DE602004011924T2

DE602004011924T2 - Chinazoline derivate und ihre anwendung in der krebsbehandlung

Info

Publication number: DE602004011924T2
Application number: DE602004011924T
Authority: DE
Inventors: L. F. A. Hennequin; Alleyn Plowright
Original assignee: AstraZeneca AB
Current assignee: AstraZeneca AB
Priority date: 2003-04-30
Filing date: 2004-04-27
Publication date: 2009-01-08
Anticipated expiration: 2024-04-28
Also published as: EP1622620B1; DE602004011924D1; WO2004096226A1; HK1087613A1; US20060211714A1; ATE386530T1; JP2006525296A; JP4673839B2; ES2300767T3; US7659279B2; GB0309850D0; EP1622620A1

Description

Die Erfindung betrifft bestimmte neue Chinazolinderivate oder pharmazeutisch annehmbare Salze davon, die Antitumorwirkung aufweisen und demgemäß zur Verwendung bei der Behandlung des menschlichen oder tierischen Körpers geeignet sind. Die Erfindung betrifft auch Verfahren zur Herstellung der Chinazolinderivate, diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen und ihre Verwendung bei therapeutischen Methoden, beispielsweise bei der Herstellung von Arzneimitteln zur Verwendung bei der Prävention oder Behandlung einer Erkrankung mit einem soliden Tumor bei einem Warmblüter wie dem Menschen.
Bei vielen der derzeitigen Behandlungsschemata für Erkrankungen, die aus der abnormalen Regulierung der Zellproliferation resultieren, wie Psoriasis und Krebs, kommen Verbindungen zum Einsatz, die die DNA-Synthese und die Zellproliferation inhibieren. Bisher sind bei derartigen Behandlungen verwendete Verbindungen zwar generell zelltoxisch, jedoch kann sich ihre verstärkte Wirkung auf schnellteilende Zellen wie Tumorzellen als vorteilhaft erweisen. Zur Zeit werden alternative Ansätze für diese zytotoxischen Antitumormittel entwickelt, beispielsweise selektive Inhibitoren von Signalpfaden von Zellen. Diese Arten von Inhibitoren haben wohl das Potential, eine erhöhte Wirkselektivität gegen Tumorzellen aufzuweisen, und verringern daher wohl die Wahrscheinlichkeit unerwünschter Nebenwirkungen der Therapie.
Eukaryontische Zellen reagieren andauernd auf zahlreiche unterschiedliche extrazelluläre Signale, die die Kommunikation zwischen Zellen in einem Organismus ermöglichen. Diese Signale regulieren eine Vielzahl physikalischer Reaktionen in der Zelle einschließlich Proliferation, Differenzierung, Apoptose und Motilität.
Die extrazellulären Signale haben die Form einer breiten Palette löslicher Faktoren, u. a. Wachstumsfaktoren sowie parakrine und endokrine Faktoren. Durch Bindung an spezifische Transmembranrezeptoren integrieren diese Liganden das extrazelluläre Signal in die intrazellulären Signalpfade, wodurch das Signal über die Plasmamembran hinweg übertragen wird und die einzelne Zelle auf ihre extrazellulären Signale reagieren kann. Viele dieser Signalübertragungsprozesse bedienen sich des reversiblen Prozesses der Phosphorylierung von Proteinen, die an der Förderung dieser diversen Zellreaktionen beteiligt sind. Der Phosphorylierungsstatus von Zielproteinen wird durch spezifische Kinasen und Phosphatasen reguliert, die für die Regulierung von etwa einem Drittel aller durch das Säugetiergenom kodierten Proteine verantwortlich sind. Da die Phosphorylierung beim Signalübertragungsprozeß ein so wichtiger Regulierungsmechanismus ist, überrascht es nicht, daß Aberrationen dieser intrazellulären Pfade zu abnormalem Zellwachstum und abnormaler Differenzierung führen und somit die Zelltransformation fördern (Übersichtsartikel: Cohen et al., Curr. Opin. Chem. Biol., 1999, 3, 459–465).
Es ist weithin gezeigt worden, daß eine Reihe dieser Tyrosinkinasen zu konstitutiv aktiven Formen mutiert werden und/oder bei Überexpression zur Transformation verschiedener humaner Zellen führen. Diese mutierten und überexprimierten Formen der Kinase liegen in einem großen Teil humaner Tumore vor (Übersichtsartikel: Kolibaba et al., Biochimica et Biophysica Acta, 1997, 133, F217–F248). Da Tyrosinkinasen fundamentale Rollen bei der Proliferation und Differenzierung verschiedener Gewebe spielen, ist diesen Enzymen bei der Entwicklung neuer Antikrebstherapien viel Aufmerksamkeit zuteil geworden. Diese Enzymfamilie wird in zwei Gruppen aufgeteilt – Rezeptor- und Nichtrezeptor-Tyrosinkinasen, z. B. EGF-Rezeptoren bzw. die SRC-Familie. Aus den Ergebnissen einer großen Zahl von Studien einschließlich des Humangenomprojekts sind im Humangenom etwa 90 Tyrosinkinasen identifiziert worden, von denen 58 zum Rezeptor-Typ und 32 zum Nichtrezeptor-Typ gehören. Diese können in 20 Rezeptor-Tyrosinkinase- und 10 Nichtrezeptor-Tyrosinkinase-Unterfamilien unterteilt werden (Robinson et al., Oncogene, 2000, 19, 5548–5557).
Die Rezeptor-Tyrosinkinasen sind bei der Übertragung von mitogenen Signalen, die die Zellreplikation initiieren, von besonderer Bedeutung. Diese großen Glykoproteine, die die Plasmamembran der Zelle durchspannen, besitzen eine extrazelluläre Bindungsdomäne für ihre spezifischen Liganden (wie epidermalen Wachstumsfaktor (EGF) für den EGF-Rezeptor). Die Anbindung von Ligand führt zur Aktivierung der Kinaseenzymwirkung des Rezeptors, die durch den intrazellulären Teil des Rezeptors kodiert wird. Dadurch werden Schlüssel-Tyrosinaminosäuren in Zielproteinen phosphoryliert, was zur Übertragung von proliferativen Signalen über die Plasmamembran der Zelle führt.
Die erbB-Familie von Rezeptor-Tyrosinkinasen, zu der EGFR, erbB2, erbB3 und erbB4 gehören, ist bekanntlich häufig eine Triebkraft der Proliferation und des Überlebens von Tumorzellen (Übersichtsartikel: Olayioye et al., EMBO J., 2000, 19, 3159). Ein Mechanismus, bei dem dies bewerkstelligt werden kann, ist durch Überexpression des Rezeptors auf Proteinebene, im allgemeinen infolge von Genamplifikation. Dies ist bei vielen gewöhnlichen Humankarzinomen beobachtet worden (Übersichtsartikel: Klapper et al., Adv. Cancer Res., 2000, 77, 25), wie Brustkrebs (Sainsbury et al., Brit. J. Cancer, 1988, 58, 458; Guerin et al., Oncogene Res., 1988, 3, 21; Slamon et al., Science, 1989, 244, 707; Klijn et al., Breast Cancer Res. Treat., 1994, 29, 73; Übersichtsartikel Salomon et al., Crit. Rev. Oncol. Hematol., 1995, 19, 183), nicht-kleinzelligen Bronchialkarzinomen (NSCLCs) einschließlich Adeno karzinomen (Cerny et al., Brit. J. Cancer, 1986, 54, 265; Reubi et al., Int. J. Cancer, 1990, 45, 269; Rusch et al., Cancer Research, 1993, 53, 2379; Brabender et al., Clin. Cancer Res., 2001, 7, 1850) sowie anderen Lungenkarzinomen (Hendler et al., Cancer Cells, 1989, 7, 347; Ohsaki et al., Oncol. Rep., 2000, 7, 603), Blasenkrebs (Neal et al., Lancet, 1985, 366; Chow et al., Clin. Cancer Res., 2001, 7, 1957, Zhau et al., Mol. Carcinog., 3, 254), Speiseröhrenkrebs (Mukaida et al., Cancer, 1991, 68, 142), Gastrointestinalkrebs, wie Kolon-, Rektal- oder Magenkrebs (Solen et al., Oncogene Res., 1987, 1, 149; Kapitanovic et al., Gastroenterology, 2000, 112, 1103; Ross et al., Cancer Invest., 2001, 19, 554), Prostatakrebs (Visakorpi et al., Histochem. J., 1992, 24, 481; Kumar et al., 2000, 32, 73; Scher et al., J. Natl. Cancer Inst., 2000, 92, 1866), Leukämie (Konaka et al., Cell, 1984, 37, 1035, Martin-Subero et al., Cancer Genet Cytogenet., 2001, 127, 174), Eierstockkrebs (Hellstrom et al., Cancer Res., 2001, 61, 2420), Kopf- und Halskrebs (Shiga et al., Head Neck, 2000, 22, 599) oder Bauchspeicheldrüsenkrebs (Ovotny et al., Neoplasma, 2001, 48, 188). Es wird erwartet, daß im Zuge der Prüfung weiterer Humantumorgewebe auf Expression der erbB-Familie von Rezeptor-Tyrosinkinasen deren weite Verbreitung und Bedeutung in der Zukunft noch gesteigert werden wird.
Es wird weithin angenommen, daß infolge der Fehlregulierung eines oder mehrerer dieser Rezeptoren zahlreiche Tumore klinisch aggressiver werden und daher mit einer schlechteren Prognose für den Patienten korrelieren (Brabender et al., Clin. Cancer Res., 2001, 7, 1850; Ross et al., Cancer Investigation, 2001, 19, 554, Yu et al., Bioessays, 2000, 22.7, 673). Neben diesen klinischen Befunden deutet eine Fülle präklinischer Informationen darauf hin, daß die erbB-Familie von Rezeptor-Tyrosinkinasen an der Zelltransformation beteiligt ist. Hierzu gehören die Beobachtungen, daß zahlreiche Tumorzellinien einen oder mehrere der erbB- Rezeptoren überexprimieren und daß EGFR oder erbB2 bei Transfektion in Nichttumorzellen diese Zellen transformieren können. Dieses Tumorbildungspotential ist weiter verifiziert worden, da transgene Mäuse, die erbB2 überexprimieren, spontan Tumore in der Brustdrüse entwickeln. Daneben hat eine Reihe präklinischer Studien gezeigt, daß durch Ausschalten einer oder mehrerer erbB-Wirkungen durch kleine Inhibitoren, dominante Negative oder inhibitorische Antikörper antiproliferative Wirkungen induziert werden können (Übersichtsartikel: Mendelsohn et al., Oncogene, 2000, 19, 6550). Somit hat man erkannt, daß Inhibitoren dieser Rezeptor-Tyrosinkinasen als selektiver Inhibitor der Proliferation von Säugetierkrebszellen von Wert sein sollten (Yaish et al., Science, 1988, 242, 933, Kolibaba et al., Biochimica et Biophysica Acta, 1997, 133, F217–F248; Al-Obeidi et al, 2000, Oncogene, 19, 5690–5701; Mendelsohn et al., 2000, Oncogene, 19, 6550– 6565). Neben diesen präklinischen Daten haben Befunde unter Verwendung von inhibitorischen Antikörpern gegen EGFR und erbB2 (c-225 bzw. Trastuzumab) sich in der Klinik als vorteilhaft für die Behandlung von ausgesuchten soliden Tumoren erwiesen (Übersichtsartikel: Mendelsohn et al., 2000, Oncogene, 19, 6550–6565).
Die Amplifikation und/oder Aktivität von Mitgliedern der erbB-Familie von Rezeptor-Tyrosinkinasen ist bei einer Reihe von nichtmalignen proliferativen Störungen wie Psoriasis (Ben-Bassat, Curr. Pharm. Des., 2000, 6, 933; Elder et al., Science, 1989, 243, 811), gutartiger prostatischer Hyperplasie (BPH) (Kumar et al., Int. Urol. Nephrol., 2000, 32, 73), Atherosklerose und Restenose (Bokemeyer et al., Kidney Int., 2000, 58, 549) festgestellt worden und soll daher dabei eine Rolle spielen. Es wird daher erwartet, daß Inhibitoren von Rezeptor-Tyrosinkinasen vom erbB-Typ bei der Behandlung dieser und anderer nichtmaligner Störungen mit übermäßiger Zellproliferation von Nutzen sind. Aus den internationalen Patentanmeldungen WO 96/33977 , WO 96/33978 , WO 96/33979 , WO 96/33980 und WO 96/33981 ist bekannt, daß bestimmte Chinazolinderivate mit einem Anilinosubstituenten in 4-Position auf Rezeptor Tyrosinkinasen inhibierend wirken.
G. W. Rewcastle et al. (J. Med. Chem. 1995, 38, 3428–3487) geben eine Übersicht über die Struktur-Aktivitäts-Beziehung verschiedener Chinazolinderivate einschließlich einer Reihe 5-substituierter Verbindungen. Es wird jedoch angegeben, daß derartige 5-substituierte Verbindungen im Vergleich zu Chinazolinen, die in 6- und 7-Stellung substituiert sind, eine niedrige in-vitro-Wirkung als EGFR-Tyrosinkinaseinhibitoren aufweisen.
In der WO 96/09294 werden 4-Anilinochinazolinderivate einschließlich 5-Chlor- und 5-Methoxy-substituierter Chinazolinderivate als Proteintyrosinkinaseinhibitoren beschrieben.
In der WO 96/15118 werden bestimmte 4-Anilinochinazolinderivate beschrieben, die am Anilin durch bestimmte Aryl- oder Heteroarylgruppen substituiert sind. Bei den Verbindungen soll es sich um Rezeptor-Tyrosinkinase-Inhibitoren der Klasse 1 handeln. In der internationalen Patentanmeldung WO 97/03069 werden ebenfalls bestimmte 4-substituierte Chinazolinderivate beschrieben, bei denen es sich um erbB2-Tyrosinkinase-Inhibitoren handeln soll.
In der WO 97/30034 werden 4-Anilinochinazolinderivate beschrieben, die am Anilin durch bestimmte Aryl- oder Heteroarylgruppen substituiert sind und außerdem in der 6-Position am Chinazolin durch bestimmte Aryl- oder Heteroarylgruppen substituiert sind. Bei diesen Verbindungen handelt es sich ebenfalls um Rezeptor-Tyrosinkinase-Inhibitoren der Klasse I.
In der WO 01/21596 wird die Verwendung von 4-Anilinochinazolinderivaten als Aurora-2-Kinase-Inhibitoren beschrieben.
In WO 96/15118 , WO 97/03069 , WO 97/30034 oder WO 01/21596 werden keine Verbindungen beschrieben, die in 5-Position am Chinazolinring substituiert sind.
Gemäß der internationalen Patentanmeldung WO 01/94341 handelt es sich bei bestimmten Chinazolinderivaten mit einem 5-Substituenten um Inhibitoren der Src-Familie von Nichtrezeptor-Tyrosinkinasen, wie c-Src, c-Yes und c-Fyn.
Im Stand der Technik werden nirgends 4-Anilinochinazoline beschrieben, die in 5-Stellung durch einen Pyrrolidinylmethoxysubstituenten, der am Ringstickstoffatom durch eine gegebenenfalls substituierte Alkanoylgruppe substituiert ist, substituiert sind.
Es wurde nun überraschenderweise gefunden, daß bestimmte 5-substituierte Chinazolinderivate starke Antitumorwirkung besitzen. Insbesondere besitzen die erfindungsgemäßen Verbindungen starke Antitumorwirkung. Ohne andeuten zu wollen, daß die in der vorliegenden Erfindung offenbarten Verbindungen nur dank einer Wirkung auf einen einzigen biologischen Prozeß pharmakologische Wirkung besitzen, wird angenommen, daß die Verbindungen eine Antitumorwirkung bereitstellen, indem sie eine oder mehrere der Rezeptor-Tyrosinkinasen der erbB-Familie, die an zur Proliferation von Tumorzellen führenden Signalübertragungsschritten beteiligt sind, hemmen. Insbesondere wird angenommen, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen eine Antitumorwirkung bereitstellen, indem sie EGFR- und/oder erbB2-Rezeptor-Tyrosinkinase hemmen.
Im allgemeinen besitzen die erfindungsgemäßen Verbindungen starke Hemmwirkung gegenüber der erbB-Rezeptor-Tyrosinkinase-Familie, beispielsweise durch Inhibierung von EGFR- und/oder erbB2- und/oder erbB4-Rezeptor-Tyrosinkinase, aber weniger starke Hemmwirkung gegenüber anderen Kinasen. Außerdem besitzen viele der erfindungsgemäßen Verbindungen eine wesentlich bessere Wirksamkeit gegenüber der EGFR-Tyrosinkinase als der erbB2-Tyrosinkinase. Dies hat den Vorteil, daß selbst in der erbB-Familie von Rezeptoren eine hochselektive Inhibierung von EGFR-Tyrosinkinase ermöglicht wird. Die Erfindung umfaßt auch Verbindungen, die gegen die Gesamtheit oder eine Kombination von EGFR-, erbB2- und erbB4-Rezeptor-Tyrosinkinase wirksam sind, wodurch potentiell Behandlungen für Zustände, die durch eine oder mehrere dieser Rezeptor-Tyrosinkinasen vermittelt werden, bereitgestellt werden.
Im allgemeinen weisen die erfindungsgemäßen Verbindungen günstige physikalische Eigenschaften, wie eine hohe Löslichkeit, auf, erhalten aber dabei eine hohe antiproliferative Wirkung.
Gegenstand der Erfindung ist nach einer ersten Ausgestaltung ein Chinazolinderivat der Formel I:
worin:
X¹ für C(R³)₂ steht, wobei R³ jeweils gleich oder verschieden sein kann und unter Wasserstoff und C_1-4-Alkyl ausgewählt ist;
Q¹ für Pyrrolidinyl steht;
und worin Q¹ über ein Ringkohlenstoffatom an die Gruppe X¹-O gebunden ist,
und worin Q¹ in der 1-Position durch die Gruppe der Formel ZC(O) substituiert ist;
Z unter C_1-4-Alkyl, Halogen-C_1-4-alkyl, Hydroxy-C_1-4-alkyl, C_1-4-Alkoxy-C_1-4-alkyl, Amino-C_1-4-alkyl, C_1-4-Alkylamino-C_1-4-alkyl und Di(C_1-4-alkyl)amino-C_1-4-alkyl ausgewählt ist;
oder Z für Q² steht, wobei Q² für Heterocyclyl oder Heterocyclyl-C_1-4-alkyl steht,
und worin jede CH₂- oder CH₃-Gruppe in einer Gruppe Z außer einer CH₂-Gruppe in einem Heterocyclylring an jeder CH₂- oder CH₃-Gruppe gegebenenfalls einen oder mehrere Halogen- oder C_1-6-Alkylsubstituenten oder einen unter Hydroxy, Cyano, Amino, Carboxy, Carbamoyl, Formyl, Mercapto, Sulfamoyl, C_2-6-Alkenyl, C_2-6-Alkinyl, C_1-6-Alkoxy, C_1-6-Alkylthio, C_1-6-Alkylsulfinyl, C_1-6-Alkylsulfonyl, C_1-6-Alkylamino, Di(C_1-6-alkyl)amino, C_1-6-Alkoxycarbonyl, N-C_1-6-Alkylcarbamoyl, N,N-Di(C_1-6-alkyl)carbamoyl, C_2-6-Alkanoyl, C_2-6-Alkanoyloxy, C_2-6-Alkanoylamino, N-C_1-6-Alkyl-C_2-6-alkanoylamino, N-C_1-6-Alkylsulfamoyl, N,N-Di(C_1-6-alkyl)sulfamoyl, C_1-6-Alkansulfonylamino und N-C_1-6-Alkyl-C_1-6-alkansulfonylamino ausgewählten Substituenten trägt,
und worin jede Heterocyclylgruppe in Q¹ oder Z gegebenenfalls einen oder mehrere (z. B. 1, 2 oder 3) Substituenten trägt, die gleich oder verschieden sein können und unter Halogen, Trifluormethyl, Cyano, Nitro, Hydroxy, Amino, Carboxy, Carbamoyl, Sulfamoyl, Formyl, Mercapto, C_1-6-Alkyl, C_2-6-Alkenyl, C_2-6-Alkinyl, C_1-6-Alkoxy, C_2-6-Alkenyloxy, C_2-6-Alkinyloxy, C_1-6-Alkylthio, C_1-6-Alkylsulfinyl, C_1-6-Alkylsulfonyl, C_1-6-Alkylamino, Di(C_1-6-alkyl)amino, C_1-6-Alkoxycarbonyl, N-C_1-6-Alkylcarbamoyl, N,N-Di(C_1-6-alkyl)carbamoyl, C_2-6-Alkanoyl, C_2-6-Alkanoyloxy, C_2-6-Alkanoylamino, N-C_1-6-Alkyl-C_2-6-alkanoylamino, N-C_1-6-Alkylsulfamoyl, N,N-Di(C_1-6-alkyl)sulfamoyl, C_1-6-Alkansulfonylamino und N-C_1-6- Alkyl-C_1-6-alkansulfonylamino oder einer Gruppe der Formel: -X²-R⁴ worin X² für eine direkte Bindung steht oder unter O, CO und N(R⁵), worin R⁵ Wasserstoff oder C_1-6-Alkyl bedeutet, ausgewählt ist, und R⁴ für Halogen-C_1-6-alkyl, Hydroxy-C_1-6-alkyl, Carboxy-C_1-6-alkyl, C_1-6-Alkoxy-C_1-6-alkyl, Cyano-C_1-6-alkyl, Amino-C_1-6-alkyl, N-C_1-6-Alkylamino-C_1-6-alkyl, N,N-Di(C_1-6-alkyl)amino-C_1-6-alkyl, C_2-6-Alkanoylamino-C_1-6-alkyl, C_1-6-Alkoxycarbonylamino-C_1-6-alkyl, Carbamoyl-C_1-6-alkyl, N-C_1-5-Alkylcarbamoyl-C_1-6-alkyl, N,N-Di(C_1-6-alkyl)carbamoyl-C_1-6-alkyl, C_2-6-Alkanoyl-C_1-6-alkyl, C_2-6-Alkanoyloxy-C_1-6-alkyl und C_1-6-Alkoxycarbonyl-C_1-6-alkyl steht, ausgewählt sind,
und worin jede Heterocyclylgruppe in Q¹ oder Z gegebenenfalls 1 oder 2 Oxo- oder Thioxosubstituenten trägt;
m für 0, 1 oder 2 steht und R¹, sofern vorhanden, sich in der 6- und/oder 7-Stellung befindet;
jede Gruppe R¹ gleich oder verschieden sein kann und unter Hydroxy, C_1-6-Alkoxy, C_2-6-Alkenyloxy, C_2-6-Alkinyloxy oder einer Gruppe der Formel: Q³-X³- worin X³ für eine direkte Bindung oder O steht und Q³ für C_3-7-Cycloalkyl, C_3-7-Cycloalkyl-C_1-6-alkyl, C_3-7-Cycloalkenyl, C_3-7-Cycloalkenyl-C_1-6-alkyl, Heterocyclyl oder Heterocyclyl-C_1-6-alkyl steht, ausgewählt ist oder (R¹)_m für C_1-3-Alkylendioxy steht,
und worin benachbarte Kohlenstoffatome in jeder C_2-6-Alkylenkette in einem Substituenten R¹ gegebenenfalls durch Einschub einer aus O, S, SO, SO₂, N(R⁶), CO, CH(OR⁶), CON(R⁶), N(R⁶)CO, SO₂N(R⁶), N(R⁶)SO₂, CH=CH und C≡C ausgewählten Gruppe in die Kette getrennt sind, wobei R⁶ für Wasserstoff oder C_1-6-Alkyl steht,
und worin jede CH₂=CH- oder HC≡C-Gruppe in einem Substituenten R¹ gegebenenfalls an der endständigen CH₂=- oder HC≡-Position einen unter Halogen, Carboxy, Carbamoyl, C_1-6-Alkoxycarbonyl, N-C_1-6-Alkylcarbamoyl, N,N-Di(C_1-6-alkyl)carbamoyl, Amino-C_1-6-alkyl, C_1-6- Alkylamino-C_1-6-alkyl und Di(C_1-6-alkyl)amino-C_1-6-alkyl oder einer Gruppe der Formel: Q⁴-X⁴- worin X⁴ für eine direkte Bindung steht oder unter CO und N(R⁷)CO₃ worin R⁷ für Wasserstoff oder C_1-6-Alkyl steht, ausgewählt ist und Q⁴ für Heterocyclyl oder Heterocyclyl-C_1-6-alkyl steht, ausgewählten Substituenten trägt,
und worin jede CH₂- oder CH₃-Gruppe in einem Substituenten R¹ außer einer CH₂-Gruppe in einem Heterocyclylring an jeder CH₂- oder CH₃-Gruppe gegebenenfalls einen oder mehrere Halogen- oder C_1-6-Alkylsubstituenten oder einen unter Hydroxy, Cyano, Amino, Carboxy, Carbamoyl, Sulfamoyl, C_1-6-Alkoxy, C_1-6-Alkylthio, C_1-6-Alkylsulfinyl, C_1-6-Alkylsulfonyl, C_1-6-Alkylamino, Di(C_1-6-alkyl)amino, C_1-6-Alkoxycarbonyl, N-C_1-6-Alkylcarbamoyl, N,N-Di(C_1-6-alkyl)carbamoyl, C_2-6-Alkanoyl, C_2-6-Alkanoyloxy, C_2-6-Alkanoylamino, N-C_1-6-Alkyl-C_2-6-alkanoylamino, N-C_1-6-Alkylsulfamoyl, N,N-Di(C_1-6-alkyl)sulfamoyl, C_1-6-Alkansulfonylamino und N-C_1-6-Alkyl-C_1-6-alkansulfonylamino oder einer Gruppe der Formel: -X⁵-Q⁵ worin X⁵ für eine direkte Bindung steht oder unter O, S, SO, SO₂, N(R⁸), CO, CH(OR⁸), CON(R⁸), N(R⁸)CO, SO₂N(R₈), N(R⁸)SO₂, C(R⁸)₂O, C(R⁸)₂S und C(R⁸)₂N(R⁸) ausgewählt ist, wobei R⁸ für Wasserstoff oder C_1-6-Alkyl steht, und Q⁵ für C_3-7-Cycloalkyl, C_3-7-Cycloalkyl-C_1-6-alkyl, C_3-7-Cycloalkenyl, C_3-7-Cycloalkenyl-C_1-6-alkyl, Heterocyclyl oder Heterocyclyl-C_1-6-alkyl steht, ausgewählten Substituenten trägt,
und worin jede Heterocyclylgruppe in einem Substituenten an R¹ gegebenenfalls 1, 2 oder 3 Substituenten trägt, die gleich oder verschieden sein können und unter Halogen, Trifluormethyl, Cyano, Nitro, Hydroxy, Amino, Carboxy, Carbamoyl, Formyl, Mercapto, C_1-6-Alkyl, C_2-8-Alkenyl, C_2-8-Alkinyl, C_1-6-Alkoxy, C_2-6-Alkenyloxy, C_2-6-Alkinyloxy, C_1-6-Alkylthio, C_1-6-Alkylsulfinyl, C_1-6-Alkylsulfonyl, C_1-6-Alkylamino, Di(C_1-6-alkyl)amino, C_1-6- Alkoxycarbonyl, N-C_1-6-Alkylcarbamoyl, N,N-Di(C_1-6-alkyl)carbamoyl, C_2-6-Alkanoyl, C_2-6-Alkanoyloxy, C_2-6-Alkanoylamino, N-C_1-6-Alkyl-C_2-6-alkanoylamino, N-C_1-6-Alkylsulfamoyl, N,N-Di(C_1-6-alkyl)sulfamoyl, C_1-6-Alkansulfonylamino und N-C_1-6-Alkyl-C_1-6-alkansulfonylamino oder einer Gruppe der Formel: -X⁶-R⁹ worin X⁶ für eine direkte Bindung steht oder unter O, N(R¹⁰) und C(O) ausgewählt ist, wobei R¹⁰ für Wasserstoff oder C_1-6-Alkyl steht, und R⁹ für Halogen-C_1-6-alkyl, Hydroxy-C_1-6-alkyl, Carboxy-C_1-6-alkyl, C_1-6-Alkoxy-C_1-6-alkyl, Cyano-C_1-6-alkyl, Amino-C_1-6-alkyl, C_1-6-Alkylamino-C_1-6-alkyl, Di(C_1-6-alkyl)amino-C_1-6-alkyl, C_2-6-Alkanoylamino-C_1-6-alkyl, C_1-6-Alkoxycarbonylamino-C_1-6-alkyl, Carbamoyl-C_1-6-alkyl, N-C_1-6-Alkylcarbamoyl-C_1-6-alkyl, N,N-Di(C_1-6-alkyl)carbamoyl-C_1-6-alkyl, C_2-6-Alkanoyl-C_1-6-alkyl oder C_1-6-Alkoxycarbonyl-C_1-6-alkyl steht, ausgewählt sind,
und worin jede Heterocyclylgruppe in einem Substituenten an R¹ gegebenenfalls 1 oder 2 Oxo- oder Thioxosubstituenten trägt;
Y unter Halogen, Cyano, Trifluormethyl, C_1-6-Alkyl, C_2-6-Alkenyl, C_2-6-Alkinyl und C_1-6-Alkoxy ausgewählt ist;
R² jeweils gleich oder verschieden sein kann und unter Halogen, Cyano, Nitro, Hydroxy, Amino, Carboxy, Carbamoyl, Sulfamoyl, Trifluormethyl, C_1-6-Alkyl, C_2-8-Alkenyl, C_2-8-Alkinyl, C_1-6-Alkoxy, C_2-6-Alkenyloxy, C_2-6-Alkinyloxy, C_1-6-Alkylthio, C_1-6-Alkylsulfinyl, C_1-6-Alkylsulfonyl, C_1-6-Alkylamino, Di(C_1-6-alkyl)amino, C_1-6-Alkoxycarbonyl, N-C_1-6-Alkylcarbamoyl, N,N-Di(C_1-6-alkyl)carbamoyl, N-C_1-6-Alkylsulfamoyl und N,N-Di(C_1-6-alkyl)sulfamoyl ausgewählt ist; und
a für 0, 1, 2, 3 oder 4 steht;
oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
Gegenstand der Erfindung ist nach einer anderen Ausgestaltung ein Chinazolinderivat der Formel I gemäß obiger Definition, worin X¹, Q¹, R¹, R², a, m und Y die oben angegebene Bedeutung besitzen und
Z unter Halogen-C_1-4-alkyl, Hydroxy-C_1-4-alkyl, C_1-4-Alkoxy-C_1-4-alkyl, Amino-C_1-4-alkyl, C_1-4-Alkylamino-C_1-4-alkyl und Di(C_1-4-alkylamino)-C_1-4-alkyl ausgewählt ist;
oder Z für Q² steht, wobei Q² für Heterocyclyl oder Heterocyclyl-C_1-4-alkyl steht, und worin das Heterocyclyl in Q² mindestens 1 Stickstoffheteroatom und gegebenenfalls 1 oder 2 weitere unter Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel ausgewählte Heteroatome enthält,
und worin jede CH₂- oder CH₃-Gruppe in einer Gruppe Z außer einer CH₂-Gruppe in einem Heterocyclylring an jeder CH₂- oder CH₃-Gruppe gegebenenfalls einen oder mehrere Halogen- oder C_1-6-Alkylsubstituenten oder einen unter Hydroxy, Cyano, Amino, Carboxy, Carbamoyl, Formyl, Mercapto, Sulfamoyl, C_2-6-Alkenyl, C_2-6-Alkinyl, C_1-6-Alkoxy, C_1-6-Alkylthio, C_1-6-Alkylsulfinyl, C_1-6-Alkylsulfonyl, C_1-6-Alkylamino, Di(C_1-6-alkyl)amino, C_1-6-Alkoxycarbonyl, N-C_1-6-Alkylcarbamoyl, N,N-Di(C_1-6-alkyl)carbamoyl, C_2-6-Alkanoyl, C_2-6-Alkanoyloxy, C_2-6-Alkanoylamino, N-C_1-6-Alkyl-C_2-6-alkanoylamino, N-C_1-6-Alkylsulfamoyl, N,N-Di(C_1-6-alkyl)sulfamoyl, C_1-6-Alkansulfonylamino und N-C_1-6-Alkyl-C_1-6-alkansulfonylamino ausgewählten Substituenten trägt,
und worin jede Heterocyclylgruppe in Q¹ oder Z gegebenenfalls einen oder mehrere (beispielsweise 1, 2 oder 3) Substituenten trägt, die gleich oder verschieden sein können und unter Halogen, Trifluormethyl, Cyano, Nitro, Hydroxy, Amino, Carboxy, Carbamoyl, Sulfamoyl, Formyl, Mercapto, C_1-6-Alkyl, C_2-6-Alkenyl, C_2-6-Alkinyl, C_1-6-Alkoxy, C_2-6-Alkenyloxy, C_2-6-Alkinyloxy, C_1-6-Alkylthio, C_1-6-Alkylsulfinyl, C_1-6-Alkylsulfonyl, C_1-6-Alkylamino, Di(C_1-6-alkyl)amino, C_1-6-Alkoxycarbonyl, N-C_1-6-Alkylcarbamoyl, N,N-Di(C_1-6-alkyl)carbamoyl, C_2-6-Alkanoyl, C_2-6-Alkanoyloxy, C_2-6-Alkanoylamino, N-C_1-6-Alkyl-C_2-6-alkanoylamino, N-C_1-6-Alkylsulfamoyl, N,N-Di(C_1-6-alkyl)sulfamoyl, C_1-6-Alkansulfonylamino und N-C_1-6-Alkyl-C_1-6-alkansulfonylamino oder einer Gruppe der Formel: -X²-R⁴ worin X² für eine direkte Bindung steht oder unter O, CO und N(R⁵), worin R⁵ Wasserstoff oder C_1-6-Alkyl bedeutet, ausgewählt ist, und R⁴ für Halogen-C_1-6-alkyl, Hydroxy-C_1-6-alkyl, Carboxy-C_1-6-alkyl, C_1-6-Alkoxy-C_1-6-alkyl, Cyano-C_1-6-alkyl, Amino-C_1-6-alkyl, N-C_1-6-Alkylamino-C_1-6-alkyl, N,N-Di(C_1-6-alkyl)amino-C_1-6-alkyl, C_2-6-Alkanoylamino-C_1-6-alkyl, C_1-6-Alkoxycarbonylamino-C_1-6-alkyl, Carbamoyl-C_1-6-alkyl, N-C_1-6-Alkylcarbamoyl-C_1-6-alkyl, N,N-Di(C_1-6-alkyl)carbamoyl-C_1-6-alkyl, C_2-6-Alkanoyl-C_1-6-alkyl, C_2-6-Alkanoyloxy-C_1-6-alkyl und C_1-6-Alkoxycarbonyl-C_1-6-alkyl steht, ausgewählt sind,
und worin jede Heterocyclylgruppe in Q¹ oder Z gegebenenfalls 1 oder 2 Oxo- oder Thioxosubstituenten trägt:
oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
In der vorliegenden Beschreibung schließt der generische Begriff „Alkyl" sowohl geradkettige als auch verzweigtkettige Alkylgruppen, wie Propyl, Isopropyl und tert.-Butyl, und C_3-7-Cycloalkylgruppen, wie Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl und Cycloheptyl, ein. Bei Bezugnahme auf einzelne Alkylgruppen wie „Propyl" ist jedoch ausschließlich die geradkettige Variante gemeint, bei Bezugnahme auf einzelne verzweigtkettige Alkylgruppen wie „Isopropyl" ist ausschließlich die verzweigtkettige Variante gemeint, und bei Bezugnahme auf einzelne Cycloalkylgruppen wie „Cyclopentyl" ist ausschließlich dieser 5-gliedrige Ring gemeint. Eine analoge Konvention gilt für andere generische Begriffe, beispielsweise schließt C_1-6-Alkoxy Methoxy, Ethoxy, Cyclopropyloxy und Cyclopentyloxy ein, C_1-6-Alkylamino Methylamino, Ethylamino, Cyclobutylamino und Cyclohexylamino ein und Di[(C_1-6-alkyl]amino Dimethylamino, Diethylamino, N-Cyclobutyl-N-methylamino und N-Cyclohexyl-N-ethylamino ein.
Es versteht sich, daß insofern als bestimmte Verbindungen der Formel I gemäß obiger Definition aufgrund von einem oder mehreren asymmetrischen Kohlenstoffatomen in optisch aktiven oder racemischen Formen existieren können, die vorliegende Erfindung in ihrer Definition alle derartigen optisch aktiven oder racemischen Formen mit der oben angegebenen Wirkung einschließt. Die Synthese von optisch aktiven Formen kann nach an sich gut bekannten Standardmethoden der organischen Chemie erfolgen, beispielsweise durch Synthese aus optisch aktiven Ausgangsstoffen oder durch Trennung einer racemischen Form. Ganz analog kann die oben aufgeführte Wirkung mit Hilfe der standardmäßigen Labormethoden, auf die nachstehend Bezug genommen wird, beurteilt werden.
Es versteht sich, daß die vorliegende Erfindung in ihrer Definition alle tautomeren Formen der Verbindungen der Formel I mit der oben angegebenen Wirkung einschließt.
Es versteht sich auch, daß insofern als bestimmte Verbindungen der Formel I in solvatisierten Formen sowie unsolvatisierten Formen, beispielsweise hydratisierten Formen, existieren können, die vorliegende Erfindung alle derartigen solvatisierten Formen mit der oben angegebenen Wirkung einschließt.
Geeignete Werte für die oben angesprochenen generischen Reste sind u. a. die nachstehend aufgeführten Werte.
Ein geeigneter Wert für eine der „Q"-Gruppen (Q³ und Q⁵), wenn es sich um C_3-7-Cycloalkyl handelt, oder für die C_3-7-Cycloalkylgruppe in einer „Q"-Gruppe ist beispielsweise Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl oder Bicyclo[2.2.1]heptyl, und ein geeigneter Wert für eine der „Q"-Gruppen (Q³ und Q⁵), wenn es sich um C_3-7-Cycloalkenyl handelt, oder für die C_3-7-Cycloalkenylgruppe in einer „Q"-Gruppe ist beispielsweise Cyclobutenyl, Cyclopentenyl, Cyclohexenyl oder Cycloheptenyl.
Ein geeigneter Wert für eine der „Q"-Gruppen (Q² bis Q⁵), wenn es sich um Heterocyclyl handelt, oder für die Heterocyclylgruppe in einer „Q"-Gruppe ist beispielsweise ein nichtaromatischer gesättigter oder teilweise gesättigter 3- bis 10-gliedriger monocyclischer oder bicyclischer Ring mit bis zu 5 unter Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel ausgewählten Heteroatomen, der über Kohlenstoff oder Stickstoff verknüpft sein kann, sofern nicht anders vermerkt. Beispiele für geeignete Werte für „Heterocyclyl" sind Oxiranyl, Oxetanyl, Azetidinyl, Tetrahydrofuranyl, Tetrahydropyranyl, Oxepanyl, Pyrrolinyl, Pyrrolidinyl, Morpholinyl, Tetrahydro-1,4-thiazinyl, 1,1-Dioxotetrahydro-1,4-thiazinyl, Piperidinyl, Homopiperidinyl, Piperazinyl, Homopiperazinyl, Dihydropyridinyl, Tetrahydropyridinyl, Dihydropyrimidinyl, Tetrahydropyrimidinyl, Tetrahydrothienyl, Tetrahydrothiopyranyl, Decahydroisochinolinyl oder Decahydrochinolinyl, insbesondere Tetrahydrofuranyl, Tetrahydropyranyl, Pyrrolidinyl, Morpholinyl, 1,4-Oxazepanyl, Thiomorpholinyl, 1,1-Dioxotetrahydro-4H-1,4-thiazinyl, Piperidinyl oder Piperazinyl, speziell Tetrahydrofuran-3-yl, Tetrahydropyran-4-yl, Tetrahydrothien-3-yl, Tetrahydrothiopyran-4-yl, Pyrrolidin-1-yl, Pyrrolidin-2-yl, Pyrrolidin-3-yl, Morpholino, Morpholin-2-yl, Morpholin-3-yl, 1,1-Dioxotetrahydro-4H-1,4-thiazin-4-yl, Piperidino, Piperidin-4-yl, Piperidin-3-yl, Piperidin-2-yl, Piperazin-1-yl oder Piperazin-2-yl. Ein Stickstoff- oder Schwefelatom in einer Heterocyclylgruppe kann zum entsprechenden N- oder S-Oxid oxidiert sein, beispielsweise 1,1-Dioxotetrahydrothienyl, 1-Oxotetrahydrothienyl, 1,1-Dioxotetrahydrothiopyranyl oder 1-Oxotetrahydrothiopyranyl. Ein geeigneter Wert für eine derartige Gruppe, die 1 oder 2 Oxo- oder Thioxosubstituenten trägt, ist beispielsweise 2-Oxopyrrolidinyl, 2-Thioxopyrrolidinyl, 2-Oxoimidazolidinyl, 2-Thioxoimidazolidinyl, 2- Oxopiperidinyl, 2,5-Dioxopyrrolidinyl, 2,5-Dioxoimidazolidinyl oder 2,6-Dioxopiperidinyl.
Besondere Werte für Q¹ sind Pyrrolidin-2-yl und Pyrrolidin-3-yl.
Besondere Werte für Q², wenn es sich um Heterocyclyl mit mindestens 1 Stickstoffatom und gegebenenfalls 1 oder 2 unter Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel ausgewählten weiteren Heteroatomen handelt, sind u. a. die obigen Heterocyclen mit mindestens 1 Stickstoffatom, insbesondere eine vollständig gesättigte 4-, 5-, 6- oder 7-gliedrige monocyclische oder bicyclische (insbesondere monocyclische) Heterocyclylgruppe mit 1 Stickstoffheteroatom und gegebenenfalls 1 unter Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel ausgewählten weiteren Heteroatom, insbesondere derartige Gruppen, die über ein Ringstickstoffatom mit dem Alkyl oder Carbonyl in Formel I verknüpft sind. Wenn Q² über einen Ringstickstoff verknüpft ist, ist dieses Stickstoffatom nicht quaternisiert, d. h. es bildet sich eine neutrale Verbindung. Geeignete Werte, die durch Q² wiedergegeben werden, sind die oben aufgeführten Heterocyclylgruppen, speziell Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Piperazinyl oder Morpholinyl, noch spezieller Pyrrolidin-1-yl, Piperidino, Piperazin-1-yl oder Morpholino.
Ein geeigneter Wert für eine „Q"-Gruppe, wenn es sich um Heterocyclyl-C_1-6-alkyl handelt, ist beispielsweise Heterocyclylmethyl, 2-Heterocyclylethyl und 3-Heterocyclylpropyl. Die Erfindung umfaßt entsprechende geeignete Werte für „Q"-Gruppen, wenn beispielsweise anstelle einer Heterocyclyl-C_1-6-alkylgruppe eine C_3-7-Cycloalkyl-C_1-6-alkyl- oder C_3-7-Cycloalkenyl-C_1-6-alkylgruppe vorliegt. Es versteht sich, daß dann, wenn eine „Q"-Gruppe, beispielsweise Q², für Heterocyclyl-C_1-4-alkyl steht, Q² über den C_1-4-Alkylteil der Heterocyclyl-C_1-4-alkylgruppe an die Carbonylgruppe in Formel I gebunden ist. Wenn Q² beispielsweise für Morpholinomethyl steht, handelt es sich bei der so gebildeten Gruppe Z-C(O)- in Formel I um eine Morpholinoacetylgruppe.

Geeignete Werte für eine der „R"-Gruppen (R¹ bis R¹⁰) oder für verschiedene Gruppen in einem Substituenten R¹ oder für verschiedene Gruppen in Q¹ oder für Z oder für verschiedene Gruppen in Z oder für Y sind u. a.:

Für Halogen	Fluor, Chlor, Brom und Iod;
für C_1-6-Alkyl:	Methyl, Ethyl, Propyl,
	Isopropyl und tert-Butyl;
für C_2-8-Alkenyl:	Vinyl, Isopropenyl, Allyl und
	But-2-enyl;
für C_2-8-Alkynyl:	Ethinyl, 2-Propinyl und But-2-
	inyl;
für C_1-6-Alkoxy:	Methoxy, Ethoxy, Propoxy,
	Isopropoxy und Butoxy;
für C_2-6-Alkenyloxy:	Vinyloxy und Allyloxy;
für C_2-6-Alkinyloxy:	Ethinyloxy und 2-Propinyloxy;
für C_1-6-Alkylthio:	Methylthio, Ethylthio und
	Propylthio;
für C_1-6-Alkyl-	Methylsulfinyl und Ethyl-
sulfinyl:	sulfinyl;
für C_1-6-Alkylsulfonyl:	Methylsulfonyl und
	Ethylsulfonyl;
für C_1-6-Alkylamino:	Methylamino, Ethylamino,
	Propylamino, Isopropylamino und
	Butylamino;
für Di(C_1-6-	Dimethylamino, Diethylamino, N-
alkyl)amino:	ethyl-N-methylamino und
	Diisopropylamino;
für C_1-6-	Methoxycarbonyl,
Alkoxycarbonyl:	Ethoxycarbonyl, Propoxycarbonyl
	und tert-Butoxycarbonyl;
für N-C_1-6-	N-Methylcarbamoyl, N-
Alkylcarbamoyl:	Ethylcarbamoyl und N-
	Propylcarbamoyl;
für N,N-Di(C_1-6-alkyl)-	N,N-Dimethylcarbamoyl, N-Ethyl-
carbamoyl:	N-methylcarbamoyl und N,N-
	Diethylcarbamoyl;
für C_2-6-Alkanoyl:	Acetyl und Propionyl;
für C_2-6-Alkanoyloxy:	Acetoxy und Propionyloxy;
für C_2-6-Alkanoylamino:	Acetamido und Propionamido;
für N-C_1-6-Alkyl-C_2-6-	N-Methylacetamido und N-
alkanoylamino:	Methylpropionamido;
für Amino-C_2-6-	Aminoacetyl und 2-
alkanoyl:	Aminopropionyl;
für N-C_1-6-Alkylamino-	N-Methylaminoacetyl und 2-(N-
C_2-6-alkanoyl:	Methylaminopropionyl;
für N,N-Di(C_1-6-	N,N-Dimethylaminoacetyl;
alkyl)amino-C_2-6-
alkanoyl:
für N-C_1-6-	N-Methylsulfamoyl und N-
Alkylsulfamoyl:	Ethylsulfamoyl;
für N,N-Di(C_1-6-	N,N-Dimethylsulfamoyl;
alkyl)sulfamoyl:
für C_1-6-	Methansulfonylamino und
Alkansulfonylamino:	Ethansulfonylamino;
für N-C_1-6-Alkyl-C_1-6-	N-Methylmethansulfonylamino und
alkansulfonylamino:	N-Methylethansulfonylamino;
für C_3-6-Alkenoylamino:	Acrylamido, Methacrylamido und
	Crotonamido;
für N-C_1-6-Alkyl-C_3-6-	N-Methylacrylamido und N-
alkenoylamino:	Methylcrotonamido;
für C_3-6-Alkinoylamino:	Propiolamido;
für N-C_1-6-Alkyl-C_3-6-	N-Methylpropiolamido;
alkinoylamino:
für Amino-C_1-6-alkyl:	Aminomethyl, 2-Aminoethyl, 1-
	Aminoethyl und 3-Aminopropyl;
für C_1-6-Alkylamino-C_1-6-	Methylaminomethyl, Ethylamino-
alkyl:	methyl, 1-Methylaminoethyl, 2-
	Methylaminoethyl, 2-Ethylamino-
	ethyl und 3-Methylaminopropyl;
für Di(C_1-6-	Dimethylaminomethyl,
alkyl)amino-C_1-6-alkyl:	Diethylaminomethyl, 1-
	Dimethylaminoethyl, 2-
	Dimethylaminoethyl und 3-
	Dimethylaminopropyl;
für Halogen-C_1-6-alkyl:	Chlormethyl, 2-Chlorethyl, 1-
	Chlorethyl und 3-Chlorpropyl;
für Hydroxy-C_1-6-alkyl:	Hydroxymethyl, 2-Hydroxyethyl,
	1-Hydroxyethyl und 3-
	Hydroxypropyl;
für C_1-6-Alkoxy-C_1-6-	Methoxymethyl, Ethoxymethyl, 1-
alkyl:	Methoxyethyl, 2-Methoxyethyl,
	2-Ethoxyethyl und 3-
	Methoxypropyl;
für Cyano-C_1-6-alkyl:	Cyanomethyl, 2-Cyanoethyl, 1-
	Cyanoethyl und 3-Cyanopropyl;
für Carboxy-C_1-6-alkyl:	Carboxymethyl, 2-Carboxyethyl,
	1-Carboxyethyl und 3-
	Carboxypropyl;
für C_2-6-Alkanoylamino-	Acetamidomethyl,
C_1-6-alkyl:	Propionamidomethyl und 2-
	Acetamidoethyl;
für C_1-6-	Methoxycarbonylmethyl, 2-
Alkoxycarbonyl-C_1-6-	Methoxycarbonylethyl und 2-
alkyl:	Ethoxycarbonylethyl;
für C_2-6-Alkanoyl-C_1-6-	Acetylmethyl und 2-Acetylethyl;
alkyl:
für C_2-6-Alkanoyloxy-C_1-6-	Acetoxymethyl, 2-Acetoxyethyl,
alkyl:	Propionyloxymethyl und 2-
	Propionyloxyethyl;
für C_1-6-	Methoxycarbonylaminomethyl,
Alkoxycarbonylamino-C_1-6-	Ethoxycarbonylaminomethyl,
alkyl:	tert-Butoxycarbonylaminomethyl
	und 2-
	Methoxycarbonylaminoethyl;
für Carbamoyl-C_1-6-	Carbamoylmethyl, 1-
alkyl:	Carbamoylethyl, 2-
	Carbamoylethyl und 3-
	Carbamoylpropyl;
für N-C_1-6-	N-Methylcarbamoylmethyl, N-
Alkylcarbamoyl-C_1-6-	Ethylcarbamoylmethyl, N-
alkyl:	Propylcarbamoylmethyl, 1-(N-
	Methylcarbamoyl)ethyl, 1-(N-
	Ethylcarbamoyl)ethyl,2-(N-
	Methylcarbamoyl)ethyl, 2-(N-
	Ethylcarbamoyl)ethyl und 3-(N-
	Methylcarbamoyl)propyl; und
für N,N-Di(C_1-6-	N,N-Dimethylcarbamoylmethyl,
alkyl)carbamoyl-C_1-6-	N,N-Diethylcarbamoylmethyl, 2-
alkyl:	(N,N-Dimethylcarbamoyl)ethyl
	und 3-(N,N-
	Dimethylcarbamoyl)propyl.

Ein geeigneter Wert für (R¹)_m, wenn es sich um eine C_1-3-Alkylendioxygruppe handelt, ist beispielsweise Methylendioxy oder Ethylendioxy, und die Sauerstoffatome davon besetzen benachbarte Ringpositionen.
Bei Bezugnahme auf eine C_1-4-Alkylgruppe in der vorliegenden Beschreibung versteht es sich, daß sich derartige Gruppen auf Alkylgruppen mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen beziehen. Für den Fachmann ist ersichtlich, daß repräsentative Beispiele für derartige Gruppen die oben unter C_1-6-Alkyl aufgeführten mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen sind, wie Methyl, Ethyl, Propyl und Butyl. Ganz ähnlich bezieht sich eine Bezugnahme auf eine C_1-3-Alkylgruppe auf Alkylgruppen mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Ethyl und Propyl. Eine analoge Konvention gilt für die anderen oben aufgeführten Gruppen, wie C_1-4-Alkoxy, C_2-4-Alkenyl, C_2-4-Alkinyl und C_2-4-Alkanoyl.
Wenn gemäß obiger Definition eine CH₃-Gruppe in einem Substituenten R¹ eine Gruppe der Formel -X⁵-Q⁵ trägt und X⁵ beispielsweise für eine C(R⁸)₂O-Brückengruppe steht, ist es das Kohlenstoffatom und nicht das Sauerstoffatom der C(R⁸)₂O-Brückengruppe, das an die CH₃-Gruppe gebunden ist, und das Sauerstoffatom ist an die Q⁵-Gruppe gebunden. Analog ist dann, wenn gemäß obiger Definition eine endständige CH₂=-Gruppe in einem Substituenten R¹ eine Gruppe der Formel Q⁴-X⁴- trägt und X⁴ beispielsweise für N(R⁷)CO steht, die Carbonylgruppe der N (R⁷)CO-Gruppe an die CH₂=-Gruppe und die N(R⁷)-Gruppe an Q⁴ gebunden.
Gemäß obiger Definition können benachbarte Kohlenstoffatome in einer C_2-6-Alkylenkette in einem Substituenten R¹ gegebenenfalls durch Einschub einer Gruppe wie O, CON(R⁵), N(R⁵) oder C=C in die Kette getrennt sein. Beispielsweise ergibt sich durch den Einschub einer C=C-Gruppe in die Ethylenkette in einer 2-Morpholinoethoxygruppe eine 4-Morpholinobut-2-inyloxygruppe und beispielsweise bei Einschub einer CONH-Gruppe in die Ethylenkette in einer 3-Methoxypropoxygruppe beispielsweise eine 2-(2-Methoxyacetamido)ethoxygruppe. Es versteht sich, daß sich der Begriff C_2-6-Alkylenkette auf eine beliebige CH₂CH₂-Gruppe in R¹ bezieht und beispielsweise Alkylenketten mit einer C_1-6-Alkyl-, C_1-6-Alkoxy-, C_2-8-Alkenyl-, C_2-8-Alkenyloxy-, C_2-8-Alkinyl- und C_2-8-Alkinyloxygruppe einschließt. Beispielsweise ergibt der Einschub einer N(CH₃)-Gruppe zwischen dem dritten und vierten Kohlenstoffatom in einer Hex-5-enyloxygruppe in R¹ eine 3-(N-Methyl-N-allylamino)propoxygruppe.
Wenn gemäß obiger Definition eine CH₂=CH- oder HC≡C-Gruppe in einem Substituenten R¹ gegebenenfalls an der endständigen CH₂=- oder HC≡-Position einen Substituenten wie eine Gruppe der Formel Q⁴-X⁴-, worin X⁴ beispielsweise für NHCO steht und Q⁴ für eine Heterocyclyl-C_1-6-alkylgruppe steht, trägt, gehören zu geeigneten so gebildeten Substituenten R¹ beispielsweise N-(Heterocyclyl-C_1-6-alkyl)carbamoylvinylgruppen wie N-(2-Pyrrolidin-1-ylethyl)carbamoylvinyl oder N-(Heterocyclyl-C_1-6-alkyl)carbamoylethinylgruppen wie N-(2-Pyrrolidin-1-ylethyl)carbamoylethinyl.
Wenn gemäß obiger Definition eine beliebige CH₂- oder CH₃-Gruppe in einem Substituenten R¹ gegebenenfalls an jeder der CH₂- oder CH₃- Gruppen einen oder mehrere Halogen- oder C_1-6-Alkylsubstituenten trägt, so liegen geeigneterweise 1 oder 2 Halogen- oder C_1-6-Alkylsubstituenten an jeder CH₂-Gruppe und geeigneterweise 1, 2 oder 3 derartige Substituenten an jeder CH₃-Gruppe vor.
Wenn gemäß obiger Definition jede CH₂- oder CH₃-Gruppe in einem Substituenten R¹ gegebenenfalls an jeder CH₂- oder CH₃-Gruppe einen Substituenten gemäß obiger Definition trägt, gehören zu geeigneten so gebildeten Substituenten R¹ beispielsweise hydroxysubstituierte Heterocyclyl-C_1-6-alkoxygruppen wie 2-Hydroxy-3-piperidinopropoxy und 2-Hydroxy-3-morpholinopropoxy, hydroxysubstituierte Amino-C_2-6-alkoxygruppen wie 3-Amino-2-Hydroxypropoxy, hydroxysubstituierte C_1-6-Alkylamino-C_2-6-alkoxygruppen wie 2-Hydroxy-3-methylaminopropoxy, hydroxysubstituierte Di(C_1-6-alkyl)amino-C_2-6-alkoxygruppen wie 3-Dimethylamino-2-hydroxypropoxy, hydroxysubstituierte C_1-6-Alkoxygruppen wie 2-Hydroxyethoxy, C_1-6-Alkoxy-substituierte C_1-6-Alkoxygruppen wie 2-Methoxyethoxy und 3-Ethoxypropoxy, C_1-6-Alkylsulfonyl-substituierte C_1-6-Alkoxygruppen wie 2-Methylsulfonylethoxy und heterocyclylsubstituierte C_1-6-Alkylamino-C_1-6-alkoxygruppen wie 2-(2-Morpholinoethylamino)ethoxy, 2-(2-Piperazin-1-ylethylamino)ethoxy und 2-(3-Morpholinopropylamino)ethoxy.
Analoge Überlegungen gelten für die Verknüpfungen und Substitutionen in den Gruppen Z, Q¹ und X¹.
Es versteht sich, daß die 2- und 8-Position des Chinazolinrings unsubstituiert sind.
Ein geeignetes pharmazeutisch annehmbares Salz einer Verbindung der Formel I ist beispielsweise ein Säureadditionssalz einer Verbindung der Formel I, beispielsweise ein Säureadditionssalz mit einer anorganischen oder organischen Säure, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Trifluoressig säure, Citronensäure oder Maleinsäure; oder beispielsweise ein Salz einer ausreichend sauren Verbindung der Formel I, beispielsweise ein Alkali- oder Erdalkalimetallsalz, wie ein Calcium- oder Magnesiumsalz, oder ein Ammoniumsalz oder ein Salz mit einer organischen Base wie Methylamin, Dimethylamin, Trimethylamin, Piperidin, Morpholin oder Tris-(2-hydroxyethyl)amin.
Besondere neue erfindungsgemäße Verbindungen sind beispielsweise Chinazolinderivate der Formel I oder pharmazeutisch annehmbare Salze davon, worin R¹, R², Y, Z, Q¹, X¹, m und a jeweils eine der oben oder in den folgenden Absätzen (a) bis (zzz) definierten Bedeutungen besitzen, sofern nicht anders vermerkt:

(a) jede Gruppe R¹ gleich oder verschieden sein kann und unter Hydroxy, C_1-6-Alkoxy, C_2-6-Alkenyloxy, C_2-6-Alkinyloxy oder einer Gruppe der Formel: Q³-X³- worin X³ für eine direkte Bindung oder O steht und Q³ für C_3-7-Cycloalkyl, C_3-7-Cycloalkyl-C_1-6-alkyl, Heterocyclyl oder Heterocyclyl-C_1-6-alkyl steht, ausgewählt ist, und worin benachbarte Kohlenstoffatome in jeder C_2-6-Alkylenkette in einem Substituenten R¹ gegebenenfalls durch Einschub einer aus O, N(R⁶), CON(R⁶), N(R⁶)CO, CH=CH und C≡C ausgewählten Gruppe in die Kette getrennt sind, wobei R⁶ für Wasserstoff oder C_1-6-Alkyl steht, und worin jede CH₂=CH- oder HC≡C-Gruppe in einem Substituenten R¹ gegebenenfalls an der endständigen CH₂=- oder HC≡-Position einen unter Carbamoyl, N-C_1-6-Alkylcarbamoyl, N,N-Di(C_1-6-alkyl)carbamoyl, Amino-C_1-6-alkyl, C_1-6-Alkylamino-C_1-6-alkyl und Di(C_1-6-alkyl)amino-C_1-6-alkyl oder einer Gruppe der Formel Q⁴-X⁴- worin X⁴ für eine direkte Bindung steht oder unter CO und N(R⁷)CO, worin R⁷ für Wasserstoff oder C_1-6-Alkyl steht, ausgewählt ist und Q⁴ für Heterocyclyl oder Heterocyclyl-C_1-6-alkyl steht, ausgewählten Substituenten trägt, und worin jede CH₂- oder CH₃-Gruppe in einem Substituenten R¹ außer einer CH₂-Gruppe in einem Heterocyclylring an jeder CH₂- oder CH₃-Gruppe gegebenenfalls einen oder mehrere Halogen- oder C_1-6-Alkylsubstituenten oder einen unter Hydroxy, Amino, Cyano, Carbamoyl, C_1-6-Alkoxy, C_1-6-Alkylamino, Di(C_1-6-alkyl)amino, N-C_1-6-Alkylcarbamoyl und N,N-Di(C_1-6-alkyl)carbamoyl oder einer Gruppe der Formel: -X⁵-Q⁵ worin X⁵ für eine direkte Bindung steht oder unter O, N(R⁸), CON(R⁸), N(R⁸)CO und C(R⁸)₂O ausgewählt ist, wobei R⁸ für Wasserstoff oder C_1-6-Alkyl steht, und Q⁵ für Heterocyclyl oder Heterocyclyl-C_1-6-alkyl steht, ausgewählten Substituenten trägt, und worin jede Heterocyclylgruppe in einem Substituenten an R¹ gegebenenfalls 1, 2 oder 3 Substituenten trägt, die gleich oder verschieden sein können und unter Halogen, Trifluormethyl, Cyano, Nitro, Hydroxy, Amino, Carbamoyl, C_1-6-Alkyl, C_2-8-Alkenyl, C_2-8-Alkinyl, C_1-6-Alkoxy, C_1-6-Alkylsulfonyl, C_1-6-Aklylamino, Di(C_1-6-alkyl)amino, N-C_1-6-Alkylcarbamoyl, N,N-Di(C_1-6-alkyl)carbamoyl, C_2-6-Alkanoyl oder einer Gruppe der Formel: -X⁶-R⁹ worin X⁶ für eine direkte Bindung steht oder unter O und N(R¹⁰) ausgewählt ist, wobei R¹⁰ für Wasserstoff oder C_1-6-Alkyl steht, und R⁹ für Halogen-C_1-6-alkyl, Hydroxy-C_1-6-alkyl, C_1-6-Alkoxy-C_1-6-alkyl, Cyano-C_1-6-alkyl, Amino-C_1-6-alkyl, C_1-6-Alkylamino-C_1-6-alkyl, Di(C_1-6-alkyl)amino-C_1-6-alkyl, Carbamoyl-C_1-6-alkyl, N-C_1-6-Alkylcarbamoyl-C_1-6-alkyl und N,N-Di(C_1-6-alkyl)carbamoyl-C_1-6-alkyl steht, ausgewählt sind und worin jede Heterocyclylgruppe in einem Substituenten an R¹ gegebenenfalls 1 oder 2 Oxosubstituenten trägt;
(b) jede Gruppe R¹ gleich oder verschieden sein kann und unter Hydroxy, C_1-6-Alkoxy, C_2-6-Alkenyloxy, C_2-6-Alkinyloxy oder einer Gruppe der Formel: Q³-X³- worin X³ für eine direkte Bindung oder O steht und Q³ für Heterocyclyl oder Heterocyclyl-C_1-6-alkyl steht, ausgewählt ist, und worin benachbarte Kohlenstoffatome in jeder C_2-6-Alkylenkette in einem Substituenten R¹ gegebenenfalls durch Einschub einer aus O, N(R⁶), CON(R⁶), N(R⁶)CO, CH=CH und C≡C ausgewählten Gruppe in die Kette getrennt sind, wobei R⁶ für Wasserstoff oder C_1-6-Alkyl steht, und worin jede CH₂=CH- oder HC≡C-Gruppe in einem Substituenten R¹ gegebenenfalls an der endständigen CH₂=- oder HC≡-Position einen unter Carbamoyl, N-C_1-6-Alkylcarbamoyl, N,N-Di(C_1-6-alkyl)carbamoyl, Amino-C_1-6-alkyl, C_1-6-Alkylamino-C_1-6-alkyl und Di(C_1-6-alkyl)amino-C_1-6-alkyl ausgewählten Substituenten trägt, und worin jede CH₂- oder CH₃-Gruppe in einem Substituenten R¹, außer einer CH₂-Gruppe in einem Heterocyclylring, gegebenenfalls an jeder CH₂- oder CH₃- Gruppe einen oder mehrere Halogen- oder C_1-6-Alkylsubstituenten oder einen unter Hydroxy, Amino, Cyano, Carbamoyl, C_1-6-Alkoxy, C_1-6-Alkylamino, Di(C_1-6-alkyl)amino, N-C_1-6-Alkylcarbamoyl und N,N-Di(C_1-6-alkyl)carbamoyl oder einer Gruppe der Formel: -X⁵-Q⁵ worin X⁵ für eine direkte Bindung steht oder unter O, N(R⁸), CON(R⁸), N(R⁸)CO und C(R⁸)₂O ausgewählt ist, wobei R⁸ für Wasserstoff oder C_1-6-Alkyl steht, und Q⁵ für Heterocyclyl oder Heterocyclyl-C_1-6-alkyl steht, ausgewählten Substituenten trägt, und worin jede Heterocyclylgruppe in einem Substituenten an R¹ gegebenenfalls 1, 2 oder 3 Substituenten trägt, die gleich oder verschieden sein können und unter Halogen, Trifluormethyl, Hydroxy, Amino, Carbamoyl, C_1-6-Alkyl, C_2-8-Alkenyl, C_2-8-Alkinyl, C_1-6-Alkylsulfonyl, C_1-6-Alkylamino, Di(C_1-6-alkyl)amino, N-C_1-6-Alkylcarbamoyl, N,N-Di(C_1-6-alkyl)carbamoyl, C_2-6-Alkanoyl oder einer Gruppe der Formel: -X⁶-R⁹ worin X⁶ für eine direkte Bindung steht oder unter O und N(R¹⁰) ausgewählt ist, wobei R Wasserstoff oder C_1-6-Alkyl steht, und R⁹ für Halogen-C_1-6-alkyl, Hydroxy-C_1-6-alkyl, C_1-6-Alkoxy-C_1-6-alkyl, Cyano-C_1-6-alkyl, Amino-C_1-6-alkyl, C_1-6-Alkylamino-C_1-6-alkyl und Di(C_1-6-alkyl)amino-C_1-6-alkyl steht, ausgewählt sind, und worin jede Heterocyclylgruppe in einem Substituenten an R¹ gegebenenfalls 1 oder 2 Oxosubstituenten trägt;
(c) jede Gruppe R¹ gleich oder verschieden sein kann und unter Hydroxy, C_1-6-Alkoxy, C_2-6-Alkenyloxy und C_2-6-Alkinyloxy ausgewählt ist, und worin benachbarte Kohlenstoffatome in jeder C_2-6-Alkylenkette in einem Substituenten R¹ gegebenenfalls durch Einschub einer aus O, N(R⁶), CON(R⁶), N(R⁶)CO, CH=CH und C≡C ausgewählten Gruppe in die Kette getrennt sind, wobei R⁶ für Wasserstoff oder C_1-6-Alkyl steht, und worin jede CH₂- oder CH₃-Gruppe in einem Substituenten R¹, außer einer CH₂-Gruppe in einem Heterocyclylring, gegebenenfalls in jeder CH₂- oder CH₃-Gruppe einen oder mehrere Halogen- oder C_1-6-Alkylsubstituenten oder einen unter Hydroxy, Amino, Cyano, Carbamoyl, C_1-6-Alkoxy, C_1-6-Alkylamino, Di(C_1-6-alkyl)amino, N-C_1-6-Alkylcarbamoyl und N,N-Di(C_1-6-alkyl)carbamoyl ausgewählten Substituenten trägt;
(d) jedes R¹ gleich oder verschieden sein kann und unter Hydroxy, Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropyloxy, 2-Hydroxyethoxy, 2-Fluorethoxy, Cyclopropylmethoxy, 2-Cyclopropylethoxy, Vinyloxy, Allyloxy, Ethinyloxy, 2-Propinyloxy, Tetrahydrofurfuryloxy, 2-(Tetrahydrofuran-2-yl)ethoxy, 3-(Tetrahydrofuran-2-yl)propoxy, 2-(Tetrahydrofuran-3-ylethoxy, 3-(Tetrahydrofuran-3-yl)propoxy, 2-Pyrrolidin-1-ylethoxy, 3-Pyrrolidin-1-ylpropoxy, Pyrrolidin-3-yloxy, Pyrrolidin-2-ylmethoxy, 2-Pyrrolidin-2-ylethoxy, 3-Pyrrolidin-2-ylpropoxy, 2-Morpholinoethoxy, 3-Morpholinopropoxy, 2-(1,1-Dioxotetrahydro-4H-1,4-thiazin-4-yl)ethoxy, 3-(1,1-Dioxotetrahydro-4H-1,4-thiazin-4-yl)propoxy, 2-Piperidinoethoxy, 3-Piperidinopropoxy, Piperidin-3-yloxy, Piperidin-4-yloxy, Piperidin-3-ylmethoxy, 2-Piperidin-3-ylethoxy, Piperidin-4-ylmethoxy, 2-Piperidin-4-ylethoxy, 2-Homopiperdin-1-ylethoxy, 3-Homopiperidin-1-ylpropoxy, 2-Piperazin-1-ylethoxy, 3-Piperazin-1-ylpropoxy, 2-Homopiperazin-1-ylethoxy, 3-Homopiperazin-1-ylpropoxy, Pyrrolidin-1-yl, Morpholino, Piperidino und Piperazin-1-yl ausgewählt ist, und worin benachbarte Kohlenstoffatome in jeder C_2-6-Alkylenkette in einem Substituenten R¹ gegebenenfalls durch Einschub einer aus O, NH, N(CH₃), CH=CH und C≡C ausgewählten Gruppe in die Kette getrennt sind, und dann, wenn R¹ für eine Vinyloxy-, Allyloxy-, Ethinyloxy- oder 2-Propinyloxygruppe steht, der Substituent R¹ gegebenenfalls an der endständigen C₂=- oder HC≡-Position einen unter N-(2-Dimethylaminoethyl)carbamoyl, N-(3-Dimethylaminopropyl)carbamoyl, Methylaminomethyl, 2-Methylaminoethyl, 3-Methylaminopropyl, 4-Methylaminobutyl, Dimethylaminomethyl, 2-Dimethylaminoethyl, 3-Dimethylaminopropyl und 4-Dimethylaminobutyl oder einer Gruppe der Formel: Q⁴-X⁴- worin X⁴ für eine direkte Bindung oder NHCO oder N(CH₃)CO steht und Q⁴ für Pyrrolidin-1-ylmethyl, 2-Pyrrolidin-1-ylethyl, 3-Pyrrolidin-1-ylpropyl, 4-Pyrrolidin-1-ylbutyl, Pyrrolidin-2-ylmethyl, 2-Pyrrolidin-2-ylethyl, 3-Pyrrolidin-2-ylpropyl, Morpholinomethyl, 2-Mopholinoethyl, 3-Morpholinopropyl, 4-Morpholinobutyl, Piperidinomethyl, 2-Piperidinoethyl, 3-Piperidinopropyl, 4-Piperidinobutyl, Piperidin-3-ylmethyl, 2-Piperidin-3-ylethyl, Piperidin-4-ylmethyl, 2-Piperidin-4-ylethyl, Piperazin-1-ylmethyl, 2-Piperazin-1-ylethyl, 3-Piperazin-1-ylpropyl oder 4-Piperazin-1-ylbutyl steht, ausgewählten Substituenten trägt, und worin jede CH₂-Gruppe, die an zwei Kohlenstoffatome gebunden ist (außer einer CH₂-Gruppe in einem Heterocyclylring), oder jede CH₃-Gruppe, die an ein Kohlenstoffatom an einem Substituenten R¹ gebunden ist, gegebenenfalls an jeder CH₂- oder CH₃-Gruppe einen unter Hydroxy, Amino, Methoxy, Ethoxy, Methylsulfonyl, Methylamino und Dimethylamino ausgewählten Substituenten trägt, und worin jede Heterocyclylgruppe in einem Substituenten an R¹ gegebenenfalls 1 oder 2 Substituenten trägt, die gleich oder verschieden sein können und unter Fluor, Chlor, Trifluormethyl, Hydroxy, Amino, Methylamino, Ethylamino, Dimethylamino, Diethylamino, Carbamoyl, Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl und Methoxy ausgewählt sind und jede Piperidin-3-ylmethyl-, Piperidin-4-ylmethyl-, 2-Piperazin-1-ylethylamino-, 3-Piperazin-1-ylpropylamino- oder Piperazin-1-ylgruppe in einem Substituenten R¹ gegebenenfalls durch 2-Methoxyethyl, 3-Methoxypropyl, 2-Aminoethyl, 3-Aminopropyl, 2-Methylaminoethyl, 3-Methylaminopropyl, 2-Dimethylaminoethyl, 3-Dimethylaminopropyl, Acetyl oder Propionyl N-substituiert ist, und worin jede Heterocyclylgruppe in einem Substituenten an R¹ gegebenenfalls 1 oder 2 Oxosubstituenten trägt;
(e) m für 1 steht und R¹ in der 7-Position steht und unter Hydroxy, Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Butoxy ausgewählt ist, und worin benachbarte Kohlenstoffatome in jeder C_2-6-Alkylenkette in einem Substituenten R¹ gegebenenfalls durch Einschub einer aus O, NH, N(CH₃), CO, CONH und NHCO ausgewählten Gruppe in die Kette getrennt sind, und worin jede CH₂-Gruppe, die an 2 Kohlenstoffatome gebunden ist (außer einer CH₂-Gruppe in einem Heterocyclylring), oder jede CH₃-Gruppe, die an ein Kohlenstoffatom in einem Substituenten R¹ gebunden ist, gegebenenfalls an jeder CH₂- oder CH₃-Gruppe einen unter Hydroxy, Methoxy, Ethoxy und Methylsulfonyl oder einer Gruppe der Formel: -X⁵-Q⁵ worin X⁵ für eine direkte Bindung steht oder unter O, NH und N(CH₃) ausgewählt ist und Q⁵ unter Pyrrolidin-1-yl, Pyrrolidin-2-yl, Pyrrolidin-3-yl, Morpholino, Piperidino, Piperidin-3-yl, Piperidin-4-yl, Homopiperidin-1-yl, Piperazin-1-yl und Homopiperazin-1-yl ausgewählt ist, ausgewählten Substituenten trägt, und worin jede Heterocyclylgruppe in einem Substituenten an R¹ gegebenenfalls 1 oder 2 Substituenten trägt, die gleich oder verschieden sein können und unter Fluor, Chlor, Trifluormethyl, Hydroxy, Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, Methoxy, Ethoxy, 2-Methoxyethoxy, 2-Hydroxyethoxy, 3-Hydroxypropoxy, 3-Methoxypropoxy, Acetyl und Methylsulfonyl ausgewählt sind, und worin jede Heterocyclylgruppe in einem Substituenten an R¹ gegebenenfalls 1 oder 2 Oxosubstituenten trägt;
(f) m für 1 steht und die Gruppe R¹ in 7-Position steht und unter Hydroxy, Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Butoxy, 2-Pyrrolidin-1-ylethoxy, 3-Pyrrolidin-1-ylpropoxy, Pyrrolidin-3-yloxy, Pyrrolidin-2-ylmethoxy, 2-Pyrrolidin-2-ylethoxy, 3-Pyrrolidin-2-ylpropoxy, 2-Morpholinoethoxy, 3-Morpholinopropoxy, 2-Piperidinoethoxy, 3-Piperidinopropoxy, Piperidin-3-yloxy, Piperidin-4-yloxy, Piperidin-3-ylmethoxy, 2-Piperidin-3-ylethoxy, Piperidin-4-ylmethoxy, 2-Piperidin-4-ylethoxy, 2-Homopiperidin-1-ylethoxy, 3-Homopiperidin-1-ylpropoxy, 2-Piperazin-1-ylethoxy, 3-Piperazin-1-ylpropoxy, 2-Homopiperazin-1-ylethoxy oder 3-Homopiperazin-1-ylpropoxy ausgewählt ist, und worin benachbarte Kohlenstoffatome in jeder C_2-6-Alkylenkette in einem Substituenten R¹ gegebenenfalls durch Einschub einer aus O, NH, N(CH₃), CH=CH und C=C ausgewählten Gruppe in die Kette getrennt sind, und worin jede CH₂-Gruppe, die an zwei Kohlenstoffatome gebunden ist (außer einer CH₂-Gruppe in einem Heterocyclylring), oder jede CH₃-Gruppe, die an ein Kohlenstoffatom in einem Substituenten R¹ gebunden ist, gegebenenfalls an jeder CH₂- oder CH₃-Gruppe einen unter Hydroxy, Methoxy und Methylsulfonyl ausgewählten Substituenten trägt, und worin jede Heterocyclylgruppe in einem Substituenten an R¹ gegebenenfalls 1 oder 2 Substituenten trägt, die gleich oder verschieden sein können und unter Fluor, Chlor, Trifluormethyl, Hydroxy, Amino, Methyl, Ethyl, Methoxy, Methylamino und Dimethylamino ausgewählt sind, und worin jede Heterocyclylgruppe in einem Substituenten an R¹ gegebenenfalls 1 oder 2 Oxosubstituenten trägt;
(g) m für 1 steht und die Gruppe R¹ in 7-Position steht und unter Hydroxy, Methoxy, Ethoxy, Isopropyloxy, Propoxy, Butoxy, 2-Pyrrolidin-1-ylethoxy, 3-Pyrrolidin-1-ylpropoxy, 2-Piperidinoethoxy, 3-Piperidinopropoxy, 2-Piperidin-3-ylethoxy, 3-Piperidin-3-ylpropoxy, 2-Piperidin-4-ylethoxy, 3-Piperidin-4-ylpropoxy, 2-Piperazin-1-ylethoxy, 3-Piperazin-1-ylpropoxy, 2-Morpholinoethoxy, 3-Morpholinopropoxy, 2-Homopiperidinoethoxy, 3-Homopiperidinopropoxy, 2-Homopiperazin-1-ylethoxy und 3-Homopiperazin-1-ylpropoxy ausgewählt ist, und worin jede endständige CH₃-Gruppe in einer (C_1-6)-Alkoxykette in einem Substituenten R¹ gegebenenfalls an der endständigen CH₃-Gruppe 1, 2 oder 3 Fluorsubstituenten oder einen unter Hydroxy und Methoxy ausgewählten Substituenten trägt, und worin jede CH₂-Gruppe, die an zwei Kohlenstoffatome gebunden ist (außer einer CH₂-Gruppe in einem Heterocyclylring), in einem Substituenten R¹ gegebenenfalls an jedem CH₂ einen Hydroxysubstituenten trägt, und worin jede Heterocyclylgruppe in einem Substituenten R¹ gegebenenfalls einen oder mehrere unter Fluor und Chlor ausgewählte Substituenten (beispielsweise 1, 2 oder 3 Substituenten) oder einen unter Hydroxy, Methyl, Ethyl, Isopropyl, 2-Hydroxyethyl oder 2-Methoxyethyl ausgewählten Substituenten trägt;
(h) m für 1 steht und R¹ in der 7-Position steht und unter Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropyloxy, Cyclopropylmethoxy, 2-Hydroxyethoxy, 2-Fluorethoxy, 2-Methoxyethoxy, 2-Ethoxyethoxy, 2,2-Difluorethoxy, 2,2,2-Trifluorethoxy und 3-Hydroxy-3-methylbutoxy ausgewählt ist;
(i) m für 1 steht und R¹ in der 7-Position steht und unter C_1-4-Alkoxy, Hydroxy-C_1-4-alkoxy und C_1-4-Alkoxy-C_1-4-alkoxy ausgewählt ist;
(j) m für 1 steht und R¹ in der 7-Position steht und unter Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, 2-Hydroxyethoxy, 2-Methoxyethoxy, 2-Ethoxyethoxy, 3-Hydroxypropoxy, 2-Hydroxypropoxy, 3-Methoxypropoxy und 2-Methoxypropoxy ausgewählt ist;
(k) m für 1 steht und R¹ in der 7-Position steht und unter Methoxy, Ethoxy, 2-Methoxyethoxy und 2-Ethoxyethoxy ausgewählt ist;
(l) m für 1 steht und R¹ in der 7-Position steht und für C_1-4-Alkoxy (insbesondere Methoxy) steht;
(m) m für 0 steht;
(n) m für 1 steht und R¹ in der 7-Position steht und R¹ einen der oben in (a) bis (d) definierten Werte hat;
(o) X¹ für C(R³)₂ steht, wobei jedes R³ gleich oder verschieden sein kann und unter Wasserstoff und Methyl ausgewählt ist;
(p) X¹ für CH₂ steht;
(q) Q¹ unter Pyrrolidin-2-yl und Pyrrolidin-3-yl ausgewählt ist, und worin die Gruppe der Formel ZC(O) an die 1-Position von Q¹ gebunden ist, und worin Q¹ gegebenenfalls einen oder mehrere (beispielsweise 1, 2 oder 3) Substituenten trägt, die gleich oder verschieden sein können und unter Halogen, Trifluormethyl, Hydroxy, Carbamoyl, C_1-4-Alkyl, C_1-4-Alkoxy, N-C_1-4-Alkylcarbamoyl und N,N-Di-(C_1-4-alkyl)carbamoyl ausgewählt sind, und worin Q¹ gegebenenfalls einen Oxosubstituenten trägt;
(r) Q¹ unter Pyrrolidin-2-yl und Pyrrolidin-3-yl ausgewählt ist, und worin die Gruppe der Formel ZC(O) an die 1-Position von Q¹ gebunden ist und worin Q¹ gegebenenfalls ein oder mehrere (beispielsweise 1, 2 oder 3) Substituenten trägt, die gleich oder verschieden sein können und unter Fluor, Chlor, Hydroxy, Carbamoyl, C_1-4-Alkyl, C_1-4-Alkoxy, N-C_1-4-Alkylcarbamoyl und N,N-Di-(C_1-4-alkyl)carbamoyl ausgewählt sind, und worin Q¹ gegebenenfalls einen Oxosubstituenten trägt;
(s) Q¹ für Pyrrolidin-2-yl steht, und worin die Gruppe der Formel ZC(O) an die 1-Position in Q¹ gebunden ist, und worin Q¹ gegebenenfalls einen oder mehrere (beispielsweise 1, 2 oder 3) Substituenten trägt, die gleich oder verschieden sein können und unter Fluor, Chlor, Hydroxy, Carbamoyl, C_1-4-Alkyl, C_1-4-Alkoxy, N-C_1-4-Alkylcarbamoyl und N,N-Di-(C_1-4-alkyl)carbamoyl ausgewählt sind, und worin Q¹ gegebenenfalls einen Oxosubstituenten trägt;
(t) Q¹ für Pyrrolidin-3-yl steht, und worin die Gruppe der Formel ZC(O) an die 1-Position in Q¹ gebunden ist, und worin Q¹ gegebenenfalls ein oder mehrere (beispielsweise 1, 2 oder 3) Substituenten trägt, die gleich oder verschieden sein können und unter Fluor, Chlor, Hydroxy, Carbamoyl, C_1-4-Alkyl, C_1-4-Alkoxy, N-C_1-4-Alkylcarbamoyl und N,N-Di-(C_1-4-alkyl)carbamoyl ausgewählt sind, und worin Q¹ gegebenenfalls einen Oxosubstituenten trägt;
(u) Q¹ unter Pyrrolidin-2-yl und Pyrrolidin-3-yl ausgewählt ist, und worin die Gruppe der Formel ZC(O) an die 1-Position in Q¹ gebunden ist, und worin Q¹ gegebenenfalls 1 oder 2 Substituenten trägt, die gleich oder verschieden sein können und unter Hydroxy, C_1-4-Alkyl und C_1-4-Alkoxy ausgewählt sind, und worin Q¹ gegebenenfalls einen Oxosubstituenten trägt;
(v) Q¹ für Pyrrolidin-2-yl steht, und worin die Gruppe der Formel ZC(O) an die 1-Position in Q¹ gebunden ist, und worin Q¹ gegebenenfalls 1 oder 2 Substituenten trägt, die gleich oder verschieden sein können und unter Hydroxy, C_1-4-Alkyl, C_1-4-Alkoxy, Hydroxy-C_1-4-alkyl, C_1-4-Alkoxy-C_1-4-alkyl, Hydroxy-C_1-4-alkoxy, C_1-4-Alkoxy- C_1-4-alkoxy ausgewählt sind, und worin Q¹ gegebenenfalls einen Oxosubstituenten trägt;
(w) Q¹ für Pyrrolidin-2-yl steht, und worin die Gruppe der Formel ZC(O) an die 1-Position in Q¹ gebunden ist, und worin Q¹ gegebenenfalls 1 oder 2 Substituenten trägt, die gleich oder verschieden sein können und unter Hydroxy, C_1-4-Alkyl und C_1-4-Alkoxy ausgewählt sind, und worin Q¹ gegebenenfalls einen Oxosubstituenten trägt;
(x) Q¹ für Pyrrolidin-2-yl steht, und worin die Gruppe der Formel ZC(O) an die 1-Position in Q¹ gebunden ist, und worin Q¹ gegebenenfalls einen Oxosubstituenten trägt;
(y) Q¹ für Pyrrolidin-3-yl steht, und worin die Gruppe der Formel ZC(O) an die 1-Position in Q¹ gebunden ist, und worin Q¹ gegebenenfalls einen Oxosubstituenten trägt;
(z) Q¹-X¹ unter Pyrrolidin-2-ylmethyl und Pyrrolidin-3-ylmethyl ausgewählt ist, und worin Q¹ gegebenenfalls einen oder mehrere (beispielsweise 1, 2 oder 3) Substituenten trägt, die gleich oder verschieden sein können und unter Fluor, Chlor, Hydroxy, Carbamoyl, Methyl, Methoxy, N-Methylcarbamoyl und N,N-Dimethylcarbamoyl ausgewählt sind, und worin jede Heterocyclylgruppe in Q¹ gegebenenfalls einen Oxosubstituenten trägt, und worin die Gruppe der Formel ZC(O) an die 1-Position in Q¹ gebunden ist;
(aa) Q¹-X¹ unter Pyrrolidin-2-ylmethyl und Pyrrolidin-2-ylmethyl ausgewählt ist, und worin Q¹ gegebenenfalls einen oder mehrere (beispielsweise 1, 2 oder 3) Substituenten trägt, die gleich oder verschieden sein können und unter Fluor, Chlor, Hydroxy, Methyl und Methoxy ausgewählt sind, und worin Q¹ gegebenenfalls einen Oxosubstituenten trägt, und worin die Gruppe der Formel ZC(O) an die 1-Position in Q¹ gebunden ist;
(bb) Q¹-X¹ für Pyrrolidin-2-ylmethyl steht, und worin Q¹ gegebenenfalls einen oder mehrere (beispielsweise 1, 2 oder 3) Substituenten trägt, die gleich oder verschieden sein können und unter Hydroxy, C_1-4-Alkyl und C_1-4-Alkoxy (insbesondere Hydroxy, Methyl und Methoxy) ausgewählt sind, und worin Q¹ gegebenenfalls einen Oxosubstituenten trägt, und worin die Gruppe der Formel ZC(O) an die 1-Position in Q¹ gebunden ist;
(cc) Q¹-X¹ für Pyrrolidin-2-ylmethyl steht, und worin Q¹ gegebenenfalls einen oder mehrere (beispielsweise 1 oder 2, insbesondere 1) Substituenten trägt, die gleich oder verschieden sein können und unter Hydroxy, Methyl, Ethyl, Methoxy, Ethoxy, Hydroxymethyl, Methoxymethyl, 2-Hydroxyethoxy und 2-Methoxyethoxy ausgewählt sind (insbesondere trägt Q¹ gegebenenfalls einen der oben definierten Substituenten in der 4-Position des Pyrrolidinrings, insbesondere trägt Q¹ gegebenenfalls einen unter Hydroxy, Methyl und Methoxy ausgewählten Substituenten in der 4-Position), und worin die Gruppe der Formel ZC(O) an die 1-Position in Q¹ gebunden ist;
(dd) Q¹-X¹ für (2R)-Pyrrolidin-2-ylmethyl steht, und worin Q¹ gegebenenfalls einen oder mehrere (beispielsweise 1, 2 oder 3) Substituenten trägt, die gleich oder verschieden sein können und unter Halogen, Hydroxy, C_1-4-Alkyl und C_1-4-Alkoxy (insbesondere Hydroxy, Methyl und Methoxy) ausgewählt sind, und worin Q¹ gegebenenfalls einen Oxosubstituenten trägt, und worin die Gruppe der Formel ZC(O) an die 1-Position in Q¹ gebunden ist;
(ee) Q¹-X¹ für (2S)-Pyrrolidin-2-ylmethyl steht, und worin Q¹ gegebenenfalls einen oder mehrere (beispielsweise 1, 2 oder 3) Substituenten trägt, die gleich oder verschieden sein können und unter Halogen, Hydroxy, C_1-4-Alkyl und C_1-4-Alkoxy (insbesondere Hydroxy, Methyl und Methoxy) ausgewählt sind, und worin Q¹ gegebenenfalls einen Oxosubstituenten trägt, und worin die Gruppe der Formel ZC(O) an die 1-Position in Q¹ gebunden ist;
(ff) Q¹-X¹ für (2R)-Pyrrolidin-2-ylmethyl steht, und worin die Pyrrolidinylgruppe gegebenenfalls einen oder zwei Substituenten trägt, die gleich oder verschieden sein können und unter Fluor, Chlor, Hydroxy, Carbamoyl, C_1-3-Alkyl (insbesondere Methyl), C_1-3)-Alkoxy (insbesondere Methoxy), N-Methylcarbamoyl und N,N-Dimethylcarbamoyl ausgewählt sind, und worin die Pyrrolidinylgruppe gegebenenfalls einen Oxosubstituenten trägt, und worin die Gruppe der Formel ZC(O) an die 1-Position der Pyrrolidinylgruppe gebunden ist;
(gg) Q¹-X¹ für (2S)-Pyrrolidin-2-ylmethyl steht, und worin die Pyrrolidinylgruppe gegebenenfalls einen oder zwei Substituenten trägt, die gleich oder verschieden sein können und unter Fluor, Chlor, Hydroxy, Carbamoyl, C_1-3-Alkyl (insbesondere Methyl), C_1-3)-Alkoxy (insbesondere Methoxy), N-Methylcarbamoyl und N,N-Dimethylcarbamoyl ausgewählt sind, und worin die Pyrrolidinylgruppe gegebenenfalls einen Oxosubstituenten trägt, und worin die Gruppe der Formel ZC(O) an die 1-Position der Pyrrolidinylgruppe gebunden ist;
(hh) Q¹-X¹ unter (3S)-Pyrrolidin-3-ylmethyl und (3R)-Pyrrolidin-3-ylmethyl ausgewählt ist, und worin die Pyrrolidinylgruppe gegebenenfalls einen oder zwei Substituenten trägt, die gleich oder verschieden sein können und unter Fluor, Chlor, Hydroxy, Carbamoyl, C_1-3-Alkyl (insbesondere Methyl), C_1-3-Alkoxy (insbesondere Methoxy), N-Methylcarbamoyl und N,N-Dimethylcarbamoyl ausgewählt sind, und worin die Pyrrolidinylgruppe gegebenenfalls einen Oxosubstituenten trägt, und worin die Gruppe der Formel ZC(O) an die 1-Position der Pyrrolidinylgruppe gebunden ist;
(ii) Z unter Halogen-C_1-2-alkyl, Hydroxy-C_1-2-alkyl, C_1-4-Alkoxy-C_1-2-alkyl, Amino-C_1-2-alkyl, C_1-4-Alkylamino-C_1-2-alkyl und Di-(C_1-4-alkyl)amino-C_1-2-alkyl ausgewählt ist, oder Z für Q² steht, wobei Q² für Heterocyclyl oder HeterocyclylC_1-2-alkyl steht, und worin das Heterocyclyl in Q² mindestens ein Stickstoffheteroatom und gegebenenfalls 1 oder 2 unter Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel ausgewählte weitere Heteroatome enthält, und worin Q² über einen Ringstickstoff an die C_1-2-Alkyl- oder C(O)-Gruppe gebunden ist, und worin jede CH₂- oder CH₃-Gruppe in einer Gruppe Z außer einer CH₂-Gruppe in einem Heterocyclylring gegebenenfalls an jeder CH₂- oder CH₃-Gruppe einen oder mehrere Halogen- oder C_1-6-Alkylsubstituenten oder einen unter Hydroxy, Cyano, Amino, Carbamoyl, Formyl, Mercapto, C_2-6-Alkenyl, C_2-6-Alkinyl, C_1-6-Alkoxy, C_1-6-Alkylthio, C_1-6-Alkylsulfonyl, C_1-6-Alkylsulfonyl, C_1-6-Alkylamino, Di(C_1-6-alkyl)amino, N-C_1-6-Alkylcarbamoyl, N,N-Di(C_1-6-alkyl)carbamoyl, C_2-6-Alkanoyl, C_2-6-Alkanoyloxy, C_2-6-Alkanoylamino und N-C_1-6-Alkyl-C_2-6-alkanoylamino ausgewählten Substituenten trägt, und worin jede Heterocyclylgruppe in Z gegebenenfalls einen oder mehrere (beispielsweise 1, 2 oder 3) Substituenten trägt, die gleich oder verschieden sein können und unter Halogen, Trifluormethyl, Cyano, Nitro, Hydroxy, Amino, Carbamoyl, Formyl, C_1-6-Alkyl, C_2-6-Alkenyl, C_2-6-Alkinyl, C_1-6-Alkoxy, C_1-6-Alkylsulfonyl, C_1-6-Alkylamino, Di(C_1-6-alkyl)amino, C_1-6-Alkoxycarbonyl, N-C_1-6-Alkylcarbamoyl, N,N-Di(C_1-6-alkyl)carbamoyl, C_2-6-Alkanoyl, N-C_1-6-Alkylsulfamoyl und N,N-Di(C_1-6-alkyl)sulfamoyl oder einer Gruppe der Formel: -X²-R⁴, worin X² für eine direkte Bindung steht oder unter O, CO und N(R⁵), worin R⁵ Wasserstoff oder C_1-6-Alkyl bedeutet, ausgewählt ist, und R⁴ für Halogen-C_1-6-alkyl, Hydroxy-C_1-6-alkyl, C_1-6-Alkoxy-C_1-6-alkyl, Cyano-C_1-6-alkyl, Amino-C_1-6-alkyl, N-C_1-6-Alkylamino-C_1-6-alkyl, N,N-Di(C_1-6-alkyl)amino-C_1-6-alkyl, Carbamoyl-C_1-6-alkyl, N-C_1-6-Alkylcarbamoyl-C_1-6-alkyl und N,N-Di(C_1-6-alkyl)carbamoyl-C_1-6-alkyl steht, ausgewählt sind, und worin jede Heterocyclylgruppe in Z gegebenenfalls 1 oder 2 Oxosubstituenten trägt;
(jj) Z unter Halogen-C_1-2-alkyl, Hydroxy-C_1-2-alkyl, C_1-4-Alkoxy-C_1-2-alkyl, Amino-C_1-2-alkyl, C_1-4-Alkylamino-C_1-2-alkyl und Di(C_1-4-alkyl)amino-C_1-2-alkyl ausgewählt ist, oder Z für Q² steht, wobei Q² für Heterocyclyl oder Heterocyclyl-C_1-2-alkyl steht, und worin das Heterocyclyl in Q² für eine vollständig gesättigte 4-, 5-, 6- oder 7-gliedrige monocyclische Heterocyclylgruppe mit mindestens 1 Stickstoffheteroatom und gegebenenfalls 1 oder 2 unter Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel ausgewählten weiteren Heteroatomen steht, und worin Q² über einen Ringstickstoff an die C_1-2-Alkyl- oder C(O)-Gruppe gebunden ist, und worin jede CH₂- oder CH₃-Gruppe in einer Gruppe Z außer einer CH₂-Gruppe in einem Heterocyclylring gegebenenfalls an jeder CH₂- oder CH₃-Gruppe einen oder mehrere C_1-4-Alkylsubstituenten oder einen unter Cyano, Carbamoyl, Formyl, C_2-6-Alkenyl, C_2-6-Alkinyl, N-C_1-6-Alkylcarbamoyl, N,N-Di(C_1-6-alkyl)carbamoyl und C_2-6-Alkanoyl ausgewählten Substituenten trägt, und worin jedes CH₂, das an zwei Kohlenstoffatome gebunden ist, oder eine CH₃-Gruppe, die an ein Kohlenstoffatom in einer Gruppe Z gebunden ist, außer einer CH₂-Gruppe in einem Heterocyclylring gegebenenfalls an jeder CH₂- oder CH₃-Gruppe einen oder mehrere Halogensubstituenten oder einen unter Hydroxy, Amino, Mercapto, C_1-6-Alkoxy, C_1-6-Alkylthio, C_1-6-Alkylsulfinyl, C_1-6-Alkylsulfonyl, C_1-6-Alkylamino, Di(C_1-6-alkyl)amino, C_2-6-Alkanoyloxy, C_2-6-Alkanoylamino und N-C_1-6-Alkyl-C_2-6-alkanoylamino ausgewählten Substituenten trägt, und worin jede Heterocyclylgruppe in Z gegebenenfalls einen oder mehrere (beispielsweise 1, 2 oder 3) Substituenten trägt, die gleich oder verschieden sein können und unter Halogen, Trifluormethyl, Cyano, Nitro, Hydroxy, Amino, Carbamoyl, Formyl, C_1-6-Alkyl, C_2-6-Alkenyl, C_2-6-Alkinyl, C_1-6-Alkoxy, C_1-6-Alkylsulfonyl, C_1-6-Alkylamino, Di(C_1-6-alkyl)amino, C_1-6-Alkoxycarbonyl, N-C_1-6-Alkylcarbamoyl, N,N-Di(C_1-6-alkyl)carbamoyl, C_2-6-Alkanoyl, N-C_1-6-Alkylsulfamoyl und N,N-Di(C_1-6-alkyl)sulfamoyl oder einer Gruppe der Formel: -X²-R⁴, worin X für eine direkte Bindung steht oder unter O, CO und N(R⁵), worin R⁵ Wasserstoff oder C_1-4-Alkyl bedeutet, ausgewählt ist, und R⁴ für Halogen-C_1-6-alkyl, Hydroxy-C_1-6-alkyl, C_1-6-Alkoxy-C_1-6-alkyl, Cyano-C_1-6-alkyl, Amino-C_1-6-alkyl, N-C_1-6-Alkylamino-C_1-6-alkyl, N,N-Di(C_1-6-alkyl)amino-C_1-6-alkyl, Carbamoyl-C_1-6-alkyl, N-C_1-6-Alkylcarbamoyl-C_1-6-alkyl und N,N-Di-(C_1-6-alkyl)carbamoyl-C_1-6-alkyl steht, ausgewählt sind, und worin jede Heterocyclylgruppe in Z gegebenenfalls 1 oder 2 Oxosubstituenten trägt;
(kk) Z unter Hydroxy-C_1-2-alkyl, C_1-4-Alkoxy-C_1-2-alkyl, Amino-C_1-2-alkyl, C_1-4-Alkylamino-C_1-2-alkyl und Di-(C_1-4-alkyl)amino-C_1-2-alkyl ausgewählt ist, oder Z für Q² steht, worin Q² für Heterocyclyl oder Heterocyclyl-C_1-2-alkyl steht, und worin das Heterocyclyl in Q² für eine vollständig gesättigte 4-, 5-, 6- oder 7-gliedrige monocyclische Heterocyclylgruppe mit mindestens 1 Stickstoffheteroatom und gegebenenfalls 1 oder 2 unter Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel ausgewählten weiteren Heteroatomen steht, und worin Q² über einen Ringstickstoff an die C_1-2-Alkyl- oder C(O)-Gruppe gebunden ist, und worin jede CH₂- oder CH₃-Gruppe in einer Gruppe Z außer einer CH₂-Gruppe in einem Heterocyclylring gegebenenfalls an jeder CH₂- oder CH₃-Gruppe einen oder mehrere C_1-4-Alkylsubstituenten oder einen unter Cyano, Carbamoyl, Formyl, C_2-6-Alkenyl, C_2-6-Alkinyl, N-C_1-6-Alkylcarbamoyl, N,N-Di(C_1-6-alkyl)carbamoyl und C_2-6-Alkanoyl ausgewählten Substituenten trägt, und worin jedes CH₂, das an zwei Kohlenstoffatome gebunden ist, oder eine CH₃-Gruppe, die an ein Kohlenstoffatom in einer Gruppe Z gebunden ist, außer einer CH₂-Gruppe in einem Heterocyclylring, gegebenenfalls an jeder CH₂- oder CH₃-Gruppe einen oder mehrere Halogensubstituenten oder einen unter Hydroxy, Amino, Mercapto, C_1-6-Alkoxy, C_1-6-Alkylthio, C_1-6-Alkylsulfinyl, C_1-6-Alkylsulfonyl, C_1-6-Alkylamino, Di(C_1-6-alkyl)amino, C_2-6-Alkanoyloxy, C_2-6-Alkanoylamino und N-C_1-6-Alkyl-C_2-6-alkanoylamino ausgewählten Substituenten trägt, und worin jede Heterocyclylgruppe in Z gegebenenfalls einen oder mehrere (beispielsweise 1, 2 oder 3) Substituenten trägt, die gleich oder verschieden sein können und unter Halogen, Trifluormethyl, Cyano, Nitro, Hydroxy, Amino, Carbamoyl, Formyl, C_1-6-Alkyl, C_2-6-Alkenyl, C_2-6-Alkinyl, C_1-6-Alkoxy, C_1-6-Alkylsulfonyl, C_1-6-Alkylamino, Di(C_1-6-alkyl)amino, C_1-6-Alkoxycarbonyl, N-C_1-6-Alkylcarbamoyl, N,N-Di(C_1-6-alkyl)carbamoyl, C_2-6-Alkanoyl, N-C_1-6-Alkylsulfamoyl und N,N-Di(C_1-6-alkyl)sulfamoyl oder einer Gruppe der Formel: -X²-R⁴, worin X² für eine direkte Bindung steht oder unter O, CO und N(R⁵), worin R⁵ Wasserstoff oder C_1-4-Alkyl bedeutet, ausgewählt ist und R⁴ für Halogen-C_1-6-alkyl, Hydroxy-C_1-6-alkyl, C_1-6-Alkoxy-C_1-6-alkyl, Cyano-C_1-6-alkyl, Amino-C_1-6-alkyl, N-C_1-6-Alkylamino-C_1-6-alkyl, N,N-Di(C_1-6-alkyl)amino-C_1-6-alkyl, Carbamoyl-C_1-6-alkyl, N-C_1-6-Alkylcarbamoyl-C_1-6-alkyl und N,N-Di(C_1-6-alkyl)carbamoyl-C_1-6-alkyl steht, ausgewählt sind, und worin jede Heterocyclylgruppe in Z gegebenenfalls 1 oder 2 Oxosubstituenten trägt;
(ll) Z unter Halogen-C_1-2-alkyl, Hydroxy-C_1-2-alkyl, C_1-4-Alkoxy-C_1-2-alkyl, Amino-C_1-2-alkyl, C_1-4-Alkylamino-C_1-2-alkyl und Di(C_1-4-alkyl)amino-C_1-2-alkyl ausgewählt ist, oder Z für Q² steht, wobei Q² für Heterocyclyl oder Heterocyclyl-C_1-2-alkyl steht, und worin das Heterocyclyl in Q² unter Azetidin-1-yl, Pyrrolidin-1-yl, Piperidino, Piperazin-1-yl, Morpholino, Homopiperidin-1-yl und Homopiperazin-1-yl ausgewählt ist, und worin Q² über einen Ringstickstoff an die C_1-2-Alkyl- oder C(O)-Gruppe gebunden ist, und worin jede CH₂- oder CH₃-Gruppe in einer Gruppe Z außer einer CH₂-Gruppe in einem Heterocyclylring gegebenenfalls an jeder CH₂- oder CH₃-Gruppe ein oder mehrere C_1-4-Alkylsubstituenten oder einen unter Cyano, Carbamoyl, C_2-6-Alkenyl, _C2-6-Alkinyl, N-C_1-6-Alkylcarbamoyl, N,N-Di(C_1-6-alkyl)carbamoyl und C_2-6-Alkanoyl ausgewählten Substituenten trägt, und worin jedes CH₂, das an zwei Kohlenstoffatome gebunden ist, oder eine CH₃-Gruppe, die an ein Kohlenstoffatom in einer Gruppe Z gebunden ist, außer einer CH₂-Gruppe in einem Heterocyclylring gegebenenfalls an jeder CH₂- oder CH₃-Gruppe einen oder mehrere Halogensubstituenten oder einen unter Hydroxy, Amino, C_1-6-Alkoxy, C_1-6-Alkylsulfonyl, C_1-6-Alkylamino und Di(C_1-6-alkyl)amino ausgewählten Substituenten trägt, und worin jede Heterocyclylgruppe in Z gegebenenfalls einen oder mehrere (beispielsweise 1, 2 oder 3) Substituenten trägt, die gleich oder verschieden sein können und unter Halogen, Trifluormethyl, Cyano, Hydroxy, Amino, Carbamoyl, C_1-6-Alkyl, C_1-6-Alkoxy, C_1-6-Alkylsulfonyl, C_1-6-Alkylamino, Di(C_1-6-alkyl)amino, N-C_1-6-Alkylcarbamoyl, N,N-Di(C_1-6-alkyl)carbamoyl und C_2-6-Alkanoyl oder einer Gruppe der Formel: -X²-R⁴, worin X² für eine direkte Bindung steht oder unter O, CO und N(R⁵), worin R⁵ Wasserstoff oder C_1-4-Alkyl bedeutet, ausgewählt ist und R⁴ für Halogen-C_1-4-alkyl, Hydroxy-C_1-4-alkyl, C_1-4-Alkoxy-C_1-4-alkyl, Cyano-C_1-4-alkyl, Amino-C_1-4-alkyl, N-C_1-4-Alkylamino-C_1-4-alkyl, N,N-Di(C_1-4-alkyl)amino-C_1-4-alkyl, Carbamoyl-C_1-4-alkyl, N-C_1-4-Alkylcarbamoyl-C_1-4-alkyl und N,N-Di(C_1-4-alkyl)carbamoyl-C_1-4-alkyl steht, ausgewählt sind, und worin jede Heterocyclylgruppe in Z gegebenenfalls 1 oder 2 Oxosubstituenten trägt;
(mm) Z unter Halogen-C_1-2-alkyl, Hydroxy-C_1-2-alkyl, C_1-4-Alkoxy-C_1-2-alkyl, Amino-C_1-2-alkyl, C_1-4-Alkylamino-C_1-2-alkyl und Di(C_1-4-alkyl)amino-C_1-2-alkyl ausgewählt ist, oder Z für Q² steht, wobei Q² für Heterocyclyl oder Heterocyclyl-C_1-2-alkyl steht, und worin das Heterocyclyl in Q² unter Pyrrolidin-1-yl, Piperidino, Piperazin-1-yl, Morpholino, Homopiperidin-1-yl und Homopiperazin-1-yl ausgewählt ist, und worin Q² über einen Ringstickstoff an die C_1-2-Alkyl- oder C(O)-Gruppe gebunden ist, und worin jede CH₂- oder CH₃-Gruppe in einer Gruppe Z außer einer CH₂-Gruppe in einem Heterocyclylring gegebenenfalls an jeder CH₂- oder CH₃-Gruppe einen unter C_2-6-Alkenyl und C_2-6-Alkinyl ausgewählten Substituenten trägt, und worin jedes CH₂, das an zwei Kohlenstoffatome gebunden ist, oder eine CH₃-Gruppe, die an ein Kohlenstoffatom in einer Gruppe Z gebunden ist, außer einer CH₂-Gruppe in einem Heterocyclylring gegebenenfalls an jeder CH₂- oder CH₃-Gruppe einen oder mehrere Halogensubstituenten oder einen unter Hydroxy, Amino, C_1-4-Alkoxy, C_1-4-Alkylamino und Di(C_1-4-alkyl)amino ausgewählten Substituenten trägt, und worin jede Heterocyclylgruppe in Z gegebenenfalls einen oder mehrere (beispielsweise 1, 2 oder 3) Substituenten trägt, die gleich oder verschieden sein können und unter Fluor, Chlor, Cyano, Hydroxy, Amino, Carbamoyl, C_1-4-Alkyl, C_1-4-Alkoxy, C_1-4-Alkylamino, Di(C_1-4-alkyl)amino, N-C_1-4-Alkylcarbamoyl, N,N-Di(C_1-4-alkyl)carbamoyl und C_2-6-Alkanoyl oder einer Gruppe der Formel: -X²-R⁴, worin X² für eine direkte Bindung steht oder unter O, CO und N(R⁵), worin R⁵ Wasserstoff oder C_1-4-Alkyl bedeutet, ausgewählt ist und R⁴ für Halogen-C_1-4-alkyl, Hydroxy-C_1-4-alkyl, C_1-4-Alkoxy-C_1-4-alkyl, Cyano-C_1-4-alkyl, Amino-C_1-4-alkyl, N-C_1-4-Alkylamino-C_1-4-alkyl und N,N-Di(C_1-4-alkyl)amino-C_1-4-alkyl steht, ausgewählt sind, und worin jede Heterocyclylgruppe in Z gegebenenfalls einen Oxosubstituenten trägt;
(nn) Z unter Hydroxy-C_1-2-alkyl, C_1-4-Alkoxy-C_1-2-alkyl, Amino-C_1-2-alkyl, C_1-4-Alkylamino-C_1-2-alkyl und Di(C_1-4-alkyl)amino-C_1-2-alkyl ausgewählt ist, oder Z für Q² steht, wobei Q² für Heterocyclyl oder Heterocyclyl-C_1-2-alkyl steht, und worin das Heterocyclyl in Q² unter Pyrrolidin-1-yl, Piperidino, Piperazin-1-yl, Morpholino, Homopiperidin-1-yl und Homopiperazin-1-yl ausgewählt ist, und worin Q² über einen Ringstickstoff an die C_1-2-Alkyl- oder C(O)-Gruppe gebunden ist, und worin jede CH₂- oder CH₃-Gruppe in einer Gruppe Z außer einer CH₂-Gruppe in einem Heterocyclylring gegebenenfalls an jeder CH₂- oder CH₃-Gruppe einen unter C_2-6-Alkenyl und C_2-6-Alkinyl ausgewählten Substituenten trägt, und worin jedes CH₂, das an zwei Kohlenstoffatome gebunden ist, oder eine CH₃-Gruppe, die an ein Kohlenstoffatom in einer Gruppe Z gebunden ist, außer einer CH₂-Gruppe in einem Heterocyclylring gegebenenfalls an jeder CH₂- oder CH₃-Gruppe einen oder mehrere Halogensubstituenten oder einen unter Hydroxy, Amino, C_1-4-Alkoxy, C_1-4-Alkylamino und Di(C_1-4-alkyl)amino ausgewählten Substituenten trägt, und worin jede Heterocyclylgruppe in Z gegebenenfalls einen oder mehrere (beispielsweise 1, 2 oder 3) Substituenten trägt, die gleich oder verschieden sein können und unter Fluor, Chlor, Cyano, Hydroxy, Amino, Carbamoyl, C_1-4-Alkyl, C_1-4-Alkoxy, C_1-4-Alkylamino, Di(C_1-4-alkyl)amino, N-C_1-4-Alkylcarbamoyl, N,N-Di(C_1-4-alkyl)carbamoyl und C_2-6-Alkanoyl oder einer Gruppe der Formel: -X²-R⁴, worin X² für eine direkte Bindung steht oder unter O, CO und N(R⁵), worin R⁵ Wasserstoff oder C_1-4-Alkyl bedeutet, ausgewählt ist und R⁴ für Halogen-C_1-4-alkyl, Hydroxy-C_1-4-alkyl, C_1-4-Alkoxy-C_1-4-alkyl, Cyano-C_1-4-alkyl, Amino-C_1-4-alkyl, N-C_1-4-Alkylamino-C_1-4-alkyl und N,N-Di(C_1-4-alkyl)amino-C_1-4-alkyl steht, ausgewählt sind, und worin jede Heterocyclylgruppe in Z gegebenenfalls einen Oxosubstituenten trägt;
(oo) Z unter C_1-2-Alkyl, Hydroxy-C_1-2-alkyl, Amino-C_1-2-alkyl, C_1-4-Alkylamino-C_1-2-alkyl und Di(C_1-4-alkyl)amino-C_1-2-alkyl ausgewählt ist, oder Z für Q² steht, wobei Q² für Heterocyclyl-C_1-2-alkyl steht, und worin das Heterocyclyl in Q² unter Pyrrolidin-1-yl, Piperidino und Piperazin-1-yl (insbesondere Pyrrolidin-1-yl) ausgewählt ist, und worin Q² über einen Ringstickstoff an die C_1-2-Alkylgruppe gebunden ist, und worin jede Heterocyclylgruppe in Z gegebenenfalls einen oder mehrere (beispielsweise 1, 2 oder 3) Substituenten trägt, die gleich oder verschieden sein können und unter Fluor, Chlor, Hydroxy, C_1-3-Alkyl, C_1-3-Alkoxy oder einer Gruppe der Formel: -X²-R⁴, worin X² für eine direkte Bindung oder O steht und R⁴ für Halogen-C_1-3-alkyl, Hydroxy-C_1-3-alkyl oder C_1-3-Alkoxy-C_1-3-alkyl steht, ausgewählt sind, und worin jede Heterocyclylgruppe in Z gegebenenfalls einen Oxosubstituenten trägt;
(pp) Z unter Fluormethyl, Hydroxymethyl, C_1-4-Alkoxymethyl, Aminomethyl, C_1-4-Alkylaminomethyl, Di(C_1-4-alkyl)aminomethyl, Pyrrolidin-1-ylmethyl, Piperidinomethyl, Piperazin-1-ylmethyl, Morpholinomethyl, Homopiperidin-1-ylmethyl und Homopiperazin-1-ylmethyl ausgewählt ist, und worin jede CH₂- oder CH₃-Gruppe in einer Gruppe Z außer einer CH₂-Gruppe in einem Heterocyclylring gegebenenfalls an jeder CH₂- oder CH₃-Gruppe einen unter Vinyl und Ethinyl ausgewählten Substituenten trägt, und worin jedes CH₂, das an zwei Kohlenstoffatome gebunden ist, oder eine CH₃-Gruppe, die an ein Kohlenstoffatom in einer Gruppe Z gebunden ist, außer einer CH₂-Gruppe in einem Heterocyclylring gegebenenfalls an jeder CH₂- oder CH₃-Gruppe ein oder mehrere Halogensubstituenten oder einen unter Hydroxy, Amino, C_1-4-Alkoxy, C_1-4-Alkylamino und Di(C_1-4-alkyl)amino ausgewählten Substituenten trägt, und worin jede Heterocyclylgruppe in Z gegebenenfalls einen oder mehrere (beispielsweise 1, 2 oder 3) Substituenten trägt, die gleich oder verschieden sein können und unter Fluor, Chlor, Cyano, Hydroxy, Amino, Carbamoyl, C_1-4-Alkyl, C_1-4-Alkoxy, C_1-4-Alkylamino, Di(C_1-4-alkyl)amino, N-C_1-4-Alkylcarbamoyl, N,N-Di(C_1-4-alkyl)carbamoyl und C_2-6-Alkanoyl oder einer Gruppe der Formel: -X²-R⁴, worin X² für eine direkte Bindung steht oder unter O, CO und N(R⁵), worin R⁵ Wasserstoff oder C_1-4-Alkyl bedeutet, ausgewählt ist und R⁴ für Halogen-C_1-4-alkyl, Hydroxy-C_1-4-alkyl, C_1-4-Alkoxy-C_1-4-alkyl, Cyano-C_1-4-alkyl, Amino- C_1-4-alkyl, N-C_1-4-Alkylamino-C_1-4-alkyl und N,N-Di(C_1-4-alkyl)amino-C_1-4-alkyl steht, ausgewählt sind, und worin jede Heterocyclylgruppe in Z gegebenenfalls einen Oxosubstituenten trägt;
(qq) Z unter Hydroxymethyl, C_1-4-Alkoxymethyl, Aminomethyl, C_1-4-Alkylaminomethyl, N-Allylaminomethyl, N-(2-Propinyl)aminomethyl, Di(C_1-4-alkyl)aminomethyl, N-Allyl-N-(C_1-4-alkyl)aminomethyl, N-(2-Propinyl)-N-(C_1-4-alkyl)aminomethyl, Pyrrolidin-1-ylmethyl, Piperidinomethyl, Piperazin-1-ylmethyl, Morpholinomethyl, Homopiperidin-1-ylmethyl und Homopiperazin-1-ylmethyl ausgewählt ist, und worin jedes CH₂, das an zwei Kohlenstoffatome gebunden ist, oder eine CH₃-Gruppe, die an ein Kohlenstoffatom in einer Gruppe Z gebunden ist, außer einer CH₂-Gruppe in einem Heterocyclylring, gegebenenfalls an jeder CH₂- oder CH₃-Gruppe einen oder mehrere unter Fluor und Chlor ausgewählte Substituenten oder einen unter Hydroxy und C_1-4-Alkoxy ausgewählten Substituenten trägt, und worin jede Heterocyclylgruppe in Z gegebenenfalls einen oder mehrere (beispielsweise 1, 2 oder 3) Substituenten trägt, die gleich oder verschieden sein können und unter Fluor, Chlor, Cyano, Hydroxy, Amino, Carbamoyl, C_1-4-Alkyl, C_1-4-Alkoxy, C_1-4-Alkylamino, Di(C_1-4-alkyl)amino, N-C_1-4-Alkylcarbamoyl, N,N-Di(C_1-4-alkyl)carbamoyl, Acetyl, Propionyl, 2-Fluorethyl, 2-Hydroxyethyl, 2-Methoxyethyl, Cyanomethyl, Hydroxyacetyl, Aminoacetyl, Methylaminoacetyl, Ethylaminoacetyl, Dimethylaminoacetyl, N-Methyl-N-ethylaminoacetyl und Fluoracetyl ausgewählt sind, und worin jede Heterocyclylgruppe in Z gegebenenfalls einen Oxosubstituenten trägt;
(rr) Z unter Hydroxymethyl, Methoxymethyl, Ethoxymethyl, Aminomethyl, C_1-4-Alkylaminomethyl, N-(Hydroxy-C_2-4-alkyl)aminomethyl, N-(Methoxy-C_2-4-alkyl)aminomethyl, Di(C_1-4-alkyl)aminomethyl, N- (Hydroxy-C_2-4-alkyl)-N-(C_1-4-alkyl)aminomethyl, N,N-Di(hydroxy-C_2-4-alkyl)aminomethyl, N-(Methoxy-C_2-4-alkyl)-N-(C_1-4-alkyl)aminomethyl, Pyrrolidin-1-ylmethyl, Piperidinomethyl, Piperazin-1-ylmethyl, Morpholinomethyl, Homopiperidin-1-ylmethyl und Homopiperazin-1-ylmethyl ausgewählt ist, und worin jede Heterocyclylgruppe in Z gegebenenfalls einen oder mehrere (beispielsweise 1, 2 oder 3) Substituenten trägt, die gleich oder verschieden sein können und unter Fluor, Chlor, Cyano, Hydroxy, Amino, C_1-4-Alkyl, C_1-4-Alkoxy, C_1-4-Alkylamino und Di(C_1-4-alkyl)amino ausgewählt sind, und worin jede Heterocyclylgruppe in Z gegebenenfalls einen Oxosubstituenten trägt;
(ss) Z unter Hydroxymethyl, Methoxymethyl, Ethoxymethyl, Aminomethyl, Methylaminomethyl, Ethylaminomethyl, N-(2-Hydroxyethyl)aminomethyl, N-(2-Methoxyethyl)aminomethyl, Dimethylaminomethyl, N-Methyl-N-ethylaminomethyl, Diethylaminomethyl, N-(2-Hydroxyethyl)-N-methylaminomethyl, N-(2-Hydroxyethyl)-N-ethylaminomethyl, N,N-Di(2-hydroxyethyl)aminomethyl, N-(2-Methoxyethyl)-N-methylaminomethyl, N-(2-Methoxyethyl)-N-ethylaminomethyl, Pyrrolidin-1-ylmethyl, Piperidinomethyl, Piperazin-1-ylmethyl und Morpholinomethyl ausgewählt ist, und worin jede Heterocyclylgruppe in Z gegebenenfalls 1 oder 2 Substituenten trägt, die gleich oder verschieden sein können und unter Fluor, Chlor, Hydroxy, C_1-4-Alkyl und C_1-4-Alkoxy ausgewählt sind;
(tt) Z unter Hydroxymethyl, Methoxymethyl, Ethoxymethyl, Aminomethyl, C_1-4-Alkylaminomethyl, N-(Hydroxy-C_2-4-alkyl)aminomethyl, N-(Methoxy-C_2-4-alkyl)aminomethyl, Di(C_1-4-alkyl)aminomethyl, N-(Hydroxy-C_2-4-alkyl)-N-(C_1-4-alkyl)aminomethyl, N,N-Di(hydroxy-C_2-4-alkyl)aminomethyl und N-(Methoxy-C_2-4-alkyl)-N-(C_1-4-alkyl)aminomethyl ausgewählt ist;
(uu) Z unter Pyrrolidin-1-ylmethyl, Piperidinomethyl, Piperazin-1-ylmethyl, Morpholinomethyl, Homopiperidin-1-ylmethyl, Homopiperazin-1-ylmethyl, 2-Pyrrolidin-1-ylethyl, 2-Piperidinoethyl, 2-Piperazin-1-ylethyl, 2-Morpholinoethyl, 2-Homopiperidin-1-ylethyl und 2-Homopiperazin-1-ylethyl ausgewählt ist (insbesondere ist Z unter Pyrrolidin-1-ylmethyl, Piperidinomethyl, Piperazin-1-ylmethyl und Morpholinomethyl ausgewählt), und worin die Heterocyclylgruppe in Z gegebenenfalls einen oder mehrere (beispielsweise 1, 2 oder 3) Substituenten trägt, die gleich oder verschieden sein können und unter Fluor, Chlor, Cyano, Hydroxy, Amino, Carbamoyl, C_1-4-Alkyl, C_1-4-Alkoxy, C_1-4-Alkylamino, Di(C_1-4-alkyl)amino, N-C_1-4-Alkylcarbamoyl, N,N-Di(C_1-4-alkyl)carbamoyl, Acetyl, Propionyl, 2-Fluorethyl, 2-Hydroxyethyl, 2-Methoxyethyl, Cyanomethyl, Hydroxyacetyl, Aminoacetyl, Methylaminoacetyl, Ethylaminoacetyl, Dimethylaminoacetyl, N-Methyl-N-ethylaminoacetyl und Fluoracetyl ausgewählt sind,
(vv) Z unter Methyl, Hydroxymethyl, C_1-3-Alkoxymethyl, Aminomethyl, C_1-3-Alkylaminomethyl, N-Di(C_1-3-alkyl)aminomethyl und Pyrrolidin-1-ylmethyl ausgewählt ist, und worin jede Heterocyclylgruppe in Z gegebenenfalls einen oder mehrere (beispielsweise 1, 2 oder 3) Substituenten trägt, die gleich oder verschieden sein können und unter Fluor, Chlor, Hydroxy, C_1-3-Alkyl und C_1-3-Alkoxy ausgewählt sind;
(ww) Q¹-X¹ unter (2R)-Pyrrolidin-2-ylmethyl und (2S)-Pyrrolidin-2-ylmethyl ausgewählt ist, und worin die Gruppe der Formel ZC(O) an die 1-Position der Pyrrolidinylgruppe gebunden ist, Z unter Hydroxymethyl, Methoxymethyl, Ethoxymethyl, Aminomethyl, C_1-4-Alkylaminomethyl, N-(Hydroxy-C_2-4-alkyl)aminomethyl, N-(Methoxy-C_2-4-alkyl)aminomethyl, Di(C_1-4-alkyl)aminomethyl, N-(Hydroxy-C_2-4-alkyl)-N-(C_1-4-alkyl)aminomethyl,h N,N-Di(hydroxy-C_2-4- alkyl)aminomethyl, N-(Methoxy-(C_2-4-alkyl)-N-(C_1-4-alkyl)aminomethyl, Pyrrolidin-1-ylmethyl, Piperidinomethyl, Piperazin-1-ylmethyl, Morpholinomethyl, Homopiperidin-1-ylmethyl und Homopiperadin-1-ylmethyl ausgewählt ist, und worin jede Heterocyclylgruppe in Z gegebenenfalls einen oder mehrere (beispielsweise 1, 2 oder 3) Substituenten trägt, die gleich oder verschieden sein können und unter Fluor, Chlor, Hydroxy, C_1-4-Alkyl und C_1-4-Alkoxy ausgewählt sind, und worin jede Heterocyclylgruppe in Z gegebenenfalls einen Oxosubstituenten trägt;
(xx) Q¹-X¹ unter (3R)-Pyrrolidin-3-ylmethyl und (3S)-Pyrrolidin-3-ylmethyl ausgewählt ist, und worin die Gruppe der Formel ZC(O) an die 1-Position der Pyrrolidinylgruppe gebunden ist, Z unter Hydroxymethyl, Methoxymethyl, Ethoxymethyl, Aminomethyl, C_1-4-Alkylaminomethyl, N-(Hydroxy-(C_2-4-alkyl)aminomethyl, N-(Methoxy-(C_2-4-alkyl)aminomethyl, Di(C_1-4-alkyl)aminomethyl, N-(Hydroxy-C_2-4-alkyl)-N-(C_1-4-alkyl)aminomethyl, N,N-Di(hydroxy-C_2-4-alkyl)aminomethyl, N-(Methoxy-C_2-4-alkyl)-N-(C_1-4-alkyl)aminomethyl, Pyrrolidin-1-ylmethyl, Piperidinomethyl, Piperazin-1-ylmethyl, Morpholinomethyl, Homopiperidin-1-ylmethyl und Homopiperazin-1-ylmethyl ausgewählt ist, und worin jede Heterocyclylgruppe in Z gegebenenfalls einen oder mehrere (beispielsweise 1, 2 oder 3) Substituenten trägt, die gleich oder verschieden sein können und unter Fluor, Chlor, Hydroxy, C_1-4-Alkyl und C_1-4-Alkoxy ausgewählt sind, und worin jede Heterocyclylgruppe in Z gegebenenfalls einen Oxosubstituenten trägt;
(yy) Q¹-X¹ unter (2R)-Pyrrolidin-2-ylmethyl und (2S)-Pyrrolidin-2-ylmethyl ausgewählt ist, und worin die Gruppe der Formel ZC(O) an die 1-Position der Pyrrolidinylgruppe gebunden ist, Z unter Hydroxymethyl, Methoxymethyl, Ethoxymethyl, Aminomethyl, C_1-4-Alkylaminomethyl, N-(Hydroxy-C_2-4-alkyl)aminomethyl, N-(Methoxy-C_2-4-alkyl)aminomethyl, Di(C_1-4-alkyl)aminomethyl, N-(Hydroxy-C_2-4-alkyl)-N-(C_1-4) alkyl)aminomethyl, N,N-Di(hydroxy-C_2-4-alkyl)aminomethyl, N-(Methoxy-C_2-4-alkyl)-N-(C_1-4-alkyl)aminomethyl, Pyrrolidin-1-ylmethyl, Piperidinomethyl, Piperazin-1-ylmethyl, Morpholinomethyl, Homopiperidin-1-ylmethyl und Homopiperazin-1-ylmethyl ausgewählt ist, und worin jede Heterocyclylgruppe in Z gegebenenfalls einen oder mehrere (beispielsweise 1, 2 oder 3) Substituenten trägt, die gleich oder verschieden sein können und unter Fluor, Chlor, Hydroxy, C_1-4-Alkyl und C_1-4-Alkoxy ausgewählt sind, und worin jede Heterocyclylgruppe in Z gegebenenfalls einen Oxosubstituenten trägt;
(zz) Q¹-X¹ unter (2R)-Pyrrolidin-2-ylmethyl und (2S)-Pyrrolidin-2-ylmethyl ausgewählt ist (insbesondere steht Q¹-X¹ für (2R)-Pyrrolidin-2-ylmethyl), und worin die Gruppe der Formel ZC(O) an die 1-Postion der Pyrrolidin-2-ylgruppe gebunden ist, Z unter Methyl, Hydroxymethyl, Aminomethyl, C_1-2-Alkylaminomethyl, Di(C_1-2-alkyl)aminomethyl und Pyrrolidin-1-ylmethyl ausgewählt ist, und worin jede Heterocyclylgruppe in Z oder Q¹ gegebenenfalls einen oder mehrere (beispielsweise 1, 2 oder 3) Substituenten trägt, die gleich oder verschieden sein können und unter Hydroxy, C_1-3-Alkyl und C_1-3-Alkoxy ausgewählt sind, und worin jede Heterocyclylgruppe in Z gegebenenfalls einen Oxosubstituenten trägt;
(aaa) Q¹-X¹ unter (2R)-Pyrrolidin-2-ylmethyl und (2S)-Pyrrolidin-2-ylmethyl ausgewählt ist (insbesondere steht Q¹-X¹ für (2R)-Pyrrolidin-2-ylmethyl), und worin die Gruppe der Formel ZC(O) an die 1-Position der Pyrrolidin-2-ylgruppe gebunden ist, Z unter Hydroxymethyl, Aminomethyl, C_1-2-Alkylaminomethyl, Di(C_1-2-alkyl)aminomethyl und Pyrrolidin-1-ylmethyl ausgewählt ist, und worin jede Heterocyclylgruppe in Z oder Q¹ gegebenenfalls einen oder mehrere (beispielsweise 1, 2 oder 3) Substituenten trägt, die gleich oder verschieden sein können und unter Hydroxy, C_1-3-Alkyl und C_1-3-Alkoxy ausgewählt sind;
(bbb) Q¹-X¹ unter (2R)-Pyrrolidin-2-ylmethyl und (2S)-Pyrrolidin-2-ylmethyl ausgewählt ist (insbesondere steht Q¹-X¹ für (2R)-Pyrrolidin-2-ylmethyl), und worin die Gruppe der Formel ZC(O) an die 1-Position der Pyrrolidin-2-ylgruppe gebunden ist, Z für Methyl steht, und worin Q¹ gegebenenfalls einen oder mehrere (beispielsweise 1, 2 oder 3) Substituenten trägt, die gleich oder verschieden sein können und unter Hydroxy C_1-3-Alkyl und C_1-3-Alkoxy ausgewählt sind;
(ccc) Y unter Halogen, Cyano, C_1-6-Alkyl, C_1-6-Alkoxy und C₂-Alkinyl ausgewählt ist;
(ddd) Y unter Fluor, Chlor, Brom, Iod, Cyano, Methyl, Ethyl, Isopropyl, Methoxy, Ethoxy, Vinyl, Allyl, Ethinyl, 1-Propinyl und 2-Propinyl ausgewählt ist;
(eee) Y unter Fluor, Chlor, Brom, Methyl und Ethinyl ausgewählt ist;
(fff) Y für Halogen (insbesondere Fluor, Chlor oder Brom) steht;
(ggg) Y für Methyl steht;
(hhh) Y für Ethinyl steht;
(iii) R² jeweils gleich oder verschieden sein kann und unter Halogen, Cyano, Nitro, Hydroxy, Amino, Carboxy, Carbamoyl, Trifluormethyl, C_1-6-Alkyl, C_2-8-Alkenyl, C_2-8-Alkinyl, C_1-6-Alkoxy, C_1-6-Alkylthio, C_1-6-Alkylsulfinyl, C_1-6-Alkylsulfonyl, C_1-6-Alkylamino, Di(C_1-6-alkyl)amino, C_1-6-Alkoxycarbonyl, N-C_1-6-Alkylcarbamoyl und N,N-Di(C_1-6-alkyl)carbamoyl ausgewählt ist;
(jjj) R² jeweils gleich oder verschieden sein kann und unter Fluor, Chlor, Brom, Iod, Cyano, Hydroxy, Amino, Carbamoyl, Trifluormethyl, C_1-4-Alkyl, C_2-4-Alkenyl, C_2-4-Alkinyl, C_1-4-Alkoxy, C_1-4-Alkyltio, C_1-4-Alkylsulfinyl, C_1-4-Alkylsulfonyl, C_1-4-Alkylamino, Di(C_1-4-alkyl)amino, C_1-4-Alkoxycarbonyl, N-C_1-4-Alkylcarbamoyl, N,N-Di(C_1-4-alkyl)carbamoyl ausgewählt ist;
(kkk) R² jeweils gleich oder verschieden sein kann und unter Fluor, Chlor, Brom, Iod, Cyano, Hydroxy, Trifluormethyl, C_1-4-Alkyl, C_2-4-Alkenyl, C_2-4-Alkenyl und C_1-4-Alkoxy ausgewählt ist;
(lll) R² jeweils gleich oder verschieden sein kann und unter Fluor, Chlor, Brom, Iod, Cyano, Carbamoyl, Hydroxy, Trifluormethyl, Methyl, Ethyl, Isopropyl, Methoxy, Ethoxy, Vinyl, Allyl, Ethinyl, 1-Propinyl, 2-Propinyl, N-Methylcarbamoyl, N-Ethylcarbamoyl und N,N-Dimethylcarbamoyl ausgewählt ist;
(mmm) R² jeweils gleich oder verschieden sein kann und unter Fluor, Chlor, Brom, Iod, Cyano, Hydroxy, Trifluormethyl, Methyl, Ethyl, Isopropyl, Methoxy, Ethoxy, Vinyl, Allyl, Ethinyl, 1-Propinyl und 2-Propinyl ausgewählt ist;
(nnn) R² jeweils gleich oder verschieden sein kann und unter Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Hydroxy, Trifluormethyl, Methyl, Ethyl, Methoxy, Ethoxy und Ethinyl ausgewählt ist;
(ooo) R² jeweils gleich oder verschieden sein kann und unter Halogen (insbesondere Fluor, Chlor und Brom) ausgewählt ist;
(ppp) a für 0, 1, 2 oder 3 steht, R² jeweils die oben in einem der Punkte (iii) bis (ooo) angegebene Bedeutung besitzt und mindestens 1 R² in ortho-Position zur NH-Gruppe steht;
(qqq) a für 0, 1 oder 2 steht, R² jeweils die oben in einem der Punkte (iii) bis (ooo) angegebene Bedeutung besitzt und R² nicht in ortho-Position zur NH-Gruppe steht;
(rrr) a für 1 steht, R² in einer ortho-Position zur NH-Gruppe steht und unter Halogen (insbesondere Fluor, Chlor oder Brom) ausgewähltist;
(sss) a für 1 steht, R² in der para-Position zur NH-Gruppe steht und- unter Halogen (insbesondere Fluor, Chlor oder Brom) ausgewählt ist;
(ttt) a für 1 steht, R² in der 2-Position der Anilinogruppe steht und unter Halogen (insbesondere Fluor, Chlor oder Brom, speziell Fluor) ausgewählt ist und Y für Halogen (insbesondere Fluor, Chlor oder Brom) steht;
(uuu) a für 1 steht, R² in der para-Position zur NH-Gruppe steht und unter Halogen (insbesondere Fluor, Chlor oder Brom) ausgewählt ist und Y für Halogen (insbesondere Fluor, Chlor oder Brom) steht;
(vvv) a für 0 steht und Y die in einem der Punkte (ccc) bis (hhh) angegebene Bedeutung besitzt;
(www) Y unter Fluor, Chlor, Brom, Iod, Methyl, Ethyl, Isopropyl, Methoxy, Ethoxy, Vinyl, Allyl, Ethinyl, 1-Propinyl und 2-Propinyl ausgewählt ist, a für 0, 1, 2 oder 3 steht und R² jeweils gleich oder verschieden sein kann und unter Fluor, Chlor, Brom, Iod, Cyano, Trifluormethyl, Methyl, Ethyl, Isopropyl, Methoxy, Ethoxy, Vinyl, Allyl, Ethinyl, 1-Propinyl und 2-Propinyl ausgewählt ist;
(xxx) das Anilin in der 4-Position im Chinazolinring in Formel I unter 3-Chlor-4-fluoranilino, 3-Chlor-2-fluoranilino, 2-Fluor-5-chloranilino, 3-Bromanilino, 3-Methylanilino und 3-Ethinylanilino ausgewählt ist;
(yyy) das Anilin in der 4-Position im Chinazolinring in Formel I für 3-Chlor-2-fluoranilino steht; und
(zzz) das Anilin in der 4-Position im Chinazolinring in Formel I für 3-Chlor-4-fluoranilino steht.

Eine besondere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist ein Chinazolinderivat der Formel I, worin:
m für 1 steht und R¹ in der 7-Position steht und unter C_1-4-Alkoxy, Hydroxy-C_1-4-alkoxy und C_1-4-Alkoxy-C_1-4-alkoxy ausgewählt ist;
X¹ für C(R³)₂ steht, wobei R³ jeweils gleich oder verschieden sein kann und unter Wasserstoff und C_1-4-Alkyl ausgewählt ist;
Q¹ unter Pyrrolidin-2-yl und Pyrrolidin-3-yl ausgewählt ist,
und worin die Gruppe der Formel ZC(O) an die 1-Position in Q¹ gebunden ist, und worin Q¹ gegebenenfalls einen oder mehrere (beispielsweise 1, 2 oder 3) Substituenten trägt, die gleich oder verschieden sein können und unter Fluor, Chlor, Hydroxy, Carbamoyl, C_1-4-Alkyl, C_1-4-Alkoxy, N-C_1-4-Alkylcarbamoyl und N,N-Di(C_1-4-alkyl)carbamoyl ausgewählt sind und worin Q¹ gegebenenfalls einen Oxosubstituenten trägt;
Z unter Halogen-C_1-2-alkyl, Hydroxy-C_1-2-alkyl, C_1-4-Alkoxy-C_1-2-alkyl, Amino-C_1-2-alkyl, C_1-4-Alkylamino-C_1-2-alkyl und Di(C_1-4-alkyl)amino-C_1-2-alkyl ausgewählt ist,
oder Z für Q² steht, wobei Q² für Heterocyclyl oder Heterocyclyl-C_1-2-alkyl steht, und worin das Heterocyclyl in Q² unter Azetidin-1-yl, Pyrrolidin-1-yl, Piperidino, Piperazin-1-yl, Morpholino, Homopiperidin-1-yl und Homopiperazin-1-yl ausgewählt ist,
und worin Q² über einen Ringstickstoff an die C_1-2-Alkyl- oder C(O)-Gruppe gebunden ist,
und worin jede CH₂- oder CH₃-Gruppe in einer Gruppe Z außer einer CH₂-Gruppe in einem Heterocyclylring an jeder CH₂- oder CH₃-Gruppe gegebenenfalls einen oder mehrere C_1-4-Alkylsubstituenten oder einen unter Cyano, Carbamoyl, C_2-6-Alkenyl, C_2-6-Alkinyl, N-C_1-6-Alkylcarbamoyl, N,N-Di(C_1-6-alkyl)carbamoyl und C_2-6-Alkanoyl ausgewählten Substituenten trägt,
und worin jedes CH₂, das an zwei Kohlenstoffatome gebunden ist, oder eine CH₃-Gruppe, die an ein Kohlenstoffatom in einer Gruppe Z gebunden ist, außer einer CH₂-Gruppe in einem Heterocyclylring an jeder CH₂- oder CH₃-Gruppe gegebenenfalls einen oder mehrere Halogensubstituenten oder einen unter Hydroxy, Amino, C_1-6-Alkoxy, C_1-6-Alkylsulfonyl, C_1-6-Alkylamino und Di-(C_1-6-alkyl)amino ausgewählten Substituenten trägt,
und worin jede Heterocyclylgruppe in Z gegebenenfalls einen oder mehrere (beispielsweise 1, 2 oder 3) Substituenten trägt, die gleich oder verschieden sein können und unter Halogen, Trifluormethyl, Cyano, Hydroxy, Amino, Carbamoyl, C_1-6-Alkyl, C_1-6-Alkoxy, C_1-6-Alkylsulfonyl, C_1-6-Alkylamino, Di(C_1-6-alkyl)amino, N-C_1-6-Alkylcarbamoyl, N,N-Di(C_1-6-alkyl)carbamoyl und C_2-6-Alkanoyl oder einer Gruppe der Formel: X²-R⁴ worin X² für eine direkte Bindung steht oder unter O, CO und N(R⁵), worin R⁵ Wasserstoff oder C_1-4-Alkyl bedeutet, ausgewählt ist und R⁴ für Halogen-C_1-4-alkyl, Hydroxy-C_1-4- alkyl, C_1-4-Alkoxy-C_1-4-alkyl, Cyano-C_1-4-alkyl, Amino-C_1-4-alkyl, N-C_1-4-Alkylamino-C_1-4-alkyl, N,N-Di(C_1-4-alkyl)amino-C_1-4-alkyl, Carbamoyl-C_1-4-alkyl, N-C_1-4-Alkylcarbamoyl-C_1-4-alkyl und N,N-Di(C_1-4-alkyl)carbamoyl-C_1-4-alkyl steht, ausgewählt sind,
und worin jede Heterocyclylgruppe in Z gegebenenfalls 1 oder 2 Oxosubstituenten trägt;
Y unter Halogen, Cyano, Trifluormethyl, C_1-6-Alkyl, C_1-6-Alkoxy und C_2-6-Alkinyl ausgewählt ist;
R² jeweils gleich oder verschieden sein kann und unter Halogen, Cyano, Nitro, Hydroxy, Amino, Carboxy, Carbamoyl, Trifluormethyl, C_1-6-Alkyl, C_2-8-Alkenyl, C_2-8-Alkinyl, C_1-6-Alkoxy, C_1-6-Alkylthio, C_1-6-Alkylsulfinyl, C_1-6-Alkylsulfonyl, C_1-6-Alkylamino, Di(C_1-6-alkyl)amino, C_1-6-Alkoxycarbonyl, N-C_1-6-Alkylcarbamoyl und N,N-Di(C_1-6-alkyl)carbamoyl ausgewählt ist; und
a für 0, 1 oder 2 steht;
oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
Eine weitere Ausführungsform der Erfindung ist ein Chinazolinderivat der Formel I, worin: m für 1 steht und R¹ in der 7-Position steht und unter C_1-4-Alkoxy, Hydroxy-C_1-4-alkoxy, Methoxy-C_1-4-alkoxy und Ethoxy-C_1-4-alkoxy ausgewählt ist (insbesondere steht R¹ für C_1-4-Alkoxy, speziell für Methoxy);
Q¹-X¹ unter Pyrrolidin-2-ylmethyl und Pyrrolidin-3-ylmethyl ausgewählt ist,
und worin Q¹ gegebenenfalls einen oder mehrere (beispielsweise 1, 2 oder 3) Substituenten trägt, die gleich oder verschieden sein können und unter Fluor, Chlor, Hydroxy, Carbamoyl, C_1-3-Alkyl, C_1-3-Alkoxy, N-Methylcarbamoyl und N,N-Dimethylcarbamoyl ausgewählt sind,
und worin Q¹ gegebenenfalls einen Oxosubstituenten trägt,
und worin die Gruppe der Formel ZC(O) an die 1-Position in Q¹ gebunden ist;
Z unter Hydroxymethyl, Methoxymethyl, Ethoxymethyl, Aminomethyl, C_1-4-Alkylaminomethyl, N-(Hydroxy-C_2-4-alkyl)aminomethyl, N-(Methoxy-C_2-4-alkyl)aminomethyl, Di(C_1-4-alkyl)aminomethyl, N-(Hydroxy-C_2-4-alkyl)-N-(C_1-4-alkyl)aminomethyl, N,N-Di(hydroxy-C_2-4-alkyl)aminomethyl, N-(Methoxy-C_2-4-alkyl)-N-(C_1-4-alkyl)aminomethyl, Pyrrolidin-1-ylmethyl, Piperidinomethyl, Piperazin-1-ylmethyl und Morpholinomethyl ausgewählt ist,
und worin jede Heterocyclylgruppe in Z gegebenenfalls einen oder mehrere (beispielsweise 1, 2 oder 3) Substituenten trägt, die gleich oder verschieden sein können und unter Fluor, Chlor, Cyano, Hydroxy, Amino, Carbamoyl, C_1-4-Alkyl, C_1-4-Alkoxy, C_1-4-Alkylamino, Di(C_1-4-alkyl)amino, N-C_1-4-Alkylcarbamoyl, N,N-Di(C_1-4-alkyl)carbamoyl, Acetyl, Propionyl, 2-Fluorethyl, 2-Hydroxyethyl, 2-Methoxyethyl, Cyanomethyl, Hydroxyacetyl, Aminoacetyl, Methylaminoacetyl, Ethylaminoacetyl, Dimethylaminoacetyl, N-Methyl-N-ethylaminoacetyl und Fluoracetyl ausgewählt sind,
und worin jede Heterocyclylgruppe in Z gegebenenfalls einen Oxosubstituenten trägt;
Y unter Fluor, Chlor, Brom, Iod, Cyano, Trifluormethyl, Methyl, Ethyl, Isopropyl, Methoxy, Ethoxy, Vinyl, Allyl, Ethinyl, 1-Propinyl und 2-Propinyl ausgewählt ist;
R² jeweils gleich oder verschieden sein kann und unter Fluor, Chlor, Brom, Iod, Cyano, Hydroxy, Trifluormethyl, C_1-4-Alkyl, C_2-4-Alkinyl und C_1-4-Alkoxy ausgewählt ist; und
a für 0, 1 oder 2 (insbesondere 0 oder 1) steht;
oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
Eine weitere Ausführungsform der Erfindung ist ein Chinazolinderivat der Formel I, worin:
m für 1 steht und R¹ in der 7-Position steht und unter C_1-4-Alkoxy, Hydroxy-C_1-4-alkoxy, Methoxy-C_1-4-alkoxy und Ethoxy-C_1-4-alkoxy ausgewählt ist (insbesondere steht R¹ für C_1-4-Alkoxy, speziell für Methoxy);
Q¹-X¹ unter Pyrrolidin-2-ylmethyl und Pyrrolidin-3-ylmethyl ausgewählt ist,
und worin Q¹ gegebenenfalls einen oder mehrere (beispielsweise 1, 2 oder 3) Substituenten trägt, die gleich oder verschieden sein können und unter Hydroxy und C_1-3-Alkoxy ausgewählt sind,
und worin Q¹ gegebenenfalls einen Oxosubstituenten trägt,
und worin die Gruppe der Formel ZC(O) an die 1-Position in Q¹ gebunden ist;
Z unter Hydroxymethyl, Methoxymethyl, Ethoxymethyl, Aminomethyl, C_1-4-Alkylaminomethyl, N-(Hydroxy-C_2-4-alkyl)aminomethyl, N-(Methoxy-C_2-4-alkyl)aminomethyl, Di(C_1-4-alkyl)aminomethyl, N-(Hydroxy-C_2-4-alkyl)-N-(C_1-4-alkyl)aminomethyl, N,N-Di(hydroxy-C_2-4-alkyl)aminomethyl, N-(Methoxy-C_2-4-alkyl)-N-(C_1-4-alkyl)aminomethyl, Pyrrolidin-1-ylmethyl, Piperidinomethyl, Piperazin-1-ylmethyl und Morpholinomethyl ausgewählt ist,
und worin jede Heterocyclylgruppe in Z gegebenenfalls einen oder mehrere (beispielsweise 1, 2 oder 3) Substituenten trägt, die gleich oder verschieden sein können und unter Hydroxy, Amino, Carbamoyl, C_1-4-Alkyl, C_1-4-Alkoxy, C_1-4-Alkylamino, Di(C_1-4-alkyl)amino, N-C_1-4-Alkylcarbamoyl und N,N-Di(C_1-4-alkyl)carbamoyl ausgewählt sind,
und worin jede Heterocyclylgruppe in Z gegebenenfalls einen Oxosubstituenten trägt;
Y unter Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Methyl, Methoxy und Ethinyl ausgewählt ist;
R² jeweils gleich oder verschieden sein kann und unter Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Hydroxy, Trifluormethyl, Methyl, Ethyl, Methoxy, Ethoxy und Ethinyl ausgewählt ist; und
a für 0, 1 oder 2 (insbesondere 0 oder 1) steht;
oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
Eine weitere Ausführungsform der Erfindung ist ein Chinazolinderivat der Formel I, worin:
m für 1 steht und R¹ in der 7-Position steht und unter C_1-4-Alkoxy, Hydroxy-C_1-4-alkoxy, Methoxy-C_1-4-alkoxy und Ethoxy-C_1-4-alkoxy ausgewählt ist (insbesondere steht R¹ für C_1-4-Alkoxy, 2-Hydroxyethoxy oder 2-Methoxyethoxy, speziell für Methoxy);
Q¹-X¹ für Pyrrolidin-2-ylmethyl steht,
und worin Q¹ gegebenenfalls einen oder mehrere (beispielsweise 1, 2 oder 3) Substituenten trägt, die gleich oder verschieden sein können und unter Hydroxy und C_1-3-Alkoxy ausgewählt sind,
und worin Q¹ gegebenenfalls einen Oxosubstituenten trägt,
und worin die Gruppe der Formel ZC(O) an die 1-Position in Q¹ gebunden ist;
Z unter Hydroxymethyl, Methoxymethyl, Aminomethyl, Methylaminomethyl, Dimethylaminomethyl, Pyrrolidin-1-ylmethyl, Piperidinomethyl und Morpholinomethyl ausgewählt ist (insbesondere ist Z unter Hydroxymethyl, Aminomethyl, Methylaminomethyl, Dimethylaminomethyl und Pyrrolidin-1-ylmethyl ausgewählt),
und worin jede Heterocyclylgruppe in Z gegebenenfalls 1 oder 2 Substituenten trägt, die gleich oder verschieden sein können und unter Hydroxy, Amino, Methyl, Ethyl, Methoxy, Methylamino und Dimethylamino ausgewählt sind;
Y für Halogen (insbesondere Fluor, Chlor oder Brom) steht;
R² jeweils gleich oder verschieden sein kann und unter Halogen (insbesondere Fluor, Chlor oder Brom) ausgewählt ist; und
a für 0, 1 oder 2 (insbesondere 0 oder 1) steht;
oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
Eine weitere Ausführungsform der Erfindung ist ein Chinazolinderivat der Formel I, worin:
m für 1 und R¹ in der 7-Position steht und unter C_1-4-Alkoxy, Hydroxy-C_1-4-alkoxy, C_1-4-Alkoxy-C_1-4-alkoxy ausgewählt ist (insbesondere steht R¹ für C_1-4-Alkoxy-C_1-4-alkoxy oder C_1-4-Alkoxy, speziell für Methoxy, 2-Methoxyethoxy oder 2-Ethoxyethoxy);
Q¹-X¹ für Pyrrolidin-2-ylmethyl steht,
und worin Q¹ gegebenenfalls einen oder mehrere (beispielsweise 1, 2 oder 3) Substituenten trägt, die gleich oder verschieden sein können und unter Hydroxy, C_1-3-Alkyl, C_1-3-Alkoxy, Hydroxy-C_1-3-alkoxy und C_1-3-Alkoxy-C_1-3-alkoxy ausgewählt sind;
und worin Q¹ gegebenenfalls einen Oxosubstituenten trägt,
und worin die Gruppe der Formel ZC(O) an die 1-Position in Q¹ gebunden ist;
Z unter Hydroxymethyl, Methoxymethyl, Aminomethyl, C_1-4-Alkylaminomethyl, N-(Hydroxy-C_2-4-alkyl)aminomethyl, N-(Methoxy-C_2-4-alkyl)aminomethyl, Di(C_1-4-alkyl)aminomethyl, N-(Hydroxy-C_2-4-alkyl)-N-(C_1-4-alkyl)aminomethyl, N,N-Di(hydroxy-C_2-4-alkyl)aminomethyl, N-(Methoxy-C_2-4-alkyl)-N-(C_1-4-alkyl)aminomethyl, Pyrrolidin-1-ylmethyl, Piperidinomethyl, Piperazin-1-ylmethyl und Morpholinomethyl ausgewählt ist,
und worin jede Heterocyclylgruppe in Z gegebenenfalls einen oder mehrere (beispielsweise 1, 2 oder 3) Substituenten trägt, die gleich oder verschieden sein können und unter Halogen (beispielsweise Fluor oder Chlor), Hydroxy, C_1-4-Alkyl und C_1-4-Alkoxy ausgewählt sind,
und worin jede Heterocyclylgruppe in Z gegebenenfalls einen Oxosubstituenten trägt;
Y unter Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Methyl, Methoxy und Ethinyl ausgewählt ist;
R² jeweils gleich oder verschieden sein kann und unter Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Hydroxy, Trifluormethyl, Methyl, Ethyl, Methoxy, Ethoxy und Ethinyl ausgewählt ist; und
a für 0, 1 oder 2 (insbesondere 0 oder 1) steht;
oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
Eine weitere Ausführungsform der Erfindung ist ein Chinazolinderivat der Formel I, worin:
m für 1 steht und R¹ in der 7-Position steht und unter C_1-4-Alkoxy, 2-Hydroxyethoxy und 2-Methoxyethoxy ausgewählt ist (insbesondere steht R¹ für Methoxy);
Q¹-X¹ für (2R)-Pyrrolidin-2-ylmethyl steht,
und worin die Gruppe der Formel ZC(O) an die 1-Position der Pyrrolidinylgruppe gebunden ist,
Z unter Hydroxymethyl, Methoxymethyl, Ethoxymethyl, Aminomethyl, C_1-4-Alkylaminomethyl, N-(hydroxy-C_2-4-alkyl)aminomethyl, N-(Methoxy-C_2-4-alkyl)aminomethyl, Di(C_1-4-alkyl)aminomethyl, N-(Hydroxy-C_2-4-alkyl)-N-(C_1-4-alkyl)aminomethyl, N,N-Di(Hydroxy-C_2-4-alkyl)aminomethyl, N-(Methoxy-C_2-4-alkyl)-N-(C_1-4-alkyl)aminomethyl, Pyrrolidin-1-ylmethyl, Piperidinomethyl, Piperazin-1-ylmethyl, Morpholinomethyl, Homopiperidin-1-ylmethyl und Homopiperazin-1-ylmethyl ausgewählt ist,
und worin jede Heterocyclylgruppe in Z gegebenenfalls einen oder mehrere (beispielsweise 1, 2 oder 3) Substituenten trägt, die gleich oder verschieden sein können und unter Fluor, Chlor, Hydroxy, C_1-4-Alkyl und C_1-4-Alkoxy ausgewählt sind,
und worin jede Heterocyclylgruppe in Z gegebenenfalls einen Oxosubstituenten trägt;
Y unter Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Methyl, Ethyl, Isopropyl, Methoxy, Ethoxy, Vinyl, Allyl, Ethinyl, 1-Propinyl und 2-Propinyl ausgewählt ist (insbesondere ist Y unter Fluor, Chlor und Brom ausgewählt);
R² jeweils gleich oder verschieden sein kann und unter Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Hydroxy, Trifluormethyl, C_1-4-Alkyl, C_2-4-Alkinyl und C_1-4-Alkoxy ausgewählt ist (insbesondere kann R² jeweils gleich oder verschieden sein und ist unter Fluor, Chlor und Brom ausgewählt);
und
a für 0, 1 oder 2 (insbesondere 0 oder 1) steht;
oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
Eine weitere Ausführungsform der Erfindung ist ein Chinazolinderivat der Formel I, worin:
m für 1 steht und R¹ in der 7-Position steht und unter C_1-4-Alkoxy, 2-Hydroxyethoxy und 2-Methoxyethoxy ausgewählt ist (insbesondere steht R¹ für Methoxy);
Q¹-X¹ für (2S)-Pyrrolidin-2-ylmethyl steht,
und worin die Gruppe der Formel ZC(O) an die 1-Position der Pyrrolidinylgruppe gebunden ist,
Z unter Hydroxymethyl, Methoxymethyl, Ethoxymethyl, Aminomethyl, C_1-4-Alkylaminomethyl, N-(Hydroxy-C_2-4-alkyl)aminomethyl, N-(Methoxy-C_2-4-alkyl)aminomethyl, Di(C_1-4-alkyl)aminomethyl, N-(Hydroxy-C_2-4-alkyl)-N-(C_1-4-alkyl)aminomethyl, N,N-Di(hydroxy-C_2-4-alkyl)aminomethyl, N-(Methoxy-C_2-4-alkyl)-N-(C_1-4)alkyl)aminomethyl, Pyrrolidin-1-ylmethyl, Piperidinomethyl, Piperazin-1-ylmethyl, Morpholinomethyl, Homopiperidin-1-ylmethyl und Homopiperazin-1-ylmethyl ausgewählt ist,
und worin jede Heterocyclylgruppe in Z gegebenenfalls einen oder mehrere (beispielsweise 1, 2 oder 3) Substituenten trägt, die gleich oder verschieden sein können und unter Fluor, Chlor, Hydroxy, C_1-4-Alkyl und C_1-4-Alkoxy ausgewählt sind,
und worin jede Heterocyclylgruppe in Z gegebenenfalls einen Oxosubstituenten trägt;
Y unter Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Methyl, Ethyl, Isopropyl, Methoxy, Ethoxy, Vinyl, Allyl, Ethinyl, 1-Propinyl und 2-Propinyl ausgewählt ist (insbesondere ist Y unter Fluor, Chlor und Brom ausgewählt);
R² jeweils gleich oder verschieden sein kann und unter Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Hydroxy, Trifluormethyl, C_1-4-Alkyl, C_2-4-Alkinyl und C_1-4-Alkoxy ausgewählt ist (insbesondere kann R² jeweils gleich oder verschieden sein und ist unter Fluor, Chlor und Brom ausgewählt);
und
a für 0, 1 oder 2 (insbesondere 0 oder 1) steht;
oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
Eine weitere Ausführungsform der Erfindung ist ein Chinazolinderivat der Formel I, worin:
m für 1 steht und R¹ in der 7-Position steht und unter C_1-4-Alkoxy, 2-Hydroxyethoxy und 2-Methoxyethoxy ausgewählt ist (insbesondere steht R¹ für Methoxy);
Q¹-X¹ unter (3R)-Pyrrolidin-3-ylmethyl und (3S)-Pyrrolidin-3-ylmethyl ausgewählt ist,
und worin die Gruppe der Formel ZC(O) an die 1-Position der Pyrrolidinylgruppe gebunden ist,
Z unter Hydroxymethyl, Methoxymethyl, Ethoxymethyl, Aminomethyl, C_1-4-Alkylaminomethyl, N-(Hydroxy-C_2-4-alkyl)aminomethyl, N-(Methoxy-C_2-4-alkyl)aminomethyl, Di(C_1-4-alkyl)aminomethyl, N-(Hydroxy-C_2-4-alkyl)-N-(C_1-4-alkyl)aminomethyl, N,N-Di(hydroxy-C_2-4-alkyl)aminomethyl, N-(Methoxy-C_2-4-alkyl)-N-(C_1-4alkyl)aminomethyl, Pyrrolidin-1-ylmethyl, Piperidinomethyl, Piperazin-1-ylmethyl, Morpholinomethyl, Homopiperidin-1-ylmethyl und Homopiperazin-1-ylmethyl ausgewählt ist,
und worin jede Heterocyclylgruppe in Z gegebenenfalls einen oder mehrere (beispielsweise 1, 2 oder 3) Substituenten trägt, die gleich oder verschieden sein können und unter Fluor, Chlor, Hydroxy, C_1-4-Alkyl und C_1-4-Alkoxy ausgewählt sind,
und worin jede Heterocyclylgruppe in Z gegebenenfalls einen Oxosubstituenten trägt;
Y unter Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Methyl, Ethyl, Isopropyl, Methoxy, Ethoxy, Vinyl, Allyl, Ethinyl, 1-Propinyl und 2-Propinyl ausgewählt ist (insbesondere ist Y unter Fluor, Chlor und Brom ausgewählt);
R² jeweils gleich oder verschieden sein kann und unter Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Hydroxy, Trifluormethyl, C_1-4-Alkyl, C_2-4-Alkinyl und C_1-4-Alkoxy ausgewählt ist (insbesondere kann R² jeweils gleich oder verschieden sein und ist unter Fluor, Chlor und Brom ausgewählt);
und
a für 0, 1 oder 2 (insbesondere 0 oder 1) steht;
oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
Eine weitere Ausführungsform der Erfindung ist ein Chinazolinderivat der Formel I der Formel Ia:
worin:
m für 0 steht oder m für 1 steht und R^1a unter C_1-4-Alkoxy, Hydroxy-C_1-4-alkoxy und C_1-4-alkoxy-C_1-4-alkoxy ausgewählt ist;
R¹¹ unter Wasserstoff, Hydroxy, C_1-4-Alkyl, C_1-4-Alkoxy, Hydroxy-C_1-4-alkyl, C_1-4-Alkoxy-C_1-4-alkyl, Hydroxy-C_1-4-alkoxy und C_1-4-Alkoxy-C_1-4-alkoxy ausgewählt ist;
Z¹ unter C_1-2-Alkyl, Hydroxy-C_1-2-alkyl, C_1-2-Alkoxy-C_1-2-alkyl, Amino-C_1-2-alkyl, C_1-4-Alkylamino-C_1-2-alkyl und Di(C_1-4-alkyl)amino-C_1-2-alkyl ausgewählt ist,
oder Z¹ für Q² steht, wobei Q² für Pyrrolidinyl-C_1-2-alkyl (insbesondere Pyrrolidin-1-yl-C_1-2-alkyl) steht,
und worin jede Pyrrolidinylgruppe in Z¹ gegebenenfalls einen oder mehrere (beispielsweise 1, 2 oder 3) Substituenten trägt, die gleich oder verschieden sein können und unter Fluor, Chlor, Hydroxy, C_1-3-Alkyl, C_1-3-Alkoxy oder einer Gruppe der Formel: X²-R⁴, worin X² für eine direkte Bindung oder O steht und R⁴ für Halogen-C_1-3-alkyl, Hydroxy-C_1-3-alkyl oder C_1-3-Alkoxy-C_1-3-alkyl steht, ausgewählt sind,
und worin jede Pyrrolidinylgruppe in Z¹ gegebenenfalls einen Oxosubstituenten trägt;
Y¹ unter Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Methyl, Ethyl, Isopropyl, Methoxy, Ethoxy, Vinyl, Allyl, Ethinyl, 1-Propinyl und 2-Propinyl ausgewählt ist (insbesondere ist Y¹ unter Fluor, Chlor, Brom und Ethinyl ausgewählt);
R^2a jeweils gleich oder verschieden sein kann und unter Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Hydroxy, Trifluormethyl, C_1-4-alkyl, C_2-4-Alkinyl und C_1-4-Alkoxy ausgewählt ist (insbesondere kann R^2a jeweils gleich oder verschieden sein und ist unter Fluor, Chlor und Brom ausgewählt);
und
a für 0, 1 oder 2 (insbesondere 0 oder 1) steht;
oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
Eine weitere Ausführungsform der Erfindung ist ein Chinazolinderivat der Formel I der Formel Ia gemäß obiger Definition, worin Z¹ unter C_1-2-Alkyl, Hydroxy-C_1-2-alkyl, Amino-C_1-2-alkyl, C_1-4-Alkylamino-C_1-2-alkyl und Di(C_1-4-alkyl)amino-C_1-2-alkyl ausgewählt ist,
oder Z¹ für Q² steht, wobei Q² für Pyrrolidinyl-C_1-2-alkyl (insbesondere Pyrrolidin-1-yl-C_1-2-alkyl) steht,
und worin die Pyrrolidinylgruppe in Z¹ gegebenenfalls einen oder mehrere (beispielsweise 1, 2 oder 3) Substituenten trägt, die gleich oder verschieden sein können und unter Fluor, Chlor, Hydroxy, C_1-3-Alkyl, C_1-3-Alkoxy oder einer Gruppe der Formel: -X²-R⁴, worin X² für eine direkte Bindung oder O steht und R⁴ für Halogen-C_1-3-alkyl, Hydroxy-C_1-3-alkyl oder C_1-3-Alkoxy-C_1-3-alkyl steht, ausgewählt sind,
und worin jede Pyrrolidinylgruppe in Z¹ gegebenenfalls einen Oxosubstituenten trägt;
und worin R^1a, m, R¹¹, Z¹, Y¹, R^2a und a die oben angegebene Bedeutung besitzen;
oder einpharmazeutisch annehmbares Salz davon.
Eine weitere Ausführungsform der Erfindung ist ein Chinazolinderivat der Formel I der Formel Ia gemäß obiger Definition, worin m für 1 steht und R^1a unter C_1-4-Alkoxy, Hydroxy-C_1-4-alkoxy und C_1-4-Alkoxy-C_1-4-alkoxy ausgewählt ist; und R¹¹, Z¹, Y¹, R^2a und a die oben angegebene Bedeutung besitzen; oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
Eine weitere Ausführungsform der Erfindung ist ein Chinazolinderivat der Formel I der Formel Ia gemäß obiger Definition, worin R¹¹ unter Wasserstoff, Hydroxy und C_1-3-Alkoxy ausgewählt ist (insbesondere ist R¹¹ unter Wasserstoff, Hydroxy und Methoxy ausgewählt, speziell ist R¹¹ unter Wasserstoff oder Hydroxy ausgewählt); und m, R^1a, Z¹, Y¹, R^2a und a die oben angegebene Bedeutung besitzen; oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
Eine weitere Ausführungsform der Erfindung ist ein Chinazolinderivat der Formel I der Formel Ia gemäß obiger Definition, worin das Anilin der Formel:
unter 3-Chlor-4-fluoranilino, 3-Chlor-2-fluoranilino, 2-Fluor-5-chloranilino, 3-Bromanilino, 3-Methylanilino und 3-Ethinylanilino ausgewählt ist (insbesondere ist das Anilin 3-Chlor-4-fluoranilino oder 3-Chlor-2-fluoranilino, speziell 3-Chlor-4-fluoranilino); und m, Z¹, R^1a und R¹¹ die oben angegebene Bedeutung besitzen;
oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
Eine weitere Ausführungsform der Erfindung ist ein Chinazolinderivat der Formel I der Formel Ia gemäß obiger Definition, worin die Pyrrolidin-2- ylmethoxygruppe in der 5-Position im Chinazolinring in Formel 1a das (2R)-Pyrrolidin-2-ylmethoxy-Enantiomer ist und m, R^1a, R¹¹, Z¹, Y¹, R^2a und a die oben angegebene Bedeutung besitzen; oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
Eine weitere Ausführungsform der Erfindung ist ein Chinazolinderivat der Formel I der Formel Ia gemäß obiger Definition, worin:
m für 1 steht und R^1a unter Methoxy, Ethoxy, 2-Hydroxyethoxy, 2-Methoxyethoxy und 2-Ethoxyethoxy ausgewählt ist;
R¹¹ unter Wasserstoff, Hydroxy oder Methoxy (insbesondere Wasserstoff oder Hydroxy) ausgewählt ist;
Z¹ unter Methyl, Hydroxymethyl, Aminomethyl, Methylaminomethyl, Dimethylaminomethyl und Pyrrolidin-1-ylmethyl ausgewählt ist (insbesondere ist Z¹ unter Methyl, Hydroxymethyl, Dimethylaminomethyl und Pyrrolidin-1-ylmethyl ausgewählt);
Y¹ unter Fluor, Chlor, Brom und Ethinyl ausgewählt ist (insbesondere steht Y¹ für Fluor oder Chlor);
R^2a unter Fluor, Chlor und Brom ausgewählt ist (insbesondere steht R^2a für Fluor oder Chlor); und
a für 0 oder 1 steht;
oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
In dieser Ausführungsform ist ein bevorzugtes Anilin in der 4-Position im Chinazolinring in Formel Ia 3-Chlor-4-fluoranilino oder 3-Chlor-2-fluoranilino (insbesondere 3-Chlor-4-fluoranilino).
Eine weitere Ausführungsform der Erfindung ist ein Chinazolinderivat der Formel I der Formel Ia gemäß obiger Definition, worin:
m für 1 steht und R^1a unter Methoxy, Ethoxy, 2-Hydroxyethoxy, 2-Methoxyethoxy und 2-Ethoxyethoxy ausgewählt ist (insbesondere ist R^1a unter Methoxy und 2-Ethoxyethoxy ausgewählt);
R¹¹ unter Wasserstoff und Hydroxy ausgewählt ist;
Z¹ unter Methyl oder Hydroxymethyl ausgewählt ist;
Y¹ unter Fluor, Chlor, Brom und Ethinyl ausgewählt ist (insbesondere steht Y¹ für Fluor oder Chlor);
R^2a unter Fluor, Chlor und Brom ausgewählt ist (insbesondere steht R^2a für Fluor oder Chlor); und
a für 0 oder 1 steht;
oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
In dieser Ausführungsform ist ein bevorzugtes Anilin in der 4-Position der Formel Ia 3-Chlor-4-fluoranilino oder 3-Chlor-2-fluoranilino (insbesondere 3-Chlor-4-fluoranilino).
Eine besondere erfindungsgemäße Verbindung ist beispielsweise ein Chinazolinderivat der Formel I, ausgewählt unter:
2-{(2R)-2-[({4-[3-Chlor-4-fluoranilino]-7-methoxychinazolin-5-yl}methyl]pyrrolidin-1-yl}-2-oxo-ethanol;
N-(3-Chlor-4-fluorphenyl)-5-({(2R)-1-[(dimethylamino)acetyl]pyrrolidin-2-yl}methoxy)-7-methoxychinazolin-4-amin;
N-(3-Chlor-4-fluorphenyl)-7-methoxy-5-{[(2S)-1-(pyrrolidin-1-ylacetyl)pyrrolidin-2-yl]methoxy}chinazolin-4-amin;
(3S,5S)-5-[({4-[3-Chlor-4-fluoranilino]-7-methoxychinazolin-5-yl}oxy)methyl]-1-(N,N-dimethylglycyl)pyrrolidin-3-ol;
(3S,5R)-5-[({4-[3-Chlor-4-fluoranilino]-7-methoxychinazolin-5-yl}oxy)glykoloylpyrrolidin-3-ol;
(3R,5R)-5-[({4-[3-Chlor-4-fluoranilino]-7-methoxychinazolin-5-yl}oxy)methyl]-1-glykoloylpyrrolidin-3-ol;
(3R,5R)-5-[({4-[3-Chlor-4-fluoranilino]-7-methoxychinazolin-5-yl}oxy)methyl]-1-(N,N-dimethylglycyl)pyrrolidin-3-ol;
(3S,5R)-1-Acetyl-5-[({4-[3-chlor-4-fluoranilino]-7-methoxychinazolin-5-yl}oxy)methyl]pyrrolidin-3-ol;
2-{(2R)-2-[({4-[3-Chlor-4-fluoranilino]-7-(2-hydroxyethoxy)chinazolin-5-yl}oxy)methyl]pyrrolidin-1-yl}-2-oxoethanol;
2-{(2R)-2-[({4-[3-Chlor-4-fluoranilino]-7-(2-ethoxyethoxy)chinazolin-5-yl}oxy)methyl]pyrrolidin-1-yl}-2-oxoethanol;
2-{(2R)-2-[({4-[3-Chlor-4-fluoranilino]-7-ethoxychinazolin-5-yl}oxy)methyl]pyrrolidin-1-yl}-2-oxo-ethanol und
N-(3-Chlor-4-fluorphenyl)-7-methoxy-5-{((2R)-1-(methoxyacetyl)pyrrolidin-2-yl]methoxy}chinazolin-4-amin;
oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
Eine weitere spezielle erfindungsgemäße Verbindung ist beispielsweise ein Chinazolinderivat der Formel I, ausgewählt unter:
2-{(2R)-2-[({4-[3-Chlor-4-fluoranilino]-7-methoxychinazolin-5-yl}oxy)methyl]pyrrolidin-1-yl}-2-oxoethanol;
N-(3-Chlor-4-fluorphenyl)-5-({(2R)-1-[(dimethylamino)acetyl]pyrrolidin-2-yl}methoxy)-7-methoxychinazolin-4-amin; und
N-(3-Chlor-4-fluorphenyl)-7-methoxy-5-{[(2S)-1-(pyrrolidin-1-ylacetyl)pyrrolidin-2-yl]methoxy}chinazolin-4-amin;
oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
Ein Chinazolinderivat der Formel I oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon kann nach einem beliebigen Verfahren hergestellt werden, das bekanntlich für die Herstellung chemisch verwandter Verbindungen geeignet ist. Geeignete Verfahren sind beispielsweise diejenigen gemäß den europäischen Patentanmeldungen 0 520 722 , 0 566 226 , 0 602 851, 0 635 507 und 0 635 498 und den internationalen Patentanmeldungen WO 96/15118 , WO 96/16960 und WO 01/94341 . Wenn derartige Verfahren zur Herstellung eines Chinazolinderivats der Formel I verwendet werden, werden sie als weiteres Merkmal der Erfindung bereitgestellt und durch die folgenden repräsentativen Verfahrensvarianten illustriert, in denen R¹, R², X¹, Y, Q¹, Z, a und m eine der oben angegebenen Bedeutungen besitzen, sofern nicht anders vermerkt. Die benötigten Ausgangsstoffe sind nach Standardmethoden der organischen Chemie erhältlich. Die Herstellung derartiger Ausgangsstoffe wird in Verbindung mit den folgenden repräsentativen Verfahrensvarianten und mit den beigefügten Beispielen beschrieben. Alternativ dazu sind die benötigten Ausgangsstoffe in Anlehnung an die erläuterten Methoden nach Verfahrensweisen erhältlich, die zum üblichen Fachwissen des organischen Chemikers gehören.
Verfahren (a) Die Kupplung eines Chinazolins der Formel II:
worin R¹, R², X¹, Y, Q¹, a und m eine der oben angegebenen Bedeutungen besitzen, wobei jedoch jede funktionelle Gruppe gegebenenfalls geschützt ist, mit einer Carbonsäure der Formel Z-COOH oder einem reaktiven Derivat davon, worin Z eine der oben angegebenen Bedeutungen besitzt, wobei jedoch jede funktionelle Gruppe gegebenenfalls geschützt ist, zweckmäßigerweise in Gegenwart einer geeigneten Base; oder
Verfahren (b): Zur Herstellung derjenigen Verbindung der Formel I, worin Z unter Amino-C_1-4-alkyl, C_1-4- Alkylamino-C_1-4-alkyl, Di(C_1-4-alkyl)amino-C_1-4-alkyl ausgewählt ist,
oder Z für Q² steht, wobei Q² für Heterocyclyl-C_1-4-alkyl steht, und worin das Heterocyclyl in Q² mindestens 1 Stickstoffheteroatom und gegebenenfalls 1 oder zwei weitere unter Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel ausgewählte Heteroatome enthält und worin Q² über ein Ringstickstoffatom gebunden ist,
die Umsetzung eines Chinazolins der Formel III:
worin R¹, R², X¹, Y, Q¹, a und m eine der oben angegebenen Bedeutungen besitzen, wobei jedoch jede funktionelle Gruppe gegebenenfalls geschützt ist, Z¹ für eine direkte Bindung oder C_1-4-Alkyl steht und L¹ für eine verdrängbare Gruppe steht, mit einem Amin oder einer Verbindung der Formel Q²H, worin Q² eine der oben angegebenen Bedeutungen besitzt, wobei jedoch jede funktionelle Gruppe gegebenenfalls geschützt ist;
oder
Verfahren (c): zur Herstellung derjenigen Verbindungen der Formel I, worin R¹ für eine Hydroxygruppe steht, die Spaltung eines Chinazolinderivats der Formel I, worin R¹ für C_1-6-Alkoxy steht;
oder
Verfahren (d): zur Herstellung derjenigen Verbindungen der Formel I, worin m für 1 steht und R¹ für gegebenenfalls substituiertes C_1-6-Alkoxy, gegebenenfalls substituiertes C_2-6-Alkenyloxy, gegebenenfalls substituiertes C_2-6-Alkinyloxy oder eine Gruppe der Formel: Q³-X³- worin X³ für O steht und Q³ die oben angegebene Bedeutung besitzt, steht, wobei jedoch jede funktionelle Gruppe gegebenenfalls geschützt ist und die fakultativen Substituenten an, R¹ diejenigen sind, die an R¹ gemäß obiger Definition in Relation zu Formel I vorliegen können, die Umsetzung eines Chinazolins der Formel IV:
worin R², X¹, Y, Q¹, Z und a eine der oben angegebenen Bedeutungen besitzen, wobei jedoch jede funktionelle Gruppe gegebenenfalls geschützt ist, mit einer Verbindung der Formel R^1a-L¹ oder Q³-L¹, worin Q³ die oben angegebene Bedeutung besitzt, wobei jedoch jede funktionelle Gruppe gegebenenfalls geschützt ist, R^1a unter gegebenenfalls substituiertem C_1-6-Alkyl, gegebenenfalls substituiertem C_2-6-Alkenyl und gegebenenfalls substituiertem C_2-6-Alkinyl ausgewählt ist und L¹ für eine verdrängbare Gruppe steht, und worin die fakultativen Substituenten an R^1a dieselben sind, die an den entsprechenden Gruppen an R¹ gemäß obiger Definition in Relation zu Formel I vorliegen können, zweckmäßigerweise in Gegenwart einer geeigneten Base;
oder
Verfahren (e): zur Herstellung derjenigen Verbindungen der Formel I, worin m für 1 steht und R¹ für gegebenenfalls substituiertes C_1-6-Alkoxy, gegebenenfalls substituiertes C_2-6-Alkenyloxy, gegebenenfalls substituiertes C_2-6-Alkinyloxy oder eine Gruppe der Formel: Q³-X³- worin X³ für O steht und Q³ die oben angegebene Bedeutung besitzt und die fakultativen Substituenten an R¹ diejenigen sind, die an R¹ gemäß obiger Definition in Relation zu Formel I vorliegen können, steht, die Kupplung eines Chinazolins der Formel IV gemäß obiger Definition mit einem Alkohol der Formel R^1aOH oder Q³OH, worin Q³ die oben angegebene Bedeutung besitzt, wobei jedoch jede funktionelle Gruppe gegebenenfalls geschützt ist, und R^1a die in Verfahren (d) angegebene Bedeutung besitzt; und danach gegebenenfalls:

(i) ein Chinazolinderivat der Formel I in ein anderes Chinazolinderivat der Formel I umwandelt;
(ii) jede vorhandene Schutzgruppe mit herkömmlichen Mitteln abspaltet;
(iii) ein pharmazeutisch annehmbares Salz bildet.

Spezifische Bedingungen für die obigen Umsetzungen sind wie folgt:
Verfahren (a)
Die Kupplungsreaktion wird zweckmäßigerweise in Gegenwart eines geeignete Kupplungsmittels, wie eines Carbodiimids, oder eines geeigneten Peptidkupplungsmittels, beispielsweise O-(7-Aza-benzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluroniumhexafluorphosphat oder 4-(4,6-Dimethoxy[1.3.5]triazin-2-yl)-4-methylmorpholiniumchlorid, oder eines Carbodiimids wie Dicyclohexylcarbodiimid, gegebenenfalls in Gegenwart eines Katalysators wie Dimethylaminopyridin oder 4-Pyrrolidinopyridin durchgeführt.
Die Kupplungsreaktion wird zweckmäßigerweise in Gegenwart einer geeigneten Base durchgeführt. Eine geeignete Base ist beispielsweise eine organische Aminbase, wie beispielsweise Pyridin, 2,6-Lutidin, Collidin, 4-Dimethylaminopyridin, Triethylamin, Diisopropylethylamin, N-Methylmorpholin oder Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en, oder beispielsweise ein Alkali- oder Erdalkalimetallcarbonat, beispielsweise Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Caesiumcarbonat, Calciumcarbonat, oder beispielsweise ein Alkalimetallhydrid, beispielsweise Natriumhydrid.
Die Umsetzung wird zweckmäßigerweise in Gegenwart eines geeigneten inerten Lösungs- oder Verdünnungsmittels, beispielsweise eines Alkohols oder Esters wie Methanol, Ethanol, Isopropanol oder Essigsäureethylester, eines halogenierten Lösungsmittels wie Methylenchlorid, Chloroform oder Tetrachlorkohlenstoff, eines Ethers wie Tetrahydrofuran oder 1,4-Dioxan, eines aromatischen Lösungsmittels wie Toluol, oder eines dipolar aprotischen Lösungsmittels, wie N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid, N-Methylpyrrolidin-2-on oder Dimethylsulfoxid, durchgeführt. Die Umsetzung wird zweckmäßigerweise bei einer Temperatur im Bereich von beispielsweise 0 bis 120°C, insbesondere bei oder in der Nähe von Umgebungstemperatur, durchgeführt.
Unter dem Begriff „reaktives Derivat" der Carbonsäure der Formel Z-COOH ist ein Carbonsäurederivat zu verstehen, das mit dem Chinazolin der Formel II zu dem entsprechenden Amid reagiert. Ein geeignetes reaktives Derivat einer Carbonsäure der Formel ZCOOH ist beispielsweise ein Acylhalogenid, beispielsweise ein durch Umsetzung der Säure mit einem anorganischen Säurechlorid, beispielsweise Thienylchlorid, gebildetes Acylchlorid; ein gemischtes Anhydrid, beispielsweise ein durch Umsetzung der Säure mit einem Chlorameisensäureester wie Chlorameisensäureisobutylester gebildetes Anhydrid; ein Aktivester, beispielsweise ein durch Umsetzung der Säure mit einem Phenol wie Pentafluorphenol, einem Ester wie Trifluoressigsäurepentafluorphenylester, einem Alkohol wie Methanol, Ethanol, Isopropanol, Butanol oder N-Hydroxybenzotriazol gebildeter Ester oder ein durch Umsetzung der Säure mit einem aktivierten Triazin wie 4-(4,6-Dimethoxy[1.3.5]triazin-2-yl)-4-methylmorpholiniumchlorid-Hydrat gebildeter Aktivester; oder ein Acylazid, beispielsweise ein durch Umsetzung der Säure mit Azid wie Diphenylphosphorylazid gebildetes Azid; ein Acylcyanid, beispielsweise ein durch Umsetzung einer Säure mit einem Cyanid wie Diethylphosphorylcyanid gebildetes Cyanid. Die Umsetzung dieser reaktiven Derivate von Carbonsäuren mit Aminen (wie einer Verbindung der Formel II) ist an sich gut bekannt. Die Umsetzung kann beispielsweise in Gegenwart einer Base, wie den oben beschriebenen, und in einem geeigneten Lösungsmittel, wie den oben beschriebenen, durchgeführt werden. Die Umsetzung kann zweckmäßigerweise bei einer Temperatur gemäß obiger Beschreibung durchgeführt werden.
Das Chinazolin der Formel II ist nach herkömmlichen Verfahrensweisen erhältlich. So ist beispielsweise ein Chinazolinderivat der Formel II, worin m für 1 steht und R¹ für gegebenenfalls substituiertes C_1-6-Alkoxy steht und in der 7-Position steht, erhältlich gemäß Reaktionsschema 1:
Anmerkungen für Reaktionsschema 1:

L steht für eine geeignete verdrängbare Gruppe;
R steht für gegebenenfalls substituiertes C_1-6-Alkyl;
Pg steht für eine Schutzgruppe und
R², X¹, Y, Q¹, Z und a haben eine der oben angegebenen Bedeutungen, wobei jedoch jede funktionelle Gruppe gegebenenfalls geschützt ist, und jegliche vorhandenen Schutzgruppen werden entweder nach einem speziellen Reaktionsschritt oder am Ende von Reaktionsschema 1 abgespalten, was Verbindungen der Formel II ergibt.

Schritt (i)
Eine geeignete, durch L wiedergegebene verdrängbare Gruppe ist beispielsweise eine Halogen- oder Sulfonyloxygruppe, beispielsweise eine Fluor-, Chlor-, Methylsulfonyloxy- oder Toluol-4-sulfonyloxygruppe. Eine besondere Gruppe L ist Fluor oder Chlor, speziell Fluor.
Die Halogenierungsreaktion (Chlorierung gezeigt) kann mit einem geeigneten Chlorierungsmittel wie Thionylchlorid (wie gezeigt), Phosphorylchlorid oder einer Mischung aus Tetrachlorkohlenstoff und Triphenylphosphin durchgeführt werden.
Die Halogenierungsreaktion wird zweckmäßigerweise in einem geeigneten Lösungsmittel, beispielsweise 1,2-Dichlorethan oder N,N-Dimethylformamid, zweckmäßigerweise in Gegenwart einer Base wie einer organischen Base, beispielsweise Diisopropylethylamin, durchgeführt. Die Umsetzung wird zweckmäßigerweise bei einer Temperatur im Bereich von beispielsweise 0 bis 150°C und vorzugsweise bei oder in der Nähe der Rückflußtemperatur durchgeführt.
Verbindungen der Formel IIa sind im Handel erhältlich, in der Literatur bekannt oder durch an sich bekannte Standardverfahren zugänglich. So kann beispielsweise dann, wenn jedes L in der Verbindung der Formel IIa für Fluor steht, das als Ausgangsstoff dienende 5,7-Difluor-3,4-dihydrochinazolin-4-on nach der in der WO 01/94341 , Beispiel 4, Fußnote [5], beschriebenen Methode hergestellt werden.
Schritt (ii)
Die Umsetzung wird zweckmäßigerweise in Gegenwart einer Säure durchgeführt. Beispiele für geeignete Säuren sind Chlorwasserstoffgas (zweckmäßigerweise in Diethylether oder Dioxan gelöst) oder Salzsäure.
Alternativ dazu kann die Umsetzung in Gegenwart einer geeigneten Base durchgeführt werden. Eine geeignete Base ist beispielsweise eine organische Aminbase, wie beispielsweise eine der oben in Relation zu Verfahren (a) beschriebenen Basen.
Alternativ dazu kann das Chinazolinderivat in Abwesenheit einer Säure oder einer Base mit dem Anilin umgesetzt werden. Bei dieser Umsetzung führt die Verdrängung der Chlor-Abgangsgruppe zur Bildung der Salzsäure in situ und zur Autokatalyse der Reaktion.
Die Umsetzung in Schritt (ii) wird zweckmäßigerweise in Gegenwart eines geeigneten Lösungs- oder Verdünnungsmittels, beispielsweise eines Alkohols oder Esters wie Methanol, Ethanol, Isopropanol oder Essigsäureethylester, eines halogenierten Lösungsmittels wie Methylenchlorid, Chloroform oder Tetrachlorkohlenstoff, eines Ethers wie Tetrahydrofuran oder 1,4-Dioxan, eines aromatischen Lösungsmittels wie Toluol oder eines dipolar aprotischen Lösungsmittels wie N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid, N-Methylpyrrolidin-2-on oder Dimethylsulfoxid durchgeführt. Die obige Umsetzung wird zweckmäßigerweise bei einer Temperatur im Bereich von beispielsweise 0 bis 250°C, zweckmäßigerweise im Bereich von 40 bis 80°C oder vorzugsweise bei oder in der Nähe der Rückflußtemperatur des Lösungsmittels, sofern verwendet, durchgeführt. Zweckmäßigerweise kann die obige Umsetzung in Gegenwart eines geeigneten Katalysators, beispielsweise eines Kronenethers durchgeführt werden.
Die in Schritt (ii) als Ausgangsstoff verwendeten Aniline sind im Handel erhältlich, in der Literatur bekannt oder nach an sich bekannten Standardverfahren zugänglich.
Schritt (iii)
Eine geeignete Base für die Umsetzung des Chinazolins mit dem Alkohol der Formel ROH ist beispielsweise eine starke nichtnukleophile Base wie ein Alkalimetallhydrid, beispielsweise Natriumhydrid, ein Alkalimetallamid, beispielsweise Lithiumdiisopropylamid (LDA) oder ein Alkalimetallalkoxid wie Kalium-tert-butoxid oder Natrium-tert-butoxid.
Die Umsetzung wird zweckmäßigerweise in Gegenwart eines geeigneten Lösungs- oder Verdünnungsmittels, beispielsweise eines halogenierten Lösungsmittels wie Methylenchlorid, Chloroform oder Tetrachlorkohlenstoff, eines Ethers wie Tetrahydrofuran oder 1,4-Dioxan, eines aromatischen Lösungsmittels wie Toluol, oder eines dipolar aprotischen Lösungsmittels wie N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid, N-Methylpyrrolidin-2-on oder Dimethylsulfoxid durchgeführt. Die Umsetzung wird zweckmäßigerweise bei einer Temperatur im Bereich von beispielsweise 10 bis 250°C und vorzugsweise im Bereich von 40 bis 150°C durchgeführt.
Schritt (iv)
Die Abspaltung der C_1-6-Alkoxygruppe kann in Anlehnung an die für Verfahren (c) unten beschriebene Verfahrensweise durchgeführt werden, beispielsweise durch Umsetzung mit Pyridinhydrochlorid, wie in Reaktionsschema 1 gezeigt.
Schritt (v)
Kupplungsreaktion unter Mitsunobu-Bedingungen. Die Kupplung von Alkoholen mit Hilfe der Mitsunobu-Kupplungsreaktion ist an sich gut bekannt und wird beispielsweise in Tet. Letts. 31, 699 (1990); "The Mitsunobu Reaction", D. L. Hughes, Organic Reactions 1992, Band 42, 335–656; und "Progress in the Mitsunobu Reaction", D. L. Hughes, Organic Preparations and Procedures International 1996, Band 28, 127–164, ausführlich erörtert. Geeignete Mitsunobu-Bedingungen sind beispielsweise die Umsetzung in Gegenwart eines geeigneten tertiären Phosphins und eines Dialkylazodicarboxylats, zweckmäßigerweise in Gegenwart eines geeigneten organischen Lösungsmittels. Ein geeignetes tertiäres Phosphin ist beispielsweise Tri-n-butylphosphin oder Triphenylphosphin (wie gezeigt). Ein geeignetes Dialkylazodicarboxylat ist beispielsweise Diethylazodicarboxylat (DEAD) oder Di-tert-butylazodicarboxylat (DTAD, wie in Reaktionsschema 1 gezeigt). Zweckmäßigerweise wird die Umsetzung in einem organischen Lösungsmittel, beispielsweise einem halogenierten Lösungsmittel wie Methylenchlorid oder einem Ether wie Tetrahydrofuran durchgeführt. Die Umsetzung wird zweckmäßigerweise im Temperaturbereich von 0 bis 60°C, geeigneterweise bei Umgebungstemperatur, durchgeführt.
In Schritt (ii) als Ausgangsstoff verwendete Alkohole der Formel HQ¹-X¹-OH (vor der Schätzung mit der Schutzgruppe Pg) sind im Handel erhältlich, in der Literatur bekannt oder nach an sich bekannten Standardverfahren zugänglich. Die Schutzgruppe Pg befindet sich an der NH-Gruppe in Q¹, an die im Chinazolin der Formel I die Gruppe der Formel ZC(O) gebunden ist. Die Schutzgruppe ist eine geeignete Aminschutzgruppe, wie hier beschrieben beispielsweise eine tert-Butoxycarbonylschutzgruppe (BOC). Wenn Q¹ andere funktionelle Gruppen, beispielsweise eine Hydroxygruppe, trägt, kann es notwendig sein, derartige Gruppen mit zusätzlichen geeigneten Schutzgruppen für derartige funktionelle Gruppen, wie hier beschrieben, zu schützen. Wenn beispielsweise zusätzliche Hydroxygruppen vorliegen, ist eine geeignete Hydroxyschutzgruppe die tert-Butyl(dimethyl)silyloxygruppe. Die vorhandenen Schutzgruppen können nach der Mitsunobu-Kupplung abgespalten werden, beispielsweise durch Behandlung mit einer geeigneten Säure wie Trifluoressigsäure.
Verbindungen der Formel II, worin R¹ in der 7-Position steht, können auch gemäß Reaktionsschema 1a hergestellt werden:
Anmerkungen für Reaktionsschema 1a:

L¹ steht für eine geeignete verdrängbare Gruppe gemäß der nachstehenden Definition in Relation zu Verfahren (d);
Pg steht für eine geeignete Aminschutzgruppe gemäß obiger Definition in Relation zu Reaktionsschema 1;
Pg¹ steht für eine geeignete Hydroxyschutzgruppe; und
R¹, R², X¹, Y, Q¹, Z und a besitzen eine der oben angegebenen Bedeutungen, wobei jedoch jede funktionelle Gruppe gegebenenfalls geschützt ist und vorhandene Schutzgruppen entweder nach einem speziellen Reaktionsschritt oder am Ende von Reaktionsschema 1a abgespalten werden, was die Verbindung der Formel II ergibt.

Schritt (i)
Pg¹ ist eine geeignete Hydroxyschutzgruppe, beispielsweise eine Arylniederalkylgruppe wie Benzyl. Die Schutzgruppe Pg¹ kann nach an sich gut bekannten Standardmethoden abgespalten werden. Wenn Pg¹ für Benzyl steht, kann die Schutzgruppe beispielsweise durch Hydrierung abgespalten werden. Geeignete Hydrierungsbedingungen sind gut bekannt, beispielsweise durch Hydrierung in Gegenwart eines Palladiumkatalysators.
Verbindungen der Formel IIb können nach an sich bekannten Standardverfahren hergestellt werden, beispielsweise nach dem in Reaktionsschema 3 beschriebenen Verfahren.
Schritt (ii)
In Anlehnung an die im hier beschriebenen Verfahren (d) verwendeten Bedingungen durchgeführt.
Schritt (iii)
Die Schutzgruppe Pg kann unter Verwendung von Standardbedingungen abgespalten werden, beispielsweise durch Behandlung mit Trifluoressigsäure, wenn Pg für tert-Butoxycarbonyl steht.
Verbindungen der Formel II, worin R¹ nicht in der 7-Position steht, können in Anlehnung an die oben in den Reaktionsschemata 1 und 1a beschriebenen Methoden unter Verwendung entsprechender Ausgangsstoffe hergestellt werden.
Verfahren (b)
Geeignete durch L¹ repräsentierte verdrängbare Gruppen im Chinazolin der Formel II sind u. a. Halogen oder eine Sulfonyloxygruppe, beispielsweise Chlor oder Brom, Methansulfonyloxy oder Toluolsulfonyloxy, insbesondere Halogen wie Chlor. Die Umsetzung wird geeigneterweise in Gegenwart eines geeigneten inerten Lösungs- oder Verdünnungsmittels, beispielsweise eines oder mehrerer oben in Relation zu Verfahren (a) beschriebenen Lösungs- oder Verdünnungsmittel wie eines chlorierten Lösungsmittels, beispielsweise Dichlormethan, oder eines dipolar aprotischen Lösungsmittels wie N,N-Dimethylformamid, durchgeführt. Geeigneterweise wird die Umsetzung bei einer Temperatur von beispielsweise 0 bis 180°C, insbesondere 20°C bis zur Rückflußtemperatur des Lösungsmittels/Verdünnungsmittels, durchgeführt.
Die Umsetzung wird zweckmäßigerweise in Gegenwart einer Base durchgeführt. Geeignete Basen sind beispielsweise die oben in Relation zu Verfahren (a) beschriebenen, wie ein Carbonat, beispielsweise Caesiumcarbonat, oder ein tertiäres Amin, beispielsweise Diisopropylethylamin. Alternativ dazu kann man zur Bereitstellung der geforderten basischen Bedingungen einen Überschuß des Amins oder der Verbindung der Formel Q²H verwenden.
Die in Verfahren (b) verwendeten Amine und Verbindungen mit der Formel Q²H sind im Handel erhältlich, in der Literatur bekannt oder nach an sich bekannten Standardverfahren zugänglich.
Das Chinazolin der Formel III ist nach herkömmlichen Verfahrensweisen erhältlich. Beispielsweise kann ein Chinazolin der Formel III, worin m für 1 steht, R¹ für C_1-6-Alkoxy steht und in der 7-Position steht, wie in Reaktionsschema 2 beschrieben, hergestellt werden:
Anmerkungen für Reaktionsschema 2:

L¹ und L² stehen für verdrängbare Gruppen;
R steht für C_1-6-Alkyl; und
R², X¹, Y, Q¹, Z¹ und a besitzen eine der oben angegebenen Bedeutungen, wobei jedoch jede funktionelle Gruppe gegebenenfalls geschützt ist und vorhandene Schutzgruppen nach der Umsetzung abgespalten werden, was die Verbindung der Formel III ergibt.

Geeignete durch L¹ und L² wiedergegebene verdrängbare Gruppen sind die gleichen wie für L¹ in Verfahren (b) beschrieben, mit der Maßgabe, daß L² labiler ist als L¹. Geeigneterweise stehen L¹ und L² beide für Halogen, beispielsweise beide für Chlor.
Die Umsetzung wird zweckmäßigerweise in Gegenwart einer Base durchgeführt. Geeignete Basen sind beispielsweise die oben in Relation zu Verfahren (a) beschriebenen, wie ein organisches Amin, beispielsweise Diisopropylethylamin. Die Umsetzung wird geeigneterweise in Gegenwart eines geeigneten inerten Lösungs- oder Verdünnungsmittels, beispielsweise eines oder mehrerer oben in Relation zu Verfahren (a) beschriebener Lösungs- oder Verdünnungsmitttel wie Methylenchlorid, durchgeführt. Die Umsetzung wird geeigneterweise bei einer Temperatur von beispielsweise 0 bis 180°C, insbesondere 20°C bis zur Rückflußtemperatur des Lösungsmittels/Verdünnungsmittels durchgeführt.
Die in Reaktionsschema 2 als Ausgangsstoff verwendete Verbindung der Formel L¹Z¹C(O)L² ist im Handel erhältlich, in der Literatur bekannt oder nach an sich bekannnten Standardverfahren zugänglich. Die in Reaktionsschema 2 als Ausgangsstoff verwendete Verbindung der Formel II kann nach herkömmlichen Methoden hergestellt werden, beispielsweise nach dem in Reaktionsschema 1 beschriebenen Verfahren.
In einer Variante zu Verfahren (b) kann die Umsetzung ausgehend von der Verbindung der Formel II durch Umsetzung der Verbindung der Formel L¹Z¹C(O)L² mit einer Verbindung der Formel II und nachfolgender Umsetzung mit einem geeigneten Amin oder der Verbindung der Formel Q²H gemäß obiger Beschreibung teleskopiert werden. Bei einem derartigen Verfahren braucht die Zwischenverbindung der Formel III nicht isoliert zu werden.
Verfahren (c)
Die Spaltungsreaktion kann zweckmäßigerweise nach einer der zahlreichen für eine derartige Transformation bekannten Verfahrensweisen durchgeführt werden. Die Spaltungsreaktion einer Verbindung der Formel I, worin R¹ für eine C_1-6-Alkoxygruppe steht, kann beispielsweise durch Behandlung des Chinazolinderivats mit einem Alkalimetall-C_1-6-alkylsulfid wie Natriumethanthiolat oder beispielsweise durch Behandlung mit einem Alkalimetalldiarylphosphid wie Lithiumdiphenylphosphid durchgeführt werden. Alternativ dazu kann die Spaltungsreaktion zweckmäßigerweise beispielsweise durch Behandlung des Chinazolinderivats mit einem Bor- oder Aluminiumtrihalogenid wie Bortribromid oder durch Umsetzung mit einer organischen oder anorganischen Säure, beispielsweise Trifluoressigsäure, durchgeführt werden. Derartige Umsetzungen werden geeigneterweise in Gegenwart eines geeigneten Lösungs- oder Verdünnungsmittels gemäß obiger Definiton durchgeführt. Eine bevorzugte Spaltungsreaktion ist die Behandlung eines Chinazolinderivats der Formel I mit Pyridinhydrochlorid. Die Spaltungsreaktionen werden geeigneterweise bei einer Temperatur im Bereich von beispielsweise 10 bis 150°C, beispielsweise 25 bis 80°C, durchgeführt.
Verfahren (d)
Geeignete durch L¹ wiedergegebene verdrängbare Gruppen sind wie oben in Relation zu Verfahren (b) definiert; beispielsweise steht L¹ für Halogen wie Chlor oder Brom. Geeignete Basen sind wie oben in Relation zu Verfahren (a) definiert, beispielsweise ein Alkali- oder Erdalkalimetallcarbonat, beispielsweise Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Caesiumcarbonat, Calciumcarbonat. Die Umsetzung wird geeigneterweise unter analogen Bedingungen und in Gegenwart der Lösungsmittel gemäß obiger Beschreibung für Verfahren (b) durchgeführt.
Die in Verfahren (d) als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der Formeln R^1a-L¹ und Q³-L¹ sind im Handel erhältlich, in der Literatur bekannt oder nach an sich bekannten Standardverfahren zugänglich.
Die in Verfahren (d) verwendete Verbindung der Formel IV kann nach herkömmlichen Methoden hergestellt werden, beispielsweise durch Abspaltung einer Alkoxygruppe von einer anderen Verbindung der Formel I nach Verfahren (c).
Alternativ dazu kann die Verbindung der Formel IV wie in Reaktionsschema 3 beschrieben hergestellt werden:
Anmerkungen für Reaktionsschema 3:

Pg und Pg² stehen für geeignete Aminschutzgruppen;
Pg¹ steht für eine geeignete Hydroxyschutzgruppe;
L² steht für eine geeignete verdrängbare Gruppe, beispielsweise Halogen wie Chlor; und
R¹, R², X¹, Y, Q¹, Z und a besitzen eine der oben angegebenen Bedeutungen, wobei jedoch jede funktionelle Gruppe gegebenenfalls geschützt ist und vorhandene Schutzgruppen entweder nach einem besonderen Reaktionsschritt oder am Ende von Reaktionsschema 3 abgespalten werden, was die Verbindung der Formel IV ergibt.

Schritt (i)
Die Umsetzung wird unter Mitsunobu-Bedingungen durchgeführt, wie hier in Relation zu Reaktionsschema 1 (Schritt (v)) beschrieben.
Geeignete durch Pg¹ wiedergegebene Hydroxyschutzgruppen sind wie in Relation zu Reaktionsschema 1a definiert, beispielsweise Benzyl.
Geeignete durch Pg² wiedergegebene Aminoschutzgruppen sind an sich gut bekannt; hierzu gehören beispielsweise Niederalkanoyloxyalkylgruppen wie Pivaloyloxymethyl. Geeignete durch Pg wiedergegebene Aminoschutzgruppen sind wie oben definiert, beispielsweise tert-Butoxycarbonyl.
In Reaktionsschema 3 als Ausgangsstoff verwendete Verbindungen der Formel IVa sind bekannt und nach herkömmlichen Methoden zugänglich, beispielsweise wie in Beispiel 15[8] der WO 01/94341 beschrieben.
Schritt (ii)
Die Schutzgruppe Pg² kann unter Verwendung von Standardbedingungen abgespalten werden. Wenn Pg² beispielsweise für eine Niederalkanoyloxyalkylgruppe steht, durch Behandlung mit methanolischem Ammoniak.
Schritt (iii)
Halogenierung in Anlehnung an die in Schritt (i) von Reaktionsschema 1 verwendeten Bedingungen. Gegebenenfalls können alternative Halogenierungsmittel als das in Reaktionsschema 3 gezeigte POCl₃ verwendet werden. Derartige Halogenierungsmittel sind gut bekannt; hierzu gehört beispielsweise Thionylchlorid.
Schritt (iv)
Anilinkupplung unter Verwendung von analogen Bedingungen wie in Schritt (ii) von Reaktionsschema 1.
Schritt (v)
Entschützung zur Abspaltung von Pg und Pg¹ unter Verwendung von an sich gut bekannten Standardmethoden. Beispielsweise durch Behandlung mit Trifluoressigsäure.
Schritt (vi)
Analoge Bedingungen wie in Reaktionsschema 2. Verbindungen der Formel ZC(O)L² sind im Handel erhältlich, in der Literatur bekannt oder nach an sich bekannten Standardverfahren zugänglich.
Verfahren (e)
Die Kupplungsreaktion wird geeigneterweise in Anlehnung an die oben in Schritt (iv) von Reaktionsschema 1 beschriebene Verfahrensweise unter Mitsunobu-Bedingungen durchgeführt.
Die in Verfahren (e) als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der Formeln R^1aOH und Q³OH sind im Handel erhältlich, in der Literatur bekannt oder nach an sich bekannten Standardverfahren zugänglich.
Das Chinazolinderivat der Formel I ist aus dem obigen Verfahren in Form der freien Base oder alternativ dazu in Form eines Salzes erhältlich; beispielsweise kann in Verfahren (b) ein Säureadditionssalz mit der Säure der Formel H-L¹ hergestellt werden, wenn L¹ beispielsweise für Halogen wie Chlor steht. Wenn die freie Base aus einem Salz der Verbindung der Formel I erhalten werden soll, kann man das Salz mit einer geeigneten Base, beispielsweise einem Alkali- oder Erdalkalimetallcarbonat oder -hydroxid, beispielsweise Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Calciumcarbonat, Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid, oder durch Behandlung mit Ammoniak, beispielsweise unter Verwendung einer methanolischen Ammoniaklösung wie 7 N Ammoniak in Methanol, behandeln.
Die bei den obigen Verfahren verwendeten Schutzgruppen können im allgemeinen unter allen Gruppen, die gemäß Literatur oder den Kenntnissen des Fachmanns für den Schutz der betreffenden Gruppe geeignet sind, ausgewählt und können nach herkömmlichen Methoden eingeführt werden. Schutzgruppen können nach einer beliebigen herkömmlichen Methode, die gemäß Literatur oder den Kenntnissen des Fachmanns für die Abspaltung der betreffenden Schutzgruppe geeignet ist, abgespalten werden, wobei derartige Methoden so gewählt werden, daß die Abspaltung der Schutzgruppe mit minimaler Störung von Gruppen an anderer Stelle im Molekül erfolgt.
Spezifische Beispiele für Schutzgruppen sind der Zweckmäßigkeit halber nachstehend aufgeführt, wobei „nieder", wie beispielsweise in Niederalkyl, bedeutet, daß die Gruppe, auf die dieser Begriff angewandt wird, vorzugsweise 1-4 Kohlenstoffatome aufweist. Es versteht sich, daß diese Beispiele nicht erschöpfend sind. Wo nachstehend spezifische Beispiele für Methoden zur Abspaltung von Schutzgruppen angegeben sind, sind diese ganz analog nicht erschöpfend. Die Verwendung von nicht speziell erwähnten Schutzgruppen und Entschützungsmethoden liegt natürlich im Schutzbereich der Erfindung.
Bei einer Carboxyschutzgruppe kann es sich um den Rest eines esterbildenden aliphatischen oder arylaliphatischen Alkohols oder eines esterbildenden Silanols handeln (wobei der Alkohol bzw. das Silanol vorzugsweise 1-20 Kohlenstoffatome enthalten). Beispiele für Carboxyschutzgruppen sind gerad- oder verzweigtkettige C_1-12-Alkylgruppen (beispielsweise Isopropyl und tert-Butyl); Niederalkoxyniederalkylgruppen (beispielsweise Methoxymethyl, Ethoxymethyl und Isobutoxymethyl); Niederacyloxyniederalkylgruppen (beispielsweise Acetoxymethyl, Propionyloxymethyl, Butyryloxymethyl und Pivaloyloxymethyl); Niederalkoxycarbonyloxyniederalkylgruppen (beispielsweise 1-Methoxycarbonyloxyethyl und 1-Ethoxycarbonyloxyethyl); Arylniederalkylgruppen (beispielsweise Benzyl, 4-Methoxybenzyl, 2-Nitrobenzyl, 4-Nitrobenzyl, Benzhydryl und Phthalidyl); Tri(niederalkyl)silylgruppen (beispielsweise Trimethylsilyl und tert-Butyldimethylsilyl); Tri(niederalkyl)silylniederalkylgruppen (beispielsweise Trimethylsilylethyl) und C_2-6-Alkenylgruppen (beispielsweise Allyl). Zu den Methoden, die besonders gut zur Abspaltung von Carboxyschutzgruppen geeignet sind, gehören beispielsweise die säurekatalysierte Spaltung, die basenkatalysierte Spaltung, die metallkatalysierte Spaltung oder enzymatisch katalysierte Spaltung.
Beispiele für Hydroxyschutzgruppen sind Niederalkylgruppen (beispielsweise tert-Butyl), Niederalkenylgruppen (beispielsweise Allyl); Niederalkanolylgruppen (beispielsweise Acetyl); Niederalkoxycarbonylgruppen (beispielsweise tert-Butoxycarbonyl); Niederalkenyloxycarbonylgruppen (beispielsweise Allyloxycarbonyl); Arylniederalkoxycarbonylgruppen (beispielsweise Benzyloxycarbonyl, 4-Methoxybenzyloxycarbonyl, 2-Nitrobenzyloxycarbonyl und 4-Nitrobenzyloxycarbonyl); Tri(niederalkyl)silylgruppen (beispielsweise Trimethylsilyl und tert-Butyldimethylsilyl) und Arylniederalkylgruppen (beispielsweise Benzyl).
Beispiele für Aminoschutzgruppen sind Formyl, Arylniederalkylgruppen (beispielsweise Benzyl und substituiertes Benzyl, 4-Methoxybenzyl, 2-Nitrobenzyl und 2,4-Dimethoxybenzyl und Triphenylmethyl); Di-4-anisylmethyl- und Furylmethylgruppen; Niederalkoxycarbonylgruppen (beispielsweise tert-Butoxycarbonyl); Niederalkenyloxycarbonylgruppen (beispielsweise Allyloxycarbonyl); Arylniederalkoxycarbonylgruppen (beispielsweise Benzyloxycarbonyl, 4-Methoxybenzyloxycarbonyl, 2-Nitrobenzyloxycarbonyl und 4-Nitrobenzyloxycarbonyl); Niederalkanoyloxyalkylgruppen (beispielsweise Pivaloyloxymethyl); Trialkylsilylgruppen (beispielsweise Trimethylsilyl und tert-Butyldimethylsilyl); Alkylidengruppen (beispielsweise Methyliden) und Benzyliden- und substituierte Benzylidengruppen.
Verfahren, die zur Abspaltung von Hydroxy- und Aminoschutzgruppen geeignet sind, sind beispielsweise die säurekatalysierte, basenkatalysierte, metallkatalysierte oder enzymatisch katalysierte Hydrolyse für Gruppen wie 2-Nitrobenzyloxycarbonyl, Hydrierung für Gruppen wie Benzyl und photolytisch für 2-Nitrobenzyloxycarbonyl. Beispielsweise kann eine tert-Butoxycarbonylschutzgruppe von einer Aminogruppe durch eine säurekatalysierte Hydrolyse mit Trifluoressigsäure abgespalten werden.
Der Leser wird bezüglich allgemeinen Richtlinien zu Reaktionsbedingungen und Reagenzien auf Advanced Organic Chemistry, vierte Auflage, von J. March, Verlag John Wiley & Sons 1992, und bezüglich allgemeinen Richtlinien zu Schutzgruppen auf Protective Groups in Organic Synthesis, zweite Auflage, von T. Green et al., ebenfalls Verlag John Wiley & Sons, verwiesen.
Es versteht sich, daß bestimmte der verschiedenen Ringsubstituenten in den erfindungsgemäßen Verbindungen entweder vor oder unmittelbar nach den obenerwähnten Verfahren durch standardmäßige aromatische Substitutionsreaktionen eingeführt oder durch herkömmliche Modifikationen funktioneller Gruppen erzeugt werden können und als solche zum Verfahrensaspekt der Erfindung gehören. Hierzu gehören beispielsweise die Einführung eines Substituenten durch aromatische Substitution, die Reduktion von Substituenten, die Alkylierung von Substituenten und die Oxidation von Substituenten. Die Reagenzien und Reaktionsbedingungen für derartige Verfahrensweisen sind an sich gut bekannt. Besondere Beispiele für aromatische Substitutionsreaktionen sind u. a. die Einführung einer Nitrogruppe mit konzentrierter Salpetersäure, die Einführung einer Acylgruppe, beispielsweise mit einem Acylhalogenid und einer Lewis-Säure (wie Aluminiumtrichlorid) unter Friedel-Crafts-Bedingungen; die Einführung einer Alkylgruppe mit einem Alkylhalogenid und einer Lewis-Säure (wie Aluminiumtrichlorid) unter Friedel-Crafts-Bedingungen; und die Einführung einer Halogengruppe. Besondere Beispiele für Modifikationen sind u. a. die Oxidation von Alkylthio zu Alkylsulfinyl oder Alkylsulfonyl; die Substitution einer NH- oder OH-Gruppe in R¹ durch Umsetzung mit einem gegebenenfalls substituierten Alkylhalogenid oder einem gegebenenfalls substituierten Alkyltosylat. Mit Hilfe einer analogen Methode können gegebenenfalls substituierte C_2-6-Alkenyloxy- oder C_2-6-Alkinyloxygruppen in R¹ eingeführt werden.
Ist ein pharmazeutisch annehmbares Salz eines Chinazolinderivats der Formel I gewünscht, beispielsweise ein Säureadditionssalz, so ist dieses beispielsweise durch Umsetzung des Chinazolinderivats mit einer geeigneten Säure nach einer herkömmlichen Verfahrensweise erhältlich.
Wie oben erwähnt, können einige der erfindungsgemäßen Verbindungen ein oder mehrere chirale Zentren enthalten und daher als Stereoisomere existieren (beispielsweise wenn Q¹ für Pyrrolidin-2-yl steht). Stereoisomere können nach herkömmlichen Methoden getrennt werden, z. B. durch Chromatographie oder fraktionierte Kristallisation. Die Enantiomere können durch Trennung eines Racemats isoliert werden, beispielsweise durch fraktionierte Kristallisation, Racemattrennung oder HPLC. Die Diastereoisomere können dank ihrer unterschiedlichen physikalischen Eigenschaften durch Trennung isoliert werden, beispielsweise durch fraktionierte Kristallisation, HPLC oder Flashchromatographie. Alternativ dazu können spezielle Stereoisomere durch chirale Synthese aus chiralen Ausgangsstoffen unter racemisierungs- oder epimerisierungsfreien Bedingungen oder durch Derivatisierung mit einem chiralen Reagenz hergestellt werden. Bei Isolierung eines spezifischen Stereoisomers wird es geeigneterweise weitgehend frei von anderen Stereoisomeren isoliert, beispielsweise mit weniger als 20 Gew.-%, insbesondere weniger als 10 Gew.-% und speziell weniger als 5 Gew.-% anderen Stereoisomeren.
In dem obigen Abschnitt, der die Herstellung der Verbindung der Formel I betrifft, bezieht sich der Ausdruck „inertes Lösungsmittel" auf ein Lösungsmittel, das keine die Ausbeute des gewünschten Produkts beeinträchtigende Reaktion mit den Ausgangsstoffen, Reagenzien, Zwischenprodukten oder Produkten eingeht.
Wie für den Fachmann leicht ersichtlich ist, kann man zur Herstellung von erfindungsgemäßen Verbindungen auf alternative und gelegentlich zweckmäßigere Art und Weise die einzelnen oben erwähnten Verfahrensschritte in einer anderen Reihenfolge durchführen und/oder die einzelnen Umsetzungen auf einer anderen Stufe der Gesamtroute durchführen (d. h. chemische Transformationen können unter Verwendung von anderen Zwischenprodukten als den oben in Zusammenhang mit einer bestimmten Umsetzung erwähnten durchgeführt werden).
Biologische Assays
Die folgenden Assays können zur Messung der Effekte der erfindungsgemäßen Verbindungen als Inhibitoren der erbB-Tyrosinkinasen, als in-vitro-Inhibitoren der Proliferation von KB-Zellen (humane Nasopharangealkarzinomzellen) und H16N-2-Zellen und als in-vivo-Inhibitoren des Wachstums von Xenografts von LoVo-Tumorzellen (kolorektales Adenokarzinom) in Nacktmäusen verwendet werden.
a) Proteintyrosinkinasephosphorylierungsassays
Bei diesem Test wird die Fähigkeit einer Testverbindung zur Inhibierung der Phosphorylierung eines tyrosinhaltigen Polypeptidsubstrats durch EGFR-Tyrosinkinaseenzym gemessen.
Rekombinante intrazelluläre Fragmente von EGFR, erbB2 und erbB4 (Zugangsnummern X00588, X03363 bzw. L07868) wurden kloniert und im Baculovirus/Sf21-System exprimiert. Aus diesen Zellen wurden durch Behandlung mit eiskaltem Lysepuffer (20 mM N-2-Hydroxyethylpiperazin-N'-2-ethansulfonsäure (HEPES) pH 7,5, 150 mM NaCl, 10% Glycerin, 1% Triton X-100, 1,5 mM MgCl₂, 1 mM Ethylenglykolbis (β-aminoethylether)-N'‚N',N',N'-tetra-essigsäure (EGTA) plus Proteaseinhibitoren Lysate hergestellt und dann durch Zentrifugation geklärt.
Die konstitutive Kinaseaktivität des rekombinanten Proteins wurde durch seine Fähigkeit zur Phosphorylierung eines synthetischen Peptids (bestehend aus einem statistischen Copolymer von Glutaminsäure, Alanin und Tyrosin im Verhältnis 6:3:1) bestimmt. Im einzelnen wurden Maxisorb^TM-96-Well-Immunoplatten mit syntheti schem Peptid (0,2 μg Peptid in 100 μl phosphatgepufferter Kochsalzlösung (PBS-Lösung) und über Nacht bei 4°C inkubiert) beschichtet. Die Platten wurden in PBS-T (phosphatgepufferter Kochsalzlösung mit 0,5% Tween 20) und dann in 50 mM HEPES pH 7,4 bei Raumtemperatur gewaschen, um jegliches überschüssige ungebundene synthetische Peptid zu entfernen. Die Bestimmung der EGFR-, erbB2- bzw. erbB4-Tyrosinkinaseaktivität erfolgte durch Inkubation in peptidbeschichteten Platten über einen Zeitraum von 20 Minuten bei 22°C in 100 mM HEPES pH 7,4, Adenosintriphosphat (ATP) bei der Km-Konzentration für das entsprechende Enzym, 10 mM MnCl₂, 0,1 mM Na₃VO₄, 0,2 mM DL-Dithiothreit (DTT), 0,1% Triton X-100 mit der Testverbindung in DMSO (Endkonzentration 2,5%). Die Reaktionen wurden durch Entfernung der flüssigen Komponenten des Assays beendet, wonach die Platten mit PBS-T gewaschen wurden.
Das immobilisierte Phosphopeptidprodukt der Reaktion wurde durch immunologische Methoden detektiert. Zunächst wurden Platten 90 Minuten bei Raumtemperatur mit in der Maus herangezogenen primären Antiphosphotyrosin-Antikörpern (4G10 von Upstate Biotechnology) inkubiert. Nach ausgiebigem Waschen wurden die Platten 60 Minuten bei Raumtemperatur mit Meerrettichperoxidase-konjugiertem (HRP-konjugiertem) Schaf-Antimaus-Sekundärantikörper (NXA 931 von Amersham) behandelt. Nach weiterem Waschen wurde die HRP-Aktivität in jedem Well der Platte unter Verwendung von 22'-Azinodi[3-ethylbenzthiazolinsulfonat(6)]-Diammoniumsalz-Kristallen (ABTSTM von Roche) als Substrat kolorimetrisch gemessen.
Die Quantifizierung der Farbentwicklung und somit der Enzymaktivität wurde durch Messung der Extinktion bei 405 nm auf einem ThermoMax-Mikroplattenlesegerät von Molecular Devices erreicht. Die Kinasehemmung für eine gegebene Verbindung wurde als IC₅₀-Wert ausgedrückt.
Dieser wurde durch Berechnung der Konzentration der Verbindung bestimmt, die zur Erzielung einer 50%igen Hemmung der Phosphorylierung bei diesem Assay erforderlich war. Der Phosphorylierungsbereich wurde aus den Werten für die Positivkontrollen (Vehikel plus ATP) und die Negativkontrollen (Vehikel minus ATP) berechnet.
b) Assay der Proliferation von KB-Zellen
Bei diesem Assay wird die Fähigkeit einer Testverbindung zur Inhibierung der EGF-getriebenen Proliferation von KB-Zellen (humanes Nasopharangealkarzinom, erhalten von der American Type Culture Collection (ATCC)) gemessen.
KB-Zellen wurden in Dulbecco's Modified Eagle's Medium (DMEM) mit 10% fötalem Kälberserum, 2 mM Glutamin und nichtessentiellen Aminosäuren bei 37°C in einem Luftinkubator mit 7,5% CO₂ kultiviert. Die Zellen wurden mit Trypsin/Ethylendiamintetraessigsäure (EDTA) aus den Stammflaschen geerntet. Dann wurde die Zelldichte mit einem Hämozytometer gemessen und die Lebensfähigkeit unter Verwendung von Trypanblaulösung berechnet, wonach mit einer Dichte von 1,25 × 10³ Zellen pro Well einer 96-Well-Platte in DMEM mit 2,5% Aktivkohle gereinigtem Serum, 2 mM Glutamin und nichtessentiellen Aminosäuren bei 37°C in 7,5% CO₂ ausgesät und 4 Stunden setzengelassen wurde.
Nach Adhäsion an der Platte wurden die Zellen mit oder ohne EGF (Endkonzentration 1 ng/ml) und mit oder ohne Verbindung bei einer Reihe von Konzentrationen in Dimethylsulfoxid (DMSO) (Endkonzentration 1%) in einem Endvolumen von 200 μl behandelt, wonach 4 Tage bei 37°C in 7,5% CO₂ inkubiert wurde. Danach wurden die Zellenzahlen durch Zugabe von 50 μl 3-(4,5-Dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyltetrazoliumbromid (MTT) (Stammlösung 5 mg/ml) bestimmt und 2 Stunden bei 37°C in einem Luftinkubator mit 7,5% CO₂ inkubiert. Dann wurde die MTT-Lösung von den Zellen abgesaugt, wonach die Zellen an der Luft trocknengelassen und nach Zugabe von 100 μl DMSO gelöst wurden.
Die Extinktion dieser solubilisierten Zellen wurde zur Quantifizierung der Zellbiomasse bei 540 nm abgelesen. Die Hemmung der Proliferation wurde als IC₅₀-Wert ausgedrückt. Dieser wurde durch Berechnung der Konzentration der Verbindung bestimmt, die zur Erzielung einer 50%igen Hemmung der Proliferation erforderlich war. Der Proliferationsbereich wurde aus den Werten für die Positivkontrollen (Vehikel plus EGF) und die Negativkontrollen (Vehikel minus EGF) berechnet.
c) Assay der Proliferation von H16N-2-Zellen
Bei diesem Assay wird die Fähigkeit einer Testverbindung zur Inhibierung der Heregulin-β- oder EGF-getriebenen Proliferation von H16N-2-Zellen gemessen. Diese nichtneoplastischen Epithelzellen sprechen auf Stimulation mit EGF oder Heregulin β proliferativ an (G. R. Ram und S. P. Ethier (1996), Cell Growth and Differentiation 7, 551–561), waren isoliertes humanes Mammagewebe (V. Band und R. Sager, "Tumour progression in breast cancer", in J. S. Rhim und A. Dritschilo (Hrsg.), Neoplastic Transformation in human Cell Culture, S. 169–178, Clifton, NJ, USA, Humana Press, 1991) und vom Dana-Farber Cancer Institute, 44 Binney Street, Boston, Massachusetts 02115, USA, erhalten.
H16N-2-Zellen wurden in Kulturmedium (einer 1:1-Mischung von Gibco F12 und Ham's αMEM-Medium mit 1% fötalem Rinderserum, 10 mM HEPES, 1 μg/ml Insulin, 12,5 ng/ml EGF, 2,8 μM Hydrokortison, 2 nM Östradiol, 5 μM Ascorbinsäure, 10 μg/ml Transferrin, 0,1 mM Phosphoethanolamin, 15 nM Natriumselenit, 2 mM Glutamin, 10 nM Triiodthrynoin, 35 μg/ml Rinderhypophysenextrakt und 0,1 mM Ethanolamin) bei 37°C in einem Luftinkubator mit 7,5% CO₂ routinemäßig kultiviert. Die Zellen wurden mit Trypsin/Ethylamindiamintetraessigsäure (EDTA) aus den Stammflaschen geerntet. Dann wurde die Zelldichte mit einem Hämozytometer gemessen und die Lebensfähigkeit unter Verwendung von Trypanblaulösung berechnet, wonach mit einer Dichte von 1,0 × 10³ Zellen pro Well einer 96-Well-Platte in dem obigen Medium bei 37°C in 7,5% CO² ausgesät und 72 Stunden setzengelassen wurde.
Danach wurde den Zellen nach Zugabe von Enzugsmedium (eine 1:1-Mischung von Gibco F12 und Ham's αMEM-Medium mit 10 mM HEPES, 2 nM Östradiol, 5 μM Ascorbinsäure, 10 μg/ml Transferrin, 0,1 mM Phosphoethanolamin, 15 nM Natriumselenit, 2 mM Glutamin und 0,1 mM Ethanolamin) 24 Stunden das Serum entzogen, wonach die Zellen bei 37°C in 7,5% CO₂ inkubiert wurden. Dann wurden die Zellen mit oder ohne Verbindung bei einer Reihe von Konzentrationen in Dimethylsulfoxid (DMSO) (Endkonzentration 1%) 2 Stunden behandelt, wonach exogener Ligand (bei einer Endkonzentration von 100 ng/ml Heregulin β bzw. 5 ng/ml EGF) zugegeben und sowohl mit Ligand als auch Verbindung in einem Gesamtvolumen von 200 μl 4 Tage bei 37°C in 7,5% CO₂ inkubiert wurde. Danach wurden durch Zugabe von 50 μl 3-(4,5-Dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyltetrazoliumbromid (MTT) (Stammlösung 5 mg/ml) die Zellzahlen bestimmt und 2 Stunden im Luftinkubator mit 7,5% CO₂ bei 37°C inkubiert. Dann wurde die MTT-Lösung von den Zellen abgesaugt, wonach die Zellen an der Luft trocknengelassen und nach der Zugabe von 100 μl DMSO gelöst wurden.
Die Extinktion dieser solubilisierten Zellen wurde zur Quantifizierung der Zellbiomasse bei 540 nm abgelesen. Die Hemmung der Proliferation wurde als IC₅₀-Wert ausgedrückt. Dieser wurde durch Berechnung der Konzentration der Verbindung bestimmt, die zur Erzielung einer 50%igen Hemmung der Proliferation erforderlich war. Der Proliferationsbereich wurde aus den Werten für die Positivkontrollen (Vehikel plus Ligand) und die Negativkontrollen (Vehikel minus Ligand) berechnet.
(d) Klon-24-Phospho-erbB2-Zellen-Assay
Bei diesem Immunofluoreszenzendpunkt-Assay wird die Fähigkeit einer Testverbindung zur Inhibierung der Phosphorylierung von erbB2 in einer von MCF7 (Brustkarzinom) abgeleiteten Zellinie gemessen, welche durch Transfektion von MCF7-Zellen mit dem gesamten erbB2-Gen nach Standardmethoden erzeugt wurde, was eine Zellinie ergab, die das gesamte Wildtyp-erbB2-Protein (im foldenden „Klon-24-Zellen") überexprimiert.
Klon-24-Zellen wurden in Wachstumsmedium (phenolrotfreies Dulbecco's Modified Eagle's Medium (DMEM) mit 10% fötalem Kälberserum, 2 mM Glutamin und 1,2 mg/ml G418) bei 37°C in einem Luftinkubator mit 7,5% CO₂ kultiviert. Die Zellen wurden durch einmaliges Waschen in PBS (phosphatgepufferter Kochsalzlösung, pH 7,4, Gibco Nr. 10010-015) aus T75-Stammflaschen geerntet und mit 2 ml Trypsin (1,25 mg/ml)/Ethylamindiamintetraessigäure (EDTA) (0,8 mg/ml) geerntet. Die Zellen wurden in Wachstumsmedium resuspendiert. Dann wurde die Zelldichte mit einem Hämocytometer gemessen und die Lebensfähigkeit unter Verwendung von Trypanblaulösung berechnet, bevor mit Wachstumsmedium weiter verdünnt und mit einer Dichte von 1 × 10⁴ Zellen pro Well (in 100 μl) in 96-Well-Platten mit durchsichtigem Boden (Packard, Nr. 6005182) ausgesät wurde.
3 Tage später wurde das Wachstumsmedium aus den Wells entfernt und durch 100 μl Assaymedium (phenolrotfreies DMEM, 2 mM Glutamin, 1,2 mg/ml G418) mit oder ohne erbB-Inhibitorverbindung ersetzt. Die Platten wurden 4 h in den Inkubator zurückgestellt, wonach 20 μl 20%ige Formaldehydlösung in PBS in jeden Well gegeben wurden und die Platte 30 Minuten bei Raumtemperatur stehen gelassen wurde. Diese Fixierlösung wurde mit einer Multikanalpipette entfernt, wonach 100 μl PBS zu jedem Well gegeben und dann mit einer Multikanalpipette entfernt wurden und dann 50 μl PBS zu jedem Well gegeben wurden. Dann wurden die Platten versiegelt und bis zu 2 Wochen bei 4°C aufbewahrt.
Die Immunfärbung wurde bei Raumtemperatur durchgeführt. Die Wells wurden unter Verwendung eines Plattenwäschers einmal mit 200 μl PBS/Tween 20 (hergestellt durch Zugabe von 1 Beutel PBS/Tween-Trockenpulver (Sigma, Nr. P3563) zu 1 l zweifach destilliertem H₂O) gewaschen und dann mit 200 μl Blockierlösung (5% Marvel-Magermilchpulver (Nestle) in PBS/Tween 20) versetzt und 10 Minuten inkubiert. Nach Entfernung der Blockierlösung unter Verwendung eines Plattenwäschers wurden 200 μl 0,5% Triton X-100/PBS zur Permeabilisierung der Zellen zugegeben. Nach 10 Minuten wurde die Platte mit 200 μl PBS/Tween 20 gewaschen und dann erneut mit 200 μl Blockierlösung versetzt und 15 Minuten inkubiert. Nach Entfernung der Blockierlösung unter Verwendung eines Plattenwäschers wurden 30 μl polyklonaler Kaninchen-Anti-Phospho-erbB2-IgG-Antikörper (Epitop Phospho-Tyr 1248, SantaCruz, Nr. SC-12352-R) 1:250 in Blockierlösung verdünnt in jeden Well gegeben und 2 Stunden inkubiert. Diese Primärantikörperlösung wurde dann unter Verwendung eines Plattenwäschers aus den Wells entfernt, wonach unter Verwendung eines Plattenwäschers zweimal mit 200 μl PBS/Tween 20 gewaschen wurde. Dann wurden 30 μl Ziegen-Antikaninchen-IgG-Sekundärantikörper Alexa-Fluor 488 (Molecular Probes, Nr. A-11008) 1:750 in Blockierlösung verdünnt in jeden Well gegeben. Von nun an wurden die Platten nach Möglichkeit vor Lichteinwirkung geschützt, in dieser Stufe durch Versiegeln mit schwarzem Trägerklebeband. Die Platten wurden 45 Minuten inkubiert, wonach die Sekundäranti körperlösung aus den Wells entfernt wurde, wonach unter Verwendung eines Plattenwäschers zweimal mit 200 μl PBS/Tween 20 gewaschen wurde. Dann wurden 100 μl PBS in jede Platte gegeben und nach 10 Minuten Inkubation unter Verwendung eines Plattenwäschers entfernt. Dann wurden weitere 100 μl PBS in jede Platte gegeben und ohne längere Inkubation unter Verwendung eines Plattenwäschers entfernt. Dann wurden 50 μl PBS in jeden Well gegeben und die Platten wieder mit schwarzem Trägerklebeband versiegelt und vor der Analyse bis zu 2 Tage bei 4°C aufbewahrt.
Die Messung des Fluoreszenzsignals in jedem Well erfolgte mit Hilfe eines Acumen-Explorer-Instruments (Acumen Bioscience Ltd.), eines Plattenlesegeräts, das zur schnellen Quantifizierung von Merkmalen von durch Laser-Scanning erzeugten Bildern verwendet werden kann. Das Instrument war zur Messung der Zahl fluoreszenter Objekte oberhalb eines voreingestellten Schwellenwerts eingestellt, was ein Maß für den Phosphorylierungsstatus von erbB2-Protein lieferte. Mit jeder Verbindung erhaltene Fluoreszenz-Dosis-Reaktions-Daten wurden in ein geeignetes Software-Paket (wie Origin) zur Durchführung einer Kurvenanpassungsanalyse exportiert. Die Inhibierung der erbB2-Phosphorylierung wurde als IC₅₀-Wert ausgedrückt. Dieser wurde durch Berechnung der Konzentration der Verbindung bestimmt, die zur Erzielung einer 50%igen Inhibierung des erbB2-Phosphorylierungssignals erforderlich war.
e) in-vivo-Xeriograft-Assay
Bei diesem Assay wird die Fähigkeit einer Testverbindung zur Inhibierung des Wachstums eines LoVo-Tumors (kolorektales Adenokarzinom, erhalten von der ATCC) in weiblichen athymischen Swiss-Mäusen (Alderley Park, Genotyp nu/nu) gemessen.
Weibliche athymische Swiss-Mäuse (Genotyp nu/nu) wurden in Alderley Park in Unterdruckisolatoren (PFI Systems Ltd.) herangezogen und gehalten. Die Mäuse waren in einer abgeschotteten Einrichtung mit 12-h-Licht/Dunkel-Zyklen und freiem Zugang zu sterilisiertem Futter und Wasser untergebracht. Alle Arbeiten wurden an Mäusen mit einem Alter von mindestens 8 Wochen durchgeführt. Durch subkutane Injektionen von 1 × 10⁷ frisch kultivierten Zellen in 100 μl serumfreiem Medium pro Tier wurden in der Hinterflanke von Donormäusen Xenografts von LoVo-Tumorzellen (kolorektales Adenokarzinom, erhalten von der ATCC) etabliert. An Tag 5 nach der Implantation wurden die Mäuse nach dem Zufallsprinzip in 7er-Gruppen aufgeteilt und dann mit Verbindung oder Vehikelkontrolle, die einmal täglich in einer Menge von 0,1 ml/10 g Körpergewicht verabreicht wurde, behandelt. Das Tumorvolumen wurde zweimal pro Woche durch bilaterale Schublehrenmessung bestimmt und nach der Formel (Länge × Breite) × √(Länge × Breite) × (π/6), wobei die Länge der längste Durchmesser über den Tumor und die Breite die entsprechende Senkrechte war, berechnet. Die Wachstumsinhibierung ab dem Beginn der Studie wurde durch Vergleich der mittleren Änderungen des Tumorvolumens für die Kontroll- und behandelten Gruppen bestimmt, und die statistische Signifikanz zwischen den beiden Gruppen wurde anhand eines t-Tests nach Student evaluiert.
Wenngleich die pharmakologischen Eigenschaften der Verbindungen der Formel I wie erwartet mit Strukturänderungen variieren, kann die Wirkung von Verbindungen der Formel I im allgemeinen bei den folgenden Konzentrationen oder Dosen bei einem oder mehreren der obigen Tests (a), (b), (c) oder (d) demonstriert werden:

Test (a): IC₅₀ im Bereich von beispielsweise 0,001–10 μM
Test (b): IC₅₀ im Bereich von beispielsweise 0,001–10 μM;
Test (c): IC₅₀ im Bereich von beispielsweise 0,001–10 μM;
Test (d): IC₅₀ im Bereich von beispielsweise 0,001–10 μM
Test (e): Aktivität im Bereich von beispielsweise 1–200 mg/kg/Tag.

In Test (e) wurde bei der effektiven Dosis für geprüfte erfindungsgemäße Verbindungen keine physiologisch unannehmbare Toxizität beobachtet. Demgemäß sind bei Verabreichung einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon gemäß obiger Definition in den nachstehend definierten Dosisbereichen keine toxikologischen Nebenwirkungen zu erwarten.

Beispielsweise illustriert Tabelle A die Aktivität von repräsentativen erfindungsgemäßen Verbindungen. Spalte 2 von Tabelle A zeigt die IC₅₀-Daten aus Test (a) für die Inhibierung der Phosphorylierung von EGFR-Tyrosinkinaseprotein; Spalte 3 zeigt IC₅₀-Daten aus Test (a) für die Inhibierung der Phosphorylierung von erbB2-Tyrosinkinaseprotein; und Spalte 4 zeigt IC₅₀-Daten für die Inhibierung der Proliferation von KB-Zellen im obenbeschriebenen Test (b): Tabelle A

Beispiel Nummer	IC₅₀ (nM) Test (a): Inhibierung der Phosphorylierung von EGFR-Tyrosinkinase-Protein	IC₅₀ (nM) Test (a): Inhibierung der Phosphorylierung von erbB2-Tyrosinkinase-Protein	IC₅₀ (nM) Test (b): Assay der EGFR-getriebenen Proliferation von KB-Zellen
2	70	1852	141
3	9	275	91
4	39	252	138
6	57	1631	130
13	1	358	28
16	1	52	128
18	8	85	99
22	1	61	75
23	56	1727	288
25	32	1910	156
31	42	532	112
32	18	215	118

Gemäß einer weiteren Ausgestaltung der Erfindung wird eine pharmazeutische Zusammensetzung bereitgestellt, die ein Chinazolinderivat der Formel I oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon gemäß obiger Definition zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsmittel oder Träger enthält.
Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können in geeigneter Form für die orale Verabreichung (beispielsweise als Tabletten, Pastillen, Hart- oder Weichkapseln, wäßrige oder ölige Suspensionen, Emulsionen, dispergierbare Pulver oder Granulate, Sirupe oder Elixiere), für die topische Verwendung (beispielsweise als Cremes, Salben, Gele oder wäßrige oder ölige Lösungen oder Suspensionen), für die Verabreichung durch Inhalation (beispielsweise als feinteiliges Pulver oder flüssiges Aerosol), für die Verabreichung durch Insufflation (beispielsweise als feinteiliges Pulver) oder für die parenterale Verabreichung (beispielsweise als sterile wäßrige oder ölige Lösung zur intravenösen, subkutanen oder intramuskulären Verabreichung oder als Suppositorium zur rektalen Verabreichung) vorliegen.
Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen sind nach herkömmlichen Verfahrensweisen unter Verwendung von an sich gut bekannten und üblichen pharmazeutischen Trägerstoffen erhältlich. So können Zusammensetzungen für die orale Anwendung beispielsweise ein oder mehrere Farbmittel und/oder einen oder mehrere Süß-, Geschmacks- und/oder Konservierungsstoffe enthalten.
Die mit einem oder mehreren Trägerstoffen zu einer Einzeldosisform vereinigte Wirkstoffmenge variiert notwendigerweise in Abhängigkeit von dem behandelten Wirt und dem jeweiligen Verabreichungsweg. So wird eine für die orale Verabreichung an Menschen vorgesehene Formulierung im allgemeinen beispielsweise 0,5 mg bis 0,5 g Wirkstoff (zweckmäßiger 0,5 bis 100 mg, beispielsweise 1 bis 30 mg) in Abmischung mit einer geeigneten und zweckmäßigen Menge von Trägerstoffen, die von etwa 5 bis etwa 98 Gew.-%, bezogen auf die Gesamtzusammensetzung, variieren kann, enthalten.
Die Größe der Dosis eines Chinazolinderivats der Formel I für therapeutische oder prophylaktische Zwecke wird natürlich gemäß ansich gut bekannter medizinischer Prinzipien je nach Art und Schwere der Leiden, dem Alter und Geschlecht des Tiers bzw. Patienten und dem Verabreichungsweg variieren.
Bei Verwendung eines Chinazolinderivats der Formel I für therapeutische oder prophylaktische Zwecke wird das Derivat im allgemeinen so verabreicht, daß die gegebenenfalls in Teildosen verabreichte Tagesdosis beispielsweise im Bereich von 0,1 mg/kg bis 75 mg/kg Körpergewicht liegt. Bei parenteraler Verabreichung werden im allgemeinen niedrigere Dosen gegeben. So wird beispielsweise für die intravenöse Verabreichung im allgemeinen eine Dosis im Bereich von beispielsweise 0,1 mg/kg bis 30 mg/kg Körpergewicht verwendet. Ganz analog wird bei inhalativer Verabreichung eine Dosis im Bereich von beispielsweise 0,05 mg/kg bis 25 mg/kg Körpergewicht verwendet. Bevorzugt ist jedoch die orale Verabreichung, insbesondere in Tablettenform. In der Regel werden Dosierungseinheitsformen etwa 0,5 mg bis 0,5 g einer erfindungsgemäßen Verbindung enthalten.
Es wurde gefunden, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen antiproliferative Eigenschaften wie Antikrebseigenschaften besitzen, von denen angenommen wird, daß sie sich aus ihrer inhibitorischen Wirkung auf Rezeptor-Tyrosinkinasen der erbB-Familie, insbesondere der Inhibierung der EGF-Rezeptor-Tyrosinkinase (erbB1-Tysosinkinase), ergeben. Desweiteren besitzen bestimmte der erfindungsgemäßen Verbindungen eine wesentlich bessere Wirksamkeit gegenüber der EGF-Rezeptor-Tyrosinkinase als gegenüber anderen Tyrosinkinase-Enzymen, beispielsweise erbB2. Die Wirksamkeit derartiger Verbindungen gegenüber der EGF-Rezeptor-Tyrosinkinase ist so hoch, daß sie in einer zur Inhibierung von EGF-Rezeptor-Tyrosinkinase ausreichenden Menge verwendet werden können und dabei wenig oder wesentlich geringere Aktivität gegenüber anderen Tyrosinkinase-Enzymen wie erbB2 zeigen. Derartige Verbindungen sind wahrscheinlich zur Verwendung für die selektive Inhibierung von EGF-Rezeptor-Tyrosinkinase und für die effektive Behandlung von beispielsweise EGF-getriebenen Tumoren geeignet.
Demgemäß wird erwartet, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Verwendung bei der Behandlung von Krankheiten oder medizinischen Zuständen, die allein oder teilweise durch erbB-Rezeptor-Tyrosinkinasen (insbesondere EGF-Rezeptor-Tyrosinkinase) vermittelt werden, geeignet sind, d. h. die Verbindungen können zur Hervorrufung einer Hemmwirkung gegenüber erbB-Rezeptor-Tyrosinkinasen bei einem Warmblüter, der einer derartigen Behandlung bedarf, verwendet werden. Somit stellen die erfindungsgemäßen Verbindungen ein Verfahren zur Behandlung von malignen Zellen bereit, das durch Inhibierung einer oder mehrerer Rezeptor-Tyrosinkinasen der erbB-Familie gekennzeichnet ist. Insbesondere können die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Hervorrufung einer antiproliferativen und/oder proapoptotischen und/oder antiinvasiven Wirkung, die allein oder teilweise durch die Inhibierung von erbB-Rezeptor-Tyrosinkinasen vermittelt wird, verwendet werden. Insbesondere wird erwartet, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Verwendung bei der Prävention oder Behandlung derjenigen Tumore, die gegenüber der Inhibierung einer oder mehrerer der erbB-Rezeptor-Tyrosinkinasen, wie EGF- und/oder erbB2- und/oder erbB4-Rezeptor-Tyrosinkinasen (insbesondere EGF-Rezeptor-Tyrosinkinase), die an den Signalübertragungsschritten, die eine Triebkraft der Proliferation und des Überlebens dieser Tumorzellen darstellen, beteiligt sind, empfindlich sind, geeignet sind. Demgemäß wird erwartet, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Verwendung bei der Behandlung von Psoriasis, benigner Prostatahyperplasie (BPH), Atherosklerose und Restenose und/oder Krebs geeignet sind, indem sie eine antiproliferative Wirkung bereitstellen, insbesondere bei der Behandlung von gegenüber erbB-Rezeptor-Tyrosinkinasen empfindlichen Krebserkrankungen. Derartige benigne oder maligne Tumore können jedes Gewebe befallen; dazu gehören beispielsweise nichtsolide Tumore wie Leukämie, multiples Myelom oder Lymphom sowie solide Tumore, beispielsweise Gallengangs-, Knochen-, Blasen-, Hirn/ZNS-, Brust-, Kolorektal-, Zervix-, Endometrial-, Magen-, Kopf- und Hals-, Leber-, Lungen-, Muskel-, Nerven-, Speiseröhren-, Eierstock-, Bauchspeicheldrüsen-, Pleuralmembran/Peritonealmembran-, Prostata-, Nieren-, Haut-, Hoden-, Schilddrüsen-, Gebärmutter- und Vulvakrebs. Gemäß dieser Ausgestaltung der Erfindung wird ein Chinazolinderivat der Formel I oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon zur Verwendung als Arzneimittel bereitgestellt.
Gemäß einer weiteren Ausgestaltung der Erfindung wird eine Verbindung der Formel I oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon zur Verwendung bei der Hervorrufung einer antiproliferativen Wirkung bei einem Warmblüter wie dem Menschen bereitgestellt.
Somit wird gemäß dieser Ausgestaltung der Erfindung die Verwendung eines Chinazolinderivats der Formel I oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon gemäß obiger Definition bei der Herstellung eines Arzneimittels zur Verwendung bei der Hervorrufung einer antiproliferativen Wirkung bei einem Warmblüter wie dem Menschen bereitgestellt.
Bei einem Verfahren zur Hervorrufung einer antiproliferativen Wirkung bei einem Warmblüter wie dem Menschen, der einer derartigen Behandlung bedarf, kann man dem Warmblüter eine wirksame Menge eines Chinazolinderivats der Formel I oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon gemäß obiger Definition verabreichen.
Gemäß einer weiteren Ausgestaltung der vorliegenden Erfindung wird die Verwendung eines Chinazolinderivats der Formel I oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon gemäß obiger Definition bei der Herstellung eines Arzneimittels zur Verwendung bei der Behandlung eines Krankheitszustands oder medizinischen Zustands (beispielsweise einer Krebserkrankung, wie hier erwähnt), die alleine oder teilweise durch eine oder mehrere erbB-Rezeptor-Tyrosinkinasen (wie EGFR und/oder erbB2 und/oder erbB4, insbesondere EGFR) vermittelt wird, bereitgestellt.
Bei einem Verfahren zur Behandlung einer Krankheit oder eines medizinischen Zustands (beispielsweise einer Krebserkrankung, wie hier erwähnt), die bzw. der alleine oder teilweise durch eine oder mehrere erbB-Rezeptor-Tyrosinkinasen (wie EGFR und/oder erbB2 und/oder erbB4, insbesondere EGFR) vermittelt wird, bei einem Warmblüter, wie dem Menschen, der einer derartigen Behandlung bedarf, kann man dem Säugetier eine wirksame Menge eines Chinazolinderivats der Formel I oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon gemäß obiger Definition verabreichen.
Gemäß einer weiteren Ausgestaltung der Erfindung wird ein Chinazolinderivat der Formel I oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon zur Verwendung bei der Behandlung einer Krankheit oder eines medizinischen Zustands (beispielsweise einer Krebserkrankung, wie hier erwähnt), die bzw. der alleine oder teilweise durch eine oder mehrere erbB-Rezeptor-Tyrosinkinasen (wie EGFR und/oder erbB2 und/oder erbB4, insbesondere EGFR) vermittelt wird, bereitgestellt.
Gemäß einer weiteren Ausgestaltung der Erfindung wird die Verwendung eines Chinazolinderivats der Formel I oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon gemäß obiger Definition bei der Herstellung eines Arzneimittels zur Verwendung bei der Prävention oder Behandlung derjenigen Tumore, die gegenüber der Inhibierung einer oder mehrerer der erbB-Rezeptor-Tyrosinkinasen, EGFR und/oder erbB2 und/oder erbB4 (insbesondere EGFR), die an den Signalübertragungsschritten, die zur Proliferation von Tumorzellen führen, beteiligt sind, empfindlich sind, bereitgestellt.
Bei einem Verfahren zur Prävention oder Behandlung derjenigen Tumore, die gegenüber der Inhibierung einer oder mehrerer der Rezeptor-Tyrosinkinasen der erbB-Familie, wie EGFR und/oder erbB2 und/oder erbB4 (insbesondere EGFR), die an den Signalübertragungsschritten, die zur Proliferation und/oder zum Überleben von Tumorzellen führen, beteiligt sind, empfindlich sind, bei einem Warmblüter, wie dem Menschen, der einer derartigen Behandlung bedarf, kann man dem Warmblüter eine wirksame Menge eines Chinazolinderivats der Formel I oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon gemäß obiger Definition verabreichen.
Gemäß einem weiteren Merkmal dieser Ausgestaltung der Erfindung wird eine Verbindung der Formel I oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon zur Verwendung bei der Prävention oder Behandlung derjenigen Tumore, die gegenüber der Inhibierung von erbB-Rezeptor-Tyrosinkinasen, wie EGFR und/oder erbB2 und/oder erbB4 (insbesondere EGFR), die an den Signalübertragungsschritten, die zur Proliferation von Tumorzellen führen, beteiligt sind, empfindlich sind, bereitgestellt.
Gemäß einer weiteren Ausgestaltung der Erfindung wird die Verwendung eines Chinazolinderivats der Formel I oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon gemäß obiger Definition bei der Herstellung eines Arzneimittels zur Verwendung bei der Bereitstellung einer Hemmwirkung gegenüber EGFR- und/oder erbB2- und/oder erbB4-Tyrosinkinasen (insbesondere einer EGFR-Tyrosinkinase) bereitgestellt.
Bei einem Verfahren zur Bereitstellung einer Hemmwirkung gegenüber EGFR- und/oder erbB2- und/oder erbB4-Tyrosinkinasen (insbesondere einer EGFR-Tyrosinkinase) bei einem Warmblüter, wie dem Menschen, der einer derartigen Behandlung bedarf, kann man dem Warmblüter eine wirksame Menge eines Chinazolinderivats der Formel I oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon gemäß obiger Definition verabreichen.
Gemäß einem weiteren Merkmal dieser Ausgestaltung der Erfindung wird eine Verwendung der Formel I oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon zur Verwendung bei der Bereitstellung einer Hemmwirkung gegenüber EGFR- und/oder erbB2- und/oder erbB4-Tyrosinkinasen (insbesondere einer EGFR-Tyrosinkinase) bereitgestellt.
Gemäß einem weiteren Merkmal der vorliegenden Erfindung wird die Verwendung eines Chinazolinderivats der Formel I oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes, davon gemäß obiger Definition bei der Herstellung eines Arzneimittels zur Verwendung bei der Bereitstellung einer selektiven EGFR-Tyrosinkinase-Hemmwirkung bereitgestellt.
Bei einem Verfahren zur Behandlung zur Bereitstellung einer selektiven EGFR-Tyrosinkinase-Hemmwirkung bei einem Warmblüter, wie dem Menschen, der einer derartigen Behandlung bedarf, kann man dem Warmblüter eine wirksame Menge eines Chinazolinderivats der Formel I oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon gemäß obiger Definition verabreichen.
Gemäß einem weiteren Merkmal dieser Ausgestaltung der Erfindung wird eine Verbindung der Formel I oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon zur Verwendung bei der Bereitstellung einer selektiven EGFR-Tyrosinkinase-Hemmwirkung bereitgestellt.
Unter „einer selektiven EGFR-Kinase-Hemmwirkung" ist zu verstehen, daß das Chinazolinderivat der Formel I gegenüber EGFR-Rezeptor-Tyrosinkinase wirksamer ist als gegenüber anderen Kinasen. Insbesondere sind einige der erfindungsgemäßen Verbindungen wirksamer gegenüber EGFR-Rezeptorkinase als gegen andere Tyrosinkinasen wie andere erbB-Rezeptor-Tyrosinkinasen, insbesondere erbB2. Insbesondere ist ein erfindungsgemäßer EGFR-Kinaseinhibitor mindestens fünfmal, vorzugsweise mindestens zehnmal wirksamer gegenüber der EGFR-Tyrosinkinase-getriebenen Proliferation als gegenüber der erbB2-Rezeptor-Tyrosinkinase-getriebenen Proliferation. Die relative Wirksamkeit gegenüber EGFR und erbB2 kann durch Vergleich der in geeigneten Assays, wie einem in-vitro-Zellassay, erhaltenen relativen IC₅₀-Werte bestimmt werden, beispielsweise durch Vergleich der aus dem oben beschriebenen H16N-2-Assay unter Heregulin-β- und EGF-getriebenen Proliferationsbedingungen erhaltenen IC₅₀-Werte. Alternativ dazu durch Vergleich der IC₅₀-Werte aus dem KB-Zellen-Proliferationsassay (Test (b) oben) und dem Klon-24-Phospho-erbB2-Zellen-Assay (Test (c) oben).
Gemäß einer weiteren Ausgestaltung der vorliegenden Erfindung wird die Verwendung eines Chinazolinderivats der Formel I oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon gemäß obiger Definition bei der Herstellung eines Arzneimittels zur Verwendung bei der Behandlung von Krebs, beispielsweise einer unter Leukämie, multiplem Myelom, Lymphom, Gallengangs-, Knochen-, Blasen-, Gehirn/ZNS-, Brust-, Kolorektal-, Zervix-, Endometrial-, Magen-, Kopf- und Hals-, Leber-, Lungen-, Muskel-, Nerven-, Speiseröhren-, Eierstock-, Bauchspeicheldrüsen-, Pleuralmembran-/Peritonealmembran-, Prostata-, Nieren-, Haut-, Hoden-, Schilddrüsen-, Gebärmutter- und Vulvakrebs ausgewählten Krebserkrankung, bereitgestellt.
Bei einem Verfahren zur Behandlung von Krebs, beispielsweise einer unter Leukämie, multiplem Myelom, Lymphom, Gallengangs-, Knochen-, Blasen-, Gehirn/ZNS-, Brust-, Kolorektal-, Zervix-, Endometrial-, Magen-, Kopf- und Hals-, Leber-, Lungen-, Muskel-, Nerven-, Speiseröhren-, Eierstock-, Bauchspeicheldrüsen-, Pleuralmembran-/Peritonealmembran-, Prostata-, Nieren-, Haut-, Hoden-, Schilddrüsen-, Gebärmutter- und Vulvakrebs ausgewählten Krebserkrankung, bei einem Warmblüter, wie dem Menschen, der einer derartigen Behandlung bedarf, kann man dem Warmblüter eine wirksame Menge eines Chinazolinderivats der Formel I oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon gemäß obiger Definition verabreichen.
Gemäß einer weiteren Ausgestaltung der Erfindung wird ein Chinazolinderivat der Formel I oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon zur Verwendung bei der Behandlung von Krebs, beispielsweise einer unter Leukämie, multiplem Myelom, Lymphom, Gallengangs-, Knochen-, Blasen-, Gehirn/ZNS-, Brust-, Kolorektal-, Zervix-, Endometrial-, Magen-, Kopf- und Hals-, Leber-, Lungen-, Muskel-, Nerven-, Speiseröhren-, Eierstock-, Bauchspeicheldrüsen-, Pleuralmembran-/Peritonealmembran-, Prostata-, Nieren-, Haut-, Hoden-, Schilddrüsen-, Gebärmutter- und Vulvakrebs ausgewählten Krebserkrankung bereitgestellt.
Wie oben bereits bemerkt, variiert die Größe der für die therapeutische oder prophylaktische Behandlung einer bestimmten Erkrankung erforderlichen Dosis notwendigerweise u. a. in Abhängigkeit von dem behandelten Wirt, dem Verabreichungsweg und der Schwere der behandelten Erkrankung.
Die oben definierte antiproliferative Behandlung kann als alleinige Therapie angewandt werden oder neben dem erfindungsgemäßen Chinazolinderivat herkömmliche Chirurgie oder Radiotherapie oder Chemotherapie umfassen. Eine derartige Chemotherapie kann eine oder mehrere der folgenden Kategorien von Antitumormitteln einschließen:

(i) antiproliferative/antineoplastische Arzneistoffe und Kombinationen davon, wie sie in der medizinischen Onkologie zum Einsatz kommen wie Alkylierungsmittel (beispielsweise Cis-Platin, Carboplatin, Cyclophosphamid, Stickstoff-Lost, Melphalan, Chlorambucil, Busulfan und Nitrosoharnstoffe); Antimetabolite (beispielsweise Antifolate wie Fluorpyrimidine wie 5-Fluoruracil und Tegafur, Raltitrexed, Methotrexat, Cytosinarabinosid und Hydroxyharnstoff; Antitumor-Antibiotika (beispielsweise Anthracycline wie Adriamycin, Bleomycin, Doxorubicin, Daunomycin, Epirubicin, Idarubicin, Mitomycin-C, Dactinomycin und Mithramycin); Antimitotika (beispielsweise Vinca-Alkaloide wie Vincristin, Vinblastin, Vindesin und Vinorelbin und Taxoide wie Taxol und Taxotere) und Topoisomerase-Inhibitoren (beispielsweise Epipodophyllotoxine wie Etoposid und Teniposid, Amsacrin, Topotecan und Camptothecin);
(ii) Cytostatika, wie Antiestrogene (beispielsweise Tamoxifen, Toremifen, Raloxifen, Droloxifen und Iodoxyfen), Estrogenrezeptor-Downregulatoren (beispielsweise Fulvestrant), Antiandrogene (beispielsweise Bicalutamid, Flutamid, Nilutamid und Cyproteronacetat), LHRH-Antagonisten oder LHRH-Agonisten (beispielsweise Goserelin, Leuprorelin und Buserelin), Progestogene (beispielsweise Megestrolacetat), Aromatase-Inhibitoren (beispielsweise Anastrozol, Letrozol, Vorazol und Exemestan) und Inhibitoren von 5α-Reduktase, wie Finasterid;
(iii) Mittel, die die Krebszelleninvasion inhibieren (beispielsweise Metalloproteinase-Inhibitoren wie Marimastat und Inhibitoren der Urokinase-Plasminogenaktivatorrezeptorfunktion);
(iv) Inhibitoren der Wachstumsfaktorfunktion; Beispiele für derartige Inhibitoren sind Wachstumsfaktorantikörper, Wachstumsfaktorrezeptorantikörper (beispielsweise der Anti-erbB2-Antikörper Trastuzumab [Herceptin^TM] und der Anti-erbB1-Antikörper Cetuximab [C225]), Farnesyltransferaseinhibitoren, Tyrosinkinaseinhibitoren und Serin/Threoninkinaseinhibitoren, beispielsweise andere Inhibitoren der EGF-Familie (beispielsweise EGFR-Tyrosinkinaseinhibitoren wie N-(3-Chlor-4-fluorphenyl)-7-methoxy-6-(3-morpholinopropoxy)chinazolin-4-amin (Gefitinib, AZD1839), N-(3-Ethinylphenyl)-6,7-bis-(2-methoxyethoxy)chinazolin-4-amin (Erlotinib, OSI-774) und 6-Acrylamido-N-(3-chlor-4-fluorphenyl)-7-(3-morpholinopropoxy)chinazolin-4-amin (CI 1033)), beispielsweise Inhibitoren der Plättchenwachstumsfaktorfamilie und beispielsweise Inhibitoren der Hepatozytenwachstumsfaktorfamilie;
(v) antiangiogene Mittel, beispielsweise diejenigen, die die Wirkungen von VEGF inhibieren (beispielsweise der Anti-VEGF-Antikörper Bevacizumab [Avastin^TM], Verbindungen wie diejenigen gemäß den internationalen Patentanmeldungen WO 97/22596 , WO 97/30035 , WO 97/32856 und WO 98/13354 ) und Verbindungen, die nach anderen Mechanismen arbeiten (beispielsweise Linomid, Inhibitoren der Integrin-ανβ3-Funktion und Angiostatin);
(vi) gefäßschädigende Mittel wie Combretastatin A4 und Verbindungen gemäß den internationalen Patentanmeldungen WO 99/02166 , WO 00/40529 , WO 00/41669 , WO 01/92224 , WO 02/04434 und WO 02/08213 ;
(vii) Antisense-Therapien, beispielsweise diejenigen, die auf die oben aufgeführten Ziele gerichtet sind, wie ISIS 2503, ein Anti-Ras-Antisense;
(viii) Gentherapieansätze, einschließlich zum Beispiel der Ansätze zum Ersatz aberranter Gene, zum Beispiel aberrantem p53 oder aberrantem BRCA1 oder BRCA2, GDEPT-Ansätze (GDEPT = gene-directed enzyme pro-drug therapy), wie diejenigen unter Verwendung von Cytosindeaminase, Thymidinkinase oder eines bakteriellen Nitroreduktaseenzyms, und Ansätze zur Erhöhung der Patiententoleranz gegenüber Chemotherapie oder Radiotherapie, wie zum Beispiel Multiarzneistoffresistenz-Gentherapie; und
(ix) Immuntherapieansätze, einschließlich beispielsweise der ex-vivo- und in-vivo-Ansätze zur Erhöhung der Immunogenität von Patiententumorzellen, wie Transfektion mit Cytokinen, wie zum Beispiel Interleukin 2, Interleukin 4 oder Granulozyten-Makrophagen-koloniestimulierendem Faktor, Ansätze zur Verringerung der T-Zellenanergie, Ansätze unter Verwendung von transfizierten Immunzellen, wie zum Beispiel cytokintransfizierten dendritischen Zellen, Ansätze unter Verwendung von cytokintransfizierten Tumorzellinien und Ansätze unter Verwendung von antiidiotypischen Antikörpern.

Für eine derartige Kombinationsbehandlung werden die Einzelkomponenten der Behandlung gleichzeitig, hintereinander oder getrennt verabreicht. Bei derartigen Kombinationsprodukten werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in dem oben beschriebenen Dosisbereich und die anderen pharmazeutischen Wirkstoffe in ihrem zugelassenen Dosisbereich verwendet.
Gemäß dieser Ausgestaltung der Erfindung wird ein pharmazeutisches Produkt, das ein Chinazolinderivat der Formel I gemäß obiger Definition und ein zusätzliches Antitumormittel gemäß obiger Definition enthält, für die Kombinationsbehandlung von Krebs bereitgestellt.
Wenngleich die Verbindungen der Formel I in erster Linie als Therapeutika zur Verwendung in Warmblütern (einschließlich des Menschen) von Wert sind, eignen sie sich auch zur Verwendung überall dort, wo die Hemmung der Wirkungen von Rezeptor-Tyrosinproteinkinasen der erbB-Familie gewünscht ist. Somit eignen sie sich zur Verwendung als pharmakologische Standards zur Verwendung bei der Entwicklung neuer biologischer Tests und bei der Suche nach neuen pharmakologischen Mitteln.
In den obigen pharmazeutischen Zusammensetzungen, Verfahren, Methoden, Verwendungen und die Herstellung von Arzneimitteln betreffenden Merkmalen der vorliegenden Erfindung gelten auch die alternativen und bevorzugten Ausführungsformen der hier beschriebenen erfindungsgemäßen Verbindungen.
Die Erfindung wird nun anhand der folgenden nicht einschränkenden Beispiele erläutert, in denen, sofern nicht anders vermerkt:

(i) Temperaturen in Grad Celsius (°C) angegeben sind; die Arbeiten bei Raumtemperatur bzw. Umgebungstemperatur, d. h. bei einer Temperatur im Bereich von 18–25°C, vorgenommen wurden;
(ii) organische Lösungen über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet wurden; Lösungsmittel am Rotationsverdampfer unter vermindertem Druck (600–4000 Pascal; 4,5–30 mmHg) bei einer Badtemperatur von bis zu 60°C abgedampft wurden;
(iii) Chromatographie Flashchromatographie an Kieselgel bedeutet; Dünnschichtchromatographie (DC) an Kieselgelplatten durchgeführt wurde;
(iv) der Verlauf von Reaktionen im allgemeinen mittels DC und/oder analytischer LCMS verfolgt wurde und Reaktionszeiten lediglich zur Veranschaulichung angegeben sind;
(v) die Endprodukte zufriedenstellende Protonen-NMR-Spektrum-Spektrum-Spektren und/oder Massenspektrendaten aufwiesen;
(vi) Ausbeuten nur zur Veranschaulichung angeführt sind und nicht unbedingt die durch sorgfältige Verfahrensentwicklung erzielbaren darstellen; Herstellungen wiederholt wurden, wenn mehr Substanz benötigt wurde;
(vii) NMR-Spektrum-Daten, sofern angegeben, in Form von Delta-Werten für die wichtigsten diagnostischen Protonen in Teilen pro Million (ppm) relativ zu Tetramethylsilan (TMS) als internem Standard angegeben sind und bei 300 MHz mit perdeuteriertem Dimethylsulfoxid (DMSO-d₆) als Lösungsmittel bestimmt wurden, sofern nicht anders vermerkt; die folgenden Abkürzungen verwendet wurden: s: Singulett, d: Dublett, t: Triplett, q: Quartett, m: Multiplett, b: breit;
(viii) chemische Symbole ihre üblichen Bedeutungen haben; SI-Einheiten und -Symbole verwendet werden;
(ix) Lösungsmittelverhältnisse als Volumenverhältnisse (v/v) angeführt sind und
(x) Massenspektren mit einer Elektronenenergie von 70 Elektronenvolt im Modus der Chemischen Ionisation (CI) mit einer Direktexpositionssonde gefahren wurden; die Ionisation durch Elektronenstoß (EI), Fast Atom Bombardment (FAB) oder Elektrospray (ESP) durchgeführt wurde, wo angegeben; Werte für m/z angegeben sind; im allgemeinen nur Ionen, die die Molekülmasse anzeigen, angegeben sind und das angegebene Massenion, sofern nicht anders angegeben, (MH)⁺ ist, was sich auf das protovierte Massenion bezieht; eine Bezugnahme auf M⁺ sich auf das durch Verlust eines Elektrons erzeugte Massenion bezieht; und eine Bezugnahme auf M-H⁺ sich auf das durch Verlust eines Protons erzeugte Massenion bezieht;
(xi) sofern nicht anders vermerkt, Verbindungen mit einem asymmetrisch substituierten Kohlenstoff- und/oder Schwefelatom nicht racematgespalten wurden;
(xii) wenn eine Synthese als analog zu einer in einem vorhergehenden Beispiel beschriebenen beschrieben ist, es sich bei den verwendeten Mengen um die millimolaren Verhältnisse handelt, die den in dem vorhergehenden Beispiel verwendeten entsprechen;
(xiii) die folgenden Abkürzungen verwendet wurden:

THF: Tetrahydrofuran;
DMF: N,N-Dimethylformamid;
DMA: N,N-Dimethylacetamid;
DCM: Dichlormethan;
DMSO: Dimethylsulfoxid;
IPA: Isopropylalkohol;
Ether: Diethylether; und
HPLC: Hochdruck-Flüssigekeitschromatographie.

Eine gerührte Lösung von N-(3-Chlor-4-fluorphenyl)-7-methoxy-5-[(2S)-pyrrolidin-2-ylmethoxy]chinazolin-4-amin (96 mg) und N,N-Diisopropylethylamin (83 μl) in DCM (3 ml) wurde bei Raumtemperatur unter Stickstoffatmosphäre nacheinander jeweils in einer Portion mit Glykolsäure (20 mg) und O-(7-Azabenzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluronium-hexafluorophosphat (HATU, 109 mg) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 16 Stunden 30 Minuten gerührt und dann mit DCM (10 ml) verdünnt und mit gesättigtem wäßrigem Natriumhydrogencarbonat in Wasser gewaschen. Die organische Schicht wurde getrocknet (MgSO₄) und im Vakuum aufkonzentriert, wobei ein gelbes Öl zurückblieb, das durch Säulenchromatographie unter Verwendung von 0–10% Methanol in Dichlormethan als Elutionsmittel gereinigt wurde, was die Titelverbindung in Form eines weißen Feststoffs (55 mg, 50%) ergab; NMR-Spektrum-Spektrum (DMSO-d₆) 9,90 (s, 1H), 8,42 (s, 1H), 8,15 (dd, 1H), 7,70-7,60 (m, 1H), 7,40 (t, 1H), 6,88 (d, 1H), 6,78 (d, 1H), 4,65-4,53 (m, 2H), 4,40 (dd, 1H), 4,17 (dd, 1H), 4,03 (d, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,45-3,35 (m, 3H), 2,10-1,82 (m, 4H); Massenspektrum MH⁺ 461.
Das als Ausgangsstoff verwendete N-(3-Chlor-4-fluorphenyl)-7-methoxy-5-[(2S)-pyrrolidin-2-ylmethoxy]chinazolin-4-amin wurde folgendermaßen hergestellt:
Eine Aufschlämmung von 5,7-Difluorchinazolin-4(3H)-on (15 g) (wie in WO 01/94341 Beispiel 4, Fußnote 5, erhalten) in Thionylchlorid (120 ml) wurde bei Raumtemperatur unter Stickstoffatmosphäre über einen Zeitraum von 5 Minuten tropfenweise mit DMF (12 ml) versetzt, wonach die graue Mischung 16 Stunden auf 110°C erhitzt wurde. Dann wurde die Reaktionsmischung auf Raumtemperatur abgekühlt und im Vakuum aufkonzentriert. So wurde 4-Chlor-5,7-difluorchinazolin in Form eines brauhen Feststoffs (16,5 g) erhalten, der ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
Eine Mischung von 4-Chlor-5,7-difluorchinazolin (16,5 g) in IPA (250 ml) wurde nacheinander jeweils in einer Portion mit 3-Chlor-4-fluoranilin (12 g) und 1N HCl in Dioxan (40 ml) versetzt, wonach die Mischung unter Stickstoffatmosphäre 17 Stunden bei 80°C gerührt wurde. Dann wurde die Reaktionsmischung auf 0°C abgekühlt und der ausgefallene Feststoff abfiltriert und getrocknet, wobei N-(3-Chlor-4-fluorphenyl)-5,7-difluorchinazolin-4-amin in Form eines grünen Feststoffs (18,2 g, 71%) zurückblieb; Massenspektrum MH⁺ 310.
Eine Mischung von N-(3-Chlor-4-fluorphenyl)-5,7-difluorchinazolin-4-amin (13,8 g) in THF (270 ml) wurde bei Raumtemperatur unter Stickstoffatmosphäre nacheinander jeweils in einer Portion mit Methanol (6,5 ml) und Kalium-tert-butoxid (18 g) versetzt. Die Mischung wurde 18 Stunden 30 Minuten auf 75°C erhitzt und dann auf Raumtemperatur abgekühlt und im Vakuum aufkonzentriert, wobei ein brauner Feststoff zurückblieb. Der Feststoff wurde auf 0°C abgekühlt und mit kaltem Wasser versetzt, wonach der Niederschlag abfiltriert und getrocknet wurde, wobei N-(3-Chlor-4-fluorphenyl)-5,7-dimethoxychinazolin-4-amin in Form eines hellbraunen Feststoffs (10,4 g, 69%) zurückblieb; Massenspektrum MH⁺ 334.
Eine gerührte Mischung von N-(3-Chlor-4-fluorphenyl)-5,7-dimethoxychinazolin-4-amin (6,4 g) in Pyridin (75 ml) wurde bei Raumtemperatur in einer Portion mit Pyridinhydrochlorid (2,33 g) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde unter Stickstoffatmosphäre 23 Stunden bei 115°C gerührt, wonach die braune Lösung auf Raumtemperatur abgekühlt und der gelbe Niederschlag abfiltriert und mit eiskaltem Wasser gewaschen wurde, wobei ein hellgelber Feststoff zurückblieb. Der Feststoff wurde in 7N Ammoniak in Methanol aufgenommen und 10 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde die Lösung filtriert und das Filtrat im Vakuum aufkonzentriert, was 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]- 7-methoxychinazolin-5-ol in Form eines hellbraunen Feststoffs (4,2 g, 68%) ergab; Massenspektrum MH⁺ 320.
Eine gerührte Mischung von 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-7-methoxychinazolin-5-ol (1,22 g) und Triphenylphosphin (1,50 g) in DCM (50 ml) wurde bei 0°C unter Stickstoffatmosphäre nacheinander jeweils in einer Portion mit (2S)-(–)-2-(Hydroxymethyl)pyrrolidin-1-carbonsäure-tert-butylester (840 mg) und einer Lösung von Di-tert-butylazodicarboxylat (1,32 g) in DCM (10 ml) versetzt. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur erwärmt und 17 Stunden gerührt. Dann wurde die Mischung filtriert, im Vakuum aufkonzentriert und durch Säulenchromatographie unter Verwendung von 0–10% Methanol in DCM als Elutionsmittel gereinigt, was (2S)-2-[({4-[3-Chlor-4-fluoranilino]-7-methoxychinazolin-5-yl}oxy)methyl]pyrrolidin-1-carbonsäure-tert-butylester in Form eines dicken gelben Öls (1,6 g, mit 6% Triphenylphosphinoxid) ergab; Massenspektrum MH⁺ 503.
(2S)-2-[({4-[3-Chlor-4-fluoranilino]-7-methoxychinazolin-5-yl}oxy)methyl]pyrrolidin-1-carbonsäure-tert-butylester (1,6 g) wurde in einer Portion mit Trifluoressigsäure (25 ml) versetzt, wonach die Lösung 1 Stunde 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt wurde. Dann wurde die Lösung im Vakuum aufkonzentriert und dreimal mit Ether azeotropiert, wobei ein orangefarbenes Öl zurückblieb. Nach Zugabe von 7N Ammoniak in Methanol (5 ml) wurde die Mischung 10 Minuten gerührt. Dann wurde die Mischung im Vakuum aufkonzentriert, wobei ein orangefarbenes Öl zurückblieb, und durch Säulenchromatographie unter Verwendung von 0–10% Methanol in DCM als Elutionsmittel gereinigt, was N-(3-Chlor-4-fluorphenyl)-7-methoxy-5-[(2S)-pyrrolidin-2-ylmethoxy]chinazolin-4-amin in Form eines hellgelben Feststoffs (1,15 g, 75% über zwei Schritte) ergab; Massenspektrum MH⁺ 403. Beispiel 2. N-(3-Chlor-4-fluorphenyl)-5-({(2S)-1- [(dimethylamino)acetyl]pyrrolidin-2-yl)methoxy)-7- methoxychinazolin-4-amin (Verfahren (a))
In Analogie zu Beispiel 1 wurde unter Verwendung von N-(3-Chlor-4-fluorphenyl)-7-methoxy-5-[(2S)-pyrrolidin-2-ylmethoxy]chinazolin-4-amin (96 mg) und N,N-Dimethylglycin (27 mg) die Titelverbindung in Form eines weißen Feststoffs mit einer Ausbeute von 73% erhalten; NMR-Spektrum (DMSO-d₆) 9,90 (s, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,15 (dd, 1H), 7,72-7,62 (m, 1H), 7,40 (t, 1H), 6,88 (d, 1H), 6,78 (d, 1H), 4,66-4,58 (m, 1H), 4,40 (dd, 1H), 4,19 (dd, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,66-3,40 (m, 2H), 3,20-3,06 (m, 2H), 2,40 (s, 6H), 2,10-1,82 (m, 4H); Massenspektrum MH⁺ 488. Beispiel 3. 2-{(2R)-2-[({4-[3-Chlor-4-fluoranilino]-7-methoxychinazolin-5-yl}oxy)methyl]pyrrolidin-1-yl}-2-oxoethanol (Verfahren (a))
In Analogie zu Beispiel 1 wurde unter Verwendung von N-(3-Chlor-4-fluorphenyl)-7-methoxy-5-[(2R)-pyrrolidin-2-ylmethoxy]chinazolin-4-amin (90 mg) und Glykolsäure (19 mg) die Titelverbindung in einer Ausbeute von 47% erhalten; NMR-Spektrum (DMSO-d₆) 9,90 (s, 1H), 8,42 (s, 1H), 8,15 (dd, 1H), 7,70-7,60 (m, 1H), 7,40 (t, 1H), 6,90 (d, 1H), 6,78 (d, 1H), 4,65-4,53 (m, 2H), 4,42-4,37 (m, 1H), 4,20-4,11 (m, 1H), 4,03 (d, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,45-3,35 (m, 3H), 2,10-1,82 (m, 4H); Massenspektrum MH⁺ 461.
Das als Ausgangsstoff verwendete N-(3-Chlor-4-fluorphenyl)-7-methoxy-5-[(2R)-pyrrolidin-2-ylmethoxy]chinazolin-4-amin wurde durch Umsetzung von 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-7-methoxychinazolin-5-ol (wie in Beispiel 1, Herstellung von Ausgangsstoffen, erhalten) und (2R)-(+)-2-(Hydroxymethyl)-pyrrolidin-1-carbonsäure-tert-butylester in Analogie zur Herstellung von N-(3-Chlor-4-fluorphenyl)-7-methoxy-5-[(2S)-pyrrolidin-2-ylmethoxy]chinazolin-4-amin in Beispiel 1 in einer Ausbeute von 79% hergestellt; Massenspektrum MH⁺ 403. Beispiel 4. N-(3-Chlor-4-fluorphenyl)-5-({(2R)-1- [(dimethylamino)acetyl]pyrrolidin-2-yl}methoxy)-7-methoxychinazolin-4-amin (Verfahren (a))
In Analogie zu Beispiel 1 wurde unter Verwendung von N-(3-Chlor-4-fluorphenyl)-7-methoxy-5-[(2R)-pyrrolidin-2-ylmethoxy]chinazolin-4-amin (90 mg) (wie in Beispiel 3, Herstellung von Ausgangsstoffen, erhalten) und N,N-Dimethylglycin (25 mg) die Titelverbindung in Form eines weißen Feststoffs in einer Ausbeute von 53% erhalten; NMR-Spektrum (DMSO-d₆) 9,90 (s, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,15 (dd, 1H), 7,72-7,62 (m, 1H), 7,40 (t, 1H), 6,86 (d, 1H), 6,78 (d, 1H), 4,64-4,56 (m, 1H), 4,38 (dd, 1H), 4,18 (dd, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,58-3,50 (m, 2H), 3,15 (q, 2H), 2,20 (s, 6H), 2,10-1,82 (m, 4H); Massenspektrum MH⁺ 488. Beispiel 5. 2-{3-[({4-[3-Chlor-4-fluoranilino]-7-methoxychinazolin-5-yl}oxy)methyl]pyrrolidin-1-yl}-2-oxoethanol (Verfahren (a))
In Analogie zu Beispiel 1 wurde unter Verwendung von N-(3-Chlor-4-fluorphenyl)-7-methoxy-5-(pyrrolidin-3-ylmethoxy)chinazolin-4-amin (100 mg) und Glykolsäure (21 mg) das Titelprodukt in einer Ausbeute von 45% erhalten; NMR-Spektrum (DMSO-d₆ bei 373K) 9,69 (s, 1H), 8,52 (s, 1H), 8,21-8,20 (m, 1H), 7,66-7,63 (m, 1H), 7,40 (t, 1H), 6,90 (d, 1H), 6,83 (d, 1H), 4,41-4,39 (m, 2H), 4,20-4,10 (m, 1H), 4,05-4,00 (m, 2H), 3,97 (s, 3H), 3,73 (dd, 1H), 3,61-3,58 (m, 1H), 3,51-3,47 (m, 1H), 3,42 (dd, 1H), 2,26-2,14 (br m, 1H), 2,00-1,87 (br m, 1H); Massenspektrum MH⁺ 461.
Das als Ausgangsstoff verwendete N-(3-Chlor-4-fluorphenyl)-7-methoxy-5-(pyrrolidin-3-ylmethoxy)chinazolin-4-amin wurde durch Umsetzung von 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-7-methoxychinazolin-5-ol (wie in Beispiel 1, Herstellung von Ausgangsstoffen, erhalten) und 3-(Hydroxymethyl)pyrrolidin-1-carbonsäure-tert-butylester in Analogie zur Herstellung von N-(3-Chlor-4-fluorphenyl)-7-methoxy-5-[(2S)pyrrolidin-2-ylmethoxy]chinazolin-4-amin in Beispiel 1 in einer Ausbeute von 80% hergestellt; NMR-Spektrum (CDCl₃) 9,83 (s, 1H), 8,56 (s, 1H), 7,89 (dd, 1H), 7,46-7,41 (m, 1H), 7,15 (t, 1H), 6,86 (d, 1H), 6,50 (d, 1H), 4,15-4,12 (m, 2H), 3,93 (s, 3H), 3,50 (s, 1H), 3,20 (dd, 1H), 3,10-3,02 (m, 1H), 3,00-2,91 (m, 2H), 2,82-2,76 (m, 1H), 2,17-2,05 (m, 1H), 1,77-1,65 (m, 1H); Massenspektrum MH⁺ 403. Beispiel 6. N-(3-Chlor-4-fluorphenyl)-7-methoxy-5-{[(2S)-1-(pyrrolidin-1-ylacetyl)pyrrolidin-2-yl]methoxy}chinazolin-4-amin (Verfahren (b))
Eine gerührte Lösung von N-(3-Chlor-4-fluorphenyl)-7-methoxy-5-[(2S)-pyrrolidin-2-ylmethoxy]chinazolin-4-amin (96 mg) (wie in Beispiel 1, Herstellung von Ausgangsstoffen, erhalten) und N,N-Diisopropylethylamin (83 μl) in DCM (3 ml) wurde bei Raumtemperatur in einer Portion mit Chloracetylchlorid (21 μl) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 40 Minuten gerührt und dann in einer Portion mit Pyrrolidin (80 μl) versetzt, wonach die Reaktionsmischung 15 Stunden 30 Minuten unter Stickstoffatmosphäre gerührt wurde. Dann wurde die Reaktionsmischung mit DCM (10 ml) verdünnt und mit gesättigtem wäßrigem Natriumhydrogencarbonat und Wasser gewaschen. Die organische Schicht wurde getrocknet (MgSO₄) und im Vakuum aufkonzentriert, wobei ein gelbes Öl zurückblieb, das durch Säulenchromatographie unter Verwendung von 0–10% Methanol in DCM als Elutionsmittel gereinigt wurde, was die Titelverbindung in Form eines weißen Feststoffs (75 mg, 61%) ergab; NMR-Spektrum (DMSO-d₆) 9,90 (s, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,10 (dd, 1H), 7,72-7,62 (m, 1H), 7,39 (t, 1H), 6,82 (d, 1H), 6,78 (d, 1H), 4,62-4,54 (m, 1H), 4,34 (dd, 1H), 4,16 (dd, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,58-3,48 (m, 2H), 3,28-3,16 (m, 2H), 2,48 (br s, 4H), 2,10-1,82 (m, 4H), 1,6 (br s, 4H); Massenspektrum MH⁺ 514. Beispiel 7. N-(3-Chlor-4-fluorphenyl)-7-methoxy-5-{[(2S)-1-(morpholin-4-ylacetyl)pyrrolidin-2-yl]methoxy}chinazolin-4-amin (Verfahren (b))
In Analogie zu Beispiel 6 wurde unter Verwendung von N-(3-Chlor-4-fluorphenyl)-7-methoxy-5-[(2S)-pyrrolidin-2-ylmethoxy]chinazolin-4-amin und Morpholin die Titelverbindung in Form eines weißen Feststoffs in einer Ausbeute von 38% erhalten; NMR-Spektrum (DMSO-d₆) 9,90 (s, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,10 (dd, 1H), 7,72-7,62 (m, 1H), 7,39 (t, 1H), 6,82 (d, 1H), 6,78 (d, 1H), 4,62-4,54 (m, 1H), 4,34 (dd, 1H), 4,16 (dd, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,58-3,50 (m, 2H), 3,50-3,42 (m, 4H), 3,10 (q, 2H), 2,40 (m, 4H), 2,08-1,82 (m, 4H); Massenspektrum MH⁺ 530. Beispiel 8. N-(3-Chlor-4-fluorphenyl)-7-methoxy-5-({(2S)-1-[(4-methylpiperazin-1-yl)acetyl]pyrrolidin-2-yl}methoxy)chinazolin-4-amin (Verfahren (b))
In Analogie zu Beispiel 6 wurde unter Verwendung von N-(3-Chlor-4-fluorphenyl)-7-methoxy-5-[(2S)-pyrrolidin-2-ylmethoxy]chinazolin-4-amin und N-Methylpiperazin die Titelverbindung in Form eines weißen Feststoffs in einer Ausbeute von 36% erhalten; NMR-Spektrum (DMSO-d₆) 9,90 (s, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,15 (dd, 1H), 7,72-7,62 (m, 1H), 7,40 (t, 1H), 6,88 (d, 1H), 6,78 (d, 1H), 4,60-4,52 (m, 1H), 4,34 (dd, 1H), 4,16 (dd, 1H), 3,88 (s, 3H), 3,58-3,50 (m, 2H), 3,08 (q, 2H), 2,46-2,20 (m, 8H), 2,15 (s, 3H), 2,05-1,82 (m, 4H); Massenspektrum MH⁺ 543. Beispiel 9. (3S)-1-(2-{(2S)-2-[({4-[3-Chlor-4-fluoranilino]-7-methoxychinazolin-5-yl}oxy)methyl]pyrrolidin-1-yl}-2-oxoethyl)pyrrolidin-3-ol (Verfahren (b))
In Analogie zu Beispiel 6 wurde unter Verwendung von N-(3-Chlor-4-fluorphenyl)-7-methoxy-5-[(2S)-pyrrolidin-2-ylmethoxy]chinazolin-4-amin und (S)-3-Pyrrolidinol die Titelverbindung in Form eines weißen Feststoffs in einer Ausbeute von 38% erhalten; Massenspektrum MH⁺ 530. Beispiel 10. N-(3-Chlor-4-fluorphenyl)-7-methoxy-5-[((2S)-1-{[(2-methoxyethyl)(methyl)amino]acetyl}pyrrolidin-2-yl)methoxy]chinazolin-4-amin (Verfahren (b))
In Analogie zu Beispiel 6 wurde unter Verwendung von N-(3-Chlor-4-fluorphenyl)-7-methoxy-5-[(2S)-pyrrolidin-2-ylmethoxy]chinazolin-4-amin und N-(2-Methoxyethyl)methylamin die Titelverbindung in Form eines weißen Feststoffs in einer Ausbeute von 34% erhalten; NMR-Spektrum (DMSO-d₆) 9,90 (s, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,10 (dd, 1H), 7,72-7,62 (m, 1H), 7,40 (t, 1H), 6,84 (d, 1H), 6,78 (d, 1H), 4,63-4,57 (m, 1H), 4,35 (dd, 1H), 4,15 (dd, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,54 (t, 2H), 3,32 (t, 2H), 3,30-3,15 (m, 2H), 3,15 (s, 3H), 2,56 (t, 2H), 2,20 (s, 3H), 2,04-1,82 (m, 4H); Massenspektrum MH⁺ 532. Beispiel 11. N-(3-Chlor-4-fluorphenyl)-7-methoxy-5-[((2S)-1-{[(2-hydroxyethyl)(methyl)amino]acetyl}pyrrolidin-2-yl)methoxy]chinazolin-4-amin (Verfahren (b))
In Analogie zu Beispiel 6 wurde unter Verwendung von N-(3-Chlor-4-fluorphenyl)-7-methoxy-5-[(2S)-pyrrolidin-2-ylmethoxy]chinazolin-4-amin und 2-(Methylamino)ethanol die Titelverbindung in Form eines weißen Feststoffs in einer Ausbeute von 39% erhalten; NMR-Spektrum (DMSO-d₆) 9,90 (s, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,13 (dd, 1H), 7,70-7,62 (m, 1H), 7,40 (t, 1H), 6,85-6,77 (m, 2H), 4,62-4,54 (m, 1H), 4,40-4,28 (m, 2H), 4,14 (dd, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,55 (t, 2H), 3,44-3,37 (m, 2H), 3,24-3,10 (m, 2H), 2,54-2,40 (m, 2H), 2,20 (s, 3H), 2,10-1,82 (m, 4H); Massenspektrum MH⁺ 518. Beispiel 12. N-(3-Chlor-4-fluorphenyl)-7-methoxy-5-{[(2R)-1-(methoxyacetyl)pyrrolidin-2-yl]methoxy}chinazolin-4-amin (Verfahren (a))
Eine gerührte Mischung von N-(3-Chlor-4-fluorphenyl)-7-methoxy-5-[(2R)-pyrrolidin-2-ylmethoxy]chinazolin-4-amin (100 mg) in DCM (2 ml) wurde bei Raumtemperatur nacheinander jeweils in einer Portion mit Methoxyessigsäure (27 mg) und 4-(4,6-Dimethoxy[1.3.5]triazin-2-yl)-4-methylmorpholiniumchlorid-hydrat (103 mg) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 1 Stunde gerührt und dann mit DCM (10 ml) verdünnt und mit gesättigtem wäßrigem Natriumhydrogencarbonat gewaschen. Die organische Schicht wurde getrocknet (MgSO₄) und im Vakuum aufkonzentriert, wobei ein gelber Feststoff zurückblieb, der mit Ether/Hexangemisch (1:1) trituriert und filtriert wurde, was die Titelverbindung in Form eines weißen Feststoffs (97 mg, 82%) ergab; NMR-Spektrum (DMSO-d₆) 9,90 (br s, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,15 (m, 1H), 7,65 (m, 1H), 7,40 (m, 1H), 6,80 (m, 2H), 4,60 (m, 1H), 4,50 (m, 1H), 4,25 (m, 1H), 4,0 (m, 3H), 3,95 (s, 3H), 3,50 (m, 2H), 3,20 (m, 2H), 2,0-1,85 (m, 4H); Massenspektrum MH⁺ 475.
Das als Ausgangsstoff verwendete N-(3-Chlor-4-fluorphenyl)-7-methoxy-5-[(2R)-pyrrolidin-2-ylmethoxy]chinazolin-4-amin wurde wie in Beispiel 3 beschrieben hergestellt. Beispiel 13. 5-{[(2R)-1-Acetylpyrrolidin-2-yl]methoxy}-N-(3-chlor-4-fluorphenyl)-7-methoxychinazolin-4-amin (Verfahren (a))
Eine gerührte Mischung von N-(3-Chlor-4-fluorphenyl)-7-methoxy-5-[(2R)-pyrrolidin-2-ylmethoxy]chinazolin-4-amin (100 mg) in DCM (2 ml) wurde bei Raumtemperatur nacheinander jeweils in einer Portion mit N,N-Diisopropylethylamin (52 μl) und Acetylchlorid (21 μl) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 1 Stunde gerührt und dann mit DCM (10 ml) verdünnt und in gesättigtem wäßrigem Natriumhydrogencarbonat gewaschen. Die organische Schicht wurde getrocknet (MgSO₄) und im Vakuum aufkonzentriert, wobei ein gelber Feststoff zurückblieb, der mittels Säulenchromatographie unter Verwendung von 2–4% Methanol in DCM als Elutionsmittel und anschließendes Triturieren mit Ether gereinigt wurde, was die Titelverbindung in Form eines weißen Feststoffs (92 mg, 83%) ergab. NMR-Spektrum (DMSO-d₆) 9,90 (br s, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,15 (m, 1H), 7,65 (m, 1H), 7,40 (m, 1H), 6,80 (m, 2H), 4,60 (m, 1H), 4,50 (m, 1H), 4,25 (m, 1H), 3,95 (s, 3H), 3,50 (m, 1H), 3,30 (s, 3H), 2,0-1,85 (m, 5H); Massenspektrum MH⁺ 445.
Das als Ausgangsstoff verwendete N-(3-Chlor-4-fluorphenyl)-7-methoxy-5-[(2R)-pyrrolidin-2-ylmethoxy]chinazolin-4-amin wurde wie in Beispiel 3 beschrieben hergestellt. Beispiel 14. N-(3-Chlor-4-fluorphenyl)-7-methoxy-5-{(2R)-1-morpholin-4-ylacetyl)pyrrolidin-2-yl-methoxy}chinazolin-4-amin (Verfahren (b))
Eine gerührte Lösung von N-(3-Chlor-4-fluorphenyl)-7-methoxy-5-[(2R)-pyrrolidin-2-ylmethoxy]chinazolin-4-amin (300 mg) und N,N-Diisopropylethylamin (168 μl) in DCM (4 ml) wurde bei Raumtemperatur in einer Portion mit Chloracetylchlorid (77 μl) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 1 Stunde gerührt und dann in zwei gleiche Portionen aufgeteilt. Eine Portion wurde mit Morpholin (2 ml) versetzt, wonach die Reaktionsmischung zwei Stunden bei Raumtemperatur gerührt wurde. Dann wurde die Reaktionsmischung mit DCM (10 ml) verdünnt und mit gesättigtem wäßrigem Natriumhydrogencarbonat gewaschen. Die organische Schicht wurde getrocknet (MgSO₄) und im Vakuum aufkonzentriert, wobei ein gelbes Öl zurückblieb, das durch Säulenchromatographie unter Verwendung von 2–10% Methanol in DCM mit 1% 7N Ammoniak in Methanol als Elutionsmittel gereinigt wurde, was die Titelverbindung in Form eines weißen Feststoffs (142 mg, 72%) ergab; NMR-Spektrum (DMSO-d₆ bei 373 K) 9,80 (br s, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,15 (m, 1H), 7,65 (m, 1H), 7,33 (m, 1H), 6,80 (m, 2H), 4,60 (m, 1H), 4,50 (m, 1H), 4,25 (m, 1H), 3,95 (s, 3H), 3,60-3,45 (m, 6H), 3,20-3,0 (m, 2H), 2,40 (m, 4H), 2,10-1,85 (m, 4H); Massenspektrum MH⁺ 530.
Das als Ausgangsstoff verwendete N-(3-Chlor-4-fluorphenyl)-7-methoxy-5-[(2R)-pyrrolidin-2-ylmethoxy]chinazolin-4-amin wurde wie in Beispiel 3 beschrieben hergestellt. Beispiel 15. N-3-Chlor-4-fluorphenyl)-7-methoxy-5-({2R)-1-[(4-methylpiperazin-1-yl)acetyl]pyrrolidin-2-yl}methoxy)chinazolin-4-amin (Verfahren (b))
In Analogie zu Beispiel 14 wurde unter Verwendung von N-(3-Chlor-4-fluorphenyl)-7-methoxy-5-[(2R)-pyrrolidin-2-ylmethoxy]chinazolin-4-amin und 4-Methylpiperazin die Titelverbindung in Form eines weißen Feststoffs in einer Ausbeute von 88% hergestellt; NMR-Spektrum (DMSO-d₆ bei 373 K) 9,80 (br s, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,15 (m, 1H), 7,65 (m, 1H), 7,33 (m, 1H), 6,80 (m, 2H), 4,60 (m, 1H), 4,50 (m, 1H), 4,25 (m, 1H), 3,95 (s, 3H), 3,70 (m, 1H), 3,50 (m, 1H), 3,20-3,0 (m, 2H), 2,45 (m, 4H), 2,25 (m, 4H), 2,10 (m, 3H), 2,0-1,85 (m, 4H); Massenspektrum MH⁺ 543. Beispiel 16. 2-[(2R)-2-({[4-[3-Chlor-4-fluoranilino]-7-(2-hydroxyethoxy)chinazolin-5-yl]oxy}methyl)pyrrolidin-1-yl]-2-oxoethanol (Verfahren (d))
Eine Mischung von 4-[3-Chlor-4-fluoranilino]-5-{[(2R)-1-glykoloylpyrrolidin-2-yl]methoxy}chinazolin-7-ol (70 mg) in DMF wurde mit 2-Bromethanol (51 μl) und Kaliumcarbonat (86 mg) versetzt, wonach die Reaktionsmischung 16 Stunden bei 70°C gerührt wurde. Nach Abkühlen der Reaktionsmischung auf Raumtemperatur wurde Wasser (5 ml) zugegeben, wobei ein weißer Feststoff zurückblieb. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und dann durch Säulenchromatographie unter Verwendung von 2–5% Methanol in DCM als Elutionsmittel gereinigt. Das Produkt wurde durch saure Umkehrphasen-HPLC weiter gereinigt, wonach die vereinigten Fraktionen auf ein Drittel der Anfangskonzentration eingeengt, mit Natriumcarbonat basisch gestellt und mit Essigsäureethylester extrahiert wurden. Die organische Schicht wurde getrocknet (Na₂SO₄), im Vakuum aufkonzentriert, was die Titelverbindung in Form eines weißen Feststoffs (35 mg, 45%) ergab. NMR-Spektrum (DMSO-d₆ bei 373K) 9,80 (br s, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,15 (m, 1H), 7,65 (m, 1H), 7,33 (m, 1H), 6,80 (m, 2H), 4,60 (m, 1H), 4,50 (m, 1H), 4,30-4,10 (m, 4H), 4,0 (m, 2H), 3,75 (m, 2H), 3,60 (m, 1H), 3,50-3,37 (m, 2H), 2,10-1,85 (m, 4H); Massenspektrum MH⁺ 491.
Das als Ausgangsstoff verwendete 4-[3-Chlor-4-fluoranilino]-5-{[(2R)-1-glykoloylpyrrolidin-2-yl]methoxy}chinazolin-7-ol wurde folgendermaßen hergestellt:
Eine gerührte Lösung von Pivalinsäure-[7-(benzyloxy)-5-hydroxy-4-oxochinazolin-3(4H)-yl]methylester (12,2 g) (wie in WO 01/94341 Beispiel 15, Fußnote [8] erhalten), (2R)-(–)-2-(Hydroxymethyl)pyrrolidin-1-carbonsäure-tert-butylester (7,4 g) und Triphenylphosphin (11,7 g) in DCM (100 ml) wurde unter Stickstoffatmosphäre bei 0°C über einen Zeitraum von 5 Minuten portionsweise mit Di-tert-butylazodicarboxylat (11,0 g) versetzt. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur erwärmt und 16 Stunden gerührt. Dann wurde die Mischung im Vakuum aufkonzentriert, wobei der rohe (2R)-2-{[(7-(Benzyloxy)-3-{[(2,2-dimethylpropanoyl)oxy]methyl}-4-oxo-3,4-dihydrochinazolin-5-yl)oxy]methyl}pyrrolidin-1-carbonsäure-tert-butylester zurückblieb, der ohne weitere Reinigung verwendet wurde; Massenspektrum MH⁺ 566.
Der rohe (2R)-2-{[(7-(Benzyloxy)-3-{[(2,2-dimethylpropanoyl)oxy]methyl}-4-oxo-3,4-dihydrochinazolin-5-yl)oxy]methyl}pyrrolidin-1-carbonsäure-tert-butylester (angenommen 18 g) wurde in 7N Ammoniak in Methanol gelöst und 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde die Reaktionsmischung im Vakuum aufkonzentriert und durch Säulenchromatographie unter Verwendung von 0–10% Methanol in DCM als Elutionsmittel gereinigt, was ein Gemisch von zwei Produkten ergab. Das Gemisch wurde in DCM gelöst, mit 20%iger Natronlauge gewaschen (2×) und dann getrocknet (MgSO₄) und im Vakuum aufkonzentriert, wobei (2R)-2-({[7-(Benzyloxy)-4-oxo-3,4-dihydrochinazolin-5-yl]oxy}methyl)pyrrolidin-1-carbonsäure-tert-butylester in Form eines beigefarbenen Schaums (6,8 g, 48% für die beiden Schritte) zurückblieb; Massenspektrum MH⁺ 452.
Eine Mischung von (2R)-2-({[7-(Benzyloxy)-4-oxo-3,4-dihydrochinazolin-5-yl]oxy}methyl)pyrrolidin-1-carbonsäure-tert-butylester (500 mg) und N,N-Diisopropylethylamin (52 μl) in DCM (10 ml) wurde tropfenweise mit Phosphoroxidchlorid (520 μl) versetzt, wonach die Reaktionsmischung 62 Stunden auf 50°C erhitzt wurde. Die Reaktionsmischung wurde im Vakuum aufkonzentriert und dann mit Wasser und gesättigtem wäßrigem Natriumhydrogencarbonat (auf 4°C abgekühlt) versetzt. Die wäßrige Mischung wurde dann mit DCM extrahiert, wonach die organische Schicht getrocknet (MgSO₄) und im Vakuum aufkonzentriert wurde, was (2R)-2-({[7-(Benzyloxy)-4-chlorchinazolin-5-yl]oxy}methyl)pyrrolidin-1-carbonsäure-tert-butylester in Form eines braunen Öls ergab, das ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
Der rohe (2R)-2-({[7-(Benzyloxy)-4-chlorchinazolin-5-yl]oxy}methyl)pyrrolidin-1-carbonsäure-tert-butylester wurde in THF (5 ml) aufgenommen und jeweils in einer Portion mit 3-Chlor-4-fluoranilin (160 mg) und N,N-Diisopropylethylamin (580 μl) versetzt, wonach die Lösung 18 Stunden auf 70°C erhitzt wurde. Dann wurde die Reaktionsmischung auf Raumtemperatur abgekühlt und im Vakuum aufkonzentriert, wobei ein dickes braunes Öl zurückblieb. Durch Reinigung mittels Flash-Chromatographie unter Verwendung von 1,5% Methanol in DCM als Elutionsmittel wurde der (2R)-2-[({7-(Benzyloxy)-4-[3-chlor-4-fluoranilino]chinazolin-5-yl}oxy)methyl]pyrrolidin-1-carbonsäure-tert-butylester in Form eines beigefarbenen Schaums (350 mg, 54% über zwei Schritte) erhalten; Massenspektrum MH⁺ 481.
(2R)-2-[({7-(Benzyloxy)-4-[3-chlor-4-fluoranilino]chinazolin-5-yl}oxy)methyl]pyrrolidin-1-carbonsäure-tert-butylester (1,5 g) wurde in Trifluoressigsäure (15 ml) aufgenommen, wonach die Lösung 18 Stunden auf 70°C erhitzt wurde. Die Lösung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und dann im Vakuum aufkonzentriert, wobei ein brauner Rückstand zurückblieb. Der Rückstand wurde mit gesättigtem wäßrigem Natriumhydrogencarbonat versetzt, wonach die wäßrige Mischung mit Essigsäureethylester extrahiert wurde. Nach Trennung der Schichten wurde die organische Schicht getrocknet (MgSO₄) und im Vakumm aufkonzentriert, wobei ein braunes Öl zurückblieb. Durch Reinigung mittels Flashchromatographie unter Verwendung von 5:1:84 Methanol:7N Ammoniak in Methanol: DCM-20:1:79 Methanol:7N Ammoniak in Methanol:DCM als Elutionsmittel und anschließendes Triturieren mit Ether wurde 4-[3-Chlor-4-fluoranilino]-5-[(2R)-pyrrolidin-2-ylmethoxy]chinazolin-7-ol in Form eines gebrochen weißen Feststoffs (200 mg, 20%) erhalten; NMR-Spektrum (DMSO-d₆) 10,40 (br s, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,15 (m, 1H), 7,95 (m, 1H), 7,40 (m, 1H), 6,75 (m, 2H), 4,30 (m, 1H), 4,05 (m, 1H), 3,60-3,50 (m, 1H), 3,0-2,80 (m, 2H), 1,95-1,80 (m, 1H), 1,75-1,65 (m, 2H), 1,50-1,40 (m, 1H); Massenspektrum MH⁺ 391.
Eine gerührte Lösung von 4-[3-Chlor-4-fluoranilino]-5-[(2R)-pyrrolidin-2-ylmethoxy]chinazolin-7-ol (197 mg) und N,N-Diisopropylethylamin (177 μl) in DCM (4 ml) wurde bei Raumtemperatur nacheinander jeweils in einer Portion mit Glykolsäure (50 mg) und 0-(7-Azabenzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluroniumhexafluorophosphat (HATU, 250 mg) versetzt. Die Reatkionsmischung wurde 60 Stunden gerührt, dann mit einer weiteren Portion von Glykolsäure (20 mg) und O-(7-Azabenzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluroniumhexafluorophosphat (HATU, 100 mg) versetzt und noch 5 Stunden gerührt. Dann wurde die Reaktionsmischung mit DCM (10 ml) verdünnt und mit gesättigtem wäßrigem Natriumhydrogencarbonat gewaschen. Die organische Schicht wurde getrocknet (MgSO₄) und im Vakuum aufkonzentriert, wobei ein gelbes Öl zurückblieb, das durch Säulenchromatographie unter Verwendung von 5% Methanol in DCM als Elutionsmittel gereinigt wurde, was das 4-(3-Chlor-4-fluoranilino]-5-{[(2R)-1-glykoloylpyrrolidin-2-yl]methoxy}chinazolin-7-ol in Form eines grauen Feststoffs (96 mg, 42%) ergab; NMR-Spektrum (DMSO-d₆ bei 373 K) 10,10 (br s, 1H), 9,60 (br s, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,15 (m, 1H), 7,65 (m, 1H), 7,40 (m, 1H), 6,70 (s, 2H), 4,60 (m, 1H), 4,40 (m, 1H), 4,20 (m, 1H), 4,05 (m, 2H), 3,55-3,40 (m, 2H), 2,15-1,85 (m, 4H); Massenspektrum MH⁺ 449. Beispiel 17. 2-[(2R)-2-({[4-[3-Chlor-4-fluoranilino]-7-(2-methoxyethoxy)chinazolin-5-yl]oxy}methyl)pyrrolidin-1-yl]-2-oxoetanol (Verfahren (d))
Eine Mischung von 4-[3-Chlor-4-fluoranilino]-5-{[(2R)-1-glykoloylpyrrolidin-2-yl]methoxy}chinazolin-7-ol (70 mg) in DMF wurde mit 2-Bromethylmethylether (22 μl) und Kaliumcarbonat (43 mg) versetzt, wonach die Reaktionsmischung 16 Stunden auf 40°C erhitzt wurde. Nach Abkühlen der Reaktionsmischung auf Raumtemperatur wurde Wasser (5 ml) zugegeben, wobei ein weißer Niederschlag zurückblieb. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und dann durch Säulenchromatographie unter Verwendung von 2–5% Methanol in DCM als Elutionsmittel gereinigt, was die Titelverbindung in Form eines weißen Feststoffs (51 mg, 64%) ergab. NMR-Spektrum (DMSO-d₆ bei 373 K) 9,80 (br s, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,15 (m, 1H), 7,65 (m, 1H), 7,33 (m, 1H), 6,80 (m, 2H), 4,60 (m, 1H), 4,50 (m, 1H), 4,30-4,10 (m, 4H), 4,0 (m, 2H), 3,75 (t, 2H), 3,50-3,37 (m, 2H), 3,35 (s, 3H), 2,10-1,85 (m, 4H); Massenspektrum MH⁺ 505.
Das als Ausgangsstoff verwendete 4-[3-Chlor-4-fluoranilino]-5-{[(2R)-1-glykoloylpyrrolidin-2-yl]methoxy}chinazolin-7-ol wurde wie in Beispiel 16 beschrieben hergestellt. Beispiel 18. 2-[(2R)-2-({[4-[3-Chlor-4-fluoranilino]-7-(2-ethoxyethoxy)chinazolin-5-yl]oxy}methyl)pyrrolidin-1-yl]-2-oxoethanol (Verfahren (d))
In Analogie zu Beispiel 17 wurde unter Verwendung von 4-[3-Chlor-4-fluoranilino]-5-{[(2R)-1-glykoloylpyrrolidin-2-yl]methoxy}chinazolin-7-ol (70 mg) und 2-Bromethylethylether (26 μl) die Titelverbindung in Form eines weißen Feststoffs in einer Ausbeute von 48% erhalten; NMR-Spektrum (DMSO-d₆ bei 373 K) 9,80 (br s, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,15 (m, 1H), 7,65 (m, 1H), 7,33 (m, 1H), 6,80 (m, 2H), 4,60 (m, 1H), 4,50 (m, 1H), 4,30-4,10 (m, 4H), 4,0 (m, 2H), 3,75 (t, 2H), 3,55 (q, 2H), 3,48-3,37 (m, 2H), 2,10-1,85 (m, 4H), 1,15 (t, 3H); Massenspektrum MH⁺ 519. Beispiel 19. 2-{(2R)-2-[({4-[3-Chlor-4-fluoranilino]-7-ethoxychinazolin-5-yl}oxy)methyl]pyrrolidin-1-yl}-2-oxoetanol (Verfahren (a))
Eine gerührte Lösung von N-(3-Chlor-4-fluorphenyl)-7-ethoxy-5-[(2R)-pyrrolidin-2-ylmethoxy]chinazolin-4-amin (81 mg) und N,N-Diisopropylethylamin (68 μl) in DCM (2,5 ml) wurde bei Raumtemperatur nacheinander jeweils in einer Portion mit Glykolsäure (22 mg) und O-(7-Azabenzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluroniumhexafluorophosphat (HATU, 110 mg) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 16 Stunden lang gerührt und im Vakuum aufkonzentriert, wobei ein brauner Rückstand zurückblieb. Der Rückstand wurde in einer Mischung von DMSO:Acetonitril:Wasser im Verhältnis 7:2:1 aufgenommen, filtriert und dann durch Umkehrphasen-HPLC gereinigt. Die das Produkt enthaltenden Fraktionen wurden vereinigt, durch Zugabe von Kaliumcarbonat basisch gestellt und dann mit DCM extrahiert. Die organische Schicht wurde getrocknet (MgSO₄) und dann im Vakuum aufkonzentriert, was die Titelverbindung in Form eines weißen Feststoffs (36 mg, 39%) ergab; NMR-Spektrum (DMSO-d₆ bei 373 K) 9,80 (br s, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,15 (m, 1H), 7,65 (m, 1H), 7,33 (m, 1H), 6,80 (m, 2H), 4,60 (m, 1H), 4,50 (m, 1H), 4,30-4,10 (m, 4H), 4,0 (m, 2H), 3,50-3,40 (m, 2H), 2,10-1,85 (m, 4H), 1,40 (t, 3H); Massenspektrum MH⁺ 475.
Das als Ausgangsstoff verwendete N-(3-Chlor-4-fluorphenyl)-7-ethoxy-5-[(2R)-pyrrolidin-2-ylmethoxy]chinazolin-4-amin wurde folgendermaßen hergestellt:
Eine Mischung von (2R)-2-[({7-(Benzyloxy)-4-[3-chlor-4-fluoranilino]chinazolin-5-yl}oxy)methyl]pyrrolidin-1-carbonsäure-tert-butylester (230 mg) (wie in Beispiel 16 beschrieben erhalten) und 5% Palladium auf Kohle in Ethanol (5 ml) wurde 16 Stunden bei 25°C unter Wasserstoff (5 bar Druck) gerührt. Dann wurde die Mischung filtriert und im Vakuum aufkonzentriert, wobei (2R)-2-[({4-[3-Chlor-4-fluoranilino]-7-hydroxychinazolin-5-yl}oxy)methyl]pyrrolidin-1-carbonsäure-tert-butylester in Form eines hellbraunen Öls zurückblieb, das ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
Der rohe (2R)-2-[({4-[3-Chlor-4-fluoranilino]-7-hydroxychinazolin-5-yl}oxy)methyl]pyrrolidin-1-carbonsäure-tert-butylester (120 mg) wurde in DMA (1 ml) gelöst und jeweils in einer Portion mit Bromethan (27 μl) und Kaliumcarbonat (68 mg) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 16 Stunden auf 40°C und dann auf Raumtemperatur abgekühlt. Nach Zugabe von Trifluoressigsäure (0,5 ml) wurde die Reaktionsmischung 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zugabe von weiterer Trifluoressigsäure (1 ml) wurde die Reaktionsmischung 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde die Reaktionsmischung auf gesättigtes wäßriges Natriumhydrogencarbonat gegossen und dann mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Schicht wurde getrocknet (MgSO₄) und dann im Vakuum aufkonzentriert, wobei ein grünes Öl zurückblieb. Durch Reinigung mittels Flash-Chromatographie unter Verwendung von 2–5% Methanol in DCM als Elutionsmittel wurde das N-(3-Chlor-4-fluorphenyl)-7-ethoxy-5-[(2R)-pyrrolidin-2-ylmethoxy]chinazolin-4-amin in Form eines blaßgrünen Feststoffs (83 mg, 52% über drei Schritte) erhalten; NMR-Spektrum (DMSO-d₆) 10,2 (s, 1H), 9,50 (s, 1H), 8,30-8,20 (m, 1H), 7,90-7,80 (m, 1H), 7,50-7,40 (m, 1H), 6,80-6,70 (m, 1H), 4,50-4,40 (m, 1H), 4,30-4,20 (m, 1H), 4,30-4,10 (m, 3H), 3,90-3,80 (m, 1H), 3,15-3,05 (m, 2H), 2,10-2,00 (m, 1H), 1,90-1,80 (m, 2H), 1,70-1,60 (m, 1H), 1,40 (t, 3H); Massenspektrum MH⁺ 417. Beispiel 20. (3S,5R)-5-[({4-[3-Chlor-4-fluoranilino]-7-methoxychinazolin-5-yl}oxy)methyl]-1-glykoloylpyrrolidin-3-ol (Verfahren (a))
Eine gerührte Lösung von (3S,5R)-5-[({4-[3-Chlor-4-fluoranilino]-7-methoxychinazolin-5-yl}oxy)methyl]pyrrolidin-3-ol (157 mg), N,N-Diisopropylethylamin (131 μl) und Glykolsäure (31 μl) in DCM (5 ml) wurde unter Stickstoffatmosphäre in einer Portion mit O-(7-Azabenzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluroniumhexafluorophosphat (HATU, 171 mg) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann mit DCM verdünnt und mit gesättigtem wäßrigem Natriumhydrogencarbonat versetzt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, getrocknet (Na₂SO₄) und dann im Vakuum aufkonzentriert, wobei das Rohprodukt in Form eines gelben wachsartigen Feststoffs zurückblieb. Durch Reinigung mittels Säulenchromatographie unter Verwendung von 0–10% Methanol in DCM als Elutionsmittel wurde die Titelverbindung in Form eines weißen Feststoffs (144 mg, 80%) erhalten; NMR-Spektrum (DMSO-d₆) 10,17 (s, 1H), 8,53 (s, 1H), 8,14 (dd, 1H), 7,74-7,69 (m, 1H), 7,47 (t, 1H), 6,92 (d, 1H), 6,83 (d, 1H), 5,14-5,10 (m, 1H), 4,71-4,67 (m, 1H), 4,50-4,44 (m, 1H), 4,40-4,38 (m, 1H), 4,28-4,23 (m, 1H), 4,06-4,03 (m, 2H), 3,95 (s, 3H), 3,53-3,48 (m, 2H), 2,05-2,02 (m, 2H); Massenspektrum MH⁺ 477.
Das als Ausgangsstoff verwendete (3S,5R)-5-[({4-[3-Chlor-4-fluoranilino]-7-methoxychinazolin-5- yl}oxy)methyl]pyrrolidin-3-ol wurde folgendermaßen hergestellt:
Eine Mischung von 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-7-methoxychinazolin-5-ol (578 mg, wie in Beispiel 1, Herstellung von Ausgangsstoffen, beschrieben hergestellt), (2R,4S)-4-{[tert-Butyl(dimethyl)silyl]oxy}-2-(hydroxymethyl)pyrrolidin-1-carbonsäure-tert-butylester (750 mg) und Triphenylphosphin (710 mg) in DCM (100 ml) wurde bei Raumtemperatur unter Stickstoffatmosphäre in einer Portion mit Di-tert-butylazodicarboxylat (DTAD, 623 mg) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann im Vakuum aufkonzentriert, wobei ein braunes Öl zurückblieb. Durch Reinigung mittels Säulenchromatographie unter Verwendung von 0–50% Essigsäureethylester in Hexan als Elutionsmittel wurde (2R,4S)-4-{[tert-Butyl(dimethyl)silyl]oxy}-2-[({4-[3-chlor-4-fluoranilino]-7-methoxychinazolin-5-yl}oxy)methyl]pyrrolidin-1-carbonsäure-tert-butylester in Form eines weißen Feststoffs (671 mg, 59%) erhalten; NMR-Spektrum (DMSO-d₆) 8,46 (s, 1H), 8,03 (br s, 1H), 7,67 (br s, 1H), 7,43 (t, 1H), 6,85-6,81 (m, 2H), 4,57-4,20 (m, 4H), 3,94 (s, 3H), 3,47-3,40 (m, 1H), 2,10-2,00 (m, 2H), 1,33 (m, 10H), 0,86 (s, 9H), 0,07 (s, 6H); Massenspektrum MH⁺ 633.
(2R,4S)-4-{[tert-Butyl-(dimethyl)silyl]oxy}-2-[({4-[3-chlor-4-fluoranilino]-7-methoxychinazolin-5-yl}oxy)methyl]pyrrolidin-1-carbonsäure-tert-butylester (636 mg) wurde in Trifluoressigsäure (30 ml) gelöst und 72 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde die Reaktionsmischung im Vakuum aufkonzentriert, mit einem Überschuß Wasser versetzt und dann vorsichtig mit gesättigtem wäßrigem Natriumhydrogencarbonat versetzt. Die Mischung wurde mit 3% Methanol in DCM extrahiert, wonach die organische Schicht abgetrennt, getrocknet (Na₂SO₄) und im Vakuum aufkonzentriert wurde, wobei ein hellbrauner Schaum zurückblieb. Durch Triturieren mit kaltem Azetonitril wurde (3S,5R)-5-[({4-[3-Chlor-4-fluoranilino]-7-methoxychinazolin-5-yl}oxy)methyl]pyrrolidin-3-ol in Form eines gebrochen weißen Feststoffs (370 mg, 88%) erhalten; NMR-Spektrum (DMSO-d₆) 10,50-10,00 (br, 1H), 8,49 (s, 1H), 8,25 (dd, 1H), 7,90-7,84 (m, 1H), 7,44 (t, 1H), 6,82 (d, 1H), 6,76 (d, 1H), 4,92 (br s, 1H), 4,38 (dd, 1H), 4,32 (br s, 1H), 3,92-3,86 (m, 4H), 3,77-3,23 (br s, 1H), 3,09 (dd, 1H), 2,83 (d, 1H), 1,88 (dd, 1H), 1,74-1,65 (m, 1H); Massenspektrum MH⁺ 419.
Der als Ausgangsstoff verwendete (2R,4S)-4-{[tert-Butyl(dimethyl)silyl]oxy}-2-(hydroxymethyl)pyrrolidin-1-carbonsäure-tert-butylester wurde folgendermaßen hergestellt:
Eine gerührte Lösung von (4S)-1-(tert-Butoxycarbonyl)-4-hydroxy-D-prolin (1,0 g) in DOM (20 ml) und Methanol (5 ml) wurde bei Raumtemperatur über einen Zeitraum von 5 Minuten tropfenweise mit (Trimethylsilyl)diazomethan (2N Lösung in Hexan, 2,9 ml) versetzt, bis eine permanente schwache gelbe Farbe bestehen blieb. Die Reaktionsmischung wurde im Vakuum aufkonzentriert und durch Säulenchromatographie unter Verwendung von 0–50% Essigsäureethylester in Hexan als Elutionsmittel gereinigt, was (2R,4S)-4-Hydroxypyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-tert-butyl-2-methylester in Form eines klaren Öls (1,03 g, 97%) ergab; NMR-Spektrum (CDCl₃) 4,90-4,37 (m, 2H), 3,73 (s, 3H), 3,64 (dd, 1H), 3,53-3,43 (m, 1H), 2,34-2,27 (m, 1H), 2,12-1,97 (m, 2H), 1,46 (s, 3H), 1,41 (s, 6H).
Eine gerührte Lösung von (2R,4S)-4-Hydroxypyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-tert-butyl-2-methylester (1,03 g) und Triethylamin (1,76 ml) in DOM (50 ml) wurde bei Raumtemperatur unter Stickstoffatmosphäre mit tert-Butyldimethylsilyltriflat (1,44 ml) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 2 Stunden gerührt und dann mit gesättigtem wäßrigem Kaliumhydrogensulfat gewaschen, getrocknet (Na₂SO₄) und im Vakuum aufkonzentriert, was ein klares Öl ergab. Durch Reinigung mittels Säulenchromatographie unter Verwendung von 0–30% Essigsäureethylester in Hexan als Elutionsmittel wurde (2R,4S)-4-{[tert-Butyl(dimethyl)silyl]oxy}pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-tert-butyl-2-methylester in Form eines klaren Öls (891 mg, 59%) erhalten; NMR-Spektrum (CDCl₃) 4,43-4,32 (m, 2H), 3,75-3,72 (m, 2H), 3,65-3,56 (m, 1H), 3,43-3,31 (m, 1H), 2,21-2,15 (m, 1H), 2,07-1,98 (m, 1H), 1,47 (s, 3H), 1,42 (s, 6H), 0,88 (s, 9H), 0,07 (s, 6H).
Eine gerührte Lösung von (2R,4S)-4-{[tert-Butyl(dimethyl)silyl]oxy}pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-tert-butyl-2-methylester (891 mg) in Ether (100 ml) wurde unter Stickstoffatmosphäre bei 0°C tropfenweise mit Lithiumborhydrid (2M Lösung in THF, 6,19 ml) versetzt. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur kommengelassen und 3 Stunden gerührt. Dann wurde langsam gesättigte Kaliumhydrogencarbonatlösung (5 ml) gefolgt von Wasser (20 ml) zugegeben. Die Etherschicht wurde abgetrennt, wonach die wäßrige Schicht mit DCM gewaschen wurde (3×). Die vereinigten organischen Schichten wurden getrocknet (Na₂SO₄) und im Vakuum aufkonzentriert, was (2R,4S)-4-{[tert-Butyl(dimethyl)silyl]oxy}-2-(hydroxymethyl)pyrrolidin-1-carbonsäure-tert-butylester in Form eines klaren Öls (750 mg, 88%) ergab, das ohne weitere Reinigung verwendet wurde. NMR-Spektrum (CDCl₃) 4,82 (d, 1H), 4,26-4,28 (m, 1H), 4,13-4,15 (m, 1H), 3,67-3,73 (m, 1H), 3,55 (ddd, 1H), 3,42-3,46 (m, 1H), 3,35 (dd, 1H), 1,92-2,01 (m, 1H), 1,48 (s, 9H), 0,91-0,97 (m, 1H), 0,88 (s, 9H), 0,07 (s, 6H). Beispiel 21. (3S,5R)-5-[({4-(3-Chlor-4-fluoranilino]-7-methoxychinazolin-5-yl}oxy)methyl]-1-(N,N-dimethylglycyl)pyrrolidin-3-ol (Verfahren (a))
In Analogie zu Beispiel 20 wurde unter Verwendung von (3S,5R)-5-[({4-[3-Chlor-4-fluoranilino]-7-methoxychinazolin-5-yl}oxy)methyl]pyrrolidin-3-ol (185 mg) mit N,N-Dimethylglycin (50 mg) die Titelverbindung in Form eines weißen Feststoffs in einer Ausbeute von 73% erhalten; NMR-Spektrum (DMSO-d₆) 9,93 (s, 1H), 8,45 (s, 1H), 8,15 (dd, 1H), 7,76-7,70 (m, 1H), 7,45 (t, 1H), 6,83 (s, 2H), 5,09-5,08 (m, 1H), 4,70-4,66 (m, 1H), 4,45-4,40 (m, 2H), 4,28-4,23 (m, 1H), 3,93 (s, 3H), 3,62-3,49 (m, 2H), 3,20 (d, 1H), 3,00 (d, 1H), 2,21 (s, 6H), 2,06-2,02 (m, 2H); Massenspektrum MH⁺ 504. Beispiel 22. (3S,5R)-1-Acetyl-5-[({4-[3-chlor-4-fluoranilinol-7-methoxychinazolin-5-yl}oxy)methyl]pyrrolidin-3-ol (Verfahren (a))
In Analogie zu Beispiel 20 wurde unter Verwendung von (3S,5R)-5-[({4-[3-Chlor-4-fluoranilino]-7-methoxychinazolin-5-yl}oxy)methyl]pyrrolidin-3-ol (120 mg) mit Essigsäure (18 μl) die Titelverbindung in Form eines weißen Feststoffs in einer Ausbeute von 59% erhalten; NMR-Spektrum (DMSO-d₆) 9,95 (s, 1H), 8,46 (s, 1H), 8,16-8,14 (m, 1H), 7,73-7,70 (m, 1H), 7,46 (t, 1H), 6,85 (s, 1H), 6,84 (s, 1H), 5,10 (m, 1H), 4,67-4,63 (m, 1H), 4,47-4,38 (m, 2H), 4,26-4,21 (m, 1H), 3,94 (s, 3H), 3,59 (dd, 1H), 3,41 (dd, 1H), 2,11-2,05 (m, 2H), 2,00 (s, 3H); Massenspektrum MH⁺ 461. Beispiel 23. (3S,5R)-5-[({4-[3-Chlor-4-fluoranilino]-7-methoxychinazolin-5-yl}oxy)methyl]-1-(methoxyacetyl)pyrrolidin-3-ol (Verfahren (a))
In Analogie zu Beispiel 20 wurde unter Verwendung von (3S,5R)-5-[({4-[3-Chlor-4-fluoranilino]-7-methoxychinazolin-5-yl}oxy)methyl]pyrrolidin-3-ol (120 mg) mit Methoxyessigsäure (24 μl) die Titelverbindung in Form eines weißen Feststoffs in einer Ausbeute von 60% erhalten; NMR-Spektrum (DMSO-d₆) 9,96 (s, 1H), 8,45 (s, 1H), 8,17-8,14 (m, 1H), 7,76-7,72 (m, 1H), 7,45 (t, 1H), 6,83 (s, 2H), 5,10 (m, 1H), 4,73-4,69 (m, 1H), 4,47-4,38 (m, 2H), 4,25 (dd, 1H), 4,10-3,98 (m, 2H), 3,94 (s, 3H), 3,51 (dd, 1H), 3,40 (s, 1H), 3,29 (s, 3H), 2,05-2,02 (m, 2H); Massenspektrum MH⁺ 491. Beispiel 24. (3S,5R)-5-[({4-[3-Chlor-4-fluoranilino]-7-methoxychinazolin-5-yl}oxy)methyl]-1-[(4-methylpiperazin-1-yl)acetyl]pyrrolidin-3-ol (Verfahren (a))
Die in Beispiel 20 beschriebene Verfahrensweise wurde unter Verwendung von (3S,5R)-5-[({4-[3-Chlor-4-fluoranilino]-7-methoxychinazolin-5-yl}oxy)methyl]pyrrolidin-3-ol (120 mg) mit N-Methylpiperazin-1-ylessigsäure (50 mg) wiederholt. Durch Reinigung mittels Säulenchromatographie unter Verwendung von 0–10% 7N Ammoniak in Methanol in DCM als Elutionsmittel wurde die Titelverbindung in Form eines weißen Feststoffs (82 mg, 51%) erhalten; NMR-Spektrum (CDCl₃) 9,62 (s, 1H), 8,51 (s, 1H), 7,86-7,82 (m, 1H), 7,55-7,50 (m, 1H), 7,16-7,10 (m, 1H), 6,84 (br s, 1H), 6,54 (br s, 1H), 4,90-4,80 (m, 1H), 4,51 (m, 1H), 4,37-4,33 (m, 1H), 4,20-4,10 (m, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,86-3,80 (m, 1H), 3,54-3,50 (m, 1H), 3,21 (d, 1H), 3,02 (d, 1H), 2,69-2,17 (br m, 13H), 2,05-1,90 (m, 1H); Massenspektrum MH⁺ 559. Beispiel 25. (3R,5S)-5-[({4-[3-Chlor-4-fluoranilino]-7-methoxychinazolin-5-yl}oxy)methyl]-1-glykoloylpyrrolidin-3-ol (Verfahren (a))
In Analogie zu Beispiel 20 wurde unter Verwendung von (3R,5S)-5-[({4-[3-Chlor-4-fluoranilino]-7-methoxychinazolin-5-yl}oxy)methyl]pyrrolidin-3-ol (209 mg) mit Glykolsäure (42 mg) die Titelverbindung in Form eines weißen Feststoffs in einer Ausbeute von 53% erhalten; NMR-Spektrum (DMSO-d₆) 10,17 (s, 1H), 8,53 (s, 1H), 8,14 (dd, 1H), 7,74-7,69 (m, 1H), 7,47 (t, 1H), 6,92 (d, 1H), 6,83 (d, 1H), 5,14-5,10 (m, 1H), 4,71-4,67 (m, 1H), 4,50-4,44 (m, 1H), 4,40-4,38 (m, 1H), 4,28-4,23 (m, 1H), 4,06-4,03 (m, 2H), 3,95 (s, 3H), 3,53-3,48 (m, 3H), 2,05-2,02 (m, 2H); Massenspektrum MH⁺ 477.
Das als Ausgangsstoff verwendete (3R,5S)-5-[({4-[3-Chlor-4-fluoranilino]-7-methoxychinazolin-5-yl}oxy)methyl]pyrrolidin-3-ol wurde folgendermaßen hergestellt:
Eine Mischung von 4-[3-Chlor-4-fluoranilino]-7-methoxychinazolin-5-ol (640 mg), (2S,4R)-4-{[tert-Butyl(dimethyl)silyl]oxy}-2-(hydroxymethyl)pyrrolidin-1-carbonsäure-tert-butylester (830 mg) und Triphenylphosphin (788 mg) in DCM (50 ml) wurde bei Raumtemperatur unter Stickstoffatmosphäre in einer Portion mit Di-tert-butylazodicarboxylat (DTAD, 692 mg) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann im Vakuum aufkonzentriert, wobei ein braunes Öl zurückblieb. Durch Reinigung mittels Säulenchromatographie unter Verwendung von 0-50% Essigsäureethylester in Hexan als Elutionsmittel wurde (2S,4R)-4-{[tert-Butyl(dimethyl)silyl]oxy}-2-[({4-[3-chlor-4-fluoranilino]-7-methoxychinazolin-5-yl}oxy)methyl]pyrrolidin-1-carbonsäure-tert-butylester in Form eines weißen Feststoffs (884 mg, 70%) erhalten; Massenspektrum MH⁺ 633.
(2S,4R)-4-{[tert-Butyl(dimethyl)silyl]oxy}-2-[({4-[3-chlor-4-fluoranilino]-7-methoxychinazolin-5-yl}oxy)methyl]pyrrolidin-1-carbonsäure-tert-butylester (860 mg) wurde in Trifluoressigsäure (40 ml) gelöst und 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde die Reaktionsmischung im Vakuum aufkonzentriert und mit einem Überschuß Wasser versetzt, wonach vorsichtig gesättigtes wäßriges Natriumhydrogencarbonat zugegeben wurde. Die Mischung wurde mit 3% Methanol in DCM extrahiert, wonach die organische Schicht abgetrennt, getrocknet (Na₂SO₄) und im Vakuum aufkonzentriert wurde, wobei ein hellbrauner Schaum zurückblieb. Durch Triturieren mit kaltem Acetonitril wurde (3R,5S)-5-[({4-[3-Chlor-4-fluoranilino]-7-methoxychinazolin-5-yl}oxy)methyl]pyrrolidin-3-ol in Form eines gebrochen weißen Feststoffs (394 mg, 69%) erhalten. NMR-Spektrum (DMSO-d₆) 10,50-10,00 (br, 1H), 8,49 (s, 1H), 8,25 (dd, 1H), 7,90-7,84 (m, 1H), 7,44 (t, 1H), 6,82 (d, 1H), 6,76 (d, 1H), 4,92 (br s, 1H), 4,38 (dd, 1H), 4,32 (br s, 1H), 3,92-3,86 (m, 4H), 3,77-3,23 (br s, 1H), 3,09 (dd, 1H), 2,83 (d, 1H), 1,88 (dd, 1H), 1,74-1,65 (m, 1H); Massenspektrum MH⁺ 419.
Der als Ausgangsstoff verwendete (2S,4R)-4-{[tert-Butyl(dimetyl)silyl]oxy}-2-(hydroxymethyl)pyrrolidin-1-carbonsäure-tert-butylester ist im Handel erhältlich oder kann in Analogie zu dem in Beispiel 20 für die Herstellung von (2R,4S)-4-[[tert-Butyl(dimethyl)silyl]oxy}-2-(hydroxymethyl)pyrrolidin-1-carbonsäure-tert-butylester beschriebenen Verfahren, aber unter Verwendung von (4R)-1-(tert-Butoxycarbonyl)-4-hydroxy-L-prolin, hergestellt werden. Beispiel 26. (3R,5S)-5-[({4-[3-Chlor-4-fluoranilino]-7-methoxychinazolin-5-yl}oxy)methyl]-1-(N,N-dimethylglycyl)pyrrolidin-3-ol (Verfahren (a))
In Analogie zu Beispiel 25 wurde unter Verwendung von (3R,5S)-5-[({4-[3-Chlor-4-fluoranilino]-7-methoxychinazolin-5-yl}oxy)methyl]pyrrolidin-3-ol (185 mg) mit N,N-Dimethylglycin (50 mg) die Titelverbindung in Form eines weißen Feststoffs in einer Ausbeute von 65% erhalten; NMR-Spektrum (DMSO-d₆) 9,93 (s, 1H), 8,45 (s, 1H), 8,15 (dd, 1H), 7,76-7,70 (m, 1H), 7,45 (t, 1H), 6,83 (s, 2H), 5,09-5,08 (m, 1H), 4,70-4,66 (m, 1H), 4,45-4,40 (m, 2H), 4,28-4,23 (m, 1H), 3,93 (s, 3H), 3,62-3,49 (m, 2H), 3,20 (d, 1H), 3,00 (d, 1H), 2,21 (s, 6H), 2,06-2,02 (m, 2H); Massenspektrum MH⁺ 504. Beispiel 27. (3R,5S)-1-Acetyl-5-[({4-[3-chlor-4-fluoranilino]-7-methoxychinazolin-5-yl}oxy)methyl]pyrrolidin-3-ol (Verfahren (a))
In Analogie zu Beispiel 25 wurde unter Verwendung von (3R,SS)-5-[({4-[3-Chlor-4-fluoranilino]-7-methoxychinazolin-5-yl}oxy)methyl]pyrrolidin-3-ol (209 mg) mit Essigsäure (32 μl) die Titelverbindung in Form eines weißen Feststoffs in einer Ausbeute von 92% erhalten; NMR-Spektrum (DMSO-d₆) 9,98 (s, 1H), 8,47 (s, 1H), 8,16-8,14 (m, 1H), 7,73-7,70 (m, 1H), 7,46 (t, 1H), 6,85 (s, 1H), 6,84 (s, 1H), 5,10 (m, 1H), 4,67-4,63 (m, 1H), 4,47-4,38 (m, 2H), 4,26-4,21 (m, 1H), 3,94 (s, 3H), 3,59 (dd, 1H), 3,41 (dd, 1H), 2,11-2,05 (m, 2H), 2,00 (s, 3H); Massenspektrum MH⁺ 461. Beispiel 28. (3R,5S)-5-[({4-[3-Chlor-4-fluoranilino]-7-methoxychinazolin-5-yl}oxy)methyl]-1-(methoxyacetyl)pyrrolidin-3-ol (Verfahren (a))
In Analogie zu Beispiel 25 wurde unter Verwendung von (3R,5S)-5-[({4-[3-Chlor-4-fluoranilino]-7-methoxychinazolin-5-yl}oxy)methyl]pyrrolidin-3-ol (209 mg) mit Methoxyessigsäure (42 μl) die Titelverbindung in Form eines weißen Feststoffs in einer Ausbeute von 91% erhalten; NMR-Spektrum (DMSO-d₆) 9,96 (s, 1H), 8,45 (s, 1H), 8,17-8,14 (m, 1H), 7,76-7,72 (m, 1H), 7,45 (t, 1H), 6,83 (s, 2H), 5,10 (m, 1H), 4,73-4,69 (m, 1H), 4,47-4,38 (m, 2H), 4,25 (dd, 1H), 4,10-3,98 (m, 2H), 3,94 (s, 3H), 3,51 (dd, 1H), 3,40 (s, 1H), 3,29 (s, 3H), 2,05-2,02 (m, 2H); Massenspektrum MH⁺ 491. Beispiel 29. (3R,5S)-5-[({4-[3-Chlor-4-fluoranilino]-7-methoxychinazolin-5-yl}oxy)methyl]-1-[(4-methylpiperazin-1-yl)acetyl]pyrrolidin-3-ol (Verfahren (a))
Die in Beispiel 25 beschriebene Verfahrensweise wurde unter Verwendung von (3R,5S)-5-[({4-[3-Chlor-4-fluoranilino]-7-methoxychinazolin-5-yl}oxy)methyl]pyrrolidin-3-ol (210 mg) mit N-Methylpiperazin-1-ylessigsäure (84 mg) wiederholt. Durch Reinigung mittels Säulenchromatographie unter Verwendung von 0–10% 7N Ammoniak in Methanol in DCM wurde die Titelverbindung in Form eines weißen Feststoffs in einer Ausbeute von 72% erhalten; NMR-Spektrum (DMSO-d₆) 9,91 (s, 1H), 8,45 (s, 1H), 8,14 (dd, 1H), 7,75-7,70 (m, 1H), 7,45 (t, 1H), 6,82 (s, 2H), 5,05 (m, 1H), 4,68-4,64 (m, 1H), 4,43-4,26 (m, 3H), 3,93 (s, 3H), 3,56 (m, 2H), 3,18 (d, 1H), 3,00 (d, 1H), 2,38 (br, 4H), 2,22 (br, 4H), 2,13 (s, 3H), 2,07-2,05 (m, 2H); Massenspektrum MH⁺ 559. Beispiel 30. (3S,5S)-5-[({4-[3-Chlor-4-fluoranilino]-7-methoxychinazolin-5-yl}oxy)methyl]-1-glykoloylpyrrolidin-3-ol (Verfahren (a))
In Analogie zu Beispiel 20 wurde unter Verwendung von (3S,5S)-5-[({4-[3-Chlor-4-fluoranilino]-7-methoxychinazolin-5-yl}oxy)methyl]pyrrolidin-3-ol (157 mg) mit Glykolsäure (31 mg) die Titelverbindung in Form eines weißen Feststoffs in einer Ausbeute von 81% erhalten; NMR-Spektrum (DMSO-d₆) 10,01 (s, 1H), 8,48 (s, 1H), 8,22 (dd, 1H), 7,74-7,69 (m, 1H), 7,43 (t, 1H), 6,84 (d, 1H), 6,78 (d, 1H), 5,29-5,28 (m, 1H), 4,73-4,68 (m, 1H), 4,64-4,59 (m, 2H), 4,44-4,42 (m, 1H), 4,34-4,31 (m, 1H), 4,06-4,05 (m, 2H), 3,93 (s, 3H), 3,64 (dd, 1H), 3,45 (s, 1H), 2,25-2,12 (m, 1H), 1,99-1,95 (m, 1H); Massenspektrum MH⁺ 477.
Das als Ausgangsstoff verwendete (3S,5S)-5-[({4-[3-Chlor-4-fluoranilino]-7-methoxychinazolin-5-yl}oxy)methyl]pyrrolidin-3-ol wurde folgendermaßen hergestellt:
Eine Mischung von 4-[3-Chlor-4-fluoranilino]-7-methoxychinazolin-5-ol (1,28 g), (2S,4S)-4-{[tert-Butyl(dimethyl)silyl]oxy}-2-(hydroxymethyl)pyrrolidin-1-carbonsäure-tert-butylester (1,66 g) und Triphenylphosphin (1,58 g) in DCM (100 ml) wurde bei Raumtemperatur unter Stickstoffatomsphäre in einer Portion mit Di-tert-butylazodicarboxylat (DTAD, 1,38 g) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 28 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann im Vakuum aufkonzentriert, wobei ein braunes Öl zurückblieb. Durch Reinigung mittels Säulenchromatographie unter Verwendung von 0–50% Essigsäureethylester in Hexan als Elutionsmittel wurde (2S,4S)-4-{([tert-Butyl(dimethyl)silyl]oxy}-2-[({4-[3-chlor-4-fluoranilino]-7-methoxychinazolin-5-yl}oxy)methyl]pyrrolidin-1-carbonsäure-tert-butylester in Form eines weißen Feststoffs (1,13 g, 45%) erhalten; Massenspektrum MH⁺ 633.
(2S,4S)-4-{[tert-Butyl(dimethyl)silyl]oxy}-2-[({4-[3-chlor-4-fluoranilino]-7-methoxychinazolin-5-yl}oxy)methyl]pyrrolidin-1-carbonsäure-tert-butylester (1,13 g) wurde in Trifluoressigsäure (50 ml) gelöst und 72 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde die Reaktionsmischung im Vakuum aufkonzentriert und mit einem Überschuß Wasser versetzt, wonach vorsichtig gesättigtes wäßriges Natriumhydrogencarbonat zugegeben wurde. Die Mischung wurde mit 3% Methanol in DOM extrahiert, wonach die organische Schicht abgetrennt, getrocknet (Na₂SO₄) und im Vakuum aufkonzentriert wurde, wobei ein rosafarbener Feststoff zurückblieb. Durch Triturieren mit kaltem Azetonitril wurde (3S,5S)-5-[({4-[3-Chlor-4-fluoranilinol-7-methoxychinazolin-5-yl}oxy)methyl]pyrrolidin-3-ol in Form eines braunen Feststoffs (380 mg, 51%) erhalten; NMR-Spektrum (DMSO-d₆) 10,38-10,54 (br s, 1H), 8,52 (s, 1H), 8,36 (dd, 1H), 7,94-7,99 (m, 1H), 7,43 (t, 1H), 6,84 (d, 1H), 6,79 (d, 1H), 4,75 (d, 1H), 4,41 (dd, 1H), 4,26-4,34 (m, 1H), 4,17 (t, 1H), 3,94 (s, 3H), 3,54-3,73 (m, 1H), 2,96 (dd, 1H), 2,79 (dd, 1H), 2,11-2,20 (m, 1H), 1,41-1,49 (m, 1H); Massenspektrum MH⁺ 419.
Der als Ausgangsstoff verwendete (2S,4S)-4-{[tert-Butyl(dimethyl)silyl]oxy}-2-(hydroxymethyl)pyrrolidin-1-carbonsäure-tert-butylester wurde in Analogie zu dem in Beispiel 20, Herstellung von Ausgangsstoffen, beschriebenen (2R,4S)-4-{[tert-Butyl(dimethyl)silyl]oxy}-2-(hydroxymethyl)pyrrolidin-1-carbonsäure-tert-butylester ausgehend von (2S,4S)-4-Hyaroxypyrrolidin-1,2-diCarbonsäure-1-tert-butyl-2 methylester (im Handel erhältlich oder in Analogie zu dem in Beispiel 20 für die Herstellung von (2R,4S)-4-Hydroxypyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-tert-butyl-2-methylester beschriebenen Verfahren, aber unter Verwendung von (4S)-1-(tert-Butoxycarbonyl)-4-hydroxy-L-prolin hergestellt) hergestellt. Beispiel 31. (3S,5S)-5-[({4-[3-Chlor-4-fluoranilino]-7-methoxychinazolin-5-yl}oxy)methyl]-1-(N,N-dimethylglycyl)pyrrolidin-3-ol (Verfahren (a))
In Analogie zu Beispiel 30 wurde unter Verwendung von (3S,5S)-5-[({4-[3-Chlor-4-fluoranilino]-7-methoxychinazolin-5-yl}oxy)methyl]pyrrolidin-3-ol (157 mg) mit N,N-Dimethylglycin (43 mg) die Titelverbindung in Form eines weißen Feststoffs in einer Ausbeute von 83% erhalten; NMR-Spektrum (DMSO-d₆) 10,03 (s, 1H), 8,46 (s, 1H), 8,19 (dd, 1H), 7,76-7,71 (m, 1H), 7,43 (t, 1H), 6,83 (d, 1H), 6,75 (d, 1H), 5,27-5,26 (m, 1H), 4,72-4,67 (m, 1H), 4,61-4,56 (m, 1H), 4,41-4,40 (m, 1H), 4,34-4,29 (m, 1H), 3,93 (s, 3H), 3,78 (dd, 1H), 3,52 (br d, 1H), 3,14 (d, 1H), 2,99 (d, 1H), 2,26-2,17 (m, 7H), 1,95-1,90 (m, 1H); Massenspektrum MH⁺ 504. Beispiel 32. (3R,5R)-5-[({4-[3-Chlor-4-fluoranilino]-7-methoxychinazolin-5-yl}oxy)methyl]-1-glykoloylpyrrolidin-3-ol (Verfahren (a))
In Analogie zu Beispiel 20 wurde unter Verwendung von (3R,5R)-5-[({4-[3-Chlor-4-fluoranilino]-7-methoxychinazolin-5-yl}oxy)methyl]pyrrolidin-3-ol (209 mg) mit Glykolsäure (42 mg) die Titelverbindung in Form eines weißen Feststoffs in einer Ausbeute von 46% erhalten; NMR-Spektrum (DMSO-d₆) 10,01 (s, 1H), 8,48 (s, 1H), 8,22 (dd, 1H), 7,74-7,69 (m, 1H), 7,43 (t, 1H), 6,84 (d, 1H), 6,78 (d, 1H), 5,29-5,28 (m, 1H), 4,73-4,68 (m, 1H), 4,64-4,59 (m, 2H), 4,44-4,42 (m, 1H), 4,34-4,31 (m, 1H), 4,06-4,05 (m, 2H), 3,93 (s, 3H), 3,64 (dd, 1H), 3,45 (s, 1H), 2,25-2,12 (m, 1H), 1,99-1,95 (m, 1H); Massenspektrum MH⁺ 477.
Das als Ausgangsstoff verwendete (3R,5R)-5-[({4-[3-Chlor-4-fluoranilino]-7-methoxychinazolin-5-yl}oxy)methyl]pyrrolidin-3-ol wurde folgendermaßen hergestellt:
Eine Mischung von 4-[3-Chlor-4-fluoranilino]-7-methoxychinazolin-5-ol (848 mg), (2R,4R)-4-{[tert-Butyl(dimethyl)silyl]oxy}-2-(hydroxymethyl)pyrrolidin-1-carbonsäure-tert-butylester (1,10 g) und Triphenylphosphin (1,04 g) in DCM (100 ml) wurde bei Raumtemperatur unter Stickstoffatmosphäre in einer Portion mit Di-tert-butylazodicarboxylat (DTAD, 914 mg) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann im Vakuum aufkonzentriert, wobei ein braunes Öl zurückblieb. Durch Reinigung mittels Säulenchromatographie unter Verwendung von 0–50% Essigsäureethylester in Hexan als Elutionsmittel wurde (2R,4R)-4-{[tert-Butyl(dimethyl)silyl]oxy}-2-[({4-[3-chlor-4-fluoranilino]-7-methoxychinazolin-5-yl}oxy)methyl]pyrrolidin-1-carbonsäure-tert-butylester in Form eines weißen Feststoffs (839 mg, 50%) erhalten; Massenspektrum MH⁺ 633.
(2R,4R)-4-{[tert-Butyl(dimethyl)silyl]oxy}-2-[({4-[3-chlor-4-fluoranilino]-7-methoxychinazolin-5-yl}oxy)methyl]pyrrolidin-1-carbonsäure-tert-butylester (839 mg) wurde in Trifluoressigsäure (50 ml) gelöst und 72 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde die Reaktionsmischung im Vakuum aufkonzentriert und mit einem Überschuß Wasser versetzt, wonach vorsichtig gesättigtes wäßriges Natriumhydrogencarbonat zugegeben wurde. Die Mischung wurde mit 3% Methanol in DCM extrahiert, wonach die organische Schicht abgetrennt, getrocknet (Na₂SO₄) und im Vakuum aufkonzentiert wurde, wobei ein grüner Feststoff zurückblieb. Durch Triturieren mit kaltem Azetonitril wurde (3R,5R)-5-[({4-[3-Chlor-4-fluoranilino]-7-methoxychinazolin-5-yl}oxy)methyl]pyrrolidin-3-ol in Form eines grauen Feststoffs (540 mg, 98%) erhalten. NMR-Spektrum (DMSO-d₆) 10,54-10,02 (br s, 1H), 8,48 (s, 1H), 8,32 (dd, 1H), 7,93-7,88 (m, 1H), 7,38 (t, 1H), 6,79 (d, 1H), 6,69 (d, 1H), 5,05-4,74 (br s, 1H), 4,40-4,32 (m, 2H), 4,16 (t, 1H), 3,91 (s, 3H), 3,80-3,40 (br m, 2H), 2,98 (dd, 1H), 2,86 (dd, 1H), 2,22-2,14 (m, 1H), 1,52-1,44 (m, 1H); Massenspektrum MH⁺ 419.
Der als Ausgangsstoff verwendete (2R,4R)-4-{[tert-Butyl(dimethyl)silyl]oxy}-2-(hydroxymethyl)pyrrolidin-1-carbonsäure-tert-butylester wurde in Analogie zu dem in Beispiel 20, Herstellung von Ausgangsstoffen, beschriebenen (2R,4S)-4-{[tert-Butyl(dimethyl)silyl]oxy}-2-(hydroxymethyl)pyrrolidin-1-carbonsäure-tert-butylester ausgehend von (4R)-1-(tert-Butoxycarbonyl)-4-hydroxy-D-prolin hergestellt. Dies ergab (2R,4R)-4-{[tert-Butyl(dimethyl)silyl]oxy}-2-(hydroxymethyl)pyrrolidin-1-carbonsäure-tert-butylester in Form eines klaren Öls in einer Ausbeute von 39% über drei Schritte; NMR-Spektrum (CDCl₃) 4,57 (d, 1H), 4,32-4,25 (m, 1H), 4,10-4,00 (m, 1H), 3,83-3,51 (m, 3H), 3,39-3,23 (m, 1H), 2,26-2,18 (m, 1H), 1,48 (s, 9H), 0,97-0,90 (m, 10H), 0,09 (s, 6H). Beispiel 33. (3R,5R)-5-[({4-[3-Chlor-4-fluoranilino]-7-methoxychinazolin-5-yl}oxy)methyl]-1-(N,N-dimethylglycyl)pyrrolidin-3-ol (Verfahren (a))
In Analogie zu Beispiel 32 wurde unter Verwendung von (3R,5R)-5-[({4-[3-Chlor-4-fluoranilino]-7-methoxychinazolin-5-yl}oxy)methyl]pyrrolidin-3-ol (209 mg) mit N,N-Dimethylglycin (57 mg) die Titelverbindung in Form eines weißen Feststoffs in einer Ausbeute von 72% erhalten; NMR-Spektrum (DMSO-d₆) 10,03 (s, 1H), 8,46 (s, 1H), 8,19 (dd, 1H), 7,76-7,71 (m, 1H), 7,43 (t, 1H), 6,83 (d, 1H), 6,75 (d, 1H), 5,27-5,26 (m, 1H), 4,72-4,67 (m, 1H), 4,61-4,56 (m, 1H), 4,41-4,40 (m, 1H), 4,34-4,29 (m, 1H), 3,93 (s, 3H), 3,78 (dd, 1H), 3,52 (br d, 1H), 3,14 (d, 1H), 2,99 (d, 1H), 2,26-2,17 (m, 7H), 1,95-1,90 (m, 1H); Massenspektrum MH⁺ 504.

Claims

Chinazolinderivat der Formel I:
worin: X¹ für C(R³)₂ steht, wobei R³ jeweils gleich oder verschieden sein kann und unter Wasserstoff und C_1-4-Alkyl ausgewählt ist; Q¹ für Pyrrolidinyl steht; und worin Q¹ über ein Ringkohlenstoffatom an die Gruppe X¹-O gebunden ist, und worin Q¹ in der 1-Position durch die Gruppe der Formel ZC(O) substituiert ist; Z unter C_1-4-Alkyl, Halogen-C_1-4-alkyl, Hydroxy-C_1-4-alkyl, C_1-4-Alkoxy-C_1-4-alkyl, Amino-C_1-4-alkyl, C_1-4-Alkylamino-C_1-4-alkyl und Di(C_1-4-alkylamino)-C_1-4-alkyl ausgewählt ist; oder Z für Q² steht, wobei Q² für Heterocyclyl oder Heterocyclyl-C_1-4-alkyl steht, und worin jede CH₂- oder CH₃-Gruppe in einer Gruppe Z außer einer CH₂-Gruppe in einem Heterocyclylring an jeder CH₂- oder CH₃-Gruppe gegebenenfalls einen oder mehrere Halogen- oder C_1-6-Alkylsubstituenten oder einen unter Hydroxy, Cyano, Amino, Carboxy, Carbamoyl, Formyl, Mercapto, Sulfamoyl, C_2-6-Alkenyl, C_2-6-Alkinyl, C_1-6-Alkoxy, C_1-6-Alkylthio, C_1-6-Alkylsulfinyl, C_1-6-Alkylsulfonyl, C_1-6-Alkylamino, Di(C_1-6-alkyl)amino, C_1-6-Alkoxycarbonyl, N-C_1-6-Alkylcarbamoyl, N,N-Di(C_1-6-alkyl) carbamoyl, C_2-6-Alkanoyl, C_2-6-Alkanoyloxy_, C_2-6-Alkanoylamino, N-C_1-6-Alkyl-C_2-6-alkanoylamino, N-C_1-6-Alkylsulfamoyl, N,N-Di(C_1-6-alkyl) sulfamoyl, C_1-6-Alkansulfonylamino und N-C_1-6-Alkyl-C_1-6-alkansulfonylamino ausgewählten Substituenten trägt, und worin jede Heterocyclylgruppe in Q¹ oder Z gegebenenfalls einen oder mehrere Substituenten trägt, die gleich oder verschieden sein können und unter Halogen, Trifluormethyl, Cyano, Nitro, Hydroxy, Amino, Carboxy, Carbamoyl, Sulfamoyl, Formyl, Mercapto, C_1-6-Alkyl, C_2-6-Alkenyl, C_2-6-Alkinyl, C_1-6-Alkoxy, C_2-6-Alkenyloxy, C_2-6-Alkinyloxy, C_1-6-Alkylthio, C_1-6-Alkylsulfinyl, C_1-6-Alkylsulfonyl, C_1-6-Alkylamino, Di(C_1-6-alkyl)amino, C_1-6-Alkoxycarbonyl, N-C_1-6-Alkylcarbamoyl, N,N-Di(C_1-6-alkyl)carbamoyl, C_2-6-Alkanoyl, C_2-6-Alkanoyloxy, C_2-6-Alkanoylamino, N-C_1-6-Alkyl-C_2-6-alkanoylamino, N-C_1-6-Alkylsulfamoyl, N,N-Di(C_1-6-alkyl) sulfamoyl, C_1-6-Alkansulfonylamino und N-C_1-6-Alkyl-C_1-6-alkansulfonylamino oder einer Gruppe der Formel: -X²-R⁴ worin X² für eine direkte Bindung steht oder unter O, CO und N(R⁵), worin R⁵ Wasserstoff oder C_1-6-Alkyl bedeutet, ausgewählt ist und R⁴ für Halogen-C_1-6-alkyl, Hydroxy-C_1-6-alkyl, Carboxy-C_1-6-alkyl, C_1-6-Alkoxy-C_1-6-alkyl, Cyano-C_1-6-alkyl, Amino-C_1-6-alkyl, N-C_1-6-Alkylamino-C_1-6-alkyl, N,N-Di(C_1-6-alkyl)amino-C_1-6-alkyl, C_2-6-Alkanoylamino-C_1-6-alkyl, C_1-6-Alkoxycarbonylamino-C_1-6-alkyl, Carbamoyl-C_1-6-alkyl, N-C_1-6-Alkylcarbamoyl-C_1-6-alkyl, N,N-Di(C_1-6-alkyl)carbamoyl-C_1-6-alkyl, C_2-6-Alkanoyl-C_1-6-alkyl, C_2-6-Alkanoyloxy-C_1-6-alkyl und C_1-6-Alkoxycarbonyl-C_1-6-alkyl steht, ausgewählt sind, und worin jede Heterocyclylgruppe in Q¹ oder Z gegebenenfalls 1 oder 2 Oxo- oder Thioxosubstituenten trägt; m für 0, 1 oder 2 steht und R¹, sofern vorhanden, sich in der 6- oder 7-Stellung befindet; jede Gruppe R¹ gleich oder verschieden sein kann und unter Hydroxy, C_1-6-Alkoxy, C_2-6-Alkenyloxy, C_2-6-Alkinyloxy oder einer Gruppe der Formel: Q³-X³- worin X³ für eine direkte Bindung oder O steht und Q³ für C_3-7-Cycloalkyl, C_3-7-Cycloalkyl-C_1-6-alkyl, C_3-7-Cycloalkenyl, C_3-7-Cycloalkenyl-C_1-6-alkyl, Heterocyclyl oder Heterocyclyl-C_1-6-alkyl steht, ausgewählt ist oder (R¹)_m für C_1-3-Alkylendioxy steht, und worin benachbarte Kohlenstoffatome in jeder C_2-6-Alkylenkette in einem Substituenten R¹ gegebenenfalls durch Einschub einer aus O, S, SO, SO₂, N(R⁶), CO, CH(OR⁶), CON(R⁶), N(R⁶)CO, SO₂N(R⁶), N(R⁶)SO₂, CH=CH und C≡C ausgewählten Gruppe in die Kette getrennt sind, wobei R⁶ für H oder C_1-6-Alkyl steht, und worin jede CH₂=CH- oder HC≡C-Gruppe in einem Substituenten R¹ gegebenenfalls an der endständigen CH₂=- oder HC≡-Position einen unter Halogen, Carboxy, Carbamoyl, C_1-6-Alkoxycarbonyl, N-C_1-6-Alkylcarbamoyl, N,N-Di(C_1-6-alkyl)carbamoyl, Amino-C_1-6-alkyl, C_1-6-Alkylamino-C_1-6-alkyl und Di(C_1-6-alkyl)amino-C_1-6-alkyl oder einer Gruppe der Formel: Q⁴-X⁴- worin X⁴ für eine direkte Bindung steht oder unter CO und N(R⁷)CO, worin R⁷ für Wasserstoff oder C_1-6-Alkyl steht, ausgewählt ist und Q⁴ für Heterocyclyl oder Heterocyclyl-C_1-6-alkyl steht, ausgewählten Substituenten trägt, und worin jede CH₂- oder CH₃-Gruppe in einem Substituenten R¹ außer einer CH₂-Gruppe in einem Heterocyclylring an jeder CH₂- oder CH₃-Gruppe gegebenenfalls einen oder mehrere Halogen- oder C_1-6-Alkylsubstituenten oder einen unter Hydroxy, Cyano, Amino, Carboxy, Carbamoyl, Sulfamoyl, C_1-6- Alkoxy, C_1-6-Alkylthio, C_1-6-Alkylsulfinyl, C_1-6-Alkylsulfonyl, C_1-6-Alkylamino, Di(C_1-6-alkyl)amino, C_1-6-Alkoxycarbonyl, N-C_1-6-Alkylcarbamoyl, N,N-Di(C_1-6-alkyl)carbamoyl, C_2-6-Alkanoyl, C_2-6-Alkanoyloxy, C_2-6-Alkanoylamino, N-C_1-6-Alkyl-C_2-6-alkanoylamino, N-C_1-6-Alkylsulfamoyl, N,N-Di(C_1-6-alkyl) sulfamoyl, C_1-6-Alkansulfonylamino und N-C_1-6-Alkyl-C_1-6-alkansulfonylamino oder einer Gruppe der Formel: -X⁵-Q⁵ worin X⁵ für eine direkte Bindung steht oder unter O, S, SO, SO₂, N(R⁸), CO, CH(OR⁸), CON(R⁸), N(R⁸)CO, SO₂N(R⁸), N(R⁸)SO₂, C(R⁸)₂O, C(R⁸)₂S und C(R⁸)₂N(R⁸) ausgewählt ist, wobei R⁸ für Wasserstoff oder C_1-6-Alkyl steht, und Q⁵ für C_3-7-Cycloalkyl, C_3-7-Cycloalkyl-C_1-6-alkyl, C_3-7-Cycloalkenyl, C_3-7-Cycloalkenyl-C_1-6-alkyl, Heterocyclyl oder Heterocyclyl-C_1-6-alkyl steht, ausgewählten Substituenten trägt, und worin jede Heterocyclylgruppe in einem Substituenten an R¹ gegebenenfalls 1, 2 oder 3 Substituenten trägt, die gleich oder verschieden sein können und unter Halogen, Trifluormethyl, Cyano, Nitro, Hydroxy, Amino, Carboxy, Carbamoyl, Formyl, Mercapto, C_1-6-Alkyl, C_2-8-Alkenyl, C_2-8-Alkinyl, C_1-6-Alkoxy, C_2-6-Alkenyloxy, C_2-6-Alkinyloxy, C_1-6-Alkylthio, C_1-6-Alkylsulfinyl, C_1-6-Alkylsulfonyl, C_1-6-Alkylamino, Di(C_1-6-alkyl)amino, C_1-6-Alkoxycarbonyl, N-C_1-6-Alkylcarbamoyl, N,N-Di(C_1-6-alkyl)carbamoyl, C_2-6-Alkanoyl, C_2-6-Alkanoyloxy, C_2-6-Alkanoylamino, N-C_1-6-Alkyl-C_2-6-alkanoylamino, N-C_1-6-Alkylsulfamoyl, N,N-Di(C_1-6-alkyl)sulfamoyl, C_1-6-Alkansulfonylamino und N-C_1-6-Alkyl-C_1-6-alkansulfonylamino oder einer Gruppe der Formel: -X⁶-R⁹ worin X⁶ für eine direkte Bindung steht oder unter O, N(R¹⁰) und C(O) ausgewählt ist, wobei R¹⁰ für Wasserstoff oder C_1-6-Alkyl steht, und R⁹ für Halogen-C_1-6-alkyl, Hydroxy-C_1-6-alkyl, Carboxy-C_1-6- alkyl, C_1-6-Alkoxy-C_1-6-alkyl, Cyano-C_1-6-alkyl, Amino-C_1-6-alkyl, C_1-6-Alkylamino-C_1-6-alkyl, Di(C_1-6-alkyl)amino-C_1-6-alkyl, C_2-6-Alkanoylamino-C_1-6-alkyl, C_1-6-Alkoxycarbonylamino-C_1-6-alkyl, Carbamoyl-C_1-6-alkyl, N-C_1-6-Alkylcarbamoyl-C_1-6-alkyl, N,N-Di(C_1-6-alkyl)carbamoyl-C_1-6-alkyl, C_2-6-Alkanoyl-C_1-6-alkyl oder C_1-6-Alkoxycarbonyl-C_1-6-alkyl steht, ausgewählt sind, und worin jede Heterocyclylgruppe in einem Substituenten an R¹ gegebenenfalls 1 oder 2 Oxo- oder Thioxosubstituenten trägt; Y unter Halogen, Cyano, Trifluormethyl, C_1-6-Alkyl, C_2-6-Alkenyl, C_2-6-Alkinyl und C_1-6-Alkoxy ausgewählt ist; R² jeweils gleich oder verschieden sein kann und unter unter Halogen, Cyano, Nitro, Hydroxy, Amino, Carboxy, Carbamoyl, Sulfamoyl, Trifluormethyl, C_1-6-Alkyl, C_2-8-Alkenyl, C_2-8-Alkinyl, C_1-6-Alkoxy, C_2-6-Alkenyloxy, C_2-6-Alkinyloxy, C_1-6-Alkylthio, C_1-6-Alkylsulfinyl, C_1-6-Alkylsulfonyl, C_1-6-Alkylamino, Di(C_1-6-alkyl)amino, C_1-6-Alkoxycarbonyl, N-C_1-6-Alkylcarbamoyl, N,N-Di(C_1-6-alkyl)carbamoyl, N-C_1-6-Alkylsulfamoyl und N,N-Di(C_1-6-alkyl) sulfamoyl ausgewählt ist; und a für 0, 1, 2, 3 oder 4 steht; oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
Chinazolinderivat der Formel I nach Anspruch 1 oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, worin X¹, Q¹, R¹, R², a, m und Y jeweils die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen; und Z unter Halogen-C_1-4-alkyl, Hydroxy-C_1-4-alkyl, C_1-4-Alkoxy-C_1-4-alkyl, Amino-C_1-4-alkyl, C_1-4-Alkylamino-C_1-4-alkyl und Di(C_1-4-alkylamino)-C_1-4-alkyl ausgewählt ist; oder Z für Q² steht, wobei Q² für Heterocyclyl oder Heterocyclyl-C_1-4-alkyl steht, und worin das Heterocyclyl in Q² mindestens 1 Stickstoffheteroatom und gegebenenfalls 1 oder 2 weitere unter Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel ausgewählte Heteroatome enthält, und worin jede CH₂- oder CH₃-Gruppe in einer Gruppe Z außer einer CH₂-Gruppe in einem Heterocyclylring an jeder CH₂- oder CH₃-Gruppe gegebenenfalls einen oder mehrere Halogen- oder C_1-6-Alkylsubstituenten oder einen unter Hydroxy, Cyano, Amino, Carboxy, Carbamoyl, Formyl, Mercapto, Sulfamoyl, C_2-6-Alkenyl, C_2-6-Alkinyl, C_1-6-Alkoxy, C_1-6-Alkylthio, C_1-6-Alkylsulfinyl, C_1-6-Alkylsulfonyl, C_1-6-Alkylamino, Di(C_1-6-alkyl)amino, C_1-6-Alkoxycarbonyl, N-C_1-6-Alkylcarbamoyl, N,N-Di(C_1-6-alkyl)carbamoyl, C_2-6-Alkanoyl, C_2-6-Alkanoyloxy, C_2-6-Alkanoylamino, N-C_1-6-Alkyl-C_2-6-alkanoylamino, N-C_1-6-Alkylsulfamoyl, N,N-Di(C_1-6-alkyl) sulfamoyl, C_1-6-Alkansulfonylamino und N-C_1-6-Alkyl-C_1-6-alkansulfonylamino ausgewählten Substituenten trägt, und worin jede Heterocyclylgruppe in Q¹ oder Z gegebenenfalls einen oder mehrere (beispielsweise 1, 2 oder 3) Substituenten trägt, die gleich oder verschieden sein können und unter Halogen, Trifluormethyl, Cyano, Nitro, Hydroxy, Amino, Carboxy, Carbamoyl, Sulfamoyl, Formyl, Mercapto, C_1-6-Alkyl, C_2-6-Alkinyl, C_2-6-Alkinyl, C_1-6-Alkoxy, C_2-6-Alkenyloxy, C_2-6-Alkinyloxy, C_1-6-Alkylthio, C_1-6-Alkylsulfinyl, C_1-6-Alkylsulfonyl, C_1-6-Alkylamino, Di(C_1-6-alkyl)amino, C_1-6-Alkoxycarbonyl, N-C_1-6-Alkylcarbamoyl, N,N-Di(C_1-6-alkyl)carbamoyl, C_2-6-Alkanoyl, C_2-6-Alkanoyloxy, C_2-6-Alkanoylamino, N-C_1-6-Alkyl-C_2-6-alkanoylamino, N-C_1-6-Alkylsulfamoyl, N,N-Di(C_1-6-alkyl)sulfamoyl, C_1-6-Alkansulfonylamino und N-C_1-6-Alkyl-C_1-6-alkansulfonylamino oder einer Gruppe der Formel: -X²-R⁴ worin X² für eine direkte Bindung steht oder unter O, CO und N(R⁵), worin R⁵ Wasserstoff oder C_1-6-Alkyl bedeutet, ausgewählt ist, und R⁴ für Halogen-C_1-6-alkyl, Hydroxy-C_1-6-alkyl, Carboxy-C_1-6-alkyl, C_1-6-Alkoxy-C_1-6-alkyl, Cyano-C_1-6-alkyl, Amino-C_1-6- alkyl, N-C_1-6-Alkylamino-C_1-6-alkyl, N,N-Di(C_1-6-alkyl)amino-C_1-6-alkyl, C_2-6-Alkanoylamino-C_1-6-alkyl, C_1-6-Alkoxycarbonylamino-C_1-6-alkyl, Carbamoyl-C_1-6-alkyl, N-C_1-6-Alkylcarbamoyl-C_1-6-alkyl, N,N-Di(C_1-6-alkyl)carbamoyl-C_1-6-alkyl, C_2-6-Alkanoyl-C_1-6-alkyl, C_2-6-Alkanoyloxy-C_1-6-alkyl und C_1-6-Alkoxycarbonyl-C_1-6-alkyl steht, ausgewählt sind, und worin jede Heterocyclylgruppe in Q¹ oder Z gegebenenfalls 1 oder 2 Oxo- oder Thioxosubstituenten trägt.
Chinazolinderivat der Formel I nach Anspruch 1 oder 2 oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, worin Q¹ für Pyrrolidin-2-yl steht, welches in der 1-Position durch die Gruppe der Formel ZC(O) substituiert ist.
Chinazolinderivat der Formel I nach einem der vorhergehenden Ansprüche oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, worin Z unter Hydroxy-C_1-2-alkyl, C_1-4-Alkoxy-C_1-2-alkyl, Amino-C_1-2-alkyl, C_1-4-Alkylamino-C_1-2-alkyl und Di(C_1-4-alkylamino)-C_1-2-alkyl ausgewählt ist; oder Z für Q² steht, wobei Q² für Heterocyclyl oder Heterocyclyl-C_1-2-alkyl steht, und worin das Heterocyclyl in Q² für eine vollständig gesättigte 4-, 5-, 6- oder 7-gliedrige heterocyclische Gruppe steht, die mindestens 1 Stickstoffheteroatom und gegebenenfalls 1 oder 2 weitere unter Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel ausgewählte Heteroatome enthält, und worin Q² über einen Ringstickstoff an die C_1-2-Alkyl- oder C(O)-Gruppe gebunden ist, und worin jede CH₂- oder CH₃-Gruppe in einer Gruppe Z außer einer CH₂-Gruppe in einem Heterocyclylring an jeder CH₂- oder CH₃-Gruppe gegebenenfalls einen oder mehrere C_1-4-Alkylsubstituenten oder einen unter Cyano, Carbamoyl, Formyl, C_2-6-Alkenyl, C_2-6- Alkinyl, N-C_1-6-Alkylcarbamoyl, N,N-Di(C_1-6-alkyl)carbamoyl und C_2-6-Alkanoyl ausgewählten Substituenten trägt, und worin jedes CH₂, das an 2 Kohlenstoffatome gebunden ist, oder eine CH₃-Gruppe, die an ein Kohlenstoffatom in einer Gruppe Z gebunden ist, außer einer CH₂-Gruppe in einem Heterocyclylring gegebenenfalls einen oder mehrere Halogensubstituenten oder einen unter Hydroxy, Amino, Mercapto, C_1-6-Alkoxy, C_1-6-Alkylthio, C_1-6-Alkylsulfinyl, C_1-6-Alkylsulfonyl, C_1-6-Alkylamino, Di(C_1-6-alkyl)amino, C_2-6-Alkanoyloxy, C_2-6-Alkanoylamino und N-C_1-6-Alkyl-C_2-6-alkanoylamino ausgewählten Substituenten substituiert ist, und worin jede Heterocyclylgruppe in Z gegebenenfalls einen oder mehrere (beispielsweise 1, 2 oder 3) Substituenten trägt, die gleich oder verschieden sein können und unter Halogen, Trifluormethyl, Cyano, Nitro, Hydroxy, Amino, Carbamoyl, Formyl, C_1-6-Alkyl, C_2-6-Alkenyl, C_2-6-Alkinyl, C_1-6-Alkoxy, C_1-6-Alkylsulfonyl, C_1-6-Alkylamino, Di(C_1-6-alkyl)amino, C_1-6-Alkoxycarbonyl, N-C_1-6-Alkylcarbamoyl, N,N-Di(C_1-6-alkyl)carbamoyl, C_2-6-Alkanoyl, N-C_1-6-Alkylsulfamoyl und N,N-Di(C_1-6-alkyl)sulfamoyl oder einer Gruppe der Formel: -X²-R⁴ worin X² für eine direkte Bindung steht oder unter O, CO und N(R⁵), worin R⁵ Wasserstoff oder C_1-4-Alkyl bedeutet, ausgewählt ist, und R⁴ für Halogen-C_1-6-alkyl, Hydroxy-C_1-6-alkyl, C_1-6-Alkoxy-C_1-6-alkyl, Cyano-C_1-6-alkyl, Amino-C_1-6-alkyl, N-C_1-6-Alkylamino-C_1-6-alkyl, N,N-Di(C_1-6-alkyl)amino-C_1-6-alkyl, Carbamoyl-C_1-6-alkyl, N-C_1-6-Alkylcarbamoyl-C_1-6-alkyl und N,N-Di(C_1-6-alkyl)carbamoyl-C_1-6-alkyl steht, ausgewählt sind, und worin jede Heterocyclylgruppe in Z gegebenenfalls 1 oder 2 Oxosubstituenten trägt.
Chinazolinderivat der Formel I nach einem der Ansprüche 1 bis 3 oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, worin Z unter C_1-2-Alkyl, Hydroxy-C_1-2-alkyl, Amino-C_1-2-alkyl, C_1-4-Alkylamino-C_1-2-alkyl und Di(C_1-4-alkylamino)-C_1-2-alkyl ausgewählt ist; oder Z für Q² steht, wobei Q² für Heterocyclyl-C_1-2-alkyl steht, und worin das Heterocyclyl in Q² unter Pyrrolidin-1-yl, Piperidino und Piperazin-1-yl ausgewählt ist, und worin Q² über einen Ringstickstoff an die C_1-2-Alkylgruppe gebunden ist, und worin jede Heterocyclylgruppe in Z gegebenenfalls einen oder mehrere (beispielsweise 1, 2 oder 3) Substituenten trägt, die gleich oder verschieden sein können und unter Fluor, Chlor, Hydroxy, C_1-3-Alkyl, C_1-3-Alkoxy oder einer Gruppe der Formel: -X²-R⁴ worin X² für eine direkte Bindung oder O steht und R⁴ für Halogen-C_1-3-alkyl, Hydroxy-C_1-3-alkyl oder C_1-3-Alkoxy-C_1-3-alkyl steht, ausgewählt sind, und worin jede Heterocyclylgruppe in Z gegebenenfalls einen Oxosubstituenten trägt.
Chinazolinderivat der Formel I nach Anspruch 1 oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, worin Q¹-X¹ unter (2R)-Pyrrolidin-2-ylmethyl und (2S)-Pyrrolidin-2-ylmethyl ausgewählt ist, und worin die Gruppe der Formel ZC(O) an die 1-Position der Pyrrolidin-2-ylgruppe gebunden ist, Z unter Methyl, Hydroxymethyl, Aminomethyl, C_1-2-Alkylaminomethyl, Di(C_1-2-alkyl)aminomethyl und Pyrrolidin-1-ylmethyl ausgewählt ist, und worin jede Heterocyclylgruppe in Z oder Q¹ gegebenenfalls einen oder mehrere (beispielsweise 1, 2 oder 3) Substituenten trägt, die gleich oder verschieden sein können und unter Hydroxy, C_1-3-Alkyl und C_1-3-Alkoxy ausgewählt sind, und worin jede Heterocyclylgruppe in Z einen Oxosubstituenten trägt.
Chinazolinderivat der Formel I nach einem der vorhergehenden Ansprüche oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, worin m für 1 steht und R¹ sich in der 7-Position befindet.
Chinazolinderivat der Formel I nach Anspruch 7 oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, worin R¹ unter C_1-4-Alkoxy, Hydroxy-C_1-4-alkoxy und C_1-4-Alkoxy-C_1-4-alkoxy ausgewählt ist.
Chinazolinderivat der Formel I nach einem der vorhergehenden Ansprüche oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, worin das Anilin an der 4-Position in dem Chinazolinring in Formel I unter 3-Chlor-4-fluoranilino, 3-Chlor-2-fluoranilino, 2-Fluor-5-chloranilino, 3-Bromanilino, 3-Methylanilino und 3-Ethinylanilino ausgewählt ist.
Chinazolinderivat der Formel I nach Anspruch 1 oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, worin: m für 1 steht und R¹ in der 7-Position steht und unter C_1-4-Alkoxy, Hydroxy-C_1-4-alkoxy, Methoxy-C_1-4-alkoxy und Ethoxy-C_1-4-alkoxy ausgewählt ist; Q¹-X¹ für Pyrrolidin-2-ylmethyl steht, und worin Q1 gegebenenfalls einen oder mehrere Substituenten trägt, die gleich oder verschieden sein können und unter Hydroxy und C_1-3-Alkoxy ausgewählt sind, und worin Q¹ gegebenenfalls einen Oxosubstituenten trägt, und worin die Gruppe der Formel ZC(O) an die 1-Position in Q¹ gebunden ist; Z unter Hydroxymethyl, Aminomethyl, Methylaminomethyl, Dimethylaminomethyl und Pyrrolidin-1-yl-methyl ausgewählt ist, und worin jede Heterocyclylgruppe in Z gegebenenfalls 1 oder 2 Substituenten trägt, die gleich oder verschieden sein können und unter Hydroxy, Amino, Methyl, Ethyl, Methoxy, Methylamino und Dimethylamino ausgewählt sind; Y für Halogen steht; R² jeweils gleich oder verschieden sein kann und unter Halogen ausgewählt ist; und a für 0, 1 oder 2 steht; oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
Chinazolinderivat der Formel I nach Anspruch 1 der Formel Ia:
worin: m für 0 steht oder m für 1 steht und R^1a unter C_1-4-Alkoxy, Hydroxy-C_1-4-alkoxy und C_1-4-Alkoxy-C_1-4-alkoxy ausgewählt ist; R¹¹ unter Wasserstoff, Hydroxy, C_1-4-Alkyl, C_1-4-Alkoxy, Hydroxy-C_1-4-alkyl, C_1-4-Alkoxy-C_1-4-alkyl, Hydroxy-C_1-4-alkoxy und C_1-4-Alkoxy-C_1-4-alkoxy ausgewählt ist; Z¹ unter C_1-2-Alkyl, Hydroxy-C_1-2-alkyl, C_1-2-Alkoxy-C_1-2-alkyl, Amino-C_1-2-alkyl, C_1-4-Alkylamino-C_1-2-alkyl und Di(C_1-4-alkyl)amino-C_1-2-alkyl ausgewählt ist, oder Z¹ für Q² steht, wobei Q² für Pyrrolidin-C_1-2-alkyl steht, und worin jede Pyrrolidinylgruppe in Z¹ gegebenenfalls einen oder mehrere Substituenten trägt, die gleich oder verschieden sein können und unter Fluor, Chlor, Hydroxy, C_1-3-Alkyl, C_1-3-Alkoxy oder einer Gruppe der Formel: -X²-R⁴ worin X² für eine direkte Bindung oder O steht und R⁴ für Halogen-C_1-3-alkyl, Hydroxy-C_1-3-alkyl oder C_1-3-Alkoxy-C_1-3-alkyl steht, ausgewählt sind, und worin jede Pyrrolidinylgruppe in Z gegebenenfalls einen Oxosubstituenten trägt; Y¹ unter Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Methyl, Ethyl, Isopropyl, Methoxy, Ethoxy, Vinyl, Allyl, Ethinyl, 1-Propinyl und 2-Propinyl ausgewählt ist; R^2a jeweils gleich oder verschieden sein kann und unter Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Hydroxy, Trifluormethyl, C_1-4-Alkyl, C_2-4-Alkinyl und C_1-4-Alkoxy ausgewählt ist; und a für 0, 1 oder 2 steht; oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
Chinazolinderivat der Formel Ia nach Anspruch 11 oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, worin: m für 1 steht und R^1a unter Methoxy, Ethoxy, 2-Hydroxyethoxy, 2-Methoxyethoxy und 2-Ethoxyethoxy ausgewählt ist; R¹¹ unter Wasserstoff, Hydroxy oder Methoxy ausgewählt ist; Z¹ unter Methyl, Hydroxymethyl, Aminomethyl, Methylaminomethyl, Dimethylaminomethyl und Pyrrolidin-1-ylmethyl ausgewählt ist; Y¹ unter Fluor, Chlor, Brom und Ethinyl ausgewählt ist; R^2a unter Fluor, Chlor und Brom ausgewählt ist und a für 0 oder 1 steht.
Chinazolinderivat der Formel Ia nach Anspruch 1, ausgewählt unter: 2-{(2R)-2-[({4-[3-Chlor-4-fluoranilino]-7-methoxychinazolin-5-yl}oxy)methyl]pyrrolidin-1-yl}-2-oxo-ethanol; N-(3-Chlor-4-fluorphenyl)-5-({(2R)-1-[(dimethylamino)acetyl]pyrrolidin-2-yl}methoxy)-7-methoxychinazolin-4-amin; N-(3-Chlor-4-fluorphenyl)-7-methoxy-5-{[(2S)-1-(pyrrolidin-1-ylacetyl)pyrrolidin-2-yl]methoxy}chinazolin-4-amin; (3S,5S)-5-[({4-[3-Chlor-4-fluoranilino]-7-methoxychinazolin-5-yl}oxy)methyl]-1-(N,N-dimethylglycyl)pyrrolidin-3-ol; (3S,5R)-5-[({4-[3-Chlor-4-fluoranilino]-7-methoxychinazolin-5-yl}oxy)methyl]-1-glykoloylpyrrolidin-3-ol; (3R,5R)-5-[({4-[3-Chlor-4-fluoranilino]-7-methoxychinazolin-5-yl}oxy)methyl]-1-glykoloylpyrrolidin-3-ol; (3R,5R)-5-[({4-[3-Chlor-4-fluoranilino]-7-methoxychinazolin-5-yl}oxy)methyl]-1-(N,N-dimethylglycyl)pyrrolidin-3-ol; (3S,5R)-1-Acetyl-5-[({4-[3-chlor-4-fluoranilino]-7-methoxychinazolin-5-yl}oxy)methyl]pyrrolidin-3-ol; 2-{(2R)-2-[({4-[3-Chlor-4-fluoranilino]-7-(2-hydroxyethoxy)chinazolin-5-yl}oxy)methyl]pyrrolidin-1-yl}-2-oxoethanol; 2-{(2R)-2-[({4-[3-Chlor-4-fluoranilino]-7-(2-ethoxyethoxy)chinazolin-5-yl}oxy)methyl]pyrrolidin-1-yl}-2-oxoethanol; 2-{(2R)-2-[({4-[3-Chlor-4-fluoranilino]-7-ethoxychinazolin-5-yl}oxy)methyl]pyrrolidin-1-yl}-2-oxo-ethanol und N-(3-Chlor-4-fluorphenyl)-7-methoxy-5-{((2R)-1-(methoxyacetyl)pyrrolidin-2-yl]methoxy}chinazolin-4-amin; oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
Verfahren zur Herstellung eines Chinazolinderivats der Formel I oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon nach Anspruch 1, bei dem man: Verfahren (a): ein Chinazolin der Formel II:
worin R¹, R², X¹, Y, Q¹, a und m eine der in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen, wobei jedoch jede funktionelle Gruppe gegebenenfalls geschützt ist, mit einer Carbonsäure der Formel Z-COOH oder einem reaktiven Derivat davon, worin Z eine der in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzt, wobei jedoch jede funktionelle Gruppe gegebenenfalls geschützt ist, kuppelt, zweckmäßigerweise in Gegenwart einer geeigneten Base; oder Verfahren (b): zur Herstellung derjenigen Verbindungen der Formel I, worin Z unter Amino-C_1-4-alkyl, C_1-4-Alkylamino-C_1-4-alkyl, Di(C_1-4-alkyl)amino-C_1-4-alkyl ausgewählt ist, oder Z für Q² steht, wobei Q² für Heterocyclyl-C_1-4-alkyl steht, und worin das Heterocyclyl in Q² mindestens 1 Stickstoffheteroatom und gegebenenfalls 1 oder 2 weitere unter Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel ausgewählte Heteroatome enthält, und worin Q² über ein Ringstickstoffatom gebunden ist, ein Chinazolin der Formel III:
worin R¹, R², X¹, Y, Q¹, a und m eine der in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen, wobei jedoch jede funktionelle Gruppe gegebenenfalls geschützt ist, Z¹ für eine direkte Bindung oder C_1-4-Alkyl steht und L¹ für eine verdrängbare Gruppe steht, mit einem Amin oder einer Verbindung der Formel Q²H umsetzt; oder Verfahren (c): zur Herstellung derjenigen Verbindungen der Formel I, worin R¹ für eine Hydroxygruppe steht, ein Chinazolinderivat der Formel I, worin R¹ für C_1-6-Alkoxy steht, spaltet; oder Verfahren (d): zur Herstellung derjenigen Verbindungen der Formel I, worin m für 1 steht und R¹ für gegebenenfalls substituiertes C_1-6-Alkoxy, gegebenenfalls substituiertes C_2-6-Alkenyloxy, gegebenenfalls substituiertes C_2-6-Alkinyloxy oder eine Gruppe der Formel: Q³-X³- worin X³ für O steht und Q³ die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt, wobei jedoch jede funktionelle Gruppe gegebenenfalls geschützt ist, steht, ein Chinazolin der Formel IV:
worin R², X¹, Y, Q¹, Z und a eine der in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen, wobei jedoch jede funktionelle Gruppe gegebenenfalls geschützt ist, mit einer Verbindung der Formel R^1a-L¹ oder Q³-L¹, worin Q³ die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt, wobei jedoch jede funktionelle Gruppe gegebenenfalls geschützt ist, R^1a unter gegebenenfalls substituiertem C_1-6-Alkyl, gegebenenfalls substituiertem C_2-6-Alkenyl und gegebenenfalls substituiertem C_2-6-Alkinyl ausgewählt ist und L¹ für eine verdrängbare Gruppe steht, umsetzt, zweckmäßigerweise in Gegenwart einer geeigneten Base; oder Verfahren (e): zur Herstellung derjenigen Verbindungen der Formel I, worin m für 1 steht und R¹ für gegebenenfalls substituiertes C_1-6-Alkoxy, gegebenenfalls substituiertes C_2-6-Alkenyloxy, gegebenenfalls substituiertes C_2-6-Alkinyloxy oder eine Gruppe der Formel: Q³-X³- worin X³ für O steht und Q³ die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt, steht, ein Chinazolin der Formel IV gemäß obiger Definition mit einem Alkohol der Formel R^1aOH oder Q³OH, worin Q³ die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt, wobei jedoch jede funktionelle Gruppe gegebenenfalls geschützt ist, und R^1a die in Verfahren (d) angegebene Bedeutung besitzt, kuppelt; und danach gegebenenfalls: (i) ein Chinazolinderivat der Formel I in ein anderes Chinazolinderivat der Formel I umwandelt; (ii) jede vorhandene Schutzgruppe mit herkömmlichen Mitteln abspaltet; (iii) ein pharmazeutisch annehmbares Salz bildet.
Pharmazeutische Zusammensetzung, die ein Chinazolinderivat der Formel I oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon nach Anspruch 1 oder 2 zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsmittel oder Träger enthält.
Chinazolinderivat der Formel I oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon nach Anspruch 1 oder 2 zur Verwendung als Arzneimittel.
Verwendung eines Chinazolinderivats der Formel I oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon nach Anspruch 1 oder 2 bei der Herstellung eines Arzneimittels zur Verwendung bei der Behandlung einer Erkrankung oder eines medizinischen Zustands, die bzw. der alleine oder teilweise durch eine oder mehrere erbB-Rezeptor-Tyrosinkinasen vermittelt wird.
Verwendung eines Chinazolinderivats der Formel I oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon nach Anspruch 1 oder 2 bei der Herstellung eines Arzneimittels zur Verwendung bei der Prävention oder Behandlung derjenigen Tumore, die gegenüber der Inhibierung einer oder mehrerer der erbB-Rezeptor-Tyrosinkinasen, die an den zur Proliferation von Tumorzellen führenden Signaltransduktionsschritten beteiligt sind, empfindlich sind.
Verwendung eines Chinazolinderivats der Formel I oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon nach Anspruch 1 oder 2 bei der Herstellung eines Arzneimittels zur Bereitstellung einer selektiven EGFR-Tyrosinkinase-Hemmwirkung.
Verwendung eines Chinazolinderivats der Formel I oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon nach Anspruch 1 oder 2 bei der Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung einer Krebserkrankung.