TWI378094B - Substituted amide derivatives and methods of use - Google Patents

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TWI378094B
TWI378094B TW095114947A TW95114947A TWI378094B TW I378094 B TWI378094 B TW I378094B TW 095114947 A TW095114947 A TW 095114947A TW 95114947 A TW95114947 A TW 95114947A TW I378094 B TWI378094 B TW I378094B
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Shon Booker
Deborah Choquette
Amico Derin C D
Angelo Noel D
Celia Dominguez
Ingrid M Fellows
Julie Germain
Russell Graceffa
Jean-Christophe Harmange
Satoko Hirai
Daniel La
Matthew Lee
Long Bin Liu
Mark H Norman
Michele Potashman
Philip Roveto
Aaron C Siegmund
Ning Xi
Kevin Yang
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Description

1378094 (1) 九、發明說明 【發明所屬之技術領域】 本發明之領域有關於藥劑，且特別有關於治療癌症之 化合物，組成物，應用與方法。 本案主張2 005年4月27曰申請之美國臨時申請案號 6 0/67 5,8 05的優先權利益，該案以全部倂入本文參考。
【先前技術】 蛋白質激酶代表一大族於許多細胞過程的調節扮演中 心角色的蛋白質，保持對細胞功能的控制》此類激酶的部 分列表包括 abl，Akt，bcr-abl，Blk，Brk，Btk，c-kit， c-Met ， c-src， c-fms， CDK1 ， CDK2， CDK3 ， CDK4， CDK5，CDK6，CDK7，CDK8，CDK9，CDK10，cRafl， CSF1R，CSK，EGFR，ErbB2，ErbB3，ErbB4，Erk，Fak ，fes，FGFR1，FGFR2，FGFR3，FGFR4，FGFR5，Fgr， flt-1，Fps，Frk，Fyn，Hck，IGF-1R，INS-R，Jak，KDR ’ Lck ’ Lyn，MEK，p38，PDGFR，PIK，PKC，PYK2， ros，tie，tie2，TIUC，Yes與Zap70 »抑制此類激酶已成 爲重要的醫療目標。 已知某些疾病與失調的血管生成有關，例如，眼部血 管新生，如視網膜病變（包括糖尿病視網膜病變），與年齡 有關的斑形退化，牛皮癬，血管母細胞瘤，血管瘤，動脈 硬化，發炎疾病’如類風濕性或風濕性發炎疾病，特別是 關節炎（包括類風濕性關節炎），或其他慢性發炎失調症， (2) 1378094 如慢性氣喘，動脈粥狀硬化或移植後動脈粥狀硬化，子宮 內膜異位與贅瘤疾病，例如，所謂的實體腫瘤與液體腫瘤 (如白血病）。
於胚的發展與正常生長時以及許多病理性異常與疾病 中，在調節血管系統與其組件的生長與分化支網路中心發 現有血管新生因子（已知爲血管內皮生長因子"VEGF"，原 稱爲血管滲透因子"VPF")以及其細胞受體（見G. Breier等 人，Trends in Cell Biology > 6 : 4 5 4 - 4 5 6 ( 1 9 9 6))。 VEGF爲二聚且二硫鏈結之46_kDa糖蛋白質，且有關 於”血小板衍生生長因子"（PDGF);其由正常細胞系與腫瘤 細胞系製造；爲內皮細胞特異性分裂原（mitogen);於體內 系統（例如，兔子角膜）顯示血管新生因子活性；對內皮細 胞與單核細胞具有趨化性；且會於內皮細胞中誘發纖維蛋 白溶酶元活化子，其於微血管形成時與細胞外基質的蛋白 質分解降解有關。已知數種VEGF的異構型，均顯示相當 的生物活性，但是分泌彼等的細胞類型不同，且其肝素結 合容量不同。此外，VEGF家族亦有其他成員，如”胎盤生 長因子"（P1GF)與 VEGF-C。 V E G F 受體（V E G F R)爲透膜（t r a n s m e m b r a η 〇 u s)受體酪 胺酸激酶。其特徵爲具有七個似免疫球蛋白區的胞外區與 胞內酪胺酸激酶區。已知各種類型的VEGF受體，例如， VEGFR-1(亦稱爲 flt-1) - VEGFR-2(亦稱爲 KDR)與 VEGFR-3。 許多人類腫瘤，特別是神經膠瘤與癌，表現高量的 -8- (3) 1378094
VEGF與其受體。故有假說認爲腫瘤細胞釋出的VEGF會 以旁分泌的方式刺激微血管生長與腫瘤內皮細胞增生，並 透過改善血液供給的方式而加速腫瘤生長。增高的VEGF 表現可以解釋神經膠瘤患者發生腦水腫的情形。VEGF於 體內作爲腫瘤血管生成因子的直接證據顯示於VEGF表現 或VEGF活性被抑制的硏究中。其以抗VEGF抗體（具有顯 性抑制（dominant-negative)VEGFR-2突變，其抑制訊息傳 遞）與反義-VEGF RNA技術達成。所有的方法導致體內神 經膠瘤細胞系或其他腫瘤細胞系生長降低，這是因爲腫瘤 血管的生成被抑制了。 血管生成被認爲是長至直徑約l-2mm的腫瘤所絕對需 要的；在該大小之下時，氧與養分可藉擴散供應至腫瘤細 胞。所以每個腫瘤，無論源頭或成因，當達到特定大小後 其生長取決於血管生成。 血管生成抑制劑對抗腫瘤的活性有三個重要的主要機 制：1)抑制血管（特別是微血管）長入無血管腫瘤，使得腫瘤 因細胞死亡與增生的平衡而無淨生長；2)藉由沒有血流進 出腫瘤而預防腫瘤細胞遷移；3)抑制內皮細胞增生，所以 避免內皮細胞（通常爲血管的內襯）對周圍組織發生旁分泌 生長·刺激效應。見 R. Connell and J. Beebe，Exp. Opin. Th er . Patents，1 1 : 7 7 - 1 1 4 (2 0 0 1 ) o VEGF特殊處在於其爲有助於血管通透性增加與形成 水腫的已知惟一血管新生生長因子。的確，許多其他生長 因子表現或投服後所伴隨的血管高通透性與水腫現象似乎 -9- (4) 1378094 由VEGF生成所仲介。
發炎細胞介素刺激VEGF生成。缺氧導致VEGF於許 多組織中明顯的向上調節’所以有關梗塞’阻塞’絕血’ 貧血，或循環受損的情況典型地引起VEGF/VPF-仲介之回 應。血管高通透性’聯合水腫’改變的穿內皮細胞交換與 大分子噴溢（通常伴隨有血球滲出）可導致基質過度沉積’ 不正常的間質增生’纖維化等等。所以，VEGF-仲介之高 通透性可顯著增強具有這些病因特徵的失調症。因此’血 管生成調節劑業已成爲重要的治療劑。 肝細胞生長因子受體（“c-Met”）爲獨特的受體酪胺酸激 酶，於許多惡性腫瘤中會被過度表現。心Met典型地包括 ，以其天生型態’ 190-kDa雜二聚（二硫鏈結之50-kDa (X-鏈與145-kDa β-鏈）跨膜酪胺酸激酶蛋白質（Proc. Natl.
Acad. Sci. USA，84:63 79 -63 83 ( 1 98 7))。c-Met 主要於上 皮細胞中表現，刺激c-Met導致分散，血管生成，增生與 轉移。（見 Cytokine and Growth Factor Reviews，13:41-59 (2002)) ° c-Met的配子爲肝細胞生長因子（亦稱爲分散因子， HGF與SF)»HGF中胚層來源細胞分泌的爲雜二聚蛋白質 (Nature > 327:239-242 ( 1 987) ； J. Cell Biol. > 1 1 1:2097-2 1 08 ( 1 990))° HGF的許多生物活性透過與c-met(肝細胞生長因子-分散因子（HGF-SF))與c-Met受體的交互作用已被說明， Goldberg 與 Rosen 編，Birkhauser Verlag-Basel，67-79 (5) 1378094
( 1 993)。HGF/SF的生物功效部分與目標細胞有關。HGF 誘導上皮細胞一系列的生物活性，包括細胞分裂，剌激細 胞運動性與促進基質侵入（Biochem. Biophys. Res. Comm. > 122:1 450- 1459 (1 984) ； Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A.-8 8:4 1 5-4 1 9 (1 99 1 )) »其刺激癌細胞運動性與侵入性，該運 動性已知爲轉移時細胞遷移所需。HGF亦可作爲"分散因 子”，一種促進上皮與血管內皮細胞解離的活性（Nature， 327:239-242 (1 987) ； J. Cell Biol·，1 1 1 :2097-2 1 08 (1 990) ；EMBO J. > 1 0:2 867-2 8 78 ( 1 99 1 ) ； Proc. Natl. Acad. Sci. USA，90:64 9-653 (1993))。所以，HGF被認爲對腫瘤侵入 很重要（肝細胞生長因子-分散因子（HGF-SF)與C-Met受體 ，Goldberg 與 Rosen 編，Birkhauser Verlag-Basel，131- 1 65 ( 1 993)卜 HGF與c-Met於許多實體腫瘤中表現出不正常的高濃 度。HGF及/或c-Met的高濃度於肝，乳房，胰，肺，腎 ，膀胱，卵巢，腦，攝護腺，膽囊與骨髓腫瘤以及其他腫 瘤中發現。HGF/c-Met於轉移中的角色業已利用 HGF/c-Met轉形細胞系於小鼠中硏究（J. Mol. Med.，74:5 05 -5 1 3 (1996))。業已有人建議c-Met腫瘤基因的過度表現對衍生 自濾泡上皮的甲狀腺瘤之成因與進展扮演重要的角色 (Oncogene，7:25 49-2 5 5 3 ( 1 992))。HGF 爲形態誘導素 (m 〇 r p h o g e n) (D e v e 1 〇 p m e n t > 1 10:1271-1284 ( 1 990) ; Cell， 66:697-7 1 1 (1991 ))且爲有效的血管新生因子（J. Cell Biol. ，1 1 9:629-641 (1 992)) ° -11 - 1378094 ⑹ 近來有關抑制血管生成與壓制或逆轉腫瘤進展間的關 係之硏究顯示有效於治療癌症（Nature，390:404-407 ( 1 997))，特別是使用多種血管生成抑制劑（相較於單—抑 制劑的功效）。可藉HGF以及血管內皮生長因子（VEGF)與 鹼性纖維母細胞生長因子（bFGF)而刺激血管生成。
血管生成，即由現存脈管系統與動脈生成處長出新血 管的過程以及將小血管重新組成較大血管，二者均爲成人 組織中血管生長的生理重要方向。這些血管生長過程爲有 益過程（如組織修復，傷口復原，組織絕血復原以及月經
週期）所需。其亦爲病理性狀況的發展（如贅瘤生長，糖尿 病視網膜病變’類風濕性關節炎，牛皮癬，某些形式的斑 形退化，及某些發炎病）所需。這些文章中亦顯示抑制血 管生長於臨床前的動物模型中具有有益的功效。例如，藉 由阻斷血管內皮生長因子或其受體來抑制血管生成導致抑 制腫瘤生長與視網膜病變。另外，類風濕性關節炎中病理 性血管翳組織的發展涉及血管生成，故可能用血管生成抑 制劑而阻斷。 刺激血管生長的能力可能具有治療絕血誘導的病理（ 如心肌梗塞，冠狀動脈疾病，末梢血管疾病，與中風）的 用途。於缺血組織中新血管的萌發及/或小血管的擴張防 止缺血組織死亡且誘導組織修復。某些疾病已知與失調的 血管生成有關，例如，眼部新血管生成，如視網膜病變（ 包括糖尿病視網膜病變），與年齡有關的斑形退化，牛皮 癖，血管母細胞瘤，血管瘤，動脈硬化，發炎疾病，如類 -12 - (7) 1378094 風濕性或風濕性發炎疾病，特別是關節炎（包括類風濕性 關節炎），或其他慢性發炎失調症，如慢性氣喘，動脈的 或是移植後的動脈粥狀硬化，子宮內膜異位，與贅瘤疾病 ’例如’所謂的實體腫瘤與液體腫瘤（如白血病）。瘧疾與 相關病毒疾病的治療亦可由HGF與cMet仲介。
亦已於非致瘤的情況（如高血壓，心肌梗塞與類風濕 性關節炎）觀察到高濃度的HGF與c-Met。已觀察到肝衰 竭病人的HGF血漿濃度升高（Gohda等人，同上）以及實驗 誘導肝損害動物的HGF血漿濃度升高（Hepatol.，1 3:734- 750 ( 1 99 1 ))或實驗誘導肝損害動物的HGF血清濃度升高 (J. Biochem.’ 1 09:8- 1 3 (1 99 1 ))。已顯示 HGF 爲某些細胞 類型（包括黑色素細胞，腎小管細胞，角質細胞，某些內 皮細胞與上皮來源的細胞）的分裂原（Biochem. Biophys.
Res. Commun. ， 1 7 6:4 5 -5 1 ( 1 99 1 ) ； Biochem. Biophys.
Res. Commun.，1 74:8 3 1 -83 8 ( 1 9 9 1 ) ； Biochem.，3 0:9768 - 9780 ( 1 99 1 ) ； Proc. Natl. Acad. Sci. USA > 88:415-419 (1991))。已有假設認爲HGF與c-Met原腫瘤基因二者於 CNS損傷的小神經膠質細胞反應中佔有一席之地 (Oncogene ， 8:219-222 (1993)卜 轉移性SCC細胞過度表現c-Met且於體內增加腫瘤發 生與轉移[G. Gong 等人，Oncogene，23:6199-6208 (2004) ]。C-Met爲腫瘤細胞存活所需[N. Shinomiya等人， Cancer Research > 64:7962-7970 (2004)]。 一般的評論回顧 文章可參考 C_ Birchmeier 等人，Nature Reviews/ -13- (8) 1378094
Molecular Biology 4:9 1 5 -925 (2003)° 鑑於HGF及/或c-Met強化或促進此類疾病或病理性 狀況，若能實質地降低或抑制HGF及其受體的一或多個 生物效應當爲有用的。所以，降低HGF效應的化合物應 當是有用的化合物。本發明化合物先前未曾被揭示作爲血 管生成抑制劑，如治療癌症。
Kirin的曰本專利申請案JP11158149，1997年11月 28曰公開’描述經取代苯基化合物。Kirin的 WO 00/43366描述經取代苯基化合物。Kirin的WO 03/000660 描述經取代苯基化合物。經取代喹啉描述於U S 6 5 1 4 3，7 6 4 。W Ο 0 2 / 3 2 8 7 2 描述經取代喹啉。專利申請案 w Ο 0 0 / 4 7 2 1 2描述經取代喹哩啉衍生物。專利申請案w 〇 98/37079描述經取代N -雜環化合物。Kubo等人，Biorg. Med. Chem·’ 1 1:5 1 1 7-3 3 (2003 )描述苯氧基喹啉衍生物 。專利申請案W0 04/46133’ 2004年6月3日公開，描述 治療疼痛的胺基-雜環化合物。專利申請案WO 03/004472 ’ 2003年1月16日公開，描述吡哄-2_羧醯胺。 JP63145272, 1988 年 6 月 17 日公開，描述 4,5-二氫 _6_(4_ 經取代苯基）·3(2Η)_嗒畊酮。Kamel等人，Egyptian j. 〇f Pharm· Sci· ’ 38:61_69 (1997)描述4-經取代苯氧基喹啉。 專利申請案WO 04/18430，2004年3月4日公開，描述喹 啉衍生物。專利申請案WO 〇2/32872，2002年4月25日 公開’描述脲衍生物。專利申請案W0 04/37784，2004年 5月6日公開，描述經取代吡咯啶酮。專利申請案w〇 -14- (9) 1378094
00/50405 2000年8月31日公開，描 利申請案 WO 04/08323 5 ’ 2004 年 9 雜環基芳族化合物。 本發明化合物未曾被揭示作爲c 例如，治療癌症。 【發明內容】 一類用於治療癌症與血管生成的 義： 非鏡像異構物 R-X-W-Y-R1 其鏡像異構物 N-氧化物，其中 R爲 述喹啉-6-羧醯胺。專 月30日公開，描述氮 -M e t抑制劑而用於， 化合物係如式I所定 ’鹽，溶劑化物，與
T係選自苯基 Z係選自N或 ’ 5_6員雜芳基 CR7 ； 或5-6
Z 係選自
W 爲經取代 或未經 取代苯基， -15- 經取代 員雜環基； $ $ '經取代苯並嗎啉 (10) 1378094 基，經取代或未經取代6-員含氮雜芳基，·經取# 經取代C3_7環烷基，（：！-<；烷基與Cu炔基； X 係選自 〇，S，S( = 0)，S〇2，NR2 與 CR3R4 ; Y 係選自-NRaC( = 0)-(CR3R4)p-，-NRaC( = S)-(CR3R_4)p一 -NRa-(CR3R4)p- . -NRa-(CR3R4)pC(=0) > -NRa-(CR3R4)pC( = S)-，-NRaS( = 0)「，
-NRaS( = 0)t-(CR3R4)p- ’ -C( = 0)NRa-(CR3R4)p-，與 _ NRa-(CR3R4)p-S( = 0)t-，其中W爲苯並嗎啉基，γ可 再包含-C( = 0);
Ra係選自H，烷基，雜環基，芳基，芳烷基，雜環基烷基 ，環烷基，環烷基烷基，烯基與炔基；其中Ra爲任 意經取代； R1爲部分不飽和或飽和環，選自
〇
其中J爲N或CR4a ; J2 爲 〇 或 CR4aR4a ; Q爲1-5員飽和或部分'不飽和烷鏈’或2·5員飽和或 部分不飽和雜烷鏈； -16- (11)^/8094
R1任意與任意經取代苯基或任意經取代5-6員 合； -、中R1任意經—或多個獨立地選自下列的取f ，鹵素，羥基，R5aRaN-，R5aRaN-C; 1^(8 = 0)-(3,-6 烷基，NR5R5a-(C = 〇)-Cl-6 烷 取代烷基’烯基羥烷基’ Cu烷氧基-d-6 院基’ c,.6烷硫基-Cw烷基，-Ci6烷基· 〇R5，-Cw 烷基-Nr、（c = 0)_r5，_Ci 3烷違 c 1 -3烷基，胺烷基，經羥基取代胺烷基， 齒烷基，（雜環基）羥烷基，義C16烷基， ，任意經取代芳基-Ch院基，任意經取代 基-C1-6烧基，任意經取代C16_烷基任s C”環院基’任意經取代5-6員雜環基， :10員雜芳基，任意經取代C3.6環院基 芳烷基’任意經取代芳焓 -乃現基，與任意經取 基； R2係選自H，烷基，鹵院_ 方基，雜環基， 環基院基’環烷基，環 孩垸基院基，烯基， VUJ 甘 · 療碁， R3
與R4各獨立地選自Η，燒基 ’雜環基烷基，鹵烷基，環 經R6取代的烷基；或考r3 起形成任意經取代3-6員壞 爲不存在或係選自H，烧基 ，芳基，雜環 院基，環烷基 與R4與其所 t ，芳基，雜環 雜環基環稱 匕基取代：Η .· 6院基， 基’任意經 烷基’烯基 NRa-C( = 0). ；-C( = 〇). 經羥基取代 疊氮基烷基 5-6員雜環 h經取代 任意經取代 ’經取代雜 代C 6 - 1 Q芳 芳烷基，雜 炔基與Rs_ 基，芳烷基 院基，R6與 接碳原子一 基，芳烷基 -17- (12) 1378094 ’雜環基院基’環燒基，環院基院基，R6與經R6取 代烷基； R4a爲不存在或係選自H，鹵素，-〇R5-NRaR5，垸基，芳 基，雜環基’芳院基，雜環基烷基，環烷基，環烷基 烷基，R6與經R6取代烷基；
R5各次出現時獨立地選自Η，烷基，鹵烷基，羥烷基，烷 氧院基，院胺烷基’烷硫院基，芳烷基，雜環基烷基 ’環烷基烷基’芳基，雜環基，烯基，炔基與環烷基 尺53各次出現時獨立地選自Η，烷基，鹵烷基，芳院基胺 院基，雜環基院基，環院基院基，芳基，雜環基，烯 基，炔基與環烷基： 或當R5與Ra ’或R5a與Ra鍵結至同一氮原子時，Ra與 R5，或Ra與R5a可獨立地任意合倂形成雜環。 R6 係選自氰 ’ -OR2，-SR2，鹵素 ’ -so2r2，-C( = 0)R2，-S02NR2R5，-NR5C( = 0)0R2，-NR5C( = 〇)NR5R2，-nr5c(=o)r2，-co2r2’ -c( = o)nr2r5 與-NR2R5; R7係選自H，鹵素’氰基’ -C( = 0)NRaR5與烷基； R8爲一或多個各次出現時獨立地選自下列的取代基：Η， 氰基，羥基，鹵素，任意經取代雜環基， -C( = 0)NRaR5 » -OC( = 〇)NRaR5 > -NRaC( = 0)〇R5 , -NRaC(=〇)-R5 ’ R5RaN-〇2S- ’ R502S- ’ R5〇2SRaN-， R5RaN-，烷基，胺烷基，烷胺烷基，烷氧烷基，苯烷 基，雜環基烷基，烷氧基，鹵烷氧基’烷胺烷氧基， -18- (14) 1378094
環基，與烷氧基部分任意獨立地經一或多個各次出現 時獨立地選自下列的基團取代：鹵素，酮基，-NRaR5 ，-OR5a，-C02R5，-C( = 0)R5，（C^-Ce)烷胺基，-NH-N = NH，（CrCd 烷基，（C^-Ce)炔基，（C3-C6)環烷基， (Ci-Cd鹵烷基，二（Ci-CJ烷胺基，（C^-Ce)烷胺基-(C^-Ce)烷基，（C^Ce)羥烷胺基，（C^-Ce)烷胺基-d-C6)烷胺基，苯基，雜環基，雜芳基，-(CR3R4)P烷基-S( = 0)-烷基，與-(CR3R4)P 烷基-S(0)2-烷基。 本發明亦有關於化合物中 R係選自
R8獨立地選自 H，氰基，羥基，-C( = 0)NRaR5a5-6員雜環 基，-NRaC( = 0)-R5a，R5aRaN-02S-，R5a02SRaN-， R5aRaN-，Cm-烷基，胺基-Cm-烷基，Cu-烷胺基- -20- (17) 1378094 一具體例。 本發明亦有關於化合物中 W爲經取代或未經取代苯基；連同上述或下述任一具體例 本發明亦有關於化合物中 W爲經取代或未經取代吡啶基；連同上述或下述任一具體 例。
本發明亦有關於化合物中 X爲0;連同上述或下述任一具體例。 本發明亦有關於化合物中 Y 係選自-NHC( = 0)-，-NHC( = 0)-(CH2)p- ' -NH-(CH2)p-, 與-NH-(CH2)pC( = 0)-;其中 P爲0或1;連同上述或下述任一具體例。 本發明亦有關於化合物中 Y爲-N H C ( = 0)-;連同上述或下述任一具體例。 本發明亦有關於化合物中 Ρ爲1;連同上述或下述任一具體例。 本發明亦有關於化合物中 R 1係選自 -23- (18) 1378094
Rb各次出現時獨立地選自Η，任意經取代芳烷基，任意經 取代5-6員雜環基-<^.3烷基，任意經取代Ci.6-烷基 ，任意經取代5-6員雜環基，任意經取代C6_1D芳基 ，任意經取代C6.1Q雜芳基，任意經取代C3.6環烷基 ，與 RaRhN-Cu 烷基； 以爲一或多個選自下列的取代基：H，甲基，異丙基，第 三丁基，溴，氟，羥基，R5aRaN-，RhRaN-Cu烷基 ，甲氧甲基，甲氧乙基，甲硫甲基，六氫吡啶-1_基甲 基，吡咯啶-1 -基甲基，任意經取代苯基，任意經取代 吡啶基，任意經取代噻吩基，與任意經取代苯甲基； 其中 Ra係選自 Η，甲基，乙基，異丙基，丁基，第 二丁基，異丁基，苯基，與苯甲基；其中R5a係選自 Η，甲基，乙基，異丙基，丁基，第二丁基，異丁基 -24 - (19) (19)
1378094 ，苯甲基，任意經取代5-6員雜環基 意經取代苯基，與任意經取代5-6員雜環基 基，氰基，-C( = 0)0R5a，-C( = 0)NR5aRa， 與任意經取代雜芳基；
Ra係選自Η，Cm-烷基，任意經取代5-6員雜環 經取代苯基，任意經取代苯基烷基， 代 5-6員雜環基-Cm-烷基，C3-6-環烷基， 基- Ci-6 -院基，C2-6-稀基與C2-6-块基； R5a係選自H，Cn-烷基，Cn-鹵烷基，苯基-C: 5-6員雜環基-Cu-烷基，C3-6-環烷基-C! RaC( = 0)-，任意經取代苯基，任意經取代5-6 ，C2.6-烯基，C2.6-炔基與C3-6-環烷基；或美 兩個相鄰Re取代基，兩個相鄰Rb取代基，或 Rb —起形成任意經取代稠合環；或其中 兩個Re取代基一起形成任意經取代螺環；連同 述任一具體例。 本發明亦有關於化合物中 Rb係選自Η，任意經取代苯甲基，C ! -3烷芳基， 芳基，甲基，乙基，異丙基，丁基，第二丁 基，甲氧甲基，-(Ci-6)烷基，2-羥2-甲基丁 基-2-甲丙基，2-羥丙基，1-(1-羥環丙基）甲 甲基，六氫吡啶-1-基甲基，吡咯啶-卜基甲 基，噻吩基，任意經取代苯基，1-萘基， C( = 0)0R5a，-C( = 0)NR5aRa，與-C( = 0)R5a; -垸基，任 ;C6-,〇 芳 -C( = 0)R5a 基，任意 任意經取 C3-6-環院 I - 6 -院基* -6 -院基， 員雜環基 (中 Re與相鄰 上述或下 C 1 . 3院雜 基，異丁 基，2 -羥 基，乙胺 基，吡啶 1氰基’- -25- (20) (20)^78094
Re舄一或多個選自下列的取代基： ’甲基，異丙基， 三丁基，溴，氟，羥基，R“RaxT ( 弟 K > R aRaN c 柃 ，甲氧甲基，甲氧乙基，甲硫甲 ^ ,·3烷基 卞基，八氮吡啶基 基，吡咯啶-1-基甲基，任意經取 疋基甲 吡啶基，任意經取代噻吩基，m 任思經取代 吩基與任意經取代0 其中RM系選自Η，甲基，乙 基， 異丙基，丁基，第 二丁基，異丁基，苯基，與苯甲 弟 〒基，其中R5a係選自 H，甲基’乙基，異丙基，丁基，第二丁基里丁基 ，苯甲基，任意經取代5_6員雜環基_c"_院基，任 意經取代苯基，與任意經取代5·6員雜環基；Cn。芳 基，氰 $，-C( = 〇)〇R5a，_c( = C))NR5aRa，_e( = Q)R5a 與任意經取代雜芳基； 其中V係選自H，甲基’乙基，基，丁基，第二丁 基’異丁基，苯基，與苯甲基；其+ R5a係選自H， 甲基，乙基，異丙基，丁基，第二丁基，異丁基，苯 甲基，任意經取代5_6員雜環基U基，任意經 取代苯基’與任意經取代5-6員雜環基；C⑷芳基， 氰基，-C ㈣）〇π、c( = 〇)NR5aRa，c( = 〇)R5a 與任 意經取代雜芳基；
Ra係選自Η，甲基，乙基， 異丙基，丁基，第二丁基，異 丁基，苯基，與苯甲基；其中 π係選自Η二甲基’乙基，異丙基，丁基，第二丁基， 甲基’任意經取代5·6員雜環基-C"-烷 壬意^取代本基’與任意經取代5_6貢雜環基； -26- (21)1378094 或其中 〜起形成任 代基一起形成 述任一具體例 兩個RC取代基’兩個Rb取代基，或Rc缚 意經取代稠合苯環；或其中兩個Rc 任意經取代3·6員螺環；連同上述或卞 本發明亦有關於化合物中 R1係選自
R各次出現時獨立地選自Η —' ·、々坑基’任意經 取：-貝雜環基〜院基，任意經取代U基 ，任意經取代5_6負雜環基，任意經 /-Γ ^ m Ttr, r, I、 L ό · 1 ο 方基 ，任意L取代雜芳基，任意經取代C環p基 ，與RaR、-c"院基； c3-6環院基
Re爲一或多個選自下列的取代基：H， 二τ 1 ^ 〒棊，異丙基，第 一丁基，溴，氟，羥基，R5aRaN· ，田综田楚 N-Ci.3 院基 甲氧甲基’甲氧乙基，甲硫甲 ^ ,ΠΠ ^ /、氮吡啶-卜基甲 基，吡咯哫-丨-基甲基，任意經取 叫控其，比& - 绝’任意經取代 任意經取代噻吩基，與任意經取代苯甲基； -27 - (22) 其中Ra係選自Η’甲基，7 一丁某田丁甘 # 基’異丙基， - 丁基’異丁基，本基，與 Η，甲其 7甘 由 干基’其中 R Η中基，乙基，異丙基， 』基，第二：丁某 ，本甲基，任意經取代I 『基 意經取代苯基，與任意經輕雜環严。1·2· 代 5-6員雜戸宜 基，氰基，-C( = 0)〇R5a， 、及基 'C( = 〇)NR5a 與任意經取代雜芳基；
lR
Ra係選自Η，Cl.6_烷基，任意經 取代5_6員雜環 經取代苯基，任意經取代苯 歸雑壞 · C 1 . 代5-6貝雜環基- CU6_院基， 垸基 基-Ci-6-烷基’ C2.6-烯基與c R5a係選自Η，C卜6-烷基，c C3-6_環烷基， 炔基； 鹵烷基，苯基-Cl 5·6員雜環基-Cl-6-焼基，h•環燒基d RaC( = 〇)-，任意經取代苯基，任意經取代5_6 • 6 * C2-6-稀基’ C2-6-块基與c 3·6_環院基；或其 兩個相鄰Re取代基’兩個相鄰Rb取代基，或 Rb —起形成任意經取代稠合環；或其中兩個 基一起形成任意經取代螺環；連同上述或下 體例。 丁基，第 5a係選自 ，異丁基 烷基，任 ;C 6 - 1 0 芳 C( = 0)R5a 基，任意 任意經取 C 3 -6 -環院 .6 -院基’ 6 -院基， 員雜環基 :中 與相鄰 RC取代 述任一具 本發明亦有關於化合物中 Rb係選自H’任意經取代苯甲基，Cu焼芳基， 芳基，甲基，乙基，異丙基，丁基，第二丁 基，甲氧甲基，-(C丨_6)烷基，2 -羥2 -甲基丁 基-2-甲丙基，2 -經丙基，l-(i_經環丙基）甲
Cu烷雜 基，異丁 基，2-羥 基，乙胺 -28- (23) χ378〇94 甲基’六氫吡啶-1-基甲基，吡吆^ ^ m 11唂啶-1-基甲基， 基，噻吩基，任意經取代苯甚 ％ 基，b萘* ’氰基， C( = 0)0R5a ’ -C( = 0)NR5aRa，與沁卜〇)R5a ; - 爲一或多個選自下列的取代基：M — ，甲基，異芮基， 三丁基，溴，氟，羥基，R5aR 第 N' > R5aRaN-C,柃 ，甲氧甲基’甲氧乙基，甲硫甲 '3冗基 甲棊，六氫吡啶·! > 基’吡咯啶-1-基甲基，任意經取 '基甲 Τζ本基， DJ± U定
R
吡啶基，任意經取代噻吩基， 其中RM系選自Η，甲基，乙基 飾 任_經取代 與任意經代 切代苯甲基： 第 R5a係選自 異丙甚 二丁基，異丁基，苯基，與苯 ，丁基 基’·其中 Η ’甲基’乙基’異丙基，丁甚 楚’第二-ρ ,苯甲基，任意經取代5-6負轴 〜基，異丁基 雜壞基-C / 意經取代苯基，與任意經取代 κ 2 -院基，任 ^ m ^ , '6真雜壤羊 基，氰基，.(2( = 0)0^53，鸯，C6-10 方 (=5〇)NRSaRa 5j
與任意經取代雜芳基； ’ -C (= 〇) R
Ra係選自Η ’甲基’乙基，異丙基丁 丁基，苯基，與苯甲基；其中 基第二丁基，異 R5M系選自Η，甲基，乙基，異丙基 異丁基，苯甲基，任意經取代 丁基，第二丁基， 基，任意經取代苯基’與任意輕取；·雜壤基-C,·2-烷 或其中兩個Re取代基，兩個 代員雜環基； 取代其
—起形成任意經取代稠合苯環 ，或R。與R 双，或发 兩個Re取代基一起形成任意經取代3 6 述或下述任〜具體例。 6員螺環；連同上 -29- (24) (24)1378094 本發明亦有關於下述化合物，其 R1選自
Rb各次出現時獨立地選自Η，任意經取代芳烷基，任意經 取代5-6員雜環基-(^.3烷基，任意經取代Cn-烷基 ，任意經取代5-6員雜環基，任意經取代C6.1Q芳基 ，任意經取代C6.1Q雜芳基，任意經取代C3_6環烷基 ，與WaN-Cu烷基；
Re爲一或多個選自下列的取代基：H，甲基，異丙基，第 -30- (25) (25)
1378094 三丁基，溴，氟，羥基，R5a
K Ν- , R5aRaN ，甲氧甲基，甲氧乙基，甲硫甲 _ 个基，/、氫吡 基，吡略啶-丨-基甲基，任意經取 11 比啶基，任意經取代噻吩基， 任 ^與任意經取代 其中Ra係選自Η，甲基，7甘 一 乙基，異丙基， 一丁基，異丁基’苯基，组苯
〃本甲基；其中R Η ’甲基，乙基，異丙基，丁贫 ，苯甲基’任意經取代5·6員雜環基 意經取代苯基，與任意經取代 ^ 員雜環基 基’氰基，-C( = 0)〇R5a， L(S〇)NR5aRa , 與任意經取代雜芳基；
Ra係選自Η ’ Ci·6·烷基’任意經取 _ π代5-6員雜環 經取代苯基’任意經取代苯 代5·6員雜環基-f :· “完基， C3·6·環烷基，
基-Ci-6-院基，C2.6-烯基與C 2·6·炔基； R係選自Η，Ci-6-烷基，燒 π S，苯基_ C】 5~6員雜環基-C丨·6-院基，c 3_6·環烷基-C,
Rac(=o)-，任意經取代苯基，任 比息經取代5-6 ，C2-6-烯基，C2-6-炔基與 項屍基；或姜 兩個相鄰Re取代基’兩個相鄰Rb " μ 基，或
Rb —起形成任意經取代稠合壤；命甘 ，现其中 兩個Re取代基一起形成任意經取代螺产 一 、孩，連同 述任一具體例。 本發明亦有關於化合物中 C | - 3院基 陡-1-基甲 意經取代 苯甲基； 丁基，第 5a係選自 ，異丁基 烷基，任 ;C 6 - 1 0 芳 -C( = 〇)R5a 基，任意 任意經取 C3.6-環烷 .6-院基， 6 ·院基’ 員雜環基 :中 Ele與相鄰 上述或下 -31 - (26) 丄j
Rb係選自Η，任意經取代茏 一 甲基’C丨.3烷芳基，c 户Μ 基基異丙基，丁基，第二丁基 基，甲氧甲基，-(C 〃、丁 院基，2-羥2-甲某丁其，1 t 基-2-甲丙基，2-羥芮 丁基2-羥 基’ 1-(1-羥環丙基 甲基，六氫吡啶-1-基田 乙肢 基，噻吩基，任意經 比啶 似代本基，1·萘甚，羞宜 C( = 〇)〇R-, .C( = 〇)NR5aRa 基氰基、
Rc佳寸々 八-C(=〇)R5a ; 爲-或多個選自下列 =丁某、自^ H甲基，異丙基，第 —丁基’漠，氣，趨基’ R5n % ，甲氧甲基，甲氧乙甚 R n-Cm烷基 基’耻略陡小基甲基， 基/、氫耻陡小基甲 吡啶基，任意經取代 ^代本基，任意經取代 任心取代噻吩基， 其中Ra係選自甲甚 似代本中基， 二丁基，異丁基，苯基二基，異丙基，丁基，第 H’甲基，乙基，离丙基，丁：基’其中R係選自 ’苯甲基’任意經取代5_6 β第-丁基’異丁基 意經取代苯基，與任意經取代7"環基_Ci.2·院基，任 基，氰基，-C( = 0)〇R5a，- 員雜環基：C6.10芳 與任意經取代雜芳_ C("〇)NR5aRa ' -c( = 〇)R5a
R 係選自甲基，乙基，異丙基 異丁基，苯甲 ]基’丁基，第二丁基， 基，任意經取代^ 基，任意經取代苯基，與 '6員雜環基-Cu-烷 或其中 麼、’莖取代5-6員雜環基： 兩個Μ取代基兩個Rb取代 ^ Re與Rb —起形成任 -32- (27) 1378094 意經取代稠合苯環；或其中 兩個Re取代基一起形成任意經取代3_6 述或下述任一具體例。 本發明亦有關於化合物中 R1係選自 員蟓 環 達间 上
Rb CX、Vi
Rb，山、 N Rc 、N Rc 與
Rc 任意輕 ^烷基 10芳基 壞烷基 '3烷基 +基甲 輕取代 @基： 基’第 係選自 其中 R各次出現時獨立地選自H，任意經取代芳 取代W員雜環基〜院基，任意經^基， ，任意經取代5-6員雜環基，任意經取 h ，任意經取代C6.1〇雜芳基，任意 C6- ，與 RaR5aN-Cl.3 烷基； R爲―或多個選自下列的取代基：Η，甲基，里 三丁基，溴，氟，羥基，R5aRaN— 两 ，甲氧甲基，甲氧乙甚田庐田甘 1 干氧乙基，甲硫甲基，六氫吡 基，耻略卩定]-基甲基，任意經取代苯基，任意 啦症基，任意經取代噻吩基，與任意經取代苯 其中Ra係選自H，甲基，乙基，胃㈣了 〜丁基，異丁基’苯基，與苯甲基；其中RSa 甲基乙基，異丙基，丁基，第二丁基， 本甲基，任思經取代5-6員雜環基_c丨·2·烷 -33- (28) 1378094 意經取代苯基，與任意經取代5-6員雜環基；C6.10芳 基，氰基，-C( = 0)0R5a，-C( = 0)NR5aRa，-C( = 0)R5a 與任意經取代雜芳基
Ra係選自Η，（^.6-烷基，任意經取代5-6員雜環基，任意 經取代苯基，任意經取代苯基-烷基，任意經取 代5-6員雜環基-Cm-烷基，C3_6-環烷基，C3.6-環烷 基-Cm-烷基，C2.6-烯基與C2.6-炔基；
R5a係選自H，Cm-烷基，Cm-鹵烷基，苯基-Cm-烷基， 5-6員雜環基-Cm-烷基，C3.6-環烷基-Cy烷基， RaC ( = 0)-，任意經取代苯基，任意經取代5-6員雜環基 ，C2.6-烯基，C2-6-炔基與C3.6-環烷基；或其中 兩個相鄰Re取代基，兩個相鄰Rb取代基，或Re與相鄰 Rb —起形成任意經取代稠合環：或其中兩個Re取代 基一起形成任意經取代螺環；連同上述或下述任一具 體例。 本發明亦有關於化合物中
Rb係選自η，任意經取代苯甲基，Cu烷芳基，Cu烷雜 芳基，甲基，乙基，異丙基，丁基，第二丁基，異丁 基，甲氧甲基，-(Cm)烷基，2-羥2-甲基丁基，2-羥 基-2-甲丙基，2-羥丙基，1-(1-羥環丙基）甲基，乙胺 甲基，六氫吡啶-1 -基甲基，吡咯啶-1 -基甲基，吡啶 基，噻吩基，任意經取代苯基，1-萘基，氰基，-C( = 0)0R5a，-C( = 0)NR5aRa，與-C( = 0)R5a;
Re爲一或多個選自下列的取代基：Η，甲基，異丙基，第 -34 - (29)1378094 三丁基，溴，氟，羥基，R5aRaN-，R5aR% p ^ _ ‘Cl」烷基
’甲氧甲S，甲氧乙基’甲硫甲基，六氡吡啶小基甲 基，吡《小基甲基’任意經取代苯基，任意經取代 口比D定基，任意經取代噻吩基，與任意經取代苯甲基 其中Ra係選自Η，甲基，乙基，異丙基，丁基，第 一丁基，異丁基，苯基，與苯甲基；其中R5a係選自 Η，甲基，乙基，異丙基，丁基，第二丁基，異丁基 ，本甲基，任意經取代5_6員雜環基-Ci2•烷基，任 意經取代苯基，與任意經取代5_6員雜環基；C6M芳 基氰基，-C( = 〇)〇R5a，-C( = 〇)NR5aRa，-C( = 0)R5a 與任意經取代雜芳基；
R 係選自H，甲基’乙基，異丙基，丁基，第二丁基 異丁基，本甲基，任意經取代5-6員雜環基 基’任意經取代苯基，與任意經取代5-6員雜環基 或其中兩個Re取代其 _ 取η基，兩個Rb取代基，或Re與f
—起形成任意經取代稲1 A & 狀八调口本環；或其中兩個R。取4 基一起形成任意經取什·i 代3_6員螺環；連同上述或下$ 任一具體例。 本發明亦有關於式11化合物
II -35- (31)1378094 Ο Η _
Rd，包括D1 D2，形成任意經取代之任意經苯稠合的4-7 員雜環部分，
R11係選自Η，鹵素，C丨-4-烷基，C丨-4-鹵烷基，C!-4-羥烷 基，-NH2，-OR12，烷氧基羰基，-C02H，-CONR3R5a ，（C丨-C3)烷胺基，二（C丨-C6)烷胺基，（C丨-C3)羥烷胺 基，（C丨-C3)烷胺基-((：丨-(：3)烷胺基，c丨.3-烷氧基-C丨·3-烷基，C丨_3·烷胺基-c丨—3_烷基，C丨-3-烷硫基-C丨-3-烷基 ，任意經取代苯基-C丨-3-烷基，5-6員雜環基-C丨-3-烷 基’ 環烷基-C丨·3·烷基，任意經取代苯基，任意 經取代5-6員雜環基，與（：3.6_環烷基；
Ra係選自Η ’烷基，雜環基’芳基，芳烷基，雜環基烷基 ’環烷基，環烷基烷基，烯基與炔基； R5a係選自Η，烷基，鹵烷基，芳烷基’雜環基烷基，環 院基院基，芳基’雜環基’烯基，炔基與環烷基；
R12係選自Η，鹵素，Cu-烷基與甲氧基；
Rl3係選自H,烷基，鹵烷基，任意經取代苯烷基，任意 經取代5 -1 0員雜環基烷基，環烷基烷基，任意經取 代本基或萘基，任思經取代5_1〇員雜環基與環烷基 本發明亦有關於下述化合物，其 R9與R1。獨立地選自Η，氰基，胺羰基，Ci 3_烷胺羰基， C!-3_烷胺基-C丨小烷氧基，5·6員雜環基_Ci 3_烷氧基 C4·6-環烷基-C丨·3·烷氧基，5_6員雜環基羥烷 -37- (33) (33)1378094
Za 爲 CH ;
Zb 爲 N ;
Zc 爲 CH ;
Zd爲CH ;及 R12爲H;連同上述或下述任一具體例。 本發明亦有關於化合物中 Za 爲 CH ;
Zc 爲 CH ;
Zd爲N ;及 R12爲H;連同上述或下述任一具體例。 本發明亦有關於化合物中 ,Rb
Rd 爲 Rc ;
Rb各次出現時獨立地選自Η，任意經取代芳烷基，任意經 取代5-6員雜環基-(^-3烷基，任意經取代C! _6-烷基 ，任意經取代5-6員雜環基，任意經取代C6.1Q芳基 ，任意經取代C6.1Q雜芳基，任意經取代C3_6環烷基 ，與 RaR^N-Cu 烷基；
Re爲一或多個選自下列的取代基：H，甲基，異丙基，第 三丁基，溴，氟，羥基，R5aRaN-，RhRaN-Cu烷基 .，甲氧甲基，甲氧乙基，甲硫甲基，六氫吡啶-1-基甲 基，吡咯啶-1 -基甲基，任意經取代苯基，任意經取代 -39 - (34) (34)
1378094 吡啶基，任意經取代噻吩基，與任意經取代 其中RM系選自Η，甲基，乙基，異丙基， 二丁基，異丁基，苯基，與苯甲基；其中R Η，甲基，乙基，異丙基，丁基，第二丁基 ，苯甲基，任意經取代5-6員雜環基-Ci-2-意經取代苯基，與任意經取代5-6員雜環基 基，氰基，-C( = 0)0R5a，-C( = 0)NR5aRa， 與任意經取代雜芳基；
Ra係選自Η，Cn-烷基，任意經取代5-6員雜環 經取代苯基，任意經取代苯基-Ch6-烷基， 代5-6員雜環基-Cu-烷基，C3-6-環烷基， 基-Ch-烷基，C2.6-烯基與C2.6-炔基；及 R5a係選自H，Ch6-烷基，（^.6-鹵烷基，苯基-C! 5-6員雜環基-Cm-烷基，C3-6-環烷基-Cu-意經取代苯基，任意經取代5 -6員雜環基， ，C2.6-炔基與C3-6-環烷基；或其中 兩個相鄰Re取代基，兩個相鄰Rb取代基，或 Rb —起形成任意經取代稠合苯環；或其中 兩個Re取代基一起形成任意經取代螺環； 連同上述或下述任一具體例。 本發明亦有關於化合物中 Rb係選自Η，任意經取代苯甲基，C ! .3烷芳基， 芳基，甲基，乙基，異丙基，丁基，第二丁 基，甲氧甲基，-(Cu)烷基，2-羥2-甲基丁 苯甲基； 丁基，第 5a係選自 ，異丁基 烷基，任 ：C 6 - 1 〇 芳 C( = 0)R5i 基，任意 任意經取 C3-6_環院 .6 -院基' 烷基，任 C 2 - 6 -稀基 Re與相鄰
Ci.3烷雜 基，異丁 基，2-羥 -40- (35) (35)
基-2·甲丙基’ 2-羥丙基，卜(1，環丙基)甲 甲基，六氫吡啶·b基甲基，吡咯啶基 基，噻吩基，任意經取代苯基 甲 1 _萘基， C( = 0)〇R5a，_C( = 〇)NR5aRa，與
Rc ' VV-0)R5a . 爲—或多個選自下列的取代基：H， ， 一 干基，蓮 二丁基，溴，氟，羥基，R5aRa 、 m ^ ' R aRaN. ，甲氧甲基，甲氧乙基，甲硫甲 4 氮吡 基，吡咯啶-1 -基甲基，任意經取代苯基 吡啶基，任意經取代噻吩基，與 任 、比思經取代 其中Ra係選自Η，甲基，乙基，異丙基，
二丁基’異丁基，苯基，與苯甲基；其中R Η，甲基’乙基’異丙基，丁基，第二丁基 ，苯甲基，任意經取代5-6員雜環基_Ci2_ 意經取代苯基，與任意經取代5-6員雜環基 基，氰基，-C( = 〇)〇R5a，_c( = C))NR5aRa， 與任意經取代雜芳基； R5a係選自Η，甲基，乙基，異丙基丁基，第 異丁基’苯甲基，任意經取代5-6員雜環3 基，任意經取代苯基，與任意經取代5 _ 6員 或 兩個Re取代基’兩個Rb取代基，或R。與Rb 一 意經取代稠合苯環；或 兩個RC取代基〜起形成任意經取代3 6員螺環 述或下述任一具體例。 基，乙胺 基，吡啶 氰基，- 丙基，第 c 1 . 3院基 【丨定-1 -基甲 意經取代 苯甲基； 丁基，第 5a係選自 ，異丁基 烷基，任 ，C 6 - 1 0 方 -C( = 0)R5a 二丁基， 塞-C卜2 -院 雜環基； 起形成任 ;連同上 -41 - (36)1378094 本發明亦有關於化合物中
Rd
其中
Re爲一或多個選自下列的取代基：H，甲基，異 三丁基，溴’氟，羥基，R5aRaN-，R5aRaN-，甲氧甲基，甲氧乙基，甲硫甲基，六氫吡 基，吡咯啶-1-基甲基，任意經取代苯基，任 吡啶基，任意經取代噻吩基，與任意經取代 其中 RM系選自 Η，甲基，乙基，異丙基， 二丁基，異丁基，苯基，與苯甲基；其中R Η，甲基，乙基，異丙基，丁基，第二丁基 ，苯甲基，任意經取代5-6員雜環基-C^-意經取代苯基，與任意經取代5 - 6員雜環基 基，氰基，-C( = 0)0R5a，-C( = 0)NR5aRa， 與任意經取代雜芳基；
Ra係選自Η，Cm-烷基，任意經取代5-6員雜環 經取代苯基，任意經取代苯基烷基， 代5-6員雜環基-C丨·6-烷基，C3.6-環烷基， 基-(^1.6-院基^〇2-6-稀基與匚2-6-快基；及 R5a係選自H，（^-6-烷基，Ci-6-鹵烷基，苯基 5-6員雜環基-Ch-烷基，C3-6-環烷基-C】 RaC( = 0)-，任意經取代苯基，任意經取代5 丙基，第 C卜3 院基 丨淀-1-基甲 意經取代 苯甲基； 丁基，第 5 a係選自 ，異丁基 烷基，任 > C 6 - 1 0 芳 -C( = 0)R5a 基，任意 任意經取 c3.6-環烷 -6 -院基' -6 -院基’ -6員雜環 -42 - (37) (37)
1378094 基，C2.6-烯基，C2.6-炔基與r 3 -6 ·環院基· 兩個相鄰11。取代基，兩個相鄰’ K取代基，或 Rb —起形成任意經取代稠合苯押 一 ，壤；或宜中 兩個Re取代基一起形成任意經取 w代螓環； 連同上述或下述任一具體例。
Re爲一或多個選自下列的取代甚. — 逛.H ,甲基， 三丁基’溴，氟，經基’〜Ν·，〜] ’甲氧甲基’甲氧乙基’甲硫甲基，六氫^ 基，陡小基甲基，任意經取代苯基，
卩比陡基，任意經取代噻吩基，與任意經取 其中^係選自H，甲基，H 二丁基，異丁基’苯基，與苯甲基；其中 Η，甲基，乙基，異丙基，丁基，第二丁 ，苯甲基，任意經㈣5.6員雜環基_^ 意經取代苯基，與任意經取代“員雜環_ 基’氯基，-C ( = 〇 ) 〇 β 5 a 、，-C( = 〇)NR5aRa， 與任意經取代雜芳基； Μ係選自H，甲基’乙基，異丙基，丁基，第 丁基本基，與本甲基；其中RSa係選自 乙基異丙基，丁基，第二丁基異丁基 任意經取代5.6員雜環基-Cl_2-院基，任： 基’與任意經取代5-6員雜環基：C6 —,。； -C(-〇)〇R5a , -C( = 〇)NR5aRa , ,c( = 〇)R5i 其中 °與相鄰 丙基，第 C 1 -3垸基 陡· 1 -基甲 意經取代 苯甲基； 丁基，第 5 3係選自 ，異丁基 烷基，任 ;C6-10 芳 C( = 〇)R5a 丁基，異 ’甲基， 苯甲基， 經取代苯 S ’氰基 與任意經 -43· (38) (38) Rc
1378094 取代雜芳基； RM系選自Η’甲基，乙基，異丙基，丁基， 丁基’苯基’與苯甲基；其中R5a係選 乙基’異丙基，丁基，第二丁基，異丁 任意經取代5-6員雜環基-C!-2-烷基， 基，與任意經取代5-6員雜環基；或 兩個R取代基，兩個Rb取代基，或&。與 意經取代稠合苯環；或其中兩個…取 任意經取代3 - 6員螺環： 連同上述或下述任一具體例。 本發明亦有關於化合物中 Μ R<：爲一或多個選自下列的取代基：H,甲基 三丁基，溴，氟，羥基，R5aRaN_，R5a ’甲氧甲基’甲氧乙基，甲硫甲基，六 基，吡咯啶-1 -基甲基，任意經取代苯基 D比D定基’任意經取代噻吩基，與任意經 其中Μ係選自Η，甲基，乙基，異丙 一丁基，異丁基，苯基，與苯甲基；其 Η，甲基，乙基，異丙基，丁基，第二 ’本甲基’任意經取代S - 6員雜環基· 意經取代苯基，與任意經取代5_6員雜 基，氰基，-C (= 0) 0 R5 a，_ c (= 〇) N R5 a ] -44 - 第二丁基，異 自Η，甲基， 基，苯甲基， 任意經取代苯 Rb —起形成任 代基一起形成 ’異丙基，第 RaN-Ci-3 燒基 氯卩比卩疋-1 -基甲 ’任意經取代 取代苯甲基； 基，丁基，第 中R5a係選自 丁基，異丁基 C 1 - 2 -院基，任 環基；C 6 · 1 〇芳 ，-C( = 0)RSa (39) 1378094 與任意經取代雜芳基；
Ra係選自h，Ci.6-院基，任意經取代56員雜? 經取代苯基，任意經取代苯甚 ^ 仵c 丨·6·烷基， 代5-6員雜環基-C丨烷基， ^ 〇 hi環烷基， 基-Cl-6-烷基，C2-6-烯基與c2 6_炔基· R5a係選自H，C"_院基，Cl-鹵院基，苯J c 員雜環基-c丨―6·院基’ 〇3·6-環院基c RaC( = 〇)·，任意經取代苯基，任意經取代I 基，Cm-烯基，C2·6·炔基與q十環烷基^ 兩個相鄰Μ取代基，兩個相鄰Rb取代基，j €
Rb—起形成任意經取代稠合苯環；或其7 兩個Re取代基一起形成任意經取代螺環： 連同上述或下述任一具體例。 本發明亦有關於化合物中 RC爲一或多個選自下列的取代基：h，甲基，勇 三丁基，溴，氟，裡基’ R5aRaN·， ’甲氧甲基’甲氧乙基’甲硫甲基，六氫卩比 基’ 基甲基，任意經取代苯基，， 耻陡基，任意經取代噻吩基，與任意謂 其中^係選自H，甲基，乙基，異丙基， 丁基’異丁基，苯基，與苯甲基；其中] H ’甲基，乙基’異丙基，丁基，第二丁塞 ’苯甲基’任意經取代5-6員雜環基.CM 意I取代苯基，與任意經取代5-6員雜環基 基，任意 任意經取 C3-6-環烷 .6 ·院基’ 6 -院基’ 6員雜環 :其中 與相鄰 丙基，第 C 1 - 3 院基 啶-1 -基甲 意經取代 苯甲基； 丁基，第 ，係選自 ，異丁基 •烷基，任 > C 6 - 1 0 芳 -45- (40)1378094 基，氰基，-C( = 〇)〇R5a，_c 卜⑴ NR5aR 與任意經取代雜芳基；
Ra係選自Η，甲基，乙基，異丙基，丁基 丁基，苯基，與苯甲基；其中RSa係選
乙基，異丙基，丁基，第二丁基，異丁基 任意經取代5-6員雜環基_Ci ^烷基任 基’與任意經取代5-6員雜環基；或 兩個Re取代基’兩個Rb取代基，或^與b 意經取代稠合苯環；或 .tV. 思 -C( = 0)R5a 丁基，異 I，甲基， 苯甲基， 經取代苯 起形成任 兩個Re取代基一起形成任意經取代 連同上述或下述任一具體例。 3 —6員螺環； 本發明亦有關於下述化合物，其
Rc 代基：Η，甲基，異 ，R RaN-，R5an ’甲硫甲基’六氫吡 任意經取代苯基，任 R各次出現時獨立職自H，任意㈣代芳 取代5·6員雜環基-C…院基，任意經取代 ’任意經取代5·6員雜環基，任意經取代
，任意經取代雜芳基，任意經取二 ，與 RaR5aN-Cl.3 院基； 代 C 爲一或多個選自下列的取 三丁基’溴，氟，羥基 ，甲氧甲基，甲氧乙基 基，吡咯陡·1-基甲基， ’任意經 C 1 - 6 ·烷基 =6- 1 0芳基 環烷基 丙基’第 Cm烷基 症-1 ·基甲 意經取代 -46- (41) (41)
R 1378094 耻陡基’任意經取代噻吩基，與任意經取代 其中Μ係選自Η，甲基，乙基，異丙基， —丁基，異丁基，苯基，與苯甲基；其中r Η,甲基，乙基，異丙基，丁基，第二丁基 ，本甲基，任意經取代5_6員雜環基·Ci 2 思經取代苯S，與任意經取R 5_6員雜環基 基’氣基，-C( = 〇)OR5a，·CdNVH 壬意經取代雜芳基； R係選自Η ’ Cl.6•烷基’任意經取代5·6員穿 經取代苯基，任意經取代苯 、 ^ ^ 1 - 6 - fee 1 代5-6員雜環基-C丨·6_烷基，Cs·6環烷塞 基-c丨十院基，（：2·ό_烯基與炔基；及 係選自H，Cl.6-院基，院基，苯基 5-6員雜環基-Cw烷基，Cy環烷基 Rac(=0)-，任意經取代苯基，任意經取代 ，Cm-烯基，C：2·6·炔基與環烷基· 兩個相鄰R。取代基，兩個相鄰Rb ， 'V ,
Rb—起形成任意經取代稠合苯 ^ _ '^環，或其c 兩個取代基一起形成任意經取代螺環、 連同上述或下述任一具體例。 ’ 本發明亦有關於化合物中
Rb係選自Η，任意經取代苯甲基， C 1 .3 芳基，甲基’乙基’異丙基，丁基 基，甲氧甲基’ -(Ch)烷基，2_界 苯甲基； 丁基，第 5a係選自 ，異丁基 .院基，任 ;c6-10 芳 -C( = 0)R5a 基，任意 任意經取 C 3 . 6 ·環烷 卜6 -院基’ -6_院基， 員雜環基 ί中 Re與相鄰 烷芳基 ’第二 2-甲基
Ci.3烷雜 基，異丁 基，2-羥 -47- (42) 基2甲丙基’ 2,丙基，1(1_淫環丙基）甲基， 甲基，六氫卩比陡小基甲基1格陡小基甲基 基，嚷吩基，任意經取代苯基，b萘基，氰基，
R C( = 0)0R5a，_C( = 〇)NR5aRa，與 c(,R5a ; - 爲—或多個選自下列的取代基：Η,甲基’異丙基， 三丁基，溴，親，經基’ R、aN…3卜： ，甲氧甲基，甲氧乙基’甲硫甲基，六碰1 = 基’ D比略陡小基甲基’任意經取代苯基，任意經取代 «基，任意經取代噻吩基，任意經取代苯甲基； 係選自Η，甲基，乙基，異丙基 丁基，第二丁基’異 丁基’苯基，與苯甲基；及 ^係選自Η，甲基’乙基’異丙基，丁基，第二丁基， 異丁基，苯甲基，任意經取代W員雜環基_心_院 基’任意經取代苯基’與任意經取代^員雜環基： 或其中兩個RC取代基，兩個Ρ取代基IV與C 一起形成任意經取代稠合苯環；或其中 兩個，。取代基—起形成任意經取代3·6貞螺環；連同上 述或下述任一具體例。 本發明亦有關於化合物中 0\鲈 .\\'N~Rb
Rd 爲 V ; 任意經取代芳院基 烷基任意經取代 ，任意經 C 1 -6 -院基
Rb各次出現時獨立地選自Η 取代5-6員雜環基-Cm -48- (43) 1378094 ，任意經取代5-6員雜環基，任意經取代C6_1G芳基 ，任意經取代Q雜芳基，任意經取代C3-6環烷基 ，與WaN-Cu烷基； 以爲一或多個選自下列的取代基：H，甲基，異丙基，第 三丁基，溴，氟，羥基，R5aRaN-，RhRaN-Cu烷基
，甲氧甲基，甲氧乙基，甲硫甲基，六氫吡啶-1-基甲 基，吡咯啶-1 -基甲基，任意經取代苯基，任意經取代 吡啶基，任意經取代噻吩基，與任意經取代苯甲基； 其中 Ra係選自 Η，甲基，乙基，異丙基，丁基，第 二丁基，異丁基，苯基，與苯甲基；其中R5a係選自 Η，甲基，乙基，異丙基，丁基，第二丁基，異丁基 ，苯甲基，任意經取代5-6員雜環基-(^.2-烷基，任 意經取代苯基，與任意經取代5-6員雜環基；C6.10芳 基，氰基，-C( = 0)0R5a，-C( = 0)NR5aRa，-C( = 0)R5a 與任意經取代雜芳基；
Ra係選自Η，Cm-烷基，任意經取代5-6員雜環基，任意 經取代苯基，任意經取代苯基-C^-烷基，任意經取 代 5-6員雜環基-C丨-6-烷基，C3-6-環烷基，C3-6-環烷 基- Ci-6 -垸基* C2.6-燃基與C2-6-快基；及 R5a係選自H，Cm-烷基，Cn·鹵烷基，苯基-Cm-烷基， 5-6員雜環基-Cm-烷基，C3.6-環烷基-Cm-烷基， RaC( = 0)-，任意經取代苯基，任意經取代5-6員雜環基 ，C2.6-烯基，C2.6-炔基與C3.6-環烷基；或其中 兩個相鄰Re取代基，兩個相鄰Rb取代基，或Re與相鄰 -49 - (44) 1378094
Rb —起形成任意經取代稠合苯環；或其中 兩個Re取代基一起形成任意經取代螺環； 連同上述或下述任一具體例。 本發明亦有關於下述化合物，_ 烷雜 異丁 2-羥 乙胺 吡啶
Rb係選自H’任意經取代苯甲基，C,-3院芳基，Cl 芳基，甲S ’乙S，異丙基，丁基，第二丁基 基’甲氧甲基’ -(C,·6)烷基，2趨2甲基丁基 基·2_甲丙基’ 2_羯丙基’·羥環丙基）甲基 甲基，六氫吡啶-1·基甲基，吡咯啶-基甲基 基，噻吩基，任意經取代苯基，卜察基，氯基，· C( = 0)0R5a ’ -C( = 0)NR、a，與 _c( = 〇)R5a ;
Re爲一或多個選自下列的取代基：H H，甲基，異丙基，第 三丁基，溴’氟，經基，R5aRaM 5 R N-，R5aRaN-c丨·3 烷基 ，甲氧甲基，甲氧乙基，甲硫田 甲硫甲基，六氫吡啶-1-基甲 基’㈣H·基甲基’任意經取代苯基，任意經取代 吡陡基，任意經取代噻吩基，跑 丨 ^與任意經取代苯甲基； 其中Ra係選自Η ’甲基，乙 乙基，異丙基，丁基，第 Η 丁基，異丁基，苯基，與苯甲基；其中係選自 ，甲基’乙基’異丙基，丁基，第二丁基，里丁基 ，苯甲基，任意經取代5·6員雜環基〜.院基，任 意經取代苯基，與任意經取代 乜取代5-6貝雜環基；C6i〇芳 ’ -C( = 〇)NR5aRa，-C( = 〇)R:
基，氰基，-C( = 0)〇R 與任意經取代雜芳基； RM系選自Η’甲基，乙基，異丙基， 卜」碁 丁基’第二丁基，異 -50- (45) 1378094 丁基，苯基，與苯甲基；其中R5a係選自Η，甲基， 乙基’異丙基，丁基，第二丁基，異丁基’苯甲基， 任意經取代5-6員雜環基飞烷某 ^ 2烷基，任意經取代苯 基，與任思經取代5-6員雜環基；或其中 兩個Re取代基’兩個Rb取代基， _ 现R與Rb —起形成任 意經取代稠合苯環；或其中 兩個Re取代基一起形成任意經取代^ 輕蟪環；連同上 述或下述任一具體例。 本發明亦有關於化合物中
R各次出現時獨立地選自Η，任意經取 ^ _ 代芳垸基，任意經 取代5-6員雜環基_c丨.3烷基，任 士局、輕取代C丨-6-烷基 ，任意經取代5_6員雜環基，任意經取 ’任意經取代一。雜芳基’任意經取代C:院基 ’與烷基； 以爲一或多個選自下列的取代基：Η，甲基，異丙基，第 三丁基’溴，氟，經基，r5H·，R5aRaN_Ci 3烷基 ’甲氧甲基’甲氧乙基，甲硫甲基，六氫吡啶小基甲 基，吡咯啶基甲基，任意經取代苯基，任意經取代 吡啶基，任意經取代噻吩基，與任意經取代苯甲基； 其中RM系選自Η，甲基，乙基，異丙基，丁基，第 —丁基，異丁基，苯基，與苯甲基；其中R5a係選自 -51 - (46) 1378094 Η，甲基，乙基，異丙基，丁基，第二丁基，異丁基 ，苯甲基，任意經取代5-6員雜環基-(^-2-烷基，任 意經取代苯基，與任意經取代5-6員雜環基；C6_1()芳 基，氰基，-C( = 0)0R5a，-C( = 0)NR5aRa，-C( = 0)R5a 與任意經取代雜芳基；
Ra係選自Η，Ci.6-烷基，任意經取代5-6員雜環基，任意 經取代苯基，任意經取代苯基-C!-6-烷基，任意經取 代5-6員雜環基-Cu-烷基，C3.6-環烷基，C3-6-環烷 基-匚1.6-院基，匚2-6-稀基與匚2-6-诀基；及 R5a係選自H，Ch6-烷基，C^-6-鹵烷基，苯基-Cy烷基， 5-6員雜環基-C丨-6-烷基，（：3·6·環烷基-Cm-烷基， RaC( = 0)-，任意經取代苯基，任意經取代5-6員雜環 基，C2-6-烯基，C2.6-炔基與C3.6-環烷基；或其中 兩個相鄰Re取代基，兩個相鄰Rb取代基，或與相鄰 Rb —起形成任意經取代稠合苯環；或其中 兩個Re取代基一起形成任意經取代螺環； 連同上述或下述任一具體例。 本發明亦有關於化合物中
Rb係選自Η，任意經取代苯甲基，Cu烷芳基，Cm烷雜 芳基，甲基，乙基，異丙基，丁基，第二丁基，異丁 基，甲氧甲基，-(Ci.6)烷基，2-羥2-甲基丁基，2-羥 基-2·甲丙基，2-羥丙基，1-(1-羥環丙基）甲基，乙胺 甲基，六氫吡啶-1 -基甲基，吡咯啶-1 -基甲基，吡啶 基，噻吩基，任意經取代苯基，1-萘基，氰基，- -52- (47) (47) 1378094 C( = 0)〇R5a，-C( = 0)NR5aRa，與 ^ ^ 'C( = 〇)R5a . 以爲一或多個選自下列的取代基：H， ’ 三丁基，溴，氟，羥基，R5aRaxr 基異丙基，第 ，甲氧甲基，甲氧乙基，甲硫申棊^ N-c〗_3烷基 基，吡咯啶-1-基甲基，任意輕的、氮吡啶-1-基甲 取代苯基’ f 吡啶基，任意經取代噻吩基，跑 tt…取代 一、任意經取件f田t 其中Ra係選自Η，甲基，乙 代本甲基’ 養’異丙基，丁甚〜 二丁基，異丁基，苯基，與苯申基 丁基，弟 h,甲基，乙基，異丙基，丁 其中R5a係選自 ，第二丁 ，苯甲基，任意經取代5-6塵& ~~ 基，異丁基 一 輕雑環基-c 意經取代苯基，與任意經取什 I·2·烷基，任 5·6員雜壞赶 兩個RC取代基，兩個Rb取代基， #基；或其中 块Re與Rb / 意經取代稠合苯環；或其中 〜起形成任 兩個Re取代基一起形成任意經取 代3·6員螺環· 連同上述或下述任一具體例。 本發明亦有·關於化合物中
次出現_立地選自H，任意經㈣ 取代5 - 6昌吨τ® ；a： ο ^ π基’任思糸工 取代5 6貝雑環基·Ci。院基，任 /-r 3¾. ^ Tfr, 7 V T\i C 1 · 6 -阮垂 ’任思取代5·6員雜環基，任意經取代c芳基 ，任意經取代Cfi ιη -苌犮 \ C6_1G方基 〜C6.1G雜方基，任意經取 ，與RaR5aN-Cl.3烷基； C3-6環烷基 -53- (48) (48)丄378〇94 或多個選自下列的取代基：Η，甲基，異丙基，第 三丁基’溴’氟，經基，R、aN” r，n_Ci 3烷基 ，甲氧甲基，甲氧乙基’甲硫甲基，六氫咀陡小基甲 基，卩比略陡小基甲基’任意經取代苯基，任意經取代 啦陡基，任意經取代噻吩基，與任意經取代苯甲基； 其中Ra係選自H ’甲基，乙基，異丙基，丁基，第 二丁基’異丁基，苯基，與苯甲基；其中R5a係選自 H，甲基’叾基’異丙基，了 _，第二丁基，異丁基 ，苯甲基，任意經取代5-6員雜環基_ci2_院基，任 意經取代苯基’與任意經取代5_6員雜環基；〜。芳 基，氰基，_C(=〇)〇R5a，-c卜0)NR5aRa，_e(=Q)R5a 與任意經取代雜芳基； ^係選自H，C_院基’任意經取代5_6員雜環基，任意 經取代苯冑，任意M代苯基基，任„取 代5-6員雜環基_Cl.6_院基，^6_環燒基，Gy-環院 基-院基，C2-6-烧基與c2_6_炔基.及 P係選自H’ Cl-6-院基，Cl.6,焼基，苯基_c“_院基， ^員雜環基院基，c“_環院基-C1.6·院基， Rac( = 〇).，任意經取代苯基，任意經取代5·6員雜環基 ，C2·6-烯基，C2·6·炔基與cy-環烷基；或其中 兩個㈣Re取代基，翻_ Rb取代基，或^與相鄰 R起形成任意經取代稠合苯環；或芩中 兩個Re取代基一起形成任意經取代螺環；〃 連冋上述或下述任—具體例。 -54- (49) (49)1378094 本發明亦有關於化合物中
Rb係選自Η，任意經取代苯甲基，Cl.3烷芳基，C,-3烷雜 芳基，甲基，乙基，異丙基，丁基，第二丁基，異丁 基’甲氧甲基’ _(Ci 6)烷基，2·羥2-甲基丁基， 基-2-甲丙基’ 2-羥丙基，1_(1_羥環丙基）甲基，乙胺 甲基，六氫吡啶-1 -基甲基，吡咯啶_ 1 ·基甲基’吡啶 基’噻吩基’任意經取代苯基，萘基，氰基，. C( = 〇)〇R5a，-C( = 〇)NR5aRa，與·c( = 〇)R5a; R爲—或多個選自下列的取代基：Η，甲基，異丙基，筻 —丁基，溴，氟，羥基，R5aRaN_，R5aRaN_CM 烷基 —甲基甲氧乙基’甲硫甲基，六氫卩比U定-1-基甲 基耻嗜陡-1 -基甲基，任意經取代苯基，任意經取代 比疋基’任意經取代噻吩基，與任意經取代苯甲基· 其中Ra係選自 異丁基，苯基，與苯甲基；其中r5 h，甲基，乙某，宙= 目 ，苯、丙基，丁基，第二丁基，異丁基 ^ 代 6貝雜環基-Cy烷基，任 思經取代苯基，與仔音 任 基，氱t 心、1取代5-6員雜環基；。6.10芳 基’氰基’ -C卜〇)〇R5a 〇方 盥佯咨你 'C( = °)NR5aRa » -C( = 0)Rsa 與任意經取代雜芳基； V ^
Ra係選自H，甲基，乙基，里 丁基，H , 〃、汚基，丁基，第二丁基，異 」聶本基，與苯甲 異 7 « , g, 、中R5a係選自Ρί，甲基， 乙基，異丙基，丁基 〒基， 仵章物弟〜丁基，異丁基，苯甲某 任“I取代5-6員雜環基 基， C〗-2-k基，任意經取代笨 -55- (50) 1378094 基’與任意經取代5-6員雜環基·或其 兩個取代基，兩個Rb取代基中 A K 與 R b ^ 意經取代稠合苯環；或其中 、〜起形成任 兩個取代基一起形成任意經取代& 述或下述任一具體例。 輕螺環’·連同上 本發明亦有關於化合物中
Rb
N..
Rd 爲 Rc ;
R 4次出現時獨立地選自H’任意經取 取代5-6員雜環基_c丨·3烷基 兀基，任意經 , 1± fi Φ? η ，任意經取代5-6員雜環基 \ Ci·6·烷基 1丈息輕取代 ，任意經取代C6.1Q雜芳基 ChQ芳基 1士思經取什r ，與RaRhN-CM烷基； 3-6環烷基
Rc爲一或多個選自下列的取代基：h，甲 三丁基，溴，氟，趨基 異丙基，第 R N- 5 R5aRaN-C ^ ，甲氧甲基，甲氧乙基， ！-3烷基 s nLL 甲硫甲基，六氫吡啶-1其 基’吡咯啶-1_基甲基，佯& -基甲 任思經取代苯基，任 吡啶基，任意經取代嚷 ‘ ' t取代 甘中Rn M 與任意經取代苯甲基· ^ 係进自H，甲基，乙基，異丙基，丁基， —丁基，異丁基，苯基’蛆 ，第 u ，、本甲基；其中R5a伟吻κ ，甲基，乙基，異丙基， ’、避自 密 丁基，第二丁基，斑> ’苯甲基’任意經取代5_6員雜環基-c"基基 意經取代苯基，與任意經取代s_6員雜環基基，任 -56- 6、10 芳 (51)1378094 基，氰基，-C( = 0)0R5a，s ^ Η = 〇)ΝΙ153Ι13，-C( = 0)R5 與任意經取代雜芳基；
Ra係選自Η，C〗·6·烷基，任意經肋 ^ 取代5-6員雜環基，任意 經取代苯基，任意經取代苯 β基-(ν6-烷基，任意經取 代5-6員雜環基- Cm -烷基， C3-6-環院基，C3.6-環院 基-Cw-垸基’ Cu-稀基與C2·6·炔基；及 P係選自H，c丨-6-院基，c,.6，燒基’苯基c"院基，
5·6員雜環基-C丨_6-院基，c^·環院基_C|-6·院基， R c(-o)-，任思經取代苯基，任意經取代5 6員雜環基 ，cy烯基，cw炔基與c；3 6環烷基；或其中 兩個相鄰V取代基，兩個相鄰Rb取代基，或Re與相鄰
Rb—起形成任意經取代稠合苯環；或其中 兩個R°取代基一起形成任意經取代螺環 連同上述或下述任一具體例。 本發明亦有關於化合物中
Rb係選自H，任意經取代苯甲基，Ci 3烷芳基，Ci 3烷雜 芳基’甲基，乙基’異丙基，丁基，第二丁基，異丁 基’甲氧甲基，-(C〗.6)烷基，2_羥2_甲基丁基，2-羥 基-2-甲丙基，2 -經丙基’ 1-〇_經環丙基）甲基’乙胺 甲基，六氫吡啶-1 _基甲基，吡略卩定-1 -基甲基，吡啶 基’噻吩基’任意經取代苯基，丨_萘基，氰基，-C( = 〇)〇R5a’ -C( = 0)NR5aRa’ 與 _c( = 〇)R5a;
Re馬一或多個選自下列的取代基：Η,甲基，異丙基，第 三丁基，溴，氟，羥基，R5aRaN_，RhRaN-Cu烷基 -57- (52) 1378094 甲氧甲基，甲氧乙基，甲硫甲基，六氫吡啶-1-基甲 基’卩比略陡-1_基田& 逆甲基’任意經取代苯基，任意經取仵 D比症基，任章經如 似 代噻吩基，與任意經取代苯甲基. 其中Ha係選自卩 ^ ' 一丁基s、 甲基，乙基，異丙基，丁基，第 -丁基’異丁基，苯基’與苯甲基： Η，甲基，7其 保躂自 苯甲其 ’異丙基，丁基，第二丁基，異丁基 ，本甲基’任意經 基
意經取代苯基，與任音狹丨-2_烷基，任 、任意經取代5_6員雜環 基，氰基，-C( = (^R5a $基，（：6.10芳 )〇R ’ -C( = 〇)NR5aRa 與任意經取代雜芳基； } R 5 -c(=0)R5a
Ra係選自Η，甲基， 甲碁乙基，異丙基，丁基 某 丁基，苯基’與苯甲基5 —丁基，異 乙基’異丙甚丁㈣自Η’甲基， 異丙基’丁基’第二丁基，異丁 任意經取代5-6員雜環基< 甲基， 茸 m ^ ^ 丨·2_丨兀基，任意經取代苯 基、、任意經取代5_6員雜環基：或其中 兩個代基，兩個Rb取代基，或 意經取代稠合苯環；或其中 成任 兩個R。取代基一起形成任意輕取 驭代3-6頁螺環；連 述或下述任一具體例。 t 本發明亦有關於化合物中 η爲0或連同上述或下述任〜具體例； Τ爲0，連问上述或下述任—具體例·及 R3與R4均爲Η;連同上述或下述任—具體例 本發明亦有關於化合物中 -58- (53) 1378094
Ni^T^S R爲;連同上述或下述任一具體例。 本發明亦有關於化合物 R爲
尺83爲C,.3烷基或Η ;連同上述或下述任一具體例。 本發明亦有關於下述化合物，其
R爲 R8a爲G.3烷基或Η ;連同上述或下述任一具體例。 本發明亦有關於化合物及其藥學上可接受鹽與溶劑化 物，選自 -59- (54) 1378094 Ν-(4·(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基）-3-氟苯基）-1-甲基-3-酮 基-2-苯基- 5-(吡啶-4-基）-2,3-二氫-1H-吡唑-4-羧醯胺 N-(5-(7-甲氧基喹啉-4-基氧基）吡啶-2-基）-1-甲基-3-酮基-2-苯基- 5-(吡咯啶-1-基甲基）-2,3_二氫-1H-吡唑-4-羧 醯胺；
N-(4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基）-3-氟苯基）-5-((乙基（甲 基）胺基）甲基）-1-甲基-3-酮基-2-苯基- 2,3-二氫-1H-吡 唑-4-羧醯胺：； N-(4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基）-3-氟苯基）-5-((二甲胺 基）甲基）-1-甲基-3-酮基-2-苯基-2,3-二氫-1H-吡唑- 4-羧醯胺； 5-(胺甲基）-N-(3-氟-4-(7-甲氧基喹啉-4-基氧基）苯基）-卜甲 基-3-酮基-2-苯基- 2,3-二氫-1H-吡唑-4-羧醯胺； (4-((3-氟-4-(7-甲氧基喹啉_4-基氧基）苯基）胺甲醯基）-1-甲 基-3-酮基-2-苯基- 2,3-二氫-1H-吡唑-5-基）甲基胺基甲 酸第三丁酯； N-(5-(7-甲氧基喹啉-4-基氧基）吡啶-2-基）-1-甲基-3-酮基-2-苯基- 5-(吡略啶-1-基甲基）-2,3-二氫-1H-吡唑-4-羧 醯胺； N-(3-氟- 4-(7-甲氧基喹啉-4-基氧基）苯基）-1·甲基-3-酮基-2-苯基- 5-(吡略啶-1-基甲基）-2,3-二氫-1H-吡唑-4-羧 醯胺； Ν-(3·氟- 4·(7-甲氧基喹啉-4-基氧基）苯基）-5-甲基-3-酮基- -60- (55) 1378094 2-苯基-1-((四氫呋喃-2-基）甲基）-2，3-二氫- ΙΗ-吡唑-4-羧醯胺； 5-((乙基（甲基）胺基）甲基）-N-(3-氟-4-(7-甲氧基喹啉-4-基 氧基）苯基）-1-甲基-3-酮基-2-苯基- 2,3 -二氫- ΙΗ-吡唑-4-羧醯胺； 2-苯甲基-N-(5-(7 -甲氧基喹啉-4-基氧基）吡啶-2-基甲 基-3-酮基- 5-(吡啶-4-基）-2,3-二氫-1H-吡唑-4-羧醯胺
2-苯甲基-N-(3-氟-4-(7 -甲氧基喹啉_4_基氧基）苯基）-1-甲 基-3-酮基- 5-(吡啶-4-基）-2,3-二氫-1H-吡唑-4-羧醯胺 (S)-N-(5-(7-甲氧基喹啉-4-基氧基）吡啶-2-基）-1·甲基-3-酮 基- 2- (1-苯乙基）-5-(吡啶-4 -基）-2,3 -二氫-1H -吡唑-4- 羧醯胺；
(S)-N-(3-氟-4-(7-甲氧基喹啉-4-基氧基）苯基）-1-甲基-3-酮 基-2·(1-苯乙基）-5-(吡啶·4·基）-2,3 -二氫-1H -吡唑_4_ 羧醯胺； Ν-(5-(7 -甲氧基唾琳-4-基氧基）卩比卩疋-2-基）-1-甲基-3-嗣基_ 2-苯基- 5-(吡啶-4-基）-2,3·二氫-1H-吡唑-4-羧醯胺； N-(3-氟- 4-(7-甲氧基喹啉-4-基氧基）苯基）-1-甲基-3-酮基-2-苯基- 5-(吡啶-4-基）-2,3-二氫-1H-吡唑-4-羧醯胺； N-(5-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基）吡啶-2-基）-1-甲基-3-酮 基-2-苯基- 5- (吡啶-4-基）-2,3 -二氫-1H -吡唑-4 -羧醯胺 -61 - (56) 1378094 N-(3-氟- 4-(7-甲氧基唾啉-4-基氧基）苯基）-1-甲基-3-酮基-2-苯基- 5- (啦陡-2-基）-2,3 -二氨-1H -卩比哩-4-殘酿胺； N-(5-(7 -甲氧基喹啉-4-基氧基）吡啶-2-基）-1-甲基-3-酮基-2 -苯基- 5- (吡啶-2-基）-2,3 -二氫-1H -吡唑-4-羧醯胺； N-(3-氟- 4-(7-甲氧基喹啉-4-基氧基）苯基）-卜甲基-3-酮基-2 -苯基- 5- (四氫-2H -哌喃-4 -基）-2,3 -二氫-1H -吡唑-4-羧醯胺；
N-(5-(7 -甲氧基喹啉-4-基氧基）吡啶-2-基）-1-甲基-3-酮基-2 -苯基- 5- (四氫- 2H -哌喃-4 -基）-2,3 -二氫-1H -吡唑-4- 羧醯胺； 1-甲基-N-(5-((7-(甲氧基）-4-喹咐基）氧基）-2 -P比陡基）-5-(2-甲基-1,3 -噻哩-4 -基）-3 -嗣基-2-苯基-2,3 -二氫-1H-D比 唑-4-羧醯胺； N-(5-((6,7-二（甲氧基）-4-喹啉基）氧基）-2-吡啶基）·卜甲基-5-(5 -甲基-3-異D惡哩基）-3 -嗣基-2 -苯基-2,3 -二氫-1H-吡唑-4-羧醯胺； 1-甲基- 5-(5-甲基-3-異噁唑基）-N-(5-((7-(甲氧基）-4-喹啉 基）氧基）-2-吡啶基）-3-酮基-2-苯基-2,3-二氫-1H-吡 唑-4-羧醯胺； N-(3-氟_4_((7-(甲氧基）_4·喹啉基）氧基）苯基）-1-甲基- 5-(5-甲基-3-異噁唑基）-3 -酮基-2-苯基-2,3-二氫- ΙΗ-吡唑-4-羧醯胺； 1-甲基-N-(5-((7-(甲氧基）-4-喹啉基）氧基）-2-吡啶基）-3-酮 基-2-苯基- 5-(2-吡畊基）-2,3-二氫-1H-吡唑-4-羧醯胺 -62- (57) 1378094 N-(3-氟-4-((7-(甲氧基）-4-喹啉基）氧基）苯基）-1-甲基-3-酮 基-2-苯基-5-(2-吡哄基）-2,3-二氫-111-吡唑-4-羧醯胺 N-(5-((6,7-二（甲氧基）-4-喹啉基）氧基）-2-吡啶基）-1-甲基-3-酮基-2-苯基- 5-(2-吡哄基）-2,3-二氫-1H-吡唑-4-羧 醯胺；
N-(5-((6,7-二（甲氧基）-4-喹啉基）氧基）-2-吡啶基）-1-甲基-5-(2 -甲基-1，3-噻唑-4-基）-3-酮基-2-苯基-2,3-二氫-1H-吡唑-4-羧醯胺； 1^-(3_氟- 4- ((7-(甲氧基）-4-喹啉基）氧基）苯基）-1-甲基- 5- (2-甲基-1,3 -噻唑-4-基）-3 -酮基-2-苯基-2,3 -二氫-1H -吡 唑-4-羧醯胺； N-(4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基）-3-氟苯基）-N，1,5-三甲 基-3-酮基-2-苯基-2,3-二氫-1H-吡唑-4-羧醯胺； 2-(3-氯苯基）-N-(4 _(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基）-3-氟苯基 )-1,5-二甲基-3-酮基- 2,3-二氫-1H-吡唑-4-羧醯胺； 2-(3-氯苯基）-N-(5-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基）吡啶-2-基 )-1，5-二甲基-3-酮基- 2,3-二氫-1H-吡唑-4-羧醯胺； N-(4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基）-3-氟苯基）-1，5-二甲基· 3-酮基-2-對甲苯基- 2,3-二氫-1H-吡唑-4-羧醯胺； Ν-(4·(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基）-3-氟苯基）-2-(4-氟苯基 )-1,5-二甲基-3-酮基- 2,3-二氫-1H-吡唑-4-羧醯胺； N-(5-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基）吡啶-2-基）-1,5-二甲基· -63- (58) 1378094 3-酮基-2-對甲苯基-2,3-二氫-1H-吡唑-4-羧醯胺； Ν-(5·(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基）吡啶-2-基）_2-(4-氟苯基 )-1,5-二甲基-3-酮基- 2,3-二氫-1Η-吡唑-4-羧醯胺； 2-(3-氯苯基）-N-(5-(7 -甲氧基喹啉-4-基氧基）吡啶-2-基）-1，5-二甲基-3-酮基-2,3-二氫-1H-吡唑-4-羧醯胺； N-(5-(7-甲氧基喹啉-4-基氧基）吡啶-2-基）-1,5-二甲基-3-酮 基-2-對甲苯基-2,3-二氫-1H-吡唑-4-羧醯胺；
2-(2-氯苯基）-N-(5-(6,7 -二甲氧基喹啉-4-基氧基）吡啶-2-基 )-1，5-二甲基-3-酮基- 2,3-二氫-1H-吡唑-4-羧醯胺； 2-(2-氯苯基）-N-(4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基）-3-氟苯基 )-1,5-二甲基-3-酮基- 2,3-二氫-1H-吡唑-4-羧醯胺； 2-(2-氯苯基）-N-(3-氟-4-(7 -甲氧基喹啉-4-基氧基）苯基）-1,5-二甲基-3-酮基- 2,3-二氫-1H-吡唑-4-羧醯胺； N-(3-氟-4-(7-甲氧基喹啉-4-基氧基）苯基）-2-(4-氟苯基）-1，5-二甲基-3-酮基-2,3-二氫-1H-吡唑-4-羧醯胺； 2-(3-氯苯基）-N-(3-氟-4-(7·甲氧基喹啉-4-基氧基）苯基）-l，5-二甲基-3-酮基-2,3-二氫-lH-吡唑-4-羧醯胺； Ν-(6·(6,7 -二甲氧基喹啉-4-基氧基）吡啶-3-基）-1，5-二甲基-3-酮基-2-苯基-2,3-二氫-1Η-吡唑-4-羧醯胺； Ν-(2-氯-4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基）苯基）-1，5-二甲基-3-酮基-2-苯基-2,3-二氫-1H-吡唑-4-羧醯胺； 2-苯甲基-N-(4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基）-3-氟苯基）-1 ,5-二甲基-3-酮基-2,3-二氫-1H-吡唑-4-羧醯胺； 2-苯甲基-Ν·(5-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基）吡啶-2-基）- -64 - (59) 1378094 1，5-二甲基-3·酮基- 2,3-二氫-1H-吡唑-4-羧醯胺； N-(5-(7 -甲氧基喹啉-4-基氧基）吡啶-2-基）-1-甲基-3-酮基· 2-苯基-2,3-二氫-1H-吡唑-4-羧醯胺； N-(4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基）-3-氟苯基）-1-(2-羥基-2-甲丙基）-5-甲基-3-嗣基-2-苯基-2,3-二氮-lH-{¾哩-4-羧醯胺；
N-(3-氟- 4-(7-甲氧基喹啉-4-基氧基）苯基）-5-甲基-3-酮基-1-(2-嗣基丁基）-2-苯基-2，3-二氮- ΙΗ-啦哩-4-竣酸胺； N-(3-氟-4-(7-甲氧基喹啉-4-基氧基）苯基）-5-甲基-1-(3-甲 基-2-醒基丁基）-3 -酬基-2 -苯基- 2,3-二氨-1H-B比哩-4-羧醯胺； (R)-N-(3-氟-4-(7-甲氧基喹啉-4-基氧基）苯基）-1-(2-羥丁基 )-5 -甲基-3-酮基-2-苯基-2,3-二氫-1H-吡唑-4-羧醯胺 N-(3-氟- 4-(7-甲氧基喹啉-4-基氧基）苯基）-l-((2R,3R)-3-羥 丁 -2-基）-5-甲基-3-酮基-2-苯基- 2,3-二氫-1H-吡唑- 4-羧醯胺； l-((2R，3R)-3-羥丁 - 2-基）-N-(5-(7 -甲氧基喹啉-4-基氧基）吡 啶-2-基）-5 -甲基-3-酮基-2-苯基-2,3-二氫-1H-吡唑- 4-羧醯胺； (S)-l-(2-羥基-3-甲基丁基）-N-(5-(7-甲氧基喹啉-4-基氧基） 吡啶-2-基）-5 -甲基-3-酮基-2-苯基- 2,3 -二氫- ΙΗ-吡唑-4-羧醯肢； (R)-l-(2-羥基-3-甲基丁基）-N-(5-(7-甲氧基喹啉-4-基氧基） -65- (60) (60)
1378094 卩比陡-2-基）-5 -甲基-3-嗣基-2-本基-2,3 - 一氣-1H· 心羧醯胺； (S)-N-(3-氟-4-(7 -甲氧基喹啉-4-基氧基）苯基）-1-(2_ 3 -甲基丁基）-5 -甲基-3-酮基苯基-2,3-二氫-唑-4-羧醯胺； (R)-Ν-(3-氟-4-(7 -甲氧基喹啉-4-基氧基）苯基）-1-(2 3 -甲基丁基）-5 -甲基-3-酮基-2-苯基-2,3_二氫_ 唑-4-羧醯胺； N-(3 -寂- 4- (7 -甲氧基嗤琳-4 -基氣基）本基）-5 -甲基-1_ 基-2-酮基噁唑啶-5-基）甲基）-3-酮基-2-苯基-氫-1H-吡唑-4-羧醯胺； N-(3-氣- 4- (7-甲氧基嗤琳-4-基氧基）本基）-1-(2-經基 胺基）丙基）_5_甲基·3·酮基·2_苯基_2,3_二氫-1H 4-羧醯胺； 1-(3-氯-2-羥丙基）-N-(3-氟- 4-(7-甲氧基喹啉-4-基寒 基）-5 -甲基-3-酮基-2-苯基-2,3-二氫- ΙΗ-吡唑-胺； N-(3-氟- 4-(7-甲氧基喹啉-4-基氧基）苯基）-1-(2-羥 基丁基）-5 -甲基-3-酮基-2-苯基-2,3-二氫-1H-羧醯胺； 卜（2-羥基-3-甲基丁基）-N-(5-(7 -甲氧基喹啉-4_基氧 口定-2-基）-5 -甲基-3-嗣基-2-本基- 2,3 -—氯-1H-羧醯胺； N-(3-氟- 4-( 7-甲氧基喹啉-4-基氧基）苯基）-1-(2-羥 -吡唑- -羥基-1 Η -吡 -羥基-.1 Η -吡 ((3,甲 2,3 -二 -3-(甲 -吡唑_ ,基）苯 I羧醯 B-2-甲 t 唑-4- 基）吡 t唑ΜΗ-甲 -66 - (61) 1378094 基丁基）-5 -甲基-3-酮基-2 -苯基- 2,3 -二氫-1H -吡唑-4-羧醯胺； N-(3-氟- 4-(7-甲氧基喹啉-4-基氧基）苯基）-1-(2-羥基-3-嗎 啉丙基）-5 -甲基-3-酮基-2-苯基-2,3-二氫-1H-吡唑-4- 羧醯胺； N-(3-氟- 4-(7-甲氧基喹啉-4-基氧基）苯基）-5-甲基-1-(噁唑 啶基-5-基甲基）-3-酮基-2 -苯基- 2,3-二氫-1H -吡唑-4-
(S)-N-(3-氟-4-(7-甲氧基喹啉-4-基氧基）苯基）-1-(2-羥丁基 )-5 -甲基-3-酮基-2-苯基-2,3-二氫-1H-吡唑-4-羧醯胺 1-(3-胺基-2-羥丙基）-N-(3-氟-4-(7-甲氧基喹啉-4_基氧基） 苯基）-5-甲基-3-酮基-2-苯基-2,3-二氫-1H-吡唑-4-羧 醯胺； 1-(2-羥基-2-甲丙基）-N-(5-(7-甲氧基喹啉-4-基氧基）吡啶-2 -基）-5 -甲基-3 -酮基-2-苯基- 2,3 -二氫-1H -吡唑-4-羧 醯胺； N-(3 -氟- 4- (7 -甲氧基喹啉-4-基氧基）苯基）-1-(2 -羥基-2 -甲 丙基）-5-甲基-3-酮基-2-苯基-2,3-二氫-1H-吡唑-4-羧 醯胺； (R)-l-(2-羥丙基）-N-(5-(7-甲氧基喹啉-4-基氧基）吡啶-2-基 )-5 -甲基-3-酮基-2-苯基-2,3-二氫-1H-吡唑-4-羧醯胺 1-(3-(二甲胺基）-2-羥丙基）-N-(3-氟- 4-(7-甲氧基喹啉-4_基 -67- (62) 1378094 氧基）苯基）-5-甲基-3-酮基-2-苯基- 253-二氫-1H-吡唑-4-羧醯胺； (R)-N-(3-氟- 4-(7-甲氧基喹啉-4-基氧基）苯基）-1-(2-羥丙基 )-5-甲基-3-酮基-2-苯基- 2,3-二氫-1H-吡唑-4-羧醯胺
(r)-N-(4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基）-3-氟苯基）-1-(2-羥 丙基）-5 -甲基-3-嗣基-2-本基- 2,3 -—氮- ΙΗ-吼哩-4 -錢 醯胺； 1-(2 -羥丙基）-N-(5-(7 -甲氧基喹啉-4-基氧基）吡啶-2-基）-5-甲基-3-酮基-2-苯基- 2,3-二氫-1H-吡唑-4-羧醯胺； N-(5-(6,7 -二甲氧基喹啉-4 -基氧基）吡啶-2-基）-1-(2-羥基-2 -甲丙基）-5 -甲基-3-酮基-2-苯基-2,3 -二氫- ΙΗ-吡唑-4-羧醯胺； (R)-2-(3-氯苯基）-N-(3-氟- 4-(7-甲氧基喹啉-4-基氧基）苯基 )-1-(2-羥丙基）-5-甲基-3-酮基- 2,3-二氫-1H-吡唑-4-羧 醯胺； (R)-2-(3-氯苯基）-1-(2-羥丙基）-N-(5-(7-甲氧基喹啉-4-基 氧基）吡啶-2-基）-5 -甲基-3-酮基-2,3 -二氫-1H-吡唑- 4-羧醯胺； (R)-N-(3-氟-4-(7-甲氧基喹啉-4-基氧基）苯基）-2-(4-氟苯基 )-1-(2-羥丙基）-5-甲基-3-酮基-2,3-二氫-1H-吡唑-4-羧 醯胺 卜（2-羥基-2-甲丙基）-Ν-(5-(1-酮基-7 -甲氧基喹啉-4-基氧 基）吡啶-2-基）-5-甲基-3-酮基-2-苯基- 2,3-二氫-1H-吡 -68- (63) 1378094 唑-4-羧醯胺： N_(3-氟- 4-(7-羥喹啉-4-基氧基）苯基）-1-(2-羥基-2-甲丙基 )_5_甲基-3-酮基-2-苯基- 2,3-二氫-1H-吡唑-4-羧醯胺 1-(2-羥基-2-甲丙基）-N-(5-(7-羥喹啉-4-基氧基）吡啶-2-基 )_5_甲基-3-酮基-2-苯基- 2,3 -二氫-1H -吡唑-4-羧醯胺
N-(4-(6-乙基-7-甲氧基喹啉-4-基氧基）-3-氟苯基）-1，5-二甲 基-3-酮基-2-苯基- 2,3 -二氫-1H -吡唑-4 -羧醯胺； N-(3-氟- 4-(7-甲氧基喹啉-4-基氧基）苯基）-1,5-二甲基-3-酮 基-2-苯基-2,3 -二氫-1H -吡唑-4-羧醯胺； N-(3-氟- 4-(7-甲氧基喹啉-4-基氧基）苯基）-1，2-二甲基-3-酮 基-5-苯基-2,3-二氫-1H-吡唑-4-羧醯胺； N-(5-(7 -甲氧基喹啉-4-基氧基）吡啶-2-基）-1，2-二甲基-3-酮 基-5-苯基-2,3-二氫-1H-吡唑-4-羧醯胺； N-(4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基）-3-氟苯基）-1,2-二甲基-3 -酮基-5-苯基- 2,3 -二氫-1H -吡唑-4-羧醯胺； N-(5-(7 -甲氧基喹啉-4-基氧基）吡啶-2-基）-1,5-二甲基-3-酮 基-2-苯基-2,3-二氫-1H-吡唑-4-羧醯胺； (R)-l-(2-羥丙基）-N-(5-(7-甲氧基喹啉-4-基氧基）吡啶-2-基 )_2_甲基-3-酮基-5-苯基- 2,3 -二氫-1H -吡唑-4-羧醯胺 (R)-N-(3-氟- 4-(7-甲氧基喹啉-4-基氧基）苯基）-1-(2-羥丙基 )-2-甲基-3-酮基-5-苯基- 2,3-二氫-1H-吡唑-4-羧醯胺 -69- (64) 1378094 (S)-N-(3-氟-4-(6-甲氧基喹啉-4-基氧基）苯基）-1-(2-羥丙基 )-5 -甲基-3-酮基-2 -苯基- 2,3 -二氫-1H·吡唑-4·羧醯胺
1-(2-胺乙基）->1-(3-氟-4-((7-(甲氧基）-4-喹啉基）氧基）苯基 )-5-甲基-3·酮基-2-苯基-2,3-二氫-1H-吡唑-4-羧醯胺 1-(2-(1，3-二酮基-1，3-二氫-211-異吲哚-2-基）乙基）->1-(3-氟-4-((7-(甲氧基）·4-喹啉基）氧基）苯基）-5 -甲基-3·酮 基-2-苯基-2,3-二氫-1H-吡唑-4-羧醯胺； 1-(2-胺乙基）-N-(3-氟-4-((7-(甲氧基）-4-喹啉基）氧基）苯基 )-5 -甲基-3-酮基-2-苯基-2,3-二氫-1H-吡唑-4·羧醯胺 -70- (65) 1378094 基）-2-吡啶基）-3-酮基-2-苯基-2,3-二氫-1H·吡唑-4-羧 醯胺； (S)-卜（2-(二甲胺基）丙基）-Ν-(3-氟-4-(7-甲氧基喹啉-4·基 氧基）苯基）-5-甲基-3-酮基-2-苯基-2,3-二氫- ΙΗ-吡唑- 4-羧醯胺；
N-(3_氟-4-((7-(甲氧基）-4-喹啉基）氧基）苯基）-5-甲基-3-酮 基-2 -苯基-1-(2-(1-吡咯啶基）乙基）-2,3 -二氫-1H -吡 唑-4-羧醯胺； l-((2S)-2-氟丙基）-5-甲基-N-(5-((7-(甲氧基）-4-喹啉基）氧 基）-2-吡啶基）-3-酮基-2-苯基-2，3-二氫-1H-吡唑-4-羧 醯胺； N-(3-氟-4-((7-(甲氧基）-4-喹啉基）氧基）苯基）-1-((2 S)-2-氟 丙基）-5-甲基-3-酮基-2-苯基-2,3·二氫-1H-吡唑-4-羧 醯胺； 1-((2 3)-2-(乙醯胺基）丙基）->^-(3-氟-4-((7-(甲氧基）-4-喹啉 基）氧基）苯基）-5-甲基-3-酮基-2-苯基-2,3-二氫-1H-吡 唑-4-羧醯胺： 卜（（2S)-2-胺丙基）-N-(3-氟-4-((7-(甲氧基）-4-唾啉基）氧基） 苯基）-5·甲基-3-酮基-2-苯基-2,3-二氫-1H-吡唑-4-羧 醯胺； l-((2S)-2-疊氮基丙基）-N-(3-氟- 4-((7-(甲氧基）-4-喹啉基） 氧基）苯基）-5-甲基-3-酮基-2-苯基-2,3-二氫- ΙΗ-吡唑· 4-羧醯胺； N-(3-氟-4-((7-(甲氧基）-4·喹啉基）氧基）苯基）-1-(2-羥乙基 -71 - (66)1378094 )-5 -甲基-3-酮基·2-苯基-2,3-二氫-1H-吡唑-4-羧醯胺 N-(3-氟-4-((7-(甲氧基）-4-喹啉基）氧基）苯基）-5-甲基-3-酮 基-2-苯基-1-丙基-2,3-二氫-1H-吡唑-4-羧醯胺； 心（4-((6,7-二（甲氧基）-4-喹啉基）氧基）-3-氟苯基）-1-((2汉）-2 -徑丙基）-5 -甲基-3-嗣基-2 -苯基-2,3 -—氨-1H -卩比哗_ 4-羧醯胺； φ N-(4-((6,7-二（甲氧基）-4-喹啉基）氧基）-3-氟苯基）-1-((2 S)-2-羥丙基）-5 -甲基-3-酮基-2 -苯基-2,3-二氫- ΙΗ-吡唑-4-羧醯胺； 5-甲基-N-(5-((7-(甲氧基）-4-喹啉基）氧基）-2-吡啶基）-1-(2-甲丙基）-3·酮基-2-苯基- 2,3-二氫-1H-吡唑-4-羧醯胺； 5·甲基-N-(5-((7-(甲氧基）-4-喹啉基）氧基）-2-吡啶基）-3·酮 基-2-苯基-1-丙基- 2,3 -二氯-1H-D比哩-4-竣醯胺；
N-(3-氟- 4-((7-(甲氧基）-4-喹啉基）氧基）苯基）-5-甲基-3_酮 基-1-(2 -酮基丙基）-2 -苯基-2,3 -二氫-1H -吡唑-4-羧醯 胺； 1-(2,3-二羥基-2 -甲丙基）-Ν·(3-氟-4-((7-(甲氧基）-4-喹啉 基）氧基）苯基）-5-甲基-3-酮基-2-苯基-2,3-二氫-1H-吡 唑-4-羧醯胺； N-(3-氟-4-((7-(甲氧基）-4-喹啉基）氧基）苯基）-1-(2-羥丙基 )-5 -甲基-3-酮基-2-苯基-2,3-二氫-1H·吡唑-4-羧醯胺 N-(4-((6,7-二（甲氧基）-4-喹唑啉基）氧基）-3-氟苯基）-1-(2- -72- (67) 1378094 羥基-2-甲丙基）-5 -甲基-3-酮基-2-苯基-2,3-二氫-1H-吡唑-4-羧醯胺； N-(3-氟- 4-((7-(甲氧基）-4-喹啉基）氧基）苯基）-5-甲基-1-(2-甲基-2-丙烯-1-基）-3-酮基-2-苯基-2,3-二氫- ΙΗ-吡唑· 4-羧醯胺； N-(4-((6,7-二（甲氧基）-4-喹啉基）氧基）-3-氟苯基）-l-((2S)-2-羥丙基）-5 -甲基-3-酮基-2-苯基- 2,3-二氫- ΙΗ-吡唑-
4-羧醯胺； N-(4-((6,7-二（甲氧基）-4-喹啉基）氧基）-3-氟苯基）-5-甲基-3-酮基-1-(2-酮基丙基）-2-苯基- 2,3 -二氫-1H -吡唑-4-羧醯胺 N-(4-((6,7-二（甲氧基）-4-喹啉基）氧基）-3-氟苯基）-l-(2,3-二羥基-2-甲丙基）_5-甲基-3-酮基-2-苯基-2,3-二氫-lH-吡唑-4-羧醯胺； &(4-((6,7-二（甲氧基）-4-喹啉基）氧基）-3-氟苯基）-5-甲基-1-(2 -甲基-2-丙烯-1-基）-3-酮基-2-苯基- 2,3-二氫-1H-吡唑-4-羧醯胺； N-(5-((6,7-二（甲氧基）-4-喹啉基）氧基）-2-吡啶基）-5-甲基-3-酮基-2-苯基-1-丙基-2,3-二氫-1H-吡唑-4-羧醯胺； Ν-(4-((6,7·二（甲氧基）-4-喹啉基）氧基）-3-氟苯基）-5-甲基-3-酮基-2-苯基-2,3-二氫-1H-吡唑-4-羧醯胺； N-(5-((6,7-二（甲氧基）-4-喹啉基）氧基）-2-吡啶基）-5-甲基-3 -嗣基-2-苯基-1-(2 -丙稀-1-基）-2,3 -二氯-1H -耻哩-4-羧醯胺； -73- (68) 1378094 N-(4-((6,7-二（甲氧基）-1-氧離子基-4_喹啉基）氧基）_3·氟苯 基）-5-甲基·3-酮基-2-苯基-丨-(2-丙烯-1-基）-2,3-二氫-1Η·吡唑-4-羧醯胺； ]^-(4-((6,7-二（甲氧基）-4-喹啉基）氧基）_3-氟苯基）-5-甲基-3-酮基-2-苯基-1·(苯甲基）-2,3-二氫-1Η-耻唑-4-羧醯 胺；
4-(6,7 - _甲氧基唾啉-4-基氧基）-3 -氟-N-(5 -酮基-1·苯基-2,5-二氫-1H-吡唑-3-基）苯甲醯胺； 4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基）-Ν-((1,2-二甲基-5-酮基- 3-苯基-2,5·二氫-1H-吡唑_4·基）甲基）-3-氟苯甲醯胺； 4-(6,7 -二甲氧基喹啉-4-基氧基）-N-(2,3-二甲基-5-酮基-1-苯基-2,5 -二氫-1H -吡唑-4-基）-3 -氟苯甲醯胺 4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基）-N-((2,3-二甲基-5-酮基-1-苯基-2,5-二氫-1H-吡唑-4-基）甲基）-3-氟苯甲醯胺； 1-苯甲華-N-(5-(7-甲氧基喹啉-4-基氧基）Π比U定-2-基）-2-酮 基-1，2-二氫吡唑並[l，5-a]吡啶-3-羧醯胺； 4-((5-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基）吡啶-2-基胺基）甲基）-1,5 -—甲基-2 -苯基-1,2 -二氨卩比哩-3-嗣； N-(3-氟-4-(2-(3-甲基-1，2,4-噁二唑-5·基）噻吩並[3,2-b]吡 D定-7-基氧基）苯基）-1-(2 -徑基-2-甲丙基）-5-甲基-3-嗣 基-2-苯基-2,3-二氫-1H-吡唑-4-羧醯胺； N-(3-氣-4-((2-(1-甲基-1H -味哩-5-基）唾吩並[3,2-b]Djt 陡-7-基）氧基）苯基）-1-(2 -羥基·2·甲丙基）-5-甲基-3-酮基-2-苯基-2,3-二氫-1H-吡唑-4-羧醯胺； -74- (69) 1378094 N-(3 -氟- 4- ((2-(1-甲基-1H -咪唑-5-基）噻吩並[3,2-b]吡啶-7-基）氧基）苯基）-1-((2 R)-2-羥丙基）-5-甲基-3-酮基- 2-苯基-2,3-二氫-1H-吡唑-4-羧醯胺； N-(3 -氟- 4- (7H -吡咯並[2,3-(1]嘧啶-4-基氧基）苯基）-1-(2-羥 基-2-甲丙基）-5 -甲基-3-酮基-2-苯基- 2,3 -二氨- ΙΗ-口比 唑-4-羧醯胺；
心（3-氟-4-(111-吡咯並[2,3-13]吡啶-4-基氧基）苯基）-1-(2-羥 基-2-甲丙基）-5 -甲基-3 -酮基-2 -苯基-2,3 -二氫-1H -吡 唑-4-羧醯胺； (6-((4-(((1-(2-羥基-2-甲丙基）-5-甲基-3-酮基-2-苯基-2,3-二氫-1H-吡唑-4-基）羰基）胺基）苯基）氧基）-iH-苯並咪 唑-2-基）胺基甲酸甲酯； N-(4-(2-(氮咀-1-羰基）噻吩並[3,2-b]吡啶_7·基氧基）-3 -氟 苯基）·5 -甲基·3_酮基-2_苯基-1-丙基- 2,3 -二氫-1H -吡 唑-4-羧醯胺； φ 7-(2-氟-4-(1-(2 ·羥基-2-甲丙基）-5-甲基-3-酮基-2-苯基-2,3-二氫-1H-吡唑-4-羧醯胺基）苯氧基）-N-甲基噻吩並 [3,2-b]毗啶-2-羧醯胺； N-(3-氟- 4-(2-(1-甲基六氫吡畊-4-羰基）噻吩並[3,2-b]吡啶-7 -基氧基）苯基）-1-(2 -羥基-2-甲丙基）-5 -甲基-3-酮基_ 2 -苯基- 2,3 -二氫- ΙΗ-姐哩-4-殘醯胺； Ν-(2·(二甲胺基）乙基）-7-(2 -氟- 4- (1-(2 -羥基-2 -甲丙基）-5-甲基-3-酮基_2-苯基-2,3_二氫-1H -吡唑-4-羧醯胺基）苯 氧基）噻吩並[3,2-b]吡啶-2-羧醯胺； -75- (70) 1378094 Ν-(4-(2·(3-(二甲胺基）吡咯啶-1-羰基）噻吩並[3,2-b]吡啶-7-基氧基）-3-氟苯基）-1-(2-羥基-2-甲丙基）·5-甲基-3-酮基-2-苯基-2,3 -二氫-1Η -吡唑-4-羧醯胺； 7-(2 -氟-4-(1-(2 -羥基-2-甲丙基）-5 -甲基-3-酮基-2-苯基- 2.3- 二氫-11吡唑-4-羧醯胺基）苯氧基）-叱心二甲基噻 吩並[3,2-b]吡啶-2-羧醯胺； 7-(2-氟-4-(1-(2-羥基-2 -甲丙基）-5-甲基-3-酮基-2-苯基-
2.3- 二氬-111-吡唑-4-羧醯胺基）苯氧基）噻吩並[3,2-15] 吡啶-2·羧醯胺； N-(2-(二甲胺基）乙基）-7-(2-氟-4-(1-(2-羥基-2-甲丙基）-5-甲基-3-酮基-2_苯基- 2，.3 -二氫-1H -吡唑-4-羧醯胺基）苯 氧基）-N-甲基噻吩並[3,2-b]吡啶-2·羧醯胺； 7-(2-氟-4-(1-(2-羥基-2-甲丙基）-5-甲基-3-酮基-2-苯基- 2.3- 二氫-111-吡唑-4-羧醯胺基）苯氧基）-1^-(2-甲氧基 乙基）噻吩並[3,2-b]吡啶-2-羧醯胺； N-(4-(2-(氮咀-1-羰基）噻吩並[3,2-b]吡啶-7-基氧基）·3-氟 苯基）-1-( 2-羥基-2 -甲丙基）-5 -甲基-3-酮基-2-苯基- 2.3- 二氫-1H·吡唑-4-羧醯胺； N-環丙基-7-(2-氟-4-(1-(2-羥基-2-甲丙基）-5-甲基-3-酮基-2-苯基-2,3-二氫-1H-吡唑-4-羧醯胺基）苯氧基）噻吩並 [3,2-b]吡啶-2-羧醱胺； 7-(2-氟- 4-(5-甲基-3-酮基-2-苯基-1·丙基-2,3-二氫-1H-吡 唑-4-羧醯胺基）苯氧基）噻吩並[3,2-b]吡啶·2·羧醯胺 -76- (71) 1378094 N-(3-氟-4-(6-(吡咯啶-1-羧醯胺基）嘧啶·4·基氧基）苯基）^ (2-羥基-2-甲丙基）-5-甲基_3_酮基_2苯基-2 3二氫_ 1H-吡唑_4-羧醯胺； N-(3-氟-4-(6-(吡咯啶-l-羧醯胺基）嘧啶_4_基氧基）苯基）_5_ 甲基-3-酮基-2-本基_l-丙基_2,3_二氫·1H-吡唑_4_羧醯 胺； Ν-(6-(4·(1，5-—甲基-3 -酮基-2-苯基·23·二氫 _1H_ 吡唑-4_ 羧醯胺基）-2 -氟苯氧基）嘧啶-4_基）嗎啉-4_羧醯胺； N-(6-(2 -氟- 4-(5 -甲基-3-酮基-2-苯基-1-丙基- 2,3 -二氫-1H- 吡唑-4-羧醯胺基）苯氧基）嘧啶_4_基）嗎啉-4-羧醯胺； N-(6-(2 -氣- 4- (5 -甲基-3-嗣基-2-苯基-1-丙基- 2,3 - 一 氣-1H-吡唑-4-羧醯胺基）苯氧基）嘧啶-4-基）六氫吡啶-1-羧醯 胺； N-(6-(2 -氣- 4- (5 -甲基-3-嗣基-2-苯基-1-丙基-2,3 - 一·氯-1H-吡唑-4 -羧醯胺基）苯氧基）嘧啶-4-基）-4 -甲基六氫吡
哄-1 -羧醯胺； (R)_N-(4-(6-(3-(二甲胺基）吡咯啶-1-羧醯胺基）嘧啶-4-基 氧基）-3-氣苯基）-5 -甲基-3-銅基-2-苯基-1-丙基-2,3 -— 氫-1H-毗唑-4-羧醯胺： (R)-N-(4-(6-胺基嘧啶-4-基氧基）-3-氟苯基）-1-(2-羥丙基）-5 -甲基-3-酮基-2-苯基-2,3·二氫-1H -吡唑-4-羧醯胺； Ν-(3·氟-4-(2-(卩比略H定-1-竣醯胺基）啦淀-4-基氧基）苯基）-1,5-二甲基-3-酮基-2-苯基-2,3-二氫-1H-吡唑-4-羧醯
-77- (72) 1378094 ]^-(4-(4-(1,5-二甲基-3-酮基-2-苯基-2,3-二氫-111-吡唑-4-羧醯胺基）-2-氟苯氧基）吡啶-2-基）六氫吡啶-1-羧醯胺 (R)_N-(4-(2-(3-(二甲胺基）吡咯啶-1_羧醯胺基）吡啶-4-基 氧基）-3-氟苯基）-1,5-二甲基-3-酮基-2-苯基- 2,3-二氫-1H-吡唑-4-羧醯胺；
N-(3-氟-4-(2-(吡咯啶-1-羧醯胺基）吡啶-4-基氧基）苯基）-1-(2-羥基-2-甲丙基）-5 -甲基-3-酮基-2-苯基-2,3-二氫-1H-吡唑-4-羧醯胺； N-(3-氟- 4-(2-(吡咯啶-1-羧醯胺基）吡啶-4-基氧基）苯基）-5-甲基-3-酮基-2-苯基-1-丙基-2,3-二氫-1H-吡唑-4-羧醯 胺； N-(4-(4-(l，5-二甲基-3-酮基-2-苯基- 2,3 -二氫-1H -吡唑-4-羧醯胺基）-2-氟苯氧基）吡啶-2-基）嗎啉-4-羧醯胺； Ν-(4-(2 -氣- 4- (1-(2 -經基-2 -甲丙基）-5 -甲基-3 -嗣基-2 -本基-2,3-二氫-1H-吡唑-4-羧醯胺基）苯氧基）吡啶-2-基）六 氫吡啶-1-羧醯胺； 5 -甲基-N-(4-((7-(甲氧基）-4-喹啉基）甲基）苯基）·3-酮基- 2-苯基-1-丙基-2,3-二氫-1Η-吡唑-4-羧醯胺； Ν-(4-(羥基（7-甲氧基喹啉-4-基）甲基）苯基）-5-甲基-3-酮 基-2-苯基-1-丙基- 2,3-二氫-1H-吡唑-4-羧醯胺； 1，5-二甲基-N-(5-((7-(甲氧基）-4-喹啉基）氧基）-2-嘧啶基）-3-酮基-2-苯基-2,3-二氫-1H-吡唑-4-羧醯胺； 5 -甲基-N-(4-((7-(甲氧基）-4-喹啉基）亞磺醯基）苯基）-3-酮 -78 - (73) 1378094 基-2-苯基-1-丙基-2,3-二氫-1H-吡唑-4-羧醯胺； 1-(2-羥基-2-甲丙基）-5-甲基-Ν-(4-((7·(甲氧基）-4-唾啉基） 硫基）苯基）-3 -酮基-2-苯基- 2,3-二氫-1H -吡唑-4 -羧醯 胺； 5-甲基-N-(4-((7-(甲氧基）-4-喹啉基）硫基）苯基）-3-酮基-2-苯基-1-丙基-2,3-二氫-1H-吡唑-4-羧醯胺；
5-甲基-N-(3-((7-(甲氧基）-4-喹啉基）氧基）丙基）-3-酮基-2-苯基-1-丙基-2,3-二氫-1H·吡唑-4-羧醯胺； 5-甲基-N-(反式-4-((7-(甲氧基）-4-喹啉基）氧基）環己基）-3-酮基-2-苯基-1-丙基- 2,3-二氫-1H-吡唑·4·羧醯胺； 5 -甲基-Ν-(順式- 4-((7·(甲氧基）-4-喹啉基）氧基）環己基）-3-酮基-2 -苯基-1-丙基-2,3 -二氫-1H -吡唑-4-羧醯胺； 1-(2-羥基-2-甲丙基）-5-甲基-N-(反式- 4-((7-(甲氧基）-4-喹 啉基）氧基）環己基）-3 -酮基-2-苯基- 2,3-二氫- ΙΗ-吡唑-4-羧醯胺； φ 5-甲基-N-(4-((7-(甲氧基）-4-喹啉基）胺基）苯基）-3-酮基-2-苯基-卜丙基-2,3-二氫-1H-吡唑-4-羧醯胺； 5_甲基_N-(5-((7-(甲氧基）-4-喹啉基）氧基）-2-嘧啶基）-3-酮 基-2-苯基-1-丙基-2,3-二氫-1H-吡唑-4-羧醯胺； N-(3-氟-4-((7-(甲氧基）-4-喹啉基）胺基）苯基）-1-(2-羥基-2-甲丙基）-5·甲基-3 -酮基-2 -苯基- 2,3 -二氫-1H -吡唑-4-羧醯胺： 1-(2-羥基-2-甲丙基）-5-甲基- 4-((7-((7-(甲氧基）-4-喹啉基） 氧基）-2,3 - _氯- 4H-1，4-苯並嚼哄-4-基）羯基）-2·苯基- -79- (74) 1378094 1,2 -二氫- 3H -吡唑-3-酮； 1-(2-羥基-2-甲丙基）-5-甲基-N-(4-((7-(甲氧基）-4-喹啉基） 胺基）苯基）-3-酮基-2-苯基-2,3-二氫-1H-吡唑-4-羧醯 胺； N-(4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基）-3-氟苯基）-3-羥基- 2-(1-酮基異吲哚啉-2-基）丙醯胺；
N-(4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基）-3-氟苯基）-2-(1-酮基異 吲哚啉-2 ·基）乙醯胺； N-(4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基）-3-氟苯基）-2-酮基-1，5-二苯基-1，2-二氫吡啶-3-羧醢胺； 1>1-(5-((6,7-二（甲氧基）-4-喹啉基）氧基）-2-吡啶基）-6_酮基_ 1-(苯甲基）-1，1’，2’，3'，6,6’-六氫- 3,4·-聯吡啶-5-羧醯胺 Ν-(5-((6,7-二（甲氧基）-4-喹啉基）氧基）-2-吡啶基）-6-酮基-1-(苯甲基）-1,6-二氫-3，3'-聯吡啶-5-羧醯胺； φ Ν-(5·((6,7-二（甲氧基）-4-喹啉基）氧基）-2-吡啶基）-6’-酮基· ^ •(苯甲基）-Γ,6·-二氫-2,3’-聯吡啶- 5’ -羧醯胺； Ν-(5-((6,7-二（甲氧基）-4-喹啉基）氧基）-2-吡啶基）-2-酮基-1-(苯甲基）-5-(2-噻吩基）-1，2-二氫-3-吡啶羧醯胺； N-(5-((6,7-二（甲氧基）-4-喹啉基）氧基）-2-吡啶基）-2-酮基- 1- (苯甲基）-5-(2-吡哄基）-1，2·二氫-3-吡啶羧醯胺； N-(5-((6,7-二（甲氧基）-4-喹啉基）氧基）-2·吡啶基）-5-甲基- 2- 酮基-1-(苯甲基）-1，2-二氫-3-吡啶羧醯胺； N-(4-((6,7-二（甲氧基）-4-喹啉基）氧基）-3-氟苯基）-5-溴-1- -80- (75) 1378094 (3-甲基苯基）-2-酮基-1,2-二氫-3-吡啶羧醯胺； N-(4-((6,7-二（甲氧基）-4-喹啉基）氧基）-3-氟苯基）-5-(1-甲 基-1H-吡唑-4-基）-2-酮基-1_苯基-1,2-二氫-3-吡啶羧 醯胺； N-(3-氟- 4-((6-(甲氧基）-7-((3-(4-嗎啉基）丙基）氧基）-4-喹 啉基）氧基）苯基）-2-酮基-5-苯基-1-(苯甲基）-1，2-二氫-3 -吡啶羧醯胺；
5-(((5-((6,7-二（甲氧基）-4-喹啉基）氧基）-2-吡啶基）胺基）羰 基）-6-酮基-1-(苯甲基）-1,3’，6,6’-四氫-3,4’-聯吡啶· l’（2’H)-羧酸1，1-二甲基乙酯； >1-(4-((6,7-二（甲氧基）-4-喹啉基）氧基）-3-氟苯基）-2-酮基-1-(苯甲基）-5-(2-嘧啶基）-1，2-二氫-3-吡啶羧醯胺； N-(4-((6,7-二（甲氧基）-4-喹啉基）氧基）-3-氟苯基）-2-酮基-1-苯基- 5-(1Η-吡唑-4-基）-1，2-二氫-3-吡啶羧醯胺； 1-苯甲基-5-溴-N-(2-氯-4-(6,7-二甲氧基喹啉-4·基氧基）苯 基）-2-酮基-1,2-二氫吡啶-3-羧醯胺； N-(5-(7-甲氧基喹啉-4-基氧基）吡啶-2-基）-2-酮基-卜苯基-5-(吡啶-3-基）-1,2-二氫吡啶-3-羧醯胺； N-(5-(7-甲氧基喹啉-4-基氧基）吡啶·2·基）-2-酮基-1-苯基-5-(吡哄-2-基）-1,2-二氫吡啶-3-羧醯胺； N-(5-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基）吡啶-2-基）-2-酮基-1-苯 基-5-(吡啶-3-基）-1,2-二氫吡啶-3-羧醯胺； N-(5-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基）吡啶-2-基）-2-酮基-1-苯 基-5-(吡畊-2-基）-1，2-二氫吡啶-3-羧醯胺； -81 - (76) 1378094 N-(5-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基）吡啶-2·基）-2-酮基-1·苯 基-5-(噻吩-2-基）-1,2-二氫吡啶-3-羧醯胺； 5-苯甲基-N-(5-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基）吡啶-2-基）-2-酮基-1-苯基-1，2-二氫吡啶-3-羧醯胺； 4-(5-((5-(6,7-二甲氧基喹啉_4·基氧基）吡啶-2-基）胺甲醯基 )-6-酮基-1-苯基-1，6-二氫吡啶-3-基）-5,6-二氫吡啶-1(2H)-羧酸第三丁酯；
5-溴-N-(2-氯-4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基）苯基）·2·酮 基-1-苯基-1,2·二氫吡啶-3-羧醯胺； Ν-(5-(6,7 -二甲氧基喹啉-4-基氧基）吡啶-2-基）-4-(2 -甲氧基 乙胺基）-2_酮基-1-苯基-1，2-二氫吡啶-3-羧醯胺； n_(5_(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基）吡啶-2-基）-2-酮基-1-苯 基_4-(四氫-2H-哌喃-4.基胺基）4,2-二氫吡啶-3_羧醯 胺； N-(5-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基）吡啶-2-基）-2-酮基-1-苯 基-4-(苯胺基M，2-二氫吡啶-3-羧醯胺； N-(5-(6,7-二甲氧基嗤啉-4-基氧基）吡啶-2-基）-4-(4-甲基六 氫吡哄-1-基）-2-酮基-丨_苯基-丨，2-二氫吡啶-3_羧醯胺 + (5-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基）吡啶-2-基）-4-(甲胺基）-2-酮基·卜苯基-1，2·二氫吡啶-3-羧醯胺； N-(5-(6,7_二甲氧基喹啉-4-基氧基）吡啶-2-基）-4-(二甲胺 基）-2-酮基-1·苯基-1，2-二氫吡啶-3-羧醯胺； 4_(2-甲氧基乙胺基）-N-(5-(7-甲氧基嗤啉-4_基氧基）吡啶- -82- (77)1378094 N-(3 N-(4 1 -苯
1 -苯 1 -苯 1 -苯 1 -苯
1 -苯 1 -苯 1 -苯 2-基）-2-酮基-1-苯基-1,2-二氫吡啶-3-羧醯胺； -氟-4-(7-甲氧基喹啉-心基氧基）苯基）-4-(2 -甲氧基乙 胺基）-2-酮基-1-苯基-1,2-二氫吡啶-3-羧醯胺； -((6,7-二（甲氧基）-4-喹啉基）氧基）-3-氟苯基）-1-環戊 基-6-嗣基- 5- (2 -嗣基-1-卩it略D疋基）-1，6 -—氣-3-卩比卩疋翔 醯胺； 甲基-N-(5-(6,7-二甲氧基喹咐_4_基氧基）吡啶_2_基）_4_ (2-甲氧基乙胺基）-2-酮基-1，2-二氫吡啶-3-羧醯胺； 甲基-N-(5-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基）吡啶-2-基）-4-(二甲胺基）-2-酮基-1，2_二氫吡啶-3-羧醯胺； 甲基-N-(5-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基）吡啶-2_基）-4-(甲胺基）-2-酮基-1,2-二氫吡啶-3-羧醯胺； 甲基-N-(5-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基）吡啶-2-基）-2-酮基-4-(苯胺基）-1，2-二氫吡啶-3-羧醯胺； 甲基-N-(5-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基）吡啶-2-基）-2-酮基-4 -(吡啶-4 -基胺基）-1，2 -二氫吡啶-3 -羧醯胺； 甲基- N- (5-(6,7 -二甲氧基喹啉-4_基氧基）吡啶-2-基）-4-(4 -甲基六氫吡哄-1-基）-2 -酮基-1，2 -二氫吡啶-3-羧醯 胺； 甲基- N- (5-(6,7 -二甲氧基喹啉-4-基氧基）吡啶-2-基）-2-酮基- 4-(四氫- 2H-哌喃-4-基胺基）-1,2-二氫吡啶-3-羧 醯胺； 甲基- N-(5-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基）吡啶-2-基）-2-酮基-4-(4-(三氟甲基）苯胺基）-1,2-二氫吡啶-3-羧醯胺 -83- (78) 1378094 1-環戊基-N-(4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基）-3-氟苯基）-6-酮基- 5-(2-酮基吡咯啶-1-基）-lj-二氫吡啶-3-羧醯胺 N-(3-氟-4-(2-(吡咯啶-1-羧醯胺基）吡啶-4-基氧基）苯基）-3-酮基-2-苯基-2,3-二氫嗒啡-4-羧醯胺；
6-((二乙胺基）甲基）-N-(4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基）-3-氟苯基）-3-酮基-2-苯基-2,3-二氫嗒哄-4-羧醯胺； 6-((二甲胺基）甲基）_ν·(3-氟- 4-(7 -甲氧基唾啉-4-基氧基） 苯基）-3-酮基-2-苯基-2,3-二氫嗒畊-4-羧醯胺； N-(3-氟- 4-(7-甲氧基喹啉-4-基氧基）苯基）-6-甲基-3-酮基- 2-苯基-2,3-二氫嗒哄-4-羧醯胺； N-(5-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基）吡啶-2·基）-6-甲基-3-酮 基-2-苯基-2,3-二氫嗒哄-4-羧醯胺； 2·苯甲基- N-(5-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基）吡啶-2·基）-6-甲基-3-酮基-2,3-二氫嗒畊-4-羧醯胺； Ν-(3·氟- 4-(7-甲氧基喹啉-4_基氧基）苯基）-3-酮基-2-苯基-2,3-二氫嗒哄-4-羧醯胺； N-(2-氯-4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基）苯基）-6-甲基-3_酮 基-2-苯基-2,3 -二氫嗒哄-4-羧醯胺； (r)-N-(4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基）-3-氟苯基）-6-((3-( 二甲胺基）吡咯啶·1-基）甲基）-3-酮基-2-苯基-2,3-二氫 嗒畊-4-羧醯胺； 3-苯甲基- N- (4-(6,7-二甲氧基唾琳-4-基氧基）-3 -氣苯基）-2- -84- (79) 1378094 酮基咪唑啶·1-羧醯胺； Ν-(4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基）-3-氟苯基）-5-((二甲胺 基）甲基）-2-酮基-3-苯基-四氫嘧啶-1(2H)-羧醯胺； Ν·(3·氟- 4-(7·甲氧基喹啉-4·基氧基）苯基）-3-酮基-4-苯基 嗎啉-2_羧醯胺；
N-(5-(7-甲氧基喹啉-4-基氧基）吡啶-2-基）-1-甲基-3-酮基-2-苯基-2,3-二氫-1H-吡唑-4-羧醯胺；及 N-(3-氟- 4-(7-甲氧基喹啉-4-基氧基）苯基）-3-酮基·4·苯基 嗎啉-2-羧醯胺。 適應症 本發明化合物有用於，但不限於，預防或治療血管生 成相關疾病。本發明化合物具有激酶抑制活性，如 VEGFR/KDR及/或c-Met抑制活性。本發明化合物有用於 作爲抗贅瘤劑的治療或是用於使VEGF及/或HGF的有害 φ 效應減至最小。 本發明化合物有用於治療贅瘤（包括癌症）與轉移，包 括，但不限於：癌，如膀胱，乳房，結腸，腎，肝，肺（ 包括小細胞肺癌），食道.，膽囊，卵巢，胰，胃，頸部， 甲狀腺，攝護腺，與皮膚（包括鱗狀細胞癌）癌症；淋巴系 統之造血腫瘤（包括白血病，急性淋巴白血病，急性淋巴 母細胞白血病，B -細胞淋巴瘤，T-細胞-淋巴瘤， Hodgkin's淋巴瘤，非-Hodgkin’s淋巴瘤，髮狀細胞淋巴 瘤與Burkett's淋巴瘤）；骨髓系統之造血腫瘤（包括急性與 -85- (80) 1378094 慢性骨髓性白血病，骨髓發育不良症候群與前骨髓細胞白 血病）；間葉來源的腫瘤（包括纖維肉瘤與橫紋肌肉瘤，及 其他肉瘤，例如，軟組織與骨骼）；中央與末梢神經系統 腫瘤（包括星形細胞瘤，神經母細胞瘤，神經膠瘤與施旺 細胞瘤）；及其他腫瘤（包括黑色素瘤，精母細胞瘤，畸胎 癌，骨肉瘤，色素性乾皮症，角質棘皮瘤，甲狀腺濾泡癌 與Kaposi氏肉瘤）。
較好，本案化合物係用於治療選自肺癌，結腸癌與乳 癌之贅瘤。 本案化合物亦有用於治療眼科狀況，如角膜移植排斥 ’眼部新血管生成，視網膜新血管生成，包括受傷或感染 後的新血管生成，糖尿病視網膜病變，水晶體後纖維組織 增生與新血管青光眼；視網膜絕血；玻璃體出血；潰瘍疾 病’如胃潰瘍；病理性但非惡性腫瘤之狀況，如血管瘤， 包括嬰兒血母細胞瘤，鼻咽血管纖維瘤與骨骼非血管性壞 φ 死；及女性生殖系統失調症，如子宮內膜異位。本案化合 物係可用於治療水腫，與血管高通透性之狀況。 本發明化合物係用於治療增生疾病。這些化合物可用 於治療發炎之類風濕性或風濕性疾病，特別是運動結構 (apparatus)的表現，如各種發炎性類風濕性疾病，特別是 慢性多關節炎（包括類風濕性關節炎），幼年關節炎或牛皮 癬關節病；亞贅瘤症候群或腫瘤-誘發的發炎疾病，渾濁 滲出液’膠原性疾病，如全身紅斑性狼瘡，多發性肌炎， 皮肌炎’全身硬皮病或混合膠原性疾病；感染後關節炎（ -86- (81) 1378094 於身體受影響部位上或部位中沒有發現活的致病生物）， 血清陰性脊椎關節炎’如僵直性脊椎炎；血管炎，類肉瘤 病’或關節炎；或其任何組合。發炎相關失調症的例子爲 (a)滑膜發炎，例如，滑膜炎，包括任一滑膜炎形式，特別 是滑囊炎與化膿性滑膜炎，只要是非由結晶體所誘發的。 此類滑膜發炎可例如’對疾病有意義的或與疾病有關聯的 ’例如，關節炎’例如’骨關節炎，類風濕性關節炎或關 ^ 節炎畸形。本發明亦可用於腱止端與腱鞘區域的關節或運 動結構發炎（例如，發炎疾病或狀況）的全身治療。此類發 炎可例如，對疾病有意義的或與疾病有關聯的或是進一步 (廣義的本發明）與手術介入有關聯的，包括，特別是如介 入內因病’肌筋膜症候群與肌腱炎狀況。本發明另特別可 用於治療結締組織發炎’例如，發炎疾病或狀況（包括皮 肌炎與肌炎）。 這些化合物可用作爲活性劑而對抗下述疾病狀態：關 ^ 節炎’動脈粥狀硬化，牛皮癣，血管瘤，心肌血管生成， 冠狀動脈與大腦側枝，缺血性肢狀血管生成，傷口復原， 胃潰瘍幽門螺旋桿菌相關疾病，骨折，貓抓熱，發紅，新 血管青光眼與視網膜病變，如與糖尿病視網膜病變或斑形 退化關聯者。此外’這些化合物有些可用作爲活性劑而對 抗實體腫瘤’惡性腹水’造血癌與過度增生失調症，如甲 狀腺增生（特別是Grave's疾病），與囊腫（如卵巢間質血管 增生’多囊性卵巢症候群特性（Stein-Leventhal症候群））， 因爲此類疾病需要血管細胞增生以利生長及/或轉移。 -87- (82) (82)
1378094 再者’這些化合物有些可用作爲活性劑而 慢性肺疾病，中風，息肉，過敏症，慢性與過 巢過度刺激症候群，腦腫瘤-關聯的腦水腫， 或缺氧誘發的腦或肺水腫，眼部與斑部水腫， 顯示有血管高通透性 '流出液、滲出液、蛋白 水腫之其他疾病。本案化合物亦可用於治療有 失調症：發生蛋白質噴溢，導致纖維蛋白與細 積，進而促進間質增生（例如，纖維化，肝硬 症候群）。 本發明化合物亦有用於治療潰瘍，包括細 性、蠶蝕性（Mooren氏）潰瘍與潰瘍性結腸炎。 本發明化合物亦有用於治療在外傷，輻射 宮內膜異位，卵巢過度刺激症候群，全身性息 病’滑膜炎，Crohn's疾病，鐮形細胞性貧血 ’天皰瘡，Paget、疾病，黏性過大症候群，C φ Rendu疾病，慢性發炎，慢性肺阻塞疾病，氣 類風濕性或風濕性疾病之後病毒感染（如單純 帶狀皰疹，AIDS，Kaposi’s肉瘤，原蟲感染ί 狀況，其中不想要的血管生成，水腫，或間質 本案化合物亦有用於降低皮下脂肪而治療肥胖 本發明化合物亦有用於療眼部狀況，如眼 腫，眼部新血管疾病，鞏膜炎，徑向角膜切開 層炎，玻璃體炎，近視，眼凹，慢性視網膜剝 術後倂發症，青光眼，結膜炎，Stargardt's努 對抗燒傷， 敏發炎，卵 高度、外傷 腹水及疾病 質噴溢、或 下述情形之 胞外基質沉 化與腕隧道 菌性、真菌 ，中風，子 肉，類肉瘤 Lyme疾病 丨 sler-Weber- 喘，與發炎 皰疹病毒， 每弓蟲病）的 沉積發生。 〇 部與斑部水 術，眼色素 離，雷射手 i病與Eales -88- (83) 1378094 疾病，此外還有視網膜病變與斑形退化。 本發明化合物亦有用於治療心血管狀況，如動脈粥狀 硬化，再狹窄，動脈硬化，血管阻塞與頸動脈阻塞疾病。
本發明化合物亦有用於治療癌症相關適應症，如實體 腫瘤，肉瘤（特別是Ewing’s肉瘤與骨肉瘤），視網膜母細 胞瘤，橫紋肌肉瘤，神經母細胞瘤，造血惡性腫瘤，包括 白血病與淋巴瘤，腫瘤-誘發的胸或心包流出液，與惡性 腹水。 本發明化合物亦有用於治療糖尿病狀況，如糖尿病視 網膜病變與微血管病。 本發明化合物亦有用於一主體中降低腫瘤中的血流。 本發明化合物亦有用於一主體中降低腫瘤的轉移。 本發明化合物亦可作爲其他蛋白質激酶的抑制劑，例 如 ’ tie-2，lck，src，fgf，c-Met，ron，ckit 與 ret，所以 有效於治療與其他蛋白質激酶有關聯的疾病。 除了用於治療人類，這些化合物亦有用於獸醫治療陪 伴動物，特殊動物與農場動物，包括哺乳類，嚙齒類等等 。更佳動物包括馬，狗與貓。 文中所用本發明化合物包括其藥學上可接受衍生物》 當化合物、鹽等等係使用複數型時，亦指單一化合物 、鹽等等。 定義 "血管生成”定義爲現存血管床的任何改變或是新脈管 -89- (84) 1378094 系統（其有利於組織灌流）的形成。包括由現存血管內皮細 胞發芽而形成新血管或對現存血管重新塑型而改變大小、 成熟度、方向或流動性質改善組織的血液灌流。 文中所用"HGF"—詞指肝細胞生長因子/分散因子》包 括純化的肝細胞生長因子/分散因子，肝細胞生長因子/分
散因子的片段，化學合成的肝細胞生長因子/分散因子片 段，肝細胞生長因子/分散因子的衍生物或突變型，與包 括肝細胞生長因子/分散因子與另一蛋白質之融合蛋白質 。文中所用"HGF ”一詞亦包括不由人類的物種所單離出的 肝細胞生長因子/分散因子。 文中所用—詞指HGF受體。包括純化的受體 ，受體片段，化學合成的受體片段，受體的衍生物或突變 型，與包括此受體與另一蛋白質的融合蛋白質。文中所用 "c-Met"亦包括不由人類的物種所單離出的HGF受體。 . 文中所用”肝細胞生長因子”與"HGF"二詞指典型地具 ^ 有6區（指形區，圈形區1，圈形區2，圈形區3，圈形區 4與絲胺酸蛋白酶區）結構的生長因子。HGF片段構成 HGF但具有較少區，HGF變種可能是有些重複的HGF區 ;若此二者保有各自的能力而可與HGF受體結合則亦包 括於本文中。”肝細胞生長因子”與”HGF"二詞包括得自人 類的肝細胞生長因子（"hu H GF”）與得自非人類之哺乳類物 種者’特別是大鼠HGF。各詞於文中所用時包括由天然來 源純化得到的、化學合成的或重組製得的成熟的、先（pre) 、先-則（pre-pro)與前（pro)形式。人類 HGF 由 Miyazawa -90- (85) 1378094
等人（1989)’同上’或Nakamura等人（1989)，同上，公開 的cDNA序列所編碼。Miyazawa等人與Nakamura等人所 報導的序列相差14個胺基酸。此差異的原因並不完全清 楚；可能是因爲多晶型或複製人工因素。二序列均特定地 爲前述名詞所涵蓋。應了解到會有天然的對偶基因變異存 在’且在個體間發生，如各個個體間在胺基酸序列會有一 或多個胺基酸差異所示。”肝細胞生長因子"與"H G F "名詞 特別包括Seki等人’同上’所揭示的S5huHGF。 文中所用” H G F受體”與” c - M e t _，二詞指H G F細胞受體 ’其典型地包括胞外區，透膜區與胞內區，以及保有與 H G F結合能力的突變型與片段。” η G F受體"與” c - M e t"二 詞包括含pl 90 MET基因所編碼全長，天然胺基酸序列的多 肽分子。此定義特別涵括H G F受體的可溶性形式，以及 得自天然來源、體外合成或基因操作（包括重組DNA技術 方法）的HGF受體。HGF受體突變型或片段較好具有與 Rodrigues 等人，Mol. Cell. Biol. > 1 1 :2962-2970 (1 991)； Park 等人，Proc· Natl. Acad. Sci.，84:63 79-63 83 ( 1 987) ;或 Ponzetto 等人，Oncogene，6:553-559 (1991)公開之 人類c-Met胺基酸序列任一區至少約65%的序列同源性 ，更好至少約7 5 %的序列同源性。 文中所用”促效劑一詞指能夠直接或間接、實質上地 誘導、促進或提高HGF生物活性或HGF受體活化的分子 文中所用"癌症"與"癌性"指哺乳類中典型地以失調的 -91 - (86) 1378094 細胞生長爲特徵的生理狀態。癌症的例子包括，但不限於 ，癌，淋巴瘤，肉瘤，胚細胞瘤與白血病。此類癌症的特 別例子包括鱗狀細胞癌，肺癌，胰腺癌，頸部的癌，膀胱 癌，肝癌，乳癌，結腸癌，與頭頸癌。文中所用"癌症"不 限於疾病的任一特定形式，咸信本發明方法特別對高度 HGF或c-Met表現之哺乳類癌症有效。
本文所用"治療"（treat、treatment 與 therapy)"—詞指 治療性治療以及預防性（prophylactic與preventative)治療 本文所用’’哺乳類” 一詞指任何分類爲哺乳類之哺乳類 ，包括人類，牛，馬，狗與貓。本發明較佳具體例中，哺 乳類爲人類。 若於高血壓，動脈硬化，心肌梗塞，類風濕性關節炎 觀察到高度c-Met與HGF，核酸配子將有用於作爲這些疾 病的治療劑。 ”治療"一詞包括治療性治療以及預防性治療（防止個 體失調症的起始或延遲個體失調症臨床前症狀的起始）。 "藥學上可接受衍生物"表示本發明化合物、或任何其 他化合物的任何鹽或酯，其於用藥至患者時能夠提供（直 接或間接）具有抑制血管生成能力的本發明化合物、或其 代謝物或殘餘部分。 ”治療有效"一詞用於限定各藥劑的數量，該數量將使 各藥劑本身的治療時達成對失調症的嚴重性與發作頻率之 改善目標，同時避免典型地與另類治療關聯之不良副作用 -92- (87) 1378094 。例如，有效的贅瘤治療劑延長患者的存活率，抑制與腫 瘤關聯之快速增生的細胞生長，或使腫瘤縮小。 "H"—詞表示單一氫原子。其可接至例如，1個氧原 子而形成羥基。
當使用"烷基"一詞時，單獨或於其他名詞如"鹵烷基" 與”烷胺基"中，此一詞涵蓋具有1至約12個碳原子的直 鏈或支鏈基團。更佳烷基爲具有1至約6個碳原子之"較 低烷基"。此類基團的例子包括甲基，乙基，正丙基，異 丙基’正丁基’異丁基，第二丁基，第三丁基，戊基，異 戊基，己基等等。更佳爲具有1或2個碳原子之較低烷基 。“伸烷基”（alkylenyl)—詞涵蓋橋接二價烷基，如伸甲基 與伸乙基。"經R2取代較低烷基"一詞不包括縮醛部分。 "烯基"一詞涵蓋具有2至約12個碳原子且至少一個 碳-碳雙鍵之直鏈或支鏈基團。更佳烯基爲具有2至約6 個碳原子之"較低烯基"。最佳較低烯基爲具有2至約4個 碳原子之基團。烯基的例子包括乙烯基，丙烯基，烯丙基 ’丁烯基與4-甲基丁烯基。"烯基"與"較低烯基"包括具有 "順式"與"反式"取向，或者，"E"與"Z ”取向的基團。 "炔基"一詞表示具有2至約12個碳原子且至少一個 碳·碳三鍵之直鏈或支鏈基團。更佳炔基爲具有2至約6 個碳原子之”較低炔基”。最佳較低炔基爲具有1至約4個 碳原子之基團。此類基團的例子包括丙炔基，丁炔基等等 鹵素"一詞指如氟，氯，溴或碘原子。 -93- (88) 1378094 "鹵烷基”一詞涵蓋基團中任一或多個烷基碳原子經如 上定義的鹵素取代。特別包括單鹵烷基，二鹵烷基與多鹵 烷基（包括全_烷基）。單鹵烷基的一個例子可在基團中具 有一碘’溴’氯或氟原子。二鹵烷基與多鹵烷基可具有二 或多個相同鹵素原子或是不同鹵素基團的組合。"較低鹵 烷基"一詞涵蓋具有1-6個碳原子的基團。更佳爲具有1 至3個碳原子的較低鹵烷基。鹵烷基的例子包括氟甲基， ^ 二氟甲基’三氟甲基，氯甲基，二氯甲基，三氯甲基，五 氟乙基’七氟丙基’二氟氯甲基，二氯氟甲基，二氟乙基 ，二氟丙基’二氯乙基與二氯丙基。"全氟烷基”表示該烷 基的所有氫原子被氟原子替換。例子包括三氟甲基與五氟 乙基。 "羥烷基"一詞涵蓋具有1至約1 〇個碳原子之直鏈或 支鏈院基’且各可經一個或多個經基取代。更佳羥烷基爲 具有1至6個碳原子及一或多個羥基之，，較低羥烷基"。此 ^ 類基團的例子包括羥甲基，經乙基，羥丙基，羥丁基與經 己基。更佳爲具有1至3個碳原子之較低羥烷基。 ”烷氧基’'一詞涵蓋含氧之直鏈或支鏈基團，且各具有 1至約10個碳原子之烷基部分。更佳烷氧基爲具有1至6 個碳原子之''較低烷氧基此類基團的例子包括甲氧基， 乙氧基，丙氧基，丁氧基與第三丁氧基。更佳爲具有1至 3個碳原子之較低烷氧基。烷氧基可進—步經一個或多個 鹵素原子取代，如氟’氯或溴’而得出"鹵烷氧基”。更佳 爲具有1至3個碳原子之較低鹵烷氧基。此類基團的例子 -94- (89) 1378094 包括氟甲氧基，氯甲氧基，三氟甲氧基，三氟乙氧基，氟 乙氧基與氟丙氧基。
••芳基"一詞，單獨或合倂’表示含一或二個環之碳環 芳族系統，其中此環可經由稠合方式接在一起。”芳基”一 詞涵蓋芳族基團，如苯基，萘基，茚基，四氫萘基，與氫 茚基。更佳芳基爲苯基。該”芳基”可具有1至3個取代基 ，如較低烷基，羥基，鹵素，鹵烷基，硝基，氰基，烷氧 基與較低烷胺基。苯基經-0-CH2-0-取代形成苯並二氧烷 基之芳基取代基。 "雜環基"一詞涵蓋飽和、部分飽和與不飽和含雜原子 之環狀基團，其中雜原子可選自氮，硫與氧。其並不包括 含-Ο-S-或-S-S-部分之環。該"雜環基"可具有1至 3個取代基，如羥基，Boc，鹵素，鹵烷基，氰基，較低 烷基’較低芳烷基，酮基，較低烷氧基，胺基與較低烷胺 基。 飽和雜環基的例子包括含1至4個氮原子之飽和3至 6員雜單環基[例如，吡咯啶基，咪唑啶基，六氫耻啶基， 口比略琳基，六氫卩比哄基];含1至2個氧原子與1至3個 氮原子之飽和3至6員雜單環基[例如，嗎啉基];含1至 2硫原子與1至3個氮原子之飽和3至6員雜單環基[例如 ，噻唑啶基]。部分飽和雜環基的例子包括二氫噻吩基， 二氫哌喃基，二氫呋喃基與二氫噻唑基。 不飽和雜環基’亦稱爲"雜芳基"，的例子包括含1至 4個氮原子之不飽和5至6員雜單環基，例如，啦略基， -95- (90) 1378094
咪唑基，吡唑基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，嘧啶 基’吡卩井基，嗒哄基，三唑基[例如，4H-1，2,4-三唑基， 1^1，2,3-三唑基，21^1，2,3-三唑基];含1個氧原子之不 飽和5至6員雜單環基，例如，哌喃基，2 -呋喃基，3 -呋 喃基等；含1個硫原子之不飽和5至6員雜單環基，例如 ’ 2-噻吩基，3-噻吩基等；含1至2個氧原子與1至3個 氮原子之不飽和5至6員雜單環基，例如，噁唑基，異噁 唑基，噁二唑基[例如，1，2,4 -噁二唑基，1,3,4-噁二唑基 ’ 1，2,5-噁二唑基];含1至2硫原子與1至3個氮原子之 不飽和5至6員雜單環基，例如，噻唑基，噻唑啶基[例 如，1，2,4-噻二唑基，1，3,4-噻二唑基，1，2,5·噻二唑基]。 雜環基一詞亦涵蓋與芳基稱合/縮合之雜環基：含1至 5個氮原子之不飽和縮合雜環基，例如，吲哚基，異吲哚 基，吲哚啉基，苯並咪唑基，喹啉基，異喹啉基，吲唑基 ’苯並三唑基，四唑嗒哄基[例如，四唑[1,5-b]嗒哄基]; 含1至2個氧原子與1至3個氮原子之不飽和縮合雜環基 ’[例如，苯並噁唑基，苯並噁二唑基];含1至2硫原子 與1至3個氮原子之不飽和縮合雜環基，[例如，苯並噻 唑基’苯並噻二唑基];及含1至2個氧原子或硫原子之 飽和、部分不飽和與不飽和縮合雜環基[例如，苯並呋喃 基’苯並噻吩基，2，3_二氫-苯並[1，4]二氧畊基與二氫苯並 呋喃基]。較佳雜環基包括5至10員稠合或未稠合基團。 雜芳基的更佳例子包括喹啉基，異喹啉基，咪唑基，υ比啶 基，噻吩基，噻哩基，II惡哩基，呋喃基，與啦哄基。其他 -96- (91) 1378094 較佳雜芳基爲5或6員雜芳基，且含1或2個選自硫，氮 與氧之雜原子，故選自噻吩基，呋喃基，吡咯基，吲唑基 ，吡唑基，噁唑基，三唑基，咪唑基，吡唑基，異噁唑基 ，異噻唑基，吡啶基，六氫吡啶基與吡啡基β 不含氮之雜芳基的特定例子包括哌喃基，2-呋喃基， 3 -呋喃基，2·噻吩基，3 -噻吩基，苯並呋喃基，苯並噻吩 基等等》
部分飽和與飽和雜環基的特定例子包括吡咯啶基，咪 唑啶基，六氫吡啶基，吡咯啉基，吡唑啶基，六氫吡哄基 ’嗎啉基，四氫哌喃基，噻唑啶基，二氫噻吩基，2,3 -二 氫-苯並[1，4]二氧Dill基，吲哚基，異吲哚啉基，二氫苯並噻 吩基，二氫苯並呋喃基，異晛基，卩克基，2-二氫喹啉基 1，2,3,4-四氫異喹啉基，1,2,3,4_四氫喹咐基 2,3,4,4a，9,9a-六氫-1H-3-氮雜莽基，5,6,7-三氫-1，2,4·三唑 並[3,4-a]異喹啉基，3,4-二氫-2Η-苯並[1，4]噁畊基，苯並 [1，4]二氧 nili基 ’ 2,3-二氫-iH-Ιλ，-苯並[d]異噻唑-6-基，二 氫哌喃基’二氣呋喃基與二氫噻唑基等等。 ”磺醯基"一詞’無論單獨或鏈結至其他名詞，如烷磺 醯基，表示-S〇2-之二價基團。 "胺磺醯基"一詞表示磺醯基經胺基取代，形成磺醯胺 (-S02NH2)。 "烷胺磺醯基"一詞包括"N_烷胺磺醯基"中胺磺醯基獨 立地經1或2個院基取代。更佳烷胺磺醯基爲具有1至6 個碳原子之''較低烷胺磺醯基"。更佳爲具有i至3個碳原 -97- (92) 1378094 子之較低烷胺磺醒基。此類較低烷胺磺醯基的例子包括 N·甲胺基磺醯基與N-乙胺磺醯基。 "羧基π —詞’無論單獨或合倂其他名詞，如，，羧烷基" ，表示-C ◦ 2Η。 "羰基”一詞，無論單獨或合倂其他名詞，如，，胺羰基” ，表示-(C = 0)-。 ”胺羰基"一詞表示如式所示-C( = 0)NH2之醯胺基。
"N-院胺幾基π與”N，N-二烷胺羰基"二詞表示胺羰基獨 立地各經1或2個垸基取代。更佳爲具有接至胺羰基之如 上述較低烷基的’'較低烷胺羰基"。 "N-芳基胺羰基"與"N-烷基-N-芳基胺羰基，，二詞表示 各經一個芳基，或一個烷基與一個芳基取代之胺羰基。 "雜環基伸烷基"與"雜環基烷基"二詞涵蓋經雜環基取 代之院基。更佳雜環基院基爲"5或6員雜芳院基”，其具 有5或6員雜芳基與具有1至6個碳原子之烷基部分。更 佳爲較低雜芳伸烷基，其具有的烷基部分具有1至3個碳 原子。例子包括吡啶甲基與噻吩基甲基。 ”芳烷基”一詞涵蓋經芳基取代之烷基。較佳芳烷基爲 "較低芳烷基"，其具有接至具有1至6個碳原子烷基之芳 基。更佳爲"苯伸烷基"，其所接烷基部分具有1至3個碳 原子。此類基團的例子包括苯甲基，二苯甲基與苯乙基》 該芳烷基中的芳基可再經鹵素，烷基，烷氧基，鹵烷基與 鹵烷氧基取代。 烷硫基"一詞涵蓋含接至1個二價硫原子之具有1至 -98- (93) 1378094 10個碳原子的直鏈或支鏈烷基。更佳爲具有1至3個碳原 子之較低烷硫基。"烷硫基"的例子爲甲硫基（CH3S-)。 ”鹵烷硫基"一詞涵蓋含具有1至10個碳原子之鹵烷 基且接至1個二價硫原子的基團。更佳爲具有1至3個碳 原子之較低鹵烷硫基。”鹵烷硫基”的例子爲三氟甲基硫基 〇 "烷胺基"一詞涵蓋”N-烷胺基"與"N，N-二烷胺基”中的 ^ 胺基各獨立地經一個烷基與兩個烷基取代。更佳烷胺基爲 具有1或2個接至氮原子之具有1至6個碳原子院基的，， 較低烷胺基"。更佳爲具有1至3個碳原子之較低烷胺基 。適宜垸胺基可爲單院胺基或二院胺基，如N -甲胺基， N-乙胺基，N，N-二甲胺基’ N，N -二乙胺基與類似者。 "芳胺基"一詞表示胺基經一或二個芳基取代，如N-苯 胺基。此芳胺基可於芳基環上再經取代。 "雜芳胺基"一詞表示胺基經1或2個雜芳基取代，如 φ N-噻吩基胺基。此"雜芳胺基"可於雜芳基環上再經取代。 方院fl女基"一詞表不胺基經一或二個芳院基取代。更 佳爲苯基-q-C3-烷胺基，如N-苯甲胺基。此芳垸胺基可 於芳基環上再經取代。 "N-芳烷基烷胺基”與"N-烷基-N_芳胺基"二詞表示 胺基獨立地各經一個芳烷基與一個烷基取代，或—個芳基 與一個院基取代。 "胺烷基詞涵蓋具有i至約10個碳原子之直鏈或 支鏈烷基，且任一碳原子可經一個或多個胺基取代。更佳 -99- (94) 1378094 胺烷基爲具有1至6個碳原子與一或多個胺基之"較低胺 烷基"。此類基團的例子包括胺甲基，胺乙基，胺丙基， 胺丁基與胺己基。更佳爲具有1至3個碳原子之較低胺烷 基。
"烷胺烷基"一詞涵蓋經烷胺基取代之烷基。更佳烷胺 烷基爲其烷基具有1至6個碳原子"較低烷胺烷基"。更佳 爲烷基具有1至3碳原子之較低烷胺烷基。適宜烷胺烷基 可經單烷基或二烷基取代，如N-甲基胺甲基，N，N-二甲 基-胺乙基，N，N-二乙基胺甲基等等。 ”烷胺烷氧基”一詞涵蓋經烷胺基取代之烷氧基。更佳 烷胺烷氧基爲烷氧基具有1至6個碳原子之"較低烷胺烷 氧基”。更佳爲烷基具有1至3個碳原子之較低烷胺烷氧 基。適宜烷胺烷氧基可經單烷基或二烷基取代，如N-甲 胺基乙氧基，Ν,Ν-二甲胺基乙氧基，N，N-二乙胺基乙氧基 等等。 ”烷胺烷氧基烷氧基”一詞涵蓋經烷胺烷氧基取代之烷 氧基。更佳烷胺烷氧烷氧基爲烷氧基具有1至6個碳原子 之"較低烷胺烷氧烷氧基"。更佳爲烷基具有1至3個碳原 子之較低烷胺烷氧烷氧基。適宜烷胺烷氧烷氧基可經單烷 基或二烷基取代，如N-甲胺基甲氧乙氧基，N-甲胺基乙 氧乙氧基，N，N-二甲胺基乙氧乙氧基，N，N-二乙胺基甲氧 甲氧基等等。 ”羧烷基"一詞涵蓋具有1至約10個碳原子之直鏈或 支鏈烷基，且任一碳原子可經一個或多個羧基取代。更佳 -100- (95) 1378094 羧基烷基爲具有1至6個碳原子與一個羧基之"較低羧烷 基"。此類基團的例子包括羧基甲基，羧基丙基等等。更 佳爲具有1至3個CH2之較低羧烷基。 "鹵磺醯基"一詞涵蓋經鹵素取代之磺醯基。此類鹵磺 醯基的例子包括氯磺醯基與氟磺醯基。 ”芳硫基"一詞涵蓋接至1個二價硫原子的含六至十個 碳原子之芳基。’1芳硫基”的例子爲苯硫基。
"芳烷硫基"一詞涵蓋接至1個二價硫原子之上述芳烷 基。更佳爲苯基-Ci-Cv烷硫基。"芳烷硫基"的例子爲苯甲 硫基》 ”芳氧基"一詞涵蓋接至1個氧原子之上述任意經取代 芳基。此類基團的例子包括苯氧基。 ”芳垸氧基"一詞涵蓋經由1個氧原子接至其他基團之 含氧的芳烷基。更佳芳烷氧基爲具有任意經取代苯基接至 如上述較低烷氧基之"較低芳烷氧基"。 "雜芳氧基"一詞涵蓋接至1個氧原子之如上述任意經 取代雜芳基。 ”雜芳基烷氧基”一詞涵蓋經由1個氧原子接至其他基 團之含氧的雜芳烷基。更佳雜芳基烷氧基爲具有任意經取 代雜芳基接至如上述較低烷氧基之"較低雜芳基烷氧基"。 ”環烷基”一詞包括飽和碳環基團。較佳環烷基包括 〇3-(：6環。更佳者包括環戊基，環丙基，與環己基。 “環烷基烷基"一詞涵蓋經環烷基取代之烷基。較佳環 烷基烷基爲具有環烷基接至具有1至6個碳原子烷基之” -101 - (96) (96)
1378094 較低環烷基烷基"。更佳爲接至具有1至3個碳 部分之"5-6員環烷基烷基"。此類基團的例子包 甲基。此基團中的環烷基可再經鹵素，烷基，烷 基取代。 "環烯基"一詞包括具有一或多個碳-碳雙鍵 團，包括"環烷二烯基"化合物。較佳環烯基包括 。更佳化合物包括例如，環戊烯基，環戊二烯基 基與環環己二烯基。 "包括"一詞爲開放性，包括所示成分但不排 件。 "式Ι-ΙΓ'—詞包括任何亞式。 本發明化合物具有激酶抑制活性，如KDR Met抑制活性。 本發明亦包括本發明化合物或其藥學上可接 用，用於製造治療急性或慢性血管生成仲介之疾 φ 包括上述者，的藥物。本發明化合物用於製造抗 本發明化合物亦有用於製造經由抑制KDR及/或 減弱或防止失調症的藥物。 本發明包括含治療有效量式I-II化合物與至 學上可接受載劑，佐劑或稀釋劑之藥組成物。 本發明亦包括於一具有或可能具有血管生成 症之主體中治療血管生成相關失調症的方法，此 以治療有效量式I-II化合物治療該主體。 原子烷基 括環己基 氧基與羥 之碳環基 C 3 -C6 環 ，環己烯 除其他要 及/或C- 受鹽的應 病狀態， 癌藥物。 c-Met 而 少一種藥 相關失調 方法包括 -102- (97) 1378094 【實施方式】 組合 本發明化合物可作爲惟一活性藥劑來用藥，亦可與一 或多個本發明化合物或其他藥劑倂用。當以組合來用藥時 ’有用的治療劑可調配成個別的組成物而同時或不同時間 之依序情形來用藥，或者有用的治療劑可於單一醫藥組成 物來用藥。
"共同·治療"（或”組合-治療”），用於定義本發明化合 物與其他藥劑的應用，欲包括各藥劑依序用藥時將提供此 藥劑組合的有利功效，且欲包括這些藥劑於實質上同時的 共同用藥時，如具有固定比例的這些活性劑的同一膠囊或 多個各藥劑的個別膠囊》 具體而言，本發明化合物的用藥可與其他於預防或治 療贅瘤技藝人士已知治療合倂，如放射治療或細胞抑制劑 (cytostatic agents)或胞毒劑。 若調配成固定劑量，此類組合產物使用可接受劑量範 圍之本發明化合物。當組合調和物不適用時，式I化合物 亦可與已知抗癌劑或胞毒劑依序投藥。本發明不限於用藥 順序；本發明化合物可於已知抗癌劑或胞毒劑用藥之前、 同時或之後而用藥。 現今，原發性腫瘤之標準治療由手術切除、接著放射治療 或靜脈給予化療劑所組成。典型的化療.療程由DN A烷基 化劑，DNA插入劑，CDK抑制劑，或微小管毒素所組成 。所用化療劑量爲剛好低於最大耐受劑量，所以劑量決定 -103- (98) 1378094 毒性典型地包括，噁心，嘔吐，腹瀉，掉髮，嗜中性白血 球減少症等等》 市面上、臨床評估中與臨床前發展上有許多抗贅瘤劑 可用’其可以組合化療劑方式來治療贅瘤。此類抗贅瘤劑 分爲數個主要分類，即，抗生素型藥劑，烷基化劑，抗代 謝物劑，激素劑，免疫劑，干擾素型藥劑與其他類型藥劑
可與本發明化合物倂用的第一類抗贅瘤劑由抗代謝物 型/胸苷酸合成酶抑制劑之抗贅瘤劑所組成。適宜抗代謝 物之抗贅瘤劑可選自，但不限於，5-FU-纖維蛋白元，阿 肯昔葉酸（acanthifolic acid)，胺基噻二唑，比昆那鈉 (brequinar sodium)，卡莫風（carmofur)，Ciba-Geigy CGP-3 0 694，環戊基胞嘧啶，硬脂酸磷酸阿糖胞苷，阿糖胞苷 共鞭物，Lilly DATHF，Merrel Dow DDFC，迪樂鳥嘌 D令 (dezaguanine)，二去氧胞苷（dideoxycytidine)，二去氧鳥 苷（dideoxyguanosine)，代達克司（didox)，Yoshitomi DMDC，達克希氟陡（doxifl uridine)，Wellcome EHNA， Merck & Co. EX-015，氟樂拉賓（fazarabine)，氟克斯尿苷 (floxuridine)，憐酸氟1達拉賓（fludarabine)，5-氣尿嚼啶， N-(2、呋喃基）-5-氟尿嘧啶，Daiichi Seiyaku FO-152，異 丙基吡咯畊，Lilly LY-188011，Lilly LY-264618，麥梭苯 普林（methobenzaprim)，胺甲蝶哈（methotrexate)， Wellcome MZPES，原亞精胺，NCI NSC- 1 277 1 6，NCI NSC-2 648 80 ， NCI NSC-3 966 1 ， NCI NSC-6 1 2 5 67 -104- (99) 1378094
Warner-Lambert PALA，戊斯達汀（pentostatin)，比里崔克 辛（piritrexim)，普里卡黴素（plicamycin)，Asahi Chemical PL-AC ， Takeda TAC-78 8 ，硫鳥嘌呤，太若夫倫 (tiazofurin)，Erbamont TIF，三米崔克辛（trimetrexate)， 酪胺酸激酶抑制劑，TaihoUFT及尿西汀（uricytin)。
可與本發明化合物倂用的第二類抗贅瘤劑由烷基化型 抗贅瘤劑所組成。適宜烷基化型抗贅瘤劑可選自，但不限 於，Shionogi 254-S，醛基—磷醯胺類似物，阿楚它胺 (altretamine)， 阿那 昔隆（anaxirone) ， Boehringer Mannheim BBR-2207，貝司楚布昔（bestrabucil)，布地提 騰（b u d o t i t an e)，Wakunaga C A -1 0 2，昨普舶（carboplatin) ，卡目司丁（carmustine)，Chinoin-139，Chinoin-153，瘤 可寧（chlorambucil)，順鈾（cisplatin)，環磷醯胺， American Cyanamid CL-286558，Sanofi CY-233，賽普歹[J 特 (cyplatate) ， Degussa D-19-384 ， Sumimoto DACHP(Myr)2，二苯基螺目司丁（spiromustine)，二順鉑細 胞抑制劑，Erba遠黴素衍生物，Chugai DWA-2114R，ITI Ε09，厄耳目司丁（elmustine)，Erbamont FCE-245 1 7，憐 雄醇芥鈉’法特目司丁（fotemustine)，Unimed G-6-M， Chinoin GYKI- 1 7230，希皮色—芬（hepsul-fam)，伊否司 費醯胺（ifosfamide)，伊普洛銷（iproplatin)，伊目司丁 (Iomustine)，曼否司費醯胺（mafosfamide)，二溴衛茅醇 (mitolactol)，Nippon Kayaku NK-121，NCI NSC-264395， NCI NSC-3422 1 5，草酸銷（oxaliplatin)，Upjohn PCNU， -105- (100) 1378094 潑尼目司丁（prednimustine)，Proter PTT-119，雷尼目司丁 (ranimustine)，賽目司丁（semustine)，SmithKline SK&F-1 0 1 7 7 2，Yaku 11 Honsha SN - 2 2，螺目司丁（ sp ir omus tine) ，Tanabe Seiyaku TA-077，牛目司丁（tauromustine)，提目 若洛胺（temojolomide)，提洛那昔隆（teroxirone)，四舶 (tetraplatin)，及三甲拉莫（trimelamol)。
可與本發明化合物併用的第三類抗贅瘤劑由抗生素型 抗贅瘤劑所組成。適宜抗生素型抗贅瘤劑可選自，但不限 於，Taiho 4181-A，阿克拉魯比辛（aclarubicin)，放線菌 素 D，放線普拉農（actinop 1 ano ne)，Erbam〇nt ADR-4 5 6， 耳洛普里西寧（earoplysinin)衍生物，Ajinomoto AN-201-II ，Ajinomoto AN-3，Nippon Soda 茴香黴素，蒽環素 (anthracycline)，阿際黴素（azinomycin) A ，比蘇卡林 (bisucaberin) ， Bristol-Myers BL-6859 ， Bristol-Myers BMY-25067 ， Bristol-Myers BMY-25551 ， Bristol-Myers BMY-26605 ， Bristol-Myers BMY-27557 ， Bristol-Myers BMY-2 843 8，硫酸博萊黴素（bleomycin)，拜俄斯達汀-1 (bryostatin-1) ， Taiho C- 1 027 ，卡里奇黴素 (calichemycin)，色希黴素（chromoximycin)，更生黴素 (dactinomycin)，道諾黴素（d au η o r ub i c i η)，Kyowa Hakko
DC-102，Kyowa Hakko DC-79，Kyowa Hakko DC-88A， Kyowa Hakko DC89-A1，Kyowa Hakko DC92-B，地特色魯 比辛（ditrisarubicin)B ， Shionogi DOB-41 ，阿黴素 (doxorubicin)，阿黴素-纖維蛋白元，伊沙黴素-A -106- (101) 1378094 (elsamicin-A)，表黴素（epirubicin)，爾伯斯達汀 (erbstatin)，伊索魯必辛（esorubicin)，埃斯坡黴素-Al(esperamicin-Al)，埃斯坡黴-Alb(esperamicin-Alb)， Erbamont FCE-2 1 954 ， Fujisawa FK-973 ，法司崔辛 (fostriecin) ， Fujisawa FR-900482 ，格利朵貝克丁
(glidobactin)，格利格丁 - A(gregatin-A)，格林卡黴素 (grincamycin)，赫比黴素（herbimycin)，伊達魯必辛 (idarubicin)，隱陡頭菌素（illudins)，卡魯色黴素 (kazusamycin)，卡沙羅丁（kesarirhodins)，Kyowa Hakko
Κ Μ - 5 5 3 9，Kirin Brewery KRN-8602，Kyowa Hakko ΚΤ-5 43 2，Kyowa Hakko KT- 5 5 94，Kyowa Hakko KT-6149， American Cyanamid LL-D49 1 94 > Meiji Seika ME 2303 » 美諾格利（menogaril)，自力黴素（mitomycin)，麥妥忍隆 (mitoxantrone) ， SmithKline M-TAG ，新因克丁 (neoenactin)， Nippon Kayaku NK-313 ，Nippon Kayaku NKT-01 ， SRI International NSC-3 5 7 704，Df 溶菌素 (oxalysine)，吗諾黴素（oxaunomycin)，匹素黴素 (peplomycin)，匹拉丁（pilatin)，比洛魯必辛（pirarubicin) ， 波羅索黴素（porothramycin)， 吡啉達黴素 A(pyrindamycin A)，Tobishi RA-I，納巴黴素（rapamycin) ，根黴素（rhizoxin)，羅度魯必辛（rodorubicin)，西巴諾黴 素（sibanomycin)，西威黴素（si wenmycin)，Sumitomo S Μ -5887， Snow Brand SN-706 ， Snow Brand SN-07 ，索倫吉 辛-A ( s o r an gi c i η - A)，稀疏黴素（s p a r s o m y c i η) ， S S -107- (102) 1378094
Pharmaceutical SS-2 1 020，S S Pharmaceutical SS-7313B， SS Pharmaceutical SS-9816B，斯堡黴素 B(steffimycin B) ，Taiho 4181-2，太利黴素（talisomycin)，Takeda TAN-geSA ， 提辛 （terpentecin) ， 蘇哄 （thrazine) ， 三 克洛林 A(tricrozarin A) * Upjohn U-73 97 5 > Kyowa Hakko UCN-1 0028A，Fujisawa WF-3405，Yoshitomi Y-25024 及佐魯 必辛（zorubicin) o
可與本發明化合物倂用的第四類抗贅瘤劑由其他類型 抗贅瘤劑所組成，包括微管蛋白交互作用劑，拓樸異構酶 II抑制劑，拓樸異構酶I抑制劑與激素劑，選自，但不限 於，α-胡羅蔔素，α_二氟甲基精胺酸，阿昔齊丁 (acitretin)，Biotec AD-5，Kyorin AHC-52，雞骨常山驗 (alstonine)， 亞莫懷得（amonafide)， 安非昔耐 (amphethinile)，安沙克林（amsacrine)，血管斯達特 (Angiostat)，安可諾黴素（ankinomycin)，抗腫瘤通（anti-neoplaston)A10，抗腫瘤通 A2，抗腫瘤通 A3，抗腫瘤通 A5，抗腫瘤通 AS2-1，Henkel APD，甘胺酸阿非迪可林 (aphidicolin)，天冬醯胺酶，阿凡羅（Avarol)，酒神菊素 (baccharin) ’ 貝齊環素（batracyclin)，苯氟隆（benfluron)， 苯齊特（benzotript)，Ipsen-Beaufour BIM-23015，必安純 (bisantrene)，Bristol-Myers BMY-4048 1，Vestar 硼-10， 溴磷醯胺，Wellcome BW-502，Wellcome BW-773，卡洛 色胺（caracemide)，鹽酸卡米噻哩（carmethizole)， Ajinomoto CDAF，氯硫奎諾唁酮（chlorsulfaquinoxalone) -108- (103) 1378094 ，Chemes CHX-2053 > Chemex CHX-100，Warner-Lambert CI-921 ' Warner-Lambert CI-93 7 > Warner-Lambert CI-941 ，W a r n e r - L a m b e r t C I - 9 5 8，克蘭弗那（c 1 a n f e n u r)，克拉維 迪隆（claviridenone)，ICN 化合物 1 259，ICN 化合物 471 1 ，康齊肯（Contracan)，Yakult Honsha CPT-11，克里司那
托（crisnatol)，居拉登（curaderm)，細胞鬆驰素B，阿糖胞 苷，細胞西丁（cytocytin) ’ Merz D-609，DABIS 馬來酸鹽 ，甲氮咪胺（dacarbazine)，達提尼（datelliptinium)，待丁 寧-B(didemnin-B)，二血紫質酸（dihaematoporphyrinether) ，二氣林普隆（dihydrolenperone)，二納倫（dinaline)，遠 徽素（d i s t am y c i η)，Toy o Pharmar DM-341，Toyo Pharmar DM-75，Daiichi Seiyaku DN-9693，杜塞太索伊里普拉賓 (docetaxel e丨liprabin)，伊里提南（elliptinium)乙酸鹽， Tsumura EPMTC，伊波索隆（epothilones)，麥角胺，伊妥 波苷（etoposide)，伊齊提那特（etretinate)，芬提耐得 (fenretinide)，Fujisawa FR-57704，硝酸鎵，完花素 (genkwadaphnin)， Chugai GLA-43 ， Glaxo GR-63 1 78， grifolan NMF-5N，十六基磷酸膽鹼，Green Cross HO-221 ，高三尖杉酯驗（homoharringtonine)，經基脲，BTG ICRF-187，伊莫弗斯（ilmofosine)，異谷醯胺，異維甲酸 Otsuka JI-36，Ramot K-477 > Otsuak K-76COONa > Kureha
Chemical K-AM ， MECT Corp KI-8110 ， American C y an am i d L-623，白調節素（leukoregulin)，埃尼達明 (Ionidamine) > Lundbeck L U - 2 3 -1 12，Lilly LY- 1 8664 1， -109- (104) 1378094 NCI (US) MAP，馬里辛（marycin)，Merrel Dow MDL-
27048，Medco MEDR-340，馬巴隆（m.erbarone)，米花青 (merocyanicne)衍生物，甲基苯胺基吖卩定，Molecular Genetics MGI-136，米尼提文（minactivin)，麥妥那懷得 (mitonafide)，麥妥奎東（mitoquidone)，莫皮達莫（ mopidamol)，莫齊迪耐（motretinide)，Zenyaku Kogyo MST-16，N-(視黃醯基）胺基酸，Nisshin Flour Milling N-021，N-乙醯化-脫氫丙胺酸，萘法純（nafazatrom)，Taisho NCU-190 ，諾可哩（nocodazole)衍生物，諾馬森
(Normosang)，NCI NSC- 1 45 8 1 3，NCI NSC-3 6 1 45 6，NCI NSC-604782，N CI N S C - 9 5 5 8 0，阿可齊太（o c t r e o t i d e)， Ono ONO-112，歐奎諾辛（oquizanocine)，Akzo Org-10172 ，派克利太索（paclitaxel)，盤可提斯達丁（pancratistatin) ，佩利普丁（pazelliptine)，Warner-Lambert PD-111707，
Warner-Lambert PD-1 15934 ， Warner-Lambert PD-131 141 ，Pierre Fab re PE-1001 ，ICRT 肽 D ，派羅南純 (piroxantrone)，聚血紫質，聚普拉酸（polypreic acid)，非 莫（Efamol)紫質，普比門（probimane)，普魯咔胼 (procarbazine)，普格耐得（proglurnide)，因維純（Invitron) 蛋白酶尼克辛（nexin) I ’ Tobishi RA-700，丙亞胺 (razoxane)，Sapporo Breweries RB S > 限.制素-P(restrictin-P)，里提里普丁（retelliptine)，維生素 A 酸，Rhone-Poulenc RP-495 32，Rhone-Poulenc RP-5 6976，SmithKline SK&F-104864， Sumitomo SM-108 ， Kuraray SMANCS 1 -110- (105) 1378094
SeaPharm SP-1 0094，司貝托（spatol)，螺環丙烷衍生物， 螺鍺（spirogermanium)，優寧德（Unimed) ， S S
Pharmaceutical SS-5 54，史翠迪隆（strypoldinone)，史達 •迪酮（Stypoldione)，Suntory SUN 0237，Suntory SUN 2071，過氧化物歧化酶，Toyama T-506，Toyama Τ-680， 紫杉醇，Teijin ΤΕΙ-03 03，提尼波苷（teniposide)，希利布 拉司丁（thaliblastine)，Eastman Kodak TJB-29，生育三烧 酣，托普司丁（topostin)，Teijin TT-82，Kyowa Hakko UCN-01，K y o w a Hakko UCN-1028，阿克倫（ukrain)，
Eastman Kodak USB-006，長春花鹼硫酸鹽，長春新鹼， 長春花驗醯胺，長春純酶胺（vinestramide)，長春拉賓 (vinorelbine)，長春翠普托（vintriptol)，長春若定 (vinzolidine)，睡節來得（withanolides)及 Yamanouchi YM-5 3 4 ° 或者，本發明化合物亦可與其他抗贅瘤劑用於共同治 療中，該抗贅瘤劑如乙薩化甘露聚糖（acemannan)，阿克拉 魯比辛（aclarubicin)，醒白素（aldesleukin)，阿聯塔兹馬 (alemtuzumab)，阿里特汀若因（alitretinoin)，阿楚它胺 (altretamine)，阿米弗斯丁（amifostine)，胺基乙醯丙酸， 阿魯必辛（amrubicin)，安沙克林（amsacrine)，安納格利 (anagrelide)，安納斯吨（anastrozole)，ANCER，安司亭 (ancestim)，阿格立賓（ARGLABIN)，三氧化砷，BAM 002 (Novelos)，貝司羅丁 （bexarotene)，二卡納醯胺 (bicalutamide)，伯克魯丁（broxuridine)，卡派司塔賓 -111 - (106) 1378094 (capecitabine)，西蒙白素（celmoleukin)，西哩立刻 (cetrorelix) 克勞最賓（cladribine)，克霉哩 (clotrimazole)，八隣酸賽他拉賓（cytarabine ocfosfate)， DA 3030 (Dong-A)，達克利魯單抗（daclizumab)，丹尼白 素二非朵（denileukin diftitox)，地洛瑞林（deslorelin)，地 索洛山（dexrazoxane)，代連利普（dilazep)，杜塞太索 (docetaxel)， 多可沙諾（docosanol)， 多所卡西佛
(doxercalciferol)，達克希氟症（doxifluridine)，阿黴素 (doxorubicin)，溴潰普丁（bromecriptine)，卡目司丁 (carmustine)，賽他拉賓（cytarabine)，氟尿嘧陡，HIT 雙 氯芬酸（diclofenac)，干擾素α，道諾黴素（daunorubicin)， 特汀若因（tretinoin)，依地福新（edelfosine)，依決洛單抗 (edrecolomab)，依氟鳥胺酸（eflornithine)，乙嚼替氟 (emitefur)，表黴素（epirubicin)， 紅血球生成素 (epoetin)P ，隣酸伊妥波苷（etoposide)，依西美坦 (exemestane)，依西蘇林（exisulind)，法倔哩（fadrozole)， 惠爾血添（filgrastim)，非那甾胺（finasteride)，磷酸氟達 拉賓（fludarabine)，福美斯坦（formestane)，法特目司丁 (fotemustine)，硝酸鎵，吉西他汀（gemcitabine)，吉妥珠 單抗奇黴素（gemtuzumab zogamicin)， 吉莫斯特 (gimeracil)/奧替拉西（oteracil)/泰高復（tegafur)組合，葡 盼（glycopine)，戈舍瑞林（goserelin)，庚鉑（heptaplatin)， 人類絨毛膜性腺激素’人胎α胎兒蛋白，伊班膦酸 (ibandronic acid)，伊達魯必辛（idarubicin)，咪嗤莫特 -112- (107) 1378094
(imiquimod)，干擾素α，天然干擾素α，干擾素α-2 ’干擾 素 a-2a，干擾素a-2b，干擾素α-Ν1，干擾素α-η3，干擾 素acon-1，干擾素β，干擾素 β-la，干擾素β-lb’干擾素 γ，天然干擾素γ-la，干擾素γ-lb，介白素- ΐβ，碘苄胍 (iobenguane)，愛萊諾迪肯（irinotecan)，伊索葛拉定 (irsogladine)，蘭瑞肽（lanreotide)，LC 9018 (Yakult) ’ 來 氟米得（leflunoraide)，雷諾格拉斯蒂姆（lenograstim)’硫 酸香菇多醣，來曲唑（letrozole)，白血球α干擾素’亮丙瑞 林（leuprorelin)，左咪哩（levamisole) +氟尿嚼陡’利阿 哩（liarozole)，羅霸銷（lobaplatin)，氯尼達明 (lonidamine)，洛伐他汀（lovastatin)，馬索羅酣 (masoprocol)，美拉砷醇（melarsoprol)，甲氧氯普醯胺 (metoclopramide)，美服培酮（mifepristone)，米替福新 (miltefosine)，米立司亭（mirimostim)，失配雙股 RNA， 米托胍腙（mitoguazone)，二溴衛茅醇（mitolactol)，麥妥忍 隆（mitoxantrone)，莫拉司亭（molgramostim)，那法瑞林 (nafarelin)，納洛酮（naloxone) + 潘他嗖新 (pentazocine)，那托司亭（nartograstim)，尼大舶 (nedaplatin)，尼魯醯胺（nilutamide)，諾斯卡品 (noscapine)，新紅血球生成刺激蛋白質，NSC 631570 阿 可齊太（octreotide)，重組人介白素- ll(oprelvekin)，奧沙 特隆（osaterone)，草酸鉑（oxaliplatin)，派克利太索 (paclitaxel)，帕米膦酸（pamidronic acid)，培門冬酶 (pegaspargase)，聚二乙醇化干擾素（peginterferon)a-2b， -113- (108) 1378094
戊聚醣多硫酸鈉，戊斯達汀（pentostatin)，必醫你舒 (picibanil)，比洛魯必辛（pirarubicin)，兔抗胸腺細胞多株 抗體，聚乙二醇干擾素a-2a，卟吩姆（porfimer)鈉，雷洛 昔芬（raloxifene)，雷替曲噻（raltitrexed)，拉布立酶 (rasburicase)’ 銶 Re 186 經乙膦酸鈉（etidronate)，RII 視黃酿胺（retinamide)，力達司單抗（rituximab)，羅莫肽 (romurtide)，衫（153 Sm)來昔決南（lexidronam)，沙格司亭 (sargramostim)，西佐糖（sizofiran)，索布佐 生 (sobuzoxane)，索能泌（sonermin)，氣化總-89，蘇拉明 (suramin)， 踏索能泌 （tasonermin)， 他扎羅汀 (tazarotene)，泰高復（tegafur)，替莫 口卜酣（temoporfin)， 替莫哩胺（temozolomide)，提尼波苷（teniposide)，十氧化 四氯，沙利竇邁（thalidomide)，胸腺法新（thymalfasin)’ 甲促素α，托泊替康（topotecan)，托瑞米芬（toremifene)， 妥西塔莫單抗（tositumomab) -确 131，促司塔兹單抗 (trastuzum ab)，曲奧舒凡（treosulfan)，特汀若因 (tretinoin)， 曲洛司坦（trilostane)， 三米崔克辛 (trimetrexate)，曲普瑞林（triptorelin)，天然腫瘤壞死因 子-α，烏苯美司（ubenimex)，膀胱癌疫苗，九山 (Maruyama)疫苗，黑色素瘤溶解產物疫苗，斐阿黴素 (valrubicin)，維替泊芬（verteporfin)，長春拉賓 (vinorelbine)，VIRULIZIN，淨司他 丁斯醋（zinostatin stimalamer)，或哩來勝酸（zoledronic acid);阿泊立刻 (abarelix) ； AE 94 1 (Aeterna)，恩巴目司丁 -114- (109) 1378094
(a m b a m u s t i n e)，反義寡核苷酸，b c 1 - 2 (G e n t a)，A P C 8 0 1 5 (Dendreon)，勝達司單抗（cetuximab)， 地西他濱 (decitabine)，第胺格魯米特（dexaminoglutethimide)，地口丫 醒（diaziquone) ， EL 5 3 2 (Elan) ， EM 8 0 0 (Endorecherche)，乙炔尿喃卩定（eniluracil)，依他硝哩 (etanidazole)，芬提耐得（fenretinide)，惠爾血添 (filgrastim) SD01 (Amgen)，氟維司群（fulvestrant)，加洛 他濱（galocitabine)，胃泌素 1 7 免疫原，H L A - B 7 基因 治療 （Vical)，顆粒球聚落刺激因子，二鹽酸組織胺， 伊鼻塔摩單抗替吾坦（ibritumomab tiuxetan)，伊羅馬斯坦 (ilomastat)，IM 862 (Cytran)，介白素-2，伊普西芬 (iproxifene) ， LDI 2 0 0 (Milkhaus)，拉力地辛 (leridistim)，林塔兹單抗（lintuzumab)，CA 125 MAb (Biomira)，癌 MAb(Japan Pharmaceutical Development)， HER-2 與 Fc MAb (Medarex) > 遺傳型 105AD7 MAb (CRC Technology) > 遺傳型 CEA MAb (Trilex)，LYM-1-碘 131 MAb (Techniclone)，多狀性上皮黏蛋白-紀 90 MAb (Antisoma) > 馬立馬司他（marimastat)， 美諾格利 (menogari 1) > 米塔莫單抗（mitumomab)，莫特沙芬 (motexafin)乱，MX 6 (Galderma)，奈拉濱（nelarabine)， 諾拉曲特（nolatrexed)，P30 蛋白質，培維索孟 (pegvisomant)，培美曲塞（pemetrexed)，泊非黴素 (porfiromycin)，品諾馬斯達（prinomastat)，RL 0903 (Shire)，盧比替康（rubitecan)，賽特鉑（satraplatin)，苯基 -115- (110) 1378094 乙酸鈉，斯帕福斯酸（sparfosic acid)，SRL 172 (SR Pharma) * SU 5416 ( S U G EN)，T A 0 7 7 (Ta n ab e)，四硫鉬酸 鹽，希利布拉司丁（thaliblastine)，血小板生成素，乙基初 口卜啉（etiopurpurin)錫，替拉扎明（tirapazamine)，癌疫苗 (Biomira)，黑色素瘤疫苗（New York University)，黑色素 瘤疫苗（Sloan Kettering Institute)，黑色素瘤溶瘤疫苗 (New York Medical College)，性黑色素瘤細胞溶瘤毒疫苗
(Royal Newcastle Hospital) > 或偉適普達（valspodar)。 或者，本案化合物亦可於與VEGFR抑制劑的共同治 療中使用，包括 Ν-(4·氯苯基）-4-(4-吡啶甲基）-1-呔哄胺； 4-[4-[[[[4-氯-3 _ (三氟甲基）苯基]胺基]羰基]胺基]苯氧基]-N-甲基-2-吡啶羧醯胺； N-[2-(二乙胺基）乙基]-5-[(5-氟-1,2-二氫-2-酮基-311-吲哚- 3-亞基）甲基]-2,4-二甲基-1H-吡咯-3-羧醯胺； 3-[(4-溴- 2,6-二氟苯基）甲氧基]-5-[[[[4-(l-吡咯啶基）丁基] 胺基]羰基]胺基]-4-異噻唑羧醯胺； N-(4-溴-2-氟苯基）-6-甲氧基- 7-[(l-甲基-4-六氫吡啶基）甲 氧基]-4-喹唑啉胺； Ν,Ν-二甲基-甘胺酸3-[5,6,7，13-四氫-9-[(l-甲基乙氧基）甲 基]-5·酮基-12H-茚並[2,1-3]吡咯並[3,4-(：]咔唑-12-基] 丙酯； N-[5-[[[5-(l，l-二甲基乙基）-2-噁唑基]甲基]硫基]-2-噻唑 基]-4-六氫吡啶羧醯胺； -116- (111) 1378094 N-[3-氯-4-[(3-氟苯基）甲氧基]苯基]-6-[5-[[[2-(甲磺醯基） 乙基]胺基]甲基]-2-呋喃基]-4-喹唑啉胺； 4-[(4-甲基-1-六氫吡畊基）甲基]-N-[4-甲基- 3-[[4-(3-吡啶 基）-2-嘧啶基]胺基]-苯基]苯甲醯胺； N-(3-氯-4-氟苯基）-7-甲氧基- 6-[3-(4-嗎咐基）丙氧基]-4-喹 唑啉胺； N-(3-乙炔基苯基）-6,7-二（2-甲氧基乙氧基）-4·喹唑啉胺； φ N-(3-((((2R)-1-甲基-2-吡咯啶基）甲基）氧基）-5·(三氟甲基） 苯基）-2-((3-( 1，3-噁唑-5-基）苯基）胺基）-3-吡啶羧醯胺 ♦ 2-(((4-氟苯基）甲基）胺基）•甲基-2·吡咯啶 基）甲基）氧基）-5-(三氟甲基）苯基）·3·吡啶羧醯胺； Ν·[3-(氮咀-3-基甲氧基）-5·三氟甲基·苯基]-2-(4-氟-苯甲 胺基）·菸鹼醯胺； 6-氟-N-(4-(l-甲乙基）苯基）-2-((4-吡啶甲基）胺基）-3-吡啶
2-((4-吡啶甲基）胺基）-N-(3-(((2S)-2-吡咯啶基甲基）氧基）_ 5-(三氟甲基）苯基）-3-吡啶羧醯胺； N_(3-(l，l-二甲基乙基）-1Η-吡唑-5-基）-2-((4-吡啶甲基）胺 基）-3-吡啶羧醯胺； Ν·(3,3 -—甲基- 2,3 - 一氫-1-苯並呋喃-6-基）-2-((4-¾ β定甲基 )胺基）-3.吡啶羧醯胺； N-(3-((((2S)-l-甲基- 2- D比咯卩定基）甲基）氧基）_5_(三氟甲基） 本基）-2-((4 -卩比卩定甲基）胺基）·3 -卩比卩定殘酿胺； -117- (112) 1378094 2-((4-耻啶甲基）胺基）-N-(3-((2-(1-吡咯啶基）乙基）氧基）- 4-(三氟甲基）苯基）-3-吡啶羧醯胺； N-(3,3-二甲基-2,3-二氫-1H-吲哚-6-基）-2-((4-吡啶甲基）胺 基）-3-吡啶羧醯胺； N-(4-(五氟乙基）-3-(((2S)-2-吡咯啶基）甲基）氧基）苯基）-2-((4-吡啶甲基）胺基）-3-吡啶羧醯胺：
N-(3-((3-氮咀甲基）氧基）-5-(三氟甲基）苯基）-2-((4-吡啶甲 基）胺基）-3-吡啶羧醯胺； N-(3-(4-六氫吡啶氧基）-5-(三氟甲基）苯基）-2-((2-(3-吡啶 基）乙基）胺基）-3-吡啶羧醯胺； N-(4,4-二甲基-1，2,3,4 -四氫-異喹啉-7-基）-2-(1Η -吲唑-6-基胺基）-菸鹼醯胺； 2-(1Η-吲唑-6-基胺基）-Ν-[3-(1-甲基吡咯啶-2-基甲氧基）- 5-三氟甲基-苯基]-菸鹼醯胺； N-[l-(2-二甲胺基-乙醯基）-3,3-二甲基·2,3-二氫-1H-吲哚-6-基]-2-(1Η·吲唑-6·基胺基）-菸鹼醯胺·， 2-(1Η-吲唑-6-基胺基）-Ν-[3_(吡咯啶-2-基甲氧基）-5-三氟 甲基-苯基]-菸鹼醯胺； 心（1-乙醯基-3,3-二甲基-2,3-二氫-111-吲哚-6-基）-2-(111-吲唑-6-基胺基）-菸鹼醯胺； N-(4，4·二甲基·〗·酮基-12,3,4-四氫-異喹啉-7_基）_2_(11^ 口引哩-6-基胺基）_菸鹼醯胺； Ν~[4·(第二丁基）-3_(3_六氫吡陡基丙基）苯基][2_(1H卩引哩_ 6-基胺基）（3_吡啶基）]羧醯胺； -118- (113) 1378094 Ν-[5·(第三丁基）異噁唑-3-基][2-(1 Η-吲唑-6·基胺基）（3-吡 啶基）]羧醯胺；與 N-[4-(第三丁基）苯基][2-(1Η-吲唑-6-基胺基）（3-吡啶基）] 羧醯胺。 下述專利與專利申請案所述其他化合物可用於組合療 法中：US 6,258,812，US 2003/0105091，WO 0 1 /3 7 820 > US 6,23 5,764 > WO 0 1 /3 26 5 1 > US 6,63 0,5 00 >
US 6,515,004，US 6,713,4 85 > US 5,521,184 > US 5,770,599 > US 5,747,498，WO 02/68406， WO 02/66470，WO 02/5 5 5 0 1 > WO 04/05279， WO 04/0748 1，WO 04/07458，WO 04/09784， WO 02/5 9 1 1 0，WO 99/45009，WO 00/59509， WO 99/6 1 422，US 5,990,1 4 1，WO 00/1 2089 與 WO 00/0287 1。 某些具體例中，該組合包括本發明醫藥組成物以及至 φ 少一抗血管新生因子藥劑。該藥劑包括，但不限於，體外 合成化學組成物，抗體，抗原結合區，放射性核種，及其 組合與共軛物。該藥劑可爲促效劑，拮抗劑，異位調節劑 ，毒素或更通常係抑制或刺激其標靶（例如，受體或酶的 活化或抑制），進而促進細胞死亡或阻礙細胞生長。 抗腫瘤劑的例子包括：HERCEPTIN™ (單抗 (trastuzumab))可用於治療乳癌與其他形式之癌症， RITUXAN™ (力達司單抗（rituximab))、ZEVALIN™ (伊比 塔摩單抗替吾坦（ibritumomab tiuxetan))、LYMPHOCIDE™ -119- (114) 1378094 (伊卜塔兹單抗（epratuzumab))可用於治療非-Hodgkin's淋 巴瘤與其他形式之癌症，GLEEVAC™可用於治療慢性骨髓 白血病與胃腸間質腫瘤，BEXXAR™ (碘131妥西塔莫單 抗（tositumomab))可用於治療非-Hodgkins’s淋巴瘤。 抗血管新生因子劑的例子包括 ERBITUX™ (IMC-C225) ’ KDR (激酶區受體）抑制藥劑（例如，特異性結合 至激酶區受體之抗體與抗原結合區），抗VEGF劑（例如， φ 與 VEGF特異性結合之抗體或抗原結合區，或可溶性 VEGF受體或其配子結合區），如 AVASTIN™或VEGF-TRAP™，以及抗VEGF受體劑（例如，與其特異性結合之 抗體或抗原結合區），EGFR抑制藥劑（例如，與其特異性 結合之抗體或抗原結合區），如ABX-EGF(panitumumab)， IRESSA™(gefitinib)，TARCEVA™(erlotinib)，抗 Angl 與 抗An g2劑（例如，與其或其受體特異性地結合之抗體或抗 原結合區，例如，Tie2/Tek)，與抗 Tie2 激酶抑制藥劑（ ^ 例如’與其特異性結合之抗體或抗原結合區）。本發明醫 藥組成物亦可包括一或多個與生長因子特異性結合且抑制 其活性之藥劑（例如，抗體，抗原結合區，或可溶性受體） ，如肝細胞生長因子（HGF，亦稱爲分散因子）拮抗劑，以 及與其受體"c-met"特異性結合之抗體或抗原結合區。 其他抗血管新生因子劑包括Campath，IL-8，B-FGF ’ Tek拮抗劑（Ceretti等人’美國專利申請案第 2003/01 627 1 2號；美國專利案第6,4 1 3,93 2號），抗 TWEAK劑（例如’特異性結合抗體或抗原結合區，或可溶 -120- (115) 1378094
性 TWEAK受體拮抗劑；見 Wiley，美國專利案第 6,727,225號），ADAM去整合素（distintegrin)區而拮抗整 合素（integrin)與其配子結合（Fanslow等人，美國專利申請 案第2002/0042368號），特異地結合抗eph受體及/或抗 ephrin 抗體或抗原結合區（美國專利案第5,98 1,245 ; 5,728,813 ； 5,969,110 ； 6,596,852 ； 6,232,447 ； 6,057,124 號及其專利家族成員），與抗PDGF-BB拮抗劑（例如，特異 地結合抗體或抗原結合區）以及特異地結合至PDGF-BB 配子之抗體或抗原結合區，與PDGFR激酶抑制藥劑（例 如，與其特異地結合的抗體或抗原結合區）。 另外的抗血管新生/抗腫瘤劑包括：SD-77 84(Pfizer， USA):西侖吉肽（cilengitide)(Merck KGaA，Germany， EPO 770622);八鈉培加尼布（pegaptanib )(Gilead Science's，USA);阿法史汀（Alphastatin)(BioActa，UK); M-PGA(Celgene，USA，US 5 7 1 229 1 );伊羅馬斯坦 (ilomastat)(Arriva，USA，US 5892 1 1 2)；伊馬尼布 (emaxanib)(Pfizer，USA，US 5 792783);凡 φ 尼布 (vatalanib)，（Novartis，Switzerland) ; 2-甲氧基雌二醇 (EntreMed，USA) ； TLC ELL-12(Elan > Ireland);乙酸阿 奈可他（ane c ort a v e) (A1 c ο n，USA) ； a - D 1 4 8 Mab(Amgen， USA) ； C E P - 70 5 5 (C e p h al ο n > USA)；抗 Vn Mab(Crucell » Netherlands) ; DAC:抗原結合區血管新生（ConjuChem， Canada)；安及西定（Angiocidin)(InKine Pharmaceutical， USA) ； KM-25 5 0(Kyowa Hakko，Japan) ； SU-0879(Pfizer -121 - (116) 1378094
，USA) ; C GP - 7 9 7 8 7 (N o va r t i s，Switzerland，EP 970070) ;ARGENT 技術（Ariad，USA) ; YIGSR-Stealth(Johnson & Johnson，USA);纖維蛋白元-E 片段（BioActa，UK);血 管生成抑制劑（Trigen ， UK) ; TBC- 1 63 5(Encysive Pharmaceuticals，USA) : SC-236(Pfizer，USA) ; ABT-567(Abbott，USA);麥塔史汀（Metastatin)(EntreMed， USA);血管生成抑制劑（Tripep，Sweden);麥斯平 (maspin)(Sosei ，Japan) ; 2-甲氧基雌二醇（Oncology
Sciences Corporation > USA) ； E R - 6 8 2 0 3 - 0 0 (IV A X > USA) ;氟草胺（Benefin)(Lane Labs，USA); Tz-93 (T sumura > Japan) ； TAN-1 120(Takeda，Japan) ； FR-1 1 1 1 42(Fuj isawa ，Japan > JP 0223 3 6 1 0)；血小板因子 4(RepliGen，USA， EP 407122);血管內皮生長因子捨抗劑（Borean，Denmark) :癌症治療（University of South Carolina，USA);貝伐單 抗（bevacizumab)(pINN)(Genentech，USA);血管生成抑制 劑（SUGEN ， USA) ； XL 784(Exelixis ， USA) ; XL 647(Exelixis，USA); MAb α5β3 整合素第二代（Applied Molecular Evolution，USA and Medlmmune，USA);基因 治療、視網膜病變（Oxford BioMedica，UK);鹽酸恩薩林 (enzastaurin) (USAN)(Lilly，USA) ； C E P 7 0 5 5 (C ephal ο n， USA 與 Sanofi-Synthelabo ， France) ； B C 1 (Genoa Institute of Cancer Research，Italy);血管生成抑制劑 (Alchemia，Australia) ; VEGF 捨抗劑（Regeneron，USA) ;rBPI 21與BPI-衍生之抗原結合區血管新生（XOMA， -122- (117) 1378094 USA)； PI 8 8(Progen 1 Australia) ; 西 命吉 肽 (cilengitide)(pINN)(Merck KGaA > German ; Munich Technical University ， G ermany ， Scripps Clinic and Research Foundation ， USA) ; 勝達 司 馬 (cetuximab)(INN)(Aventis > France) ； AVE 8062( Ajinomoto ， Japan) ；AS 1404(Cancer Research
Laboratory，New Zealand) ； S G 292(Telios，USA);內史 汀（Endostatin)(Boston Childrens Hospital，USA) : ATN 161(Attenuon > USA)；安及史汀（AN G10 S T A T IN) (B o s t ο n Childrens Η o s p i t a 1，U S A) ; 2 -甲氧基雌二醇（B o s t ο n
Childrens Hospital，US A) ; ZD 6474( AstraZeneca，UK); ZD 6 1 2 6 (Angi o gene Pharmaceuticals ， UK) ； PPI 24 5 8 (Praecis > USA) ； AZD 993 5( AstraZeneca 5 UK) ； AZD 21 71 (AstraZeneca，UK)；凡特尼布（vatalanib) (pINN) (Novartis > Switzerland 與 Schering AG，Germany)；組織 因子通道抑制劑（EntreMed，USA);培加尼布（pegaptanib )(Pinn) ， (Gilead Sciences ， USA)；黃爾西醇 (xanthorrhizol) (Yonsei University，South Korea)；疫苗 、基因型、V E G F - 2 (S c r i p p s Clinic and Research Foundation ，USA) ； S P V 5.2 ( S up r at e k ， Canada) ； SDX 1 0 3 (Uni vers ity of California at San Diego > USA) ； PX 478(ProlX，USA);麥塔史汀（METASTATIN )(EntreMed， USA);肌肉結構蛋白【（Harvard University，US A) ; SU 6668(SUGEN，USA) ； OXI 4 5 03 (OXiGENE，USA) ； o-胍（ -123- (118) 1378094
Dimensional Pharmaceuticals ， USA);模特普胺 (motuporamine)C(British Columbia University，Canada)； CDP 791(Celltech Group，UK);阿替莫德（atiprimod) (pINN) (G1 axoS mithK1 ine，UK) ; E 7 820(Eisai，Japan); CYC 381(Harvard University > USA) ； AE 941(Aeterna » Canada);疫苗、血管生成（EntreMed，USA);尿激酶纖維 蛋白溶原活化劑抑制劑（Dendreon，USA);歐葛芬得 (oglufanide)(pINN)，（Melmotte，USA) ; HIF-la 抑制劑 (Xenova，UK) ； CEP 5 2 1 4 (C e p h a 1 ο n，USA) ； BAY RES 2622(Bayer，Germany);安及西定（Angiocidin)(InKine， USA) ; A6(Angstrom， USA) ; KR 3 1372(Korea Research
Institute of Chemical Technology， South Korea) ； GW 2286(GlaxoSmithKline ， UK) ； EHT 0101 (ExonHit ， France) ； CP 8 6 8 5 9 6 (P f i z er ， USA) ； CP 564959(OSI ， USA) ； CP 547632(Pfizer ， USA) ； 78603 4 (GlaxoSmithKline，UK) ; KRN 6 3 3 (K i ri n Brewery > Japan) ;藥物輸送系統，眼內，2-甲氧基雌二醇（EntreMed， USA);恩及尼克（anginex)(Maastricht University， Netherlands ，與 Minnesota Uni versity ， U S A) ; AB T 5 1 0(Abbott，USA) ； AAL 993(Novartis，Switzerland)； VEGI(ProteomTech，US A); 腫瘤壞死因子-a抑制劑 (National Institute on Aging，USA) ; SU 1 1 248(Pfizer， USA 與 SUGEN USA) ； ABT 51 8(Abbott ， USA)； YH16(Yantai Rongchang ， China) ； S-3APG ， (Boston -124- (119) 1378094
Childrens Hospital ，US A 與 EntreMed ，US A) ; MAb KDR(ImClone Systems，USA) ; MAb a5pi(Protein Design ，USA) ; KDR 激酶抑制劑（Celltech Group，UK，與 Johnson & Johnson ， USA) ； GFB 1 16(South Florida University > USA 與 Yale University ， USA) ； C S 706(Sankyo，Japan);康瑞塔史汀（combretastatin)A4 前 藥（Arizona State University，USA);軟骨素酶 AC(IBEX ，Canada) ； BAY RES 2690(Bayer ， Germany) ; A G M 1 4 7 0(Harvard University，USA，Takeda，Japan，與 TAP ，USA) ; AG 1 3925(Agouron，USA);四硫鉬酸鹽 (University of Michigan，USA) ； GCS 100(Wayne State University > USA) ； CV 247(Ivy Medical » UK) ； CKD 732(Chong Kun Dang，South Korea); MAb 血管內皮細胞 生長因子（Xenova，UK);伊索葛拉定（irsogladine)
(INN)(Nippon Shinyaku，Japan) ； RG 1 3 5 7 7(Aventis， France) ; WX 3 60(Wilex > Germany);角鯊胺（pINN) (Genaera，USA) ; RPI 4610(Sirna，USA);癌症治療 (Marinova，Australia);肝素酶抑制劑（InSight，Israel); KL 3 106(Kolon ， South Korea) ； HonokiolEmory University > USA) ； ZK CDK(Schering AG 5 Germany) ； ZK
Angio(Schering AG，Germany) ; ZK 22956 1 (Novartis， Switzerland ，與 Schering AG ， Germany) ; XMP 300(XOMA，USA) ; VGA 1102(Taisho，Japan) ； VEGF 受 體調節劑（Pharmacopeia，USA); VE-cadherin-2 括抗劑 -125- (120) 1378094 (ImClone Systems，USA);凡索史汀（Vasostatin)(National Institutes of Health，USA);疫苗 Flk-l(ImClone Systems ，USA) ; T Z 9 3 (T sumura * Japan) ; TumStatin(Beth Israel Hospital，USA);截短可溶性 FLT 1(血管內皮生長因子 受體 1 )(Merek & C〇，USA) ; Tie-2 配子（Regeneroη， USA); 以及凝血因子（thrombospondin)l 抑制劑 (Allegheny Health，Education and Research Foundation，
USA)。 或者，本發明化合物亦可用於與其他抗贅瘤劑的共同 治療中，該抗贅瘤劑如VEGF拮抗劑，其他激酶抑制劑， 包括p38抑制劑，KDR抑制劑，EGF抑制劑與CDK抑制 劑，TNF抑制劑，金屬基質蛋白酶抑制劑（MMP)，COX-2 抑制劑，包括希樂德（celecoxib)，NSAID’s，或ανβ3抑制 劑。 本發明包括製造式Ι-Π化合物的方法。亦包括於式I-φ Π化合物族群中的爲其藥學上可接受鹽。"藥學上可接受 鹽"一詞涵蓋一般用於形成驗金屬鹽之鹽以及自由酸或驗 的加成鹽。此鹽的本質並非關鍵，只要其爲藥學上可接受 即可。式I-II化合物適宜藥學上可接受酸加成鹽可由無機 酸或有機酸製得。此無機酸的例子爲鹽酸，氫溴酸，氫碘 酸，硝酸，碳酸，硫酸與磷酸。適宜的有機酸可選自脂族 ’環脂族，芳族，芳脂族，雜環之羧酸與磺酸，其例子爲 甲酸’乙酸，己二酸，丁酸，丙酸，琥珀酸，乙醇酸，葡 萄糖酸’乳酸，蘋果酸，酒石酸，檸檬酸，抗壞血酸，葡 -126 - (121) 1378094
萄糖醛酸，順丁烯二酸’反丁烯二酸，丙酮酸，天冬胺酸 ，麩胺酸，苯甲酸，鄰胺苯甲酸，4 -羥苯甲酸，苯乙酸， 杏仁酸，因保酸（帕莫酸），甲磺酸，乙磺酸，乙二磺酸， 苯磺酸，泛酸，2-羥乙磺酸，甲苯磺酸，磺胺酸，環己基 胺基磺酸，樟腦酸，樟腦磺酸，二葡萄糖酸，環戊烷丙酸 ，十二烷磺酸，葡糖庚酸’甘油磷酸，庚酸，己酸，2-羥 基-乙磺酸，菸酸，2-萘磺酸，草酸，棕櫚酸，果膠酯酸， 過硫酸，2-苯丙酸，苦味酸，三甲基乙酸，硫基氰酸，十 _烷酸，硬脂酸，藻糖酸，β -羥丁酸，水楊酸，半乳糖二 酸與半乳糖醛酸。式Ι-Π化合物適宜藥學上可接受鹼加 成鹽包括金屬鹽，如由下述得到的鹽：鋁，鈣，鋰，鎂， 鉀，鈉與鋅，或由有機鹼得到的鹽：包括一級，二級與三 級胺，經取代胺，包括環狀胺，如咖啡鹼，精胺酸，二乙 胺，Ν-乙基六氫吡啶，艾斯特啶（aistidine)，還原葡糖胺 ，異丙基胺，離胺酸，嗎啉，N -乙基嗎啉，六氫吡畊，六 氫吡啶，三乙胺，三甲胺。所有的這些鹽可用習知方法由 本發明對應式I-II化合物與例如，適宜的酸或鹼反應而製 得。當式Ι-Π化合物同一分子中同時具有鹼性基團與酸性 基團則亦可形成內鹽。 一般合成步驟 本發明化合物可依流程圖1·1〇的步驟合成，其中的 取代基除非另有說明係如上式Ι-ΙΙ中所定義。 說明書中使用下列縮寫： -127- (122)1378094 HO Ac 乙酸
MeCN，CH3CN - 乙腈 NH3 NH4C1
Ar HBTA
HATU P y B o p
Pd2(dba)3
BINAP TEAC B B r 3 B S A B Γ2
BOC 氨 氯化銨 氳 六氟磷酸〇-苯並三唑-l-基-Ν,Ν，Ν'，Ν'-四甲基脲 六氟磷酸0-(7-氮雜苯並三唑-1-基 )-N，N，N'，N’-四甲基脲 六氟磷酸苯並三唑-1-基-氧基-三吡 略啶-錢 二（二苯甲亞基丙酮）鈀 2,2’-二（二苯膦聯萘 碳酸二（四乙基銨） 三溴化硼 牛血清白蛋白 溴 丁氧羰基
Cs2C03 - 碳酸鉋 C H C13 - 氯仿 C D C13 - 氘化氯仿
Cu
Cul - 碘化亞銅（I) Et20 - 二乙醚 -128- (123)1378094 DBU - 1 ,8-二氮雜二環[5.4.0]十 DIB AL - 氫化二異丁基鋁 DI AD - 偶氮二羧酸二異丙酯 DIEA - 二異丙基乙胺 DMF - 二甲基甲醯胺 DM AP - 4 -二甲胺基吡啶 DMSO - 二甲基亞颯 EDC，EDCI - 鹽酸1-(3-二甲胺基丙基: 碳二亞胺 d p p a - 二苯磷醯基疊氮化物 Et 0 A c - 乙酸乙酯 FB S - 胎牛血清 g - 克 h - 小時 HBr - 氫溴酸 HC1 - 鹽酸 HOBt - 水合1 -羥苯並三唑 h2 - 氫 H2〇2 - 過氧化氫 Fe - 鐵 LiHMDS - 二（三甲矽基）-醯胺鋰 LD A - 二異丙基醯胺鋰 MCPB A - 間-氯過苯甲酸 M g S 0 4 - 硫酸鎂 -129- (124)1378094
MeOH，CH3OH Mel CH2C12，DCM NMP ML， ml
N2 Pd/C
Pd(0 Ac)2 Pd(OH)2 Pd(PPh3)4 Pd(dppf)Cl2 PBS POCI3
K2CO3 KOH
RT NaHC03
NaBH4
NaBH3CN N a O t B u NaOH NaC102 NaCl NaHP04 甲醇 甲基碘 二氯甲烷 N-甲基吡咯啶酮 毫升 氮 碳上鈀 乙酸鈀 氫氧化紀 四·三苯膦鈀 氯化1,1-二（二苯膦）二茂鈀 磷酸鹽緩衝溶液 氧氯化磷 碳酸鉀 氫氧化鉀 室溫 碳酸氫鈉 硼氫化鈉 氰硼氫化鈉 第三丁醇鈉 氫氧化鈉 亞氯酸鈉 氯化鈉 磷酸氫鈉 -130- (125) 1378094
NaH - 氛化鈉 Nal - 碘化鈉 Na2 S 〇4 - 硫酸納 TBTU - 四氟硼酸〇-苯並三唑-1-基-N，N， N’，N’-四甲基脲 THF - 四氫呋喃 Et3N，TEA - 三乙胺 TF A - 三氟乙酸 P〇bu)3 - 三（第三丁基）膦 H2〇 - 水 流程圖 R·鹵 1
DMAP HX-W-N02 2 驗 R-X_W-N〇2- 3 還原 r-X-W-NH2 4
HATU
R1-OH R-X-W-Y-R1 5 經取代化合物5，其中y爲-nh-c(=〇)-，可由流程圖 1所示製程製造。經鹵取代環R-鹵1與醇2(其中X爲0) 加熱縮合，較好於觸媒（如DMAP)，溶劑（如二噁烷）與鹼（ 如吡啶）存在下，形成醚3。較好令反應以高於RT加熱， 更好高於75 °C，最好於約1 10。(：。硝基化合物3如用Fe ，HC1與醇（如MeOH)於適宜溶劑（如THF)中處理而還原成 -131 - (126) 1378094 胺4。胺4與羧酸衍生物Ri_0H，如羧酸或酸酐，於偶合 劑（如HATU)存在下，或與PyB0P與鹼（如DIEA)，偶合得 出所預期化合物 5。 流程圖2
或者’其中X爲〇與R1爲2_酮基吡咯基之本發明化 合物可由流程圖2所示方法製造。經鹵取代喹啉衍生物6 與醇7加熱縮合’較好於觸媒（如DMAP)，溶劑（如二噁烷 )與鹼（如吡啶）存在下，形成醚8。較好令反應以高於RT 加熱，更好高於75。(：，最好於約1 1 〇。(：。硝基化合物 8 如用Fe，HC1與醇（如MeOH)於適宜溶劑（如THF)中處理 而還原成胺9。胺9與羧酸於偶合劑（如H ATU)存在下偶 合得出所預期化合物 10» -132- (127)1378094
流程圖3
或者，R1爲2-酮基咪唑基之本發明化合物可由流程 圖3所示方法製造。胺9例如可用氯甲酸酯活化形成胺基 甲酸酯 11。經取代咪唑啶 -2-酮於適宜溶劑（如DMF)中 以鹼（如NaH)處理，然後加至該胺基甲酸酯11而得出所 預期化合物 1 2。
13 Rc 院基化 流程圖4
氯甲酸對硝苯酯， 鹼
-133- (128) 1378094
R1爲2-酮基吡咯基之本發明化合物可由流程圖4所 示方法製造。N-經保護2-酮基毗咯啶13以例如下述步驟 烷基化：於適宜溶劑（如DMF)中以鹼（如LDA)處理，然後 加入具有適宜離去基（如鹵取代基）的化合物。反應溫度較 好低於RT，較好約0°C。去保護（如其中胺以BOC基團保 護時’則用TFA處理）後，自由胺15於鹼（如三乙胺）存在 下以氯甲酸酯處理形成活性酯1 6。酯1 6以胺處理得出所 預期醯胺17 » 流程圖5
21 本發明經取代嗒哄2 1可由流程圖5所示方法製造。 肼18與乙二醛反應後再與2,2_二甲基·〗，3_二噁烷-4,6_二 酮反應’接著與酸（如乙酸）與六氫吡啶反應，形成二氮雜 -134- (129) 1378094 丁 —稀-4 -亞基化合物19。環化，如以驗（例如，甲醇納） 處理得出嗒畊羧酸20。令反應以高於RT加熱，較好約回 流。用上述偶合步驟，或用PyBOP與鹼（如DIEA)由塔明： 2〇形成所預期的醯胺21。 流程圖6
25 本發明經取代嘧啶25可由流程圖6所示方法製造。 將酮基-1,6-二氫嘧啶酯22烷基化，如於鹼（例如，k2C〇3) 與溶劑（如DM F)存在下與適宜的鹵化物反應，得出經取代 嘧啶 23。23去酯化後，如以鹼（例如，NaOH)處理得出羧 酸24，其可如上述方法偶合而得出醯胺25。 -135- (130)1378094 流程圖7
本發明經取代噁唑啶乙醯胺2 8可由流程圖7所示方 法製造。於如鹼（例如，NaHC〇3)存在下以活化之乙醯基化 合物（例如’氯乙醯基氯）處理胺9得出氯乙醯胺26。反應
保持低於RT溫度，較好約〇 C(：。在高於rt之溫度以胺 基-醇處理乙醯胺26, 出經取代乙醯胺2 7。 基吡咯啶-1 _羰基）吡略 期噁唑啶乙醯胺28。 較好高於50 °C，更好約80 °C，得 將乙醯胺27環化，如以1-(2,5-二酮 '2，S-二酮與DBU處理，得出所預 流程_ 8
(131) 1378094 本發明咪哗啶乙酸可由流程圖8所示方法製造。 將咪哩啶29烷基化，如以鹼（例如，NaH)處理，接著加入 適宜的鹵乙酸酯得出所預期經取代咪哩陡3〇。去醋化 ，如以驗（例如，NaOH)處理得出所預期乙酸31，其可與 胺偶合得出本發明之乙醯胺。 流程圖9
NaBH3CN 34
MeOH/10% HCI
37 酸
36 類似地，本發明吡咯基乙酸3 7可由流程圖9所示方 法製造。經羥基取代基吡唑34(由如與吡咯啶-2,5-二酮及
經取代溴化鎂之Grignard反應所形成）用例如，NaBH3CN 與酸（例如，HC1)還原得出吡咯啶酮35。將此吡咯啶酮烷 基化，如以鹼（例如，NaH)處理，接著加入2 -鹵乙酸酯， 得出所預期吡咯啶基乙酸酯3 6。將3 6去酯化’如以酸（例 如，HC1)處理得出所預期吡咯啶基乙酸37’其可如上述 -137 - (132) 1378094 以胺處理得出本發明乙醯胺。 流程圖10
或者，W爲卩比陡基之本發明化合物可由流程圖1〇所 示方法製造β經鹵取代喹咐衍生物38與醇39縮合，較 好於觸媒（如DMAP) ’溶劑（如二噁烷）與鹼（如吡啶）存在下 ’形成醚40。較好令反應以高於RT加熱，更好高於約75 °C’最好約105 °C。鹵化合物40可如下轉化成胺41:以
LiHMDS ’ 2-(二環己基膦）聯苯與鈀觸媒（如Pd2(dba)3) β較 好令反應以高於RT加熱，更好約65。(：》胺41於偶合劑（ 如HBTU)存在下與羧酸偶合得出所預期化合物42。 流程圖1-10中所定義起始化合物，若需要，亦可以 官能基呈保護形式及/或鹽形式（若鹽形成基團存在且可能 -138- (133) 1378094 以鹽形式反應）存在。若需要，式I化合物可被轉化成另一 式I化合物或其N -氧化物：式I化合物可被轉化成鹽；式 I化合物的鹽可被轉化成自由化合物或另一鹽；及/或式I 化合物的異構混合物可被分離成個別異構物。
N-氧化物可以已知方式得到，例如，令式I化合物於 惰性溶劑（例如，CH2C12，或H20與醇（如MeOH或EtOH)) 中’於約-10至35 °C的溫度（如約〇 °C - RT)與過氧化氫 ，臭氧’或過酸（例如，mCPBA)反應。 若式I化合物中或製造式I化合物時有一或多個其他 官能基（例如，羧基，羥基，胺基，或锍基）要保護或需要 保護（因爲其不應參與反應），其可如肽化合物、頭孢菌素 、青黴素、核酸衍生物與糖類的合成中般進行。 保護基可於前趨物中已經存在，且應保護相關官能基 免於不想要的二次反應，如醯化，醚化，酯化，氧化，溶 劑分解與類似反應。保護基的特點爲易於去除而無不想要 φ 的二次反應發生，典型係由溶劑分解、還原、光解或酶活 性（例如，類似生理狀況之狀況）而移除，且不會於終產物 中出現。熟習此項技藝人士當知，或可輕易明瞭何種保護 基對上述與下述反應爲適宜。 官能基以保護基之保護，保護基本身，以及移除反應 可見於，例如，標準參考著作中，如 J.F.W. McOmie > "Protective Groups in Organic Chemistry" ’ Plenum Press > London and New York ( 1 9 73 ) ， T.W. Greene ’
Protective Groups in Organic Synthesis" ’ Wiley ’ New -139- (134) 1378094
York (1981)，"The Peptides"，Volume 3，E. Gross and J. Meienhofer editors，Academic Press，London and New York (19 8 1) ， "Methoden d e r Organischen Chemie"
(Methods of Organic Chemistry) ， Houben W e y 1 ，4th edition，Volume 15/1，Georg Thieme Verlag，Stuttgart (1974)，H. - D. Jakubke and H. Jescheit，"Aminosauren » Peptide ， Proteine" ， Verlag Chemie ， Weinheim ， Deerfield Beach，and Basel (1 982)，以及 Jochen Lehmann ， "Chemie der Kohlenhydrate: Monosaccharide und Derivate" (Chemistry of Carbohydrates: Monosaccharides and Derivatives)，Georg Thieme Verlag，Stuttgart ( 1 974) 於額外的處理步驟（視所需進行）中，起始化合物中不 應參與反應的官能基可呈未保護形式或被，例如，一或多 個如上述Μ呆護基”段落所述保護基保護。然後該保護基可 φ 依本文所述方法全部或部分地移除。 具有鹽形成基團的式I化合物可用此項技藝已知方式 製成鹽。所以式I化合物的酸加成鹽可以用酸處理或適宜 陰離子交換試劑而製成。具有兩個酸分子（例如，式I化合 物的二鹵化物）的鹽亦可轉化成具有一個酸分子的鹽（例如 ’單鹵化物）；此可藉由加熱至熔融，或，例如，以固體 於高溫高真空下加熱，例如，130至170。C，而達成，此 時式I化合物每分子中的一分子酸會被排除。 鹽通常可被轉化成自由化合物，例如，以適宜鹼性試 -140- (135) 劑（例如，鹼金屬碳酸鹽，鹼金屬碳酸氫鹽，或鹼金屬氫 氧化物，典型爲碳酸鉀或氫氧化鈉）處理。 文中所述所有處理步驟可於已知反應條件下進行，較 好於特別界定條件下進行，於溶劑或稀釋劑（較好例如對 試劑爲惰性且能溶解試劑）不存在下或通常是存在下，於 觸媒、縮合劑或中和劑（例如，離子交換劑，典型爲陽離 子交換劑，例如，H +形式，視反應及/或反應劑的類型）不 存在下或是存在下，於低溫、常溫或高溫（例如，約-100 °C至約190 °C的範圍，較好約-80 °C至約150 °C，例如 ’於約-80 °C至約60。(：，於RT，於約-20。(：至約40 或於所用溶劑的沸點）及常壓或密閉容器內（若適當，壓力 下）及/或惰性氛圍，例如，氬或氮。 若起始化合物與中間物含有鹽形成基團，其可呈鹽形 式。鹽形式亦可於化合物的反應中存在，只要該反應不受 影響即可。 某些例子中，典型係氫化反應，可以進行立體選擇反 應，而使，例如’個別異構物較易獲得。 適合反應的溶劑可包括，例如，H2o，酯，典型爲較 低烷酸-較低烷酯，例如，EtoAc，醚，典型爲脂族醚，例 如’ EhO，或環狀醚，例如，THF，液態芳族烴，典型爲 苯或甲苯’醇，典型爲MeOH，EtOH或1-丙醇，IP0H， 腈’典型爲 CH3CN，鹵烴，典型爲CH2C12，羧醯胺，典 型爲DMF，鹼’典型爲雜環氮鹼，例如，吡啶，羧酸，典 型爲較低烷羧酸，例如，AcO Η，羧酸酐，典型爲較低烷 -141 - (136) 1378094 酸酐，例如，乙酸酐，環狀、線型或支鏈烴，典型爲環己 烷’己烷，或異戊烷，或這些溶劑的混合物，例如，含水 溶液，除非於製程說明中另外有指定。此類溶劑混合物亦 可用於，例如，層析中。 本發明亦有關於下述製程：由任一階段得到的中間化 合物繼續未完的步驟，或將製程由任一階段中斷，或由起 始物於反應條件下，或使用該起始物的任一反應性衍生物 φ 或鹽形式，或製造可由本發明方法製造的化合物以及原位 處理該化合物的方法》較佳具體例中，較佳由可導致如上 述化合物之起始物開始。 式I化合物，包括其鹽，亦可以水合物形式得到，或 其晶體亦可包括，例如，用於結晶之溶劑（以溶劑化物呈 現）。 新穎起始物及/或中間物，以及其製法，同樣爲本發 明的主題。較佳具體例中’使用此類起始物且選用反應條 φ 件使較佳化合物製得。 本發明起始物爲已知’爲市售可得，或可以類似於或 依此項技藝已知方法而合成。 起始物之製備時，不參與反應的現存官能基若需要應 予保護。較佳保護基’其引入與移除如上述或如實施例所 述。 所有剩餘的起始物爲已知，可依已知方法而製造，或 爲市售可得；特別地’其可由實施例所述方法製造》 本發明化合物通常可具有一或多個不對稱碳原子，所 -142- (137) 1378094 以可呈光學異構物形式及其消旋或非消旋混合物形式。光 學異構物可依習知方法由消旋混合物解析得到，例如，藉 由形成非鏡像異構物鹽再以光學活性酸或鹼處理。適宜酸 的例子有酒石酸，二乙醯基酒石酸，二苯甲醯基酒石酸， 二甲苯甲醯基酒石酸，與樟腦磺酸，然後將非鏡像異構物 混合物結晶分離，接著由這些鹽釋出光學活性鹼。另一不 同的光學異構物分離法係使用對掌性層析管柱（特別選擇 φ 使鏡像異構物的分離最佳）。又另一可用的方法係合成共 價非鏡像異構分子，即，由本發明化合物與活化形式光學 純的酸或光學純的異氰酸酯反應。所合成的非鏡像異構物 可用習知方式分離，如層析，蒸飽，結晶或昇華，然後水 解成爲鏡像純的化合物。光學活性的本發明化合物同樣可 由光學活性起始物製造。這些異構物可呈自由酸、自由鹼 、醋或鹽形式。 本發明化合物可包含一或多個對稱中心，所以呈消 ^ 旋物與消旋混合物，非消旋（s c a 1 e m i c)混合物，單—鏡像 異構物，個別非鏡像異構物與非鏡像異構物混合物。所有 這些化合物的這些異構物形式均包括於本發明中。 本發明化合物亦可呈多個互變異構形式，例如，如下 所示：
-143- (138)1378094 本發明明確包括文中所述化合物的所有互變異構形式 本發明化合物亦可呈順式或反式或E或Z -雙鍵異構 形式。化合物的所有異構物形式明確包括於本發明中。文 中所述化合物的所有結晶形式明確包括於本發明中。
環部分（例如，苯基，噻吩基等）的取代基可接至特定 原子，藉此而固定在該原子上，或者取代基可不接至特定 原子，藉此而接在未經非Η(氫）原子取代之任何可接原子 本發明化合物可包含與其他環系統相接之雜環系統。 此雜環系統可以透過環系統之碳原子或雜原子而連接。
或者，本文定義任一通式化合物可依本文定義任一方 法合成。於本文定義方法中，各步驟可以交換順序且可視 所需在額外保護/去保護步驟之前或之後進行。本案方法 可另包括應用適宜的反應條件，包括惰性溶劑，額外試劑 ，如鹼（例如，LDA，DIEA，吡啶，K2C03等等），觸媒， 與前述者之鹽形式。可將中間物單離或原位置，純化或不 純化，繼續反應。純化方法爲此項技藝所公知，且包括例 如，結晶，層析（液相與氣相等等），萃取，蒸餾，碾製， 逆相HP LC等等。反應條件，如溫度，時間，壓力，與氛 圍（惰性氣體，周圍）爲此項技藝所公知，且可視反應而適 當地調整。 熟習此項技藝人士當知上述合成流程並不是用來包括 合成本案化合物之所有方式的詳細列表。其他方法爲熟習 -144- (139) 1378094
此項技藝人士可輕易得知。另外，上述各種合成步驟可以 交換序列或順序進行以得出所預期化合物。用於合成本文 所述抑制劑化合物之合成化學轉化與保護基方法學（保護 與去保護）爲此項技藝所公知，且包括例如，下述者：R. Larock，“Comprehensive Organic Transformations”，V C Η Publishers (1 989) ; T. W. Greene and P.G.M. Wuts ， “Protective Groups in Organic Synthesis’’，3rd edition， John Wiley and Sons (1 999) ; L. Fieser and M. Fieser， “Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis”， John Wiley and Sons ( 1 9 94) ； A. Katritzky and A.
Pozharski，“Handbook of Heterocyclic Chemistry”，2nd edition (2001 ) ； M. Bodanszky， A. Bodanszky， “The Practice of Peptide Synthesis’’，Springer-Verlag，Berlin Heidelberg (19 8 4) ； J. Seyden-Penne，“Reductions by the Alumino- and Borohydrides in Organic Synthesis”，2nd edition，Wiley-VCH，（ 1 997);及 L. Paquette，editor， “Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis” ， John Wiley and Sons ( 1 995) ° 本發明化合物可藉由適宜的官能基而改質以增強生物 性質。此類改質爲此項技藝所公知，且包括下述：增加某 —生物單元（例如，血液，淋巴系統，中樞神經系統）的生 物滲透性，增加口服可用率，增加溶解度而能注射用藥， 改變代謝以及改變分泌速率。 這些細節說明均在本案發明範圍之內，且用於例示上 -145- (140) 1378094 述一般合成步驟，故亦爲本案發明的一部分。這些細節說 明係用於例示而非用於限制本案發明範圍。 除非另有說明，所有物質得自市面上的供應商，且未 進一步純化即使用。無水溶劑，如DMF，THF，CH2C12與 甲苯得自 Aldrich Chemical Company，EMD。 實例1
NaCI02. KH2P04l ί-BuOH, HzO
步驟1:1-甲基-2-苯基- 5-(吡啶-4-基）-1，2-二氫吡唑-3-酮 (141) 1378094 將異蔽驗酿基乙酸乙醋（3.01g，16 mmol)與1-甲基-2-苯基 肼（2_03g，17 mmol)懸浮於水中（50mL)後加入冰乙酸 (1.3 5 mL，23 mmol)。燒瓶接上回流冷凝管後置入預熱油 浴（11 5°C)中並攪拌。4小時後，將反應冷卻至室溫並以 EtOAc(2x 1 00mL;50mL)，1 〇： 1 DCM/MeOH( 1 1 OmL)萃取， 然後再次以EtOAc萃取。合倂有機相，以硫酸鈉乾燥，過 濾後濃縮。粗物質以矽膠純化（D CM —20:1 —10:1 DCM /
MeOH—10:1—4:1 DCM / 2 N 氨之 MeOH)。收集有產物的 沖提份，濃縮後再次以矽膠純化（DCM —20:1 DCM / MeOH — 5:l DCM / 2 N氨之MeOH)。收集有產物的沖提份 ，濃縮後得出1-甲基-2-苯基-5-(吡啶-4-基）-1,2-二氫吡唑· 3-酮（3.31§，70%純度，9.2 111111〇1，59%)。^18(£51正離子 )m/z:252(MH + )。計算之正確質量 C15H13N3〇:251。
步驟2:1-甲基-3-酮基-2-苯基- 5-(吡啶-4-基）·23_二氫·1Η· 吡唑-4-羧醛。 於置有擾梓子之25mL 0底燒瓶中加入 -—甲基甲酿 胺（10.OmL’ 130 mmol)。令燒瓶於冰水浴冷卻，加入隣酿 氯（4.2mL，45 mmol)。氮氣下令反應溫熱至室溫並擾伴^ 50分鐘後，先以注射針然後吸量管將其移至丨_甲基.2-苯 基- 5- (D比 D定-4 -基）-1，2 -—氨啦哩-酮（3.3lg，I] mm〇i)之 -147- (142) 1378094 DMF(18mL)榕液。將燒瓶置入預熱油浴（120。〇中，攪拌 12分鐘後冷卻至室溫。將反應倒入5N NaOH水溶液 (40mL)後以冰水（〜75mL)稀釋。加入更多冰與水。水相以 氯仿萃取’有機萃取液以硫酸鈉乾燥，過濾後濃縮。因有 DMF ’所以粗物質以氯仿稀釋後以水清洗。水萃取液以氯 仿萃取，合倂有機層，以硫酸鈉乾燥，過濾後濃縮得出粗 產物。MS(ESI正離子）m/z:2 80(MH + )。計算之正確質量 φ C】6H13N3 02:27 9。此物質無須純化即進行下一步。
步驟 3:1-甲基-3·酮基-2-苯基- 5-(吡啶-4-基）-2,3-二氫-1H-吡唑-4 -羧酸。 粗製 1-甲基-3-酮基-2-苯基- 5-(吡啶-4-基）-2,3-二氫-1H-吡
唑-4-羧醛溶於i-BuOH(〜70mL)中添加 2-甲基-2-丁烯 (25mL，23 6 mmol)，接著力□入溶於水中（30mL)的亞氯酸鈉 (2.43 g，27 mmol)，再加入~ 5mL水潤洗。然後，磷酸二 氫鉀（10.35g，76 mmol)以水（〜70mL)的懸浮液加入，令反 應於室溫攪拌。9小時後，將反應倒入水中（40OmL)，然 後水相以EtOAc，DCM，與10:1 DCM/MeOH充分萃取至 大部份產物萃出。合倂有機萃取液，以硫酸鈉乾燥，過濾 後濃縮得出預期1-甲基-3-酮基-2-苯基-5-(吡啶-4-基）-2,3-二氫-1H-吡唑-4·羧酸（1.98g，6·7 mmol，52%產率·兩步驟 -148 - (143) 1378094 )。MS(ESI正離子）m/z:296(MH + )。計算之正確質量 C16H13N303:29 5。
步驟 4. N-(4-(6,7-二甲氧基喹啉-4·基氧基）-3-氟苯基）-1-甲基-3-酮基-2-苯基- 5-(吡啶-4-基）-2,3-二氫-1H-吡唑-4-羧 醯胺。 4-(6,7 -二甲氧基喹啉-4 -基氧基）-3 -氟苯胺（628.9 mg， 2.001 mmol)與 1-甲基-3-酮基-2-苯基- 5-(吡啶-4-基）-2,3-二氫-1H-吡唑-4-羧酸（5 20 mg，1.76 mmol)( 1.679g 之~30 重量％ DMF溶液）溶於DCM(20mL)中加入HATU(1.042g， 2.740 mmol)。於氮氣及室溫下令反應攪拌過夜，然後過濾 。此過濾固體以二氯甲烷清洗，將濾液濃縮後以矽膠純化 (DCM —50:1 —25:1 — 1 0:1 DCM/MeOH)。收集有產物的沖提 份，濃縮後以矽膠純化（3 0:1 —20:1 — 1 0:1 DCM/MeOH)。收 集有產物的沖提份，濃縮後再次以矽膠純化（25:1 —20:1 DCM/MeOH)。收集有純產物的沖提份，濃縮後得出預期 N-(4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基）-3-氟苯基）-1-甲基-3_酮 基-2 -苯基-5·(吡啶-4-基）-2,3-二氫-1H-吡唑-4-羧醯胺 (225.9 mg，0.382 mmol，22% 產率）。MS(ESI 正離子 )m/z:592(MH + )。計算之正確質量 C33H26FN505:59 1。h -149- (144) 1378094 NMR(400 MHz - C DC13) ： 1 0.96(s > 1 H)，8.8 8(d，J = 4.0 Hz ，2H)，8.48(d，J = 6.0 Hz，1H)，7.83(d，J = 12 Hz， 1H)，7.65 - 7.47(m，8H)，7.41(s，1H)，7.30(d，J = 10.0 Hz，1H)，7.16(t，J = 8.0 Hz，1H)，6.40(d，J = 5.2 Hz * 1H)，4.05(s，6H)，3.20(s，3H)。 實例2
步驟 1:1，5-二甲基-3-酮基-2-苯基- 2,3-二氫-1 H-吡唑-4-羧 酸甲醋。 2,3-二甲基-5-酮基-1-苯基-2,5-二氫-111-吡唑-4-羧酸（7,55§ ，33 mmol)溶於二氯甲烷（l45mL)中，以約10分鐘用注射 針將草醯氯（4. lmL，46 mmol)加入，造成激烈冒泡。室溫 -150- (145) 1378094 攪拌約30分鐘後，小心地以MeOH(lOOniL)中斷反應。先 緩緩加入甲醇，觀察到激烈的氣體釋出。令反應於室溫 攪拌1小時，濃縮後分布於二氯甲烷（125mL)與飽和碳酸 氫鈉（125mL)之間。加入更多二氯甲烷與飽和碳酸氫鈉， 分離此均勻二相溶液。水相以二氯甲烷萃取（3xl〇〇mL)， 收集有機相，以硫酸鈉乾燥，過濾後濃縮得出預期1,5 -二
甲基-3-酮基-2-苯基-2,3-二氫-1H-吡唑-4-羧酸甲酯（7.82g ，79%HPLC 純度，25 mmol，7 7 % 產率）。M S (E SI 正離子 )m/z:247(MH + )。計算之正確質量 C】3Hi4N2〇3:246。
步驟2:5-(溴甲基）-1-甲基-3-酮基-2-苯基-2,3-二氫-1H-吡 唑-4-羧酸甲酯。1，5-二甲基-3-酮基-2-苯基-2,3-二氫-1H-φ .吡唑-4-羧酸甲酯（7.82g，31.8 mmol)溶於 CHCl3(150mL)中 ，將N-溴琥珀醯亞胺（6.91 g，38.8 mmol)加入。令反應於 室溫攪拌，1.5小時後，加入更多NBS(6.23g，35.2 mmol) 。再1小時攪拌後，令反應過濾，固體以氯仿清洗。將濾 液濃縮後，以二氯甲烷處理，再過濾。將濾液再次濃縮後 以矽膠過濾卜3英吋，二氯甲烷/MeOH)。收集有產物的沖 提份，濃縮後以矽膠純化（二氯甲烷/ MeOH)得出預期之5-(溴甲基）-1-甲基-3-酮基-2-苯基-2,3-二氫-1H-吡唑-4-羧酸 甲酯（4_11§，82°/。純度，1〇.4 01111〇1，33°/。產率）。]^8(£31 (146) 1378094 正離子）m/z:325 ， 327(MH + )。計算之正確質量
Ci3Hi3Br79()N2〇3:3 24。計算之正確質量 c 丨 3H 丨 3Br8 丨·0Ν2〇3: 326 〇
步驟3:1-甲基-3-酮基-2-苯基- 5- (吡咯啶-1-基甲基）-2,3 -二 氫-1H-吡唑-4-羧酸甲酯。5-(溴甲基）-1-甲基-3-酮基-2-苯 基-2,3-二氫-1H-吡唑-4-羧酸甲酯（ 1.266g，3.9 mmol)溶於 二氯甲烷（30mL)中，以注射針將吡咯啶（0.40mL，4.8 mmol)加入。令反應於氮氣及室溫下攪拌。約20分鐘後 ，加入更多吡咯啶（〇.〇90mL，1·1 mmol)，並持續攪拌 3.5 小時。令反應濃縮後以矽膠純化（二氯甲烷’ Me0H’ 2 N 氨之MeOH)得出預期1-甲基-3-酮基-2-苯基- 5-(吡咯啶-1-基甲基）_2,3_二氫-1H-吡唑-4-羧酸甲酯（1.182g ’ 70%HPLC 純度，2.62 mmol ， 67%產率）。MS(ESI正離子 )m/z:316(MH + )。計算之正確質量 Ci7H2iN3〇3:315。
步驟4:1-甲基-3-酮基-2-苯基- 5- (吡咯啶-1-基甲基）-2，3 -二 -152 - (147) 1378094 氫-1H-吡唑-4-羧酸。1-甲基-3-酮基-2-苯基-5-(吡咯啶-1-基甲基）-2,3-二氫-1H-吡唑-4-羧酸甲酯（1.182g，3.7 mmol)
溶於 MeOH(17mL)與氫氧化鈉（4.2mL，1_0 Μ，4.2 mmol) 中，將固體氫氧化鈉（2 8 2 mg，7.05 mmol)加入。令反應於 室溫攪拌3小時，然後於90 °C攪拌1小時。然後令反應 冷卻至室溫，以10 % HC1水溶液處理使pH降至約2。令 反應濃縮，以1:1二氯甲烷/ MeOH處理後過濾。將濾液 濃縮後得出預期 1-甲基-3-酮基-2-苯基- 5- (吡咯啶-1-基甲 基）-2,3-二氫-1H-吡唑‘4-羧酸甲酯（l.342g，77%HPLC純度 ，3·43 mmo卜 93%產率）。MS(ESI 正離子）m/z:302(MH + ) 。計算之正確質量Ci6Hi9N3〇3:301。
步驟5:N-(5-(7 -甲氧基喹啉-4-基氧基）吡啶-2-基）-1-甲基-3-酮基-2-苯基_5_(吡咯啶·；!_基甲基）_2,3_二氫-1H_吡唑·4_ 羧醯胺。 5-(7 -甲氧基-喹啉-4 -基氧基）吡啶-2·胺（549 mg，2.05 mmol)與1-甲基-3-酮基-2·苯基-5-(吡咯啶-卜基甲基）-2，3_ 二氫-1H-吡唑-4-羧酸（696 mg，2.31 mmol)懸浮於二氯甲 院（10mL)中，將N-乙基-N-異丙基丙-2-胺（0.7〇mL，4.0 -153- (148) 1378094
mmol)，DMF(0.5mL)與更多二氯甲烷（5mL)加入。最後， 加入HATU(1.004g，2.641 mmol)，令反應於氮氣及室溫下 攪拌。攪拌2.5週後，令反應過濾，固體以DCM與 MeOH清洗。將濾液濃縮後以矽膠純化（〜3英吋，二氯甲 烷，MeOH ，2 N氨之MeOH)得出預期 N-(5-(7-甲氧基 哇咐-4-基氧基）耻陡-2-基）-1-甲基-3-嗣基-2-本基- 5- (卩比略 啶-1-基甲基）-2,3-二氫-111-吡唑-4-羧醯胺（90.6 11^，0.165 mmol，8%)»MS(ESI 正離子）m/z:551(MH + )。計算之正確 質量 C31H3〇N604:5 50。4 NMR(400 MHz，CDC13):11.44(s ，1H)，8.61(d，J = 6_0 Hz，1H)，8.38(d，J = 9.2 Hz， 1H)，8.30 — 8.2 l(m，2H)，7.62 - 7.3 7(m，7H)，7.24(d， J = 8.0 Hz，1H)，6.43(d，J = 6.4 Hz，1H)，4.35(s，2H) ，3.98(s，3H)，3_57(s，3H)，2.73(s，4H)，1.84(s，4H) 實例3
N-(4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基）-3-氟苯基）-5-((乙基（甲 基）胺基）甲基）-1·甲基-3-酮基-2-苯基- 2,3 -二氬-1H -卩比哩-4_ 殘醯胺：MS(ESI正離子）m/z 586(MH + )，計算之正確質量 -154- (149) 1378094 C32H32FN5O5 585。4 NMR(3 00 MHz，CDC13)1 1 .08(s， 1 H)，8. 49(d，7=5.2 6 Hz，1 H)，7 •93(d ， J =12.42 Hz， H); 7.68 -7_25(m，8 H)，7.18(t ，J=17.25 Hz，1 H) 6.43(d > = 6.14 Hz，1 H) ， 4.21(s ， 2 H)，4. 0 6 (s，： 5 H) 3.57(s > 3 H) - 2.62(q > /=7.16 Hz > 2 H) > 2. 36(s，： 3 H) 1 _ 1 4 (t，《7 = 7.0 9 H z，3 H )。 實例4
N-(4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基）-3-氟苯基）-5-((二甲胺 基）甲基）-1-甲基-3-酮基-2-苯基-2,3-二氫-1H-吡唑-4-羧醯 φ 胺：MS(ESI正離子）m/z 5 72(MH + )，計算之正確質量 C31H30FN5O 5 5 7 1_6。4 NMR(3 00 MHz，CDC13)11.06(1 Η > s) ' 8.49(1 Η > d > J =5.3 Hz) > 7.93(1 H - d > J =12.4 Hz)，7.66 - 7.28 (8 H > m) > 7.18(1 H > t > J -8.8 Hz)， 6.44(2 H > d > J =5.5 Hz) - 4.16(2 H - s) - 4.11-3.99(6 H > m)，3.56(3 H，s)，2.41 (6 H，s)。 -155- (150) 1378094 實例
φ 5-(胺甲基）-Ν-(3-氟- 4-(7-甲氧基喹啉-4-基氧基）苯基）-1-甲 基-3-酮基-2-苯基- 2,3 -二氫-1H -吡唑-4-羧醯胺：MS(ESI正 離子）m/z:514(MH + )。計算之正確質量 C28H24FN5 04:5 1 3。 'Η NMR(400 MHz > C D C13) ： 1 〇 . 9 3 (s > 1H) > 8.61(d > J = 5.5 Hz，1H)，8.29(d，J = 8.0 Hz，1H)，7.93(d，J = 1 3.0 H ，1H)，7.62 - 7_48(m，3H)，7.44(s，1 H)，7.39(d，J = 8.0 Hz，2H)，7.35-7.16(m，3H)，6.43(d，J = 5.0 Hz， 1H)，4.30(s，2H)，3.98(s，3H)，3.5 l(s，3H)，2.0(br s
，3H)。 實例6
(4-((3-氟_4-(7-甲氧基喹啉-4-基氧基）苯基）胺甲醯基）-1-甲 -156- (151) 1378094 基-3-酮基-2-苯基-2,3-二氫-1H-吡唑-5-基）甲基胺基甲酸第 三丁酯： MS(ESI 正離子）m/z:614(MH + )。計算之正確質量 C33H32FN5〇6:613。 實例7
N-(5-(7_甲氧基喹啉-4-基氧基）吡啶-2-基）-1-甲基-3-酮基-2-苯基- 5-(吡咯啶-1-基甲基）-2,3-二氫-1H-吡唑-4-羧醯胺： MS(ESI 正離子）m/z:551(MH + )。計算之正確質量 C3iH3〇N6〇4：55 0 = *H NMR(400 MHz> C D C13) 1 1 .4 4 (s > 1H) ，8.61(d，J = 5.0 Hz，1H)，8.38(d，J = 9.0 Hz，1H)， 8.28-8.22(m，2H)，7_56(t，J = 7.0 Hz，2H)，7.5 3 -7.45 (m ，2H)，7.41(dt，J = 8.0 Hz，2.0 Hz，3H)，7.26-7.21(m ，1H)，6.43(d，J = 5.0 Hz，1H)，4.35(s，2H)，3.98(s， 3H)，3.57(s，3H)，2.7 8 - 2.69(m，4H)，1，89 - 1.81(m， 4H)。 -157- (152) 1378094
φ Ν-(3-氟- 4-(7-甲氧基喹啉-4-基氧基）苯基）-1-甲基-3-酮基-2-苯基- 5-(吡咯啶-1-基甲基）-2,3-二氫-1H-吡唑-4-羧醯胺： MS(ESI 正離子）m/z:5 68 (MH + )。 計算之正確質量 C32H30FN5O4:5 6 7。NMR(400 MHz，CDC13):11.06(s， 1H)，8.60(d，J = 5.0 Hz，1H)，8.28(d，J = 9.0 Hz，1H) ，7.93(d，J = 12‘0 Hz，1H)，7.59(t，J = 8.0 Hz，2H)， 7.51(d，J = 7.0 Hz，1H)，7.40(t，J = 9.0 Hz，3H)，7.33 -7.2 1 (m，2H)，7.1 7(t，J = 8.0 Hz，1 H)，6.4 1 (d，J = • 5.0 Hz，1H)，4.35(s，2H)，3.98(s，3H)，3.58(s，3H)， 2.75 - 2.70(m，4H)，1 _ 8 6 - 1 · 8 1 (m，4 H)。 實例9
-158- (153) 1378094 N-(3-氟- 4-(7-甲氧基喹啉-4-基氧基）苯基）-5·甲基-3-酮基· 2 -苯基-1-((四氫呋喃·2·基）甲基）_2,3 -二氫-1Η -吡唑-4-羧醯 胺：
MS(ESI 正離子）m/Z:569(MH + )。計算之正確質量 C32H29FN4〇5:5 68 ; *H NMR(400 MHz > C D C13) ： 1 〇 - 9 4 (s > 1H)，8.76(d ’ J = 7.0 Hz ’ 1H) ’ 8.46(d，J = 9.0 Hz ’ 1H) ，8.07(d，J = 12.0 Hz ’ 1H)，7.79 - 7.76(m ’ 1H) ’ 7.64 7.59(m，3H) ’ 7.48(d ’ J = 9.0 Hz ’ 2H) ’ 7.41 - 7.31(m ’ 2H)，7.3 0 - 7.24(m ’ 1H)，6.80(d ’ J = 7.0 Hz ’ 1H)， 4_09(s，3H)，4.08 - 4.01(m ’ 1H)，3.87(dd，J = 15.0 Hz .3.5 Hz，1H)，3.75 - 3 · 64 (m，3 H)，2 · 5 1 (s，3 H)，2 · 0 1 —1.91(m，1H)，1.84(四重峰，1 = 6.0112，211)，1.56-1 _ 4 7 (m，1 Η )。
實例10
5_((乙基（甲基）胺基）甲基）-N-(3-氟-4-(7-甲氧基喹啉-4-基 氧基）苯基）-1-甲基-3-酮基-2-苯基-2,3-二氫-1H-吡唑-4-羧 醯胺 MS(ESI 正離子）m/z:5 5 6(MH + )。計算之正確質量 -159- (154) 1378094
C31H30FN5O4:5 5 5。NMR(400 MHz，CDC13):11.06(s， 1H)> 8.5 9(d- J = 5.0 Hz> 1H), 8.28(d, J - 9.0 Hz, 1H), 7.92(d, J = 12.0 Hz, 1H), 7.59(t, J = 7.0 Hz, 2H), 7.53 -7.48(m, 1H), 7.43 - 7.3 6(m, 3H), 7.31(d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.23(d, J = 10.0 Hz, 1H), 7.17(t, J = 9.0 Hz, 1H), 6.41(d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.22(s, 2H), 3.98(s, 3H), 3.58(s, 3H), 2.63(四重峰，J = 7.0 Hz, 2H), 2.37(s，3H)，1.15(t, J = 7.0 Hz，3H)。 實例1 1
2-苯甲基-N-(5-(7 -甲氧基喹啉-4-基氧基）吡啶-2-基）-1-甲 基-3-酮基-5-(吡啶-4-基）-2,3-二氫-1H-吡唑-4-羧醯胺 MS(ESI 正離子）m/z 5 5 9(MH + )。計算之正確質量 C32H26N6O4 558 〇 實例12
-160- (155) 1378094 2-苯甲基-N-(3-氟-4-(7 -甲氧基喹啉-4-基氧基）苯基）-1-甲 基-3-酮基- 5-(吡啶-4-基）-2,3-二氫-1H-吡唑-4-羧醯胺 MS(ESI 正離子）m/z 5 76(MH + )。計算之正確質量 C33H26FN504 57 5。 實例13
(S)-N-(5-(7-甲氧基喹啉-4-基氧基）吡啶-2-基）-1-甲基-3-酮 基- 2-(1-苯乙基）-5-(吡啶-4-基）-2J-二氫-1H-吡唑-4-羧醯 胺
MS(ESI 正離子）m/z:5 73 (MH + )。計算之正確質量 C33H28N6〇4：572 « 'Η NMR(400 MHz, C D C13) ： 1 1 . 5 2 (s, 1H), 8.98((1, J = 6.0 Hz, 2H), 8.84(d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.41(d, J =9.0 Hz, 1H), 8.37(d, J = 3.0 Hz, 1H), 8.31(d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.81(d, J = 5.0 Hz, 2H), 7.78(d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.60(dd, J = 9.0 Hz, 2.0 Hz, 1H), 7.50 - 7.3 8(m, 6H), 6.76(<1，1 = 7.0 112,111)，6.17(四重峰，1 = 8.0 1^,111)， 4.08(s，3H)，3.13(s, 3H)，2.02(d，J = 7.0 Hz, 3H)。 -161 - (156)1378094 實例1 4
φ (S)-N-(3-氟-4-(7-甲氧基喹啉-4-基氧基）苯基）-1-甲基-3-酮 基-2-(1-苯乙基）-5-(吡啶-4-基）-2,3-二氫-1H-吡唑-4-羧醯 胺 MS(ESI 正離子）m/z:5 90(MH + )。計算之正確質量 C34H28FN504:5 89。 實例
N-(5-(7-甲氧基喹啉-4-基氧基）吡啶-2-基）-1-甲基-3-酮基-2-苯基- 5-(吡啶-4-基）-2,3-二氫-1H-吡唑-4-羧醯胺 MS(ESI 正離子）m/Z:545 (MH + )。計算之正確質量 C31H24N604:544。 -162- (157)1378094 實例1 6
N-(3-氟- 4-(7-甲氧基唾啉-4-基氧基）苯基）-1-甲基-3-酮基-2-苯基- 5-(吡啶-4-基）-2,3-二氫-1H-吡唑-4-羧醯胺 MS(ESI 正離子）m/z:5 62(MH + )。計算之正確質量 C32H24FN5 04:5 6 1。 實例1 7
N-(5-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基）吡啶-2-基）-1-甲基-3-酮 基-2-苯基- 5-(吡啶-4-基）-2,3-二氫-1H-吡唑-4-羧醯胺 MS(ESI 正離子）m/z:5 75 (MH + )。計算之正確質量 C32H26N60 5:574。 -163- (158)1378094 實例1 8
N-(5-(7 -甲氧基喹啉-4-基氧基）吡啶-2-基）-5 -甲基- 3-2-苯基-1-丙基- 2,3-二氫-1H-吡唑-4-羧醯胺 MS(ESI 正離子）m/z:510(MH + )。 計算之正確 C29H27N5O4:50 9。'HNMROOO MHz, C D C 13): 0 8 1 (t, 1 ,54(m, 2H), 2.82(s, 3H), 3.75(m, 2H), 4.0(s, 3H)，6. 1 H)，7 · 3 1 (d，2 H)，7 _ 4 1 - 7 5 2 (m，6 H), 8 · 3 0 (d，2 H), 8 _ 1 H), 8.60(d, 1H)。 酮基- 質量 3H), 45(d, 4〇(d,
實例19
N-(5-(7 -甲氧基喹啉-4-基氧基）吡啶-2-基）-1-甲基- 3-2-苯基- 5-(吡啶-3-基）-2,3-二氫-1H-吡唑-4-羧醯胺 MS(ESI 正離子）m/z:545 (MH + )。計算之正確 C31H24N604:544。WNMRPOO MHz, C D C 13): 3.4 2 ( s， 酮基- 質量 3H), -164- (159) 1378094 3.89(s, 3H), 4.3 7 -4.49(m, 1H), 5.22(s, 1H), 6.34(d, J = 5.26 Hz, 1 H), 7.1 5(dd, J = 9.2 1 , 2.48 Hz, 1 H), 7.20(s, 2H), 7.28-7.50(m, 7H), 8.15(d, J = 6.14 Hz, 1H), 8.17(s, 1H), 8.29(d, J-9.06 Hz, 1H), 8_52(d，J = 5.26，1H)，1 1 .55(s，1H)。 實例20
N-(3-氟- 4-(7-甲氧基喹啉-4-基氧基）苯基）-1-甲基-3-酮基-2-苯基- 5-(吡啶-2-基）-2,3-二氫-1H-吡唑-4-羧醯胺 MS(ESI 正離子）m/z:5 62 (MH + )。計算之正確質量 C32H24FN5O4 ：5 6 1 〇 !ΗΝΜΚ(3 00 MHz, C D C 13) ： 2.8 0 (s , 1 H),
3.34(s，3 H), 3.96(s，3H), 6.39(d, J = 5. 12 Hz, 1 H), 7.11-7.32(m, 4H), 7.40-7.64(m, 6H), 7.79-8.01(m, 3H), 8.25(d, J = 9.2 1 Hz, 1H), 8.57(d, J = 5.26 Hz, 1H), 8.80(d, J = 4.53 Hz, 1 H), 1 1 . 12(s, 1 H)。 實例2 1
-165- (160) 1378094
N-(5-(7-甲氧基喹啉-4-基氧基）吡啶-2-基）-1-甲基-3-酮基· 2-苯基-5-(吡啶-2-基）-2,3-二氫-1H-吡唑_4_羧醯胺 MS(ESI 正離子）m/z:545 (MH + )。計算之正確質量 C31H24N604:544。hNMRpOO MHz, C D C13): 3 · 2 4 (s，3H), 3.88(s, 3H), 6.32(d, J = 5.26 Hz, 1H), 7.13(dd, J = 9.13, 2.41 Hz, 1H), 7.20(s, 1H), 7.31-7.53(m, 7H), 7.80-7.90(m, 2H), 8.10-8.23(m, 3H), 8.50(d, J = 5.26 Hz, 1H), 8.72(d, J = 4.82 Hz, 1 H), 1 1 _39(s, 1 H)。 實例2 2
N-(3 -氣- 4- (7-甲氧基嗤琳-4 -基氧基）本基）-1 -甲基· 3 -嗣基-2-苯基- 5-(四氫-2 H·哌喃-4-基）-2,3-二氫-1H-吡唑-4-羧醯 胺 MS(ESI 正離子）m/z:5 69(MH + )。計算之正確質量 C32H29FN4O5 ：568 。 1HNMR(3 00 MHz, C D C13): 1 · 8 3 (d， J= 1 0.96 Hz, 2H)，2.33(qd, J = 1 2.5 7, 4.3 8 Hz, 2H), 3.49(s, 3H), 3.63(t, J = 11.03 Hz， 2 H)， 3.9 6 (s， 3 H)， 4.1 5 (d d， J= 1 1 .40, 3.80 Hz, 2H), 4.47-4.60(m, 1H), 5.29(s, 1H), 6.40(dd, J = 5.19, 0.80 Hz, 1H), 7.14-7.42(m, 4H), 7.46- 7.60(m, 3H), 7.92(dd, 1=1 2.50, 2.27 Hz, 1H), 8.27(d, -166- (161) 1378094 3 = 9.21 Hz, 1H), 8.59(d, J-5.26 Hz, 1H), 11.25(s, 1H)° 實例23
N-(5-(7 -甲氧基喹啉-4_基氧基）吡啶-2-基）-1-甲基-3-酮基-2 -苯基- 5- (四氫-2H -哌喃-4 -基）-2,3 -二氫-1H -吡唑-4-羧醯 胺 MS(ESI 正離子）m/z:5 5 2(MH + )。 計算之正確質量 C3 1 H29N5O5 ： 55 1 。 iNMROOO MHz, C D C 13): 1 . 7 6 (d, J=10.67 Hz, 2H), 2.19-2.35(m, 2H), 3.42(s, 3H), 3.50- 3,60(m, 2H), 3.89(s, 3H), 4.07(dd, J= 1 1.5 5, 3.8 0 Hz, 2H), ^ 4.3 7 -4.49(m, 1H), 5.22(s, 1H), 6.34(d, J = 5.26 Hz, 1H), 7.15(dd, J = 9.21, 2.48 Hz, 1H), 7.2 8- 7.5 0(m, 5H), 8.15(d, J = 6. 1 4 Hz, 1H), 8.17(s, 1H), 8.29(d, J = 9.06 Hz, 1H), 8.52(d, J = 5_26 Hz，1H)，11.55(s，1H)。 實例24
-167- (162) 1378094 1_甲基-N-(5-((7-(甲氧基）-4-喹啉基）氧基）-2-吡啶基）-5-(2-甲基-1，3 -噻唑-4-基）-3 -酮基-2-苯基-2,3 -二氫-1H -吡唑- 4-羧醯胺.
MS(ESI 正離子）m/z:5 65 (MH + )。計算之正確質量 C30H24N6〇4S :5 64。NMR(400 MHz，DMSO-d6)11.51(s，1 H), 8.62(d, J=5.18 Hz, 1 H), 8.3 2 - 8.3 6 (m, 2 H), 8.29(d, J =9.09 Hz, 1 H), 8.22(d, 7=9.09 Hz, 1 H), 7.77(dd, J=9.\6, 2.84 Hz, 1 H), 7.61 - 7.68(m, 2 H), 7.5 3 - 7.60(m, 3 H), 7.42(d，/=2.40 Hz, 1 H)，7.30(dd, /=9.09, 2.40 Hz, 1 H), 6.53(d, 7=5.18 Hz, 1 H), 3.94(s, 3 H), 3.28 - 3.33(m, 3 H), 2.78(s, 3 H)。 實例25
N-(5-((6,7-二（甲氧基）-4-喹啉基）氧基）-2-吡啶基）-1-甲基-5·(5_甲基-3-異噁唑基）-3-酮基-2-苯基- 2,3-二氫-1H-吡唑-4-羧醯胺 MS(ESI 正離子）m/z:5 79(MH + )。計算之正確質量 C3lH26N6〇6:57 8。 -168 - (163)1378094 實例2 6 Ο
1_甲基- 5- (5 -甲基-3-異噁唑基）-Ν-(5-((7-(甲氧基 基）氧基）-2-毗啶基）-3-酮基-2-苯基-2，3-二氫-1Η-口 醯胺 MS(ESI 正離子）m/z:549(MH + )。 計算之正 C3〇H24N6〇 5:54 8。 實例27 )_4-喹啉 t唑-4-羧 確質量
N-(3-氟-4-((7-(甲氧基）-4-喹啉基）氧基）苯基）-：1-£ 甲基-3-異B惡哩基）-3 -嗣基-2-苯基- 2,3 -—氣-1H-I 醯胺 MS(ESI 正離子）m/z:5 6 6(MH + )。 計算之正 C31H24FN5 05:5 6 5。 基-5-(5-;唑_4_羧 確質量 -169- (164)1378094 實例28
1-甲基-N-(5-((7-(甲氧基）-4-唾啉基）氧基）-2_吡啶 基-2-苯基- 5-(2-吡畊基）-2,3-二氫-1Η-吡唑-4-羧醯 MS(ESI 正離子）m/z:546(MH + )。 計算之正 C30H23N7O4:54 5。 實例29 )-3 -酮 質量
N-(3-氟-4-((7-(甲氧基）-4-喹啉基）氧基）苯基）-3 -酮基-2-苯基- 5- (2 -吡畊基）-2,3 -二氫-1H -吡唑-4-拜 MS(ESI 正離子）m/z:5 63.2(MH + )。計算之正 ί C31H23FN604:5 62。 1-甲基· :醯胺 萑質量 -170- (165) 1378094 實例3 0
N-(5-((6,7-二（甲氧基）-4-喹啉基）氧基）-2-吡啶基）-1-甲基-φ 3-酮基-2-苯基- 5-(2-吡哄基）-2,3-二氫-1H-吡唑-4-羧醯胺 MS(ESI 正離子）m/z:5 76(MH + )。 計算之正確質量 C3iH25N705 :57 5。NMR(400 MHz, DMSO-c?6)11.28(s, 1 H), 9.11(d, 7=1.14 Hz, 1 H), 8.8 7 - 8.90(m, 1 H), 8.85(d, «7=2.53 Hz, 1 H), 8.48(d, J=5.31 Hz, 1 H), 8.34(d, 7=2.91 Hz, 1 H), 8.22(d, J=9.09 Hz, 1 H), 7.74(dd, J=8.97, 2.91 Hz, 1 H), 7.64 - 7.69 (m, 2 H), 7.5 7 - 7.63 (m, 3 H), 7.52(s, 1 H), 7.40(s, 1 H), 6.52(d, J=5.31 Hz, 1 H), 3.94(d, 鲁 《7=5.3 1 Hz，6 H), 3.30(s，3H)。 實例3 1
N-(5-((6,7-二（甲氧基）-4-喹啉基）氧基）-2-吡啶基）-1-甲基- -171 - (166) 1378094 5-(2 -甲基-1,3 -噻唑-4-基）-3 -酮基-2-苯基- 2,3 -二氫-1H -吡 唑-4_羧醯胺 MS(ESI 正離子）m/z:5 95(MH + )。 計算之正確質量 C3】H26N605S:5 94 » 實例3 2
N-(3-氟-4-((7-(甲氧基）-4-喹啉基）氧基）苯基）-1-甲基-5-(2-甲基-1,3 -噻唑-4 -基）-3·酮基-2-苯基-2,3 -二氫-1H -吡唑-4- 羧醯胺
MS(ESI 正離子）m/z:5 82(MH + )。 計算之正確質量 C31H24FN5 04 S:581。 實例3 3
N-(4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基）-3-氟苯基）-Ν，1,5-三甲 -172 - (167) 1378094 基-3-酮基-2-苯基- 2,3-二氫-1H-吡唑-4-羧醯胺 MS(ESI 正離子）m/z 543 (MH + )，計算之正確質量 C30H27FN4O5:5 43。'H NMR(3 00 MHz，CDC13)8.28(1 H, d, 5.3 Hz), 7.56(1 H, s), 7.3 3 - 7.5 3 (4 H, m), 7.24 - 7.10(5 H, m), 6.26(1 H, d, =5.4 Hz), 4.06(6 H, s), 3.52(3 H, s), 3.22(3 H， s)， 2.54(3 H， s)。 實例3 4
2-(3-氯苯基）-N-(4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基）-3-氟苯基 )-1，5-二甲基-3-酮基- 2,3-二氫_1H-吡唑-4-羧醯胺 MS(ESI 正離子）m/z:5 63 (MH + )。 計算之正確質量 C29H24ClFN4〇5 :5 6 2。 實例35
2-(3-氯本基）-N-(5-(6,7 -—甲氧基嗤琳-4-基氧基）卩比卩疋-2-基 -173- (168) 1378094 )-1,5-二甲基-3-酮基- 2,3-二氫-1H-吡唑-4-羧醯胺 MS(ESI 正離子）m/z:5 46(MH + )。計算之正確質量 C28H24C1N505:545。 實例3 6
N-(4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基）-3-氟苯基）-1，5-二甲基-3-酮基-2-對甲苯基-2,3-二氫-1H-吡唑-4-羧醯胺：
MS(ESI 正離子）m/z:5 43 (MH + )。 計算之正確質量 C30H27FN4O5:5 42。NMR(400 MHz, DMSO-i/6)11.00(s, 1 H), 8.48(d, J=5.31 Hz, 1 H), 7.98(dd, J=13.20, 2.21 Hz, 1 H), 7.53(s, 1 H), 7.29 - 7.45 (m, 7 H), 6.47(d, /=5.43 Hz, 1 H), 3.95(s, 6 H), 3.35(s, 3 H), 2.70(s, 3 H), 2.40(s, 3 H) 實例37
-174- (169) 1378094 N-(4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基）-3-氟苯基）-2_ (4-氟苯基 )-1,5-二甲基-3-酮基- 2,3-二氫·1Η-吡唑-4-羧醯胺_· MS(ESI 正離子）m/z:5 47(MH + )。計算之正確質量 C29H24F2N405:5 46。NMR(400 MHz, DMSO-i/6)10.94(s, 1 H), 8.48(d, J=S. 18 Hz, 1 H), 7.98(dd, J= 13.07, 2.34 Hz, 1 H), 7.3 2 - 7.5 5(m, 8 H), 6.47(d, J= 5.0 5 Hz, 1 H), 3.95(s, 6 H)，3.37(s，3 H), 2.70(s, 3 H)。
實例3 8
N-(5-(6,7 -二甲氧基喹啉-4-基氧基）吡啶-2-基）-1,5-二甲基-
3-酮基-2-對甲苯基-2,3-二氫-1H-吡唑-4-羧醯胺： MS(ESI 正離子）m/z:526(MH + )。 計算之正確質量 C29H27N5 05:52 5。 實例39
175- (170) 1378094 ]^1-(5-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基）吡啶-2-基）-2-(4-氟苯基 )-1,5-二甲基-3-酮基-2,3-二氫-1H-吡唑-4-羧醯胺： MS(ESI 正離子）m/z:5 3 0(MH + )。計算之正確質量 C28H24FN5 05:5 29。 實例4 0
2-(3-氯苯基）-N-(5-(7 -甲氧基喹啉-4-基氧基）吡啶-2-基）-1,5-二甲基-3-酮基- 2,3-二氫-1H-吡唑-4-羧醯胺 MS(ESI 正離子）m/z:516(MH + )。 計算之正確質量 C27H22C1N504:5 1 5。'H NMR(4 00 MHz, DMSO-d6)11.15(s， 1 H), 8.62(d, J=5.30 Hz, 1 H), 8.3 2 - 8.3 9(m} 2 H), 8.22(d, /=9.22 Hz, 1 H), 7.81(dd, J=8.97, 3.03 Hz, 1 H), 7.57 - 7.66(m, 3 H), 7.41 - 7.4 6 (m, 2 H)，7 · 3 0 (d d，J= 9 . 1 6 , 2.59 Hz, 1 H), 6.54(d, J=5.18 Hz, 1 H), 3.94(s, 3 H), 3.40(s，3 H)，2.73(s，3 H)。 -176- (171)1378094
實例4
Ν-(5·(7-甲氧基喹啉-4-基氧基）吡啶-2-基）-l，5-二甲基-3-酮 基-2-對甲苯基-2,3-二氫-1H-吡唑-4-羧醯胺 MS(ESI 正離子）m/z:496(MH + )。計算之正確質量 C28H25N504:49 5 ° NMR(400 MHz，DMSO-c/6)ll_29(s，1
H), 8.62(d, J=4.93 Hz, 1 H), 8.3 0 - 8.40(m, 2 H), 8.22(d, •7=9.22 Hz，1 H)，7.80(d，/=9.60 Hz，1 H)，7.26 - 7.46(m，6 H)，6.53(d，J=4.93 Hz，1 H)，3.94(s, 3 H)，3.35(s，3 H)， 2.7 1 (s，3 H), 2.40(s，3 H)。 實例42
-177- (172) (172)1378094 2-(2-氯苯基）-N-(5-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基）吡啶-2-基 )-1，5-二甲基-3-酮基-2,3-二氫-111-吡唑-4-羧醯胺 MS(ESI 正離子）m/z:546(MH + )。計算之正確質量 C28H24C1N505:545。 實例43
2-(2-氯苯基）-N-(4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基）-3-氟苯基 )-1,5-二甲基-3-酮基-2,3-二氫-1^吡唑-4-羧醯胺 MS(ESI 正離子）m/z:5 63 (MH + )。計算之正確質量 C29H24ClFN4〇5:562 »
2-(2-氯苯基）-N-(3-氟- 4-(7-甲氧基喹啉-4-基氧基）苯基）-1,5-二甲基-3-酮基- 2,3-二氫-1H-吡唑-4-羧醯胺 -178- (173) 1378094 MS(ESI 正離子）m/z:5 3 3 (MH + )。計算之正確質量 1 H), 8.61(d, 7=5.18 Hz, 1 H), 8.23(d, J=9.09 Hz, 1 H), 7.99(dd, J=1 3.07, 1.71 Hz, 1 H), 7.77(d, /=7.71 Hz, 1 H), 7.5 5 - 7.72(m, 3 H), 7.3 7 - 7.47(m, 2 H), 7.26 - 7.3 8(m, 2 H), 6.48(d, J=5.18 Hz, 1 H), 3.94(s, 3 H), 3.34(s, 3 H), 2.7 1 (s, 3 H)。
實例45
N-(3-氟-4-(7-甲氧基喹啉-4-基氧基）苯基）-2-(4-氟苯基）-1,5-二甲基-3-酮基- 2,3-二氫-1H-吡唑-4-羧醯胺 MS(ESI 正離子）m/z:517(MH + )。計算之正確質量 C28H22F2N4〇4:516。NMR(400 MHz, DMSO-fi?6)10.95(s， 1 H), 8.61(d, 7=5.18 Hz, 1 H), 8.23(d, 7=9.09 Hz, 1 H), 7.99(dd, 7= 1 2.8 8, 1.8 9 Hz, 1 H), 7.27 - 7.5 7(m, 8 H), 6.48(d, J=5.18 Hz, 1 H), 3.94(s, 3 H), 3.36(s, 3 H), 2.70(s， 3 H)。 -179- (174)1378094 實例46
2-(3-氯苯基）-N-(3-氟-4-(7 -甲氧基喹啉 1,5 -二甲基-3-酮基- 2,3 -二氫-1H -吡唑- 4· MS(ESI 正離子）m/z:5 3 3 (MH + )。計 C28H22C1FN404:53 2。4 NMR(400 MHz, 1 H), 8.62(d, J=5.18 Hz, 1 H), 8.24(d, 7.99(dd, 7=13.01, 2.40 Hz, 1 H), 7.57 --7.47(m, 5 H), 6.49(d, J=5.05 Hz, 1 3.4 1 (s, 3 H)，2.72(s, 3 H)。 實例4 7 -4-基氧基）苯基）_ 竣醯胺 算之正確質量 DMSO-d6)l 0.85(s, •7=9.09 Hz, 1 Η), 7.66(m, 3 Η), 7.29 Η), 3.95(s, 3 Η),
N-(6-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基）吡啶· 3-酮基-2-苯基-2,3-二氫·1Η-吡唑-4-羧醯 -180- 3-基）-1,5-二甲基- 胺 (175) 1378094 MS(ESI正離子）m/z:512(MH + )。計算之正確質量 C28H25 N5 05:5 1 1。'H NMR(400 MHz, D M S 0 - ) 1 0 · 8 6 (s，1 H), 8.56(d, 7=5.05 Hz, 1 H), 8.50(d, J=2.65 Hz, 1 H), 8.27(dd, J=2.9, 5.81 Hz, 1H), 7.7-7.38(3m, 7 H).7.31(d, J=8.72 Hz, 1 H), 6.84(d, J=5.18 Hz, 1H), 3.95(s, 3 H), 3.89(s, 3 H), 3.38(s，3H), 2.71(s, 3 H)。 實例4 8
N-(2-氯- 4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基）苯基）-1，5-二甲基-3-酮基-2-苯基-2,3-二氫-1H-吡唑-4-羧醯胺 MS(ESI 正離子）m/z:54 5 (MH + )。計算之正確質量 C29 H25C1N4〇 5: 5 44。1 H NMR(400 MHz，CDC13) 1 1 ‘ 1 2(s，1 H)， 8.70(d, J=8.79 Hz, 1 H), 8.50(d, J-5.37 Hz, 1H), 7.43 -7.63(m, 5 H), 7.38(d, 7=7.32 Hz, 2H), 7.11(dd, J=9.28, 1.95 Hz, 1 H), 6.55(d, 7=3.91 Hz, 1 H), 4.07(s, 3 H), 4.04(s，3 H)，3.48(s，1 H)，3.37(s，3 H)，2.81(s, 3 H)。 -181 - (176)1378094 實例49
rO
φ 2-苯甲基-Ν-(4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基）-3-氟苯基）-1，5-二甲基-3-酮基-2,3-二氫-111-吡唑-4-羧醯胺 Μ S (E SI 正離子）m/Z:543 (MH + )。 計算之正確質量 C30H27FN4O 5 5 42。】H NMR(4 00 MHz, C D C 13) 1 0 · 9 8 (s，1 H), 8.50(d，J=5.37 Hz，1 H)，7.97(d，《7=12.70 Hz, 1H)， 7.61(s, 1 H), 7.53(s, 1 H), 7.42 - 7.29(m, 4 H), 7.24 - 7.15(m, 3 H), 6.49(s, 1 H), 5.18(s, 2 H), 4.07(s, 6 H), 3.40(s, 3 H)，2.67(s，3H)。 Φ 實例5 0
2-苯甲基-N-(5-(6,7-二甲氧基喹啉·4-基氧基）吡啶-2·基）-155-二甲基-3-酮基- 2,3-二氫-1H-吡唑-4-羧醯胺 -182- (177) 1378094 MS(ESI正離子）m/z:5 26(MH + )。計算之正確質量 C29 H27N5〇5:5 2 5。'H NMR(400 MHz，CDC13) 11.43(s, 1 H), 8.51(d, 7=5.37 Hz, 1H,), 8.40(d, 7=8.79 Hz, 1 H), 8.29(s, 1 H), 7.67 - 7.12(m, 8 H), 6.5 3 - 6.44(m, 1 H), 5.18(s, 2 H)，4.07(s，3 H)，3.40(s, 6 H), 2.66(s，3 H)。 實例
N-(5-(7 -甲氧基喹啉-4-基氧基）吡啶-2-基）-1-甲基-3-酮基-2-苯基-2,3-二氫-1H-吡唑-4-羧醯胺
步驟1:1-甲基-3-酮基-2-苯基- 2,3-二氫-1H-吡唑-4-羧酸乙 酯。 於3-酮基-2-苯基-2,3-二氫-1H-吡唑-4-羧酸乙酯（ 1 000 mg， 5.0 mmol)之二氯甲院（10mL)溶液中加入三氟甲磺酸甲酯 -183- (178) 1378094 (12()0 mg，7_3 mmol)。令此紅色溶液於室溫攪拌。14小時 後將混合物分布於二氯甲烷與NaHC03(飽和）之間。水層 以二氯甲烷萃取（2x)。合倂有機層，Na2S04乾燥後濃縮， 再以矽膠純化。產物以EtOAc-己烷-CHC13碾製得出晶體 狀的純產物（260 mg，21%)。計算質量 C12H12N2〇3, 232.08; MS(ESI 正離子）m/z:23 3 (MH + )。NMR(400 MHz,氯仿·
d):1.36(t, J = 7.04 Hz, 3 H), 3.39(s, 3 H), 4.32(q, J = 7.17 Hz, 2 H), 7.32(d, J = 7.43 Hz, 2 H), 7.42(t, J = 7.34 Hz, 1 H)，7.50(t, J = 7.73 Hz，2 H)，7.99(s，1 H)。
步驟2:N-(5-(7-甲氧基喹啉-4-基氧基）吡啶-2-基）-1-甲基- 3-酮基-2-苯基- 2,3-二氫-1H-吡唑-4-羧醯胺 1-甲基-3-酮基-2-苯基- 2,3-二氫-1H-吡唑-4-羧酸乙酯（2 60 mg, 1 056 μιηοΐ)之 MeOH 溶液以 NaOH(1 000 μΐ, 5000 μιηοΐ)之H2〇(3mL)溶液處理。將混合物加熱至60°C歷30 分鐘，然後冷卻至室溫。然後將混合物以HC1水溶液（5 N，l.lmL)中和，濃縮至乾。殘留物進一步以共沸蒸餾（甲 苯，3x5mL)乾燥。所得羧酸與5-(7-甲氧基喹啉-4·基氧基） 吡啶-2-胺（2 82 mg, 1 054 μιηοΐ)，Et3N(5 00 μΐ，3 5 87 μιηοΐ) 及 HATU(4〇l mg, 1 054 μιηοΐ)在 DMF(4mL)·二氯甲烷 -184- (179) 1378094 (5 mL)中混合，於60 °C攪拌2小時。冷卻至室溫後將混 合物以含10% MeOH之EtOAc(30mL)稀釋，再以H20清洗 。有機層以Na2S04乾燥後濃縮，以矽膠進行沖提（1_i〇% 2N NH3-MeOH之 C H C13溶液）。產物進一步以製備用 HPLC純化得出白色粉末（100 mg, 20%)。 計算質量 C26H21N504:4 67_16; MS(ESI 正離子）m/z: 468(MH + ) 。*H NMR(400 MHz, DMSO-d6) 3.49(s， 3
H) 3 · 9 5 (s，3 H ) 6 · 5 5 (d，J 5 .1，1 H) 7.3 0 (d d，J 2.0，9 · 〇，！ H)7.42(s, 1 H)7.59(s, 17 H)7.5 0- 7.6 0(m, 5 H), 7.84(dd, J 2.8, 9.2, 1H), 8.22(d, J 9.2, 1H), 8.3 4 - 8.3 8(m, 2 H), 8.62(d, J 5.3, 1 H)，8.69(s, 1 H)，10.86(s，1 H)。 實例52
心（4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基）-3-氟苯基）-1-(2-羥基_ 2-甲丙基）-5 -甲基-3 -嗣基-2 -苯基- 2,3 - _氮-1H -卩比挫-4-殘 醯胺 -185- (180) 1378094
步驟1:5-甲基-3-酮基-2-苯基-2,3-二氫-1H_吡唑-4-羧酸苯 甲酯
3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-醇（lO.Og, 57 mmol)與氫氧化鈣 (8.5g，115 mmol)之無水1，4-二噁烷（lOOmL)懸浮液加熱至 5 0°C歷20分鐘。將懸浮液冷卻至10°C，加入氯甲酸苯甲 酯（8.2mL，57 mmol)之二噁烷（l〇mL)溶液。將所得物加熱 至90°C歷3小時後冷卻至25°C，然後加入冷 （〇°C)l Μ HCl(200mL)。將混合物於25 °(：攪拌過夜。過濾收集固體 ，以冷 EtOH(2x25mL)與乙醚（50mL)清洗，於80°C(砂浴） 乾燥並曝露至空氣歷4小時，得出標題化合物（14.0 g, 79% 產率），爲灰白色固體。MS(ESI正離子）m/z:309(MH + ) » 計算之正確質量C18H16N203 308。
步驟2:1-(2-羥基-2-甲丙基）-5-甲基-3-酮基-2-苯基-2,3·二 氫-1H-吡唑-4-羧酸苯甲酯 於氮氣下將三甲基鋁（16mL, 33 mmol, 2M甲苯溶液）加入 10。(：攪拌中的5-羥基-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-羧酸苯甲 -186- (181) 1378094
酯（3380 mg，11 mmol)之氯苯（30mL)懸浮液。內部溫度達 到27°C。於25°C將1，2·環氧基-2·甲基丙烷（1000 mg，16 mmol)加入。反應混合物於 25°C 攪拌 3 小時後以 THF(500mL)稀釋。將所得物冷至l〇°C後加入十水合硫酸 鈉（2 g)。1小時後再加入2g十水合硫酸鈉。2小時後，此 膠狀物以矽藻土墊過濾並以EtOAc(3xlOOmL)清洗。濾液 然後以 1M HC1水溶液（50mL)與鹽水清洗。有機層以 MgS04乾燥後濃縮》殘留物以120g矽膠進行層析純化 (30>90% EtOAc/己烷）。得出標題化合物（l.llg, 27%產率） ，爲非晶型固體。MS(ESI正離子）m/z:381(MH + )。計算之 正確質量 C22H24N204 3 8 0。
步驟 3:1-(2-羥基-2-甲丙基）-5-甲基-3-酮基-2-苯基-2,3-二 氫-1H-吡唑-4-羧酸 將氬氣通入攪拌中1-(2-羥基-2-甲丙基）-5-甲基-3-酮基-2-苯基-2,3-二氫-1H-吡唑-4-羧酸苯甲酯（3 00 mg, 7 89 μιηοΐ) 於 MeOH(lOmL)之溶液歷 10分鐘。於此溶液中加入 Pd/C(4 0mg)，將混合物於氫氣球下攪拌3小時。以LCMS 監看反應。反應混合物以矽藻土墊過濾’減壓濃縮得出標 題化合物（220 mg, 96.1 %產率）。爲灰白色固體。MS(ESI 正離子）m/z:29 1 (MH + )。計算之正確質量C ! 5H〗8N204 290 -187- (182) 1378094
步驟4:N-(4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基）-3-氟苯基）-1-(2-羥基-2-甲丙基）-5-甲基-3·酮基-2-苯基-2,3-二氫-1H-吡 唑-4-羧醯胺 將HATU(136 mg, 358 μηιοί)加入攪拌中1-(2 -羥基-2-甲丙 基）-5 -甲基-3-酮基-2 -苯基-2,3 -二氫-1Η-Π比哩-4-殘酸（104 mg，3 5 8 μηιοί)與二異丙基乙胺（62 μΐ，3 5 8 μιηοΐ)之 DMF(lmL)溶液中並於37°C及氮氣下攪拌15分鐘》再加 入3-氟-4-(7-甲氧基喹啉-4-基氧基）苯胺（98 mg，344 μπιοί) 並於37 〇C攪拌過夜。反應混合物以二氯甲烷（i〇mL)稀釋 ，以1M NaOH(20mL)清洗，並以二氯甲烷（3x 5mL)萃取。 合倂有機層，鹽水清洗後以MgS04乾燥》殘留的DMF以 數次減壓共沸甲苯蒸餾（4x5 mL)而移除。殘留物以12g矽 膠純化（10>30%的6% 2M NH3之MeOH/ DCM)。最終物質 由 5 0% ACN/水凍乾得出標題化合物（155mg, 74%產率）， 爲白色蓬鬆固體。MS(ESI正離子）m/z: 587(MH + )。計算之 正確質量 C32H3 丨 FN406 5 8 7。4 NMR(400 MHz，氯仿- ί/)10.88(1 H, s), 8.47(1 H, d, ./=5.3 Hz), 7.92(1 H, dd, /=12.5, 2.0 Hz), 7.59(1 H, s), 7.54(2 H, t9 J=7.7 Hz), 7.40 -188- (183) 1378094 -7.49(2 H, m), 7.30(3 Η, d, J=7.8 Hz), 7.17(1 H，t，7=8.7 Hz), 6.45(1 H, d, J=5.3 Hz), 4.06(3 H, s), 4.05(3 H, s), 3.88(2 H, s)，2.89(3 H，s)，2.01(1 H, s)，1.15(6 H，s)。 實例53
N-(3-氟- 4-(7-甲氧基喹啉-4-基氧基）苯基）-5-甲基-3-酮基· 1-(2-酮基丁基）-2-苯基-2,3-二氫-1H-吡唑-4-羧醯胺 MS(ESI 正離子）m/z:5 5 5 (MH + )。計算之正確質量 C31H27FN405:554。iH NMR(400 MHz,氯仿-d)10.86(l H， s)，8.60(1 H，d, J = 5.3 Hz), 8.28(1 H, d，J = 9.2 Hz), 7.65 -8.00(2 H, m), 7.41 - 7.58(4 H, m), 7.28 - 7.3 5 (3 H, m), 7.23(1 H，dd, J = 9.2, 2.3 Hz), 7 . 1 7 (1 H，t, J = 8 · 7 H z)， 6.44(1 H, d, J = 5.3 Hz), 4.51(2 H, s), 3.97(3 H, s), 2.68(3 H，s)，2.26(2 H，q, J = 7.2 Hz)，1 ·0 1 (3 H，t，J = 7.2 Hz)。 實例5 4 .
-189- (184) 1378094 N-(3-氟- 4-(7-甲氧基喹啉-4-基氧基）苯基）-5-甲基-1-(3-甲 基-2-酮基丁基）-3-酮基-2-苯基-2,3-二氫-1H-吡唑-4-羧醯 胺
MS(ESI 正離子）m/z:5 69(MH + )。計算之正確質量 C32H29FN405:5 6 8。1H NMR(400 MHz,氯仿-d)10.88(l Η, s), 8.59(1 Η, d, J = 5.3 Hz), 8.21 - 8.30(2 H, m), 7.97 -8.03(1 H, m), 7.8 7 - 7.95 (2 H, m), 7.71(1 H, t, J = 7.4 Hz), 7.44 - 7.5 7(3 H, m), 7.41(1 H, d, J = 2.2 Hz), 7.26 - 7.34 (3 H，m), 7.23(1 H, dd，J = 9.2，2.3 Hz), 7.17(1 H，t，J = 8‘7 Hz), 6.42(1 H, d, J = 5.3 Hz), 4.58(2 H, s), 3.97(3 H, s), 2.67(3 H, s), 2.3 8 - 2.52( 1 H, m), 2.26(3 H, s), 0.96(6 H, d, J = 6.8 Hz)。 實例5 5
(R)-N-(3-氟-4-(7-甲氧基喹啉-4-基氧基）苯基）-1-(2-羥丁基 )-5 -甲基-3-酮基-2-苯基- 2,3 -二氫-1H -吡唑-4-羧醯胺 MS(ESI 正離子）m/z:5 5 7(MH + )。計算之正確質量 C31H29FN405:5 5 6。NMR(400 Μ Η z，氯仿-d) 1 0 · 9 0 (1 Η, -190- (185) 1378094 s)，8.50(1 H, d, J = 5.3 Hz), 8.3 0(1 H, d，J = 9.2 Hz), 7.95(1 H, dd, J=12.5, 2.0 Hz), 7.39 - 7.5 3(3 H, m), 7.36(1 H, d5 J = 2.2 Hz), 7.11 - 7.31(6 H, m), 6.42(3 H, d, J = 5.3 Hz), 3.95(3 H, s), 3.79 - 3.90( 1 H, m), 3.70(1 H, dd, J=1.6 Hz), 3.5 6 - 3.66(1 H, m), 2.85(3 H, s), 1.60 - 1.8 2 ( 1 H, m), I. 27 - 1.43 (2 H，m)，0.83(3 H，t，J = 7.3 Hz)。 實例56
N-(3-氟- 4-(7-甲氧基喹啉-4-基氧基）苯基）-l-((2R,3R)_3-羥 丁 - 2-基）-5 -甲基-3-酮基-2-苯基- 2,3-二氫-1H-吡唑-4-羧醯
胺 MS(ESI 正離子）m/z:5 5 7(MH + )。計算之正確質量 C31H29FN405:556。'H NMR(400 MHz，氯仿-d)10.94(l Η, s), 8.54(1 Η, d, J = 5. 1 Hz), 8.27(1 H，d，J = 9.0 Hz), 7.90(1 H, dd, J=12.3, 2.0 Hz), 7.43 - 7.5 7(3 H, m), 7.3 7 - 7.40(1 H, m), 7.31(2 H, d, J = 7.6 Hz), 7.2 5 - 7.28 ( 1 H, m), 7.23(1 H, dd, J = 9.2, 2.2 Hz), 7.16(1 H, t, J = 8.7 Hz), 6.40(1 H, d, J = 5. 1 Hz), 3.77 - 4.0 5 (6 H, m), 2.89(3 H, s), 1.63 - 1.91(2 H, m), 1.50(3 H, d, J = 7.0 Hz), 1.11(3 H, d, 3 = 6.3 Hz)° -191 - (186) 1378094
l-((2R，3R)-3-羥丁 - 2-基）-N-(5-(7-甲氧基喹啉-4-基氧基）吡 φ 啶-2-基）-5-甲基-3-酮基-2-苯基- 2,3-二氫-1H-吡唑-4-羧醯 胺 MS(ESI 正離子）m/z:5 40(MH + )。 計算之正確質量 C30H29N5O 5:53 9。1H NMR(400 MHz,氯仿-d)l 1 .30(1 H, s)， 8.59(1 Η, d, J = 5.3 Hz), 8.36(1 H, d, J = 9.0 Hz), 8.21 -
8.26(2 H, m), 7.43 - 7.5 6 (4 H, m), 7.41(1 H, d, J = 2.5 Hz), 7.3 0 - 7.3 5 (2 H, m), 7.23(1 H, dd, J = 9.2, 2.5 Hz), 6.42(1 H, d, J = 5.3 Hz), 3.9 7 - 4.05 ( 1 H, m), 3.97(3 H, s), 3.84 -3.93(1 H, m), 3.49(1 H, s), 2.90(3 H, s), 1.50(3 H, d, J = 7.2 Hz), 1 . 12(3 H，d，J = 6.3 Hz)。 實例58
-192- (187) 1378094 (S)-l-(2-羥基-3-甲基丁基）-N-(5-(7-甲氧基喹啉-4-基氧基） 口ϋ Π疋_ 2 -基）-5 -甲基-3 -嗣基-2 -本基- 2,3 -—氯-1H -卩比哩-4 -竣 醯胺
MS(ESI 正離子）m/z:5 54(MH + )。計算之正確質量 C31H31N505:55 3。NMR(400 MHz，DMSO-d6)11.29(l H， s), 8.63(1 H, d, J = 5. 1 Hz), 8.37(1 H, d, J = 9.0 Hz), 8.32(1 H, d, J = 2.9 Hz), 8.22(1 H, d, J = 9.2 Hz), 7.80(1 H, dd, J = 9.0, 2.9 Hz), 7.60(2 H, t, J = 7.5 Hz), 7.51(1 H, t, J = 7.3 Hz), 7.40 - 7.47(3 H, m), 7.30(1 H, dd, J = 9.2, 2.5 Hz), 6.54(1 H, d, J = 5.3 Hz), 5.10(1 H, d5 J = 5.9 Hz), 3.87 -3.98(4 H, m), 3.71(1 H, d), 3.10 - 3.21(1 H, m), 2.76(3 H, s), 1.3 3 - 1.46 ( 1 H, m), 0.64(3 H, d, J = 6.8 Hz), 0.58(3 H, d , J = 6.8 Hz)。 實例59
(R)-1-(2-羥基-3-甲基丁基）·Ν-(5-(7-甲氧基喹啉-4-基氧基） 吡啶-2-基）-5 -甲基-3 -酮基-2 -苯基-2,3 -二氫-1H -吡唑-4-羧 醯胺 MS(ESI 正離子）m/z:5 5 4(MH + )。計算之正確質量 C31H31N505:55 3。4 NMR(400 MHz，DMSO-d6)11.30(l H, -193- (188) 1378094 s)，8.63(1 H, d, J = 5.1 Hz), 8.37(1 H, d, J = 9.0 Hz), 8.33(1 H, d, J = 2.7 Hz), 8.22(1 H, d, J = 9.2 Hz), 7.80(1 H, dd, J = 9.1, 2.8 Hz), 7.60(2 H, t, J = 7.5 Hz), 7.51(1 H, t, J = 7.3 Hz), 7.3 9 - 7.47(3 H, m), 7.30(1 H, dd, J = 9.2, 2.5 Hz), 6.54(1 H, d, J = 5.1 Hz), 5.11(1 H, d, J = 5.9 Hz), 3.85 -3.97(4 H, m), 3.71(2 H, s), 3.10 - 3.21(2 H, m), 2.76(3 H, s), 1.3 2 - 1.47 ( 1 H, m), 0.64(3 H, d, J = 6.7 Hz), 0.58(3 H,
實例60
(S)-N-(3-氟-4-(7-甲氧基喹啉-4-基氧基）苯基）-1-(2-羥基-3-甲基丁基）-5-甲基-3-酮基-2-苯基·2,3-二氫-lH-吡唑-4-羧醯胺 MS(ESI 正離子）m/z:571(MH + )。計算之正確質量 C32H31FN4O 5:5 7 0。NMR(400 MHz,氯仿-d)10.93(l Η, s), 8.47(1 Η, d, J-5.3 Hz), 8.3 1(1 H, d, J = 9.2 Hz), 7.89 -8.03(1 H, m), 7.3 9 - 7.5 0(3 H, m), 7.34(1 H, d, J-2.0 Hz), 7.19 - 7.31(3 H, m), 7.08(2 H, d, J = 7.2 Hz), 6.45(1 H, d, J = 5.3 Hz), 3.95(3 H, s), 3.86(1 H, dd, J=14.9 Hz), 3.64 -3.77(1 H, m), 3.44 - 3.48 (4 H, m)5 3.3 3 - 3.4 2 ( 1 H, m), 2.82(9 H, s), 1.46 - 1.61(3 H, m), 0.80(3 H, d, J = 6.7 Hz), -194- (189) 1378094 0.72(3 H，d，J=6.8 Hz)。 實例6 1
(R)-N-(3-氟-4-(7-甲氧基喹啉-4-基氧基）苯基） 3-甲基丁基）-5 -甲基-3-嗣基-2-本基-2,3 - 一氣-羧醯胺 MS(ESI 正離子）m/z:571(MH + )。計算之 C32H31FN4O5:5 70。 4 NMR(400 MHz,氯彷 J = 6.85 Hz, 3 H)0.81(d, J = 6.85 Hz, 3 H)1.43 H)2.83(s, 3 H)3.3 9 - 3.4 5 (m, 1 H)3.94(s,： J = 7.04 Hz, 2 H)7.20 - 7.28(m, 3 H)7.34(d, J = H)7.3 8 - 7.46(m, 3 H) 7 · 9 7 (d d， J = 1 2.4 2， 1 H)8.31(d, J = 9.19 Hz, 1 H)8.47(d, J = 5.28 Hz, 1 1 H)。 實例6 2 -1-(2-羥基-lH-吡唑-4- 正確質量 i -d)0.73(d, -1.6 5 (m, 1 3 H)7.05(d, = 2.35 Hz, 1 .6 6 Hz, 1 H)10.93(s,
195- (190) 1378094 N-(3-氟-4-(7-甲氧基喹啉-4-基氧基）苯基）-5-甲基-1-((3-甲 基-2-酮基噁唑啶-5-基）甲基）-3-酮基-2-苯基- 2,3-二氫-1H-吡唑-4_羧醯胺
MS(ESI 正離子）m/z:5 98 (MH + )。計算之正確質量 C32H28FN506:5 97。NMR(400 MHz，氯仿-d)10.77(l H， s), 8.61(1 Η, d, J=5.7 Hz), 8.28(1 H, d, J=9.2 Hz), 7.91(1 H, dd，12.3, 2.2 Hz), 7.68(1 H, d, /=2.0 Hz), 7.58(2 H, t, J=7.6 Hz), 7.48(1 H, t, 7=7.5 Hz), 7.38(2 H, d, J=7.4 Hz), 7.33(1 H, d, J= 8.8 Hz), 7.23 - 7.3 0( 1 H, m), 7.17(1 H, t, 7=8.6 Hz), 6.49(1 H, d, J=5.5 Hz), 4.42 - 4.5 5 ( 1 H, m), 4.14(1 H, dd, /=15.7, 8.4 Hz), 4.04(3 H, s), 3.91(1 H, dd, J=1 5.7, 3.3 Hz), 3.52(1 H, t, /=8.9 Hz), 3.06(1 H, dd, •7=9.2，5.9 Hz)，2.77 - 2.93 (6 H，m), 2.67(4 H，s)。 實例63
N-(3-氟-4-(7-甲氧基喹啉-4-基氧基）苯基）-1-(2-羥基- 3-(甲 胺基）丙基）-5-甲基-3-酮基-2-苯基- 2,3-二氫-1H-吡唑-4-羧 醯胺 MS(ESI 正離子）m/z:609(MH + )。計算之正確質量 -196- (191) 1378094 C31H30FN5O 5:60 8。NMR(400 ΜΗζ，£>Μ·50-β6)11·00(1 H， s), 8.62(1 H, d, J=5.3 Hz), 8.23(1 H, d, J=9.2 Hz), 7.97(1 H, s), 7.59(2 H, t, J=7.5 Hz), 7.26 - 7.5 4(7 H, m), 6.49(1 H, d, /=5.1 Hz), 5.15(1 H, s), 3.79 - 4.00(5 H, m), 3.35 -3.59(3 H, m), 2.75(3 H, s), 2.29(2 H, d, J=5.5 Hz), 2.07(3 H, s), 0.99 - 1 · 1 6( 1 H，m)。 實例64
1-(3-氣-2-經丙基）-N-(3 -氣- 4- (7-甲氧基嗤琳-4-基氧基）苯 基）_5_甲基-3-酮基-2-苯基- 2,3-二氫-1H-吡唑-4-羧醯胺 MS(ESI 正離子）m/z:5 77(MH + )。計算之正確質量
C30H26ClFN4O5:576 實例65
N-(3-氟-4-(7-甲氧基喹啉-4-基氧基）苯基）-1-(2-羥基-2·甲 基丁基）-5 -甲基-3-酮基-2-苯基-2,3-二氫-1H_吡唑-4-羧醯 -197- (192) 1378094
MS(ESI 正離子）m/z:571(MH + )。計算之正確質量 C32H31FN4O 5:5 7 0。4 NMR(400 MHz, DM50-d6)10.90(l H， s), 8.63(1 H, d, J=5.1 Hz), 8.24(1 H, d, J=9.0 Hz), 7.99(1 H, dd, J=13.0, 2.2 Hz), 7.64(1 H, s), 7.59(2 H, t, J=7.5 Hz), 7.51(1 H, t, J=7.4 Hz), 7.41 - 7.47(4 H, m)5 7.3 6 -7.41(1 H, m), 7.32(1 H, dd, J=9 Λ , 2.4 Hz), 6.50(1 H, d, 7=5.3 Hz), 4.5 5 - 4.65 ( 1 H, m), 4.30(1 H, dd, /=16.0, 9.2 Hz), 4.02(1 H, dd, J=15.9, 2.6 Hz), 3.95(3 H, s), 3.43(1 H, t, J=9.\ Hz), 3.07(1 H, dd, J=9.4, 5.5 Hz), 2.76(3 H, s) 實例66
1-(2-羥基-3-甲基丁基）-N_(5-(7 -甲氧基喹啉-4-基氧基）吡 啶-2-基）-5-甲基-3-酮基-2-苯基- 2,3-二氫-1H-吡唑-4-羧醯 胺 MS(ESI 正離子）m/z:5 5 4(MH + )。計算之正確質量 C31H31N5 0 5:55 3。NMR(400 ΜΗζ，Ζ)Μ50-ί/6)1 1 .30(1 Η, s), 8.63(1 Η, d, /=5.3 Hz), 8.3 0 - 8.42(2 Η, m), 8.22(1 Η, d, J=9.2 Hz), 7.81(1 H5 dd, J=9A, 2.8 Hz), 7.60(2 H, t, -198- (193) 1378094 J=7.5 Hz), 7.51(1 H, t, J=7.3 Hz), 7.3 9 - 7.47(3 H, m), 7.30(1 H, dd, J=9.2, 2.5 Hz), 6.54(1 H, d, J-5.3 Hz), 5.11(1 H, d, J=5.7 Hz), 3.8 6 - 3.98(4 H, m), 3.66 - 3.7 5 (1 H, m), 3.09 - 3.20( 1 H, m), 2.76(3 H, s), 1.3 4 - 1.4 5 ( 1 H, m)，0.64(3 H，d，/=6.7 Hz)，0.58(3 H, d, ·7=6.7 Hz)。 實例67
N-(3 -氟-4-(7 -甲氧基喹啉-4-基氧基）苯基）-1-(2 -羥基-3-甲 基丁基）-5 -甲基-3 -酮基-2 -苯基-2,3_二氫-1H -吡唑-4-羧醯 胺
MS(ESI 正離子）m/z:571(MH + )。 計算之正確質量 C32H31FN4O5:5 70。 實例6 8
N-(3-氟-4-(7-甲氧基喹啉-4-基氧基）苯基）-1-(2-羥基-3-嗎 -199- (194) 1378094 啉丙基）·5 -甲基-3-酮基-2_苯基- 2,3-二氫-1H-吡唑-4-羧醯 胺 MS(ESI 正離子）m/z:62 8 (MH + )。計算之正確質量 C34H34FN506:62 7。 實例69
N-(3 -氟-4-(7 -甲氧基喹啉-4-基氧基）苯基）-5 -甲基-1-(噁唑 啶-5-基甲基）-3-酮基-2-苯基-2,3-二氫-1H-吡唑-4-羧醯胺 MS(ESI 正離子）m/z:5 84(MH + )。計算之正確質量 C31H26FN5 06:5 8 3。NMR(400 MHz，£>^50-^)11.30(1 H， s), 8.63(1 H, d, /=5.3 Hz), 8.3 0 - 8.42 (2 H, m), 8.22(1 H, d, 7=9.2 Hz), 7.8 1(1 H, dd, J=9.\, 2.8 Hz), 7.60(2 H, t, J=1.5 Hz), 7.51(1 H, t, J= 7.3 Hz), 7.3 9 - 7.47(3 H, m), 7.30(1 H, dd, J=9.2, 2.5 Hz), 6.54(1 H, d, J=5.3 Hz), 5.11(1 H, d, 7=5.7 Hz), 3.86 - 3.98(4 H, m), 3.66 - 3.75(1 H, m), 3.09 - 3.20( 1 H, m), 2.76(3 H, s), 1.3 4 - 1.45 ( 1 H, m)，0.64(3 H，d，/=6.7 Hz)，0.58(3 H，d，·7=6.7 Hz)。 -200- (195)1378094 實例70
(S)-N-(3-氟-4-(7-甲氧基唾啉-4-基氧基）苯基）-1-(2-羥丁基 φ )-5-甲基-3-酮基-2-苯基-2,3-二氫-1H-吡唑-4-羧醯胺 MS(ESI 正離子）m/z:5 5 7(MH + ) »計算之正確質量 C；3lH2 9FN4〇5:556 〇 實例7
P
1-(3·胺基-2_羥丙基）-Ν-(3·氟- 4-(7-甲氧基喹啉-4-基氧基） 苯基）-5-甲基-3-酮基-2-苯基-2,3-二氫-1H-吡唑-4-羧醯胺 MS(ESI 正離子）m/z:5 5 8 (MH + ) ^計算之正確質量 C30H28FN5O5:5 5 7。4 NMR(400 ΜΗζ，Ζ)Μ·5Ο·ί/6)10.93(1 H， s), 8.55(1 Η, d, J=5.3 Hz), 8.16(1 H, d, 7=9.0 Hz), 7.92(1 H, dd, J=12.9, 2.3 Hz), 7.51(2 H, t, J=7.5 Hz), 7.43(1 H, t, /=7.4 Hz), 7.3 2 - 7.3 8 (4 H, m), 7.21 - 7.31(2 H, m), 6.42(1 H, d, /=5.1 Hz), 5.05(1 H, s), 3.81 - 3.90(4 H, m), -201 - (196) 1378094 3.69 - 3.77( 1 H, m), 2.67 - 2.72(3 Η, m), 2.23 - 2.31(2 Η, m)。 實例72
1- (2-羥基-2-甲丙基）-N-(5-(7-甲氧基喹啉-4-基氧基）吡啶- 2- 基）-5-甲基-3-酮基-2-苯基- 2,3-二氫-1H-吡唑-4-羧醯胺 MS(ESI 正離子）m/z:54 0(MH + )。 計算之正確質量 C30H29N5O 5:53 9。NMR(400 MHz,氯仿-c〇11.23(l H, s),
8.58(1 Η, d, J=5. 1 Hz), 8.37(1 H, d, J=8.8 Hz), 8.20 -8.27(2 H, m), 7.50(3 H, d, 7=7.8 Hz), 7.3 8 - 7.44(2 H, m), 7.26 - 7.3 4(2 H, m), 7.23(1 H, d, J= 8.8 Hz), 6.43(1 H, d, J=4.9 Hz), 3.97(3 H, s), 3.88(2 H, s), 2.88(3 H, s), 2.51(1 H，s), 1 . 14(6 H, s)。 實例73
-202- (197) 1378094
N-(3-氟- 4-(7-甲氧基喹啉-4-基氧基）苯基）-1-(2-羥基-2-甲 丙基）-5-甲基-3-酮基-2-苯基-2,3-二氫-1H-吡唑-4-羧醯胺 MS(ESI 正離子）m/z:5 5 7(MH + )。計算之正確質量 C31H29N40 5:55 6。'H NMR(400 MHz，氯仿·ί〇10·88(1 H, s)， 8.56(1 H，d，J=5.3 Hz), 8.27(1 H, d，《7=9.2 Ηζ)，7.92(1 Η， dd，7=12.5, 2.0 Hz), 7.54(2 H, t, J=T .6 Hz), 7.3 8 - 7.49(2 H, m), 7.29(3 H, d, 7=8.0 Hz), 7.23(1 H, dd, J=9.2, 2.3 Hz), 7.17(1 H, t, J=8.7 Hz), 6.42(1 H, d, /=5.3 Hz), 3.97(3 H, s)， 3.88(2 H, s)， 2.89(3 H, s)， 1.82(1 H, s)， 1 _15(6 H, s)。 實例74
(J?)-l-(2-羥丙基）-N-(5-(7-甲氧基喹啉-4-基氧基）吡啶-2-基 )_5_甲基_3_酮基·2-苯基- 2,3-二氫-1H-吡唑-4-羧醯胺 M S (E SI 正離子）m/z:526(MH + )。計算之正確質量 C29H27N50 5:525。NMR(400 MHz，氯仿-£/)11.20(1 H, s)， 8.55(1 Η, d, /=5.3 Hz), 8.37(1 Η, d, 7=9.0 Hz), 8.21 -8.28(2 H, m), 7.4 6 - 7.56(3 H, m), 7.3 7 - 7.45(2 H, m), 7.21 - 7.31(4 H, m), 6.45(1 H, d, J=5.3 Hz), 3.89 - 4.01(4 H, m), 3.7 8 - 3.8 8 ( 1 H, m), 3.66(1 H, dd, J= 1 4.8, 2.2 Hz), -203 - (198) 1378094 2.83(3 H, s), 1.08(3 Η, d, /=6.1 Hz) ° 實例7 5
1-(3-(二甲胺基）-2-羥丙基）-N-(3-氟-4-(7-甲氧基喹啉-4-基 氧基）苯基）-5-甲基-3-酮基-2-苯基-2,3-二氫-1H-吡唑-4-羧 醯胺 MS(ESI 正離子）m/z:5 8 6(MH + )。計算之正確質量 C32H32FN5 05:5 8 5。’H NMR(400 Μ Η z,氯仿-1 0.8 8 (1 Η， s), 8.58(1 Η, s), 8.2 3 - 8.3 3 ( 1 Η, m), 7.8 5 - 7.97( 1 Η, m), 7.11 - 7.61(11 Η, m), 6.3 7 - 6.46( 1 Η, m), 3.97(3 Η, s), 3.79(4 Η, s), 3.48(1 Η, s), 2.87(3 Η, s), 2.11 - 2.20(7 Η, m)，1 . 9 2 - 2 · 0 2 (2 Η , m)。 實例76
(7? )-N-(3-氟- 4-(7-甲氧基唾啉-4-基氧基）苯基）-1-(2-羥丙基 )-5-甲基-3-酮基-2-苯基- 2,3-二氫-1H-吡唑-4-羧醯胺 -204- (199) 1378094 MS(ESI 正離子）m/z:5 43 (MH + )。計算之正確質量 C30H27FN4O5:5 42。'H NMR(400 MHz,氯仿-3)10.89(1 H， s), 8.48(1 H, d, J=5.3 Hz), 8.29(1 H, d, J=9.2 Hz), 7.95(1 H, dd, 7=12.4, 1.7 Hz), 7.38 - 7.51(1 H, m), 7.35(1 H, d, J=2.0 Hz), 7.17 - 7.29(3 H, m), 7.14(2 H, d, J=7.6 Hz), 6.42(1 H, d, /=5.3 Hz), 3.97 - 4.08 ( 1 H, m), 3.95(3 H, s), 3.7 8 - 3.92(2 H, m), 3.64(1 H, d, J=\2.9 Hz), 2.84(3 H,
s)，1.17 - 1 .27(4 H, m)，1.09(3 H，d, «7=5.9 Hz)。 實例7 7
(R)_N-(4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基）-3-氟苯基）-1-(2-羥
丙基）-5-甲基-3-酮基-2-苯基-2,3-二氫- LH-吡唑-4-羧醯胺 MS(ESI 正離子）m/z:5 73 (MH + )。 計算之正確質量 C31H29FN406:5 7 2。NMR(400 Μ Η z,氯仿-d) 1 0.8 8 (1 Η， s), 8.45(1 Η, d, /=5.5 Hz), 7.93(1 H, dd, J=\2.5, 2.3 Hz), 7.60(1 H, s), 7.53(2 H, t, J=7.5 Hz), 7.45(1 H, t, J=7.4 Hz), 7.41(1 H, s), 1.21 - 7.33(3 H, m), 7.19(1 H, t, J=8.6 Hz), 6.46(1 H, d, J= 5.3 Hz), 4.07(3 H, s), 4.04(3 H, s), 3.79 - 3.96(2 H, m), 3.63 - 3.74(1 H, m), 2.86(3 H, s), 1 · 1 0(3 H, d，《/=6.1 Hz)。 -205- (200)1378094 實例7 8
1-(2-羥丙基）-N-(5-(7-甲氧基喹啉-4-基氧基）吡啶-2-基）-5-甲基-3-酮基-2-苯基- 2,3-二氫-1H-吡唑-4-羧醯胺 MS(ESI 正離子）m/z:5 26(MH + )。計算之正確質量 C29H27N505:52 5。*11 NMR(400 MHz，£>从50-36)11.27(1 H， s)，8.62(1 H, d, J=5.3 Hz), 8.36(1 H, d, J=9.0 Hz), 8.32(1 H, d, J=2.1 Hz), 8.22(1 H, d, J=9.0 Hz), 7.80(1 H, dd, /=9.0, 2.9 Hz), 7.59(2 H, t, J=T .5 Hz), 7.51(1 H, t, 7=7.4 Hz), 7.3 9 - 7.45 (4 H, m), 7.30(1 H, dd, J=9A, 2.4 Hz), 6.54(1 H, d, 7=5.3 Hz), 5.08(1 H, d, /=5.3 Hz), 3.94(3 H, s), 3.88(1 H, dd, J=15.2, 8.9 Hz), 3.5 5 - 3.69(2 H, m), 2.77(3 H， s)。 實例7 9
-206- (201) 1378094 W-(5-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基）吡啶-2-基）-l-(2-羥基-2-甲丙基）-5-甲基-3-酮基-2-苯基-2,3-二氫-lH-吡唑-4-羧 醯胺 MS(ESI 正離子）m/z:5 70(MH + )。 計算之正確質量 C3iH31N506:569。NMR(400 MHz，DMSO-c?6) 11.25(s, 1 H)， 8.49((1, /=5.2 Hz, 1 H)， 8.36(d, 7=9.0 Hz, 1 H)， 8.32(d, 7=2.7 Hz, 1 H), 7.79(dd, J=9.0, 3.0 Hz, 1 H), 7.66 -7.29(m, 7 H), 6.54(d, J=5.2 Hz, 1 H), 4.85(s, 1 H), 3.95(s, 3 H), 3.94(s, 3 H), 3.86(s, 2 H), 2.81 (s, 3 H),
0.96(s， 6 H)。 實例8 0
(7?)-2-(3-氯苯基）-N-(3-氟- 4-(7-甲氧基喹啉-4-基氧基）苯基 )-1-(2-羥丙基）-5-甲基-3_酮基-2,3-二氫-1H-吡唑-4-羧醯胺 MS(ESI 正離子）m/z:5 77(MH + )。計算之正確質量 C30H26ClFN4O 5: 5 7 6。 -207- (202)1378094 實例8 1
(i? )-2-(3-氯苯基）-1-(2-羥丙基）-N-(5-(7 -甲氧基喹啉-4-基 Φ 氧基）吡啶-2-基）-5-甲基-3-酮基- 2,3-二氫-1H-吡唑-4-羧醯 胺 MS(ESI 正離子）m/z:5 60(MH + )。計算之正確質量 C29H26C1N505:5 5 9。 實例82
(11)-^[-(3-氟-4-(7-甲氧基喹啉-4-基氧基）苯基）-2-(4-氟苯基 )-1-(2-羥丙基）-5-甲基-3-酮基-2,3-二氫-1H-吡唑-4-羧醯胺 MS(ESI 正離子）m/z:561(MH + )。計算之正確質量 C3〇H26F2N4〇5:560 0 -208- (203)1378094 實例83
1-(2-羥基-2-甲丙基）-N-(5-(1-酮基-7 -甲氧基喹啉-4-基氧 基）吡啶-2-基）-5 -甲基-3-酮基-2-苯基- 2,3 -二氫-1H -吡唑- 4-殘酿胺
令 m-CPBA(151 mg, 675 μ m ο 1)與 1 - ( 2 -羥基-2 -甲丙基）-N-(5-(7 -甲氧基喹啉-4-基氧基）吡啶-2-基）-5 -甲基-3-酮基-2-苯基-2,3-二氫-1H-吡唑-4-羧醯胺（2 80 mg，519 μιηοΐ)於二 氯甲烷（10mL)中所成混合物於室溫攪拌14小時。加入更 多m-CPBA(151 mg, 675 μπιοί)，將混合物再攪伴24小時 。產物部分以製備用HPLC純化得出標題化合物，其爲固 體（25 mg, 8.7%)。計算質量 C3〇H29N 5 06，5 5 5; MS(ESI 正 離子）m/z:5 5 6(MH + )。'HNMRHOO MHz，CDC13): 11.3 (1H， s)，8·60(1Η，d，J 6.7)，8.42(1H, d，J 9.0)，8.32(1H，d, J 9.4), 8.23(1H, s), 8.00(1H, s)5 7.5 4 - 7.5 0 (3 H, m)5 7.44- 7.40(2H, m), 7.30(2H, m), 6.52(1H, d, J 7.1), 4.06(3H, s), 3.88(2H，s)，2.87(3H，s)，1.15(6H，s)。 -209- (204) 1378094 實例84
N-(3 -氟- 4- (7-羥喹啉-4 -基氧基）苯基）-1-(2 -羥基-2-甲丙基 )_5-甲基-3-酮基-2-苯基- 2,3-二氫-1H-吡唑-4-羧醯胺 計算質量 C3〇H27FN405:5 42; MS(ESI 正離子）m/z:543 (MH + ) 。iHNMRHOO MHz，DMSO-d6): 1 Ο · 9 5 (1 Η, s，N Η)，1 Ο · 3 9 (1Η, s, OH), 8.56(1H, d, J5.4), 8.18(1H, d, J 7.2), 7.96 (1H, d, J 7.9), 7.5 8 - 7.22 (8H, m), 6.42(1H, d, J4.0), 5.75 (1 H, s), 4.83(1H, s, OH), 3,87(2H, s, CH2), 2.80(3H, s), 0.96(6H, s)。
卜（2-羥基-2-甲丙基）-N-(5-(7-羥喹啉-4-基氧基）吡啶-2-基 )-5-甲基-3-酮基-2-苯基-2,3-二氫-1H-吡唑-4-羧醯胺 計算質量 C29H27N505:52 5; MS(ESI 正離子）m/z:5 26(MH + ) -210- (205)1378094 實例86
N-(4-(6-乙基-7-甲氧基喹啉-4-基氧基）-3-氟苯基）-1,5-二甲 基-3-酮基-2-苯基-2,3-二氫-1H-吡唑-4-羧醯胺 計算質量 C3〇H27FN404:5 26; MS(ESI 正離子）m/z:5 2 7(MH + ) 。jNMRHOO MHz，CDC13): 1 Ο . 8 8 (1 Η), 8 · 5 4 ( 1 Η , d，J =
5.1)，8.09(1Η，s), 7·92(1Η, dd，J 2.0，13.8)，7·57(2Η，t，J 7.5)，7·48(1Η，t，J 7.2)，7.37 (2H，m，），7·32(1Η，d)，7.17 (1H，t，J 8.8)，6.39(1H, d，4.9)，3.99(3H，s)，3.38(3H, s)， 2.84(2H，m)，2.81(3H，s)，1.32(3H，t，J 7.5)。 實例87
N-(3 -氟(- 4- (7-甲氧基嗤琳-4-基氧基）苯基）-1,5 -—甲基-3-嗣 基-2-苯基- 2,3-二氫-1H-吡唑-4-羧醯胺 -211 - (206) 1378094 計算質量 C28H23FN404:498; MS(ESI 正離子）m/z:499(MH + ) 。'HNMRHOO MHz，CDC13): 10·88(1Η)，8.58(1H，d，J = 5.7)，8.27(1H，d，J = 9.2)，7.92(1H，dd，J 2.1，12.5)， 7.57(2H，t，J 7.8)，7.48(1H，t，J 7.4), 7.41(ds，J 2.4)， 7.37(2H, J 7.6), 7.29(1H, d), 7.22(1H, dd, J 2.4, 9.2), 7.17(2H, t, J 8.6), 6.41(1H, d, 5.3), 3.97(3H, s), 3.38(3H, s)，2.80(3H, s)。
實例88
N-(3-氟- 4-(7-申氧基喹啉-4-基氧基）苯基）-1，2-二甲基-3-酮 基-5-苯基-2,3-二氫-1H-吡唑-4-羧醯胺 ^ HATU(4 5 8 mg, 1 206 μ m ο 1)，1，2 -二甲基-3 -酮基-5 -苯基-2,3-二氫-lH-吡唑-4·羧酸（140mg，603 μmol)，3-氟-4-(7-甲氧基喹啉-4-基氧基）苯胺（25 8 mg，908 μιηοΐ)與三乙胺 (254 μί, 1 8 09 μιηοΐ)於 DMF(2mL)中所成混合物於 60°C 攪 拌過夜。將混合物以EtOAc(lOmL)稀釋。將混合物移至分 液漏斗，力□入 EtOAc(20mL)，以 NaOH(lN， 10mL)、 H2O(2xl0mL)、NaHC03(飽和）、 NaCl(飽和）清洗，以 Na2S04乾燥。殘留物濃縮後以矽膠純化，產物以EtOAc-己烷（1 :2)碾製得出粉紅色固體（106 mg, 35%)。計算質量 -212- (207) 1378094 C28H23FN404:498; MS(ESI 正離子）m/z:499(MH + )。'HNMR (CDC13, 400 MHz):l 1.04(1H, s), 8.56(1H, d, J 5.3), 7.88 (1H, d, J 1 4.7), 7.55 -7.40(5H, m), 7.47(1H, s), 7.35 (1H, d), 7.22(1H, d, J9.1), 7.13(1H, t, J 8.8), 6.36(1H, d, J 5.3)，3.96(3H, s), 3.62(3H，s)，3.41(3H，s)。 實例89
N-(5-(7 -甲氧基喹啉-4-基氧基）吡啶-2-基）-l，2 -二甲基-3-酮 基-5-苯基-2,3-二氫-1H-吡唑-4-羧醯胺
計算質量 C27H23N504:4 8 1; MS(ESI 正離子）m/z:482(MH + ) 。hNMRCCDCh，400 ΜΗζ):11·46 (1H，s)，8.58(1H, d，J
5.3), 8.30(1H, d, J 9.0), 8.2 5 - 8.2 1 (2 H, m), 7.5 6 - 7.4 0 ( 7 H), 7.22(1H, dd, J 2.3, 9.0), 6.39(1 H, d, J 5.3), 3.97(3H, s), 3.62(3H，s)，3.40(3H，s)。 實例90
-213- (208) 1378094 &(4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基）-3-氟苯基）-1,2-二甲基-3-酮基-5-苯基-2,3-二氫-1H·吡唑-4-羧醯胺 計算質量 C27H23N504:528; MS(ESI 正離子）m/z:529(MH + ) 。jNMR^CDCLs，400 MHz):11.05 (1H，s)，8·46(1Η，d，J 5.2), 7.88(1H, dd, J 2.2，12.5)，7.5 3 -7.5 8(4H, m)，7.47-7.49(2H，m), 7.40(1H, s), 7.32(1H, d, 8), 7.14(1H, t, J 8.7), 6.39(1H, d, J 5.1)， 4_05(3H， s), 4.04(3H, s),
3.62(3H，s)，3.4 1(3H，s)。 實例91
>1-(5-(7-甲氧基喹啉-4-基氧基）吡啶-2-基）-1,5-二甲基-3-酮 基-2-苯基-2,3-二氫-1H-吡唑-4-羧醯胺 計算質量 C27H23N504:48 1; MS(ESI 正離子）m/z:482(MH + ) 。4 NMR(CDC 13, 40 0 ΜΗζ):11·27 (1H，s)，8.60(1H，d，J 5.1), 8.38(1H, d, J 9.0), 8.23(2H, m), 7.53(3H, m), 7.47 (1H, m), 7.41(1H, d), 7.37(2H, d, J 7.4), 7.23(1H, dd, J 2.4, 9.7), 6.42(1H, d, J 5.1), 3.97(3H,s), 3.37(3H,s), 2.80(3H，s) » -214- (209)1378094 實例9 2
(幻-1-(2-羥丙基）-N-(5-(7-甲氧基喹啉-4-基氧基）吡啶-2-基 φ )-2-甲基-3-酮基-5-苯基-2,3-二氫-1H-吡唑-4-羧醯胺
計算質量 C29H27N505:5 25 ; MS(ESI 正離子）m/z:526(MH + ) ='HNMRCCDCb, 400 MHz):11.28 (1H,s) 5 8.5 3 ( 1 H, d, J
5.1) , 8.24-8.21 (3H, m), 7.4 9 - 7.3 9 (7 H , m), 7.22 1H, bd, J 9.2) , 6.38(1H, d, J5.1), 4.7(1H, b), 3.96(4H, bs), 3.75(2H, m)，3.63(3H, s)，1.04(3H，d，J6.3)。 實例9 3
(幻^-(3_氟-4-(7-甲氧基喹啉-4-基氧基）苯基）-1-(2-羥丙基 )-2-甲基-3-酮基-5-苯基-2,3-二氬-1H-吡唑-4-羧醯胺 計算質量 C3〇H27FN405:542; MS(ESI 正離子）m/z:543 (MH + ) 。WNMR^CDCh，400 MHz):11.05 (1H, s)，8·55(1Η，d，J 5.3)，8.26(1H，d，J 9.2)，7.86(1H，d，J 12.5)，7.53-7.45 -215- (210) 1378094 (5H, m), 7.39(1H, d, J 2.3), 7.32(1H, d, J 9.7), 7.77(1H, dd, J 9.2, 2.6), 7.14(1H, t, J 8.8), 6.37(1H, J 5.3), 3.96(3H, s), 3.90(1 H, m), 3.76(2H, d, J 6.0), 3.62(3H, s), 1.94( 1 H, d, J 4.3)，1.04(3H，d，J 6.2) ° 實例94
(S)-N-(3-氟-4-(6-甲氧基喹啉-4-基氧基）苯基）-1-(2-羥丙基 )-5-甲基·3·酮基-2-苯基-2,3-二氫-1H-吡唑-4-羧醯胺 MS(ESI 正離子）m/z:5 43 (MH + )。 計算之正確質量 C30H27FN4O 5:542。hNMRHOO MHz, C D C 13): 1 · Ο 1 (d，J = 5.85 Hz, 3H), 2.72-2.79(m，3H), 3 . 5 5 (d，J = 1 2.2 8 H z，1 H), 3.6 9 -3.93 (m, 3H), 6.44(d, J = 4.53 Hz, 1H), 7.02(d, J = 6.72 Hz, 2H), 7.04(s, 2H), 7.27-7.40(m, 4H), 7.5 6(d, J = 2.78
Hz, 1H), 7.78-7.91 (m, 2H), 8.3 1 (d, J = 5.26 Hz, 1H), 1 0.8 0(s, 1 H) ° -216 (211) 1378094 實例95
φ 1-(2-胺乙基）-N-(3-氟- 4-((7-(甲氧基）_4_喹啉基）氧基）苯基 )-5_甲基-3_酮基-2-苯基- 2,3-二氫-1H-吡唑-4-羧醯胺
步驟1:1-(2-(1,3-二酮基-1,3-二氫- 2H-異吲哚-2-基）乙基）- -217- (212) 1378094 Ν· (3-氟-4-((7-(甲氧基）-4-喹啉基）氧基）苯基）-5-甲基-3-嗣 基-2·苯基-2,3-二氫-1H-吡唑-4·羧醯胺 N-(3-氟- 4-(7-甲氧基喹啉-4-基氧基）苯基）-1-(2-羥乙基）-5-甲基-3-酮基-2-苯基-2,3-二氫-1H-吡唑-4-羧醯胺（0.20g， 0·38 mmol)與駄酿亞胺（O.llg，0.76 mmol)於 10mL CH2CI2
的溶液中加入三苯膦（0.13mL，0.57 mmol)，接著以注射針 加入偶氮二羧酸二乙酯（0.089mL, 0.57 mmol)。反應混合 物於RT攪拌1 6小時。所得溶液真空濃縮，殘留物經矽膠 層析純化（EtOAc至 10% MeOH/EtOAc)得出標題化合物， 爲淺黃色固體（〇.22g，88%產率）。MS(ESI正離子）m/z:658 (MH + )。計算之正確質量 C37H28FN5 06:65 7。4 NMR(300 MHz, MeOH)Z.53{\ H, d, J=5.5 Hz), 8.28(1 H, d, J=9.0 Hz)，7.80 - 7.9 1(5 H，m)，7.50(1 H，s)，7.48(2 H，d，《7=3.0 Hz), 7.26 - 7.3 6(6 H, m), 6.49(1 H, dd, /=5.4, 1.0 Hz), 4.27(2 H, t, /=5.5 Hz), 3.97(3 H, s), 3.74(2 H, t, J=5.5 • Hz)，2.68(3 H，s)。
步驟2:1-(2-胺乙基）-N-(3-氟-4-((7-(甲氧基）-4-喹啉基）氧 基）苯基）-5 -甲基-3-酮基-2-苯基-2,3 -二氫-1H -吡唑-4-羧醯 -218- (213) 1378094 胺
1-(2-(1,3-二酮基異吲哚啉-2-基）乙基）-N-(3-氟-4-(7-甲氧 基喹啉-4-基氧基）苯基）-5-甲基-3-酮基-2-苯基-2,3-二氫· 1H-吡唑-4-羧醯胺（0.20g,0.30 mmol)於 l:lH20/Et0H 所成 溶液中加入肼（〇.〇49g，1.5 mmol)。令反應加熱至50°C歷8 小時後冷卻至RT。反應混合物然後以20mL飽和NaHC03 水溶液與60mL EtOAc稀釋。分離得出有機相，以30mL 鹽水清洗，Na2S04乾燥後真空濃縮。殘留物以20%己烷的 EtOAc溶液清洗得出標題化合物，爲淺黃色固體 (0 . 1 3 g，8 1 % 產率）。 MS(ESI 正離子）m/Z:528(MH + )。計算之正確質量 C29H26FN5〇4：52 7 ° !H NMR(3 00 MHz, MeOH) 8.54(1 H, d, /=5.5 Hz), 8.30(1 H, d, 7=9.2 Hz), 7.93 - 7.97( 1 H, m), 7.5 4 - 7.66(3 H, m), 7.44 - 7.51(2 H, m), 7.27 - 7.3 8(4 H, m), 6.50(1 H, dd, /=5.5, 0.9 Hz), 3.92 - 4.02(5 H, m), 2.8 3(3 H，s)，2.68(2 H，t，/=6.7 Hz)。 實例96
5-甲基-N_(5_((7-(甲氧基）_4_喹啉基）氧基）_2-吡啶基）_3_酮
A -219- (214) 1378094
基-2-苯基-1·(苯甲基）-2,3-二氫-1H-吡唑-4-羧醯胺 MS(ESI 正離子）m/z:5 5 8 (MH + )。計算之正確質量 C33H27N504:557。NMR(300 MHz,氯仿-d) 11.40(1 H，s)， 8.80(1 Η, d, J=6A Hz), 8.49(1 H, d, J=9.2 Hz), 8.39(1 H, d，J=9.4 Hz), 8.27(1 H, d, J=2.6 Hz), 7.95(1 H, d, J=2A Hz), 7.41 - 7.58(5 H, m), 7.31(1 H, d, J=2.3 Hz), 7.23 -7.30(4 H, m), 6.86 - 6.91(1 H, m), 6.85(1 H, s), 6.73(1 H, d，J=6.6 Hz)，4.98(2 H, s)，4.07(3 H，s)，2.84(3 H, s)。 實例9 7
1-苯甲基->^-(3-氟_4-(7 -甲氧基喹啉-4-基氧基）苯基）-5 -甲 ^ 基-3-酮基-2-苯基- 2,3-二氫-1H-吡唑-4-羧醯胺 MS(ESI 正離子）m/z:5 7 5 (MH + )。計算之正確質量 C34H27FN404:574。NMR(300 MHz，氯仿-^11.02(1 H， s), 8.78(1 H, s), 8.41(1 H, d, J=9.4 Hz), 8.03(1 H, dd, /=12.5, 1.8 Hz), 7.89(1 H, s), 7.20 - 7.5 4( 1 1 H, m)5 6.8 0 -6.91(2 H, m)， 6.75(1 H， s)， 4.99(2 H， s), 4.06(3 H， s)， 2.85(3 H， s)。 220- (215)1378094 實例9 8
5-甲基- l_(2-(甲氧基）乙基）-N-(5-((7-(甲氧基）-4-喹 氧基）-2-吡啶基）-3-酮基-2-苯基- 2,3-二氫-1H-吡唑-4 胺 MS(ESI 正離子）m/z:5 26(MH + )。計算之正確 C29H27N505:525。1H NMR(3 00 MHz，8.81(1 7=6.8 Hz), 8.4 6 - 8.5 9(2 H, m), 8.34(1 H, d, 7=2.4 7:84(1 H, dd, «7=9.2，2.8 Hz)，7.43 - 7.64(7 H, m)，7 H, d, J=6.8 Hz), 4.06 - 4.15(5 H, m), 3.25 - 3.40(5 1 2.82(3 H， s)。 實例99 啉基） -羧醯 質量 H, d， Hz), '.00(1 Ϊ, m),
N-(3-氟-4-((7-(甲氧基）-4-喹啉基）氧基）苯基）-5-甲基 (甲氧基）乙基）-3-酮基-2-苯基-2,3-二氫-1H-吡唑-4-羧 1-(2- 醯胺 -221 - (216) 1378094 MS(ESI 正離子）m/z:543 (MH + )。計算之正確質量 C30H27FN4O 5:5 42。丨11 NMR(300 MHz，氯仿-d)10.90(l H， s)，8.59(1 H, d, J=5.3 Hz), 8.27(1 H, d, J=9.2 Hz), 7.93(1 H, dd, 7=12.5, 2.4 Hz), 7.5 2 - 7.5 9( 1 H, m), 7.14 - 7.48(8 H, m), 6.41(1 H, dd, J=5.3, 0.9 Hz), 3.94 - 4.02(5 H, m), 3.34(2 H，t，>5.0 Hz)，3.25(3 H, s)，2.83(3 H，s)。 實例1 0 0
1-(2-羥乙基）-5-甲基-N-(5-((7-(甲氧基）-4-喹啉基）氧基）-2-吡啶基）-3-酮基-2-苯基- 2,3-二氫_1H-吡唑-4-羧醯胺 MS(ESI 正離子）m/z:512(MH + )。計算之正確質量 C28H25N505:5 1 1。'H NMR(3 00 MHz，8.81(1 H, d， /=6.8 Hz), 8.4 4 - 8.5 8(2 H, m), 8.33(1 H, s), 7.83(1 H, d, 7=9.0 Hz), 7.43 - 7.64(7 H, m), 7.00(1 H, d, J=6.6 Hz), 4.08(3 H, s), 4.03(2 H, t, J=4.4 Hz), 3.51(2 H, t, J=4.3 Hz)，2.84(3 H，s)。 -222- (217)1378094 實例1 ο 1
1-((2 R)-2-氟丙基）-5-甲基-N-(5-((7-(甲氧基）-4-喹啉基）氧 基）-2-吡啶基）-3_嗣基-2-苯基- 2J-二氫-1H-吡唑-4-羧醯胺 MS(ESI 正離子）m/z:5 28 (MH + )。計算之正確質量 C29H26FN504:527。 實例1 0 2
(5)-1-(2-(二甲胺基）丙基）-：^-(3-氟-4-(7-甲氧基喹啉-4_基 氧基）苯基）-5-甲基-3-酮基-2-苯基-2,3-二氫-1H-吡唑-4-羧 醯胺 MS(ESI 正離子）m/z:5 70(MH + )。計算之正確質量 C32H32FN5 04:569。'H NMR(3 00 MHz，MeO//)8.82(l H, d， 7=6.6 Hz), 8.53(1 H, d，J=9.2 Hz), 8.01(1 H, dd, 7=12.8, 2.3 Hz), 7.3 5 - 7.6 8 (9 H, m), 6.99(1 H, dd, J=6.8, 0.9 Hz), -223 - (218) 1378094 4.27 - 4.4 5(2 H, m), 4.08(3 Η, s), 3.42 - 3.54( 1 Η, m), 2.87(3 Η, s), 2.67(6 Η，s)，1.23(3 Η, d, J=6_8 Hz)。 實例1 Ο 3
Ν-(3-氟- 4-((7-(甲氧基）-4-喹啉基）氧基）苯基）-5-甲基-3-酮 基-2-苯基-1-(2-(1-吡咯啶基）乙基）-2,3-二氫-1H-吡唑-4-羧 醯胺
MS(ESI 正離子）m/z:5 82(MH + )。 計算之正確質量 C33H32FN504:5 8 1。NMR(3 00 MHz, MeO//) 8.82(1 H，d， 7=6.8 Hz), 8.55(1 H, d, /=9.2 Hz), 8.02(1 H, dd, J=12.7, 1.8 Hz), 7.3 7 - 7.68(9 H, m), 7.00(1 H, d, J=6.6 Hz), 4.27 -4.38(2 H, m), 4.09(3 H, s), 3.21 - 3.34(6 H, m), 2.87(3 H，s), 2.01(4H，m)。 實例1 〇 4
-224- (219) 1378094
1-((2>9)-2-氟丙基）-5-甲基-：^-(5-((7-(甲氧基）-4-喹啉基）氧 基）-2-吡啶基）-3-酮基-2_苯基-2,3-二氫-1H-吡唑-4-羧醯胺 MS(ESI 正離子）m/z:5 2 8 (MH + )。計算之正確質量 C29H26FN5〇4:5 27。NMR(3 00 MHz，MeOi/) 8.81(1 H, d， J=6.8 Hz), 8.4 4 - 8.5 8(2 H, m), 8.34(1 H, d, J=2.6 Hz), 7.83(1 H, dd，J=9. 1, 2.9 Hz), 7.41 - 7.64(7 H, m), 7.00(1 H, d, 7=6.8 Hz), 4.09(3H, s), 3.88 - 4.12(1 H, m), 3.35(2 H, m), 2.77 - 2.85(3 H, m)，1.13 - 1.33(3 H，m)。 實例1 0 5
N-(3-氟- 4-((7-(甲氧基）-4-喹啉基）氧基）苯基）-1-((2 5)-2_氟 丙基）-5-甲基-3-酮基-2-苯基-2,3-二氫-1H-吡唑-4-羧醯胺 MS(ESI 正離子）m/z:5 45 (MH + )。計算之正確質量 C3〇H26F2N4〇4:5 44。 實例1 06
(220) 1378094 1-((2 5)-2-(acetyl 胺基）丙基）-N-(3-氟-4-((7-(甲氧基）-4-喹 啉基）氧基）苯基）-5 -甲基-3-酮基-2-苯基-2,3-二氫-1H-吡 唑-4-羧醯胺
MS(ESI 正離子）m/z:5 84(MH + )。計算之正確質量 C32H30FN5O 5:5 8 3。NMR(3 00 MHz, MeO//) 8.83(1 H, d， •7=6.6 Hz), 8.57(1 H, d, J=9.4 Hz), 8.04(1 H, dd, 12.9， 1 .8 Hz), 7.3 9 - 7.66(9 H, m), 7.00(1 H, dd, J=6.8, 1.1 Hz), 4.10(3H, s), 3.83 - 4.11(3 H, m), 2.80(3 H, s), 1.84(3 H, s), 0.98(3 H，d, J=6.4 Hz)。 實例1 0 7
1-((2S)-2-胺丙基）-N-(3-氟-4-((7-(甲氧基）-4-喹啉基）氧基） 苯基）-5-甲基-3-酮基-2-苯基-2,3-二氫-1H-吡唑-4-羧醯胺 MS(ESI 正離子）m/z:5 42(MH + )。計算之正確質量 C30H28FN5O4:541。'H NMR(3 00 MHz, MeO/f)8.83(l H, d， •7=6.8 Hz), 8.5 5(1 H, d, J=9.2 Hz), 8.04(1 H, dd, J= 12.8, 1.7 Hz), 7.3 9 - 7.69(9 H, m), 6.99(1 H, dd, 7=6.6, 0.9 Hz), 4.06 - 4.31(2 H, m), 4.09(3H, s), 3.28 - 3.41(1 H, m), 2.86(3 H, s), 1.14(3 H, d， J=6.6 Hz)。 -226- (221)1378094 實例108
1-((2 5)-2-疊氮基丙基）-N-(3-氟- 4-((7-(甲氧基）-4-喹啉基） 氧基）苯基）-5 -甲基-3-酮基-2 -苯基-2,3 -二氫-1H -吡唑-4_羧 醯胺
MS(ESI 正離子）m/z:5 68 (MH + )。計算之正確質量 C30H26FN7O4:5 6 7。NMR(3 00 MHz，氯仿-d)10.84(l H， s)，8.59(1 H, d, /=5.3 Hz), 8.27(1 H，d, J=9.2 Hz), 7.92(1 H, dd, J=12.6, 2.4 Hz), 7.5 3 - 7.60(2 H, m), 7.14 - 7.50(7 H，m)，6.41(lH，dd，J=5.3，0.9Hz),3_96(3H，s)，3.56-3.84(3 H, m)，2.85(3 H，s)，1.15(3 H，d，/=6.6 Hz)。 實例1 0 9
N-(3-氟- 4-(( 7-(甲氧基）-4-喹啉基）氧基）苯基）-1-(2-羥乙基 )-5-甲基-3_酮基-2-苯基-2,3-二氫-1H-吡唑-4-羧醯胺 -227 - (222) 1378094 MS(ESI 正離子）m/z:529(MH + )。計算之正確質量 C29H25FN405:5 2 8。 實例1 1 0
N-(3-氟- 4-(( 7-(甲氧基）-4-喹啉基）氧基）苯基）-5-甲基-3-酮 基-2-苯基-卜丙基-2,3 -二氫-1H -吡唑-4-羧醯胺 MS(ESI 正離子）m/z:5 27(MH + )。計算之正確質量 C30H27FN4O4:5 2 6。]H NMR(400 Μ Η z，氯仿-d) 1 0 · 9 1 (1 Η， s), 8.59(1 H, d, J=5.3 Hz), 8.27(1 H, d, J=9.0 Hz), 7.91 -7.93(2 H, d, J=2.0 Hz), 7.41 - 7.58(4 H, m), 7.14 - 7.38(4 H, m), 6.42(1 H, d, /=5.3 Hz), 3.96(3 H, s), 3.76(2 H, t, /=7.2 Hz), 2.80(3 H, s), 1.4 5 - 1.5 6(2 H, m, J=7.4, 7.4, 7.4，7.4, 7.4 Hz)，0.80(3 H，t, *7=7.4 Hz)。 實例1 1 1
-228- (223) 1378094 >1-(4-((6,7-二（甲氧基）-心喹啉基）氧基）-3-氟苯基）-1-((2幻-2 -羥丙基）-5 -甲基-3_酮基-2 -苯基-2,3 -二氫-1H -吡唑-4-羧 醯胺 MS(ESI 正離子）m/z:5 73 (MH + )。計算之正確質量 C3 72。 實例1 1 2
N-(4-((6，7-二（甲氧基）-4-喹啉基）氧基）-3·氟苯基）-1-((2 5)-2 -羥丙基）-5 -甲基-3 -酮基-2 -苯基- 2,3 -二氫-1H -吡唑-4-羧 醯胺
MS(ESI 正離子）m/z:5 73 (MH + )。計算之正確質量 C3iH29FN4〇6:5 72。 實例1 1 3
5-甲基-N-(5-((7-(甲氧基）-4-喹啉基）氧基）-2-吡啶基）-1-(2- -229- (224) 1378094
甲丙基）-3-酮基-2-苯基·2,3-二氫-1H-吡唑-4-羧醯胺 MS(ESI 正離子）m/z:524(MH + )。 計算之正確質量 C30H29N5O4:52 3。NMR(400 MHz,氯仿-3)11.28(1 H，s)， 8.60(1 H, d, /=5.3 Hz), 8.37(1 H, d, 7= 8.8 Hz), 8.24(1 H, d, J=6.1 Hz), 8.23(1 H, s), 7.41 - 7.56(5 H, m), 7.35(2 H, d, J=8.0 Hz), 7.23(1 H, dd, J=9.2, 2.3 Hz), 6.43(1 H, d, J=5.3 Hz), 3.97(3 H, s), 3.64(2 H, d, 7=7.4 Hz), 2.81(3 H, s)，1.84(l H, dt，/=13.8，6.9 Hz), 0.77(6 H, d, ·7=6·7 Hz)。 實例1 1 4
φ 5-甲基-N-(5-((7-(甲氧基）-4-喹啉基）氧基）-2-吡啶基）-3-酮 基-2-苯基-1-丙基- 2,3-二氫-1H-吡唑-4-羧醯胺 MS(ESI 正離子）m/z:510(MH + )。 計算之正確質量 C 2 9 Η 2 7 N 5 Ο 4 : 5 0 9。1 Η N M R ( 4 0 0 Μ Η z，氯仿-1 1 . 2 9 ( 1 H , s ), 8.61(1 Η, d, J=5.5 Hz), 8.38(1 Η, d, J=9.0 Hz), 8.22 - 8.27(2 H, m), 7.3 2 - 7.5 7(7 H, m), 7.22 - 7.3 0( 1 H, m), 6.46(1 H, d, J=5.5 Hz), 3.98(3 H, s), 3.76(2 H, t, J=1.2
Hz), 2.7 9 - 2.8 3 (3 H, m), 1.42 - 1.56(2 H, m, J=1A, 7.4, 7.4, 7.4 Hz)，0.7 0 - 0.86 (3 H，t，J=7.4 Hz)。 -230- (225)1378094 實例1 1 5
N-(3-氟- 4-(( 7-(甲氧基）-4-喹啉基）氧基）苯基）-5-甲基-3-酮 基-1-(2 -酮基丙基）-2 -苯基- 2,3 -二氫-1H -吡唑-4-羧醯胺 MS(ESI 正離子）m/z:541(MH + )。計算之正確質量 C3〇H25FN40 5:540。'H NMR(3 00 MHz，氯仿-d) 1 0.86(1 H， s)，8.60(1 H, d, *7=5.3 Hz), 8.28(1 H, d, J=9.2 Hz), 7.92(1 H, dd, /=12.5, 2.4 Hz), 7.41 - 7.59(4 H, m), 7.14 - 7.33(4 H, m), 6.42(1 H, dd, J= 5.3, 0.9 Hz), 4.52(2 H, s), 3.97(3 H，s)，2_63 - 2.72(3 H，s)，2.04 - 2.10(3 H, s)。
實例1 1 6
1-(2,3-二羥基-2-甲丙基）-N-(3-氟-4-((7-(甲氧基）-4-喹啉 基）氧基）苯基）-5-甲基-3-酮基-2-苯基- 2,3-二氫-1H-吡唑- 4- -231 - (226) 1378094 羧醯胺
MS(ESI 正離子）m/z:5 73 (MH + )。計算之正確質量 C31H29FN4〇6:5 7 2。NMR(400 MHz,氯仿-3)10.85(1 H, s), 8.56(1 H, d, J=5.3 Hz), 8.27(1 H, d, J=9.2 Hz), 7.90(1 H, dd, J=12.5, 1.6 Hz), 7.54(2 H, t, J=1.1 Hz), 7.38 -7.47(2 H, m), 7.14 - 7.32(5 H, m), 6.42(1 H, d, 7=5.3 Hz), 4.09 - 4.19(1 H, m), 3.96(3 H, s), 3.86(1 H, d, ./=15.7 Hz), 3.34(2 H, s)，2.89(3 H, s)，1.07(3 H，s)。 實例1 1 7
N-(3-氟- 4-((7-(甲氧基）-4-喹啉基）氧基）苯基）-1-(2-羥丙基 )-5-甲基-3-酮基-2-苯基-2,3-二氫-1H-吡唑-4-羧醯胺 MS(ESI 正離子）m/Z:5 43 (MH + )。 計算之正確質量 C28H25FN405:542。 實例1 1 8
-232 - (227) (227)1378094 N-(4 _((6,7-二（甲氧基）-4-喹唑啉基）氧基）-3-氟苯基）-1-(2-羥基-2-甲丙基）-5-甲基-3-酮基-2-苯基- 2,3-二氫-1H-吡唑· 4-羧醯胺 MS(ESI 正離子）m/z:5 8 8 (MH + )。 計算之正確質量 C31H30FN5O 6:5 8 7。 實例1 1 9
N-(3-氟-4-((7-(甲氧基）_4-喹啉基）氧基）苯基）-5-甲基_1-(2-甲基-2-丙燃-1-基）-3 -嗣基-2 -本基- 2,3 -—氣-1H -卩比哩-4 -殘
MS(ESI 正離子）m/z:5 3 9(MH + )。計算之正確質量 C31H27FN404:5 3 8。 實例120
-233- (228) 1378094 N-(4-((6，7-二（甲氧基）-4-喹啉基）氧基）-3-氟苯基）-1-2-羥丙基）-5-甲基-3-酮基-2-苯基-2,3-二氫- ΙΗ-吡鸣 醯胺 MS(ESI 正離子）m/z:5 73 (MH + )。計算之正確 C31H29FN406:5 72。 實例1 2 1 ((2S)--4-羧 質量
N-(4-((6,7-二（甲氧基）-4-喹啉基）氧基）-3-氟苯基）-5 3-酮基-1-(2-酮基丙基）-2-苯基-2,3-二氫-1H-吡唑-胺 M S (E S I 正離子）m/z:571(MH + )。計算之正確 C31H27FN4O6:5 70。 實例1 2 2 -甲基- 羧醯 質量
-234- (229) 1378094 N-(4-((6，7-二（甲氧基）-4-喹啉基）氧基）-3-氟苯基）-1-(2,3-二羥基-2-甲丙基）-5-甲基-3-酮基-2-苯基- 2,3-二氫-1H-吡 唑-4-羧醯胺 MS(ESI 正離子）m/z:603 (MH + )。計算之正確質量 C32H31FN407:602。 實例1 2 3
N-(4-((6,7-二（甲氧基）-4-喹啉基）氧基）-3-氟苯基）-5-甲基-1 - ( 2 -甲基-2 -丙稀-1 -基）-3 -嗣基-2 -本基- 2,3 -—氣-1H -卩比哗-4-羧醯胺
MS(ESI 正離子）m/z:5 69(MH + )。計算之正確質量 C32H29FN40 5:5 6 8。NMR(400 MHz, 10.16(2 H， s), 7.73(2 H, d, J=5.7 Hz), 7.24(2 H, s), 7.21(1 H, d, J=\.6 Hz), 6.94(2 H, s), 6.8 0 - 6.90(8 H, m), 6.58 - 6.71(13 H, m), 5.86(2 H, d, /=5.5 Hz), 4.13 - 4.19(17 H, m), 3.6 5 - 3.72 (8 H, m), 3.30(15 H, d, J= 1 .8 Hz), 2.57 -2.60(6 H, m), 2.27(1 H, s), 1.99 - 2.14(13 H, m), 0.84(8 H，s)。 -235- (230)1378094 實例124
Ν-(5·((6,7-二（甲氧基）-4-喹啉基）氧基）-2-吡 0 3-酮基-2-苯基-1-丙基- 2,3-二氫-1H-吡唑- 4-; MS(ESI 正離子）m/z:5 40(MH + )。計算 C30H29FN5O 5:5 3 9。 實例1 2 5 【基）-5-甲基-醯胺 正確質量
N-(4-((6,7-二（甲氧基）-4-喹啉基）氧基）-3-氟 3-酮基-2-苯基- 2,3-二氫-1H-吡唑-4-羧醯胺 MS(ESI 正離子）m/z:515(MH + )。計算 C28H23FN405:5 1 4。 基）-5-甲基- 正確質量 -236- (231)1378094 實例1 2 6
N-(5-((6,7-二（甲氧基）-4-喹啉基）氧基）-2-吡啶基）-5-甲基-3-酮基-2-苯基-1-(2-丙烯-1-基）-2,3-二氫-1H-吡唑-4-羧醯 胺 MS(ESI 正離子）m/z:5 3 8 (MH + )。 計算之正確質量 C30H27N5O 5:53 7 ° 實例1 2 7
N-(4-((6，7-二（甲氧基）-1-氧離子基-4-喹啉基）氧基）-3-氟苯 基）-5 -甲基-3 -嗣基-2 -本基-1 - (2 -丙稀-1-基）-2,3 - 一氣-1 Η -吡唑-4-羧醯胺 MS(ESI 正離子）m/z:571(MH + )。 計算之正確質量 C31H27FN4O6:5 7 0。NMR(400 MHz，MeO//) 8.36(1 H，d, -237 - (232) 1378094 J=7.0 Hz), 7.90 - 7.97(2 H, m), 7.68(1 H, s), 7.53 H, m), 7.42(2 H, d, /=7.2 Hz), 7.3 0 - 7.3 7(2 H, m； H, d, *7=6.8 Hz), 5.69(1 H, dd, J= 1 1.2, 5.9 Hz), 5 d, J=10.4 Hz), 4.93(1 H, d, 7=17.2 Hz), 4.48(2 H, Hz), 4.01 - 4.11(6 H，m)，2.77(3 H，s)。 實例1 2 8 -7.62(3 丨，6.59(1 .21(1 H, d, /=4.9
N-(4-((6,7-二（甲氧基）-4-喹啉基）氧基）-3-氟苯基） 3-酮基-2-苯基-1-(苯甲基）-2,3-二氫-1H-吡唑-4-羧 MS(ESI 正離子）m/z:605 (MH + )。 計算之正 • C35H29FN4O5:604。 實例1 2 9 -5-甲基- 驢胺 確質量
4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基）-3-氟-N-(5-酮基 1-苯基- -238- (233) 1378094 2,5-二氫-1H-吡唑-3-基）苯甲醯胺 計算質量 C27H21FN4O 5:5 00; MS(ESI 正離子）m/z:501(MH + ) 'H NMR(DMSO-d6, 400 MHz): 8.54( 1 H, d, J 5.2), 7.88(1H, dd, J 11.6, 1.6), 7.71(1H, d, J 8.4), 7.5 9 - 7.5 4 (3 H, m), 7.48 - 7.3 7(4H, m), 7.13(1H, t, J 7.3), 6.56(1H, d, J5.1), 3.96(6H，s)。
實例1 3 0
4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基）-&((1，2-二甲基-5-酮基-3-苯基-2,5-二氫-1H-吡唑-4-基）甲基）-3-氟苯甲醯胺 φ 計算質量 C3〇H27FN405:542; MS(ESI 正離子）m/z:543 (MH + ) ο
'H NMR(CDC1 3, 400 MHz): 8.5 1 (2Η, m), 7.81(1H, dd5 J 1.8, 10.8), 7.71(1H, d, J 8.3), 7.5 7 - 7.48(5H, m), 7.44(1H, s), 7.28(1H, t, J 8.0), 6.42(1H, d, J5.3), 4.46(d, 2H，d，J 4.9), 4.06(6H, s), 3.48(3H, s)，3.14(3H，s)。 -239- (234)1378094 實例131
4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基）·Ν-(2，3-二甲基-5-酮基-1-苯基-2,5·二氫-1H-吡唑-4-基）-3-氟苯甲醯胺 計算質量 C29H25FN4〇5:528; MS(ESI 正離子）m/z:529(MH + ) 〇 JH NMR(CDC13s 400 MHz): 9.20 (1H, b), 8 ,56(1H, d, J5.3), 7.86(1H, J )，7 .76(1 H, d, J)7.57(l H, s)， 7.50- 7.44(3H, m), 7.40(2HS d， J 7.4)， 7.34(1H, t, J7.2)， 7·28(1Η，m)，6·56(1Η，d，J 4.9), 4·07(3Η，s)，4.06(3H，s)， 3. 12(3H, s), 2.30(3H，s)。 實例1 3 2
4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基）-N-((2，3-二甲基-5-酮基-1- 苯基-2,5-二氫-1H-吡唑-4-基）甲基）-3-氟苯甲醯胺 計算質量 C3QH27FN405:542; MS(ESI 正離子）m/z:543 (MH + ) 。'H NMR(CDC13，400 MHz): 8.49 (1H，d，J 5.3)，8·12(1Η， -240- (235) 1378094 t，ΝΗ)，7·80(1Η，dd，J 1.7，10_6)，7.67(1H，d), 7.54(1H， s)，7.48(2H, t，J 8_0)，7_43(1H，s)，7.38(2H，d J 7.6), 7.33(1H, t, J 7.3), 7.25(1H, m), 6.40(1H, d, 5.3), 4.44(2H, d，J 5.1)，4.05(6H，s)，3_11(3H, s)，2.38(3H，s)。 實例133
1-苯甲基-N-(5-(7-甲氧基喹啉-4-基氧基）啦陡-2-基）-2-酮 基-1,2-二氫吡唑並[1,5-a]吡啶-3-羧醯胺
HATU(760 mg, 2_0 mmol)，粗製 1 -苯甲基-2 -酮基-1,2 -二 氫卩比哩並[l，5-a]D比 D定-3-殘酸（268 mg，1.0 mmol)，5-(7 -甲 氧基喹啉-4-基氧基）吡啶-2-胺（220 mg，1.0 mmol)，與三乙 胺（2000 μΐ，14 mmol)於 DMF(3mL)與 CHCL3(3mL)中所成 混合物於60°C攪拌4天。然後將混合物以EtOAc(lOmL) 與 H20(5mL)稀釋。有機層以 Na0H(lN)、H20、NaHC03 清洗，再以Na2S04乾燥。有機層殘留物以矽膠純化，以 5 % EtO Ac的乙醚溶液碾製進一步純化，得到淺綠色粉末 。計算質量 C3〇H23N504:5 1 7 ; MS(ESI 正離子）m/z:518。
'Η NMR(CDC13, 400 MHz): 10.96(1H, s), 8.62(1HS d, J 5.3), 8.48(1H, d, J 9.0), 8.2 9 - 8.2 5 (2 H, m)s 7.73(1H5 d, J6.8), 7.5 5 -7.5 3(lH, dd, J2.7, 9.0), 7.4 8 - 7.4 3 (2 H , m), -241 - (236) 1378094 7.40-7.34(3H, m), 7.2 9 - 7.2 3 (3 H , m), 6.74(1H, t, J7.1), 6.46( 1H, d J5.3), 5.48(2 H, s), 3.98(3H，s)。 實例1 3 4
4-((5-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基）吡啶-2-基胺基）甲基）-1,5-二甲基-2-苯基-1,2-二氫吡唑-3-酮 計算質量 C28H27N504:497; MS(ESI 正離子）m/z:49 8。 1HNMR(400 MHz, C D C 1 3 ) ： 8.4 8 (1 Η , d, J 5.1), 8.06(1H, s), 7.57(1H, s), 7,47(2H, t, J 7.2), 7.42(3H, m), 7.33-7.22
(2H, m), 6.56(1H, d, J 9.0), 6.43(1H, d, J 5.3), 5.56(1H, s, NH), 4.36(2H, d, J 5.5, NCH2), 4.06(6H, d), 3.08(3H, s), 2.36(3H，s)。 -242- (237)1378094 實例1 3 5
OH
(CIC0)2
步驟1 :噻吩-3 -胺 於配有回流冷凝管與磁攪拌子之2〇〇-mL燒瓶中裝入3 -胺 基噻吩-2 -羧酸甲酯（2〇.〇〇g，127.2 mmol)’然後懸浮於2 N NaOH(140mL ' 2當量）中，然後加熱至回流歷4小時。 將燒瓶自油浴移出，浸入冰/冰水浴中’加入濃HC1(約 20mL)而中和至pH5。將混合物以EtOAc(2xlOOmL)萃取， 合倂有機萃取液，以飽和鹽水（l〇〇mL)清洗後，以Na2S04 乾燥。有機層乾燥過濾後濃縮至棕色油。該油於真空乾燥 後溶於1-丙醇（60mL，5體積）中，以草酸（ll.lg，1.0當 量）處理。所得淤漿於40°C(油浴）攪拌45分鐘，然後真空 -243- (238) 1378094 過濾而單離析出物’以冷1-丙醇清洗。真空乾燥淺棕色固 體（6.9g，30 %產率）。產物單離後可能爲草酸鹽（3〇 %產率） 。產物直接用於下個步驟。
步驟2:2,2-二甲基- 5-((噻吩-3-基胺基）亞甲基）-1，3-二噁 院-4，6 -二酮 N2下於配有回流冷凝管與磁攪拌子之2〇〇-mL燒瓶中裝入 3·胺基噻吩草酸鹽（6.9g，36 mmol)與三乙氧基甲烷（61mL， 365 mmol)。攪拌15分鐘後將2,2·二甲基-1，3-二噁烷-4,6-二酮（5.3g，36 mmol)—次加入該淺棕色淤漿中，將混合物 加熱至85°C(油浴）過夜。隔天，形成深色析出物，將混合 物冷卻至室溫。然後將混合物於冰浴中冷卻，將混合物經 濾紙真空過濾。棕紅色固體以MTBE清洗，風乾後真空乾 燥得出 2,2-二甲基- 5-((噻吩-3-基胺基）亞甲基）-1,3-二噁 烷-4,6-二酮（6.73§，73%產率）。
OH
步驟3 :噻吩並[3，2 - b ]吡啶-7 -醇 胺
於200-mL圓底燒瓶中裝入2,2-二甲基-5·((噻吩·3·基 -244 - (239) 1378094 )亞甲基）-1，3-二噁烷-4,6-二酮（6.73g，26_6 mmol)與二苯酸 (25mL) ’加熱至約200°C歷約30-45分鐘，令將混合物冷 卻至室溫過夜。以刮勺將混合物刮下，以MTBE稀釋。將 混合物以濾紙過濾，以MTBE清洗》棕色固體風乾得出嚷 吩並[3,2-b]毗啶-7-醇。
CI
步驟4:7-氯噻吩並[3,2-b]吡啶
配置有上方的機械攪拌器、250-rnL加液漏斗與熱偶、n2_ 入口接頭之2升三頸圓底燒瓶中裝入噻吩並[3,2-b]吡陡-7-醇（144g，952 mmol)，氯仿（700mL)與無水N，N -二甲基甲 醯胺（lOOmL，1297 mmol)。令此不均勻相混合物於冰浴中 攪拌冷卻，然後以加液漏斗逐滴將草醯二氯 （166mL， 1905 mmol)加入。添加即將完成時，放熱減緩所以剩餘試 劑係較快地加入，造成氣體快速釋出且使部分物質噴出容 器。添加完成後令混合物攪拌2小時，LC-MS分析顯示只 有約10%轉化成預期產物（7 1 5 5 6- 1 3 -A)。移去冰浴，將混 合物於加熱包加熱至回流。溫度到達後此不均勻相混合物 迅速變回均勻，1小時回流後 LC-MS顯示完全轉化 (7 1 5 5 6- 1 3 -B)。室溫下靜置過週末，由深棕色上清液形成 橙色固體。將混合物以冰浴冷卻，然後以MTBE(800mL) 稀釋，放熱的析出大量緻密芥末棕色固體。真空過濾而單 -245- (240) 1378094 離該固體，以MTBE清洗至濾液爲無色，得出該固體與霧 狀、亮橙色濾液。
然後將固體產物小心分布於DCM(1 L)與飽和NaHC03水 溶液（1 L)之間。混合兩相，淺棕色水層再次以 DCM(5 00mL)萃取。合倂有機層，以飽和鹽水清洗後用無 水Na2S04乾燥。力□入MTBE(5 00mL)後濃縮掉約200mL， 然後加入己烷（5 OOmL)而生成深棕色析出物。將混合物再 次濃縮掉1 OGmL，然後以冰浴冷卻。將混合物過濾後以己 烷/MTBE(200mL)清洗。將濾液濃縮至乾後得出標題化合 物，其爲淺棕色油，結晶成深鐵鏽色油狀固體（97.7g， 6 0 _ 5 % 產率）。
步驟5:7-氯噻吩並[3,2-b]吡啶-2-羧酸鋰 7-氯噻吩並[3,2-b]吡啶（40g，0.23 6 mol)之 THF(400mL)溶 液冷卻至-7 8°C，逐滴加入丁基鋰（1.5 Μ己烷溶液， 103.8mL，0.25 9 mol)。攪拌1小時後，將混合物以C02氣 體中斷反應，形成析出物。令混合物溫熱至室溫，以Et2〇 稀釋再慢慢過濾。濾餅以乙醚清洗後真空乾燥。粗製混合 物溶於甲醇中並攪拌加入活性碳，以矽藻土墊過濾後濃縮 。溶液以乙醚碾製，收集固體，進一步以異丙醇碾製得出 標題化合物：MS(ESI正離子）m/z:214(其對應酸形式）。計 -246- (241) 1378094 算之正確質量C31H27FN605 S:214。
步驟6:(1Ζ)-Ν’-(((7-氯噻吩並[3,2-b]吡啶-2·基）羰基）氧基） 乙脒
100mL圓底燒瓶中裝入7 -氯噻吩並[3,2-b]吡啶-2-羧酸鋰 (0.500g，2.28 mmol)，二氛甲院（15mL)與 6 滴 DMF。逐滴 加入草醯氯（〇_248mL，2.85 mmol)，反應混合物於室溫攪 拌3小時，然後於真空濃縮得出7-氯噻吩並[3,2-b]吡啶-2 -羰基氯，其爲棕色固體。將此物質懸浮於氯仿（5mL)中 。Ν’-羥乙脒（〇.186g，2.50 mmol)，三乙胺（〇.347mL，2.50 mmol)與氯仿（15mL)於5 0 m L燒瓶中一起攪拌形成淤漿， 再將此淤漿緩緩加入該7 -氯噻吩並[3,2-b]吡啶-2-羰基氯 懸浮液中，然後於室溫攪拌1 .5小時。反應混合物以氯仿 (50mL)稀釋後，以水（50mL)、NaHC03飽和水溶液（50mL) 與鹽水（50mL)清洗。有機層以MgS04乾燥，過濾後真空 濃縮。所得棕色固體以甲苯碾製，收集析出物得到標題化 合物（0.2 82 g，46 %產率），其爲黃褐色固體。
-247- (242) 1378094 步驟7:7-氯-2-(3-甲基-1，2,4-噁二唑-5-基）噻吩並[3,2-b]吡 陡
於具有回流冷凝管之50mL圓底燒瓶中裝入（ιζ)-Ν·-(((7-氯噻吩並[3,2-b]吡啶-2-基）羰基）氧基）乙脒（0.282g，1.04 mmol)與甲苯（10mL)，然後加熱至11〇。c並攪拌18小時。 LC/MS分析顯示其爲產物與7-氯噻吩並[3,2-b]吡啶-2-羧 酸的混合物。令反應以氯仿（30mL)稀釋，再以水（30mL)、 NaHC03飽和水溶液（30mL)與鹽水（30mL)清洗。有機層以 MgS04乾燥過濾後於真空濃縮得出7-氯-2-(3-甲基_1，2,4-嚼二哩-5-基）噻吩並[3,2-1>]吡|]定（0.11288,43%產率），爲淺 黃色固體，其無須進一步純化即使用。
nh2
步驟8 : 3 -氟·4-(2-(3 -甲基-1，2,4-嚼二哩-5 -基）噻吩並[3，2-b]吡啶-7-基氧基）苯胺 15mL試管中裝入7-氯-2-(3·甲基-1，2,4-噪二哩-5-基）噻吩 並[3,2-b]批 D定（0.113g，0.449 mmol)，4·胺基-2-氟苯酣 (0_071g， 0.56 mmol) ’ 碳酸緦（〇_512g， 1.57 mmol)與 DMF(2.00mL)後密封。反應混合物於90〇C攪拌18小時， 冷卻至室溫’然後以氯仿（50mL)稀釋，再以水（5〇mL)、 NaHC03飽和水溶液（50mL)與鹽水（50mL)清洗。有機層 以Mg S〇4乾燥過濾後於真空濃縮，得出黑色固體。產物以 -248- (243) 1378094 砂膠層析純化（3°/〇甲醇於二氯甲烷中沖提）得出3_氟_4_(2_ (3 -甲基-1，2,4·噁二唑-5-基）噻吩並[3,2-b]吡啶-7-基氧基） 苯胺（0.074g，48%產率），爲黃色固體。
步驟9 :N-(3 -氟-4-(2-(3 -甲基-1,2,4-噁二唑-5-基）噻吩並 [3,2-b]吡啶-7-基氧基）苯基）-1-(2-羥基-2-甲丙基）-5-甲基- 3 -嗣基-2-苯基- 2,3 -二氮-1H -卩比哩-4-竣醣胺 於16 mm密封試管中裝入3-氟-4-(2-(3-甲基-1，2,4-噁二 唑-5-基）噻吩並[3,2-1)]吡啶-7-基氧基）苯胺（〇.〇74(^,0.22 mmol) ’ 1-(2-羥基-2-甲丙基）-5 -甲基-3-酮基-2-苯基-2,3-
二氫-1H -吡唑-4 -羧酸（0.094g，0.32 mmol)，EDC(0.062g， 0.32 mmol)，HOBT(0.033g, 0.22 mmol)，Hunig’s 鹼 (〇.13mL，0.76 mmol)與 DMF(l.OOmL)，然後於室溫攪拌 18 小時。LC/MS分析顯示有3-氟-4-(2-(3-甲基-1,2,4-噁二 唑-5-基）噻吩並[3,2-b]吡啶-7-基氧基）苯胺殘留，所以加 入額外的1-(2-羥基-2-甲丙基）-5-甲基-3-酮基-2-苯基-2,3- 二氫-1H-吡唑-4-羧酸（0.031g，0.11 mmol)，令反應混合物 於5 0 °C攪拌8小時。令此燒瓶冷卻至室溫，將混合物以 氯仿（25raL)稀釋，然後以水（25mL)，NaHC03飽和水溶 液（25mL)與鹽水（25mL)清洗。有機層以MgS04乾燥後過 -249- (244) 1378094
濾，於真空濃縮得出黃褐色油。產物以矽膠層析純化（3% 甲醇之二氯甲烷沖提）。黃色固體以EtOAc碾製單離得出 Μ-。-氟- 4-(2-(3-甲基-1，2,4-噁二唑-5-基）噻吩並[3,2-b]吡 淀-7-基氧基）苯基）-1-(2-羥基-2·甲丙基）-5-甲基-3-酮基- 2-苯基-2,3-二氫-1H-吡唑-4-羧醯胺（0.035g，26%產率）。 MS(ESI 正離子）m/z:615(MH + )。計算之正確質量 C8H4C1N02S:614。4 NMR(400 MHz，DMSO-d6)11.00(s，1 H), 8.68(d, J=5.31 Hz, 1 H), 8.49(s, 1 H), 7.96 - 8.04(m, 1 H), 7.43 - 7.60(m, 4 H), 7.35(d, /=8.21 Hz, 3 H), 6.89(d, /=5.31 Hz, 1 H), 4.84(s, 1 H), 3.87(s, 2 H), 2.80(s，3 H)，2.46(s，3 H), 0.96(s，6 H)。 實例1 3 6
N-(3-氟- 4-((2-(1-甲基-1H-咪唑-5-基）噻吩並[3,2-b]吡啶· 7-基）氧基）苯基）-1-(2-羥基-2-甲丙基）-5-甲基-3·酮基-2-苯 基-2,3-二氫-1H-吡唑-4-羧醯胺 MS(ESI 正離子）m/z:613(MH + )。計算之正確質量 C32H29FN604S :612。'H NMR(400 MHz, DMSO-rf6)10.97(s， 1 H), 8.52(d, J=5.43 Hz, 1 H), 7.99(dd, J= 1 3 . 14, 2.15 Hz, -250- (245) 1378094 1 H), 7.87(s, 1 Η), 7.78(s, 1 Η), 7.56(t, J=l.l\ Hz, 2 H), 7.40 - 7.50(m, 3 H), 7.35(d, J=7.83 Hz, 3 H), 6.65(d, J=5.43 Hz, 1 H), 4.85(s, 1 H), 3.90(s, 3 H), 3.82 - 3.8 8 (m, 2 H)，2.79(s，3 H)，0.96(s, 6 H)。 實例137
N-(3 -氟-4-((2-(1-甲基-1H -咪唑-5-基）噻吩並[3,2-b]吡啶-7-基）氧基）苯基）-1-((2 R)-2-羥丙基）-5 -甲基-3-酮基-2-苯 基- 2,3-二氫-1H-吡唑-4-羧醯胺
MS(ESI 正離子）m/z:5 99(MH + )。計算之正確質量 C31H27FN604S:5 98。 實例1 3 8
N-(3-氟- 4-( 7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-基氧基）苯基）-1-(2-羥 -251 - (246) 1378094 基-2-甲丙基）-5-甲基-3-酮基·2-苯基-2,3-二氫-1H-吡唑- 4- 羧醯胺 MS(ESI 正離子）m/z:517(MH + )。計算之正確質量 C27H25FN6〇4:516。NMR(400 MHz，DMSO-fi?6)12.27(s，1 H), 10.91(s, 1 H), 8.30(s, 1 H), 7.88(dd, /=12.88, 2.27
Hz, 1 H), 7.56(t, J=7.77 Hz, 2 H), 7.50(d, /=3.41 Hz, 1 H), 7.46(t, 1 H), 7.3 2 - 7.3 9(m, 3 H), 7.24 - 7.31(m, 1 H), 6.58(d, /=3.41 Hz, 1 H), 4.83(s, 1 H), 3.86(s, 2 H), 2.80(s，3 H)，0.96(s，6 H)。 實例1 3 9
1(3-氟-4-(111-吡咯並[2,3-13]吡啶-4-基氧基）苯基）-1-(2-羥 基-2-甲丙基）-5-甲基-3-酮基-2-苯基-2,3-二氫-1H-吡唑- 4- 羧醯胺 MS(ESI 正離子）m/z:516(MH + )。計算之正確質量 C28H26FN504 :5 1 5。 1 H NMR(400 MHz，DMSO-c?6) 1 1 .77(s， lH)，10.92(s,lH)，8.07(d，J=5.43Hz，lH)，7.88-7.97(m, 1 H), 7.56(t, J=7.77 Hz, 2 H), 7.24 - 7.41(m, 6 H), 6.37(d, J=5.43 Hz, 1 H), 6.24(s, 1 H), 4.84(s, 1 H), 3.86(s，2 H)，2.79(s, 3 H)，0_96(s, 6 H)。 (247)1378094 實例1 4 Ο
(6-( (4-(((1-( 2-羥基-2-甲丙基）-5-甲基-3-酮基-2-苯基-2,3-二氫-1H-吡唑-4-基）羰基）胺基）苯基）氧基）-1Η-苯並咪唑-2-基）胺基甲酸甲酯
MS(ESI 正離子）m/z:571(MH + )。 計算之正確質量 C30H30N6O6 :5 7 0。NMR(400 MHz, DMSO-i/6)10.66(s，1 Η), 7.51 - 7.61(m, 4 Η), 7.40 - 7.48 (m, 1 Η), 7.29 - 7.39 (m, 3 H), 7.01(d, J= 1 .8 9 Hz, 1 H), 6.8 8 - 6.9 5 (m, 2 H), 6.79(dd, ^=8.5 3, 2.3 4 Hz, 1 H)，4.80(s, 1 H), 3.84(s, 2 H), 3.74(s, 3 H)，2_78(s, 3 H)，0.95(s, 6 H)。 實例1 4
N-(4-(2-(氮咀-1-羰基）噻吩並[3,2-b]吡啶-7-基氧基）-3-氟 苯基）-5 -甲基-3-酮基-2-苯基-1-丙基-2,3 -二氫-1H·吡唑- 4- -253- (248) 1378094 羧醯胺
氮咀-1-基（7·氯噻吩並[3,2-b]吡啶·2·基）甲酮 於50mL圓底燒瓶中裝入7 -氯唾吩並[3,2-b]吡啶-2-羧酸鋰 (〇 . 5 00 g，2 · 2 8 mmol)，二氯甲院（1 5 m L)與 1 2 滴 DMF。草 醯氯（0.298mL，3_42 mmol)逐滴加入後將混合物於室溫攪 拌3小時，濃縮後得出黃褐色固體。將其再溶於二氯甲烷 (15mL)中。將氣咀鹽酸鹽（0.426g，4.55 mmol)—次加入， 再將Hunig's鹼（1.59mL，9.11 mmol)逐滴加入。令此混合 物於室溫攪拌過夜，然後以二氯甲烷（15mL)稀釋，再以水 (25mL)，飽和NaHC03(25mL)與鹽水（25mL)清洗。有機層 以MgS04乾燥，過濾後於真空濃縮得出氮咀-1-基（7-氯噻 Φ 吩並[3,2-b]吡啶-2-基）甲酮（〇.58g，100%產率），其爲黃褐 色固體。
N-(4-(2-(氮D旦-1-羰基）噻吩並[3,2-b]吡啶-7-基氧基）-3-氟 -254- (249) 1378094 苯基）-5 -甲基-3-酮基-2 -苯基-1-丙基-2,3 -二氫-1H -吡唑- 4-羧醯胺 MS(ESI 正離子）m/z:5 86(MH + )。計算之正確質量 C31H28FN5 04 S:5 85。NMR(400 MHz，DMSO-d6)10.96(s,
1 H), 8.60(d, .7=5.56 Hz, 1 H), 7.98(d, /=14.53 Hz, 1 H), 7.91(s, 1 H), 7.60(t, J=7.52 Hz, 2 H), 7.42 - 7.55(m, 4 H), 7.35(d, J=9.22 Hz, 1 H), 6.77(d, J=5.18 Hz, 1 H), 4.63(t, •7=7.20 Hz，2 H)，4.12(t，《/=7_64 Hz, 2 H), 3.83(t, J=7.33 Hz, 2 H), 2.75(s, 3 H), 2.31 - 2.40(m, 2 H), 1.3 5 - 1.4 5 (m, 2 H)，0.69(t, J=7.39 Hz，3 H)。 實例1 4 2
7-(2-氟-4-(l-(2-羥基-2-甲丙基）-5-甲基-3-酮基-2-苯基-2,3-二氫-lH-吡唑-4-羧醯胺基）苯氧基）-N-甲基噻吩並[3,2-b]吡啶-2-羧醯胺 MS(ESI 正離子）m/z:5 90(MH + )。計算之正確質量 C30H28FN5O5S:5 89。'H NMR(4 00 MHz, DMSO-c?6)10.99(s， 1 H), 8.95(d, 7=4.80 Hz, 1 H), 8.58(d, 7=5.43 Hz, 1 H), 8.21(s，1 H)，7.99(dd, «7=13.14，2.27 Hz，1 H), 7.57(t， «7=7.83 Hz, 2 H), 7.44 - 7.51(m, 2 H), 7.36(d, J=7.58 Hz, 3 -255- (250) 1378094 H), 6.76(d, J=5.31 Hz, 1 H), 4.86(s, 1 H), 3.87(s, 2 H), 2.85(d, 7=4.67 Hz, 3 H)，2.80(s，3 H), 0.97(s, 6 H)。 實例143
N-(3-氟- 4-(2-(1-甲基六氫吡畊-4-羰基）噻吩並[3,2-b]吡啶-7-基氧基）苯基）-1-(2-羥基-2-甲丙基）-5-甲基-3-酮基-2-苯 基- 2,3 -二氫-1H -吡唑-4-羧醯胺 MS(ESI 正離子）m/z:659(MH + )。 計算之正確質量 C34H35FN605 S:6 5 8。NMR(400 MHz, DMSO-d6)10.98(s, 1 H), 8.59(d, J-5.30 Hz, 1 H), 7.98(dd, J=13.07, 2.21 Hz, 1 H), 7.84(s, 1 H), 7.56(t, J=7.71 Hz, 2 H), 7.42 - 7.51(m,
2 H), 7.35(d, J=7.45 Hz, 3 H), 6.76(d, J=5.43 Hz, 1 H), 4.84(s, 1 H), 3.86(s, 2 H), 3.67(bs, 4 H), 2.79(s, 3 H), 2.37(bs，4 H)，2.21(s, 3 H)，0.96(s，6 H)。 實例1 4 4
-256- (251) 1378094 N-(2-(二甲胺基）乙基卜7^2-氣-4-(1 · (2-甲基-3-酮基-2_苯基·2,3·二氫·1Η-批哩一 )噻吩並[3,2-b]卩比陡-2-殘醯fee MS(ESI 正離子）m/z:647(MH + )。計 C33H35FN60 5S:646。 堅基-2-甲丙基）-5--羧醯胺基）苯氧基 算之正確質量 實例1 4 5
Ν-(4-(2-(3·(二甲胺基）吡咯啶-1-羰基）Ιξ 7-基氧基）-3·氟苯基）-1-(2-羥基-2-甲丙; 2-苯基-2,3-二氫-1H-吡唑-4-羧醯胺 MS(ESI 正離子）m/z:6 73 (MH + )。計 C35H37FN6〇5S:672。 實例1 4 6 吩並[3，2 - b ]吡啶· :)-5-甲基·3-酮基- 算之正確質量
-257- (252) 1378094 7-(2-氣-4-(1-(2 -淫基-2-甲丙基）-5·甲基·3·酮基-2-苯基-2,3-二氫-1Η·吡唑-4-羧醯胺基）苯氧基）_Ν,Ν-二甲基噻吩並 [3,2-b]吡啶-2-羧醯胺 MS(ESI 正離子）m/z:604(MH + )。計算之正確質量 C31H30FN5O5S:603。4 NMR(400 MHz，DMSO-i/6)10.98(s, 1 H), 8.58(d, 7-5.43 Hz, 1 H), 7.98(dd, 7= 1 3.07, 1.96 Hz, 1 H), 7.94(s, 1 H), 7.56(t, Hz, 2 H), 7.43 - 7.51(m,
2 H), 7.35(d, J=8.08 Hz, 3 H), 6.76(d, J=5.43 Hz, 1 H), 4.85(s, 1 H), 3.86(s, 2 H), 3.2 3 - 3.3 0(m, 3 H), 3.06(s, 3 H), 2.79(s, 3 H)，0.96(s，6 H)。 實例1 4 7
7-(2-氟-4-(1-(2-羥基-2-甲丙基）-5-甲基·3·酮基-2-苯基-2,3-二氫-111-吡唑-4-羧醯胺基）苯氧基）噻吩並[3,2-1)]吡啶-2-羧醯胺 MS(ESI 正離子）m/z:5 76(MH + )。計算之正確質量 C29H26FN505 S:5 75。NMR(400 MHz, D M S Ο - ) 1 0.9 8 (s, 1 H), 8.58(d, J=5.30 Hz, 1 H), 8.42(s, 1 H), 8.26(s, 1 H), 7.95 - 8.01(ms 1 H), 7.86(s, 1 H), 7.56(t, 7=7.64 Hz, 2 H), 7.43 - 7.5 1 (m，2 H)，7.3 5 (d，《7=7.83 Hz，3 H)，6.75 (d, -258- (253) (253)1378094 7=5.43 Hz, 1 H), 5.76(s, 1 H), 3.86(s, 2 H), 2.79(s, 3 Η), 0.96(s， 6 H)。 實例1 4 8
Ν-(2-(二甲胺基）乙基）-7-(2-氟- 4-(1-(2-羥基-2-甲丙基）-5-甲基-3-酮基-2-苯基- 2,3-二氫-1H-吡唑-4-羧醯胺基）苯氧基 )-N-甲基噻吩並[3,2-b]吡啶-2-羧醯胺 MS(ESI 正離子）m/z:661(MH + )。計算之正確質量 C34H37FN6O5S:660。 實例1 4 9
7 _ ( 2 -親-4-(1-(2 -經基-2 -甲丙基）-5 -甲基-3 -嗣基-2 -本基-2,3-二氫-111-吡唑-4-羧醯胺基）苯氧基）-1(2-甲氧基乙基） 噻吩並[3,2-b]吡啶-2-羧醯胺 MS(ESI 正離子）m/z:63 4(MH + )。計算之正確質量 -259- (254) 1378094 C32H32FN506S:633 實例150
N-(4-(2-(氮咀-1-羰基）噻吩並[3,2-b]吡啶-7-基氧基）-3-氟 苯基）-1-(2-羥基-2-甲丙基）-5-甲基-3-酮基-2-苯基-2,3-二 氫-1H-吡唑-4-羧醯胺 MS(ESI 正離子）m/z:616(MH + )。計算之正確質量 C32H30FN5O5S:615。 實例1 5 1
N-環丙基- 7- (2-菊(- 4- (1-(2-翔基-2-甲丙基）-5_甲基-3-嗣基-2-苯基-2,3-二氫-lH-吡唑-4-羧醯胺基）苯氧基）噻吩並[3,2-b]吡啶-2-羧醯胺 MS(ESI 正離子）m/z:616(MH + )。計算之正確質量 C32H30FN5O5S:615 » NMR(400 MHz, DMSO-心）10.98 (s, 1H), 8.93(d, J=4.04 Ηζ,ΙΗ), 8.57(d, /=5.31 Ηζ,ΙΗ), -260- (255) 1378094 8.22(s,lH), 7.94 - 8.01(m, 2H), 7.56(t, J=7.83 Hz, 7.43 - 7.50(m, 2 H), 7.35(d, 7=7.83 Hz, 3H), 6. J=5.4 3 Hz, 1H), 4.84(s, 1H), 3.87(s, 2H), 2.79(s, 0.96(s, 6H), 0.7 2 - 0.78 (m, 2H), 0.60 - 0.66(m, 2H)。 實例1 5 2 2H), 75(d, 3H),
7-(2-氟-4-(5-甲基-3-酮基-2-苯基-1-丙基- 2,3-二氫-唑-4-羧醯胺基）苯氧基）噻吩並[3,2_b]吡啶-2-羧醯胺 MS(ESI 正離子）m/z:5 46(MH + )。 計算之正確 C28H24FN5 04 S:5 45。 .Η-吡 質量
-261 - (256)1378094
實例1 5 3
N-(3-氟- 4-(6-(吡咯啶-1-羧醯胺基）嘧啶-4-基氧基）苯基）-1-(2-羥基-2-甲丙基）-5 -甲基-3-酮基-2-苯氧基-2,3-二氫-1H-吡唑-4-羧醯胺
CI
N〇2 步驟1:4-氯-6-(2-氟-4-硝基苯氧基）嘧啶 -262 - (257) 1378094
將6,6-二氯嘧啶（1 .〇〇〇g，7 mmol)溶於N，N-二甲基甲醯胺 (5mL5 7 mmol)中，然後將2-氟·4·硝基苯酚（lg，7 mmol)加 入此混合物。然後攪拌下將碳酸緦（2g，10 mmol)加入此混 合物。將混合物於室溫及氮氣下攪拌過夜下過夜。反應進 度以LC/MS監看反應，並確定已完成。然後將混合物以 水稀釋，再攪拌3小時。過濾收集析出物，以己烷清洗。 固體於減壓烘箱中乾燥過夜得出預期產物4-氯- 6-(2 -氟-4-硝基苯氧基）唆11定（1.500§,6 111111〇1，83%產率），其爲黃色固 體。MS(ESI正離子）m/z:270(MH + )。計算之正確質量 C10H5ClFN3O3:2 69。iNMRpOO MHz，CDC13):7.14(s，1H)， 7.43(s，1H)，8.14(s，2H)，8.55(s，1H)。 o
N〇2
步驟2:N-(6-(2-氟-4-硝基苯氧基）嘧啶-4-基）吡咯啶-1-羧醯 胺 於微波小瓶中將4-氯-6-(2-氟-4-硝基苯氧基）嘧啶（0.3 00g， 1 mmol)與氫氧化銨（3mL，77 mmol)混合。所得混合物蓋上 後置入CEM微波於90°C歷10分鐘，經由Powermax供應 4 0瓦的能量。將混合物以水稀釋，再攪拌2 0分鐘。過濾 收集析出物以己烷清洗。固體於減壓烘箱中乾燥過夜得出 預期產物 6-(2-氟-4-硝基苯氧基）嘧啶-4-胺（〇.120g，0.5 mmol，43 %產率）’其爲黃色固體並用於下步驟合成中作爲 -263- (258) 1378094 粗物質。
將6-(2-氟-4-硝基苯氧基）嘧啶-4-胺（0.550g，2.2 mmol)溶 於四氫呋喃（10mL)中。然後攪拌下將三乙胺（〇.6lmL, 4.4 mmol)力Π入此混合物。然後將氯甲酸苯酯（〇.55mL，4.4 mmol)慢慢加入此混合物。將混合物於室溫攪拌1.5小時 。然後將吡咯啶（1.8mL，22 mmol)加入此混合物，再令混 合物攪拌30分鐘。將混合物以飽和氯化銨與二氯甲烷稀 釋，再攪拌10分鐘。收集有機層，以二氯甲烷（3 X 1 OmL) 萃取。合倂有機層，以硫酸鈉乾燥，過濾後真空濃縮。粗 物質以1-5% MeOH/二氯甲烷梯度沖提之矽膠層析純化（胺 基-丙基矽膠管柱）得出油。該油自二氯甲烷/己烷再結晶得 出預期產物N-(6-(2-氟-4-硝基苯氧基）嘧啶-4-基）吡咯啶-1-羧醯胺（0.33(^，0.95 1^11〇1，43%產率），爲黃色固體。 MS(ESI 正離子）m/z:3 4 8(MH + )。 計算之正確質量 Ci5HmFN5 04:3 4 7。WNMROOO MHz, CDC13):1.94(s，4H)， 3.3 7-3.49(m，4H)，5.23(s，lH)，7.09-7.21(m，lH),7.29-7.38(m，1H)，7.99- 8.09(m，2H)，8.25(d，J = 0.73 Hz，1H)。
步驟3. N-(6-(4 -胺基-2-氟苯氧基）嘧啶-4-基）吡咯啶-1-羧 醯胺 將N-(6-(2 -氟-4-硝基苯氧基）嘧啶-4-基）吡咯啶-卜羧醯胺 -264- (259) 1378094 (0.3 20g，0.921 mmol)溶於3:1乙醇/水混合物（8mL)中。然 後攪拌下將鐵（〇.276g, 4.95 mmol)與氯化銨（〇.〇281g，
0.52 5 mmol)加入該混合物。將混合物置入預熱油浴（80°C) 中1小時。移去油浴令混合物冷卻至室溫。將混合物以濾 片（filter diskette)過濾。燒瓶以甲醇（3xl0mL)潤洗，並以 濾片過濾。合倂有機溶液，於真空濃縮。然後於攪拌下將 水加入混合物中。過濾收集析出物，以己烷清洗。固體於 減壓烘箱中乾燥得出預期產物N-(6-(4-胺基-2-氟苯氧基） 嘧啶-4-基）吡咯啶-1-羧醯胺（〇.240g，0.756 mmol，82%產率 )，其爲黃色固體。MS(ESI正離子）m/z:318(MH + )。計算 之正確質量 C 丨 5H16FN502:3 1 7 。 'HNMRGOO MHz, CDC13)：1.91-2.05(s, 4H), 3.41-3.54(t, 4H), 6.41-6.52(m, 2H), 6.92-7.01(t, 1H), 7.21(s, 1H), 7.63(s, 1H), 8.36(s, 1H)。
步驟4·Ν-(3-氟-4-(6-(吡咯啶-1-羧醯胺基）嘧啶-4-基氧基） 苯基）-1-(2-羥基-2-甲丙基）-5-甲基-3·酮基-2-苯基-2,3·二 氫-1 H-吡唑_4_羧醯胺 將 1-(2-羥基-2-甲丙基）5 -甲基-3-酮基-2-苯基-2,3-二氫· 1H-吡唑-4-羧酸（〇.230g，0.792 mmol)溶於二氯甲烷（lOmL) 中。然後攪拌下將DMF(0.5mL)加入混合物。然後將N-(6_ -265- (260) 1378094
(4-胺基-2-氟苯氧基）嘧啶-4-基）吡咯啶-1-羧醯胺（〇.277g, 0.871 mmol)與 TEA(0.33mL, 2.38 mmol)加入混合物，於室 溫攪拌分鐘5分鐘。然後將HATU(0.301g，0.792 mmol) — 次加入混合物。所得混合物於惰性氛圍下攪拌3小時。以 LC/MS監看反應並確定反應完成》將混合物以二氯甲烷 與水稀釋，並以4:1二氯甲烷/甲醇（3 x20mL)萃取。合倂有 機層，以硫酸鈉乾燥，過濾後真空濃縮。粗物質以1-5% MeOH/二氯甲烷梯度沖提矽膠層析純化（胺基-丙基矽膠管 柱）得出油。該油自二氯甲烷/己烷再結晶得出預期產物N-(3-氟- 4-(6-(吡咯啶-1-羧醯胺基）嘧啶-4-基氧基）苯基）-1-(2-羥基-2-甲丙基）-5-甲基-3-酮基-2-苯基-2,3-二氫-1H-吡 唑-4-羧醯胺（0.33 0g, 0.56 mmol，70%產率）’其爲白色固 體。MS(ESI正離子）m/z:590(MH + )。計算之正確質量 1.91(s, 4H), 2.21(s, 1H), 2.78(s, 3H), 3.4〇(s, 4H), 3.78(s, 2H), 7.01-7.22(m, 4H), 7.31-7.48(m, 2H), 7.59(s, 1H), 7.79(dd, J=12.42, 2.19 Hz, 1H), 8.26(s, lH), 10.75(s, 1H) 實例1 5 4
-266- (261) 1378094 N-(3-氟-4-(6_(吡咯啶-1-羧醯胺基）嘧啶-4-基氧基）苯基）-5-甲基-3-酮基-2-苯基-1-丙基-2,3-二氫-1H-吡唑-4-羧醯胺 MS(ESI 正離子）m/z:560(MH + )。計算之正確質量 C29H30FN7O4 ：5 5 9 。 iHNMROOO MHz, C D C13): 0.8 0 (t, J = 7.38 Hz, 3H), 1.61(s, 4H), 1.99(s, 4H), 2.80(s, 3H),
3.49(s, 4H), 3.74(t, J = 7.16 Hz, 2H), 7.11(t, J = 8.55 Hz, 1H), 7.34(s, 1H), 7.37(d, J=1.32 Hz, 1H), 7.47(d, J = 7.31 Hz, 1H), 7.55(t, J = 7.38 Hz, 2H), 7.69(s, 1H), 7.86(dd, J = 1 2.42, 2.34 Hz, 1H), 8.3 5 ( s，1 H )，1 0.8 1 ( s，1 H )。 實例155
Ν-(6-(4·(1,5-二甲基-3-酮基-2-苯基- 2,3-二氫-1H-吡唑-4-羧醯胺基）-2-氟苯氧基）嘧啶-4-基）嗎啉-4-羧醯胺 MS(ESI 正離子）m/z:5 3 2(MH + )。計算之正確質量 C27H26FN7〇4:531。jNMROOO MHz，CDC13):2.71(s, 2H)， 3.28(s, 2H), 3.37-3.46(m, 3H), 4.05(q, J = 7.06 Hz, 4H), 7.05(d, J = 8.48 Hz, 2H), 7.16-7.21(m, 2H), 7.26-7.31(m, 2H)，7·36-7·51〇，2H)，8.35(s，1H)，10.81(s，lH)〇 -267- (262)1378094 實例1 5 6
]^-(6-(2-氟-4-(5-甲基-3-酮基-2-苯基-1-丙基-2,3-二 1 吡唑羧醯胺基）苯氧基）嘧啶-4-基）嗎啉-4-羧醯胺 MS(ES I 正離子）m/z:5 76(MH + )。計算之正確 C29H30FN7O5:5 7 5。iNMRQOO MHz，CDC13): 0.80(s， 1.26(s，1H)，1.62(s，4H)，2.80(s，4H)，3.53(s，5H)，3. 3H)，7.11(s，1H)，7.26(s，2H)，7.55(s，5H)，7.84(s， 8.36(s，1H)，10.83(s，1H)。 實例1 5 7 ,-1 H- 質量 3H)， 75(s, 1H)，
1^-(6-(2-氟-4-(5-甲基-3-酮基-2-苯基-1-丙基-2,3-二童 吡唑-4-羧醯胺基）苯氧基）嘧啶-4-基）六氫吡啶-1-羧醯 MS(ESI 正離子）m/z:574(MH + )。計算之正確 C30H32FN7O4:5 7 3。hMRpOO MHz，CDC13):0.80(t，J ,-1 H- 胺 質量 = 7.45 - 268- (263) 1378094
Hz, 3H)， 1.3 8 - 1,5 9(m, 2H), 1 · 6 5 (s， 8 H), 2 · 8 0 (s，3 H)， 3.49(d, J- 5.26 Hz, 4H), 3.74(t, J= 7.31, 2H), 7.11(t, J = 8.55 Hz, 1 H), 7.23 -7.29(m, 1 H), 7.4 1 - 7 · 6 2 ( m , 4 H)， 7.86(dd，J= 1 2.5 0, 2.27 Hz, 1 H), 8.3 5 ( s , 1 H)，1 0 · 8 1 (s，1 H) o 實例1 5 8
N-(6-(2-氟- 4-(5-甲基-3-酮基-2-苯基-1-丙基- 2,3-二氫-1H-吡唑-4-羧醯胺基）苯氧基）嘧啶-4-基）-4-甲基六氫吡哄-1-羧 醢胺
MS(ESI 正離子）m/Z:5 8 9(MH + )。計算之正確質量 C30H33FN8O4:5 8 8。WMRpOO MHz，CDC13):0.79(t，J = 7.38 Hz, 3H), 1 .4 3 - 1 .5 6(m, J = 7.3 1 Hz, 2H), 2.35(s, 3H), 2.48(s, 4H), 2.80(s, 3H), 3.57(s, 4H), 3.75(t, J = 7.31 Hz, 2H), 5.2 8 -5.3 4 (m5 1 H), 7 _ 1 1 (t， J = 8 · 5 5 Hz, 1 H), 7.22- 7.30(m，2H), 7.32-7.62(m，3H)，7.86(dd, J=12.42，2.34 Hz, 1H)，8.35(s，1H)，10.83(s，1H)。 -269- (264)1378094 實例1 5 9
/ijT (幻_N _(4-(6-(3-(二甲胺基）吡咯啶-1-羧醯胺3 氧基）-3-氟苯基）-5-甲基-3-酮基-2-苯基-1-丙3 1 Η -吡唑-4 -羧醯胺 MS(ESI 正離子）m/z:603 (MH + )。計算之 C31H35FN8O4:6 02。'NMROOO MHz，CDC13):0. Hz, 3H), 1.43- 1,5 6(m, 2H), 2 · 2 5 - 2 · 3 2 (m，6 H)， 3.24(s, 1H), 3.47(s, 3H), 3.62-3.80(m, 4H), 7.11(t, J = 8.55, 1H)，7.3 2-7.3 8 (m, 2H)，7.43, 7.5 8 ( s , 1 H), 7.83(s, 1 H), 8.34(s, 1 H), 1 0.83(s, 實例1 6 0 ;)嘧啶-4-基 S -2,3-二氫- 正確質量 79(t, J = 7.45 2.79(s, 4H), 5.30(s, 1 Η), 7.56(m, 3H), 1H)。
-OH
H2N N (2-羥丙基）- (幻-N_(4-(6-胺基嘧啶-4-基氧基）-3-氟苯基）-1 -270- (265) 1378094 甲基-3-酮基-2-苯基-2,3-二氫-1H-吡唑-4-羧醯胺 MS(ESI 正離子）m/Z:479(MH + )。計算之正確質量 C24H23FN604:478。NMROOO MHz，CDC13):0.98(d, J = 5.99 Hz, 3H), 2.72(s, 3H), 3.4 5- 3.5 8 (m, 1H), 3.67-3.8 5 (m, 2H), 4.96(s, 2H), 5.23(s, 1H), 5.78(s, 1H), 7.00-7.20(m, 3H), 7.3 1 -7.49(m, 3 H), 7.76(dd, J= 1 2.50, 2.12 Hz, 1 H), 8 . 1 4(s, 1 H), 1 0.75(s，1 H)。
實例1 6 1
N-(3-氟- 4-(2-(吡咯啶-1-羧醯胺基）吡啶-4-基氧基）苯基）-1，5-二甲基-3-酮基-2-苯基-2,3-二氫-1^吡唑-4_羧醯胺 -271 - (266) 1378094
步驟1. 4-(2-氟-4-硝基苯氧基）吡啶-2_胺 將4·氯吡啶-2-胺（0_5 00g，3 9 111111〇1)與丨_甲基_2·吡咯啶酮 (lmL，10 mmol)加入微波小瓶中。將混合物攪拌成均勻混 ^ 合物，然後將2·氟·4·硝基苯酚（1.2g，7.8 mmol)加入此混 合物。攪拌2分鐘後’將濃HC1(4滴）加入此混合物。小 瓶密封後置入CEM微波，於140。C歷25分鐘（經由 Powermax供應60瓦的功率）。將混合物移至圓底燒瓶， 攪拌中將溫的乙酸乙酯加入。然後將濃HC1逐滴加入此混 合物以形成HC1鹽。過濾收集析出物，以己烷清洗得出預 期產物 4-(2 -氟-4-硝基苯氧基）吡啶-2 -胺（0.480g, 1.9 mmol, 50%產率），其爲米色固體。MS(ESI正離子 ^ )m/z:25 0(MH + )。計算之正確質量 C 丨,H8 C1FN3 Ο 3: 2 4 9。 'HNMR(3 0 0 MHz, CD3 OD): 1 .1 7(t, J = 7.31 Hz, 1H), 3.02(m, 1H), 6.19(d, J = 2.19 Hz, 1H), 6.59(dd, J=7.23, 2.41 Hz, 1H), 7.48-7.57(m, 1H), 7.71-7.79(m, 1H), 8.08-8.23 (m, 2H)。
-272- (267) 1378094 步驟2. N-(4-(2-氟-4·硝基苯氧基）吡啶-2-基）吡咯啶-i-翔 醯胺 將4-(2-氟-4-硝基苯氧基）吡啶-2-胺（0.150g，0.60 mmol)溶 於 THF(lOmL)中。然後攪拌下將三乙胺（0 · 1 7 m L，1.2 mmol)力□入此混合物。然後將氯甲酸苯酯（0.15mL, 1 2
mmol)逐滴加入混合物。將混合物於室溫攪拌1·5小時。 然後將吡咯啶（〇.50mL, 6.0 mmol)加入，令混合物再攪拌 30分鐘。將混合物以飽和氯化錢（l〇mL)與二氯甲院 (10mL)稀釋並攪拌1〇分鐘，再以二氯甲烷（3xl〇mL)萃取 收集。有機層以硫酸鈉乾燥，過濾後真空濃縮。粗物質以 1 - 5 % MeOH/二氯甲烷梯度沖提之矽膠層析純化（胺基-丙基 矽膠管柱）得出預期產物N-(4-(2-氟-4-硝基苯氧基）吡啶-2-基）吡咯啶-1-羧醯胺（0.184g，0.53 mmol，88%產率），其爲 黃褐色油。MS(ESI正離子）m/z:347(MH + )。計算之正確質 量 C16Hi5FN404:346。WNMRPOO MHz, CDC13 ): 1 96(s， 4H), 3.44(t, J = 6.65 Hz, 4H), 6.81-6.96(m, 2H), 8.06- 8 . 1 8(m, 4H)。
步驟3. N-(4-(4-胺基-2-氟苯氧基）吡啶-2·基）吡咯啶-1-羧 醯胺 攪拌下將N-(4-(2-氟-4-硝基苯氧基）吡啶-2-基）吡咯啶_卜 -273- (268) 1378094 羧醯胺（〇.180g，0.52 mmol)溶於3:1乙醇/水（4mL)混合物
中°然後將鐵（〇. 160g，2.8 mmol)與氯化銨（0 01 6g, 〇 3〇 mmol)加入此混合物。將混合物置入預熱油浴（8〇t>c)* j 小時。移去油浴令混合物冷卻至室溫。將混合物以濾片 (filter diskette)過濾。燒瓶以甲醇（3xl0mL)潤洗，合倂濾 液’於真空濃縮。殘留物以二氯甲烷與IN NaOH(2mL)稀 釋。有機層以二氯甲烷（3xlOmL)萃取，以硫酸鈉乾燥，過 濾後真空濃縮。得出預期產物Ν-(4·(4 -胺基-2·氟苯氧基） 口比陡-2-基）卩比塔陡-1-殘醯胺（〇.125g，0.4 mmol，76 %產率） ，其爲黃褐色油。MS(ESI正離子）m/z:317(MH + )。計算之 正確質量 C16H17FN4〇2:3 1 6。iHNMROOO MHz, CDCh): 1.96(s5 4H), 3.44(s, 4H), 6.52(d, J = 3.07 Hz, 2H), 6.96(s, 1H)，7.26(s，1 H)，7.67(s，1H), 8.01(d, J = 5.70 Hz, 1H)。
步驟4. N-(3-氟-4-(2-(吡咯啶-1-羧醯胺基）吡啶-4-基氧基） 苯基）-1,5-二甲基-3-酮基-2-苯基-2,3-二氫-1H-吡唑-4-羧 醯胺 依前述步驟製備標題化合物。MS(ESI正離子 )m/z:531(MH + )。計算之正確質量 C28H27FN604: 5 3 0。 -274- (269) 1378094 'HNMR(300 MHz, C D C 13) ： 1 · 7 0 (s , 1H), 1.88(s, 4H), 2.69-2.75(m, 3H), 3.29(s, 3H), 3.37(t, J = 6.58 Hz, 4H), 6.41(dd, J = 5.70, 2.3 4， 1H)， 6_92(s， 1 H)， 7 _ 0 2 (t， J = 8 _ 7 0， 1 H)， 7.17(ddd, J = 8.84, 2.34, 1.24 Hz, 1H), 7.26-7.3 2(m, 2H), 7.3 7-7.52(m, 2H), 7.67(d, J = 2.34, 1H), 7.80(dd, J=12.57, 2.34, 1H), 7.94(d, J = 5.85, 1H), 10.75(s，1H)。 實例1 6 2
]^-(4-(4-(1，5-二甲基-3-酮基-2-苯基-2,3-二氫-111-吡唑-+4-羧醯胺基）-2-氟苯氧基）吡啶-2-基）六氫吡啶-1-羧醯胺 MS(ESI 正離子）m/z:5 4 5(MH + )。計算之正確質量 C29H29FN604:544。jNMRGOO MHz，C D C13): 1 · 6 1 (s，5 Η)， 1.74(s, 1H), 2.79(s, 3H), 3.37(s, 3H), 3.45(d, J = 5.46 Hz, 4H), 6.49(td, J = 6.3 6, 1.7 9 Hz, 1H), 7.09(t, J = 8.76 Hz, 1H), 7.34-7.3 9(m, 2H), 7.44-7.66(m, 4H), 7.86(dd, J= 1 2.43 , 2.2 6 Hz, 1 H), 7.9 5-8.04(m, 1 H), 10.81(s，1H)。 -275- (270)1378094 實例163
P
(幻_N-(4-(2-(3-(二甲胺基）吡咯啶-1-羧醯胺基）吡啶-4-基 氧基）-3 -氣苯基）-1，5 - 一甲基-3-嗣基-2-苯基- 2,3 - 一氯-1H-吡唑-4-羧醯胺
MS(ESI 正離子）m/z:5 74(MH + )。 計算之正確質量 C30H32FN7O4:5 7 3。'HNMROOO MHz, CDC13):1.62(s, 5H)， 2.27(s, 5H), 2.79(s, 3H), 3.20(t, J = 9.14 Hz, 1H), 3.37(s, 2H), 3.41(dd, J=10.17, 3.20 Hz, 1 H), 3.6 5 (s，1 H)，6.4 9 (d d， J = 5. 84, 2.26 Hz, 1 H), 6.9 7 (s , 1 H), 7.0 9 (t，J = 8.7 6 H z, 1 H)， 7.21-7.25(m， 1H)， 7.34-7_39(m， 2H)， 7.44-7.5 9(m， 1H)， 7.72(d, J = 2.07 Hz, 1H), 7.87(dd, J- 1 2.62, 2.26, Hz, 1H), 8.02((1, J = 5.84 Hz, 1H), 10.81(s, 1H)。 實例1 6 4
-276- (271) 1378094 1^-(3-氟-4-(2-(吡咯啶-1-羧醯胺基）吡啶-4-基氧基）苯基）-1-(2-羥基-2-甲丙基）-5-甲基-3-酮基-2-苯基-2,3-二氫-1H-吡 唑-4-羧醯胺
MS(ESI 正離子）m/z:5 8 9(MH + )。計算之正確質量 C31H33FN605:5 8 8。iNMROOO Μ H z，C D C13): 1 .1 2 (s，6 Η)， 1.95(s, 4Η), 2.20(s, 1H), 2.86(s, 3H), 3.3 8 - 3.5 3 (m, 4H), 3.86(s, 2H), 5.30(s, 2H), 6.48(dd, J = 5.5 5, 2.05 Hz, 1H), 7.01-7.13(m, 2H), 7.19-7.32(m, 1H), 7.39-7.57(m, 3H), 7.73(d, J = 2.05 Hz, 1H), 7.87(dd, J=12.50, 2.12 Hz, 1H), 8.00(d，J = 5.70 Hz, 1H)，10.82(s, 1H)。 實例1 6 5
N-(3-氟-4-(2-(吡咯啶-1-羧醯胺基）吡啶-4-基氧基）苯基）-5-甲基-3-酮基-2-苯基-1-丙基- 2,3-二氫-1H-吡唑-4-羧醯胺 MS(ESI正離子）m/z:5 5 9(MH + ) ^計算之正確質量 C30H31 FN6〇4 :5 5 8 〇 丨 HN M R( 3 0 0 MHz, CD C13): 0 _ 8 0 (t，J = 7.45Hz，3H)，1.58(s，2H)，1.95(s，4H)，2.80(s，3H)，3.41-3.48(m，4H)，3.72-3.7 8 (m，2H)，6.96(s，1H)，7.09(s，1H)， -277- (272) 1378094 7.3 3 - 7.3 8(m, 2H)，7.46(s，1 H), 7 _ 5 2 - 7 · 5 9 ( m，1 H)，7.7 4 (d， J = 2.19 Hz, 1H), 8.02(d, J = 5.85 Hz, 1 H), 10.82(s，1H)。 實例1 6 6
>1-(4-(4-(1,5-二甲基-3-酮基-2-苯基-2,3-二氫-11^吡唑-4-羧醯胺基）-2-氟苯氧基）吡啶-2-基）嗎啉-4-羧醯胺 MS(ESI 正離子）m/z:5 47(MH + )。 計算之正確質量 C28H27FN6〇 5:54 6。ΑΝΝ^ΟΟΟ MHz，C D C13): 2 _ 7 9 (s，3 Η)， 3.37(s, 3H), 3.4 3 -3.5 2 (m, 4H), 3.66-3.76(m, 4H), 6.51(dd, J = 5.85, 2.19 Hz, 1H), 7.09(t, J = 8.70 Hz, 1H), 7.20-
7.25 (m, 1H), 7.3 3 - 7.40(m，2H), 7.44-7.64(m, 4H), 7.8 8(dd, J= 1 2.5 7, 2.48 Hz, 1H), 8.02(d, j = 5.70 Hz, 1 Η), 10.83(s, 1H)。 實例1 6 7
-278- (273) 1378094 N-(4-(2 -毎（- 4- (1-(2 -經基-2-甲丙基）-5 -甲基-3-嗣基-2-本基-2,3-二氫-1H-吡唑-4-羧醯胺基）苯氧基）吡啶-2-基）六氫吡 啶-1-羧醯胺
MS(ESI 正離子）m/z:603 (MH + )。計算之正確質量 C32H35FN6O 5:6 02。hNMROOO MHz，CDC13):1.12(s，6H)， 1 .61 (s, 6H), 2.28(s, 1H), 2.86(s, 3H), 3.44(d, J = 4.97 Hz, 4H), 3.86(s, 2H), 5.30(s, 1H), 6.46(dd, J = 5.77, 2.12 Hz, 1 H), 7.08(t, J = 8.70 Hz, 1H), 7.21(d, J=1.02 Hz, 1H), 7.27(t, J = 8.18 Hz, 1H), 7.40- 7.5 7 (m, 3H), 7.65(d, J=1.90 Hz, 1 H), 7.87(dd, J-l 2.64, 2.27 Hz, 1H), 8.00(d, J = 5.85 Hz, 1 H), 1 0.82(s, 1 H)。 實例1 6 8
-279- (274) 1378094 5 -甲基-N-(4-((7-(甲氧基）-4-喹啉基）甲基）苯基）-3-酮基-2-苯基-1-丙基-2,3-二氫-1H-吡唑-4-羧醯胺 sJ〇
步驟1. 7-甲氧基_4_(苯硫基）喹啉
N2下於 25mL密封試管中將4-氯-7-甲氧基喹啉（l.〇〇g， 5_16 mmol)，噻吩酚（〇.5 2 8mL，5_16 mmol)與碳酸緦（2.52g， 7.75 mmol)溶於5mL DMSO中，然後於l〇〇°C加熱。2小 時後，粗製反應混合物直接以 MPLC(ISCO，二氯甲烷 :MeOH 100:0至90:10)純化得出7-甲氧基-4-(苯硫基）唾啉 (1.32§，95.6%產率），其爲灰白色固體。1^(£31正離子 )ιη/ζ··268(ΜΗ + )。計算之正確質量 C ! 6 Η , 3 Ν Ο S : 2 6 7。4 NMR(400 MHz, C D C13) ： 8.4 9 (d, ^=4.93 Hz, 1 H), 8.13(d, 7=9.22 Hz, 1 H), 7.5 6 - 7.62(m, 2 H), 7.45 - 7.5 3 (m, 4 H), 7.23 - 7.29(m, 1 H), 6.68(d, /=4.93 Hz, 1 H), 3.98(s, 3 H)
步驟2. 7-甲氧基-4_(苯亞磺醯基）喹啉 N2下於 50mL圓底燒瓶中將 7-甲氧基-4-(苯硫基）喹啉 -280- (275) 1378094
(1.38g，5.16 mmol)溶於50mL二氯甲垸中，然後冷卻至-78°C。將固體 w-CPBA(77%)(1.25g，7.23 mmol)分次加入 反應中，將混合物於3小時期間慢慢溫熱至rt » 3小時後 ’反應混合物以二氯甲烷稀釋，然後以NaHC03(飽和水溶 液）中和。水相以二氯甲烷萃取三次，然後用Na2S04乾燥 有機層，過濾後於減壓濃縮。粗製混合物以MPLC (IS CO ’ DCM:MeOH100:0至90:10)純化得出7-甲氧基-4-(苯亞磺 醯基）喹啉（1.37g，93.7 %產率），其爲灰白色泡沫。MS (ESI 正離子）m/z:284(MH + )。計算之正確質量C16H13N02S:283
步驟3:(4-溴苯基）（7-甲氧基喹啉-4-基）甲醇 N2下於100mL圓底燒瓶中將7-甲氧基-4-(苯亞磺醯基）喹 啉（650 mg, 2.29 mmol)溶於10mL THF中，然後令溶液冷 卻至-78°C，再以 PhMgBr(3M Et20 溶液）（1.50mL, 4.59 mmol)處理。然後將反應混合物溫熱至rt» 30分鐘後再次 將混合物冷卻至-78°C，加入固體4-溴苯甲醛（1.27g, 6.88 mmol)。然後將反應混合物溫熱至rt。2h後反應混合物以 NH4C1(飽和水溶液）中和。水相以二氯甲烷萃取三次，然 後用Na2S〇4乾燥有機層，過濾後於減壓濃縮。粗製混合 物以 MPLC(ISCO 二氯甲烷：MeOH100:0至 90:10)純化得 -281 - (276) 1378094 出（4 -溴苯基）（7 -甲氧基喹啉-4-基）甲醇（540 mg, 68.4 %產率 )，爲黃色固體。MS(ESI正離子）m/z:345(M2H + )。計算之 正確質量 C17H14BrN02:3 43。NMR(400 MHz, CDC13) .8.83(d, J=4.42 Hz, 1 H), 7.81(d, J=9.35 Hz, 1 H), 7.53(d, 7=4.42 Hz, 1 H), 7.44 - 7.49(m, 3 H), 7.25(d, 7=8.34 Hz, 2 H), 7.14(dd, /=9.2 8, 2.5 9 Hz, 1 H), 6.43(s, 1 H), 3.93(s, 3 H)。
步驟4:(4 -胺基苯基）（7-甲氧基唾啉-4_基）甲醇 N2 下於 25mL 密封試管中將 Pd2(dba)3(84 mg，92 μπιοί)， r-Bu3P(lM PhMe 溶液）（92 μΐ，92 μιηοΐ)，（4-溴苯基）（7-甲 氧基喹啉-4-基）甲醇（316 mg，918 μιηοΐ)與 LiHMDS(lM THF溶液）（2.75mL，2.75 mmol)溶於3.5mL甲苯中，然後 ^ 將溶液於80°C加熱。3h後加入5滴MeOH而將粗製反應 混合物中和，然後直接以 MPLC(ISCO，二氯甲烷 :MeOH100:0至90:10)純化得出（4 -胺基苯基）（7 -甲氧基喹 啉-4-基）甲醇（140 mg， 54%產率）°MS(ESI正離子 )m/z:281(MH + )。計算之正確質量 C17H16N2O2:280。
-282- (277) 1378094
步驟5_:N-(4-((S)-羥（7-(甲氧基）-4-喹啉基）甲基）苯基）·5· 甲基-3·酮基-2-苯基-1-丙基-2,3-二氫-1Η-吡唑-4-羧醯胺 Ν2及rt下於10mL密封試管中將HATU(2 5 0 mg, 658 μηιοί)’（4-胺基苯基）（7-甲氧基喹啉-4-基）甲醇（123 mg， 439 μιηοΐ)’ 5 -甲基-3-酮基-2-苯基-1-丙基- 2,3 -二氫-1H -吡 唑-4-羧酸（143 mg，5 4 8 μπιοί)與 K2C03(1 82 mg，1316 μιηοΐ)溶於2raL DMF中。10小時後，反應混合物於60°C 加熱3h，然後以二氯甲烷稀釋，再以NaOH水溶液（IN) 處理。水相以二氯甲烷萃取，然後用Na2S04乾燥有機層 ，過濾後於減壓濃縮。粗製混合物以MPLC(ISCO，二氯 甲烷：MeOH 100:0至90:10)純化得出N-(4-(羥基（7 -甲氧基 喹啉-4-基）甲基）苯基）-5-甲基-3-酮基-2-苯基-1-丙基-2,3-二氫-1H-吡唑-4-羧醯胺（208 mg，90.7 %產率），其爲灰白色 固體》MS(ESI正離子）m/z:5 23 (MH + )。計算之正確質量 C3iH30N4O4:522。NMR(400 MHz, DMSO-d6)10.67(s, 1 H), 8.83(d, 7=4.55 Hz, 1 H), 8.05(d, 7=9.35 Hz, 1 H), 7.53 -7.61(m, 3 H), 7.46 - 7.52(m, 3 H), 7.36 - 7.44(m, 3 H), 7.31(d, J=8.59 Hz, 2 H), 7.l6(dd, J=9A6, 2.72 Hz, 1 H), 6.32(d, J=4.42 Hz, 1 H), 6.15(d, J=4.29 Hz, 1 H), 3.88(s, 3 H), 3.79(t, 7=7.20 Hz, 2 H), 2.71(s, 3 H), 1.33 - 1.41(m, 2 H), 0.66(t, /=7.39 Hz, 3 H)。 -283- 1378094
步驟6:5-甲基-N-(4-((7-(甲氧基）-4-喹啉基）甲基）苯基）-3-酮基-2-苯基-1-丙基- 2,3 -二氫-1H -吡唑-4-羧醯胺 於25mL圓底燒瓶中將N-(4-(羥基（7-甲氧基喹啉-4-基）甲 φ 基）苯基）-5-甲基-3-酮基-2-苯基-1-丙基- 2,3-二氫- ΙΗ-吡唑· 4-羧醯胺（104 mg，199 μιηοΐ)溶於4mL甲酸中，然後將所 得物以辞粉（325 mg, 4975 μηιοί)處理，並於60 °C加熱。 6 h後，反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以矽藻土過濾，再以 NaHC03(飽和水溶液）中和。水相以乙酸乙酯萃取，然後用 Na2S04乾燥有機層，過濾後於減壓濃縮。粗製混合物以 MPLC(ISCO，二氯甲烷：1% NH4OH 之 MeOH100:0 至 90:10)純化得出N-(4-((7·甲氧基喹啉·4-基）甲基）苯基）-5-φ 甲基-3-酮基-2-苯基-1-丙基-2,3-二氫-1H-吡唑-4-羧醯胺 (25mg，25%產率），其爲灰白色固體。MS(ESI正離子 )m/z:5 0 7(MH + )。計算之正確質量 C 3 丨 Η 3 〇Ν 4 Ο 3: 5 0 6。1 Η NMR(400 MHz, D M S Ο - ί/6) 1 〇 · 6 5 (s , 1 Η), 8.74(d, 7 = 4.42
Hz, 1 H), 8.10(d, J=9.22 Hz, 1 H), 7.57(t, J=1.52 Hz, 2 H), 7.46 - 7.52(m, 3 H), 7.3 5 - 7.44(m5 3 H), 7.14 - 7.28 (m, 4 H), 4.38(s5 2 H), 3.90(s5 3 H), 3.79(t, 7=7.14 Hz, 2 H), 2.72(s, 3 H), 1.32 - 1.41(m, 2 H), 0.66(t, J=7.39 Hz, 3 H) » -284- (279) 1378094 實例169
N-(4-(羥基（7-甲氧基喹啉-4-基）甲基）苯基）-5 -甲基-3-酮 φ 基-2-苯基-1-丙基-2,3-二氫-1H-吡唑-4-羧醯胺 MS(ESI 正離子）m/z:5 23 (MH + )。計算之正確質量 C31H30N4O4:522。4 NMR(400 MHz, DMSO-d6) 10.67(s, 1 H), 8.83(d, J=4.55 Hz, 1 H)，8 · 0 5 (d，J= 9 _ 3 5 H z，1 H), 7.53 -7.61(m, 3 H), 7.4 6 - 7.5 2 (m, 3 H), 7.3 6 - 7.44 (m, 3 H), 7.31(d, J=8.59 Hz, 2 H), 7.16(dd, 7=9.16, 2.72 Hz, 1 H), 6.32(ds J=4.42 Hz, 1 H), 6.15(d, J=4.29 Hz, 1 H), 3.88(s, 3 H), 3.79(t, /=7.20 Hz, 2 H), 2.71(s, 3 H), 1.33 - 1.41(m,
2 H), 0.66(t, /=7.39 Hz, 3 H) 〇 實例1 7 0
1,5-二甲基-N-(5-((7-(甲氧基）-4-喹啉基）氧基）-2-嘧啶基）-3-酮基-2-苯基- 2,3-二氫-1H-吡唑-4-羧醯胺 -285- (280) 1378094 算之正確質量 MS(ESI 正離子）m/z:483 (MH + )。 C26H22N604:482。 實例1 7 1
5-甲基-N_ (4-((7-(甲氧基）-4-喹啉基）亞 基-2-苯基-1-丙基- 2,3 - 一氣-1H-D比哩- 4-MS(ESI 正離子）m/z:541(MH + )。計 C30H28N4O4S:540。4 NMR(400 MHz, 1 0.90(s, 1 H), 9.06(d, J=4.55 Hz, 1 H), 1 H), 7.97(d, J=4.42 Hz, 1 H), 7.65 - 7, J=7.58 Hz, 2 H), 7.44 - 7.51(m, 2 H), 7 H), 7.28(dd, /=9.16, 2.46 Hz, 1 H), 3. J=7.26 Hz, 2 H), 2.70(s, 3 H), 1.32-1. J=7.39 Hz, 3 H)。 實例1 7 2 磺醯基）苯基）-3-酮 竣醯胺 算之正確質量 DMSO-fi?6 + CDC13) 8.02(d, J=9.09 Hz, ,74(m, 4 H), 7.55(t, .37(d, /=7.45 Hz, 2 90(s, 3 H), 3.79(t, 44(m, 2 H), 0.67(t,
-286- (281) 1378094 1-(2-羥基-2-甲丙基）-5 -甲基-N-(4-((7-(甲氧基）-4-喹啉基） 硫基）苯基）-3-酮基-2-苯基-2,3-二氫-1H-吡唑-4-羧醯胺 MS(ESI 正離子）m/z:5 5 5 (MH + )。計算之正確質量 C3 :5 54。 實例173
5 -甲基-N-(4-((7-(甲氧基）-4-喹啉基）硫基）苯基）-3-酮基- 2-苯基-1-丙基-2,3-二氫-1H-吡唑-4-羧醯胺
MS(ESI 正離子）m/z:5 2 5 (MH + )。計算之正確質量 C30H28N4O3S:5 24。NMR(400 MHz, DMSO-i/6):10.96(s， 1 H), 8.53(d, J=4.80 Hz, 1 H), 8.07(d, J=9.22 Hz, 1 H), 7.79(d, /=8.46 Hz, 2 H), 7.5 5 - 7.63 (m, 4 H), 7.52(t, /=7.2 0 Hz, 1 H), 7.3 7 - 7.47(m, 3 H), 7.32(dd, ./=9.09, 2.27 Hz, 1 H), 6.61(d, J=4.80 Hz, 1 H), 3.93(s, 3 H), 3.83(t, /=7.07 Hz, 2 H), 2.75(s, 3 H), 1.31 - 1.47(m, 2 H), 0·69(ί，·/=7·39 Hz, 3 H)。 -287- (282)1378094 實例174
5-甲基-N-(3-((7-(甲氧基）-4-唾啉基）氧基）丙基）-3-酮基-2-
苯基-1-丙基-2,3-二氫-1H-吡唑-4-羧醯胺 MS(ESI 正離子）m/z:475(MH + )。 計算之正確質量 C27H30N4O4:474。 實例1 7 5
5 -甲基-N-(反式-4-((7-(甲氧基）-4-喹啉基）氧基）環己基）-3-酮基-2-苯基-1-丙基- 2,3-二氫-1H-吡唑-4-羧醯胺 MS(ESI 正離子）m/z:515(MH + )。計算之正確質量 C30H34N4O4:514。*H NMR(40 0 MHz, DMSO-d6)8_61(d，·/= 5.31 Hz, 1 H), 8.56(d, /=7.83 Hz, 1 H), 8.03(d, /=9.09 Hz, 1 H), 7.56(t, J=7.64 Hz, 2 H), 7.47(t, J=7.20 Hz, 1 H), 7.38(d, J=7.58 Hz, 2 H), 7.30(d, J=2.40 Hz, 1 H), 7.11 - -288- (283) 1378094 7.21(m, 1 H), 6.96(d, J=5.31 Hz, 1 H), 4.66 - 4 H), 3.89(s5 3 H)} 3.81 - 3.95(m, 1 H), 3.74(t, 7=7. H), 2.68(s, 3 H), 2.11(d, J=10.11 Hz, 2 H), 12.2 5 Hz, 2 H), 1.60 - 1.75(m, 2 H), 1.40 - 1 H)，1.29 - 1.39 (m, 2 H)，0.66(t，J=7.45 Hz, 3 H)。 實例1 7 6 •78(m， 1 20 Hz, 2 1 _99(d, .5 2 ( m , 2
5-甲基-N-(順式- 4-((7-(甲氧基）-4-喹啉基）氧基）環 酮基-2-苯基-1-丙基-2,3-二氫-1H-吡唑-4-羧醯胺 MS(ESI 正離子）m/z:515(MH + )。 計算之正 C3〇H34N4〇4:514。 實例1 7 7 己基）-3- 確質量
1-(2-羥基-2-甲丙基）-5-甲基-N-(反式- 4-((7-(甲氧 啉基）氧基）環己基）-3-酮基-2-苯基-2,3-二氫-1H-DJ 醯胺 基）-4-喹 :唑-4-羧 -289- (284) 1378094 MS(ESI 正離子）m/z:54 5 (MH + ) ^計算之正確質量 C31H36N405:544。'H NMR(400 MHz, DMSO-rf6):8.61(d, 5.18 Hz, 1 H), 8.58(d, J=7.83 Hz, 1 H), 8.03(d, J=8.97 Hz, 1 H), 7.53(t, J=7.71 Hz, 2 H), 7.41(t, 7=7.26 Hz, 1 H), 7.26 - 7.31(m, 3 H), 7.17(dd, /=9.16, 2.46 Hz, 1 H), 6.96(d, J=5.56 Hz, 1 H), 4.77(s, 1 H), 4.68 - 4.78 (m, 1
H), 3.89(s, 3 H), 3.8 5 - 3.92 (m, 1 H), 3.78(s, 2 H), 2.73(s, 3 H), 2.12(d, /=13.64 Hz, 2 H), 1.99(d, 7=13.52 Hz, 2 H), 1.61 - 1.75(m，2 H)，1.3 7 - 1.5 2(m，2 H)，0_93(s, 6 H)。 實例1 7 8
5_甲基-N-(4_((7-(甲氧基）-4-喹啉基）胺基）苯基）-3-酮基-2- 苯基-1-丙基- 2,3-二氫-1H-吡唑-4-羧醯胺 MS(ESI 正離子）m/z:5 0 8 (MH + )。計算之正確質量 C30H29N5O3:50 7。 實例179
-290- (285) 1378094 5-甲基-N-(5-((7-(甲氧基）-4-喹啉基）氧基）-2-嘧啶基）-3-酮 基-2-苯基-1-丙基- 2,3-二氫-1H-吡唑-4-羧醯胺 MS(ESI 正離子）m/z:51 1(MH + )。計算之正確質量 C28H26N6〇4:510° 'H NMR(400 MHz, DMSO-d6 + CDC13) 1 1.45 (s, 1 H), 8.74(s, 2 H), 8.63(d, J=4.93 Hz, 1 H), 8.23 (d, J=9.22 Hz, 1 H), 7.60(t, J=7.20 Hz, 2 H), 7.48 -
7.55(m, 1 H), 7.40 - 7.47(m, 3 H), 7.31(d, J=8.46 Hz, 1 H), 6.65(d, J=5.05 Hz, 1 H), 3.94(s, 3 H), 3.83(t, /=6.51 Hz, 2 H), 2.75(s, 3 H), 1.3 4 - 1.48(m, 2 H), 0.70(t, J=7.14 Hz, 3 H)。 實例1 8 0
N-(3-氟-4-((7-(甲氧基）-4-喹啉基）胺基）苯基）-1-(2-羥基- 2-甲丙基）-5 -甲基-3-酮基-2-苯基- 2,3-二氫-1H-吡唑-4-羧醯 胺 MS(ESI 正離子）m/z:5 5 6(MH + )。計算之正確質量 C3lH3〇FN5〇4:555。 -291 - (286)1378094 實例1 8 1
1-(2-羥基-2-甲丙基）-5-甲基- 4-((7-((7-(甲氧基）-4-喹啉基） 氧基）-2,3-二氫- 4H-1，4-苯並 xaz in-4-基）羰基）-2-苯基-1,2-二氫-3H-吡唑-3-酮
MS(ESI 正離子）m/z:581(MH + )。計算之正確質量 C33H32N4O 6:58 0。4 NMR(40 0 MHz，DMSO-c?6)8.5 8(d，J= 5.18 Hz, 1 H)，8. 17(d，J=9.09 Hz，1 H)，7.76(d, J=10.86 Hz，1 H)，7_5 1(t, /=7.77 Hz, 2 H), 7.40(d，《7=2.53 Hz，1 H), 7.37(t, J=7.45 Hz, 1 H), 7.28(dd, J=9.22, 2.53 Hz, 1 H), 7.23(d, J=7.33 Hz, 2 H), 6.82(d, J=2.78 Hz, 1 H), 6.70(dd, /=9.03, 2.5 9 Hz, 1 H), 6.47(d, J=5.3 1 Hz, 1 H), 4.80(s, 1 H), 4.31(t, J=4.36 Hz, 2 H), 3.93(s, 3 H), 3.89-3.9 6 (m , 2 H )，3 _ 7 5 ( s，2 H ), 2.5 4 ( s，3 H)，0 · 9 5 ( s，6 H)。 實例182
-292 - (287) 1378094 1-(2-羥基-2-甲丙基）-5-甲基-N-(4-((7-(甲氧基）-4-喹啉基） 胺基）苯基）-3-酮基-2-苯基-2,3-二氫-1H-吡唑-4-羧醯胺 MS(ESI 正離子）m/z:5 3 8 (MH + )。計算之正確質量 C31H31N504:53 7。 實例1 8 3
N-(4-(6,7 -二甲氧基喹啉-4-基氧基）-3-氟苯基）-3-羥基-2-(1-酮基異吲哚啉-2-基）丙醯胺
MS(ESI 正離子）m/z:518(MH + )。計算之正確質量 C28H24FN3 06:5 1 7。NMR(400 MHz,氯仿-af)9.74(l H，s), 8.44(1 H, d, J=5.3 Hz), 7.7 5 - 7.84(2 H, m), 7.53 - 7.61(2 H, m), 7.42 - 7.51(2 H, m), 7.40(1 H, s), 7.18(1 H, t, •7=8.6 Hz), 6.35(1 H, d, J=5.3 Hz), 5.30(3 H, s), 5.21(1 H, t, J=5.4 Hz), 4.76(2 H, s), 4.27 - 4.3 6( 1 H, m), 4.19 -4.27(1 H, m), 4.04(6 H, s)。 -293- (288)1378094 實例1 8 4
N-(4-(6,7-二甲氧基唾啉-4-基氧基）-3-氟苯基）-2-(1-酮基異 吲哚啉-2-基）乙醯胺
MS(ESI 正離子）m/z:4 8 8 (MH + )。 計算之正確質量 C27H22FN305:4 8 7。4 NMR(400 MHz,氯仿-3)9.26(1 H, s)， 8.46(1 H, dd，*7=5.3，0:8 Hz), 7.90(1 H, d, J= 8.0 Hz), 7.76(1 H, d, J=\2.\ Hz), 7.62(1 H, t, J=1.5 Hz), 7.47 -7.58(3 H, m), 7.41(1 H, s), 7.24(1 H, s), 7.17(1 H, t, 7=8.4 Hz), 6.36(1 H, d, J=5.1 Hz), 4.67(2 H, s), 4.46(2 H, s)， 4.04(6 H， s)。 -294- (289) (289)1378094 實例1 8 5
N-(4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基）-3-氟苯基）-2-酮基-1，5-二苯基-1，2 -二氫吡啶-3 -羧醯胺
步驟1 :5-溴-2-酮基-1 -苯基-1，2-二氫吡啶-3-羧酸甲酯 -295- (290) 1378094 於圓底燒瓶中裝入5-溴-2-酮基-1，2-二氫吡啶-3-羧酸甲酯 (0.500g，2.2 mmol)，苯硼酸（0.66g，5.4 mmol)與乙酸銅 (11)(0.7 8 g，4.3 mmol)。加入二氯甲烷（2 5mL)，接著加入 4A分子篩（500 mg,活化）與啦症（0.70mL，8.6 mmol)。反 應混合物於空氣中、室溫下攪拌過夜。反應混合物以二氯 甲烷稀釋’以一矽藻土小墊過濾，以二氯甲烷充分清洗。 將濾液於真空濃縮。殘留物以矽膠層析純化（1 %甲醇/二 ^ 氯甲烷）得出5-溴-2-酮基-1-苯基-1,2-二氫吡啶-3-羧酸甲 酯，爲黃色泡沫 / 油（0.65 5g, 1.9 mmol，89% 產率）。MS(ESI 正離子）m/z:30 9(MH + )。計算之正確質量C , 3 Η ! 〇B rN Ο 3: 3 0 8
HO
步驟2:5-溴·2-酮基-1-苯基-1，2-二氫吡啶-3-羧酸 將5-溴-2-酮基-1-苯基-1,2-二氫吡啶-3-羧酸甲酯（0.554g， 1.80 mmol)溶於二噁烷（10.5mL)中，然後以水 （3.5mL) 稀釋。將2N氫氧化鈉水溶液（0.944mL，1.89 mmol)慢慢加 入此混合物。反應混合物於室溫攪拌過夜，然後真空濃縮 以移除二噁烷，然後以水稀釋。水層用1N鹽酸水溶液 (1.89mL，1.89 mmol)酸化。以玻璃料收集形成的析出物， 以少量水清洗。將固體溶於二氯甲烷中，然後以硫酸鈉乾 燥。將混合物過濾，令濾液於真空濃縮。殘留物於高真空 -296- (291) 1378094 下乾燥得出5 -溴-2-酮基·1·苯基2 -二氫啦陡-3-錢酸，爲 黃色固體（0.458£，1.50 1111»〇1，86.6%產率）。1\48(£51正離 子）m/z:295(MH + )。計算之正確質量 ci2H8BrN03:294。
步驟3:5 -漠-N-(4-(6,7 -二甲氧基唾啉-4 -基氧基）-3 -氟苯基 )-2 -酮基-1-苯基-1，2 -二氫吡啶-3-羧醯胺 將 5-溴-2-酮基-1-苯基-1，2-二氫吡啶-3-羧酸（0.458g, 1.6 mmol)，4-(6,7-二甲氧基嗤琳-4-基氧基）-3-氣苯胺（0.49g, 1 .6 mmol)，EDC(0.45g，2.3 mmol)，與 H〇At(0.21 g，1 _ 6 mmol)加入反應燒瓶中，然後懸浮於二甲基甲醯胺
(7.0mL)中。將 二異丙基乙胺（0.95mL, 5.5 mmol)加入 反應混合物中，於室溫繼續攪拌過夜。反應混合物以乙酸 乙酯與水稀釋，然後以乙酸乙酯萃取。於層間形成析出物 。過濾水層而收集析出物。過濾的水層以乙酸乙酯（lx)萃 取。合倂乙酸乙酯層，以鹽水清洗後，以硫酸鈉乾燥。將 析出物溶於二氯甲烷中，亦以硫酸鈉乾燥。合倂所有有機 層’於真空濃縮。殘留物以矽膠層析純化（1 %甲醇/二氯甲 烷至2%甲醇/二氯甲烷）得出5_溴-N_(4_(6,7_二甲氧基喹 啉-4·基氧基）·3-氟苯基）-2_酮基-丨_苯基·;ι，2·二氫吡啶·3·羧
醯胺’爲黃色固體（〇.846g，1.4 mmol，92% 產率）。MS (ESI -297- (292) 1378094 正離子）m/Z:590(MH + )。計算之正確質量 c29h21 BrFN3〇5:5 89。
步驟4:N-(4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基）-3-氟苯基）-2-酮 基-1，5-二苯基-1 ,2-二氫吡啶-3-羧醯胺 將5-溴-N-(4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基）-3·氟苯基）-2-酮基-1-苯基-1,2 -二氫-卩比陡-3-殘醯胺（0.075g, 〇,13 mmol) 懸浮於 中，然後加入碳酸鉀（0.053g, 0.38 mmol)的水（〇_5mL)溶液’苯硼酸（〇.〇15g, 0.13 mm〇l)與
PdCl2(dppf)2(〇-〇〇93g，0·01 3 mmol)。反應混合物於 8〇。€ 加熱6小時。反應混合物以乙酸乙酯與水稀釋後，以乙酸 乙醋萃取。有機層以鹽水清洗後，以硫酸鈉乾燥，再於真 空下濃縮。殘留物以矽膠層析純化（1 %甲醇/二氯甲烷至 2%甲醇/二氯甲烷）得出N-(4-(6,7-二甲氧基喹啉-4_基氧基 )-3 -氟苯基）-2 -酮基-1,5 -二苯基-1,2 -二氫吡啶-3·羧醯胺， 爲淺黃色固體（〇.〇69g，0.12 mmol，92°/。產率）。MS(ESI 正 離子）m/z:5 8 8(MH + )。計算之正確質量 C35H26FN3 05:5 8 7 » 'Η NMR(400 MHz, D M S Ο - ) 1 2.1 9 (s, 1 H), 8.87(d, 7=2.91
Hz, 1 H)，8.40 - 8.5 5 (m，2 H)，8.09(dd，《7=12.82，2.34 Hz， -298- (293) 1378094 1 H), 7.75(d, 7=7.33 Hz, 2 Η), 7.16 - 7.67(m, 12 Η), 6.49(d, J=5.05 Hz, 1 H), 3 · 9 5 (s, 6 H)。 實例1 8 6
M
N-(5-((6,7-二（甲氧基）-4-喹啉基）氧基）-2-吡啶基）-6 -酮基-1-(苯甲基）-1,1'，2'，3|，6,6’-六氫-3,4’-聯吡啶-5-羧醯胺 MS(ESI 正離子）m/z:590(MH + )。 計算之正確質量 C34H31N5 0 5:589。'H NMR(400 MHz, DMSO-fi?6)12.63(s, 1 H), 8.64(s, 1 Η), 8.49(d, J=5.05 Hz, 1 H), 8.32 - 8.45(m, 3 H), 7.86(d, ./=8.34 Hz, 1 H), 7.54(s, 1 H), 7.26 -
7.4 5 ( m , 6 Η), 6.55(d, J=5.05 Hz, 1 H), 6.23(s, 1 H)， 5.34(s, 2 Η), 3.94(d, J=4.29 Hz, 6 H), 3.37(s, 3 H), 2.9 1 (t,. /=4.42 Hz, 2 Η), 2.29(s, 2 H)。 實例1 8 7
N-(5-((6,7-二（甲氧基）-4-喹啉基）氧基）-2-吡啶基）-6-酮基- -299- (294) 1378094 1-(苯甲基）-1,6-二氫-3，3’-聯吡啶-5-羧醯胺 MS(ESI 正離子）m/z:5 8 6(MH + )。 計算之正確質量 C34H27N5 05:58 5。NMR(400 MHz, DMSO-rf6)12.57(s, 1 H), 8.96(d, /=2.53 Hz, 1 H), 8.94(d, 7=1.89 Hz, 1 H), 8.84(d, J-2.65 Hz, 1 H), 8.5 8 - 8.62(m, 1 H), 8.50(d,
J=5 . 1 8 Hz, 1 H), 8.43(d, J=8.97 Hz, 1 H), 8 · 4 0 (d，J= 2 · 7 8 Hz, 1 H), 8.10 - 8.16(m, 1 H), 7.87(dd, J=9.09, 2.7 8 Hz, 1 H), 7.46 - 7.5 6(m, 4 H), 7.3 6 - 7.44(m, 3 H), 7.29 - 7.35(m, 1 H), 6.56(d, J=5.31 Hz, 1 H), 5.40(s, 2 H), 3.95(d，J=4.04 Hz, 6 H)。 實例1 8 8 r〇
N-(5-((6,7-二（甲氧基）-4-喹啉基）氧基）-2-吡啶基）-6’-酮基-1'-(苯甲基）-Γ，6_-二氫- 2,3'·聯吡啶- 5’-羧醯胺 MS(ESI 正離子）m/z:5 8 6(MH + )。計算之正確質量 C34H27N5 0 5 :5 8 5。4 NMR(400 MHz，DMSO-i/6)12.54(s, 1 H), 9.27(d, /=2.78 Hz, 1 H), 9.19(d, J=2.78 Hz, 1 H), 8.68(d, J=4.17 Hz, 1 H), 8.5 0(d, /=5.18 Hz, 1 H), 8.44(d, J=8.9 7 Hz, 1 H), 8.40(d, ./=2.91 Hz, 1 H)，7.9 7 - 8 _ 0 2 (m，1 H), 7.90 - 7.96(m, 1 H), 7.88(dd, /=8.97, 2.91 Hz, 1 H), -300- (295) 1378094 7.54(s, 1 Η), 7.45 - 7.49(m, 2 Η), 7.3 6 - 7.43 (m, 4 Η), 7.29 - 7.3 5 (m, 1 H), 6.56(d, J=5.18 Hz, 1 H), 5.45(s, 2 H)，3.95(d, >3 _66 Hz, 6 H)。 實例1 8 9
N-(5-((6,7-二（甲氧基）-4-喹啉基）氧基）-2-吡啶基）-2-酮基-1-(苯甲基）_5-(2-噻吩基）-1,2-二氫-3-吡啶羧醯胺 MS(ESI 正離子）m/Z:591(MH + )。 計算之正確質量 C33H26N4O5S:5 90。 4 NMR(400 MHz，DMSO-d6)12.54(s， 1 H), 8.82(s, 1 Η), 8.71(s, 1 Η), 8.50(d, J=4.80 Hz, 1 H), 8.3 6 - 8.45 (m5 2 H), 7.87(d, «7=9.85 Hz, 1 H), 7.59(d,
7=4.80 Hz, 1 H), 7.54(s, 1 H), 7.4 8 - 7.52 (m, 1 H), 7.43 -7.48(m, 2 H), 7.3 5 - 7.43 (m, 3 H), 7.2 8 - 7.3 6(m, 1 H), 7.14 - 7.20(m, 1 H), 6.56(d, /=5.43 Hz, 1 H), 5.39(s, 2 H), 3.95(d，J=4.67 Hz，6 H)。 實例1 9 0
-301 - (296) 1378094 N-(5-((6,7-二（甲氧基）-4-喹啉基）氧基）-2-吡啶基）-2-酮基-1-(苯甲基）-5-(2-吡哄基）-1,2-二氫-3-吡啶羧醯胺 MS(ESI 正離子）m/z:5 8 7(MH + )❶計算之正確質量 C33H26N60 5:586 ° !H NMR(400 MHz，DMSO-rf6)12.46(s, 1 H), 9.32(d, J=2.65 Hz, 1 H), 9.30(d, J= 1 .3 9 Hz, 1 H),
9.26(d, J=2.65 Hz, 1 H), 8.73(dd, J=2.40, 1.64 Hz, 1 H), 8.63(d, J=2.40 Hz, 1 H), 8.49(d, J=5.18 Hz, 1 H), 8.43(d, J=9.0 9 Hz, 1 H), 8.40(d, J=2.78 Hz, 1 H), 7.88(dd, •7=8.97，2.91 Hz, 1 H), 7.54(s, 1 H), 7.46 - 7.5 2(m, 2 H), 7.3 6 - 7.4 3 (m, 3 H), 7.29 - 7.3 6(m, 1 H), 6.55(d, 7=5.18 Hz, 1 H), 5,44(s, 2 H), 3_95(d, ·/= 3.9 2 H z, 6 H)。 實例1 9 1
N-(5-((6,7-二（甲氧基）-4-喹啉基）氧基）-2-吡啶基）-5-甲基-2-酮基-1-(苯甲基）-1，2-二氫-3-吡啶羧醯胺 MS(ESI 正離子）m/z:5 23.2(MH + )。計算之正確質量 C33H26N60 5:58 6 ° 'H NMR(400 MHz, D M S Ο - ) 1 2 · 7 4 (s, 1 H), 8.49(d, J=5.18 Hz, 1 H), 8.36 - 8.44(m, 3 H), 8.22(s, 1 H), 7.85(dd, J= 8.97, 2.78 Hz, 1 H), 7.54(s, 1 H), 7.27 - -302- (297) 1378094 7.43(m, 6 H), 6.54(d, 7-5.18 Hz, 1 H), 5.27(s, 2 H), 3.95(d, 7=4.29 Hz，6 H)，2‘20(s, 3 H)。 實例1 9 2
N-(4-((6,7-二（甲氧基）-4-喹啉基）氧基）-3-氟苯基）-5-溴-卜 (3-甲基苯基）-2-酮基-1,2-二氫-3-吡啶羧醯胺 MS(ESI 正離子）m/z:605 (MH + )。 計算之正確質量 C30H23BrFN3O5:604。'H NMR(400 MHz, DMSO-c?6)12.00(s, 1 H), 8.53(d, 3=2.1% Hz, 1 H), 8.46 - 8.51(m, 2 H), 8.04(dd, J= 1 2.8 8, 2.40 Hz, 1 H), 7.5 3 - 7.5 8(m, 1 H), 7.53(s, 1 H), 7.42 - 7.5 0(m, 2 H), 7.41(s, 1 H), 7.31 -7.39(m, 3 H), 6.48(d, J=4.93 Hz, 1 H), 3.95(d, 7=2.02 Hz, 6 H), 2_39(s, 3 H)。 實例193
-303- (298) 1378094 N-(4-((6,7-二（甲氧基）-4-喹啉基）氧基）·3-氟苯基）-5-(1-甲 基-1H-吡唑-4-基）-2-酮基-1-苯基-1，2-二氫-3-吡啶羧醯胺 MS(ESI 正離子）m/z:592(MH + )。計算之正確質量 C33H26FN5 05:5 9 1。'H NMR(400 MHz, DMSO-c?6)12.28(s，1 H)，8.76(d，·7=2.53 Hz，1 H)，8.49(d，*7=5.31 Hz，1 Η), 8.42(d, J=2.53 Hz, 1 H), 8.26(s, 1 H), 8.08(d, 12.7 6 Hz,
1 H), 7.93(s, 1 H), 7.52 - 7.64(m, 7 H), 7.46(t, J=8.65 Hz, 1 H), 7.41(s, 1 H), 6.51(d, J=4.93 Hz, 1 H), 3.95(s, 6 H), 3.86(s，3 H)。 實例1 94
N-(3-氟- 4-((6-(甲氧基）-7-((3-(4-嗎啉基）丙基）氧基）-4-喹 啉基）氧基）苯基）-2-酮基-5-苯基-1-(苯甲基）-1,2-二氫-3-吡 啶羧醯胺 MS(ESI 正離子）m/z:715(MH + )。計算之正確質量 C42H39FN4〇6:714。 -304- (299) 1378094 實例1 9 5
φ 5-(((5-((6，7-二（甲氧基）-4-喹啉基）氧基）-2-吡啶基）胺基）羰 基）-6 -酮基-1-(苯甲基）-1，3’，6,6’ -四氫-3,4’-聯吡啶-1羧酸1 ,1-二甲基乙酯 MS(ESI 正離子）m/z:690(MH + )。 計算之正確質量 C39H39N5〇7:689 0 實例1 9 6
N-(4-((6,7-二（甲氧基）-4-喹啉基）氧基）-3-氟苯基）-2-酮基-1-(苯甲基）-5-(2-嘧啶基）-1,2-二氫-3-吡啶羧醯胺 MS(ESI 正離子）m/z:604(MH + )。計算之正確質量 C34H26FN5O 5:6 0 3。 -305- (300)1378094 實例1 97
N-(4-((6,7-二（甲氧基）-4-喹啉基）氧基）-3-氟苯基）-2-酮基_ 卜苯基- 5-(1 H-吡唑-4-基）-1 ,2-二氫-3-吡啶羧醯胺 MS(ESI 正離子）m/z:5 7 8 (MH + )。計算之正確質量 C32H24FN5 05:5 77。 實例1 9 8
卜苯甲基-5-溴-N-(2-氯- 4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基）苯 基）-2-酮基-1，2-二氫吡啶-3-羧醯胺 MS(ESI 正離子）m/z:622(MH + )。計算之正確質量 C30H23BrClN3O5:621。4 NMR(400 MHz，CDC13) 12.34(s， 1 Η), 8.66 - 8.72(m, 2 Η,), 8.5 3 (d, J - 5.3 7 Hz, 1 H), 7.66(d, J = 2.93 Hz, 1 H), 7.52(s, 1 H)，7 · 4 9 - 7.2 9 (m，7 H)， 7.12 - 7.1 8 (m, 1 H)，6 · 5 5 (d，J = 5.3 7 Hz，1 H)，5 · 2 9 ( d, J = -306- (301) 1378094 4.88 Hz，2 H), 4.06(s，6 Η)。 實例1 9 9
Ν-(5-(7-甲氧基喹啉-4-基氧基）吡啶-2-基）-2-酮 5-(吡啶-3-基）-1 ,2-二氫吡啶-3-羧醯胺 MS(ESI 正離子）m/z:542(MH + )。計算之 C32H23N504 54 1 ° 4 NMR(400 MHz，CDC13) 12 9.03(d, J = 2.78 Hz, 1 H), 8.83(d, J = 0.51 Hz, 8.64(m, 1 H), 8.63(d, J = 5.43 Hz, 1 H), 8.51(d, 1 H), 8.2 8 - 8.2 3 (m, 2H), 7.93(d, J = 2.91 Hz, 1 7.88 (m, 1 H)，7.65-7.39(3m, 8 H)，7.2 5 (d, J: H)，6_47(d, J = 5.43 Hz, 1 H)，3.99(s, 3 H)。 實例2 0 0 基-1-苯基- 正確質量 • 44(8, 1 H), 1H), 8.70 -J = 9.09 Hz, Η), 7.91 -= 2.53 Hz, 1
N-(5-(7-甲氧基喹啉-4-基氧基）吡啶-2-基）-2-酮 基-1-苯基_ -307- (302) (302)
1378094 5-(卩Ji哄-2-基）-1,2 -—氨卩it陡-3-殘藤胺 MS(ESI 正離子）m/z:543 (MH + )。 計算之正確 C31H22N604 542。4 NMR(400 MHz，CDC13) 12.36(s， 9.37(d, J = 2.78 Hz, 1 H), 9.08(s, 1 H), 8.69 - 8.60(m, 8.5 9 - 8.5 0(m, 2 H), 8.52(d, J = 8.97 Hz, 1 H), 8 8.23(m, 2 H), 7.66 - 7.42(3 m, 7 H), 7.24(d, J = 2.27 H), 6_46(d, J = 5.31 Hz, 1 H)，3.99(s, 3 H)。 實例2 0 1 質量 1 H), 2 H), .28 -Hz, 1
N-(5-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基）吡啶-2-基）-2-嗣基 基- 5-(吡啶-3-基）-1,2-二氫吡啶-3-羧醯胺 MS(ESI 正離子）m/z 5 72(MH + )。計算之正確 C33H25N5O5 571。 實例2 0 2 9 -1 -苯 質量
-308- (303) 1378094 N-(5-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基）吡啶-2-基）-2-酮基-1-苯 基- 5-(吡哄-2-基）-1,2-二氫吡啶-3-羧醯胺 MS(ESI 正離子）m/z 573 (MH + )。計算之正確質量 C32H24N605 5 72 〇 實例2 0 3
N-(5-(6,7 -二甲氧基唾啉-4-基氧基）吡啶-2-基）-2 -酮基-1-苯 基- 5-(噻吩-2-基）-1，2-二氫吡啶-3-羧醯胺
MS(ESI 正離子）m/z 5 77(MH + )。計算之正確質量 C32H24N4O5S 576 實例204 9
-309 - (304) 1378094 5-苯甲基-Ν-(5·(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基）吡啶-2-基）-2-酮基-1-苯基-1,2-二氫吡啶-3-羧醯胺 MS(ESI 正離子）m/z 5 8 5 (MH + )。計算之正確質量 C35H28N405 58 4 實例2 0 5
4-(5-((5-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基）吡啶-2-基）胺甲醯基 )-6-酮基-1-苯基-1,6-二氫吡啶-3-基）-5,6-二氫吡啶-1(2H)- 羧酸第三丁酯
MS(ESI 正離子）m/z 676(MH + )。計算之正確質量 C38H37N5O7 675 實例2 0 6
5-溴-1^-(2_氯-4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基）苯基）-2-酮 -310- (305) (305)1378094 基-1-苯基-1，2-二氫吡啶-3-羧醯胺 MS(ESI正離子）m/z:607(MH + )。計算之正確質量 C29 H21BrClN3O5:606。丨11 NMR(400 MHz, C D C 13) 1 2 · 1 2 ( s，1 H)，8.79(d, J = 2_44 Hz，1 H)，8.66(d，J = 8.79 Hz，1H)， 8.52(d, J = 4.88 Hz, 1 H), 7.78(d, J = 2.93 Hz, 1 H), 7.67 -7.31(m, 8 H), 7.07 - 7.21(m, 1 H), 6.54(d, J = 4.88 Hz, 1 H), 4.05(s，3 H)，4.04(s，3 H)。
311 - (306) 1378094 N-(5-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基）吡啶·2-基）-4-(2-甲氧基 乙胺基）-2-酮基-1-苯基-1,2-二氫吡啶-3-羧醯胺
步驟1:2-氟-4-碘菸鹼酸
2-氟-4-碘吡啶-3-羧醛（10.0g，39.8 mmol)之第三丁醇 (350mL)與水（lOOmL)的溶液於室溫攪拌下加入2-甲基-2-丁烯（42.1mL，398 mmol)，單水合磷酸二氫鈉（60.5g，4 38 mmol)與亞氯酸鈉（18.0g，199 mmol)。反應混合物於室溫 攪拌.7 5分鐘。反應混合物以二氯甲烷稀釋，加入6M鹽酸 水溶液直到pH〜2。水層以二氯甲烷萃取。有機相以 MgS04 乾燥，過濾後真空濃縮。MPLC 純化 (CH2Cl2/MeOH+l%AcOH:100/0 至 80/20)得出 2-氟-4-碘菸 鹼酸（10.63g，39.8 mmol，100% 產率）。MS(ESI 正離子 )m/z:26 8 (MH + )。計算之正確質量 C6H3FIN02:267 »
0 I 步驟2:2-羥基-4-碘菸鹼酸 2-氟-4-碘菸鹼酸（896 mg，3356 μιηοΐ)於 6M 鹽酸（13423 μΐ, 8 0 540 μιηοΐ)之懸浮液於100°C加熱。5分鐘後，反應變成 -312- (307) 1378094 溶液並有析出物出現。反應混合物於l〇〇°C攪拌60分鐘 後冷卻至室溫。過濾得出2·羥基-4-碘菸鹼酸（710 mg, 2679 4111〇1，80%產率）。1^18(£81正離子）111/2:248 (1^1 + 11-H20)。計算之正確質量C6H4IN03:265。
步驟3:2-羥基-4-碘菸鹼酸甲酯 室溫下將亞硫醯氯（3.81mL，52.2 mmol)加入加壓容器中之 2-羥基-4-碘菸鹼酸（3.46g，13.1 mmol)二氯甲烷（12mL)懸 浮液。反應混合物然後於75°C加熱3h。取出一部分試樣 以甲醇水解。LCMS分析顯示該衍生甲酯爲主要化合物。 令反應混合物冷卻至室溫，於真空濃縮得出2·羥基-4-碘 菸鹼醯氯。2-羥基-4-碘菸鹼醯氯於MeOH(lOOmL)中於室 溫攪拌2小時。反應混合物真空濃縮得出2 -羥基-4 -执兹 鹼酸甲醋（3.64g，13.1 mmol，全量產率）°MS(ESI正離子） m/z:2 8 0(MH + )。計算之正確質量 C7H6lN〇3:279。
0
步驟4:4 -砩-2-酮基-1-苯基-1，2 -二氫啦陡-3_錢酸甲醋 將2-羥基-4-碘菸鹼酸甲酯（123 mg，441 μπ1〇1)’苯硼酸 -313- (308) 1378094
(161 mg，1322 μηιοί)，乙酸銅（160 mg，882 μιηοΐ)合倂。加 入二氣乙院（6mL)後再加入活化分子餘4A(490 mg)與卩比D定 (143 μΐ, 1763 μιηοΐ)。反應混合物於55°C攪拌3小時。取 出一部分試樣以LCMS分析顯示反應已完成。反應混合物 以二氯甲烷稀釋，以矽藻土墊過濾（二氯甲烷潤洗）。濾 液於真空濃縮，以 MPLC(ISC0，CH2Cl2/MeOH:100/0 至 97.5/2.5)純化得出4-碘-2-酮基-1-苯基-1，2 -二氫吡啶-3-羧 酸甲酯（142〇^，4〇〇0111〇1，91%產率）。1^3(£81正離子 )m/z:3 5 6 (MH + )。計算之正確質量C丨3H丨〇IN03:3 5 5。
HO
步驟5:4-碘-2-酮基-卜苯基-1,2-二氫吡啶-3-羧酸 於攪拌中之4-碘-2-酮基-1-苯基-1，2-二氫吡啶-3-羧酸甲酯 (2,34g，6.59 mmol)的二噁烷（39mL)溶液中加入水（12mL)， 接著加入氫氧化鈉6M溶液（4.39mL，26.4 mmol)。反應混 合物於50。(：加熱4h。取出一部分試樣以LCMS分析顯示 反應已完成。反應混合物冷卻至室溫後真空濃縮。加入水 ，pH以6M鹽酸水溶液調至〜3。過濾單離形成的固體’於 高真空乾燥過夜得出4-碘-2-酮基-1-苯基-1，2-二氫吡啶-3-羧酸（1.7 9g，5.2 5 mmol，8 0%產率），其無須進一步純化即 使用。MS(ESI正離子）m/z:3 64(M + Na)。計算之正確質量 C12H8IN03:341。 314 (309) 1378094
步驟6:N-(5-(6,7 -二甲氧基喹琳-4 -基氧基）d比陡-2 -基）-4-确-2-酮基-1-本基-1,2-二氫卩比卩定-3-錢醯胺 於室溫下將亞硫醯氯（113 μΐ，1 548 μιηοΐ)加入於加壓容器 中的4 -碘-2-酮基-1-苯基- ΐ，2 -二氫吡啶-3·羧酸（132 mg， 387 μπαοί)的CH2Cl2(3.9mL)攪拌溶液。反應混合物於75°C 加熱並攪拌1小時1。取出一部分試樣以甲醇水解，LCMS 分析顯示反應已完成。將反應混合物於真空濃縮。4_碘- 2-酮基-1-苯基-1，2 -二氫耻陡-3-羯基氯無須進一步純化即用 於下步驟中。 ^ 於4 -碘-2 -酮基-1-苯基-1，2 -二氫吡啶-3 -羰基氯（139 mg， 387 μιηοΐ)的二氯甲烷（4mL)室溫溶液中加入二異丙基乙胺 (202 μΐ, 1160 μπιοί)，接著加入5-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基 氧基）吡啶-2-胺（115 mg，3 87 μπιοί)。反應混合物於室溫攪 拌2小時。取出一部分試樣以LCMS分析顯示反應已完成 。反應混合物以甲醇稀釋後直接吸附於矽膠上。 MPLC(CH2Cl2/MeOH:100/0 至 96/4)純化得出 Ν·(5-(6,7-二 甲氧基喹啉·4·基氧基）吡啶-2-基）-4-碘-2-酮基-卜苯基-1，2-二氫吡啶-3-羧醯胺（162 mg，261 μιηοΐ，68 %產率-兩步驟） -315- (310) 1378094 。MS(ESI正離子）m/z:621(MH + ) ^計算之正確質量 C28H2〇IN4〇5:620。
步驟 7:Ν-(5·(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基）吡啶-2-基）-4-(2-甲氧基乙胺基）-2-酮基-1-苯基-1，2-二氫吡啶-3-羧醯胺 將 2-甲氧基乙胺（137 μΐ，1 5 73 μιηοΐ)加入 N-(5-(6,7-二甲 氧基喹啉-4-基氧基）吡啶-2-基）-4-碘-2-酮基-1-苯基-1，2-二 氫吡啶-3-羧醯胺（122 mg, 197 μηιοί)之異丙醇（lmL)懸浮液 。反應混合物於l〇〇°C加熱80分鐘。取出一部分試樣以 LCMS分析顯示反應已完成。反應混合物以二氯甲烷稀釋 。粗物質吸附於矽膠上以 MPLC(CH2Cl2/MeOH:100/0至 95/5)純化得出標題化合物N-(5-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧 基）吡啶-2-基）-4-(2-甲氧基乙胺基）-2-酮基-1_苯基-1，2-二 氫吡啶-3-羧醯胺（84 mg，148 μιηοΐ，75% 產率）。MS(ESI 正 離子）m/z:5 6 8(MH + )。計算之正確質量 C3, Η 29Ν 5 Ο 6 : 5 6 7。 1 H NMR(400 MHz, D M S Ο - d 6) 1 3 _ 2 8 (s， 1 Η), 10.80 - 10.71(m, 1 H), 8.49(d, J = 5.2 Hz, 1 H), 8.34(d, J = 9.1 Hz, 1 H), 8.30(d, J = 2.8 Hz, 1 H), 7.79(dd, J = 9.2, 3.1 Hz, 1 H), 7.73(d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.5 8 - 7.3 7(m, 7 H), 6.53(d, J = 5.2 -316- (311) (311)1378094
Hz, 1 H), 6.32(d, J = 8.1 Hz, 1 H), 3.95(s, 3 H), 3.94(s, 3 H)，3.64 - 3_54(m，4 H)，3.34(s，3 H)。 實例2 0 8
N-(5-(6,7 -二甲氧基喹啉-4-基氧基）吡啶-2-基）-2 -酮基-1-苯 基- 4-(四氫- 2H-哌喃-4-基胺基）-1，2-二氫吡啶-3-羧醯胺 MS(ESI 正離子）m/z:5 94(MH + )。 計算之正確質量 C33H31N506:59 3。 實例2 0 9
N-(5-(6,7 - _甲氧基唾琳-4-基氧基）D比B疋-2-基）-2-嗣基-1-本 基- 4-(苯胺基）-1，2·二氫吡啶-3-羧醯胺 MS(ESI 正離子）m/z:5 8 6(MH + )。計算之正確質量 C34H27N5 0 5:5 8 5。'H NMR(400 MHz, DMSO-d6)13_33(s, 1 -317- (312) (312)1378094 H), 12.37(s, 1 H), 8.50(d, J = 5.2 Hz, 1 H), 8.38(d, J = 9.1 Hz, 1 H), 8.35 (d, J = 2.8 Hz, 1 H), 7.82(dd, J = 9.1, 3.0 Hz, 1 H), 7.72(d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.5 9 - 7.3 3 (m, 12 H), 6.56(d, J = 5.3 Hz, 1 H), 6.18(d, J = 7.8 Hz, 1 H), 3.95(s, 3 H)3.94(s, 3 H)。 實例2 1 0
N-(5-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基）吡啶-2-基）-4-(4-甲基六 氫吡哄-1-基）-2-酮基-I-苯基-1,2-二氫吡啶-3-羧醯胺 MS(ESI 正離子）m/z:5 93 (MH + )。計算之正確質量 C33H32N605:592 ° NMR(400 MHz, DMSO-d6)11.74(s，1 H), 8.48(d, J = 5_3 Hz， 1 H), 8.3 7 (d，J = 9.0 H z， 1 H), 8.30(d, J = 2.9 Hz, 1 H), 7.79(dd, J = 9.1, 2.9 Hz, 1 H), 7.61(d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.5 6 - 7.4 8(m, 3 H), 7.47 -7.37(m, 4 H), 6.51(d, J = 5.3 Hz, 1 H), 6.45(d, J = 8.1 Hz, 1 H), 3.95(s, 3 H), 3.94(s, 3 H), 3.47 - 3.41(m, 4 H), 2.46 -2.37(m，4 H)，2.2 1 (s，3 H)。 -318- (313)1378094 實例2 1 1 9
φ Ν-(5-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基）吡啶 2-酮基-1-苯基-1,2-二氫吡啶-3-羧醯胺 MS(ESI 正離子）m/z:524(MH + )。計 C29H25N505:523。 實例2 1 2 -2-基）-4-(甲胺基）- 算之正確質量
N-(5-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基）吡Di 基）-2-酮基-1-苯基-1，2-二氫吡啶-3-羧醯 MS(ESI 正離子）m/z:5 3 8 (MH + )。計 C30H27N5O 5:5 3 7。 :-2-基）-4_(二甲胺 胺 算之正確質量 -319- (314)1378094 實例2 1 3
4-(2-甲氧基乙胺基）-N-(5-(7-甲氧基哇啉-4-基氧基）吡啶- 2-基）-2 -嗣基·1 -苯基-1,2 - 一氣卩比D定-3-殘醒胺 MS(ESI 正離子）m/z 5 3 8 (MH + )。計算之正確質量 C30H27N5O 5 53 7 〇 實例2 1 4
N-(3-氟-4-(7-甲氧基喹啉-4-基氧基）苯基）-4-(2 -甲氧基乙 胺基）-2-酮基·1-苯基-1，2-二氫吡啶-3-羧醯胺 MS(ESI 正離子）m/z 5 5 5 (MH + )。計算之正確質量 C31H27FN4O5 554 -320- (315) 1378094 實例2 1 5
φ Ν-(4-((6,7-二（甲氧基）-4-喹啉基）氧基）_3_氟苯基）-卜環戊 基-6-酮基- 5-(2-酮基-1-吡咯啶基）-1，6-二氫-3-吡啶羧醯胺 MS(ESI 正離子）m/z:617(MH + )。計算之正確質量 C3〇H2iBrFN4〇s-61 6 實例2 1 6
1-苯甲基-N-(5-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基）吡啶-2-基）-4· (2-甲氧基乙胺基）-2-酮基-1，2-二氫吡啶-3-羧醯胺 MS(ESI 正離子）m/z:5 8 2 (MH + )。計算之正確質量 C32H31N506:58 1。NMR(400 MHz，DMSO-d6)13.45(s，1 H)10.58(s, 1 H)8.49(d, J=5.13 Hz, 1 H)8.33(dd, J=5.90, 2.82 Hz, 2 H)7.89(d, J = 7.69 Hz, 1 H)7.79(dd, J = 9.10, 2.69 -321 - (316) 1378094
Hz, 1 H)7.54(s, 1 H)7.4 1 (s, 1 H)7.26 - 7.3 9(m, 5 H)6.52(d, J = 5. 13 Hz, 1 H)6.26(d, J = 7.69 Hz, 1 H)5. 10(s, 2 H)3.94(d, J = 3.33 Hz, 6 H)3.48 - 3_59(m, 4 H)3.32(s，3 H) 實例2 1 7
1-苯甲基- N-(5-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基）吡啶-2-基）-4- (二甲胺基）-2-酮基-1，2-二氫吡啶-3-羧醯胺 MS(ESI 正離子）m/z:5 5 2(MH + )。計算之正確質量 C31H29N5 0 5:5 5 1。
實例2 1 8
1-苯甲基-N-(5-(6,7-二甲氧基喹咐-4-基氧基）吡啶-2-基）-4- -322- (317) 1378094 (甲胺基）-2-酮基·1,2-二氫吡啶-3-羧醯胺 MS(ESI 正離子）m/z:5 3 8(MH + )。計算之正確質量 C30H27N5O 5:53 7。 實例2 1 9
1-苯甲基-N-(5-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基）吡啶-2-基）-2-酮基-4-(苯胺基）-1，2-二氫吡啶-3-羧醯胺 MS(ESI 正離子）m/z:600(MH + )。計算之正確質量 C35H2$N5〇5:599 0 實例2 2 0
1-苯甲基-N-(5-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基）吡啶-2-基）-2- 酮基-4-(吡啶-4-基胺基）-1，2-二氫吡啶-3-羧醯胺 MS(ESI 正離子）m/z:601(MH + )。計算之正確質量 -323- (318) 1378094 C34H28N6〇5:60O。4 NMR(400 MHz，DMSO-d6)l H)12_46(s，1 H)8_45 · 8_57(m，3 H)8_34(d，J=12_ H)8.02(d, 1 H)7.83(s, 1 H)7.52(s, 1 H)7.32 - H)6_50 - 6.60(m，2 H)3.93(s，3 H)3.92(s，3 H)。 實例22 1 3.48(s, 1 05 Hz, 2 ^.42(111, 7
1-苯甲基-N-(5-(6,7-二甲氧基嗤啉-4-基氧基）吡啶 (4 -甲基六氫吡畊-1-基）-2 -酮基-1，2 -二氫吡啶-3-錢 MS(ESI 正離子）m/z:607(MH + )。 計算之正 -2-基）·4- 醯胺 確質量 C34H34N6〇5:606。
1-苯甲基-N-(5-(6,7 -二甲氧基喹啉·4-基氧基）吡啶 酮基- 4- (四氫- 2H -哌喃-4_基胺基卜^ —二氫吡啶_3 -324- -2 -基）-2- -羧醯胺 (319) 1378094 MS(ESI 正離子）m/z:608(MH + )。計算之正確質量 C34H33N5O6:607。NMR(400 MHz, D M S Ο - d 6) 1 3.4 7 (s, 1 H)10.66(d, J = 7.58 Hz, 2 H)8.50(d, J = 5.18 Hz, 1 H)8.31 * 8.36(m, 1 H)7.89(d, J = 7.83 Hz, 1 H)7.78(dd, J = 8.97, 3.03 Hz, 1 H)7.55(s, 1 H)7.42(s, 1 H) 7 · 2 6 - 7.4 0 (m， 5
H)6.53(d, J = 5.18 Hz, 1 H)6.36(d, J = 7.83 Hz, 1 H)5.11(s, 2 H)3.95(d, J = 4.04 Hz, 6 H)3.86(d, 1=11.49 Hz, 3 H)3.45 -3.55(m，3 H)1.89 - 1.99(m，2 H)1.44 · 1.57(m, 2 H)。 實例2 2 3
卜苯甲基- N-(5-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基）吡啶-2-基）·2· 酮基-4-(4-(三氟甲基）苯胺基）-l，2-二氫吡啶-3-羧醯胺 MS(ESI 正離子）m/z:66 8 (MH + )。計算之正確質量 C36H28F3N505:6 67。NMR(400 MHz, DMSO-d6)5 ppm 13.59(s，2 H)12.42(s，1 H)8_82(d, J = 6.44 Hz，1 H)8_49(d， J = 2.91 Hz, 1 H)8.44(d, J = 9.09 Hz, 1 H)7.77(s, 1 H)7.29 -7.42(m, 5 H)7.00(d, J = 6.44 Hz, 1 H)5.18(s, 2 H)4.05(s, 3 H)4.03(s， 3 H)。 -325- (320)1378094 實例2 2 4
1-環戊基-N-(4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基）-3-氟苯基）-6-酮基-5-(2-酮基吡咯啶-1-基）-1,6-二氫吡啶-3-羧醯胺 MS(ESI 正離子）m/z:5 8 7(MH + )。計算之正確質量 C32H3 iFI^UOd 86。 實例2 2 5
N-(3-氟- 4-(2-(吡咯啶-1-羧醯胺基）吡啶-4-基氧基）苯基）-3-酮基-2-苯基-2,3-二氫嗒哄-4-羧醯胺 MS(ESI 正離子）m/z:515(MH + )。計算之正確質量 C27H23FN604:514。'HNMRpOO MHz，CDC13): 1.23(s，1H)， 1 .52(s, 4H), 2.9 8-3,08 (m, 5H), 6.1 0(s, 1H), 6.1 1 (d, J = 4.1 1 -326- (321) 1378094
Hz，1H)，6.61(s，1H)，6_73(t，J = 8.61 Hz, 1H)，6.84(s，1H)， 6.91(s，1H)，7.09(d，J = 6.65 Hz，1H)，7.15(q，J = 7.96 Hz, 2H)，7.29(s, 1H), 7.49(d, 1=12.13 Hz, 1H), 7.61(d, J = 5.67 Hz, 1 H), 7.80(d, J = 3.91 Hz, 1H), 7.97(d, J = 4.11 Hz, 1H), 1 1 .3 9(s, 1 H)。 實例226
6-((二乙胺基）甲基）-N-(4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基）-3-氟苯基）-3-酮基-2-苯基-2,3-二氫嗒畊-4-羧醯胺 MS(ESI 正離子）m/z:5 98 (MH + )。計算之正確質量 C33H32FN505:5 97。】ΗΝΜΙΙ(3 00 MHz，CDC13):11.99(s，1H)， 8.61(s, 2H), 8.04(s, 1H), 7.82(s, 1H), 7.57(m, 4H), 7.26(s, 3H), 6.61(s, 1H), 4.10(d, J = 6.1 Hz, 9H), 3.82(s, 2H), 3.16(s, 1H)，2_79(s，4H), 1.81(s，1H)，1.27(s, 1H)。 實例2 2 7 σ
- 327- (322) 1378094 6-((二甲胺基）甲基）-N-(3-氟- 4-(7-甲氧基喹啉-4-基氧基） 苯基）-3-酮基-2-苯基-2,3-二氫嗒畊-4-羧醯胺 MS(ESI 正離子）m/z:540(MH + )。計算之正確質量 C30H26FN5O4:5 3 9。iHNMROOO MHz，CDC13):1.71(s，1 Η), 1,75(ddd, J = 6.4, 3.5, 3.3 Hz, 3H), 2.30(s, 2H), 3.03-
3.13(m, J = 6.5, 3.6, 3.3, 3.3, Hz, 3H), 3.51(s, 1H), 3.93(s, 2H), 6.70-6.75 (m，2H)，7.20(m5 2H)，7.3 3 -7.54(m，6H), 7.80(d，1H)，8.45(d，1H)，8.52(s, 1H), 11.85(s, 1H)。 實例2 2 8
N-(3-氟- 4-(7-甲氧基喹啉-4-基氧基）苯基）-6-甲基-3-酮基- 2-苯基-2,3-二氫嗒畊-4-羧醯胺 MS(ESI 正離子）m/z:497(MH + )。計算之正確質量 C28H21FN404:496。hNMROOO MHz，CDC13):2.54(s，3H), 3.96(s, 4H)，6.40(s, 1H), 7.24(s, 2H), 7.40(s, 2H), 7.55(s, 4H)，7.96(s，1H)，8.29(s，2H)，8.59(s，1H), 12.01(s，1H)。 -328 - (323)1378094 實例2 2 9
N-(5-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基）吡啶-2-基）-6 -甲基-3-酮 基-2-苯基-2,3-二氫嗒哄-4-羧醯胺 MS(ESI 正離子）m/Z:510(MH + )。計算之正確質量 C28H23N5O 5:509。iHNMRQOO MHz, C D C 13): 2 · 5 5 ( s，3 Η )， 4.06(d, J=1 .2 Hz, 6H), 6.49(d, J = 5.3 Hz, 1H), 6.82(s, 1H), 7.45 -7.64(m, 7H), 8.29 -8.3 3 (m, 1H), 8.46(d, J = 8.9 Hz, 1H), 8.52(d, J = 5.3 Hz，1H)，12.37(s，1H)。 實例2 3 0
2-苯甲基-N-(5-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基）吡啶-2-基）-6-甲基-3-酮基-2,3-二氫嗒哄-4-羧醯胺 MS(ESI 正離子）m/z:524(MH + )。計算之正確質量 -329- (324) 1378094 C29H25N5 05:523。'HNMROOO MHz, C D C13): 2.4 8 (s，3H)， 4.06(s, 6H), 5.30(s, 2H), 5.42(s, 2H), 6.46(d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.35(d, J = 6.7 Hz, 2H), 7.43-7.61(m, 3H), 8.17(s, 1 H), 8.34(s, 1H), 8.44(d, J = 8.9 Hz, 1 H), 8 · 5 2 (d，J = 5 · 1 H z, 1 H)，1 2.50(s, 1 H)。 實例2 3 1
N-(3-氟- 4-(7-甲氧基喹啉-4-基氧基）苯基）-3-酮基-2-苯基-2,3-二氫嗒畊-4-羧醯胺
MS(ESI 正離子）m/z:4 8 3 (MH + )。計算之正確質量 C27H19FN4〇4:4 8 2。1 HNMR(3 00 Μ H z，C D C 13 ) : 3 · 9 7 ( s，3 Η)， 5.30(s, 1Η), 6.41(d, J = 4.1 Hz, 1H), 7.19-7.28(m, 3H), 7.58(s, 3H), 7.96(d, J=11.8 Hz, 1H), 8.24(d, J = 2.9 Hz, 2H), 8.28(s, 1H), 8.42(d, J = 3.9 Hz, 1H), 8.60(d, J = 5.0 Hz, 1 H), 1 1 · 89(s，1 H)。 -330- (325)1378094 實例232 9 /〇 、〇
N-(2-氯- 4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基）苯基）-6-甲基-3-酮 基-2-苯基- 2,3 -—氣塔哄-4-殘酷胺 MS(ESI 正離子）m/z:5 43 (MH + )。計算之正確質量 C29H23CIN4O5 5 42 » 'H NMR(400 MHz, C D C 13) 1 2.2 4 (s , 1 H), 8.68(d, J = 9.28 Hz, 1 H,), 8.53(d, J = 5.37 Hz, 1 H), 8.32(s, 1 H), 7.73 -7.40(m, 7 H), 7.30(s, 1H), 7.17(d, J = 7.8 1 , 1 H), 6.57(d, J = 4.40 Hz, 1 H,), 4.07(s, 3 H), 4.05(s，3 H)，2_54(s，3 H，）。
實例2 3 3
(11)->1-(4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基）-3-氟苯基）-6-((3_( 二甲胺基）吡咯啶-1-基）甲基）-3-酮基-2-苯基-2,3-二氫嗒 -331 - (326) 1378094 畊-4-羧醯胺 MS(ESI 正離子）m/z6 3 9 (MH + )。計算之正確質量 C35H35FN60 5 63 8。
實例2 3 4
3-苯甲基-N-(4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基）-3-氟苯基）-2-酮基咪唑啶-1 -羧醯胺 MS(ESI 正離子）m/z:517(MH + )。 計算之正確質量 C28H25FN405:5 1 6 ° 實例2 3 5
N-(4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基）-3-氟苯基）-5-((二甲胺 基）甲基）-2-酮基-3-苯基-四氫嘧啶-1(2 H)-羧醯胺 MS(ESI 正離子）m/z:5 74(MH + )。計算之正確質量 C31H32FN5 05:573。 -332- (327)1378094 實例236
步驟1 : 7 甲基-4 -酮基-4 Η，-毗啶並[1，2 - a]嘧啶· 3 -羧酸乙酯： 2-(乙氧基亞甲基）丙二酸二乙酯（0.60g，3 mm〇l)，5-甲基 D比啶-2-胺（〇.2〇g，2 mmol)，DBU(0.1mL，0.9 mmol)於乙腈 (2g，49 mmol)中所成混合物以微波（CEM)於150°C(15〇W) 加熱20分鐘。將所得物以二氯甲烷與水稀釋，有機層以 硫酸鈉乾燥。將有機溶液濃縮，殘留物自二氯甲烷與乙醚 結晶得出標題化合物，爲淺黃色固體（〇.25g， 58 °/〇:MS(ESI正離子）m/z: 233(MH + )。計算之正確質量
Ci2Hi2N2〇3:232。 -333 (328) 1378094
步驟2與3:N-(3-氟-4-(7-甲氧基喹啉-4-基氧基）苯基）-7-甲 基-4-酮基- 4H-吡啶並[l，2-a]嘧啶-3-羧醯胺： RT下將1 N NaOH溶液（3mL，3mmol)加入7 -甲基-4-酮基-4只-卩仕陡並[1，2-&]喷陡-3-蔑酸乙醋（0.11§，〇.47!11111〇1)之乙 醇懸浮液。反應混合物於RT攪拌1 6小時。將所得物濃縮 ，殘留物以水稀釋。水溶液以乙醚清洗後以2N HC1溶液 酸化，並以二氯甲烷萃取。有機溶液以硫酸鎂乾燥後，濃 縮得出黃色固體（0.090g， 9 3 %): M S (E SI 正離子 )m/z:205(MH + )。計算之正確質量 C10H8N2O3:204。 3 -氟(-4-(7 -甲氧基喹啉-4 -基氧基）苯胺（〇.〇8g, 0.3 mmol)， 7 -甲基-4-酮基-4H-吡啶並[l，2-a]嘧啶-3-羧酸（0.08g，0.4 mmol)，HATU(0.4g，0.8 mmol)於二氯甲院中所成混合物 攪拌16小時。然後，將混合物以二氯甲烷與NaHC03水 溶液稀釋。分離有機層，Na2S04乾燥後濃縮。殘留物以 ISCO(0-5 % MeOH之EtOAc)純化得出標題化合物，爲黃 色固體（0.03 2g，24 %):MS(ESI 正離子）m/z:471(MH + )，計 算之正確質量 C26H19FN4O4:470; hNMRMOO MHz， CDC13):11.4(s，1H)，9.4(s，1H)，9.1(s，1H)，8.6(d，J= 6 Hz， -334- (329) (329)1378094 1H)，8.3(d，J= 9 Hz, 1H)，8.0(dd，J= 3，12 Hz，1H)，7.9 (m, 2H), 7.5 (m, 1H), 7.4(d, J- 3 Hz, 1H), 7.0-7.3(m, 2H), 6.4(d, J= 3 Hz，1H)，3.98(s, 3H)，2.57(s，3H) » 實例2 3 7
步驟1 :4 -苯基嗎琳-3-酮 於250-mL燒瓶中裝入2-苯胺乙醇（9.17mL，73·2 mmol)， 9 mL無水EtOH，以及上方的攪拌器，已校正pH探針與 2 7 mL水。於加液漏斗中裝入10 N氫氧化鈉溶液（4 5.4mL， 454 mmol)。令溶液加熱至41 °C，lh期間以注射針泵將氯 乙醯氯（17.5mL，220 mmol)加入而處理。同時將氫氧化鈉 溶液加入該攪拌溶液使PH維持於12至12.5之間。添加 完成後，令溶液冷卻至〇°C並攪拌1小時。收集固體’以 -335- (330) 1378094 水清洗（2x60mL冷水）。令固體於50°C及0.2 mm Hg乾燥 3611得出4-苯基嗎啉-3-_(8.108，62.5°/。產率）。4 NMR(400 MHz,氯仿-d)3.75 · 3.80(m，2 H)4.〇2 - 4.06(m，2
H)4.35(s，2 Η) 7.2 7 - 7.3 6(m，3 Η)7.3 9 - 7.46(m，2 Η)。丨 3C NMR (101 MHz，氯仿-d)49.69(s，1 C)64.l4(s, 1 C)68.57(s， 1 C) 1 25.4 8 (s, 2 C)127.15(s, 1 C) 1 2 9.3 0(s, 2 C)141.31(s, 1 C) 1 66.5 9(s, 1C)。
步驟2:3-酮基-4-苯基嗎啉-2·羧酸鋰
取乾燥之l〇〇mL Schlenk型燒瓶，裝上氮/真空管後裝入 2-溴-1，3,5-三第三丁基苯（0.521£，1.601111111〇1)，201«]：無 水THF與攪拌子。將溶液冷卻至-78°C，以2.5M 丁基鋰 (0.5 82mL，1.45 6 mmol)處理。令反應攪拌15分鐘，於5 分鐘期間逐滴加入4-苯基嗎啉-3-酮（0.258g，1.456 mmol) 之2mL無水THF溶液而處理。令反應於-78°C攪拌2小時 。於Schlenk型燒瓶的側管裝入〜lg乾冰。將此系統密閉 ’令乾冰昇華至溶液中。30分鐘後將氮針頭裝至燒瓶，發 現溶液中有固體。移去冷卻浴，此舉使固體開始冒泡（推 測爲乾冰）。令溶液溫熱至室溫過夜。此溶液以4 OmL水稀 釋並以二氯甲烷（2xl0mL)萃取。真空濃縮掉水後於60〇C 與 0.15 mmHg乾燥得出3-酮基-4-苯基嗎啉-2-羧酸鋰 (0.200g，60.5% 產率）。4 NMR(400 MHz，D20)3.72(t， -336- (331) 1378094 J = 5.23 Hz，2 H)，3.99(dt，J=12.1〇，5·29 Hz，1 H)，4.08(dt， J=1215，5.22 Hz，1 H), 4.61(s，1 H), 7.24 - 7.28(m，2 H)， 7.32(tt，1 h)，7.3 8 - 7.44(m，2 H) 〇
步驟3:N-(3-氟·4-(7-甲氧基喹啉-4·基氧基）苯基）-3-酮基-4·苯基嗎啉-2-羧醯胺 於乾燥lOmL Schlenk型燒瓶中裝入攪拌子，3-酮基-4_苯 基嗎啉-2-羧酸鋰（〇.〇96g，0.42 mmol)，三乙胺鹽酸鹽 (0.058g，〇·42 mmol)與 3H-[1，2,3]三唑並[4,5-b]吡啶-3-醇
(0,072g，〇·53 mmo丨）’然後抽空。以氮塡充燒瓶，以2mL 無水THF與lmL無水NMP處理。攪拌溶液，加入si- DCC^O^Sg， 0.53 mmol)’ 接著加入 3-氟 -4-(7-甲氧基 喹啉- 4-基氧基）苯胺（〇.l〇〇g，0.35 mmol)。令反應於RT攪拌3 天，然後於 60°C攪拌24 h。淤漿以0.22 μιη玻璃料過濾 ，移除 THF。粗物質以 HPLC(Waters Spherisorb S5 管柱 (PN PSS830195，20x250 mm，6〇A 孔洞，5 μιη 粒徑））純化得 出標題化合物（〇.〇26g，15.2%產率）。4 NMR(4〇〇 ΜΗζ，氯 仿-(1)3‘74((1(1(1，1=12.32，3‘72，3.52^^，111)，3.95- 4.03(m, 4 H), 4.23(dt, J=12.42, 3.91 Hz, 1 H), 4.27 - 4.38(m, 1 H), 5.06(s, 1 H), 6.37(dd, J = 5.23, 1.12 Hz, 1 H), 7.20(t, J = 8.56 Hz, 1 H), 7.24(dd, J = 9.15, 2.49 Hz, 1 -337- (332) 1378094 H), 7.27(ddd, J = 8.83, 2.47, 1.1 2 Hz, 1 H), 7.32 - 7.41 (m, 3 H), 7.43(d, J = 2.45 Hz, 1 H), 7.46 - 7.51(m, 2 H), 7.8 1 (dd, J= 1 2.03, 2.3 5 Hz, 1 H), 8.26(d, J = 9. 1 9 Hz, 1 H), 8.59(d，J = 5.18 Hz，1 H)，9.66(br s, 1 H)。MS(ESI 正離子 )m/z = 488，計算質量 C27H22FN305 48 7。 實例23 8
N-(5-(7-甲氧基喹啉-4-基氧基）吡啶-2-基）-1-甲基-3-酮基-2-苯基- 2,3-二氫-1H-吡唑-4-羧醯胺
步驟1:1-甲基-3-酮基-2-苯基-2,3-二氫-1H-吡唑-4-羧酸乙 酯。 於3-酮基-2-苯基-2,3-二氫-1H-吡唑-4-羧酸乙酯（ 1 000 mg， 5.0 mmol)的二氯甲烷（10mL)溶液中加入三氟甲磺酸甲酯 -338- (333) 1378094 (1200 mg，7.3 mmol)。令此紅色溶液於室溫攪拌。14小時 後，將混合物分布於二氯甲烷與NaHC03(飽和）之間。水 層以二氯甲烷（2 X)萃取。合併有機層，Na2S04乾燥後濃縮 ，再以矽膠純化。產物以EtOAc-己烷-CHC13碾製得出晶 體狀的純產物（260 mg，21%)。計算質量 C12H12N203, 232.08; MS(ESI 正離子）m/z: 23 3 (MH + )。NMR(400 MHz， 氯仿-d):l_36(t，J = 7_04 Hz，3 H)，3.39(s, 3 H)，4.32(q，
J = 7.17 Hz, 2 H), 7.32(d, J = 7.43 Hz, 2 H), 7.42(t, J = 7.34 Hz，1 H), 7.50(t，J = 7.73 Hz，2 H), 7.99(s，1 H)。
步驟 2:N-(5-(7-甲氧基喹啉-4-基氧基）吡啶-2-基）-1-甲基- 3-酮基-2·苯基-2,3-二氫-1H-吡唑-4-羧醯胺 以 NaOH(1000 μΐ，5000 μπιοί)於 H20(3mL)中處理 1-甲基- 3-酮基-2-苯基-2,3-二氫-1H-吡唑-4-羧酸乙酯（260 mg, 1056 μιηοΐ)之MeOH溶液》將混合物加熱至60 °C歷30分 鐘，然後冷卻至室溫。然後將混合物以HC1水溶液（5 N， l.lmL)中和’濃縮至乾。殘留物進一步以共沸蒸飽（甲苯 ，3x5mL)乾燥。所得羧酸與5-(7·甲氧基喹啉-4-基氧基）吡 D定-2-胺（282 mg，1054 μπιοί) ’ Et3N(500 μΐ，3587 μπιοί)， 及 HATU(401 mg，1 054 μιηοΐ)—同於 DMF(4mL)·二氯甲烷 -339- (334) 1378094 (5mL)中於6G°C攪拌2小時。冷卻至室溫，將混合物以含 10%MeOH的EtOAc(30mL)稀釋後以η20清洗。有機層經 Na2SO4乾燥後濃縮，再經砂膠沖提（l-l0%2NNH3-MeOH 之CHC13)。產物進一步以製備用HPLC純化得出白色粉末 (100 mg，2 0〇/〇)。 計算質量 C26H21N504:467.1 6; MS(ESI 正離子）m/z: 468(MH + )。NMR(400 MHz, D M S O - d 6) 3.4 9 (s， 3 H)
3.95(s， 3 H)6.55(d, J 5.1， 1 H)7.30(dd， J 2.0， 9.0， 1 H) 7.42(s, 1 H)7.59(s, 17 H)7.50- 7.60(m, 5 H), 7.84(dd, J 2.8, 9.2, 1H), 8.22(d, J 9.2, 1H), 8.34 - 8.3 8 (m, 2 H)8.62(d, J 5.3, 1 H)8.69(s, 1 H)10.86(s, 1 H) 〇 實例2 3 9
-340 - (335) 1378094 步驟1 :4-苯基嗎啉-3-酮 於250-mL燒瓶中裝入2-苯胺乙醇（9.17mL, 73.2 mmol)， 9 mL無水EtOH，以及上方的攪拌器，已校正pH探針與 27mL水。於加液漏斗中裝入10 N氫氧化鈉溶液（45.4mL, 45 4 mmol)。令溶液加熱至41。(：，lh期間以注射針泵將氯 乙醯氯（17.5mL, 220 mm〇l)加入而處理。同時將氫氧化鈉 溶液加入該攪拌溶液使pH維持於12至12.5之間。添加 φ 完成後，令溶液冷卻至0°C並攪拌1小時。收集固體，以 水清洗（2x60mL冷水）。令固體於5 0°C及0.2 mm Hg乾燥 36h 得出 4-苯基嗎啉-3-酮（8.10g，62·5%產率）。4 NMR(400 ΜΗζ，氯仿- d)3.75 - 3.80(m, 2 H)4.02 - 4.06(m，2 H)4.35(s，2 Η)7.27 - 7.3 6(m, 3 Η)7·3 9 - 7.4 6(m，2 Η)。13C NMR (101 MHz,氯仿-d)49.69(s，1 C)64.14(s，1 C)68.57(s， 1 C) 1 25.48(s, 2 C)127.15(s, 1 C) 1 29.30(s, 2 C)141.31(s, 1 C) 1 66.59(s，1 C)。
步驟2:3-酮基-4-苯基嗎啉-2-羧酸鋰 取乾燥之lOOmL Sch丨enk型燒瓶，裝上氮/真空管後裝入 2-漠-1，3,5-三第三丁基苯（〇,521径，1.601111111〇1)’2〇1111無 水THF與攪拌子。將溶液冷卻至- 78〇C，以2.5M 丁基鋰 (0.5 82mL，1.45 6 mmol)處理。令反應攪拌15分鐘，於5 分鐘期間逐滴加入4 -苯基嗎啉-3-酮（〇.258g，1.456 mmol) -341 - (336) 1378094
之2mL無水THF溶液而處理。令反應於_78°C攪拌2小時 。於Schlenk型燒瓶的側管裝入~lg乾冰。將此系統密閉 ，令乾冰昇華至溶液中。30分鐘後將氮針頭裝至燒瓶，發 現溶液中有固體。移去冷卻浴，此舉使固體開始冒泡（推 測爲乾冰）。令溶液溫熱至室溫過夜。此溶液以40mL水稀 釋並以二氯甲烷（2xl0mL)萃取。真空濃縮掉水後於60°C 與 0.15 mmHg乾燥得出 3 -酮基-4 -苯基嗎啉-2 -羧酸鋰 (0.200g，60.5% 產率）。NMR(400 MHz, D20)3.72(t， J = 5.23 Hz, 2 H), 3.99(dt, J=12.10, 5.29 Hz, 1 H), 4.08(dt, J=12.15, 5.22 Hz, 1 H), 4.61(s, 1 H), 7.24 - 7.2 8(m, 2 H), 7.32(tt, 1 H)，7.38 - 7_44(m, 2 H)。
步驟 3:N-(3-氟-4-(7-甲氧基喹啉-4-基氧基）苯基）-3-酮基· 4-苯基嗎啉-2-羧醯胺 於乾燥10mL Schlenk型燒瓶中裝入攪拌子，3-酮基-4-苯 基嗎啉-2-羧酸鋰（〇.〇96g，0.42 mmol)，三乙胺鹽酸鹽 (0.05 8 g，0.42 mmol)與 3H-[1，2,3]三唑並[4,5-b]吡啶-3-醇
(0.072g，0.53 mmol)，然後抽空。以氮塡充燒瓶，以2mL 無水THF與lmL無水NMP處理。攪拌溶液，加入Si- DCCCO.SSg， 0_53 mmol)， 接著加入 3-氟-4-(7-甲氧基喹啉- 4-基氧基）苯胺（〇.l〇〇g，0.35 mmol)。令反應於RT攪拌3 -342 - (337) 1378094 天，然後於60°C攪拌24h。淤漿以0.22 μπι玻璃料過濾， 移除 THF。粗物質以 HPLC(Waters Spherisorb S5 管柱（ΡΝ PSS830 1 95，20x2 50 mm，60A 孔洞，5 μιη 粒徑））純化得出 標題化合物（0·026g，15.2%產率）。lHNMR(400 MHz，氯仿-d)3.74(ddd, J=12.32, 3.72, 3.52 Hz, 1 Η), 3.95 - 4.03(m, 4 Η), 4.23(dt, J=12.42，3_91 Ηζ，1 Η), 4.27 - 4.3 8(m，1 Η)， 5.06(s, 1 Η), 6.37(dd, J = 5.23, 1.12 Hz, 1 H), 7.20(t, • J = 8.56 Hz, 1 H), 7.24(dd, J = 9.15, 2.49 Hz, 1 H), 7.27(ddd, J = 8.83 , 2.47, 1.1 2 Hz, 1 H), 7.32 - 7.41(m, 3 H), 7.43(d, J = 2.45 Hz, 1 H), 7.46 - 7.51(ms 2 H), 7.81(dd, J=12.03, 2.35 Hz, 1 H), 8.26(d, J = 9.19 Hz, 1 H), 8.59(d, J = 5.18 Hz, 1 H)，9.66(br s，1 H)。MS(ESI 正離子）m/z = 488，計算質 量 C27H22FN3O5 487。 下列額外化合物亦可依上述方法製得：
-343- (338)1378094
-344- (339)1378094
-345- (340)1378094
346- (341) 1378094
雖然式ι-ιι化合物的藥理性質隨著結構改變而變化， 一般說來，式Ι-Π化合物的活性可於體內展現。本發明化 合物的藥理性質可由許多藥理體外分析而確認。下面例示 之藥理分析以本發明化合物及其鹽進行。本發明化合物於 低於2 μΜ的劑量抑制c-Met激酶。 • 生物測試 本發明化合物作爲HGF相關活性抑制劑之效力如下 所示。 c-Met受體分析 c-Met激酶區之複製，表現與純化
由人類肝 QuickClone™ cDNA(Invitrogen)利用前置引 子 5 5-ATTGACGGATCCATGCTAAATCCAGAGCTGGTCCA GGCA-3 5 (SEQ ID NO.1)與反置引子 5，- AC A AC AG A ATTC -347- (342) 1378094 八八丁八〇00八000八€八€八11'1'丁八€01'丁-3，供(）10 1\10.2)產生 涵蓋c-Met殘留區1 0 5 8 - 1 3 65 (c-Met激酶區）之PCR產物 。以標準分子生物技術將該 PCR產物複製入改質的 pFastBacl表現載體（攜帶日本血吸蟲（S. japonicum)麩胱甘 肽S-轉移酶之基因，緊接該多複製位置的上段）。將該 GST-c-Met激酶區融合（GST-Met)基因以 BacToBac™系統 (Invitrogen)轉置入全長桿狀病毒DNA。High5細胞以重組 φ 桿狀病毒於27°C感染72h。離心採收該感染細胞，將九 粒貯存於-80 〇C。將九粒再次懸浮於緩衝液 A(50 mM HEPES，pH 8.0，0.25 M NaCl，10 mM 2 -巯基乙醇， 10%(w/v)甘油，0.5%(v/v)蛋白酶抑制劑混合物（Sigma P 83 40))中，於4°C攪拌至均勻，再於1 0,000 psi微流體 化（!^丨£：1：0〖11^£11〇3)使細胞瓦解。所得溶解產物於4°(：以 5 0,000xg離心90分鐘，以批次法將上清液吸附於10mL 鞋胱甘肽sepharose™ 4B(Amersham)。泥獎於4°C輕輕搖 φ 晃過夜。以批次法離心採收該麩胱甘肽樹脂並以40mL緩 衝液 A清洗三次。樹脂以緩衝液 B (由緩衝液A調整至 0.1 M NaCl，較少蛋白酶抑制劑而得）清洗三次。蛋白質以 含25 mM還原麩胱甘肽之緩衝液B沖提。沖提份以SDS-PAGE分析，濃縮至<10mL(~10 mg/mL總蛋白質）。此濃縮 蛋白質以Superdex™ 200(Amersham)大小排斥層析及緩衝 '液 C(25 mM Tris，pH 7.5，0.1 M NaCl，10 mM 2 -疏基乙 醇，10%甘油）分離。沖提份以SDS-PAGE分析並將適當的 沖提份合併在一起濃縮至mg/mL。所得蛋白質分裝後貯 -348- (343) 1378094 存於-80°C。 由桿狀病毒細胞純化人類GST-cMET的另種方法 桿狀病毒細胞以5倍（體積/重量）溶解緩衝液（5〇 mM HEPES > pH 8.0 > 0.25M NaCl > 5 mM 锍基乙醇，10%甘油 ，加上完全蛋白酶抑制劑（R〇che(#10019600)，1旋/5〇mL 緩衝液））中打碎。將溶解的細胞懸浮液於Beckman超離心 φ 機 Ti45 以 1 00,000xg(2 9,3 00 rpm)離心 lh。上清液與 10mL 魅腕甘肽 Sepharose 4B(Amersham Biosciences(#27- 4574-0 1 ))—同培養。培養於冷房（約8°C)中進行過夜。將 樹脂與上清液倒入適宜大小的拋棄式管柱，收集流過上清 液的液流。樹脂以10倍管柱體積（lOOmL)溶解緩衝液清洗 。GST-cMET 則以 45mL 10 mM 鍵腕甘肽（Sigma #G-4251) 之溶解緩衝液沖提。將每15mL的沖提液收集。沖提液試 樣以 SDS PAGE(12% Tris 甘胺酸膠，Invitrogen， • #EC6005BOX)分析。該膠以 0.25% Coomassie Blue 染色 。收集具有GST-cMET之沖提份，以Vivaspin 20mL濃縮 儀（#VS2002 ; 10,00 MW截止）濃縮至終體積低於2.0mL。 將濃縮的 GST-cMET溶液加至 Superdex 75 1 6/60管柱 (Amersham Biosciences #17-1068-01，已經用 25 mM Tris ，pH 7.5，100 mM NaCl，10 mM 锍基乙醇，10%甘油平衡 好）。GST_cMET以上述緩衝液等梯度沖提，每l.OmL收集 沖提份。具有顯著〇D28G讀數之沖提份再以另一12% Tris 甘胺酸膠分離。合倂具有GST-cMET之部分，以上述管柱 -349- (344) 1378094 緩衝液作爲空白緩衝液測出OD28〇讀數。 純化的GST-cMET之磷醯化藉由令該蛋白質與下列者 於RT培養3h而進行： 終濃度 a) 100 mM ATP (Sigma # A 7 6 9 9) 2 5η aM b) 1.0 M MgCl2 (Sigma #M-0250) 100 m Μ c) 200 mM 机酸鈉（Sigma #S-6508) 15 r η Μ d) 1.0 M Tris-HCl > pH 7.00 (自有） 50 ε ηΜ e) H2〇 f) GST-cMET 0 .2-0.5 η ng/n
培養完成後，令溶液於Vivaspin 20mL濃縮儀濃縮至 體積低於 2.OOmL。將溶液加至如上述同樣預平衡好的 Superdex 75 1 6/60管柱。如上述沖提GST-cMET。對應於 層析時的第一個沖提峰之沖提份以12% Tris甘胺酸膠如 φ 上述般分析以確認具有GST-cMET之沖提份。合倂沖提份 ，以管柱緩衝液作爲空白緩衝液測出〇D28Q讀數。 如下製備激酶反應緩衝液： 60 mM HEPES pH 7.4 1M貯液 1 6.7Χ 每升 6 0 m L 50 mM NaCl 5M貯液 1 ΟΟΧ 1 0 m L 20 mM MgCl2 1M貯液 50Χ 20mL 5 mM M11CI2 1 Μ貯液 200Χ 5 m L 當進行分析時 ，新加入 -350- (345)1378094 2 mM DTT 1M貯液 500Χ 0.0 5 % BSA 5%貯液 1 ΟΟΧ O.lmM Na3〇V4 〇 . 1 M貯液 1 ΟΟΟΧ HTRF緩衝液含： 50 mM Tris-HCl(pH7.5) > 100 mM NaCl > 0.1% BSA >
0.05% Tween 20 » 5mM EDTA
新加入SA-APC(PJ25S Phycolink鏈菌素·別藻藍蛋白 共軛物，Prozyme Inc_)與 Eu-PT66 ( Eu-W1 024 標識抗磷 醯酪胺酸抗體 PT66，AD0069 > Lot 1 68465 > Perkin-Elmer Inc.)達到下述終濃度：
最終 0· 1 nM Eu-PT66 最終 1 1 nM SA-APC 方法： 1.如下述以激酶緩衝液稀釋GST-cMet(P)酶：
製備 8 nM GST-cMet(P)工作溶液（7.32 μΜ 至 8 nM， 915 X，10 pL 至 9.15mL)。於 96 孔透明盤[Costar # 3365] 的十一行中加入100 μι而一行則只加入100 μί激酶反應 緩衝液。 2.分析盤的製備： 使用 Biomek FX 將 10 μι 8 nM GST-cMet (Ρ)酶，48.4 pL激酶反應緩衝液，1.6 μι化合物（溶於DMSO)(初濃度 爲10 mM，ImM與0.1 mM，再依序以1:3稀釋成10個測 -351 - (346) 1378094 試點）移至96孔Costar透明盤[Costar # 3 3 65]，混合數次 。然後於RT培養此盤30分鐘。 3.如下述製備激酶反應緩衝液中的胃泌素與ATP工作溶液 製備4 μΜ胃泌素與1 6μΜ ATP工作溶液
每 1 OmL
胃泌素 4μΜ 貯液（500μΜ 至 4μΜ，125Χ) 80μί ATP 16μΜ 貯液 （ΙΟΟΟμΜ 至 16μΜ，62.5Χ) 160μί 使用Biomek FX將20 μΐ^ ΑΤΡ與胃泌素工作溶液加至 分析盤以開始反應，於RT培養該盤lh。 4.1 h終了時將5 kL反應產物移入黑盤[Costar # 3 3 5 6]中 的80 μι HTRF緩衝液內，30分鐘培養後以Discover讀取 φ 分析條件摘要： KM ATP* - 6 μΜ [ATP] · 4 μΜ
Km 胃泌素/P(EY) - 3.8 μΜ [胃泌素] · 1 μΜ [酶] - 1 ηΜ 各種酶的KM ATP，ΚΜ 胃泌素以HTRF/33P標識與 HTRF方法定出。 -352- (347) 1378094 實例 1-28，30，33-34，36-37，與 39-48 具有 IC50 値 低於0.5 μΜ的活性。 以c-Met細胞爲主之自磷醯化分析 人類PC3與小鼠CT26細胞可由ATCC得到。細胞於 含RPMI 1 640，青黴素/鏈黴素/麩醯胺酸（IX)與5% FBS生 長介質中培養。於96孔盤的每孔中置入2 X 104個細胞（ φ 於介質中）並於37°C培養過夜。將生長介質換成鹼性介質 (DMEM低葡萄糖+0.1 BSA，每孔120 μΙ〇使細胞於37°C 而血清匱乏（serum-starved)16h。化合物之100% DMSO溶 液（1 mM或是0.2 mM)在96孔盤中連續地稀釋（ 1:3 )3 3 3 3 倍，即，由第1至11行以DMSO作1:3稀釋（第6與12 行爲無化合物者）。化合物試樣（每孔2.4 μί)於96孔盤中 以鹼性介質（240 μ!〇稀釋。細胞以鹼性介質（GIBCO ’ DMEM 1 1 885-076)清洗一次後加入化合物溶液（1〇〇 μΙ〇。 ^ 令細胞於 37°C 培養 1 h。CHO-HGF 溶液（2 mg/mL ’ 7.5 μΙ〇以3 0mL鹼性介質稀釋使終濃度爲500 ng/mL。將此含 HGF的介質（120 μΙ〇移至96孔盤。將化合物（1.2 μΙ〇加至 該含HGF的介質並充分混合。將介質/HGF/化合物（100 μ!〇混合物加入該細胞中（HGF終濃度-2 5 0 ng/mL)然後於 37°C培養10分鐘。製備細胞溶解產物緩衝液（20mL)’其 含 1% Triton X-100，50 mM Tris pH 8.0 ’ 100 mM NaCl ’ 蛋白酶抑制劑（Sigma，#P-8340) 200 μΙ>’ Roche蛋白酶抑 制劑（完全，# 1 -6 97-4 9 8)2錠，磷酸酶抑制劑11 (Sigma， -353- (348) 1378094 #P-5 726)2 00 μί，與釩酸鈉溶液（含 900 μL PBS，100 300 mM NaV03，6 μί H2〇2(30%貯液）並於 RT 攪拌 15 分 鐘）（90 μ!〇。細胞以冰冷 IX PBS (GIBCO，#14190-136)清 洗一次，然後加入溶解緩衝液（60 μ!〇，令細胞於冰上培養 20分鐘。
如下進行IGEN分析：Dynabeads Μ-2 8 0鏈菌素珠粒以 生物素化抗人類HGFR (2 40 μί抗人類-HGFR，R&D系統 ，BAF5 27 或 BAF3 2 8)於 100 pg/mL + 3 60 μί 珠粒（IGEN # 1 0029 + 5.4 μL 緩衝液-PBS/1% BS A/0. 1 % Tween20)在 RT搖盪30分鐘而預培養。將抗體珠粒（25μΙ〇移至96孔 盤。將細胞溶解產物溶液（25μΙ〇加入，令盤於RT搖盪lh 。將抗原結合區-磷醯酪胺酸 4G10(Upstate 05-321)(19·7μί 抗體 + 6mL IX PBS) (12·5μ!〇加入各孔中， 然後於 RT培養lh。抗原結合區-小鼠IgG ORI-Tag (ORIGEN # 1 1 0087)(24μί 抗體 +6mL 緩衝液）（12.5μΙ〇加入 各孔中，然後於RT培養30分鐘。IX PBS (175 μΙ〇加入各 孔中，以IGEN Μ8讀取電化學發光。利用XLFit的4-參 數湊合方程式分析各列數據。然後利用 Grafit軟體測出 IC50 値。實例 2， 4， 6-8， 11 ， 13’ 15-21 ， 23-26， 36-37 ，39，41，與 43-44於PC3細胞中具有IC5〇値低於1.〇 μΜ 之活性。實例 2，4，6-8，1 1-13，15-21，23 -26，36-37，41，與43 -44於CT26細胞中具有1C 5(3値低於1.0 μΜ 的活性。 -354- (349) 1378094 HUVEC增生分析
人類臍靜脈內皮細胞購自Clonetics’Inc·，其爲得自 捐贈者之冷凍保存細胞。將這些細胞，屬於第1代，解凍 並於EBM-2完全介質增生擴大，直到第2代或第3代。 將細胞胰蛋白化，於DMEM+10% FBS +抗生素中清洗，以 lOOOrpm旋轉10分鐘。在將細胞離心之前，取少量進行 細胞計數。離心後，丟棄介質，將細胞再次懸浮於適宜體 積DMEM+10% FBS +抗生素之中而達到3χ105細胞/mL的 濃度。再次進行細胞計數以確認細胞濃度。將細胞以 DMEM+10% FBS +抗生素稀釋至3xl04細胞/mL，取100 pL 細胞加至96-孔盤。令細胞於37°C培養22h » 培養期完成之前，製備化合物的稀釋液。以DM SO製 備五點、五倍連續稀釋液，濃度爲所需終濃度的400倍。 2.5 μί各化合物稀釋液再以總共lmL之DMEM+1 0% FBS + 抗生素（400x稀釋）稀釋》亦製備含0.25% DMSO之介質作 爲ΟμΜ化合物試樣。於第22 h時間點，自細胞移除介質 ，加入100 μί的各化合物稀釋液。令該細胞於37°C培養 2-3 h。 於化合物之預培養期，將生長因子稀釋至適宜的濃度 。製備DMEM+10% FBS+抗生素溶液，其含下列濃度之 VEGF 或 bFGF: 50，1 0，2，0 · 4，0 · 0 8，與 On g/mL。對於 化合物處理之細胞，製備5 50 ng/mL VEGF或220 ng/mL bFGF溶液（終濃度各爲50 ng/mL或20 ng/mL)因爲其各以 1 〇 pL加至細胞（1 1 〇 μί終體積）。加入化合物後的適宜時 - 355- (350) 1378094 間再加入生長因子。將VEGF加入一組盤中，而將bFGF 加入另一組盤中。將盤1與2之孔B4-G6的介質換成含 VEGF或bFGF介質（濃度爲50-0 ng/mL)而作成生長因子 對照曲線。令細胞於37°C再培養72h。
7 2h培養期完成後，移去介質，細胞以PBS清洗兩次 。以PBS清洗第二次後，將盤小心地傾斜倒去多餘的PBS ，令細胞置於-7〇°C至少30分鐘。將細胞解凍，依製造 者的建議利用 CyQuant蛋光染料（Molecular Probes C-7026)分析。以 Victor/Wallac 1 420 工作站用 485 nm/530 nm(激發/發射）讀取各盤。收集各列數據，利用XLFit的 4 -參數湊合方程式。然後測定IC50値。 大鼠角膜新血管生成之微袋模型 生命時期：重約250g的雌性Sprague Dawley大鼠平均 分成五組處理組。口服載劑或化合物進行預處理，即，手 φ 術前24 h並持續每天一次再七天。手術當天，將大鼠在 異螢烷毒氣室（輸送2.5L/min氧+5%異螢烷）中暫時麻醉。 然後將水檢眼鏡（otho scope)安置在動物的嘴裡面以看到聲 帶。一根尖端弄鈍的線被推進聲帶之間作爲氣管內Teflon 管（Small Parts Inc. TFE-standard Wall R-SWTT-18)的安置 指標。將一體積控制通氣孔（Harvard Apparatus，Inc.型 號683)接至該氣管內管以輸送氧與3%異螢烷的混合物。 在達到深層麻醉後，將頰鬚剪短，眼睛區域和眼睛輕柔地 以Betadine(優碘）皂清洗，再以滅菌鹽水潤洗。角膜以一 -356- (351) 1378094 到二滴的鹽酸普魯帕卡因（Proparacaine HC1)眼科局部麻醉 溶液（0.5 %)(Bausch and Lomb Pharmaceuticals，Tampa FL) 灌洗。然後將大鼠安置在解剖顯微鏡下，使角膜表面進入 焦點。使用鑽石刀片刀子在角膜的中線做出垂直的切口。 使用精密剪刀分離基質的結締組織層，往眼睛的鞏膜緣挖 洞，而作出一袋子。袋子尖頂和鞏膜緣之距離大約是 1.5mm。在袋子製作好了之後，將浸泡過硝基纖維素之碟
狀過濾器（Gelman Sciences，Ann Arbor MI.)插入袋子的唇 部之下。兩隻眼睛均進行此手術步驟。將浸泡過rHu-bFGF的碟置入右眼，而浸泡過rHu-VEGF的碟置入左眼 。浸泡過載劑的碟被置入兩隻眼睛。將碟推入離角膜-鞏 膜連接部血管所預期位置。將眼用抗生素軟膏用至眼睛以 防止乾燥和感染。在七天以後，大鼠藉由C02窒息而處死 ，然後摘除眼睛。將眼睛的視網膜半球切口以利於固定， 且將眼睛置入福馬林隔夜。 死後時期：固定24h後，使用精密鑷子和鋒利刀片從 眼睛解剖下待測角膜區域。切下視網膜半球，去除水晶體 。將角膜圓頂平分並且切去多餘角膜。然後仔細地將虹膜 、結膜和聯繫的角膜-鞏膜連接部腺體去除。最後裁切成 包含碟、角膜-鞏膜連接部和新血管生成整個區域的3x3 mm正方形。 總影像紀錄：角膜標本以安置於Nikon SMZ-U立體顯 微鏡（A.G. Heinz’ Irvine CA)上的 Sony CatsEye DKC5 000 照相機（A.G. Heinz)數位式地拍攝。角膜被浸沒在蒸餾水 -357- (352) 1378094 裡，以約5.0直徑放大透照而拍攝。 影像分析：由修整後全部角膜收集數位顯微照片，產 生數値終點，然後用於 Metamorph影像分析系統 (Universal Imaging Corporation，West Chester PA)進行影 像分析。進行三種測量：與角膜-鞏膜連接部的碟安置距離 ，穿過碟安置距離中點處2.0 mm垂直線的血管數目，以 及界限値決定擴散的血管面積百分比。
一般配方：
0.1% BSA 之 PBS 載劑：將 0.025 g BSA 力卩至 25.0mL 滅菌IX磷酸鹽緩衝之鹽水，輕輕搖盪至完全溶解，以 0.2 μΜ過濾。取l.OmL試樣置入25拋棄式小瓶，於-20°C貯存到要使用。製備rHu-bFGF碟：將此0.1% BSA 溶液小瓶於室溫解凍。一旦解凍，將10 μι 100 mM DTT 貯液加至此lmL BSA小瓶得出終濃度 1 mM DTT之0.1% BSA。 rHu-VEGF稀釋：在碟植入手術前，將 2 3 . 8 μ L上述 0.1%BSA載劑加至l〇pg rHu-VEGF凍乾小瓶，得出終濃 度爲1〇μΜ。 rHu-bFGF:貯液濃度爲 1 8 0 n g/μ L : R&D r H u - b F G F :將 139 pL上述適宜載劑加入25 pg凍乾小瓶。再將13.3 μί 該[180 ng/pL]貯液加入小瓶，然後加入26.6 μί載劑而得 出終濃度爲3.75 μΜ。 硝基-纖維素碟之製備：將20-號的針尖端切成正方形 -358- (353) 1378094
並用砂紙磨成斜面，如此用於產生打洞片。然後使用此尖 端自硝基纖雑素濾紙片（Gelman Sciences)切下直徑sO.5mm 的碟。然後將製備的碟置入含0.1% BS A(以PBS爲載劑） 與 10 μΜ rHu-VEGF (R&D S y s t e m s，M i η n e ap ο 1 i s，MN)溶 液，或是含 3.75 μΜ rHu-bFGF (R&D Systems ， Minneapolis ’ MN)溶液的Eppendorf微離心管，令其於使 用前浸泡45 -60分鐘。各硝基纖維素濾碟吸收約〇」溶 液。 於大鼠微袋分析中，本發明化合物於低於50mg/kg/天 之劑量抑制血管生成。 腫瘤模型 A431細胞（ATCC)於組織中增生擴大，採收後皮下注 入 5-8 周齡雌性裸鼠（CD1 nu/nu，Charles River Labs) (η =5 - 1 5 )。化合物隨後由口強餵用藥（i 〇 · 2 0 0 mpk/劑量）， φ 且係由腫瘤細胞挑戰後第〇天到第29天的任一天開始， 且實驗期間一般持續每天一次或二次。腫瘤生長的進展以 三維輪尺測量追蹤’並以時間爲函數作記錄。最初的統計 分析由變數的重覆測量分析（RMANOVA)完成，接著爲多 重比較的Scheffe事後比較《只有載劑（0ra_pius，pH 2.0) 爲陰性對照組。本發明化合物於劑量低於1 5 0 m p k即具有 活性。 腫瘤模型 -359- (354) 1378094 人類神經膠瘤腫瘤細胞（U87MG細胞，ATCC)於組織 中增生擴大’採收後皮下注入5-8周齡雌性裸鼠（CD 1 nu/nu ’ Charles River Labs) (n= 10)。化合物隨後由 口強餵 或IP用藥（10-100 mpk/劑量），且係由腫瘤細胞挑戰後第〇 天到第29天的任一天開始，且實驗期間一般持續每天— 次或二次。腫瘤生長的進展以三維輪尺測量追蹤，並以時 間爲函數作記錄。最初的統計分析由變數的重覆測量分析 ^ (RMANOVA)完成，接著爲多重比較的Scheffe事後比較。 只有載劑（captisol(—種多陰離子β_環糊精），或類似者）爲 陰性對照組。本發明化合物於1 5 0 m p k即具有活性。 人類胃腺癌腫瘤細胞（MKN45細胞，ATCC)於組織中 增生擴大’採收後皮下注入5-8周齡雌性裸鼠（CD1 nu/nu ’ Charles River Labs) (n=10)。化合物隨後由 口強餵或 IP 用藥（10-100 mpk/劑量）’且係由腫瘤細胞挑戰後第〇天到 第29天的任一天開始，且實驗期間一般持續每天一次或 φ 二次。腫瘤生長的進展以三維輪尺測量追蹤，並以時間爲 函數作記錄。最初的統計分析由變數的重覆測量分析 (RMANOVA)完成，接著爲多重比較的scheffe事後比較。 只有載劑（captisol(—種多陰離子β_環糊精），或類似者）爲 陰性對照組。本發明化合物於1 5 0 mpk即具有活性。 調配物 本發明亦包括含式I-II活性化合物並混合一或多個無 毒藥學上可接受載劑及/或稀釋劑及/或佐劑（統稱爲"載劑” -360- (355) 1378094 材料）與，如果需要，其他活性成分之醫藥組成物。本發 明活性化合物可由任何適宜途徑用藥’較好呈適合該途徑 的醫藥組成物形式，且劑量有效於意欲治療。本發明化合 物與組成物可例如，經由口，黏膜，局部’直腸’肺（如 吸入噴劑），或非經腸（包括血管內，靜脈內1腹膜內’皮 下，肌內，胸骨內和輸液技術）而用藥，且呈含習知藥學 上可接受載劑，佐劑，與載劑之劑量單位調配物。
本發明藥學活性化合物可依習知製藥方法加工成適合 用藥至患者（包括人類與其他哺乳類）的藥劑。 經口用藥時，醫藥組成物可呈例如，錠片，膠囊，懸 浮液或液體之形式。醫藥組成物較好呈含特定量活性成分 之劑量單位形式。此類劑量單位的例子爲錠片或膠囊。例 如，其可包含約1至2000 mg活性成分，較好約1至500 mg。人類或其他哺乳類的適宜日劑量可視患者狀況與其他 因素而變化’但是同樣地可由常規方法得知。 化合物用量和以本發明化合物及/或組成物治療疾病 狀況的劑量療程視許多因素而定，包括主體的年齡、體重 、性別與醫療狀態、疾病類型、疾病嚴重性、用藥途徑與 頻率’以及所用特定化合物。所以，劑量療程可大幅變化 ’但是可依標準方法常規地決定。適宜的日劑量爲約0·01 至500 mg/kg體重，較好約0.01至約5〇 mg/kg體重，更 好約0.01至約30 mg/kg體重。此日劑量可於每天中以一 至四劑來用藥。 爲治療目的’本發明活性化合物通常與一個或多個適 -361 - (356) 1378094 合所需用藥途徑佐劑結合。如果經口用藥，本案化合物可 與乳糖、蔗糖 '澱粉粉末、烷酸纖維素酯類，纖維素烷酯 類、滑石 '硬脂酸、硬脂酸鎂、氧化鎂、磷酸和硫酸的鈉 鹽和鈣鹽，明膠、金合歡膠、藻酸鈉' 聚乙烯啦咯烷酮及 /或聚乙稀醇混合，然後被壓片或包封而方便用藥。這些 膠囊或片劑可包含受控釋出調和物，例如，可以將活性化 合物分散於羥丙基甲基纖維素裡。
在牛皮癬與其他皮膚狀況的例子中，較佳將本發明化 合物局部製劑施用至影響區域，每天二至四次。 適合局部用藥的調配物包括適合滲透過皮膚之液體或 半液體製劑（例如，擦劑，化妝水，軟膏，乳霜或糊），滴 劑適合用藥至眼，耳，或鼻。本發明化合物活性成分適合 的局部劑量爲0.1 mg至150 mg且每天1至4次，較好1 或2次。局部用藥時，活性成分可佔配方重量的0.001% 至 1 0% w/w，例如，1 %至 2%w/w，雖然最多可佔配方重 量的 10% w/w，但較好不超過 5% w/w，更好 0.1%至 1 %w/w 〇 當調配軟膏時，活性成分可與石蠟或與水互溶軟膏基 質倂用。或者，活性成分可與水包油型乳霜基質調配成乳 霜。如果需要，乳霜基質的水相可包括，例如，至少3 0% w/w多元醇（如丙二醇、丁 -1,3-二醇、甘露醇、山梨糖醇 、甘油、聚乙二醇和其混合物）。此局部調和物若需要可 包括提高有效成分吸收或滲透過皮膚或其它受影響區域的 化合物。此皮膚滲透改進劑的例子包括DMSO和相關類 -362- (357) 1378094 似物。 本發明化合物可用透皮裝置來用藥。較好透皮用藥係 利用貼布（貯槽或多孔膜類型或固體基質類型）。各例中， 活性劑由貯槽或微膠囊經過膜連續輸送進入活性劑可滲透 膠黏劑（其與接受者的皮膚或黏膜接觸）。若活性劑通過皮 膚吸收，受控和預先決定的活性劑流被用藥至接受者。在 微膠囊的情況下，包封劑亦可作爲膜。
本發明乳液的油相可以已知的方式由已知的成分構成 。當此相可僅包括乳化劑時，可包括至少乳化劑與脂或油 或是脂與油二者之混合物。較好，一倂包括親水性乳化劑 與親油性乳化劑（作爲安定劑）。亦較佳的是包括脂與油二 者。乳化劑與或不與安定劑構成所謂的乳化蠟，而該蠟與 油和脂構成所謂的乳化軟膏基質，其形成乳霜調配物的油 分散相。適合用於本發明調和物的乳化劑與乳液安定劑包 括Tween 60’ Span 80’十八-十六混合醇，肉豆蔻醇，一 硬酯酸甘油酯，十二烷基硫酸鈉，二硬酯酸甘油酯，單獨 或與蠟一起，或其它此項技藝公知材料。 爲調和物選擇適合油或脂時是根據達到所預期化妝性 質而決定，因爲活性化合物於大多數醫藥乳液調配物所用 油類中的溶解度很低。因而，乳霜應較好是不油腻、不沾 染且可清洗的產物，且具有適宜均勻性以避免由管或其他 容器漏出。可使用直鏈或支鏈，單或二元垸酯類，如二異 己二酸酯、硬脂酸異十六酯、椰子脂肪酸丙二酯、肉豆蔻 酸異丙酯、油酸癸酯、棕櫚酸異丙酯、硬脂酸丁酯、棕櫚 -363- (358) 1378094 酸2-乙己酯或支鏈酯摻合物。視所需性質其可單獨或合倂 使用。或者，可使用高熔點脂肪，如白色軟石蠟及/或液 體石蠟或其它礦油。 適合眼睛局部用藥的調配物亦包括眼滴劑，其中活性 成分溶解於或懸浮於適宜載劑中，特別是活性成分的含水 溶劑。調配物中活性成分的濃度較好爲0.5至20%w/w， 有利地爲〇 . 5至1 0 % w/w，和特別是約i 5 % w/w。
非經腸用藥之調配物可呈含水或不含水的等張滅菌注 射溶液或懸浮液的形式。這些溶液與懸浮液可使用一或多 個上述口服調配物所用載劑或稀釋劑或使用其他適宜分散 劑或濕潤劑與懸浮·劑由滅菌粉末或粒子製備。化合物可溶 解於水，聚乙二醇，丙二醇’乙醇，玉米油，棉籽油，花 生油’芝麻油，苯甲醇’氯化鈉，黃蓍膠，及/或各種緩 衝液之中。其它佐劑和用藥方式爲製藥界所公知。活性成 分亦可與適宜載劑（包括鹽水，葡萄糖或水），或與環糊精（ 即’ Captisol)’共溶劑溶化（即，丙二醇）或微胞溶化（即， T w e e η 8 0)形成組成物而注射用藥。 滅菌可注射製劑亦可爲於無毒且腸外可接受的稀釋劑 或溶劑中的滅菌可注射溶液或懸浮液，例如，1, 3 - 丁二醇 的溶液。可接受的載劑與溶劑中，可使用水，Ringer’s溶 液，與等張氯化鈉溶液。另外，滅菌不揮發油（fixed oil) 通常作爲溶劑或懸浮介質。任何溫和的不揮發油可用於此 目的’包括合成的單或二甘油酯。另外，脂肪酸（如油酸） 可用於可注射製劑中。 -364- (359) 1378094 肺部用藥之醫藥組成物，可呈氣溶膠形式或以包括乾 粉氣溶膠的吸入器來用藥。 直腸用藥之栓劑可如下製備：將藥物與適宜無刺激、 且在常溫爲固體但在直腸溫度爲液體之賦形劑（如可可脂 和聚乙二醇）混合，因此該賦形劑在直腸將熔化而將藥物 釋出。 醫藥組成物可接受習知製藥操作，如滅菌及/或可包 φ 含習知佐劑，如防腐劑，安定劑，濕潤劑，乳化劑，緩衝 液等。錠片與藥九可再有腸衣。此類組成物亦可另包括佐 劑，如濕_劑，甜味劑，加味劑與香料劑。 前面僅僅是本發明的舉例說明，而非想要限制本發明 至所揭示的化合物。對熟習此項技藝人士顯然的變異和變 動屬於本發明範圍和本質之內（如後附申請專利範圍所定 義）。 從前述說明’熟習此項技藝人士能容易地查明本發明 φ 的根本特徵’在不背離本發明的精神和範圍下能將本發明 做各種各樣的變動和改質以符合各種各樣的用法和情況。 本發明化合物當依本發明用藥時，不預期有不可接受 的毒性效應。 所有提及的參考資料、專利、申請案與文獻以其全文 倂入本案參考。 -365- 1378094 序列表 <U0> 金泰聖 大衛飽爾 史蒂芬貝隆 亞歷山卓波茲歐 修恩布克 戴伯拉喬奎特 戴林達米科 諾伊迪安傑洛 希利亞多明蓋茲 英格里德費羅斯 茱莉吉爾曼 羅塞爾葛瑞斯法 尙克里斯多夫哈曼吉 平井聖子 丹尼爾拉 馬修李 劉龍斌 馬克諾曼 蜜雪兒波塔須曼 菲利浦羅菲圖 艾羅恩希蒙德 習寧 凱文楊 <120>經取代醯胺衍生物及其應用 <130> A-1003 <150> 60/675,805 <151> 2005-04-27 <160> 2 <170> Patentln version 3,3 <210> 1 <211> 39 <212> DNA 智人 <400> 1 attgacggat ccatgctaaa tccagagctg gtccaggca 39 <2<2<2<2 0 12 11 11 1 3> *37^智 <400> 2 acaacagaat tcaatacgga gcgacacatt ttacgtt
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Claims (1)

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第095114947號申請專利範圍修正本 附件3A : 十、申請專利範圍 1 · 種式I之化合物， R-X-W-Y-R1 I 其鏡像異構物，非鏡像異構物 氧化物，其中 R爲 民國101年4月11曰修正 藥學上可接受鹽，或 N- R8· W爲經取代或未經取代苯基，或經取代 經取仵c & 氮雜芳基； ~ 6-具含 X爲0 ; Y 爲-NRaC( = 0)-(CR3R4)p-; 雜壤基 其中R Ra係選自Η，烷基，雜環基’芳基，芳燒基 ，環烷棊，環烷基烷基’烯基與块基. 燒基 爲任 意經取代； R1爲選自： R*
Rb各次出現時獨立地選自Η，任意經取 任意經 代方烷基， 1378094 取代5-6貝雜環基- Ci·3院基’任意經取代q 6·院基 ’任意經取代C6_i〇 -方基’任意經取代c6_1G_雜芳基 ，任意經取代5-6員雜環基，任意經取代c3 6_環烷基 與 RdR5a N-C,-3 烷基：
Rc係選自Η，甲基，異丙基，第三丁基，溴，氣，經基， 甲氧甲基，甲氧乙基，甲硫甲基，六氫卩比陡卜基甲基 ，吡咯啶-1 -基甲基，任意經取代苯基，任意經取代吡 啶基’任意經取代噻吩基，R5aRdN_，R5aRdN_Ci 3院 基，與任意經取代苯甲基： Rd係選自Η，甲基，乙基，異丙基，丁基，第二丁基 異 丁基，苯基，與苯甲基； R5a係選自Η，甲基，乙基，異丙基，丁基，第二丁基， 異丁基，苯甲基’任意經取代5-6員雜環基Cm院基 ，任意經取代苯基，任意經取代5 - 6員雜環基，c ^ 1〇-芳基，腈，-C( = 0)-0R5a，_C( = 〇)NR5aRd ， _
C( = 0)R5a，與任意經取代雜芳基； R3與R4各獨立地選自Η ’烷基，芳基，雜環基，芳院基 ’雜環基院基’鹵院基’環院基，與環院基产基. R5各次出現時獨立地選自Η ’烷基，鹵烷基，雜環基院基 ，環烷基烷基，芳基，與雜環基； R8爲一或多個各次出現時獨立地選自下列的取代基· η， 氰基，羥基’ _素，任意經取代雜環基， C( = 0)NRaR5，-〇C( = 0)NRaR5，-NRaC( = 〇)〇R5， NRaC( = 0)-R5，R5RaN-02S-，R5〇2S-，R5^ K 〇2SRaN-， -2- 1378094 :· * R5RaN·，烷基，胺烷基，烷胺烷基，烷氧烷基，苯烷 基，雜環基烷基，烷氧基，鹵烷氧基，烷胺烷氧基， 芳烷氧基，雜環基烷氧基，環烷基烷氧基，雜環基（ 羥烷氧基），環烷基（羥烷氧基），芳基（羥烷氧基），烷 氧基烷氧基，芳氧基烷氧基，雜環氧基烷氧基，環烷 氧基烷氧基，芳氧基，雜環氧基，環烷氧基；芳基與 雜方基； φ P爲〇，1，2，或3;以及 其中任一R，R1，R3，R4，R5，R8，與Ra中的各個烷基， 芳基，雜芳基，環烷基，烯基，炔基，雜環基，與烷 氧基部分任意獨立地經一或多個各次出現時獨立地選 自下列的基團取代：鹵素，酮基，-NRaR5，-(CrCd 烷胺基，-NH-N = NH，（K6)烷基，（Ci-Cd炔基， (C3-C6)環烷基。 2. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中R8各次出現 φ 時獨立地選自Η，氰基，羥基，鹵素，烷基，胺基烷基， 烷胺基烷基，烷氧基烷基，苯基烷基，雜環基烷基，烷氧 基，鹵烷氧基，烷胺基烷氧基，芳基烷氧基，雜環基烷氧 基，環烷基烷氧基，雜環基（羥基烷氧基），環烷基（羥基烷 氧基），烷氧基烷氧基，芳氧基烷氧基’雜環氧基，環烷 氧基，芳基與雜芳基；或其鏡像異構物，非鏡像異構物， 藥學上可接受鹽或Ν-氧化物。 3. 如申請專利範圍第2項之化合物，其中R係選自 6,7-二甲氧基-4-喹啉基，7-甲氧基-4喹啉基，6-甲氧基- -3- 厂（二甲胺基丙氧基）-4-喹啉基，6_甲氧基_7_(3_(嗎啉_4基 )丙氧基）-4-喹啉基，6-甲氧基-7-(3_(啦咯啶^基）丙氧基 )-4-喹啉基，6_甲氧基_7_(2_羯基_3-(嗎啉_4基）丙氧基）4_ 喹啉基，6·甲氧基-7-(3-(1,2,4-二唑·〗·基）丙氧基）·4·喹啉 基，6-甲氧基-7_(3_(4_甲基六氫吡畊4•基）丙氧基卜4喹啉 基，與6-甲氧基-7_(3-(六氫吡啶·4_基）丙氧基）_4喹啉基 其鏡像異構物，非鏡像異構物，藥學上可接受鹽或 Ν •氧化物β 4. 如申g靑專利範圍第1項之化合物，其中W係選自經 取代或未經取代苯基，經取代或未經取代吡啶基，經取代 或未經取代嘹陡基，經取代或未經取代塔哄基與經取代或 未經取代吡哄基；或其鏡像異構物，非鏡像異構物，藥學 上可接受鹽或N-氧化物。 5. 如申請專利範圍第4項之化合物，其中评爲經取代 或未經取代苯基；或其鏡像異構物，非鏡像異構物，藥學 上可接受鹽或N-氧化物。 6. 如申請專利範圍第4項之化合物，其中w爲經取代 或未經取代吡啶基；或其鏡像異構物，非鏡像異構物，藥 學上可接受鹽或N-氧化物。 7. 如申請專利範圍第5或6項之化合物，其中W被〜 或多個鹵素取代，或其鏡像異構物，非鏡像異構物’藥學 上可接受鹽或N-氧化物。 8. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中p爲〇或1 ;或其鏡像異構物，非鏡像異構物，藥學上可接受鹽或 -4- 1378094 ! I N -氧化物。 9.如申請專利範圍第1項之化合物，其中Y爲-NHC( = 0)-:或其鏡像異構物，非鏡像異構物，藥學上可接受鹽或N-氧 化物。 1 〇 .如申請專利範圍第1項之化合物，其中Rb係選自 Η，甲基，乙基，異丙基，丁基，第二丁基，或異丁基； 或其鏡像異構物，非鏡像異構物，藥學上可接受鹽或Ν-氧化物。 1 1 .如申請專利範圍第1 0項之化合物，其中Re爲Η 或甲基；或其鏡像異構物，非鏡像異構物，藥學上可接受 鹽或Ν -氧化物。 1 2 .如申請專利範圍第1項之化合物，其中R 1爲：
或其鏡像異構物，非鏡像異構物，藥學上可接受鹽或Ν-氧化物。 1 3 . —種選自下列之化合物， Ν-(4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基）-3-氟苯基）-1-甲 基-3-酮基-2-苯基- 5-(吡啶-4-基）-2,3-二氫-1H-吡唑-4-羧醯 胺； N-(5-(7 -甲氧基喹啉-4 -基氧基）吡啶-2-基）-1-甲基- 3-酮基-2-苯基_5-(吡咯啶-1-基甲基）-2,3-二氫-1H-吡唑-4-羧 1378094 醯胺； N-(4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基）-3-氟苯基）-5-((乙 基（甲基）胺基）甲基）·1-甲基-3-酮基-2-苯基-2,3-二氫-1H-吡唑-4-羧醯胺； N-(4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基）-3-氟苯基）-5-((二 甲胺基）甲基）-1-甲基-3-酮基-2-苯基-2,3-二氫-1H-吡唑-4-羧醯胺；
5-(胺甲基）-N-(3-氟- 4-(7-甲氧基喹啉-4-基氧基）苯基 •甲基·3_酮基_2_苯基-2,3-二氫-1H-吡唑-4-羧醯胺； (4-((3-氟- 4-(7-甲氧基喹啉-4-基氧基）苯基）胺甲醯基 )-1-甲基-3-酮基-2-苯基-2,3-二氫-1H-吡唑-5-基）甲基胺基 甲酸第三丁酯； N-(5-(7 -甲氧基喹啉-4-基氧基）吡啶-2-基）-1-甲基- 3-酮基-2-苯基- 5-(吡咯啶·1-基甲基）-2,3-二氫-1H-吡唑-4-羧 醯胺：
Ν-(3-氟-4-(7-甲氧基喹啉-4-基氧基）苯基）-卜甲基- 3-酮基-2-苯基- 5-(吡咯啶-1-基甲基）-2,3-二氫-1H-吡唑-4-羧 醯胺； N-(3-氟-4-(7 -甲氧基喹啉-4-基氧基）苯基）-5 -甲基-3-酮基-2-苯基-1-((四氫呋喃-2-基.）甲基）-2,3-二氫-1H-吡唑-4-羧醯胺； 5-((乙基（甲基）胺基）甲基）-N-(3-氟-4-(7-甲氧基喹啉-4-基氧基）苯基）-1-甲基-3-酮基-2-苯基-2,3-二氫- ΙΗ-吡唑-4-羧醯胺； -6- 1378094 2-苯甲基-Ν·(5-(7·甲氧基喹啉-4-基氧基）吡啶·2-基）-1-甲基-3-酮基- 5-(吡啶-4-基）-2,3-二氫-1H-吡唑-4-羧醯胺 2-苯甲基-Ν-(3·氟-4-(7-甲氧基喹啉-4-基氧基）苯基）-1-甲基-3-酮基- 5-(吡啶-4-基）-2,3-二氫-1H-吡唑-4-羧醯胺
(3)-心（5-(7-甲氧基喹啉-4-基氧基）吡啶-2-基）-；1-甲 基-3-酮基-2-(1-苯乙基）-5-(吡啶-4-基）-2,3-二氫- ΙΗ-吡唑-4-羧醯胺； (S)-N-(3-氟-4-(7-甲氧基喹啉-4-基氧基）苯基）-1-甲 基-3-酮基- 2-(1-苯乙基）-5-(吡啶-4-基）-2,3-二氫- ΙΗ-吡唑- 4-羧醯胺； N-(5-(7 -甲氧基喹啉-4 -基氧基）吡啶-2-基）-1-甲基- 3-酮基-2-苯基- 5-(吡啶-4-基）-2,3-二氫-1H-吡唑-4-羧醯胺； N - ( 3 -氣-4 - ( 7 -甲氧基嗤琳-4 -基氧基）本基）-1 -甲基-3 _ 嗣基-2-本基- 5- (批卩疋-4-基）-2,3 - 一氣-1H -卩ϋ哩-4-殘酿月女， Ν-(5-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基）吡啶-2-基）-1-甲 基-3-酮基-2-苯基- 5- (吡啶-4-基）-2,3 -二氫-1H -吡唑-4-羧醯 胺； N-(5-(7 -甲氧基喹啉-4-基氧基）吡啶-2-基）-5 -甲基- 3-酮基-2-苯基-1-丙基- 2,3-二氫-1H-吡唑-4_羧醯胺； N-(5-(7 -甲氧基喹啉-4 -基氧基）吡啶-2-基）-1-甲基- 3-酮基-2-苯基- 5-(吡啶-3-基）-2,3-二氫-1H-吡唑-4-羧醯胺； N-(5-(7 -甲氧基喹啉-4 -基氧基）吡啶-2 -基）-1-甲基-3-酮 1378094 基_2•苯基- 5-(吡啶-2-基）-2,3-二氫-1H-吡唑-4-羧醯胺； N-(3-氟_4-(7 -甲氧基喹琳-4 -基氧基）苯基）-1-甲基- 3-酮基-2-苯基·5·(四氫·2Η·峨喃-4-基）-2,3·二氫_1Η·吡哩- 4- 羧醯胺； Ν-(5-(7-甲氧基喹啉-4-基氧基）吡啶-2-基）-1-甲基- 3-酮基-2-苯基- 5- (四氫- 2H -哌喃-4-基）-2,3 -二氫-1H -吡唑-4-羧醯胺： 1-甲基-Ν-(5-((7·(甲氧基）-4-喹啉基）氧基）-2-吡啶基）-5-(2 -甲基-1，3-噻唑-4-基）-3-酮基-2-苯基-2,3-二氫-1H-吡 唑-4-羧醯胺； N-(5-((6,7-二（甲氧基）-4-唾琳基）氧基）-2-耻陡基）-1-甲基- 5- (5 -甲基-3-異噁唑基）-3 -酮基-2-苯基-2,3 -二氫-1H-吡唑-4-羧醯胺； 1-甲基- 5-(5-甲基-3-異噁唑基）-N-(5-((7-(甲氧基）-4-嗤啉基）氧基）-2-吡啶基）-3-酮基-2-苯基-2,3-二氫-1H-吡 唑-4·羧醯胺； N-(3-氟- 4-((7·(甲氧基）·4-喹啉基）氧基）苯基）-l·甲基-5-(5-甲基-3-異噁唑基）-3-酮基·2-苯基-2,3-二氫-lH-吡唑-4-羧醯胺； 1-甲基-N-(5-((7-(甲氧基）-4-喹啉基）氧基）-2-吡啶基）-3-酮基-2-苯基-5-(2-吡畊基）-2,3-二氫-1H-吡唑-4-羧醯胺 » N-(3-氟-4-((7-(甲氧基）-4-喹啉基）氧基）苯基）-1-甲基-3-酮基-2-苯基- 5-(2 -吡畊基）-2,3-二氫-1H-吡唑-4-羧醯胺 1378094 N-(5-((6,7-二（甲氧基）-4-喹啉基）氧基）-2-吡啶基）-1-甲基-3-嗣基-2 -本基- 5- (2 -卩比哄基）-2,3 -—氣-1H -卩比哗-4 -殘 醯胺； N-(5-((6,7-二（甲氧基）-4-喹琳基）氧基）-2-吡啶基）-1-甲基- 5-(2 -甲基-1，3-噻唑-4-基）-3-酮基-2-苯基- 2,3-二氫-1H-吡唑-4-羧醯胺； φ N-(3-氟- 4-((7-(甲氧基）-4-喹啉基）氧基）苯基）-l-甲基- 5-(2-甲基-l,3-噻唑-4-基）-3-酮基-2-苯基-2,3-二氫-lH-吡 唑-4-羧醯胺； N-(4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基）-3-氟苯基）-Ν，1,5-三甲基-3-酮基-2-苯基-2,3-二氫-1H-吡唑-4-羧醯胺； 2-(3-氯苯基）-N-(4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基）-3-氟苯基）-1,5-二甲基-3-酮基- 2,3-二氫-1H-吡唑-4-羧醯胺； 2-(3-氯苯基）-N-(5-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基）吡 φ 啶-2-基）-1,5-二甲基-3-酮基-2,3-二氫-1H-吡唑-4-羧醯胺 » N-(4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基）-3-氟苯基）-1，5-二 甲基-3-酮基-2-對甲苯基- 2,3-二氫-1H-吡唑-4-羧醯胺； N-(4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基）-3-氟苯基）-2-(4-氟苯基）-1，5-二甲基-3-酮基- 2,3-二氫-1H-吡唑-4-羧醯胺； N-(5-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基）吡啶-2-基）-1，5-二 r 甲基-3-酮基-2-對甲苯基-2,3_二氫-1H-吡唑-4-羧醯胺； N-(5-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基）吡啶-2-基）-2-(4- 1378094 氟苯基）-1，5-二甲基-3-酮基- 2,3-二氫-1H-吡唑-4-羧醯胺； 2-(3-氯苯基）-Ν-(5-(7·甲氧基喹啉-4-基氧基）吡啶- 2-基）-1,5-二甲基-3-酮基-2,3-二氫-1Η-吡唑-4-羧醯胺； N-(5-(7 -甲氧基喹啉-4-基氧基）吡啶-2-基）-1，5-二甲 基-3-酮基-2-對甲苯基-2,3-二氫-1H-吡唑-4-羧醯胺； 2-(2-氯苯基）-N-(5_(6,7-二甲氧基唾啉-4-基氧基）吡 啶-2-基）-1，5-二甲基-3-酮基-2,3-二氫-1H-吡唑-4-羧醯胺 » 2-(2-氯苯基）-N-(4-(6,7-二甲氧基唾啉-4-基氧基）-3-氟苯基）-1,5-二甲基-3-酮基- 2,3-二氫-1H-吡唑-4-羧醯胺； 2-(2-氯苯基）-N-(3-氟- 4-(7-甲氧基喹啉-4·基氧基）苯 基）-1，5-二甲基-3-酮基-2,3-二氫-1H-吡唑-4-羧醯胺； N-(3-氟-4-(7-甲氧基喹啉-4-基氧基）苯基）-2-(4-氟苯 基）-1,5-二甲基-3·酮基-2,3-二氫-1H-吡唑-4-羧醯胺； 2-(3-氯苯基）-N-(3-氟-4-(7 -甲氧基喹啉-4-基氧基）苯 基）-1，5-二甲基-3-酮基-2,3-二氫-1H-吡唑-4-羧醯胺； N-(6-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基）吡啶-3-基）-1，5-二 甲基-3-酮基-2-苯基-2,3-二氫-1H-吡唑-4-羧醯胺； N-(2-氯-4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基）苯基）-1，5-二 甲基-3-酮基-2-苯基-2,3-二氫-1H-吡唑-4-羧醯胺； 2-苯甲基-N-(4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基）-3-氟苯 基）-1，5-二甲基-3-酮基-2,3-二氫-1H-吡唑-4-羧醯胺； 2-苯甲基-N-(5-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基）吡啶- 2-基）-1，5-二甲基-3·酮基-2,3-二氫-1H-吡唑-4-羧醯胺； -10- 1378094 N-(5-(7-甲氧基喹啉-4-基氧基） 吡啶-2-基）-1-甲基-3-酮基-2-苯基-2,3-二氫-1H-吡唑-4-羧 醯胺； N-(4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基）-3-氟苯基）-1-(2-羥基-2-甲丙基）-5 -甲基-3-酮基-2-苯基-2,3-二氫- ΙΗ-吡唑-4-羧醯胺： N-(3-氟-4-(7 -甲氧基喹啉-4-基氧基）苯基）-5 -甲基- 3-酮基-1-(2-酮基丁基）-2-苯基-2,3-二氫-1H-吡唑-4-羧醯胺 1 N-(3-氟-4-(7 -甲氧基唾啉-4-基氧基）苯基）-5 -甲基-1-(3 -甲基-2 -酮基丁基）-3 -酮基-2-苯基- 2,3 -二氫-1H -吡唑- 4-羧醯胺； (R) -N-(3-氟-4-(7 -甲氧基喹啉-4-基氧基）苯基）-1-(2-羥 丁基）-5-甲基-3-酮基-2-苯基-2,3-二氫-1H-吡唑-4-羧醯胺 » N-(3-氟-4-(7-甲氧基喹啉-4-基氧基）苯基）-1-((211，311)-3-羥丁-2-基）-5-甲基-3-酮基-2-苯基-2,3-二氫-1 Η -吡唑-4 -羧醯胺； 1-((211，31〇-3-羥丁-2-基）-：^_(5-(7-甲氧基喹啉-4-基氧 基）批Β定-2-基）-5 -甲基-3-嗣基-2-本基- 2,3 - 一氣-1Η-Π比哩- 4-羧醯胺； (S) -l-(2-羥基-3-甲基丁基）-N-(5-(7-甲氧基喹啉-4-基 氧基）啦U疋-2-基）-5 -甲基-3-嗣基-2-本基- 2,3 -—氣-1Η-Π比哩_ 4-羧醯胺； -11 - 1378094 (R) -l-(2-羥基-3-甲基丁基）-N-(5-(7-甲氧基喹啉-4-基 氧基）吡啶-2·基）-5-甲基-3-酮基-2-苯基-2，3-二氫- ΙΗ-吡唑-4-羧醯胺； (S) -N-(3-氟-4-(7-甲氧基喹啉-4-基氧基）苯基）-1-(2-羥 基-3-甲基丁基）-5-甲基-3-酮基-2-苯基-2,3-二氫- ΙΗ-吡唑-4-羧醯胺；
(R)-N-(3-氟-4-(7-甲氧基喹啉-4-基氧基）苯基）-1-(2-羥 基-3-甲基丁基）-5 -甲基-3-酮基-2-苯基-2,3-二氫- ΙΗ-吡唑-4-羧醯胺： N-(3-氣-4-(7-甲氧基唾琳-4-基氧基）苯基）_5_甲基- Ια 3-甲基 -2-酮基 噁唑啶-5-基） 甲基 ）-3-酮基 -2-苯基 -2, 3· 二 氫-1H-吡唑-4-羧醯胺； N-(3-氟- 4-(7-甲氧基喹啉-4-基氧基）苯基）-1-(2-羥基- 3- (甲胺基）丙基）-5-甲基-3-酮基-2-苯基-2,3-二氫-lH-吡唑- 4- 羧醯胺；
1-(3-氯-2-羥丙基）-N-(3-氟-4-(7-甲氧基喹啉-4-基氧 基）苯基）-5-甲基-3-酮基-2-苯基-2,3-二氫-1H-吡唑-4-羧醯 胺： N-(3-氟-4-(7-甲氧基喹啉-4-基氧基）苯基）-1-(2-羥基-2-甲基丁基）-5-甲基·3-酮基-2-苯基-2,3-二氫-lH-吡唑-4-羧醯胺； 1-(2_羥基-3-甲基丁基）-N-(5-(7-甲氧基喹啉-4-基氧基 )吡啶-2-基）-5·甲基-3-酮基-2-苯基- 2,3-二氫-1H-吡唑-4-羧 醯胺： -12- .弋 1378094 N-(3-氟-4-(7-甲氧基喹啉-4-基氧基）苯基）-l-(2-羥基-3-甲基丁基）-5-甲基·3-酮基-2-苯基-2,3-二氫-lH-吡唑-4-羧醯胺； N-(3-氣-4-(7-甲氧基唾咐-4-基氧基）本基）-1-(2-控基-3-嗎啉丙基）-5-甲基-3-酮基-2-苯基-2,3-二氫-lH-吡唑·4-羧醯胺； N-(3-氟-4-(7 -甲氧基喹啉-4-基氧基）苯基）-5 -甲基-1-( 噁唑啶-5-基甲基）-3-酮基-2-苯基-2,3-二氫-1H-吡唑-4-羧 醯胺； (S)-N-(3-氟-4-(7-甲氧基喹啉-4-基氧基）苯基）-1-(2-羥 丁基）-5-甲基-3-酮基-2-苯基- 2,3-二氫-1H-吡唑-4-羧醯胺 1-(3-胺基-2-羥丙基）-N-(3-氟-4-(7-甲氧基喹啉-4-基 氧基）苯基）-5-甲基-3-酮基-2-苯基-2,3-二氫-1H-吡唑-4-羧 醯胺；
1-(2-羥基-2-甲丙基）-N-(5-(7-甲氧基喹啉-4-基氧基） 吡啶-2-基）-5-甲基-3-酮基-2-苯基-2,3-二氫-1H-吡唑-4-羧 醯胺； N-(3-氟-4-(7-甲氧基唾啉-4-基氧基）苯基）-1-(2-羥基-2 -甲丙基）-5 -甲基-3-酮基-2 -苯基-2,3 -二氫-1H -吡唑-4_羧 醯胺； (R)-l-(2-羥丙基）-N-(5-(7 -甲氧基喹啉-4-基氧基）吡 啶-2-基）-5 -甲基-3-酮基-2-苯基-2,3-二氫-1H-吡唑-4-羧醯 胺； -13- 1378094 1-(3-(二甲胺基）-2-羥丙基）-N-(3-氟- 4-(7-甲氧基喹啉-4-基氧基）苯基）-5-甲基-3-酮基-2-苯基-2,3·二氫-lH-II比哩-4-羧醯胺； (R)-N-(3-氟-4-(7-甲氧基喹啉-4-基氧基）苯基）-1-(2-羥 丙基）-5 -甲基-3-酮基-2-苯基- 2,3-二氫-1H-吡哇-4-羧醯胺 t (R)-N-(4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基）-3-氟苯基）-1-(2 -羥丙基）-5-甲基-3-酮基-2-苯基-2,3-二氫-1H-吡唑-4-羧 醯胺； 1-(2-羥丙基）-N-( 5-(7-甲氧基喹啉-4-基氧基）吡啶-2-基）-5·甲基-3-酮基-2-苯基- 2,3-二氫-1H-吡唑-4-羧醯胺； N-(5-(6,7-二甲氧基唾啉-4-基氧基）吡啶-2-基）-1-(2-羥基-2-甲丙基）-5-甲基-3-酮基-2-苯基-2,3-二氫- ΙΗ-吡唑-4-羧醯胺； (11)-2-(3-氯苯基）->1-(3-氟-4-(7-甲氧基喹啉-4-基氧基） 苯基）-1-(2-羥丙基）-5-甲基-3-酮基-2,3-二氫-1H-吡唑-4-羧 醯胺； (R)-2-(3-氯苯基）-1-(2-羥丙基）-N-(5-(7-甲氧基喹啉-4-基氧基）啦D定-2-基）-5 -甲基-3-酮基- 2,3 -二氯-1Η-Π比嗤- 4-羧醯胺； (R)-N-(3-氣- 4- (7-甲氧基嗤啉-4-基氧基）苯基）-2-(4 -氟 苯基）-1-(2-羥丙基）·5 -甲基-3-酮基-2,3 -二氫-1H -吡唑-4-羧 醯胺 1-(2-羥基-2-甲丙基）-Ν-(5-(1-酮基-7-甲氧基喹啉-4- 1378094 基氧基）吡啶-2-基）-5 -甲基-3-酮基-2-苯基- 2,3 -二氫-1H-吡 唑-4-羧醯胺； N-(3-氟·4-(7-羥喹啉-4-基氧基）苯基）-1-(2-羥基-2-甲 丙基）-5-甲基-3-酮基-2-苯基-2,3-二氫-1H-吡唑-4-羧醯胺 1-(2-經基-2-甲丙基）-N-(5_(7-經嗤琳-4-基氧基）D比症· 2-基）-5-甲基-3-酮基-2-苯基- 2,3-二氫-1H-吡唑-4-羧醯胺 N-(4-(6 -乙基-7 -甲氧基喹啉-4-基氧基）-3-氟苯基）-1，5-二甲基-3-酮基-2-苯基-2,3-二氫-1H·吡唑-4-羧醯胺； >1-(3-氟-4-(7-甲氧基喹啉-4-基氧基）苯基）-1，5-二甲 基-3-酮基-2-苯基- 2,3-二氫-1H-吡唑-4-羧醯胺； N-(3-氟-4-(7 -甲氧基喹啉-4-基氧基）苯基）-1，2-二甲 基-3-酮基-5-苯基- 2,3-二氫- ΙΗ-吡唑-4-羧醯胺； N-(5-(7 -甲氧基喹啉-4-基氧基）吡啶-2-基）-1,2-二甲 φ 基-3-酮基-5-苯基-2,3-二氫-1H-吡唑-4-羧醯胺； N-(4-(6,7-二甲氧基唾啉-4-基氧基）-3-氟苯基）-1，2-二 甲基-3-酮基-5-苯基-2,3-二氫-1H-吡唑-4-羧醯胺； N-(5-(7 -甲氧基喹啉-4-基氧基）吡啶-2-基）-1，5-二甲 基_3_酮基-2-苯基- 2,3-二氫-1H-吡唑-4-羧醯胺； (R)-l-(2-羥丙基）-N-(5-(7-甲氧基喹啉-4-基氧基）吡 啶-2-基）-2-甲基-3-酮基-5-苯基- 2,3-二氫-1H-吡唑-4-羧醯 胺； (R)-N-(3-氟-4-(7-甲氧基喹啉-4-基氧基）苯基）-1-(2-羥 -15- 1378094 丙基）-2-甲基-3-酮基-5-苯基-2,3-二氫-1H-吡唑-4-羧醯胺 (S)-N-(3-氟-4_(6-甲氧基唾啉-4-基氧基）苯基）-1-(2-羥 丙基）-5-甲基-3-酮基-2-苯基-2,3-二氫-1H-吡唑-4-羧醯胺 » 1-(2-胺乙基）-N-(3-氟-4-((7-(甲氧基）-4-喹啉基）氧基） 苯基）-5-甲基-3-酮基-2-苯基- 2,3-二氫-1H-吡唑-4-羧醯胺 1-(2-(1，3-二酮基-1，3-二氫-2^異吲哚-2-基）乙基）-：^ (3-氟-4-((7-(甲氧基）-4-喹啉基）氧基）苯基）-5 -甲基-3-酮 基-2-苯基-2,3-二氫-1H-吡唑-4-羧醯胺； 1-(2-胺乙基）-N-(3-氟-4-((7-(甲氧基）-4-喹啉基）氧基） 苯基）-5-甲基-3-酮基-2·苯基- 2,3-二氫-1H-吡唑-4-羧醢胺 5-甲基-N-(5-((7-(甲氧基）-4-喹啉基）氧基）-2-吡啶基）-3-酮基-2-苯基-1-(苯甲基）-2,3-二氫-1H-吡唑-4-羧醯胺 · 卜苯甲基-N-(3-氟-4-(7-甲氧基唾啉-4-基氧基）苯基）-5-甲基-3-酮基-2-苯基- 2,3-二氫-1H-吡唑-4-羧醯胺； 5-甲基-1-(2-(甲氧基）乙基）-N-(5-((7-(甲氧基）-4-喹啉 基）氧基）-2-吡啶基）-3-酮基-2-苯基- 2,3-二氫-1H-吡唑-4-羧 醯胺； N-(3-氟- 4-((7-(甲氧基）-4-喹啉基）氧基）苯基）-5-甲基-1-(2-(甲氧基）乙基）-3-酮基-2-苯基- 2,3-二氫-1H-吡唑-4-羧 醯胺； -16- ^378094 1-(2-羥乙基）-5-甲基-N-(5-((7-(甲氧基）-4·喹啉基）氧 基）-2-吡啶基）-3·酮基-2·苯基-2,3-二氫-1H-吡唑-4-羧醯胺 l-((2R)-2-氟丙基）-5-甲基-N-(5-((7-(甲氧基）-4-喹啉 基）氧基）-2-吡啶基）-3-酮基-2-苯基-2,3-二氫-1H-吡唑-4-羧 醯胺； (S)-；l-(2-(二甲胺基）丙基）-N-(3-氟- 4-(7-甲氧基喹啉-4-基氧基）苯基）-5-甲基-3-酮基-2-苯基-2,3-二氫- ΙΗ-吡唑-4-羧醯胺； N-(3-氟-4-((7-(甲氧基）-4-喹啉基）氧基）苯基）-5-甲基- 3- 酮基-2-苯基-；l-(2-(l-吡咯啶基）乙基）-2,3-二氫-lH-吡唑- 4- 羧醯胺； l-((2S)-2-氟丙基）-5-甲基-N-(5-((7-(甲氧基）-4-唾啉 基）氧基）-2-吡啶基）-3-酮基-2-苯基-2,3-二氫-1H·吡唑-4-羧 醯胺；
N-(3-氟-4-((7-(甲氧基）-4-喹啉基）氧基）苯基）-1-((2S)-2-氣丙基）-5 -甲基-3-嗣基-2-本基-2,3 -—氣-1H-D比哩- 4-羧醯胺； 1-((2 S)-2-(乙醯胺基）丙基）·Ν-(3-氟-4-((7-(甲氧基）·4-喹啉基）氧基）苯基）-5-甲基-3-酮基-2-苯基-2,3-二氫-1Η-吡 唑-4-羧醯胺： l-((2S)-2-胺丙基）-N-(3-氟- 4-((7-(甲氧基）·4-喹啉基） 氧基）苯基）-5-甲基-3-酮基-2-苯基-2,3-二氫-1Η-吡唑-4-羧 醯胺； -17- 1378094 l-((2S)-2-疊氮基丙基）-N-(3-氟-4-((7-(甲氧基）-4-喹 啉基）氧基）苯基）-5-甲基-3-酮基-2-苯基-2,3-二氫-1H-吡 唑-4-羧醯胺； N-(3-氟- 4-((7-(甲氧基）-4-喹啉基）氧基）苯基）-1-(2-羥 乙基）-5-甲基-3-酮基-2-苯基-2,3-二氫-1H-吡唑-4-羧醯胺 I N-(3-氟-4-((7-(甲氧基）-4-喹啉基）氧基）苯基）-5-甲基- 3- 酮基-2-苯基-1-丙基- 2,3-二氫-1H-吡唑-4-羧醯胺； N-(4-((6，7-二（甲氧基）-4-喹啉基）氧基）-3-氟苯基）-1-((2R)-2-羥丙基）-5-甲基-3-酮基-2-苯基- 2,3-二氫-1H-吡唑- 4- 羧醯胺； 1^-(4-((6,7-二（甲氧基）-4-喹啉基）氧基）-3-氟苯基）-1-((2S)-2-羥丙基）-5-甲基-3-酮基-2-苯基- 2,3-二氫-1H-吡唑-4-羧醯胺； 5-甲基-N-(5-((7-(甲氧基）-4-喹啉基）氧基）-2-吡啶基）-1-(2-甲丙基）-3-酮基-2-苯基-2,3-二氫-1H-吡唑-4-羧醯胺 1 5_甲基-N-(5-((7-(甲氧基）-4-喹啉基）氧基）-2-吡啶基）-3-酮基-2-苯基-1-丙基- 2,3-二氫-1H-吡唑-4-羧醯胺； N-(3-氟- 4-((7-(甲氧基）-4-喹啉基）氧基）苯基）-5-甲基-3-酮基-1-(2-酮基丙基）-2-苯基-2,3-二氫-1H-吡唑-4-羧醯 胺； 1-(2,3-二羥基-2 -甲丙基）·Ν-(3-氟-4-((7-(甲氧基）-4-喹啉基）氧基）苯基）-5-甲基-3-酮基-2-苯基-2,3-二氫-1H-吡 ^378094 • · 唑-4-羧醯胺； N-(3-氟-4-((7-(甲氧基）-4-喹啉基）氧基）苯基）-1-(2-羥 丙基）-5 -甲基-3-酮基-2 -苯基- 2,3 -二氫-1H -吡唑-4 -羧醯胺 9 N-(3-氟-4-((7-(甲氧基）-4-喹啉基）氧基）苯基）-5-甲基-l-(2-甲基-2-丙烯-l-基）-3-酮基-2-苯基-2,3-二氫-lH-吡唑-4-羧醯胺； φ N-(4-((6,7-二（甲氧基）-4-喹啉基）氧基）-3-氟苯基）-1- ((2 3)-2-羥丙基）-5-甲基-3-酮基-2-苯基-2,3-二氫_1^1-吡唑-4-羧醯胺； N-(4-((6，7-二（甲氧基）-4-喹啉基）氧基）-3-氟苯基）-5-甲基-3-酮基-1-(2-酮基丙基）-2-苯基-2,3-二氫-1H-吡唑-4-羧醯胺； N-(4-((6，7-二（甲氧基）-4-喹啉基）氧基）-3-氟苯基）-1-(2,3-二羥基-2-甲丙基）-5 -甲基-3-酮基-2-苯基-2,3-二氫· φ 1H-吡唑-4-羧醯胺； N-(4-((6，7-二（甲氧基）-4-喹啉基）氧基）-3-氟苯基）-5-甲基-1-(2-甲基-2·丙烯-1-基）-3-酮基-2-苯基-2,3-二氫-1H-吡唑-4-羧醯胺； N-(5-((6,7-二（甲氧基）-4-喹啉基）氧基）-2-吡啶基）-5-甲基-3-酮基-2-苯基-1-丙基-2,3-二氫-1H-吡唑-4-羧醯胺； N-(4-((6，7-二（甲氧基）-4-喹啉基）氧基）-3-氟苯基）-5-甲基-3-酮基-2-苯基-2,3-二氫-1H-吡唑-4-羧醯胺； N-(5-((6,7-二（甲氧基）-4-喹啉基）氧基）-2-吡啶基）-5- -19- 1378094 甲基-3-酮基-2-苯基-1-(2 -丙烯-1-基）-2，3-二氫-1H-吡唑-4- 羧醯胺； N-(4-((6，7-二（甲氧基）-1-氧離子基-4-喹啉基）氧基）-3-氟苯基）-5-甲基-3-酮基-2-苯基-1-(2-丙烯-1-基）-2,3-二氫-1H-吡唑-4-羧醯胺； >4-(4-((6,7-二（甲氧基）-4-喹啉基）氧基）-3-氟苯基）-5-甲基-3-酮基-2-苯基-1-(苯甲基）-2,3-二氫-1H-吡唑-4-羧醯 胺： 4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基）-3-氟- N-(5-酮基-1-苯 基-2,5-二氫-1H-吡唑-3-基）苯甲醯胺； 4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基）-卜（（1，2-二甲基-5-酮 基-3-苯基-2,5-二氫-1H-吡唑-4-基）甲基）-3-氟苯甲醯胺； 4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基）->^-(2,3-二甲基-5-酮 基-1-苯基-2,5-二氫-1H-吡唑-4-基）-3-氟苯甲醯胺 4- (6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基）-N-((2,3-二甲基-5-酮 基-1-苯基-2,5-二氫-1H-吡唑-4-基）甲基）-3-氟苯甲醯胺； 1-苯甲基-Ν_-(5-(7·甲氧基喹啉-4-基氧基）吡啶-2-基）- 2- 酮基-1，2·二氫吡唑並[1,5-a]吡啶-3-羧醯胺； 1，5·二甲基-N-(5-((7-(甲氧基）_4·喹啉基）氧基）-2-嘧啶 基）-3-酮基-2-苯基-2,3-二氫-1H-吡唑-4-羧醯胺； 5- 甲基-N-(4-((7-(甲氧基）-4-唾啉基）亞磺醯基）苯基）- 3- 酮基-2-苯基-1-丙基-2,3-二氫-1H-吡唑-4-羧醯胺 N-(3-氟- 4-((7-(甲氧基）-4-喹啉基）胺基）苯基）-1-(2-羥 基-2-甲丙基）-5-甲基-3-酮基-2-苯基-2,3-二氫-1H-吡唑-4- 1378094 羧醯胺； N-(4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基）-3-氟苯基）-3-羥 基-2-(1-酮基異吲哚啉-2-基）丙醯胺； N-(4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基）-3-氟苯基）-2-(1-酮基異吲哚啉-2-基）乙醯胺； Ν 琳 唾 基 氧 甲 基 基 苯 啶 吡 氫 基·’ 氧胺 基醯 4-羧 0 I 2 I XJ 基 苯 氟 Ν 基 酮 基 甲 苯 基3'， 氧2'.， 甲Γ.， 基 啉 喹 I 氫 6 胺 )-醯 基殘 啶 - D 5 吡 · -P啶 2 ± Λ吡 基-# 氧 4 N-(5-((6,7-二（甲氧基）-4-喹啉基）氧基）-2-吡啶基）-6-酮基-1-(苯甲基）-1,6-二氫-3,3'-聯吡啶-5-羧醯胺； N-(5-((6,7-二（甲氧基）-4-喹啉基）氧基）-2-吡啶基）-6'_ 酮基- l’-(苯甲基二氫-2,3’-聯吡啶- 5’-羧醯胺 N-(5-((6,7-二（甲氧基）-4-喹啉基）氧基）_2_吡啶基）-2-φ 酮基-1-(苯甲基）-5-(2-噻吩基）-1,2-二氫-3-吡啶羧醯胺； N-(5-((6,7-二（甲氧基）-4-喹啉基）氧基）-2-吡啶基）-2-酮基-1-(苯甲基）-5-(2-吡哄基）-1,2-二氫-3-吡啶羧醯胺； N-(5-((6,7-二（甲氧基）-4-喹啉基）氧基）-2-吡啶基）-5-甲基-2-酮基-1-(苯甲基）-1,2-二氫-3-吡啶羧醯胺； 1^-(4-((6,7-二（甲氧基）-4-喹啉基）氧基）-3-氟苯基）-5-溴-1-(3-甲基苯基）-2-酮基-1,2-二氫-3-吡啶羧醯胺； _ N-(4-((6，7-二（甲氧基）-4-喹啉基）氧基）-3-氟苯基）-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基）-2-酮基-1-苯基-1,2-二氫-3-吡啶羧 -21 - 1378094 醯胺； N-(3-氟-4-((6-(甲氧基）-7-((3-(4-嗎啉基）丙基）氧基）-4-喹啉基）氧基）苯基）-2-酮基-5-苯基-1-(苯甲基）-1，2-二氫-3-吡啶羧醯胺； 5-(((5-((6,7-二（甲氧基）-4-唾啉基）氧基）-2-吡啶基）胺 基）羰基）-6-酮基-1-(苯甲基）-1,3’，6,6’-四氫-3，4’-聯吡啶-Γ(2’Η)-羧酸1，1-二甲基乙酯； Ν-(4-((6，7-二（甲氧基）-4-喹啉基）氧基）-3-氟苯基）-2-酮基-1-(苯甲基）-5-(2-嘧啶基）-1，2-二氫-3-吡啶羧醯胺； 心（4-((6,7-二（甲氧基）-4-喹啉基）氧基）-3-氟苯基）-2-酮基-1-苯基- 5-(1Η-吡唑-4-基）-1,2-二氫-3-吡啶羧醯胺； 卜苯甲基-5-溴-N-(2-氯-4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧 基）苯基）-2-酮基·1，2_二氫吡啶-3-羧醯胺； Ν-(5-(7-甲氧基喹啉-4-基氧基）吡啶-2-基）-2·酮基-1-苯基- 5-(吡啶-3-基）-1，2-二氫吡啶-3-羧醯胺； Ν-(5·(7-甲氧基喹啉-4-基氧基）吡啶-2-基）-2-酮基-1-苯基-5-(吡畊-2-基）-1,2-二氫吡啶-3-羧醯胺； N-(5-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基）吡啶-2-基）-2-酮 基-1-苯基- 5-(吡啶-3-基）-1，2-二氫吡啶-3-羧醯胺； N-(5-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基）吡啶-2-基）-2-酮 基-1-苯基- 5-(吡畊-2-基）·1，2-二氫吡啶-3-羧醯胺； Ν-(5-(6,7-二甲氧基唾啉-4-基氧基）吡啶-2-基）-2-酮 基·1·苯基- 5-(噻吩-2·基）-1，2-二氫吡啶-3-羧醯胺； 5-苯甲基-N-(5-(6，7·二甲氧基喹啉-4-基氧基）吡啶-2- 1378094 基）-2-酮基-1-苯基-1,2-二氫吡啶-3-羧醯胺； 4-(5-((5-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基）吡啶-2-基）胺甲 醯基）-6-酮基-1-苯基-1,6-二氫吡啶-3-基）-5,6-二氫吡啶-1(2H)-羧酸第三丁酯； 5 -漠-N-(2 -氣- 4- (6,7 -—甲氧基唾琳-4-基氧基）苯基）· 2-酮基-1-苯基-1,2-二氫吡啶-3-羧醯胺； N-(5-(6,7 -—甲氧基嗤琳-4 -基氧基）卩比0疋-2 -基）-4-(2-φ 甲氧基乙胺基）-2-酮基-1 -苯基-1,2-二氫吡啶-3_羧醯胺； N-(5-(6,7-二甲氧基唾啉-4-基氧基）吡啶-2-基）-2-酮 基-1-苯基-4-(四氫-2 H-哌喃-4-基胺基）-1，2-二氫吡啶-3-羧 醯胺； N-(5-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基）吡啶-2-基）-2-酮 基- ；!_苯基- 4-(苯胺基）-1,2-二氫吡啶-3-羧醯胺； N-(5-(6,7 -二甲氧基喹啉-4 -基氧基）吡啶-2 -基）-4-(4-甲基六氫吡畊-卜基）-2-酮基-1-苯基-1，2-二氫吡啶-3-羧醯 φ 胺； N-(5-(6,7 -二甲氧基喹啉-4 -基氧基）吡啶-2-基）-4-(甲 胺基）-2-酮基-1-苯基-1,2-二氫吡啶-3-羧醯胺； N-(5-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基）吡啶-2-基）-4-(二 甲胺基）-2-酮基-1-苯基-1，2-二氫吡啶-3-羧醯胺； 4-(2-甲氧基乙胺基）-N-(5-(7-甲氧基喹啉-4-基氧基）吡 啶-2-基）-2-酮基-1-苯基-1,2-二氫吡啶-3-羧醯胺； N-(3-氟-4-(7-甲氧基喹啉-4-基氧基）苯基）-4-(2 -甲氧 基乙胺基）-2-酮基-1-苯基-1,2-二氫吡啶-3-羧醯胺 -23- 1378094 1^-(4-((6,7-二（甲氧基）-4-喹啉基）氧基）-3-氟苯基）-1-環戊基、6-酮基- 5-(2-酮基-1-吡咯啶基）-1，6-二氫·3-吡啶羧 醯胺 1-苯甲基-Ν-(5-(6,7-二甲氧基唾啉-4-基氧基）吡啶- 2-基）-4-(2 -甲氧基乙胺基）-2-酮基-1，2-二氫吡啶-3-羧醯胺： 1-苯甲基-N-(5_(6,7-二甲氧基唾啉-4-基氧基）吡啶- 2-基）-4-(二甲胺基）-2-酮基-1，2-二氫吡啶-3-羧醯胺； 1·苯甲基-N-(5-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基）吡啶- 2-基）-4-(甲胺基）-2-酮基-1，2-二氫吡啶-3-羧醯胺； 1-苯甲基·Ν-(5-(6,7-二甲氧基喹啉-4·基氧基）吡啶- 2-基）-2-酮基-4-(苯胺基）-1，2-二氫吡啶-3-羧醯胺； 1-苯甲基-N-(5-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基）吡啶- 2-基）-2·酮基·4·(吡啶-4-基胺基）-1，2-二氫吡啶-3-羧醯胺； 1-苯甲基-Ν-(5-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧基）吡啶- 2-基）-4-(4-甲基六氫吡畊-1-基）-2-酮基-1，2-二氫吡啶-3-羧醯 胺； 1-苯甲基-N-(5-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基）吡啶- 2-基）-2-酮基-4·(四氫-2H-哌喃-4-基胺基）-1，2-二氫吡啶-3-羧 醯胺； 1-苯甲基-N-(5-(6,7-二甲氧基唾啉-4-基氧基）吡啶- 2-基）-2-酮基-4-(4-(三氟甲基）苯基胺基）-1,2-二氫吡啶-3-羧 醯胺； 1-環戊基-N-(4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基）-3-氟苯 基）_6·酮基- 5- (2 -酮基吡咯啶-1·基）-1,6 -二氫吡啶-3-羧醯胺 1378094 N-(3-氟-4-(2-(吡咯啶-1-羧醯胺基）吡啶-4-基氧基）苯 基）-3-酮基-2-苯基-2,3-二氫嗒哄-4-羧醯胺； 6-((二乙胺基）甲基）-N-(4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧 基）-3-氟苯基）-3-酮基-2-苯基-2,3-二氫嗒畊-4-羧醯胺； N-(5-(7-甲氧基唾啉-4-基氧基）吡啶-2-基）-1-甲基- 3-酮基-2-苯基-2,3-二氫-1H-吡唑-4-羧醯胺；
25- 1378094
-26 - 1378094
-27- 1378094
或其鏡像異構物，非鏡像異構物，藥學上可接受鹽或N 氧化物。 14. 一種醫藥組成物，包括藥學上可接受載劑與如申 請專利範圍第1或1 3項之化合物。 1 5 . —種式I a之化合物， R，-X-Wa-Y-Rla la 其鏡像異構物，非鏡像異構物，鹽，與 N-氧化物， 其中 R，爲
Z係選自N或CR7 ; Z1係選自N或CR7 ; Wa爲經取代或未經取代苯基； X爲0 ; Y 爲-NRaC( = 0)-(CR3，R4，）p-; 1378094 Ra係選自Η , ，環烷基 意經取代 R】a爲 院基，雜環基’方基’方燒某 ’雑壞_ ，環烷基烷基，烯基與炔基；甘 具中Ra 烷基 爲任
其中Rb ’各次出現時獨立地選自Η，任意經 任意經取代C丨_6-烷基，與任意經取代c Re’係選自Η，甲基，異丙基，與第三丁基. R3’與R4’各獨立地選自Η，烷基，芳基，與雜環基 R7係選自Η，鹵素，與烷基； R8*爲一或多個各次出現時獨立地選自-NRac卜〇^r5, 代基： R5’各次出現時獨立地選自 Η，烷基，鹵烷基，芳院 烷基，雜環基烷基，環烷基烷基’芳基，雜環基 基，炔基與環烷基； ρ 爲 0，1，2 ’ 或 3 ; 其中任—R，，Rla，R3’，R4’ ’ R5’，R7，R8·，與 Ra 個烷基，芳基’雜芳基’環院基’稀基’決基’雜環 院氧基部分任意獨立地經一或多個各次出現時獨11地 下列的基圑取代：鹵素’酮基’（C1-C6)院胺基’ 基 的取 基胺 ，烯 的各 基與 選自 -NH- -29- 1378094 N = NH，（C|-C6)院基，（匚1-€6)炔基，（€3-匚6)環院基，（〇1_ C6)鹵烷基，二（Ci-Cd烷胺基，（C,-C6)烷胺基-(C^-Ce)烷基 ，（C^-Ce)羥烷胺基，（CrCe)烷胺基-(CrCd烷胺基，苯基 ，雜環基，與雜芳基。 16.如申請專利範圍第15項之化合物，其中 Y爲-NHC( = 0)-;及其藥學上可接受鹽。 1 7 .如申請專利範圍第1 5項之化合物，其中 Rb’選自 Η，甲基，乙基，異丙基，丁基，第二丁基，異 丁基與任意經取代苯基： Re’選自Η，甲基，異丙基，與第三丁基的取代基； 及其藥學上可接受鹽與Ν-氧化物。 18.—種選自下列之化合物及其藥學上可接受鹽， Ν-(3-氟-4-(6-(吡咯啶-1-羧醯胺基）吡啶-4-基氧基）苯基）-1-(2 -翔基-2-甲丙基）-5 -甲基-3 -醒基-2 -苯基-2,3 -—氮-1H-吡唑-4-羧醯胺； N-(3-氟-4-(6-(吡咯啶-1-羧醯胺基）嘧啶-4-基氧基）苯基）-5 -甲基-3-酮基-2·苯基-1-丙基- 2,3 -二氫-1H -吡唑-4-羧 醯胺： N-(6-(4-(l,5-二甲基-3-酮基-2 -苯基-2,3 -二氫-1H-吡唑- 4-羧醯胺基）_2-氟苯氧基）嘧啶-4-基）嗎啉-4-羧醯胺； N-(6-(2-氟-4-(5-甲基-3-酮基-2-苯基·1·丙基-2,3-二氫-1H-吡唑-4-羧醯胺基）苯氧基）嘧啶-4-基）-4-嗎啉-4-羧醯 胺； N-(6-(2-氟- 4-(5-甲基-3-酮基-2-苯基-1-丙基- 2,3-二氫-1H- -30- 1378094 吡唑-4-羧醯胺基）苯氧基）嘧啶-4-基）六氫吡啶-1-羧醯 胺； Ν-(6-(2-氟·4-(5-甲基-3-酮基-2-苯基-l-丙基-2,3-二氫-lH-吡唑-4-羧醯胺基）苯氧基）嘧啶-4_基）-4-甲基六氫吡 啶-1-羧醯胺： >^-(3-氟-4-(2-(吡咯啶-1-羧醯胺基）吡啶-4-基氧基）苯基）-1，5-二甲基-3-酮基-2-苯基-2,3-二氫-1Η-吡唑-4-羧醯 胺； N-(4-(4-(l，5-—甲基-3-嗣基-2 -苯基-2,3 -二氮-1Η-Ρ比哩-4-羧醯胺基）-2-氟苯氧基）吡啶-2-基）六氫吡啶-1-羧醯胺 (r)_N_ (4-(2-(3-(二甲胺基）吡咯啶-1-羧醯胺基）吡啶-4-基 氧基）-3-氟苯基）-1，5-二甲基-3-酮基-2-苯基-2,3-二氫-1H-吡唑-4-羧醯胺；
N-(3-氟- 4-(2-(吡咯啶-1-羧醯胺基）吡啶-4-基氧基）苯基）-1-(2-羥基-2-甲丙基）-5-甲基-3-酮基-2-苯基-2,3-二氫-1H-吡唑-4-羧醯胺； N-(3-氟-4-(2-(吡咯啶-1-羧醯胺基）吡啶-4-基氧基）苯基）-5· 甲基·3_嗣基-!2-本塞-1-丙基·2,3·—氨-1Η -卩比哩-4 -殘酿 胺； N-(4-(4-(l，5 - _甲基-3 -醒基-2 -苯基-2,3 -二氯-1Η -批哩-4-羧醯胺基）-2-氟苯氧基）吡啶-2-基）嗎啉-4-羧醯胺； N-(4-(2-氟- 4-(1-(2-羥基-2-甲丙基）-5-甲基-3-酮基-2-苯基-2,3-二氫-1H-吡唑-4-羧醯胺基）苯氧基）吡啶-2-基）六 -31 - 1378094 氫吡啶-1-羧醯胺； N-(3-氟-4-(2-(吡咯啶-1-羧醯胺基）吡啶-4-基氧基）苯基）-3-酮基-2-苯基-2,3-二氫嗒畊-4-羧醯胺。 1 9. 一種醫藥組成物，包括如申請專利範圍第1 5或1 8 項之化合物與藥學上可接受載劑。
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