治療之宿主及特殊給藥途徑而定。例如，希望 至人頒4調配物通常含有例如〇·5毫克至0.5克有效劑 仆人合為0 5至1〇0毫克’例如，1至30毫克），與適量賦形劑 ^其可為全部組合物之約5至約98重量。/0〇 為了式I化合物《治療與預防目的，劑量之大小自然根據 厂與嚴重性、動物或病人之年紀與性別及給 控，根據藥物之已知原理而定。 ‘ # =治療與預防目的之式I化合物中，其通常被給藥.， 八 而要〜劑量時’接受每日劑量範園為例如0.1毫克/ 二=克/公斤體重。通常，當使用非經腸途徑時，較 低劑I會給藥。 劑量範園為例如〇」毫克如於靜脈内給藥，通常使用 毛克/公斤至30毫克/公斤體重。同樣，對 -133· 1324597 於藉吸入法之給藥，可使用劑量範圍為例如0.05毫克/公斤 至25毫克/公斤體重。然而，以錠劑形式之口服較佳。通常， 單元劑量形式含有約0.5毫克至0.5克本發明化合物。

頃發現本發明化合物具有抗增生性如抗癌性，一般認為 由erbB科受體酪胺酸活化酵素抑制活性，特別是EGF受體 (erbBl)酪胺酸活化酵素之抑制所引起。此外，某些跟劇本 發明之化合物對抗EGF受體酪胺酸活化酵素較對抗其他酪 胺酸活化酵素如erbB2實質上具有較佳效能。該化合物具有 對抗EGF受體酪胺酸活化酵素充分效能，其可以足以抑制 EGF受體酪胺酸活化酵素之量使用，而證實對抗其他酪胺酸 活化酵素如erbB2具有很小甚至明顯較低的活性。該化合物 可用於選擇性抑制EGF受體酪胺酸活化酵素並可用於有效 治療例如EGF驅動之腫瘤。

因此，可預期本發明化合物可用於治療僅由或局部由 erbB受體酪胺酸活化酵素（尤其是EGF受體酪胺酸活化酵素') 傳遞之疾病或醫藥狀況，即，化合物可用以在需要該項治 療之溫血動物内產生erbB受體酪胺酸活化酵素抑制效果。 因此，本發明化合物提供一種治療惡性細胞之方法，其特 徵為一至一種或多種erbB科受體酿胺酸活化酵素。特別 是，本發明化合物可用以產生僅由或局部由抑制erbB受體 酪胺酸活化酵素傳遞之抗增生性及/或預細胞凋亡及/或抗 侵害效果。特別是，可預期本發明化合物可用於預防或治 療該等對一種或多種erbB受體酪胺酸活化酵素如EGF及/或 erbB2及/或erbB4受體酪胺酸活化酵素（尤其是EGF受體酪胺 -134- 1324597 酸活化酵素）之抑制過敏之腫瘤，其涉及驅動此等腫瘤細胞 之增生及殘餘之信號轉移步驟。因此，可預期本發明化合 物藉提供抗増生效應可用於治療牛皮癣、良性攝護腺增生 (BPH)、動脈硬化及再狹窄及/或癌症，特別是治療受體 酪胺酸活化酵素過敏性癌症。該良性或惡性腫瘤會影響任 何組織並包括非固態腫瘤如白血病、多發性骨髓瘤或淋巴 瘤’以及固態腫瘤如膽管、骨、膀胱、腦/CNS、胸部、結 腸直腸、子宮内膜、胃、頭與頸、肝、肺、神經單位食 道、卵巢、胰臟、攝護腺、腎、皮膚、睪丸、甲狀腺、子 宮及女陰癌。 根據本發明之此態樣，提供一種式I化合物或其醫藥上可 接受鹽用作藥物。 根據本發明之另一態樣’提供一種式〗化合物或其醫藥上 可接焚鹽用於在溫血動物如人類内產生抗增生效應。 因此，根據本發明之此態樣，提供一種前述定義之式 喹唑啉衍生物或其醫藥上可接受鹽之用途，用於製造用於 在溫血動物如人類内產生抗增生效應之藥物。 根據本發明此態樣之另一特性，提供一種在需要該項治 療之溫血動物如人類内產生抗增生效應之方法，其包括給 藥至孩動物有效量之前述定義之式1之喳唑啉衍生物或其 醫藥上可接受鹽。 根據本發明之另一態樣，提供一種前述定義之式I之唑 休衍生物或其醫藥上可接受鹽之用途，用於製造用於預防 或治療該等對erbB受體酪胺酸活化酵素如EGFR及/或erbB2 -135- 1324597 及/或erbB4 (尤其是EGFR)之抑制過敏之腫瘤，其涉及導致 腫瘤細胞之增生及殘餘之信號轉移步驟。 根據本發明此態樣之另一特性，提供一種預防或治療該 等對一種或多種erbB科受體酪胺酸活化酵素如EGFR及/或 erbB2及/或erbB4 (尤其是EGFR)之抑制過敏之腫瘤之方法， 其涉及導致腫瘤細胞之增生及/或殘餘之信號轉移步驟，其 包括給藥至該動物有效量之前述定義之式I之喹唑啉衍生 物或其醫藥上可接受鹽。 根據本發明此態樣之另一特性，提供一種式I化合物或其 醫藥上可接受鹽，用於預防或治療該等對erbB受體酪胺酸 活化酵素如EGFR及/或erbB2及/或erbB4 (尤其是EGFR)之抑 制過敏之腫瘤，其涉及導致腫瘤細胞之增生之信號轉移步 驟。 根據本發明之另一態樣，提供一種前述定義之式I之喹唑 啉衍生物或其醫藥上可接受鹽之用途，用於製造用於提供 EGFR及/或erbB2及/或erbB4 (尤其是EGFR)酪胺酸活化酵素 抑制效應之藥物。 根據本發明此態樣之另一特性，提供一種提供EGFR及/ 或erbB2及/或erbB4 (尤其是EGFR)酪胺酸活化酵素抑制效應 之方法，其包括給藥至該動物有效量之前述定義之式I之p奎 哇·#衍生物或其醫藥上可接受鹽。 根據本發明此態樣之另一特性，提供一種式I之化合物或 其醫藥上可接受鹽，用於提供EGFR及/或erbB2及/或erbB4 (尤其是EGFR)酪胺酸活化酵素抑制效應。 1324597 根據本發明之另一特性，提供一種前述定義之式i之喹唑 啉衍生物或其醫藥上可接受鹽之用途，用於製造用於提供 選擇性EGFR酪胺酸活化酵素抑制效應之藥物。 根據本發明此態樣之另一特性，提供一種提供選擇性 EGFR酪胺酸活化酵素抑制效應之方法，其包括給藥至該動 物有效量之前述定義之式I之p查吐p林衍生物或其醫藥上可 接受鹽。

根據本發明此態樣之另一特性，提供一種式I之化合物或 其醫藥上可接受鹽，用於提供選擇性EGFR酪胺酸活化酵素 抑制效應。

“選擇性EGFR活化酵素抑制效應”意指式I之喳唑啉衍生 物對抗EGF受體酪胺酸活化酵素較其對抗其他活化酵素更 有效能。特別是，有些根據本發明之化合物對抗EGF受體活 化酵素較其對抗其他酪胺酸活化酵素如其他erbB受體酪胺 酸活化酵素如erbB2更有效能。例如，根據本發明之選擇性 EGFR活化酵素抑制劑對抗驅動增生之erbB2受體酪胺酸活 化酵素較其對抗驅動增生之EGFR酪胺酸活化酵素更有效 能至少5倍，較佳為至少10倍，如在適當鑑定中自相對IC50 值測定（例如，上述HI 16N-2鑑定）。 根據本發明之另一態樣，提供一種前述定義之式I之哇唑 p林衍生物或其醫藥上可接受鹽之用途，用於製造用於治療 癌症（例如選自白血病、多發性骨髓瘤、淋巴瘤，膽管、骨、 膀胱、腦/CNS、胸部、結腸直腸、子宮内膜、胃、頭與頸、 肝、肺、神經單位、食道、卵巢、胰臟、攝護腺、腎、皮 -137- 1324597 膚、睪丸、曱狀腺、子宮及女陰癌）之藥物。 根據本發明之另一態樣，提供一種用於治療需要該項治 療之溫血動物如人類之癌症（例如選自白血病、多發性骨髓 瘤、淋巴瘤，膽管、骨、膀胱、腦/CNS、胸部、結腸直腸、 子宮内膜、胃、頭與頸、肝、肺、神經單位、食道、卵巢、 騰臟、攝護腺、腎、皮膚、睪丸、甲狀腺、子宮及女陰癌）， 其包括給藥至該動物有效量之前述定義之式I之喳唑啉衍 生物或其醫藥上可接受鹽。 根據本發明之另一態樣，提供一種式I之化合物或其醫藥 ® 上可接受鹽，用於治療癌症（例如選自白血病、多發性骨髓 瘤、淋巴瘤，膽管、骨、膀胱、腦/CNS、胸部、結腸直腸、 子宮内膜、胃、頭與頸、肝、肺、神經單位、食道、卵巢、 胰臟、攝護腺、腎、皮膚、睪丸、甲狀腺、予宫及女陰癌）。 如上所述’治療或預防治療特殊疾病所需之劑量大小端 視治療之宿主、欲治療疾病之給藥途徑及嚴重性與其他的 事情一起而定。 ㈤述足義之抗增生治療可作主留描，Α 士 歡·J作為早獨治療法應用或可除了 本發明之喹唑啉衍生物以外，夺 及傳統外科手術或放射治 •療或化子治療。該化學治 劑·· 聚J匕括一種或多種以下抗腫瘤 (1)抗增生/抗腫瘤形成藥及並 ,.,^^ 夂〃、，、且合，如用於醫藥腫瘤學， 例如，烷化基（例如，順式 炉 m 千 ^ ^ * 反鉑、環磷醞胺、氮芥、左 旋洛肉瘤素、苯丁酸氮芥、二 ^ ^ r,s] . Τ Η ^ 丁酯及亞硝酸尿素）； 抗代謝物（例如，葉酸拮抗 机&哫如5-貺尿嘧哫及喃氟 -138· 1324597 啶、raltitrexed、胺基甲基葉酸、胞核嘧啶阿拉伯膠糖及經 基脲；抗腫瘤抗生素（例如，炭疽士黴素如亞艾黴素、博莱 黴素、阿黴素、柔毛黴素、表黴素、伊達黴素、絲裂黴素 -C、達克徽素及光輝黴素）；抗有絲分裂劑（例如，長春花生 物驗類如長春花新驗、長春驗、長春驗酿胺及去甲基長春 花驗以及taxoids如紫杉酚及taxotere);及局部異構酶抑制劑 (例如，表鬼臼毒素如etoposide及鬼臼魂吩武、amsacrine、 topotecan及喜樹驗）；

(ii)抑制細胞劑如抗雌激素（例如，.它莫西芬、脫里密芬 (toremifene)、拉羅西芬（raloxifene)、卓羅西芬（droloxifene)及 碘醯芬）、雌激素受體向下調節劑（如fulvestrant)、抗雄激素 (例如，二卡留特醯胺、氟硝丁醯胺、尼留特龜胺（nilutamide) 及環孕酮醋酸酯）、LHRH拮抗劑或LHRH激動劑（例如， goserelin、leuprorelin及buserelin)、孕激素類（例如甲地羥孕 西同）、芳香酶抑制劑（例如，anastrozole、letrozole、vorazole及 exemestane)及5ot-還原酶之抑制劑如finasteride ; (iii) 抑制癌細胞侵害之劑（例如，金屬蛋白酶抑制劑如 marimastat及尿激酶胞質素原活化劑受體功能之抑制劑）； (iv) 生長因子功能之抑制劑，如抑制劑包括生長因子抗 體、生長因子受體抗體（例如抗erbB2抗體trastuzumab [HerceptinTM]及抗 erbBl抗體 cetuximab [C225])、fernesyl轉移酶 抑制劑、路胺酸活化酵素抑制劑及絲胺基酸/穌胺酸活化酵 素抑制劑’例如，其他表皮生長因子科之抑制劑（例如，EGFR 科酪胺酸活化酵素抑制劑如H-(3-氯-4-氟笨基）·7·曱氧基 •139- 1324597 -6-(3-嗎 林基丙氧基）峻吐淋-4-胺（gefitinib，AZD1839)、H-(3-決基苯基）-6,7-雙（2-甲氧基乙氧基喹唑啉-4-胺（erlotinib， OSI_774)及6-丙烯醯胺基氯-4-氟苯基）-7-(3-嗎啉基丙 氧基）喹唑啉-4-胺（CI 1033))，例如，血小板驅動之生長因子 科及例如肝細胞生長因子科之抑制劑； (v) 抗血管原性劑如該等抑制血管内皮生長因子者（例如， 抗血管内皮細胞生長因子抗體bevacizumab [AvastinTM]，如揭 示於國際專利申請案W0 97/22596、W0 97/30035、W0 97/32856及WO 98/13354之化合物）及由其他機構完成之化合 物（例如，linomide、整合素ανβ3功能及angiostatin之抑制劑）； (vi) 血管損害劑如Combretastatin A4及揭示於國際專利中請 案 WO 99/02166、WO 00/40529 ' WO 00/41669、WO 01/92224、 WO 02/04434及 WO 02/08213之化合物； ’ (vii) 抗過敏療法’例如’該等針對上述目標者，如ISIS 2503，一種抗-ras抗過敏劑； (viii) 基因療法，包括例如更換異常基因之療法如異常p53 或異常BRCA1或BRCA2、GDEPT (針對基因酶前驅藥物療 法），如使用胞嘧啶脫胺酶、胸苷活化酵素或細菌硝基還原 酶酵素之療法及增加病人對化學療法或放射療法容忍性之 療法如抗多發性藥物基因療法；及 (ix) 免疫療法，包栝例如增加病人腫瘤細胞之免疫基因性 如用細胞素之轉移感染如白血球間質2、白血球間質4或粒 細胞-巨噬細胞集群刺激因子之活體外與活體内療法、減少 T-細胞應變性缺失之療法、使用轉移感染免疫細胞如細胞 -140- 素轉移感染之枝狀細胞之療法、使用細胞素轉移感染之腫 瘤細胞線之療法及使用抗遺傳型抗體之療法。 γ連& 療可藉各個治療成分之同時、按序或分離劑量 達成。該組合產物使用上述劑量範圍内之本發明化合物及 其' 他在其許可劑量範圍内之醫藥上活性劑。 根據本發明之此態樣，提供一種醫藥產物，包含先前定 義之式I之喳唑啉衍生物及先前定義之附加抗腫瘤劑供癌 症之連合治療。 、雖然式I化合物之主要價值在於作為溫血動物（包括人類） 、醫療准其亦可在需要時用以抑制erbB受體酿胺酸蛋 白質活化酵素之效應。因此，其可用作藥理標準供新賴生 物試驗之發展及新穎藥理劑之研究。 本發明現藉由以下非限制性實例例#，除非另予指明， 其中： ⑴溫度係以攝氏fC )表示；操作在室溫或周圍溫度下，即， 溫度範圍為18-25。(：下實施； (ii)有機溶液經無水硫酸鎂乾燥；在減壓下（6〇〇 4〇〇〇帕： 4.5-30毫米Hg)及浴溫為最多赃下使用旋轉式蒸發器實施 溶劑之蒸發； (ϋ〇層析術意指在碎膠上之閃蒸層析術；薄層層析術（TLC) 係在矽膠板上實施； (iv)通常，反應過程係依照TLC及/或分析，反應時 間僅供例示提供； (V)最後產物具有令人滿意質子核磁共振（NMr)光譜及/或質 『1324597 量光譜數據； (Vi)產率僅供例示提供，不需要可藉不斷過程開發獲得之產 率；若需要更多材料時，可重複製備；

(vii) 當規定時，NMR數據呈現δ值形式供主要診斷質子，相 對於四曱基矽烷（TMS)作為内部標準以每百萬份（ppm)提 供，除非另予指明，在300 MHz下使用全氘二甲基亞颯 (DMSO-d6)作為溶劑測定；使用以下縮寫：s，單線；d，雙 線；t，三線；q，四線；b，寬線； (viii) 化學符號具有其通常意義；使用SI單元及符號； (ix) 溶劑比例係以體積：體積（v/v)條件表示；及 (X)質量光譜（MS)係使用直接暴露探針以化學離子化（CI)模 式用電子能量為70電子伏進行，離子化作用係藉電動噴霧 完成；提供m/z之值；通常，僅紀錄顯示原始質量之離子； 除非另予指明，引述之質量離子為（MH)+ ; (xi) 除非另予指明，含有經非對稱取代碳及/或硫原子之化 合物未被解析；

(xii) 當類似於先前實例所述般說明合成時，用量為對先前 實例所用量之毫莫耳當量； (xvi)使用下面縮寫： DCM 二氯甲烷； DMF N，N-二甲基曱醯胺； DMA Ν,Ν-二曱基乙醯胺； THF 四氫吱喃 HATU 0-(7-氮雜苯并三唑-1-基）-Ν,Ν，Ν·,Ν'-四甲基脲鑌六 -142 - (xvii) 當合成如導 化學計量學未被 (xviii) 在貫例1至 數據紀錄在游離 離鹼形式。 鼠石粦酸鹽 致酸加成鹽（如HC1鹽）般說明時，鹽之 證實。 風 15及參考例中，除非另予指明抓士

丁 ？日明，所有NMR 驗材料上’而單離鹽在特彳二 付性化則轉化成游 貫例1

:奎:·Γ·氣苯胺基)-7-甲氧基谬…

1-甲基-3-吡咯啶醇（658微升，6〇毫莫耳）與三苯膦 克’ 6.0當莫耳）加入4-(3_氯-2·氟苯胺基）-6·幾基-7·甲氧基t 唑啉（參考例2 ’ 639毫克，2.0毫莫耳）於DCM (30毫升）内之; 浮液中。懸浮液在氮氣壓下冷卻至〇。(：。二-第三丁基偶; 一羧酸酯（1380毫克，6毫莫耳）滴入DCM (2〇毫升）内作為 液歷15分鐘。使所得淡棕色溶液加溫至室溫並攪拌隔夜 熬發溶液’殘餘物藉層析術純化、用〇至5%甲醇於DCM内\ 提°組合適當餾份並蒸發，粗產物（23〇毫克）再溶解於1 : 1 甲醇/DCM(5毫升）内。加入醚狀HC1 (1 Μ，1.14毫升），及蒸 發混合物。自乙醇/二乙醚之結晶提供白色結晶固體形式之 標題化合物作為鹽酸鹽（154毫克，16%) ; 4 NMR (鹽酸鹽）： 2.30 (m, 1H), 2.65-2.75 (m, 1H), 2.88 (s, 3H), 3.30-3.80 (m, 3H), -143 - 1324597 (dd, 1H), 7.45 (s, 3.85-4.05 (m，1H), 4.00 (s，3H)，5.46 (m, 1H)，7.35 1H), 7.51 (dd, 1H), 7.62 (dd, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.72 (s? 1H)j 8 81 (s ⑻；置量光譜:403.3，405.3。 實例2 虱吡啶-4_基）氧基]喳唑

4-(3-氯-2-氟苯胺基）_7-甲氧基-6-[(六 淋

ll苯胺基）-7-曱氧基喹唑啉（參考例3, 35〇毫克，〇 7〇毫莫耳） 溶解於三氟醋酸（5毫升）内，將溶液靜置2小時。蒸發過量三 氟醋酸，殘餘物用DCM共沸二次。殘餘物藉層析術純化、 用0至4% (7 : 1 MeOH/濃縮水性NH4〇H)於DCM内洗提。適當 館份之蒸發提供灰白色固體之產物（27〇毫克，96%) ; 土 NMR： 1.53-1.64 (m, 2H), 2.00-2.05 (m, 2H), 2.64-2.72 (m, 2H), 3.00-3.07 (m, 2H), 3.92 (s, 3H), 4.60 (m, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.26 (ddd, · 1H), 7.47 (dd, 1H), 7.50 (dd, 1H), 7.82 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 9.56 (s, 1H);复量光譜:403.2，405.2。 實例3 4-(3-氯-2-氟苯胺基）_7·甲氧基-6-[(六氫吡啶-4-基）曱氧基]喳

-144- 0 1324597 除了使用6-{ [(1-第三丁氧基羰基）六氫吡啶_4_基]f氧 基}-4-(3-氯-2-氟苯胺基）_7_甲氧基喹唑啉（參考例4)以外，重 複貝例2所述之程序。可得產率為之標題化合物；史 腿：1.45-1,61 (m，2Η)，1.95-2.00 (m，2Η)，2.18 (m，1Η)，2.92 (m， 2H), 3.25-3.35 (m, 2H), 3.93 (s, 3H), 4.03 (d, 2H), 7.20 (s, lH), 7.26 (dd, 1H), 7.46 (dd, 1H), 7.50 (dd, 1H), 7.89 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.72 (br. s, 1H), 9.74 (s, 1H)；賀量光譜:417.4 · 419 〇 實例4 4-(3-氯-2-氣苯胺基）_7_子氧基_6_[(l_甲基六氫吡啶_4_基）氣 基]峻嗤琳

6-{[(1-第二丁氧基羰基）六氫吡啶_4_基]氧基门氣-氟苯胺基）-7-甲氧基喳唑啉（參考例3, 3〇〇毫克，〇66毫莫耳） 溶解於甲酸（1〇毫升）内。加入甲醛水溶液（4〇%，丨毫升），並 將混合一物加熱至9CTC歷3小時。蒸發混合物，殘餘物溶解於 水（30毫升）中。溶液藉加入氫氧化麵溶液（ι 調整至阳 8-9 ’造成白色固體之沉澱；4匕白色固體系藉過濾收集並用 水（20毫升）洗滌。粗產物藉層析術純化、用〇至25% (7 :丄 MeOH/濃縮水性ΝΚΟΗ)於DCM内洗提。適當餾份之蒸發， 接著殘餘物自乙腈之結晶提供白色結晶固體之產物二 ^ · 20〇/〇); 1HNMR： 1.66-1.76 (m, 2H), 1.95-2.05 (m, 2H), 2.14-2.2^2 -145· [1324597 (m, 2H), 2.18 (s, 3H), 2.65-2.70 (m, 2H), 3.92 (s, 3H), 4.51 (m, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.26 (dd, 1H), 7.47 (dd, 1H), 7.51 (dd, 1H), 7.78 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 9.53 (s5 1H)；質量光譜:417·2，419.3。 實例5 4-(3 -氯-2-氟苯胺基）-7-甲氧基-6-[( 1-甲基六氫ρ比虎-4-基）甲 氧基]喹唑啉

除了使用6-{[(1-第三丁氧基羰基）六氫吡啶_4_基]甲氧 基} -4-(3-氣-2-氟苯胺基）-7-甲氧基u奎哇1»林（參考例4)以外，重 複實例4所述之程序以在自甲基第三丁醚之結晶後可得庫 率為 42%之標題化合物；丨HNMR ： 1.28-1.42 (m，2H)，1.79-1.95 (m, 5H), 2.17 (s, 3H), 2.80 (m, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.98 (d, 2H), 7.20 (s, 1H), 7.28 (dd, 1H), 7.48 (dd, 1H), 7.52 (dd5 1H), 7.77 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 9.59 (s, 1H)；質量光譜:43 1 · 1，430.0。 實例6 4-(3-氯-2-氟苯胺基）-7-甲氧基-6-[2-(l-曱基六氩吡啶-4-基）乙 氧基]Π奎峻淋

除了使用6-{ [2-(1-第三丁氧基羰基）六氫吡啶·4-基]乙氧 基} -4-(3-氯-2-氟苯胺基）-7-甲氧基ρ套峻淋（參考例5)以外，重 1324597 複實例4所述之程序以在自甲基第三丁醚之結晶後可得產 率為 60%之標題化合物；iH NMR ： 1.17-1.30 (m, 2H), 1H), 1.65-1.85 (m, 6H), 2.11 (s, 3H), 2.73 (m, 2H), 3.92 (s, 3H), 4.14 (t, 2H), 7.18 (S, IH), 7.26 (ddd, 1H), 7.46 (dd, IH), 7.51 1H) 7-76 (s, 1H)} 8.35(s, 1H), 9.53 (s, 1H) ； f 量光譜:445.5，447 0 實例7 M3-氯-2-氟苯胺基）_7·甲氧基_6_{[1_(2_甲氧基乙基）六氫吡 咬-4-基]氧基} p奎吐啦

6-{[(1-第三丁氧基羰基）六氫吡啶_4_基]氧基}_4_(3_氣 氟苯胺基）-7-甲氧基喳唑淋（參考例3，485毫克，1.07毫莫耳） 溶解於三氟醋酸（1〇毫升）内，溶液在周圍溫度下攪拌2小 時。蒸發過量三氟醋酸，殘餘物用DCM共沸二次。殘餘物 落解於DMA(25毫升）中；加入碳酸鉀（887毫克，6 42毫莫耳） 及1-溴-2-曱氧基乙烷（100微升，L07毫莫耳）。混合物在周圍 /m度下攪拌16小時。另外加入碳酸_ (料4毫克，3·2ΐ毫莫耳） 及1·溴-2-甲氧基乙烷（100微升，丨.07毫莫耳），混合物在6〇 C下加熱另外4小時。蒸發溶劑；殘餘物分隔在dcm (50毫 升）與水（50毫升）之間。水層用DCM (2X30毫升）萃取而萃取 物與DCM層組合。組合之DCM餾份透過矽酮處理過的濾紙 過濾並蒸發。殘餘物藉層析術純化、用〇至2% (7 : 1 MeOH/ 濃縮水性ΝΗβΗ)於DCM内洗提。適當餾份之蒸發，接著殘 1324597 餘物自乙腈之結晶提供白色結晶固體之產物（1 53毫克， 38%)；丨HNMR: 1.60-1.75 (m, 2H), 1.95-2.05 (m, 2H), 2.30 (m, 2H), 2.49 (t, 2H), 2.75-2.82 (m, 2H), 3.22 (s, 3H), 3.43 (t, 2H), 3.92 (s, 3H), 4.51 (m, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.26 (ddd, 1H), 7.47 (del, 1H), 7.51 (dd, 1H), 7.78 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 9.53 (s, 1H)；質量光譜：461.2 « 463.2 〇 實例8 4-(3-氯-2-氟苯胺基）-7-甲氧基-6-{[l-(2-甲氧基乙基）六氫吡 啶-4-基]甲氧基}喳唑啉

4-(3-氣-2-氟苯胺基）-7-甲氧基-6-[(六氫p比咬_4_基）甲氧基] 喹唑啉（實例3，104毫克，〇·25毫莫耳）溶解於DMA (5毫升) 内。加入碳酸鉀（138毫克，l.oo毫莫耳）及丨-溴·；^甲氧基乙烷 (24微升’ 0.25毫莫耳）。混合物在60〇C下攪拌4小時。另外加 入碳酸邊甲（138¾:克’ 1.00毫莫耳）及丨_溴_2-甲氧基乙燒（24微 升’ 0.25當莫耳）’在60 C下持續加熱另外4小時。蒸發溶劑， 殘餘物分隔在DCM (20毫升）與水（2〇毫升）之間。水層用dcm (2X10毫升）萃取而萃取物與DCM層組合。組合之DCM餾份 透過矽酮處理過的濾紙過濾並蒸發。殘餘物藉層析術純 化、用0至2.5% (7 : 1 Me〇H/濃縮水性Nh4〇h)k DCM内洗提，。 組合適當餾份並蒸發，粗產物（40毫克）再溶解於】：丨甲醇 /DCM (5毫升）内。加入鲢狀HC1 (1 M，〇.5毫升）’及笑發混 1324597 δ物。自兴丙醇/二乙醚之結晶提供黃色固體之標題產物作 為鹽酸鹽（28毫克，2〇%) ; 1HNMR(鹽醢轉）：1-60-1.75 (m,2H) 2- 00-2.05 (m, 2H), 2.16 (m, 1H), 2.95-3.10 (m, 2H), 3.22 (t, 2H), 3- 29 (s5 3H), 3.50-3.57 (m, 2H), 3.70 (t, 2H), 3.99 (s, 3H), 4.12 (d, 2H), 7.34 (dd, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.51 (dd, 1H), 7.61 (dd, 1H), 8.46 (s 1H), 8.78 (s, 1H), 10.08 (br. s, 1H)；質量光譜:475.5，477。 實例9 4·(3-氯-2-氟苯胺基）_6_{[1_(甲基磺醯基）六氫吡啶_4基]氧 基卜7-甲氧基喹唑啉 ^

a -(3-氯-2-氟苯胺基）_7-曱氧基_6_[(六氫比唉_4-基）氧基]口奎 唑啉（實例2，1360毫克，3_38毫莫耳）溶解於DCM (40毫升） 内，加入二異丙基乙胺（882微升，5·〇7毫莫耳）。滴入甲烷磺 醯氯（392微升，5.07毫莫耳），溶液在周圍溫度下攪拌16小 時。蒸發溶劑，殘餘物藉層析術純化、用〇至2% (7 : 1 MeOH/ 濃縮水性NH4〇H)於DCM内洗提。組合適當餾份並蒸發，殘 餘物自醋故乙自旨/己;結晶以提供白色結晶固體之產物（6 5 〇 毫克，40%) ; 1HNMR ： 1.80-1.90 (m, 2H), 2.04-2.13 (m, 2H), 2.91 (s, 3H), 3.10-3.20 (m, 2H), 3.34-3.44 (m, 2H), 3.93 (s, 3H), 4.67 (m, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.27 (dd, 1H), 7.47 (dd, 1H), 7.51 (dd, 1H), 7.86 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 9.55 (s, 1H)；質量光譜:481.2，483.1。 -149· 1324597 實例ίο 4-(3-氯-2-氟苯胺基）-6-{[1·(甲基績醯基）六氫峨淀_4_基]甲 氧基}-7-甲氧基喹唑啉

除了使用4-(3-氯-2-氟苯胺基）-7·甲氧基_6_[(六氫p比啶_4_ 基）甲氧基]峻峻琳（貫例以外’重複實例9所述之程序。因 此，在用二乙醚研磨後’可得71%產率以下之化合物；虫 MME ： 1.31-1.47 (m, 2H), 1.90-2.07 (m, 3H), 2.76 (m, 2H), 2.85 (s, 3H), 3.56-3.67 (m, 2H), 3.93 (s, 3H), 4.01 (d, 2H), 7.19 (s, 1H), 7.26 (dd, 1H), 7.46 (dd, 1H), 7.50 (dd, 1H), 7.78 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 9.61 (s, 1H)；質量光譜:495.4，497.4。 實例11 6-{[1-(胺基曱醯基甲基）六氫吡啶-4-基]氧基}_4-(3-氯-2-氟 苯胺基)_7一田菡立〇本nii

4-(3-氯-2-氟苯胺基）-7-甲氧基-6-[(六氫吡啶-4-基）氧基]喳 唑啉（實例2，70毫克’ 0.17毫莫耳）溶解於DCM(10毫升）内， 加入二異丙基乙胺（45微升，0.26毫莫耳）。加入2-溴乙醯胺 (36毫克，0.26毫莫耳），溶液在周圍溫度下撥拌16小時。蒸 -150- 1324597 發洛劑’殘餘物藉層析術純化、用〇至3% (7 : 1 Me〇H/濃縮 水性ΝΗβΗ)於DCM内洗提。組合適當餾份並蒸發，殘餘物 自乙腈結晶以提供白色結晶固體之產物（48毫克，60%) ; NMK · 1.70-1.84 (m, 2H), 1.98-2.09 (m, 2H), 2.38 (m, 2H), 2.70-2.80 (m, 2H), 2.89 (s, 2H), 3.92 (s, 3H), 4.54 (m, 1H), 7.08 (br. s, 2H), 7.20 (s, 1H), 7.26 (ddd, 1H), 7.47 (ddd, 1H), 7.51 (ddd, 1H), 7.80 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 9.53 (s, 1H)；質量光譜:460.5，462.4。 實例12 胺基甲醯基甲基）六氫吡啶_4_基]甲氧基卜4_(3_氯_2_ 氟苯胺基）-7-甲氧基。奎唆琳

除了使用4-(3-氯-2-氟苯胺基）-7-甲氧基-6-[(六氫吡啶-4-基）甲氧基]喹唑啉（實例3)以外，重複實例11所述之程序。 在自乙腈之結晶後可得44%產率之標題化合物；[H NMR ： 1.34-1.50 (m, 2H), 1.77-1.90 (m> 3H), 2.05-2.20 (m, 2H), 2.80-2.95 (m, 4H), 3.93 (S) 3H), 3.97 (d, 2H), 7.04-7.16 (m, 2H), 7.19 (s, 1H), 7.26 (ddd, 1H), 7.46 (ddd, 1H), 7.50 (ddd, 1H), 7.76 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 9.58 (s, 1H)；質量光if : 474.4，476.4。 實例13 M3-氯-2-氟苯胺基）-6-{[ 1-(氰基甲基）六氫吡啶-4_基]氧 基} -7-甲氧基u奎吐P林 -151 . 1324597

4-(3-氯-2-氟苯胺基）-7-甲氧基-6-[(六氫吡啶-4-基）氧基]喹 唑啉（實例2 ’ 70毫克，0.17毫莫耳）溶解於DMA (5毫升）内。 加入碳酸鉀（96毫克，0_70毫莫耳）及氯乙腈（17微升，0.25毫

莫耳）。混合物在60°C下攪拌4小時。蒸發溶劑，殘餘物分 隔在DCM (20毫升）與水（20毫升）之間。水層用DCM (2X10毫 升）萃取而萃取物與DCM層組合。組合之DCM館份透過珍酮 處理過的滤紙過滤並蒸發。殘餘物藉層析術純化、用〇至2% (7 : 1 MeOH/濃縮水性NH4〇H)於DCM内洗提。組合適當館份 並蒸發，殘餘物用二乙醚研磨，可提供白色固體之產物 毫克，36%) ; lH NMR ： 1.67-1.80 (m, 2H), 2.03-2.13 (m, 2H), 2.46 (m, 2H), 2.77-2.85 (m, 2H), 3.76 (s, 2H), 3.92 (s5 3H), 4.55 (m, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.27 (dd, 1H), 7.47 (dd, 1H), 7.52 (dd, 1H), 7.80 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 9.54 (s, 1H)；質量光譜:442.4，444.4。 實例14 4-(3-氯-2-氟苯胺基）-6-{[1-(氰基甲基）六氫吡啶_4_基]甲氧 · 基} -7-甲氧基u奎峻u林

4-(3-氯·2-氟苯胺基）-7-甲氧基_6_[(六氫吡啶_4_基）氧基]喹 唑啉（實例3, 104毫克，0.25毫莫耳）溶解於DMA(5毫升）内。 加入碳酸鉀（138毫克，L00毫莫耳）及氯乙腈（17微升，〇25 -152- 1324597 毫莫耳）。混合物在60°C下攪拌4小時。另外加入碳酸鉀（138 毫克’ 1.00毫莫耳）及氯乙腈（17微升，0.25毫莫耳），並在60 °C下持續加熱另外4小時。蒸發溶劑，殘餘物分隔在DCM (20 毫升）與水（20毫升）之間。水層用DCM (2X10毫升）萃取而萃 取物與DCM層組合。組合之DCM餾份透過矽酮處理過的濾 紙過濾並蒸發。殘餘物藉層析術純化、用〇至2% (7 : 1 MeOH/ 濃縮水性NH4〇H)於DCM内洗提。組合適當館份並蒸發。殘 餘物進一步使用逆相HPLC純化，用5至95%乙腊於含有〇.20/〇 三氟醋酸之水中洗提。組合適當之餾份；自溶液蒸發乙腈， 所得水溶液使用濃縮氨水調整至pH 8。所得懸浮液用DCM 萃取二次，組合萃取物、透過矽酮處理過的濾紙過濾並蒸 發。殘餘物用二乙醚研磨以提供白色固體之產物（1〇毫克， 9%) ； 1HNMR ： 1.32-1.46 (m, 2H), 1.75-1.92 (m, 3H), 2.20 (m, 2H), 2.84 (m, 2H), 3.72 (s, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.98 (d, 2H), 7.20 (s, 1H), 7.26 (dd, 1H), 7.47 (dd, 1H), 7.50 (dd, 1H), 7.76 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 9.59 (s, 1H)；.質量光譜:456.4，458_4。 實例15 4-(3鼠-2-氟丰胺基）_6_[ 1-(氰基穴氫p比淀_4_基）甲氧基]_7_甲 氧基峻吐琳

4-(3-氣-2-氟苯胺基）·7_曱氧基_6_[(六氫吡啶_4_基）甲氧基] 奎唑林（貝例3，1〇4宅克，0.25¾莫耳）溶解於DCM (1〇毫升） -153- 1324597 内，並加入二異丙基乙胺（48微升’ 〇·28毫莫耳）。加入溴化 氰溶液（31V[於DCM内’ 92微升’ 0.28毫莫耳），溶液在周圍溫 度下授摔16小時。蒸發落弹I ’殘餘物藉層析術純化、用〇至 2% (7 : 1 MeOH/濃縮水性NH4〇H)於DCM内洗提。組合適當 餾份並蒸發’殘餘物用二乙醚研磨以提供白色固體之產物 (75毫克，68%) ; 1HNMR ： 1.34-1.50 (m, 2H), 1.80-1.90 (m, 2H), 2.02 (m, 1Ή), 3.10 (m, 2H), 3.37-3.46 (m, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.99 (d, 2H), 7.19 (s, 1H), 7.26 (dd, 1H), 7.46 (dd, 1H), 7.46 (dd, 1H), 7.50 (dd, 1H), 7.77 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 9.57 (s, 1H)；質量光iΐ善：442.4， 444.4 〇 實例16 6-(1-乙醯基六氫吡啶-4-基氧基）-4-(3-氯-2-氟苯胺基）-7-甲氧

乙醯氯（179毫克）加入6-(六氫p比喊-4-基氧基）-4-(3-氯-2-氟 苯胺基）-7-甲氧基p奎吐琳二鹽酸鹽（1克）與二異丙基乙胺 (735毫克）於在0°C下冷卻之二氯甲烷内之溶液中，將混合物 撥拌2小時並加溫至室溫。反應混合物吸附在矽石上，殘餘 物係藉柱式層析術純化、增加地用二氯甲烷/甲醇（100/0至 90/10)之極性混合物洗提。組合含有所欲產物之餾份並在真 空下蒸發以得無色發泡體之標題產物（0.655克）；NMR光 M. ： (DMSO d6) 1.54-1.78 (m, 2H), 1.91-2.10 (m, 5H), 3.29-3.41 (m, •154- 1324597 2H)，3.66-3.76 (m，1H)，3.78-3.88 (m，1H)，3.93 (s，3H)，4.74 (m, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.27 (t, 1H), 7.44-7.55 (m, 2H), 7.87 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 9.54 (s, 1H)；質量糸: (M+H)+ 445。 6-(六氫吡啶-4-基氧基）_4_(3_氯_2_氟苯胺基）_7•曱氧基喳 唑啉二鹽酸鹽原料製備如下： 6-乙酿氧基-4-氯-7-甲氧基p奎吨琳（w〇 01/66099内之實例 25-5 ’ 10.0克’ 39.6¾莫耳）以部分方式加入於冰/水浴内冷卻 至l〇°C之攪拌過7 N甲醇胺溶液（220毫升）中。在攪拌丨小時 後’過濾沉澱物、用二乙醚洗滌及在真空下徹底乾燥以得 4·氯-6-#至基-7-甲氧基<4唑淋（5 65克，67.8%) ; b NMR光譜： (DMSO d6) 3.96 (s, 3H), 7.25 (s, 1H), 7.31 (s, 1H); 8.68 (s, 1H) ； %_ 量光譜:(M+H)+ 211。 二-第三丁基偶氮二羧酸酯（9.22克）於二氯甲烷（20毫升） 内在5 °C及氮氣壓下緩慢加入4-氯-6-羥基-7-甲氧基喹唑啉 (5.63克）、4-羥基-1-第三丁氧基羰基六氫吡啶（8.06克）及三苯 膦（1〇_5克）於二氯甲烷（1〇〇毫升）内之攪拌過懸浮液中。使反 應混合物加溫至室溫歷16小時。然後，反應混合物在真空 下蒸發並吸附在矽石上，產物用異己烷/醋酸乙酯/三乙胺 (75/24/1，接著70/29/1)洗提。組合含有所欲產物之餾份並在 真空下蒸發以得白色固體之4-[(4-氯-7-甲氧基喳唑啉-6-基） 氧基]六氫吡啶-1-羧酸第三丁醋（10.3克）；4 NMR光譜: (DMSO d6) 1.40 (s, 9H), 1.56-1.69 (m, 2H), 1.93-2.04 (m, 2H), 3.20-3.31 (m, 2H), 3.60-3.70 (m, 2H), 4.00 (s, 3H), 4.89 (m, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 8.86 (s, 1H)；質量光譜:(M+H)+ 394。 1324597 4.0 M HC1於二哼烷（4.0毫升）加入4-[(4-氣-7-曱氧基喹唑啉 -6·基）氧基]六氫吡啶-1-羧酸第三丁酯（2.62克）與3-氯-2-敦笨 胺（1.08克）於異丙醇（50毫升）内之懸浮液中。攪拌反應混合 物並在100 C下加熱2小時。加熱過濾黃色沉澱物並用異丙 醇、接著二乙醚洗滌以及在真空下乾燥以得6_(六氫吡啶_4_ 氧基）-4-(3-氯-2-氟本胺基）-7-甲氧基p奎吐琳作為二_鹽酸鹽 (2J8克）；hNM艮光譜:(DMSO d6) 1.84-1.99 (m, 2H), 2.22-2.33 (m 2H), 3.12-3.33 (m, 4H), 4.00 (s, 3H), 5.08 (m, 1H), 7.34 (t, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.50 (t, 1H), 7.62 (t, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.84-8.94 (m, 2H), 8.99-9.11 (m, 1H)；質量光譜：(M+H)+ 403 〇 實例17 4-(3-氯-2-氟苯胺基χ-ΠχΝ,Ν-二甲基胺基乙醯基）六氫吡啶 -4-基氧基]-7-甲氧基ρ奎吃!7林

基]-7-甲氧基喳唑啉（0.14克）與碘化鈉（〇丨克）於二甲胺 (33%)( 10毫升）之乙醇溶液内之懸浮液在周 小時。混合物在真空下蒸發，殘餘物溶解 藉柱式層析術在矽石上純化、増加地用二 氨飽和）（100/0至85/15)之極性混合物洗提。 物之餾份並在真空下蒸發，殘餘物用二乙 園溫度下攪拌2 殘餘物溶解於二氯甲烷内並 増加地用二氯甲烷/甲醇（角 合物洗提。組合含有標題產 用二乙醚研磨並過濾以 1324597 得結晶固體之標題產物（〇·〇85克）；咕NMR光譜：(DMSO d6) 1.56-1.78 (m, 2H), 1.92-2.08 (m, 2H), 2.20 (s, 6H), 3.05-3.18 (m, 2H), 3.30-3.48 (m, 2H), 3.79-3.90 (m, 2H), 3.94 (s, 3H), 4.75 (m, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.28 (t, 1H), 7.44-7.56 (m, 2H), 7.86 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 9.53 (s, 1H)；質量光譜:(M+H)+ 488。 4-(3-氯-2-氟苯胺基）-6-[ 1-(氯乙醯基）六氫p比咬-4-基氧 基]-7-甲氧基4：吐淋原料製備如下： 氯乙酿氯（135毫克）加入4-(3-氯-2-敦苯胺基）-6-(六氫p比咬 -4-基氧基）-7-甲氧基u奎吐)林二·鹽酸鹽（500毫克）（實例16之原 料）與二異丙基乙胺（368毫克）於在下冷卻之二氯甲烷内 之溶液中，將混合物授拌2小時並加溫至室溫。反應混合物 吸附在矽石上，殘餘物係藉柱式層析術在矽石上純化、增 加地用二氯甲烷/甲醇（100/0至94/6)之極性混合物洗提。組 合含有預期產物之餾份並藉柱式層析術在矽石上再純化、 增加地用二氯甲烷/甲醇（100/0至94/6)之極性混合物洗提。 組合含有預期產物之餾份並在真空下蒸發以得結晶固體之 4-(3-氯-2-氟苯胺基）-6-[1-(氯乙醯基）六氫吡啶-4-基氧基]-7-甲氧基喹唑啉（0.33克）；hNMR来譜：(DMSO d6) 1.60-1.83 (m, 2H), 1.94-2.10 (m, 2H), 3.36-3.46 (m, 2H), 3.67-3.86 (m, 2H), 3.94 (s, 3H), 4.40 (S, 2H), 4.77 (m, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.27 (t, 1H), 7.46-7.55 (m, 2H), 7.89 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 9.60 (s, 1H)；質量先 籃：（M+H)+ 479。 實例18 6-[l-(N，N-二曱基胺磺醯基）六氫吡啶-4-基氧基]-4-(3-氯-2-氟 本胺基）-7-〒氧基p奎吐淋

基）-4-(3-乱-2-氟表胺基）·7·甲氧基p奎也啦二鹽酸鹽（ho毫 克）（實例16之原料）與二異丙基乙胺（184毫克）於二氯甲烷 (10毫升）内之溶液中。反應混合物在周圍溫度下攪拌丨6小 時。反應混合物吸附在矽石上’殘餘物係藉柱式層析術在 矽石上純化、增加地用二氣甲烷/曱醇（100/0至95/5)之極性 混合物洗提。組合含有預期產物之餾份並在真空下蒸發， 及殘餘物用二乙醚研磨以得白色固體之標題產物（0.23克）； 光譜：（DMSO d6) 1.72-1.86 (m, 2H), 2.00-2.12 (m, 2H), 2.76 (s, 6H), 3.12-3.23 (m, 2H), 3.40-3.51 (m, 2H), 3.94 (s, 3H), 4.68 (m, 1H), 7.19-7.30 (m, 2H), 7.43-7.54 (m, 2H), 7.85 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 9.52 (s, 1H)；質量光譜:(M+H)+ 510。 實例19 4-(3-氯-2-氟苯胺基）-7-甲氧基嗎啉基乙醯基）六氫吡 啶-4-基氧基]喹唑啉

158· 1324597 4-(3-氯-2-氟苯胺基）-6-[ 1-(氯乙酿基）六氫ϋ比咬_4-基氧 基]-7-甲氧基喹唑啉（0.15克）（實例17之原料）與碘化鈉（〇.〇2 克）於嗎啉（5毫升）内之懸浮液在周圍溫度下攪拌16小時。混 合物在真2下蒸發，殘餘物溶解於二氯甲院/甲醇内。殘辞 物吸附在矽石上’並藉柱式層析術在矽石上純化、增加地 用二氯甲烷/甲醇（100/0至90/10)之極性混合物洗提。組合含 有標題產物之館份並在真空下蒸發。殘餘物用二乙醚研 磨、過濾並在真空下乾燥以得原色結晶固體之標題產物 (0.105克）；lu NMR光譜：(DMSO d6^CD3COOD) 1.57-1.80 (m, 2H)，1.91-2.12 (m，2H)，2.40-2.51 (m，4H)，3.14-3.48 (m，4H)， 3.52-3.61 (m, 4H), 3.81-3.90 (m, 2H), 3.94 (s, 3H), 4.76 (m, 1H), 7.20-7.30 (m, 2H), 7.42-7.54 (m, 2H), 7.85 (s, 1H), 8.36 (s, 1H) ； 量光譜:(M+H)+ 530。 實例20 4-(3-氯-2-氟苯胺基）_7-甲氧基-6-[l-(吡咯啶_丨_基乙醯基）六 氫p比淀-4-基氧基]峻嗤p林 〇

•CI

4-(3-氯-2-氟苯胺基）-6-[ 1-(氯乙醯基）六氫吡啶·4-基氧 基]-7-甲氧基喹唑琳（〇·ΐ5克）（實例π之原料）與硪化鈉（〇.〇2 克）於Ρ比"各啶（5毫升）内之懸浮液在周圍溫度下攪拌16小 時。混合物在真空下蒸發’殘餘物溶解於二氯曱烷/甲醇 •159· 1324597 内。殘餘物吸附在矽石上，並藉柱式層析術純化、增加地 用二氯甲烷/甲醇（100/0至92/8)之極性混合物洗提。組合含 有標題產物之館份並在真空下蒸發，殘餘物用二乙醚研 磨、過濾並在真空下乾燥以得白色結晶固體之標題產物 (0.085克）；WnM旦光譜：(DMSO d6) 1.57-1.77 (m, 6H), 1.92-2.09 (m, 2H), 3.20-3.48 (m, 8H), 3.80-3.90 (m, 2H), 3.94 (s, 3H), 4.75 (m, 1H), 7.2-7.31 (m, 2H), 7.45-7.55 (m, 2H), 7.86 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 9.53 (s, 1H)；質量光譜:(M+H)+ 514。 實例21 · 4-(3-氯-2-氟苯胺基）-6-{ l-[3-(二甲基胺基）丙基磺醯基]六氫 叶匕症-4-基氧基} -7-甲氧基p奎吐d林

4-(3-氯-2-氟苯胺基）-6-{1-[3-氯丙基磺醯基]六氫吡啶_4_ 基氧基}-7-曱氧基4攻'•林（0.15克）與碘化鈉（〇 〇3克）於二甲 胺（33%)(15毫升）之乙醇溶液内之懸浮液在周圍溫度下攪拌 16小時。反應混合物吸附在珍石上，並藉柱式層析術在石夕 石上純化、增加地用二氯甲烷/甲醇（用氨飽和）（1〇〇/〇至88/12) 之極性混合物洗提。組合含有標題產物之餾份並在真空下 蒸發以得標題產物（0.105克）；^NMR免譜；(DMSO d6) 1.75-1.87 (m, 4H), 2.0-2.11 (m, 2H), 2.12 (s, 6H), 2.30 (t, 2H), 3.05-3.14 (m, 2H), 3.17-3.29 (m, 2H), 3.40-3.50 (m, 2H), 3.93 (s •160·

S&氯（174毫克）加入6_(六氫吡啶_4_基氧 基）-4-(3-氯-2-氟苯胺基）_7•甲氧基喳唑啉二鹽酸鹽（19〇毫 克；實例16之原料）與二異丙基乙胺（14〇毫克）於在周圍溫度 下於二氣甲烷（5¾升）内之溶液中，將反應混合物攪拌16小 時。反應/m合物吸附在<5夕石上，殘餘物係藉柱式層析術在 石夕石上純化、增加地用二氯甲烷/甲醇（1〇〇/〇至94/6)之極性 /昆合物洗提。組合含有預期產物之顧份並在真空下蒸發以 知棕色樹脂之4-(3-氯-2-氟苯胺）-6-{ 1-[3-氣丙基續g盔基]六氫 I»比咬·4-基氧基} -7-甲氧基奎峻琳（0.15克）；質量光譜：(Μ+Η) + 543。 實例22 4-(3-氯-2-氟苯胺基）-6-[ 1-(甲基續酿基）六氫ρ比喊·3_基氧 基]-7-甲氧基υ奎咬淋

甲烷磺醯氯（42克）在周圍溫度下加入4_(3_氣-2-氟苯胺 基）-7-曱氧基-6-(六氫吡啶_3·基氧基）σ奎0^ °林（134毫克）與二 -161 - 1324597 異丙基乙胺（65毫克）於二氯甲烷（5毫升）内之溶液中。反應 混合物在周圍溫度下攪拌16小時。反應混合物吸附在矽石 上’殘餘物藉柱式層析術純化、增加地用二氯甲烷/甲醇 (100/0至95/5)之極性混合物洗提。組合含有標題產物之餾份 並在真2下蒸發，殘餘物用二乙醚研磨、過濾及在真空中 乾燥以得作為3R與3S異構物之混合物之標題產物（〇 !〇 克）；!l?NMR井，譜/ (DMSO d6&CD3COOD) 1.54-2.07 (m，4H)，2.95 (s, 3H), 3.10-3.20 (m, 1H), 3.21-3.37 (m, 2H), 3.50-3.59 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 4.70 (m} 1H)/ 7.20-7.29 (m, 2H), 7.40-7.55 (m, 2H), 7.89 (s, 1H), 8.37 (s, 1H)；質量光譜:(M+H)+ 48卜 4-(3-氣_2-氟苯胺基）-7_甲氧基_6_(六氫吡啶_3·基氧基）喳 唑4原料製備如下： 4-硝基苯磺醯氣（4.4克）加入3-羥基六氫吡啶-1-羧酸第三 丁酯（4.0克）與吡啶（2.25毫升）於二氣甲烷（8〇毫升）内之攪拌 過溶液中，並在周園溫度下攪拌16小時。將反應混合物澆 入飽和碳酸氫鈉溶液中《分離有機層、用鹽水洗滌並經硫 酸鈉乾燥。溶液在真空下蒸發並用二乙醚研磨及過濾以除 去不宜固體。二乙醚液體在真空下蒸發並在藉柱式層析術 在矽石上純化、用醋酸乙酯/異己烷（20/80)洗提前溶解於二 氯甲烷内。組合含有預期產物之餾份並在真空下蒸發以得 黃色結晶固體之3-[(4-硝’基苯基）確gf氧基]六氫p比咬·ι_幾酸 第三丁酯（6.77克）；1HNMR光譜：(CDC13) 1.43 (s, 9H), 1.40-1.54 (m, 1H)S 1.70-1.94 (m, 3H), 3.22-3.60 (m, 4H), 4.67 (m, 1H), 8.11 (Sj 2H)，8.40 (s, 2H)。 -162· 1324597 二甲基甲酿胺（23毫升）加入4-(3-氯-2-氟苯胺基）-6-羥基-7-甲氧基喳咬琳、3-[(4-硝基苯基）磺醯氧基]六氫吡啶羧酸 第三丁酯（1.93克）及氟化铯（2,28克）中。然後，反應混合物在 A下撥摔4日。反應混合物在真空下蒸發並分隔在二氣甲 垸與水之間。過濾溶液以除去不溶性固體，二氯甲烷用水 與飽和鹽水洗滌並吸附在矽石上。然後，產物係藉柱式層 析術在矽石上純化、增加地用二氯甲烷/甲醇（100/0至94/6) 之極性混合物洗提。組合含有必要產物之餾份並在真空下 蒸發以得黃色樹脂之4-(3-氯-2-氟苯胺基）-6-(1-第三丁氧基 羰基六氫吡啶-3-基氧基）-7-甲氧基喹唑啉（0.67克）；質量光 1 : (M+H)+ 503。 二氟醋fe(5毫升）加入4-(3-氯-2-氟苯胺基）-6-(1-第三丁氧 基羰基六氫吡啶-3-基氧基）-7-甲氧基喹唑啉（0.67克）於二氯 甲烷（15毫升）内之溶液中，反應混合物在周圍溫度下攪拌1 小時。反應混合物在真空下蒸發，殘餘物溶解於二氯甲烷 内。二氯甲烷溶液係用碳酸氫鈉飽和溶液、水、鹽水洗滌、 經MgS〇4乾燥並蒸發以得4_(3_氯冬氟苯胺基）_7_曱氧基 -6-(六氫吡啶-3-基氧基）P奎唑啉（0.28克）；質量光譜：(M+H) + 403。 以上使用之4-(3·氯-2-氟苯胺基）-6-羥基-7·甲氧基喳唑淋 原料製備如下： 6-乙睦氧基-4-氣-7-甲氧基喹唑啉（WO 01/66099内之實例 25-5; 10.0克，39.6毫莫耳）懸浮於乙腈（400毫升）内並加入3-氯-2-氟苯胺（6.05克，41.6毫莫耳）與氯化氫（1，4-二吟烷内之 1324597 4.0 Μ溶液）（1〇·4毫升，41.6毫莫耳）。將反應混合物回流1;J、 時，然後冷卻至周園溫度》將所得沉澱物濾出、用乙腈與 二乙醚洗滌以得白色固體。此固體以部分方式加入攪拌過7 N甲醇氣A液（400¾升）。攪拌混合物2小時及過濾沉殿物、 用乙腈接著二乙醚洗滌並在真空下乾燥以得白色固體之 4-(3-氣-2-氟苯胺基）-6-羥基-7-曱氧基喹唑啉（ΐ2·ΐ克，95%); ： (DMSO d6) 3.95 (s, 3H), 7.18 (s, 1H), 7.20-7.25 (m, 1H), 7.39-7.44 (m, 1H), 7.47-7.52 (m, 1H), 7.65 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 9.45 (br. s, 1H);質量光譜:(M+H)+ 320.。 實例22」 解析成4-(3-氣-2-氟苯胺基）-6-[(3R)小（甲基磺醯基）六氫吡 淀-3-基氧基]-7-T氧基喹唑啉及 4-(3_氯-2·氟苯胺基(甲基磺醯基）六氫吡啶_3_基 氧基]-7-甲氧基n奎吐淋

實例22所得之外消旋混合物（36毫克）係藉對掌性HPLC使 用下列條件解析成3R與3S對映異構物： 音柱 10微米Chiralpak AS (20毫米X 250毫米）No· AS00CJ-IB004 洗出物 瀘溫 異己烷/乙醇（80/20) 周圍溫度 •164· 1324597 流動 波長 1 〇毫升/分鐘 254毫微米 樣品濃度 0.9毫克/毫升於乙醇内 運行時間 110分鐘 第一洗提對映異構物（10.1毫克）；bNMR光譜：(DMSO d6) 1-60-1.80 (m, 1H), 1.80-1.95 (m, 1H), 1.95-2.08 (m, 1H), 2.08-2.22 (m, 1H), 3.08 (s, 3H), 3.20-3.45 (m, 1H), 3.45-3.50 (m, 2H), 3.70 (dd, 1H), 4.05 (s, 3H), 4.70-7.90 (m, 1H), 7.30-7.50 (m, 2H), 7.50-7.70 (m, 2H), 8.02 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 9.50 (s, 1H)；質量光譜：(M+H)+ 481。 第二洗提對映異構物（18.7毫克）；4 NMR光譜：(DMSO d6) 1.60-1.80 (m, 1H), 1.80-1.95 (m, 1H), 1.95-2.08 (m, 1H), 2.08-2.22 (m, 1H), 3.08 (s, 3H), 3.20-3.45 (m, 1H), 3.45-3.50 (m, 2H), 3.70 (dd, 1H), 4.05 (s, 3H), 4.70-4.90 (m, 1H), 7.30-7.50 (m, 2H), 7.50-7.70 (m, 2H), 8.02 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 9.50 (s, 1H)；質量光譜:(M+H)+ 481。 實例23 6-(1-乙醯基六氫吡啶-3-基氧基）-4-(3-氯-2-氟苯胺基）-7-甲氧 基峻嗤琳

乙醯氯（27毫克）加入4-(3-氯-2-氟苯胺基）-6-(六氫吡啶-3- 1324597 基氧基）-7-甲氧基喹唑啉（實例22所述之原料；Π4毫克）與二 異丙基乙胺（65毫克）於二氯甲烷（5毫升）内之溶液中’混合 物在周圍溫下授拌16小時。反應混合物吸附在珍石上’並 藉柱式層析術純化、增加地用二氯甲炫*/甲醇（100/0至95/5) 之極性混合物洗提。組合含有必要產物之餾份並蒸發以得 標題產物（0.07克 K hNMR光譜：（DMSO d6在 373K) 1.52-1 ·62 (m， 1H), 1.80-1.94 (m, 2H), 2.00 (s, 3H), 2.06-2.15 (m, 1H), 3.43-3.64 (m, 3H), 3.82-4.04 (m, 4H), 4.58 (m, 1H), 7.20-7.29 (m, 2H), 7.42 (t, 1H), 7.59 (t, 1H), 7.93 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 9.30 (s, 1H)；質量光 ® 1 : (M+H)+ 445。 實例24 4-(3-氯-2-氟苯胺基）-6-[(2S，4S)-2-(N，N-二甲基胺基甲酸基） 吡咯啶-4-基氧基]-7-甲氧基喳唑啉

1324597

三氟醋酸（5毫升）加入4_(3·氯·2_氟笨胺基）_6_[(2Μδ)小 (第三丁氧基数基）·2·(Ν，Ν·:甲基胺基甲酿基）“淀_4_基 氧基]-7-甲氧基峻如林（0.17克）於二氯甲烷（1〇毫升）内之溶 液中，反應混合物在周圍溫度下攪拌2小時❶反應混合物在 真空下瘵發，殘餘物溶解於甲醇（用氨飽和）/二氣甲烷内、· · 吸附在矽石上並藉柱式層析術純化、増加地用二氯甲烷/甲 醇（用氨飽和）（100/0至85/15)之極性混合物洗提。組合含有必 要產物之餾份並在真空下蒸發以得靜置結晶之無色樹脂之 標題產物（0.13克）；1h NMR ^ if ： (DMSO d6 及 CD3COOD) 1.85-1.96 (m, 1H), 2.84-2.95 (m, 4H), 3.00 (s, 3H), 3.24-3.32 (m, 1H), 3.40-3.48 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 4.31 (m, 1H), 5.21 (m, 1H), 7.20-7.30 (m, 2H), 7.47-7.55 (m, 2H), 7.76 (s, 1H), 8.37 (s, 1H) ； 量光譜:(M+H)+ 460。 · · 4-(3-氯-2-氟苯胺基第三丁氧基羰 基）-2-(N，N-一甲基胺基甲醯基）?比哈淀冰基氧基]_7·甲氧基 喹唑啉原料製備如下： 1 [3 (一甲基胺基）丙基]_3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽（2.48克） 加入N第二丁氧基幾_基-L-幾基脯氨酸（2.0克）、4-(二甲基胺 基）11比咬（5.28克）及二甲胺鹽酸鹽（1.4克）於二氯甲烷（1〇〇毫 升）内之攪拌過懸浮液中，反應混合物在室溫下攪掉16小 • 167· 1324597 時。反應混合物在經硫酸鎂乾燥前用檸檬酸（1〇 、飽和 碳酸氫鈉及飽和鹽水洗滌。然後，產物藉柱式層析術在矽 石上純化、增加地用二氯甲烷/甲醇（1〇〇/〇至9〇/1〇)之極性混 合物洗提。組合含有預期產物之餾份並在真空下蒸發以得 播色樹脂之（2S，4R)-l-(第三丁氧基羰基）_4_輕基_2·(ν，ν_二甲 基胺基甲酿基）吡咯啶（1.01克）；4 NMR朵辦：(DMSO d6) 1.29-1.40 (m, 9H), 1.74-1.83 (m, 1H), 2.04-2.15 (m, 1H), 2.80-2.87 (m, 3H), 3.03 (s, 3H), 3.26 (m, 1H), 3.40 (m, 1H), 4.28 (m, 1H), 4.64 (m, 1H), 4.95 (d, 1H) ° ♦ 4-硝基苯磺醯氣（0.895克）加入（2S，4R)-l-(第三丁氧基羰 基Μ-羥基-2-(N，N-二甲基胺基甲醯基）峨咯啶（o p%克）及吡 啶（〇_6克）於二氯甲烷（10毫升）内之攪拌過溶液中，並在ye 及氮氣壓下撥拌16小時。反應混合物用水性檸檬酸（i 〇 Μ)、飽和碳酸氫鈉洗條並經硫酸鎂乾燥。然後，產物藉柱 式層析術在矽石上純化、增加地用二氯甲燒/甲醇（100/0至 95/5)之極性混合物洗提。組合含有必要產物之餾份並在真 空下蒸發以得黃色樹脂之（2S，4R)-l-(第三丁氧基羰 _ 基）-2-(N,N-二甲基胺基甲醯基）_4-[(4-硝基苯基）磺醯氧基] 吡咯啶（0.685克）；!Η NMR#,i# ： (DMSO d6) 1.30-1.36 (s, 9H), 1.98-2.07 (m, 1H), 2.37-2.48 (m, 1H), 2.83 (s, 3H), 3.00 (s, 3H), 3.45-3.55 (m, 2H), 4.70 (m, 1H), 5.23 (m, 1H), 8.21 (d, 2H), 8.47 (d, 2H)。 二甲基甲醯胺（8毫升）加入4-(3-氯-2-氟苯胺基）-6-羥基-7-甲氧基喹唑啉（0·489克；如實例22之原料所述般製備）、 • 168 - 1324597 (2S，4R)-l-(第三丁氧基羰基）-2-(N,N-二甲基胺基甲醯 基）-4-[(4-硝基苯基）橫酿氧基]p比哈症（0.678克）及氟化铯 (0.697克）中。然後’反應混合物在室溫下攪拌16小時。反應 混合物在真空下蒸發，殘餘物溶解於二氣甲统/甲醇内並吸 附在矽石上。然後，產物藉柱式層析術純化、增加地用二 氯甲烷/甲醇（100/0至90/10)之極性混合物洗提。組合含有拜 期產物之餾份並蒸發。殘餘物藉柱式層析術再純化，增加 地用醋酸乙酯/甲醇（100/0至92/8)之極性混合物洗提《組合 含有必要產物之餾份並在真空下蒸發以得靜置結晶之無色 樹脂之4-(3-氣-2-氟苯胺基）-6-[(2S，4S)-l-(第三丁氧基羰 基）_2-(N，N-二甲基胺基曱醯基）吡咯啶_4·基氧基]_7•甲氧基 喹峻啉（0.36克）；hNMR井.譜：(DMSO d6 @ 373K) 1.41 (s, 9H), 1.99 (m, 1H), 2.92-3.03 (m, 7H), 3.44 (m, 1H), 3.96 (s, 3H), 4.14 (m, 1H), 4.70 (t, 1H), 5.10 (m, 1H), 7.22-7.30 (m, 2H), 7.44 (t, 1H), 7.62 (t, 1H), 7.84 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 9.30 (s, 1H)；質量光譜：(M+H)+ 560。 實例25 4-(3-氣-2-氟苯胺基）_6_[(2S，4S)_2_(n，义二曱基胺基甲醯 基）-1-甲基吡咯啶_4-基氧基]·7_甲氧基喳唑啉

4-(3-氣-2-氟苯胺基）_6_[(2S，4S)小（第三丁氧基羰 -169- 1324597 基）-2-(N，N-二甲基胺基甲醯基比咯啶_4-基氧基]_7_甲氧基 4吐啦（如實例24所述般製備；〇. 18克）、甲酸（0.31毫升）及甲 經（〇·51毫升）在85°c下加熱6小時。冷卻反應混合物並在真空 下蒸發。所得殘餘物分隔在二氯甲燒/正丙醇與飽和碳酸氫 納之間。有機層經硫酸鎂乾燥、吸附在矽石上並藉柱式層 析術純化、增加地用二氯甲烷/甲醇（1〇〇/〇至9〇/1〇)之極性混 合物洗提。組合含有所欲產物之餾份並在真空下蒸發以得 白色結晶固體《固體用水洗滌、溶解於二氯甲烷内並經磕 酸鎂乾燥。在真空下除去溶劑以得標題化合物（〇丨丨克）；虫 ： (DMSO d6) 1.87 (t, 1H), 2.24 (s, 3H), 2.61-2.68 (m, 1H), 2.83 (s, 3H), 2.85-2.94 (m, 1H), 3.10 (s, 3H), 3.22-3.31 (m, 2H), 3.92 (s, 3H), 5.04 (m, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.29 (t, 1H), 7.45-7.56 (m, 2H), 7.64 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 9.56 (s, 1H)；質量光譜:(M+H)+ 474。 营例26 4-(3-氯-2-氟苯胺基）-6-[-l-(N，N-二甲基胺基乙醯基）六氫吡 淀-3-基氧基]-7-甲氧基p奎也〇林

Λ 6-[1-(氯乙醯基）六氫吡啶-3-基氧基]_4-(3-氯-2-氣苯胺 基）-7_甲氧基喹唑啉（470毫克’ 〇·98毫莫耳）係用二甲胺於乙 醇（20毫升）内之33%溶液處理並在室溫下授拌3小時。 溶劑在真空下蒸發’殘餘物藉柱式層析術純化、用二氣 1324597 曱燒/甲醇（9/1)洗提。組合含有預期產物之館份並在真空下 蒸發。殘餘物再被層析、用二氯甲烷/甲醇（用氨飽和）（92/8) 洗提。組合含有預期產物之餾份並蒸發以得標題產物（185 毫克，39%); (DMSOdAlOOt) 1.40-1.65 (m，1H)， 1.75-1.95 (m, 2H), 2.00-2.30 (m, 7H), 3.05 (dd, 2H), 3.40-3.62 (m, 2H), 3.62-3.75 (m, 1H), 3.88 (dd, 1H), 3.95 (s, 3H), 4.45-4.65 (m, 1H), 7.15-7.30 (m, 2H), 7.30-7.47 (m, 1H), 7.50-7.7 (m, 1H), 7.88 (s, 1H), B.40 (s, 1H), 9.25 (s, 1H)；質量光譜:(M+H)+ 488。 6-[l-(氣乙醯基）六氫毗啶基氧基]_4_(3_氣_2_氟苯胺馨 基）-7-〒氧基p奎吨p林材料製備如下： 4-(3-軋-2-氣笨胺基）-7-甲氧基-6-(六氫p比淀-3-基氧基）P奎 吨淋（430毫克，1.07毫莫耳）（如實例22原料製備所述般製 備）、氯乙醯氯（126毫克，1.12毫莫耳）及Ν,Ν-二異丙基乙胺 (519¾克’ 4.02毫莫耳）於二氯甲烷（15毫升）内在室溫下攪拌 2小時。溶劑在真空下蒸發，殘餘物藉柱式層析術純化、用 二氯甲燒/甲醇（用氨飽和）（92/8)溶劑洗提。在真空下除去溶 劍以得黃色樹脂之6-[1-(氯乙醯基）六氫吡啶_3_基氧 鲁 基）-4-(3-氣-2-氟苯胺基）·7-曱氧基喳唑啉（470毫克）。可使用 此材料而不用進一步純化；質量光譜:(Μ+Η)+ 479。 會例26.1 解析成4·(3-氣-2-氟苯胺基）-6-[(3R)-l-(N，N-二甲基胺基乙驢 基）/、或吨淀-3-基氧基]-7-甲氧基p查吐(I林及 4-(3-氯-2-氟苯胺基）-6-[(3S)-l-(N，N-二甲基胺基乙醯基）六氣 毗啶-3-基氧基]_7_甲氧基喳唑啉 -171· 1324597

實例26所得之外消旋混合物（320毫克）係藉對掌性HPLC使 用下列條件解析成3R與3S對映異構物：

管柱 Merck 50 毫米 20微米 Chiralpak AS VCSP No. AS00SC-JG001 洗出物 異己烷/EtOH 80/20 爐溫 周圍溫度 流動 40毫升/分鐘 波長 254毫微米 樣品濃度 10毫克/毫升於EtOH /乙腈80/20内 運行時間 110分鐘

第一洗提的對映異構物（103毫克）；質量光譜：(M+H)+ 488。 第二洗提的對映異構物（97毫克）；質量光譜:(M+H)+ 488。 實例27 6-[1-(乙驢氧基乙驢基）ττ氯p比淀-3 -基氧1基]-4-(3 -氣-2-氣苯 胺基）-7-甲氧基喹唑啉

Ο -172- 1324597 4 (3-氣-2-氣苯胺基）_7_甲氧基-6-( ττ氯p比淀-3-基氧基）峻 哇琳二鹽酸鹽（L0克，2.28毫莫耳；如實例45所述般製備）於 二氣甲烷（30毫升）内之懸浮液係用N,N_二異丙基乙胺（121 克’ 9.33毫莫耳）處理並在室溫下攪拌30分鐘。所得溶液在 氮氣壓下冷卻至〇°C、加入乙醯氧基乙醯氯（354毫克，2.60 毫莫耳）’以攪拌方式使混合物緩慢加溫至室溫。溶劑在真 空下蒸發’殘餘物藉柱式層析術純化、用二氯甲烷/甲醇（用 氨飽和）（98/2)溶劑洗提。.組合含有預期產物之餾份並在真 空下蒸發以得標題產物（1.0克，87%) ; 1HNMRJJ1： (DMSO d6 在 1〇〇。(：）1.50-1.60 (m，1H)，1.80-1.93 (m，2H)，2.03 (s，3H)， 2.04-2.10 (m, 1H), 3.40-3.60 (m, 3H), 3.78-3.86 (m, 1H), 3.97 (s, 3H), 4.52-4.60 (m, 1H), 4.75 (d, 2H), 7.20-7.28 (m, 2H), 7.38-7.44 (m, 1H), 7.54-7.64 (m, 1H), 7.88 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 9.22 (bs, 1H)；質量光譜:(M+H)+ 503。 實例28 4-(3-氯-2-氟笨胺基）-6-[ 1-(羥基乙醯基）六氫吡啶-3-基氧 基]-7-甲氧基p奎哇P林

OH 6-[1-(乙醯氧基乙醯基）六氫p比淀-3-基氧基]-4-(3-氯-2-氟 苯胺基）-7-甲氧基喳唑啉（930毫克，1.85毫莫耳）（如實例27所 1324597 述般製備）及碳酸鉀（385毫克，2 79毫莫耳）於甲醇（5〇毫升） 内在室溫下㈣3小#。溶劑在真空下蒸發’殘餘物藉柱式 層析術純化、用二氯甲烷/甲醇（用氨飽和）（92/8)洗提。組合 含有預期產物之餾份並蒸發。殘餘物用丙酮研磨、過濾及 乾燥以得標題產物（574毫克，67%) ; »HNMR#.M : (DMSO d6 在 100。〇 1.50-1.60 (m，1H)，1.80-1.92 (m，2H)，2.04-2.13 (m, 1H)， 3.44-3.56 (m, 3H), 3.77-3.88 (m, 1H), 3.97 (s, 3H), 4.10 (d, 2H), 4.50-4.60 (m, 1H), 7.20-7.27 (m, 2H), 7.38-7.42 (m, 1H), 7.55-7.60 (m, 1H), 7.88 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 9.25 (bs, 1H)；質量先if : (M+H)+ 鲁 461 〇 實例29 4-(3-氯-2-氟苯胺基）-6-[(3R)-l-(甲基磺醯基）吡咯啶_3_基氧 基]-7-甲氧基p查吐p林

4-(3-氯-2-氟苯胺基）-6-[(3R)-p比嘻淀-3-基氧基]-7-甲氧基 喹唑啉鹽酸鹽（0.21克，0.49毫莫耳）在氮氣壓下溶解於二氯 甲烷（4毫升）、吡啶（1毫升）及二異丙基乙胺（0.17毫升）之混合 物内。甲燒續酸氯（0.06毫升，0.07毫莫耳）加入攪拌過溶液 中。在室溫下攪拌2小時後，反應混合物分隔在醋酸乙酯與 飽和水性碳酸氫鈉之間。有機層用鹽水洗滌、經無水硫酸 鈉乾燥、過濾及蒸發。殘餘物係藉柱式層析術純化、用二 氣甲烷/甲醇（用氨飽和）（96/4)洗提。組合含有預期產物之餾 174- 1324597 份並在真空下蒸發，殘餘樹脂用二乙醚研磨、過濾及乾燥 以得白色固體之標題產物（〇17克，74%); WNMR光譜:(DMSO d6) 2.18-2.37 (m, 2H), 2.93 (s, 3H), 3.33-3.45 (m, 2H), 3.5 (d, 1H), 3.69 (dd, 1H), 3.92 (s, 3H), 5.17 (m, 1H), 7.15-7.35 (m, 2H), 7.40-7.60 (m, 2H), 7.5 (m, 2H), 7.80 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 9.6 (s? 1H);質量光譜:(M+H)+ 467。 4-(3-氯-2-氟苯胺基）-6-[(3R)-p比咯啶-3-基氧基]-7-甲氧基 喳唑啉鹽酸鹽原料製備如下： 使用如製備實例22之3.-[(4_硝基苯基）磺醯氧基]六氫吡啶 籲 -1-羧酸第三丁酯所述之相同方法，將（3S)-1-第三丁氧羰基 -3-羥基吡咯啶（3.75克，20毫莫耳）與4-硝基苯磺醯氣反應，， 以得結晶淡棕色固體之（3S)-3-[(4·硝基苯基）磺醯氧基]六氫 p比啶-1-羧酸第三丁酯（5.0克，67%); bNMR先諶：(CDC13) 1.44 (s, 9H), 2.05-2.2 (m, 2H), 3.37-3.59 (m, 4H), 5.16-5.23 (m, 1H), 8.12 (d，2H)，8_41 (d，2H)。 4-(3-氯-2-氟苯胺基）-6-經基-7-甲氧基p奎吐琳（如用於實例 22之原料所述般製備；4·〇克，12·5毫莫耳）係與（3S)_H(4硝 籲 基苯基）磺醯氧基]六氫吡啶-1-幾酸第三丁酯（4.7克，12.6毫 矣耳）及氣化絶（5.7克’ 7.5¾莫耳）>昆合。然後，加入乾燥n n_ 二甲基曱醯胺（60毫升），混合物在周圍溫度下攪拌隔夜。混 合物用醋酸乙酯稀釋並過濾。過濾物用水、50%鹽水然後鹽 水洗滌、經NajO4乾燥、過濾及蒸發。殘餘物係藉柱式層 析術純化、用二氯甲烷/甲醇（用氨飽和）（98/2)洗提。組合含 有預期產物之餾份並蒸發以得乾發泡體之4-(3-氯-2-氟苯胺 -175- 1324597 基）-6-[(3R)-l-(第三丁氧羰基）吡咯啶-3-基氧基]·7_τ氧基喳 咬淋（2.35 克，38。/〇) ; 4 NMR光護· : (DMSO d6) 1.39 (s, 9H), 2.10-2.30 (m, 2H), 3.35-3.50 (m, 3H), 3.64-3.71 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 5.12 (m, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.23-7.27 (m, 1H), 7.44-7.55 (m, 2H), 7.80 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 9.61 (s, 1H);質量光謂 : (m+H)+ 489。 4-(3 -氯-2-敗本胺基）- 6-[ (3R) -1-(弟二丁氧魏基比p各遠_3_ 基氧基]-7-甲氧基喹唑啉（2.3克，4.7毫莫耳）溶解於乙腈（35 毫升），及加入氯化氫（4.0 Μ於1，4-二。号烷内）（4.7毫升，18.8 毫莫耳）。加熱混合物至回流歷1小時。在冷卻至室溫後， 過濾固體、用乙腈與二乙醚洗滌及在真空下乾燥以得白色 固體之4-(3-氯-2-氟苯胺基）-6-[(3R)-吡咯啶-3-基氧基]-7-甲 氧基p奎也淋鹽酸鹽（1.9克，95%) ; 4 NMR井辦:(DMSO d6) 2.17-2.29 (m, 1H), 2.34-2.44 (m, 1H), 3.1-3.3 (m, 3H), 3.72-3.84 (m, 1H), 4.00 (s, 3H), 5.44 (m, 1H), 7.31-7.38 (m, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.49-7.55 (m, 1H), 7.59-7.65 (m, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 9.43 (br. s, 1H), 9.62 (br. s, 1H), 12.25 (br. s, 1H)；質量光譜：(M+H)' 387。 30 4·(3-氣-2-氟苯胺基）_6-[(3S)-l-(甲基磺醯基）吡咯啶_3_基氧 基]-7-甲氧基p套吐淋

使用類似於實例29所述之程序，將4-(3_氯-2-氟苯胺 基）-6-[(38)->»比<1各咬_3-基氧基]-7-甲氧基11奎啥17林鹽酸鹽（21〇毫 克）與甲燒續醯氯反應以得標題產物（1〇〇毫克，43%); 4 NMR 錢：（DMSO d6) 2.18-2.37 (m，2H)，2.93 (s，3H)，3.38-3.52 (m，3H)， 1324597 3.69 (dd，1H)，3.92 (s，3H)，5.17 (m，1H)，7.15-7.35 (m，2H) 7.40-7.60 (m, 2H), 7.80 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 9.58 (s, 1H);質 諸:(M+H)+ 467。 使用類似於製備實例29之原料所述之方法製備4_(3_氯_2_ 氟苯胺基）-6-[(3S)-吡咯啶-3-基氧基]-7-甲氧基喳唑啉鹽酸 鹽原料，如下所述： (尺)-1-弟二丁氧基幾_基-3-起基11比略咬（3.75克，20毫莫耳·） 轉化成（3R)-3-[(4-硝基苯基）橫氧基]p比哈淀小幾酸第三丁 酯（2.21 克 ’ 59%); 4 NMR光譜:(DMSO d6) 1.44 (s, 9H), 2.05-2.25 _ (m，2H)，3.37-3.59 (m，4H)，5.20 (s，1H)，8.11 (d，2H)，8.41 (d，2H)。 4-(3-氯-2-氟苯胺基）-6-經基-7-甲氧基p奎峻p林與（3R)-3-[(4_ 硝基苯基）磺醯氧基]吡咯啶-1-羧酸第三丁酯反應以得乾燥 發泡體之4-(3-氯-2-氟苯胺基）-6-[(3S)-l-(第三丁氧羰基）吡 咯啶-3-基氧基]-7-甲氧基喹唑啉（2.9克，95%); hNMR光譜: (DMSO d6) 1.40 (s, 9H), 2.07-2.29 (m, 2H), 3.32-3.50 (m, 3H), 3.64-3.70 (dd, 1H), 3.92 (s, 3H), 5.08-5.18 (m, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.23-7.30 (m, 1H), 7.43-7.55 (m, 2H), 7.79 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 9.6 鲁 (s, 1H)；質量光譜:(M+H)+ 489。 4-(3-氯-2-氟苯胺基）-6-[(3S)-l-(第三丁氧羰基V比咯啶_3_ 基氧基]-7-甲氧基喳唑啉與氯化氫（4.0 Μ於1，4-二号燒）反應 以得4-(3-氯-2-氟苯胺基）-6-[(3S)-吡咯啶-3-基氧基]-7-甲氧 基喹唑啉鹽酸鹽（1.94克，93%);出NMR光護_ ： (DMSO d6) 2.18-2.28 (m, 1H), 2.35-2.45 (m, 1H), 3.27-3.46 (m5 3H), 3.73-3.82 (m, 1H), 3.99 (s, 3H), 5.41-5.47 (m, 1H), 7.31-7.37 (m, 1H), 7.44 (s, •177- 1324597 1H), 7.47-7.54 (m, 1H), 7.58-7.64 (m, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 9.42 (bs} 1H), 9.61 (bs, 1H), 12.24 (bs, 1H);質量光譜：（M+H)+ 389。 實例31 4-(3-氯-2-氟苯胺基）-7-甲氧基6-{[(2S)-l-曱基磺醯基吡咯啶 -2-基]甲氧基} 4:峻啦

使用類似於實例29所述之程序，將4-(3-氯-2-氟苯胺基）-7-甲氧基6-{[(2S)·吡咯啶-2-基]曱氧基}喹唑啉鹽酸鹽（3〇〇毫 克）與甲烷磺醯氣反應以得標題產物（2〇〇毫克，61%); ^NMR iLJi： (DMSO d6) 1.88-2.17 (m, 4H), 2.98 (s, 3H), 3.38 (m, 2H), 3.93 (s, 3H), 4.02 (m, 1H), 4.15 (m, 2H), 7.20 (s, 1H), 7.20-7.30 (m, 1H), 7.42-7.53 (m, 2H), 7.81 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 9.62 (s, 1H)；質量光 1 : (M+H)+ 481。 4-(3-氯-2-氟苯胺基）_7_甲氧基6_{[(2S)_吡咯啶_2-基]甲氧 基}喹唑啉鹽酸鹽原料製備如下： 4-氯-6-羥基-7-甲氧基喳唑啉（如製備實例16原料所述般製 備；2.75克’ 13毫莫耳）係與三苯膦（5 13克，19·6毫莫耳）及 (之呂^乂第二丁氧基故基卜之^經基甲基^比哈淀㈠別克，^^ 毫莫耳）混合。加入二氯甲烷（85毫升），混合物在氮氣下於 冰/水浴内冷卻。二-第三丁基偶氮羧酸酯（4 51克，19 6毫莫 耳）溶解於二氯甲烷（35毫升）内並滴入使内部溫度保持低於 1324597 1 。一旦完成加成後，除去冷卻浴，及攪拌反應混合物3 小時。溶劑在真空下除去，殘餘物係藉柱式層析術純化、 用一氯甲燒/醋酸乙醋（用氨飽和）（7〇/3〇)洗提以得作為樹脂 之4-氯_7_甲氧基•第三丁氧羰基吡咯啶_2_基]甲氧 基}唆唆<#(6.15克）；i 量先 _ : (M+H)+ 394。 3-氣-2-氟苯胺（1_4毫升，12_7毫莫耳）及氯化氫（4.0MK1，4~ 二**号烷内）（13毫升，52毫莫耳）加入4_氯-7_甲氧基6-{[(2S)-l-第三丁氧羰基吡咯啶-2-基]曱氧基}喹唑啉於乙腈（120毫升） 内之溶液中。此混合物加熱至回流歷1小時。在冷卻至周圍 溫度後’過濾出沉澱物' 用乙腈，藉著二乙醚洗滌並在真 空下乾燥以得黃色固體之4_(3_氯_2_氟苯胺基）-7-甲氧基 6-{ [(2S)- p比哈咬-2-基]甲氧基卜奎峻淋鹽酸鹽（5.73克， 100%) ; 1_HNMR光譜：(DMSO d6) 1.70-2.10 (m, 3H), 2.10-2.30 (m, 1H), 3.00-3.80 (m, 2H), 3.97-4.10 (m, 4H), 4.45-4.57 (m, 2H), 7.32-7.38 (m, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.49-7.55 (m, 1H), 7.59-7.65 (m, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 9.31 (bs, 1H), 9.67 (bs, 1H), 12.09 (bs, 1H);質量光譜:(M+H)+ 403。 實例32 4-(3-氯-2-氟苯胺基）-7-甲氧基-6-{[(2R)-l-甲基磺醯基吡咯啶 -2-基]甲氧基} p奎攻琳

使用類似於實例29所述之程序，將4-(3-氯-2-氟苯胺基）-7- 1324597 甲氧基6-[(2R)-吡咯啶-2-基甲氧基]喹唑啉鹽酸鹽（300毫克） 與甲烷磺醯氣反應以得標題產物（250毫克，76%) ; *H NMR 光譜=(DMSO d6) 1.88-2.12 (m, 4H), 2.99 (s, 3H), 3.30-3.34 (m, 2H), 3.94 (s, 3H), 4.02 (m, 1H), 4.15 (m, 2H), 7.15-7.30 (m, 2H), 7.40- 7.55 (m, 2H), 7.81 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 9.62 (s, 1H)；質量光 重：（M+H)+ 481。 使用類似於製備實例31所用之原料所述之方法製備4-(3-氯-2-氟苯胺基）-7-甲氧基6-[(2R)-p比p各咬-2-基甲氧基]嗅。坐琳 鹽酸鹽原料：4-氯-7-甲氧基-6-羥基喳唑啉（2.78克）係與 籲 (2R)-l-(第三丁氧基羰基）-2-(羥基曱基）吡咯啶（3.98克）混合 以得4-氯-7-〒氧基6-{[(2R)-l-(第三丁氧基羰基）吡咯啶_2·基] 曱氧基}喹唑啉（5_0克，100%) ; b NMR光譜:(DMSO d6) 1.37 〇， 9H)，1.66-1.88 (m，2H)，1.90-2.07 (m，2H), 3.15-3.24 (m，1H)， 3.41- 3.49 (m, 1H), 4.00 (s, 3H), 4.10-4.25 (m, 3H), 7.44 (d, 2H), 8.85 (s, 1H) » 質量光Ί瞽:(M+H)+ 394。 4-氯-7-甲氧基-6_{[(2R)-l-(第三丁氧基羰基）p比咯啶_2_基] 甲氧基}喹唑啉係與3-氯-2-氟苯胺反應以得4-(3-氯-2-氟苯 φ 胺基）-7-甲氧基6-{[(2R)-p比咯啶·2_基]甲氧基卜奎唑淋鹽酸鹽 (5.3 克 ’ 100°/。）； !h_ NMR it H ： (DMSO d6) 1.70-1.84 (m, 1H), 1.87-1.97 (m, 1H), 1.99-2.08 (m, 1H), 2.17-2.28 (m, 1H), 3.18-3.27 (m, 2H), 3.98-4.10 (m, 4H), 4.45-4.57 (m, 2H), 7.32-7.38 (m, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.49-7.55 (m, 1H), 7.59-7.65 (m, 1H), 8.66 (s, 1H), .8.81 (s, 1H), 9.30 (bs, 1H), 9.67 (bs, 1H), 12.09 (bs, 1H)；質量光譜： (M-H)" 401 〇 -180- 1324597 實例33 氧基-6-{[1-(甲基磺醯基）吡咯啶-3- 4-(3-氯-2-氟苯胺基）-7-甲 基]甲氧基}喳唑啉

使用類似於實例29所述 甲氧基6-〇比$ < -3-基甲-氧基^奎峻琳鹽酸鹽（3〇〇毫克）與甲 烷％醯氯反應以得標題產物（2〇〇毫克，67%) ; ιΗ画尺光譜: 之程序，將4-(3-氯-2-氟苯胺基）-7-

(DMSO d6 + CD3C00D) 1.75-1.89 (m, 1H), 2.08-2.18 (m, 1H), 2.77-2.86 (m, 1H), 2.91 (s, 3H), 3.12-3.18 (m, 1H), 3.25-3.43 (m, 2H), 3.47-3.52 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 4.06-4.09 (m, 2H), 7.15-7.30 (m, 2H), 7.43-7.53 (m, 2H), 7.81 (s, 1H), 8.38 (s, 1H)；質量光譜： (M+H)+ 481。 使用類似於製備實例31所用之原料所述之方法製備4_(3_

氯-2-氣苯胺基）_7_甲氧基_6_[吡咯啶_3_基甲氧基]喹唑啉鹽 酸鹽原料如下： 4-氣-7-甲氧基_6_羥基喳唑啉（25克）係與ι_(第三丁氧基羰 基）-3-(幾基甲基）吡咯啶（3 58克）反應以得4氯_7_甲氧基 第三丁氧基羰基）吡咯啶-3-基]甲氧基}喳唑啉（5.36 克 ’ 100〇/〇) ; iHNMR^.i# ： (DMSO d6) 1.39 (s, 9H), 1.45-1.79 (ms 2H), 1.97-2.08 (m, ih), 2.65-2.74 (m, 1H), 2.91-3.17 (m, 2H), 3·40-3·52 (m，1H)，4.01 (s, 3H)，4.15-4.22 (m，2H)，7.42 (s，1H)，7.45 -181 - 1324597 (s, 1H), 8.86 (s, 1H)；質糞光譜:(M+H)+ 394。 4-氯-7-甲氧基-6-{ [ Μ第三丁氧基羰基V比p各淀-3-基]甲氧 基}P奎也淋（4.5克）係與3-氣-2-氟苯胺反應以得4-(3-氣-2-氟苯 胺基）-7-甲氧基6-(吡咯啶-3-基甲氧基）喹唑淋鹽酸鹽（5.45 克，100%) ; ^NMR光護:(DMSO d6) 1.71-1.85 (m，1H)，2.10-2.22 (m, 1H), 2.81-2.91 (m, 1H), 2.97-3.07 (m, 1H), 3.11-3.22 (m, 1H), 3.24-3.33 (m, 1H), 3.35-3.46 (m, 1H), 4.00 (s, 3H), 4.28-4.34 (m, 2H), 7.31-7.37 (m, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.49-7.54 (m, 1H), 7.59-7.64 (m, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 9.32 (bs, 2H), 12.05 (bs, 1H) ； _ 量光譜：(M-H)· 401 0 营例34

4-(3-氯-2-氣苯胺基）-6-[(3R)-l-甲基p比p各咬_3_基氧基]甲氧 基P奎哇I»林 4-(3-氯-2·氟苯胺基）-6-[(3R)-吡咯啶_3_基氧基]_7_甲氧基 鲁 喹唑啉鹽酸鹽（〇_24克，0.56毫莫耳；如實例29製備原料所二 般製備）溶解於甲酸（4毫升）並加入甲醛（37% w/v於水中）（2 毫升）。混合物加熱至85。(：歷1小時，然後在真空下蒸發並 用甲苯共沸。殘餘物分隔在醋酸乙酯與飽和水性NaHc〇3之 間。分離有機層、用鹽水洗滕、經νμ〇4乾燥、過滤及蒸 發。殘餘物係藉柱式層析術純化、用：氯^斤醇（用氨 飽和）（94/6)洗提。組合含有預期產物之館份、蒸發及殘餘 •182- 1324597 物用異己烷/二乙醚研磨、過濾及在真空下乾燥以得白色固 體之標題產物（0.13 克；59%) ; *H NMR^i# : (DMSO d6) 1-70-1.9 (m, 1H), 2.27 (s, 3H), 2.30-2.50 (m, 2H), 2.55-2.75 (m, 2H), 2.91-3.00 (m，1H)，3.91 (s，3H), 4-90-5.10 (m, 1H), 718 (s，1H), 7.20-7.35 (m, 1H), 7.40-7.58 (m, 2H), 7.64 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 9.57 (s, 1H)；質量来，譜:(M-H)- 401。 實例35 4-(3-氯-2-氟苯胺基）-6-[(3S)-l-甲基p比洛啶-3_基氧基]_7_甲氧 基峻吐P林

4-(3-氯-2-氟苯胺基）-6-[(3S)-l-第三丁氧基羰基吡咯啶_3_ 基氧基]-7-曱氧基喹唑啉（〇·3〇克）溶解於甲酸毫升）並加入 甲越（37% w/v於水中）（2.5毫升）。混合物加熱至85〇c歷丨小 φ 時’然後在真空下蒸發並用甲苯共沸。殘餘物分隔在醋酸 乙醋與飽和水性NaHC〇3之間。分離有機層、用鹽水洗滌、 經NaaSO4乾燥、過濾及蒸發。殘餘物係藉柱式層析術純化、 增加地用—氟甲燒/甲醇（用氨飽和）（1 〇〇/ 〇至947 6)之極性混 合物洗提。組合含有預期產物之餾份、蒸發及殘餘物用二 乙醚研磨、過濾及在真空下乾燥以得白色固體之標題產物 (0.133克；35%) ; ： (DMSO-d6) 1.70-1.90 (m, 1H), 2.28 -183- 1324597 (S, 3H), 2.32-2.50 (m, 2H), 2.55-2.75 (m, 2H), 2.80-3.00 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 4.93-5.10 (m, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.20-7.35 (m, 1H), 7-40-7.55 (m, 2H), 7.65 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 9.55 (s, 1H)；質量光 星：（M+H)+ 403。 4-(3-氯-2·氟苯胺基）_6-[(3S)-l-第三丁氧基羰基吡咯啶-3-基氧基]-7-甲氧基喳唑啉原料製備如下： 4-石肖基苯磺醯氯（4.44克）於二氯甲燒《 (50毫升）内之溶液加 入在10°C下加入3-(R)-羥基吡咯啶_1_叛酸第三丁酯（3.75克） 與说啶（2.5毫升）於二氯甲烷（3〇毫升)内之溶液中，並以攪拌 方式使混合物加溫至周圍溫度。反應混合物澆入飽和碳酸 氫#3溶液中。分離有機層、用鹽水洗滌及經硫酸鈉乾燥。 溶液在真空下蒸發以得黃色結晶固體之3_(11)_[(4_硝基苯基） 續si氧基风咯啶·ι_叛酸第三丁酯（4 37克，59%); 'hnmr^, (CDC13) 1.43 (s, 9H), 1.80-2.40 (m, 2H), 3.30-3.65 (m, 4H), 5.20 (bs, 1H)，8.10 (d，2H), 8.42 (d，2H)。 4-(3-氯-2-氟苯胺基）·6_羥基_7•甲氧基喹唑啉鹽酸鹽（2 〇 克，如貫例22製備原料所述般製備）、3_(R)_[(4_硝基苯基）鲁 磺醯氧基]吡咯啶-1-羧酸第三丁酯（2 4克）及氟化铯（2 9克） 於二甲基甲醯胺（30毫升）内之混合物在室溫下攪拌18小 時。反應混合物在真空下蒸發並分隔在二氯甲烷與水之 間。過滤溶液以除去不溶性固體，二氯甲垸用水、飽和鹽 水洗條並吸附在石夕石上。然後’產物係藉柱式層析術在矽 石上純化、增加地用二氯甲垸/甲醇（用氨飽和川刪至9㈣ 之極性混合物洗提°組合含有預期產物之餘份及在真空下 -184- 乾燥以得黃色發泡體之4-(3-氯-2·氟苯胺基）-6-[(3S)-l-第三 丁氧基羰基吡咯啶-3-基氧基]-7-甲氧基喹唑啉（2.9克； 95〇/〇) ; 光譜:(DMSO-d6) 1.40 (s, 9H), 2.00-2.32 (m, 2H), 3-20-3.55 (m, 3H), 3.69 (dd, 1H), 3.92 (s, 3H), 5.00-5.20 (m, 1H), 7-20 (s, 1H), 7.20-7.32 (m, 1H), 7.40-7.57 (m, 2H), 7.80 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 9.60 (s, 1H)；質量光譜:(M+H)+ 489。 免例36 4·(3-氯-2-氟冬胺基）-7-甲乳基[(2S)-1-甲基p比咯淀-2-基] 甲氧基}11奎吨淋

使用類似於實例34所述之程序，將4_(3_氯_2_氟苯胺基）_ 7_ 甲氧基-6-{[(2S)-l-吡咯啶-2-基]甲氧基}喳唑啉鹽酸鹽（3〇〇 毫克；如實例31製備原料所述般製備）與甲醛（25毫升）反應 以得標題產物（22〇毫克’ ; NMR #. : (DMSO d6)籲 1.57-1.76 (m, 3H), 1.96-2.08 (m, 1H), 2.24 (q, iH), 2.42 (s, 3H), 2.71 (m, 1H), 2.97 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.95-4.09 (m, 2H), 7.19 (s, 1H), 7.20-7.30 (m, 1H)5 7.42-7.54 (m, 2H), 7.81 (Sj 1H), 8.36 (s, 1H), 9.56 (s, 1Ή) ； _質量弁._ : (M+H)+ 417。 實例37 4-(3-氯-2-氟苯胺基）_7_甲氧基_6_{[1_(曱基吡咯啶）·3_基]甲 氧基} U查也琳 -185- 1324597

使用相同於實例34合成所述之程序，將4_(3_氯_2_氟苯胺 基）-7-甲氧基-6-0比咯啶-3-基甲氧基）喹唑啉鹽酸鹽（250毫 克；如實例33製備原料所述般製備）與甲醛（2 5毫升）反應以 得標題產物（125宅克’ 52%);iHNMR朵譜:(CDC13) 1.61-1.72 (m, 1H), 2.08-2.20 (m, 1H), 2.38 (S, 3H), 2.47 (q, 1H), 2.65 (m, 2H), 2.69-2.77 (m, 1H), 2.81-2.88 (m, 1H), 4：〇l (s, 3H), 4.06-4.13 (m, 2H), 7.05-7.23 (m, 3H), 7.26 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 8.41-8.47 (m, 1H), 8.68 (s, 1H);質量光譜:(M+H)- 415。 實例38 4-(3-氯-2-氟苯胺基）-6-[(3R)-l-乙醯基吡咯啶_3_基氧基]_7_甲 氧基p奎吐淋

J 〜% _>丞虱基]-7-甲氧基 喹唑啉（0.22克，0.5丨毫莫耳）（如實例29製備原料所述般製備） 在氮氣壓下溶解於一氣甲燒（4毫升）、p比啶（丨毫升）及二異丙 基乙胺（0.17¾升）之混合物内。加入醋酸酐（〇 ι毫升，1 〇毫 莫耳）’；昆合物在周圍溫度下揽拌3小時。然後，混合物= 隔在飽和水性臟〇3與醋酸乙醋之間。分離有機層：用： 水洗蘇、經Na2S04乾燥、過濾、及蒸發。殘餘物係藉柱式層 -186- 丄 / 析術純化、用二氣甲p 乳T坑/曱醇（用氨飽和）（96/4)洗提。蒸發含 有預期產物之餾份並用-丨 ^ 丄士、 卫用—乙醚研磨。過濾固體並在真S下 乾燥以得白色固體乏枵占g太k , 月K %喊屋物（0.12克；55%) ; hNMR光譜: (DMSO d6) 1.95-1.98 (m ο ι , 3H), 2.14-2.40 (m, 2H), 3.53-3.70 (m, 3H), 3.91 (m, 4H), 5.12-5 21 rm 1 ^ (m, 1H), 7.15-7.30 (m, 2H), 7.4-760 (m, 2H), 7-70-7.90 (m，1H) 8 36 r ».i6-8.37 (d, 1H), 9.60-9.62 (m, 1H)；質量光 後：（M+H)+ 431。 實例39 M[(2S>1·乙醯基吨洛唉_2_基]甲氧基卜4 (3_氯·2_敦苯胺_ 基）-7-甲氧基。奎也„林

使用類似於貫例38所述之程序，將4-(3-氯-2-氟苯胺基）-7-甲氧基-6-[(2S)-吨哈唉_2_基甲氧基p奎唑啉鹽酸鹽（3〇〇毫 克’如貝例31所述般製備）與醋酸酐反應以得標題產物（280 # * 克 ’ 92%)，泣逃退光^: (DMSO d6) 1.89-2.05 (m, 6H)，2· 15 (m， 1H)，3.43-3.56 (m，2H)，3.93 (s，3H)，4.00-4.11 (m，1H)，4.17-4.21 (m，1H)，4.32-4.42 (m，1H)，7.19_7 29 (m，2H)，7 41·7 54 (m, 2H)， 7.79-7.82 (m, 1H), 8.36-8.37 (m, 1H), 9.52-9.55 (m, 1H)；質量光 1 : (M+H)+ 445。 實例40 6-{[(2R)-l-乙酿基吨咯啶_2_基]甲氧基M_(3_氯_2_氟苯胺 •187· ^24597 基）-7-甲氧基喳唑啉 使用類似於實例38所述之程序，將4_(3_氯_2_氟苯胺基7_ 甲氧基各啶-2-基甲氧基]喹唑啉鹽酸鹽（3〇〇毫 克；如實例32製備原料所述般製備）與醋酸酐反應以得標題 產物（203 毫克 ’ 66°/。）； !_H NMR^I# : (DMSO d6) 1.B9-2.05 (m, 6H), 2.11-2.21 (m, 1H), 3.43-3.56 (m, 2H), 3.94 (s, 3H), 4.00-4.11 (m, 1H), 4.17-4.21 (m, 1H), 4.30-4.37 (m, 1H), 7.19-7.29 (m, 2H), 7.42-7.53 (m, 2H), 7.79-7.82 (m, 1H), 8.37 (s, 1H), 9.54-9.57 (m, 1H)；質量光譜:(M+H)+ 445。 f例41 6-[( 1-乙醯基吡咯啶·3_基）甲氧基]_4_(3_氯_2_氟苯胺基）7曱 氧基U查吨P林

使用類似於實例38所述之程序，將4_(3_氯_2_氟苯胺基）_ 7_ 甲氧基-6-(P比咯啶-3-基甲氧基）喳唑啉鹽酸鹽（300毫克；如實 例33製備原料所述般製備）與醋酸酐反應以得標題產物（194 笔克 ’ 63。/〇) ; 先譜：(DMSO d6+ CD3COOD) 1.71-1.90 (m, 1H), 1.93-1.94 (mj 3H)j 2.00-2.20 (m, 1H), 2.66-2.86 (m, 1H), 3.18-3.31 (m, 1H), 3.43-3.72 (m, 3H), 3.93 (m, 3H), 4.04-4.18 (m, 2H), 7.15-7.32 (mj 2H), 7.42-7.53 (m, 2H), 7.78-7.80 (m, 1H), 8.35-8.37 (m，1H);質量光譜:(M+H)+ 445。 1324597 膏例42 4-(3-氯-2-氟苯胺基）_7_甲氧基二甲基胺續酿 基）p比洛咬-3-基氧基]p奎咬p林

4-(3-氯-2-氟苯胺基）-7-甲氧基-6-[(3S)-吡咯啶-3-基氧基] 喳唾啉鹽酸鹽（0.21克，〇:49毫莫耳；如實例30製備原料所述 般製備）在氮氣壓下溶解於二氣甲燒（4毫升）、吡啶（丨毫升） 及二異丙基乙胺（0.17毫升）之混合物内。加入二曱基胺磺醯 氯（〇·〇8毫升’ 0.75毫莫耳）至攪拌過溶液中。在周圍溫度下 槐拌隔夜後’反應混合物分隔在醋酸乙酯與飽和水性 NaHC〇3之間。有機層用鹽水洗滌、經Na2S04乾燦、過滤及 蒸發。殘餘物係藉柱式層析術純化、用二氯甲烷/甲醇（用 氨飽和）（98/2)洗提。在真空下蒸發含有預期產物之餾份， 殘餘樹脂用二乙醚研磨並蒸發以得乾燥發泡體之標題產物 (〇13克，53%) ; b NMR光譜：(DMSO d6) 2.16-2.21 (m, 1H), 2- 25-2.38 (m, 1H), 2.76 (s, 6H), 3.41-3.50 (m, 3H), 3.71 (dd, 1H), 3- 93 (m, 3H), 5.18 (m, 1H)} 7.15-7.35 (m, 2H), 7.44-7.55 (m, 2H), 7-78 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 9.59 (s, 1H)；質量光i辞:(M+H)+ 496 ° ί_^ιΐ43 4·(3-氣-2-氟苯胺基）-7-甲氧基_6_{[(2S)-l-(嗎淋基乙醯基 p各啶-2·基]曱氧基}喳唑啉 /

、4·(3-氯-2-氟苯胺基）·7_甲氧基_6_{[(2S)小（氯乙醯基p比咯 啶2基]甲氧基}喳唑啉（0.45克，0.94毫莫耳）溶解於嗎啉（7.5 毛升）並在周圍溫度下於碘化鉀（1〇毫克）存在下攪拌隔夜。 蒸發洛劑，殘餘物係藉柱式層析術純化、用二氣甲烷/甲醇 (用氨飽和）（98/2)洗提。組合含有預期產物之餾份並在真空 下秦發以得發泡體之標題產物（0 22克；44%) ; ； (CDC13) 1.91-2.01 (m, 1H), 2.06-2.14 (m, 2H), 2.19-2.27 (m, 1H), 2-48-2.53 (m, 2H), 2.62-2.68 (m, 2H), 3.18 (q, 2H), 3.41-3.52 (m, 1H), 3.56-3.72 (m, 5H), 4.01-4.08 (m, 4H), 4.53 (d, 1H), 4.72 (t, 1H), 7.11-7.28 (m, 3H), 7.96 (m, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.63 (s, 1H);質量光譜:(M-Η)· 528。 4-(3-氯-2-氟苯胺基）-7-甲氧基(氣乙醯基）吡咯 啶-2-基]甲氧基}喳唑啉原料製備如下： 4-(3-氯-2-氟苯胺基）-7-甲氧基-6-[(2S)-吡咯啶-2-基甲氧基] 喹唑啉鹽酸鹽（1.1克，2·5毫莫耳；如實例31製備原料所述般 製備）在氮氣壓下溶解於二氯甲烷（20毫升）及二異丙基乙胺 (1.0當升）之〉昆合物内。，谷液在冰/水浴内冷卻至4°c並加入氯 乙驢氯1宅升，2.63耄莫耳）。反應混合物揽拌冷卻2小 時，然後分隔在二氯甲烷與飽和水性NaHC〇3之間。分離有 機層、用鹽水洗蘇、經NaJO4乾燥、過滤及蒸發以得心(3_ -190- ^24597 氣-2-氟苯胺基）-7-甲氧基-6-{[(2S)-l-(氯乙醯基）吡咯啶-2-基] 甲氧基}4:唾琳（1.14克，94·90/〇);皙晉光諸：(Μ+Η)+ 479。 f例44 4-(3-氣-2-氟苯胺基）-7-甲氧基-6-{[(2S)-l-(羥基乙醯基）吡咯 咬-2-基]甲氧基} p奎峻琳

4-(3·氣-2-氟苯胺基）_7_曱氧基_6_[(2S)_吡咯啶_2_基甲氧基]— 11奎咬琳鹽酸鹽（〇_25克’ 0.57毫莫耳；如實例31製備原料所述 般製備）溶解於二氣甲烷（5毫升）與二異丙基乙胺（〇3毫升） •^混合物内。溶液在冰/水浴内冷卻至4。〇並加入乙醯氧基 6酿氯（0_064毫升’ 〇·6毫莫耳）。反應混合物攪拌冷卻2小 時’然後分隔在二氯甲烷與飽和水性NaHC〇3之間。分離有 機層、用鹽水洗滌、經NajO*乾燥、過濾及蒸發。殘餘物 '谷解於含有無水粉狀碳酸鉀（0.2克）之曱醇（5毫升）内。在攪 拌隔夜後’蒸發溶劑，殘餘物係藉柱式層析術純化、用二鲁 氣甲烷/異丙醇（96/4)(含有〇.5❶/。三乙胺）洗提》蒸發含有預期 之館 <刀殘餘物用二乙醚研磨，以得白色固體之標題 產物（0.1 克，38%) ; jjiNMR光譜：(CDC13) 1.95-2.29 (m, 4H), 3.29 (m，1H)’ 3·46 (m，2H)，4.03 (s，3H)，4.07-4.18 (m, 3H), 4.55 (d，1H), 4-69 (t, 1H), 7.13-7.16 (m, 2H), 7.26 (s, 1H), 8.26 (m, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.66 (s, 1H)；質量光譜:(M+H)+ 461。 實例45 • 191 - 1324597 4-(3 -鼠-2-氣苯胺基）-7-甲氧基_6_(六氫!r比唉-3-基氧基）0奎吐

HC1 (4.63毫升，4 Μ溶液於二噚烷内）加入4-氯-7-甲氧基 6 [1-(弟二丁乳基談基）六氯ρ比咬_3_基氧基]ρ奎唆„林（2.47克） 與3-氣-2-氟苯胺（ι·〇ι克）於乙腈（4〇毫升）内之混合物内。混 合物加熱至回流歷1小時、冷卻並收集沉澱物以得作為二鹽 酸鹽之白色固體之標題產物（2.51克，91%) ; 4 NMR光譜: (DMSO d6) 1.9 (m, 2H), 2.0 (m, 1H), 2.2 (m, 1H), 3.0 (m, 1H), 3.2 (m, 2H), 3.5 (m, 1H), 4.0 (s, 3H), 5.0 (m, 1H), 7.4 (m, 1H), 7.5 (m, 1H)，7.6 (s, 1H)，7.6 (m，1H)，8.8 (s，1H)，8.9 (s，1H)，9.2 (br s, 2H)， 12.3 (br s, 1H)；質量光譜:(M+H)+ 403。 4-氣-7-甲氧基-6-[ 1-(第三丁氧基羰基）六氫吡啶_3_基氧基] 喳唑淋原料製備如下： 一乙基偶氮二幾酸g旨（9.41毫升，40%溶液於曱苯内）加入 4-氣-6-經基-7-甲氧基峻嗅琳（2_90克；如實例16製備原料所 述般製備）、三苯膦（5.43克）及第三丁氧羰基-3-羥基六氫吨 啶（4.15克）於二氯甲烷（75毫升）内之混合物中《所得溶液加 熱至40°C歷6小時，然後在室溫下靜置隔夜。此係藉閃蒸層 析術純化、用異己燒（79%)、丙鋼（20%)及三乙胺（1%)洗提 以得白色固體之4-氯-7-甲氧基-6-[1-(第三丁氧基窥基）六氫 峨咬-3-基氧基]p奎唾 '•林（2.47克，53%); 'H NMR考,ΐ辞:(CDC13) 1.5 • 192- 1324597 (m, 9H), 1.6 (m, 1H), 1.9 (m, 2H), 2.1 (m, 1H), 3.5 (m, 1H), 3.6 (m, 1H), 4.0 (s, 3H), 4.2-3.9 (m, 2H), 4.5 (m, 1H), 7.3 (s, 1H), 7.4 (s, 1H), 8.9 (s, 1H)；質量光譜:(M+H): 394。 實例46 4-(3-氯-2-氟苯胺基）-6-[(2S，4R)-2-(N,N-二甲基胺基甲醯 基）-1-甲基六氫吡啶-4-基氧基]-7-甲氧基喳唑啉及 4-(3-氯-2-氟苯胺基）-6-[(2R，4R)-2-(N,N-二甲基胺基甲醯 基）-1-甲基7T風峨淀-4-基氧基]-7-甲氧基p奎峻p林

-193 - (6) 1324597

，^'-四甲基脲鑌六氟磷酸 〇-(7-氮雜苯并三唑-1-基）_n,N，N' 鹽（HATU)(192毫克，〇·5毫莫耳）加入4_(3·氯_2_氟苯胺 基）-6-[(2RS，4R)-l-甲基-2-叛基吡咯啶_4_基氧基]_7_甲氧基。奎 唑啉（150毫克，0.336毫莫耳）、二甲胺鹽酸鹽（41毫克，〇5 毫莫耳）及二異丙基乙胺（175微升，1.0毫莫耳）sDMF (5毫升） 内之攪拌溶液中。在18小時後’反應混合物蒸發至乾燥狀 態。殘餘物溶解於二氣曱烷（50毫升）内並用水（5〇毫升）洗 滌、乾燥（MgS〇4)、過濾及濃縮成橘色樹脂，然後，此係藉 閃蒸層析術在矽石上純化’增加地用二氯甲烷/甲醇（1〇〇/〇 至90/10)之極性混合物洗提以得下面非對映異構物。 組合第一洗提的產物餾份並蒸發以得無色樹脂，其係用 二乙醚研磨以得白色粉末之4-(3-氯-2-氟苯胺基） [(2S,4R)-2-(N,N-一曱基胺基甲酿基）-1-甲基六氫P比咬_心基氧 基]-7-甲氧基喳唑啉（56.1毫克）；NMR^-g# :(苯-d6) 2.10 〇, 3H), 2.1-2.28 (m, 1H), 2.28-2.45 (m, 6H), 2.65-2.80 (m, iH), 2.80-2.90 (m, 1H), 3.20 (t, 1H), 3.45 (s, 3H), 3.60-3.75 (m, 1H), 5.70-5.80 (m，1H)，6.65-6.75 (m, 1H)，6.85-7.00 (m, 1H)，7.55 (s 1H), 7.93 (t, 1H), 8.05 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 9.08 (s, 1H) ； fi£ 後：（M+H)+ 474。 組合第二洗提的產物餾份並蒸發以得白色發泡體之4_(3_ -194- 1324597 氯-2-氟苯胺基）-6-[(2R,4R)-2-(N，N-二甲基胺基曱醯基）-1-甲 基六氫吡啶-4-基氧基]-7-甲氧基喹唑啉（37.8毫克）；*H NMR 光譜:(苯-d6+ DMSO-d6 + 丙酮-d4) 2.10-2.25 (m，1H)，2.60 (s，3H)， 2.68 (s, 3H), 2.83 (s, 3H), 3.40-3.60 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.90 (dd, 1H), 4.03 (d, 1H), 4.90-5.05 (m, 1H), 5.40-5.55 (m, 1H), 6.89 (t, 1H), 7.10 (t, 1H), 7.65 (t, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 8.80 (s, 1H) ； %_ 量光譜:(M+H)+ 474。 4-(3-氯-2-氟苯胺基）·6-[(2Ι15,4Κ>1-甲基-2-羧基吡咯啶-4-基氧基]-7-甲氧基Ρ奎吐ρ林原料製備如.下： 籲 4-硝基苯磺醯氯（1.89克）加入2-甲基（2S,4S)-4-羥基吡咯啶 -1，2-二竣酸1-第三丁酯（2.〇克）與吡啶（丨.29克）於二氯甲烷（30 毫升）内之攪拌過溶液中並在4。(：及氮氣壓下攪拌16小時。 反應混合物用檸檬酸（1 .〇 M)、飽和碳酸氫鈉洗滌並經硫酸 鎂乾燥。然後’產物係藉閃蒸層析術在矽石上純化，增加 地用二氯甲烷/甲醇（100/0至92/8)之極性混合物洗提。組合 含有預期產物之顧份並在真空下蒸發以得黃色樹脂之2_甲 基（2S，4S)-4-[(4-硝基苯基）磺醯氧基]吡咯啶二羧酸丨第 籲 二丁酯（0.89克）；IK NMR井辦：(DMSO d6) 1.31-1.42 (m, 9H), 2.12-2.21 (m, 1H), 2.53-2.67 (m, 1H), 3.40-3.50 (m, 1H), 3.58-3.69 (m, 4H), 4.36 (m, 1H), 5.25 (m, 1H), 8.14 (d, 2H), 8.46 (d, 2H) ° 二甲基甲醯胺（15毫升）加入4_(3_氯_2_氟苯胺基）_7_甲氧基 -6-羥基喳唑啉（0.66克；如實例22製備原料所述般製備）、2_ 甲基（2S，4S)-4-[(4-確基苯基）續醯氧基]吡咯啶]，2_二複酸卜 第三丁酯（0.889克）及氟化绝（〇941克）中。然後，反應混合物 -195- 1324597 在室溫下揽拌16小時。反應混合物在真空下蒸發，殘餘物 分隔在醋酸乙酯與水之間。有機物用水與飽和鹽水洗滌並 經硫酸缓乾燥。然後’產物係藉閃蒸層析術純化，增加地 用二氯甲烷/甲醇（100/0至95/5)之極性混合物洗提。組合含 有預期產物之館份並在真空下蒸發以得無色樹脂（0 36克） 之4-(3-氯-2-氟苯胺基）-6-[(23,4尺)-1_(第三丁氧羰基）_2_(甲氧 基凝基）吡咯啶-4-基氧基]-7-甲氧基„奎唑啉；質§>光譜: (M+H)+ 547。 4-(3-氯-2-氟苯胺基）-6-[(2S，4R)-l-(第三丁氧凝基）_2_(甲氧 基羰基）吡咯啶-4-基氧基]-7-甲氧基喳唑啉（48〇毫克，〇88毫 莫耳）於甲(50宅升）内之溶液與對甲酿（29毫克，0.97毫莫 耳）反應’所彳于混合物在85°C下加熱6小時。蒸發反應混合 物，殘餘物分隔在飽和水性NaHCO3(50毫升）與醋酸乙酯（10〇 毫升）之間。有機層經MgS〇4乾燥、過濾及蒸發。殘餘物係 藉閃蒸層析術在矽石上純化、增加地用二氯曱烷/甲醇 U00/0至90Π0)之極性混合物洗提。組合含有預期產物之餾 份並蒸發以得白色發泡體之4_(3·氯冬氟苯腠 基）-6-[(2RS，4R)-l-甲基-2-(甲氧基羰基风咯啶冬基氧基]-7_ 甲氧基p奎吐_淋（265毫克）；i量光譜:(M+H)+ 461。 2 M NaOH (1毫升，2毫莫耳）加入4·(3_氣冬氟苯胺基）_6-U2RMR)小甲基-2-(曱氧基幾基）吡ρ各唉_4_基氧基]_7_甲氧 基4峻琳（250¾:克’ 0.54毫莫耳）於甲醇（5毫升）内之攪拌過 溶液中且混合物在室溫下攪拌18小時。蒸發反應混合物， 殘餘物再溶解於水（5〇毫升）中。然後，此用醋酸乙酯⑺毫 -196- 1324597 升）洗滌’水相蒸發至乾燥狀態並用甲苯共沸。殘餘物用二 氯甲垸/甲醇（9/1)(25毫升）研磨、過濾及蒸發液體以得白色 發泡體之4-(3-氣-2-氟苯胺基）_6_[(2RS，4R)-1-曱基-2-幾基吡 洛淀-4-基氧基]-7-甲氧基喹唑啉（155毫克）；質量光譜: (M+H)+ 447 〇 實例47

4-(3-氯-2-氟苯胺基）_7_甲氧基_6_[(2RS，4R)-1-甲基-2-(嗎啉基 藏基）p比洛喊-4-基氧基]p奎峻p林

4-(3-氯-2-氟苯胺基）-7_甲氧基_6_[(2S，4R)小（第三丁氧羰

基）-2-(嗎淋基羰基）吡咯啶_4_基氧基]喳唑啉（〇3克）、甲酸 (3.0毫升）及對甲醛（〇 〇47毫克）之溶液在8〇<t下攪拌8小時。 197· 1324597 冷卻反應物、在真空下還原及吸附在矽石上。產物增加地 用二氯甲烷/甲醇（100/0至90/10)之極性混合物洗提。組合各 有所欲產物之餾份並在真空下蒸發。然後，產物係藉製備 性HPLC在逆相Hi-Chrom HIRPB柱上再純化。產物減少地用 乙骑/水（0.1。/。三氟醋酸）（20/80至50/50)之極性混合物洗提。 組合含有所欲產物之餾份並在真空下蒸發，殘餘物溶解於 一氯甲烷/甲醇（用氨飽和）内並吸附在矽石上。產物增加地 用一氣甲坑/甲醇（用氨飽和）（1 〇〇/〇至9〇/1 〇)之極性混合物洗 提。組合含有所欲產物之餾份並在真空下蒸發，以得無色 ® 發泡體之標題產物（〇·〇58克）；*H NMR# i^ : (DMSO d6) 2-10-2.18 (m, 1H), 2.31 (s, 3H), 2.53-2.60 (m, 1H), 3.44-3.67 (m, l〇H), 3.72 (t, 1H), 3.92 (s5 3H), 5.10 (m, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.28 (t, 1H), 7.46-7.56 (m, 2H), 7.71 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 9.64 (s, 1H) ； 童患重：（M+H)+ 516。 4-(3-氯-2-氟苯胺基）·7_甲氧基(第三丁氧羰 基）2 (馬琳基窥基）?比p各淀_4_基氧基]p奎峻琳原料製備如下： 虱氧化鈉水溶液（2 M，1.〇毫升）加入4_(3_氯_2_氟苯胺籲 基）-6-[(2S，4R)-l-(第三丁氧羰基）_2_(甲氧基羰基）吡咯啶4-基氧基]-7-曱氧基喳唑啉（如實例46製備原料所述般製備）於 甲醇（8毫升）與THF (3毫升）内之攪拌過溶液中，反應混合物 在主酿下攪拌16小時。然後，反應混合物在真空下還原， 殘餘物溶解於水中並藉加入鹽酸（2 N)調整至pH 6。產物用 醋酸乙酯/正丙醇萃取，有機層用鹽水洗滌、經MgS〇4乾燥， 背J在真空下除去以得白粉狀固體之4·(3_氯_2氟苯胺 -198- 1324597 基）-6-[(2S，4R)-l-(第三丁氧藏基）-2-羧基p比洛咬_4_基氧基]-7-甲氧基喹唑啉（0.42克）；質量光譜:(M+H)+ 532.98。 HATU (214毫克）加入 4-(3-氣-2-氟苯胺基）_6_[(2S,4R)-l-(第 三丁氧羰基）-2·羧基吡咯啶-4-基氧基]-7-曱氧基喹唑啉（21.5 毫克）、嗎淋（50毫克）及二異丙基乙胺（200微升）於DMA (5毫 升）内之攪拌溶液中。在周圍溫度下攪拌18小時後，反應混 合物蒸發至乾燥狀態。殘餘物溶解於二氣曱烷（50毫升）内並 用水（50毫升）、鹽水（50毫升）洗滌、乾燥（MgS04)、過濾及溶 劑在真空下除去以得淡黃色樹脂之·4-(3-氯-2-氟苯胺基）-7-甲氧基-6-[(2S，4R)-l-(第三丁氧羰基）-2-(嗎啉基羰基）吡咯啶 -4-基氧基]喳唑琳（300毫克）。使用殘餘物而不用進一步純 化；質量光譜:(M+H)+ 602.08。 實例48 4-(3-氯-2-氟苯胺基）-7-甲氧基-6-[1-(p比嘻咬-1-基乙醯基）六 氣峨淀-3-基氧基]I»奎吐琳

氯乙醯氯（89微升）加入4_(3_氣_2_氟苯胺基）·7_甲氧基 -6-(六氫吡啶-3-基氧基奎唑ρ林二鹽酸鹽（469毫克；如實例45 所述般製備）與二異丙基乙胺（7〇〇微升）於冷卻至〇〇c之二氯 甲烷（15毫升）内之溶液中。混合物在室溫下攪拌2小時以得 -199· 1324597 6-[1-(氯乙醯基）六氫吡啶_3_基氧基]·4·(3-氯_2_氟苯胺基）_7_ 甲氧基0奎唑啉；f量糸_ : (M+H)+ 479。 然後，加入吡咯啶（0.5毫升），進一步攪拌溶液丨小時並藉 閃蒸層析術純化、用二氣甲烷/甲醇（含有氨7 N)(97/3)洗 提。組合含有預期產物之餾份並在真空下蒸發以得無色發 泡體之標題產物（0.327克）；’H NMR光辦:(DMSO d6，100。(：) 1.50-1.72 (m, 5H), 1.83-1.95 (m, 2H), 2.08-2.18 (m, 1H), 2.40-2.58 (m, 4H), 3.18 (d5 1H), 3.37 (d, 1H), 3.48-3.56 (m, 1H), 3.58-3.64 (m, 1H), 3.68-3.77 (m, 1H), 3.89-3.93 (m5 1H), 3.95 (s, 3H), 4.51-4.59 (m, 1H), 7.23-7.31 (m, 2H), 7.40-7.48 (m, 1H), 7.57-7.64 (m, 1H), 7.90 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 9.25 (br s, 1H);質量糸譜：(M+H)+514。 實例49 4-(3-氯-2-氟苯胺基）-7-甲氧基-6-[(3S)-六氫p比咬-3_基氧基] 〇奎峻林

HC1 (1.0毫升，4 Μ溶液於二号烷内）加入4-氣-7-甲氧基 -6-[(3S)-l-(第三丁氧羰基）六氫吡啶-3-基氧基]喳唑啉（〇.786 克）内’ 3-氯-2-氟苯胺（0.304克）溶解於乙腈（25毫升）内。混合 物加熱至60°C歷2小時、冷卻並收集沉澱物以得白色固體之 4-(3-氣-2-氟苯胺基）-7-甲氧基-6-[(3S)-六氫吡啶-3-基氧基] 喹唑啉鹽酸鹽（0.577克，66%) ; 4 NMR弁，譜：(DMSO d6) 1-70-1.95 (m, 2H), 1.95-2.10 (m, 1H), 2.10-2.25 (m, 1H), 2.95-3.10 • 200- 1324597 (m，1H)，3.10-3.30 (m，2H)，3.45-3.65 (m，1H)，4 〇3 (s 3H) 4.95-5.10 (m，ih)，7.30-7.45 (m，1H)，7.45-7.60 (m, 2H)，7 6〇 7 73 (m，1H)，8.85 (s，1H)，8.90 (s，1H)，9.15 (bs，2H)，12 3 加，lH);質 量光譜:(M+H): 403。 丄 4-氣-7-甲氧基第三丁氧羰基）六氫吡啶基氧 基]喹唑啉原料製備如下： 一乙基偶氮二致酸g旨（2.76毫升，40%溶液於甲苯内）加入 -4氯-6-羥基-7-甲氧基喹唑啉（〇 89克；如實例16所述般製 備）、三苯膦（1.66克）及（3R)-l-(第三τ氧羰基）-3-羥基六氫峨 啶（CAS Registry No 143900-43-0)(1.28克）於二氯甲烷（25毫升） 内。使所得溶液在室溫下攪拌隔夜。此係藉閃蒸層析術純 化、增加地用丙酮/異己烷/三乙胺（79/2〇/1至64/35/1)之極性 混合物洗提以得白色固體之4_氯_7_甲氧基_6_[(3S)_(第三丁 氧鎪基）六氫吡啶-3-基氧基p奎唑啉（〇 794克，48%);質量光 1 : (M+H)+ 394。 實例50 4-(3-氯-2-氟苯胺基）_7_甲氧基吡咯啶_丨_基乙醯基） 7T氫P比淀-3-基氧基]P奎峻琳

0 氯乙醒氯（66微升）加入4-(3-氯-2-氟苯胺基）-7-甲氧基 -201 - 1^24597 •6-[(3S)-六氫吡啶_3_基氧基]喳唑啉鹽酸鹽（35〇毫克；如實例 49所述般製備）與二異丙基乙胺（522微升）於冷卻至〇。〇之二 氯甲烷（10毫升）内之溶液中，混合物在室溫下攪拌3〇分鐘。 加入吡咯啶（〇.37毫升），溶液在藉閃蒸層柱式層析術純化、 用二氣甲烷/甲醇（含有氨7]^)(97/3)洗提以前攪捽丨小時。組 合含有預期產物之餾份並在真空下蒸發以得發泡體。此發 泡體溶解於二氯甲烷（5毫升）内並藉加入異己烷（5〇毫升）以 得標題產物（0.206克）；WNMR光譜:(DMSOd6> 100°〇 1.50-1.72 (m, 5H), 1.83-1.95 (m, 2H), 2.08-2.18 (m, 1H), 2.40-2.58 (m, 4H), 3.18 (d, 1H), 3.37 (d, 1H), 3.48-3.56 (m, 1H), 3.58-3.64 (m, 1H), 3.68-3.77 (m, 1H), 3.89-3.93 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 4.51-4.59 (m, 1H), 7.23-7.31 (m, 2H), 7.40-7.48 (m, 1H), 7.57-7.64 (m, 1H), 7.90 (s, 1H), 8.41 (br s, 1H), 9.25 (br s, 1H) ； : (M+H)+ 514 〇 實例51 4-(3-鼠-2-氟苯胺基）-7-甲氧基·6_{ [(2S)-1-(N-甲基胺基乙酿 基）吡咯啶-2-基]甲氧基}喹唑啉

使用類似於實例43之合成所述之程序，將心(3_氯_2·氟苯 胺基）-7-甲氧基-6-{[(2S)-l-(氯乙醯基）吡咯咬_2_基]甲氧基} 喹唑啉（0.28克；如實例43製備原料所述般製備）與甲胺 於乙醇（5毫升）内反應以得發泡體之標題產物（〇131克， -202- 1324597 47%) ； h NMR光譜：(CDCb) 1.91-2.22 (m, 4H), 2.22 (s, 3H), 2.70-2.90 (m, 1H), 3.28-3.40 (m, 2H), 3.44-3.54 (m, 2H), 3.97-4.09 (m, 4H), 4.47-4.51 (d, 1H), 4.60-4.66 (t, 1H), 7.06-7.20 (m, 2H), 7.24 (s, 1H), 8.07-8.13 (m, 1H), 8.57-8.70 (m, 3H)；質量光: (M-H)_ 472。 實例52 4_(3·氯·2-氟苯胺基）-7-甲氧基-6-{[(2S)-l-(N，N-二甲基胺基 乙醯基）吡咯啶-2-基]甲氧基}喳唑啉

使用類似於實例43之製備所述之程岸，將4-(3-氯-2-氟苯 胺基）-7-甲氧基-6-{[(2S)-l-(氯乙醯基）吡咯啶-2-基]甲氧基} 喹唑啉（0.28克）與33%曱胺於乙醇（5毫升）内反應以得發泡體 之標題產物（0.165克，58%); hNMR光譜_·· (CDC13) 1.91-2.01 (m， 1H), 2.04-2.11 (m, 2H), 2.14-2.22 (m, 1H), 2.33 (s, 6H), 3.02-3.22 (dd, 2H), 3.40-3.50 (m, 1H), 3.59-3.66 (m, 1H), 4.02 (s, 3H), 4.05-4.09 (m, 1H), 4.51-4.55 (d, 1H), 4.66-4.72 (m, 1H), 7.09-7.21 (m, 2H), 7.23 (s, 1H), 8.00-8.06 (m, 1H), 8.47 (bs, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.68 (s, 1H)；質量光譜:(Μ·Η)· 486。 實例53 4-(3-氣-2-氟苯胺基）·7_甲氧基_6_{[(2S)小（吡咯啶-丨_基乙醯 基）吡咯啶-2-基]曱氧基} p奎唑啉 1324597

使用類似於實例43所述之程序，將4_(3_氣-2-氟苯胺基）-7-甲氧基-6-{[(2S)-l-(氯乙醯基）吡咯啶基]甲氧基}11奎唑琳 (0.28克）與吡咯啶（2 5毫升）反應以得發泡體之標題產物 (0.151 克，50%) ; iH ： (CDC13) 1.68-1.75 (m, 4H), 1.90-2.01 (mj 1H), 2.04-2.14 (m, 2H), 2.15-2.23 (m, 1H), 2.51-2.61 (m, 2H), 2.66-2.74 (m, 2H), 3.15-3.21 (d, 1H), 3.38-3.48 (m, 2H), 3.55-3.62 (m, in), 4.00-4.08 (m, 4H), 4.52-4.55 (d, 1H), 4.68-4.74 (t, 1H), 7.06-7.27 (m, 3H), 7.90-7.96 (m, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.69 (s, 1H);質量光譜:(M-H)· 512。 實例54

4-(3-氣-2-氟苯胺基）_6-{ [(2S)-l-(3,4-伸甲二氧基吡咯啶-1-基 乙醯基）吡咯啶-2-基]甲氧基}-7-甲氧基喳唑啉

3,4-伸甲二氧基吡咯啶鹽酸鹽（87毫克）加入4-(3-氣-2-氟苯 胺基）-7-甲氧基_6_[(2S)-l-(氯乙醯基）吡咯啶-2-基]曱氧基} -204· 1324597 喳唑啉（〇·25克，如實例43所述般製備）與二異丙基乙胺（〇2 毫升）於乙腈（10毫升）内之攪拌過溶液中，混合物在回流下 加熱2小時》反應混合物分隔在醋酸乙酯與飽和水性NaHC〇3 之間。有機層用鹽水洗滌、經MgS〇4乾燥、過滤及蒸發。殘 餘物係藉柱式層析術純化 '增加地用二氣甲;jt完/異丙醇/三乙 胺（97/2/1)至（95/4/1)之極性混合物洗提。在真空下蒸發含有 預期產物之餾份以得黃色固體之標題產物（0.203克；70%); !lL__NMR 光譜:(CDC13) 1.92-2.22 (m, 4H), 2.54-2.61 (m，2H)， 3.05-3.15 (m, 2H), 3.26-3.38 (q, 2H), 3.42-3.47 (m, 1H), 3.58-3.65 (m, 1H), 4.00-4.10 (m, 4H), 4.47-4.55 (m, 3H), 4.65-4.72 (m, 1H), 4.84 (s, 1H), 5.02 (s, 1H), 7.11-7.22 (m, 2H), 7.24 (s, 1H), 7.96-8.02 (m, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.63 (s, 1H)；質量光__ : (m+H)+ 558。 用作原料之3,4-伸甲二氧基p比哈啶鹽酸鹽製備如下： 二-第三丁基二碳酸酯（Boc20 ’ 78.95克）於醋酸乙酯（125毫 升）内之溶液滴入3-吡咯啉（25克；含有65%純度之吡咯啉）與 冷卻至0°C之醋酸乙酯（125毫升）之攪拌過混合物中。在加成 期間反應溫度保持在5-10。(：下。使所得反應混合物加溫至周 圍溫度隔夜。反應混合物用水、0.1 N鹽酸水溶液、水、飽 和碳酸氫鈉水溶液及鹽水連續洗滌’硫酸鎂乾燥及蒸發。 如此可得無色油之3-吡咯啉-卜羧酸第三丁醋’ (CDC13) 1.45 (s, 9H)，4.1 (d，4H)，6.75 (m, 2H) ’ 與吡咯啶小幾酸第三 丁酯，NMR : (CDC13) 1.5 (s，9H)，I8 (br s，4H)，3.3 (br s，4H) 之2 : 1混合物（62克）。 1324597 如此所得物質之混合物於丙酮（5〇〇毫升）内之溶液滴入士 甲基嗎琳*氧化物（28.45克）、四氧化餓（1克）與水（5〇〇毫升 之混合物内，同時保持反應溫度在25。〇以下。然後反應 混^物在周圍溫度下攪拌5小時。蒸發溶劑，殘餘物分隔在 醋故乙酉曰與水之間。有機層用鹽水洗蘇、經硫酸鎂乾燥及 洛發。殘餘物係藉柱式層析術在矽石上純化、增加地用石 油醚（b.p. 40-60t )與醋酸乙酯之極性混合物作為洗提物且 進步藉柱式層析術在碎石上增加地用二氣甲燒與甲醇之 極性混合物。如此可得作為油之3,4_二羥基吡咯啶小羧酸第 三丁酯（34,6克）；MMR光譜：(CDC13) 1.45 (s, 9H), 2.65 (m, 2H), 3.35 (m，2H)，3.35 (m，2H)，3.6 (m，2H)，4.25 (m，2H)。 二羥基吡咯啶羧酸第三丁酯（Μ 6克）於dMF (4〇〇毫 升）内之各液冷卻至0-5 並滴入氫化銷（60%分散液於礦物 油内’ 0.375莫耳）。反應混合物在5°C下攪拌1小時。加入二 溴甲燒（15.6毫升），反應混合物在5X：下攪拌30分鐘。使反應 混合物加溫至周園溫度並攪拌16小時。蒸發DMF，殘餘物 分隔在醋酸乙酯與水之間。有機層用水與鹽水洗滌、經硫 酸鎂乾燥及蒸發。殘餘物係藉柱式層析術在矽石上純化、 增加地用石油醚（b.p. 40-60°C )與醋酸乙酯之極性混合物作 為洗提物。如此可得作為無色油之3,4-伸甲二氧基吡咯唉 羧酸第三丁 醋 Π9.77 吞.、：NMR光譜：（CDC1,) 1.45 (s, 9H), 3.35 (m 2H), 3.75 (br s，2H)，4.65 (m，2H)，4.9 (s，1H), 5.1 (s, 1H)。 氣化氫於異丙醇（150毫升）内之冷卻過5 M溶液加入3，4_伸 甲二氧基吡咯啶-1-羧酸第三丁酯（19.7克）於冷卻至冰浴之 -206- 1324597 二氯甲烷（500毫升）内之溶液中。使反應混合物加溫至周園 溫度並攪拌4小時。蒸發溶劑，殘餘物在二乙醚下研磨。沉 殿物藉過濾收集、用二乙醚洗滌並乾燥。如此可得作為原 色固體之3,4-伸甲二氧基吡咯啶鹽酸鹽（13.18克）；NMR光 It: (DMSO d6) 3.15 (m, 2H), 3.35 (m, 2H), 4.65 (s, 1H), 4.8 (m, 2H), 5_1 (s, 1H)。 實例55 4-(3-氯-2-氟苯胺基）-7-甲氧基6-{[(2S)-l-(l-甲基六氫吡畊-4- 基乙酿基）P比哈淀-2-基]申氧基} p奎嗅p林

使用類似於實例43所述之程序，將4-(3-氯-2-氟苯胺基）-7-甲氧基6-{[(2S)-l-(氯乙醯基）吡咯啶_2-基]甲氧基}喹唑啉 (0.14克）與卜甲基六氫吡啩（5毫升）反應以得白色發泡體之 標題產物（0.122克）；*H : (CDC13) 1.91-2.01 (m, 1H), 2.04-2.12 (m, 2H), 2.17-2.23 (m, 1H), 2.25 (s, 3H), 2.34-2.45 (m, 3H), 2.49-2.59 (m, 2H), 2.62-2.72 (m, 2H), 3.08-3.26 (q, 2H), 3.40-3.51 (m, 2H), 3.54-3.61 (m, 1H), 4.00-4.08 (m, 4H), 4.50-4.56 (m, 1H), 4.67-4.74 (m, 1H), 7.10-7.24 (m, 2H), 7.23 (s, 1H), 7.91-7.97 (m, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.66 (s, 1H)；質量免 1 : (M-H)· 541。 1^24597 實例56 4-(3-氣·2-氟苯胺基）-6-[(3R)-l-(羥基乙醯基）吡咯啶-3-基氧 基]-7-曱氧基p奎唑啦

4-(3-氯-2-氟苯胺基）_6_[(3R)_p比洛邊-3-基氧基]-7-甲氧基 11奎峻啉鹽酸鹽（0.25克；如實例29所述般製備）溶解於伸甲基 氯（1〇毫升）與二異丙基乙胺（〇3毫升）之混合物内。溶液在冰 /水浴内冷卻至4。(：並加入乙醯氧基乙醯氯（0.069毫升）。反應 混合物冷卻攪拌2小時，然後分隔在二氯甲燒與飽和水性 NaHC〇3之間。分離有機層、用鹽水洗滌、經Na2s〇4乾燥、 過遽及蒸發。殘餘物溶解於7 μ甲醇氨（1〇毫升）内，所得溶 液授拌隔夜。蒸發溶劑，殘餘物係藉柱式層析術純化、增 加地用二氯甲烷/甲醇（用氨飽和）98/2至92/8之極性混合物 洗提。蒸發含有預期產物之餾份，殘餘物用二乙醚研磨以 得淡黃色固體之標題產物（〇 161克；61%) ; NMR光譜： (DMSO-d6 @ 393K, 5〇〇 MHz) 2.10-2.40 (m, 2H), 3.50-3.70 (m, 3H), 3.70-3.85 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 4.05 (s, 2H), 5.15 (s, 1H), 7.15-7.30 (m, 2H), 7.30-7.45 (m, 1H), 7.50-7.70 (m, 1H), 7.85 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 9.20 (bs, 1H) ； f 量光譜:(M+H)+ 447。 眘例57 1324597 6-[(3S)-卜乙醯基六氫吡啶-3-基氧基]-4-(3-氯-2-氟苯胺基）-7-甲氧基奎攻p林

醋酸酐（42微升）於二氯甲烷（5毫升）内之溶液在〇。〇下滴 入4-(3-氯-2-氟苯胺基）-7-曱氧基-6-[(3S)-六氫吡啶-3-基氧基] 喳唑琳鹽酸鹽（0.175克，0·4毫莫耳；如實例49所述般製備）籲 與二異丙基乙胺（208微升）於二氣甲烷（2〇毫升）内之攪拌過 溶液中’將混合物攪拌2小時並加溫至室溫。反應混合物用 飽和碳酸氫鈉溶液洗滌、乾燥（MgS04)、過濾及蒸發以得白 色發泡體。此係藉柱式層析術純化、增加地用二氯甲烷/甲 醇（100/0至95/5)之極性混合物洗提。組合含有預期產物之餾 份並在真空下蒸發以得無色發泡體之標題產物（〇117克； 66%);丨H NMR糸 I: (DMSO dj 373K) 1.40-1.65 (m，1Η)， 1.70-1.94 (m, 2H), 2.00 (s, 3H), 1.95-2.20 (m, 1H), 3.20-3.70 (m, ® 3H), 3.70-4.10 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 4.40-4.70 (m, 1H), 7.15-7.33 (m, 2H), 7.33-7.50 (m, 1H), 7.50-7.70 (m, 1H), 7.90 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 9.25 (s, 1H)；質量光譜:(M+H)+ 445。 實例58 4-(3-氯-2-氟苯胺基）(甲基磺醯基）六氫吡啶·3_基 氧基]_7_曱氧基U奎咬„休 -209- 1324597

曱烷磺醯氣（34微升）於二氣甲烷（5毫升）内之溶液在〇〇c 下滴入4-(3-氣-2-敗苯胺基）-7-甲氧基-6-[(3S)-六氫u比嗓_3_基 氧基]4：唑琳鹽酸鹽（175毫克；如實例49所述般製備）與二異 丙基乙胺（208微升）於二氯甲烷（20毫升）内之攪拌過溶液 中°使反應混合物攪拌2小時至室溫》反應混合物用飽和碳 酸氫鈉溶液洗滌、乾燥（MgS04)、過濾及蒸發以得發泡體。 此係藉柱式層析術純化、增加地用二氯甲燒/甲醇（100/0至 97/3)之極性混合物洗提。組合含有預期產物之餾份並在真 空下蒸發以得白色發泡體之標題產物（0.164克；85%) ; ΗΜΚ_光譜：(DMSO d6) 1.5-1.67 (m, 1H), 1.67-1.83 (m, 1H), 1.83-1.95 (m, 1H), 1.95-2.12 (m, 1H), 2.95 (s, 3H), 3.1-3.23 (m, 1H), 3.23-3.45 (m, 2H+H20), 3.5-3.65 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 4.70 (m, 1H), 7.18-7.35 (m, 2H), 7.40-7.60 (m, 2H), 7.90 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 9.58 (s, 1H)；質量光譜:(M+H)+ 481。 實例59 4-(3-氯·2-氟苯胺基）-6-[(3S)-l-(N，N-二甲基胺基乙醯基）六氫 吡啶_3_基氧基]-7-甲氧基喹唑啉

1324597 N，N-二甲基胺基乙醯氯鹽酸鹽（69毫克）在〇°c下滴入4_(3-氯-2-氟苯胺基）-7-甲氧基-6-[(3S)-六氫p比啶_3_基氧基]峻嗤 啉鹽酸鹽（175毫克；如實例49所述般製備）與二異丙基乙胺 (210微升）於二氯甲坑（25毫升）内之授拌過溶液中。使反應 混合物攪拌2小時至室溫。反應混合物用飽和碳酸氫鈉溶液 洗滌、乾燥（MgS〇4)、過濾及蒸發以得發泡體。此係藉柱式 層析術純化、增加地用二氯曱烷/曱醇（用氨飽和1〇〇/〇至 90/10)之極性混合物洗提。組合含有所欲產物之餾份並在真 空下蒸發以得白色發泡體之標題產物（0.152克；78%) ; 土 鲁 NMRTLlf : (DMSO d6^Ll00°C) 1.40-1.65 (m, 1H), 1.75-1.95 (m, 2H), 2.00-2.30 (m, 7H), 3.05 (dd, 2H), 3.40-3.62 (m, 2H), 3.62-3.75 (m, 1H), 3.88 (dd, 1H), 3.95 (s, 3H), 4.45-4.65 (m, 1H), 7.15-7.30 (m, 2H), 7.30-7.47 (m, 1H), 7.50-7.7 (m5 1H), 7.88 (s, 1H), 8.40 (s5 1H), 9.25 (s, 1H)；質量光譜:(M+H)+ 488。 實例60 4-(3-氯-2-氟苯胺基）_7_甲氧基_6_{[(2S)-l-(2-羥基異丁醯基） 吡咯啶-2-基]甲氧基}喳唑啉 ·

4-(3-氣-2·氟苯胺基）-7-甲氧基-6-[(2S)-吡咯啶-2-基曱氧基] 喹唑啉鹽酸鹽（0.25克；如實例31所述般製備）溶解於二氯曱 燒（5毫升）與二異丙基乙胺（〇 3毫升;)之混合物内《溶液在冰./ 水浴内冷卻至4°c並加入2-乙醯氧基異丁醯氯（0.085毫升）。 -211 - 1324597 反m物冷㈣小時，然後分隔在二氣甲虎與飽和水 性NaHC〇3之間。分離有機層、用鹽水洗條、經Na2S04乾燥、 過濾及络發。殘餘物溶解於7 M甲醇氨（1〇毫升）内，所得溶 液攪拌隔仗。蒸發溶劑，殘餘物係藉柱式層析術純化、增 加地用二氣甲烷/異丙醇/三乙胺（97/2/1)至（95M/1)t極性混 合物洗提。蒸發含有預期產物之餾份，殘餘物用二乙醚研 磨以得白色固體之標題產物（〇 21〇克）；丨HNMR弁譜:(CDCb) 1.57 (s’ 6H)，1.85-2.30 (m，4H)，3 55·3 75 (m，1H)，3 75 3 9〇 (m， 1H), 3.90-4.20 (m, 5H), 4.53 (d, 1H), 4.7-4.85 (m, 1H), 7.05-7.20 (m: 2H), 7.25 (s, 1Η)Γ8.15-8.35 (m, 2H), 8.50 (s, 1H), 8.67 (s, 1H) ； 量光譜:(M+H)+ 489。 實例61 4-(3-氯-2-氟苯胺基）-7-甲氧基_6·{丨七叫]•甲基吡咯啶_2_基 談基]風1咬-3-基氧基} u奎唾p林

HATU (0.26克）加入4-(3-氣-2-氟苯胺基）_7_甲氧基_6_(六氫 吡啶-3-基氧基）喹唑啉二鹽酸鹽（25〇毫克：如實例45所述般 製備）、二異丙基乙胺（21〇微升）及斗甲基_L_吡咯啉⑺12〇克） 於DMF (7.5耄升）内之攪拌溶液中，混合物在室溫下攪拌2 $ 小時。在減壓下除去DMF ’殘餘物溶解於二氯甲烷（5〇毫升） •212· 1324597 内並用碳酸氫鈉（50毫升），然後水（50毫升）洗滌。藉閃蒸柱 式層析術之純化、用二氯甲烷/甲醇（用氨飽和）（96/4)洗提。 組合含有預期產物之館份並蒸發以得發泡體。此發泡體溶 解於二氯甲烷（5毫升）内並藉加入異己烷（50毫升）以得作為 二個非對映異構物之混合物之標題產物（0.130克）； 志譜：(DMSO d6) 1.43-1.62 (m, 2H), 1.66-1.95 (m, 4H), 1.96-2.18 (m, 4H), 2.20-2.29 (m, 2H), 2.67-2.80 (m, 1H), 2.96 (m, 1H), 3.03-3.20 (m, 1H), 3.51-3.80 (m, 2H), 3.80-4.05 (m, 4H), 4.51-4.68 (m, 1H), 7.22-7.31 (m, 2H), 7.47-7.59 (m, 2H), 7.89 (m, 1H), 8.39 (s, 1H), 9.55 (m, 1H)；質量光譜:(M+H)+ 514。 膏例62 4-(3-氯-2-氟苯胺基）-7_甲氧基-6-[卜(N，N-二甲基胺基甲酸基 甲基）穴氯p比淀-3-基氧基]I»查吐林

2-氯-N，N-二甲基乙醯胺（1〇5毫克）加入4-(3-氯-2-氟苯胺 基）-7-曱氧基-6-( 7T氫p比淀-3-基氧基）Ρ奎吐p林二鹽酸鹽（250毫 克）與碳酸4甲（1.19克）於DMF (5毫升）内之混合物中。混合物 在室溫下攪拌30分鐘、過濾並蒸發溶劑。藉閃蒸柱式層析 術之純化、用二氯甲烷/甲醇（96/4)洗提。此係用二乙醚及 并己紀研磨以得白色固體之標題產物（丨〇5毫克）；NMR气 1324597 1 : (DMSO d6) 1.45 (m，1H), 1.61 (m，1H)，1.78 (m，1H)，2.10 (m， 1H)，2.26 (m，1H)，2.38 (m，1H)，2.65-2.77 (m，1H), 2.75 (s，3H)， 2.99 (s, 3H), 3.04 (m, 1H), 3.22 (s, 2H), 3.94 (s, 3H), 4.62 (m, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.29 (m, 1H), 7.47-7.55 (m, 2H), 7.88 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 9.59 (s, 1H)；質量先辨:(M+H)+ 488。 實例63 4-(3-氯-2-氟豕胺基）-7-甲氧基-6-[1-(3,3-二氟17比洛咬-1_基乙 酿基）六氫？比咬-3-基氧基]p奎峻淋

氯乙醯氯（47微升）加入4-(3-氣-2-氟笨胺基）_7_甲氧基 -6气六氫吡啶-3-基氧基）喳唑啉二鹽酸鹽（25〇毫克）與二異丙 基乙胺（373微升）於二氣甲烷（1〇毫升）内之溶液中，混合物 · 在至&下攪拌1小時。加入3,3·二氟吡咯啶鹽酸鹽(Svnthetic ~tt6rS ’ 1995，丄，55-57 ; 328毫克）’溶液在用飽和水性碳酸 氫鈉（10毫升）以及藉閃蒸層柱式層析術純化、增加地用二氯 T烷/甲醇（100/0至95/5)之極性混合物洗提以前攪拌丨小時 以得發泡體。此發泡體溶解於二氯甲燒（5毫升）内並藉加入 異己烷（50毫升）結晶以得標題產物〇〇2毫克” »HNMR井諶； (DMSO d6) 1.45-1.57 (m, 1H), 1.73-1.95 (m, 2H), 1.98-2.18 (m5 2H), •214· 1324597 2.18-2.33 (m, 1H), 2.63-2.75 (m, 1H), 2.77-2.85 (m, 1H), 2.85-2.99 (m, 1H), 3.04-3.19 (m, 1H), 3.21-3.29 (m, 1H), 3.37-3.50 (m, 2H), 3.52-3.70 (m, 2H), 3.77-3.99 (m, 4H), 4.63 (m, 1H), 7.21-7.29 (m, 2H), 7.47-7.57 (m，2H)’ 7.87 (d，1H)，8.39 (s，1H)，9.55 (d, 1H);复 量光譜:(M+H)+ 550。 實例64 4-(3-氯-2-氟苯胺基）-7-甲氧基羥基吡咯啶 基]乙酿基]7T氮p比咬-3-基氧基} p奎σ坐淋

氯乙酿氯（47微升）加入4-(3-氯-2-氟苯胺基）-7-曱氧基 -6-(穴氫峨咬-3-基氧基）峻唑琳二鹽酸鹽（25〇毫克）與二異丙 基乙胺（373微升）於二氣甲烷（10毫升）内之溶液中，混合物 0 在至溫下攪拌1小時。加入（R)_( + )_3_i7比哈咬醇（202毫克），溶 液在用飽和水性碳酸氫鈉（10毫升）以及藉閃蒸層柱式層析 術純化、増加地用二氯甲烷/甲醇（用氨飽和）（1〇〇/〇至95/5) 之極性混合物洗提以前攪拌丨小時以得發泡體。此發泡體溶 解於二氯甲烷（5毫升）内並藉加入異己烷（50毫升）結晶以得 二個非對映異構物之混合物之標題產物（68毫克）；'H NMR ill : (DMSO d6 > l〇〇°C) 1.52 (m, 2H), 1.87 (m5 3H), 2.09 (m, 1H), •215· 1324597 2.38 (m, 1H), 2.61 (ms 1H), 2.77 (m, 1H), 3.18 (m, 1H), 3.36 (d, 1H), 3.53 (m，2H), 3.68 (m, 1H)，3.89 (m，1H), 3,94 (s，3H)，4.15 (m, 1H), 4.23 (m, 1H), 4.53 (m, 1H), 7.27 (m, 2H), 7.41 (m, 1H), 7.59 (m5 1H), 7.89 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 9.24 (br s, 1H)；皙景光譜:(M+H)+ 530。 f例65 4·(3-氯-2-氟苯胺基）·7_甲氧基甲基_3_氧代六氫吡 畊-1-基）乙醯基]六氫吡啶_3_基氧基丨喳唑啉

氯乙酿氯（47微升）加入4-(3-氯-2-氟苯胺基）-7-甲氧基 -6-(六氫吡啶-3-基氧基）喳唑啉二鹽酸鹽（25〇毫克）與二異丙 基乙胺（373微升）於二氯曱烷（1〇毫升）内之溶液中，混合物 在室溫下攪拌1小時。加入丨_甲基_六氫吡畊_2_酮（195毫克）， 溶液在用飽和水性碳酸氫鈉（1〇毫升）以及藉閃蒸層柱式層 析術純化、增加地用二氯甲烷/甲醇（1〇〇/〇至95/5)之極性混 合物洗提以前攪拌丨小時以得發泡體。此發泡體溶解於二氣 f燒（5毫升）内並藉加入異己烷（5〇毫升）結晶以得標題化合 物（177毫克）；(DMS〇d6，1〇〇〇c) ! 57 (m，1H), i 91 (m, 2H), 2.08 (m, 1H), 2.67-2.85 (m, 5H), 3.08 (s, 2H), 3.18 (m, 3H), 3.32 (d, J=15Hz, 1H), 3.47-3.60 (m, 2H), 3.71-3.83 (m, 2H), 3.95 (s, 1324597 3H), 4.57 (m, 1H), 7.27 (m, 2H), 7.42 (m, 1H), 7.60 (m, 1H), 7.89 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 9.23 (br s, 1H)；質量光譜:(M+H)+ 557。 實例66 4-(3-氯-2-氟苯胺基）-7-甲氧基-6-{l-[(4-乙醯基六氫吡呼 基）乙醯基]六氫ρ比淀-3-基氧基}υ奎吐ρ林

人 氯乙醯氯（47微升）加入4-(3-氯-2-氟苯胺基）-7-曱氧基 -6-(六氫吡啶-3-基氧基）喳唑淋二鹽酸鹽（250毫克）與二異丙 基乙胺（373微升）於二氯甲燒（10毫升）内之溶液中，混合物 在室溫下攪拌1小時。加入1-乙酿基六氫比p井（292毫克），溶 液在用飽和水性碳酸氫鈉（10毫升）以及藉閃蒸層柱式層析 術純化、增加地用二氯甲烷/甲醇（100/0至95/5)之極性混合 物洗提以前攪拌1小時以得發泡體。此發泡體溶解於二氣甲 烷（5毫升）内並藉加入異己烷（50毫升）結晶以得標題化合物 (73毫克）；hNMR光譜:(DMSO d6, 100°C) 1.55 (m，1H), 1.88 (m， 2H), 1-92 (s, 3H), 2.11 (m, 1H), 2.30-2.48 (m, 4H), 3.10 (d, 1H), 3.28 (d, 1H), 3.34 (m, 4H), 3.56 (m, 2H), 3.73 (m, 1H), 3.88 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 4.56 (m, 1H), 7.27 (m, 2H), 7.41 (m, 1H), 7.60 (m, 1H), 7.90 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 9.27 (m, 1H)；質量先謂· : (M+H)+ 571。 -2i7- 1324597 實例67 4-(3-氯-2-氟苯胺基）-7-甲氧基-6-{[(2R)_i_甲基吡咯啶-2-基] 甲氧基} p奎吱p林

4-(3-氯-2-氟苯胺基）-7-甲氧基-6-[(2R)_吡咯啶-2-基甲氧基] 喳唑啉鹽酸鹽（250毫克）（如實例32所述般製備）、甲酸（5毫升） 及甲酸（37% w/v於水中>(2·5毫升）加熱至85°c歷丨小時。然 後，反應混合物在真2下蒸發、用甲苯共沸並分隔在醋酸 乙酯與飽和水性NaHC〇3之間。有機層用鹽水洗滌、經Na2S〇4 乾燥、過濾及蒸發。然後，殘餘物係藉閃蒸層析術純化、 增加地用二氯甲烷/甲醇（用氨飽和）（98/2_94/6)之極性混合 物洗提。組合含有預期產物之餾份並蒸發以得無色樹脂， 其係用二乙醚研磨、過濾並在真空下乾燥以得白色固體之 標題產物（0.15克）；: (DMS〇 心）〖55 1 83 (m，3H)， 1.95-2.10 (m, 1H), 2.20-2.35 (m, 1H), 2.45 (s, 3H), 2.68-2.85 (m, 1H), 2.93-3.10 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.92-4.15 (m, 2H), 7.19 (s, 1H), 7.20-7.30 (m, 1H), 7.40-7.55 (m, 2H), 7.81 (Ss 1H), 8.36 (s, 1H), 9.57 (s, 1H)；質量光譜:(M+H)+ 417。 ’ 實例68 醫藥组合物 '、n瓦栄劉重 效成分稱為“化合物X”）供人類之治療與預防用途. -218- 1324597 毫克/疑劑 100 182.75 12.0 2.25 3.0 (50毫克/毫升） 5.0% w/v 15.0% w/v 4.5% w/v

(a) 錠劑I 化合物X......................... 乳糖 Ph. Eur.................... 克羅斯羧甲醚纖維素鈉... 玉米殿粉膏（5% w/v膏）..... 硬脂酸鎂..........................

(b) 注射劑I 化合物X........................... 1 Μ氫氧化納溶液......'...... 〇·1 Μ鹽酸鹽{調整pH至7.6) 聚乙二醇400.................... 注射用之水至100%。 上述調配物係藉醫藥技藝已知之傳統程序獲得。例如 錠劑可藉摻合成分一起並壓縮混合物成為錠劑而製備。 6~乙酸基-4-(3-氯-2-氟苯胺基）-7-甲氧基峻唑淋鹽酸鹽

乙醯基-4-氯-7-甲氧基喳唑啉（如WO 01/66099之實例25-5 所迷般製備，6.00克，23.8毫莫耳）與3-氯-2-氟苯胺3.46克， 23’8愛莫耳）懸浮於異丙醇（200毫升）内。混合物在回流下加 熱至8(TC歷3小時。蒸發溶劑；殘餘物自乙腈結晶，可得淺 -219- 1324597 桃紅色結晶固體之鹽酸鹽產物克，92%) ; 'HNMR : 2.37 (s, 3H), 4.00 (s, 3H), 7.34 (ddd, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.52 (ddd, 1H), 7.61 (ddd, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.86 (s, 1H)；質量光譜：362.4，364.4。 卷者例2 4-(3-氯-2-氟苯胺基）-6-羥基-7-甲氧基喳攻啉 6-乙醯基-4-(3-氯-2-氟笨胺基）_7_甲氧基喳唑啉鹽酸鹽（參 考例1 ’ 8.72克，21.9毫莫耳）溶解於甲醇（2〇〇毫升）内。加乂 濃縮氨水（15毫升）’溶液以攪拌方式加熱至50°c歷2小時， 造成乳脂著色固體之沉澱。固體係藉過濾收集、用二乙醚 (3x200毫升）洗務並在60°C下於真空中經五氧化二磷乾燥， 可得灰白色固體之產物（5.40克，77%);丨H NMR : 3.95 (s, 3Η), 7.19 (s, 1H), 7.23 (dd, 1H), 7.42 (dd, 1H), 7.50 (dd, 1H), 7.64 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 9.43 (s, 1H), 9.67 (br. s, 1H)；質量光 _ : 320.4，322.4。 參考例3 6-{[(l-第三丁氧羰基）六氫p比咬-4-基]氧基}-4_(3-氯_2-氟苯 胺基）-7-甲氧基峻唑啉

4-(3 -氯-2-氟苯胺基）-6-經基-7-甲氧基p奎唆p林（參考例2， 1870毫克，5.85毫莫耳）溶解於DMA (50毫升）内。加入（4_甲 烷磺醯氧基）六氫吡啶-1-羧酸第三丁酯（如Chemical &

Pharmaceutical Bulletin 2001，49(7)，822-829所述般製備；490 毫克，1.76毫莫耳）及氟化铯（890毫克’ 5.85毫莫耳），混合物 -220 - 1324597 以攪拌方式加熱至85°C。在2小時、4小時及6小時間隔下， 4-曱燒績醯氧基六氫吡啶小叛酸第三丁酯及氟化铯以上遠 量加入反應混合物中。在最後加成後，加熱在85〇c下持續 另外6小時。蒸發溶劑，殘餘物分隔在DCM (150毫升）與H20 (150毫升）之間。本層用dcm (4 X 100毫升）萃取，萃取物與 DCM層組合。組合之dcm餾份經MgS04乾燥並蒸發。殘餘物 係藉層析術純化，用〇至2.5% (7 : 1 MeOH/濃縮水性NH4OH) 於DCM内洗提。組合適當餾份並蒸發，可得淡棕色發泡體 之產物（2.40克，58% ’容許供2.3當量殘餘DMA) ; 'H NMR ： 1.40 (s, 9H), 1.6^-1.65 (m, 2H), 1.95-2.00 (m, 2H), 3.20-3.25 (m, 2H), 3.65-3.70 (m, 2H), 3.92 (s, 3H), 4.68 (m, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.27 (dd, 1H), 7.47 (ddd, 1H), 7.51 (dd, 1H), 7.85 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 9.53 (s, 1H)；贺量光譜:503.5，505.5。 參者例4 6·{[(1·第三丁氧羰基）六氫吡啶·4•基]甲氧基}·4_(3-氯_2_氟 表胺基）-7-甲氧基ρ奎唾ρ林

4-(3-亂-2-氟本胺基）-6-幾基·7_甲氧基p奎峻淋（參考例2, 7〇〇 笔克’ 2.19¾莫耳）溶解於DMA (35毫升）内。加入碳酸钾（1209 毫克’ 8.76毫莫耳）及4-(甲苯-4·磺醯氧基甲基）六氫吡啶小 羧酸第三丁醋（如WO 9427965之實例1所述般製備；808毫 克，2.19毫莫耳），混合物在8(rc下攪拌4小時。蒸發溶劑， •22卜 1324597 殘餘物分隔在水（100毫升）與DCM (100毫升）之間。水層用 DCM (3 X 100毫升）萃取，萃取物與DCM層組合。組合之DCM 餾份透過矽酮處理過之滤紙過濾並蒸發，可得棕色固體之 產物（1290毫克，98%) ; *Η NMR ： 1.20 (m, 2H), 1.39 (s, 9H), 1.82 (m, 2H), 2.03 (br. m, 1H), 2.70-2.85 (br. m, 2H), 3.93 (Sj 3H), 3.95-4.05 (br. m, 2H), 3.98 (d, 2H), 7.19 (s, 1H), 7.26 (dd, 1H), 7.46 (dd, 1H), 7.50 (dd, 1H), 7.76 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 9.57 (s, 1H) ； 量光譜:517.3，519.3。

參考例5 6-{[(2-第三丁氧羰基）六氫吡啶-4-基]乙氧基}-4-(3-氯_2-氟 苯胺基）-7-甲氧基喳唑啉

4-(3-氯-2-氟苯胺基）-6-經基-7-甲氧基ρ奎嗅ρ林（參考例2，5〇〇 毫克’ 1.56毫莫耳）溶解於DMA (25毫升）内。加入碳酸卸（864 毫克，6_26毫莫耳）及4-[2-(甲烷磺醯氧基）乙基]六氫吡淀小 & 弟二丁醋（如US 5,252,586之貫例20所述般製備；504毫 克，1.64毫莫耳）’混合物在60°C下攪拌16小時。蒸發溶劑， 殘餘物分隔在水（100毫升）與DCM (100毫升）之間。水層用 DCM(3Xl〇〇毫升）萃取，萃取物與DCM層組合。組合之DCM 飽份透過矽酮處理過之滤紙過濾並蒸發，可得棕色發泡體 之產物（830 毫克，!00〇/〇) ^HNMR： 1.00-1.18 Tm, 2H), 1.38(s, 9H) 1.65-1.80 (m, 5H), 2.65-2.75 (m, 2H), 3.92 (s, 3H)5 3.93 (m, 2H), -222- 1324597 4.15 (t, 2H), 7.18 (s, 1H), 7.26 (dd, 1H), 7.46 (dd, 1H), 7.51 (dd, 1H), 7.77 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 9.54 (s, 1H)；質量光譜:53 1 _6，533.6。

Claims (1)

1. 一 —一》號專利申請案 公告中材請專利範圍替換本年6月〉 L___S 拾、申請專利範圍： 一種式I之喹唑啉衍生物，

   其中： G1及G2各獨立為自素； Rl_Xl係選自氫、（UC)烷氧基及（1-4C)烷氧基（1_6C)烷 氧基，及其中R^-X1内之任何（16C)烷氧基視需要具有 1’ 2或3個取代基，其可相同或相異，選自羥基、氟及氯； X2為直接鍵； Q1為（3-7C)環烷基或雜環基，其中Qi視需要具有卜2或3 個取代基’其可為相同或相異，選自鹵素、三氟甲基、 三氟甲氧基、氰基、硝基、胺基、胺基甲醯基、丙烯醯 基、（1-6C)烷基、（2-8C)烯基、（2-8C)炔基、（1-6C)烷氧基、 (2-6C)烯基氧基、（2-6C)炔基氧基、（1-6C)烷硫基、（2-6C) 烯基硫基、（2-6C)炔基硫基、（1-6C)烷基亞硫醯基、（2-6C) 烯基亞硫醯基、（2-6C)炔基亞硫醯基、（1-6C)烷基磺醢 基、（2-6C)烯基磺醯基、（2-6C)炔基磺醯基、（1-6C)烷基 84155-960629.doc 1324597 胺基、二-[(1-6C)烧基]胺基、KC)烧基胺基甲酿基、 也士二-[(1-6C)炫基]胺基甲酿基、（2·6〇)烧酿基、（2-6C) · 烧醯基氧基、（2-6C)烧酿基胺基、M-( 1-6C)烧基-(2-6C)烧 -醯基胺基、胺磺醯基、K-U-bC)烷基胺磺醯基、二 -[(1-6C)烧基]胺橫醯基、（1-6C)烧烴續醯基胺基、K-(1-6C) 烷基-(1-6C)烷烴磺醯基胺基、胺基曱醯基（1-6C)烷基、 Ii-(1-6C)烷基-胺基甲醯基（1-6C)烷基、二-[(1-6C)烷基]鲁 胺基甲醢基（1-6C)烷基、胺磺醯基（1-6C)烷基、N-(1-6C) 烷基胺磺醯基（1-6C)烷基、Μ,ϋ-二-[(卜6C)烷基]胺磺醯基 (1-6C)烷基、（2-6C)烷醯基（1-6C)烷基、（2-6C)烷醯氧基 (1-6C)烷基、（2-6C)烷醯胺基（1-6C)烷基及N-(1-6C)烷基 -(2-6C)烷醢胺基（1-6C)烷基，或選自下式之基團： q2-x3- 其中X3為CO而Q2為雜環基， Φ 及其中Q2視需要具有1或2個取代基，其可為相同或相 異，選自鹵素、（1-4C)烷基、（2-4C)烷醯基及（1-4C)烷基 磺醯基， 及其中Q1内之任何（1-6C)烷基、（2-8C)烯基、（2-8C)炔基 及（2-6C)烷醢基視需要具有一個或多個取代基，其可為 相同或相異，選自鹵素、經基及（1-6C)烧基，及/或視需 要選自氰基、硝基、（2-8C)烯基、（2-8C)炔基、（1-6C)烷 84155-960629.doc 1324597 氧基、羥基（1-6C)烷氧基、（1-4C)烷氧基（1-6C)烷氧基、 ' U-6C)烷醯基、（2-6C)烷醯氧基及NRaRb之取代基，其中Ra · 為氫或（1-4C)烷基及Rb為氫或（1-4C)烷基，且其中Ra或Rb - 中之任何（1-4C)烷基視需要具有一個或多個取代基，其 可為相同或相異，選自鹵素及羥基，及/或視需要選自氰 基、硝基、（2-4C)烯基、（2-4C)炔基、（1-4C)烷氧基、羥 基（1-4C)烷氧基及（1-2C)烷氧基（1-4C)烷氧基之取代基， _ 或1^與Rb與接附之氮原子一起形成4，5或6員環，其視 需要在可得環碳原子上具有1或2個選自鹵素、（1_4C)烷基 ' 及G-3C)伸烷二氧基之取代基，其可為相同或相異，並 可視需要在任何可得環氮上具有選自0-40:)烷基、（2-4C) 燒酿基及（1-4C)烷基磺醯基之取代基（其條件為環未被季 銨化）， 及其中位於由Ra與Rb與其所接附氮原子一起形成之環 籲 上作為取代基之任何（1_4C)烷基或（2_4C)烷醯基視需要 具有一個或多個可為相同或相異，選自齒素及羥基之取 代基，及/或視需要選自（1·4〇烷基及（1_4C)烷氧基之取代 基； 或其醫藥上可接受鹽。 2.如申吻專利範圍第丨項之式丨之4唑淋衍生物，其中ri， 〇，G2 ’ χ1及X2各具有任何申請專利範圍第丨項所界定之 84155-960629.doc 意義；及 Q1為非芳香族飽和或部分飽和之3_7員單環狀雜環，具有 1個環氮雜原子，及視需要1或2個選自氮與硫之雜原子， 該環係藉環碳原子鍵結至χ2-〇-基團，且其中以視需要具 有1，2或3個取代基，其可為相同或相異，選自函素、二 氟甲基、三氟甲氧基、氰基、硝基、胺基、胺基甲醯基、 丙稀醢基、（1-6C)烧基、（2-8C)烯基、（2-8C)炔基、（ι·6〇 φ 烷氧基、（2-6C)烯基氧基、（2-6C)炔基氧基、（i_6C)烷硫 基、（2-6C)烯基硫基、（2-6C)炔基硫基、（1-6C)烷基亞硫 醢基、（2-6C)稀基亞硫酿基、（2-6C)炔基亞硫醯基、（1-6C) 烷基磺醯基、（2-6C)烯基磺醯基、（2-6C)炔基磺酿基、（1-6C) 烷基胺基、二-[(1-6C)烷基]胺基、ii-(l-6C)烷基胺基甲醯 基、二-[(1-6C)烷基]胺基甲醯基、（2-6C)烷醯基、（2-6C) 烷醯基胺基、M-(1_6C)烷基-(2-6C)烷醯基胺基、胺磺醯 β 基、烷基胺磺醯基、Η，Η-二-[(1-6C)烷基]胺磺醯 基、（1-6C)烷烴磺醯基胺基、烷基-(1-6C)烧烴磺 醯基胺基、胺基曱醯基（1-6C)烷基、H-(1-6C)烧基胺基甲 醯基（1-6C)烷基、二-[(^C)烷基]胺基曱醢基（1_6C) 烷基、胺磺醯基（1-6C)烷基、H-(1-6C)烧基胺績酿基（KC) 烷基、EM-二-[(1-6C)烧基]胺磺醯基（1_6C)烧基、（2-6C) 烷醯基（1-6C)烷基、（2-6C)烷醯氧基（i_6C)烷基、（2_6C)烷 84155-960629.doc 1324597 醯胺基（1-6C)燒基及ii-(l-6C)烧基-(2-6C)院酿胺基（i_6C) 院基，或選自下式之基團： q2-x3- " 其中X3為CO而Q2為選自嗎啉基之雜環基及含有1個氮雜 原子及視需要選自硫與氮之1或2個雜原子之4，5或6員單 環狀雜環基’ 及其中Q2視需要具有1或2個取代基，其可為相同或相 _ 異，選自邊素、（MC)烷基、（2-4C)烷醯基及（1-4C)烷基 磺醯基， 及其中Q1内之任何（1-6C)烷基、（2-8C)烯基、（2-8C)炔基 及（2-6C)烷醯基視需要具有一個或多個取代基，其可為 相同或相異，選自鹵素、經基及0-6C)燒基，及/或一個 視需要選自氰基、硝基、（2-8C)烯基、（2-8C)炔基、（1-6C) 烷氧基、羥基（1-6C)烷氧基、（1-4C)烷氧基（1-6C)烷氧基、 鲁 (2-6C)烷醯基、（2-6C)烷酿氧基及NRaRb之取代基，其中Ra 為氫或（1-4C)烷基及Rb為氫或（1-4C)烷基，且其中Ra或Rb 中之（1-4C)烷基視需要具有一個或多個取代基，其可為 相同或相異，選自齒素及羥基，及/或一個視需要選自氰 基、硝基、（2-4C)烯基、（2-4C)炔基、（1-4C)烷氧基、經 基（1-4C)烷氧基及（1-2C)烷氧基（1-4C)烷氧基之取代基， 或Ra與Rb與其所接附之氮原子一起形成4，5或6員環， 84155-960629.doc 1324597 其視需要在可得環碳原子上具有1或2個選自鹵素、（1-4C) 烧基及（1-3C)伸烷二氧基之取代基，其可為相同或相 - 異’並可視需要在任何可得環氮上具有一個選自-烷基、（2-4C)烷醯基及（1-4C)烷基磺醯基之取代基（但其條 件為環未被季錢化）， 及其中位於由113與Rb與其所接附氮原子一起形成之環 上作為取代基之任何（1-4C)烷基或（2-4C)烷醯基視需要 籲 ^ 具有一個或多個取代基，其可為相同或相異，選自鹵素 及羥基’及/或一個視需要選自（1-4C)烷基及（1-4C)烷氧基 之取代基。 3.如申請專利範圍第丨項之式I之喹唑啉衍生物，其中Ri， G1 ’ G2，X1及X2各具有任何申請專利範圍第1項所界定之 ,¾義，及 Q1為（3-7C)環烷基或雜環基，其中Q1視需要具有1，2 · 或3個取代基，其可為相同或相異，選自鹵素、三氟曱基、 、 三氟曱氧基、氰基、硝基、胺基、胺基甲醯基、（1-6C) 烷基、（2-8C)烯基、（2-8C)炔基、（1-6C)烷氧基、（2-6C)烯 基氧基、（2-6C)炔基氧基、（1-6C)烷硫基、（1-6C)烷基亞 硫醯基、（1-6C)烷基磺醯基、（1-6C)烷基胺基、二-[(1-6C) 烷基]胺基、烷基胺基甲醯基、ϋΜ-二-[(1-6C)烷 基]胺基甲醯基、（2-6C)烷醯基、（2-6C)烷醯基氧基、（2-6C) 84155-960629.doc 1324597 烷醯基胺基、N-(1-6C)烷基-(2-6C)烧醯基胺基、胺項酿 基、ii-(i-6C)烧基胺績醢基、M，ii-二-[(1-6C)烧基]胺確酿 基、（1-6C)烷烴磺醯基胺基、N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷烴磺 醯基胺基、胺基甲酿基（1_6C)烧基、^HKC)院基-胺基甲 醯基（1-6C)烷基、ϋ,Ν-二-[(1-6C)烷基]胺基甲醯基（1-6C) 烷基、（2-6C)烷醯基（1-6C)烷基、（2-6C)烷醯氧基（1-6C)烷 基、（2-6C)烷醯胺基（1-6C)烷基及ii-(l-6C)烷基-(2-6C)烷醯 鲁 胺基（1-6C)烷基， 及其中Q1内之任何（KC)烷基、（2_8C)烯基、（2_8C)炔基 及（2-6C)烷醯基視需要具有一個或多個取代基，其可為 相同或相異’選自鹵素、羥基及（1_6〇烷基，及/或一個 視需要選自氰基、硝基、缓基、（2-8C)烯基、（2-8C)炔基、 (1-6C)烧氧基、羥基（i_6C)烷氧基&NRaRb之取代基，其中 Ra為氫或（1-4C)烷基及Rb為氫或（丨-扣)烷基， 或Ra與Rb與其所接附之氮原子一起形成4，5或6員環。 4.如申請專利範圍第丨項之式喹唑啉衍生物，其中r1， 〇，G2，$及χ2各具有任何申請專利範圍第1項所界定之 意義；及 Q為非芳香族飽和或部分飽和之4，5或6員單環狀雜 環，具有1或2個環氮雜原子，該環係藉環碳原子鍵結至 0基團’且其中Q1視需要具有如個取代基其可為 84155-960629.doc 1324597 相同或相異，選自鹵素、氰基、硝基、胺基曱醯基、丙 烯醯基、（1-6C)烷基、（1-6C)烷硫基、（2-6C)烯基硫基、（2-6C) - 炔基硫基、（1-6C)烷基亞硫醯基、（2-6C)烯基亞硫醯基、 - (2-6C)炔基亞硫醯基、（1-6C)烷基磺醯基、（2-6C)烯基磺 醯基、（2-6C)炔基磺醯基、ii-(l-6C)烷基胺基甲醯基、 二-[(1-6C)烷基]胺基甲醯基、（2-6C)烷醯基、胺磺醯基、 ii-(l-6C)烷基胺磺醯基、二-[(1-6C)烷基]胺磺醯基、 鲁 胺基甲醯基（1-6C)烷基、ii-(l-6C)烷基胺基曱醯基（1-6C) 烷基、二-[(1-6C)烷基]胺基甲醯基（1-6C)烷基、胺磺 醯基（1-6C)烷基、K-(1-6C)烷基胺磺醯基（1-6C)烷基、ΕΜ-二-[(1-6C)烷基]胺磺醯基（1-6C)烷基、（2-6C)烷醯基（1-6C) 烷基、（2-6C)烷醯氧基（1-6C)烷基、（2-6C)烷醯胺基（1-6C) 烷基及ii-(l-6C)烷基-(2-6C)烷醯胺基（1-6C)烷基，或選自 下式之基團： _ q2-x3- 其中X3為CO而Q2為選自嗎啉基、六氫吡啶基、六氫吡 畊基及吡咯啶基之雜環基， 及其中Q2視需要具有1或2個取代基，其可為相同或相 異，選自鹵素、（1-4C)烷基、（2-4C)烷醯基及（1-4C)烷基 磺醯基， 及其中Q1内之任何（1-6C)烷基或（2-6C)烷醯基視需要具 84155-960629.doc 1324597 有1或2個取代基’其可為相同或相異，選自齒素、經基 及（1-6C)烷基’及/或一個視需要選自氰基、（2_8C)烯基、 (2-8C)炔基、（1-6C)烷氧基、（2-6C)烷醯基、（2-6C)烷醯氧 基及NRaRb之取代基’其中Ra為氫或（1_4C)烷基及Rb為氫 或（1-4C)烷基，且其中Ra或Rb中之任何（卜扣)烷基視需要 具有一個或多個取代基’其可為相同或相異，選自鹵素 及羥基，及/或一個視需要選自氰基及（UC)烷氧基之取 _ 代基， 或R與R與接附之氮原子一起形成4，5或6員環，其不 含有氧，該環視需要在可得環碳原子上具有1或2個選自 齒素、（1-4C)烷基及（1-3C)伸烷二氧基之取代基，其可為 相同或相異，並可視需要在任何可得環氮上具有一個選 自（1-4C)烷基、（2-4C)烷醯基及（1_4〇烷基磺醯基之取代 基（但其條件為環未被季銨化）， · 及其中任何位於由尺&與Rb與接附氮原子一起形成之環 上作為取代基之（1-4C)烷基或（2_4C)烷醯基視需要具有 一個或多個取代基’纟可為相同或相異，選自齒素及羥 基，及/或一個視需要選自（1_4C)烷基及（1_4〇烷氧基之取 代基。 5·如申請專利範圍第1項之式I之喳唑啉衍生物，其中Rl , G，G，X1及X2各具有任何申請專利範圍第丨項所界定之 84155-960629.doc 1324597 意義；及 Q1係選自藉環碳原子鍵結至χ2-〇_基團之吡咯啶基及 六氫吡啶基，且其中**比洛咬基或六氫吡啶基視需要由1 或2個基所取代’選自鹵素、氰基、胺基曱醯基、（1-6C) 院基、（1-6C)烧硫基、（1-6C)烧基亞硫醯基、（1-6C)院基 續酿基、炫基胺基甲酿基、二-[(kc)烧基] 胺基甲醯基、（2-6C)烧醢基、胺績醯基、M-(1-6C)烧基胺 籲 磺醯基、M，H-二-[(KC)烷基]胺磺醯基、胺基甲醯基（1-6C) 烷基、&(1-6C)烷基胺基曱醯基（1-6C)烷基、Μ，ϋ-二-[(1-6C) 烷基]胺基甲醯基（KC)烷基、胺磺醯基（1-6C)烷基、 &(1-6C)炫基胺績醯基（1-6C)烧基、二-[(1-6C)烧基] 胺磺醯基（1-6C)烷基及（2-6C)烷醯基（1-6C)烷基，或自下 式之基團： q2-x3- · 其中X3為CO而Q2係選自嗎啉基、六氫吡啶基、六氫毗 畊-1-基、吡咯啶-1-基及吡咯啶-2-基之雜環基， 及其中Q2視需要具有1或2個取代基，其可相同或相 異，選自鹵素、（1-4C)烷基、（2-4C)烷醯基及（1-4C)烷基 續酿基， 及其中Q1内之任何（1-6C)烷基或（2-6C)烷醯基視需要具 有1或2個取代基，其可相同或相異，選自鹵素、羥基及 84155-960629.doc •10· 1324597 (1-6C)烷基’及/或一個視需要之取代基，選自氰基、（2_8C) 烯基、（2-8C)炔基、（1-6C)烷氧基、（2-6C)烷醯基、（2-6C) 烷醯氧基及NRaRb (其中Ra為氫或（ι·4〇烷基及Rb為氫或 · (1-4C)烷基）’及其中Ra或Rb内之任何（1_4C)烷基視需要具 有一個或多個取代基，其可相同或相異，選自鹵素及羥 基’及/或一個視需要之取代基，選自氰基及（丨_4〇烷氧 基， 鲁 或Ra與Rb與接附之氮原子一起形成吡咯啶小基、六氫 吡啶基及六氫吡畊-1-基，該環視需要在可得環碳原子上 具有1或2個取代基’其可相同或相異，選自鹵素、（ijc) 烷基及伸曱二氧基，並可視需要在任何可得環氮上具有 一個取代基（但其條件為環未被季銨化），選自（iWC)烷 基、（2-4C)烷醯基及（1_4〇烷基磺醯基， 及其中在由Ra與Rb與接附之氮原子一起形成之環上作 鲁 為取代基之任何（1-4C)烷基或（2-4C)烷醯基視需要具有 一個或多個取代基’其可相同或相異，選自鹵素及羥基， 及/或一個視需要之取代基，選自（1-4C)烷基及（1-4C)烷氧 基。 6.如申請專利範圍第1項之式I之喳唑琳衍生物，其中Ri， G1 ’ G2及X1各具有任何申請專利範圍第1項所界定之意 義；及 84155-960629.doc 11 1324597 Qi-X2係選自吡咯啶-3-基、六氫吡啶-4-基及六氫吡啶-3-基，其中Q1在1-位由一個基所取代，取代基選自（1-4C) 烷基、（1-4C)烷基磺醯基、（2-4C)烷醯基、（2-4C)烷醯基 - (1-3C)烷基、胺基（2-4C)烷醯基、（1-4C)烷基胺基-(2-4C) 烷醯基、二-[(1-4C)烷基]胺基-(2-4C)烷醯基、（2-4C) 烷醯氧基-(2-4C)烷醯基、胺基（1-3C)烷基磺醯基、N-(1-4C) 烷基胺基-(1-3C)烷基磺醢基、二-[(1-4C)烷基]胺基 籲 (1-3C)烷基磺醯基、吡咯啶_1-基-(2-4C)烷醯基、3,4-伸曱 二氧吡咯啶-1-基-(2-4C)烷醯基、六氫吡啶基-(2-4C)烷醯 基、六氫吡畊-1_基-(2-4C)烷醯基，嗎啉基-(2-4C)烷醯基 及自下式之基團： q2-x3- 其中X3為CO而Q2為吡咯啶-2-基， 及其中在Q1上或由Q2代表之取代基内任何吡咯啶-1- φ 基、吡咯啶-2-基、嗎啉基、六氫吡啶基或六氫吡畊-1-基 視需要具有1或2個取代基，其可相同或相異，選自（1-4C) 烷基、（2-4C)烷醯基及鹵素， 及其中在Q1上之取代基内任何（2-4C)烷醯基視需要具 有1或2個取代基，其可相同或相異，選自羥基及（1-3C) 烧基， 及其中在Q1上之取代基内任何（1-4C)烷基視需要具有1 84155-960629.doc 12 1324597 或2個取代基，其可相同或相異，選自羥基、（1-4C)烷氧 基及ii素。 · 7 ·如申請專利範圍第1項之式I之奎嗤'•林衍生物，其中R1， - G1，G2及X1各具有任何申請專利範圍第1項所界定之意 義；及 C^-X2係選自六氫p比咬-3-基、（3R)-六氫t»比咬-3-基、（3S)-六氫吡啶-3·基及六氫吡啶-4-基，且其中在Ch-χ2内之六 籲 氫吡啶基在環氮上藉一取代基取代，該取代基係選自甲 基、乙基、異丙基、異丁基、環丙基甲基、甲基磺醯基、 乙基橫醯基、乙醯基、丙醯基、異丁醯基、胺甲醯基甲 基、N-甲基胺甲酿基甲基、2-(ϋ-甲基胺甲酿基）乙基、 Μ-乙基胺甲醯基甲基、2-(ii-乙基胺甲醯基）乙基、私& 二甲基胺甲醯基甲基、2-(ϋ,Μ-二甲基胺甲醯基）乙基、 Μ，Μ-二乙基胺甲醯基甲基、二乙基胺甲醯基）乙 _ 基、Ν-甲基胺基乙醯基、士乙基胺基乙醯基、2_(&甲基 胺基）丙醯基、2-(&乙基胺基）丙醯基、瓦二甲基胺基 乙醯基、2-(^士二-曱基胺基）丙醯基、N二乙基胺基 乙酿基、一乙基胺基）丙酿基、甲基七_乙基胺 基乙酿基、2-(N-甲基乙基胺基）丙醯基、乙醯氧基乙 醯基、2-(乙醯氧基）丙醯基、2_(n_曱基胺基）乙基磺醯基、 2-(Μ·乙基胺基）乙基磺醯基、2_〇ϋ二-甲基胺基）乙基磺 84155-960629.doc -13· 1324597 醯基、2-(Η，Μ-二-乙基胺基）乙基磺醯基、3-(Η-甲基胺基） 丙基磺醯基、3-(N-乙基胺基）丙基磺酿基、3-迅，^；-二-甲 基胺基）丙基磺醯基、二-乙基胺基）丙基磺醯基、 · 吡咯啶-1-基乙醯基、2-(吡咯啶-1-基）丙醯基、3,4-伸甲二 氧p比°各咬-1-基乙醯基、2-(3,4-伸甲二氧p比洛唆-1-基）丙醯 基、六虱p比咬基乙醯基、2-六氫p比咬基丙酿基、嗎p林基 乙醯基、2-嗎琳基丙醯基、六氫p比〃井_ι_基乙醢基、2_六 _ 氫吡畊-1-基丙醯基及下式之基團： Q2-X3- 其中X3為CO而Q2係選自嗎啉基、吡咯啶_丨_基、吡咯啶_2_ 基、六氫p比咬基及六氫吡畊小基， 及其中在Q1上或由Q2代表之取代基内任何吡咯唆」· 基、吡咯啶-2-基、嗎啉基、六氫吡啶基或六氫吡畊•基 視需要具有1或2個取代基，其可相同或相異，選自曱基、鲁 乙基、乙醯基、氟及氣， 及/、中在Q上之取代基内任何乙醯基、丙酿基或異丁 醯基視需要具有1或2個取代基，其可相同或相異，選自 羥基及甲基， 及其中在Ql上之取代基内任何（1-4C)烷基視需要具有i 或2個取代裏，甘 丞其可相同或相異，選自羥基、曱氧基、氟 及氣。 84155-960629.doc 8.如申請專利範圍第 G1 ’ G2及χΐ各具有 義；及 1項之式I之喳唑啉衍生物，其中R1， 任何申請專利範圍第1項所界定之意 Ql〇c2為下式Α之基團：

   A 其中： R係選自胺基甲醯基、&(iAC)烷基胺基甲醯基、这，& 二-[(1-6C)烷基]胺基曱醯基及下式之基團： q2-x3- 其中X3為CO而Q2係選自4, 5或6員單環狀雜環基，含有 一個氮雜原子及視需要1或2個選自硫、氧及氮之雜原子， 及其中Q2藉環氮原子接附至X3， 及其中Q2視需要具有1或2個取代基，其可相同或相 異，選自鹵素、（1-4C)烷基及（2-4C)烷醯基， 及其中R4内之任何（1-6C)烷基或（2-6C)烷醯基視需要具 有一個或多個取代基，其可相同或相異，選自鹵素、經 基及（1-6C)烷基，及/或視需要一個取代基，選自氰基、 硝基、（2-8C)烯基、（2-8C)炔基及（1-6C)烷氧基， 84155-960629.doc 15 1324597 R5係選自氫、（1-6C)烷基、（1-6C)烷硫基、（1-6C)烷基亞 硫醯基、（1-6C)烷基磺醯基、（2-6C)烷醯基、胺基甲醯基 (1-6C)烷基、N-(1-6C)烷基胺基甲醯基（1-6C)烷基、H，N-二-(1-6C)烷基]胺基甲醯基（1-6C)烷基、胺磺醯基（1-6C) 烷基、H-C1-6C)烷基胺磺醯基（1-6C)烷基、N，M-二-[(1-6C) 烷基]胺磺醯基（1-6C)烷基及（2-6C)烷醯基（1-6C)烷基， 及其中R5内之任何（1-6C)烷基或（2-6C)烷醯基視需要具 · 有一個或多個取代基，其可相同或相異，選自鹵素、羥 基及（1-6C)烷基，及/或一個視需要之取代基，選自氰基、 硝基、（2-8C)烯基、（2-8C)炔基及（1-6C)烷氧基及NRaRb， 其中Ra為氫或（1-4C)烷基及Rb為氫或（1-4C)烷基，Ra或Rb 内之任何（1-4C)烷基視需要具有一個或多個取代基，其 可相同或相異，選自鹵素及羥基，及/或一個視需要之取 代基’選自氰基、硝基及（1-4C)烷氧基， 籲 或Ra與Rb與接附之氮原子一起形成4，5或6員環，其在 可得環碳原子上視需要具有1或2個取代基，其可相同或 相異’選自鹵素、（1-4C)烷基及（1-3C)伸烷二氧基，並可 視需要在任何可得環氮上具有一個取代基（但其條件為 環未被季銨化），選自（1-4C)烷基及（2-4C)烷醯基， 及其中在由Ra與Rb與接附之氮原子一起形成之環上作 為取代基之任何（1-4C)烷基或（2-4C)烷醯基視需要具有 84155-960629.doc 1324597 一個s多個取代基，其可相同或相異，選自齒素及羥基， 及/或一個視需要之取代基，選自（1-4C)烷基及（1-4C)烷氧 基。 9.如申請專利範圍第1項之式丨之喹唑啉衍生物，其中 R1，G1 ’ G2及X1各具有任何申請專利範圍第1項所界定之 意義；及 QkX2為下式Α之基團：

   其中： R4係選自N，H-二-[(卜扣）烷基]胺基甲醯基及下式之基 團·· q2-x3- 其中X3為CO而Q2係選自吡咯啶-卜基、嗎啉基及六氫峨 啶基， 及其中Q2視需要具有1或2個取代基’其可相同或相 異，選自氟、氯及甲基’ 及其中R4内之任何Ο·40)烧基視需要具有1或2個取代 其，其可相同或相異’選自氟、氯及經基’及/或一個視 -17- 84155-960629.doc 1324597 需要選自甲氧基之取代基， R係選自氫、甲基、乙基、異丙基、異丁基及環丙基 甲基， 及其中R5内之任何（1-4C)烷基視需要具有1或2個取代 基’其可相同或相異’選自氟、氣及羥基，及/或一個視 需要選自甲氧基之取代基。 10·如申請專利範圍第1至5項或第7至9項中任一項之式I之 喳唑啉衍生物，其中G1為氟而G2為氯。 U·如申請專利範圍第1至5項或第7至9項中任一項之式！之

   12·如申請專利範圍第1至5項或第7至9項中任一項之式I之 4:唑琳衍生物’其中rLx1係甲氧美。 如申請專利範圍第1項之式丨之喳唑啉衍生物，其中： W-X1為（1-4C)烷氧基； Q^X2為式A之基團：

   其中： 啉基羰基； R4為N，N-二甲基胺基甲醯基或？! 84155-960629.doc -18- 1324597 R5為氫或曱基； G1為氟；及 G2為氯； 或其醫藥上可接受鹽。 14.如申請專利範圍第1項之式I之峻味p林衍生物，立中： Ri-X1-係選自氫、甲氧基、乙氧基及2_甲氧基乙氧基； X2為直接鍵； · Q1為非芳香族飽和5或6員單環狀雜環，其具有1氮雜原 子及視需要1個選自氧及氮之雜原子，該環係藉環碳原子 鍵結至Χ2-0·基， 且其中Q1中任一 ΝΗ基之氮原子視需要具有一個取代 基，其是選自氰基、胺基甲醯基、（1-4C)烷基、（2-6C)烯 基、（2-6C)炔基、（1-4C)烷基磺醯基、过-(1-4C)烷基胺基 甲醯基、二-[(1_4C)烷基]胺基甲醯基、（2-4C)烷醯 修 基、胺磺醯基、Ji-(1-4C)烷基胺磺醯基、达Μ-二-[(1-4C) 烷基]胺磺醯基、氰基（1-4C)烷基、（1-4C)烷氧基（1-4C)烷 基、胺基（2-4C)烷醯基、（1-4C)烷基胺基-(2-4C)烷醯基、 二-[(1-4C)烷基]胺基-(2-4C)烷醯基、胺基曱醯基（1-3C) 烷基、N-(1-4C)烷基胺基甲醯基（1-3C)烷基、二-[(1-4C) 烷基]胺基甲醯基（1-3C)烷基、（1-4C)烷氧基（1-3C)烷基 S(〇)q(其中q為0, 1或2)、胺基（1-3C)烷基S(0)q(其中q為〇， 84155-960629.doc -19· 1324597 1或2)、H-(1-4C)烷基胺基（1-3C)烷基S(0)q (其中q為Ο，1 或2)及二[U-4C)烷基]胺基（1-3C)烷基S(0)q (其中q為 0，1或 2)， . 及Q1環中任一可用碳原子視需要具有1或2個取代基， 其係選自（1-4C)烷基、（2-6C)烯基及（2-6C)炔基， 及其中Q1内之任何（1-4C)烷基、（2-6C)烯基或（2-6C)炔基 視需要具有1或2個取代基，其可相同或相異，其係選自 鲁 氟及氯；及 G1與G2各獨立選自氟、氣及溴； 或其醫藥上可接受鹽。 1 5 ·如申請專利範圍第1項之式〗之喳唑啉衍生物，其中： Ri-X1係選自氫、（1-4C)烷氧基及（1-4C)烷氧基（1-4C)烷氧 基； X2為直接鍵； 鲁 Q1為完全飽和5或6員單環狀雜環，其具有1氮雜原子 及視需要1個額外選自氧、氮及硫之雜原子，該環係藉環 内之碳原子鍵結至χ2_〇·基， 且其中Q1中環碳原子具有一個取代基，其選自胺甲醯 基、过-(1_4C)燒基胺甲醯基、Ν，Μ-二-[(1-4C)烷基]胺甲醯 基、胺甲酿基（1-3C)烷基、N-(i_4C)烷基胺甲醯基（1-3C) 烧基、攻，士二_[(1-4(：)烷基]胺甲醯基（uc)烷基、（2_4C) 84155-960629.doc -20- 1324597 烧醯基、胺基（2-4C)烧醢基、（1-4C)烧基胺基_(2_4C)烧酿 基、二-[(1_4C)烧基]胺基-(2-4C)烧醯基、p比略咬小 基-(2-4C)院酿基、六風ρ比咬-(2-4C)烧酿基、六氫ρ比ρ井_ι_ 基-(2-4C)烷醯基及嗎啉基-(2-4C)烷醯基，或下式之基團： Q2-X3- 其中X3為CO而Q2係選自吡咯啶-1-基、嗎啉基及六氫，比 啶基， 及其中Q1内之任何NH基團之氮原子視需要具有一選 自（1-4C)烷基之取代基， G1為氟；且 G2為氯； 或其醫藥上可接受鹽。 16. 如申請專利範圍第1項之式I之喹唑啉衍生物，選自： 4-(3-氣-2-氟苯胺基）-6-{ [1-(甲基確酿基）六氫p比咬-4-基] 氧基}-7-甲氧基喳唑啉；及 6-{[1-(胺基甲醯基甲基）六氫吡啶-4-基]氧基}-4·(3-氣·2-氟苯胺基）-7-曱氧基喳唑啉； 或其醫藥上可接受之酸加成鹽。 17. 如申請專利範圍第1項之式I之喹唑琳衍生物，選自： 4-(3-氣-2-氟苯胺基）-7_甲氧基-6-[(l-甲基吡咯啶-3-基）氧 基]P奎唾U林； 84155-960629.doc -21- 1324597 4-(3-氯-2-氟苯胺基）_7-甲氧基-6-[(六氳吡啶-4-基）氧基] 喳唑啉； 4-(3-氯-2-氟苯胺基）-7-甲氧基-6-[(l-甲基吡咯啶-4-基）氧 基]喹唑啉； 4-(3-氯-2-氟苯胺基）_7_曱氧基-6-{[l-(2-曱氧基乙基）六氫 p比咬>4-基]氧基} 4。坐淋； 4-(3-氣-2-氣苯胺基）-6-{[1-(氰基甲基）六氫ρ比咬-4-基]氧 基}-7-曱氧基奎吐淋； 6-( 1-乙醯基六氫ρ比咬-4-基氧基）-4-(3-氯-2-氟苯胺基）_7_ 甲氧基p奎唾琳； 4-(3-氯-2-氟苯胺基）-6-[1-(Ν，Ν-二甲基胺基乙醯基）六氣 p比咬-4-基氧基]-7-甲氧基p奎峻林； 6-[ 1 -(Ν,Ν- 一甲基胺續酿基）六氮p比咬-4-基氧基]_4-(3_氯 -2-敦苯胺基）-7-甲氧基ρ奎唾ρ林； 4-(3-氣-2-氟苯胺基）-7-甲氧基-6-[1-(嗎淋基乙酿基）六氣 p比咬-4-基氧基]P奎峻p林； 4-(3-氯-2-氟苯胺基）-7-甲氧基-6-[1-(p比嚷咬-i_基乙酿美） 六氫'^比咬-4-基氧基]p奎唾u林； 4-(3-氣-2-氟苯胺基）-6-{1-[3-(二甲基胺基）丙基磺醯基]六 氫p比咬-4-基氧基} -7-甲氧基p奎嗤琳； 4-(3-氯-2-氟苯胺基）-6-[1-(甲基磺醯基）六氫吡啶_3基]氧 84155-960629.doc -22- 1324597 基}-7-曱氧基峻嗤P林； 4_(3_氯-2_氟苯胺基）-6-[(3R)-l-(甲基磺醯基）六氳吡啶_3-基氧基]-7-甲氧基喳唑啉； 4-(3-氯-2-氟苯胺基（甲基磺醯基）六氫吡啶3-基氧基]-7-甲氧基峻嗤琳； 6-(1-乙酿基六氫吡啶冬基氧基）_4_(3_氯_2_氟苯胺基）_7_ 曱氧基P奎唾I»林； 馨 、4-(3-氣-2-氟苯胺基）_6-[(2S，4S)-2-(N，N-二甲基胺基曱醯基） 吡咯啶-4-基氧基]_7_甲氧基喳唑啉； 4-(3-氣-2-氟苯胺基）_6_[(2S，4S)-2-(N，N-二甲基胺基甲醯 基）-1 _甲基p比洛咬_4_基氧基]_7_甲氧基p套唾琳； 4-(3-氯-2-氟苯胺基）-6·[1-(Ν,Ν-二甲基胺基乙醯基）六氫 吡啶-3-基氧基]-7-甲氧基喳唑啉； 4-(3-氯-2-氟苯胺基）-6-[(3R)-l-(N,N-二甲基胺基乙醯基）籲 六氫吡啶-3-基氧基]-7-曱氧基喳唑啉； ' 4-(3-氣-2-氟苯胺基）-6-[(3S)-l-(N，N-二曱基胺基乙醯基） 六氫p比咬-3_基氧基]-7-曱氧基π奎唾淋； 4-(3-氯-2-氟苯胺基）-6-[1-(經基乙酿基）六氫p比咬-3-基氧 基]-7-甲氧基喳唑啉； 6-[1-(乙醯氧乙醯基）六氫吡啶-3-基氡基]-4-(3-氯-2-氟苯 胺基）-7-甲氧基喳唑啉； 84155-960629.doc -23- 1324597 4-(3-氯-2·氟苯胺基）-6-[(3R)-l-(甲基磺醯基）六氫吡啶-3-' 基氧基]-7·甲氧基喹唑啉； 4-(3-氣-2-氟苯胺基）-6-[(3S)-l-(甲基磺醯基）六氫吡啶-3-基氧基]-7-甲氧基喳唑啉； 4-(3-氣-2-氟苯胺基）-6-[(3R)-l-曱基吡咯啶-3-基氧基]-7-曱氧基11 查也〃林； 4-(3-氣-2_氟苯胺基）-6-[(3S)-l-甲基吡咯啶-3-基氧基]-7- · 甲氧基11奎唾琳； 6-[(3R)-l·乙醯基吡咯啶-3-基氧基]-4-(3-氣-2-氟苯胺 .、 基）-7-甲氧基p奎唾琳； 4-(3-氯-2-氟苯胺基）·7_曱氧基·6-[(38)-1-(Ν,Ν-二甲基胺磺 醯基）吡咯啶-3-基氧基]喹唑啉； 4-(3-氣-2-氟苯胺基）_7_甲氧基-6-(六氫吡啶-3-基）喹唑啉； 4-(3-氯-2-氟苯胺基）-6_[(2S，4R)-2-(N,N-二甲基胺基甲醯 鲁 基）-1-甲基吡咯啶-4-基氧基]-7-甲氧基喹唑啉； 4-(3-氯-2-氟苯胺基）-6-[(2R,4R)-2-(N,N-二曱基胺基曱醯 基）-卜甲基吡咯啶-2-基氧基]-7-曱氧基喹唑啉； 、4-(3-氣-2-氟苯胺基）-7-甲氧基-6-[(2RS，4R)-l-甲基-2-(嗎啉 基羰基）吡洛啶-4-基氧基]喳唑p林； 4-(3-氯-2-氟苯胺基）-7-甲氧基-6-[(3S)-六氫吡啶-3-基氧基] I»奎峻淋； 84155-960629.doc -24- 1324597 6-[(3S)-l-乙醯基六氫吡啶-3_基氧基]·4_(3_氯_2_氟苯胺 基）-7-甲氧基p奎嗤p林； 4-(3-氣-2-氟苯胺基）-7-甲氧基^[(33)1(甲基磺醯基）六 氫《»比咬-3-基氧基]p奎唾林； 4-(3·氯-2-氟苯胺基）-6-{(3S)-l-[(二甲基胺基）乙醯基]六 氫吡啶-3-基氧基}-7-曱氧基喹唑啉；4_(3_氯_2_氟苯胺 基）-7-甲氧基-6-[1-(吡咯啶-i_基6醯基）六氫吡啶_3_基氧鲁 基]I»奎嗤琳； 4-(3-氣-2-氟苯胺基）-7-甲氧基(吡咯啶-基乙 酿基）六鼠p比咬-3-基氧基]P奎唾U林； 4-(3-氯-2-氟苯胺基）-6-[(3R)-l-(經基乙醯基）吡嘻咬_3·基 '氧基]-7-甲氧基喹唑啉； 4-(3-氯-2-氟苯胺基）-7-曱氧基-6-{ 1-[(2S)-1-甲基p比嘻咬-2· 基幾基]六氮咏咬-3-基氧基} p奎唾n林； 鲁 4-(3-氯-2-氟苯胺基）-7-曱氧基-6-[1_(n，N-二曱基胺基曱醢 基甲基）六氫峨唆-3-基氧基]p查吐u林； 4-(3-氯-2-氟苯胺基）-7-曱氧基-6-[ΐ·(3,3-二氟1 p比略咬-1-基-乙酿基）六氫竹b咬-3-基氧基]P奎唾P林； 4-(3_氣_2_氟苯胺基）_7_甲氧基-6-{l-[[(3R)-3-羥基吡咯啶 ' -1-基]乙酿基]六氫p比咬-3-基氧基} p奎嗤淋；及 4-(3-氣-2-氟苯胺基）-7-甲氧基-6-{ 1-[(4-乙醯基六氫P比畊 84155-960629.doc -25- 1324597 -1-基）乙醯基]六氫吡啶·3_基氧基}喳唑啉； 或其醫藥上可接受之鹽。 18. -種製備如中請專利範圍第1項所定義之式^奎唾琳衍 生物之方法，其包括： 方法（a)藉反應式II之化合物：

   式Π 其中R ’ X1 ’ G1及G2具有任何如中請專利範圍第i項所界 定之意義（除了必要時保護任何官能基以外），與式冚之 化合物： Q1-X2-Lg 式III 其中Q1，X2具有任何如申請專利範圍第1項所界定之意義 (除了必要時保護任何官能基以外）及以為可更換基團， 及其後任何存在之保護基係藉傳統手段除去；或 方法（b)改質取代基或導入取代基成為另一如申請專利 84155-960629.doc •26- 1324597 範圍第1項所定義之式i之喳唑啉衍生物或其醫藥上可接 受鹽（除了必要時保護任何官能基以外）， 及其後任何存在之保護基係藉傳統手段除去；或 方法（c)在Mitsunobu條件下將方法⑷所定義之式η化合 物與式（^-Χ2-〇Η之化合物反應，其中Qi與X2具有任何如 申請專利範圍第1項所界定之意義（除了必要時保護任何 官能基以外），及其後任何存在之保護基係藉傳統手段除 去；或 方法（d)供製備式I之化合物，其中Rl_xl為羥基，裂解式 I之喹唑啉衍生物，其中rLx、（1_6C)烷氧基；或 方法（e)供製備式][之化合物，其中义為〇，反應式丨之化 合物，

   1項所界 之意義（除了必要時保護任何 何官能基以外），與式Ri_Lg 申請專利範圍第1項所界定 吕能基以外）及Lg為可更換 84155-960629.doc -27, 1324597 基團，及其後任何存在之保護基係藉傳統手段除去；或 方法供製備式I之化合物，其中Q1或R1含有（1-6C)烷氧 基或經取代（1-6C)烷氧基或（1-6C)烷基胺基或經取代 (1-6C)烷基胺基，烷化式I之喹唑啉衍生物，其中Q1或R1 含有適當羥基或第一或第二胺基；或 方法（g)供製備式I之化合物，其中R1經T基團取代，其 中T係選自（1-6C)烷基胺基、二-[(1-6C)烷基]胺基、（2-6C) 烷醯基胺基' (1-6C)烧硫基、（1-6C)烷基亞硫醯基及（i_6C) 烷基磺醯基），反應式V化合物：

   L9· I 1 AV 式V

   意義，除了㈣時保護㈣官能基以外)，及《後任何存 在之保護基係藉傳統手段除去；或 方法（h)藉反應式VI化合物： 及其後任何存 84155-960629.doc -28· 1324597

   (其中r1，χ 定之意義， 團以外）， X，Q具有任何如由< 申續專利範圍第1項所4 除了必要時保護任… 可目能基及Lg為可更換連 與式VII之苯胺：

   式VII (其中G1及G2具有任# 有任何如^專利範圍第1項所界定之意 義’除了必要時保護任何官能 b基以外），及隨後任何存在 之保護基係藉傳統手段除去；或 方法⑴#製備該等式!化合物(其中Q、有一個經取代 胺基甲酿基或q2_x3_基團，其中办含有雜環基藉環氣鍵 結至X3之氮而X3為C〇);偶合式1化合物（如申請專利範園 第1項所定義，除了必要時保護任何官能基，及其中q1 具有羧基以外）與第一或第二胺或式q2h之基團（其中q2H 為含有NH基團之雜環基）；及隨後任何存在之保護基團 84155-960629.doc -29- 係藉傳統手段除去； 及隨後選擇性地形成式I之喹唑啉衍生物之醫藥上可 接受鹽時。 19_種用於治療僅由或局部由erbB受體酪胺酸活化酵素傳 遞之疾病之醫藥組合物，其包.括如申請專利範圍第i項所 定義之式I之喹唑啉衍生物或其醫藥上可接受鹽與醫藥 上可接受稀釋劑或載體結合。 _ 如申1專利範圍第1項之式1之ρ奎吐淋衍生物，或其醫藥 上可接受鹽，其係用於治療癌症。 21. —種如申請專利範圍第1至口項中任一項所定義之式I之 喳唑啉衍生物或其醫藥上可接受鹽之用途，用於製造在 溫血動物中產生抗增生性效應之藥物。 22·—種如申請專利範圍第1至17項中任一項所定義之式工之 喳唑啉衍生物或其醫藥上可接受鹽之用途，於製備用於鲁 治療癌症之藥物。 23_ —種在需要治療之溫血動物中產生抗增生性效應之醫藥 組合物，其包括有效量如申請專利範圍第丨項所定義之式 I之喳唑啉衍生物或其醫藥上可接受鹽與醫藥上可接受 稀釋劑或載體結合。 24. —種式Β化合物或其鹽， 84155-960629.doc •30- 1324597

   B 其中Y為氫或羥基保護基團；及 R1，X1，G1及G2如申請專利範圍第1項所定義。 φ 25. 如申請專利範圍第24項之化合物，其中ί^-Χ1係氫或 (1-4C)烷氧基，且G1及G2係選自氟及氯。 26. 如申請專利範圍第24項之化合物，其為4-(3-氯-2-氟苯 胺基）-6-羥基-7-甲氧基喳唑啉或其鹽。

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