EA013231B1 - Замещенные амидные производные в качестве ингибиторов протеинкиназы - Google Patents

Замещенные амидные производные в качестве ингибиторов протеинкиназы Download PDF

Info

Publication number
EA013231B1
EA013231B1 EA200702339A EA200702339A EA013231B1 EA 013231 B1 EA013231 B1 EA 013231B1 EA 200702339 A EA200702339 A EA 200702339A EA 200702339 A EA200702339 A EA 200702339A EA 013231 B1 EA013231 B1 EA 013231B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
phenyl
optionally substituted
alkyl
methyl
oxo
Prior art date
Application number
EA200702339A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200702339A1 (ru
Inventor
Тэ-Сеонг Ким
Дэвид Боер
Стивен Беллон
Алессандро Боезио
Шон Букер
Дебора Чокитте
Дерин К. Д`Амико
Ноел Д`анжело
Селия Домингуез
Ингрид М. Феллоус
Джули Джермейн
Рассел Грасеффа
Жан-Кристоф Арманж
Сатоко Хйраи
Дэниел Ла
Мэтью Ли
Лонгбин Лиу
Марк Х. Норман
Майкл Потейшман
Филип Ровето
Аарон К. Сигмунд
Нинг Кси
Кевин Янг
Original Assignee
Амген Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Амген Инк. filed Critical Амген Инк.
Publication of EA200702339A1 publication Critical patent/EA200702339A1/ru
Publication of EA013231B1 publication Critical patent/EA013231B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/10—Ophthalmic agents for accommodation disorders, e.g. myopia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems

Abstract

Выбранные соединения являются эффективными для профилактики и лечения нарушений, таких как нарушения, связанные с HGF. Изобретение охватывает новые соединения, аналоги, пролекарства и их фармацевтически приемлемые соли, фармацевтические композиции и способы для профилактики и лечения нарушений и других заболеваний или состояний, включая рак и ему подобные заболевания. Объектом изобретения также являются способы получения таких соединений, так же как промежуточные соединения, применимые в указанных способах.

Description

Область изобретения
Настоящее изобретение относится к области фармацевтических агентов и, в частности, относится к соединениям, композициям и их применению для лечения рака.
Уровень техники
Протеинкиназы представляют собой большое семейство белков, которые играют центральную роль в регуляции широкого спектра клеточных процессов, поддерживая контроль над функционированием клетки. Неполный список таких киназ включает аЫ, Ак1. Ьсг-аЫ, В1к, Вгк, В1к, с-кй, с-Мс1. с-§гс, с-Гпъ. ΟΌΚ1, ΟΌΚ2, ΟΌΚ3, ΟΌΚ4, ΟΌΚ5, ΟΌΚ6, ΟΌΚ7, ΟΌΚ8, ΟΌΚ9, ΟΌΚ10, сВаГ1, С8Е1В, С8К, БОЕК., ЕгЬВ2, ЕгЬВЗ, ЕгЬВ4, Егк, Еак, Ге§, ЕСЕВ1, ЕСЕВ2, ЕСЕВ3, ЕСЕВ4, ЕСЕК5, Едг, ГЙ-1, Ер§, Егк, Еуп, Нск, 1СЕ-1В, ΙΝδ-В, .Так, ΚΌΒ, Бск, Буп, МЕ^ р38, РИСЕВ, ΡΙΚ, ΡΚΟ ΡΥΚ2, го§, йе, йе2, ΤΒΚ, Уе§ и 2ар70. Ингибирование таких киназ становится важной терапевтической мишенью.
Некоторые заболевания, как известно, связаны с нарушенным ангиогенезом, например, неоваскуляризация глаза, такая как ретинопатии (включая диабетическую ретинопатию), возрастная макулярная дегенерация, псориаз, гемангиобластома, гемангиома, атеросклероз, воспалительные заболевания, такие как ревматоидные и ревматические воспалительные заболевания, особенно артрит (включая ревматоидный артрит) или другие хронические воспалительные расстройства, такие как хроническая астма, артериальный или посттрансплантационный атеросклероз, эндометриоз, неопластические заболевания, например, так называемые солидные опухоли и жидкие опухоли (такие, как лейкозы).
В центре сетевой регуляции роста и дифференцировки сосудистой системы и ее компонентов, как в период эмбрионального развития, так и в период нормального роста, а также большого количества патологических аномалий и заболеваний, лежит ангиогенный фактор, известный как фактор роста эндотелия сосудов (УЕОЕ; первоначально названный «фактор проницаемости сосудов», УРЕ), наряду с его клеточными рецепторами (см. С. Вге1ег е1 а1., Тгепбк ίη Се11 Вю1оду, 6:454-456 (1996)).
УЕСЕ является димерным, связанным дисульфидными мостиками гликопротеином массой 46 кИа, относящимся к «тромбоцитарному фактору роста» (РИСЕ); он продуцируется нормальными клеточными линиями и линиями опухолевых клеток; является эндотелиальным клеточно-специфичным митогеном; проявляет ангиогенную активность в тест-системах ίη νίνο (например, роговица кролика); является хемотаксическим фактором для эндотелиальных клеток и моноцитов; индуцирует активаторы плазминогена в эндотелиальных клетках, которые вовлечены в протеолитическую деградацию экстрацеллюлярного матрикса в процессе образования капилляров. Известно несколько изоформ УЕСЕ, которые проявляют сопоставимую биологическую активность, но различаются по типу клеток, которые их секретируют, и по их способности связывать гепарин. Кроме того, существуют другие представители семейства УЕСЕ, такие как «плацентарный фактор роста» (Р1СЕ) и УЕСЕ-С.
УЕСЕ рецепторы (УЕСЕК) являются трансмембранными рецепторными тирозиновыми киназами. Они характеризуются внеклеточным доменом с семью иммуноглобулиноподобными доменами и внутриклеточным тирозинкиназным доменом. Известны различные типы УЕСЕ рецепторов, например, УЕСЕВ-1 (также известный, как 01-1), УЕСЕВ-2 (также известный как ΚΌΒ) и УЕСЕВ-3.
Большое число опухолей человека, особенно глиомы и карциномы, экспрессируют высокие уровни УЕСЕ и его рецепторов. Это привело к гипотезе, что УЕСЕ, высвобождаемый опухолевыми клетками, стимулирует рост кровеносных капилляров и полиферацию опухолевого эндотелия по типу паракринного воздействия, и благодаря улучшению кровоснабжения, ускоряет рост опухоли. Повышенная экспрессия УЕСЕ может объяснить появление отека мозга у пациентов с глиомой. Прямое доказательство роли УЕСЕ в качестве фактора опухолевого ангиогенеза ίη νίνο было получено в исследованиях, в которых были ингибированы экспрессия УЕСЕ и активность УЕСЕ. Это было достигнуто с использованием антиУЕСЕ антител, с доминантными негативными мутантными формами УЕСЕК-2, которые подавляют передачу сигнала, и с методиками антисмысловых УЕСЕ РНК. Все подходы ведут к уменьшению роста клеточных линий глиомы или клеточных линий других опухолей ίη νίνο, как результат ингибированного опухолевого ангиогенеза.
Ангиогенез рассматривается в качестве абсолютного условия развития опухолей, которые выросли свыше 1-2 мм в диаметре; до этого предела кислород и питательные вещества могут поступать в клетки опухоли путем диффузии. Каждая опухоль, вне зависимости от ее происхождения и ее причины, таким образом, зависит от ангиогенеза в отношении роста после достижения ею определенного размера.
Три основных механизма играют важную роль в активности ингибиторов ангиогенеза в отношении опухолей: 1) ингибирование роста сосудов, особенно капилляров, в лишенных сосудов остаточных опухолях, что приводит к отсутствию отдаленного роста опухоли вследствие баланса, который достигается между клеточной гибелью и пролиферацией; 2) предотвращение миграции опухолевых клеток за счет отсутствия кровотока к и от опухоли; 3) ингибирование пролиферации эндотелиальных клеток, тем самым избегается паракринный стимулирующий рост эффект, оказываемый на окружающую ткань эндотелиальными клетками, которые в норме выстилают сосуды. См. В. Соппе11 апб ί. ВееЬе, Ехр. Ορίη. Тйег. Ра1епк, 11:77-114 (2001).
Факторы УЕСЕ уникальны в том, что они являются единственными факторами роста, как известно, способствующими повышенной проницаемости сосудов и развитию отека. В действительности, повы
- 1 013231 шенная сосудистая проницаемость и отек, которые связаны с экспрессией или введением многих других факторов роста, как представляется, опосредованы через продукцию УЕСЕ.
Воспалительные цитокины стимулируют продукцию УЕСЕ. Гипоксия приводит к значительному увеличению образования УЕСЕ в различных тканях, следовательно, ситуации, включающие инфаркт, окклюзию, ишемию, анемию или нарушение кровообращения обычно вызывают УЕСЕ/УРЕопосредованные ответы. Повышенная проницаемость сосудов, связанный с ней отек, изменения трансэндотелиального обмена и пропотевание макромолекул, которое часто сопровождается диапедезом, может приводить к избыточному отложению осадка в межклеточном матриксе, патологической пролиферации стромы, фиброзу и т.д. Следовательно, УЕСЕ-опосредованная повышенная проницаемость сосудов может в значительной мере способствовать расстройствам с этими этиологическими свойствами. По существу регуляторы ангиогенеза становятся важной терапевтической мишенью.
Рецептор фактора роста гепатоцитов (с-Ме!) является уникальной рецепторной тирозинкиназой, которая, как показано, сверхэкспрессируется в различных злокачественных новообразованиях. с-Ме! обычно состоит в его нативной форме из 190-кИа гетеродимерного (связанные дисульфидными связями 50-кИа α-цепь и 145-кИа β-цепь) пронизывающего мембрану тирозинкиназного белка (Ргос. №111. Асаб. 8с1. И8А, 84:6379-6383 (1987)). с-Ме! главным образом экспрессируется в эпителиальных клетках и стимуляция с-Ме! приводит к рассеиванию, ангиогенезу, пролиферации и метастазированию (см. Су1ок1пе апб Сго\\111 Еас!ог Реу1е\\ъ. 13:41-59 (2002)).
Лигандом с-Ме! является фактор роста гепатоцитов (также известный как рассеивающий фактор, НСЕ и 8Е). НСЕ является гетеродимерным белком, секретируемым клетками мезодермального происхождения (Ыа!иге, 327:239-242 (1987); 1. Се11 Вю1., 111:2097-2108 (1990)).
Различные биологические эффекты были описаны для НСЕ при взаимодействии с с-те! (Нера!осу!е Сго\\И1 Еас!ог-8са!!ег Еас!ог (НСЕ-8Е) апб !11е с-Ме! Весер!ог, Со1бЬегд апб Вокеп, ебк., Викйаикег Уег1адВаке1, 67-79 (1993)). Биологический эффект НСЕ/8Е может отчасти зависеть от клетки-мишени. НСЕ вызывает спектр биологических эффектов в эпителиальных клетках, включая митогенез, стимуляцию подвижности клеток и обеспечение инвазии матрицы (Вюсйет. Вюрйук. Век. Сотт., 122:1450-1459 (1984); Ргос. №1!1. Асаб. 8ск И.8.А., 88:415-419 (1991)). Он стимулирует подвижность и инвазивность раковых клеток, первая участвует в миграции клеток, необходимой для метастазирования. НСЕ также действует как «рассеивающий фактор», вызывая эффект, обеспечивающий разделение эпителиальных и эндотелиальных клеток (Ыа!иге, 327:239-242 (1987); 1. Се11 Вю1., 111:2097-2108 (1990); ЕМВО 1., 10:2867-2878 (1991); Ргос. Νι!1. Асаб. 8ск И8А, 90:649-653 (1993)). Таким образом, НСЕ считается важным в опухолевой инвазии (Нера!осу!е Сго\\!11 Еас!ог-8са!!ег Еас!ог (НСЕ-8Е) апб !11е С-Ме! Весер!ог, Со1бЬегд апб Вокеп, ебк., Впкйаикег Уег1ад-Ваке1, 131-165 (1993)).
НСЕ и с-Ме! экспрессируются с ненормально высокими уровнями в широком спектре солидных опухолей. Высокие уровни НСЕ и/или с-Ме! наблюдаются в опухолях печени, молочной железы, поджелудочной железы, легкого, почки, мочевого пузыря, яичника, мозга, предстательной железы, желчного пузыря и миеломы, а также во многих других опухолях. Роль НСЕ/с-Ме! в метастазировании была изучена на мышах, при помощи клеточных линий, трансформированных НСЕ/с-Ме! (1. Мо1. Меб., 74:505513 (1996)). Сверхэкспрессия онкогена с-Ме!, как также предполагают, играет роль в патогенезе и прогрессировании опухолей щитовидной железы, происходящих из эпителия фолликулов (Опсодепе, 7:25492553 (1992)). НСЕ является морфогеном (Оеуе1ортеп!, 110:1271-1284 (1990); Се11, 66:697-711 (1991)) и белковым ангиогенньм фактором (1. Се11 Вю1., 119:629-641 (1992)).
Последняя работа, посвященная отношению между ингибированием ангиогенеза и подавлением или обратным развитием опухолевого роста, определяет большие надежды в лечении рака (ЫаШге, 390:404-407 (1997)), особенно применение множества ингибиторов ангиогенеза при сравнении с эффектом единственного ингибитора. Ангиогенез может быть стимулирован НСЕ, так же как и сосудистым эндотелиальным фактором роста (УЕСЕ) и основным фактором роста фибробластов (ЬЕСЕ).
Ангиогенез, процесс вырастания новых кровеносных сосудов из существующих сосудов, и артериогенез, перестройка мелких сосудов в более крупные сосуды, являются двумя физиологически важными аспектами полезных процессов, таких как восстановление ткани, заживление ран, восстановление после ишемии ткани и менструальный цикл. Они также требуются при развитии патологических состояний, таких как рост новообразований, диабетическая ретинопатия, ревматоидный артрит, псориаз, некоторые формы макулярной дегенерации, и некоторые воспалительные заболевания. Ингибирование роста сосудов в этих случаях также продемонстрировало полезные эффекты доклинически на животных моделях. Например, ингибирование ангиогенеза путем блокирования сосудистого эндотелиального фактора роста или его рецептора приводит к подавлению роста опухоли и при ретинопатии. Также развитие патологического процесса в тканях - паннуса при ревматоидном артрите вовлекает ангиогенез и может быть заблокировано ингибиторами ангиогенеза.
Способность стимулировать рост сосудов имеет потенциальную применимость для лечения ишемической патологии, такой как инфаркт миокарда, болезнь коронарных артерий, болезнь периферических сосудов и инсульт. Прорастание новых сосудов и/или распространение мелких сосудов в ишемизированных тканях предотвращает ишемическую гибель ткани и вызывает восстановление ткани. Некото
- 2 013231 рые заболевания, как известно, связаны с нарушенным ангиогенезом, например, неоваскуляризация глаза, такая как ретинопатии (включая диабетическую ретинопатию), возрастную макулярную дегенерацию, псориаз, гемангиобластому, гемангиому, артериосклероз, воспалительные заболевания, такие как ревматоидные и ревматические воспалительные болезни, особенно артрит (включая ревматоидный артрит) или другие хронические воспалительные нарушения, такие как хроническая астма, артериальный или посттрансплантационный атеросклероз, эндометриоз и онкологические заболевания, например, так называемые солидные опухоли и «жидкие» опухоли (такие как лейкозы). Лечение малярии и близких вирусных заболеваний может также быть опосредовано через НОЕ и сМе1.
Повышенные уровни НОЕ и с-Ме1 также наблюдаются при неонкологических состояниях, таких как гипертензия, инфаркт миокарда и ревматоидный артрит. Было обнаружено, что уровни НОЕ возрастают в плазме пациентов с печеночной недостаточностью (Оойба с1 а1., кирга) и в плазме (Нера1о1., 13:734-750 (1991)) или сыворотке (Т Вюсйет.. 109:8-13 (1991)) животных с экспериментально вызванным поражением печени. НОЕ, как было показано, также является митогеном для некоторых типов клеток, включая меланоциты, клетки почечных канальцев, кератиноциты, некоторые эндотелиальные клетки и клетки эпителиального происхождения (Вюсйет. Вюрйук. Век. Сотггтп., 176:45-51 (1991); Вюсйет. Вюрйук. Век. Соттип., 174:831-838 (1991); Вюсйет., 30:9768-9780 (1991); Ргос. №11. Асаб. Бск ИБА, 88:415-419 (1991)). И НОЕ и с-Ме1 протоонкоген, как предполагается, играют роль в реакциях микроглии на повреждение ЦНС (Опсодепе, 8:219-222 (1993)).
Метастатические клетки БСС сверхэкспрессируют с-Ме1 и характеризуются усиленным ростом опухоли и метастазированием ш νί\Ό [О. Оопд е1 а1., Опсодепе, 23:6199-6208 (2004)]. С-те1 необходим для выживания опухолевых клеток [Ν. Бйшот1уа е1 а1., Сапсег Векеагсй, 64:7962-7970 (2004)]. Общий обзор проблемы изложен в С. Вйсйте1ег е1 а1., №1иге Ве\зе\ук/Мо1еси1аг Вю1оду 4:915-925 (2003).
Учитывая роль НОЕ и/или с-Ме1 в потенцировании или стимулировании таких болезней или патологических состояний, представляется полезным иметь возможность значительно снизить или подавить один или более биологических эффектов НОЕ и его рецепторов. Таким образом, соединение, которое снижает эффект НОЕ, является полезным соединением. Соединения настоящего изобретения ранее не были описаны в качестве ингибиторов ангиогенеза, например, для лечения рака.
Японская заявка на патент Кшп 1Р11158149, опубликованная 28 ноября 1997 года, описывает замещенные фенильные соединения. Публикация Кшп XVО 00/43366 описывает замещенные фенильные соединения. Публикация Кшп νθ 03/000660 описывает замещенные фенильные соединения. Замещенные хинолины описаны в ИБ 6,143,764. νθ 02/32872 описывает замещенные хинолины. νθ 00/47212 описывает замещенные производные хиназолина. νθ 98/37079 описывает замещенные Ν-гетероциклические соединения. КиЬо е1 а1, Вюгд. Меб. Сйет., 11:5117-33 (2003) описывают производные феноксихинолина. νθ 04/46133, опубликованная 3 июня 2004, описывает аминогетероциклы для лечения боли. νθ 03/004472, опубликованная 16 января 2003, описывает пиразин-2-карбоксамиды. 1Р63145272, опубликованный 17 июня 1988, описывает 4,5-дигидро-6-(4-замещенный фенил)-3(2Н)-пиридазиноны. Кате1, е1 а1., Едурйап 1. о! Рйагт. Бей, 38:61-69 (1997) описывает 4-замещенные феноксихинолины. νθ 04/18430, опубликованная 4 марта 2004, описывает производные хинолина. νθ 02/32872, опубликованная 25 апреля 2002, описывает производные мочевины. νθ 04/37784, опубликованная 6 мая 2004, описывает замещенные пирролидоны. νθ 00/50405, опубликованная 31 августа 2000, описывает хинолин-6карбоксамиды. νθ 04/083235, опубликованная 30 сентября 2004, описывает азагетероциклические ароматические соединения.
Соединения настоящего изобретения не были описаны в качестве ингибиторов с-Ме1, например, для лечения рака.
Описание изобретения
Класс соединений, применяемых для лечения рака и ангиогенеза, представлен формулой I
Κ-Χ-ννγ-κ' I их энантиомерами, диастереомерами, сольватами, солями и Ν-оксидами, где
В представляет собой
Т выбран из фенила, 5-6-членного гетероарила или 5-6-членного гетероциклила;
Ζ выбран из N или СВ7;
Ζ1 выбран из N или СВ7;
ν представляет собой замещенный или незамещенный фенил, замещенный или незамещенный бензоморфолинил, замещенный или незамещенный 6-членный гетероарил, содержащий атом азота; замещенный или незамещенный С3-7-циклоалкил, С1-6-алкил и С1-6-алкинил;
- 3 013231
X выбран из О, 8, 8(=О), 8О2, ΝΚ2 и СК3К4;
Υ выбран из -ΝΚίΌ^ΟΗΟ^Κδρ-, -ΝΚΤ(=8)-^Κ3Κ4)ρ-, -ΝΚ3-(№3Κ4)ρ-, -ЮБ-(С1ГЕ + С(О)-. -ΝΚ3(СК3К4)рС(=8)-, -\Κ:8( О).-, -ЫК^^ОЦСК^4^-, -С(=О^а-(СКК4)р- и -\Κ:-((ΊΥΕ + -8( О).-, и где № представляет собой бензоморфолинил Υ, который может дополнительно включать -С(=О);
Ка выбран из Н, алкила, гетероциклила, арила, арилалкила, гетероциклилалкила, циклоалкила, циклоалкилалкила, алкенила и алкинила; где Ка необязательно является замещенным;
Кь независимо выбран при каждом появлении из Н, необязательно замещенного арилалкила, необязательно замещенного 5-6-членного гетероциклил-С1-3-алкила, необязательно замещенного С1-б-алкила, необязательно замещенного 5-6-членного гетероциклила, необязательно замещенного С6-10-арила, необязательно замещенного С6-10-гетероарила, необязательно замещенного С3-6-циклоалкила, и КаК5аЫ-С1-3алкила;
Κ1 представляет собой частично ненасыщенное или насыщенное кольцо, выбранное из
где 1 представляет собой Ν или СК4а;
I2 представляет собой О или СК4аК4а;
О представляет собой 1-5 членную насыщенную или частично ненасыщенную алкильную цепь, или 2-5-членную насыщенную или частично ненасыщенную гетероалкильную цепь;
Κ1 необязательно конденсирован с необязательно замещенным фенилом или необязательно замещенным 5-6-членным гетероциклильным кольцом;
где Κ1 необязательно замещен одним или большим количеством заместителей, независимо выбранных из Н, галогена, гидроксила, К5аКаЮ, К5аКаЮС1.6-алкила, К5(8=О)-С1-6-алкила, МН5К5а-(С=О)-С1-6алкила, необязательно замещенного алкила, алкенила, гидроксиалкила, С1-6-алкокси-С1-6-алкила, алкенилалкила, С1-6-алкилтио-С1-3-алкила, -С1-6-алкил-МНа-С(=О)-ОК5, -С1-3-алкил-МКа-(=О)-К5, -С1-3-алкилС(=О)-С1-3-алкила, аминоалкила, гидроксилзамещенного аминоалкила, гидроксилзамещенного галогеналкила, (гетероцикло)гидроксиалкила, галоген-С1-6-алкила, азидоалкила, необязательно замещенного арил-С1-6-алкила, необязательно замещенного 5-6-членного гетероциклил-С1-6-алкила, необязательно замещенного С1-6-алкила, необязательно замещенного С3-7-циклоалкила, необязательно замещенного 5-6членного гетероциклила, необязательно замещенного 5-10-членного гетероарила, необязательно замещенного С3-6-циклоалкила, замещенного гетероарилалкила, необязательно замещенного арилалкила, и необязательно замещенного С6-10-арила;
Κ2 выбран из Н, алкила, галогеналкила, арила, гетероциклила, арилалкила, гетероциклилалкила, циклоалкила, циклоалкилалкила, алкенила, алкинила и К5-карбонила;
каждый Κ3 и Κ4 независимо выбран из Н, алкила, арила, гетероциклила, арилалкила, гетероциклилалкила, галогеналкила, циклоалкила, циклоалкилалкила, Κ6 и алкила, замещенного Κ6; альтернативно Κ3 и Κ4 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют необязательно замещенное 3-6членное кольцо;
К4а отсутствует или выбран из Н, галогена, -ОК5-кКаК5, алкила, арила, гетероциклила, арилалкила, гетероциклилалкила, циклоалкила, циклоалкилалкила, Κ6 и алкила, замещенного Κ6;
Κ5 независимо выбран при каждом появлении из Н, алкила, галогеналкила, гидроксиалкила, алкоксиалкила, алкиламиноалкила, алкилтиоалкила, арилалкила, гетероциклилалкила, циклоалкилалкила, арила, гетероциклила, алкенила, алкинила и циклоалкила;
К5а независимо выбран при каждом появлении из Н, алкила, галогеналкила, арилалкила, аминоалкила, гетероциклилалкила, циклоалкилалкила, арила, гетероциклила, алкенила, алкинила и циклоалкила;
или, когда Κ5 и Ка, или К5а и Ка связаны с одним и тем же атомом азота, Ка и К5а, или Ка и К5а могут независимо необязательно объединяться для образования гетероциклического кольца.
Κ6 выбран из циано, -ОК2, -8Κ2, галогена, -8О2К2, -С(=О)К2, -8О2ИК2К5, -ЫК5С(=О)ОК2, -МК5С(=О)МК5К2, -ЫК5С(=О)К2, -СО2К2, -С(О)\КК' и -ΝΚ2Κ5;
К7 выбран из Н, галогена, циано, -С(=О^КаК5 и алкила;
К8 представляет собой один или большее количество заместителей, независимо выбранных при каждом появлении из Н, циано, гидроксила, галогена, необязательно замещенного гетероциклила, -С(=О)МКаК5, -ОС( О)\К:Е\ -\К:С(О)ОЕ\ -\К:С(О)-Е\ К5КаЮО28-, К5О28-, К5О28КаЮ, К5КаЮ, алкила, аминоалкила, алкиламиноалкила, алкоксиалкила, фенилалкила, гетероциклилалкила, алкокси, галогеналкокси, алкиламиноалкокси, арилалкокси, гетероциклилалкокси, циклоалкилалкокси, гетероциклил(гидроксиалкокси), циклоалкил(гидроксиалкокси), арил(гидроксиалкокси), алкоксиалкокси, арилоксиалкокси, гетероциклилоксиалкокси, циклоалкилоксиалкокси, арилокси, гетероциклилокси, цикло
- 4 013231 алкилокси; арила и гетероарила, альтернативно, когда К8 содержит остаток ЫКаК5, Ка и К5 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, могут необязательно образовать замещенное или незамещенное 4-6-членное кольцо;
К8 представляет собой один или большее количество заместителей, независимо выбранных при каждом появлении из Н, циано, гидроксила, галогена, необязательно замещенного гетероциклила, -№аС(=О)ЫКаК5, ΝΚαΟ(=ΝΚΒ)-ΝΚ5Κα, №аС(=8)№аК5, -ОС(=О)ΝΚαΚ5, -ЫКаС(=О)ОК5, -№аС(=О)-К5, К5КаЫ-О28-, К5Оз8-, ΚΧΧδΚ'Ν-, Κ5ΚΝ-, алкила, аминоалкила, алкиламиноалкила, алкоксиалкила, фени лалкила, гетероциклилалкила, алкокси, галогеналкокси, алкиламиноалкокси, арилалкокси, гетероциклилалкокси, циклоалкилалкокси, гетероциклил(гидроксиалкокси), циклоалкил(гидроксиалкокси), арил(гидроксиалкокси), алкоксиалкокси, арилоксиалкокси, гетероциклилоксиалкокси, циклоалкилоксиалкокси, арилокси, гетероциклилокси и циклоалкилокси; альтернативно, когда К8 содержит остаток ΝΚΚ5, Ка и К5 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, могут необязательно образовать замещенное или незамещенное 4-6 членное кольцо;
р имеет значение 0, 1, 2, или 3; и ΐ имеет значение 0, 1 или 2;
где каждый алкильный, арильный, гетероарильный, циклоалкильный, алкенильный, алкинильный, гетероциклильный и алкоксильный остаток любого К, К1, К2, К3, К4, К5, К7, К8, К8 ,и Ка необязательно независимо замещен одной или большим количеством групп, независимо выбранных при каждом появлении из галогена, оксо, -№аК5, -ОК5а, -СО2К5, -С(=О)К5, (СгСб)алкиламино, -ΝΗ-Ν=ΝΗ, (СгСб)алкила, (С1-Сб)алкинила, (С3-С6)циклоалкила, (СгС6)галогеналкила, ди(СгС6)алкиламино, (СгСб)алкиламино(С1-С6)алкила, (С1-С6)гидроксиалкиламино, (С1-С6)алкиламино-(С1-С6)алкиламино, фенила, гетероцикла, гетероарила, -(СК3К4)р алкил-8(=О)-алкила и -(СК3К4)р-алкил-8(О)2-алкила.
Изобретение также относится к соединениям, в которых
К выбран из
К8 независимо выбран из Н, циано, гидрокси, -С(=О)МКаК5а, 5-6-членного гетероциклила, -ИКаС(=О)-К5а, К5аКа№О28-, ΐΡϊλ^ΙΓ'Ν-. К5аКа№, С1_6-алкила, амино-С1_6-алкила, С1_6-алкиламино-С1_6алкила, алкокси-С1-6-алкила, фенил-С1-6-алкила, гетероциклил-С1-6-алкила, С1-6-алкокси, галоген-С1-6алкокси, С1-6-алкиламино-С1-6-алкокси, арил-С1-6-алкокси, 5-6-членного гетероциклил-С1-6-алкокси, С3-6циклоалкил-С1-6-алкокси, 5-6-членного гетероциклил(гидроксил-С1-6-алкокси), С3-6-циклоалкил(гидроксил-С1-6-алкокси), фенил(гидроксил-С1-6-алкокси), С1-6-алкокси-С1-6-алкокси, фенилокси-С1-6-алкокси, 56-членного гетероциклилокси-С1-6-алкокси, С3-6-алкилокси-С1-6-алкокси, фенилокси, 5-6-членного гетероциклилокси и С3-6-циклоалкилокси;
Ка выбран из Н, С1-6-алкила, 5-6-членного гетероциклила, фенила, фенил-С1-6-алкила, 5-6-членного гетероциклил-С1-6-алкила, С3-6-циклоалкила, С3-6-циклоалкил-С1-6-алкила, С1-6-алкенила и С1-6-алкинила;
и
К5а выбран из Н, С1-6-алкила, С1-6-галогеналкила, фенил-С1-6-алкила, 5-6-членного гетероциклилС1-6-алкила, С3-6-циклоалкил-С1-6-алкила, фенила, 5-6-членного гетероциклила, С1-6-алкенила, С1-6алкинила и С3-6-циклоалкила;
в сочетании с любыми из указанных выше или ниже воплощениями.
Изобретение также относится к соединениям, в которых
К8 независимо выбран из Н, циано, аминокарбонила, С1-3-алкиламинокарбонила, С1-6-алкила, С1-6алкокси, С1-3-алкиламино-С1-3-алкокси, 5-6-членного гетероциклил-С1-3-алкокси, С4-6-циклоалкил-С1-3алкокси, 5-6-членного гетероциклил-С1-3-(гидроксиалкокси), С3-6-циклоалкил-С1-3-(гидроксиалкокси), С1-2-алкокси-С1-3-алкокси, фенилокси-С1-3алкокси, 5-6-членного гетероциклилокси-С1-3-алкокси, циклоалкилокси-С1_з-алкокси, 5-6-членного гетероциклилокси и Сз_6-циклоалкилокси; в сочетании с любыми из указанных выше или ниже воплощениями.
Изобретение также относится к соединениям, в которых
К8 независимо выбран из Н, метила, циано, аминокарбонила, метиламинокарбонила, метокси, диметиламинопропокси, 3-(морфолин-4-ил)этокси, 3-(пирролидин-1-ил)пропокси, 2-гидрокси-3-(морфолин-4ил)пропокси, 3-(1,2,4-триазол-1-ил)пропокси, 3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропокси, 3-(пиперидин-4ил)пропокси, диметиламиноэтокси и диэтиламиноэтокси; в сочетании с любыми из указанных выше или ниже воплощениями.
- 5 013231
Изобретение также относится к соединениям, в которых
К выбран из 6,7-диметокси-4-хинолинила, 6-метокси-7-(диметиламинопропокси)-4-хинолинила, 6метокси-7-(3-(морфолин-4-ил)пропокси)-4-хинолинила, 6-метокси-7-(3-(пирролидин-1-ил)пропокси)-4хинолинила, 6-метокси-7-(2-гидрокси-3-(морфолин-4-ил)пропокси)-4-хинолинила, 6-метокси-7-(3-(1,2,4триазол-1 -ил)пропокси)-4-хинолинила, 6-метокси-7-(3-(4-метилпиперазин-1 -ил)пропокси)-4-хинолинила, 6-метокси-7-(3-(пиперидин-4-ил)пропокси)-4-хинолинила, 6,7-диметокси-4-хиназолинила и 6-метокси-7(диметиламинопропокси)-4-хиназолинила; в сочетании с любыми из указанных выше или ниже воплощениями.
Изобретение также относится к соединениям, в которых выбран из замещенного или незамещенного фенила, замещенного или незамещенного пиридила, замещенного или незамещенного пиримидинила, замещенного или незамещенного пиридазинила и замещенного или незамещенного пиразинила; в сочетании с любыми из указанных выше или ниже воплощениями.
Изобретение также относится к соединениям, в которых представляет собой замещенный или незамещенный фенил; в сочетании с любыми из указанных выше или ниже воплощениями.
Изобретение также относится к соединениям, в которых представляет собой замещенный или незамещенный пиридил; в сочетании с любыми из указанных выше или ниже воплощениями.
Изобретение также относится к соединениям, в которых
X представляют собой О; в сочетании с любыми из указанных выше или ниже воплощениями.
Изобретение также относится к соединениям, в которых
Υ выбран из -ΝΗΟ(=Θ), -ΝΗΟ(=Θ)-(ΟΗ2)ρ-, -ΝΗ-(ΟΗ2)ρ-, и -ΝΗ-(0Η2)ρ0(=Ο)-;
и где р имеет значение 0 или 1; в сочетании с любыми из указанных выше или ниже воплощениями. Изобретение также относится к соединениям, в которых
Υ представляет собой -ΝΗΟ(=Ο)-; в сочетании с любыми из указанных выше или ниже воплощениями.
Изобретение также относится к соединениям, в которых р равно 1; в сочетании с любыми из указанных выше или ниже воплощениями.
Изобретение также относится к соединениям, в которых К1 выбран из
Къ независимо выбран при каждом появлении из Н, необязательно замещенного арилалкила, необязательно замещенного 5-6-членного гетероциклил-С1_з-алкила, необязательно замещенного С1_6-алкила, необязательно замещенного 5-6-членного гетероциклила, необязательно замещенного С6_ю-арила, необязательно замещенного С6_ю-гетероарила, необязательно замещенного Сз_6-циклоалкила и КаК5а№С1_залкила;
Кс представляет собой один или большее количество заместителей, выбранных из Н, метила, изопропила, трет-бутила, брома, фтора, гидроксила, ΙΫ'ΙΚ'Ν-, К5аКа№С1_з-алкила, метоксиметила, метоксиэтила, метилтиометила, пиперидин-1-илметила, пирролидин-1-илметила, необязательно замещенного фенила, необязательно замещенного пиридила, необязательно замещенного тиенила и необязательно замещенного бензила; где Ка выбран из Н, метила, этила, изопропила, бутила, втор.-бутила, изобутила, фенила и фенилметила; и где К5а выбран из Н, метила, этила, изопропила, бутила, втор.-бутила, изобутила, фенилметила, необязательно замещенного 5-6-членного гетероциклил-С1-2-алкила, необязательно замещенного фенила и необязательно замещенного 5-6-членного гетероциклила; С6-10-арила, нитрила, -С(=О)ОК5а, ^(=Ο)ΝΙ5αΚα, -С(=О)К5а и необязательно замещенного гетероарила;
Ка выбран из Н, С1-6-алкила, необязательно замещенного 5-6-членного гетероциклила, необязательно замещенного фенила, необязательно замещенного фенил-С1-6-алкила, необязательно замещенного 5-6членного гетероциклил-С1_6-алкила, Сз_6-циклоалкила, Сз_6-циклоалкил-С1_6-алкила, С2-6-алкенила и С2-6алкинила; и
- 6 013231
В5а выбран из Н, С1_6-алкила, С1_б-галогеналкила, фенил-С1-6-алкила, 5-6-членного гетероциклилС1_6-алкила, Сз-6-циклоалкил-С1-6-алкила, ВаС(=О)-, необязательно замещенного фенила, необязательно замещенного 5-6-членного гетероциклила, С2-6-алкенила, С2-6-алкинила и С3-6-циклоалкила; или где два соседних Вс заместителя, два соседних В1’ заместителя или Вс вместе со соседним В1’ образуют необязательно замещенное конденсированное кольцо; или где два Вс заместителя вместе образуют необязательно замещенное спирокольцо; в сочетании с любыми из указанных выше или ниже воплощениями.
Изобретение также относится к соединениям, в которых
Кь выбран из Н, необязательно замещенного бензила, С1-3-алкиларила, С1-3-алкилгетероарила, метила, этила, изопропила, бутила, втор.-бутила, изобутила, метоксиметила, -(С1-6)алкила, 2-гидрокси-2метилбутила, 2-гидрокси-2-метилпропила, 2-гидроксипропила, 1-(1-гидроксициклопропил)метила, этиламинометила, пиперидин-1-илметила, пирролидин-1-илметила, пиридила, тиенила, необязательно замещенного фенила, 1-нафтила, нитрила, -С(=О)ОВ5а, -С(=О)ИВ5аВа и -С(=О)В5а;
К.с представляет собой один или большее количество заместителей, выбранных из Н, метила, изопропила, трет-бутила, брома, фтора, гидроксила, Β5''Β''Ν-. В5аВаИ-С1-3-алкила, метоксиметила, метоксиэтила, метилтиометила, пиперидин-1-илметила, пирролидин-1-илметила, необязательно замещенного фенила, необязательно замещенного пиридила, необязательно замещенного тиенила и необязательно замещенного бензила; где К.а выбран из Н, метила, этила, изопропила, бутила, втор.-бутила, изобутила, фенила и фенилметила; и где В5а выбран из Н, метила, этила, изопропила, бутила, втор.-бутила, изобутила, фенилметила, необязательно замещенного 5-6-членного гетероциклил-С1-2-алкила, необязательно замещенного фенила, и необязательно замещенного 5-6-членного гетероциклила; С6-10-арила, нитрила, -С(=О)ОВ5а, -С(=О)ИК5аКа, -С(=О)В5а и необязательно замещенного гетероарила; где
К.а выбран из Н, метила, этила, изопропила, бутила, втор.-бутила, изобутила, фенила и фенилметила; и где К.5а выбран из Н, метила, этила, изопропила, бутила, втор.-бутила, изобутила, фенилметила, необязательно замещенного 5-6-членного гетероциклил-С1-2-алкила, необязательно замещенного фенила, и необязательно замещенного 5-6-членного гетероциклила; С6-10- арила, нитрила, -С(=О)ОВ5а, -С(=О) ИВ5аВа, -С(=О)В5а и необязательно замещенного гетероарила;
К.а выбран из Н, метила, этила, изопропила, бутила, втор.-бутила, изобутила, фенила, и фенилметила; и где
В5а выбран из Н, метила, этила, изопропила, бутила, втор, -бутила, изобутила, фенилметила, необязательно замещенного 5-6-членного гетероциклил-С1-2-алкила, необязательно замещенного фенила, и необязательно замещенного 5-6-членного гетероциклила; или где два К.с заместителя, два В1’ заместителя или Вс вместе с В1’ образуют необязательно замещенное конденсированное фенильное кольцо; или где два Вс заместителя вместе образуют необязательно замещенное 3-6-членное спирокольцо; в сочетании с любыми из указанных выше или ниже воплощениями.
Изобретение также относится к соединениям, в которых
В1 выбран из
К.ь независимо выбран при каждом появлении из Н, необязательно замещенного арилалкила, необязательно замещенного 5-6-членного гетероциклил-С1-3-алкила, необязательно замещенного С1-6-алкила, необязательно замещенного 5-6-членного гетероциклила, необязательно замещенного С6-10-арила, необязательно замещенного С3-6-гетероарила, необязательно замещенного С3-6-циклоалкила и ВаВ5аИ-С1-3алкила;
Вс представляет собой один или большее количество заместителей, выбранных из Н, метила, изопропила, трет-бутила, брома, фтора, гидроксила, К.5аВаИ-, В5аВаИ-С1-3-алкила, метоксиметила, метоксиэтила, метилтиометила, пиперидин-1-илметила, пирролидин-1-илметила, необязательно замещенного фенила, необязательно замещенного пиридила, необязательно замещенного тиенила и необязательно замещенного бензила; где К.а выбран из Н, метила, этила, изопропила, бутила, втор.-бутила, изобутила, фенила и фенилметила; и где В5а выбран из Н, метила, этила, изопропила, бутила, втор, -бутила, изобутила, фенилметила, необязательно замещенного 5-6-членного гетероциклил-С1-2-алкила, необязательно замещенного фенила, и необязательно замещенного 5-6-членного гетероциклила; С6-10-арила, нитрила, -С(=О)ОВ5а, -С(=О)ИВ5аВа, -С(=О)В5а и необязательно замещенного гетероарила;
К.а выбран из Н, С1-6-алкила, необязательно замещенного 5-6-членного гетероциклила, необязательно замещенного фенила, необязательно замещенного фенил-С1-6-алкила, необязательно замещенного 5-6
- 7 013231 членного гетероциклил-С1-б-алкила, С3-б-циклоалкила, С3-б-циклоалкил-С1-б-алкила, С2-б-алкенила и С2-балкинила; и
К5а выбран из Н, С1-б-алкила, С1-б-галогеналкила, фенил-С1-б-алкила, 5-б-членного гетероциклил-С1б-алкила, С3-б-циклоалкил-С1-б-алкила, КаС(=О)-, необязательно замещенного фенила, необязательно замещенного 5-б-членного гетероциклила, С2-б-алкенила, С2-б-алкинила и С3-б-циклоалкила; или где два соседних Кс заместителя, два соседних Кь заместителя или Кс вместе со соседним Кь образуют необязательно замещенное конденсированное кольцо; или где два Кс заместителя вместе образуют необязательно замещенное спирокольцо; в сочетании с любыми из указанных выше или ниже воплощениями.
Изобретение также относится к соединениям, в которых Кь выбран из Н, необязательно замещенного бензила, С1-3-алкиларила, С1-3-алкилгетероарила, метила, этила, изопропила, бутила, втор.-бутила, изобутила, метоксиметила, -(С1-б)алкила, 2-гидрокси 2-метилбутила, 2-гидрокси-2-метилпропила, 2гидроксипропила, 1-(1-гидроксициклопропил)метила, этиламинометила, пиперидин-1-илметила, пирролидин-1-илметила, пиридила, тиенила, необязательно замещенного фенила, 1-нафтила, нитрила, -С(=О)ОК5а, -С(=О)КК5аКа и -С(=О)К5а;
Кс представляет собой один или большее количество заместителей, выбранных из Н, метила, изопропила, трет-бутила, брома, фтора, гидроксила, К5аКаК-, К5аКаК-С1-3-алкила, метоксиметила, метоксиэтила, метилтиометила, пиперидин-1-илметила, пирролидин-1-илметила, необязательно замещенного фенила, необязательно замещенного пиридила, необязательно замещенного тиенила и необязательно замещенного бензила; где Ка выбран из Н, метила, этила, изопропила, бутила, втор.-бутила, изобутила, фенила и фенилметила; и где К5а выбран из Н, метила, этила, изопропила, бутила, втор.-бутила, изобутила, фенилметила, необязательно замещенного 5-б-членного гетероциклил-С1-2-алкила, необязательно замещенного фенила и необязательно замещенного 5-б-членного гетероциклила; Сб-10-арила, нитрила, -С(=О)ОК5а, -С(=О)КК5аКа, -С(=О)К5а и необязательно замещенного гетероарила;
Ка выбран из Н, метила, этила, изопропила, бутила, втор.-бутила, изобутила, фенила, и фенилметила; и где К5а выбран из Н, метила, этила, изопропила, бутила, втор.-бутила, изобутила, фенилметила, необязательно замещенного 5-б-членного гетероциклил-С1-2-алкила, необязательно замещенного фенила, и необязательно замещенного 5-б-членного гетероциклила; или где два Кс заместителя, два Кь заместителя или Кс вместе с Кь образуют необязательно замещенное конденсированное фенильное кольцо; или где два Кс заместителя вместе образуют необязательно замещенное 3-б членное спирокольцо; в сочетании с любыми из указанных выше или ниже воплощениями.
Изобретение также относится к соединениям, в которых
К.1 выбран из
Кь независимо выбран при каждом появлении из Н, необязательно замещенного арилалкила, необязательно замещенного 5-б-членного гетероциклил-С1-3-алкила, необязательно замещенного С1-б-алкила, необязательно замещенного 5-б-членного гетероциклила, необязательно замещенного Сб-10-арила, необязательно замещенного Сб-10-гетероарила, необязательно замещенного С3-б-циклоалкила, и КаК5аК-С1-3алкила;
Кс представляет собой один или большее количество заместителей, выбранных из Н, метила, изопропила, трет-бутила, брома, фтора, гидроксила, К5аКаК-, К5аКаК-С1-3-алкила, метоксиметила, метоксиэтила, метилтиометила, пиперидин-1-илметила, пирролидин-1-илметила, необязательно замещенного фенила, необязательно замещенного пиридила, необязательно замещенного тиенила и необязательно замещенного бензила; где Ка выбран из Н, метила, этила, изопропила, бутила, втор.-бутила, изобутила, фенила и фенилметила; и где К5а выбран из Н, метила, этила, изопропила, бутила, втор.-бутила, изобутила, фенилметила, необязательно замещенного 5-б-членного гетероциклил-С1-2-алкила, необязательно замещенного фенила, и необязательно замещенного 5-б-членного гетероциклила; Сб-10-арила, нитрила,
- 8 013231
-С(=О)ОВ5а, -С(=О)ИВ5аВа, -С(=О)В5а и необязательно замещенного гетероарила;
Ва выбран из Н, С1-6-алкила, необязательно замещенного 5-6-членного гетероциклила, необязательно замещенного фенила, необязательно замещенного фенил-С1-6-алкила, необязательно замещенного 5-6членного гетероциклил-С1-6-алкила, С3-6-циклоалкила, С3-6-циклоалкил-С1-6-алкила, С2-6-алкенила и С2-6алкинила; и
В5а выбран из Н, С1-6-алкила, С1-6-галогеналкила, фенил-С1-6-алкила, 5-6-членного гетероциклил-С16-алкила, С3-6-циклоалкил-С1-6-алкила, ВаС(=О)-, необязательно замещенного фенила, необязательно замещенного 5-6-членного гетероциклила, С2-6-алкенила, С2-6-алкинила и С3-6-циклоалкила; или где два соседних Вс заместителя, два соседних В1’ заместителя или Вс вместе с соседним Кь образуют необязательно замещенное конденсированное кольцо; или где два Вс заместителя вместе образуют необязательно замещенное спирокольцо; в сочетании с любыми из указанных выше или ниже воплощениями.
Изобретение также относится к соединениям, в которых
Кь выбран из Н, необязательно замещенного бензила, С1-3-алкиларила, С1-3-алкилгетероарила, метила, этила, изопропила, бутила, втор.-бутила, изобутила, метоксиметила, -(С1-6)алкила, 2-гидрокси-2метилбутила, 2-гидрокси-2-метилпропила, 2-гидроксипропила, 1-(1-гидроксициклопропил)метила, этиламинометила, пиперидин-1-илметила, пирролидин-1-илметила, пиридила, тиенила, необязательно замещенного фенила, 1-нафтила, нитрила, -С(=О)ОВ5а, -С(=О)ИВ5аВа и -С(=О)В5а;
К.с представляет собой один или большее количество заместителей, выбранных из Н, метила, изопропила, трет-бутила, брома, фтора, гидроксила, К.5аВаИ-, К5аК.аИ-С1-3-алкила, метоксиметила, метоксиэтила, метилтиометила, пиперидин-1-илметила, пирролидин-1-илметила, необязательно замещенного фенила, необязательно замещенного пиридила, необязательно замещенного тиенила и необязательно замещенного бензила; где Ва выбран из Н, метила, этила, изопропила, бутила, втор.-бутила, изобутила, фенила, и фенилметила; и где В5а выбран из Н, метила, этила, изопропила, бутила, втор.-бутила, изобутила, фенилметила, необязательно замещенного 5-6-членного гетероциклил-С1-2-алкила, необязательно замещенного фенила и необязательно замещенного 5-6-членного гетероциклила; С6-10-арила, нитрила, С(=О)ОВ5а, -С(=О)ИК5аКа, -С(=О)В5а и необязательно замещенного гетероарила;
В5а выбран из Н, метила, этила, изопропила, бутила, втор.-бутила, изобутила, фенилметила, необязательно замещенного 5-6-членного гетероциклил-С1-2-алкила, необязательно замещенного фенила, и необязательно замещенного 5-6-членного гетероциклила; или где два К.с заместителя, два В1’ заместителя или Вс вместе с В1’ образуют необязательно замещенное конденсированное фенильное кольцо; или где два Вс заместителя вместе образуют необязательно замещенное 3-6-членное спирокольцо; в сочетании с любыми из указанных выше или ниже воплощениями.
Изобретение также относится к соединениям, в которых
В1 выбран из
где
К.ь независимо выбран при каждом появлении из Н, необязательно замещенного арилалкила, необязательно замещенного 5-6-членного гетероциклил-С1-3-алкила, необязательно замещенного С1-6-алкила, необязательно замещенного 5-6-членного гетероциклила, необязательно замещенного С6-10-арила, необязательно замещенного С6-10-гетероарила, необязательно замещенного С3-6-циклоалкила, и ВаВ5аИ-С1-3алкила;
Вс представляет собой один или большее количество заместителей, выбранных из Н, метила, изопропила, трет-бутила, брома, фтора, гидроксила, К.5аВаИ-, В5аВаИ-С1-3-алкила, метоксиметила, метоксиэтила, метилтиометила, пиперидин-1-илметила, пирролидин-1-илметила, необязательно замещенного фенила, необязательно замещенного пиридила, необязательно замещенного тиенила, и необязательно замещенного бензила; где К.а выбран из Н, метила, этила, изопропила, бутила, втор.-бутила, изобутила, фенила и фенилметила; и где В5а выбран из Н, метила, этила, изопропила, бутила, втор.-бутила, изобутила, фенилметила, необязательно замещенного 5-6-членного гетероциклил-С1-2-алкила, необязательно замещенного фенила и необязательно замещенного 5-6-членного гетероциклила; С6-10-арила, нитрила, -С(=О)ОВ5а, -С(=О)ИВ5аВа, -С(=О)В5а и необязательно замещенного гетероарила;
К.а выбран из Н, С1-6-алкила, необязательно замещенного 5-6-членного гетероциклила, необязательно замещенного фенила, необязательно замещенного фенил-С1-6-алкила, необязательно замещенного 5-6членного гетероциклил-С1-6-алкила, С3-6-циклоалкила, С3-6-циклоалкил-С1-6-алкила, С1-6-алкенила и С1-6алкинила; и
В5а выбран из Н, С1-6-алкила, С1-6-галогеналкила, фенил-С1-6-алкила, 5-6-членного гетероциклил
- 9 013231
С1_6-алкила, С3.б-циклоалкил-С1_б-алкила, ВаС(=О)-, необязательно замещенного фенила, необязательно замещенного 5-6-членного гетероциклила, С2-6-алкенила, С2-6-алкинила и С3-6-циклоалкила; или где два соседних Вс заместителя, два соседних Вь заместителя или Вс вместе со соседним Вь образуют необязательно замещенное конденсированное кольцо; или где два Вс заместителя вместе образуют необязательно замещенное спирокольцо; в сочетании с любыми из указанных выше или ниже воплощениями.
Изобретение также относится к соединениям, в которых
Вь выбран из Н, необязательно замещенного бензила, С1-3-алкиларила, С1-3-алкилгетероарила, метила, этила, изопропила, бутила, втор.-бутила, изобутила, метоксиметила, -(С1-6)алкила, 2-гидрокси-2метилбутила, 2-гидрокси-2-метилпропила, 2-гидроксипропила, 1-(1-гидроксициклопропил)метила, этиламинометила, пиперидин-1-илметила, пирролидин-1-илметила, пиридила, тиенила, необязательно замещенного фенила, 1-нафтила, нитрила, -С(=О)ОВ5а, -С(=О)ИК5аКа и -С(=О)В5а;
Вс представляет собой один или большее количество заместителей, выбранных из Н, метила, изопропила, трет-бутила, брома, фтора, гидроксила, В5аВа№, В5аВа№С1-3-алкила, метоксиметила, метоксиэтила, метилтиометила, пиперидин-1-илметила, пирролидин-1-илметила, необязательно замещенного фенила, необязательно замещенного пиридила, необязательно замещенного тиенила и необязательно замещенного бензила; где Ва выбран из Н, метила, этила, изопропила, бутила, втор.-бутила, изобутила, фенила и фенилметила; и где В5а выбран из Н, метила, этила, изопропила, бутила, втор.-бутила, изобутила, фенилметила, необязательно замещенного 5-6-членного гетероциклил-С1-2-алкила, необязательно замещенного фенила, и необязательно замещенного 5-6-членного гетероциклила; С6-10-арила, нитрила, -С(=О)ОВ5а, -С(=О)ИК5аКа, -С(=О)В5а и необязательно замещенного гетероарила;
В5а выбран из Н, метила, этила, изопропила, бутила, втор.-бутила, изобутила, фенилметила, необязательно замещенного 5-6-членного гетероциклил-С1-2-алкила, необязательно замещенного фенила и необязательно замещенного 5-6-членного гетероциклила; или где два Вс заместителя, два В1’ заместителя или Вс вместе с В1’ образуют необязательно замещенное конденсированное фенильное кольцо; или где два Вс заместителя вместе образуют необязательно замещенное 3-6-членное спирокольцо; в сочетании с любыми из указанных выше или ниже воплощениями.
Изобретение также относится к соединениям формулы II где
Т представляет собой О или 8;
В3 и В4, каждый независимо, выбран из Н, С1-2-алкила, фенила, 5-6-членного гетероциклила, фенилС1-2-алкила, 5-6-членного гетероциклила, С1-2-алкила, С3-6-циклоалкила, и С3-6-никлоалкил-С1-2-алкила; альтернативно В3 и В4 вместе с атомом, к которому они присоединены, образуют необязательно замещенное 4-6-членное кольцо;
В9 и В10 независимо выбраны из Н, циано, гидрокси, -С(=О)ИВаВ5а, 5-6-членного гетероциклила, -ИВаС(=О)-В5а, В5аВаЫ-О28-, В5аО28ВаЫ-, В5аВаЫ-, С1-6-алкила, амино-С1-6-алкила, С1-6-алкиламино-С1-6алкила, алкокси-С1-6-алкила, гидрокси, арил-С1-6-алкила, гетероциклил-С1-6-алкила, С1-6-алкокси, галогенС1-6-алкокси, С1-6-алкиламино-С1-6-алкокси, арил-С1-6-алкокси, 5-6-членного гетероциклила, -С1-6алкокси, С3-6-циклоалкил-С1-6-алкокси, 5-6-членного гетероциклил(гидроксил-С1-6-алкокси), С3-6циклоалкил(гидроксил-С1-6-алкокси), фенил(гидроксил-С1-6-алкокси), С1-6-алкокси-С1-6-алкокси, фенилокси-С1-6-алкокси, 5-6-членного гетероциклилокси-С1-6-алкокси, С3-6-циклоалкилокси-С1-6-алкокси, фенилокси, 5-6-членного гетероциклилокси и С3-6-циклоалкилокси; каждый из Ζ'1. ΖΙ:ι. Ζι: и Ζ'1 независимо выбран из N или СН; при условии, что не более чем 2 из Ζ', Ζ1, Ζι: и Ζ представляют собой Ν;
η имеет значение 0, 1, 2 или 3;
Ό1 выбран из N или СВ11;
Ό выбран из ΝΚ , О или СНВ ; при условии, что либо Ό представляет собой N или Ό представляет собой NВ13;
о кольцо В, включая > образует необязательно замещенный, необязательно бензоконденсированный 4-7-членный гетероциклический остаток,
В11 выбран из Н, галогена, С1-4-алкила, С1-4-галогеналкила, С1-4-гидроксиалкила, -ΝΗ2, -ОВ12, алкоксикарбонила, -СО2Н, -СОNВ3В5а, (С1-С3)алкиламино, ди(С1-С6)алкиламино, (С1-С3)гидроксиалкиламино, (С1-С3)алкиламино-(С1-С3)алкиламино, С1-3-алкокси-С1-3-алкила, С1-3-алкиламино-С1-3-алкила, С1-3алкилтио-С1-3-алкила, необязательно замещенного фенил-С1-3-алкила, 5-6-членного гетероциклил-С1-3алкила, С3-6-циклоалкил-С1-3-алкила, необязательно замещенного фенила, необязательно замещенного 5- 10 013231
6-членного гетероциклила и Сз_б-циклоалкила;
К3 выбран из Н, алкила, гетероциклила, арила, арилалкила, гетероциклилалкила, циклоалкила, циклоалкилалкила, алкенила и алкинила;
К5а выбран из Н, алкила, галогеналкила, арилалкила, гетероциклилалкила, циклоалкилалкила, арила, гетероциклила, алкенила, алкинила и циклоалкила;
К12 выбран из Н, галогена, С1-2-алкила и метокси;
К13 выбран из Н, алкила, галогеналкила, необязательно замещенного фенилалкила, необязательно замещенного 5-10-членного гетероциклилалкила, циклоалкилалкила, необязательно замещенного фенила или нафтила, необязательно замещенного 5-10 членного гетероциклила и циклоалкила.
Изобретение также относится к соединениям, в которых
К9 и К10 независимо выбраны из Н, циано, аминокарбонила, С1-3-алкиламинокарбонила, С1-3алкиламино-С1-3-алкокси, 5-6-членного гетероциклил-С1-3-алкокси, С4-6-циклоалкил-С1-3-алкокси, 5-6членного гетероциклил-С1-3-(гидроксиалкокси), С3-6-циклоалкил-С1-3-(гидроксиалкокси), С1-2-алкокси-С13-алкокси, фенилокси-С1-3-алкокси, 5-6-членного гетероциклилокси-С1-3-алкокси, циклоалкилокси-С1-3алкокси, 5-6-членного гетероциклилокси и С3-6-циклоалкилокси; в сочетании с любыми из указанных выше или ниже воплощениями.
Изобретение также относится к соединениям, в которых
К9 независимо выбран из Н, метила, циано, аминокарбонила, метиламинокарбонила, метокси, диметиламинопропокси, 3-(морфолин-4-ил)этокси, 3-(пирролидин-1-ил)пропокси, 2-гидрокси-3-(морфолин-4ил)пропокси, 3-(1,2,4-триазол-1-ил)пропокси, 3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропокси, 3-(пиперидин-4-ил) пропокси, диметиламиноэтокси и диэтиламиноэтокси; в сочетании с любыми из указанных выше или ниже воплощениями.
Изобретение также относится к соединениям, в которых
К10 представляет собой метокси; в сочетании с любыми из указанных выше или ниже воплощениями.
Изобретение также относится к соединениям, в которых
Ζ'1 представляет собой СН; где Ζ|:ι представляет собой СН; где Ζ° представляет собой СЕ; и где Ζ'1 представляет собой СН; в сочетании с любыми из указанных выше или ниже воплощениями.
Изобретение также относится к соединениям, в которых
Ζ'1 представляет собой Ν;
Ζ| представляет собой СН;
Ζ° представляет собой СН;
Ζ'1 представляет собой СН; и
К12 представляет собой Н; в сочетании с любыми из указанных выше или ниже воплощениями.
Изобретение также относится к соединениям, в которых
Ζ'1 представляет собой СН;
Ζ| представляет собой Ν;
Ζ° представляет собой СН;
Ζ'1 представляет собой СН; и
К12 представляет собой Н; в сочетании с любыми из указанных выше или ниже воплощениями.
Изобретение также относится к соединениям, в которых
Ζ'1 представляет собой СН;
Ζ| представляет собой Ν;
Ζ° представляет собой СН;
Ζ'1 представляет собой Ν; и
К12 представляет собой Н; в сочетании с любыми из указанных выше или ниже воплощениями.
Изобретение также относится к соединениям, в которых
К.'1 представляет собой
к0
Кь независимо выбран при каждом появлении из Н, необязательно замещенного арилалкила, необязательно замещенного 5-6-членного гетероциклил-С1-3-алкила, необязательно замещенного С1-6-алкила, необязательно замещенного 5-6-членного гетероциклила, необязательно замещенного С6-10-арила, необязательно замещенного С6-10-гетероарила, необязательно замещенного С3-6-циклоалкила и КаК5а№С1-3алкила;
Кс представляет собой один или большее количество заместителей, выбранных из Н, метила, изопропила, трет-бутила, брома, фтора, гидроксила, К5аКа№, К5аКа№С1-3-алкила, метоксиметила, метоксиэтила, метилтиометила, пиперидин-1-илметила, пирролидин-1-илметила, необязательно замещенного фенила, необязательно замещенного пиридила, необязательно замещенного тиенила и необязательно замещенного бензила; где Ка выбран из Н, метила, этила, изопропила, бутила, втор.-бутила, изобутила,
- 11 013231 фенила и фенилметила; и где К53 выбран из Н, метила, этила, изопропила, бутила, втор.-бутила, изобутила, фенилметила, необязательно замещенного 5-6-членного гетероциклил-С1-2-алкила, необязательно замещенного фенила и необязательно замещенного 5-6-членного гетероциклила; С6-10-арила, нитрила, -С(=О)ОК5а, -С(=О)ИК5аКа, -С(=О)К5а и необязательно замещенного гетероарила;
Ка выбран из Н, С1-6-алкила, необязательно замещенного 5-6-членного гетероциклила, необязательно замещенного фенила, необязательно замещенного фенил-С1-6-алкила, необязательно замещенного 5-6членного гетероциклил-С1-6-алкила, С3-6-циклоалкила, С3-6-циклоалкил-С1-6-алкила, С1-6-алкенила и С1-6алкинила; и
К5а выбран из Н, С1-6-алкила, С1-6-галогеналкила, фенил-С1-6-алкила, 5-6-членного гетероциклилС1-6-алкила, С3-6-циклоалкил-С1-6-алкила, необязательно замещенного фенила, необязательно замещенного 5-6-членного гетероциклила, С1-6-алкенила, С1-6-алкинила и С3-6-циклоалкила; или где два соседних Кс заместителя, два соседних Кь заместителя или Кс вместе со соседним Кь образуют необязательно замещенное конденсированное фенильное кольцо; или где два Кс заместителя вместе образуют необязательно замещенное спирокольцо; в сочетании с любыми из указанных выше или ниже воплощениями.
Изобретение также относится к соединениям, в которых
Кь выбран из Н, необязательно замещенного бензила, С1-3-алкиларила, С1-3-алкилгетероарила, метила, этила, изопропила, бутила, втор.-бутила, изобутила, метоксиметила, -(С1-6)алкила, 2-гидрокси-2метилбутила, 2-гидрокси-2-метилпропила, 2-гидроксипропила, 1-(1-гидроксициклопропил)метила, этиламинометила, пиперидин-1-илметила, пирролидин-1-илметила, пиридила, тиенила, необязательно замещенного фенила, 1-нафтила, нитрила, -С(=О)ОК5а, -С(=О)ИК5аКа и -С(=О)К5а;
Кс представляет собой один или большее количество заместителей, выбранных из Н, метила, изопропила, трет-бутила, брома, фтора, гидроксила, К5аКаИ-, К5аКаИ-С1-3-алкила, метоксиметила, метоксиэтила, метилтиометила, пиперидин-1-илметила, пирролидин-1-илметила, необязательно замещенного фенила, необязательно замещенного пиридила, необязательно замещенного тиенила и необязательно замещенного бензила; где к' выбран из Н, метила, этила, изопропила, бутила, втор.-бутила, изобутила, фенила, и фенилметила; и где К5а выбран из Н, метила, этила, изопропила, бутила, втор.-бутила, изобутила, фенилметила, необязательно замещенного 5-6-членного гетероциклил-С1-2-алкила, необязательно замещенного фенила, и необязательно замещенного 5-6-членного гетероциклила; С6-10-арила, нитрила, -С(=О)ОК5а, -С(=О)ИК5аКа, -С(=О)К5а и необязательно замещенного гетероарила;
К5а выбран из Н, метила, этила, изопропила, бутила, втор.-бутила, изобутила, фенилметила, необязательно замещенного 5-6-членного гетероциклил-С1-2-алкила, необязательно замещенного фенила и необязательно замещенного 5-6-членного гетероциклила; или два Кс заместителя, два Кь заместителя или Кс вместе с Кь образуют необязательно замещенное конденсированное фенильное кольцо; или два Кс заместителя вместе образуют необязательно замещенное 3-6 членное спирокольцо; в сочетании с любыми из указанных выше или ниже воплощениями.
Изобретение также относится к соединениям, в которых
К.'1 представляет собой
где Кс представляет собой один или большее количество заместителей, выбранных из Н, метила, изопропила, трет-бутила, брома, фтора, гидроксила, К5аКаИ-, К5аКаИ-С1-3-алкила, метоксиметила, метоксиэтила, метилтиометила, пиперидин-1-илметила, пирролидин-1-илметила, необязательно замещенного фенила необязательно замещенного пиридила, необязательно замещенного тиенила, и необязательно замещенного бензила; где к' выбран из Н, метила, этила, изопропила, бутила, втор.-бутила, изобутила, фенила, и фенилметила; и где К5а выбран из Н, метила, этила, изопропила, бутила, втор.-бутила, изобутила, фенилметила, необязательно замещенного 5-6-членного гетероциклил-С1-2-алкила, необязательно замещенного фенила и необязательно замещенного 5-6-членного гетероциклила; С6-10-арила, нитрила, -С(=О)ОК5а, -С(=О)ИК5аКа, -С(=О)К5а и необязательно замещенного гетероарила;
Ка выбран из Н, С1-6-алкила, необязательно замещенного 5-6-членного гетероциклила, необязательно замещенного фенила, необязательно замещенного фенил-С1-6-алкила, необязательно замещенного 5-6членного гетероциклил-С1-6-алкила, С3-6-циклоалкила, С3-6-циклоалкил-С1-6-алкила, С2-6-алкенила и С2-6алкинила; и
К5а выбран из Н, С1-6-алкила, С1-6-галогеналкила, фенил-С1-6-алкила, 5-6-членного гетероциклил-С16-алкила, С3-6-циклоалкил-С1-6-алкила, КаС(=О)-, необязательно замещенного фенила, необязательно замещенного 5-6-членного гетероциклила, С2-6-алкенила, С2-6-алкинила и С3-6-циклоалкила; или где два соседних Кс заместителя, два соседних Кь заместителя или Кс вместе с соседним Кь образуют необязательно замещенное конденсированное фенильное кольцо; или где
- 12 013231 два Кс заместителя вместе образуют необязательно замещенное спирокольцо; в сочетании с любыми из указанных выше или ниже воплощениями.
Изобретение также относится к соединениям, в которых
Кс представляет собой один или большее количество заместителей, выбранных из Н, метила, изопропила, трет-бутила, брома, фтора, гидроксила, К5аКаИ-, К5айаЫ-С1-з-алкила, метоксиметила, метоксиэтила, метилтиометила, пиперидин-1-илметила, пирролидин-1-илметила, необязательно замещенного фенила, необязательно замещенного пиридила, необязательно замещенного тиенила и необязательно замещенного бензила; где Ка выбран из Н, метила, этила, изопропила, бутила, втор.-бутила, изобутила, фенила и фенилметила; и где К5' выбран из Н, метила, этила, изопропила, бутила, втор.-бутила, изобутила, фенилметила, необязательно замещенного 5-6-членного гетероциклил-С1-2-алкила, необязательно замещенного фенила и необязательно замещенного 5-6-членного гетероциклила; С6-1о-арила, нитрила, -С(=О)ОК5а, -С(=О)ИК5аКа, -С(=О)К5а и необязательно замещенного гетероарила;
Ка выбран из Н, метила, этила, изопропила, бутила, втор.-бутила, изобутила, фенил, и фенилметила; и где К5а выбран из Н, метила, этила, изопропила, бутила, втор.-бутила, изобутила, фенилметила, необязательно замещенного 5-6-членного гетероциклил-С1-2-алкила, необязательно замещенного фенила, и необязательно замещенного 5-6-членного гетероциклила; С6-10- арила, нитрила, -С(=О)ОК5а, -С(=О) ИК5аКа, -С(=О)К5а и необязательно замещенного гетероарила;
К5а выбран из Н, метила, этила, изопропила, бутила, втор.-бутила, изобутила, фенила, и фенилметила; и где К5а выбран из Н, метила, этила, изопропила, бутила, втор.-бутила, изобутила, фенилметила, необязательно замещенного 5-6-членного гетероциклил-С1-2-алкила, необязательно замещенного фенила и необязательно замещенного 5-6-членного гетероциклила; или два Кс заместителя, два К1’ заместителя или Кс вместе с К1’ образуют необязательно замещенное конденсированное фенильное кольцо; или где два Кс заместителя вместе образуют необязательно замещенное з-6-членное спирокольцо; в сочетании с любыми из указанных выше или ниже воплощениями.
Изобретение также относится к соединениям, в которых К4 представляет собой
Кс представляет собой один или большее количество заместителей, выбранных из Н, метила, изопропила, трет-бутила, брома, фтора, гидроксила, К5аКаИ-, К5айаЫ-С1-3-алкила, метоксиметила, метоксиэтила, метилтиометила, пиперидин-1-илметила, пирролидин-1-илметила, необязательно замещенного фенила, необязательно замещенного пиридила, необязательно замещенного тиенила и необязательно замещенного бензила; где К' выбран из Н, метила, этила, изопропила, бутила, втор.-бутила, изобутила, фенила и фенилметила; и где К5а выбран из Н, метила, этила, изопропила, бутила, втор.-бутила, изобутила, фенилметила, необязательно замещенного 5-6-членного гетероциклил-С1-2-алкила, необязательно замещенного фенила, и необязательно замещенного 5-6-членного гетероциклила; С6-10-арила, нитрила, -С(=О)ОК5а, -С(=О)ИК5аКа, -С(=О)К5а и необязательно замещенного гетероарила;
Ка выбран из Н, С1-6-алкила, необязательно замещенного 5-6-членного гетероциклила, необязательно замещенного фенила, необязательно замещенного фенил-С1-6-алкила, необязательно замещенного 5-6членного гетероциклил-С1-6-алкила, С3-6-циклоалкила, С3-6-циклоалкил-С1-6-алкила, С2-6-алкенила и С2-6алкинила; и
К5а выбран из Н, С1-6-алкила, С1-6-галогеналкила, фенил-С1-6-алкила, 5-6-членного гетероциклилС1-6-алкила, С3-6-циклоалкил-С1-6-алкила, КаС(=О)-, необязательно замещенного фенила, необязательно замещенного 5-6-членного гетероциклила, С2-6-алкенила, С2-6-алкинила и С3-6-циклоалкила; или где два соседних Кс заместителя, два соседних Кь заместителя или Кс вместе со соседним Кь образуют необязательно замещенное конденсированное фенильное кольцо; или где два Кс заместителя вместе образуют необязательно замещенное спирокольцо; в сочетании с любыми из указанных выше или ниже воплощениями.
Изобретение также относится к соединениям, в которых
Кс представляет собой один или большее количество заместителей, выбранных из Н, метила, изопропила, трет-бутила, брома, фтора, гидроксила, К5аКаИ-, К5айаЫ-С1-3-алкила, метоксиметила, метоксиэтила, метилтиометила, пиперидин-1-илметила, пирролидин-1-илметила, необязательно замещенного фенила, необязательно замещенного пиридила, необязательно замещенного тиенила и необязательно замещенного бензила; где К' выбран из Н, метила, этила, изопропила, бутила, втор.-бутила, изобутила, фенила и фенилметила; и где К5' выбран из Н, метила, этила, изопропила, бутила, втор.-бутила, изобутила, фенилметила, необязательно замещенного 5-6-членного гетероциклил-С1-2-алкила, необязательно замещенного фенила, и необязательно замещенного 5-6-членного гетероциклила; С6-10-арила, нитрила, -С(=О)ОК5а, -С(=О)ИК5аКа, -С(=О)К5а и необязательно замещенного гетероарила;
Ка выбран из Н, метила, этила, изопропила, бутила, втор.-бутила, изобутила, фенила и фенилметила; и где К5а выбран из Н, метила, этила, изопропила, бутила, втор.-бутила, изобутила, фенилметила, необязательно замещенного 5-6-членного гетероциклил-С1-2-алкила, необязательно замещенного фенила, и
- 13 013231 необязательно замещенного 5-6-членного гетероциклила; или два К° заместителя, два К1’ заместителя или Кс вместе с К1’ образуют необязательно замещенное конденсированное фенильное кольцо; или два Кс заместителя вместе образуют необязательно замещенное 3-6-членное спирокольцо; в сочетании с любыми из указанных выше или ниже воплощениями.
Изобретение также относится к соединениям, в которых К0 представляет собой
Яь независимо выбран при каждом появлении из Н, необязательно замещенного арилалкила, необязательно замещенного 5-6-членного гетероциклил-С1-з-алкила, необязательно замещенного С1-б-алкила, необязательно замещенного 5-6-членного гетероциклила, необязательно замещенного С6-10-арила, необязательно замещенного С6-10-гетероарила, необязательно замещенного С3-6-циклоалкила, и КаК5аЫ-С1-3 алкила;
Кс представляет собой один или большее количество заместителей, выбранных из Н, метила, изопропила, трет-бутила, брома, фтора, гидроксила, К5''К''№. К5аК.аИ-С1-3-алкила, метоксиметила, метоксиэтила, метилтиометила, пиперидин-1-илметила, пирролидин-1-илметила, необязательно замещенного фенила, необязательно замещенного пиридила, необязательно замещенного тиенила и необязательно замещенного бензила; где К.а выбран из Н, метила, этила, изопропила, бутила, втор.-бутила, изобутила, фенила и фенилметила; и где К5а выбран из Н, метила, этила, изопропила, бутила, втор.-бутила, изобутила, фенилметила, необязательно замещенного 5-6-членного гетероциклил-С1-2-алкила, необязательно замещенного фенила и необязательно замещенного 5-6-членного гетероциклила; С6-10-арила, нитрила, -С(=О)ОК5а, -С(=О)ИК5аКа, -С(=О)К5а и необязательно замещенного гетероарила;
Ка выбран из Н, С1-6-алкила, необязательно замещенного 5-6-членного гетероциклила, необязательно замещенного фенила, необязательно замещенного фенил-С1-6-алкила, необязательно замещенного 5-6членного гетероциклил-С1-6-алкила, С3-6-циклоалкила, С3-6-циклоалкил-С1-6-алкила, С2-6-алкенила и С2-6алкинила; и
В5а выбран из Н, С1-6-алкила, С1-6-галогеналкила, фенил-С1-6-алкила, 5-6-членного гетероциклилС1-6-алкила, С3-6-циклоалкил-С1-6-алкила, ВаС(=О)-, необязательно замещенного фенила, необязательно замещенного 5-6-членного гетероциклила, С2-6-алкенила, С2-6-алкинила и С3-6-циклоалкила; или где два соседних Кс заместителя, два соседних К1’ заместителя или Кс вместе со соседним В вместе образуют необязательно замещенное конденсированное фенильное кольцо; или где два Вс заместителя вместе образуют необязательно замещенное спирокольцо; в сочетании с любы ми из указанных выше или ниже воплощениями.
Изобретение также относится к соединениям, в которых
К1’ выбран из Н, необязательно замещенного бензила, С1-3-алкиларила, С1-3-алкилгетероарила, метила, этила, изопропила, бутила, втор.-бутила, изобутила, метоксиметила, -(С1-6)алкила, 2-гидрокси-2метилбутила, 2-гидрокси-2-метилпропила, 2-гидроксипропила, 1-(1-гидроксициклопропил)метила, этиламинометила, пиперидин-1-илметила, пирролидин-1-илметила, пиридила, тиенила, необязательно замещенного фенила, 1-нафтила, нитрила, -С(=О)ОВ5а, -С(=О)ИК5аВа и -С(=О)В5а;
Вс представляет собой один или большее количество заместителей, выбранных из Н, метила, изопропила, трет-бутила, брома, фтора, гидроксила, К.5аВаИ-, К5аК.аИ-С1-3-алкила, метоксиметила, метоксиэтила, метилтиометила, пиперидин-1-илметила, пирролидин-1-илметила, необязательно замещенного фенила, необязательно замещенного пиридила, необязательно замещенного тиенила, необязательно замещенного бензила, и;
Ва выбран из Н, метила, этила, изопропила, бутила, втор.-бутила, изобутила, фенила и фенилметила;
В5а выбран из Н, метила, этила, изопропила, бутила, втор.-бутила, изобутила, фенилметила, необязательно замещенного 5-6-членного гетероциклил-С1-2-алкила, необязательно замещенного фенила и необязательно замещенного 5-6-членного гетероциклила; или где два Кс заместителя, два К1’ заместителя или Кс вместе с К1’ образуют необязательно замещенное конденсированное фенильное кольцо; или где два Кс заместителя вместе образуют необязательно замещенное 3-6-членное спирокольцо; в сочетании с любыми из указанных выше или ниже воплощениями.
Изобретение также относится к соединениям, в которых
К'1 представляет собой
к0
- 14 013231
Къ независимо выбран при каждом появлении из Н, необязательно замещенного арилалкила, необязательно замещенного 5-6-членного гетероциклил-С1-3-алкила, необязательно замещенного С1-6-алкила, необязательно замещенного 5-6-членного гетероциклила, необязательно замещенного С6-10-арила, необязательно замещенного С6-10-гетероарила, необязательно замещенного С3-6-циклоалкила, и КаК5г№-С1_залкила;
Кс представляет собой один или большее количество заместителей, выбранных из Н, метила, изопропила, трет-бутила, брома, фтора, гидроксила, Κ^ΙΝ-, К^КХ-С^-алкила, метоксиметила, метоксиэтила, метилтиометила, пиперидин-1-илметила, пирролидин-1-илметила, необязательно замещенного фенила, необязательно замещенного пиридила, необязательно замещенного тиенила и необязательно замещенного бензила; где Ка выбран из Н, метила, этила, изопропила, бутила, втор.-бутила, изобутила, фенила и фенилметила; и где К5а выбран из Н, метила, этила, изопропила, бутила, втор.-бутила, изобутила, фенилметила, необязательно замещенного 5-6-членного гетероциклил-С1-2-алкила, необязательно замещенного фенила, и необязательно замещенного 5-6-членного гетероциклила; С6-10-арила, нитрила, -С(=О)ОК5а, -С(=О)МК5аКа, -С(=О)К5а и необязательно замещенного гетероарила;
Ка выбран из Н, С1-6-алкила, необязательно замещенного 5-6-членного гетероциклила, необязательно замещенного фенила, необязательно замещенного фенил-С1-6-алкила, необязательно замещенного 5-6членного гетероциклил-С1-6-алкила, С3-6-циклоалкила, С3-6-циклоалкил-С1-6-алкила, С1-6-алкенила и С1-6алкинила; и
К5а выбран из Н, С1-6-алкила, С1-6-галогеналкила, фенил-С1-6-алкила, 5-6-членного гетероциклилС1-6-алкила, С3-6-циклоалкил-С1-6-алкила, КаС(=О)-, необязательно замещенного фенила, необязательно замещенного 5-6-членного гетероциклила, С2-6-алкенила, С2-6-алкинила и С3-6-циклоалкила; или где два соседних Кс заместителя, два соседних Къ заместителя или Кс вместе с соседним Къ образуют необязательно замещенное конденсированное фенильное кольцо; или где два Кс заместителя вместе образуют необязательно замещенное спирокольцо; в сочетании с любыми из указанных выше или ниже воплощениями.
Изобретение также относится к соединениям, в которых
Къ выбран из Н, необязательно замещенного бензила, С1-3-алкиларила, С1-3-алкилгетероарила, метила, этила, изопропила, бутила, втор.-бутила, изобутила, метоксиметила, -(С1-6)алкила, 2-гидрокси-2метилбутила, 2-гидрокси-2-метилпропила, 2-гидроксипропила, 1-(1-гидроксициклопропил)метила, этиламинометила, пиперидин-1-илметила, пирролидин-1-илметила, пиридила, тиенила, необязательно замещенного фенила, 1-нафтила, нитрила, -С(=О)ОК5а, -С(=О)МК5аКа и -С(=О)К5а;
Кс представляет собой один или большее количество заместителей, выбранных из Н, метила, изопропила, трет-бутила, брома, фтора, гидроксила, К^К/Х-, К5аКаЫ-С1-3-алкила, метоксиметила, метоксиэтила, метилтиометила, пиперидин-1-илметила, пирролидин-1-илметила, необязательно замещенного фенила, необязательно замещенного пиридила, необязательно замещенного тиенила и необязательно замещенного бензила; где Ка выбран из Н, метила, этила, изопропила, бутила, втор.-бутила, изобутила, фенила, и фенилметила; и где К5а выбран из Н, метила, этила, изопропила, бутила, втор.-бутила, изобутила, фенилметила, необязательно замещенного 5-6-членного гетероциклил-С1-2-алкила, необязательно замещенного фенила, и необязательно замещенного 5-6-членного гетероциклила; С6-10-арила, нитрила, -С(=О)ОК5а, -С(=О)МК5аКа, -С(=О)К5а и необязательно замещенного гетероарила;
Ка выбран из Н, метила, этила, изопропила, бутила, втор.-бутила, изобутила, фенила и фенилметила; и где К5а выбран из Н, метила, этила, изопропила, бутила, втор.-бутила, изобутила, фенилметила, необязательно замещенного 5-6-членного гетероциклил-С1-2-алкила, необязательно замещенного фенила и необязательно замещенного 5-6-членного гетероциклила; или где два Кс заместителя, два Къ заместителя или Кс вместе с Къ образуют необязательно замещенное конденсированное фенильное кольцо; или где два Кс заместителя вместе образуют необязательно замещенное 3-6-членное спирокольцо; в сочетании с любыми из указанных выше или ниже воплощениями.
Изобретение также относится к соединениям, в которых
К0 представляет собой
Къ независимо выбран при каждом появлении из Н, необязательно замещенного арилалкила, необязательно замещенного 5-6-членного гетероциклил-С1-3-алкила, необязательно замещенного С1-6-алкила, необязательно замещенного 5-6-членного гетероциклила, необязательно замещенного С6-10-арила, необязательно замещенного С6-10-гетероарила, необязательно замещенного С3-6-циклоалкила, и ϋ^Ν-Ουалкила;
Кс представляет собой один или большее количество заместителей, выбранных из Н, метила, изопропила, трет-бутила, брома, фтора, гидроксила, К^К.^-, К5аКаН-С1-3-алкила, метоксиметила, метоксиэтила, метилтиометила, пиперидин-1-илметила, пирролидин-1-илметила, необязательно замещенного
- 15 013231 фенила, необязательно замещенного пиридила, необязательно замещенного тиенила и необязательно замещенного бензила; где Ка выбран из Н, метила, этила, изопропила, бутила, втор.-бутила, изобутила, фенила и фенилметила; и где К5а выбран из Н, метила, этила, изопропила, бутила, втор.-бутила, изобутила, фенилметила, необязательно замещенного 5-б-членного гетероциклил-С1-2-алкила, необязательно замещенного фенила и необязательно замещенного 5-б-членного гетероциклила; Сб-10-арила, нитрила, -С(=О)ОК5а, -С(=О)МК5аКа, -С(=О)К5а и необязательно замещенного гетероарила;
Ка выбран из Н, С1-б-алкила, необязательно замещенного 5-б-членного гетероциклила, необязательно замещенного фенила, необязательно замещенного фенил-С1-б-алкила, необязательно замещенного 5-бчленного гетероциклил-С1-б-алкила, С3-б-циклоалкила, С3-б-циклоалкил-С1-б-алкила, С2-б-алкенила и С2-балкинила; и
К5а выбран из Н, С1-б-алкила, С1-б-галогеналкила, фенил-С1-б-алкила, 5-б-членного гетероциклилС1-б-алкила, С3-б-циклоалкил-С1-б-алкила, КаС(=О)-, необязательно замещенного фенила, необязательно замещенного 5-б-членного гетероциклила, С2-б-алкенила, С2-б-алкинила и С3-б-циклоалкила; или где два соседних Кс заместителя, два соседних Кь заместителя или Кс вместе с соседним Кь образуют необязательно замещенное конденсированное фенильное кольцо; или где два Кс заместителя вместе образуют необязательно замещенное спирокольцо; в сочетании с любыми из указанных выше или ниже воплощениями.
Изобретение также относится к соединениям, в которых
Кь выбран из Н, необязательно замещенного бензила, С1-3-алкиларила, С1-3-алкилгетероарила, метила, этила, изопропила, бутила, втор.-бутила, изобутила, метоксиметила, -(С1-б)алкила, 2-гидрокси-2метилбутила, 2-гидрокси-2-метилпропила, 2-гидроксипропила, 1-(1-гидроксициклопропил)метила, этиламинометила, пиперидин-1-илметила, пирролидин-1-илметила, пиридила, тиенила, необязательно замещенного фенила, 1-нафтила, нитрила, -С(=О)ОК5а, -С(=О)МК5аКа и -С(=О)К5а;
Кс представляет собой один или большее количество заместителей, выбранных из Н, метила, изопропила, трет-бутила, брома, фтора, гидроксила, К5аКаЫ-, К5аКаЫ-С1-3-алкила, метоксиметила, метоксиэтила, метилтиометила, пиперидин-1-илметила, пирролидин-1-илметила, необязательно замещенного фенила, необязательно замещенного пиридила, необязательно замещенного тиенила, и необязательно замещенного бензила; где Ка выбран из Н, метила, этила, изопропила, бутила, втор.-бутила, изобутила, фенила и фенилметила; и где К5а выбран из Н, метила, этила, изопропила, бутила, втор.-бутила, изобутила, фенилметила, необязательно замещенного 5-б-членного гетероциклил-С1-2-алкила, необязательно замещенного фенила и необязательно замещенного 5-б-членного гетероциклила; или где два Кс заместителя, два К1’ заместителя или Кс вместе с К вместе образуют необязательно замещенное конденсированное фенильное кольцо; или где два Кс заместителя вместе образуют необязательно замещенное 3-б членное спирокольцо; в сочетании с любыми из указанных выше или ниже воплощениями.
Изобретение также относится к соединениям, в которых
К.'1 представляет собой н1’
Кь независимо выбран при каждом появлении из Н, необязательно замещенного арилалкила, необязательно замещенного 5-б-членного гетероциклил-С1-3-алкила, необязательно замещенного С1-б-алкила, необязательно замещенного 5-б-членного гетероциклила, необязательно замещенного Сб-10-арила, необязательно замещенного Сб-10-гетероарила, необязательно замещенного С3-б-циклоалкила и КаК5аЫ-С1-3алкила;
Кс представляет собой один или большее количество заместителей, выбранных из Н, метила, изопропила, трет-бутила, брома, фтора, гидроксила, К5аКаЫ-, К5аКаЫ-С1-3-алкила, метоксиметила, метоксиэтила, метилтиометила, пиперидин-1-илметила, пирролидин-1-илметила, необязательно замещенного фенила, необязательно замещенного пиридила, необязательно замещенного тиенила, и необязательно замещенного бензила; где Ка выбран из Н, метила, этила, изопропила, бутила, втор.-бутила, изобутила, фенила, и фенилметила; и где К5а выбран из Н, метила, этила, изопропила, бутила, втор.-бутила, изобутила, фенилметила, необязательно замещенного 5-б-членного гетероциклил-С1-2-алкила, необязательно замещенного фенила и необязательно замещенного 5-б-членного гетероциклила; Сб-10-арила, нитрила, -С(=О)ОК5а, -С(=О)ХК5аКа, -С(=О)К5а и необязательно замещенного гетероарила;
Ка выбран из Н, С1-б-алкила, необязательно замещенного 5-б-членного гетероциклила, необязательно замещенного фенила, необязательно замещенного фенил-С1-б-алкила, необязательно замещенного 5-бчленного гетероциклил-С1-б-алкила, С3-б-циклоалкила, С3-б-циклоалкил-С1-б-алкила, С2-б-алкенила и С2-балкинила; и
К5а выбран из Н, С1-б-алкила, С1-б-галогеналкила, фенил-С1-б-алкила, 5-б-членного гетероциклилС1-б-алкила, С3-б-циклоалкил-С1-б-алкила, КаС(=О)-, необязательно замещенного фенила, необязательно замещенного 5-б-членного гетероциклила, С2-б-алкенила, С2-б-алкинила и С3-б-циклоалкила; или где
- 1б 013231 два соседних Вс заместителя, два соседних ВЬ заместителя или Вс вместе с соседним ВЬ образуют необязательно замещенное конденсированное фенильное кольцо; или где два Вс заместителя вместе образуют необязательно замещенное спирокольцо; в сочетании с любыми из указанных выше или ниже воплощениями.
Изобретение также относится к соединениям, в которых
ВЬ выбран из Н, необязательно замещенного бензила, С1-3-алкиларила, С1-3-алкилгетероарила, метила, этила, изопропила, бутила, втор.-бутила, изобутила, метоксиметила, -(С1-6)алкила, 2-гидрокси-2метилбутила, 2-гидрокси-2-метилпропила, 2-гидроксипропила, 1-(1-гидроксициклопропил)метила, этиламинометила, пиперидин-1-илметила, пирролидин-1-илметила, пиридила, тиенила, необязательно замещенного фенила, 1-нафтила, нитрила, -С(=О)ОВ5а, -С(=О)NΚ5аВа и -С(=О)В5а;
Вс представляет собой один или большее количество заместителей, выбранных из Н, метила, изопропила, трет-бутила, брома, фтора, гидроксила, В5аВа№, В5аВа№С1-3-алкила, метоксиметила, метоксиэтила, метилтиометила, пиперидин-1-илметила, пирролидин-1-илметила, необязательно замещенного фенила, необязательно замещенного пиридила, необязательно замещенного тиенила и необязательно замещенного бензила; где Ва выбран из Н, метила, этила, изопропила, бутила, втор.-бутила, изобутила, фенила и фенилметила; и где В5а выбран из Н, метила, этила, изопропила, бутила, втор.-бутила, изобутила, фенилметила, необязательно замещенного 5-6-членного гетероциклил-С1-2-алкила, необязательно замещенного фенила, и необязательно замещенного 5-6-членного гетероциклила; С6-10-арила, нитрила, -С(=О)ОВ5а, -С(=О)NΚ5аВа, -С(=О)В5а и необязательно замещенного гетероарила;
Ва выбран из Н, метила, этила, изопропила, бутила, втор.-бутила, изобутила, фенила и фенилметила; и где В5а выбран из Н, метила, этила, изопропила, бутила, втор.-бутила, изобутила, фенилметила, необязательно замещенного 5-6-членного гетероциклил-С1-2-алкила, необязательно замещенного фенила и необязательно замещенного 5-6-членного гетероциклила; или где два Вс заместителя, два ВЬ заместителя или Вс вместе с ВЬ образуют необязательно замещенное конденсированное фенильное кольцо; или где два Вс заместителя вместе образуют необязательно замещенное 3-6-членное спирокольцо; в сочетании с любыми из указанных выше или ниже воплощениями. Изобретение также относится к соединениям, в которых
Вб представляет собой
ВЬ независимо выбран при каждом появлении из Н, необязательно замещенного арилалкила, необязательно замещенного 5-6-членного гетероциклил-С1-3-алкила, необязательно замещенного С1-6-алкила, необязательно замещенного 5-6-членного гетероциклила, необязательно замещенного С6-10-арила, необязательно замещенного С6-10-гетероарила, необязательно замещенного С3-6-циклоалкила и ВаВ5а№С1-3алкила;
Вс представляет собой один или большее количество заместителей, выбранных из Н, метила, изопропила, трет-бутила, брома, фтора, гидроксила, В5аВа№, В5аВа№С1-3-алкила, метоксиметила, метоксиэтила, метилтиометила, пиперидин-1-илметила, пирролидин-1-илметила, необязательно замещенного фенила, необязательно замещенного пиридила, необязательно замещенного тиенила и необязательно замещенного бензила; где Ва выбран из Н, метила, этила, изопропила, бутила, втор.-бутила, изобутила, фенила и фенилметила; и где В5а выбран из Н, метила, этила, изопропила, бутила, втор.-бутила, изобутила, фенилметила, необязательно замещенного 5-6-членного гетероциклил-С1-2-алкила, необязательно замещенного фенила и необязательно замещенного 5-6-членного гетероциклила; Состарила, нитрила, -С(=О)ОВ5а, -С(=О)NΚ5аВа, -С(=О)В5а и необязательно замещенного гетероарила;
Ва выбран из Н, С1-6-алкила, необязательно замещенного 5-6-членного гетероциклила, необязательно замещенного фенила, необязательно замещенного фенил-С1-6-алкила, необязательно замещенного 5-6членного гетероциклил-С1-6-алкила, С3-6-циклоалкила, С3-6-циклоалкил-С1-6-алкила, С2-6-алкенила и С2-6алкинила; и
В5а выбран из Н, С1-6-алкила, С1-6-галогеналкила, фенил-С!-6-алкила, 5-6-членного гетероциклилС1-6-алкила, С3-6-циклоалкил-С1-6-алкила, ВаС(=О)-, необязательно замещенного фенила, необязательно замещенного 5-6-членного гетероциклила, С2-6-алкенила, С2-6-алкинила и С3-6-циклоалкила; или где два соседних Вс заместителя, два соседних ВЬ заместителя или Вс вместе с соседним ВЬ образуют необязательно замещенное конденсированное фенильное кольцо; или где два Вс заместителя вместе образуют необязательно замещенное спирокольцо; в сочетании с любыми из указанных выше или ниже воплощениями.
Изобретение также относится к соединениям, в которых
ВЬ выбран из Н, необязательно замещенного бензила, С1-3-алкиларила, С1-3-алкилгетероарила, метила, этила, изопропила, бутила, втор.-бутила, изобутила, метоксиметила, -(С1-6)алкила, 2-гидрокси-2- 17 013231 метилбутила, 2-гидрокси-2-метилпропила, 2-гидроксипропила, 1-(1-гидроксициклопропил)метила, этиламинометила, пиперидин-1-илметила, пирролидин-1-илметила, пиридила, тиенила, необязательно замещенного фенила, 1-нафтила, нитрила, -С(=О)ОК5а, -С(=О)NК5аК и -С(=О)К5а;
Кс представляет собой один или большее количество заместителей, выбранных из Н, метила, изопропила, трет-бутила, брома, фтора, гидроксила, К5аКа№, К5аКа№С1-3-алкила, метоксиметила, метоксиэтила, метилтиометила, пиперидин-1-илметила, пирролидин-1-илметила, необязательно замещенного фенила, необязательно замещенного пиридила, необязательно замещенного тиенила и необязательно замещенного бензила; где Ка выбран из Н, метила, этила, изопропила, бутила, втор.-бутила, изобутила, фенила и фенилметила; и где К5а выбран из Н, метила, этила, изопропила, бутила, втор.-бутила, изобутила, фенилметила, необязательно замещенного 5-6-членного гетероциклил-С1-2-алкила, необязательно замещенного фенила, и необязательно замещенного 5-6-членного гетероциклила; С6-10-арила, нитрила, -С(=О)ОК5а, -С(=О^К5аКа, -С(=О)К5а и необязательно замещенного гетероарила;
Ка выбран из Н, метила, этила, изопропила, бутила, втор.-бутила, изобутила, фенила и фенилметила; и где К5а выбран из Н, метила, этила, изопропила, бутила, втор.-бутила, изобутила, фенилметила, необязательно замещенного 5-6-членного гетероциклил-С1-2-алкила, необязательно замещенного фенила, и необязательно замещенного 5-6-членного гетероциклила; или где два Кс заместителя, два Кь заместителя или Кс вместе с Кь образуют необязательно замещенное конденсированное фенильное кольцо; или где два Кс заместителя вместе образуют необязательно замещенное 3-6 членное спирокольцо; в сочетании с любыми из указанных выше или ниже воплощениями.
Изобретение также относится к соединениям, в которых η равно 0 или 1; в сочетании с любыми из указанных выше или ниже воплощениями;
Т представляет собой О; в сочетании с любыми из указанных выше или ниже воплощениями; и
К3 и К4 оба представляют собой Н; в сочетании с любыми из указанных выше или ниже воплощениями.
Изобретение также относится к соединениям, в которых
К представляет собой в сочетании с любыми из указанных выше или ниже воплощениями. Изобретение также относится к соединениям, в которых К представляет собой
К8а представляет собой С1-3-алкил или Н; в сочетании с любыми из указанных выше или ниже воплощениями. Изобретение также относится к соединениям, в которых К представляет собой
К8а представляет собой С1-3-алкил или Н; в сочетании с любыми из указанных выше или ниже воплощениями.
Изобретение также относится к соединениям и их фармацевтически приемлемым солям и сольватам, выбранным из №(4-(6,7-диметоксихинолин-4-илокси)-3-фторфенил)-1 -метил-3 -оксо-2-фенил-5-(пиридин-4-ил)-
2,3-дигидро-1Н-пиразол-4-карбоксамида;
№(5-(7-метоксихинолин-4-илокси)пиридин-2-ил)-1 -метил-3-оксо-2-фенил-5-(пирролидин-1 -илметил)-2,3 -дигидро -1Н -пиразол-4 -карбоксамида;
№(4-(6,7-диметоксихинолин-4-илокси)-3-фторфенил)-5-((этил(метил)амино)метил)-1-метил-3-оксо2-фенил-2,3-дигидро-1Н-пиразол-4-карбоксамида;
№(4-(6,7-диметоксихинолин-4-илокси)-3-фторфенил)-5-((диметиламино)метил)-1 -метил-3 -оксо-2фенил-2,3 -дигидро -1Н-пиразо л-4 -карбоксамида;
5-(аминометил)-№(3 -фтор-4-(7-метоксихинолин-4-илокси)фенил)-1-метил-3 -оксо-2-фенил-2,3- 18 013231 дигидро-1Н-пиразол-4-карбоксамида;
трет-бутил-(4-((3-фтор-4-(7-метоксихинолин-4-илокси)фенил)карбамоил)-1-метил-3 -оксо-2-фенил-
2.3- дигидро-1Н-пиразол-5-ил)метилкарбамата;
№(5-(7-метоксихинолин-4-илокси)пиридин-2-ил)-1 -метил-3-оксо-2-фенил-5-(пирролидин-1 илметил)-2,3-дигидро-1Н-пиразол-4-карбоксамида;
Ν-(3 -фтор-4-(7-метоксихинолин-4-илокси)фенил)-1 -метил-3-оксо-2-фенил-5-(пирролидин-1илметил)-2,3-дигидро-1Н-пиразол-4-карбоксамида;
Ν-(3 -фтор-4-(7-метоксихинолин-4-илокси)фенил)-5-метил-3-оксо-2-фенил-1-((тетрагидрофуран-2ил)метил)-2,3-дигидро-1Н-пиразол-4-карбоксамида;
5-((этил(метил)амино)метил)-№(3-фтор-4-(7-метоксихинолин-4-илокси)фенил)-1-метил-3-оксо-2фенил-2,3-дигидро-1Н-пиразол-4-карбоксамида;
2-бензил-№(5-(7-метоксихинолин-4-илокси)пиридин-2-ил)-1-метил-3-оксо-5-(пиридин-4-ил)-2,3дигидро-1Н-пиразол-4-карбоксамида;
2-бензил-№(3-фтор-4-(7-метоксихинолин-4-илокси)фенил)-1-метил-3-оксо-5-(пиридин-4-ил)-2,3дигидро-1Н-пиразол-4-карбоксамида;
(8)-№(5-(7-метоксихинолин-4-илокси)пиридин-2-ил)-1-метил-3-оксо-2-(1-фенилэтил)-5-(пиридин4-ил)-2,3-дигидро -1Н-пиразол-4 -карбоксамида;
(8)-№(3-фтор-4-(7-метоксихинолин-4-илокси)фенил)-1-метил-3-оксо-2-(1-фенилэтил)-5-(пиридин4-ил)-2,3-дигидро -1 Н-пиразол-4 -карбоксамида;
№(5-(7-метоксихинолин-4-илокси)пиридин-2-ил)-1-метил-3-оксо-2-фенил-5-(пиридин-4-ил)-2,3дигидро-1Н-пиразол-4-карбоксамида;
Ν-(3 -фтор-4-(7 -метоксихинолин-4-илокси)фенил)-1 -метил-3-оксо-2-фенил-5-(пиридин-4-ил)-2,3дигидро-1Н-пиразол-4-карбоксамида;
№(5-(6,7-диметоксихинолин-4-илокси)пиридин-2-ил)-1-метил-3-оксо-2-фенил-5-(пиридин-4-ил)-
2.3- дигидро-1Н-пиразол-4-карбоксамида;
Ν-(3 -фтор-4-(7-метоксихинолин-4-илокси)фенил)-1 -метил-3-оксо-2-фенил-5-(пиридин-2-ил)-2,3дигидро-1Н-пиразол-4-карбоксамида;
№(5-(7-метоксихинолин-4-илокси)пиридин-2-ил)-1-метил-3-оксо-2-фенил-5-(пиридин-2-ил)-2,3дигидро-1Н-пиразол-4-карбоксамида;
Ν-(3 -фтор-4-(7-метоксихинолин-4-илокси)фенил)-1 -метил-3-оксо-2-фенил-5-(тетрагидро-2Н-пиран4-ил)-2,3-дигидро-1Н-пиразол-4-карбоксамида;
№(5-(7-метоксихинолин-4-илокси)пиридин-2-ил)-1-метил-3-оксо-2-фенил-5-(тетрагидро-2Н-пиран4-ил)-2,3-дигидро -1Н-пиразол-4 -карбоксамида;
1-метил-№(5-((7-(метилокси)-4-хинолинил)окси)-2-пиридинил)-5-(2-метил-1,3-тиазол-4-ил)-3-оксо-
2-фенил-2,3-дигидро-1Н-пиразол-4-карбоксамида;
№(5-((6,7-бис(метилокси)-4-хинолинил)окси)-2-пиридинил)-1-метил-5-(5-метил-3-изоксазолил)-3оксо-2-фенил-2,3-дигидро-1Н-пиразол-4-карбоксамида;
1-метил-5-(5-метил-3-изоксазолил)-№(5-((7-(метилокси)-4-хинолинил)окси)-2-пиридинил)-3-оксо-
2-фенил-2,3-дигидро-1Н-пиразол-4-карбоксамида;
Ν-(3 -фтор-4-((7-(метилокси)-4-хинолинил)окси)фенил)-1-метил-5-(5-метил-3 -изоксазолил)-3 -оксо2-фенил-2,3-дигидро-1Н-пиразол-4-карбоксамида;
1- метил-№(5-((7-(метилокси)-4-хинолинил)окси)-2-пиридинил)-3-оксо-2-фенил-5-(2-пиразинил)-
2,3-дигидро-1Н-пиразол-4-карбоксамида;
Ν-(3 -фтор-4-((7-(метилокси)-4-хинолинил)окси)фенил)-1-метил-3 -оксо-2-фенил-5-(2-пиразинил)-
2,3-дигидро-1Н-пиразол-4-карбоксамида;
№(5-((6,7-бис(метилокси)-4-хинолинил)окси)-2-пиридинил)-1-метил-3-оксо-2-фенил-5-(2-пиразинил)-2,3-дигидро-1Н-пиразол-4-карбоксамида;
№(5-((6,7-бис(метилокси)-4-хинолинил)окси)-2-пиридинил)-1-метил-5-(2-метил-1,3-тиазол-4-ил)-3оксо-2-фенил-2,3-дигидро-1Н-пиразол-4-карбоксамида;
Ν-(3 -фтор-4-((7-(метилокси)-4-хинолинил)окси)фенил)-1-метил-5-(2-метил-1,3-тиазол-4-ил)-3 -оксо2-фенил-2,3-дигидро-1Н-пиразол-4-карбоксамида;
№(4-(6,7-диметоксихинолин-4-илокси)-3-фторфенил)-Х1,5-триметил-3 -оксо-2-фенил-2,3-дигидро1Н-пиразол-4-карбоксамида;
2- (3 -хлорфенил)-№(4-(6,7-диметоксихинолин-4-илокси)-3 -фторфенил)-1,5-диметил-3-оксо-2,3дигидро-1Н-пиразол-4-карбоксамида;
2-(3-хлорфенил)-№(5-(6,7-диметоксихинолин-4-илокси)пиридин-2-ил)-1,5-диметил-3-оксо-2,3дигидро-1Н-пиразол-4-карбоксамида;
№(4-(6,7-диметоксихинолин-4-илокси)-3-фторфенил)-1,5-диметил-3-оксо-2-п-толил-2,3-дигидро1Н-пиразол-4-карбоксамида;
№(4-(6,7-диметоксихинолин-4-илокси)-3-фторфенил)-2-(4-фторфенил)-1,5-диметил-3-оксо-2,3дигидро-1Н-пиразол-4-карбоксамида;
№(5-(6,7-диметоксихинолин-4-илокси)пиридин-2-ил)-1,5-диметил-3-оксо-2-п-толил-2,3-дигидро- 19 013231
1Н-пиразол-4-карбоксамида;
№(5-(6,7-диметоксихинолин-4-илокси)пиридин-2-ил)-2-(4-фторфенил)-1,5-диметил-3-оксо-2,3дигидро-1Н-пиразол-4-карбоксамида;
2-(3-хлорфенил)-№(5-(7-метоксихинолин-4-илокси)пиридин-2-ил)-1,5-диметил-3-оксо-2,3-дигидро1Н-пиразол-4-карбоксамида;
№(5-(7-метоксихинолин-4-илокси)пиридин-2-ил)-1,5-диметил-3-оксо-2-п-толил-2,3-дигидро-1Нпиразол-4-карбоксамида;
2-(2-хлорфенил)-№(5-(6,7-диметоксихинолин-4-илокси)пиридин-2-ил)-1,5-диметил-3-оксо-2,3дигидро-1Н-пиразол-4-карбоксамида;
2-(2-хлорфенил)-№(4-(6,7-диметоксихинолин-4-илокси)-3-фторфенил)-1,5-диметил-3-оксо-2,3дигидро-1Н-пиразол-4-карбоксамида;
2-(2-хлорфенил)-№(3-фтор-4-(7-метоксихинолин-4-илокси)фенил)-1,5-диметил-3-оксо-2,3-дигидро1Н-пиразол-4-карбоксамида;
№(3-фтор-4-(7-метоксихинолин-4-илокси)фенил)-2-(4-фторфенил)-1,5-диметил-3-оксо-2,3-дигидро1 Н-пиразол-4-карбоксамида;
2-(3-хлорфенил)-№(3-фтор-4-(7-метоксихинолин-4-илокси)фенил)-1,5-диметил-3-оксо-2,3-дигидро1 Н-пиразол-4-карбоксамида; №(6-(6,7-диметоксихинолин-4-илокси)пиридин-3-ил)-1,5-диметил-3-оксо-2-фенил-2,3-дигидро-1Нпиразол-4-карбоксамида;
№(2-хлор-4-(6,7-диметоксихинолин-4-илокси)фенил)-1,5-диметил-3-оксо-2-фенил-2,3-дигидро-1Нпиразол-4-карбоксамида;
2-бензил-№(4-(6,7-диметоксихинолин-4-илокси)-3-фторфенил)-1,5-диметил-3 -оксо-2,3-дигидро-1Нпиразол-4-карбоксамида;
2-бензил-№(5-(6,7-диметоксихинолин-4-илокси)пиридин-2-ил)-1,5-диметил-3 -оксо-2,3-дигидро-1Нпиразол-4-карбоксамида;
№(5-(7-метоксихинолин-4-илокси)пиридин-2-ил)-1 -метил-3-оксо-2-фенил-2,3-дигидро-1Н-пиразол4-карбоксамида;
№(4-(6,7-диметоксихинолин-4-илокси)-3-фторфенил)-1 -(2-гидрокси-2-метилпропил)-5-метил-3 оксо-2-фенил-2,3-дигидро-1Н-пиразол-4-карбоксамида;
№(3-фтор-4-(7-метоксихинолин-4-илокси)фенил)-5-метил-3-оксо-1-(2-оксобутил)-2-фенил-2,3дигидро-1Н-пиразол-4-карбоксамида;
N-(3 -фтор-4-(7-метоксихинолин-4-илокси)фенил)-5-метил-1 -(3 -метил-2-оксобутил)-3-оксо-2-фенил-
2,3-дигидро-1Н-пиразол-4-карбоксамида;
(В)-№(3-фтор-4-(7-метоксихинолин-4-илокси)фенил)-1-(2-гидроксибутил)-5-метил-3-оксо-2-фенил-
2,3-дигидро-1Н-пиразол-4-карбоксамида;
N-(3 -фтор-4-(7-метоксихинолин-4-илокси)фенил)-1 -((2В,3В)-3 -гидроксибутан-2-ил)-5-метил-3 оксо-2-фенил-2,3-дигидро-1Н-пиразол-4-карбоксамида;
1-((2В,3В)-3-гидроксибутан-2-ил)-№(5-(7-метоксихинолин-4-илокси)пиридин-2-ил)-5-метил-3оксо-2-фенил-2,3-дигидро-1Н-пиразол-4-карбоксамида;
(8)-1-(2-гидрокси-3-метилбутил)-№(5-(7-метоксихинолин-4-илокси)пиридин-2-ил)-5-метил-3-оксо2-фенил-2,3-дигидро-1Н-пиразол-4-карбоксамида;
(В)-1-(2-гидрокси-3-метилбутил)-№(5-(7-метоксихинолин-4-илокси)пиридин-2-ил)-5-метил-3-оксо2-фенил-2,3-дигидро-1Н-пиразол-4-карбоксамида;
(8)-№(3-фтор-4-(7-метоксихинолин-4-илокси)фенил)-1-(2-гидрокси-3 -метилбутил)-5-метил-3 -оксо2-фенил-2,3-дигидро-1Н-пиразол-4-карбоксамида;
(В)-№(3 -фтор-4-(7-метоксихинолин-4-илокси)фенил)-1-(2-гидрокси-3 -метилбутил)-5-метил-3 -оксо2-фенил-2,3-дигидро-1Н-пиразол-4-карбоксамида;
N-(3 -фтор-4-(7-метоксихинолин-4-илокси)фенил)-5-метил-1 -((3-метил-2-оксооксазолидин-5-ил)метил)-3-оксо-2-фенил-2,3-дигидро-1Н-пиразол-4-карбоксамида;
N-(3 -фтор-4-(7-метоксихинолин-4-илокси)фенил)-1 -(2-гидрокси-3 -(метиламино)пропил)-5-метил-3 оксо-2-фенил-2,3-дигидро-1Н-пиразол-4-карбоксамида;
1-(3-хлор-2-гидроксипропил)-№(3-фтор-4-(7-метоксихинолин-4-илокси)фенил)-5-метил-3-оксо-2фенил-2,3-дигидро-1Н-пиразол-4-карбоксамида;
N-(3 -фтор-4-(7 -метоксихинолин-4-илокси)фенил)-1 -(2-гидрокси-2-метилбутил)-5-метил-3 -оксо-2фенил-2,3-дигидро-1Н-пиразол-4-карбоксамида;
1-(2-гидрокси-3-метилбутил)-№(5-(7-метоксихинолин-4-илокси)пиридин-2-ил)-5-метил-3-оксо-2фенил-2,3-дигидро-1Н-пиразол-4-карбоксамида;
N-(3 -фтор-4-(7-метоксихинолин-4-илокси)фенил)-1 -(2-гидрокси-3 -метилбутил)-5-метил-3 -оксо-2фенил-2,3-дигидро-1Н-пиразол-4-карбоксамида;
N-(3 -фтор-4-(7-метоксихинолин-4-илокси)фенил)-1 -(2-гидрокси-3 -морфолинопропил)-5-метил-3 оксо-2-фенил-2,3-дигидро-1Н-пиразол-4-карбоксамида;
N-(3 -фтор-4-(7-метоксихинолин-4-илокси)фенил)-5-метил-1-(оксазолидин-5-илметил)-3 -оксо-2- 20 013231 фенил-2,3-дигидро-1Н-пиразол-4-карбоксамида;
(8)-Ы-(3-фтор-4-(7-метоксихинолин-4-илокси)фенил)-1-(2-гидроксибутил)-5-метил-3-оксо-2-фенил-
2,3-дигидро-1Н-пиразол-4-карбоксамида;
1-(3-амино-2-гидроксипропил)-Ы-(3-фтор-4-(7-метоксихинолин-4-илокси)фенил)-5-метил-3-оксо-2фенил-2,3-дигидро-1Н-пиразол-4-карбоксамида;
1-(2-гидрокси-2-метилпропил)-Ы-(5-(7-метоксихинолин-4-илокси)пиридин-2-ил)-5-метил-3-оксо-2фенил-2,3-дигидро-1Н-пиразол-4-карбоксамида;
Ы-(3-фтор-4-(7-метоксихинолин-4-илокси)фенил)-1-(2-гидрокси-2-метилпропил)-5-метил-3-оксо-2фенил-2,3-дигидро-1Н-пиразол-4-карбоксамида;
(Я)-1-(2-гидроксипропил)-Ы-(5-(7-метоксихинолин-4-илокси)пиридин-2-ил)-5-метил-3-оксо-2фенил-2,3-дигидро-1Н-пиразол-4-карбоксамида;
1-(3-(диметиламино)-2-гидроксипропил)-Ы-(3-фтор-4-(7-метоксихинолин-4-илокси)фенил)-5-метил-
3-оксо-2-фенил-2,3-дигидро-1Н-пиразол-4-карбоксамида;
(В)-Ы-(3-фтор-4-(7-метоксихинолин-4-илокси)фенил)-1-(2-гидроксипропил)-5-метил-3-оксо-2фенил-2,3-дигидро-1Н-пиразол-4-карбоксамида;
(В)-Ы-(4-(6,7-диметоксихинолин-4-илокси)-3-фторфенил)-1-(2-гидроксипропил)-5-метил-3-оксо-2фенил-2,3-дигидро-1Н-пиразол-4-карбоксамида;
1-(2-гидроксипропил)-Ы-(5-(7-метоксихинолин-4-илокси)пиридин-2-ил)-5-метил-3-оксо-2-фенил-
2,3-дигидро-1Н-пиразол-4-карбоксамида;
Ы-(5-(6,7-диметоксихинолин-4-илокси)пиридин-2-ил)-1-(2-гидрокси-2-метилпропил)-5-метил-3оксо-2-фенил-2,3-дигидро-1Н-пиразол-4-карбоксамида;
(В)-2-(3-хлорфенил)-Ы-(3-фтор-4-(7-метоксихинолин-4-илокси)фенил)-1-(2-гидроксипропил)-5метил-3 -оксо-2,3-дигидро-1Н-пиразол-4-карбоксамида;
(В)-2-(3-хлорфенил)-1-(2-гидроксипропил)-Ы-(5-(7-метоксихинолин-4-илокси)пиридин-2-ил)-5метил-3 -оксо-2,3-дигидро-1Н-пиразол-4-карбоксамида;
(В)-Ы-(3-фтор-4-(7-метоксихинолин-4-илокси)фенил)-2-(4-фторфенил)-1-(2-гидроксипропил)-5метил-3 -оксо-2,3-дигидро-1Н-пиразол-4-карбоксамида;
1-(2-гидрокси-2-метилпропил)-Ы-(5-( 1 -оксо-7-метоксихинолин-4-илокси)пиридин-2-ил)-5-метил-3 оксо-2-фенил-2,3-дигидро-1Н-пиразол-4-карбоксамида;
N-(3 -фтор-4-(7-гидроксихинодин-4-илокси)фенил)-1 -(2-гидрокси-2-метилпропил)-5-метил-3 -оксо-2фенил-2,3-дигидро-1Н-пиразол-4-карбоксамида;
1-(2-гидрокси-2-метилпропил)-№(5-(7-гидроксихинолин-4-илокси)пиридин-2-ил)-5-метил-3-оксо-2фенил-2,3-дигидро-1Н-пиразол-4-карбоксамида;
№(4-(6-этил-7-метоксихинолин-4-илокси)-3-фторфенил)-1,5-диметил-3-оксо-2-фенил-2,3-дигидро1Н-пиразол-4-карбоксамида;
№(3-фтор-4-(7-метоксихинолин-4-илокси)фенил)-1,5-диметил-3-оксо-2-фенил-2,3-дигидро-1Нпиразол-4-карбоксамида;
№(3-фтор-4-(7-метоксихинолин-4-илокси)фенил)-1,2-диметил-3-оксо-5-фенил-2,3-дигидро-1Нпиразол-4-карбоксамида;
№(5-(7-метоксихинолин-4-илокси)пиридин-2-ил)-1,2-диметил-3 -оксо-5-фенил-2,3-дигидро-1Нпиразол-4-карбоксамида;
№(4-(6,7-диметоксихинолин-4-илокси)-3-фторфенил)-1,2-диметил-3-оксо-5-фенил-2,3-дигидро-1Нпиразол-4-карбоксамида;
№(5-(7-метоксихинолин-4-илокси)пиридин-2-ил)-1,5-диметил-3-оксо-2-фенил-2,3-дигидро-1Нпиразол-4-карбоксамида;
(В)-1-(2-гидроксипропил)-№(5-(7-метоксихинолин-4-илокси)пиридин-2-ил)-2-метил-3-оксо-5фенил-2,3-дигидро-1Н-пиразол-4-карбоксамида;
(В)-№(3-фтор-4-(7-метоксихинолин-4-илокси)фенил)-1-(2-гидроксипропил)-2-метил-3-оксо-5фенил-2,3-дигидро-1Н-пиразол-4-карбоксамида;
(8)-№(3-фтор-4-(6-метоксихинолин-4-илокси)фенил)-1-(2-гидроксипропил)-5-метил-3-оксо-2фенил-2,3-дигидро-1Н-пиразол-4-карбоксамида;
1-(2-аминоэтил)-№(3-фтор-4-((7-(метилокси)-4-хинолинил)окси)фенил)-5-метил-3-оксо-2-фенил-
2,3-дигидро-1Н-пиразол-4-карбоксамида;
1-(2-(1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)этил)-№(3-фтор-4-((7-(метилокси)-4хинолинил)окси)фенил)-5-метил-3-оксо-2-фенил-2,3-дигидро-1Н-пиразол-4-карбоксамида;
1-(2-аминоэтил)-№(3 -фтор-4-((7-(метилокси)-4-хинолинил)окси)фенил)-5-метил-3 -оксо-2-фенил-
2,3-дигидро-1Н-пиразол-4-карбоксамида;
5-метил-№(5-((7-(метилокси)-4-хинолинил)окси)-2-пиридинил)-3-оксо-2-фенил-1-(фенилметил)-
2,3-дигидро-1Н-пиразол-4-карбоксамида;
1-бензил-№(3 -фтор-4-(7-метоксихинолин-4-илокси)фенил)-5-метил-3 -оксо-2-фенил-2,3-дигидро1Н-пиразол-4-карбоксамида;
5-метил-1-(2-(метилокси)этил)-№(5-((7-(метилокси)-4-хинолинил)окси)-2-пиридинил)-3-оксо-2
- 21 013231 фенил-2,3-дигидро-1Н-пиразол-4-карбоксамида;
Ы-(3-фтор-4-((7-(метилокси)-4-хинолинил)окси)фенил)-5-метил-1-(2-(метилокси)этил)-3-оксо-2фенил-2,3-дигидро-1Н-пиразол-4-карбоксамида;
1-(2-гидроксиэтил)-5-метил-Ы-(5-((7-(метилокси)-4-хинолинил)окси)-2-пиридинил)-3-оксо-2-фенил-
2,3-дигидро-1Н-пиразол-4-карбоксамида;
1-((2В)-2-фторпропил)-5-метил-Ы-(5-((7-(метилокси)-4-хинолинил)окси)-2-пиридинил)-3-оксо-2фенил-2,3-дигидро-1Н-пиразол-4-карбоксамида;
(8)-1-(2-(диметиламино)пропил)-Ы-(3-фтор-4-(7-метоксихинолин-4-илокси)фенил)-5-метил-3 -оксо-
2- фенил-2,3-дигидро-1Н-пиразол-4-карбоксамида;
N-(3 -фтор-4-((7-(метилокси)-4-хинолинил)окси)фенил)-5-метил-3 -оксо-2-фенил-1 -(2-(1 пиролидинил)этил)-2,3-дигидро-1Н-пиразол-4-карбоксамида;
1-((28)-2-фторпропил)-5-метил-Ы-(5-((7-(метилокси)-4-хинолинил)окси)-2-пиридинил)-3-оксо-2фенил-2,3-дигидро-1Н-пиразол-4-карбоксамида;
№(3-фтор-4-((7-(метилокси)-4-хинолинил)окси)фенил)-1-((28)-2-фторпропил)-5-метил-3-оксо-2фенил-2,3-дигидро-1Н-пиразол-4-карбоксамида;
1-((28)-2-(ацетиламино)пропил)-Ы-(3-фтор-4-((7-(метилокси)-4-хинолинил)окси)фенил)-5-метил-3оксо-2-фенил-2,3-дигидро-1Н-пиразол-4-карбоксамида;
1-((28)-2-аминопропил)-Ы-(3-фтор-4-((7-(метилокси)-4-хинолинил)окси)фенил)-5-метил-3-оксо-2фенил-2,3-дигидро-1Н-пиразол-4-карбоксамида;
1-((28)-2-азидопропил)-Ы-(3-фтор-4-((7-(метилокси)-4-хинолинил)окси)фенил)-5-метил-3-оксо-2фенил-2,3-дигидро-1Н-пиразол-4-карбоксамида;
N-(3 -фтор-4-((7-(метилокси)-4-хинолинил)окси)фенил)-1-(2-гидроксиэтил)-5-метил-3 -оксо-2-фенил-
2,3-дигидро-1Н-пиразол-4-карбоксамида;
N-(3 -фтор-4-((7-(метилокси)-4-хинолинил)окси)фенил)-5-метил-3 -оксо-2-фенил-1-пропил-2,3дигидро-1Н-пиразол-4-карбоксамида;
№(4-((6,7-бис(метилокси)-4-хинолинил)окси)-3-фторфенил)-1-((2В)-2-гидроксипропил)-5-метил-3оксо-2-фенил-2,3-дигидро-1Н-пиразол-4-карбоксамида;
№(4-((6,7-бис(метилокси)-4-хинолинил)окси)-3-фторфенил)-1-((28)-2-гидроксипропил)-5-метил-3оксо-2-фенил-2,3-дигидро-1Н-пиразол-4-карбоксамида;
5-метил-Ы-(5-((7-(метилокси)-4-хинолинил)окси)-2-пиридинил)-1-(2-метилпропил)-3-оксо-2-фенил-
2,3-дигидро-1Н-пиразол-4-карбоксамида;
5-метил-Ы-(5-((7-(метилокси)-4-хинолинил)окси)-2-пиридинил)-3-оксо-2-фенил-1-пропил-2,3дигидро-1Н-пиразол-4-карбоксамида;
№(3-фтор-4-((7-(метилокси)-4-хинолинил)окси)фенил)-5-метил-3-оксо-1-(2-оксопропил)-2-фенил-
2,3-дигидро-1Н-пиразол-4-карбоксамида;
1-(2,3-дигидрокси-2-метилпропил)-Ы-(3-фтор-4-((7-(метилокси)-4-хинолинил)окси)фенил)-5-метил-
3- оксо-2-фенил-2,3-дигидро-1Н-пиразол-4-карбоксамида;
№(3-фтор-4-((7-(метилокси)-4-хинолинил)окси)фенил)-1-(2-гидроксипропил)-5-метил-3-оксо-2фенил-2,3-дигидро-1Н-пиразол-4-карбоксамида;
№(4-((6,7-бис(метилокси)-4-хиназолинил)окси)-3-фторфенил)-1-(2-гидрокси-2-метилпропил)-5метил-3-оксо-2-фенил-2,3-дигидро-1Н-пиразол-4-карбоксамида;
N-(3 -фтор-4-((7-(метилокси)-4-хинолинил)окси)фенил)-5-метил-1 -(2-метил-2-пропен-1-ил)-3-оксо-
2-фенил-2,3-дигидро-1Н-пиразол-4-карбоксамида;
№(4-((6,7-бис(метилокси)-4-хинолинил)окси)-3-фторфенил)-1-((28)-2-гидроксипропил)-5-метил-3оксо-2-фенил-2,3-дигидро-1Н-пиразол-4-карбоксамида;
№(4-((6,7-бис(метилокси)-4-хинолинил)окси)-3-фторфенил)-5-метил-3-оксо-1-(2-оксопропил)-2фенил-2,3-дигидро-1Н-пиразол-4-карбоксамида;
№(4-((6,7-бис(метилокси)-4-хинолинил)окси)-3-фторфенил)-1-(2,3-дигидрокси-2-метилпропил)-5метил-3-оксо-2-фенил-2,3-дигидро-1Н-пиразол-4-карбоксамида;
№(4-((6,7-бис(метилокси)-4-хинолинил)окси)-3-фторфенил)-5-метил-1-(2-метил-2-пропен-1-ил)-3оксо-2-фенил-2,3-дигидро-1Н-пиразол-4-карбоксамида;
№(5-((6,7-бис(метилокси)-4-хинолинил)окси)-2-пиридинил)-5-метил-3-оксо-2-фенил-1-пропил-2,3дигидро-1Н-пиразол-4-карбоксамида;
№(4-((6,7-бис(метилокси)-4-хинолинил)окси)-3-фторфенил)-5-метил-3-оксо-2-фенил-2,3-дигидро1Н-пиразол-4-карбоксамида;
№(5-((6,7-бис(метилокси)-4-хинолинил)окси)-2-пиридинил)-5-метил-3-оксо-2-фенил-1-(2-пропен-1ил)-2,3-дигидро-1Н-пиразол-4-карбоксамида;
№(4-((6,7-бис(метилокси)-1-оксидо-4-хинолинил)окси)-3-фторфенил)-5-метил-3-оксо-2-фенил-1-(2пропен-1-ил)-2,3-дигидро-1Н-пиразол-4-карбоксамида;
№(4-((6,7-бис(метилокси)-4-хинолинил)окси)-3-фторфенил)-5-метил-3-оксо-2-фенил-1-(фенилметил)-2,3-дигидро-1Н-пиразол-4-карбоксамида;
4-(6,7-диметоксихинолин-4-илокси)-3-фтор-Ы-(5-оксо-1-фенил-2,5-дигидро-1Н-пиразол-3-ил)бен
- 22 013231 замида;
4-(6,7-диметоксихинолин-4-илокси)-Ы-((1,2-диметил-5-оксо-3-фенил-2,5-дигидро-1Н-пиразол-4ил)метил)-3-фторбензамида;
4-(6,7-диметоксихинолин-4-илокси)-Ы-(2,3-диметил-5-оксо-1-фенил-2,5-дигидро-1Н-пиразол-4-ил)-
3-фторбензамида;
4-(6,7-диметоксихинолин-4-илокси)-Ы-((2,3-диметил-5-оксо-1-фенил-2,5-дигидро-1 Н-пиразол-4-ил) метил)-3 -фторбензамида;
1-бензил-Ы-(5-(7-метоксихинолин-4-илокси)пиридин-2-ил)-2-оксо-1,2-дигидропиразоло [1,5-а]пиридин-3-карбоксамида;
4-((5-(6,7-диметоксихинолин-4-илокси)пиридин-2-иламино)метил)-1,5-диметил-2-фенил-1,2дигидропиразол-3-она;
N-(3 -фтор-4-(2-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)тиено [3,2-Ь]пиридин-7-илокси)фенил)-1 -(2-гидрокси-2-метилпропил)-5-метил-3-оксо-2-фенил-2,3-дигидро-1Н-пиразол-4-карбоксамида;
N-(3 -фтор-4-((2-( 1-метил-1Н-имидазол-5-ил)тиено [3,2-Ь]пиридин-7-ил)окси)фенил)-1-(2-гидрокси-
2- метилпропил)-5-метил-3-оксо-2-фенил-2,3-дигидро-1Н-пиразол-4-карбоксамида;
N-(3 -фтор-4-((2-( 1-метил-1Н-имидазол-5-ил)тиено [3,2-Ь]пиридин-7-ил)окси)фенил)-1-((2В)-2гидроксипропил)-5-метил-3-оксо-2-фенил-2,3-дигидро-1Н-пиразол-4-карбоксамида;
№(3-фтор-4-(7Н-пирроло [2,3-б]пиримидин-4-илокси)фенил)-1-(2-гидрокси-2-метилпропил)-5метил-3-оксо-2-фенил-2,3-дигидро-1Н-пиразол-4-карбоксамида;
№(3-фтор-4-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-илокси)фенил)-1-(2-гидрокси-2-метилпропил)-5-метил-
3- оксо-2-фенил-2,3-дигидро-1Н-пиразол-4-карбоксамида;
метил(6-((4-(((1-(2-гидрокси-2-метилпропил)-5-метил-3-оксо-2-фенил-2,3-дигидро-1Н-пиразол-4ил)карбонил)амино)фенил)окси)-1Н-бензимидазол-2-ил)карбамата;
№(4-(2-(азетидин-1-карбонил)тиено [3,2-Ь]пиридин-7-илокси)-3-фторфенил)-5-метил-3-оксо-2фенил-1-пропил-2,3-дигидро-1Н-пиразол-4-карбоксамида;
7-(2-фтор-4-(1-(2-гидрокси-2-метилпропил)-5-метил-3 -оксо-2-фенил-2,3-дигидро-1Н-пиразол-4карбоксамидо)фенокси)-Ы-метилтиено[3,2-Ь]пиридин-2-карбоксамида;
N-(3 -фтор-4-(2-(1-метилпиперазин-4-карбонил)тиено[3,2-Ь]пиридин-7-илокси)фенил)-1 -(2-гидрокси-2-метилпропил)-5-метил-3-оксо-2-фенил-2,3-дигидро-1Н-пиразол-4-карбоксамида;
№(2-(диметиламино)этил)-7-(2-фтор-4-(1-(2-гидрокси-2-метилпропил)-5-метил-3-оксо-2-фенил-2,3дигидро-1Н-пиразол-4-карбоксамидо)фенокси)тиено[3,2-Ь]пиридин-2-карбоксамида;
№(4-(2-(3-(диметиламино)пирролидин-1 -карбонил)тиено [3,2-Ь]пиридин-7-илокси)-3-фторфенил)-1(2-гидрокси-2-метилпропил)-5-метил-3-оксо-2-фенил-2,3-дигидро-1Н-пиразол-4-карбоксамида;
7-(2-фтор-4-(1-(2-гидрокси-2-метилпропил)-5-метил-3 -оксо-2-фенил-2,3-дигидро-1Н-пиразол-4карбоксамидо)фенокси)-Ы,№диметилтиено[3,2-Ь]пиридин-2-карбоксамида;
7-(2-фтор-4-(1-(2-гидрокси-2-метилпропил)-5-метил-3 -оксо-2-фенил-2,3-дигидро-1Н-пиразол-4карбоксамидо)фенокси)тиено[3,2-Ь]пиридин-2-карбоксамида;
№(2-(диметиламино)этил)-7-(2-фтор-4-(1-(2-гидрокси-2-метилпропил)-5-метил-3-оксо-2-фенил-2,3дигидро-1Н-пиразол-4-карбоксамидо)фенокси)-Ы-метилтиено[3,2-Ь]пиридин-2-карбоксамида;
7-(2-фтор-4-(1-(2-гидрокси-2-метилпропил)-5-метил-3 -оксо-2-фенил-2,3-дигидро-1Н-пиразол-4карбоксамидо)фенокси)-Ы-(2-метоксиэтил)тиено[3,2-Ь]пиридин-2-карбоксамида;
№(4-(2-(азетидин-1-карбонил)тиено [3,2-Ь]пиридин-7-илокси)-3-фторфенил)-1 -(2-гидрокси-2метилпропил)-5-метил-3-оксо-2-фенил-2,3-дигидро-1Н-пиразол-4-карбоксамида;
№циклопропил-7-(2-фтор-4-(1-(2-гидрокси-2-метилпропил)-5-метил-3-оксо-2-фенил-2,3-дигидро1Н-пиразол-4-карбоксамидо)фенокси)тиено[3,2-Ь]пиридин-2-карбоксамида;
7-(2-фтор-4-(5-метил-3-оксо-2-фенил-1-пропил-2,3-дигидро-1Н-пиразол-4-карбоксамидо)фенокси) тиено [3,2-Ь]пиридин-2-карбоксамида;
N-(3 -фтор-4-(6-(пирролидин-1-карбоксамидо)пиримидин-4-илокси)фенил)-1 -(2-гидрокси-2-метилпропил)-5-метил-3-оксо-2-фенил-2,3-дигидро-1Н-пиразол-4-карбоксамида;
№(3-фтор-4-(6-(пирролидин-1-карбоксамидо)пиримидин-4-илокси)фенил)-5-метил-3-оксо-2-фенил1-пропил-2,3-дигидро-1Н-пиразол-4-карбоксамида;
№(6-(4-(1,5-диметил-3-оксо-2-фенил-2,3-дигидро-1Н-пиразол-4-карбоксамидо)-2-фторфенокси)пиримидин-4-ил)морфолин-4-карбоксамида;
№(6-(2-фтор-4-(5-метил-3-оксо-2-фенил-1-пропил-2,3-дигидро-1Н-пиразол-4-карбоксамидо)фенокси)пиримидин-4-ил)морфолин-4-карбоксамида;
№(6-(2-фтор-4-(5-метил-3-оксо-2-фенил-1-пропил-2,3-дигидро-1Н-пиразол-4-карбоксамидо)фенокси)пиримидин-4-ил)пиперидин-1-карбоксамида;
№(6-(2-фтор-4-(5-метил-3-оксо-2-фенил-1-пропил-2,3-дигидро-1Н-пиразол-4-карбоксамидо)фенокси)пиримидин-4-ил)-4-метилпиперазин-1-карбоксамида;
(В)-Ы-(4-(6-(3-(диметиламино)пирролидин-1-карбоксамидо)пиримидин-4-илокси)-3-фторфенил)-5метил-3 -оксо-2-фенил-1 -пропил-2,3-дигидро-1Н-пиразол-4-карбоксамида;
(В)-Ы-(4-(6-аминопиримидин-4-илокси)-3-фторфенил)-1-(2-гидроксипропил)-5-метил-3-оксо-2
- 23 013231 фенил-2,3-дигидро-1Н-пиразол-4-карбоксамида;
N-(3 -фтор-4-(2-(пирролидин-1-карбоксамидо)пиридин-4-илокси)фенил)-1,5-диметил-3-оксо-2фенил-2,3-дигидро-1Н-пиразол-4-карбоксамида;
№(4-(4-(1,5-диметил-3-оксо-2-фенил-2,3-дигидро-1Н-пиразол-4-карбоксамидо)-2-фторфенокси)пиридин-2-ил)пиперидин-1-карбоксамида;
(В)-№(4-(2-(3-(диметиламино)пирролидин-1-карбоксамидо)пиридин-4-илокси)-3-фторфенил)-1,5диметил-3 -оксо-2-фенил-2,3-дигидро-1Н-пиразол-4-карбоксамида;
N-(3 -фтор-4-(2-(пирролидин-1-карбоксамидо)пиридин-4-илокси)фенил)-1 -(2-гидрокси-2-метилпропил)-5-метил-3-оксо-2-фенил-2,3-дигидро-1Н-пиразол-4-карбоксамида;
N-(3 -фтор-4-(2-(пирролидин-1-карбоксамидо)пиридин-4-илокси)фенил)-5-метил-3 -оксо-2-фенил-1 пропил-2,3-дигидро-1Н-пиразол-4-карбоксамида;
№(4-(4-(1,5-диметил-3-оксо-2-фенил-2,3-дигидро-1Н-пиразол-4-карбоксамидо)-2-фторфенокси)пиридин-2-ил)морфолин-4-карбоксамида;
№(4-(2-фтор-4-(1-(2-гидрокси-2-метилпропил)-5-метил-3-оксо-2-фенил-2,3-дигидро-1Н-пиразол-4карбоксамидо)фенокси)пиридин-2-ил)пиперидин-1-карбоксамида;
5-метил-№(4-((7-(метилокси)-4-хинолинил)метил)фенил)-3 -оксо-2-фенил-1-пропил-2,3-дигидро1Н-пиразол-4-карбоксамида;
№(4-(гидрокси(7-метоксихинолин-4-ил)метил)фенил)-5-метил-3-оксо-2-фенил-1-пропил-2,3дигидро-1Н-пиразол-4-карбоксамида;
1,5-диметил-№(5-((7-(метилокси)-4-хинолинил)окси)-2-пиримидинил)-3-оксо-2-фенил-2,3-дигидро1Н-пиразол-4-карбоксамида;
5-метил-№(4-((7-(метилокси)-4-хинолинил)сульфинил)фенил)-3-оксо-2-фенил-1-пропил-2,3-дигидро-1Н-пиразол-4-карбоксамида;
1-(2-гидрокси-2-метилпропил)-5-метил-№(4-((7-(метилокси)-4-хинолинил)тио)фенил)-3-оксо-2фенил-2,3-дигидро-1Н-пиразол-4-карбоксамида;
5-метил-№(4-((7-(метилокси)-4-хинолинил)тио)фенил)-3-оксо-2-фенил-1-пропил-2,3-дигидро-1Нпиразол-4-карбоксамида;
5-метил-№(3-((7-(метилокси)-4-хинолинил)окси)пропил)-3-оксо-2-фенил-1-пропил-2,3-дигидро-1Нпиразол-4-карбоксамида;
5-метил-№(транс-4-((7-(метилокси)-4-хинолинил)окси)циклогексил)-3-оксо-2-фенил-1-пропил-2,3дигидро-1Н-пиразол-4-карбоксамида;
5-метил-№(цис-4-((7-(метилокси)-4-хинолинил)окси)циклогексил)-3-оксо-2-фенил-1-пропил-2,3дигидро-1Н-пиразол-4-карбоксамида;
1-(2-гидрокси-2-метилпропил)-5-метил-№(транс-4-((7-(метилокси)-4-хинолинил)окси)циклогексил)-3 -оксо-2-фенил-2,3-дигидро-1Н-пиразол-4-карбоксамида;
5-метил-№(4-((7-(метилокси)-4-хинолинил)амино)фенил)-3-оксо-2-фенил-1-пропил-2,3-дигидро1Н-пиразол-4-карбоксамида;
5-метил-№(5-((7-(метилокси)-4-хинолинил)окси)-2-пиримидинил)-3-оксо-2-фенил-1-пропил-2,3дигидро-1Н-пиразол-4-карбоксамида;
№(3-фтор-4-((7-(метилокси)-4-хинолинил)амино)фенил)-1-(2-гидрокси-2-метилпропил)-5-метил-3оксо-2-фенил-2,3-дигидро-1Н-пиразол-4-карбоксамида;
1-(2-гидрокси-2-метилпропил)-5-метил-4-((7-((7-(метилокси)-4-хинолинил)окси)-2,3-дигидро-4№
1,4-бензоксазин-4-ил)карбонил)-2-фенил-1,2-дигидро-3Н-пиразол-3-она;
1-(2-гидрокси-2-метилпропил)-5-метил-№(4-((7-(метилокси)-4-хинолинил)амино)фенил)-3-оксо-2фенил-2,3-дигидро-1Н-пиразол-4-карбоксамида;
№(4-(6,7-диметоксихинолин-4-илокси)-3-фторфенил)-3-гидрокси-2-(1-оксоизоиндолин-2-ил)пропанамида;
№(4-(6,7-диметоксихинолин-4-илокси)-3-фторфенил)-2-(1-оксоизоиндолин-2-ил)ацетамида;
№(4-(6,7-диметоксихинолин-4-илокси)-3-фторфенил)-2-оксо-1,5-дифенил-1,2-дигидропиридин-3 карбоксамида;
№(5-((6,7-бис(метилокси)-4-хинолинил)окси)-2-пиридинил)-6-оксо-1-(фенилметил)-1,1',2',3',6,6'гексагидро-3,4'-бипиридин-5-карбоксамида;
№(5-((6,7-бис(метилокси)-4-хинолинил)окси)-2-пиридинил)-6-оксо-1-(фенилметил)-1,6-дигидро3,3'-бипиридин-5-карбоксамида;
№(5-((6,7-бис(метилокси)-4-хинолинил)окси)-2-пиридинил)-6'-оксо-1'-(фенилметил)-1',6'-дигидро2,3'-бипиридин-5'-карбоксамида;
№(5-((6,7-бис(метилокси)-4-хинолинил)окси)-2-пиридинил)-2-оксо-1-(фенилметил)-5-(2-тиенил)-
1,2-дигидро-3 -пиридинкарбоксамида;
№(5-((6,7-бис(метилокси)-4-хинолинил)окси)-2-пиридинил)-2-оксо-1-(фенилметил)-5-(2-пиразинил)-1,2-дигидро-3 -пиридинкарбоксамида;
№(5-((6,7-бис(метилокси)-4-хинолинил)окси)-2-пиридинил)-5-метил-2-оксо-1-(фенилметил)-1,2дигидро-3 -пиридинкарбоксамида;
- 24 013231
Ы-(4-((6,7-бис(метилокси)-4-хинолинил)окси)-3-фторфенил)-5-бром-1-(3-метилфенил)-2-оксо-1,2дигидро-3 -пиридинкарбоксамида;
Ы-(4-((6,7-бис(метилокси)-4-хинолинил)окси)-3-фторфенил)-5-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-оксо-1фенил-1,2-дигидро-3 -пиридинкарбоксамида;
Ы-(3-фтор-4-((6-(метилокси)-7-((3-(4-морфолинил)пропил)окси)-4-хинолинил)окси)фенил)-2-оксо5-фенил-1 -(фенилметил)-1,2-дигидро-3 -пиридинкарбоксамида;
1,1-диметилэтил-5-(((5-((6,7-бис(метилокси)-4-хинолинил)окси)-2-пиридинил)амино)карбонил)-6оксо-1-(фенилметил)-1,3',6,6'-тетрагидро-3,4'-бипиридин-1'(2'Н)-карбоксилата;
Ы-(4-((6,7-бис(метилокси)-4-хинолинил)окси)-3-фторфенил)-2-оксо-1-(фенилметил)-5-(2-пиримидинил)-1,2-дигидро-3 -пиридинкарбоксамида;
Ы-(4-((6,7-бис(метилокси)-4-хинолинил)окси)-3-фторфенил)-2-оксо-1-фенил-5-(1Н-пиразол-4-ил)-
1.2- дигидро-3 -пиридинкарбоксамида;
1-бензил-5-бром-Ы-(2-хлор-4-(6,7-диметоксихинолин-4-илокси)фенил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-
3-карбоксамида;
Ы-(5-(7-метоксихинолин-4-илокси)пиридин-2-ил)-2-оксо-1 -фенил-5-(пиридин-3 -ил)-1,2дигидропиридин-3-карбоксамида;
Ы-(5-(7-метоксихинолин-4-илокси)пиридин-2-ил)-2-оксо-1-фенил-5-(пиразин-2-ил)-1,2дигидропиридин-3-карбоксамида;
Ы-(5-(6,7-диметоксихинолин-4-илокси)пиридин-2-ил)-2-оксо-1-фенил-5-(пиридин-3-ил)-1,2дигидропиридин-3-карбоксамида;
Ы-(5-(6,7-диметоксихинолин-4-илокси)пиридин-2-ил)-2-оксо-1-фенил-5-(пиразин-2-ил)-1,2дигидропиридин-3-карбоксамида;
Ы-(5-(6,7-диметоксихинолин-4-илокси)пиридин-2-ил)-2-оксо-1-фенил-5-(тиофен-2-ил)-1,2дигидропиридин-3-карбоксамида;
5-бензил-Ы-(5-(6,7-диметоксихинолин-4-илокси)пиридин-2-ил)-2-оксо-1-фенил-1,2-дигидропиридин-3-карбоксамида;
трет-бутил-4-(5-((5-(6,7-диметоксихинолин-4-илокси)пиридин-2-ил)карбамоил)-6-оксо-1 -фенил-1,6дигидропиридин-3-ил)-5,6-дигидропиридин-1(2Н)-карбоксилата;
5-бром-Ы-(2-хлор-4-(6,7-диметоксихинолин-4-илокси)фенил)-2-оксо-1-фенил-1,2-дигидропиридин-
3-карбоксамида;
Ы-(5-(6,7-диметоксихинолин-4-илокси)пиридин-2-ил)-4-(2-метоксиэтиламино)-2-оксо-1 -фенил-1,2дигидропиридин-3-карбоксамида;
М-(5-(6,7-диметоксихинолин-4-илокси)пиридин-2-ил)-2-оксо-1-фенил-4-(тетрагидро-2М-пиран-4иламино)-1,2-дигидропиридин-3-карбоксамида;
Ы-(5-(6,7-диметоксихинолин-4-илокси)пиридин-2-ил)-2-оксо-1-фенил-4-(фениламино)-1,2-дигидропиридин-3-карбоксамида;
Ы-(5-(6,7-диметоксихинолин-4-илокси)пиридин-2-ил)-4-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-оксо-1-фенил-
1.2- дигидропиридин-3-карбоксамида;
Ы-(5-(6,7-диметоксихинолин-4-илокси)пиридин-2-ил)-4-(метиламино)-2-оксо-1-фенил-1,2дигидропиридин-3-карбоксамида;
Ы-(5-(6,7-диметоксихинолин-4-илокси)пиридин-2-ил)-4-(диметиламино)-2-оксо-1 -фенил-1,2дигидропиридин-3-карбоксамида;
4-(2-метоксиэтиламино)-Ы-(5-(7-метоксихинолин-4-илокси)пиридин-2-ил)-2-оксо-1-фенил-1,2дигидропиридин-3-карбоксамида;
Ы-(3-фтор-4-(7-метоксихинолин-4-илокси)фенил)-4-(2-метоксиэтиламино)-2-оксо-1-фенил-1,2дигидропиридин-3-карбоксамида;
Ы-(4-((6,7-бис(метилокси)-4-хинолинил)окси)-3-фторфенил)-1-циклопентил-6-оксо-5-(2-оксо-1пиролидинил)-1,6-дигидро-3-пиридинкарбоксамида;
1-бензил-Ы-(5-(6,7-диметоксихинолин-4-илокси)пиридин-2-ил)-4-(2-метоксиэтиламино)-2-оксо-1,2дигидропиридин-3-карбоксамида;
1-бензил-Ы-(5-(6,7-диметоксихинолин-4-илокси)пиридин-2-ил)-4-(диметиламино)-2-оксо-1,2дигидропиридин-3-карбоксамида;
1-бензил-Ы-(5-(6,7-диметоксихинолин-4-илокси)пиридин-2-ил)-4-(метиламино)-2-оксо-1,2дигидропиридин-3-карбоксамида;
1-бензил-Ы-(5-(6,7-диметоксихинолин-4-илокси)пиридин-2-ил)-2-оксо-4-(фениламино)-1,2дигидропиридин-3-карбоксамида;
1-бензил-Ы-(5-(6,7-диметоксихинолин-4-илокси)пиридин-2-ил)-2-оксо-4-(пиридин-4-иламино)-1,2дигидропиридин-3-карбоксамида;
1-бензил-Ы-(5-(6,7-диметоксихинолин-4-илокси)пиридин-2-ил)-4-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-оксо-
1,2-дигидропиридин-3-карбоксамида;
1-бензил-Ы-(5-(6,7-диметоксихинолин-4-илокси)пиридин-2-ил)-2-оксо-4-(тетрагидро-2Н-пиран-4иламино)-1,2-дигидропиридин-3-карбоксамида;
- 25 013231
1-бензил-Ю(5-(6,7-диметоксихинолин-4-илокси)пиридин-2-ил)-2-оксо-4-(4-(трифторметил)фениламино)-1,2-дигидропиридин-3-карбоксамида;
1- циклопентил-Ю(4-(6,7-диметоксихинолин-4-илокси)-3-фторфенил)-6-оксо-5-(2-оксопирролидин1-ил)-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамида;
Ю(3-фтор-4-(2-(пирролидин-1-карбоксамидо)пиридин-4-илокси)фенил)-3-оксо-2-фенил-2,3дигидропиридазин-4-карбоксамида;
6-((диэтиламино)метил)-Ю(4-(6,7-диметоксихинолин-4-илокси)-3-фторфенил)-3 -оксо-2-фенил-2,3дигидропиридазин-4-карбоксамида;
6-((диметиламино)метил)-Ю(3-фтор-4-(7-метоксихинолин-4-илокси)фенил)-3 -оксо-2-фенил-2,3дигидропиридазин-4-карбоксамида;
Ю(3-фтор-4-(7-метоксихинолин-4-илокси)фенил)-6-метил-3-оксо-2-фенил-2,3-дигидропиридазин-4карбоксамида;
Ю(5-(6,7-диметоксихинолин-4-илокси)пиридин-2-ил)-6-метил-3-оксо-2-фенил-2,3-дигидропиридазин-4-карбоксамида;
2- бензил-Ю(5-(6,7-диметоксихинолин-4-илокси)пиридин-2-ил)-6-метил-3-оксо-2,3-дигидропиридазин-4-карбоксамида;
Ν-(3 -фтор-4-(7-метоксихинолин-4-илокси)фенил)-3 -оксо-2-фенил-2,3-дигидропиридазин-4-карбоксамида;
Ю(2-хлор-4-(6,7-диметоксихинолин-4-илокси)фенил)-6-метил-3-оксо-2-фенил-2,3-дигидропиридазин-4-карбоксамида;
(К)-Ы-(4-(6,7-диметоксихинолин-4-илокси)-3 -фторфенил)-6-((3 -(диметиламино)пирролидин-1 -ил) метил)-3-оксо-2-фенил-2,3-дигидропиридазин-4-карбоксамида;
3- бензил-Ю(4-(6,7-диметоксихинолин-4-илокси)-3-фторфенил)-2-оксоимидазолидин-1-карбоксамида;
Ю(4-(6,7-диметоксихинолин-4-илокси)-3-фторфенил)-5-((диметиламино)метил)-2-оксо-3-фенилтетрагидропиримидин-1(2Н)-карбоксамида;
Ю(3-фтор-4-(7-метоксихинолин-4-илокси)фенил)-3-оксо-4-фенилморфолин-2-карбоксамида;
Ю(5-(7-метоксихинолин-4-илокси)пиридин-2-ил)-1 -метил-3-оксо-2-фенил-2,3-дигидро-1Н-пиразол-
4-карбоксамида и
Ю(3-фтор-4-(7-метоксихинолин-4-илокси)фенил)-3-оксо-4-фенилморфолин-2-карбоксамида.
Показания
Соединения настоящего изобретения пригодны помимо прочего для профилактики или лечения заболеваний, связанных с ангиогенезом. Соединения данного изобретения обладают ингибиторной активностью в отношении киназ, таких как УЕСЕВ/КЭК, и/или с-Мс1 ингибиторной активностью. Соединения изобретения могут применяться в терапии в качестве противоопухолевых агентов или для минимизации вредоносных эффектов УЕСЕ и/или НСЕ.
Соединения изобретения пригодны для лечения новообразований, включая рак и метастазы, включая помимо прочего: карциному, такую как рак мочевого пузыря, молочной железы, толстой кишки, почки, печени, легкого (включая мелкоклеточный рак легкого), пищевода, желчного пузыря, яичника, поджелудочной железы, желудка, шейки матки, щитовидной железы, предстательной железы и кожи (включая плоскоклеточный рак); гематопоэтические опухоли лимфоидного ростка (включая лейкоз, острый лимфолейкоз, острый лимфобластный лейкоз, В-клеточную лимфому, Т-клеточную лимфому, ходжкинскую лимфому, неходжкинскую лимфому, волосатоклеточный лейкоз и лимфосаркому Беркитта); гематопоэтические опухоли миелоидного ростка (включая острые и хронические миелолейкозы, миелодиспластический синдром и промиелоцитарный лейкоз); опухоли мезенхимального происхождения (включая фибросаркому и рабдомиосаркому, а также другие саркомы, например, мягких тканей и костей); опухоли центральной и периферической нервной системы (включая астроцитому, нейробластому, глиому и шванному); и другие опухоли (включая меланому, семиному, тератокарциному, остеосаркому, пигментную ксеродерму, кератоакантому, фолликулярный рак щитовидной железы и саркому Капоши).
Предпочтительно, соединения пригодны для лечения новообразований, выбранных из следующих: рак легкого, рак толстой кишки и рак молочной железы.
Соединения также пригодны для лечения офтальмологических заболеваний, таких как отторжение пересаженной роговицы, неоваскуляризация роговицы, неоваскуляризация сетчатки, включая неоваскуляризацию после травмы или инфекции, диабетическая ретинопатия, ретролентальная фиброплазия и неоваскулярная глаукома; ишемия сетчатки, кровоизлияние в стекловидное тело; язвенные заболевания, такие как желудочная язва; патологические, но незлокачественные состояния, такие как гемангиомы, включая гемангиомы младенцев, ангиофиброму носоглотки и асептический некроз костей; и расстройства женской репродуктивной системы, такие как эндометриоз. Соединения также пригодны для лечения отека и состояний повышенной сосудистой проницаемости.
Соединения изобретения пригодны для лечения пролиферативных заболеваний. Эти соединения могут быть использованы для лечения воспалительных ревматоидных и ревматических болезней, особенно затрагивающих опорно-двигательный аппарат, таких как различные воспалительные ревматоид
- 26 013231 ные заболевания, особенно хронический полиартрит, включая ревматоидный артрит, ювенильный артрит или псориатическую артропатию; паранеопластический синдром или опухоль-индуцированные воспалительные заболевания, выпот неясного генеза, коллагеноз, такой как системная красная волчанка, полимиозит, дерматомиозит, системная склеродермия или смешанные коллагенозы; постинфекционный артрит (при котором не выявляются жизнеспособные патогенные организмы в пораженной области организма), серонегативный спондилоартрит, такой как анкилозирующий спондилит; васкулит, саркоидоз или артроз; или любые их сочетания. Примером связанного с воспалением заболевания является (а) воспаление синовиальной оболочки, например, синовиит, включая все частные формы синовиита, в частности, бурсит и гнойный синовиит, если они не обусловлены наличием кристаллов. Такое воспаление синовиальной оболочки может быть, например, последствием или быть связанным с заболеванием, например, артритом, например, остеоартрозом, ревматоидным артритом или деформирующим артритом. Настоящее изобретение также пригодно для системного лечения воспаления, например, воспалительных заболеваний или патологических состояний суставов или опорно-двигательного аппарата в области прикрепления сухожилий и влагалищ сухожилий. Такое воспаление может быть, например, последствием или быть связанным с заболеванием или (в более широком смысле изобретения) с хирургическим вмешательством, включая, в частности, состояния, такие как патология прикрепления мышц, миофасциальный синдром и тендомиозит. Настоящее изобретение также особенно полезно в лечении воспаления, например, воспалительных заболеваний или патологических состояний, соединительной ткани, включая дерматомиозит и миозит.
Эти соединения могут быть использованы в качестве активных агентов против таких болезненных состояний, как артрит, атеросклероз, псориаз, гемангиомы, ангиогенез миокарда, коронарные и церебральные коллатерали, ангиогенез ишемизированных конечностей, заживление ран, пептические язвы и связанные с Нс1юоЬас1сг заболевания, переломы, болезнь кошачьих царапин, покраснение, неоваскулярная глаукома и ретинопатии, такие как те, что связаны с диабетической ретинопатией или макулярной дегенерацией. Кроме того, некоторые из этих соединений могут быть использованы в качестве активных агентов против солидных опухолей, при злокачественном асците, гематопоэтических раках и гиперпролиферативных заболеваниях, таких как гиперплазия щитовидной железы (особенно, болезнь Грейвса) и кисты (такие как гиперваскуляризация стромы яичника, проявление синдрома поликистозных яичников (синдром Штейна-Левенталя)), поскольку такие заболевания требуют пролиферации клеток кровеносных сосудов для роста и/или метастазирования.
Кроме того, некоторые из этих соединений могут быть использованы в качестве активных агентов при ожогах, хронических заболеваниях легких, инсульте, полипах, анафилактических реакциях, хроническом и аллергическом воспалении, синдроме гиперстимулированных яичников, отеке мозга, связанном с опухолью мозга, отеке мозга или легких, обусловленном высотой, травмой или гипоксией, отеке глаза и макулярном отеке, асцитах и при других заболеваниях, при которых проявлениями болезни являются повышенная проницаемость, выпот, экссудат, пропотевание белка или отек. Эти соединения также будут полезны в лечении расстройств, при которых пропотевание белка приводит к отложению фибрина во внеклеточном матриксе, приводя к пролиферации стромы (например, фиброз, цирроз и туннельный карпальный синдром).
Соединения настоящего изобретения также полезны в лечении патологических состояний, при которых отмечается нежелательный ангиогенез, отек или отложение осадка в строме при вирусных инфекциях, таких как простой герпес, герпес-зостер, СПИД, саркома Капоши, при протозойных инфекциях и токсоплазмозе, при последствиях травмы, облучения, при инсультах, эндометриозе, синдроме гиперстимулированных яичников, системной красной волчанке, саркоидозе, синовиите, болезни Крона, серповидно-клеточной анемии, болезни Лайма, пемфигоиде, болезни Пэджета, синдроме повышенной вязкости крови, болезни Рендю-Вебера-Ослера, хроническом воспалении, хронической обструктивной болезни легких, астме и воспалительных ревматоидных и ревматических болезнях. Эти соединения также могут применяться для уменьшения подкожного жира и для лечения ожирения.
Соединения настоящего изобретения также применимы в лечении патологических состояний глаз, таких как глазной и макулярный отек, неоваскулярная болезнь глаз, склерит, радиальная кератотомия, увеит, витреит, миопия, ямка диска зрительного нерва, хроническая отслойка сетчатки, осложнения лечения лазером, глаукома, конъюнктивит, болезнь Старгардта и болезнь Ильса в дополнение к ретинопатии и макулярной дегенерации.
Соединения настоящего изобретения также применимы в лечении патологических состояний сердечно-сосудистой системы, таких как атеросклероз, рестеноз, артериосклероз, окклюзия сосуда и болезнь сонных артерий.
Соединения настоящего изобретения также применимы в лечении рака, такого как солидные опухоли, саркомы (особенно саркомы Юинга и остеосаркома), ретинобластома, рабдомиосаркомы, нейробластомы, гематопоэтические злокачественные опухоли, включая лейкоз и лимфому, опухолевые превральный и перикардиальный выпоты и злокачественные асциты.
Соединения настоящего изобретения также применимы в лечении диабетических патологических состояний, таких как диабетическая ретинопатия и микроангиопатия.
- 27 013231
Соединения настоящего изобретения также применимы для снижения кровотока в опухоли у субъекта.
Соединения настоящего изобретения также применимы для снижения метастазирования опухоли у субъекта.
Соединения этого изобретения могут также действовать в качестве ингибиторов других протеинкиназ, например, йе-2, 1ск, кгс, ГдГ, с-Ме1, гоп, скй и гек и таким образом, быть эффективными в лечении заболеваний, связанных с другими протеинкиназами.
Кроме применения в лечении людей, эти соединения также применимы в ветеринарной практике для лечения домашних животных, экзотических животных и сельскохозяйственных животных, включая млекопитающих, грызунов и т. п. Более предпочтительные животные включают лошадей, собак и кошек.
В данном описании, соединения настоящего изобретения включают их фармацевтически приемлемые производные.
Там, где используется множественное число при упоминании соединений, солей и т.п., подразумевается, что это относится и к одному соединению, соли и т.п.
Определения «Ангиогенез», по определению, это любая перестройка существующего сосудистого ложа или образование новой сети сосудов, которое улучшает перфузию ткани. Это включает образование новых сосудов путем прорастания эндотелиальных клеток из существующих кровеносных сосудов или перестройку существующих сосудов до других свойств размера, зрелости, направления или потока для улучшения перфузии ткани.
В этом описании «НОЕ» означает фактор роста гепатоцитов/рассеивающий фактор. Он включает очищенный фактор роста гепатоцитов/рассеивающий фактор, фрагменты фактора роста гепатоцитов/рассеивающего фактора, химически синтезированные фрагменты фактора роста гепатоцитов/рассеивающего фактора, производные или мутантные варианты фактора роста гепатоцитов/рассеивающего фактора и гибридные белки, состоящие из фактора роста гепатоцитов/рассеивающего фактора и другого белка.
НОЕ в этом описании также включает фактор роста гепатоцитов/рассеивающий фактор, выделенный из других видов, нежели человек.
В данном описании с-МеГ относится к рецептору НОЕ. Он включает очищенный рецептор, фрагменты рецептора, химически синтезированные фрагменты рецептора, производные или мутантные варианты рецептора, гибридные белки, содержащие рецептор и другой белок. с-МеГ в данном описании также включает рецептор НОЕ, выделенный из других видов, нежели человек.
В данном описании термины «фактор роста гепатоцитов» и «НОЕ» относятся к фактору роста, обычно имеющему структуру из шести доменов (пальцевидный, Кппд1е 1, Кппд1е 2, Кппд1е 3, Кппд1е 4 и серин-протеазный домены). Фрагменты НОЕ составляют НОЕ с меньшим числом доменов и варианты НОЕ, в которых могут некоторые домены повторяться; оба подходят, если они сохраняют их относительную способность связывать НОЕ рецептор. Термины «фактор роста гепатоцитов» и «НОЕ» включают фактор роста гепатоцитов человека («йиНОЕ») и любой НОЕ, полученный от другого млекопитающего, в частности, от крысы. Термины, используемые в данном описании, включают зрелые, при-, пре-прои про-формы, выделенные из природного источника, химически синтезированные или полученные рекомбинантным путем. НОЕ человека кодируется последовательностью кДНК, опубликованной М|уаха\\'а е1 а1. (1989), кирга, или Nакати^а е1 а1. (1989), кирга. Последовательности, доложенные М|уаха\\'а е1 а1. и №катига е1 а1. отличаются на 14 аминокислот. Причина для различий полностью не ясна; среди возможных объяснений - полиморфизм или артефакты клонирования. Обе последовательности включены в вышеприведенные термины. Необходимо понимать, что природные аллельные варианты существуют и могут отмечаться у индивидуумов, что проявляется различием одной или более аминокислотой в аминокислотной последовательности каждого из индивидуумов. Термины «фактор роста гепатоцитов» и «НОЕ», в частности, включают дельта 5 йиНОЕ, что раскрыто Бек1 е1 а1., кирга.
Термины «НОЕ рецептор» и «с-Мек», используемые в данном описании, относятся к клеточному рецептору к НОЕ, который обычно включает внеклеточный домен, трансмембранный домен и внутриклеточный домен, так же как и варианты и фрагменты его, которые сохраняют способность связывать НОЕ. Термины «НОЕ рецептор» и «с-Ме1» включают полипептидную молекулу, которая состоит из полной, нативной аминокислотной последовательности, кодируемой геном р190.кир.МЕТ, известным под разными названиями. Настоящее определение специфично охватывает растворимые формы НОЕ рецептора и НОЕ рецепторы из природных источников, синтетически полученные ш ν 11го или полученные в результате генетических манипуляций, включая методы технологии рекомбинантных ДНК. Варианты или фрагменты НОЕ рецептора предпочтительно совпадают по меньшей мере в примерно 65% гомологии последовательностей и более предпочтительно по меньшей мере в 75% гомологии последовательностей в любом домене аминокислотной последовательности с-Ме1 человека, опубликованной в Вобпдиек е1 а1., Мо1. Се11. Вю1., 11:2962-2970 (1991); Рагк е1 а1., Ргос. №ΐ1. Асаб. Бск, 84:6379-6383 (1987); или Ропхе11о е1 а1., Опсодепе, 6:553-559 (1991).
Термины «агонист» и «агонистический», используемые в данном описании, относятся или описы
- 28 013231 вают молекулу, которая способна непосредственно или косвенно существенно вызывать, активировать или улучшать биологическую активность НСЕ или активацию рецепторов НСЕ.
Термины «рак» и «раковый», используемые в данном описании, относятся или описывают физиологическое состояние у млекопитающих, которое обычно характеризуется нерегулируемым клеточным ростом. Примеры рака включают помимо прочего карциному, лимфому, саркому, бластому и лейкоз.
Более частные примеры таких раков включают плоскоклеточный рак, рак легкого, рак поджелудочной железы, рак шейки матки, рак мочевого пузыря, печеночно-клеточный рак, рак молочной железы, рак толстой кишки и рак головы и шеи. Если термин «рак», используемый в данном описании, не ограничивается какой-либо конкретной формой данного заболевания, предполагается, что способы изобретения будут особенно эффективны при раках, которые сопровождаются повышенными уровнями НСЕ или экспрессией с-Ме! у млекопитающих.
Термины «воздействие», «лечение» и «терапия», используемые в данном описании, относятся к терапевтическому лечению, профилактическому лечению и предупредительному лечению.
Термин «млекопитающее», используемое в данном описании, относится к любому млекопитающему, классифицируемому, как млекопитающее, включая людей, коров, лошадей, собак и кошек. В предпочтительном воплощении изобретения млекопитающее представляет собой человека.
При условии, что повышенные уровни с-Ме! и НСЕ наблюдаются при гипертензии, атеросклерозе, инфаркте миокарда и ревматоидном артрите, лиганды нуклеиновой кислоты будут служить в качестве полезных терапевтических агентов при этих заболеваниях.
Термин «лечение» включает терапевтическое лечение, так же как и профилактическое лечение (как предотвращающее обострение заболеваний в целом, так и замедляющее начало стадии доклинических проявлений заболеваний у индивидуумов).
«Фармацевтически приемлемое производное» означает любую соль или эфир соединения настоящего изобретения, или любое другое соединение, которое при введении пациенту способно обеспечить (напрямую или опосредованно) соединение настоящего изобретения, или его метаболит или остаток, обладающий способностью ингибировать ангиогенез.
Фраза «терапевтически эффективный» предназначена для обозначения количества каждого агента, которое обеспечивает ослабление тяжести расстройства и снижение частоты возникновения обострений в ходе лечения каждым агентом по отдельности, при отсутствии неблагоприятных побочных эффектов, обычно связанных с альтернативными видами лечения. Например, эффективные противоопухолевые терапевтические агенты увеличивают продолжительность жизни пациента, подавляют ускоренный клеточный рост, связанный с опухолью, или вызывают регрессию опухоли.
Термин Н означает единственный атом водорода. Этот радикал может быть присоединен, например, к атому кислорода для образования гидроксильного радикала.
Там, где используют термин алкил, или сам по себе или в составе других терминов, таких как галогеналкил и алкиламино, он охватывает линейные или разветвленные радикалы, имеющие от одного до приблизительно двенадцати атомов углерода. Более предпочтительными алкильными радикалами являются низшие алкильные радикалы, имеющие от одного до приблизительно шести атомов углерода. Примеры таких радикалов включают метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор.-бутила, трет-бутил, пентил, изоамил, гексил и им подобные. Еще более предпочтительными являются низшие алкильные радикалы, имеющие один или два атома углерода. Термин алкиленил охватывает мостиковые двухвалентные алкильные радикалы, такие как метиленил и этиленил. Термин низший алкил, замещенный К2 не включает ацетальный остаток.
Термин алкенил охватывает линейные или разветвленные радикалы, имеющие, по крайней мере, одну углерод-углеродную двойную связь, имеющие от двух до приблизительно двенадцати атомов углерода. Более предпочтительные алкенильными радикалами являются низшие алкенильные радикалы, имеющие от двух до приблизительно шести атомов углерода. Более предпочтительными низшими алкенильными радикалами являются радикалы, имеющие от двух до приблизительно четырех атомов углерода. Примеры алкенильных радикалов включают этенил, пропенил, аллил, пропенил, бутенил и 4метилбутенил. Термины алкенил и низший алкенил охватывают радикалы, имеющие цис и транс ориентации, или альтернативно, Е и Ζ ориентации.
Термин алкинил означает линейные или разветвленные радикалы, имеющие по крайней мере одну углерод-углеродную тройную связь и имеющие от двух до приблизительно двенадцати атомов углерода. Более предпочтительными алкинильными радикалами являются низшие алкинильные радикалы, имеющие от двух до приблизительно шести атомов углерода. Более предпочтительными являются низшие алкинильные радикалы, имеющие от двух до приблизительно четырех атомов углерода. Примеры таких радикалов включают пропаргил, бутинил, и им подобные.
Термин галоген означает галогены, такие как атомы фтора, хлора, брома или иода.
Термин галогеналкил охватывает радикалы, где любой один или большее количество алкильных углеродных атомов замещены галогеном, как определено выше. В частности, охваченными являются моногалогеналкильные, дигалогеналкильные и полигалогеналкильные радикалы, включая пергалогеналкил. Моногалогеналкильный радикал, как один из примеров, может иметь или атом иода, брома, хлора
- 29 013231 или фтора в радикале. Дигалогеновые и полигалогеналкильные радикалы могут иметь два или более одинаковых атомов галогена или комбинацию различных радикалов галогена. Термин низший галогеналкил охватывает радикалы, имеющие 1-6 атомов углерода. Даже более предпочтительными являются низшие галогеналкильные радикалы, имеющие от одного до трех атомов углерода. Примеры галогеналкильных радикалов включают фторметил, дифторметил, трифторметил, хлорметил, дихлорметил, трихлорметил, пентафторэтил, гептафторпропил, дифторхлорметил, дихлорфторметил, дифторэтил, дифторпропил, дихлорэтил и дихлорпропил. Термин перфторалкил означает алкильные радикалы, имеющие все атомы водорода, замещенные атомами фтора. Примеры включают трифторметил и пентафторэтил.
Термин гидроксиалкил охватывает линейные или разветвленные алкильные радикалы, имеющие от одного до приблизительно десяти атомов углерода, из которых любой один может быть замещен одним или большим количеством гидроксильных радикалов. Более предпочтительными гидроксиалкильными радикалами являются низшие гидроксиалкильные радикалы, имеющие от одного до шести атомов углерода и один или большее количество гидроксильных радикалов. Примеры таких радикалов включают гидроксиметил, гидроксиэтил, гидроксипропил, гидроксибутил и гидроксигексил. Даже более предпочтительными являются низшие гидроксиалкильные радикалы, имеющие от одного до трех атомов углерода.
Термин алкокси охватывает линейные или разветвленные оксисодержащие радикалы, каждый из которых имеет алкильные остатки, состоящие из от одного до приблизительно десяти атомов углерода. Более предпочтительными алкокси радикалами являются низшие алкокси радикалы, имеющие от одного до шести атомов углерода. Примеры таких радикалов включают метокси, этокси, пропокси, бутокси и трет-бутокси. Даже более предпочтительными являются низшие алкокси радикалы, имеющие от одного до трех атомов углерода. Алкокси радикалы могут быть, кроме того, замещены одним или большим количеством атомов галогена, таких как фтор, хлор или бром, чтобы обеспечить галогеналкокси радикалы. Даже более предпочтительными являются низшие галогеналкокси радикалы, имеющие от одного до трех атомов углерода. Примеры таких радикалов включают фторметокси, хлорметокси, трифторметокси, трифторэтокси, фторэтокси и фторпропокси.
Термин арил, сам по себе или в комбинации, означает карбоциклическую ароматическую систему, содержащую один или два кольца, где указанные кольца могут быть присоединены в виде конденсированных колец. Термин арил охватывает ароматические радикалы, такие как фенил, нафтил, инденил, тетрагидронафтил и инданил. Более предпочтительным арилом является фенил. Указанная арильная группа может иметь от 1 до 3 заместителей, таких как низший алкил, гидроксил, галоген, галогеналкил, нитро, циано, алкокси и низший алкиламино. Фенил, замещенный -О-СН2-О-, образует арилбензодиоксолильный заместитель.
Термин гетероциклил охватывает насыщенные, частично насыщенные и ненасыщенные, содержащие гетероатом кольцевые радикалы, где гетероатомы могут быть выбраны из азота, серы и кислорода. Он не включает кольца, содержащие -О-О-, -О-8- или -8-8- остатки. Указанная гетероциклильная группа может иметь от 1 до 3 заместителей, таких как гидроксил, Вос, галоген, галогеналкил, циано, низший алкил, низший аралкил, оксо, низший алкокси, амино и низший алкиламино.
Примеры насыщенных гетероциклических радикалов включают насыщенные, содержащие от 3 до 6-членов гетеромоноциклические группы, содержащие от 1 до 4 атомов азота [например, пиролидинил, имидазолидинил, пиперидинил, пирролинил, пиперазинил]; насыщенную от 3- до 6-членную гетеромоноциклическую группу, содержащую от 1 до 2 атомов кислорода и от 1 до 3 атомов азота [например морфолинил]; насыщенную от 3- до 6-членную гетеромоноциклическую группу, содержащую от 1 до 2 атом серы и от 1 до 3 атомов азота [например, тиазолидинил]. Примеры частично насыщенных гетероциклических радикалов включают дигидротиенил, дигидропиранил, дигидрофурил и дигидротиазолил.
Примеры ненасыщенных гетероциклических радикалов, также определенных как гетероарильные радикалы, включают ненасыщенную от 5- до 6-членную гетеромоноциклическую группу, содержащую от 1 до 4 атомов азота, например, пирролил, имидазолил, пиразолил, 2-пиридил, 3-пиридил, 4-пиридил, пиримидил, пиразинил, пиридазинил, триазолил [например, 4Н-1,2,4-триазолил, 1Н-1,2,3-триазолил, 2Н1,2,3-триазолил]; ненасыщенную от 5- до 6-членную гетеромоноциклическую группу, содержащую атом кислорода, например, пиранил, 2-фурил, 3-фурил, и так далее; ненасыщенную, содержащую от 5- до 6членную гетеромоноциклическую группу, содержащую атом серы, например, 2-тиенил, 3-тиенил, и так далее; ненасыщенную, содержащую от 5- до 6-членную гетеромоноциклическую группу, содержащую от 1 до 2 атомов кислорода и от 1 до 3 атомов азота, например, оксазолил, изоксазолил, оксадиазолил [например, 1,2,4-оксадиазолил, 1,3,4-оксадиазолил, 1,2,5-оксадиазолил]; ненасыщенную от 5- до 6-членную гетеромоноциклическую группу, содержащую от 1 до 2 атома серы и от 1 до 3 атомов азота, например, тиазолил, тиадиазолил [например, 1,2,4-тиадиазолил, 1,3,4-тиадиазолил, 1,2,5-тиадиазолил].
Термин гетероциклил также охватывает радикалы, где гетероциклические радикалы являются соединенными/конденсированными с арильными радикалами: ненасыщенная конденсированная гетероциклическая группа, содержащая от 1 до 5 атомов азота, например, индолил, изоиндолил, индолизинил, бензимидазолил, хинолил, изохинолил, индазолил, бензотриазолил, тетразолопиридазинил [например,
- 30 013231 тетразоло[1,5-ъ]пиридазинил]; ненасыщенная конденсированная гетероциклическая группа, содержащая от 1 до 2 атомов кислорода и от 1 до 3 атомов азота [например бензоксазолил, бензоксадиазолил]; ненасыщенная конденсированная гетероциклическая группа, содержащая от 1 до 2 атома серы и от 1 до 3 атомов азота [например, бензотиазолил, бензотиадиазолил]; и насыщенная, частично ненасыщенная и ненасыщенная конденсированная гетероциклическая группа, содержащая от 1 до 2 атома кислорода или атом серы [например, бензофурил, бензотиенил, 2,3-дигидробензо[1,4]диоксинил и дигидробензофурил]. Предпочтительные гетероциклические радикалы включают от 5- до 10-членные конденсированные или неконденсированные радикалы. Более предпочтительные примеры гетероарильных радикалов включают хинолил, изохинолил, имидазолил, пиридил, тиенил, тиазолил, оксазолил, фурил, и пиразинил. Другими предпочтительными гетероарильными радикалами являются 5- или 6-членный гетероарил, содержащий один или два гетероатома, выбранного из серы, азота и кислорода, выбранного из тиенила, фурила, пирролила, индазолила, пиразолила, оксазолила, триазолила, имидазолила, пиразолила, изоксазолила, изотиазолила, пиридила, пиперидинила и пиразинила.
Конкретные примеры не содержащего атом азота гетероарила включают пиранил, 2-фурил, 3фурил, 2-тиенил, 3-тиенил, бензофурил, бензотиенил и им подобные.
Конкретные примеры частично насыщенного и насыщенного гетероциклила включают пиролидинил, имидазолидинил, пиперидинил, пирролинил, пиразолидинил, пиперазинил, морфолинил, тетрагидропиранил, тиазолидинил, дигидротиенил, 2,3-дигидробензо[1,4]диоксанил, индолинил, изоиндолинил, дигидробензотиенил, дигидробензофурил, изохроманил, хроманил, 1,2-дигидрохинолил, 1,2,3,4-тетрагидроизохинолил, 1,2,3,4-тетрагидрохинолил, 2,3,4,4а,9,9а-гексагидро-Ш-3-аза-флуоренил, 5,6,7-тригидро-1,2,4-триазоло[3,4-а]изохинолил, 3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазинил, бензо[1,4]диоксанил, 2,3-дигидро-Ш-1Х'-бензо[й]изотиазол-6-ил, дигидропиранил, дигидрофурил и дигидротиазолил и им подобные.
Термин сульфонил, который используют как сам по себе или как связанный с другими терминами, такими как алкилсульфонил, означает соответственно двухвалентные радикалы -§О2-.
Термины сульфамил, аминосульфонил и сульфонамидил, означает сульфонильный радикал, замещенный радикалом амина, образуя сульфонамид (-8ОХИД.
Термин алкиламиносульфонил включает Ν-алкиламиносульфонил, где сульфамильные радикалы независимо замещены одним или двумя алкильным радикалом(ами). Более предпочтительными алкиламиносульфонильными радикалами являются низшие алкиламиносульфонильные радикалы, имеющие от одного до шести атомов углерода. Даже более предпочтительными являются низшие алкиламиносульфонильные радикалы, имеющие от одного до трех атомов углерода. Примеры таких низших алкиламиносульфонильных радикалов включают Ν-метиламиносульфонил и Ν-этиламиносульфонил.
Термины карбокси или карбоксил, который используют как сам по себе так и с другими терминами, такими как карбоксиалкил, означает -СО2И.
Термин карбонил, который используют как сам по себе так и с другими терминами, такими как аминокарбонил, означает -(С=О)-.
Термин аминокарбонил означает амидную группу формулы -С(=О)МИ2.
Термины Ν-алкиламинокарбонил и Ν,Ν-алкоксилкиламинокарбонил обозначают аминокарбонильные радикалы, независимо замещенные одним или двумя алкильными радикалами, соответственно. Более предпочтительным является низший алкиламинокарбонил, имеющий низшие алкильные радикалы, как описано выше, присоединенный к аминокарбонильному радикалу.
Термины Ν-ариламинокарбонил и N-алкил-N-ариламинокарбонил обозначают аминокарбонильные радикалы, замещенные, соответственно, одним арильным радикалом, или одним алкильным и одним арильным радикалом.
Термины гетероциклилалкиленил и гетероциклилалкил охватывают гетероцикличные замещенные алкильные радикалы. Более предпочтительными гетероциклилалкильными радикалами являются 5или 6-членные гетероарилалкильные радикалы, имеющие алкильные остатки, состоящие из от одного до шести атомов углерода и 5- или 6-членный гетероарильный радикал. Даже более предпочтительными являются низшие гетероарилалкиленильные радикалы, имеющие алкильные остатки, состоящие из от одного до трех атомов углерода. Примеры включают такие радикалы, как пиридилметил и тиенилметил.
Термин аралкил охватывает арилзамещенные алкильные радикалы. Предпочтительными аралкильными радикалами являются низшие аралкильные радикалы, имеющие арильные радикалы, присоединенные к алкильным радикалам, имеющим от одного до шести атомов углерода. Даже более предпочтительными являются фенилалкиленил, присоединенный к алкильным остаткам, имеющим от одного до трех атомов углерода. Примеры таких радикалов включают бензил, дифенилметил и фенилэтил. Арил в указанном аралкиле может быть дополнительно замещен галогеном, алкилом, алкокси, галогеналкилом и галогеналкокси.
Термин алкилтио охватывает радикалы, содержащие линейный или разветвленный алкильный радикал, из от одного до десяти атомов углерода, присоединенный к двухвалентному атому серы. Даже более предпочтительными являются низшие алкилтио радикалы, имеющие от одного до трех атомов углерода. Примером алкилтио является метилтио, (ί.Ή38-).
- 31 013231
Термин галогеналкилтио охватывает радикалы, содержащие галогеналкильный радикал, состоящий из от одного до десяти атомов углерода, присоединенный к двухвалентному атому серы. Даже более предпочтительными являются низшие галогеналкилтио радикалы, имеющие от одного до трех атомов углерода. Примером галогеналкилтио является трифторметилтио.
Термин алкиламино охватывает Ν-алкиламино и Ν,Ν-диалкиламино, где аминогруппа независимо замещена одним алкильным радикалом и двумя алкильными радикалами, соответственно. Более предпочтительными алкиламино радикалами являются низшие алкиламино радикалы, имеющие один или два алкильных радикала, состоящие из от одного до шести атомов углерода, присоединенных к атому азота. Даже более предпочтительными являются низшие алкиламино радикалы, имеющие от одного до трех атомов углерода. Подходящие алкиламино радикалами могут быть моно или диалкиламино, такие как Ν-метиламино, Ν-этиламино, Ν,Ν-диметиламино, Ν,Ν-диэтиламино и им подобные.
Термин ариламино означает аминогруппы, которые замещены одним или двумя арильными радикалами, такие как Ν-фениламино. Ариламино радикалы могут быть дополнительно замещены по части арильного кольца радикала.
Термин гетероариламино означает аминогруппы, которые замещены одним или двумя гетероарильными радикалами, такие как Ν-тиениламино. Гетероариламино радикалы могут быть дополнительно замещены в части гетероарильного кольца радикала.
Термин аралкиламино означает аминогруппы, которые замещены одним или двумя аралкильными радикалами. Более предпочтительными являются фенил-С1-С3-алкиламино радикалы, такие как Νбензиламино. Аралкиламино радикалы могут быть дополнительно замещены в части арильного кольца.
Термины N-алкил-N-ариламино и N-аралкил-N-алкиламино обозначают аминогруппы, которые независимо замещены одним аралкильным и одним алкильным радикалом, или одним арильным и одним алкильным радикалом, соответственно, по аминогруппе.
Термин аминоалкил охватывает линейные или разветвленные алкильные радикалы, имеющие от одного до приблизительно десяти атомов углерода, из которых любой один может быть замещен одним или большим количеством амино радикалов. Более предпочтительными аминоалкильными радикалами являются низшие аминоалкильные радикалы, имеющие от одного до шести атомов углерода и один или большее количество амино радикалов. Примеры таких радикалов включают аминометил, аминоэтил, аминопропил, аминобутил и аминогексил. Даже более предпочтительными являются низшие аминоалкильные радикалы, имеющие от одного до трех атомов углерода.
Термин алкиламиноалкил охватывает алкильные радикалы, замещенные алкиламино радикалами. Более предпочтительными алкиламиноалкильными радикалами являются низшие алкиламиноалкильные радикалы, имеющие алкильные радикалы из от одного до шести атомов углерода. Даже более предпочтительными являются низшие алкиламиноалкильные радикалы, имеющие алкильные радикалы из от одного до трех атомов углерода. Подходящие алкиламиноалкильные радикалы могут быть моно- или алкоксилкилзамещенными, такие как Ν-метиламинометил, Ν,Ν-диметиламиноэтил, Ν,Ν-диэтиламино метил и им подобные.
Термин алкиламиноалкокси охватывает алкокси радикалы, замещенные алкиламино радикалами. Более предпочтительными алкиламиноалкокси радикалами являются низшие алкиламиноалкокси радикалы, имеющие алкокси радикалы, состоящие из от одного до шести атомов углерода. Даже более предпочтительными являются низшие алкиламиноалкокси радикалы, имеющие алкильные радикалы, состоящие из от одного до трех атомов углерода. Подходящие алкиламиноалкокси радикалы могут быть моно- или алкоксилкилзамещенными, такие как Ν-метиламиноэтокси, Ν,Ν-диметиламиноэтокси, Ν,Νдиэтиламиноэтокси и им подобные.
Термин алкиламиноалкоксиалкокси охватывает алкокси радикалы, замещенные алкиламиноалкокси радикалами. Более предпочтительными алкиламиноалкоксиалкокси радикалами являются низшие алкиламиноалкоксиалкокси радикалы, имеющие алкокси радикалы, состоящие из от одного до шести атомов углерода. Даже более предпочтительными являются низшие алкиламиноалкоксиалкокси радикалы, имеющие алкильные радикалы, состоящие из от одного до трех атомов углерода. Подходящие алкиламиноалкоксиалкокси радикалы могут быть моно- или алкоксилкилзамещенными, такие как Νметиламинометоксиэтокси, Ν-метиламиноэтоксиэтокси, Ν,Ν-диметиламиноэтоксиэтокси, Ν,Ν-диэтиламинометоксиметокси и им подобные.
Термин карбоксиалкил охватывает линейные или разветвленные алкильные радикалы, имеющие от одного до приблизительно десяти атомов углерода, из которых любой один может быть замещен одним или большим количеством карбокси радикалами. Более предпочтительными карбоксиалкильными радикалами являются низшие карбоксиалкильные радикалы, имеющие от одного до шести атомов углерода и один карбокси радикал. Примеры таких радикалов включают карбоксиметил, карбоксипропил, и им подобные. Даже более предпочтительными являются низшие карбоксиалкильные радикалы, имеющие от одного до трех СН2 групп.
Термин галогенсульфонил охватывает сульфонильные радикалы, замещенные галогеновым радикалом. Примеры таких галогенсульфонильных радикалов включают хлорсульфонил и фторсульфонил.
Термин арилтио охватывает арильные радикалы, содержащие от шести до десяти атомов углеро
- 32 013231 да, присоединенные к двухвалентному атому серы. Примером арилтио является фенилтио.
Термин аралкилтио охватывает аралкильные радикалы, как описано выше, присоединенные к двухвалентному атому серы. Более предпочтительными являются фенил-С1-С3-алкилтио радикалы. Примером аралкилтио является бензилтио.
Термин арилокси охватывает необязательно замещенные арильные радикалы, как определено выше, присоединенные к атому кислорода. Примеры таких радикалов включают фенокси.
Термин аралкокси охватывает оксисодержащие аралкильные радикалы, присоединенные через атом кислорода к другим радикалам. Более предпочтительными аралкокси радикалами являются низшие аралкокси радикалы, имеющие необязательно замещенные фенильные радикалы, присоединенные к низшему алкокси радикалу, как описано выше.
Термин гетероарилокси охватывает необязательно замещенные гетероарильные радикалы, как определено выше, присоединенные к атому кислорода.
Термин гетероарилалкокси охватывает оксисодержащие гетероарилалкильные радикалы, присоединенные через атом кислорода к другим радикалам. Более предпочтительными гетероарилалкокси радикалами являются низшие гетероарилалкокси радикалы, имеющие необязательно замещенные гетероарильные радикалы, присоединенные к низшему алкокси радикалу, как описано выше.
Термин циклоалкил включает насыщенную карбоциклическую группу. Предпочтительные циклоалкильные группы включают С3-С6 кольца. Более предпочтительные соединения включают циклопентил, циклопропил, и циклогексил.
Термин циклоалкилалкил охватывает циклоалкилзамещенные алкильные радикалы. Предпочтительными циклоалкилалкильными радикалами являются низшие циклоалкилалкильные радикалы, имеющие циклоалкильные радикалы, присоединенные к алкильным радикалам, имеющим от одного до шести атомов углерода. Даже более предпочтительными являются 5-6-членный циклоалкилалкил присоединенный к алкильным остаткам, имеющим от одного до трех атомов углерода. Примеры таких радикалов включают циклогексилметил. Циклоалкил в указанных радикалах может быть дополнительно замещен галогеном, алкилом, алкокси и гидрокси.
Термин циклоалкенил включает карбоциклические группы, имеющие один или большее количество углерод-углеродных двойных связей, включая циклоалкилдиенильные соединения. Предпочтительные циклоалкенильные группы включают С3-С6 кольца. Более предпочтительные соединения включают, например, циклопентенил, циклопентадиенил, циклогексенил и циклогептадиенил.
Термин содержащий предназначен, для обозначения открытого на конце, включая обозначенный компонент, но не исключая другие элементы.
Термин Формулы Ι-ΙΙ включает любые подформулы.
Соединения по изобретению наделены ингибиторной активностью в отношении киназ, такой как КБК и/или с-Ме! ингибиторной активностью.
Настоящее изобретение также включает применение соединения по изобретению или его фармацевтически приемлемой соли в производстве лекарственного средства для лечения или острого, или хронического опосредованного болезненным состоянием ангиогенеза, включая те, которые ранее описаны. Соединения по настоящему изобретению применимыми в производстве противоракового лекарственного средства. Соединения по настоящему изобретению также применимы в производстве лекарственного средства для снижения или профилактики расстройств через ингибирование КБК и/или с-Ме!.
Настоящее изобретение включает фармацевтическую композицию, содержащую терапевтически эффективное количество соединения формул Ι-ΙΙ в комбинации по крайней мере с одним фармацевтически приемлемым носителем, адъювантом или разбавителем.
Настоящее изобретение также включает способ лечения ангиогенез связанных заболеваний у субъекта, имеющего или предрасположенного к такому заболеванию, способ, включающий лечение субъекта с помощью терапевтически эффективного количества соединения Формул Ι-ΙΙ.
Комбинации
В то время как соединения настоящего изобретения могут быть введены в виде единственного активного фармацевтического агента, они могут также применяться в сочетании с одним или более соединений изобретения или другими агентами. При использовании в сочетании, терапевтические агенты могут быть приготовлены в виде отдельных композиций, которые вводятся в одно и то же время или последовательно в разное время, или терапевтические агенты могут быть получены в виде единой композиции.
Фраза «котерапия» (или «комбинированная терапия») при описании использования соединения настоящего изобретения и другого фармацевтического агента предназначена для описания введения каждого агента последовательно, в режиме, который будет обеспечивать полезные эффекты комбинации лекарств, и также предназначено для описания совместного введения этих агентов практически одновременно, например, в единой капсуле, содержащей фиксированный уровень этих активных агентов, или во множестве капсул, отдельных для каждого из агентов.
В частности, введение соединений настоящего изобретения может сочетаться с дополнительным лечением, известным специалистам в данной области, для профилактики или лечения новообразования,
- 33 013231 например, с лучевой терапией или с цитостатическими или цитотоксическими агентами.
При изготовлении в виде фиксированных доз, такие комбинированные продукты включают соединения этого изобретения в принятых дозировках. Соединения формулы I могут также вводиться последовательно с известными противораковыми или цитотоксическими агентами, когда не устраивает комбинированный препарат. Изобретение не ограничивается последовательностью введения; соединения изобретения могут быть введены либо перед, либо одновременно, либо после введения известного противоракового или цитотоксического агента.
В настоящее время стандартное лечение первичных опухолей состоит в хирургическом их удалении с последующей лучевой терапией или внутривенной химиотерапией. Обычный режим химиотерапии состоит либо из ДНК-алкилирующих агентов, либо ДНК-интеркалирующих агентов, либо ингибиторов СОК или яда микротрубочек. Дозы, используемые в химиотерапии, лишь немногим меньше максимально переносимой дозы и, следовательно, дозолимитирующая токсичность обычно включает тошноту, рвоту, диарею, выпадение волос, нейтропению и т.п.
Существует большое количество противоопухолевых агентов, распространяемых коммерчески, находящихся на клиническом испытании или в доклинической разработке, которые могут быть выбраны для лечения новообразований путем сочетания лекарственной химиотерапии. Такие противоопухолевые агенты находятся в нескольких крупных группах, а именно, антибиотикоподобные агенты, алкилирующие агенты, антиметаболиты, гормональные агенты, иммунологические агенты, агенты интерферонового типа и в группе разнородных агентов.
Первое семейство противоопухолевых агентов, которое может быть использовано в комбинации с соединениями настоящего изобретения, состоит из противоопухолевых агентов - антиметаболитов/ингибиторов тимидилатсинтазы. Подходящие антиметаболитные противоопухолевые агенты могут быть выбраны помимо прочего из группы, состоящей из 5-ФУ-фибриногена, акантифолиевой кислоты, аминотиадиазола, бреквинара натрия, кармофура, С1Ьа-Се1§у ССР-30694, циклопентил цитозина, цитарабина фосфат стеарата, конъюгатов цитарабина, Б111у БАТНЕ, Мегге1 Ωο\ν ББЕС, дезагванин, дидеоксицитидин, дидеоксигуанозин, дидокс, Υοδίιίίοιηί ОМЛС, доксифлуридин, \Уе11соше ΕΓΙΝΑ, Мегск & Со. ЕХ-015, фазарабин, флоксуридин, флударабина фосфат, 5-фторурацил, №(2'-фуранидил)-5-фторурацил, БапсЫ 8е1уаки ЕО-152, изопропил пирролизин, БШу ΕΥ-188011, БШу ΕΥ-264618, метобензаприм, метотрексат, \\е11со1пе МΖРΕ8, норспермидин, ΝΟΝ^-127716, ΝΠΝ^-264880, ЖЖ8С-39661, ΝΟΝδϋ612567, ХУагпег-БашЬеП РАБА, пентостатин, пиритрексим, пликамицин, АкаШ Сйеш1са1 РБ-АС, Таке'а ТАС-788, тиогуанин, диазофурин, ЕгЬашоп! Т1Е, триметрексат, ингибиторы тирозинкиназы, ТаПю ИЕТ и урицитин.
Второе семейство противоопухолевых агентов, которые могут быть использованы в сочетании с соединениями настоящего изобретения, состоит из противоопухолевых агентов алкилирующего типа. Подходящие противоопухолевые агенты алкилирующего типа могут быть выбраны помимо прочего из группы, состоящей из 81ιίοΐ'ΐοβί 254-8, аналоги альдо-фосфамида, алтретамина, анаксирона, Вοекπηде^ Мапп11епп ВВК-2207, бестрабуцила, будотитана, Уакипада СА-102, карбоплатина, кармустина, СЫηο^η-139, ΟΗίηοίη-153, хлорамбуцил, цисплатин, циклофосфамид, Ашепсап СуапашШ СБ-286558, ΞηηοΓί СΥ-233, циплатат, Беди55аБ-19-384, 8иш^тοΐο ОАСНР(Муг)2, дифенилспиромустин, цитостатическая диплатина, производные дистамицина ЕгЬа, Скида1 БУА-2114К, 1Т1Е09, эльмустин, Ε^Ьашοηΐ ЕСЕ-24517, эстрамустина фосфат натрия, фотемустин, Итшей С-6-М, СЫтот СΥКI-17230, гепсул-фам, ифосфамид, ипроплатин, ломустин, мафосфамид, митолактол, N^ррοη Кауаки ΝΚ-121, NΟIN8Ο-264395. NΟIN8Ο-342215. оксалиплатин, Ирркп РСNυ, преднимустин, Рго1ег РТТ-119, ранимустин, семустин, 8ш1ШК1те 8К&Е101772, Υаки1ΐ ^пЛа 8Ν-22, спиромустин, ТапаЬе 8е1уаки ТА-077, тауромустин, темозоломид, тероксирон, тетраплатин и тримеламол.
Третье семейство противоопухолевых агентов, которые могут быть использованы в сочетании с соединениями настоящего изобретения, состоит из противоопухолевых антибиотиков. Подходящие противоопухолевые антибиотики могут быть выбраны помимо прочего из группы, состоящей из следующих препаратов: ТаПю 4181-А, акларубицин, актиномицин Ό, актинопланон, Эрбамонт АБК-456, производное аэроплизинин, Α^^ηοшοΐο А№201-П, Α^^ηοшοΐο А№3, N^ррοη 8οάа анизомицины, антрациклин, азиномицин-А, бисукаберин, В^^8ΐο1-Муе^8 ВБ-6859, В^^8ΐο1-Муе^8 ВМ^-25067, В^^8ΐο1-Муе^8 ВМ^-25551, В^^8ΐο1-Муе^8 ВМ^-26605, В^^8ΐο1-Муе^8 ВМ^-27557, В^^8ΐο1-Муе^8 ВМ^-28438, блеомицин сульфат, бриостатин-1, ТаПю С-1027, калихемицин, хромоксимицин, дактиномицин, даунорубицин, 1<νο\νη Нак^ ПС-102, 1<νο\νη Нак^ ОС-79, 1<νο\νη Нак^ ОС-88А, 1<νο\ν3 Нак^ ОС89-А1, 1<νο\ν3 Нак^ ОС92-В, дитризарубицин В, 8Ыοηοд^ БОВ-41, доксорубицин, доксорубицин-фибриноген, эльзамицин-А, эпирубицин, эрбстатин, эзорубицин, эсперамицин-А1, эсперамицин-А1Ь, Ε^Ьашοηΐ ЕСЕ-21954, Еирката ЕК973, фостриецин, Еирката ЕК-900482, глидобактин, грегатин-А, гринкамицин, гербимицин, идарубицин, иллудинс, казусамицин, кезариродинс, 1<νο\ν3 Нак^ КМ-5539, Кшп Вге^егу <^N-8602, 1<νο\ν3 Нак^ КТ-5432, 1<νο\ν3 Нак^ КТ-5594, 1<νο\νη Нак^ КТ-6149, Ашепсап Суапаш1' ББ-Б49194, Ме1р 8е1ка МЕ 2303, меногарил, митомицин, митоксантрон, 8ш1ШК1те М-ТАС, неоэнактин, N^ррοη Кауаки N<-313, N^ррοη Кауаки М<Т-0Е 8К1 1п1егпа1юпа1 №С-3 57704, оксализин, оксауномицин, пепломицин, пилатин, пирарубицин, поротрамицин, пиринданицин А, ^N5111 КА-Ι, рапамицин, ризоксин, родорабицин, сиба
- 34 013231 номицин, сивенмицин, διιιηίίοιηο 8М-5887, 8ηο\ν ВгапР 8Ν-706, 8ηο\ν ВгапР 8Ν-07, сорангицин-А, спарсомицин, 88 РРагтасеиРса1 88-21020, 88 РРагтасеиИса1 88-7313В, 88 РРагтасеиИса1 88-981бВ, стеффимицин В, Τηίΐιο 4181-2, талисомицин, ТакеРа ΤΑΝ-868Α, терпентецин, тразин, трикрозарин Α, υρίοΐιη υ73975, 1<νο\να НакО υСN-10028Α, Риркатеа УР-3405, Υοκίιίίοιί'ΐί Υ-25024 и зорубицин.
Четвертое семейство противоопухолевых агентов, которые могут быть использованы в сочетании с соединениями настоящего изобретения, состоит из группы разнообразных противоопухолевых агентов, включающих взаимодействующие с тубулином агенты, ингибиторы топоизомеразы II, ингибиторы топоизомеразы I и гормональные агенты, выбранные из следующей группы, которая включает помимо прочего: α-каротин, α-дифторметиларгинин, ацитретин, Вю1ес АО-5, Κγοτίη АНС-52, алстонин, амонафид, амфетинил, амсакрин, Апдюк1а1, анкиномицин, антинеопластон А10, антинеопластон А2, антинеопластон А3, антинеопластон А5, антинеопластон А82-1, Непке1 ΑΡΌ, афидиколин глицинат, аспарагиназа, Ауаго1, бакхарин, батрациклин, бенфлюрон, бензотрипт, Iρκеη-ВеаиГοи^ В1М-23015, бисантрен, ВпкΙοΐ-Муегк ВМ^-40481, Уек1аг ϋοτοη-10, бромфосфамид, ХУсНмте ВУ-502, УеЮще ВУ-773, карацемид, карметизола гидрохлорид, ΛρηοιηοΙο СОЛЕ, хлорсульфахиноксалон, Сйетек СНХ-2053, Сйетех СНХ100, Уагпег-ЬатЬей 0-921, Уатег-ЬатЬеп С1-937, Уагпег-ЬатЬей С1-941, Уагпег-ЬатЬей С1-958, кланфенур, клавириденон, ΙΟ’Ν соединение 1259, ΙΟ’Ν соединение 4711, Оттсаи, Υаки1ΐ Βοη^ΐη-ι СРТ-11, криснатол, курадерм, цитохалазин В, цитарабин, цитоцитин, Мег/ Ό-609, ΌΛΡΙ8 малеат, дакарбазин, дателлиптиний, дидемнин-В, дигематопорфирина эфир, дигидроленперон, диналин, дистамицин, Τοуο РРагтаг ОМ-341, Τοуο РРагтаг ОМ-75, ОаисЫ 8е1уаки ΏΝ-9693, доцетаксел эллипрабин, эллиптиний ацетат, Ткитига ЕРМТС, эпотилоны, эрготамин, этопозид, этретинат, фенретинид, Риркатеа РК-57704, галлия нитрат, генквадафнин, Οιιίβαί СЬА-43, Οΐαχο СК-б3178, грифолан NМР-5N, гексадецилфосфохолин, Сгееп Сгакк НО-221, гомогаррингтонин, гидроксимочевина, ВТО 1СКЕ-187, илмофозин, изоглутамин, изотретиноин, О1кика Л-3б, Катю! Κ-477, О1киак К-7бСОО№, КцгеРа СРет1са1 Ν-АМ, МЕСТ Огр ΚΙ-8110, Атепсап Суапатй Ь-б23, лейкорегулин, лонидамид, ЬцпРЬеск Ьи-23-112, Ь111у ΕΥ-186641, ΝΟ (И8) МАР, марицин, Мегге1 Ώον МОЬ-27048, МеРто МЕЭК-340, мербарон, производные мероцианина, метиланилиноакридин, Мο1еси1а^ СепеРск МО1-13б, минактивин, митонафид, митохидон мопидамол, мотретинид, 2епуаки Κοβνο М8Т-1б, N-(ретиноил)аминокислоты, ΝίκκΡίη Είοιπ МШтд Ν-021, Νацилированные-дегидроаланины, нафазатром, ТаОю Ν№-190, производное нокодазол, Νοητιο^-ιη^ ΝΟΝ8Ο145813, ΝΟΝ8Ο361456, ΝΟΝ8Ο604782, ΝΟΝ8Ο95580, окреотид, О1Ю ΘΝΘ-112, оквизаноцин, ΛΕζο Огд-10172, паклитаксел, панкратистатин, пазеллиптин, Уатег-ЬатЬеп РО-111707, ХУагпегЬатЬей РО-115934, Уатег-ЬатЬеп РО-131141, Р1егге РаЬге РЕ-1001, 1СКТ пептид Ώ, пироксантрон, полигематопорфирин, полипреивая кислота, ΕΓαιιιοΙ порфирин, пробиман, прокарбазин, проглумид, ΙηνίΐΓοη протеолитический нексин I, ΟΡΟιί КА-700, разоксан, 8αρροΐΌ Вгетеепек КВ8, рестриктин-Р, ретеллиптин, ретиноевая кислота, КЬοηе-Рοи1еηс КР-49532, КЬοηе-Рοи1еηс КР-5б97б, 8шИРК1те 8К&Р-1048б4, 8иш^ΐοтο 8М-108, Кигагау 8МАNС8, 8еаРРагт 8Р-10094, спатол, производные спироциклопропана, спирогерманий, иштеР, 88 РРагтасеиРса1 88-554, стриполдинон, 8ΐνρο1Ρίοικ, 8ιιηΙοΓν 8υΝ 0237, 8ιιηΙοΓν 8υΝ 2071, супероксиддисмутаза, Оуата Т-50б, Оуата Т-б80, таксол, Теут ΤЕI-0303, тенипозид, талибластин, Еакΐтаη КюРак Т1В-29, токотриенол, топотекан, ΟροκΡη, Теут ТТ-82, 1<νο\να НаЮ υί’Ν-0Ε Кустеа Нак^ иСО1028, украин, Еаκΐтаη КюРак и8В-00б, винбластина сульфат, винкристин, виндезин, винестрамид, винорелбин, винтриптол, винзолидин, витанолиды и ΥатаηοисЫ ΥМ-534. Альтернативно, настоящие соединения могут быть использованы в качестве котерапии с другими противоопухолевыми агентами, такими как ацеманнан, акларубицин, алдеслейкин, алемтузумаб, алитретиноин, алтретамин, амифостин, аминолевулиновая кислота, амрубицин, амсакрин, анагрелид, анастрозол, АNСЕК, анкестим, АКСЕАВЕИ, триоксид мышьяка, ВАМ 002 (Nονе1οκ), бексаротин, бикалутамид, броксуридин, капецитабин, целмолейкин, цетрореликс, кладрибин, клотримазол, цитарабина окфосфат, ΏΑ 3030 (Όοι^-Λ), даклизумаб, денилейкин дифтитокс, деслорелин, дексразоксан, дилазеп, доцетаксел, докозанол, доксекальциферол, доксифлуридин, доксорубицин, бромокриптин, кармустин, цитарабин, фторурацил, НЕТ диклофенак, интерферон-альфа, даунорубицин, доксорубицин, третиноин, эдельфозин, эдреколомаб, эфлорнитин, эмитефур, эпирубицин, эпоетин-бета, этопозид фосфат, экземестан, эксисулинд, фадрозол, филграстим, финастерид, флударабина фосфат, форместан, фотемустин, нитрат галлия, гемцитабин, гемтузумаб зогамицин, комбинация гимерацил/отерацил/тегафур, гликопин, госерелин, гептаплатин, человеческий хорионический гонадотропин, человеческий фетальный альфа-фетопротеин, ибандроновая кислота, идарубицин, имиквимод, интерферон-альфа, интерферон-альфа натуральный, интерферон-альфа2, интерферон-альфа-2а, интерферон-альфа-2Ь, интерферон-альфа-ΝΙ, интерферон-альфа-η3, интерферон альфакон-1, интерферон-бета, интерферон бета-1а, интерферон бета-1Ь, интерферон гамма, натуральный интерферон гамма-1а, интерферон гамма-1Ь, интерлейкин-1 бета, иобенгуан, иринотекан, ирсогладин, ланреотид, ЬС 9018 (АакиР), лефлуномид, ленограстим, лентинана сульфат, летрозол, лейкоцитарный альфа-интерферон, лейпрорелин, левамизол + фторурацил, лиарозол, лобаплатин, лонидамид, ловастатин, мазопрокол, меларсопрол, метоклопрамид, мифепристон, милтефозин, миримостин, 1еί1иηοш^Ре, ^πο^γικΡι, 1епРпап ки1Га(е, ΕΡοζοΕ, киОсуБе а1р1а ткгГегоп, киргоге1т, ^ат^к + Πυοίου^αΐ, ИагоζοΚ, кЬар1аРп, кшРатте, ΙονακΙΚίη, ιικικορίΌ^Ι, ιικΙαΓκορΓοΙ, теΐοс1ορ^аш^Ре, ш^Геρ^^κΐοпе, тИк^те, ш^^^тοκΡт, ошибочная двухцепочечная РНК, митогуазон, митолактол, митоксантрон, молграмостим,
- 35 013231 нафарелин, налоксон + пентазоцин, нартограстим, недаплатин, нилутамид, носкапин, новый эритропоэзстимулирующий белок, N80 631570 октреотид, опрелвекин, осатерон, оксалиплатин, паклитаксел, памидроновая кислота, пегаспаргаза, пегинтерферон альфа-2Ь, пентосан полисульфат натрия, пентостатин, пицибанил, пирарубицин, антитимоцитарные поликлональные антитела кролика, полиэтиленгликоль интерферон альфа-2а, порфимер натрия, ралоксифен, ралтитрексед, расбуриказа, рений Ке 186 этидронат, КН ретинамид, ритуксимаб, ромуртид, самарий (153 8т) лексидронам, сарграмостим, сизофиран, собузоксан, сонермин, стронция-89 хлорид, сурамин, тазонермин, тазаротен, тегафур, темопорфин, темозоломид, тенипозид, тетрахлордекаоксид, талидомид, тималфасин, тиротропин альфа, топотекан, торемифен, тозитумомаб-иодин 131, трастузумаб, треосульфан, третиноин, трилостан, триметрексат, трипторелин, фактор некроза опухоли альфа, убенимекс, вакцина против рака мочевого пузыря, вакцина Магиуата, вакцина лизата меланомы, валрубицин, вертепорфин, винорелбин, УГКиЬЕШ, зиностатин стималамер, или золедроновая кислота; абареликс; АЕ 941 (Ае!егпа), амбамустин, антисмысловой олигонуклеотид, Ьс1-2 (Сеи1а), АРС 8015 (Беибгеои), цетуксимаб, децитабин, дексаминоглутетимид, диазиквон, ЕЬ 532 (Е1ап), ЕМ 800 (Еи'огесйегсйе), энилурацил, этанидазол, фенретинид, филграстим 8Ό01 (Атдеи), фулвестрант, галоцитабин, гастрин 17 иммуноген, генная терапия НБА-В7 (У1са1), гранулоцитарномоноцитарный колониестимулирующий фактор, гистамина дигидрохлорид, ибритумомаб тиуксетан, иломастат, 1М 862 (Су1гаи), интерлейкин-2, ипроксифен, ЬБ1 200 (МИкйаик), леридистим, линтузумаб, СА 125 МАЬ (В1от1га), раковый МАЬ (1араи РйагтасеиИса1 Беуе1ортеи1). НЕК-2 и Ес МАЬ (Ме'агех), идиотипический 105АБ7 МАЬ (СКС Тесйио1о§у), идиотипический СЕА МАЬ (Тп1ех), ЬУМ-1-иодин 131 МАЬ (Тесйтс1оие), полиморфный эпителиальный муцин-иттрий 90 МАЬ (АиШота), маримастат, меногарил, митумомаб, мотексафин гадолиний, МХ 6 (СаИегта), неларабин, нолатрексед, белок Р30, пегвизомант, пеметрексед, порфиромицин, приномастат, КЬ 0903 (8Ыге), рубитекан, сатраплатин, натрия фенилацетата, спарфосовая кислота, 8КЬ 172 (8К Рйагта), 8И 5416 (8иСЕЫ), ТА 077 (ТаиаЬе), тетратиомолибдат, талибластин, тромбопоэтин, тин-этил этиопурпурин, тирапазамин, противораковая вакцина (В1от1га), вакцина против меланомы (Ыете Уогк ИшуегаНу), вакцина против меланомы (81оаи Кейегшд 1п81Ии!е), онколизатная вакцина против меланомы (Ыете Уогк Ме'1са1 Со11еде), вакцина из вирусного лизата клеток меланомы (Коуа1 №теа§11е Но8рИа1) или валсподар.
Альтернативно, настоящие соединения могут быть также использованы в котерапии с ингибиторами УЕСЕК, включая
Ы-(4-хлорфенил)-4-(4-пиридинилметил)-1-фталазинамин;
4-[4-[[[[4-хлор-3-(трифторметил)фенил]амино]карбонил]амино]фенокси]-Ы-метил-2-пиридинкарбоксамид;
Х-[2-(диэтиламино)этил]-5-[(5-фтор-1,2-дигидро-2-оксо-3Н-индол-3-илиден)метил]-2,4-диметил1Н-пиррол-3 -карбоксамид;
3-[(4-бром-2,6-дифторфенил)метокси]-5-[[[[4-(1-пиролидинил)бутил]амино]карбонил]амино]-4изотиазолкарбоксамид;
Ы-(4-бром-2-фторфенил)-6-метокси-7-[(1-метил-4-пиперидинил)метокси]-4-хиназолинамин;
3- [5,6,7,13-тетрагидро-9-[(1-метилэтокси)метил]-5-оксо-12Н-индено[2,1-а]пирроло[3,4-с]карбазол12-ил] пропиловый эфир Ν,Ν-диметилглицина;
Ы-[5-[[[5-(1,1-диметилэтил)-2-оксазолил]метил]тио]-2-тиазолил]-4-пиперидинекарбоксамид; №[3-хлор-4-[(3-фторфенил)метокси]фенил]-6-[5-[[[2-(метилсульфонил)этил]амино]метил]-2фуранил]-4-хиназолинамин;
4- [(4-метил-1-пиперазинил)метил]-№[4-метил-3-[[4-(3-пиридинил)-2-пиримидинил]амино]фенил] бензамид;
N-(3 -хлор-4-фторфенил)-7-метокси-6-[3 -(4-морфолинил)пропокси]-4-хиназолинамин;
N-(3 -этинилфенил)-6,7-бис(2-метоксиэтокси)-4-хиназолинамин; №(3-((((2К)-1-метил-2-пиролидинил)метил)окси)-5-(трифторметил)фенил)-2-((3-(1,3-оксазол-1-5ил)фенил)амино)-3-пиридинкарбоксамид;
2-(((4-фторфенил)метил)амино)-№(3-((((2К)-1-метил-2-пиролидинил)метил)окси)-5-(трифторметил) фенил)-3 -пиридинкарбоксамид;
№[3-(азетидин-3-илметокси)-5-трифторметилфенил]-2-(4-фторбензиламино)никотинамид; 6-фтор-№(4-(1-метилэтил)фенил)-2-((4-пиридинилметил)амино)-3-пиридинкарбоксамид; 2-((4-пиридинилметил)амино)-№(3-(((28)-2-пиролидинилметил)окси)-5-(трифторметил)фенил)-3пиридинкарбоксамид;
№(3-(1,1-диметилэтил)-1Н-пиразол-5-ил)-2-((4-пиридинилметил)амино)-3 -пиридинкарбоксамид; №(3,3-диметил-2,3-дигидро-1 -бензофуран-6-ил)-2-((4-пиридинилметил)амино)-3-пиридинкарбоксамид;
№(3-((((28)-1-метил-2-пиролидинил)метил)окси)-5-(трифторметил)фенил)-2-((4-пиридинилметил) амино)-3 -пиридинкарбоксамид;
2-((4-пиридинилметил)амино)-№(3 -((2-( 1 -пиролидинил)этил)окси)-4-(трифторметил)фенил)-3пиридинкарбоксамид;
№(3,3-диметил-2,3-дигидро-1Н-индол-6-ил)-2-((4-пиридинилметил)амино)-3-пиридинкарбоксамид;
- 36 013231
Ы-(4-(пентафторэтил)-3-(((28)-2-пиролидинилметил)окси)фенил)-2-((4-пиридинилметил)амино)-3пиридинкарбоксамид;
Ы-(3-((3-азетидинилметил)окси)-5-(трифторметил)фенил)-2-((4-пиридинилметил)амино)-3пиридинкарбоксамид;
Ы-(3-(4-пиперидинилокси)-5-(трифторметил)фенил)-2-((2-(3-пиридинил)этил)амино)-3пиридинкарбоксамид;
Ы-(4,4-диметил- 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил)-2-(1Н-индазол-6-иламино)никотинамид;
2-(1Н-индазол-6-иламино)-Ы-[3-(1-метилпирролидин-2-илметокси)-5-трифторметилфенил]никотинамид;
N-[1 -(2-диметиламиноацетил)-3,3-диметил-2,3-дигидро-1Н-индол-6-ил]-2-(1Н-индазол-6-иламино) никотинамид;
2-(1Н-индазол-6-иламино)-№[3-(пирролидин-2-илметокси)-5-трифторметилфенил]никотинамид; N-(1 -ацетил-3,3-диметил-2,3-дигидро-1Н-индол-6-ил)-2-(1Н-индазол-6-иламино)никотинамида; №(4,4-диметил-1-оксо-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил)-2-(1Н-индазол-6-иламино)никотинамид; №[4-(трет-бутил)-3-(3-пиперидилпропил)фенил][2-(1Н-индазол-6-иламино)(3-пиридил)]карбоксамид;
№[5-(трет-бутил)изоксазол-3-ил][2-(1Н-индазол-6-иламино)(3-пиридил)]карбоксамида; и №[4-(трет-бутил)фенил][2-(1Н-индазол-6-иламино)(3-пиридил)]карбоксамид.
Другие соединения, описанные в следующих патентах и патентных заявках, могут быть использованы в комбинационной терапии: И8 6,258,812, И8 2003/0105091, УО 01/37820, И8 6,235,764, УО
01/32651, И8 6,630,500, И8 6,515,004, И8 6,713,485, И8 5,521,184, И8 5,770,599, И8 5,747,498, УО
02/68406, УО 02/66470, УО 02/55501, УО 04/05279, УО 04/07481, УО 04/07458, УО 04/09784, УО
02/59110, УО 99/45009, УО 00/59509, УО 99/61422, И8 5,990,141, УО 00/12089 и УО 00/02871.
В некоторых воплощениях комбинация состоит из композиции настоящего изобретения в сочетании по меньшей мере с одним антиангиогенным агентом. Агенты включают помимо прочего химические композиции, изготовленные синтетически ίη νίίτο, антитела, антигенсвязывающие области, радионуклиды и комбинации и их конъюгаты. Агент может быть агонистом, антагонистом, аллостерическим регулятором, токсином или, в общем случае, может действовать путем ингибирования или стимуляции его мишени (например, активация или ингибирование рецептора или фермента), и таким образом, обеспечивать клеточную гибель или прекращение клеточного роста. Характерные противоопухолевые агенты включают НЕКСЕРТШ™ (трастузумаб), который может быть использован для лечения рака молочной железы и других форм рака и ΒΙΤυΧΑΝ™ (ритуксимаб), ΖΕνΑΜΝ™ (ибритумомаб тиуксетан) и ЬУМРНОСГОЕ™ (эпрарузумаб), который может быть использован для лечения неходжкинской лимфомы и других форм рака, ΟΕΕΕνΑί.'™. который может быть использован для лечения хронического миелолейкоза и желудочно-кишечных стромальных опухолей, а также ВЕХХАК™ (йодин 131 тозитумомаб), который может быть использован для лечения неходжкинской лимфомы.
Характерные антиангиогенные агенты включают ЕКВ1ТиХ™ (1МС-С225); агенты, ингибирующие КОК (киназный доменный рецептор) (например, антитела и антигенсвязывающие области, которые специфично связываются с киназным доменным рецептором), анти-АЕСЕ агенты (например, антитела и антиген-связывающие области, которые специфично связываются с νΡΟΕ, или растворимые νΡΟΕ рецепторы или лигандсвязывающая область их), такие как ΑνΑ8ΤΙΝ™ или VΕСΕ-ΤКЛР™. и анти-АЕСЕ рецепторные агенты (например, антитела и антиген-связывающие области, которые специфично связываются с этими рецепторами), агенты, ингибирующие ЕСЕК, (например, антитела и антигенсвязывающие области, которые специфично связываются с ним), такие как АВХ-ЕСЕ (панирамумаб), 1КЕ88А™ (гефитиниб), ΤΑКСΕVΑ™ (эрлотиниб), анти-Апд1 и анти-Апд2 агенты (например, антитела и антиген-связывающие области, которые специфично связываются с ними или с их рецепторами, например, Т1е2/Тек), и анти-Т1е2 киназные ингибирующие агенты (например, антитела и антигенсвязывающие области, которые специфично связываются с ним). Фармацевтические композиции настоящего изобретения могут также включать один или более агентов (например, антител, антигенсвязывающих областей или растворимых рецепторов), которые специфично связывают или ингибируют активность факторов роста, такие как антагонисты фактора роста гепатоцитов (НСЕ, также известный как рассеивающий фактор) и антитела или антиген-связывающие области, которые специфично связываются с рецептором «сМе1».
Другие антиангиогенные агенты включают СатраШ, 1Ь-8, В-ЕСЕ, антагонисты Тек (Сетей е1 а1., и8 РиЫюаЕоп Νο. 2003/0162712; υ8 Ра1еп1 Νο. 6,413,932), анти-ТУЕАК агенты (например, специфично связывающиеся антитела или антиген-связывающие области, или антагонисты растворимых ТУЕЛК рецепторов; см. У11еу, и8 Ра1еп1 Νο. 6,727,225), домен дезинтегрина АОАМ для подавления связывания интегрина с его лигандами (Еапз1оте е1 а1., и8 РиЫюаЕоп Νο. 2002/0042368), специфично связывающие антиер11 рецепторы и/или анти-ерйпп антитела или антигенсвязывающие области (υ8 Ра1еп1 Νο§. 5,981,245; 5,728,813; 5,969,110; 6,596,852; 6,232,447; 6,057,124 и его патенты-аналоги), и анти-РОСЕ-ВВ антагонисты (например, специфично связывающие антитела или антигенсвязывающие области), так же как и ан
- 37 013231 титела или антиген-связывающие области, специфично связывающиеся с лигандами РОСЕ-ВВ, и агенты, ингибирующие киназы РОСЕК (например, антитела и антигенсвязывающие области, которые специфично связываются с ними).
Дополнительные антиангиогенные/противоопухолевые агенты включают: 8Ό-7784 (ΡΓί/сг. ИЗЛ); циленгитид (Мегск КСаЛ, Сегтапу, ЕРО 770622); пегаптаниб октанатрий (Сбеаб Заепсек, ИЗЛ); Альфастатин (ВюЛс1а, ИК); М-РСА (Се1депе, ИЗЛ, ИЗ 5712291); иломастат (Лглуа, ИЗЛ, ИЗ 5892112); эмаксаниб (РПхег, ИЗЛ, ИЗ 5792783); ваталаниб (Моуагйк, З\\йхег1апб); 2-метоксиэстрадиол (ЕпйеМеб, ИЗЛ); ТЬС ЕББ-12 (Е1ап, 1ге1апф; анекортава ацетат (Л1соп, ИЗЛ); альфа-0148 Маъ (Лтдеп, ИЗЛ); СЕР-7055 (Серйа1оп, ИЗЛ); анти-Уп Маъ (Сгисе11, №1йег1апбк); ОЛС:ап11апдюдешс (СощиСйет, Сапаба); ангиоцидин (1пКте Рйагтасеийса1, ИЗЛ); КМ-2550 (Куо^аИакко, 1арап); ЗИ-0879 (РПхег, ИЗЛ); ССР-79787 (Штаги^ З^Й7ег1апб, ЕР 970070); методика ЛЕСЕКТ (Лпаб, ИЗЛ); ΥIСЗΚ-Зΐеайй (бойпкоп & 1ойпкоп, ИЗЛ); фрагмент фибриногена-Е (ВюЛс1а, ИК); ингибитор ангиогенеза (Тпдеп, ИК); ТВС-1635 (Епсуыуе Рйагтасеи1юа1к, ИЗЛ); 8С-236 (РПхег, ИЗЛ); ЛвТ-567 (Айкои, ИЗЛ); метастатин (Еп1геМеб, ИЗЛ); ингибитор ангиогенеза (Тпрер, З\\'ебеп); маспин (Зокег 1арап); 2-метоксиэстрадиол, (Опсо1оду Заепсек Согрогайоп, ИЗЛ); ЕК-68203-00, (1УЛХ, ИЗЛ); Вепейп, (Бапе ЕзЬк, ИЗЛ); Т/-93, (Ткитига, 1арап); ТЛМ-1120, (Такеба, 1арап); ЕР-111142, (Еирката, 1арап, 1Р 02233610); тромбоцитарный фактор 4, (КерйСеп, ИЗЛ, ЕР 407122); антагонист фактора роста эндотелия сосудов (Вогеап, Оептагк); противораковая терапия (Бшуегкйу оГ Зои!й Сагойпа, ИЗЛ); бевацизумаб φΙΝΝ), (Сепеп1есй, ИЗЛ); ингибиторы ангиогенеза (ЗБСЕН ИЗЛ); ХБ 784, (Ехейх1к, ИЗЛ); ХБ 647, (Ехейх1к, ИЗЛ); МЛъ, альфа5бета3 интегрин, второе поколение (Лррйеб Мо1еси1аг Еуо1ийоп, ИЗЛ апб Меб1ттипе, ИЗЛ); генная терапия ретинопатии (ОхГогб ВюМебюа, ИК); энзастаурина гидрохлорид (иЗЛЫ), (ЬШу, ИЗЛ); СЕР 7055 (Серйа1оп, ИЗЛ апб Запой-Зуп!йе1аъо, Егапсе); ВС 1 (Сепоа 1п81Ии1е оГ Сапсег Кекеагсй, Йа1у); ингибитор ангиогенеза (Л1сйет1а, Лик1гайа); антагонист УЕСЕ (Кеде пего п, ИЗЛ); антиангиогенные гВР1 21 и ВР1-производное (ХОМЛ, ИЗЛ); Р1 88, (Ргодеп, Ликйайа); циленгитид φΙΝΝ) (Мегск КСаЛ, Сегтап; Мишсй Тесйтса1 ип1уегкбу, Сегтапу, Зспррк Сйшс апб Кекеагсй Еоипбайоп, ИЗЛ); цетуксимаб (ΙΝΝ) (Луепйк, Егапсе); ЛУЕ 8062, (Л_рпото1о, 1арап); ЛЗ 1404, (Сапсег Кекеагсй Баъога1огу, №\ν 2еа1апб); ЗС 292, (Тейок, ИЗЛ); Епбок1айп, (Вок1оп Сйббгепк МокрИцк ИЗЛ); ЛТЫ 161, (Лйепиоп, ИЗЛ); ЛNСIΟЗТЛТIN, (Вок1оп Сйббгепк ^крИа^ ИЗЛ); 2-метоксиэстрадиол (Вок1оп Сйббгепк ^крИаф ИЗЛ); ΖΏ 6474 (Лк1га2епеса, ИК); ΖΏ 6126 (Лпдюдепе Рйагтасеийса1к, ИК); РР12458 (Ргаеак, ИЗЛ); АΖ^ 9935 (Лкй^епеса, ИК); АΖ^ 2171 (Лкй^епеса, ИК); ваталаниб φΙΝΝ), (ПоуаШк, З\\йхег1апб апб Зсйеппд ЛС, Сегтапу); ингибиторы каскада тканевого фактора (ЕпйеМеб, ИЗЛ); пегаптаниб (Р1пп) (Сбеаб Заепсек, ИЗЛ); ксанторризол (Аопке! ип1уегкбу, Зои1й Когеа); генно-инженерная вакцина УЕСЕ-2, (Зспррк Сйшс апб Кекеагсй Еоипбайоп, ИЗЛ); ЗРУ5.2, (Зирга1ек, Сапаба); ЗОХ 103, (Ишуегкйу оГ СайГогша а! Зап О1едо, ИЗЛ); РХ 478, (Рго1Х, ИЗЛ); МЕТЛЗТЛТЕЫ, (ЕпйеМеб, ИЗЛ); тропонин I, (Пагхагб итуегкбу, ИЗЛ); ЗИ 6668, (ЗиСЕЫ, ИЗЛ); ОХ14503, (ОХЮЕМЕ, ИЗЛ); о-гуанидины (О1тепкюпа1 Рйагтасеийса1к, ИЗЛ); мотупорамин С (Вгб1кй Со1итЫа итуегкбу, Сапаба); СОР 791 (Се111есй Сгоир, ИК); атипримод φΙΝΝ) (С1ахоЗтййК1ше, ИК); Е 7820 (Е1ка1, 1арап); СΥС 381 (Вагуагб ип1уегкбу, ИЗЛ); ЛЕ 941 (Ле1ета, Сапаба); вакцина ангиогенеза (ЕпйеМеб, ИЗЛ); ингибитор активатора плазминогена урокиназного типа (Оепбгеоп, ИЗЛ); оглуфанид φΙΝΝ), (Ме1тойе, ИЗЛ); ингибиторы ΗΙΕ-1 альфа (Хепоуа, ИК); СЕР 5214, (Серйа1оп, ИЗЛ); ΒЛΥ КЕЗ 2622, (Вауег, Сегтапу); Лпдюабш, ДпКте, ИЗЛ); Л6, (Лпдкйот, ИЗЛ); КК 31372, (Когеа Кекеагсй Ιπκίΐίπ^ оГ Сйетюа1 Тесйпо1оду, Зои!й Когеа); С\У 2286, (С1ахоЗтбйК1те, ИК); ЕЧТ 0101, (ЕхопЫй, Егапсе); СР 868596, (РЕ/ет ИЗЛ); СР 564959, (ОЗф ИЗЛ); СР 547632, (РЕ/ег, ИЗЛ); 786034, (С1ахоЗтййК1те, ИК); ККЫ 633, (Ктп Вге^егу, 1арап); система внутриглазного введения лекарств, 2-метоксиэстрадиол (Еп1геМеб, ИЗЛ); ангинекс (Маакйтсй! ип1уегкбу, №1йег1апбк, апб Мшпеко1а ип1уегкбу, ИЗЛ); ЛВТ 510 (Лъъой, ИЗЛ); ЛЛБ 993 (Ыоуагйк, З\\йхег1апб); УЕШ (Рго1еотТесй, ИЗЛ); ингибиторы фактора некроза опухоли альфа (Ыайопа1 ШкйШе оп Лдтд, ИЗЛ); ЗИ 11248 (РПхег, ИЗЛ апб ЗИСЕЫ ИЗЛ); ЛВТ 518 (Лъъой, изЛ); ΥΗ16 (Аап1а1 Копдсйапд, СЫпа); З-3ЛРС (Вок!оп Сйббгепк ^крйаф ИЗЛ апб ЕпйеМеб, ИЗЛ); МЛъ, КОК ОтОопе Зук!етк, ИЗЛ); МЛъ, альфа5бета1 (Рго1ет Оеыдп ИЗЛ); ингибитор киназы КОК (Се111есй Сгоир, ИК, апб 1ойпкоп & 1ойпкоп, изЛ); СЕВ 116, (Зои!й Е1опба ип1уегкбу, изЛ апб Υа1е Ишуегкбу, ИЗЛ); СЗ 706, (Запкуо, 1арап); пролекарство А4 комбретастатин (Апхопа З!а!е ип1уегкбу, ИЗЛ); хондроитиназа ЛС ДВЕХ, Сапаба); ΒЛΥ КЕЗ 2690 (Вауег, Сегтапу); ЛСМ 1470 (Вагуагб ип1уегкбу, ИЗЛ, Такеба, 1арап, апб ТЛР, ИЗЛ); ЛС 13925 (Лдоигоп, ИЗЛ); тетратиомолибдат (ип1уегкбу оГ МюЫдап, ИЗЛ); ССЗ 100 (^аупе З!а!е ип1уегкбу, ИЗЛ) СУ 247 (Гуу Мебюа1, ИК); СКО 732 (Сйопд Кип Оапд, Зои!й Когеа); МЛъ, фактор роста эндотелия сосудов (Хепоуа, ИК); ирсогладин (ΙΝΝ) (№рроп ЗЫпуакц, 1арап); КС 13577 (Луепйк, Егапсе); \¥Х 360 (^бех, Сегтапу); скваламин φΙΝΝ) (Сепаега, ИЗЛ); КР^Ю (З1та, ИЗЛ); противораковая терапия (Маппоуа, Ликйайа); ингибиторы гепараназы (Ιι^ίβΙιΡ Пгае^; КБ 3106, (Ко1оп, Зои!й Когеа); ВопокюР (Етогу ип1уегкбу, ИЗЛ); ΖК СОК, (Зсйеппд ЛС, Сегтапу); ΖК Лпдю, (Зсйеппд ЛС, Сегтапу); ΖК 229561, (Ыоуагйк, ЗЮ1хег1апб, апб Зсйеппд ЛС, Сегтапу); ХМР 300, (ХОМЛ, ИЗЛ); УСЛ 1102, (Та1кйо, 1арап); модуляторы УЕСЕ рецепторов (Рйагтасоре1а, ИЗЛ); антагонисты УЕ-кадерина-2 (бшС/кпе Зук!етк, ИЗЛ); Уакок1айп (Ыайопа1 ШкЕШек оГ ШаНй, ИЗЛ); вакцина Е1кΙ (^Оопе Зук!етк, ИЗЛ); ТΖ 93 (Ткитига, 1арап); ТитЗ1айп (Ве!й БиШ ^крИа^ ИЗЛ); усеченный, растворимый ЕБТ 1 (рецептор фактора роста эндотелия сосудов 1), (Мегск & Со, ИЗЛ); лиганды Т1е-2 (Ке
- 38 013231 депегоп, ИБА); и ингибитор тромбоспоридина 1 (А11едйепу НеаИй, Ебисайоп апб Векеагсй Роипба11оп, ИБА).
Альтернативно, представленные соединения могут быть использованы в котерапии с другими противоопухолевыми агентами, такими как антагонисты УЕОР, ингибиторы других киназ, включая ингибиторы р38, ингибиторы КБИ, ингибиторы ЕОЕ и ингибиторы СБК, ингибиторы ТОТ, ингибиторы металломатриксных протеаз (ММР), ингибиторы СОХ-2, включая целекоксиб, НПВС или о^р3-ингибиторы.
Настоящее изобретение включает способы получения соединения формул Ι-ΙΙ.
Также включенными в семейство соединений формул Ι-ΙΙ являются их фармацевтически приемлемые соли. Термин фармацевтически приемлемые соли охватывает соли, как правило, используемые для образования солей щелочного металла и для образования аддитивных солей свободных кислот или свободных оснований. Природа соли не является критической, при условии, что она является фармацевтически приемлемой. Подходящая фармацевтически приемлемая кислота аддитивных солей соединений формул Ι-ΙΙ может быть получена из неорганической кислоты или из органической кислоты. Примерами таких неорганических кислот являются соляная, бромисто-водородная, иодисто-водородная, азотная, угольная, серная и фосфорная кислота. Подходящие органические кислоты могут быть выбраны из алифатических, циклоалифатических, ароматических, арилалифатических, гетероциклических, карбоновых и сульфоновых классов органических кислот, примером которых являются муравьиная, уксусная, адипиновая, масляная, пропионовая, янтарная, гликолевая, глюконовая, молочная, оксиянтарная, винная, лимонная, аскорбиновая, глюкуроновая, малеиновая, фумаровая, пировиноградная, аспарагиновая, глутаминовая, бензойная, аминобензойная, мезиловая, 4-оксибензойная. фенилуксусная, миндальная, эмбоновая (памовая), метансульфоновая, этансульфоновая, этандисульфоновая, бензолсульфоновая, пантотеновая, 2-гидроксиэтансульфоновая, толуолсульфоновая, сульфаниловая, циклогексиламиносульфоновая, камфарная, камфорсульфоновая, диглюконовая, циклопентанпропионовая, додециклсульфоновая, глюкогептановая, глицерофосфоновая, энантовая, капроновая, 2-гидроксиэтансульфоновая, никотиновая, 2нафталинсульфоновая, щавелевая, пальмовая, пектиновая, персерная, 2-фенилпропионовая, пикриновая, триметилуксусная, пропионовая, янтарная, винная, тиоциановая, мезиловая, недекановая, стеариновая, альгеновая, р-гидроксимасляная, салициловая, галактаровая и галактуроновая кислота. Подходящие фармацевтически приемлемые основные соли соединений формулы Ι-ΙΙ включают соли металлов, таких как соли, полученные из алюминия, кальция, лития, магния, калия, натрия и цинка, или соли, полученные из органических оснований, включая первичные, вторичные и третичные амины, замещенные амины, включая циклические амины, такие как кофеин, аргинин, диэтиламин, ^этилпиперидин, аистидин, глюкамин, изопропиламин, лизин, морфолин, Ν-этилморфолин, пиперазин, пиперидин, триэтиламин, триметиламин. Все эти соли могут быть получены с помощью обычных методик из соответствующего соединения по изобретению путем взаимодействия, например, подходящей кислоты или основания с соединением формул Ι-ΙΙ. Когда основная и кислотная группа присутствует в той же самой молекуле, соединения формул Ι-ΙΙ могут также образовывать внутренние соли.
Общие методики синтеза
Соединения по изобретению могут быть синтезированы в соответствии со следующими методиками по схемам 1-10, где заместители определены для формул Ι-ΙΙ, указанных выше, если иное не указано.
Используют следующие сокращения по всему описанию:
НО Ас - уксусная кислота
МеСИ, СНзСИ - ацетонитрил
ΝΗ3 - аммиак
ΝΗ,,ΟΙ - хлорид аммония
Аг - аргон
НВТА - гексафторфосфат О-бензотриазол-1-ил-И,ИЦ'^-тетраметилурония
НАТи - гексафторфосфат 0-(7-азабензотриазол-1-ил)-И,К,Ν',Ν'тетр аметилурония РуВор - гексафторфосфат бензотриазол-1илокситрипирролидинофосфония Р02(<й>а)з - бис(дибензилиденацетон) палладий
ΒΙΝΑΡ - 2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1 '-бинафтил
ТЕАС - карбонат бис(тетраэтиламмония)
ВВгз - трибромид бора
В8А - бычий сывороточный альбумин
Вг? - бром
ВОС - бутилоксикарбонил
С2?СОз - карбонат цезия
СНС1з - хлороформ
СИС1з - хлороформ дейтерия
Си - медь
- 39 013231
Си1 - иодид меди(1)
Εΐ;Ο - диэтиловый эфир
рви 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундек-7-ен
ШВАЬ диизобутилалюминий гидроксид
ШАО диизопропилазодикарбоксилат
ШЕА диизопропилэтиламин
эмг диметилформамид
ОМАР 4-диметиламинопиридин
ϋΜ80 диметилсульфоксид
ЕОС, ЕРС1 гидрохлорид 1-(3-диметиламинопропил)-3этилкарбодиимида
с1рра ЕЮАс дифенилфосфорилазид этилацетат
ЕВ8 эмбриональная бычья сыворотка
8 к грамм час
НВг бромистоводородная кислота
НС1 соляная кислота
НОВ1 гидрат 1-гидроксибензотриазола
Н2 водород
Н2О2 пероксид водорода
Ре железо
ЫНМО8 бис(триметилсилил)-амид лития
1ЮА диизопропиламид лития
МСРВА мета-хлорггербензойная кислота
МиЗО, сульфат магния
МеОН, СН3ОН метанол
Ме1 метилиодид
СН2С12, осм хлористый метилен
ΝΜΡ Ν-метилпирролидинон
МЬ,т1 миллилитр
ν2 азот
Ρά/С палладий на угле
Рй(ОАс)2 Р0(ОН)з Ρά(ΡΡΐ3)4 . Р4(<1рр1)СЬ ацетат палладия гидроксид палладия тетракис трифенилфосфин палладия хлорид 1,1-бис(дафенилфосфино)ферроцен палладия
РВ8 соляной фосфатный буфер
РОС1.3 оксихлорид фосфора
К.2СОз карбонат калия
КОН гидроксид калия
кт комнатная температура
ИаНСОз гидрокарбонат натрия
ΝαΒΗ, боргидрид натрия
Ν3ΒΗ3ΟΝ цианоборгидрид натрия
№О®и ?пре?п-бутоксид натрия
ХаОН гидроксид натрия
КаСЮг N301 хлорит натрия хлорид натрия
Ν3ΗΡ04 бифосфат натрия
ΝβΗ гидроксид натрия
ΝϋΙ иодид натрия
N32504 сульфат натрия
ΤΒΤϋ - тетрафторборат 0-бензотриазол-1-ил-14;Ъ1,№,№-тетраметилурония
ТНЕ тетрагидрофуран
Ε13Ν, ТЕА три этил амин
ТЕА трифторуксусная кислота
Р(1-Ъи)з Н20 три(/преш-бутил)фосфин вода
- 40 013231
Схема 1 , ОМАР досыта И0Вй-гллоггн + ΗΧ-νν-ΝΟ2----- Η-Χ-νν-ΝΟ2 ρ-χ-νν-ΝΗ2 < 2 основание з /€Н«е 1 4 идти |к'-он
Κ-Χ-νΐ-Υ-Κ1
Замещенные соединения 5, в которых Υ представляет собой -№Н-С(=0)-, могут быть получены с помощью способа, представленного на схеме 1. Галогензамещенное кольцо В-гало 1, конденсированное со спиртом 2 (где X представляет собой О), нагревают, предпочтительно в присутствии катализатора, такого как ОМАР, растворителя, такого как диоксан, и основания, такого как пиридин для образования эфира 3. Предпочтительно реакционную смесь нагревают выше комнатной температуры, более предпочтительно выше 75°С, даже более предпочтительно при температуре приблизительно 110°С. Нитросоединение 3 восстанавливают до амина 4, например, путем обработки Ее, НС1 и спиртом, таким как МеОН, в подходящем растворителе, таком как ТГФ. Амин 4 взаимодействует с производным карбоновой кислоты В1 -0Н, такой как карбоновая кислота или ангидрид, в присутствии агента связывания, такого как НАТИ, или РуВОР и основания, такого как О1ЕА, что дает на выходе желаемые соединения 5.
Схема 2
го о
Альтернативно, соединения по изобретению, где X представляет собой О и В1 представляет собой 2-оксопирролил, могут быть получены с помощью способа, описанного на схеме 2. Галогензамещенное хинолиновое производное 6, конденсированное со спиртом 7, нагревают, предпочтительно в присутствии катализатора, такого как ОМАР, растворителя, такого как диоксан, и основания, такого как пиридин для образования эфира 8. Предпочтительно реакционную смесь нагревают выше комнатной температуры, более предпочтительно выше 75°С, даже более предпочтительно при температуре приблизительно 110°С. Нитросоединение 8 восстанавливают до амина 9, например, путем обработки Ее, НС1 и спиртом, таким как МеОН, в подходящем растворителе, таком как ТГФ. Амин 9 связывают с карбоновой кислотой, в присутствии агента связывания, такого как НАТИ, что дает на выходе желаемые соединения 10.
Схема 3
Альтернативно, соединения по изобретению, где В1 представляет собой 2-оксоимидазолил, могут быть получены с помощью способа, описанного на схеме 3. Амин 9 может быть активирован, например с помощью хлорформиата для образования карбамата 11. Замещенный имидазолидин-2-он обрабатывают основанием, таким как NаН, в подходящем растворителе, таком как ДМФА, и добавляют к карбамату 11, чтобы обеспечить желаемые соединения 12.
- 41 013231
Соединения по изобретению, где К1 представляет собой 2-оксопирролил, могут быть получены с помощью способа, описанного на схеме 4. Ν-защищенный 2-оксопирролидин 13 алкилируют, например, путем обработки основанием, например Г1)А, в подходящем растворителе, таком как ТГФ, с последующим добавлением соединения с подходящей уходящей группой, такого как галогеновый заместитель. Температура реакционной смеси предпочтительно находится ниже комнатной, предпочтительно приблизительно составляет 0°С. Затем осуществляют снятие защиты, например, путем обработки ТЕЛ, в случае, если амин защищен ВОС группой, свободный амин 15 обрабатывают хлорформиатом в присутствии основания, такого как ТЕА, чтобы образовать активный эфир 16. Обработка эфира 16 амином дает на выходе желаемые амиды 17.
Замещенные пиридазины 21 по изобретению могут быть получены с помощью способа, описанного на схеме 5. Гидразины 18 взаимодействуют с оксальдегидом, затем с 2,2-диметил-1,3-диоксан-4,6дионом, а затем кислотой, такой как уксусная кислота, и пиперидинами, для образования диазабутадиен4-илидена 19. Циклизация, например, путем обработки основанием, например, метилатом натрия, дает на выходе пиридазинкарбоновую кислоту 20. Реакционную смесь нагревают при температуре выше комнатной, предпочтительно приблизительно при температуре кипения с обратным холодильником. Формирование желаемых амидов 21 из пиридазина 20 осуществляют по методике связывания, описанной выше, или с помощью РуВОР и основания, такого как ΏΙΕΑ.
- 42 013231
Замещенные пирролидины 25 по изобретению могут быть получены с помощью способа, описанного на схеме 6. Алкилирование оксо-1,6-дигидропиримидинового эфира 22, например, с помощью реакции с подходящим галогеноидом в присутствии основания, например К2СО3, в растворителе, таком как ДМФА, обеспечивает замещенные пиримидины 23. Деэтерификация соединения 23, например, при обработке основанием, например, №'ОН, обеспечивает карбоновую кислоту 24, которая может быть связана с помощью способов, описанных выше, чтобы обеспечить амиды 25.
Схема 7
к^он I νη2 т
Замещенные оксазолидинацетамиды 28 по изобретению могут быть получены с помощью способа, описанного на схеме 7. Обработка амина 9 активированным ацетильным соединением, например, хлорацетилхлоридом в присутствии основания, например NаНСО3, обеспечивает хлорацетамид 26. Реакцию проводят при температуре ниже комнатной, предпочтительно при температуре приблизительно 0°С. Обработка ацетамида 26 аминоспиртом, при температуре выше комнатной, предпочтительно выше 50°С, более предпочтительно при температуре приблизительно 80°С, обеспечивает замещенный ацетамид 27. Циклизация ацетамида 27, например, путем обработки 1-(2,5-диоксопирролидин-1-карбонил)пирролидин-2,5-дионом и ΌΒυ, дает на выходе желаемые оксазолидинацетамиды 28.
Схема 8
Имидазолидинуксусные кислоты 31 по изобретению могут быть получены с помощью способа, описанного на схеме 8. Алкилирование имидазолидина 29, например, путем обработки основанием, например, №'Н, с последующим добавлением подходящего эфира галогенуксусной кислоты, обеспечивает желаемый замещенный имидазолидин 30. Деэтерификация соединения 30, например, путем обработки основанием, например, №'ОН, обеспечивает желаемую уксусную кислоту 31, которая может быть связана с амином, чтобы обеспечить ацетамиды по изобретению.
Аналогичным образом, пирролилуксусные кислоты 37 по изобретению могут быть получены с помощью способа, описанного на схеме 9. Замещенные гидроксилпирролы 34, образующиеся, например, с помощью реакции Гриньяра с пирролидин-2,5-дионом и замещенными бромидами магния, восстанавли
- 43 013231 вают, например, NаΒН3СN и кислотой, например НС1, чтобы обеспечить пирролидоны 35. Алкилирование пирролидона, например, обработкой основанием, например, NаН, с последующим добавлением 2галогенацетатов, обеспечивает желаемые пиролидинилацетаты 36. Деэтерификация соединения 36, например, путем обработки кислотой, например НС1, обеспечивает желаемую пиролидинилуксусную кислоту 37, которая может быть обработана амином, как описано выше, чтобы обеспечить ацетамиды по изобретению.
Схема 10
31—
Альтернативно, соединения по изобретению, в которых представляет собой пиридил, могут быть получены с помощью способа, описанного на схеме 10. Галогензамещенное хинолиновое производное 38, конденсируют со спиртом 39, предпочтительно в присутствии катализатора, такого как ΌΜΆΡ, растворителя, такого как диоксан, и основания, такого как пиридин для образования эфира 40. Предпочтительно реакционную смесь нагревают выше комнатной температуры, более предпочтительно выше приблизительно 75°С, даже более предпочтительно при температуре приблизительно 105°С. Галогеновое соединение 40 превращают в амин 41, например, путем обработки Ь1НМО8, 2-(дициклогексилфосфино) бифенилом и палладиевым катализатором, таким как Рб2(бЬа)3. Предпочтительно реакционную смесь нагревают выше комнатной температуры, более предпочтительно при температуре приблизительно 65°С. Амин 41 связывают с карбоновой кислотой, в присутствии агента связывания, такого как НВТи, что дает на выходе желаемые соединения 42.
Исходные соединения, определенные на схемах 1-10, могут также использоваться с защищенной формой функциональных групп, если необходимо, и/или в виде солей, при условии, что сольобразующая группа присутствует и реакция возможна в форме соли. Если так необходимо, одно соединение формулы I может быть превращено в другое соединение формулы I или его Ν-оксид; соединение формулы I может быть превращено в соль; соль соединения формулы I может быть превращена в свободное соединение или другую соль; и/или смесь изомерных соединений формулы I может быть разделена на отдельные изомеры.
Ν-Оксиды могут быть получены с помощью известной методики путем взаимодействия соединения формулы I с пероксидом водорода, оксоном, или перкислотой, например, тСРВА, в инертном растворителе, например, СН2С12, или смеси Н2О и спирта, такого как МеОН или Е1ОН, в интервале температур приблизительно 10-35°С и приблизительно 0°С - комнатной температуры.
Если одна или большее количество других функциональных групп, например карбокси, гидрокси, амино или меркапто, нуждается в защите в соединении формулы I или в процессе получении соединений формулы I, поскольку они не должны принять участие в реакции, то это те защитные группы, которые, как правило, используют при синтезе пептидных соединений, и также цефалоспоринов и пенициллинов, так же как производных нуклеиновой кислоты и сахаров.
Защитные группы могут уже присутствовать в исходных соединениях и должны защитить функциональные группы от нежелательных побочных реакций, таких как ацилирование, этерификация, эстерификация, окисление, сольволизы и подобные реакции. Характерной чертой защитных групп является то, что они легко, то есть без нежелательных побочных реакций удаляются, как правило, путем сольволиза, восстановления, фотолиза или также с помощью действия фермента, например, в условиях, аналогичных физиологическим условиям, и что они не присутствуют в конечных продуктах. Средний специалист знает, или может легко установить, какие защитные группы являются подходящими в реакциях, упомянутых выше и в дальнейшем.
Защита таких функциональных групп с помощью указанных защитных групп, сами защитные груп
- 44 013231 пы, и реакции по их удалению описаны, например, в обычных ссылочных работах, таких как Ι.Ε.ν. МеОш1е, Рго1есйуе Сгоирк ίη Огдашс Сйет1кйу, Р1епит Ргекк, Ьопбоп апб Νο\ν Уогк (1973), ίη Τ.ν. Сгеепе, Рго1есйуе Сгоирк ίη Огдашс 8уп1йек1к, νί^, №\ν Уогк (1981), ίη Т1ге Рерйбек, Уо1ите 3, Е. Сгокк апб 1. Мс1еп1юГег ебйогк, Лсабетю Ргекк, Ьопбоп апб №\ν Уогк (1981), ίη Мебюбеп бег Огдашксйеп СТепие (МеЛобк оГ Огдашс Сйет1кйу), НоиЬеп Vеу1, 411' ебН1оп, Уо1ите 15/1, Сеогд ТЫете Уег1ад, 81ийдай (1974), ίη Н.-Ό. 1акиЬке апб Н. 1ексйей, Лтшокаигеп, Рер11бе, Рго1ете (Лтшо ас1бк, Рерйбек, Рго1ешк), Уег1ад Сйет1е, ’№е1пйе1т, ОеегПе1б Веасй, апб Ваке1 (1982), апб ίη 1осйеп Ьейтапп, СИепие бег КоЫепйубга1е: Мопокассйапбе ипб ОегпгИе (Сйет1кйу оГ СагЬойубга1ек: Мопокассйайбек апб Оепуайуек), Сеогд ТЫете Уег1ад, 81ийдай (1974).
На дополнительных стадиях процесса, осуществляемых как требуется, функциональные группы исходных соединений, которые не должны принять участие в реакции, могут присутствовать в незащищенном виде или могут быть защищены, например, с помощью одного или большего количества защищитных групп, упомянутых выше под термином защитные группы. Защитные группы затем полностью или частично удаляют в соответствии с одним из способов, описанных там.
Соли соединения формулы I с солеобразующей группой могут быть получены в соответствии с методикой, известной рег ке. Кислотно-аддитивные соли соединений формулы I могут быть соответственно получены обработкой кислотой или подходящим анионообменным реагентом. Соль с двумя молекулами кислоты (например, дигалогенид формулы I) может также быть превращена в соль с одной молекулой кислоты в соединение (например, моногалогенид); это может быть сделано путем нагревания до плавления, или например путем нагревания в виде твердого вещества в вакууме при повышенной температуре, например от 130 до 170°С, когда одну молекулу кислоты удаляют на молекулу соединения формулы I.
Соли могут, как правило, быть превращены в свободные соединения, например, путем обработки подходящими основными агентами, например, карбонатами щелочного металла, гидрокарбонатами щелочного металла, или гидроксидами щелочного металла, как правило, карбонатом калия или гидроксидом натрия.
Все стадии процесса, описанные в настоящем изобретении, могут быть осуществлены в известных реакционных условиях, предпочтительно в тех, которые конкретно упомянуты в отсутствие или, как правило, в присутствии растворителей или разбавителей, предпочтительно таких, которые являются инертными по отношению используемых реагентов и пригодных для их растворения, в отсутствие или присутствии катализаторов, конденсирующих агентов или нейтрализующих агентов, например ионообменников, как правило катионобменников, например, в виде Н+, в зависимости от типа реакции и/или реагентов при восстанавлении, нормальной или повышенной температуре, например, в интервале от приблизительно -100°С до приблизительно 190°С, предпочтительно в интервале от приблизительно -80°С до приблизительно 150°С, например, при температуре в интервале от приблизительно -80°С до приблизительно 60°С, при комнатной температуре, при температуре в интервале от приблизительно -20°С до приблизительно 40°С или при температуре кипения используемого растворителя, при атмосферном давлении или в закрытом сосуде, при подходящем далении и/или в инертной атмосфере, например, в атмосфере аргона или азота.
Соли могут присутствовать во всех исходных и промежуточных соединениях, если они содержат солеобразующие группы. Соли могут также присутствовать во время реакции таких соединений при условии, если при этом не нарушается ход реакции.
В определенных случаях, как правило, в гидрогенизационных процессах возможно выполнение стереоселективных реакций, что делает возможным, например, более легкое выделение индивидуальных изомеров.
Растворители, из которых они могут быть выбраны и которые являются подходящими для рассматриваемой реакции, включают, например, Н2О, сложные эфиры, как правило низшие алкилнизшие алканоаты, например Е1ОН, простые эфиры, как правило алифатические эфиры, например Е12О, или циклические эфиры, например ТГФ, жидкие ароматические углеводороды, как правило бензол или толуол, спирты, как правило МеОН, Е1ОН или 1-пропанол, !РОН, нитрилы, как правило ίΉ30Ν. галогенированные углеводороды, как правило СН2С12, амиды кислоты, как правило ДМФА, основания, как правило гетероциклические азотные основания, например, пиридин, карбоновые кислоты, как правило низшие алканкарбоновые кислоты, например АсОН, ангидриды карбоновых кислот, как правило низшие ангидриды алкановой кислоты, например, уксусный ангидрид, циклические, линейные или разветвленные углеводороды, как правило циклогексан, гексан или изопентан, или смеси этих растворов, например, водные растворители, если иное не указано при описании процесса. Такие смеси растворителей могут также быть использованы при обработке, например, в хроматографии.
Изобретение также относится к тем формам процесса, которые исходят из соединения, доступного на любой стадии как переходного и выполняют отсутствующие стадии, или прерывают процесс на любой стадии, или формируют исходный продукт в условиях реакции, или используют указанный исходный продукт в виде реактивной производной или соли, или производят соединение, доступное с помощью указанного процесса в соответствии с изобретением и обрабатывают указанное соединение ίη кйи. Предпочтительное воплощение начинается с тех исходных продуктов, которые приводят к соединениям,
- 45 013231 описанных выше как предпочтительных.
Соединения формулы I, включая их соли, являются также доступными в форме гидратов, или их кристаллических форм, могут включать, например, растворитель, используемый для кристаллизации (присутствует в виде сольватов).
Новые исходные продукты и/или промежуточные соединения, так же как способы их получения, являются также объектом изобретения. В предпочтительном воплощении такие используемые исходные продукты и реакционные условия выбирают таким образом, чтобы обеспечить получение предпочтительных соединений.
Исходные продукты по изобретению известны, коммерчески доступны или могут быть синтезированы по аналогии или в соответствии со способами, известными среднему специалисту.
При получении исходных продуктов существующие функциональные группы, который не участвуют в реакции, должны быть при необходимости защищены. Предпочтительные защитные группы, их введение и их удаление описано выше или в примерах.
Все оставшиеся исходные продукты известны и могут быть получены в соответствии известными методиками, или являются коммерчески доступными; в особенности, они могут быть получены, используя методики, описанные в примерах.
Соединения по настоящему изобретению могут обладать, в целом, одним или большим количеством асимметричных атомов углерода и, таким образом, способны существовать в виде оптических изомеров, так же как в виде их рацемических или нерацемических смесей. Оптические изомеры могут быть получены путем растворения рацемической смеси в соответствии с обычными методиками, например, путем образования диастереоизомерной соли, путем обработки оптически активной кислотой или основанием. Примерами подходящих кислот являются винная, диацетилвинная, дибензоилвинная, дитолуоилвинная и камфарасульфонновая кислота, и затем отделение смеси диастереоизомеров кристаллизацией, а затем выделение оптически активного основания из этой соли. Различные способы разделения оптических изомеров включают использование хиральной хроматографии на колонке, оптимально выбранной для максимального разделения энантиомеров. Еще один доступный способ включает синтез ковалентных диастереоизомерных молекул, путем взаимодействия соединения по изобретению с оптически чистой кислотой в активированной форме или оптически чистого изоцианата. Синтезируемые диастереоизомеры могут быть разделены с помощью обычных методик, таких как хроматография, отгонка, кристаллизация или возгонка, и затем гидролизованы для получения энантиомерно чистого соединения. Оптически активные соединения по изобретению могут подобным образом быть получены путем использования оптически активных исходных продуктов. Эти изомеры могут быть в форме свободный кислоты, свободного основания, эфира или соли.
Соединения по настоящему изобретению могут содержать один или большее количество асимметричных центров и, таким образом, существовать в виде рацематов и рацемических смесей, скалемических смесей, одиночных энантиомеров, отдельных диастереомеров и диастереомерных смесей. Все такие изомерные формы этих соединений полностью включены в настоящее изобретение.
Соединения по настоящему изобретению могут также быть представлены в виде многочисленных таутомерных форм, например, как представлено ниже:
'он
Изобретение включает полностью все таутомерные формы соединений, описанных в настоящем изобретении.
Соединения могут также существовать в цис- или транс- или Е- или Ζ- по двойной связи изомерных формах. Все такие изомерные формы таких соединений полностью включены в настоящее изобретение. Все кристаллические формы соединений, описанных в настоящем изобретении, определенно включены в настоящее изобретение.
Заместители на остатках кольца (например, фенил, тиенил и так далее) могут быть присоединены к конкретным атомам, когда они предназначены, чтобы быть связанными с этим атомом, или они могут быть извлечены неприсоединенными к конкретному атому, когда они предназначены, чтобы быть присоединенными к любому доступному атому, который уже не замещается другим атомом, кроме Н (водорода).
Соединения по настоящему изобретению могут содержать гетероциклическую кольцевую систему, присоединенную к другой кольцевой системе. Такая гетероциклическая кольцевая система может быть присоединена через атом углерода или гетероатом в кольцевой системе.
Альтернативно, соединение любой из формул, представленной в настоящем изобретении, может быть синтезировано в соответствии с любым из способов, представленных в настоящем изобретении. В способах, представленных в настоящем изобретении, стадии могут быть выполнены в альтернативном порядке и могут быть предшествовать, или следовать, с помощью дополнительных стадий защита/снятие защиты, если требуется. Способы могут, кроме того, включать использование подходящих реакционных условий, включая инертные растворители, дополнительные реагенты, такие как основания (например,
- 46 013231
ЬОА, О1ЕА, пиридин, К2СО3 и им подобные), катализаторы и солевые формы, указанные выше. Промежуточные соединения могут быть выделены или получены ΐπ κίίυ, с или без очистки. Способы очистки известны среднему специалисту и включают, например, кристаллизацию, хроматографию (жидкостную и газовую фазу, и им подобные), экстрагирование, отгонку, растирание в порошок, НРЬС на реверсивной фазе и им подобные. Реакционные условия, такие как температура, продолжительность, давление и атмосфера (инертный газ, окружающая среда) известны среднему специалисту и могут быть отрегулированы как подходит для реакции.
Как может быть оценено средним специалистом вышеупомянутые схемы синтеза не предназначены, чтобы быть включенными в полный перечень всех методик, с помощью которых соединения, описанные и заявленные в настоящей заявке, могут быть синтезированы. Последующие способы будут очевидны среднему специалисту. Кроме того, различные стадии синтеза, описанные выше, могут быть выполнены в альтернативной последовательности или порядке, что дает желаемые соединения. Синтетические химические превращения и методологии защитной группы (защита и снятие защиты) применимы при синтезе ингибиторных соединений, описанных в настоящем изобретении, известны среднему специалисту и включают, например, те, которые описаны В. Ьагоск, СотргеНепкгуе Огдашс ТгапкГогта!юпк, УСН РнЬПкНегк (1989); Т.^. Сгеепе апб Р.С.М. \Уи!к, Рго!есРуе Сгоирк ш Огдашс 8уп!йек1к, 3гб ебШоп, 1оНп \УПеу (1999); Ь. Е1екег апб М. Е1екег, Е1екег апб Е1екег’к Веадеп!к Гог Огдашс 8упШек1к, 1оНп ^11еу апб 8опк (1994); А. Ка!п!хку апб А. РохНагккг НапбЬоок оГ Не!егосус1ю Скетшйу, 2пб ебкюп (2001); М. Вобапкхку, А. Вобапкхку, ТНе Ргасйсе оГ Рерйбе 8упЛек1к, 8ргтдег-Уег1ад, Вегйп Не1бе1Ьегд (1984); 1. 8еубеп-Реппе, Вебисйопк Ьу Ле А1итто- апб ВогоНубпбек ш Огдашс 8упШек1к, 2пб ебйюп, \УПеу-УСН, (1997); апб Ь. Расщепе, ебйог, Епсус1ореб1а оГ Веадеп!к Гог Огдашс 8упШек1к, 1оНп \УПеу апб 8опк (1995).
Соединения по настоящему изобретению могут быть модифицированы с помощью дополняемых подходящих функциональностей, чтобы улучшить отобранные биологические свойства. Такие модификации известны среднему специалисту и включают те, которые увеличивают биологическое проникновение в данный биологический материал (например, кровь, лимфатическую систему, центральную нервную систему), увеличивают оральную доступность, увеличивают растворимость, чтобы делать возможным введение инъекцией, изменять метаболизм и изменять степень выделения.
Эти детальные описания попадают в область и служат для иллюстрации вышеупомянутых описанных Общих Синтетических Методик, которые формируют часть изобретения. Эти детальные описания представлены только для иллюстративных целей и не предназначены для ограничения области изобретения.
Если иначе не отмечено, все материалы были получены от коммерческих поставщиков и использовались без дальнейшей очистки. Безводные растворители типа ДМФА, ТГФ, СН2С12 и толуола были получены от А1бпс11 СНеппса1 Сотрапу, ЕМЭ среди других.
- 47 013231
Стадия 1. 1-Метил-2-фенил-5-(пиридин-4-ил)-1,2-дигидропиразол-3-он.
Изоникотиноилацетат (3.01 г, 16 ммоль) и 1-метил-2-фенилгидразин (2.03 г, 17 ммоль) суспендируют в воде (50 мл) и добавляют ледяную уксусную кислоту (1.35 мл, 23 ммоль). К колбе подсоединяют обратный холодильник и помещают в предварительно подогретую масляную баню (115°С) и включают перемешивание. Через 4 ч реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и экстрагируют ЕЮН (2 х 100 мл; 50 мл), смесью 10:1 ЭСМ/МеОН (110 мл), и снова ЕЮН. Органические фазы объединяют, сушат над сульфатом натрия, фильтруют, и концентрируют. Сырой продукт очищают на силикагеле (ЭСМ — смесь 20:1 —— смесь 10:1 ОСМ/МеОН — смесь 10:1 — смесь 4:1 ПСМ12Ы аммиак в МеОН). Фракции, содержащие продукт, собирают, концентрируют и повторно очищают на силикагеле, используя ЭСМ — смесь 20:1 ЭСМ/МеОН — смесь 5:1 ЭСМ/2 N аммиак в МеОН. Фракции, содержащие продукт, собирают и концентрируют, что дает 1-метил-2-фенил-5-(пиридин-4-ил)-1,2-дигидропиразол-3-он (3.31 г, 70% чистота, 9.2 ммоль, 59%). М8 (Е81 положительный ион) м/е: 252 (МН+). Вычислено для С15Н13^О: 251.
Стадия 2. 1-Метил-3-оксо-2-фенил-5-(пиридин-4-ил)-2,3-дигидро-1Н-пиразол-4-карбальдегид.
В круглодонную колбу, объемом 25 мл, оборудованную мешалкой, добавляют Ν,Νдиметилформамид (10.0 мл, 130 ммоль). Колбу охлаждают на бане воды со льдом и добавляют оксихлорид фосфора (4.2 мл, 45 ммоль). Реакционную смесь нагревают до комнатной температуры и перемешивают в атмосфере азота. Через 50 мин ее переносят сначала с помощью шприца и затем пипетки в раствор 1-метил-2-фенил-5-(пиридин-4-ил)-1,2-дигидропиразол-3-она (3.31 г, 13 ммоль) в ДМФА (18 мл). Колбу помещают на предварительно подогретую масляную баню (120°С), смесь перемешивают в течение 12 мин и затем охлаждают до комнатной температуры. Реакционную смесь выливают в водный раствор 5 N М1ОН (40 мл) и разбавляют водой со льдом (~75 мл). Добавляют еще льда и воды. Водную фазу экстрагируют хлороформом и органические экстракты сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют. В смеси присутствует ДМФА, поэтому сырой продукт разбавляют хлороформом и промывают водой. Водные экстракты экстрагируют хлороформом и органические слои объединяют, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют, что дает сырой продукт. М8 (Е81 положительный ион) м/е: 280 (МН+). Вычислено для С16Н13^О2 : 279. Полученный продукт используют на следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия 3. 1-Метил-3-оксо-2-фенил-5-(пиридин-4-ил)-2,3-дигидро-1Н-пиразол-4-карбоновая кислота.
Сырой 1-метил-3-оксо-2-фенил-5-(пиридин-4-ил)-2,3-дигидро-1Н-пиразол-4-карбальдегид растворяют в трет-ВиОН (~70 мл) и добавляют 2-метил-2-бутен (25 мл, 236 ммоль), а затем хлорит натрия (2.43 г, 27 ммоль) в воде (30 мл) с ~5 мл промывкой водой. Добавляют одноосновный фосфат калия (10.35 г, 76 ммоль) в виде суспензии в воде (~70 мл), и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре. Через 9 ч реакционную смесь выливают в воду (400 мл) и затем водную фазу полностью экстрагируют ЕЮАс, ЭСМ и смесью 10:1 ОСМ/МеОН до тех пор, пока большая часть продукта не будет экстрагирована. Органические экстракты объединяют, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют, что дает желаемую 1-метил-3-оксо-2-фенил-5-(пиридин-4-ил)-2,3-дигидро-1Н-пиразол-4карбоновую кислоту (1.98 г, 6.7 ммоль, 52% выход в течение двух стадий). М8 (Е81 положительный ион) м/е: 296 (МН+). Вычислено для С16Н1^3О3: 295.
Стадия 4. №(4-(6,7-Диметоксихинолин-4-илокси)-3-фторфенил)-1-метил-3-оксо-2-фенил-5-(пиридин-4-ил)-2,3-дигидро-1Н-пиразол-4-карбоксамид.
4-(6,7-Диметоксихинолин-4-илокси)-3-фторбензоламин (628.9 мг, 2.001 ммоль) и 1-метил-3-оксо-2фенил-5-(пиридин-4-ил)-2,3-дигидро-1Н-пиразол-4-карбоновую кислоту (520 мг, 1.76 ммоль) (1.679 г ~30% веса раствора кислоты в ДМФА) растворяют в ОСМ (20 мл) и добавляют НАТи (1.042 г, 2.740 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в атмосфере азота при комнатной температуре в течение но- 48 013231 чи и затем фильтруют. Отфильтрованное твердое вещество промывают дихлорметаном, и фильтрат концентрируют и очищают, силикагеле (ИСМ смесь 50:1 смесь 25:1 смесь 10:1 ИСМ/МеОН). Фракции, содержащие продукт собирают, концентрируют и очищают на силикагеле (смесь 30:1 смесь 20:1 смесь 10:1 ИСМ/МеОН). Фракции, содержащие продукт собирают, концентрируют, и очищают снова на силикагеле (смесь 25:1 смесь 20:1 ИСМ/МеОН). Фракции с чистым продуктом собирают и концентрируют, что дает желаемый №(4-(6,7-диметоксихинолин-4-илокси)-3-фторфенил)-1-метил-3-оксо-2фенил-5-(пиридин-4-ил)-2,3-дигидро-1Н-пиразол-4-карбоксамид (225.9 мг, 0.382 ммоль, 22% выход). М8 (Ε8Ι положительный ион) м/е: 592 (МН+). Вычислено для С33Н;6Ж5О5: 591. 1Н ЯМР (400 МГц, СИС13): 10.96 (с, 1Н), 8.88 (д, 1=4.0 Гц, 2Н), 8.48 (д, 1=6.0 Гц, 1Н), 7.83 (д, 1=12 Гц, 1Н), 7.65-7.47 (м, 8Н), 7.41 (с, 1Н), 7.30 (д, 1=10.0 Гц, 1Н), 7.16 (т, 1=8.0 Гц, 1Н), 6.40 (д, 1=5.2 Гц, 1Н), 4.05 (с, 6Н), 3.20 (с, 3Н).
Стадия 1. Метил-1,5-диметил-3 -оксо-2-фенил-2,3-дигидро-1Н-пиразол-4-карбоксилат.
2,3-Диметил-5-оксо-1-фенил-2,5-дигидро-1Н-пиразол-4-карбоновую кислоту (7.55 г, 33 ммоль) растворяют в дихлорметане (145 мл) и добавляют оксалилхлорид (4.1 мл, 46 ммоль) с помощью шприца в течение приблизительно более 10 мин, что заканчивается энергичным вскипанием. После перемешивания при комнатной температуре в течение приблизительно 30 мин, реакционную смесь тщательно гасят МеОН (100 мл). Медленно добавляют метанол, поскольку вначале наблюдается энергичное выделение газа. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение часа, концентрируют, и затем распределяют между дихлорметаном (125 мл) и насыщенным раствором гидрокарбоната натрия (125 мл). Добавляют еще дихлорметан и насыщенный раствор гидрокарбоната натрия и слои двухфазного, гомогенного раствора отделяют. Водную фазу экстрагируют дихлорметаном (3 х 100 мл) и органические фазы собирают, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют, что дает желаемый метил-1,5-диметил-3-оксо-2-фенил-2,3-дигидро-1Н-пиразол-4-карбоксилат (7.82 г, 79% чистоту определяют с помощью НРЬС, 25 ммоль, 77% выход). М8 (Ε8Ι положительный ион) м/е: 247 (МН+). Вычислено для СПН14^О3: 246.
Стадия 2. Метил-5-(бромметил)-1-метил-3-оксо-2-фенил-2,3-дигидро-1Н-пиразол-4-карбоксилат.
Метил-1,5-диметил-3-оксо-2-фенил-2,3-дигидро-1Н-пиразол-4-карбоксилат (7.82 г, 31.8 ммоль) растворяют в СНС13 (150 мл) и добавляют н-бромсукцинимид (6.91 г, 38.8 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре и через 1.5 ч добавляют еще НВ8 (6.23 г, 35.2 ммоль). Через час перемешивания реакционную смесь фильтруют и твердое вещество промывают хлороформом. Фильтрат концентрируют, обрабатывают дихлорметаном и повторно фильтруют. Фильтрат снова концентрируют и фильтруют через силикагель (~3 дюйма, дихлорметан/МеОН). Фракции, содержащие продукт, собирают, концентрируют и очищают на силикагеле (смесь дихлорметан /МеОН), что дает желаемый метил-5(бромметил)-1-метил-3-оксо-2-фенил-2,3-дигидро-1Н-пиразол-4-карбоксилат (4.11 г, 82% чистота, 10.4 ммоль, 33% выход). М8 (Ε8Ι положительный ион) м/е: 325, 327 (МН+). Вычислено для С13Н!3Вг: 79.0, ^О3: 324. Вычислено для С13Н!3Вг: 81.0, ^О3: 326.
- 49 013231
Стадия 3. Метил-1-метил-3 -оксо-2-фенил-5-(пирролидин-1-илметил)-2,3-дигидро-1Н-пиразол-4карбоксилат.
Метил-5-(бромметил)-1-метил-3-оксо-2-фенил-2,3-дигидро-1Н-пиразол-4-карбоксилат (1.266 г, 3.9 ммоль) растворяют в дихлорметане (30 мл) и добавляют пирролидин (0.40 мл, 4.8 ммоль) с помощью шприца. Реакционную смесь перемешивают в атмосфере азота при комнатной температуре. Через приблизительно 20 мин добавляют еще пирролидин (0.090 мл, 1.1 ммоль) и перемешивание продолжают в течение 3.5 ч. Реакционную смесь концентрируют и очищают на силикагеле (дихлорметан, МеОН, 2N аммиак в МеОН), что дает желаемый метил-1-метил-3-оксо-2-фенил-5-(пирролидин-1-илметил)-2,3дигидро-1Н-пиразол-4-карбоксилат (1.182 г, 70% чистоту определяют с помощью НРЬС, 2.62 ммоль, 67% выход). М8 (Е81 положительный ион) м/е: 316 (МН+). Вычислено для С17Н2^303: 315.
Стадия 4. 1 -Метил-3-оксо-2-фенил-5-(пирролидин-1 -илметил)-2,3-дигидро-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты.
Метил-1-метил-3-оксо-2-фенил-5-(пирролидин-1-илметил)-2,3-дигидро-1Н-пиразол-4-карбоксилат (1.182 г, 3.7 ммоль) растворяют в МеОН (17 мл) и гидроксиде натрия (4.2 мл, 1.0 М, 4.2 ммоль) и добавляют твердый гидроксид натрия (282 мг, 7.05 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч и затем перемешивают при температуре 90°С в течение часа. Реакционную смесь затем охлаждают до комнатной температуры и обрабатывают водным раствором 10% НС1 до снижения значения рН, до около 2. Реакционную смесь концентрируют, обрабатывают смесью 1:1 дихлорметан/МеОН и фильтруют. Фильтрат концентрируют, что дает желаемый метил-1-метил-3-оксо-2-фенил5-(пирролидин-1-илметил)-2,3-дигидро-1Н-пиразол-4-карбоксилат (1.342 г, 77% чистоту определяют с помощью НРЬС, 3.43 ммоль, 93% выход). М8 (Е81 положительный ион) м/е: 302 (МН+). Вычислено для С1бН1!Л03: 301.
Стадия 5. №(5-(7-Метоксихинолин-4-илокси)пиридин-2-ил)-1-метил-3 -оксо-2-фенил-5-(пирролидин-1-илметил)-2,3-дигидро-1Н-пиразол-4-карбоксамид.
5-(7-Метоксихинолин-4-илокси)пиридин-2-амин (549 мг, 2.05 ммоль) и 1-метил-3-оксо-2-фенил-5(пирролидин-1-илметил)-2,3-дигидро-1Н-пиразол-4-карбоновую кислоту (696 мг, 2.31 ммоль) суспендируют в дихлорметане (10 мл) и добавляют №этил-№изопропилпропан-2-амин (0.70 мл, 4.0 ммоль), ДМФА (0.5 мл) и еще дихлорметан (5 мл). Наконец добавляют НАТИ (1.004 г, 2.641 ммоль) и реакционную смесь перемешивают в атмосфере азота при комнатной температуре. После перемешивания в течение 2.5 недель, реакционную смесь фильтруют и твердое вещество промывают ЭСМ и МеОН. Фильтрат концентрируют и очищают на силикагеле (~3 дюйма (1 дюйм ~ 2.6 см), дихлорметан, МеОН, 2 N аммиак в МеОН), что дает желаемый №(5-(7-метоксихинолин-4-илокси)пиридин-2-ил)-1-метил-3-оксо-2-фенил5-(пирролидин-1-илметал)-2,3-дигидро-1Н-пиразол-4-карбоксамид (90.6 мг, 0.165 ммоль, 8%). М8 (Е81 положительный ион) м/е: 551 (МН+). Вычислено для С31Н30^О4: 550. 1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13): 11.44 (с, 1Н), 8.61 (д, 1=6.0 Гц, 1Н), 8.38 (д, 1=9.2 Гц, 1Н), 8.30-8.21 (м, 2Н), 7.62-7.37 (м, 7Н), 7.24 (д, 1=8.0 Гц, 1Н), 6.43 (д, 1=6.4 Гц, 1Н), 4.35 (с, 2Н), 3.98 (с, 3Н), 3.57 (с, 3Н), 2.73 (с, 4Н), 1.84 (с, 4Н).
- 50 013231 №(4-(6,7-Диметоксихинолин-4-илокси)-3-фторфенил)-5-((этил(метил)амино)метил)-1-метил-3 оксо-2-фенил-2,3-дигидро-1Н-пиразол-4-карбоксамид: М8 (Ε8Ι положительный ион) м/е 586 (МН+) Вычислено для С32Н32Е^О5: 585. '11 ЯМР (300 МГц, 11.08 (с, 1Н). 8.49 (д, 1=5.26 Гц, 1Н) 7.93 (д,
1=12.42 Гц, 1Н); 7.68-7.25 (м, 8 Н), 7.18 (т, 1=17.25 Гц, 1Н), 6.43 (д, 1=6.14 Гц, 1Н), 4.21 (с, 2Н) 4.06 (с, 3Н), 3.57 (с, 3Н) 2.62 (кв, 1=7.16 Гц, 2Н), 2.36 (с, 3Н) 1.14 (т, 1=7.09 Гц, 3Н).
№(4-(6,7-Диметоксихинолин-4-илокси)-3-фторфенил)-5-((диметиламино)метил)-1 -метил-3 -оксо-2фенил-2,3-дигидро-1Н-пиразол-4-карбоксамид: М8 (Ε8Ι положительный ион) м/е 572 (МН+) Вычислено для С31Н30Е^О5 571.6. '11 ЯМР (300 МГц, СОСЕ) 11.06 (1Н, с), 8.49 (1Н, д, 1=5.3 Гц), 7.93 (1Н, д, 1= 12.4 Гц), 7.66 - 7.28 (8 Н, м), 7.18 (1Н, т, 1=8.8 Гц), 6.44 (2Н, д, 1= 5.5 Гц), 4.16 (2Н, с), 4.11-3.99 (6Н, м), 3.56 (3Н, с), 2.41 (6Н, с).
Пример 5
5-(Аминометил)-№(3-фтор-4-(7-метоксихинолин-4-илокси)фенил)-1-метил-3-оксо-2-фенил-2,3дигидро-1Н-пиразол-4-карбоксамид: М8 (Ε8Ι положительный ион) м/е: 514 (МН+). Вычислено для С28Н24Е^О4: 513. '11 ЯМР (400 МГц, СПС13): 10.93 (с, 1Н), 8.61 (д, 1=5.5 Гц, 1Н), 8.29 (д, 1=8.0 Гц, 1Н), 7.93 (д, 1=13.0 Н, 1Н), 7.62-7.48 (м, 3Н), 7.44 (с, 1Н), 7.39 (д, 1=8.0 Гц, 2Н), 7.35-7.16 (м, 3Н), 6.43 (д, 1=5.0 Гц, 1Н), 4.30 (с, 2Н), 3.98 (с, 3Н), 3.51 (с, 3Н), 2.0 (уширенный с, 3Н).
трет-Бутил-(4-((3-фтор-4-(7-метоксихинолин-4-илокси)фенил)карбамоил)-1-метил-3 -оксо-2-фенил-
2,3-дигидро-1Н-пиразол-5-ил)метилкарбамат: М8 (Ε8Ι положительный ион) м/е: 614 (МН+). Вычислено для С33Н32Е^О6: 613.
Пример 7
№(5-(7-Метоксихинолин-4-илокси)пиридин-2-ил)-1-метил-3-оксо-2-фенил-5-(пирролидин-1илметил)-2,3-дигидро-1Н-пиразол-4-карбоксамид: М8 (Ε8Ι положительный ион) м/е: 551 (МН+). Вычислено для С31Н30^О4: 550. Ή ЯМР (400 МГц, СОСР) 11.44 (с, 1Н), 8.61 (д, 1=5.0 Гц, 1Н), 8.38 (д, 1=9.0 Гц, 1Н), 8.28-8.22 (м, 2Н), 7.56 (т, 1=7.0 Гц, 2Н), 7.53-7.45 (м, 2Н), 7.41 (дт, 1=8.0 Гц, 2.0 Гц, 3Н), 7.26-7.21 (м, 1Н), 6.43 (д, 1=5.0 Гц, 1Н), 4.35 (с, 2Н), 3.98 (с, 3Н), 3.57 (с, 3Н), 2.78 - 2.69 (м, 4Н), 1.89-1.81 (м,4Н).
N-(3 -Фтор-4-(7-метоксихинолин-4-илокси)фенил)-1 -метил-3-оксо-2-фенил-5-(пирролидин-1 илметил)-2,3-дигидро-1Н-пиразол-4-карбоксамид: М8 (Ε8Ι положительный ион) м/е: 568 (МН+). Вычис
- 51 013231 лено для С32Н30Е№О4: 567. Ή ЯМР (400 МГц, СБС13): 11.06 (с, 1Н), 8.60 (д, ^=5.0 Гц, 1Н), 8.28 (д, ^=9.0 Гц, 1Н), 7.93 (д, 1=12.0 Гц, 1Н), 7.59 (т, ^=8.0 Гц, 2Н), 7.51 (д, ^=7.0 Гц, 1Н), 7.40 (т, ^=9.0 Гц, 3Н), 7.337.21 (м, 2Н), 7.17 (т, ^=8.0 Гц, 1Н), 6.41 (д, ^=5.0 Гц, 1Н), 4.35 (с, 2Н), 3.98 (с, 3Н), 3.58 (с, 3Н), 2.75-2.70 (м, 4Н), 1.86-1.81 (м, 4Н).
Пример 9
N-(3 -Фтор-4-(7-метоксихинолин-4-илокси)фенил)-5-метил-3-оксо-2-фенил-1-((тетрагидрофуран-2ил)метил)-2,3-дигидро-1Н-пиразол-4-карбоксамид: МБ (ЕБI положительный ион) м/е: 569 (МН+). Вычислено для С32Н29Е№О5: 568; Ή ЯМР (400 МГц, СБС13): 10.94 (с, 1Н), 8.76 (д, ^=7.0 Гц, 1Н), 8.46 (д, ^=9.0 Гц, 1Н), 8.07 (д, >12.0 Гц, 1Н), 7.79-7.76 (м, 1Н), 7.64-7.59 (м, 3Н), 7.48 (д, ^=9.0 Гц, 2Н), 7.41-7.31 (м, 2Н), 7.30-7.24 (м, 1Н), 6.80 (д, ^=7.0 Гц, 1Н), 4.09 (с, 3Н), 4.08-4.01 (м, 1Н), 3.87 (дд, 1=15.0 Гц, 3.5 Гц, 1Н), 3.75-3.64 (м, 3Н), 2.51 (с, 3Н), 2.01-1.91 (м, 1Н), 1.84 (квинтет, 1= 6.0 Гц, 2Н), 1.56-1,47 (м, 1Н).
Пример 10
5-((Этил(метил)амино)метил)-Ы-(3 -фтор-4-(7-метоксихинолин-4-илокси)фенил)-1-метил-3 -оксо-2фенил-2,3-дигидро-1Н-пиразол-4-карбоксамид: МБ (ЕБI положительный ион) м/е: 556 (МН+). Вычислено для С31Н30Е№О4 : 555. Ή ЯМР (400 МГц, СБС13): 11.06 (с, 1Н), 8.59 (д, ^=5.0 Гц, 1Н), 8.28 (д, ^=9.0 Гц, 1Н), 7.92 (д, 1=12.0 Гц, 1Н), 7.59 (т, ^=7.0 Гц, 2Н), 7.53-7.48 (м, 1Н), 7.43- 7.36 (м, 3Н), 7.31 (д, ^=9.0 Гц, 1Н), 7.23 (д, 1=10.0 Гц, 1Н), 7.17 (т, ^=9.0 Гц, 1Н), 6.41 (д, ^=5.0 Гц, 1Н), 4.22 (с, 2Н), 3.98 (с, 3Н), 3.58 (с, 3Н), 2.63 (квартет, ^=7.0 Гц, 2Н), 2.37 (с, 3Н), 1.15 (т, ^=7.0 Гц, 3Н).
Пример 11
2-Бензил-И-(5-(7-метоксихинолин-4-илокси)пиридин-2-ил)-1-метил-3 -оксо-5-(пиридин-4-ил)-2,3дигидро-1Н-пиразол-4-карбоксамид: МБ (ЕБI положительный ион) м/е 559 (МН+). Вычислено для (VI Ι.Ν.Ό/ 558.
2-Бензил-И-(3-фтор-4-(7-метоксихинолин-4-илокси)фенил)-1 -метил-3 -оксо-5-(пиридин-4-ил)-2,3дигидро-1Н-пиразол-4-карбоксамид: МБ (ЕБI положительный ион) м/е 576 (МН+). Вычислено для С';;11.ΕΝΌ/ 575.
Пример 13
- 52 013231 (8)-№(5-(7-Метоксихинолин-4-илокси)пиридин-2-ил)-1-метил-3-оксо-2-(1-фенилэтил)-5-(пиридин4-ил)-2,3-дигидро-1Н-пиразол-4-карбоксамид: Μ8 (Е8I положительный ион) м/е: 573 (МН+). Вычислено для С33Н28^О4: 572. Ή ЯМР (400 МГц, СПС13): 11.52 (с, 1Н), 8.98 (д, 1=6.0 Гц, 2Н), 8.84 (д, 1=6.0 Гц, 1Н), 8.41 (д, 1=9.0 Гц, 1Н), 8.37 (д, 1=3.0 Гц, 1Н), 8.31 (д, 1=9.0 Гц, 1Н), 7.81 (д, 1=5.0 Гц, 2Н), 7.78 (д, 1=2.0 Гц, 1Н), 7.60 (дд, 1=9.0 Гц, 2.0 Гц, 1Н), 7.50 - 7.38 (м, 6Н), 6.76 (д, 1= 7.0 Гц, 1Н), 6.17 (квартет, 1=8.0 Гц, 1Н), 4.08 (с, 3Н), 3.13 (с, 3Н), 2.02 (д, 1=7.0 Гц, 3Н).
Пример 14
(8)-№(3-Фтор-4-(7-метоксихинолин-4-илокси)фенил)-1-метил-3-оксо-2-(1-фенилэтил)-5-(пиридин4-ил)-2,3-дигидро-1Н-пиразол-4-карбоксамид: Μ8 (Е8I положительный ион) м/е: 590 (МН+). Вычислено для С34Н28РЩО4: 589.
№(5-(7-Метоксихинолин-4-илокси)пиридин-2-ил)-1-метил-3-оксо-2-фенил-5-(пиридин-4-ил)-2,3дигидро-1Н-пиразол-4-карбоксамид: Μ8 (Е8I положительный ион) м/е: 545 (МН+). Вычислено для С31Н24^О4: 544.
Пример 16
N-(3 -Фтор-4-(7-метоксихинолин-4-илокси)фенил)-1 -метил-3-оксо-2-фенил-5-(пиридин-4-ил)-2,3дигидро-1Н-пиразол-4-карбоксамид: Μ8 (Е8I положительный ион) м/е: 562 (МН+). Вычислено для С32Н24ЖО4: 561.
Пример 17
№(5-(6,7-диметоксихинолин-4-илокси)пиридин-2-ил)-1-метил-3-оксо-2-фенил-5-(пиридин-4-ил)-
2,3-дигидро-1Н-пиразол-4-карбоксамид: Μ8 (Е8I положительный ион) м/е: 575 (МН+). Вычислено для (№11.ΝΙλ: 574.
Пример 18
№(5-(7-Метоксихинолин-4-илокси)пиридин-2-ил)-5-метил-3-оксо-2-фенил-1-пропил-2,3-дигидро1Н-пиразол-4-карбоксамид: Μ8 (Е8I положительный ион) м/е: 510 (МН+). Вычислено для С29Н27№О4:
- 53 013231
509. 1Η ЯМР (300 МГц, СБС13): 0.81 (т, 3Η), 1.54 (м, 2Н), 2.82 (с, 3Η), 3.75 (м, 2Н), 4.0 (с, 3Η), 6.45 (д, 1Η), 7.31 (д, 2Н), 7.41-7.52 (м, 6Н), 8.30 (д, 2Н), 8.40 (д, 1Η), 8.60 (д, 1Η).
Пример 19
№(5-(7-Метоксихинолин-4-илокси)пиридин-2-ил)-1-метил-3-оксо-2-фенил-5-(пиридин-3-ил)-2,3дигидро-1Н-пиразол-4-карбоксамид: М8 (Ε8Ι положительный ион) м/е: 545 (МН+). Вычислено для С+1 ЕЛО/ 544. 1Н ЯМР (300 МГц, СБС13): 3.42 (с, 3Η), 3.89 (с, 3Η), 4.37-4.49 (м, 1Η), 5.22 (с, 1Η), 6.34 (д, 1=5.26 Гц, 1Н), 7.15 (дд, 1=9.21, 2.48 Гц, 1Η), 7.20 (с, 2Н), 7.28-7.50 (м, 7Н), 8.15 (д, 1=6.14 Гц, 1Η), 8.17 (с, 1Н), 8.29 (д, 1=9.06 Гц, 1Η), 8.52 (д, 1=5.26, 1Η), 11.55 (с,1Н).
Пример 20
Ν-(3 -Фтор-4-(7-метоксихинолин-4-илокси)фенил)-1 -метил-3-оксо-2-фенил-5-(пиридин-2-ил)-2,3дигидро-1Н-пиразол-4-карбоксамид: М8 (Ε8Ι положительный ион) м/е: 562 (МН+). Вычислено для С32Н24Г^О4: 561. '11 ЯМР (300 МГц, СБС13): 2.80 (с, 1Н), 3.34 (с, 3Η), 3.96 (с, 3Η), 6.39 (д, 1=5.12 Гц, 1Η), 7.11-7.32 (м, 4Н), 7.40-7.64 (м, 6Н), 7.79-8.01 (м, 3Η), 8.25 (д, 1=9.21 Гц, 1Η), 8.57 (д, 1=5.26 Гц, 1Н), 8.80 (д, 1=4.53 Гц, 1Η), 11.12 (с, 1Η).
Пример 21
№(5-(7-Метоксихинолин-4-илокси)пиридин-2-ил)-1-метил-3-оксо-2-фенил-5-(пиридин-2-ил)-2,3дигидро-1Н-пиразол-4-карбоксамид: М8 (Ε8Ι положительный ион) м/е: 545 (МН+). Вычислено для С31Н24^О4: 544. Ή ЯМР (300 МГц, СБС13): 3.24 (с, 3Η), 3.88 (с, 3Η), 6.32 (д, 1=5.26 Гц, 1Η), 7.13 (дд, Э=9.135 2.41 Гц, 1Η), 7.20 (с, 1Н), 7.31-7.53 (м, 7Н), 7.80-7.90 (м, 2Н), 8.10-8.23 (м, 3Η), 8.50 (д, 1=5.26 Гц, 1Н), 8.72 (д, 1=4.82 Гц, 1Н), 11.39 (с, 1Η).
Пример 22
Ν-(3 -Фтор-4-(7-метоксихинолин-4-илокси)фенил)-1 -метил-3-оксо-2-фенил-5-(тетрагидро-2Н-пиран4-ил)-2,3-дигидро-1Н-пиразол-4-карбоксамид: М8 (Ε8Ι положительный ион) м/е: 569 (МН+). Вычислено для С32Н29ГЮО5: 568. Ή ЯМР (300 МГц, СБС13): 1.83 (д, 1=10.96 Гц, 2Н), 2.33 (квд, 1=12.57, 4.38 Гц, 2Н), 3.49 (с, 3Η), 3.63 (т, 1=11.03 Гц, 2Н), 3.96 (с, 3Η), 4.15 (дд, 1=11.40, 3.80 Гц, 2Н), 4.47-4.60 (м, 1Η), 5.29 (с, 1Η), 6.40 (дд, 1=5.19, 0.80 Гц, 1Η), 7.14-7.42 (м, 4Н), 7.46-7.60 (м, 3Η), 7.92 (дд, 1=12.50, 2.27 Гц, 1Η), 8.27 (д, 1=9.21 Гц, 1Η), 8.59 (д, 1=5.26 Гц, 1Н), 11.25 (с, 1Н).
Пример 23
- 54 013231 №(5-(7-Метоксихинолин-4-илокси)пиридин-2-ил)-1-метил-3-оксо-2-фенил-5-(тетрагидро-2Нпиран-4-ил)-2,3-дигидро-1Н-пиразол-4-карбоксамид: М8 (Е81 положительный ион) м/е: 552 (МН+). Вычислено для С;-11;.\,О,: 551. '11 ЯМР (300 МГц, СОС13): 1.76 (д, 1=10.67 Гц, 2Н), 2.19-2.35 (м, 2Н), 3.42 (с, 3Н), 3.50-3.60 (м, 2Н), 3.89 (с, 3Н), 4.07 (дд, 1=11.55, 3.80 Гц, 2Н), 4.37-4.49 (м, 1Н), 5.22 (с, 1Н), 6.34 (д, 1=5.26 Гц, 1Н), 7.15 (дд, 1=9.21, 2.48 Гц, 1Н), 7.28-7.50 (м, 5Н), 8.15 (д, 1=6.14 Гц, 1Н), 8.17 (с, 1Н), 8.29 (д, 1=9.06 Гц, 1Н), 8.52 (д, 1=5.26 Гц, 1Н), 11.55 (с, 1Н).
1-Метил-№(5-((7-(метилокси)-4-хинолинил)окси)-2-пиридинил)-5-(2-метил-1,3-тиазол-4-ил)-3оксо-2-фенил-2,3-дигидро-1Н-пиразол-4-карбоксамид: М8 (Е81 положительный ион) м/е: 565 (МН+). Вычислено для С30Н24^О48: 564. '11 ЯМР (400 МГц, 1)\18О-сР) 11.51 (с, 1Н), 8.62 (д, 1=5.18 Гц, 1Н), 8.328.36 (м, 2Н), 8.29 (д, 1=9.09 Гц, 1Н), 8.22 (д, 1=9.09 Гц, 1Н), 7.77 (дд, 1=9.16, 2.84 Гц, 1Н), 7.61-7.68 (м, 2Н), 7.53-7.60 (м, 3Н), 7.42 (д, 1=2.40 Гц, 1Н), 7.30 (дд, 1=9.09, 2.40 Гц, 1Н), 6.53 (д, 1=5.18 Гц, 1Н), 3.94 (с, 3Н), 3.28-3.33 (м, 3Н), 2.78 (с, 3Н).
Пример 25
№(5-((6,7-Бис(метилокси)-4-хинолинил)окси)-2-пиридинил)-1-метил-5-(5-метил-3-изоксазолил)-3оксо-2-фенил-2,3-дигидро-1Н-пиразол-4-карбоксамид: М8 (Е81 положительный ион) м/е: 579 (МН+). Вычислено для С31Н26Н5О6: 578.
Пример 26
1-Метил-5-(5-метил-3-изоксазолил)-№(5-((7-(метилокси)-4-хинолинил)окси)-2-пиридинил)-3-оксо2-фенил-2,3-дигидро-1Н-пиразол-4-карбоксамид: М8 (Е81 положительный ион) м/е: 549 (МН+). Вычислено для С30Н24^О5: 548.
№(3-Фтор-4-((7-(метилокси)-4-хинолинил)окси)фенил)-1-метил-5-(5-метил-3-изоксазолил)-3-оксо2-фенил-2,3-дигидро-1Н-пиразол-4-карбоксамид: М8 (Е81 положительный ион) м/е: 566 (МН+). Вычислено для С31Н24Е^О5: 565.
Пример 28
- 55 013231
1-Метил-Ы-(5-((7-(метилокси)-4-хинолинил)окси)-2-пиридинил)-3-оксо-2-фенил-5-(2-пиразинил)-
2,3-дигидро-1Н-пиразол-4-карбоксамид: М8 (Ε8Ι положительный ион) м/е: 546 (МН+). Вычислено для С30Н23^О4: 545.
Пример 29
№(3-Фтор-4-((7-(метилокси)-4-хинолинил)окси)фенил)-1-метил-3-оксо-2-фенил-5-(2-пиразинил)-
2,3-дигидро-1Н-пиразол-4-карбоксамид: М8 (Ε8Ι положительный ион) м/е: 563.2 (МН+). Вычислено для С31Н23?^О4: 562.
Пример 30
№(5-((6,7-Бис(метилокси)-4-хинолинил)окси)-2-пиридинил)-1-метил-3-оксо-2-фенил-5-(2пиразинил)-2,3-дигидро-1Н-пиразол-4-карбоксамид: М8 (Ε8Ι положительный ион) м/е: 576 (МН+). Вычислено для С31Н25^О5: 575. Ή ЯМР (400 МГц, ИМ8О-й6) 11.28 (с, 1Н), 9.11 (д, 1=1.14 Гц, 1Н), 8.87-8.90 (м, 1Н), 8.85 (д, 1=2.53 Гц, 1Н), 8.48 (д, 1=5.31 Гц, 1Н), 8.34 (д, 1=2.91 Гц, 1Н), 8.22 (д, 1= 9.09 Гц, 1Н), 7.74 (дд, 1=8.97, 2.91 Гц, 1Н), 7.64-7.69 (м, 2Н), 7.57-7.63 (м, 3Н), 7.52 (с, 1Н), 7.40 (с, 1Н), 6.52 (д, 1=5.31 Гц, 1Н), 3.94 (д, 1=5.31 Гц, 6Н), 3.30 (с, 3Н).
Пример 31
№(5-((6,7-Бис(метилокси)-4-хинолинил)окси)-2-пиридинил)-1-метил-5-(2-метил-1,3-тиазол-4-ил)-3оксо-2-фенил-2,3-дигидро-1Н-пиразол-4-карбоксамид: М8 (Ε8Ι положительный ион) м/е: 595 (МН+). Вычислено для С31Н2&Ы6О58: 594.
Пример 32
N-(3 -Фтор-4-((7-(метилокси)-4-хинолинил)окси)фенил)-1-метил-5-(2-метил-1,3-тиазол-4-ил)-3 -оксо2-фенил-2,3-дигидро-1Н-пиразол-4-карбоксамид: М8 (Ε8Ι положительный ион) м/е: 582 (МН+). Вычислено для С31Н24Б^О48: 581.
N-(446.7-Диметоксихинолин-4-илокси)-3-фторфенил)-Ы,1,5-триметил-3-оксо-2-фенил-2,3-дигидро1Н-пиразол-4-карбоксамид: М8 (Ε8Ι положительный ион) м/е 543 (МН+). Вычислено для С30Н27Р^О5
- 56 013231
543. Ή ЯМР (300 МГц, С1)С1;) 8.28 (1Н, д, 5.3 Гц), 7.56 (1Н, с), 7.33-7.53 (4Н, м), 7.24-7.10 (5 Н, м), 6.26 (1Н, д, 1=5.4 Гц), 4.06 (6Н, с), 3.52 (3Н, с), 3.22 (3Н, с), 2.54 (3Н, с).
2-(3 -Хлорфенил)-№(4-(6,7-диметоксихинолин-4-илокси)-3 -фторфенил)-1,5-диметил-3-оксо-2,3дигидро-1Н-пиразол-4-карбоксамид: М8 (Е81 положительный ион) м/е: 563 (МН+). Вычислено для С29Н24С1ГЮО5: 562.
2-(3 -Хлорфенил)-№(5-(6,7-диметоксихинолин-4-илокси)пиридин-2-ил)-1,5-диметил-3-оксо-2,3дигидро-1Н-пиразол-4-карбоксамид: М8 (Е81 положительный ион) м/е: 546 (МН+). Вычислено для С28Н24СШ5О5: 545.
№(4-(6,7-диметоксихинолин-4-илокси)-3-фторфенил)-1,5-диметил-3-оксо-2-п-толил-2,3-дигидро1Н-пиразол-4-карбоксамид: М8 (Е81 положительный ион) м/е: 543 (МН+). Вычислено для С3,0Н;-ЕМ|О5: 542. Ή ЯМР (400 МГц, 1)\18О-с1.) 11.00 (с, 1Н), 8.48 (д, 1=5.31 Гц, 1Н), 7.98 (дд, 1=13.20, 2.21 Гц, 1Н), 7.53 (с, 1Н), 7.29-7.45 (м, 7Н), 6.47 (д, 1=5.43 Гц, 1Н), 3.95 (с, 6Н), 3.35 (с, 3Н), 2.70 (с, 3Н), 2.40 (с, 3Н).
№(4-(6,7-Диметоксихинолин-4-илокси)-3-фторфенил)-2-(4-фторфенил)-1,5-диметил-3-оксо-2,3дигидро-1Н-пиразол-4-карбоксамид: М8 (Е81 положительный ион) м/е: 547 (МН+). Вычислено для С29Н24Г2ЮО5: 546. Ή ЯМР (400 МГц, 1)\18О-с1.) 10.94 (с, 1Н), 8.48 (д, 1=5.18 Гц, 1Н), 7.98 (дд, 1=13.07, 2.34 Гц, 1Н), 7.32-7.55 (м, 8 Н), 6.47 (д, 1=5.05 Гц, 1Н), 3.95 (с, 6Н), 3.37 (с, 3Н), 2.70 (с, 3Н).
№(5-(6,7-Диметоксихинолин-4-илокси)пиридин-2-ил)-1,5-диметил-3-оксо-2-п-толил-2,3-дигидро1Н-пиразол-4-карбоксамид: М8 (Е81 положительный ион) м/е: 526 (МН+). Вычислено для С29Н27^О5: 525.
- 57 013231
№(5-(6,7-Диметоксихинолин-4-илокси)пиридин-2-ил)-2-(4-фторфенил)-1,5-диметил-3-оксо-2,3дигидро-1Н-пиразол-4-карбоксамид: М3 (Е31 положительный ион) м/е: 530 (МН+). Вычислено для С28Н24Е^О3: 529.
Пример 40
2-(3-Хлорфенил)-№(5-(7-метоксихинолин-4-илокси)пиридин-2-ил)-1,5-диметил-3-оксо-2,3дигидро-1Н-пиразол-4-карбоксамид: М3 (Е31 положительный ион) м/е: 516 (МН+). Вычислено для С27Н22СШ5О4: 515. Ή ЯМР (400 МГц, 1)\13О-сЕ) 11.15 (с, 1Н), 8.62 (д, 1=5.30 Гц, 1Н), 8.32-8.39 (м, 2Н), 8.22 (д, 1=9.22 Гц, 1Н), 7.81 (дд, 1=8.97, 3.03 Гц, 1Н), 7.57 -7.66 (м, 3Н), 7.41-7.46 (м, 2Н), 7.30 (дд, 1=9.16, 2.59 Гц, 1Н), 6.54 (д, > 5.18 Гц, 1Н), 3.94 (с, 3Н), 3.40 (с, 3Н), 2.73 (с, 3Н).
№(5-(7-Метоксихинолин-4-илокси)пиридин-2-ил)-1,5-диметил-3-оксо-2-п-толил-2,3-дигидро-1Нпиразол-4-карбоксамид: М3 (Е31 положительный ион) м/е: 496 (МН+). Вычислено для С28Н25^О4: 495. !Н ЯМР (400 МГц, ЭМ3О-б6) 11.29 (с, 1Н), 8.62 (д, 1=4.93 Гц, 1Н), 8.30-8.40 (м, 2Н), 8.22 (д, 1=9.22 Гц, 1Н), 7.80 (д, 1=9.60 Гц, 1Н), 7.26-7.46 (м, 6Н), 6.53 (д, 1=4.93 Гц, 1Н), 3.94 (с, 3Н), 3.35 (с, 3Н), 2.71 (с, 3Н), 2.40 (с, 3Н).
2-(2-Хлорфенил)-№(5-(6,7-диметоксихинолин-4-илокси)пиридин-2-ил)-1,5-диметил-3-оксо-2,3дигидро-1Н-пиразол-4-карбоксамид: М3 (Е31 положительный ион) м/е: 546 (МН+). Вычислено для С28Н24С1Н5О5: 545.
2-(2-Хлорфенил)-№(4-(6,7-диметоксихинолин-4-илокси)-3-фторфенил)-1,5-диметил-3-оксо-2,3дигидро-1Н-пиразол-4-карбоксамид: М3 (Е31 положительный ион) м/е: 563 (МН+). Вычислено для
- 58 013231
С29Н24С1Е^О5: 562.
2-(2-Хлорфенил)-№(3-фтор-4-(7-метоксихинолин-4-илокси)фенил)-1,5-диметил-3-оксо-2,3дигидро-1Н-пиразол-4-карбоксамид: М8 (Ε8Ι положительный ион) м/е: 533 (МН+). Вычислено для С28Н22С1Е^О4: 532. 1Н ЯМР (400 МГц, БМ8О-'6) 10.88 (с, 1Н), 8.61 (д, 1=5.18 Гц, 1Н), 8.23 (д, 1=9.09 Гц, 1Н), 7.99 (дд, 1=13.07, 1.71 Гц, 1Н), 7.77 (д, 1=7.71 Гц, 1Н), 7.55-7.72 (м, 3Н), 7.37-7.47 (м, 2Н), 7.26-7.38 (м, 2Н), 6.48 (д, 1=5.18 Гц, 1Н), 3.94 (с, 3Н), 3.34 (с, 3Н), 2.71 (с, 3Н).
№(3-Фтор-4-(7-метоксихинолин-4-илокси)фенил)-2-(4-фторфенил)-1,5-диметил-3-оксо-2,3дигидро-1Н-пиразол-4-карбоксамид: М8 (Ε8Ι положительный ион) м/е: 517 (МН+). Вычислено для С28Н22Е^4О4: 516. 1Н ЯМР (400 МГц, БМ8О-'6) 10.95 (с, 1Н), 8.61 (д, 1=5.18 Гц, 1Н), 8.23 (д, 1=9.09 Гц, 1Н), 7.99 (дд, 1=12.88, 1.89 Гц, 1Н), 7.27-7.57 (м, 8 Н), 6.48 (д, 1=5.18 Гц, 1Н), 3.94 (с, 3Н), 3.36 (с, 3Н), 2.70 (с, 3Н).
2-(3-Хлорфенил)-№(3-фтор-4-(7-метоксихинолин-4-илокси)фенил)-1,5-диметил-3-оксо-2,3дигидро-1Н-пиразол-4-карбоксамид: М8 (Ε8Ι положительный ион) м/е: 533 (МН+). Вычислено для С28Н22С1Е^О4: 532. 1Н ЯМР (400 МГц, БМ8О-'6) 10.85 (с, 1Н), 8.62 (д, 1=5.18 Гц, 1Н), 8.24 (д, 1=9.09 Гц, 1Н), 7.99 (дд, 1=13.01, 2.40 Гц, 1Н), 7.57-7.66 (м, 3Н), 7.29-7.47 (м, 5 Н), 6.49 (д, 1=5.05 Гц, 1Н), 3.95 (с, 3Н), 3.41 (с, 3Н), 2.72 (с, 3Н).
Ν-(6-(6,7-Диметоксихинолин-4-илокси)пиридин-3-ил)-1,5-диметил-3-оксо-2-фенил-2,3-дигидро-1Нпиразол-4-карбоксамид: М8 (Ε8Ι положительный ион) м/е: 512 (МН+). Вычислено для С28Н25^О5: 511. 1Н ЯМР (400 МГц, БМ8О-'6) 10.86 (с, 1Н), 8.56 (д, 1=5.05 Гц, 1Н), 8.50 (д, 1=2.65 Гц, 1Н), 8.27 (дд, 1=2.9, 5.81 Гц, 1Н), 7.7-7.38 (3м, 7Н),7.31 (д, 1=8.72 Гц, 1Н), 6.84 (д, 1=5.18 Гц, 1Н), 3.95 (с, 3Н), 3.89 (с, 3Н), 3.38 (с, 3Н), 2.71 (с, 3Н).
- 59 013231 №(2-Хлор-4-(6,7-диметоксихинолин-4-илокси)фенил)-1,5-диметил-3-оксо-2-фенил-2,3-дигидро-1Нпиразол-4-карбоксамид: М8 (Е81 положительный ион) м/е: 545 (МН+). Вычислено для С29Н25СШ4О5: 544. 'Н ЯМР (400 МГц, С1)С1;) 11.12 (с, 1Н), 8.70 (д, 1=8.79 Гц, 1Н), 8.50 (д, 1=5.37 Гц, 1Н), 7.43-7.63 (м, 5 Н), 7.38 (д, 1=7.32 Гц, 2Н), 7.11 (дд, 1=9.28, 1.95 Гц, 1Н), 6.55 (д, 1=3.91 Гц, 1Н), 4.07 (с, 3Н), 4.04 (с, 3Н), 3.48 (с, 1Н), 3.37 (с, 3Н), 2.81 (с, 3Н)
2-Бензил-И-(4-(6,7-диметоксихинолин-4-илокси)-3-фторфенил)-1,5-диметил-3 -оксо-2,3-дигидро1Н-пиразол-4-карбоксамид: М8 (Е81 положительный ион) м/е: 543 (МН+). Вычислено для С30Н27ЕЩО5 542. '11 ЯМР (400 МГц, С1)С1;) 10.98 (с, 1Н), 8.50 (д, 1=5.37 Гц, 1Н), 7.97 (д, 1=12.70 Гц, 1Н), 7.61 (с, 1Н), 7.53 (с, 1Н), 7.42-7.29 (м, 4Н), 7.24-7.15 (м, 3Н), 6.49 (с, 1Н), 5.18 (с, 2Н), 4.07 (с, 6Н), 3.40 (с, 3Н), 2.67 (с, 3Н)
Пример 50
2-Бензил-Н-(5-(6,7-диметоксихинолин-4-илокси)пиридин-2-ил)-1,5-диметил-3-оксо-2,3-дигидро-1Нпиразол-4-карбоксамид: М8 (Е81 положительньш ион) м/е: 526 (МН+). Вычислено для С29Н2-№О5: 525. 'Н ЯМР (400 МГц, С1)С13) 11.43 (с, 1Н), 8.51 (д, 1=5.37 Гц, 1Н,), 8.40 (д, 1=8.79 Гц, 1Н), 8.29 (с, 1Н), 7.67-
7.12 (м, 8 Н), 6.53-6.44 (м, 1Н), 5.18 (с, 2Н), 4.07 (с, 3Н), 3.40 (с, 6Н), 2.66 (с, 3Н).
№(5-(7-Метоксихинолин-4-илокси)пиридин-2-ил)-1-метил-3-оксо-2-фенил-2,3-дигидро-1Нпиразол-4-карбоксамид.
Стадия 1: этил-1-метил-3-оксо-2-фенил-2,3-дигидро-1Н-пиразол-4-карбоксилат. К раствору этил-3оксо-2-фенил-2,3-дигидро-1Н-пиразол-4-карбоксилата (1000 мг, 5.0 ммоль) в дихлорметане (10 мл) добавляют метилтрифторметансульфонат (1200 мг, 7.3 ммоль). Раствор красного цвета перемешивают при комнатной температуре. Через 14 ч смесь распределяют между дихлорметаном и NаНСО3 (насыщенный раствор). Водный раствор экстрагируют дихлорметаном (2х). Объединенную органику сушат над №28О4, концентрируют и очищают на силикагеле. Полученный продукт растирают в порошок со смесью Е!ОАс-гексан-СНС13, что дает чистый продукт в форме кристаллов (260 мг, 21%). Вычислено для С12Н12Ы2О3, 232.08; М8 (Е81 положительный ион) м/е: 233 (МН+). '11 ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-б): 1.36 (т, 1=7.04 Гц, 3Н), 3.39 (с, 3Н), 4.32 (кв, 1=7.17 Гц, 2Н), 7.32 (д, 1=7.43 Гц, 2Н), 7.42 (т, 1=7.34 Гц, 1Н),
7.50 (т, 1=7.73 Гц, 2Н), 7.99 (с, 1Н).
- 60 013231
Стадия 2. №(5-(7-Метоксихинолин-4-илокси)пиридин-2-ил)-1-метил-3-оксо-2-фенил-2,3-дигидро1Н-пиразол-4-карбоксамид.
Раствор этил-1-метил-3-оксо-2-фенил-2,3-дигидро-1Н-пиразол-4-карбоксилата (260 мг, 1056 мкмоль) в МеОН обрабатывают №'ОН (1000 мкл, 5000 мкмоль) в Н2О (3 мл). Смесь нагревают до температуры 60°С в течение 30 мин и затем охлаждают до комнатной температуры, затем смесь нейтрализуют водным раствором НС1 (5^ 1.1 мл) и концентрируют досуха. Остаток затем сушат (азеотропная отгонка с толуолом, 3x5 мл). Полученную карбоновую кислоту смешивают с 5-(7-метоксихинолин-4илокси)пиридин-2-амином (282 мг, 1054 мкмоль), Εΐ^ (500 мкл, 3587 мкмоль), и НАТи (401 мг, 1054 мкмоль) в смеси ДМФА (4 мл) - дихлорметан (5 мл) и перемешивают при температуре 60°С в течение 2 ч. После охлаждения до комнатной температуры смесь разбавляют БЮИ содержащим 10% МеОН (30 мл), и промывают Н2О. Органический слой сушат над №28О4, концентрируют, и элюируют на диоксиде кремния (смесь 1-10% 2N NНз-МеОН в СНС12). Полученный продукт затем очищают препаративной НРЬС, что дает на выходе порошок белого цвета (100 мг, 20%).
Вычислено для С26Н2^5О4: 467.16; М8 (Ε8Ι положительный ион) м/е: 468 (МН+). 1Н ЯМР (400 МГц, ЭМ8О-й6) 3.49 (с, 3Н), 3.95 (с, 3Н), 6.55 (д, I, 5.1,1Н) 7.30 (дд, 1=2.0, 9.0, 1Н), 7.42 (с, 1Н) 7.59 (с, 17Н) 7.50- 7.60 (м, 5 Н), 7.84 (дд, 1=2.8, 9.2, 1Н), 8.22 (д, 1= 9.2, 1Н), 8.34-8.38 (м, 2Н), 8.62 (д, 1=5.3, 1Н) 8.69 (с, 1Н), 10.86 (с, 1Н).
№(4-(6,7-Диметоксихинолин-4-илокси)-3-фторфенил)-1-(2-гидрокси-2-метилпропил)-5-метил-3оксо-2-фенил-2,3-дигидро-1Н-пиразол-4-карбоксамид
Стадия 1. Бензил-5-метил-3-оксо -2-фенил-2,3 -дигидро -1Н-пиразол-4-карбоксилат.
Суспензию 3-метил-1-фенил-1Н-пиразол-5-ола (10.0 г, 57 ммоль) и гидроксида кальция (8.5 г, 115 ммоль) в сухом 1,4-диоксане (100 мл) нагревают до температуры 50°С в течение 20 мин. Суспензию охлаждают до температуры 10°С и добавляют бензилхлорформиат (8.2 мл, 57 ммоль) в диоксане (10 мл). Полученный продукт нагревают до температуры 90°С в течение 3 ч, охлаждают до температуры 25°С и затем добавляют охлажденный (0°С) 1 М НС1 (200 мл). Смесь перемешивают при температуре 25°С в течение ночи. Твердое вещество собирают фильтрованием, промывают холодным НЮН (2x25 мл) и эфиром (50 мл), сушат при температуре 80°С (баня с песком), выдерживают на воздухе в течение 4 ч, что дает указанное соединение (14.0 г, 79% выход) в виде твердого вещества грязно-белого цвета. М8 (Ε8Ι положительный ион) м/е: 309 (МН+). Вычислено для С18Н1^2О3: 308.
- 61 013231
Стадия 2. Бензил-1-(2-гидрокси-2-метилпропил)-5-метил-3-оксо-2-фенил-2,3-дигидро-1Н-пиразол4-карбоксилат.
К перемешиваемой суспензии бензил-5-гидрокси-3-метил-1-фенил-1Н-пиразол-4-карбоксилата (3380 мг, 11 ммоль) в хлорбензоле (30 мл) при температуре 10°С в атмосфере азота добавляют триметилалюминий (16 мл, 33 ммоль, 2М в толуоле). Внутренняя температура достигает 27°С. При температуре 25°С добавляют 1,2-эпокси-2-метилпропан (1000 мг, 16 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение 3 ч при температуре 25°С, и затем разбавляют ТГФ (500 мл). Полученный продукт охлаждают до температуры 10°С и добавляют декагидрат сульфата натрия (2 г). Через час добавляют еще 2 г декагидрата сульфата натрия. Через 2 ч гель фильтруют через подложку из целита и промывают ЕЮАс (3x100 мл). Фильтрат затем промывают водным раствором 1М НС1 (50 мл) и рассолом. Органический слой сушат над Мд8О4 и концентрируют. Остаток очищают с помощью хроматографии со 120 г диоксида кремния (30>90% смесь ЕЮАс/гекс), что дает указанное соединение (1.11 г, 27% выход) в виде аморфного твердого вещества. М8 (Е81 положительный ион) м/е: 381 (МН+). Вычислено для С22Н24^О4: 380.
Стадия 3. 1 -(2-Гидрокси-2-метилпропил)-5-метил-3 -оксо-2-фенил-2,3-дигидро-1Н-пиразол-4-карбо новая кислота.
Перемешиваемый раствор бензил-1-(2-гидрокси-2-метилпропил)-5-метил-3-оксо-2-фенил-2,3-дигидро-1Н-пиразол-4-карбоксилата (300 мг, 789 мкмоль) в МеОН (10 мл) продувают аргоном в течение 10 мин. К этому раствору добавляют Р'/С (40 мг) и смесь перемешивают в течение 3 ч в атмосфере водорода. Ход реакции контролируют с помощью ЬСМС. Реакционную смесь фильтруют через подложку из целита и концентрируют при пониженном давлении, что дает указанное соединение (220 мг, 96.1% выход) в виде твердого вещества грязно-белого цвета. М8 (Е81 положительный ион) м/е: 291 (МН+). Вычислено для С15Н18№О4: 290.
Стадия 4. №(4-(6,7-Диметоксихинолин-4-илокси)-3-фторфенил)-1-(2-гидрокси-2-метилпропил)-5метил-3-оксо-2-фенил-2,3-дигидро-1Н-пиразол-4-карбоксамид.
К перемешиваемому раствору 1-(2-гидрокси-2-метилпропил)-5-метил-3-оксо-2-фенил-2,3-дигидро1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты (104 мг, 358 мкмоль) и диизопропилэтиламина (62 мкл, 358 мкмоль) в ДМФА (1 мл) добавляют НАТИ (136 мг, 358 мкмоль) и перемешивают при температуре 37°С в атмосфере азота в течение 15 мин. К смеси добавляют 3-фтор-4-(7-метоксихинолин-4-илокси)бензоламин (98 мг, 344 мкмоль) и перемешивают в течение ночи при температуре 37°С. Реакционную смесь разбавляют дихлорметаном (10 мл) и промывают 1М №1ОН (20 мл), и экстрагируют дихлорметаном (3x5 мл). Объединенный органический слой промывают рассолом и затем сушат Мд8О4. Оставшийся ДМФА удаляют с помощью повторной азеотропной отгонки с толуолом (4x5 мл) при пониженном давлении. Остаток очищают с 12 г диоксида кремния (10>30% из 6% 2М ΝΉ3 в смеси МеОН/БСМ). Конечный продукт лиофилизуют из 50% смеси АС№вода, что дает указанное соединение (155 мг, 74% выход) в виде пушистого твердого вещества белого цвета. М8 (Е81 положительный ион) м/е: 587 (МН+). Вычислено для С32Н31Е^О6. 587. Ή ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-') 10.88 (1Н, с), 8.47 (1Н, д, 1=5.3 Гц), 7.92 (1Н, дд, 1=12.5, 2.0 Гц), 7.59 (1Н, с), 7.54 (2Н, т, 1=7.7 Гц), 7.40-7.49 (2Н, м), 7.30 (3Н, д, 1=7.8 Гц), 7.17 (1Н, т, 1=8.7 Гц), 6.45 (1Н, д, 1=5.3 Гц), 4.06 (3Н, с), 4.05 (3Н, с), 3.88 (2Н, с), 2.89 (3Н, с), 2.01 (1Н, с), 1.15 (6Н, с).
Пример 53
- 62 013231 №(3-Фтор-4-(7-метоксихинолин-4-илокси)фенил)-5-метил-3-оксо-1-(2-оксобутил)-2-фенил-2,3дигидро-1Н-пиразол-4-карбоксамид: МБ (ЕБI положительный ион) м/е: 555 (МН+). Вычислено для С31Н27Е^О5: 554. Ή ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-б) 10.86 (1Н, с), 8.60 (1Н, д, ^=5.3 Гц), 8.28 (1Н, д, .19.2 Гц), 7.65-8.00 (2Н, м), 7.41-7.58 (4Н, м), 7.28-7.35 (3Н, м), 7.23 (1Н, дд, 1=9.2, 2.3 Гц), 7.17 (1Н, т, .18.7 Гц), 6.44 (1Н, д, .1 5.3 Гц), 4.51 (2Н, с), 3.97 (3Н, с), 2.68 (3Н, с), 2.26 (2Н, кв, ^=7.2 Гц), 1.01 (3Н, т, .17.2 Гц).
N-(3 -Фтор-4-(7-метоксихинолин-4-илокси)фенил)-5-метил-1 -(3 -метил-2-оксобутил)-3-оксо-2фенил-2,3-дигидро-1Н-пиразол-4-карбоксамид: МБ (ЕБI положительный ион) м/е: 569 (МН+). Вычислено для С32Н29Е№О5: 568. Ή ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-б) 10.88 (1Н, с), 8.59 (1Н, д, ^=5.3 Гц), 8.21- 8.30 (2Н, м), 7.97-8.03 (1Н, м), 7.87-7.95 (2Н, м), 7.71 (1Н, 1, ^=7.4 Гц), 7.44-7.57 (3Н, м), 7.41 (1Н, д, ^=2.2 Гц), 7.26 - 7.34 (3Н,м), 7.23 (1Н, дд, 1=9.2, 2.3 Гц), 7.17 (1Н, 1, ^=8.7 Гц), 6.42 (1Н, д, ^=5.3 Гц), 4.58 (2Н, с), 3.97 (3Н, с), 2.67 (3Н, с), 2.38-2.52 (1Н, м), 2.26 (3Н, с), 0.96 (6Н, д, ^=6.8 Гц).
(В)-Ы-(3-Фтор-4-(7-метоксихинолин-4-илокси)фенил)-1-(2-гидроксибутил)-5-метил-3-оксо-2фенил-2,3-дигидро-1Н-пиразол-4-карбоксамид: МБ (ЕБI положительный ион) м/е: 557 (МН+). Вычислено для С31Н29Е№О5: 556. Ή ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-б) 10.90 (1Н, с), 8.50 (1Н, д, ^=5.3 Гц), 8.30 (1Н, д, .1 92 Гц), 7.95 (1Н, дд, 1=12.5, 2.0 Гц), 7.39-7.53 (3Н, м), 7.36 (1Н, д, ^=2.2 Гц), 7.11-7.31 (6Н, м), 6.42 (3Н, д, .1 5.3 Гц), 3.95 (3Н, с), 3.79-3.90 (1Н, м), 3.70 (1Н, дд, 1=1.6 Гц), 3.56-3.66 (1Н, м), 2.85 (3Н, с), 1.60-1.82 (1Н, м),1.27-1.43 (2Н, м), 0.83 (3Н,1, ^=7.3 Гц).
N-(3 -Фтор-4-(7-метоксихинолин-4-илокси)фенил)-1 -((2В,3В)-3 -гидроксибутан-2-ил)-5-метил-3 оксо-2-фенил-2,3-дигидро-1Н-пиразол-4-карбоксамид: МБ (ЕБI положительный ион) м/е: 557 (МН+). Вычислено для С31Н29Е^О5: 556. Ή ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-б) 10.94 (1Н, с), 8.54 (1Н, д, 1=5.1 Гц), 8.27 (1Н, д, .1 9.0 Гц), 7.90 (1Н, дд, 1=12.3, 2.0 Гц), 7.43-7.57 (3Н, м), 7.37-7.40 (1Н, м), 7.31 (2Н, д, ^=7.6 Гц), 7.25-7.28 (1Н, м), 7.23 (1Н, дд, 1=9.2, 2.2 Гц), 7.16 (1Н, т, ^=8.7 Гц), 6.40 (1Н, д, 1=5.1 Гц), 3.77 - 4.05 (6Н, м), 2.89 (3Н, с), 1.63-1.91 (2Н, м), 1.50 (3Н, д, ^=7.0 Гц), 1.11 (3Н, д, ^=6.3 Гц).
Пример 57
1-((2В,3В)-3-Гидроксибутан-2-ил)-Н-(5-(7-метоксихинолин-4-илокси)пиридин-2-ил)-5-метил-3оксо-2-фенил-2,3-дигидро-1Н-пиразол-4-карбоксамид: МБ (ЕБI положительный ион) м/е: 540 (МН+). Вычислено для С30Н29№О5: 539. Ή ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-б) 11.30 (1Н, с), 8.59 (1Н, д, ^=5.3 Гц), 8.36 (1Н, д, .1 9.0 Гц), 8.21-8.26 (2Н, м), 7.43-7.56 (4Н, м), 7.41 (1Н, д, ^=2.5 Гц), 7.30-7.35 (2Н, м), 7.23 (1Н, дд, 1=9.2, 2.5 Гц), 6.42 (1Н, д, ^=5.3 Гц), 3.97-4.05 (1Н, м), 3.97 (3Н, с), 3.84-3.93 (1Н, м), 3.49 (1Н, с),
- 63 013231
2.90 (3Н, с), 1.50 (3Н, д, 1=7.2 Гц), 1.12 (3Н, д, 1=6.3 Гц).
(8)-1-(2-Гидрокси-3 -метилбутил)-№(5-(7-метоксихинолин-4-илокси)пиридин-2-ил)-5-метил-3 -оксо2-фенил-2,3-дигидро-1Н-пиразол-4-карбоксамид: Μ8 (Е8I положительный ион) м/е: 554 (МН+). Вычислено для С31Н31Н5О5: 553. Ί1 ЯМР (400 МГц, 1)\18О-б6) 11.29 (1Н, с), 8.63 (1Н, д, 1=5.1 Гц), 8.37 (1Н, д, 1=9.0 Гц), 8.32 (1Н, д, 1=2.9 Гц), 8.22 (1Н, д, 1=9.2 Гц), 7.80 (1Н, дд, 1=9.0, 2.9 Гц), 7.60 (2Н, 1, 1=7.5 Гц),
7.51 (1Н, т, 1=7.3 Гц), 7.40-7.47 (3Н, м), 7.30 (1Н, дд, 1=9.2, 2.5 Гц), 6.54 (1Н, д, 1=5.3 Гц), 5.10 (1Н, д, 1=5.9 Гц), 3.87-3.98 (4Н, м), 3.71 (1Н, д), 3.10-3.21 (1Н, м), 2.76 (3Н, с), 1.33-1.46 (1Н,м), 0.64 (3Н, д, 1=6.8 Гц), 0.58 (3Н, д, 1=6.8 Гц).
(В)-1-(2-Гидрокси-3-метилбутил)-№(5-(7-метоксихинолин-4-илокси)пиридин-2-ил)-5-метил-3-оксо2-фенил-2,3-дигидро-1Н-пиразол-4-карбоксамид: Μ8 (Е8I положительный ион) м/е: 554 (МН+). Вычислено для С31Н31Н5О5: 553. Ί1 ЯМР (400 МГц, 1)\18О-б6) 11.30 (1Н, с), 8.63 (1Н, д, 1=5.1 Гц), 8.37 (1Н, д, 1=9.0 Гц), 8.33 (1Н, д, 1=2.7 Гц), 8.22 (1Н, д, 1=9.2 Гц), 7.80 (1Н, дд, 1=9.1, 2.8 Гц), 7.60 (2Н, т, 1=7.5 Гц),
7.51 (1Н, т, 1=7.3 Гц), 7.39-7.47 (3Н, м), 7.30 (1Н, дд, 1=9.2, 2.5 Гц), 6.54 (1Н, д, 1=5.1 Гц), 5.11 (1Н, д, 1=5.9 Гц), 3.85-3.97 (4Н, м), 3.71 (2Н, с), 3.10-3.21 (2Н, м), 2.76 (3Н, с), 1.32-1.47 (1Н, м), 0.64 (3Н, д, 1=6.7 Гц), 0.58 (3Н, д, 1=6.8 Гц).
Пример 60
(8)-№(3-Фтор-4-(7-метоксихинолин-4-илокси)фенил)-1-(2-гидрокси-3 -метилбутил)-5-метил-3 -оксо2-фенил-2,3-дигидро-1Н-пиразол-4-карбоксамид: Μ8 (Е8I положительный ион) м/е: 571 (МН+). Вычислено для С32Н31Е№О5: 570. '11 ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-б) 10.93 (1Н, с), 8.47 (1Н, д, 1=5.3 Гц), 8.31 (1Н, д, 1=9.2 Гц), 7.89-8.03 (1Н, м), 7.39-7.50 (3Н, м), 7.34 (1Н, д, 1=2.0 Гц), 7.19-7.31 (3Н, м), 7.08 (2Н, д, 1=7.2 Гц), 6.45 (1Н, д, 1=5.3 Гц), 3.95 (3Н, с), 3.86 (1Н, дд, 1=14.9 Гц), 3.64-3.77 (1Н, м), 3.44-3.48 (4Н, м), 3.33-3.42 (1Н, м), 2.82 (9 Н, с), 1.46-1.61 (3Н, м), 0.80 (3Н, д, 1=6.7 Гц), 0.72 (3Н, д, 1=6.8 Гц)
(Β)-Ν-(3 -Фтор-4-(7-метоксихинолин-4-илокси)фенил)-1-(2-гидрокси-3 -метилбутил)-5-метил-3 -оксо2-фенил-2,3-дигидро-1Н-пиразол-4-карбоксамид: Μ8 (Е8I положительный ион) м/е: 571 (МН+). Вычислено для С32Н31Е№О5: 570. Ή ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-б) 0.73 (д, 1=6.85 Гц, 3Н), 0.81 (д, 1=6.85 Гц, 3Н), 1.43-1.65 (м, 1Н), 2.83 (с, 3Н) 3.39 -3.45 (м, 1Н) 3.94 (с, 3Н) 7.05 (д, 1=7.04 Гц, 2Н) 7.20-7.28 (м, 3Н), 7.34 (д, 1=2.35 Гц, 1Н), 7.38-7.46 (м, 3Н), 7.97 (дд, 1=12.42, 1.66 Гц, 1Н) 8.31 (д, 1=9.19 Гц, 1Н), 8.47 (д, 1=5.28 Гц, 1Н) 10.93 (с, 1Н)
- 64 013231
Ν-(3 -Фтор-4-(7-метоксихинолин-4-илокси)фенил)-5-метил-1 -((3-метил-2-оксооксазолидин-5ил)метил)-3-оксо-2-фенил-2,3-дигидро-1Н-пиразол-4-карбоксамид: М8 (Е81 положительный ион) м/е: 598 (МН+). Вычислено для С32Н28Е^О6: 597. 1Н ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-ά) 10.77 (1Н, с), 8.61 (1Н, д, 1=5.7 Гц), 8.28 (1Н, д, 1=9.2 Гц), 7.91 (1Н, дд, 1=12.3, 2.2 Гц), 7.68 (1Н, д, 1=2.0 Гц), 7.58 (2Н, т, 1=1.6 Гц), 7.48 (1Н, т, 1=7.5 Гц), 7.38 (2Н, д, 1=7.4 Гц), 7.33 (1Н, д, 1=8.8 Гц), 7.23- 7.30 (1Н, м), 7.17 (1Н, т, 1=8.6 Гц), 6.49 (1Н, д, 1=5.5 Гц), 4.42-4.55 (1Н, м), 4.14 (1Н, дд, 1=15.7, 8.4 Гц), 4.04 (3Н, с), 3.91 (1Н, дд, 1=15.7, 3.3 Гц), 3.52 (1Н, т, 1=8.9 Гц), 3.06 (1Н, дд, 1=9.2, 5.9 Гц), 2.77-2.93 (6Н, м), 2.67 (4Н, с).
Ν-(3 -Фтор-4-(7-метоксихинолин-4-илокси)фенил)-1 -(2-гидрокси-3 -(метиламино)пропил)-5-метил-3 оксо-2-фенил-2,3-дигидро-1Н-пиразол-4-карбоксамид: М8 (Е81 положительный ион) м/е: 609 (МН+). Вычислено для С‘;-11; Е\,О,: 608. '11 ЯМР (400 МГц, 1)\18О-сЕ) 11.00 (1Н, с), 8.62 (1Н, д, 1=5.3 Гц), 8.23 (1Н, д, 1=9.2 Гц), 7.97 (1Н, с), 7.59 (2Н, т, 1=7.5 Гц), 7.26-7.54 (7Н, м), 6.49 (1Н, д, 1=5.1 Гц), 5.15 (1Н, с), 3.794.00 (5 Н, м), 3.35- 3.59 (3Н, м), 2.75 (3Н, с), 2.29 (2Н, д, 1=5.5 Гц), 2.07 (3Н, с), 0.99-1.16 (1Н, м).
1-(3-Хлор-2-гидроксипропил)-Ю(3-фтор-4-(7-метоксихинолин-4-илокси)фенил)-5-метил-3-оксо-2фенил-2,3-дигидро-1Н-пиразол-4-карбоксамид: М8 (Е81 положительный ион) м/е: 577 (МН+). Вычислено для С30Н26С1ЕЮО3: 576.
Ν-(3 -Фтор-4-(7-метоксихинолин-4-илокси)фенил)-1 -(2-гидрокси-2-метилбутил)-5-метил-3 -оксо-2фенил-2,3-дигидро-1Н-пиразол-4-карбоксамид: М8 (Е81 положительный ион) м/е: 571 (МН+). Вычислено для С32Н31ЕЮО5: 570. Ί1 ЯМР (400 МГц, 1)\18О-сЕ) 10.90 (1Н, с), 8.63 (1Н, д, 1=5.1 Гц), 8.24 (1Н, д, 1=9.0 Гц), 7.99 (1Н, дд, 1=13.0, 2.2 Гц), 7.64 (1Н, с), 7.59 (2Н, т, 1=7.5 Гц), 7.51 (1Н, т, 1=7.4 Гц), 7.41-7.47 (4Н, м), 7.36-7.41 (1Н, м), 7.32 (1Н, дд, 1=9.1, 2.4 Гц), 6.50 (1Н, д, 1=5.3 Гц), 4.55-4.65 (1Н, м), 4.30 (1Н, дд, 1=16.0, 9.2 Гц), 4.02 (1Н, дд, 1=15.9, 2.6 Гц), 3.95 (3Н, с), 3.43 (1Н, т, 1=9.1 Гц), 3.07 (1Н, дд, 1=9.4, 5.5 Гц), 2.76 (3Н, с).
Пример 66
1-(2-Гидрокси-3-метилбутил)-М-(5-(7-метоксихинолин-4-илокси)пиридин-2-ил)-5-метил-3-оксо-2фенил-2,3-дигидро-1Н-пиразол-4-карбоксамид: М8 (Е81 положительный ион) м/е: 554 (МН+). Вычислено для С;-1Г-\,О,: 553. Ή ЯМР (400 МГц, 1)\18О-сЕ) 11 30 (1Н, с), 8.63 (1Н, д, 1=5.3 Гц), 8.30-8.42 (2Н, м), 8.22 (1Н, д, 1=9.2 Гц), 7.81 (1Н, дд, 1=9А, 2.8 Гц), 7.60 (2Н, т, 1=7.5 Гц), 7.51 (1Н, т, 1=7.3 Гц), 7.39-7.47 (3Н, м), 7.30 (1Н, дд, 1=9.2, 2.5 Гц), 6.54 (1Н, д, 1=5.3 Гц), 5.11 (1Н, д, 1=5.7 Гц), 3.86-3.98 (4Н, м), 3.663.75 (1Н, м), 3.09-3.20 (1Н, м), 2.76 (3Н, с), 1.34-1.45 (1Н, м), 0.64 (3Н, д, 1=6.7 Гц), 0.58 (3Н, д, 1=6.7 Гц)
- 65 013231
Ν-(3 -Фтор-4-(7-метоксихинолин-4-илокси)фенил)-1 -(2-гидрокси-3 -метилбутил)-5-метил-3 -оксо-2фенил-2,3-дигидро-1Н-пиразол-4-карбоксамид: М8 (Ε8Ι положительный ион) м/е: 571 (МН+). Вычислено для Сз2Н31ЕТС4О5: 570.
Ν-(3 -Фтор-4-(7-метоксихинолин-4-илокси)фенил)-1 -(2-гидрокси-3 -морфолинопропил)-5-метил-3 оксо-2-фенил-2,3-дигидро-1Н-пиразол-4-карбоксамид: М8 (Ε8Ι положительный ион) м/е: 628 (МН+). Вычислено для С34Н3,|ЕЮО6: 627.
Ν-(3 -Фтор-4-(7-метоксихинолин-4-илокси)фенил)-5-метил-1-(оксазолидин-5-илметил)-3 -оксо-2фенил-2,3-дигидро-1Н-пиразол-4-карбоксамид: М8 (Ε8Ι положительный ион) м/е: 584 (МН+). Вычислено для С31Н26Е^О6: 583. Ή ЯМР (400 МГц, БМ8О-й6) 11.30 (1Н, с), 8.63 (1Η, д, 1=5.3 Гц), 8.30-8.42 (2Н, м), 8.22 (1Η, д, 1=9.2 Гц), 7.81 (1Н, дд, 1=9.1, 2.8 Гц), 7.60 (2Н, т, 1=1.5 Гц), 7.51 (1Η, т, 1=7.3 Гц), 7.39-7.47 (3Η, м), 7.30 (1Η, дд, 1=9.2, 2.5 Гц), 6.54 (1Η, д, 1=5.3 Гц), 5.11 (1Η, д, 1=5.7 Гц), 3.86-3.98 (4Н, м), 3.663.75 (1Н, м), 3.09-3.20 (1Η, м), 2.76 (3Η, с), 1.34-1.45 (1Н, м), 0.64 (3Η, д, 1=6.7 Гц), 0.58 (3Η, д, 1=6.7 Гц).
(8)-№(3-Фтор-4-(7-метоксихинолин-4-илокси)фенил)-1-(2-гидроксибутил)-5-метил-3-оксо-2-фенил2,3-дигидро-1Н-пиразол-4-карбоксамид: М8 (Ε8Ι положительный ион) м/е: 557 (МН+). Вычислено для С31Н29ЕЮО5: 556.
1-(3 -Амино-2-гидроксипропил)-№(3-фтор-4-(7-метоксихинолин-4-илокси)фенил)-5-метил-3-оксо-2фенил-2,3-дигидро-1Н-пиразол-4-карбоксамид: М8 (Ε8Ι положительный ион) м/е: 558 (МН+). Вычислено для С30Н28Е^О5: 557. '11 ЯМР (400 МГц, БМ8О-й6) 10.93 (1Н, с), 8.55 (1Н, д, 1=5.3 Гц), 8.16 (1Н, д, 1=9.0 Гц), 7.92 (1Η, дд, 1=12.9, 2.3 Гц), 7.51 (2Н, т, 1=7.5 Гц), 7.43 (1Η, т, 1=7.4 Гц), 7.32-7.38 (4Н, м), 7.21- 7.31 (2Н, м), 6.42 (1Η, д, 1=5.1 Гц), 5.05 (1Η, с), 3.81-3.90 (4Н, м), 3.69-3.77 (1Η, м), 2.67-2.72 (3Η, м), 2.23-2.31 (2Н, м).
Пример 72
- 66 013231
1-(2-Гидрокси-2-метилпропил)-№(5-(7-метоксихинолин-4-илокси)пиридин-2-ил)-5-метил-3-оксо-2фенил-2,3-дигидро-1Н-пиразол-4-карбоксамид: М8 (Е8! положительный ион) м/е: 540 (МН+). Вычислено для С‘; .1Ι Ν,О,: 539. '11 ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-б) 11.23 (1Н, с), 8.58 (1Н, д, 1=5.1 Гц), 8.37 (1Н, д, 1=8.8 Гц), 8.20-8.27 (2Н, м), 7.50 (3Н, д, 1=7.8 Гц), 7.38-7.44 (2Н, м), 7.26-7.34 (2Н, м), 7.23 (1Н, д, 1=8.8 Гц), 6.43 (1Н, д, 1=4.9 Гц), 3.97 (3Н, с), 3.88 (2Н, с), 2.88 (3Н, с), 2.51 (1Н, с), 1.14 (6Н, с).
N-(3 -Фтор-4-(7-метоксихинолин-4-илокси)фенил)-1 -(2-гидрокси-2-метилпропил)-5-метил-3 -оксо-2фенил-2,3-дигидро-1Н-пиразол-4-карбоксамид: М8 (Е8! положительный ион) м/е: 557 (МН+). Вычислено для (ΑΜΝΌ,: 556. '11 ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-б) 10.88 (1Н, с), 8.56 (1Н, д, 1=5.3 Гц), 8.27 (1Н, д, 1=9.2 Гц), 7.92 (1Н, дд, 1=12.5, 2.0 Гц), 7.54 (2Н, т, 1=7.5 Гц), 7.38-7.49 (2Н, м), 7.29 (3Н, д, 1=8.0 Гц), 7.23 (1Н, дд, 1=9.2, 2.3 Гц), 7.17 (1Н, т, 1=8.7 Гц), 6.42 (1Н, д, 1=5.3 Гц), 3.97 (3Н, с), 3.88 (2Н, с), 2.89 (3Н, с), 1.82 (1Н, с), 1.15 (6Н, с).
(Я)-1-(2-Гидроксипропил)-Н-(5-(7-метоксихинолин-4-илокси)пиридин-2-ил)-5-метил-3-оксо-2фенил-2,3-дигидро-1Н-пиразол-4-карбоксамид: М8 (Е8! положительный ион) м/е: 526 (МН+). Вычислено для С-НАЯ: 525. '11 ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-б) 11.20 (1Н, с), 8.55 (1Н, д, 1=5.3 Гц), 8.37 (1Н, д, 1=9.0 Гц), 8.21- 8.28 (2Н, м), 7.46 - 7.56 (3Н, м), 7.37 - 7.45 (2Н, м), 7.21- 7.31 (4Н, м), 6.45 (1Н, д, 1=5.3 Гц), 3.89 - 4.01 (4Н, м), 3.78 -3.88 (1Н, м), 3.66 (1Н, дд, 1=14.8, 2.2 Гц), 2.83 (3Н, с), 1.08 (3Н, д, 1=6.1 Гц).
1-(3-(Диметиламино)-2-гидроксипропил)-Н-(3-фтор-4-(7-метоксихинолин-4-илокси)фенил)-5метил-3-оксо-2-фенил-2,3-дигидро-1Н-пиразол-4-карбоксамид: М8 (Е8! положительный ион) м/е: 586 (МН+). Вычислено для С32Н32ЕН5О5: 585. '11 ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-б) 10.88 (1Н, с), 8.58 (1Н, с), 8.23-8.33 (1Н, м), 7.85-7.97 (1Н, м), 7.11-7.61 (11Н, м), 6.37-6.46 (1Н, м), 3.97 (3Н, с), 3.79 (4Н, с), 3.48 (1Н, с), 2.87 (3Н, с), 2.11-2.20 (7Н, м), 1.92-2.02 (2Н, м).
Пример 76
(К)-Н-(3-Фтор-4-(7-метоксихинолин-4-илокси)фенил)-1-(2-гидроксипропил)-5-метил-3-оксо-2фенил-2,3-дигидро-1Н-пиразол-4-карбоксамид: М8 (Е8! положительный ион) м/е: 543 (МН+). Вычислено для С30Н27ЕН4О5: 542. Ή ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-б) 10.89 (1Н, с), 8.48 (1Н, д, 1=5.3 Гц), 8.29 (1Н, д, 1=9.2 Гц), 7.95 (1Н, дд, 1=12.4,1.7 Гц), 7.38-7.51 (1Н, м), 7.35 (1Н, д, 1=2.0 Гц), 7.17-7.29 (3Н, м), 7.14 (2Н, д, 1=7.6 Гц), 6.42 (1Н, д, 1=5.3 Гц), 3.97-4.08 (1Н, м), 3.95 (3Н, с), 3.78-3.92 (2Н, м), 3.64 (1Н, д, 1=12.9 Гц), 2.84 (3Н, с), 1.17-1.27 (4Н, м), 1.09 (3Н, д, 1=5.9 Гц).
Пример 77
- 67 013231 (В)-№(4-(6,7-Диметоксихинолин-4-илокси)-3-фторфенил)-1-(2-гидроксипропил)-5-метил-3-оксо-2фенил-2,3 -дигидро -1Н-пиразол-4 -карбоксамид:
М3 (Е31 положительный ион) м/е: 573 (МН+). Вычислено для С31Н29Е^О6: 572. 1Н ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-б) 10.88 (1Н, с), 8.45 (1Н, д, 1=5.5 Гц), 7.93 (1Н, дд, 1=12.5, 2.3 Гц), 7.60 (1Н, с), 7.53 (2Н, т, 1=7.5 Гц), 7.45 (1Н, т, 1=7.4 Гц), 7.41 (1Н, с), 7.27-733 (3Н, м), 7.19 (1Н, т, 1=8.6 Гц), 6.46 (1Н, д, 1=5.3 Гц), 4.07 (3Н, с), 4.04 (3Н, с), 3.79-3.96 (2Н, м), 3.63-3.74 (1Н, м), 2.86 (3Н, с), 1.10 (3Н, д, 1=6.1 Гц).
Пример 78
1-(2-Гидроксипропил)-№(5-(7-метоксихинолин-4-илокси)пиридин-2-ил)-5-метил-3-оксо-2-фенил2,3-дигидро-1Н-пиразол-4-карбоксамид: М3 (Е31 положительный ион) м/е: 526 (МН+). Вычислено для С29Н27^О5: 525. !Н ЯМР (400 МГц, ПМ3О-бб) 11.27 (1Н, с), 8.62 (1Н, д, 1=5.3 Гц), 8.36 (1Н, д, 1=9.0 Гц), 8.32 (1Н, д, 1=2.7 Гц), 8.22 (1Н, д, 1=9.0 Гц), 7.80 (1Н, дд, 1=9.0, 2.9 Гц), 7.59 (2Н, т, 1=7.5 Гц), 7.51 (1Н, т, 1=7.4 Гц), 7.39-7.45 (4Н, м), 7.30 (1Н, дд, 1=9.1, 2.4 Гц), 6.54 (1Н, д, 1=5.3 Гц), 5.08 (1Н, д, 1=5.3 Гц), 3.94 (3Н, с), 3.88 (1Н, дд, 1=15.2, 8.9 Гц), 3.55-3.69 (2Н, м), 2.77 (3Н, с).
Пример 79
№(5-(6,7-Диметоксихинолин-4-илокси)пиридин-2-ил)-1-(2-гидрокси-2-метилпропил)-5-метил-3оксо-2-фенил-2,3-дигидро-1Н-пиразол-4-карбоксамид: М3 (Е31 положительный ион) м/е: 570 (МН+). Вычислено для С31Н31^О6: 569. Ή ЯМР (400 МГц, 1)\13О-б6) 11.25 (с, 1Н), 8.49 (д, 1=52 Гц, 1Н), 8.36 (д, 1=9.0 Гц, 1Н), 8.32 (д, 1=2.7 Гц, 1Н), 7.79 (дд, 1=9.0, 3.0 Гц, 1Н), 7.66-7.29 (м, 7Н), 6.54 (д, 1=3.2 Гц, 1Н), 4.85 (с, 1Н), 3.95 (с, 3Н), 3.94 (с, 3Н), 3.86 (с, 2Н), 2.81 (с, 3Н), 0.96 (с, 6Н).
(В)-2-(3-Хлорфенил)-№(3-фтор-4-(7-метоксихинолин-4-илокси)фенил)-1-(2-гидроксипропил)-5метил-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-пиразол-4-карбоксамид: М3 (Е31 положительный ион) м/е: 577 (МН+). Вычислено для С331Н;6С1Е№|О5: 576.
(В)-2-(3-Хлорфенил)-1-(2-гидроксипропил)-№(5-(7-метоксихинолин-4-илокси)пиридин-2-ил)-5метил-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-пиразол-4-карбоксамид: М3 (Е31 положительный ион) м/е: 560 (МН+). Вычислено для С29Н26СШ5О5: 559.
- 68 013231
(В)-№(3-Фтор-4-(7-метоксихинолин-4-илокси)фенил)-2-(4-фторфенил)-1-(2-гидроксипропил)-5метил-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-пиразол-4-карбоксамид: М8 (Ε8Ι положительный ион) м/е: 561 (МН+). Вычислено для С30Н26Е^4О5: 560.
1-(2-Гидрокси-2-метилпропил)-№(5-( 1 -оксо-7-метоксихинолин-4-илокси)пиридин-2-ил)-5-метил-3 оксо-2-фенил-2,3-дигидро-1Н-пиразол-4-карбоксамид: Смесь т-СРВА (151 мг, 675 мкмоль) и 1-(2гидрокси-2-метилпропил)-№(5-(7-метоксихинолин-4-илокси)пиридин-2-ил)-5-метил-3-оксо-2-фенил-2,3дигидро-1Н-пиразол-4-карбоксамида (280 мг, 519 мкмоль) в дихлорметане (10 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 14 ч. Затем добавляют еще т-СРВА (151 мг, 675 мкмоль), и смесь перемешивают в течение 24 ч. Полученную фракцию очищают с помощью препаративной НРЬС, что дает указанное соединение в виде твердого вещества белого цвета (25 мг, 8.7%). Вычислено для С30Н29№О6: 555; М8 (Ε8Ι положительный ион) м/е: 556 (МН+). !Н ЯМР (400 МГц, СПС13): 11.3 (1Н, с), 8.60 (1Н, д, 1=6.7), 8.42 (1Н, д, 1=9.0), 8.32 (1Н, д, 1=9.4), 8.23 (1Н, с), 8.00 (1Н, с), 7.54-7.50 (3Н, м), 7.44-7.40 (2Н, м), 7.30 (2Н, м), 6.52 (1Н, д, 1=7.1), 4.06 (3Н, с), 3.88 (2Н, с), 2.87 (3Н, с), 1.15 (6Н, с).
Пример 84
№(3-Фтор-4-(7-гидроксихинолин-4-илокси)фенил)-1-(2-гидрокси-2-метилпропил)-5-метил-3-оксо2-фенил-2,3-дигидро-1Н-пиразол-4-карбоксамид.
Вычислено для С30Н27Е^О5: 542; М8 (Ε8Ι положительный ион) м/е: 543 (МН+). 1Н ЯМР (400 МГц, ОМ8О-й6): 10.95 (1Н, с, N4), 10.39 (1Н, с, ОН), 8.56 (1Н, д, 1=5.4), 8.18 (1Н, д, 1=7.2), 7.96 (1Н, д, 1=7.9), 7.58-7.22 (8Н, м), 6.42 (1Н, д, 1=4.0), 5.75 (1Н, с), 4.83 (1Н, с, ОН), 3.87 (2Н, с, СН2), 2.80 (3Н, с), 0.96 (6Н, с).
1-(2-Гидрокси-2-метилпропил)-№(5-(7-гидроксихинолин-4-илокси)пиридин-2-ил)-5-метил-3-оксо2-фенил-2,3-дигидро-1Н-пиразол-4-карбоксамид: Вычислено для С29Н2-№О9: 525; М8 (Ε8Ι положительный ион) м/е: 526 (МН+).
- 69 013231
№(4-(6-Этил-7-метоксихинолин-4-илокси)-3-фторфенил)-1,5-диметил-3-оксо-2-фенил-2,3-дигидро1Н-пиразол-4-карбоксамид: Вычислено для С30Н27ЕЮО4: 526; М8 (Е81 положительный ион) м/е: 527 (МН+). Ή ЯМР (400 МГц, СОС13): 10.88 (1Н), 8.54 (1Н, д, 1=5.1), 8.09 (1Н, с), 7.92 (1Н, дд, 1=2.0, 13.8), 7.57 (2Н, т, 1=7.5), 7.48 (1Н, т, 1=7.2), 7.37 (2Н, м,), 7.32 (1Н, д), 7.17 (1Н, т, 1=8.8), 6.39 (1Н, д, 4.9), 3.99 (3Н, с), 3.38 (3Н, с), 2.84 (2Н, м) 2.81 (3Н, с), 1.32 (3Н, т, 1=7.5).
N-(3 -Фтор-4-(7-метоксихинолин-4-илокси)фенил)-1,5-диметил-3 -оксо-2-фенил-2,3-дигидро-1Нпиразол-4-карбоксамид: Вычислено для С28Н23?ЮО4: 498; М8 (Е81 положительный ион) м/е: 499 (МН+). '|| ЯМР (400 МГц, СОС13): 10.88 (1Н), 8.58 (1Н, д, 1=5.7), 8.27 (1Н, д, 1=9.2), 7.92 (1Н, дд, 1=2.1, 12.5), 7.57 (2Н, т, 1=7.8), 7.48 (1Н, т, 1=7.4), 7.41 (дс, 1=2.4), 7.37 (2Н, 1=7.6), 7.29 (1Н, д), 7.22 (1Н, дд, 1=2.4, 9.2), 7.17 (2Н, т, 1=8.6), 6.41 (1Н, д, 5.3), 3.97 (3Н, с), 3.38 (3Н,с), 2.80 (3Н, с).
Пример 88
N-(3 -Фтор-4-(7-метоксихинолин-4-илокси)фенил)-1,2-диметил-3 -оксо-5-фенил-2,3-дигидро-1Нпиразол-4-карбоксамид. Смесь НАТИ (458 мг, 1206 мкмоль), 1,2-диметил-3-оксо-5-фенил-2,3-дигидро1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты (140 мг, 603 мкмоль), 3-фтор-4-(7-метоксихинолин-4-илокси)бензоламина (258 мг, 908 мкмоль) и триэтиламина (254 мкл, 1809 мкмоль) в ДМФА (2 мл) перемешивают при температуре 60°С в течение ночи. Смесь разбавляют ЕЮАс (10 мл). Затем ее переносят в делительную воронку с ЕЮАс (20 мл) и промывают МЮН (В, 10 мл), Н2О (2х10 мл), NаНСО3 (насыщенный раствор), №1С1 (насыщенный раствор), и сушат над №28О4. Остаток после концентрирования очищают на силикагеле и продукт растирают в порошок со смесью ЕЮАс-гексан (1:2), что дает на выходе твердое вещество розового цвета (106 мг, 35%). Вычислено для С28Н23ЕЮО4: 498; М8 (Е81 положительный ион) м/е: 499 (МН+). Ή ЯМР (СОС13, 400 МГц): 11.04 (1Н, с), 8.56 (1Н, д, 1=5.3), 7.88 (1Н, д, 1=14.7), 7.55-7.40 (5Н, м), 7.47 (1Н, с), 7.35 (1Н, д), 7.22 (1Н, д, 1=9.1), 7.13 (1Н, т, 1=8.8), 6.36 (1Н, д, 1=5.3), 3.96 (3Н, с), 3.62 (3Н, с), 3.41 (3Н, с).
Пример 89
№(5-(7-Метоксихинолин-4-илокси)пиридин-2-ил)-1,2-диметил-3-оксо-5-фенил-2,3-дигидро-1Нпиразол-4-карбоксамид. Вычислено для С27Н23^О4: 481; М8 (Е81 положительный ион) м/е: 482 (МН+). '|| ЯМР (СПС13, 400 МГц): 11.46 (1Н, с), 8.58 (1Н, д, 1=5.3), 8.30 (1Н, д, 1=9.0), 8.25-8.21 (2Н, м), 7.56-7.40 (7Н), 7.22 (1Н, дд, 1=2.3, 9.0), 6.39 (1Н, д, 1=5.3), 3.97 (3Н, с), 3.62 (3Н, с), 3.40 (3Н, с).
Пример 90
- 70 013231 №(4-(6,7-Диметоксихинолин-4-илокси)-3-фторфенил)-1,2-диметил-3-оксо-5-фенил-2,3-дигидро-1Нпиразол-4-карбоксамид. Вычислено для С27Н23^О4: 528; М8 (Ε8Ι положительный ион) м/е: 529 (МН+). 1Н ЯМР (СБС13, 400 МГц): 11.05 (1Н, с), 8.46 (1Н, д, 1=5.2), 7.88 (1Н, дд, 1=2.2, 12.5), 7.53-7.58 (4Н, м), 7.47-7.49 (2Н, м), 7.40 (1Н, с), 7.32 (1Н, д, 8), 7.14 (1Н, т, 1=8.7), 6.39 (1Н, д, 1=5.1), 4.05 (3Н, с), 4.04 (3Н, с), 3.62 (3Н, с), 3.41 (3Н, с).
№(5-(7-Метоксихинолин-4-илокси)пиридин-2-ил)-1,5-диметил-3-оксо-2-фенил-2,3-дигидро-1Нпиразол-4-карбоксамид. Вычислено для С27Н23^О4: 481; М8 (Ε8Ι положительный ион) м/е: 482 (МН+). 1Н ЯМР (СБС13, 400 МГц): 11.27 (1Н, с), 8.60 (1Н, д, 1=5.1), 8.38 (1Н, д, 1=9.0), 8.23 (2Н, м), 7.53 (3Н, м), 7.47 (1Н, м), 7.41 (1Н, д), 7.37 (2Н, д, 1=7.4), 7.23 (1Н, дд, 1=2.4, 9.7), 6.42 (1Н, д, 1=5.1), 3.97 (3Н,с), 3.37 (3Н,с), 2.80 (3Н, с).
Пример 92
(К)-1-(2-Гидроксипропил)-№(5-(7-метоксихинолин-4-илокси)пиридин-2-ил)-2-метил-3-оксо-5фенил-2,3-дигидро-1Н-пиразол-4-карбоксамид. Вычислено для С29Н2^5О5: 525; М8 (Ε8Ι положительный ион) м/е: 526 (МН+). 1Н ЯМР (СБС13, 400 МГц): 11.28 (1Н, с), 8.53 (1Н, д, 1=5.1), 8.24-8.21 (3Н, м), 7.497.39 (7Н, м), 7.22 (1Н, бд, 1=9.2), 6.38 (1Н, д, 1=5.1), 4.7 (1Н, б), 3.96 (4Н, бс), 3.75 (2Н, м), 3.63 (3Н, с), 1.04 (3Н, д, 1=6.3).
(К)-№(3-Фтор-4-(7-метоксихинолин-4-илокси)фенил)-1-(2-гидроксипропил)-2-метил-3-оксо-5фенил-2,3-дигидро-1Н-пиразол-4-карбоксамид. Вычислено для С30Н27Е^О5: 542; М8 (Ε8Ι положительный ион) м/е: 543 (МН+). 1Н ЯМР (СБС13, 400 МГц): 11.05 (1Н, с), 8.55 (1Н, д, 1=5.3), 8.26 (1Н, д, 1=9.2), 7.86 (1Н, д, 1=12.5), 7.53-7.45 (5Н, м), 7.39 (1Н, д, 1=2.3), 7.32 (1Н, д, 1=9.7), 7.77 (1Н, дд, 1=9.2, 2.6), 7.14 (1Н, т, 1=8.8), 6.37 (1Н, 1=5.3), 3.96 (3Н, с), 3.90 (1Н, м), 3.76 (2Н, д, 1=6.0), 3.62 (3Н, с), 1.94 (1Н, д, 1=4.3), 1.04 (3Н, д, 1=6.2).
Пример 94
(8)-№(3-Фтор-4-(6-метоксихинолин-4-илокси)фенил)-1-(2-гидроксипропил)-5-метил-3-оксо-2фенил-2,3-дигидро-1Н-пиразол-4-карбоксамид: М8 (Ε8Ι положительный ион) м/е: 543 (МН+). Вычислено для С30Н27Е^О5: 542. 1Н ЯМР (300 МГц, СБС13): 1.01 (д, 1=5.85 Гц, 3Н), 2.72-2.79 (м, 3Н), 3.55 (д, 1=12.28 Гц, 1Н), 3.69-3.93 (м, 3Н), 6.44 (д, 1=4.53 Гц, 1Н), 7.02 (д, 1=6.72 Гц, 2Н), 7.04 (с, 2Н), 7.27-7.40 (м, 4Н), 7.56 (д, 1=2.78 Гц, 1Н), 7.78-7.91 (м, 2Н), 8.31 (д, 1=5.26 Гц, 1Н), 10.80 (с, 1Н).
- 71 013231
1-(2-Аминоэтил)-№(3-фтор-4-((7-(метилокси)-4-хинолинил)окси)фенил)-5-метил-3-оксо-2-фенил-
Стадия 1. 1 -(2-( 1,3 - Диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)этил)-№(3 -фтор-4-((7-(метилокси)-4хинолинил)окси)фенил)-5-метил-3-оксо-2-фенил-2,3-дигидро-1Н-пиразол-4-карбоксамид.
В раствор Ν-(3 -фтор-4-(7-метоксихинолин-4-илокси)фенил)-1 -(2-гидроксиэтил)-5-метил-3 -оксо-2фенил-2,3-дигидро-1Н-пиразол-4-карбоксамида (0.20 г, 0.38 ммоль) и фталимида (0.11 г, 0.76 ммоль) в 10 мл СН2С12 добавляют трифенилфосфин (0.13 мл, 0.57 ммоль), а затем с помощью шприца диэтилазодикарбоксилат (0.089 мл, 0.57 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 16 ч. Полученный раствор концентрируют в вакууме, и остаток очищают с помощью хроматографии на силикагеле (Е1ОН до 10% смеси МеОН/ЕЮН), что дает указанное соединение в виде твердого вещества светло-желтого цвета (0.22 г, 88% выход). М8 (Е81 положительный ион) м/е: 658 (МН+). Вычислено для С37Н28Е^О6: 657. '11 ЯМР (300 МГц, МеОН) 8.53 (1Н, д, 1=5.5 Гц), 8.28 (1Н, д, 1=9.0 Гц), 7.80-7.91 (5 Н, м), 7.50 (1Н, с), 7.48 (2Н, д, 1=3.0 Гц), 7.26-7.36 (6Н, м), 6.49 (1Н, дд, 1=5.4,1.0 Гц), 4.27 (2Н, т, 1=5.5 Гц), 3.97 (3Н, с), 3.74 (2Н, т, 1=5.5 Гц), 2.68 (3Н, с).
Стадия 2. 1-(2-Аминоэтил)-№(3-фтор-4-((7-(метилокси)-4-хинолинил)окси)фенил)-5-метил-3-оксо2-фенил-2,3-дигидро-1Н-пиразол-4-карбоксамид.
В раствор 1 -(2-( 1,3 -диоксоизоиндолин-2-ил)этил)-№(3 -фтор-4-(7-метоксихинолин-4-илокси)фенил)-5-метил-3-оксо-2-фенил-2,3-дигидро-1Н-пиразол-4-карбоксамида (0.20 г, 0.30 ммоль) в смеси 1:1 Н2О/Е1ОН добавляют гидразин (0.049 г, 1.5 ммоль). Реакционную смесь нагревают до температуры 50°С
- 72 013231 в течение 8 ч и затем охлаждают до комнатной температуры. Затем реакционную смесь разбавляют 20 мл насыщенного водного раствора NаНСО3 и 60 мл ΕΐΌ^ Органическую фазу отделяют и промывают 30 мл рассола, сушат над №28О4 и концентрируют в вакууме. Остаток промывают 20% гексаном в БЮИ, что дает указанное соединение в виде твердого вещества светло-желтого цвета (0.13 г, 81% выход). М8 (Ε8Ι положительный ион) м/е: 528 (МН+). Вычислено для С29Н26Р^О4: 527. 1Н ЯМР (300 МГц, МеОН) 8.54 (1Н, д, 1=5.5 Гц), 8.30 (1Н, д, 1=9.2 Гц), 7.93-7.97 (1Н, м), 7.54-7.66 (3Н, м), 7.44-7.51 (2Н, м), 7.27-7.38 (4Н, м), 6.50 (1Н, дд, 1=5.5, 0.9 Гц), 3.92-4.02 (5 Н, м), 2.83 (3Н, с), 2.68 (2Н, т, 1=6.7 Гц).
5-Метил-И-(5-((7-(метилокси)-4-хинолинил)окси)-2-пиридинил)-3-оксо-2-фенил-1-(фенилметил)2,3-дигидро-1Н-пиразол-4-карбоксамид: М8 (Ε8Ι положительный ион) м/е: 558 (МН+). Вычислено для С33Н27^О4: 557. Ή ЯМР (300 МГц, ХЛОРОФОРМ-й) 11.40 (1Н, с), 8.80 (1Н, д, 1=6А Гц), 8.49 (1Н, д, 1=9.2 Гц), 8.39 (1Н, д, 1=9.4 Гц), 8.27 (1Н, д, 1=2.6 Гц), 7.95 (1Н, д, 1=2.1 Гц), 7.41-7.58 (5 Н, м), 7.31 (1Н, д, 1=23 Гц), 7.23-7.30 (4Н, м), 6.86-6.91 (1Н, м), 6.85 (1Н, с), 6.73 (1Н, д, 1=6.6 Гц), 4.98 (2Н, с), 4.07 (3Н, с), 2.84 (3Н, с).
1-Бензил-И-(3-фтор-4-(7-метоксихинолин-4-илокси)фенил)-5-метил-3-оксо-2-фенил-2,3-дигидро1Н-пиразол-4-карбоксамид: М8 (Ε8Ι положительный ион) м/е: 575 (МН+). Вычислено для С34Н27Р^О4: 574. Ή ЯМР (300 МГц, ХЛОРОФОРМ-й) 11.02 (1Н, с), 8.78 (1Н, с), 8.41 (1Н, д, 1=9.4 Гц), 8.03 (1Н, дд, 1=12.5,1.8 Гц), 7.89 (1Н, с), 7.20-7.54 (11Н, м), 6.80-6.91 (2Н, м), 6.75 (1Н, с), 4.99 (2Н, с), 4.06 (3Н, с), 2.85 (3Н, с).
5-Метил-1-(2-(метилокси)этил)-Ы-(5-((7-(метилокси)-4-хинолинил)окси)-2-пиридинил)-3-оксо-2фенил-2,3-дигидро-1Н-пиразол-4-карбоксамид: М8 (Ε8Ι положительный ион) м/е: 526 (МН+). Вычислено для С112 \,О,: 525. !Н ЯМР (300 МГц, МеОН) 8.81 (1Н, д, 1=6.8 Гц), 8.46-8.59 (2Н, м), 8.34 (1Н, д, 1=2.4 Гц), 7.84 (1Н, дд, 1=9.2, 2.8 Гц), 7.43-7.64 (7Н, м), 7.00 (1Н, д, 1=6.8 Гц), 4.06-4.15 (5 Н, м), 3.25-3.40 (5 Н, м), 2.82 (3Н, с).
Пример 99
N-(3 -Фтор-4-((7-(метилокси)-Ы-хинолинил)окси)фенил)-5-метил-1 -(2-(метилокси)этил)-3 -оксо-2фенил-2,3-дигидро-1Н-пиразол-4-карбоксамид: М8 (Ε8Ι положительный ион) м/е: 543 (МН+). Вычислено для С30Н27Р^О5: 542. Ή ЯМР (300 МГц, ХЛОРОФОРМ-й) 10.90 (1Н, с), 8.59 (1Н, д, 1=5.3 Гц), 8.27 (1Н, д, 1=9.2 Гц), 7.93 (1Н, дд, 1=12.5, 2.4 Гц), 7.52-7.59 (1Н, м), 7.14-7.48 (8 Н, м), 6.41 (1Н, дд, 1=5.3, 0.9 Гц), 3.94-4.02 (5 Н, м), 3.34 (2Н, т, 1=5.0 Гц), 3.25 (3Н, с), 2.83 (3Н, с).
- 73 013231
1-(2-Гидроксиэтил)-5-метил-Ы-(5-((7-(метилокси)-4-хинолинил)окси)-2-пиридинил)-3-оксо-2фенил-2,3-дигидро-1Н-пиразол-4-карбоксамид: М8 (Е81 положительный ион) м/е: 512 (МН+). Вычислено для С28112,\,О,: 511. '11 ЯМР (300 МГц, МеОН) 8.81 (1Н, д, 1=6.8 Гц), 8.44-8.58 (2Н, м), 8.33 (1Н, с), 7.83 (1Н, д, 1=9.0 Гц), 7.43- 7.64 (7Н, м), 7.00 (1Н, д, 1=6.6 Гц), 4.08 (3Н, с), 4.03 (2Н, т, 1=4.4 Гц), 3.51 (2Н, т, 1=4.3 Гц), 2.84 (3Н, с).
Пример 101
1-((2В)-2-Фторпропил)-5-метил-И-(5-((7-(метилокси)-4-хинолинил)окси)-2-пиридинил)-3-оксо-2фенил-2,3-дигидро-1Н-пиразол-4-карбоксамид: М8 (Е81 положительный ион) м/е: 528 (МН+). Вычислено для С^Н^^О^ 527.
(8)-1-(2-( Диметиламино)пропил)-Ы-(3 -фтор-4-(7-метоксихинолин-4-илокси)фенил)-5-метил-3 -оксо-
2-фенил-2,3-дигидро-1Н-пиразол-4-карбоксамид: М8 (Е81 положительный ион) м/е: 570 (МН+). Вычислено для С32Н32Е^О4: 569. '11 ЯМР (300 МГц, МеОН) 8.82 (1Н, д, 1=6.6 Гц), 8.53 (1Н, д, 1=9.2 Гц), 8.01 (1Н, дд, 1=12.8, 2.3 Гц), 7.35-7.68 (9 Н, м), 6.99 (1Н, дд, 1=6.8, 0.9 Гц), 4.27-4.45 (2Н, м), 4.08 (3Н, с), 3.423.54 (1Н, м), 2.87 (3Н, с), 2.67 (6Н, с), 1.23 (3Н, д, 1=6.8 Гц).
Пример 103
№(3-Фтор-4-((7-(метилокси)-4-хинолинил)окси)фенил)-5-метил-3-оксо-2-фенил-1-(2-(1пирролидинил)этил)-2,3-дигидро-1Н-пиразол-4-карбоксамид: М8 (Е81 положительный ион) м/е: 582 (МН+). Вычислено для С33Н32Е^О4: 581. '11 ЯМР (300 МГц, МеОН) 8.82 (1Н, д, 1=6.8 Гц), 8.55 (1Н, д, 1=9.2 Гц), 8.02 (1Н, дд, 1=12.7, 1.8 Гц), 7.37 - 7.68 (9 Н, м), 7.00 (1Н, д, 1=6.6 Гц), 4.27-4.38 (2Н, м), 4.09 (3Н, с), 3.21- 3.34 (6Н, м), 2.87 (3Н, с), 2.01 (4Н, м).
1-((2§)-2-Фторпропил)-5-метил-Ы-(5-((7-(метилокси)-4-хинолинил)окси)-2-пиридинил)-3-оксо-2- 74 013231 фенил-2,3-дигидро-1Н-пиразол-4-карбоксамид: М8 (Е81 положительный ион) м/е: 528 (МН+). Вычислено для С29Н26Е^О4: 527. Ή ЯМР (300 МГц, МеОН) 8.81 (1Н, д, 1=6.8 Гц), 8.44-8.58 (2Н, м), 8.34 (1Н, д, 1=2.6 Гц), 7.83 (1Н, дд, 1=9.1, 2.9 Гц), 7.41-7.64 (7Н, м), 7.00 (1Н, д, 1=6.8 Гц), 4.09 (3Н, с), 3.88-4.12 (1Н, м), 3.35 (2Н, м), 2.77-2.85 (3Н, м), 1.13-1.33 (3Н, м).
№(3-Фтор-4-((7-(метилокси)-4-хинолинил)окси)фенил)-1-((28)-2-фторпропил)-5-метил-3-оксо-2фенил-2,3-дигидро-1Н-пиразол-4-карбоксамид: М8 (Е81 положительный ион) м/е: 545 (МН+). Вычислено для С30Н26Е^4О4: 544.
1-((28)-2-(Ацетиламино)пропил)-№(3-фтор-4-((7-(метилокси)-4-хинолинил)окси)фенил)-5-метил-3оксо-2-фенил-2,3-дигидро-1Н-пиразол-4-карбоксамид: М8 (Е81 положительный ион) м/е: 584 (МН+). Вычислено для С32Н30Е^О5: 583. Ή ЯМР (300 МГц, МеОН) 8.83 (1Н, д, 1=6.6 Гц), 8.57 (1Н, д, 1=9.4 Гц), 8.04 (1Н, дд, 1=12.9, 1.8 Гц), 7.39 - 7.66 (9 Н, м), 7.00 (1Н, дд, 1=6.8, 1.1 Гц), 4.10 (3Н, с), 3.83-4.11 (3Н, м), 2.80 (3Н, с), 1.84 (3Н, с), 0.98 (3Н, д, 1=6.4 Гц).
1-((28)-2-Аминопропил)-№(3-фтор-4-((7-(метилокси)-4-хинолинил)окси)фенил)-5-метил-3-оксо-2фенил-2,3-дигидро-1Н-пиразол-4-карбоксамид: М8 (Е81 положительный ион) м/е: 542 (МН+). Вычислено для С30Н28Е^О4: 541. Ί1 ЯМР (300 МГц, МеОН) 8.83 (1Н, д, 1=6.8 Гц), 8.55 (1Н, д, 1=9.2 Гц), 8.04 (1Н, дд, 1=12.8, 1.7 Гц), 7.39-7.69 (9 Н, м), 6.99 (1Н, дд, 1=6.6, 0.9 Гц), 4.06-4.31 (2Н, м), 4.09 (3Н, с), 3.28-3.41 (1Н, м), 2.86 (3Н, с), 1.14 (3Н, д, 1=6.6 Гц).
1-((28)-2-Азидопропил)-№(3-фтор-4-((7-(метилокси)-4-хинолинил)окси)фенил)-5-метил-3-оксо-2фенил-2,3-дигидро-1Н-пиразол-4-карбоксамид: М8 (Е81 положительный ион) м/е: 568 (МН+). Вычислено для С30Н26Е^О4: 567. Ή ЯМР (300 МГц, ХЛОРОФОРМ-') 10.84 (1Н, с), 8.59 (1Н, д, 1=5.3 Гц), 8.27 (1Н, д, 1=9.2 Гц), 7.92 (1Н, дд, 1=12.6, 2.4 Гц), 7.53-7.60 (2Н, м), 7.14-7.50 (7Н, м), 6.41 (1Н, дд, 1=5.3, 0.9 Гц), 3.96 (3Н, с), 3.56 -3.84 (3Н, м), 2.85 (3Н, с), 1.15 (3Н, д, 1=6.6 Гц).
№(3-Фтор-4-((7-(метилокси)-4-хинолинил)окси)фенил)-1-(2-гидроксиэтил)-5-метил-3-оксо-2- 75 013231 фенил-2,3-дигидро-1Н-пиразол-4-карбоксамид: М8 (Е8I положительный ион) м/е: 529 (МН+). Вычислено для ОдН^РЩОз: 528.
N-(3-Фтор-4-((7-(метилокси)-4-хинолинил)окси)фенил)-5-метил-3-оксо-2-фенил-1-пропил-2,3дигидро-1Н-пиразол-4-карбоксамид: М8 (Е8I положительный ион) м/е: 527 (МН+). Вычислено для СзоН^РЩОф 52б. 1Н ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-Р) 10.91 (1Н, с), 8.59 (1Н, д, 1=5.3 Гц), 8.27 (1Н, д, 1=9.0 Гц), 7.91- 7.93 (2Н, д, 1=2.0 Гц), 7.41-7.58 (4Н, м), 7.14-7.38 (4Н, м), б.42 (1Н, д, 1=5.3 Гц), 3.9б (3Н, с), 3.7б (2Н, т, 1=7.2 Гц), 2.80 (3Н, с), 1.45-1.5б (2Н, м, 1=7.4, 7.4, 7.4, 7.4, 7.4 Гц), 0.80 (3Н, т, 1=7.4 Гц).
Пример 111
N-(4-((б,7-Бис(метилокси)-4-хинолинил)окси)-3-фторфенил)-1-((2К)-2-гидроксипропил)-5-метил-3оксо-2-фенил-2,3-дигидро-1Н-пиразол-4-карбоксамид: М8 (Е8I положительный ион) м/е: 573 (МН+). Вычислено для С^НгэРЩОб: 572.
N-(4-((б,7-Бис(метилокси)-4-хинолинил)окси)-3-фторфенил)-1-((28)-2-гидроксипропил)-5-метил-3оксо-2-фенил-2,3-дигидро-1Н-пиразол-4-карбоксамид: М8 (Е8I положительный ион) м/е: 573 (МН+). Вычислено для С^НгэРЩОб: 572.
5-Метил-N-(5-((7-(метилокси)-4-хинолинил)окси)-2-пиридинил)-1-(2-метилпропил)-3-оксо-2фенил-2,3-дигидро-1Н-пиразол-4-карбоксамид: М8 (Е8I положительный ион) м/е: 524 (МН+). Вычислено для ОоН^О^ 523. ΊI ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-Р) 11.28 (1Н, с), 8.б0 (1Н, д, 1=5.3 Гц), 8.37 (1Н, д, 1=8.8 Гц), 8.24 (1Н, д, 1=б.1 Гц), 8.23 (1Н, с), 7.41-7.5б (5 Н, м), 7.35 (2Н, д, 1=8.0 Гц), 7.23 (1Н, дд, 1=9.2, 2.3 Гц), б.43 (1Н, д, 1=5.3 Гц), 3.97 (3Н, с), 3.б4 (2Н, д, 1=7.4 Гц), 2.81 (3Н, с), 1.84 (1Н, дт, 1=13.8, б.9 Гц), 0.77 (бН, д, 1=б.7 Гц).
5-Метил-N-(5-((7-(метилокси)-4-хинолинил)окси)-2-пиридинил)-3-оксо-2-фенил-1-пропил-2,3дигидро-1Н-пиразол-4-карбоксамид: М8 (Е8I положительный ион) м/е: 510 (МН+). Вычислено для С^Н^зО^ 509. Ίί ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-Р) 11.29 (1Н, с), 8.б1 (1Н, д, 1=5.5 Гц), 8.38 (1Н, д,
- 7б 013231
1=9.0 Гц), 8.22-8.27 (2Н, м), 7.32 -7.57 (7Н, м), 7.22-7.30 (1Η, м), 6.46 (1Η, д, 1=5.5 Гц), 3.98 (3Η, с), 3.76 (2Н, т, 1=7.2 Гц), 2.79 - 2.83 (3Η, м), 1.42 -1.56 (2Н, м, 1=7.4, 7.4, 7.4, 7.4 Гц), 0.70-0.86 (3Η, т, 1=7.4 Гц).
№(3-Фтор-4-((7-(метилокси)-4-хинолинил)окси)фенил)-5-метил-3-оксо-1-(2-оксопропил)-2-фенил2,3-дигидро-1Н-пиразол-4-карбоксамид: М8 (Ε8Ι положительный ион) м/е: 541 (МН+). Вычислено для С30Н25ЕЮО5: 540. Ή ЯМР (300 МГц, ХЛОРОФОРМ-ά) 10.86 (1Н, с), 8.60 (1Η, д, 1=5.3 Гц), 8.28 (1Η, д, 1=9.2 Гц), 7.92 (1Н, дд, 1=12.5, 2.4 Гц), 7.41-7.59 (4Н, м), 7.14-7.33 (4Н, м), 6.42 (1Η, дд, 1=8.3, 0.9 Гц), 4.52 (2Н, с), 3.97 (3Η, с), 2.63-2.72 (3Η, с), 2.04-2.10 (3Η, с)
1-(2,3-Дигидрокси-2-метилпропил)-№(3-фтор-4-((7-(метилокси)-4-хинолинил)окси)фенил)-5-метил-
3-оксо-2-фенил-2,3-дигидро-1Н-пиразол-4-карбоксамид. М8 (Ε8Ι положительный ион) м/е: 573 (МН+). Вычислено для С31Н29ЕК4О6: 572. !Н ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-ά) 10.85 (1Η, с), 8.56 (1Η, д, 1=5.3 Гц), 8.27 (1Η, д, 1=9.2 Гц), 7.90 (1Н, дд, 1=12.5,1.6 Гц), 7.54 (2Н, т, 1=1.1 Гц), 7.38-7.47 (2Н, м), 7.14-7.32 (5 Н, м), 6.42 (1Η, д, 1=5.3 Гц), 4.09-4.19 (1Η, м), 3.96 (3Η, с), 3.86 (1Η, д, 1=15.7 Гц), 3.34 (2Н, с), 2.89 (3Η, с), 1.07 (3Η, с).
№(3-Фтор-4-((7-(метилокси)-4-хинолинил)окси)фенил)-1-(2-гидроксипропил)-5-метил-3-оксо-2фенил-2,3-дигидро-1Н-пиразол-4-карбоксамид. М8 (Ε8Ι положительный ион) м/е: 543 (МН+). Вычислено для 542.
№(4-((6,7-Бис(метилокси)-4-хиназолинил)окси)-3-фторфенил)-1-(2-гидрокси-2-метилпропил)-5метил-3-оксо-2-фенил-2,3-дигидро-1Н-пиразол-4-карбоксамид: М8 (Ε8Ι положительный ион) м/е: 588 (МН+). Вычислено для С3|Н3з,ЕЮО6: 587.
№(3-Фтор-4-((7-(метилокси)-4-хинолинил)окси)фенил)-5-метил-1-(2-метил-2-пропен-1-ил)-3-оксо- 77 013231
2-фенил-2,3-дигидро-1Н-пиразол-4-карбоксамид: Μ8 (Е8! положительный ион) м/е: 539 (МН+). Вычислено для С3!Н27РЩО4: 538.
№(4-((6,7-Бис(метилокси)-4-хинолинил)окси)-3-фторфенил)-1-((28)-2-гидроксипропил)-5-метил-3оксо-2-фенил-2,3-дигидро-1Н-пиразол-4-карбоксамид Μ8: (ЕМ положительный ион) м/е: 573 (МН+). Вычислено для С31Н29Б№О6: 572.
№(4-((6,7-Бис(метилокси)-4-хинолинил)окси)-3-фторфенил)-5-метил-3-оксо-1-(2-оксопропил)-2фенил-2,3-дигидро-1Н-пиразол-4-карбоксамид: Μ8 (ЕМ положительный ион) м/е: 571 (МН+). Вычислено для С3|Н7-Б№|О6: 570.
№(4-((6,7-Бис(метилокси)-4-хинолинил)окси)-3-фторфенил)-1-(2,3-дигидрокси-2-метилпропил)-5метил-3-оксо-2-фенил-2,3-дигидро-1Н-пиразол-4-карбоксамид: Μ8 (ЕМ положительный ион) м/е: 603 (МН+). Вычислено для С32Н31РЩО7: 602.
№(4-((6,7-Бис(метилокси)-4-хинолинил)окси)-3-фторфенил)-5-метил-1-(2-метил-2-пропен-1 -ил)-3оксо-2-фенил-2,3-дигидро-1Н-пиразол-4-карбоксамид: Μ8 (ЕМ положительный ион) м/е: 569 (МН+). Вычислено для С32Н29РЩО5: 568. !Н ЯМР (400 МГц, МеОН) 10.16 (2Н, с), 7.73 (2Н, д, 1=5.7 Гц), 7.24 (2Н, с), 7.21 (1Н, д, 1=1.6 Гц), 6.94 (2Н, с), 6.80-6.90 (8 Н, м), 6.58-6.71 (13Н, м), 5.86 (2Н, д, 1=5.5 Гц), 4.13-4.19 (17Н, м), 3.65-3.72 (8 Н, м), 3.30 (15 Н, д, 1=1.8 Гц), 2.57-2.60 (6Н, м), 2.27 (1Н, с), 1.99-2.14 (13Н, м), 0.84 (8 Н, с).
Пример 124
№(5-((6,7-Бис(метилокси)-4-хинолинил)окси)-2-пиридинил)-5-метил-3-оксо-2-фенил-1-пропил-2,3дигидро-1Н-пиразол-4-карбоксамид: Μ8 (Е§[ положительный ион) м/е: 540 (МН+). Вычислено для С; .111;\,О,: 539.
Пример 125
- 78 013231
№(4-((6,7-Бис(метилокси)-4-хинолинил)окси)-3-фторфенил)-5-метил-3-оксо-2-фенил-2,3-дигидро1Н-пиразол-4-карбоксамид. МБ (ЕБI положительный ион) м/е: 515 (МН+). Вычислено для С28Н23Е№О5: 514.
№(5-((6,7-Бис(метилокси)-4-хинолинил)окси)-2-пиридинил)-5-метил-3-оксо-2-фенил-1-(2-пропен-1ил)-2,3-дигидро-1Н-пиразол-4-карбоксамид. МБ (ЕБI положительный ион) м/е: 538 (МН+). Вычислено для СзοН27 N5О5: 537.
№(4-((6,7-Бис(метилокси)-1-оксидо-4-хинолинил)окси)-3-фторфенил)-5-метил-3-оксо-2-фенил-1-(2пропен-1-ил)-2,3-дигидро-1Н-пиразол-4-карбоксамид. МБ (ЕБI положительный ион) м/е: 571 (МН+). Вычислено для С31Н27Е№О6: 570. Ή ЯМР (400 МГц, МеОН) 8.36 (1Н, д, ^=7.0 Гц), 7.90-7.97 (2Н, м), 7.68 (1Н, с), 7.53-7.62 (3Н, м), 7.42 (2Н, д, 1=1.2 Гц), 7.30-7.37 (2Н, м), 6.59 (1Н, д, ^=6.8 Гц), 5.69 (1Н, дд, 1=11.2, 5.9 Гц), 5.21 (1Н, д, 1=10.4 Гц), 4.93 (1Н, д, ^=Υ12 Гц), 4.48 (2Н, д, ^=4.9 Гц); 4.01-4.11 (6Н, м), 2.77 (3Н, с).
№(4-((6,7-Бис(метилокси)-4-хинолинил)окси)-3-фторфенил)-5-метил-3-оксо-2-фенил-1-(фенилметил)-2,3-дигидро-1Н-пиразол-4-карбоксамид: МБ (ЕБI положительный ион) м/е: 605 (МН+). Вычислено для С35Н29Е^О5: 604.
4-(6,7-Диметоксихинолин-4-илокси)-3-фтор-Н-(5-оксо-1-фенил-2,5-дигидро-1Н-пиразол-3-ил)бензамид. Вычислено для С27Н21Е^О5: 500; МБ (ЕБI положительный ион) м/е: 501 (МН+). 1Н ЯМР (БМБОάβ, 400 МГц): 8.54 (1Н, д, 1=5.2), 7.88 (1Н, дд, 1=11.6,1.6), 7.71 (1Н, д, 1=8.4), 7.59-7.54 (3Н, м), 7.48-7.37 (4Н, м), 7.13 (1Н, т, 1=7.3), 6.56 (1Н, д, 1=5.1), 3.96 (6Н, с).
Пример 130
- 79 013231
4-(6,7-Диметоксихинолин-4-илокси)-Ы-((1,2-диметил-5-оксо-3-фенил-2,5-дигидро-1Н-пиразол-4-ил) метил)-3-фторбензамид. Вычислено для С30Н27Е^О5: 542; М8 (Е81 положительный ион) м/е: 543 (МН+) !Н ЯМР (СПС13, 400 МГц): 8.51 (2Н, м), 7.81 (1Н, дд, 1=1.8,10.8), 7.71 (1Н, д, 1=8.3), 7.57-7.48 (5Н, м), 7.44 (1Н, с), 7.28 (1Н, т, 1=8.0), 6.42 (1Н, д, 1=5.3), 4.46 (д, 2Н, д, 1=4.9), 4.06 (6Н, с), 3.48 (3Н, с), 3.14 (3Н, с).
4-(6,7-Диметоксихинолин-4-илокси)-Ы-(2,3-диметил-5-оксо-1-фенил-2,5-дигидро-1Н-пиразол-4-ил)-
3-фторбетамид. Вычислено для С29Н25Е№|О5: 528; М8 (Е81 положительный ион) м/е: 529 (МН+). 1Н ЯМР (СПС13, 400 МГц): 9.20 (1Н, б), 8.56 (1Н, д, 1=5.3), 7.86 (1Н, 1), 7.76 (1Н, д, 1) 7.57 (1Н, с), 7.50-7.44 (3Н, м), 7.40 (2Н, д, 1=7.4), 7.34 (1Н, т, 1=7.2), 7.28 (1Н, м), 6.56 (1Н, д, 1=4.9), 4.07 (3Н, с), 4.06 (3Н, с), 3.12 (3Н, с), 2.30 (3Н, с).
4-(6,7-Диметоксихинолин-4-илокси)-Ы-((2,3-диметил-5-оксо-1-фенил-2,5-дигидро-1Н-пиразол-4ил)метил)-3-фторбензамид. Вычислено для С30Н27ЕЮО5: 542; М8 (Е81 положительный ион) м/е: 543 (МН+). Ή ЯМР (СПС13, 400 МГц): 8.49 (1Н, д, 1=5.3), 8.12 (1Н, т, ΝΉ), 7.80 (1Н, дд, 1=1.7,10.6), 7.67 (1Н, д), 7.54 (1Н, с), 7.48 (2Н, т, 1=8.0), 7.43 (1Н, с), 7.38 (2Н, д, 1=7.6), 7.33 (1Н, т, 1=7.3), 7.25 (1Н, м), 6.40 (1Н, д, 5.3), 4.44 (2Н, д, 1=5.1), 4.05 (6Н, с), 3.11 (3Н, с), 2.38 (3Н, с).
1-Бензил-Ю(5-(7-метоксихинолин-4-илокси)пиридин-2-ил)-2-оксо-1,2-дигидропиразоло [1,5-а]пиридин-3-карбоксамид. Смесь НАТи (760 мг, 2.0 ммоль), сырой 1-бензил-2-оксо-1,2-дигидропиразоло[1,5-а] пиридин-3-карбоновой кислоты (268 мг, 1.0 ммоль), 5-(7-метоксихинолин-4-илокси)пиридин-2-амина (220 мг, 1.0 ммоль) и триэтиламина (2000 мкл, 14 ммоль) в ДМФА (3 мл) плюс СНС13 (3 мл) перемешивают при температуре 60°С в течение 4 дней, затем смесь разбавляют ЕЮАс (10 мл) и Н2О (5 мл). Органический слой промывают №ОН (1Ν), Н2О, NаНСΟ3, и сушат над №128О4. Органический остаток очищают на силикагеле и затем очищают растиранием с ЕЮАс в эфире (5%), получая порошок светлозеленого цвета. Вычислено для С30Н23^О4: 517; М8 (Е81 положительный ион) м/е: 518. 1Н ЯМР (СОС13, 400 МГц): 10.96 (1Н, с), 8.62 (1Н, д, 1=5.3), 8.48 (1Н, д, 1=9.0), 8.29-8.25 (2Н, м), 7.73 (1Н, д, 1=6.8), 7.557.53 (1Н, дд, 1=2.7, 9.0), 7.48-7.43 (2Н, м), 7.40-7.34 (3Н, м), 7.29-7.23 (3Н, м), 6.74 (1Н, т, 1=7.1), 6.46 (1Н, д, 1=5.3), 5.48 (2Н, с), 3.98 (3Н, с).
4-((5-(6,7-Диметоксихинолин-4-илокси)пиридин-2-иламино)метил)-1,5-диметил-2-фенил-1,2
- 80 013231 дигидроазол-3-он.
Вычислено для С28Н27^О4: 497; М8 (Ε8Ι положительный ион) м/е: 498. 1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13):
8.48 (1Н, д, 1=5.1), 8.06 (1Н, с), 7.57 (1Н, с), 7.47 (2Н, т, 1=7.2), 7.42 (3Н, м), 7.33-7.22 (2Н, м), 6.56 (1Н, д,
1=9.0), 6.43 (1Н, д, 1=5.3), 5.56 (1Н, с, N4), 4.36 (2Н, д, 1=5.5, N^2), 4.06 (6Н, д), 3.08 (3Н,с), 2.36 (3Н,с).
Пример 135
νη2
Стадия 1. Тиофен-3-амин. В колбу, объемом 200 мл, оборудованную обратным холодильником и магнитной мешалкой, загружают метил-3-аминотиофен-2-карбоксилат (20.00 г, 127.2 ммоль) и суспендируют в 2N №'ОН (140 мл, 2 экв.), затем нагревают до температуры кипения в течение 4 ч. Колбу снимают с масляной бани, погружают на баню воды со льдом и нейтрализуют до значения рН, равного 5, путем добавления концентрированной НС1 (приблизительно 20 мл). Смесь экстрагируют ΕΐОАс (2x100 мл), и объединенные органические экстракты промывают насыщенным рассолом (100 мл), затем сушат над №28О4. Органический слой сушат, фильтруют и концентрируют до масла коричневого цвета. Масло сушат в вакууме и растворяют в 1-пропаноле (60 мл, 5 об.), и обрабатывают щавелевой кислотой (11.1 г, 1.0 экв.). Полученную суспензию перемешивают при температуре 40°С (масляная баня) в течение 45 мин, затем осадок выделяют в вакууме фильтрованием и промывают холодным 1-пропанолом. Твердое вещество светло-коричневого цвета (6.9 г, 30% выход) сушат в вакууме. Полученный продукт выделяют в виде возможной соли оксалата (30% выход). Полученный продукт используют как таковой на следующей стадии.
Стадия 2. 2,2-Диметил-5-((тиофен-3-иламино)метилен)-1,3-диоксан-4,6-дион.
В колбу, объемом 200 мл, оборудованную обратным холодильником и магнитной мешалкой, загружают 3-аминотиофеноксалат (6.9 г, 36 ммоль) и триэтоксиметан (61 мл, 365 ммоль) в атмосфере N2. После перемешивания в течение 15 мин добавляют 2,2-диметил-1,3-диоксан-4,6-дион (5.3 г, 36 ммоль) одной порцией к суспензии светло-коричневого цвета, и смесь нагревают до температуры 85°С на масляной бане в течение ночи. На следующий день образуется осадок темного цвета и смесь охлаждают до температуры окружающей среды. Смесь затем охлаждают на бане со льдом и фильтруют в вакууме через бумажный фильтр. Полученное твердое вещество красно-коричневого цвета промывают МТВЕ, сушат на воздухе, затем сушат в вакууме, что дает на выходе 2,2-диметил-5-((тиофен-3-иламино)метилен)-1,3диоксан-4,6-дион (6.73 г, 73% выход).
- 81 013231
Стадия 3. Тиено[3,2-Ь]пиридин-7-ол. В круглодонную колбу, объемом 200 мл загружают 2,2диметил-5-((тиофен-3-иламино)метилен)-1,3-диоксан-4,6-дион (6.73 г, 26.6 ммоль) и дифениловый эфир (25 мл) и нагревают до температуры приблизительно 200°С в течение приблизительно 30-45 мин, и после чего смеси дают возможность остыть до комнатной температуры в течение ночи. Смесь соскабливают шпателем и разбавляют МТВЕ. Затем ее фильтруют через бумажный фильтр и промывают МТВЕ. Полученное твердое вещество коричневого цвета сушат на воздухе, что дает на выходе тиено[3,2-Ь]пиридин7-ол.
С!
Стадия 4. 7-Хлортиено[3,2-Ь]пиридин. В 3-горлую круглодонную колбу, объемом 2 л, оборудованную сверху механической мешалкой, делительной воронкой, объемом 250 мл, и термопарой ν/Ν2входной адаптер, загружают тиено[3,2-Ь]пиридин-7-ол (144 г, 952 ммоль), хлороформ (700 мл) и безводный Ν,Ν-диметилформамидом (100 мл, 1297 ммоль). Гетерогенную смесь охлаждают на бане со льдом при перемешивании, затем по каплям добавляют оксалилдихлорид (166 мл, 1905 ммоль) из делительной воронки. К концу добавления экзотерма убывает, поэтому оставшийся реагент добавляют очень быстро, что приводит к быстрому выделению газа и выбросу части содержимого колбы. После завершения добавления смеси дают возможность перемешиваться 2 ч, в течение которых БС-М8 анализ показывает только приблизительно 10% превращение в желаемый продукт (71556-13-А). Баню со льдом удаляют, и смесь нагревают под кожухом до температуры кипения. Гетерогенная смесь быстро становится гомогенной по достижению указанной температуры, и БС-М8 показывает завершение превращения через час при температуре кипения с обратным холодильником (71556-13-В). После стояния при температуре окружающей среды в течение 2-х дней, образуется твердое вещество оранжевого цвета из супернанта темно-коричневого цвета. Смесь охлаждают на бане со льдом, затем разбавляют МТВЕ (800 мл), получая в экзотермическом осадке обильное количество плотного твердого вещества горчично-коричневого цвета. Твердое вещество выделяют в вакууме фильтрованием и промывают МТВЕ до тех пор, пока фильтрат не станет бесцветным, что дает на выходе твердое вещество и мутный фильтрат ярко-оранжевого цвета. Твердый продукт затем тщательно распределяют между ЭСМ (1 л) и насыщенным водным раствором №1НСО3 (1 л). Фазы смешивают и светло-коричневого цвета водный слой повторно экстрагируют ЭСМ (500 мл). Объединенные органические слои промывают насыщенным рассолом, затем сушат над безводным На28О4. Добавляют МТВЕ (500 мл), затем концентрируют до приблизительно 200 мл, затем добавляют гексан (500 мл) для образования осадка темно-коричневого цвета. Смесь затем концентрируют до 100 мл, затем охлаждают на бане со льдом. Смесь затем фильтруют и промывают смесью гексан/МТВЕ (200 мл). Фильтрат концентрируют досуха, что дает на выходе указанное соединение в виде масла свет ло-коричневого цвета, которое кристаллизуется в окрашенное темно-рыжего цвета маслянистое твердое вещество (97.7 г, 60.5% выход).
Стадия 5. 7-Хлортиено[3,2-Ь]пиридин-2-карбоксилат лития. Раствор 7-хлортиено[3,2-Ь]пиридина (40 г, 0.236 моль) в ТГФ (400 мл) охлаждают до температуры -78°С, по каплям добавляют бутиллитий (1.5 М в гексане, 103.8 мл, 0.259 моль). После перемешивания в течение часа смесь гасят газообразным СО2 с формированием осадка. Смеси дают возможность нагреться до комнатной температуры, разбавляют ЕьО и медленно фильтруют. Фильтровальную лепешку промывают эфиром и сушат в вакууме. Сырую смесь растворяют в метаноле и перемешивают с активированным углем и фильтруют через рыхлый слой целита, после чего массу концентрируют. Раствор растирают в порошок с эфиром и собирают твердое вещество и затем его растирают в порошок с изопропанолом, чтобы обеспечить указанное соединение: М8 (Е8I положительный ион) м/е: 214 (образование его соответствующей кислоты). Вычислено для С31Н27ЕН6О58: 214.
Стадия 6. (12)-№-(((7-хлортиено[3,2-Ь]пиридин-2-ил)карбонил)окси)этанимидамид. В круглодонную колбу, объемом 100 мл загружают 7-хлортиено[3,2-Ь]пиридин-2-карбоксилат лития (0.500 г, 2.28 ммоль), хлористый метилен (15 мл) и 6 капель ДМФА. Оксалилхлорид (0.248 мл, 2.85 ммоль) по каплям добавляют и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч, затем концен- 82 013231 трируют в вакууме, что дает на выходе 7-хлортиено[3,2-Ь]пиридин-2-карбонилхлорид в виде твердого вещества коричневого цвета. Этот продукт суспендируют в хлороформе (5 мл). Ν'-Гидроксиацетамидин (0.186 г, 2.50 ммоль), триэтиламин (0.347 мл, 2.50 ммоль) и хлороформ (15 мл) перемешивают вместе в колбе, объемом 50 мл для образования суспензии, которую медленно добавляют к 7-хлортиено[3,2Ь]пиридин-2-карбонилхлориду, суспензию затем перемешивают в течение 1.5 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляют хлороформом (50 мл) и промывают водой (50 мл), насыщенным водным раствором NаНСО3 (50 мл) и рассолом (50 мл). Органический слой сушат Мд8О4, фильтруют, и концентрируют в вакууме. Полученное твердое вещество коричневого цвета растирают в порошок с толуолом и осадок собирают, чтобы получить указанное соединение (0.282 г, 46% выход) в виде твердого вещества желто-коричневого цвета.
Стадия 7. 7-Хлор-2-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)тиено[3,2-Ь]пиридин. В круглодонную колбу объемом 50 мл с обратным холодильником загружают (Ш)-№-(((7-хлортиено[3,2-Ь]пиридин-2-ил)карбонил)окси)этанимидамид (0.282 г, 1.04 ммоль) и толуол (10 мл), нагревают до температуры 110°С и перемешивают в течение 18 ч. ЖХ/МС анализ показывает образование смеси продукта и 7-хлортиено[3,2Ь]пиридин-2-карбоновой кислоты. Реакционную смесь разбавляют хлороформом (30 мл) и промывают водой (30 мл), насыщенным водным раствором NаНСО3 (30 мл) и рассолом (30 мл). Органический слой сушат Мд8О4, фильтруют и концентрируют в вакууме, что дает на выходе 7-хлор-2-(3-метил-1,2,4оксадиазол-5-ил)тиено[3,2-Ь]пиридин (0.1128 г, 43% выход) в виде твердого вещества светло-желтого цвета, которое используют без дополнительной очистки.
Стадия 8. 3-Фтор-4-(2-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)тиено[3,2-Ь]пиридин-7-илокси)бензоламин. В гереметичную трубку диаметром 16 мм загружают 7-хлор-2-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)тиено[3,2-Ь] пиридин (0.113 г, 0.449 ммоль), 4-амино-2-фторфенол (0.071 г, 0.56 ммоль), карбонат цезия (0.512 г, 1.57 ммоль) и ДМФА (2.00 мл) и герметизируют. Реакционную смесь перемешивают при температуре 90°С в течение 18 ч, затем смеси дают возможность остыть до комнатной температуры, затем разбавляют хлороформом (50 мл) и промывают водой (50 мл), насыщенным водным раствором NаНСО3 (50 мл) и рассолом (50 мл). Органический слой сушат Мд8О4, фильтруют и концентрируют в вакууме, что дает на выходе твердое вещество черного цвета. Полученный продукт очищают с помощью хроматографии на силикагеле, элюируя 3% метанолом в хлористом метилене, что дает на выходе 3-фтор-4-(2-(3-метил-1,2,4оксадиазол-5-ил)тиено[3,2-Ь]пиридин-7-илокси)бензоламин (0.074 г, 48% выход) в виде твердого вещества желтого цвета.
Стадия 9. №(3-Фтор-4-(2-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)тиено[3,2-Ь]пиридин-7-илокси)фенил)-1(2-гидрокси-2-метилпропил)-5-метил-3-оксо-2-фенил-2,3-дигидро-1Н-пиразол-4-карбоксамид.
В герметичную трубку диаметром 16 мм загружают 3-фтор-4-(2-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5ил)тиено[3,2-Ь]пиридин-7-илокси)бензоламин (0.0740 г, 0.22 ммоль), 1-(2-гидрокси-2-метилпропил)-5метил-3-оксо-2-фенил-2,3-дигидро-1Н-пиразол-4-карбоновую кислоту (0.094 г, 0.32 ммоль), ЕЭС (0.062 г, 0.32 ммоль), НОВТ (0.033 г, 0.22 ммоль), основание Ханига (0.13 мл, 0.76 ммоль) и ДМФА (1.00 мл), герметизируют и перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч. ЖХ/МС анализ показывает присутствие оставшегося 3-фтор-4-(2-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)тиено[3,2-Ь]пиридин-7-илокси) бензоламина, поэтому добавляют дополнительное количество 1-(2-гидрокси-2-метилпропил)-5-метил-3оксо-2-фенил-2,3-дигидро-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты (0.031 г, 0.11 ммоль) и реакционную смесь перемешивают при температуре 50°С в течение 8 ч. Трубке дают возможность остыть до комнатной температуры, смесь разбавляют хлороформом (25 мл), затем промывают водой (25 мл), насыщенным водным раствором NаНСО3 (25 мл) и рассолом (25 мл). Органический слой сушат Мд8О4, фильтруют и концентрируют в вакууме, что дает на выходе масло желто-коричневого цвета. Полученный продукт очищают с помощью хроматографии на силикагеле, элюируя 3% метанолом в хлористом метилене. Выделенное твердое вещество желтого цвета растирают в порошок с Е1ОАс, что дает на выходе №(3-фтор-4(2-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)тиено [3,2-Ь]пиридин-7-илокси)фенил)-1 -(2-гидрокси-2-метилпропил)- 83 013231
5-метил-3-оксо-2-фенил-2,3-дигидро-1Н-пиразол-4-карбоксамид (0.035 г, 26% выход). М8 (Е81 положительный ион) м/е: 615 (МН+). Вычислено для С8Н4СШО28: 614. 1Н ЯМР (400 МГц, ЭМ8О-'6) 11.00 (с, 1Н), 8.68 (д, 1=5.31 Гц, 1Н), 8.49 (с, 1Н), 7.96-8.04 (м, 1Н), 7.43-7.60 (м, 4Н), 7.35 (д, 1=8.21 Гц, 3Н), 6.89 (д, 1=5.31 Гц, 1Н), 4.84 (с, 1Н), 3.87 (с, 2Н), 2.80 (с, 3Н), 2.46 (с, 3Н), 0.96 (с, 6Н).
Пример 136
N-(3 -Фтор-4-((2-(1-метил-1Н-имидазол-5-ил)тиено [3,2-Ь]пиридин-7-ил)окси)фенил)-1-(2-гидрокси-2метилпропил)-5-метил-3-оксо-2-фенил-2,3-дигидро-1Н-пиразол-4-карбоксамид: М8 (Е81 положительный ион) м/е: 613 (МН*). Вычислено для С32Н29РЦ£)48 : 612 !Н ЯМР (400 МГц, 1)\18СЫ.) 10.97 (с, 1Н), 8.52 (д, 1=5.43 Гц, 1Н), 7.99 (дд, 1=13.14, 2.15 Гц, 1Н), 7.87 (с, 1Н), 7.78 (с, 1Н), 7.56 (т, 1=7.71 Гц, 2Н), 7.40-7.50 (м, 3Н), 7.35 (д, 1=7.83 Гц, 3Н), 6.65 (д, 1=5.43 Гц, 1Н), 4.85 (с, 1Н), 3.90 (с, 3Н), 3.82-3.88 (м, 2Н), 2.79 (с, 3Н), 0.96 (с, 6Н).
N-(3 -Фтор-4-((2-(1-метил-1Н-имидазол-5-ил)тиено [3,2-Ь]пиридин-7-ил)окси)фенил)-1-((2К)-2гидроксипропил)-5-метил-3-оксо-2-фенил-2,3-дигидро-1Н-пиразол-4-карбоксамид: М8 (Е81 положительный ион) м/е: 599 (МН+). Вычислено для С^Ш-ЕН-О.·^: 598.
№(3-Фтор-4-(7Н-пирроло[2,3-д]пиримидин-4-илокси)фенил)-1-(2-гидрокси-2-метилпропил)-5метил-3-оксо-2-фенил-2,3-дигидро-1Н-пиразол-4-карбоксамид: М8 (Е81 положительный ион) м/е: 517 (МН+). Вычислено для СЭТН25Е^О4: 516. !Н ЯМР (400 МГц, 1П18О-С'..) 12.27 (с, 1Н), 10.91 (с, 1Н), 8.30 (с, 1Н), 7.88 (дд, 1=12.88, 2.27 Гц, 1Н), 7.56, (т, 1=7.77 Гц, 2Н), 7.50 (д, 1=3.41 Гц, 1Н), 7.46 (т, 1Н), 7.32-7.39 (м, 3Н), 7.24-7.31 (м, 1Н), 6.58 (д, 1=3.41 Гц, 1Н), 4.83 (с, 1Н), 3.86 (с, 2Н), 2.80 (с, 3Н), 0.96 (с, 6Н).
N-(3 -Фтор-4-(1Н-пирроло [2,3-б]пиридин-4-илокси)фенил)-1 -(2-гидрокси-2-метилпропил)-5-метил3-оксо-2-фенил-2,3-дигидро-1Н-пиразол-4-карбоксамид: М8 (Е81 положительный ион) м/е: 516 (МН+). Вычислено для С28Н26Г^О4: 515. Ή ЯМР (400 МГц, 1П18О-С'..) 11.77 (с, 1Н), 10.92 (с, 1Н), 8.07 (д, 1=5.43 Гц, 1Н), 7.88-7.97 (м, 1Н), 7.56 (т, 1=7.77 Гц, 2Н), 7.24-7.41 (м, 6Н), 6.37 (д, 1=5.43 Гц, 1Н), 6.24 (с, 1Н), 4.84 (с, 1Н), 3.86 (с, 2Н), 2.79 (с, 3Н), 0.96 (с, 6Н).
Пример 140
- 84 013231
Метил-(6-((4-(((1-(2-гидрокси-2-метилпропил)-5-метил-3-оксо-2-фенил-2,3-дигидро-1Н-пиразол-4ил)карбонил)амино)фенил)окси)-1Н-бензимидазол-2-ил)карбамат. М3 (Е31 положительный ион) м/е: 571 (МН+). Вычислено для С30Н30^О6: 570. Ή ЯМР (400 МГц, ПМ3О-66) 10.66 (с, 1Н), 7.51-7.61 (м, 4Н), 7.40-7.48 (м, 1Н), 7.29-7.39 (м, 3Н), 7.01 (д, 1=1.89 Гц, 1Н), 6.88-6.95 (м, 2Н), 6.79 (дд, 1=8.53, 2.34 Гц, 1Н), 4.80 (с, 1Н), 3.84 (с, 2Н), 3.74 (с, 3Н), 2.78 (с, 3Н), 0.95 (с, 6Н).
№(4-(2-(Азетидин-1-карбонил)тиено [3,2-Ь]пиридин-7-илокси)-3-фторфенил)-5-метил-3-оксо-2фенил-1-пропил-2,3-дигидро-1Н-пиразол-4-карбоксамид
Азетидин-1 -ил(7-хлортиено [3,2-Ь]пиридин-2-ил)метанон.
Круглодонную колбу объемом 50 мл загружают 7-хлортиено[3,2-Ь]пиридин-2-карбоксилатом лития (0.500 г, 2.28 ммоль), хлористым метиленом (15 мл) и 12 каплями ДМФА. По каплям добавляют оксалилхлорид (0.298 мл, 3.42 ммоль), и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч и концентрируют, что дает на выходе твердое вещество желто-коричневого цвета. Его повторно растворяют в хлористом метилене (15 мл). Добавляют одной порцией гидрохлорид азетидина (0.426 г, 4.55 ммоль) и по каплям добавляют основание Ханига (1.59 мл, 9.11 ммоль). Эту смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи, затем разбавляют хлористым метиленом (15 мл) и промывают водой (25 мл), насыщенный раствором NаНСΟ3 (25 мл) и рассолом (25 мл). Органический слой сушат Мд3О4, фильтруют, и концентрируют в вакууме, что дает на выходе азетидин-1-ил(7-хлортиено[3,2Ь]пиридин-2-ил)метанон (0.58 г, 100% выход) в виде твердого вещества желто-коричневого цвета.
№(4-(2-(Азетидин-1-карбонил)тиено [3,2-Ь]пиридин-7-илокси)-3-фторфенил)-5-метил-3-оксо-2фенил-1-пропил-2,3-дигидро-1Н-пиразол-4-карбоксамид: М3 (Е31 положительный ион) м/е: 586 (МН+). Вычислено для С31Н28Е^О43: 585. Ή ЯМР (400 МГц, ПМ3О-66) 10.96 (с, 1Н), 8.60 (д, 1=5.56 Гц, 1Н), 7.98 (д, 1=14.53 Гц, 1Н), 7.91 (с, 1Н), 7.60 (т, 1=7.52 Гц, 2Н), 7.42-7.55 (м, 4Н), 7.35 (д, 1=9.22 Гц, 1Н), 6.77 (д, 1=5.18 Гц, 1Н), 4.63 (т, 1=7.20 Гц, 2Н), 4.12 (т, 1=7.64 Гц, 2Н), 3.83 (т, 1=7.33 Гц, 2Н), 2.75 (с, 3Н), 2.312.40 (м, 2Н), 1.35-1.45 (м, 2Н), 0.69 (т, 1=7.39 Гц, 3Н)
7-(2-Фтор-4-(1-(2-гидрокси-2-метилпропил)-5-метил-3-оксо-2-фенил-2,3-дигидро-1Н-пиразол-4- 85 013231 карбоксамидо)фенокси)-№метилтиено[3,2-Ь]пиридин-2-карбоксамид: М8 (Ε8Ι положительный ион) м/е: 590 (МН+). Вычислено для С30Н28Е^О58: 589. 1Н ЯМР (400 МГц, БМ8О-'6) 10.99 (с, 1Н), 8.95 (д, 1=4.80 Гц, 1Н), 8.58 (д, 1=5.43 Гц, 1Н), 8.21 (с, 1Н), 7.99 (дд, 1=13.14, 2.27 Гц, 1Н), 7.57 (т, 1=7.83 Гц, 2Н), 7.447.51 (м, 2Н), 7.36 (д, 1=7.58 Гц, 3Н), 6.76 (д, 1=5.31 Гц, 1Н), 4.86 (с, 1Н), 3.87 (с, 2Н), 2.85 (д, 1=4.67 Гц, 3Н), 2.80 (с, 3Н), 0.97 (с, 6Н).
- 86 013231
N-(3 -Фтор-4-(2-(1-метилпиперазин-4-карбонил)тиено [3,2-Ь]пиридин-7-илокси)фенил)-1 -(2гидрокси-2-метилпропил)-5-метил-3-оксо-2-фенил-2,3-дигидро-1Н-пиразол-4-карбоксамид: М8 (Ε8Ι положительный ион) м/е: 659 (МН+). Вычислено для С3.-|Н35Ж6О58: 658. 1Н ЯМР (400 МГц, ИМ8О-й6) 10.98 (с, 1Н), 8.59 (д, 1=5.30 Гц, 1Н), 7.98 (дд, 1=13.07, 2.21 Гц, 1Н), 7.84 (с, 1Н), 7.56 (т, 1=7.71 Гц, 2Н), 7.427.51 (м, 2Н), 7.35 (д, 1=7.45 Гц, 3Н), 6.76 (д, 1=5.43 Гц, 1Н), 4.84 (с, 1Н), 3.86 (с, 2Н), 3.67 (бс, 4Н), 2.79 (с, 3Н), 2.37 (бс, 4Н), 2.21 (с, 3Н), 0.96 (с, 6Н).
№(2-(Диметиламино)этил)-7-(2-фтор-4-(1-(2-гидрокси-2-метилпропил)-5-метил-3-оксо-2-фенил-2,3дигидро-1Н-пиразол-4-карбоксамидо)фенокси)тиено[3,2-Ь]пиридин-2-карбоксамид: М8 (Ε8Ι положительный ион) м/е: 647 (МН+). Вычислено для С33Н35Е^О58: 646.
Пример 145
К-(4-(2-(3-(Диметиламино)пирролидин-1 -карбонил)тиено [3,2-Ь]пиридин-7-илокси)-3-фторфенил)1-(2-гидрокси-2-метилпропил)-5-метил-3-оксо-2-фенил-2,3-дигидро-1Н-пиразол-4-карбоксамид: М8 (Ε8Ι положительный ион) м/е: 673 (МН+). Вычислено для С35Н37ЕЛ6О58: 672.
Пример 146
7-(2-Фтор-4-(1 -(2-гидрокси-2-метилпропил)-5-метил-3-оксо-2-фенил-2,3-дигидро-1Н-пиразол-4карбоксамидо)фенокси)-Ы,№диметилтиено[3,2-Ь]пиридин-2-карбоксамид: М8 (Ε8Ι положительный ион) м/е: 604 (МН+). Вычислено для С31Н30Е^О58: 603. Ί1 ЯМР (400 МГц, ИМ8О-йб) 10.98 (с, 1Н), 8.58 (д, 1=5.43 Гц, 1Н), 7.98 (дд, 1=13.07, 1.96 Гц, 1Н), 7.94 (с, 1Н), 7.56 (т, 1=7.71 Гц, 2Н), 7.43-7.51 (м, 2Н), 7.35 (д, 1=8.08 Гц, 3Н), 6.76 (д, 1=5.43 Гц, 1Н), 4.85 (с, 1Н), 3.86 (с, 2Н), 3.23-3.30 (м, 3Н), 3.06 (с, 3Н), 2.79 (с, 3Н), 0.96 (с, 6Н).
- 87 013231
7-(2-Фтор-4-(1-(2-гидрокси-2-метилпропил)-5-метил-3-оксо-2-фенил-2,3-дигидро-1Н-пиразол-4карбоксамидо)фенокси)тиено[3,2-Ь]пиридин-2-карбоксамид: М8 (Ε8Ι положительный ион) м/е: 576 (МН+). Вычислено для С29Н26Е^О58: 575. 1Н ЯМР (400 МГц, БМ8О-'6) 10.98 (с, 1Н), 8.58 (д, 1=5.30 Гц, 1Н), 8.42 (с, 1Н), 8.26 (с, 1Н), 7.95-8.01 (м, 1Н), 7.86 (с, 1Н), 7.56 (т, 1=7.64 Гц, 2Н), 7.43-7.51 (м, 2Н), 7.35 (д, 1=7.83 Гц, 3Н), 6.75 (д, 1=5.43 Гц, 1Н), 5.76 (с, 1Н), 3.86 (с, 2Н), 2.79 (с, 3Н), 0.96 (с, 6Н).
Пример 148
№(2-(Диметиламино)этил)-7-(2-фтор-4-(1-(2-гидрокси-2-метилпропил)-5-метил-3-оксо-2-фенил-2,3дигидро-1Н-пиразол-4-карбоксамидо)фенокси)-№метилтиено[3,2-Ь]пиридин-2-карбоксамид: М8 (Ε8Ι положительный ион) м/е: 661 (МН+). Вычислено для С3.-|Н3-ЕН-,О58: 660.
Пример 149
7-(2-Фтор-4-(1-(2-гидрокси-2-метилпропил)-5-метил-3-оксо-2-фенил-2,3-дигидро-1Н-пиразол-4карбоксамидо)фенокси)-№(2-метоксиэтил)тиено[3,2-Ь]пиридин-2-карбоксамид: М8 (Ε8Ι положительный ион) м/е: 634 (МН+). Вычислено для С32Н32Е^О68: 633.
№(4-(2-(Азетидин-1-карбонил)тиено [3,2-Ь]пиридин-7-илокси)-3-фторфенил)-1-(2-гидрокси-2метилпропил)-5-метил-3-оксо-2-фенил-2,3-дигидро-1Н-пиразол-4-карбоксамид: М8 (Ε8Ι положительный ион) м/е: 616 (МН+). Вычислено для С32Н30Е^О58: 615.
№циклопропил-7-(2-фтор-4-(1-(2-гидрокси-2-метилпропил)-5-метил-3-оксо-2-фенил-2,3-дигидро1Н-пиразол-4-карбоксамидо)фенокси)тиено[3,2-Ь]пиридин-2-карбоксамид: М8 (Ε8Ι положительный ион) м/е: 616 (МН+). Вычислено для С32Н30Е^О58: 615. 1Н ЯМР (400 МГц, БМ8О-'6) 10.98 (с, 1Н), 8.93 (д, 1=4.04 Гц, 1Н), 8.57 (д, 1=5.31 Гц, 1Н), 8.22 (с, 1Н), 7.94-8.01 (м, 2Н), 7.56 (т, 1=7.83 Гц, 2Н), 7.43-7.50 (м, 2Н), 7.35 (д, 1=7.83 Гц, 3Н), 6.75 (д, 1=5.43 Гц, 1Н), 4.84 (с, 1Н), 3.87 (с, 2Н), 2.79 (с, 3Н), 0.96 (с, 6Н), 0.72-0.78 (м, 2Н), 0.60-0.66 (м, 2Н)
- 88 013231
Пример 152
7-(2-Фтор-4-(5-метил-3-оксо-2-фенил-1-пропил-2,3-дигидро-1Н-пиразол-4-карбоксамидо)фенокси) тиено[3,2-Ь]пиридин-2-карбоксамид: М8 (Е8I положительный ион) м/е: 54б (МН+). Вычислено для С28Н24РN5О48: 545.
Ν-(3 -Фтор-4-(б-(пирролидин-1-карбоксамидо)пиримидин-4-илокси)фенил)-1 -(2-гидрокси-2метилпропил)-5-метил-3-оксо-2-фенил-2,3-дигидро-1Н-пиразол-4-карбоксамид
Стадия 1. 4-Хлор-б-(2-фтор-4-нитрофенокси)пиримидин.
б,б-Дихлорпиримидин (1.000 г, 7 ммоль) растворяют в Ν,Ν-диметилформамиде (5 мл, 7 ммоль), затем в смесь добавляют 2-фтор-4-нитрофенол (1 г, 7 ммоль), затем карбонат цезия (2 г, 10 ммоль) при перемешивании. Смесь перемешивают при температуре окружающей среды в атмосфере азота в течение ночи. Ход реакции контролируют с помощью ЖХ/МС, которая подтверждает завершение реакции. Затем разбавляют смесь водой, перемешивают еще в течение 3 ч. Осадок собирают фильтрованием и промывают гексаном. Твердое вещество сушат при пониженном давлении в духовом шкафу в течение ночи, что дает желаемый продукт 4-хлор-б-(2-фтор-4-нитрофенокси)пиримидин (1.500 г, б ммоль, 83% выход) в виде твердого вещества желтого цвета. М8 (Е8I положительный ион) м/е: 270 (МН+). Вычислено для СюН5С1ГК3О3: 2б9. !Н ЯМР (300 МГц, СОС13): 7.14 (с, 1Н), 7.43 (с, 1Н), 8.14 (с, 2Н), 8.55 (с, 1Н).
Стадия 2. N-(б-(2-Фтор-4-нитрофенокси)пиримидин-4-ил)пирролидин-1-карбоксамид.
4-Хлор-б-(2-фтор-4-нитрофенокси)пиримидин (0.300 г, 1 ммоль) смешивают с гидроксидом аммо
- 89 013231 ния (3 мл, 77 ммоль) в микроволновом сосуде. Полученную смесь герметизируют и затем помещают в микроволновую систему (СЕМ) на 10 мин при температуре 90°С, в течение которых обеспечивается мощность в системе, равная 40 Вт, через Рогоегтах. Смесь разбавляют водой и перемешивают еще в течение 20 мин. Осадок собирают фильтрованием и промывают гексаном. Твердое вещество сушат при пониженном давлении в духовом шкафу в течение ночи, что дает желаемый продукт 6-(2-фтор-4нитрофенокси)пиримидин-4-амин (0.120 г, 0.5 ммоль, 43% выход) в виде твердого вещества желтого цвета, которое переносят на следующую стадию синтеза в виде сырого продукта.
6-(2-Фтор-4-нитрофенокси)пиримидин-4-амин (0.550 г, 2.2 ммоль) растворяют в тетрагидрофуране (10 мл). Затем к смеси добавляют триэтиламин (0.61 мл, 4.4 ммоль) при перемешивании. После этого медленно добавляют фенилхлорформиат (0.55 мл, 4.4 ммоль). Смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 1.5 ч. Затем к смеси добавляют пирролидин (1.8 мл, 22 ммоль) и перемешивают еще в течение 30 мин. Разбавляют насыщенным раствором хлорида аммония и дихлорметаном и перемешивают еще в течение 10 мин. Органический слой собирают экстрагированием дихлорметаном (3x10 мл). Объединенный органический слой сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют в вакууме. Сырой продукт очищают с помощью хроматографии (аминопропилсиликагельная колонка) с градиентом 1-5% смеси МеОН/дихлорметан, что дает масло. Масло повторно кристаллизуют из смеси дихлорметаном/гексан, что дает желаемый продукт №(6-(2-фтор-4-нитрофенокси)пиримидин-4-ил) пирролидин-1-карбоксамид (0.330 г, 0.95 ммоль, 43% выход) в виде твердого вещества желтого цвета. М8 (Е81 положительный ион) м/е: 348 (МН+). Вычислено для С/5Н14Е№О4: 347. ШМК. (300 МГц, СБС13): 1.94 (с, 4Н), 3.37-3.49 (м, 4Н), 5.23 (с, 1Н), 7.09-7.21 (м, 1Н), 7.29-7.38 (м, 1Н), 7.99-8.09 (м, 2Н), 8.25 (д, 1=0.73 Гц, 1Н).
Стадия 3. №(6-(4-Амино-2-фторфенокси)пиримидин-4-ил)пирролидин-1-карбоксамид.
№(6-(2-Фтор-4-нитрофенокси)пиримидин-4-ил)пирролидин-1-карбоксамид (0.320 г, 0.921 ммоль) растворяют в смеси 3:1 этанол/вода (8 мл). Затем к смеси добавляют железо в виде порошка (0.276 г, 4.95 ммоль) и хлорид аммония (0.0281 г, 0.525 ммоль) при перемешивании. Смесь помещают на предварительно нагретую масляную баню (80°С) на один час. Масляную баню удаляют, чтобы дать возможность смеси остыть до температуры окружающей среды. Смесь фильтруют через фильтровальную дискету.
Колбу промывают метанолом (3x10 мл) и фильтруют через дискету. Объединенный органический раствор концентрируют в вакууме. Затем к смеси добавляют воду при перемешивании. Осадок собирают фильтрованием и промывают гексаном. Твердое вещество сушат при пониженном давлении в духовом шкафу, что дает желаемый продукт №(6-(4-амино-2-фторфенокси)пиримидин-4-ил)пирролидин-1карбоксамид (0.240 г, 0.756 ммоль, 82% выход) в виде твердого вещества желтого цвета. М8 (Е81 положительный ион) м/е: 318 (МН+). Вычислено для С15Н16Е№О2: 317. 1Н ЯМР (300 МГц, СБС13): 1.91-2.05 (с, 4Н), 3.41-3.54 (т, 4Н), 6.41-6.52 (м, 2Н), 6.92-7.01 (т, 1Н), 7.21 (с, 1Н), 7.63 (с, 1Н), 8.36 (с, 1Н).
Стадия 4. №(3-Фтор-4-(6-(пирролидин-1-карбоксамидо)пиримидин-4-илокси)фенил)-1-(2-гидрокси2-метилпропил)-5-метил-3-оксо-2-фенил-2,3-дигидро-1Н-пиразол-4-карбоксамид.
1-(2-Гидрокси-2-метилпропил)-5-метил-3-оксо-2-фенил-2,3-дигидро-1Н-пиразол-4-карбоновую кислоту (0.230 г, 0.792 ммоль) растворяют в дихлорметане (10 мл). После этого добавляют ДМФА (0.5 мл) во время перемешивания. Затем к смеси добавляют №(6-(4-амино-2-фторфенокси)пиримидин-4ил)пирролидин-1-карбоксамид (0.277 г, 0.871 ммоль), одновременно с ТЕА (0.33 мл, 2.38 ммоль) и перемешивают в течение 5 мин при температуре окружающей среды. Затем в смесь добавляют одну часть НАТи (0.301 г, 0.792 ммоль). Полученной смеси дают возможность перемешиваться в инертной атмосфере в течение 3 ч. Ход реакции контролируют с помощью ЖХ/МС, которая подтверждает ее завершение. Смесь разбавляют дихлорметаном и водой, и смесью 4:1 дихлорметан/метанол (3x20 мл). Объединенный органический слой сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют в вакууме. Сырой продукт очищают с помощью хроматографии (аминопропилсиликагельная колонка с градиентом 1-5% смеси МеОН/дихлорметан, что дает масло. Масло повторно кристаллизуют из смеси дихлорметан/гексан, что дает желаемый продукт №(3-фтор-4-(6-(пирролидин-1-карбоксамидо)пиримидин-4
- 90 013231 илокси)фенил)-1-(2-гидрокси-2-метилпропил)-5-метил-3-оксо-2-фенил-2,3-дигидро-1Н-пиразол-4карбоксамид (0.330 г, 0.56 ммоль, 70% выход) в виде твердого вещества белого цвета. М8 (Ε8Ι положительный ион) м/е: 590 (МН+). Вычислено для С30Н32Р^О5: 589. 1Н ЯМР (300 МГц, СЭС13): 1.05 (с, 6Н), 1.91 (с, 4Н), 2.21 (с, 1Н), 2.78 (с, 3Н), 3.40 (с, 4Н), 3.78 (с, 2Н), 7.01-7.22 (м, 4Н), 7.31-7.48 (м, 2Н), 7.59 (с, 1Н), 7.79 (дд, 1=12.42, 2.19 Гц, 1Н), 8.26 (с, 1Н), 10.75 (с, 1Н).
Пример 154
N-(3 -Фтор-4-(6-(пирролидин-1-карбоксамидо)пиримидин-4-илокси)фенил)-5-метил-3-оксо-2фенил-1-пропил-2,3-дигидро-1Н-пиразол-4-карбоксамид: М8 (Ε8Ι положительный ион) м/е: 560 (МН+). Вычислено для С29Н30Р^О4: 559. Ή ЯМР (300 МГц, СПС13): 0.80 (т, 1=7.38 Гц, 3Н), 1.61 (с, 4Н), 1.99 (с, 4Н), 2.80 (с, 3Н), 3.49 (с, 4Н), 3.74 (т, 1=7.16 Гц, 2Н), 7.11 (т, 1=8.55 Гц, 1Н), 7.34 (с, 1Н), 7.37 (д, 1=1.32 Гц, 1Н), 7.47 (д, 1=7.31 Гц, 1Н), 7.55 (т, 1=7.38 Гц, 2Н), 7.69 (с, 1Н), 7.86 (дд, 1=12.42, 2.34 Гц, 1Н), 8.35 (с, 1Н), 10.81 (с, 1Н).
№(6-(4-(1,5-Диметил-3-оксо-2-фенил-2,3-дигидро-1Н-пиразол-4-карбоксамидо)-2-фторфенокси)пиримидин-4-ил)морфолин-4-карбоксамид: М8 (Ε8Ι положительный ион) м/е: 532 (МН+). Вычислено для С27Н26Р^О4: 531. Ίί ЯМР (300 МГц, СПС13): 2.71 (с, 2Н), 3.28 (с, 2Н), 3.37-3.46 (м, 3Н), 4.05 (кв, 1=7.06 Гц, 4Н), 7.05 (д, 1=8.48 Гц, 2Н), 7.16-7.21 (м, 2Н), 7.26-7.31 (м, 2Н), 7.36-7.51 (м, 2Н), 8.35 (с, 1Н), 10.81 (с, 1Н).
Пример 156
№(6-(2-Фтор-4-(5-метил-3-оксо-2-фенил-1-пропил-2,3-дигидро-1Н-пиразол-4-карбоксамидо)фенокси)пиримидин-4-ил)морфолин-4-карбоксамид: М8 (Ε8Ι положительный ион) м/е: 576 (МН+). Вычислено для С29Н30Е^О5: 575. Ί1 ЯМР (300 МГц, СПС13): 0.80 (с, 3Н), 1.26 (с, 1Н), 1.62 (с, 4Н), 2.80 (с, 4Н), 3.53 (с, 5Н), 3.75 (с, 3Н), 7.11 (с, 1Н), 7.26 (с, 2Н), 7.55 (с, 5Н), 7.84 (с, 1Н), 8.36 (с, 1Н), 10.83 (с, 1Н).
№(6-(2-Фтор-4-(5-метил-3-оксо-2-фенил-1-пропил-2,3-дигидро-1Н-пиразол-4-карбоксамидо)фенокси)пиримидин-4-ил)пиперидин-1-карбоксамид: М8 (Ε8Ι положительный ион) м/е: 574 (МН ). Вычислено для С30Н32Р^О4: 573. !Н ЯМР (300 МГц, СПС13): 0.80 (т, 1=7.45 Гц, 3Н), 1.38-1.59 (м, 2Н), 1.65 (с, 8Н), 2.80 (с, 3Н), 3.49 (д, 1=5.26 Гц, 4Н), 3.74 (т, 1=7.31, 2Н), 7.11 (т, 1=8.55 Гц, 1Н), 7.23-7.29 (м, 1Н), 7.41-7.62 (м, 4Н), 7.86 (дд, 1=12.50, 2.27 Гц, 1Н), 8.35 (с, 1Н), 10.81 (с, 1Н).
- 91 013231
Пример 158
№(6-(2-Фтор-4-(5-метил-3-оксо-2-фенил-1-пропил-2,3-дигидро-1Н-пиразол-4-карбоксамидо)фенокси) пиримидин-4-ил)-4-метилпиперазин-1-карбоксамид. М8 (Е81 положительный ион) м/е: 589 (МН*). Вычислено для С30Н3зЕ^О4: 588. '11 ЯМР (300 МГц, С1Х'13): 0.79 (т, 1=7.38 Гц, 3Н), 1.43-1.56 (м, 1=7.31 Гц, 2Н), 2.35 (с, 3Н), 2.48 (с, 4Н), 2.80 (с, 3Н), 3.57 (с, 4Н), 3.75 (т, 1=7.31 Гц, 2Н), 5.28-5.34 (м, 1Н), 7.11 (т, 1=8.55 Гц, 1Н), 7.22-7.30 (м, 2Н), 7.32-7.62 (м, 3Н), 7.86 (дд, 1=12.42, 2.34 Гц, 1Н), 8.35 (с, 1Н), 10.83 (с, 1Н).
Пример 159
(В)-Ы-(4-(6-(3-(Диметиламино)пирролидин-1-карбоксамидо)пиримидин-4-илокси)-3-фторфенил)-5метил-3-оксо-2-фенил-1-пропил-2,3-дигидро-1Н-пиразол-4-карбоксамид: М8 (Е81 положительный ион) м/е: 603 (МН+). Вычислено для С31Н35ЕК8О4: 602. '11 ЯМР (300 МГц, СПС13): 0.79 (т, 1=7.45 Гц, 3Н), 1.431.56 (м, 2Н), 2.25-2.32 (м, 6Н), 2.79 (с, 4Н), 3.24 (с, 1Н), 3.47 (с, 3Н), 3.62-3.80 (м, 4Н), 5.30 (с, 1Н), 7.11 (т, 1=8.55, 1Н), 7.32-7.38 (м, 2Н), 7.43-7.56 (м, 3Н), 7.58 (с, 1Н), 7.83 (с, 1Н), 8.34 (с, 1Н), 10.83 (с, 1Н).
(В)-Ы-(4-(6-Аминопиримидин-4-илокси)-3-фторфенил)-1-(2-гидроксипропил)-5-метил-3-оксо-2фенил-2,3-дигидро-1Н-пиразол-4-карбоксамид: М8 (Е81 положительный ион) м/е: 479 (МН+). Вычислено для С24Н23Е^О4: 478. '11 ЯМР (300 МГц, СПС13): 0.98 (д, 1=5.99 Гц, 3Н), 2.72 (с, 3Н), 3.45-3.58 (м, 1Н), 3.67-3.85 (м, 2Н), 4.96 (с, 2Н), 5.23 (с, 1Н), 5.78 (с, 1Н), 7.00-7.20 (м, 3Н), 7.31-7.49 (м, 3Н), 7.76 (дд, 1=12.50, 2.12 Гц, 1Н), 8.14 (с, 1Н), 10.75 (с, 1Н).
- 92 013231
Ν-(3 -Фтор-4-(2-(пирролидин-1-карбоксамидо)пиридин-4-илокси)фенил)-1,5-диметил-3-оксо-2фенил-2,3-дигидро-1Н-пиразол-4-карбоксамид
Стадия 1. 4-(2-Фтор-4-нитрофенокси)пиридин-2-амин.
4-Хлорпиридин-2-амин (0.500 г, 3.9 ммоль) добавляют в микроволновый сосуд вместе с 1-метил-2пирролидиноном (1 мл, 10 ммоль). Смесь перемешивают до образования гомогенной смеси, затем добавляют 2-фтор-4-нитрофенол (1.2 г, 7.8 ммоль). Через 2 мин перемешивания к смеси добавляют концентрированную НС1 (4 капли). Закрытый сосуд помещают в микроволновую систему (СЕМ) на 25 мин при температуре 140°С, в течение которых обеспечвается мощность в системе, равная 60 Вт, через Розеттах. Смесь переносят в круглодонную колбу и добавляют теплый этилацетат при перемешивании. Затем к смеси по каплям добавляют концентрированную НС1 для образования НС1 соли. Осадок собирают фильтрованием и промывают гексаном, что дает желаемый продукт 4-(2-фтор-4-нитрофенокси)пиридин2-амин (0.480 г, 1.9 ммоль, 50% выход) в виде твердого вещества бежевого цвета. М8 (Ε8Ι положительный ион) м/е: 250 (МН+). Вычислено для €ηΗ8αΕΝΑ: 249. Ή ЯМР (300 МГц, СБ3ОБ): 1.17 (т, 4=7.31 Гц, 1Н), 3.02 (м, 1Н), 6.19 (д, 1=2.19 Гц, 1Н), 6.59 (дд, 1=123, 2.41 Гц, 1Η), 7.48-7.57 (м, 1Η), 7.71-7.79 (м,
1Η), 8.08-8.23 (м, 2Н).
Стадия 2. №(4-(2-Фтор-4-нитрофенокси)пиридин-2-ил)пирролидин-1 -карбоксамид.
4-(2-Фтор-4-нитрофенокси)пиридин-2-амин (0.150 г, 0.60 ммоль) растворяют в ТГФ (10 мл). Затем к смеси добавляют триэтиламин (0.17 мл, 1.2 ммоль) при перемешивании. После этого по каплям добавляют фенилхлорформиат (0.15 мл, 1.2 ммоль). Смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 1.5 ч. Затем к смеси добавляют пирролидин (0.50 мл, 6.0 ммоль) и перемешивают еще в течение 30 мин. Разбавляют насыщенным раствором хлорида аммония (10 мл) и дихлорметаном (10 мл, перемешивают в течение 10 мин и собирают, экстрагируя дихлорметаном (3x10 мл). Органический слой сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют в вакууме. Сырой продукт очищают с помощью хроматографии (аминопропилсиликагельная колонка) с градиентом 1-5% МеОН/дихлорметан, что дает желаемый продукт №(4-(2-фтор-4-нитрофенокси)пиридин-2-ил)пирролидин-1-карбоксамид (0.184 г, 0.53 ммоль, 88% выход) в виде масла желто-коричневого цвета. М8 (Ε8Ι положительный ион) м/е: 347 (МН+). Вычислено для €16Η15ΕΝ4Θ4: 346. Ί1 ЯМР (300 МГц, СБСЕ): 1.96 (с, 4Н), 3.44 (т, 1=6.65 Гц, 4Н), 6.81-6.96 (м, 2Н), 8.06-8.18 (м, 4Н).
Стадия 3. №(4-(4-Амино-2-фторфенокси)пиридин-2-ил)пирролидин-1-карбоксамид. Ю(4-(2-Фтор4-нитрофенокси)пиридин-2-ил)пирролидин-1-карбоксамид (0.180 г, 0.52 ммоль) растворяют в смеси 3:1 этанол/вода (4 мл) при перемешивании. Затем к смеси добавляют железо в виде порошка (0.160 г, 2.8 ммоль) и хлорид аммония (0.016 г, 0.30 ммоль). Смесь помещают в предварительно нагретую масляную баню (80°С) на час. Затем ее удаляют и смеси дают возможность остыть до температуры окружающей среды. Смесь фильтруют через фильтровальную дискету. Колбу промывают метанолом (3x10 мл), и объединенный фильтрат выпаривают в вакууме. Остаток разбавляют дихлорметаном и 1Ν №1ОН (2 мл). Органику экстрагируют дихлорметаном (3x10 мл), сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют в вакууме, что дает желаемый продукт 1Н-(4-(4-амино-2-фторфенокси)пиридин-2-ил)пирролидин1-карбоксамид (0.125 г, 0.4 ммоль, 76% выход) в виде масла желто-коричневого цвета. М8 (Ε8Ι положительный ион) м/е: 317 (МН+). Вычислено для С^Н^ЕНА: 316. |Н ЯМР (300 МГц, СБС13): 1.96 (с, 4Н), 3.44 (с, 4Н), 6.52 (д, 1=3.07 Гц, 2Н), 6.96 (с, 1Η), 7.26 (с, 1Η), 7.67 (с, 1Η), 8.01 (Сй. 1=5.70 Гц. 1Η).
Стадия 4. Ы-(3-Фтор-4-(2-(пирролидин-1-карбоксамидо)пиридин-4-илокси)фенил)-1,5-диметил-3оксо-2-фенил-2,3-дигидро-Ш-пиразол-4-карбоксамид.
Желаемое соединение получают, следуя ранее описанной методике. МЗ (Ξ3Ι положительный ион) м/е: 531 (МН+). Вычислено для С28Η27ЕN6Ο4: 530. Ή ЯМР (300 МГц, СОС13): 1.70 (с, 1Η), 1.88 (с, 4Н), 2.69-2.75 (м, 3Η), 3.29 (с, 3Η), 3.37 (т, 1=6.58 Гц, 4Н), 6.41 (дд, 1=5.70, 2.34, 1Η), 6.92 (с, 1Н), 7.02 (т, 1=8.70, 1Η), 7.17 (ддд, 1=8.84, 2.34,1.24 Гц, 1Н), 7.26-7.32 (м, 2Н), 7.37-7.52 (м, 2Н), 7.67 (д, 1=2.34, 1Н), 7.80 (дд, 1=12.57, 2.34, 1Н), 7.94 (д, 1=5.85, 1Η), 10.75 (с, 1Η).
Пример 162
N-(4-(4-(1,5-Диметил-3-оксо-2-фенил-2,3-дигидро-1Η-пиразол-4-карбоксамидо)-2-фторфенокси) пиридин-2-ил)пиперидин-1-карбоксамид: М3 (Ξ3Ι положительный ион) м/е: 545 (МН+). Вычислено для СгДгФКОф 544. Ή ЯМР (300 МГц, СОС13): 1.61 (с, 5Н), 1.74 (с, 1Η), 2.79 (с, 3Η), 3.37 (с, 3Η), 3.45 (д, 1=5.46 Гц, 4Н), 6.49 (тд, 1=6.36, 1.79 Гц, 1Η), 7.09 (т, 1=8.76 Гц, 1Η), 7.34-7.39 (м, 2Н), 7.44-7.66 (м, 4Н), 7.86 (дд, 1=12.43, 2.26 Гц, 1Η), 7.95-8.04 (м, 1Η), 10.81 (с, 1Н).
(К)-Ы-(4-(2-(3-( Диметиламино)пирролидин-1-карбоксамидо)пиридин-4-илокси)-3-фторфенил)-1,5диметил-3-оксо-2-фенил-2,3-дигидро-Ш-пиразол-4-карбоксамид: М3 (Έ3Ι положительный ион) м/е: 574 (МН+). Вычислено для С30Η32ЕN7Ο4: 573. Ή ЯМР (300 МГц, СОС13): 1.62 (с, 5Н), 2.27 (с, 5Н), 2.79 (с, 3Η), 3.20 (т, 1=9.14 Гц, 1Н), 3.37 (с, 2Н), 3.41 (дд, 1=10.17, 3.20 Гц, 1Η), 3.65 (с, 1Η), 6.49 (дд, 1=5.84, 2.26 Гц, 1Η), 6.97 (с, 1Н), 7.09 (т, 1=8.76 Гц, 1Η), 7.21-7.25 (м, 1Н), 7.34-7.39 (м, 2Н), 7.44-7.59 (м, 1Η), 7.72 (д, 1=2.07 Гц, 1Η), 7.87 (дд, 1=12.62, 2.26, Гц, 1Η), 8.02 (д, 1=5.84 Гц, 1Η), 10.81 (с, 1Η).
Ν-(3 -Фтор-4-(2-(пирролидин-1-карбоксамидо)пиридин-4-илокси)фенил)-1 -(2-гидрокси-2-метилпропил)-5-метил-3-оксо-2-фенил-2,3-дигидро-Ш-пиразол-4-карбоксамид: М3 (Έ3Ι положительный ион) м/е: 589 (МН+). Вычислено для С31Η33ЕN6Ο5: 588. Ή ЯМР (300 МГц, СОС13): 1.12 (с, 6Н), 1.95 (с, 4Н), 2.20 (с, 1Н), 2.86 (с, 3Η), 3.38-3.53 (м, 4Н), 3.86 (с, 2Н), 5.30 (с, 2Н), 6.48 (дд, 1=5.55, 2.05 Гц, 1Η), 7.01-7.13 (м, 2Н), 7.19-7.32 (м, 1Η), 7.39-7.57 (м, 3Η), 7.73 (д, 1=2.05 Гц, 1Н), 7.87 (дд, 1=12.50, 2.12 Гц, 1Η), 8.00 (д, 1=5.70 Гц, 1Н), 10.82 (с, 1Н).
Пример 165
Ν-(3 -Фтор-4-(2-(пирролидин-1-карбоксамидо)пиридин-4-илокси)фенил)-5-метил-3 -оксо-2-фенил-1
- 94 013231 пропил-2,3-дигидро-1Н-пиразол-4-карбоксамид: М3 (Е31 положительный ион) м/е: 559 (МН+). Вычислено для С30Н31ЕЦ5О4: 558. Ή ЯМР (300 МГц, СПС13): 0.80 (т, 1=7.45 Гц, 3Н), 1.58 (с, 2Н), 1.95 (с, 4Н), 2.80 (с, 3Н), 3.41-3.48 (м, 4Н), 3.72-3.78 (м, 2Н), 6.96 (с, 1Н), 7.09 (с, 1Н), 7.33-7.38 (м, 2Н), 7.46 (с, 1Н), 7.527.59 (м, 1Н), 7.74 (д, 1=2.19 Гц, 1Н), 8.02 (д, 1=5.85 Гц, 1Н), 10.82 (с, 1Н).
Пример 166
№(4-(4-(1,5-Диметил-3-оксо-2-фенил-2,3-дигидро-1Н-пиразол-4-карбоксамидо)-2-фторфенокси) пиридин-2-ил)морфолин-4-карбоксамид: М3 (Е31 положительный ион) м/е: 547 (МН+). Вычислено для С28Н27Е^О5: 546. Ή ЯМР (300 МГц, СПС13): 2.79 (с, 3Н), 3.37 (с, 3Н), 3.43-3.52 (м, 4Н), 3.66-3.76 (м, 4Н), 6.51 (дд, 1=5.85, 2.19 Гц, 1Н), 7.09 (т, 1=8.70 Гц, 1Н), 7.20-7.25 (м, 1Н), 7.33-7.40 (м, 2Н), 7.44-7.64 (м, 4Н), 7.88 (дд, 1=12.57, 2.48 Гц, 1Н), 8.02 (д, 1= 5.70 Гц, 1Н), 10.83 (с, 1Н).
Пример 167
№(4-(2-Фтор-4-(1-(2-гидрокси-2-метилпропил)-5-метил-3-оксо-2-фенил-2,3-дигидро-1Н-пиразол-4карбоксамидо)фенокси)пиридин-2-ил)пиперидин-1-карбоксамид: М3 (Е31 положительный ион) м/е: 603 (МН+). Вычислено для С32Н35Е^О5: 602. Ή ЯМР (300 МГц, СПС13): 1.12 (с, 6Н), 1.61 (с, 6Н), 2.28 (с, 1Н), 2.86 (с, 3Н), 3.44 (д, 1=4.97 Гц, 4Н), 3.86 (с, 2Н), 5.30 (с, 1Н), 6.46 (дд, 1=5.77, 2,12 Гц, 1Н), 7.08 (т, 1=8.70 Гц, 1Н), 7.21 (д, 1=1.02 Гц, 1Н), 7.27 (т, 1=8.18 Гц, 1Н), 7.40-7.57 (м, 3Н), 7.65 (д, 1=1.90 Гц, 1Н), 7.87 (дд, 1=12.64, 2.27 Гц, 1Н), 8.00 (д, 1=5.85 Гц, 1Н), 10.82 (с, 1Н).
Пример 168
- 95 013231
5-Метил-Н-(4-((7-(метилокси)-4-хинолинил)метил)фенил)-3-оксо-2-фенил-1-пропил-2,3-дигидро1Н-пиразол-4-карбоксамид.
Стадия 1. 7-Метокси-4-(фенилтио)хинолин. В герметичной колбе, объемом 25 мл в атмосфере Ν2, растворяют 4-хлор-7-метоксихинолин (1.00 г, 5.16 ммоль), тиофенол (0.528 мл, 5.16 ммоль) и карбонат цезия (2.52 г, 7.75 ммоль) в 5 мл ЭМ8О, затем полученную смесь нагревают при температуре 100°С. Через 2 ч сырую реакционную смесь непосредственно очищают с помощью МРЬС (КСО, смесь дихлорметан:МеОН от 100:0 до 90:10), что дает на выходе 7-метокси-4-(фенилтио)хинолин (1.32 г, 95.6% выход) в виде твердого вещества грязно-белого цвета. М8 (Е8I положительный ион) м/е: 268 (МН+). Вычислено для С16Н13НО8: 267. Ή ЯМР (400 МГц, СПС13): 8.49 (д, 1=4.93 Гц, 1Н), 8.13 (д, 1=9.22 Гц, 1Н), 7.56-7.62 (м, 2Н), 7.45-7.53 (м, 4Н), 7.23-7.29 (м, 1Н), 6.68 (д, 1=4.93 Гц, 1Н), 3.98 (с, 3Н).
Стадия 2. 7-метокси-4-(фенилсульфинил)хинолин. В круглодонной колбе, объемом 50 мл в атмосфере Ν2, растворяют 7-метокси-4-( фенилтио )хинолин (1.38 г, 5.16 ммоль) в 50 мл дихлорметана, затем смесь охлаждают до температуры -78°С. В реакционную смесь добавляют порционно твердый м-СРВА (77%) (1.25 г, 7.23 ммоль) и смесь медленно нагревают в течение более 3 ч до комнатной температуры. Через 3 ч реакционную смесь разбавляют дихлорметаном и затем нейтрализуют водным раствором №1НСО3 (насыщенный раствор). Водную фазу экстрагируют трижды дихлорметаном и затем органический слой сушат над №28О4, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Сырую смесь очищают с помощью МРЬС Д8СО. Смесь ЭСММеОН от 100:0 до 90:10), что дает на выходе 7-метокси-4(фенилсульфинил)хинолин (1.37 г, 93.7% выход) в виде пены грязно-белого цвета. М8 (Е8I положительный ион) м/е: 284 (МН+). Вычислено для С16Н13НО38: 283.
Стадия 3. (4-Бромфенил)(7-метоксихинолин-4-ил)метанол. В круглодонной колбе, объемом 100 мл в атмосфере Ν2, растворяют 7-метокси-4-(фенилсульфинил)хинолин (650 мг, 2.29 ммоль) в 10 мл ТГФ и затем раствор охлаждают до температуры -78°С и обрабатывают РЬМдВг (3М в ЕьО) (1.50 мл, 4.59 ммоль). Реакционную смесь затем нагревают до комнатной температуры. Через 30 мин смесь охлаждают снова до температуры -78°С, и добавляют твердый 4-бромбензальдегид (1.27 г, 6.88 ммоль). Затем реакционную смесь нагревают до комнатной температуры. Через 2 ч реакционную смесь нейтрализуют водным раствором №Н4С1 (насыщенный раствор). Водную фазу экстрагируют трижды дихлорметаном, и затем органический слой сушат над №28О4, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Сырую смесь очищают с помощью МРЬС Д8СО, смесь дихлорметан:МеОН от 100:0 до 90:10), что дает на выходе (4-бромфенил)(7-метоксихинолин-4-ил)метанол (540 мг, 68.4% выход) в виде твердого вещества желтого цвета. М8 (Е^ положительный ион) м/е: 345 (М2Н+). Вычислено для С1-Н13ВгНО3: 343. 1Н ЯМР (400 МГц, СОС13) 8.83 (д, 1=4.42 Гц, 1Н), 7.81 (д, 1=9.35 Гц, 1Н), 7.53 (д, 1=4.42 Гц, 1Н), 7.44-7.49 (м, 3Н), 7.25 (д, 1=8.34 Гц, 2Н), 7.14 (дд, 1=9.28, 2.59 Гц, 1Н), 6.43 (с, 1Н), 3.93 (с, 3Н).
Стадия 4. (4-Аминофенил)(7-метоксихинолин-4-ил)метанол. В герметичной колбе, объемом 25 мл в атмосфере Ν2, растворяют Рб2(бЬа)3 (84 мг, 92 мкмоль), трет-Ви3Р (1М в Р1Ме) (92 мкл, 92 мкмоль), (4бромфенил)(7-метоксихинолин-4-ил)метанол (316 мг, 918 мкмоль) и ЬгИМОЗ (1М в ТГФ) (2.75 мл, 2.75 ммоль) в 3.5 мл толуола и раствор затем нагревают при температуре 80°С. Через 3 ч сырую реакционную смесь нейтрализуют путем добавления 5 капель МеОН и затем непосредственно очищают с помощью МРЬС Д8СО, смесь дихлорметан:МеОН от 100:0 до 90:10), что дает на выходе (4-аминофенил)(7метоксихинолин-4-ил)метанол (140 мг, 54% выход). М8 (Е8I положительный ион) м/е: 281 (МН+). Вычислено для С17Н16Н2О2: 280.
- 96 013231
Стадия 5. №(4-((Б)-Гидрокси(7-(метилокси)-4-хинолинил)метил)фенил)-5-метил-3-оксо-2-фенил-1пропил-2,3-дигидро-1Н-пиразол-4-карбоксамид.
В герметичной колбе, объемом 10 мл в атмосфере N2, растворяют НАТИ (250 мг, 658 мкмоль), (4аминофенил)(7-метоксихинолин-4-ил)метанол (123 мг, 439 мкмоль), 5-метил-3-оксо-2-фенил-1-пропил2,3-дигидро-1Н-пиразол-4-карбоновую кислоту (143 мг, 548 мкмоль) и К2СО3 (182 мг, 1316 мкмоль) в 2 мл ДМФА при комнатной температуре. Через 10 ч реакционную смесь нагревают при температуре 60°С в течение 3 ч и затем разбавляют дихлорметаном, и обрабатывают водным раствором №1ОН (Ш). Водную фазу экстрагируют дихлорметаном и затем органический слой сушат над №2БО4, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Сырую смесь очищают с помощью МРЬС ДБСО, смесь дихлорметан:МеОН от 100:0 до 90:10), что дает на выходе №(4-(гидрокси(7-метоксихинолин-4-ил)метил)фенил)-5-метил-3-оксо-2-фенил-1-пропил-2,3-дигидро-1Н-пиразол-4-карбоксамид (208 мг, 90.7% выход) в виде твердого вещества грязно-белого цвета. МБ (ЕБI положительный ион) м/е: 523 (МН+). Вычислено для С31Н30^О4: 522. Ή ЯМР (400 МГц, БМБО-б6) 10.67 (с, 1Н), 8.83 (д, ^=4.55 Гц, 1Н), 8.05 (д, ^=9.35 Гц, 1Н), 7.53-7.61 (м, 3Н), 7.46-7.52 (м, 3Н), 7.36 -7.44 (м, 3Н), 7.31 (д, ^=8.59 Гц, 2Н), 7.16 (дд, 1=9.16, 2.72 Гц, 1Н), 6.32 (д, ^=4.42 Гц, 1Н), 6.15 (д, ^=4.29 Гц, 1Н), 3.88 (с, 3Н), 3.79 (т, ^=7.20 Гц, 2Н), 2.71 (с, 3Н), 1.33-1.41 (м, 2Н), 0.66 (т, ^=7.39 Гц, 3Н).
Стадия 6. 5-Метил-Н-(4-((7-(метилокси)-4-хинолинил)метил)фенил)-3-оксо-2-фенил-1-пропил-2,3дигидро-1Н-пиразол-4-карбоксамид.
В круглодонной колбе объемом 25 мл растворяют №(4-(гидрокси-(7-метоксихинолин-4ил)метил)фенил)-5-метил-3-оксо-2-фенил-1-пропил-2,3-дигидро-1Н-пиразол-4-карбоксамид (104 мг, 199 мкмоль) в 4 мл муравьиной кислоты и затем полученный продукт обрабатывают порошком цинка (325 мг, 4975 мкмоль) и нагревают при температуре 60°С. Через 6 ч реакционную смесь разбавляют этилацетатом, фильтруют над целитом и нейтрализуют водным раствором NаНСО3 (насыщенный раствор.). Водную фазу экстрагируют этилацетатом и затем органический слой сушат над №2БО4, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Сырую смесь очищают с помощью МРЬС (КСО, смесь дихлорметан: 1% NН4ОН в МеОН, от 100:0 до 90:10), что дает на выходе №(4-((7-метоксихинолин-4ил)метил)фенил)-5-метил-3-оксо-2-фенил-1-пропил-2,3-дигидро-1Н-пиразол-4-карбоксамид (25 мг, 25% выход) в виде твердого вещества грязно-белого цвета. МБ (ЕБI положительный ион) м/е: 507 (МН+). Вычислено для С31Н30^О3: 506. Ή ЯМР (400 МГц, БМБО-б6) 10.65 (с, 1Н), 8.74 (д, ^=4.42 Гц, 1Н), 8.10 (д, ^=9.22 Гц, 1Н), 7.57 (т, ^=7.52 Гц, 2Н), 7.46-7.52 (м, 3Н), 7.35-7.44 (м, 3Н), 7.14-7.28 (м, 4Н), 4.38 (с, 2Н), 3.90 (с, 3Н), 3.79 (т, 1=7.14 Гц, 2Н), 2.72 (с, 3Н), 1.32 -1.41 (м, 2Н), 0.66 (т, ^=7.39 Гц, 3Н).
№(4-(Гидрокси(7-метоксихинолин-4-ил)метил)фенил)-5-метил-3-оксо-2-фенил-1-пропил-2,3дигидро-1Н-пиразол-4-карбоксамид: МБ (ЕБI положительный ион) м/е: 523 (МН+). Вычислено для С31Н30Ы4О4: 522. Ή ЯМР (400 МГц, БМБО-б6) 10.67 (с, 1Н), 8.83 (д, ^=4.55 Гц, 1Н), 8.05 (д, ^=9.35 Гц, 1Н), 7.53-7.61 (м, 3Н), 7.46-7.52 (м, 3Н), 7.36-7.44 (м, 3Н), 7.31 (д, ^=8.59 Гц, 2Н), 7.16 (дд, 1=9.16, 2.72 Гц, 1Н), 6.32 (д, ^=4.42 Гц, 1Н), 6.15 (д, ^=4.29 Гц, 1Н), 3.88 (с, 3Н), 3.79 (т, ^=7.20 Гц, 2Н), 2.71 (с, 3Н), 1.33-1.41 (м,2Н), 0.66 (т, .1 7.39 Гц, 3Н).
Пример 170
- 97 013231
1,5-Диметил-Ю(5-((7-(метилокси)-4-хинолинил)окси)-2-пиримидинил)-3-оксо-2-фенил-2,3дигидро-1Н-пиразол-4-карбоксамид: М8 (Е81 положительный ион) м/е: 483 (МН+). Вычислено для С2ЙЖ: 482.
5-Метил-Ю(4-((7-(метилокси)-4-хинолинил)сульфинил)фенил)-3-оксо-2-фенил-1-пропил-2,3дигидро-1Н-пиразол-4-карбоксамид: М8 (Е81 положительный ион) м/е: 541 (МН+). Вычислено для С30Н2!8Ы4О48: 540. !Н ЯМР (400 МГц, ПМ8О-й6 + С0С1;) 10.90 (с, 1Н), 9.06 (д, Ό 1=4.55 Гц, 1Н), 8.02 (д, 1=9.09 Гц, 1Н), 7.97 (д, 1=4.42 Гц, 1Н), 7.65-7.74 (м, 4Н), 7.55 (т, 1=7.58 Гц, 2Н), 7.44-7.51 (м, 2Н), 7.37 (д, 1=7.45 Гц, 2Н), 7.28 (дд, 1=9.16, 2.46 Гц, 1Н), 3.90 (с, 3Н), 3.79 (т, 1=7.26 Гц, 2Н), 2.70 (с, 3Н), 1.32-1.44 (м, 2Н), 0.67 (т, 1=7.39 Гц, 3Н).
1-(2-Гидрокси-2-метилпропил)-5-метил-Ю(4-((7-(метилокси)-4-хинолинил)тио)фенил)-3-оксо-2фенил-2,3-дигидро-1Н-пиразол-4-карбоксамид: М8 (Е81 положительный ион) м/е: 555 (МН+). Вычислено для С31Н30Ы4О48: 554.
Пример 173
5-Метил-Ю(4-((7-(метилокси)-4-хинолинил)тио)фенил)-3-оксо-2-фенил-1-пропил-2,3-дигидро-1Нпиразол-4-карбоксамид: М8 (Е81 положительный ион) м/е: 525 (МН+). Вычислено для С30Н2^4О38: 524. 1Н ЯМР (400 МГц, ПМ8О-д6): 10.96 (с, 1Н), 8.53 (д, 1=4.80 Гц, 1Н), 8.07 (д, 1=9.22 Гц, 1Н), 7.79 (д, 1=8.46 Гц, 2Н), 7.55-7.63 (м, 4Н), 7.52 (т, 1=7.20 Гц, 1Н), 7.37-7.47 (м, 3Н), 7.32 (дд, 1=9.09, 2.27 Гц, 1Н), 6.61 (д, 1=4.80 Гц, 1Н), 3.93 (с, 3Н), 3.83 (т, 1=1.01 Гц, 2Н), 2.75 (с, 3Н), 1.31-1.47 (м, 2Н), 0.69 (т, 1=7.39 Гц, 3Н).
5-Метил-Ю(3-((7-(метилокси)-4-хинолинил)окси)пропил)-3-оксо-2-фенил-1-пропил-2,3-дигидро1Н-пиразол-4-карбоксамид: М8 (Е81 положительный ион) м/е: 475 (МН+). Вычислено для С27Н30Ы4О4: 474.
5-Метил-Ю(транс-4-((7-(метилокси)-4-хинолинил)окси)циклогексил)-3-оксо-2-фенил-1-пропил-2,3дигидро-1Н-пиразол-4-карбоксамид: М8 (Е81 положительный ион) м/е: 515 (МН+). Вычислено для С30Н34Ы4О4: 514. Ή ЯМР (400 МГц, 1)\18О-с16) 8.61 (д, 1=5.31 Гц, 1Н), 8.56 (д, 1=7.83 Гц, 1Н), 8.03 (д, 1=9.09 Гц, 1Н), 7.56 (т, 1=7.64 Гц, 2Н), 7.47 (т, 1=7.20 Гц, 1Н), 7.38 (д, 1=7.58 Гц, 2Н), 7.30 (д, 1=2.40 Гц,
- 98 013231
1Н), 7.11- 7.21 (м, 1Н), б.9б (д, 1=5.31 Гц, 1Н), 4.бб-4.78 (м, 1Н), 3.89 (с, 3Н), 3.81-3.95 (м, 1Н), 3.74 (т, 1=7.20 Гц, 2Н), 2.б8 (с, 3Н), 2.11 (д, 1=10.11 Гц, 2Н), 1.99 (д, 1=12.25 Гц, 2Н), 1.б0 -1.75 (м, 2Н), 1.40-1.52 (м, 2Н), 1.29-1.39 (м, 2Н), 0.бб (т, 1=7.45 Гц, 3Н).
Пример 17б
5-Метил-N-(цис-4-((7-(метилокси)-4-хинолинил)окси)циклогексил)-3-оксо-2-фенил-1-пропил-2,3дигидро-1Н-пиразол-4-карбоксамид: М8 (Е8I положительный ион) м/е: 515 (МН+). Вычислено для 514.
1-(2-Гидрокси-2-метилпропил)-5-метил-N-(транс-4-((7-(метилокси)-4-хинолинил)окси)циклогексил)-3-оксо-2-фенил-2,3-дигидро-1Н-пиразол-4-карбоксамид: М8 (Е8I положительный ион) м/е: 545 (МН+). Вычислено для Οι^Ν^: 544. !Н ЯМР (400 МГц, ОМ8О-Рб): 8.б1 (д, 1=5.18 Гц, 1Н), 8.58 (д, 1=7.83 Гц, 1Н), 8.03 (д, 1=8.97 Гц, 1Н), 7.53 (т, 1=7.71 Гц, 2Н), 7.41 (т, 1=7.2б Гц, 1Н), 7.2б-7.31 (м, 3Н), 7.17 (дд, 1=9.1б, 2.4б Гц, 1Н), б.9б (д, 1=5.5б Гц, 1Н), 4.77 (с, 1Н), 4.б8-4.78 (м, 1Н), 3.89 (с, 3Н), 3.85-3.92 (м, 1Н), 3.78 (с, 2Н), 2.73 (с, 3Н), 2.12 (д, 1=13.б4 Гц, 2Н), 1.99 (д, 1=13.52 Гц, 2Н), 1.01-1.75 (м, 2Н), 1.371.52 (м, 2Н), 0.93 (с, бН).
5-Метил-N-(4-((7-(метилокси)-4-хинолинил)амино)фенил)-3-оксо-2-фенил-1-пропил-2,3-дигидро1Н-пиразол-4-карбоксамид: М8 (Е8I положительный ион) м/е: 508 (МН+). Вычислено для С^Н^^Оу 507.
5-Метил-N-(5-((7-(метилокси)-4-хинолинил)окси)-2-пиримидинил)-3-оксо-2-фенил-1-пропил-2,3дигидро-1Н-пиразол-4-карбоксамид: М8 (Е8I положительный ион) м/е: 511 (МН+). Вычислено для С28Н2&МбО4: 510. ΊI ЯМР (400 МГц, ОМ8О-Рб + С1Х'13) 11.45 (с, 1Н), 8.74 (с, 2Н), 8.б3 (д, 1=4.93 Гц, 1Н), 8.23 (д, 1=9.22 Гц, 1Н), 7.б0 (т, 1=7.20 Гц, 2Н), 7.48-7.55 (м, 1Н), 7.40-7.47 (м, 3Н), 7.31 (д, 1=8.4б Гц, 1Н), б.б5 (д, 1=5.05 Гц, 1Н), 3.94 (с, 3Н), 3.83 (т, 1=б.51 Гц, 2Н), 2.75 (с, 3Н), 1.34-1.48 (м, 2Н), 0.70 (т, 1=7.14 Гц, 3Н).
- 99 013231 №(3-Фтор-4-((7-(метилокси)-4-хинолинил)амино)фенил)-1-(2-гидрокси-2-метилпропил)-5-метил-3оксо-2-фенил-2,3-дигидро-1Н-пиразол-4-карбоксамид: Μ8 (ЕМ положительный ион) м/е: 556 (МН+). Вычислено для С31Н30Р^О4: 555.
1-(2-Гидрокси-2-метилпропил)-5-метил-4-((7-((7-(метилокси)-4-хинолинил)окси)-2,3-дигидро-4Н1,4-бензоксазин-4-ил)карбонил)-2-фенил-1,2-дигидро-3Н-пиразол-3-он.
Μ8 (ЕМ положительный ион) м/е: 581 (МН+). Вычислено для С33Н32ЩО6: 580. 1Н ЯМР (400 МГц, ϋΜδΘ-бб) 8.58 (д, 1=5.18 Гц, 1Н), 8.17 (д, 1=9.09 Гц, 1Н), 7.76 (д, 1=10.86 Гц, 1Н), 7.51 (т, 1=7.77 Гц, 2Н), 7.40 (д, 1=2.53 Гц, 1Н), 7.37 (т, 1=7.45 Гц, 1Н), 7.28 (дд, 1=9.22, 2.53 Гц, 1Н), 7.23 (д, 1=7.33 Гц, 2Н), 6.82 (д, 1=2.78 Гц, 1Н), 6.70 (дд, 1=9.03, 2.59 Гц, 1Н), 6.47 (д, 1=5.31 Гц, 1Н), 4.80 (с, 1Н), 4.31 (т, 1=4.36 Гц, 2Н), 3.93 (с, 3Н), 3.89-3.96 (м, 2Н), 3.75 (с, 2Н), 2.54 (с, 3Н), 0.95 (с, 6Н).
1-(2-Гидрокси-2-метилпропил)-5-метил-№(4-((7-(метилокси)-4-хинолинил)амино)фенил)-3-оксо-2фенил-2,3-дигидро-1Н-пиразол-4-карбоксамид: Μ8 (Е8! положительный ион) м/е: 538 (МН+). Вычислено для С31Н3Щ5О4: 537.
Пример 183
№(4-(6,7-Диметоксихинолин-4-илокси)-3-фторфенил)-3-гидрокси-2-(1-оксоизоиндолин-2-ил)пропанамид: Μ8 (Е8! положительный ион) м/е: 518 (МН+). Вычислено для С28Н24Е№О6: 517. 1Н ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-б) 9.74 (1Н, с), 8.44 (1Н, д, 1=5.3 Гц), 7.75-7.84 (2Н, м), 7.53-7.61 (2Н, м), 7.42-7.51 (2Н, м), 7.40 (1Н, с), 7.18 (1Н, т, 1=8.6 Гц), 6.35 (1Н, д, 1=5.3 Гц), 5.30 (3Н, с), 5.21 (1Н, т, 1=5.4 Гц), 4.76 (2Н, с), 4.27-4.36 (1Н, м), 4.19-4.27 (1Н, м), 4.04 (6Н, с).
Пример 184
№(4-(6,7-диметоксихинолин-4-илокси)-3-фторфенил)-2-(1-оксоизоиндолин-2-ил)ацетамид: Μ8 (ЕМ положительный ион) м/е: 488 (МН+). Вычислено для С27Н22Е№О5: 487. 1Н ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-б) 9.26 (1Н, с), 8.46 (1Н, дд, 1=5.3, 0.8 Гц), 7.90 (1Н, д, 1=8.0 Гц), 7.76 (1Н, д, 1=12.1 Гц), 7.62 (1Н, т, 1=7.5 Гц), 7.47-7.58 (3Н, м), 7.41 (1Н, с), 7.24 (1Н, с), 7.17 (1Н, т, 1=8.4 Гц), 6.36 (1Н, д, 1=5.1 Гц), 4.67 (2Н, с), 4.46 (2Н, с), 4.04 (6Н, с).
- 100 013231
Пример 185
είβνεε = сита, рупйше = пиридин, ая. = водный раствор, №(4-(6,7-Диметоксихинолин-4-илокси)-3-фторфенил)-2-оксо-1,5-дифенил-1,2-дигидропиридин-3карбоксамид
Стадия 1. Метил-5-бром-2-оксо-1-фенил-1,2-дигидропиридин-3-карбоксилат.
Круглодонную колбу загружают метил-5-бром-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-карбоксилатом (0.500 г, 2.2 ммоль), фенилбороновой кислотой (0.66 г, 5.4 ммоль) и ацетатом меди (II) (0.78 г, 4.3 ммоль). Добавляют дихлорметан (25 мл), а затем 4А молекулярные сита (500 мг, активированные) и пиридин (0.70 мл, 8.6 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре на воздухе. Затем ее разбавляют дихлорметаном и фильтруют через небольшой рыхлый слой целита, хорошо промывая дихлорметаном. Фильтрат концентрируют в вакууме. Оставшийся остаток очищают с помощью хроматографии на силикагеле (1% метанол/дихлорметан), что дает метил-5-бром-2-оксо-1-фенил-
1,2-дигидропиридин-3-карбоксилат в виде пены/масла желтого цвета (0.655 г, 1.9 ммоль, 89% выход). М8 (Е81 положительный ион) м/е: 309 (МН+). Вычислено для С’вНнВ^Ое 308.
Стадия 2. 5-Бром-2-оксо-1-фенил-1,2-дигидропиридин-3-карбоновая кислота.
Метил-5-бром-2-оксо-1-фенил-1,2-дигидропиридин-3-карбоксилат (0.554 г, 1.80 ммоль) растворяют в диоксане (10.5 мл), затем разбавляют водой (3.5 мл). К смеси медленно добавляют 2N водный раствор гидроксида натрия (0.944 мл, 1.89 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи, затем концентрируют в вакууме, чтобы удалить диоксан, а затем разбавляют водой. Полученный водный слой подкисляют Ш водным раствором соляной кислоты (1.89 мл, 1.89 ммоль). Образовавшийся осадок собирают на фильтр с пористой стеклянной пластиной и промывают минимальным количеством воды. Твердое вещество растворяют в дихлорметане и затем сушат над сульфатом натрия. Полученную смесь фильтруют, и фильтрат концентрируют в вакууме. Оставшийся остаток сушат в высоком вакууме, что дает на выходе 5-бром-2-оксо-1-фенил-1,2-дигидропиридин-3-карбоновую кислоту
- 101 013231 в виде твердого вещества желтого цвета (0.458 г, 1.56 ммоль, 86.6% выход). М8 (Е81 положительный ион) м/е: 295 (МН+). Вычислено для С!2Н8В^О3: 294.
Стадия 3. 5-Бром-№(4-(6,7-диметоксихинолин-4-илокси)-3-фторфенил)-2-оксо-1-фенил-1,2-дигидропиридин-3-карбоксамид.
5-Бром-2-оксо-1-фенил-1,2-дигидропиридин-3-карбоновую кислоту (0.458 г, 1.6 ммоль) 4-(6,7диметоксихинолин-4-илокси)-3-фторбензоламин (0.49 г, 1.6 ммоль), ЕЭС (0.45 г, 2.3 ммоль), и НОА1 (0.21 г, 1.6 ммоль) добавляют в реакционную колбу, затем суспендируют в Ν,Ν-диметилформамиде (7.0 мл). В реакционную смесь добавляют Ν,Ν-диизопропилэтиламин (0.95 мл, 5.5 ммоль) и перемешивание продолжают при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь разбавляют этилацетатом и водой и затем экстрагируют этилацетатом. Между слоями образуется осадок. Водный слой фильтруют и осадок собирают. Отфильтрованный водный слой экстрагируют этилацетатом (1х). Объединенные этилацетатные слои промывают рассолом и затем сушат над сульфатом натрия. Осадок растворяют в дихлорметане и также сушат над сульфатом натрия. Все органические слои объединяют и концентрируют в вакууме. Оставшийся остаток очищают с помощью хроматографии на силикагеле (от 1% смеси метанол/дихлорметан до 2% смеси метанол/дихлорметан), что дает 5-бром-№(4-(6,7-диметоксихинолин-4илокси)-3-фторфенил)-2-оксо-1-фенил-1,2-дигидропиридин-3-карбоксамид в виде твердого вещества желтого цвета (0.846 г, 1.4 ммоль, 92% выход). М8 (Е81 положительный ион) м/е: 590 (МН+). Вычислено для С29.Н2|ВгЕ^О5: 589.
Стадия 4. №(4-(6,7-Диметоксихинолин-4-илокси)-3-фторфенил)-2-оксо-1,5-дифенил-1,2-дигидропиридин-3-карбоксамид. 5-Бром-№(4-(6,7-диметоксихинолин-4-илокси)-3-фторфенил)-2-оксо-1-фенил-1,2дигидро-пиридин-3-карбоксамид (0.075 г, 0.13 ммоль) суспендируют в ДМФА (1.5 мл) и затем добавляют раствор карбоната калия (0.053 г, 0.38 ммоль) в воде (0.5 мл), фенилбороновую кислоту (0.015 г, 0.13 ммоль) и РёС12(ёррГ)2 (0.0093 г, 0.013 ммоль). Реакционную смесь нагревают при температуре 80° С в течение 6 ч. Затем ее разбавляют этилацетатом и водой и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают рассолом, затем сушат над сульфатом натрия и концентрируют в вакууме. Оставшийся остаток очищают с помощью хроматографии на силикагеле (от 1% смеси метанол/дихлорметан до 2% смеси метанол/дихлорметан), что дает №(4-(6,7-диметоксихинолин-4-илокси)-3-фторфенил)-2-оксо-1,5дифенил-1,2-дигидропиридин-3-карбоксамид в виде твердого вещества светло-желтого цвета (0.069 г, 0.12 ммоль, 92% выход). М8 (Е81 положительный ион) м/е: 588 (МН+). Вычислено для С35Н26Е^О5: 587. '|| ЯМР (400 МГц, 1)\18(\\.) 12.19 (с, 1Н), 8.87 (д, 1=2.91 Гц, 1Н), 8.40-8.55 (м, 2Н), 8.09 (дд, 1=12.82, 2.34 Гц, 1Н), 7.75 (д, 1=7.33 Гц, 2Н), 7.16-7.67 (м, 12Н), 6.49 (д, 1=5.05 Гц, 1Н), 3.95 (с, 6Н).
Пример 186
№(5-((6,7-Бис(метилокси)-4-хинолинил)окси)-2-пиридинил)-6-оксо-1-(фенилметил)-1,Г,2',3',6,6'гексагидро-3,4'-бипиридин-5-карбоксамид: М8 (Е81 положительный ион) м/е: 590 (МН+). Вычислено для С34Н3^5О5: 589. '11 ЯМР (400 МГц, 1)\18О-сЕ) 12.63 (с, 1Н), 8.64 (с, 1Н), 8.49 (д, 1=5.05 Гц, 1Н), 8.32-8.45 (м, 3Н), 7.86 (д, 1=8.34 Гц, 1Н), 7.54 (с, 1Н), 7.26-7.45 (м, 6Н), 6.55 (д, 1=5.05 Гц, 1Н), 6.23 (с, 1Н), 5.34 (с, 2Н), 3.94 (д, 1=4.29 Гц, 6Н), 3.37 (с, 3Н), 2.91 (т, 1=4.42 Гц, 2Н), 2.29 (с, 2Н).
- 102 013231
№(5-((6,7-Бис(метилокси)-4-хинолинил)окси)-2-пиридинил)-6-оксо-1-(фенилметил)-1,6-дигидро3,3'-бипиридин-5-карбоксамид: М8 (Ε8Ι положительный ион) м/е: 586 (МН+). Вычислено для С34Н27^О5: 585. Ί1 ЯМР (400 МГц, ИМ8О-й6) 12.57 (с, 1Н), 8.96 (д, 1=2.53 Гц, 1Н), 8.94 (д, 1=1.89 Гц, 1Н), 8.84 (д, 1=2.65 Гц, 1Н), 8.58-8.62 (м, 1Н), 8.50 (д, 1=5.18 Гц, 1Н), 8.43 (д, 1=8.97 Гц, 1Н), 8.40 (д, 1=2.78 Гц, 1Н), 8.10-8.16 (м, 1Н), 7.87 (дд, 1=9.09, 2.78 Гц, 1Н), 7.46-7.56 (м, 4Н), 7.36-7.44 (м, 3Н), 7.29-7.35 (м, 1Н), 6.56 (д, 1=5.31 Гц, 1Н), 5.40 (с, 2Н), 3.95 (д, 1=4.04 Гц, 6Н).
№(5-((6,7-Бис(метилокси)-4-хинолинил)окси)-2-пиридинил)-6'-оксо-1'-(фенилметил)-Г,6'-дигидро2,3'-бипиридин-5'-карбоксамид: М8 (Ε8Ι положительный ион) м/е: 586 (МН+). Вычислено для С34Н27^О5: 585. Ή ЯМР (400 МГц, ИМ8О-й6) 12.54 (с, 1Н), 9.27 (д, 1=2.78 Гц, 1Н), 9.19 (д, 1=2.78 Гц, 1Н), 8.68 (д, 1=4.17 Гц, 1Н), 8.50 (д, 1=5.18 Гц, 1Н), 8.44 (д, 1=8.97 Гц, 1Н), 8.40 (д, 1=2.91 Гц, 1Н), 7.978.02 (м, 1Н), 7.90-7.96 (м, 1Н), 7.88 (дд, 1=8.97, 2.91 Гц, 1Н), 7.54 (с, 1Н), 7.45-7.49 (м, 2Н), 7.36-7.43 (м, 4Н), 7.29 - 7.35 (м, 1Н), 6.56 (д, 1=5.18 Гц, 1Н), 5.45 (с, 2Н), 3.95 (д, 1=3.66 Гц, 6Н).
Пример 189
№(5-((6,7-Бис(метилокси)-4-хинолинил)окси)-2-пиридинил)-2-оксо-1-(фенилметил)-5-(2-тиенил)-
1,2-дигидро-3-пиридинкарбоксамид: М8 (Ε8Ι положительный ион) м/е: 591 (МН+). Вычислено для С33Н2&Ы4О58: 590. !Н ЯМР (400 МГц, ИМ8О-й6) 12.54 (с, 1Н), 8.82 (с, 1Н), 8.71 (с, 1Н), 8.50 (д, 1=4.80 Гц, 1Н), 8.36-8.45 (м, 2Н), 7.87 (д, 1=9.85 Гц, 1Н), 7.59 (д, 1=4.80 Гц, 1Н), 7.54 (с, 1Н), 7.48-7.52 (м, 1Н), 7.437.48 (м, 2Н), 7.35-7.43 (м, 3Н), 7.28-7.36 (м, 1Н), 7.14-7.20 (м, 1Н), 6.56 (д, 1=5.43 Гц, 1Н), 5.39 (с, 2Н), 3.95 (д, 1=4.67 Гц, 6Н).
№(5-((6,7-Бис(метилокси)-4-хинолинил)окси)-2-пиридинил)-2-оксо-1-(фенилметил)-5-(2-пиразинил)-1,2-дигидро-3-пиридинкарбоксамид: М8 (Ε8Ι положительный ион) м/е: 587 (МН+). Вычислено для С33Н2&Ы6О5: 586. Ή ЯМР (400 МГц, ИМ8О-й6) 12.46 (с, 1Н), 9.32 (д, 1=2.65 Гц, 1Н), 9.30 (д, 1=1.39 Гц, 1Н), 9.26 (д, 1=2.65 Гц, 1Н), 8.73 (дд, 1=2.40,1.64 Гц, 1Н), 8.63 (д, 1=2.40 Гц, 1Н), 8.49 (д, 1=5.18 Гц, 1Н), 8.43 (д, 1=9.09 Гц, 1Н), 8.40 (д, 1=2.78 Гц, 1Н), 7.88 (дд, 1=8.97, 2.91 Гц, 1Н), 7.54 (с, 1Н), 7.46-7.52 (м, 2Н), 7.36 -7.43 (м, 3Н), 7.29 - 7.36 (м, 1Н), 6.55 (д, 1=5.18 Гц, 1Н), 5.44 (с, 2Н), 3.95 (д, 1=3.92 Гц, 6Н).
Пример 191
- 103 013231 №(5-((6,7-Бис(метилокси)-4-хинолинил)окси)-2-пиридинил)-5-метил-2-оксо-1-(фенилметил)-1,2дигидро-3-пиридинкарбоксамид: М8 (Е81 положительный ион) м/е: 523.2 (МН+). Вычислено для С33Н2&Ы6О5: 586. '11 ЯМР (400 МГц, 1)\18О-с16) 12.74 (с, 1Н), 8.49 (д, 1=5.18 Гц, 1Н), 8.36-8.44 (м, 3Н), 8.22 (с, 1Н), 7.85 (дд, 1=8.97, 2.78 Гц, 1Н), 7.54 (с, 1Н), 7.27-7.43 (м, 6Н), 6.54 (д, 1=5.18 Гц, 1Н), 5.27 (с, 2Н), 3.95 (д, 1=4.29 Гц, 6Н), 2.20 (с, 3Н).
№(4-((6,7-Бис(метилокси)-4-хинолинил)окси)-3-фторфенил)-5-бром-1-(3-метилфенил)-2-оксо-1,2дигидро-3-пиридинкарбоксамид: М8 (Е81 положительный ион) м/е: 605 (МН+). Вычислено для С30Н23ВгЕ№!О5: 604. '11 ЯМР (400 МГц, 1)\18О-с1.) 12.00 (с, 1Н), 8.53 (д, 1=2.78 Гц, 1Н), 8.46-8.51 (м, 2Н), 8.04 (дд, 1=12.88, 2.40 Гц, 1Н), 7.53-7.58 (м, 1Н), 7.53 (с, 1Н), 7.42-7.50 (м, 2Н), 7.41 (с, 1Н), 7.31-7.39 (м, 3Н), 6.48 (д, 1=4.93 Гц, 1Н), 3.95 (д, 1=2.02 Гц, 6Н), 2.39 (с, 3Н).
№(4-((6,7-Бис(метилокси)-4-хинолинил)окси)-3-фторфенил)-5-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-оксо-1фенил-1,2-дигидро-3-пиридинкарбоксамид: М8 (Е81 положительный ион) м/е: 592 (МН+). Вычислено для СззН26Е^О5: 591. '11 ЯМР (400 МГц, 1)\18О-с1.) 12.28 (с, 1Н), 8.76 (д, 1=2.53 Гц, 1Н), 8.49 (д, 1=5.31 Гц, 1Н), 8.42 (д, 1 =2.53 Гц, 1Н), 8.26 (с, 1Н), 8.08 (д, 1=12.76 Гц, 1Н), 7.93 (с, 1Н), 7.52-7.64 (м, 7Н), 7.46 (т, 1=8.65 Гц, 1Н), 7.41 (с, 1Н), 6.51 (д, 1=4.93 Гц, 1Н), 3.95 (с, 6Н), 3.86 (с, 3Н).
№(3-Фтор-4-((6-(метилокси)-7-((3-(4-морфолинил)пропил)окси)-4-хинолинил)окси)фенил)-2-оксо5-фенил-1-(фенилметил)-1,2-дигидро-3-пиридинкарбоксамид: М8 (Е81 положительный ион) м/е: 715 (МН+). Вычислено для С42Н39ЕЩО6: 714.
1,1-Диметилэтил-5-(((5-((6,7-бис(метилокси)-4-хинолинил)окси)-2-пиридинил)амино)карбонил)-6оксо-1-(фенилметил)-1,3',6,6'-тетрагидро-3,4'-бипиридин-1'(2'Н)-карбоксилат: М8 (Е81 положительный ион) м/е: 690 (МН+). Вычислено для С8,9Н39№О-: 689.
- 104 013231 №(4-((6,7-Бис(метилокси)-4-хинолинил)окси)-3-фторфенил)-2-оксо-1-(фенилметил)-5-(2пиримидинил)-1,2-дигидро-3-пиридинкарбоксамид: М3 (Е31 положительный ион) м/е: 604 (МН+). Вычислено для С34Н26Е^О5: 603.
№(4-((6,7-Бис(метилокси)-4-хинолинил)окси)-3-фторфенил)-2-оксо-1-фенил-5-(1Н-пиразол-4-ил)-
1,2-дигидро-3-пиридинкарбоксамид: М3 (Е31 положительный ион) м/е: 578 (МН). Вычислено для (VI ЖЖСк: 577.
1-Бензил-5-бром-№(2-хлор-4-(6,7-диметоксихинолин-4-илокси)фенил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин3-карбоксамид: М3 (Е31 положительный ион) м/е: 622 (МН+). Вычислено для С30Н23ВгСШ3О5: 621. 1Н
ЯМР (400 МГц, С1)С1;) 12.34 (с, 1Н), 8.66-8.72 (м, 2Н), 8.53 (д, 1=5.37 Гц, 1Н), 7.66 (д, 1=2.93 Гц, 1Н), 7.52 (с, 1Н), 7.49-7.29 (м, 7Н), 7.12-7.18 (м, 1Н), 6.55 (д, 1=5.37 Гц, 1Н), 5.29 (д, 1=4.88 Гц, 2Н), 4.06 (с, 6Н).
№(5-(7-Метоксихинолин-4-илокси)пиридин-2-ил)-2-оксо-1-фенил-5-(пиридин-3-ил)-1,2-дигидропиридин-3-карбоксамид: М3 (Е31 положительный ион) м/е: 542 (МН+). Вычислено для С32Н23^О4 541. !Н ЯМР (400 МГц, С0С13) 12.44 (с, 1Н), 9.03 (д, 1=2.78 Гц, 1Н), 8.83 (д, 1=0.51 Гц, 1Н), 8.70-8.64 (м, 1Н), 8.63 (д, 1=5.43 Гц, 1Н), 8.51 (д, 1=9.09 Гц, 1Н), 8.28-8.23 (м, 2Н), 7.93 (д, 1=2.91 Гц, 1Н), 7.91-7.88 (м, 1Н), 7.65-7.39 (3м, 8 Н), 7.25 (д, 1=2.53 Гц, 1Н), 6.47 (д, 1=5.43 Гц, 1Н), 3.99 (с, 3Н).
№(5-(7-Метоксихинолин-4-илокси)пиридин-2-ил)-2-оксо-1-фенил-5-(пиразин-2-ил)-1,2-дигидропиридин-3-карбоксамид: М3 (Е31 положительный ион) м/е: 543 (МН+). Вычислено для С31Н22Н5О4: 542. 1Н ЯМР (400 МГц, С0С13) 12.36 (с, 1Н), 9.37 (д, 1=2.78 Гц, 1Н), 9.08 (с, 1Н), 8.69-8.60 (м, 2Н), 8.59-8.50 (м, 2Н), 8.52 (д, 1=8.97 Гц, 1Н), 8.28-8.23 (м, 2Н), 7.66-7.42 (3 м, 7Н), 7.24 (д, 1=2.27 Гц, 1Н), 6.46 (д, 1=5.31 Гц, 1Н), 3.99 (с, 3Н).
- 105 013231 №(5-(6,7-Диметоксихинолин-4-илокси)пиридин-2-ил)-2-оксо-1-фенил-5-(пиридин-3-ил)-1,2дигидропиридин-3-карбоксамид: М8 (Ε8Ι положительный ион) м/е 572 (МН+). Вычислено для С;;112,\,О,: 571
Пример 202
№(5-(6,7-Диметоксихинолин-4-илокси)пиридин-2-ил)-2-оксо-1-фенил-5-(пиразин-2-ил)-1,2-дигидропиридин-3-карбоксамид: М8 (Ε8Ι положительный ион) м/е 573 (МН+). Вычислено для С32Н24^О5: 572. Пример 203
№(5-(6,7-Диметоксихинолин-4-илокси)пиридин-2-ил)-2-оксо-1-фенил-5-(тиофен-2-ил)-1,2-дигидропиридин-3-карбоксамид: М8 (Ε8Ι положительный ион) м/е 577 (МН+). Вычислено для С32Н24^О58 : 576. Пример 204
5-Бензил-№(5-(6,7-диметоксихинолин-4-илокси)пиридин-2-ил)-2-оксо-1-фенил-1,2-дигидропиридин-3-карбоксамид: М8 (Ε8Ι положительный ион) м/е 585 (МН+). Вычислено для С35Н28№|О5: 584.
Пример 205
трет-Бутил-4-(5-((5-(6,7-диметоксихинолин-4-илокси)пиридин-2-ил)карбамоил)-6-оксо-1-фенил-1,6дигидропиридин-3-ил)-5,6-дигидропиридин-1(2Н)-карбоксилат: М8 (Ε8Ι положительный ион) м/е 676 (МН+). Вычислено для С38Н3-№О-: 675.
Пример 206
- 106 013231
5-Бром-№(2-хлор-4-(6,7-диметоксихинолин-4-илокси)фенил)-2-оксо-1-фенил-1,2-дигидропиридин3-карбоксамид: М8 (Ε8Ι положительный ион) м/е: 607 (МН+). Вычислено для С29Н21ВгСШ3О5: 606. 1Н ЯМР (400 МГц, СБС13) 12.12 (с, 1Н), 8.79 (д, 1=2.44 Гц, 1Н), 8.66 (д, 1=8.79 Гц, 1Н), 8.52 (д, 1=4.88 Гц, 1Н), 7.78 (д, 1=2.93 Гц, 1Н), 7.67-7.31 (м, 8 Н), 7.07-7.21 (м, 1Н), 6.54 (д, 1=4.88 Гц, 1Н), 4.05 (с, 3Н), 4.04 (с, 3Н).
№(5-(6,7-Диметоксихинолин-4-илокси)пиридин-2-ил)-4-(2-метоксиэтиламино)-2-оксо-1-фенил-1,2дигидропиридин-3-карбоксамид.
Стадия 1. 2-Фтор-4-иодникотиновая кислота.
К перемешиваемому раствору 2-фтор-4-иодпиридин-3-карбоксальдегида (10.0 г, 39.8 ммоль) в третбутаноле (350 мл) и воде (100 мл) при комнатной температуре добавляют 2-метил-2-бутен (42.1 мл, 398 ммоль), моногидрат одноосновного фосфата натрия (60.5 г, 438 ммоль) и хлорид натрия (18.0 г, 199 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 75 мин. Реакционную смесь разбавляют дихлорметаном и добавляют 6М водный раствор соляной кислоты до тех пор, пока рН не станет равным ~2. Водный слой экстрагируют дихлорметаном. Органическую фазу сушат над Мд8О4, фильтруют и концентрируют в вакууме. Очистка с помощью МРЬС (смесь СН2С12/МеОН+1% АсОН: от 100/0 до 80/20) дает на выходе 2-фтор-4-иодникотиновую кислоту (10.63 г, 39.8 ммоль, 100% выход). М8 (Ε8Ι положительный ион) м/е: 268 (МН+). Вычислено для С6Н3РШО2: 267.
Стадия 2. 2-Гидрокси-4-иодникотиновая кислота.
Суспензию 2-фтор-4-иодникотиновой кислоты (896 мг, 3356 мкмоль) в 6М соляной кислоты (13423 мкл, 80540 мкмоль) нагревают при температуре 100°С. Через 5 мин реакционная смесь становится раствором и появляется осадок. Реакционную смесь перемешивают в течение 60 мин при температуре 100°С
- 107 013231 и затем охлаждают до комнатной температуры. Фильтрование дает на выходе 2-гидрокси-4иодникотиновую кислоту (710 мг, 2679 мкмоль, 80% выход). М8 (Е81 положительный ион) м/е: 248 (М+№Н2О). Вычислено для С^ШОу 265.
Стадия 3. Метил-2-гидрокси-4-иодникотинат. Тионилхлорид (3.81 мл, 52.2 ммоль) добавляют к суспензии 2-гидрокси-4-иодникотиновой кислоты (3.46 г, 13.1 ммоль) в дихлорметане (12 мл) в автоклаве при комнатной температуре. Реакционную смесь, затем нагревают при температуре 75°С в течение 3 ч. Берут аликвоту и гидролизуют метанолом. ЬСМС анализ показывает появление метилового эфира как основного продукта. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и концентрируют в вакууме, что дает 2-гидрокси-4-иодникотиноилхлорид. 2-Гидрокси-4-иодникотиноилхлорид в МеОН (100 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Концентрирование в вакууме реакционной смеси дает на выходе метил-2-гидрокси-4-иодникотинат (3.64 г, 13.1 ммоль, количественный выход). М8 (Е81 положительный ион) м/е: 280 (МН+). Вычислено для С7Н6ШО3: 279.
Стадия 4. Метил-4-иод-2-оксо-1 -фенил-1,2-дигидропиридин-3-карбоксилат.
Объединяют метил-2-гидрокси-4-иодникотинат (123 мг, 441 мкмоль), фенилбороновую кислоту (161 мг, 1322 мкмоль), ацетат меди (160 мг, 882 мкмоль). Добавляют дихлорэтан (6 мл), а затем активированные молекулярные сита 4А (490 мг) и пиридин (143 мкл, 1763 мкмоль). Реакционную смесь перемешивают при температуре 55°С в течение 3 ч. ЬСМС анализ аликвоты показывает завершение реакции. Реакционную смесь разбавляют дихлорметаном и фильтруют через рыхлый слой целита (промывая дихлорметаном). Фильтрат концентрируют в вакууме и очищают с помощью МРЬС (18СО, смесь СН2С12/ МеОН: от 100/0 до 97.5/2.5), что дает на выходе метил-4-иод-2-оксо-1-фенил-1,2-дигидропиридин-3карбоксилат (142 мг, 400 мкмоль, 91% выход). М8 (Е81 положительный ион) м/е: 356 (МН+). Вычислено для С13Н10ШО3: 355.
Стадия 5. 4-Иод-2-оксо-1-фенил-1,2-дигидропиридин-3-карбоновая кислота.
К перемешиваемому раствору метил-4-иод-2-оксо-1-фенил-1,2-дигидропиридин-3-карбоксилата (2.34 г, 6.59 ммоль) в диоксане (39 мл) добавляют воду (12 мл), а затем 6М раствор гидроксида натрия (4.39 мл, 26.4 ммоль). Реакционную смесь нагревают при температуре 50°С в течение 4 ч. ЬСМС анализ аликвоты показывает завершение реакции. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и концентрируют в вакууме. Добавляют воду, и значение рН доводят до ~3 с помощью 6М водного раствора соляной кислоты. Образующееся твердое вещество отделяют фильтрованием и сушат в высоком вакууме в течение ночи, что дает 4-иод-2-оксо-1-фенил-1,2-дигидропиридин-3-карбоновую кислоту (1.79 г, 5.25 ммоль, 80% выход), которую используют на следующей стадии без дополнительной очистки. М8 (Е81 положительный ион) м/е: 364 (М+№). Вычислено для С12Н8ШО3: 341.
Стадия 6. №(5-(6,7-Диметоксихинолин-4-илокси)пиридин-2-ил)-4-иод-2-оксо-1-фенил-1,2-дигидропиридин-3-карбоксамид. К перемешиваемому раствору 4-иод-2-оксо-1-фенил-1,2-дигидропиридин-3карбоновой кислоты (132 мг, 387 мкмоль) в СН2С12 (3.9 мл) в автоклаве при комнатной температуре добавляют тионилхлорид (113 мкл, 1548 мкмоль). Реакционную смесь нагревают при температуре 75°С и перемешивают в течение часа. Берут аликвоту, гидролизуют метанолом и анализируют с помощью ЬСМС: реакция закончена. Реакционную смесь концентрируют в вакууме. 4-Иод-2-оксо-1-фенил-1,2- 108 013231 дигидропиридин-3-карбонилхлорид используют на следующей стадии без дополнительной очистки.
К раствору 4-иод-2-оксо-1-фенил-1,2-дигидропиридин-3-карбонилхлорида (139 мг, 387 мкмоль) в дихлорметане (4 мл) при комнатной температуре добавляют диизопропилэтиламин (202 мкл, 11б0 мкмоль), а затем 5-(б,7-диметоксихинолин-4-илокси)пиридин-2-амин (115 мг, 387 мкмоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Берут аликвоту и анализируют с помощью ЬСМС: реакция закончена. Реакционную смесь разбавляют метанолом и непосредственно адсорбируют на диоксид кремния. Очистка с помощью МРЬС (смесь СН2С12/МеОН: от 100/0 до 9б/4) дает на выходе Ν-(5-(6,7-диметоксихинолин-4-илокси)пиридин-2-ил)-4-иод-2-оксо-1-фенил-1,2-дигидропиридин-3-карбоксамид (1б2 мг, 2б1 мкмоль, 68% выход в течение двух стадий). М8 (Е8I положительный ион) м/е: 621 (МН+). Вычислено для С28Н20ГМ4О5: 620.
Стадия 7. N-(5-(б,7-Диметоксихинолин-4-илокси)пиридин-2-ил)-4-(2-метоксиэтиламино)-2-оксо-1фенил-1,2-дигидропиридин-3 -карбоксамид.
2-Метоксиэтиламин (137 мкл, 1573 мкмоль) добавляют к суспензии N-(5-(б,7-диметоксихинолин-4илокси)пиридин-2-ил)-4-иод-2-оксо-1-фенил-1,2-дигидропиридин-3-карбоксамида (122 мг, 197 мкмоль) в изопропаноле (1 мл). Реакционную смесь нагревают при температуре 100°С в течение 80 мин. Берут аликвоту и анализируют с помощью ЬСМС: реакция закончена. Реакционную смесь разбавляют дихлорметаном. Сырой продукт адсорбируют на колонке с силикагелем и очищают с помощью МРЬС (смесь СН2С12/МеОН: от 100/0 до 95/5), что дает на выходе указанное соединение, такое как Ν-(5-(6,7диметоксихинолин-4-илокси)пиридин-2-ил)-4-(2-метоксиэтиламино)-2-оксо-1-фенил-1,2-дигидропиридин-3-карбоксамид (84 мг, 148 мкмоль, 75% выход). М8 (Е8I положительный ион) м/е: 5б8 (МН+). Вычислено для СиН^О^ 5б7. Ίί ЯМР (400 МГц, ОМ8О-Рб) 13.28 (с, 1Н), 10.80-10.71 (м, 1Н), 8.49 (д, 1=5.2 Гц, 1Н), 8.34 (д, 1=9.1 Гц, 1Н), 8.30 (д, 1=2.8 Гц, 1Н), 7.79 (дд, 1=9.2, 3.1 Гц, 1Н), 7.73 (д, 1=7.8 Гц, 1Н), 7.58 - 7.37 (м, 7Н), б.53 (д, 1=5.2 Гц, 1Н), б.32 (д, 1=8.1 Гц, 1Н), 3.95 (с, 3Н), 3.94 (с, 3Н), 3.64-3.54 (м, 4Н), 3.34 (с, 3Н).
Пример 208
N-(5-(б,7-диметоксихинолин-4-илокси)пиридин-2-ил)-2-оксо-1-фенил-4-(тетрагидро-2Н-пиран-4иламино)-1,2-дигидропиридин-3-карбоксамид: М8 (Е8I положительный ион) м/е: 594 (МН+). Вычислено для С33Н31К5О6: 593.
Пример 209
N-(5-(б,7-диметоксихинолин-4-илокси)пиридин-2-ил)-2-оксо-1-фенил-4-(фениламино)-1,2дигидропиридин-3-карбоксамид: М8 (Е8I положительный ион) м/е: 58б (МН+). Вычислено для О/Н^^Оз: 585. Ί1 ЯМР (400 МГц, ОМ8О-Рб) 13.33 (с, 1Н), 12.37 (с, 1Н), 8.50 (д, 1=5.2 Гц, 1Н), 8.38 (д, 1=9.1 Гц, 1Н), 8.35 (д, 1=2.8 Гц, 1Н), 7.82 (дд, 1=9.1, 3.0 Гц, 1Н), 7.72 (д, 1=7.8 Гц, 1Н), 7.59-7.33 (м, 12Н), б.5б (д, 1=5.3 Гц, 1Н), 6.18 (д, 1=7.8 Гц, 1Н), 3.95 (с, 3Н) 3.94 (с, 3Н).
Пример 210
- 109 013231
Ы-(5-(6,7-диметоксихинолин-4-илокси)пиридин-2-ил)-4-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-оксо-1-фенил1,2-дигидропиридин-3-карбоксамид: М3 (Ξ3Ι положительный ион) м/е: 593 (МН+). Вычислено для ЭДЖ: 592. '11 ЯМР (400 МГц, ОМЗО-бД 11.74 (с, 1Η), 8.48 (д, 1=5.3 Гц, 1Η), 8.37 (д, 1=9.0 Гц, 1Η), 8.30 (д, 1=2.9 Гц, 1Η), 7.79 (дд, 1=9.1, 2.9 Гц, 1Η), 7.61 (д, 1=8.1 Гц3Ш), 7.56-7.48 (м, 3Η), 7.47-7.37 (м, 4Н), 6.51 (д, 1=5.3 Гц, 1Η), 6.45 (д, 1=8.1 Гц, 1Η), 3.95 (с, 3Η), 3.94 (с, 3Η), 3.47-3.41 (м, 4Н), 2.46-2.37 (м, 4Н), 2.21 (с, 3Η).
Пример 211
Ы-(5-(6,7-диметоксихинолин-4-илокси)пиридин-2-ил)-4-(метиламино)-2-оксо-1-фенил-1,2-дигидропиридин-3-карбоксамид: М3 (Ξ3Ι положительный ион) м/е: 524 (МН+). Вычислено для С29Η25N5Ο5: 523. Пример 212
Ы-(5-(6,7-диметоксихинолин-4-илокси)пиридин-2-ил)-4-(диметиламино)-2-оксо-1 -фенил-1,2дигидропиридин-3-карбоксамид: М3 (Ξ3Ι положительный ион) м/е: 538 (МН+). Вычислено для СзοΗ27N5Ο5: 537.
4-(2-Метоксиэтиламино)-Ы-(5-(7-метоксихинолин-4-илокси)пиридин-2-ил)-2-оксо-1-фенил-1,2дигидропиридин-3-карбоксамид: М3 (Ξ3Ι положительный ион) м/е 538 (МН+). Вычислено для СзοΗ27N5Ο5:537.
Ν-(3 -Фтор-4-(7-метоксихинолин-4-илокси)фенил)-4-(2-метоксиэтиламино)-2-оксо-1 -фенил-1,2дигидропиридин-3-карбоксамид: М3 (Ξ3Ι положительный ион) м/е 555 (МН+). Вычислено для Сз1Η27ЕN4Ο5: 554.
- 110 013231 №(4-((6,7-Бис(метилокси)-4-хинолинил)окси)-3-фторфенил)-1-циклопентил-6-оксо-5-(2-оксо-1пиролидинил)-1,6-дигидро-3-пиридинкарбоксамид: М8 (Е81 положительный ион) м/е: 617 (МН+). Вычислено для С30Н21ВгЕК4О5: 616.
Пример 216
1-Бензил-№(5-(6,7-диметоксихинолин-4-илокси)пиридин-2-ил)-4-(2-метоксиэтиламино)-2-оксо-1,2дигидропиридин-3-карбоксамид: М8 (Е81 положительный ион) м/е: 582 (МН+). Вычислено для С32Н31^О6: 581. Ίΐ ЯМР (400 МГц, БМ8О-'6) 13.45 (с, 1Н), 10.58 (с, 1Н), 8.49 (д, 1=5.13 Гц, 1Н), 8.33 (дд, 1=5.90, 2.82 Гц, 2Н), 7.89 (д, 1=7.69 Гц, 1Н), 7.79 (дд, 1=9.10, 2.69 Гц, 1Н), 7.54 (с, 1Н), 7.41 (с, 1Н), 7.26-7.39 (м, 5Н), 6.52, (д, 1=5.13 Гц, 1Н), 6.26 (д, 1=7.69 Гц, 1Н), 5.10 (с, 2Н), 3.94 (д, 1=3.33 Гц, 6Н), 3.483.59 (м, 4Н), 3.32 (с, 3Н)
Пример 217
1-Бензил-№(5-(6,7-диметоксихинолин-4-илокси)пиридин-2-ил)-4-(диметиламино)-2-оксо-1,2дигидропиридин-3-карбоксамид: М8 (Е81 положительный ион) м/е: 552 (МН+). Вычислено для С31Н2<ЛО5: 551.
Пример 218
1-Бензил-К-(5-(6,7-диметоксихинолин-4-илокси)пиридин-2-ил)-4-(метиламино)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-карбоксамид: М8 (Е81 положительный ион) м/е: 538 (МН+). Вычислено для С30Н2-№О5: 537. Пример 219
1-Бензил-№(5-(6,7-диметоксихинолин-4-илокси)пиридин-2-ил)-2-оксо-4-(фениламино)-1,2-дигидропиридин-3-карбоксамид: М8 (Е81 положительный ион) м/е: 600 (МН+). Вычислено для С35Н29№О5: 599.
Пример 220
- 111 013231
1-Бензил-N-(5-(6,7-диметоксихинолин-4-илокси)пиридин-2-ил)-2-оксо-4-(пиридин-4-иламино)-1,2дигидропиридин-3-карбоксамид: М8 (Ε8Ι положительный ион) м/е: 601 (МН+). Вычислено для С^Н^А: 600. Ίΐ ЯМР (400 МГц, БМ8О-06) 13.48 (с, 1Н), 12.46 (с, 1Н), 8.45-8.57 (м, 3Η), 8.34 (д, 1=12.05 Гц, 2Н), 8.02 (д, 1Н), 7.83 (с, 1Н), 7.52 (с, 1Н) 7.32-7.42 (м, 7Н), 6.50-6.60 (м, 2Н), 3.93 (с, 3Η), 3.92 (с, 3Η).
Пример 221
1-Бензил-№(5-(6,7-диметоксихинолин-4-илокси)пиридин-2-ил)-4-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-оксо1,2-дигидропиридин-3-карбоксамид: М8 (Ε8Ι положительный ион) м/е: 607 (МН+). Вычислено для С^Н^А: 606.
1-Бензил-N-(5-(6,7-диметоксихинолин-4-илокси)пиридин-2-ил)-2-оксо-4-(тетрагидро-2Н-пиран-4иламино)-1,2-дигидропиридин-3-карбоксамид: М8 (Ε8Ι положительный ион) м/е: 608 (МН+). Вычислено для ϋ34Η33ΝΑ: 607. Ί1 ЯМР (400 МГц, БМ8О-06) 13.47 (с, 1Н), 10.66 (д, 1=7.58 Гц, 2Н), 8.50 (д, 1=5.18 Гц, 1Η) 8.31-8.36 (м, 1Н), 7.89 (д, 1=7.83 Гц, 1Н), 7.78 (дд, 1=8.97, 3.03 Гц, 1Н), 7.55 (с, 1Н), 7.42 (с, 1Η) 7.26 -7.40 (м, 5 Н), 6.53 (д, 1=5.18 Гц, 1Н), 6.36 (д, 1=7.83 Гц, 1Η), 5.11 (с, 2Н), 3.95 (д, 1=4.04 Гц, 6Н), 3.86 (д, 1=11.49 Гц, 3Η), 3.45-3.55 (м, 3Η), 1.89-1.99 (м, 2Н), 1.44-1.57 (м, 2Н).
Пример 223
1-Бензил-N-(5-(6,7-диметоксихинолин-4-илокси)пиридин-2-ил)-2-оксо-4-(4-(трифторметил)фениламино)-1,2-дигидропиридин-3-карбоксамид: М8 (Ε8Ι положительный ион) м/е: 668 (МН+). Вычислено для С36Η28Ε3N5О5: 667. Ή ЯМР (400 МГц, БМ8О-06) δ част. на млн. 13.59 (с, 2Н), 12.42 (с, 1Н) 8.82 (д, 1=6.44 Гц, 1Η) 8.49 (д, 1=2.91 Гц, 1Н) 8.44 (д, 1=9.09 Гц, 1Н) 7.77 (с, 1Н) 7.29-7.42 (м, 5 Н) 7.00 (д, 1=6.44 Гц, 1Н) 5.18 (с, 2Н) 4.05 (с, 3Η) 4.03 (с, 3Η).
1-Циклопентил-N-(4-(6,7-диметоксихинолин-4-илокси)-3-фторфенил)-6-оксо-5-(2-оксопирролидин1-ил)-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамид: М8 (Ε8Ι положительный ион) м/е: 587 (МН+). Вычислено для ί^Η^ΕΝΑ: 586.
Пример 225
- 112 013231 №(3-Фтор-4-(2-(пирролидин-1-карбоксамидо)пиридин-4-илокси)фенил)-3-оксо-2-фенил-2,3дигидропиридазин-4-карбоксамид: Μ8 (Е§[ положительный ион) м/е: 515 (МН+). Вычислено для С27Н23Р^О4: 514. Ή ЯМР (300 МГц, СПС13): 1.23 (с, 1Н), 1.52 (с, 4Н), 2.98-3.08 (м, 5Н), 6.10 (с, 1Н), 6.11 (д, 1=4.11 Гц, 1Н), 6.61 (с, 1Н), 6.73 (т, 1=8.61 Гц, 1Н), 6.84 (с, 1Н), 6.91 (с, 1Н), 7.09 (д, 1=6.65 Гц, 1Н), 7.15 (кв, 1=7.96 Гц, 2Н), 7.29 (с, 1Н), 7.49 (д, 1=12.13 Гц, 1Н), 7.61 (д, 1=5.67 Гц, 1Н), 7.80 (д, 1=3.91 Гц, 1Н), 7.97 (д, 1=4.11 Гц, 1Н), 11.39 (с,1 Н).
Пример 226
6-((Диэтиламино)метил)-Ы-(4-(6,7-диметоксихинолин-4-илокси)-3-фторфенил)-3-оксо-2-фенил-2,3дигидропиридазин-4-карбоксамид: Μ8 (Е§[ положительный ион) м/е: 598 (МН+). Вычислено для С33Н32Е№О5: 597. Ή ЯМР (300 МГц, СПС13): 11.99 (с, 1Н), 8.61 (с, 2Н), 8.04 (с, 1Н), 7.82 (с, 1Н), 7.57 (м,
4Н), 7.26 (с, 3Н), 6.61 (с, 1Н), 4.10 (д, 1=6.1 Гц, 9Н), 3.82 (с, 2Н), 3.16 (с, 1Н), 2.79 (с, 4Н), 1.81 (с, 1Н), 1.27 (с, 1Н).
Пример 227
6-((диметиламино)метил)-Ы-(3-фтор-4-(7-метоксихинолин-4-илокси)фенил)-3 -оксо-2-фенил-2,3дигидропиридазин-4-карбоксамид: Μ8 (Е§[ положительный ион) м/е: 540 (МН+). Вычислено для С30Н26Е№О4: 539. Ή ЯМР (300 МГц, СПС13): 1.71 (с, 1Н), 1.75 (ддд, 1=6.4, 3.5, 3.3 Гц, 3Н), 2.30 (с, 2Н), 3.03-3.13 (м, 1=6.5, 3.6, 3.3, 3.3, Гц, 3Н), 3.51 (с, 1Н), 3.93 (с, 2Н), 6.70-6.75 (м, 2Н), 7.20 (м, 2Н), 7.33-7.54 (м, 6Н), 7.80 (д, 1Н), 8.45 (д, 1Н), 8.52 (с, 1Н), 11.85 (с, 1Н).
Пример 228
N-(3 -Фтор-4-(7-метоксихинолин-4-илокси)фенил)-6-метил-3-оксо-2-фенил-2,3-дигидропиридазин4-карбоксамид: Μ8 (Е8! положительный ион) м/е: 497 (МН+). Вычислено для С28Н21РЩО4: 496. 1Н ЯМР (300 МГц, СИС13): 2.54 (с, 3Н), 3.96 (с, 4Н), 6.40 (с, 1Н), 7.24 (с, 2Н), 7.40 (с, 2Н), 7.55 (с, 4Н), 7.96 (с, 1Н),
8.29 (с, 2Н), 8.59 (с, 1Н), 12.01 (с, 1Н).
Пример 229
№(5-(6,7-Диметоксихинолин-4-илокси)пиридин-2-ил)-6-метил-3-оксо-2-фенил-2,3-дигидропиридазин-4-карбоксамид: Μ8 (Е8! положительный ион) м/е: 510 (МН+). Вычислено для С28Н23№О5: 509. 1Н ЯМР (300 МГц, СИС13): 2.55 (с, 3Н), 4.06 (д, 1=1.2 Гц, 6Н), 6.49 (д, 1=5.3 Гц, 1Н), 6.82 (с, 1Н), 7.45-7.64 (м, 7Н), 8.29-8.33 (м, 1Н), 8.46 (д, 1=8.9 Гц, 1Н), 8.52 (д, 1=5.3 Гц, 1Н), 12.37 (с, 1Н).
- 113 013231
2-Бензил-Н-(5-(6,7-диметоксихинолин-4-илокси)пиридин-2-ил)-6-метил-3-оксо-2,3-дигидропиридазин4-карбоксамид: М8 (Е§! положительный ион) м/е: 524 (МН'). Вычислено для С29Н25Н5О5: 523. 1Н ЯМР (300 МГц, СЭСЕ): 2.48 (с, 3Н), 4.06 (с, 6Н), 5.30 (с, 2Н), 5.42 (с, 2Н), 6.46 (д, 1=5.3 Гц, 1Н), 7.35 (д, 1=6.7 Гц, 2Н), 7.43-7.61 (м, 3Н), 8.17 (с, 1Н), 8.34 (с, 1Н), 8.44 (д, 1=8.9 Гц, 1Н), 8.52 (д, 1=5.1 Гц, 1Н), 12.50 (с, 1Н).
Пример 231
Н-(3-Фтор-4-(7-метоксихинолин-4-илокси)фенил)-3-оксо-2-фенил-2,3-дигидропиридазин-4карбоксамид: М8 (Е§[ положительный ион) м/е: 483 (МН+). Вычислено для С27Н19ЕН4О4: 482. 1Н ЯМР (300 МГц, СЭС13): 3.97 (с, 3Н), 5.30 (с, 1Н), 6.41 (д, 1=4.1 Гц, 1Н), 7.19-7.28 (м, 3Н), 7.58 (с, 3Н), 7.96 (д, 1=11.8 Гц, 1Н), 8.24 (д, 1=2.9 Гц, 2Н), 8.28 (с, 1Н), 8.42 (д, 1=3.9 Гц, 1Н), 8.60 (д, 1=5.0 Гц, 1Н), 11.89 (с, 1Н).
Пример 232
Н-(2-Хлор-4-(6,7-диметоксихинолин-4-илокси)фенил)-6-метил-3-оксо-2-фенил-2,3-дигидропиридазин-4-карбоксамид: М8 (Е8! положительный ион) м/е: 543 (МН+). Вычислено для С29Н23СШ4О5 542. 1Н ЯМР (400 МГц, С0С13) 12.24 (с, 1Н), 8.68 (д, 1=9.28 Гц, 1Н,), 8.53 (д, 1=5.37 Гц, 1Н), 8.32 (с, 1Н), 7.737.40 (м, 7Н), 7.30 (с, 1Н), 7.17 (д, 1=7.81, 1Н), 6.57 (д, 1=4.40 Гц, 1Н), 4.07 (с, 3Н), 4.05 (с, 3Н), 2.54 (с, 3Н).
(К)-Н-(4-(6,7-Диметоксихинолин-4-илокси)-3-фторфенил)-6-((3 -(диметиламино)пирролидин-1 ил)метил)-3-оксо-2-фенил-2,3-дигидропиридазин-4-карбоксамид: М8 (Е8! положительный ион) м/е 639 (МН+). Вычислено для С35Н35Ж6О5:638.
Пример 234
3-Бензил-№(4-(6,7-диметоксихинолин-4-илокси)-3-фторфенил)-2-оксоимидазолидин-1-карбоксамид: М8 (Е8! положительный ион) м/е: 517 (МН+). Вычислено для С28Н25ЕН4О5: 516.
- 114 013231
Пример 235
Ю(4-(6,7-Диметоксихинолин-4-илокси)-3-фторфенил)-5-((диметиламино)метил)-2-оксо-3фенилтетрагидропиримидин-1(2Н)-карбоксамид: М8 (Е81 положительный ион) м/е: 574 (МН+). Вычислено для С31Н32ЕХ5О5: 573.
Стадия 1. Этил-7-метил-4-оксо-4Н-пиридо[1,2-а]пиримидин-3-карбоксилат.
Смесь диэтил-2-(этоксиметилен)малоната (0.60 г, 3 ммоль), 5-метилпиридин-2-амина (0.20 г, 2 ммоль), ΌΒυ (0.1 мл, 0.9 ммоль) в ацетонитриле (2 г, 49 ммоль) нагревают в микроволновой системе (СЕМ) при температуре 150°С (150 Вт) в течение 20 мин. Полученный продукт разбавляют дихлорметаном и водой, и органический слой сушат над сульфатом натрия. Органический раствор концентрируют, и остаток кристаллизуют в дихлорметане и диэтиловом эфире, что дает указанное соединение в виде твердого вещества бледно-желтого цвета (0.25 г, 58%): М8 (Е81 положительный ион) м/е: 233 (МН+). Вычислено для С12Н12^О3: 232.
Стадии 2 и 3. Ю(3-Фтор-4-(7-метоксихинолин-4-илокси)фенил)-7-метил-4-оксо-4Н-пиридо[1,2-а] пиримидин-3-карбоксамид.
К суспензии этил-7-метил-4-оксо-4Н-пиридо[1,2-а]пиримидин-3-карбоксилата (0.11 г, 0.47 ммоль) в этаноле добавляют 1Ν раствор №1ОН (3 мл, 3 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивают в течение 16 ч при комнатной температуре. Полученный продукт концентрируют и остаток разбавляют водой. Водный раствор промывают диэтиловым эфиром и затем подкисляют 2Ν раствором НС1 и экстрагируют дихлорметаном. Органический раствор сушат над сульфатом магния и концентрируют, что дает твердое вещество желтого цвета (0.090 г, 93%): М8 (Е81 положительный ион) м/е: 205 (МН+). Вычислено для С!0Н8^О3: 204. Смесь 3-фтор-4-(7-метоксихинолин-4-илокси)бензоламина (0.08 г, 0.3 ммоль), 7-метил-4-оксо-4Н-пиридо[1,2-а]пиримидин-3-карбоновой кислоты (0.08 г, 0.4 ммоль),
- 115 013231
НАТи (0.4 г, 0.8 ммоль) в дихлорметане перемешивают в течение 16 ч. Затем смесь разбавляют дихлорметаном и водным раствором NаНСО3. Органический слой разделяют, сушат над №2БО4 и концентрируют. Остаток очищают с помощью !БСО (0-5 % МеОН в ЕЮАс), что дает указанное соединение в виде твердого вещества желтого цвета (0.032 г, 24%): МБ (ЕБI положительный ион) м/е: 471 (МН+). Вычислено для С26Н19Е№О4: 470; Ή ЯМР (400 МГц, СБС13): 11.4 (с, 1Н), 9.4 (с, 1Н), 9.1 (с, 1Н), 8.6 (д, .16 Гц, 1Н), 8.3 (д, .19 Гц, 1Н), 8.0 (дд, 1=3, 12 Гц, 1Н), 7.9 (м, 2Н), 7.5 (м, 1Н), 7.4 (д, .1.3 Гц, 1Н), 7.0-7.3 (м, 2Н), 6.4 (д, .1.3 Гц, 1Н), 3.98 (с, 3Н), 2.57 (с, 3Н).
Стадия 1. 4-Фенилморфолин-3-он.
В колбу, объемом 250 мл, со вставленной через верх мешалкой, калиброванным рН пробником, загружают 2-анилиноэтанол (9.17 мл, 73.2 ммоль), 9 мл сухого Е1ОН, и 27 мл воды. В делительную воронку загружают 10 N раствор гидроксида натрия (45.4 мл, 454 ммоль). Раствор нагревают до температуры 41°С, и обрабатывают хлорацетилхлоридом (17.5 мл, 220 ммоль) с помощью шприцевого насоса в течение более часа. Одновременно в перемешиваемый раствор добавляют раствор гидроксида натрия для того, чтобы поддержать значение рН между 12 и 12.5. После завершения добавления раствор охлаждают до температуры 0°С и перемешивают в течение часа. Твердое вещество собирают и промывают водой (2x60 мл холодной воды). Сушат при температуре 50°С и давлении 0.2 мм рт.ст. в течение 36 ч, что дает на выходе 4-фенилморфолин-3-он (8.10 г, 62.5% выход). 1Н ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-б) 3.75-3.80 (м, 2Н), 4.02-4.06 (м, 2Н), 4.35 (с, 2Н), 7.27-7.36 (м, 3Н), 7.39-7.46 (м, 2Н). 13С ЯМР (101 МГц, ХЛОРОФОРМ-б) 49.69 (с, 1С), 64.14 (с, 1С), 68.57 (с, 1С), 125.48 (с, 2С), 127.15 (с, 1С), 129.30 (с, 2С), 141.31 (с, 1С), 166.59 (с, 1С).
и-ДЛдЭ θ'ν'Ί
Стадия 2. 3-Оксо-4-фенилморфолин-2-карбоксилат лития.
В сухую колбу Шленка, объемом 100 мл, оборудованную линией азот/вакуум и мешалкой, загружают 2-бром-1,3,5-три-трет-бутилбензол (0.521 г, 1.601 ммоль), 20 мл сухого ТГФ. Раствор охлаждают до температуры -78°С и обрабатывают 2.5 М бутиллитием (0.582 мл, 1.456 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение 15 мин и обрабатывают по каплям 4-фенилморфолин-3-оном (0.258 г, 1.456 ммоль), растворенным в 2 мл сухого ТГФ в течение более 5 мин. Реакционную смесь перемешивают в течение 2 ч при температуре -78°С. В боковое отделение колбы Шленка загружают ~1 г сухого льда. Систему герметизируют, и сухому льду дают возможность сублимироваться в раствор. Через 30 мин азотную иглу подключают к колбе и отмечают наличие твердого вещества в растворе. Охлаждающую баню удаляют, что вызывает пробулькивание твердых веществ (возможно сухой лед). Раствору дают возможность нагреться до комнатной температуры в течение ночи. Раствор разбавляют 40 мл воды и экстрагируют дихлорметаном (2x10 мл). Воду концентрируют в вакууме и сушат при температуре 60°С и давлении 0.15 мм рт.ст., что дает на выходе 3-оксо-4-фенилморфолин-2-карбоксилат лития (0.200 г, 60.5% выход). !Н ЯМР (400 МГц, 1СО) 3.72 (т, ^=5.23 Гц, 2Н), 3.99 (дт, 1=12.10, 5.29 Гц, 1Н), 4.08 (дт, 1=12.15, 5.22 Гц, 1Н), 4.61 (с, 1Н), 7.24-7.28 (м, 2Н), 7.32 (тт, 1Н), 7.38-7.44 (м, 2Н).
- 116 013231
Стадия 3. N-(3 -Фтор-4-(7-метоксихинолин-4-илокси)фенил)-3 -оксо-4-фенилморфолин-2-карбокса мид.
В сухую колбу Шленка, объемом 10 мл, оборудованную мешалкой, загружают 3-оксо-4фенилморфолин-2-карбоксилат лития (0.096 г, 0.42 ммоль), гидрохлорид триэтиламмония (0.058 г, 0.42 ммоль), 3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-б]пиридин-3-ол (0.072 г, 0.53 ммоль) и вакуумируют. Колбу повторно продувают азотом и обрабатывают 2 мл сухого ТГФ и 1 мл сухого ХМР. К перемешиваемому раствору добавляют 81-БСС (0.55 г, 0.53 ммоль), а затем 3-фтор-4-(7-метоксихинолин-4-илокси)бензоламин (0.100 г, 0.35 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение 3 дней при комнатной температуре и затем при температуре 60°С в течение 24 ч. Суспензию фильтруют через 0.22 мкм фритту, и ТГФ удаляют. Сырой продукт очищают с помощью НРЬС (\Уа1ег5 8ρ1κπ5οι·| 85 колонка (₽Ν Р88830195, 20 х 250 мм, 60 А пора, 5 мкм размер частиц)), что дает на выходе указанное соединение (0.026 г, 15.2% выход) 1Н ЯМР (400 МГц, Хлороформ-') 3.74 (ддд, 1=12.32, 3.72, 3.52 Гц, 1Н), 3.95-4.03 (м, 4Н), 4.23 (дт, 1=12.42, 3.91 Гц, 1Н), 4.27-4.38 (м, 1Н), 5.06 (с, 1Н), 6.37 (дд, 1=5.23, 1.12 Гц, 1Н), 7.20 (т, 1=8.56 Гц, 1Н), 7.24 (дд, 1=9.15, 2.49 Гц, 1Н), 7.27 (ддд, 1=8.83, 2.47, 1.12 Гц, 1Н), 7.32-7.41 (м, 3Н), 7.43 (д, 1=2.45 Гц, 1Н), 7.467.51 (м, 2Н), 7.81 (дд, 1=12.03, 2.35 Гц, 1Н), 8.26 (д, 1=9.19 Гц, 1Н), 8.59 (д, 1=5.18 Гц, 1Н), 9.66 (уширенный, с, 1Н). М8 (Ε8Ι положительный ион) м/е = 488, вычислено для С2-Н22Е^,О5: 487.
№(5-(7-Метоксихинолин-4-илокси)пиридин-2-ил)-1-метил-3-оксо-2-фенил-2,3-дигидро-1Нпиразол-4-карбоксамид
Стадия 1. Этил-1 -метил-3-оксо-2-фенил-2,3-дигидро-1Н-пиразол-4-карбоксилат.
К раствору этил-3-оксо-2-фенил-2,3-дигидро-1Н-пиразол-4-карбоксилата (1000 мг, 5.0 ммоль) в дихлорметане (10 мл) добавляют метилтрифторметансульфонат (1200 мг, 7.3 ммоль). Полученный раствор красного цвета перемешивают при комнатной температуре. Через 14 ч смесь распределяют между дихлорметаном и NаНСО3 (насыщенный раствор). Водный раствор экстрагируют дихлорметаном (2х). Объединенную органику сушат над №28О4, концентрируют и очищают на диоксиде кремния. Полученный продукт растирают в порошок со смесью Е1ОН-гексан-СНС13, что дает чистый продукт в форме кристаллов (260 мг, 21%). Вычислено для С12Н12^О3, 232.08; М8 (Ε8Ι положительный ион) м/е: 233 (МН+). 1Н ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-'): 1.36 (т, 1=7.04 Гц, 3Н), 3.39 (с, 3Н), 4.32 (кв, 1=7.17 Гц, 2Н), 7.32 (д,
1=7.43 Гц, 2Н), 7.42 (т, 1=7.34 Гц, 1Н), 7.50 (т, 1=7.73 Гц, 2Н), 7.99 (с, 1Н).
Стадия 2. Ν-(5-(7-Метоксихинолин-4-илокси)пиридин-2-ил)-1-метил-3-оксо-2-фенил-2,3-дигидро1Н-пиразол-4-карбоксамид.
Раствор этил-1-метил-3-оксо-2-фенил-2,3-дигидро-1Н-пиразол-4-карбоксилата (260 мг, 1056
- 117 013231 мкмоль) в МеОН обрабатывают №ЮН (1000 мкл, 5000 мкмоль) в Н2О (3 мл). Смесь нагревают до температуры 60°С в течение 30 мин и затем охлаждают до комнатной температуры. Затем смесь нейтрализуют водным раствором НС1 (5 N 1.1 мл) и концентрируют досуха. Остаток сушат (азеотропная отгонка с толуолом, 3x5 мл). Полученную карбоновую кислоту смешивают с 5-(7-метоксихинолин-4илокси)пиридин-2-амином (282 мг, 1054 мкмоль), Εΐ^ (500 мкл, 3587 мкмоль), и НАТи (401 мг, 1054 мкмоль) в смеси ДМФА (4 мл) - дихлорметан (5 мл) и перемешивают при температуре 60°С в течение 2 ч. После охлаждения до комнатной температуры смесь разбавляют ΕίΌΑο, содержащей 10% МеОН (30 мл) и промывают Н2О. Органический слой сушат над №28О4, концентрируют, и элюируют на диоксиде кремния (1-10%) 2N NНз-МеОН в СНС13. Полученный продукт затем очищают на препаративной НРЬС, что дает на выходе порошок белого цвета (100 мг, 20%).
Вычислено для С26Н2^5О4: 467.16; М8 (Ε8Ι положительный ион) м/е: 468 (МН+). 1Н ЯМР (400 МГц, ОМ8О-йб) 3.49 (с, 3Н) 3.95 (с, 3Н), 6.55 (д, 1=5.1, 1Н) 7.30 (дд, 1=2.0, 9.0, 1Н), 7.42 (с, 1Н), 7.59 (с, 17Н) 7.50-7.60 (м, 5 Н), 7.84 (дд, 1=2.8, 9.2, 1Н), 8.22 (д, 1=9.2, 1Н), 8.34-8.38 (м, 2Н) 8.62 (д, 1=5.3,1Н) 8.69 (с, 1Н) 10.86 (с, 1Н).
Стадия 1. 4-Фенилморфолин-3-он. В колбу, объемом 250 мл, с подключенной через верх мешалкой, калиброванным рН пробником, загружают 2-анилиноэтанол (9.17 мл, 73.2 ммоль), 9 мл сухого ΕΐОН и 27 мл воды. Через делительную воронку загружают 10 N раствор гидроксида натрия (45.4 мл, 454 ммоль). Раствор нагревают до температуры 41°С и обрабатывают хлорацетилхлоридом (17.5 мл, 220 ммоль) с помощью шприцевого насоса в течение более часа. Одновременно в перемешиваемый раствор добавляют раствор гидроксида натрия, для того, чтобы поддержать значение рН между 12 и 12.5. После завершения добавления раствор охлаждают до температуры 0°С и перемешивают в течение часа. Твердое вещество собирают и промывают водой (2x60 мл холодной воды). Сушат при температуре 50°С при давлении 0.2 мм рт. ст. в течение 36 ч, что дает на выходе 4-фенилморфолин-3-он (8.10 г, 62.5% выход). 1Н ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-й) 3.75-3.80 (м, 2Н) 4.02-4.06 (м, 2Н) 4.35 (с, 2Н) 7.27-7.36 (м, 3Н) 7.397.46 (м, 2Н). 13С ЯМР (101 МГц, ХЛОРОФОРМ-й) 49.69 (с, 1С), 64.14 (с, 1С), 68.57 (с, 1С), 125.48 (с, 2С), 127.15 (с, 1С), 129.30 (с, 2С), 141.31 (с, 1С), 166.59 (с, 1С).
Стадия 2. 3-Оксо-4-фенилморфолин-2-карбоксилат лития. В сухую колбу Шленка, объемом 100 мл, оборудованную линией азот/вакуум и мешалкой, загружают 2-бром-1,3,5-три-трет-бутилбензол (0.521 г, 1.601 ммоль), 20 мл сухого ТГФ. Раствор охлаждают до температуры -78°С и обрабатывают 2.5 М бутиллитием (0.582 мл, 1.456 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение 15 мин и по каплям обрабатывают 4-фенилморфолин-3-оном (0.258 г, 1.456 ммоль), растворенным в 2 мл сухого ТГФ в течение более 5 мин. Реакционную смесь перемешивают в течение 2 ч при температуре -78°С. В боковое отделение колбы Шленка загружают ~1 г сухого льда. Систему герметизируют, и сухому льду дают возможность сублимироваться в раствор. Через 30 мин азотную иглу подключают к колбе и отмечают наличие твердого вещества в растворе. Охлаждающую баню удаляют, что вызывает пробулькивание твердых веществ (возможно сухой лед). Раствору дают возможность нагреться до комнатной температуры в течение ночи. Раствор разбавляют 40 мл воды и экстрагируют дихлорметаном (2x10 мл). Воду концентриру
- 118 013231 ют в вакууме и сушат при температуре 60°С и давлении 0.15 мм рт.ст., что дает на выходе 3-оксо-4фенилморфолин-2-карбоксилат (0.200 г, 60.5% выход). 1Н ЯМР (400 МГц, И2О) 3.72 (т, 1=5.23 Гц, 2Н), 3.99 (дт, 1=12.10, 5.29 Гц, 1Н), 4.08 (дт, 1=12.15, 5.22 Гц, 1Н), 4.61 (с, 1Н), 7.24-7.28 (м, 2Н), 7.32 (тт, 1Н), 7.38-7.44 (м, 2Н).
Стадия 3. N-(3 -Фтор-4-(7-метоксихинолин-4-илокси)фенил)-3 -оксо-4-фенилморфолин-2-карбоксамид.
В сухую колбу Шленка, объемом 10 мл, оборудованную мешалкой, загружают 3-оксо-4-фенилморфолин-2-карбоксилат лития (0.096 г, 0.42 ммоль), гидрохлорид триэтиламмония (0.058 г, 0.42 ммоль), 3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-б]пиридин-3-ол (0.072 г, 0.53 ммоль), и вакуумируют. Колбу повторно продувают азотом и обрабатывают 2 мл сухого ТГФ и 1 мл сухого ИМР. К перемешиваемому раствору добавляют 81-ОСС (0.55 г, 0.53 ммоль), а затем 3-фтор-4-(7-метоксихинолин-4-илокси)бензоламин (0.100 г, 0.35 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение 3 дней при комнатной температуре и затем при температуре 60°С в течение 24 ч. Суспензию фильтруют через 0.22 мкм фритту, и ТГФ удаляют.
Сырой продукт очищают с помощью НРЬС (\Уа1ег5 8рНсп50гЬ 85 колонка (РN Р88830195, 20x250 мм, 60 А пора, 5 мкм размер частиц)), что дает на выходе указанное соединение (0.026 г, 15.2% выход) 1Н ЯМР (400 МГц, Хлороформ-й) 3.74 (ддд, 1=Ι2.32, 3.72, 3.52 Гц, 1Н), 3.95-4.03 (м, 4Н), 4.23 (дт, 1=12.42, 3.91 Гц, 1Н), 4.27-4.38 (м, 1Н), 5.06 (с, 1Н), 6.37 (дд, 1=5.23,1.12 Гц, 1Н), 7.20 (т, 1=8.56 Гц, 1Н), 7.24 (дд, 1=9.15, 2.49 Гц, 1Н), 7.27 (ддд, 1=8.83, 2.47,1.12 Гц, 1Н), 7.32-7.41 (м, 3Н), 7.43 (д, 1=2.45 Гц, 1Н), 7.46 7.51 (м, 2Н), 7.81 (дд, 1=12.03, 2.35 Гц, 1Н), 8.26 (д, 1=9.19 Гц, 1Н), 8.59 (д, 1=5.18 Гц, 1Н), 9.66 (уширенный с, 1Н). М8 (Ε8Ι положительный ион) м/е = 488, вычислено для СТ-НззЖЮд 487.
Следующие дополнительные соединения могут также быть получены, используя в целом методику, указанную выше.
- 119 013231
- 120 013231
- 121 013231
Хотя фармакологические свойства соединений формул Ι-ΙΙ меняются в зависимости от структуры, в целом, активность, которой обладают соединений формул Ι-ΙΙ может быть продемонстрирована ш у1уо. Фармакологические свойства соединений по настоящему изобретению могут быть подтверждены с помощью ряда фармакологических тестов ш у1уо. Представленные ниже фармакологические тесты проводились с соединениями по настоящему изобретению и их солями. Соединения по настоящему изобретению показывают ингибирование с-Ме! киназы при дозах менее чем 2 мкМ.
Биологическое тестирование
Эффективность соединений изобретения в качестве ингибиторов ΗСЕ-связанной активности демонстрируется следующим образом.
Исследование с-Ме! рецептора. Клонирование, экспрессия и очистка с-Ме! киназного домена.
Продукт ПЦР, содержащий остатки 1058-1365 с-Ме! (с-Ме! киназный домен), получают из ^тап Ыует ЦшскС1опе™ кДНК (Iпν^!^одеп) при помощи прямого праймера 5'-ЛТТСЛСССЛТССЛТССТЛЛЛ ТССЛСЛССТССТССЛСССЛ-3' (31X) ΙΌ ЦО. 1) и обратного праймера 5'-ЛСЛЛСЛСЛЛТТСЛЛТЛСС СЛСССЛСЛСЛТТТТЛССТТ-3' (ЗЕЦ ΙΌ NΟ. 2). Продукт ПЦР клонируют в модифицированном векторе экспрессии рЕак!Вас1 (заякорив ген 3. )арошсит глутатион 3-трансферазы непосредственно перед сайтом множественного клонирования) при помощи стандартных методик молекулярной биологии. Гибридный ген киназного домена СЗТ-с-Ме! (СЗТ-Ме!) транспонируют в полную ДНК бакуловируса с помощью системы ВасТоВас™ (Iην^!^одеη). Клетки Ηί§1ι5 инфицируют рекомбинантным бакуловирусом в течение 72 ч при 27°С. Инфицированные клетки собирают путем центрифугирования и осадок хранят при -80°С. Осадок ресуспендируют в буфере А, 50 мМ №РЕ3, рН 8,0, 0,25 М №С1, 10 мМ 2-меркаптоэтанола, 10% (масса/объем) глицерина, 0,5% (по объему) коктейля ингибиторов протеаз (31дта Р8340), размешивают при 4°С до гомогенного состояния, затем клетки разрушают путем микрофлюидизации (МютоГ1шбюк) при 10,000 рк1. Полученный лизат центрифугируют при 50,000д в течение 90 мин при 4°С, надосадочную жидкость адсорбируют на 10 мл д1и!а!Ыопе керйагоке™ 4В (Лтегкйат) групповым методом. Полученный субстрат аккуратно мешают на ротамиксере в течение ночи при 4°С. Глутатион-полимер собирают путем центрифугирования и отмывают трижды 40 мл буфера А групповым методом. Полимер отмывают трижды буфером В (буфер А, доведенный до 0,1 М №С1, меньше ингибиторов протеаз). Белок элюируют с
- 122 013231 помощью буфера В, содержащего 25 мМ редуцированного глутатиона. Элюированные фракции анализируют с помощью δΌδ-РАСЕ и концентрируют до <10 мл (~10 мг/мл общего белка). Концентрированный белок разделяют с помощью гель-фильтрации 8ирегбех™ 200 (Атегкйат) в буфере С (25 мМ Тп5. рН 7,5, 0,1 М №С1, 10 мМ 2-меркаптоэтанола, 10% глицерина). Фракции анализируют с помощью δΌδ-РАСЕ и подходящие фракции собирают и концентрируют до ~1 мг/мл. Белок аликвотируют и хранят при -80°С.
Альтернативное очищение человеческого С8Т-сМЕТ из клеток с Васи1оу1ги8.
Клетки с Васи1оу1ги8 разрушают в 5-кратном отношении (объем/вес) к литическому буферу (50 мМ НЕРЕ8, рН 8,0, 0,25 М №С1, 5 мМ меркаптоэтанола, 10% глицерина и Сотр1е1е Рго1еа§е 1иЫЬ11ог8 (Коске (#10019600, 1 таблетка на 50 мл буфера). Суспензию лизированных клеток центрифугируют при 100,000 х д (29,300 грт) в ультрацентрифуге Весктап Т145 го1ог в течение 1 ч. Надосадочную жидкость инкубируют с 10 мл глутатион-сефарозы 4В Атегкйат Вюкаепсек (#27-4574-01). Инкубацию проводят в течение ночи в холодной комнате (приблизительно 8°С). Полимер и надосадочную жидкость переливают в подходящего размера одноразовую колонку и отмечают поток через надосадочную жидкость. Полимер отмывают 10 объемами колонки (100 мл) литического буфера. С8Т-сМЕТ элюируют 45 мл 10 мМ глутатиона (81дта #0-4251) в литическом буфере. Элюирование проводят фракциями 15 мл. Аликвоты фракций элюирования проводят на δΌδ РАСЕ (12% Тп5 01усше де1, 1пуйгодеп, #ЕС6005ВОХ). Гель окрашивают 0,25% красителем кумасси голубым. Фракции с ΟδТ-сМЕТ концентрируют с помощью νίνηδρίπ 20 мл Сопсеп1га1ог (#νδ2002; 10,00 М\У сШоГГ) до конечного объема, меньшего чем 2,0 мл. Концентрированный раствор 6δТ-сМЕТ используют на колонке δире^άеx 75 16/60 (Атешйат Вюкаепсек #17-106801), уравновешенной 25 мМ ТгЦ, рН 7,5, 100 мМ №С1, 10 мМ меркаптоэтанола, 10% глицерина. Οδ^ сМЕТ элюируют изократическим способом с вышеуказанным буфером, с элюентом, собранным в 1,0 мл фракции. Фракции со значительным считыванием ОЭ280 проводили на другом 12% ТгБ 01усше де1. Пиковые пробирки с ^Т-сМЕТ объединяли и ОЭ280 считывали с использованием буфером колонки, приведенным выше, в качестве контрольного буфера.
Фосфорилирование очищенного ^Т-сМЕТ выполняли путем инкубации белка в течение более 3 ч при комнатной температуре в следующем порядке:
конечная концентрация
а) 100 мМ АТФ (81§та #А7699) 25 мМ
и) 1,0 М М§С12 (81£та #М-0250) 100 мМ
с) 200 мМ натрия ортованадата (81§та #8-6508) 15 мМ
д) 1,0 М Тпз-НС1, рН 7,00 (собственный) 50 мМ
е) Н2О
а) ОЗТ-сМеФ 0,2-0,5 мг/мл
После инкубации раствор концентрируют в νίνηφίπ 20 мл Сопсеп!га1ог до объема, меньшего 2,00 мл. Раствор используют на той же колонке δире^άеx 75 16/60, используемой ранее, после повторного уравновешивания. ^Т-сМЕТ элюируют, как это описано выше. Фракции элюирования, соответствующие первому пику элюции на хроматограмме, запускают на 12% ТгБ 01усше геле, как это описано выше, чтобы выявить фракции с ^Т-сМЕТ. Фракции объединяют и ОЭ280 считывают с помощью буфера ко лонки, используемого в качестве контроля.
Буфер киназной реакции готовят следующим образом:
на 1 л
60 мМ НЕРЕ8 рН 7.4 1 М исходного 16.7 X 60 мл
50 мМ ЯаС1 5 М исходного 100Х 10 мл
20 мМ МдСЬ 1 М исходного 50 X 20 мл
5 мМ МпС12 1 М исходного 200 X 5 мл
В процессе исследования непосредственно добавляют:
2 мМ ΌΤΤ 1 М исходного 500 X
0,05 % В8А 5 % исходного 100 X
0,1 мМ Ка3ОУ4 0,1 М исходного 1000 X
Буфер НТКЕ содержит: 50 мМ ТГ18-НС1 (рН 7,5), 100 мМ №С1, 0,1% ВδА, 0,05% Тиееп 20, 5 мМ ЕЭТА. В процессе добавляют δА-АРС (Γ125δ Рйусо1шк δΐ^ерΐаν^ά^η-А11орйусосуаη^η Соп)ида1е, Ргохуше 1пс.) и Еи-РТ66 (Еи-^1024, меченный антифосфортирозиновым антителом РТ66, АЭ0069, Ьо1 168465, Регкш-Е1тег 1пс.) для достижения конечной концентрации:
0,1 нМ конечного Еи-РТ66 нМ конечного 8А-АРС
- 123 013231
Методы
1. Разбавляют фермент С3Т-сМе1 (Р) в киназном буфере, как это описано ниже.
Готовят 8 нМ С3Т-сМе1 (Р) рабочий раствор (7,32 мкМ до 8 нМ, 915 X, 10 мкл до 9,15 мл). В чистый 96-луночный планшет |Со51аг # 3365] добавляют 100 мкл в 11 колонок, в одну колонку добавляют только 100 мкл киназного буфера реакции.
2. Приготовление планшета исследования.
Используют Вютек ЕХ для переноса 10 мкл 8 нМ фермента С3Т-сМе1 (Р), 48,4 мкл киназного буфера реакции, 1,6 мкл соединения (в ДМСО) (начальная концентрация 10 мМ, 1 мМ и 0,1 мМ, последовательно разводят 1:3, чтобы получить 10 контрольных точек) в чистом 96-луночном планшете [Сойаг # 3365], перемешивают несколько раз. Затем планшет инкубируют при комнатной температуре в течение 30 мин.
3. Готовят гастрин и АТФ рабочий раствор в киназном буфере реакции, как это описано ниже.
Готовят рабочий раствор 4 мкМ гастрина и 16 мкМ АТФ на 10 мл
Гастрин 4 мкМ исходного (500 мкМ до 4 мкМ, 125 X) 80 мкл
АТФ 16 мкМ исходного (1000 мкМ до 16 мкМ, 62,5 X) 160 мкл
Используют Вютек ЕХ для добавления 20 мкл рабочего раствора АТФ и гастрина в планшет исследования для запуска реакции, инкубируют планшет при комнатной температуре в течение 1 ч.
4. Переносят 5 мкл продукта реакции по истечении часа в 80 мкл буфера НТВЕ в темный планшет [Со§1аг # 3356], считывают на устройстве Ищсоуег после 30 мин инкубации.
Суммарные данные условий исследования:
Км АТФ* - 6 мкМ [АТФ] - 4 мкМ
Км гастрин/р(Е¥) - 3,8 мкМ [гастрин] - 1 мкМ [фермент] - 1 нМ
КМ АТФ, КМ гастрина для различных ферментов определяют при помощи методик НТВР/33Р мечения и НТВЕ.
Примеры 1-28, 30, 33-34, 36-37 и 39-48 показывают активность со значениями 1С50 менее 0,5 мкМ.
Исследование е-Мс! клеточного аутофосфорилирования
Клетки человека РС3 и мыши СТ26 могут быть получены в АТСС. Клетки выращивают в питательной среде, содержащей ВРМ11640, пенициллин/стрептомицин/глутамин (IX) и 5% ЕВ3. 2 х 104 клеток в среде высевают на каждую лунку 96-луночного планшета и инкубируют при 37°С в течение ночи. Клетки лишают сыворотки путем замены питательной среды базовой средой (ИМЕМ с низким содержанием глюкозы + 0,1 В3А, 120 мкл на лунку) при 37°С в течение 16 ч. Соединения (и 1 мМ и 0,2 мМ) в 100% ДМСО последовательно разводят (1:3) в 3333 раза на 96-луночном планшете, разбавляя в соотношении 1:3 ДМСО от колонки 1 до 11 (в колонки 6 и 12 не добавляют соединение). Образцы соединения (2,4 мкл на лунку) разбавляют базовой средой (240 мкл) в 96-луночном планшете. Клетки однократно отмывают базовой средой (С1ВСО, ИМЕМ 11885-076), затем добавляют раствор соединения (100 мкл). Клетки инкубируют при 37°С в течение 1 ч. Раствор (2 мг/мл) СНО-НСЕ (7,5 мкл) разбавляют 30 мл базовой среды для получения конечной концентрации 500 нг/мл. Эту НСЕ-содержащую среду (120 мкл) переносят в 96луночный планшет. Соединения (1,2 мкл) добавляют в НСЕ-содержащую среду и смешивают.
Смесь среда/НСЕ/соединение (100 мкл) добавляют к клеткам (конечная концентрация НСЕ-250 нг/мл), затем инкубируют при 37°С в течение 10 мин. Готовят лизирующий клетки буфер (20 мл), содержащий 1% ТгЕоп Х-100, 50 мМ Тгщ рН 8,0, 100 мМ №С1, ингибитор протеазы (31дта, #Р-8340) 200 мкл, ингибитор протеазы Воске (Сотр1е1е, # 1-697-498) 2 таблетки, ингибитор фосфатазы II (31дта, #Р-5726) 200 мкл и раствор ванадата натрия (содержащий 900 мкл РВ3, 100 мкл 300 мМ №УО3, 6 мкл Н2О2 (30% исходного) и размешивают при комнатной температуре в течение 15 мин) (90 мкл). Клетки однократно отмывают ледяным 1Х РВ3 (С1ВСО, #14190-136), затем добавляют лизирующий буфер (60 мкл) и инкубируют клетки на льду в течение 20 мин.
Исследование IСЕN проводят следующим образом: частицы со стрептавидином ИупаЬеабк М-280 предварительно инкубируют с биотинилированным противочеловеческим НСЕВ, 240 мкл противочеловеческого НСЕВ (В&И куйет, ВАЕ527 или ВАЕ328) @ 100 мкг/мл + 360 мкл частиц Веабк (IСЕN #10029 + 5,4 мкл буфера - РВ3/1% В3А/0,1% Т\сееп20) путем вращения в течение 30 мин при комнатной температуре. Антительные частицы (25 мкл) переносят в 96-луночный планшет. Раствор клеточного лизата (25 мкл) переносят и добавляют и планшет встряхивают на шейкере при комнатной температуре в течение 1 ч. Антифосфотирозин 4С10 (Ирйаке 05-321) (19,7 мкл антитела + 6 мл 1Х РВ3) (12,5 мкл) добавляют в каждую лунку, затем инкубируют в течение 1 часа при комнатной температуре. Противомышинные 1дС ОВ1-Тад (ΟВIСЕN #110087) (24 мкл антитела + 6 мл буфера) (12,5 мкл) добавляют в каждую лунку, затем инкубируют при комнатной температуре в течение 30 мин. 1Х РВ3 (175 мкл) добавляют в каждую лунку и электрохемилюминесценцию считывают при помощи IСЕN М8. Первичные данные анализиру
- 124 013231 ют путем четырехпараметрического подбора уравнения при помощи программы ХЬЕй. Значения 1С50 затем определяют с помощью программы СгаГё. Образцы 2, 4, 6-8, 11, 13, 15-21, 23-26, 36-37, 39, 41 и 4344 демонстрируют активность в клетках РС3 со значениями 1С50 менее 1,0 мкМ. Образцы 2, 4, 6-8, 11-13, 15-21, 23-26, 36-37, 41 и 43-44 демонстрируют активность в клетках СТ26 со значениями 1С50 менее 1,0 мкМ.
Исследование пролиферации НиУЕС
Эндотелиальные клетки из пупочной вены человека приобретают в С1опеёс8, 1пс., в виде криоконсервированных клеток, собранных от доноров. Эти клетки при 1-го пассаже размораживают и распределяют в полной среде ЕВ№2, до 2-го или 3-го пассажа. Клетки обрабатывают трипсином, отмывают в ЭМЕМ + 10% ЕВ8 + антибиотики и центрифугируют при 1000 об/мин в течение 10 мин. Перед центрифугированием клеток небольшое их количество отбирают для подсчета клеток.
После центрифугирования среду удаляют и клетки ресуспендируют в подходящем объеме ЭМЕМ + 10% ЕВ8 + антибиотики до достижения концентрации 3х105 клеток/мл. Производят повторный подсчет клеток для подтверждения концентрации клеток. Клетки разбавляют до 3х104 клеток/мл в ЭМЕМ+10% ЕВ8 + антибиотики и 100 мкл клеток добавляют в 96-луночный планшет. Клетки инкубируют при 37°С в течение 22 ч.
Перед завершением периода инкубации готовят разведения соединения. Пятиступенчатые пятикратные последовательные разведения готовят в ДМСО, при концентрациях в 400 раз больше, чем требуемые конечные концентрации. 2,5 мкл каждого разведения соединения разбавляют далее в объеме 1 мл ЭМЕМ + 10% ЕВ8 + антибиотики (400-кратное разведение). Также готовят среду, содержащую 0,25% ДМСО для образца с 0 мкМ соединения. Через 22 ч среду удаляют и 100 мкл каждого разведения соединения добавляют к клеткам. Клетки инкубируют при 37°С в течение 2-3 ч.
Во время прединкубационного периода факторы роста разбавляют до подходящих концентраций. Готовят растворы ЭМЕМ+10% ЕВ8 + антибиотики, содержащие либо АЕСЕ либо ЬЕСЕ в следующих концентрациях: 50, 10, 2, 0,4, 0,08 и 0 нг/мл. Для клеток, обработанных соединениями, растворы АЕСЕ при 550 нг/мл и ЬЕСЕ при 220 нг/мл для конечных концентраций 50 нг/мл или 20 нг/мл, соответственно, готовят, чтобы 10 мкл каждого из них добавить к клеткам (конечный объем - 110 мкл). Через соответствующее время после добавления соединений, добавляют факторы роста. АЕСЕ добавляют в один набор планшетов, тогда как ЬЕСЕ добавляют в другой набор планшетов. Для контрольных кривых факторов роста, среды в лунках В4-С6 планшетов Ν-1 и Ν-2 замещают средой, содержащей АЕСЕ или ЬЕСЕ в различных концентрациях (50-0 нг/мл). Клетки инкубируют при 37°С в течение дополнительных 72 ч.
По завершении 72-часового инкубационного периода среду удаляют, а клетки отмывают дважды РВ8. После второго отмывания РВ8, планшеты слегка постукивают, чтобы удалить избыток РВ8, и клетки помещают при -70°С по меньшей мере на 30 мин. Клетки размораживают и анализируют с использованием флуоресцентного красителя СуОиаШ (Мо1еси1аг РгоЬек С-7026), следуя рекомендациям производителя. Планшеты считывают с помощью устройства АкЮгЛУаИас 1420 при 485 нм/530 нм (возбуждение/эмиссия). Первичные данные собирают и анализируют путем четырехпараметрического подбора уравнения с помощью программы ХЬЕ1Е Затем определяют значения 1С50.
Модель неоваскуляризации микрокармана роговицы крыс
Прижизненные аспекты: самки крыс 8ргадие-0ает1еу весом примерно 250 г были рандомизированы в одну из 5 групп лечения. Предварительное лечение носителем или соединением проводили перорально, за 24 ч перед операцией и затем продолжали 1 раз/день в течение еще 7 дней. В день операции крысы были на время анестезированы в газовой камере с изофлюраном (введено 2,5 л/мин кислорода + 5% изофлюран). Затем отоскоп был помещен в пасть животному для визуализации голосовых связок. Провод вставляют между голосовыми связками и используют в качестве проводника для постановки эндотрахеальной тефлоновой трубки (8та11 Рагк 1пс. ТЕЕ-йапёагё \Уа11 К-8УТТ-18). Объем-контролирующий вентилятор (Нагеагё Аррагайк, 1пс. Моёе1 683) соединен с эндотрахеальной трубкой для доставки смеси кислорода и 3% изофлюрана. При достижении глубокой анестезии усики срезают и область глаз и сами глаза аккуратно промывают бетадиновым мылом и орошают стерильным физиологическим раствором. Роговицы орошают 1-2 каплями глазным местноанестезирующим раствором пропаракаина НС1 (0,5%) (Ваиксй апё ЬотЬ Рйагтасеиёсак, Татра ЕЬ). Затем крысу помещают под препаровальную лупу, так что поверхность роговицы попадает в фокус. Вертикальный разрез производят по средней линии роговицы при помощи алмазного скальпеля. «Карман» создают с помощью тонких ножниц, чтобы разделить соединительнотканные слои стромы, создавая туннель в направлении лимба глаза. Расстояние между верхушкой кармана и лимба приблизительно 1,5 мм. После того, как создан карман, смоченный нитроцеллюлозный дисковый фильтр (Сегтап 8с1епсек, Апп АгЬог М1.) устанавливают под «губой» кармана. Это хирургическое вмешательство выполняют на обоих глазах. Смоченные гНи-ЬЕСЕ диски помещают в правый глаз, а смоченные гНи-АЕСЕ диски помещают в левый глаз. Диски, смоченные в носителе, помещают в оба глаза. Диск помещают в позицию на требуемом расстоянии от сосудов лимба. Мазь с глазным антибиотиком применяют на глаз для предотвращения сухости и инфекции. Через семь дней производят эвтаназию крыс путем СО2 асфиксии, глаза энуклеируют. В ретинальной полусфере глаза делают
- 125 013231 окно для обеспечения фиксации и глаз помещают в формалин на ночь.
Посмертные аспекты: через 24 ч в фиксаже, нужную область роговицы иссекают из глаза с использованием тонкого зажима и лезвия. Сетчаточную полусферу вырезают, зрачки выделяют и удаляют. Купол роговицы разрезают и излишнюю роговицу вырезают. Радужку, конъюнктиву и связанные лимбальные железы аккуратно вытягивают. Конечные разрезы делают для создания площадки 3x3 мм, содержащей диск, лимб и всю зону неоваскуляризации.
Запись макроскопических изображений: составы роговицы фотографируют цифровой камерой 8οην СаБкЕуе ЭКС5000 (А.С. Неин Шше СА), размещенной на стереомикроскопе Νί1<οη 8М2-и (А.С. Нешг). Роговицы погружают в дистиллированную воду и фотографируют посредством трансилюминации при приблизительно 5-кратном увеличении.
Анализ изображений: числовые конечные точки получают с помощью цифровых микрофотографий, собранных из тотальных препаратов роговицы после извлечения, и используются для анализа изображений при помощи системы анализа изображений МеШитогрН (ипкегка1 Итащпд ΟοΓροηΙίοη, \Уек1 СНек1ег РА). Берут три измерения: расстояние от диска до лимба, число сосудов, пересекающих 2,0 мм перпендикулярную линию в середине расстояния размещения диска, и процент площади кровеносных сосудов диффузии, определенных по порогу.
Обычные составы: 0,1% В8А в носителе РВ8: 0,025 г В8А добавляют к 25,0 мл стерильного 1Х забуференного фосфатом физиологического раствора, аккуратно встряхивают до полного растворения и фильтруют при 0,2 мкМ. Отдельные образцы 1,0 мл аликвотируют в 25 одноразовых пробирках и хранят при -20°С до использования. Для дисков гНи-ЬРСР пробирку с этим 0,1% раствором В8А размораживают при комнатной температуре. Однократно размороженные 10 мкл 100 мМ исходного раствора ОТТ добавляют в 1 мл пробирку В8А, чтобы получить конечную концентрацию 1 мМ ОТТ в 0,1% В8А.
Разведения гНи-УЕСР: перед имплантацией диска 23,8 мкл 0,1% вышеописанного носителя В8А добавляют в пробирку с 10 мкг лиофилизированного гНи-УЕСР, достигая конечной концентрации 10 мкМ.
гНи-ЬРСР: исходная концентрация 180 нг/мкл: К&Э гНи-ЬРСР: добавляют 139 мкл подходящего вышеописанного носителя в пробирку с 25 мкг лиофилизированного гНи-ЬРСР. 13,3 мкл из исходной [180 нг/мкл] пробирки и добавляют 2б,б мкл носителя, чтобы получить конечную концентрацию 3,75 мкМ.
Приготовление нитроцеллюлозного диска: кончик иглы 20 калибра срезают под прямым углом и заостряют кромку абразивной бумагой, чтобы получился пробойник. Этот кончик затем используют для вырезания дисков диаметром примерно 0,5 мм из листа нитроцеллюлозной фильтрационной бумаги (Се1тап 8аепсек). Приготовленные диски помещают в пробирки Эппендорфа, содержащие растворы либо 0,1% В8А в носителе РВ8, 10 мкМ гНи-УЕСР (К&Э 8ук1етк, М^ппеаρο1^κ, МК), либо 3,75 мкМ гНиЬРСР (К&Э 8ук1етк, М^ппеаρο1^κ, МХ) и оставляют пропитаться на 45-60 мин перед использованием. Каждый нитроцеллюлозный фильтрационный диск абсорбирует приблизительно 0,1 мкл раствора.
В исследовании с микрокарманом крыс соединения настоящего изобретения подавляют ангиогенез в дозах менее чем 50 мг/кг/день.
Опухолевая модель
Клетки А431 (АТСС) выращивают в культуре, собирают и подкожно вводят самкам «голых» мышей в возрасте 5-8 недель (СЭ1 пи/пи, СНаг1ек КОег ЬаЬк) (п = 5-15). Последующее введение соединения через желудочный зонд (10-200 мг/кг/доза) начинают в любой момент от 0 до 29 дня после заражения опухолевыми клетками и обычно продолжают либо один, либо два раза в день на протяжении всего эксперимента. Прогрессию опухолевого роста отслеживают с помощью трехмерной кавернометрии и записывают, как функцию от времени. Начальный статистический анализ проводится путем повторных измерений дисперсионного анализа (КМАNОVА), затем при помощи ροκΐ Ьοс критерия Шеффе для множественных сравнений. Чистый носитель (Ога-Р1ик, рН 2,0) является негативным контролем. Соединения настоящего изобретения активны в дозах менее 150 мг/кг.
Опухолевые модели
Клетки опухоли глиомы человека (и87МС клетки, АТСС) выращивают в культуре, собирают и подкожно вводят самкам «голых» мышей в возрасте 5-8 недель (СЭ1 пи/пи, СНаг1ек КОег ЬаЬк) (п = 10). Последующее введение соединения через желудочный зонд или интраперитонеально (10-100 мг/кг/доза) начинают в любой момент от 0 до 29 дня после заражения опухолевыми клетками и обычно продолжают либо один, либо два раза в день на протяжении всего эксперимента. Прогрессию опухолевого роста отслеживают с помощью трехмерной кавернометрии и записывают, как функцию от времени. Начальный статистический анализ проводится путем повторных измерений дисперсионного анализа (КМАNОVА), затем при помощи ρο^ Ьοс критерия Шеффе для множественных сравнений. Чистый носитель (каптизол или подобный) является негативным контролем. Соединения настоящего изобретения активны в дозе 150 мг/кг.
Клетки аденокарциномы желудка (МΚN45 клетки, АТСС) выращивают в культуре, собирают и подкожно вводят самкам «голых» мышей в возрасте 5-8 недель (СЭ1 пи/пи, СНаг1ек КОег ЬаЬк) (п = 10). Последующее введение соединения через желудочный зонд или интраперитонеально (10-100 мг/кг/доза)
- 126 013231 начинают в любой момент от 0 до 29 дня после заражения опухолевыми клетками и обычно продолжают либо один, либо два раза в день на протяжении всего эксперимента. Прогрессию опухолевого роста отслеживают с помощью трехмерной кавернометрии и записывают, как функцию от времени. Начальный статистический анализ проводится путем повторных измерений дисперсионного анализа (ВМАЫОУА), затем при помощи рок! Нос критерия Шеффе для множественных сравнений. Чистый носитель (каптизол или подобный) является негативным контролем. Соединения настоящего изобретения активны в дозе 150 мг/кг.
Составы
Также настоящее изобретение охватывает класс фармацевтических композиций, содержащих активные соединения формул Ι-ΙΙ в сочетании с одним или более нетоксичных, фармацевтически приемлемых носителей и/или разбавителей и/или адъювантов (в общем обозначаемые в данном описании, как вещества «носители») и, при необходимости, другие активные ингредиенты. Активные соединения настоящего изобретения могут быть введены любым подходящим способом, предпочтительно в форме фармацевтической композиции, адаптированной для такого пути и в дозе, эффективной для лечения. Соединения и композиции настоящего изобретения могут, например, быть введены перорально, через слизистые оболочки, местно, ректально, внутрилегочно с помощью ингаляционного спрея или парентерально, включая внутрисосудисто, внутривенно, интраперитонеально, подкожно, внутримышечно, интрастернально и путем инфузии, в лекарственных формах, содержащих традиционные фармацевтически приемлемые носители, адъюванты и наполнители.
Фармацевтически активные соединения этого изобретения могут быть произведены в соответствии с традиционными фармацевтическими способами производства медикаментов для введения пациентам, включая людей и других млекопитающих.
Для перорального введения фармацевтическая композиция может быть в форме, например, таблетки, капсулы, суспензии или жидкости. Фармацевтическая композиция предпочтительно производится в дозированной лекарственной форме, содержащей определенное количество активного ингредиента. Примеры таких дозированных лекарственных форм являются таблетки или капсулы. Например, они могут содержать количество активного ингредиента от 1 до 2000 мг, предпочтительно от приблизительно 1 до 500 мг. Подходящая дневная доза для человека или другого млекопитающего может широко варьировать в зависимости от состояния пациента и других факторов, но может быть вновь определено с помощью обычных методов.
Количество соединений, которые вводятся, и режим дозирования для лечения патологического состояния соединениями и/или композициями этого изобретения зависит от множества факторов, включая возраст, вес, пол, общее состояние субъекта, тип заболевания, тяжесть заболевания, путь и частоту введения, и то, какое конкретно соединение применяется. Таким образом, режим дозирования может широко различаться, но может быть определен обычным образом с помощью стандартных методик. Дневная доза приблизительно от 0,01 до 500 мг/кг, предпочтительно между примерно 0,01 до 50 мг/кг и более предпочтительно около 0,01 до 30 мг/кг массы тела может быть подходящей. Дневная доза может вводиться в 1-4 приема в течение дня.
Для терапевтических целей активные соединения настоящего изобретения обычно комбинируют с одним или более вспомогательными веществами, подходящими для выбранного пути введения. При введении через рот, соединения могут быть смешаны с лактозой, сахарозой, крахмальной пудрой, сложными эфирами целлюлозы и алкановых кислот, алкильных эфиров целлюлозы, тальком, стеариновой кислотой, стеаратом магния, оксидом магния, натриевыми и кальциевыми солями фосфорной и серной кислоты, желатином, гуммиарабиком, натрия альгинатом, поливинилпирролидоном, и/или поливиниловым спиртом, затем таблетированы или капсулированы для удобного введения. Такие капсулы или таблетки могут содержать препарат с контролируемым высвобождением, который может быть представлен дисперсией активного соединения в гидроксипропилметилцеллюлозе.
В случае псориаза или других кожных заболеваний может быть предпочтительно применение местных препаратов соединений настоящего изобретения на пораженную область 2-4 раза в день.
Составы, подходящие для местного введения, включают жидкие или полужидкие составы, подходящие для проникновения через кожу (например, линименты, лосьоны, мази, кремы или пасты), и капли, подходящие для введения в глаза, уши или нос. Подходящие дозы активного ингредиента соединения изобретения для местного применения составляют от 0,1 до 150 мг, вводимых 1-4, предпочтительно 1-2 раза в сутки. Для местного введения активный ингредиент может составлять от 0,001 до 10% по массе, например, от 1 до 2% от массы препарата, хотя он может составлять вплоть до 10% по массе, но предпочтительно не более чем 5% по массе и более предпочтительно от 0,1 до 1% препарата.
При изготовлении в виде мази активные ингредиенты могут применяться либо с масляной либо с водорастворимой мазевой основой. Альтернативно, активные ингредиенты могут быть изготовлены в виде крема с кремовой основой «масло в воде». При необходимости, водная фаза кремовой основы может включать, например, по меньшей мере 30% от массы многоатомных спиртов, таких как пропиленгликоль, бутан-1,3-диол, маннитол, сорбитол, глицерин, полиэтиленгликоль и их смеси. Местные составы желательно могут включать соединение, которое улучшает всасывание или проникновение активного
- 127 013231 ингредиента через кожу или другие пораженные области.
Примеры таких средств, улучшающих проникновение через кожу, включают ДМСО и близкие аналоги.
Соединения настоящего изобретения могут быть также введены посредством чрескожных устройств. Предпочтительно введение сопровождается применением пластыря или резервуара и пористой мембраны или различных твердых матриц. В любом случае активный агент вводится постоянно из резервуара или микрокапсул через мембрану в адгезивную среду, проницаемую для активного агента, которая находится в контакте с кожей или слизистой реципиента. Если активный агент абсорбируется через кожу, контролируемый и заданный поток активного агента вводится реципиенту. В случае микрокапсул, инкапсулирующий агент может также функционировать как мембрана.
Масляная фаза эмульсий настоящего изобретения может быть создана из известных ингредиентов по известной методике. Тогда как фаза может содержать только эмульгатор, она может содержать также и смесь по меньшей мере одного эмульгатора с жиром или маслом или с жиром и маслом одновременно. Предпочтительно, гидрофильный эмульгатор включается вместе с липофильным эмульгатором, который действует в качестве стабилизатора. Также предпочтительно, чтобы были включены и масло и жир. Вместе, эмульгатор(ы) с или без стабилизатором(ами) составляют так называемый эмульгирующий воск, а воск вместе с маслом и жиром составляют так называемую эмульгирующую мазевую основу, которая образует масляную дисперсионную фазу кремов. Эмульгаторы и стабилизаторы эмульсий, подходящие для применения в препаратах настоящего изобретения, включают Тетееп 60, 8рап 80, цетостеариловый спирт, миристиловый спирт, глицерилмоностеарат, лаурилсульфат натрия, глицерилдистеарат один или с воском, или другие вещества, хорошо известные специалистам в данной области.
Выбор подходящих масел или жиров для препарата основан на достижении желаемых косметических свойств, поскольку растворимость активного вещества в большинстве масел, подходящих для использования в фармацевтических препаратах эмульсиях, очень низка. Таким образом, крем предпочтительно должен быть нежирным, не оставляющим пятен, легко смывающимся веществом с подходящей консистенцией, чтобы избежать истечения из тюбиков или других контейнеров. Неразветвленные или разветвленные цепи, моно- и двухосновных сложных алкиловых эфиров, таких как диизоадипат, изоцетилстеарат, диэфир пропиленгликоля и жирных кислот кокосового масла, изопропилмиристат, децилолеат, изопропилпальмитат, бутилстеарат, 2-этилгексилпальмитат или смесь сложных эфиров с разветвленными цепями может быть использована. Они могут применяться отдельно или в комбинации, в зависимости от требуемых свойств. Альтернативно, тугоплавкие жиры, такие как белый мягкий парафин, и/или вазелиновое масло или другие минеральные масла могут применяться.
Составы, подходящие для местного введения в глаза, также включают глазные капли, в которых активные ингредиенты растворены или суспендированы в подходящем носителе, в частности, в водном растворителе активных ингредиентов. Активные ингредиенты предпочтительно представлены в таких препаратах в концентрации от 0,5 до 20%, предпочтительно от 0,5 до 10% и особенно около 1,5% по массе.
Составы для парентерального введения могут быть в форме водных или неводных изотонических стерильных растворов или суспензий для инъекций. Эти растворы и суспензии могут быть приготовлены из стерильных порошков или гранул с использованием одного или более носителей или разбавителей, предусмотренных для использования в препаратах для перорального введения или путем использования других подходящих диспергирующих или смачивающих агентов или суспендирующих агентов. Эти соединения могут быть растворены в воде, полиэтиленгликоле, пропиленгликоле, этаноле, кукурузном масле, хлопковом масле, арахисовом масле, кунжутном масле, бензиловом спирте, натрия хлориде, трагакантовой камеди и/или в различных буферах. Другие адъюванты и способы введения хорошо и широко известны специалистам в области фармацевтики. Активный ингредиент может быть также введен посредством инъекции в виде композиции с подходящими носителями, включая физиологический раствор, декстрозу или воду, или с циклодекстрином (т.е. каптизол), сорастворитель солюбилизации (пропиленгликоль) или солюбилизатор мицелл (т.е. Тетееп 80).
Стерильный препарат для инъекций может также быть стерильным раствором или суспензией для инъекций в нетоксичном подходящим для парентерального введения растворителе или разбавителе, например, в виде раствора в 1,3-бутандиоле. Подходящие носители и растворители, которые могут применяться, включают воду, раствор Рингера, изотонический раствор натрия хлорида. Кроме того, стерильные, нелетучие масла традиционно применяются в качестве растворителя или суспендирующей среды. Для этой цели любое нераздражающее, нелетучее масло может применяться, включая синтетические моно- и диглицериды. Кроме того, жирные кислоты, такие как олеиновая кислота, находят применение в приготовлении препаратов для инъекций.
Для внутрилегочного введения фармацевтическая композиция может быть введена в форме аэрозоля или с помощью ингалятора, включая порошковый аэрозоль.
Суппозитории для ректального введения препарата могут быть изготовлены путем смешивания препарата с подходящим нераздражающим наполнителем, таким как масло какао или полиэтиленгликоли, которые имеют твердую консистенцию при обычных температурах, но становятся жидкими при рек
- 128 013231 тальной температуре и, таким образом, плавятся в прямой кишки и высвобождают препарат.
Фармацевтические композиции могут быть подвержены традиционным фармацевтическим процедурам, таким как стерилизация и/или могут содержать традиционные вспомогательные вещества, такие как консерванты, стабилизаторы, смачивающие агенты, эмульгаторы, буферы и т. п. Таблетки и пилюли могут дополнительно быть покрыты кишечнорастворимой оболочкой. Такие композиции могут также содержать адъюванты, такие как смачивающие агенты, подсластители, вкусовые и ароматизирующие добавки.
Вышеизложенное является лишь иллюстрацией изобретения и не предполагает ограничение изобретения раскрытыми соединениями. Предполагается, что варианты и изменения, которые очевидны специалисту в данной области, включены в сущность и объем этого изобретения, которые определены приложенной формулой.
Из вышеизложенного описания специалист в данной области может легко выяснить основные характеристики данного изобретения и не выходя за рамки сущности и объема изобретения, может сделать различные изменения и модификации изобретения для приспособления его к различным условиям и способам употребления.
Никаких нежелательных токсических эффектов не должно быть при введении соединений настоящего изобретения в соответствии с настоящим изобретением.
Все упомянутые ссылки, патенты, заявки на изобретение и публикации включены в настоящее описание во всей полноте посредством ссылки, как если бы они были приведены в этом описании.

Claims (57)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение формулы Ι
    Κ-ΧΑΥ-Υ-Κ1 I его энантиомеры, диастереомеры, соли, сольваты и Ν-оксиды, где К представляет собой
    Т выбран из фенила, 5-6-членного гетероарила или 5-6-членного гетероциклила;
    Ζ выбран из Ν или СК7;
    Ζ1 выбран из Ν или СК7;
    представляет собой замещенный или незамещенный фенил, замещенный или незамещенный бензоморфолинил, замещенный или незамещенный 6-членный гетероарил, содержащий атом азота; С3-7-циклоалкил, С1-6-алкил и С1-6-алкинил;
    X выбран из О, 8, 8(=О), 8О2, ΝΚ2 и СК3К4;
    Υ выбран из -ХКаС(=О)-(СК3К4)р-, -ХКаС(=8)-(СК3К4)р-, -ХКа-(СК3К4)р-, -NΚа-(СΚ3Κ4)ρС(=О)-, -ΝΚα(СК3К4)РС(=8)-, ^К^^ОХ, -ХКа8(=О)1(СК3К4)р-, -С^О^К^СК3^- и -NΚа-(СΚ3Κ4)р-8(=О)1-, и где представляет собой бензоморфолинил Υ, который может дополнительно включать -С(=О);
    Ка выбран из Н, алкила, гетероциклила, арила, арилалкила, гетероциклилалкила, циклоалкила, циклоалкилалкила, алкенила и алкинила; где Ка необязательно является замещенным;
    К1 представляет собой частично ненасыщенное или насыщенное кольцо, выбранное из кь где 1 представляет собой Ν или СК4а;
    I2 представляет собой О или СК4аК4а;
    0 представляет собой 1-5-членную насыщенную или частично ненасыщенную алкильную цепь или
  2. 2-5-членную насыщенную или частично ненасыщенную гетероалкильную цепь;
    К1 необязательно конденсирован необязательно замещенным фенилом или необязательно замещенным 5-6-членным гетероциклильным кольцом;
    К1 необязательно замещен одним или большим количеством заместителей, независимо выбранных из Н, галогена, гидроксила, К^КХ-, К5'К'Х-С|-6-алкила. К5(8=О)-С1-6-алкила, ХК5К5а-(С=О)-С1-6-алкила, необязательно замещенного алкила, алкенила, гидроксиалкила, С1-6-алкокси-С1-6-алкила, алкенилалкила, С1-6-алкилтио-С1-3-алкила, -С1-6-алкил-ХКа-С(=О)-ОК5, -С1-3-алкил-NΚа-(=О)-Κ5, -С1-3-алкил-С(=О)-С1-3
    - 129 013231 алкила, аминоалкила, гидроксилзамещенного аминоалкила, гидроксилзамещенного галогеналкила, (гетероцикло)гидроксиалкила, галоген-С1-6-алкила, азидоалкила, необязательно замещенного арил-С1-6алкила, необязательно замещенного 5-6-членного гетероциклил-С1-6-алкила, необязательно замещенного С1-6-алкила, необязательно замещенного С3-7-циклоалкила, необязательно замещенного 5-6-членного гетероциклила, необязательно замещенного 5-10-членного гетероарила, необязательно замещенного С3-6циклоалкила, замещенного гетероарилалкила, необязательно замещенного арилалкила и необязательно замещенного С6-10-арила;
    К2 выбран из Н, алкила, галогеналкила, арила, гетероциклила, арилалкила, гетероциклилалкила, циклоалкила, циклоалкилалкила, алкенила, алкинила и К5-карбонила;
    каждый К3 и К4 независимо выбран из Н, алкила, арила, гетероциклила, арилалкила, гетероциклилалкила, галогеналкила, циклоалкила, циклоалкилалкила, К6 и алкила, замещенного К6; альтернативно К3 и К4 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют 3-6-членное кольцо;
    В4а отсутствует или выбран из Н, галогена, -ОВ5-КВаВ5, алкила, арила, гетероциклила, арилалкила, гетероциклилалкила, циклоалкила, циклоалкилалкила, К6 и алкила, замещенного К6;
    К5 независимо выбран из Н, алкила, галогеналкила, гидроксиалкила, алкоксиалкила, алкиламиноалкила, алкилтиоалкила, арилалкила, гетероциклилалкила, циклоалкилалкила, арила, гетероциклила, алкенила, алкинила и циклоалкила;
    К5а независимо выбран из Н, алкила, галогеналкила, арилалкила, аминоалкила, гетероциклилалкила, циклоалкилалкила, арила, гетероциклила, алкенила, алкинила и циклоалкила;
    или, когда К5 и Ка или К5а и Ка связаны с одним и тем же атомом азота, Ка и К5а или Ка и К5 могут независимо необязательно объединяться для образования гетероциклического кольца;
    К6 выбран из циано, -ОК2, -8В2, галогена, -8О2В2, -С(=О)В2, -8О2КВ2В5, -КВ5С(=О)ОВ2, -КВ5С(=О)КВ5В2, -КВ5С(=О)В2, -СО2В2, -С(=О)К1К2В5 и -ΝΒ2Β5;
    К7 выбран из Н, галогена, циано, -С(=О)КВаВ5 и алкила;
    К8 представляет собой один или большее количество заместителей, независимо выбранных из Н, циано, гидроксила, галогена, необязательно замещенного гетероциклила, -С(=О)ККаК5, -ОС(=О)КВаВ5, -КВаС(=О)ОВ5, -КВаС(=О)-В5, В5ВаК-О28-, В5О28-, В5О28ВаК-, В5ВаК-, алкила, аминоалкила, алкиламиноалкила, алкоксиалкила, фенилалкила, гетероциклилалкила, алкокси, галогеналкокси, алкиламиноалкокси, арилалкокси, гетероциклилалкокси, циклоалкилалкокси, гетероциклил(гидроксиалкокси), циклоалкил(гидроксиалкокси), арил(гидроксиалкокси), алкоксиалкокси, арилоксиалкокси, гетероциклилоксиалкокси, циклоалкилоксиалкокси, арилокси, гетероциклилокси, циклоалкилокси; арила и гетероарила, альтернативно, когда К8 содержит остаток ΝΒ'Β5, Ва и В5 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, могут необязательно образовать замещенное или незамещенное 4-6-членное кольцо;
    В8 представляет собой один или большее количество заместителей, независимо выбранных из Н, циано, гидроксила, галогена, необязательно замещенного гетероциклила, -КВаС(=О)КВаВ5, ΝΚ.Ό(=ΝΚ.Ι:')ΝΚΚ5, \1К:С(8)\1КВ\ -ОС(=О)КГВаВ5, -КГВаС(=О)ОВ5, -КГВаС(=О)-В5, В5ВаК-О28-, В5О28-, В5О28ВаК-, В5ВаК-, алкила, аминоалкила, алкиламиноалкила, алкоксиалкила, фенилалкила, гетероциклилалкила, алкокси, галогеналкокси, алкиламиноалкокси, арилалкокси, гетероциклилалкокси, циклоалкилалкокси, гетероциклил(гидроксиалкокси), циклоалкил(гидроксиалкокси), арил(гидроксиалкокси), алкоксиалкокси, арилоксиалкокси, гетероциклилоксиалкокси, циклоалкилоксиалкокси, арилокси, гетероциклилокси, и циклоалкилокси; альтернативно, когда К8 содержит остаток ΝΒ'Β5, Ва и В5 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, могут необязательно образовать замещенное или незамещенное 4-6-членное кольцо;
    р имеет значение 0, 1, 2 или 3 и
    I имеет значение 0, 1 или 2;
    каждый алкильный, арильный, гетероарильный, циклоалкильный, алкенильный, алкинильный, гетероциклильный и алкоксильный остаток любого В, В1, В2, В3, В4, В5, В7, В8, В8 и Ва необязательно независимо замещен одной или большим количеством групп, независимо выбранных из галогена, оксо, -КВаВ5, -ОВ5а, -СО2В5, -С(=О)В5, (С1-С6)алкиламино, -КН-К=КН, (С1-С6)алкила, (С1-С6)алкинила, (С3-С6) циклоалкила, (С1-С6)галогеналкила, ди(С1-С6)алкиламино, (С1-С6)алкиламино-(С1-С6)алкила, (С1-С6)гидроксиалкиламино, (С1-С6)алкиламино-(С1-С6)алкиламино, фенила, гетероцикла, гетероарила, -(СВ3В4)ралкил-8(=О)-алкила и -(СК3К4)р-алкил-8(О)2-алкила,
    КЬ независимо выбран из Н, необязательно замещенного арилалкила, необязательно замещенного 56-членного гетероциклил-С1-3-алкила, С1-6-алкила, необязательно замещенного одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей алкил, алкокси, гидрокси, гидроксициклоалкил, алкиламино, гетероциклил, оксо, гало, ацидо и амино; необязательно замещенного 5-6-членного гетероциклила, необязательно замещенного С6-10-арила, необязательно замещенного С6-10-гетероарила, С3-6циклоалкила и ВаВ5аК-С1-3-алкила, причем алкил, сам по себе или в составе другой группы, означает линейный или разветвленный радикал, имеющий от 1 до 12 атомов углерода;
    алкенил означает линейный или разветвленный радикал, имеющий по крайней мере одну углерод-углеродную двойную связь и от 2 до 12 атомов углерода;
    - 130 013231 алкинил означает линейный или разветвленный радикал, имеющий по крайней мере одну углерод-углеродную тройную связь и от 2 до 12 атомов углерода;
    гидроксиалкил, сам по себе или в составе другой группы, означает линейный или разветвленный радикал, имеющий от 1 до 10 атомов углерода, который замещается одним или более гидроксильным радикалом;
    алкокси, сам по себе или в составе другой группы, означает линейный или разветвленный оксисодержащий радикал, имеющий алкильный остаток от 1 до 10 атомов углерода;
    арил, сам по себе или в составе другой группы, означает карбоциклическую ароматическую группу, содержащую одно или два кольца, и являющуюся необязательно замещенной 1-3 заместителями, выбранными из группы, включающей С1-6-алкил, гидроксил, галоген, галогеналкил, нитро, циано, алкоксил, -О-СН2-О- и С^алкиламино;
    гетероциклил, сам по себе или в составе другой группы, означает 5-10-членный насыщенный, частично насыщенный или ненасыщенный кольцевой радикал;
    гетероарил, сам по себе или в составе другой группы, означает 5-10-членный ароматический кольцевой радикал;
    каждая гетероциклильная или гетероарильная группа содержит 1-5 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из N 8 и О;
    если иное не указано, каждая гетероциклильная или гетероарильная группа является необязательно замещенной 1-3 заместителями, выбранными из группы, включающей гидроксил, Вос, галоген, галогеналкил, циано, С^-алкил, С^-аралкил, оксо, С^-алкокси, амино и Сц6-алкиламино.
    2. Соединение по п.1, где К выбран из где К8 независимо выбран из Н, циано, гидрокси, -С(=( ))МК'К5', 5-6-членного гетероциклила, -ЫКаС(=О)-К5а, 1Г:Ка\-О.-8-, 1Г:О;8Ка\-, К5аК^-, С1-6-алкила, амино-С1-6-алкила, С1-6-алкиламино-С1-6алкила, алкокси-С^-алкила, фенил-С^-алкила, гетероциклил-С^-алкила, С^-алкокси, галоген-С^алкокси, С1-6-алкиламино-С1-6-алкокси, арил-С1-6-алкокси, 5-6-членного гетероциклил-С1-6-алкокси, С3-6циклоалкил-С1-6-алкокси, 5-6-членного гетероциклил(гидроксил-С1-6-алкокси), С3-6-циклоалкил(гидроксил-С1-6-алкокси), фенил(гидроксил-С1-6-алкокси), С1-6-алкокси-С1-6-алкокси, фенилокси-С1-6-алкокси, 56-членного гетероциклилокси-С1-6-алкокси, С3-6-алкилокси-С1-6-алкокси, фенилокси, 5-6-членного гетероциклилокси и С3-6-циклоалкилокси;
    где Ка выбран из Н, С^-алкила, 5-6-членного гетероциклила, фенила, фенил-С^-алкила, 5-6членного гетероциклил-С1-6-алкила, С3-6-циклоалкила, С3-6-циклоалкил-С1-6-алкила, С2-6-алкенила и С2-6алкинила и
    К5а выбран из Н, С1-6-алкила, С1-6-галогеналкила, фенил-С1-6-алкила, 5-6-членного гетероциклилС1-6-алкила, С3-6-циклоалкил-С1-6-алкила, фенила, 5-6-членного гетероциклила, С1-6-алкенила, С2-6алкинила и С3-6-циклоалкила;
    и его фармацевтически приемлемые соли.
  3. 3. Соединение по п.1, где К8 независимо выбран из Н, циано, аминокарбонила, С1-3- алкиламинокарбонила, С1-6-алкила, С1-6-алкокси, С1-3-алкиламино-С1-3-алкокси, 5-6-членного гетероциклил-С1-3-алкокси, С4-6-циклоалкил-С1-3-алкокси, 5-6-членного гетероциклил-С1-3-(гидроксиалкокси), С3-6циклоалкил-С1-3-(гидроксиалкокси), С1-2-алкокси-С1-3-алкокси, фенилокси-С1-3-алкокси, 5-6-членного гетероциклилокси-С1-3-алкокси, циклоалкилокси-С^-алкокси, 5-6-членного гетероциклилокси и Сэ^циклоалкилокси; и его фармацевтически приемлемые соли.
  4. 4. Соединение по п.1, где К8 независимо выбран из Н, метила, циано, гетероцикла, гетероарила, аминокарбонила, метиламинокарбонила, метокси, диметиламинопропокси, 3-(морфолин-4-ил)пропокси,
    3-(пирролидин-1-ил)пропокси, 2-гидрокси-3-(морфолин-4-ил)пропокси, 3-(1,2,4-триазол-1-ил)пропокси, 3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропокси, 3-(пиперидин-4-ил)пропокси, диметиламиноэтокси и диэтиламиноэтокси; и его фармацевтически приемлемые соли.
  5. 5. Соединение по п.1, где К выбран из 6,7-диметокси-4-хинолинила, 7-метокси-4-хинолинила, 6метокси-7-(диметиламинопропокси)-4-хинолинила, 6-метокси-7-(3-(морфолин-4-ил)пропокси)-4-хинолинила, 6-метокси-7-(3-(пирролидин-1-ил)пропокси)-4-хинолинила, 6-метокси-7-(2-гидрокси-3-(морфолин- 131 013231
    4-ил)пропокси)-4-хинолинила, 6-метокси-7-(3 -(1,2,4-триазол-1 -ил)пропокси)-4-хинолинила, 6-метокси-7(3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропокси)-4-хинолинила, 6-метокси-7-(3-(пиперидин-4-ил)пропокси)-4-хинолинила, 6,7-диметокси-4-хиназолинила и 6-метокси-7-(диметиламинопропокси)-4-хиназолинила; и его фармацевтически приемлемые соли.
  6. 6. Соединение по п.1, где выбран из замещенного или незамещенного фенила, замещенного или незамещенного пиридила, замещенного или незамещенного пиримидинила, замещенного или незамещенного пиридазинила и замещенного или незамещенного пиразинила; и его фармацевтически приемлемые соли.
  7. 7. Соединение по п.1, где представляет собой замещенный или незамещенный фенил, и его фармацевтически приемлемые соли.
  8. 8. Соединение по п.1, где представляет собой замещенный или незамещенный пиридил, и его фармацевтически приемлемые соли.
  9. 9. Соединение по п.1, где X представляют собой О; и его фармацевтически приемлемые соли.
  10. 10. Соединение по п.1, где Υ выбран из -№НС(=О)-, -№НС(=О)-(СН2)р-, -Ж-(СН2)р- и -N4(СН2)рС(=О)- и р равно 0 или 1, и его фармацевтически приемлемые соли.
  11. 11. Соединение по п.1, где Υ представляет собой -№НС(=О)-, и его фармацевтически приемлемые соли.
  12. 12. Соединение по п.1, где р равно 1, и его фармацевтически приемлемые соли.
  13. 13. Соединение по п.1, где В1 выбран из где Вь независимо выбран из Н, необязательно замещенного арилалкила, необязательно замещенного 5-6-членного гетероциклил-С1-3-алкила, необязательно замещенного С1-6-алкила, необязательно замещенного 5-6-членного гетероциклила, необязательно замещенного С6-10-арила, необязательно замещенного С6-10-гетероарила, необязательно замещенного С3-6-циклоалкила и ВаВ5аЫ-С1-3-алкила;
    Вс представляет собой один или большее количество заместителей, выбранных из Н, метила, изопропила, трет-бутила, брома, фтора, гидроксила, К5аКа№, В5аВаЫ-С1-3-алкила, метоксиметила, метоксиэтила, метилтиометила, пиперидин-1-илметила, пирролидин-1-илметила, необязательно замещенного фенила, необязательно замещенного пиридила, необязательно замещенного тиенила и необязательно замещенного бензила; Ва выбран из Н, метила, этила, изопропила, бутила, втор-бутила, изобутила, фенила и фенилметила и В5а выбран из Н, метила, этила, изопропила, бутила, втор-бутила, изобутила, фенилметила, необязательно замещенного 5-6-членного гетероциклил-С1-2-алкила, необязательно замещенного фенила и необязательно замещенного 5-6-членного гетероциклила; С6-10-арила, нитрила, -С(=О)ОВ5а, -С(=О)NΚ5аВа, -С(=О)В5а и необязательно замещенного гетероарила;
    Ва выбран из Н, С1-6-алкила, необязательно замещенного 5-6-членного гетероциклила, необязательно замещенного фенила, необязательно замещенного фенил-С1-6-алкила, необязательно замещенного 5-6членного гетероциклил-С1-6-алкила, С3-6-циклоалкила, С3-6-циклоалкил-С1-6-алкила, С2-6-алкенила и С2-6алкинила и
    В5а выбран из Н, С1-6-алкила, С1-6-галогеналкила, фенил-С1-6-алкила, 5-6-членного гетероциклилС1-6-алкила, С3-6-циклоалкил-С1-6-алкила, ВаС(=О)-, необязательно замещенного фенила, необязательно замещенного 5-6-членного гетероциклила, С2-6-алкенила, С2-6-алкинила и С3-6-циклоалкила;
    или два соседних Вс заместителя, два соседних Вь заместителя или Вс вместе со соседним Вь образуют необязательно замещенное конденсированное кольцо; или два Вс заместителя вместе образуют необязательно замещенное спирокольцо;
    и его фармацевтически приемлемые соли.
  14. 14. Соединение по п.13, где Вь выбран из Н, необязательно замещенного бензила, С1-3-алкиларила, С1-3-алкилгетероарила, метила, этила, изопропила, бутила, втор-бутила, изобутила, метоксиметила, -(С1-6)алкила, 2-гидрокси-2метилбутила, 2-гидрокси-2-метилпропила, 2-гидроксипропила, 1-(1-гидроксициклопропил)метила, этиламинометила, пиперидин-1-илметила, пирролидин-1-илметила, пиридила, тиенила, необязательно за
    - 132 013231 мещенного фенила, 1-нафтила, нитрила, -С(=О)ОК5а, -С(=О)НК5аКа и -С(=О)К5а;
    Кс представляет собой один или большее количество заместителей, выбранных из Н, метила, изопропила, трет-бутила, брома, фтора, гидроксила, Κ53Κ3Ν-, К5аКаН-С1-3-алкила, метоксиметила, метоксиэтила, метилтиометила, пиперидин-1-илметила, пирролидин-1-илметила, необязательно замещенного фенила, необязательно замещенного пиридила, необязательно замещенного тиенила и необязательно замещенного бензила; Ка выбран из Н, метила, этила, изопропила, бутила, втор-бутила, изобутила, фенила и фенилметила; и
    К5а выбран из Н, метила, этила, изопропила, бутила, втор-бутила, изобутила, фенилметила, необязательно замещенного 5-6-членного гетероциклил-С1-2-алкила, необязательно замещенного фенила и необязательно замещенного 5-6-членного гетероциклила; С6-10- арила, нитрила, -С(=О)ОК5а, -С(=О)НК5аКа, -С(=О)К5а и необязательно замещенного гетероарила; или два Кс заместителя, два К.1’ заместителя или Кс вместе с К.1’ образуют необязательно замещенное конденсированное фенильное кольцо или два Кс заместителя, связанные с тем же самым атомом, вместе образуют необязательно замещенное 3-6-членное спирокольцо;
    и его фармацевтически приемлемые соли, сольваты и Ν-оксиды.
  15. 15. Соединение по п.1, где К1 выбран из
    Ύ ΥΝ-κ“ Ее кс нс Ν— V и
    где КЬ независимо выбран из Н, необязательно замещенного фенил-С1-3-алкила, необязательно замещенного 5-6-членного гетероциклил-С1-3-алкила, необязательно замещенного С1-6-алкила, необязательно замещенного 5-6-членного гетероциклила, необязательно замещенного С6-10-арила, необязательно замещенного С6-10-гетероарила, необязательно замещенного С3-6-циклоалкила, 2-оксопропила, 2фторпропил-2-азидопропила и КаК5аН-С1-3-алкила;
    Кс представляет собой один или большее количество заместителей, выбранных из Н, галогена, гидроксила, К5аКаН-, К5аКаН-С1-3-алкила, С1-3-алкокси-С1-3-алкила, С1-3-алкилтио-С1-3-алкила, необязательно замещенного фенил-С1-3-алкила, необязательно замещенного 5-6-членного гетероциклил-С1-3-алкила, необязательно замещенного С1-6-алкила, необязательно замещенного 5-6-членного гетероциклила, -С1-3алкил-НКа-С(=О)-ОК5, необязательно замещенного С6-10-арила; нитрила, -С(=О)ОК5а, -С(=О)НК5аКа, -С(=О)К5а и необязательно замещенного гетероарила;
    Ка выбран из Н, С1-6-алкила, необязательно замещенного 5-6-членного гетероциклила, необязательно замещенного фенила, необязательно замещенного фенил-С1-6-алкила, необязательно замещенного 5-6членного гетероциклил-С1-6-алкила, С3-6-циклоалкила, С3-6-циклоалкил-С1-6-алкила, С2-6-алкенила и С2-6алкинила; и
    К5а выбран из Н, С1-6-алкила, С1-6-галогеналкила, фенил-С1-6-алкила, 5-6-членного гетероциклил-С1-6алкила, С3-6-циклоалкил-С1-6-алкила, КаС(=О)-, необязательно замещенного фенила, необязательно замещенного 5-6-членного гетероциклила, С2-6-алкенила, С2-6-алкинила и С3-6-циклоалкила;
    или где два соседних Кс заместителя, два соседних КЬ заместителя или Кс вместе с соседним КЬ образуют необязательно замещенное конденсированное кольцо или где два Кс заместителя, связанные с тем же самым атомом, вместе образуют необязательно замещенное спирокольцо;
    и его фармацевтически приемлемые соли, сольваты и Ν-оксиды.
  16. 16. Соединение по п.15, где КЬ выбран из Н, необязательно замещенного бензила, метила, этила, изопропила, бутила, втор-бутила, изобутила, 3-гидроксипропила, метоксиметила, метоксиэтила, 2гидрокси-2-метилпропила, 2-оксопропила, 2-азидопропила, 2-фторпропила, 2-гидроксипропила, 2гидрокси-3-аминопропила, 2-метоксипропила, 2-аминопропила, 1-(1-гидроксициклопропил)метила, этиламинометила, пиперидин-1-илметила, пирролидин-1-илметила, пиридила, тиенила, необязательно замещенного фенила и 1-нафтила; Кс представляет собой один или большее количество заместителей, выбранных из Н, метила, изопропила, трет-бутила, брома, фтора, гидроксила, К5аКаН-, К5аКаН-С1-3-алкила, метоксиметила, метоксиэтила, метилтиометила, пиперидин-1-илметила, пирролидин-1-илметила, необязательно замещенного фенила, необязательно замещенного гетероарила и необязательно замещенного бензила; Ка выбран из Н, метила, этила, изопропила, бутила, втор-бутила, изобутила, фенила и фенилметила и К5а выбран из Н, метила, этила, изопропила, бутила, втор-бутила, изобутила, фенилметила, необязательно замещенного 5-6-членного гетероциклил-С1-2-алкила, необязательно замещенного фенила и необязательно замещенного 5-6-членного гетероциклила; или два Кс заместителя, два КЬ заместителя или
    - 133 013231
    Кс вместе с К.1’ образуют необязательно замещенное конденсированное фенильное кольцо или два Кс заместителя вместе образуют необязательно замещенное 3-6-членное спирокольцо; и его фармацевтически приемлемые соли.
  17. 17. Соединение по п.1, где К1 выбран из где Кь независимо выбран из Н, необязательно замещенного фенил-С1-3-алкила, необязательно замещенного 5-6-членного гетероциклил-С1-3-алкила, необязательно замещенного С1-6-алкила, необязательно замещенного 5-6-членного гетероциклила, необязательно замещенного С6-10-арила, необязательно замещенного С6-10-гетероарила, необязательно замещенного С3-6-циклоалкила и КаК5Е№-С1-3-алкила;
    Кс представляет собой один или большее количество заместителей, выбранных из Н, галогена, гидроксила, Κ5αΚ3Ν-, К5аКа№С1-3-алкила, С1-3-алкокси-С1-3-алкила, С1-3-алкилтио-С1-3-алкила, необязательно замещенного фенил-С1-3-алкила, необязательно замещенного 5-6-членного гетероциклил-С1-3-алкила, необязательно замещенного С1-6-алкила, необязательно замещенного 5-6-членного гетероциклила, -С1-3алкил-ХНа-С(=О)-ОК5, необязательно замещенного С6-10-арила; нитрила, -С(=О)ОК5а, -С(=О)ХК5аКа, -С(=О)К5а и необязательно замещенного гетероарила;
    Ка выбран из Н, С1-6-алкила, необязательно замещенного 5-6-членного гетероциклила, необязательно замещенного фенила, необязательно замещенного фенил-С1-6-алкила, необязательно замещенного 5-6членного гетероциклил-С1-6-алкила, С3-6-циклоалкила, С3-6-циклоалкил-С1-6-алкила, С2-6-алкенила и С2-6алкинила и
    К5а выбран из Н, С1-6-алкила, С1-6-галогеналкила, фенил-С1-6-алкила, 5-6-членного гетероциклил-С1-6алкила, С3-6-циклоалкил-С1-6-алкила, КаС(=О)-, необязательно замещенного фенила, необязательно замещенного 5-6-членного гетероциклила, С2-6-алкенила, С2-6-алкинила и С3-6-циклоалкила;
    или два соседних Кс заместителя, два соседних Кь заместителя или Кс вместе с соседним Кь образуют необязательно замещенное конденсированное кольцо или два Кс заместителя вместе образуют необя зательно замещенное спирокольцо;
    и его фармацевтически приемлемые соли.
  18. 18. Соединение по п.17, где Кь выбран из Н, необязательно замещенного бензила, метила, этила, изопропила, бутила, втор-бутила, изобутила, гидроксиметила, метоксиметила, метоксиэтила, 2-гидрокси2-метилпропила, метиламинометила, этиламинометила, пиперидин-1-илметила, пирролидин-1-илметила, пиридила, тиенила, необязательно замещенного фенила и 1-нафтила; Кс представляет собой один или большее количество заместителей, выбранных из Н, метила, изопропила, трет-бутила, брома, фтора, гидроксила, К5аКа№, К5аКа№С1-3-алкила, метоксиметила, метоксиэтила, метилтиометила, пиперидин-1илметила, пирролидин-1-илметила, необязательно замещенного фенила, необязательно замещенного пиридила, необязательно замещенного тиенила и необязательно замещенного бензила; Ка выбран из Н, метила, этила, изопропила, бутила, втор-бутила, изобутила, фенила и фенилметила и К5а выбран из Н, метила, этила, изопропила, бутила, втор-бутила, изобутила, фенилметила, необязательно замещенного 5-6членного гетероциклил-С1-2-алкила, необязательно замещенного фенила и необязательно замещенного 56-членного гетероциклила; или два Кс заместителя, два Кь заместителя или Кс вместе с Кь образуют необязательно замещенное конденсированное фенильное кольцо или два Кс заместителя вместе образуют необязательно замещенное 3-6-членное спирокольцо; и его фармацевтически приемлемые соли.
  19. 19. Соединение по п.1, где К1 выбран из
    - 134 013231 где ВЬ независимо выбран из Н, необязательно замещенного фенил-С1-3-алкила, необязательно замещенного 5-6-членного гетероциклил-С1-3-алкила, необязательно замещенного С1-6-алкила, необязательно замещенного 5-6-членного гетероциклила, необязательно замещенного С6-10- арила и ВаВ5аЫ-С1-3алкила;
    Вс представляет собой один или большее количество заместителей, выбранных из Н, галогена, гидроксила, В5аВа№, В^В'Ы-С^-алкила, С1-3-алкокси-С1-3-алкила, С1-3-алкилтио-С1-3-алкила, необязательно замещенного фенил-С1-3-алкила, необязательно замещенного 5-6-членного гетероциклил-С1-3-алкила, необязательно замещенного С1-6-алкила, необязательно замещенного 5-6-членного гетероциклила, -С1-3алкил-НВа-С(=О)-ОВ5, необязательно замещенного С6-10-арила и необязательно замещенного гетероарила;
    Ва выбран из Н, С1-6-алкила, необязательно замещенного 5-6-членного гетероциклила, необязательно замещенного фенила, необязательно замещенного фенил-С1-6-алкила, необязательно замещенного 5-6членного гетероциклил-С1-6-алкила, С3-6-циклоалкила, С3-6-циклоалкил-С1-6-алкила, С2-6-алкенила и С2-6алкинила и
    В5а выбран из Н, С1-6-алкила, С1-6-галогеналкила, фенил-С!-6-алкила, 5-6-членного гетероциклилС1-6-алкила, С3-6-циклоалкил-С1-6-алкила, ВаС(=О)-, необязательно замещенного фенила, необязательно замещенного 5-6-членного гетероциклила, С2-6-алкенила, С2-6-алкинила и С3-6-циклоалкила;
    или два соседних Вс заместителя, два соседних ВЬ заместителя или Кс вместе с соседним ВЬ образуют необязательно замещенное конденсированное кольцо; или два Кс заместителя вместе образуют необязательно замещенное спирокольцо;
    и его фармацевтически приемлемые соли.
  20. 20. Соединение по п.19, где ВЬ выбран из Н, необязательно замещенного бензила, метила, этила, изопропила, бутила, втор-бутила, изобутила, гидроксиметила, метоксиметила, метоксиэтила, 2-гидрокси2-метилпропила, метиламинометила, этиламинометила, пиперидин-1-илметила, пирролидин-1-илметила, пиридила, тиенила, необязательно замещенного фенила и 1-нафтила; Кс представляет собой один или большее количество заместителей, выбранных из Н, метила, изопропила, трет-бутила, брома, фтора, гидроксила, В5аВаЫ-, К5аВаИ-С1-3-алкила, метоксиметила, метоксиэтила, метилтиометила, пиперидин-1илметила, пирролидин-1-илметила, необязательно замещенного фенила, необязательно замещенного пиридила, необязательно замещенного тиенила и необязательно замещенного бензила; Ва выбран из Н, метила, этила, изопропила, бутила, втор-бутила, изобутила, фенила и фенилметила и В5а выбран из Н, метила, этила, изопропила, бутила, втор-бутила, изобутила, фенилметила, необязательно замещенного 5-6членного гетероциклил-С1-6-алкила, необязательно замещенного фенила и необязательно замещенного 56-членного гетероциклила; или два Вс заместителя, два ВЬ заместителя или Вс вместе с ВЬ образуют необязательно замещенное конденсированное фенильное кольцо; или два Вс заместителя вместе образуют необязательно замещенное 3-6-членное спирокольцо; и его фармацевтически приемлемые соли.
  21. 21. Соединение формулы II его энантиомеры, диастереомеры, соли, сольваты и Ν-оксиды, где Т представляет собой О или 8;
    В3 и В4, каждый независимо, выбран из Н, С1-2-алкила, фенила, 5-6-членного гетероциклила, фенилС1-2-алкила, 5-6-членного гетероциклила, С1-2-алкила, С3-6-циклоалкила и С3-6-циклоалкил-С1-2-алкила; альтернативно В3 и В4 вместе с атомом, к которому они присоединены, образуют необязательно замещенное 3-6-членное кольцо;
    В9 и В10 независимо выбраны из Н, циано, гидрокси, -С(=О)NВаВ5а, 5-6-членного гетероциклила, -ИВаС(=О)-В5а, В5аВа№О28-, В5аО28Ва№, В5аВа№, С!-6-алкила, амино-С1-6-алкила, С1-6-алкиламино-С1-6алкила, алкокси-С1-6-алкила, гидрокси, арил-С!-6-алкила, гетероциклил-С1-6-алкила, С!-6-алкокси, галогенС1-6-алкокси, С1-6-алкиламино-С1-6-алкокси, арил-С!-6-алкокси, 5-6-членного гетероциклила, -С1-6-алкокси, С3-6-циклоалкил-С1-6-алкокси, 5-6-членного гетероциклил(гидроксил-С!-6-алкокси), С3-6-циклоалкил (гидроксил-С1-6-алкокси), фенил(гидроксил-С1-6-алкокси), С1-6-алкокси-С1-6-алкокси, фенилокси-С1-6алкокси, 5-6-членного гетероциклилокси-С1-6-алкокси, С3-6-циклоалкилокси-С1-6-алкокси, фенилокси, 56-членного гетероциклилокси и С3-6-циклоалкилокси;
    - 135 013231 каждый из Ζα, Ζ13, Ζ° и Ζ11 независимо выбран из N или СН; при условии, что не более чем 2 из Ζα, Ζ3, Ζ° и Ζй представляют собой N η имеет значение 0, 1, 2 или 3;
    И1 выбран из N или СВ11;
    Э 13 11 1 3
    И выбран из NВ , О, или СНВ ; при условии, что или Ό представляет собой N или Ό представляет собой ЯВ13;
    ,Д 2 кольцо Вй, включая °г· образует необязательно замещенный, необязательно бензоконденсированный 4-7-членный гетероциклический остаток,
    В11 выбран из Н, галогена, С1-4-алкила, С1-4-галогеналкила, С1-4-гидроксиалкила, -ПН2, -ОВ12, алкоксикарбонила, -СО2Н, -СОПВ3В5а, (С1-С3)алкиламино, ди(С1-С6)алкиламино, (С1-С3)гидроксиалкиламино, (С1-С3)алкиламино-(С1-С3)алкиламино, С1-3-алкокси-С1-3-алкила, С1-3-алкиламино-С1-3-алкила, С1-3-алкилтио-С1-3-алкила, необязательно замещенного фенил-С1-3-алкила, 5-6-членного гетероциклил-С1-3-алкила, С3-6-циклоалкил-С1-3-алкила, необязательно замещенного фенила, необязательно замещенного 5-6членного гетероциклила и С3-6-циклоалкила;
    Ва выбран из Н, алкила, гетероциклила, арила, арилалкила, гетероциклилалкила, циклоалкила, цик лоалкилалкила, алкенила и алкинила;
    В5а выбран из Н, алкила, галогеналкила, арилалкила, гетероциклилалкила, циклоалкилалкила, ари ла, гетероциклила, алкенила, алкинила и циклоалкила;
    В12 выбран из Н, галогена, С1-2-алкила и метокси;
    В13 выбран из Н, алкила, галогеналкила, необязательно замещенного фенилалкила, необязательно замещенного 5-10-членного гетероциклилалкила, циклоалкилалкила, необязательно замещенного фенила или нафтила, необязательно замещенного 5-10-членного гетероциклила и циклоалкила, причем алкил, сам по себе или в составе другой группы, означает линейный или разветвленный радикал, имеющий от 1 до 12 атомов углерода;
    алкенил означает линейный или разветвленный радикал, имеющий по крайней мере одну углерод-углеродную двойную связь и от 2 до 12 атомов углерода;
    алкинил означает линейный или разветвленный радикал, имеющий по крайней мере одну углерод-углеродную тройную связь и от 2 до 12 атомов углерода;
    гидроксиалкил, сам по себе или в составе другой группы, означает линейный или разветвленный радикал, имеющий от 1 до 10 атомов углерода, который замещается одним или более гидроксильным радикалом;
    алкокси, сам по себе или в составе другой группы, означает линейный или разветвленный оксисодержащий радикал, имеющий алкильный остаток от 1 до 10 атомов углерода;
    арил, сам по себе или в составе другой группы, означает карбоциклическую ароматическую группу, содержащую одно или два кольца, и является необязательно замещенной 1-3 заместителями, выбранными из группы, включающей С1-6-алкил, гидроксил, галоген, галогеналкил, нитро, циано, алкоксил, -ОСН2-О- и С1-6алкиламино;
    гетероциклил, сам по себе или в составе другой группы, означает 5-10-членный насыщенный, частично насыщенный или ненасыщенный кольцевой радикал;
    гетероарил, сам по себе или в составе другой группы, означает 5-10-членный ароматический кольцевой радикал;
    каждая гетероциклильная или гетероарильная группа содержит 1-5 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из N 8, и О;
    если иное не указано, каждая гетероциклильная или гетероарильная группа является необязательно замещенной 1-3 заместителями, выбранными из группы, включающей гидроксил, Вос, галоген, галогеналкил, циано, С1-6-алкил, С1-6-аралкил, оксо, С1-6-алкокси, амино и С1-6-алкиламино;
    и его фармацевтически приемлемые соли.
  22. 22. Соединение по п.21, где В9 и В10 независимо выбраны из Н, циано, аминокарбонила, С1-3алкиламинокарбонила, С1-3-алкиламино-С1-3-алкокси, 5-6-членного гетероциклила, -С1-3-алкокси, гидрокси-С4-6-циклоалкил-С1-3-алкокси, 5-6-членного гетероциклил-С1-3-(гидроксиалкокси), С3-6-циклоалкилС1-3-(гидроксиалкокси), С1-2-алкокси-С1-3-алкокси, фенилокси-С1-3алкокси, 5-6-членного гетероциклилокси-С1-3-алкокси, циклоалкилокси-С1-3-алкокси, 5-6-членного гетероциклилокси и С3-6-циклоалкилокси; и его фармацевтически приемлемые соли, сольваты и ^оксиды.
  23. 23. Соединение по п.21, где В9 независимо выбран из Н, метила, циано, аминокарбонила, метила- минокарбонила, метокси, гидрокси, диметиламинопропокси, 3-(морфолин-4-ил)пропокси, 3-(пирролидин-1-ил)пропокси, 2-гидрокси-3-(морфолин-4-ил)пропокси, 3-(1,2,4-триазол-1-ил)пропокси, 3-(4метилпиперазин-1-ил)пропокси, 3-(пиперидин-4-ил)пропокси, диметиламиноэтокси, 1-морфолинила, 1пиперазинила, 4-метилпиперазинила, пиролидинила, 3-аминопиролидинила, диэтиламиноэтокси; и его фармацевтически приемлемые соли.
  24. 24. Соединение по п.21, где В10 представляет собой Н или алкокси и В9 представляет собой алкокси или гетероциклил, и его фармацевтически приемлемые соли, сольваты и ^оксиды.
    - 136 013231
  25. 25. Соединение по п.21, где Ζ'1 представляет собой СН, ΖΙ:ι представляет собой СН, Ζί: представляет собой СЕ и ζ6 представляет собой СН; и его фармацевтически приемлемые соли.
  26. 26. Соединение по п.21, где Ζ'1 представляет собой Ν, Ζ'1 представляет собой СН, Ζι: представляет собой СН, ζ6 представляет собой СН и В12 представляет собой Н; и его фармацевтически приемлемые соли.
  27. 27. Соединение по п.21, где Ζ'1 представляет собой СН, Ζ1 представляет собой Ν, Ζι: представляет собой СН, ζ6 представляет собой СН и В12 представляет собой Н; и его фармацевтически приемлемые соли.
  28. 28. Соединение по п.15, где Ζ'1 представляет собой СН, Ζ1 представляет собой Ν, Ζι: представляет собой СН, ζ6 представляет собой N и В12 представляет собой Н; и его фармацевтически приемлемые соли.
  29. 29. Соединение по п.21, где Вб представляет собой где В1 выбран из Н, необязательно замещенного фенил-С1-3-алкила, необязательно замещенного 56-членного гетероциклил-С1-3-алкила, необязательно замещенного С1-6-алкила, необязательно замещенного 5-6-членного гетероциклила и необязательно замещенного С6-10-арила;
    Вс представляет собой один или большее количество заместителей, выбранных из Н, галогена, гидроксила, В5аВа№, В5аВа№С1-3-алкила, С1-3-алкокси-С1-3-алкила, С1-3-алкилтио-С1-3-алкила, необязательно замещенного фенил-С1-3-алкила, необязательно замещенного 5-6-членного гетероциклил-С1-3-алкила, необязательно замещенного С1-6-алкила, необязательно замещенного 5-6-членного гетероциклила и необязательно замещенного С6-10-арила;
    Ва выбран из Н, С1-6-алкила, необязательно замещенного 5-6-членного гетероциклила, необязательно замещенного фенила, необязательно замещенного фенил-С1-6-алкила, необязательно замещенного 5-6членного гетероциклил-С1-6-алкила, С3-6-циклоалкила, С3-6-циклоалкил-С1-6-алкила, С2-6-алкенил и С2-6алкинила и
    В5а выбран из Н, С1-6-алкила, С1-6-галогеналкила, фенил-С!-6-алкила, 5-6-членного гетероциклилС1-6-алкила, С3-6-циклоалкил-С1-6-алкила, ВаС(=О)-, необязательно замещенного фенила, необязательно замещенного 5-6-членного гетероциклила, С2-6-алкенила, С2-6-алкинила и С3-6-циклоалкила;
    или два соседних Вс заместителя, два соседних В1 заместителя или Вс вместе с соседним В1 образуют необязательно замещенное конденсированное фенильное кольцо или два Вс заместителя вместе образуют необязательно замещенное спирокольцо;
    и его фармацевтически приемлемые соли.
  30. 30. Соединение по п.29, где В1 выбран из Н, необязательно замещенного бензила, метила, этила, изопропила, бутила, втор-бутила, изобутила, гидроксиметила, метоксиметила, метоксиэтила, 2-гидрокси2-метилпропила, метиламинометила, этиламинометила, пиперидин-1-илметила, пирролидин-1-илметила, пиридила, тиенила, необязательно замещенного фенила и 1-нафтила, Вс представляет собой один или большее количество заместителей, выбранных из Н, метила, изопропила, трет-бутила, брома, фтора, гидроксила, В5аВа№, В5аВа№С1-3-алкила, метоксиметила, метоксиэтила, метилтиометила, пиперидин-1илметила, пирролидин-1-илметила, необязательно замещенного фенила, необязательно замещенного пиридила, необязательно замещенного тиенила и необязательно замещенного бензила; Ва выбран из Н, метила, этила, изопропила, бутила, втор-бутила, изобутила, фенила и фенилметила; и В5а выбран из Н, метила, этила, изопропила, бутила, втор-бутила, изобутила, фенилметила, необязательно замещенного 5-6членного гетероциклил-С1-2-алкила, необязательно замещенного фенила и необязательно замещенного 56-членного гетероциклила; или два Вс заместителя, два В1 заместителя или Вс вместе с В1 образуют необязательно замещенное конденсированное фенильное кольцо; или два Вс заместителя, связанные с тем же самым атомом, вместе образуют необязательно замещенное 3-6-членное спирокольцо; и его фармацевтически приемлемые соли.
  31. 31. Соединение по п.21, где Вб представляет собой
    К6:
    где Вс представляет собой один или большее количество заместителей, выбранных из Н, галогена, гидроксила, В5аВа№, В5аВа№С1-3-алкила, С1-3-алкокси-С1-3-алкила, С1-3-алкилтио-С1-3-алкила, необязательно замещенного фенил-С1-3-алкила, необязательно замещенного 5-6-членного гетероциклил-С1-3алкила, необязательно замещенного С1-6-алкила, необязательно замещенного 5-6-членного гетероциклила и необязательно замещенного С6-10-арила; две Вс группы, связанные с тем же самым атомом, могут объединяться для образования С3-6 спирокольца;
    - 137 013231
    Ка выбран из Н, С1-6-алкила, необязательно замещенного 5-6-членного гетероциклила, необязательно замещенного фенила, необязательно замещенного фенил-С1-6-алкила, необязательно замещенного 5-6членного гетероциклил-С1-6-алкила, С3-6-циклоалкила, С3-6-циклоалкил-С1-6-алкила, С2-6-алкенила и С2-6алкинила;
    К5а выбран из Н, С1-6-алкила, С1-6-галогеналкила, фенил-С1-6-алкила, 5-6-членного гетероциклилС1-6-алкила, С3-6-циклоалкил-С1-6-алкила, КаС(=О)-, необязательно замещенного фенила, необязательно замещенного 5-6-членного гетероциклила, С2-6-алкенила, С2-6-алкинила и С3-6-циклоалкила;
    или два соседних Кс заместителя, два соседних К1’ заместителя или Кс вместе с соседним К1’ образуют необязательно замещенное конденсированное фенильное кольцо, или два Кс заместителя вместе образуют необязательно замещенное спирокольцо;
    и его фармацевтически приемлемые соли.
  32. 32. Соединение по п.31, где Кс представляет собой один или большее количество заместителей, выбранных из Н, метила, изопропила, трет-бутила, брома, фтора, гидроксила, К5аКаЫ-, К5аКаЫ-С1-3-алкила, метоксиметила, метоксиэтила, метилтиометила, пиперидин-1-илметила, пирролидин-1-илметила, необязательно замещенного фенила, необязательно замещенного пиридила, необязательно замещенного тиенила и необязательно замещенного бензила; Ка выбран из Н, метила, этила, изопропила, бутила, вторбутила, изобутила, фенила и фенилметила; и К5а выбран из Н, метила, этила, изопропила, бутила, вторбутила, изобутила, фенилметила, необязательно замещенного 5-6-членного гетероциклил-С1-2-алкила, необязательно замещенного фенила и необязательно замещенного 5-6-членного гетероциклила; или два Кс заместителя, два К1’ заместителя или Кс вместе с К1’ образуют необязательно замещенное конденсированное фенильное кольцо; или два Кс заместителя вместе образуют необязательно замещенное 3-6членное спирокольцо; и его фармацевтически приемлемые соли.
  33. 33. Соединение по п.21, где К4 представляет собой где Кс представляет собой один или большее количество заместителей, выбранных из Н, галогена, гидроксила, Κ^ΚΝ-, К^КЮС^-алкила, С1-3-алкокси-С1-3-алкила, С1-3-алкилтио-С1-3-алкила, необязательно замещенного фенил-С1-3-алкила, необязательно замещенного 5-6-членного гетероциклил-С3-3алкила, необязательно замещенного С1-6-алкила, необязательно замещенного 5-6-членного гетероциклила и необязательно замещенного С6-10-арила; две Кс группы, связанные с тем же самым атомом, могут объединяться для образования С3-6 спирокольца;
    Ка выбран из Н, С1-6-алкила, необязательно замещенного 5-6-членного гетероциклила, необязательно замещенного фенила, необязательно замещенного фенил-С1-6-алкила, необязательно замещенного 5-6членного гетероциклил-С1-6-алкила, С3-6-циклоалкила, С3-6-циклоалкил-С1-6-алкила, С2-6-алкенила и С2-6алкинила и
    В5а выбран из Н, С1-6-алкила, С1-6-галогеналкила, фенил-С1-6-алкила, 5-6-членного гетероциклил-С1-6алкила, С3-6-циклоалкил-С1-6-алкила, ВаС(=О)-, необязательно замещенного фенила, необязательно замещенного 5-6-членного гетероциклила, С2-6-алкенила, С2-6-алкинила и С3-6-циклоалкила;
    или два соседних Кс заместителя, два соседних К1’ заместителя или Кс вместе с соседним К1’ образуют необязательно замещенное конденсированное фенильное кольцо; или два Кс заместителя вместе образуют необязательно замещенное спирокольцо;
    и его фармацевтически приемлемые соли.
  34. 34. Соединение по п.31, где Кс представляет собой один или большее количество заместителей, выбранных из Н, метила, изопропила, трет-бутила, брома, фтора, гидроксила, Κ^Κ/Ν-, К^КЮСь^алкила, метоксиметила, метоксиэтила, метилтиометила, пиперидин-1-илметила, пирролидин-1-илметила, необязательно замещенного фенила, необязательно замещенного пиридила, необязательно замещенного тиенила и необязательно замещенного бензила; Ка выбран из Н, метила, этила, изопропила, бутила, вторбутила, изобутила, фенила и фенилметила и В5а выбран из Н, метила, этила, изопропила, бутила, вторбутила, изобутила, фенилметила, необязательно замещенного 5-6-членного гетероциклил-С1-2-алкила, необязательно замещенного фенила и необязательно замещенного 5-6-членного гетероциклила; или два Кс заместителя вместе образуют необязательно замещенное конденсированное фенильное кольцо, или два Кс заместителя, связанные с тем же самым атомом, могут объединяться для образования необязательно замещенного 3-6-членного спирокольца; и его фармацевтически приемлемые соли.
  35. 35. Соединение по п.21, где К4 представляет собой где К1’ выбран из Н, необязательно замещенного фенил-С1-3-алкила, необязательно замещенного 5
    - 138 013231
    6-членного гетероциклил-С1-3-алкила, необязательно замещенного С1-6-алкила, необязательно замещенного 5-6-членного гетероциклила и необязательно замещенного С6-!0-арила;
    Кс представляет собой один или большее количество заместителей, выбранных из Н, галогена, гидроксила, К^К^-, К5аКаЫ-С1-3-алкила, С1-3-алкокси-С1-3-алкила, С1-3-алкилтио-С1-3-алкила, необязательно замещенного фенил-С1-3-алкила, необязательно замещенного 5-6-членного гетероциклил-С1-3-алкила, необязательно замещенного С1-6-алкила, необязательно замещенного 5-6-членного гетероциклила и необязательно замещенного С6-10-арила; две Кс группы, связанные с тем же самым атомом, могут объединяться для образования С3-6 спирокольца;
    Ка выбран из Н, С1-6-алкила, необязательно замещенного 5-6-членного гетероциклила, необязательно замещенного фенила, необязательно замещенного фенил-С1-6-алкила, необязательно замещенного 5-6членного гетероциклил-С1-6-алкила, С3-6-циклоалкила, С3-6-циклоалкил-С1-6-алкила, С2-6-алкенила и С2-6алкинила и
    К5а выбран из Н, С1-6-алкила, С1-6-галогеналкила, фенил-С1-6-алкила, 5-6-членного гетероциклил-С1-6алкила, С3-6-циклоалкил-С1-6-алкила, КаС(=О)-, необязательно замещенного фенила, необязательно замещенного 5-6-членного гетероциклила, С2-6-алкенила, С2-6-алкинила и С3-6-циклоалкила;
    или два соседних Кс заместителя, два соседних Къ заместителя или Кс вместе с соседним Къ образуют необязательно замещенное конденсированное фенильное кольцо, или два Кс заместителя, связанные с тем же самым атомом, могут объединяться для образования необязательно замещенного С3-6 спирокольца;
    и его фармацевтически приемлемые соли.
  36. 36. Соединение по п.33, где Къ выбран из Н, необязательно замещенного бензила, метила, этила, изопропила, бутила, втор-бутила, изобутила, гидроксиметила; метоксиметила, метоксиэтила, 2-гидрокси2-метилпропила, метиламинометила, этиламинометил, пиперидин-1-илметил, пирролидин-1-илметила, пиридила, тиенила, необязательно замещенного фенила и 1-нафтила; Кс представляет собой один или большее количество заместителей, выбранных из Н, метила, изопропила, трет-бутила, брома, фтора, гидроксила, К^К/Х-, Κ5аΚаN-С1-3-алкила, метоксиметила, метоксиэтила, метилтиометила, пиперидин-1илметила, пирролидин-1-илметила, необязательно замещенного фенила, необязательно замещенного пиридила, необязательно замещенного тиенила и необязательно замещенного бензила; Ка выбран из Н, метила, этила, изопропила, бутила, втор-бутила, изобутила, фенила и фенилметила и К5а выбран из Н, метила, этила, изопропила, бутила, втор-бутила, изобутила, фенилметила, необязательно замещенного 5-6членного гетероциклил-С1-2-алкила, необязательно замещенную фенила и необязательно замещенного 56-членного гетероциклила, или два Кс заместителя, два Къ заместителя или Кс вместе с Къ образуют необязательно замещенное конденсированное фенильное кольцо; или два Кс заместителя вместе образуют необязательно замещенное 3-6-членное спирокольцо; и его фармацевтически приемлемые соли.
  37. 37. Соединение по п.21, где Кб представляет собой где Къ независимо выбран из Н, необязательно замещенного фенил-С1-3-алкила, необязательно замещенного 5-6-членного гетероциклил-С1-3-алкила, необязательно замещенного С1-6-алкила, необязательно замещенного 5-6-членного гетероциклила, необязательно замещенного С6-10-арила, необязательно замещенного С6-10-гетероарила, необязательно замещенного С3-6-циклоалкила и ΚаΚ5аN-С1-3-алкила;
    Кс представляет собой один или большее количество заместителей, выбранных из Н, галогена, гидроксила, К^К^-, К^К^-С^-алкила, С1-3-алкокси-С1-3-алкила, С1-3-алкилтио-С1-3-алкила, необязательно замещенного фенил-С1-3-алкила, необязательно замещенного 5-6-членного гетероциклил-С1-3-алкила, необязательно замещенного С1-6-алкила, необязательно замещенного 5-6-членного гетероциклила, -С1-3алкила-NΚа-С(=Ο)-ΟΚ5, необязательно замещенного С6-!0-арила и необязательно замещенного гетероарила;
    Ка выбран из Н, С1-6-алкила, необязательно замещенного 5-6-членного гетероциклила, необязательно замещенного фенила, необязательно замещенного фенил-С1-6-алкила, необязательно замещенного 5-6членного гетероциклил-С1-6-алкила, С3-6-циклоалкила, С3-6-циклоалкил-С1-6-алкила, С2-6-алкенила и С2-6алкинила и
    К5а выбран из Н, С1-6-алкила, С1-6-галогеналкила, фенил-С1-6-алкила, 5-6-членного гетероциклил-С1-6алкила, С3-6-циклоалкил-С1-6-алкила, КаС(=О)-, необязательно замещенного фенила, необязательно замещенного 5-6-членного гетероциклила, С2-6-алкенила, С2-6-алкинила и С3-6-циклоалкила;
    или два соседних Кс заместителя, два соседних Къ заместителя или Кс вместе с соседним Къ образуют необязательно замещенное конденсированное фенильное кольцо; или два Кс заместителя вместе образуют необязательно замещенное спирокольцо;
    и его фармацевтически приемлемые соли.
  38. 38. Соединение по п.35, где Къ выбран из Н, необязательно замещенного бензила, метила, этила,
    - 139 013231 изопропила, бутила, втор-бутила, изобутила, 3-гидроксипропила, метоксиметила, метоксиэтила, 2гидрокси-2-метилпропила, 2-оксопропила, 2-азидопропила, 2-фторпропила, 2-гидроксипропила, 2гидрокси-3-аминопропила, 2-метоксипропила, 2-аминопропила, 1-(1-гидроксициклопропил)метила, этиламинометила, пиперидин-1-илметила, пирролидин-1-илметила, пиридила, тиенила, необязательно замещенного фенила и 1-нафтила; Кс представляет собой один или большее количество заместителей, выбранных из Н, метила, изопропила, трет-бутила, брома, фтора, гидроксила, К^КХ-, Κ5аΚаN-С1-3-алкила, метоксиметила, метоксиэтила, метилтиометила, пиперидин-1-илметила, пирролидин-1-илметила, необязательно замещенного фенила, необязательно замещенного гетероарила и необязательно замещенного бензила; Ка выбран из Н, метила, этила, изопропила, бутила, втор-бутила, изобутила, фенила и фенилметила и К5а выбран из Н, метила, этила, изопропила, бутила, втор-бутила, изобутила, фенилметила, необязательно замещенного 5-6-членного гетероциклил-С1-2-алкила, необязательно замещенного фенила и необязательно замещенного 5-6-членного гетероциклила; или два Кс заместителя, два Кь заместителя или Кс вместе с Кь образуют необязательно замещенное конденсированное фенильное кольцо, или два Кс заместителя вместе образуют необязательно замещенное 3-6-членное спирокольцо; и его фармацевтически приемлемые соли.
  39. 39. Соединение по п.21, где К'1 представляет собой где К выбран из Н, необязательно замещенного фенил-С1-3-алкила, необязательно замещенного 5-6членного гетероциклил-С1-3-алкила, необязательно замещенного С1-6-алкила, необязательно замещенного 5-6-членного гетероциклила и необязательно замещенного С6-10-арила;
    Кс представляет собой один или большее количество заместителей, выбранных из Н, галогена, гидроксила, К^КХ-, К^КХ-С^-алкила, С1-3-алкокси-С1-3-алкила, С1-3-алкилтио-С1-3-алкила, необязательно замещенного фенил-С1-3-алкила, необязательно замещенного 5-6-членного гетероциклил-С1-3-алкила, необязательно замещенного С1-6-алкила, необязательно замещенного 5-6-членного гетероциклила и необязательно замещенного С6-10-арила;
    Ка выбран из Н, С1-6-алкила, необязательно замещенного 5-6-членного гетероциклила, необязательно замещенного фенила, необязательно замещенного фенил-С1-6-алкила, необязательно замещенного 5-6членного гетероциклил-С1-6-алкила, С3-6-циклоалкила, С3-6-циклоалкил-С1-6-алкила, С2-6-алкенила и С2-6алкинила и
    К5а выбран из Н, С1-6-алкила, С1-6-галогеналкила, фенил-С1-6-алкила, 5-6-членного гетероциклилС1-6-алкила, С3-6-циклоалкил-С1-6-алкила, КаС(=О)-, необязательно замещенного фенила, необязательно замещенного 5-6-членного гетероциклила, С2-6-алкенила, С2-6-алкинила и С3-6-циклоалкила;
    или два соседних Кс заместителя, два соседних Кь заместителя или Кс вместе с соседним Кь образуют необязательно замещенное конденсированное фенильное кольцо, или два Кс заместителя вместе образуют необязательно замещенное спирокольцо;
    и его фармацевтически приемлемые соли.
  40. 40. Соединение по п.37, где Кь выбран из Н, необязательно замещенного бензила, метила, этила, изопропила, бутила, втор-бутила, изобутила, гидроксиметила, метоксиметила, метоксиэтила, 2-гидрокси2-метилпропила, метиламинометила, этиламинометила, пиперидин-1-илметила, пирролидин-1-илметила, пиридила, тиенила, необязательно замещенного фенила и 1-нафтила; Кс представляет собой один или большее количество заместителей, выбранных из Н, метила, изопропила, трет-бутила, брома, фтора, гидроксила, К5аКХ-, Κ5аΚаN-С1-3-алкила, метоксиметила, метоксиэтила, метилтиометила, пиперидин-1илметила, пирролидин-1-илметила, необязательно замещенного фенила, необязательно замещенного пиридила, необязательно замещенного тиенила и необязательно замещенного бензила; Ка выбран из Н, метила, этила, изопропила, бутила, втор-бутила, изобутила, фенила и фенилметила; и К5а выбран из Н, метила, этила, изопропила, бутила, втор-бутила, изобутила, фенилметила, необязательно замещенного 5-6членного гетероциклил-С1-2-алкила, необязательно замещенного фенила и необязательно замещенного 56-членного гетероциклила, или два Кс заместителя, два Кь заместителя или Кс вместе с Кь образуют необязательно замещенное конденсированное фенильное кольцо, или два Кс заместителя вместе образуют необязательно замещенное 3-6-членное спирокольцо; и его фармацевтически приемлемые соли.
  41. 41. Соединение по п.21, где Кй представляет собой где Кь независимо выбран из Н, необязательно замещенного фенил-С1-3-алкила, необязательно замещенного 5-6-членного гетероциклил-С1-3-алкила, необязательно замещенного С1-6-алкила, необязательно замещенного 5-6-членного гетероциклила, необязательно замещенного С6-10-арила, необязательно
    - 140 013231 замещенного С3-6-циклоалкила, необязательно замещенного С3-6-циклоалкил-С1-3алкила и ВВ5аЫ-С1-3алкила;
    Вс представляет собой один или большее количество заместителей, выбранных из Н, галогена, гидроксила, В5аВаЫ-, В5аВаЫ-С1-3-алкила, С1-3-алкокси-С1-3-алкила, С1-3-алкилтио-С1-3-алкила, необязательно замещенного фенил-С1-3-алкила, необязательно замещенного 5-6-членного гетероциклил-С1-3-алкила, необязательно замещенного С1-6-алкила, необязательно замещенного 5-6-членного гетероциклила, -С1.3алкил-ПЮ-С^ОкОВ5, необязательно замещенного С6-10-арила и необязательно замещенного гетероарила, нитрила, С(=О)ОВ5, С(=О)МВ5аВа', С(=О)В5;
    Ва выбран из Н, С1-6-алкила, необязательно замещенного 5-6-членного гетероциклила, необязательно замещенного фенила, необязательно замещенного фенил-С1-6-алкила, необязательно замещенного 5-6членного гетероциклил-С1-6-алкила, С3-6-циклоалкила, С3-6-никлоалкил-С1-6-алкила, С2-6-алкенила и С2-6алкинила и
    В5а выбран из Н, С1-6-алкила, С1-6-галогеналкила, фенил-С!-6-алкила, 5-6-членного гетероциклилС1-6-алкила, С3-6-циклоалкил-С1-6-алкила, ВаС(=О)-, необязательно замещенного фенила, необязательно замещенного 5-6-членного гетероциклила, С2-6-алкенила, С2-6-алкинила и С3-6-циклоалкила;
    или два соседних Вс заместителя, два соседних ВЬ заместителя или Вс вместе с соседним ВЬ образуют необязательно замещенное конденсированное фенильное кольцо, или два Вс заместителя вместе образуют необязательно замещенное спирокольцо;
    и его фармацевтически приемлемые соли.
  42. 42. Соединение по п.39, где ВЬ выбран из Н, необязательно замещенного бензила, метила, этила, изопропила, бутила, втор-бутила, изобутила, гидроксиметила, метоксиметила, метоксиэтила, 2-гидрокси2-метилпропила, метиламинометила, этиламинометила, пиперидин-1-илметила, пирролидин-1-илметила, пиридила, тиенила, необязательно замещенного фенила и 1-нафтила; Вс представляет собой один или большее количество заместителей, выбранных из Н, метила, изопропила, трет-бутила, брома, фтора, гидроксила, В5аВаЫ-, В5аВаЫ-С1-3-алкила, метоксиметила, метоксиэтила, метилтиометила, пиперидин-1илметила, пирролидин-1-илметила, необязательно замещенного фенила, необязательно замещенного пиридила, необязательно замещенного тиенила и необязательно замещенного бензила; Ва выбран из Н, метила, этила, изопропила, бутила, втор-бутила, изобутила, фенила и фенилметила и В5а выбран из Н, метила, этила, изопропила, бутила, втор-бутила, изобутила, фенилметила, необязательно замещенного 5-6членного гетероциклил-С1-2-алкила, необязательно замещенного фенила и необязательно замещенного 56-членного гетероциклила, или два Вс заместителя, два ВЬ заместителя или Вс вместе с ВЬ образуют необязательно замещенное конденсированное фенильное кольцо, или два Вс заместителя вместе образуют необязательно замещенное 3-6-членное спирокольцо; и его фармацевтически приемлемые соли.
  43. 43. Соединение по п.21, где Вб представляет собой кь
    Кс;
    где ВЬ независимо выбран из Н, необязательно замещенного фенил-С1-3-алкила, необязательно замещенного 5-6-членного гетероциклил-С1-3-алкила, необязательно замещенного С1-6-алкила, необязательно замещенного 5-6-членного гетероциклила, необязательно замещенного С6-10- арила и ВВ5аЫ-С1-3алкила;
    Вс представляет собой один или большее количество заместителей, выбранных из Н, галогена, гидроксила, В5аВаЫ-, В5аВаЫ-С1-3-алкила, С1-3-алкокси-С1-3-алкила, С1-3-алкилтио-С1-3-алкила, необязательно замещенного фенил-С1-3-алкила, необязательно замещенного 5-6-членного гетероциклил-С1-3-алкила, необязательно замещенного С1-6-алкила, необязательно замещенного 5-6-членного гетероциклила, -С1-3алкил-Ж-С(=О)-ОВ\ необязательно замещенного С6-10-арила и необязательно замещенного гетероарила;
    Ва выбран из Н, С1-6-алкила, необязательно замещенного 5-6-членного гетероциклила, необязательно замещенного фенила, необязательно замещенного фенил-С1-6-алкила, необязательно замещенного 5-6членного гетероциклил-С1-6-алкила, С3-6-циклоалкила, С3-6-циклоалкил-С1-6-алкила, С2-6-алкенила и С2-6алкинила и
    В5а выбран из Н, С1-6-алкила, С1-6-галогеналкила, фенил-С1-6-алкила, 5-6-членного гетероциклилС1-6-алкила, С3-6-циклоалкил-С1-6-алкила, ВС(=О)-, необязательно замещенного фенила, необязательно замещенного 5-6-членного гетероциклила, С2-6-алкенила, С2-6-алкинила и С3-6-циклоалкила;
    или два соседних Вс заместителя, два соседних ВЬ заместителя или Вс вместе с соседним ВЬ образуют необязательно замещенное конденсированное фенильное кольцо, или два Вс заместителя вместе образуют необязательно замещенное спирокольцо;
    и его фармацевтически приемлемые соли.
  44. 44. Соединение по п.41, где ВЬ выбран из Н, необязательно замещенного бензила, метила, этила, изопропила, бутила, втор-бутила, изобутила, гидроксиметила, метоксиметила, метоксиэтила, 2-гидрокси- 141 013231
    2-метилпропила, этиламинометила, необязательно замещенного гетероарила, необязательно замещенного фенила и 1-нафтила, Кс представляет собой один или большее количество заместителей, выбранных из Н, метила, изопропила, трет-бутила, брома, фтора, гидроксила, К5аКа№, К5аКа№С1-3-алкила, метоксиметила, метоксиэтила, метилтиометила, пиперидин-1-илметила, пирролидин-1-илметила, необязательно замещенного фенила, необязательно замещенного гетероарила и необязательно замещенного бензила, Ка выбран из Н, метила, этила, изопропила, бутила, втор-бутила, изобутила, фенила и фенилметила и К5а выбран из Н, метила, этила, изопропила, бутила, втор-бутила, изобутила, фенилметила, необязательно замещенного 5-6-членного гетероциклил-С1-2-алкила, необязательно замещенного фенила и необязательно замещенного 5-6-членного гетероциклила; или два Кс заместителя, два Кь заместителя или Кс вместе с Кь образуют необязательно замещенное конденсированное фенильное кольцо, или два Кс заместителя вместе образуют необязательно замещенное 3-6-членное спирокольцо; и его фармацевтически приемлемые соли.
  45. 45. Соединение по п.21, где Т представляет собой О, и его фармацевтически приемлемая соль.
  46. 46. Соединение по п.21, где η равно 0 или 1, и его фармацевтически приемлемая соль.
  47. 47. Соединение по п.21, где К3 и К4 оба представляют собой Н, и его фармацевтически приемлемая соль.
  48. 48. Соединение по п.1, где К представляет собой чЛАЛ где К8а представляет собой С1-3-алкил или Н; и его фармацевтически приемлемые соли.
  49. 49. Соединение по п.1, где К представляет собой или где К8а представляет собой С1-3-алкил или Н; и его фармацевтически приемлемые соли.
  50. 50. Соединение по п.1, где К представляет собой и его фармацевтически приемлемые соли.
  51. 51. Соединение по п.1 и его фармацевтически приемлемые соли и сольваты, выбранные из №(4-(6,7-диметоксихинолин-4-илокси)-3-фторфенил)-1 -метил-3 -оксо-2-фенил-5-(пиридин-4-ил)-
    2.3- дигидро-1Н-пиразол-4-карбоксамида;
    №(5-(7-метоксихинолин-4-илокси)пиридин-2-ил)-1 -метил-3-оксо-2-фенил-5-(пирролидин-1 илметил)-2,3-дигидро-1Н-пиразол-4-карбоксамида;
    №(4-(6,7-диметоксихинолин-4-илокси)-3-фторфенил)-5-((этил(метил)амино)метил)-1-метил-3 -оксо-
    2-фенил-2,3-дигидро-1Н-пиразол-4-карбоксамида;
    №(4-(6,7-диметоксихинолин-4-илокси)-3-фторфенил)-5-((диметиламино)метил)-1 -метил-3 -оксо-2фенил-2,3-дигидро-1Н-пиразол-4-карбоксамида;
    5-(аминометил)-№(3-фтор-4-(7-метоксихинолин-4-илокси)фенил)-1-метил-3-оксо-2-фенил-2,3дигидро-1Н-пиразол-4-карбоксамида;
    трет-бутил-(4-((3-фтор-4-(7-метоксихинолин-4-илокси)фенил)карбамоил)-1-метил-3-оксо-2-фенил-
    2.3- дигидро-1Н-пиразол-5-ил)метилкарбамата;
    №(5-(7-метоксихинолин-4-илокси)пиридин-2-ил)-1 -метил-3-оксо-2-фенил-5-(пирролидин-1 илметил)-2,3-дигидро-1Н-пиразол-4-карбоксамида;
    N-(3 -фтор-4-(7-метоксихинолин-4-илокси)фенил)-1 -метил-3-оксо-2-фенил-5-(пирролидин-1 илметил)-2,3-дигидро-1Н-пиразол-4-карбоксамида;
    N-(3 -фтор-4-(7-метоксихинолин-4-илокси)фенил)-5-метил-3-оксо-2-фенил-1-((тетрагидрофуран-2ил)метил)-2,3-дигидро-1Н-пиразол-4-карбоксамида;
    - 142 013231
    5-((этил(метил)амино)метил)-М-(3-фтор-4-(7-метоксихинолин-4-илокси)фенил)-1-метил-3-оксо-2фенил-2,3-дигидро-1Н-пиразол-4-карбоксамида;
    2-бензил-К-(5-(7-метоксихинолин-4-илокси)пиридин-2-ил)-1-метил-3-оксо-5-(пиридин-4-ил)-2,3дигидро-1Н-пиразол-4-карбоксамида;
    2-бензил-М-(3-фтор-4-(7-метоксихинолин-4-илокси)фенил)-1-метил-3-оксо-5-(пиридин-4-ил)-2,3дигидро-1Н-пиразол-4-карбоксамида;
    (8)-К-(5-(7-метоксихинолин-4-илокси)пиридин-2-ил)-1-метил-3-оксо-2-(1-фенилэтил)-5-(пиридин4-ил)-2,3-дигидро-1Н-пиразол-4-карбоксамида;
    (8)-М-(3-фтор-4-(7-метоксихинолин-4-илокси)фенил)-1-метил-3-оксо-2-(1-фенилэтил)-5-(пиридин4-ил)-2,3-дигидро -1Н-пиразол-4 -карбоксамида;
    N-(5-(7-метоксихинолин-4-илокси)пиридин-2-ил)-1-метил-3-оксо-2-фенил-5-(пиридин-4-ил)-2,3дигидро-1Н-пиразол-4-карбоксамида;
    Ν-(3-фтор-4-(7 -метоксихинолин-4-илокси)фенил)-1 -метил-3-оксо-2-фенил-5-(пиридин-4-ил)-2,3дигидро-1Н-пиразол-4-карбоксамида;
    N-(5-(б,7-диметоксихинолин-4-илокси)пиридин-2-ил)-1-метил-3-оксо-2-фенил-5-(пиридин-4-ил)-
    2,3-дигидро-1Н-пиразол-4-карбоксамида;
    Ν-(3-фтор-4-(7-метоксихинолин-4-илокси)фенил)-1 -метил-3-оксо-2-фенил-5-(пиридин-2-ил)-2,3дигидро-1Н-пиразол-4-карбоксамида;
    N-(5-(7-метоксихинолин-4-илокси)пиридин-2-ил)-1-метил-3-оксо-2-фенил-5-(пиридин-2-ил)-2,3дигидро-1Н-пиразол-4-карбоксамида;
    Ν-(3 -фтор-4-(7-метоксихинолин-4-илокси)фенил)-1 -метил-3-оксо-2-фенил-5-(тетрагидро-2N-пиран4-ил)-2,3-дигидро-1Н-пиразол-4-карбоксамида;
    N-(5-(7-метоксихинолин-4-илокси)пиридин-2-ил)-1-метил-3-оксо-2-фенил-5-(тетрагидро-2N-пиран4-ил)-2,3-дигидро -1Н-пиразол-4 -карбоксамида;
    1-метил-К-(5-((7-(метилокси)-4-хинолинил)окси)-2-пиридинил)-5-(2-метил-1,3-тиазол-4-ил)-3-оксо2-фенил-2,3-дигидро-1Н-пиразол-4-карбоксамида;
    N-(5-((б,7-бис(метилокси)-4-хинолинил)окси)-2-пиридинил)-1-метил-5-(5-метил-3-изоксазолил)-3оксо-2-фенил-2,3-дигидро-1Н-пиразол-4-карбоксамида;
    1-метил-5-(5-метил-3-изоксазолил)-К-(5-((7-(метилокси)-4-хинолинил)окси)-2-пиридинил)-3-оксо2-фенил-2,3-дигидро-1Н-пиразол-4-карбоксамида;
    Ν-(3 -фтор-4-((7-(метилокси)-4-хинолинил)окси)фенил)-1-метил-5-(5-метил-3 -изоксазолил)-3 -оксо2-фенил-2,3-дигидро-1Н-пиразол-4-карбоксамида;
    1- метил-К-(5-((7-(метилокси)-4-хинолинил)окси)-2-пиридинил)-3-оксо-2-фенил-5-(2-пиразинил)-
    2,3-дигидро-1Н-пиразол-4-карбоксамида;
    N-(3-фтор-4-((7-(метилокси)-4-хинолинил)окси)фенил)-1-метил-3-оксо-2-фенил-5-(2-пиразинил)-
    2,3-дигидро-1Н-пиразол-4-карбоксамида;
    N-(5-((б,7-бис(метилокси)-4-хинолинил)окси)-2-пиридинил)-1-метил-3-оксо-2-фенил-5-(2пиразинил)-2,3-дигидро-1Н-пиразол-4-карбоксамида;
    N-(5-((б,7-бис(метилокси)-4-хинолинил)окси)-2-пиридинил)-1-метил-5-(2-метил-1,3-тиазол-4-ил)-3оксо-2-фенил-2,3-дигидро-1Н-пиразол-4-карбоксамида;
    Ν-(3 -фтор-4-((7-(метилокси)-4-хинолинил)окси)фенил)-1-метил-5-(2-метил-1,3-тиазол-4-ил)-3 -оксо2-фенил-2,3-дигидро-1Н-пиразол-4-карбоксамида;
    N-(4-(б,7-диметоксихинолин-4-илокси)-3-фторфенил)-N,1,5-триметил-3-оксо-2-фенил-2,3-дигидро1Н-пиразол-4-карбоксамида;
    2- (3 -хлорфенил)-К-(4-(б,7-диметоксихинолин-4-илокси)-3 -фторфенил)-1,5-диметил-3-оксо-2,3дигидро-1Н-пиразол-4-карбоксамида;
    2-(3 -хлорфенил)-М-(5-(б,7-диметоксихинолин-4-илокси)пиридин-2-ил)-1,5-диметил-3-оксо-2,3дигидро-1Н-пиразол-4-карбоксамида;
    N-(4-(б,7-диметоксихинолин-4-илокси)-3-фторфенил)-1,5-диметил-3-оксо-2-п-толил-2,3-дигидро1Н-пиразол-4-карбоксамида;
    N-(4-(б,7-диметоксихинолин-4-илокси)-3-фторфенил)-2-(4-фторфенил)-1,5-диметил-3-оксо-2,3дигидро-1Н-пиразол-4-карбоксамида;
    N-(5-(б,7-диметоксихинолин-4-илокси)пиридин-2-ил)-1,5-диметил-3-оксо-2-п-толил-2,3-дигидро1Н-пиразол-4-карбоксамида;
    N-(5-(б,7-диметоксихинолин-4-илокси)пиридин-2-ил)-2-(4-фторфенил)-1,5-диметил-3-оксо-2,3дигвдро-1Н-пиразол-4-карбоксамида;
    2-(3-хлорфенил)-К-(5-(7-метоксихинолин-4-илокси)пиридин-2-ил)-1,5-диметил-3-оксо-2,3-дигидро1Н-пиразол-4-карбоксамида;
    N-(5-(7-метоксихинолин-4-илокси)пиридин-2-ил)-1,5-диметил-3-оксо-2-п-толил-2,3-дигидро-1Нпиразол-4-карбоксамида;
    2-(2-хлорфенил)-М-(5-(б,7-диметоксихинолин-4-илокси)пиридин-2-ил)-1,5-диметил-3-оксо-2,3дигидро-1Н-пиразол-4-карбоксамида;
    - 143 013231
    2-(2-хлорфенил)-Н-(4-(6,7-диметоксихинолин-4-илокси)-3-фторфенил)-1,5-диметил-3-оксо-2,3дигидро-1Н-пиразол-4-карбоксамида;
    2-(2-хлорфенил)-Ы-(3-фтор-4-(7-метоксихинолин-4-илокси)фенил)-1,5-диметил-3-оксо-2,3-дигидро1Н-пиразол-4-карбоксамида;
    №(3-фтор-4-(7-метоксихинолин-4-илокси)фенил)-2-(4-фторфенил)-1,5-диметил-3-оксо-2,3-дигидро1Н-пиразол-4-карбоксамида;
    2-(3 -хлорфенил)-И-(3-фтор-4-(7-метоксихинолин-4-илокси)фенил)- 1,5-диметил-3-оксо-2,3-дигидро1Н-пиразол-4-карбоксамида;
    №(6-(6,7-диметоксихинолин-4-илокси)пиридин-3-ил)-1,5-диметил-3-оксо-2-фенил-2,3-дигидро-1Нпиразол-4-карбоксамида;
    №(2-хлор-4-(6,7-диметоксихинолин-4-илокси)фенил)-1,5-диметил-3-оксо-2-фенил-2,3-дигидро-1Нпиразол-4-карбоксамида;
    2-бензил-Н-(4-(6,7-диметоксихинолин-4-илокси)-3-фторфенил)-1,5-диметил-3-оксо-2,3-дигидро-1Нпиразол-4-карбоксамида;
    2-бензил-Н-(5-(6,7-диметоксихинолин-4-илокси)пиридин-2-ил)-1,5-диметил-3-оксо-2,3-дигидро-1Нпиразол-4-карбоксамида;
    №(5-(7-метоксихинолин-4-илокси)пиридин-2-ил)-1 -метил-3-оксо-2-фенил-2,3-дигидро-1Н-пиразол4-карбоксамида;
    №(4-(6,7-диметоксихинолин-4-илокси)-3-фторфенил)-1-(2-гидрокси-2-метилпропил)-5-метил-3оксо-2-фенил-2,3-дигидро-1Н-пиразол-4-карбоксамида;
    №(3-фтор-4-(7-метоксихинолин-4-илокси)фенил)-5-метил-3-оксо-1-(2-оксобутил)-2-фенил-2,3дигидро-1Н-пиразол-4-карбоксамида;
    N-(3 -фтор-4-(7-метоксихинолин-4-илокси)фенил)-5-метил-1 -(3 -метил-2-оксобутил)-3-оксо-2-фенил-
    2,3-дигидро-1Н-пиразол-4-карбоксамида;
    (В)-Ы-(3-фтор-4-(7-метоксихинолин-4-илокси)фенил)-1-(2-гидроксибутил)-5-метил-3-оксо-2-фенил-
    2,3-дигидро-1Н-пиразол-4-карбоксамида;
    N-(3 -фтор-4-(7-метоксихинолин-4-илокси)фенил)-1 -((2В,3В)-3 -гидроксибутан-2-ил)-5-метил-3 оксо-2-фенил-2,3-дигидро-1Н-пиразол-4-карбоксамида;
    1-((2В,3В)-3-гидроксибутан-2-ил)-И-(5-(7-метоксихинолин-4-илокси)пиридин-2-ил)-5-метил-3оксо-2-фенил-2,3-дигидро-1Н-пиразол-4-карбоксамида;
    (Б)-1-(2-гидрокси-3-метилбутил)-Ы-(5-(7-метоксихинолин-4-илокси)пиридин-2-ил)-5-метил-3-оксо2-фенил-2,3-дигидро-1Н-пиразол-4-карбоксамида;
    (В)-1-(2-гидрокси-3-метилбутил)-Ы-(5-(7-метоксихинолин-4-илокси)пиридин-2-ил)-5-метил-3-оксо2-фенил-2,3-дигидро-1Н-пиразол-4-карбоксамида;
    (Б)-И-(3-фтор-4-(7-метоксихинолин-4-илокси)фенил)-1-(2-гидрокси-3 -метилбутил)-5-метил-3 -оксо2-фенил-2,3-дигидро-1Н-пиразол-4-карбоксамида;
    (В)-Ы-(3 -фтор-4-(7-метоксихинолин-4-илокси)фенил)-1-(2-гидрокси-3 -метилбутил)-5-метил-3 -оксо2-фенил-2,3-дигидро-1Н-пиразол-4-карбоксамида;
    N-(3 -фтор-4-(7-метоксихинолин-4-илокси)фенил)-5-метил-1 -((3-метил-2-оксооксазолидин-5ил)метил)-3-оксо-2-фенил-2,3-дигидро-1Н-пиразол-4-карбоксамида;
    N-(3 -фтор-4-(7-метоксихинолин-4-илокси)фенил)-1 -(2-гидрокси-3 -(метиламино)пропил)-5-метил-3 оксо-2-фенил-2,3-дигидро-1Н-пиразол-4-карбоксамида;
    1-(3-хлор-2-гидроксипропил)-И-(3-фтор-4-(7-метоксихинолин-4-илокси)фенил)-5-метил-3-оксо-2фенил-2,3-дигидро-1Н-пиразол-4-карбоксамида;
    N-(3 -фтор-4-(7-метоксихинолин-4-илокси)фенил)-1 -(2-гидрокси-2-метилбутил)-5-метил-3 -оксо-2фенил-2,3-дигидро-1Н-пиразол-4-карбоксамида;
    1-(2-гидрокси-3-метилбутил)-М-(5-(7-метоксихинолин-4-илокси)пиридин-2-ил)-5-метил-3-оксо-2фенил-2,3-дигидро-1Н-пиразол-4-карбоксамида;
    N-(3 -фтор-4-(7-метоксихинолин-4-илокси)фенил)-1 -(2-гидрокси-3 -метилбутил)-5-метил-3 -оксо-2фенил-2,3-дигидро-1Н-пиразол-4-карбоксамида;
    N-(3 -фтор-4-(7-метоксихинолин-4-илокси)фенил)-1 -(2-гидрокси-3 -морфолинопропил)-5-метил-3 оксо-2-фенил-2,3-дигидро-1Н-пиразол-4-карбоксамида;
    N-(3 -фтор-4-(7-метоксихинолин-4-илокси)фенил)-5-метил-1-(оксазолидин-5-илметил)-3 -оксо-2фенил-2,3-дигидро-1Н-пиразол-4-карбоксамида;
    (Б)-И-(3-фтор-4-(7-метоксихинолин-4-илокси)фенил)-1-(2-гидроксибутил)-5-метил-3-оксо-2-фенил-
    2,3-дигидро-1Н-пиразол-4-карбоксамида;
    1-(3-амино-2-гидроксипропил)-Ы-(3-фтор-4-(7-метоксихинолин-4-илокси)фенил)-5-метил-3-оксо-2фенил-2,3-дигидро-1Н-пиразол-4-карбоксамида;
    1-(2-гидрокси-2-метилпропил)-Ы-(5-(7-метоксихинолин-4-илокси)пиридин-2-ил)-5-метил-3-оксо-2фенил-2,3-дигидро-1Н-пиразол-4-карбоксамида;
    N-(3 -фтор-4-(7-метоксихинолин-4-илокси)фенил)-1 -(2-гидрокси-2-метилпропил)-5-метил-3 -оксо-2фенил-2,3-дигидро-1Н-пиразол-4-карбоксамида;
    - 144 013231 (К,)-1-(2-гидроксипропил)-№(5-(7-метоксихинолин-4-илокси)пиридин-2-ил)-5-метил-3-оксо-2фенил-2,3-дигидро-1Н-пиразол-4-карбоксамида;
    1-(3-(диметиламино)-2-гидроксипропил)-№(3-фтор-4-(7-метоксихинолин-4-илокси)фенил)-5-метил3-оксо-2-фенил-2,3-дигидро-1Н-пиразол-4-карбоксамида;
    (К)-№(3-фтор-4-(7-метоксихинолин-4-илокси)фенил)-1-(2-гидроксипропил)-5-метил-3-оксо-2фенил-2,3-дигидро-1Н-пиразол-4-карбоксамида;
    (К)-№(4-(6,7-диметоксихинолин-4-илокси)-3-фторфенил)-1-(2-гидроксипропил)-5-метил-3-оксо-2фенил-2,3 -дигидро-1Н-пиразол-4-карбоксамида;
    1-(2-гидроксипропил)-№(5-(7-метоксихинолин-4-илокси)пиридин-2-ил)-5-метил-3-оксо-2-фенил-
    2,3-дигидро-1Н-пиразол-4-карбоксамида;
    №(5-(6,7-диметоксихинолин-4-илокси)пиридин-2-ил)-1-(2-гидрокси-2-метилпропил)-5-метил-3оксо-2-фенил-2,3-дигидро-1Н-пиразол-4-карбоксамида;
    (К)-2-(3-хлорфенил)-№(3-фтор-4-(7-метоксихинолин-4-илокси)фенил)-1-(2-гидроксипропил)-5метил-3 -оксо-2,3-дигидро-1Н-пиразол-4-карбоксамида;
    (К)-2-(3-хлорфенил)-1-(2-гидроксипропил)-№(5-(7-метоксихинолин-4-илокси)пиридин-2-ил)-5метил-3 -оксо-2,3-дигидро-1Н-пиразол-4-карбоксамида;
    (К)-№(3-фтор-4-(7-метоксихинолин-4-илокси)фенил)-2-(4-фторфенил)-1-(2-гидроксипропил)-5метил-3 -оксо-2,3-дигидро-1Н-пиразол-4-карбоксамида;
    1-(2-гидрокси-2-метилпропил)-№(5-( 1 -оксо-7 -метоксихинолин-4-илокси)пиридин-2-ил)-5-метил-3 оксо-2-фенил-2,3-дигидро-1Н-пиразол-4-карбоксамида;
    №(3-фтор-4-(7-гидроксихинолин-4-илокси)фенил)-1-(2-гидрокси-2-метилпропил)-5-метил-3-оксо-2фенил-2,3-дигидро-1Н-пиразол-4-карбоксамида;
    1-(2-гидрокси-2-метилпропил)-№(5-(7-гидроксихинолин-4-илокси)пиридин-2-ил)-5-метил-3-оксо-2фенил-2,3-дигидро-1Н-пиразол-4-карбоксамида;
    №(4-(6-этил-7-метоксихинолин-4-илокси)-3-фторфенил)-1,5-диметил-3-оксо-2-фенил-2,3-дигидро1Н-пиразол-4-карбоксамида;
    Ν-(3 -фтор-4-(7-метоксихинолин-4-илокси)фенил)-1,5-диметил-3 -оксо-2-фенил-2,3-дигидро-1Нпиразол-4-карбоксамида;
    №(3-фтор-4-(7-метоксихинолин-4-илокси)фенил)-1,2-диметил-3-оксо-5-фенил-2,3-дигидро-1Нпиразол-4-карбоксамида;
    №(5-(7-метоксихинолин-4-илокси)пиридин-2-ил)-1,2-диметил-3 -оксо-5-фенил-2,3-дигидро-1Нпиразол-4-карбоксамида;
    №(4-(6,7-диметоксихинолин-4-илокси)-3-фторфенил)-1,2-диметил-3-оксо-5-фенил-2,3-дигидро-1Нпиразол-4-карбоксамида;
    №(5-(7-метоксихинолин-4-илокси)пиридин-2-ил)-1,5-диметил-3-оксо-2-фенил-2,3-дигидро-1Нпиразол-4-карбоксамида;
    (К,)-1-(2-гидроксипропил)-№(5-(7-метоксихинолин-4-илокси)пиридин-2-ил)-2-метил-3-оксо-5фенил-2,3-дигидро-1Н-пиразол-4-карбоксамида;
    (К)-№(3-фтор-4-(7-метоксихинолин-4-илокси)фенил)-1-(2-гидроксипропил)-2-метил-3-оксо-5фенил-2,3-дигидро-1Н-пиразол-4-карбоксамида;
    (8)-№(3-фтор-4-(6-метоксихинолин-4-илокси)фенил)-1-(2-гидроксипропил)-5-метил-3-оксо-2фенил-2,3-дигидро-1Н-пиразол-4-карбоксамида;
    1-(2-аминоэтил)-№(3-фтор-4-((7-(метилокси)-4-хинолинил)окси)фенил)-5-метил-3-оксо-2-фенил-
    2,3-дигидро-1Н-пиразол-4-карбоксамида;
    1-(2-(1,3-диоксо-1,3-дигидро-2№изоиндол-2-ил)этил)-№(3-фтор-4-((7-(метилокси)-4хинолинил)окси)фенил)-5-метил-3-оксо-2-фенил-2,3-дигидро-1Н-пиразол-4-карбоксамида;
    1-(2-аминоэтил)-№(3 -фтор-4-((7-(метилокси)-4-хинолинил)окси)фенил)-5-метил-3 -оксо-2-фенил-
    2,3-дигидро-1Н-пиразол-4-карбоксамида;
    5-метил-№(5-((7-(метилокси)-4-хинолинил)окси)-2-пиридинил)-3-оксо-2-фенил-1-(фенилметил)-
    2,3-дигидро-1Н-пиразол-4-карбоксамида;
    1-бензил-№(3 -фтор-4-(7-метоксихинолин-4-илокси)фенил)-5-метил-3 -оксо-2-фенил-2,3-дигидро1Н-пиразол-4-карбоксамида;
    5-метил-1-(2-(метилокси)этил)-№(5-((7-(метилокси)-4-хинолинил)окси)-2-пиридинил)-3-оксо-2фенил-2,3-дигидро-1Н-пиразол-4-карбоксамида;
    №(3-фтор-4-((7-(метилокси)-4-хинолинил)окси)фенил)-5-метил-1-(2-(метилокси)этил)-3-оксо-2фенил-2,3-дигидро-1Н-пиразол-4-карбоксамида;
    1-(2-гидроксиэтил)-5-метил-№(5-((7-(метилокси)-4-хинолинил)окси)-2-пиридинил)-3-оксо-2-фенил-
    2,3-дигидро-1Н-пиразол-4-карбоксамида;
    1-((2К)-2-фторпропил)-5-метил-№(5-((7-(метилокси)-4-хинолинил)окси)-2-пиридинил)-3-оксо-2фенил-2,3-дигидро-1Н-пиразол-4-карбоксамида;
    (8)-1-(2-(диметиламино)пропил)-№(3-фтор-4-(7 -метоксихинолин-4-илокси)фенил)-5-метил-3 -оксо-
    2-фенил-2,3-дигидро-1Н-пиразол-4-карбоксамида;
    - 145 013231
    N-(3 -фтор-4-((7-(метилокси)-4-хинолинил)окси)фенил)-5-метил-3 -оксо-2-фенил-1 -(2-(1 пиролидинил)этил)-2,3-дигидро-1Н-пиразол-4-карбоксамида;
    1-((28)-2-фторпропил)-5-метил-№(5-((7-(метилокси)-4-хинолинил)окси)-2-пиридинил)-3-оксо-2фенил-2,3-дигидро-1Н-пиразол-4-карбоксамида;
    №(3-фтор-4-((7-(метилокси)-4-хинолинил)окси)фенил)-1-((28)-2-фторпропил)-5-метил-3-оксо-2фенил-2,3-дигидро-1Н-пиразол-4-карбоксамида;
    1-((28)-2-(ацетиламино)пропил)-№(3-фтор-4-((7-(метилокси)-4-хинолинил)окси)фенил)-5-метил-3оксо-2-фенил-2,3-дигидро-1Н-пиразол-4-карбоксамида;
    1-((28)-2-аминопропил)-№(3-фтор-4-((7-(метилокси)-4-хинолинил)окси)фенил)-5-метил-3-оксо-2фенил-2,3-дигидро-1Н-пиразол-4-карбоксамида;
    1-((28)-2-азидопропил)-№(3-фтор-4-((7-(метилокси)-4-хинолинил)окси)фенил)-5-метил-3-оксо-2фенил-2,3-дигидро-1Н-пиразол-4-карбоксамида;
    N-(3 -фтор-4-((7-(метилокси)-4-хинолинил)окси)фенил)-1-(2-гидроксиэтил)-5-метил-3 -оксо-2-фенил-
    2,3-дигидро-1Н-пиразол-4-карбоксамида;
    N-(3 -фтор-4-((7-(метилокси)-4-хинолинил)окси)фенил)-5-метил-3 -оксо-2-фенил-1-пропил-2,3дигидро-1Н-пиразол-4-карбоксамида;
    №(4-((6,7-бис(метилокси)-4-хинолинил)окси)-3-фторфенил)-1-((2К)-2-гидроксипропил)-5-метил-3оксо-2-фенил-2,3-дигидро-1Н-пиразол-4-карбоксамида;
    №(4-((6,7-бис(метилокси)-4-хинолинил)окси)-3-фторфенил)-1-((28)-2-гидроксипропил)-5-метил-3оксо-2-фенил-2,3-дигидро-1Н-пиразол-4-карбоксамида;
    5-метил-№(5-((7-(метилокси)-4-хинолинил)окси)-2-пиридинил)-1-(2-метилпропил)-3-оксо-2-фенил-
    2,3-дигидро-1Н-пиразол-4-карбоксамида;
    5-метил-№(5-((7-(метилокси)-4-хинолинил)окси)-2-пиридинил)-3-оксо-2-фенил-1-пропил-2,3дигидро-1Н-пиразол-4-карбоксамида;
    №(3-фтор-4-((7-(метилокси)-4-хинолинил)окси)фенил)-5-метил-3-оксо-1-(2-оксопропил)-2-фенил-
    2,3-дигидро-1Н-пиразол-4-карбоксамида;
    1-(2,3-дигидрокси-2-метилпропил)-№(3-фтор-4-((7-(метилокси)-4-хинолинил)окси)фенил)-5-метил-
    3-оксо-2-фенил-2,3-дигидро-1Н-пиразол-4-карбоксамида;
    №(3-фтор-4-((7-(метилокси)-4-хинолинил)окси)фенил)-1-(2-гидроксипропил)-5-метил-3-оксо-2фенил-2,3-дигидро-1Н-пиразол-4-карбоксамида;
    №(4-((6,7-бис(метилокси)-4-хиназолинил)окси)-3-фторфенил)-1-(2-гидрокси-2-метилпропил)-5метил-3-оксо-2-фенил-2,3-дигидро-1Н-пиразол-4-карбоксамида;
    N-(3 -фтор-4-((7-(метилокси)-4-хинолинил)окси)фенил)-5-метил-1 -(2-метил-2-пропен-1-ил)-3-оксо-
    2- фенил-2,3-дигидро-1Н-пиразол-4-карбоксамида;
    №(4-((6,7-бис(метилокси)-4-хинолинил)окси)-3-фторфенил)-1-((28)-2-гидроксипропил)-5-метил-3оксо-2-фенил-2,3-дигидро-1Н-пиразол-4-карбоксамида;
    №(4-((6,7-бис(метилокси)-4-хинолинил)окси)-3-фторфенил)-5-метил-3-оксо-1-(2-оксопропил)-2фенил-2,3-дигидро-1Н-пиразол-4-карбоксамида;
    №(4-((6,7-бис(метилокси)-4-хинолинил)окси)-3-фторфенил)-1-(2,3-дигидрокси-2-метилпропил)-5метил-3-оксо-2-фенил-2,3-дигидро-1Н-пиразол-4-карбоксамида;
    №(4-((6,7-бис(метилокси)-4-хинолинил)окси)-3-фторфенил)-5-метил-1-(2-метил-2-пропен-1-ил)-3оксо-2-фенил-2,3-дигидро-1Н-пиразол-4-карбоксамида;
    №(5-((6,7-бис(метилокси)-4-хинолинил)окси)-2-пиридинил)-5-метил-3-оксо-2-фенил-1-пропил-2,3дигидро-1Н-пиразол-4-карбоксамида;
    №(4-((6,7-бис(метилокси)-4-хинолинил)окси)-3-фторфенил)-5-метил-3-оксо-2-фенил-2,3-дигидро1Н-пиразол-4-карбоксамида;
    №(5-((6,7-бис(метилокси)-4-хинолинил)окси)-2-пиридинил)-5-метил-3-оксо-2-фенил-1-(2-пропен-1ил)-2,3-дигидро-1Н-пиразол-4-карбоксамида;
    №(4-((6,7-бис(метилокси)-1-оксидо-4-хинолинил)окси)-3-фторфенил)-5-метил-3-оксо-2-фенил-1-(2пропен-1-ил)-2,3-дигидро-1Н-пиразол-4-карбоксамида;
    №(4-((6,7-бис(метилокси)-4-хинолинил)окси)-3-фторфенил)-5-метил-3-оксо-2-фенил-1(фенилметил)-2,3-дигидро-1Н-пиразол-4-карбоксамида;
    4-(6,7-диметоксихинолин-4-илокси)-3-фтор-№(5-оксо-1 -фенил-2,5-дигидро-1Н-пиразол-3 ил)бензамида;
    4-(6,7-диметоксихинолин-4-илокси)-№((1,2-диметил-5-оксо-3-фенил-2,5-дигидро-1Н-пиразол-4ил)метил)-3-фторбензамида;
    4-(6,7-диметоксихинолин-4-илокси)-№(2,3-диметил-5-оксо-1-фенил-2,5-дигидро-1Н-пиразол-4-ил)-
    3- фторбензамида;
    4-(6,7-диметоксихинолин-4-илокси)-№((2,3-диметил-5-оксо-1-фенил-2,5-дигидро-1Н-пиразол-4ил)метил)-3-фторбензамида;
    1-бензил-№(5-(7-метоксихинолин-4-илокси)пиридин-2-ил)-2-оксо-1,2-дигидропиразоло [1,5а] пиридин-3-карбоксамида;
    - 146 013231
    4-((5-(6,7-диметоксихинолин-4-илокси)пиридин-2-иламино)метил)-1,5-диметил-2-фенил-1,2дигидропиразол-3-она;
    N-(3 -фтор-4-(2-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)тиено [3,2-Ь]пиридин-7-илокси)фенил)-1 -(2гидрокси-2-метилпропил)-5-метил-3-оксо-2-фенил-2,3-дигидро-1Н-пиразол-4-карбоксамида;
    N-(3 -фтор-4-((2-(1-метил-1Н-имидазол-5-ил)тиено [3,2-Ь]пиридин-7-ил)окси)фенил)-1-(2-гидрокси-
    2- метилпропил)-5-метил-3-оксо-2-фенил-2,3-дигидро-1Н-пиразол-4-карбоксамида;
    N-(3 -фтор-4-((2-(1-метил-1Н-имидазол-5-ил)тиено [3,2-Ь]пиридин-7-ил)окси)фенил)-1-((2В)-2гидроксипропил)-5-метил-3-оксо-2-фенил-2,3-дигидро-1Н-пиразол-4-карбоксамида;
    N-(3-фтор-4-(7N-пирроло [2,3-й]пиримидин-4-илокси)фенил)-1-(2-гидрокси-2-метилпропил)-5метил-3-оксо-2-фенил-2,3-дигидро-1Н-пиразол-4-карбоксамида;
    N-(3-фтор-4-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-илокси)фенил)-1-(2-гидрокси-2-метилпропил)-5-метил-
    3- оксо-2-фенил-2,3-дигидро-1Н-пиразол-4-карбоксамида;
    метил(6-((4-((( 1-(2-гидрокси-2-метилпропил)-5-метил-3 -оксо-2-фенил-2,3-дигидро-1Н-пиразол-4ил)карбонил)амино)фенил)окси)-1Н-бензимидазол-2-ил)карбамата;
    N-(4-(2-(азетидин-1-карбонил)тиено[3,2-Ь]пиридин-7-илокси)-3-фторфенил)-5-метил-3-оксо-2фенил-1-пропил-2,3-дигидро-1Н-пиразол-4-карбоксамида;
    7-(2-фтор-4-(1-(2-гидрокси-2-метилпропил)-5-метил-3-оксо-2-фенил-2,3-дигидро-1Н-пиразол-4карбоксамидо)фенокси)-Ы-метилтиено[3,2-Ь]пиридин-2-карбоксамида;
    N-(3 -фтор-4-(2-(1-метилпиперазин-4-карбонил)тиено [3,2-Ь]пиридин-7-илокси)фенил)-1 -(2гидрокси-2-метилпропил)-5-метил-3-оксо-2-фенил-2,3-дигидро-1Н-пиразол-4-карбоксамида;
    N-(2-(диметиламино)этил)-7-(2-фтор-4-(1-(2-гидрокси-2-метилпропил)-5-метил-3-оксо-2-фенил-2,3дигидро-1Н-пиразол-4-карбоксамидо)фенокси)тиено[3,2-Ь]пиридин-2-карбоксамида;
    М-(4-(2-(3-(диметиламино)пирролидин-1 -карбонил)тиено [3,2-Ь]пиридин-7-илокси)-3-фторфенил)-1(2-гидрокси-2-метилпропил)-5-метил-3-оксо-2-фенил-2,3-дигидро-1Н-пиразол-4-карбоксамида;
    7-(2-фтор-4-(1-(2-гидрокси-2-метилпропил)-5-метил-3 -оксо-2-фенил-2,3-дигидро-1Н-пиразол-4карбоксамидо)фенокси)-N,N-диметилтиено[3,2-Ь]пиридин-2-карбоксамида;
    7-(2-фтор-4-(1-(2-гидрокси-2-метилпропил)-5-метил-3 -оксо-2-фенил-2,3-дигидро-1Н-пиразол-4карбоксамидо)фенокси)тиено[3,2-Ь]пиридин-2-карбоксамида;
    N-(2-(диметиламино)этил)-7-(2-фтор-4-(1-(2-гидрокси-2-метилпропил)-5-метил-3-оксо-2-фенил-2,3дигидро-1Н-пиразол-4-карбоксамидо)фенокси)-Ы-метилтиено[3,2-Ь]пиридин-2-карбоксамида;
    7-(2-фтор-4-(1-(2-гидрокси-2-метилпропил)-5-метил-3 -оксо-2-фенил-2,3-дигидро-1Н-пиразол-4карбоксамидо)фенокси)-Ы-(2-метоксиэтил)тиено[3,2-Ь]пиридин-2-карбоксамида;
    N-(4-(2-(азетидин-1-карбонил)тиено [3,2-Ь]пиридин-7-илокси)-3-фторфенил)-1 -(2-гидрокси-2метилпропил)-5-метил-3-оксо-2-фенил-2,3-дигидро-1Н-пиразол-4-карбоксамида;
    N-циклопропил-7-(2-фтор-4-(1-(2-гидрокси-2-метилпропил)-5-метил-3-оксо-2-фенил-2,3-дигидро1Н-пиразол-4-карбоксамидо)фенокси)тиено[3,2-Ь]пиридин-2-карбоксамида;
    7-(2-фтор-4-(5-метил-3-оксо-2-фенил-1 -пропил-2,3-дигидро-1Н-пиразол-4карбоксамидо)фенокси)тиено[3,2-Ь]пиридин-2-карбоксамида;
    N-(3 -фтор-4-(6-(пирролидин-1-карбоксамидо)пиримидин-4-илокси)фенил)-1 -(2-гидрокси-2метилпропил)-5-метил-3-оксо-2-фенил-2,3-дигидро-1Н-пиразол-4-карбоксамида;
    N-(3-фтор-4-(6-(пирролидин-1-карбоксамидо)пиримидин-4-илокси)фенил)-5-метил-3-оксо-2-фенил1-пропил-2,3-дигидро-1Н-пиразол-4-карбоксамида;
    N-(6-(4-(1,5-диметил-3-оксо-2-фенил-2,3-дигидро-1Н-пиразол-4-карбоксамидо)-2фторфенокси)пиримидин-4-ил)морфолин-4-карбоксамида;
    N-(6-(2-фтор-4-(5-метил-3 -оксо-2-фенил-1-пропил-2,3-дигидро-1Н-пиразол-4карбоксамидо)фенокси)пиримидин-4-ил)морфолин-4-карбоксамида;
    N-(6-(2-фтор-4-(5-метил-3-оксо-2-фенил-1-пропил-2,3-дигидро-1Н-пиразол-4карбоксамидо)фенокси)пиримидин-4-ил)пиперидин-1-карбоксамида;
    N-(6-(2-фтор-4-(5-метил-3-оксо-2-фенил-1-пропил-2,3-дигидро-1Н-пиразол-4карбоксамидо)фенокси)пиримидин-4-ил)-4-метилпиперазин-1-карбоксамида;
    (В)-Ы-(4-(6-(3-(диметиламино)пирролидин-1-карбоксамидо)пиримидин-4-илокси)-3-фторфенил)-5метил-3 -оксо-2-фенил-1 -пропил-2,3-дигидро-1Н-пиразол-4-карбоксамида;
    (В)-Ы-(4-(6-аминопиримидин-4-илокси)-3-фторфенил)-1-(2-гидроксипропил)-5-метил-3-оксо-2фенил-2,3-дигидро-1Н-пиразол-4-карбоксамида;
    N-(3 -фтор-4-(2-(пирролидин-1-карбоксамидо)пиридин-4-илокси)фенил)-1,5-диметил-3-оксо-2фенил-2,3-дигидро-1Н-пиразол-4-карбоксамида;
    N-(4-(4-(1,5-диметил-3-оксо-2-фенил-2,3-дигидро-1Н-пиразол-4-карбоксамидо)-2фторфенокси)пиридин-2-ил)пиперидин-1-карбоксамида;
    (В)-Ы-(4-(2-(3-(диметиламино)пирролидин-1-карбоксамидо)пиридин-4-илокси)-3-фторфенил)-1,5диметил-3 -оксо-2-фенил-2,3-дигидро-1Н-пиразол-4-карбоксамида;
    N-(3-фтор-4-(2-(пирролидин-1-карбоксамидо)пиридин-4-илокси)фенил)-1-(2-гидрокси-2метилпропил)-5-метил-3-оксо-2-фенил-2,3-дигидро-1Н-пиразол-4-карбоксамида;
    - 147 013231
    N-(3 -фтор-4-(2-(пирролидин-1-карбоксамидо)пиридин-4-илокси)фенил)-5-метил-3 -оксо-2-фенил-1 пропил-2,3-дигидро-1Н-пиразол-4-карбоксамида;
    №(4-(4-(1,5-диметил-3-оксо-2-фенил-2,3-дигидро-1Н-пиразол-4-карбоксамидо)-2фторфенокси)пиридин-2-ил)морфолин-4-карбоксамида;
    №(4-(2-фтор-4-(1-(2-гидрокси-2-метилпропил)-5-метил-3-оксо-2-фенил-2,3-дигидро-1Н-пиразол-4карбоксамидо)фенокси)пиридин-2-ил)пиперидин-1-карбоксамида;
    5-метил-№(4-((7-(метилокси)-4-хинолинил)метил)фенил)-3 -оксо-2-фенил-1-пропил-2,3-дигидро1Н-пиразол-4-карбоксамида;
    №(4-(гидрокси(7-метоксихинолин-4-ил)метил)фенил)-5-метил-3-оксо-2-фенил-1-пропил-2,3дигидро-1Н-пиразол-4-карбоксамида;
    1,5-диметил-№(5-((7-(метилокси)-4-хинолинил)окси)-2-пиримидинил)-3-оксо-2-фенил-2,3-дигидро1Н-пиразол-4-карбоксамида;
    5-метил-№(4-((7-(метилокси)-4-хинолинил)сульфинил)фенил)-3-оксо-2-фенил-1-пропил-2,3дигидро-1Н-пиразол-4-карбоксамида;
    1-(2-гидрокси-2-метилпропил)-5-метил-№(4-((7-(метилокси)-4-хинолинил)тио)фенил)-3-оксо-2фенил-2,3-дигидро-1Н-пиразол-4-карбоксамида;
    5-метил-№(4-((7-(метилокси)-4-хинолинил)тио)фенил)-3-оксо-2-фенил-1-пропил-2,3-дигидро-1Нпиразол-4-карбоксамида;
    5-метил-№(3-((7-(метилокси)-4-хинолинил)окси)пропил)-3-оксо-2-фенил-1-пропил-2,3-дигидро-1Нпиразол-4-карбоксамида;
    5-метил-№(транс-4-((7-(метилокси)-4-хинолинил)окси)циклогексил)-3-оксо-2-фенил-1-пропил-2,3дигидро-1Н-пиразол-4-карбоксамида;
    5-метил-№(цис-4-((7-(метилокси)-4-хинолинил)окси)циклогексил)-3-оксо-2-фенил-1-пропил-2,3дигидро-1Н-пиразол-4-карбоксамида;
    1-(2-гидрокси-2-метилпропил)-5-метил-№(транс-4-((7-(метилокси)-4-хинолинил)окси)циклогексил)-3-оксо-2-фенил-2,3-дигидро-1Н-пиразол-4-карбоксамида;
    5-метил-№(4-((7-(метилокси)-4-хинолинил)амино)фенил)-3-оксо-2-фенил-1-пропил-2,3-дигидро1Н-пиразол-4-карбоксамида;
    5-метил-№(5-((7-(метилокси)-4-хинолинил)окси)-2-пиримидинил)-3-оксо-2-фенил-1-пропил-2,3дигидро-1Н-пиразол-4-карбоксамида;
    №(3-фтор-4-((7-(метилокси)-4-хинолинил)амино)фенил)-1-(2-гидрокси-2-метилпропил)-5-метил-3оксо-2-фенил-2,3-дигидро-1Н-пиразол-4-карбоксамида;
    1-(2-гидрокси-2-метилпропил)-5-метил-4-((7-((7-(метилокси)-4-хинолинил)окси)-2,3-дигидро-4Н-
    1,4-бензоксазин-4-ил)карбонил)-2-фенил-1,2-дигидро-3№пиразол-3-она;
    1-(2-гидрокси-2-метилпропил)-5-метил-№(4-((7-(метилокси)-4-хинолинил)амино)фенил)-3-оксо-2фенил-2,3-дигидро-1Н-пиразол-4-карбоксамида;
    №(4-(6,7-диметоксихинолин-4-илокси)-3-фторфенил)-3-гидрокси-2-(1-оксоизоиндолин-2-ил)пропанамида;
    №(4-(6,7-диметоксихинолин-4-илокси)-3-фторфенил)-2-(1-оксоизоиндолин-2-ил)ацетамида;
    №(4-(6,7-диметоксихинолин-4-илокси)-3-фторфенил)-2-оксо-1,5-дифенил-1,2-дигидропиридин-3 карбоксамида;
    №(5-((6,7-бис(метилокси)-4-хинолинил)окси)-2-пиридинил)-6-оксо-1-(фенилметил)-1,1',2',3',6,6'гексагидро-3,4'-бипиридин-5-карбоксамида;
    №(5-((6,7-бис(метилокси)-4-хинолинил)окси)-2-пиридинил)-6-оксо-1-(фенилметил)-1,6-дигидро3,3'-бипиридин-5-карбоксамида;
    №(5-((6,7-бис(метилокси)-4-хинолинил)окси)-2-пиридинил)-6'-оксо-1-(фенилметил)-1',6'-дигидро2,3'-бипиридин-5'-карбоксамида;
    №(5-((6,7-бис(метилокси)-4-хинолинил)окси)-2-пиридинил)-2-оксо-1-(фенилметил)-5-(2-тиенил)-
    1,2-дигидро-3 -пиридинкарбоксамида;
    №(5-((6,7-бис(метилокси)-4-хинолинил)окси)-2-пиридинил)-2-оксо-1-(фенилметил)-5-(2пиразинил)-1,2-дигидро-3 -пиридинкарбоксамида;
    №(5-((6,7-бис(метилокси)-4-хинолинил)окси)-2-пиридинил)-5-метил-2-оксо-1-(фенилметил)-1,2дигидро-3 -пиридинкарбоксамида;
    №(4-((6,7-бис(метилокси)-4-хинолинил)окси)-3-фторфенил)-5-бром-1-(3-метилфенил)-2-оксо-1,2дигидро-3 -пиридинкарбоксамида;
    №(4-((6,7-бис(метилокси)-4-хинолинил)окси)-3-фторфенил)-5-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-оксо-1фенил-1,2-дигидро-3 -пиридинкарбоксамида;
    №(3-фтор-4-((6-(метилокси)-7-((3-(4-морфолинил)пропил)окси)-4-хинолинил)окси)фенил)-2-оксо5-фенил-1 -(фенилметил)- 1,2-дигидро-3 -пиридинкарбоксамида;
    1,1-диметилэтил-5-(((5-((6,7-бис(метилокси)-4-хинолинил)окси)-2-пиридинил)амино)карбонил)-6оксо-1-(фенилметил)-1,3',6,6'-тетрагидро-3,4' -бипиридин-1' (2'Н)-карбоксилата;
    №(4-((6,7-бис(метилокси)-4-хинолинил)окси)-3-фторфенил)-2-оксо-1-(фенилметил)-5-(2
    - 148 013231 пиримидинил)-1,2-дигидро-3-пиридинкарбоксамида;
    №(4-((6,7-бис(метилокси)-4-хинолинил)окси)-3-фторфенил)-2-оксо-1-фенил-5-(1Н-пиразол-4-ил)-
    1.2- дигидро-3-пиридинкарбоксамида;
    1-бензил-5-бром-Ы-(2-хлор-4-(6,7-диметоксихинолин-4-илокси)фенил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-
    3-карбоксамида;
    №(5-(7-метоксихинолин-4-илокси)пиридин-2-ил)-2-оксо-1 -фенил-5-(пиридин-3 -ил)-1,2дигидропиридин-3-карбоксамида;
    №(5-(7-метоксихинолин-4-илокси)пиридин-2-ил)-2-оксо-1-фенил-5-(пиразин-2-ил)-1,2дигидропиридин-3-карбоксамида;.
    №(5-(6,7-диметоксихинолин-4-илокси)пиридин-2-ил)-2-оксо-1-фенил-5-(пиридин-3 -ил)-1,2дигидропиридин-3-карбоксамида;
    №(5-(6,7-диметоксихинолин-4-илокси)пиридин-2-ил)-2-оксо-1-фенил-5-(пиразин-2-ил)-1,2дигидропиридин-3-карбоксамида; №(5-(6,7-диметоксихинолин-4-илокси)пиридин-2-ил)-2-оксо-1-фенил-5-(тиофен-2-ил)-1,2дигидропиридин-3-карбоксамида;
    5-бензил-Ы-(5-(6,7-диметоксихинолин-4-илокси)пиридин-2-ил)-2-оксо-1-фенил-1,2дигидропиридин-3-карбоксамида;
    трет-бутил-4-(5-((5-(6,7-диметоксихинолин-4-илокси)пиридин-2-ил)карбамоил)-6-оксо-1-фенил-1,6дигидропиридин-3-ил)-5,6-дигидропиридин-1(2Н)-карбоксилата;
    5- бром-Ы-(2-хлор-4-(6,7-диметоксихинолин-4-илокси)фенил)-2-оксо-1-фенил-1,2-дигидропиридин-
    3-карбоксамида; №(5-(6,7-диметоксихинолин-4-илокси)пиридин-2-ил)-4-(2-метоксиэтиламино)-2-оксо-1-фенил-1,2- дигидропиридин-3-карбоксамида;
    №(5-(6,7-диметоксихинолин-4-илокси)пиридин-2-ил)-2-оксо-1-фенил-4-(тетрагидро-2№пиран-4иламино)-1,2-дигидропиридин-3-карбоксамида;
    №(5-(6,7-диметоксихинолин-4-илокси)пиридин-2-ил)-2-оксо-1-фенил-4-(фениламино)-1,2дигидропиридин-3-карбоксамида;
    №(5-(6,7-диметоксихинолин-4-илокси)пиридин-2-ил)-4-(4-метилпиперазин-1 -ил)-2-оксо-1 -фенил-
    1.2- дигидропиридин-3-карбоксамида;
    №(5-(6,7-диметоксихинолин-4-илокси)пиридин-2-ил)-4-(метиламино)-2-оксо-1 -фенил-1,2дигидропиридин-3-карбоксамида; №(5-(6,7-диметоксихинолин-4-илокси)пиридин-2-ил)-4-(диметиламино)-2-оксо-1 -фенил-1,2дигидропиридин-3-карбоксамида;
    4-(2-метоксиэтиламино)-Ы-(5-(7-метоксихинолин-4-илокси)пиридин-2-ил)-2-оксо-1-фенил-1,2- дигидропиридин-3-карбоксамида;
    №(3-фтор-4-(7-метоксихинолин-4-илокси)фенил)-4-(2-метоксиэтиламино)-2-оксо-1-фенил-1,2дигидропиридин-3-карбоксамида;
    №(4-((6,7-бис(метилокси)-4-хинолинил)окси)-3-фторфенил)-1-циклопентил-6-оксо-5-(2-оксо-1пиролидинил)-1,6-дигидро-3-пиридинкарбоксамида;
    1-бензил-Ы-(5-(6,7-диметоксихинолин-4-илокси)пиридин-2-ил)-4-(2-метоксиэтиламино)-2-оксо-1,2дигидропиридин-3-карбоксамида;
    1-бензил-Ы-(5-(6,7-диметоксихинолин-4-илокси)пиридин-2-ил)-4-(диметиламино)-2-оксо-1,2дигидропиридин-3-карбоксамида;
    1-бензил-Ы-(5-(6,7-диметоксихинолин-4-илокси)пиридин-2-ил)-4-(метиламино)-2-оксо-1,2дигидропиридин-3-карбоксамида;
    1-бензил-Ы-(5-(6,7-диметоксихинолин-4-илокси)пиридин-2-ил)-2-оксо-4-(фениламино)-1,2дигидропиридин-3-карбоксамида;
    1-бензил-Ы-(5-(6,7-диметоксихинолин-4-илокси)пиридин-2-ил)-2-оксо-4-(пиридин-4-иламино)-1,2дигидропиридин-3-карбоксамида;
    1-бензил-Ы-(5-(6,7-диметоксихинолин-4-илокси)пиридин-2-ил)-4-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-оксо-
    1,2-дигидропиридин-3-карбоксамида;
    1-бензил-Ы-(5-(6,7-диметоксихинолин-4-илокси)пиридин-2-ил)-2-оксо-4-(тетрагидро-2№пиран-4иламино)-1,2-дигидропиридин-3-карбоксамида;
    1-бензил-Ы-(5-(6,7-диметоксихинолин-4-илокси)пиридин-2-ил)-2-оксо-4-(4-(трифторметил)фениламино)-1,2-дигидропиридин-3-карбоксамида;
    1-циклопентил-Ы-(4-(6,7-диметоксихинолин-4-илокси)-3-фторфенил)-6-оксо-5-(2-оксопирролидин1-ил)-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамида;
    №(3-фтор-4-(2-(пирролидин-1-карбоксамидо)пиридин-4-илокси)фенил)-3-оксо-2-фенил-2,3дигидропиридазин-4-карбоксамида;
    6- ((диэтиламино)метил)-Ы-(4-(6,7-диметоксихинолин-4-илокси)-3-фторфенил)-3-оксо-2-фенил-2,3- дигидропиридазин-4-карбоксамида;
    6-((диметиламино)метил)-Ы-(3-фтор-4-(7-метоксихинолин-4-илокси)фенил)-3 -оксо-2-фенил-2,3
    - 149 013231 дигидропиридазин-4-карбоксамида;
    К-(3-фтор-4-(7-метоксихинолин-4-илокси)фенил)-6-метил-3-оксо-2-фенил-2,3-дигидропиридазин-4карбоксамида;
    К-(5-(6,7-диметоксихинолин-4-илокси)пиридин-2-ил)-6-метил-3-оксо-2-фенил-2,3дигидропиридазин-4-карбоксамида;
    2- бензил-К-(5-(6,7-диметоксихинолин-4-илокси)пиридин-2-ил)-6-метил-3-оксо-2,3дигидропиридазин-4-карбоксамида;
    К-(3-фтор-4-(7-метоксихинолин-4-илокси)фенил)-3-оксо-2-фенил-2,3-дигидропиридазин-4карбоксамида;
    №(2-хлор-4-(6,7-диметоксихинолин-4-илокси)фенил)-6-метил-3-оксо-2-фенил-2,3дигидропиридазин-4-карбоксамида;
    (В)-№(4-(6,7-диметоксихинолин-4-илокси)-3 -фторфенил)-6-((3 -(диметиламино)пирролидин-1 ил)метил)-3-оксо-2-фенил-2,3-дигидропиридазин-4-карбоксамида;
    3- бензил-К-(4-(6,7-диметоксихинолин-4-илокси)-3-фторфенил)-2-оксоимидазолидин-1карбоксамида;
    №(4-(6,7-диметоксихинолин-4-илокси)-3-фторфенил)-5-((диметиламино)метил)-2-оксо-3-фенилтетрагидропиримидин-1(2Н)-карбоксамида;
    №(3-фтор-4-(7-метоксихинолин-4-илокси)фенил)-3-оксо-4-фенилморфолин-2-карбоксамида;
    №(5-(7-метоксихинолин-4-илокси)пиридин-2-ил)-1 -метил-3-оксо-2-фенил-2,3-дигидро-1Н-пиразол-
    4-карбоксамида и
    N-(3 -фтор-4-(7-метоксихинолин-4-илокси)фенил)-3 -оксо-4-фенилморфолин-2-карбоксамида
    - 150 013231
    - 151 013231
    - 152 013231 лечения рака, содержащая фармацевтически приемлемый
  52. 52. Фармацевтическая композиция для носитель и соединение по любому из пп.1-49.
  53. 53. Способ лечения рака у субъекта, который включает введение эффективного количества соединения по любому из пп.1-49.
  54. 54. Способ по п.53, отличающийся тем, что он включает дополнительное введение агентов, выбранных из антибиотиков, алкилирующих агентов, агентов антиметаболитов, гормональных агентов, иммунологических агентов, агентов интерферонового типа и разнообразных агентов.
  55. 55. Способ снижения размера опухоли у субъекта, где указанный способ включает введение эффективного количества соединения по любому из пп.1-49.
  56. 56. Способ лечения с НОР связанных нарушений у субъекта, который включает введение эффективного количества соединения по любому из пп.1-49.
  57. 57. Способ снижения метастазирования опухоли у субъекта, который включает введение эффективного количества соединения по любому из пп.1-49.
EA200702339A 2005-04-27 2006-04-27 Замещенные амидные производные в качестве ингибиторов протеинкиназы EA013231B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US67580505P 2005-04-27 2005-04-27
PCT/US2006/016344 WO2006116713A1 (en) 2005-04-27 2006-04-27 Substituted amide derivatives as protein kinase inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200702339A1 EA200702339A1 (ru) 2008-04-28
EA013231B1 true EA013231B1 (ru) 2010-04-30

Family

ID=36617399

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200702339A EA013231B1 (ru) 2005-04-27 2006-04-27 Замещенные амидные производные в качестве ингибиторов протеинкиназы

Country Status (34)

Country Link
US (3) US7858623B2 (ru)
EP (1) EP1881976B1 (ru)
JP (1) JP5463033B2 (ru)
KR (1) KR20080004617A (ru)
CN (1) CN101248059A (ru)
AR (1) AR054262A1 (ru)
AU (1) AU2006239216B2 (ru)
BR (1) BRPI0608097A2 (ru)
CA (1) CA2605680C (ru)
CR (1) CR9475A (ru)
CY (1) CY1113324T1 (ru)
DK (1) DK1881976T3 (ru)
EA (1) EA013231B1 (ru)
ES (1) ES2396219T3 (ru)
GT (1) GT200600181A (ru)
HK (1) HK1116161A1 (ru)
HN (1) HN2006016313A (ru)
HR (1) HRP20121069T1 (ru)
IL (1) IL186526A (ru)
JO (1) JO2787B1 (ru)
MX (1) MX2007013216A (ru)
MY (1) MY177111A (ru)
NO (1) NO20076093L (ru)
NZ (1) NZ562595A (ru)
PE (1) PE20061436A1 (ru)
PL (1) PL1881976T3 (ru)
PT (1) PT1881976E (ru)
RS (1) RS52596B (ru)
SI (1) SI1881976T1 (ru)
TW (1) TWI378094B (ru)
UA (1) UA93375C2 (ru)
UY (1) UY29503A1 (ru)
WO (1) WO2006116713A1 (ru)
ZA (1) ZA200708775B (ru)

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2605289C2 (ru) * 2011-08-30 2016-12-20 Астекс Фармасьютикалз, Инк. Состав, набор и фармацевтическая композиция, содержащие производные децитабина, их получение и применение
RU2619130C2 (ru) * 2012-06-29 2017-05-12 Бетта Фармасьютикалз Ко., Лтд НОВЫЕ КОНДЕНСИРОВАННЫЕ ПИРИДИНОВЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ, ПРИМЕНИМЫЕ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ ТИРОЗИНКИНАЗЫ с-MET
RU2650895C2 (ru) * 2012-07-28 2018-04-18 Саншайн Лейк Фарма Ко., Лтд. Соединения замещенных пиразолонов и способы использования
RU2712280C2 (ru) * 2015-07-20 2020-01-28 Бетта Фармасьютикалз Ко., Лтд Кристаллическая форма малеата конденсированного пиридинового производного и способы ее применения
US10934274B2 (en) 2015-04-14 2021-03-02 Qurient Co., Ltd. Quinoline derivatives as TAM RTK inhibitors

Families Citing this family (150)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE0302486D0 (sv) 2003-09-18 2003-09-18 Astrazeneca Ab Novel compounds
JP4932495B2 (ja) * 2004-01-23 2012-05-16 アムゲン インコーポレイテッド 化合物及び使用方法
CN101031570B (zh) 2004-07-30 2012-09-05 梅特希尔基因公司 Vegf受体和hgf受体信号的抑制剂
KR20080023680A (ko) 2005-05-10 2008-03-14 인터뮨, 인크. 스트레스-활성화 단백질 키나제 시스템을 조절하기 위한피리돈 유도체
US8093264B2 (en) * 2005-05-20 2012-01-10 Methylgene Inc. Fused heterocycles as inhibitors of VEGF receptor and HGF receptor signaling
NZ563774A (en) 2005-05-20 2010-04-30 Methylgene Inc Inhibitors of VEGF receptor and HGF receptor signaling
WO2007035428A1 (en) 2005-09-15 2007-03-29 Bristol-Myers Squibb Company Met kinase inhibitors
US7700567B2 (en) 2005-09-29 2010-04-20 Supergen, Inc. Oligonucleotide analogues incorporating 5-aza-cytosine therein
CN101321759A (zh) * 2005-10-06 2008-12-10 先灵公司 作为蛋白激酶抑制剂的吡唑并嘧啶化合物
TW200806675A (en) 2006-01-30 2008-02-01 Array Biopharma Inc Heterobicyclic thiophene compounds and methods of use
CA2645137A1 (en) 2006-03-07 2007-09-13 James F. Blake Heterobicyclic pyrazole compounds and methods of use
RU2473565C2 (ru) 2006-04-07 2013-01-27 Аерпио Терапетикс, Инк. АНТИТЕЛА, СВЯЗЫВАЮЩИЕ ТИРОЗИН ФОСФАТАЗУ БЕТА ЧЕЛОВЕКА (HPTPβ), И ИХ ИСПОЛЬЗОВАНИЕ
TW200808763A (en) 2006-05-08 2008-02-16 Astrazeneca Ab Novel compounds I
TW200808771A (en) 2006-05-08 2008-02-16 Astrazeneca Ab Novel compounds II
US20090306103A1 (en) * 2006-05-19 2009-12-10 Stephen Boyer Pyridonecarboxamide derivatives useful in treating hyper-proliferative and angiogenesis disorders
US20080004273A1 (en) * 2006-05-30 2008-01-03 Stephane Raeppel Inhibitors of protein tyrosine kinase activity
US20110053931A1 (en) * 2006-06-08 2011-03-03 John Gaudino Quinoline compounds and methods of use
US7622593B2 (en) 2006-06-27 2009-11-24 The Procter & Gamble Company Human protein tyrosine phosphatase inhibitors and methods of use
EP2038272B8 (en) 2006-06-30 2013-10-23 Sunesis Pharmaceuticals, Inc. Pyridinonyl pdk1 inhibitors
PL2089364T3 (pl) 2006-11-08 2013-11-29 Bristol Myers Squibb Co Związki pirydynonu
ES2392156T3 (es) 2006-12-20 2012-12-05 Amgen Inc. Heterociclos sustituidos y métodos de uso
WO2008079291A2 (en) 2006-12-20 2008-07-03 Amgen Inc. Substituted heterocycles and methods of use
CA2672903C (en) 2006-12-20 2012-10-23 Amgen Inc. Heterocyclic compounds and their use in treating inflammation, angiogenesis and cancer
US7737149B2 (en) 2006-12-21 2010-06-15 Astrazeneca Ab N-[5-[2-(3,5-dimethoxyphenyl)ethyl]-2H-pyrazol-3-yl]-4-(3,5-dimethylpiperazin-1-yl)benzamide and salts thereof
EP2114898A2 (en) * 2007-02-16 2009-11-11 Amgen Inc. Nitrogen-containing heterocyclyl ketones and their use as c-met inhibitors
WO2009026717A1 (en) 2007-08-29 2009-03-05 Methylgene Inc. Inhibitors of protein tyrosine kinase activity
EP2426108B1 (en) * 2007-08-29 2016-08-10 MethylGene Inc. Processes and intermediates for preparing fused heterocyclic kinase inhibitors
WO2009054544A1 (en) * 2007-10-26 2009-04-30 Eisai R & D Management Co., Ltd. Ampa receptor antagonists for parkinson's disease and movement disorders
MX2010004620A (es) * 2007-10-29 2010-07-28 Amgen Inc Derivados de benzomorfolina y metodos de uso.
MX2010004673A (es) 2007-11-06 2010-05-27 Astrazeneca Ab Algunos derivados de 2-pirazinona y su uso como inhibidores de elastasa de los neutrofilos.
WO2009094417A1 (en) 2008-01-23 2009-07-30 Bristol-Myers Squibb Company 4-pyridinone compounds and their use for cancer
WO2009094427A1 (en) 2008-01-23 2009-07-30 Bristol-Myers Squibb Company 4-pyridinone compounds and their use for cancer
BRPI0923670A2 (pt) * 2008-03-05 2013-07-30 Methylgene Inc inibidores da atividade de proteÍna tirosina quinase e seu uso, bem como composiÇço compreendendo os mesmos
EP2288383A1 (en) * 2008-05-14 2011-03-02 Amgen, Inc Combinations vegf(r) inhibitors and hepatocyte growth factor (c-met) inhibitors for the treatment of cancer
US8304413B2 (en) 2008-06-03 2012-11-06 Intermune, Inc. Compounds and methods for treating inflammatory and fibrotic disorders
TWI365185B (en) 2008-07-24 2012-06-01 Lilly Co Eli Amidophenoxyindazoles useful as inhibitors of c-met
ES2467109T3 (es) 2008-08-20 2014-06-11 Zoetis Llc Compuestos de pirrolo[2,3-d]pirimidina
AU2009298888A1 (en) * 2008-09-23 2010-04-08 Georgetown University 1,2-benzisothiazolinone and isoindolinone derivatives
MX2011003363A (es) * 2008-10-01 2011-04-27 Ludwig Inst Cancer Res Metodos para el tratamiento de cancer.
KR100961410B1 (ko) * 2008-10-14 2010-06-09 (주)네오팜 단백질 키나제 억제제로서 헤테로사이클릭 화합물
EP2340244A4 (en) 2008-10-14 2012-07-25 Ning Xi COMPOUNDS AND APPLICATION PROCEDURES
EP2373636A4 (en) * 2008-12-05 2012-10-17 Merck Sharp & Dohme INHIBITORS OF PHOSPHOINOSITIDE-DEPENDENT KINASE 1 (PDK1)
WO2010068794A2 (en) * 2008-12-10 2010-06-17 The General Hospital Corporation Hif inhibitors and use thereof
EP2376491B1 (en) 2008-12-19 2015-03-04 Cephalon, Inc. Pyrrolotriazines as alk and jak2 inhibitors
TW201036957A (en) 2009-02-20 2010-10-16 Astrazeneca Ab Novel salt 628
RU2011142597A (ru) * 2009-03-21 2013-04-27 Саншайн Лейк Фарма Ко., Лтд. Производные сложных эфиров аминокислот, их соли и способы применения
CA2760151A1 (en) * 2009-04-27 2010-11-04 Elan Pharmaceuticals, Inc. Pyridinone antagonists of alpha-4 integrins
MY160399A (en) 2009-07-06 2017-03-15 Aerpio Therapeutics Inc Compounds, compositions, and methods for preventing metastasis of cancer cells
JP2013503903A (ja) * 2009-09-03 2013-02-04 アラーガン インコーポレイテッド チロシンキナーゼモジュレーターとしての化合物
US9340555B2 (en) 2009-09-03 2016-05-17 Allergan, Inc. Compounds as tyrosine kinase modulators
US8293925B2 (en) * 2009-09-21 2012-10-23 Chemocentryx, Inc. Pyrrolidinone carboxamide derivatives
BR112012007322A2 (pt) 2009-10-02 2017-06-06 Astrazeneca Ab composto de 2-piridona usados como inibidores de neutrófilo elastase
WO2011051958A1 (en) 2009-10-30 2011-05-05 E.I. Du Pont De Nemours And Company Fungicidal pyrazolones
CN102822167A (zh) 2010-01-04 2012-12-12 埃南蒂亚有限公司 用于制备利伐沙班的方法及其中间体
CN102212062B (zh) * 2010-04-02 2015-04-29 广东东阳光药业有限公司 氨基酯类衍生物及其盐和使用方法
EP2563794A4 (en) * 2010-04-16 2013-12-04 Methylgene Inc INHIBITORS OF TYROSINE KINASE PROTEIN ACTIVITY AND THEIR APPLICATIONS TO THE TREATMENT OF OPHTHALMIC DISORDERS
EP2563773A1 (en) 2010-04-29 2013-03-06 Deciphera Pharmaceuticals, LLC Pyridone amides and analogs exhibiting anti-cancer and anti-proliferative activites
EP3450432A1 (en) 2010-05-17 2019-03-06 Incozen Therapeutics Pvt. Ltd. Novel 3,5-disubstitued-3h-imidazo[4,5-b]pyridine and 3,5- disubstitued - 3h-[1,2,3]triazolo[4,5-b] pyridine compounds as modulators of protein kinases
WO2011161217A2 (en) 2010-06-23 2011-12-29 Palacký University in Olomouc Targeting of vegfr2
WO2011160206A1 (en) 2010-06-23 2011-12-29 Morin Ryan D Biomarkers for non-hodgkin lymphomas and uses thereof
KR20130091331A (ko) * 2010-07-16 2013-08-16 교와 핫꼬 기린 가부시키가이샤 함질소 방향족 복소환 유도체
EP2423208A1 (en) 2010-08-28 2012-02-29 Lead Discovery Center GmbH Pharmaceutically active compounds as Axl inhibitors
US8895245B2 (en) 2010-09-10 2014-11-25 Epizyme, Inc. Inhibitors of human EZH2 and methods of use thereof
US9175331B2 (en) 2010-09-10 2015-11-03 Epizyme, Inc. Inhibitors of human EZH2, and methods of use thereof
WO2012044577A1 (en) 2010-09-27 2012-04-05 Exelixis, Inc. Dual inhibitors of met and vegf for the treatment of castration resistant prostate cancer and osteoblastic bone metastases
MY181439A (en) * 2011-02-28 2020-12-22 Sunshine Lake Pharma Co Ltd Substituted quinoline compounds and methods of use
EA023998B1 (ru) 2011-03-04 2016-08-31 Глэксосмитклайн Интеллекчуал Проперти Дивелопмент Лимитед Аминохинолины в качестве ингибиторов киназ
TWI598336B (zh) 2011-04-13 2017-09-11 雅酶股份有限公司 經取代之苯化合物
JO3438B1 (ar) 2011-04-13 2019-10-20 Epizyme Inc مركبات بنزين مستبدلة بأريل أو أريل غير متجانس
US9283225B2 (en) 2011-08-10 2016-03-15 Merck Patent Gmbh Pyrido-pyrimidine derivatives
WO2013025897A1 (en) 2011-08-16 2013-02-21 Georgetown University Methods of treating bacterial infections with 1,2-benzisothiazolinone and isoindolinone derivatives
TWI547494B (zh) 2011-08-18 2016-09-01 葛蘭素史克智慧財產發展有限公司 作為激酶抑制劑之胺基喹唑啉類
EP2766044B1 (en) 2011-10-13 2019-12-11 Aerpio Therapeutics, Inc. Treatment of ocular disease
WO2013056240A1 (en) 2011-10-13 2013-04-18 Aerpio Therapeutics, Inc. Methods for treating vascular leak syndrome and cancer
MX2014006126A (es) * 2011-11-22 2015-03-19 Deciphera Pharmaceuticals Llc Amidas de piridona y analogos que exhiben actividades anticancerigenas y antiproliferativas.
CN102643268B (zh) * 2011-12-30 2014-05-21 沈阳药科大学 喹啉类及噌啉类化合物及其应用
CN103319468B (zh) * 2012-03-21 2016-07-13 广东东阳光药业有限公司 取代的螺双环化合物及其使用方法和用途
US9815831B2 (en) 2012-03-30 2017-11-14 Rhizen Pharmaceuticals Sa 3,5-disubstituted-3H-imidazo[4,5-B]pyridine and 3,5-disubstituted-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-B] pyridine compounds as modulators of c-Met protein kinases
RU2658911C2 (ru) 2012-04-13 2018-06-26 Эпизайм, Инк. Солевая форма ингибитора гистон-метилтрансферазы ezh2 человека
CN103420986A (zh) * 2012-05-18 2013-12-04 广东东阳光药业有限公司 取代的喹啉化合物及其使用方法和用途
SG11201408254UA (en) * 2012-06-26 2015-01-29 Bayer Pharma AG N-[4-(Quinolin-4-yloxy)cyclohexyl(methyl)](hetero)arylcarboxamides as androgen receptor antagonists, production and use thereof as medicinal products
CN104507930B (zh) * 2012-06-29 2017-10-10 贝达药业股份有限公司 作为c‑Met酪氨酸激酶抑制剂的新型稠合吡啶衍生物
CN103565653B (zh) * 2012-07-16 2017-01-25 广东东阳光药业有限公司 取代的吡唑酮化合物及其使用方法和用途
US8975282B2 (en) 2012-07-28 2015-03-10 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Substituted pyrazolone compounds and methods of use
TWI570116B (zh) * 2012-08-03 2017-02-11 習寧 取代的吡唑酮化合物及其使用方法
KR101350006B1 (ko) * 2012-09-06 2014-02-13 씨제이제일제당 (주) 피리돈 유도체를 포함하는 단백질 키나제 억제제
TWI592417B (zh) 2012-09-13 2017-07-21 葛蘭素史克智慧財產發展有限公司 胺基喹唑啉激酶抑制劑之前藥
AR092530A1 (es) 2012-09-13 2015-04-22 Glaxosmithkline Llc Compuesto de amino-quinolina, composicion farmaceutica que lo comprende y uso de dicho compuesto para la preparacion de un medicamento
AR092742A1 (es) 2012-10-02 2015-04-29 Intermune Inc Piridinonas antifibroticas
RU2662436C2 (ru) 2012-10-15 2018-07-26 Эпизайм, Инк. Содержащие заместители бензольные соединения
US20140179712A1 (en) 2012-12-21 2014-06-26 Astrazeneca Ab Pharmaceutical formulation of n-[5-[2-(3,5-dimethoxyphenyl)ethyl]-2h-pyrazol-3-yl]-4-[(3r,5s)-3,5-dimethylpiperazin-1-yl]benzamide
AU2014216178B2 (en) 2013-02-15 2018-06-28 KALA BIO, Inc. Therapeutic compounds and uses thereof
US9688688B2 (en) 2013-02-20 2017-06-27 Kala Pharmaceuticals, Inc. Crystalline forms of 4-((4-((4-fluoro-2-methyl-1H-indol-5-yl)oxy)-6-methoxyquinazolin-7-yl)oxy)-1-(2-oxa-7-azaspiro[3.5]nonan-7-yl)butan-1-one and uses thereof
EP3763710A1 (en) 2013-02-20 2021-01-13 Kala Pharmaceuticals, Inc. Therapeutic compounds and uses thereof
US9650364B2 (en) 2013-02-21 2017-05-16 GlaxoSmithKline Intellectual Property Development Limted Quinazolines as kinase inhibitors
US20150050277A1 (en) 2013-03-15 2015-02-19 Aerpio Therapeutics Inc. Compositions and methods for treating ocular diseases
EP3003315B1 (en) * 2013-06-06 2018-01-17 Lead Discovery Center GmbH A quinoline inhibitor of the macrophage stimulating 1 receptor mst1r
TWI649308B (zh) * 2013-07-24 2019-02-01 小野藥品工業股份有限公司 喹啉衍生物
LT3057962T (lt) 2013-10-16 2023-12-11 Epizyme, Inc. Hidrochlorido druskos forma, skirta ezh2 inhibavimui
WO2015066482A1 (en) 2013-11-01 2015-05-07 Kala Pharmaceuticals, Inc. Crystalline forms of therapeutic compounds and uses thereof
US9890173B2 (en) 2013-11-01 2018-02-13 Kala Pharmaceuticals, Inc. Crystalline forms of therapeutic compounds and uses thereof
JP6483148B2 (ja) 2014-03-14 2019-03-13 エアーピオ セラピューティクス インコーポレイテッド ＨＰＴＰ−β阻害剤
WO2015153683A1 (en) 2014-04-02 2015-10-08 Intermune, Inc. Anti-fibrotic pyridinones
CN104974162B (zh) * 2014-04-09 2018-09-14 广东东阳光药业有限公司 双环吡唑酮化合物及其使用方法和用途
EP3134088B1 (en) * 2014-04-22 2019-04-10 Calitor Sciences, LLC Bicylcic pyrazolone compounds and methods of use
JP6708130B2 (ja) * 2014-12-25 2020-06-10 小野薬品工業株式会社 キノリン誘導体
CN106279147A (zh) 2015-05-21 2017-01-04 中国科学院上海药物研究所 一种吡啶并氮杂环化合物及其制备方法和用途
BR112018000054A2 (pt) 2015-07-02 2018-09-04 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. composições farmacêuticas liofilizadas
CN106632253B (zh) * 2015-11-02 2019-03-22 广东东阳光药业有限公司 一种取代的喹啉化合物的晶型及其药物组合物和用途
CN106632254B (zh) * 2015-11-02 2019-03-01 广东东阳光药业有限公司 一种取代的喹啉化合物的晶型及其药物组合物和用途
US9920033B2 (en) * 2015-11-14 2018-03-20 Calitor Sciences, Llc Crystalline form of a substituted quinoline compound and pharmaceutical compositions thereof
JP6905662B2 (ja) * 2015-11-14 2021-07-21 サンシャイン・レイク・ファーマ・カンパニー・リミテッドＳｕｎｓｈｉｎｅ Ｌａｋｅ Ｐｈａｒｍａ Ｃｏ．，Ｌｔｄ． 置換キノリン化合物の結晶形およびその医薬組成物
KR20180114910A (ko) 2016-02-05 2018-10-19 데날리 테라퓨틱스 인크. 수용체-상호작용 단백질 키나제 1의 억제제
CN107286140A (zh) * 2016-04-12 2017-10-24 上海医药工业研究院 取代芳胺基芳杂环类化合物及其作为抗肿瘤药物的应用
WO2017198196A1 (zh) * 2016-05-18 2017-11-23 王子厚 具有抗肿瘤活性的喹啉衍生物
US10253036B2 (en) 2016-09-08 2019-04-09 Kala Pharmaceuticals, Inc. Crystalline forms of therapeutic compounds and uses thereof
EP3509423A4 (en) 2016-09-08 2020-05-13 Kala Pharmaceuticals, Inc. CRYSTALLINE FORMS OF THERAPEUTIC COMPOUNDS AND USES THEREOF
CN109688818A (zh) 2016-09-08 2019-04-26 卡拉制药公司 治疗化合物的晶型及其用途
LT3552017T (lt) 2016-12-09 2022-05-10 Denali Therapeutics Inc. Junginiai, naudotini kaip ripk1 inhibitoriai
CN110225908A (zh) 2017-01-26 2019-09-10 小野药品工业株式会社 喹啉衍生物的乙磺酸盐
WO2018197642A1 (en) 2017-04-27 2018-11-01 Astrazeneca Ab C5-anilinoquinazoline compounds and their use in treating cancer
US11427578B1 (en) 2017-07-18 2022-08-30 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituted pyrrolopyridine-derivatives
SG11202000932XA (en) 2017-08-03 2020-02-27 Otsuka Pharma Co Ltd Drug compound and purification methods thereof
JP2020533303A (ja) 2017-09-08 2020-11-19 ピーアイ インダストリーズ リミテッドＰｉ Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ Ｌｔｄ 新規な殺菌性複素環化合物
WO2019048988A1 (en) 2017-09-08 2019-03-14 Pi Industries Ltd. NOVEL FUNGICIDE HETEROCYCLIC COMPOUNDS
WO2019074116A1 (ja) 2017-10-13 2019-04-18 小野薬品工業株式会社 Ａｘｌ阻害剤を有効成分として含む固形がん治療剤
CA3083000A1 (en) 2017-10-24 2019-05-02 Yumanity Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof
US20210177828A1 (en) * 2018-01-17 2021-06-17 Nanjing Transthera Biosciences Co., Ltd. Tam family kinase /and csf1r kinase inhibitor and use thereof
EP3762392A4 (en) 2018-03-08 2021-09-15 Wellmarker Bio Co., Ltd. THIENOPYRIDINE DERIVATIVES AND PHARMACEUTICAL COMPOSITION THEREOF
KR20210005593A (ko) * 2018-03-23 2021-01-14 유마니티 테라퓨틱스, 인크. 화합물 및 이의 용도
CN110372666B (zh) * 2018-04-13 2022-11-08 华东理工大学 喹唑啉类化合物作为egfr三突变抑制剂及其应用
CN110511218A (zh) * 2018-05-21 2019-11-29 中国科学院上海药物研究所 一类并环吡唑啉酮甲酰胺类化合物及其制备方法、药物组合物和用途
CN111548343B (zh) * 2018-06-01 2021-06-01 杭州阿诺生物医药科技有限公司 一种高活性csf1r抑制剂化合物的制备方法
CN108727386A (zh) * 2018-07-16 2018-11-02 广州医科大学 一种吡唑并嘧啶类化合物及其制备方法和用途
BR112021003447A2 (pt) * 2018-08-24 2021-05-18 Nanjing Transthera Biosciences Co., Ltd. inibidor derivado de quinolina inovador
EP3894406A1 (en) 2018-12-11 2021-10-20 Bayer Aktiengesellschaft Substituted pyrrolopyridine-derivatives
CN111303024B (zh) * 2018-12-12 2023-03-28 安徽中科拓苒药物科学研究有限公司 一种喹啉结构的pan-KIT激酶抑制剂及其用途
EP4005637A4 (en) * 2019-07-29 2023-07-19 Takeda Pharmaceutical Company Limited HETEROCYCLIC COMPOUND
EP4007638A1 (en) * 2019-08-02 2022-06-08 Amgen Inc. Pyridine derivatives as kif18a inhibitors
PE20221034A1 (es) * 2019-08-08 2022-06-17 B C I Pharma Derivados de quinolina como inhibidores de proteina quinasa
US20230172914A1 (en) 2019-09-06 2023-06-08 Wellmarker Bio Co., Ltd. Biomarker-based therapeutic composition
CN112625026B (zh) * 2019-09-24 2022-09-09 药捷安康(南京)科技股份有限公司 Tam家族激酶抑制剂的喹啉衍生物
CA3171473A1 (en) * 2020-02-24 2021-09-02 Exelixis, Inc. Compounds and methods of use
CN111440174B (zh) * 2020-04-02 2021-07-09 广州医科大学 一种吡啶酰胺类化合物及其制备方法与应用
WO2021249913A1 (en) 2020-06-09 2021-12-16 Bayer Aktiengesellschaft 2'-(quinolin-3-yl)-5',6'-dihydrospiro[azetidine-3,4'-pyrrolo[1,2-b]pyrazole]-1-carboxylate derivatives and related compounds as map4k1 (hpk1) inhibitors for the treatment of cancer
EP4288437A1 (en) 2021-02-05 2023-12-13 Bayer Aktiengesellschaft Map4k1 inhibitors
TW202315628A (zh) * 2021-06-24 2023-04-16 南韓商Ｌｇ化學股份有限公司 作為ｒｏｎ抑制劑之新穎吡啶衍生物化合物
CN113999205B (zh) * 2021-12-13 2023-09-15 辽宁大学 含三氮唑酮酰胺和咪唑酰胺结构的吡啶类化合物及其应用
CN117362275A (zh) * 2022-06-29 2024-01-09 广州百霆医药科技有限公司 一种酪氨酸蛋白激酶抑制剂及其用途
CN116283920B (zh) * 2023-03-31 2024-04-16 贵州医科大学 2,4-二取代吡啶类化合物及其应用

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1411046A1 (en) * 2001-06-22 2004-04-21 Kirin Beer Kabushiki Kaisha QUINOLINE DERIVATIVE AND QUINAZOLINE DERIVATIVE INHIBITING SELF&minus;PHOSPHORYLATION OF HEPATOCYTUS PROLIFERATOR RECEPTOR&comma; AND MEDICINAL COMPOSITION CONTAINING THE SAME
EP1415987A1 (en) * 2000-10-20 2004-05-06 Eisai Co., Ltd. Nitrogenous aromatic ring compounds
WO2005005389A2 (en) * 2003-07-07 2005-01-20 Merck Patent Gmbh Malonamide derivatives
WO2005117867A2 (en) * 2004-04-23 2005-12-15 Bristol-Myers Squibb Company Monocyclic heterocycles as kinase inhibitors
WO2006004636A2 (en) * 2004-06-28 2006-01-12 Bristol-Myers Squibb Company Fused heterocyclic kinase inhibitors

Family Cites Families (60)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3755332A (en) 1971-07-01 1973-08-28 Ciba Geigy Corp Substituted 4 indazolaminoquinolines
DE2948434A1 (de) * 1979-12-01 1981-06-11 Hoechst Ag, 6000 Frankfurt 1-piperidinsulfonylharnstoffe und verfahren zu ihrer herstellung
JPS63145272A (ja) 1986-12-09 1988-06-17 Morishita Seiyaku Kk ４，５−ジヒドロ−６−（４−置換フエニル）−３（２ｈ）−ピリダジノン誘導体
US4916135A (en) 1989-05-08 1990-04-10 Hoechst Roussel Pharmaceuticals Inc. N-heteroaryl-4-quinolinamines
GB9323290D0 (en) 1992-12-10 1994-01-05 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
JPH08193070A (ja) * 1995-01-11 1996-07-30 Mitsubishi Chem Corp ２−イミダゾリジノン誘導体及びそれを有効成分とする除草剤、並びにその製造中間体
AU4547396A (en) 1995-01-31 1996-08-21 Zenyaku Kogyo Kabushiki Kaisha Thioquinoline derivatives
GB9505702D0 (en) 1995-03-21 1995-05-10 Agrevo Uk Ltd Fungicidal compounds
GB9505651D0 (en) 1995-03-21 1995-05-10 Agrevo Uk Ltd AgrEvo UK Limited
GB9514265D0 (en) 1995-07-13 1995-09-13 Wellcome Found Hetrocyclic compounds
JP4009681B2 (ja) 1995-11-07 2007-11-21 キリンファーマ株式会社 血小板由来成長因子受容体自己リン酸化を阻害するキノリン誘導体ならびにキナゾリン誘導体およびそれらを含有する薬学的組成物
ES2159760T3 (es) 1995-11-14 2001-10-16 Pharmacia & Upjohn Spa Derivados de aril purina y piridopirimidina y de heteroaril purina y piridopirimidina.
GB9624482D0 (en) 1995-12-18 1997-01-15 Zeneca Phaema S A Chemical compounds
GB9603095D0 (en) 1996-02-14 1996-04-10 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
DE19614718A1 (de) 1996-04-15 1997-10-16 Hoechst Schering Agrevo Gmbh Substituierte Pyridine/Pyrimidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, und ihre Verwendung als Schädlingsbekämpfungsmittel
ATE345339T1 (de) 1997-02-19 2006-12-15 Berlex Lab N-heterocyclische derivate als nos inhibitoren
JP4194678B2 (ja) 1997-11-28 2008-12-10 キリンファーマ株式会社 キノリン誘導体およびそれを含む医薬組成物
GB9800575D0 (en) 1998-01-12 1998-03-11 Glaxo Group Ltd Heterocyclic compounds
ATE293102T1 (de) 1998-04-23 2005-04-15 Takeda Pharmaceutical Naphthalene derivate ,ihre herstellung und verwendung
HUP0102793A3 (en) 1998-05-28 2002-07-29 Parker Hughes Inst St Paul Quinazolines for treating brain tumor and medicaments containing them
HUP0103386A3 (en) 1998-08-21 2002-07-29 Parker Hughes Inst St Paul Use of quinazoline derivatives for producing pharmaceutical compositions having jak 3-inhibitor effect
US6797823B1 (en) 1999-01-22 2004-09-28 Kirin Beer Kabushiki Kaisha Quinoline derivatives and quinazoline derivatives
PT1154774E (pt) 1999-02-10 2005-10-31 Astrazeneca Ab Derivados de quinazolina como inibidores de angiogenese
GB9904103D0 (en) 1999-02-24 1999-04-14 Zeneca Ltd Quinoline derivatives
US6258820B1 (en) 1999-03-19 2001-07-10 Parker Hughes Institute Synthesis and anti-tumor activity of 6,7-dialkoxy-4-phenylamino-quinazolines
CN1350534A (zh) 1999-04-12 2002-05-22 阿文蒂斯药物有限公司 作为整联蛋白拮抗剂的取代双环杂芳基化合物
KR20020032608A (ko) 1999-09-21 2002-05-03 다비드 에 질레스 퀴나졸린 화합물 및 이를 함유하는 제약 조성물
NZ521248A (en) 2000-03-17 2004-04-30 Bristol Myers Squibb Pharma Co Cyclic beta-amino acid derivatives as inhibitors of matrix metalloproteases and TNF-alpha
IL151018A0 (en) 2000-03-17 2003-02-12 Bristol Myers Squibb Pharma Co Beta-amino acid derivatives as inhibitors of matrix metalloproteases and tnf-alpha
AU2001268545A1 (en) 2000-06-21 2002-01-08 Alexion Pharmaceuticals, Inc. Libraries displaying human antibody fragments with hybrid complementarity determining regions
AU2001292670A1 (en) 2000-09-15 2002-03-26 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazole compounds useful as protein kinase inhibitors
JP2004511479A (ja) 2000-10-13 2004-04-15 アストラゼネカ　アクチボラグ キナゾリン誘導体
ATE497603T1 (de) 2001-03-02 2011-02-15 Gpc Biotech Ag Drei-hybrid-assaysystem
PT1370553E (pt) 2001-03-23 2006-09-29 Bayer Corp Inibidores de rhoquinase
IL159203A0 (en) 2001-06-06 2004-06-01 Aventis Pharma Ltd Substituted tetrahydroisoquinolines for use in the treatment of inflammatory diseases
AU2001271166A1 (en) 2001-07-05 2002-01-08 Telefonaktiebolaget Lm Ericsson (Publ) Detrimental latch-up avoidance
SE0102439D0 (sv) 2001-07-05 2001-07-05 Astrazeneca Ab New compounds
GB0126433D0 (en) 2001-11-03 2002-01-02 Astrazeneca Ab Compounds
KR20050042055A (ko) 2001-11-03 2005-05-04 아스트라제네카 아베 항종양제로서의 퀴나졸린 유도체
US7268230B2 (en) 2002-02-01 2007-09-11 Astrazeneca Ab Quinazoline compounds
US6818772B2 (en) * 2002-02-22 2004-11-16 Abbott Laboratories Antagonists of melanin concentrating hormone effects on the melanin concentrating hormone receptor
US7645878B2 (en) 2002-03-22 2010-01-12 Bayer Healthcare Llc Process for preparing quinazoline Rho-kinase inhibitors and intermediates thereof
CA2480638C (en) 2002-03-29 2013-02-12 Chiron Corporation Substituted benzazoles and use thereof as raf kinase inhibitors
TW200420542A (en) 2002-08-23 2004-10-16 Kirin Brewery A compound having TGF β inhibition activity and a medicinal composition containing the same
AU2003255482A1 (en) 2002-10-02 2004-04-23 Merck Patent Gmbh Use of 4 amino-quinazolines as anti cancer agents
US7495016B2 (en) 2002-10-21 2009-02-24 Irm Llc Pyrrolidones with anti-HIV activity
TW200418466A (en) 2002-11-06 2004-10-01 Smithkline Beecham Corp Chemical compounds
TW200500341A (en) * 2002-11-12 2005-01-01 Astrazeneca Ab Novel compounds
GB0226724D0 (en) 2002-11-15 2002-12-24 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
EP1603884A4 (en) 2003-02-28 2008-05-28 Encysive Pharmaceuticals Inc PYRIDINE, PYRIMIDINE, QUINOLINE, QUINAZOLINE AND NAPHTHALENE UROTENSIN II RECEPTOR ANTAGONISTS
WO2004083235A2 (en) 2003-03-19 2004-09-30 Exelixis Inc. Tie-2 modulators and methods of use
US7531553B2 (en) 2003-03-21 2009-05-12 Amgen Inc. Heterocyclic compounds and methods of use
GB0310401D0 (en) 2003-05-07 2003-06-11 Astrazeneca Ab Therapeutic agent
BRPI0414011A (pt) 2003-08-29 2006-10-24 Pfizer naftalencarboxamidas e seus derivados úteis como novos agentes antiangiogênicos
WO2005030140A2 (en) 2003-09-26 2005-04-07 Exelixis, Inc. C-met modulators and methods of use
JP2007509059A (ja) 2003-10-16 2007-04-12 カイロン コーポレイション 癌の処置のためのＲａｆキナーゼのインヒビターとしての、２，６−二置換キナゾリン、キノキサリン、キノリンおよびイソキノリン
JP4932495B2 (ja) 2004-01-23 2012-05-16 アムゲン インコーポレイテッド 化合物及び使用方法
AU2005207946A1 (en) 2004-01-23 2005-08-11 Amgen Inc. Quinoline quinazoline pyridine and pyrimidine counds and their use in the treatment of inflammation angiogenesis and cancer
JPWO2005080377A1 (ja) 2004-02-20 2007-10-25 キリンホールディングス株式会社 ＴＧＦβ阻害活性を有する化合物およびそれを含んでなる医薬組成物
US7523317B2 (en) 2004-04-29 2009-04-21 International Business Machines Corporation Computer grid access management system

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1415987A1 (en) * 2000-10-20 2004-05-06 Eisai Co., Ltd. Nitrogenous aromatic ring compounds
EP1411046A1 (en) * 2001-06-22 2004-04-21 Kirin Beer Kabushiki Kaisha QUINOLINE DERIVATIVE AND QUINAZOLINE DERIVATIVE INHIBITING SELF&minus;PHOSPHORYLATION OF HEPATOCYTUS PROLIFERATOR RECEPTOR&comma; AND MEDICINAL COMPOSITION CONTAINING THE SAME
WO2005005389A2 (en) * 2003-07-07 2005-01-20 Merck Patent Gmbh Malonamide derivatives
WO2005117867A2 (en) * 2004-04-23 2005-12-15 Bristol-Myers Squibb Company Monocyclic heterocycles as kinase inhibitors
WO2006004636A2 (en) * 2004-06-28 2006-01-12 Bristol-Myers Squibb Company Fused heterocyclic kinase inhibitors

Cited By (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2605289C2 (ru) * 2011-08-30 2016-12-20 Астекс Фармасьютикалз, Инк. Состав, набор и фармацевтическая композиция, содержащие производные децитабина, их получение и применение
RU2619130C2 (ru) * 2012-06-29 2017-05-12 Бетта Фармасьютикалз Ко., Лтд НОВЫЕ КОНДЕНСИРОВАННЫЕ ПИРИДИНОВЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ, ПРИМЕНИМЫЕ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ ТИРОЗИНКИНАЗЫ с-MET
RU2650895C2 (ru) * 2012-07-28 2018-04-18 Саншайн Лейк Фарма Ко., Лтд. Соединения замещенных пиразолонов и способы использования
US10934274B2 (en) 2015-04-14 2021-03-02 Qurient Co., Ltd. Quinoline derivatives as TAM RTK inhibitors
RU2750727C2 (ru) * 2015-04-14 2021-07-01 Кьюриент Ко., Лтд. Фармацевтически активные соединения в качестве ингибиторов рецепторной тирозинкиназы семейства там
RU2750727C9 (ru) * 2015-04-14 2021-08-16 Кьюриент Ко., Лтд. Фармацевтически активные соединения в качестве ингибиторов рецепторной тирозинкиназы семейства там
RU2712280C2 (ru) * 2015-07-20 2020-01-28 Бетта Фармасьютикалз Ко., Лтд Кристаллическая форма малеата конденсированного пиридинового производного и способы ее применения

Also Published As

Publication number Publication date
MY177111A (en) 2020-09-07
NZ562595A (en) 2011-02-25
UY29503A1 (es) 2006-11-30
UA93375C2 (ru) 2011-02-10
NO20076093L (no) 2008-01-25
CA2605680A1 (en) 2006-11-02
AU2006239216A1 (en) 2006-11-02
US20110118252A1 (en) 2011-05-19
ES2396219T3 (es) 2013-02-20
EP1881976B1 (en) 2012-10-17
PT1881976E (pt) 2012-11-21
TWI378094B (en) 2012-12-01
CR9475A (es) 2008-03-07
JP2008539275A (ja) 2008-11-13
IL186526A (en) 2012-10-31
HN2006016313A (es) 2010-06-08
CY1113324T1 (el) 2016-06-22
US7858623B2 (en) 2010-12-28
JO2787B1 (en) 2014-03-15
KR20080004617A (ko) 2008-01-09
PE20061436A1 (es) 2007-02-08
GT200600181A (es) 2007-05-08
MX2007013216A (es) 2007-12-12
IL186526A0 (en) 2008-01-20
TW200716596A (en) 2007-05-01
RS52596B (en) 2013-04-30
US8088794B2 (en) 2012-01-03
HRP20121069T1 (hr) 2013-01-31
US20080312232A1 (en) 2008-12-18
PL1881976T3 (pl) 2013-03-29
CA2605680C (en) 2012-10-16
DK1881976T3 (da) 2013-02-04
AR054262A1 (es) 2007-06-13
BRPI0608097A2 (pt) 2009-11-10
EP1881976A1 (en) 2008-01-30
SI1881976T1 (sl) 2013-01-31
EA200702339A1 (ru) 2008-04-28
WO2006116713A1 (en) 2006-11-02
US8685983B2 (en) 2014-04-01
AU2006239216B2 (en) 2012-11-29
CN101248059A (zh) 2008-08-20
US20120070413A1 (en) 2012-03-22
ZA200708775B (en) 2008-06-25
JP5463033B2 (ja) 2014-04-09
HK1116161A1 (en) 2008-12-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA013231B1 (ru) Замещенные амидные производные в качестве ингибиторов протеинкиназы
EA019506B1 (ru) Конденсированные гетероциклические производные и их применение
US9855269B2 (en) Aminoquinazoline and pyridopyrimidine derivatives
KR102007056B1 (ko) 과증식성 질환 치료시 Bub1 키나제 저해제로 사용하기 위한 치환된 벤질인다졸
AU2005312048B2 (en) Quinolines and quinazoline analogs and their use as medicaments for treating cancer
AU2005206571B8 (en) Compounds and methods of use
AU2003252011B8 (en) Substituted 2-alkylamine nicotinic amide derivatives and use there of
EA016028B1 (ru) Конденсированные гетероциклические производные и их применение
US9586956B2 (en) Isoquinoline and naphthyridine derivatives
JP6101290B2 (ja) 置換フェニルイミダゾピラゾールおよびその使用

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU

NF4A Restoration of lapsed right to a eurasian patent

Designated state(s): KZ RU

MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): KZ RU