ES2305844T3 - Derivados de quinazolina como inhibidores de tirosina cinasa. - Google Patents

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Abstract

Un derivado de quinazolina de la Fórmula I: (Ver fórmula) en la que: R 1 se selecciona entre hidrógeno, hidroxi, alcoxi(1-4C), hidroxi-(2-4C)alcoxi, alcoxi(1-3C)-alcoxi(2-4C) o de un grupo de la fórmula: Q 2 -X 3 - en la que X 3 es O, y Q 2 es azetidin-1-il-alquilo(2-4C), pirrolidin-1-il-alquilo(2-4C), piperidino-alquilo(2-4C), piperazino-alquilo(2-4C) o morfolino-alquilo(2-4C), y en donde cualquier grupo heterociclilo dentro de un sustituyente en R 1 lleva opcionalmente 1, 2 ó 3 sustituyentes, que pueden ser los mismos o diferentes, seleccionados entre halógeno, hidroxi, amino, alquilo(1-4C), alcoxi(1-4C), alquil(1-4C)sulfonilo, alquil(1-4C)amino, di-[alquil(1-4C)]amino, y alcanoílo(2-4C), y en la que cualquier grupo heterociclilo dentro de un sustituyente en R 1 lleva opcionalmente 1 sustituyente oxo; b es 1, 2 ó 3; cada R 2 , que puede ser el mismo o diferente, se selecciona entre fluoro, cloro, bromo, alquilo(1-4C), alquenilo(2-4C) y alquinilo(2-4C); Q 1 es piperidinilo; a es 0, 1, 2, 3 ó 4; cada W, que puede ser el mismo o diferente, se selecciona entre halógeno, trifluorometilo, ciano, nitro, hidroxi, oxo, amino, formilo, mercapto, alquilo(1-6C), alcoxi(1-6C), alquil(1-6C)tio, alquil(1-6C)sulfinilo, alquil(1-6C)sulfonilo, alquil(1-6C)amino, di-[alquil(1-6C)]amino, alcanoílo(2-6C), alcanoil(2-6C)oxi y de un grupo de la fórmula: -X 8 -R 10 en la que X 8 es un enlace directo o se selecciona entre O, CO, SO2 y N(R 11 ), en donde R 11 es hidrógeno o alquilo(1- 6C), y R 10 es halógeno-alquilo(1-6C), hidroxi-alquilo(1-6C), alcoxi(1-6C)-alquilo(1-6C), ciano-alquilo(1-6C), amino-alquilo( 1-6C), N-alquil(1-6C)amino-alquilo(1-6C) ó N,N-di-[alquil(1-6C)]amino-alquilo(1-6C); X 1 se selecciona entre CO y SO2; X 2 es un grupo de la fórmula: -(CR 12 R 13 )p-(Q 5 )m-(CR 14 R 15 )q- en la que m es...

Description

Derivados de quinazolina como inhibidores de tirosina cinasa.
La invención se refiere a nuevos derivados de quinazolina, o sales farmacéuticamente aceptables, o ésteres farmacéuticamente aceptables de los mismos, que poseen actividad antitumoral y son por consiguiente útiles en métodos de tratamiento del cuerpo humano o animal. La invención también se refiere a procedimientos para la fabricación de dichos derivados de quinazolina, a composiciones farmacéuticas que los contienen y a su uso en métodos terapéuticos, por ejemplo en la fabricación de medicamentos para el uso en la prevención o tratamiento de enfermedades de tumores sólidos en un animal de sangre caliente tal como el hombre.
Muchos de los regímenes de tratamiento actuales para las enfermedades que resultan de la regulación anormal de la proliferación celular, tal como la psoriasis y el cáncer, utilizan compuestos que inhiben la síntesis de DNA y la proliferación celular. Hasta la fecha, los compuestos usados en tales tratamientos son generalmente tóxicos para las células, sin embargo sus efectos mejorados sobre células de división rápida tales como las células tumorales pueden ser beneficiosos. Actualmente se están desarrollando métodos alternativos a estos agentes antitumorales citotóxicos, por ejemplo inhibidores selectivos de rutas de señalización celular. Es probable que estos tipos de inhibidores tengan el potencial de mostrar una selectividad de acción mejorada contra las células tumorales y por tanto es probable que reduzcan la probabilidad de que la terapia posea efectos secundarios indeseados.
Las células eucarióticas están continuamente respondiendo a muchas señales extracelulares diversas que permiten la comunicación entre células dentro de un organismo. Estas señales regulan una amplia variedad de respuestas físicas en la célula, que incluyen proliferación, diferenciación, apóptosis y motilidad. Las señales extracelulares toman la forma de una variedad diversa de factores solubles, que incluyen factores de crecimiento así como factores paracrinos y endocrinos. Mediante la unión a receptores transmembrana específicos, estos ligandos integran la señal extracelular a las rutas de señalización intracelular, transduciendo por tanto la señal a través de la membrana plasmática y permitiendo a la célula individual responder a sus señales extracelulares. Muchos de estos procesos de transducción de señales utilizan el proceso reversible de la fosforilación de proteínas que están implicadas en la promoción de estas diversas respuestas celulares. El estado de fosforilación de las proteínas diana es regulado por cinasas y fosfatasas específicas que son responsables de la regulación de aproximadamente un tercio de todas las proteínas codificadas por el genoma de los mamíferos. Como la fosforilación es un mecanismo regulatorio tan importante en el proceso de transducción de señales, no es sorprendente por tanto que las aberraciones en estas rutas intracelulares den como resultado el crecimiento y diferenciación celular anormales, y por tanto promuevan la transformación celular (revisado en Cohen et al, Curr Opin Chem Biol, 1999, 3, 459-465).
Se ha mostrado ampliamente que varias de estas tirosina cinasas son mutadas a formas constitutivamente activas y/o cuando están sobreexpresadas dan como resultado la transformación de diversas células humanas. Estas formas mutadas y sobreexpresadas de la cinasa están presentes en una gran proporción de tumores humanos (revisado en Kolibaba et al, Biochimica et Biophysica Acta, 1997, 133, F217-F248). Como las tirosina cinasas juegan papeles fundamentales en la proliferación y diferenciación de diversos tejidos, se ha centrado mucho la atención sobre estas enzimas en el desarrollo de nuevas terapias anticancerosas. Esta familia de enzimas se divide en dos grupos - tirosina cinasas receptoras y no receptoras, p. ej. Receptores EGF y la familia SRC respectivamente. A partir de los resultados de un gran número de estudios, que incluyen el Proyecto Genoma Humano, se han identificado aproximadamente 90 tirosina cinasas en el genoma humano, de estas 58 son del tipo receptor y 32 son del tipo no receptor. Estas pueden ser compartimentadas en 20 subfamilias de tirosina cinasas receptoras y 10 no receptoras (Robinson et al, Oncogene, 2000, 19, 5548-5557).
Las tirosina cinasas receptoras son de particular importancia en la transmisión de señales mitogénicas que inician la replicación celular. Estas grandes glicoproteínas, que atraviesan la membrana plasmática de la célula, poseen un dominio de unión extracelular para sus ligandos específicos (tales como el factor de Crecimiento Epidérmico (EGF) para el Receptor EGF). La unión del ligando da como resultado la activación de la actividad enzimática de las cinasas receptoras que es codificada por la porción intracelular del receptor. Esta actividad fosforila aminoácidos de tirosina claves en proteínas diana, dando como resultado la transducción de señales proliferativas a través de la membrana plasmática de la célula.
Se sabe que la familia erbB de tirosina cinasas receptoras, que incluye EGFR, erbB2, erbB3 y erbB4, están implicadas frecuentemente en la dirección de la proliferación y supervivencia de células tumorales (revisado en Olayioye et al., EMBO J., 2000, 19, 3159). Un mecanismo en el que esto puede ser llevado a cabo es mediante la sobreexpresión del receptor a nivel de la proteína, generalmente como resultado de amplificación de genes. Esto se ha observado en muchos cánceres humanos comunes (revisado en Klapper et al., Adv. Cancer Res., 2000, 77, 25) tales como el cáncer de mama (Sainsbury et al., Brit. J. Cancer, 1988, 58, 458; Guerin et al., Oncogene Res., 1988, 3, 21; Slamon et al., Science, 1989, 244, 707; Klijn et al., Breast Cancer Res. Treat., 1994, 29, 73 y revisado en Salomon et al., Crit. Rev. Oncol. Hematol., 1995, 19, 183), cánceres de pulmón de células no pequeñas (NSCLCs) incluyendo adenocarcinomas (Cerny et al., Brit. J. Cancer, 1986, 54, 265; Reubi et al., Int. J. Cancer, 1990, 45, 269; Rusch et al., Cancer Research, 1993, 53, 2379; Brabender et al, Clin. Cancer Res., 2001, 7, 1850) así como otros cánceres de pulmón (Hendler et al., Cancer Cells, 1989, 7, 347; Ohsaki et al., Oncol. Rep., 2000, 7, 603), cáncer de vejiga (Neal et al., Lancet, 1985, 366; Chow et al., Clin. Cancer Res., 2001, 7, 1957, Zhau et al., Mol Carcinog., 3, 254), cáncer esofágico (Mukaida et al., Cancer, 1991, 68, 142), cáncer gastrointestinal tal como cáncer de colon, rectal o de estómago (Bolen et al., Oncogene Res., 1987, 1, 149; Kapitanovic et al., Gastroenterology, 2000, 112, 1103; Ross et al., Cancer Invest., 2001, 19, 554), cáncer de próstata (Visakorpi et al., Histochem. J., 1992, 24, 481; Kumar et al., 2000, 32, 73; Scher et al., J. Natl. Cancer Inst., 2000, 92, 1866), leucemia (Konaka et al., Cell, 1984, 37, 1035, Martin-Subero et al., Cancer Genet Cytogenet., 2001, 127, 174), cáncer de ovario (Hellstrom et al., Cancer Res., 2001, 61, 2420), de cabeza y cuello (Shiga et al., Head Neck, 2000, 22, 599) o pancreático (Ovotny et al., Neoplasma, 2001, 48, 188). Como más tejidos tumorales humanos son ensayados en cuanto a la expresión de la familia erbB de tirosina cinasas receptoras, se espera que su extendida prevalencia e importancia será potenciada adicionalmente en el futuro.
Como consecuencia de la disregulación de uno o más de estos receptores, está ampliamente extendida la creencia de que muchos tumores se hacen clínicamente más agresivos y por tanto se correlacionan con una prognosis más pesimista para el paciente (Brabender et al, Clin. Cancer Res., 2001, 7, 1850; Ross et al, Cancer Investigation, 2001, 19, 554, Yu et al., Bioessays, 2000, 22.7, 673). Además de estos hallazgos clínicos, una abundante información preclínica sugiere que la familia erbB de tirosina cinasas receptoras está implicada en la transformación celular. Esto incluye las observaciones de que muchas líneas celulares tumorales sobreexpresan uno o más de los receptores erbB, y que el EGFR o erbB2, cuando se transfectan en células no tumorales, tienen la capacidad de transformar estas células. Este potencial tumorigénico ha sido verificado adicionalmente, ya que ratones transgénicos que sobreexpresan erbB2 desarrollan espontáneamente tumores en la glándula mamaria. Además de esto, varios estudios preclínicos han demostrado que se pueden inducir efectos antiproliferativos eliminando una o más actividades de la erbB mediante inhibidores de molécula pequeña, negativos dominantes o anticuerpos inhibitorios (revisado en Mendelsohn et al., Oncogene, 2000, 19, 6550). Así, se ha reconocido que los inhibidores de estas tirosina cinasas receptoras deben ser valiosos como inhibidores selectivos de la proliferación de células cancerosas en los mamíferos (Yaish et al. Science, 1988, 242, 933, Kolibaba et al, Biochimica et Biophysica Acta, 1997, 133, F217-F248; Al-Obeidi et al, 2000, Oncogene, 19, 5690-5701; Mendelsohn et al, 2000, Oncogene, 19, 6550-6565).
Recientemente, el inhibidor de molécula pequeña de la tirosina cinasa EGFR Iressa (también conocido como gefitinib, y ZD1834) ha sido aprobado para el uso en el tratamiento del cáncer de pulmón avanzado de células no pequeñas. Además, los hallazgos que usan anticuerpos inhibitorios contra EGFR y erbB2 (c-225 y trastuzumab respectivamente) han demostrado ser beneficiosos en la clínica para el tratamiento de tumores sólidos seleccionados (revisado en Mendelsohn et al, 2000, Oncogene, 19, 6550-6565).
Se ha detectado una amplificación y/o actividad de miembros de las tirosina cinasas receptoras erbB, y por tanto se ha sugerido que juegan un papel en varios trastornos proliferativos no malignos tales como psoriasis (Ben-Bassat, Curr. Pharm. Des., 2000, 6, 933; Elder et al., Science, 1989, 243, 811), hiperplasia prostática benigna (BPH) (Kumar et al., Int. Urol. Nephrol., 2000, 32, 73), aterosclerosis y restenosis (Bokemeyer et al., Kidney Int., 2000, 58, 549). Se espera, por consiguiente, que los inhibidores de las tirosina cinasas receptoras erbB serán útiles en el tratamiento de estos y otros trastornos no malignos de proliferación celular excesiva.
La solicitud de patente europea EP 566 226 describe ciertas 4-anilinoquinazolinas que son inhibidores de tirosina cinasas receptoras.
Las solicitudes de patente internacional WO 96/33977, WO 96/33978, WO 96/33979, WO 96/33980, WO 96/33981, WO 97/30034, WO 97/38994 describen que ciertos derivados de quinazolina que llevan un sustituyente anilino en la posición 4 y un sustituyente en la posición 6 y/o 7 poseen actividad inhibitoria de tirosina cinasas receptoras.
La solicitud de patente europea EP 837 063 describe derivados de 4-aminoquinazolina sustituidos con arilo que llevan un resto que contiene un grupo arilo o heteroarilo en la posición 6 ó 7 en el anillo de quinazolina. Se afirma que los compuestos son útiles para tratar trastornos hiperproliferativos.
Las solicitudes de patente internacional WO 97/30035 y WO 98/13354 describen que ciertas 4-anilinoquinazolinas sustituidas en la posición 7 son inhibidores de tirosina cinasas receptoras del factor de crecimiento endotelial vascular.
La solicitud de patente internacional WO 00/55141 describe compuestos de 4-anilinoquinazolina sustituidos en 6,7 caracterizados porque los sustituyentes en la posición 6 y/o 7 llevan ciertos grupos éster.
La solicitud de patente internacional WO 00/56720 describe compuestos de 6,7-dialcoxi-4-anilinoquinazolina para el tratamiento de cáncer o reacciones alérgicas.
La solicitud de patente internacional WO 01/21596 describe el uso de ciertos derivados de la 4-anilinoquinazolina como inhibidores de la aurora 2 cinasa.
La solicitud de patente internacional WO 02/18351 y la solicitud de patente internacional WO 02/18372 describen ciertos compuestos de 4-anilinoquinazolina sustituidos en la posición 6 y/o 7 de los que se afirma que tienen un efecto inhibitorio sobre la transducción de señales mediada por tirosina cinasas.
La solicitud de patente internacional WO 02/41882 describe compuestos de 4-anilinoquinazolina sustituidos en la posición 6 y/o 7, por un grupo pirrolidinil-alcoxi o piperidinil-alcoxi sustituido.
Los autores de la invención han encontrado ahora que, sorprendentemente, ciertos derivados de quinazolina sustituidos en la posición 7 con un sustituyente que contiene ciertos grupos alcanoílo sustituidos poseen una potente actividad antitumoral. Los compuestos de la presente invención poseen también, de manera general, una alta potencia celular, y propiedades físicas favorables, particularmente solubilidad, que pueden proporcionar ventajas en la formulación y administración del compuesto a pacientes. Muchos de los compuestos de la invención poseen propiedades DMPK favorables, por ejemplo alta biodisponibilidad y/o altos niveles en plasma libre y/o semivida ventajosa y/o volumen de distribución ventajoso, y se espera que tales propiedades proporcionen una eficacia mejorada in-vivo y puedan reducir la variabilidad interpaciente en la exposición al compuesto, comparado con otros inhibidores de tirosina cinasa EGFR tales como el gefitinib.
Además, muchos de los compuestos acordes con la presente invención son inactivos o sólo débilmente activos en un ensayo hERG.
Sin el deseo de sugerir que los compuestos descritos en la presente invención poseen actividad farmacológica sólo en virtud de un efecto sobre un único proceso biológico, se cree que los compuestos proporcionan un efecto antitumoral por medio de la inhibición de uno o más de la familia erbB de tirosina cinasas receptoras que están implicadas en las etapas de transducción de señales que conducen a la proliferación de células tumorales. En particular, se cree que los compuestos de la presente invención proporcionan un efecto antitumoral por medio de la inhibición de la tirosina cinasa EGFR.
De manera general, los compuestos de la presente invención poseen una potente actividad inhibitoria contra la familia de tirosina cinasas receptoras erbB, por ejemplo por inhibición de tirosina cinasas receptoras EGF y/o erbB2 y/o erbB4, mientras que poseen una actividad inhibitoria menos potente contra otras cinasas, tales como tirosina cinasas receptoras VEGF y KDR. Además, los compuestos de la presente invención poseen sustancialmente mejor potencia contra la tirosina cinasa EGFR que contra la tirosina cinasa erbB2. Por consiguiente, puede ser posible administrar un compuesto acorde con la presente invención a una dosis que es suficiente para inhibir la tirosina cinasa EGFR mientras que no tiene efecto significativo sobre las tirosina cinasas erbB2 (u otras). La inhibición selectiva proporcionada por los compuestos acordes con la presente invención puede proporcionar tratamientos para dolencias mediadas por tirosina cinasa EGFR, mientras que reduce los efectos secundarios indeseables que pueden estar asociados con la inhibición de otras tirosina cinasas.
Según un primer aspecto de la invención, se proporciona un derivado de la quinazolina de la Fórmula I:
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en la que:
R^{1} se selecciona entre hidrógeno, hidroxi, alcoxi(1-4C), hidroxi-(2-4C)alcoxi, alcoxi(1-3C)-alcoxi(2-4C) o de un grupo de la fórmula:
Q^{2}-X^{3}-
en la que X^{3} es O, y Q^{2} es azetidin-1-il-alquilo(2-4C), pirrolidin-1-il-alquilo(2-4C), piperidino-alquilo(2-4C), piperazino-alquilo(2-4C) o morfolino-alquilo(2-4C),
y en donde cualquier grupo heterociclilo dentro de un sustituyente en R^{1} lleva opcionalmente 1, 2 ó 3 sustituyentes, que pueden ser los mismos o diferentes, seleccionados entre halógeno, hidroxi, amino, alquilo(1-4C), alcoxi(1-4C), alquil(1-4C)sulfonilo, alquil(1-4C)amino, di-[alquil(1-4C)]amino, y alcanoílo(2-4C),
y en donde cualquier grupo heterociclilo dentro de un sustituyente en R^{1} lleva opcionalmente 1 sustituyente oxo;
b es 1, 2 ó 3;
cada R^{2}, que puede ser el mismo o diferente, se selecciona entre fluoro, cloro, bromo, alquilo(1-4C), alquenilo(2-4C) y alquinilo(2-4C);
Q^{1} es piperidinilo;
a es 0, 1, 2, 3 ó 4;
cada W, que puede ser el mismo o diferente, se selecciona entre halógeno, trifluorometilo, ciano, nitro, hidroxi, oxo, amino, formilo, mercapto, alquilo(1-6C), alcoxi(1-6C), alquil(1-6C)tio, alquil(1-6C)sulfinilo, alquil(1-6C)sulfonilo, alquil(1-6C)amino, di-[alquil(1-6C)]amino, alcanoílo(2-6C), alcanoil(2-6C)oxi y de un grupo de la fórmula:
-X^{8}-R^{10}
en la que X^{8} es un enlace directo o se selecciona entre O, CO, SO_{2} y N(R^{11}), en donde R^{11} es hidrógeno o alquilo(1-6C), y R^{10} es halógeno-alquilo(1-6C), hidroxi-alquilo(1-6C), alcoxi(1-6C)-alquilo(1-6C), ciano-alquilo(1-6C), amino-alquilo(1-6C), N-alquil(1-6C)amino-alquilo(1-6C) ó N,N-di-[alquil(1-6C)]amino-alquilo(1-6C);
X^{1} se selecciona entre CO y SO_{2};
X^{2} es un grupo de la fórmula:
-(CR^{12}R^{13})_{p}-(Q^{5})_{m}-(CR^{14}R^{15})_{q}-
en la que m es 0 ó 1, p es 0, 1, 2, 3 ó 4 y q es 0, 1, 2, 3 ó 4,
cada uno de R^{12}, R^{13}, R^{14} y R^{15}, que pueden ser los mismos o diferentes, se selecciona entre hidrógeno, alquilo(1-6C), amino, alquil(1-6C)amino y di-[alquil(1-6C)]amino, y Q^{5} se selecciona entre cicloalquileno(3-7C) y cicloalquenileno(3-7C),
y en donde cualquier grupo CH_{2} ó CH_{3} dentro de un grupo X^{2}, lleva opcionalmente en cada dicho grupo CH_{2} ó CH_{3} uno o más sustituyentes halógeno o alquilo(1-6C) o un sustituyente seleccionado entre hidroxi, ciano, amino, alcoxi(1-6C), alquil(1-6C)amino y di-[alquil(1-6C)]amino;
Z se selecciona entre hidroxi, amino, alquil(1-6C)amino, di-[alquil(1-bC)alquil]amino, alcoxi(1-6C), alquil(1-bC)sulfonilo, alcano(1-bC)sulfonilamino, N-alquil(1-6C)-alcano(1-6C)sulfonilamino y un grupo de la fórmula:
Q^{6}-X^{9}-
en la que X^{9} es un enlace directo o se selecciona entre O, N(R^{16}), SO_{2} y SO_{2}N(R^{16}), en donde R^{16} es hidrógeno o alquilo(1-6C), y Q^{6} es cicloalquilo(3-7C), cicloalquil(3-7C)-alquilo(1-4C), cicloalquenilo(3-7C), cicloalquenil(3-7C)-alquilo(1-4C), heterociclilo o heterociclil-alquilo(1-4C);
a condición de que cuando X^{9} es un enlace directo, Q^{6} es heterociclilo,
y a condición de que cuando m, p y q son todos 0, entonces Z es heterociclilo,
y en la que los átomos de carbono adyacentes en cualquier cadena de alquileno(2-6C) dentro de un sustituyente Z están opcionalmente separados por la inserción en la cadena de un grupo seleccionado entre O, S, SO, SO_{2}, N(R^{17}), CO, -C=C- y -C\equivC-, en donde R^{17} es hidrógeno o alquilo(1-6C),
y en donde cualquier grupo CH_{2} ó CH_{3} dentro de cualquier grupo Z, distinto a un grupo CH_{2} dentro de un anillo heterociclilo, lleva opcionalmente en cada dicho grupo CH_{2} ó CH_{3} uno o más sustituyentes halógeno o alquilo(1-6C) o un sustituyente seleccionado entre hidroxi, ciano, amino, carboxi, carbamoilo, sulfamoilo, alquenilo(2-6C), alquinilo(2-6C), alcoxi(1-6C), alquil(1-6C)tio, alquil(1-6C)sulfinilo, alquil(1-6C)sulfonilo, alquil(1-6C)amino, di-[alquil(1-6C)]amino, N-alquil(1-6C)carbamoilo, N,N-di-[alquil(1-6C)]carbamoilo, alcanoílo(2-6C), alcanoil(2-6C)oxi, alcanoil(2-6C)amino, N-alquil(1-6C)-alcanoil(2-6C)amino, N-alquil(1-6C)sulfamoilo, N,N-di-[alquil(1-6C)]sulfamoilo, alcano(1-6C)sulfonilamino y N-alquil(1-6C)-alcano(1-6C)sulfonilamino,
y en donde cualquier grupo heterociclilo dentro de un sustituyente Z lleva opcionalmente uno o más sustituyentes que pueden ser los mismos o diferentes, seleccionados entre halógeno, trifluorometilo, ciano, nitro, hidroxi, amino, formilo, mercapto, alquilo(1-6C), alquenilo(2-6C), alquinilo(2-6C), alcoxi(1-6C), alquil(1-6C)tio, alquil(1-6C)sulfinilo, alquil(1-6C)sulfonilo, alquil(1-6C)amino, di-[alquil(1-6C)]amino, alcanoílo(2-6C), alcanoil(2-6C)oxi y de un grupo de la fórmula:
-X^{10}-R^{18}
\newpage
en la que X^{10} es un enlace directo o se selecciona entre O, CO, SO_{2} y N(R^{19}), en donde R^{19} es hidrógeno o alquilo(1-4C), y R^{18} es halógeno-alquilo(1-4C), hidroxi-alquilo(1-4C), alcoxi(1-4C)-alquilo(1-4C), ciano-alquilo(1-4C), amino-alquilo(1-4C), N-alquil(1-4C)amino-alquilo(1-4C) y N,N-di-[alquil(1-4C)]amino-alquilo(1-4C); a condición de que:
cuando el grupo 4-anilino en la Fórmula I es 4-bromo-2-fluoroanilino ó 4-cloro-2-fluoroanilino y R^{1} es hidrógeno o alcoxi(1-3C), entonces a es 0 y Z se selecciona entre hidroxi, amino, alquil(1-6C)amino, di-[alquil(1-6C)]amino, alcoxi(1-6C), alquil(1-6C)sulfonilo, alcano(1-6C)sulfonilamino, N-alquil(1-6C)-alcano(1-6C)-sulfonilamino, y un grupo de la fórmula Q^{6}-X^{9}-;
o una sal farmacéuticamente aceptable, o un éster farmacéuticamente aceptable del mismo.
En una realización particular de la invención, se proporciona un derivado de quinazolina de la Fórmula I como el definido anteriormente, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En esta memoria descriptiva, el término genérico "alquilo" incluye tanto grupos alquilo de cadena lineal como de cadena ramificada, tales como propilo, isopropilo y terc-butilo, y grupos cicloalquilo(3-7C) tales como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo. Sin embargo, las referencias a grupos alquilo individuales tales como "propilo" son específicas para la versión de cadena lineal solamente, las referencias a grupos alquilo de cadena ramificada individuales tales como "isopropilo" son específicas para la versión de cadena ramificada solamente y las referencias a grupos cicloalquilo individuales tales como "ciclopentilo" son específicas para ese anillo de 5 miembros solamente. Una convención análoga se aplica para otros términos genéricos, por ejemplo alcoxi(1-6C) incluye metoxi, etoxi, ciclopropiloxi y ciclopentiloxi, alquil(1-6C)amino incluye metilamino, etilamino, ciclobutilamino y ciclohexilamino, y di-[alquil(1-6C)]amino incluye dimetilamino, dietilamino, N-ciclobutil-N-metilamino y N-ciclohexil-N-etilamino.
Es de entender que, en la medida en que ciertos de los compuestos de la Fórmula I definidos anteriormente pueden existir en formas ópticamente activas o racémicas en virtud de uno o más átomos de carbono asimétricos, la invención incluye en su definición cualquiera de tales formas ópticamente activas o racémicas que posea la actividad mencionada anteriormente. Es de entender además que, en los nombres de los compuestos quirales, (R,S) denota cualquier mezcla escalémica o racémica, mientras que (R) y (S) denotan los enantiómeros. En ausencia de (R,S), (R) ó (S) en el nombre es de entender que el nombre se refiere a cualquier mezcla escalémica o racémica, en donde una mezcla escalémica contiene los enantiómeros R y S en cualesquiera proporciones relativas y una mezcla racémica contiene los enantiómeros R y S en la relación 50:50. La síntesis de formas ópticamente activas se puede llevar a cabo mediante técnicas estándar de química orgánica bien conocidas en la materia, por ejemplo por síntesis a partir de materiales de partida ópticamente activos o por resolución de una forma racémica. De manera similar, la actividad mencionada anteriormente puede ser evaluada usando las técnicas de laboratorio estándar referidas de aquí en
adelante.
Los valores adecuados para los radicales genéricos referidos anteriormente incluyen los expuestos a continuación.
Un valor adecuado para uno cualquiera de los grupos "Q" (por ejemplo Q^{2}, Q^{4} ó Q^{6}) cuando es cicloalquilo(3-7C) o para el grupo cicloalquilo(3-7C) dentro de un grupo "Q" ó R es, por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo o biciclo[2.2.1]heptilo, y un valor adecuado para uno cualquiera de los grupos "Q" (por ejemplo Q^{2}, Q^{4} ó Q^{6}) cuando es cicloalquenilo(3-7C) o para el grupo cicloalquenilo(3-7C) dentro de un grupo "Q" es, por ejemplo, ciclobutenilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo o cicloheptenilo. Es de entender que la referencia al cicloalquileno(3-7C) usada en la presente memoria para Q^{5} se refiere a un grupo enlazante cicloalcano(3-7C) divalente, grupo que puede estar enlazado mediante átomos de carbono diferentes en el anillo de cicloalquileno(3-7C), o que puede estar enlazado mediante un único átomo de carbono en el anillo de cicloalquileno(3-7C). Por consiguiente, la referencia a, por ejemplo, un grupo "ciclopropileno", incluye cicloprop-1,2-ileno y un grupo ciclopropilideno de la fórmula:
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100 
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Cualesquiera referencias a un grupo cicloalquileno(3-7C) individual tal como ciclopropilideno son específicas para ese grupo solamente. Se adopta una convención similar para los grupos cicloalquenileno(3-7C) representados por
Q^{5}.
Un valor adecuado para los grupos "Q", distintos a Q^{1} (por ejemplo Q^{2}, Q^{3}, Q^{4} ó Q^{6}) cuando es heterociclilo, o para el grupo heterociclilo dentro de un grupo "Q", es un anillo monocíclico o bicíclico de 3 a 10 miembros no aromático saturado (es decir, sistemas anulares con el máximo grado de saturación) o parcialmente saturado (es decir, sistemas anulares que retienen algo, pero no todo, del grado de insaturación) con hasta cinco heteroátomos, seleccionado entre oxígeno, nitrógeno y azufre, que, a menos que se especifique de otro modo, pueden estar enlazados por carbono o nitrógeno, por ejemplo oxiranilo, oxetanilo, azetidinilo, tetrahidrofuranilo, 1,3-dioxolanilo, tetrahidropiranilo, 1,4-dioxanilo, oxepanilo, pirrolinilo, pirrolidinilo, morfolinilo, tetrahidro-1,4-tiazinilo, 1,1-dioxotetrahidro-1,4-tiazinilo, piperidinilo, homopiperidinilo, piperazinilo, homopiperazinilo, dihidropiridinilo, tetrahidropiridinilo, dihidropirimidinilo, tetrahidropirimidinilo, tetrahidrotienilo, tetrahidrotiopiranilo, decahidroisoquinolinilo o decahidroquinolinilo, particularmente tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, pirrolidinilo, morfolinilo, 1,4-oxazepanilo, tiamorfolinilo 1,1-dioxotetrahidro-4H-1,4-tiazinilo, piperidinilo o piperazinilo, más particularmente tetrahidrofuran-3-ilo, tetrahidropiran-4-ilo, tetrahidrotien-3-ilo, tetrahidrotiopiran-4-ilo, pirrolidin-1-ilo, pirrolidin-2-ilo, pirrolidin-3-ilo, morfolino, morfolin-2-ilo, piperidino, piperidin-4-ilo, piperidin-3-ilo, piperidin-2-ilo o piperazin-1-ilo. Un átomo de nitrógeno o azufre dentro de un grupo heterociclilo puede estar oxidado para dar el correspondiente óxido de N ó S, por ejemplo 1,1-dioxotetrahidrotienilo, 1-oxotetrahidrotienilo, 1,1-dioxotetrahidrotiopiranilo ó 1-oxotetrahidrotiopiranilo. Un valor adecuado para un grupo tal que lleva 1 ó 2 sustituyentes oxo o tioxo es, por ejemplo, 2-oxopirrolidinilo, 2-tioxopirrolidinilo, 2-oxoimidazolidinilo, 2-tioxoimidazolidinilo, 2-oxopiperidinilo, 2,5-dioxopirrolidinilo, 2,5-dioxoimidazolidinilo ó 2,6-dioxopiperidinilo.
Q^{1} es piperidinilo, grupo que está enlazado al oxígeno en la Fórmula I por un átomo de carbono del anillo.
Un valor adecuado para un grupo "Q" cuando es heterociclil-alquilo(1-6C) es, por ejemplo, heterociclilmetilo, 2-heterocicliletilo y 3-heterociclilpropilo. La invención comprende valores adecuados correspondientes para los grupos "Q" cuando, por ejemplo, en vez de un grupo heterociclil-alquilo(1-6C), está presente un cicloalquil(3-7C)-alquilo(1-6C) o cicloalquenil(3-7C)-alquilo(1-6C).
Los valores adecuados para cualquiera de los grupos "R" (R^{1} a R^{19}), W, o para diversos grupos dentro de un grupo X^{1}, X^{2} ó Z incluyen:-
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104 
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Cuando, como se define anteriormente en la presente memoria, Z en la Fórmula I es un grupo de la fórmula Q^{6}-X^{9}-, y X^{9} es SO_{2}N(R^{16}), el grupo SO_{2} está unido a Q^{6} y el átomo de nitrógeno está unido a X^{2} en la Fórmula I. La misma convención se aplica a otros grupos definidos en la presente memoria. Por ejemplo, cuando X^{2} es un grupo de la fórmula Q^{5}-(CR^{14}R^{15})_{p}, el grupo Q^{5} está unido al grupo Z en la Fórmula I y el grupo (CR^{14}R^{15})_{p} está unido al grupo X^{1} en la Fórmula I.
Como se define anteriormente en la presente memoria, los átomos de carbono adyacentes en cualquier cadena de alquileno(2-6C) dentro de, por ejemplo, un sustituyente R^{1} pueden estar opcionalmente separados por la inserción en la cadena de un grupo tal como O, CON(R^{3}), N(R^{3}) ó C\equivC. Por ejemplo, la inserción de un grupo C\equivC en la cadena de etileno dentro de un grupo 2-morfolinoetoxi da lugar a un grupo 4-morfolinobut-2-iniloxi y, por ejemplo, la inserción de un grupo CONH en la cadena de etileno dentro de un grupo 3-metoxipropoxi da lugar a, por ejemplo, un grupo 2-(2-metoxiacetamido)etoxi. Es de entender que el término cadena de alquileno(2-6C) se refiere a cualquier grupo CH_{2}CH_{2}, e incluye, por ejemplo, cadenas de alquileno dentro de un grupo alquilo(1-6C), alcoxi(1-6C), alquenilo(2-8C), alqueniloxi(2-8C), alquinilo(2-8C) y alquiniloxi(2-8C).
Cuando se hace referencia en la presente memoria a un grupo CH_{2} ó CH_{3} que lleva opcionalmente en cada dicho grupo CH_{2} ó CH_{3} uno o más sustituyentes halógeno o alquilo(1-6C), hay adecuadamente 1 ó 2 sustituyentes halógeno o alquilo(1-6C) presentes en cada dicho grupo CH_{2}, y hay adecuadamente 1, 2 ó 3 tales sustituyentes presentes en cada dicho grupo CH_{3}.
Donde se hace referencia en la presente memoria a cualquier grupo CH_{2} ó CH_{3} que lleva opcionalmente en cada dicho grupo CH_{2} ó CH_{3} un sustituyente como los definidos en la presente memoria, los sustituyentes adecuados así formados incluyen, por ejemplo, grupos heterociclil-alcoxi(1-6C) sustituidos con hidroxi, tales como 2-hidroxi-3-piperidinopropoxi y 2-hidroxi-3-morfolinopropoxi, grupos heterociclil-alquil(1-6C)amino sustituidos con hidroxi tales como 2-hidroxi-3-piperidinopropilamino y 2-hidroxi-3-morfolinopropilamino, y grupos alcanoílo(2-6C) sustituidos con hidroxi tales como hidroxiacetilo, 2-hidroxipropionilo y 2-hidroxibutirilo.
Donde se hace referencia en la presente memoria a cualquier grupo CH_{2} ó CH_{3}, distinto a un grupo CH_{2} dentro de un grupo heterociclilo, que lleva opcionalmente un sustituyente, es de entender que tal declaración está presente solamente para distinguir entre sustituyentes opcionales que pueden estar presentes en, por ejemplo, un grupo CH_{3} en un grupo alquilo de sustituyentes que pueden estar presentes en átomos de carbono de un grupo heterociclilo. Por consiguiente, es de entender que esta declaración no excluye otros sustituyentes que están presentes en átomos de carbono anulares en un grupo heterociclilo cuando se declara en la presente memoria que dicho grupo heterociclilo también puede llevar opcionalmente uno o más sustituyentes. Por ejemplo, si R^{1} es 3-(pirrolidin-1-il)propoxi y en la presente memoria se expresa que un grupo CH_{2} ó CH_{3} dentro de, por ejemplo, un sustituyente R^{1}, distinto a un grupo CH_{2} dentro de un grupo heterociclilo, lleva opcionalmente un sustituyente hidroxi, y que cualquier grupo heterociclilo dentro de R^{1} lleva opcionalmente un sustituyente alquilo, entonces el sustituyente hidroxi opcional puede estar presente en un CH_{2} del grupo propoxi para dar por ejemplo un grupo 2-hidroxi-3-(pirrolidin-1-il)propoxi. De manera similar, un grupo alquilo tal como metilo puede estar presente en el anillo pirrolidinilo para dar, por ejemplo, un grupo 3-(3-metilpirrolidin-1-il)propoxi. Igualmente, el grupo propoxi puede estar sustituido por un grupo hidroxi y el anillo pirrolidinilo puede estar sustituido por un grupo metilo para dar, por ejemplo, un grupo 2-hidroxi-3-(3-metilpirrolidin-1-il)propoxi.
Para evitar dudas, cuando W es oxo, un CH_{2} en Q^{1} está sustituido por O para dar un grupo C(O).
Es de entender que la referencia en la presente memoria a que Q^{1} es, por ejemplo, piperidin-4-ilo, se refiere a la unión del anillo de piperidina al oxígeno en la Fórmula I. El anillo de piperidina está sustituido adicionalmente en la posición 1 por el grupo Z-X^{2}-X^{1}- y opcionalmente lleva uno o más sustituyentes W en uno o más de los átomos de carbono del anillo de piperidinilo disponibles.
Es de entender que ciertos compuestos de la Fórmula I pueden existir en formas solvatadas así como no solvatadas, tales como, por ejemplo, formas hidratadas. Es de entender que la invención abarca todas las tales formas solvatadas que exhiban un efecto inhibitorio sobre una tirosina cinasa receptora erbB.
Es de entender también que ciertos compuestos de la Formula I pueden exhibir polimorfismo, y que la invención abarca todas las tales formas que exhiban un efecto inhibitorio sobre una tirosina cinasa receptora erbB.
Es de entender también que la invención se refiere a todas las formas tautoméricas de los compuestos de la Fórmula I que exhiban un efecto inhibitorio sobre una tirosina cinasa receptora erbB.
Una sal farmacéuticamente aceptable adecuada de un compuesto de la Fórmula I es, por ejemplo, una sal de adición de ácido de un compuesto de la Fórmula I, por ejemplo una sal de adición de ácido con un ácido inorgánico u orgánico tal como ácido clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, trifluoroacético, cítrico o maleico; o, por ejemplo, una sal de un compuesto de la Fórmula I que es suficientemente ácida, por ejemplo una sal de metal alcalino o alcalinotérreo tal como una sal de calcio o magnesio, o una sal de amonio, o una sal con una base orgánica tal como metilamina, dimetilamina, trimetilamina, piperidina, morfolina o tris-(2-hidroxietil)amina.
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El término "éster farmacéuticamente aceptable", como se usa en la presente memoria, se refiere a un éster de un derivado de quinazolina de la Fórmula I que se hidroliza in vivo para liberar el compuesto parental o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Un éster hidrolizable in-vivo de una quinazolina de la Fórmula I se puede usar para alterar o mejorar el perfil físico y/o farmacocinético del compuesto parental, por ejemplo la solubilidad. Los grupos éster adecuados que se pueden usar en la formación de profármacos estéricos farmacéuticamente aceptables son bien conocidos, por ejemplo como se discute en, por ejemplo:
Pro-drugs as Novel Delivery Systems, T. Higuchi y V. Stella, Vol. 14 del ACS Symposium Series, y en Edward B. Roche, ed.
Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987;
Design of Prodrugs, editado por H. Bundgaard, (Elsevier, 1985) y Methods in Enzymology, Vol. 42, p. 309-396, editado por K. Widder, et al. (Academic Press, 1985);
A Textbook of Drug Design and Development, editado por Krogsgaard-Larsen y H. Bundgaard, Chapter 5 "Design and Application of Prodrugs", de H. Bundgaard p. 113-191 (1991);
H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8, 1-38 (1992);
H. Bundgaard, et al., Journal of Pharmaceutical Sciences, 77, 285 (1988); y
N. Kakeya, et al., Chem Pharm Bull, 32, 692 (1984).
Un éster farmacéuticamente aceptable particular de un derivado de quinazolina de la Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo es, un éster formado con un grupo carboxi o, particularmente, un grupo hidroxi (por ejemplo cuando Z es hidroxi) en la Fórmula I, éster que se hidroliza en el cuerpo humano o animal para producir la quinazolina parental de la Fórmula I cuando se administra a un animal de sangre caliente tal como un ser humano.
Los ésteres farmacéuticamente aceptables adecuados para un grupo carboxi en la Fórmula I incluyen ésteres de alcoxi C_{1-6}-metilo, por ejemplo metoximetilo, ésteres de alcanoil C_{1-6}-oximetilo, por ejemplo pivaloiloximetilo, ésteres de ftalidilo, ésteres de cicloalcoxi-C_{3-8}-carboniloxi-alquilo-C_{1-6}, por ejemplo 1-ciclohexil-carboniloxietilo; ésteres de 1,3-dioxolen-2-onilmetilo, por ejemplo 5-metil-1,3-dioxolen-2-onilmetilo; y ésteres de alcoxi C_{1-6}-carboniloxietilo, por ejemplo 1-metoxicarboniloxietilo, y se pueden formar en cualquier grupo carboxi en los compuestos de esta invención.
Los ésteres farmacéuticamente aceptables adecuados para un grupo hidroxi en la Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos incluyen ésteres inorgánicos tales como ésteres de fosfato, éteres de \alpha-aciloxialquilo y compuestos relacionados, y ésteres derivados de ácidos carboxílicos alifáticos farmacéuticamente aceptables, particularmente ácidos alcanoicos, alquenoicos, cicloalcanoicos y alcanodioicos, en los que cada resto alquilo o alquenilo tiene ventajosamente no más que 6 átomos de carbono, y se pueden formar en cualquier grupo hidroxi en los compuestos de esta invención, por ejemplo cuando Z es hidroxi o contiene un grupo hidroxi. Después de la administración, el éster farmacéuticamente aceptable sufre una rotura por hidrólisis in vivo para dar el grupo carboxi/hidroxi parental en el derivado de quinazolina de la Fórmula I.
Los ejemplos de éteres de \alpha-aciloxialquilo que se pueden usar para formar un éster farmacéuticamente aceptable incluyen acetoximetoxi y 2,2-dimetilpropioniloximetoxi. Una selección de grupos formadores de ésteres farmacéuticamente aceptables para un grupo hidroxi en la Fórmula I (por ejemplo cuando Z es hidroxi) incluyen alcanoílo(1-6C), benzoilo, fenilacetilo y benzoilo y fenilacetilo sustituidos, alcoxi(1-6C)carbonilo (para dar ésteres de carbonato de alquilo), di-alquil(1-4C)carbamoilo y N-(di-alquil(1-4C)aminoetil)-N-alquil(1-4C)-carbamoilo (para dar carbamatos), di-alquil(1-4C)aminoacetilo y carboxiacetilo. Los ejemplos de sustituyentes en el benzoilo incluyen clorometilo o aminometilo, alquil(1-4C)aminometilo y di-(alquil(1-4C))aminometilo, y morfolino o piperazino enlazados desde un átomo de nitrógeno anular mediante un grupo enlazante metileno a la posición 3 ó 4 del anillo de benzoilo.
Son ésteres farmacéuticamente aceptables particulares los ésteres de fosfato formados con un grupo hidroxi en el derivado de quinazolina para la Fórmula I (por ejemplo cuando Z es hidroxi o contiene un grupo hidroxi), o una sal suya farmacéuticamente aceptable. Más particularmente, los ésteres farmacéuticamente aceptables incluyen derivados de quinazolina de la Fórmula I en los que un grupo hidroxi de la Fórmula I forma un éster de fosforilo (npd es 1) o fosfirilo (npd es 0) de la fórmula (PD1), o una sal suya farmacéuticamente aceptable:
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Otro éster farmacéuticamente aceptable particular es un derivado de quinazolina de la Fórmula I en el que un hidroxi de la Fórmula I (por ejemplo cuando Z es hidroxi) forma un fosforilo para dar un grupo de la fórmula (PD1) en la que npd es 1.
Los intermedios útiles para la preparación de tales ésteres incluyen compuestos que contienen un grupo de la fórmula (PD1) en la que cualquiera o ambos de los grupos-OH en (PD1) está protegido independientemente por alquilo(1-4C) (siendo tales compuestos interesantes también por derecho propio), fenilo o fenil-alquilo(1-4C) (estando tales grupos fenilo sustituidos opcionalmente por 1 ó 2 grupos seleccionados independientemente entre alquilo(1-4C), nitro, halo y alcoxi(1-4C)).
Los ésteres farmacéuticamente aceptables de un derivado de quinazolina de la Fórmula I que contienen un grupo tal como (PD1), se pueden preparar por reacción de un derivado de quinazolina de la Fórmula I con un agente de fosforilación protegido adecuadamente (por ejemplo, que contiene un grupo saliente cloro o dialquilamino), seguido de oxidación (si fuera necesario) y desprotección. Los agentes de fosforilación adecuados son bien conocidos, e incluyen, por ejemplo, compuestos de fosforamidita protegidos tales como una N,N-di-[alquil(1-6C)]-fosforamidita, por ejemplo di-terc-butil-N,N-dietilfosforamidita.
Es de entender que un grupo éster en el derivado de quinazolina de la Fórmula I puede formar una sal farmacéuticamente aceptable del grupo éster, y que tales sales forman parte de la presente invención. Donde se requieran sales farmacéuticamente aceptables de un éster farmacéuticamente aceptable, esto se consigue mediante técnicas convencionales bien conocidas por los expertos habituales en la materia. Así, por ejemplo, los compuestos que contienen un grupo de la fórmula (PD1), se pueden ionizar (parcial o totalmente) para formar sales con un número apropiado de contraiones. A modo de ejemplo, si un profármaco estérico farmacéuticamente aceptable de un derivado de quinazolina de la Fórmula I contiene un grupo (PD1), hay dos funcionalidades HO-P- presentes, cada una de las cuales puede formar una sal apropiada con un contraión adecuado. Las sales adecuadas de un grupo de la fórmula (PD1) son sales básicas tales como una sal de un metal alcalino, por ejemplo sodio, una sal de un metal alcalinotérreo, por ejemplo calcio o magnesio, o una sal de una amina orgánica, por ejemplo trietilamina, o tris-(2-hidroxietil)amina. Así, por ejemplo, el grupo (PD1) puede formar una sal mono- o disódica).
Nuevos compuestos particulares de la invención incluyen, por ejemplo, derivados de quinazolina de la Fórmula I, o sales farmacéuticamente aceptables o ésteres farmacéuticamente aceptables de los mismos, en los que, a menos que se exprese de otro modo, cada uno de R^{1}, R^{2}, W, Q^{1}, X^{1}, X^{2}, a, b y Z tiene cualquiera de los significados definidos anteriormente en la presente memoria o en los párrafos (f) a (nnnn) a continuación:
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(f) R^{1} se selecciona entre hidrógeno, hidroxi, alcoxi(1-4C), hidroxi-alcoxi(2-4C), alcoxi(1-3C)-alcoxi(2-4C) o de un grupo de la fórmula:
Q^{2}-X^{3}-
en la que X^{3} es O, y Q^{2} es azetidin-1-il-alquilo(2-4C), pirrolidin-1-il-alquilo(2-4C), piperidino-alquilo(2-4C), piperazino-alquilo(2-4C) o morfolino-alquilo(2-4C),
y en donde cualquier grupo heterociclilo dentro de un sustituyente en R^{1} lleva opcionalmente 1, 2 ó 3 sustituyentes, que pueden ser los mismos o diferentes, seleccionados entre halógeno, hidroxi, amino, alquilo(1-4C), alcoxi(1-4C), alquil(1-4C)sulfonilo, alquil(1-4C)amino, di-[alquil(1-4C)]amino, y alcanoílo(2-4C),
y en donde cualquier grupo heterociclilo dentro de un sustituyente en R^{1} lleva opcionalmente 1 sustituyente oxo;
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(o) R^{1} se selecciona entre alcoxi(1-4C), hidroxi-alcoxi(2-4C) y alcoxi(1-3C)-alcoxi(2-3C);
(p) R^{1} se selecciona entre hidrógeno y alcoxi(1-3C) (particularmente R^{1} es alcoxi(1-3C) tal como metoxi, etoxi e isopropiloxi);
(q) R^{1} es hidrógeno;
(r) R^{1} es metoxi;
(v) cada R^{2}, que pueden ser los mismos o diferentes, se selecciona entre fluoro, cloro, bromo, alquilo(1-4C), alquenilo(2-4C) y alquinilo(2-4C);
(z) cada R^{2}, que pueden ser los mismos o diferentes, se selecciona entre fluoro, cloro, bromo y etinilo;
(aa) cada R^{2}, que pueden ser los mismos o diferentes, se selecciona entre fluoro, cloro y bromo;
(bb) b es 1, 2 ó 3 y un R^{2} está en la posición meta (3) en el grupo anilino en la Fórmula 1;
(cc) b es 1, 2 ó 3 y cada R^{2}, que pueden ser los mismos o diferentes, es como se define en cualquiera de (v) a (aa) anteriormente;
(dd) b es 1, 2 ó 3, un R^{2} está en la posición meta (3) en el grupo anilino en la Fórmula 1 y es halógeno, y cuando b es 2 ó 3 el(los) otro(s) grupo(s) R^{2}, que pueden ser los mismos o diferentes, son como se define en cualquiera de (v) a (aa) anteriormente;
(ff) b es 1 ó 2, cada R^{2}, que pueden ser los mismos o diferentes, es fluoro, cloro o bromo, y en donde un R^{2} está en la posición meta (3) y el otro R^{2} está en la posición orto (2) o para (4) en el grupo anilino;
(gg) b es 1 ó 2, un R^{2} está en la posición meta (3) en el grupo anilina y es cloro o bromo (particularmente cloro), y cuando b es 2 el otro grupo R^{2} se selecciona entre fluoro, cloro y bromo;
(hh) el grupo anilino en la posición 4 en el anillo de quinazolina en la Fórmula I se selecciona entre 3-cloro-4-fluoroanilino, 3-bromo-2-fluoroanilino, 3-cloro-2-fluoroanilino, 2-fluoro-5-cloroanilino, 3-bromoanilino y 3-etinilanilino;
(ii) el grupo anilino en la posición 4 en el anillo de quinazolina en la Fórmula I se selecciona entre 3-cloro-4-fluoroanilino, 3-cloro-2-fluoroanilino, 2-fluoro-5-cloroanilino, 3-bromoanilino, 3-metilanilino y 3-etinilanilino;
(jj) el grupo anilino en la posición 4 en el anillo de quinazolina en la Fórmula I es 3-cloro-4-fluoroanilino;
(kk) el grupo anilino en la posición 4 en el anillo de quinazolina en la Fórmula I es 3-cloro-2-fluoroanilino ó 3-bromo-2-fluoroanilino (más particularmente el grupo anilino es 3-cloro-2-fluoroanilino);
(ll) Q^{1} se selecciona entre piperidin-3-ilo y piperidin-4-ilo;
(mm) Q^{1} es piperidin-4-ilo;
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(nn) cada W, que puede ser el mismo o diferente, se selecciona entre halógeno, trifluorometilo, hidroxi, oxo, alquilo(1-6C), alcoxi(1-6C), y de un grupo de la fórmula;
-X^{8}-R^{10}
en la que X^{8} es un enlace directo o es O, y R^{10} es halógeno-alquilo(1-6C), hidroxi-alquilo(1-6C) ó alcoxi(1-6C)-alquilo(1-6C);
\vskip1.000000\baselineskip
(oo) cada W, que puede ser el mismo o diferente, se selecciona entre halógeno, hidroxi, oxo, alquilo(1-6C), y alcoxi(1-6C);
(pp) cada W, que puede ser el mismo o diferente, se selecciona entre halógeno (particularmente fluoro), hidroxi, alquilo(1-3C) y alcoxi(1-3C);
(qq) a es 0, 1, ó 2 y cada W, que puede ser el mismo o diferente, es como se define en cualquiera de (nn) a (pp);
(rr) a es 0 ó 1 y W es como se define en cualquiera de (nn) a (pp);
(ss) a es 0;
(tt) Q^{1} es piperidin-4-ilo, a es 0 ó 1 y W es como se define en cualquiera de (nn) a (pp);
(uu) X^{1} es CO;
(vv) X^{1} es SO_{2};
\vskip1.000000\baselineskip
(ww) X^{2} es un grupo de la fórmula:
-(CR^{12}R^{13})_{p}-(Q^{5})_{m}-(CR^{14}R^{15})_{q}-
en la que m es 0 ó 1, p es 0, 1, 2, 3 ó 4 y q es 0, 1, 2, 3 ó 4,
cada uno de R^{12}, R^{13}, R^{14} y R^{15}, que pueden ser los mismos o diferentes, se selecciona entre hidrógeno, alquilo(1-6C), amino, alquil(1-6C)amino y di-[alquil(1-6C)]amino, y Q^{5} se selecciona entre cicloalquileno(3-7C) y cicloalquenileno(3-7C),
y en donde cualquier grupo CH_{2} ó CH_{3} dentro de un grupo X^{2}, lleva opcionalmente en cada dicho grupo CH_{2} ó CH_{3} uno o más sustituyentes halógeno o alquilo(1-6C),
y en donde cualquier grupo CH_{2} que está unido a 2 átomos de carbono o cualquier grupo CH_{3} que está unido a un átomo de carbono dentro de un sustituyente X^{2} lleva opcionalmente en cada dicho grupo CH_{2} ó CH_{3} un sustituyente seleccionado entre hidroxi, ciano, amino, alcoxi(1-6C), alquil(1-6C)amino y di-[alquil(1-6C)]amino;
\vskip1.000000\baselineskip
(xx) X^{2} se selecciona de un grupo de la fórmula -(Q^{5})_{m}-(CR^{14}R^{15})_{q}- y un grupo de la fórmula -(CR^{12}R^{13})_{q}-(Q^{5})_{m}-, en la que m es 0 ó 1, q es 1, 2, 3 ó 4, y Q^{5}, R^{12}, R^{13}, R^{14} y R^{15} son como se define anteriormente en la presente memoria;
(yy) X^{2} es un grupo de la fórmula -Q^{5}-, por ejemplo cicloalquileno(3-7C) tal como ciclopropilideno;
\vskip1.000000\baselineskip
(zz) X^{2} se selecciona entre ciclopropileno, ciclobutileno, ciclopentileno, ciclohexileno, metilen-cicloalquileno(3-6C), cicloalquilen(3-6C)-metileno, etilen-cicloalquileno(3-6C) y cicloalquilen(3-6C)-etileno,
y en donde cualquier grupo CH_{2} ó CH_{3} dentro de X^{2}, lleva opcionalmente en cada dicho grupo CH_{2} ó CH_{3} uno o más sustituyentes halógeno o alquilo(1-6C) o un sustituyente seleccionado entre hidroxi, ciano, amino, alcoxi(1-6C), alquil(1-6C)amino y di-[alquil(1-6C)]amino;
\vskip1.000000\baselineskip
(aaa) X^{2} es un grupo de la fórmula -(CR^{12}R^{13})_{q}-,
q es 1, 2, 3 ó 4 (particularmente 1 ó 2),
cada uno de R^{12} y R^{13}, que pueden ser los mismos o diferentes, se selecciona entre hidrógeno y alquilo(1-6C),
y en donde cualquier grupo CH_{2} ó CH_{3} dentro de un grupo X^{2}, lleva opcionalmente en cada dicho grupo CH_{2} ó CH_{3} uno o más sustituyentes halógeno,
y en donde cualquier grupo CH_{2} que está unido a 2 átomos de carbono o cualquier grupo CH_{3} que está unido a un átomo de carbono dentro de un sustituyente X^{2} lleva opcionalmente en cada dicho grupo CH_{2} ó CH_{3} un sustituyente seleccionado entre hidroxi, amino, alcoxi(1-6C), alquil(1-6C)amino y di-[alquil(1-6C)]amino;
\vskip1.000000\baselineskip
(bbb) X^{2} es un grupo de la fórmula -(CR^{12}R^{13})_{q}-,
q es 1, 2 ó 3,
cada uno de R^{12} y R^{13}, que pueden ser los mismos o diferentes, se selecciona entre hidrógeno y alquilo (1-6C),
y en donde cualquier grupo CH_{2} ó CH_{3} dentro de un grupo X^{2}, lleva opcionalmente en cada dicho grupo CH_{2} ó CH_{3} uno o más sustituyentes halógeno,
y en donde cualquier grupo CH_{2} que está unido a 2 átomos de carbono o cualquier grupo CH_{3} que está unido a un átomo de carbono dentro de un sustituyente X^{2} lleva opcionalmente en cada dicho grupo CH_{2} ó CH_{3} un sustituyente seleccionado entre hidroxi y alcoxi(1-6C);
\vskip1.000000\baselineskip
(ccc) X^{2} es un grupo de la fórmula -(CR^{12}R^{13})_{q}-(CR^{12aa}R^{13aa})-,
q es 1, 2 ó 3 (particularmente 1 ó 2, más particularmente 1),
cada uno de R^{12}, R^{13} y R^{13aa}, que pueden ser los mismos o diferentes, se selecciona entre hidrógeno y alquilo(1-6C),
R^{12aa} se selecciona entre amino, alquil(1-6C)amino y di-[alquil(1-6C)]amino,
y en donde cualquier grupo CH_{2} ó CH_{3} dentro de un grupo X^{2}, lleva opcionalmente en cada dicho grupo CH_{2} ó CH_{3} uno o más sustituyentes halógeno,
y en donde cualquier grupo CH_{2} que está unido a 2 átomos de carbono o cualquier grupo CH_{3} que está unido a un átomo de carbono dentro de un sustituyente X^{2} lleva opcionalmente en cada dicho grupo CH_{2} ó CH_{3} un sustituyente seleccionado entre hidroxi, amino, alcoxi(1-6C), alquil(1-6C)amino y di-[alquil(1-6C)]amino;
\newpage
(ddd) X^{2} es un grupo de la fórmula -(CR^{12}R^{13})_{q}-,
q es 1, 2, 3 ó 4 (particularmente 1 ó 2, más particularmente 1),
cada uno de R^{12} y R^{13}, que pueden ser los mismos o diferentes, se selecciona entre hidrógeno y alquilo(1-6C), a condición de que al menos uno de los grupos R^{12} ó R^{13} en X^{2} sea alquilo(1-6C),
y en donde cualquier grupo CH_{2} ó CH_{3} dentro de un grupo X^{2}, lleva opcionalmente en cada dicho grupo CH_{2} ó CH_{3} uno o más sustituyentes halógeno,
y en donde cualquier grupo CH_{2} que está unido a 2 átomos de carbono o cualquier grupo CH_{3} que está unido a un átomo de carbono dentro de un sustituyente X^{2} lleva opcionalmente en cada dicho grupo CH_{2} ó CH_{3} un sustituyente seleccionado entre hidroxi y alcoxi(1-6C);
\vskip1.000000\baselineskip
(eee) X^{2} se selecciona de un grupo de la fórmula -(CR^{12}R^{13})-, -(CR^{12}R^{13}CH_{2})-, -(CR^{12}R^{13}CH_{2}CH_{2})-,
-(CH_{2}CR^{12}R^{13})- y -(CH_{2}CH_{2}CR^{12}R^{13})-,
cada uno de R^{12} y R^{13}, que pueden ser los mismos o diferentes, se selecciona entre hidrógeno y alquilo(1-6C),
y en donde cualquier grupo CH_{2} ó CH_{3} dentro de X^{2}, lleva opcionalmente en cada dicho grupo CH_{2} ó CH_{3} uno o más sustituyentes halógeno,
y en donde cualquier grupo CH_{2} que está unido a 2 átomos de carbono o cualquier grupo CH_{3} que está unido a un átomo de carbono dentro de un sustituyente X^{2} lleva opcionalmente en cada dicho grupo CH_{2} ó CH_{3} un sustituyente seleccionado entre hidroxi, amino, alcoxi(1-6C), alquil(1-6C)amino y di-[alquil(1-6C)]amino;
\vskip1.000000\baselineskip
(fff) X^{2} se selecciona de un grupo de la fórmula -(CR^{12}R^{13})-, -(CR^{12}R^{13}CH_{2})-, -(CR^{12}R^{13}CH_{2}CH_{2})-, -(CH_{2}CR^{12}R^{13})- y -(CH_{2}CH_{2}CR^{12}R^{13})-,
cada uno de R^{12} y R^{13}, que pueden ser los mismos o diferentes, se selecciona entre hidrógeno y alquilo(1-6C), a condición de que al menos uno de R^{12} ó R^{13} sea un grupo alquilo(1-6C) ramificado,
y en donde cualquier grupo CH_{2} ó CH_{3} dentro de X^{2}, lleva opcionalmente en cada dicho grupo CH_{2} ó CH_{3} uno o más sustituyentes halógeno,
y en donde cualquier grupo CH_{2} que está unido a 2 átomos de carbono o cualquier grupo CH_{3} que está unido a un átomo de carbono dentro de un sustituyente X^{2} lleva opcionalmente en cada dicho grupo CH_{2} ó CH_{3} un sustituyente seleccionado entre hidroxi, amino, alcoxi(1-6C), alquil(1-6C)amino y di-[alquil(1-6C)]amino;
\vskip1.000000\baselineskip
(ggg) X^{2} se selecciona de un grupo de la fórmula -(CR^{12}R^{13})-, -(CR^{12}R^{13}CH_{2})-, -(CR^{12}R^{13}CH_{2}CH_{2})-,
-(CH_{2}CR^{12}R^{13})- y -(CH_{2}CH_{2}CR^{12}R^{13})-,
cada uno de R^{12} y R^{13}, que pueden ser los mismos o diferentes, se selecciona entre hidrógeno y alquilo(1-6C), a condición de que al menos uno de R^{12} ó R^{13} en X^{2} sea un grupo alquilo ramificado, grupo alquilo ramificado que se selecciona preferiblemente entre isopropilo, isobutilo, sec-butilo y terc-butilo,
y en donde cualquier grupo CH_{2} ó CH_{3} dentro de X^{2} lleva opcionalmente en cada dicho grupo CH_{2} ó CH_{3} uno o más sustituyentes fluoro o cloro, y en donde cualquier grupo CH_{2} que está unido a 2 átomos de carbono o cualquier grupo CH_{3} que está unido a un átomo de carbono dentro de un sustituyente X^{2} lleva opcionalmente en cada dicho grupo CH_{2} ó CH_{3} un sustituyente seleccionado entre hidroxi y alcoxi(1-3C);
\vskip1.000000\baselineskip
(hhh) X^{2} se selecciona de un grupo de la fórmula -CH_{2}-, -CH_{2}CH_{2}-, -CH_{2}CH_{2}CH_{2}-, -(CR^{12}R^{13})-, -(CR^{12}R^{13}CH_{2})- y -(CH_{2}CR^{12}R^{13})-
en donde cada uno de R^{12} y R^{13}, que pueden ser los mismos o diferentes, se selecciona entre hidrógeno, alquilo(1-4C), hidroxi-alquilo(1-4C) y alcoxi(1-4C)-alquilo(1-4C), a condición de que R^{12} y R^{13} no sean ambos hidrógeno;
\vskip1.000000\baselineskip
(iii) X^{2} se selecciona de un grupo de la fórmula -CH_{2}-, -CH_{2}CH_{2}-, -(CHR^{12a})-, -(CHR^{12a}CH_{2})-, -(C(R^{12a})_{2}CH_{2})-, -(CH_{2}C(R^{12a})_{2})- y -(CH_{2}CHR^{12b})-,
en la que cada R^{12a}, que pueden ser los mismos o diferentes, se selecciona entre alquilo(1-4C), hidroxi-alquilo(1-4C), alcoxi(1-3C)-alquilo(1-4C), amino-alquilo(1-4C), alquil(1-4C)amino-alquilo(1-4C) y di-[alquil(1-4C)]-amino-alquilo(1-4C),
y en la que R^{12b} se selecciona entre hidroxi, amino, alquilo(1-4C), alcoxi(1-4C), alquil(1-4C)amino, di-[alquil(1-4C)]-amino, hidroxi-alquilo(1-4C), alcoxi(1-3C)-alquilo(1-4C), amino-alquilo(1-4C), alquil(1-4C)amino-alquilo(1-4C) y di-[alquil(1-4C)]-amino-alquilo(1-4C);
\vskip1.000000\baselineskip
(jjj) X^{2} se selecciona de un grupo de la fórmula -CH_{2}-, -CH_{2}CH_{2}-, -(CHR^{12a})-, -(CHR^{12a}CH_{2})- y -(CH_{2}CHR^{12b})-
en la que R^{12a} se selecciona entre hidrógeno, alquilo(1-4C), hidroxi-alquilo(1-4C), alcoxi(1-3C)-alquilo(1-4C), amino-alquilo(1-4C), alquil(1-4C)amino-alquilo(1-4C) y di-[alquil(1-4C)]-amino-alquilo(1-4C),
y en la que R^{12b} se selecciona entre hidrógeno, hidroxi, amino, alquilo(1-4C), alcoxi(1-4C), hidroxi-alquilo(1-4C), alcoxi(1-3C)-alquilo(1-4C), amino-alquilo(1-4C), alquil(1-4C)amino-alquilo(1-4C) y di-[alquil(1-4C)]-amino-alquilo(1-4C);
\vskip1.000000\baselineskip
(kkk) X^{2} se selecciona de un grupo de la fórmula -CH_{2}-, -CH_{2}CH_{2}-, -(CHR^{12a})-, -(CHR^{12a}CH_{2})-, -(C(R^{12a})_{2}CH_{2})-, -(CH_{2}C(R^{12a})_{2})- y -(CH_{2}CHR^{12b})-,
en las que cada R^{12a}, que pueden ser el mismo o diferente, es alquilo(1-4C),
y en la que R^{12b} se selecciona entre amino, alquil(1-4C)amino y di-[alquil(1-4C)]-amino;
\vskip1.000000\baselineskip
(lll) X^{2} se selecciona de un grupo de la fórmula -(CHR^{12a})-, -(CHR^{12a}CH_{2})-, -(C(R^{12a})_{2}CH_{2})-, -(CH_{2}C(R^{12a})_{2})- y -(CH_{2}CHR^{12b})-,
en las que cada R^{12a}, que puede ser el mismo o diferente, es alquilo(1-4C) (particularmente alquilo(1-3C)),
y en las que R^{12b} se selecciona entre amino, alquil(1-4C)amino y di-[alquil(1-4C)]-amino (particularmente R^{12b} se selecciona entre alquil(1-4C)amino y di-[alquil(1-4C)]-amino, más particularmente di-[alquil(1-3C)]-amino);
\vskip1.000000\baselineskip
(mmm) X^{2} se selecciona de un grupo de la fórmula -CH_{2}-, -CH_{2}CH_{2}-, -(CHR^{12})-, -(CHR^{12}CH_{2})- y -(CH_{2}CHR^{12})-
en las que R^{12} se selecciona entre hidrógeno, alquilo(1-4C), hidroxi-alquilo(1-4C), alcoxi(1-3C)-alquilo(1-4C), amino-alquilo(1-4C), alquil(1-4C)amino-alquilo(1-4C) y di-[alquil(1-4C)]-amino-alquilo;
\vskip1.000000\baselineskip
(nnn) X^{2} se selecciona de un grupo de la fórmula -CH_{2}-, -CH_{2}CH_{2}-, -(CHR^{12a})-,-(CHR^{12a}CH_{2})-, -(C(R^{12a})_{2}CH_{2})-, -(CH_{2}C(R^{12a})_{2})- y -(CH_{2}CHR^{12a})-,
en las que cada R^{12a}, que puede ser el mismo o diferente, es alquilo(1-4C),
\vskip1.000000\baselineskip
(ooo) X^{2} se selecciona de un grupo de la fórmula -(CHR^{12a})-, -(CHR^{12a}CH_{2})-, -(C(R^{12a})_{2}CH_{2})-, -(CH_{2}C(R^{12a})_{2})- y -(CH_{2}CHR^{12a})- (particularmente, X^{2} es -(CHR^{12a})-),
en las que cada R^{12a}, que puede ser el mismo o diferente, es alquilo(1-4C),
\vskip1.000000\baselineskip
(ppp) X^{2} se selecciona de un grupo de la fórmula -(CH_{2})_{q}-, en la que q es 1, 2 ó 3, particularmente q es 1 ó 2, más particularmente 1;
\vskip1.000000\baselineskip
(qqq) Z se selecciona entre hidroxi, amino, alquil(1-6C)amino, di-[alquil(1-6C)]amino, alcoxi(1-6C), alquil(1-6C)sulfonilo, alcano(1-6C)sulfonilamino y N-alquil(1-6C)-alcano(1-6C)sulfonilamino y un grupo de la fórmula:
Q^{6}-X^{9}-
en la que X^{9} es un enlace directo o se selecciona entre O, N(R^{16}), SO_{2} y SO_{2}N(R^{16}), en donde R^{16} es hidrógeno o alquilo(1-6C), y Q^{6} es cicloalquilo(3-7C), cicloalquil(3-7C)-alquilo(1-4C), cicloalquenilo(3-7C), cicloalquenil(3-7C)-alquilo(1-4C), heterociclilo o heterociclil-alquilo(1-4C);
a condición de que cuando X^{9} es un enlace directo, Q^{6} es heterociclilo,
y a condición de que cuando m, p y q son todos 0, entonces Z es heterociclilo,
y en donde cualquier grupo heterociclilo en Z es un grupo heterociclilo monocíclico de 4, 5, 6 ó 7 miembros totalmente saturado que contiene 1 ó 2 heteroátomos seleccionados entre oxígeno, nitrógeno y azufre,
y en donde cualquier grupo CH_{2} ó CH_{3} dentro de un grupo Z, distinto a un grupo CH_{2} dentro de un anillo heterociclilo, lleva opcionalmente en cada dicho grupo CH_{2} ó CH_{3} uno o más sustituyentes halógeno o alquilo(1-6C) o un sustituyente seleccionado entre hidroxi, ciano, amino, carboxi, carbamoilo, sulfamoilo, alquenilo(2-6C), alquinilo(2-6C), alcoxi(1-6C), alquil(1-6C)tio, alquil(1-6C)sulfinilo, alquil(1-6C)sulfonilo, alquil(1-6C)amino, di-[alquil(1-6C)]amino, N-alquil(1-6C)carbamoilo, N,N-di-[alquil(1-6C)]carbamoilo, alcanoílo(2-6C), alcanoil(2-6C)oxi, alcanoil(2-6C)amino, N-alquil(1-6C)-alcanoil(2-6C)amino, N-alquil(1-6C)sulfamoilo, N,N-di-[alquil(1-6C)]sulfamoilo, alcano(1-6C)sulfonilamino y N-alquil(1-6C)-alcano(1-6C)sulfonilamino,
y en donde cualquier grupo heterociclilo dentro de un sustituyente Z lleva opcionalmente uno o más (por ejemplo, 1, 2 ó 3) sustituyentes que pueden ser los mismos o diferentes, seleccionados entre halógeno, trifluorometilo, ciano, nitro, hidroxi, amino, formilo, mercapto, alquilo(1-6C), alquenilo(2-6C), alquinilo(2-6C), alcoxi(1-6C), alquil(1-6C)tio, alquil(1-6C)sulfinilo, alquil(1-6C)sulfonilo, alquil(1-6C)amino, di-[alquil(1-6C)]amino, alcanoílo(2-6C), alcanoil(2-6C)oxi y de un grupo de la fórmula:
-X^{10}-R^{18}
en la que X^{10} es un enlace directo o se selecciona entre O, CO, SO_{2} y N(R^{19}), en donde R^{19} es hidrógeno o alquilo(1-4C), y R^{18} es halógeno-alquilo(1-4C), hidroxi-alquilo(1-4C), alcoxi(1-4C)-alquilo(1-4C), ciano-alquilo(1-4C), amino-alquilo(1-4C), N-alquil(1-4C)amino-alquilo(1-4C) y N,N-di-[alquil(1-4C)]amino-alquilo(1-4C);
\vskip1.000000\baselineskip
(rrr) Z se selecciona entre hidroxi, amino, alquil(1-6C)amino, di-[alquil(1-6C)]amino, alcoxi(1-6C) y un grupo de la fórmula:
Q^{6}-X^{9}-
en la que X^{9} es un enlace directo o se selecciona entre O, N(R^{16}), en donde R^{16} es hidrógeno o alquilo(1-6C), y Q^{6} es cicloalquilo(3-7C), cicloalquil(3-7C)-alquilo(1-4C), cicloalquenilo(3-7C), cicloalquenil(3-7C)-alquilo(1-4C), heterociclilo o heterociclil-alquilo(1-4C);
a condición de que cuando X^{9} es un enlace directo, Q^{6} es heterociclilo,
y a condición de que cuando m, p y q son todos 0, entonces Z es heterociclilo,
y en donde cualquier grupo heterociclilo en Z es un grupo heterociclilo monocíclico no aromático de 4, 5, 6 ó 7 miembros total o parcialmente saturado que contiene 1 heteroátomo seleccionado entre oxígeno y nitrógeno y opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado entre oxígeno, nitrógeno y azufre,
y en donde cualquier grupo CH_{2} ó CH_{3} dentro de un grupo Z, distinto a un grupo CH_{2} dentro de un anillo heterociclilo, lleva opcionalmente en cada dicho grupo CH_{2} ó CH_{3} uno o más sustituyentes halógeno o alquilo(1-6C) o un sustituyente seleccionado entre hidroxi, ciano, amino, carboxi, carbamoilo, sulfamoilo, alquenilo(2-6C), alquinilo(2-6C), alcoxi(1-6C), alquil(1-6C)tio, alquil(1-6C)sulfinilo, alquil(1-6C)sulfonilo, alquil(1-6C)amino, di-[alquil(1-6C)]amino, N-alquil(1-6C)carbamoilo, N,N-di-[alquil(1-6C)]carbamoilo, alcanoílo(2-6C), alcanoil(2-6C)oxi, alcanoil(2-6C)amino, N-alquil(1-6C)-alcanoil(2-6C)amino, N-alquil(1-6C)sulfamoilo, N,N-di-[alquil(1-6C)]sulfamoilo, alcano(1-6C)sulfonilamino y N-alquil(1-6C)-alcano(1-6C)sulfonilamino,
y en donde cualquier grupo heterociclilo dentro de un sustituyente Z lleva opcionalmente uno o más (por ejemplo, 1, 2 ó 3) sustituyentes que pueden ser los mismos o diferentes, seleccionados entre halógeno, trifluorometilo, ciano, nitro, hidroxi, amino, formilo, mercapto, alquilo(1-6C), alquenilo(2-6C), alquinilo(2-6C), alcoxi(1-6C), alquil(1-6C)tio, alquil(1-6C)sulfinilo, alquil(1-6C)sulfonilo, alquil(1-6C)amino, di-[alquil(1-6C)]amino, alcanoílo(2-6C), alcanoil(2-6C)oxi y de un grupo de la fórmula:
-X^{10}-R^{18}
en la que X^{10} es un enlace directo o se selecciona entre O, CO, SO_{2} y N(R^{19}), en donde R^{19} es hidrógeno o alquilo(1-4C), y R^{18} es halógeno-alquilo(1-4C), hidroxi-alquilo(1-4C), alcoxi(1-4C)-alquilo(1-4C), ciano-alquilo(1-4C), amino-alquilo(1-4C), N-alquil(1-4C)amino-alquilo(1-4C) y N,N-di-[alquil(1-4C)]amino-alquilo(1-4C);
\newpage
(sss) Z se selecciona entre hidroxi, amino, alquil(1-6C)amino, di-[alquil(1-6C)]amino, alcoxi(1-6C) y un grupo de la fórmula:
Q^{6}-X^{9}-
en la que X^{9} es un enlace directo o se selecciona entre O, N(R^{16}), en donde R^{16} es hidrógeno o alquilo(1-6C), y Q^{6} es cicloalquilo(3-7C), cicloalquil(3-7C)-alquilo(1-4C), cicloalquenilo(3-7C), cicloalquenil(3-7C)-alquilo(1-4C), heterociclilo o heterociclil-alquilo(1-4C);
a condición de que cuando X^{9} es un enlace directo, Q^{6} es heterociclilo,
y a condición de que cuando m, p y q son todos 0, entonces Z es heterociclilo,
y en donde cualquier grupo heterociclilo en Z se selecciona entre tetrahidrofuranilo, 1,3-dioxolanilo, tetrahidropiranilo, 1,4-dioxanilo, oxepanilo, pirrolidinilo, morfolinilo, piperidinilo, homopiperidinilo, piperazinilo y homopiperazinilo, grupo heterociclilo que puede estar enlazado por carbono o nitrógeno al grupo al cual está unido,
y en donde cualquier grupo CH_{2} ó CH_{3} dentro de un grupo Z, distinto a un grupo CH_{2} dentro de un anillo heterociclilo, lleva opcionalmente en cada dicho grupo CH_{2} ó CH_{3} uno o más sustituyentes halógeno o alquilo(1-6C) o un sustituyente seleccionado entre hidroxi, ciano, amino, carboxi, carbamoilo, sulfamoilo, alquenilo(2-6C), alquinilo(2-6C), alcoxi(1-6C), alquil(1-6C)tio, alquil(1-6C)sulfinilo, alquil(1-6C)sulfonilo, alquil(1-6C)amino, di-[alquil(1-6C)]amino, N-alquil(1-6C)carbamoilo, N,N-di-[alquil(1-6C)]carbamoilo, alcanoílo(2-6C), alcanoil(2-6C)oxi, alcanoil(2-6C)amino, N-alquil(1-6C)-alcanoil(2-6C)amino, N-alquil(1-6C)sulfamoilo, N,N-di-[alquil(1-6C)]sulfamoilo, alcano(1-6C)sulfonilamino y N-alquil(1-6C)-alcano(1-6C)sulfonilamino,
y en donde cualquier grupo heterociclilo dentro de un sustituyente Z lleva opcionalmente uno o más (por ejemplo, 1, 2 ó 3) sustituyentes que pueden ser los mismos o diferentes, seleccionados entre halógeno, trifluorometilo, ciano, nitro, hidroxi, amino, formilo, mercapto, alquilo(1-6C), alquenilo(2-6C), alquinilo(2-6C), alcoxi(1-6C), alquil(1-6C)tio, alquil(1-6C)sulfinilo, alquil(1-6C)sulfonilo, alquil(1-6C)amino, di-[alquil(1-6C)]amino, alcanoílo(2-6C), alcanoil(2-6C)oxi y de un grupo de la fórmula:
-X^{10}-R^{18}
en la que X^{10} es un enlace directo o se selecciona entre O, CO, SO_{2} y N(R^{19}), en donde R^{19} es hidrógeno o alquilo(1-4C), y R^{18} es halógeno-alquilo(1-4C), hidroxi-alquilo(1-4C), alcoxi(1-4C)-alquilo(1-4C), ciano-alquilo(1-4C), amino-alquilo(1-4C), N-alquil(1-4C)amino-alquilo(1-4C) y N,N-di-[alquil(1-4C)]amino-alquilo(1-4C);
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(ttt) Z se selecciona entre hidroxi, amino, alquil(1-6C)amino, di-[alquil(1-6C)]amino, alcoxi(1-6C) y un grupo de la fórmula:
Q^{6}-X^{9}-
en la que X^{9} es un enlace directo y Q^{6} es heterociclilo,
y a condición de que cuando m, p y q son todos 0, entonces Z es heterociclilo (preferiblemente enlazado por carbono a X^{1}),
y en donde cualquier grupo heterociclilo en Z se selecciona entre azetidinilo, tetrahidrofuranilo, 1,3-dioxolanilo, tetrahidropiranilo, 1,4-dioxanilo, oxepanilo, pirrolidinilo, morfolinilo, piperidinilo, homopiperidinilo, piperazinilo y homopiperazinilo,
y en donde cualquier grupo CH_{2} ó CH_{3} dentro de un grupo Z lleva opcionalmente en cada dicho grupo CH_{2} ó CH_{3} uno o más sustituyentes halógeno o alquilo(1-6C) o un sustituyente seleccionado entre hidroxi y alcoxi(1-6C),
y en donde cualquier grupo heterociclilo dentro de un sustituyente Z lleva opcionalmente uno o más (por ejemplo, 1, 2 ó 3) sustituyentes que pueden ser los mismos o diferentes, seleccionados entre halógeno, trifluorometilo, ciano, nitro, hidroxi, amino, formilo, alquilo(1-6C), alquenilo(2-6C), alquinilo(2-6C), alcoxi(1-6C), alquil(1-6C)tio, alquil(1-6C)sulfinilo, alquil(1-6C)sulfonilo, alquil(1-6C)amino, di-[alquil-(1-6C)]amino y alcanoílo(2-6C);
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(uuu) Z se selecciona entre hidroxi, amino, alquil(1-6C)amino, hidroxi-alquil(2-6C)amino, alcoxi(1-4C)-alquil(2-6C)amino, di-[alquil(1-6C)]amino, N-[hidroxi-alquil(2-6C)]-N-alquil(1-6C)amino, N-[alcoxi(1-4C)-alquil(2-6C)]-N-alquil(1-6C)amino, di-[hidroxi-alquil(2-6C)]-amino, di-[alcoxi(1-4C)-alquil(2-6C)]amino, N-[alcoxi(1-4C)-alquil(2-6C)]-N-[hidroxi-alquil(2-6C)]-amino, alcoxi(1-6C), hidroxi-alcoxi(2-6C), alcoxi-(1-4C)-alcoxi(2-6C), azetidin-1-ilo, pirrolidin-1-ilo, piperidino, piperazin-1-ilo, morfolino, homopiperidin-1-ilo, homopiperazin-1-ilo, tetrahidrofuran-2-ilo, tetrahidrofuran-3-ilo, 1,3-dioxolanilo, tetrahidropiranilo, 1,4-dioxanilo y un grupo de la fórmula:
Q^{6}-X^{9}-
en la que X^{9} se selecciona entre O y N(R^{16}), en donde R^{16} es hidrógeno o alquilo(1-4C), y Q^{6} es cicloalquilo(3-7C), cicloalquil(3-7C)-alquilo(1-4C), cicloalquenilo(3-7C), cicloalquenil(3-7C)-alquilo(1-4C), heterociclilo o heterociclil-alquilo(1-4C),
y en la que cualquier grupo heterociclilo en Q^{6} se selecciona entre tetrahidrofuranilo, 1,3-dioxolanilo, tetrahidropiranilo, 1,4-dioxanilo, oxepanilo, pirrolidinilo, morfolinilo, tetrahidro-1,4-tiazinilo, piperidinilo, homopiperidinilo, piperazinilo, homopiperazinilo, grupo heterociclilo que puede estar enlazado por carbono o nitrógeno al grupo al cual está unido,
y a condición de que cuando m, p y q son todos 0, entonces Z es heterociclilo, preferiblemente uno de los grupos heterociclilo mencionados anteriormente que pueden ser representados por Q^{6}, (grupo heterociclilo que está preferiblemente enlazado por carbono a X'),
y en donde cualquier grupo CH_{2} ó CH_{3} dentro de un grupo Z, distinto a un grupo CH_{2} dentro de un anillo heterociclilo, lleva opcionalmente en cada dicho grupo CH_{2} ó CH_{3} uno o más sustituyentes halógeno o alquilo(1-6C) o un sustituyente seleccionado entre hidroxi, ciano, amino, carboxi, carbamoilo, sulfamoilo, alquenilo(2-6C), alquinilo(2-6C), alcoxi(1-6C), alquil(1-6C)tio, alquil(1-6C)sulfinilo, alquil(1-6C)sulfonilo, alquil(1-6C)amino, di-[alquil(1-6C)]amino, N-alquil(1-6C)carbamoilo, N,N-di-[alquil(1-6C)]carbamoilo, alcanoílo(2-6C), alcanoil(2-6C)oxi, alcanoil(2-6C)amino, N-alquil(1-6C)-alcanoil(2-6C)amino, N-alquil(1-6C)sulfamoilo, N,N-di-[alquil(1-6C)]sulfamoilo, alcano(1-6C)sulfonilamino y N-alquil(1-6C)-alcano(1-6C)sulfonilamino,
y en donde cualquier grupo heterociclilo dentro de un sustituyente Z lleva opcionalmente uno o más (por ejemplo, 1, 2 ó 3) sustituyentes que pueden ser los mismos o diferentes, seleccionados entre halógeno, trifluorometilo, ciano, nitro, hidroxi, amino, formilo, mercapto, alquilo(1-6C), alquenilo(2-6C), alquinilo(2-6C), alcoxi(1-6C), alquil(1-6C)tio, alquil(1-6C)sulfinilo, alquil(1-6C)sulfonilo, alquil(1-6C)amino, di-[alquil-(1-6C)]amino, alcanoílo(2-6C), alcanoil(2-6C)oxi y de un grupo de la fórmula:
-X^{10}-R^{18}
en la que X^{10} es un enlace directo o se selecciona entre O, CO, SO_{2} y N(R^{19}), en donde R^{19} es hidrógeno o alquilo(1-4C), y R^{18} es halógeno-alquilo(1-4C), hidroxi-alquilo(1-4C), alcoxi(1-4C)-alquilo(1-4C), ciano-alquilo(1-4C), amino-alquilo(1-4C), N-alquil(1-4C)amino-alquilo(1-4C) y N,N-di-[alquil(1-4C)]amino-alquilo(1-4C);
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(vvv) Z se selecciona entre amino, alquil(1-6C)amino, hidroxi-alquil(2-6C)amino, alcoxi(1-4C)-alquil(2-6C)amino, di-[alquil(1-6C)]amino, N-[hidroxi-alquil(2-6C)]-N-alquil(1-6C)amino, N-[alcoxi(1-4C)-alquil(2-6C)]-N-alquil(1-6C)amino, di-[hidroxi-alquil(2-6C)]-amino, di-[alcoxi(1-4C)-alquil(2-6C)]amino, N-[alcoxi(1-4C)-alquil(2-6C)]-N-[hidroxi-alquil(2-6C)]-amino, azetidin-1-ilo, pirrolidin-1-ilo, piperidino, piperazin-1-ilo, morfolino, homopiperidin-1-ilo y homopiperazin-1-ilo,
y en donde cualquier grupo CH_{2} ó CH_{3} dentro de un grupo Z, lleva opcionalmente en cada dicho grupo CH_{2} ó CH_{3} uno o más sustituyentes fluoro o un sustituyente seleccionado entre hidroxi, ciano, amino, alquenilo(2-6C), alquinilo(2-6C), alcoxi(1-6C), alquil(1-6C)amino y di-[alquil(1-6C)]amino,
y en donde cualquier grupo heterociclilo dentro de un sustituyente Z lleva opcionalmente uno o más (por ejemplo 1, 2 ó 3) sustituyentes que pueden ser los mismos o diferentes, seleccionados entre halógeno, ciano, hidroxi, amino, alquilo(1-4C), alcoxi(1-4C), alcanoílo(2-4C), alquil(1-4C)amino y di-[alquil(1-4C)]amino,
y a condición de que cuando m, p y q son todos 0, entonces Z es uno de los grupos heterociclilo mencionados anteriormente que pueden ser representados por Z, tales como pirrolidin-1-ilo o piperidino (preferiblemente la suma de m+p+q es al menos 1);
\vskip1.000000\baselineskip
(www) Z se selecciona entre hidroxi, alcoxi(1-6C), hidroxi-alcoxi(2-6C), alcoxi(1-4C)-alcoxi(2-6C), tetrahidrofuran-2-ilo, tetrahidrofuran-3-ilo, 1,3-dioxolanilo, 1,4-dioxanilo, tetrahidropiranilo y un grupo de la fórmula:
Q^{6}-X^{9}-
en la que X^{9} es O, y Q^{6} es cicloalquilo(3-7C), cicloalquil(3-7C)-alquilo(1-4C), cicloalquenilo(3-7C), cicloalquenil(3-7C)-alquilo(1-4C), heterociclilo o heterociclil-alquilo(1-4C), en donde cualquier grupo heterociclilo representado por Q^{6} se selecciona preferiblemente entre tetrahidrofuran-2-ilo, tetrahidrofuran-3-ilo, 1,3-dioxolanilo, 1,4-dioxanilo y tetrahidropiranilo,
y a condición de que cuando m, p y q son todos 0, entonces Z se selecciona entre tetrahidrofuran-2-ilo, tetrahidrofuran-3-ilo, 1,3-dioxolanilo, 1,4-dioxanilo, tetrahidropiranilo y oxepanilo,
y en donde cualquier grupo CH_{2} ó CH_{3} dentro de un grupo Z, lleva opcionalmente en cada dicho grupo CH_{2} ó CH_{3} uno o más sustituyentes fluoro o un sustituyente seleccionado entre hidroxi, ciano, amino, alquenilo(2-6C), alquinilo(2-6C), alcoxi(1-6C), alquil(1-6C)amino y di-[alquil(1-6C)]amino,
y en donde cualquier grupo heterociclilo dentro de un sustituyente Z lleva opcionalmente uno o más (por ejemplo 1, 2 ó 3) sustituyentes que pueden ser los mismos o diferentes, seleccionados entre halógeno, ciano, hidroxi, amino, alquilo(1-4C), alcoxi(1-4C), alquil(1-4C)amino y di-[alquil(1-4C)]amino,
\vskip1.000000\baselineskip
(xxx) Z se selecciona entre hidroxi, amino, alquil(1-6C)amino, hidroxi-alquil(2-6C)amino, alcoxi(1-4C)-alquil(2-6C)amino, di-[alquil(1-6C)]amino, N-[hidroxi-alquil(2-6C)]-N-alquil(1-6C)amino, N-[alcoxi(1-4C)-alquil(2-6C)]-N-alquil(1-6C)amino, di-[hidroxi-alquil(2-6C)]-amino, di-[alcoxi(1-4C)-alquil(2-6C)]amino, N-[alcoxi(1-4C)-alquil(2-6C)]-N-[hidroxi-alquil(2-6C)]-amino, alcoxi(1-6C), hidroxi-alcoxi(2-6C) y alcoxi(1-4C)-alcoxi(2-6C),
y en donde la suma de m+p+q es al menos 1;
\vskip1.000000\baselineskip
(yyy) Z se selecciona entre hidroxi, amino, alquil(1-6C)amino, di-[alquil(1-6C)]amino, alcoxi(1-6C), hidroxi-alcoxi(2-6C) y alcoxi(1-4C)-alcoxi(2-6C), y la suma de m+p+q es al menos 1;
(zzz) Z se selecciona entre hidroxi, alcoxi(1-6C), hidroxi-alcoxi(2-6C) y alcoxi(1-4C)-alcoxi(2-4C), y la suma de m+p+q es al menos 1;
\vskip1.000000\baselineskip
(aaaa) Z se selecciona entre hidroxi, metoxi, etoxi, 2-hidroxietoxi, 2-metoxietoxi, amino, metilamino, etilamino, N-(2-hidroxietil)amino, N-(2-metoxietil)amino, dimetilamino, N-metil-N-etilamino, di-etilamino, N-(2-hidroxietil)-N-metilamino, N-(2-hidroxietil)-N-etilamino, N,N-di-(2-hidroxietil)amino, N-(2-metoxietil)-N-metilamino, N-(2-metoxietil)-N-etilamino, pirrolidin-1-ilo, piperidino, piperazin-1-ilo, morfolino, tetrahidrofuranilo y tetrahidropiranilo,
y en donde cualquier grupo heterociclilo dentro de Z lleva opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes, que pueden ser los mismos o diferentes, seleccionados entre fluoro, cloro, hidroxi, alquilo(1-4C), alcanoílo(2-4C) y alcoxi(1-4C),
y a condición de que cuando m, p y q son todos 0, entonces Z es uno de los grupos heterociclilo mencionados anteriormente que pueden ser representados por Z, tales como pirrolidin-1-ilo, tetrahidrofuranilo o piperidino (preferiblemente la suma de m+p+q es al menos 1);
\vskip1.000000\baselineskip
(bbbb) Z se selecciona entre pirrolidin-1-ilo, piperidino, piperazin-1-ilo, morfolino, homopiperidin-1-ilo, homopiperazin-1-ilo, (particularmente Z se selecciona entre pirrolidin-1-ilo, piperidino, piperazin-1-ilo y morfolino),
y en donde el grupo heterociclilo dentro de Z lleva opcionalmente uno o más (por ejemplo 1, 2 ó 3) sustituyentes, que pueden ser los mismos o diferentes, seleccionados entre fluoro, cloro, ciano, hidroxi, amino, carbamoilo, alquilo(1-4C), alcoxi(1-4C), alquil(1-4C)amino, di-[alquil(1-4C)]amino, N-alquil(1-4C)carbamoilo, N,N-di-[alquil(1-4C)]carbamoilo, acetilo, propionilo, 2-fluoroetilo, 2-hidroxietilo, 2-metoxietilo, cianometilo, hidroxiacetilo, aminoacetilo, metilaminoacetilo, etilaminoacetilo, dimetilaminoacetilo y N-metil-N-etilaminoacetilo (preferiblemente la suma de m+p+q es al menos 1);
\vskip1.000000\baselineskip
(cccc) Z se selecciona entre hidroxi, alcoxi(1-4C), tetrahidrofuranilo y tetrahidropiranilo
y en donde cualquier grupo tetrahidrofuranilo o tetrahidropiranilo dentro de Z lleva opcionalmente uno o dos sustituyentes, que pueden ser los mismos o diferentes, seleccionados entre fluoro, cloro, hidroxi, alquilo(1-4C) y alcoxi(1-4C),
y a condición de que cuando m, p y q son todos 0, entonces Z se selecciona entre tetrahidrofuranilo y tetrahidropiranilo (preferiblemente la suma de m+p+q es al menos 1);
\vskip1.000000\baselineskip
(dddd) Z es hidroxi o alcoxi(1-4C) (particularmente Z es hidroxi), y la suma de m+p+q es al menos 1;
\newpage
(eeee) Z es como se define en cualquiera de (qqq) a (dddd) anteriormente,
y en donde X^{2} se selecciona entre-CH_{2}-, -CH_{2}CH_{2}-, -(CR^{12}R^{13})-, -(CR^{12}R^{13}CH_{2})-, -(CH_{2}CR^{12}R^{13})- y cicloalquileno(3-6C) (por ejemplo ciclopropileno tal como ciclopropilideno),
en donde cada uno de R^{12} y R^{13}, que pueden ser los mismos o diferentes, se selecciona entre hidrógeno, alquilo(1-4C), hidroxi-alquilo(1-4C) y alcoxi(1-3C)-alquilo(1-4C), a condición de que R^{12} y R^{13} no sean ambos hidrógeno;
y en donde X^{1} es CO;
\vskip1.000000\baselineskip
(ffff) Z es como se define en cualquiera de (qqq) a (dddd) anteriormente;
X^{2} se selecciona de un grupo de la fórmula -CH_{2}-, -CH_{2}CH_{2}-, -(CHR^{12a})-, -(CHR^{12a}CH_{2})-, -(C(R^{12a})_{2}CH_{2})-, -(CH_{2}C(R^{12a})_{2})- y -(CH_{2}CHR^{12b})- (particularmente, X^{2} es -(CHR^{12a})-),
en las que cada R^{12a}, que puede ser el mismo o diferente, se selecciona entre alquilo(1-4C), hidroxi-alquilo(1-4C) y alcoxi(1-3C)-alquilo(1-4C),
y en la que R^{12b} se selecciona entre hidroxi, amino, alquilo(1-4C), alcoxi(1-4C), alquil(1-4C)amino, di-[alquil(1-4C)]-amino, hidroxi-alquilo(1-4C), alcoxi(1-3C)-alquilo(1-4C), amino-alquilo(1-4C), alquil(1-4C)amino-alquilo(1-4C) y di-[alquil(1-4C)]-amino-alquilo(1-4C); y en donde X^{1} es CO;
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(gggg) Z se selecciona entre hidroxi y alcoxi(1-4C),
X^{2} se selecciona de un grupo de la fórmula -CH_{2}-, -CH_{2}CH_{2}-, -(CHR^{12a})-, -(CHR^{12a}CH_{2})-, -(C(R^{12a})_{2}CH_{2})-, -(CH_{2}C(R^{12a})_{2})- y -(CH_{2}CHR^{12b})- (particularmente, X^{2} es -(CHR^{12a})-),
en las que cada R^{12a}, que puede ser el mismo o diferente, es alquilo(1-4C),
y en la que R^{12b} se selecciona entre hidroxi, amino, alquilo(1-4C), alcoxi(1-4C), alquil(1-4C)amino y di-[alquil(1-4C)]-amino,
y en donde X^{1} es CO;
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(hhhh) Z-X^{2}-X^{1} es hidroxi-alcanoílo(2-4C), por ejemplo hidroxiacetilo, 2-hidroxipropionilo o 3-hidroxipropionilo, particularmente Z-X^{2}-X^{1} es 2-hidroxipropionilo);
(iiii) Z-X^{2}-X^{1} es alcoxi(1-4C)-alcanoílo(2-4C), por ejemplo metoxiacetilo, 2-metoxipropionilo ó 3-metoxipropionilo);
(jjjj) Z-X^{2}-X^{1} se selecciona entre amino-alcanoílo(2-4C), alquil(1-4C)amino-alcanoílo(2-4C) y di-[alquil(1-4C)]amino-alcanoílo(2-4C) (por ejemplo Z-X^{2}-X^{1} es di-[alquil(1-4C)]aminoacetilo, tal como dimetilaminoacetilo);
\vskip1.000000\baselineskip
(kkkk) Z-X^{2}- se selecciona entre tetrahidrofuranilo, 1,3-dioxolanilo, tetrahidropiranilo, 1,4-dioxanilo, oxepanilo, pirrolidinilo, morfolinilo, piperidinilo, homopiperidinilo, piperazinilo y homopiperazinilo, heterociclilo que está enlazado al grupo carbonilo en la Fórmula I, por un carbono del anillo,
y en donde el grupo heterociclilo dentro de Z-X^{2} lleva opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes, que pueden ser los mismos o diferentes, seleccionados entre fluoro, cloro, hidroxi, alquilo(1-4C), alcoxi(1-4C) y alcanoílo(2-4C);
\vskip1.000000\baselineskip
(llll) Z-X^{2}- se selecciona entre tetrahidrofuranilo, 1,3-dioxolanilo, tetrahidropiranilo, 1,4-dioxanilo, oxepanilo (por ejemplo Z-X^{2} se selecciona entre tetrahidrofuran-2-ilo o tetrahidropiran-2-ilo);
\vskip1.000000\baselineskip
(mmmm) Z-X^{2}- se selecciona entre pirrolidinilo, morfolinilo, piperidinilo, homopiperidinilo, piperazinilo y homopiperazinilo, heterociclilo que está enlazado X^{1} en la Fórmula I, por un carbono del anillo,
y en donde el grupo heterociclilo dentro de Z-X^{2} lleva opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes, que pueden ser los mismos o diferentes, seleccionados entre fluoro, cloro, hidroxi, alquilo(1-4C), alcoxi(1-4C) y alcanoílo(2-4C); y
\newpage
(nnnn) Z-X^{2} se selecciona entre pirrolidin-1-ilo, piperidino, morfolino, piperazin-1-ilo, homopiperidin-1-ilo y homopiperazin-1-ilo,
y en donde el grupo heterociclilo dentro de Z-X^{2} lleva opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes, que pueden ser los mismos o diferentes, seleccionados entre fluoro, cloro, hidroxi, alquilo(1-4C), alcoxi(1-4C) y alcanoílo(2-4C);
\vskip1.000000\baselineskip
Otra realización particular de la presente invención es un derivado de quinazolina de la Fórmula I en la que:
R^{1} se selecciona entre alcoxi(1-4C), hidroxi-alcoxi(2-4C), alcoxi(1-3C)-alcoxi(2-4C) o de un grupo de la fórmula:
Q^{2}-X^{3}-
en la que X^{3} es O, y Q^{2} es azetidin-1-il-alquilo(2-4C), pirrolidin-1-il-alquilo(2-4C), piperidino-alquilo(2-4C), piperazino-alquilo(2-4C) o morfolino-alquilo(2-4C),
y en donde cualquier grupo heterociclilo dentro de un sustituyente en R^{1} lleva opcionalmente 1, 2 ó 3 sustituyentes, que pueden ser los mismos o diferentes, seleccionados entre halógeno, hidroxi, amino, alquilo(1-4C), alcoxi(1-4C), alquil(1-4C)sulfonilo, alquil(1-4C)amino, di-[alquil(1-4C)amino, y alcanoílo(2-4C),
y en la que cualquier grupo heterociclilo dentro de un sustituyente en R^{1} lleva opcionalmente 1 sustituyente oxo;
b es 1, 2 ó 3;
cada R^{2}, que puede ser el mismo o diferente, se selecciona entre fluoro, cloro, bromo y alquinilo(2-4C);
Q^{1} es piperidin-4-ilo;
a es 0 ó 1 (preferiblemente 0);
cada W, que puede ser el mismo o diferente, se selecciona entre halógeno (particularmente fluoro), hidroxi, alquilo(1-3C) y alcoxi(1-3C);
X^{1} es CO;
X^{2} se selecciona de un grupo de la fórmula -CH_{2}-, -CH_{2}CH_{2}-, -(CHR^{12a})-, -(CHR^{12a}CH_{2})-, -(C(R^{12a})_{2}CH_{2})-, -(CH_{2}C(R^{12a})_{2})- y -(CH_{2}CHR^{12b})-,
en las que cada R^{12a}, que puede ser el mismo o diferente, se selecciona entre alquilo(1-4C), hidroxi-alquilo(1-4C), alcoxi(1-3C)-alquilo(1-4C), amino-alquilo(1-4C), alquil(1-4C)amino-alquilo(1-4C) y di-[alquil(1-4C)]-amino-alquilo(1-4C) (particularmente R^{12a} es alquilo(1-4C)),
y en la que R^{12b} se selecciona entre hidroxi, amino, alquilo(1-4C), alcoxi(1-4C), alquil(1-4C)amino, di-[alquil(1-4C)]-amino, hidroxi-alquilo(1-4C), alcoxi(1-3C)-alquilo(1-4C), amino-alquilo(1-4C), alquil(1-4C)amino-alquilo(1-4C) y di-[alquil(1-4C)]-amino-alquilo(1-4C) (particularmente R^{12b} se selecciona entre amino, alquil(1-4C)amino y di-[alquil(1-4C)]-amino);
Z se selecciona entre hidroxi, alcoxi(1-4C), hidroxi-alcoxi(2-4C) y alcoxi(1-4C)-alcoxi(2-4C), o
Z-X^{2} se selecciona entre tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo y morfolinilo, en donde Z-X^{2} está enlazado a X^{1} por un átomo de carbono del anillo,
y en donde cualquier grupo heterociclilo dentro de Z lleva opcionalmente uno o dos sustituyentes, que pueden ser los mismos o diferentes, seleccionados entre fluoro, cloro, hidroxi, alquilo(1-4C), alcoxi(1-4C) y alcanoílo
(2-4C);
a condición de que:
cuando el grupo 4-anilino en la Fórmula I es 4-bromo-2-fluoroanilino ó 4-cloro-2-fluoroanilino y R^{1} es alcoxi(1-3C), entonces a es 0;
o una sal farmacéuticamente aceptable, o un éster farmacéuticamente aceptable del mismo.
En esta realización, un valor particular para Z es un grupo seleccionado entre hidroxi, y alcoxi(1-4C) (por ejemplo Z es hidroxi, metoxi o etoxi).
\newpage
En esta realización, un grupo 4-anilino particular en la Fórmula I se selecciona entre 3-cloro-4-fluoroanilino, 3-bromo-2-fluoroanilino, 3-cloro-2-fluoroanilino, 2-fluoro-5-cloroanilino, 3-bromoanilino y 3-etinilanilino. Aún más particularmente, el grupo anilino es 3-cloro-2-fluoroanilino ó 3-bromo-2-fluoroanilino.
Otra realización particular de la presente invención es un derivado de quinazolina de la Fórmula I en la que:
R^{1} se selecciona entre alcoxi(1-4C), hidroxi-alcoxi(2-4C), alcoxi(1-3C)-alcoxi(2-4C) o de un grupo de la fórmula:
Q^{2}-X^{3}-
en la que X^{3} es O, y Q^{2} es azetidin-1-il-alquilo(2-4C), pirrolidin-1-il-alquilo(2-4C), piperidino-alquilo(2-4C), piperazino-alquilo(2-4C) o morfolino-alquilo(2-4C),
y en donde cualquier grupo heterociclilo dentro de un sustituyente en R^{1} lleva opcionalmente 1, 2 ó 3 sustituyentes, que pueden ser los mismos o diferentes, seleccionados entre halógeno, hidroxi, amino, alquilo(1-4C), alcoxi(1-4C), alquil(1-4C)sulfonilo, alquil(1-4C)amino, di-[alquil(1-4C)]amino, y alcanoílo(2-4C),
y en donde cualquier grupo heterociclilo dentro de un sustituyente en R^{1} lleva opcionalmente 1 sustituyente oxo (particularmente R^{1} se selecciona entre alcoxi(1-4C), hidroxi-alcoxi(2-4C) y alcoxi(1-3C)-alcoxi(2-4C), más particularmente R^{1} es alcoxi(1-4C);
b es 1, 2 ó 3 (particularmente b es 1, más particularmente b es 2);
cada R^{2}, que puede ser el mismo o diferente, se selecciona entre fluoro, cloro, bromo y alquinilo(2-4C);
Q^{1} es piperidin-4-ilo;
a es 0 ó 1 (preferiblemente 0);
cada W, que puede ser el mismo o diferente, se selecciona entre halógeno (particularmente fluoro), hidroxi, alquilo(1-3C) y alcoxi(1-3C);
X^{1} es CO;
X^{2} es un grupo de la fórmula -(CR^{12}R^{13})_{q}-(CR^{12aa}R^{13aa})-,
q es 1, 2 ó 3 (particularmente 1 ó 2, más particularmente 1),
cada uno de R^{12}, R^{13} y R^{13aa}, que pueden ser los mismos o diferentes, se selecciona entre hidrógeno y alquilo (1-6C),
R^{12aa} se selecciona entre amino, alquil(1-4C)amino y di-[alquil(1-4C)]amino,
Z se selecciona entre hidroxi, alcoxi(1-4C), hidroxi-alcoxi(2-4C) y alcoxi(1-4C)-alcoxi(2-4C), o
Z-X^{2} se selecciona entre tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo y morfolinilo, en donde Z-X^{2} está enlazado a X^{1} por un átomo de carbono del anillo,
y en donde cualquier grupo heterociclilo dentro de Z lleva opcionalmente uno o dos sustituyentes, que pueden ser los mismos o diferentes, seleccionados entre fluoro, cloro, hidroxi, alquilo(1-4C), alcoxi(1-4C) y alcanoílo(2-4C);
a condición de que:
cuando el grupo 4-anilino en la Fórmula I es 4-bromo-2-fluoroanilino ó 4-cloro-2-fluoroanilino y R^{1} es alcoxi(1-3C), entonces a es 0;
o una sal farmacéuticamente aceptable, o un éster farmacéuticamente aceptable del mismo.
En esta realización, un valor particular para Z es un grupo seleccionado entre hidroxi, y alcoxi(1-4C) (por ejemplo Z es hidroxi, metoxi o etoxi).
En esta realización, un grupo 4-anilino particular en la Fórmula I se selecciona entre 3-cloro-4-fluoroanilino, 3-bromo-2-fluoroanilino, 3-cloro-2-fluoroanilino, 3-bromoanilino y 3-etinilanilino. Más particularmente, en esta realización el grupo 4-anilino en la Fórmula I se selecciona entre 3-cloro-4-fluoroanilino, 3-bromo-2-fluoroanilino, 3-cloro-2-fluoroanilino y 3-bromoanilino. Aún más particularmente, el grupo anilino es 3-cloro-2-fluoroanilino ó 3-bromo-2-fluoroanilino. Preferiblemente el grupo anilino es 3-cloro-2-fluoroanilino.
Otra realización particular de la presente invención es un derivado de quinazolina de la Fórmula I en la que:
R^{1} se selecciona entre alcoxi(1-4C), hidroxi-alcoxi(2-4C), alcoxi(1-3C)-alcoxi(2-4C) o de un grupo de la fór-
mula:
Q^{2}-X^{3}-
en la que X^{3} es O, y Q^{2} es azetidin-1-il-alquilo(2-4C), pirrolidin-1-il-alquilo(2-4C), piperidino-alquilo(2-4C), piperazino-alquilo(2-4C) o morfolino-alquilo(2-4C),
y en donde cualquier grupo heterociclilo dentro de un sustituyente en R^{1} lleva opcionalmente 1, 2 ó 3 sustituyentes, que pueden ser los mismos o diferentes, seleccionados entre halógeno, hidroxi, amino, alquilo(1-4C), alcoxi(1-4C), alquil(1-4C)amino y di-[alquil(1-4C)]amino (particularmente R^{1} se selecciona entre alcoxi(1-4C), hidroxi-alcoxi(2-4C) y alcoxi(1-3C)-alcoxi(2-4C), más particularmente R^{1} es alcoxi(1-4C), por ejemplo metoxi, etoxi, isopropiloxi, aún más particularmente R^{1} es metoxi);
el grupo 4-anilino en la Fórmula I se selecciona entre 3-cloro-4-fluoroanilino, 3-bromo-2-fluoroanilino, 3-cloro-2-fluoroanilino, 2-fluoro-5-cloroanilino, 3-bromoanilino y 3-etinilanilino;
b es 1 ó 2;
cada R^{2}, que puede ser el mismo o diferente, se selecciona entre fluoro, cloro, bromo y etinilo;
Q^{1} es piperidin-4-ilo;
a es 0 ó 1 (preferiblemente 0);
cada W, que puede ser el mismo o diferente, se selecciona entre halógeno (particularmente fluoro), hidroxi, alquilo(1-3C) y alcoxi(1-3C);
X^{1} es CO;
X^{2} se selecciona entre un grupo de la fórmula -(CHR^{12a})-, -(CHR^{12a}CH_{2})-, -(C(R^{12a})_{2}CH_{2})-, -(CH_{2}C(R^{12a})_{2})- y -(CH_{2}CHR^{12b})-,
en las que cada R^{12a}, que puede ser el mismo o diferente, es alquilo(1-4C) (particularmente alquilo(1-3C)),
y en las que R^{12b} se selecciona entre amino, alquil(1-4C)amino y di-[alquil(1-4C)]-amino (particularmente R^{12b} se selecciona entre alquil(1-4C)amino y di-[alquil(1-4C)]-amino, más particularmente di-[alquil(1-3C)]-amino);
Z se selecciona entre hidroxi, alcoxi(1-4C), hidroxi-alcoxi(2-4C) y alcoxi(1-4C)-alcoxi(2-4C), o
Z-X^{2} se selecciona entre tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo y morfolinilo, que está enlazado a X^{1} por un átomo de carbono del anillo,
y en donde cualquier grupo heterociclilo dentro de Z lleva opcionalmente uno o dos sustituyentes, que pueden ser los mismos o diferentes, seleccionados entre fluoro, cloro, hidroxi, alquilo(1-4C), alcoxi(1-4C) y alcanoílo
(2-4C);
o una sal farmacéuticamente aceptable, o un éster farmacéuticamente aceptable del mismo.
En esta realización, un valor particular para Z es un grupo seleccionado entre hidroxi, y alcoxi(1-4C) (por ejemplo Z es hidroxi, metoxi o etoxi).
En esta realización, un grupo 4-anilino particular en la Fórmula I se selecciona entre 3-bromo-2-fluoroanilino, 3-cloro-2-fluoroanilino, 3-bromoanilino y 3-etinilanilino. Aún más particularmente, el grupo anilino es 3-cloro-2-fluoroanilino ó 3-bromo-2-fluoroanilino.
Otra realización particular de la presente invención es un derivado de quinazolina de la Fórmula I en la que:
R^{1} se selecciona entre alcoxi(1-4C), hidroxi-alcoxi(2-4C), alcoxi(1-3C)-alcoxi(2-4C) o de un grupo de la fórmula:
Q^{2}-X^{3}-
en la que X^{3} es O, y Q^{2} es azetidin-1-il-alquilo(2-4C), pirrolidin-1-il-alquilo(2-4C), piperidino-alquilo(2-4C), piperazino-alquilo(2-4C) o morfolino-alquilo(2-4C),
y en donde cualquier grupo heterociclilo dentro de un sustituyente en R^{1} lleva opcionalmente 1, 2 ó 3 sustituyentes, que pueden ser los mismos o diferentes, seleccionados entre halógeno, hidroxi, amino, alquilo(1-4C), alcoxi(1-4C), alquil(1-4C)amino y di-[alquil(1-4C)]amino (particularmente R^{1} se selecciona entre alcoxi(1-4C), hidroxi-alcoxi(2-4C) y alcoxi(1-3C)-alcoxi(2-4C), más particularmente R^{1} es alcoxi(1-4C), por ejemplo metoxi, etoxi, isopropiloxi, aún más particularmente R^{1} es metoxi);
el grupo 4-anilino en la Fórmula I se selecciona entre 3-cloro-4-fluoroanilino, 3-bromo-2-fluoroanilino, 3-cloro-2-fluoroanilino, 2-fluoro-5-cloroanilino, 3-bromoanilino y 3-etinilanilino;
Z es hidroxi o alcoxi(1-4C), (particularmente Z es hidroxi, metoxi o etoxi, más particularmente Z es hidroxi o metoxi, especialmente Z es hidroxi);
Q^{1} es piperidin-4-ilo;
a es 0 ó 1 (preferiblemente 0);
cada W, que puede ser el mismo o diferente, se selecciona entre hidroxi, alquilo(1-3C) y alcoxi(1-3C);
X^{1} es CO;
X^{2} se selecciona de un grupo de la fórmula -(CHR^{12a})- y -(CH_{2}CHR^{12b})-,
en la que R^{12a} es alquilo(1-4C) (particularmente alquilo(1-3C), más particularmente metilo),
y en la que R^{12b} se selecciona entre amino, alquil(1-4C)amino y di-[alquil(1-4C)]-amino (particularmente R^{12b} se selecciona entre alquil(1-3C)amino y di-[alquil(1-3C)]-amino, más particularmente di-[alquil(1-3C)]-amino, aún más particularmente R^{12b} es metilamino y especialmente dimetilamino);
o una sal farmacéuticamente aceptable, o un éster farmacéuticamente aceptable del mismo.
En esta realización, un grupo 4-anilino particular en la Fórmula I se selecciona entre 3-bromo-2-fluoroanilino, 3-cloro-2-fluoroanilino, 3-bromoanilino y 3-etinilanilino. Aún más particularmente, el grupo anilino es 3-cloro-2-fluoroanilino ó 3-bromo-2-fluoroanilino.
Otra realización particular de la presente invención es un derivado de quinazolina de la Fórmula I en la que:
R^{1} es alcoxi(1-4C) (por ejemplo metoxi, etoxi, isopropiloxi, particularmente metoxi);
el grupo 4-anilino en la Fórmula I se selecciona entre 3-cloro-4-fluoroanilino, 3-bromo-2-fluoroanilino, 3-cloro-2-fluoroanilino, 2-fluoro-5-cloroanilino, 3-bromoanilino y 3-etinilanilino;
Q^{1} es piperidin-4-ilo;
a es 0 ó 1 (preferiblemente 0);
cada W, que puede ser el mismo o diferente, se selecciona entre hidroxi, alquilo(1-3C) y alcoxi(1-3C);
X^{1} es CO;
Z-X^{2} se selecciona entre tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo y morfolinilo (particularmente Z-X^{2} es tetrahidrofuranilo o pirrolidinilo), en donde Z-X^{2} está enlazado a X^{1} por un átomo de carbono del anillo,
y en donde cualquier grupo heterociclilo dentro de Z lleva opcionalmente uno o dos sustituyentes, que pueden ser los mismos o diferentes, seleccionados entre fluoro, cloro, hidroxi, metilo, metoxi y acetilo;
o una sal farmacéuticamente aceptable, o un éster farmacéuticamente aceptable del mismo.
En esta realización, un grupo 4-anilino particular en la Fórmula I se selecciona entre 3-bromo-2-fluoroanilino, 3-cloro-2-fluoroanilino, 3-bromoanilino y 3-etinilanilino, más particularmente el grupo anilino se selecciona entre 3-bromo-2-fluoroanilino y 3-cloro-2-fluoroanilino.
\newpage
Otra realización de los compuestos de la Fórmula I es un derivado de quinazolina de la Fórmula Ib:
3
en la que:
R^{1} se selecciona entre hidrógeno y alcoxi(1-3C);
R^{2b} es bromo o cloro (particularmente cloro);
a es 0, 1 ó 2 (particularmente a es 0);
cada W, que puede ser el mismo o diferente, se selecciona entre hidroxi, halógeno (particularmente fluoro), alquilo(1-4C) y alcoxi(1-4C);
X^{2} se selecciona de un grupo de la fórmula -CH_{2}-, -CH_{2}CH_{2}-, -CH_{2}CH_{2}CH_{2}-, -(CR^{12}R^{13})-, -(CR^{12}R^{13}CH_{2})- y -(CH_{2}CR^{12}R^{13})-
en las que cada uno de R^{12} y R^{13}, que pueden ser los mismos o diferentes, se seleccionan entre hidrógeno y alquilo(1-4C) (particularmente X^{2} es CH_{2}, más particularmente X^{2} es (CHR^{12a})-, en donde R^{12a} es alquilo(1-4C));
Z se selecciona entre hidroxi, amino, alquil(1-6C)amino, hidroxi-alquil(2-6C)amino, alcoxi(1-4C)-alquil(2-6C)amino, di-[alquil(1-6C)]amino, N-[hidroxi-alquil(2-6C)]-N-alquil(1-6C)amino, N-[alcoxi(1-4C)-alquil(2-6C)]-N-alquil(1-6C)amino, di-[hidroxi-alquil(2-6C)]-amino, di-[alcoxi(1-4C)-alquil(2-6C)]amino, N-[alcoxi(1-4C)-alquil(2-6C)]-N-[hidroxi-alquil(2-6C)]-amino, alcoxi(1-6C), hidroxi-alcoxi(2-6C), alcoxi(1-4C)-alcoxi(2-6C), azetidin-1-ilo, pirrolidin-1-ilo, piperidino, piperazin-1-ilo, morfolino, homopiperidin-1-ilo, homopiperazin-1-ilo, tetrahidrofuran-2-ilo, tetrahidrofuran-3-ilo, 1,3-dioxolanilo, tetrahidropiranilo y 1,4-dioxanilo; o
el grupo Z-X^{2} se selecciona entre tetrahidrofuranilo, 1,3-dioxolanilo, tetrahidropiranilo, 1,4-dioxanilo, oxepanilo, pirrolidinilo, morfolinilo, piperidinilo, homopiperidinilo, piperazinilo y homopiperazinilo, heterociclilo que representado por Z-X^{2} está enlazado al grupo carbonilo en la Fórmula Ib, por un carbono del anillo,
y en donde cualquier grupo heterociclilo dentro de Z-X^{2} lleva opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes, que pueden ser los mismos o diferentes, seleccionados entre fluoro, cloro, hidroxi, alquilo(1-4C), alcoxi(1-4C) y alcanoílo(2-4C);
o una sal farmacéuticamente aceptable, o un éster farmacéuticamente aceptable del mismo.
En una realización de la Fórmula Ib, Z se selecciona entre hidroxi, metoxi, etoxi, 2-hidroxietoxi, 2-metoxietoxi, amino, metilamino, etilamino, N-(2-hidroxietil)amino, N-(2-metoxietil)amino, dimetilamino, N-metil-N-etilamino, di-etilamino, N-(2-hidroxietil)-N-metilamino, N-(2-hidroxietil)-N-etilamino, N,N-di-(2-hidroxietil)amino, N-(2-metoxietil)-N-metilamino, N-(2-metoxietil)-N-etilamino, pirrolidin-1-ilo, piperidino, piperazin-1-ilo, morfolino, tetrahidrofuranilo y tetrahidropiranilo; o
el grupo Z-X^{2} se selecciona entre tetrahidrofuranilo y tetrahidropiranilo,
y en donde cualquier grupo heterociclilo dentro de Z lleva opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes, que pueden ser los mismos o diferentes, seleccionados entre fluoro, cloro, hidroxi, alquilo(1-4C) y alcoxi(1-4C).
En otra realización de la fórmula Ib, R^{1} se selecciona entre alcoxi(1-3C) tal como metoxi.
En otra realización de la Formula Ib, R^{1} se selecciona entre alcoxi(1-4C), hidroxi-alcoxi(2-4C) y alcoxi(1-3C)-alcoxi(2-4C); a es 0; Z se selecciona entre hidroxi, alcoxi(1-4C), hidroxi-alcoxi(2-4C) y alcoxi(1-4C)-alcoxi(2-4C), más particularmente Z se selecciona entre hidroxi y alcoxi(1-4C), particularmente Z es hidroxi o metoxi (especialmente hidroxi); y X^{2} tiene cualquiera de los significados definidos anteriormente en la presente memoria en relación a la quinazolina de la Fórmula 1b.
Otra realización de los compuestos de la Fórmula I es un derivado de quinazolina de la Fórmula Ic:
4
en la que:
R^{1a} se selecciona entre alcoxi(1-3C), hidroxi-alcoxi(2-3C) y alcoxi(1-3C)-alcoxi(2-3C) (particularmente R^{1a} es metoxi);
X^{2a} se selecciona de un grupo de la fórmula -(CHR^{12a})- y -(CH_{2}CHR^{12b})-,
en la que R^{12a} es alquilo(1-4C) (particularmente alquilo(1-3C), más particularmente metilo), y en la que R^{12b} se selecciona entre amino, alquil(1-4C)amino y di-[alquil(1-4C)]-amino (particularmente R^{12b} se selecciona entre alquil(1-3C)amino y di-[alquil(1-3C)]-amino, más particularmente di-[alquil(1-3C)]-amino, aún más particularmente R^{12b} es metilamino y especialmente dimetilamino);
Z^{1} se selecciona entre hidroxi, alcoxi(1-4C), hidroxi-alcoxi(2-4C) y alcoxi(1-4C)-alcoxi(2-4C) (particularmente Z^{1} es hidroxi o alcoxi(1-4C), por ejemplo hidroxi o metoxi), o el grupo Z^{1}X^{2a} se selecciona entre tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, pirrolidinilo, y piperidinilo, en donde Z^{1}-X^{2a} está enlazado al grupo carbonilo por un átomo de carbono del anillo,
y en donde cualquier grupo heterociclilo dentro de Z^{1} lleva opcionalmente uno o dos sustituyentes, que pueden ser los mismos o diferentes, seleccionados entre fluoro, cloro, hidroxi, alquilo(1-4C), alcoxi(1-4C) y alcanoílo(2-4C);
o una sal farmacéuticamente aceptable, o un éster farmacéuticamente aceptable del mismo.
En esta realización, preferiblemente Z^{1} se selecciona entre hidroxi y alcoxi(1-4C) (particularmente Z^{1} es hidroxi o metoxi, aún más particularmente Z^{1} es hidroxi).
En esta realización, preferiblemente X^{2a} es un grupo de la fórmula -(CHR^{12a})-,
en la que R^{12a} es alquilo(1-4C) (particularmente alquilo(1-3C), más particularmente metilo),
Otra realización de los compuestos de la Fórmula I es un derivado de quinazolina de la Fórmula Id:
5
en la que:
R^{1b} es alcoxi(1-4C),
X^{2b} se selecciona de un grupo de la fórmula -CH_{2}-, -CH_{2}CH_{2}-, -(CHR^{12})-, -(CHR^{12}CH_{2})- y -(CH_{2}CHR^{12})-
en las que R^{12} se selecciona entre alquilo(1-3C), hidroxi-alquilo(1-3C) y alcoxi(1-3C)-alquilo(1-3C); y
Z^{2} se selecciona entre hidroxi, alcoxi(1-3C), hidroxi-alcoxi(2-3C), alcoxi(1-3C)-alcoxi(2-3C), tetrahidrofuran-2-ilo, tetrahidrofuran-3-ilo, 1,3-dioxolanilo, tetrahidro-piranilo y 1,4-dioxanilo;
y en donde cualquier grupo heterociclilo dentro de Z^{2}-X^{2b} lleva opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes, que pueden ser los mismos o diferentes, seleccionados entre fluoro, cloro, hidroxi, alquilo(1-3C), alcoxi(1-3C) y alcanoílo(2-3C);
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un éster farmacéuticamente aceptable del mismo.
En otra realización de la fórmula Id, R^{1b} se selecciona entre alcoxi(1-3C) tal como metoxi.
En otra realización de la fórmula Id, X^{2b} se selecciona de un grupo de la fórmula -CH_{2}-, -CH_{2}CH_{2}- y -(CHR^{12})-, en la que R^{12} se selecciona entre alquilo(1-3C), hidroxi-alquilo(1-3C) y alcoxi(1-3C)-alquilo(1-3C) (por ejemplo R^{12} es metilo).
En otra realización de la fórmula Id, X^{2b} se selecciona de un grupo de la fórmula -CH_{2}- y -(CHR^{12})-, en la que R^{12} es alquilo(1-3C) (por ejemplo metilo). Por ejemplo X^{2b} se selecciona entre-CH_{2}- y -CH(CH_{3})-, particularmente X^{2b} es-CH(CH_{3})-.
En otra realización de la fórmula Id, Z^{2} se selecciona entre hidroxi y alcoxi(1-3C) (especialmente hidroxi).
En otra realización de la fórmula Id, el grupo Z^{2}-X^{2b}- se selecciona entre hidroximetilo, metoximetilo, (S)-1-hidroxietilo, (R)-1-hidroxietilo, (S)-1-metoxietilo, (R)-1-metoxietilo. Particularmente el grupo Z^{2}-X^{2b}- es 1-hidroxietilo, más particularmente (S)-1-hidroxietilo o (R)-1-hidroxietilo.
En otra realización de la fórmula Id R^{1b} es alcoxi(1-3C) tal como metoxi; y el grupo Z^{2}-X^{2b}- se selecciona entre hidroximetilo, metoximetilo, (S)-1-hidroxietilo, (R)-1-hidroxietilo, (S)-1-metoxietilo, (R)-1-metoxietilo. Particularmente en esta realización Z^{2}-X^{2b} es 1-hidroxietilo, más particularmente (S)-1-hidroxietilo o (R)-1-hidroxietilo.
Un compuesto particular de la invención es, por ejemplo, un derivado de quinazolina de la Fórmula I seleccionado entre:
N-(3-cloro-2-fluorofenil)-7-({1-[(dimetilamino)acetil]piperidin-4-il}oxi)-6-metoxiquinazolin-4-amina;
N-(3-cloro-2-fluorofenil)-6-metoxi-7-({1-[(2-metoxietoxi)acetil]piperidin-4-il}oxi)quinazolin-4-amina;
N-(3-cloro-2-fluorofenil)-6-metoxi-7-{[1-(metoxiacetil)piperidin-4-il]oxi}quinazolin-4-amina;
2-[4-({4-[3-cloro-2-fluoroanilino]-6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)piperidin-1-il]-2-oxoetanol;
N-(3-cloro-2-fluorofenil)-7-{[1-(etoxiacetil)piperidin-4-il]oxi}-6-metoxiquinazolin-4-amina;
N-(3-cloro-2-fluorofenil)-6-metoxi-7-{[1-(3-metoxipropanoil)piperidin-4-il]oxi}quinazolin-4-amina;
3-[4-({4-[3-cloro-2-fluoroanilino]-6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)piperidin-1-il]-3-oxopropan-1-ol;
(2S)-1-[4-({4-[3-cloro-2-fluoroanilino]-6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)piperidin-1-il]-1-oxopropan-2-ol;
(2S,3S)-1-[4-({4-[3-cloro-2-fluoroanilino]-6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)piperidin-1-il]-3-metil-1-oxopentan-2-ol;
4-[4-({4-[3-cloro-2-fluoroanilino]-6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)piperidin-1-il]-2-metil-4-oxobutan-2-ol;
N-(3-cloro-2-fluorofenil)-6-metoxi-7-{[1-(tetrahidrofuran-2-ilcarbonil)piperidin-4-il]oxi}quinazolin-4-amina;
3-[4-({4-[3-cloro-2-fluoroanilino]-6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)piperidin-1-il]-2,2-dimetil-3-oxopropan-1-ol;
(3R,5S)-1-acetil-5-{[4-({4-[3-cloro-2-fluoroanilino]-6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)piperidin-1-il]carbonil}pirrolidin-3-ol; y
N-(3-cloro-2-fluorofenil)-6-metoxi-7-({1-[(4-metilpiperazin-1-il)acetil]piperidin-4-il}oxi)quinazolin-4-amina;
o una sal farmacéuticamente aceptable, o un éster farmacéuticamente aceptable de los mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
Otro compuesto particular de la invención es, por ejemplo, un derivado de quinazolina de la Fórmula I seleccionado entre:
N-(3-cloro-2-fluorofenil)-6-metoxi-7-{[1-(metoxiacetil)piperidin-4-il]oxi}quinazolin-4-amina;
2-[4-({4-[3-cloro-2-fluoroanilino]-6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)piperidin-1-il]-2-oxoetanol;
N-(3-cloro-2-fluorofenil)-7-{[1-(etoxiacetil)piperidin-4-il]oxi}-6-metoxiquinazolin-4-amina;
(2S)-1-[4-({4-[3-cloro-2-fluoroanilino]-6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)piperidin-1-il]-1-oxopropan-2-ol; y
3-[4-({4-[3-cloro-2-fluoroanilino]-6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)piperidin-1-il]-2,2-dimetil-3-oxopropan-1-ol;
(2S)-1-[4-({4-[3-cloro-2-fluoroanilino]-6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)piperidin-1-il]-3,3-dimetil-1-oxobutan-2-ol;
N-(3-cloro-2-fluorofenil)-6-metoxi-7-[1-(1-metil-L-prolil)piperidin-4-il]oxi}quinazolin-4-amina;
N-(3-cloro-2-fluorofenil)-6-metoxi-7-({1-[(2S)-tetrahidrofuran-2-ilcarbonil]piperidin-4-il}oxi)quinazolin-4-amina;
(2R)-1-[4-({4-[3-cloro-2-fluoroanilino]-6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)piperidin-1-il]-1-oxopropan-2-ol;
N-(3-cloro-2-fluorofenil)-6-metoxi-7-({1-[(2S)-2-metoxipropanoil]piperidin-4-il}oxi)quinazolin-4-amina;
N-(3-cloro-2-fluorofenil)-6-metoxi-7-({1-[(2R)-2-metoxipropanoil]piperidin-4-il}oxi)quinazolin-4-amina;
(2R)-3-[4-({4-[3-cloro-2-fluoroanilino]-6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)piperidin-1-il]-2-(dimetilamino)-3-oxopropan-1-ol;
(2S)-1-(4-({4-[(3-cloro-4-fluoroanilino]-6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)piperidin-1-il]-1-oxopropan-2-ol;
(2S)-1-[4-({4-[3-bromoanilino]-6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)piperidin-1-il]-1-oxopropan-2-ol;
(2S)-1-[4-({4-[3-bromo-2-fluoroanilino]-6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)piperidin-1-il]-1-oxopropan-2-ol;
(2R)-1-[4-({4-[3-bromo-2-fluoroanilino]-6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)piperidin-1-il]-1-oxopropan-2-ol; y
(2R)-1-[4-({4-[3-bromoanilino]-6-metoxiquinazolin-7-il }oxi)piperidin-1-il]-1-oxopropan-2-ol;
o una sal farmacéuticamente aceptable, o un éster farmacéuticamente aceptable del mismo.
En una realización particular de la invención, se proporciona un derivado de quinazolina de la Fórmula I como el descrito en la presente memoria, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Se puede preparar un derivado de quinazolina de la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable, o un éster farmacéuticamente aceptable del mismo, por cualquier procedimiento conocido que sea aplicable para la preparación de compuestos químicamente relacionados. Los procedimientos adecuados incluyen, por ejemplo, los ilustrados en las solicitudes de patente internacional WO 94/27965, WO 95/03283, WO 96/33977, WO 96/33978, WO 96/33979, WO 96/33980, WO 96/33981, WO 97/30034, WO 97/38994, WO 01/66099, la patente de EE.UU. 5.252.586, las patentes europeas EP 520 722, EP 566 226, EP 602 851 y EP 635 507. Tales procedimientos, cuando se usan para preparar un derivado de quinazolina de la Fórmula I, se proporcionan como un rasgo adicional de la invención y están ilustrados por las siguientes variantes de procedimiento representativas en las que, a menos que se exprese de otro modo, R^{1}, R^{2}, X^{1}, X^{2}, Q^{1}, W, a, b y Z tienen cualquiera de los significados definidos anteriormente en la presente memoria. Los materiales de partida necesarios se pueden obtener por procedimientos estándar de química orgánica. La preparación de tales materiales de partida se describe junto a las siguientes variantes de procedimiento representativas y dentro de los Ejemplos acompañantes. Los materiales de partida alternativamente necesarios se pueden obtener por procedimientos análogos a los ilustrados, que están dentro de la experiencia habitual de un químico orgánico.
Procedimiento (a)
Para la preparación de compuestos de la Fórmula I en los que X^{1} es CO, el acoplamiento, convenientemente en presencia de una base adecuada, de una quinazolina de la fórmula II o una sal de la misma:
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en la que R^{1}, R^{2}, W, a, b y Q^{1} tienen cualquiera de los significados definidos anteriormente en la presente memoria, excepto que cualquier grupo funcional está protegido si fuera necesario, con un ácido de la fórmula III, o un derivado reactivo del mismo:
IIIZ-X^{2}-COOH
en la que Z y X^{2} tienen cualquiera de los significados definidos anteriormente en la presente memoria, excepto que cualquier grupo funcional está protegido si fuera necesario; o
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Procedimiento (b)
La reacción, convenientemente en presencia de una base adecuada, de una quinazolina de la fórmula II, o una sal de la misma, como se define anteriormente en la presente memoria en relación al Procedimiento (a), con un compuesto de la fórmula IV:
IVZ-X^{2}-X^{1}-L^{1}
en la que L^{1} es un grupo desplazable y Z, X^{1} y X^{2} tienen cualquiera de los significados definidos anteriormente en la presente memoria, excepto que cualquier grupo funcional está protegido si fuera necesario; o
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Procedimiento (c)
Para la preparación de los derivados de quinazolina de la Fórmula I en los que Z está enlazado a X^{2} por nitrógeno, la reacción, convenientemente en presencia de una base adecuada, de un compuesto de la fórmula V:
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en la que L^{2} es un grupo desplazable y R^{1}, R^{2}, W, X^{1}, X^{2}, a, b y Q^{1} tienen cualquiera de los significados definidos anteriormente en la presente memoria, excepto que cualquier grupo funcional está protegido si fuera necesario, con un compuesto de la fórmula ZH, en la que Z es como se define anteriormente en la presente memoria, excepto que cualquier grupo funcional está protegido si fuera necesario; o
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Procedimiento (d)
Para la preparación de los derivados de quinazolina que llevan un grupo mono- o di-alquil(1-6C)amino, la aminación reductiva del correspondiente derivado de quinazolina de la Fórmula I que contiene un grupo N-H usando formaldehído o un alcanol(2-6C)aldehído (por ejemplo acetaldehído o propionaldehído); o
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Procedimiento (e)
Para la producción de los derivados de quinazolina de la Fórmula I en los que R^{1} es hidroxi, la escisión de un derivado de quinazolina de la Fórmula I en el que R^{1} es un grupo alcoxi(1-6C); o
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Procedimiento (f)
Para la producción de los derivados de quinazolina de la Fórmula I en los que R^{1} está enlazado al anillo de la quinazolina por un átomo de oxígeno, por acoplamiento de un compuesto de la Fórmula VI:
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en la que R^{2}, W, X^{1}, X^{2}, Z, a, b y Q^{1} tienen cualquiera de los significados definidos anteriormente en la presente memoria, excepto que cualquier grupo funcional está protegido si fuera necesario, con un compuesto de la fórmula R^{1'}OH, en la que el grupo R^{1'}O es uno de los grupos unidos por oxígeno como se definió anteriormente en la presente memoria para R^{1} (por ejemplo R^{1'} es alcoxi(1-6C) o Q^{2}-O-), excepto que cualquier grupo funcional está protegido si fuera necesario;
y después de esto, si fuera necesario (en cualquier orden):
(i) convertir un derivado de quinazolina de la Fórmula I en otro derivado de quinazolina de la Fórmula I;
(ii) retirar cualquier grupo protector que esté presente por medios convencionales; y
(iii) formar una sal farmacéuticamente aceptable, o un éster farmacéuticamente aceptable. Las condiciones específicas para las reacciones anteriores son como sigue:
Condiciones para el Procedimiento (a)
La reacción de acoplamiento se lleva a cabo convenientemente en presencia de un agente de acoplamiento adecuado, tal como una carbodiimida, o un agente de acoplamiento peptídico adecuado, tal como un agente de acoplamiento de uronio, por ejemplo hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (HATU) ó tetrafluoroborato de O-(1H-benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (TBTU); o una carbodiimida tal como diciclohexilcarbodiimida, opcionalmente en presencia de un catalizador tal como dimetilaminopiridina ó 4-pirrolidinopiridina.
La reacción de acoplamiento se lleva a cabo convenientemente en presencia de una base adecuada. Una base adecuada es, por ejemplo, una base de amina orgánica tal como, por ejemplo, piridina, 2,6-lutidina, collidina, 4-dimetilaminopiridina, trietilamina, di-isopropiletilamina, N-metilmorfolina o diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno, o, por ejemplo, un carbonato de un metal alcalino o alcalinotérreo, por ejemplo carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato de cesio o carbonato de calcio.
La reacción de acoplamiento se lleva a cabo convenientemente en presencia de un disolvente o diluyente inerte, por ejemplo un éster tal como acetato de etilo, un disolvente halogenado tal como cloruro de metileno, cloroformo o tetracloruro de carbono, un éter tal como tetrahidrofurano o 1,4-dioxano, un disolvente aromático tal como tolueno, o un disolvente aprótico dipolar tal como N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, N-metilpirrolidin-2-ona o dimetilsulfóxido. La reacción de acoplamiento se lleva a cabo convenientemente a una temperatura en el intervalo, por ejemplo, de 0 a 120ºC, convenientemente a o cerca de la temperatura ambiente.
Por el término "derivado reactivo" del ácido de la fórmula III se quiere decir un derivado de ácido carboxílico que reaccionará con la quinazolina de la fórmula II para dar la correspondiente amida. Un derivado reactivo adecuado de un ácido carboxílico de la fórmula III es, por ejemplo, un haluro de acilo, por ejemplo un cloruro de acilo formado por la reacción del ácido y un cloruro de ácido inorgánico, por ejemplo cloruro de tionilo; un anhídrido mixto, por ejemplo un anhídrido formado por la reacción del ácido y un cloroformato tal como cloroformato de isobutilo; un éster activo, por ejemplo un éster formado por la reacción del ácido y un fenol tal como pentafluorofenol, ó N-hidroxibenzotriazol; una azida de acilo, por ejemplo, una azida formada por la reacción del ácido y una azida tal como difenilfosforilazida; un cianuro de acilo, por ejemplo un cianuro formado por la reacción de un ácido y un cianuro tal como cianuro de dietilfosforilo. La reacción de tales derivados reactivos de ácido carboxílico con aminas (tales como un compuesto de la fórmula II) es bien conocida en la técnica, por ejemplo se pueden hacer reaccionar en presencia de una base, tal como las descritas anteriormente, y en un disolvente adecuado, tal como los descritos anteriormente. La reacción se puede realizar convenientemente a una temperatura como las descritas anteriormente.
Preparación de los materiales de partida para el Procedimiento (a)
La quinazolina de la fórmula II se puede obtener por procedimientos convencionales, por ejemplo como se ilustra en el Esquema de Reacción 1:
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Esquema de Reacción 1
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en el que R^{1}, R^{2}, Q^{1}, W, a y b son como se definió anteriormente en la presente memoria, excepto que cualquier grupo funcional está protegido si fuera necesario, y después de lo cual cualquier grupo protector que esté presente es retirado por medios convencionales, Pg es un grupo protector de hidroxi adecuado, Pg^{1} es un grupo protector de amino adecuado y L^{3} es un grupo desplazable.
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Condiciones en el Esquema de Reacción 1
Etapa (i)
Los grupos protectores de hidroxi adecuados representados por Pg son bien conocidos en la técnica, e incluyen los mencionados en la presente memoria, por ejemplo un grupo alcanoílo inferior tal como acetilo, o un grupo bencilo.
Un grupo desplazable L^{3} adecuado es, por ejemplo, un grupo halógeno (particularmente cloro), alcoxi, ariloxi, mercapto, alquiltio, ariltio, alquilsulfinilo, arilsulfinilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, alquilsulfoniloxi o arilsulfoniloxi, por ejemplo un grupo cloro, bromo, metoxi, fenoxi, pentafluorofenoxi, metiltio, metanosulfonilo, metanosulfoniloxi o toluen-4-sulfoniloxi. Un grupo desplazable L^{3} particular es cloro.
La reacción se lleva a cabo convenientemente en presencia de un ácido. Los ácidos adecuados incluyen, por ejemplo, cloruro de hidrógeno gas (disuelto convenientemente en un disolvente adecuado tal como éter dietílico o dioxano) o ácido clorhídrico.
Alternativamente, el derivado de quinazolina de la fórmula IIa, en el que L^{3} es halógeno (por ejemplo cloro), se puede hacer reaccionar con la anilina en ausencia de un ácido o una base. En esta reacción el desplazamiento del grupo saliente L^{3} halógeno da como resultado la formación del ácido HL^{3} in situ y la autocatálisis de la reacción.
Alternativamente, la reacción de la quinazolina de la fórmula IIa con la anilina se puede llevar a cabo en presencia de una base adecuada. Una base adecuada es, por ejemplo, una base de amina orgánica tal como, por ejemplo, piridina, 2,6-lutidina, collidina, 4-dimetilaminopiridina, trietilamina, di-isopropiletilamina, N-metilmorfolina o diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno, o, un carbonato de un metal alcalino o alcalinotérreo, por ejemplo, carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato de cesio o carbonato de calcio, o un hidruro de un metal alcalino, por ejemplo hidruro de sodio, un fluoruro de un metal alcalino tal como fluoruro de cesio, o una disilazida de un metal alcalino tal como hexametildisilazida de sodio.
Las reacciones anteriores se llevan a cabo convenientemente en presencia de un disolvente o diluyente inerte, por ejemplo un alcohol o éster tal como metanol, etanol, isopropanol o acetato de etilo, un disolvente halogenado tal como cloruro de metileno, cloroformo o tetracloruro de carbono, un éter tal como tetrahidrofurano o 1,4-dioxano, un disolvente aromático tal como tolueno, o un disolvente aprótico dipolar tal como N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, N-metilpirrolidin-2-ona, dimetilsulfóxido o acetonitrilo. Las reacciones anteriores se llevan a cabo convenientemente a una temperatura en el intervalo de, por ejemplo, 0 a 250ºC, convenientemente en el intervalo de 40 a 80ºC o, preferiblemente, a o cerca de la temperatura de reflujo del disolvente cuando se usa.
La anilina y el compuesto de la fórmula IIa están disponibles en el mercado o se pueden preparar usando métodos convencionales.
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Etapa (ii)
Desprotección usando métodos bien conocidos. Por ejemplo, cuando Pg es un grupo bencilo se puede retirar tratando el compuesto de la fórmula IIb con un ácido adecuado tal como ácido trifluoroacético. Alternativamente, se puede retirar un grupo protector bencilo por hidrogenación catalizada por metal, por ejemplo por hidrogenación en presencia de un catalizador de paladio sobre carbono. De manera similar, cuando Pg es un grupo alcanoílo inferior tal como acetilo, puede ser retirado por hidrólisis bajo condiciones básicas, por ejemplo usando amoniaco, convenientemente como una disolución de amoniaco metanólica.
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Etapa (iiia)
Los grupos protectores Pg_{2} adecuados son bien conocidos, por ejemplo grupos terc-butoxicarbonilo (BOC).
L^{4} es un grupo desplazable adecuado, por ejemplo como los descritos anteriormente en relación a L^{2}, tales como un grupo halógeno (particularmente cloro o bromo), o un grupo alquilsulfoniloxi (particularmente metanosulfoniloxi) o arilsulfoniloxi (particularmente toluen-4-sulfoniloxi o 4-nitrofenilsulfoniloxi).
La reacción del compuesto de la fórmula IIc con el compuesto de la fórmula IId se lleva a cabo convenientemente en presencia de una base adecuada. Las bases adecuadas incluyen las descritas anteriormente en relación a la etapa (i), tales como fluoruro de cesio o carbonato de potasio. La reacción se lleva a cabo convenientemente en presencia de un disolvente inerte adecuado, por ejemplo, un disolvente aprótico dipolar tal como N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, N-metilpirrolidin-2-ona, dimetilsulfóxido o acetonitrilo. La reacción anterior se lleva a cabo convenientemente a una temperatura en el intervalo de, por ejemplo, 0 a 250ºC, convenientemente en el intervalo de 40 a 80ºC o, preferiblemente, a o cerca de la temperatura de reflujo del disolvente cuando se usa.
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Etapa (iiib)
Una alternativa a la etapa (iiia) es el acoplamiento del compuesto de la fórmula IIc con el alcohol de la fórmula IIe usando la reacción de acoplamiento de Mitsunobu. Las condiciones de Mitsunobu adecuadas son bien conocidas e incluyen, por ejemplo, la reacción en presencia de una fosfina terciaria adecuada y un di-alquilazodicarboxilato en un disolvente orgánico tal como THF, o, adecuadamente, diclorometano, y en el intervalo de temperatura de 0ºC a 100ºC, por ejemplo 0ºC a 60ºC, pero adecuadamente a o cerca de la temperatura ambiente. Una fosfina terciaria adecuada incluye, por ejemplo, tri-n-butilfosfina o particularmente tri-fenilfosfina. Un di-alquilazodicarboxilato adecuado incluye, por ejemplo, azodicarboxilato de dietilo (DEAD) o adecuadamente azodicarboxilato de di-terc-butilo (DTAD). Los detalles de las reacciones de Mitsunobu están contenidos en Tet. Letts., 31, 699, (1990); The Mitsunobu Reaction, D.L. Hughes, Organic Reactions, 1992, Vol. 42, 335-656 y Progress in the Mitsunobu Reaction, D.L. Hughes, Organic Preparations and Procedures International, 1996, Vol. 28, 127-164.
Los compuestos de las fórmulas IId y IIe están disponibles en el mercado o se pueden preparar usando métodos convencionales.
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Etapa (iv)
Retirada del grupo protector de amino Pg_{1} usando métodos bien conocidos. Por ejemplo, cuando Pg_{1} es un grupo BOC, por tratamiento con un ácido adecuado tal como ácido trifluoroacético o ácido clorhídrico.
En una ruta alternativa a la mostrada en el Esquema de Reacción 1, la anilina en la etapa (i) se puede hacer reaccionar con la variante sin proteger del compuesto de la fórmula IIa (es decir, Pg es hidrógeno), para dar el compuesto de la fórmula IIc directamente.
El compuesto de la fórmula II también se puede preparar según el Esquema de Reacción 2:
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Esquema de reacción 2
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en el que R^{1}, R^{2}, Q^{1}, W, a, b, L^{3} y Pg^{1} son como se definió anteriormente en la presente memoria, excepto que cualquier grupo funcional está protegido si fuera necesario, y después de lo cual cualquier grupo protector que esté presente se retira por medios convencionales.
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Condiciones en el Esquema de reacción 2
Etapa (i)
Acoplamiento bajo condiciones de Mitsunobu como se describe anteriormente en relación a la etapa (iiib) en el Esquema de Reacción 1.
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Etapa (ii)
La reacción se lleva a cabo convenientemente en presencia de un ácido. Los ácidos adecuados incluyen, por ejemplo, cloruro de hidrógeno gas (disuelto convenientemente en un disolvente adecuado tal como éter dietílico o dioxano) o ácido clorhídrico. La reacción se lleva a cabo convenientemente en un disolvente inerte adecuado, por ejemplo como se describe en la etapa (i) del Esquema de Reacción 1. Convenientemente, el grupo protector Pg^{1} es retirado in situ como resultado de las condiciones ácidas durante la reacción de acoplamiento de la anilina, por ejemplo cuando Pg^{1} es terc-butoxicarbonilo. Alternativamente, el grupo protector puede ser retirado usando métodos convencionales después de la reacción.
La quinazolina de la fórmula IIg está disponible en el mercado o se puede preparar usando métodos convencionales.
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Los derivados de quinazolina de la Fórmula II en los que R^{1} es heterociclil-alcoxi(2-6C), en donde el grupo heterociclilo está unido por nitrógeno al grupo alcoxi(2-6C) se pueden preparar según el Esquema de Reacción 3:
Esquema de Reacción 3
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en el que R^{1}, R^{2}, Q^{1}, W, X^{2}, L^{1}, L^{2}, a, b y Pg^{1} son como se definió anteriormente en la presente memoria, excepto que cualquier grupo funcional está protegido si fuera necesario, X^{3'} es alquileno(2-6C) y Q^{2} es un grupo heterociclilo que contiene un grupo anular NH, y después de lo cual cualquier grupo protector que esté presente se retira por medios convencionales.
Etapa (i)
L^{1} y L^{2} son grupos desplazables como se definieron en relación al Procedimiento (b), por ejemplo halógeno, tal como cloro. La reacción con el compuesto de la Fórmula IIj se puede llevar a cabo bajo condiciones análogas a las usadas en el Procedimiento (b) descrito en la presente memoria.
El compuesto de la Fórmula IIj se puede preparar usando métodos estándar, por ejemplo como se describe en la solicitud de patente internacional WO 03/082831 para dar un compuesto de la Fórmula IIj que lleva una 2,3-dihaloanilina. Se pueden usar métodos análogos para preparar compuestos de la Fórmula IIj acoplando 4-cloro-6-hidroxi-7-metoxiquinazolina con la anilina apropiada.
Etapa (ii)
Condiciones análogas al Procedimiento (b) descrito en la presente memoria.
Etapa (iii)
Escisión del grupo metoxi bajo condiciones estándar para tales reacciones, por ejemplo por tratamiento del compuesto de la Fórmula IIm con hidrocloruro de piridinio a temperatura elevada, por ejemplo de 60 a 180ºC, convenientemente aproximadamente 170ºC.
Etapa (iv)
Acoplamiento bajo condiciones de Mitsunobu como se describe anteriormente en relación a la etapa (iiib) en el Esquema de Reacción 1.
Etapa (v)
Desprotección para retirar el grupo protector de amina Pg^{1}, por ejemplo cuando Pg^{1} es terc-butoxicarbonilo, tratando el compuesto de la Fórmula (IIo) con un ácido adecuado tal como ácido trifluoroacético.
Condiciones de reacción para el Procedimiento (b)
Un grupo desplazable L^{1} adecuado incluye, por ejemplo, halógeno, tal como cloro.
La reacción se realiza convenientemente en presencia de una base adecuada, por ejemplo, convenientemente en presencia de una base amina orgánica tal como, por ejemplo, piridina, 2,6-lutidina, collidina, 4-dimetilaminopiridina, trietilamina, di-isopropiletilamina, N-metilmorfolina o diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno, o, por ejemplo, un carbonato de un metal alcalino o alcalinotérreo, por ejemplo, carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato de cesio, carbonato de calcio, o un hidruro de un metal alcalino, por ejemplo hidruro de sodio, o una disilazida de un metal alcalino tal como hexametildisilazida de sodio.
La reacción se lleva a cabo convenientemente en presencia de un disolvente o diluyente inerte, por ejemplo un disolvente halogenado tal como cloruro de metileno, cloroformo o tetracloruro de carbono, un éter tal como tetrahidrofurano o 1,4-dioxano, un disolvente aromático tal como tolueno, o un disolvente aprótico dipolar tal como N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, N-metilpirrolidin-2-ona o dimetilsulfóxido.
La reacción se lleva a cabo adecuadamente a una temperatura de entre 0ºC y 30ºC, convenientemente a temperatura ambiente.
Cuando Z es hidroxi, el grupo hidroxi se protege convenientemente durante la reacción con el compuesto de la Fórmula II. Los grupos protectores adecuados son bien conocidos, por ejemplo un grupo alcanoílo tal como acetilo. El grupo protector se puede retirar después de la reacción con el compuesto de la Fórmula II por medios convencionales, por ejemplo hidrólisis alcalina en presencia de una base adecuada tal como hidróxido de sodio.
Los compuestos de la fórmula IV son compuestos disponibles en el mercado o son conocidos en la bibliografía, o se pueden preparar por procedimientos estándar conocidos en la técnica.
Condiciones de reacción para el Procedimiento (c)
Un grupo desplazable adecuado representado por L^{2} incluye, por ejemplo, un grupo halógeno o sulfoniloxi, por ejemplo un grupo cloro, bromo, metilsulfoniloxi o toluen-4-sulfoniloxi. Un grupo L^{2} particular es cloro.
La reacción se realiza convenientemente en presencia de una base adecuada, por ejemplo una de las bases descritas en relación al Procedimiento (b).
La reacción se lleva a cabo convenientemente en presencia de un disolvente o diluyente inerte, por ejemplo un disolvente halogenado tal como cloruro de metileno, cloroformo o tetracloruro de carbono, un éter tal como tetrahidrofurano o 1,4-dioxano, un éster tal como acetato de etilo, un disolvente aromático tal como tolueno, o un disolvente aprótico dipolar tal como N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, N-metilpirrolidin-2-ona o dimetilsulfóxido.
La reacción se lleva a cabo adecuadamente a una temperatura de entre 0ºC y 80ºC, convenientemente a temperatura ambiente.
Preparación de los materiales de partida para el Procedimiento (c)
El compuesto de la fórmula V usado como material de partida se puede preparar, por ejemplo, haciendo reaccionar, convenientemente en presencia de una base adecuada, una quinazolina de la fórmula II, o una sal de la misma, como se define anteriormente en la presente memoria en relación al Procedimiento (a), con un compuesto de la fórmula Va:
VaL^{2}-X^{2}-X^{1}-L^{5}
en la que X^{1} y X^{2} son como se define anteriormente en la presente memoria, y L^{2} y L^{5} son grupos desplazables adecuados, a condición de que L^{5} sea más lábil que L^{2}.
Los grupos desplazables adecuados representados por L^{2} y L^{5} incluyen, por ejemplo, halógeno, tal como cloro.
La reacción se lleva a cabo convenientemente en presencia de una base adecuada y en un disolvente o diluyente inerte adecuado como se define anteriormente para la reacción de la quinazolina de la fórmula V con el compuesto de la fórmula ZH.
Los compuestos de las fórmulas ZH y Va son compuestos disponibles en el mercado o son conocidos en la bibliografía, o se pueden preparar por procedimientos estándar conocidos en la técnica.
Convenientemente, en una realización del Procedimiento (c), se puede preparar una quinazolina de la Fórmula I directamente a partir de una quinazolina de la fórmula II haciendo reaccionar la quinazolina de la fórmula II con un compuesto de la fórmula Va y después haciendo reaccionar el producto resultante directamente con el compuesto de la fórmula ZH sin aislar el compuesto de la fórmula V. Esta reacción permite preparar la quinazolina de la Fórmula I en un único recipiente de reacción partiendo de la quinazolina de la fórmula II.
Condiciones de reacción para el Procedimiento (d)
El procedimiento (d) se puede usar para alquilar un grupo NH en un derivado de quinazolina de la Fórmula I, por ejemplo cuando Z es amino o alquil(1-6C)amino, o cuando el grupo Z-X^{2} lleva un sustituyente amino o alquil(1-6C)amino. Las condiciones adecuadas de aminación reductiva son bien conocidas en la técnica. Por ejemplo, para la producción de los derivados de quinazolina de la Fórmula I que contienen un grupo N-metilo, el compuesto correspondiente que contiene un grupo N-H se puede hacer reaccionar con formaldehído en presencia de un agente reductor adecuado. Un agente reductor adecuado es, por ejemplo, un agente reductor de hidruro, por ejemplo ácido fórmico, un hidruro de aluminio y un metal alcalino tal como hidruro de litio y aluminio, o, adecuadamente, un borohidruro de un metal alcalino tal como borohidruro de sodio, cianoborohidruro de sodio, trietilborohidruro de sodio, trimetoxiborohidruro de sodio y triacetoxiborohidruro de sodio. La reacción se realiza convenientemente en un disolvente o diluyente inerte, por ejemplo tetrahidrofurano y éter dietílico para los agentes reductores más poderosos tales como hidruro de litio y aluminio, y, por ejemplo, cloruro de metileno o un disolvente prótico tal como metanol y etanol para los agentes reductores menos poderosos tales como triacetoxiborohidruro de sodio y cianoborohidruro de sodio. La reacción se realiza adecuadamente en condiciones ácidas en presencia de un ácido adecuado tal como cloruro de hidrógeno o ácido acético, también se puede usar un amortiguador para mantener el pH en el nivel deseado durante la reacción. Cuando el agente reductor es ácido fórmico la reacción se lleva a cabo convenientemente usando una disolución acuosa de ácido fórmico. La reacción se realiza a una temperatura en el intervalo de, por ejemplo, -10 a 100ºC, tal como 0 a 50ºC, convenientemente, a o cerca de la temperatura ambiente.
Los derivados de quinazolina de la Fórmula I que contienen un grupo NH (por ejemplo cuando Z es amino o alquil(1-6C)amino) se pueden preparar usando uno de los procedimientos descritos anteriormente en la presente memoria. Por ejemplo acoplando un compuesto de la Fórmula II con un aminoácido adecuado, opcionalmente protegido usando el Procedimiento (a) seguido de la retirada de cualesquiera grupos protectores.
Condiciones de reacción para el Procedimiento (e)
La reacción de escisión se puede llevar a cabo convenientemente por cualquiera de los muchos procedimientos conocidos para tal transformación. Una reacción de escisión particularmente adecuada es el tratamiento de un derivado de quinazolina de la Fórmula I en el que R^{1} es un grupo alcoxi(1-6C) con un haluro de un metal alcalino tal como yoduro de litio en presencia de 2,4,6-collidina (2,4,6-trimetilpiridina). Los autores de la invención han encontrado que el uso de 2,4,6-collidina proporciona una escisión selectiva del grupo alcoxi(1-6C) en la posición C6 en el anillo de quinazolina. La reacción se puede llevar a cabo en presencia de un disolvente o diluyente inerte adecuado como se define anteriormente en la presente memoria. Convenientemente, sin embargo, la reacción se puede realizar usando sólo la 2,4,6-collidina sin necesidad de disolventes/diluyentes adicionales. La reacción se lleva a cabo adecuadamente a una temperatura en el intervalo de, por ejemplo, 10 a 170ºC, preferiblemente a temperatura elevada, por ejemplo 120 a 170ºC, por ejemplo aproximadamente 130ºC.
Condiciones de reacción para el Procedimiento (f)
La reacción de acoplamiento se lleva a cabo convenientemente bajo condiciones de Mitsunobu como se describe anteriormente en relación a la etapa (iiib) en el Esquema de Reacción 1.
Preparación de los materiales de partida para el Procedimiento (f)
El compuesto de la Fórmula VI usado como material de partida se puede preparar, por ejemplo, mediante la escisión de un derivado de quinazolina de la Fórmula I, en el que R^{1} es, por ejemplo, metoxi, usando el Procedimiento (e) descrito anteriormente en la presente memoria. Alternativamente, el compuesto de la Fórmula VI se puede preparar usando procedimientos convencionales. Por ejemplo, cuando X^{1} es CO, se puede preparar un compuesto de la Fórmula VI usando el método ilustrado en el Esquema de Reacción 4:
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Esquema de Reacción 4
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en el que R^{1}, R^{2}, Q^{1}, W, X^{2}, a, b, Pg y Pg^{1} son como se definió anteriormente en la presente memoria, excepto que cualquier grupo funcional está protegido si fuera necesario, y después de lo cual cualquier grupo protector que esté presente se retira por medios convencionales.
Condiciones en el Esquema de Reacción 4
Etapa (i)
Escisión del grupo metoxi en condiciones análogas a las descritas en la etapa (iii) en el Esquema de Reacción 3.
Etapa (ii)
Pg es un grupo protector de hidroxi adecuado como se definió anteriormente en la presente memoria, por ejemplo un alcanoílo tal como acetilo. El grupo Pg se puede introducir bajo condiciones estándar, por ejemplo haciendo reaccionar el compuesto de la Fórmula VIb con anhídrido acético.
Etapa (iii)
Acoplamiento bajo condiciones de Mitsunobu como se describe anteriormente en relación a la etapa (iiib) en el Esquema de Reacción 1.
Etapa (iv)
Desprotección para retirar el grupo protector Pg. Por ejemplo, cuando Pg es acetilo, por hidrólisis alcalina en un alcohol, por ejemplo usando una disolución metanólica de amoniaco.
Etapa (v)
Desprotección para retirar el grupo protector de amina Pg^{1}, por ejemplo cuando Pg^{1} es terc-butoxicarbonilo, tratando el compuesto de la Fórmula (VId) con un ácido adecuado tal como ácido trifluoroacético.
Etapa (vi)
Acoplamiento con el ácido Z-X^{2}-COOH usando el método descrito anteriormente para el Procedimiento (a).
El derivado de quinazolina de la Fórmula I se puede obtener a partir de los procedimientos anteriores en la forma de la base libre, o, alternativamente, se puede obtener en la forma de una sal, una sal de adición de ácido. Cuando se desea obtener la forma de base libre a partir de una sal del compuesto de la Fórmula I, la sal se puede tratar con una base adecuada, por ejemplo, un carbonato o hidróxido de un metal alcalino o alcalinotérreo, por ejemplo carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato de calcio, hidróxido de sodio o hidróxido de potasio, o por tratamiento con amoniaco, por ejemplo usando una disolución metanólica de amoniaco tal como amoniaco 7N en metanol.
Los grupos protectores usados en los procedimientos anteriores se pueden elegir en general entre cualquiera de los grupos descritos en la bibliografía o conocidos por el químico experto como apropiados para la protección del grupo en cuestión, y se pueden introducir por métodos convencionales. Los grupos protectores se pueden retirar por cualquier método conveniente descrito en la bibliografía o conocido por el químico experto como apropiado para la retirada del grupo protector en cuestión, eligiéndose tales métodos para efectuar la retirada del grupo protector con la mínima alteración de otros grupos en la molécula.
Se dan a continuación ejemplos específicos de grupos protectores por motivo de conveniencia, en los que "inferior", como en, por ejemplo, alquilo inferior, significa que el grupo al cual se le aplica tiene preferiblemente 1-4 átomos de carbono. Se entenderá que estos ejemplos no son exhaustivos. Donde se dan a continuación ejemplos específicos de métodos para la retirada de grupos protectores, estos, de manera similar, no son exhaustivos. El uso de grupos protectores y métodos de desprotección no específicamente mencionados está, por supuesto, dentro del alcance de la invención.
Un grupo protector de carboxi puede ser el residuo de un alcohol alifático o arilalifático formador de ésteres o de un silanol formador de ésteres (conteniendo dicho alcohol o silanol 1-20 átomos de carbono). Los ejemplos de grupos protectores de carboxi incluyen grupos alquilo(1-12C) de cadena lineal o ramificada (por ejemplo isopropilo y terc-butilo); grupos alcoxi inferior-alquilo inferior (por ejemplo metoximetilo, etoximetilo y isobutoximetilo); grupos aciloxi inferior-alquilo inferior (por ejemplo acetoximetilo, propioniloximetilo, butiriloximetilo y pivaloiloximetilo); grupos alcoxicarboniloxi inferior-alquilo inferior (por ejemplo 1-metoxicarboniloxietilo y 1-etoxicarboniloxietilo); grupos arilo-alquilo inferior (por ejemplo bencilo, 4-metoxibencilo, 2-nitrobencilo, 4-nitrobencilo, benzhidrilo y ftalidilo); grupos tri(alquilo inferior)sililo (por ejemplo trimetilsililo y terc-butildimetilsililo); grupos tri(alquilo inferior)sililo-alquilo inferior (por ejemplo trimetilsililetilo); y grupos alquenilo(2-6C) (por ejemplo alilo). Los métodos particularmente apropiados para la retirada de grupos protectores de carboxilo incluyen, por ejemplo, escisión catalizada por ácidos, bases, metales o enzimas.
Los ejemplos de grupos protectores de hidroxi incluyen grupos alquilo inferior (por ejemplo terc-butilo), grupos alquenilo inferior (por ejemplo alilo); grupos alcanoílo inferior (por ejemplo acetilo); grupos alcoxicarbonilo inferior (por ejemplo terc-butoxicarbonilo); grupos alqueniloxicarbonilo inferior (por ejemplo aliloxicarbonilo); grupos aril-alcoxicarbonilo inferior (por ejemplo benciloxicarbonilo, 4-metoxibenciloxicarbonilo, 2-nitrobenciloxicarbonilo y 4-nitrobenciloxicarbonilo); grupos tri(alquilo inferior)sililo (por ejemplo trimetilsililo y terc-butildimetilsililo) y aril-alquilo inferior (por ejemplo bencilo).
Los ejemplos de grupos protectores de amino incluyen formilo, grupos aril-alquilo inferior (por ejemplo bencilo y bencilo sustituido, 4-metoxibencilo, 2-nitrobencilo y 2,4-dimetoxibencilo, y trifenilmetilo); grupos di-4-anisilmetilo y furilmetilo; alcoxicarbonilo inferior (por ejemplo terc-butoxicarbonilo); alqueniloxicarbonilo inferior (por ejemplo aliloxicarbonilo); grupos aril-alcoxicarbonilo inferior (por ejemplo benciloxicarbonilo, 4-metoxibenciloxicarbonilo, 2-nitrobenciloxicarbonilo y 4-nitrobenciloxicarbonilo); grupos alcanoiloxialquilo inferior (por ejemplo pivaloiloximetilo); grupos trialquilsililo (por ejemplo trimetilsililo y terc-butildimetilsililo); grupos alquilideno (por ejemplo metilideno) y grupos bencilideno y bencilideno sustituido.
Los métodos apropiados para la retirada de grupos protectores de hidroxi y amino incluyen, por ejemplo, hidrólisis catalizada por ácidos, bases, metales o enzimas para tales como 2-nitrobenciloxicarbonilo, hidrogenación para grupos tales como bencilo, y fotolíticamente para grupos tales como 2-nitrobenciloxicarbonilo. Por ejemplo un grupo protector terc-butoxicarbonilo puede ser retirado de un grupo amino por una hidrólisis catalizada por ácido usando ácido trifluoroacético.
Se remite al lector a Advanced Organic Chemistry, 4ª Edición, de J. March, publicado por John Wiley & Sons 1992, para una orientación general sobre las condiciones de reacción y reactivos, y a Protective Groups in Organic Synthesis, 2ª Edición, de T. Green et al., también publicado por John Wiley & Son, para una orientación general sobre los grupos protectores.
Se apreciará que ciertos de los diversos sustituyentes del anillo en los compuestos de la presente invención se pueden introducir por reacciones de sustitución aromática estándar o generar por modificaciones de grupos funcionales convencionales, bien antes de o bien inmediatamente después de los procedimientos mencionados anteriormente, y como tales están incluidos en el aspecto de los procedimientos de la invención. Tales reacciones y modificaciones incluyen, por ejemplo, introducción de un sustituyente por medio de una reacción de sustitución aromática, reducción de sustituyentes, alquilación de sustituyentes y oxidación de sustituyentes. Los reactivos y condiciones de reacción para tales procedimientos son bien conocidos en la técnica química. Los ejemplos particulares de reacciones de sustitución aromática incluyen la introducción de un grupo nitro usando ácido nítrico concentrado, la introducción de un grupo acilo usando, por ejemplo, un haluro de acilo y ácido de Lewis (tal como tricloruro de aluminio) bajo condiciones de Friedel Crafts; la introducción de un grupo alquilo usando un haluro de alquilo y un ácido de Lewis (tal como tricloruro de aluminio) bajo condiciones de Friedel Crafts; y la introducción de un grupo halógeno.
Cuando se requiere una sal farmacéuticamente aceptable de un derivado de quinazolina de la Fórmula I, por ejemplo una sal de adición de ácido, se puede obtener, por ejemplo, por reacción de dicho derivado de quinazolina con un ácido adecuado usando un procedimiento convencional.
Cuando se requiere un éster farmacéuticamente aceptable de un derivado de quinazolina de la Fórmula I, se puede obtener, por ejemplo, por reacción de dicho derivado de quinazolina con un ácido o alcohol adecuado usando un procedimiento convencional como se describe en la presente memoria en relación a la definición de ésteres farmacéuticamente aceptables.
Como se menciona anteriormente en la presente memoria, algunos de los compuestos acordes con la presente invención pueden contener uno o más centros quirales, y por tanto pueden existir como estereoisómeros (por ejemplo cuando Q^{1} es piperidin-3-ilo). Los estereoisómeros se pueden separar usando técnicas convencionales, p. ej., cromatografía o cristalización fraccionada. Los enantiómeros pueden ser aislados por separación de un racemato, por ejemplo por cristalización fraccionada, resolución o HPLC. Los diastereoisómeros pueden ser aislados por separación en virtud de las diferentes propiedades físicas de los diastereoisómeros, por ejemplo, por cristalización fraccionada, HPLC o cromatografía instantánea. Alternativamente, se pueden preparar estereoisómeros particulares por síntesis quiral a partir de materiales de partida quirales bajo condiciones que no causarán racemización o epimerización, o por derivatización, con un reactivo quiral. Cuando se aísla un estereoisómero específico, adecuadamente se aísla sustancialmente exento de otros estereoisómeros, por ejemplo, conteniendo menos que 20%, particularmente menos que 10% y más particularmente menos que 5% en peso de otros estereoisómeros.
En la sección anterior que se refiere a la preparación del derivado de quinazolina de la Fórmula I, la expresión "disolvente inerte" se refiere a un disolvente que no reacciona con los materiales de partida, reactivos, intermedios o productos de una manera que afecte de manera adversa al rendimiento del producto deseado.
Los expertos en la materia apreciarán que, para obtener compuestos de la invención de una manera alternativa y en algunas ocasiones, más conveniente, las etapas de procedimiento individuales mencionadas anteriormente en la presente memoria se pueden realizar en un orden diferente, y/o las reacciones individuales se pueden realizar en una fase diferente de la ruta global (es decir, se pueden realizar transformaciones químicas sobre intermedios diferentes a los asociados anteriormente en la presente memoria con una reacción particular).
Ciertos intermedios usados en los procedimientos descritos anteriormente son nuevos y forman un rasgo adicional de la presente invención. Según un aspecto adicional de la presente invención se proporciona un derivado de quinazolina de la Fórmula II como se define anteriormente en la presente memoria en el que a es 2 y cada R^{2}, que pueden ser los mismos o diferentes, es halógeno (particularmente seleccionado entre fluoro y cloro) y en el que los grupos R^{2} están situados en las posiciones orto (2) y meta (3) en el anillo de anilina; o una sal del mismo. Un compuesto particular de la Fórmula II es un compuesto de la Fórmula II en el que el grupo anilino es 3-cloro-2-fluoroanilino ó 3-bromo-2-fluoroanilino, más particularmente el grupo anilino es 3-cloro-2-fluoroanilino. En una realización del compuesto de la Fórmula II, o una sal del mismo, R^{1} es alcoxi(1-4C); a es 0 ó 1; W, cuando está presente, está en un átomo de carbono del anillo en Q^{1} y se selecciona entre alquilo(1-4C), hidroxi y alcoxi(1-4C) (preferiblemente W es 0); Q^{1} es piperidin-4-ilo y el grupo anilino es 3-cloro-2-fluoroanilino ó 3-bromo-2-fluoroanilino, más particularmente el grupo anilino es 3-cloro-2-fluoroanilino. El intermedio de la Fórmula II puede estar en la forma de una sal del intermedio. Tales sales no necesitan ser una sal farmacéuticamente aceptable. Por ejemplo, puede ser útil preparar un intermedio en la forma de una sal farmacéuticamente no aceptable si, por ejemplo, tales sales son útiles en la fabricación de un compuesto de la Fórmula I. Preferiblemente, las sales del compuesto de la Fórmula II son sales farmacéuticamente aceptables como se definió anteriormente en la presente memoria en relación al derivado de quinazolina de la Fórmula I.
Ensayos biológicos
Las actividades inhibitorias de los compuestos se evaluaron en ensayos de proteína tirosina cinasa no basados en células, así como en ensayos de proliferación basados en células, antes de evaluar su actividad in vivo en estudios de Xenoinjerto.
a) Ensayos de fosforilación de la proteína tirosina cinasa
Este ensayo mide la capacidad de un compuesto de ensayo de inhibir la fosforilación de un sustrato polipeptídico que contiene tirosina por la enzima tirosina cinasa EGFR, erbB2 ó erbB4.
Se clonaron fragmentos intracelulares recombinantes de EGFR, erbB2 y erbB4 (números de accesión X00588, X03363 y L07868 respectivamente) y se expresaron en el sistema baculovirus/Sf21. Se prepararon lisados de estas células por tratamiento con tampón de lisis en hielo (ácido N-2-hidroxietilpiperizina-N'-2-etanosulfónico (HEPES) 20 mM, pH 7,5, NaCl 150 mM, glicerol al 10%, Triton X-100 al 1%, MgCl_{2} 1,5 mM, ácido etilenglicol-bis(\beta-aminoetileter) N',N',N',N'-tetraacético (EGTA) 1 mM, más inhibidores de proteasa, y después se aclararon por centrifugación.
La actividad de la cinasa constitutiva de estas proteínas recombinantes se determinó por su capacidad de fosforilar un péptido sintético (constituido por un copolímero aleatorio de Ácido Glutámico, Alanina y Tirosina en la relación de 6:3:1). Específicamente, se recubrieron inmunoplacas Maxisorb^{TM} de 96 pocillos con péptido sintético (0,2 \mug de péptido en 200 \mul de una solución salina tamponada con fosfato (PBS) e incubada a 4ºC durante una noche). Las placas se lavaron en HEPES 50 mM, pH 7,4, a temperatura ambiente para retirar cualquier exceso de péptido sintético sin unir. Las actividades de EGFR ó erbB2 se evaluaron por incubación en placas recubiertas de péptido durante 20 minutos a temperatura ambiente en HEPES 100 mM, pH 7,4, a temperatura ambiente, trifosfato de adenosina (ATP) a concentración Km para la enzima respectiva, MnCl_{2} 10 mM, Na_{3}VO_{4} 0,1 mM, DL-ditiotreitol (DTT) 0,2 mM, Triton X-100 al 0,1%, con el compuesto de ensayo en DMSO (concentración final de 2,5%). Las reacciones se terminaron mediante la retirada de los componentes líquidos del ensayo seguido del lavado de las placas con PBS-T (suero salino tamponado con fosfato con Tween 20 al 0,5%).
El producto fosfo-peptídico inmovilizado de la reacción fue detectado por métodos inmunológicos. En primer lugar, las placas se incubaron durante 90 minutos a temperatura ambiente con anticuerpos primarios anti-fosfotirosina que fueron creados en el ratón (4G10 de Upstate Biotechnology). Después de un lavado extenso, las placas se trataron con anticuerpos secundarios de oveja anti-ratón conjugados con Peroxidasa de Rábano Picante (HRP) (NXA931 de Amersham) durante 60 minutos a temperatura ambiente. Después de un lavado adicional, se midió colorimétricamente la actividad de HRP en cada pocillo de la placa usando cristales de sal diamónica de 2,2'-Azino-di-[3-etilbenzotiazolina-sulfonato(6)] (ABTS^{TM} de Roche) como sustrato.
La cuantificación del desarrollo del color y por tanto la actividad enzimática se consiguió mediante la medición de la absorbancia a 405 nm en un lector de microplacas ThermoMax de Molecular Devices. La inhibición de la cinasa para un compuesto dado se expresó como un valor de IC_{50}. Este fue determinado mediante el cálculo de la concentración de compuesto que se requirió para dar un 50% de inhibición de la fosforilación en este ensayo. El intervalo de fosforilación se calculó a partir de los valores de control positivo (vehículo más ATP) y negativo (vehículo menos ATP).
b) Ensayo de proliferación de células KB dirigida por EGFR
Este ensayo mide la capacidad de un compuesto de ensayo de inhibir la proliferación de células KB (carcinoma naso-faríngeo humano obtenidas de la American Type Culture Collection (ATCC)).
Se cultivaron células KB en medio de Eagle modificado por Dulbecco (DMEM) que contenía suero de cuero cabelludo fetal al 10%, glutamina 2 mM y aminoácidos no esenciales a 37ºC en un incubador de aire con 7,5% de CO_{2}. Se recogieron las células de los matraces usando Tripsina/ácido etilaminodiaminotetraacético (EDTA). La densidad de células se midió usando un hemocitómetro, y la viabilidad se calculó usando una disolución de azul tripán antes de ser sembradas a una densidad de 1,25x10^{3} células por pocillo de una placa de 96 pocillos en DMEM que contenía suero tratado con carbón vegetal al 2,5%, glutamina 1mM y aminoácidos no esenciales a 37ºC en 7,5% de CO_{2} y se dejó sedimentar durante 4 horas.
Después de la adhesión a la placa, las células se tratan con o sin EGF (concentración final de 1 ng/ml) y con o sin compuesto a un intervalo de concentraciones en dimetilsulfóxido (DMSO) (0,1% final) antes de la incubación durante 4 días. Después del periodo de incubación, el número de células se determinó por adición de 50 \mul de bromuro de 3-(4,5-dimetiltiazol-2-il)-2,5-difeniltetrazolio (MTT) (patrón de 5 mg/ml) durante 2 horas. Después se retiró la disolución de MTT inclinando la placa, se golpeó suavemente la placa para secarla y se disolvieron las células tras la adición de 100 \mul de DMSO.
La absorbancia de las células solubilizadas se leyó a 540 nm usando un lector de microplacas ThermoMax de Molecular Devices. La inhibición de la proliferación se expresó como un valor de IC_{50}. Este fue determinado mediante el cálculo de la concentración de compuesto que se requirió para dar un 50% de inhibición de la proliferación. El intervalo de proliferación se calculó a partir de los valores de control positivo (vehículo más EGF) y negativo (vehículo menos EGF).
c) Ensayo de células con fosfo-erbB2 clon 24
Este ensayo de inmunofluorescencia de punto final mide la capacidad de un compuesto de ensayo de inhibir la fosforilación de erbB2 en una línea celular derivada de MCF7 (carcinoma de mama) que se generó por transfección de células MCF7 con el gen erbB2 de longitud completa usando métodos estándar para dar una línea celular que sobreexpresa la proteína erbB2 de tipo salvaje de longitud completa (de aquí en adelante células "Clon 24").
Se cultivaron células clon 24 en Medio de Crecimiento (medio de Eagle modificado por Dulbecco (DMEM) exento de rojo fenol que contenía suero bovino fetal al 10%, glutamina 2 mM y 1,2 mg/ml de G418) en un incubador de aire con 7,5% de CO_{2} a 37ºC. Se recogieron las células de matraces T75 lavando una vez en PBS (suero salino tamponado con fosfato, pH 7,4, Gibco No. 10010-015) y se recogieron usando 2 ml de una disolución de Tripsina (1,25 mg/ml)/ácido etilamino-diaminotetraacético (EDTA) (0,8 mg/ml). Se resuspendieron las células en Medio de Crecimiento. La densidad de células se midió usando un hemocitómetro y la viabilidad se calculó usando una disolución de azul tripán antes de ser diluidas adicionalmente en Medio de Crecimiento y sembradas a una densidad de 1x10^{4} células por pocillo (en 100 ul) en placas de 96 pocillos de fondo transparente (Packard, No. 6005182).
3 días después, se retiró el Medio de Crecimiento de los pocillos y se reemplazó por 100 ul de Medio de Ensayo (DMEM exento de rojo fenol, glutamina 2mM, 1,2 mg/ml de G418) bien con o bien sin compuesto inhibidor de erbB. Se devolvieron las placas al incubador durante 4 h y después se añadieron 20 \mul de una disolución de formaldehído al 20% en PBS a cada pocillo, y se dejó la placa a temperatura ambiente durante 30 minutos. Esta disolución fijativa se retiró con una pipeta multicanal, se añadieron 100 \mul de PBS a cada pocillo y después se retiraron con una pipeta multicanal, y después se añadieron 50 \mul de PBS a cada pocillo. Después se sellaron las placas y se almacenaron durante hasta 2 semanas a 4ºC.
La inmunotinción se realizó a temperatura ambiente. Los pocillos se lavaron una vez con 200 \mul de PBS/Tween 20 (preparada añadiendo 1 sobrecito de polvo seco de PBS/Tween (Sigma, No. P3563) a 1 L de H_{2}O doblemente destilada) usando un lavador de placas, después se añadieron 200 \mul de Solución Bloqueante (leche descremada seca Marvel (Nestle) al 5% en PBS/Tween 20) y se incubó durante 10 minutos. La Solución Bloqueante se retiró usando un lavador de placas y se añadieron 200 \mul de Triton X-100/PBS al 0,5% para permeabilizar las células. Después de 10 minutos, la placa se lavó con 200 \mul de PBS/Tween 20 y después se añadieron 200 \mul de Solución Bloqueante una vez más y se incubó durante 15 minutos. Después de la retirada de la Solución Bloqueante con un lavador de placas, se añadieron a cada pocillo 30 \mul de anticuerpo policlonal IgG de conejo anti-fosfo ErbB2 (epítopo fosfo-Tyr 1248, SantaCruz, No. SC-12352-R), diluido 1:250 en Solución Bloqueante, y se incubó durante 2 horas. Después se retiró esta solución de anticuerpo primario de los pocillos usando un lavador de placas seguido de dos lavados con 200 \mul de PBS/Tween 20 usando un lavador de placas. Después se añadieron a cada pocillo 30 \mul de anticuerpo secundario de cabra IgG anticonejo Alexa-Fluor 488 (Molecular Probes, No. A-11008), diluido 1:750 en Solución Bloqueante. A partir de entonces, donde fue posible, se protegieron las placas de la exposición a la luz, en esta fase sellándolas con cinta de respaldo negra. Las placas se incubaron durante 45 minutos, y después la solución de anticuerpo secundario se retiró de los pocillos seguido de dos lavados con 200 ul de PBS/Tween 20 usando un lavador de placas. Después se añadieron 100 \mul de PBS a cada placa, se incubaron durante 10 minutos y después se retiraron usando un lavador de placas. Después se añadieron 100 \mul más de PBS a cada placa y después, sin incubación prolongada, se retiraron usando un lavador de placas. Después se añadieron 50 \mul de PBS a cada pocillo y las placas se volvieron a sellar con cinta de respaldo negra y se almacenaron durante hasta 2 días a 4ºC antes del análisis.
La señal de fluorescencia en cada pocillo se midió usando un Acumen Explorer Instrument (Acumen Bioscience Ltd.), un lector de placas que se puede usar para cuantificar rápidamente rasgos de imágenes generadas por barrido con láser. El instrumento se ajustó para medir el número de objetos fluorescentes por encima de un valor umbral prefijado, y esto proporcionó una medida del estado de fosforilación de la proteína erbB2. Los datos de fluorescencia de respuesta a la dosis obtenidos con cada compuesto fueron exportados a un paquete de software adecuado (tal como Origin) para realizar un análisis de ajuste de curvas. La inhibición de la fosforilación de erbB2 se expresó como un valor de IC_{50}. Este fue determinado mediante el cálculo de la concentración de compuesto que se requirió para dar un 50% de inhibición de la señal de fosforilación de erbB2.
d) Ensayo de Xenoinjerto In vivo
Este ensayo mide la capacidad de un compuesto de ensayo de inhibir el crecimiento de un tumor LoVo (adenocarcinoma colorrectal obtenido del ATCC) en ratones suizos atímicos hembra (Alderley Park, genotipo nulnu).
Se criaron ratones suizos atímicos hembra (genotipo nulnu) y se mantuvieron en Alderley Park en aisladores de presión negativa (PFI Systems Ltd.). Se alojaron los ratones en una instalación protectora con ciclos de luz/oscuridad de 12 h y se proveyeron de alimentos y agua esterilizados ad libitum. Todos los procedimientos fueron realizados sobre ratones de al menos 8 semanas de edad. Se establecieron xenoinjertos de células tumorales LoVo (adenocarcinoma colorrectal obtenido del ATCC) en el flanco trasero de ratones donadores mediante inyecciones subcutáneas de 1x10^{7} células cultivadas recientemente en 100 \mul de medio libre de suero por animal. En el día 5 post-implante, se distribuyeron aleatoriamente los ratones en grupos de 7 antes del tratamiento con el compuesto o vehículo control, que se administró una vez al día a 0,1 ml/10 g de peso corporal. El volumen del tumor se evaluó dos veces a la semana mediante mediciones con un calibre Vernier bilateral, usando la fórmula (longitud x anchura) x \surd(longitud x anchura) x (\pi/6), donde longitud fue el diámetro más largo a través del tumor, y anchura fue la perpendicular correspondiente. La inhibición del crecimiento desde el comienzo del estudio se calculó por comparación de los cambios medios en el volumen del tumor para los grupos de control y los tratados, y la significancia estadística entre los dos grupos se evaluó usando un test t de Student.
Aunque las propiedades farmacológicas de los compuestos de la Fórmula I varían con el cambio estructural como se esperaba, en general la actividad poseída por los compuestos de la Fórmula I se puede demostrar a las siguientes concentraciones o dosis en uno o más de los ensayos anteriores (a), (b), (c) y (d):
Ensayo (a):-
IC_{50} en el intervalo, por ejemplo, de 0,001-1 \muM;
Ensayo (b):-
IC_{50} en el intervalo, por ejemplo, de 0,001-5 \muM;
Ensayo (c):-
IC_{50} en el intervalo, por ejemplo, de 0,01-5 \muM;
Ensayo (d):-
actividad en el intervalo, por ejemplo, de 1-200 mg/kg/día;
No se observó toxicidad fisiológicamente inaceptable en el Ensayo (d) a la dosis efectiva para los compuestos ensayados de la presente invención. Por consiguiente, no se esperan efectos toxicológicos desfavorables cuando un compuesto de la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como los definidos anteriormente en la presente memoria, se administre a los intervalos de dosificación definidos en la presente memoria más adelante.
A modo de ejemplo, usando el Ensayo (a) (para la inhibición de la fosforilación de la proteína tirosina cinasa EGFR) y el Ensayo (b) (el ensayo de las células KB) descritos anteriormente, los compuestos representativos descritos en los Ejemplos de la presente memoria dieron los resultados de IC_{50} mostrados a continuación en la Tabla A:
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TABLA A
13
Según un aspecto adicional de la invención, se proporciona una composición farmacéutica que comprende un derivado de quinazolina de la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster farmacéuticamente aceptable del mismo, como se describe anteriormente en la presente memoria, en asociación con un diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable.
Las composiciones de la invención pueden estar en una forma adecuada para uso oral (por ejemplo como comprimidos, pastillas para chupar, cápsulas duras o blandas, suspensiones acuosas u oleosas, emulsiones, polvos o gránulos dispersables, jarabes o elixires), para uso tópico (por ejemplo como cremas, pomadas, geles, o soluciones o suspensiones acuosas u oleosas), para administración por inhalación (por ejemplo como un polvo finamente dividido o un aerosol líquido), para administración por insuflación (por ejemplo como un polvo finamente dividido) para administración parenteral (por ejemplo como una disolución acuosa u oleosa estéril para dosificación intravenosa, subcutánea, intramuscular o como un supositorio para dosificación rectal).
Las composiciones de la invención se pueden obtener por procedimientos convencionales usando excipientes farmacéuticos convencionales, bien conocidos en la técnica. Así, las composiciones destinadas para uso oral pueden contener, por ejemplo, uno o más agentes colorantes, edulcorantes, aromatizantes y/o conservantes.
La cantidad de ingrediente activo que se combina con uno o más excipientes para producir una forma de dosificación única variará necesariamente dependiendo del huésped tratado y la ruta particular de administración. Por ejemplo, una formulación destinada para administración oral a seres humanos contendrá generalmente, por ejemplo, de 0,5 mg a 0,5 g de agente activo (más adecuadamente de 0,5 a 100 mg, por ejemplo de 1 a 30 mg) compuesto con una cantidad apropiada y conveniente de excipientes, que puede variar de aproximadamente 5 a aproximadamente 98 por ciento en peso de la composición total.
El tamaño de la dosis para fines terapéuticos o profilácticos de un derivado de quinazolina de la fórmula I variará naturalmente según la naturaleza y gravedad de las dolencias, la edad y sexo del animal o paciente y la ruta de administración, según principios de medicina bien conocidos.
En el uso de un derivado de quinazolina de la fórmula I para fines terapéuticos o profilácticos se administrará generalmente de tal modo que se reciba una dosis diaria en el intervalo de, por ejemplo, 0,1 mg/kg a 75 mg/kg de peso corporal, dada si se requiere en dosis divididas. En general, se administrarán dosis más bajas cuando se emplee una ruta parenteral. Así, por ejemplo, para la administración intravenosa, se usará generalmente una dosis en el intervalo de, por ejemplo, 0,1 mg/kg a 30 mg/kg de peso corporal. De manera similar, para la administración por inhalación, se usará una dosis en el intervalo de, por ejemplo, 0,05 mg/kg a 25 mg/kg de peso corporal. Sin embargo se prefiere la administración oral, particularmente en forma de comprimidos. Típicamente, las formas de dosificación unitaria contendrán aproximadamente de 0,5 mg a 0,5 g de un compuesto de esta invención.
Los autores de la invención han encontrado que los compuestos de la presente invención poseen propiedades antiproliferativas, tales como propiedades anticancerosas, que se cree que surgen de su actividad inhibitoria de la tirosina cinasa receptora de la familia erbB, particularmente la inhibición de la tirosina cinasa (erbB1) receptora EGF. Además, ciertos de los compuestos acordes con la presente invención poseen sustancialmente mejor potencia contra la tirosina cinasa receptora EGF, que contra otras enzimas tirosina cinasas, por ejemplo tirosina cinasas receptoras erbB2, VEGF ó KDR. Tales compuestos poseen suficiente potencia contra la tirosina cinasa receptora EGF para que se puedan usar en una cantidad suficiente para inhibir la tirosina cinasa receptora EGF, mientras que demuestran poca, o significativamente menor, actividad contra otras enzimas tirosina cinasas tales como erbB2. Tales compuestos son susceptibles de ser útiles para la inhibición selectiva de la tirosina cinasa receptora EGF y son susceptibles de ser útiles para el tratamiento eficaz de, por ejemplo, tumores dirigidos por EGF.
Por consiguiente, se espera que los compuestos de la presente invención sean útiles en el tratamiento de enfermedades o dolencias médicas mediadas, solo o en parte, por tirosina cinasas receptoras erbB (especialmente tirosina cinasa receptora EGF), es decir, los compuestos se pueden usar para producir un efecto inhibitorio de la tirosina cinasa receptora erbB en un animal de sangre caliente necesitado de tal tratamiento. Por tanto, los compuestos de la presente invención proporcionan un método para el tratamiento de células malignas caracterizado por la inhibición de uno o más de la familia erbB de tirosina cinasas receptoras. Particularmente, los compuestos de la invención se pueden usar para producir un efecto antiproliferativo y/o proapoptótico y/o antiinvasivo mediado solo o en parte por la inhibición de las tirosina cinasas receptoras erbB. Particularmente, se espera que los compuestos de la presente invención sean útiles en la prevención o tratamiento de aquellos tumores que sean sensibles a la inhibición de una o más de las tirosina cinasas receptoras erbB, tales como tirosina cinasas receptoras EGF y/o erbB2 y/o erbB4 (especialmente tirosina cinasas receptoras EGF) que están implicadas en las etapas de transducción de señales que dirigen la proliferación y supervivencia de estas células tumorales. Por consiguiente, se espera que los compuestos de la presente invención sean útiles en el tratamiento de la psoriasis, hiperplasia prostática benigna (BPH), aterosclerosis y restenosis y/o cáncer proporcionado un efecto antiproliferativo, particularmente en el tratamiento de cánceres sensibles a las tirosina cinasas receptoras erbB. Tales tumores benignos o malignos pueden afectar a cualquier tejido, e incluyen tumores no sólidos tales como leucemia, mieloma múltiple o linfoma, y también tumores sólidos, por ejemplo cánceres del conducto biliar, de huesos, vejiga, cerebro/SNC, mama, colorrectal, endometrial, gástrico, de cabeza y cuello, hepático, de pulmón (particularmente de células no pequeñas), neuronal, esofágico, ovárico, pancreático, de próstata, renal, de piel, testicular, de tiroides, uterino y vulval.
Según este aspecto de la invención, se proporciona un derivado de quinazolina de la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable, o un éster farmacéuticamente aceptable del mismo, para el uso como medicamento.
Según un aspecto adicional de la invención, se proporciona un derivado de quinazolina de la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable, o un éster farmacéuticamente aceptable del mismo, para el uso en la producción de un efecto antiproliferativo en un animal de sangre caliente tal como un ser humano.
Así, según este aspecto de la invención, se proporciona el uso de un derivado de quinazolina de la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable, o un éster farmacéuticamente aceptable del mismo, como se define anteriormente en la presente memoria, en la fabricación de un medicamento para el uso en la producción de un efecto antiproliferativo en un animal de sangre caliente tal como un ser humano.
Según un rasgo adicional de este aspecto de la invención, se proporciona un método para producir un efecto antiproliferativo en un animal de sangre caliente, tal como un ser humano, necesitado de tal tratamiento, que comprende administrar a dicho animal una cantidad eficaz de un derivado de quinazolina de la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable, o un éster farmacéuticamente aceptable del mismo, como se define anteriormente en la presente memoria.
Según un aspecto adicional de la invención, se proporciona el uso de un derivado de quinazolina de la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable, o un éster farmacéuticamente aceptable del mismo, como se define anteriormente en la presente memoria, en la fabricación de un medicamento para el uso en la prevención o tratamiento de aquellos tumores que sean sensibles a la inhibición de tirosina cinasas receptoras erbB, tales como tirosina cinasas EGFR y/o erbB2 y/o erbB4 (especialmente EGFR), que están implicadas en las etapas de transducción de señales que dirigen la proliferación de células tumorales.
Según un rasgo adicional de este aspecto de la invención, se proporciona un método para la prevención o tratamiento de aquellos tumores en un animal de sangre caliente tal como un ser humano, que sean sensibles a la inhibición de una o más de las tirosina cinasas receptoras de la familia erbB, tales como tirosina cinasas EGFR y/o erbB2 y/o erbB4 (especialmente EGFR) que están implicadas en las etapas de transducción de señales que conducen a la proliferación y/o supervivencia de las células tumorales, que comprende administrar a dicho animal una cantidad eficaz de un derivado de quinazolina de la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable, o un éster farmacéuticamente aceptable del mismo, como se define anteriormente en la presente memoria.
Según un rasgo adicional de este aspecto de la invención, se proporciona un compuesto de la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable, o un éster farmacéuticamente aceptable del mismo, para el uso en la prevención o tratamiento de aquellos tumores en un animal de sangre caliente tal como un ser humano que sean sensibles a la inhibición de tirosina cinasas receptoras erbB, tales como tirosina cinasas EGFR y/o erbB2 y/o erbB4 (especialmente EGFR), que están implicadas en las etapas de transducción de señales que conducen a la proliferación de células tumorales.
Según un aspecto adicional de la invención, se proporciona el uso de un derivado de quinazolina de la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable, o un éster farmacéuticamente aceptable del mismo, como se define anteriormente en la presente memoria, en la fabricación de un medicamento para el uso en la provisión de un efecto inhibitorio de la tirosina cinasa EGFR y/o erbB2 y/o erbB4 (especialmente una EGFR) en un animal de sangre caliente tal como un ser humano.
Según un rasgo adicional de este aspecto de la invención, se proporciona un método para proporcionar un efecto inhibitorio de la tirosina cinasa EGFR y/o erbB2 y/o erbB4 (especialmente una EGFR) en un animal de sangre caliente tal como un ser humano, que comprende administrar a dicho animal una cantidad eficaz de un derivado de quinazolina de la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable, o un éster farmacéuticamente aceptable del mismo, como se define anteriormente en la presente memoria.
Según un rasgo adicional de este aspecto de la invención, se proporciona un compuesto de la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable, o un éster farmacéuticamente aceptable del mismo, para el uso en la provisión de un efecto inhibitorio de la tirosina cinasa EGFR y/o erbB2 y/o erbB4 (especialmente una EGFR) en un animal de sangre caliente tal como un ser humano.
Según un rasgo adicional de la presente invención, se proporciona el uso de un derivado de quinazolina de la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable, o un éster farmacéuticamente aceptable del mismo, como se define anteriormente en la presente memoria, en la fabricación de un medicamento para el uso en la provisión de un efecto inhibitorio selectivo de la tirosina cinasa EGFR en un animal de sangre caliente tal como un ser humano.
Según un rasgo adicional de este aspecto de la invención, se proporciona un método para proporcionar un efecto inhibitorio selectivo de la tirosina cinasa EGFR en un animal de sangre caliente tal como un ser humano, que comprende administrar a dicho animal una cantidad eficaz de un derivado de quinazolina de la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable, o un éster farmacéuticamente aceptable del mismo, como se define anteriormente en la presente memoria.
Según un rasgo adicional de este aspecto de la invención, se proporciona un compuesto de la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable, o un éster farmacéuticamente aceptable del mismo, para el uso en la provisión de un efecto inhibitorio selectivo de la tirosina cinasa EGFR en un animal de sangre caliente tal como un ser humano.
Por un "efecto inhibitorio selectivo de la tirosina cinasa EGFR" se quiere decir que el derivado de quinazolina de la Formula I es más potente contra la tirosina cinasa receptora EGF que lo es contra otras cinasas. En particular, algunos de los compuestos acordes con la invención son más potentes contra la tirosina cinasa receptora EGF que lo son contra otras tirosina cinasas tal como otras tirosina cinasas receptoras erbB, tal como erbB2. Por ejemplo, un inhibidor selectivo de la cinasa EGFR acorde con la invención es al menos 5 veces, preferiblemente al menos 10 veces más potente contra la tirosina cinasa receptora EGF que lo es contra la tirosina cinasa erbB2, como se determina a partir de los valores IC_{50} relativos en ensayos adecuados. Por ejemplo, comparando el valor IC_{50} del ensayo de las células KB (una medida de la actividad inhibitoria de la tirosina cinasa EGFR) con el valor IC_{50} del ensayo celular fosfo-erbB2 Clon 24 (una medida de la actividad inhibitoria de la tirosina cinasa erb-B2) para un compuesto de ensayo dado como los descritos anteriormente.
Según un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona el uso de un derivado de quinazolina de la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable, o un éster farmacéuticamente aceptable del mismo, como se define anteriormente en la presente memoria, en la fabricación de un medicamento para el uso en el tratamiento de un cáncer (por ejemplo un cáncer seleccionado entre leucemia, mieloma múltiple, linfoma, cáncer del conducto biliar, de huesos, vejiga, cerebro/SNC, mama, colorrectal, endometrial, gástrico, de cabeza y cuello, hepático, de pulmón (particularmente de células no pequeñas), neuronal, esofágico, ovárico, pancreático, de próstata, renal, de piel, testicular, de tiroides, uterino y vulval) en un animal de sangre caliente tal como un ser
humano.
Según un rasgo adicional de este aspecto de la invención, se proporciona un método para tratar un cáncer (por ejemplo un cáncer seleccionado entre leucemia, mieloma múltiple, linfoma, cáncer del conducto biliar, de huesos, vejiga, cerebro/SNC, mama, colorrectal, endometrial, gástrico, de cabeza y cuello, hepático, de pulmón (particularmente de células no pequeñas), neuronal, esofágico, ovárico, pancreático, de próstata, renal, de piel, testicular, de tiroides, uterino y vulval) en un animal de sangre caliente, tal como un ser humano, necesitado de tal tratamiento, que comprende administrar a dicho animal una cantidad eficaz de un derivado de quinazolina de la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable, o un éster farmacéuticamente aceptable del mismo, como se define anteriormente en la presente memoria.
Según un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona un compuesto de la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable, o un éster farmacéuticamente aceptable del mismo, para el uso en el tratamiento de un cáncer (por ejemplo seleccionado entre leucemia, mieloma múltiple, linfoma, cáncer del conducto biliar, de huesos, vejiga, cerebro/SNC, mama, colorrectal, endometrial, gástrico, de cabeza y cuello, hepático, de pulmón (particularmente de células no pequeñas), neuronal, esofágico, ovárico, pancreático, de próstata, renal, de piel, testicular, de tiroides, uterino y vulval) en un animal de sangre caliente, tal como un ser humano.
Como se mencionó anteriormente, el tamaño de la dosis requerida para el tratamiento terapéutico o profiláctico de una enfermedad particular variará necesariamente dependiendo de, entre otras cosas, el huésped tratado, la ruta de administración y la gravedad de la enfermedad que se trata.
El tratamiento antiproliferativo/efecto inhibitorio de la tirosina cinasa/tratamiento anticanceroso definido anteriormente en la presente memoria se puede aplicar como una única terapia o puede implicar, además del compuesto de la invención, cirugía convencional o radioterapia o quimioterapia. Tal quimioterapia puede incluir una o más de las siguientes categorías de agentes antitumorales:
(i) fármacos antiproliferativos/antineoplásicos y combinaciones de los mismos, usados en oncología médica, tales como agentes de alquilación (por ejemplo cis-platino, carboplatino, ciclofosfamida, mostaza de nitrógeno, melphalan, clorambucilo, busulphan y nitrosoureas); antimetabolitos (por ejemplo antifolatos tales como fluoropirimidinas como 5-fluorouracilo y tegafur, raltitrexed, metotrexato, arabinósido de citosina e hidroxiurea; antibióticos antitumorales (por ejemplo antraciclinas como adriamicina, bleomicina, doxorubicina, daunomicina, epirubicina, idarubicina, mitomicina-C, dactinomicina y mitramicina); agentes antimitóticos (por ejemplo alcaloides de la vinca como vincristina, vinblastina, vindesina y vinorelbina y taxoides como taxol y taxotere); e inhibidores de la topoisomerasa (por ejemplo epipodofilotoxinas como etopósido y tenipósido, amsacrina, topotecan y camptotecina);
(ii) agentes citostáticos tales como antiestrógenos (por ejemplo tamoxifeno, toremifeno, raloxifeno, droloxifeno y iodoxifeno), reguladores descendentes de receptores de estrógenos (por ejemplo fulvestrant), antiandrógenos (por ejemplo bicalutamida, flutamida, nilutamida y acetato de ciproterona), antagonistas de LHRH o agonistas de LHRH (por ejemplo goserelina, leuprorelina y buserelina), progestógenos (por ejemplo acetato de megestrol), inhibidores de la aromatasa (por ejemplo como anastrozol, letrozol, vorazol y exemestano) e inhibidores de la 5\alpha-reductasa tales como finasteride;
(iii) agentes que inhiben la invasión de células cancerosas (por ejemplo inhibidores de las metaloproteinasas como marimastat e inhibidores de la función del receptor del activador del plasminógeno urocinasa);
(iv) inhibidores de la función del factor de crecimiento, por ejemplo tales inhibidores incluyen anticuerpos del factor de crecimiento, anticuerpos del receptor del factor de crecimiento (por ejemplo el anticuerpo anti-erbb2 trastuzumab [Herceptin^{TM}] y el anticuerpo anti-erbb1 cetuximab [C225]), inhibidores de la farnesil transferasa, inhibidores de MEK, inhibidores de la tirosina cinasa e inhibidores de la serina/treonina cinasa, por ejemplo otros inhibidores de la familia del factor de crecimiento epidérmico (por ejemplo otros inhibidores de la tirosina cinasa de la familia EGFR tales como N-(3-cloro-4-fluorofenil)-7-metoxi-6-(3-morfolinopropoxi)quinazolin-4-amina (gefitinib, AZD 1839), N-(3-etinilfenil)-6,7-bis(2-metoxietoxi)quinazolin-4-amina (erlotinib, OSI-774) y 6-acrilamido-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-7-(3-morfolinopropoxi)quinazolin-4-amina (CI 1033)), por ejemplo inhibidores de la familia del factor de crecimiento derivada de las plaquetas y, por ejemplo, inhibidores de la familia del factor de crecimiento del hepatocito;
(v) agentes antiangiogénicos tales como los que inhiben los efectos del factor de crecimiento endotelial vascular (por ejemplo el anticuerpo del factor de crecimiento celular antiendotelial vascular bevacizumab [Avastin^{TM}], compuestos tales como los descritos en las solicitudes de patente internacional WO 97/22596, WO 97/30035, WO 97/32856 y WO 98/13354) y compuestos que funcionan por otros mecanismos (por ejemplo linomida, inhibidores de la función de la integrina \alphav\beta3 y angiostatina);
(vi) agentes que causan daño vascular, tales como Combretastatina A4 y los compuestos descritos en las solicitudes de patente internacional WO 99/02166, WO 00/40529, WO 00/41669, WO 01/92224, WO 02/04434 y WO 02/08213;
(vii) terapias antisentido, por ejemplo las que están dirigidas a las dianas enumeradas anteriormente, tales como ISIS 2503, y antisentido anti-ras;
(viii) métodos de terapia genética, que incluyen por ejemplo métodos para sustituir genes aberrantes tales como p53 aberrante o BRCA1 ó BRCA2 aberrantes, métodos GDEPT (terapia de profármacos enzimáticos dirigidos a genes) tales como los que usan citosina desaminasa, timidina cinasa o una enzima nitrorreductasa bacteriana, y métodos para incrementar la tolerancia del paciente a la quimioterapia o radioterapia, tales como terapia genética de multirresistencia a fármacos; y
(ix) métodos de inmunoterapia, que incluyen por ejemplo métodos ex-vivo e in-vivo para incrementar la inmunogenicidad de células tumorales del paciente, tales como transfección con citocinas tales como interleucina 2, interleucina 4 o factor estimulante de colonias de granulocitos-macrófagos, métodos para disminuir la energía de células T, métodos que usan células inmunitarias transfectadas tales como células dendríticas transfectadas con citocina, métodos que usan líneas celulares tumorales transfectadas por citocina y métodos que usan anticuerpos anti-idiotípicos.
(x) Inhibidores del ciclo celular, que incluyen por ejemplo inhibidores de CDK (p. ej. flavopiridol) y otros inhibidores de puntos de control ("checkpoints") del ciclo celular (p. ej. cinasa checkpoint); inhibidores de aurora cinasa y otras cinasas implicadas en la regulación de la mitosis y citocinesis (p. ej. cinesinas mitóticas); e inhibidores de la histona desacetilasa.
Tal tratamiento conjunto se puede conseguir por medio de la dosificación simultánea, secuencial o independiente de los componentes individuales del tratamiento. Tales combinaciones de productos emplean los compuestos de esta invención dentro del intervalo de dosificación descrito anteriormente en la presente memoria, y el otro agente farmacéuticamente activo dentro de su intervalo de dosificación aprobado.
Según este aspecto de la invención, se proporciona un producto farmacéutico que comprende un derivado de quinazolina de la Fórmula I como los definidos anteriormente en la presente memoria y un agente antitumoral adicional como los definidos anteriormente en la presente memoria para el tratamiento conjunto del cáncer.
Aunque los compuestos de la Fórmula I son principalmente valiosos como agentes terapéuticos para el uso en animales de sangre caliente (incluyendo el hombre), también son útiles siempre que se requiera inhibir los efectos de las tirosina proteincinasas receptoras erbB. Así, son útiles como estándares farmacológicos para el uso en el desarrollo de nuevos ensayos biológicos y en la búsqueda de nuevos agentes farmacológicos.
La invención será ilustrada ahora mediante los siguientes ejemplos no limitantes, en los que, a menos que se exprese de otro modo:
(i) las temperaturas se dan en grados Celsius (ºC); las operaciones se llevaron a cabo a temperatura ambiente, esto es, a una temperatura en el intervalo de 18-25ºC;
(ii) las disoluciones orgánicas se secaron sobre sulfato de magnesio o sulfato de sodio anhidros; la evaporación de disolventes se llevó a cabo usando un evaporador rotatorio a presión reducida (600-4000 Pascales; 4,5-30 mmHg) con una temperatura de baño de hasta 60ºC;
(iii) cromatografía significa cromatografía instantánea en gel de sílice; la cromatografía en capa fina (TLC) se llevó a cabo en placas de gel de sílice;
(iv) en general, el curso de las reacciones fue seguido de TLC y/o LCMS (espectroscopía de masas acoplada a cromatografía de líquidos) analítica, y los tiempos de reacción se dan para ilustración solamente;
(v) los productos finales tuvieron espectros satisfactorios de resonancia magnética nuclear de protones (NMR) y/o datos espectrales de masas;
(vi) los rendimientos se dan para ilustración solamente y no son necesariamente los que se pueden obtener mediante un desarrollo de los procedimientos diligente; las preparaciones se repitieron si se requirió más material;
(vii) cuando se dan, los datos NMR están en la forma de valores delta para protones de diagnóstico principal, dados en partes por millón (ppm) en relación a tetrametilsilano (TMS) como patrón interno, determinados a la frecuencia de operación del aparato de NMR usado (300 ó 400 MHz), usando dimetilsulfóxido de perdeuterio (DMSO-d_{6}) como disolvente a menos que se indique de otro modo; se han usado las siguientes abreviaturas: s, singlete; d, doblete; t, triplete; q, cuartete; m, multiplete; b, ancho;
(viii) los símbolos químicos tienen sus significados usuales; se usan unidades y símbolos del SI;
(ix) las relaciones de disolventes se dan en términos de volumen:volumen (v/v);
(x) los espectros de masas (MS) se ejecutaron usando un LC-MS de electropulverización Waters o Micromass en modo ión positivo o negativo; se dan los valores para m/z; de manera general, sólo se reportan los iones que indican la masa parental; y, a menos que se exprese de otro modo, el ión de masa citado es (MH)^{+};
(xi) donde se describe una síntesis como análoga a la descrita en un ejemplo previo, las cantidades usadas son la relación milimolar equivalente a las usadas en el ejemplo previo;
(xii) donde los compuestos se purificaron usando LCMS preparativa disparada por detección de masas se usaron las siguientes condiciones:
Columna:
ThermoHypersil Keystone B-Basic 5 \mu 21 mm x 100 mm
eluyente:
Gradiente de 7,5 minutos desde 20% hasta 95% de acetonitrilo en agua (2 g/l de tampón (NH_{4})_{2}CO_{3}. pH 8,9).
Caudal:
25 ml/min;
(xiii) los puntos de fusión (pf) se midieron usando un aparato medidor de puntos de fusión Buchi B-545 Automated;
(xiv) a menos que se exprese de otro modo, los compuestos que contenían un átomo de carbono asimétricamente sustituido no fueron resueltos; y
(xv) se han usado las siguientes abreviaturas:
HATU
Hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametil-uronio;
DIPEA:
diisopropiletilamina;
DMA:
N,N-dimetilacetamida;
DMF:
N,N-dimetilformamida;
DCM
diclorometano;
DMSO:
dimetilsulfóxido
EtOAc:
acetato de etilo;
IPA:
alcohol isopropílico;
TBTU:
tetrafluoroborato de O-(1H-benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio;
TFA:
ácido trifluoroacético; y
THF:
tetrahidrofurano.
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Ejemplo 1
N-(3-Cloro-2-fluorofenil)-7-({1-[(dimetilamino)acetil]piperidin-4-il}oxi)-6-metoxiquinazolin-4-amina 
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14 
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Se añadió por partes hidrocloruro de cloruro de N,N-dimetilaminoacetilo (100 mg) a una disolución agitada de dihidrocloruro de N-(3-cloro-2-fluorofenil)-6-metoxi-7-(piperidin-4-iloxi)quinazolin-4-amina (250 mg, 0,57 mmol) y diisopropiletilamina (300 \mul) en cloruro de metileno (25 ml) a 0ºC. Se dejó en agitación la mezcla de reacción durante 2 horas a temperatura ambiente. Se lavó la mezcla de reacción con una disolución saturada de bicarbonato de sodio (25 ml), se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó. Los residuos se purificaron por cromatografía en columna, eluyendo con mezclas crecientemente polares de cloruro de metileno/metanol (100/0 a 90/10), seguido de cloruro de metileno/metanol (saturado con amoniaco) (90/10). Se combinaron las fracciones que contenían el producto deseado y se evaporaron a vacío para dar el producto del título como una espuma blanca (0,125 g, 45%); Espectro ^{1}H NMR: (DMSO d_{6}) 1,50-1,65 (m, 1H); 1,65-1,80 (m, 1H); 1,95-2,15 (m, 2H); 2,25 (s, 6H); 3,10-3,50 (m, 4H); 3,75-4,05 (m, 2H); 3,95 (s, 3H); 4,90 (m, 1H); 7,30 (m, 1H); 7,35 (s, 1H); 7,40-7,60 (m, 2H); 7,85 (s, 1H), 8,40 (s, 1H); 9,65 (s, 1H); Espectro de masas: (M+H)^{+} 488.
El dihidrocloruro de N-(3-cloro-2-fluorofenil)-6-metoxi-7-(piperidin-4-iloxi)quinazolin-4-amina usado como material de partida se preparó como sigue:
Se añadió HCl 4,0M en dioxano (4,0 ml) a una suspensión agitada de 7-(benciloxi)-4-cloro-6-metoxiquinazolina (Registro CAS Nº 162364-72-9, preparada como se describe en la solicitud de patente internacional WO 98/13354, Ejemplo 1) (60 g, 0,2 mol) y 3-cloro-2-fluoroanilina (31,96 g, 0,22 mol) en acetonitrilo (1200 ml). Se calentó la mezcla de reacción a 80ºC durante 1 hora, después se dejó reposar durante una noche. Se añadió acetonitrilo (500 ml) y el precipitado resultante se filtró, se lavó con acetonitrilo (3 x 500 ml) y se secó a vacío para dar hidrocloruro de 7-(benciloxi)-N-(3-cloro-2-fluorofenil)-6-metoxiquinazolin-4-amina como un sólido beige (85,45 g, 96%); Espectro ^{1}H NMR: (DMSO d_{6}) 4,02 (s, 3H), 5,35 (s, 2H), 7,30-7,60 (m, 9H), 7,65 (m, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,85 (s, 1H), 11,8 (s, 1H); Espectro de masas: (M+H)^{+} 410.
Se calentó una disolución de hidrocloruro de 7-(benciloxi)-N-(3-cloro-2-fluorofenil)-6-metoxiquinazolin-4-amina (85,45 g, 0,192 mol) en ácido trifluoroacético (300 ml) a 80ºC durante 1 hora. La mezcla de reacción se evaporó a sequedad y los residuos se redisolvieron en metanol (200 ml). Después, se añadió gota a gota la disolución a una disolución acuosa agitada de bicarbonato de sodio saturado (500 ml). El precipitado resultante se recogió por filtración, se lavó con acetonitrilo y se secó a vacío. Después los sólidos resultantes se purificaron por trituración en caliente (100ºC) con una mezcla de butanona (500 ml) y MeOH (100 ml), se filtró y se secó para dar 4-[3-cloro-2-fluoroanilino]-6-metoxiquinazolin-7-ol como un sólido de color crema (45 g, 73%); Espectro ^{1}H NMR: (DMSO d_{6}): 3,98 (s, 3H), 7,10 (s, 1H), 7,25-7,30 (m, 1H), 7,40-7,50 (m, 1H), 7,50-7,60 (m, 1H), 7,80 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 9,55 (s, 1H), 10,32 (s, 1H); Espectro de masas: (M+H)^{+} 320.
El 4-[3-cloro-2-fluoroanilino]-6-metoxiquinazolin-7-ol (500 mg, 1,565 mmol) se disolvió en DMA (20 ml). Se añadieron (4-metanosulfoniloxi)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (436,6 mg, 1,565 mmol) y fluoruro de cesio (236,3 mg, 1,565 mmol), y se calentó la mezcla hasta 60ºC con agitación. Después de 18 horas, se añadieron de nuevo 4-metanosulfoniloxipiperidina-1-carboxilato de terc-butilo y fluoruro de cesio en las mismas cantidades a la mezcla de reacción, y se continuó el calentamiento a 60ºC durante 18 horas más. Se evaporó el disolvente, y el residuo se repartió entre una disolución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (50 ml) y EtOAc (2x50 ml). Se combinaron las fases orgánicas, se secaron sobre MgSO_{4} y se evaporaron. Después, el producto resultante se purificó por cromatografía en columna eluyendo con mezclas crecientemente polares de cloruro de metileno/EtOAc (100/0 a 0/100). Se combinaron las fracciones que contenían el producto deseado y se evaporaron a vacío para dar 4-({4-[3-cloro-2-fluoroanilino]-6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo como una espuma incolora (757 mg, 96%); Espectro ^{1}H NMR: (DMSO-d_{6}): 1,52 (s, 9H), 1,60-1,80 (m, 2H), 2,02-2,20 (m, 2H), 3,20-3,45 (m, 2H), 3,75-3,92 (m, 2H), 4,05 (s, 3H), 4,95 (m, 1H), 7,32-7,45 (m, 2H), 7,55-7,70 (m, 2H), 7,92 (s, 1H), 8,50 (s, 1H), 9,73 (s, 1H); Espectro de masas: (M+H)^{+} 503.
Se añadió ácido trifluoroacético (50 ml) a una disolución de 4-({4-[3-cloro-2-fluoroanilino]-6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (750 mg, 1,49 mmol) en cloruro de metileno (1 ml) y trietilsilano (1 ml) y se agitó la disolución durante 1 hora. Después la mezcla de reacción se evaporó a presión reducida y se redisolvieron los residuos en EtOAc (5 ml). Después esta disolución se trató con HCl 1M/éter dietílico (1 ml) seguido de más éter dietílico (50 ml) para dar un precipitado blanco. Los sólidos resultantes se recogieron después de una centrifugación y se secaron a vacío para dar dihidrocloruro de N-(3-cloro-2-fluorofenil)-6-metoxi-7-(piperidin-4-iloxi)quinazolin-4-amina como un sólido blanco (750 mg); Espectro ^{1}H NMR: (DMSO-d_{6}): 2,00-2,20 (m, 2H), 2,25-2,45 (m, 2H), 3,15-3,50 (m, 4H), 4,15 (s, 3H), 5,02 (m, 1H), 7,48 (m, 1H), 7,60-7,85 (m, 3H), 8,35 (s, 1H), 8,85 (s, 1H), 9,56 (bs, 2H); Espectro de masas: (M+H)^{+} 403.
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Ejemplo 2
N-(3-Cloro-2-fluorofenil)-6-metoxi-7-({1-[(2-metoxietoxi)acetil]piperidin-4-il}oxi)quinazolin-4-amina 
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15 
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Se agitó dihidrocloruro de N-(3-cloro-2-fluorofenil)-6-metoxi-7-(piperidin-4-iloxi)quinazolin-4-amina (300 mg), diisopropiletilamina (0,45 ml) y cloruro de 2-(2-metoxietoxi)acetilo (0,105 g) en cloruro de metileno (9 ml) durante 2,5 horas. Se añadió cloruro de metileno (20 ml) y la capa orgánica se lavó con hidróxido de sodio acuoso (2 M, 30 ml) y agua (30 ml). el producto resultante se purificó por cromatografía instantánea en columna eluyendo con metanol (3%) y cloruro de metileno (97%) para dar una espuma. Esta fue reprecipitada por agitación en éter dietílico (20 ml) para dar el producto del título como un sólido blanco (0,110 g); Espectro ^{1}H NMR: (DMSO d_{6} 373K) 1,73 (m, 2H), 2,02 (m, 2H), 3,29 (s, 3H), 3,42 (m, 2H), 3,51 (t, J=7 Hz; 2H), 3,60 (t, J=9 Hz, 2H), 3,78 (m, 2H), 3,96 (s, 3H), 4,17 (s, 2H), 4,87 (m, 1H), 7,27 (m, 1H), 7,33 (s, 1H), 7,42 (m, 1H), 7,58 (m, 1H), 7,85 (s, 1H), 8,39 (s, 1H), 9,29 (br s, 1H); Espectro de masas: (M+H)^{+} 519; punto de fusión 110 a 111ºC.
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Ejemplo 3
N-(3-Cloro-2-fluorofenil)-6-metoxi-7-{[1-(metoxiacetil)piperidin-4-il]oxi}quinazolin-4-amina 
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16 
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Se añadió HATU (0,24 g) a una disolución de dihidrocloruro de N-(3-cloro-2-fluorofenil)-6-metoxi-7-(piperidin-4-iloxi)quinazolin-4-amina (250 mg), diisopropiletilamina (0,37 ml) y ácido metoxiacético (0,054 g) en cloruro de metileno (9 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2,5 horas. Se añadió cloruro de metileno (20 ml) y la capa orgánica se lavó con hidróxido de sodio acuoso (2 M, 30 ml) y agua (30 ml). El producto resultante se purificó por cromatografía instantánea en columna eluyendo con metanol (3%) y cloruro de metileno (97%) para dar una espuma. Esta fue reprecipitada por agitación en éter dietílico (20 ml) para dar el producto del título como un sólido blanco (0,200 g); Espectro ^{1}H NMR: (DMSO d_{6} 373K) 1,73 (m, 2H), 2,02 (m, 2H), 3,37 (s, 3H), 3,41 (m, 2H), 3,77 (m, 2H), 3,98 (s, 3H), 4,09 (s, 2H), 4,85 (m, 1H), 7,26 (m, 1H), 7,30 (s, 1H), 7,39 (m, 1H), 7,59 (m, 1H), 7,81 (s, 1H), 8,38 (s, 1H), 9,34 (br s, 1H); Espectro de masas: (M+H)^{+} 475.
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Ejemplo 4
Usando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 3, se acopló dihidrocloruro de N-(3-cloro-2-fluorofenil)-6-metoxi-7-(piperidin-4-iloxi)quinazolin-4-amina con el ácido carboxílico apropiado para dar los compuestos mostrados en la Tabla I:
TABLA 1 
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17
18
Notas:
En la Tabla 1
1000
se refiere al punto de unión del grupo carbonilo en la Tabla 1 al nitrógeno en el grupo piperidin-4-ilo.
[1] 2-[4-({4-[3-Cloro-2-fluoroanilino]-6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)piperidin-1-il]-2-oxoetanol (0,170 g); Espectro ^{1}H NMR: (DMSO d_{6} 373K) 1,78 (m, 2H), 2,02 (m, 2H), 3,42 (m, 2H), 3,75 (m, 2H), 3,97 (s, 3H), 4,11 (s, 2H), 4,84 (m, 1H), 7,25 (m, 1H), 7,31 (s, 1H), 7,40 (m, 1H), 7,50-7,67 (m, 2H), 7,82 (s, 1H), 8,38 (s, 1H), 9,31 (br s, 1H); Espectro de masas: (M+H)^{+} 461.
[2] N-(3-Cloro-2-fluorofenil)-7-{[1-(etoxiacetil)piperidin-4-il]oxi}-6-metoxi-quinazolin-4-amina como un sólido blanco (0,185 g); Espectro ^{1}H NMR: (DMSO d_{6} 373K) 1,18 (t, J=8 Hz, 3H), 1,74 (m, 2H), 2,03 (m, 2H), 3,41 (m, 2H), 3,52 (q, J=8 Hz, 2H), 3,79 (m, 2H), 3,98 (s, 3H), 4,12 (s, 2H), 4,84 (m, 1H), 7,23 (m, 1H), 7,32 (s, 1H), 7,42 (m, 1H), 7,58 (m, 1H), 7,81 (s, 1H), 8,38 (s, 1H), 9,30 (br s, 1H); Espectro de masas: (M+H)^{+} 489; punto de fusión 160 a 161ºC.
[3] N-(3-Cloro-2-fluorofenil)-6-metoxi-7-{[1-(3-metoxipropanoil)piperidin-4-il]oxi}quinazolin-4-amina (0,155 g); Espectro ^{1}H NMR: (DMSO d_{6} 373K) 1,73 (m, 2H), 2,01 (m, 2H), 2,62 (t, J=9 Hz, 2H), 3,28 (s, 3H), 3,41 (m, 2H), 3,60 (t, J=9 Hz, 2H), 3,79 (m, 2H), 3,97 (s, 3H), 4,82 (m, 1H), 7,24 (m, 1H). 7,30 (s, 1H), 7,40 (m, 1H), 7,58 (m, 1H), 7,81 (s, 1H), 8,38 (s, 1H), 9,30 (br s, 1H); Espectro de masas: (M+H)^{+} 489; punto de fusión 184 a 185ºC.
[4] 3-[4-({4-[3-Cloro-2-fluoroanilino]-6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)piperidin-1-il]-3-oxopropan-1-ol (0,061 g); Espectro ^{1}H NMR: (DMSO d_{6} 373K) 1,72 (m, 2H), 2,01 (m, 2H), 2,62 (t, J=8 Hz, 2H), 3,40 (m, 2H), 3,71 (m, 2H), 3,80 (m, 2H), 3,96 (s, 3H), 4,13 (t, J=5 Hz, 1H), 4,83 (m, 1H), 7,28 (m, 1H), 7,31 (s, 1H), 7,42 (m, 1H), 7,59 (m, 1H), 7,83 (s, 1H), 8,39 (s, 1H), 9,29 (br s, 1H); Espectro de masas: (M+H)^{+} 475; punto de fusión 128 a 132ºC.
[5] Después de la reacción de acoplamiento entre (2S) ácido 2-hidroxipropanoico y dihidrocloruro de N-(3-cloro-2-fluorofenil)-6-metoxi-7-(piperidin-4-iloxi)quinazolin-4-amina, el producto se purificó por cromatografía instantánea en columna eluyendo con cloruro de metileno/disolución de amoniaco 7N en metanol (98,6/1,4) para dar una espuma. Esta fue reprecipitada por agitación en éter dietílico (20 ml) para dar (2S)-1-[4-({4-[3-cloro-2-fluoroanilino]-6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)piperidin-1-il]-1-oxopropan-2-ol como un sólido blanco amorfo (0,092 g) (punto de fusión 107 a 111ºC). La recristalización desde acetonitrilo dio un sólido cristalino (punto de fusión 189 a 191ºC); Espectro ^{1}H NMR: (DMSO d_{6}) 1,19 (d, 3H), 1,48-1,75 (m, 2H), 1,94-2,13 (m, 2H), 3,21-3,53 (m, 2H), 3,93 (s, 3H), 3,78-4,06 (m, 2H), 4,40-4,52 (m, 1H), 4,83-4,99 (m, 2H), 7,28 (dd, 1H), 7,33 (s, 1H), 7,42-7,55 (m, 2H), 7,81 (s, 1H), 8,36 (s, 1H), 9,62 (s, 1H); Espectro de masas: (M+H)^{+} 475.
[6] Después de la reacción de acoplamiento, el producto se purificó por cromatografía instantánea en columna eluyendo con cloruro de metileno/disolución de amoniaco 7N en metanol (98/2) para dar una espuma. Esta fue reprecipitada por agitación en éter dietílico (20 ml) para dar (2S,3S)-1-[4-({4-[3-cloro-2-fluoroanilino]-6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)piperidin-1-il]-3-metil-1-oxopentan-2-ol como un sólido blanco (0,244 g); Espectro ^{1}H NMR: (DMSO d_{6}) 0,78 (d, J=7 Hz, 3H), 0,91 (t, J=7 Hz, 3H), *1,21 (m, 1H), 1,44 (m, 1H), 1,61 (m, 3H), 2,05 (m, 2H), 3,40 (m, 2H), 3,79 (m, 1H), 3,95 (s, 3H), 4,00 (m, 1H), 4,28 (m, 1H), 4,43 (m, 1H), 4,93 (m, 1H), 7,29 (m, 1H), 7,36 (s, 1H), 7,48 (m, 1H), 7,53 (m, 1H), 7,83 (s, 1H), 8,39 (s, 1H), 9,63 (br s, 1H); Espectro de masas: (M+H)^{+} 517; punto de fusión 114 a 118ºC.
[7] Después de la reacción de acoplamiento, el producto se purificó por cromatografía instantánea en columna eluyendo con metanol (4%) y cloruro de metileno (96%) para dar una espuma. Esta fue reprecipitada por agitación en éter dietílico (20 ml) para dar 4-[4-({4-[3-cloro-2-fluoroanilino]-6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)piperidin-1-il]-2-metil-4-oxobutan-2-ol como un sólido blanco (0,232 g); Espectro ^{1}H NMR: (DMSO d_{6}) 1,20 (s, 6H), 1,54-1,77 (m, 2H), 2,04 (m, 2H), 2,49 (s, 2H), 3,30 (m, 1H), 3,45 (m, 1H), 3,86 (m, 1H), 3,96 (s, 3H), 4,00 (m, 1H), 4,88 (s, 1H), 4,91 (1H, m), 7,28 (m, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,47 (m, 1H), 7,54 (m, 1H), 7,83 (s, 1H), 8,40 (s, 1H), 9,63 (br s, 1H); Espectro de masas: (M+H)^{+} 503; punto de fusión 196 a 199ºC.
[8] Después de la reacción de acoplamiento, el producto se purificó por cromatografía instantánea en columna eluyendo con cloruro de metileno/disolución de amoniaco 7N en metanol (98/2) para dar una espuma. Esta fue reprecipitada por agitación en éter dietílico (20 ml) para dar N-(3-cloro-2-fluorofenil)-6-metoxi-7-{[1-(tetrahidrofuran-2-ilcarbonil)piperidin-4-il]oxi}quinazolin-4-amina como un sólido blanco (0,260 g); Espectro ^{1}H NMR: (DMSO d_{6} 373K) 1,73 (m, 2H), 1,99 (m, 2H), 2,05 (m, 3H), 2,14 (m, 1H), 3,48 (m, 2H), 3,83 (m, 4H), 3,99 (s, 3H), 4,69 (t, J=7 Hz, 1H), 4,89 (1H, m), 7,29 (m, 1H), 7,37 (s, 1H), 7,43 (m, 1H), 7,60 (m, 1H), 7,83 (s, 1H), 8,39 (s, 1H), 9,33 (br s, 1H); Espectro de masas: (M+H)^{+} 501; punto de fusión 199 a 201ºC.
[9] Después de la reacción de acoplamiento, el producto se purificó por cromatografía instantánea en columna eluyendo con metanol (4%) y cloruro de metileno (96%) para dar una espuma. Esta fue reprecipitada por agitación en éter dietílico (20 ml) para dar 3-[4-({4-[3-cloro-2-fluoroanilino]-6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)piperidin-1-il]-2,2-dimetil-3-oxopropan-1-ol como un sólido blanco (0,244 g). Espectro ^{1}H NMR: (DMSO d_{6}) 1,10 (s, 6H), 1,64 (m, 2H), 2,03 (m, 2H), 3,39 (m, 2H), 3,45 (m, 2H), 3,95 (s, 3H), 3,98 (m, 2H), 4,54 (t, J=6 Hz, 1H). 4,91 (1H, m), 7,29 (m, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,48 (m, 1H), 7,53 (m, 1H), 7,83 (s, 1H), 8,39 (s, 1H), 9,64 (br s, 1H); Espectro de masas: (M+H)^{+} 503; punto de fusión 111 a 115ºC.
[10] (3R,5S)-1-Acetil-5-{[4-({4-[3-cloro-2-fluoroanilino]-6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)piperidin-1-il]carbonil}pirrolidin-3-ol (0,160 g); Espectro ^{1}H NMR: (DMSO d_{6} 373K) 1,65-1,87 (m, 3H), 1,93 (s, 3H), 2,04 (m, 3H), 3,44-3,64 (m, 4H), 3,81 (m, 2H), 3,98 (s, 3H), 4,28-4,39 (m, 1H), 4,71 (m, 1H), 4,89 (m, 2H), 7,23 (m, 1H), 7,32 (s, 1H), 7,40 (m, 1H), 7,59 (m, 1H), 7,81 (s, 1H), 8,39 (s, 1H), 9,29 (br s, 1H); Espectro de masas: (M+H)^{+} 558; punto de fusión 183 a 187ºC.
[11] Después de la reacción de acoplamiento, el producto se purificó por cromatografía instantánea en columna eluyendo con metanol (3%) y cloruro de metileno (97%) para dar una espuma. Esta fue reprecipitada por agitación en éter dietílico (20 ml) para dar (2S)-1-[4-({4-[3-cloro-2-fluoroanilino]-6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)piperidin-1-il]-1-oxobutan-2-ol (0,108 g) como un sólido blanco; Espectro ^{1}H NMR: (DMSO d_{6} 373K) 0,91 (t, J=9 Hz, 3H), 1,52 (m, 1H), 1,70 (m, 3H), 2,05 (m, 2H), 3,40 (m, 2H), 3,84 (m, 2H), 3,94 (s, 3H), 4,28 (m, 1H), 4,40 (m, 1H), 4,88 (m, 1H), 7,26 (m, 1H), 7,32 (s, 1H), 7,42 (m, 1H), 7,60 (m, 1H), 7,80 (s, 1H), 8,38 (s, 1H), 9,30 (br s, 1H); Espectro de masas: (M+H)^{+} 489; punto de fusión 152 a 153ºC.
[12] Después de la reacción de acoplamiento, el producto se purificó por cromatografía instantánea en columna eluyendo con cloruro de metileno/disolución de amoniaco 7N en metanol (98/2) para dar una espuma. Esta fue reprecipitada por agitación en éter dietílico (20 ml) para dar N-(3-cloro-2-fluorofenil)-6-metoxi-7-({1-[(2S)-tetrahidrofuran-2-ilcarbonil]piperidin-4-il}oxi)quinazolin-4-amina como un sólido blanco (0,142 g); Espectro ^{1}H NMR: (DMSO d_{6} 373K) 1,73 (m, 2H), 1,99 (m, 2H), 2,05 (m, 3H), 2,14 (m, 1H), 3,48 (m, 2H), 3,83 (m, 4H), 3,99 (s, 3H), 4,69 (t, J=7 Hz, 1H), 4,89 (1H, m), 7,29 (m, 1H), 7,37 (s, 1H), 7,43 (m, 1H), 7,60 (m, 1H), 7,83 (s, 1H), 8,39 (s, 1H), 9,29 (br s, 1H); Espectro de masas: (M+H)^{+} 501; punto de fusión 198 a 199ºC.
[13] Después de la reacción de acoplamiento, el producto se purificó por cromatografía instantánea en columna eluyendo con cloruro de metileno/disolución de amoniaco 7N en metanol (98/2) para dar una espuma. Esta fue reprecipitada por agitación en éter dietílico (20 ml) para dar N-(3-cloro-2-fluorofenil)-6-metoxi-7-({1-[(2R)-tetrahidrofuran-2-ilcarbonil]piperidin-4-il}oxi)quinazolin-4-amina como un sólido blanco (0,212 g); Espectro ^{1}H NMR: (DMSO d_{6} 373K) 1,73 (m, 2H), 1,99 (m, 2H), 2,05 (m, 3H), 2,14 (m, 1H), 3,48 (m, 2H), 3,83 (m, 4H), 3,99 (s, 3H), 4,69 (t, J=7 Hz, 1H), 4,89 (1H, m), 7,29 (m, 1H), 7,37 (s, 1H), 7,43 (m, 1H), 7,60 (m, 1H), 7,83 (s, 1H), 8,39 (s, 1H), 9,29 (br s, 1H); Espectro de masas: (M+H)^{+} 501; punto de fusión 193 a 194ºC.
[14] Después de la reacción de acoplamiento, el producto se purificó por cromatografía instantánea en columna eluyendo con metanol (2,5%) y cloruro de metileno (97,5%) para dar una espuma. Esta fue reprecipitada por agitación en éter dietílico (20 ml) para dar (2S)-1-[4-({4-[3-cloro-2-fluoroanilino]-6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)piperidin-1-il]-3,3-dimetil-1-oxobutan-2-ol (0,026 g) como un sólido blanco; Espectro ^{1}H NMR: (DMSO d_{6} 373K) 0,94 (s, 9H), 1,72 (m, 2H), 2,03 (m, 2H), 3,49 (m, 2H), 3,90 (m, 2H), 3,96 (s, 3H), 4,17 (m, 1H), 4,24 (m, 1H), 4,86 (m, 1H), 7,25 (m, 1H), 7,31 (s, 1H), 7,40 (m, 1H), 7,59 (m, 1H), 7,82 (s, 1H), 8,38 (s, 1H), 9,29 (br s, 1H); Espectro de masas: (M+H)^{+} 517; punto de fusión 205 a 206ºC.
[15] 7-({1-[(1-acetilpiperidin-4-il)carbonil]piperidin-4-il}oxi)-N-(3-cloro-2-fluorofenil)-6-metoxiquinazolin-4-amina; Espectro ^{1}H NMR: (DMSO + CD_{3}COOD): 1,33-1,46 (m, 1H); 1,50-1,62 (m, 1H): 1,62-1,74 (m, 3H); 1,75-1,85 (m, 1H); 2,00-2,18 (m, 2H); 2,02 (s, 3H); 2,62-2,71 (m, 1H); 2,92-3,00 (m, 1H); 3,13 (dd, 1H), 3,30-3,43 (m, 1H); 3,47-3,57 (m, 1H); 3,80-3,98 (m, 3H); 4,02 (s, 3H), 4,39 (d, 1H); 4,93 (s a, 1H); 7,41 (dd, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,58 (dd, 1H), 7,68 (dd, 1H), 8,11 (s, 1H); 8,92 (s, 1H); Espectro de masas: (M+H)^{+} 556.
[16] N-(3-cloro-2-fluorofenil)-6-metoxi-7-{[1-(tetrahidrofuran-3-ilcarbonil)piperidin-4-il]oxi}quinazolin-4-amina; Espectro ^{1}H NMR: (DMSO + CD_{3}COOD): 11,64-1,74 (m, 1H); 1,74-1,84 (m, 1H); 2,01-2,17 (m, 4H); 3,33-3,55 (m, 3H); 3,66-3,80 (m, 3H); 3,80-3,99 (m, 3H); 4,03 (s, 3H); 3,93 (s a, 1H); 7,41 (dd, 1H), 7,48 (s, 1H), 7,58 (dd, 1H), 7,67 (dd, 1H), 8,12- (s, 1H); 8,92 (s, 1H); Espectro de masas: (M+H)^{+} 501.
[17] Después de la reacción de acoplamiento, el producto se purificó por cromatografía instantánea en columna eluyendo con metanol (5%) y cloruro de metileno (95%) para dar una espuma. Esta fue reprecipitada por agitación en éter dietílico (20 ml) para dar 1-{[4-({4-[3-cloro-2-fluoroanilino]-6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)piperidin-1-il]carbonil}ciclopropanol como un sólido blanco (0,125 g); Espectro ^{1}H NMR: (DMSO d_{6} 373K) 0,80 (m, 2H), 0,95 (m, 2H), 1,72 (m, 2H), 2,02 (m, 2H), 3,54 (m, 2H), 3,96 (s, 3H), 4,00 (m, 2H), 4,87 (m, 1H), 5,90 (s, 1H), 7,25 (m, 1H), 7,31 (s, 1H), 7,40 (m, 1H), 7,58 (m, 1H), 7,80 (s, 1H), 8,38 (s, 1H), 9,30 (br s, 1H); Espectro de masas: (M+H)^{+} 487; punto de fusión 177 a 178ºC.
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Ejemplo 5
N-(3-cloro-2-fluorofenil)-6-metoxi-7-{[(3S)-1-(metoxiacetil)piperidin-3-il]oxi}quinazolin-4-amina
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Se añadió HATU (0,24 g) a una disolución de dihidrocloruro de N-(3-cloro-2-fluorofenil)-6-metoxi-7-[(3S)-piperidin-3-iloxi]quinazolin-4-amina (250 mg), diisopropil-etilamina (0,37 ml) y ácido metoxiacético (0,054 g) en cloruro de metileno (9 ml) y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 2,5 horas. Se añadió cloruro de metileno (20 ml) y la capa orgánica se lavó con hidróxido de sodio acuoso (2 M, 30 ml) y agua (30 ml). el producto resultante se purificó por cromatografía instantánea en columna eluyendo con metanol (3%) y cloruro de metileno (97%) para dar una espuma. Esta fue reprecipitada por agitación en éter dietílico (20 ml) para dar el producto del título como un sólido blanco (0,202 g); Espectro ^{1}H NMR: (DMSO d_{6} 373K) 1,60 (m, 1H), 1,88 (m, 2H), 2,10 (m, 1H), 3,32 (s, 3H), 3,51 (m, 2H), 3,62 (m, 1H), 3,87 (m, 1H), 3,98 (s, 3H), 4,02 (d, J=14 Hz, 1H), 4,12 (d, J=14 Hz, 1H), 4,66 (m, 1H), 7,26 (m, 1H), 7,33 (s, 1H), 7,43 (m, 1H), 7,62 (m, 1H), 7,83 (s, 1H), 8,40 (s, 1H), 9,34 (br s, 1H); Espectro de masas: (M+H)^{+} 475.
El dihidrocloruro de N-(3-cloro-2-fluorofenil)-6-metoxi-7-[(3S)-piperidin-3-iloxi]quinazolin-4-amina usado como material de partida se preparó como sigue:
Se añadió gota a gota azodicarboxilato de dietilo (3,73 g) a una mezcla de (3R)-3-hidroxipiperidina-1-carboxilato de terc-butilo (4,29 g), 4-cloro-6-metoxi-quinazolin-7-ol (3,00 g) y trifenilfosfina (5,61 g) en cloruro de metileno (75 ml). La disolución se calentó a 40ºC y se agitó durante 3 horas. Después de enfriar se filtró la mezcla y después se purificó por cromatografía instantánea en columna eluyendo con isohexano/acetona/trietilamina (80/20/1) para dar (3S)-3-[(4-cloro-6-metoxiquinazolin-7-il)oxi]piperidina-1-carboxilato de terc-butilo como un aceite incoloro (3,29 g) que se usó directamente; Espectro de masas: (M+H)^{+} 394.
Se añadió HCl 4,0M en dioxano (6,0 ml) a una suspensión agitada de (3S)-3-[(4-cloro-6-metoxiquinazolin-7-il)oxi]piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (3,21 g) y 3-cloro-2-fluoroanilina (0,98 ml) en acetonitrilo (50 ml). Se calentó la mezcla de reacción a 80ºC y se dejó a esta temperatura durante una noche. Se evaporó el disolvente y el residuo se purificó por cromatografía instantánea en columna eluyendo con mezclas crecientemente polares de cloruro de metileno/solución de amoniaco 7N en metanol (97/3 a 95/5) para dar dihidrocloruro de N-(3-cloro-2-fluorofenil)-6-metoxi-7-[(3S)-piperidin-3-iloxi]quinazolin-4-amina como un sólido (3,20 g); Espectro ^{1}H NMR: (DMSO d_{6}) 1,56 (m, 2H), 1,72 (m, 1H), 2,12 (m, 1H), 2,48-2,59 (m, 2H), 2,82 (m, 1H), 3,20 (m, 1H), 3,95 (s, 3H), 4,49 (m, 1H), 7,26 (s, 1H), 7,28 (m, 1H), 7,47 (m, 1H), 7,53 (m, 1H), 7,81 (s, 1H), 8,38 (s, 1H), 9,63 (s, 1H); Espectro de masas:
(M+H)^{+} 403.
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Ejemplo 6
2-[(3S)-3-({4-[3-cloro-2-fluoroanilino]-6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)piperidin-1-il]-2-oxoetanol 
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20 
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Usando un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 5 se acopló dihidrocloruro de N-(3-cloro-2-fluorofenil)-6-metoxi-7-[(3S)-piperidin-3-iloxi]quinazolin-4-amina (250 mg) con ácido glicólico (0,045 g). el producto resultante se purificó por cromatografía instantánea en columna eluyendo con metanol (3%) y cloruro de metileno (97%) para dar una espuma. Esta fue reprecipitada por agitación en éter dietílico (20 ml) para dar el producto del título como un sólido blanco (0,105 g); Espectro ^{1}H NMR: (DMSO d_{6} 373K) 1,59 (m, 1H), 1,87 (m, 2H), 2,09 (m, 1H), 3,40-3,60 (m, 4H), 3,86 (m, 1H), 3,98 (s, 3H), 4,04-4,18 (m, 2H), 4,66 (m, 1H), 7,24 (m, 1H), 7,31 (s, 1H), 7,40 (m, 1H), 7,60 (m, 1H), 7,80 (s, 1H), 8,38 (s, 1H), 9,30 (br s, 1H); Espectro de masas: (M+H)^{+} 461.
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Ejemplo 7
N-(3-Cloro-2-fluorofenil)-6-metoxi-7-({(3S)-1-[(4-metilpiperazin-1-il)acetil]piperidin-3-il}oxi)quinazolin-4-amina 
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21 
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Se añadió cloruro de cloroacetilo (47 \mul) a una disolución de dihidrocloruro de N-(3-cloro-2-fluorofenil)-6-metoxi-7-[(3S)-piperidin-3-iloxi]quinazolin-4-amina (250 mg) y diisopropiletilamina (373 \mul) en cloruro de metileno (10 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadió 1-metilpiperazina (228 mg), y se agitó la disolución durante 1 hora antes de ser lavada con hidróxido de sodio acuoso (2 M, 10 ml) y agua (10 ml). Después los extractos orgánicos se purificaron por cromatografía instantánea en columna eluyendo con cloruro de metileno/disolución de amoniaco 7N en metanol (97/3) para dar una espuma. Esta fue reprecipitada por agitación en éter dietílico (20 ml) para dar el producto del título como un sólido blanco (0,135 g); Espectro ^{1}H NMR: (DMSO d_{6}) 1,42-1,67 (m, 1H), 1,70-1,95 (m, 2H), 1,98-2,48 (m, 9H), 2,18 (s, 3H), 2,82-3,05 (m, 1H), 3,20-4,02 (m, 8H), 4,68 (m, 1H), 7,30 (m, 1H), 7,34 (s, 1H), 7,44-7,60 (m, 2H), 7,82 (m, 1H), 8,38 (s, 1H), 9,64 (m, 1H); Espectro de masas: (M+H)^{+} 543; punto de fusión 120 a 121ºC.
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Ejemplo 8
N-(3-Cloro-2-fluorofenil)-6-metoxi-7-({1-[(4-metilpiperazin-1-il)acetil]piperidin-4-il}oxi)quinazolin-4-amina 
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22 
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Usando un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 7 se hizo reaccionar dihidrocloruro de N-(3-cloro-2-fluorofenil)-6-metoxi-7-(piperidin-4-iloxi)quinazolin-4-amina (250 mg) con cloruro de cloroacetilo (47 \mul), seguido de 1-metilpiperazina (228 mg) y purificación para dar el producto del título como un sólido blanco (0,110 g); Espectro ^{1}H NMR: (DMSO d_{6}) 1,57 (m, 1H), 1,72 (m, 1H), 1,96-2,12 (m, 2H), 2,15 (s, 3H), 2,27-2,48 (m, 8H), 3,08-3,52 (m, 4H), 3,86-4,04 (m, 2H), 3,95 (s, 3H), 4,90 (m, 1H), 7,30 (m, 1H), 7,37 (s, 1H), 7,47-7,58 (m, 2H), 7,83 (s, 1H), 8,38 (s, 1H), 9,63 (s, 1H); Espectro de masas: (M+H)^{+} 543.
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Ejemplo 9
(2R)-1-[4-({4-[3-Cloro-2-fluoroanilino]-6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)piperidin-1-il]-1-oxopropan-2-ol
(Procedimiento (a))
23
Una suspensión de una sal hidrocloruro de N-(3-cloro-2-fluorofenil)-6-metoxi-7-(piperidin-4-iloxi)quinazolin-4-amina (4,87 g, 11,1 mmol, preparada usando un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 1) en 1-metil-2-pirrolidinona (40 ml) se agitó y se enfrió en un baño de hielo/agua. Se añadieron trietilamina (4,7 ml, 33,7 mmol), N,N-diisopropiletilamina (1,9 ml, 11 mmol) y D-(-)-ácido láctico (1,5 g, 16,7 mmol). Después se añadió HATU (5,27 g, 13,87 mmol) por partes de tal modo que la temperatura interna permaneció menor que 12ºC. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche y se repartió entre una disolución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (NaHCO_{3}) y acetato de etilo (EtOAc). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con cloruro de amonio acuoso saturado (x2), salmuera acuosa al 50% (x2) y salmuera (x1), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y evaporaron. Los residuos se purificaron por cromatografía en columna eluyendo con diclorometano/amoniaco 7N en metanol (96/4). Las fracciones que contenían el producto deseado se evaporaron hasta una goma que se trituró con éter dietílico/isohexano (1:1). Después este sólido se cristalizó desde acetonitrilo para dar el producto del título como un polvo blanco (2,93 g, 55,6%); Espectro ^{1}H NMR (DMSO d_{6}) 1,20 (d, 3H). 1,50-1,80 (m, 2H), 1,93-2,13 (m, 2H), 3,15-3,53 (m, 2H), 3,94 (s, 3H), 3,72-4,08 (m, 2H), 4,35-4,55 (m, 1H), 4,80-5,00 (m, 2H), 7,27 (dd, 1H); 7,34 (s, 1H), 7,40-7,60
(m, 2H); 7,80 (s, 1H); 8,38 (s, 1H); 9,63 (s, 1H); Espectro de masas: (M+H)^{+} 475; Punto de fusión: 189 a 189,5ºC.
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Ejemplo 10
N-(3-Cloro-2-fluorofenil)-6-metoxi-7-({1-[(2R)-2-(metilamino)propanoil]piperidin-4-il}oxi)quinazolin-4-amina
(Procedimiento (a))
24
Se disolvió {(1R)-2-[4-({4-[(3-cloro-2-fluoroanilino]-6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)piperidin-1-il]-1-metil-2-oxoetil}metilcarbamato de terc-butilo (2,22 g, 3,77 mmol) en acetonitrilo (20 ml) y se trató con HCl 4M en dioxano (3,8 ml, 15,2 mmol) a 80ºC durante 5 minutos. La mezcla de reacción se repartió entre hidrogenocarbonato de sodio acuoso saturado y acetato de etilo. Los extractos orgánicos se lavaron con salmuera (x1), se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y evaporaron. Los residuos se purificaron por cromatografía en columna eluyendo con diclorometano/amoniaco 7N en metanol (92/8). Las fracciones que contenían el producto deseado se evaporaron hasta una goma que se trituró con éter dietílico/isohexano (1:1) para dar el producto del título como un polvo blanco. (1,55 g, 84,1%); Espectro ^{1}H NMR: (DMSO d_{6} + CD_{3}CO_{2}D) 1,35 (d, 3H), 1,61-1,81 (m, 2H), 1,98-2,15 (m, 2H), 2,48 (s, 3H), 3,26-3,51 (m, 2H), 3,65-3,79 (m, 1H), 3,92 (s, 3H), 3,84-4,08 (m, 1H), 4,32-4,42 (m, 1H), 4,85-4,99 (m, 1H), 7,20-7,29 (m, 1H), 7,36 (s, 1H), 7,42-7,54 (m, 2H), 7,81 (s, 1H), 8,35 (s, 1H); Espectro de masas: (M+H)^{+} 488.
El material de partida de {(1R)-2-[4-({4-[(3-cloro-2-fluoroanilino]-6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)piperidin-1-il]-1-metil-2-oxoetil}metilcarbamato de terc-butilo se preparó como sigue:
Se acopló una sal hidrocloruro de N-(3-cloro-2-fluorofenil)-6-metoxi-7-(piperidin-4-iloxi)quinazolin-4-amina (2,0 g, 4,55 mmol) con N-terc-butoxicarbonil-N-metil-D-alanina según el método descrito en el Ejemplo 9. El producto se purificó usando cromatografía en columna eluyendo con diclorometano/amoniaco 7N en metanol (98/2) para dar {(1R)-2-[4-({4-[(3-cloro-2-fluoroanilino]-6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)piperidin-1-il]-1-metil-2-oxoetil}metilcarbamato de terc-butilo como una espuma. (2,34 g, 87,6%); Espectro ^{1}H NMR: (CDCl_{3}) 1,29 (d, 3H), (1,48) (s, 9H), 1,75-1,89 (m, 1H), 1,89-2,04 (m, 2H), 2,07-2,22 (m, 1H), 2,75 (s, 3H), 3,26-3,42 (m, 1H), 3,50-3,85 (m, 2H), 4,02 (s, 3H), 3,91-4,28 (m, 1H), 4,65-4,93 (m, 1H), 5,10-5,21 (m, 1H), 7,05 (s, 1H), 7,13-7,21 (m, 2H), 7,28-7,33 (m, 2H), 8,44-8,54 (m, 1H), 8,69 (s, 1H); Espectro de masas: (M+H)+ 588.
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Ejemplo 11
N-(3-Cloro-2-fluorofenil)-7-({1-[(2R)-2-(dimetilamino)propanoil]piperidin-4-il}oxi)-6-metoxiquinazolin-4-amina
(Procedimiento (d))
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25
Una mezcla de N-(3-cloro-2-fluorofenil)-6-metoxi-7-({1-[(2R)-2-(metilamino) propanoil]piperidin-4-il}oxi)quinazolin-4-amina (0,5 g, 1,03 mmol (Ejemplo 10), paraformaldehído (0,3 g, 10,0 mmol) y sulfato de magnesio anhidro (0,25 g, 2,08 mmol) en metanol (5 ml) se trató con cloruro de hidrógeno 4M en dioxano (257 \mul, 1,03 mmol). Se añadió cianoborohidruro de sodio (0,26 g, 4,12 mmol) y se calentó la mezcla hasta 40ºC durante 3 horas. Después la mezcla de reacción se repartió entre hidrogenocarbonato de sodio acuoso saturado y acetato de etilo. Los extractos orgánicos se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se evaporaron. Los residuos se purificaron por cromatografía en columna eluyendo con diclorometano/amoniaco 7N en metanol (96/4). Las fracciones que contenían el producto deseado se evaporaron hasta una goma que se trituró con éter dietílico/isohexano (1:1) para dar el producto del título como un polvo blanco (0,415 g, 80,7%); Espectro ^{1}H NMR: (DMSO d_{6} + CD_{3}CO_{2}D) 1,18-1,25 (m, 3H), 1,52-1,80 (m, 2H), 1,95-2,15 (m, 2H), 2,48 (s, 6H), 3,18-3,54 (m, 2H), 3,73-3,91 (m, 1,5H), 3,92 (s, 3H), 4,00-4,14 (m, 1,5H), 4,83-4,95 (m, 1H), 7,21-7,29 (m, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,41-7,55 (m, 2H), 7,80 (s, 1H), 8,35 (s, 1H); Espectro de masas: (M+H)^{+} 502.
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Ejemplo 12
N-(3-Cloro-2-fluorofenil)-6-metoxi-7-({1-[(2S)-2-metoxipropanoil]piperidin-4-il}oxi)quinazolin-4-amina
(Procedimiento (a))
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26
Se añadió TBTU sólido (285 mg, 0,75 mmol) a una disolución agitada de N-(3-cloro-2-fluorofenil)-6-metoxi-7-(piperidin-4-iloxi)quinazolin-4-amina (200 mg, 0,50 mmol), DIPEA (0,261 ml, 1,50 mmol) y ácido (S)-(-)-2-metoxipropiónoico (57 mg, 0,55 mmol) en cloruro de metileno (3 ml). La disolución resultante se dejó en agitación a temperatura ambiente durante una noche, se diluyó con cloruro de metileno (20 ml), se lavó con hidróxido de sodio 2N (2 x 5 ml), agua (5 ml), se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó. Las espumas resultantes se purificaron usando cromatografía instantánea en sílice eluyendo con mezclas crecientemente polares de metanol/cloruro de metileno (0/100-3/97) para dar el compuesto del título como un sólido blanco (100%); Espectro ^{1}H NMR: 1,34 (d, 3H), 1,64-1,72 (m, 2H), 2,04-2,07 (m, 2H), 3,20 (s, 3H), 3,25-3,47 (m, 2H), 3,86-3,97 (m, 2H), 4,03 (s, 3H), 4,21-4,23 (m, 1H), 4,88-4,91 (m, 1H), 7,28 (dd, 1H), 7,33 (s, 1H), 7,47 (dd, 1H), 7,51 (dd, 1H), 7,92 (s, 1H), 8,38 (s, 1H), 9,67 (s, 1H); Espectro de masas: (M+H)^{+} 489.
El material de partida N-(3-cloro-2-fluorofenil)-6-metoxi-7-(piperidin-4-iloxi)quinazolin-4-amina se obtuvo a partir de la correspondiente dsl dihidrocloruro (Ejemplo 1) mediante un trabajo acuoso básico a pH=11,5 y extracción de la capa acuosa por diclorometano. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró para dar la amina libre como una espuma blanca; Espectro ^{1}H NMR: (CDCl_{3}) 1,78-1,85 (m, 2H+ 1NH), 2,18 (m, 2H), 2,80 (m, 2H), 3,22 (m, 2H), 4,03 (s, 3H), 4,61 (m, 1H), 7,03 (s, 1H), 7,15 (m, 2H), 7,29 (s, 1H), 7,31 (m, 1H), 8,50 (m, 1H), 8,69 (s, 1NH); Espectro de masas: (M+H)^{+} 403.
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Ejemplo 13
N-(3-Cloro-2-fluorofenil)-6-metoxi-7-({1-[(2R)-2-metoxipropanoil]piperidin-4-il}oxi)quinazolin-4-amina
(Procedimiento (a))
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27
Se repitió el método descrito en el Ejemplo 12 usando ácido (R)-(+)-2-metoxipropiónico (57 mg, 0,55 mmol) para dar el compuesto del título como un sólido blanco (82%); Espectro ^{1}H NMR: 1,24 (d, 3H), 1,57-1,67 (m, 2H), 2,04-2,09 (m, 2H), 3,22 (s, 3H), 3,22-3,47 (m, 2H), 3,87-3,97 (m, 2H), 3,97 (s, 3H), 4,22-4,27 (m, 1H), 4,92-4,95 (m, 1H), 7,27-7,30 (dd, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,47 (dd, 1H), 7,60 (dd, 1H), 7,82 (s, 1H), 8,37 (s, 1H), 9,67 (s, 1H); Espectro de masas: (M+H)^{+} 489.
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Ejemplo 14
(2R)-2-Amino-3-[4-({4-[3-cloro-2-fluoroanilino]-6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)piperidin-1-il]-3-oxopropan-1-ol
(Procedimiento (a))
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27
Se añadió TBTU (709 mg, 1,87 mmol) a una disolución agitada de N-(3-cloro-2-fluorofenil)-6-metoxi-7-(piperidin-4-iloxi)quinazolin-4-amina (500 mg, 1,24 mmol), DIPEA (0,648 ml, 3,72 mmol) y N-(terc-butoxicarbonil)-D-serina (280 mg, 1,36 mmol) en cloruro de metileno (3 ml). La disolución resultante se dejó en agitación a temperatura ambiente durante una noche, se diluyó con cloruro de metileno (20 ml), se lavó con NaOH 2N (2 x 5 ml), agua (5 ml), se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó. La espuma resultante se disolvió en cloruro de metileno (5 ml) y se trató con ácido trifluoroacético (5 ml). La disolución resultante se dejó reposar a temperatura ambiente durante 1 hora, se concentró y se purificó por LCMS preparativa disparada por detección de masas para dar el compuesto del título como un sólido blanco (42,5%); Espectro ^{1}H NMR: 1,58-1,72 (m, 2H), 2,01-2,08 (m, 2H), 3,24-3,44 (m, 2H), 3,80-4,03 (m, 4H), 3,95 (s, 3H), 4,77 (m, 1H), 4,91-4,94 (m, 1H), 7,27(dd, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,47 (dd, 1H), 7,51 (dd, 1H), 7,82 (s, 1H), 8,38 (s, 1H), 9,67 (s, 1H); Espectro de masas: (M+H)^{+} 490.
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Ejemplo 15
(2S)-2-Amino-3-[4-({4-[3-cloro-2-fluoroanilino]-6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)piperidin-1-il]-3-oxopropan-1-ol
Se repitió el método descrito en el Ejemplo 14 pero usando N-(terc-butoxicarbonil)-L-serina (280 mg, 1,36 mmol) para dar el producto del título (32%); Espectro ^{1}H NMR: 1,58-1,73 (m, 2H), 2,01-2,08 (m, 2H), 3,24-3,44 (m, 2H), 3,80-4,00 (m, 4H), 3,97 (s, 3H), 4,74 (m, 1H), 4,93-4,96 (m, 1H), 7,28 (dd, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,47 (dd, 1H), 7,51 (dd, 1H), 7,82 (s, 1H), 8,37 (s, 1H), 9,67 (s, 1H); Espectro de masas: (M+H)^{+} 490.
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Ejemplo 16
(2S)-3-[4-({4-[3-Cloro-2-fluoroanilino]-6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)piperidin-1-il]-2-(dimetilamino)-3-oxopropan-1-ol
(Procedimiento (d))
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28
Se añadió NaCNBH_{3} sólido (38,3 mg, 0,614 mmol) a una disolución agitada de (2S)-2-amino-3-[4-({4-[3-cloro-2-fluoroanilino]-6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)piperidin-1-il]-3-oxopropan-1-ol (150 mg, 0,307 mmol, Ejemplo 15), acetato de sodio trihidrato (251 mg, 3,07 mmol), formaldehído al 37% (ac) (2,5 ml) y ácido acético (184 mg, 3,07 mmol) a 0-5ºC. La disolución resultante se dejó calentar hasta la temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora. Después se evaporó la mezcla y el residuo amarillo resultante se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice eluyendo con mezclas crecientemente polares de diclorometano/amoniaco 7N en metanol (100/0-85/15). Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se evaporaron para dar el compuesto del título como un sólido blanco (26%); Espectro ^{1}H NMR: 1,52-1,69 (m, 2H), 1,94-2,07 (m, 2H), 2,28-2,30 (2 x s, 6H), 3,15-3,22 (m, 2H), 3,53-3,76 (m, 4H), 3,94 (s, 3H), 4,02 (m, 1H), 4,49 (m, 1H), 4,92-4,94 (m, 1H), 7,27 (dd, 1H), 7,34 (s, 1H), 7,47 (dd, 1H), 7,51 (dd, 1H), 7,81 (s, 1H), 8,38 (s, 1H), 9,65 (s, 1H); Espectro de masas: (M+H)^{+} 518.
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Ejemplo 17
(2R)-3-[4-({4-[3-Cloro-2-fluoroanilino]-6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)piperidin-1-il]-2-(dimetilamino)-3-oxopropan-1-ol
(Procedimiento (d))
Se repitió el procedimiento descrito en el Ejemplo 16 usando (2R)-2-amino-3-[4-({4-[3-cloro-2-fluoroanilino]-6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)piperidin-1-il]-3-oxopropan-1-ol (150 mg, 0,307 mmol, Ejemplo 14) para dar el compuesto del título (32%); Espectro ^{1}H NMR: 1,58-1,69 (m, 2H), 1,93-2,06 (m, 2H), 2,26-2,28 (2 x s, 6H), 3,17-3,20 (m, 2H), 3,53-3,74 (m, 4H), 3,94 (s, 3H), 4,04 (m, 1H), 4,47 (m, 1H), 4,91 (m, 1H), 7,26 (dd, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,47 (dd, 1H), 7,51 (dd, 1H), 7,81 (s, 1H), 8,37 (s, 1H), 9,66 (s, 1H); Espectro de masas: (M+H)^{+} 518.
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Ejemplo 18
(2S)-1-(4-{[4-[3-Cloro-2-fluoroanilino]-6-(2-pirrolidin-1-iletoxi)quinazolin-7-il]oxi}piperidin-1-il)-1-oxopropan-2-ol
(Procedimiento (b))
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29
Se añadió cloruro de (S)-(-)-2-acetoxiproprionilo (0,131 g, 0,87 mmol) a una disolución agitada de trihidrocloruro de N-(3-cloro-2-fluorofenil)-7-(piperidin-4-iloxi)-6-(2-pirrolidin-1-iletoxi)quinazolin-4-amina (220 mg, 0,395 mmol) y trietilamina (0,110 ml, 0,79 mmol) en cloruro de metileno (10 ml) a -10ºC. La disolución resultante se dejó calentar hasta la temperatura ambiente y se agitó durante 30 minutos. La disolución amarilla resultante se diluyó con cloruro de metileno (10 ml) y se lavó con agua (3x5 ml), se secó (MgSO_{4}) y se evaporó. La espuma resultante se disolvió en THF (1 ml) y se añadió pirrolidina (1 ml). Se calentó la mezcla a 70ºC durante 3 horas, se evaporó y los residuos se purificaron por cromatografía instantánea en gel de sílice eluyendo con mezclas crecientemente polares de diclorometano/amoniaco 7N en metanol (95/5). Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y evaporaron para dar el producto del título como un sólido blanco. (0,099 g, 45,6%); Espectro ^{1}H NMR: (DMSO-d_{6}): \delta1,20 (d, 3H), 1,52-1,82 (m, 6H), 1,86-2,08 (m, 4H), 3,24-3,50 (m, 4H), 3,74-3,86 (m, 2H), 4,28 (m, 2H), 4,45 (m, 1H), 4,89-4,95 (m, 3H), 7,27 (dd, 1H), 7,36 (s, 1H), 7,48 (dd, 1H), 7,53 (dd, 1H), 7,87 (s, 1H), 8,38 (s, 1H), 9,65 (s, 1H); Espectro de masas: (M+H)^{+} 558.
El trihidrocloruro de N-(3-cloro-2-fluorofenil)-7-(piperidin-4-iloxi)-6-(2-pirrolidin-1-iletoxi)quinazolin-4-amina usado como material de partida (1) se preparó como sigue:
30
Se añadió 1,2-dicloroetano (5 ml) a una suspensión agitada de 4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-6-hidroxi-7-metoxiquinazolina, 6 (2,0 g, 6,27 mmol, preparada como se describe en el Ejemplo de Referencia de la solicitud de patente internacional WO 03/082831) y carbonato de potasio (1,39 g, 10,0 mmol) en DMF (10 ml), y la suspensión resultante se calentó a 60ºC durante 48 horas. La mezcla de reacción se diluyó con cloruro de metileno (50 ml) y se lavó con agua (3 x 20 ml), se secó (MgSO_{4}) y se evaporó a sequedad para proporcionar 5 (2,39 g, 100%) como un aceite marrón que se usó sin purificación adicional; Espectro de masas: (M+H)^{+} 382.
Se añadió pirrolidina (4,44 g, 5,13 ml, 62,5 mmol) a una disolución agitada de 5 (2,38 g, 6,25 mmol) en DMF (30 ml) y la disolución marrón pálido resultante se calentó a 90ºC durante 2 horas. La mezcla de reacción se evaporó a sequedad usando un evaporador rotatorio y a alto vacío para proporcionar 4 (2,6 g, 100%) como una espuma marrón; Espectro de masas: (M+H)^{+} 417.
Se añadió el Intermedio 4 (2,60 g, 6,3 mmol) a hidrocloruro de piridinio líquido puro (3,6 g, 31,3 mmol) a 170ºC a lo largo de un periodo de 5 minutos. La mezcla de reacción se dejó en agitación a 170ºC durante 1 hora. La mezcla de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente y el sólido resultante se suspendió en agua (30 ml) y el precipitado negro resultante se eliminó por filtración. El pH del filtrado se incrementó hasta 7 con amoniaco acuoso concentrado y la disolución resultante se evaporó a sequedad. El sólido beige resultante se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice eluyendo con mezclas crecientemente polares de diclorometano/amoniaco 7N en metanol (100/0-85/15). Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y evaporaron para dar 3 como una espuma verde pálido (1,62 g, 64%). Espectro de masas: (M+H)^{+} 403.
Se añadió azodicarboxilato de di-terc-butilo (0,571 g, 2,48 mmol) a una disolución agitada de 3 (500 mg, 1,24 mmol), 4-hidroxi-1-terc-butoxicarbonilpiperidina (374 mg, 1,86 mmol) y trifenilfosfina (660 mg, 2,48 mmol) en THF (10 ml) a 0ºC a lo largo de 5 minutos. La disolución amarilla resultante se dejó calentar hasta la temperatura ambiente y posteriormente se calentó a 70ºC durante 1 hora. Se concentró la mezcla de reacción y los residuos se purificaron por cromatografía instantánea en gel de sílice eluyendo con mezclas crecientemente polares de diclorometano/amoniaco 7N en metanol (100/0-95/5). Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y evaporaron para dar 2 como un aceite verde pálido (0,52 g, 72%); Espectro de masas: (M+H)^{+} 586.
Se añadió TFA (1 ml) a una disolución agitada de 2 (220 mg, 0,395 mmol) en cloruro de metileno (1 ml) a 0ºC a lo largo de 5 minutos. La disolución amarilla resultante se dejó calentar hasta la temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora. La mezcla de reacción se evaporó a sequedad y los residuos se redisolvieron en cloruro de metileno (10 ml). Se añadió éter etílico (10 ml) seguido de una disolución 4,0 M de HCl en dioxano (2 ml). El voluminoso precipitado blanco resultante se recogió por filtración, se lavó con éter etílico (3 x 2 ml) y se secó hasta peso constante para dar trihidrocloruro de N-(3-cloro-2-fluorofenil)-7-(piperidin-4-iloxi)-6-(2-pirrolidin-1-iletoxi) quinazolin-4-amina (1) como un sólido blanco que se usó sin purificación adicional (0,48 g, 100%); Espectro de masas: (M+H)^{+}
486.
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Ejemplo 19
(2S)-1-(4-{[4-[3-Cloro-2-fluoroanilino-6-(2-metoxietoxi)quinazolin-7-il]oxi}piperidin-1-il)-1-oxopropan-2-ol
(Procedimiento (a))
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31 
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Se añadió TBTU (200 mg, 0,525 mmol) a una disolución agitada de dihidrocloruro de N-(3-cloro-2-fluorofenil)-6-(2-metoxietoxi)-7-(piperidin-4-iloxi)quinazolin-4-amina (180 mg, 0,404 mmol), L-(+)-ácido láctico (37 mg, 0,44 mmol) y DIPEA (0,091 ml, 0,525 mmol) en cloruro de metileno (10 ml). Se agitó la disolución resultante a temperatura ambiente durante 2 horas, después se diluyó con cloruro de metileno (10 ml). Esta disolución se lavó con NaOH 2N (2 x 5 ml), se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó. Los residuos se purificaron por cromatografía instantánea en gel de sílice eluyendo con cloruro de metileno/amoniaco 7N en metanol (95/5) para dar el producto del título como un sólido blanco (89 mg, 42,6%); Espectro ^{1}H NMR: (DMSO-d_{6}): \delta1,21 (d, 3H), 1,64-1,72 (m, 2H), 1,86-2,07 (m, 2H), 3,37-3,46 (m, 2H), 3,77-3,92 (m, 5H), 4,27 (m, 2H), 4,46 (m, 1H), 4,90-4,92 (m, 3H), 7,29 (dd, 1H), 7,36 (s, 1H), 7,48 (dd, 1H), 7,52 (dd, 1H), 7,86 (s, 1H), 8,38 (s, 1H), 9,63 (s, 1H); Espectro de masas: (M+H)^{+} 519.
El dihidrocloruro de N-(3-cloro-2-fluorofenil)-6-(2-metoxietoxi)-7-(piperidin-4-iloxi)quinazolin-4-amina (intermedio 7 en el esquema de reacción a continuación) usado como material de partida se preparó como sigue:
32
Se añadió 4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-6-hidroxi-7-metoxiquinazolina 6 sólida (1,00 g, 3,13 mmol) a hidrocloruro de piridinio líquido puro (3,62 g, 31,3 mmol) a 170ºC a lo largo de un periodo de 10 minutos. Se agitó la mezcla de reacción a 170ºC durante 2 horas, después se enfrió hasta la temperatura ambiente. Después se suspendió la mezcla en agua (30 ml) y el precipitado resultante se recogió por filtración, se lavó con acetonitrilo (5 ml), éter dietílico (5 ml) y se secó hasta peso constante en una estufa de vacío a 50ºC para proporcionar 10 como un sólido beige (0,71 g, 77%); Espectro de masas: (M+H)^{+} 306.
Se añadió anhídrido acético (117 mg, 1,15 mmol) y una disolución de NaOH (46 mg, 1,15 mmol) en agua (3 ml) a una suspensión agitada de 10 (350 mg, 1,15 mmol) en THF (3 ml) a -10ºC. La mezcla de dos fases resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La fase orgánica se retuvo, se secó (MgSO_{4}) y se evaporó a sequedad. La espuma beige resultante se trituró con acetonitrilo (3 ml), se enfrió hasta 0ºC y el precipitado resultante se recogió por filtración y se secó hasta peso constante a 40ºC en una estufa de vacío para dar 9 como un sólido beige (232 mg, 68%); Espectro de masas: (M+H)^{+} 348.
Se añadió azodicarboxilato de di-terc-butilo sólido (364 mg, 1,58 mmol) a una disolución agitada de 9 (250 mg, 0,72 mmol), trifenilfosfina (420 mg, 1,58 mmol) y 4-hidroxi-1-terc-butoxicarbonilpiperidina (289 mg, 1,44 mmol) en THF (10 ml) a temperatura ambiente a lo largo de 5 minutos. La disolución amarilla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas y se concentró para proporcionar una espuma amarilla. Se disolvió la espuma en NH_{3} 7N en MeOH (5 ml) y se dejó reposar durante 1 hora. La disolución se concentró y se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice (elución con una mezcla de DCM-MeOH 95/5) para dar 8 (138 mg, 39%) como una espuma beige; Espectro de masas: (M+H)^{+} 489.
Se añadió azodicarboxilato de di-terc-butilo sólido (166 mg, 0,72 mmol) a una disolución agitada de 8 (115 mg, 0,24 mmol), trifenilfosfina (0,191 g, 0,72 mmol) y 2-metoxietanol (55 mg, 0,72 mmol) en THF (2 ml) a temperatura ambiente a lo largo de 5 minutos. La disolución amarilla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas y se concentró hasta una espuma amarilla. Esta se disolvió en DCM (1 ml), se trató con ácido trifluoroacético (1 ml) y se dejó reposar durante 1 hora. Se concentró la disolución y se purificó por LMCS preparativa disparada por detección de masas para dar dihidrocloruro de N-(3-cloro-2-fluorofenil)-6-(2-metoxietoxi)-7-(piperidin-4-iloxi)quinazolin-4-amina (7) como un sólido blanco (80 mg, 77%); Espectro de masas: (M+H)^{+} 447.13.
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Ejemplo 20
4-[3-cloro-2-fluoroanilino]-7-({1-[(2S)-2-hidroxipropanoil]piperidin-4-il}oxi)quinazolin-6-ol
33
Se añadió yoduro de litio sólido (2,11 g, 15,8 mmol) a 2,4,6-collidina pura agitada (5 ml) a 130ºC. La disolución amarilla resultante se calentó a 130ºC durante 1 hora. Se añadió (2S)-1-[4-({4-[(3-cloro-2-fluoroanilino]-6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)piperidin-1-il]-1-oxopropan-2-ol sólido (1,5 g, 3,17 mmol, Ejemplo 4[5]) a lo largo de un periodo de 10 minutos. La disolución amarilla resultante se agitó a 130ºC durante 16 horas para dar un precipitado sólido marrón oscuro. Se decantó el líquido y el sólido se purificó por LMCS preparativa disparada por detección de masas para dar el producto del título como un sólido marrón (1,30 g, 87%); Espectro ^{1}H NMR: (DMSO-d_{6}): \delta1,21 (d, 3H), 1,61-1,77 (m, 2H), 1,95-2,08 (m, 2H), 3,41-3,51 (m, 2H), 3,86-3,92 (m, 2H), 4,47 (m, 1H), 4,91 (m, 1H), 7,26 (m, 1H), 7,32 (s, 1H), 7,45 (m, 1H), 7,53 (m, 1H), 7,70 (s, 1H), 8,33 (s, 1H), 9,45 (s, 2H); Espectro de masas: (M+H)^{+} 461.
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Ejemplo 21
(2S)-1-[4-({4-[3-Cloro-2-fluoroanilino]-6-isopropoxiquinazolin-7-il}oxi)piperidin-1-il]-1-oxopropan-2-ol
(Procedimiento (f))
34
Se añadió azodicarboxilato de di-terc-butilo sólido (225 mg, 0,98 mmol) a una disolución agitada de 2-propanol (0,074 ml, 0,98 mmol) y trifenilfosfina (260 mg, 0,98 mmol) en THF (1 ml) a 0ºC a lo largo de 5 minutos. La disolución amarilla resultante se dejó calentar hasta la temperatura ambiente y se añadió 4-[3-cloro-2-fluoroanilino]-7-({1-[(2S)-2-hidroxipropanoil]piperidin-4-il}oxi)quinazolin-6-ol (250 mg, 0,33 mmol, Ejemplo 20). La mezcla se calentó a 80ºC durante 3 horas, se enfrió y se evaporó. Los residuos se purificaron por LMCS preparativa disparada por detección de masas para dar el compuesto del título como un sólido blanco (75 mg, 45,7%); Espectro ^{1}H NMR: (CDCl_{3}): \delta1,37 (d, 3H), 1,43 (d, 6H), 1,61-1,72 (m, 2H), 1,95-2,07 (m, 2H), 3,38-3,50 (m, 2H), 3,78-3,88 (m, 2H), 4,49 (m, 1H), 4,66 (m, 1H), 4,82 (m, 1H), 7,15 (m, 3H), 7,31 (s, 1H), 8,52 (s, 1H), 8,69 (s, 1H); Espectro de masas: (M+H)^{+} 503.
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Ejemplo 22
(2S)-1-[4-({4-[(3-Cloro-4-fluoroanilino]-6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)piperidin-1-il]-1-oxopropan-2-ol
(Procedimiento (a))
35
Se añadió HATU (190 mg, 0,5 mmol) a una disolución agitada de hidrocloruro de N-(3-cloro-4-fluorofenil)-6-metoxi-7-(piperidin-4-iloxi)quinazolin-4-amina (200 mg, 0,456 mmol), L-(+)-ácido láctico (45 mg, 0,5 mmol) y N-metilmorfolina (0,15 ml, 1,39 mmol) en DMF (10 ml) a temperatura ambiente. Después de 2 horas se evaporó a sequedad la mezcla y los residuos se purificaron por cromatografía en columna sobre sílice eluyendo con mezclas crecientemente polares de diclorometano/metanol (99/1-90/10). Las fracciones que contenían el producto deseado se evaporaron hasta una goma. Esta se trituró con éter dietílico (10 ml) y el sólido resultante se recogió por filtración y se secó a alto vacío para dar el producto del título como un polvo blanco. (54,2 mg, 25%); Espectro ^{1}H NMR: (DMSO d_{6}) 1,1-1,3 (m, 3H), 1,5-1,8 (m, 2H), 1,9-2,15 (m, 2H), 3,0-3,60 (m, 2H + H_{2}O) 3,7-4,1 (m, 2H), 3,95 (s, 3H), 4,43 (m, 1H), 4,95 (m, 2H), 7,32 (s, 1H), 7,47 (dd, 1H), 7,7-7,8 (m, 1H), 7,83 (s, 1H), 8,0-8,1 (m, 1H), 8,58 (s, 1H), 9,87 (bs, 1H); Espectro de masas: (M+H)^{+} 475.
El hidrocloruro de N-(3-cloro-4-fluorofenil)-6-metoxi-7-(piperidin-4-iloxi)quinazolin-4-amina usado como material de partida se preparó como sigue:
Se añadió lentamente azodicarboxilato de di-terc-butilo (1,64 g, 7,14 mmol) en cloruro de metileno (20 ml) a una suspensión agitada de 4-cloro-6-metoxiquinazolin-7-ol (1,0 g, 4,76 mmol, preparado como se describe en la solicitud de patente internacional WO 2004041829, Ejemplo 1 de la misma (preparación de los materiales de partida)), 4-hidroxi-1-terc-butoxicarbonilpiperidina (1,44 g, 7,14 mmol) y trifenilfosfina (1,87 g, 7,14 mmol) en cloruro de metileno (50 ml) a 5ºC en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se dejó calentar hasta la temperatura ambiente durante 18 horas. Después la mezcla de reacción se filtró y se purificó por cromatografía instantánea en sílice eluyendo con mezclas crecientemente polares de isohexano/acetato de etilo/trietilamina (75/24/1 seguido de 0/99/1). Se combinaron las fracciones que contenían el producto deseado y se evaporaron a vacío para dar 4-[(4-cloro-6-metoxiquinazolin-7-il)oxi]piperidina-1-carboxilato de terc-butilo como un sólido blanco (1,75 g, 93,4%); Espectro ^{1}H NMR: (DMSO d_{6}) 1,40 (s, 9H), 1,5-1,7 (m, 2H), 1,9-2,1 (m, 2H), 3,1-3,3 (m, 2H), 3,60-3,80 (m, 2H), 3,95 (s, 3H), 4,92 (m, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,58 (s, 1H), 8,83 (s, 1H); Espectro de masas: (M+H)^{+} 394.
Se añadió HCl 4,0 M en dioxano (1 ml) a una suspensión de 4-[(4-cloro-6-metoxiquinazolin-7-il)oxi]piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (331 mg, 0,84 mmol) y 3-cloro-4-fluoroanilina (134,5 mg) en acetonitrilo (10 ml). La mezcla de reacción se agitó y se calentó a 70ºC durante 4 horas. El precipitado resultante se filtró en caliente, se lavó con acetonitrilo y se secó a vacío para dar hidrocloruro de N-(3-cloro-4-fluorofenil)-6-metoxi-7-(piperidin-4-iloxi)quinazolin-4-amina (566 mg); Espectro de masas: (M+H)^{+} 403.
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Ejemplo 23
(2R)-1-[4-({4-[3-Cloro-4-fluoroanilino]-6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)piperidin-1-il]-1-oxopropan-2-ol
(Procedimiento (a))
36
Se acopló D-ácido láctico con hidrocloruro de N-(3-cloro-4-fluorofenil)-6-metoxi-7-(piperidin-4-iloxi)quinazolin-4-amina usando las mismas condiciones que las descritas en el Ejemplo 22 para dar el producto del título; Espectro ^{1}H NMR: (DMSO d_{6}) 1,2 (d, 3H), 1,5-1,8 (m, 2H), 1,9-2,15 (m, 2H), 3,1-3,50 (m, 2H + H_{2}O), 3,7-4,1 (m, 2H), 3,95 (s, 3H), 4,45 (pent, 1H), 4,8-5,8 (m, 2H), 7,32 (s, 1H), 7,45 (dd, 1H), 7,7-7,85 (m, 2H), 8,1 (dd, 1H), 8,5 (s, 1H), 9,55 (s, 1H); Espectro de masas: (M+H)^{+} 475; punto de fusión 143,6ºC.
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Ejemplo 24
(2S)-1-[4-({4-[3-Bromoanilino]-6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)piperidin-1-il]-1-oxopropan-2-ol
(Procedimiento (a))
37
Se acopló hidrocloruro de N-(3-bromofenil)-6-metoxi-7-(piperidin-4-iloxi)quinazolin-4-amina con L-(+)-ácido láctico usando un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 22 para dar el producto del título como un polvo blanco; Espectro ^{1}H NMR: (DMSO d_{6}) 1,2 (d, 3H), 1,5-1,8 (m, 2H), 1,9-2,15 (m, 2H), 3,1-3,60 (m, 2H + H_{2}O), 3,7-4,1 (m, 2H), 3,95 (s, 3H), 4,45 (m, 1H), 4,8-5,0 (m, 2H), 7,2-7,4 (m, 3H), 7,8-7,9 (m, 2H), 8,13 (s, 1H), 8,5 (s, 1H), 9,5 (s, 1H); Espectro de masas: (M+H)^{+} 501,503.
El material de partida, hidrocloruro de N-(3-bromofenil)-6-metoxi-7-(piperidin-4-iloxi)quinazolin-4-amina se preparó como sigue.
Se acopló 4-[(4-cloro-6-metoxiquinazolin-7-il)oxi]piperidina-1-carboxilato de terc-butilo con 3-bromoanilina usando un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 21 (preparación de materiales de partida) para la preparación de hidrocloruro de N-(3-cloro-4-fluorofenil)-6-metoxi-7-(piperidin-4-iloxi)quinazolin-4-amina, para dar hidrocloruro de N-(3-bromofenil)-6-metoxi-7-(piperidin-4-iloxi)quinazolin-4-amina; Espectro ^{1}H NMR: (DMSO d_{6}): 1,8-2,1 (m, 2H), 2,1-2,3 (m, 2H), 3,0-3,35 (m, 4H), 4,05 (s, 3H), 4,88 (m, 1H), 7,38-7,52 (m, 2H), 7,6 (s, 1H), 7,8 (d, 1H), 8,05 (s, 1H), 8,5 (s, 1H), 8,87 (s, 1H), 9,2 (bs, 2H), 11,7 (s, 1H); Espectro de masas: (M+H)^{+} 431.
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Ejemplo 25
(2R)-1-[4-({4-[3-Bromoanilino]-6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)piperidin-1-il]-1-oxopropan-2-ol
(Procedimiento (a))
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38 
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Se acopló hidrocloruro de N-(3-bromofenil)-6-metoxi-7-(piperidin-4-iloxi)quinazolin-4-amina con D-ácido láctico usando un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 22 para dar el producto del título como un polvo blanco; Espectro ^{1}H NMR: (DMSO d_{6}) 1,2 (d, 3H), 1,5-1,8 (m, 2H), 1,9-2,15 (m, 2H), 3,1-3,55 (m, 2H + H_{2}O), 3,7-4,1 (m, 2H), 3,95 (s, 3H), 4,43 (m, 1H), 4,8-5,0 (m, 2H), 7,2-7,4 (m, 3H), 7,8-7,9, (m, 2H), 8,15 (s, 1H), 8,5 (s, 1H), 9,5 (s, 1H); Espectro de masas: (M+H)^{+} 501, 503.
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Ejemplo 26
(2S)-1-[4-({4-[5-Cloro-2-fluoroanilino]-6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)piperidin-1-il]-1-oxopropan-2-ol
(Procedimiento (a))
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39 
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Se acopló hidrocloruro de N-(5-cloro-2-fluorofenil)-6-metoxi-7-(piperidin-4-iloxi)quinazolin-4-amina con L-(+)-ácido láctico usando un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 22 para dar el producto del título como un polvo blanco; Espectro ^{1}H NMR: (DMSO d_{6}) 1,2 (d, 3H), 1,5-1,8 (m, 2H), 1,9-2,15 (m, 2H), 3,1-3,60 (m, 2H + H_{2}O), 3,7-4,1 (m, 2H), 3,95 (s, 3H), 4,45 (m, 1H), 4,8-5,0 (m, 2H), 7,3-7,45 (m, 3H), 7,7 (d, 1H), 7,85 (s, 1H), 8,5 (s, 1H), 9,95 (s, 1H); Espectro de masas: (M+H)^{+} 475.
El material de partida, hidrocloruro de N-(5-cloro-2-fluorofenil)-6-metoxi-7-(piperidin-4-iloxi)quinazolin-4-amina, se preparó como sigue.
Se acopló 4-[(4-cloro-6-metoxiquinazolin-7-il)oxi]piperidina-1-carboxilato de terc-butilo con 2-fluoro-5-cloroanilina usando un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 22 (preparación de materiales de partida) para la preparación de hidrocloruro de N-(3-cloro-4-fluorofenil)-6-metoxi-7-(piperidin-4-iloxi)quinazolin-4-amina, para dar hidrocloruro de N-(5-cloro-2-fluorofenil)-6-metoxi-7-(piperidin-4-iloxi)quinazolin-4-amina;
Espectro ^{1}H NMR: (DMSO d_{6}) 1,8-2,1 (m, 2H), 2,1-2,35 (m, 2H), 3,0-3,35 (m, 4H), 4,05 (s, 3H), 4,8-5,0 (m, 1H), 7,4-7,55 (m, 2H), 7,55-7,75 (m, 2H), 8,45 (s, 1H), 8,82 (s, 1H), 9,22 (bs, 2H), 11,94 (s, 1H); Espectro de masas: (M+H)^{+} 403.
\newpage
Ejemplo 27
(2R)-1-[4-({4-[5-Cloro-2-fluoroanilino]-6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)piperidin-1-il]-1-oxopropan-2-ol
(Procedimiento (a))
40
Se acopló hidrocloruro de N-(5-cloro-2-fluorofenil)-6-metoxi-7-(piperidin-4-iloxi)quinazolin-4-amina con D-ácido láctico usando un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 22 para dar el producto del título como un polvo blanco; Espectro ^{1}H NMR: (DMSO d_{6}) 1,2 (d, 3H), 1,45-1,8 (m, 2H), 1,9-2,15 (m, 2H), 3,1-3,55 (m, 2H + H_{2}O), 3,7-4,1 (m, 2H), 3,95 (s, 3H), 4,45 (pent, 1H), 4,8-5,0 (m, 2H), 7,25-7,45 (m, 3H), 7,7 (dd, 1H), 7,8 (s, 1H), 8,4 (s, 1H), 9,55 (s, 1H); Espectro de masas: (M+H)^{+} 475.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 28
(2S)-1-[4-({4-[3-Etinilanilino]-6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)piperidin-1-il]-1-oxopropan-2-ol
(Procedimiento (a))
41
Se acopló hidrocloruro de N-(3-etinilfenil)-6-metoxi-7-(piperidin-4-iloxi)quinazolin-4-amina con L-(+)-ácido láctico usando un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 22 para dar el producto del título como un polvo blanco; Espectro ^{1}H NMR: (DMSO d_{6}) 1,2 (d, 3H), 1,45-1,8 (m, 2H), 1,9-2,15 (m, 2H), 3,1-3,55 (m, 2H + H_{2}O), 3,7-4,1 (m, 2H), 3,95 (s, 3H), 4,18 (s, 1H), 4,45 (pent, 1H), 4,8-5,0 (m, 2H), 7,2 (d, 1H), 7,33 (s, 1H), 7,39 (dd, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,89 (d, 1H), 7,97 (s, 1H), 8,5 (s, 1H), 9,48 (s, 1H); Espectro de masas: (M+H)^{+} 447.
El hidrocloruro de N-(3-etinilfenil)-6-metoxi-7-(piperidin-4-iloxi)quinazolin-4-amina usado como material de partida se preparó como sigue:
Se acopló 4-[(4-cloro-6-metoxiquinazolin-7-il)oxi]piperidina-1-carboxilato de terc-butilo con 3-etinilanilina usando un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 22 (preparación de materiales de partida) para la preparación de hidrocloruro de N-(3-cloro-4-fluorofenil)-6-metoxi-7-(piperidin-4-iloxi)quinazolin-4-amina, para dar hidrocloruro de N-(3-etinilfenil)-6-metoxi-7-(piperidin-4-iloxi)quinazolin-4-amina; Espectro ^{1}H NMR: (DMSO d_{6}) 1,85-2,1 (m, 2H), 2,1-2,3 (m, 2H), 3,0-3,35 (m, 4H), 4,05 (s, 3H), 4,25 (s, 1H), 4,8-4,95 (m, 1H), 7,39 (d, 1H), 7,47 (dd, 1H), 7,6 (s, 1H), 7,8 (d, 1H), 7,89 (s, 1H), 8,5 (s, 1H), 8,83 (s, 1H), 9,22 (bs, 2H), 11,68 (s, 1H); Espectro de masas: (M+H)^{+} 375.
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Ejemplo 29
(2R)-1-[4-({4-[(3-Etinilanilino]-6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)piperidin-1-il]-1-oxopropan-2-ol
(Procedimiento (a))
Se acopló hidrocloruro de N-(3-etinilfenil)-6-metoxi-7-(piperidin-4-iloxi)quinazolin-4-amina con D-ácido láctico usando un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 28 para dar el producto del título como un polvo blanco; Espectro ^{1}H NMR: (DMSO d_{6}) 1,2 (d, 3H), 1,45-1,8 (m, 2H), 1,9-2,15 (m, 2H), 3,1-3,55 (m, 2H + H_{2}O), 3,7-4,1 (m, 2H), 3,95 (s, 3H), 4,18 (s, 1H), 4,45 (pent, 1H), 4,8-5,0 (m, 2H), 7,2 (d, 1H), 7,33 (s, 1H), 7,39 (dd, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,89 (d, 1H), 7,97 (s, 1H), 8,48 (s, 1H), 9,47 (s, 1H); Espectro de masas: (M+H)^{+} 447.
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Ejemplo 30
(2S)-1-[4-({4-[3-Bromo-2-fluoroanilino]-6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)piperidin-1-il]-1-oxopropan-2-ol
(Procedimiento (a))
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42 
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Se acopló hidrocloruro de N-(3-bromo-2-fluorofenil)-6-metoxi-7-(piperidin-4-iloxi)quinazolin-4-amina con L-(+)-ácido láctico usando un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 22 para dar el producto del título como un polvo blanco; Espectro ^{1}H NMR: (DMSO d_{6}) 1,2 (d, 3H), 1,45-1,8 (m, 2H), 1,9-2,15 (m, 2H), 3,1-3,55 (m, 2H + H_{2}O), 3,7-4,1 (m, 2H), 3,95 (s, 3H), 4,45 (pent, 1H), 4,8-5,0 (m, 2H), 7,21 (dd, 1H), 7,32 (s, 1H), 7,48-7,65 (m, 2H), 7,8 (s, 1H), 8,37 (s, 1H), 9,6 (s, 1H); Espectro de masas: (M+H)^{+} 521.
El material de partida, hidrocloruro de N-(3-bromo-2-fluorofenil)-6-metoxi-7-(piperidin-4-iloxi)quinazolin-4-amina, se preparó como sigue:
Se acopló 4-[(4-cloro-6-metoxiquinazolin-7-il)oxi]piperidina-1-carboxilato de terc-butilo con (3-bromo-2-fluorofenil)carbamato de terc-butilo usando un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 22 (preparación de materiales de partida) para la preparación de hidrocloruro de N-(3-cloro-4-fluorofenil)-6-metoxi-7-(piperidin-4-iloxi)quinazolin-4-amina, para dar hidrocloruro de N-(3-bromo-2-fluorofenil)-6-metoxi-7-(piperidin-4-iloxi)quinazolin-4-amina; Espectro ^{1}H NMR: (DMSO d_{6}) 1,85-2,1 (m, 2H),2,1-2,32 (m, 2H), 3,0-3,35 (m, 4H), 4,02 (s, 3H), 4,83-5,0 (m, 1H), 7,3 (dd, 1H), 7,5-7,65 (m, 2H), 7,75 (dd, 1H), 8,45 (s, 1H), 8,8 (s, 1H), 9,15 (bs, 2H), 11,86 (s, 1H); Espectro de masas: (M+H)^{+} 447,12.
El material de partida, (3-bromo-2-fluorofenil)carbamato de terc-butilo se preparó como sigue. Se añadió trietilamina (0,6 ml) a una disolución agitada de ácido 3-bromo-2-fluorobenzoico (438 mg, 2 mmol) en terc-butanol (10 ml). Después se añadió difenilfosforilazida (1 ml, 4,6 mmol) y se calentó la mezcla de reacción a reflujo durante una noche.
La disolución se evaporó a sequedad y se formó un azéotropo con tolueno. Después los residuos se purificaron por cromatografía instantánea en sílice eluyendo con acetato de etilo/i-hexano (10/90). Las fracciones que contenían el producto requerido se combinaron y evaporaron para dar (3-bromo-2-fluorofenil)carbamato de terc-butilo como un sólido blanco (330 mg); Espectro ^{1}H NMR: (CDCl_{3}) 1,5 (s, 9H), 6,4 (s, 1H), 7,1-7,25 (m, 1H), 7,7 (dd, 1H).
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Ejemplo 31
(2R)-1-[4-({4-[3-Bromo-2-fluoroanilino]-6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)piperidin-1-il]-1-oxopropan-2-ol
(Procedimiento (a))
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43 
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Se acopló hidrocloruro de N-(3-bromo-2-fluorofenil)-6-metoxi-7-(piperidin-4-iloxi)quinazolin-4-amina con D-ácido láctico usando un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 22 para dar el producto del título como un polvo blanco; Espectro ^{1}H NMR: (DMSO d_{6}) 1,2 (d, 3H), 1,45-1,8 (m, 2H), 1,9-2,15 (m, 2H), 3,1-3,55 (m, 2H + H_{2}O), 3,7-4,1 (m, 2H), 3,95 (s, 3H), 4,45 (pent, 1H), 4,8-5,0 (m, 2H), 7,22 (dd, 1H), 7,32 (s, 1H), 7,48-7,65 (m, 2H), 7,8 (s, 1H), 8,37 (s, 1H), 9,62 (s, 1H); Espectro de masas: (M+H)^{+} 521.
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Ejemplo 32
(2S)-1-[4-({4-[(4-Cloro-2-fluoroanilino]-6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)piperidin-1-il]-1-oxopropan-2-ol
(Procedimiento (a))
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44 
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Se acopló hidrocloruro de N-(4-cloro-2-fluorofenil)-6-metoxi-7-(piperidin-4-iloxi)quinazolin-4-amina con L-(+)-ácido láctico usando un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 22 para dar el producto del título como un polvo blanco; Espectro ^{1}H NMR: (DMSO d_{6}) 1,2 (d, 3H), 1,45-1,8 (m, 2H), 1,9-2,15 (m, 2H), 3,1-3,55 (m, 2H + H_{2}O), 3,7-4,1 (m, 2H), 3,93 (s, 3H), 4,44 (pent, 1H), 4,8-5,0 (m, 2H), 7,25-7,4 (m, 2H), 7,45-7,65 (m, 2H), 7,8 (s, 1H), 8,33 (s, 1H), 9,5 (s, 1H); Espectro de masas: (M+H)^{+} 475; punto de fusión 149ºC.
El material de partida, hidrocloruro de N-(4-cloro-2-fluorofenil)-6-metoxi-7-(piperidin-4-iloxi)quinazolin-4-amina, se preparó como sigue.
Se disolvió 4-[(4-cloro-2-fluorofenil)amino]-6-metoxiquinazolin-7-ol (5 g, 15,65 mmol, preparado como se describe en la solicitud de patente internacional WO 2001/077085), en DMA (200 ml). Se añadieron (4-metanosulfoniloxi)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (6,55 mg, 23,5 mmol) y fluoruro de cesio (7,09 mg, 46,95 mmol), y se calentó la mezcla hasta 60ºC con agitación. Se evaporó el disolvente, y el residuo se repartió entre agua (200 ml) y EtOAc (200 ml). Los extractos orgánicos se lavaron con agua (2x100 ml) y salmuera (100 ml), se secaron sobre MgSO_{4} y se evaporaron para dar 4-({4-[4-cloro-2-fluoroanilino]-6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (7,23 g, 91,9%); Espectro ^{1}H NMR: (DMSO-d_{6}): 1,4 (d, 9H), 1,5-1,7 (m, 2H), 1,8-2,1 (m, 2H), 3,1-3,3 (m, 2H), 3,65-3,85 (m, 2H), 3,91 (s, 3H), 4,75-4,9 (m, 1H), 7,3 (s, 1H), 7,32 (dd, 1H), 7,54 (dd, 1H), 7,57 (dd, 1H), 7,80 (s, 1H), 8,32 (s, 1H), 9,5 (s, 1H); Espectro de masas: (M+H)^{+} 503.
Se añadió una disolución de cloruro de hidrógeno 4M en dioxano (100 ml) a una disolución agitada de 4-({4-[4-cloro-2-fluoroanilino]-6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (7,23 g, 14,4 mmol) en acetonitrilo (100 ml). Se calentó la mezcla de reacción a 70ºC durante 1 hora, después se concentró a ½ volumen. El precipitado resultante se recogió por filtración, se lavó con acetonitrilo y se secó a vacío para dar hidrocloruro de N-(4-cloro-2-fluorofenil)-6-metoxi-7-(piperidin-4-iloxi)quinazolin-4-amina como un sólido blanco (4,42 g, 76,3%); Espectro ^{1}H NMR: (DMSO-d_{6}): 1,90-2,10 (m, 2H), 2,10-2,32 (m, 2H), 3,00-3,35 (m, 4H), 4,02 (s, 3H), 4,90 (m, 1H), 7,36-7,50 (m, 1H), 7,50-7,70 (m, 3H), 8,48 (s, 1H), 8,80 (s, 1H), 9,30 (bs, 2H), 11,90 (bs, 1H); Espectro de masas: (M+H)^{+} 403.
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Ejemplo 33
(2R)-1-[4-({4-[4-cloro-2-fluoroanilino]-6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)piperidin-1-il]-1-oxopropan-2-ol
(Procedimiento a)
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45 
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Se acopló hidrocloruro de N-(4-cloro-2-fluorofenil)-6-metoxi-7-(piperidin-4-iloxi)quinazolin-4-amina con D-ácido láctico usando un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 22 para dar el producto del título como un polvo blanco; Espectro ^{1}H NMR: (DMSO d_{6}) 1,2 (d, 3H), 1,45-1,8 (m, 2H), 1,9-2,15 (m, 2H), 3,1-3,55 (m, 2H + H_{2}O), 3,7-4,1 (m, 2H), 3,93 (s, 3H), 4,43 (pent, 1H), 4,80-4,98 (m, 2H), 7,25-7,4 (m, 2H), 7,45-7,65 (m, 2H), 7,8 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 9,5 (s, 1H); Espectro de masas: (M+H)^{+} 475; punto de fusión 118ºC.
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Ejemplo 34
N-(3-cloro-2-fluorofenil)-6-metoxi-7-{[1-(1-metil-L-prolil)piperidin-4-il]oxi}quinazolin-4-amina
(Procedimiento a)
46
Se acopló hidrocloruro de N-(3-cloro-2-fluorofenil)-6-metoxi-7-(piperidin-4-iloxi)quinazolin-4-amina con N-metil-L-prolina usando un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 2 para dar el producto del título como un polvo blanco; Espectro ^{1}H NMR: (DMSO d_{6}) 1,4-1,9 (m, 5H), 1,9-2,20 (m, 7H), 2,9-3,05 (m, 1H), 3,05-3,25 (m, 2H), 3,25-3,65 (m, 1H + H_{2}O), 3,75-4,2 (m, 2H), 3,95 (s, 3H), 4,75-5,0 (m, 1H), 7,2-7,4 (m, 2H), 7,4-7,6 (m, 2H), 7,8 (s, 1H), 8,37 (s, 1H), 9,65 (s, 1H); Espectro de masas: (M+H)^{+} 514; punto de fusión 193ºC.
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Ejemplo 35
(2S)-1-[4-({4-[3-cloro-2-fluoroanilino]-6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)piperidin-1-il]-1-oxopropan-2-ol
(Procedimiento (b))
47
Se agitó N-(3-cloro-2-fluorofenil)-6-metoxi-7-(piperidin-4-iloxi)quinazolin-4-amina (500 mg, 1,05 mmol) y 4-dimetilaminopiridina (128 mg, 1,05 mmol) en acetonitrilo (2,5 ml) y se añadió diisopropiletilamina (0,366 ml, 2,10 mmol). Se enfrió la mezcla hasta 0ºC y se añadió gota a gota una disolución de (S)-(-)-cloruro de 2-acetoxipropionilo (0,166 ml, 1,31 mmol) en acetonitrilo (0,5 ml). Después se agitó la mezcla de reacción a esta temperatura durante 0,5 horas. Se añadieron agua (1,0 ml) e hidróxido de potasio (0,641 ml de una disolución en agua al 49% p/p) y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante una noche. Se separaron las capas y la capa orgánica se diluyó con acetato de etilo (2,5 ml). Se añadió agua, seguido de ácido acético glacial (0,210 ml). La mezcla se agitó y se repartió. Los extractos orgánicos se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron a presión reducida para dar el producto del título (215 mg, 43%) como un sólido blanco; Espectro ^{1}H NMR: (DMSOd_{6}) 1,19 (d, 3H), 1,48-1,75 (m, 2H), 1,94-2,13 (m, 2H), 3,21-3,53 (m, 2H), 3,93 (s, 3H), 3,78-4,06 (m, 2H), 4,40-4,52 (m, 1H), 4,83-4,99 (m, 2H), 7,28 (dd, 1H), 7,33 (s, 1H), 7,42-7,55 (m, 2H), 7,81 (s, 1H), 8,36 (s, 1H), 9,62 (s, 1H); Espectro de masas: (M+H)^{+} 475.
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Ejemplo 36
N-(3-Cloro-2-fluorofenil)-6-metoxi-7-{[1-(3-metoxipropanoil)piperidin-4-il]oxi}quinazolin-4-amina
(Procedimiento (b))
48
Se acopló N-(3-cloro-2-fluorofenil)-6-metoxi-7-(piperidin-4-iloxi)quinazolin-4-amina con cloruro de 3-metoxipropionilo usando un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 35, excepto que después de la adición del agua y el hidróxido de potasio al completarse la reacción de acoplamiento, se separaron las capas directamente y el producto se extrajo y aisló como se describe en el Ejemplo 35 para dar el producto del título; Espectro ^{1}H NMR: (DMSOd_{6}) 1,59 (m, 1H); 1,69 (m, 1H); 2,04 (m, 2H); 2,61 (t, 2H), 3,21 (s, 3H); 3,26 (m, 1H); 3,41 (m, 1H); 3,57 (t, 2H), 3,77 (m, 1H); 3,95 (m, 4H); 4,90 (m, 1H); 7,29 (m, 1H), 7,35 (s, 1H); 7,48 (m, 1H), 7,53 (m, 1H); 7,83 (s, 1H); 8,39 (s, 1H); 9,63 (s, 1H). Espectro de masas: (M+H)^{+} 489.
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Ejemplo 37
Composiciones farmacéuticas
Lo que sigue ilustra formas farmacéuticas de dosificación representativas de la invención definida en la presente memoria (estando el ingrediente activo designado como "Compuesto X") que se pueden preparar para uso terapéutico o profiláctico en seres humanos:
105
106
Las composiciones anteriores se pueden preparar por procedimientos convencionales bien conocidos en la técnica farmacéutica. Por ejemplo, el Comprimido I se puede preparar mezclando entre sí los componentes y comprimiendo la mezcla para formar un comprimido.

Claims (42)

1. Un derivado de quinazolina de la Fórmula I:
49
en la que:
R^{1} se selecciona entre hidrógeno, hidroxi, alcoxi(1-4C), hidroxi-(2-4C)alcoxi, alcoxi(1-3C)-alcoxi(2-4C) o de un grupo de la fórmula:
Q^{2}-X^{3}-
en la que X^{3} es O, y Q^{2} es azetidin-1-il-alquilo(2-4C), pirrolidin-1-il-alquilo(2-4C), piperidino-alquilo(2-4C), piperazino-alquilo(2-4C) o morfolino-alquilo(2-4C),
y en donde cualquier grupo heterociclilo dentro de un sustituyente en R^{1} lleva opcionalmente 1, 2 ó 3 sustituyentes, que pueden ser los mismos o diferentes, seleccionados entre halógeno, hidroxi, amino, alquilo(1-4C), alcoxi(1-4C), alquil(1-4C)sulfonilo, alquil(1-4C)amino, di-[alquil(1-4C)]amino, y alcanoílo(2-4C),
y en la que cualquier grupo heterociclilo dentro de un sustituyente en R^{1} lleva opcionalmente 1 sustituyente oxo;
b es 1, 2 ó 3;
cada R^{2}, que puede ser el mismo o diferente, se selecciona entre fluoro, cloro, bromo, alquilo(1-4C), alquenilo(2-4C) y alquinilo(2-4C);
Q^{1} es piperidinilo;
a es 0, 1, 2, 3 ó 4;
cada W, que puede ser el mismo o diferente, se selecciona entre halógeno, trifluorometilo, ciano, nitro, hidroxi, oxo, amino, formilo, mercapto, alquilo(1-6C), alcoxi(1-6C), alquil(1-6C)tio, alquil(1-6C)sulfinilo, alquil(1-6C)sulfonilo, alquil(1-6C)amino, di-[alquil(1-6C)]amino, alcanoílo(2-6C), alcanoil(2-6C)oxi y de un grupo de la fórmula:
-X^{8}-R^{10}
en la que X^{8} es un enlace directo o se selecciona entre O, CO, SO_{2} y N(R^{11}), en donde R^{11} es hidrógeno o alquilo(1-6C), y R^{10} es halógeno-alquilo(1-6C), hidroxi-alquilo(1-6C), alcoxi(1-6C)-alquilo(1-6C), ciano-alquilo(1-6C), amino-alquilo(1-6C), N-alquil(1-6C)amino-alquilo(1-6C) ó N,N-di-[alquil(1-6C)]amino-alquilo(1-6C);
X^{1} se selecciona entre CO y SO_{2};
X^{2} es un grupo de la fórmula:
-(CR^{12}R^{13})_{p}-(Q^{5})_{m}-(CR^{14}R^{15})_{q}-
en la que m es 0 ó 1, p es 0, 1, 2, 3 ó 4 y q es 0, 1, 2, 3 ó 4,
cada uno de R^{12}, R^{13}, R^{14} y R^{15}, que pueden ser los mismos o diferentes, se selecciona entre hidrógeno, alquilo(1-6C), amino, alquil(1-6C)amino y di-[alquil(1-6C)]amino, y Q^{5} se selecciona entre cicloalquileno(3-7C) y cicloalquenileno(3-7C),
y en donde cualquier grupo CH_{2} ó CH_{3} dentro de un grupo X^{2}, lleva opcionalmente en cada dicho grupo CH_{2} ó CH_{3} uno o más sustituyentes halógeno o alquilo(1-6C)o un sustituyente seleccionado entre hidroxi, ciano, amino, alcoxi(1-6C), alquil(1-6C)amino y di-[alquil(1-6C)]amino;
Z se selecciona entre hidroxi, amino, alquil(1-6C)amino, di-[alquil(1-6C)]amino, alcoxi(1-6C), alquil(1-6C)sulfonilo, alcano(1-6C)sulfonilamino y N-alquil(1-6C)-alcano(1-6C)sulfonilamino y un grupo de la fórmula:
Q^{6}-X^{9}-
en la que X^{9} es un enlace directo o se selecciona entre O, N(R^{16}), SO_{2} y SO_{2}N(R^{16}), en donde R^{16} es hidrógeno o alquilo(1-6C), y Q^{6} es cicloalquilo(3-7C), cicloalquil(3-7C)-alquilo(1-4C), cicloalquenilo(3-7C), cicloalquenil(3-7C)-alquilo(1-4C), heterociclilo o heterociclil-alquilo(1-4C);
a condición de que cuando X^{9} es un enlace directo, Q^{6} es heterociclilo,
y a condición de que cuando m, p y q son todos 0, entonces Z es heterociclilo,
y en la que los átomos de carbono adyacentes en cualquier cadena de alquileno(2-6C) dentro de un sustituyente Z están opcionalmente separados por la inserción en la cadena de un grupo seleccionado entre O, S, SO, SO_{2}, N(R^{17}), CO, -C=C- y -C\equivC-, en donde R^{17} es hidrógeno o alquilo(1-6C),
y en la que cualquier grupo CH_{2} ó CH_{3} dentro de cualquier grupo Z, distinto a un grupo CH_{2} dentro de un anillo heterociclilo, lleva opcionalmente en cada dicho grupo CH_{2} ó CH_{3} uno o más sustituyentes halógeno o alquilo(1-6C) o un sustituyente seleccionado entre hidroxi, ciano, amino, carboxi, carbamoilo, sulfamoilo, alquenilo(2-6C), alquinilo(2-6C), alcoxi(1-6C), alquil(1-6C)tio, alquil(1-6C)sulfinilo, alquil(1-6C)sulfonilo, alquil(1-6C)amino, di-[alquil(1-6C)]amino, N-alquilcarbamoilo(1-6C), N,N-di-[alquil(1-6C)]carbamoilo, alcanoílo(2-6C), alcanoil(2-6C)oxi, alcanoil(2-6C)amino, N-alquil(1-6C)-alcanoil(2-6C)amino, N-alquilsulfamoilo(1-6C), N,N-di-[alquil(1-6C)]sulfamoilo, alcano(1-6C)sulfonilamino y N-alquil(1-6C)-alcano(1-6C)sulfonilamino,
y en la que cualquier grupo heterociclilo dentro de un sustituyente Z lleva opcionalmente uno o más sustituyentes que pueden ser los mismos o diferentes, seleccionados entre halógeno, trifluorometilo, ciano, nitro, hidroxi, amino, formilo, mercapto, alquilo(1-6C), alquenilo(2-6C), alquinilo(2-6C), alcoxi(1-6C), alquil(1-6C)tio, alquil(1-6C)sulfinilo, alquil(1-6C)sulfonilo, alquil(1-6C)amino, di-[alquil(1-6C)]amino, alcanoílo(2-6C), alcanoil(2-6C)oxi y de un grupo de la fórmula:
-X^{10}-R^{18}
en la que X^{10} es un enlace directo o se selecciona entre O, CO, SO_{2} y N(R^{19}), en donde R^{19} es hidrógeno o alquilo(1-4C), y R^{18} es halógeno-alquilo(1-4C), hidroxi-alquilo(1-4C), alcoxi(1-4C)-alquilo(1-4C), ciano-alquilo(1-4C), amino-alquilo(1-4C), N-alquil(1-4C)amino-alquilo(1-4C) y N,N-di-[alquil(1-4C)]amino-alquilo(1-4C); a condición de
que:
cuando el grupo 4-anilino en la Fórmula I es 4-bromo-2-fluoroanilino ó 4-cloro-2-fluoroanilino y R^{1} es hidrógeno o alcoxi(1-3C), entonces a es 0 y Z se selecciona entre hidroxi, amino, alquil(1-6C)amino, di-[alquil(1-6C)]amino, alcoxi(1-6C), alquil(1-6C)sulfonilo, alcano(1-6C)sulfonilamino, N-alquil(1-6C)-alcano(1-6C)sulfonilamino, y un grupo de la fórmula Q^{6}-X^{9}-;
o una sal farmacéuticamente aceptable, o un éster farmacéuticamente aceptable del mismo.
2. Un derivado de quinazolina de la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable, o un éster farmacéuticamente aceptable del mismo, según la reivindicación 1, en el que R^{1} se selecciona entre alcoxi(1-4C), hidroxi-alcoxi(2-4C) y alcoxi(1-3C)-alcoxi(2-3C).
3. Un derivado de quinazolina de la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable, o un éster farmacéuticamente aceptable del mismo, según la reivindicación 1, en el que R^{1} es alcoxi(1-3C).
4. Un derivado de quinazolina de la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable, o un éster farmacéuticamente aceptable del mismo, según la reivindicación 1, en el que R^{1} es metoxi.
5. Un derivado de quinazolina de la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable, o un éster farmacéuticamente aceptable del mismo, según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que:
b es 1 ó 2, cada R^{2}, que puede ser el mismo o diferente, es fluoro, cloro o bromo, y en donde un R^{2} está en la posición meta (3) y el otro R^{2} está en la posición orto (2) o para (4) en el grupo anilino en la Fórmula I.
6. Un derivado de quinazolina de la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable, o un éster farmacéuticamente aceptable del mismo, según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que el grupo anilino en la posición 4 del anillo de quinazolina en la Fórmula I se selecciona entre 3-cloro-4-fluoroanilino, 3-bromo-2-fluoroanilino, 3-cloro-2-fluoroanilino, 2-fluoro-5-cloroanilino, 3-bromoanilino y 3-etinilanilino.
7. Un derivado de quinazolina de la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable, o un éster farmacéuticamente aceptable del mismo, según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que el grupo anilino en la posición 4 del anillo de quinazolina en la Fórmula I se selecciona entre 3-cloro-2-bromoanilino, 3-cloro-2-fluoroanilino, 3-etinilanilino y 3-bromoanilino.
8. Un derivado de quinazolina de la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable, o un éster farmacéuticamente aceptable del mismo, según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que:
X^{2} es un grupo de la fórmula -(CR^{12}R^{13})_{q}-(CR^{12aa}R^{13aa})-, en la que
q es 1,2 ó 3;
cada uno de R^{12}, R^{13} y R^{13aa}, que pueden ser los mismos o diferentes, se selecciona entre hidrógeno y alquilo (1-6C),
R^{12aa} se selecciona entre amino, alquil(1-6C)amino y di-[alquil(1-6C)]amino,
y en donde cualquier grupo CH_{2} ó CH_{3} dentro de un grupo X^{2}, lleva opcionalmente en cada dicho grupo CH_{2} ó CH_{3} uno o más sustituyentes halógeno,
y en donde cualquier grupo CH_{2} que está unido a 2 átomos de carbono o cualquier grupo CH_{3} que está unido a un átomo de carbono dentro de un sustituyente X^{2} lleva opcionalmente en cada dicho grupo CH_{2} ó CH_{3} un sustituyente seleccionado entre hidroxi, amino, alcoxi(1-6C), alquil(1-6C)amino y di-[alquil(1-6C)amino.
9. Un derivado de quinazolina de la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable, o un éster farmacéuticamente aceptable del mismo, según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que:
X^{2} es un grupo de la fórmula -(CR^{12}R^{13})_{q}-, en la que
q es 1, 2, 3 ó 4,
cada uno de R^{12} y R^{13}, que pueden ser los mismos o diferentes, se selecciona entre hidrógeno y alquilo(1-6C), a condición de que al menos uno de los grupos R^{12} ó R^{13} en X^{2} sea alquilo(1-6C),
y en donde cualquier grupo CH_{2} ó CH_{3} dentro de un grupo X^{2}, lleva opcionalmente en cada dicho grupo CH_{2} ó CH_{3} uno o más sustituyentes halógeno,
y en donde cualquier grupo CH_{2} que está unido a 2 átomos de carbono o cualquier grupo CH_{3} que está unido a un átomo de carbono dentro de un sustituyente X^{2} lleva opcionalmente en cada dicho grupo CH_{2} ó CH_{3} un sustituyente seleccionado entre hidroxi y alcoxi(1-6C).
10. Un derivado de quinazolina de la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable, o un éster farmacéuticamente aceptable del mismo, según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que:
X^{2} se selecciona de un grupo de la fórmula -CH_{2}-, -CH_{2}CH_{2}-, -(CHR^{12a})-, -(CHR^{12a}CH_{2})-, -(C(R^{12a})_{2}CH_{2})-, -(CH_{2}C(R^{12a})_{2})- y -(CH_{2}CHR^{12a})-,
en las que cada R^{12a}, que puede ser el mismo o diferente, es alquilo(1-4C).
11. Un derivado de quinazolina de la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable, o un éster farmacéuticamente aceptable del mismo, según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes
en el que:
Z se selecciona entre hidroxi, amino, alquil(1-6C)amino, di-[alquil(1-6C)]amino, alcoxi(1-6C), hidroxi-alcoxi(2-6C), alcoxi(1-4C)-alcoxi(2-6C) y un grupo de la fórmula:
Q^{6}-X^{9}-
en la que X^{9} es un enlace directo y Q^{6} es heterociclilo,
y a condición de que cuando m, p y q son todos 0, entonces Z es heterociclilo enlazado a X^{1} por un átomo de carbono del anillo,
y en donde cualquier grupo heterociclilo en Z se selecciona entre azetidinilo, tetrahidrofuranilo, 1,3-dioxolanilo, tetrahidropiranilo, 1,4-dioxanilo, oxepanilo, pirrolidinilo, morfolinilo, piperidinilo, homopiperidinilo, piperazinilo y homopiperazinilo,
y en donde cualquier grupo CH_{2} ó CH_{3} dentro de un grupo Z, distinto a un grupo CH_{2} dentro de una anillo heterociclilo, lleva opcionalmente en cada dicho grupo CH_{2} ó CH_{3} uno o más sustituyentes halógeno o alquilo(1-4C) o un sustituyente seleccionado entre hidroxi y alcoxi(1-4C),
y en donde cualquier grupo heterociclilo dentro de un sustituyente Z lleva opcionalmente uno o más sustituyentes que pueden ser los mismos o diferentes, seleccionados entre halógeno, trifluorometilo, ciano, nitro, hidroxi, amino, formilo, alquilo(1-4C), alcoxi(1-4C), alquil(1-4C)sulfonilo, alquil(1-4C)amino, di-[alquil(1-4C)]amino y alcanoílo(2-4C).
12. Un derivado de quinazolina de la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable, o un éster farmacéuticamente aceptable del mismo, según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que:
Z es hidroxi o alcoxi(1-4C); y
la suma de m+p+q es al menos 1.
13. Un derivado de quinazolina de la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable, o un éster farmacéuticamente aceptable del mismo, según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que:
X^{2} se selecciona de un grupo de la fórmula -CH_{2}-, -CH_{2}CH_{2}-, -(CHR^{12a})-, -(CHR^{12a}CH_{2})-, -(C(R^{12a})_{2}CH_{2})-, -(CH_{2}C(R^{12a})_{2})- y -(CH_{2}CHR^{12a})-,
en las que cada R^{12a}, que puede ser el mismo o diferente, es alquilo(1-4C), y
Z es hidroxi o alcoxi(1-4C).
14. Un derivado de quinazolina de la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable, o un éster farmacéuticamente aceptable del mismo, según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que:
Q^{1} es piperidin-4-ilo;
a es 0 ó 1; y
W se selecciona entre halógeno, hidroxi, alquilo(1-3C) y alcoxi(1-3C).
15. Un derivado de quinazolina de la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable, o un éster farmacéuticamente aceptable del mismo, según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que X^{1} es CO.
16. Un derivado de quinazolina de la Fórmula I según la reivindicación 1, de la Fórmula Ib:
50
en la que:
R^{1} se selecciona entre hidrógeno y alcoxi(1-3C);
R^{2b} es bromo o cloro;
a es 0, 1 ó 2;
cada W, que puede ser el mismo o diferente, se selecciona entre hidroxi, halógeno, alquilo(1-4C) y alcoxi(1-4C);
X^{2} se selecciona de un grupo de la fórmula -CH_{2}-, -CH_{2}CH_{2}-, -CH_{2}CH_{2}CH_{2}-, -(CR^{12}R^{13})-, -(CR^{12}R^{13}CH_{2})- y -(CH_{2}CR^{12}R^{13})-
en las que cada uno de R^{12} y R^{13}, que pueden ser los mismos o diferentes, se selecciona entre hidrógeno y alquilo(1-4C);
Z se selecciona entre hidroxi, amino, alquil(1-6C)amino, hidroxi-alquil(2-6C)amino, alcoxi(1-4C)-alquil(2-6C)amino, di-[alquil(1-6C)]amino, N-[hidroxi-alquil(2-6C)]-N-alquil(1-6C)amino, N-[alcoxi(1-4C)-alquil(2-6C)]-N-alquil(1-6C) amino, di-[hidroxi-alquil(2-6C)]-amino, di-[alcoxi(1-4C)-alquil(2-6C)]amino, N-[alcoxi(1-4C)-alquil(2-6C)]-N-[hidroxi-alquil(2-6C)]-amino, alcoxi(1-6C), hidroxi-alcoxi(2-6C), alcoxi(1-4C)-alcoxi(2-6C), azetidin-1-ilo, pirrolidin-1-ilo, piperidino, piperazin-1-ilo, morfolino, homopiperidin-1-ilo, homopiperazin-1-ilo, tetrahidrofuran-2-ilo, tetrahidrofuran-3-ilo, 1,3-dioxolanilo, tetrahidropiranilo y 1,4-dioxanilo; o
el grupo Z-X^{2} es un heterociclilo seleccionado entre tetrahidrofuranilo, 1,3-dioxolanilo, tetrahidropiranilo, 1,4-dioxanilo, oxepanilo, pirrolidinilo, morfolinilo, piperidinilo, homopiperidinilo, piperazinilo y homopiperazinilo, heterociclilo que representado por Z-X^{2} está enlazado al grupo carbonilo en la Fórmula Ib, por un carbono del anillo,
y en donde cualquier grupo heterociclilo dentro de Z-X^{2} lleva opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes, que pueden ser los mismos o diferentes, seleccionados entre fluoro, cloro, hidroxi, alquilo(1-4C), alcoxi(1-4C) y alcanoílo(2-4C);
o una sal farmacéuticamente aceptable, o un éster farmacéuticamente aceptable del mismo.
17. Un derivado de quinazolina de la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable, o un éster farmacéuticamente aceptable del mismo, según la reivindicación 16, en el que a es 0.
18. Un derivado de quinazolina de la Fórmula I según la reivindicación 1, de la Fórmula Ic:
51
en la que:
R^{1a} se selecciona entre alcoxi(1-3C), hidroxi-alcoxi(2-3C) y alcoxi(1-3C)-alcoxi(2-3C);
X^{2a} se selecciona de un grupo de la fórmula -(CRR^{12a})- y -(CH_{2}CHR^{12b})-,
en las que R^{12a} es alquilo(1-4C), y R^{12b} se selecciona entre amino, alquil(1-4C)amino y di-[alquil(1-4C)]-amino;
Z^{1} se selecciona entre hidroxi, alcoxi(1-4C), hidroxi-alcoxi(2-4C) y alcoxi(1-4C)-alcoxi(2-4C),
o el grupo Z^{1}X^{2a} es un heterociclilo seleccionado entre tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, pirrolidinilo, y piperidinilo, en donde Z^{1}-X^{2a} está enlazado al grupo carbonilo por un átomo de carbono del anillo,
y en donde cualquier grupo heterociclilo dentro de Z^{1} lleva opcionalmente uno o dos sustituyentes, que pueden ser los mismos o diferentes, seleccionados entre fluoro, cloro, hidroxi, alquilo(1-4C), alcoxi(1-4C) y alcanoílo(2-4C);
o una sal farmacéuticamente aceptable, o un éster farmacéuticamente aceptable del mismo.
19. Un derivado de quinazolina de la Fórmula I según la reivindicación 18, en el que Z^{1} es hidroxi o metoxi.
20. Un derivado de quinazolina de la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable, o un éster farmacéuticamente aceptable del mismo, según la reivindicación 1, en el que:
el grupo 4-anilino en el anillo de quinazolina de la Fórmula I se selecciona entre 3-cloro-4-fluoroanilino, 3-bromo-2-fluoroanilino, 3-cloro-2-fluoroanilino, 3-bromoanilino y 3-etinilanilino;
R^{1} se selecciona entre alcoxi(1-4C), hidroxi-alcoxi(2-4C), alcoxi(1-3C)-alcoxi(2-4C) o de un grupo de la fórmula:
Q^{2}-X^{3}-
en la que X^{3} es O, y Q^{2} es azetidin-1-il-alquilo(2-4C), pirrolidin-1-il-alquilo(2-4C), piperidino-alquilo(2-4C), piperazino-alquilo(2-4C) o morfolino-alquilo(2-4C),
y en la que cualquier grupo heterociclilo dentro de un sustituyente en R^{1} lleva opcionalmente 1, 2 ó 3 sustituyentes, que pueden ser los mismos o diferentes, seleccionados entre halógeno, hidroxi, amino, alquilo(1-4C), alcoxi(1-4C), alquil(1-4C)amino y di-[alquil(1-4C)]amino;
Z es hidroxi o alcoxi(1-4C);
Q^{1} es piperidin-4-ilo;
a es 0 ó 1;
cada W, que puede ser el mismo o diferente, se selecciona entre hidroxi, alquilo(1-3C) y alcoxi(1-3C);
X^{1} es CO;
X^{2} se selecciona de un grupo de la fórmula -(CHR^{12a})- y -(CH_{2}CHR^{12b})-,
en las que R^{12a} es alquilo(1-4C),
y en la que R^{12b} se selecciona entre amino, alquil(1-4C)amino y di-[alquil(1-4C)]-amino.
21. Un derivado de quinazolina de la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable, o un éster farmacéuticamente aceptable del mismo, según la reivindicación 1, de la Fórmula Id:
\vskip1.000000\baselineskip
52
en la que:
R^{1b} es alcoxi(1-4C),
X^{2b} se selecciona de un grupo de la fórmula -CH_{2}-, -CH_{2}CH_{2}-, -(CHR^{12})-, -(CHR^{12}CH_{2})- y -(CH_{2}CHR^{12})-
en las que R^{12} se selecciona entre alquilo(1-3C), hidroxi-alquilo(1-3C) y alcoxi(1-3C)-alquilo(1-3C); y
Z^{2} se selecciona entre hidroxi, alcoxi(1-3C), hidroxi-alcoxi(2-3C), alcoxi(1-3C)-alcoxi(2-3C), tetrahidrofuran-2-ilo, tetrahidrofuran-3-ilo, 1,3-dioxolanilo, tetrahidropiranilo y 1,4-dioxanilo;
y en donde cualquier grupo heterociclilo dentro de Z^{2}-X^{2b} lleva opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes, que pueden ser los mismos o diferentes, seleccionados entre fluoro, cloro, hidroxi, alquilo(1-3C), alcoxi(1-3C) y alcanoílo(2-3C);
o una sal farmacéuticamente aceptable, o un éster farmacéuticamente aceptable del mismo.
22. Un derivado de quinazolina según la reivindicación 21, o una sal farmacéuticamente aceptable, o un éster farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que Z^{2} es hidroxi.
23. Un derivado de quinazolina según la reivindicación 21, o una sal farmacéuticamente aceptable, o un éster farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que Z^{2} es hidroxi y R^{12} es alquilo(1-3C);
24. Un derivado de quinazolina según la reivindicación 21, o una sal farmacéuticamente aceptable, o un éster farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que:
R^{1b} es alcoxi(1-3C), y
el grupo Z^{2}-X^{2b}- se selecciona entre hidroximetilo, metoximetilo, (S)-1-hidroxietilo, (R)-1-hidroxietilo, (S)-1-metoxietilo, (R)-1-metoxietilo.
25. Un derivado de quinazolina según la reivindicación 21, o una sal farmacéuticamente aceptable, o un éster farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que:
R^{1b} es metoxi; y
el grupo Z^{2}-X^{2b}- es 1-hidroxietilo.
26. Un derivado de quinazolina de la Fórmula I según la reivindicación 1, seleccionado entre:
N-(3-cloro-2-fluorofenil)-7-({1-[(dimetilamino)acetil]piperidin-4-il}oxi)-6-metoxiquinazolin-4-amina;
N-(3-cloro-2-fluorofenil)-6-metoxi-7-({1-[(2-metoxietoxi)acetil]piperidin-4-il}oxi)quinazolin-4-amina;
N-(3-cloro-2-fluorofenil)-6-metoxi-7-{[1-(metoxiacetil)piperidin-4-il]oxi}quinazolin-4-amina;
2-[4-({4-[3-cloro-2-fluoroanilino]-6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)piperidin-1-il]-2-oxoetanol;
N-(3-cloro-2-fluorofenil)-7-{[1-(etoxiacetil)piperidin-4-il]oxi}-6-metoxiquinazolin-4-amina;
N-(3-cloro-2-fluorofenil)-6-metoxi-7-{[1-(3-metoxipropanoil)piperidin-4-il]oxiquinazolin-4-amina;
3-[4-({4-[3-cloro-2-fluoroanilino]-6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)piperidin-1-il]-3-oxopropan-1-ol;
(2S)-1-[4-({4-[3-cloro-2-fluoroanilino]-6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)piperidin-1-il]-1-oxopropan-2-ol;
(2S,3S)-1-[4-({4-[3-cloro-2-fluoroanilino]-6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)piperidin-1-il]-3-metil-1-oxopentan-2-ol;
4-[4-({4-[3-cloro-2-fluoroanilino]-6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)piperidin-1-il]-2-metil-4-oxobutan-2-ol;
N-(3-cloro-2-fluorofenil)-6-metoxi-7-{[1-(tetrahidrofuran-2-ilcarbonil)piperidin-4-il]oxi}quinazolin-4-amina;
3-[4-({4-[3-cloro-2-fluoroanilino]-6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)piperidin-1-il]-2,2-dimetil-3-oxopropan-1-ol;
(3R,5S)-1-acetil-5-{[4-({4-[3-cloro-2-fluoroanilino]-6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)piperidin-1-il]carbonil}pirrolidin-3-ol; y
N-(3-cloro-2-fluorofenil)-6-metoxi-7-({1-[(4-metilpiperazin-1-il)acetil]piperidin-4-il}oxi)quinazolin-4-amina;
o una sal farmacéuticamente aceptable, o un éster farmacéuticamente aceptable del mismo.
27. Un derivado de quinazolina de la Fórmula I seleccionado entre:
N-(3-cloro-2-fluorofenil)-6-metoxi-7-{[1-(metoxiacetil)piperidin-4-il]oxi}quinazolin-4-amina;
2-[4-({4-[3-cloro-2-fluoroanilino]-6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)piperidin-1-il]-2-oxoetanol;
N-(3-cloro-2-fluorofenil)-7-{[1-(etoxiacetil)piperidin-4-il]oxi}-6-metoxiquinazolin-4-amina;
(2S)-1-[4-({4-[3-cloro-2-fluoroanilino]-6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)piperidin-1-il]-1-oxopropan-2-ol;
3-[4-({4-[3-cloro-2-fluoroanilino]-6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)piperidin-1-il]-2,2-dimetil-3-oxopropan-1-ol;
(2S)-1-[4-({4-[3-cloro-2-fluoroanilino]-6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)piperidin-1-il]-3,3-dimetil-1-oxobutan-2-ol;
N-(3-cloro-2-fluorofenil)-6-metoxi-7-[1-(1-metil-L-prolil)piperidin-4-il]oxi}quinazolin-4-amina;
N-(3-cloro-2-fluorofenil)-6-metoxi-7-({1-[(2S)-tetrahidrofuran-2-ilcarbonil]piperidin-4-il}oxi)quinazolin-4-amina;
(2R)-1-[4-({4-[3-cloro-2-fluoroanilino]-6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)piperidin-1-il]-1-oxopropan-2-ol;
N-(3-cloro-2-fluorofenil)-6-metoxi-7-({1-[(2S)-2-metoxipropanoil]piperidin-4-il}oxi)quinazolin-4-amina;
N-(3-cloro-2-fluorofenil)-6-metoxi-7-({1-[(2R)-2-metoxipropanoil]piperidin-4-il}oxi)quinazolin-4-amina;
(2R)-3-[4-({4-[3-cloro-2-fluoroanilino]-6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)piperidin-1-il]-2-(dimetilamino)-3-oxopropan-1-ol;
(2S)-1-4-({4-[(3-cloro-4-fluoroanilino]-6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)piperidin-1-il]-1-oxopropan-2-ol;
(2S)-1-[4-({4-[3-bromoanilino]-6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)piperidin-1-il]-1-oxopropan-2-ol;
(2S)-1-[4-({4-[3-cloro-2-fluoroanilino]-6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)piperidin-1-il]-1-oxopropan-2-ol;
(2R)-1-[4-({4-[3-bromo-2-fluoroanilino]-6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)piperidin-1-il]-1-oxopropan-2-ol; y
(2R)-1-[4-({4-[3-bromoanilino]-6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)piperidin-1-il]-1-oxopropan-2-ol;
o una sal farmacéuticamente aceptable, o un éster farmacéuticamente aceptable del mismo.
28. Un derivado de quinazolina de la Fórmula I según la reivindicación 1, que es 2-[4-({4-[3-cloro-2-fluoroanilino]-6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)piperidin-1-il]-2-oxoetanol, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
29. Un derivado de quinazolina de la Fórmula I según la reivindicación 1, que es (2S)-1-[4-({4-[3-cloro-2-fluoroanilino]-6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)piperidin-1-il]-1-oxopropan-2-ol, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
30. Un derivado de quinazolina de la Fórmula I según la reivindicación 1, que es (2S)-1-[4-({4-[3-bromo-2-fluoroanilino]-6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)piperidin-1-il]-1-oxopropan-2-ol, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
31. Un derivado de quinazolina de la Fórmula I según la reivindicación 1, que es (2R)-1-[4-({4-[3-bromo-2-fluoroanilino]-6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)piperidin-1-il]-1-oxopropan-2-ol, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
32. Un derivado de quinazolina de la Fórmula I según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 27, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
33. Una composición farmacéutica que comprende un derivado de quinazolina de la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable, o un éster farmacéuticamente aceptable del mismo, según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en asociación con un diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable.
34. Un derivado de quinazolina de la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable, o un éster farmacéuticamente aceptable del mismo, según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 31, para uso como medicamento.
35. Uso de un derivado de quinazolina de la Fórmula I, una sal farmacéuticamente aceptable, o un éster farmacéuticamente aceptable del mismo, como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 31, en la fabricación de un medicamento para el uso en la producción de un efecto antiproliferativo en un animal de sangre caliente tal como un ser humano.
36. Uso de un derivado de quinazolina de la Fórmula I, una sal farmacéuticamente aceptable, o un éster farmacéuticamente aceptable del mismo, como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 31, en la fabricación de un medicamento para el uso en la prevención o tratamiento de aquellos tumores que son sensibles a la inhibición de tirosina cinasas EGFR, que están implicadas en las etapas de transducción de señales que conducen a la proliferación de células tumorales.
37. Uso de un derivado de quinazolina de la Fórmula I, una sal farmacéuticamente aceptable, o un éster farmacéuticamente aceptable del mismo, como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 31, en la fabricación de un medicamento para el uso en la provisión de un efecto inhibitorio selectivo de tirosina cinasas EGFR en un animal de sangre caliente tal como un ser humano.
38. Uso de un derivado de quinazolina de la Fórmula I, una sal farmacéuticamente aceptable, o un éster farmacéuticamente aceptable del mismo, como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 31, en la fabricación de un medicamento para el uso en el tratamiento de un cáncer en un animal de sangre caliente tal como un ser humano.
39. Un procedimiento para la preparación de un derivado de quinazolina de la Fórmula I como se define en la reivindicación 1, que comprende:
Procedimiento (a)
Para la preparación de compuestos de la Fórmula I en los que X^{1} es CO, el acoplamiento de una quinazolina de la fórmula II o una sal de la misma:
53 
\vskip1.000000\baselineskip
en donde R^{1}, R^{2}, W, a, b y Q^{1} son como se definió en la reivindicación 1, excepto que cualquier grupo funcional está protegido si fuera necesario, con un ácido de la fórmula III, o un derivado reactivo del mismo:
IIIZ-X^{2}-COOH
en donde Z y X^{2} son como se define en la reivindicación 1, excepto que cualquier grupo funcional está protegido si fuera necesario; o
Procedimiento (b)
La reacción de una quinazolina de la fórmula II o una sal de la misma, como se define en relación al Procedimiento (a), con un compuesto de la fórmula IV:
IVZ-X^{2}-X^{1}-L^{1}
en la que L^{1} es un grupo desplazable y Z, X^{1} y X^{2} son como se define en la reivindicación 1, excepto que cualquier grupo funcional está protegido si fuera necesario; o
Procedimiento (c)
Para la preparación de aquellos derivados de quinazolina de la Fórmula I en los que Z está enlazado a X^{2} por nitrógeno, la reacción de un compuesto de la fórmula V:
54
en la que L^{2} es un grupo desplazable y R^{1}, R^{2}, W, X^{1}, X^{2}, a, b y Q^{1} son como se define en la reivindicación 1, excepto que cualquier grupo funcional está protegido si fuera necesario, con un compuesto de la fórmula ZH, en la que Z es como se definió anteriormente en la presente memoria, excepto que cualquier grupo funcional está protegido si fuera necesario; o
Procedimiento (d)
Para la preparación de aquellos derivados de quinazolina que llevan un grupo a mono- o di-alquil(1-6C)amino, la aminación reductiva del correspondiente derivado de quinazolina de la Fórmula I que contiene un grupo N-H usando formaldehído o un alcanol(2-6C)aldehído; o
\newpage
Procedimiento (e)
Para la producción de aquellos derivados de quinazolina de la Fórmula I en los que R^{1} es hidroxi, la escisión de un derivado de quinazolina de la Fórmula I en el que R^{1} es un grupo alcoxi(1-6C); o
Procedimiento (f)
Para la producción de aquellos derivados de quinazolina de la Fórmula I en los que R^{1} está enlazado al anillo de la quinazolina por un átomo de oxígeno, por acoplamiento de un compuesto de la Fórmula VI:
55
en la que R^{2}, W, X^{1}, X^{2}, Z, a, b son como se define en la reivindicación 1, excepto que cualquier grupo funcional está protegido si fuera necesario, con un compuesto de la fórmula R^{1} OH, en la que el grupo R^{1'}O es uno de los grupos enlazados por oxígeno como se definen para R^{1} en la reivindicación 1, excepto que cualquier grupo funcional está protegido si fuera necesario; y después de esto, si fuera necesario (en cualquier orden):
(i) convertir un derivado de quinazolina de la Fórmula I en otro derivado de quinazolina de la Fórmula I;
(ii) retirar cualquier grupo protector que esté presente por medios convencionales; y
(iii) formar una sal farmacéuticamente aceptable, o un éster farmacéuticamente aceptable del derivado de quinazolina de la Fórmula I.
40. Un derivado de quinazolina de la Fórmula II:
56
en la que:
R^{1} W, Q^{1} y a son como se define en la reivindicación 1; y
R^{2c} y R^{2d}, que pueden ser los mismos o diferentes, son halógeno;
o una sal del mismo.
41. Un producto farmacéutico que comprende un derivado de quinazolina de la Fórmula I como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 32 y un agente antitumoral adicional para el uso en el tratamiento conjunto del cáncer.
42. Un derivado de quinazolina de la Fórmula I como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 32 para el uso en el tratamiento de la psoriasis.
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