UA78302C2 - Похідні 4-анілінохіназоліну як антипроліферативні засоби - Google Patents

Похідні 4-анілінохіназоліну як антипроліферативні засоби Download PDF

Info

Publication number
UA78302C2
UA78302C2 UA20041008762A UA2004108762A UA78302C2 UA 78302 C2 UA78302 C2 UA 78302C2 UA 20041008762 A UA20041008762 A UA 20041008762A UA 2004108762 A UA2004108762 A UA 2004108762A UA 78302 C2 UA78302 C2 UA 78302C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
alkyl
optionally
group
alkanoyl
chloro
Prior art date
Application number
UA20041008762A
Other languages
English (en)
Russian (ru)
Inventor
Роберт Хью Бредбурі
Лоран Франсуа Андре Хеннекуін
Джейсон Грант Кеттлі
Original Assignee
Астразенека Аб
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=28678580&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=UA78302(C2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority claimed from GB0207323A external-priority patent/GB0207323D0/en
Priority claimed from GB0230086A external-priority patent/GB0230086D0/en
Priority claimed from GB0301916A external-priority patent/GB0301916D0/en
Application filed by Астразенека Аб filed Critical Астразенека Аб
Publication of UA78302C2 publication Critical patent/UA78302C2/uk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

Винахід стосується похідних хіназоліну формули (І) EMBED ISISServer , (I) у якій кожний з Q1, Z, R1 і Q2 мають будь-які значення, вказані в описі; способів їх одержання, фармацевтичних композицій, які їх містять, і їх застосування для приготування лікарського засобу для застосування як антипроліферативного засобу для профілактики або лікування пухлин, які чутливі до інгібування erbB рецепторної тирозинкінази.

Description

Опис винаходу
Винахід стосується певних нових похідних хіназоліну або їх фармацевтично прийнятних солей, які мають 2 протипухлинну дію, і, отже, є корисними в способах лікування людини або тварини. Винахід також стосується способів одержання вказаних похідних хіназоліну, фармацевтичних композицій, які їх містять, і їх застосування в способах лікування, наприклад, для приготування лікарських засобів для застосування для профілактики або лікування солідних пухлин у теплокровної тварини, такої як людина.
У багатьох сучасних підходах до лікування захворювань, які виникають внаслідок атипової регуляції 70 клітинної проліферації, таких як псоріаз і злоякісне новоутворення, придатними є сполуки, які інгібують синтез ДНК і клітинну проліферацію. В даний час сполуки, які застосовуються для такого лікування, звичайно є токсичними для клітин, однак їх посилена дія на клітини, які швидко діляться, такі як пухлинні клітини, є корисною. Також зараз розвиваються альтернативні підходи до таких цитотоксичних протипухлинних засобів, наприклад, селективні інгібітори метаболічних шляхів передачі сигналів у клітинах. Ці типи інгібіторів, 12 імовірно, мають підвищену вибірність по відношенню до пухлинних клітин, а також меншу ймовірність виникнення небажаних побічних дій при лікуванні.
Еукаріотичні клітини постійно реагують на різноманітні позаклітинні сигнали, завдяки чому здійснюється обмін інформацією між клітинами в організмі. Ці сигнали регулюють різноманітні фізіологічні реакції-відповіді клітин, включаючи проліферацію, диференціацію, апоптоз і рухливість. Позаклітинні сигнали являють собою різноманітні розчинні фактори, включаючи фактори росту, а також паракринні й ендокринні фактори. Шляхом зв'язування із специфічними трансмембранними рецепторами ці ліганди інтегрують позаклітинний сигнал у метаболічні шляхи внутрішньоклітинної передачі сигналу, у такий спосіб сигнал передається через плазматичну мембрану і забезпечується можливість окремій клітині реагувати на такі позаклітинні сигнали. У багатьох таких способах передачі сигналів використовується зворотний процес фосфорилювання білків, які приймають участь в с активуванні цих різних реакцій-відповідей клітин. Фосфорильований стан білків-мішеней регулюється Ге) специфічними кіназами і фосфатазами, які відповідають за регулювання активності близько третини всіх білків, які кодуються геномом ссавців. Оскільки фосфорилювання являє собою важливий регуляторний механізм у передачі сигналів, отже, не буде несподіваним той факт, що порушення цих метаболічних внутрішньоклітинних шляхів передачі сигналів приводить до атипового росту клітин і диференціації, і в такий спосіб сприяє сч трансформації клітин (див. огляд Сопеп і ін., Си Оріп Спет Віої, 1999, З, 459-465). ав
Добре відомо, що багато тирозинкіназ піддані мутаціям, при цьому утворюються конститутивно активні форми іабо їх експресія приводить до трансформації різних клітин людини. Ці мутовані і понадекспресовані форми о кіназ у великій кількості виявлені в пухлинах людини |див. огляд Коїїраба і ін., Віоспітіса еї Віорпузіса с
Асіа, 1997, 133, Е217-Е248). Оскільки тирозинкінази відіграють вирішальну роль у проліферації і диференціації 3о різних тканин, основна увага при розробці нових підходів до лікування злоякісних новоутворень приділяється в цим ферментам. Сімейство цих ферментів поділяється на дві групи - рецепторні і нерецепторні тирозинкінази, наприклад, сімейство ЕСЕ рецепторних тирозинкіназ і сімейство ЗКС тирозинкіназ відповідно. У результаті численних досліджень, включаючи розшифровку геному людини, у геномі людини було ідентифіковано близько /«Ф 90 тирозинкіназ, 58 з яких рецепторного типу і 32 - нерецепторного типу. їх можна поділити на 20 підсімейств З 50 тирозинкіназ рецепторного типу і 10 підсімейств тирозинкіназ нерецепторного типу |Кобіпвоп і ін., Опсодепе, с 2000, 19, 5548-5557).
Із» Тирозинкінази рецепторного типу відіграють надзвичайно важливу роль у передачі сигналів, які викликають мітоз, що ініціює поділ клітин. Вони являють собою великі глікопротеїнові молекули, розташовані в плазматичній мембрані клітин і мають позаклітинний зв'язувальний домен для специфічних лігандів (таких як епідермальний фактор росту (ЕСЕ) для рецептора ЕСЕ). Зв'язування ліганду приводить до активування і ферментативної активності рецепторної тирозинкінази, яка є внутрішньоклітинною частиною рецептора. Цей
Ге | активний фермент фосфорилює ключові залишки тирозину в білках-мішенях, що проводить до передачі проліферативних сигналів через клітинну плазматичну мембрану. о Відомо, що егрВ сімейство рецепторних тирозинкіназ, яке включає ЕСЕК, егрВ2, егЬВ3З і егЬВ4, найчастіше ав! 20 приймає участь в стимулюванні проліферації і виживанні пухлинних клітин |див. огляд Оіауїоуе і ін., ЕМВО )., 2000, 19, 3159). Одним з можливих механізмів є понадекспресія рецептора на рівні білка, звичайно в результаті із ампліфікації гена. Це спостерігається при багатьох розповсюджених видах злоякісних новоутворень у людини
Їдив. огляд КіІаррег і ін.. Адм. Сапсег Кев., 2000, 77, 25), таких як рак молочної залози |Заіперигу і ін.,
Вій. 9. Сапсег, 1988, 58, 458; Сцегіп і ін., Опсодепе Кевз.. 1988, 3, 21; Біатоп мк, Зсіепсе. 1989, 244, 707; 52 Кі)п ї ін., Вгеазві Сапсег Кев. Тгеаі(.. 1994, 29, 73 і огляд Заіотоп і ін., Стй. Кем. ОпсоїЇ. Нетай!., 1995,
ГФ) 19. 183), недрібноклітинному раку легені (МЗСІ С), включаючи аденокарциноми |Сегпу і ін.. Вгії 9. Сапсег. 1986, 54, 265; Кецрі і ін.. Іпб У. Сапсег. 1990, 45, 269; Кизсп і ін., Сапсег Кезеагсй. 1993, 53, 2379; о Вгабепдег і ін., СіІп. Сапсег Кев.. 2001, 7, 1850), а також при інших типах раку легені ІНепайег і ін.,
Сапсег СеїЇв. 1989, 7, 347; Опзакі і ін., ОпсоІЇ. Кер., 2000, 7, 603), раку сечового міхура ІМеаї і ін., 60 | апсеї, 1985, 366; Спом/ і ін., Сіп. Сапсег Кев.. 2001, 7, 1957, йпаи і ін., Мої Сагсіпод., З, 254), раку стравоходу (МиКаїда і ін., Сапсег. 1991, 68, 142), раку шлунково-кишкового тракту, такому як рак товстої кишки, прямої кишки або рак шлунка |Воіеп і ін., Опсодепе Кев., 1987, 1, 149; Каріапоміс і ін.,
Савзігоепіегоїоду. 2000, 112, 1103; Ковзв і ін., Сапсег Іпмеві,, 2001,19, 554), раку передміхурової залози
ЇМівакогрі і ін., Нівіоспет. .., 1992, 24, 481; Китаг і ін., 2000, 32, 73; Зспег і ін., У. Май). Сапсег бо Іпеї.,, 2000, 92, 1866), лейкозі |(Копака і ін., СеїЇ, 1984, 37, 1035, Мапіп-Зирего і ін. Сапсег Сепеї
Суїодепеї., 2001, 127, 174), раку яєчників ІНеїЇвігот і ін., Сапсег Кев., 2001, 61, 2420), раку голови і шиї
ІЗпіда і ін.,, Неай Меск. 2000, 22, 599)| або раку підшлункової залози |Омоїпу і ін., Меоріазта. 2001, 48, 188). Оскільки велика кількість тканин пухлини людини досліджуються щодо експресії в них сімейства егоВ рецепторних тирозинкіназ, очікують, що в майбутньому знання при їх широке поширення і значимість будуть більш докладними.
У результаті порушення регуляції одного або більше цих рецепторів, як вважають, більшість пухлин стають клінічно більш агресивними, що корелює із погіршенням прогнозу для пацієнта |ІВгарепаег і ін., Сіїп. Сапсег
Кевз., 2001, 7, 1850; Ковв і ін., Сапсег Іпмезіїдайоп. 2001,19, 554, Ми і ін., Віоеззамв. 2000, 22.7, 673). 70 Додатково до цих клінічних відомостей, дані доклінічних досліджень свідчать про те, що сімейство егоВ рецепторних тирозинкіназ приймає участь в трансформації клітин. Про це свідчать дані про те, що багато ліній пухлинних клітин понадекспресують один або декілька рецепторів егоВ і що ЕСЕК або егВ2 при трансфектуванні ними непухлинних клітин мають здатність трансформувати ці клітини. Надалі ця здатність до злоякісної трансформації була підтверджена на трансгенних мишах, у яких понадекспресія егоВ2 приводить до мимовільного розвитку пухлини молочних залоз. Крім того, численні доклінічні дослідження свідчать про те, що протипроліферативна дія може індукуватися шляхом блокування активності одного або більше егрВ за допомогою невеликих молекул інгібіторів, домінантних негативних або інгібіторних антитіл |див. огляд
Мепаеїізойп і ін., Опсодепе. 2000, 19, 6550). Також відомо, що інгібітори цих рецепторних тирозинкіназ є ефективними як вибірні інгібітори проліферації ракових клітин ссавців (Маївий і ін., Зсіепсе, 1988, 242. 933,
Коїїрара і ін., Віоспітіса е( Віорпузіса Асіа, 1997, 133, 217-248; АїІ-Ореїді і ін., 2000, Опсодепе. 19, 5690-5701; Мепаеївонп і ін., 2000, Опсодепе. 19, 6550-6565). Додатково до цих доклінічних результатів, при використанні інгібіторних антитіл до ЕСЕК і егЬВ2 (с-225 і трастузумаб відповідно) було виявлено, що вони є придатними в клініці для лікування вибраних солідних пухлин |див. огляд Мепаеї!зопп і ін., 2000, Опсодепе. 19, 6550-6565). с
Також досліджувалася ампліфікація і/або активність представників еговВ-типу рецепторних тирозинкіназ і було виявлено, що вони беруть участь у різних незлоякісних порушеннях проліферації, таких як псоріаз і)
ІВеп-Ваззаї, Си. РІапгт. Оев., 2000, 6, 933; ЕЇІдег і ін., Зсіепсе, 1989, 243, 811), доброякісна гіперплазія передміхурової залози (ВРН) |Китаг і ін., Іпї ОгоЇ. МерпгоїЇ., 2000, 32, 73), атеросклероз і рестеноз
ІВоКетеуег і ін., Кідпеу Іпі, 2000, 58, 549). Таким чином, вважають, що інгібітори егоВ-типу рецепторних с
Зо тирозинкіназ будуть придатними для лікування цих та інших незлоякісних порушень надмірної клітинної проліферації. о
ГУ заявці на європейський патент ЕР 566 226) описані певні 4-анілінохіназоліни, які є інгібіторами с рецепторної тирозинкінази.
ЇУ міжнародних заявках на патент МО 96/33977, МО 96/33978, УМО 96/33979, МО 96/33980, УМО 96/33981, УМО со 97/30034, УМО 97/389941 описано, що певні похідні хіназоліну, які мають аніліновий замісник у 4-му положенні і ї- замісник у б-му і/або 7-му положенні, мають інгібуючу дію по відношенню до рецепторної тирозинкінази.
ЇУ заявці на європейський патент ЕР 837 063) описані арил-заміщені похідні 4-амінохіназоліну, які мають частину, що містить арильну або гетероарильну групу в 6б-му або 7-му положенні хіназолінового кільця. Описані сполуки придатні для лікування гіперпроліферативних захворювань. «
ЇУ міжнародних заявках на патент УУО 97/30035 і УМО 98/13354| описані певні 4-анілінохіназоліни, заміщені в. 00/0/ тв) с 7-му положенні, які є інгібіторами рецепторної тирозинкінази ендотеліального фактора росту.
ГУ заявці МУО 00/55141) описані сполуки 6,7-заміщеного 4-анілінохіназоліну, які відрізняються тим, що ;» замісники в 6-му і/або 7-му положенні несуть складноефірну зв'язувальну частину (КО-СО).
ГУ заявці МУ/О 00/56720| описані сполуки 6,7-діалкокси-4-анілінохіназоліну для лікування злоякісного новоутворення або алергічних реакцій. -І ГУ заявці УМО 02/41882| описані сполуки 4-анілінохіназоліну, заміщені в б-му і/або 7-му положенні заміщеною піролідиніл-алкокси або піперидиніл-алкокси групою. со У відомому рівні техніки не описані сполуки 4-(2,3-дигалогенаніліно)хіназоліну. 2) Зараз нами несподівано було виявлено, що певні похідні 4-(2,3-дигалогенаніліно)хіназоліну мають істотну 5о протипухлинну дію. Не обмежуючись теорією, що сполуки, розкриті в даному винаході, виявляють о фармакологічну дію тільки за допомогою впливу на окремий біологічний процес, вважають, що сполуки
Ге забезпечують протипухлинну дію шляхом інгібування однієї або декількох рецепторних тирозинкіназ егоВ-сімейства, які приймають участь в поетапній передачі сигналів, що приводять до проліферації пухлинних клітин. Зокрема, вважають, що сполуки згідно із даним винаходом забезпечують протипухлинну дію шляхом інгібування ЕСЕК і/або еі-»2 рецепторних тирозинкіназ.
Загалом, сполуки згідно із даним винаходом мають істотну інгібуючу дію по відношенню до сімейства егоВ іФ) рецепторних тирозинкіназ, наприклад, шляхом інгібування ЕСЕК і/або егВ2 і/або егоВ4 рецепторних ко тирозинкіназ, тоді як мають менш виражену інгібуючу дію по відношенню до інших кіназ. Крім того, певні сполуки згідно із даним винаходом є істотно більш активними стосовно ЕСЕК у порівнянні з егрВ2 бо тирозинкіназою. Винахід також охоплює сполуки, які активні по відношенню до всіх рецепторних тирозинкіназ або комбінації ЕСЕК, егЬ8В2 і егов4 рецепторних тирозинкіназ, і тому потенційно є ефективними при лікуванні станів, які опосредковуються однією або декількома такими рецепторними тирозинкіназами.
Загалом, сполуки згідно із даним винаходом мають сприятливі фізичні властивості, такі як хороша розчинність, зберігаючи при цьому ефективну антипроліферативну дію. Крім того, багато сполук згідно із даним 65 винаходом є неактивними або виявляють тільки незначну активність у НЕКС дослідженні.
Відповідно до першого варіанта здійснення винаходу, забезпечується похідне хіназоліну формули І:
! пе 2-х. 70 Е- хк - у якій ої 02 кожен незалежно являє собою галоген; х представляє простий зв'язок або 0; 19 В" вибраний з водню і С.-Св-алкілу, де С--Св-алкільна група необов'язково заміщена одним або більше замісниками, які можуть бути однаковими або різними, вибраними з гідрокси і галогену, і/або замісником, вибраним з аміно, нітро, карбокси, ціано, галогену, С.і-Св-алкокси, гідроксиС.--Св-алкокси, Со-Св-алкенілу,
Со-Св-алкінілу, С.-Св-алкілтіо, С.-Св-алкілсульфінілу, С.-Св-алкілсульфонілу, С.і-Св-алкіламіно, ди-ІС--Св-алкіл|аміно, карбамоїлу, М-С.--Св-алкілкарбамоїлу, М,М-ди-|ІС--Св-алкіл|карбамоїлу, Со-Св-алканоїлу,
Со-Св-алканоїлокси, Со-Св-алканоїламіно, М-С4-Св-алкіл-Со-Св-алканоїламіно, С.1-Св-алкоксикарбонілу, сульфамоїлу, М-С.-Св-алкілсульфамоїлу, /- М,М-ди-(С--Св-алкіл|сульфамоїлу, С.і-Св-алкансульфоніламіно (|і
М-С.4-Св-алкіл-С4-Св-алкансульфоніламіно; х? представляє простий зв'язок або ІС т, де т являє собою ціле число від 1 до 6, і кожний з Б? і ВЗ незалежно вибраний з водню, гідрокси, С.4-С.-алкілу і гідроксиС.-С.-алкілу; с
ОО! являє собою С 3-С,-циклоалкіл або гетероцикліл, де С! необов'язково має 1, 2 або З замісники, які (8) можуть бути однаковими або різними, вибраних з галогену, трифторметилу, трифторметокси, ціано, нітро, гідрокси, аміно, карбокси, карбамоїлу, акрилоїлу, С--Св-алкілу, Со-Св-алкенілу, Со-Св-алкінілу, Сі-Св-алкокси,
Со-Св-алкенілокси, Со-Св-алкінілокси, С.--Св-алкілтіо, Со-Св-алкенілтіо, Со-Св-алкінілтіо, С.--Св-алкілсульфінілу, с
Со-Св-алкенілсульфінілу, Со-Се-алкінілсульфінілу, С.-Св-алкілсульфонілу, Со-Св-алкенілсульфонілу,
Со-Св-алкінілсульфонілу, С.-Св-алкіламіно, ди-ІС4-Св-алкіл|аміно, С.-Св-алкоксикарбонілу, о
М-С4-Св-алкілкарбамоїлу, М,М-ди-|С4-Св-алкіл|карбамоїлу, Со-Св-алканоїлу, Со-Св-алканоїлокси, се
Со-Св-алканоїламіно, М-С4-Св-алкіл-Со-Св-алканоїламіно, сульфамоїлу, М-С4-Св-алкілсульфамоїлу,
М, М-ди-ІЇС 4-Св-алкіл)|сульфамоїлу, С.-Со-алкансульфоніламіно, М-С4-Св-алкіл-С4-Св-алкансульфоніламіно, со карбамоїло 1-Св-алкілу, М-С4-Св-алкілкарбамоїло --Се-алкілу, М,М-ди-|С4-Св-алкіл)карбамоїло 1-Св-алкілу, ї- сульфамоїлС -Св-алкілу, М-С1-Са-алкілсульфамоїло 1-Св-алкілу, -М,М-ди-ІС4-Св-алкіл|сульфамоїло --Св-алкілу,
Со-Св-алканоїло 4-Св-алкілу, Со-Св-алканоїлоксиС 4-Св-алкілу, Со-Св-алканоїламіносС 1-Св-алкілу,
М-С4-Св-алкіл-Со-Св-алканоїламіносС 4-Сев-алкілу і С.-Св-алкоксикарбоніло 4-Св-алкілу, або з групи формули:
О2-Х3- « де Х? являє собою СО і 02 являє собою гетероцикліл, - с і де 0? необов'язково має 1 або 2 замісники, які можуть бути однаковими або різними, вибраних з галогену, ч» гідрокси, С.-С.-алкілу, Со-С,-алканоїлу і Сі-С.-алкілсульфонілу, " і де будь-яка С 4-Св-алкільна, Со-Св-алкенільна, Со-Св-алкінільна і Со-Св-алканоїльна група в межах С)! необов'язково має один або більше замісників (наприклад, 1, 2 або 3), які можуть бути однаковими або різними, вибраних з галогену, гідрокси і Сі-Св-алкілу і/або необов'язково замісник, вибраний з ціано, нітро, карбокси, - Со-Св-алкенілу, Со-Св-алкінілу, С.і-Св-алкокси, гідроксиС.-Св-алкокси, С.і-С,-алкоксиС -Св-алкокси, (ее) Со-Сев-алканоїлу, Со-Св-алканоїлокси і МЕ2Е?, де КУ являє собою водень або С 4-Су-алкіл і КЕ? являє собою о водень або С.-Су-алкіл, і де будь-який С.-Су-алкіл в К2 або КО необов'язково має один або більше замісників (наприклад, 1, 2 або 3), які можуть бути однаковими або різними, вибраних з галогену і гідрокси і/або (ав) 50 необов'язково замісник, вибраний з ціано, нітро, С о-С,-алкенілу, Со-С,-алкінілу, С.-С,-алкокси, "з гідроксиС 4-С,;-алкокси і Сі-Со-алкоксиС.-С,-алкокси, або Ві в разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють 4-х, 5-ти або 6б-ти членне кільце, яке необов'язково має 1 або 2 замісники, які можуть бути однаковими або різними, на доступному кільцевому атомі вуглецю, вибраних з галогену, гідрокси, С.і-С;-алкілу і Сі-Сз-алкілендіокси, і може необов'язково мати на будь-якому доступному кільцевому атомі азоту замісник (за умови, що кільце в такий спосіб не (Ф) кватернізується), вибраний із С.-С,-алкілу, Со-С,-алканоїлу і С.-С.-алкілсульфонілу,
ГІ і де будь-яка С 4-С.-алкільна або С.-С,-алканоїльна група, яка знаходиться як замісник на кільці, утвореному КУ ії КЕ? разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, необов'язково має один або більше бо замісників (наприклад 1, 2 або 3), які можуть бути однаковими або різними, вибраних з галогену і гідрокси і/або необов'язково замісник, вибраний із С4-С,-алкілу і С.-С,-алкокси; і де будь-яка гетероциклічна група в межах С) 7-Х?- групи необов'язково має 1 або 2 оксо (50) або тіоксо (-5) замісники; або його фармацевтично прийнятна сіль. 65 Відповідно до подальшого варіанта здійснення даного винаходу, забезпечується похідне хіназоліну формули
І, де кожний з В", 07, 02, Х! їі Х? має будь-яке із значень, вказаних вище; і
О' являє собою С з-С,-циклоалкіл або гетероцикліл, де О необов'язково має 1, 2 або З замісники, які можуть бути однаковими або різними, вибраних з галогену, трифторметилу, трифторметокси, ціано, нітро, гідрокси, аміно, карбокси, карбамоїлу, С.-Св-алкілу, Со-Св-алкенілу, Со-Св-алкінілу, С.-Св-алкокси,
Со-Св-алкенілокси, Со-Св-алкінілокси, С.-Св-алкілтіо, С.-Св-алкілсульфінілу, С.-Св-алкілсульфонілу,
Со-Св-алкенілсульфонілу, С.-Св-алкіламіно, ди-ІС4-Св-алкіл|аміно, С.і-Св-алкоксикарбонілу,
М-С4-Св-алкілкарбамоїлу, М,М-ди-|С4-Св-алкіл|карбамоїлу, Со-Св-алканоїлу, Со-Св-алканоїлокси,
Со-Св-алканоїламіно, М-С4-Св-алкіл-Со-Св-алканоїламіно, сульфамоїлу, М-С4-Св-алкілсульфамоїлу,
М, М-ди-ІЇС 4-Св-алкіл)|сульфамоїлу, С.-Со-алкансульфоніламіно, М-С4-Св-алкіл-С4-Св-алкансульфоніламіно, 70 карбамоїло -Св-алкілу, М-С4-Св-алкілкарбамоїле 4-Св-алкілу, М, М-ди-(С4-Св-алкіл|карбамоїлс 4-Св-алкілу,
Со-Св-алканоїло 4-Св-алкілу, Со-Св-алканоїлоксиС 4-Св-алкілу, Со-Св-алканоїламіносС 1-Св-алкілу,
М-С4-Св-алкіл-Со-Св-алканоїламіносС 4-Сев-алкілу і С--Св-алкоксикарбоніло 4-Св-алкілу або з групи формули: а2-х3- де Х являє собою СО і 02 являє собою гетероцикліл, і де 02 необов'язково має 1 або 2 замісники, які можуть бути однаковими або різними, вибраних із
С.-С,-алкілу, Со-С,-алканоїлу і С.-С.-алкілсульфонілу, і де будь-яка С 4-Се-алкільна, Со-Св-алкенільна, Со-Св-алкінільна і Со-Св-алканоїльна група в межах С)! необов'язково має один або більше замісників (наприклад 1, 2 або 3), які можуть бути однаковими або різними, вибраних з галогену, гідрокси і Сі-Св-алкілу і/або необов'язково замісник, вибраний з ціано, нітро, карбокси, 2 Со-Св-алкенілу, Со-Св-алкінілу, С.--Св-алкокси, гідроксиС.--Св-алкокси, Со-Св-алканоїлу, Со-Св-алканоїлокси і
МЕ2Ег, де КЗ являє собою водень або С.-С.-алкіл і КЕ? являє собою водень або С.-С.-алкіл, або Ві в разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють 4-х, 5-ти або 6б-ти членне кільце, яке необов'язково має 1 або 2 замісники, які можуть бути однаковими або різними, на доступному кільцевому атомі Га
Вуглецю, вибраних із Сі-С.-алкілу, і може необов'язково мати на будь-якому доступному кільцевому атомі азоту о замісник (за умови, що кільце в такий спосіб не кватернізується), вибраний із С 1-С.-алкілу, Со-С,-алканоїлу і
С.і-С.-алкілсульфонілу; і де будь-яка гетероциклічна група в межах С) 7-Х?- групи необов'язково має 1 або 2 оксо (50) або тіоксо (-5) замісники; Ге або його фармацевтично прийнятна сіль.
Відповідно до подальшого варіанта здійснення даного винаходу, забезпечується похідне хіназоліну формули о
І, де кожний з В", 1, 82, Х! і Х? має будь-яке із значень, вказаних вище; і (зе)
СО! являє собою С 3-С7-циклоалкіл або гетероцикліл, де С! необов'язково має 1, 2 або З замісники, які со можуть бути однаковими або різними, вибраних з галогену, трифторметилу, трифторметокси, ціано, нітро,
Зо гідрокси, аміно, карбокси, карбамоїлу, С.і-Св-алкілу, Со-Св-алкенілу, Со-Св-алкінілу, С.і-Св-алкокси, в.
Со-Св-алкенілокси, Со-Св-алкінілокси, С.-Св-алкілтіо, С.-Св-алкілсульфінілу, С.-Св-алкілсульфонілу,
С.-Св-алкіламіно, ди-ІС4-Св-алкіл|аміно, С.-Св-алкоксикарбонілу, М-С4-Св-алкілкарбамоїлу,
М,М-ди-ЇС 41-Св-алкіл)карбамоїлу, Со-Св-алканоїлу, Со-Св-алканоїлокси, Со-Св-алканоїламіно, «
М-С.4-Св-алкіл-Со-Св-алканоїламіно, сульфамоїлу, М-С.-Са-алкілсульфамоїлу, М,М-ди-|С4-Св-алкілц|сульфамоїлу, сС.-Св-алкансульфоніламіно, М-С4-Св-алкіл-С4-Св-алкансульфоніламіно, карбамоїло.-Се-алкілу, З с М-С4-Св-алкілкарбамоїло /-Св-алкілу, /-М,М-ди-ІС.4-Св-алкіл|карбамоїлоС 1-Св-алкілу, Со-Св-алканоїло 1-Се-алкілу, "» Со-Св-алканоїлоксиС 1-Св-алкілу, Со-Св-алканоїламіносС 4-Сев-алкілу, " М-С4-Св-алкіл-Со-Св-алканоїламіносС 4-Сев-алкілу і С--Св-алкоксикарбоніло 4-Св-алкілу, де будь-яка С 4-Св-алкільна, Со-Св-алкенільна, Со-Св-алкінільна і Со-Св-алканоїльна група в межах СО! необов'язково має один або більше замісників (наприклад 1, 2 або 3), які можуть бути однаковими або різними, і вибраних з галогену, гідрокси і С4-Св-алкілу і/або необов'язково замісник, вибраний з ціано, нітро, карбокси, (ее) Со-Св-алкенілу, Со-Св-алкінілу, С--Св-алкокси, гідроксиС.і-Св-алкокси і МЕРЕ", де КУ являє собою водень або с С.-С.-алкіл і РЕ? являє собою водень або С.4-Су-алкіл, або ВЗ і в? разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють 4-х, 5-ти або 6-ти членне кільце; о і де будь-яка гетероциклічна група в межах 0 71-Х?- групи необов'язково має 1 або 2 оксо (5-0) або тіоксо що) (-5) замісники; або його фармацевтично прийнятна сіль.
Відповідно до подальшого варіанта здійснення даного винаходу, забезпечується похідне хіназоліну формули |, де кожний з В", с, 02, Х! і Х? має будь-яке із значень, вказаних вище; і (ФІ СО! являє собою неароматичне насичене або частково насичене 3-7 (наприклад 4, 5 або 6) членне моноциклічне гетероциклічне кільце з 1 кільцевим гетероатомом азоту і необов'язково 1 або 2 гетероатомами, о вибраних з азоту і сірки, де кільце зв'язане з групою Х 2-0О- за допомогою кільцевого атома вуглецю, і де С! необов'язково має 1, 2 або З замісники, які можуть бути однаковими або різними, вибраних з галогену, 60 трифторметилу, трифторметокси, ціано, нітро, гідрокси, аміно, карбамоїлу, акрилоїлу, С.-Св-алкілу,
Со-Св-алкенілу, Со-Св-алкінілу, С.--Св-алкокси, Со-Св-алкенілокси, Со-Св-алкінілокси, /С.-Св-алкілтіо,
Со-Св-алкенілтіо, Со-Св-алкінілтію, С4-Св-алкілсульфінілу, Со-Св-алкенілсульфінілу, Со-Св-алкінілсульфінілу,
С.4-Св-алкілсульфонілу, Со-Св-алкенілсульфонілу, Со-Сев-алкінілсульфонілу, С.-Св-алкіламіно, ди-ІС4-Св-алкіл|аміно, М-С4-Св-алкілкарбамоїлу, М,М-ди-І|С--Св-алкіл|Ікарбамоїлу, Со-Св-алканоїлу, бо Со-Св-алканоїламіно, М-С4-Св-алкіл-Со-Св-алканоїламіно, сульфамоїлу, М-С4-Св-алкілсульфамоїлу,
М, М-ди-ІЇС 4-Св-алкіл)|сульфамоїлу, С.-Со-алкансульфоніламіно, М-С4-Св-алкіл-С4-Св-алкансульфоніламіно, карбамоїло 1-Св-алкілу, М-С4-Св-алкілкарбамоїло --Се-алкілу, М,М-ди-|С4-Св-алкіл)карбамоїло 1-Св-алкілу, сульфамоїлС -Св-алкілу, М-С4-Св-алкілсульфамоїлс і-Св-алкілу, /-М,М-ди-ІЇС4-Св-алкіл|сульфамоїло --Св-алкілу, 00 Со-Св-алканоїлС 4-Св-алкілу, Со-Св-алканоїлоксиС -Св-алкілу, Со-С-алканоїламіносС 1-Св-алкілу і
М-С4-Св-алкіл-Со-Св-алканоїламіносС 4-Сев-алкілу, або з групи формули: 02-Х. де ХЗ являє собою СО і С)? являє собою гетероциклічну групу, вибрану з морфоліно і 4-х, 5-ти або 6-ти членної моноциклічної гетероциклічної групи, яка містить 1 гетероатом азоту і необов'язково 1 або 2 70 гетероатоми, вибраних із сірки й азоту, і де 0? необов'язково має 1 або 2 замісники, які можуть бути однаковими або різними, вибраних з галогену, гідрокси, С.-С.-алкілу, Со-С,-алканоїлу і Сі-С.-алкілсульфонілу, і де будь-яка С 4-Св-алкільна, Со-Св-алкенільна, Со-Св-алкінільна і Со-Св-алканоїльна група в межах С)! необов'язково має один або більше замісників (наприклад 1, 2 або 3), які можуть бути однаковими або різними, 79 вибраних з галогену, гідрокси і С.і-Св-алкілу і/або необов'язково замісник, вибраний з ціано, нітро,
Со-Св-алкенілу, Со-Св-алкінілу, С.і-Св-алкокси, гідроксиС.-Св-алкокси, С.і-С,-алкоксиС -Св-алкокси,
Со-Сев-алканоїлу, Со-Св-алканоїлокси і МЕ2Е?, де КУ являє собою водень або С 4-Су-алкіл і КЕ? являє собою водень або С.-Су-алкіл, і де будь-який С.-Су-алкіл в К2 або КО необов'язково має один або більше замісників (наприклад 1, 2 або 3), які можуть бути однаковими або різними, вибраних з галогену і гідрокси і/або необов'язково замісник, вибраний з ціано, нітро, С о-С,-алкенілу, Со-С,-алкінілу, С.-С,-алкокси, гідроксиС 1-С,-алкокси і С4-Сь-алкоксиС.-С,-алкокси, або Ві в разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють 4-х, 5-ти або 6б-ти членне кільце, яке необов'язково має 1 або 2 замісники, які можуть бути однаковими або різними, на доступному кільцевому атомі сч вуглецю, вибраних з галогену, гідрокси, С.і-С;-алкілу і Сі-Сз-алкілендіокси, і може необов'язково мати на будь-якому доступному кільцевому атомі азоту замісник (за умови, що кільце в такий спосіб не (о) кватернізується), вибраний із С.-С,-алкілу, Со-С,-алканоїлу і С.-С.-алкілсульфонілу, і де будь-яка С 4-С.-алкільна або С.-С,-алканоїльна група, яка знаходиться як замісник на кільці, утвореному КУ ії КЕ? разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, необов'язково має один або більше с зо замісників (наприклад 1, 2 або 3), які можуть бути однаковими або різними, вибраних з галогену і гідрокси і/або необов'язково замісник, вибраний із С.4-С.-алкілу і С.-С,-алкокси; о і де будь-яка гетероциклічна група в межах С 1-Х?- групи необов'язково має 1 або 2 оксо (50) або тіоксо с (-5) замісники; за умови, що коли Х? являє собою |СН 2), т являє собою ціле число 1 -6, і 0! являє собою піролідинільну со з5 або піперидинільну групу, заміщену в 1-му положенні Со-С,.-алкільною або Со-Св-алканоїльною групою, то в че цьому випадку Со-С/-алкільна або Со-Св-алканоїльна група в 1-му положенні в (С не заміщена 2-оксо-морфоліновою групою; або його фармацевтично прийнятна сіль. «
У даному винаході загальний термін "алкіл" включає як прямоланцюгові алкільні групи, так і алкільні групи з розгалуженим ланцюгом, такі як пропіл, ізопропіл і трет-бутил, і С 5-С,-циклоалкільні групи, такі як т с циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил і циклогептил. Однак, щодо конкретних алкільних груп, таких ч як "пропіл", маються на увазі тільки групи з прямим ланцюгом, і щодо конкретних алкільних груп з розгалуженим » ланцюгом, таких "ізопропіл", маються на увазі тільки групи з розгалуженим ланцюгом, і щодо конкретних циклоалкільних груп, таких як "циклопентил", маються на увазі тільки 5-членні кільцеві структури. Аналогічна умова застосовується і до інших загальних термінів, наприклад, С і-Сбо-алкокси включає метокси, етокси, - циклопропілокси і циклопентилокси, С.-Св-алкіламіно включає метиламіно, етиламіно, циклобутиламіно |і о циклогексиламіно, і ди-КС-4-Свалкілїаміно включає диметиламіно, діетиламіно, М-циклобутил-М-метиламіно і
М-циклогексил-М-етиламіно. о Також мається на увазі, що оскільки певні сполуки формули І, наведені вище, можуть існувати в оптично о 50 активних або рацемічних формах внаслідок наявності одного або декількох асиметрично заміщених атомів вуглецю і/або атомів сірки, і, отже, можуть існувати в таких формах, і можуть бути виділені в енантіомерно
ІК) чистому вигляді, у вигляді суміші діастереоізомерів або у вигляді рацемату. Даний винахід охоплює будь-яку рацемічну, оптично-активну, енантіомерно чисту форму, суміш діастереоізомерів, стереоізомерну форму сполуки формули (І), або їх суміш, яка має вищевказану активність. Оптично активні форми можна синтезувати за допомогою стандартних методик органічної хімії, які добре відомі в даній галузі, наприклад, шляхом здійснення
Ге! синтезу з оптично активних вихідних речовин, або шляхом розділення рацемічної форми. Подібним чином, визначення вищевказаної активності може здійснюватися за допомогою стандартних лабораторних методик, які ко будуть наведені надалі.
Винахід стосується всіх таутомерних форм сполук формули І, які мають антипроліферативну активність. 60 Також мається на увазі, що певні сполуки формули | можуть існувати у вигляді сольватів, а також у вигляді несольватованих форм, таких як наприклад, гідратовані форми. Мається на увазі, що винахід охоплює всі такі сольватовані форми, які мають антипроліферативну активність.
Також мається на увазі, що певні сполуки формули | можуть мати поліфморфізм і що винахід охоплює всі такі форми, які мають антипроліферативну активність. 65 Придатними значеннями для загальних радикалів, вказаних вище, є значення, наведені нижче.
Придатними значеннями для 1, коли він являє собою С з-С,-циклоалкіл, є, наприклад, циклопропіл,
циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил або біцикло|2.2.1|гептил.
Якщо С! або 02 являє собою гетероцикліл, то він є неароматичним насиченим (тобто з максимальним ступенем насиченості) або частково насиченим (тобто кільцеві системи, які зберігають деяку, але не повну, ступінь ненасиченості) 3-40 членним моноциклічним кільцем, яке містить аж до 5 гетероатомів, вибраних з кисню, азоту і сірки (але не містить будь-яких зв'язків 0-0, 0-5 або 5-5), і зв'язаним за допомогою кільцевого атома вуглецю, або кільцевого атома азоту (за умови, що кільце в такий спосіб не кватернізується).
Придатними значеннями для С 1 або 02 є, наприклад, оксираніл, оксетаніл, азетидиніл, тетрагідрофураніл, тетрагідропіраніл, оксепаніл, оксазепаніл, піролініл, піролідиніл, морфолініл, тетрагідро-1,4-тіазиніл, 70 .1,1-діоксотетрагідро-1,4-тіазиніл, піперидиніл, гомопіперидиніл, піперазиніл, гомопіперазиніл, дигідропіридиніл, тетрагідропіридиніл, дигідропіримідиніл, тетрагідропіримідиніл, тетрагідротієніл, тетрагідротіопіраніл, тіоморфолініл, більш переважними є наприклад, тетрагідрофуран-зЗ-іл, тетрагідрофуран-2-іл-, тетрагідропіран-4-іл, тетрагідротієн-З-іл, тетрагідротіопіран-4-іл, піролідин-З-іл, піролідин-2-іл, З-піролін-З-іл-, морфоліно, 1,1-діоксотетрагідро-4Н-1,4-тіазин-4-іл, піперидино, 75 піперидин-4-іл, піперидин-З-іл, піперидин-2-іл, гомопіперидин-З-іл, гомопіперидин-4-іл, піперазин-1-іл, 1,4-оксазепаніл, або 1,2,3,6-тетрагідропіридин-4-іл. Атом азоту або сірки в межах гетероциклічної групи може бути оокислений, утворюючи відповідний(і) М або З оксид(и), наприклад 1,1-діоксотетрагідротієніл, 1-оксотетрагідротієніл, 1,1-діоксотетрагідротіопіраніл або 1-оксотетрагідротіопіраніл. Придатним значенням для такої групи, яка має 1 або 2 оксо або тіоксо замісники, є, наприклад, 2-оксопіролідиніл, 2-оксопіперазиніл, 2-тіоксопіролідиніл, 2-оксопіперидиніл, 2,5-діоксопіролідиніл або 2,6-діоксопіперидиніл.
Переважними значеннями для 1ї 92 є, наприклад, неароматичні насичені або частково насичені 3-7 членні моноциклічні гетероциклічні кільця з один кільцевим гетероатомом азоту або сірки і необов'язково 1 або 2 гетероатомами, вибраними з азоту, кисню і сірки. Прикладами таких кільцевих систем є азетидиніл, оксазепаніл, піролініл, піролідиніл, морфолініл, тетрагідро-1,4-тіазиніл, піперидиніл, гомопіперидиніл, с піперазиніл, гомопіперазиніл, дигідропіридиніл, тетрагідропіридиніл, дигідропіримідиніл, о тетрагідропіримідиніл, тетрагідротієніл, тетрагідротіопіраніл або тіоморфолініл.
Також переважними значеннями для 1 є, наприклад, неароматичні насичені або частково насичені 3-7 членні моноциклічні гетероциклічні кільця з одним кільцевим гетероатомом азоту і необов'язково 1 або 2 гетероатомами, вибраними з азоту і сірки, де кільця зв'язані з Х?-О за допомогою кільцевого атома вуглецю, такі с як, наприклад, азетидиніл, піролініл, піролідиніл, тетрагідро-1,4-тіазиніл, піперидиніл, гомопіперидиніл, ав! піперазиніл, гомопіперазиніл, дигідропіридиніл, тетрагідропіридиніл, дигідропіримідиніл, тетрагідропіримідиніл, тетрагідротіопіраніл або тіоморфолініл. Більш переважно С! являє собою неароматичне о насичене або частково насичене 4-х, 5-ти або б-ти членне моноциклічне гетероциклічне кіліце з 1 або 2 0 кільцевим(и) гетероатомом(ами) азоту, де кільце зв'язане з групою Х 2-О- за допомогою кільцевого атома їч- вуглецю, більш переважно піролідин-З-іл, піролідин-2-іл, З-піролін-З-іл-, піперидин-4-іл, піперидин-З-іл, піперидин-2-іл, гомопіперидин-З-іл, гомопіперидин-4-іл, піперазин-2-іл, піперазин-3З-іл, або 1,2,3,6-тетрагідропіридин-4-іл. Атом азоту в межах гетероциклічної групи може бути окислений, утворюючи відповідний М оксид. «
Переважними значеннями для С 2 є, наприклад, морфоліно, або 4-х, 5-ти або б-ти членні гетероциклічні пт) с кільця, які містять 1 атом азоту і необов'язково 1 або 2 гетероатоми, вибраних з азоту і сірки, такі як . піперазиніл, піролідиніл, піперидиніл, переважно піролідин-1-іл, піролідин-2-іл, піперазин-1-іл або піперидино. "» Якщо В і КЕ? разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють 4-х, 5-ти або 6-ти членне кільце, то кільце являє собою насичене або частково насичене неароматичне гетероциклічне кільце, яке містить один атом азоту і необов'язково 1 або 2 гетероатоми, вибраних з кисню, сірки й азоту (але не містить будь-яких -І зв'язків О-О, 0-5 або 5-5), і де утворене в такий спосіб кільце зв'язане за допомогою кільцевого атома азоту з групою, до якої воно приєднується. Кільце необов'язкове може мати 1 або 2 замісники на доступному со кільцевому атомі вуглецю, як визначено вище, (наприклад, вибраних із С 4-С.-алкілу), і може необов'язково оз мати на будь-якому доступному кільцевому атомі азоту замісник (за умови, що кільце в такий спосіб не кватернізується), як визначено вище (наприклад, вибраний із С 1-С,.-алкілу, Со-С,-алканоїлу ( о С.-С.-алкілсульфонілу). Придатними значеннями для К 2 і КЕ? разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, до) утворюючи 4-х, 5-ти або б-ти членне кільце, є, наприклад, 2-піролін-1-іл, З-піролін-1-іл, піролідин-1-іл, піперидино, піперазин-1-іл і морфоліно.
Придатними значеннями для будь-якого В "7, 22, 83, 7, в", 2, г, с, 2 або різних груп у межах СО", як визначено вище або надалі в даному винаході, є: о ю во з для СгСб-алкілтіо: метилтіо, етилтіо і пропілтіо;
для Со-Св-алкілсульфінілу: метилсульфініл і етилсульфініл; для С1-Св-алкенілсульфінілу: вінілсульфініл і алілсульфініл; для Со-Св-алкінілсульфінілу: етинілсульфініл і 2-пропінілсульфініл для Со-Св-алкілсульфонілу: метилсульфоніл і етилсульфоніл; для Со-Св-алкенілсульфонілу: вінілсульфоніл і алілсульфоніл; 70 для Со-Св-алкінілсульфонілу: етинілсульфоніл і 2-пропінілсульфоніл; для Со-Св-алкіламіно: метиламіно, етиламіно, пропіламіно, ізопропіламіно і бутиламіно; для ди-ЇС41-Св-алкілІаміно: диметиламіно, діетиламіно, М-етил-М-метиламіно і діїзопропіламіно; для С1-Св-алкоксикарбонілу: метоксикарбоніл, етоксикарбоніл, пропоксикарбоніл і трет-бутоксикарбоніл; для М-С1-Св-алкілкарбамоїлу: М-метилкарбамоїл, М-етилкарбамоїл, М-пропілкарбамоїл і М-ізопропілкарбамоїл; для М,М-диметилкарбамоїл, М-етил-М-метилкарбамоїл і М,М-діетилкарбамоїл;
М,М-ди-І(С 1-Свд-алкілікарбамоїлу: для Со-Св-алканоїлу: ацетил, пропіоніл і ізобутирил; для Со-Св-алканоїламіно: ацетамідо і пропіонамідо; для М-метилацетамідо і М-метилпропіонамідо; м-С1-Св-алкіл-Со-Свд-алканоїламі но: для М-С1-Св-алкілсульфамоїлу: М-метилсульфамоїл, М-етилсульфамоїл і М-ізопропілсоульфамоїл; для М,М-диметилсульфамоїл і М-метил-М-етилсульфамоїл; се
М,М-ди-І(С 1-Свд-алкіл|сульфамоїлу: о для С1-Св-алкансульфоніламіно: |метансульфоніламіно і етансульфоніламіно; для М-метилметансульфоніламіно і М-метилетансульфоніламіно;
М-С41-Св-алкіл-С1-Сд-алкансульф оніламіно: сі для аміносС 1-Св-алкілу: амінометил, 2-аміноетил, 1-аміноетил і З-амінопропіл; для С1-Св-алкіламіно-С1-Св- метиламінометил, етиламінометил, 1-метиламіноетил, 2-метиламіноетил, 2-етиламіноетил і - алкілу: З-метиламінопропіл; со для ди-ЇС1-Св-алкіліаміноС 4-Св- |диметиламінометил, діетиламінометил, 1-диметиламіноетил, 2-диметиламіноетил і З-диметиламінопропіл; алкілу: (ее) для галогенс 41-Св-алкілу: хлорметил, 2-хлоретил, 1-хлоретил і
Зо З-хлорпропіл; - для гідрокси-С41-Св-алкілу: гідроксиметил, 2-гідроксіетил, 1-гідроксіетил і З-гідроксипропіл; для гідрокси-С41-Св-алкокси: гідроксиметокси, 2-гідроксіетокси, 1-гідроксіетокси і З-гідроксипропокси; для С1-Св-алкокси-С1-Св-алкілу: |метоксиметил, етоксиметил, 1-метоксіетил, 2-метоксіетил, 2-етоксіетил і З-метоксипропіл; « для ціано-С1-Св-алкілу: ціанометил, 2-ціаноетил, 1-ціаноетил і З-ціанопропіл; шщ и для С1-Св-алкіламіно-Со-Св- метиламіноацетил і З-(метиламіно)пропіоніл; и т алканоїлу: для ди-метиламіноацетил і З-(ди-метиламіно)пропіоніл;
М,М-ди-(С 1-Св-алкіліаміноС 2-Св -алканоїлу:
Ш- для ацетамідометил, пропіонамідометил і 2-ацетамідоетил; со С2-Св-алканоїламіно-С 41-Св-алкіл у: ях м-С1-Св-алкіл-Со-Свд-алканоїламі ав! 20 ноС1-Св-алкілу: М-метилпропіонамідометил, 2-(М-метилацетамідо)етил і 2-(М-метилпропіонамідо)етил;
ГЕ для метоксикарбоніламінометил, етоксикарбоніламінометил, трет-бутоксикарбоніламінометил і
С1-Св-алкоксикарбоніламіно-С 41-С |(2-метоксикарбоніламіноетил; -алкілу: в У для карбамоїле 1-Св-алкілу: карбамоїлметил, 1-карбамоїлетил, 2-карбамоїлетил і З-карбамоїлпропіл; для М-метилкарбамоїлметил, М-етилкарбамоїлметил, М-пропілкарбамоїлметил, 1-(М-метил карбамої!л)етил,
ГФ) М-С1-Свд-алкілкарбамоїл 1-Св 2-(М-етилкарбамоїл)етил і 3-(М-метилкарбамо/л)пропіл; -алкілу: іме) для М.М М,М-диметилкарбамоїлметил, М,М-діетилкарбамоїлметил, М-метил, М-етилкарбамоїлметил, ди-С1-Св-алкілкарбамоїл 1-Св 1-(М,М-диметилкарбамот)етил, 1-(М,М-діетилкарбамоїл)етил, /2-(М,М-диметилкарбамоїл)етил, -алкілу: 2-(М,М-діетилкарбамоїл)етил і 3-(М,М-диметилкарбамоїл)пропіл; 6о У для сульфамоїлс 1-Св-алкілу: сульфамоїлметил, 1-сульфамоїлетил, 2-сульфамоїлетил і З-сульфамоїілпропіл; для М-метилсульфамоїлметил, М-етилсульфамоїлметил, М-пропілсульфамоїлметил, 1-(М-метилсульфамоїл)етил,
М-С41-Св-алкілсульфамоїлС 4-Св |2-(М-метилсульфамоїл)етил і 3-(М-метилсульфамоїл)пропіл; -алкілу: для М.М М,М-диметилсульфамоїлметил, М,М-діетилсульфамоїлметил, М-метил, М-етилсульфамоїлметил, 65 ди-С1-Свд-алкілсульфамоїло 1-Св |1--М,М-диметилсульфамот)етил, /1-(М,М-діетилсульфамоїл)етил, /2-(М,М-диметилсульфамоїл)етил, -алкілу: 2-(М,М-діетилсульфамоїл)етил і 3-(М,М-диметилсульфамоїл)пропіл; для Со-Св-алканоїлС 1-Св-алкілу: |(ацетилметил, пропіонілметил, 2-10 летил і 2-пропіонілетил;
С2-Св-алканоїлоксиС 1-Св-алкілу:
С1-Св-алкоксиС1-Св-алкіла(О)у: й для 2-(метиламіно)етилсульфоніл, 2-(етиламіно)етилсульфініл і 2-(метиламіно)етилтіо; і
М-С41-Св-алкіламіносС 41-Св-алкіла(
Од:
М,Мм-ди|С 1-Св-алкіліаміноС 41-С6 2-(М-метил-М-етиламіно)етилтіо. -алкіла(О)д:
Придатним значенням для С 4-Сз-алкілендіокси групи, яка може знаходитися у вигляді замісника на кільці, утвореному КУ і Б? разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, є, наприклад, метилендіокси, 75 етилідендіокси, ізопропілідендіокси або етилендіокси й атоми кисню, які суміжні до таких кільцевих положень.
Наприклад, якщо КЗ і КЕ? разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють піролідин-1-ільне кільце, то кільце може бути заміщене метилендіокси групою, утворюючи 3,4-метилендіоксипіролідин-1-ільну групу.
Як вказувалося вище, С -Св-алкільна, Со-Св-алкенільна, Со-Св-алкінільна або Со-Со-алканоїльна група в межах 0! може бути заміщена, наприклад, групою, такою як гідрокси, С о-Св-алкеніл, Со-Св-алканоїл, сС.-С алканоїлокси або МЕ2В?, де БК і КЕ? мають значення, вказані вище. Наприклад, якщо С 7 заміщений ацетильною групою, то ацетильна група сама може бути заміщена ди-|С4-Св-алкіліаміно групою, утворюючи, наприклад, ди-метиламіноацетильну або М-метил-М-етиламіно-ацетильну групу на С, або ацетильна група може бути заміщена Со-Св-алкенільною групою, утворюючи алкеноїльну групу, наприклад, ацетильна група, сч заміщена алільною групою, утворює бут-З-еноїл. Подібним чином, якщо, наприклад СО / заміщений
С.-С.-алкілсульфонільною групою, такою як пропілсульфоніл, то С 1-Све-алкільна група може бути заміщена, о) наприклад, диметиламіно групою, утворюючи диметиламіно-С.--Св-алкілсульфонільну групу, таку як 3-(диметиламіно)пропілсульфоніл. Як додатковий приклад, якщо С заміщений М-метилкарбамоїльною групою, то метильна група може бути заміщена, наприклад, Со-Св-алкенільною або Со-Св-алкінільною групою, С утворюючи, наприклад, М-алілкарбамоїльну або М-(2-пропініл)карбамоїльну групу.
Мається на увазі, що в тих випадках, коли В являє собою групу С 1-Св-алкіл, який заміщений, наприклад, о аміно, утворюючи, наприклад, 2-аміноетильну групу, то в цьому випадку С.-Св-алкільна група приєднана до «9 групи Х" (або до хіназолінового кільця, якщо Х ' представляє простий зв'язок). Аналогічне правило с застосовується і до інших груп, описаних у даному винаході. Наприклад, якщо С) 7 несе С.і-Св-алкільну групу,
Зо заміщену С.-Св-алкокси, утворюючи С.-Се-алкоксиС.-Сев-алкільний замісник, то в цьому випадку С.-Се-алкіл - приєднаний до С.
Мається на увазі, що в тих випадках, коли Х? являє собою СО, то він є карбонільною групою.
У тих випадках, коли в даному винаході вказується, що "будь-яка гетероциклічна група в межах 01-Х7- групи « 20 необов'язково має 1 або 2 оксо (5-0) або тіоксо (-5) замісники", то оксо і/або тіоксо групи можуть знаходиться - с на будь-якій гетероциклічній групі в межах 0", включаючи гетероциклічні групи, які самі являють собою 07, 02 і ц якщо ВЗ і КЕ? разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють 4-х, 5-ти або б--ленне гетероциклічне "» кільце.
Якщо в даному винаході наведене посилання на С .4-С,-алкільну групу, то маються на увазі такі групи, які належать до алкільних груп, що містять аж до 4-х атомів вуглецю. Для фахівця в даній галузі техніки є - | очевидним, що типовими прикладами таких груп є перераховані вище групи для С.і-Се-алкілу, що містять аж до со 4-х атомів вуглецю, такі як метил, етил, пропіл, ізопропіл, бутил і трет-бутил. Подібним чином, при згадуванні
С.4-Сз-алкільної групи мають на увазі алкільні групи, що містять аж до 3-х атомів вуглецю, такі як метил, (4) етил, пропіл і ізопропіл. Аналогічна умова застосовується і до інших груп, перерахованих вище, таких як 5оО Сі1-С,.-алкокси, Со-С,-алкеніл, Со-С.-алкініл і Со-С,-алканоїл. о У сполуці формули І атоми водню знаходяться в 2-му, 5-му і 8-му положеннях хіназолінового кільця
Кз Придатна фармацевтично прийнятна сіль сполуки формули І являє собою, наприклад, кислото-адитивну сіль сполуки формули І, наприклад, кислото-адитивну сіль з неорганічною або органічною кислотою, такою як соляна, бромистоводнева, сірчана, трифтороцтова, лимонна або малеїнова кислота; або, наприклад, сіль сполуки формули І, яка є досить кислотною, наприклад, сіль лужного металу або лужноземельного металу, таку як кальцієву або магнієву сіль, або сіль амонію, або сіль з органічною основою, такою як метиламін, диметиламін, і) триметиламін, піперидин, морфолін або триС(2-гідроксіетил)амін. ко Переважні нові сполуки за винаходом являють собою, наприклад, похідні хіназоліну формули | або їх фармацевтично прийнятні солі, у яких, якщо спеціально не вказано інакше, кожний з т, Б", 22, 23, С, 2, Х, 60 ХХ, т, 0 і 02 має будь-яке із значень, вказаних вище, або в абзацах від (а) до (дда) далі: (а) 2" являє собою неароматичне насичене або частково насичене 3-7 членне моноциклічне гетероциклічне кільце з 1, 2 або З гетероатомами, вибраних з кисню, азоту і сірки, зв'язане з групою Х 2-О за допомогою кільцевого атома вуглецю або кільцевого атома азоту (за умови, що кільце в такий спосіб не кватернізується), і де будь-який доступний атом азоту в 0 необов'язково має замісник (якщо таке заміщення не приводить до 65 кватернізації), вибраний із трифторметилу, ціано, карбамоїлу, трифторметилу, С.--Сев-алкілу, Со-Св-алкенілу,
Со-Св-алкінілу, С.-Св-алкілтію, С.-Св-алкілсульфінілу, С.і-Св-алкілсульфонілу, С.4-Св-алкоксикарбонілу,
М-С4-Св-алкілкарбамоїлу, М,М-ди-|С4-Св-алкіл|ікарбамоїлу, Со-Св-алканоїлу, сульфамоїлу,
М-С.4-Св-алкілсульфамоїлу, М, М-ди-(С4-Св-алкіл|сульфамоїлу, карбамоїло.-Се-алкілу,
М-С41-Св-алкілкарбамоїлоС 1-Св-алкілу, /М,М-ди-ІС.--Св-алкіл|карбамоїло -Св-алкілу, Со-Св-алканоїлС 1-Сев-алкілу,
Со-Св-алканоїлоксиС 1-Св-алкілу, Со-Св-алканоїламіносС 4-Сев-алкілу,
М-С4-Св-алкіл-Со-Св-алканоїламіносС 4-Сев-алкілу і С--Св-алкоксикарбоніло 4-Св-алкілу, де будь-яка С1-С б-алкільна, Со-Св-алкенільна, Со-Св-алкінільна і Со-Св-алканоїльна група в межах необов'язкового замісника на доступному атомі азоту необов'язково заміщена одним або більше замісниками, які /0 Можуть бути однаковими або різними, вибраних із фтору, хлору, гідрокси і С.-С.-алкілу, і/або необов'язково замісником, вибраним з ціано, нітро, карбокси, Сі-С,-алкокси, гідроксиС.-С,-алкокси і МЕРЕ, де В2 являє собою водень або С.-С.-алкіл і КЕ? являє собою водень або С.-С,.-алкіл, і необов'язково має на будь-якому доступному атомі вуглецю в кільці 1 або 2 (підходяще 1) замісники, вибраних з галогену, трифторметилу, ціано, нітро, гідрокси, аміно, карбокси, карбамоїлу, С.-С,-алкілу, Со-Св-алкенілу, Со-Св-алкінілу, С--С,-алкокси, С.--Св-алкіламіно, ди-(С--Св-алкіл|аміно, Со-Св-алканоїламіно,
М-С.4-Св-алкіл-Со-Св-алканоїламіно, гідроксиС.-Св-алкілу, ціаноС.-Св-алкілу, аміносС.-Сев-алкілу,
С.4-Св-алкіламіносС 1-Св-алкілу, ди-(ІС4-Св-алкіліаміноС 1-Св-алкілу і С4-Св-алкоксиС 1-Св-алкілу, і де 0! необов'язково має 1 або 2 оксо або тіоксо замісники; (Б) СО" являє собою неароматичне насичене або частково насичене 3-7 членне моноциклічне гетероциклічне кільце з 1, 2 або З гетероатомами, вибраних з кисню, азоту і сірки, зв'язане з групою Х 2-О за допомогою кільцевого атома вуглецю, і де будь-який доступний атом азоту в С)! необов'язково має замісник (якщо таке заміщення не приводить до кватернізації), вибраний із трифторметилу, ціано, карбамоїлу, С 4-Св-алкілу,
Со-Св-алкенілу, Со-Св-алкінілу, С.-Св-алкілтіо, С.-Св-алкілсульфінілу, С.-Св-алкілсульфонілу, сч
С.-Св-алкоксикарбонілу, М-С.4-Св-алкілкарбамоїлу, М,М-ди-|С4-Св-алкіл|ікарбамоїлу, Со-Се-алканоїлу, сульфамоїлу, М-С4-Св-алкілсульфамоїлу, М, М-ди-(С4-Св-алкіл|сульфамоїлу, карбамоїло.-Се-алкілу, (о)
М-С41-Св-алкілкарбамоїлоС 1-Св-алкілу, /М,М-ди-ІС.--Св-алкіл|карбамоїло -Св-алкілу, Со-Св-алканоїлС 1-Сев-алкілу,
Со-Св-алканоїлоксиС 1-Св-алкілу, Со-Св-алканоїламіно С.-Св-алкілу,
М-С4-Св-алкіл-Со-Св-алканоїламіносС 4-Сев-алкілу і С--Св-алкоксикарбоніло 4-Св-алкілу, сч де будь-яка С 4-Св-алкільна, Со-Св-алкенільна, Со-Св-алкінільна і Со-Свс-алканоїльна група в межах необов'язкового замісника на доступному атомі азоту необов'язково заміщена одним або більше замісниками, які С2 можуть бути однаковими або різними, вибраних із фтору, хлору, гідрокси і С.-С,-алкілу, і/або необов'язково со замісником, вибраним з ціано, нітро, карбокси, Сі-С,-алкокси, гідроксиС.-С,-алкокси і МЕРЕ, де ВУ являє собою водень або С.-С.-алкіл і КЕ? являє собою водень або С.-С,.-алкіл, со і необов'язково має на будь-якому доступному атомі вуглецю в кільці 1 або 2 (підходяще 1) замісники, ї- вибраних з галогену, трифторметилу, ціано, нітро, гідрокси, аміно, карбокси, карбамоїлу, С.-С,-алкілу,
Со-Св-алкенілу, Со-Св-алкінілу, С.-С,-алкокси, С.і-Св-алкіламіно, ди-(С4-Св-алкіліаміно, Со-Св-алканоїламіно,
М-С.-Св-алкіл- Со-Св-алканоїламіно, гідроксиС.-Св-алкілу, ціаноС.-Св-алкілу, аміносС.-Сев-алкілу, «
С.4-Св-алкіламіносС 1-Св-алкілу, ди-(ІС4-Св-алкіліаміноС 1-Св-алкілу і С4-Св-алкоксиС 1-Св-алкілу, і де 0! необов'язково має 1 або 2 оксо або тіоксо замісники; - с (с) 0! являє собою неароматичне насичене або частково насичене 3-7 членне моноциклічне гетероциклічне "» кільце з 1 гетероатомом азоту і необов'язково 1 або 2 гетероатомами, вибраних з кисню, азоту і сірки, де " кільце зв'язане з групою Х?-О- за допомогою атома вуглецю в кільці, і де атом азоту будь-якої МН групи в С необов'язково має замісник, вибраний з ціано, карбамоїлу, : й НЯ НИ й с. - трифторметилу, С.-Св-алкілу, Со-Св-алкенілу, Со-Св-алкінілу, С.і-Св-алкілтію, С.-Св-алкілсульфінілу,
С.-Св-алкілсульфонілу, С.--Св-алкоксикарбонілу, М-С.-Св-алкілкарбамоїлу, /- М,М-ди-ІС.4-Св-алкілІікарбамоїлу, (ее) Со-Сев-алканоїлу, сульфамоїлу, М-С4-Св-алкілсульфамоїлу, М, М-ди-(С4-Св-алкіл|сульфамоїлу, гідроксиС 1-Св-алкілу, ціаноС.-Св-алкілу, аміносС.-Сев-алкілу, С.-Св-алкіламіноС -Сев-алкілу, ди-ІС4-Св-алкіліаміноС 1-Св-алкілу, аміноСо-Св-алканоїлу, С.4-Св-алкіламіно-Со-Св-алканоїлу, («в) 20 М,М-ди-ЇС4-Св-алкіліаміноСо-Св-алканоїлу, С.і-Св-алкоксиС 1-Св-алкілу, гідроксиС.4-Св-алкоксиС.-Св-алкілу, карбамоїло 4-Св-алкілу, М-С4-Св-алкілкарбамоїле 4-Св-алкілу, М, М-ди-(С4-Св-алкіл|карбамоїлс 4-Св-алкілу,
Ко) . . . . п й
Со-Св-алканоїло 4-Св-алкілу, Со-Св-алканоїлоксиС 4-Св-алкілу, Со-Св-алканоїламіносС 1-Св-алкілу,
М-С4-Св-алкіл-Сь-Св-алканоїламіносС 4-Св-алкілу, С--Св-алкоксикарбоніло 4-Се-алкілу, ря С.-Св-алкоксиС.-Св-алкіла(О) у (де 4 являє собою 0, 1 або 2), аміноС 1-Св-алкіла(О)у (де д являє собою 0, 1 або 2), М-С1-Св-алкіламіноС 1-Св-алкіла(О) у (де д являє собою 0, 1 або 2) і М,М-ди|С 4-Св-алкіл)аміноС 1-Св-алкіла(О) 4
ГФ) (де 4 являє собою 0, 1 або 2),
ГІ і! необов'язково має на будь-якому доступному атомі вуглецю в кільці 1 або 2 замісники, вибраних з ціано, нітро, гідрокси, аміно, карбокси, карбамоїлу, С.і-Св-алкілу, Со-Св-алкенілу, Со-Св-алкінілу, во С.і-Св-алкокси, Со-Св-алкенілокси, Со-Сев-алкінілокси, С.-Св-алкілтіо, С.-Св-алкілсульфінілу,
С.-Св-алкілсульфонілу, С.і-Св-алкіламіно, ди-(С--Св-алкіл|аміно, гідроксиС--Св-алкілу, ціаноС.--Св-алкілу, аміноС.-Сев-алкілу, С--Св-алкіламіноС 4-Св-алкілу, ди-ІС4-Св-алкіліаміноС -Св-алкілу і С4-Св-алкоксиС.-Св-алкілу, і де будь-яка С 4-Св-алкільна, Со-Св-алкенільна, Со-Св-алкінільна або Со-Св-алканоїльна група в с! необов'язково має 1 або 2 замісники, які можуть бути однаковими або різними, вибраних із фтору і хлору, 65 і де 0! необов'язково має 1 або 2 оксо замісники; (4) О' являє собою неароматичне насичене 3-7 членне моноциклічне гетероциклічне кільце з 1 гетероатомом азоту і необов'язково 1 або 2 гетероатомами, вибраних з кисню, азоту і сірки, де кільце зв'язане з групою Х 2-0- за допомогою атома вуглецю в кільці, і де атом азоту будь-якої МН групи в 0 необов'язково має замісник, як визначено вище в (с), і будь-який кільцевий атом вуглецю в 0! необов'язково заміщений, як визначено вище в (с), і де 0! необов'язково має 1 або 2 оксо замісники; (е) 0! являє собою неароматичне насичене 3-7 членне моноциклічне гетероциклічне кільце з одним подвійним вуглець-вуглецевим зв'язком, 1 гетероатомом азоту і необов'язково 1 або 2 гетероатомами, вибраних з кисню, азоту і сірки, де кільце зв'язане з групою Х 2-О- за допомогою одного з кільцевих атомів вуглецю то вказаного подвійного вуглець-вуглецевого зв'язку (наприклад З-піролін-3-іл або 1,2,3,6-тетрагідропіридин-4-іл), і де атом азоту будь-якої МН групи в СО! необов'язково має замісник, як визначено вище в (с), і будь-який кільцевий атом вуглецю в 0! необов'язково заміщений, як визначено вище в (с), і де 0! необов'язково має 1 або 2 оксо замісники; (9 2 вибраний з циклобутилу, циклопентилу і циклогексилу, необов'язково заміщеного 1 або 2 замісниками, вибраних із С4-Св-алкілу, Со-Св-алкенілу, Со-Св-алкінілу і Сі-Св-алкокси; (9) 0" являє собою неароматичне насичене 5-ти або 6-ти членне моноциклічне гетероциклічне кільце з 1 гетероатомом азоту і необов'язково 1 або 2 (підходяще 1) гетероатомами, вибраними з кисню й азоту, де кільце зв'язане з групою Х?-О- за допомогою атома вуглецю в кільці, і де атом азоту будь-якої МН групи в С) необов'язково має замісник, вибраний з ціано, карбамоїлу,
С.-С,-алкілу, Со-Сев-алкенілу, Со-Сев-алкінілу, С.-С.-алкілсульфонілу, М-С4-С.-алкілкарбамоїлу,
М,М-ди-ЇС 41-С.-алкіл|ікарбамоїлу, Со-С,-алканоїлу, сульфамоїлу, М-С4-С.-алкілсульфамоїлу,
М, М-ди-ІЇС 4-С.-алкіл)|сульфамоїлу, ціаноС.-С.-алкілу, сС.-С,-алкоксиС.-Св-алкілу, аміноСо-С,-алканоїлу, сч
С.-С/-алкіламіно-Со-С,-алканоїлу, М,М-ди-ІС4-С.-алкіл|іаміноС 2-С-алканоїлу, карбамоїлс.-Сз-алкілу,ї СО)
М-С4-С.-алкілкарбамоїлс 1-Сз-алкілу, М,М-ди-|С4-С.-алкіл)карбамоїлС 4-Сз-алкілу, С4-С,-алкоксиС 1-Сз-алкіла (0) (де 4 являє собою 0, 1 або переважно 2), аміноС 1-Сз-алкіле(О)у (де д являє собою 0, 1 або переважно 2),
М-С.-С.-алкіламіноС.-Сз-алкіл(О)у (де 4 являє собою 0, 1 або переважно 2) і сч зо М,М-ди/С 4-С.-алкіл|аміноС 4-Сз-алкіла(О) у (де д являє собою 0, 1 або переважно 2), і необов'язково має на будь-якому доступному атомі вуглецю в кільці 1 або 2 замісники, вибраних з («в») ціано, оксо, аміно, карбокси, карбамоїлу, С.-С.-алкілу, Со-Св-алкенілу і Со-Св-алкінілу, со і де будь-яка С 4-С/-алкільна, Со-Св-алкенільна, Со-Св-алкінільна або Со-С/-алканоїльна група в с! необов'язково має 1 або 2 замісники, які можуть бути однаковими або різними, вибраних із фтору і хлору; со (п) с вибраний з циклопропілу, циклопентилу, циклогексилу, оксетан-З-ілу, тетрагідрофуран-З-ілу, - тетрагідрофуран-2-ілу, 1,3-діоксолан-(2,4 або б5-ілу), 3- або 4-тетрагідропіранілу, 3- або 4-оксепанілу, 1-, 2- або З-піролідинілу, 2-піролін-2-ілу, 2-піролін-З-ілу, З-піролін-З-ілу, морфоліно, морфолін-2-ілу, морфолін-зЗ-ілу, тіоморфоліно, тіоморфолін-2-ілу, тіоморфолін-З-ілу, піперидино, піперидин-2-ілу, « піперидин-З-ілу, піперидин-4-ілу, 1-, 2- 3- або 4-гомопіперидинілу, піперазин-1-ілу, піперазин-2-ілу, 40. 1,2,3,6-тетрагідропіридин-4-ілу, 1,2,3,6-тетрагідропіридин-5-ілу, 1,2,3,4-тетрагідропіридин-5-ілу, 2 с 1,2,3,6-тетрагідропіридин-б-ілу, гомопіперазинілу, азетидин-З-ілу, тетрагідротієн-З-ілу, ц 1,1-діоксотетрагідротієн-З-ілу, 1-оксотетрагідротієн-З-ілу, тетрагідротіопіран-З-ілу, "» тетрагідротіопіран-4-ілу, 1-оксотетрагідротіопіран-З-ілу, 1,1-діоксотетрагідротіопіран-З-ілу, 1-оксотетрагідротіопіран-4-ілу і 1,1-діоксотетрагідротіопіран-4-ілу, і де атом азоту будь-якої МН групи в С)! необов'язково має замісник, вибраний з ціано, С 4-Су-алкілу, -і ціаноС,-Су-алкілу, сС.-С,-алкоксиС.-С.-алкілу, С.-С,-алкілсульфонілу, трифторметилу, карбамоїлу, о М-С4-С.-алкілкарбамоїлу, М,М-ди-|С4-С.-алкіл|карбамоїлу, Со-С,-алканоїлу, сульфамоїлу,
М-С.-С.-алкілсульфамоїлу, М, М-ди-(С4-С.-алкіл|сульфамоїлу, аміноСо-С,-алканоїлу, о С.і-С.-алкіламіно-С.-С,-алканоїлу, М, М-ди-(С4-С.-алкілІіаміноСо-С-алканоїлу, карбамоїло.-Сз-алкілу, о 50 М-С.-С,-алкілкарбамоїло 4-Сз-алкілу, М,М-ди-|С.--С.-алкілІкарбамоїло 4-Сз-алкілу,
С.і-С,-алкоксиС.-Сз-алкілсульфонілу, аміноС.--Сз-алкілсульфонілу, М-С.і-С,-алкіламіноС /-Сз-алкілсульфонілу: і г» М,М-ди/С 4-Су-алкіліаміноС 4-Сз-алкілсульфонілу, і 0! необов'язково має на будь-якому доступному атомі вуглецю у кільці 1 або 2 замісники, вибраних з оксо і С.-С.,-алкілу, і де будь-яка С.-Су-алкільна група в С! необов'язково має 1 або 2 замісника фтор; 55 (д 0 вибраний оз піролідин-2-ілу, піролідин-З-ілу, 2-піролін-2-ілу, 2-піролін-З-ілу, З-піролін-З-ілу,
ГФ) морфолін-2-ілу, морфолін-З-ілу, тіоморфолін-2-ілу, тіоморфолін-З-ілу, піперидин-2-ілу, піперидин-З-ілу, 7 піперидин-4-ілу, 2-, З-або 4-гомопіперидинілу, піперазин-1-ілу, 2-оксопіперазин-1-ілу, З-оксопіперазин-1-ілу, піперазин-2-ілу, 1,2,3,6-тетрагідропіридин-4-ілу, 1,2,3,6-тетрагідропіридин-5-ілу, 1,2,3,4-тетрагідропіридин-5-ілу, 1,2,3,6-тетрагідропіридин-б-ілу, 2,3,4,6 або 7-гомопіперазинілу, азетидин-3З-ілу, і де атом азоту будь-якої МН групи в С)! необов'язково має замісник, вибраний з ціано, С 4-Су-алкілу, ціаноС,-Су-алкілу, сС.-С,-алкоксиС.-С.-алкілу, С.-С,-алкілсульфонілу, трифторметилу, карбамоїлу,
М-С4-С.-алкілкарбамоїлу, М,М-ди-|С4-С.-алкіл|карбамоїлу, Со-С,-алканоїлу, сульфамоїлу,
М-С.-С.-алкілсульфамоїлу, М, М-ди-(С4-С.-алкіл|сульфамоїлу, аміноСо-С,-алканоїлу, 65 С1-Сл-алкіламіно-С2-С.-алканоїлу, М, М-ди-(С4-С.-алкілІіаміноСо-С-алканоїлу, карбамоїло.-Сз-алкілу,
М-С4-С.-алкілкарбамоїло 4-Сз-алкілу, М,М-ди-(С.4-С.-алкіл)ікарбамоїло 4-Сз-алкілу,
С.і-С,-алкоксиС.-Сз-алкілсульфонілу, аміноС.--Сз-алкілсульфонілу, М-С.і-С,-алкіламіноС /-Сз-алкілсульфонілу: і
М,М-ди-ЇС 4-Су-алкіліаміноС 41-Сз-алкілсульфонілу, і С" необов'язково має на будь-якому доступному атомі вуглецю у кільці 1 або 2 замісники, вибраних із Сі-С,-алкілу й оксо, і де будь-яка С.-Су-алкільна група в С! необов'язково має 1 або 2 замісника фтор; () 0" вибраний з піролідин-2-ілу, піролідин-3-ілу, піперидин-2-ілу, піперидин-3-ілу і піперидин-4-ілу, і де атом азоту будь-якої МН групи в 0 необов'язково має замісник, вибраний з ціано, ціанометилу, метилу, етилу, карбамоїлу, карбамоїлметилу, 2-метоксіетилу, метилсульфонілу і етилсульфонілу (переважно метилсульфонілу і карбамоїлметилу), і! необов'язково має на будь-якому доступному атомі вуглецю в кільці 1 або 2 замісники, вибраних з метилу, етилу й оксо; (Ю) Х? представляє простий зв'язок; (І) Х? являє собою (СВ? у, де т являє собою 1 або 2 і КЕ? і ЕЗ являють собою водень; (т) Х? представляє простий зв'язок або СН»; (п) 07-х? вибраний Кк) піролідин-2-ілу, піролідин-2-ілметилу, 2-піролідин-2-ілетилу,
З-піролідин-2-ілпропілу, піролідин-З-ілу, піролідин-3-ілметилу, 2-піролідин-З-ілетилу,
З-піролідин-3-ілпропілу, 2-піролін-2-ілу, 2-піролін-2-ілметилу, 2-піролін-З-ілу, піролін-3-ілметилу,
З-піролін-З-ілу, З-піролін-З-ілу, морфолін-2-ілу, морфолін-2-ілметилу, 2-морфолін-2-ілетилу, морфолін-З-ілу, морфолін-З-ілметилу, 2-морфолін-З-ілетилу, тіоморфолінометилу, тіоморфолін-2-ілу, тіоморфолін-2-ілметилу, 2-тіоморфолін-2-ілетилу, тіоморфолін-3-іл тіоморфолін-3-ілметилу, 2-тіоморфолін-3З-ілетилу, піперидинометилу, 2-піперидиноетилу, піперидин-2-ілу, піперидин-2-ілметилу, 2-піперидин-2-ілетилу, З-піперидин-2-ілпропілу, піперидин-З-ілу, піперидин-З-ілметилу, 2-піперидин-З-ілетилу, З-піперидин-З-ілпропілу, піперидин-4-ілу, піперидин-4-ілметилу, 2-піперидин-4-ілетилу, З-піперидин-4-ілпропілу, піперазин-1-іл метилу,,)Ї сЄч 2-піперазин-1-ілетилу, З-піперазин-1-ілпропілу, 2-оксопіперазин-1-ілметилу, /2-(2-оксопіперазин-1-іл)етилу, 3-(2-оксопіперазин-1-іл)пропілу, З-оксопіперазин-1-ілметилу, 2-(3-оксопіперазин-1-іл)етилу, і9) 3-(3-оксопіперазин-1-іл)пропілу, піперазин-2-ілу, піперазин-2-ілметилу, 2-піперазин-2-ілетилу і
З-піперазин-2-ілпропілу, і де атом азоту будь-якої МН групи в С) необов'язково має замісник, вибраний з ціано, ціанометилу, Ге 2-ціаноетилу, метилу, етилу, 2-метоксіетилу, 2-етоксіетилу, метилсульфонілу, трифторметилу, карбамоїлу,
М-метилкарбамоїлу, М-етилкарбамоїлу, М,М-ди-метилкарбамоїлу, М,М-ди-етилкарбамоїлу, ацетилу, пропіонілу, о сульфамоїлу, М-метилсульфамоїлу, М-етилсульфамоїлу, М,М-ди-метилсульфамоїлу, М,М-ди-етилкарбамоїлу, «9
З-амінопропіонілу, 3-(метиламіно)пропіонілу, 3-(ди-метиламіно)пропіонілу, карбамоїлметилу, 2-карбамоїлетилу,
М-метилкарбамоїлметилу, 2-(М-метилкарбамоїл)етилу, М,М-ди-метилкарбамоїлметилу, со 2-(М,М-ди-метилкарбамоїл)етилу, метоксиметилсульфонілу, 2-метоксіетилсульфонілу, 2-аміноетилсульфонілу, /-Їч« 2-(М-метиламіно)етилсульфонілу і 2-(М,М-ди-метиламіно)етилсульфонілу; (о) 4!-Х? вибраний з піперидин-4-ілу і піперидин-4-ілметилу, де атом азоту в піперидинільному кільці необов'язково має замісник, вибраний з ціано, ціанометилу, метилу, етилу, карбамоїлу, карбамоїлметилу, « 2-метоксіетилу, метилсульфонілу і етилсульфонілу; (р) 01-Х? вибраний з 1-карбамоїлметилпіперидин-4-ілу і 1-метилсульфонілпіперидин-4-ілу; З с (4) К!-Х" вибраний з водню, С.-С.-алкокси і С4-С/-алкоксиС.-С.-алкокси; :з» () ВХ! вибраний з водню, метокси, етокси і 2-метоксіетокси; (8) В"-Х являє собою метокси; (9 07 02 кожен незалежно вибраний із фтору і хлору; -І (0) 0! являє собою фтор і 02 являє собою хлор; бо (м) 2! являє собою неароматичне насичене 5-ти або 6-ти членне моноциклічне гетероциклічне кільце з 1 гетероатомом азоту і необов'язково 1 або 2 додатковими гетероатомами, вибраними з кисню, азоту і сірки, де о кільце зв'язане з групою Х2-О- за допомогою атома вуглецю в кільці, і де ОО! має 1 або 2 замісники, які можуть о 50 бути однаковими або різними, вибраних з галогену, трифторметилу, трифторметокси, ціано, нітро, гідрокси, аміно, карбокси, карбамоїлу, С.-Св-алкілу, Со-Св-алкенілу, Со-Св-алкінілу, Сі-Св-алкокси, Со-Св-алкенілокси, кі» Со-Св-алкінілокси, С.і-Св-алкілтіою, С.і-Св-алкілсульфінілу, С.--Св-алкілсульфонілу, Со-Св-алкенілсульфонілу,
С.4-Св-алкіламіно, ди-ІС4-Св-алкіл|аміно, М-С4-Св-алкілкарбамоїлу, М,М-ди-|С4-Св-алкіл|ікарбамоїлу,
Со-Св-алканоїлу, Со-Св-алканоїлокси, Со-Св-алканоїламіно, М-С4-Св-алкілсо-Св-алканоїламіно, сульфамоїлу, 29 М-Сі-Св-алкілсульфамоїлу, М, М-ди-(С4-Св-алкіл|сульфамоїлу, С.і-Св-алкансульфоніламіно,
Ге! М-С.4-Св-алкілС-Св-алкансульфоніламіно, карбамоїло.-Се-алкілу, М-С4-Св-алкілкарбамоїло --Се-алкілу,
М,М-ди-ЇС 4-Св-алкіл)карбамоїло 4-Св-алкілу, Со-Св-алканоїлС 1-Св-алкілу, Со-Св-алканоїлоксиС 1-Св-алкілу, ко Со-Св-алканоїламіно С.і-Св-алкілу й М-С4-Св-алкілСо-Св-алканоїламіносС 4-Св-алкілу, або з групи формули: 02-Х. 60 де Х? являє собою СО і С 2 являє собою 5-ти або 6-ти членне моноциклічне гетероциклічне кільце з 1 гетероатомом азоту і необов'язково 1 або 2 додатковими гетероатомами, вибраними з кисню, азоту і сірки, де кільце зв'язане з групою Х З за допомогою атома азоту в кільці, і де 02 необов'язково має 1 або 2 замісники, вибраних із С.4-С.-алкілу, Со-С.-алканоїлу і С.4-С.-алкілсульфонілу, 65 і де будь-яка С 4-Св-алкільна, Со-Св-алкенільна, Со-Св-алкінільна і Со-Св-алканоїльна група в межах С)! необов'язково має один або більше замісників (наприклад, 1, 2 або 3), які можуть бути однаковими або різними,
вибраних з галогену і гідрокси і/або необов'язково замісник, вибраний з ціано, нітро, карбокси, С»-Св-алкенілу,
Со-Св-алканоїлу, Со-Св-алканоїлокси і МК2В?, де БК? являє собою водень або С 4-Су/-алкіл і ЕК? являє собою водень або С.-С,-алкіл, або Ка і ке разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють 4-х, 5-ти або 6б-ти членне кільце, яке необов'язково має 1 або 2 замісники, які можуть бути однаковими або різними, на доступному кільцевому атомі вуглецю, вибраних із С.-С.-алкілу, і може необов'язково мати на будь-якому доступному кільцевому атомі азоту замісник (за умови, що кільце в такий спосіб не кватернізується), вибраний із С 1-С.-алкілу, Со-С,-алканоїлу і
С.і-С.-алкілсульфонілу; і де будь-яка гетероциклічна група в межах 0 71-Х?- групи необов'язково має 1 або 2 оксо (5-0) або тіоксо (-5) замісники; (м) 20! являє собою неароматичне насичене 5-ти або б-ти членне моноциклічне гетероциклічне кільце з 1 гетероатомом азоту і необов'язково 1 або 2 додатковими гетероатомами, вибраних з кисню, азоту і сірки, де кільце зв'язане з групою Х2-0- за допомогою атома вуглецю в кільці, і де С)" має 1 або 2 замісники, які можуть бути однаковими або різними, вибраних з галогену, трифторметилу, трифторметокси, ціано, нітро, гідрокси, аміно, карбокси, карбамоїлу, С.--Св-алкілу, Со-Св-алкенілу, Со-Св-алкінілу, Сі-Св-алкокси, Со-Св-алкенілокси,
Со-Св-алкінілокси, С.і-Св-алкілтіою, С.і-Св-алкілсульфінілу, С.--Св-алкілсульфонілу, Со-Св-алкенілсульфонілу,
С.4-Св-алкіламіно, ди-ІС4-Св-алкіл|аміно, М-С4-Св-алкілкарбамоїлу, М,М-ди-|С4-Св-алкіл|ікарбамоїлу,
Со-Св-алканоїлу, Со-Св-алканоїлокси, Со-Св-алканоїламіно, М-С.4-Св-алкілсо-Св-алканоїламіно, сульфамоїлу,
М-С.4-Св-алкілсульфамоїлу, М, М-ди-(С4-Св-алкілісульфамоїлу, С.-Со-алкансульфоніламіно,
М-С.4-Св-алкілС-Св-алкансульфоніламіно, карбамоїло.-Се-алкілу, М-С4-Св-алкілкарбамоїло --Се-алкілу,
М,М-ди-ЇС 4-Св-алкіл)карбамоїло 4-Св-алкілу, Со-Св-алканоїлС 1-Св-алкілу, Со-Св-алканоїлоксиС 1-Св-алкілу,
Со-Св-алканоїламіносС 1-Св-алкілу й М-С.-Св-алкілСо-Св-алканоїламінос 1-Св-алкілу, або з групи формули:
О02-Х3- с » де ХЗ являє собою СО і СО 2 вибраний з піролідин-1-ілу, піперидино, піперазин-1-ілу і морфоліно, і де 02 (о) необов'язково має 1 або 2 замісники, вибраних із С.-С.-алкілу, С4-С.-алканоїлу і Сі-С.-алкілсульфонілу, і де будь-яка С 4-Се-алкільна, Со-Св-алкенільна, Со-Св-алкінільна і Со-Св-алканоїльна група в межах С)! необов'язково має один або більше замісників (наприклад 1, 2 або 3), які можуть бути однаковими або різними, с зо вибраних з галогену і гідрокси і/або необов'язково замісник, вибраний з ціано, нітро, карбокси, С2-Св-алкенілу,
Со-Св-алканоїлу, Со-Св-алканоїлокси і МК2В?, де К2 являє собою водень або С 41-Су-алкіл і КО являє собою о водень або С.-С,-алкіл, со або Ві в разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють 4-х, 5-ти або 6б-ти членне кільце, яке необов'язково має 1 або 2 замісники, які можуть бути однаковими або різними, на доступному кільцевому атомі со вуглецю, вибраних із С.-С.,-алкілу, і може необов'язково мати на будь-якому доступному кільцевому атомі азоту ї- замісник (за умови, що кільце в такий спосіб не кватернізується), вибраний із СгС /-алкілу, Со-С.-алканоїлу і
С.і-С.-алкілсульфонілу; і де будь-яка гетероциклічна група в межах С) 7-Х?- групи необов'язково має 1 або 2 оксо (50) або тіоксо « (-5) замісники; (0 0 являє собою неароматичне насичене 5-ти або 6-ти членне моноциклічне гетероциклічне кільце з 1 З с гетероатомом азоту і необов'язково 1 або 2 гетероатомами, вибраних з кисню, азоту і сірки, де кільце зв'язане з» з групою Х?-О- за допомогою атома вуглецю в кільці, і де 2! має 1 або 2 замісники, які можуть бути однаковими або різними, вибраних з галогену, трифторметилу, трифторметокси, ціано, нітро, гідрокси, аміно, карбокси, карбамоїлу, С.і-Св-алкілу, Со-Св-алкенілу, Со-Св-алкінілу, Сі-Св-алкокси, Со-Св-алкенілокси, Со-Св-алкінілокси,
Сі-Св-алкілтіо, С.-Св-алкілсульфінілу, С.і-Св-алкілсульфонілу, Со-Св-алкенілсульфонілу, С.-Св-алкіламіно, і ди-ІС4-Св-алкіл|аміно, М-С4-Св-алкілкарбамоїлу, М,М-ди-(С4-Св-алкіл|карбамоїлу, Со-Св-алканоїлу, (ее) Со-Св-алканоїлокси, Со-Св-алканоїламіно, М-С4-Св-алкілСо-Св-алканоїламіно, сульфамоїлу,
М-С.4-Св-алкілсульфамоїлу, М, М-ди-(С4-Св-алкіл|сульфамоїлу, С.і-Св-алкансульфоніламіно,
Мамі М-С.4-Св-алкіл-С4-Св-алкансульфоніламіно, карбамоїло.-Се-алкілу, М-С4-Св-алкілкарбамоїло 1-Се-алкілу, ав | 250 М,М-ди-ЇС 4-Св-алкіл)карбамоїло 4-Св-алкілу, Со-Св-алканоїлС 1-Св-алкілу, Со-Св-алканоїлоксиС 1-Св-алкілу, ' Со-Св-алканоїламіносС 1-Св-алкілу і М-С--Св-алкілСо-Сь-алканоїламінос 4-Св-алкілу, або групи формули: з 02-Х. де Х? являє собою СО і 02? вибраний з піролідин-1-ілу, морфоліно і піперидино, і де будь-яка С 4-Св-алкільна, Со-Св-алкенільна, Со-Св-алкінільна і Со-Св-алканоїльна група в межах С)! необов'язково має один або більше замісників (наприклад, 1, 2 або 3), які можуть бути однаковими або різними,
Ф) вибраних з галогену і гідрокси і/або необов'язково замісник, вибраний з ціано, нітро, карбокси, Со-Св-алкенілу, ко Со-Сев-алканоїлу, Со-Св-алканоїлокси і МЕ2Е?, де КУ являє собою водень або С 4-Су-алкіл і КЕ? являє собою водень або С.-С,-алкіл, 60 або Ка і ке разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють 4-х, 5-ти або 6б-ти членне кільце, яке необов'язково має 1 або 2 замісники, які можуть бути однаковими або різними, на доступному кільцевому атомі вуглецю, вибраних із С4--С;-алкілу, і може необов'язково мати на доступному атомі азоту замісник (за умови, що кільце в такий спосіб не кватернізується), вибраний із С4-С.-алкілу, Со-С.-алканоїлу і С.-С.-алкілсульфонілу; і де будь-яка гетероциклічна група в межах 0 71-Х?- групи необов'язково має 1 або 2 оксо (5-0) або тіоксо б5 (5) замісники; (у) 0" являє собою повністю насичене 5-ти або б-ти членне моноциклічне гетероциклічне кільце з 1 гетероатомом азоту і необов'язково 1 або 2 гетероатомами, вибраних з кисню, азоту і сірки, де кільце зв'язане з групою Х2-О- за допомогою атома вуглецю в кільці, іде С має 71 або 2 замісники, які можуть бути однаковими або різними, вибраних з карбамоїлу,
С.-С.-алкілу, С.-Св-алкокси, С.-Св-алкілсульфонілу, С.-Св-алкіламіно, ди-ІС4-Св-алкіл|аміно,
М-С4-Св-алкілкарбамоїлу, М,М-ди-|С4-Св-алкіл|ікарбамоїлу, Со-Св-алканоїлу, сульфамоїлу,
М-С.4-Св-алкілсульфамоїлу, М, М-ди-(С4-Св-алкіл|сульфамоїлу, карбамоїло.-Се-алкілу,
М-С41-Св-алкілкарбамоїло 1-Св-алкілу, М,М-ди-ІС4-Св-алюлІкарбамоїло -Св-алкілу і Со-Св-алканоїлоС -Се-алкілу, або групи формули:
О2-Х3- де Х? являє собою СО і 02? вибраний з піролідин-1-ілу, морфоліно і піперидино, і де будь-яка С.4-Св-алкільна або Со-Св-алканоїльна група в межах СО! необов'язково має замісник, вибраний з гідрокси, Со-Св-алканоїлу, Со-Св-алканоїлокси і МАЕ, де ВУ являє собою водень або С.-С,-алкіл і ВЕ? являє 75 собою С.-С,-алкіл, або ваз і ве разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють піролідин-1-ільне, піперидинове, піперазин-1-ільне або морфолінове кільце, яке необов'язково має 1 або 2 замісники, які можуть бути однаковими або різними, вибраних із С.-С,-алкілу; і де будь-яка гетероциклічна група в межах С 1-Х?- групи необов'язково має 1 або 2 оксо (50) замісники; і х2 представляє простий зв'язок або СН»о; (2) 0" являє собою повністю насичене 5-ти або б-ти членне моноциклічне гетероциклічне кільце з 1 гетероатомом азоту і необов'язково 1 додатковим гетероатомом, вибраним з кисню, азоту і сірки, де кільце зв'язане з групою Х2-О- за допомогою атома вуглецю в кільці, і де атом азоту будь-якої МН групи в С 7 має замісник, вибраний з карбамоїлу, С.-Су-алкілу, с
С.-С,-алкілсульфонілу, С.-С,-алкіламіно, ди-ІС--С.-алкіл|аміно, М-С4-С.-алкілкарбамоїлу, (У
М,М-ди-ЇС 41-С.-алкіл|ікарбамоїлу, Со-С,-алканоїлу, сульфамоїлу, М-С4-С.-алкілсульфамоїлу,
М, М-ди-ІЇС 4-С.-алкіл)|сульфамоїлу, карбамоїло.-Сз-алкілу, М-С4-С.-алкілкарбамоїло 4-Сз-алкілу,
М,М-ди-ЇС 4-С.-алкіл)карбамоїло 4-Сз-алкілу, Со-С,-алканоїлС -Сз-алкілу, гідроксиСо-С,-алканоїлу, аміноСо-С,-алканоїлу, сС.-С,-алкіламіно-Со-С,-алканоїлу, М, М-ди-(С4-С.-алкілІіаміноСо-С-алканоїлу, с
Со-С,-алканоїлокси-Со-С,-алканоїлу, аміноС.--Сз-алкілсульфонілу, /М-С.-С.,-алкіламіносС 1-Сз-алкілсульфонілу, (ав)
М, М-ди(С 4-С.-алкілІаміноС 4-Сз-алкілсульфонілу, піролідин-1-іл-С.-С,-алканоїлу, піперидино-Со-С,-алканоїлу, піперазин-1-іл-С.-С,-алканоїлу і морфоліно-С.-С,-алканоїлу; о і де будь-яка гетероциклічна група в межах 07-Х7- групи необов'язково має оксо (5-0) замісник; і с х? представляє простий зв'язок або СН»о; ї- (аа) С являє собою повністю насичене 5-ти або б-ти членне моноциклічне гетероциклічне кільце з 1 гетероатомом азоту і необов'язково 1 додатковим гетероатомом, вибраним з кисню, азоту і сірки, де кільце зв'язане з групою Х2-0- за допомогою атома вуглецю в кільці, « і де 0! має один замісник на кільцевому атомі вуглецю, вибраний з карбамоїлу, М-С.-С.-алкілкарбамоїлу, 40. М,М-ди-(С4-С,-алкіл|карбамоїлу, карбамоїло.-Сз-алкілу, М-С.4-С,-алкілкарбамоїло 4-Сз-алкілу, о, с М,М-ди-ІЇС 41-С.-алкіл)карбамоїлс 41-Сз-алкілу, Со-С,-алканоїлу, аміноСо-С,-алканоїлу, ч» С.і-С.-алкіламіно-Сь-С,-алканоїлу, /- М,М-ди-ІС4-С.-алкіліаміноСо-С,-алканоїлу, піролідин-1-іл-Со-С,-алканоїлу, " піперидино-Со-С,-алканоїлу, піперазин-1-іл-Сь-С,-алканоїлу і морфоліно-Со-С,-алканоїлу, або групи формули: а2-х3- де Х? являє собою СО і 02? вибраний з піролідин-1-ілу, морфоліно і піперидино, їх і де атом азоту будь-якої МН групи в 0! необов'язково має замісник, вибраний із С.-С.-алкілу, (ее) і де будь-яка гетероциклічна група в межах С 1-Х?- групи необов'язково має оксо (0) замісник; і 2) х2 представляє простий зв'язок або СН»о; (65) 2" вибраний з піролідинілу і піперидинілу, зв'язаного з групою Х 2-О-за допомогою кільцевого атома о вуглецю і де піролідинільна або піперидинільна група заміщена 1 або 2 групами, вибраними з карбамоїлу, вгз С.-С,-алкілу, С.-С,-алкілсульфонілу, С.-С.-алкіламіно, ди-ІС--С.-алкіл|аміно, /М-С.-С.-алкілкарбамоїлу,
М,М-ди-ІЇС 41-С.-алкіл)карбамоїлу, Со-С,-алканоїлу, сульфамоїлу, М-С.4-С.-алкілсульфамоїлу,
М, М-ди-ІЇС 4-С.-алкіл)|сульфамоїлу, карбамоїло.-Сз-алкілу, М-С4-С.-алкілкарбамоїло 4-Сз-алкілу,
М,М-ди-(С4-С.-алкіл|карбамоїло 4-Сз-алкілу, Со-С,-алканоїлС -Сз-алкілу, гідроксиСо-С,-алканоїлу, аміноСо-С,-алканоїлу, сС.-С,-алкіламіно-Со-С,-алканоїлу, М, М-ди-(С4-С.-алкіліаміно-Со-С,-алканоїлу, о Со-С,-алканоїлокси-Со-С,-алканоїлу, аміноС.--Сз-алкілсульфонілу, М-С.4-С,-алкіламіно-С4-Сз-алкілсульфонілу, ко М, М-ди(С 4-С.-алкілІаміноС 4-Сз-алкілсульфонілу, піролідин-1-іл-С.-С,-алканоїлу, піперидино-Со-С,-алканоїлу, піперазин-1-іл-Сь-С,-алканоїлу, морфоліно-Со-С,-алканоїлу і групи формули: 60 а2-Х3- де Х? являє собою СО і 02? вибраний з піролідин-1-ілу, морфоліно і піперидино; і де будь-яка гетероциклічна група в межах 07-Х7- групи необов'язково має оксо (5-0) замісник; і х? представляє простий зв'язок або СН»о; (сс) 04-Х? вибраний з піролідин-З-ілу, піперидин-З-ілу, піперидин-4-ілу, піролідин-2-ілметилу, бо піролідин-3-ілметилу, піперидин-2-ілметилу, піперидин-З-ілметилу і піперидин-4-ілметилу, і де піролідинільна або піперидинільна група в 27-Х? має один або два замісники, вибраних із С.-С.-алкілу, С.-С.-алкілсульфонілу,
М-С4-С.-алкілкарбамоїлу, М,М-ди-ІС.4-С.-алкіл|карбамоїлу, Со-С,-алканоїлу, М,М-ди-|С.4-С.-алкіл|!сульфамоїлу,
М-С4-С.-алкілкарбамоїло 4-Сз-алкілу, М,М-ди-|С4-С.-алкіл|карбамоїло 4-Сз-алкілу, гідроксиСо-С,-алканоїлу,
М-Сі-Су-алкіламіно-Со-С,-алканоїлу, М,М-ди-|С--С.-алкіліаміноСо-С.-алканоїлу,
Со-С,-алканоїлокси-Со-С,-алканоїлу, М-С.4-С,-алкіламіно-С.4-Сз-алкілсульфонілу,
М, М-ди(С 4-С.-алкілІаміноС 4-Сз-алкілсульфонілу, піролідин-1-іл-С.-С,-алканоїлу, піперидино-Со-С,-алканоїлу, морфоліно-С--С,-алканоїлу і групи формули:
О2-Х3- де Х? являє собою СО і 02? вибраний з піролідин-1-ілу, морфоліно і піперидино; (а4) 0-Х? вибраний з піролідин-З-ілу, піперидин-З-ілу, піперидин-4-ілу, піролідин-2-ілметилу, піролідин-3-ілметилу, піперидин-2-ілметилу, піперидин-З-ілметилу і піперидин-4-ілметилу, і де піролідинільна або піперидинільна група в 27-Х? має один або два замісники, вибраних із С.-С.-алкілу, С.-С.-алкілсульфонілу,
М,М-ди-ЇС 41-С.-алкіл|ікарбамоїлу, Со-С,-алканоїлу, М, М-ди-(С4-С.-алкіл|Ісульфамоїлу,
М,М-ди-ЇС 4-С.-алкіл)карбамоїло 4-Сз-алкілу, гідроксиСо-С,-алканоїлу, М-С4-С.-алкіламіно-С.-С,-алканоїлу,
М, М-ди-ІС 4-С.-алкіліаміноСо-С.-алканоїлу, Со-С;-алканоїлокси-Со-С-алканоїлу,
М, М-ди-ІЇС 4-С.-алкіліаміноС 4-Сз-алкілсульфонілу, піролідин-1-іл-Со-С,-алканоїлу, піперидино-Со-С,-алканоїлу і морфоліно-Со-С,-алканоїлу або групи формули: а2-х3- й й де Х являє собою СО і 02 являє собою морфоліно; (ее) 0-Х? вибраний з піролідин-З-ілу, піперидин-З-ілу, піперидин-4-ілу, піролідин-2-ілметилу, піролідин-3-ілметилу, піперидин-2-ілметилу, піперидин-З-ілметилу і піперидин-4-ілметилу, і де піролідинільна або піперидинільна група в 21-Х? заміщена на кільцевому атомі азоту замісником, вибраним з метилу, етилу, Га метилсульфонілу, етилсульфонілу, М,М-диметилкарбамоїлу, М,М-діетилкарбамоїлу, М-метил-М-етилкарбамоїлу, ацетилу, пропіонілу, М,М-диметилсульфамоїлу, М,М-діетилсульфамоїлу, М-метил-М-етилсульфамоїлу, і9)
М,М-диметилкарбамоїлметилу, 2-(М,М-диметилкарбамоїл)етилу, М,М-діетилкарбамоїлметилу, 2-(М,М-діетилкарбамоїл)етилу, гідроксіацетилу, 2-гідроксипропіонілу, М-метиламіноацетилу, М-етиламіноацетилу, 2-(М-метиламіно)пропіонілу, 2-(М-етиламіно)пропіонілу, М,М-диметиламіноацетилу, СУ 2-(М,М-ди-метиламіно)пропіонілу, М,М-діетиламіноацетилу, 2-(М,М-діетиламіно)пропіонілу,
М-метил-М-етиламіноацетилу, 2-(М-метил-М-етиламіно)пропіонілу, ацетоксіацетилу, 2-(ацетокси)пропіонілу, о 2-(М-метиламіно)етилсульфонілу, 2-(М-етиламіно)етилсульфонілу, 2-(М,М-ди-метиламіно)етилсульфонілу, «У 2-(М,М-ди-етиламіно)етилсульфонілу, 3-(М-метиламіно)пропілсульфонілу, 3-(М-етиламіно)пропілсульфонілу, 3-(М,М-ди-метиламіно)пропілсульфонілу, 3-(М,М-ди-етиламіно)пропілсульфонілу, піролідин-1-ілацетилу, со 2-(піролідин-1-іл)пропіонілу, піперидиноацетилу, 2-піперидинопропіонілу, морфоліноацетилу, ча 2-морфолінопропіонілу і групи формули: 02-Х. де Х? являє собою СО і 0? являє собою морфоліно; « (ДЮ 02!-Х? вибраний з 0 піролідин-З-ілу, піперидин-З-ілу, піперидин-4-ілу, піролідин-2-ілметилу, піролідин-3-ілметилу, піперидин-2-ілметилу, піперидин-З-ілметилу і піперидин-4-ілметилу, і де піролідинільна в с або піперидинільна група в 01-Х? заміщена на кільцевому атомі азоту замісником, вибраним з метилу, етилу, : з» метилсульфонілу, М,М-диметилкарбамоїлу, ацетилу, гідроксіацетилу, М-метиламіноацетилу,
М,М-диметиламіноацетилу, 3-(М,М-ди-метиламіно)пропілсульфонілу, піролідин-1-ілацетилу, піперидиноацетилу, 2-піперидинопропіонілу і морфоліноацетилу; -1 но (99) 0-Х? вибраний з піролідин-З-ілу, піперидин-З-ілу, піперидин-4-ілу, піролідин-2-ілметилу, піролідин-3-ілметилу, піперидин-2-ілметилу, піперидин-З-ілметилу і піперидин-4-ілметилу, і де піролідинільна (ее) або піперидинільна група в С/-Х? має один замісник в орто-положенні до кільцевого атома азоту в с піролідинільній або піперидинільній групі, вибраний з /карбамоїлу, М-С.4-С.-алкілкарбамоїлу,
М,М-ди-ЇС 4-С.-алкіл)карбамоїлу, і групи формули: о о2-х3.
Кз де Х? являє собою СО і 02 вибраний з піролідин-1-ілу, піперидино і морфоліно; і де кільцевий атом азоту в піролідинільній або піперидинільній групі в С! необов'язково має замісник, вибраний із С.-С.-алкілу; 22 (пп) 02!-Х? вибраний з піролідин-3-ілу, піролідин-2-ілметилу і піролідин-З-ілметилу, і де піролідинільна
Ге! група має один замісник у 5-му положенні, вибраний з М,М-ди-|С.4-С.-алкілІкарбамоїлу і групи формули: а2-х3- о де Х являє собою СО і 02 являє собою морфоліно, і де піролідинільна група необов'язково має замісник у 1-му положенні, вибраний із С .-С.-алкілу (як може бо бути реалізовано відповідно до цього варіанта здійснення, наприклад, група, де 0 1-Х? являє собою піролідин-3-ільну групу формули: б5 х ц де Х являє собою замісник у 5-му положенні і відносно прикладів, наведених у винаході, наприклад, 2-(М,М-диметилкарбамоїл)піролідин-4-іл у б6-му положенні хіназолінового кільця являє приклад такої групи); (їй) 9-Х? вибраний з піролідин-З-ілу, піперидин-З-ілу, піперидин-4-ілу, піролідин-2-ілметилу, піролідин-З-ілметилу, піперидин-2-ілметилу, піперидин-З-ілметилу і піперидин-4-ілметилу, і де піролідинільна або опіперидинільна група в (0-Х? має один замісник на кільцевому атомі вуглецю, вибраний з
М,М-диметилкарбамоїлу, М,М-діетилкарбамоїлу, М-метил-М-етилкарбамоїлу, і групи формули: а2-х3- де Х являє собою СО і 02 являє собою морфоліно, і де кільцевий атом азоту в піролідинільній або піперидинільній групі в С! необов'язково має замісник, вибраний з метилу і етилу; (Її) 4-Х? вибраний з піролідин-З-ілу, піролідин-2-ілметилу і піролідин-З-ілметилу, і де піролідинільна група має М,М-диметилкарбамоїльний замісник у 5-му положенні; /5 (Кк) Х? являє собою СН»; (І) 0! являє собою неароматичне насичене або частково насичене 4-х, 5-ти або б-ти членне моноциклічне гетероциклічне кільце з 1 або 2 кільцевим(и) гетероатомом(ами) азоту, де кільце зв'язане з групою Х 2-0- за допомогою кільцевого атома вуглецю, і де ОС необов'язково має 1 або 2 замісники, які можуть бути однаковими або різними, вибраних з галогену, ціано, нітро, гідрокси, карбамоїлу, акрилоїлу, С--Св-алкілу, С--Св-алкілтіо, Со-Св-алкенілтіо, Со-Св-алкінілтіою, С.--Св-алкілсульфінілу, Со-Св-алкенілсульфінілу, Со-Се-алкінілсульфінілу,
С.4-Св-алкілсульфонілу, Со-Св-алкенілсульфонілу, Со-Сев-алкінілсульфонілу, М-С.4-Св-алкілкарбамоїлу,
М,М-ди-ЇС 41-Св-алкіл)карбамоїлу, Со-Св-алканоїлу, сульфамоїлу, М-С4-Св-алкілсульфамоїлу,
М, М-ди-ІЇС 4-Св-алкіл)|сульфамоїлу, карбамоїло.-Се-алкілу, М-С4-Св-алкілкарбамоїло 1-Се-алкілу,
М,М-ди-ЇС 4-Св-алкіл)карбамоїло -Св-алкілу, сульфамоїлС.і-Св-алкілу, /М-С--Св-алкілсульфамоїлС -Св-алкілу,,8 С
М,М-ди-ІС4-Св-алкіл|сульфамоїло --Св-алкілу, Со-Св-алканоїлС 1-Св-алкілу, Со-Св-алканоїлоксиС -Св-алкілу, о
Со-Се-алканоїламіносС 1-Св-алкілу і М-С.4-Св-алкіл-Со-Св-алканоїламіносС 1-Се-алкілу, або з групи формули: а2-х3- де ХЗ являє собою СО і б 2 являє собою гетероциклічну групу, вибрану з морфоліно, піперидинілу, піперазинілу і піролідинілу (де піперидиніл, піперазиніл або піролідиніл може бути зв'язаний з Х? за допомогою с кільцевого атома вуглецю або кільцевого атома азоту), ав і де 02 необов'язково має 1 або 2 замісники, які можуть бути однаковими або різними, вибраних з галогену, гідрокси, С.-С.-алкілу, Со-С,-алканоїлу і Сі-С.-алкілсульфонілу, со і де будь-яка С.4-Св-алкільна, або Со-Св-алканоїльна група в межах О! необов'язково має 1 або 2 замісники, (ее) які можуть бути однаковими або різними, вибраних з галогену, гідрокси і С 4-Св-алкілу і/або необов'язково їч- замісник, вибраний з ціано, Со-Св-алкенілу, Со-Св-алкінілу, С--Св-алкокси, Со-Св-алканоїлу, Со-Св-алканоїлокси і Мер, де Кг являє собою водень або С 4-Су.-алкіл і КЕ? являє собою водень або С /-Су-алкіл, і де будь-який
С.-С.-алкіл в К? або ВЕ? необов'язково має один або більше замісників (наприклад 1, 2 або 3), які можуть бути « однаковими або різними, вибраних з галогену і гідрокси і/або необов'язково замісник, вибраний з ціано, і
С.і-С,-алкокси, - с або Ві в разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють 4-х, 5-ти або 6б-ти членне кільце, яке ч не містить кисню, де кільце необов'язкове має 1 або 2 замісники, які можуть бути однаковими або різними, на » доступному кільцевому атомі вуглецю, вибраних з галогену, гідрокси, С4-С.-алкілу і С--Сз-алкілендіокси, і може необов'язково мати на будь-якому доступному кільцевому атомі азоту замісник (за умови, що кільце в такий спосіб не кватернізується), вибраний із С.-С,-алкілу, Со-С.-алканоїлу і С.-С.-алкілсульфонілу, -і і де будь-яка С 4-С.-алкільна або С.-С,-алканоїльна група, яка знаходиться як замісник на кільці,
Го! утвореному БК? і Б? разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, необов'язково має один або більше замісників (наприклад 1, 2 або 3), які можуть бути однаковими або різними, вибраних з галогену і гідрокси о і/або необов'язково замісник, вибраний із С4-С,-алкілу і С.-С,-алкокси; ав! 20 і де будь-яка гетероциклічна група в межах 0 71-Х?- групи необов'язково має 1 або 2 оксо (5-0) або тіоксо (-5) замісники; їз (тт) 0! вибраний з піролідинілу і піперидинілу, зв'язаного з групою Х 2-О- за допомогою кільцевого атома вуглецю і де піролідинільна або піперидинільна група необов'язково заміщена 1 або 2 групами, вибраними з галогену, ціано, гідрокси, карбамоїлу, С.4-Сев-алкілу, С.-Сев-алкілтіо, С.-Св-алкілсульфінілу,
С.-Св-алкілсульфонілу, М-С4-Св-алкілкарбамоїлу, М,М-ди-(С4-Св-алкілІкарбамоїлу, Со-Св-алканоїлу,
ГФ) сульфамоїлу, М-С4-Св-алкілсульфамоїлу, М, М-ди-(С4-Св-алкіл|сульфамоїлу, карбамоїло.-Се-алкілу, 7 М-С41-Св-алкілкарбамоїло 1-Се-алкілу, М,М-ди-|С4-Св-алкіл|карбамоїло 1-Св-алкілу, сульфамоїло.-Сев-алкілу,
М-С4-Св-алкілсоульфамоїло 4-Св-алкілу, М, М-ди-(С4-Св-алкіл|сульфамоїло 4-Св-алкілу і во Со-Св-алканоїлС 1-Св-алкілу, або з групи формули: 02-Х. де ХО являє собою СО і С) 2 являє собою гетероциклічну групу, вибрану з морфоліно, піперидино, піперазин-1-ілу, піролідин-1-ілу і піролідин-2-ілу, і де 02 необов'язково має 1 або 2 замісники, які можуть бути однаковими або різними, вибраних з галогену, 65 гідрокси, С4-С,-алкілу, Со-С,-алканоїлу і С.-С.-алкілсульфонілу, і де будь-яка С.4-Св-алкільна, або Со-Св-алканоїльна група в межах О! необов'язково має 1 або 2 замісники,
які можуть бути однаковими або різними, вибраних з галогену, гідрокси і С /-Св-алкілу і/або необов'язково замісник, вибраний з ціано, Со-Св-алкенілу, Со-Св-алкінілу, С--Св-алкокси, Со-Св-алканоїлу, Со-Св-алканоїлокси і Мер, де Кг являє собою водень або С 4-Су.-алкіл і КЕ? являє собою водень або С /-Су-алкіл, і де будь-який
С.-С-алкіл в К" або ВЕ? необов'язково має один або більше замісників (наприклад 1, 2 або 3), які можуть бути однаковими або різними, вибраних з галогену і гідрокси і/або необов'язково замісник, вибраний з ціано, і
С.і-С,-алкокси, або 2 ії 2? разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють кільце, вибране з піролідин-1-ілу, піперидино і піперазин-1-ілу, де кільце необов'язкове має 1 або 2 замісники, які можуть бути однаковими або 70 різними, на доступному кільцевому атомі вуглецю, вибраних з галогену, гідрокси, Сі-Су/-алкілу і метилендіокси, і може необов'язково мати на будь-якому доступному кільцевому атомі азоту замісник (за умови, що кільце в такий спосіб не кватернізується), вибраний із С.-С,-алкілу, Со-С.-алканоїлу і С.-С.-алкілсульфонілу, і де будь-яка С 4-С.-алкільна або С.-С,-алканоїльна група, яка знаходиться як замісник на кільці, утвореному КУ ії КЕ? разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, необов'язково має один або більше 72 замісників (наприклад, 1, 2 або 3), які можуть бути однаковими або різними, вибраних з галогену і гідрокси і/або необов'язково замісник, вибраний із С.4-С.-алкілу і С.-С,-алкокси, і де будь-яка С 4-С.-алкільна або С.-С,-алканоїльна група, яка знаходиться як замісник на кільці, утвореному КУ ії КЕ? разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, необов'язково має один або більше замісників (наприклад 1, 2 або 3), які можуть бути однаковими або різними, вибраних з галогену і гідрокси 720 уабо необов'язково замісник, вибраний із С.-С.-алкілу і С.-С,-алкокси, і де будь-яка гетероциклічна група в межах С 1-Х?- групи необов'язково має 1 або 2 оксо (0) замісники; (пп) 0" вибраний з піролідинілу і піперидинілу, зв'язаного з групою Х 2-О- за допомогою кільцевого атома вуглецю і де піролідинільна або піперидинільна група заміщена 1 або 2 групами, вибраними з карбамоїлу, сч
Сі-С,-алкілу, С.-С,-алкілсульфонілу, М-С4-С.-алкілкарбамоїлу, М,М-ди-|С4-С.-алкіл|карбамоїлу,
Со-С,-алканоїлу, сульфамоїлу, М-С4-С.-алкілсульфамоїлу, М, М-ди-(С4-С.-алкіл|сульфамоїлу, і) карбамоїло 4-Сз-алкілу, М-С4-С.-алкілкарбамоїл 4-Сз-алкілу, М,М-ди-(С4-С-алкілікарбамоїло 4-Сз-алкілу,
Со-С,-алканоїло 4-Сз-алкілу, аміноСо-С,-алканоїлу, С.-С,-алкіламіно-Со-С,-алканоїлу,
М, М-ди-ІЇС 4-С.-алкіліаміноСо-С,-алканоїлу, Со-С,-алканоїлокси-Со-С,-алканоїлу, аміносС.--Сз-алкілсульфонілу, с зо М-С1-С,-алкіламіно-С -Сз-алкілсульфонілу, М,М-ди|С.4-С.-алкіл|аміноС -Сз-алкілсульфонілу, піролідин-1-іл-Со-С.-алканоїлу, З3,4-метилендіоксипіролідин-1-іл-Со-С,-алканоїлу, піперидино-Со-С,-алканоїлу, о піперазин-1-іл-Сь-С,-алканоїлу, морфоліно-Со-С,-алканоїлу і групи формули: с а2-х3- де Х являє собою СО і 02? вибраний з піролідин-1-ілу, піролідин-2-ілу, морфоліно і піперидино, со і де будь-яка піролідин-1-ільна, піролідин-2-ільна, морфоліно, піперидино або піперазин-1-ільна група в ї- межах замісника на ОО" або яка представлена 22 необов'язково має один або два замісники, які можуть бути однаковими або різними, вибраних з гідрокси, С.і-С,-алкілу, Со-С,-алканоїлу і галогену (переважно хлору і більш переважно фтору), « і де будь-яка Со-С,-алканоїльна група в заміснику на СО! необов'язково має один або два замісники, які можуть бути однаковими або різними, вибраних з гідрокси і С.-Сз-алкілу, З с і де будь-яка С.-С,-алкільна група в заміснику на ОО необов'язково має один або два замісники, які можуть з» бути однаковими або різними, вибраних з гідрокси, С--С,.-алкокси і галогену (переважно хлору і більш переважно фтору), і де будь-яка гетероциклічна група в межах 07-Х7- групи необов'язково має оксо (5-0) замісник; і - що х? представляє простий зв'язок; (00) 0 вибраний з піролідинілу і піперидинілу, зв'язаного з групою Х 2-О-за допомогою кільцевого атома со вуглецю і де піролідинільна або піперидинільна група заміщена 1 або 2 групами, які можуть бути однаковими або 2) різними, вибраними з карбамоїлу, С.і-С,-алкілу, С.-С,-алкілсульфонілу, /М-С.-С.,-алкілкарбамоїлу,
М,М-ди-ЇС 41-С.-алкіл|ікарбамоїлу, Со-С,-алканоїлу, сульфамоїлу, М-С4-С.-алкілсульфамоїлу, о М, М-ди-ІЇС 4-С.-алкіл)|сульфамоїлу, карбамоїло.-Сз-алкілу, М-С4-С.-алкілкарбамоїло 4-Сз-алкілу,
Ге М,М-ди-ЇС 4-С.-алкіл)карбамоїло 4-Сз-алкілу, Со-С,-алканоїлС 1-Сз-алкілу, аміноСо-С,-алканоїлу,
С.і-С.-алкіламіно-Со-С,-алканоїлу, М,М-ди-|С4-С.-алкіліаміноСо-С,-алканоїлу,
Со-С,-алканоїлокси-Со-С,-алканоїлу, аміноС.--Сз-алкілсульфонілу, М-С.4-С,-алкіламіно-С4-Сз-алкілсульфонілу, дво ММ-ди|С 1-Са-алкіл|аміноС /-Сз-алкілсульфонілу, піролідин-1-іл-Со-С.-алканоїлу, 3,4-метилендіоксипіролідин-1-іл-С-С,-алканоїлу, піперидино-Со-С,-алканоїлу, піперазин-1-іл-Со-С,-алканоїлу і
Ф) групи формули: хо) 42-Х. де Х? являє собою СО і 0? вибраний з піролідин-1-ілу, піролідин-2-ілу і піперидино, 60 і де будь-яка піролідин-1-ільна, піролідин-2-ільна, піперидино або піперазин-1-ільна група в межах замісника на ОО! або яка представлена С) 2 необов'язково має один або два замісники, які можуть бути однаковими або різними, вибраних з гідрокси, С.і-С,-алкілу, Со-С,-алканоїлу і галогену (переважно хлору і більш переважно фтору), і де будь-яка Со-С,-алканоїльна група в заміснику на ОО! необов'язково має один або два замісники, які бо можуть бути однаковими або різними, вибраних з гідрокси і С4-Сз-алкілу,
і де будь-яка С.4-Су/-алкільна група в заміснику на С)! необов'язково має один або два замісники, які можуть бути однаковими або різними, вибраних з гідрокси, С.і-С,-алкокси і галогену (переважно хлору і більш переважно фтору), і де будь-яка гетероциклічна група в межах 07-Х7- групи необов'язково має оксо (5-0) замісник; і
Х? являє собою СН»; (рр) 0" вибраний з піролідинілу і піперидинілу, зв'язаного з групою Х 2-О- за допомогою кільцевого атома вуглецю і де піролідинільна або піперидинільна група заміщена 1 або 2 групами, які можуть бути однаковими або різними, вибраними з карбамоїлу, С.і-С,-алкілу, С.-С,-алкілсульфонілу, /М-С.-С.,-алкілкарбамоїлу, 70. М,М-ди-(С4-С,-алкіл)карбамоїлу, Со-С,-алканоїлу, сульфамоїлу, М-С4-С.-алкілсульфамоїлу,
М, М-ди-ІЇС 4-С.-алкіл)|сульфамоїлу, карбамоїло.-Сз-алкілу, М-С4-С.-алкілкарбамоїло 4-Сз-алкілу,
М,М-ди-ЇС 4-С.-алкіл)карбамоїло 4-Сз-алкілу, Со-С,-алканоїлС 1-Сз-алкілу, аміноСо-С,-алканоїлу,
С.і-С.-алкіламіно-Со-С,-алканоїлу, М,М-ди-|С4-С.-алкіліаміноСо-С,-алканоїлу,
Со-С,-алканоїлокси-Со-С,-алканоїлу, аміноС.--Сз-алкілсульфонілу, М-С.4-С,-алкіламіно-С4-Сз-алкілсульфонілу, 19. М.Мм-ди|С 4-С.-алкіл)аміноС 4-Сз-алкілсульфонілу, і де будь-яка Со-С.-алканоїльна група в заміснику на С)! необов'язково має один або два замісники, які можуть бути однаковими або різними, вибраних з гідрокси і С.-Сз-алкілу, і де будь-яка С.-С,-алкільна група в заміснику на ОО необов'язково має один або два замісники, які можуть 20 бути однаковими або різними, вибраних з гідрокси, С.і-С,-алкокси і галогену (переважно хлору і більш переважно фтору),
Х? представляє простий зв'язок або СН»; (а4) 2-Х? вибраний з піролідин-2-ілметилу, (2К)-піролідин-2-ілметилу, (25)-піролідин-2-ілметилу, піролідин-З-ілу, (ЗК)-піролідин-З-ілу, (35)-піролідин-З-ілу, піролідин-З-ілметилу, (ЗК)-піролідин-3-ілметилу, сч ов (35)-піролідин-З-ілметилу, піперидин-4-ілу, піперидин-4-ілметилу, піперидин-З-іїлу, (ЗК)-піперидин-З-ілу.Чі (35)-піперидин-3-ілу, де СО" заміщений 1 або 2 групами, які можуть бути однаковими або різними, вибраними з і9) карбамоїлу, С.-С,-алкілу, С.-С,-алкілсульфонілу, М-С.-С.-алкілкарбамоїлу, М,М-ди-(С4-С.-алкілІікарбамоїлу,
Со-С,-алканоїлу, сульфамоїлу, М-С4-С.-алкілсульфамоїлу, М, М-ди-(С4-С.-алкіл|сульфамоїлу, карбамоїло 1-Сз-алкілу, М-С.4-С.-алкілкарбамоїло 4-Сз-алкілу, М,М-ди-ІС4-С.-алкіл|карбамоїлС-Сз-алкілу, СМ 30 Со-С.-алканоїло 4-Сз-алкілу, аміноСо-С,-алканоїлу, С.-С,-алкіламіно-Со-С,-алканоїлу,
М, М-ди-ІЇС 4-С.-алкіліаміноСо-С,-алканоїлу, Со-С,-алканоїлокси-Со-С,-алканоїлу, аміносС.--Сз-алкілсульфонілу, о
М-С.-С.-алкіламіно-С 1-Сз-алкілсульфонілу, М,М-ди|С.4-С.-алкіліаміноС --Сз-алкілсульфонілу, со піролідин-1-іл-Со-С,-алканоїлу, З,4-метилендіоксипіролідин-1-іл-Со-С,-алканоїлу, піперидино-Со-С,-алканоїлу, піперазин-1-іл-Сь-С,-алканоїлу, морфоліно-Со-С,-алканоїлу і групи формули: со 35 47-х. ї- де Х являє собою СО і 02? вибраний з піролідин-1-ілу, піролідин-2-ілу, морфоліно і піперидино, і де будь-яка піролідин-1-ільна, піролідин-2-ільна, морфоліно, піперидино або піперазин-1-ільна група в межах замісника на С або яка представлена С)? необов'язково має один або два замісники, які можуть бути « однаковими або різними, вибраних з гідрокси, С.і-С,-алкілу, Со-С,-алканоїлу і галогену (переважно хлору і 40 більш переважно фтору), З с і де будь-яка Со-С,-алканоїльна група в заміснику на СО! необов'язково має один або два замісники, які з» можуть бути однаковими або різними, вибраних з гідрокси і С4-Сз-алкілу, і де будь-яка С.-С,-алкільна група в заміснику на О необов'язково має один або два замісники, які можуть бути однаковими або різними, вибраних з гідрокси, С.і-С,-алкокси і галогену (переважно хлору і більш - переважно фтору), і де будь-яка гетероциклічна група в межах 07-Х7- групи необов'язково має оксо (50) замісник; со (т 0-Х? вибраний з піролідин-2-ілметилу, (2К)-піролідин-2-ілметилу, (25)-піролідин-2-ілметилу, 2) піролідин-З-ілу, (ЗК)-шролідин-З-ілу, (35)-піролідин-З-ілу, піролідин-З-ілметилу, (ЗК)-піролідин-3-ілметилу, 5о (35)-піролідин-З-ілметилу, піперидин-4-ілу, піперидин-З-ілу, (ЗК)-піперидин-З-ілу і (35)-піперидин-З-ілу, де о піролідинільна або піперидинільна група в С заміщена в 1-му положенні замісником, вибраним із вгз С.-С,-алкілу, С.і-С.-алкілсульфонілу, Со-С.-алканоїлу, Со-С.-алканоїлС 1-Сз-алкілу, аміноСо-С,-алканоїлу,
С.і-С.-алкіламіно-Со-С,-алканоїлу, М,М-ди-|С4-С.-алкіліаміноСо-С,-алканоїлу,
Со-С,-алканоїлокси-Со-С,-алканоїлу, аміноС.--Сз-алкілсульфонілу, М-С.4-С,-алкіламіно-С4-Сз-алкілсульфонілу,
М,М-ди|С 4-С.-алкіліаміноС 1-Сз-алкілсульфонілу, піролідин-1-іл-Со-С,-алканоїлу, о 3,4-метилендіоксипіролідин-1-іл-С.-С,-алканоїлу, піперидино-Со-С,-алканоїлу, піперазин-1 -іл-Со-С,-алканоїлу, і групи формули: де о2-х3. де Х? являє собою СО і 07 являє собою піролідин-2-іл, 60 і де будь-яка піролідин-1-ільна, піролідин-2-ільна, піперидино або піперазин-1-ільна група в межах замісника на ОО! або яка представлена С) 2 необов'язково має один або два замісники, які можуть бути однаковими або різними, вибраних з гідрокси, оксо, С4-С,-алкілу, Со-С,-алканоїлу і галогену (переважно хлору і більш переважно фтору), і де будь-яка Со-С,-алканоїльна група в заміснику на ОО! необов'язково має один або два замісники, які бо можуть бути однаковими або різними, вибраних з гідрокси і С.-Сз-алкілу,
і де будь-яка С.4-Су/-алкільна група в заміснику на С)! необов'язково має один або два замісники, які можуть бути однаковими або різними, вибраних з гідрокси, С.і-С,-алкокси і галогену (переважно хлору і більш переважно фтору); (вв) 02-Х? вибраний з піролідин-З-ілу, (ЗК)-піролідин-З-ілу, (35)-піролідин-З-ілу, піперидин-4-ілу, піперидин-3-ілу, (ЗК)-піперидин-3-ілу і (35)-піперидин-3-ілу, де 0! заміщений у 1-му положенні групою, вибраною з С.-С-алкілу, С.і-С,-алкілсульфонілу, Со-С,-алканоїлу, Со-С,-алканоїло-Сз-алкілу, аміноСо-С,-алканоїлу,
С.і-С.-алкіламіно-Со-С,-алканоїлу, М,М-ди-|С4-С.-алкіліаміноСо-С,-алканоїлу,
Со-С,-алканоїлокси-Со-С,-алканоїлу, аміноС.--Сз-алкілсульфонілу, М-С.4-С,-алкіламіно-С4-Сз-алкілсульфонілу, 10. М,М-ди(С4-С.-алкіліаміноС /-Сз-алкілсульфонілу, піролідин-1-іл-Со-С,-алканоїлу,
З,4-метилендіоксипіролідин-1-іл-Со-С,-алканоїлу, піперидино-Со-С,-алканоїлу, піперазин-1-іл-Со-С,-алканоїлу, морфоліно-С--С,-алканоїлу і групи формули: а2-х3- де Х являє собою СО і 02 являє собою піролідин-2-іл, і де будь-яка піролідин-1-ільна, піролідин-2-ільна, морфоліно, піперидино або піперазин-1-ільна група в межах замісника на ОО" або яка представлена 22 необов'язково має один або два замісники, які можуть бути однаковими або різними, вибраних з гідрокси, С.і-С,-алкілу, Со-С,-алканоїлу і галогену (переважно хлору і більш переважно фтору), і де будь-яка Со-С,-алканоїльна група в заміснику на СО! необов'язково має один або два замісники, які можуть бути однаковими або різними, вибраних з гідрокси і С.-Сз-алкілу, і де будь-яка С.-С,-алкільна група в заміснику на ОО необов'язково має один або два замісники, які можуть бути однаковими або різними, вибраних з гідрокси, С.і-С,-алкокси і галогену (переважно хлору і більш переважно фтору), сч і де будь-яка гетероциклічна група в межах 07-Х7- групи необов'язково має оксо (-0) замісник; (0 02-Х? вибраний оз піролідин-З-ілу, (ЗК)-піролідин-З-ілу, (35)-піролідин-З-ілу, піперидин-3-ілу, о (ЗК)-піперидин-З-ілу, (35)-піперидин-З-ілу, піперидин-4-ілу, піролідин-2-ілметилу, (2К)-піролідин-2-ілметилу, (25)-піролідин-2-ілметилу, піролідин-3-ілметилу, (ЗК)-піролідин-3-ілметилу, (35)-піролідин-3-ілметилу, піперидин-2-ілметилу, (2К)-піперидин-2-ілметилу, (25)-піперидин-2-ілметилу, піперидин-З-ілметилу, ЄМ (ЗК)-піперидин-З-ілметилу, (35)-піперидин-З-ілметилу і піперидин-4-ілметилу, і де піролідинільна або о піперидинільна група в 01-Х? заміщена на кільцевому атомі азоту замісником, вибраним з метилу, етилу, ізопропілу, ізобутилу, циклопропілметилу, метилсульфонілу, етилсульфонілу, М-метилкарбамоїлу, «9
М-етилкарбамоїлу, М-ізопропілкарбамоїлу, М-циклопропілметилкарбамоїлу, М,М-диметилкарбамоїлу, со
М,М-діетилкарбамоїлу, М-метил-М-етилкарбамоїлу, ацетилу, пропіонілу, ізобутирилу, М-метилсульфамоїлу, М-етилсульфамоїлу, М-ізопропілсульфамоїлу, М-циклопропілметилсульфамоїлу, М,М-диметилсульфамоїлу, їч--
М,М-діетилсульфамоїлу, М-метил-М-етилсульфамоїлу, карбамоїлметилу, М-метилкарбамоїлметилу, 2-(М-метилкарбамоїл)етилу, М-етилкарбамоїлметилу, 2-(М-етилкарбамоїл)етилу, М,М-диметил карбамоїлметилу, 2-(М,М-ди-метилкарбамоїл)етилу, М,М-діетилкарбамоїлметилу, 2-(М,М-діетилкарбамоїл)етилу, гідроксіацетилу, « 2-гідроксипропіонілу, М-метиламіноацетилу, М-етиламіноацетилу, 2-(М-метиламіно)пропіонілу, 2-(«М-етиламіно)пропіонілу, М,М-диметиламіноацетилу, 2-(М,М-ди-метиламіно)пропіонілу, т с М,М-діетиламіноацетилу, 2-(М,М-діетиламіно)пропіонілу, ЬБІ-метил-М-етиламіноацетилу, хз» 2-(М-метил-М-етиламіно)пропіонілу, ацетоксіацетилу, 2-(ацетокси)пропіонілу, 2-(М-метиламіно)етилсульфонілу, 2-(М-етиламіно)детилсульфонілу, 2-(М,М-ди-метиламіно)етилсульфонілу, 2-(М,М-ди-етиламіно)етилсульфонілу, 3-(М-метиламіно)пропілсульфонілу, 3-(М-етиламіно)пропілсульфонілу, 3-(М,М-ди-метиламіно)пропілсульфонілу, 3З-(М,М-ди-етиламіно)пропілсульфонілу, піролідин-1-ілацетилу, 2-(піролідин-1-іл)пропіонілу, - З,4-метилендіоксипіролідин-1-іл ацетилу, 2-(3,4-метилендіоксипіролідин-1-іл)пропіонілу, піперидиноацетилу, о 2-піперидинопропіонілу, піперазині-ілацетилу, 2-піперазин-1-ілпропіонілу і групи формули: а2-х3- о де ХЗ являє собою СО і 0 7 вибраний з морфоліно, піролідин-1-ілу, піролідин-2-ілу, піперидино і ав | 250 піперазин-1-ілу, і де будь-яка піролідин-1-ільна, піролідин-2-ільна, морфоліно, піперидино або піперазин-1-ільна група в
Іо межах замісника на С або яка представлена С)? необов'язково має один або два замісники, які можуть бути однаковими або різними, вибраних з гідрокси, оксо, метилу, етилу, ацетилу і фтору, і де будь-яка ацетильна, пропіонільна або ізобутирильна група в заміснику на 0" необов'язково має один або два замісники, які можуть бути однаковими або різними, вибраних з гідрокси і метилу,
Ф) і де будь-яка С4-Су/-алкільна група в заміснику на С)! необов'язково має один або два замісники, які можуть ка бути однаковими або різними, вибраних з гідрокси, метокси, фтору, хлору; (иншу 0-Х? вибраний оз піролідин-З-ілу, (ЗК)-піролідин-З-ілу, (35)-піролідин-З-ілу, піперидин-З-ілу, бо (ЗК)-піперидин-З-ілу, (35)-піперидин-З-ілу, піперидин-4-ілу, піролідин-2-ілметилу, (2К)-піролідин-2-ілметилу, (25)-піролідин-2-ілметилу, піролідин-3-ілметилу, (ЗК)-піролідин-3-ілметилу, (35)-піролідин-3-ілметилу, піперидин-2-ілметилу, (2К)-піперидин-2-ілметилу, (25)-піперидин-2-ілметилу, піперидин-3З-ілметилу, (ЗК)-піперидин-З-ілметилу, (35)-піперидин-З-ілметилу і піперидин-4-ілметилу, і де піролідинільна або піперидинільна група в 27-Х? заміщена на кільцевому атомі азоту замісником, вибраним з ацетилу, пропіонілу, 65 ізобутирилу, М-метиламіноацетилу, М-етиламіноацетилу, 2-(М-метиламіно)пропіонілу, 2-(М-етиламіно)пропіонілу,
М,М-диметиламіноацетилу, 2-(М,М-ди-метиламіно)пропіонілу, М,М-діетиламіноацетилу,
2-(М,М-діетиламіно)пропіонілу, М-метил-М-етиламіноацетилу, 2-(М-метил-М-етиламіно)пропіонілу, ацетоксіацетилу, 2-(ацетокси)пропіонілу, піролідин-1-ілацетилу, 2-(піролідин-1-іл)пропіонілу,
З,4-метилендіоксипірол и ідин-1-ілацетилу, 2-(3,4-метилендіоксипіролідин-1-іл)пропіонілу, піперидиноацетилу, 2-піперидинопропіонілу, піперазині-ілацетилу і 2-піперазин-1-ілпропіонілу, і де будь-яка піролідин-1-ільна, піперидино або піперазин-1-ільна група в межах замісника на С)! або яка представлена С)? необов'язково має один або два замісники, які можуть бути однаковими або різними, вибраних з гідрокси, оксо, метилу, етилу, ацетилу і фтору, і де будь-яка ацетильна, пропіонільна або ізобутирильна група в заміснику на 0" необов'язково має один або 70 два замісники, які можуть бути однаковими або різними, вибраних з гідрокси і метилу, і де будь-яка С.-С,-алкільна група в заміснику на ОО необов'язково має один або два замісники, які можуть бути однаковими або різними, вибраних з гідрокси, метокси, фтору, хлору; (му) 04-Х? вибраний оз піролідин-2-ілметилу, (2Б)-піролідин-2-ілметилу, (25)-піролідин-2-ілметилу, піролідин-З-ілметилу, (ЗЕ)-піролідин-З-ілметилу, (35)-піролідин-З-ілметилу, і де піролідинільна група в 07-Х? т заміщена на кільцевому атомі азоту замісником, вибраним з метилу, етилу, ізопропілу, ізобутилу, циклопропілметилу, метилсульфонілу, етилсульфонілу, М-метилкарбамоїлу, М-етилкарбамоїлу,
М-ізопропілкарбамоїлу, М-циклопропілметилкарбамоїлу, М,М-диметилкарбамоїлу, М,М-діетилкарбамоїлу,
М-метил-М-етилкарбамоїлу, ацетилу, пропіонілу, ізобутирилу, М-метилсульфамоїлу, М-етилсульфамоїлу,
М-ізопропілсульфамоїлу, М-циклопропілметилсульфамоїлу, М,М-диметилсульфамоїлу, М,М-діетилсульфамоїлу,
М-метил-М-етилсульфамоїлу, карбамоїлметилу, М-метилкарбамоїлметилу, 2-(М-метилкарбамоїл)етилу,
М-етилкарбамоїлметилу, 2-(М-етилкарбамоїл)етилу, М,М-диметилкарбамоїлметилу, 2-(М,М-диметилкарбамоїл)етилу, М,М-діетилкарбамоілметилу, 2-(М,М-діетилкарбамоїл)етилу,
М-метиламіноацетилу, М-етиламіноацетилу, 2-(М-метиламіно)пропіонілу, 2-(М-етиламіно)пропіонілу,
М,М-диметиламіноацетилу, 2-(М,М-ди-метиламіно)пропіонілу, М,М-діетиламіноацетилу, с 2-М,М-діетиламіно)пропіонілу, М-метил-М-етиламіноацетилу, 2-(М-метил-М-етиламіно)пропіонілу, (3 ацетоксіацетилу, 2-(ацетокси)пропіонілу, 2-(М-метиламіно)етилсульфонілу, 2-(М-етиламіно)етилсульфонілу, 2-(М,М-ди-метиламіно)етилсульфонілу, 2-(М,М-ди-етиламіно)детилсульфонілу, 3-(М-метиламіно)пропілсульфонілу, 3-(М-етиламіно)пропілсульфонілу, 3-(М,М-ди-метиламіно)пропілсульфонілу, 3-(М,М-ди-етиламіно)пропілсульфонілу, піролідин-1-ілацетилу, 2-(піролідин-1-іл)пропіонілу, см 3о З,4-метилендіоксипіролідин-1-ілацетилу, 2-(3,4-метилендіоксипіролідин-1-іл)пропіонілу, піперидиноацетилу, «(3 2-піперидинопропіонілу, піперазині-ілацетилу, 2-піперазин-1-ілпропіонілу і групи формули: со а2-х3- де ХЗ являє собою СО і 0 7 вибраний з морфоліно, піролідин-1-ілу, піролідин-2-ілу, піперидино і со піперазин-1-ілу, ї- і де будь-яка піролідин-1-ільна, пірол ідин-2-ільна, морфоліно, піперидино або піперазин-1-ільна група в межах замісника на С або яка представлена С)? необов'язково має один або два замісники, які можуть бути однаковими або різними, вибраних з гідрокси, оксо, метилу, етилу, ацетилу і фтору, « і де будь-яка ацетильна, пропіонільна або ізобутирильна група в заміснику на 0! необов'язково має один або два замісники, які можуть бути однаковими або різними, вибраних з гідрокси і метилу, - с і де будь-яка С4-Су/-алкільна група в заміснику на С)! необов'язково має один або два замісники, які можуть "з бути однаковими або різними, вибраних з гідрокси, метокси, фтору, хлору; " (мли) 2-Х? вибраний з піролідин-2-ілметилу, (2БК)-піролідин-2-ілметилу, (25)-піролідин-2-ілметилу, піролідин-З-ілметилу, (ЗЕ)-піролідин-З-ілметилу, (35)-піролідин-З-ілметилу, і де піролідинільна група в 07-Х? заміщена на кільцевому атомі азоту замісником, вибраним з метилу, етилу, ізопропілу, ізобутилу, і циклопропілметилу, метилсульфонілу, етилсульфонілу, М-метилкарбамоїлу, М-етилкарбамоїлу, (ее) М-ізопропілкарбамоїлу, М-циклопропілметилкарбамоїлу, М,М-диметилкарбамоїлу, М,М-діетилкарбамоїлу,
М-метил-М-етилкарбамоїлу, ацетилу, пропіонілу, ізобутирилу, М-метилсульфамоїлу, М-етилсульфамоїлу, о М-ізопропілсульфамоїлу, М-циклопропілметилсульфамоїлу, М,М-диметилсульфамоїлу, М,М-діетилсульфамоїлу, ав | 20 М-метил-М-етилсульфамоїлу, карбамоїлметилу, М-метилкарбамоїлметилу, 2-(«К'-метилкарбамоїл)етилу,
М-етилкарбамоїлметилу, 2-(М-етилкарбамоїл)етилу, М,М-диметилкарбамоїлметилу, о 2-(М,М-диметилкарбамоїл)етилу, М,М-діетилкарбамоїлметилу, 2-(М,М-діетилкарбамоїл)етилу,
М-метиламіноацетилу, М-етиламіноацетилу, 2-(М-метиламіно)пропіонілу, 2-(М-етиламіно)пропіонілу,
М,М-диметиламіноацетилу, 2-(М,М-ди-метиламіно)пропіонілу, М,М-діетиламіноацетилу, 2-(М,М-діетиламіно)пропіонілу, М-метил-М-етиламіноацетилу, 2-(М-метил-М-етиламіно)пропіонілу,
ГФ) ацетоксіацетилу, 2-(ацетокси)пропіонілу, 2-(М-метиламіно)етилсульфонілу, 2-(М-етиламіно)етилсульфонілу, 2-(М,М-ди-метиламіно)етилсульфонілу, 2-(М,М-ди-етиламіно)детилсульфонілу, 3-(М-метиламіно)пропілсульфонілу, о 3-(М-етиламіно)пропілсульфонілу, 3-(М,М-ди-метиламіно)пропілсульфонілу, 3-(М,М-ди-етиламіно)пропілсульфонілу, піролідин-1-ілацетилу, 2-(піролідин-1-іл)пропіонілу, 60 З,4-метилендіоксипіролідин-1-ілацетилу, 2-(3,4-метилендіоксипіролідин-1-іл)пропіонілу, піперидиноацетилу, 2-піперидинопропіонілу, піперазині-ілацетилу, 2-піперазин-1-ілпропіонілу і групи формули:
О2-Х3- де Х являє собою СО і 027 вибраний з піролідин-1-ілу, піролідин-2-ілу, піперидино і піперазин-1-ілу, 65 і де будь-яка піролідин-1-ільна, піролідин-2-ільна, піперидино або піперазин-1-ільна група в межах замісника на ОО! або яка представлена СО 2 необов'язково має один або два замісники, які можуть бути однаковими або різними, вибраних з гідрокси, оксо, метилу, етилу, ацетилу і фтору, і де будь-яка ацетильна, пропіонільна або ізобутирильна група в заміснику на 0" необов'язково має один або два замісники, які можуть бути однаковими або різними, вибраних з гідрокси і метилу, і де будь-яка С.-С,-алкільна група в заміснику на ОО необов'язково має один або два замісники, які можуть бути однаковими або різними, вибраних з гідрокси, метокси, фтору, хлору; (хх) 04-Х? вибраний оз піролідин-2-ілметилу, (2Б)-піролідин-2-ілметилу, (25)-піролідин-2-ілметилу, піролідин-З-ілметилу, (ЗЕ)-піролідин-З-ілметилу, (35)-піролідин-З-ілметилу, і де піролідинільна група в 07-Х? заміщена на кільцевому атомі азоту замісником, вибраним з морфоліноацетилу і 2-морфолінопропіонілу, де 70 замісник необов'язково має один або два замісники, які можуть бути однаковими або різними, вибраних з гідрокси, оксо, метилу, етилу і фтору; (УУ) 2!-Х? вибраний оз піролідин-З-ілу, (ЗК)-піролідин-З-ілу, (35)-піролідин-З-ілу, піперидин-З-ілу, (ЗК)-піперидин-З-ілу, (35)-піперидин-З-ілу і піперидин-4-ілу, і де піролідинільна або піперидинільна група в 75 07-Х? заміщена на кільцевому атомі азоту замісником, вибраним з метилу, етилу, ізопропілу, ізобутилу, циклопропілметилу, метилсульфонілу, етилсульфонілу, ацетилу, пропіонілу, ізобутирилу, карбамоїлметилу,
М-метилкарбамоїлметилу, 2-(М-метилкарбамоїл)етилу, М-етилкарбамоїлметилу, 2-(М-етилкарбамоїл)етилу,
М,М-диметилкарбамоїлметилу, 2-(М,М-диметилкарбамоїл)етилу, М,М-діетилкарбамоїлметилу, 2-(М,М-діетилкарбамоїл)етилу, М-метиламіноацетилу, М-етиламіноацетилу, 2-(М-метиламіно)пропіонілу, 2-(М-етиламіно)пропіонілу, М,М-диметиламіноацетилу, 2-(М,М-ди-метиламіно)пропіонілу,
М,М-діетиламіноацетилу, 2-(М,М-діетиламіно)пропіонілу, М-метил-М-етиламіноацетилу, 2-(М-метил-М-етиламіно)пропіонілу, ацетоксіацетилу, 2-(ацетокси)пропіонілу, 2-(М-метиламіно)етилсульфонілу, 2-(М-етиламіно)детилсульфонілу, 2-(М,М-ди-метиламіно)етилсульфонілу, 2-(М,М-ди-етиламіно)етилсульфонілу, 3-(М-метиламіно)пропілсульфонілу, 3-(М-етиламіно)пропілсульфонілу, 3-(М,М-ди-метиламіно)пропілсульфонілу, сч 3-(М,М-ди-етиламіно)пропілсульфонілу, піролідин-1-ілацетилу, 2-(піролідин-1-іл)пропіонілу,
З,4-метилендіоксипіролідин-1-ілацетилу, 2-(3,4-метилендіоксипіролідин-1-іл)пропіонілу, піперидиноацетилу, (о) 2-піперидинопропіонілу, морфоліноацетилу, 2-морфолінопропіонілу, піперазині-ілацетилу, 2-піперазин-1-ілпропіонілу і групи формули:
О2-Х3- сч де ХЗ являє собою СО і 0 7 вибраний з морфоліно, піролідин-1-ілу, піролідин-2-ілу, піперидино і піперазин-1-ілу, о і де будь-яка піролідин-1-ільна, піролідин-2-ільна, морфоліно, піперидино або піперазин-1-ільна група в со межах замісника на С або яка представлена С)? необов'язково має один або два замісники, які можуть бути однаковими або різними, вибраних з гідрокси, оксо, метилу, етилу, ацетилу і фтору, со і де будь-яка ацетильна, пропіонільна або ізобутирильна група в заміснику на 0! необов'язково маєодинабо її два замісники, які можуть бути однаковими або різними, вибраних з гідрокси і метилу, і де будь-яка С4-Су/-алкільна група в заміснику на С)! необов'язково має один або два замісники, які можуть бути однаковими або різними, вибраних з гідрокси, метокси, фтору, хлору; « (22) 27-Х? вибраний з піролідин-З-ілу, (ЗК)-піролідин-3-ілу, (35)-піролідин-З-ілу, і де піролідинільна група в - то 0!-Х? заміщена на кільцевому атомі азоту замісником, вибраним з метилу, етилу, ізопропілу, ізобутилу, с циклопропілметилу, метилсульфонілу, етилсульфонілу, ацетилу, пропіонілу, ізобутирилу, карбамоїлметилу, :з» М-метилкарбамоїлметилу, 2-(М-метилкарбамоїл)етилу, М-етилкарбамоїлметилу, 2-(М-етилкарбамоїл)етилу,
М,М-диметилкарбамоїлметилу, 2-(М,М-диметилкарбамоїл)етилу, М,М-діетилкарбамоїлметилу, 2-(М,М-діетилкарбамоїл)етилу, М-метиламіноацетилу, М-етиламіноацетилу, 2-(М-метиламіно)пропіонілу, - 15 2-(М-етиламіно)пропіонілу, М,М-диметиламіноацетилу, 2-(М,М-ди-метиламіно)пропіонілу,
М,М-діетиламіноацетилу, 2-(М,М-діетиламіно)пропіонілу, М-метил-М-етиламіноацетилу, (ее) 2-(М-метил-М-етиламіно)пропіонілу, ацетоксіацетилу, 2-(ацетокси)пропіонілу, 2-(М-метиламіно)етилсульфонілу, с 2-(М-етиламіно)детилсульфонілу, 2-(М,М-ди-метиламіно)етилсульфонілу, 2-(М,М-ди-етиламіно)етилсульфонілу, 3-(М-метиламіно)пропілсульфонілу, 3-(М-етиламіно)пропілсульфонілу, 3-(М,М-ди-метиламіно)пропілсульфонілу, (ав) 50 3-(М,М-ди-етиламіно)пропілсульфонілу, піролідин-1-ілацетилу, 2-(піролідин-1-іл)пропіонілу, "з З,4-метилендіоксипіролідин-1-ілацетилу, 2-(3,4-метилендіоксипіролідин-1-іл)пропіонілу, піперидиноацетилу, 2-піперидинопропіонілу, морфоліноацетилу, 2-морфолінопропіонілу, піперазин 1-ілацетилу, 2-піперазин-1-ілпропіоніл і групи формули: а де ХЗ являє собою СО і 0 7 вибраний з морфоліно, піролідин-1-ілу, піролідин-2-ілу, піперидино і
Ф) піперазин-1-ілу, ка і де будь-яка піролідин-1-ільна, піролідин-2-ільна, морфоліно, піперидино або піперазин-1-ільна група в межах замісника на ОО" або яка представлена 22 необов'язково має один або два замісники, які можуть бути бо однаковими або різними, вибраних з гідрокси, оксо, метилу, етилу, ацетилу і фтору, і де будь-яка ацетильна, пропіонільна або ізобутирильна група в заміснику на 0" необов'язково має один або два замісники, які можуть бути однаковими або різними, вибраних з гідрокси і метилу, і де будь-яка С.-С,-алкільна група в заміснику на О необов'язково має один або два замісники, які можуть бути однаковими або різними, вибраних з гідрокси, метокси, фтору, хлору; бо (ава) 07-Х? вибраний з піперидин-З-ілу, (ЗК)-піперидин-З-ілу, (35)-піперидин-З-ілу і піперидин-4-ілу, і де піперидинільна група в 2-Х? заміщена на кільцевому атомі азоту замісником, вибраним з метилу, етилу, ізопропілу, ізобутилу, циклопропілметилу, метилсульфонілу, етилсульфонілу, ацетилу, пропіонілу, ізобутирилу, карбамоїлметилу, М-метилкарбамоїлметилу, 2-(М-метилкарбамоїл)етилу, М-етилкарбамоїлметилу, 2-(М-етилкарбамоїл)етилу, М,М-диметилкарбамоїлметилу, 2-(М,М-диметилкарбамот)етилу,
М,М-діетилкарбамоїлметилу, 2-(М,М-діетилкарбамоїл)етилу, М-метиламіноацетилу, М-етиламіноацетилу, 2-(М-метиламіно)пропіонілу, 2-(М-етиламіно)пропіонілу, М,М-диметиламіноацетилу, 2-(М,М-ди-метиламіно)пропіонілу М,М-діетиламіноацетилу, 2-(М,М-діетиламіно)пропіонілу,
М-метил-М-етиламіноацетилу, 2-(М-метил-М-етиламіно)пропіонілу, ацетоксіацетилу, 2-(ацетокси)пропіонілу, 70. 2-(«М-метиламіно)етилсульфонілу, 2-(М-етиламіно)етилсульфонілу, 2-(М,М-ди-метиламіно)етилсульфонілу, 2-(М,М-ди-етиламіно)етилсульфонілу, 3-(М-метиламіно)пропілсульфонілу, 3-(М-етиламіно)пропілсульфонілу, 3-(М,М-ди-метиламіно)пропілсульфонілу, 3-(М,М-ди-етиламіно)пропілсульфонілу, піролідин-1-ілацетилу, 2-(піролідин-1-іл)/пропіонілу, З,4-метилендіоксипіролідин-1-ілацетилу, 2-(3,4-метилендіоксипіролідин-1-іл)упропіонілу, піперидиноацетилу, 2-піперидинопропіонілу, морфоліноацетилу, 75 2-морфолінопропіонілу, піперазині-ілацетилу, 2-піперазин-1-ілпропіонілу і групи формули: 02-Х. де ХЗ являє собою СО і 0 7 вибраний з морфоліно, піролідин-1-ілу, піролідин-2-ілу, піперидино і піперазин-1-ілу, і де будь-яка піролідин-1-ільна, піролідин-2-ільна, морфоліно, піперидино або піперазин-1-ільна група в межах замісника на С або яка представлена С)? необов'язково має один або два замісники, які можуть бути однаковими або різними, вибраних з гідрокси, оксо, метилу, етилу, ацетилу, фтору і хлору, і де будь-яка ацетильна, пропіонільна або ізобутирильна група в заміснику на 0" необов'язково має один або два замісники, які можуть бути однаковими або різними, вибраних з гідрокси і метилу, і де будь-яка С.-С,-алкільна група в заміснику на ОО необов'язково має один або два замісники, які можуть с бути однаковими або різними, вибраних з гідрокси, метокси, фтору, хлору; Го) (БЬББ) 07-Х? вибраний з піролідин-З-ілу, (ЗЕ)-піролідин-З-ілу, (35)-піролідин-З-ілу, піперидин-З-ілу, (ЗК)-піперидин-З-ілу, (35)-піперидин-З-ілу, піперидин-4-ілу, піролідин-2-ілметилу, (2К)-піролідин-2-ілметилу, (25)-піролідин-2-ілметилу, піролідин-3-ілметилу, (ЗК)-піролідин-3-ілметилу, (35)-піролідин-3-ілметилу, сч піперидин-2-ілметилу, (2К)-піперидин-2-ілметилу, (25)-піперидин-2-ілметилу, піперидин-3З-ілметилу, (ЗК)-піперидин-3-ілметилу, (35)-піперидин-3-ілметилу і піперидин-4-ілметила; о (ссс) 01-Х? вибраний з піролідин-3-ілу, (ЗК)-піролідин-3-ілу і (35)-піролідин-3-ілу; с (аа) 01-Х? вибраний з піперидин-3-ілу, (ЗК)-піперидин-3-ілу, (35)-піперидин-3З-ілу і піперидин-4-ілу; (ееез 02-Х? вибраний оз піролідин-З-ілу, (ЗК)-піролідин-З-ілу, (35)-піролідин-З-ілу, піперидин-3-ілу, со (ЗК)-піперидин-З-ілу, (35)-піперидин-З-ілу, піперидин-4-ілу, піролідин-2-ілметилу, (2К)-піролідин-2-ілметилу, їЇч-е (25)-піролідин-2-ілметилу, піролідин-3-ілметилу, (ЗК)-піролідин-3-ілметилу, (35)-піролідин-3-ілметилу, піперидин-2-ілметилу, (2К)-піперидин-2-ілметилу, (25)-піперидин-2-ілметилу, піперидин-3З-ілметилу, (ЗК)-піперидин-3-ілметилу, (35)-піперидин-3-ілметилу і піперидин-4-ілметилу, « і де піролідинільна або піперидинільна група в 01-Х? заміщена на кільцевому атомі азоту замісником, вибраним з М-метилкарбамоїлу, М-етилкарбамоїлу, М-ізопропілкарбамоїлу, М-циклопропілметилкарбамоїлу, т с М,М-диметилкарбамоїлу, М,М-діетилкарбамоїлу, М-метил-М-етилкарбамоїлу, М-метилсульфамоїлу, ч М-етилсульфамоїлу, М-ізопропілсульфамоїлу, М-циклопропілметилсульфамоїлу, М,М-диметилсульфамоїлу, » М,М-діетилсульфамоїлу, М-метил-М-етилсульфамоїлу, карбамоїлметилу, М-метилкарбамоїлметилу, 2-(М-метилкарбамоїл)етилу, М-етилкарбамоїлметилу, 2-(М-етилкарбамоїл)етилу, М,М-диметилкарбамоїлметилу, 2-(8І,М-диметилкарбамоїл)етилу, М,М-діетилкарбамоїлметилу, 2-(М,М-діетилкарбамоїл)етилу, - М-метиламіноацетилу, М-етиламіноацетилу, 2-(М-метиламіно)пропіонілу, 2-(М-етиламіно)пропіонілу, о М,М-диметиламіноацетилу, 2-(М,М-ди-метиламіно)пропіонілу, М,М-діетиламіноацетилу, 2-(М,М-діетиламіно)пропіонілу, М-метил-М-етиламіноацетилу, 2-(М-метил-М-етиламіно)пропіонілу, о ацетоксіацетилу, 2-(ацетокси)пропіонілу, 2-(М-метиламіно)етилсульфонілу, 2-(М-етиламіно)етилсульфонілу, о 20 2-(«М,М-ди-метиламіно)етилсульфонілу, 2-(М,М-ди-етиламіно)детилсульфонілу, 3-(М-метиламіно)пропілсульфонілу, 3-(М-етиламіно)пропілсульфонілу, 3-(М,М-ди-метиламіно)пропілсульфонілу,
ІК) 3-(М,М-ди-етиламіно)пропілсульфонілу, піролідин-1-ілацетилу, 2-(піролідин-1-іл)пропіонілу,
З,4-метилендіоксипіролідин-1-ілацетилу, 2-(3,4-метилендіоксипіролідин-1-іл)пропіонілу, піперидиноацетилу, 2-піперидинопропіоніл піперазин-1-ілацетилу, 2-піперазин-1-ілпропіонілу і групи формули: 55 о2-Х3.
ГФ) де Х? являє собою СО і 02? вибраний з піролідин-1-ілу, піролідин-2-ілу, піперидино і піперазин-1-ілу, кю і де будь-яка піролідин-1-ільна, піролідин-2-ільна, піперидино або піперазин-1-ільна група в межах замісника на ОО! або яка представлена С) 2 необов'язково має один або два замісники, які можуть бути однаковими або різними, вибраних з гідрокси, оксо, метилу, етилу, ацетилу, фтору і хлору, і де будь-яка С4-Су/-алкільна група в заміснику на С)! необов'язково має один або два замісники, які можуть бути однаковими або різними, вибраних з гідрокси, метокси, фтору, хлору; (й 0-Х? вибраний оз піролідин-З-ілу, (ЗК)-піролідин-З-ілу, (35)-піролідин-З-ілу, піперидин-3-ілу, (ЗК)-піперидин-З-ілу, (35)-піперидин-З-ілу, піперидин-4-ілу, піролідин-2-ілметилу, (2К)-піролідин-2-ілметилу, 65 (25)-піролідин-2-ілметилу, піролідин-3-ілметилу, (ЗК)-піролідин-3-ілметилу, (35)-піролідин-3-ілметилу, піперидин-2-ілметилу, (2К)-піперидин-2-ілметилу, (25)-піперидин-2-ілметилу, піперидин-3З-ілметилу,
(ЗК)-піперидин-З-ілметилу, (35)-піперидин-З-ілметилу і піперидин-4-ілметилу, і де піролідинільна або піперидинільна група в 00-Х? заміщена на кільцевому атомі азоту замісником, вибраним з піролідин-1-ілацетилу, 2-(піролідин-1-іл)пропіонілу, З,4-метилендіоксипіролідин-1-ілацетилу, 2-(3,4-метилендіоксипіролідин-1-іл)упропіонілу, піперидиноацетилу, 2-піперидинопропіонілу піперазині-ілацетилу і 2-піперазин-1-ілпропіонілу і де будь-яка піролідин-1-ільна, піперидино або піперазин-1-ільна група в межах замісника на С ! необов'язково має один або два замісники, які можуть бути однаковими або різними, вибраних з гідрокси, оксо, метилу, етилу, ацетилу і фтору, і де будь-яка ацетильна, пропіонільна або ізобутирильна група в заміснику на 0! необов'язково має один або два замісники, які можуть бути однаковими або різними, вибраних з гідрокси і метилу, і де будь-яка С.-С,-алкільна група в заміснику на О необов'язково має один або два замісники, які можуть бути однаковими або різними, вибраних з гідрокси, метокси, фтору, хлору; (д99) 2-Х? вибраний з піролідин-З-ілу, (ЗК)-піролідин-З-ілу, (35)-піролідин-З-ілу, піперидин-3-ілу, 79 (ЗК)-піперидин-З-ілу, (35)-піперидин-З-ілу, піперидин-4-ілу, піролідин-2-ілметилу, (2Б)-піролідин-2-ілметилу, (28)-піролідин-2-ілметилу, і піперидин-4-ілметилу, і де піролідинільна або піперидинільна група в с1-Х2 необов'язково заміщена на кільцевому атомі азоту замісником, вибраним з метилу, ацетилу, карбамоїлметилу,
М-метиламіноацетилу, М,М-диметиламіноацетилу, 3-(М,М-ди-метиламіно)пропілсульфонілу і піролідин-1-ілацетилу, і де будь-яка піролідин-1-ільна група в межах замісника на О необов'язково має один або два замісники, які можуть бути однаковими або різними, вибраних з гідрокси, оксо, метилу, етилу, ацетилу і фтору, і де будь-яка С.-С,-алкільна група в заміснику на О необов'язково має один або два замісники, які можуть бути однаковими або різними, вибраних з гідрокси, метокси, фтору, хлору, сч і де будь-яка ацетильна група в заміснику на С" необов'язково має гідрокси замісник; (пйй) 07-Х? вибраний оз піролідин-З-ілу, (ЗК)-піролідин-З-ілу, (35)-піролідин-З-ілу, піперидин-3-ілу, і9) (ЗК)-піперидин-З-ілу, (35)-піперидин-З-ілу, піперидин-4-ілу, піролідин-2-ілметилу, (2К)-піролідин-2-ілметилу, (258)-піролідин-2-ілметилу, і піперидин-4-ілметилу, і де піролідинільна або піперидинільна група в 0-Х? заміщена на кільцевому атомі азоту замісником, вибраним з метилу, ацетилу, гідроксіацетилу, карбамоїлметилу, Є
М-метиламіноацетилу, М,М-диметиламіноацетилу і піролідин-1-ілацетилу; о (ії) 01-х? вибраний Кк) піперидин-4-ілу, піролідин-2-ілметилу, (2К)-піролідин-2-ілметилу і (25)-піролідин-2-ілметилу, і де піролідинільна або піперидинільна група в С1!-Х? заміщена на кільцевому атомі ме) азоту замісником, вибраним з ацетилу, гідроксіацетилу, М,М-диметиламіноацетилу і піролідин-1-ілацетилу; со (й) 21-Х? вибраний з піролідин-2-ілметилу, (2Е)-піролідин-2-ілметилу і (25)-піролідин-2-ілметилу, і де піролідиніл у 2-Х? заміщений на кільцевому атомі азоту замісником, вибраним з М-метиламіноацетилу, -
М,М-диметиламіноацетилу і піролідин-1-ілацетил; (ккк) 01-Х? являє собою групу формули А: «
А - с ;» в і з -І у якій: со В" вибраний з карбамоїлу, М-С.4-Св-алкілкарбамоїлу, М,М-ди-|С4-Св-алкілІкарбамоїлу і групи формули: о 22-Х. о 50 де ХЗ являє собою СО і 0 2 являє собою гетероциклічну групу, вибрану з 4-х, 5-ти або б-ти членної моноциклічної гетероциклічної групи, яка містить 1 гетероатом азоту і необов'язково 1 або 2 гетероатоми, г» вибраних із сірки, кисню й азоту, і де ОО? приєднаний до Х за допомогою кільцевого атома азоту, і де 02 необов'язково має один або більше замісників (наприклад, 1, 2 або 3), які можуть бути однаковими або різними, вибраних з галогену, гідрокси, С4-С;-алкілу і Со-С.-алканоїлу, (Ф. і де будь-яка С.-Св-алкільна або Со-Св-алканоїльна група в межах К" необов'язково має один або більше
ГІ замісників (наприклад 1, 2 або 3), які можуть бути однаковими або різними, вибраних з галогену, гідрокси і
С.-Св-алкілу і/або необов'язково замісник, вибраний з ціано, нітро, Со-Св-алкенілу, С4-Сз-алкінілу і Сі-Св-алкокси, во ВО вибраний з водню, С.-Св-алкілу, С.-Св-алкілтіо, С.і-Св-алкілсульфінілу, С.4-Св-алкілсульфонілу,
С.-С -алканоїлу, карбамоїло.-Се-алкілу, М-С4-Св-алкілкарбамоїло 4-Се-алкілу,
М,М-ди-ЇС 4-Св-алкіл)карбамоїло -Св-алкілу, сульфамоїлОС.-Св-алкілу, /М-С4-Св-алкілсульфамоїло 41-Св-алкілу,
М, М-ди-ІЇС 1-Св-алкілісульфамоїлс 4-Св-алкілу і Со-Св-алканоїло 4-Св-алкілу, і де будь-яка С.-Св-алкільна або Со-Св-алканоїльна група в межах КЕ? необов'язково має один або більше 65 замісників (наприклад 1, 2 або 3), які можуть бути однаковими або різними, вибраних з галогену, гідрокси і
С.-Св-алкілу і/або необов'язково замісник, вибраний з ціано, нітро, Сі-Се-алкенілу, Со-Св-алкінілу, С--Св-алкокси і МЕ2Е, де ВУ являє собою водень або С 1-С,-алкіл і РЕ? являє собою водень або С 1-С,-алкіл, і де будь-який
С.-С.-алкіл в В? або 2? необов'язково має один або більше замісників (наприклад 1, 2 або 3), які можуть бути однаковими або різними, вибраних з галогену і гідрокси і/або необов'язково замісник, вибраний з ціано, нітро і Сі1-С,-алкокси, або Ка і ке разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють 4-х, 5-ти або 6б-ти членне кільце, яке необов'язково має 1 або 2 замісники, які можуть бути однаковими або різними, на доступному кільцевому атомі вуглецю, вибраних з галогену, гідрокси, С.і-С;-алкілу і Сі-Сз-алкілендіокси, і може необов'язково мати на будь-якому доступному кільцевому атомі азоту замісник (за умови, що кільце в такий спосіб не 70 кватернізується), вибраний із С.4-Су-алкілу і Со-С.-алканоїлу, і де будь-яка С 4-С.-алкільна або С.-С,-алканоїльна група, яка знаходиться як замісник на кільці, утвореному БК? і Б? разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, необов'язково має один або більше замісників (наприклад 1, 2 або 3), які можуть бути однаковими або різними, вибраних з галогену і гідрокси і/або необов'язково замісник, вибраний із С4-С.-алкілу і С.-С,-алкокси, т і де будь-яка гетероциклічна група в межах 0 71-Х?- групи необов'язково має 1 або 2 оксо (5-0) або тіоксо (-5) замісники; (ПП) 07-Х? являє собою групу формули А, як визначено в (ККК) вище, у якій:
В" вибраний з карбамоїлу, М-С.-Св-алкілкарбамоїлу, М,М-ди-|С--Св-алкіл)карбамоїлу і групи формули:
О2-Х3- де ХЗ являє собою СО і 027 вибраний з піролідин-1-ілу, морфоліно, піперидино і піперазин-1-ілу і де 02 необов'язково має 1 або 2 замісники, які можуть бути однаковими або різними, вибраних з галогену, гідрокси, С.-С.-алкілу, оксо і Со-С,-алканоїлу, і де будь-яка С .-Св-алкільна або Со-Св-алканоїльна група в межах Б" необов'язково має один або більше СМ замісників (наприклад 1, 2 або 3), які можуть бути однаковими або різними, вибраних з галогену, гідрокси і г)
С.-Св-алкілу і/або необов'язково замісник, вибраний з ціано, нітро, Со-Св-алкенілу, Со-Св-алкінілу і Сі-Св-алкокси,
ВО вибраний з водню, С.-Св-алкілу, С.-Св-алкілтіо, С.і-Св-алкілсульфінілу, С.4-Св-алкілсульфонілу,
С.-С -алканоїлу, карбамоїло.-Се-алкілу, М-С4-Св-алкілкарбамоїло 4-Се-алкілу,
М,М-ди-ЇС 4-Св-алкіл)карбамоїло -Св-алкілу, сульфамоїлОС.-Св-алкілу, /М-С4-Св-алкілсульфамоїло 41-Св-алкілу, с
М, М-ди-ІЇС 1-Св-алкілісульфамоїлс 4-Св-алкілу і Со-Св-алканоїло 4-Св-алкілу, (ав) і де будь-яка С.-Св-алкільна або Со-Св-алканоїльна група в межах ВЕ? необов'язково має один або більше со замісників (наприклад 1, 2 або 3), які можуть бути однаковими або різними, вибраних з галогену, гідрокси і
С.-Св-алкілу і/або необов'язково замісник, вибраний з ціано, нітро, Со-Св-алкенілу, Со-Св-алкінілу, С--Св-алкокси (2,0) і Мер, де Кг являє собою водень або С 4-Су.-алкіл і КЕ? являє собою водень або С /-Су-алкіл, і де будь-який ча
С.-С/-алкіл в К? або ВЕ? необов'язково має один або більше замісників (наприклад, 1, 2 або 3), які можуть бути однаковими або різними, вибраних з галогену і гідрокси і/або необов'язково замісник, вибраний з ціано, нітро і
С.і-С,-алкокси, « або КЗ і В? разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють кільце, вибране з піролідин-1-ілу, піперидино, морфоліно і піперазин-1-ілу, де кільце необов'язкове має 1 або 2 замісники, які можуть бути т с однаковими або різними, на доступному кільцевому атомі вуглецю, вибраних з галогену, гідрокси, С4-С;-алкілу в й оксо, і необов'язково може мати на будь-якому доступному кільцевому атомі азоту замісник (за умови, що » кільце в такий спосіб не кватернізується), вибраний із С.-С.-алкілу і Сі-С,-алканоїлу, і де будь-яка С 4-С.-алкільна або С.-С,-алканоїльна група, яка знаходиться як замісник на кільці, утвореному К2 і БК? разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, необов'язково має один або більше ш- замісників (наприклад 1, 2 або 3), які можуть бути однаковими або різними, вибраних з галогену і гідрокси о і/або необов'язково замісник, вибраний із С4-С,-алкілу і С.-С,-алкокси; (ттт) 21-Х? являє собою групу формули А, як визначено в (ККК) вище, у якій: о 50 В" вибраний з карбамоїлу, М-С.4-Св-алкілкарбамоїлу, М,М-ди-|С4-Св-алкілІкарбамоїлу і групи формули: о 22-Х.
Із де ХЗ являє собою СО і 027 вибраний з піролідин-1-ілу, морфоліно, піперидино і піперазин-1-ілу і де 02 необов'язково має 1 або 2 замісники, які можуть бути однаковими або різними, вибраних із фтору, хлору, гідрокси, метилу, оксо й ацетилу, і де будь-яка С.і-Св-алкільна група в межах В" необов'язково має один або більше замісників (наприклад, 1, 2 або 3), які можуть бути однаковими або різними, вибраних із фтору, хлору і гідрокси і/або необов'язково
ІФ) замісник, вибраний з ціано, нітро, вінілу, етинілу і метокси, ко ВО вибраний з водню, С.-Су-алкілу, С.-Су-алкілтіо, С.-С.-алкілсульфінілу, С.-С.-алкілсульфонілу,
С.-С,-алканоїлу, карбамоїло.-С.-алкілу, М-С.4-С.-алкілкарбамоїло 4-С,-алкілу, 60 М.М-ди-ІЇС4-Су-алкіл|)карбамоїлС 4-С-алкілу, сульфамоїлС.і-Су-алкілу, /М-С.-С.-алкілсульфамоїлес 4-С.-алкілу,
М, М-ди-ІЇС 4-С.-алкіл|сульфамоїло 4-С.-алкілу і Со-С,-алканоїлС 1-С,-алкілу, і де будь-яка С.-Су/-алкільна або С.-С.-алканоїльна група в межах КЕ? необов'язково має один або більше замісників (наприклад, 1, 2 або 3), які можуть бути однаковими або різними, вибраних із фтору, хлору, гідрокси, метилу і етилу і/або необов'язково замісник, вибраний з ціано, нітро, вінілу, етинілу, метокси і ма аве, б5 де К? являє собою водень або С.-С,-алкіл і РЕ? являє собою водень або С.-С,-алкіл, і де будь-який С.-С,-алкіл в В? або КЕ? необов'язково має один або більше замісників (наприклад, 1, 2 або 3), які можуть бути однаковими або різними, вибраних із фтору, хлору і гідрокси і/або необов'язково замісник, вибраний з ціано, нітро і метокси, або КЗ і В? разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють кільце, вибране з піролідин-1-ілу, піперидино, морфоліно і піперазин-1-ілу, де кільце необов'язкове має 1 або 2 замісники, які можуть бути однаковими або різними, на доступному кільцевому атомі вуглецю, вибраних з галогену, гідрокси, метилу, етилу й оксо, і може необов'язково мати на будь-якому доступному кільцевому атомі азоту замісник (за умови, що кільце в такий спосіб не кватернізується), вибраний з метилу, етилу й ацетилу; (ппп) 01-Х? являє собою групу формули А, як визначено в (ККК) вище, у якій:
В" вибраний з карбамоїлу, М-С4-С.-алкілкарбамоїлу, М,М-ди-|С4-С-алкілІкарбамоїлу і групи формули:
О2-Х3- де Х? являє собою СО і 02 вибраний з піролідин-1-ілу, морфоліно, піперидино і піперазин-1-ілу, і де 02 необов'язково має 1 або 2 замісники, які можуть бути однаковими або різними, вибраних із фтору, /5 Хпору, гідрокси, метилу, оксо й ацетилу, і де будь-яка С 1-С.-алкільна група в межах КК" необов'язково має 1 або 2 замісники, які можуть бути однаковими або різними, вибраних із фтору, хлору і гідрокси і/або необов'язково замісник, вибраний з ціано, нітро, вінілу, етинілу і метокси,
В? вибраний з водню, метилу, етилу, ізопропілу, ізобутилу, циклопропілметилу, метилсульфонілу, етилсульфонілу, ацетилу, пропіонілу, ізобутирилу, карбамоїлметилу, /М-С.-С,-алкілкарбамоїлметилу,
М,М-ди-ЇС 4-С.-алкіл)карбамоїлметилу, сульфамоїлметилу, М-С4-С.-алкілоульфамоїлметилу і
М, М-ди-ІЇС 4-С.-алкіл|сульфамоїлметилу і де будь-яка С.-С.-алкільна, ацетильна, пропіонільна або ізобутирильна група в межах БК? необов'язково має 1 або 2 замісники, які можуть бути однаковими або різними, вибраних із фтору, хлору і гідрокси, метилу і с етилу і/або необов'язково замісник, вибраний з ціано, нітро, вінілу, етинілу, метокси і МАЕ, де В2 являє собою о водень або С.-С.-алкіл і КЕ? являє собою водень або С 4-Су-алкіл, і де будь-який С .-Су-алкіл в Б? або В? необов'язково має 1 або 2 замісники, які можуть бути однаковими або різними, вибраних із фтору, хлору і гідрокси і/або необов'язково замісник, вибраний з ціано, нітро і метокси, або 2 ії 2? разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють кільце, вибране з піролідин-1-ілу, с піперидино, морфоліно і піперазин-1-ілу, де кільце необов'язкове має 1 або 2 замісники, які можуть бути ав! однаковими або різними, на доступному кільцевому атомі вуглецю, вибраних з галогену, гідрокси, метилу, і оксо, і необов'язково може мати на будь-якому доступному кільцевому атомі азоту замісник (за умови, що кільце о в такий спосіб не кватернізується), вибраний з метилу й ацетилу; с (ооо) 01-Х? являє собою групу формули А, як визначено в (ККК) вище, у якій: м
В" вибраний з М,М-ди-(С.4-С.-алкіл|карбамоїлу і групи формули:
О2-Х3- де Х? являє собою СО і 02? вибраний з піролідин-1-ілу, морфоліно і піперидино, « і де 02 необов'язково має 1 або 2 замісники, які можуть бути однаковими або різними, вибраних із фтору, хлору, гідрокси, метилу й оксо, - с і де будь-яка С 1-С-алкільна група в межах Б" необов'язково має 1 або 2 замісники, які можуть бути "з однаковими або різними, вибраних із фтору, хлору і гідрокси і/або необов'язково замісник, вибраний з метокси, " В? вибраний з водню, метилу, етилу, ізопропілу, ізобутилу і циклопропілметилу, і де будь-яка С 1-С.-алкільна група в межах КО необов'язково має 1 або 2 замісники, які можуть бути однаковими або різними, вибраних із фтору, хлору і гідрокси, і/або необов'язково замісник, вибраний з метокси; ш- 12 сх. (ррр) 0/-Х- являє собою групу формули А, як визначено в (ККК) вище, у якій: (ее) В" вибраний з М,М-диметилкарбамоїлу, М,М-діетилкарбамоїлу, М-метил-М-етилкарбамоїлу, і групи формули:
Га 02-Х. де Х? являє собою СО і 02 являє собою морфоліно (переважно К" являє собою М,М-диметилкарбамоїл), о ВЕ? вибраний з водню, метилу і етилу (переважно КО являє собою водень або метил, більш переважно до) метил); (ад4) К!-Х' вибраний з водню, Сі-Св-алкокси і С.4-С.-алкоксиС.-Св-алкокси, і де будь-яка С 1-Св-алкокси група в межах К!-Х" необов'язково має 1, 2 або З замісники, які можуть бути однаковими або різними, вибраних 25 з гідрокси, фтору і хлору, наприклад, Б'-Х! вибраний з метокси, етокси, ізопропілокси, циклопропілметокси,
ГФ) 2-гідроксіетокси, 2-фторетокси, 2-метоксіетокси, 2,2-дифторетокси, 2,2,2-трифторетокси або
З-гідрокси-3-метилбутокси. о Як може бути здійснено, група, представлена формулою А у параграфах (КККЮ)-(ррр) вище, містить два хіральні центри в піролідинільному кільці. Як було вказано вище, даний винахід охоплює всі стереоізомери 60 групи формули А, наприклад (2К,4К), (25,45), (2,45) і (25,4К) ізомери.
Подальшим варіантом здійснення винаходу є похідне хіназоліну формули І, у якому:
В"-Х"- вибраний з водню, С.і-Св-алкокси і С4-Св-алкокси Сі-Св-алкокси, де будь-яка С 1-Св-алкокси група в
В'-Х7- необов'язково має один або більше гідрокси замісників (підходяще 1 або 2) і/або замісник, вибраний з 65 аміно, С.-С,-алкіламіно, ди-ІС4-С.-алкіл|аміно, карбамоїлу, М-С.4-С.-алкілкарбамоїлу і
М,М-ди-ЇС 4-С.-алкіл)карбамоїлу, сульфамоїлу, М-С.-С,-алкілсульфамоїлу і М,М-ди-|С.-С.-алкіл|сульфамоїлу;
Х? представляє простий зв'язок або |(СЕ 22, де т являє собою 1, 2 або З (переважно 1 або 2, більш переважно 1), і В2 і 23 кожен незалежно являє собою водень, метил, етил або гідрокси (переважно водень); 0! являє собою неароматичне насичене або частково насичене 3-7 членне моноциклічне гетероциклічне
Кільце з 1 гетероатомом азоту і необов'язково 1 або 2 гетероатомами, вибраних з кисню, азоту і сірки, де кільце зв'язане з групою Х2-О- за допомогою атома вуглецю в кільці, і де атом азоту будь-якої МН групи в С необов'язково має замісник, вибраний з ціано, карбамоїлу, трифторметилу, С.-Св-алкілу, Со-Св-алкенілу, Со-Св-алкінілу, С.і-Св-алкілтію, С.-Св-алкілсульфінілу,
С.-Св-алкілсульфонілу, С.--Св-алкоксикарбонілу, М-С.-Св-алкілкарбамоїлу, /- М,М-ди-ІС.4-Св-алкілІікарбамоїлу,
Со-Сев-алканоїлу, сульфамоїлу, М-С4-Св-алкілсульфамоїлу, М, М-ди-(С4-Св-алкіл|сульфамоїлу, гідроксиС 1-Св-алкілу, ціаноС.-Св-алкілу, аміносС.-Сев-алкілу, С.-Св-алкіламіноС -Сев-алкілу, ди-ІС4-Св-алкіліаміноС 1-Св-алкілу, аміноСо-Св-алканоїлу, С.4-Св-алкіламіно-С.-Св-алканоїлу,
М, М-ди-ІЇС 1-Св-алкілідаміноСо-Св-алканоїлу, С.-Св-алкоксиС.-Св-алкілу, гідроксиС.4-Св-алкоксиС.-Св-алкілу, карбамоїло 1-Св-алкілу, М-С4-Св-алкілкарбамоїло --Се-алкілу, М,М-ди-|С4-Св-алкіл)карбамоїло 1-Св-алкілу,
Со-Св-алканоїло 4-Св-алкілу, Со-Св-алканоїлоксиС 4-Св-алкілу, Со-Св-алканоїламіносС 1-Св-алкілу,
М-С4-Св-алкіл-Со-Св-алканоїламінос 4-Св-алкілу, С--Св-алкоксикарбоніло 1-Св-алкілу,
С.-Св-алкоксиС.-Св-алкіла(О) у (де 4 являє собою 0, 1 або 2), аміноС 1-Св-алкіла(О)у (де д являє собою 0, 1 або 2), М-С1-Св-алкіламіноС 1-Св-алкіла(О) у (де д являє собою 0, 1 або 2) і М,М-ди|С 1-Св-алкіл|аміноС 1-Св-алкіла(О) у (де 4 являє собою 0, 1 або 2), і! необов'язково має на будь-якому доступному атомі вуглецю в кільці 1 або 2 замісники, вибраних із
С.-С,-алкілу, Со-Св-алкенілу, Со-Св-алкінілу й оксо, і де будь-яка С 4-Св-алкільна, Со-Св-алкенільна, Со-Св-алкінільна або Со-Св-алканоїльна група в с)! необов'язково має 1 або 2 замісники, які можуть бути однаковими або різними, вибраних із фтору і хлору; і сч
С її 82 кожен незалежно вибраний із фтору, хлору і брому (переважно С" являє собою фтор і 52 хлор); або його фармацевтично прийнятна сіль. і9)
Подальшим варіантом здійснення винаходу є похідне хіназоліну формули І, у якому:
ВХ. вибраний з водню, метокси, етокси і 2-метоксіетокси;
Х2 представляє простий зв'язок або |СНо|т, де т являє собою 1 або 2 (підходяще 1); с
СО! являє собою неароматичне насичене 5-ти або б-ти членне моноциклічне гетероциклічне кільце з 1 о гетероатомом азоту і необов'язково 1 або 2 (підходяще 1) гетероатомами, вибраними з кисню й азоту, де кільце зв'язане з групою Х2-О- за допомогою атома вуглецю в кільці, о і де атом азоту будь-якої МН групи в С необов'язково має замісник, вибраний з ціано, карбамоїлу, с
С.-С,-алкілу, Со-Сев-алкенілу, Со-С,-алкінілу, С.-Св-алкілсульфонілу, М-С4-С.-алкілкарбамоїлу, м
М,М-ди-ЇС 41-С.-алкіл|ікарбамоїлу, Со-С,-алканоїлу, сульфамоїлу, М-С4-С.-алкілсульфамоїлу,
М, М-ди-ІЇС 4-С.-алкіл|сульфамоїлу, ціаноС.-С,-алкілу, С.і4-С,-алкоксиС.-С,-алкілу, аміноСо-С,-алканоїлу, С4-С/ -алкіламіно-Со-С,-алканоїлу, М, М-ди-(С4-С.-алкіліаміноСо-С,-алканоїлу, карбамоїло.-Сз-алкілу,
М-С4-С.-алкілкарбамоїлс 1-Сз-алкілу, М,М-ди-|С4-С.-алкіл)карбамоїлС 4-Сз-алкілу, С4-С,-алкоксиС 1-Сз-алкіла (0) « 20 (де 4 являє собою 0, 1 або підходяще 2), аміносС 1-Сз-алкіла(О) 4 (де 4 являє собою 0, 1 або підходяще 2), ш-в с М-Сі-С.-алкіламіноС.-Сз-алкіл(О)у (де 4 являє собою 0, 1 або підходяще 2) і
М,М-ди/С 4-С.-алкіл|аміносС 4-Сз-алкіла(О) у (де д являє собою 0, 1 або підходяще 2), ;» і! необов'язково має на будь-якому доступному атомі вуглецю в кільці 1 або 2 замісники, вибраних з оксо, С4-С-алкілу, Со-Св-алкенілу і Со-Св-алкінілу, і де будь-який С 1-Сл-алкіл, Со-Св-алкеніл або Со-Св-алкініл у ОО! необов'язково має 1 або 2 замісники, які -і можуть бути однаковими або різними, вибраних із фтору і хлору; і С! і 52 кожен незалежно вибраний із фтору, о хлору і брому (переважно С" являє собою фтор і 52 хлор); або його фармацевтично прийнятна сіль. о Подальшим варіантом здійснення винаходу є похідне хіназоліну формули І, у якому: о 20 ВХ. вибраний з водню, метокси, етокси і 2-метоксіетокси; х2 представляє простий зв'язок або СН»о;
Із СО! вибраний з піролідин-2-ілу, піролідин-З-ілу, 2-піролін-2-ілу, 2-піролін-З-ілу, З-піролін-З-ілу, морфолін-2-ілу, морфолін-З-ілу, тіоморфолін-2-ілу, тіоморфолін-З-ілу, піперидин-2-ілу, піперидин-З-ілу, піперидин-4-ілу, 2- 3- або 4-гомопіперидинілу, піперазин-1-ілу, 2-оксопіперазин-1-ілу, З-оксопіперазин-1-ілу, 59 піперазин-2-ілу, 1,2,3,6-тетрагідропіридин-4-ілу, 1,2,3,6-тетрагідропіридин-5-ілу,
ГФ) 1,2,3,4-тетрагідропіридин-5-ілу, 1,2,3,6-тетрагідропіридин-б-ілу, 2,3,4,6 або 7-гомопіперазинілу і азетидин-3З-ілу, г і де атом азоту будь-якої МН групи в С необов'язково має замісник, вибраний з ціано, С 41-Су-алкілу, ціаноС,-Су-алкілу, сС.-С,-алкоксиС.-С.-алкілу, С.-С,-алкілсульфонілу, трифторметилу, карбамоїлу, во М-С4-С.-алкілкарбамоїлу, М,М-ди-|С4-С.-алкіл|карбамоїлу, Со-С,-алканоїлу, сульфамоїлу,
М-С.-С.-алкілсульфамоїлу, М, М-ди-(С4-С.-алкіл|сульфамоїлу, аміноСо-С,-алканоїлу,
С.і-С.-алкіламіно-С.-С,-алканоїлу, М, М-ди-(С4-С.-алкілІіаміноСо-С-алканоїлу, карбамоїло.-Сз-алкілу,
М-С4-С.-алкілкарбамоїло 4-Сз-алкілу, М,М-ди-(С.4-С.-алкіл)ікарбамоїло 4-Сз-алкілу,
С.і-С,-алкоксиС.-Сз-алкілсульфонілу, аміноС.--Сз-алкілсульфонілу, М-С.і-С,-алкіламіноС /-Сз-алкілсульфонілу: і 65 М.М-диЇС4-С,-алкіл)аміноС 1-Сз-алкілсульфонілу, і СО! необов'язково має на будь-якому доступному атомі вуглецю у кільці 1 або 2 замісники, вибраних із С4-С.-алкілу й оксо,
і де будь-яка С.-С.-алкільна група в С! необов'язково має 1 або 2 замісника фтор (утворюючи, наприклад, 2-фторетил або 2,2-дифторетил); і с її 02 кожен незалежно вибраний із фтору і хлору (переважно С" являє собою фтор і 52 хлор); або його фармацевтично прийнятна сіль.
Придатними значеннями для с 7х2 у цьому варіанті здійснення є, наприклад, 1-метил піролідин-3-іл, піперидин-4-іл, піперидин-4-ілметил, 1-метилпіперидин-4-іл, 1-метилпіперидин-4-ілметил, 1--2-метоксіетил)піперидин-4-іл, 1--2-метоксіетил)піперидин-4-ілметил, 1-метилсульфонілпіперидин-4-іл, 1-метилсульфонілпіперидин-4-ілметил, 1-ціанопіперидин-4-іл, 1-ціанопіперидин-4-ілметил, 70 1-ціанометилпіперидин-4-іл, 1-ціанометилпіперидин-4-ілметил, 1-карбамоїлметилпіперидин-4-іл, 1-карбамоїлметилпіперидин-4-ілметил.
Подальшим варіантом здійснення винаходу є похідне хіназоліну формули І, у якому:
В'-Х"- вибраний з водню і метокси; х? представляє простий зв'язок; то СО! вибраний з піролідин-2-ілу, піролідин-3-ілу, піперидин-2-ілу, піперидин-3-ілу і піперидин-4-ілу, і де атом азоту будь-якої МН групи в С! необов'язково має замісник, вибраний з ціано, ціанометилу, метилу, етилу, карбамоїлу, карбамоїлметилу, 2-метоксіетилу, метилсульфонілу і етилсульфонілу (підходяще метилсульфонілу і карбамоїлметилу), і! необов'язково має на будь-якому доступному атомі вуглецю в кільці 1 або 2 замісники, вибраних з метилу, етилу й оксо; і
С її 82 кожен незалежно вибраний із фтору, хлору і брому (переважно С" являє собою фтор і 52 хлор); або його фармацевтично прийнятна сіль.
Придатними значеннями для с р.а у цьому варіанті здійснення є, наприклад, піперидин-4-іл, Ге! 1-метилпіперидин-4-іл, 1--2-метоксіетил)піперидин-4-іл, 1-метилсульфонілпіперидин-4-іл, о 1-ціанопіперидин-4-іл, 1-ціанометил піперидин-4-іл і 1-карбамоїлметилпіперидин-4-іл.
Подальшим варіантом здійснення винаходу є похідне хіназоліну формули І, у якому:
В"-Х"- вибраний з водню, С.4-Са-алкокси і С4-С.-алкоксиС 1-С.-алкокси (переважно водню і метокси); х2 представляє простий зв'язок або СН»о; с
СО! являє собою повністю насичене 5-ти або б-ти членне моноциклічне гетероциклічне кільце з 1 ав! гетероатомом азоту і необов'язково 1 додатковим гетероатомом, вибраним з кисню, азоту і сірки, де кільце зв'язане з групою Х 2-О- за допомогою атома вуглецю в кільці, і де 0! має один замісник на кільцевому атомі о вуглецю, вибраний з карбамоїлу, М-С.4-С.-алкілкарбамоїлу, М,М-ди-|С4-С.-алкіл|Ікарбамоїлу, с карбамоїло 1-Сз-алкілу, М-С.4-С.-алкілкарбамоїло 4-Сз-алкілу, М,М-ди-|С4-С.-алкіл)карбамоїл 41-Сз-алкілу,
Со-С,-алканоїл аміноСо-С,-алканоїл С.-С,-алкіламіно-Со-С,-алканоїл ге тод у, А У, 17А 24 у,
М, М-ди-ІЇС 4-С.-алкіліаміноСо-С,-алканоїлу, піролідин-1-іл-Сь-С,-алканоїлу, піперидино-Со-С,-алканоїлу, піперазин-1-іл-Со-С,-алканоїлу і морфоліно-Со-С,-алканоїлу, або групи формули: « дю о2-Х3. -о с де Х? являє собою СО і 02 вибраний з піролідин-1-ілу, морфоліно і піперидино, й і де атом азоту будь-якої МН групи в 0! необов'язково має замісник, вибраний із С.-С.-алкілу, "» і де будь-яка гетероциклічна група в межах 07-Х7- групи необов'язково має оксо (5-0) замісник; і с її 82 кожен незалежно вибраний із фтору і хлору (переважно С" являє собою фтор і С2хлор); або його фармацевтично прийнятна сіль. - Подальшим варіантом здійснення винаходу є похідне хіназоліну формули І, у якому:
Го! В"-Х"- вибраний з водню і С.4-С.-алкокси (переважно водню і метокси); 07-х? вибраний Кк) піролідин-3З-ілу, піперидин-3З-ілу, піперидин-4-ілу, піролідин-2-ілметилу, о піролідин-3-ілметилу, піперидин-2-ілметилу, піперидин-З-ілметилу і піперидин-4-ілметилу, і де піролідинільна (ав) 50 або піперидинільна група в 01-Х? має один або два замісники, вибраних із С.4-Су-алкілу, Сі-С.-алкілсульфонілу, "з М-С.4-С.-алкілкарбамоїлу, М,М-ди-ІС4-С.-алкіл|карбамоїлу, Со-С.-алканоїлу, М,М-ди-|С4-С.-алкіл)сульфамоїлу,
М-С4-С.-алкілкарбамоїло 4-Сз-алкілу, М,М-ди-|С4-С.-алкіл|карбамоїло 4-Сз-алкілу, гідроксиСо-С,-алканоїлу,
М-С.-С.-алкіламіно-Со-С,-алканоїлу, М,М-ди-(С4-С.-алкіл|ІаміноСо-С-алканоїлу,
Со-С,-алканоїлокси-Со-С,-алканоїлу, М-С.4-С,-алкіламіно-С.4-Сз-алкілсульфонілу,
М, М-ди/С 1-С.-алкіл|ІіаміноС 1-Сз-алкілсульфонілу, піролідин-1-іл-Со-С,-алканоїлу, піперидино-Со-С,-алканоїлу,
ГФ) морфоліно-Со-С,-алканоїлу, і групи формули: 7 О2-Х3- де ХЗ являє собою СО і 22 вибраний з піролідин-1-ілу, морфоліно і піперидино; і 5" ії 5? кожен незалежно бо вибраний із фтору і хлору (переважно С! являє собою фтор і 02 хлор); або його фармацевтично прийнятна сіль.
Подальшим варіантом здійснення винаходу є похідне хіназоліну формули І, у якому:
В"-Х"- вибраний з водню і С.4-С.-алкокси (переважно метокси); 01-Х? вибраний з піролідин-З-ілу, піролідин-2-ілметилу і піролідин-З-ілметилу, і де піролідинільна група б5 має один замісник у 5-му положенні, вибраний з М,М-ди-|С.4-С.-алкіл)Ікарбамоїлу і групи формули:
О2-Х3-
де Х являє собою СО і 07 являє собою морфоліно, і де піролідинільна група необов'язково має замісник у 1-му положенні, вибраний із С.4-С.-алкілу;
С! являє собою фтор; і 2 являє собою хлор; або його фармацевтично прийнятна сіль.
Подальшим варіантом здійснення винаходу є похідне хіназоліну формули І, у якому:
В"-Х"- вибраний з водню і С.4-С.-алкокси (переважно метокси); 07-х? вибраний Кк) піролідин-3З-ілу, піперидин-3З-ілу, піперидин-4-ілу, піролідин-2-ілметилу, піролідин-3-ілметилу, піперидин-2-ілметилу, піперидин-З-ілметил і піперидин-4-ілметилу, і де піролідинільна або піперидинільна група в 0-Х? має замісник у 1-му положенні вибраний із С.-С,-алкілу,
С.-С,-алкілсульфонілу, Со-С,-алканоїлу, гідроксиСо-С.-алканоїлу, М-С4-С/-алкіламіно-Со-С.-алканоїлу,
М, М-ди-ІЇС 4-С.-алкіліаміноСо-С,-алканоїлу, Со-С,-алканоїлокси-Со-С-алканоїлу,
М, М-ди(С 4-С.-алкіл|ІаміноС 4-Сз-алкілсульфонілу, піролідин-1-іл-Со-С,-алканоїлу, піперидино-Со-С,-алканоїлу і морфоліно-Со-С,-алканоїлу або групи формули:
О2-Х3- де Х являє собою СО і 02 являє собою морфоліно;
С! являє собою фтор; і с? являє собою хлор; або його фармацевтично прийнятна сіль.
Подальшим варіантом здійснення винаходу є похідне хіназоліну формули І, у якому:
В"-Х"- вибраний з водню, С.і-Св-алкокси і С.4-С/-алкоксиС.-Св-алкокси, і де будь-яка С 1-Св-алкокси група в межах К/!-Х!- необов'язково має 1, 2 або З замісники, які можуть бути однаковими або різними, вибраних з с 29 гідрокси, фтору, хлору (наприклад ВХ. вибраний з водню, метокси, етокси, ізопропілокси, Ге) циклопропілметокси, 2-гідроксіетокси, 2-фторетокси, 2-метоксіетокси, 2,2-дифторетокси, 2,2,2-трифторетокси або З3-гідрокси-3-метилбутокси, переважним значенням для 27-Х. є водень або С.-С,-алкокси, більш переважно
С.-С,-алкокси, такий як метокси); сч 07-х? вибраний Кк) піролідин-3З-ілу, (ЗК)-піролідин-З-ілу, (35)-піролідин-З-ілу, піперидин-З-ілу, (ЗК)-піперидин-З-ілу, (35)-піперидин-З-ілу, піперидин-4-ілу, піролідин-2-ілметилу, (2К)-піролідин-2-ілметилу, о (25)-піролідин-2-ілметилу, піролідин-3-ілметилу, (ЗК)-піролідин-3-ілметилу, (35)-піролідин-З-ілметилу, се піперидин-2-ілметилу, (2К)-піперидин-2-ілметилу, (25)-піперидин-2-ілметилу, піперидин-3З-ілметилу, (ЗК)-піперидин-З-ілметилу, (35)-піперидин-З-ілметилу і піперидин-4-ілметилу, і де піролідинільна або со
Ппіперидинільна група в 0-Х? має замісник у 1-му положенні вибраний із /С.-С.-алкілу, -
С.-С,-алкілсульфонілу, Со-С.-алканоїлу, карбамоїлС--Сз-алкілу, /М,М-ди-ІС1-Са-алкіл|карбамоїлс 1-Сз-алкілу,
М,М-ди-ЇС 4-С.-алкіл)карбамоїло 4-Сз-алкілу, гідроксиСо-С,-алканоїлу, М-С4-С.-алкіламіно-С.-С,-алканоїлу,
М, М-ди-ІЇС 4-С.-алкіліаміноСо-С,-алканоїлу, Со-С,-алканоїлокси-Со-С-алканоїлу, «
М-С.-С.-алкіламіно-С 1-Сз-алкілсульфонілу, М,М-ди|С.4-С.-алкіліаміноС --Сз-алкілсульфонілу, піролідин-1-іл-Со-С,-алканоїлу, З,4-метилендіоксипіролідин-1-іл-Со-С,-алканоїлу, піперидино-Со-С,-алканоїлу, - с С.і-С,-алканоїлу і групи формули: "з 02-Х. " де Х являє собою СО і 02 вибраний з піролідин-2-ілу, і де будь-який піролідиніл, піперидино або піперазин-1-іл у межах замісника на СО необов'язково має один або два замісники, вибраних із фтору, хлору, гідрокси, оксо, метилу й ацетилу; їх С! являє собою фтор; і (о) с2 являє собою хлор; с або його фармацевтично прийнятна сіль.
Подальшим варіантом здійснення винаходу є похідне хіназоліну формули І, у якому: о В"-Х! вибраний з водню, С.і-Св-алкокси і С.4-С.-алкоксиС.-Св-алкокси, і де будь-яка СИ-Св-алкокси група в
Кз межах К!-Х" необов'язково має 1, 2 або З замісники, які можуть бути однаковими або різними, вибраних з гідрокси, фтору, хлору (наприклад БК'-Х'! вибраний з водню, метокси, етокси, ізопропілокси, циклопропілметокси, 2-гідроксіетокси, 2-фторетокси, 2-метоксіетокси, 2,2-дифторетокси, 2,2,2-трифторетокси або З3-гідрокси-3-метилбутокси, переважним значенням для Кк 1-Х! є водень або С.-С,-алкокси, більш переважно
Ге! С.-С,-алкокси, такий як метокси); 07-х? вибраний Кк) піролідин-3З-ілу, (ЗК)-піролідин-З-ілу, (35)-піролідин-З-ілу, піперидин-З-ілу, де (ЗК)-піперидин-З-ілу, (35)-піперидин-З-ілу, піперидин-4-ілу, піролідин-2-ілметилу, (2К)-піролідин-2-ілметилу, (25)-піролідин-2-ілметилу, піролідин-3-ілметилу, (ЗК)-піролідин-3-ілметилу, (35)-піролідин-3-ілметилу, 60 піперидин-2-ілметилу, (2К)-піперидин-2-ілметилу, (25)-піперидин-2-ілметилу, піперидин-3З-ілметилу, (ЗК)-піперидин-З-ілметилу, (35)-піперидин-З-ілметилу і піперидин-4-ілметилу, і де піролідинільна або піперидинільна група в 21-Х? має замісник у 1-му положенні, вибраний з морфоліноС.-С.-алканоїлу;
С! являє собою фтор; і ря с? являє собою хлор; або його фармацевтично прийнятна сіль.
Подальшим варіантом здійснення винаходу є похідне хіназоліну формули І, у якому:
В"-Х! вибраний з водню, С.і-Св-алкокси і С.4-С.-алкоксиС.-Св-алкокси, і де будь-яка СИ-Св-алкокси група в межах В!-Х! необов'язково має 1, 2 або З замісники, які можуть бути однаковими або різними, вибраних з тгідрокси, фтору, хлору (наприклад БК'-Х' вибраний з водню, метокси, етокси, ізопропілокси, циклопропілметокси, 2-гідроксіетокси, 2-фторетокси, 2-метоксіетокси, 2,2-дифторетокси, 2,2,2-трифторетокси або З-гідрокси-3-метилбутокси, переважним значенням для ВК !-Х" є водень або С.4-С.-алкокси, більш переважно
С.-С,-алкокси, такий як метокси); 07-Х? являє собою групу формули А:
А ви М
І- у якій:
В" вибраний з карбамоїлу, М-С.4-Св-алкілкарбамоїлу, М,М-ди-|С4-Св-алкілІкарбамоїлу і групи формули:
О02-Х3. де ХО являє собою СО і З 2 являє собою гетероциклічну групу, вибрану з 4-х, 5-ти або б-ти членної моноциклічної гетероциклічної групи, яка містить 1 гетероатом азоту і необов'язково 1 або 2 гетероатоми, вибраних із сірки, кисню й азоту, і де ОО? приєднаний до Х за допомогою кільцевого атома азоту, с і де 02 необов'язково має один або більше замісників (наприклад 1, 2 або 3), які можуть бути однаковими (8) або різними, вибраних з галогену, гідрокси, С4-С;-алкілу, оксо і Со-С;-алканоїлу, і де будь-яка С.-Св-алкільна або Со-Св-алканоїльна група в межах Б" необов'язково має один або більше замісників (наприклад, 1, 2 або 3), які можуть бути однаковими або різними, вибраних з галогену, гідрокси і Ге
С4-Сев-алкілу і/або необов'язково замісник, вибраний з ціано, нітро, Со-Св-алкенілу, Со-Св-алкінілу і Сі-Св-алкокси,
ВО вибраний з водню, С.-Св-алкілу, С.-Св-алкілтіо, С.і-Св-алкілсульфінілу, С.4-Св-алкілсульфонілу, о
С.-С,-алканоїлу, карбамоїло.-Св-алкілу, М-С4-Св-алкілкарбамоїлС /-Св-алкілу,, «9
М,М-ди-ЇС 4-Св-алкіл)карбамоїло -Св-алкілу, сульфамоїлОС.-Св-алкілу, /М-С4-Св-алкілсульфамоїло 41-Св-алкілу, со
М, М-ди-ІЇС 1-Св-алкіл|сульфамоїле 4-Св-алкілу і Со-Св-алканоїлС 1-Сев-алкілу, 3о і де будь-яка С.-Св-алкільна або Со-Св-алканоїльна група в межах КЕ? необов'язково має один або більше - замісників (наприклад, 1, 2 або 3), які можуть бути однаковими або різними, вибраних з галогену, гідрокси і
С.-Св-алкілу і/або необов'язково замісник, вибраний з ціано, нітро, Со-Св-алкенілу, Со-Св-алкінілу, С4-Св-алкокси і МЕ2Е, де ВУ являє собою водень або С 1-С,-алкіл і РЕ? являє собою водень або С 1-С,-алкіл, і де будь-який « дю С.-С,-алкіл в К? або ВЕ? необов'язково має один або більше замісників (наприклад 1, 2 або 3), які можуть бути -о однаковими або різними, вибраних з галогену і гідрокси і/або необов'язково замісник, вибраний з ціано, нітро і с С.і-С,-алкокси, з або Ка і ке разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють 4-х, 5-ти або 6б-ти членне кільце, яке необов'язково має 1 або 2 замісники, які можуть бути однаковими або різними, на доступному кільцевому атомі
Вуглецю, вибраних з галогену, гідрокси, С.4-С.-алкілу, С--Сз-алкілендіокси й оксо, і може необов'язково мати на -І будь-якому доступному кільцевому атомі азоту замісник (за умови, що кільце в такий спосіб не кватернізується), вибраний із С.-С,-алкілу і Со-С.,-алканоїлу, бо і де будь-яка С 4-С.-алкільна або С.-С,-алканоїльна група, яка знаходиться як замісник на кільці, оз утвореному БК? і Б? разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, необов'язково має один або більше замісників (наприклад 1, 2 або 3), які можуть бути однаковими або різними, вибраних з галогену і гідрокси о і/або необов'язково замісник, вибраний із С4-С,-алкілу і С.-С,-алкокси; до) С! являє собою фтор; і 2 являє собою хлор; або його фармацевтично прийнятна сіль. оо Подальшим варіантом здійснення винаходу є похідне хіназоліну формули І, у якому:
ГФ) В"-Х! вибраний з водню, С.і-Св-алкокси і С.4-С.-алкоксиС.-Св-алкокси, і де будь-яка СИ-Св-алкокси група в кю межах К!-Х! необов'язково має 1, 2 або З замісники, які можуть бути однаковими або різними, вибраних з гідрокси, фтору, хлору (наприклад БК'-Х'! вибраний з водню, метокси, етокси, ізопропілокси, циклопропілметокси, 2-гідроксіетокси, 2-фторетокси, 2-метоксіетокси, 2,2-дифторетокси, 2,2,2-трифторетокси 60 або З-гідрокси-3-метилбутокси, переважним значенням для К 1-Х! є водень або С.-С,-алкокси, більш переважнос.-С.-алкокси, такий як метокси); 07-Х? являє собою групу формули А: б5 пт А к й
І- у якій: 70 В" вибраний з М,М-ди-(С.4-С.-алкіл|карбамоїлу і групи формули: 02-Х. де Х? являє собою СО і 02 вибраний з піролідин-1-ілу, морфоліно і піперидино (наприклад К7 являє собою
М,М-диметилкарбамоїл або морфолінокарбоніл, переважно КЕ" являє собою М,М-диметилкарбамоїл), і де 02 необов'язково має 1 або 2 замісники, які можуть бути однаковими або різними, вибраних із фтору, 72 хлору, гідрокси, метилу й оксо, і де будь-яка С 1-С-алкільна група в межах Б" необов'язково має 1 або 2 замісники, які можуть бути однаковими або різними, вибраних із фтору, хлору і гідрокси і/або необов'язково замісник, вибраний з метокси,
В? вибраний з водню, метилу, етилу, ізопропілу, ізобутилу і циклопропілметилу, і де будь-яка С 1-С.-алкільна група в межах КО необов'язково має 1 або 2 замісники, які можуть бути однаковими або різними, вибраних із фтору, хлору і гідрокси, і/або необов'язково замісник, вибраний з метокси;
С! являє собою фтор; і с? являє собою хлор; або його фармацевтично прийнятна сіль. с
Подальшим варіантом здійснення винаходу є похідне хіназоліну формули І, у якому:
В"-Х! вибраний з водню, С.і-Св-алкокси і С.4-С.-алкоксиС.-Св-алкокси, і де будь-яка СИ-Св-алкокси група в о межах В!-Х! необов'язково має 1, 2 або З замісники, які можуть бути однаковими або різними, вибраних з гідрокси, фтору, хлору (наприклад БК'-Х'! вибраний з водню, метокси, етокси, ізопропілокси, циклопропілметокси, 2-гідроксіетокси, 2-фторетокси, 2-метоксіетокси, 2,2-дифторетокси, 2,2,2-трифторетокси с або 3-гідрокси-3-метилбутокси, переважним значенням для К 1-Х! є водень або С.-С,-алкокси, більш переважно «3
С.-С,-алкокси, такий як метокси); 0-Х? вибраний з о (25,4К)-2-(М,М-диметилкарбамоїл)-1-метилпіролідин-4-ілу, (ее) (25,4К)-2-(М,М-диметилкарбамоїл)-1-метил піролідин-4-ілу, (25,4К)-2-(М,М-диметилкарбамоїл)-1-метилпіролідин-4-ілу, - (25,4К)-2-(М,М-диметилкарбамоїл)-1-метилпіролідин-4-ілу, (25,4К)-2-(М,М-диметилкарбамоїл)піролідин-4-ілу, (25,4К)-2-(М,М-диметилкарбамоїл)піролідин-4-ілу, « дю (25,4К)-2-(М,М-диметилкарбамої!л)піролідин-4-ілу і з (28,48)-2-(М,М-диметилкарбамоїл)піролідин-4-ілу; с С! являє собою фтор; і з 2 являє собою хлор; або його фармацевтично прийнятна сіль.
Переважною сполукою за винаходом є, наприклад, похідне хіназоліну формули І, вибране з: -І 4-(3-хлор-2-фтораніліно)-6-411-(метилсульфоніл)піперидин-4-іл|окси)-7-метоксихіназоліну; і 6-11-(«карбамоїлметил)піперидин-4-іл|окси)-4-(3-хлор-2-фтораніліно)-7-метоксихіназоліну; со або його фармацевтично прийнятної кислото-адитивної солі. 2) Іншою переважною сполукою за винаходом є, наприклад, похідне хіназоліну формули І, вибране з: 4-(3-хлор-2-фтораніліно)-7-метокси-6-(1-метилпіролідин-З-іл)окси)хіназоліну; о 4-(3-хлор-2-фтораніліно)-7-метокси-6-(піперидин-4-іл)окси)хіназоліну;
Ге 4-(3-хлор-2-фтораніліно)-7-метокси-6-(піперидин-4-іл)метокси|)хіназоліну; 4-(3-хлор-2-фтораніліно)-7-метокси-6-(1-метилпіперидин-4-іл)окси)хіназоліну; 4-(3-хлор-2-фтораніліно)-7-метокси-6-(1-метилпіперидин-4-іл)метокси|)хіназоліну; 4-(3-хлор-2-фтораніліно)-7-метокси-6-(2-(1-метилпіперидин-4-іл)етокси)хіназоліну; 4-(3-хлор-2-фтораніліно)-7-метокси-6-111-(2-метоксіетил)піперидин-4-іл|окси)хіназоліну;
Ф) 4-(3-хлор-2-фтораніліно)-7-метокси-6-11-(2-метоксіетил)піперидин-4-іл|метокси)хіназоліну; ка 4-(3-хлор-2-фтораніліно)-6-411-(метилсульфоніл)піперидин-4-іл|метокси)-7-метоксихіназоліну; 6-11-(карбамоїлметил)піперидин-4-іл|метокси)-4-(3-хлор-2-фтораніліно)-7-метоксихіназоліну; во 4-(3-хлор-2-фтораніліно)-6-411-(ціанометил)піперидин-4-іл|окси)-7-метоксихіназоліну; 4-(3-хлор-2-фтораніліно)-6-411-(ціанометил)піперидин-4-іл|метокси)-7-метоксихіназоліну; і 4-(3-хлор-2-фтораніліно)-6-К1-ціанопіперидин-4-іл)метокси|-7-метоксихіназоліну; або його фармацевтично прийнятної кислото-адитивної солі.
Іншою переважною сполукою за винаходом є, наприклад, похідне хіназоліну формули І, вибране з: 65 6-(1-ацетилпіперидин-4-ілокси)-4-(З-хлор-2-фтораніліно)-7-метоксихіназоліну; 4-(3-хлор-2-фтораніліно)-6-(1-(М,М-диметиламіноацетил)піперидин-4-ілокси)|-7-метоксихіназоліну;
6-(1-(М,М-диметилсульфамої!л)піперидин-4-ілокси |-4-(3З-хлор-2-фтораніліно)-7-метоксихіназоліну; 4-(3-хлор-2-фтораніліно)-7-метокси-6-(/1-(морфоліноацетил)піперидин-4-ілокси)хіназоліну; 4-(3-хлор-2-фтораніліно)-7-метокси-6-|1-(піролідин-1-ілацетил)піперидин-4-ілокси)хіназоліну; 4-(3-хлор-2-фтораніліно)-6-11-ІЗ--диметиламіно)пропілсульфоніл|піперидин-4-ілокси)-7-метоксихіназоліну; 4-(3-хлор-2-фтораніліно)-6-(/1-(метилсульфоніл)піперидин-З-іл|окси)-7-метоксихіназоліну; 4-(3-хлор-2-фтораніліно)-6-КЗК)-1--(метилсульфоніл)піперидин-3-ілокси|-7-метоксихіназоліну; 4-(3-хлор-2-фтораніліно)-6-(35)-1--(метилсульфоніл)піперидин-3-ілокси)|-7-метоксихіназоліну; 6-(1-ацетилпіперидин-3-ілокси)-4-(З-хлор-2-фтораніліно)-7-метоксихіназоліну; 70 4-(3-хлор-2-фтораніліно)-6-((25,45)-2-(М,М-диметилкарбамоїл)піролідин-4-ілокси)|-7-метоксихіназоліну; 4-(3-хлор-2-фтораніліно)-6-(25,45)-2-(М,Мдиметилкарбамоїл)-1-метилпіролідин-4-ілокси)|-7-метоксихіназоліну; 4-(3-хлор-2-фтораніліно)-6-(1-(М,М-диметиламіноацетил)піперидин-3-ілокси)|-7-метоксихіназоліну; 4-(3-хлор-2-фтораніліно)-6-КЗ3К)-1-(М,М-диметиламіноацетил)піперидин-3-ілокси|-7-метоксихіназоліну; 4-(3-хлор-2-фтораніліно)-6-(35)-1-"М,М-диметиламіноацетил)піперидин-3-ілокси|-7-метоксихіназоліну; 4-(3-хлор-2-фтораніліно)-6-(/1-(гідроксіацетил)піперидин-3-ілокси|-7-метоксихіназоліну; 6-(1-(ацетоксіацетил)піперидин-3-ілокси|-4-(3З-хлор-2-фтораніліно)-7-метоксихіназоліну; 4-(3-хлор-2-фтораніліно)-6-КЗК)-1-(метилсульфоніл)піролідин-3-ілокси)|-7-метоксихіназоліну; 4-(3-хлор-2-фтораніліно)-6-К35)-1--(метилсульфоніл)піролідин-3-ілокси|-7-метоксихіназоліну; 4-(3-хлор-2-фтораніліно)-7-метокси-6-1(25)-1-метилсульфонілпіролідин-2-іл|метокси)хіназоліну; 4-(3-хлор-2-фтораніліно)-7-метокси-6-Щ1(2К)-1-метилсульфонілпіролідин-2-іл|метокси)хіназоліну; 4-(3-хлор-2-фтораніліно)-7-метокси-6-Щ11-(метилсульфоніл)піролідин-3-іл|метокси)хіназоліну; 4-(3-хлор-2-фтораніліно)-6-КЗК)-1-метилпіролідин-З-ілокси|-7-метоксихіназоліну; 4-(3-хлор-2-фтораніліно)-6-(35)-1-метилпіролідин-З-ілокси|-7-метоксихіназоліну; 4-(3-хлор-2-фтораніліно)-7-метокси-6-1(25)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси)хіназоліну; сч 4-(3-хлор-2-фтораніліно)-7-метокси-6-(1-метилпіролідин-3-іл)метокси|)хіназоліну; 6-КЗК)-1-ацетилпіролідин-3-ілокси1|-4-(3З-хлор-2-фтораніліно)-7-метоксихіназоліну; і) 6-Щ(25)-1-ацетилпіролідин-2-іл|Іметокси)-4-(З-хлор-2-фтораніліно)-7-метоксихіназоліну; 6-((2К)-1-ацетилпіролідин-2-іл|метокси)-4-(3-хлор-2-фтораніліно)-7-метоксихіназоліну; 6-(1-ацетилпіролідин-3-іл)метокси|-4-(З-хлор-2-фтораніліно)-7-метоксихіназоліну; с зо 4-(3-хлор-2-фтораніліно)-7-метокси-6-((35)-1-«-М,М-диметилсульфамоїл)піролідин-3-ілокси)Їхіназоліну; 4-(3-хлор-2-фтораніліно)-7-метокси-6-1(25)-1-(морфоліноацетил)піролідин-2-іл)метокси)хіназоліну; о 4-(3-хлор-2-фтораніліно)-7-метокси-6-11(25)-1-(гідроксіацетил)піролідин-2-іл|метокси)хіназоліну; с 4-(3-хлор-2-фтораніліно)-7-метокси-6-(піперидин-З-ілокси)хіназоліну; 4-(3-хлор-2-фтораніліно)-6-((25,4К)-2-(М,М-диметилкарбамоїл)-1-метилпіролідин-4-ілокси|-7-метоксихіназолін со
ЗБ У ї- 4-(3-хлор-2-фтораніліно)-6-К2К,4К)-2-(М,М-диметилкарбамоїл)-1-метилпіролідин-2-ілокси|-7-метоксихіназолін у; 4-(3-хлор-2-фтораніліно)-7-метокси-6-1(25)-1-(М-метиламіноацетил)піролідин-2-іл|метокси)хіназоліну; 4-(3-хлор-2-фтораніліно)-7-метокси-6-11(25)-1-(М,М-диметиламіноацетил)піролідин-2-іл|метокси)хіназоліну; « 4-(3-хлор-2-фтораніліно)-7-метокси-6-1(25)-1-(піролідин-1-ілацетил)піролідин-2-іл|метокси)хіназоліну; з с 4-(3-хлор-2-фтораніліно)-7-метокси-6-(2К5,4К)-1-метил-2-(морфолінокарбоніл)-піролідин-4-ілоксиЇхіназоліну; . 4-(3-хлор-2-фтораніліно)-7-метокси-6-((35)-піперидин-3-ілокси)хіназоліну; и?» 6-(35)-1-ацетилпіперидин-3-ілокси1|-4-(З-хлор-2-фтораніліно)-7-метоксихіназоліну; 4-(3-хлор-2-фтораніліно)-7-метокси-6-((35)-1--"метилсульфоніл)піперидин-3-ілокси|)хіназоліну; 4-(3-хлор-2-фтораніліно)-6-(35)-1-(диметиламіно)ацетил|піперидин-3-ілокси)-7-метоксихіназоліну; -І 4-(3-хлор-2-фтораніліно)-7-метокси-6-|1-(піролідин-1-ілацетил)піперидин-З-ілокси)хіназоліну; 4-(3-хлор-2-фтораніліно)-7-метокси-6-((35)-1-(піролідин-1-ілацетил)піперидин-3-ілокси)хіназоліну; со 4-(3-хлор-2-фтораніліно)-6-((25)-1-(3,4-метилендіоксипіролідин-1-ілацетил)піролідин-2-іл|Іметокси)-7-меток 2) сихіназоліну; 4-(3-хлор-2-фтораніліно)-7-метокси-6-11(25)-1--1-метилпіперазин-4-ілацетил)піролідин-2-іл|метокси)хіназоліну; о 4-(3-хлор-2-фтораніліно)-7-метокси-6-11(25)-1--1-метилпіперазин-4-ілацетил)піролідин-2-іл|метокси)хіназоліну;
Ге 4-(3-хлор-2-фтораніліно)-6-КЗК)-1-(гідроксіацетил)піролідин-З-ілокси|-7-метоксихіназоліну;. 4-(3-хлор-2-фтораніліно)-7-метокси-6-1(25)-1-(2-гідроксіізобутирил)піролідин-2-іл|метокси)хіназоліну; 4-(3-хлор-2-фтораніліно)-7-метокси-6-11-(25)-1-метилпіролідин-2-ілкарбоніл|піперидин-3-ілокси)хіназоліну; 4-(3-хлор-2-фтораніліно)-7-метокси-6-(1-(М,М-диметилкарбамоїлметил)піперидин-3-ілоксиЇхіназоліну; 4-(3-хлор-2-фтораніліно)-7-метокси-6-(1-(3,3-дифторпіролідин-1-ілацетил)піперидин-3-ілокси)хіназоліну;
Ф) 4-(3-хлор-2-фтораніліно)-7-метокси-6-11-І((ЗК)-3-гідроксипіролідин-1-іліацетил|піперидин-З-ілокси)хіназоліну; ка 4-(3-хлор-2-фтораніліно)-7-метокси-6-11-(4-метил-3З-оксопіперазин-1-іллуацетил|піперидин-З-ілокси)хіназоліну; 4-(3-хлор-2-фтораніліно)-7-метокси-6-11-(4-ацетилпіперазин-1-іл)ацетил|піперидин-З-ілокси)хіназоліну; і во 4-(3-хлор-2-фтораніліно)-7-метокси-6--(2К)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси)хіназоліну; або його фармацевтично прийнятної солі.
Синтез похідних хіназоліну Формули
Відповідно до подальшого варіанта здійснення, даний винахід забезпечує спосіб одержання похідного хіназоліну формули (І) або його фармацевтично прийнятної солі. Також слід взяти до уваги, що при здійсненні 65 деяких наступних способів певні замісники можуть потребувати захисту для запобігання небажаних реакцій.
Фахівцю в даній галузі хімії є очевидним, коли такий захист необхідний, а також відомі способи введення таких захисних груп і їх наступного видалення.
Приклади захисних груп наведені в багатьох посібниках з даної тематики, наприклад, "Захисні групи в органічному синтезі (Ргоїесіїме (згопрз іп Огдапіс Зупіпйезіз) Тпеодога Сгееп (опубл.: дойп УМпеу б Бопв).
Захисні групи можуть бути вилучені за допомогою будь-якого придатного способу, описаного в літературі або відомого фахівцю в даній галузі хімії, якщо він є придатним для видалення даної захисної групи, ці способи вибирають таким чином, щоб видалення захисної групи супроводжувалося мінімальним пошкодження груп, які знаходяться в іншій частині молекули.
Таким чином, якщо реагуючі речовини містять, наприклад, такі групи, як аміногрупа, карбоксильна група або 7/о гідроксильна група, може бути бажаним захищати таку групу в деяких реакціях, описаних у даному винаході.
Придатною захисною групою для аміногрупи або алкіламіногрупи є, наприклад, ацильна група, наприклад, алканоїльна група, така як ацетил, алкоксикарбонільна група, наприклад, метоксикарбонільна, етоксикарбонільна або трет-бутоксикарбонільна група, арилметоксикарбонільна група, наприклад, бензилоксикарбоніл, або ароїльна група, наприклад, бензоїл. Умови зняття захисту для вищезгаданих захисних 7/5 Труп головним чином залежать від вибору захисної групи. Так, наприклад, ацильна група, така як алканоїльна або алкоксикарбонільна група або ароїльна група можуть бути відщеплені, наприклад, шляхом гідролізу з придатною основою, такою як гідроокис лужного металу, наприклад, гідроокис літію або натрію. Альтернативно, ацильна група, така як трет-бутоксикарбонільна група, може бути відщеплена, наприклад, шляхом обробки придатною кислотою, такою як соляна, сірчана або фосфорна кислота або трифтороцтова кислота й 2о арилметоксикарбонільна група, така як бензилоксикарбонільна група, може бути відщеплена, наприклад, шляхом гідрування в присутності каталізатора, такого як паладій на вугіллі, або шляхом обробки кислотою
Л'юїіса, наприклад, трис(трифторацетатом) бору. Придатною альтернативною захисною групою для первинної аміногрупи є, наприклад, фталоїльна група, яка може бути відщеплена шляхом обробки алкіламіном, наприклад, диметиламінопропіламіном, або гідразином. сч
Придатною захисною групою для гідроксильної групи є, наприклад, ацильна група, наприклад, алканоїльна група, така як ацетил, ароїльна група, наприклад, бензоїл, або арилметильна група, наприклад, бензил. Умови і) зняття захисту для вищезгаданих захисних груп головним чином будуть залежати від вибору захисної групи. Так, наприклад, ацильна група, така як алканоїльна або ароїльна група, може бути відщеплена, наприклад, за допомогою гідролізу з придатною основою, такою як гідроокис лужного металу, наприклад гідроокис літію, натрію с зо або аміак. Альтернативно, арилметильна група, така як бензильна група, може бути відщеплена, наприклад, шляхом гідрування в присутності каталізатора, такого як паладій на вугіллі. о
Придатною захисною групою для карбоксильної групи є, наприклад, естерифікована група, наприклад, со метильна або етильна група, яка може бути відщеплена, наприклад, шляхом гідролізу з основою, такою як гідроокис натрію, або, наприклад, трет-бутильна група, яка може бути відщеплена, наприклад, шляхом обробки со
Зз5 Кислотою, наприклад, органічною кислотою, такою як трифтороцтова кислота, або, наприклад, бензильна група, ча яка може бути відщеплена, наприклад, шляхом гідрування в присутності каталізатора, такого як паладій на вугіллі.
Також як захисна група можуть застосовуватися полімери.
Захисні групи можуть бути відщеплені на будь-якій придатній стадії синтезу за допомогою звичайних « 470 методик, добре відомих в галузі хімії. з с Похідне хіназоліну формули І, або його фармацевтично прийнятна сіль, можуть бути отримані за допомогою будь-якого відомого способу, який є придатним для одержання споріднених хімічних сполук. Такі способи, коли ;» застосовуються для одержання похідного хіназоліну формули І, або його фармацевтично прийнятної солі, являють собою додатковий варіант здійснення винаходу й ілюструються наступними характерними прикладами.
Необхідні вихідні речовини можуть бути отримані за допомогою стандартних методик органічної хімії (див., -І наприклад, Адмапседй Огдапіс Спетівігу (УМПеу-Іпіегзсіепсе), Уегу Магсп). Одержання таких вихідних матеріалів описано в супровідних прикладах, що не обмежують винахід. Альтернативно, необхідні вихідні речовини со одержують за допомогою методик, що аналогічні до наведених, які є звичайними для середнього фахівця в даній 2) галузі органічної хімії. Відомості про одержання необхідних вихідних матеріалів або споріднених сполук (які
Можуть бути адаптовані для одержання необхідних вихідних матеріалів) також можна знайти в наступних о патентах і опублікованих патентних заявках, зміст подібних процесів яких включено в дану заявку шляхом
Із посилання: (МО 94/27965, МО 95/03283, УМО 96/33977, УМО 96/33978, МО 96/33979, МО 96/33980, УМО 96/33981,
МО 97/30034, УМО 97/38994, МО 01/66099, 05 5,252,586, ЕР 520 722, ЕР 566 226, ЕР 602 851 і ЕР 635 507).
Даний винахід також забезпечує, що похідні хіназоліну формули (І) або їх фармацевтично прийнятні солі, дв Можуть бути отримані за допомогою способу (а)-(ж), наведеного нижче (де змінювані групи мають вищевказані значення, якщо спеціально не вказано інакше):
Ф) Спосіб (а) Шляхом взаємодії сполуки формули ІІ: іме) 60 б5 а но ю ВА- -Х М формула ІЇ де В", ХХ, с їі 02 мають будь-які значення, вказані вище, за винятком того, що будь-яка функціональна група, при необхідності, захищена, із сполукою формули ПП: ах 9 формула ЇЇ де С", Х? мають будь-які значення, вказані вище, за винятком того, що будь-яка функціональна група, при необхідності, захищена і Ід являє собою групу, що витісняється, де реакцію підходяще здійснюють у присутності придатної основи, і потім будь-яку наявну захисну групу видаляють за допомогою звичайних способів.
Придатна група 9, яка витісняється, являє собою, наприклад, галоген, алкансульфонілокси або арилсульфонілокси групу, наприклад хлор, бром, метансульфонілокси, 4-нітробензолсульфонілокси або су толуол-4-сульфонілокси групу (підходяще метансульфонілокси, 4-нітробензолсульфонілокси або толуол-4-сульфонілокси групу). і9)
Реакцію сприятливо здійснюють у присутності основи. Придатною основою є, наприклад, органічна амінова основа, така так, наприклад, опіридин, 2,б-лутидин, колідин, 4-диметиламінопіридин, триетиламін,
М-метилморфолін або діазабіцикло|5.4.0)ундец-7-ен, або, наприклад, карбонат або гідроокис лужного або су лужноземельного металу, наприклад, карбонат натрію, карбонат калію, карбонат цезію, карбонат кальцію, гідроокис натрію або гідроокис калію. Альтернативно, такою основою є, наприклад, гідрид лужного металу, о наприклад гідрид натрію, амід лужного металу або лужноземельного металу, наприклад амід натрію або «с95 біс(триметилсиліл)амід натрію, або достатньо лужний галогенід лужного металу, наприклад фторид цезію або йодид натрію. Реакцію підходяще здійснюють у присутності придатного інертного розчинника або розріджувача, со наприклад, спирту або складного ефіру, такого як метанол, етанол, 2-пропанол або етилацетат, галогенованого / розчинника, такого як метиленхлорид, трихлорметан або тетрахлорид вуглецю, простого ефіру, такого як тетрагідрофуран або 1,4-діоксан, ароматичного вуглеводневого розчинника, такого як толуол, або (підходяще) біполярного апротонного розчинника, такого як М,.М-диметилформамід, /М,М-диметилацетамід, «
М-метилпіролідин-2-он або диметилсульфоксид. Реакцію підходяще здійснюють при температурі в інтервалі, 70 наприклад, 10 - 15022 (або точці кипіння розчинника), підходяще в інтервалі 20-9026. - с Якщо Х2 представляє простий зв'язок, то більш придатною основою є фторид цезію. Цю реакцію підходяще в здійснюють в інертному диполярном апротонному розчиннику, такому як М,М-диметилацетамід або -» М,М-диметилформамід. Реакцію підходяще здійснюють при температурі в інтервалі від 25 до 8520.
Спосіб (6) шляхом модифікації замісника в або введення замісника в інше похідне хіназоліну формули І або його фармацевтично прийнятну сіль, як описано вище, за винятком того, що будь-яка функціональна група, при і необхідності, захищена, і потім будь-яку наявну захисну групу видаляють за допомогою звичайних способів. оо Способи перетворення замісників в інші замісники відомі з рівня техніки. Наприклад, алкілтіогрупа може бути окислена до алкілсульфінільної або алкілсульфонільної групи, ціаногрупа відновлена до аміногрупи, о нітрогрупа відновлена до аміногрупи, гідрокси група алкілована до метокси групи, карбонільна група о 250 перетворена в тіокарбонільну групу (наприклад, за допомогою реагенту Лавссона) або бромвмісна група перетворена в алкілтіогрупу, аміногрупа може бути ацетильована, утворюючи алканоїламіногрупу (наприклад, кі» шляхом взаємодії з придатним хлорангідридом кислоти або ангідридом кислоти) або алканоїлокси група може бути гідролізована до гідрокси групи (наприклад ацетилоксіацетильна група може бути перетворена в гідроксіацетильну групу) Підходяще, одна група Б може бути перетворена в іншу групу В як заключна стадія 99 при одержанні сполуки формули І. Також представляється можливим вводити замісник у групу С як заключна
ГФ) стадія при одержанні сполуки формули І. Наприклад, якщо сполука формули І! містить первинну або вторинну
ГФ аміногрупу, наприклад, МН групу в кільці 0", то замісник може бути приєднаний до атома азоту первинної або вторинний аміногрупи шляхом взаємодії сполуки формули І, що містить первинну або вторинну аміногрупу, із во спопукою формули К-І 49, де 9 являє собою групу, що витісняється, (наприклад галоген, такий як хпор або бром) і К являє собою потрібний замісник (наприклад Со 4-Св-алкіл, Со-Св-алканоїл, ціано, ціаносС.-Се-алкіл,
С.4-Св-алкілсульфоніл, карбамоїл, М-Сі-Св-алкілкарбамоїл, М,М-ди-|С4-Св-алкілІікарбамоїл, карбамоїло -Св-алкіл, М-С.-Св-алкілкарбамоїло 1-Се-алкіл, М,М-ди-|С4-Св-алкілІкарбамоїло 4-Св-алкіл сульфамоїл, М-С.-Св-алкілсульфамоїл, М,М-ди-І|С--Св-алкілсульфамоїл або групу 02-Х3-, де Ф02-ХЗ-мають б5 Значення, вказані вище, де групи необов'язково можуть бути заміщені, як вказано вище). Реакції, описані вище, підходяще здійснюють у присутності придатної основи (такої як описані вище в способі (а), наприклад, карбонат калію, йодид натрію або ди-ізопропілетиламін) і підходяще у присутності інертного розчинника або розріджувача (наприклад, інертні розчинники і розріджувачі, описані в способі (а), такі як М,М-диметилацетамід, метанол, етанол або метиленхлорид). Підходяще, якщо (0 1 має, наприклад Со-Св-алканоїльну або
С.-Салкілсульфонільну групу, яка заміщена групою МК ар?, як визначено вище, то МК2В? група може бути введена шляхом взаємодії сполуки формули !, де С 7 має групу формули І9-Со-Св-алканоїл або
ІГа-С.-С.-алкілсульфоніл, де Їд являє собою придатну групу, яка витісняється, таку як хлор, із сполукою формули МНЕ; де реакцію підходяще здійснюють у присутності придатної основи і необов'язково в /о0 придатному інертному розчиннику або розріджувачі. Наприклад, піролідин-1-ілацетильна група в С може бути отримана шляхом взаємодії сполуки формули І, де С заміщений хлорацетильною групою, з піролідином, аналогічні методики можуть застосовуватися для одержання замісників у С 7, таких як морфоліноацетил,
М-метиламіноацетил, М,М-диметиламіноацетил. Подібним чином, наприклад, 3-(М,М-диметиламіно)пропілсульфонільний замісник у 0! може бути отриманий шляхом взаємодії сполуки 75 формули І, де 0" має З-хлорпропілсульфонільний замісник з ди-метиламіном. Додаткові приклади модифікації або перетворення замісників в інші замісники добре відомі фахівцю в даної галузі техніки і додаткових способів включені в супровідні приклади, які не обмежують винахід.
Спосіб (в) Шляхом видалення захисної групи з похідного хіназоліну формули І, або його фармацевтично прийнятної солі.
Придатні способи видалення захисних груп добре відомі і розглядалися в даному винаході. Наприклад, для одержання тих сполук формули І, у яких С" або К' містить первинну або вторинну аміногрупу, розщеплення відповідної сполуки формули І, у якій 0 або ЕК" містить первинну або вторинну аміногрупу.
Придатними захисними групами для аміногруп є, наприклад, будь-які захисні групи, описані вище для аміногруп. Придатні способи відщеплення таких амінозахисних груп також описані вище. Зокрема, підходящою с 29 захисною групою є нижча алкоксикарбонільна група, така як трет-бутоксикарбонільна група, яка може бути Ге) відщеплена в звичайних умовах реакції, таких як каталізований кислотою гідроліз, наприклад у присутності трифтороцтової кислоти.
Спосіб (г) Шляхом взаємодії сполуки формули ЇЇ, як визначено вище, із сполукою формули І, як визначено вище, за винятком того, що Ід являє собою ОН, в умовах Мітцунобу, і потім будь-яку наявну захисну групу с видаляють за допомогою звичайних способів. ав
Придатними умовами Мітцунобу є, наприклад, реакція в присутності придатного третинного фосфіну і ди-алкілазодикарбоксилату в органічному розчиннику, такому як ТГФ, або підходяще дихлорметану і при о температурі в інтервалі 090-602С, але підходяще при температурі навколишнього середовища. Придатним с третинним фосфіном є, наприклад три-н-бутилфосфін або підходяще три-фенілфосфін. Придатним ди-алкілазодикарбоксилатом є, наприклад, діетил азодикарбоксилат (ОЕАЮ) або підходяще ди-трет-бутил - азодикарбоксилат. Більш докладно реакція Мітцунобу (описана в Теї. І ейв., 31, 699, (1990); Тне Міївипоби
Кеасіп, О.Ї.Нидпев, Огдапіс Кеасіпв, 1992, том 42, 335-656 і Ргодгезз іп (Ше Міївипори Кеасіфп,
О.Нидпез, Огодапіс Ргерагайопгв і Ргоседигез Іпіегпайопаї, 1996, том 28, 127-164). « 20 Спосіб (д) для одержання тих сполук формули І, у яких Б 7-Х" являє собою гідрокси групу, шляхом -в с розщеплення похідного хіназоліну формули І, у якому К 1-Х" являє собою С.-Св-алкокси групу.
Реакцію розщеплення підходяще можна здійснювати за допомогою будь-якої з методик, відомих для такого ;» перетворення. Реакцію розщеплення сполуки формули І, у якій Б " являє собою С 41-Св-алкокси групу, можна здійснювати, наприклад, шляхом взаємодії похідного хіназоліну з С-Св-алкілсульфідом лужного металу, таким як етантіолат натрію, або, наприклад, шляхом взаємодії з діарилфосфідом лужного металу, таким як -і дифенілфосфід літію. Альтернативно, реакцію розщеплення підходяще можна здійснювати, наприклад, шляхом взаємодії похідного хіназоліну з тригалогенідом бору або алюмінію, таким як трибромід бору, або шляхом бо взаємодії з органічною або неорганічною кислотою, наприклад, трифтороцтовою кислотою. Такі реакції г) підходяще здійснювати в присутності придатного інертного розчинника або розріджувача, як визначено вище.
Переважною реакцією розщеплення є взаємодія похідного хіназоліну формули І! з гідрохлоридом піридину. о Реакцію розщеплення підходяще здійснюють при температурі в інтервалі, наприклад, від 10 до 15023, наприклад
Кз від 25 до 8020.
Спосіб (е) для одержання тих сполук формули І, у яких Х " являє собою О, шляхом взаємодії сполуки формули ІМ (сполука формули І, у якій В!-Х! являє собою ОН):
Ф) іме) 60 б5
НИ а-- х: Ху,
СО су
А
70 Н М формула ЇМ де 27, Х7, с і 02 мають будь-які значення, вказані вище, за винятком того, що будь-яка функціональна група, при необхідності, захищена, із сполукою формули В -І9, де В" має будь-яке із значень, вказаних вище, за винятком того, що будь-яка функціональна група, при необхідності, захищена і Їд являє собою групу, що витісняється, де реакцію підходяще здійснюють у присутності придатної основи; і потім будь-яку наявну захисну групу видаляють за допомогою звичайних способів. Придатні групи 9, що витісняються, мають значення, вказані вище для способу а, наприклад хлор або бром. Реакцію підходяще здійснюють у присутності придатної основи. Придатними розчинниками, розріджувачами і основами є, наприклад, ті, які описані для способу (а).
Спосіб (є)
Для одержання тих сполук формули І, у яких О або ЕК! містить Сі-Св-алкокси або заміщену С.і-Св-алкокси с 29 або групу С.і-Св-алкіламіно або заміщену С.і-Св-алкіламіно групу, алкілування підходяще у присутності Ге) придатної основи, як визначено вище, для способу а, похідного хіназоліну формули І, де О 17 або В" містить гідроксильну групу або первинну або вторинну аміногрупу, якщо це є прийнятним.
Придатний алкілувальний засіб являє собою, наприклад, будь-який засіб, відомий в даній галузі, для алкілування гідроксильної групи в алкоксигрупу або заміщену алкоксигрупу, або для алкілування аміногрупи в см 3о алкіламіногрупу або заміщену алкіламіногрупу, наприклад, алкіл- або заміщений алкілгалогенід, наприклад «з
С.-Св-алкіл хлорид, бромід або йодид або заміщений С.і-Св-алкіл хлорид, бромід або йодид, підходяще у присутності придатної основи, як вказано вище, у придатному інертному розчиннику або розріджувачі, як вказано со вище, і при температурі в інтервалі, наприклад, 10-14092С7, підходяще при температурі навколишнього (ее) середовища або приблизно при температурі навколишнього середовища. Аналогічна методика може м застосовуватися для введення необов'язково заміщених С 2-Св-алканоїлокси, Со-Св-алканоїламіно |і
С.-Св-алкансульфоніламіно груп у ОО! або В.
Підходяще для одержання тих сполук формули І, у яких СО ! або В містить С.-Св-алкіламіно або заміщену
С.-Се-алкіламіно групу, реакція відновного амінування може здійснюватися за допомогою формальдегіду або «
Со-Св-алканоальдегіду (наприклад, ацетальдегіду або пропіональдегідк). Наприклад, для одержання тих сполук - с формули І, у яких ОО або КК" містить М-метильну групу, відповідна сполука, яка містить М-Н групу, може и піддаватися взаємодії з формальдегідом у присутності придатного відновника. Придатним відновником є, я наприклад, гідридний відновник, наприклад, мурашина кислота, алюмінійгідрид лужного металу, такий як літійалюмінійгідрид, або, підходяще, борогідрид лужного металу, такий як борогідрид натрію, ціаноборогідрид натрію, триетилборогідрид натрію, триметоксиборогідрид натрію і триацетоксиборогідрид натрію. Реакцію, як -і правило, здійснюють у придатному інертному розчиннику або розріджувачі, наприклад тетрагідрофурані і со діетиловому ефірі для більш сильних відновників, таких як літійалюмінійгідрид, і, наприклад, метиленхлорид, або в протонному розчиннику, такому як метанол і етанол для менш сильних відновників, таких як (95) триацетоксиборогідрид натрію і ціаноборогідрид натрію. Якщо відновником є мурашина кислота, то реакцію о 50 підходяще здійснюють за допомогою водного розчину мурашиної кислоти. Реакцію здійснюють при температурі в інтервалі, наприклад, 10-1002С, такій як 70-902С або, підходяще, при температурі навколишнього середовища о) або приблизно при температурі навколишнього середовища. Підходяще, якщо відновником є мурашина кислоти, то захисні групи, такі як трет-бутоксикарбоніл на групі МН для алкілування (наприклад, що знаходиться внаслідок синтезу вихідної речовини) можуть бути відщеплені іп-5йш при реакції. оо Спосіб (ж)
ГФ) Для одержання тих сполук формули І, у яких КЕ " заміщений групою Т, де Т вибрана з С.-Св-алкіламіно, ди-ІС.-Св-алкіл)аміно, Со-Св-алканоїламіно, С.--Св-алкілтіюо, С.-Св-алкілсульфінілу і С.-Св-алкілсульфонілу, по взаємодія сполуки формули М: 60 б5
НМ 2 -У- М і - и ш
Га и х М формула У де 27, ХХ, в", с і 0? мають будь-які значення, вказані вище, за винятком того, що будь-яка функціональна група, при необхідності, захищена і І д являє собою групу, що витісняється, (наприклад хлор або бром) із сполукою формули ТН, де Т має значення, вказані вище, за винятком того, що будь-яка функціональна група, при необхідності, захищена; і потім будь-яку наявну захисну групу видаляють за допомогою звичайних способів. Реакцію підходяще здійснюють у присутності придатної основи. Реакцію підходяще можна здійснювати в придатному інертному розчиннику або розріджувачі. Придатними основами, розчинниками і розріджувачами є, наприклад, ті, які описані для способу (а). Реакцію здійснюють при температурі в інтервалі, наприклад, 10 - 1502С, наприклад 30-6020.
Також слід взяти до уваги, що певні різні кільцеві замісники в сполуках згідно із даним винаходом можуть бути введені за допомогою стандартних реакцій ароматичного заміщення або отримані шляхом модифікації с
Звичайних функціональних груп як перед, так і безпосередньо після способів, описаних вище, і по суті включені Ге) в спосіб згідно із даним винаходом. Такі реакції і модифікації включають, наприклад, введення замісника за допомогою реакції ароматичного заміщення, відновлення замісників, алкілування замісників і окислення замісників. Реагенти й умови реакції для таких методик добре відомі в галузі хімії. Конкретними прикладами реакцій ароматичного заміщення є введення нітрогрупи за допомогою концентрованої азотної кислоти, введення /--СМ ацильної групи за допомогою, наприклад, ацилгалогеніду і кислоти Л'юїса (такої як трихлорид алюмінію) в о умовах Фриделя Крафта; введення алкільної групи за допомогою алкілгалогеніду і кислоти Л'юїіса (такої як трихлорид алюмінію) в умовах Фриделя Крафта; і введення галогенової групи. і)
Спосіб (з) с
Шляхом взаємодії сполуки формули МІ:
Са о о-х- ч М і т--х М - . и? 15 формупа М - де В", Х!, Х2, 0! мають будь-які значення, вказані вище, за винятком того, що будь-яка функціональна
Го) група, при необхідності, захищена і І д являє собою групу, що витісняється, як визначено вище, з аніліном формули МІЇ (95) («в)
Ко) ня ї о ! іме) формула МІ бо де 0! ії 02 мають будь-які значення, вказані вище, за винятком того, що будь-яка функціональна група, при необхідності, захищена, і де реакцію підходяще здійснюють у присутності придатної кислоти, і потім будь-яку наявну захисну групу видаляють за допомогою звичайних способів.
Придатні групи, що витісняються, представлені І 9, мають значення, вказані вище, зокрема, галоген, такий як хлор. бо Реакцію підходяще здійснюють у присутності придатного інертного розчинника або розріджувача, наприклад, спирту або складного ефіру, такого як метанол, етанол, ізопропанол або етилацетат, галогенованого розчинника, такого як метиленхлорид, хлороформ або тетрахлорид вуглецю, простого ефіру, такого як тетрагідрофуран або 1,4-діоксан, ароматичного розчинника, такого як толуол, або біполярного апротонного розчинника, такого як М,М-диметилформамід, М,М-диметилацетамід, М-метилпіролідин-2-он ацетонітрил або диметилсульфоксид. Реакцію підходяще здійснюють при температурі в інтервалі, наприклад, 10-250 ес, підходяще в інтервалі 40-1209С або де розчинник або розріджувач застосовують при температурі флегми.
Підходяще, сполука формули МІ може взаємодіяти із сполукою формули МІ у присутності протонного розчинника, такого як ізопропанол, підходяще у присутності кислоти, наприклад хлористого водню в діетиловому ефірі або діоксані, або соляної кислоти, наприклад 4М розчину хлористого водню в діоксані, в умовах, описаних 70 вище. Альтернативно, цю реакцію підходяще можна здійснювати в апротонному розчиннику, такому як діоксан або диполярному апротонному розчиннику, такому як М,М-диметилацетамід або ацетонітрил у присутності кислоти, наприклад хлористого водню в діетиловому ефірі або діоксані, або соляної кислоти. Сполуку формули
МІ, у якій І д являє собою галоген, можна піддавати взаємодії із сполукою формули МІ! при відсутності кислоти.
У цій реакції заміщення галогенова група / 9, яка вилучається, приводить до утворення кислоти НІ а іп-5йм і 75 самокаталізує реакцію. Підходяще реакцію здійснюють у придатному інертному органічному розчиннику, наприклад ізопропанолі, діоксані або М,М-диметилацетаміді. Придатні умови для цієї реакції є такими, як описано вище.
Альтернативно, сполуку формули МІ можна піддавати взаємодії із сполукою формули МІ! у присутності придатної основи. Придатними основами для цієї реакції є такі, як вказано вище для способу (а). Цю реакцію підходяще здійснюють в інертному розчиннику або розріджувачі, наприклад, у тих, які описані для цього способу ();
Спосіб (и)
Для одержання тих сполук формули І, у яких 0 0! має заміщену карбамоїльну групу (таку, як
М,М-ди-ЇС.-С-алкіл)карбамоїл) або групу Ф42-Х3., де 02 являє собою азотвмісну гетероциклічну групу, зв'язану с 29 33 за допомогою кільцевого атома азоту і Х? є таким, як СО; сполучення сполуки формули І, як визначено Ге) вище, за винятком того, що будь-яка функціональна група, при необхідності, захищена, і де 0! має карбокси групу, з первинним або вторинним аміном або групою формули ОН, де ОН являє собою гетероциклічну групу, що містить МН групу; і потім будь-яку наявну захисну групу видаляють за допомогою звичайних способів. с зо Реакцію сполучення підходяще здійснюють у присутності придатної зв'язувальної речовини, такої як карбодіїмід (наприклад 1-І3З-«(диметиламіно)пропіл|-3-етилкарбодіїмід), або придатної пептидної зв'язувальної о речовини, наприклад, гексафторфосфату О-(7-азабензотриазол-1-іл)-М,М,М',М'-тетраметилуронію (НАТИ). со
Реакцію сполучення підходяще здійснюють в інертному розчиннику, такому як, наприклад, галогенований розчинник, такий як метиленхлорид, або диполярному апротонному розчиннику, такому як со
М,М-диметилформамід, М,М-диметилацетамід, 1-метил-2-піролідинон. Підходяще реакцію сполучення чн здійснюють у присутності придатної основи, такої як органічний амін, наприклад ди-ізопропілетиламін або 4-диметиламінопіридин. Реакцію сполучення підходяще здійснюють при -2520-1502С, підходяще при температурі навколишнього середовища.
Фахівець у даній галузі техніки може взяти до уваги, що для одержання сполук за винаходом за допомогою « 70 альтернативних, і в деяких випадках, більш придатних способів, конкретні стадії способів, описаних вище, -о с можна здійснювати по-різному, і/або окремі реакції можна здійснювати на різній стадії загального шляху синтезу (тобто хімічні перетворення можуть здійснюватися на основі різних проміжних продуктів, які :з» відрізняються від описаних раніше в конкретній реакції).
Якщо потрібна фармацевтично прийнятна сіль похідного хіназоліну формули І, наприклад, кислото-адитивна сіль, то вона може бути отримана, наприклад, шляхом взаємодії вказаного похідного хіназоліну з придатною -І кислотою за допомогою звичайної методики. Для полегшення виділення сполуки при одержанні сполука може бути отримана у вигляді солі, яка не є фармацевтично прийнятною сіллю. Отримана сіль потім може бути со модифікована за допомогою звичайних методик, з одержанням фармацевтично прийнятної солі. Такими с методиками є, наприклад, іонообмінні методики або повторне осадження сполуки в присутності фармацевтично прийнятного протиіїону. Наприклад, при повторному осадженні в присутності придатної кислоти, такої як НОСІ, о одержують гідрохлоридну кислото-адитивну сіль.
Із Як вказувалося вище, деякі сполуки відповідно до даного винаходу можуть містити один або більше хіральних центрів і, отже, можуть існувати у вигляді стереоізомерів (наприклад, якщо С) 7 містить піролідин-3-ільну групу). Стереоіїізомери можуть бути розділені за допомогою звичайних методик, наприклад, хроматографії або фракціонованої кристалізації. Енантіомери можуть бути виділені шляхом розділення рацемату, наприклад, шляхом фракціонованої кристалізації, повторного розчинення або НРІ С. Діастереомери іФ) можуть бути виділені шляхом розділення на основі різних фізичних властивостей діастереоізомерів, наприклад, ко шляхом фракціонованої кристалізації, НРІ С або флеш-хроматографії. Альтернативно, переважні стереоізомери можуть бути отримані за допомогою хірального синтезу з хіральних вихідних речовин в умовах, які не бо викликають рацемізації або епімеризації, або шляхом дериватизації, з хіральним реагентом. Приклади придатного хірального синтезу і розділення ізомерів описані в прикладах. Якщо виділений цільовий стереоізомер, то його підходяще виділяють по суті таким, що не містить інших стереоізомерів, наприклад він містить менше ніж 2095, переважно менше ніж 1095 і більш переважно менше ніж 5905 по вазі інших стереоізомерів. 65 У вищенаведеному розділі вираз "інертний розчинник" стосується розчинника, який не реагує з вихідними речовинами, реагентами, проміжними продуктами або продуктами таким чином, що він несприятливо впливає на вихід необхідного продукту.
Одержання вихідних речовин
Сполуки формули ІІ є комерційно доступними або можуть бути отримані за допомогою звичайних методик або способів, які аналогічні до описаного в рівні техніки. Зокрема, у тих патентах і заявках, які перераховані вище, такі як (МО 96/15118, М/О 01/66099 і ЕР 566 226). Наприклад, сполуки формули ІЇ можуть бути отримані відповідно до схеми реакцій 1:
Схема реакцій 1
ЩІ
70 вРш--о г не о лі си нн,
Іх (їй) шт
Хі сч не ие о на к-х-7 | я - с зо І де В", ХХ", 19, С! і 62 мають значення, вказані вище і Ро являє собою гідрокси захисну групу. о () Реакцію підходяще здійснюють в інертному протонному розчиннику (такому як спирт, наприклад со ізо-пропанол), апротонному розчиннику (такому як діоксан) або диполярному апротонному розчиннику (такому як
М,М-диметилацетамід) у присутності кислоти, наприклад хлористого водню в діетиловому ефірі або діоксані, або со соляної кислоти, в умовах, аналогічних до описаного вище в способі (Її). -
Альтернативно, реакцію можна здійснювати в одному з перерахованих вище інертних розчинників підходяще у присутності основи, наприклад карбонату калію. Вищенаведені реакції підходяще здійснюють при температурі в інтервалі, наприклад, 0-1502С, підходяще при температурі флегми розчинника реакції або приблизно при « температурі флегми розчинника реакції. (ї) Відщеплення Ру можна здійснювати в стандартних умовах для таких реакцій. Наприклад, якщо Род являє - с собою алканоїльну групу, таку як ацетил, то він може бути відщеплений при нагріванні в присутності метального ц розчину аміаку. ,» Сполуки формули МІ! відомі або можуть бути отримані за допомогою відомих способів, які використовуються для одержання аналогічних сполук. Якщо вони не є комерційно доступними, то сполуки формули (МІ) можуть бути отримані за допомогою методик, які вибрані зі стандартних хімічних методик, методик, які аналогічні до -І синтезу відомих, структурно-подібних сполук, або методик, які аналогічні до способів, описаних у прикладах. со Наприклад, стандартними хімічними методиками є ті, які описаний у Ношреп У/еуІ. Наприклад, сполука формули
МИ, у якій В!-Х!- являє собою метокси, І д являє собою хлор і Ру являє собою ацетил, може бути отримана за (95) допомогою способу, наведеного на схемі реакцій 2: о 50 Схема реакцій 2 й їз ше фнеокч, вафи -- - й | І сні? кн, г ср НИ
Ге) | Ії мово 7 Ме. Ї
І
60 т
І ; ; ня ос нео фе зт и сво дж осн я А снуот тя є бо Схема реакцій 2 може бути узагальнена фахівцем у даній галузі для використання сполук у межах даного винаходу, які конкретно не описані (наприклад, для введення замісника, який не являє собою метокси, у 7-е положення в хіназоліновому кільці).
Сполуки формули ІІ є комерційно доступними або можуть бути отримані за допомогою стандартних методик, наприклад, (як описано в ОБ 5,252,586 і МО 94/279651І.
Сполуки формули ІМ можуть бути отримані за допомогою вищеописаного способу (д), виходячи із сполуки, отриманої, наприклад, як описано в способі (а).
Сполуки формули М можуть бути отримані за допомогою, наприклад способу (а) або способу (г), де група, представлена В", підходяще функціоналізована за допомогою придатної групи 19, яка витісняється, такої як 70 хлор або бром.
Сполуки формули МІ можуть бути отримані за допомогою звичайних способів, які добре відомі в даній галузі.
Наприклад, гідрокси захисна група, Ро, у сполуці формули МІ, як описано вище в схемі реакцій 1, видаляється, з утворенням сполуки формули Х: ід дів) о -хХх Є
Захисна група Рд може бути відщеплена від сполуки формули Х за допомогою звичайних методик.
Потім сполука формули Х може бути з'єднана із сполукою формули І, як визначено вище, використовуючи умови, які аналогічні до описаного в способі (а) або способі (г). с 29 Певні нові проміжні продукти, які використовуються у вищеописаних способах, забезпечують подальший Ге) варіант здійснення даного винаходу разом із способом їх одержання.
Відповідно до подальшого варіанта здійснення даного винаходу, забезпечуються сполуки формул ІІ і ІХ або їх сіль, (включаючи їх фармацевтично прийнятні солі), як визначено вище. Переважні сполуки формул І! і ІХ, у яких К!-Х! являє собою водень або С 1-С.-алкокси. Більш переважні сполуки формул І! і ІХ, у яких К!-Х" являє с
Зо собою водень або С.-С,-алкокси, і 5 і 52 вибраний із фтору і хлору. | «в)
Біологічні дослідження со
Наступні дослідження можуть використовуватися для визначення дій сполук згідно із даним винаходом як інгібіторів его-тирозинкіназ, як інгібіторів проліферації КВ клітин (клітини назально-фарингеальної карциноми г) людини) в умовах іп міо і як інгібіторів росту ксенотрансплантованих пухлинних клітин ГоМо (колоректальна їч- аденокарцинома) у безшерстих мишей в умовах іп мімо. а) Дослідження фосфорилювання білків тирозинкіназами У цьому дослідженні визначали здатність тестованої сполуки інгібувати фосфорилювання тирозину в поліпептидному субстраті за допомогою ферменту
ЕСЕРК тирозинкінази. « 20 Рекомбінантні внутрішньоклітинні фрагменти ЕСЕК, егрВ2 і егоВ4 (реєстраційні номери ХО0588, ХО3363 і ш-в
Г07868 відповідно) клонували і експресували в системі бакуловірус/5121. З цих клітин одержували лізати за с допомогою обробки льодяним лізуючим буфером (20ммоль М-2-гідроксіегилпиперизин-М'-2-етансульфонової :з» кислоти (НЕРЕБЗ) рН7У,5, 150ммоль Масі, 1095 гліцерин, 195 тритон Х-100, 1,ммоль МосСі», ммоль етиленгліколь-бісф-аміноетиловий ефір) М'М'М';М'-тетраоцтової кислоти (ЕСТА), а також інгібіторами протеази, і потім відокремлювали шляхом центрифугування. - Конститутивну кіназну активність рекомбінантного білка оцінювали за його здатністю фосфорилювати синтетичний пептид (який являє собою довільний співполімер глутамінової кислоти, аланіну і тирозину в (ее) співвідношенні 6:3:1). Зокрема, Махізогртм 96-лункові імунопланшети покривали синтетичним пептидом (0,2мкг со пептиду в 100мкл фосфатно-сольового буферного розчину (РВ5) і інкубували при 492С усю ніч). Планшети 5р промивали в РВЗ-Т (фосфатно-сольовий буферний розчин з 0,595 Твін 20), потім у Хоммоль НЕРЕЗ рН? 4 при о кімнатній температурі для видалення надлишку незв'язаного синтетичного пептиду. Активність ЕСЕК, ЕгЬВ2 або з ЕгЬВ4 тирозинкінази вимірювали при інкубації планшет, покритих пептидом, впродовж 20 хвилин при 222С у 100ммоль НЕРЕЗ рН7,4, з аденозинтрифосфатом (АТФ) при Кт концентрації для відповідного ферменту, 10ммоль МисСі», О0,ммоль МазуО);, 0,2ммоль ОІ -дитіотретоїлом (ОТ), 0,195 тритоном Х-100 з тестованою сполукою в ДМСО (кінцева концентрація 2,595). Реакції зупиняли видаленням рідких досліджуваних компонентів з наступним промиванням планшет РВ5-Т. іФ) Іммобілізований фосфо-пептидний продукт реакції визначали імунологічними методами. Спочатку планшети ко інкубували протягом 90 хвилин при кімнатній температурі з первинними анти-фосфотирозиновими антитілами, які вироблялися в організмі мишей (40510 від Орзіафе Віоїесппоіоду). Потім ретельно промиті планшети бо обробляли пероксидазою хрону (НКР), кон'югованою із вторинними антимишиними антитілами овець (МХА9З31 від Атегепат) впродовж 60 хвилин при кімнатній температурі. Після додаткового промивання колориметрично визначали НКР активність у кожній лунці планшета, використовуючи кристалічну діамонієву сіль 22'-азино-ди-ІЗ-етибензтіазолін сульфонату (6)) (АВТО тм від Коспе) як субстрат.
Визначення кількості забарвлення й у такий спосіб активності ферменту здійснювали шляхом визначення 65 оптичної густини при 405нм на спектрофотометрі для аналізу мікропланшета Моіесціаг Юемісев ТпеппоМах.
Інгібування кінази даною сполукою виражали у вигляді значення ІС во. Його визначали шляхом розрахунку концентрації сполуки, необхідної для 5095 інгібування фосфорилювання в цьому дослідженні. Рівень фосфорилювання розраховували на основі позитивних (розчинник плюс АТФ) і негативних (розчинник мінус
АТФ) контрольних значень. б) Дослідження проліферації КВ клітин, що опосередковується ЕСЕК
За допомогою цього дослідження визначали здатність тестованої сполуки інгібувати проліферацію КВ клітин (назально-фарингеальна карцинома людини, отримана з Американської колекції типових культур (АТСС).
КВ клітини (назально-фарингеальна карцинома людини, отримана з АТСС) культивували в живильному середовищі Ігла, модифікованої Дульбеко (ОМЕМ), що містить 1095 фетальної телячої сироватки, 2ммоль /о глутаміну ії замінні амінокислоти при 372С у 7,570 атмосфері СО» у термостаті при доступі повітря. Клітини збирали з колб, які містять маточну культуру за допомогою трипсину/етилендіамінтетраоцтової кислоти (ЕДТА).
Щільність клітин визначали за допомогою гемоцитометра і життєздатність підраховували за допомогою розчину трипанового синього, перед висіванням при щільності 1,25х10Зклітин на лунку в 9б-лунковий планшет у ОМЕМ, що містить 2,596 сироватки, пропущеної через деревне вугілля, ТІммоль глутаміну і замінні амінокислоти при 75. 379 в атмосфері 7,595 СО» і залишали відстоюватися впродовж 4 годин.
Після адгезії до планшета клітини обробляли ЕСЕ (кінцева концентрація нг/мл) або не обробляли ЕОБЕ і сполукою в діапазоні концентрації в диметилсульфоксиді (ДМСО) (0,195 кінцева концентрація) або без сполуки перед інкубуванням впродовж 4 днів. Після періоду інкубування визначали кількість клітин шляхом додавання
БОмкл броміду 3-(4,5-диметилтіазол-2-іл)-2,5-дифенілтетразолію (МТТ) (маточний розчин бмг/мл) впродовж 2 годин. Потім розчин МТТ видаляли, із планшета обережно відводили рідину для висушування і клітини розчиняли при додаванні 100мкл ДМСО.
Оптичну густину солюбілізованих клітин вимірювали при 54О0нм, використовуючи зчитувальний пристрій для мікропланшет Моїіесціаг Оемісез ТнегтоМах. Інгібування проліферації виражали у вигляді значення ІС во. Його визначали шляхом розрахунку концентрації сполуки, необхідної для 5095 інгібування проліферації. Рівень се проліферації розраховували на основі позитивних (розчинник плюс ЕСЕ) і негативних (розчинник мінус ЕСЕ) о контрольних значень. в) Дослідження проліферації Н16ЄМ-2 клітин
У цьому дослідженні оцінювали здатність тестованої сполуки інгібувати проліферацію клітин Н16М-2, викликану херегуліном В або ЕСР. Ці епітеліальні клітини, не будучи злоякісними, починають проліферувати при СМ стимулюванні ЕСЕ або херегуліном В (Кат, с.К. і ЕфШіег, 5.Р. (1996) Се Сгомій апа Оіпйегепііаноп, 7, о 551-561) виділяли з тканини молочної залози людини |Вапа, М. і Задег, К. Титоиг ргодгезвіоп іп Бгеаві сапсег.
В: 9. 8. піт і А. Огіївспійо (ред.), Меоріавіїс Тгапеїогтайоп іп питап Се! Сийиге, стор.169-178. Сійоп, (о
МУ: Нитапа Ргевзз, 1991) і одержували з Онкологічного Інституту Юапа-Рагрег, 44 Віппеу Зігееї, Бостон, со
Массачусетс 02115.
Клітини НІЄМ-2 культивували звичайним способом у культуральному середовищі (суміш 1:11 середовища ї-
Гібко Е12 і «МЕМ Хама, що містить 195 фетальної телячої сироватки, ммоль НЕРЕ5, 1мкг/мл інсуліну, 12,5нг/мл ЕСЕ, 2,8мкмоль гідрокортизону, 2нмоль естрадіолу, Обмкмоль аскорбінової кислоти, 1Омкг/мл трансферину, 0,їммоль фосфоетаноламіну, 5нмоль селеніту натрію, 2ммоль глутаміну, 1Онмоль « трийодтриноїну, З5мкг/мл екстракти гіпофізу бика і О0,1ммоль етаноламіну) при температурі 372С в атмосфері 7,595 СО у термостаті при доступі повітря. Клітини збирали з колб, які містять маточну культуру, за З с допомогою трипсину/етилендіамінтетраоцтової кислоти (ЕДТА). Щільність клітин визначали за допомогою "» гемоцитометра і життєздатність підраховували за допомогою розчину трипанового синього, перед висіванням " при щільності 1,00х10Зклітин на лунку в 9б-лунковий планшет у вищевказаному живильному при середовищі 372С в атмосфері 7,595 СО» і залишали відстоюватися впродовж 72 годин. - 35 Після цього клітини виснажували по сироватці впродовж 24 годин шляхом додавання виснаженого живильного середовища (суміш 1:1 середовища Гібко Е12 і «МЕМ Хама, що містить ї0ммоль НЕРЕ5, 2нмоль (о) естрадіолу, 5мкмоль аскорбінової кислоти, 1Омкг/мл трансферину, О,їммоль фосфоетаноламіну, 15нмоль с селеніту натрію, 2ммоль глутаміну і О0,1ммоль етаноламіну) і інкубували при 372С у 7,595 атмосфері СО». Потім 20 клітини обробляли сполукою в діапазоні концентрації в диметилсульфоксиді (ДМСО) (195 кінцева концентрація) о або не обробляли сполукою впродовж двох годин перед додаванням екзогенного ліганду (у кінцевій концентрації кз 10Оонг/мл херегуліну В або 5нг/мл ЕСЕ) і інкубували з обома лігандами і із сполукою впродовж 4 днів при 372С у 7,595 атмосфері СО». Після періоду інкубування визначали кількість клітин при видаленні живильного середовища шляхом відсмоктування і інкубування з 5Омкл броміду дво З-(4,5-диметилтіазол-2-іл)-2,5-дифенілтетразолію (МТ) (маточний розчин бмг/мл) впродовж 2 годин. Потім розчин МТТ видаляли шляхом відсмоктування і сушили повітрям і клітини розчиняли при додаванні 100мкл іФ) дмсо. ка Оптичну густину цих солюбілізованих клітин вимірювали при 54О0нм щодо біомаси клітин. Інгібування проліферації виражали у вигляді значення ІС 5о. Його визначали шляхом розрахунку концентрації сполуки, 60 необхідної для 5095 інгібування проліферації. Рівень проліферації розраховували на основі позитивних (розчинник плюс ліганд) і негативних (розчинник мінус ліганд) контрольних значень. г) Дослідження ксенотрансплантантів в умовах іп мімо
У цьому дослідженні оцінювали здатність тестованої сполуки інгібувати ріст пухлини ГоМо (колоректальна аденокарцинома, отримана з АТСС) у самок безтимусних мишей Зм/ізз (АІдегієеу Рагк, генотип пи/пи). 65 Самок безтимусних мишей Зм/іззв (генотип пи/пи) розводили і утримували в АІдегпеу Рак у камерах з негативним тиском (РЕЇ Зузіетве Ц4.). Мишей утримували в клітках з 12 годинними періодами день/ніч і забезпечували водою і стерильною їжею ай Прішт. Усі процедури здійснювали на мишах старше 8 тижнів.
Ксенотрансплантовані пухлинні клітини ГоМо (колоректальна аденокарцинома, отримана з АТСС) вводили в задню бічну частину тулуба миші-донора шляхом підшкірної ін'єкції 1 х107 свіжих культивованих клітин у 100мкл живильного середовища без сироватки кожній тварині. На 5-й день після імплантації мишей розділяли на групи по 7 тварин, і потім їм 1 раз у день вводили сполуку за винаходом або контрольний розчинник у дозі 0,Тмл/10г ваги тіла. Об'єм пухлини вимірювали двічі в тиждень за допомогою двостороннього вимірювального циркуля
Метіег, використовуючи формулу (довжина х ширина) х (довжина х ширина) х (л/б),
Й де довжина являє собою найбільший діаметр пухлини, і відповідно, ширина - це перпендикулярний до неї діаметр. Інгібування росту від початку дослідження визначали шляхом порівняння зміни об'єму пухлини в контрольній групі й у групах, підданих лікуванню, і статистичну обробку отриманих результатів у двох групах проводили за допомогою (-критерію Стьюдента. (д) Дослідження інгібування калієвого каналу, який кодується НЕКО
У цьому дослідженні визначали здатність тестованої сполуки інгібувати залишковий струм, який проходить через калієвий канал, що кодується "е(Ппег-а-до-до"-зв'язаним геном людини (ПЕК).
Клітини нирки ембріона людини (НЕК), які експресують ПЕКО-кодований канал, вирощували в мінімально необхідному живильному середовищі Ігла (ЕМЕМ; номер каталогу Зідта-АїЇІдгіс М2279), доповненому 1090 фетальної телячої сироватки (І апіесп Іпіегпайопа!ї; номер продукту 4-101-500), з 10956 М1 доповненням без сироватки (Едд Тесппоіодіев; номер продукту 70916) і О4мг/мл Сепеїйїсіп 5418 (5ідта-Аїагіспи; номер каталогу 7034). За один або два дні перед кожним експериментом клітини ізолювали з колб із культивованою тканиною за допомогою аккутази (Ассціазе) (ТО5 Віоіодісаів), використовуючи стандартні способи культивування тканини.
Потім їх поміщали на скляні покривні стекла і залишали в лунках 12-лункового планшета і покривали 2мл с ростового живильного середовища. о
Для кожної реєстрованої клітини, скляне покривне скло, яке містить клітини, поміщали на дно камери
Реггрех, що містить розчин для інкубації (див. нижче) при кімнатній температурі (-202С). Цю камеру фіксували на предметному столику інвертованого фазово-контрастного мікроскопа. Безпосередньо після розташування покривного скла в камері, розчин для інкубації перфузували в камері з резервуара, що подає самопливом, с впродовж 2 хвилин при швидкості "2мл/хв. Після цього перфузію зупиняли. о
Невелику піпетку, зроблену з борсилікатної скляної трубки, (зС120Е, Нагмага Аррагай5), використовуючи
Р-97 мікропіпеточний виштовхувач (Зиуйбег Іпзігитепі Со.) наповняли розчином для піпетки (див. далі). Піпетку (зе) приєднували до головного блоку "раїсп-сіатр" підсилювача (Ахораїспй 2008, Ахоп Іпзігитепів) за допомогою со дроту із срібла/хлориду срібла. Заземлювач головного блоку з'єднували із заземлюваним електродом. Він складався із дроту зі срібла/хлориду срібла, зануреного в 395 агар, приготовлений з 0,8595 хлориду натрію. -
Клітини записувалася в конфігурації "ціла клітина" "раїсп сіатр" методу. Після "пробою", який здійснювали при вихідному потенціалі -ВОмВ (встановлюється підсилювачем), і відповідному коректуванню додаткового опору і ємнісного опору контролів, електрофізіологічне забезпечення (Сіатрех, Ахоп Іпзігитепів) застосовували для « встановлення вихідного потенціалу (-380мВ) і подачі протоколу напруги. Цей протокол застосовували кожні 15 секунд і він складався з 1 с стадії до н40мВ із наступною 1 с стадією до -50мВ. Для відповідного струму на - с кожен протокол напруги, який накладається, відфільтровували низькі частоти за допомогою підсилювача при ч 1кГц. Потім оперативно одержували відфільтрований сигнал шляхом перетворення цього аналогового сигналу -» від підсилювача в цифровий у цифровому перетворювачі. Потім сигнал, перетворений у цифрову форму, записували за допомогою комп'ютерного програмного забезпечення Сіатрех (Ахоп Іпзігитепів). Протягом вихідного потенціалу і на стадії до ї40мМмВ проводили вибірку струму при кГц. Потім частоту вибірки -і встановлювали до 5кГц для залишку протоколу напруги. со Склад, рН і осмомолярність розчину для інкубації і розчину для піпетки наведені в таблиці, представленій нижче. (95)
Сіль (|Розчин для піпетки (ммоль) Розчин для о ОМ ин їз ма 1110013 з МИ ИН я НИЕУ ТИН щі теюа 0000310 т Мат 51 вСТА |в 11 60 65 -А3-
Амплітуду залишкового струму калієвого каналу, який кодується ПЕКОС, після стадії від н40мВ до -50мВ, оперативно реєстрували за допомогою програмного забезпечення Сіатрех (Ахоп Іпзігитепів). Після стабілізації амплітуди залишкового струму, розчин для інкубації, який містить розчинник для тестованої сполуки,
Застосовували до клітини. За умови, що застосування розчинника істотного не впливало на амплітуду залишкового струму, після цього будували загальну криву дії для сполуки залежно від концентрації.
Дію кожної концентрації тестованої сполуки кількісно визначали шляхом вираження амплітуди залишкового струму в присутності даної концентрації тестованої сполуки в процентному вираженні в порівнянні з присутністю розчинника. 70 Ефективність тестованої сполуки (ІСбо) визначали шляхом обробки процентних значень інгібування, отриманих для залежності концентрація-ефект для чотирьох параметрів рівняння Хілла, використовуючи стандартний пакет для обробки даних. Якщо отриманий рівень інгібування для найбільшої досліджуваної концентрації не перевищував 5095, не одержували значень ефективності і значення інгібування у відсотках для цієї концентрації приводили в лапках.
Незважаючи на те, що фармакологічні властивості сполук формули І відрізняються в зв'язку із структурними відмінностями, як очікувалося, загалом сполуки формули | мають активність у нижченаведених концентраціях або дозах в одному або більше вищевказаних дослідженнях (а), (б) і (в):
Дослід (а): ІСьо в інтервалі, наприклад, 0,001-10мкмоль;
Дослід (6): ІСьо в інтервалі, наприклад, 0,001-10мкмоль;
Дослід (в): ІСво в інтервалі, наприклад, 0,001-10мкмоль;
Дослід (г): активність в інтервалі, наприклад, 1-200мг/кг/день;
Тестовані сполуки згідно із даним винаходом не виявляли фізіологічно неприйнятної токсичної дії в дослідженні (в) при введенні в ефективних дозах. Таким чином, не очікується прояву несприятливих токсичних дій при введенні сполуки формули І, або її фармацевтично прийнятної солі, як визначено вище, в інтервалі доз, сч г вказаних далі.
Відповідно до подальшого варіанта здійснення винаходу, забезпечується фармацевтична композиція, яка (8) містить похідне хіназоліну формули І або його фармацевтично прийнятну сіль, як вказано вище, у сполученні з фармацевтично прийнятним розріджувачем або носієм.
Композиції за винаходом можуть знаходитися у формах, які придатні для перорального застосування с зо (наприклад, у вигляді таблеток, пелет, твердих або м'яких капсул, водних або масляних суспензій, емульсій, диспергованих порошків або гранул, сиропів або еліксирів), для місцевого введення (наприклад, у вигляді паст, о мазей, гелів, водних або масляних розчинів або суспензій), для введення шляхом інгаляції (наприклад, у с вигляді тонкоподрібненого порошку або рідкого аерозолю), для введення шляхом вдування (наприклад, у вигляді тонкоподрібненого порошку), або для парантерального введення (наприклад, у вигляді стерильного со
Зз5 ВОДНОГО або масляного розчину для внутрішньовенного, підшкірного, внутрішньом'язового введення, або у ча вигляді супозиторію для ректального введення).
Композиції за винаходом можуть бути отримані звичайними способами при використанні звичайних фармацевтичних наповнювачів, добре відомих у даній галузі Таким чином, композиції, призначені для перорального введення, можуть містити, наприклад, один або декілька барвників, підсолоджувачів, « ароматизаторів і/або консервантів. з с Кількість активного компонента, яка необхідна для одержання одиничної лікарської форми в сполученні з одним або декількома наповнювачами, головним чином залежить від організму, який піддається лікуванню, і ;» конкретного шляху введення. Наприклад, лікарська форма, призначена для перорального введення людині, як правило, містить, наприклад, від О,бмг до 0О,бг активної речовини (більш переважно від 0,5 до 10ООмг,
Наприклад, від 1 до ЗОмг) у сполученні з придатною і прийнятною кількістю наповнювачів, що може змінюватися -і від приблизно 5 до приблизно 98595 від загальної маси композиції.
Доза сполуки формули І для лікування або профілактики звичайно змінюється залежно від природи і тяжкості бо станів, віку і статі тварини або людини, і шляху введення, і визначається відповідно до добре відомих 2) підходів у медицині.
Сполука формули І, яка застосовується для лікування або профілактики, звичайно вводиться в добовій дозі в о інтервалі, наприклад, від 0,1 мг/кг до 75 мг/кг ваги тіла пацієнта, і, при необхідності, може бути розділена
Ге на декілька прийомів. У цілому, при парентеральному введенні застосовуються більш низькі дози. Так, наприклад, для внутрішньовенного введення звичайно застосовують дозу в інтервалі, наприклад, від 0,1мг/кг до
ЗОмг/кг ваги тіла. Подібним чином, для введення шляхом інгаляції застосовується доза в інтервалі, наприклад, від О,ОБбмг/кг до 25мг/кг ваги. Переважним, однак, є пероральне введення, як правило, у формі таблетки.
Звичайно, стандартна лікарська доза містить приблизно від 0О,5мг до 0,5г сполуки згідно із даним винаходом.
Ф) Нами було виявлено, що сполуки згідно із даним винаходом мають антипроліферативну дію, така як ка протиракова дія, яка, як вважають, є наслідком їх інгібувальної дії по відношенню до рецепторних тирозинкіназ сімейства егоВ, головним чином інгібування ЕСЕ рецептора (егрВ1) тирозинкінази. Крім того, певні сполуки бо Згідно їз даним винаходом мають у значній мірі кращу ефективність по відношенню до ЕСЕ рецепторної тирозинкінази в порівнянні з іншими ферментами тирозинкіназами, наприклад егоб8В2. Такі сполуки мають достатню ефективність по відношенню до ЕСЕ рецепторної тирозинкінази і вони можуть застосовуватися в кількості, достатній для інгібування ЕСЕ рецепторної тирозинкінази, у той час як виявляють незначну, або істотно знижену, активність по відношенню до інших ферментів тирозинкіназ, таким як егЬВ2. Такі сполуки, 65 імовірно, є корисними для селективного інгібування ЕСЕ рецепторної тирозинкінази і, імовірно, корисними для ефективного лікування, наприклад, пухлин, опосередковуваних ЕОР.
Таким чином, сполуки згідно із даним винаходом, як очікується, є придатними для лікування захворювань або хворобливих станів, опосередковуваних тільки егоВ рецепторними тирозинкіназами або частково опосередкованих цими тирозинкіназами (особливо ЕСЕ рецепторною тирозинкіназою), тобто сполуки можуть застосовуватися для одержання інгібувальної дії по відношенню до егоВ рецепторної тирозинкінази в теплокровної тварини, яка має потребу в такому лікуванні. Таким чином, сполуки згідно із даним винаходом забезпечують спосіб лікування злоякісних клітин, який характеризується інгібуванням однієї або декількох рецепторних тирозинкіназ сімейства егоВ. Переважно сполуки за винаходом можуть застосовуватися для одержання антипроліферативної і/або проапоптотичної і/або антиінвазивної дії, опосередкованої тільки 70 інгібуванням егоВ рецепторної тирозинкінази, або частково опосередкованої інгібуванням цього ферменту. Більш переважно, сполуки згідно із даним винаходом, як очікується, є придатними для профілактики або лікування тих пухлин, які чутливі до інгібування однієї або декількох егоВ рецепторних тирозинкіназ, таких як ЕСЕ і/або егьв2 і/або егов4 рецепторних кіназ (особливо ЕСЕ рецепторної тирозинкінази), які беруть участь в стадії передачі сигналів, що регулюють проліферацію і виживання цих пухлинних клітин. Таким чином, сполуки згідно із /5 даним винаходом, як очікується, є придатними для лікування псоріазу, доброякісної гіперплазії передміхурової залози (ВРН), атеросклерозу і рестенозу, і/або злоякісного новоутворення шляхом забезпечення антипроліферативної дії, особливо для лікування злоякісних новоутворень, чутливих до егоВ рецепторної тирозинкінази. Такі доброякісні або злоякісні пухлини можуть виникати в будь-яких тканинах і включають несолідні пухлини, такі як лейкоз, множинну мієлому або лімфому, і а також солідні пухлини, наприклад, рак жовчних протоків, кісток, сечового міхура, головного мозку/ЦНе, молочної залози, прямої кишки, ендометрію, шлунка, голови і шиї, печінки, легень, нервових клітин, стравоходу, яєчників, підшлункової залози, передміхурової залози, нирок, шкіри, яєчок, щитовидної залози, матки і зовнішніх жіночих статевих органів.
Відповідно до цього варіанта здійснення винаходу, забезпечується сполука формули І або її фармацевтично прийнятна сіль для застосування як лікарський засіб. с
Відповідно до подальшого варіанта здійснення винаходу, забезпечується сполука формули ! або її фармацевтично прийнятна для застосування для одержання антипроліферативної дії в теплокровної тварини, і) такої як людина.
Таким чином, відповідно до цього варіанта здійснення винаходу, забезпечується застосування похідного хіназоліну формули І або його фармацевтично прийнятної солі, як вказано вище, для приготування лікарського с зо засобу для застосування для одержання антипроліферативної дії в теплокровної тварини, такої як людина.
Відповідно до подальшого варіанта здійснення винаходу, забезпечується спосіб одержання о антипроліферативної дії в теплокровної тварини, такої як людина, яка має потребу в такому лікуванні, який с передбачає введення вказаній тварині ефективної кількості похідного хіназоліну формули І або його фармацевтично прийнятної солі, як вказано вище. со
Відповідно до подальшого варіанта здійснення винаходу, забезпечується застосування похідного хіназоліну ї- формули І або його фармацевтично прийнятної солі, як вказано вище, для приготування лікарського засобу для застосування для профілактики або лікування тих пухлин, які чутливі до інгібування егоВ рецепторних тирозинкіназ, таких як ЕСЕК і/або егЬВ2 і/або егоВ4 (особливо ЕСЕК), які беруть участь в стадії передачі сигналу, що приводить до проліферації пухлинних клітин. «
Відповідно до подальшого варіанта здійснення винаходу, забезпечується спосіб профілактики або лікування з с тих пухлин, які чутливі до інгібування однієї або декількох рецепторних тирозинкіназ сімейства егоВ, таких як . ЕСЕК і/або егьв2 і/або егьВ4 (особливо ЕСЕК), які беруть участь в стадії передачі сигналу, що призводить до и?» проліферації і/або виживання пухлинних клітин, який передбачає введення вказаній тварині ефективної кількості похідного хіназоліну формули І або його фармацевтично прийнятної солі, як вказано вище.
Відповідно до подальшого варіанта здійснення винаходу, забезпечується сполука формули | або його -І фармацевтично прийнятна сіль для застосування для профілактики або лікування тих пухлин, які чутливі до інгібування егоВ рецепторних тирозинкіназ, таких як ЕСЕК і/або егрВ2 і/або егоВ4 (особливо ЕСЕК), які со беруть участь в стадії передачі сигналу, що приводить до проліферації пухлинних клітин. 2) Відповідно до подальшого варіанта здійснення винаходу, забезпечується застосування похідного хіназоліну 5р формули І або його фармацевтично прийнятної солі, як вказано вище, для приготування лікарського засобу для о застосування для одержання інгібувальної дії по відношенню до ЕСЕК і/або егрВ2 і/або егрВ4 (особливо ЕСЕК)
Ге тирозинкінази.
Відповідно до подальшого варіанта здійснення винаходу, забезпечується спосіб одержання інгібувальної дії по відношенню до ЕСЕК і/або егрВ2 і/або егрВ4 (особливо ЕСЕК) тирозинкінази, який передбачає введення вказаній тварині ефективної кількості похідного хіназоліну формули І або його фармацевтично прийнятної солі, як вказано вище. (Ф) Відповідно до подальшого варіанта здійснення винаходу, забезпечується сполука формули І, або її ка фармацевтично прийнятна сіль, для застосування для одержання інгібувальної дії по відношенню до ЕСЕК і/або егьв2 і/або егрВ4 (особливо ЕСЕК) тирозинкінази. 60 Відповідно до подальшого варіанта здійснення даного винаходу, забезпечується застосування похідного хіназоліну формули І або його фармацевтично прийнятної солі, як вказано вище, для приготування лікарського засобу для застосування для забезпечення вибірної інгібувальної дії по відношенню до ЕСЕК тирозинкінази.
Відповідно до подальшого варіанта здійснення винаходу, забезпечується спосіб одержання вибірної інгібувальної дії по відношенню до ЕСЕК тирозинкінази, який передбачає введення вказаній тварині ефективної 65 кількості похідного хіназоліну формули І або його фармацевтично прийнятної солі, як вказано вище.
Відповідно до подальшого варіанта здійснення винаходу, забезпечується сполука формули І, або її фармацевтично прийнятна сіль, для застосування для забезпечення вибірної інгібувальної дії по відношенню до
ЕСЕРК тирозинкінази.
Під "вибірною інгібувальною дією по відношенню до ЕСЕЖК тирозинкінази" мають на увазі, що похідне хіназоліну формули | є більш ефективним по відношенню до ЕСЕ рецепторної тирозинкінази в порівнянні з іншими кіназами. Зокрема, деякі сполуки відповідно до винаходу є більш ефективним по відношенню до ЕСЕ рецепторної тирозинкінази в порівнянні з іншими тирозинкіназами, такими як інші егоВ рецепторні тирозинкінази, такі як егоВ2. Наприклад, селективний інгібітор ЕСЕК кінази відповідно до винаходу принаймні у 5 разів, переважно, принаймні в 10 разів є більш ефективним у відношенні проліферації, що викликається егрВ2 /о Бецепторною тирозинкіназою у порівнянні з проліферацією, що викликається ЕСРК тирозинкіназою, що визначається шляхом порівняння значень ІС 5о у придатному дослідженні (такому, як дослідження Н116ч-2, описане вище).
Відповідно до подальшого варіанта здійснення даного винаходу, забезпечується застосування похідного хіназоліну формули І або його фармацевтично прийнятної солі, як вказано вище, для приготування лікарського /5 засобу для застосування для лікування злоякісного новоутворення (наприклад, злоякісного новоутворення, вибраного з лейкозу, множинної мієломи, лімфоми, раку жовчних протоків, кісток, сечового міхура, головного мозку/ЦНе, молочної залози, прямої кишки, ендометрію, шлунка, голови і шиї, печінки, легень, нервових клітин, стравоходу, яєчників, підшлункової залози, передміхурової залози, нирок, шкіри, яєчок, щитовидної залози, матки і зовнішніх жіночих статевих органів).
Відповідно до подальшого варіанта здійснення винаходу, забезпечується спосіб лікування злоякісного новоутворення (наприклад, злоякісного новоутворення, вибраного з лейкозу, множинної мієломи, лімфоми, раку жовчних протоків, кісток, сечового міхура, головного мозку/ЦНе, молочної залози, прямої кишки, ендометрію, шлунка, голови і шиї, печінки, легень, нервових клітин, стравоходу, яєчників, підшлункової залози, передміхурової залози, нирок, шкіри, яєчок, щитовидної залози, матки і зовнішніх жіночих статевих органів) у сч ов Теплокровної тварини, такої як людина, яка має потребу в такому лікуванні, який передбачає введення вказаній тварині ефективної кількості похідного хіназоліну формули І або його фармацевтично прийнятної солі, як і) вказано вище.
Відповідно до подальшого варіанта здійснення винаходу, забезпечується сполука формули ! або її фармацевтично прийнятна сіль, для застосування для лікування злоякісного новоутворення (наприклад, с зо вибраного з лейкозу, множинної мієломи, лімфоми, раку жовчних протоків, кісток, сечового міхура, головного мозку/ЦНе, молочної залози, прямої кишки, ендометрію, шлунка, голови і шиї, печінки, легень, нервових клітин, о стравоходу, яєчників, підшлункової залози, передміхурової залози, нирок, шкіри, яєчок, щитовидної залози, с матки і зовнішніх жіночих статевих органів).
Як було вказано вище, доза, необхідна для лікування або профілактики конкретного хворобливого стану со обов'язково залежить, зокрема, від організму, який піддається лікуванню, шляху введення і тяжкості ї- захворювання, яке піддається лікуванню.
Антипроліферативне лікування, описане вище, може застосовуватися у вигляді монотерапії, або, додатково до похідного хіназоліну за винаходом, можна також застосовувати звичайні хірургічні методи або радіотерапію або хіміотерапію. Така хіміотерапія може включати один або декілька наступних класів протипухлинних засобів: « () антипроліферативні/протипухлинні лікарські засоби і їх комбінації, які застосовуються в онкології, з с такі як алкілувальні засоби (наприклад, цисплатин, карбоплатин, циклофосфамід, азотний іприт, мельфалан, хлорамбуцил, бусульфан і нітрозосечовини); антиметаболіти (наприклад, антифолати, такі як фторпіримідини, ;» такі як Б5-фторурацил і тегафур, ралтитрексед, метотрексат, арабінозид цитозину і гідроксисечовина; протипухлинні антибіотики (наприклад, антрацикліни, такі як адріаміцин, блеоміцин, доксорубіцин, дауноміцин, епірубіцин, ідарубіцин, мітоміцин-С, дактиноміцин і мітраміцин); антимітотичні засоби (наприклад, алкалоїди -І барвінку, такі як вінкристин, вінбластин, віндезин і вінорелбін і таксоїди, такі як таксол і таксотер); і інгібітори топоіїзомерази (наприклад, епіподофілотоксини, такі етопозид і теніпозид, амсакрин, топотекан і со камфотецин); 2) (її цитостатичні засоби, такі як антиестрогени (наприклад, тамоксифен, тореміфен, ралоксифен, 5о дролоксифен і йодоксифен), інгібітори рецептора естрогену (наприклад, фульвестрант), антиандрогени о (наприклад, бікалутамід, флутамід, нілутамід і ципротерон ацетат), антагоністи |НКН або агоністи І! НКН
Ге (наприклад, гозерелін, лейпрорелін і бузерелін), прогестогени (наприклад, мегестрол ацетат), інгібітори ароматази (наприклад, анастрозол, летрозол, воразол і ексеместан) і інгібітори б5а-редуктази, такі як фінастерид; (ії) засоби, які інгібують інвазію злоякісних клітин (наприклад, інгібітори металопротеїнази, такі як дв маримастат і інгібітори функції рецептора урокіназного активатора плазміногену); (їм) інгібітори дії фактора росту, наприклад, такі інгібітори включають антитіла до фактора росту,
Ф) антитіла до рецептора фактора росту (наприклад, анти-етрь2 антитіло трастузумаб (|Негсеріїптм)| і анти-егрр1 ко антитіло цетуксимаб |С225)), інгібітори фарнезилтрансферази, інгібітори тирозинкінази й інгібітори серин/треонін кінази, наприклад, інші інгібітори сімейства епідермального фактора росту (наприклад, бо інгібітори ЕСЕК сімейства тирозинкіназ, такі як
МІ-(З-хлор-4-фторфеніл)-7-метокси-6-(З3-морфолінопропокси)хіназолін-4-амін (гефітиніб, А20О1839),
М-(З-етинілфеніл)-6,7-біс(2-метоксіетокси)хіназолін-4-амін (ерлотиніб, О51-774) і б-акриламідо-М-(3-хлор-4-фторфеніл)-7-(З3-морфолінопропокси)хіназолін-4-амін (СІ 1033)), наприклад, інгібітори сімейства фактора росту похідних тромбоцитів і, наприклад, інгібітори сімейства фактора росту гепатоцитів; 65 (М) антиангіогенні речовини, такі як ті, які інгібують дію фактора росту ендотелію судин, (наприклад, антитіло до фактора росту ендотелію судин бевацизумаб (|Амавіїптм|, сполуки, які (описані в міжнародних заявках на патент МУО 97/22596, МО 97/30035, МО 97/32856 і МУО 98/133541) і сполуки, які діють за іншим механізмом (наприклад, ліномід, інгібітори дії інтегрину АМВЗ і ангіостатин); (мі) речовини, які пошкоджують судини, такі як комбретастатин А4 і сполуки, (описані в міжнародних заявках на патент УУО 99/02166, УУО 00/40529, УУО 00/41669, УМО 01/92224, УМО 02/04434 і УУО 02/082131; (мі) антисмислова терапія, наприклад, така, яка спрямована на мішені, перераховані вище, такі як ІЗІЗ 2503, антисмислова терапія на основі гена гав; (мії) способи генної терапії, включаючи, наприклад, способи заміни аберантних генів, такі як способи аберації ро3 або аберації ВКСАТ або ВКСА2, СОЕРТ (пролікарська терапія, спрямована на ген ферменту) 70 способи з використанням деамінази цитозину, тимідинкінази або бактеріальної нітроредуктази і способи підвищення стійкості пацієнта до хіміотерапії або радіотерапії, такі як генна терапія резистентності до багатьох лікарських засобів; і (їх) способи імунотерапії включаючи, наприклад, способи підвищення імуногенності пухлинних клітин пацієнта в умовах ех мімо і іп мімо, такі як трансфекія цитокінами, такими як інтерлейкін 2, інтерлейкін 4 або фактор стимуляції колоній гранулоцитів-макрофагів, способи зниження активності Т-клітин, способи з використанням трансфектованих імунних клітин, таких як цитокін-трансфектовані дендритні клітини, способи з використанням цитокін-трансфектованих ліній пухлинних клітин і способи з використанням анти-ідіотипових антитіл.
Таке комбіноване лікування може здійснюватися шляхом одночасного, послідовного або окремого введення окремих компонентів для лікування. Такі комбіновані продукти можуть містити сполуки згідно із даним винаходом в межах застосовуваних доз, описаних раніше в даному винаході, і іншу фармацевтично активну речовину в межах застосовуваних доз.
Відповідно до цього варіанта здійснення винаходу, забезпечується лікарська форма, яка містить похідне хіназоліну формули І, як вказано вище, і додатковий протипухлинний засіб, як вказано вище, для комбінованого сч ов Лікування злоякісної пухлини.
Незважаючи на те, що сполуки формули І головним чином є цінними як терапевтичні засоби для і) застосування в теплокровної тварин (у тому числі в людини), вони також корисні в тих випадках, коли потрібно інгібувати егоВ рецепторні білкові тирозинкінази. Таким чином, вони корисні як фармакологічні стандарти для застосування для розвитку нових біологічних тестових систем і для пошуку нових фармакологічних засобів. с зо Далі винахід ілюструється наступними прикладами, які не обмежують його обсяг, у яких, якщо спеціально не вказано інакше: о () температура наведена в градусах Цельсію (2С); дії здійснюються при кімнатній температурі або при с температурі навколишнього середовища, тобто при температурі в діапазоні 18-2590; (і) органічні розчини висушують над безводним сульфатом магнію, випаровування розчинника здійснюють на со 3з5 роторному випарнику при зниженому тиску (600-4000Па; 4,5-3Омм.рт.ст.) при температурі бані до 602С; ч- (ії) хроматографію здійснюють за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі; тонкошарову хроматографію (ТШХ) здійснюють на силікагелевих пластинках; (м) у цілому, хід реакцій відслідковують за допомогою ТШХ і/або аналітичної РХМС, і час реакції « наведений тільки з метою ілюстрації; (М) структуру кінцевих продуктів підтверджували за допомогою спектра протонного ядерного магнітного - с резонансу (ЯМР) і/або мас-спектральних даних; а (мії) виходи представлені тільки з метою ілюстрації і необов'язково, що їх можна одержати при ретельному "» здійсненні способу; приготування може повторюватися, якщо необхідна додаткову кількість речовини; (мії) дані ЯМР, якщо вони наведені, представлені у вигляді дельта-значень для основних визначальних протонів, вказаних у вигляді част, на млн (ррт) відносно тетраметилсилану (ТМС) як внутрішнього еталону, -і визначених при ЗО0ОМГЦц із застосуванням обробленого дейтерієм диметилсульфоксиду (ДМСО-й 6) як со розчинника, якщо спеціально не вказано інакше; і застосовуються наступні скорочення: 5, синглет; 4, дублет;
Ї, триплет; 4, квартет; т, мультиплет; б, широкий; (95) (мії) хімічні символи мають звичайні значення; застосовуються одиниці і символи 51; о 50 (їх) співвідношення розчинників представлене у вигляді об'ємних значень (об./об.); і (9 мас-спектрометричний аналіз (МС) здійснювали при енергії електронів 7беВ методом хімічної іонізації що) (СІ), використовуючи зонд прямого опромінення і вказану іонізацію здійснювали шляхом електророзпилювальної іонізації; представлені значення для маси/заряду (т/7); звичайно наведені тільки для іонів, які вказані у вихідній масі і, якщо не вказано інакше, мас-іон представлений у дужках у вигляді (МН) 7; (хі) якщо спеціально не вказано інакше, сполуки, які містять асиметрично заміщений атом вуглецю і/або о сірки, не розділяються; (хі) якщо описуваний синтез є аналогічним до наведеного в попередньому прикладі, то застосовувані їмо) кількості являють собою мілімолярні співвідношення, еквівалентні по відношенню до застосовуваних в попередньому прикладі; 60 (хуї) використані наступні скорочення:
ДХМ дихлорметан;
ДМФА Л//Л/-диметилформамід;
ДМА /Л//Л/-диметилацетамід; 65 ТГФ тетрагідрофуран;
НАТИ гексафторфосфат О-(7-азабензотриазол-1-іл)-Л/, М, М', М -тетрамети луронію -Д7-
хмії) якщо при описаному синтезі утворюється кислото-адитивна сіль (наприклад, НСІ сіль), конкретна стехіометрія солі не визначається. хмії) У прикладах 1-15 і посилальних прикладах, якщо спеціально не вказано інакше, усі дані ЯМР відповідають вільно-основній речовині, виділені солі перетворюють у вільно-основну форму перед визначенням характеристик.
Приклад 1 4-(3-Хлор-2-фтораніліно)-7-метокси-6-(1-метилпіролідин-З-іл)окси|хіназолін
М о Ме т-М 2
М
«НС
До суспензії 4-(3-хлор-2-фтораніліно)-6-гідрокси-7-метоксихіназоліну (посилальний приклад 2, 639Ммг, 2,0ммоль) у ДХМ (ЗОмл) додавали 1-метил-З-піролідинол (б58мкл, б,Оммоль) і трифенілфосфін (1572мг, б,Оммоль). Суспензію охолоджували до 09С в атмосфері азоту. Додавали ди-трет-бутил азодикарбоксилат «М (1380мг, бммоль) у вигляді розчину в ДХМ (20мл), по краплях протягом 15 хвилин. Отриманий світло-коричневий о розчин залишали нагрітися до кімнатної температури і перемішували всю ніч. Розчин випарювали, і залишок очищали шляхом хроматографії, елюючи 0-595 метанолом у ДХМ. Придатні фракції об'єднували і випарювали, і неочищений продукт (23Омг) повторно розчиняли в 1:1 метанолі/ДХхХМ (5мл). Додавали ефірну НСІ (1М, 1,14мл), і суміш випарювали. При кристалізації з етанолу / діетилового ефіру одержували вказаний у заголовку продукту ЄМ вигляді хлористоводневої солі у формі білої кристалічної твердої речовини (154мг, 1690): НН ЯМР о (хлористоводнева сіль): 2,30 (т, 1Н), 2,65-2,75 (т, 1Н), 2,88 (в, ЗН), 3,30-3,80 (т, ЗН), 3,85-4,05 (т, 1Н), 4,00 (85, ЗН), 5,46 (т, 1Н), 7,35 (да, 1), 7,45 (в, 1Н), 7,51 (аа, їн), 7,62 (ад, тн), 8,53 (85, 1Н), 8,72 (в, ме) 1Н), 8,81 (5, 1Н); Мас-спектр: 403,3, 405,3. со
Приклад 2
Зо 4-(3-Хлор-2-фтораніліно)-7-метокси-6-((піперидин-4-іл)окси|хіназолін -
М і ші с а зем 2» М і рик
М
-І (ее) 6-Щ(1-трет-Бутоксикарбоніл)піперидин-4-іл|окси)-4-(3-хлор-2-фтораніліно)-7-метоксихіназолін (посилальний о приклад З; З5Омг, 0,7Оммоль) розчиняли в трифтороцтовій кислоті (бмл), і розчин витримували протягом 2 годин.
Надлишок трифтороцтової кислоти випарювали, і залишок двічі азеотропували з ДХМ. Залишок очищали (ав) 50 шляхом хроматографії, елюючи 0-495 (7:11 МеОН/концентрований водний МН ОН) у ДХМ. При випарюванні
Кз придатних фракцій одержували продукт у вигляді не зовсім білої твердої речовини (27Омг, 9695); "Н ЯМР: 1,53-1,64 (т, 2Н), 2,00-2,05 (т, 2Н), 2,64-2,72 (т, 2Н), 3,00-3,07 (т, 2Н), 3,92 (в, ЗН), 4,60 (т, 1Н), 7,20 (5, 1Н), 7,26 (ада, 1н), 7,47 (аа, 1Н), 7,50 (ад, 1Н), 7,82 (8, 1Н), 8,34 (в, 1Н), 9,56 (в, 1Н); Мас-спектр: 403,2, 405,2
Приклад З 4-(3-Хлор-2-фтораніліно)-7-метокси-6-(піперидин-4-іл)метокси|хіназолін
Ф) іме) 60 б5 о зе | М
Методику, описану в прикладі 2, повторювали, однак при цьому використовували 6-Щ(1-трет-бутоксикарбоніл)піперидин-4-іл|метокси)-4-(3-хлор-2-фтораніліно)-7-метоксихіназолін (посилальний 75 приклад 4). Вказану в заголовку сполуку одержували при виході 9195; "Н ЯМР: 1,45-1,61 (т, 2Н), 1,95-2,00 (т, 2Н), 2,18 (т, 1Н), 2,92 (т, 2Н), 3,25-3,35 (т, 2Н), 3,93 (в, ЗН), 4,03 (0, 2Н), 7,20 (в, 1Н), 7,26 (аа, 1н), 7,46 (аа, 1Н), 7,50 (аа, 1), 7,89 (в, 1Н), 8,36 (в, 1Н), 8,72 (бБг, 8, 1Н), 9,74 (в, 1Н); Мас-спектр: 417,4, 419.
Приклад 4 4-(3-Хлор-2-фтораніліно)-7-метокси-6-(1-метилпіперидин-4-іл)окси|хіназолін
М І о с т Го)
М е! и М с о 6-Щ(1-трет-Бутоксикарбоніл)піперидин-4-іл|окси)-4-(3-хлор-2-фтораніліно)-7-метоксихіназолін (посилальний приклад З; З0Омг, 0,6бммоль) розчиняли в мурашиній кислоті (1Омл). Додавали водний розчин формальдегіду о (4090, мл), і суміш нагрівали до 9023 протягом З годин. Суміш випарювали, і залишок розчиняли у воді (ЗОмл). с
Значення рН розчину доводили до 8-9 шляхом додавання розчину гідроокису натрію (1М), викликаючи
Зо осадження білої твердої речовини; її збирали шляхом фільтрації і промивали водою (20мл). Неочищений - продукт очищали шляхом хроматографії, елюючи 0-2,595 (711 МеОН/концентрований водний МН ОН) у ДХМ.
Придатні фракції випарювали, потім залишок кристалізували з ацетонітрилу, одержуючи продукт у вигляді білої кристалічної твердої речовини (55мг, 20905); "ЯН ЯМР: 1,66-1,76 (т, 2Н), 1,95-2,05 (т, 2Н), 2,14-2,22 (т, 2Н), « 20 2,18 (8, ЗН), 2,65-2,70 (т, 2Н), 3,92 (в, ЗН), 4,51 (т, 1Н), 7,19 (в, 1Н), 7,26 (ад, тн), 7,47 (аа, 1н), 7,51 з с (да, 1), 7,78 (в, 1Н), 8,34 (в, 1Н), 9,53 (в, 1Н); Мас-спектр: 417,2, 419,3
Приклад 5 ; з 4-(3-Хлор-2-фтораніліно)-7-метокси-6-(1-метилпіперидин-4-іл)метокси|)хіназолін -І "Х, (ее) о ві г | М
Методику, описану в прикладі 4 повторювали, використовуючи 6-Щ(1-трет-бутоксикарбоніл)піперидин-4-іл|метокси)-4-(3-хлор-2-фтораніліно)-7-метоксихіназолін (посилальний іФ) приклад 4), одержуючи вказану в заголовку сполуку при виході 42905 після кристалізації з метил трет-бутилового іме) ефіру; "Н ЯМР: 1,28-1,42 (т, 2Н), 1,79-1,95 (т, 5Н), 2,17 (з, ЗН), 2,80 (т, 2Н), 3,95 (з, ЗН), 3,98 (4, 2Н), 7,20 (в, 71), 7,28 (ад, тн), 7,48 (да, л1н), 7,52 (ад, їн), 7,77 (8, 1Н), 8,37 (8, 1Н), 9,59 (в, 1Н); 60 Мас-спектр: 431,1, 430,0
Приклад 6 4-(3-Хлор-2-фтораніліно)-7-метокси-6-(2-(1-метилпіперидин-4-іл)етокси|хіназолін б5
ЇМ | ЦЯ о зе
Ї я юо М
Методику, описану в прикладі 4, повторювали, використовуючи 6-Ц2-(1-трет-бутоксикарбоніл)піперидин-4-іл|етокси)-4-(3-хлор-2-фтораніліно)-7-метоксихіназолін (посилальний 79 приклад 5), одержуючи вказану в заголовку сполуку при виході 6095 після кристалізації з метил трет-бутилового ефіру; "Н ЯМР: 1,17-1,30 (т, 2Н), 1,43 (т, 1Н), 1,65-1,85 (т, 6Н), 2,11 (з, ЗН), 2,73 (т, 2Н), 3,92 (в, ЗН), 4,14 (5 2Н), 7,18 (в, 1), 7,26 (ада, їн), 7,46 (аа, 1), 7,51 (аа, тн), 7,76 (в, 1Н), 8,35 (в, 1Н), 9,53 (85, 1Н); Мас-спектр: 445,5, 447.
Приклад 7 4-(3-Хлор-2-фтораніліно)-7-метокси-6-11-(2-метоксіетил)піперидин-4-іл|окси)хіназолін
М | с о г фі р, т- р р сч о М о со 6-Щ(1-трет-Бутоксикарбоніл)піперидин-4-іл|окси)-4-(3-хлор-2-фтораніліно)-7-метоксихіназолін (посилальний приклад 3; 485мМг, 1,07ммоль) розчиняли в трифтороцтовій кислоті (1Омл), і розчин перемішували при со температурі навколишнього середовища протягом 2 годин. Надлишок трифтороцтової кислоти випарювали, і - залишок двічі азеотропували з ДХМ. Залишок розчиняли в ДМА (25мл); додавали карбонат калію (887мГгГ, 6,42ммоль) і 1-бром-2-метоксіетан (100мкл, 1,07ммоль). Суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 16 годин. Додавали додаткову кількість карбонату калію (444мг, 3,21ммоль) і « 1-бром-2-метоксіетану (100мкл, 1,07ммоль), і суміш нагрівали при 602С додатково протягом 4 годин. Розчинник випарювали; залишок розподіляли між ДХМ (5Омл) і водою (5Омл). Водний шар екстрагували ДХМ (2х3Омл) і - с екстракти об'єднували із шаром ДХМ. Об'єднані ДХМ фракції фільтрували через фільтрувальний папір, и оброблений силіконом, і випарювали. Залишок очищали шляхом хроматографії, елюючи 0 - 2965 (71 ,» Меон/концентрований водний МНАОН) у ДХМ. Придатні фракції випарювали, потім залишок кристалізували з ацетонітрилу, одержуючи продукт у вигляді білої кристалічної твердої речовини (153Змг, 3895); "Н ЯМР: 1,60-1,75 (т, 2Н), 1,95-2,05 (т, 2Н), 2,30 (т, 2Н), 2,49 (Б 2Н), 2,75-2,82 (т, 2Н), 3,22 (в, ЗН), 3,43 (5 2Н), 3,92 і (85, ЗН), 4,51 (т, 1Н), 7,19 (в, 1Н), 7,26 (даа, їн), 7,47 (аа, їн), 7,51 (аа, 1), 7,78 (8, 1Н), 8,34 (в, оо 1Н), 9,53 (в, 1Н); Мас-спектр: 461,2, 463,2
Приклад 8 о 4-(3-Хлор-2-фтораніліно)-7-метокси-6-Ц1-(2-метоксіетил)піперидин-4-іл)метокси)хіназолін («в)
Ко) с. --
ЇМ ю я
По) ОО
М бо | НС 4-(3-Хлор-2-фтораніліно)-7-метокси-6-((піперидин-4-іл)метокси|хіназолін (приклад З3,104мг, О,25ммоль) розчиняли в ДМА (бмл). Додавали карбонат калію (138мг, 1,0О0ммоль) і 1 -бром-2-метоксіетан (24мкл, 0,25ммоль). Суміш перемішували при 602 протягом 4 годин. Додавали додаткову кількість карбонату калію 65 (138мг, 1,00ммоль) і 1-бром-2-метоксіетану (24мкл, О0,25ммоль); продовжували нагрівати при 6б02С додатково протягом 4 годин. Розчинник випарювали і залишок розподіляли між ДХМ (20Омл) і водою (20мл). Водний шар -БО0-
екстрагували ДХМ (2х1Омл) і екстракти об'єднували із шаром ДХМ. Об'єднані ДХМ фракції фільтрували через фільтрувальний папір, оброблений силіконом, і випарювали. Залишок очищали шляхом хроматографії, елюючи 0-2,595 (7:11 МеОН/концентрований водний МНАОН) у ДХМ. Придатні фракції об'єднували і випарювали, і неочищений продукт (40мг) повторно розчиняли в 1:1 метанолі/дхМ (бмл). Додавали ефірну НСІ (1М, 0О,5мл), і суміш випарювали. При кристалізації з ізо-пропанолу/діетгилового ефіру одержували вказаний у заголовку продукт у вигляді хлористоводневої солі, жовта тверду речовину (28мг, 2095); "Н ЯМР (хлористоводнева сіль): 1,60-1,75 (т, 2Н), 2,00-2,05 (т, 2Н), 2,16 (т, 1Н), 2,95-3,10 (т, 2Н), 3,22 (Б 2Н), 3,29 (в, ЗН), 3,50-3,57 (т, 2Н), 3,70 (ї, 2Н), 3,99 (в, ЗН), 4,12 (а, 2Н), 7,34 (да, 1), 7,39 (в, 1Н), 7,51 (аа, тн), 7,61 (ад, тн), 70 8,46 (8, 1Н), 8,78 (8, 1Н), 10,08 (Бг, 5, 1Н); Мас-спектр: 475,5, 477
Приклад 9 4-(3-Хлор-2-фтораніліно)-6-11-(метилсульфоніл)піперидин-4-іл|окси)-7-метоксихіназолін
М І о те о, М р ра м 4-(3-Хлор-2-фтораніліно)-7-метокси-6-(піперидин-4-іл)окси)Їхіназолін (приклад 2, 1360Омг, 3ЗЗвбммоль) СМ 29 розчиняли в ДХМ (40мл), і додавали діїзопропілетиламін (882мкл, 5,07ммоль). По краплях додавали Ге) метансульфонілхлорид (392мкл, 5,07ммоль), і розчин перемішували протягом 16 годин при температурі навколишнього середовища. Розчинник випарювали, і залишок очищали шляхом хроматографії, елюючи 0-290 (7:11 МеоН/концентрований водний МН.АОН) у ДХМ. Придатні фракції об'єднували і випарювали, і залишок кристалізували з етилацетату/гексану, одержуючи продукт у вигляді білої кристалічної твердої речовини (6б5Омг, с дО); Н ЯМР: 1,80-1,90 (т, 2Н), 2,04-2,13 (т, 2Н), 2,91 (в, ЗН), 3,10-3,20 (т, 2Н), 3,34-3,44 (т, 2Н), 3,93 о (85, ЗН), 4,67 (т, 1Н), 7,22 (в, 1), 7,27 (да, їн), 7,47 (ад, тн), 7,51 (да, 1), 7,86 (в, 1Н), 8,37 (8, 1Н), 9,55 (8, 1Н); Мас-спектр: 481,2,483,1 і,
Приклад 10 Ге) 4-(3-Хлор-2-фтораніліно)-6-Ч1-(метилсульфоніл)піперидин-4-іл|метокси)-7-метоксихіназолін Кк - се М ші с М 2» 2
М
-і .
Методику, описану в прикладі 9 повторювали, використовуючи (ее) 4-(3-хлор-2-фтораніліно)-7-метокси-6-(піперидин-4-іл)метокси)хіназолін (приклад 3) У такий спосіб с одержували сполуку, вказану нижче, при виході 7195 після розтирання в порошок з діетиловим ефіром "Н ЯМР: 1,31-1,47 (т, 2Н), 1,90-2,07 (т, ЗН), 2,76 (т, 2Н), 2,85 (в, ЗН), 3,56-3,67 (т, 2Н), 3,93 (в, ЗН), 4,01 (а, о 2Н), 7,19 (в, 1), 7,26 (аа, тн), 7,46 (ад, тн), 7,50 (ад, 1), 7,78 (85, 71Н), 8,36 (в, 71Н), 9,61, (8, 1Н);
ГІ Мас-спектр: 495,4, 497 4
Приклад 11 6-11-«(Карбамоїлметил)піперидин-4-іл|окси)-4-(3-хлор-2-фтораніліно)-7-метоксихіназолін
Ф) хо) х| І бо о о щ-
Х м я нм М б5 4-(3-Хлор-2-фтораніліно)-7-метокси-6-((піперидин-4-іл)окси)хіназолін (приклад 2, 7Омг, О,17ммоль)
розчиняли в ДХМ (1Омл), і додавали діїзопропілетиламін (45мкл, 0,2бммоль). Додавали 2-бромацетамід (Збмг,
О,2бммоль), і розчин перемішували протягом 16 годин при температурі навколишнього середовища. Розчинник випарювали, і залишок очищали шляхом хроматографії, елюючи 0-395 (7:11 МеоОН/концентрований водний
МНАОН) у ДХМ. Придатні фракції об'єднували і випарювали, і залишок кристалізували з ацетонітрилу, одержуючи продукт у вигляді білої кристалічної твердої речовини (48мг, 6095); "Н ЯМР: 1,70-1,84 (т, 2Н), 1,98-2,09 (т, 2Н), 2,38 (т, 2Н), 2,70-2,80 (т, 2Н), 2,89 (в, 2Н), 3,92 (в, ЗН), 4,54 (т, 1Н), 7,08 (Бг, в, 2Н), 7,20 (в, 1), 7,26 (даа, тн), 7,47 (ааа, тн), 7,51 (ада, їн), 7,80 (85, 1Н), 8,35 (85, 1Н), 9,53 (в, 1Н);
Мас-спектр: 460,5, 462,4. 70 Приклад 12 6-11-«(Карбамоїлметил)піперидин-4-іл|метокси)-4-(3-хлор-2-фтораніліно)-7-метоксихіназолін
Н.М т5 2 ще М І о; ем а
М
Методику Кк! прикладу 11 повторювали, однак при цьому використовували 4-(3З-хлор-2-фтораніліно)-7-метокси-6-((піперидин-4-іл)метокси|Їхіназолін (приклад 3). Вказану в заголовку. СМ сполуку одержували при виході 4495 після кристалізації з ацетонітрилу; "Н ЯМР: 1,34-1,50 (т, 2Н), 1,77-1,90 г) (т, ЗН), 2,05-2,20 (т, 2Н), 2,80-2,95 (т, 4Н), 3,93 (в, ЗН), 3,97 (а, 2Н), 7,04-7,16 (т, 2Н), 7,19 (в, 1Н), 7,26 (ааа, тн), 7,46 (ааа, 1н), 7,50 (аада, 1н), 7,76 (в, 1Н), 8,35 (в, 1Н), 9,58 (в, 1Н); Мас-спектр: 474 4, 476,4
Приклад 13 4-(3-Хлор-2-фтораніліно)-6-1-(ціанометил)піперидин-4-іл|окси)-7-метоксихіназолін с «в) со
М Ї (се) і - о зм
М щ.
М « | ші с . . . . . . "з 4-(3-Хлор-2-фтораніліно)-7-метокси-6-((піперидин-4-іл)окси|хіназолін (приклад 2,7Омг, О,17ммоль) " розчиняли в ДМА (бмл). Додавали карбонат калію (9бмг, 0,7Оммоль) і хлорацетонітрил (17мкл, 0,25ммоль).
Суміш перемішували при 602С протягом 4 годин. Розчинник випарювали і залишок розподіляли між ДХМ (2Омл) і водою (20мл). Водний шар екстрагували ДХМ (2х1Омл) і екстракти об'єднували із шаром ДХМ. Об'єднані ДХМ - фракції фільтрували через фільтрувальний папір, оброблений силіконом, і випарювали. Залишок очищали со шляхом хроматографії, елюючи 0-295 (711 МеОН/концентрований водний МН ОН) у ДХМ. Придатні фракції об'єднували і випарювали, і залишок розтирали в порошок з діетиловим ефіром, одержуючи продукт у вигляді о білої твердої речовини (28мг, 3690); "ІН ЯМР: 1,67-1,80 (т, 2Н), 2,03-2,13 (т, 2Н), 2,46 (т, 2Н), 2,77-2,85 (т, о 20 2Н), 3,76 (в, 2Н), 3,92 (в, ЗН), 4,55 (т, 1Н), 7,20 (з, 1Н), 7,27 (ад, їн), 7,47 (аа, 1), 7,52 (да, 1Н),7,80 (85, 1Н), 8,35 (в, 1Н), 9,54 (в, 1Н); Мас-спектр: 442,4, 444 4. г» Приклад 14 4-(3-Хлор-2-фтораніліно)-6-Щ1-(ціанометил)піперидин-4-іл|метокси)-7-метоксихіназолін о рий М ю дм по 60 ех 2
М
65 4-(3-Хлор-2-фтораніліно)-7-метокси-6-((піперидин-4-іл)метокси|хіназолін (приклад 3, 104мг, 0,25ммоль)
розчиняли в ДМА (бмл). Додавали карбонат калію (138мг, 1,00ммоль) і хлорацетонітрил (17мкл, 0,25ммоль).
Суміш перемішували при 602С протягом 4 годин. Додавали додаткову кількість карбонату калію (138мгГ, 1,00ммоль) і хлорацетонітрилу (17мкл, 0,25ммоль), і продовжували нагрівати при 602С додатково протягом 4 годин. Розчинник випарювали і залишок розподіляли між ДХМ (20мл) і водою (20мл). Водний шар екстрагували
ДХМ (2х10мл) і екстракти об'єднували із шаром ДХМ. Об'єднані ДХМ фракції фільтрували через фільтрувальний папір, оброблений силіконом, і випарювали. Залишок очищали шляхом хроматографії, елюючи 0-295 (7:11
Меон/концентрований водний МН.ОН) у ДХМ. Придатні фракції об'єднували і випарювали. Залишок додатково очищали, використовуючи НРІ С із оберненою фазою, злююючи 5 до 9595 ацетонітрилом у воді, що містить 0,290 70 трифтороцтову кислоту. Придатні фракції об'єднували; ацетонітрил випарювали з розчину, і значення рн отриманого водного розчину доводили до 8, використовуючи концентрований водний аміак. Отриману суспензію двічі екстрагували ДХМ, і екстракти об'єднували, фільтрували через фільтрувальний папір, оброблений силіконом, і випарювали. Залишок розтирали в порошок з діеетиловим ефіром, одержуючи продукт у вигляді білої твердої речовини (1Омг, 990); ТН, ЯМР: 1,32-1,46 (т, 2Н), 1,75-1,92 (т, ЗН), 2,20 (т, 2Н), 2,84 (т, 2Н), 3,72 75 (8, 2Н), 3,93 (в, ЗН), 3,98 (0, 2Н), 7,20 (в, 1Н), 7,26 (аа, тн), 7,47 (аа, тн), 7,50 (ад, тн), 7,76 (в, МН), 8,36 (в, 1Н), 9,59 (в, 1Н); Мас-спектр: 456,4, 458,4
Приклад 15 4-(3-Хлор-2-фтораніліно)-6-(1-ціанопіперидин-4-іл)метокси)|-7-метоксихіназолін
М со
Б
Ф- Ї с -
М (о) 8
М сч 4-(3-Хлор-2-фтораніліно)-7-метокси-6-((піперидин-4-іл)метокси|хіназолін (приклад 3, 104мг, 0,25ммоль) о розчиняли в ДХМ (1Омл), і додавали діїзопропілетиламін (48мкл, 0,28ммоль). Додавали розчин ці«анброміду (ЗМУ се
ДХМ, 92мкл, О0,28ммоль), і розчин перемішували протягом 16 годин при температурі навколишнього середовища.
Розчинник випарювали, і залишок очищали шляхом хроматографії, елюючи 0-295 (711 МеОоН/концентрований со
Зз5 Водний МН.ОН) у ДХМ. Придатні фракції об'єднували і випарювали, і залишок розтирали в порошок здіетиловим ефіром, одержуючи продукт у вигляді білої твердої речовини (75мг, 6895); "ІН ЯМР: 1,34-1,50 (т, 2Н), 1,80-1,90 (т, 2Н), 2,02 (т, 1Н), 3,10 (т, 2Н), 3,37-3,46 (т, 2Н), 3,93 (в, ЗН), 3,99 (й, 2Н), 7,19 (в, 1Н), 7,26 (аа, 1Н), 7,46 (аа, 1н), 7,46 (аа, 1н), 7,50 (да, 1Н), 7,77 (в, 1Н), 8,36 (в, 1Н), 9,57 (8, 1Н); Мас-спектр: 4424, 444 4. «
Приклад 16 6-(1-Ацетилпіперидин-4-ілокси)-4-(З-хлор-2-фтораніліно)-7-метоксихіназолін - с ;»
М І
- о хек со ч | А а й ч о о
Ко) :
Ацетилхлорид (179мг) додавали до розчину дигідрохлориду 6-(піперидин-4-ілокси)-4-(3-хлор-2-фтораніліно)-7-метоксихіназоліну (г) і дізопропілетиламіну (735мг) У метиленхлориді, потім охолоджували при 02С і суміш перемішували протягом 2 годин і залишали нагрітися до кімнатної температури. Реакційну суміш адсорбували на діоксиді кремнію і залишок очищали шляхом колонкової
ГФ) хроматографії, елюючи сумішами зростаючої полярності метиленхлориду/метанолу (100/0-90/10). Фракції, які
ГФ містять необхідний продукт, об'єднували і випарювали у вакуумі, одержуючи вказаний у заголовку продукт у вигляді безбарвної піни (0,655Гг); ІН ЯМР Спектр: (ДМСО ав) 1,54 -1,78 (т, 2Н), 1,91-2,10 (т, 5Н), 3,29-3,41 во (т, 2Н), 3,66-3,76 (т, ІН), 3,78-3,88 (т, 1Н), 3,93 (в, ЗН), 4,74 (т, 1Н), 7,20 (в, 1), 7,27 (Кф тн), 7,А4А-7,55 (т, 2Н), 7,87 (8, 1Н), 8,36 (в, 1Н), 9,54 (в, 1Н); Мас-спектр : (МАН) "445.
Вихідну речовину дигідрохлорид 6-(піперидин-4-ілокси)-4-(3-хлор-2-фтораніліно)-7-метоксихіназоліну одержували в такий спосіб: 6-Ацетокси-4-хлор-7-метоксихіназолін, (приклад 25-5 (у заявці М/УО 01/660991; 10,0г, 39,бммоль) додавали 65 порціями до перемішуваного 7н. метанольного розчину аміаку (220мл), охолодженого до 102С у льодяно/водяній бані. Після перемішування протягом однієї години осад фільтрували, промивали діетиловим ефіром і ретельно висушували у високому вакуумі, одержуючи 4-хлор-6-гідрокси-7-метоксихіназолін (5,65г, 61,895) "Н ЯМР. Спектр: (ДМСО ав) 3,96 (в, ЗН); 7,25 (в, 1Н); 7,31 (8, 1Н); 8,68 (в, 1 Н); Мас-спектр: (МН)" 211
Ди-трет-бутилазодикарбоксилат (9,22г) у метиленхлориді (2О0мл) повільно додавали до перемішуваної суспензії 4-хлор-6-гідрокси-7-метоксихіназоліну (5,63г), 4-гідрокси-1-трет-бутоксикарбонілпіперидину (8,06г) і трифенілфосфіну (10,5г) у метиленхлориді (10Омл) при 59С в атмосфері азоту. Реакційну суміш залишали нагрітися до кімнатної температури протягом 16 годин. Потім реакційну суміш випарювали у вакуумі й адсорбували на діоксиді кремнію і продукт елюювали ізогексаном/етилацетатом/триетиламіном (75/24/1, потім 70/29/1). Фракції, які містять необхідний продукт, об'єднували і випарювали у вакуумі, одержуючи трет-бутил 70. 4-((д4-хлор-7-метоксихіназолін-6-іл)іокси|піперидин-1-карбоксилат у вигляді білої твердої речовини (10,3г); "Н ЯМР
Спектр: (ДМСО аб) 1,40 (в, 9Н), 1,56-1,69 (т, 2Н), 1,93-2,04 (т, 2Н), 3,20-3,31 (т, 2Н), 3,60 -3,70 (т, 2Н), 4,00 (в, ЗН), 4,89 (т, 1Н), 7,45 (8, 1Н), 7,50 (в, 1Н), 8,86 (в, 1Н); Мас-спектр: (МАН) 394. 4, 0М Не у діоксані (4,Омл) додавали до суспензії трет-бутил 4-(4-хлор-7-метоксихіназолін-б-іл)окси|піперидин-1-карбоксилату (2,62г) і З-хлор-2-фтораніліну (1,08г) у ізо-пропанолі (ХОмл). Реакційну суміш перемішували і нагрівали при 1002 протягом 2 годин. Жовтий осад фільтрували гарячим і промивали ізо-пропанолом, потім діетиловим ефіром і висушували, одержуючи 6-(піперидин-4-ілокси)-4-(3-хлор-2-фтораніліно)-7-метоксихіназолін у вигляді дигідрохлоридної солі (2,38г);. "Н
ЯМР Спектр: (ДМСО ав) 1,84-1,99 (т, 2Н), 2,22-2,33 (т, 2Н), 3,12-3,33 (т, 4Н), 4,00 (в, ЗН), 5,08 (т, 1Н), 7,34 (Б 1), 7,40 (85, 1Н), 7,50 ( 1), 7,62 (ї, 1), 8,80 (з, 1Н), 8,84-8,94 (т, 2Н), 8,99-9,11 (т, 1Н);
Мас-спектр: (МАН) 403.
Приклад 17 4-(3-Хлор-2-фтораніліно)-6-11-(М,М-диметиламіноацетил)піперидин-4-ілокси)-7-метоксихіназолін щі і Й А. о ій І а е | и Чу М Ге о мі 1 1 Фо - о пох М д
М с зв | ї-
Суспензію 4-(3-хлор-2-фтораніліно)-6-(1-(хлорацетил)піперидин-4-ілокси)|-7-метоксихіназоліну (0,14г) і йодиду натрію (0,1г) у етанольному розчині диметиламіну (3395) (1Омл) перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 2 годин. Суміш випарювали у вакуумі і залишок розчиняли в « метиленхлориді й очищали шляхом колонкової хроматографії на діоксиді кремнію, елюючи сумішами зростаючої т0 полярності метиленхлориду/метанолу (насиченого аміаком) (100/0 до 85/15). Фракції, які містять вказаний у 8 с заголовку продукт, об'єднували і випарювали у вакуумі і залишок розтирали в порошок з діетиловим ефіром і :з» фільтрували, одержуючи вказаний у заголовку продукт у вигляді кристалічної твердої речовини (0,085г); "Н ЯМР
Спектр: (ДМСО айв) 1,56-1,78 (т, 2Н), 1,92-2,08 (т, 2Н), 2,20 (в, 6Н), 3,05-3,18 (т, 2Н), 3,30-3,48 (т, 2Н), 15 3,79-3,90 (т, 2Н), 3,94 (в, ЗН), 4,75 (т, 1Н), 7,21 (8, 1Н), 7,28 (Б 1), 7,44-7,56 (т, 2Н), 7,86 (в, 1Н), -І 8,37 (8, 1Н), 9,53 (в, 1Н); Мас-спектр: (МАН)" 488.
Вихідну речовину 4-(3-хлор-2-фтораніліно)-6-(1-(хлорацетил)піперидин-4-ілокси)|-7-метоксихіназолін со одержували в такий спосіб: с Хлорацетилхлорид (135мг) додавали до розчину ди-гідрохлориду 4-(3-хлор-2-фтораніліно)-6-(піперидин-4-ілокси)-7-метоксихіназоліну (500мг) (вихідна речовина для прикладу о 16) і дізопропілетиламіну (Зб8мг) у метиленхлориді (15мл), потім охолоджували при 09С і суміш перемішували
Із протягом 2 годин і залишали нагрітися до кімнатної температури. Реакційну суміш адсорбували на діоксиді кремнію і залишок очищали шляхом колонкової хроматографії на діоксиді кремнію, елюючи сумішами зростаючої полярності метиленхлориду/метанолу (100/0 до 94/6). Фракції, які містять очікуваний продукт, об'єднували і ов повторно очищали шляхом колонкової хроматографії на діоксиді кремнію, елюючи сумішами зростаючої полярності метиленхлориду/метанолу (100/0 до 96/4). Фракції, які містять очікуваний продукт, об'єднували і (Ф. випарювали у вакуумі, одержуючи ка 4-(3-хлор-2-фтораніліно)-6-(1-(хлорацетил)піперидин-4-ілокси|-7-метоксихіназолін у вигляді кристалічної твердої речовини (0,33Г); ІН ЯМР Спектр: (ДМСО ав) 1,60-1,83 (т, 2Н), 1,94-2,10 (т, 2Н), 3,36-3,46 (т, 2Н), во 3,67-3,86 (т, 2Н), 3,94 (в, ЗН), 4,40 (в, 2Н), 4,77 (т, 1), 7,22 (в, 1Н), 7,27 (Б 1), 7,46-7,55 (т, 2Н), 7,89 (в, 1Н), 8,38 (зв, 1Н), 9,60 (в, 1Н); Мас-спектр:(МАН)" 479.
Приклад 18 6-(1-(М,М-Диметилсульфамоїл)піперидин-4-ілокси|-4-(З-хлор-2-фтораніліно)-7-метоксихіназолін б5 -Б4-
М | С
Щ й м
М з "М рих 70 5 М
Са оо
Диметилсульфамоїлхлорид (9Омг) додавали до розчину дигідрохлориду 6-(піперидин-4-ілокси)-4-(3-хлор-2-фтораніліно)-7-метоксихіназоліну (25Омг) (вихідна речовина для прикладу т 16) і дізопропілетиламіну (184мг) у метиленхлориді (1Омл). Реакційну суміш перемішували протягом 16 годин при температурі навколишнього середовища. Реакційну суміш адсорбували на діоксиді кремнію і залишок очищали шляхом колонкової хроматографії на діоксиді кремнію, елюючи сумішами зростаючої полярності метиленхлориду/метанолу (100/0 до 95/5). Фракції, які містять очікуваний продукт, об'єднували і випарювали у вакуумі і залишок розтирали в порошок з діетиловим ефіром, одержуючи вказаний у заголовку продукт у вигляді білої твердої речовини (0,23Г); ІН ЯМР Спектр: (ДМСО ав) 1,72-1,86 (т, 2Н), 2,00-2,12 (т, 2Н), 2,76 (в, 6Н); 3,12-3,23 (т, 2Н), 3,40-3,51 (т, 2Н), 3,94 (в, ЗН), 4,68 (т, 1Н), 7,19-7,30 (т, 2Н), 7,43-7,54 (т, 2Н), 7,85 (в, 1Н), 8,37 (8, 1Н), 9,52 (в, 1Н); Мас-спектр : (МАН) 510.
Приклад 19 сч 4-(3-Хлор-2-фтораніліно)-7-метокси-6-(1-(морфоліноацетил)піперидин-4-ілокси)хіназолін о
М І сч а о ех о | о
М р їй
М
| ї-
Гм о «
Суспензію 4-(3-хлор-2-фтораніліно)-6-(1-(хлорацетил)піперидин-4-ілокси)|-7-метоксихіназоліну (0,15г) з 70 (вихідна речовина для прикладу 17) і йодиду натрію (0,02г) у морфоліні (бмл) перемішували при температурі с навколишнього середовища протягом 16 годин. Суміш випарювали у вакуумі і залишок розчиняли в :з» метиленхлориді/метанолі. Його адсорбували на діоксиді кремнію й очищали шляхом колонкової хроматографії на діоксиді кремнію, елюючи сумішами зростаючої полярності метиленхлориду/метанолу (100/О0 до 90/10).
Фракції, які містять вказаний у заголовку продукт, об'єднували і випарювали у вакуумі. Залишок розтирали в - 15 порошок з діетиловим ефіром, фільтрували і висушували, одержуючи вказаний у заголовку продукт у вигляді бежевої кристалічної твердої речовини (0,105г); "Н ЯМР Спектр: (ДМСО ав і СОС) 1,57-1,80 (т, 2Н), со 1,91-2,12 (т, 2Н), 2,40-2,51 (т, 4Н), 3,14-3,48 (т, 4Н), 3,52-3,61 (т, 4Н), 3,81-3,90 (т, 2Н), 3,94 (в, ЗН), оо 4,76 (т, 1Н), 7,20-7,30 (т, 2Н), 7,42-7,54 (т, 2Н), 7,85 (в, 1Н), 8,36 (в, 1Н); Мас-спектр: (МАН) 530.
Приклад 20 о 4-(3-Хлор-2-фтораніліно)-7-метокси-6-|1-(піролідин-1-ілацетил)піперидин-4-ілокси)Їхіназолін
Ко)
М І о о с ко) о
М р 60 М с 65 Суспензію 4-(3-хлор-2-фтораніліно)-6-(1-(хлорацетил)піперидин-4-ілокси)|-7-метоксихіназоліну (0,15г) (вихідна речовина, яку використовували в прикладі 17) і йодиду натрію (0,02г) у піролідині (мл) перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 16 годин. Суміш випарювали у вакуумі і залишок розчиняли в метиленхлориді/метанолі. Його адсорбували на діоксиді кремнію й очищали шляхом колонкової хроматографії, елюючи сумішами зростаючої полярності метиленхлориду/метанолу (100/0 до 92/8). Фракції, які
Містять вказаний у заголовку продукт, об'єднували і випарювали у вакуумі і залишок розтирали в порошок з діетиловим ефіром, фільтрували і висушували, одержуючи вказаний у заголовку продукт у вигляді білої кристалічної твердої речовини. (0,085г); "Н ЯМР Спектр: (ДМСО дв) 1,57-1,77 (т, 6Н), 1,92-2,09 (т, 2Н), 3,20-3,48 (т, 8Н), 3,80-3,90 (т, 2Н), 3,94 (в, ЗН), 4,75 (т, 1Н), 7,2-7,31 (т, 2Н), 7,45 - 7,55 (т, 2Н), 7,86 (5, 1Н), 8,37 (в, 1Н), 9,53 (в, 1Н); Мас-спектр : (МАН)" 514. 70 Приклад 21 4-(3-Хлор-2-фтораніліно)-6-11-ІЗ--диметиламіно)пропілсульфоніл|піперидин-4-ілокси)-7-метоксихіназолін що
М й сі й тт о. па не Е «А, | ел М о о
Суспензію 4-(3-хлор-2-фтораніліно)-6-11-(З3-хлорпропілсульфоніл|піперидин-4-ілокси)-7-метоксихіназоліну (0,15г) і йодиду натрію (0,03г) у етанольному розчині диметиламіну (3396) (15мл) перемішували при температурі СМ навколишнього середовища протягом 16 годин. Реакційну суміш адсорбували на діоксиді кремнію й очищали г) шляхом колонкової хроматографії на діоксиді кремнію, елюючи сумішами зростаючої полярності метиленхлориду/метанолу (насиченого аміаком) (100/0 до 88/12). Фракції, які містять вказаний у заголовку продукт, об'єднували і випарювали у вакуумі, одержуючи вказаний у заголовку продукт (0,105Гг);
ТН ЯМР Спектр: (ДМСО дв) 1,75-1,87 (т, 4Н), 2,0-2,11 (т, 2Н), 2,12 (в, 6Н), 2,30 (ї, 2Н), 3,05-3,14 (т, с 2Н), 3,17-3,29 (т, 2Н), 3,40-3,50 (т, 2Н), 3,93 (в, ЗН), 4,69 (т, 1Н), 7,22 (в, 1Н), 7,28 (5 1), 744-755 «Є (т, 2Н), 7,86 (в, 1Н), 8,37 (в, 1Н), 9,53 (в, 1Н); Мас-спектр (МН) 552
Вихідну речовину о 4-(3-хлор-2-фтораніліно)-6-11-(З-хлорпропілсульфоніл|піперидин-4-ілокси)-7-метоксихіназолін одержували в Фо такий спосіб: , . м.
З-Хлорпропансульфонілхлорид (174мг) додавали до розчину дигідрохлориду 6-(піперидин-4-ілокси)-4-(3-хлор-2-фтораніліно)-7-метоксихіназоліну (190мг; вихідна речовина для прикладу 16) і дізопропілетиламіну (140мг) у метиленхлориді (мл) при температурі навколишнього середовища і реакційну суміш перемішували протягом 16 годин. Реакційну суміш адсорбували на діоксиді кремнію і залишок очищали « шляхом колонкової хроматографії на діоксиді кремнію, елюючи сумішами зростаючої полярності з 70 метиленхлориду/метанолу (100/0 до 94/6). Фракції, які містять очікуваний продукт, об'єднували і випарювали у с вакуумі, одержуючи ; з» 4-(3-хлор-2-фтораніліно)-6-11-(З-хлорпропілсульфоніл|піперидин-4-ілокси)-7-метоксихіназолін у вигляді коричневої смоли (0,15г); Мас-спектр : (МАН) 543.
Приклад 22 - 4-(3-Хлор-2-фтораніліно)-6-/1-(метилсульфоніл)піперидин-3-ілокси)-7-метоксихіназолін (ее) о М І о 50 а
М з С
Ї Й
-йто о 0 де Метансульфонілхлорид (42мг) додавали до розчину 4-(3-хлор-2-фтораніліно)-7-метокси-6-(піперидин-3-ілокси)хіназоліну (134мг) і діїззопропілетиламіну (б5мг) у 60 метиленхлориді (мл) при температурі навколишнього середовища. Реакційну суміш перемішували протягом 16 годин при температурі навколишнього середовища. Реакційну суміш адсорбували на діоксиді кремнію і залишок очищали шляхом колонкової хроматографії, елюючи сумішами зростаючої полярності метиленхлориду/метанолу (100/0 до 95/5). Фракції, які містять вказаний у заголовку продукт, об'єднували і випарювали у вакуумі і залишок розтирали в порошок з діетиловим ефіром, фільтрували і висушували, одержуючи вказаний у заголовку б5 продукт у вигляді суміші ЗК і 35 ізомерів (0,10Гг); -58в-
ІН ЯМР Спектр: (ДМСО дв і С05СО00) 1,54-2,07 (т, 4Н), 2,95 (з, ЗН), 3,10-3,20 (т, 1Н), 3,21-3,37 (т, 2Н), 3,50-3,59 (т, 1Н), 3,93 (в, ЗН), 4,70 (т, 1Н), 7,20-7,29 (т, 2Н), 7,40-7,55 (т, 2Н), 7,89 (в, 1Н), 8,37 (5, 1Н); Мас-спектр: (МАН) 481.
Вихідну речовину 4-(3-хлор-2-фтораніліно)-7-метокси-6-(піперидин-З-ілокси)хіназолін одержували в такий спосіб: 4-Нітробензолсульфонілхлорид (4,45) додавали до перемішуваного розчину трет-бутил
З-гідроксипіперидин-1-карбоксилату (4,0г) і піридину (2,25мл) у метиленхлориді (8ВОмл) і перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 16 годин. Реакційну суміш вливали в насичений розчин 70 бікарбонату натрію. Органічний шар відокремлювали, промивали соляним розчином і висушували над сульфатом натрію. Розчин випарювали у вакуумі і розтирали в порошок з діетиловим ефіром і фільтрували для видалення небажаних твердих речовин. Діетилові розчини випарювали у вакуумі і розчиняли в метиленхлориді перед очисткою шляхом колонкової хроматографії на діоксиді кремнію, елюючи етилацетатом/ізогексаном (20/80). Фракції, які містять очікуваний продукт, об'єднували і випарювали у вакуумі, одержуючи трет-бутил 75... 3-Ка4-нітрофеніл)сульфонілокси|піперидин-1-карбоксилат у вигляді жовтої кристалічної твердої речовини (6,777); "Н ЯМР Спектр: (СОСІз) 1,43 (в, 9Н), 1,40-1,54 (т, 1Н), 1,70-1,94 (т, ЗН), 3,22-3,60 (т, 4Н), 4,67 (т, 1Н), 8,11 (в, 2Н), 8,40 (5, 2Н).
Диметилформамід (23мл) додавали до 4-(3-хлор-2-фтораніліно)-6-гідрокси-7-метоксихіназоліну, трет-бутил 3-К(4-нітрофеніл)сульфонілокси|піперидин-1-карбоксилату (1,93г) і фториду цезію (2,28г). Потім реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 4 днів. Реакційну суміш випарювали у вакуумі і розподіляли між метиленхлоридом і водою. Розчини фільтрували для видалення нерозчинних твердих речовин і метиленхлорид промивали водою і насиченим соляним розчином і адсорбували на діоксиді кремнію. Потім продукт очищали шляхом колонкової хроматографії на діоксиді кремнію, елюючи сумішами зростаючої полярності метиленхлориду/метанолу (100/0 до 94/6). Фракції, які містять необхідний продукт, об'єднували і с випарювали у вакуумі, одержуючи (39 4-(3-хлор-2-фтораніліно)-6-(1-трет-бутоксикарбонілпіперидин-З-ілокси)-7-метоксихіназолін у вигляді жовтої смоли (0,67г); Мас-спектр: (МАН) 503.
Трифтороцтову кислоту (Бмл) додавали до розчину 4-(3-хлор-2-фтораніліно)-6-(1-трет-бутоксикарбонілпіперидин-3-ілокси)-7-метоксихіназоліну (0,67г) у с метиленхлориді (15мл) і реакційну суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 1 о години. Реакційну суміш випарювали у вакуумі і залишок розчиняли в метиленхлориді. Метиленхлоридний розчин промивали насиченим розчином бікарбонату натрію, водою, соляним розчином, висушували над Ма5О 4 і. і випарювали, одержуючи 4-(3-хлор-2-фтораніліно)-7-метокси-6-(піперидин-3-ілокси)хіназолін (0,287); со
Мас-спектр: (МАН) "403.
Зо Вихідну речовину 4-(3-хлор-2-фтораніліно)-6-гідрокси-7-метоксихіназолін, яку використовували вище, т одержували в такий спосіб: 6-Ацетокси-4-хлор-7-метоксихіназолін (приклад 25-5 (у заявці УМО 01/66099); 10,0г, 39,бммоль) суспендували в ацетонітрилі (40О0мл) і додавали З-хлор-2-фторанілін (6,05г, 41,бммоль) і хлористий водень (4,0М розчин у « 1,4-діоксані) (104мл, 41,бммоль). Реакційну суміш нагрівали в колбі зі зворотним холодильником протягом З7З 70 однієї години і потім залишали охолонути до температури навколишнього середовища. Отриманий осад с відфільтровували, промивали ацетонітрилом і діетгиловим ефіром, одержуючи білу тверду речовину. Цю тверду "з речовину додавали порціями до перемішуваного 7н. метанольного розчину аміаку (400мл). Суміш перемішували протягом двох годин і осад фільтрували, промивали ацетонітрилом, потім діетиловим ефіром і висушували у вакуумі, одержуючи 4-(3-хлор-2-фтораніліно)-6-гідрокси-7-метоксихіназолін у вигляді білої твердої речовини - 75 (12и1г, 9596);
ТН ЯМР Спектр. (ДМСО дв) 3,95 (в, ЗН); 7,18 (8,13); 7,20-7,25 (т, 1Н); 7,39-7,44 (т,1Н); 7,47-7,52 (ее) (т,1Н); 7,65 (в,1Н); 8,31 (в, 1Н); 9,45 (рг,5,1Н); Мас-спектр: (МАН) 320. с Приклад 22.1 20 Розділення 4-(3-Хлор-2-фтораніліно)-6-(З3К)-1-(метилсульфоніл)піперидин-3-ілокси)|-7-метоксихіназоліну і о 4-(3-Хлор-2-фтораніліно)-6-(35)-1--(метилсульфоніл)піперидин-3-ілокси|-7-метоксихіназоліну
Ко) й ! в І 99 С Бе -о с ві ще бо Й з ши о б
Рацемічну суміш, отриману в прикладі 22 (Збмг), розділяли на ЗК і 35 енантіомери за допомогою хіральної
НРГІС, використовуючи наступні умови: 6Е Колонка 1Омкм Спігаірак АЗ (2до0ммх25Омм) МеАзООС.О-ІВОС4А
Елюент Ізо-гексан/(етанол (80/20)
Температура висушування навколишня
Потік 1Омл/мл
Довжина хвилі 254нМ
Концентрація зразка О,Змг/мл у етанолі
Час прогону 110Охв
Енантіомер, який елююється першим (10,1мгГ); ІН ЯМР Спектр: (ДМСО ав) 1,60-1,80 (т, 1Н), 1,80-1,95 (т, 70. 1Н), 1,95-2,08 (т, 1Н), 2,08-2,22 (т, 1Н), 3,08 (5, ЗН), 3,20-3,45 (т, 1Н), 3,45-3,50 (т, 2Н), 3,70 (аа, тн), 4,05 (в, ЗН), 4,70-4,90 (т, 1Н), 7,30-7,50 (т, 2Н), 7,50-7,70 (т, 2Н), 8,02 (в, 1Н), 8,50 (в, 1Н), 9,50 (5,1Н); Мас-спектр: (МАН)! 481.
Енантіомер, який елююється другим (18,7мгГ); ІН ЯМР Спектр: (ДМСО ав) 1,60-1,80 (т, 1Н), 1,80-1,95 (т, 1Н), 1,95-2,08 (т, 1Н), 2,08-2,22 (т, 1Н), 3,08 (в, ЗН), 3,20-3,45 (т, 1Н), 3,45-3,50 (т, 2Н ), 3,70 (аа, 75 ЛН), 4,05 (в, ЗН), 4,70-4,90 (т, 1Н), 7,30-7,50 (т, 2Н), 7,50-7,70 (т, 2Н), 8,02 (5, 1Н), 8,50 (в, 1Н), 9,50 (5,1Н); Мас-спектр: (МАН)"481.
Приклад 23 6-(1-Ацетипіперидин-З3-ілокси-4-(3З-хлор-2-фтораніліно)-7-метоксихіназолін іх І о -
М Мі (о)
УА сч
Ацетилхлорид (27мг) додавали до розчину (3 4-(3-хлор-2-фтораніліно)-6-(піперидин-3-ілокси)-7-метоксихіназоліну (вихідна речовина, описана в прикладі 22; 134мг) і діїзопропілетиламіну (б5мг) у метиленхлориді (мл) і реакційну суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 16 годин. Реакційну суміш адсорбували на діоксиді кремнію й очищали с шляхом колонкової хроматографії, елюючи сумішами зростаючої полярності метиленхлориду/метанолу (100/0 до 95/5). Фракції, які містять необхідний продукт, об'єднували і випарювали, одержуючи вказаний у заголовку в. продукт (0,07г); "ЯН ЯМР Спектр: (ДМСО айв при 373К) 1,52-1,62 (т, 1Н), 1,80-1,94 (т, 2Н), 2,00 (в, ЗН), 2,06-2,15 (т, 1Н), 3,43-3,64 (т, ЗН), 3,82-4,04 (т, 4Н), 4,58 (т, 1Н), 7,20-7,29 (т, 2Н), 7,42 (Б 1Н), 7,59 (ф тн), 7,93 « (5, 1Н), 8,40 (5, 1Н), 9,30 (в, 1Н); Мас-спектр: (МАН) 445. З7З 70 Приклад 24 с 4-(3-Хлор-2-фтораніліно)-6-(25,45)-2-(М,М-131 диметилкарбамоїл)піролідин-4-ілокси)|-7-метоксихіназолін з -І (ее) (95) о 50
Ко)
Ф) іме) 60 б5 о ОН а ийн . ж на М . І | Й М М ' щі Га о о , : (2 1 о а їх шк сі й Кк й й с що нов о | шо а
М нам Що (з ов. -
І (бу й ! ' ! М : С і но | м Е сч т г! М о ! (чу; й о в. іх Ще сі с
Мк ! о . а М со
Трифтороцтову кислоту (Бмл) додавали до розчину со 4-(3-хлор-2-фтораніліно)-6-((25,45)-1-(трет-бутоксикарбоніл)-2-(М,М-диметилкарбамоїл)піролідин-4-ілокси|-7-мет ї- оксихіназоліну (0,17г) у метиленхлориді (1Омл) і реакційну суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 2 годин. Реакційну суміш випарювали у вакуумі і залишок розчиняли в метанолі (насиченим аміаком)/метиленхлориді, адсорбували на діоксиді кремнію й очищали шляхом колонкової хроматографії, елюючи сумішами зростаючої полярності метиленхлориду/метанолу (насиченим аміаком) (100/0 « до 85/15). Фракції, які містять необхідний продукт, об'єднували і випарювали у вакуумі, одержуючи вказаний у з с заголовку продукт у вигляді безбарвної смоли, яка кристалізувалася при відстоюванні (0,13Г); й "ЯН ЯМР Спектр: (ДМСО аб і С05СО00) 1,85-1,96 (т, 1Н), 2,84-2,95 (т, 4Н), 3,00 (з, ЗН), 3,24-3,32 (т, "» 1Н), 3,40-3,48 (т, 1Н), 3,95 (в, ЗН), 4,31 (т, 1Н), 5,21 (т, 1Н), 7,20-7,30 (т, 2Н), 7,47-7,55 (т, 2Н), 7,76 (5, 1Н), 8,37 (5, 1Н); Мас-спектр: (МАН) 460.
Вихідну речовину -і 4-(3-хлор-2-фтораніліно)-6-(25,45)-1-(трет-бутоксикарбоніл)-2-(М,М-диметилкарбамоїл)піролідин-4-ілокси|-7-мет бо оксихіназолін одержували в такий спосіб:
Гідрохлорид 1-ІЗ--диметиламіно)пропіл)|-3З-етилкарбодіїміду (2,48г) додавали до переміщуваної суспензії (95) А/-трет-бутоксикарбоніл-1-гідроксипроліну (2,0г), 4-(диметиламіно)піридину (5,28г) і гідрохлориду о 50 диметиламіну (1,4г) у метиленхлориді (10Омл) і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 16 годин. Реакційну суміш промивали лимонною кислотою (1,0М), насиченим бікарбонатом натрію і що) насиченим соляним розчином перед висушуванням над сульфатом магнію. Потім продукт очищали шляхом колонкової хроматографії вна діоксиді кремнію, елюючи сумішами зростаючої полярності метиленхлориду/метанолу (100/0 до 90/10). Фракції, які містять очікуваний продукт, об'єднували і випарювали у вакуумі, одержуючи (25,4К)-1-(трет-бутоксикарбоніл)-4-гідрокси-2-(М,М-диметилкарбамоїл)піролідин у вигляді
Ге! безбарвної смоли (1,01г); ІН ЯМ Спектр: (ДМСО ав) 1,29-1,40 (т, 9Н), 1,744,83 (т, 1Н), 2,04-2,15 (т, 1Н), 2,80- 2,87 (т, ЗН), 3,03 (в, ЗН), 3,26 (т, 1Н), 3,40 (т, 1Н), 4,28 (т, 1Н), 4,64 (т, 1Н), 4,95 (а, 1Н). де 4-Нітробензолсульфонілхлорид (0,895г) додавали до перемішуваного розчину (25,4К)-1-(трет-бутоксикарбоніл)-4-гідрокси-2-(М,М-диметилкарбамоїл)піролідину (0,993г) і піридину (0,6г) у 60 метиленхлориді (1Омл) і перемішували при 49С протягом 16 годин в атмосфері азоту. Реакційну суміш промивали водною лимонною кислотою (1,0М), насиченим бікарбонатом натрію і висушували над сульфатом магнію. Потім продукт очищали шляхом колонкової хроматографії на діоксиді кремнію, елюючи сумішами зростаючої полярності метиленхлориду/метанолу (100/0 до 95/5). Фракції, які містять необхідний продукт, об'єднували і випарювали у вакуумі, одержуючи бо (25,4К)-1-(трет-бутоксикарбоніл)-2-(М,М-диметилкарбамоїл)-4-((4-нітрофеніл)сульфонілокси|піролідин у вигляді жовтої смоли (0,685Гг);
ІН ЯМР Спектр: (ДМСО дв) 1,30-1,36 (в, 9Н), 1,98-2,07 (т, 1Н); 2,37-2,48 (т,1Н); 2,83 (5, ЗН), 3,00 (з,
ЗН), 3,45-3,55 (т, 2Н), 4,70 (т, 1Н), 5,23 (т, 1Н), 8,21 (9, 2Н), 8,47 (а 2Н).
Диметилформамід (мл) додавали до 4-(3-хлор-2-фтораніліно)-б-гідрокси-7-метоксихіназоліну (0,489Г; отриманого, як описано для вихідних речовин у прикладі 22), (25,4К)-1-(трет-бутоксикарбоніл)-2-(М,М-диметилкарбамоїл)-4-(4-нітрофеніл)сульфонілокси|піролідину (0,678Гг) і фториду цезію (0,697г). Потім реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 16 годин.
Реакційну суміш випарювали у вакуумі і залишок розчиняли в метиленхлориді/метанолі й адсорбували на діоксиді кремнію. Потім продукт очищали шляхом колонкової хроматографії, елюючи сумішами зростаючої 70 полярності метиленхлориду/метанолу (100/0 до 90/10). Фракції, які містять очікуваний продукт, об'єднували і випарювали. Залишок повторно очищали шляхом колонкової хроматографії, елюючи сумішами зростаючої полярності етилацетату/метанолу (100/0 до 92/8). Фракції, які містять необхідний продукт, об'єднували і випарювали у вакуумі, одержуючи 4-(3-хлор-2-фтораніліно)-6-((25,45)-1-(трет-бутоксикарбоніл)-2-(М,М-диметилкарбамоїл)піролідин-4-ілокси|-7-мет 75 оксихіназолін у вигляді безбарвної смоли, яка кристалізувалася при відстоюванні (0,36г);
ІН ЯМР Спектр: (ДМСО дв (Ф 373К) 1,41 (з, 9Н), 1,99 (т, 1Н), 2,92-3,03 (т, 7Н); 3,44 (т, 1Н), 3,96 (5
ЗН), 4,14 (т, 1), 4,70 (Б 71), 5,10 (т, 1), 7,22-7,30 (т, 2Н), 7,44 ( 1), 7,62 ( 1Н), 7,84 (в, 1Н), 8,40 (в, 1Н), 9,30 (в, 1Н); Мас-спектр: (МАН)" 560.
Приклад 25 4-(3-Хлор-2-фтораніліно)-6-(25,45)-2-(М,М-диметилкарбамоїл)-1-метилпіролідин-4-ілокси|-7-метоксихіназолін
С ли ин о о й ' й с хо М п пари тя. шт, М Ге) пед ши ши ши що і. М - ши М
ІЙ сч 4-(3-Хлор-2-фтораніліно)-6-(25,45)-1-(трет-бутоксикарбоніл)-2-(М,М-диметилкарбамоїл)піролідин-4-ілокси|-7 о -метоксихіназолін (отриманий, як описано в прикладі 24; 0,18г), мурашину кислоту (0,3їмл) і формальдегід со (О,5їмл) нагрівали при 859 протягом б годин. Реакційну суміш охолоджували і випарювали у вакуумі.
Отриманий залишок розподіляли між метиленхлоридом/н-пропанолом і насиченим бікарбонатом натрію. 09
Органічний шар висушували над сульфатом магнію, адсорбували на діоксиді кремнію й очищали шляхом їч- колонкової хроматографії, елюючи сумішами зростаючої полярності метиленхлориду/метанолу (100/0 до 90/10).
Фракції, які містять необхідний продукт, об'єднували і випарювали у вакуумі, одержуючи білу кристалічну тверду речовину. Тверду речовину промивали водою, розчиняли в метиленхлориді і висушували над сульфатом « магнію. Розчинник видаляли у вакуумі, одержуючи вказаний у заголовку продукт (0,11г);
ПТН ЯМР Спектр. (ДМСО айв) 1.87 (5 1 Н), 2,24 (в, ЗН), 2,61-2,68 (т, ІН), 2,83 (в, ЗН), 2,85-2,94 (т, - с 1Н), 3,10 (8, ЗН), 3,22-3,31 (т, 2Н), 3,92 (в, ЗН), 5,04 (т, 1Н), 7,22 (8, 1Н), 7,29 (Її, 1Н), 7,45-7,56 (т, "» 2Н), 7,64 (8, 1Н), 8,35 (зв, 1Н), 9,56 (в, 1Н); Мас-спектр: (МАН) "474. " Приклад 26 4-(3-Хлор-2-фтораніліно)-6-|-1--М,М-диметиламіноацетил)піперидин-3-ілокси|-7-метоксихіназолін
СІ т Е (ее) (95) о М то СТ 9 | м ч е
А о о з М г га 6-(1-(Хлорацетил)піперидин-3-ілокси|-4-(3-хлор-2-фтораніліно)-7-метоксихіназолін (47Омг, О,98мМмоль) обробляли 3395 розчином диметиламіну в етанолі (20мл) і перемішували при кімнатній температурі протягом З годин. Розчинник випарювали у вакуумі і залишок очищали шляхом колонкової хроматографії, елюючи метиленхлоридом/метанолом (9/1). Фракції, які містять очікуваний продукт, об'єднували і випарювали у вакуумі. 65 Залишок повторно очищали на колонку, елюючи метиленхлоридом/метанолом (насиченим аміаком) (92/8).
Фракції, які містять очікуваний продукт, об'єднували і випарювали, одержуючи вказаний у заголовку продукт
(185мг, 3995); "Н ЯМР Спектр: (ДМСО дв при 10020.) 1,40-1,65 (т, 1Н); 1,75-1,95 (т, 2Н); 2,00-2,30 (т, 7Н); 3,05 (аа, 2Н); 340-362 (т, 2Н); 3,62-3,75 (т, 1); 3,88 (ай, 1); 3,95 (в, ЗН); 445-465 (т, 1Н); 7,15-7,30 (т, 2Н); 7,30-7,47 (т, 1Н); 7,50-7,7 (т, 1Н); 7,88 (в, 1Н); 8,40 (з,1Н); 9,25 (в, 1 Н); Мас-спектр: (МАН)" 488.
Речовину 6-|(1-(хлорацетил)піперидин-З3-ілокси1|-4-(3З-хлор-2-фтораніліно)-7-метоксихіназолін одержували в такий спосіб: 4-(3-Хлор-2-фтораніліно)-7-метокси-6-(піперидин-3-ілокси)хіназолін (43Омг, 1,07ммоль) (отриманий, як описано в прикладі 22 для одержання вихідної речовини), хлорид хлорацетилу (12бмг, 1,12ммоль) і 70. М,М-діізопропілетиламін (519мг, 4,02ммоль) у метиленхлориді (15мл) перемішували при кімнатній температурі протягом 2 годин. Розчинник випарювали у вакуумі і залишок очищали шляхом колонкової хроматографії, елюючи метиленхлоридовим/метаноловим (насиченим аміаком) (92/8) розчинником. При видаленні розчинника у вакуумі одержували 6-(1-(хлорацетил)піперидин-3-ілокси)|-4-(3-хлор-2-фтораніліно)-7-метоксихіназолін у вигляді жовтої смоли (47Омг). Цю речовину застосовували без подальшого очищення); Мас-спектр: (МАН) 479.
Приклад 26.1
Розділення 4-(3-Хлор-2-фтораніліно)-6-((3К)-1-(М,М-диметиламіноацетил)піперидин-З-ілокси|-7-метоксихіназоліну і 4-(3-Хлор-2-фтораніліно)-6-((5-1-(М,М-диметиламіноацетил)піперидин-З-ілокси|-7-метоксихіназоліну і й Е н М с
С | р аа СХ | ем о ч Ми . а о сч о
М р ро ій
Рацемічну суміш, отриману в прикладі 26 (32Омг), розділяли на ЗК і 35 енантіомери за допомогою хіральної о
НРГІС, використовуючи наступні умови: м.
Колонка Мегск 50мм 20мкм Спігаїрак АБ МОР МеАБООЗО- 95001
Елюент Ізо-гексан/ЕІОН (80/20) «
Температура висушування навколишня З с Потік дОмл/мл чу Довжина хвилі 254нМ " Концентрація зразка 1Омг/мл у ЕН/ацетонітрилі 80/20
Час прогону 110Охв і Енантіомер, який елююється першим (10Змг); Мас-спектр: (МАН)" 488. (ее) Енантіомер, який елююється другим (97мг); Мас-спектр: (МАН) 488. с Приклад 27 6-(1-(Ацетоксіацетил)піперидин-3-ілокси|-4-(3-хлор-2-фтораніліно)-7-метоксихіназолін о 50
Ко)
Ф) іме) 60 б5 с
Е
М ці і
М М
М у о
Суспензію дигідрохлориду 4-(3-хлор-2-фтораніліно)-7-метокси-6-(піперидин-3-ілокси)хіназоліну (1,Ог, 2,28ммоль; отриманого, як описано в прикладі 45) у метиленхлориді (ЗОмл) обробляли
М,М-діїзопропілетиламіном (1,21г, 9,3Зммоль) і перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хвилин.
Отриманий розчин охолоджували до 09С в атмосфері азоту, додавали ацетоксіацетил хлорид (З54мгГ, 2,6б0ммоль) і суміш залишали повільно нагрітися до кімнатної температури при перемішуванні. Розчинник сч ре випарювали у вакуумі і залишок очищали шляхом колонкової хроматографії, елюючи метиленхлоридним/метанольним (насиченим аміаком) (98/2) розчинником. Фракції, які містять очікуваний (о) продукт, об'єднували і випарювали у вакуумі, одержуючи вказаний у заголовку продукт (1,0г, 8790); "ЯН ЯМР Спектр: (ДМСО аб при 1002С.) 1,50-1,60 (т, 1Н), 1,80-1,93 (т, 2Н), 2,03 (в, ЗН); 2,04-2,10 (т, 1Н); 3,40-3,60 (т, ЗН); 3,78-3,86 (т, 1Н); 3,97 (в, ЗН); 4,52-4,60 (т, 1Н); 4,75 (4, 2Н); 7,20-7,28 (т, 2); сч зо 738-744 (т, 1Н); 7,54-7,64 (т, 1Н); 7,88 (в, 1Н); 8,40 (в, 1Н); 9,22 (рв, 1Н);
Мас-спектр: (МАН) 503 о
Приклад 28 со 4-(3-Хлор-2-фтораніліно)-6-/1-(гідроксіацетил)піперидин-З-ілокси|-7-метоксихіназолін со
С
Е м. ве « о ші з и"? М М - о со он о 6-(1-(Ацетоксіацетил)піперидин-3-ілокси|-4-(3-хлор-2-фтораніліно)-7-метоксихіназолін (93Омг, 1,85ммоль) о 20 (отриманий, як описано в прикладі 27) і карбонат калію (З85мг, 2,79ммоль) у метанолі (5Омл) перемішували при кімнатній температурі протягом З годин. Розчинник випарювали у вакуумі і залишок очищали шляхом колонкової кі» хроматографії, елюючи метиленхлоридом/метанолом (насиченим аміаком) (92/8). Фракції, які містять очікуваний продукт, об'єднували і випарювали. Залишок розтирали в порошок з ацетоном, фільтрували і висушували, одержуючи вказаний у заголовку продукт (574мг, 67905); 52 "ЯН ЯМР Спектр: (ДМСО аб при 1002) 1,50-1,60 (т, 1Н); 1,80-1,92 (т, 2Н); 2,04-2,13 (т, 1Н); 3,44-3,56
ГФ) (т, ЗН); 3,77-3,88 (т, 1Н); 3,97 (в, ЗН); 4,10 (а, 2Н); 4,50-4,60 (т, 1Н); 7,20-7,27 (т, 2Н); 7,38-7,42 (т, 7 1Н); 7,55-7,60 (т, 1Н); 7,88 (5, 1Н); 8,38 (в, 1Н); 9,25 (рев, 1Н); Мас-спектр : (МАН)" 461.
Приклад 29 во 4-(3-Хлор-2-фтораніліно)-6-(З3К)-1-(метилсульфоніл)піролідин-3-ілокси|-7-метоксихіназолін б5
Й ше ото о, М - ра М 70 а
Гідрохлорид /4-(З-хлор-2-фтораніліно)-6-((ЗК)-піролідин-З-ілокси|-7-метоксихіназоліну (0,21г, 0,49ммоль) розчиняли в суміші дихлорметану (4мл), піридину (мл) і діізопропілетиламіну (0,17мл) в атмосфері азоту. До перемішуваного розчину додавали метансульфонілхлорид (0,0бмл, О0,07ммоль). Після перемішування протягом 75 2 годин при кімнатній температурі, реакційну суміш розподіляли між етилацетатом і насиченим водним бікарбонатом натрію. Органічний шар промивали соляним розчином, висушували над безводним сульфатом натрію, фільтрували і випарювали. Залишок очищали шляхом колонкової хроматографії, елюючи метиленхлоридом/метанолом (насиченим аміаком) (96/4). Фракції, які містять очікуваний продукт, об'єднували і випарювали у вакуумі і смолу, що залишилася, розтирали в порошок з діетиловим ефіром, фільтрували і висушували, одержуючи вказаний у заголовку продукт у вигляді білої твердої речовини (0,17г, 74905); "ЯН ЯМР Спектр: (ДМСО айв) 2,18-2,37 (т, 2Н); 2,93 (в, ЗН); 3,33-3,45 (т, 2Н); 3,5 (9, 1Н); 3,69 (да, 1Н); 3,92 (в, ЗН); 5,17 (т, 1Н); 7,15-7,35 (т, 2Н); 7,40-7,60 (т, 2Н); 7,5 (т, 2Н); 7,80 (в, 1Н); 8,37 (в, 1Н); 9,6 (8, 1Н); Мас-спектр: (МАН) 467.
Вихідну речовину сгідрохлорид /4-(3-хлор-2-фтораніліно)-6-((ЗК)-піролідин-З-ілокси|-7-метоксихіназоліну.ї ЄМ одержували в такий спосіб: о (35)-1-трет-бутоксикарбоніл-3-гідрокспіролідин (3,75г, 2ОмМмоль) піддавали взаємодії з 4-нітробензолсульфонілхлоридом, використовуючи таку ж методику, як описано для одержання трет-бутил 3-К4-нітрофеніл)сульфонілокси|піперидин-1-карбоксилату в прикладі 22, одержуючи трет-бутил (35)-3-К4-нітрофеніл)сул ьфонілокси|піролідин-1-карбоксилат у вигляді кристалічної світло-коричневої твердої с речовини (5,0г, 6796); о
Т'Н ЯМР Спектр: (СОСІЗ) 1,44 (в, 9Н); 2,05-2,2 (т, 2Н); 3,37-3,59 (т, 4Н); 5,16-5,23 (тн); 8,12 (9, 2ну; ВАТ (4, 2Н). о 4-(3-хлор-2-фтораніліно)-6-гідрокси-7-метоксихіназолін (отриманий, як описано для вихідних речовин у с прикладі 22; 4,Ог, 12,5ммоль) змішували Кк! трет-бутил
Зо (35)-3-К4-нітрофеніл)сульфонілокси|піролідин-1-карбоксилатом (4,7г, 12,бммоль) і фторидом цезію (5,7г, - 7,5ммоль). Потім додавали безводний М,М-диметилформамід (бОмл) і суміш перемішували при температурі навколишнього середовища всю ніч. Суміш розводили етилацетатом і фільтрували. Фільтрат промивали водою, 5096 водним соляним розчином, потім соляним розчином, висушували над Ма2зО), фільтрували і випарювали. «
Залишок очищали шляхом колонкової хроматографії елюючи метиленхлоридом/метанолом (насиченим - 70 аміаком) (98/2). Фракції, які містять очікуваний продукт, об'єднували і випарювали, одержуючи с 4-(3-хлор-2-фтораніліно)-6-((3К)-1-(трет-бутоксикарбоніл)піролідин-3-ілокси|-7-метоксихіназолін у вигляді з» безводної піни (2,35г, 38905); "ІН ЯМР Спектр: (ДМСО дв) 1,39 (в, 9Н); 2,10-2,30 (т, 2Н); 3,35-3,50 (т, ЗН); 3,64-3,71 (т,1Н); 3,92 (в,
ЗН); 5,12 (т, 1Н); 7,21 (8, 1Н); 7,23-7,27 (т, 1Н); 7,44-7,55 (т, 2Н); 7,80 (в, 1Н); 8,37 (8, 1Н); 9,61 (в, -1 175 1Н); Мас-спектр: (МАН) "489. 4-(3-хлор-2-фтораніліно)-6-((3К)-1-(трет-бутоксикарбоніл)піролідин-3-ілокси|-7-метоксихіназолін (2,3г, (ее) 4,7ммоль) розчиняли в ацетонітрилі (Збмл) і додавали хлористий водень (4,0М у 1,4-діоксані) (4,7мл, о 18,вммоль). Суміш нагрівали до температури флегми протягом однієї години. Після охолодження до кімнатної 5р Температури, тверду речовину фільтрували, промивали ацетонітрилом і діетиловим ефіром, і висушували у («в вакуумі, одержуючи гідрохлорид 4-(3-хлор-2-фтораніліно)-6-((ЗК)-піролідин-3З-ілокси|-7-метоксихіназоліну у
Кз вигляді білої твердої речовини (1,9г, 9595);
ТН ЯМР Спектр (ДМСО д4в) 2,17-2,29 (т, 1Н); 2,34-2,44 (гл, 1Н); 3,1-3,3 (т, ЗН); 3,72-3,84 (т, 1Н); 4,00 (8, ЗН); 5,44 (т, 1Н); 7,31-7,38 (т, 1Н); 7,45 (в, 1Н); 7,49-7,55 (т, 1Н); 7,59-7,65 (т, 1Н); 8,67 (в, 1Н); 8,80 (8, 1Н); 9,43 (рг,5 1Н); 9,62 (Бг,5, 1Н); 12,25 (Бг.8, 1Н); Мас-спектр : (М-Н) 387.
Приклад 30
Ф, 4-(3-Хлор-2-фтораніліно)-6-((35)-1--(метилсульфоніл)піролідин-3-ілокси)|-7-метоксихіназолін ко Використовуючи методику, подібну до описаної в прикладі 29, гідрохлорид 4-(3-хлор-2-фтораніліно)-6-К35)-піролідин-3-ілокси|-7-метоксихіназоліну (210мг) піддавали взаємодії з бо метансульфонілхлоридом, одержуючи вказаний у заголовку продукт (100мг, 4396); "ЯН ЯМР Спектр: (ДМСО айв) 2,18-2,37 (т, 2Н); 2,93 (в, ЗН); 3,38-3,52 (т, ЗН); 3,69 (ад, 1Н); 3,92 (в,
ЗН); 5,17 (т, 1Н); 7,15-7,35 (т, 2Н); 7,40-7,60 (т, 2Н); 7,80 (в, 1Н); 8,38 (в, 1Н); 9,58 (в, 1Н); Мас-спектр: (МАН) 467.
Вихідну речовину гідрохлорид //4-(3-хлор-2-фтораніліно)-6-(35)-піролідин-3-ілокси|-7-метоксихіназоліну б5 одержували, використовуючи спосіб, подібний до описаного для одержання вихідних речовин у прикладі 29, як описано далі:
(К)-1-трет-бутоксикарбоніл-З-гідроксипіролідин (3,75г, 20ммоль) перетворювали в трет-бутил (3К)-3-К4-нітрофеніл)сульфонілокси|піролідин-1-карбоксилат (2,21г, 59905);
ПН ЯМР Спектр: (ДМСО айв) 1,44 (з, 9Н); 2,05-2,25 (т, 2Н); 3,37-3,59 (т, 4Н); 5,20 (в, 1Н); 8,11 (49, 2Н); 8,41 (а, 2Н). 4-(3-хлор-2-фтораніліно)-6-гідрокси-7-метоксихіназолін піддавали взаємодії з трет-бутил (3К)-3-К4-нітрофеніл)сульфонілокси|піролідин-1-карбоксилатом, одержуючи 4-(3-хлор-2-фтораніліно)-6-((35)-1-(трет-бутоксикарбоніл)піролідин-3-ілокси)|-7-метоксихіназолін у вигляді безводної піни (2,9г, 9595); "Н ЯМР Спектр. (ДМСО ав) 1,40 (в, 9Н); 2,07-2,29 (т, 2Н); 3,32-3,50 (т, ЗН); 70 3,64-3,70 (да, 1); 3,92 (в, ЗН); 5,08-5,18 (т, 1Н); 7,21 (в, 1Н); 7,23-7,30 (т, 1Н); 7,43-7,55 (т, 2Н); 7,79 (в, 1Н); 8,36 (5,1Н); 9,6 (в, 1Н); Мас-спектр: (МАН) 489. 4-(3-хлор-2-фтораніліно)-6-((35)-1-(трет-бутоксикарбоніл)піролідин-3-ілокси|-7-метоксихіназолін піддавали взаємодії Кк! хлористим воднем (4,00М у 1,4-діоксані), одержуючи гідрохлорид 4-(3-хлор-2-фтораніліно)-6-(35)-піролідин-З-ілокси|-7-метоксихіназоліну (1,94г, 9395); 19 "ЯН ЯМР Спектр: (ДМСО айв) 2,18-2,28 (т, 1Н); 2,35-2,45 (т, 1Н); 3,27-3,46 (т, ЗН); 3,73-3,82 (т, 1Н); 3,99 (в, ЗН); 5,41-5,47 (т, 1Н); 7,31-7,37 (т, 1Н); 7,44 (в, 1Н); 7,47-7,54 (т, 1Н); 7,58-7,64 (т, 1Н); 8,66 (в, 1Н); 8,80 (5, 1Н); 9,42 (рв, 1Н); 9,61 (рв, 1Н); 12,24 (рев, 1Н); Мас-спектр: (МАН) 389.
Приклад 31 ух 4-(3-Хлор-2-фтораніліно)-7-метокси-6-Щ((25)-1-метилсульфонілпіролідин-2-іл|метокси)хіназолін
М | "с с 0 СМ о хе на "о й
М сч , . ,
Використовуючи методику, подібну до описаної в приклад 29, гідрохлорид (2 4-(3-хлор-2-фтораніліно)-7-метокси-6-(25)-піролідин-2-іл|метокси)хіназоліну (З0Омг) піддавали взаємодії з со метансульфонілхлоридом, одержуючи вказаний у заголовку продукт (200мг, 61 95);
ТН ЯМР Спектр (ДМСО дв) 1,88-2,17 (т, 4Н); 2,98 (з, ЗН); 3,38 (т, 2Н); 3,93 (з, ЗН); 4,02 (пл, 1Н); со з5 415 (т, 2Н); 7,20 (т, 1Н); 7,20-7,30 (т, 1Н); 7,42-7,53 (т, 2Н); 7,81 (8, 1 Н); 8,37 (в, 1 Н); 9,62 (5,1 кю
Н), Мас-спектр: (МАН) 481.
Проміжну речовину гідрохлорид 4-(3-хлор-2-фтораніліно)-7-метокси-6-1(25)-піролідин-2-іл|метокси)хіназоліну одержували, як описано далі: « 4-Хлор-6-гідрокси-7-метоксихіназолін (отриманий, як описано для одержання вихідних речовин у прикладі 16; 2,7оМмг, 1Зммоль) змішували з трифенілфосфіном (5,13г, 19,бммоль) і Ше с (25)-1-(трет-бутоксикарбоніл)-2-(гідроксиметил)піролідином (3,94г, 19,6ммоль). Додавали метиленхорид (85мл) і ц суміш охолоджували в атмосфері азоту в льодяно/водяній бані. Ди-трет-бутил азодикарбоксилат (4,51г, "» 19,бммоль) розчиняли в метиленхлориді (З5мл) і по краплях додавали таким чином, щоб внутрішня температура залишалася нижче 102С. Після завершення додавання охолодну баню видаляли і реакційну суміш перемішували протягом З годин. Розчинник видаляли у вакуумі і залишок очищали шляхом колонкової хроматографії, елюючи - І метиленхлоридом/етилацетатом (насиченим аміаком) (70/30), одержуючи со 4-хлор-7-метокси-6-1(25)-1-трет-бутоксикарбонілпіролідин-2-іл|метокси)хіназолін у вигляді смоли (6б,15Гг);
Мас-спектр: (МАН) 394 (95) До розчину 4-хлор-7-метокси-6-11(25)-1-трет-бутоксикарбонілпіролідин-2-іл)метокси)хіназоліну в о 50 ацетонітрилі (120мл) додавали З-хлор-2-фторанілін (1,4мл, 12,7ммоль) і хлористий водень (4,0М у 1,4-діоксані) (1Змл, 52ммоль). Цю суміш нагрівали до температури флегми протягом однієї години. Після охолодження до
Із температури навколишнього середовища осад відфільтровували, промивали ацетонітрилом, потім діетиловим ефіром і висушували у вакуумі, одержуючи гідрохлорид 4-(3-хлор-2-фтораніліно)-7-метокси-6-11(25)-піролідин-2-іл|Іметокси)хіназоліну у вигляді жовтої твердої речовини (5,73г, 10096);
Ге) ІН ЯМР Спектр: (ДМСО дв) 1,70-2,10 (т, ЗН); 2,10-2,30 (т, 1Н); 3,00-3,80 (т, 2Н); 3,97- 4,10 (т, 4Н); 4,45-4,57 (т, 2Н); 7,32-7,38 (т, 1Н); 7,46 (в, 1Н); 7,49-7,55 (т, 1Н); 7,59-7,65 (т, 1Н); 8,65 (в, 1Н); 8,81 о (в, 1Н); 9,31 (Бе, 1Н); 9,67 (Бв, 1Н); 12,09 (рв,1Н); Мас-спектр: (МАН) 403.
Приклад 32 бо 4-(3-Хлор-2-фтораніліно)-7-метокси-6-Щ(2К)-1-метилсульфонілпіролідин-2-іл|метокси)хіназолін б5
М І
С У о. М ам М рен ІА
Га нт
М
Використовуючи спосіб, подібний до описаного в прикладі 29, гідрохлорид 4-(3-хлор-2-фтораніліно)-7-метокси-6-(2К)-піролідин-2-ілметокси|хіназоліну (ЗООмг) піддавали взаємодії з метансульфонілхлоридом, одержуючи вказаний у заголовку продукт (250мг, 76905); 75 "ЯН ЯМР Спектр: (ДМСО айв) 1,88-2,12 (т, 4Н); 2,99 (в, ЗН); 3,30-3,34 (т, 2Н); 3,94 (в, ЗН); 4,02 (т, 1Н); 4,15 (т, 2Н); 7,15-7,30 (т, 2Н); 7,40-7,55 (т, 2Н); 7,81 (в, 1Н); 8,36 (в, 1 Н); 9,62 (8, 1 Н); Мас-спектр: (МЕН) 481.
Вихідну речовину гідрохлорид 4-(3-хлор-2-фтораніліно)-7-метокси-6-(2К)-піролідин-2-ілметокси)хіназоліну одержували, використовуючи спосіб, аналогічний до описаного для одержання вихідної речовини, яку ор Використовують у прикладі 31: 4-Хлор-7-метокси-6б-гідроксихіназолін (2,78г) піддавали взаємодії з (2К)-1-(трет-бутоксикарбоніл)-2-(гідроксиметил)піролідином (3,98Гг), одержуючи 4-хлор-7-метокси-6-1(2К)-1-(трет-бутоксикарбоніл)піролідин-2-іл|метокси)хіназолін (5,0г, 10090);
ТН ЯМР Спектр: (ДМСО дв) 1,37 (в, 9Н); 1,66-1,88 (т, 2Н); 1,90-2,07 (т, 2Н); 3,15-3,24 (т/1Н); 3,41-3,49 (т,1Н); 4,00 (в, ЗН); 4,10-4,25 (т, ЗН); 7,44 (а, 2Н); 8,85 (в, 1Н); Мас-спектр : (МАН) "394. с 4-хлор-7-метокси-6--(2Р)-1-(теет-бутоксикарбоніл)піролідин-2-іл|Іметокси)хіназолін піддавали взаємодії з
З-хлор-2-фтораніліном, одержуючи гідрохлорид і9) 4-(3-хлор-2-фтораніліно)-7-метокси-6-Ц1(2К)-піролідин-2-іл|метокси)хіназоліну (5,3г 10095);
ІН ЯМР Спектр: (ДМСО ав) 1,70-1,84 (т, 1Н); 1,87-1,97 (т, 1Н); 1,99-2,08 (т, 1Н); 2,17-2,28 (т, 1Н); 3,18-3,27 (т, 2Н); 3,98-4,10 (т, 4Н); 4,45-4,57 (т, 2Н); 7,32-7,38 (т, 1Н); 7,47 (в, 1Н); 7,49-7,55 (т, 1Н); є 7,59-7,65 (т, 1Н); 8,66 (в, 1Н); 8,81 (в, 1Н); 9,30 (рве, 1 Н); 9,67 (ре, 1 Н); 12,09 (Б, 1 Н); Мас-спектр: (М-Н): 401. о
Приклад 33 4-(3-Хлор-2-фтораніліно)-7-метокси-6-Ц1-(метилсульфоніл)піролідин-3-іл|метокси)хіназолін со ? ч г й ре діх в. о зем « - т с ; » Використовуючи методику, подібну до описаної в прикладі 29, гідрохлорид 4-(3-хлор-2-фтораніліно)-7-метокси-6-(піролідин-3-ілметокси)хіназоліну (З0Омг) піддавали взаємодії з метансульфонілхлорид, одержуючи вказаний у заголовку продукт (200мг, 6796); -і ІН ЯМР Спектр: (ДМСО дв - СОЗСОО0) 1,75-1,89 (т, 1Н); 2,08-2,18 (т, 1Н); 2,77-2,86 (т, 1Н); 2,91 (в, со ЗН); 3,12-3,18 (т, 1Н); 3,25-3,43 (т, 2Н); 3,47-3,52 (т, 1Н); 3,94 (в, ЗН); 4,06-4,09 (т, 2Н); 7,15-7,30 (т, 2Н); 7,43-7,53 (т, 2Н): 7,81 (5, 1Н); 8,38 (5, 1 Н); Мас-спектр: (МАН) 481. о Вихідну речовину гідрохлорид // 4-(З-хлор-2-фтораніліно)-7-метокси-6-(піролідин-3-ілметокси)хіназоліну о 50 одержували, використовуючи спосіб, аналогічний до описаного для одержання вихідних речовин у прикладі 31 у такий спосіб:
Ко) 4-Хлор-7-метокси-6б-гідроксихіназолін (2,5г) піддавали взаємодії Кк! 1-(трет-бутоксикарбоніл)-3-(гідроксиметил)піролідином (3,58Г), одержуючи 4-хлор-7-метокси-6-11-(трет-бутоксикарбоніл)піролідин-3-іл|метокси)хіназолін (5,36г, 100905);
ТН ЯМР Спектр: (ДМСО дв) 1,39 (в, 9Н); 1,45-1,79 (т, 2Н); 1,97-2,08 (т, 1Н); 2,65-2,74 (т, 1Н);
Ф! 2,91-3,17 (т, 2Н); 3,40-3,52 (т, 1Н); 4,01 (в, ЗН); 4,15-422 (т, 2Н); 7,42 (8, 1Н); 7,45 (в, 1Н); 8,86 (в, 1Н); Мас-спектр: (МАН)" 394. о 4-хлор-7-метокси-6-11-(трет-бутоксикарбоніл)піролідин-3-іл|метокси)хіназолін (4,5г) піддавали взаємодії з З-хлор-2 фтораніліном, одержуючи гідрохлорид 60 4-(3-хлор-2-фтораніліно)-7-метокси-6-(піролідин-З-ілметокси)хіназолін (5,45г, 10090); "ЯН ЯМР Спектр: (ДМСО айв) 1,71-1,85 (т, 1Н); 2,10-2,22 (т, 1Н); 2,81-2,91 (т, 1Н); 2,97-3,07 (т, 1Н); 3,11-3,22 (т, 1Н); 3,24-3,33 (т, 1Н); 3,35-3,46 (т, 1Н); 4,00 (в, ЗН); 4,28-4,34 (т, 2Н); 7,31-7,37 (т, 1Н); 7,43 (8, 1); 7,49-7,54 (т, 1Н); 7,59-7,64 (т, 1Н); 8,60 (85, 1Н); 8,80 (в, 1Н);9,32(Б5, 2Н); 12,05 (рев, 1 Н); 65 Мас-спектр: (М-Н) 401.
Приклад 34
4-(3-Хлор-2-фтораніліно)-6-((З3К)-1-метилпіролідин-3-ілокси)-7-метоксихіназолін и
Ср зем л щ
Гідрохлорид /4-(3З-хлор-2-фтораніліно)-6-((ЗК)-піролідин-З-ілокси|-7-метоксихіназоліну (0,24г, 0,5бммоль; отриманий, як описано в прикладі 29-одержання вихідних речовин) розчиняли в мурашиній кислоті (4мл) і додавали формальдегід (3795 мас/об, у воді) (2мл). Суміш нагрівали до 859 протягом однієї години і потім то випарювали у вакуумі й азеотропували з толуолом. Залишок розподіляли між етилацетатом і насиченим водним
МансСоОз. Органічний шар відокремлювали, промивали соляним розчином, висушували над Ма 550,, фільтрували і випарювали. Залишок очищали шляхом колонкової хроматографії, елюючи метиленхлоридом/метанолом (насиченим аміаком) (94/6). Фракції, які містять очікуваний продукт, об'єднували, випарювали і залишок розтирали в порошок з ізогексаном/діетиловим ефіром, фільтрували і висушували у вакуумі, одержуючи вказаний у заголовку продукт у вигляді білої твердої речовини (0,13г; 5990);
ПН ЯМР Спектр: (ДМСО дв) 1,70-1,9 (т, 1Н); 2,27 (в, ЗН); 2,30-2,50 (т, 2Н); 2,55-2,75 (т, 2Н); 2,91-3,00 (т, 1Н); 3,91 (в, ЗН); 4,90-5,10 (т, 1Н); 7,18 (в, 1Н); 7,20 -7,35 (т, 1Н); 7,40-7,58 (т, 2Н); 7,64 (85, 1Н); 8,35 (в, 1Н); 9,57 (в, 1 Н); Мас-спектр: (М-Н) 401. с
Приклад 35 4-(3-Хлор-2-фтораніліно)-6-(35)-1-метилпіролідин-3-ілокси|-7-метоксихіназолін о т ! їй «в) за що ч- с | А Фо и ча со | і - 4-(3-Хлор-2-фтораніліно)-6-(35)-1-трет-бутоксикарбонілпіролідин-3-ілокси|-7-метоксихіназолін (0,30ОГг) розчиняли в мурашиній кислоті (5мл) і додавали формальдегід (37905 мас./об., у воді) (2,5мл). Суміш нагрівали до 852С протягом однієї години і потім випарювали у вакуумі й азеотропували з толуолом. Залишок розподіляли « 20 між етилацетатом і насиченим водним МеНСО». Органічний шар відокремлювали, промивали соляним розчином, - с висушували над Ма»5О), фільтрували і випарювали. Залишок очищали шляхом колонкової хроматографії, елюючи сумішами зростаючої полярності метиленхлориду/метанолу (насиченим аміаком) (100/0 до 94/6). :з» Фракції, які містять очікуваний продукт, об'єднували, випарювали і залишок розтирали в порошок з діетиловим ефіром, фільтрували і висушували, одержуючи вказаний у заголовку продукт у вигляді білої твердої речовини (0,133г; 3596); -І ПТН ЯМР Спектр: (ДМСО-йв) 1,70-1,90 (т, ІН), 2,28 (в, ЗН), 2,32-2,50 (т, 2Н), 2,55-2,75 (т, 2Н), 2,80-3,00 (т, 1Н), 3,91 (в, ЗН), 4,93-5,10 (т, 1Н), 7,18 (в, 1Н), 7,20-7,35 (т, 1Н), 7,40-7,55 (т, 2Н), 7,65
Ме (в, 1Н), 8,35 (в, 1Н), 9,55 (в, 1Н); Мас-спектр: (МАН) 403. о Вихідну речовину 4-(3З-хлор-2-сртораніліно)-6-((35)-1-трет-бутоксикарбонілпіролідин-З-ілокси|-7-метоксихіназолін одержували в о такий спосіб:
ІЗ Розчин 4-нітробензолсульфонілхлориду (4,44г) у метиленхлориді (5ХОмл) додавали до перемішуваного розчину трет-бутил 3-(К)-гідроксипіролідин-1-карбоксилату (3,75г) і піридини (2,5мл) у метиленхлориді (ЗОмл) при 1022 і суміш залишали нагрітися до температури навколишнього середовища при перемішуванні. Реакційну суміш вливали в насичений розчин бікарбонату натрію. Органічний шар відокремлювали, промивали соляним розчином і висушували над сульфатом натрію. Розчин випарювали у вакуумі, одержуючи о твет-бутил-3-(К)-(4-нітрофеніл)сульфонілокси|піролідин-1-карбоксилат у вигляді жовтої кристалічної твердої ко речовини. (4,37г, 5990);
ТН ЯМР Спектр: (СОСІ»з) 1,43 (з, 9Н), 1,80-2,40 (т, 2Н), 3,30-3,65 (т, 4Н), 5,20 (рве, 1Н), 8,10 (а,2Н), 8,42 (4, 2Н). 60 Суміш 4-(3-хлор-2-фтораніліно)-6-гідрокси-7-метоксихіназоліну (2,0г; отриманого, як описано в прикладі 22-одержання вихідних речовин), трет-бутил;3-(К)-К4-нітрофеніл)сульфонілокси|піролідин-1-карбоксилату (2,4г) і фторида цезію (2,9г) у диметилформаміді (ЗОмл) перемішували при кімнатній температурі протягом 18 годин.
Реакційну суміш випарювали у вакуумі і розподіляли між метиленхлоридом і водою. Розчини фільтрували для видалення нерозчинних твердих речовин і метиленхлорид промивали водою, насиченим соляним розчином і 65 адсорбували на діоксиді кремнію. Потім продукт очищали шляхом колонкової хроматографії на діоксиді кремнію, елюючи сумішами зростаючої полярності метиленхлориду/метанолу (насиченим аміаком) (100/0 до 96/4).
Фракції які містять необхідний продукт, об'єднували і випарювали у вакуумі, одержуючи 4-(3-хлор-2-фтораніліно)-6-((35)-1-трет-бутоксикарбонілпіролідин-3-ілокси)|-7-метоксихіназолін у вигляді жовтої піни (2,9г, 95965); "ЯН ЯМР Спектр: (ДМСО-йдв) 1,40 (з, 9Н), 2,00-2,32 (т, 2Н), 3,20-3,55 (т, ЗН), 3,69 (44, ІН), 3,92 (в,
ЗН), 5,00-5,20 (т, 1Н), 7,20 (в, 1Н), 7,20-7,32 (т, 1Н), 7,40-7,57 (т, 2Н), 7,80 (8, 1 Н), 8,37 (85, 1 Н), 9,60 (з, 1 Н); Мас-спектр: (МАН) 489.
Приклад 36 4-(3-Хлор-2-фтораніліно)-7-метокси-6-Щ((25)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси)хіназолін ше дос» | й нт
М
Використовуючи методику, подібну до описаної в прикладі 34, гідрохлорид 4-(3-хлор-2-фтораніліно)-7-метокси-6-1(25)-1-піролідин-2-іл|метокси)хіназоліну (З0Омг; отриманий, як описано в прикладі 31-одержання вихідних речовин) піддавали взаємодії з формальдегідом (2,5мл), одержуючи вказаний у заголовку продукт (220мг, 77965);
ІН ЯМР Спектр: (ДМСО дв) 1,57-1,76 (т, ЗН); 1,96-2,08 (т, 1Н); 2,24 (д, 1Н); 2,42 (в, ЗН); 2,71 (т, с 1Н); 2,97 (т, 1Н); 3,92 (в, ЗН); 3,95-4,09 (т, 2Н); 7,19 (в, 1Н); 7,20-7,30 (т, 1Н); 7,42-7,54 (т, 2Н); 7,81 (5, 1Н); 8,36 (5, 1Н); 9,56 (в, 1Н); Мас-спектр: (МАН) "417. о
Приклад 37 4-(3-Хлор-2-фтораніліно)-7-метокси-6-11-(метилпіролідин)-3-ил|метокси)хіназолін с х г щі
М М ! со
ЧА. о Мі (ее) | р і -
М
Використовували таку ж методику, яка описана для синтезу в прикладі 34, гідрохлорид « 40. 4-(З-хлор-2-фтораніліно)-7-метокси-6-(піролідин-3-ілметокси)хіназоліну (25Омг; отриманий, як описано в - с прикладі 33-вихідна речовина) піддавали взаємодії з формальдегідом (2,5мл), одержуючи вказаний у заголовку а продукт (125мг, 5296); ни "ЯН ЯМР Спектр: (СОСІЗ) 1,61-1,72 (т, 1Н); 2,08-2,20 (т, 1Н); 2,38 (в, ЗН); 2,47 (94, 1Н); 2,65 (т, 2Н); 2,69-2,77 (т, 1Н); 2,81-2,88 (т, 1Н); 4,01 (в, ЗН); 4,06-4,13 (т, 2Н); 7,05-7,23 (т, ЗН); 7,26 (в, 1Н); 7,45 (в, 1Н); 8,41-8,47 (т, 1Н); 8,68 (з, 1Н); Мас-спектр : (МАН)"415. - Приклад 38
Го! 4-(3-Хлор-2-фтораніліно)-6-(ЗК)-1-ацетилпіролідин-3-ілокси|-7-метоксихіназолін о М
Ко)
Су до | ем о сш щ- о де 4-(3-Хлор-2-фтораніліно)-6-(ЗК)-піролідин-3-ілокси|-7-метоксихіназолін (0,22г, 0,51ммоль) (отриманий, як описано в прикладі 29-одержання вихідних речовин) розчиняли в суміші метиленхлориду (4мл), піридину (мл) і 60 діїізопропілетиламіну (0,17мл) в атмосфері азоту. Додавали оцтовий ангідрид (0,їмл, 1,О0ммоль) і суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом З годин. Потім суміш розподіляли між насиченим водним МаНсСоО» і етилацетатом. Органічний шар відокремлювали, промивали соляним розчином, висушували над Ма»5зО), фільтрували і випарювали. Залишок очищали шляхом колонкової хроматографії, елюючи метиленхлоридом/метанолом (насиченим аміаком) (96/4). Фракції, які містять очікуваний продукт, бо випарювали і розтирали в порошок з діетиловим ефіром. Тверду речовину фільтрували і висушували,
одержуючи вказаний у заголовку продукт у вигляді білої твердої речовини (0,12г; 5595);
ПТН ЯМР Спектр: (ДМСО дв) 1,95-1,98 (т, ЗН); 2,14-2,40 (т, 2Н); 3,53-3,70 (т, ЗН); 3,91 (т, 4Н); 5,12-5,21 (т, 1Н); 7,15-7,30 (т, 2Н); 7,4-7,60 (т, 2Н); 7,70-7,90 (т, 1Н); 8,36-8,37 (а, 1Н); 9,60-9,62 (т, 1Н); Мас-спектр: (МАН)"431.
Приклад 39 6-(25)-1-Ацетилпіролідин-2-іл|метокси)-4-(3-хлор-2-фтораніліно)-7-метоксихіназолін о ше
СМ о ще о ще
М
Використовуючи методику, подібну до описаної в прикладі 38, гідрохлорид 4-(3-хлор-2-фтораніліно)-7-метокси-6-((25)-піролідин-2-ілметоксиЇхіназоліну (З0Омг; отриманий, як описано в прикладі 31) піддавали взаємодії з оцтовим ангідридом, одержуючи вказаний у заголовку продукт (280мг, 9296); "ЯН ЯМР Спектр: (ДМСО ав) 1,89-2,05 (т, 6Н); 2,15 (т, 1Н); 3,43-3,56 (т, 2Н); 3,93 (в, ЗН); 4,00-4,11 (т, 7); 4,17-421 (т/1Н); 4,32-4,42 (т,1Н) ; 7,19-7,29 (т, 2Н); 7,41-7,54 (т, 2Н); 7,79-7,82 (т, 1Н); 8,36-8,37 (т, 1Н); 9,52-9,55 (т, 1Н); Мас-спектр: (МАН)" 445.
Приклад 40 Ге! 6-((2К)-1-Ацетилпіролідин-2-іл|метокси)-4-(3-хлор-2-фтораніліно)-7-метоксихіназолін о
Використовуючи методику, подібну до описаної в прикладі 38, гідрохлорид 4-(3-хлор-2-фтораніліно)-7-метокси-6-(2К)-піролідин-2-ілметокси)хіназоліну (З0Омг; отриманий, як описано в прикладі 32-одержання вихідних речовин) піддавали взаємодії з оцтовим ангідридом, одержуючи вказаний у заголовку продукт (203Змг, 6696); с
ПТН ЯМР Спектр (ДМСО аб) 1,89-2,05 (т, 6Н); 2,11-2,21 (т, ІН); 3,43-3,56 (т, 2Н); 3,94 (з, ЗН); о 4,00-4,11 (т, 1Н); 4,17-4,21 (т, 1); 4,30-4,37 (т, 1Н); 7,19-7,29 (т, 2Н); 7,42-7,53 (т, 2Н); 7,79-7,82 (т, 1нН); 8,37 (в, 1Н); 9,54-9,57 (т, 1Н); Мас-спектр : (М--Н)" 445. о
Приклад 41 со 6-(1-Ацетилпіролідин-3-іл)метокси|-4-(3З-хлор-2-фтораніліно)-7-метоксихіназолін і - оф зе цни х а | ще о с 4 ч М "»
Використовуючи методику, подібну до описаної в прикладі 38, гідрохлорид -І 4-(3-хлор-2-фтораніліно)-7-метокси-6-(піролідин-З-ілметокси)хіназоліну (ЗО0Омг; отриманий, як описано в прикладі З3-вихідна речовина) піддавали взаємодії з оцтовим ангідридом, одержуючи вказаний у заголовку со продукт (194мг, 6396); о "ІН ЯМР Спектр (ДМСО дв ї- СОЗСОО0) 1,71-1,90 (т, 1Н); 1,93-1,94 (т, ЗН); 2,00-2,20 (т, 1Н); 2,66-2,86 о 50 (т, 1Н); 3,18-3,31 (т, 1Н); 3,43-3,72 (т, ЗН); 3,93 (т, ЗН); 4,04-4,18 (т, 2Н); 7,15-7,32 (т, 2Н); 7,42-7,53 (т, 2Н); 7,78-7,80 (т,1Н); 8,35-8,37 (т, 1Н); Мас-спектр: (МАН) 445. до) Приклад 42 4-(3-Хлор-2-фтораніліно)-7-метокси-6-((35)-1-(М,М-диметилсульфамоїл)піролідин-3-ілокси)хіназолін о М ! іме) ч во, 60 М М -
ОВУ М й з оо
Гідрохлорид /4-(З-хлор-2-фтораніліно)-7-метокси-6-((35)-піролідин-З-ілокси|Їхіназоліну (0,21г, 0,49ммоль; 65 отриманий, як описано в прикладі ЗОо-одержання вихідних речовин) розчиняли в суміші метиленхлориду (4мл), піридину (Імл) і ди-ізопропілетиламіну (0,17мл) в атмосфері азоту. До перемішуваного розчину додавали диметилсульфамоїлхлорид (0,08мл, 0,75ммоль). Після перемішування всю ніч при температурі навколишнього середовища, реакційну суміш розподіляли між етилацетатом і насиченим водним Мансо з. Органічний шар промивали соляним розчином, висушували над Ма»5О), фільтрували і випарювали. Залишок очищали шляхом колонкової хроматографії, елюючи метиленхлоридом/метанолом (насиченим аміаком)(98/2). Фракції, які містять очікуваний продукт, випарювали у вакуумі і смолу, яка залишилася, розтирали в порошок з діетиловим ефіром і випарювали, одержуючи вказаний у заголовку продукт у вигляді безводної піни (0,13г; 53905); "ЯН ЯМР Спектр: (ДМСО айв) 2,16-2,21 (т, 1Н); 2,25-2,38 (т, 1Н); 2,76 (з, 6Н); 3,41-3,50 (т, ЗН); 3,71 (да4, 1); 3,93 (т, ЗН); 5,18 (т, 1Н); 7,15-7,35 (т, 2Н); 7,44-7,55 (т, 2Н); 7,78 (8, 1Н); 8,37 (в, 1Н); 9,59 70. (8, 1Н); Мас-спектр: (МАН) 496.
Приклад 43 4-(3-Хлор-2-фтораніліно)-7-метокси-6-Щ1(25)-1-(морфоліноацетил)піролідин-2-іл|метокси)хіназолін " ше
Мо шт о, ще шт 20 що | М а 4-(3-Хлор-2-фтораніліно)-7-метокси-6-Щ((25)-1-(хлорацетил)піролідин-2-іл|метокси)хіназолін (0,45г, с 25 0,94ммоль) розчиняли в морфоліні (7,5мл) і перемішували при температурі навколишнього середовища всю ніч у о присутності йодиду калію (1Омг). Розчинник випарювали і залишок очищали шляхом колонкової хроматографії, елюючи метиленхлоридом/метанолом (насиченим аміаком) (98/2). Фракції, які містять очікуваний продукт, об'єднували і випарювали у вакуумі, одержуючи вказаний у заголовку продукт у вигляді піни (0,22г, 4496);
ТН ЯМР Спектр: (СОСІв) 1,91-2,01 (т, 1Н); 2,06-2,14 (т, 2Н); 2,19-2,27 (т, 1Н); 248-253 (т, 2Н); С 30 2,62-2,68 (т, 2Н); 3,18 (4, 2Н); 3,41-3,52 (т, 1Н); 3,56-3,72 (т, 5Н); 4,01-4,08 (т, 4Н); 4,53 (а, 1Н); 4,72 о (6 1); 7,11-7,28 (т, ЗН); 7,96 (т, 1Н); 8,36 (в, 1Н); 8,60 (в, 1Н); 8,63 (в, 1Н); Мас-спектр : (М-Н)" 528.
Вихідну речовину ме) 4-(3-хлор-2-фтораніліно)-7-метокси-6-1(25)-1-(хлорацетил)піролідин-2-іл)метокси)хіназоліну одержували в о такий спосіб:
Зо Гідрохлорид 4-(3З-хлор-2-фтораніліно)-7-метокси-6-(25)-піролідин-2-ілметокси|хіназоліну (1,1г, 2,5мМмоль; ї- отриманий, як описано в прикладі 31-вихідні речовини) розчиняли в суміші метиленхлориду (2Омл) і діізопропілетиламіну (1О0мл) в атмосфері азоту. Розчин охолоджували на льодяно/водяній бані до 4 С |і додавали хлорацетилхлорид (0,21мл, 2,63ммоль). Реакційну суміш перемішували охолодженою протягом двох « годин і потім розподіляли між метиленхлоридом і насиченим водним МансСоОз. Органічний шар відокремлювали, 40 промивали соляним розчином, висушували над Ма 2550, фільтрували і випарювали, одержуючи не) с 4-(3-хлор-2-фтораніліно)-7-метокси-6-1(25)-1-(хлорацетил)піролідин-2-іл|метокси)хіназолін (1,14г, 94,996); з» Мас-спектр : (МАН) 479.
Приклад 44 4-(3-Хлор-2-фтораніліно)-7-метокси-6-Щ1(25)-1-(гідроксіацетил)піролідин-2-іл|метокси)хіназолін -І со с, М І (95) о М о о ох, | й
Пе 4 но 99 Гідрохлорид 4-(3-хлор-2-фтораніліно)-7-метокси-6-(25)-піролідин-2-ілметокси)хіназоліну (0,25г,
ГФ! 0,57ммоль; отриманий, як описано в прикладі 31-вихідні речовини) розчиняли в суміші метиленхлориду (5мл) і діізопропілетиламіну (0,Змл), Розчин охолоджували на льодяно/водяній бані до 4 9С і додавали ді ацетоксіацетилхлорид (0,0б4мл, О,бммоль). Реакційну суміш перемішували охолодженою протягом двох годин і потім розподіляли між метиленхлоридом і насиченим водним Мансо з. Органічний шар відокремлювали, 60 промивали соляним розчином, висушували над Ма 250.3, фільтрували і випарювали. Залишок розчиняли в метанолі (бмл), що містить безводний порошкоподібний карбонат калію (0,2г). Після перемішування всю ніч розчинник випарювали і залишок очищали шляхом колонкової хроматографії, елюючи метиленхлоридом/ізопропанолом (96/4) (що містить 0,595 триетиламін). Фракції, які містять очікуваний продукт, випарювали і залишок розтирали в порошок з діетиловим ефіром, одержуючи вказаний у заголовку продукт у бо вигляді білої твердої речовини (0,1г, 3890);
ІН ЯМР Спектр: (СОСІз) 1,95-2,29 (т, 4Н); 3,29 (т, 1Н); 3,46 (т, 2Н); 4,03 (в, ЗН); 4,07-4,18 (т, ЗН); 4,55 (40, 1); 4,69 (ї, 1Н); 7,13-7,16 (т, 2Н); 7,26 (в, 1Н); 8,26 (т, 1 Н); 8,35 (в, 1 Н); 8,48 (в, 1 Н); 8,66 (в, 1 Н); Мас-спектр: (МАН)" 461.
Приклад 45 4-(3-Хлор-2-фтораніліно)-7-метокси-6-(піперидин-З3-ілокси)хіназолін о
Щі 2
М М
НС (4,63мл, АМ розчин у діоксані) додавали до суміші 4-хлор-7-метокси-6-|1-(твет-бутоксикарбоніл)піперидин-3-ілокси)|хіназоліну (2,47) і З-хлор-2-фтораніліну (1,01г) в ацетонітрилі (40мл). Суміш нагрівали до температури флегми протягом 1 години, охолоджували й осад збирали, одержуючи вказаний у заголовку продукт у вигляді дигідрохлоридної солі, біла тверда речовина (2,51г, 9196); "ЯН ЯМР Спектр: (ДМСО ав) 1,9 (т, 2Н); 2,0 (т, 1Н); 2,2 (т, 1Н); 3,0 (т, 1Н); 3,2 (т, 2Н); 3,5 (т, 1Н); 4,0 (8, ЗН); 5,0 (т, 1Н); 7,4 (т, 1Н); 7,5 (т, 1Н); 7,6 (в, 1Н); 7,6 (т, 1Н); 8,8 (в, 1Н); 8,9 (в, 1Н); 9,2 (рг в, 2Н); 12,3 (Бг 8, 1 Н); Мас-спектр: (М.Н): 403. Га
Вихідну речовину 4-хлор-7-метокси-6-(1-(трет-бутоксикарбоніл)піперидин-3-ілокси))Їхіназолін одержували в такий спосіб: і)
Діетилазодикарбоксилат (941мл, 4090 розчин у толуолі) додавали до суміші 4-хлор-6-гідрокси-7-метоксихіназоліну (2,90г; отриманого, як описано в прикладі 1б-одержання вихідних речовин), трифенілфосфіну (5,43г) і трет-бутоксикарбоніл-З-гідроксипіперидина (4,15г) у дихлорметані (/5мл). су
Отриманий розчин нагрівали до 402С протягом 6 годин, і потім залишали відстоюватися всю ніч при кімнатній температурі. Цю суміш очищали за допомогою колонкової флеш-хроматографії, елюючи ізогексаном (7990), о ацетоном (2096), і триетиламіном (196), одержуючи «У 4-хлор-7-метокси-6-|1-(трет-бутоксикарбоніл)піперидин-З-ілокси)хіназолін у вигляді білої твердої речовини о/у. с (2,47г, 5396);
ІН ЯМР Спектр: (СОСІї) 1,5 (т, 9Н); 1,6 (т, 1Н); 1,9 (т, 2Н); 2,1 (т, 1Н); 3,5 (т, 1Н); 3,6 (т, 1); ї- 4,0 (85, ЗН); 4,2-3,9 (т, 2Н); 4,5 (т, 1Н); 7,3 (в, 1Н); 7,4 (в, 1Н); 8,9 (в, 1Н): Мас-спектр: (МАН): 394.
Приклад 46 4-(3-Хлор-2-фтораніліно)-6-(25,4К)-2-(М,М-диметилкарбамоїл)-1-метилпіролідин-4-ілокси)|-7-метоксихіназолін « і 4-(3-Хлор-2-фтораніліно)-6-К2К,4Кк)-2-(М,М-диметилкарбамоїл)-1-метилпіролідин-4-ілокси|-7-метоксихіназолін - с ;» -І (ее) (95) о 50
Ко)
Ф) іме) 60 б5 я. о ан щ- й й а ит ще ноя іч и я м птн Й о во ? в - тав п
ОД, то й ; рр
Шо др і і (8) й | ШИ щ й: І АК, ів у ре щи:
Б а. си ее "ИЙ
ОСТ орто
М гі Моди тні г Ї -- ША. п-Ф. ра (ві шк і шо
КК й а Я | є ге) р щ з-д
ТК с т ще в М ! " ІЙ сч
МК ай п С на ою- ситні ст о
Й г і С ї ча - о --т- г) : Й шов, їй - А я (ві и Ї й со -
Гексафторфосфат О-(7-азабензотриазол-1-іл)-М,М,М',М'-тетраметилуронію (НАТО) (192мг, 0,бммоль) додавали до перемішуваного розчину 4-(3-хлор-2-фтораніліно)-6-(2К5,4К)-1-метил-2-карбоксипіролідин-4-ілокси)|-7-метоксихіназоліну (15Омг, «
О,3Збммоль), гідро хлориду диметиламіну (41мг, 0,5ммоль) і діїізопропілетиламіну (175мкл, 1,0ммоль) у ДМФА (бмл). Через 18 годин реакційну суміш випарювали насухо. Залишки розчиняли в метиленхлориді (5Омл) і - с промивали водою (5О0мл), висушували (МазО,), фільтрували і концентрували, одержуючи жовтогарячу смолу. "з Потім її очищали шляхом флеш-хроматографії на діоксиді кремнію, елюючи сумішами зростаючої полярності " метиленхлориду/метанолу (100/0 до 90/10), одержуючи наступні діастереоізомери.
Фракції продукту, який елююється першим, об'єднували і випарювали, одержуючи безбарвну смолу, яку розтирали в порошок Кк! діетиловим ефіром, одержуючи -і 4-(3-хлор-2-фтораніліно)-6-(25,4К)-2-(М,М-диметилкарбамоїл)-1-метилпіролідин-4-ілокси)-7-метоксихіназолін.- у бо вигляді білого порошку (56,1мгГ);
ПТН ЯМР Спектр: (Бензол-дв) 2,10 (в, ЗН), 2,1-2,28 (т, 1Н), 2,28-2,45 (т, 6Н), 2,65-2,80 (т, 1Н), о 2,80-2,90 (т, 1), 3,20 (ї, 1), 3,45 (в, ЗН), 3,60-3,75 (т, 1Н), 5,70-5,80 (т, 1Н), 6,65-6,75 (т, 1Н), о 20 6,85-7,00 (т, 1Н), 7,55 (в, 1Н), 7,93 (ї, 1 Н), 8,05 (з, 1 Н), 8,93 (з, 1 Н), 9,08 (в, 1 Н); Мас-спектр: (МАН)" 474.
Фракції продукту, який елююється другим, об'єднували і випарювали, одержуючи г» 4-(3-хлор-2-фтораніліно)-6-(2К,4К)-2-(М,М-диметилкарбамоїл)-1-метилпіролідин-4-ілокси|-7-метоксихіназолін.- у вигляді білої піни (37 ,8мг);
ІН яЯМР Спектр: (Бензол-де - ДМСО-дь ж- оцтова кислота-йа7) 2,10-2,25 (т, 1Н), 2,60 (8, ЗН), 2,68 (в, 25 ЗН), 2,83 (8, ЗН), 3,40-3,60 (т, 71Н), 3,83 (в, ЗН), 3,90 (аа, 1Н), 4,03 (а, 1Н), 4,90-5,05 (т, 1Н), 5,40-5,55
ГФ) (т, 1Н), 6,89 (ї, 1Н), 7,10 (ї, 1Н), 7,65 (ї, 1Н), 7,92 (в, 1Н), 7,95 (в, 1Н), 8,80 (в, 1Н); Мас-спектр: (МАН) 474. 7 Вихідну речовину 4-(3-хлор-2-фтораніліно)-6-К2К5,4К)-1-метил-2-карбоксипіролідин-4-ілокси|-7-метоксихіназолін одержували в во такий спосіб: 4-Нітробензолсульфонілхлорид (1,89г) додавали до перемішуваного розчину 1-трет-бутил 2-метил (25,45)-4-гідроксипіролідин-1,2-дикарбоксилату (2,0г) і піридину (1,29г) у метиленхлориді (ЗОмл) і перемішували при 42С протягом 16 годин в атмосфері азоту. Реакційну суміш промивали лимонною кислотою (1,0М), насиченим бікарбонатом натрію і висушували над сульфатом магнію. Потім продукт очищали шляхом в5 колонкової хроматографії вна діоксиді кремнію, елюючи сумішами зростаючої полярності метиленхлориду/метанолу (100/0 до 92/8). Фракції, які містять очікуваний продукт, об'єднували і випарювали у вакуумі, одержуючи 1-трет-бутил 2-метил (25,45)-4-((4-нітрофеніл)сульфонілокси|піролідин-1,2-дикарбоксилат у вигляді жовтої смоли (0,89Г); "ЯН ЯМР Спектр: (ДМСО дав) 1,31-1,42 (т, 9Н), 2,12-2,21 (т, 1Н), 2,53-2,67 (т, 1Н), 3,40-3,50 (т, 1Н),
З,58-3,69 (т, 4Н), 4,36 (т, 1Н), 5,25 (т, 1Н), 8,14 (а, 2Н), 8,46 (а, 2Н).
Диметилформамід (15мл) додавали до 4-(3-хлор-2-фтораніліно)-7-метокси-6б-гідроксихіназоліну (0,66бг; отриманого, як описано в прикладі 22-одержання вихідної речовини), 1-трет-бутил 2-метил (25,45)-4-К4-нітрофеніл)сульфонілокси|піролідин-1,2-дикарбоксилату (0,889г) і фториду цезію (0,941г). Потім реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 16 годин. Реакційну суміш випарювали у 70 вакуумі і залишок розподіляли між етилацетатом і водою. Органічні речовини промивали водою і насиченим соляним розчином і висушували над сульфатом магнію. Потім продукт очищали шляхом колонкової хроматографії, елюючи сумішами зростаючої полярності метиленхлориду /метанолу (100/0 до 95/5). Фракції, які містять очікуваний продукт, об'єднували і випарювали у вакуумі, одержуючи 4-(3-хлор-2-фтораніліно)-6-(25,4К)-1-(трет-бутоксикарбоніл)-2-(метоксикарбоніл)піролідин-4-ілокси|-7-метоксих 75 іназолін у вигляді безбарвної смоли (0,36г); Мас-спектр: (МАН) 547.
Розчин 4-(3-хлор-2-фтораніліно)-6-(25,4К)-1-(трет-бутоксикарбоніл)-2-(метоксикарбоніл)піролідин-4-ілокси|-7-метоксих іназоліну (480мг, 0,88ммоль) у мурашиній кислоті (5ХОмл) піддавали взаємодії з параформальдегідом (29мгГ, 0,97ммоль) і отриману суміш нагрівали при 859С протягом б годин. Реакційну суміш випарювали і залишки розподіляли між насиченим водним Мансо з (5Омл) і етилацетатом (100мл). Органічний шар висушували над
Мао, фільтрували і випарювали. Залишок очищали шляхом флеш-хроматографії на діоксиді кремнію, елюючи сумішами зростаючої полярності метиленхлориду/метанолу (100/0 до 90/10). Фракції, які містять очікуваний продукт, об'єднували і випарювали, одержуючи 4-(3-хлор-2-фтораніліно)-6-(2К5,4К)-1-метил-2-(метоксикарбоніл)піролідин-4-ілокси|-7-метоксихіназолін.- у Ге вигляді білої піни (265мг); Мас-спектр: (МАН) 461. о 2М маон (Імл, 2мМмоль) додавали до перемішуваного розчину 4-(3-хлор-2-фтораніліно)-6-(2К5,4К)-1-метил-2-(метоксикарбоніл)піролідин-4-ілокси|-7-метоксихіназоліну (250мг, О0,54ммоль) у метанолі (бмл) і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 18 годин.
Реакційну суміш випарювали і залишки повторно розчиняли у воді (5Омл). Потім їх промивали етилацетатом с (25мл) і водну фазу випарювали насухо й азеотропували з толуолом. Залишки розтирали в порошок з о метиленхлоридом/метанолом (9/1) (25мл), фільтрували і розчини випарювали, одержуючи 4-(3-хлор-2-фтораніліно)-6-(2К5,4К)-1-метил-2-карбоксипіролідин-4-ілокси|-7-метоксихіназолін у вигляді білої і) піни (155мг); Мас-спектр: (МАН) 447. Ге)
Приклад 47 4-(3-Хлор-2-фтораніліно)-7-метокси-6-((2К5,4К)-1-метил-2-(морфолінокарбоніл)піролідин-4-ілоксиЇхіназолін - а Мч о м Т
Ст : Зен і: шт і Сом « ом хи тем тей З с осв ------ оо І ;» їх -К їй -І (ее) о Ф о 20 в І що го м: Щі г Фі
С - Ї й й М май
Ки она | Ак ві -
Ф) ка 15;
Розчин бо 4-(3-хлор-2-фтораніліно)-7-метокси-6-((25,4К)-1-(трет-бутоксикарбоніл)-2-(морфолінокарбоніл)піролідин-4-ілокси
Їхіназоліну (0,3г), мурашиної кислоти (З,Омл) і параформальдегіду (0,047мг) перемішували при 802С протягом 8 годин. Реакційну суміш охолоджували, концентрували у вакуумі й адсорбували на діоксиді кремнію. Продукт елюювали сумішами зростаючої полярності метиленхлориду / метанолу (100/0 до 90/10). Фракції, які містять необхідний продукт, об'єднували і випарювали у вакуумі. Потім продукт повторно очищали шляхом бо препаративної НРІ С на колонці із оберненою фазою Ні-Спгот НІКРВ. Продукт елюювали сумішами знижуваної полярності ацетонітрилу/води (0,195 трифтооцтової кислоти) (20/80 до 50/50). Фракції, які містять необхідний продукт, об'єднували і випарювали у вакуумі і залишок розчиняли в метиленхлориді/метанолі (насиченим аміаком) і адсорбували на діоксиді кремнію. Продукт елюювали сумішами зростаючої полярності Метиленхлориду / метанолу (насиченого аміаком)(100/0 до 90/10). Фракції, які містять необхідний продукт, об'єднували і випарювали у вакуумі, одержуючи вказаний у заголовку продукт у вигляді безбарвної піни (0,058Г);
ІН ЯМР Спектр: (ДМСО дв) 2,10-2,18 (т, 1Н), 2,31 (з, ЗН), 2,53-2,60 (т, 1Н), 3,44-3,67 (т, 10ОН), 3,72 (, 71), 3,92 (8, ЗН), 5,10 (т, 1Н), 7,21 (в, 71), 7,28 ( 1), 7,467,56 (т, 2Н), 7,71 (8, 1Н), 8,36 (в, 1Н), 9,64 (в, 1Н); Мас-спектр: (МАН) "516. 70 Вихідну речовину 4-(3-хлор-2-фтораніліно)-7-метокси-6-((25,4К)-1-(трет-бутоксикарбоніл)-2-(морфолінокарбоніл)піролідин-4-ілокси
Їхіназолін одержували в такий спосіб:
Водний розчин гідроокису натрію (2М, 100мл) додавали до перемішуваного розчину 4-(3-хлор-2-фтораніліно)-6-(25,4К)-1-(трет-бутоксикарбоніл)-2-(метоксикарбоніл)піролідин-4-ілокси|-7-метоксих 75 іназоліну (отриманого, як описано в прикладі 46; одержання вихідних речовин) у метанолі (мл) і ТГФ (Змл) і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 16 годин. Потім реакційну суміш концентрували у вакуумі і залишок розчиняли у воді і рН доводили до б шляхом додавання соляної кислоти (2н.).
Продукт екстрагували етилацетатом/н-пропанолом і органічний шар промивали соляним розчином, висушували над Мао, і розчинник видаляли у вакуумі, одержуючи 4-(3-хлор-2-фтораніліно)-6-(25,4К)-1-(трет-бутоксикарбоніл)-2-карбоксипіролідин-4-ілокси1-7-метоксихіназолін у вигляді білої порошкової твердої речовини (0,42г); Мас-спектр: (МАН)" 532,98
НАТО (214мг) додавали до перемішуваного розчину 4-(3-хлор-2-фтораніліно)-6-((25,4К)-1-(трет-бутоксикарбоніл)-2-карбоксипіролідин-4-ілокси|-7-метоксихіназоліну (215мг), морфоліну (5Омг) і дізопропілетиламіну (200мкл) у ДМА (5мл). Після перемішування протягом 18 годин се при температурі навколишнього середовища, реакційну суміш випарювали насухо. Залишки розчиняли в о метиленхлориді (5Омл) і промивали водою (5Омл), соляним розчином (5Омл) висушували (Мо5о /), фільтрували і розчинник видаляли у вакуумі, одержуючи 4-(3-хлор-2-фтораніліно)-7-метокси-6-((25,4К)-1-(трет-бутоксикарбоніл)-2-(морфолінокарбоніл)піролідин-4-ілокси
Їхіназоліну у вигляді світло-жовтої смоли (З0Омг). Залишок використовували без подальшого очищення; с Мабс-спектр: (МАН)" 602,08. о
Приклад 48 4-(3-Хлор-2-фтораніліно)-7-метокси-6-|1-(піролідин-1-ілацетил)піперидин-3-ілокси)хіназолін ме) ще й -
М І
0
СОЮ : 0 М е н- с :» о
М
«7 -І
Хлорацетилхлорид (89мкл) додавали до розчину дигідрохлориду 4-(3-хлор-2-фтораніліно)-7-метокси-6-(піперидин-3-ілокси)хіназоліну (469мг; отриманого, як описано в прикладі (95) 45) і дізопропілетиламіну (70Омкл) у метиленхлориді (15мл), який охолоджували до 02С. Суміш перемішували о 50 при кімнатній температурі протягом 2 годин, одержуючи 6-П1-(хлорацетил)піперидин-З3-ілокси1-4-(3-хлор-2-фтораніліно)-7-метоксихіназолін; Мас-спектр: (МАН) 479. о) Потім додавали піролідин (0,5мл), і розчин перемішували додатково протягом 1 години й очищали шляхом флеш-хроматографії, елюючи метиленхлоридом/метанолом (що містить аміак 7н.) (97/3). Фракції, які містять очікуваний продукт, об'єднували і випарювали у вакуумі, одержуючи вказаний у заголовку продукт у вигляді 22 безбарвної піни (0,327);
Ге) Спектр: (ДМСО ав, 10022) 1,50-1,72 (т, 5Н), 1,83-1,95 (т, 2Н), 2,08-2,18 (т, 1Н), 2,40-2,58 (т, 4Н), 3,18 (а, тн), 3,37 (а, їн), 3,48-3,56 (т, 1Н), 3,58-3,64 (т, 1Н), 3,68-3,77 (т, 1Н), 3,89-3,93 (т, 1Н), 3,95 о (5, ЗН), 4,51-4,59 (т, 1), 7,23-7,31 (т, 2Н), 7,40-7,48 (т, 1), 7,57-7,64 (т, 7Н), 7,90 (8, 1Н), 8,41 (в, 1Н), 9,25 (ргв, 1Н); Мас-спектр: (МАНГ514. 60 Приклад 49 4-(3-Хлор-2-фтораніліно)-7-метокси-6-((35)-піперидин-3-ілокси|хіназолін б5
Мн І ? 0 шо М а
М меО
Неї (1,Омл, Ам розчин у діоксані) додавали до 4-хлор-7-метокси-6-Ї(35)-1-(трет-бутоксикарбоніл)піперидин-3-ілоксиїхіназоліну (0,786г) і
З-хлор-2-фтораніліну (0,304г), розчиненому в ацетонітрилі (25мл). Суміш нагрівали до 6б02С протягом 2 годин, охолоджували Й осад збирали, одержуючи гідрохлорид 4-(3-хлор-2-фтораніліно)-7-метокси-6-((35)-піперидин-З-ілокси|Їхіназоліну у вигляді білої твердої речовини 72 (0,577г, 6695); "ЯН ЯМР Спектр: (ДМСО дв) 1,70-1,95 (т, 2Н), 1,95- 2,10 (т, 1Н); 2,10-2,25 (т, 1Н), 2,95-3,10 (т, 1Н), 3,10-3,30 (т, 2Н), 3,45-3,65 (т, 1Н); 4,03 (в, ЗН); 4,95-5,10 (т, 1Н); 7,30-7,45 (т, 1Н); 7,45-7,60 (т, 2Н); 7,60-7,73 (т, 1Н), 8,85 (в, 1Н); 8,90 (в, 1Н); 9,15 (б, 2Н); 12,3 (Б5, 1Н); Мас-спектр: (М--Н): 403.
Вихідну речовину 4-хл ор-7-метокси-6-((35)-1-(трет-бутоксикарбоніл)піперидин-3-ілокси)хіназолін одержували в такий спосіб:
Діетилазодикарбоксилат (2,7бмл, 4095 розчин у толуолі) додавали до 4-хлор-6-гідрокси-7-метоксихіназоліну (0,89г; отриманого, як описано в прикладі 16), трифенілфосфіну (1,66г) і (3К)-1-(трет-бутоксикарбоніл)-3-гідроксипіперидину (САЗ реєстраційний Мо143900-43-0) (1,28г) у дихлорметані (25мл). Отриманий розчин залишали перемішуватися всю ніч при кімнатній температурі. Його очищали за с допомогою колонКОВоЇї флеш-хроматографії, елюючи сумішшю зростаючої полярності Ге) ацетону/ізогексану/триетиламіну (79/20/1 до 6б4/35/1), одержуючи 4-хлор-7-метокси-6-ІЇ(33)-1-(трет-бутоксикарбоніл)піперидин-З-ілокси)|Їхіназолін у вигляді білої твердої речовини (0,794г, 4895); Мас-спектр: (МАН) 394. сч 20 Приклад 50 4-(3-Хлор-2-фтораніліно)-7-метокси-6-((35)-1-(піролідин-1-ілацетил)піперидин-З3-ілокси)хіназолін (ав) со с
М і м.
І | ) -
М М « | о, с о
І
"0
Хлорацетилхлорид (ббмкл) додавали до розчину гідрохлориду
Ше 4-(3-хлор-2-фтораніліно)-7-метокси-6-((35)-піперидин-З-ілокси|хіназоліну (З5О0мг; отриманого відповідно до (ее) прикладу 49) і дізопропілетиламіну (522мкл) у метиленхлориді (1Омл), який охолоджували до 0 9 і суміш с перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хвилин. Додавали піролідин (0,37мл), і розчин перемішували протягом 1 години перед очищенням за допомогою колонкової флеш-хроматографії, елюючи (ав) 50 метиленхлоридом/метанолом (що містить аміак 7н.) (97/3). Фракції, які містять очікуваний продукт, об'єднували
Кз і випарювали, одержуючи піну. Цю піну розчиняли в метиленхлориді (мл) і кристалізували шляхом додавання ізогексану (5Омл), одержуючи вказаний у заголовку продукт (0,206гГг);
ІН ЯМР Спектр: (ДМСО дв, 1002С) 1,50-1,72 (т, 5Н), 1,83-1,95 (т, 2Н), 2,08-2,18 (т, 1Н), 2,40-2,58 (т, 4Н), 3,18 (а, 1), 3,37 (0, їн), 3,48-3,56 (т, 1Н), 3,58-3,64 (т, 1Н), 3,68-3,77 (т, 1Н), 3,89-3,93 (т, 1Н), 3,95 (в, ЗН), 4,51-4,59 (т, 1Н), 7,23-7,31 (т, 2Н), 7,40-7,48 (т, 1Н), 7,57-7,64 (т, 1Н), 7,90 (в, 1Н), 8,41 (Ф, (Бг 5, 1Н), 9,25 (Бг 5, 1Н); Мас-спектр: (МАН) 514. ка Приклад 51 4-(3-Хлор-2-фтораніліно)-7-метокси-6-Щ1(25)-1-(-(М-метиламіноацетил)піролідин-2-іл|метокси)хіназолін 60 б5
М І
М о Ши! ох, ще м
М.
Використовуючи методику, подібну до описаної для синтезу в прикладі 43, 4-(3-хлор-2-фтораніліно)-7-метокси-6-1(25)-1-(хлорацетил)піролідин-2-іл|метокси)хіназолін (0,28г; отриманий, як описано в прикладі 43, одержання вихідних речовин) піддавали взаємодії з 3395 метиламіном у етанолі (5мл), /5 одержуючи вказаний у заголовку продукт у вигляді піни (0,131г, 47965); "ЯН ЯМР Спектр: (СОСІ5) 1,91-2,22 (т,4Н), 2,22 (в, ЗН), 2,70-2,90 (т,1Н), 3,28-3,40 (т, 2Н), 3,44-3,54 (т, 2Н), 3,97-4,09 (т,4Н), 4,47-4,51 (й, 1), 4,60-4,66 (Її, 1), 7,06-7,20 (т, 2Н), 7,24 (в, 1Н), 8,07-8,13 (т,1Н), 8,57-8,70 (т,ЗН); Мас-спектр: (М-Н) 472.
Приклад 52 4-(3-Хлор-2-фтораніліно)-7-метокси-6-1(25)-1--М,М-диметиламіноацетил)піролідин-2-іл|метокси)хіназолін
М І
СХ о сч
М | м о
М, сч
Використовуючи методику, подібну до описаної для одержання в прикладі 4З, (ав) 4-(3-хлор-2-фтораніліно)-7-метокси-6-11(25)-1-(хлорацетил)піролідин-2-іл|метокси)хіназолін (0,28г) піддавали со взаємодії з 33906 диметиламіном у етанолі (мл), одержуючи вказаний у заголовку продукт у вигляді піни (0,165г, 5896); с
ІН ЯМР Спектр: (СОСІз) 1,91-2,01 (т, 1Н), 2,04-2,11 (т, 2Н), 2,14-2,22 (т, 1Н), 2,33 (в, 6Н), 3,02-3,22 їм (да4, 2Н), 3,40-3,50 (т, 1Н), 3,59-3,66 (т, 1Н), 4,02 (в, ЗН), 4,05-4,09 (т, 1Н), 4,51-4,55 (а, 1Н), 4,66-4,72 (т, 71), 7,09-7,21 (т, 2Н), 7,23 (в, 1Н), 8,00-8,06 (т, 71Н), 8,47 (р5, 1 Н), 8,62 (85, 1 Н), 8,68 (в, 1 Н);
Мас-спектр : (М-Н) 486.
Приклад 53 « 4-(3-Хлор-2-фтораніліно)-7-метокси-6-11(25)-1 -(пірол ідин-1 -ілацетил)піролідин-2-іл|метокси)хіназолін з с й й й :з» и А ко. ії І СІ й Ко АК т, 0. 1.
К-М ал о ГЕ о 50
Використовуючи методику, подібну до описаної в прикладі 4З, г» 4-(3-хлор-2-фтораніліно)-7-метокси-6-11(25)-1-(хлорацетил)піролідин-2-іл|метокси)хіназолін (0,28г) піддавали взаємодії з піролідином (2,5мл), одержуючи вказаний у заголовку продукт у вигляді піни (0,151г, 50905);
ПН ЯМР Спектр: (СОСІз) 1,68-1,75 (т, 4Н), 1,90-2,01 (т, ІН), 2,04-2,14 (т, 2Н), 2,15-2,23 (т, 1Н), 25 2,51-2,61 (т, 2Н), 2,66-2,74 (т, 2Н), 3,15-3,21 (й, 1Н), 3,38-3,48 (т, 2Н), 3,55-3,62 (т, 1Н), 4,00-4,08 (т,
ГФ) 4Н), 4,52-4,55 (а, 1), 4,68-4,74 (ї 1), 7,06-7,27 (т, ЗН), 7,90-7,96 (т, 1Н), 8,43 (в, 1Н), 8,60 (в, 1Н), 7 8,69 (в, 1Н); Мас-спектр: (М-Н) 512.
Приклад 54 во 4-(3-Хлор-2-фтораніліно)-6-1(25)-1-(3,4-метилендіоксипіролідин-1-ілацетил)піролідин-2-іл|метокси)-7-меток сихіназолін б5
М о, ще
М М ол о -0
Гідрохлорид З3,4-метилендіоксипіролідину (87мг) додавали до перемішуваного розчину 4-(3-хлор-2-фтораніл іно)-7-метокси-6-1(25)-1-(хлорацетил)піролідин-2-іл|метокси)хіназоліну (0,25г; отриманого, як описано в 75 прикладі 43) і діїзопропілетиламіну (0,2мл) в ацетонітрилі (1Омл) і суміш нагрівали зі зворотним холодильником протягом 2 годин. Реакційну суміш розподіляли між етилацетатом і насиченим водним Мансо з.
Органічний шар промивали соляним розчином, висушували над Ма»5О,), фільтрували і випарювали. Залишок очищали шляхом колонкової хроматографії, елюючи сумішами зростаючої полярності метиленхлориду/ізопропанолу/ триетиламіну (97/2/1) до (95/4/1). Фракції, які містять очікуваний продукт, 20 випарювали у вакуумі, одержуючи вказаний у заголовку продукт у вигляді жовтої твердої речовини (0,203г; 70905);
ПН ЯМР Спектр: (СОСІз) 1,92-2,22 (т, 4Н), 2,54-2,61 (т, 2Н), 3,05-3,15 (т, 2Н), 3,26-3,38 (д, 2Н), 3,42-3,47 (т, 1Н), 3,58-3,65 (т, 1Н), 4,00-4,10 (т, 4Н), 4,47-4,55 (т, ЗН), 4,65-4,72 (т, 1Н), 4,84 (в, 1Н), 5,02 (8, 1Н), 7,11-7,22 (т, 2Н), 7,24 (в, 1Н), 7,96-8,02 (т, 1Н), 8,38 (85, 1Н), 8,61 (5, 1Н), 8,63 (в, 1Н);
Мас-спектр: (МАН)? 558. с 25 Гідрохлорид 3,4-метилендіоксипіролідину, який застосовували як вихідну речовину, одержували в такий г) спосіб:
Розчин ди-трет-бутил дикарбонату (ВосоО, 78,95г) у етилацетаті (125мл) по краплях додавали до перемішуваної суміші, З-піроліну (25г; 659 чистоти, що містить піролідин) і етилацетату (125мл), який охолоджували до 02С. При додаванні температуру реакції підтримували в інтервалі 5-10. Отриману реакційну с 30 суміш залишали нагрітися до температури навколишнього середовища всю ніч. Реакційну суміш послідовно о промивали водою, 0,їн. водним розчином соляної кислоти, водою, насиченим водним розчином бікарбонату натрію і соляним розчином, висушували над сульфатом магнію і випарювали. У такий спосіб одержували, у і. вигляді безбарвного масла (62г), 2:11 суміш трет-бутил З-піролін-1-карбоксилату, ЯМР: (СОСІ 3) 1,45 (в, 9Н), с 4,1 (9, 4Н), 6,75 (т, 2Н), і трет-бутил піролідин-1-карбоксилату, ЯМР: (СОСІз) 1,5 (в, 9Н), 1,8 (рге, 4Н), 3,3 35 (ргв, 4Н). -
Розчин суміші речовин, отриманих таким чином, в ацетоні (50Омл) по краплях додавали до суміші
М-метилморфолн-М-оксиду (28,45г), тетроксиду осмію (1г) і води (500мл), підтримуючи при цьому температуру реакції нижче 252. Потім реакційну суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 5 « годин. Розчинник випарювали і залишок розподіляли між етилацетатом і водою. Органічну фазу промивали З 70 соляним розчином, висушували над сульфатом магнію і випарювали. Залишок очищали шляхом колонкової с хроматографії на діоксиді кремнію, використовуючи суміші зростаючої полярності петролейного ефіру :з» (ип 240-602) і етилацетатату як елюент і шляхом подальшої колонкової хроматографії на діоксиді кремнію, використовуючи суміші зростаючої полярності метиленхлориду і метанолу. У такий спосіб одержували трет-бутил 3,4-дигідроксипіролідин-1-карбоксилат у вигляді масла (34,6г); ЯМР Спектр: (СОСІ 5) 1,45 (в, 9Н), -1 2,65 (т, 2Н), 3,35 (т, 2Н), 3,6 (т, 2Н), 4,25 (т, 2Н).
Розчин трет-бутил 3,4-дигідроксипіролідин-і-карбоксилату (34,6г) у ДМФА (400мл) охолоджували до 0-59 і со порціями додавали гідрид натрію (6095 дисперсія в мінеральному маслі, 0,375 моль). Реакційну суміш о перемішували при 52С протягом 1 години. Додавали дибромметан (15,бмл) і реакційну суміш перемішували при 59С протягом ЗО хвилин. Реакційну суміш залишали нагрітися до температури навколишнього середовища і о перемішували протягом 16 годин. ДМФА випарювали і залишок розподіляли між етилацетатом і водою. з Органічну фазу промивали водою і соляним розчином, висушували над сульфатом магнію і випарювали.
Залишок очищали шляхом колонкової хроматографії на діоксиді кремнію, використовуючи суміші зростаючої полярності петролейного ефіру (Цип 40-602С) і етилацетатату як елюент. У такий спосіб одержували трет-бутил З,4-метилендіоксипіролідин-1-карбоксилату у вигляді безбарвного масла (19,77); ЯМР Спектр: (СОСІ 53) 1,45 (5, 9Н), 3,35 (т, 2Н), 3,75 (Бг 8, 2Н), 4,65 (т, 2Н), 4,9 (8,1Н), 5,1 (8,1Н). іФ) Охолоджений 5М розчин хлористого водню в ізопропанолі (15Омл) додавали до розчину трет-бутил ко 3,4-метилендіоксипіролідин-1-карбоксилату (19,7г) у метиленхлориді (500мл), який охолоджували на льодяній бані. Реакційну суміш залишали нагрітися до температури навколишнього середовища і перемішували протягом бо 4 годин. Розчинник випарювали і залишок розтирали в порошок з діетиловим ефіром. Осад збирали шляхом фільтрації промивали діетиловим ефіром і висушували. У такий спосіб одержували гідрохлорид 3,4-метилендіоксипіролідину у вигляді бежевої твердої речовини (13,18г)) ЯМР Спектр: (ДМСО а) 3,15 (т, 2Н), 3,35 (т, 2Н), 4,65 (в, 1Н), 4,8 (т,2Н), 5,1 (в, 1Н).
Приклад 55 65 4-(3-Хлор-2-фтораніліно)-7-метокси-6-Щ1(25)-1-(1-метилпіперазин-4-ілацетил)піролідин-2-іл|метокси)хіназолін
І о й
М М б
М
/
Використовуючи методику, подібну до описаної в прикладі 4З, 4-(3-хлор-2-фтораніліно)-7-метокси-6-1(25)-1-(хлорацетил)піролідин-2-іл|метокси)хіназоліну (0,14г) піддавали 72 взаємодії з 1-метилпіперазином (5мл), одержуючи вказаний у заголовку продукт у вигляді білої піни (0,122г);
ІН ЯМР Спектр: (СОСІз) 1,91-2,01 (т, 1Н), 2,04-2,12 (т, 2Н), 2,17-2,23 (т, 1Н), 2,25 (в, ЗН), 2,34-2,45 (т, ЗН), 2,49-2,59 (т, 2Н), 2,62-2,72 (т, 2Н), 3,08-3,26 (д, 2Н), 3,40-3,51 (т, 2Н), 3,54-3,61 (т, 1Н), 4,00-4,08 (т, 4Н), 4,50-4,56 (т, 1Н), 4,67-4,74 (т, 1Н), 7,10-7,24 (т, 2Н), 7,23 (в, 1Н), 7,91-7,97 (т, МН), 8,38 (в, 1Н), 8,60 (5, 1Н), 8,66 (в, 1Н); Мас-спектр: (М-Н) 541.
Приклад 56 4-(3-Хлор-2-фтораніліно)-6-((З3К)-1-(гідроксіацетил)піролідин-3-ілокси)|-7-метоксихіназолін с 1. М | о о Е
І | ов ) з о | о
Гідрохлорид и 4-(3З-хлор-2-фтораніліно)-6-КЗК)-піролідин-3-ілокси|-7-метоксихіназоліну (0,25г; отриманий, с як описано в прикладі 29) розчиняли в суміші метиленхлориду (1Омл) і діззопропілетиламіну (0,Змл). Розчин со охолоджували на льодяно/водяній бані до 4 «С і додавали ацетоксіацетилхлорид (0,069мл). Реакційну суміш перемішували охолодженою протягом двох годин і потім розподіляли між метиленхлоридом і насиченим водним її
МансСоОз. Органічний шар відокремлювали, промивали соляним розчином, висушували над Ма 550,, фільтрували і випарювали.
Залишок розчиняли в 7М метанольном аміаку (1Омл) і отриманий розчин перемішували всю ніч. Розчинник « випарювали і залишок очищали шляхом колонкової хроматографії, елюючи сумішами зростаючої полярності метиленхлориду/метанолу (насиченого аміаком) 98/2 до 92/8. Фракції, які містять очікуваний продукт, - с випарювали і залишок розтирали в порошок з діетиловим ефіром, одержуючи вказаний у заголовку продукт у "з вигляді світло-жовтої твердої речовини (0,161г, 6190); " "ІН ЯМР Спектр: (ДМСО-йв (Ф З393К, 500МГЦ) 2,10-2,40 (т, 2Н), 3,50-3,70 (т, ЗН), 3,70-3,85 (т, 1Н), 3,95 (5, ЗН), 4,05 (в, 2Н), 5,15 (в, 1Н), 7,15-7,30 (т, 2Н), 7,30-7,45 (т, 1Н), 7,50-7,70 (т, 71Н), 7,85 (в, 1Н), 75 840 (в, 1Н), 9,20 (рв, 1Н);; Мас-спектр: (МАН) "447. - Приклад 57 о 6-(35)-1-Ацетилпіперидин-3-ілокси1|-4-(З-хлор-2-фтораніліно)-7-метоксихіназолін (95) о 50
М
Ко) у А 2 25 М М о А
Ге) о
Розчин оцтового ангідриду (42мкл) у метиленхлориді (мл) по краплях додавали до перемішуваного розчину бо гідрохлориду 4-(3-хлор-2-фтораніліно)-7-метокси-6-((35)-піперидин-З3-ілокси)хіназоліну (0,175г, О 4ммоль; отриманого, як описано в прикладі 49) і дізопропілетиламіну (208мкл) у метиленхлориді (20мл) при 02С і суміш перемішували протягом 2 годин і залишали нагрітися до кімнатної температури. Реакційну суміш промивали насиченим розчином бікарбонату натрію, висушували (М950,), фільтрували і випарювали, одержуючи білу піну. ї очищали шляхом колонкової хроматографії елюючи сумішами зростаючої полярності бо метиленхлориду/метанолу (100/0 до 95/5). Фракції, які містять необхідний продукт, об'єднували і випарювали у вакуумі, одержуючи вказаний у заголовку продукт у вигляді безбарвної піни (0,117г, 6690); "ЯН ЯМР Спектр: (ДМСО айв при 373К) 1,40-1,65 (т, 1Н), 1,70-1,94 (т, 2Н), 2,00 (в, ЗН), 1,95-2,20 (т, 1Н), 3,20-3,70 (т, ЗН), 3,70-4,10 (т, 1Н), 3,95 (в, ЗН), 4,40-4,70 (т, 1Н), 7,15-7,33 (т, 2Н), 7,33-7,50 (т, 1Н), 7,50-7,70 (т, 1Н), 7,90 (в, 1Н), 8,40 (5, 1Н), 9,25 (5, 1Н); Мас-спектр: (МАН) 445.
Приклад 58 4-(3-Хлор-2-фтораніліно)-6-(35)-1--"метилсульфоніл)піперидин-3-ілокси|-7-метоксихіназолін -О М и.
М М ник щи
Розчин метансульфонілхлориду (З4мкл) у метиленхлориді (5мл) по краплях додавали до перемішуваного го розчину гідрохлориду 4-(З-хлор-2-фтораніліно)-7-метокси-6-(35)-піперидин-З-ілокси|хіназол о іну /(175мг; отриманого, як описано в прикладі 49) і діїізопропілетиламіну (208мкл) у метиленхлориді (2О0мл) при 0 с
Реакційну суміш залишали перемішуватися протягом 2 годин до кімнатної температури. Реакційну суміш промивали насиченим розчином бікарбонату натрію, висушували (М950,;), фільтрували і випарювали до одержання піни. її очищали шляхом колонкової хроматографії, елюючи сумішами зростаючої полярності с метиленхлориду/метанолу (100/0 до 97/3). Фракції, які містять необхідний продукт, об'єднували і випарювали у вакуумі, одержуючи вказаний у заголовку продукт у вигляді білої піни (0,164г, 8596); о "ЯН ЯМР Спектр: (ДМСО ав) 1,5-1,67 (тн), 1,67-1,83 (т,1Н), 1,83-1,95 (т, 1Н), 1,95-2,12 (т, 1Н), 2,95 (5, ЗН), 3,1-3,23 (т, 1Н), 3,23-3,45 (т, 2НяЯН2О), 3,5-3,65 (т, 1Н), 3,95 (в, ЗН), 4,70 (т, 1Н), 7,18-7,35 (т, 2Н), 7,40-7,60 (т, 2Н), 7,90 (в, 1Н), 8,38 (в, 1Н), 9,58 (в, 1 Н); Мас-спектр: (МАН) 481. с
Приклад 59 о 4-(3-Хлор-2-фтораніліно)-6-((35)-1-"М,М-диметиламіноацетил)піперидин-3-ілокси|-7-метоксихіназолін со с к ! і - о
ССО
-
Мн М « 70 АХ | - с о :з» Гідрохлорид й М,М-диметиламіноацетилхлориду (б9мг) порціями додавали до перемішуваного розчину гідрохлориду 4-(3-хлор-2-фтораніліно)-7-метокси-6-((35)-піперидин-З-ілокси|хіназоліну (175мг; отриманого, як 15 описано в прикладі 49) і дізопропілетиламіну (21Омкл) у метиленхлориді (25мл) при 09С. Реакційну суміш -І залишали перемішуватися протягом 2 годин до кімнатної температури. Реакційну суміш промивали насиченим розчином бікарбонату натрію, висушували (М950,), фільтрували і випарювали до одержання піни. її очищали со шляхом колонкової хроматографії елюючи сумішами зростаючої полярності метиленхлориду/метанолу с (насиченим аміаком) (100/0 до 90/10). Фракції, які містять необхідний продукт, об'єднували і випарювали у вакуумі, одержуючи вказаний у заголовку продукт у вигляді білої піни (0,152г, 78965); - "ЯН ЯМР Спектр: (ДМСО аб при 1002С) 1,40-1,65 (т, 1Н); 1,75-1,95 (т, 2Н); 2,00-2,30 (т, 7Н); 3,05 (ад, з 2Н); 3,40-3,62 (т, 2Н); 3,62-3,75 (т, 1Н); 3,88 (ад, 1); 3,95 (в, ЗН); 4,45-4,65 (т, 1Н); 7,15-7,30 (т, 2Н); 7,30-7,47 (т, 1Н); 7,50-7,7 (т, 1Н); 7,88 (в, 1Н); 8,40 (в, 1Н); 9,25 (в, 1Н); Мас-спектр: (МАН) 488.
Приклад 60 4-(3-Хлор-2-фтораніліно)-7-метокси-6-1(25)-1-(2-гідроксіїізобутирил)піролідин-2-іл|метокси)хіназолін
Ф) іме) с. Ї бо М Ці | зем -
М о б5
Гідрохлорид 4-(3-хлор-2-фтораніліно)-7-метокси-6-(25)-піролідин-2-ілметоксиЇхіназоліну (0,25Г;
отриманий, як описано в прикладі 31) розчиняли в суміші метиленхлориду (5мл) і діізопропілетиламіну (0,Змл).
Розчин охолоджували на ледяно-водной бані до 4 9С і додавали 2-ацетоксізобутирилхлорид (0,085мл).
Реакційну суміш перемішували охолодженою протягом однієї години і потім розподіляли між метиленхлоридом і насиченим водним МансСоО»з. Органічний шар відокремлювали, промивали соляним розчином, висушували над
Ма»5зО,, фільтрували і випарювали. Залишок розчиняли в 7М метанольному аміаку (1Омл) і отриманий розчин перемішували всю ніч. Розчинник випарювали і залишок очищали шляхом колонкової хроматографії, елюючи сумішами зростаючої полярності метиленхлориду/ ізо-пропанолу/триетиламіну (97/2/1)-(95/4/1).. Фракції, які містять очікуваний продукт, випарювали і залишок розтирали в порошок з діетиловим ефіром, одержуючи 7/0 вказану в заголовку сполуку у вигляді білої твердої речовини (0,210Г); "ЯН ЯМР Спектр: (СОСІЗ) 1,57 (в, 6Н), 1,85-2,30 (т, 4Н), 3,55-3,75 (т, 1Н), 3,75-3,90 (т, 1Н), 3,90-4,20 (т, 5Н), 4,53 (й, 1Н), 4,7-4,85 (т, 71), 7,05-7,20 (т, 2Н), 7,25 (в, 1Н), 8,15-8,35 (т, 2Н), 8,50 (8, 1Н), 8,67 (з,1Н); Мас-спектр: (МАН) 489.
Приклад 61 4-(3-Хлор-2-фтораніліно)-7-метокси-6-11-(25)-1-метилпіролідин-2-ілкарбоніл|піперидин-3-ілокси)хіназолін іч | ан
ССС ще
М М с горе о
Мо
НАТО (0,26г) додавали до розчину дигідрохлориду 4-(3-хлор-2-фтораніліно)-7-метокси-6-(піперидин-3-ілокси)хіназоліну (25Омг; отриманого, як описано в прикладі с 45), діззопропілетиламіну (210мкл) і М-метил-І-проліну (0,120г) у ДМФА (7,5мл) і суміш перемішували при («з кімнатній температурі протягом 2,5 годин. ДМФА видаляли при зниженому тиску і залишок розчиняли в метиленхлориді (бОмл) і промивали бікарбонатом натрію (5Омл), потім водою (5Омл). Очищали шляхом і. колонкової флеш-хроматографії, елюючи метиленхлоридом/метанолом (насиченим аміаком)(96/4). Фракції, які Ге) містять очікуваний продукт, випарювали, одержуючи піну. Цю піну розчиняли в метиленхлориді (5мл) і кристалізували шляхом додавання ізогексану (50мл), одержуючи вказаний у заголовку продукт у вигляді суміші - двох діастереоізомерів (0,130Г); "ЯН ЯМР Спектр: (ДМСО айв) 1,43-1,62 (т, 2Н), 1,66-1,95 (т, 4Н), 1,96-2,18 (т, 4Н), 2,20-2,29 (т, 2Н), 2,67-2,80 (т, 1Н), 2,96 (гл, 1Н), 3,03-3,20 (т, 1Н), 3,51-3,80 (т, 2Н), 3,80-4,05 (т, 4Н), 4,51-4,68 (т, 1Н), « 20 7,22-7,31 (т, 2Н), 7,47-7,59 (т, 2Н), 7,89 (т, 1Н), 8,39 (в, 1Н), 9,55 (т, 1Н); Мас-спектр: (МАН) 514. з
Приклад 62 с 4-(3-Хлор-2-фтораніліно)-7-метокси-6-(1-(М,М-диметилкарбамоїлметил)піперидин-3-ілоксиЇхіназолін з
М І
-і о і. а СО я я й | М М щі ко -т
Ко) о 2-хлор-М,М-диметилацетамід (1о5мг) додавали до суміші дигідрохлориду 4-(3З-хлор-2-фтораніліно)-7-метокси-6-(піперидин-З-ілокси)хіназоліну (25О0мг) і карбонату калію (1,19г) у ДМФА о (бБмл). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хвилин, фільтрували і розчинник випарювали.
Очищали шляхом колонкової флеш-хроматографії елюючи метиленхлоридом/метанолом (96/4), одержуючи ко піну. її розтирали в порошок з діетиловим ефіром і ізогексаном, одержуючи вказаний у заголовку продукт У вигляді білої твердої речовини (105мгГ); 60 "ІН ЯМР Спектр: (ДМСО ав) 1,45 (т, 1Н), 1,61 (т, 1Н), 1,78 (т, 1Н), 2,10 (т, 1Н), 2,26 (т, 1Н), 2,38 (т, 1Н), 2,65-2,77 (т, 1Н), 2,75 (в, ЗН), 2,99 (в, ЗН), 3,04 (т, 1Н), 3,22 (в, 2Н), 3,94 (в, ЗН), 4,62 (т, 1Н), 7,21 (в, 1Н), 7,29 (т, 1Н), 7,47-7,55 (т, 2Н), 7,88 (5, 1Н), 8,38 (5, 1Н), 9,59 в, 1Н); Мас-спектр: (МАН) 488.
Приклад 63 4-(3-Хлор-2-фтораніліно)-7-метокси-6-(1-(3,3-дифторпіролідин-1-ілацетил)піперидин-3-ілокси|хіназолін б5
М в о зем ще
М М о
М
Хлорацетилхлорид (47мкл) додавали до розчину дигідрохлориду 4-(3-хлор-2-фтораніліно)-7-метокси-6-(піперидин-3-ілокси)хіназоліну (25Омг) і діїзопропілетиламіну (37Змкл) у метиленхлориді (1Омл) і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 години. Додавали гідрохлорид 3,3-дифторпіролідину (Зупіпеїйїс І ейегз, 1995, 1, 55-57; 328мг), і розчин перемішували протягом 1 години перед тим, як промивали насиченим водним бікарбонатом натрію (1Омл) і очищали за допомогою колонкової флеш-хроматографії, елюючи сумішами зростаючої полярності метиленхлориду/метанолу (100/0 до 95/5), одержуючи піну. її розчиняли в метиленхлориді (бмл) і кристалізували шляхом додавання ізогексану (5Омл), одержуючи вказаний у заголовку продукт (102мгГ); с 29 ІН ЯМР Спектр : (ДМСО айв) 1,45-1,57 (т, 1Н), 1,73-1,95 (т, 2Н), 1,98-2,18 (т, 2Н), 2,18-2,33 (т, 1Н), Ге) 2,63-2,75 (т, 1Н), 2,77-2,85 (т, 1Н), 2,85-2,99 (т, 1Н), 3,04-3,19 (т, 1Н), 3,21-3,29 (т, 1Н), 3,37-3,50 (т, 2Н), 3,52-3,70 (т, 2Н), 3,77-3,99 (т, 4Н), 4,63 (т, 1Н), 7,21-7,29 (т, 2Н), 7,47-7,57 (т, 2Н), 7,87 (й, тн), 8,39 (в, 1Н), 9,55 (й, 1Н); Мас-спектр : (МАН)" 550. с зо Приклад 64 4-(3-Хлор-2-фтораніліно)-7-метокси-6-11-((ЗК)-3-гідроксипіролідин-1-іліацетил|піперидин-З3-ілокси)хіназолін (ав) со с
ЇМ І і - де м М « | ші с о
М ша іс - о бо Хлорацетилхлорид (47мкл) додавали до розчину дигідрохлориду 4-(3-хлор-2-фтораніліно)-7-метокси-6-(піперидин-3-ілокси)хіназоліну (25Омг) і діїзопропілетиламіну (37Змкл) у (95) метиленхлориді (1Омл) і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 години. Додавали о 50. (К)-(А)-З-піролідинол (202мг), і розчин перемішували протягом 1 години, перед тим, як промивали насиченим водним бікарбонатом натрію (1Омл) і очищали за допомогою колонкової флеш-хроматографії, елюючи сумішами що) зростаючої полярності метиленхлориду/метанолу (насиченого аміаком) (100/0 до 95/5), одержуючи піну. Цю піну розчиняли в метиленхлориді (5мл) і кристалізували шляхом додавання ізогексану (5Омл), одержуючи вказаний у заголовку продукт у вигляді суміші двох діастереоізомерів (б8мгГг);
ІН ЯМР Спектр: (ДМСО дв, 1002С) 1,52 (т, 2Н), 1,87 (т, ЗН), 2,09 (т, 1Н), 2,38 (т, 1Н), 2,61 (т, 1Н),
Ге) 2,77 (т, 1Н), 3,18 (т, 1Н), 3,36 (й, 1Н), 3,53 (т, 2Н,), 3,68 (т, 1Н), 3,89 (т, 1Н), 3,94 (в, ЗН), 4,15 (т, 1Н), 4,23 (т, 1Н), 4,53 (т, 1), 7,27 (т, 2Н), 7,41 (т, 1Н), 7,59 (т, 1Н), 7,89 (в, 1Н), 8,38 (в, 1Н), 9,24 о (Бгв, 1Н); Мас-спектр: (МАН) 530.
Приклад 65: бо 4-(3-Хлор-2-фтораніліно)-7-метокси-6-11-(4-метил-3-оксопіперазин-1-іл)іуацетил|піперидин-З3-ілокси)хіназолін б5
М | І о сх м я
М М
(о
ФІ ї в!
Хлорацетилхлорид (47мкл) додавали до розчину дигідрохлориду 4-(3-хлор-2-фтораніліно)-7-метокси-6-(піперидин-3-ілокси)хіназоліну (25Омг) і діїзопропілетиламіну (37Змкл) у 2о Метиленхлориді (1Омл) і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 години. Додавали 1-метил-піперазин-2-он (195мг), і розчин перемішували протягом 1 години, перед тим, як промивали насиченим водним бікарбонатом натрію (1Омл) і очищали за допомогою колонкової флеш-хроматографії, елюючи сумішами зростаючої полярності метиленхлориду/метанолу (100/0 до 95/5), одержуючи піну. Цю піну розчиняли в метиленхлориді (5мл) і кристалізували шляхом додавання ізогексану (5Омл), одержуючи вказану в заголовку сч ов сполуку (177мг); "ЯН ЯМР Спектр: (ДМСО ав, 1002С) 1,57 (т, 1Н), 1,91 (т, 2Н), 2,08 (т, 1Н), 2,67-2,85 (т, 5Н), 3,08 (з, і) 2Н), 3,18 (т, ЗН), 3,32 (а, 9-15ГЦ, 1Н), 3,47-3,60 (т, 2Н), 3,71-3,83 (т, 2Н,), 3,95 (в, ЗН), 4,57 (т, МН), 7,27 (т, 2Н), 7,42 (т, 1Н), 7,60 (т, 1Н), 7,89 (в, 1Н), 8,40 (в, 1Н), 9,23 (Бг 5, 1 Н); Мас-спектр: (МАН) 557.
Приклад 66: с 4-(3-Хлор-2-фтораніліно)-7-метокси-6-11-(4-ацетилпіперазин-1-іллуацетил|піперидин-З3-ілокси)хіназолін о со
М І с і - о зом ще
М М « х | ші с М
М
А
-І
Ой (ее) Хлорацетилхлорид (47мкл) додавали до розчину дигідрохлориду сю 4-(3-хлор-2-фтораніліно)-7-метокси-6-(піперидин-3-ілокси)хіназоліну (25Омг) і діїзопропілетиламіну (37Змкл) у метиленхлориді (1Омл) і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 години. Додавали (ав) 1-ацетилпіперазин (292мг), і розчин перемішували протягом 1 години, перед тим як промивали насиченим
КЗ водним бікарбонатом натрію (1Омл) і очищали за допомогою колонкової флеш-хроматографії, елюючи сумішами зростаючої полярності метиленхлориду/метанолу (100/0 до 95/5), одержуючи піну. Цю піну розчиняли в метиленхлориді (5мл) і кристалізували шляхом додавання ізогексану (5Омл), одержуючи вказану в заголовку 5 сполуку (7ЗмгГ); "ЯН ЯМР Спектр: (ДМСО ав, 1002С) 1,55 (т, 1Н), 1,88 (т, 2Н), 1,92 (в, ЗН), 2,11 (т, 1Н), 2,30-2,48 (т,
Ф) 4Н), 3,10 (а, тн), 3,28 (й, 1Н), 3,34 (т, 4Н), 3,56 (т, 2Н), 3,73 (т, 1Н), 3,88 (т, 71Н), 3,94 (в, ЗН), 4,56 іме) (т, 1Н), 7,27 (т, 2Н), 7,41 (т, 1Н), 7,60 (т, 1Н), 7,90 (в, 1Н), 8,38 (в, 1Н), 9,27 (т, 1Н); Мас-спектр: (МАН) 571.
Приклад 67 60 4-(3-Хлор-2-фтораніліно)-7-метокси-6-Щ(2К)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси)хіназолін б5 щ М / щ то -
Це
Суміш гідрохлориду 4-(3З-хлор-2-фтораніліно)-7-метокси-6-(2К)-піролідин-2-ілметокси)хіназоліну (25О0мгГг) (отриманого, як описано в прикладі 32), мурашиної кислоти (5мл) і формальдегіду (3795 мас/об, у воді) (2,5мл) нагрівали до 859 протягом однієї години. Потім реакційну суміш випарювали у вакуумі, азеотропували з толуолом і розподіляли між етилацетатом і насиченим водним МансСоО»з. Органічний шар промивали соляним розчином, висушували над Ма»5О);, фільтрували і випарювали. Потім залишки очищали шляхом флеш-хроматографії, елюючи сумішами зростаючої полярності метиленхлориду/метанолу (насиченим аміаком) (98/2-94/6). Фракції, які містять необхідний продукт, об'єднували і випарювали, одержуючи безбарвну смолу, що розтирали в порошок з діетиловим ефіром, фільтрували і висушували у вакуумі, одержуючи вказаний у заголовку продукт у вигляді білої твердої речовини (0,15Г);
ПН ЯМР Спектр: (ДМСО дв) 1,55-1,83 (т, ЗН); 1,95-2,10 (т, 1Н); 2,20-2,35 (т, 1Н); 2,45 (в, ЗН); 2,68-2,85 (т, 1Н); 2,93-3,10 (т, 1Н); 3,92 (в, ЗН); 3,92-4,15 (т, 2Н); 7,19 (в, 1Н); 7,20-7,30 (т, 1Н); 7,40-7,55 (т, 2Н); 7,81 (в,1Н); 8,36 (з,1Н); 9,57 (в,1Н); Мас-спектр: (МАН) "417. сч ре Приклад 68
Фармацевтичні композиції (о)
Далі з метою ілюстрації наведені типові фармацевтичні лікарські форми за винаходом, як розкрито в описі, (активний компонент надалі позначений "сполука Х"), для лікувального або профілактичного застосування в людей: сч (а) Таблетка | мг/таблетку ав) сполуках 100 лактоза РиИ.Єнг. 182,75 о кроскармелоза натрію 12,0 (ее) кукурудаяний крохмальний клейстер (595 мас./об. клейстер) 2,25 чн стеарат магнію 3,0 (б) Ін'єкційний розчин | (БОмг/мл) «
Сполука Х 5,Оуомас./об. 1М розчин гідроокису натрію 15,09606./06. в) с О,1М соляна кислота(для доведення рН до 7,6) Поліетиленгліколь 400 4,595 мас /о6б. "з Вода для ін'єкцій до 10095
Вищенаведені сполуки можуть бути отримані за допомогою звичайних методик, добре відомих в галузі фармацевтики. Наприклад, таблетка може бути отримана шляхом спільного змішування компонентів і - пресування суміші в таблетку. оо Посилальний приклад 1
Гідрохлорид б-ацетокси-4-(3З-хлор-2-фтораніліно)-7-метоксихіназоліну (95) о 50 о
ГІ р М о в
А о й ко «НОЇ 6-Ацетокси-4-хлор-7-метоксихіназолін (отриманий, як описано в прикладі 25-5 (у заявці МУО 01/66099), 6о бог, 23,8ммоль) і З-хлор-2-фторанілін (3,46бг, 23,8ммоль) суспендували в ізо-пропанолі (200мл). Суміш нагрівали до 802С у колбі зі зворотним холодильником протягом З годин. Розчинник випарювали; залишок кристалізували з ацетонітрилу, одержуючи гідрохлоридний продукт у вигляді світло-рожевої кристалічної твердої речовини (8,16г, 9296);
ТН ЯМР: 2,37 (в, ЗН), 4,00 (в, ЗН), 7,34 (ада, їн), 7,48 (в, 1Н), 7,52 (дад, їн), 7,61 (ааа, тн), 8,62 65 (в, 1Н), 8,86 (в, 1Н); Мас-спектр: 362,4, 364 4.
Посилальний приклад 2
4-(3-Хлор-2-фтораніліно)-6-гідрокси-7-метоксихіназолін
Гідрохлорид б-ацетокси-4-(3-хлор-2-фтораніліно)-7-метоксихіназоліну (посилальний приклад 1, 8,72г, 21,9ммоль) розчиняли в метанолі (200мл). Додавали концентрований водний аміак (15мл), і розчин нагрівали до 502С при перемішуванні протягом 2 годин, викликаючи осадження кремової твердої речовини. Тверду речовину збирали шляхом фільтрації, промивали діетиловим ефіром (Зх 200мл), Її висушували у вакуумі при б602С над пентаоксидом дифосфору, одержуючи продукт у вигляді не зовсім білої твердої речовини (5,40г, 77965); "Н ЯМР: 3,95 (8, ЗН), 7,19 (в, 1Н), 7,23 (да, їн), 7,42 (аа, 1), 7,50 (да, їн), 7,64 (в, 1Н), 8,32 (в, 1Н), 9,43 (в, 1Н), 9,67 (рг,5, 1Н); Мас-спектр: 320,4, 322,4.
Посилальний приклад З 6-Щ(1-трет-Бутоксикарбоніл)піперидин-4-іл|окси)-4-(3-хлор-2-фтораніліно)-7-метоксихіназолін ше о се зу? М | 2! ло й й 4-(3-Хлор-2-фтораніліно)-6-гідрокси-7-метоксихіназолін (посилальний приклад 2, 187Омг, 5,85ммоль) розчиняли в ДМА (5Омл). Додавали трет-бутил (4-метансульфонілокси)піперидин-1-карбоксилат (отриманий, як описано в Спетіса| 5 РПагтасеціїса! ВиПейп 2001, 49(7), 822-829; 490мг, 1,/бммоль) і фторид цезію (89Омг, с 58Бммоль), і суміш нагрівали до 8592 при перемішуванні. Через інтервали 2 години, 4 години і 6 годин, у Ге) вищевказаних кількостях у реакційну суміш додавали трет-бутил 4-метансульфонілоксипіперидин-1-карбоксилат і фторид цезію. Продовжували нагрівати при 8593 додатково протягом 6 годин після завершення додавання.
Розчинник випарювали, і залишок розподіляли між ДХМ (15Омл) і НО (15Омл). Водний шар екстрагували ДХМ (4х10Омл), і екстракти об'єднували із шаром ДХМ. Об'єднані ДХМ фракції висушували над Мо5О, і випарювали. сч
Залишок очищали шляхом хроматографії, елюючи 0-2,595 (7:11 МеОН/концентрований водний МН.ОН) у ДХМ. «2
Придатні фракції об'єднували і випарювали, одержуючи продукт у вигляді світло-коричневої піни (2,40г, 5890, при урахуванні 2,3 еквівалентів ДМА, що залишився); о
ПН яЯМР: 1,40 (5, 9Н), 1,60-1,65 (т, 2Н), 1,95-2,00 (т, 2Н), 3,20-3,25 (т, 2Н), 3,65-3,70 (т, 2), 3,92... КО (5, ЗН), 4,68 (т, 1), 7,21 (в, 1), 7,27 (аа, тн), 7,47 (ада, їн), 7,51 (ад, 1), 7,85 (85, 1Н), 8,36 (в, їм 1Н), 9,53 (в, 1Н); Мас-спектр: 503,5, 505,5
Посилальний приклад 4 6-Щ(1-трет-Бутоксикарбоніл)піперидин-4-іл|метокси)-4-(3-хлор-2-фтораніліно)-7-метоксихіназолін « (8) р о
І» Ой | с сн, Є
В со ни . ! ! - 4-(3-Хлор-2-фтораніліно)-б-гідрокси-7-метоксихіназолін (посилальний приклад 2, 7ООмг, 2,19ммоль) о розчиняли в ДМА (Зб5мл). Додавали карбонат калію (1209мг, 8,7бммоль) і трет-бутил о 50 4А-(толуол-4-сульфонілоксиметил)піперидин-1-карбоксилат (отриманий, як описано в прикладі 1 (у заявці УМО 9427965); 8О08мг, 2,19ммоль), і суміш перемішували при 802 протягом 4 годин. Розчинник випарювали, і г» залишок розподіляли між водою (100мл) і ДХМ (100мл). Водний шар екстрагували ДХМ (З х10Омл) і екстракти об'єднували із шаром ДХМ. Об'єднані ДХМ фракції фільтрували через фільтрувальний папір, оброблений силіконом, і випарювали, одержуючи продукт у вигляді коричневої твердої речовини (129Омг, 9896); 99 ТН ЯМР: 1,20 (т, 2Н), 1,39 (в, 9Н), 1,82 (т, 2Н), 2,03 (Бг, т, 1Н), 2,70-2,85 (рг, т, 2Н), 3,93 (з, ЗН),
ГФ) 3,95-4,05 (рг, т, 2Н), 3,98 (4, 2Н), 7,19 (в, 1Н), 7,26 (аа, тн), 7,46 (аа, тн), 7,50 (аа, 1), 7,76 (в, 1Н), юю 8,35 (в, 1Н), 9,57 (8, 1Н); Мас-спектр: 517,3, 519,3
Посилальний приклад 5 во 6-12-(1-трет-Бутоксикарбоніл)піперидин-4-іл|етокси)-4-(3-хлор-2-фтораніліно)-7-метоксихіназолін б5
М І о с у м - лЛ м 0 4-(3-Хлор-2-фтораніліно)-6-гідрокси-7-метоксихіназолін (посилальний приклад 2, Б5О0Омг, 1,5бммоль) розчиняли в ДМА (25мл). Додавали карбонат калію (86б4мг, 6,2бммоль) і трет-бутил 4-(2--метансульфонілокси)етил|піперидин-1-карбоксилат (отриманий, як описано в прикладі 20 (у патенті 05 5252586); 504мг, 1,64ммоль), і суміш перемішували при 609 протягом 16 годин. Розчинник випарювали, і то залишок розподіляли між водою (100мл) і ДХМ (100мл). Водний шар екстрагували ДХМ (З х10Омл) і екстракти об'єднували із шаром ДХМ. Об'єднані ДХМ фракції фільтрували через фільтрувальний папір, оброблений силіконом, і випарювали, одержуючи продукт у вигляді коричневої піни (83Омг, 10090);
ПН о ЯМР: 1,00-1,18 (т, 2Н), 1,38 (в, 9Н), 1,65-1,80 (т, 5Н), 2,65-2,75 (т, 2Н), 3,92 (в, ЗН), 3,93 (т, 2Н) 4,15 (Б 2Н), 7,18 (в, 1Н), 7,26 (аа, 1Н), 7,46 (аа, 1Н), 7,51 (аа, 1), 7,77 (в, 1Н), 8,36 (в, 1Н), 9,54 (в, 1Н); Мас-спектр: 531,6, 533,6.

Claims (25)

Формула винаходу с
1. Похідне хіназоліну формули І: (8) ;() с о Нм (ве со сї со ОЇ Х: о с м. М КАХ Є. « Що - у якій с с с2 кожен незалежно являє собою галоген; ;з» х представляє простий зв'язок або 0; В" вибраний з водню і С.-Св-алкілу, де С.-Св-алкільна група необов'язково заміщена одним або більше замісниками, які можуть бути однаковими або різними, вибраними з гідрокси і галогену, і/або замісником, -І вибраним з аміно, нітро, карбокси, ціано, галогену, Сі-Св-алкокси, гідроксіС--Свс-алкокси, Со-Св-алкенілу, Со-Св-алкінілу, С.-Св-алкілтіо, С.-Св-алкілсульфінілу, С.-Св-алкілсульфонілу, С.і-Св-алкіламіно, со ді-(ІСі--Св-алкіл|аміно, карбамоїлу, М-С.-Св-алкілкарбамоїлу, М,М-ді-(Сі-Св-алкіл)ікарбамоїлу, Со-Се-алканоїлу, (9) Со-Св-алканоїлокси, Со-Св-алканоїламіно, М-С4-Св-алкіл-Со-Св-алканоїламіно, С.1-Св-алкоксикарбонілу, сульфамоїлу, М-С.і-Св-алкілсульфамоїлу, /- М,М-ді-І(С--Св-алкіл|їсульфамоїлу, С.-Св-алкансульфоніламіно «|і о М-С.4-Св-алкіл-С4-Св-алкансульфоніламіно; що) Х? представляє простий зв'язок або СН»; О' являє собою С з-Сциклоалкіл або гетероцикліл, де ОО необов'язково має 1, 2 або З замісники, які можуть бути однаковими або різними, вибрані з галогену, трифторметилу, трифторметокси, ціано, нітро, го гідрокси, аміно, карбокси, карбамоїлу, акрилоїлу, С.--Св-алкілу, Со-Св-алкенілу, Со-Св-алкінілу, Сі-Св-алкокси, ГФ! Со-Св-алкенілокси, Со-Св-алкінілокси, С.--Св-алкілтіо, Со-Св-алкенілтіо, Со-Св-алкінілтіо, С.--Св-алкілсульфінілу, Со-Св-алкенілсульфінілу, Со-Се-алкінілсульфінілу, С.-Св-алкілсульфонілу, Со-Св-алкенілсульфонілу, о Со-Сев-алкінілсульфонілу, С.-Св-алкіламіно, ді-ІС4-Св-алкіл|аміно, С.і-Св-алкоксикарбонілу, М-С4-Св-алкілкарбамоїлу, М,М-ді-(С41-Св-алкіл)карбамоїлу, Со-Св-алканоїлу, Со-Св-алканоїлокси, 60 Со-Се-алканоїламіно, М-С4-Св-алкіл-Со-Св-алканоїламіно, сульфамоїлу, М-С4-Св-алкілсульфамоїлу, М,М-ді-(ІС4-Св-алкіл|Ісульфамоїлу, С.4-Св-алкансульфоніламіно, М-С4-Св-алкіл-С4-Св-алкансульфоніламіно, карбамоїло 1-Св-алкілу, М-С4-Св-алкілкарбамоїло --Се-алкілу, М,М-ді-(С4-Св-алкілІікарбамоїло 1-Св-алкілу, сульфамоїлС -Св-алкілу, М-С4-Св-алкілсульфамоїло --Св-алкілу, М, М-ді-ІС4-Св-алкіл|сульфамоїло --Св-алкілу, Со-Св-алканоїло 4-Св-алкілу, Со-Св-алканоїлоксиС 4-Св-алкілу, Со-Св-алканоїламіносС 1-Св-алкілу, бо /М-С41-Св-алкіл-Со-Св-алканоїламіносС 4-Св-алкілу і Сі-Св-алкоксикарбоніло 1-Се-алкілу, або з групи формули:
2-Х. де Х являє собою СО і 07 являє собою гетероцикліл, і де 02 необов'язково має 1 або 2 замісники, які можуть бути однаковими або різними, вибрані з галогену, гідрокси, С4-С.-алкілу, Со-С;-алканоїлу і С.-С,-алкілсульфонілу, і де будь-яка С 4-Св-алкільна, Со-Св-алкенільна, Со-Св-алкінільна і Со-Св-алканоїльна група в межах С)! необов'язково має один або більше замісників, які можуть бути однаковими або різними, вибрані з галогену, гідрокси і С.-Св-алкілу і/або необов'язково замісник, вибраний з ціано, нітро, карбокси, С 5-Св-алкенілу, Со-Св-алкінілу, С.-Св-алкокси, гідроксіС--Св-алкокси, С.-С,-алкоксіС -Св-алкокси, Со-Св-алканоїлу, Со-Св-алканоїлокси і МЕК2В?, де КУ являє собою водень або С 4-С/-алкіл і КУ являє собою водень або
С.-С,-алкіл, і де будь-який С4-Су-алкіл в Б? або К? необов'язково має один або більше замісників, які можуть бути однаковими або різними, вибраних з галогену і гідрокси, і/або необов'язково замісник, вибраний з ціано, нітро, Со-С.-алкенілу, Со-С,-алкінілу, С4-С,-алкокси, гідроксіс--С,-алкокси і С4-Со-алкоксіс.-С,-алкокси, або Ва їі в? разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють 4-, 5- або б--ленне кільце, яке необов'язково має 1 або 2 замісники, які можуть бути однаковими або різними, на доступному кільцевому атомі вуглецю, вибрані з галогену, гідрокси, С.і4-С;-алкілу ії С.-Сз-алкілендіокси, і може необов'язково мати на будь-якому доступному кільцевому атомі азоту замісник (за умови, що кільце в такий спосіб не кватернізується), вибраний із С.-С,-алкілу, Со-С,-алканоїлу і С.-С.-алкілсульфонілу, і де будь-яка С 4-С.-алкільна або С.-С,-алканоїльна група, яка знаходиться як замісник на кільці, утвореному КУ ії КЕ? разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, необов'язково має один або більше замісників, які можуть бути однаковими або різними, вибраних з галогену і гідрокси і/або необов'язково замісник, вибраний із С.-С.-алкілу і Сі-С,-алкокси; і де будь-яка гетероциклічна група в межах С 7-Х?- групи необов'язково має і 1 або 2 оксо (50) або тіоксо СМ (5) замісники; о або його фармацевтично прийнятна сіль.
2. Похідне хіназоліну формули І! відповідно до пункту 1, у якому кожний з В", 07, 02, Х! і Х? має будь-яке із значень, вказаних у пункті 1; і СО! являє собою неароматичне насичене або частково насичене 3-7-ч-ленне моноциклічне гетероциклічне с кільце з 1 кільцевим гетероатомом азоту і необов'язково 1 або 2 гетероатомами, вибраними з азоту і сірки, де о кільце зв'язане з групою Х 2-0- за допомогою кільцевого атома вуглецю, і де С! необов'язково має 1, 2 або З замісники, які можуть бути однаковими або різними, вибрані з галогену, трифторметилу, трифторметокси, ціано, о нітро, гідрокси, аміно, карбамоїлу, акрилоїлу, С.і-Св-алкілу, Со-Св-алкенілу, Со-Св-алкінілу, Сі-Св-алкокси, с Со-Св-алкенілокси, Со-Св-алкінілокси, С.--Св-алкілтіо, Со-Св-алкенілтіо, Со-Св-алкінілтіо, С.--Св-алкілсульфінілу, Зо Со-Св-алкенілсульфінілу, Со-Се-алкінілсульфінілу, С.-Св-алкілсульфонілу, Со-Св-алкенілсульфонілу, - Со-Сев-алкінілсульфонілу, С.-Св-алкіламіно, ді-ІС4-Св-алкіл|аміно, М-С.4-Св-алкілкарбамоїлу, М,М-ді-(С4-Св-алкіл|карбамоїлу, Со-Св-алканоїлу, Со-Св-алканоїламіно, /М-С4-Св-алкіл-Сь-Св-алканоїламіно, сульфамоїлу, М-С4-Св-алкілсульфамоїлу, М, М-ді-(С4-Св-алкіл|їсульфамоїлу, С.і-Св-алкансульфоніламіно, «
М-С.4-Св-алкіл-С4-Св-алкансульфоніламіно, карбамоїло.-Се-алкілу, М-С4-Св-алкілкарбамоїло 1-Се-алкілу, - т0 М,М-ді-(С4-Св-алкіл|карбамоїл 4-Се-алкілу, сульфамоїлС.і-Св-алкілу, /М-С4-Св-алкілсульфамоїлс 4-Св-алкілу, с М, М-ді-(С4-Св-алкіл|Ісульфамоїлс 4-Св-алкілу, Со-Св-алканоїлС 1-Св-алкілу, Со-Св-алканоїлоксиС -Св-алкілу, з» Со-Св-алканоїламіносС 4-Св-алкілу і М-С4-Св-алкіл-Со-Св-алканоїламінос 4-Св-алкілу, або з групи формули: 02-Х. 415 де Х являє собою СО і 07 являє собою гетероциклічну групу, вибрану з - морфоліно і 4-, 5- або б-членної моноциклічної гетероциклічної групи, яка містить 1 гетероатом азоту і необов'язково 1 або 2 гетероатоми, вибрані із сірки й азоту, бо і де 02 необов'язково має 1 або 2 замісники, які можуть бути однаковими або різними, вибрані з галогену, 2) гідрокси, С.-С.-алкілу, Со-С,-алканоїлу і Сі-С.-алкілсульфонілу, і де будь-яка С 4-Се-алкільна, Со-Св-алкенільна, Со-Св-алкінільна і Со-Св-алканоїльна група в межах С)! о необов'язково має один або більше замісників, які можуть бути однаковими або різними, вибраних з галогену, Кз гідрокси і Сі-Св-алкілу і/або необов'язково замісник, вибраний з ціано, нітро, С 5-Св-алкенілу, Со-Св-алкінілу, Сі-Св-алкокси, гідроксіС--Св-алкокси, С.-С,-алкоксіС.-Свд-алкокси, Со-Св-алканоїлу, Со-Св-алканоїлокси і МЕ2Е?, де В? являє собою водень або С 4-Су-алкіл і В? являє собою водень або С 4-Су-алкіл, і де будь-який 99 С.-С,-алкіл в В або 2? необов'язково має один або більше замісників, які можуть бути однаковими або різними, ГФ) вибраних з галогену і гідрокси і/або необов'язково замісник, вибраний з ціано, нітро, С 25-С,-алкенілу, кю Со-С,-алкінілу, С4-С,-алкокси, гідроксіс.--С,-алкокси і С4-Со-алкоксісС -С,-алкокси, або ваз і ве разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють 4-, 5- або б--ленне кільце, яке необов'язково має 1 або 2 замісники, які можуть бути однаковими або різними, на доступному кільцевому атомі бо вуглецю, вибрані з галогену, гідрокси, С.і4-С;-алкілу ії С.-Сз-алкілендіокси, і може необов'язково мати на будь-якому доступному кільцевому атомі азоту замісник (за умови, що кільце в такий спосіб не кватернізується), вибраний із С.-С,-алкілу, Со-С,-алканоїлу і С.-С.-алкілсульфонілу, і де будь-яка С 4-С.-алкільна або С.-С,-алканоїльна група, яка знаходиться як замісник на кільці, ди утвореному Ве ї КЕ? разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, необов'язково має один або більше замісників, які можуть бути однаковими або різними, вибраних з галогену і гідрокси і/або необов'язково замісник, вибраний із С.4-С.-алкілу і С.-С,-алкокси; і де будь-яка гетероциклічна група в межах 0 /-Х?-групи необов'язково має 1 або 2 оксо (5-0) або тіоксо (-5) замісники; за умови, що, коли Х? являє собою |СН 2|т, т являє собою ціле число 1-6, і 0! являє собою піролідинільну або піперидинільну групу, заміщену в 1-му положенні Со-С;.-алкільною або Со-Св-алканоїльною групою, то в цьому випадку Со-С.-алкільна або Со-Св-алканоїльна група в 1-му положенні в (С не заміщена 2-оксоморфоліновою групою.
3. Похідне хіназоліну формули І! відповідно до пункту 1, у якому кожний з ВК", 7, 52, Х! і Х? має будь-яке із значень, вказаних у пункті 1; і 0! являє собою С-С.-циклоалкіл або гетероцикліл, де С! необов'язково має 1, 2 або З замісники, які можуть бути однаковими або різними, вибрані з галогену, трифторметилу, трифторметокси, ціано, нітро, гідрокси, аміно, карбокси, карбамоїлу, С.і-Св-алкілу, Со-Св-алкенілу, Со-Св-алкінілу,
С.і-Св-алкокси, Со-Св-алкенілокси, Со-Сев-алкінілокси, С.-Св-алкілтіо, С.-Св-алкілсульфінілу,
С.4-Св-алкілсульфонілу, С.-Св-алкіламіно, ді-ІС--Св-алкіл|аміно, С.і-Св-алкоксикарбонілу, М-С4-Св-алкілкарбамоїлу, М, М-ди-Ї С.4-Св-алкіл)карбамоїлу, Со-Св-алканоїлу, Со-Св-алканоїлокси, Со-Св-алканоїламіно, М-С4-Св-алкіл-Со-Св-алканоїламіно, сульфамоїлу, М-С4-Св-алкілсульфамоїлу, М, М-ді-(С4-Св-алкіл|сульфамоїлу, С.-Св-алкансульфоніламіно, М-С4-Св-алкіл-С4-Св-алкансульфоніламіно, карбамоїло 1-Св-алкілу, М-С4-Св-алкілкарбамоїло --Се-алкілу, М,М-ді-(С4-Св-алкілІікарбамоїло 1-Св-алкілу, Со-Св-алканоїло 4-Св-алкілу, Со-Св-алканоїлоксиС 4-Св-алкілу, Со-Св-алканоїламіносС 1-Св-алкілу, М-С4-Св-алкіл-Со-Св-алканоїламіносС 4-Сев-алкілу і С--Св-алкоксикарбоніло 4-Св-алкілу, і де будь-яка С 4-Се-алкільна, Со-Св-алкенільна, Со-Св-алкінільна і Со-Св-алканоїльна група в межах С)! необов'язково має один або більше замісників, які можуть бути однаковими або різними, вибраних з галогену, гідрокси і С.-Св-алкілу, і/або необов'язково замісник, вибраний з ціано, нітро, карбокси, С 2-Св-алкенілу, Со-Св-алкінілу, С41-Св-алкокси, гідрокси С.-Св-алкокси і МЕ2Е?, де КЗ являє собою водень або С /-Су-алкіл і В? с являє собою водень або С.-С,-алкіл, о або ВЗ і в? разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють 4-, 5- або б--ленне кільце; і де будь-яка гетероциклічна група в межах С) 7-Х?- групи необов'язково має 1 або 2 оксо (50) або тіоксо (-5) замісники; Ге зо 4. Похідне хіназоліну формули І! відповідно до пункту 1, у якому кожний з В", 07, 02, Х! і Х? має будь-яке із значень, вказаних у пункті 1; і о СО! являє собою неароматичне насичене або частково насичене 4-, 5- або б-членне моноциклічне со гетероциклічне кільце з 1 або 2 кільцевим(и) гетероатомом(ами) азоту, де кільце зв'язане з групою Х 2-0О- за со допомогою кільцевого атома вуглецю, і де О необов'язково має 1 або 2 замісники, які можуть бути однаковими або різними, вибрані з галогену, ціано, нітро, гідрокси, карбамоїлу, акрилоїлу, С.і-Св-алкілу, Сі-Св-алкілтіо, - Со-Св-алкенілтіо, Со-Св-алкінілтію, С4-Св-алкілсульфінілу, Со-Св-алкенілсульфінілу, Со-Св-алкінілсульфінілу,
С.4-Св-алкілсульфонілу, Со-Св-алкенілсульфонілу, Со-Сев-алкінілсульфонілу, М-С.4-Св-алкілкарбамоїлу, М,М-ді-(С4-Св-алкіл|карбамоїлу, Со-Се-алканоїлу, сульфамоїлу, М- С.-Св-алкілсульфамоїлу, « М, М-ді-(С4-Св-алкіл|сульфамоїлу, карбамоїло.-Се-алкілу, М-С4-Св-алкілкарбамоїло --Се-алкілу, - т0 М,М-ді-(С4-Св-алкіл|карбамоїл 4-Се-алкілу, сульфамоїлС.і-Св-алкілу, /М-С4-Св-алкілсульфамоїлс 4-Св-алкілу, с М, М-ді-(С4-Св-алкіл|Ісульфамоїлс 4-Св-алкілу, Со-Св-алканоїлС 1-Св-алкілу, Со-Св-алканоїлоксиС -Св-алкілу, з» Со-Св-алканоїламіносС 1-Св-алкілу й М-С4-Св-алкілСо-Св-алканоїламіно-С 4-Св-алкілу, або з групи формули: 02-Х. уст де Х" являє собою СО ї 20 7 являє собою гетероциклічну групу, вибрану з морфоліно, піперидинілу, -1 піперазинілу і піролідинілу, і де 02 необов'язково має 1 або 2 замісники, які можуть бути однаковими або різними, вибрані з галогену, со гідрокси, С.-С.-алкілу, Со-С,-алканоїлу і Сі-С.-алкілсульфонілу, о і де будь-яка С4-Св-алкільна, або Со-Св-алканоїльна група в межах С необов'язково має 1 або 2 замісники, які можуть бути однаковими або різними, вибрані з галогену, гідрокси і С /-Св-алкілу і/або необов'язково о замісник, вибраний з ціано, Со-Св-алкенілу, Со-Св-алкінілу, С--Св-алкокси, Со-Св-алканоїлу, Со-Св-алканоїлокси до) і Мер, де Кг являє собою водень або С 4-Су.-алкіл і КЕ? являє собою водень або С /-Су-алкіл, і де будь-який
С.-С.-алкіл в 22 або Е? необов'язково має один або більше замісників, які можуть бути однаковими або різними, вибраних з галогену і гідрокси, і/або необов'язково замісник, вибраний з ціано і С.-С,-алкокси, 29 або ВЗ і в? разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють 4-, 5- або 6- членне кільце, яке не ГФ) містить кисню, де кільце необов'язкове має 1 або 2 замісники, які можуть бути однаковими або різними, на кю доступному кільцевому атомі вуглецю, вибрані з галогену, гідрокси, С.
4-С.-алкілу і Сі-Сз-алкілендіокси, і може необов'язково мати на будь-якому доступному кільцевому атомі азоту замісник (за умови, що кільце в такий спосіб не кватернізується), вибраний із С4-С;-алкілу, Со-С;-алканоїлу і С.-С.-алкілсульфонілу, бо і де будь-яка С 4-С.-алкільна або С.-С,-алканоїльна група, яка знаходиться як замісник на кільці, утвореному КУ ії КЕ? разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, необов'язково має один або більше замісників, які можуть бути однаковими або різними, вибраних з галогену і гідрокси, і/або необов'язково замісник, вибраний із С.-Су-алкілу і С.-С/-алкокси; і де будь-яка гетероциклічна група в межах С !-Х?-групи бе необов'язково має 1 або 2 оксо (50) або тіоксо (-5) замісники.
5. Похідне хіназоліну формули І відповідно до пункту 1, у якому кожний з В", 7, 52, Х і Х? має будь-яке із значень, вказаних у пункті 1; і СО! вибраний з піролідинілу і піперидинілу, зв'язаного з групою Х?-О- за допомогою кільцевого атома вуглецю і де піролідинільна або піперидинільна група необов'язково заміщена 1 або 2 групами, вибраними з галогену, Ціано, гідрокси, карбамоїлу, С.-Св-алкілу, С.і-Св-алкілтіо, С.-Св-алкілсульфінілу, С.і-Св-алкілсульфонілу, М-С4-Св-алкілкарбамоїлу, М,М-ді-(С4-Св-алкіл)карбамоїлу, Со-Св-алканоїлу, сульфамоїлу,
М-С.4-Св-алкілсульфамоїлу, М, М-ді-(С4-Св-алкіл|сульфамоїлу, карбамоїло.-Се-алкілу, М-С41-Св-алкілкарбамоїло 1-Се-алкілу, М,М-ді-(С4-Св-алкіл)карбамоїло 4-Св-алкілу, сульфамоїло.-Сев-алкілу, М-С4-Св-алкілсоульфамоїло 4-Св-алкілу, М, М-ді-(С4-Св-алкіл|сульфамоїло 4-Св-алкілу і
70. Со-Св-алканоїло 1-Св-алкілу, або з групи формули: 02-Х. де ХО являє собою СО і С) 2 являє собою гетероциклічну групу, вибрану з морфоліно, піперидино, піперазин-1-ілу, піролідин-1-ілу і піролідин-2-ілу, і де 02 необов'язково має 1 або 2 замісники, які можуть бути однаковими або різними, вибрані з галогену, 19 тідрокси, С.4-С.-алкілу, Со-С/-алканоїлу і С.-С.-алкілсульфонілу, і де будь-яка С4-Св-алкільна або Со-Св-алканоїльна група в межах С)! необов'язково має 1 або 2 замісники, які можуть бути однаковими або різними, вибрані з галогену, гідрокси і С 4-Св-алкілу, і/або необов'язково замісник, вибраний з ціано, Со-Св-алкенілу, Со-Св-алкінілу, С--Св-алкокси, Со-Св-алканоїлу, Со-Св-алканоїлокси і Мер, де Кг являє собою водень або С 4-Су.-алкіл і КЕ? являє собою водень або С /-Су-алкіл, і де будь-який 720 С.-С.-алкіл в 22 або Е? необов'язково має один або більше замісників, які можуть бути однаковими або різними, вибраних з галогену і гідрокси, і/або необов'язково замісник, вибраний з ціано, і С.-С,-алкокси, або 2 ії 2? разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють кільце, вибране з піролідин-1-ілу, піперидино і піперазин-1-ілу, де кільце необов'язкове має 1 або 2 замісники, які можуть бути однаковими або Га 25 різними, на доступному кільцевому атомі вуглецю, вибраних з галогену, гідрокси, С.-С,-алкілу і метилендіокси, і може необов'язково мати на будь-якому доступному кільцевому атомі азоту замісник (за умови, що кільце в і9) такий спосіб не кватернізується), вибраний із С.-С,-алкілу, Со-С.-алканоїлу і С.-С.-алкілсульфонілу, і де будь-яка С 4-С.-алкільна або С.-С,-алканоїльна група, яка знаходиться як замісник на кільці, утвореному БК? і Б? разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, необов'язково має один або більше Ге 30 замісників, які можуть бути однаковими або різними, вибраних з галогену і гідрокси, і/або необов'язково замісник, вибраний із С.4-С.-алкілу і С.-С,-алкокси; о і де будь-яка гетероциклічна група в межах 07-Х?-групи необов'язково має 1 або 2 оксо (0) замісники. со
6. Похідне хіназоліну формули І відповідно до будь-якого з попередніх пунктів, у якому Х ? представляє со простий зв'язок. Зо 7. Похідне хіназоліну формули І! відповідно до пункту 1, у якому кожний з К", 7, 52 і Х! має будь-яке із - значень, вказаних у пункті 1; і 0-Х? вибраний з піролідин-2-ілметилу, піролідин-З-ілу, піролідин-З-ілметилу, піперидин-4-ілу, піперидин-4-ілметилу і піперидин-З-ілу, де С! заміщений 1 або 2 групами, які можуть бути однаковими або « різними, вибраними з карбамоїлу, С.і-С,-алкілу, С.-С,-алкілсульфонілу, /М-С.-С.,-алкілкарбамоїлу, ш-в с М,М-ді-(С4-С.-алкіл|карбамоїлу, Со-С,-алканоїлу, сульфамоїлу, М-С.4-С.-алкілсульфамоїлу, М, М-ді-(С4-С.-алкіл|Ісульфамоїлу, карбамоїл С.4-Сз-алкілу, М-С.4-С.-алкілкарбамоїло 4-Сз-алкілу, ; т М,М-ді-(С4-С.-алкілІкарбамоїло 4-Сз-алкілу, Со-С,-алканоїлС 1-Сз-алкілу, аміноСо-С,-алканоїлу,
С.і-С.-алкіламіно-Сь-С,-алканоїлу, М,М-ді-ІС4-С.-алкіліаміноСо-С,-алканоїлу, Со-С,-алканоїлоксі-Со-С,-алканоїлу, аміноС.--Сз-алкілсульфонілу, /М-С.-С.,-алкіламіносС 1-Сз-алкілсульфонілу, - М, М-ді((С4-С.-алкіл|аміноС 1-Сз-алкілсульфонілу, піролідин-1-іл-Со-С,-алканоїлу, 3,4-метилендіоксипіролідин-1-іл-С.-С,-алканоїлу, піперидино-Со-С,-алканоїлу, піперазин-1-іл-Со-С,-алканоїлу, (ее) морфоліно-С2-С.-алканоїлу і групи формули: Га 2-Х. де Х? являє собою СО і 02 вибраний з піролідин-1-ілу, піролідин-2-ілу, морфоліно і піперидино, о і де будь-яка піролідин-1-ільна, піролідин-2-ільна, морфоліно, піперидино або піперазин-1-ільна група в до) межах замісника на ОО" або яка представлена 22 необов'язково має один або два замісники, які можуть бути однаковими або різними, вибрані з гідрокси, С4-С.-алкілу, Со-С.-алканоїлу і галогену, і де будь-яка Со-С.-алканоїльна група в заміснику на С)! необов'язково має один або два замісники, які можуть бути однаковими або різними, вибрані з гідрокси і С4-Сз-алкілу, ГФ) і де будь-яка С.-С,-алкільна група в заміснику на ОО необов'язково має один або два замісники, які можуть бути однаковими або різними, вибрані з гідрокси, С.-С,-алкокси і галогену, о і де будь-яка гетероциклічна група в межах 07-Х?-групи необов'язково має оксо (50) замісник.
8. Похідне хіназоліну формули І! відповідно до пункту 1, у якому кожний з К", 7, 52 і Х! має будь-яке із бо значень, вказаних у пункті 1; і 07-Х? вибраний з піролідин-3-ілу, піперидин-4-ілу і піперидин-3-ілу, де С! заміщений у 1-му положенні групою, вибраною З С.-С,-алкілу, С.-С,-алкілсульфонілу, Со-С,-алканоїлу, Со-С,-алканоїлС 1-Сз-алкілу, аміноСо-С,-алканоїлу, сС.-С,-алкіламіно-Со-С,-алканоїлу, М, М-ді-(С4-С.-алкіліаміноСо-С,-алканоїлу, 65 Со-С.-алканоїлоксі-Со-С,-алканоїлу, аміноС.--Сз-алкілсульфонілу, /М-С.-С.-алкіламіносС і-Сз-алкілсульфонілу, М, М-ді((С4-С.-алкіл|аміноС 1-Сз-алкілсульфонілу, піролідин-1-іл-Со-С,-алканоїлу,
3,4-метилендіоксипіролідин-1-іл-С.-С,-алканоїлу, піперидино-Со-С,-алканоїлу, піперазин-1-іл-Со-С,-алканоїлу, морфоліно-С--С,-алканоїлу і групи формули: а2-Х3., де Х являє собою СО і 02 являє собою піролідин-2-іл, і де будь-яка піролідин-1-ільна, піролідин-2-ільна, морфоліно, піперидино або піперазин-1-ільна група в межах замісника на С! або яка представлена О2 необов'язково має один або два замісники, які можуть бути однаковими або різними, вибрані з гідрокси, С4-С.-алкілу, Со-С.-алканоїлу і галогену, і де будь-яка Со-С,-алканоїльна група в заміснику на СО! необов'язково має один або два замісники, які 70 можуть бути однаковими або різними, вибрані з гідрокси і С.-Сз-алкілу, і де будь-яка С.-С,-алкільна група в заміснику на ОО необов'язково має один або два замісники, які можуть бути однаковими або різними, вибрані з гідрокси, С.-С,-алкокси і галогену, і де будь-яка гетероциклічна група в межах С 1-Х?-групи необов'язково має оксо (0) замісник.
9. Похідне хіназоліну формули І! відповідно до пункту 1, у якому кожний з К", 7, 52 і Х! має будь-яке із значень, вказаних у пункті 1; і 07-Х? являє собою групу формули А: "А во щ сч що о (8) у якій: В" вибраний з карбамоїлу, М-С4-Св-алкілкарбамоїлу, М,М-ді-ІС1-Св-алкілікарбамоїлу і групи формули: сч аз, де Х? являє собою СО і 22 являє собою гетероциклічну групу, вибрану з 4-, 5- або б-членної моноциклічної о гетероциклічної групи, яка містить 1 гетероатом азоту і необов'язково 1 або 2 гетероатоми, вибрані із сірки, с кисню й азоту, і де ОО? приєднаний до Х за допомогою кільцевого атома азоту, со і де 02 необов'язково має один або більше замісників, які можуть бути однаковими або різними, вибраних з че галогену, гідрокси, С4-С.-алкілу і Со-С,-алканоїлу, і де будь-яка С.-Св-алкільна або Со-Св-алканоїльна група в межах Б" необов'язково має один або більше замісників, які можуть бути однаковими або різними, вибраних з галогену, гідрокси і С 4-Св-алкілу, і/або « необов'язково замісник, вибраний з ціано, нітро, Со-Св-алкенілу, Со-Св-алкінілу і Сі-Св-алкокси, ВО вибраний з водню, С.-Св-алкілу, С.-Св-алкілтіо, С.і-Св-алкілсульфінілу, С.4-Св-алкілсульфонілу, З с С.-С -алканоїлу, карбамоїло.-Срв-алкілу, М-С4-Св-алкілкарбамоїло --Се-алкілу, : з» М, М-ді-(С4-Св-алкіл|Ікарбамоїле 4-Св-алкілу, сульфамоїлс.-Св-алкілу, М-С4-Св-алкілсульфамоїло 4-Св-алкілу, М, М-ді-(С4-Св-алкіл|сульфамоїло 4-Сь-алкілу і Со-Св-алканоїло -Св-алкілу, і де будь-яка С.-Св-алкільна або Со-Св-алканоїльна група в межах КЕ? необов'язково має один або більше - 15 замісників, які можуть бути однаковими або різними, вибраних з галогену, гідрокси і С 4-Св-алкілу, і/або необов'язково замісник, вибраний з ціано, нітро, Со-Св-алкенілу, Со-Св-алкінілу, С--Св-алкокси і МЕ2В?, де КУ со являє собою водень або С 4-Су-алкіл і КО являє собою водень або С /-С.-алкіл, і де будь-який С.-Су-алкіл в КЗ оз або БЕ? необов'язково має один або більше замісників, які можуть бути однаковими або різними, вибраних з галогену і гідрокси, і/або необов'язково замісник, вибраний з ціано, нітро і С.-С,-алкокси, о або ваз і ве разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють 4-, 5- або б--ленне кільце, яке що) необов'язково має 1 або 2 замісники, які можуть бути однаковими або різними, на доступному кільцевому атомі вуглецю, вибрані з галогену, гідрокси, С.і4-С;-алкілу ії С.-Сз-алкілендіокси, і може необов'язково мати на будь-якому доступному кільцевому атомі азоту замісник (за умови, що кільце в такий спосіб не кватернізується), вибраний із С.-С,-алкілу і Со-С.,-алканоїлу, о і де будь-яка С 4-С.-алкільна або С.-С,-алканоїльна група, яка знаходиться як замісник на кільці, утвореному КУ ії КЕ? разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, необов'язково має один або більше де замісників, які можуть бути однаковими або різними, вибраних з галогену і гідрокси, і/або необов'язково замісник, вибраний із С.4-С.-алкілу і С.-С,-алкокси, 6о і де будь-яка гетероциклічна група в межах 0 /-Х?-групи необов'язково має 1 або 2 оксо (5-0) або тіоксо (-5) замісники.
10. Похідне хіназоліну формули І відповідно до пункту 1, у якому кожний з К", 0", 52 іх! має будь-яке із значень, вказаних у пункті 1; і 01-Х? являє собою групу формули А: б5
"А й 40 й І І іно у якій: В" вибраний з М,М-ді-ІС41-Са-алкіл)карбамоїлу і групи формули: 02-Х. де Х? являє собою СО і 02 вибраний з піролідин-1-ілу, морфоліно і піперидино, і де 0? необов'язково має 1 або 2 замісники, які можуть бути однаковими або різними, вибрані із фтору, хлору, гідрокси, метилу й оксо, і де будь-яка С 1-С.-алкільна група в межах КК" необов'язково має 1 або 2 замісники, які можуть бути однаковими або різними, вибрані із фтору, хлору і гідрокси, і/або необов'язково замісник, вибраний з метокси, В? вибраний з водню, метилу, етилу, ізопропілу, ізобутилу і циклопропілметилу, і де будь-яка С 1-С.-алкільна група в межах БК? необов'язково має 1 або 2 замісники, які можуть бути однаковими або різними, вибрані із фтору, хлору і гідрокси, і/або необов'язково замісник, вибраний з метокси.
11. Похідне хіназоліну формули І! відповідно до будь-якого з попередніх пунктів, у якому К /-Х! вибраний з водню, С.і-Св-алюокси і С.-Су-алкоксісі-Св-алюокси, і де будь-яка С /-Св-алкоксигрупа в межах К"-Х! сч необов'язково має 1, 2 або З замісники, які можуть бути однаковими або різними, вибрані з гідрокси, фтору і о хлору.
12. Похідне хіназоліну формули І відповідно до будь-якого з попередніх пунктів, у якому С! являє собою фтор і 52 являє собою хлор. сч
13. Похідне хіназоліну формули І! відповідно до будь-якого з попередніх пунктів, у якому Б ХХ! вибраний з водню і С.-С,-алкокси. о
14. Похідне хіназоліну формули: со со ч- НМ (2 о хх « М (з! ші с А ч -й у якій: -І В"-Х! являє собою С.-С.-алкокси; 07-Х? являє собою групу формули А: (ее) "А (95) о 50 ще) 4 І в Ф) г у якій: В" являє собою М,М-диметилкарбамоїл або морфолінокарбоніл; во З являє собою водень або метил; С! являє собою фтор; і 2 являє собою хлор; або його фармацевтично прийнятна сіль.
15. Похідне хіназоліну формули І відповідно до пункту 1, у якому: бо В/!-Х- вибраний з водню, метокси, етокси і 2-метоксіетокси;
х2 представляє простий зв'язок; СО! являє собою неароматичне насичене 5- або б-членне моноциклічне гетероциклічне кільце з 1 гетероатомом азоту і необов'язково 1 гетероатомом, вибраним з кисню й азоту, де кільце зв'язане з групою Х2-О- за допомогою атома вуглецю в кільці, де атом азоту будь-якої МН-групи в С необов'язково має замісник, вибраний з ціано, карбамоїлу,
С.-С,-алкілу, Со-Св-алкенілу, Со-Св-алкінілу, С.і-С;-алкілсульфонілу, М-С.4-С.-алкілкарбамоїлу, М,М-ді-(С4-С.-алкіл|карбамоїлу, Со-С,-алканоїлу, сульфамоїлу, М-С.4-С.-алкілсульфамоїлу, М, М-ді-(С4-С.-алкіл|Ісульфамоїлу, ціаноС.-С.-алкілу, С.-С,-алкоксісС-С.-алкілу, аміноСо-С,-алканоїлу,
С.і-С.-алкіламіно-С.-С,-алканоїлу, М, М-ді-(С4-С.-алкіл|ІіаміноСо-С-алканоїлу, карбамоїло.-Сз-алкілу, М-С4-С-алкілкарбамоїлС 1-Сз-алкілу, -М,М-ді-|ІС41-Су-алкіл|карбамоїлС /-Сз-алкілу, С.4-Су-алкоксіс /-Сз-алкіла(О) 4 (де а являє собою 0, 1 або 2) аміноС /-Сз-алкіл5(О)., (де 4 являє собою 0, 1 або 2), М-С4-С.-алкіламіноС 1-Сз-алкіла(О) у (де д являє собою 0, 1 або 2) і М,М-ді|С 1-С.-алкіл|іаміноС 1-Сз-алкіле(О)у (де д являє собою 0,1 або 2), с - ! ! є, , і)" необов'язково має на будь-якому доступному атомі вуглецю в кільці 1 або 2 замісники, вибраних з
С.-С,-алкілу, Со-Св-алкенілу і Со-Сев-алкінілу, і де будь-який С 1-С.-алкіл, Со-Св-алкеніл або Со-Св-алкініл у 0! необов'язково має 1 або 2 замісники, які можуть бути однаковими або різними, вибрані із фтору і хлору; і в її 02 кожен незалежно вибраний із фтору, хлору і брому; або його фармацевтично прийнятна сіль.
16. Похідне хіназоліну формули І відповідно до пункту 1, у якому: В"-Х"- вибраний з водню, С.і-Су-алкокси і С.-Су-алкоксісС 4-Су/-алкокси; х2 представляє простий зв'язок; с СО являє собою повністю насичене 5- або б-членне моноциклічне гетероциклічне кільце з 1 гетероатомом г) азоту і необов'язково 1 додатковим гетероатомом, вибраним з кисню, азоту і сірки, де кільце зв'язане з групою Х2-О- за допомогою атома вуглецю в кільці, і де 0! має один замісник на кільцевому атомі вуглецю, вибраний з карбамоїлу, М-С.4-Су; алкілкарбамоїлу, М,М-ді-(С4-С.-алкіл|карбамоїлу, карбамоїло.-Сз-алкілу,
М-С.-С.-алкілкарбамоїлс 4-Сз-алкілу, М, М-ді-(С4-С.-алкілІікарбамоїлс 4-Сз-алкілу, Со-С.-алканоїлу, с аміноСо-С,-алканоїлу, сС.-С,-алкіламіно-Со-С,-алканоїлу, М,М-ді-(С4-С.-алкіліаміноСо-С,-алканоїлу, «3 піролідин-1-іл-Со-С,-алканоїлу, піперидино-Со-С,-алканоїлу, піперазин-1-іл-С.-С,-алканоїлу і морфоліно-Со-С,-алканоїлу, або групи формули: о О2-Х3., со де Х? являє собою СО і 02 вибраний з піролідин-1-ілу, морфоліно і піперидино, їм і де атом азоту будь-якої МН-групи в С)" необов'язково має замісник, вибраний із С4-Су-алкілу, с! являє собою фтор; і (в2-хлор; « або його фармацевтично прийнятна сіль.
17. Похідне хіназоліну формули І відповідно до пункту 1, вибране з: - с 4-(3-хлор-2-фтораніліно)-6-411-(метилсульфоніл)піперидин-4-іл|окси)-7-метоксихіназоліну; а 6-11-(«карбамоїлметил)піперидин-4-іл|окси)-4-(3-хлор-2-фтораніліно)-7-метоксихіназоліну; "» або його фармацевтично прийнятної кислотно-адитивної солі.
18. Похідне хіназоліну формули І відповідно до пункту 1, вибране з: 4-(3-хлор-2-фтораніліно)-7-метокси-6-(1-метилпіролідин-З-іл)окси)хіназоліну; -і 4-(3-хлор-2-фтораніліно)-7-метокси-6-((піперидин-4-іл)окси|хіназоліну; 4-(3-хлор-2-фтораніліно)-7-метокси-6-(піперидин-4-іл)метокси|)хіназоліну; 4-(3-хлор-2-фтораніліно)-7-метокси-6-(1-метилпіперидин-4-іл)окси)хіназоліну; (95) 4-(3-хлор-2-фтораніліно)-7-метокси-6-(1-метилпіперидин-4-іл)метокси|хіназоліну; о 50 4-(3-хлор-2-фтораніліно)-7-метокси-6-(2-(1-метилпіперидин-4-іл)етокси)хіназоліну; 4-(3-хлор-2-фтораніліно)-7-метокси-6-111-(2-метоксіетил)піперидин-4-іл|окси)хіназоліну; що) 4-(3-хлор-2-фтораніліно)-7-метокси-6-111-(2-метоксіетил)піперидин-4-іл|метокси)хіназоліну; 4-(3-хлор-2-фтораніліно)-6-411-(метилсульфоніл)піперидин-4-іл|метокси)-7-метоксихіназоліну; 6-11-(карбамоїлметил)піперидин-4-іл|метокси)-4-(3-хлор-2-фтораніліно)-7-метоксихіназоліну; 4-(3-хлор-2-фтораніліно)-6-411-(ціанометил)піперидин-4-іл|окси)-7-метоксихіназоліну; 4-(3-хлор-2-фтораніліно)-6-411-(ціанометил)піперидин-4-іл|метокси)-7-метоксихіназоліну; о 4-(3-хлор-2-фтораніліно)-6-К1-ціанопіперидин-4-іл)метокси|-7-метоксихіназоліну; іме) 6-(1-ацетилпіперидин-4-ілокси)-4-(З-хлор-2-фтораніліно)-7-метоксихіназоліну; 4-(3-хлор-2-фтораніліно)-6-(1-(М,М-диметиламіноацетил)піперидин-4-ілокси)|-7-метоксихіназоліну; 60 6-(1-(М,М-диметилсульфамої!л)піперидин-4-ілокси |-4-(3З-хлор-2-фтораніліно)-7-метоксихіназоліну; 4-(3-хлор-2-фтораніліно)-7-метокси-6-(/1-(морфоліноацетил)піперидин-4-ілокси)хіназоліну; 4-(3-хлор-2-фтораніліно)-7-метокси-6-|1-(піролідин-1-ілацетил)піперидин-4-ілокси)хіназоліну; 4-(3-хлор-2-фтораніліно)-6-11-ІЗ--диметиламіно)пропілсульфоніл|піперидин-4-ілокси)-7-метоксихіназоліну; 4-(3-хлор-2-фтораніліно)-6-(/1-(метилсульфоніл)піперидин-З-іл|окси)-7-метоксихіназоліну; 65 4-(3-хлор-2-фтораніліно)-6-КЗК)-1--(метилсульфоніл)піперидин-3-ілокси|-7-метоксихіназоліну; 4-(3-хлор-2-фтораніліно)-6-(35)-1--(метилсульфоніл)піперидин-3-ілокси)|-7-метоксихіназоліну;
6-(1-ацетилпіперидин-3-ілокси)-4-(З-хлор-2-фтораніліно)-7-метоксихіназоліну; 4-(3-хлор-2-фтораніліно)-6-((25,45)-2-(М,М-диметилкарбамоїл)піролідин-4-ілокси)|-7-метоксихіназоліну; 4-(3-хлор-2-фтораніліно)-6-((25,45)-2-(М,М-диметилкарбамоїл)-1-метилпіролідин-4-ілокси|-7-метоксихіназолін у; й 4-(3-хлор-2-фтораніліно)-6-(1-(М,М-диметиламіноацетил)піперидин-3-ілокси|-7-метоксихіназоліну; 4-(3-хлор-2-фтораніліно)-6-((3К)-1-(М,М-диметиламіноацетил)піперидин-3-ілокси|-7-метоксихіназоліну; 4-(3-хлор-2-фтораніліно)-6-((35)-1-(-М,М-диметиламіноацетил)піперидин-3-ілокси|-7-метоксихіназоліну; 4-(3-хлор-2-фтораніліно)-6-|/1-(гідроксіацетил)піперидин-З-ілокси|-7-метоксихіназоліну; 70 6-П1-(ацетоксіацетил)піперидин-З-ілокси|-4-(3-хлор-2-фтораніліно)-7-метоксихіназоліну; 4-(3-хлор-2-фтораніліно)-6-((3К)-1--(метилсульфоніл)піролідин-3-ілокси|-7-метоксихіназоліну; 4-(3-хлор-2-фтораніліно)-6-((35)-1--"метилсульфоніл)піролідин-3-ілокси|-7-метоксихіназоліну; 4-(3-хлор-2-фтораніліно)-7-метокси-6-1(25)-1-метилсульфонілпіролідин-2-іл|метокси)хіназоліну; 4-(3-хлор-2-фтораніліно)-7-метокси-6-Щ1(2К)-1-метилсульфонілпіролідин-2-іл|метокси)хіназоліну; 4-(3-хлор-2-фтораніліно)-7-метокси-6-11-(метилсульфоніл)піролідин-3-іл|метокси)хіназоліну; 4-(3-хлор-2-фтораніліно)-6-((3К)-1-метилпіролідин-3-ілокси)|-7-метоксихіназоліну; 4-(3-хлор-2-фтораніліно)-6-((35)-1-метилпіролідин-3-ілокси)|-7-метоксихіназоліну; 4-(3-хлор-2-фтораніліно)-7-метокси-6-1(25)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси)хіназоліну; 4-(3-хлор-2-фтораніліно)-7-метокси-6-(1-метилпіролідин-3-іл)метокси)хіназоліну; 6-(3К)-1-ацетилпіролідин-3-ілокси)|-4-(3-хлор-2-фтораніліно)-7-метоксихіназоліну; 6-1(25)-1-ацетилпіролідин-2-іл|Іметокси)-4-(3-хлор-2-фтораніліно)-7-метоксихіназоліну; 6-Щ(2К)-1-ацетилпіролідин-2-іл|метокси)-4-(3-хлор-2-фтораніліно)-7-метоксихіназоліну; 6-(1-ацетилпіролідин-3-іл)уметокси)|-4-(3-хлор-2-фтораніліно)-7-метоксихіназоліну; 4-(З-хлор-2-фтораніліно)-7-метокси-6-|(35)-1-(М,М-диметилсульфамоїл)піролідин-З-ілокси)хіназоліну; сч 4-(3-хлор-2-фтораніліно)-7-метокси-6-1(25)-1-(морфоліноацетил)піролідин-2-іл|метокси)хіназоліну; 4-(3-хлор-2-фтораніліно)-7-метокси-6-1(25)-1-(гідроксіацетил)піролідин-2-іл|метокси)хіназоліну; і) 4-(3-хлор-2-фтораніліно)-7-метокси-6-(піперидин-3-ілокси)хіназоліну; 4-(3-хлор-2-фтораніліно)-6-(25,4К)-2-(М,М-диметилкарбамоїл)-1-метилпіролідин-4-ілокси|-7-метоксихіназолін у; зо 4-(3-хлор-2-фтораніліно)-6-К2К,4К)-2-(М,М-диметилкарбамоїл)-1-метилпіролідин-2-ілокси|-7-метоксихіназолін їй у; 4-(3-хлор-2-фтораніліно)-7-метокси-6-1(25)-1-(М-метиламіноацетил)піролідин-2-іл|метокси)хіназоліну; с 4-(3-хлор-2-фтораніліно)-7-метокси-6-11(25)-1-(М,М-диметиламіноацетил)піролідин-2-іл|метокси)хіназоліну; 4-(3-хлор-2-фтораніліно)-7-метокси-6-1(25)-1-(піролідин-1-ілацетил)піролідин-2-іл|метокси)хіназоліну; со 4-(3-хлор-2-фтораніліно)-7-метокси-6-(2К5,4К)-1-метил-2-(морфолінокарбоніл)-піролідин-4-ілоксиЇхіназоліну; ї- 4-(3-хлор-2-фтораніліно)-7-метокси-6-((35)-піперидин-3-ілокси)хіназоліну; 6-(35)-1-ацетилпіперидин-3-ілокси1|-4-(З-хлор-2-фтораніліно)-7-метоксихіназоліну; 4-(3-хлор-2-фтораніліно)-7-метокси-6-((35)-1--"метилсульфоніл)піперидин-3-ілокси|)хіназоліну; 4-(3-хлор-2-фтораніліно)-6-(35)-1-(диметиламіно)ацетил|піперидин-3-ілокси)-7-метоксихіназоліну; « 4-(3-хлор-2-фтораніліно)-7-метокси-6-|1-(піролідин-1-ілацетил)піперидин-З-ілокси)хіназоліну; з с 4-(3-хлор-2-фтораніліно)-7-метокси-6-((35)-1-(піролідин-1-ілацетил)піперидин-3-ілокси)хіназоліну;
. 4-(3-хлор-2-фтораніліно)-6-((21)-1-(3,4-метилендіоксипіролідин-1-ілацетил)піролідин-2-іл|Іметокси)-7-меток и? сихіназоліну; 4-(3-хлор-2-фтораніліно)-7-метокси-6-11(25)-1--1-метилпіперазин-4-ілацетил)піролідин-2-іл|метокси)хіназоліну; 4-(3-хлор-2-фтораніліно)-7-метокси-6-11(25)-1--1-метилпіперазин-4-ілацетил)піролідин-2-іл|метокси)хіназоліну; -І 4-(3-хлор-2-фтораніліно)-6-КЗК)-1-(гідроксіацетил)піролідин-З-ілокси|-7-метоксихіназоліну; 4-(3-хлор-2-фтораніліно)-7-метокси-6-1(25)-1-(2-гідроксіізобутирил)піролідин-2-іл|метокси)хіназоліну; со 4-(3-хлор-2-фтораніліно)-7-метокси-6-11-(25)-1-метилпіролідин-2-ілкарбоніл|піперидин-3-ілокси)хіназоліну; 2) 4-(3-хлор-2-фтораніліно)-7-метокси-6-(1-(М,М-диметилкарбамоїлметил)піперидин-3-ілокси)хіназоліну; 4-(3-хлор-2-фтораніліно)-7-метокси-6-(1-(3,3-дифторпіролідин-1-ілацетил)піперидин-3-ілокси)хіназоліну; о 4-(3-хлор-2-фтораніліно)-7-метокси-6-11-І((ЗК)-3-гідроксипіролідин-1-іліацетил|піперидин-З-ілокси)хіназоліну; Ге 4-(3-хлор-2-фтораніліно)-7-метокси-6-11-(4-метил-3З-оксопіперазин-1-іллуацетил|піперидин-З-ілокси)хіназоліну; 4-(3-хлор-2-фтораніліно)-7-метокси-6-11-(4-ацетилпіперазин-1-іл)ацетил|піперидин-3-ілокси)хіназоліну і 4-(3-хлор-2-фтораніліно)-7-метокси-6--(2К)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси)хіназоліну; 5Б або його фармацевтично прийнятної солі.
19. Похідне хіназоліну формули І, як вказано в пункті 1, або його фармацевтично прийнятна сіль, для (Ф, застосування як лікарського засобу. ка 20. Спосіб одержання похідного хіназоліну формули І, як визначено в пункті 1, який передбачає: спосіб (а) взаємодію сполуки формули ІІ: 60 б5
НИ (52 Н -- М (3 шт Е--х МІ де В", Х!, с! і 02 мають будь-які зі значень, вказаних у пункті 1, за винятком того, що будь-яка 7/5 функціональна група, при необхідності, захищена, із сполукою формули ІП: а1-х2-1а9, (П) де 2 ї Х? мають будь-які зі значень, вказаних у пункті 1, за винятком того, що будь-яка функціональна група, при необхідності, захищена і І д являє собою групу, що витісняється, і потім будь-яку наявну захисну групу видаляють за допомогою звичайних способів; або спосіб (б) взаємодію сполуки формули ЇЇ, як вказано в способі (а), із сполукою формули О1-Х?-ОН в умовах Мітцунобу, де 2 ії Х? мають будь-які зі значень, вказаних у пункті 1, за винятком того, що будь-яка функціональна група, при необхідності, захищена, і потім будь-яку наявну захисну групу видаляють за допомогою звичайних способів; і, необов'язково, утворення фармацевтично прийнятної солі похідного хіназоліну формули І. с
21. Спосіб одержання похідного хіназоліну формули І, як визначено в пункті 1, який передбачає: г) модифікацію замісника в або введення замісника в інше похідне хіназоліну формули | або його фармацевтично прийнятну сіль, як визначено в пункті 1, за винятком того, що будь-яка функціональна група, при необхідності, захищена, і після цього видалення будь-якої наявної захисної групи за допомогою звичайних способів; с і, необов'язково, утворення фармацевтично прийнятної солі похідного хіназоліну формули І. о
22. Фармацевтична композиція, яка містить похідне хіназоліну формули І або його фармацевтично прийнятну сіль, як вказано в пункті 1, у сполученні з фармацевтично прийнятним розріджувачем або носієм. ме)
23. Застосування похідного хіназоліну формули І або його фармацевтично прийнятної солі, як визначено со вище, для приготування лікарського засобу, який має антипроліферативну дію у теплокровної тварини. Зо
24. Спосіб забезпечення антипроліферативної дії у теплокровної тварини, яка має потребу в такому ї- лікуванні, який передбачає введення вказаній тварині похідного хіназоліну формули І або його фармацевтично прийнятної солі, як вказано в пункті 1.
25. Сполука формули В або її сіль: « в ,
- . и? НМ (2 у -І -- М (3 (ее) шт (95) й Е! х М о : рі м! ов1:02 : : де У являє собою водень або групу, що витісняється;і К", Х", 0 і (37 мають значення, вказані в пункті 1. Ко) Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних мікросхем", 2007, М З, 15.03.2007. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і 29 науки України. іме) 60 б5
UA20041008762A 2002-03-28 2003-03-26 Похідні 4-анілінохіназоліну як антипроліферативні засоби UA78302C2 (uk)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB0207323A GB0207323D0 (en) 2002-03-28 2002-03-28 Compounds
GB0230086A GB0230086D0 (en) 2002-12-24 2002-12-24 Compounds
GB0301916A GB0301916D0 (en) 2003-01-28 2003-01-28 Compounds
PCT/GB2003/001306 WO2003082831A1 (en) 2002-03-28 2003-03-26 4-anilino quinazoline derivatives as antiproliferative agents

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA78302C2 true UA78302C2 (uk) 2007-03-15

Family

ID=28678580

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UA20041008762A UA78302C2 (uk) 2002-03-28 2003-03-26 Похідні 4-анілінохіназоліну як антипроліферативні засоби

Country Status (29)

Country Link
US (4) US20050215574A1 (uk)
EP (1) EP1487806B1 (uk)
JP (2) JP3891493B2 (uk)
KR (1) KR101006947B1 (uk)
CN (1) CN100439344C (uk)
AR (1) AR039203A1 (uk)
AT (1) ATE473215T1 (uk)
AU (1) AU2003214443B8 (uk)
BR (1) BR0308670A (uk)
CA (1) CA2479642C (uk)
CY (1) CY1111039T1 (uk)
DE (1) DE60333262D1 (uk)
DK (1) DK1487806T3 (uk)
ES (1) ES2346135T3 (uk)
HK (2) HK1070888A1 (uk)
IL (2) IL164135A0 (uk)
IS (1) IS2855B (uk)
MX (1) MXPA04009486A (uk)
MY (1) MY158054A (uk)
NO (1) NO329542B1 (uk)
NZ (1) NZ535014A (uk)
PL (1) PL214880B1 (uk)
PT (1) PT1487806E (uk)
SA (1) SA03240080B1 (uk)
SI (1) SI1487806T1 (uk)
TW (2) TW200813014A (uk)
UA (1) UA78302C2 (uk)
UY (1) UY27742A1 (uk)
WO (1) WO2003082831A1 (uk)

Families Citing this family (69)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PT1731511E (pt) * 1999-06-21 2015-11-13 Boehringer Ingelheim Pharma Heterociclos bicíclicos, medicamentos contendo estes compostos, a sua utilização e processos para a sua preparação
US7019012B2 (en) * 2000-12-20 2006-03-28 Boehringer Ingelheim International Pharma Gmbh & Co. Kg Quinazoline derivatives and pharmaceutical compositions containing them
ES2320980T3 (es) * 2001-11-03 2009-06-01 Astrazeneca Ab Derivados de quinazolina como agentes antitumorales.
GB0126433D0 (en) * 2001-11-03 2002-01-02 Astrazeneca Ab Compounds
KR101019131B1 (ko) * 2001-11-19 2011-03-07 인터레우킨 제네틱스, 인코포레이티드 염증성 질환 및 감염성 질환에 대한 감수성 및 전사에영향을 미치는 인터루킨-1 좌의 기능적 다형성
TW200813014A (en) * 2002-03-28 2008-03-16 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
US6924285B2 (en) 2002-03-30 2005-08-02 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Bicyclic heterocyclic compounds, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and process for preparing them
IL164167A0 (en) * 2002-03-30 2005-12-18 Boehringer Ingelheim Pharma 4-(N-phenylamino)-quinazolines/ quinolines as tyrosine kinase inhibitors
DE10214412A1 (de) * 2002-03-30 2003-10-09 Boehringer Ingelheim Pharma Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE10221018A1 (de) * 2002-05-11 2003-11-27 Boehringer Ingelheim Pharma Verwendung von Hemmern der EGFR-vermittelten Signaltransduktion zur Behandlung von gutartiger Prostatahyperplasie (BPH)/Prostatahypertrophie
EP1521747B1 (en) 2002-07-15 2018-09-05 Symphony Evolution, Inc. Receptor-type kinase modulators and methods of use
GB0309009D0 (en) * 2003-04-22 2003-05-28 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
GB0309850D0 (en) * 2003-04-30 2003-06-04 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
GB0317665D0 (en) 2003-07-29 2003-09-03 Astrazeneca Ab Qinazoline derivatives
WO2005012290A1 (en) * 2003-07-29 2005-02-10 Astrazeneca Ab Piperidyl-quinazoline derivatives as tyrosine kinase inhibitors
EP1664030A1 (en) * 2003-09-16 2006-06-07 AstraZeneca AB Quinazoline derivatives
WO2005026157A1 (en) * 2003-09-16 2005-03-24 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
JP2007505873A (ja) * 2003-09-16 2007-03-15 アストラゼネカ アクチボラグ チロシンキナーゼ阻害剤としてのキナゾリン誘導体
SI1667991T1 (sl) * 2003-09-16 2008-10-31 Astrazeneca Ab Kinazolinski derivati kot inhibitorji tirozin kinaze
GB0321648D0 (en) * 2003-09-16 2003-10-15 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
PT1667992E (pt) * 2003-09-19 2007-04-30 Astrazeneca Ab Derivados de quinazolina
DE602004004811T2 (de) * 2003-09-19 2007-11-22 Astrazeneca Ab Chinazolinderivate
GB0322409D0 (en) * 2003-09-25 2003-10-29 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
EP1670786A1 (en) * 2003-09-25 2006-06-21 Astrazeneca AB Quinazoline derivatives
MXPA06005024A (es) * 2003-11-06 2006-07-06 Pfizer Prod Inc Combinaciones de inhibidor de erbb2 selectivo/anticuerpos anti-erbb en el tratamiento del cancer.
GB0326459D0 (en) * 2003-11-13 2003-12-17 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
WO2005075439A1 (en) * 2004-02-03 2005-08-18 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
ME01267B (me) 2004-05-06 2013-06-20 Warner Lambert Co 4-fenilaminokinazolin-6-ilamidi
CN1993349A (zh) * 2004-06-04 2007-07-04 阿斯利康(瑞典)有限公司 作为erbb受体酪氨酸激酶的喹唑啉衍生物
WO2006064196A1 (en) * 2004-12-14 2006-06-22 Astrazeneca Ab Pyrazolopyrimidine compounds as antitumor agents
MX2007010399A (es) * 2005-02-26 2007-09-25 Astrazeneca Ab Derivados de quinazolina en la forma de inhibidores de cinasa de tirosina.
GB0504474D0 (en) * 2005-03-04 2005-04-13 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0508717D0 (en) * 2005-04-29 2005-06-08 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0508715D0 (en) * 2005-04-29 2005-06-08 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0509227D0 (en) * 2005-05-05 2005-06-15 Chroma Therapeutics Ltd Intracellular enzyme inhibitors
EP1919900A2 (de) * 2005-08-22 2008-05-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh Bicyclische heterocyclen, diese verbindungen enthaltende arzneimittel, deren verwendung und verfahren zu ihrer herstellung
WO2007034144A1 (en) * 2005-09-20 2007-03-29 Astrazeneca Ab 4- (ih-indazol-s-yl-amino)-quinazoline compounds as erbb receptor tyrosine kinase inhibitors for the treatment of cancer
US20090239861A1 (en) * 2005-09-20 2009-09-24 Robert Hugh Bradbury Quinazoline derivatives as anticancer agents
CA2629244C (en) 2005-11-11 2014-08-05 Boehringer Ingelheim International Gmbh Quinazoline derivatives for the treatment of cancer diseases
WO2007063291A1 (en) * 2005-12-02 2007-06-07 Astrazeneca Ab 4-anilino-substituted quinazoline derivatives as tyrosine kinase inhibitors
ATE443053T1 (de) * 2005-12-02 2009-10-15 Astrazeneca Ab Als inhibitoren von erbb-tyrosinkinase verwendete chinazoleinderivate
EP1968579A1 (en) * 2005-12-30 2008-09-17 Astex Therapeutics Limited Pharmaceutical compounds
WO2008034776A1 (en) * 2006-09-18 2008-03-27 Boehringer Ingelheim International Gmbh Method for treating cancer harboring egfr mutations
EP1921070A1 (de) 2006-11-10 2008-05-14 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstelllung
JP5377332B2 (ja) 2007-02-06 2013-12-25 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 二環式へテロ環、それらの化合物を含む薬剤、その使用及びその製法
TWI377944B (en) * 2007-06-05 2012-12-01 Hanmi Holdings Co Ltd Novel amide derivative for inhibiting the growth of cancer cells
PL2245026T3 (pl) 2008-02-07 2013-01-31 Boehringer Ingelheim Int Spirocykliczne heterocykle, leki zawierające te związki, ich zastosowanie i sposób ich produkcji
WO2009138779A1 (en) * 2008-05-13 2009-11-19 Astrazeneca Ab Combination comprising 4- (3-chloro-2-fluoroanilino) -7-meth0xy-6- { [1- (n-methylcarbamoylmethyl) piperidin- 4-yl] oxyjquinazoline
ES2444128T3 (es) * 2008-05-13 2014-02-24 Astrazeneca Ab Nueva SAL-554
CN101584696A (zh) 2008-05-21 2009-11-25 上海艾力斯医药科技有限公司 包含喹唑啉衍生物的组合物及制备方法、用途
US8263768B2 (en) 2008-08-08 2012-09-11 Boehringer Ingelheim International Gmbh Process for the stereoselective preparation of bicyclic heterocycles
CA2733153C (en) 2008-08-08 2016-11-08 Boehringer Ingelheim International Gmbh Cyclohexyloxy substituted heterocycles, pharmaceutical compositions containing these compounds and processes for preparing them
CA2995880C (en) 2009-01-16 2021-01-05 Exelixis, Inc. Processes for preparing n-(4-{[6,7-bis(methyloxy)quinolin-4-yl]oxy}phenyl)-n'-(4-fluorophenyl)cyclopropane-1,1-dicarboxamide
KR20120007059A (ko) 2009-04-23 2012-01-19 아스트라제네카 아베 4―（3―클로로―2―플루오로―아닐리노）―7―메톡시―6―［［1―（ｎ―메틸카르바모일메틸）―피페리딘―4―일］옥시］퀴나졸린의 제조 방법
ES2731901T3 (es) 2009-07-06 2019-11-19 Boehringer Ingelheim Int Proceso para el secado de BIBW2992, de sus sales y de formulaciones farmacéuticas sólidas que comprenden este ingrediente activo
EP2289881A1 (de) * 2009-08-06 2011-03-02 Boehringer Ingelheim International GmbH Verfahren zur stereoselektiven Synthese bicyclischer Heterocyclen
UA108618C2 (uk) 2009-08-07 2015-05-25 Застосування c-met-модуляторів в комбінації з темозоломідом та/або променевою терапією для лікування раку
WO2012104206A1 (de) 2011-02-01 2012-08-09 Boehringer Ingelheim International Gmbh 9-[4-(3-chlor-2-fluor-phenylamino)-7-methoxy-chinazolin-6- yloxy]-1,4-diaza-spiro[5.5]undecan-5-on dimaleat, dessen verwendung als arzneimittel und dessen herstellung
WO2012122058A2 (en) 2011-03-04 2012-09-13 Newgen Therapeutics, Inc. Alkyne substituted quinazoline compound and methods of use
WO2012155339A1 (zh) 2011-05-17 2012-11-22 江苏康缘药业股份有限公司 4-苯胺-6-丁烯酰胺-7-烷醚喹唑啉衍生物及其制备方法和用途
KR101272613B1 (ko) * 2011-10-05 2013-06-10 한미사이언스 주식회사 1-(4-(4-(3,4-디클로로-2-플루오로페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일옥시)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온 염산염의 제조 방법 및 이에 사용되는 중간체
EP2752413B1 (en) 2012-03-26 2016-03-23 Fujian Institute Of Research On The Structure Of Matter, Chinese Academy Of Sciences Quinazoline derivative and application thereof
CN102659692B (zh) 2012-05-04 2014-04-09 郑州泰基鸿诺药物科技有限公司 双联厄洛替尼及其制备方法
JP2015524400A (ja) 2012-07-19 2015-08-24 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ９−［４−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−７−メトキシ−キナゾリン−６−イルオキシ］−１，４−ジアザ−スピロ［５．５］ウンデカン−５−オンのフマル酸塩、その薬物としての使用及び調製
KR20140096571A (ko) * 2013-01-28 2014-08-06 한미약품 주식회사 1-(4-(4-(3,4-디클로로-2-플루오로페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일옥시)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온의 제조방법
MY186126A (en) 2013-03-06 2021-06-24 Astrazeneca Ab Quinazoline inhibitors of activating mutant forms of epidermal growth factor receptor
US9242965B2 (en) 2013-12-31 2016-01-26 Boehringer Ingelheim International Gmbh Process for the manufacture of (E)-4-N,N-dialkylamino crotonic acid in HX salt form and use thereof for synthesis of EGFR tyrosine kinase inhibitors
CN104530063B (zh) * 2015-01-13 2017-01-18 北京赛特明强医药科技有限公司 喹唑啉并杂环类化合物及其制备方法和作为用于治疗癌症的表皮生长因子受体抑制剂的应用
AR113451A1 (es) * 2017-10-18 2020-05-06 Spectrum Pharmaceuticals Inc Inhibidores de tirosina quinasas de la familia de los egfr mutantes

Family Cites Families (88)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2616582A (en) * 1950-11-28 1952-11-04 Whitney Kappes Co Bung
IT1019480B (it) * 1973-10-27 1977-11-10 Deutsche Automobilgesellsch Perfezionamento negli elettrodi di zinco picaricabili
US3985749A (en) * 1975-12-22 1976-10-12 Eastman Kodak Company Process for preparation of 4-aminoquinazoline
JPS5538325A (en) 1978-09-11 1980-03-17 Sankyo Co Ltd 4-anilinoquinazoline derivative and its preparation
US4335127A (en) * 1979-01-08 1982-06-15 Janssen Pharmaceutica, N.V. Piperidinylalkyl quinazoline compounds, composition and method of use
US4456359A (en) 1981-11-04 1984-06-26 Ciba-Geigy Ag Flat photographic sheet processing cassette
GB2160201B (en) 1984-06-14 1988-05-11 Wyeth John & Brother Ltd Quinazoline and cinnoline derivatives
KR910006138B1 (ko) 1986-09-30 1991-08-16 에자이 가부시끼가이샤 환상아민 유도체
IL89029A (en) 1988-01-29 1993-01-31 Lilly Co Eli Fungicidal quinoline and cinnoline derivatives, compositions containing them, and fungicidal methods of using them
US4921863A (en) * 1988-02-17 1990-05-01 Eisai Co., Ltd. Cyclic amine derivatives
CA1340821C (en) * 1988-10-06 1999-11-16 Nobuyuki Fukazawa Heterocyclic compounds and anticancer-drug reinforcing agents containing them as effective components
US5252586A (en) * 1990-09-28 1993-10-12 The Du Pont Merck Pharmaceutical Company Ether derivatives of alkyl piperidines and pyrrolidines as antipsychotic agents
US5721237A (en) * 1991-05-10 1998-02-24 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Protein tyrosine kinase aryl and heteroaryl quinazoline compounds having selective inhibition of HER-2 autophosphorylation properties
NZ243082A (en) 1991-06-28 1995-02-24 Ici Plc 4-anilino-quinazoline derivatives; pharmaceutical compositions, preparatory processes, and use thereof
PT100905A (pt) 1991-09-30 1994-02-28 Eisai Co Ltd Compostos heterociclicos azotados biciclicos contendo aneis de benzeno, ciclo-hexano ou piridina e de pirimidina, piridina ou imidazol substituidos e composicoes farmaceuticas que os contem
AU661533B2 (en) * 1992-01-20 1995-07-27 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
US5770609A (en) * 1993-01-28 1998-06-23 Neorx Corporation Prevention and treatment of cardiovascular pathologies
GB9323290D0 (en) 1992-12-10 1994-01-05 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
GB9314884D0 (en) 1993-07-19 1993-09-01 Zeneca Ltd Tricyclic derivatives
TW321649B (uk) * 1994-11-12 1997-12-01 Zeneca Ltd
GB2295387A (en) 1994-11-23 1996-05-29 Glaxo Inc Quinazoline antagonists of alpha 1c adrenergic receptors
GB9508538D0 (en) * 1995-04-27 1995-06-14 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
DE69613367T2 (de) * 1995-04-27 2002-04-18 Astrazeneca Ab Chinazolin derivate
US5747498A (en) * 1996-05-28 1998-05-05 Pfizer Inc. Alkynyl and azido-substituted 4-anilinoquinazolines
US6046206A (en) * 1995-06-07 2000-04-04 Cell Pathways, Inc. Method of treating a patient having a precancerous lesions with amide quinazoline derivatives
GB9624482D0 (en) * 1995-12-18 1997-01-15 Zeneca Phaema S A Chemical compounds
JPH11503465A (ja) * 1996-01-31 1999-03-26 ギスト ブロカデス ベスローテン フェンノートシャップ 安定化された生物学的に有効な化合物を含む組成物の使用
US6262054B1 (en) * 1996-02-01 2001-07-17 Sloan-Kettering Institute Of Cancer Research Combination therapy method for treating breast cancer using edatrexate
GB9603095D0 (en) * 1996-02-14 1996-04-10 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
GB9607729D0 (en) * 1996-04-13 1996-06-19 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
US6004967A (en) * 1996-09-13 1999-12-21 Sugen, Inc. Psoriasis treatment with quinazoline compounds
GB9718972D0 (en) * 1996-09-25 1997-11-12 Zeneca Ltd Chemical compounds
EP0837063A1 (en) 1996-10-17 1998-04-22 Pfizer Inc. 4-Aminoquinazoline derivatives
US6225318B1 (en) * 1996-10-17 2001-05-01 Pfizer Inc 4-aminoquinazolone derivatives
GB9626589D0 (en) * 1996-12-20 1997-02-05 Prolifix Ltd Peptides
US5929080A (en) * 1997-05-06 1999-07-27 American Cyanamid Company Method of treating polycystic kidney disease
JP4245682B2 (ja) 1997-12-25 2009-03-25 協和発酵キリン株式会社 キノリン誘導体、イソキノリン誘導体、およびシンノリン誘導体、並びに抗炎症剤および抗アレルギー剤
US6384223B1 (en) * 1998-07-30 2002-05-07 American Home Products Corporation Substituted quinazoline derivatives
US6297258B1 (en) * 1998-09-29 2001-10-02 American Cyanamid Company Substituted 3-cyanoquinolines
CA2361174C (en) * 1999-02-27 2009-10-27 Boehringer Ingelheim Pharma Kg 4-amino-quinazoline and quinoline derivatives having an inhibitory effect on signal transduction mediated by tyrosine kinases
US6080747A (en) * 1999-03-05 2000-06-27 Hughes Institute JAK-3 inhibitors for treating allergic disorders
DE19911509A1 (de) * 1999-03-15 2000-09-21 Boehringer Ingelheim Pharma Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
US6258820B1 (en) * 1999-03-19 2001-07-10 Parker Hughes Institute Synthesis and anti-tumor activity of 6,7-dialkoxy-4-phenylamino-quinazolines
US6627651B1 (en) * 1999-05-07 2003-09-30 Takeda Chemical Industries, Ltd. Cyclic compounds and uses thereof
US6126917A (en) * 1999-06-01 2000-10-03 Hadasit Medical Research Services And Development Ltd. Epidermal growth factor receptor binding compounds for positron emission tomography
PT1731511E (pt) 1999-06-21 2015-11-13 Boehringer Ingelheim Pharma Heterociclos bicíclicos, medicamentos contendo estes compostos, a sua utilização e processos para a sua preparação
NL1014401C2 (nl) * 2000-02-17 2001-09-04 Stichting Tech Wetenschapp Ceriumhoudend anorganisch scintillatormateriaal.
US20030152572A1 (en) * 2000-04-06 2003-08-14 Yoshimi Homma Diagnostic and therapeutic agents for rheumatoid arthritis
EP1283039A4 (en) 2000-05-19 2007-05-30 Takeda Pharmaceutical INHIBITORS OF -SECRETASE
BR0113358A (pt) * 2000-08-21 2003-07-01 Astrazeneca Ab Derivado de quinazolina ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável, processo para a sua preparação, composição farmacêutica, e, uso do derivado ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável
US6653305B2 (en) * 2000-08-26 2003-11-25 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Bicyclic heterocycles, pharmaceutical compositions containing them, their use, and processes for preparing them
US20020082270A1 (en) * 2000-08-26 2002-06-27 Frank Himmelsbach Aminoquinazolines which inhibit signal transduction mediated by tyrosine kinases
DE10042060A1 (de) 2000-08-26 2002-03-07 Boehringer Ingelheim Pharma Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
US6617329B2 (en) * 2000-08-26 2003-09-09 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Aminoquinazolines and their use as medicaments
US6740651B2 (en) * 2000-08-26 2004-05-25 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Aminoquinazolines which inhibit signal transduction mediated by tyrosine kinases
US6656946B2 (en) * 2000-08-26 2003-12-02 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Aminoquinazolines which inhibit signal transduction mediated by tyrosine kinases
DE10042058A1 (de) * 2000-08-26 2002-03-07 Boehringer Ingelheim Pharma Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE10042062A1 (de) 2000-08-26 2002-03-07 Boehringer Ingelheim Pharma Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Hertellung
DE10042059A1 (de) 2000-08-26 2002-03-07 Boehringer Ingelheim Pharma Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE10042061A1 (de) 2000-08-26 2002-03-07 Boehringer Ingelheim Pharma Bicyclische Heterocyclen,diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
US20030158196A1 (en) * 2002-02-16 2003-08-21 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh Co. Kg Pharmaceutical compositions based on anticholinergics and EGFR kinase inhibitors
AU2002221115A1 (en) * 2000-12-11 2002-06-24 Takeda Chemical Industries Ltd. Medicinal compositions having improved absorbability
US7019012B2 (en) * 2000-12-20 2006-03-28 Boehringer Ingelheim International Pharma Gmbh & Co. Kg Quinazoline derivatives and pharmaceutical compositions containing them
NZ516873A (en) 2001-02-12 2003-11-28 Warner Lambert Co Compositions containing retinoids and erb inhibitors and their use in inhibiting retinoid skin damage
DE60237145D1 (de) 2001-02-21 2010-09-09 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp Chinazolinderivate
US6562319B2 (en) * 2001-03-12 2003-05-13 Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem Radiolabeled irreversible inhibitors of epidermal growth factor receptor tyrosine kinase and their use in radioimaging and radiotherapy
EP1396488A1 (en) * 2001-05-23 2004-03-10 Mitsubishi Pharma Corporation Fused heterocyclic compound and medicinal use thereof
GB0126879D0 (en) * 2001-11-08 2002-01-02 Astrazeneca Ab Combination therapy
JP2003246780A (ja) 2001-12-17 2003-09-02 Eisai Co Ltd 含窒素芳香環化合物の製造方法
DE10204462A1 (de) * 2002-02-05 2003-08-07 Boehringer Ingelheim Pharma Verwendung von Tyrosinkinase-Inhibitoren zur Behandlung inflammatorischer Prozesse
WO2003066602A1 (fr) * 2002-02-06 2003-08-14 Ube Industries, Ltd. Procede relatif a l'elaboration d'un compose 4-aminoquinazoline
TW200813014A (en) * 2002-03-28 2008-03-16 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
US6924285B2 (en) * 2002-03-30 2005-08-02 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Bicyclic heterocyclic compounds, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and process for preparing them
US20040044014A1 (en) * 2002-04-19 2004-03-04 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Bicyclic heterocycles, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and processes for the preparation thereof
WO2003101491A1 (fr) * 2002-06-03 2003-12-11 Mitsubishi Pharma Corporation Moyens preventifs et/ou therapeutiques destines a des sujets presentant l'expression ou l'activation de her2 et/ou egfr
CN1192564C (zh) * 2002-06-06 2005-03-09 华为技术有限公司 开放最短路径优先协议第五类链路状态通告分组刷新的方法
AT6168U1 (de) * 2002-07-15 2003-05-26 Blum Gmbh Julius Scharnier
WO2004018430A1 (ja) * 2002-08-23 2004-03-04 Kirin Beer Kabushiki Kaisha ＴＧＦβ阻害活性を有する化合物およびそれを含んでなる医薬組成物
US20060167026A1 (en) 2003-01-06 2006-07-27 Hiroyuki Nawa Antipsychotic molecular-targeting epithelial growth factor receptor
DE10300097A1 (de) * 2003-01-07 2004-07-22 Bayer Ag Kupfer-Komplexe und ihre Verwendung
DE10300098A1 (de) * 2003-01-07 2004-07-15 Bayer Ag Kupfer-Carben-Komplexe und ihre Verwendung
WO2005012290A1 (en) * 2003-07-29 2005-02-10 Astrazeneca Ab Piperidyl-quinazoline derivatives as tyrosine kinase inhibitors
GB0317665D0 (en) * 2003-07-29 2003-09-03 Astrazeneca Ab Qinazoline derivatives
PT1667992E (pt) * 2003-09-19 2007-04-30 Astrazeneca Ab Derivados de quinazolina
DE602004004811T2 (de) * 2003-09-19 2007-11-22 Astrazeneca Ab Chinazolinderivate
EP1670786A1 (en) * 2003-09-25 2006-06-21 Astrazeneca AB Quinazoline derivatives
SE0500173L (sv) * 2005-01-24 2005-11-29 Jan Hansen Anordning vid minigolfspel
KR20080028813A (ko) * 2006-09-27 2008-04-01 삼성전자주식회사 통신 시스템에서 파일럿 채널 탐색 제어 장치 및 방법

Also Published As

Publication number Publication date
DE60333262D1 (en) 2010-08-19
KR101006947B1 (ko) 2011-01-12
SI1487806T1 (sl) 2010-09-30
US20080269487A1 (en) 2008-10-30
US20100152442A1 (en) 2010-06-17
WO2003082831A1 (en) 2003-10-09
AU2003214443A1 (en) 2003-10-13
PL372889A1 (en) 2005-08-08
IL164135A0 (en) 2005-12-18
MY158054A (en) 2016-08-30
CA2479642A1 (en) 2003-10-09
TWI324597B (en) 2010-05-11
CN100439344C (zh) 2008-12-03
MXPA04009486A (es) 2005-01-25
EP1487806A1 (en) 2004-12-22
HK1079521A1 (en) 2006-04-07
AR039203A1 (es) 2005-02-09
DK1487806T3 (da) 2010-09-20
PT1487806E (pt) 2010-08-27
UY27742A1 (es) 2003-10-31
ATE473215T1 (de) 2010-07-15
NZ535014A (en) 2007-07-27
JP2005529092A (ja) 2005-09-29
TW200813014A (en) 2008-03-16
US20050215574A1 (en) 2005-09-29
IL164135A (en) 2011-07-31
IS2855B (is) 2013-11-15
JP2006249093A (ja) 2006-09-21
EP1487806B1 (en) 2010-07-07
JP3891493B2 (ja) 2007-03-14
CY1111039T1 (el) 2015-06-11
CN1656081A (zh) 2005-08-17
HK1070888A1 (en) 2005-06-30
AU2003214443B8 (en) 2009-08-20
AU2003214443B2 (en) 2009-07-16
CA2479642C (en) 2010-06-08
BR0308670A (pt) 2005-02-01
ES2346135T3 (es) 2010-10-11
NO20044325L (no) 2004-12-16
US8399667B2 (en) 2013-03-19
PL214880B1 (pl) 2013-09-30
NO329542B1 (no) 2010-11-08
TW200403227A (en) 2004-03-01
KR20040094891A (ko) 2004-11-10
US20130005727A1 (en) 2013-01-03
IS7469A (is) 2004-09-24
SA03240080B1 (ar) 2009-04-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA78302C2 (uk) Похідні 4-анілінохіназоліну як антипроліферативні засоби
CN112236431B (zh) 嘌呤酮化合物及其在治疗癌症中的用途
ES2315834T3 (es) Derivados de quinazolina.
JP2022508108A (ja) Ｋｒａｓ ｇ１２ｃ阻害剤
US20110237610A1 (en) Quinazoline Derivatives as Antiproliferative Agents
DE602004012725T2 (de) Quinazolin-derivate für die behandling von krebs
UA82058C2 (uk) Заміщені похідні хіназоліну як інгібітори ауроракінази, спосіб їх одержання, фармацевтична композиція на їх основі
JP2007506716A (ja) キナゾリン誘導体
MXPA06002964A (es) Derivados de quinazolina como inhibidores de cinasa de tirosina.
EA020807B1 (ru) Соединения пиридина
WO2022087624A1 (en) Compounds as ras inhibitors and uses thereof
CN101003515A (zh) 作为抗增殖剂的4－苯胺基喹唑啉衍生物
KR101244524B1 (ko) 티로신 키나제 억제제로서의 퀴나졸린 유도체
SA04250294B1 (ar) مشتقات كينازولين كمثبطات لإنزيم كيناز تيرسون