KR20210005593A - 화합물 및 이의 용도 - Google Patents

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베르트랑 르 보우르도넥
매튜 루카스
케렘 오즈보야
바우믹 판디야
다니엘 타디프
파르카레 티비트마하이순
이와나 로나
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유마니티 테라퓨틱스, 인크.
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Abstract

본 발명은 신경 장애의 치료에 유용한 화합물을 특징으로 한다. 본 발명의 화합물은 단독으로 또는 다른 약제학적 활성제와 조합하여 신경 장애를 치료하거나 예방하는데 사용될 수 있다.

Description

화합물 및 이의 용도
질병을 일으키는 분자 섭동에 대한 불완전한 이해와 강력한 모델 시스템의 제한된 무기는 파킨슨병(PD) 및 알츠하이머병(AD)과 같은 흔한 진행성 신경 장애에 대한 성공적인 질병 수정 요법을 생성하는 데 실패했다. 이러한 장애의 진행을 저지할 수 있는 약제를 찾기 위해 여러 면에서 진전이 이루어지고 있다. 그러나 이러한 질병의 전부는 아니지만 대부분에 대한 현재의 치료법은 거의 완화를 제공하지 않는다. 따라서 신경퇴행성 질환의 진행을 바꿀 수 있는 치료법 개발이 필요하다. 더욱 일반적으로, 이러한 질병에 걸린 사람들의 삶의 질을 개선하기 위해 신경퇴행성 질병의 치료를 위한 더 나은 방법 및 조성물이 필요하다.
일 측면에서, 본 개시 내용은 화학식 Ⅰ의 구조를 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 특징으로 한다:
[화학식 Ⅰ]
Figure pct00001
위의 화학식 Ⅰ에서,
R1은 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 C6-C10 아릴, 선택적으로 치환된 C3-C10 카보사이클릴, 선택적으로 치환된 C2-C9 헤테로아릴, 또는 선택적으로 치환된 C2-C9 헤테로사이클릴이고;
L1은 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬렌, 선택적으로 치환된 C1-C6 헤테로알킬렌, 선택적으로 치환된 C2-C6 알케닐렌, 선택적으로 치환된 C2-C6 알키닐렌, 선택적으로 치환된 C3-C6 카보사이클릴렌,
Figure pct00002
이고;
Ra는 H 또는 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬이고;
L3은 선택적으로 치환된 C2-C9 헤테로사이클릴렌이고;
X1, X2, X3, 및 X4 각각은 독립적으로 N 또는 CH이고;
L2는 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬렌 또는 선택적으로 치환된 C1-C6 헤테로알킬렌이고;
R2는 선택적으로 치환된 C1-C6 헤테로알킬, 선택적으로 치환된 C3-C10 카보사이클릴, 선택적으로 치환된 C2-C9 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 C6-C10 아릴, 또는 선택적으로 치환된 C2-C9 헤테로아릴이다.
일부 실시양태에서, L1은 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬렌, 선택적으로 치환된 C1-C6 헤테로알킬렌, 선택적으로 치환된 C2-C6 알케닐렌, 선택적으로 치환된 C2-C6 알키닐렌, 선택적으로 치환된 C3-C6 카보사이클릴렌,
Figure pct00003
이다.
일부 실시양태에서, L1은 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬렌, 선택적으로 치환된 C2-C6 알케닐렌, 또는 선택적으로 치환된 C2-C6 알키닐렌이다.
일부 실시양태에서, L1은
Figure pct00004
이다. 일부 실시양태에서, L1은
Figure pct00005
이다. 일부 실시양태에서, L1은
Figure pct00006
이다.
일부 실시양태에서, L1은 선택적으로 치환된 C3-C6 카보사이클릴렌이다.
일부 실시양태에서, L1은
Figure pct00007
이다. 일부 실시양태에서, L1은
Figure pct00008
이다.
일부 실시양태에서, L1은
Figure pct00009
이다. 일부 실시양태에서, L1은
Figure pct00010
이다. 일부 실시양태에서, L1은
Figure pct00011
이다.
일부 실시양태에서, L1은
Figure pct00012
이다. 일부 실시양태에서, L1은
Figure pct00013
이다.
일부 실시양태에서, L1은 선택적으로 치환된 C1-C6 헤테로알킬렌이다.
일부 실시양태에서, L1은
Figure pct00014
Figure pct00015
이다. 일부 실시양태에서, L1은
Figure pct00016
이다. 일부 실시양태에서, L1은
Figure pct00017
이다.
일부 실시양태에서, L2는 선택적으로 치환된 C1-C6 헤테로알킬이다.
일부 실시양태에서, L2는
Figure pct00018
Figure pct00019
이고, 여기서 R5는 H 또는 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬이다.
일부 실시양태에서, L2는
Figure pct00020
이다. 일부 실시양태에서, L2는
Figure pct00021
이다.
일부 실시양태에서, R5는 H 또는 CH3이다. 일부 실시양태에서, R5는 H이다.
일부 실시양태에서, X1은 N이다. 일부 실시양태에서, X1은 CH이다.
일부 실시양태에서, X2는 N이다. 일부 실시양태에서, X2는 CH이다.
일부 실시양태에서, X3은 N이다. 일부 실시양태에서, X3은 CH이다.
일부 실시양태에서, X4는 N이다. 일부 실시양태에서, X4는 CH이다.
일부 실시양태에서, X1, X2, X3, 및 X4 중 최대 2개가 N이다.
일부 실시양태에서, 상기 화합물은 화학식 Ⅰa의 구조를 갖거나 이의 약제학적으로 허용되는 염이다:
[화학식 Ⅰa]
Figure pct00022
.
일부 실시양태에서, 상기 화합물은 화학식 Ⅰb의 구조를 갖거나 이의 약제학적으로 허용되는 염이다:
[화학식 Ⅰb]
Figure pct00023
.
일부 실시양태에서, 상기 화합물은 화학식 Ⅰc의 구조를 갖거나 이의 약제학적으로 허용되는 염이다:
[화학식 Ⅰc]
Figure pct00024
.
일부 실시양태에서, 상기 화합물은 화학식 Ⅰd의 구조를 갖거나 이의 약제학적으로 허용되는 염이다:
[화학식 Ⅰd]
Figure pct00025
.
일부 실시양태에서, 상기 화합물은 화학식 Ⅰe의 구조를 갖거나 이의 약제학적으로 허용되는 염이다:
[화학식 Ⅰe]
Figure pct00026
.
일부 실시양태에서, R2는 선택적으로 치환된 C3-C10 카보사이클릴, 선택적으로 치환된 C2-C9 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 C6-C10 아릴, 또는 선택적으로 치환된 C2-C9 헤테로아릴이다.
일부 실시양태에서, R2는 선택적으로 치환된 C2-C9 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 C6-C10 아릴, 또는 선택적으로 치환된 C2-C9 헤테로아릴이다.
일부 실시양태에서, R2는 선택적으로 치환된 C2-C9 헤테로사이클릴 또는 선택적으로 치환된 C2-C9 헤테로아릴이다.
일부 실시양태에서, R2는 선택적으로 치환된 C2-C9 헤테로사이클릴이다.
일부 실시양태에서, R2는 선택적으로 치환된 C2-C5 헤테로사이클릴이다.
일부 실시양태에서, R2는
Figure pct00027
이고,
여기서 b1은 0, 1, 2, 3, 또는 4이고;
b2는 0, 1, 또는 2이고;
R6a는 H, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 또는 선택적으로 치환된 C3-C6 카보사이클릴이고;
R6b는 H, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 또는 선택적으로 치환된 C3-C6 카보사이클릴이고;
각각의 R7은 독립적으로 할로 또는 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬이고;
R8은
Figure pct00028
이다.
일부 실시양태에서, R6a는 H 또는 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬이다.
일부 실시양태에서, R6a는 H,
Figure pct00029
Figure pct00030
이다. 일부 실시양태에서, R6a는 H 또는
Figure pct00031
이다.
일부 실시양태에서, R6b는 H 또는 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬이다.
일부 실시양태에서, R6b는 H,
Figure pct00032
Figure pct00033
이다.
일부 실시양태에서, R6b는 H 또는
Figure pct00034
이다.
일부 실시양태에서, R8은
Figure pct00035
이다.
일부 실시양태에서, 각각의 R7은 독립적으로 F, Cl, Br, I,
Figure pct00036
이다. 일부 실시양태에서, 각각의 R7은 독립적으로
Figure pct00037
이다.
일부 실시양태에서, b1은 0 또는 1이다. 일부 실시양태에서, b1은 0이다. 일부 실시양태에서, b1은 1이다.
일부 실시양태에서, b2는 0 또는 1이다. 일부 실시양태에서, b2는 0이다. 일부 실시양태에서, b2는 1이다.
일부 실시양태에서, R2는
Figure pct00038
이다. 일부 실시양태에서, R2는
Figure pct00039
이다. 일부 실시양태에서,
Figure pct00040
. 일부 실시양태에서, R2는
Figure pct00041
이다.
일부 실시양태에서, R2는
Figure pct00042
이다. 일부 실시양태에서, R2는
Figure pct00043
이다. 일부 실시양태에서, R2는
Figure pct00044
이다. 일부 실시양태에서, R2는
Figure pct00045
이다.
일부 실시양태에서, R2는
Figure pct00046
Figure pct00047
이고,
여기서
q1은 0, 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6이고;
q2는 0, 1, 2, 3, 또는 4이고;
q3은 0, 1, 또는 2이고;
각각의 R21은 독립적으로 하이드록실, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 또는 선택적으로 치환된 C1-C6 헤테로알킬이거나; R21 그룹 중 두 개는 각각이 부착된 탄소 원자와 함께 결합하여 선택적으로 치환된 C3-C10 카보사이클릴 또는 선택적으로 치환된 C2-C9 헤테로사이클릴을 형성하고;
R22는 H 또는 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬이다.
일부 실시양태에서, 각각의 R21은 독립적으로
Figure pct00048
이다.
일부 실시양태에서, R22는 H 또는
Figure pct00049
이다.
일부 실시양태에서, R2는
Figure pct00050
Figure pct00051
이다.
일부 실시양태에서, R2는 선택적으로 치환된 C2-C9 헤테로아릴이다.
일부 실시양태에서, R2는 선택적으로 치환된 C2-C5 헤테로아릴이다.
일부 실시양태에서, R2는
Figure pct00052
이고,
여기서
c는 0, 1, 2, 3, 또는 4이고;
각각의 R9는 독립적으로 할로, CN, NO2, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 C2-C6 알케닐, 선택적으로 치환된 C1-C6 헤테로알킬, 선택적으로 치환된 C2-C6 헤테로알케닐, 선택적으로 치환된 C3-C10 카보사이클릴, 선택적으로 치환된 C2-C9 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 C6-C10 아릴, 선택적으로 치환된 C2-C9 헤테로아릴, SH, OH, 또는 NH2이다.
일부 실시양태에서, 각각의 R9는 독립적으로 할로, CN, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 C2-C6 알켄, 선택적으로 치환된 C1-C6 헤테로알킬, 선택적으로 치환된 C2-C6 헤테로알케닐, 선택적으로 치환된 C3-C10 카보사이클릴, OH, 또는 NH2이다.
일부 실시양태에서, 각각의 R9는 독립적으로 F, Cl, Br, I, CN,
Figure pct00053
Figure pct00054
이다.
일부 실시양태에서, c는 0, 1, 또는 2이다. 일부 실시양태에서, c는 0이다. 일부 실시양태에서, c는 1이다. 일부 실시양태에서, c는 2이다.
일부 실시양태에서, R2는
Figure pct00055
이다. 일부 실시양태에서, R2는
Figure pct00056
Figure pct00057
이다. 일부 실시양태에서, R2는
Figure pct00058
Figure pct00059
이다.
일부 실시양태에서, R2는
Figure pct00060
이고,
여기서
d는 0, 1, 2, 또는 3이고;
각각의 R10은 독립적으로 할로, CN, NO2, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 C2-C6 알케닐, 선택적으로 치환된 C1-C6 헤테로알킬, 선택적으로 치환된 C2-C6 헤테로알케닐, 선택적으로 치환된 C3-C10 카보사이클릴, 선택적으로 치환된 C2-C9 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 C6-C10 아릴, 선택적으로 치환된 C2-C9 헤테로아릴, SH, OH, 또는 NH2이다.
일부 실시양태에서, 각각의 R10은 독립적으로 할로, CN, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 C2-C6 알켄, 선택적으로 치환된 C1-C6 헤테로알킬, 선택적으로 치환된 C2-C6 헤테로알케닐, 선택적으로 치환된 C3-C10 카보사이클릴, OH, 또는 NH2이다.
일부 실시양태에서, 각각의 R10은 독립적으로 F, Cl, Br, I, CN,
Figure pct00061
이다.
일부 실시양태에서, d는 0, 1, 또는 2이다. 일부 실시양태에서, d는 0이다. 일부 실시양태에서, d는 1이다. 일부 실시양태에서, d는 2이다.
일부 실시양태에서, R2는
Figure pct00062
이다. 일부 실시양태에서, R2는
Figure pct00063
Figure pct00064
이다. 일부 실시양태에서, R2는
Figure pct00065
이다.
일부 실시양태에서, R2는
Figure pct00066
Figure pct00067
이다.
일부 실시양태에서, R2는
Figure pct00068
Figure pct00069
이고,
여기서
e는 0, 1, 또는 2이고;
각각의 R11은 독립적으로 할로, CN, NO2, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 C2-C6 알케닐, 선택적으로 치환된 C1-C6 헤테로알킬, 선택적으로 치환된 C2-C6 헤테로알케닐, 선택적으로 치환된 C3-C10 카보사이클릴, 선택적으로 치환된 C2-C9 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 C6-C10 아릴, 선택적으로 치환된 C2-C9 헤테로아릴, SH, OH, 또는 NH2이다.
W는 CH 또는 N이고;
Y는 O, S, 또는 NRY1이고;
RY1은 H, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 C1-C6 헤테로알킬, 선택적으로 치환된 C3-C10 카보사이클릴, 또는 선택적으로 치환된 C2-C9 헤테로사이클릴이고;
Z는 O, S, 또는 NRZ1이고;
RZ1은 H 또는 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬이다.
일부 실시양태에서, 각각의 R11은 독립적으로 할로, CN, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 C2-C6 알켄, 선택적으로 치환된 C1-C6 헤테로알킬, 선택적으로 치환된 C2-C6 헤테로알케닐, 선택적으로 치환된 C3-C10 카보사이클릴, OH, 또는 NH2이다.
일부 실시양태에서, 각각의 R11은 독립적으로 F, Cl, Br, I, CN,
Figure pct00070
이다.
일부 실시양태에서, W는 CH이다. 일부 실시양태에서, W는 N이다.
일부 실시양태에서, Y는 NRY1이다.
일부 실시양태에서, RY1은 H, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 또는 선택적으로 치환된 C3-C10 카보사이클릴이다.
일부 실시양태에서, RY1은 H이다. 일부 실시양태에서, RY1은 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬이다.
일부 실시양태에서, RY1은
Figure pct00071
이다.
일부 실시양태에서, RY1은 선택적으로 치환된 C3-C10 카보사이클릴이다.
일부 실시양태에서, RY1은 선택적으로 치환된 C3-C6 카보사이클릴이다.
일부 실시양태에서, RY1은
Figure pct00072
이다.
일부 실시양태에서, Z는 O이다.
일부 실시양태에서, R2는
Figure pct00073
이다.
일부 실시양태에서, e는 0 또는 1이다. 일부 실시양태에서, e는 0이다. 일부 실시양태에서, e는 1이다.
일부 실시양태에서, R2는
Figure pct00074
이다.
일부 실시양태에서, R2는
Figure pct00075
Figure pct00076
이다.
일부 실시양태에서, R2는
Figure pct00077
이다.
일부 실시양태에서, R2는
Figure pct00078
이다.
일부 실시양태에서, R2는
Figure pct00079
이고,
여기서
R12a는 H, 할로, CN, NO2, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 C2-C6 알케닐, 선택적으로 치환된 C1-C6 헤테로알킬, 선택적으로 치환된 C2-C6 헤테로알케닐, 선택적으로 치환된 C3-C10 카보사이클릴, 선택적으로 치환된 C2-C9 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 C6-C10 아릴, 선택적으로 치환된 C2-C9 헤테로아릴, SH, OH, 또는 NH2이고;
Ya 및 Yb 각각은 독립적으로 O, S, 또는 NRY2이고;
RY2는 H, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 C1-C6 헤테로알킬, 선택적으로 치환된 C3-C10 카보사이클릴, 또는 선택적으로 치환된 C2-C9 헤테로사이클릴이고;
Za는 O, S, 또는 NRZ2이고;
RZ2는 H 또는 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬이다.
일부 실시양태에서, R12a는 H이다.
일부 실시양태에서, Za는 O이다.
일부 실시양태에서, R2는
Figure pct00080
이다.
일부 실시양태에서, Ya 및 Yb 각각은 NRY2이다.
일부 실시양태에서, RY2는 H, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 또는 선택적으로 치환된 C3-C10 카보사이클릴이다.
일부 실시양태에서, RY2는
Figure pct00081
Figure pct00082
이다.
일부 실시양태에서, R2는
Figure pct00083
Figure pct00084
이고,
여기서
R12b는 H, 할로, CN, NO2, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 C2-C6 알케닐, 선택적으로 치환된 C1-C6 헤테로알킬, 선택적으로 치환된 C2-C6 헤테로알케닐, 선택적으로 치환된 C3-C10 카보사이클릴, 선택적으로 치환된 C2-C9 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 C6-C10 아릴, 선택적으로 치환된 C2-C9 헤테로아릴, SH, OH, 또는 NH2이고;
Yc는 O, S, 또는 NRY3이고;
RY3은 H, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 C1-C6 헤테로알킬, 선택적으로 치환된 C3-C10 카보사이클릴, 또는 선택적으로 치환된 C2-C9 헤테로사이클릴이다.
일부 실시양태에서, R12b는 H이다.
일부 실시양태에서, Yc는 NRY3이다.
일부 실시양태에서, RY3은 H, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 또는 선택적으로 치환된 C3-C10 카보사이클릴이다.
일부 실시양태에서, RY3은 H,
Figure pct00085
Figure pct00086
이다.
일부 실시양태에서, R2는
Figure pct00087
Figure pct00088
이고,
여기서
f는 0, 1, 또는 2이고;
각각의 R13은 독립적으로 할로, CN, NO2, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 C2-C6 알케닐, 선택적으로 치환된 C1-C6 헤테로알킬, 선택적으로 치환된 C2-C6 알케닐, 선택적으로 치환된 C3-C10 카보사이클릴, 선택적으로 치환된 C2-C9 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 C6-C10 아릴, 선택적으로 치환된 C2-C9 헤테로아릴, SH, OH, 또는 NH2이고;
Yd는 O, S, 또는 NRY4이고;
RY4는 H, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 C1-C6 헤테로알킬, 선택적으로 치환된 C3-C10 카보사이클릴, 또는 선택적으로 치환된 C2-C9 헤테로사이클릴이다.
일부 실시양태에서, 각각의 R13은 독립적으로 할로, CN, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 C2-C6 알켄, 선택적으로 치환된 C1-C6 헤테로알킬, 선택적으로 치환된 C2-C6 헤테로알케닐, 선택적으로 치환된 C3-C10 카보사이클릴, OH, 또는 NH2이다.
일부 실시양태에서, 각각의 R13은 독립적으로 할로, CN, 또는 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬이다.
일부 실시양태에서, f는 0 또는 1이다. 일부 실시양태에서, f는 0이다. 일부 실시양태에서, f는 1이다.
일부 실시양태에서, Yd는 NRY4이다.
일부 실시양태에서, RY4 is H, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 또는 선택적으로 치환된 C3-C10 카보사이클릴이다.
일부 실시양태에서, RY4 is H,
Figure pct00089
Figure pct00090
이다.
일부 실시양태에서, Yd는 O이다.
일부 실시양태에서, R2는
Figure pct00091
이고,
여기서
g는 0, 1, 2, 3, 또는 4이고;
각각의 R14는 독립적으로 할로, CN, NO2, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 C2-C6 알케닐, 선택적으로 치환된 C1-C6 헤테로알킬, 선택적으로 치환된 C2-C6 헤테로알케닐, 선택적으로 치환된 C3-C10 카보사이클릴, 선택적으로 치환된 C2-C9 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 C6-C10 아릴, 선택적으로 치환된 C2-C9 헤테로아릴, SH, OH, 또는 NH2이고;
Ye는 O, S, 또는 NRY5이고;
RY5는 H, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 C1-C6 헤테로알킬, 선택적으로 치환된 C3-C10 카보사이클릴, 또는 선택적으로 치환된 C2-C9 헤테로사이클릴이다.
일부 실시양태에서, R14는 할로, CN, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 C2-C6 알켄, 선택적으로 치환된 C1-C6 헤테로알킬, 선택적으로 치환된 C2-C6 헤테로알케닐, 선택적으로 치환된 C3-C10 카보사이클릴, OH, 또는 NH2이다.
일부 실시양태에서, R14는 할로, CN, 또는 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬이다.
일부 실시양태에서, g는 0, 1, 또는 2이다. 일부 실시양태에서, g는 0이다. 일부 실시양태에서, g는 1이다. 일부 실시양태에서, g는 2이다.
일부 실시양태에서, Ye는 NRY5이다.
일부 실시양태에서, RY5는 H, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 또는 선택적으로 치환된 C3-C10 카보사이클릴이다.
일부 실시양태에서, RY5는
Figure pct00092
Figure pct00093
이다.
일부 실시양태에서, Ye는 O이다. 일부 실시양태에서, Ye는 S이다.
일부 실시양태에서, R2는
Figure pct00094
Figure pct00095
이다.
일부 실시양태에서, R2는
Figure pct00096
Figure pct00097
이고,
여기서
Xa, Xb, Xc, 및 Xd 각각은 독립적으로 N 또는 CR17이고;
각각의 R17은 독립적으로 할로, CN, NO2, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 C2-C6 알켄, 선택적으로 치환된 C1-C6 헤테로알킬, 선택적으로 치환된 C2-C6 헤테로알케닐, 선택적으로 치환된 C3-C10 카보사이클릴, 선택적으로 치환된 C2-C9 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 C6-C10 아릴, 선택적으로 치환된 C2-C9 헤테로아릴, SH, OH, 또는 NH2이고;
i는 0, 1, 2, 또는 3이고;
각각의 R15는 독립적으로 할로, CN, NO2, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 C2-C6 알켄, 선택적으로 치환된 C1-C6 헤테로알킬, 선택적으로 치환된 C2-C6 헤테로알케닐, 선택적으로 치환된 C3-C10 카보사이클릴, 선택적으로 치환된 C2-C9 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 C6-C10 아릴, 선택적으로 치환된 C2-C9 헤테로아릴, SH, OH, 또는 NH2이다.
일부 실시양태에서, 각각의 R15는 독립적으로 할로, CN, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 C2-C6 알켄, 선택적으로 치환된 C1-C6 헤테로알킬, SH, OH, 또는 NH2이다.
일부 실시양태에서, i는 0 또는 1이다. 일부 실시양태에서, i는 0이다. 일부 실시양태에서, i는 1이다.
일부 실시양태에서, R2는
Figure pct00098
이다.
일부 실시양태에서, R2는
Figure pct00099
이고,
여기서
Xe는 N 또는 CR18이고;
R18은 독립적으로 할로, CN, NO2, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 C2-C6 알켄, 선택적으로 치환된 C1-C6 헤테로알킬, 선택적으로 치환된 C2-C6 헤테로알케닐, 선택적으로 치환된 C3-C10 카보사이클릴, 선택적으로 치환된 C2-C9 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 C6-C10 아릴, 선택적으로 치환된 C2-C9 헤테로아릴, SH, OH, 또는 NH2이고;
j는 0, 1, 또는 2이고;
각각의 R16은 독립적으로 할로, CN, NO2, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 C2-C6 알켄, 선택적으로 치환된 C1-C6 헤테로알킬, 선택적으로 치환된 C2-C6 헤테로알케닐, 선택적으로 치환된 C3-C10 카보사이클릴, 선택적으로 치환된 C2-C9 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 C6-C10 아릴, 선택적으로 치환된 C2-C9 헤테로아릴, SH, OH, 또는 NH2이고;
Yf 및 Yg 각각은 독립적으로 O, S, 또는 NRY6이고;
RY6은 H, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 C1-C6 헤테로알킬, 선택적으로 치환된 C3-C10 카보사이클릴, 또는 선택적으로 치환된 C2-C9 헤테로사이클릴이고;
Zb는 O, S, 또는 NRZ3이고;
RZ3은 H 또는 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬이다.
일부 실시양태에서, 각각의 R16은 독립적으로 할로, CN, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 C2-C6 알켄, 선택적으로 치환된 C1-C6 헤테로알킬, SH, OH, 또는 NH2이다.
일부 실시양태에서, j는 0 또는 1이다. 일부 실시양태에서, j는 0이다. 일부 실시양태에서, j는 1이다.
일부 실시양태에서, Z는 O이다.
일부 실시양태에서, R2는
Figure pct00100
이다.
일부 실시양태에서, R2는
Figure pct00101
이고,
여기서
o1은 0, 1, 2, 또는 3이고;
o2는 0, 1, 또는 2이고;
각각의 R23은 독립적으로 할로, CN, NO2, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 C2-C6 알켄, 선택적으로 치환된 C1-C6 헤테로알킬, 선택적으로 치환된 C2-C6 헤테로알케닐, 선택적으로 치환된 C3-C10 카보사이클릴, 선택적으로 치환된 C2-C9 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 C6-C10 아릴, 선택적으로 치환된 C2-C9 헤테로아릴, SH, OH, 또는 NH2이고;
R24는 H 또는 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬이다.
일부 실시양태에서, R2는
Figure pct00102
Figure pct00103
이다.
일부 실시양태에서, R2는 선택적으로 치환된 C6-C10 아릴이다.
일부 실시양태에서, R2는
Figure pct00104
이고,
여기서
r은 0, 1, 2, 3, 또는 4이고;
각각의 R24는 독립적으로 할로, CN, NO2, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 C2-C6 알켄, 선택적으로 치환된 C1-C6 헤테로알킬, 선택적으로 치환된 C2-C6 헤테로알케닐, 선택적으로 치환된 C3-C10 카보사이클릴, 선택적으로 치환된 C2-C9 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 C6-C10 아릴, 선택적으로 치환된 C2-C9 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 설폰, SH, OH, 또는 NH2이다.
일부 실시양태에서, 각각의 R24는 독립적으로 할로, CN, NO2, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 C2-C6 알켄, 선택적으로 치환된 C1-C6 헤테로알킬, 선택적으로 치환된 C2-C6 헤테로알케닐, 선택적으로 치환된 C3-C10 카보사이클릴, 선택적으로 치환된 C2-C9 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 C6-C10 아릴, 선택적으로 치환된 C2-C9 헤테로아릴, SH, OH, 또는 NH2이다.
일부 실시양태에서, 각각의 R24는 독립적으로 할로, CN, NO2, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 C1-C6 헤테로알킬, SH, OH, 또는 NH2이다.
일부 실시양태에서, r은 0, 1, 또는 2이다. 일부 실시양태에서, r은 0이다. 일부 실시양태에서, r은 1이다.일부 실시양태에서, r은 2이다.
일부 실시양태에서, R2는 선택적으로 치환된 C1-C6 헤테로알킬이다.
일부 실시양태에서, R2는
Figure pct00105
이고, 여기서 R25는 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬 또는 선택적으로 치환된 C1-C6 헤테로알킬이다.
일부 실시양태에서, R25는
Figure pct00106
이다.
일부 실시양태에서, R1은 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬이다.
일부 실시양태에서, R1은
Figure pct00107
이다.
일부 실시양태에서, R1은 선택적으로 치환된 C6-C10 아릴이다.
일부 실시양태에서, R1은
Figure pct00108
이고,
여기서
R3a, R3b, R3c, R3d, 및 R3e 각각은 독립적으로 H, 할로, CN, NO2, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 C2-C6 알켄, 선택적으로 치환된 C1-C6 헤테로알킬, 선택적으로 치환된 C2-C6 헤테로알케닐, 선택적으로 치환된 C3-C10 카보사이클릴, 선택적으로 치환된 C2-C9 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 C6-C10 아릴, 선택적으로 치환된 C2-C9 헤테로아릴, SH, OH, 또는 NH2이거나; R3a 및 R3b, R3b 및 R3c, R3c 및 R3d, 또는 R3d 및 R3e는 각각이 부착된 원자와 함께 결합하여 선택적으로 치환된 C3-C10 카보사이클릴 또는 선택적으로 치환된 C2-C9 헤테로사이클릴을 형성한다.
일부 실시양태에서, R3a, R3b, R3c, R3d, 및 R3e 각각은 독립적으로 H, 할로, CN, NO2, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 C1-C6 헤테로알킬, SH, OH, 또는 NH2이다.
일부 실시양태에서, R3a, R3b, R3c, R3d, 및 R3e 각각은 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, CN,
Figure pct00109
Figure pct00110
이다.
일부 실시양태에서, R1은
Figure pct00111
이다. 일부 실시양태에서, R1은
Figure pct00112
이다. 일부 실시양태에서, R1은
Figure pct00113
이다. 일부 실시양태에서, R1은
Figure pct00114
이다.
일부 실시양태에서, R1은 페닐, 3-플루오로-페닐, 4-플루오로-페닐, 3-클로로-페닐, 4-클로로-페닐, 2-메톡시-페닐, 3-메톡시-페닐, 4-메톡시-페닐, 3,4-디-플루오로-페닐, 3,4-디클로로-페닐, 3,5-디-플루오로-페닐, 3,5-디클로로-페닐, 3-클로로-4-플루오로-페닐, 4-클로로-3-플루오로-페닐, 3-클로로-4-니트릴-페닐, 3-니트릴-4-플루오로-페닐, 3-트리플루오로메틸-페닐, 4-트리플루오로메틸-페닐, 3-브로모-페닐, 3-사이클로프로필-페닐, 3-시아노-5-플루오로-페닐, 3-클로로-5-플루오로-페닐, 3-클로로-5-시아노-페닐, 3-클로로-5-메톡시-페닐, 또는 1,3-디하이드로이소벤조푸란이다.
일부 실시양태에서, R1은 선택적으로 치환된 C3-C10 카보사이클릴이다.
일부 실시양태에서, R1은 선택적으로 치환된 C3-C10 사이클로알킬이다.
일부 실시양태에서, R1은
Figure pct00115
이고,
여기서
n1은 0, 1, 2, 또는 3이고;
n2는 0, 1, 2, 3, 또는 4이고;
n3은 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5이고;
n4는 0, 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6이고;
각각의 R4는 독립적으로 할로, CN, NO2, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 C2-C6 알켄, 선택적으로 치환된 C1-C6 헤테로알킬, 선택적으로 치환된 C2-C6 헤테로알케닐, 선택적으로 치환된 C3-C10 카보사이클릴, 선택적으로 치환된 C2-C9 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 C6-C10 아릴, 선택적으로 치환된 C2-C9 헤테로아릴, SH, OH, 또는 NH2이다.
일부 실시양태에서, R1은
Figure pct00116
이다.
일부 실시양태에서, 각각의 R4는 독립적으로 할로, CN, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 C2-C6 알켄, 선택적으로 치환된 C1-C6 헤테로알킬, SH, OH, 또는 NH2이다.
일부 실시양태에서, 각각의 R4는 독립적으로 F, Cl, Br, I, CN,
Figure pct00117
이다.
일부 실시양태에서, R1은 선택적으로 치환된 사이클로알케닐이다.
일부 실시양태에서, R1은
Figure pct00118
이고,
여기서
n5는 0, 1, 2, 3, 또는 4이고;
n6은 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5이고;
각각의 R4는 독립적으로 할로, CN, NO2, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 C2-C6 알켄, 선택적으로 치환된 C1-C6 헤테로알킬, 선택적으로 치환된 C2-C6 헤테로알케닐, 선택적으로 치환된 C3-C10 카보사이클릴, 선택적으로 치환된 C2-C9 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 C6-C10 아릴, 선택적으로 치환된 C2-C9 헤테로아릴, SH, OH, 또는 NH2이다.
일부 실시양태에서, R1은
Figure pct00119
이다.
일부 실시양태에서, 각각의 R4는 독립적으로 할로, CN, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 C2-C6 알켄, 선택적으로 치환된 C1-C6 헤테로알킬, SH, OH, 또는 NH2이다.
일부 실시양태에서, 각각의 R4는 독립적으로 F, Cl, Br, I, CN,
Figure pct00120
이다.
일부 실시양태에서, R1은 선택적으로 치환된 C2-C6 헤테로아릴이다.
일부 실시양태에서, R1은
Figure pct00121
이고,
여기서 k는 0, 1, 2, 또는 3이고;
각각의 R19는 독립적으로 할로, CN, NO2, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 C2-C6 알켄, 선택적으로 치환된 C1-C6 헤테로알킬, 선택적으로 치환된 C2-C6 헤테로알케닐, 선택적으로 치환된 C3-C10 카보사이클릴, 선택적으로 치환된 C2-C9 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 C6-C10 아릴, 선택적으로 치환된 C2-C9 헤테로아릴, SH, OH, 또는 NH2이고;
Yh는 O, S, 또는 NRY7이고;
RY7은 H, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 C1-C6 헤테로알킬, 선택적으로 치환된 C3-C10 카보사이클릴, 또는 선택적으로 치환된 C2-C9 헤테로사이클릴이다.
일부 실시양태에서, 각각의 R19는 독립적으로 할로, CN, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 C2-C6 알켄, 선택적으로 치환된 C1-C6 헤테로알킬, SH, OH, 또는 NH2이다.
일부 실시양태에서, 각각의 R19는 독립적으로 F, Cl, Br, I, CN, 또는
Figure pct00122
이다.
일부 실시양태에서, Yh는 S이다.
일부 실시양태에서, k는 0 또는 1이다. 일부 실시양태에서, k는 0이다. 일부 실시양태에서, k는 1이다.
일부 실시양태에서, R1은
Figure pct00123
이고,
여기서 p는 0, 1, 2, 3, 또는 4이고;
각각의 R20은 독립적으로 할로, CN, NO2, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 C2-C6 알켄, 선택적으로 치환된 C1-C6 헤테로알킬, 선택적으로 치환된 C2-C6 헤테로알케닐, 선택적으로 치환된 C3-C10 카보사이클릴, 선택적으로 치환된 C2-C9 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 C6-C10 아릴, 선택적으로 치환된 C2-C9 헤테로아릴, SH, OH, 또는 NH2이다.
일부 실시양태에서, 각각의 R20은 독립적으로 할로, CN, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 C2-C6 알켄, 선택적으로 치환된 C1-C6 헤테로알킬, SH, OH, 또는 NH2이다.
일부 실시양태에서, 각각의 R20은 독립적으로 F, Cl, Br, I, CN, 또는
Figure pct00124
이다.
일부 실시양태에서, p는 0 또는 1이다. 일부 실시양태에서, p는 0이다. 일부 실시양태에서, p는 1이다.
일부 실시양태에서, R1은
Figure pct00125
이다.
일부 실시양태에서, R1은 5-클로로피리딘-3-일, 5-트리플루오로메틸-피리딘-3-일, 4-트리플루오로메틸-피리딘-2-일, 5-플루오로피리딘-3-일, 또는 5-플루오로피리딘-3-일이다.
일 측면에서, 본 개시 내용은 화학식 Ⅱ의 구조를 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 특징으로 한다:
[화학식 Ⅱ]
Figure pct00126
위의 화학식 Ⅱ에서,
R1은 선택적으로 치환된 C6-C10 아릴, 선택적으로 치환된 C3-C10 카보사이클릴, 선택적으로 치환된 C2-C9 헤테로아릴, 또는 선택적으로 치환된 C2-C9 헤테로사이클릴이고;
L1은 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬렌, 선택적으로 치환된 C1-C6 헤테로알킬렌, 선택적으로 치환된 C2-C6 알케닐렌, 선택적으로 치환된 C2-C6 알키닐렌, 선택적으로 치환된 C3-C6 카보사이클릴렌,
Figure pct00127
이고;
Ra는 H 또는 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬이고;
L3은 선택적으로 치환된 C2-C9 헤테로사이클릴렌이고;
X5 및 X6 각각은 독립적으로 N 또는 CH이고;
X7은 O, S, 또는 NRb이고;
Rb는 H, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 C1-C6 헤테로알킬, 선택적으로 치환된 C3-C10 카보사이클릴, 또는 선택적으로 치환된 C2-C9 헤테로사이클릴이고;
L2는 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬렌 또는 선택적으로 치환된 C1-C6 헤테로알킬렌이고;
R2는 선택적으로 치환된 C1-C6 헤테로알킬, 선택적으로 치환된 C3-C10 카보사이클릴, 선택적으로 치환된 C2-C9 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 C6-C10 아릴, 또는 선택적으로 치환된 C2-C9 헤테로아릴이다.
일부 실시양태에서, L1은 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬렌, 선택적으로 치환된 C1-C6 헤테로알킬렌, 선택적으로 치환된 C2-C6 알케닐렌, 선택적으로 치환된 C2-C6 알키닐렌, 선택적으로 치환된 C3-C6 카보사이클릴렌,
Figure pct00128
이다.
일부 실시양태에서, L1은 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬렌, 선택적으로 치환된 C2-C6 알케닐렌, 또는 선택적으로 치환된 C2-C6 알키닐렌이다.
일부 실시양태에서, L1은
Figure pct00129
Figure pct00130
이다. 일부 실시양태에서, L1은
Figure pct00131
Figure pct00132
이다. 일부 실시양태에서, L1은
Figure pct00133
이다.
일부 실시양태에서, L1은 선택적으로 치환된 C3-C6 카보사이클릴렌이다.
일부 실시양태에서, L1은
Figure pct00134
Figure pct00135
이다. 일부 실시양태에서, L1은
Figure pct00136
이다.
일부 실시양태에서, L1은
Figure pct00137
이다. 일부 실시양태에서, L1은
Figure pct00138
이다. 일부 실시양태에서, L1은
Figure pct00139
이다.
일부 실시양태에서, L1은
Figure pct00140
이다. 일부 실시양태에서, L1은
Figure pct00141
이다.
일부 실시양태에서, L1은 선택적으로 치환된 C1-C6 헤테로알킬렌이다.
일부 실시양태에서, L1은
Figure pct00142
Figure pct00143
이다. 일부 실시양태에서, L1은
Figure pct00144
이다. 일부 실시양태에서, L1은
Figure pct00145
이다.
일부 실시양태에서, L2는 선택적으로 치환된 C1-C6 헤테로알킬이다.
일부 실시양태에서, L2는
Figure pct00146
Figure pct00147
이고, 여기서 R5는 H 또는 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬이다.
일부 실시양태에서, L2는
Figure pct00148
이다. 일부 실시양태에서, L2는
Figure pct00149
이다.
일부 실시양태에서, R5는 H 또는 CH3이다. 일부 실시양태에서, R5는 H이다.
일부 실시양태에서, X5는 CH이다. 일부 실시양태에서, X5는 N이다.
일부 실시양태에서, X6은 CH이다. 일부 실시양태에서, X6은 N이다.
일부 실시양태에서, X7은 S이다.
일부 실시양태에서, 상기 화합물은 화학식 Ⅱa의 구조를 갖거나 이의 약제학적으로 허용되는 염이다:
[화학식 Ⅱa]
Figure pct00150
일부 실시양태에서, R2는 선택적으로 치환된 C3-C10 카보사이클릴, 선택적으로 치환된 C2-C9 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 C6-C10 아릴, 또는 선택적으로 치환된 C2-C9 헤테로아릴이다.
일부 실시양태에서, R2는 선택적으로 치환된 C2-C9 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 C6-C10 아릴, 또는 선택적으로 치환된 C2-C9 헤테로아릴이다.
일부 실시양태에서, R2는 선택적으로 치환된 C2-C9 헤테로사이클릴 또는 선택적으로 치환된 C2-C9 헤테로아릴이다.
일부 실시양태에서, R2는 선택적으로 치환된 C2-C9 헤테로사이클릴이다.
일부 실시양태에서, R2는 선택적으로 치환된 C2-C5 헤테로사이클릴이다.
일부 실시양태에서, R2는
Figure pct00151
이고,
여기서 b1은 0, 1, 2, 3, 또는 4이고;
b2는 0, 1, 또는 2이고;
R6a는 H, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 또는 선택적으로 치환된 C3-C6 카보사이클릴이고;
R6b는 H, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 또는 선택적으로 치환된 C3-C6 카보사이클릴이고;
각각의 R7은 독립적으로 할로 또는 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬이고;
R8은
Figure pct00152
이다.
일부 실시양태에서, R6a는 H 또는 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬이다.
일부 실시양태에서, R6a는 H,
Figure pct00153
Figure pct00154
이다. 일부 실시양태에서, R6a는 H 또는
Figure pct00155
이다.
일부 실시양태에서, R6b는 H 또는 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬이다.
일부 실시양태에서, R6b는 H,
Figure pct00156
Figure pct00157
이다.
일부 실시양태에서, R6b는 H 또는
Figure pct00158
이다.
일부 실시양태에서, R8은
Figure pct00159
이다.
일부 실시양태에서, 각각의 R7은 독립적으로 F, Cl, Br, I,
Figure pct00160
이다. 일부 실시양태에서, 각각의 R7은 독립적으로
Figure pct00161
이다.
일부 실시양태에서, b1은 0 또는 1이다. 일부 실시양태에서, b1은 0이다. 일부 실시양태에서, b1은 1이다.
일부 실시양태에서, b2는 0 또는 1이다. 일부 실시양태에서, b2는 0이다. 일부 실시양태에서, b2는 1이다.
일부 실시양태에서, R2는
Figure pct00162
이다. 일부 실시양태에서, R2는
Figure pct00163
이다. 일부 실시양태에서,
Figure pct00164
. 일부 실시양태에서, R2는
Figure pct00165
이다.
일부 실시양태에서, R2는
Figure pct00166
이다.
일부 실시양태에서, R2는
Figure pct00167
이다.
일부 실시양태에서, R2는
Figure pct00168
이다.
일부 실시양태에서, R2는
Figure pct00169
이다.
일부 실시양태에서, R2는
Figure pct00170
Figure pct00171
이고,
여기서
q1은 0, 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6이고;
q2는 0, 1, 2, 3, 또는 4이고;
q3은 0, 1, 또는 2이고;
각각의 R21은 독립적으로 하이드록실, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 또는 선택적으로 치환된 C1-C6 헤테로알킬이거나; R21 그룹 중 두 개는 각각이 부착된 탄소 원자와 함께 결합하여 선택적으로 치환된 C3-C10 카보사이클릴 또는 선택적으로 치환된 C2-C9 헤테로사이클릴을 형성하고;
R22는 H 또는 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬이다.
일부 실시양태에서, 각각의 R21은 독립적으로
Figure pct00172
이다.
일부 실시양태에서, R22는 H 또는
Figure pct00173
이다.
일부 실시양태에서, R2는
Figure pct00174
Figure pct00175
이다.
일부 실시양태에서, R2는 선택적으로 치환된 C2-C9 헤테로아릴이다.
일부 실시양태에서, R2는 선택적으로 치환된 C2-C5 헤테로아릴이다.
일부 실시양태에서, R2는
Figure pct00176
이고,
여기서
c는 0, 1, 2, 3, 또는 4이고;
각각의 R9는 독립적으로 할로, CN, NO2, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 C2-C6 알케닐, 선택적으로 치환된 C1-C6 헤테로알킬, 선택적으로 치환된 C2-C6 헤테로알케닐, 선택적으로 치환된 C3-C10 카보사이클릴, 선택적으로 치환된 C2-C9 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 C6-C10 아릴, 선택적으로 치환된 C2-C9 헤테로아릴, SH, OH, 또는 NH2이다.
일부 실시양태에서, 각각의 R9는 독립적으로 할로, CN, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 C2-C6 알켄, 선택적으로 치환된 C1-C6 헤테로알킬, 선택적으로 치환된 C2-C6 헤테로알케닐, 선택적으로 치환된 C3-C10 카보사이클릴, OH, 또는 NH2이다.
일부 실시양태에서, 각각의 R9는 독립적으로 F, Cl, Br, I, CN,
Figure pct00177
Figure pct00178
이다.
일부 실시양태에서, c는 0, 1, 또는 2이다. 일부 실시양태에서, c는 0이다. 일부 실시양태에서, c는 1이다. 일부 실시양태에서, c는 2이다.
일부 실시양태에서, R2는
Figure pct00179
이다. 일부 실시양태에서, R2는
Figure pct00180
Figure pct00181
이다. 일부 실시양태에서, R2는
Figure pct00182
Figure pct00183
이다.
일부 실시양태에서, R2는
Figure pct00184
이고,
여기서
d는 0, 1, 2, 또는 3이고;
각각의 R10은 독립적으로 할로, CN, NO2, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 C2-C6 알케닐, 선택적으로 치환된 C1-C6 헤테로알킬, 선택적으로 치환된 C2-C6 헤테로알케닐, 선택적으로 치환된 C3-C10 카보사이클릴, 선택적으로 치환된 C2-C9 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 C6-C10 아릴, 선택적으로 치환된 C2-C9 헤테로아릴, SH, OH, 또는 NH2이다.
일부 실시양태에서, 각각의 R10은 독립적으로 할로, CN, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 C2-C6 알켄, 선택적으로 치환된 C1-C6 헤테로알킬, 선택적으로 치환된 C2-C6 헤테로알케닐, 선택적으로 치환된 C3-C10 카보사이클릴, OH, 또는 NH2이다.
일부 실시양태에서, 각각의 R10은 독립적으로 F, Cl, Br, I, CN,
Figure pct00185
이다.
일부 실시양태에서, d는 0, 1, 또는 2이다. 일부 실시양태에서, d는 0이다. 일부 실시양태에서, d는 1이다. 일부 실시양태에서, d는 2이다.
일부 실시양태에서, R2는
Figure pct00186
이다. 일부 실시양태에서, R2는
Figure pct00187
Figure pct00188
이다. 일부 실시양태에서, R2는
Figure pct00189
이다.
일부 실시양태에서, R2는
Figure pct00190
Figure pct00191
이다.
일부 실시양태에서, R2는
Figure pct00192
Figure pct00193
이고,
여기서
e는 0, 1, 또는 2이고;
각각의 R11은 독립적으로 할로, CN, NO2, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 C2-C6 알케닐, 선택적으로 치환된 C1-C6 헤테로알킬, 선택적으로 치환된 C2-C6 헤테로알케닐, 선택적으로 치환된 C3-C10 카보사이클릴, 선택적으로 치환된 C2-C9 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 C6-C10 아릴, 선택적으로 치환된 C2-C9 헤테로아릴, SH, OH, 또는 NH2이다.
W는 CH 또는 N이고;
Y는 O, S, 또는 NRY1이고;
RY1은 H, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 C1-C6 헤테로알킬, 선택적으로 치환된 C3-C10 카보사이클릴, 또는 선택적으로 치환된 C2-C9 헤테로사이클릴이고;
Z는 O, S, 또는 NRZ1이고;
RZ1은 H 또는 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬이다.
일부 실시양태에서, 각각의 R11은 독립적으로 할로, CN, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 C2-C6 알켄, 선택적으로 치환된 C1-C6 헤테로알킬, 선택적으로 치환된 C2-C6 헤테로알케닐, 선택적으로 치환된 C3-C10 카보사이클릴, OH, 또는 NH2이다.
일부 실시양태에서, 각각의 R11은 독립적으로 F, Cl, Br, I, CN,
Figure pct00194
이다.
일부 실시양태에서, W는 CH이다. 일부 실시양태에서, W는 N이다.
일부 실시양태에서, Y는 NRY1이다.
일부 실시양태에서, RY1은 H, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 또는 선택적으로 치환된 C3-C10 카보사이클릴이다.
일부 실시양태에서, RY1은 H이다. 일부 실시양태에서, RY1은 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬이다.
일부 실시양태에서, RY1은
Figure pct00195
이다.
일부 실시양태에서, RY1은 선택적으로 치환된 C3-C10 카보사이클릴이다.
일부 실시양태에서, RY1은 선택적으로 치환된 C3-C6 카보사이클릴이다.
일부 실시양태에서, RY1은
Figure pct00196
이다.
일부 실시양태에서, Z는 O이다.
일부 실시양태에서, R2는
Figure pct00197
이다.
일부 실시양태에서, e는 0 또는 1이다. 일부 실시양태에서, e는 0이다. 일부 실시양태에서, e는 1이다.
일부 실시양태에서, R2는
Figure pct00198
이다.
일부 실시양태에서, R2는
Figure pct00199
Figure pct00200
이다.
일부 실시양태에서, R2는
Figure pct00201
이다.
일부 실시양태에서, R2는
Figure pct00202
이다.
일부 실시양태에서, R2는
Figure pct00203
이고,
여기서
R12a는 H, 할로, CN, NO2, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 C2-C6 알케닐, 선택적으로 치환된 C1-C6 헤테로알킬, 선택적으로 치환된 C2-C6 헤테로알케닐, 선택적으로 치환된 C3-C10 카보사이클릴, 선택적으로 치환된 C2-C9 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 C6-C10 아릴, 선택적으로 치환된 C2-C9 헤테로아릴, SH, OH, 또는 NH2이고;
Ya 및 Yb 각각은 독립적으로 O, S, 또는 NRY2이고;
RY2는 H, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 C1-C6 헤테로알킬, 선택적으로 치환된 C3-C10 카보사이클릴, 또는 선택적으로 치환된 C2-C9 헤테로사이클릴이고;
Za는 O, S, 또는 NRZ2이고;
RZ2는 H 또는 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬이다.
일부 실시양태에서, R12a는 H이다.
일부 실시양태에서, Za는 O이다.
일부 실시양태에서, R2는
Figure pct00204
이다.
일부 실시양태에서, Ya 및 Yb 각각은 NRY2이다.
일부 실시양태에서, RY2는 H, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 또는 선택적으로 치환된 C3-C10 카보사이클릴이다.
일부 실시양태에서, RY2는 H,
Figure pct00205
Figure pct00206
이다.
일부 실시양태에서, R2는
Figure pct00207
Figure pct00208
이고,
여기서
R12b는 H, 할로, CN, NO2, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 C2-C6 알케닐, 선택적으로 치환된 C1-C6 헤테로알킬, 선택적으로 치환된 C2-C6 헤테로알케닐, 선택적으로 치환된 C3-C10 카보사이클릴, 선택적으로 치환된 C2-C9 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 C6-C10 아릴, 선택적으로 치환된 C2-C9 헤테로아릴, SH, OH, 또는 NH2이고;
Yc는 O, S, 또는 NRY3이고;
RY3은 H, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 C1-C6 헤테로알킬, 선택적으로 치환된 C3-C10 카보사이클릴, 또는 선택적으로 치환된 C2-C9 헤테로사이클릴이다.
일부 실시양태에서, R12b는 H이다.
일부 실시양태에서, Yc는 NRY3이다.
일부 실시양태에서, RY3은 H, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 또는 선택적으로 치환된 C3-C10 카보사이클릴이다.
일부 실시양태에서, RY3은 H,
Figure pct00209
Figure pct00210
이다.
일부 실시양태에서, R2는
Figure pct00211
Figure pct00212
이고,
여기서
f는 0, 1, 또는 2이고;
각각의 R13은 독립적으로 할로, CN, NO2, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 C2-C6 알케닐, 선택적으로 치환된 C1-C6 헤테로알킬, 선택적으로 치환된 C2-C6 헤테로알케닐, 선택적으로 치환된 C3-C10 카보사이클릴, 선택적으로 치환된 C2-C9 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 C6-C10 아릴, 선택적으로 치환된 C2-C9 헤테로아릴, SH, OH, 또는 NH2이고;
Yd는 O, S, 또는 NRY4이고;
RY4는 H, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 C1-C6 헤테로알킬, 선택적으로 치환된 C3-C10 카보사이클릴, 또는 선택적으로 치환된 C2-C9 헤테로사이클릴이다.
일부 실시양태에서, 각각의 R13은 독립적으로 할로, CN, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 C2-C6 알켄, 선택적으로 치환된 C1-C6 헤테로알킬, 선택적으로 치환된 C2-C6 알케닐, 선택적으로 치환된 C3-C10 카보사이클릴, OH, 또는 NH2이다.
일부 실시양태에서, 각각의 R13은 독립적으로 할로, CN, 또는 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬이다.
일부 실시양태에서, f는 0 또는 1이다. 일부 실시양태에서, f는 0이다. 일부 실시양태에서, f는 1이다.
일부 실시양태에서, Yd는 NRY4이다.
일부 실시양태에서, RY4는 H, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 또는 선택적으로 치환된 C3-C10 카보사이클릴이다.
일부 실시양태에서, RY4는 H,
Figure pct00213
Figure pct00214
이다.
일부 실시양태에서, Yd는 O이다.
일부 실시양태에서, R2는
Figure pct00215
이고,
여기서
g는 0, 1, 2, 3, 또는 4이고;
각각의 R14는 독립적으로 할로, CN, NO2, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 C2-C6 알케닐, 선택적으로 치환된 C1-C6 헤테로알킬, 선택적으로 치환된 C2-C6 헤테로알케닐, 선택적으로 치환된 C3-C10 카보사이클릴, 선택적으로 치환된 C2-C9 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 C6-C10 아릴, 선택적으로 치환된 C2-C9 헤테로아릴, SH, OH, 또는 NH2이고;
Ye는 O, S, 또는 NRY5이고;
RY5는 H, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 C1-C6 헤테로알킬, 선택적으로 치환된 C3-C10 카보사이클릴, 또는 선택적으로 치환된 C2-C9 헤테로사이클릴이다.
일부 실시양태에서, R14는 할로, CN, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 C2-C6 알켄, 선택적으로 치환된 C1-C6 헤테로알킬, 선택적으로 치환된 C2-C6 헤테로알케닐, 선택적으로 치환된 C3-C10 카보사이클릴, OH, 또는 NH2이다.
일부 실시양태에서, R14는 할로, CN, 또는 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬이다.
일부 실시양태에서, g는 0, 1, 또는 2이다. 일부 실시양태에서, g는 0이다. 일부 실시양태에서, g는 1이다. 일부 실시양태에서, g는 2이다.
일부 실시양태에서, Ye는 NRY5이다.
일부 실시양태에서, RY5는 H, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 또는 선택적으로 치환된 C3-C10 카보사이클릴이다.
일부 실시양태에서, RY5는
Figure pct00216
Figure pct00217
이다.
일부 실시양태에서, Ye는 O이다. 일부 실시양태에서, Ye는 S이다.
일부 실시양태에서, R2는
Figure pct00218
Figure pct00219
이다.
일부 실시양태에서, R2는
Figure pct00220
Figure pct00221
이고,
여기서
Xa, Xb, Xc, 및 Xd 각각은 독립적으로 N 또는 CR17이고;
각각의 R17은 독립적으로 할로, CN, NO2, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 C2-C6 알켄, 선택적으로 치환된 C1-C6 헤테로알킬, 선택적으로 치환된 C2-C6 헤테로알케닐, 선택적으로 치환된 C3-C10 카보사이클릴, 선택적으로 치환된 C2-C9 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 C6-C10 아릴, 선택적으로 치환된 C2-C9 헤테로아릴, SH, OH, 또는 NH2이고;
i는 0, 1, 2, 또는 3이고;
각각의 R15는 독립적으로 할로, CN, NO2, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 C2-C6 알켄, 선택적으로 치환된 C1-C6 헤테로알킬, 선택적으로 치환된 C2-C6 헤테로알케닐, 선택적으로 치환된 C3-C10 카보사이클릴, 선택적으로 치환된 C2-C9 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 C6-C10 아릴, 선택적으로 치환된 C2-C9 헤테로아릴, SH, OH, 또는 NH2이다.
일부 실시양태에서, 각각의 R15는 독립적으로 할로, CN, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 C2-C6 알켄, 선택적으로 치환된 C1-C6 헤테로알킬, SH, OH, 또는 NH2이다.
일부 실시양태에서, i는 0 또는 1이다. 일부 실시양태에서, i는 0이다. 일부 실시양태에서, i는 1이다.
일부 실시양태에서, R2는
Figure pct00222
이다.
일부 실시양태에서, R2는
Figure pct00223
이고,
여기서
Xe는 N 또는 CR18이고;
R18은 독립적으로 할로, CN, NO2, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 C2-C6 알켄, 선택적으로 치환된 C1-C6 헤테로알킬, 선택적으로 치환된 C2-C6 헤테로알케닐, 선택적으로 치환된 C3-C10 카보사이클릴, 선택적으로 치환된 C2-C9 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 C6-C10 아릴, 선택적으로 치환된 C2-C9 헤테로아릴, SH, OH, 또는 NH2이고;
j는 0, 1, 또는 2이고;
각각의 R16은 독립적으로 할로, CN, NO2, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 C2-C6 알켄, 선택적으로 치환된 C1-C6 헤테로알킬, 선택적으로 치환된 C2-C6 헤테로알케닐, 선택적으로 치환된 C3-C10 카보사이클릴, 선택적으로 치환된 C2-C9 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 C6-C10 아릴, 선택적으로 치환된 C2-C9 헤테로아릴, SH, OH, 또는 NH2이고;
Yf 및 Yg 각각은 독립적으로 O, S, 또는 NRY6이고;
RY6은 H, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 C1-C6 헤테로알킬, 선택적으로 치환된 C3-C10 카보사이클릴, 또는 선택적으로 치환된 C2-C9 헤테로사이클릴이고;
Zb는 O, S, 또는 NRZ3이고;
RZ3은 H 또는 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬이다.
일부 실시양태에서, 각각의 R16은 독립적으로 할로, CN, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 C2-C6 알켄, 선택적으로 치환된 C1-C6 헤테로알킬, SH, OH, 또는 NH2이다.
일부 실시양태에서, j는 0 또는 1이다. 일부 실시양태에서, j는 0이다. 일부 실시양태에서, j는 1이다.
일부 실시양태에서, Z는 O이다.
일부 실시양태에서, R2는
Figure pct00224
이다.
일부 실시양태에서, R2는
Figure pct00225
이고,
여기서
o1은 0, 1, 2, 또는 3이고;
o2는 0, 1, 또는 2이고;
각각의 R23은 독립적으로 할로, CN, NO2, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 C2-C6 알켄, 선택적으로 치환된 C1-C6 헤테로알킬, 선택적으로 치환된 C2-C6 헤테로알케닐, 선택적으로 치환된 C3-C10 카보사이클릴, 선택적으로 치환된 C2-C9 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 C6-C10 아릴, 선택적으로 치환된 C2-C9 헤테로아릴, SH, OH, 또는 NH2이고;
R24는 H 또는 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬이다.
일부 실시양태에서, R2는
Figure pct00226
Figure pct00227
이다.
일부 실시양태에서, R2는 선택적으로 치환된 C6-C10 아릴이다.
일부 실시양태에서, R2는
Figure pct00228
이고,
여기서
r은 0, 1, 2, 3, 또는 4이고;
각각의 R24는 독립적으로 할로, CN, NO2, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 C2-C6 알켄, 선택적으로 치환된 C1-C6 헤테로알킬, 선택적으로 치환된 C2-C6 헤테로알케닐, 선택적으로 치환된 C3-C10 카보사이클릴, 선택적으로 치환된 C2-C9 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 C6-C10 아릴, 선택적으로 치환된 C2-C9 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 설폰, SH, OH, 또는 NH2이다.
일부 실시양태에서, 각각의 R24는 독립적으로 할로, CN, NO2, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 C2-C6 알켄, 선택적으로 치환된 C1-C6 헤테로알킬, 선택적으로 치환된 C2-C6 헤테로알케닐, 선택적으로 치환된 C3-C10 카보사이클릴, 선택적으로 치환된 C2-C9 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 C6-C10 아릴, 선택적으로 치환된 C2-C9 헤테로아릴, SH, OH, 또는 NH2이다.
일부 실시양태에서, 각각의 R24는 독립적으로 할로, CN, NO2, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 C1-C6 헤테로알킬, SH, OH, 또는 NH2이다.
일부 실시양태에서, r은 0, 1, 또는 2이다. 일부 실시양태에서, r은 0이다. 일부 실시양태에서, r은 1이다. 일부 실시양태에서, r은 2이다.
일부 실시양태에서, R2는 선택적으로 치환된 C1-C6 헤테로알킬이다.
일부 실시양태에서, R2는
Figure pct00229
이고, 여기서 R25는 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬 또는 선택적으로 치환된 C1-C6 헤테로알킬이다.
일부 실시양태에서, R25는
Figure pct00230
이다.
일부 실시양태에서, R1은 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬이다.
일부 실시양태에서, R1은
Figure pct00231
이다.
일부 실시양태에서, R1은 선택적으로 치환된 C6-C10 아릴이다.
일부 실시양태에서, R1은
Figure pct00232
이고,
여기서
R3a, R3b, R3c, R3d, 및 R3e 각각은 독립적으로 H, 할로, CN, NO2, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 C2-C6 알켄, 선택적으로 치환된 C1-C6 헤테로알킬, 선택적으로 치환된 C2-C6 헤테로알케닐, 선택적으로 치환된 C3-C10 카보사이클릴, 선택적으로 치환된 C2-C9 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 C6-C10 아릴, 선택적으로 치환된 C2-C9 헤테로아릴, SH, OH, 또는 NH2이거나; R3a 및 R3b, R3b 및 R3c, R3c 및 R3d, 또는 R3d 및 R3e는 각각이 부착된 원자와 함께 결합하여 선택적으로 치환된 C3-C10 카보사이클릴 또는 선택적으로 치환된 C2-C9 헤테로사이클릴을 형성한다.
일부 실시양태에서, R3a, R3b, R3c, R3d, 및 R3e 각각은 독립적으로 H, 할로, CN, NO2, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 C1-C6 헤테로알킬, SH, OH, 또는 NH2이다.
일부 실시양태에서, R3a, R3b, R3c, R3d, 및 R3e 각각은 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, CN,
Figure pct00233
Figure pct00234
이다.
일부 실시양태에서, R1은
Figure pct00235
이다. 일부 실시양태에서, R1은
Figure pct00236
이다. 일부 실시양태에서, R1은
Figure pct00237
이다. 일부 실시양태에서, R1은
Figure pct00238
이다.
일부 실시양태에서, R1은 페닐, 3-플루오로-페닐, 4-플루오로-페닐, 3-클로로-페닐, 4-클로로-페닐, 2-메톡시-페닐, 3-메톡시-페닐, 4-메톡시-페닐, 3,4-디-플루오로-페닐, 3,4-디클로로-페닐, 3,5-디-플루오로-페닐, 3,5-디클로로-페닐, 3-클로로-4-플루오로-페닐, 4-클로로-3-플루오로-페닐, 3-클로로-4-니트릴-페닐, 3-니트릴-4-플루오로-페닐, 3-트리플루오로메틸-페닐, 4-트리플루오로메틸-페닐, 3-브로모-페닐, 3-사이클로프로필-페닐, 3-시아노-5-플루오로-페닐, 3-클로로-5-플루오로-페닐, 3-클로로-5-시아노-페닐, 3-클로로-5-메톡시-페닐, 또는 1,3-디하이드로이소벤조푸란이다.
일부 실시양태에서, R1은 선택적으로 치환된 C3-C10 카보사이클릴이다.
일부 실시양태에서, R1은 선택적으로 치환된 C3-C10 사이클로알킬이다.
일부 실시양태에서, R1은
Figure pct00239
이고,
여기서
n1은 0, 1, 2, 또는 3이고;
n2는 0, 1, 2, 3, 또는 4이고;
n3은 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5이고;
n4는 0, 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6이고;
각각의 R4는 독립적으로 할로, CN, NO2, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 C2-C6 알켄, 선택적으로 치환된 C1-C6 헤테로알킬, 선택적으로 치환된 C2-C6 헤테로알케닐, 선택적으로 치환된 C3-C10 카보사이클릴, 선택적으로 치환된 C2-C9 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 C6-C10 아릴, 선택적으로 치환된 C2-C9 헤테로아릴, SH, OH, 또는 NH2이다.
일부 실시양태에서, R1은
Figure pct00240
이다.
일부 실시양태에서, 각각의 R4는 독립적으로 할로, CN, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 C2-C6 알켄, 선택적으로 치환된 C1-C6 헤테로알킬, SH, OH, 또는 NH2이다.
일부 실시양태에서, 각각의 R4는 독립적으로 F, Cl, Br, I, CN,
Figure pct00241
이다.
일부 실시양태에서, R1은 선택적으로 치환된 사이클로알케닐이다.
일부 실시양태에서, R1은
Figure pct00242
이고,
여기서
n5는 0, 1, 2, 3, 또는 4이고;
n6은 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5이고;
각각의 R4는 독립적으로 할로, CN, NO2, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 C2-C6 알켄, 선택적으로 치환된 C1-C6 헤테로알킬, 선택적으로 치환된 C2-C6 헤테로알케닐, 선택적으로 치환된 C3-C10 카보사이클릴, 선택적으로 치환된 C2-C9 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 C6-C10 아릴, 선택적으로 치환된 C2-C9 헤테로아릴, SH, OH, 또는 NH2이다.
일부 실시양태에서, R1은
Figure pct00243
이다.
일부 실시양태에서, 각각의 R4는 독립적으로 할로, CN, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 C2-C6 알켄, 선택적으로 치환된 C1-C6 헤테로알킬, SH, OH, 또는 NH2이다.
일부 실시양태에서, 각각의 R4는 독립적으로 F, Cl, Br, I, CN,
Figure pct00244
이다.
일부 실시양태에서, R1은 선택적으로 치환된 C2-C6 헤테로아릴이다.
일부 실시양태에서, R1은
Figure pct00245
이고,
여기서 k는 0, 1, 2, 또는 3이고;
각각의 R19는 독립적으로 할로, CN, NO2, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 C2-C6 알켄, 선택적으로 치환된 C1-C6 헤테로알킬, 선택적으로 치환된 C2-C6 헤테로알케닐, 선택적으로 치환된 C3-C10 카보사이클릴, 선택적으로 치환된 C2-C9 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 C6-C10 아릴, 선택적으로 치환된 C2-C9 헤테로아릴, SH, OH, 또는 NH2이고;
Yh는 O, S, 또는 NRY7이고;
RY7은 H, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 C1-C6 헤테로알킬, 선택적으로 치환된 C3-C10 카보사이클릴, 또는 선택적으로 치환된 C2-C9 헤테로사이클릴이다.
일부 실시양태에서, 각각의 R19는 독립적으로 할로, CN, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 C2-C6 알켄, 선택적으로 치환된 C1-C6 헤테로알킬, SH, OH, 또는 NH2이다.
일부 실시양태에서, 각각의 R19는 독립적으로 F, Cl, Br, I, CN, 또는
Figure pct00246
이다.
일부 실시양태에서, Yh는 S이다.
일부 실시양태에서, k는 0 또는 1이다. 일부 실시양태에서, k는 0이다. 일부 실시양태에서, k는 1이다.
일부 실시양태에서, R1은
Figure pct00247
이고,
여기서 p는 0, 1, 2, 3, 또는 4이고;
각각의 R20은 독립적으로 할로, CN, NO2, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 C2-C6 알켄, 선택적으로 치환된 C1-C6 헤테로알킬, 선택적으로 치환된 C2-C6 헤테로알케닐, 선택적으로 치환된 C3-C10 카보사이클릴, 선택적으로 치환된 C2-C9 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 C6-C10 아릴, 선택적으로 치환된 C2-C9 헤테로아릴, SH, OH, 또는 NH2이다.
일부 실시양태에서, 각각의 R20은 독립적으로 할로, CN, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 C2-C6 알켄, 선택적으로 치환된 C1-C6 헤테로알킬, SH, OH, 또는 NH2이다.
일부 실시양태에서, 각각의 R20은 독립적으로 F, Cl, Br, I, CN, 또는
Figure pct00248
이다.
일부 실시양태에서, p는 0 또는 1이다. 일부 실시양태에서, p는 0이다. 일부 실시양태에서, p는 1이다.
일부 실시양태에서, R1은
Figure pct00249
이다.
일부 실시양태에서, R1은 5-클로로피리딘-3-일, 5-트리플루오로메틸-피리딘-3-일, 4-트리플루오로메틸-피리딘-2-일, 5-플루오로피리딘-3-일, 또는 5-플루오로피리딘-3-일이다.
다른 측면에서, 본 개시 내용은 표 1 및 표 2의 화합물 1-683 중 어느 하나의 구조를 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 특징으로 한다. 일부 실시양태에서, 상기 화합물은 표 1의 화합물 1-475 중 어느 하나이다. 일부 실시양태에서, 상기 화합물은 표 2의 화합물 476-683 중 어느 하나이다.
일부 실시양태에서, 상기 화합물은 표 1의 화합물 40, 41, 46, 48, 53, 56, 57, 59, 66, 74-76, 79, 89, 91, 94, 95, 99, 111-114, 116, 119, 121, 122, 125, 128, 131, 132, 134, 137, 140, 142, 144, 146, 148, 149, 150, 202, 207, 216, 236, 239, 242-244, 248, 290, 292, 311, 315, 316, 321, 328-331, 366, 371, 및 375 중 어느 하나이다. 일부 실시양태에서, 상기 화합물은 표 1의 화합물 56, 76, 91, 94, 111, 112, 114, 116, 119, 122, 125, 131, 132, 137, 144, 148, 150, 236, 242-244, 290, 315, 316, 321, 및 375 중 어느 하나이다. 일부 실시양태에서, 상기 화합물은 표 2의 화합물 484, 494-497, 500-503, 506, 526, 528, 532, 540, 542, 543, 547, 555, 556, 559, 562, 567, 571, 572, 575, 580, 603, 616, 626, 627, 642-644, 657, 661, 668, 676, 및 679 중 어느 하나이다. 일부 실시양태에서, 상기 화합물은 표 2의 화합물 494, 497, 501, 503, 532, 559, 567, 572, 580, 603, 657, 및 668 중 어느 하나이다.
일부 실시양태에서, 상기 화합물은 표 1의 화합물 1-200, 238-305, 310-316, 318-321, 323-335, 337-339, 342, 344-346, 348, 349, 351, 352, 354-376, 379, 381-384, 387, 391-393, 396, 397, 401-403, 410-412, 415, 417, 418, 421, 423, 425-429, 433, 435-456, 458-460, 463, 467-472, 474, 및 475와 표 2의 화합물 476-683 중 어느 하나이다. 일부 실시양태에서, 상기 화합물은 표 1의 화합물 1-200, 238-305, 310-316, 318-321, 323-335, 337-339, 342, 344-346, 348, 349, 351, 352, 354-376, 379, 381-384, 387, 391-393, 396, 397, 401-403, 410-412, 415, 417, 418, 421, 423, 425-429, 433, 435-456, 458-460, 463, 467-472, 474, 및 475 중 어느 하나이다. 일부 실시양태에서, 상기 화합물은 표 2의 화합물 476-681 및 683 중 어느 하나이다. 일부 실시양태에서, 상기 화합물은 표 1의 화합물 201-237, 317, 340, 341, 343, 345-347, 350, 353, 377, 378, 380, 385, 386, 388-390, 398-400, 404-409, 413, 414, 416, 419, 420, 422, 424, 430, 431, 461, 462, 464-466, 및 473 중 어느 하나이다. 일부 실시양태에서, 상기 화합물은 표 1의 화합물 305-309, 322, 336, 394, 432, 434, 및 457 중 어느 하나이다. 일부 실시양태에서, 상기 화합물은 표 1의 화합물 305-309 중 어느 하나이다.
본원에 사용된 "CMPD"는 "화합물"을 의미한다.
[표 1]
Figure pct00250
Figure pct00251
Figure pct00252
Figure pct00253
Figure pct00254
Figure pct00255
Figure pct00256
Figure pct00257
Figure pct00258
Figure pct00259
Figure pct00260
Figure pct00261
Figure pct00262
Figure pct00263
Figure pct00264
Figure pct00265
Figure pct00266
Figure pct00267
Figure pct00268
Figure pct00269
Figure pct00270
Figure pct00271
Figure pct00272
Figure pct00273
Figure pct00274
Figure pct00275
Figure pct00276
Figure pct00277
Figure pct00278
Figure pct00279
Figure pct00280
Figure pct00281
Figure pct00282
Figure pct00283
[표 2]
Figure pct00284
Figure pct00285
Figure pct00286
Figure pct00287
Figure pct00288
Figure pct00289
Figure pct00290
Figure pct00291
Figure pct00292
Figure pct00293
Figure pct00294
Figure pct00295
Figure pct00296
Figure pct00297
Figure pct00298
한 측면에서, 본 개시 내용은 전술한 화합물 중의 임의의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물을 특징으로 한다.
일부 실시양태에서, 상기 약제학적 조성물은 화학식 Ⅰ 또는 화학식 Ⅱ의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함한다.
한 측면에서, 본 개시 내용은 유효량의 전술한 화합물 중 임의의 것 또는 이의 약제학적 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 신경 장애의 치료가 필요한 대상체에서 신경 장애를 치료하는 방법을 특징으로 한다.
한 측면에서, 본 개시 내용은 유효량의 전술한 화합물 중 임의의 것 또는 이의 약제학적 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 단백질과 관련된 세포에서의 독성을 억제하는 방법을 특징으로 한다.
일부 실시양태에서, 상기 독성은 α-시누클레인(synuclein) 관련 독성이다. 일부 실시양태에서, 상기 독성은 ApoE4 관련 독성이다.
일부 실시양태에서, 상기 세포는 포유동물 신경 세포이다.
한 측면에서, 본 개시 내용은 유효량의 전술한 화합물 중 임의의 것, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 이의 약제학적 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 스테아로일-CoA 불포화효소(stearoyl-CoA desaturase, SCD) 관련 장애의 치료가 필요한 대상체에서 스테아로일-CoA 불포화효소(SCD) 관련 장애를 치료하는 방법을 특징으로 한다.
비제한적인 예시적인 SCD 관련 장애는 대사 장애(예를 들어, 당뇨병(예를 들어, Ⅰ형 당뇨병 및 Ⅱ형 당뇨병), 고혈당증, 대사증후군, 비만, 지질 장애, 지방간, 비알코올성 지방간염(nonalcoholic steatohepatitis, NASH), 비알코올성 지방간 질환(nonalcoholic fatty liver disease, NAFLD) 및 고혈압), 암, 심혈관 질환, 뇌혈관 질환, 신장 질환, 간 질환, 피부 장애(예를 들어, 여드름(예를 들어, 심상성 여드름)), 중추신경계(central nervous system, CNS) 질환, 치매, 다발성 경화증, 조현병, 경미한 인지 장애, 알츠하이머병, 뇌 아밀로이드 혈관병증 및 다운증후군과 관련된 치매를 포함하지만 이에 제한되지는 않는다.
일부 실시양태에서, SCD 관련 장애는 SCD1 관련 장애이다.
일부 실시양태에서, SCD 관련 장애는 SCD5 관련 장애이다.
한 측면에서, 본 개시 내용은 세포를 유효량의 전술한 화합물 중 임의의 것, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 이의 약제학적 조성물과 접촉시키는 것을 포함하는, SCD5를 억제하는 방법을 특징으로 한다.
한 측면에서, 본 개시 내용은 세포를 유효량의 전술한 화합물 중 임의의 것, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 이의 약제학적 조성물과 접촉시키는 것을 포함하는, SCD1을 억제하는 방법을 특징으로 한다.
화학 용어
본 명세서에서 사용된 용어는 특정 실시양태를 설명하기 위한 것이며 제한하려는 의도가 아님을 이해해야 한다.
당업자는 본원에 기술된 특정 화합물이 하나 이상의 상이한 이성질체(예를 들어, 입체이성질체, 기하이성질체, 호변이성질체) 및/또는 동위원소(예를 들어, 하나 이상의 원자가 중수소로 치환된 수소와 같이 원자의 상이한 동위원소로 치환된 경우) 형태로 존재할 수 있음을 인식할 것이다. 달리 지시되거나 문맥상 명확하지 않은 한, 묘사된 구조는 임의의 이러한 이성질체 또는 동위원소 형태를 개별적으로 또는 조합하여 나타내는 것으로 이해될 수 있다.
일부 실시양태에서, 본원에 묘사된 하나 이상의 화합물은 상이한 호변이성질체 형태로 존재할 수 있다. 문맥상 명백한 바와 같이, 명시적으로 제외되지 않는 한, 그러한 화합물에 대한 언급은 모든 그러한 호변이성질체 형태를 포함한다. 일부 실시양태에서, 호변이성질체 형태는 단일결합의 인접한 이중결합과의 교환 및 양성자의 수반되는 이동으로부터 생성된다. 특정 실시양태에서, 호변이성질체 형태는 기준 형태와 동일한 실험식 및 총 전하를 갖는 이성질체의 양성자화 상태인 원생 호변이성질체(prototropic tautomer)일 수 있다. 원생 호변이성질체 형태를 가진 모이어티의 예는 케톤-에놀 쌍, 아미드-이미드산 쌍, 락탐-락팀 쌍, 아미드-이미드산 쌍, 엔아민-이민 쌍, 및 양성자가 헤테로사이클릭 시스템의 두 개 이상의 위치를 차지할 수 있는 고리형, 예컨대 1H- 및 3H-이미다졸, 1H-, 2H- 및 4H-1,2,4-트리아졸, 1H- 및 2H-이소인돌, 1H- 및 2H-피라졸이다. 일부 실시양태에서, 호변이성질체 형태는 적절한 치환에 의해 평형 상태에 있거나 입체적으로 하나의 형태로 고정될 수 있다. 특정 실시양태에서, 호변이성질체 형태는 아세탈 상호전환, 예를 들어, 하기 도식에 예시된 상호전환으로부터 생성된다:
Figure pct00299
당해 분야의 기술자는 일부 실시양태에서 본원에 기재된 화합물의 동위원소가 본 발명에 따라 제조 및/또는 이용될 수 있음을 인식할 것이다. "동위원소"는 동일한 원자 번호를 갖지만 핵의 상이한 중성자 수로 인해 질량 번호가 다른 원자를 의미한다. 예를 들어, 수소의 동위원소는 삼중수소와 중수소를 포함한다. 일부 실시양태에서, 동위원소 치환(예를 들어, 수소를 중수소로 치환)은 분자의 물리화학적 특성, 예컨대 대사 및/또는 키랄 중심의 라세미화 속도를 변경할 수 있다.
당업계에 공지된 바와 같이, 많은 화학 물질(특히 많은 유기 분자 및/또는 많은 소분자)은, 예를 들어, 비정질 형태 및/또는 결정질 형태(예를 들어, 다형체, 수화물, 용매화물 등)와 같은 다양한 상이한 고체 형태를 채택할 수 있다. 일부 실시양태에서, 이러한 실체는 임의의 고체 형태를 포함한 임의의 형태로 이용될 수 있다. 일부 실시양태에서, 이러한 실체는 특정 형태, 예를 들어, 특정 고체 형태로 이용된다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재 및/또는 묘사된 화합물은 염 형태로 제공 및/또는 이용될 수 있다.
특정 실시양태에서, 본원에 기재 및/또는 묘사된 화합물은 수화물 또는 용매화물 형태로 제공 및/또는 이용될 수 있다.
본 명세서의 다양한 곳에서, 본 개시 내용의 화합물의 치환기는 그룹 또는 범위로 개시된다. 본 개시 내용은 이러한 그룹 및 범위의 구성원의 각각의 및 모든 개별 하위 조합을 포함하는 것으로 특히 의도된다. 예를 들어, 용어 "C1-C6 알킬"은 구체적으로 메틸, 에틸, C3 알킬, C4 알킬, C5 알킬 및 C6 알킬을 개별적으로 개시하도록 의도된다. 또한, 화합물이, 치환기가 그룹 또는 범위로 개시되는 복수의 위치를 포함하는 경우, 달리 표시되지 않는 한, 본 개시 내용은 각 위치에서 구성원의 각각의 및 모든 하위 조합을 함유하는 개별 화합물 및 화합물 그룹(예를 들어, 속(genera) 및 아속(subgenera))을 포괄하는 것으로 의도된다.
본원에서 "선택적으로 치환된 ×"(예를 들어, 선택적으로 치환된 알킬) 형태의 어구는 "×, 여기서 ×는 선택적으로 치환됨"(예를 들어, "알킬, 여기서 상기 알킬은 선택적으로 치환됨")과 동등한 것으로 의도된다. 특징 "×"(예를 들어, 알킬) 그 자체가 선택적임을 의미하는 것은 아니다.
본원에 사용된 용어 "아실"은 본원에 정의된 바와 같이 카보닐 그룹을 통해 모분자 그룹에 부착된 수소 또는 본원에 정의된 바와 같은 알킬 그룹을 나타내고, 포밀(즉, 카복시알데히드 그룹), 아세틸, 트리플루오로아세틸, 프로피오닐 및 부타노일로 예시된다. 예시적인 비치환된 아실 그룹은 1 내지 6개, 1 내지 11개, 또는 1 내지 21개의 탄소를 포함한다.
본원에 사용된 용어 "알킬"은 1 내지 20개의 탄소 원자(예를 들어, 1 내지 16개의 탄소 원자, 1 내지 10개의 탄소 원자, 또는 1 내지 6개의 탄소 원자)의 분지형 또는 직쇄 1가 포화 지방족 탄화수소 라디칼을 지칭한다. 알킬렌은 2가 알킬 그룹이다.
단독으로 또는 다른 그룹과 조합하여 본원에 사용된 용어 "알케닐"은 탄소-탄소 이중결합을 갖고 2 내지 20개의 탄소 원자(예를 들어, 2 내지 16개의 탄소 원자, 2 내지 10개의 탄소 원자, 2 내지 6개, 또는 2개의 탄소 원자)를 갖는 직쇄 또는 분지형 탄화수소 잔기를 지칭한다.
단독으로 또는 다른 그룹과 조합하여 본원에 사용된 용어 "알키닐"은 탄소-탄소 삼중결합을 갖고 2 내지 20개의 탄소 원자(예를 들어, 2 내지 16개의 탄소 원자, 2 내지 10개의 탄소 원자, 2 내지 6개, 또는 2개의 탄소 원자)를 갖는 직쇄 또는 분지형 탄화수소 잔기를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "아미노"는 -N(RN1)2를 나타내며, 여기서 각각의 RN1은 독립적으로 H, OH, NO2, N(RN2)2, SO2ORN2, SO2RN2, SORN2, N-보호 그룹, 알킬, 알콕시, 아릴, 아릴알킬, 사이클로알킬, 아실(예를 들어, 아세틸, 트리플루오로아세틸, 또는 본원에 기재된 다른 것들)이고, 여기서 이들 언급된 RN1 그룹 각각은 선택적으로 치환될 수 있거나; 2개의 RN1이 결합하여 알킬렌 또는 헤테로알킬렌을 형성하고, 여기서 각각의 RN2는 독립적으로 H, 알킬 또는 아릴이다. 본 발명의 아미노 그룹은 비치환된 아미노(즉, -NH2) 또는 치환된 아미노(즉, -N(RN1)2)일 수 있다.
본원에 사용된 용어 "아릴"은 적어도 하나의 방향족 고리를 갖는 6 내지 12개의 탄소 원자의 방향족 모노- 또는 폴리카보사이클릭 라디칼을 지칭한다. 이러한 그룹의 예는 페닐, 나프틸, 1,2,3,4-테트라하이드로나프틸, 1,2-디하이드로나프틸, 인다닐 및 1H-인데닐을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
본원에 사용된 용어 "아릴알킬"은 아릴 그룹으로 치환된 알킬 그룹을 나타낸다. 예시적인 비치환된 아릴알킬 그룹은 7 내지 30개의 탄소(예를 들어, 7 내지 16개 또는 7 내지 20개의 탄소, 예컨대 C1-C6 알킬 C6-10 아릴, C1-C10 알킬 C6-10 아릴, 또는 C1-C20 알킬 C6-10 아릴)로부터의 것, 예컨대 벤질 및 페네틸이다. 일부 실시양태에서, 알킬 및 아릴 각각은 각각의 그룹에 대해 본원에 정의된 바와 같은 1, 2, 3 또는 4개의 치환기 그룹으로 추가로 치환될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "아지도"는 -N3 그룹을 나타낸다.
본원에 사용된 용어 "시아노"는 CN 그룹을 나타낸다.
본원에 사용된 용어 "카보사이클릴"은 고리가 탄소 원자에 의해 형성되는 비방향족 C3-C12 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 구조를 지칭한다. 카보사이클릴 구조는 사이클로알킬 그룹 및 불포화 카보사이클릴 라디칼을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "사이클로알킬"은 3 내지 10개, 바람직하게는 3 내지 6개의 탄소 원자의 포화, 비방향족, 1가 모노- 또는 폴리카보사이클릭 라디칼을 지칭한다. 이 용어는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 노르보르닐 및 아다만틸과 같은 라디칼로 추가로 예시된다.
본원에 사용된 용어 "할로"는 불소(플루오로), 염소(클로로), 브롬(브로모) 또는 요오드(아이오도) 라디칼을 의미한다.
본원에 사용된 용어 "헤테로알킬"은 구성 탄소 원자 중 하나 이상이 질소, 산소 또는 황으로 대체된 본원에서 정의된 바와 같은 알킬 그룹을 지칭한다. 일부 실시양태에서, 헤테로알킬 그룹은 알킬 그룹에 대해 본원에 기재된 바와 같이 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 추가로 치환될 수 있다. 헤테로알킬 그룹의 예는 본원에 사용된 바와 같이 알킬-O-(예를 들어, 메톡시 및 에톡시)를 나타내는 "알콕시"이다. 헤테로알킬렌은 2가 헤테로알킬 그룹이다.
본원에 사용된 용어 "헤테로알케닐"은 구성 탄소 원자 중 하나 이상이 질소, 산소 또는 황으로 대체된 본원에 정의된 바와 같은 알케닐 그룹을 지칭한다. 일부 실시양태에서, 헤테로알케닐 그룹은 알케닐 그룹에 대해 본원에 기재된 바와 같이 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 추가로 치환될 수 있다. 헤테로알케닐 그룹의 예는 본원에 사용된 바와 같이 알케닐-O-를 나타내는 "알케녹시"이다. 헤테로알케닐렌은 2가 헤테로알케닐 그룹이다.
본원에 사용된 용어 "헤테로알키닐"은 하나 이상의 구성 탄소 원자가 질소, 산소 또는 황으로 대체된 본원에 정의된 바와 같은 알키닐 그룹을 지칭한다. 일부 실시양태에서, 헤테로알키닐 그룹은 알키닐 그룹에 대해 본원에 기재된 바와 같이 1, 2, 3, 또는 4개의 치환기로 추가로 치환될 수 있다. 헤테로알키닐 그룹의 예는 본원에 사용된 바와 같이 알키닐-O-를 나타내는 "알키녹시"이다. 헤테로알키닐렌은 2가 헤테로알키닐 그룹이다.
본원에 사용된 용어 "헤테로아릴"은 N, O 및 S로부터 선택된 1개, 2개 또는 3개의 고리 헤테로 원자를 함유하고 나머지 고리 원자는 C인 하나 이상의 방향족 고리를 갖는 5 내지 12개 원자의 방향족 모노- 또는 폴리사이클릭 라디칼을 지칭한다. 헤테로아릴 그룹의 1개 또는 2개의 고리 탄소 원자는 카보닐 그룹으로 대체될 수 있다. 헤테로아릴 그룹의 예는 피리딜, 피라조일, 벤조옥사졸릴, 벤조이미다졸릴, 벤조티아졸릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴 및 티아졸릴이다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "헤테로아릴알킬"은 헤테로아릴 그룹으로 치환된 알킬 그룹을 나타낸다. 예시적인 비치환된 헤테로아릴알킬 그룹은 7 내지 30개의 탄소(예를 들어, 7 내지 16개 또는 7 내지 20개의 탄소, 예컨대 C1-C6 알킬 C2-C9 헤테로아릴, C1-C10 알킬 C2-C9 헤테로아릴, 또는 C1-C20 알킬 C2-C9 헤테로아릴)로부터의 것이다. 일부 실시양태에서, 알킬 및 헤테로아릴 각각은 각각의 그룹에 대해 본원에 정의된 바와 같은 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 추가로 치환될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "헤테로사이클릴"은 N, O 또는 S로부터 선택된 1개, 2개, 3개 또는 4개의 고리 헤테로 원자를 함유하는 적어도 하나의 고리를 갖는 3 내지 12개의 원자를 갖는 모노- 또는 폴리사이클릭 라디칼을 나타내며, 고리는 방향족이 아니다. 헤테로사이클릴 그룹의 예는 모폴리닐, 티오모폴리닐, 푸릴, 피페라지닐, 피페리디닐, 피라닐, 피롤리디닐, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로푸라닐 및 1,3-디옥사닐을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
본원에 사용된 용어 "헤테로사이클릴알킬"은 헤테로사이클릴 그룹으로 치환된 알킬 그룹을 나타낸다. 예시적인 비치환된 헤테로사이클릴알킬 그룹은 7 내지 30개의 탄소(예를 들어, 7 내지 16개 또는 7 내지 20개의 탄소, 예컨대 C1-C6 알킬 C2-C9 헤테로사이클릴, C1-C10 알킬 C2-C9 헤테로사이클릴, 또는 C1-C20 알킬 C2-C9 헤테로사이클릴)로부터의 것이다. 일부 실시양태에서, 알킬 및 헤테로사이클릴 각각은 각각의 그룹에 대해 본원에 정의된 바와 같은 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 추가로 치환될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "하이드록실"은 -OH 그룹을 나타낸다.
본원에 사용된 용어 "N-보호 그룹"은 합성 과정 동안 바람직하지 않은 반응으로부터 아미노 그룹을 보호하기 위한 그룹을 나타낸다. 일반적으로 사용되는 N-보호 그룹은 문헌(Greene, "Protective Groups in Organic Synthesis," 3rd Edition (John Wiley & Sons, New York, 1999))에 개시되어 있다. N-보호 그룹은 아실, 아릴오일, 또는 카바밀 그룹, 예컨대 포밀, 아세틸, 프로피오닐, 피발로일, t-부틸아세틸, 2-클로로아세틸, 2-브로모아세틸, 트리플루오로아세틸, 트리클로로아세틸, 프탈릴, o-니트로페녹시아세틸, α-클로로부티릴, 벤조일, 4-클로로벤조일, 4-브로모벤조일, 4-니트로벤조일, 및 키랄 보조제, 예컨대 보호되거나 보호되지 않은 D, L 또는 D, L-아미노산, 예컨대 알라닌, 류신 및 페닐알라닌; 설포닐 함유 그룹, 예컨대 벤젠설포닐 및 p-톨루엔설포닐; 카바메이트 형성 그룹, 예컨대 벤질옥시카보닐, p-클로로벤질옥시카보닐, p-메톡시벤질옥시카보닐, p-니트로벤질옥시카보닐, 2-니트로벤질옥시카보닐, p-브로모벤질옥시카보닐, 3,4-디메톡시벤질옥시카보닐, 3,5-디메톡시벤질옥시카보닐, 2,4-디메톡시벤질옥시카보닐, 4-메톡시벤질옥시카보닐, 2-니트로-4,5-디메톡시벤질옥시카보닐, 3,4,5-트리메톡시벤질옥시카보닐, 1-(p-바이페닐릴)-1-메틸에톡시카보닐, α,α-디메틸-3,5-디메톡시벤질옥시카보닐, 벤즈하이드릴옥시카보닐, t-부틸옥시카보닐, 디이소프로필메톡시카보닐, 이소프로필옥시카보닐, 에톡시카보닐, 메톡시카보닐, 알릴옥시카보닐, 2,2,2-트리클로로에톡시카보닐, 페녹시카보닐, 4-니트로페녹시카보닐, 플루오레닐-9-메톡시카보닐, 사이클로펜틸옥시카보닐, 아다만틸옥시카보닐, 사이클로헥실옥시카보닐 및 페닐티오카보닐, 아릴알킬 그룹, 예컨대 벤질, 트리페닐메틸 및 벤질옥시메틸, 및 실릴 그룹, 예컨대 트리메틸실릴을 포함한다. 바람직한 N-보호 그룹은 알로크(alloc), 포밀, 아세틸, 벤조일, 피발로일, t-부틸아세틸, 알라닐, 페닐설포닐, 벤질, t-부틸옥시카보닐(Boc) 및 벤질옥시카보닐(Cbz)이다.
본원에 사용된 용어 "니트로"는 NO2 그룹을 나타낸다.
본원에 사용된 용어 "티올"은 -SH 그룹을 나타낸다.
알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 헤테로알케닐, 헤테로알키닐, 카보사이클릴(예를 들어, 사이클로알킬), 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴 그룹은 치환되거나 비치환될 수 있다. 치환될 때, 달리 명시되지 않는 한 일반적으로 1 내지 4개의 치환기가 존재할 것이다. 치환체는, 예를 들어, 아릴(예를 들어, 치환 및 비치환된 페닐), 카보사이클릴(예를 들어, 치환 및 비치환된 사이클로알킬), 할로(예를 들어, 플루오로), 하이드록실, 헤테로알킬(예를 들어, 치환 및 비치환된 메톡시, 에톡시, 또는 티오알콕시), 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 아미노(예를 들어, NH2 또는 모노- 또는 디알킬아미노), 아지도, 시아노, 니트로, 또는 티올을 포함한다. 아릴, 카보사이클릴(예를 들어, 사이클로알킬), 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴 그룹은 또한 알킬로 치환될 수 있다(비치환 및 치환된, 예컨대 아릴알킬(예를 들어, 치환 및 비치환된 벤질)).
본 발명의 화합물은 하나 이상의 비대칭 탄소 원자를 가질 수 있고 광학적으로 순수한 거울상이성질체, 거울상이성질체의 혼합물, 예를 들어, 라세미체, 광학적으로 순수한 부분입체이성질체, 부분입체이성질체의 혼합물, 부분입체이성질체 라세미체 또는 부분입체이성질체 라세미체의 혼합물의 형태로 존재할 수 있다. 광학 활성 형태는, 예를 들어, 라세미체의 분리, 비대칭 합성 또는 비대칭 크로마토그래피(키랄 흡착제 또는 용리액을 사용한 크로마토그래피)에 의해 얻을 수 있다. 즉, 개시된 특정 화합물은 다양한 입체이성질체 형태로 존재할 수 있다. 입체이성질체는 공간적 배열만 다른 화합물이다. 거울상이성질체는 거울상이 겹쳐지지 않는 입체이성질체의 쌍으로, 가장 일반적으로 키랄 중심 역할을 하는 비대칭으로 치환된 탄소 원자를 포함하기 때문이다. "거울상이성질체"는 서로 거울상이며 중첩할 수 없는 분자 쌍 중 하나를 의미한다. 부분입체이성질체는 거울 이미지와 관련이 없는 입체이성질체로, 가장 일반적으로 두 개 이상의 비대칭으로 치환된 탄소 원자를 함유하고 하나 이상의 키랄 탄소 원자 주변의 치환기 배열을 나타내기 때문이다. 화합물의 거울상이성질체는, 예를 들어, 하나 이상의 잘 알려진 기술 및 방법, 예를 들어, 키랄 크로마토그래피 및 이에 기초한 분리 방법을 사용하여 라세미체로부터 거울상이성질체를 분리함으로써 제조될 수 있다. 라세미 혼합물로부터 본원에 기재된 화합물의 거울상이성질체를 분리하기 위한 적절한 기술 및/또는 방법은 당해 분야의 기술자에 의해 용이하게 결정될 수 있다. "라세미체" 또는 "라세미 혼합물"은 두 개의 거울상이성질체를 함유하는 화합물을 의미하며, 이러한 혼합물은 광학 활성을 나타내지 않으며; 즉, 편광면을 회전시키지 않는다. "기하이성질체"는 탄소-탄소 이중결합, 사이클로알킬 고리 또는 가교된 바이사이클릭 시스템과 관련하여 치환기 원자의 방향이 다른 이성질체를 의미한다. 탄소-탄소 이중결합의 각면에 있는 원자(H 제외)는 E(치환기가 탄소-탄소 이중결합의 반대쪽에 있음) 또는 Z(치환기가 같은 면에 있음) 구조일 수 있다. "R", "S", "S*", "R*", "E", "Z", "시스" 및 "트랜스"는 코어 분자에 대한 배열을 나타낸다. 개시된 화합물 중 일부는 회전장애이성질체(atropisomeric) 형태로 존재할 수 있다. 회전장애이성체는 회전에 대한 입체 변형 장벽이 컨포머(conformer)를 분리할 수 있을 만큼 충분히 높은 단일결합에 대한 회전장애로 인해 발생하는 입체이성체이다. 본 발명의 화합물은 이성질체 특이적 합성에 의해 개별 이성질체로서 제조되거나 이성질체 혼합물로부터 분리될 수 있다. 통상적인 분해 기술은 광학 활성 산을 사용하여 이성질체 쌍의 각 이성질체의 유리 염기의 염을 형성(이후 유리 염기의 분별 결정화 및 재생)하거나, 광학 활성 아민을 사용하여 이성질체 쌍의 각 이성질체의 산 형태의 염을 형성(이후 유리 산의 분별 결정화 및 재생)하거나, 광학 활성 산, 아민 또는 알코올을 사용하여 이성질체 쌍의 각 이성질체의 에스테르 또는 아미드를 형성(이후 크로마토그래피 분리 및 키랄 보조제 제거)하거나, 다양한 잘 알려진 크로마토그래피 방법을 사용하여 출발 물질 또는 최종 생성물의 이성질체 혼합물을 분해하는 것을 포함한다. 개시된 화합물의 입체화학이 구조로 명명되거나 묘사될 때, 명명되거나 묘사된 입체이성질체는 다른 입체이성질체에 비해 중량 기준으로 적어도 60중량%, 70중량%, 80중량%, 90중량%, 99중량% 또는 99.9중량%이다. 단일 거울상이성질체가 구조에 의해 명명되거나 묘사될 때, 묘사되거나 명명된 거울상이성질체는 적어도 60중량%, 70중량%, 80중량%, 90중량%, 99중량% 또는 99.9중량% 광학적으로 순수하다. 단일 부분입체이성질체가 구조에 의해 명명되거나 묘사될 때, 묘사되거나 명명된 부분입체이성질체는 적어도 60중량%, 70중량%, 80중량%, 90중량%, 99중량% 또는 99.9중량% 순수하다. 광학 순도 백분율은 거울상이성질체의 중량 또는 거울상이성질체의 중량에 광학이성질체의 중량을 더한 비율이다. 중량에 의한 부분입체이성질체 순도는 하나의 부분입체이성질체의 중량 또는 모든 부분입체이성질체의 중량에 대한 비율이다. 개시된 화합물의 입체 화학이 구조에 의해 명명되거나 묘사될 때, 명명되거나 묘사된 입체이성질체는 다른 입체이성질체에 비해 몰분율로 적어도 60%, 70%, 80%, 90%, 99% 또는 99.9% 순수하다. 단일 거울상이성질체가 구조로 명명되거나 묘사될 때, 묘사되거나 명명된 거울상이성질체는 몰분율로 적어도 60%, 70%, 80%, 90%, 99% 또는 99.9% 순수하다. 단일 부분입체이성질체가 구조로 명명되거나 묘사될 때, 묘사되거나 명명된 부분입체이성질체는 몰분율로 적어도 60%, 70%, 80%, 90%, 99% 또는 99.9% 순수하다. 몰분율에 의한 순도 백분율은 거울상이성질체의 몰 또는 거울상이성질체의 몰에 광학이성질체의 몰을 더한 비율이다. 유사하게, 몰분율에 의한 순도 백분율은 부분입체이성질체의 몰 또는 부분입체이성질체의 몰에 이의 이성질체의 몰을 더한 비율이다. 개시된 화합물이 입체화학을 나타내지 않고 구조에 의해 명명되거나 묘사되고, 그 화합물이 하나 이상의 키랄 중심을 갖는 경우, 그 명칭 또는 구조는 상응하는 광학이성질체가 없는 화합물의 거울상이성질체, 그 화합물의 라세미 혼합물 또는 상응하는 광학이성질체에 비해 하나의 거울상이성질체가 풍부한 혼합물을 포함하는 것으로 이해해야 한다. 개시된 화합물이 입체화학을 나타내지 않고 구조에 의해 명명되거나 묘사되고 두 개 이상의 키랄 중심을 갖는 경우, 그 명칭 또는 구조는 다른 부분입체이성질체가 없는 부분입체이성질체, 다른 부분입체이성질체 쌍이 없는 다수의 부분입체이성질체, 부분입체이성질체의 혼합물, 부분입체이성질체 쌍의 혼합물, 하나의 부분입체이성질체가 다른 부분입체이성질체(들)에 비해 풍부한 부분입체이성질체의 혼합물, 또는 하나 이상의 부분입체이성질체가 다른 부분입체이성질체에 비해 풍부한 부분입체이성질체의 혼합물을 포함하는 것으로 이해해야 한다. 본 발명은 이러한 모든 형태를 포함한다.
정의
본 출원에서, 문맥상 달리 명확하지 않으면, (i) 용어 "a"는 "적어도 하나"를 의미하는 것으로 이해될 수 있다; (ii) 용어 "또는"은 "및/또는"을 의미하는 것으로 이해될 수 있다; (iii) 용어 "포함하는(comprising)" 및 "포함하는(including)"은 그 자체로 또는 하나 이상의 추가 구성 요소 또는 단계와 함께 제공되는지 여부에 관계없이 항목별 구성 요소 또는 단계를 포함하는 것으로 이해 될 수 있다; (iv) 용어 "약" 및 "대략"은 당업자에 의해 이해되는 표준 편차를 허용하는 것으로 이해될 수 있다; (v) 범위가 제공되는 경우 엔드포인트(endpoints)가 포함된다.
본원에 사용된 용어 "투여"는 대상체 또는 시스템에 조성물(예를 들어, 본원에 기재된 바와 같은 화합물, 복합체 또는 화합물 또는 복합체를 포함하는 제제)의 투여를 지칭한다. 동물 대상체(예를 들어, 인간)에 대한 투여는 임의의 적절한 경로를 통해 이루어질 수 있다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, 투여는 기관지(기관지 점적 포함), 입, 장내, 피부 내(interdermal), 동맥 내, 피내, 위내, 골수 내, 근육 내, 비강 내, 복강 내, 척수강 내, 정맥 내, 심실내, 점막, 코, 경구, 직장, 피하, 설하, 국소, 기관(기관 내 점적 포함), 경피, 질 및 유리체일 수 있다.
본원에 사용된 용어 "동물"은 동물계의 모든 구성원을 지칭한다. 일부 실시양태에서, "동물"은 임의의 발달 단계에 있는 인간을 지칭한다. 일부 실시양태에서, "동물"은 임의의 발달 단계에서 인간이 아닌 동물을 지칭한다. 일부 실시양태에서, 인간이 아닌 동물은 포유동물(예를 들어, 설치류, 마우스, 래트, 토끼, 원숭이,개, 고양이, 양, 소, 영장류 및/또는 돼지)이다. 일부 실시양태에서, 동물은 포유동물, 조류, 파충류, 양서류, 어류 및/또는 벌레를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 일부 실시양태에서, 동물은 트랜스제닉 동물, 유전적으로 조작된 동물 및/또는 클론일 수 있다.
본원에 사용된 용어 "대략" 및 "약"은 각각 관련 문맥에 적절한 것으로 당해 분야의 통상의 기술자에 의해 이해되는 정상적인 통계적 변동을 포함하도록 의도된다. 특정 실시양태에서, 용어 "대략" 또는 "약"은 각각 달리 언급되거나 문맥에서 달리 명백하지 않는 한(예를 들어, 숫자가 가능한 값의 100%를 초과하는 경우) 명시된 값의 어느 쪽으로든(크거나 작음) 25%, 20%, 19%, 18%, 17%, 16%, 15%, 14%, 13%, 12%, 11%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1% 이하에 속하는 값의 범위를 지칭한다.
하나의 존재, 수준 및/또는 형태가 다른 것의 존재, 수준 및/또는 형태와 관련이 있는 경우, 두 이벤트 또는 실체는 서로 "연관"된다. 예를 들어, 특정 실체(예를 들어, 폴리펩티드)는 그 존재, 수준 및/또는 형태가 질환, 장애, 또는 병태의 발생률 및/또는 민감성과 관련이 있는 경우(예를 들어, 관련 인구에 걸쳐) 특정 질환, 장애, 또는 병태와 관련된 것으로 간주된다.
본 발명의 방법의 실행에서, 본 발명의 화합물 중 어느 하나 또는 본 발명의 임의의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 조합의 "유효량"은 당업계에 공지된 통상의 허용 가능한 방법 단독으로 또는 조합하여 투여된다.
본원에 사용된 용어 "병용 요법"은 대상체가 둘 이상의 치료제에 동시에 노출되는 상황을 지칭한다. 일부 실시양태에서, 둘 이상의 화합물이 동시에 투여될 수 있다; 일부 실시양태에서, 이러한 화합물은 순차적으로 투여될 수 있다; 일부 실시양태에서, 이러한 화합물은 중복 투여 요법으로 투여된다.
본원에 사용된 용어 "투여형"은 대상체에게 투여하기 위한 활성 화합물(예를 들어, 치료제 또는 진단제)의 물리적으로 분리된 단위를 지칭한다. 각 단위는 미리 결정된 양의 활성제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 이러한 양은 관련 집단에 투여될 때(즉, 치료적 투여 요법으로) 원하는 또는 유익한 결과와 상관관계가 있는 것으로 결정된 투여 요법에 따른 투여에 적합한 단위 투여량(또는 이의 전체분획)이다. 당업자는 특정 대상체에게 투여되는 치료 조성물 또는 화합물의 총량이 한 명 이상의 주치의에 의해 결정되고 다중 투여 형태의 투여를 포함할 수 있음을 인식한다.
본원에 사용된 용어 "투여 요법"은 전형적으로 기간에 의해 분리된, 대상체에게 개별적으로 투여되는 단위 용량 세트(전형적으로 1회 초과)를 지칭한다. 일부 실시양태에서, 주어진 치료 화합물은 하나 이상의 용량을 포함할 수 있는 권장된 투여 요법을 갖는다. 일부 실시양태에서, 투여 요법은 각각이 동일한 길이의 기간에 의해 서로 분리되는 복수의 투여량을 포함하고; 일부 실시양태에서, 투여 요법은 복수의 용량 및 개별 용량을 분리하는 적어도 두 상이한 기간을 포함한다. 일부 실시양태에서, 투여 요법 내의 모든 투여량은 동일한 단위 투여량이다. 일부 실시양태에서, 투여 요법 내의 상이한 용량은 상이한 양이다. 일부 실시양태에서, 투여 요법은 제1 투여량의 제1 투여에 이어서 제1 투여량과 상이한 제2 투여량의 하나 이상의 추가 투여를 포함한다. 일부 실시양태에서, 투여 요법은 제1 투여량의 제1 투여를 포함하고, 이어서 제1 투여량과 동일한 제2 투여량의 하나 이상의 추가 투여를 포함한다. 일부 실시양태에서, 투여 요법은 관련 집단에 걸쳐 투여될 때 원하는 또는 유익한 결과와 상관된다(즉, 치료적 투여 요법이다).
본원에 사용된 용어 "약제학적 조성물"은 약제학적으로 허용되는 부형제와 함께 제형화되고, 포유동물의 질병 치료를 위한 치료 요법의 일부로서 정부 규제 기관의 승인을 받아 제조 또는 판매되는 본원에 기재된 화합물을 함유하는 조성물을 나타낸다. 약제학적 조성물은, 예를 들어, 단위 투여형의 경구 투여용(예를 들어, 정제, 캡슐, 캐플릿(caplet), 겔캡(gelcap), 또는 시럽); 국소 투여용(예를 들어, 크림, 젤, 로션, 또는 연고); 정맥 내 투여용(예를 들어, 미립자 색전이 없는 멸균 용액으로서 및 정맥 내 사용에 적합한 용매 시스템에서); 또는 임의의 다른 약제학적으로 허용되는 제형으로 제형화될 수 있다.
본원에 사용된 "약제학적으로 허용되는 부형제"는 본원에 기재된 화합물 이외의 임의의 성분(예를 들어, 활성 화합물을 현탁 또는 용해시킬 수 있는 비히클)을 지칭하고 환자에 실질적으로 무독성이고 비염증성인 특성을 갖는다. 부형제는, 예를 들어, 부착방지제, 산화방지제, 결합제, 코팅제, 압축보조제, 붕해제, 염료(색상), 완화제(emollient), 유화제, 충전제(희석제), 필름 형성제 또는 코팅제, 풍미제, 향료, 활탁제(유동 향상제), 윤활제, 방부제, 인쇄 잉크, 흡착제, 현탁제 또는 분산제, 감미료 및 수화수를 포함할 수 있다. 예시적인 부형제는 부틸화 하이드록시톨루엔(BHT), 탄산칼슘, 인산칼슘(이염기성), 칼슘 스테아레이트, 크로스카멜로오스, 가교결합된 폴리비닐 피롤리돈, 시트르산, 크로스포비돈, 시스테인, 에틸 셀룰로스, 젤라틴, 하이드록시프로필 셀룰로스, 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스, 락토스, 마그네슘 스테아레이트, 말티톨, 만니톨, 메티오닌, 메틸 셀룰로오스, 메틸 파라벤, 미세결정질 셀룰로오스, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리비닐 피롤리돈, 포비돈, 전호화 전분, 프로필 파라벤, 레티닐 팔미테이트, 셸락, 이산화규소, 나트륨 카복시메틸 셀룰로오스, 나트륨 시트레이트, 나트륨 전분 글리콜레이트, 소르비톨, 전분(옥수수), 스테아르산, 수크로오스, 활석, 이산화티타늄, 비타민 A, 비타민 E, 비타민 C 및 자일리톨을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 용어 "약제학적으로 허용되는 염"은 화학식 Ⅰ의 화합물의 임의의 약제학적으로 허용되는 염을 의미한다. 예를 들어, 본원에 기재된 임의의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염은 건전한 의학적 판단 범위 내에 있고 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응없이 인간 및 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합하고 합리적 이익/위험 비율에 상응하는 것을 포함한다. 약제학적으로 허용되는 염은 당업계에 잘 알려져 있다. 예를 들어, 약제학적으로 허용되는 염은 문헌(Berge et al., J. Pharmaceutical Sciences 66:1-19, 1977 및 Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use, (Eds. PH Stahl and CG Wermuth), Wiley VCH, 2008)에 설명되어 있다. 상기 염은 본원에 기술된 화합물의 최종 단리 및 정제 동안 현장에서 또는 유리 염기 그룹을 적합한 유기산과 반응시킴으로써 개별적으로 제조될 수 있다.
본 발명의 화합물은 약제학적으로 허용되는 염으로서 제조할 수 있도록 이온화 가능한 그룹을 가질 수 있다. 이들 염은 무기 또는 유기 산과 관련된 산 부가염일 수 있거나, 본 발명의 화합물의 산성 형태의 경우에 염은 무기 또는 유기 염기로부터 제조될 수 있다. 종종, 상기 화합물은 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기의 부가 생성물로서 제조된 약제학적으로 허용되는 염으로 제조되거나 사용된다. 적절한 약제학적으로 허용되는 산 및 염기 및 적절한 염의 제조 방법은 당업계에 잘 알려져 있다. 염은 무기 및 유기 산 및 염기를 포함하는 약제학적으로 허용되는 무독성 산 및 염기로부터 제조될 수 있다.
용어 "순수한"은 실질적으로 순수하거나 원하지 않는 성분(예를 들어, 다른 화합물 및/또는 세포 용해물의 다른 성분), 물질 오염, 혼합 또는 불완전성이 없는 것을 의미한다.
대표적인 산 부가염은 아세테이트, 아디페이트, 알기네이트, 아스코르베이트, 아스파르테이트, 벤젠설포네이트, 벤조에이트, 바이설페이트, 보레이트, 부티레이트, 캄포레이트, 캄포설포네이트, 시트레이트, 사이클로펜탄프로피오네이트, 디글루코네이트, 도데실설페이트, 에탄설포네이트, 푸마레이트, 글루코헵토네이트, 글리세로포스페이트, 헤미설페이트, 헵토네이트, 헥사노에이트, 하이드로브로마이드, 하이드로클로라이드, 하이드로아이오다이드, 2-하이드록시-에탄설포네이트, 락토비오네이트, 락테이트, 라우레이트, 라우릴 설페이트, 말레이트, 말레에이트, 말로네이트, 메탄설포네이트, 2-나프탈렌설포네이트, 니코티네이트, 니트레이트, 올레에이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 파모에이트, 펙티네이트, 퍼설페이트, 3-페닐프로피오네이트, 포스페이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 스테아레이트, 석시네이트, 설페이트, 타르트레이트, 티오시아네이트, 톨루엔설포네이트, 운데카노에이트 및 발레레이트 염을 포함한다. 대표적인 알칼리 또는 알칼리 토금속 염은 나트륨, 리튬, 칼륨, 칼슘 및 마그네슘뿐만 아니라 암모늄, 테트라메틸암모늄, 테트라에틸암모늄, 메틸아민, 디메틸아민, 트리메틸아민, 트리에틸아민 및 에틸아민을 포함하지만 이에 제한되지 않는 비독성 암모늄, 4차 암모늄 및 아민 양이온을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "스테아로일-CoA 불포화효소(SCD) 관련 장애"는 SCD 단백질과 관련되고/거나 적어도 부분적으로 이에 의해 매개되는 원하지 않는 생리학적 병태, 장애, 또는 질환을 지칭한다. 일부 예에서, SCD 관련 장애는 과도한 SCD 수준 및/또는 활동과 관련된다. SCD는 각각 팔미톨레오일-CoA 및 올레오일-CoA로 전환되는 팔미토일-CoA 및 스테아로일-CoA와 같은 포화 지방산의 C9-C10 위치에 이중결합을 도입한다. 하나의 SCD 유전자인 SCD1은 SCD1과 SCD5라는 두 개의 이소폼(isoform)이 있는 인간에서 특성화되었다. SCD 관련 장애는 SCD1 및/또는 SCD5에 의해 적어도 부분적으로 관련 및/또는 매개될 수 있다. 예시적인 SCD 관련 장애는 대사 장애(예를 들어, 당뇨병(예를 들어, Ⅰ형 당뇨병 및 Ⅱ형 당뇨병), 고혈당증, 대사증후군, 비만, 지질 장애, 지방간, 비알코올성 지방 간염(NASH), 비알코올성 지방간 질환(NAFLD) 및 고혈압), 암, 심혈관 질환, 뇌혈관 질환, 신장 질환, 간 질환, 피부 질환(예를 들어, 여드름(예를 들어, 심상성 여드름)), 중추신경계(CNS) 질환, 치매, 다발성 경화증, 조현병, 경미한 인지 장애, 알츠하이머병, 뇌 아밀로이드 혈관병증 및 다운 증후군과 관련된 치매를 포함하지만 이에 제한되지 않는 SCD 관련 장애를 포함한다. 추가적인 SCD 관련 장애가 본원에 기재되거나 당업계에 공지되어 있다.
본원에 사용된 용어 "대상체"는, 예를 들어, 실험, 진단, 예방 및/또는 치료 목적을 위해 본 발명에 따른 조성물이 투여될 수 있는 임의의 유기체를 지칭한다. 전형적인 대상에는 모든 동물(예를 들어, 마우스, 래트, 토끼, 인간이 아닌 영장류 및 인간과 같은 포유동물)이 포함된다. 대상체는 치료를 구하거나 필요로 하거나, 치료를 요구하거나, 치료를 받고 있거나, 미래에 치료를 받을 예정이거나, 특정 질환 또는 병태에 대해 훈련된 전문가의 치료를 받고 있는 사람 또는 동물일 수 있다.
본원에 사용된 용어 "치료하다", "치료된" 또는 "치료"는 대상이 원치 않는 생리학적 상태, 장애 또는 질병을 방지하거나 늦추거나(감소시키거나), 또는 유익하거나 원하는 임상 결과를 얻는 치료적 치료 및 예방적 또는 방지적 조치 모두를 의미한다. 유익하거나 원하는 임상 결과는 증상 완화; 병태, 장애, 또는 질환의 정도 감소; 병태, 장애, 또는 질환의 안정화된(즉, 악화되지 않은) 상태; 병태, 장애, 또는 질환의 발병 지연 또는 진행 둔화; 검출 가능하든 불가능하든 병태, 장애, 또는 질환 상태 또는 관해(부분적이든 완전이든)의 개선; 환자가 반드시 식별할 수 있는 것은 아니지만 적어도 하나의 측정 가능한 물리적 매개 변수의 개선; 또는 병태, 장애, 또는 질환의 향상 또는 개선을 포함한다. 치료는 과도한 수준의 부작용없이 임상적으로 유의한 반응을 유도하는 것을 포함한다. 치료는 치료를 받지 않는 경우 예상되는 생존과 비교하여 생존을 연장하는 것도 포함한다.
"치료 요법"은 관련 집단에 걸친 투여가 원하는 또는 유익한 치료 결과와 상관관계가 있는 투여 요법을 의미한다.
용어 "치료적 유효량"은 치료적 투여 요법에 따라 질환, 장애 및/또는 병태를 앓고 있거나 이에 취약한 집단에 투여될 때, 질환, 장애 및/또는 병태를 치료하기에 충분한 양을 의미한다. 일부 실시양태에서, 치료적 유효량은 질환, 장애 및/또는 병태의 하나 이상의 증상의 발생률 및/또는 중증도를 감소시키고/거나 발병을 지연시키는 것이다. 당업자는 용어 "치료적 유효량"이 실제로 특정 개인에서 성공적인 치료를 달성할 것을 요구하지 않음을 이해할 것이다. 오히려, 치료적 유효량은 그러한 치료를 필요로 하는 환자에게 투여될 때 상당한 수의 대상체에서 특정한 원하는 약리학적 반응을 제공하는 양일 수 있다. 특정 대상체는 실제로 "치료적 유효량"에 대해 "불응성"일 수 있음이 특히 이해된다. 하나의 예를 들자면, 불응성 대상체는 임상 효능을 얻을 수 없을 정도로 생체이용률이 낮을 수 있다. 일부 실시양태에서, 치료적 유효량에 대한 참조는 하나 이상의 특정 조직(예를 들어, 질환, 장애 또는 병태에 의해 영향을 받는 조직) 또는 체액(예를 들어, 혈액, 타액, 혈청, 땀, 눈물, 소변 등)에서 측정된 양에 대한 참조일 수 있다. 당업자는 일부 실시양태에서 치료적 유효량이 단일 용량으로 제형화 및/또는 투여될 수 있음을 인식할 것이다. 일부 실시양태에서, 치료적 유효량은, 예를 들어, 투약 요법의 일부로서 복수 용량으로 제형화 및/또는 투여될 수 있다.
본 발명은, 예를 들어, 신경 세포와 같은 세포에서 α-시누클레인 독성을 억제하거나 신경 세포와 같은 세포에서 SCD5 및/또는 SCD1을 억제함으로써 신경 장애의 치료에 유용한 화합물을 특징으로 한다. 본 명세서에 기재된 예시적인 화합물은 화학식 Ⅰ 또는 화학식 Ⅱ에 따른 구조를 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함한다:
Figure pct00300
일부 실시양태에서, 상기 화합물은 표 1의 화합물 1-475 중 어느 하나의 구조를 갖는다. 일부 실시양태에서, 상기 화합물은 표 2의 화합물 476-683 중 어느 하나의 구조를 갖는다.
이들 화합물의 합성 또는 생산을 위한 예시적인 방법뿐만 아니라 다른 실시양태가 본원에 기재되어 있다.
약제학적 용도
본원에 기재된 화합물은 본 발명의 방법에 유용하며, 이론에 얽매이지 않지만, 세포에서 단백질 응집, 예를 들어 α-시누클레인 응집에 의해 유발되는 독성을 억제하는 능력을 통해 바람직한 효과를 발휘하는 것으로 여겨진다.
본 발명의 또 다른 측면은 대상체에서 신경퇴행성 질환과 같은 신경 장애를 치료 및/또는 예방하는 방법에 관한 것이다. 신경퇴행성 질환의 병리학은 이환된 환자의 뇌 조직에서 봉입체(inclusion bodies)의 존재를 특징으로 할 수 있다.
특정 실시양태에서, 본 발명의 방법에 의해 치료 및/또는 예방될 수 있는 신경학적 장애는 알렉산더병(Alexander disease), 알퍼스병(Alper' s disease), AD, 근위축성 측삭경화증, 모세혈관 확장성 운동실조증(ataxia telangiectasia), 카나반병(Canavan disease), 코케인 증후군(Cockayne syndrome), 피질기저 핵변성(corticobasal degeneration), 크로이츠펠트-야콥병(Creutzfeldt-Jakob disease), 헌팅턴병(Huntington disease), 케네디병(Kennedy's disease), 크라베병(Krabbe disease), 루이소체 치매(Lewy body dementia), 마차도-조셉병(Machado-Joseph disease), 다발성 경화증, PD, 펠리제우스-메르츠바하병(Pelizaeus-Merzbacher disease), 피크병(Pick's disease), 원발성 측삭 경화증(primary lateral sclerosis), 레프섬병(Refsum's disease), 샌드호프병(Sandhoff disease), 쉴더병(Schilder's disease), 스틸-리챠드슨-올제우스키 증후군(Steele-Richardson-Olszewski disease), 척수로(tabes dorsalis) 및 길랭-바레 증후군(Guillain-Barre Syndrome)을 포함하지만 이에 재한되지 않는다.
본원에 기재된 화합물은 SCD1 및/또는 SCD5를 포함하는 스테아로일-CoA 불포화효소(SCD)의 억제제로서 유용하다. SCD 억제제는 SCD 관련 장애를 치료 및/또는 예방하는 방법에 유용한 것으로 당업계에 공지되어 있다. SCD 관련 장애는, 예를 들어, 미국 특허 제8,148,378호 및 국제 특허 출원 공개 번호 WO 2011/047481, WO 2010/112520, WO 2010/045374, WO 2010/028761; WO 2009150196 및 WO 2009/106991에 개시되어 있다. 따라서, 본 발명의 또 다른 측면은 대상체에서 SCD 관련 장애를 치료 및/또는 예방하는 방법에 관한 것이다.
SCD 관련 장애는 대사 장애(예를 들어, 인슐린 저항성, 당뇨병(예를 들어, Ⅰ형 당뇨병, Ⅱ형 당뇨병, 비인슐린 의존성 당뇨병, 임신성 당뇨병 및 당뇨병성 합병증(예를 들어, 당뇨병성 말초 신경병증, 당뇨병성 신장병증 질환, 당뇨병성 망막증, 당뇨병성 거대혈관병증, 당뇨병의 혈관 합병증 및 당뇨병성 동맥경화)), 고혈당증, 대사증후군, 고인슐린빈혈, 당불내증, 내당능 장애, 체중 장애(예를 들어, 비만(예를 들어, 복부 비만), 과체중, 악액질, 체질량 지수 및 식욕 부진), 지질 장애(예를 들어, 비정상 지질 수치(예를 들어, 혈장 내 지질 수치 상승), 이상지질혈증(예를 들어, 당뇨병성 이상지질혈증), 혼합 이상지질혈증, 고지혈증, 고중성지방혈증, 저알파지질단백혈증, 고베타지질단백혈증, 죽상동맥경화증, 고콜레스테롤혈증(예를 들어, 가족성 고콜레스테롤혈증), 낮은 HDL, 높은 LDL, 간 지질 축적 관련 질환, 가족성 조직구세망증(familial histiocytic reticulosis), 지단백질 리파제 결핍, 다중불포화 지방산(polyunsaturated fatty acid, PUFA) 장애, 지방산 불포화 지수(예를 들어, 18:1/18:0 지방산 또는 기타 지방산의 비율) 및 비정상적인 지질 대사 장애), 비정상적인 혈장 지질단백질 장애, 췌장 베타세포 재생 장애, 지방간, 비알코올성 지방간염(NASH), 비알코올성 지방간 질환(NAFLD), 고혈압 및 미세알부민혈증, 렙틴 관련 질환, 고렙틴혈증, 식욕 장애, 필수 지방산 결핍 및 약물 요법과 관련된 역체중증가)를 포함한다.
추가 SCD 관련 장애는 고형 종양 또는 혈액 악성 종양(예를 들어, 식도암, 췌장암, 자궁내막암, 신장암, 간종, 갑상선암, 담낭암, 전립선암, 백혈병(예를 들어, 림프종 및 골수종), ENT 관련 암, 뇌암, 결장암, 직장암, 결장직장암, 난소암, 자궁암, 유방암, 피부암 및 전립선암), 신생물, 악성 종양, 전이, 종양(양성 또는 악성), 발암 및 간종을 포함한다.
추가 SCD 관련 장애는 심혈관 질환(예를 들어, 심장 질환, 죽상동맥경화증, 고혈압, 지질혈증, 이상지질혈증, 증가된 혈압, 미세알부민혈증, 고요산혈증, 고콜레스테롤혈증, 고지혈증, 고중성지방혈증, 동맥경화증, 관상동맥질환, 심근경색, 당뇨병의 혈관 합병증 및 당뇨병성 동맥 경화증), 염증, 부비동염, 천식, 췌장염, 골관절염, 류마티스관절염, 간염(예를 들어, 성 간염), 눈꺼풀염(meibomitis), 낭포성 섬유증, 월경전증후군, 골다공증, 혈전증, 심혈관 위험, 체중 감소, 협심증, 고혈압, 허혈, 심장허혈, 재관류 손상, 혈관형성 재협착증, 불임, 간 질환(예를 들어, 지방간, 간경변, 비알코올성 지방간염, 간섬유증 및 C형 간염 관련 지방증), 신장 질환(예를 들어, 요세관간질섬유증(tubulointerstitial fibrosis), 신장 지질 축적, 사구체 경화증 및 단백뇨), 골관절염(예를 들어, 무릎의 골관절염), 위식도 질환, 수면 무호흡증, 신장 골이영양증의 이차성 부갑상선기능항진증, 말초혈관 질환, 뇌혈관 질환(예를 들어, 뇌졸중, 허혈성 뇌졸중 및 일시적 허혈 발작(transient ischemic attack, TIA), 허혈성 망막증), 안드로겐과잉증(hyperandrogenism), 악성 증후군, 추체외로증상(extrapyramidal symptoms), 고요산혈증, 과응고(hypercoagulability), 증후군 X, 백내장, 다낭성 난소 증후군, 호흡 이상, 수면호흡장애(sleep-disordered breathing), 요통, 통풍, 담석 질환, 근병증(myopathies), 지질 근병증(예를 들어, 카르니틴 팔미토일트랜스퍼라제 결핍(CPT Ⅰ 또는 CPT Ⅱ)), 자가면역 질환(예를 들어, 루푸스, 숙주 대 이식 거부 및 장기 이식 거부), 천식, 염증성 장질환, 신병증, 망막병증, 적혈구간성 프로토포피린증(erythrohepatic protoporphyria), 철분 과부하 장애 및 유전성 혈색소증(hereditary hemochromatosis)을 포함한다.
또 다른 SCD 관련 장애는 중추신경계(CNS) 장애, 치매, 조현병, 경미한 인지 장애, 알츠하이머병, 뇌 아밀로이드 혈관병증, 다운증후군과 관련된 치매, 기타 신경퇴행성 질환, 정신 질환, 안과 질환, 면역 장애, 다발성 경화증, 신경병증 및 우울증을 포함한다.
추가 SCD 관련 장애는 피부 장애(예를 들어, 여드름(예를 들어, 심상성 여드름), 건선, 다모증, 주사(rosacea), 지루성 피부, 지성 피부(신 지루(syn seborrhea)), 지루성 피부염, 과다피지, 습진, 켈로이드 흉터, 피부 노화, 점막으로부터의 생성 또는 분비와 관련된 질환, 주름, 적절한 피부 탄력 부족, 적절한 피부 수분 부족, 피지 분비 부족, 지성 모발, 번들거리는 피부,기름진 피부, 기름진 모발 및 지질 불균형으로 인한 기타 피부 상태)를 포함한다.
SCD 관련 장애는 또한 바이러스성 질병 또는 감염이거나 이와 관련된 질환 또는 병태를 포함할 수 있다.
일부 실시양태에서, SCD 관련 장애는 여드름(예를 들어, 심상성 여드름)이다. 일부 실시양태에서, SCD 관련 장애는 당뇨병(예를 들어, 혈당 조절이 불충분 한 당뇨병을 포함하는 Ⅱ형 당뇨병)이다. 일부 실시양태에서, SCD 관련 장애는 비알코올성 지방간 질환(NAFLD)이다. 일부 실시양태에서, SCD 관련 장애는 비알코올성 지방간염(NASH)이다. 일부 실시양태에서, SCD 관련 장애는 암이다. 일부 실시양태에서, SCD 관련 장애는 비만이다. 일부 실시양태에서, SCD 관련 장애는 대사증후군(예를 들어, 이상지질혈증, 비만, 인슐린 저항성, 고혈압, 미세알부민혈증, 고요 산혈증 및 과응고), 증후군 X, 당뇨병, 인슐린 저항성, 감소된 당불내증, 비인슐린 의존성 당뇨병, Ⅱ형 당뇨병, Ⅰ형 당뇨병, 당뇨병성 합병증, 체중 장애(예를 들어, 비만, 과체중, 악액질 및 식욕 부진), 체중 감소, 체질량 지수, 렙틴 관련 질환 또는 피부 장애(예를 들어, 습진, 여드름, 건선 및 켈로이드 흉터)이다. 일부 실시양태에서, SCD 관련 장애는 당뇨병, 대사증후군, 인슐린 저항성, 비만, 심혈관 장애, CNS 장애, 조현병 또는 알츠하이머병이다.
조합 제제 및 이의 용도
본 발명의 화합물은 하나 이상의 치료제와 조합될 수 있다. 특히, 상기 치료제는 본원에 기재된 임의의 신경학적 장애를 치료하거나 예방적으로 치료하는 것일 수 있다.
병용 요법
본 발명의 화합물은 임의의 신경학적 장애의 위험을 치료, 예방 및/또는 감소시키기 위해 단독으로 또는 관련된 신경학적 장애 또는 증상을 치료하는 다른 제제와 조합하여, 또는 다른 유형의 치료와 조합하여 사용될 수 있다. 병용 치료에서, 하나 이상의 치료적 화합물의 투여량은 단독으로 투여될 때 표준 투여량으로부터 감소될 수 있다. 예를 들어, 용량은 약물 조합 및 순열로부터 경험적으로 결정될 수 있거나 아이소볼로그래픽(isobolographic) 분석에 의해 추론될 수 있다(예를 들어, Black et al., Neurology 65:S3-S6, 2005). 이 경우, 화합물의 투여량은 조합시 치료 효과를 제공해야 한다.
약제학적 조성물
본 발명의 화합물은 바람직하게는 생체 내 투여에 적합한 생물학적으로 적합한 형태로 인간 대상체에게 투여하기 위한 약제학적 조성물로 제형화된다. 따라서, 또 다른 측면에서, 본 발명은 적합한 희석제, 담체 또는 부형제와 혼합된 본 발명의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 화합물은 유리 염기 형태, 염 형태, 용매화물 및 전구약물로 사용될 수 있다. 모든 형태는 본 발명의 범위 내에 있다. 본 발명의 방법에 따라, 기재된 화합물 또는 이의 염, 용매화물 또는 전구약물은 당업자에 의해 이해되는 바와 같이 선택된 투여 경로에 따라 다양한 형태로 환자에게 투여될 수 있다. 본 발명의 화합물은, 예를 들어, 경구, 비경구, 구강, 설하, 비강, 직장, 패치, 펌프 또는 경피 투여에 의해 투여될 수 있으며, 그에 따라 제형화된 약제학적 조성물이 있다. 비경구 투여는 정맥 내, 복강 내, 피하, 근육 내, 상피 통과, 비강, 폐내, 척수강 내, 직장 및 국소 투여 방식을 포함한다. 비경구 투여는 선택된 기간 동안 연속 주입에 의해 이루어질 수 있다.
본 발명의 화합물은, 예를 들어, 불활성 희석제 또는 소화 흡수되는(assimilable) 식용 담체와 함께 경구 투여될 수 있거나, 경질 또는 연질 쉘 젤라틴 캡슐에 봉입될 수 있거나, 정제로 압축될 수 있거나, 직접 식단의 음식과 함께 혼입될 수 있다. 경구 치료 투여를 위해, 본 발명의 화합물은 부형제와 혼입되고 섭취 가능한 정제, 구강 정제, 트로키, 캡슐, 엘릭시르, 현탁액, 시럽 및 웨이퍼의 형태로 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 비경구 투여될 수 있다. 본 발명의 화합물의 용액은 하이드록시프로필셀룰로스와 같은 계면활성제와 적절히 혼합된 물에서 제조될 수 있다. 분산액은 또한 글리세롤, 액체 폴리에틸렌 글리콜, DMSO 및 알코올 유무에 관계없이 이들의 혼합물 및 오일로 제조될 수 있다. 일반적인 보관 및 사용 조건에서 이러한 제제는 미생물 성장을 방지하기 위해 방부제를 함유할 수 있다. 적합한 제제의 선택 및 제조를 위한 통상적인 절차 및 성분은, 예를 들어, 문헌(Remington's Pharmaceutical Sciences (2003, 20th ed.) 및 The United States Pharmacopeia: The National Formulary (USP 24 NF19) (1999년 발행))에 개시되어 있다.
주사용에 적합한 약제학적 형태는 멸균 주사용 용액 또는 분산액의 즉석 제조를 위한 멸균 수용액 또는 분산액 및 멸균 분말을 포함한다. 모든 경우에 상기 형태는 무균이어야 하며 주사기를 통해 쉽게 투여할 수 있는 정도로 유동적이어야한다.
비강 투여용 조성물은 편리하게 에어로졸, 점적제, 겔 및 산제로 제형화될 수 있다. 에어로졸 제형은 전형적으로 생리학적으로 허용되는 수성 또는 비수성 용매 중 활성 물질의 용액 또는 미세 현탁액을 포함하며, 일반적으로 밀봉된 용기에 멸균 형태로 단일 또는 다중 용량으로 제공되며, 이는 분무 장치와 함께 사용되는 카트리지 또는 리필 형태를 취할 수 있다. 대안적으로, 상기 밀봉된 용기는 단일 투여 비강 흡입기 또는 사용 후 폐기되는 계량 밸브가 장착된 에어로졸 디스펜서와 같은 일원화된 분배 장치일 수 있다. 투여형이 에어로졸 디스펜서를 포함하는 경우, 압축 공기와 같은 압축 가스 또는 플루오로클로로하이드로카본과 같은 유기 추진제일 수 있는 추진제를 함유한다. 에어로졸 투여형은 펌프 분무기 형태를 취할 수도 있다. 구강 또는 설하 투여에 적합한 조성물은 정제, 로젠지 및 환제를 포함하며, 여기서 활성 성분은 당, 아카시아, 트라가칸트, 젤라틴 및 글리세린과 같은 담체와 함께 제형화된다. 직장 투여용 조성물은 편리하게는 코코아 버터와 같은 통상적인 좌약베이스를 함유하는 좌약 형태이다.
본 발명의 화합물은 동물, 예를 들어, 인간에게 단독으로 또는 약제학적으로 허용되는 담체와 조합하여 투여될 수 있으며, 그 비율은 화합물의 용해도 및 화학적 성질, 선택된 투여 경로, 및 표준 제약 관행에 의해 결정된다.
투여량
본 발명의 화합물 및/또는 본 발명의 화합물을 포함하는 조성물의 투여량은 화합물의 약력학적 특성; 투여 방식; 수용자의 연령, 건강 및 체중; 증상의 성격과 정도; 치료 빈도, 및 동시 치료 유형(있는 경우); 및 치료할 동물에서 화합물의 클리어런스와 같은 많은 인자에 따라 달라질 수 있다. 당업자는 상기 인자에 기초하여 적절한 투여량을 결정할 수 있다. 본 발명의 화합물은 임상 반응에 따라 필요에 따라 조정될 수 있는 적절한 투여량으로 초기에 투여될 수 있다. 일반적으로, 본 발명의 화합물이, 예를 들어, 0.05㎎ 내지 3000㎎(고체 형태로 측정됨)의 일일 투여량으로 인간에게 투여될 때 만족스러운 결과를 얻을 수 있다. 용량 범위는, 예를 들어, 10-1000㎎(예를 들어, 50-800㎎)을 포함한다. 일부 실시양태에서, 50, 100, 150, 200, 250, 300, 350, 400, 450, 500, 550, 600, 650, 700, 750, 800, 850, 900, 950, 또는 1000㎎의 화합물이 투여된다. 바람직한 용량 범위는, 예를 들어, 0.05-15㎎/kg 또는 0.5-15㎎/kg을 포함한다.
대안적으로, 투여량은 환자의 체중을 사용하여 계산될 수 있다. 예를 들어, 환자에게 투여되는 화합물 또는 이의 약제학적 조성물의 용량은 0.1-50㎎/㎏(예를 들어, 0.25-25㎎/㎏) 범위일 수 있다. 예시적인 비제한적 실시양태에서, 용량은 0.5-5.0㎎/㎏(예를 들어, 0.5, 1.0, 1.5, 2.0, 2.5, 3.0, 3.5, 4.0, 4.5 또는 5.0㎎/㎏) 또는 5.0-20㎎/㎏(예를 들어, 5.5, 6.0, 6.5, 7.0, 7.5, 8.0, 8.5, 9.0, 9.5, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 또는 20㎎/㎏)의 범위일 수 있다.
실시예
본 발명의 화합물의 합성은 아래에 나타낸 일반 반응식 1-13 중 하나 이상에 따라 합성될 수 있다. 아래 일반 반응식에 언급된 변수는 화학식 Ⅰ, Ⅱ, Ⅲ 및 Ⅳ에 대해 정의된 것과 같다.
일반 반응식 1
Figure pct00301
적절하게 치환된 알파-할로알데히드 Ⅰ(Xa는 Cl 또는 Br과 같은 할로임)을 우레아 또는 티오우레아 Ⅱ와 축합하여 적절한 5원 헤테로사이클 Ⅲ을 제공할 수 있으며, 여기서 Y는 O 또는 S이다. 이 아민은 다양한 조건에서 산 Ⅳ와 커플링하여 원하는 아미드 Ⅴ를 제공할 수 있다.
일반 반응식 2
Figure pct00302
적절하게 치환된 알코올 Ⅰ은 염기성 조건(예를 들어, 탄산세슘) 하에서 Ⅱ와 같은 할로화된 헤테로사이클과 반응하여 에테르 중간체 Ⅲ을 제공할 수 있다. 아민 3과 산 Ⅳ의 커플링은 원하는 헤테로사이클릭 화합물 Ⅴ를 제공한다.
일반 반응식 3
Figure pct00303
다양한 커플링 조건 하에서 아민 Ⅰ과 산 Ⅱ의 커플링은 원하는 부가물 Ⅲ을 제공한다.
일반 반응식 4
Figure pct00304
적절하게 치환된 알데히드 또는 케톤 Ⅰ은 염기성 조건(예를 들어, n-부틸리튬) 하에서 헤테로사이클 Ⅱ(여기서 Xc는 H 또는 할라이드, 일반적으로 브로마이드)로 알킬화되어 알코올 중간체 Ⅲ을 제공할 수 있다. 다양한 산성 조건(예를 들어, 트리플루오로아세트산)에서 Ⅲ의 탈보호는 아민 Ⅳ를 제공한다. 다양한 커플링 조건 하에서 이 아민 Ⅳ를 산 Ⅴ에 커플링하여 원하는 화합물 Ⅵ을 제공한다. 대안적으로, 산성 조건 하에서 강한 Ⅳ의 탈산소화는 중간체 Ⅶ을 제공하며, 이는 다양한 커플링 조건 하에서 산 Ⅴ와 결합되어 아미드 Ⅷ을 제공할 수 있다.
일반 반응식 5
Figure pct00305
적절하게 치환된 할로겐화물 Ⅰ은 금속 촉매 조건 하에서 적절하게 치환된 보론산 에스테르 Ⅱ 또는 산 Ⅲ과 반응하여 아민 중간체 Ⅳ를 제공할 수 있다. 다양한 커플링 조건에서 아민 Ⅳ를 적절하게 치환된 산 Ⅴ와 커플링하면 아미드 Ⅵ이 제공된다.
일반 반응식 6
Figure pct00306
이산(di-acid) Ⅰ과 적절하게 치환된 하이드라진 Ⅱ의 축합은 치환된 산 Ⅲ을 제공한다. 다양한 커플링 조건(예를 들어, HATU)에서 적절하게 치환된 아민 Ⅳ과 커플링하면 아미드 Ⅴ가 제공된다.
일반 반응식 7
Figure pct00307
적절하게 치환된 산 Ⅰ과 아미노티오우레아 Ⅱ의 축합은 적절하게 치환된 티아디아졸 이성질체 Ⅲ을 제공한다. 다양한 커플링 조건(예를 들어, HATU)에서 아민 Ⅲ와 적절하게 치환된 산 Ⅳ의 반응으로 아미드 Ⅴ가 제공된다.
일반 반응식 8
Figure pct00308
피리딘 Ⅰ은 염기성 조건(예를 들어, 탄산칼륨)에서 알킬 할라이드로 알킬화되어 2개의 위치이성질체 Ⅱ 및 Ⅲ을 제공한다. 알킬화된 아미드 Ⅲ은 다양한 조건에서 가수분해되어 산 Ⅳ를 제공한다. 다양한 커플링 조건(예를 들어, HATU)에서 적절하게 치환된 아민 Ⅴ와 후속 커플링하여 아미드 Ⅵ을 제공한다.
일반 반응식 9
Figure pct00309
적절하게 치환된 페놀 Ⅱ는 염기성 조건에서 피리딘 Ⅰ로 알킬화되어 에테르 Ⅲ를 제공한다. 철의 존재하에 니트로 그룹의 환원은 아민 중간체 Ⅳ를 제공한다. 다양한 커플링 조건에서 Ⅳ를 적절하게 치환된 산 Ⅴ와 커플링하여 Ⅵ을 얻는다.
일반 반응식 10
Figure pct00310
적절하게 치환된 할로겐화물 Ⅰ은 금속 촉매 작용 조건 하에서 적절하게 치환된 보론산 에스테르 Ⅱ와 반응하여 아민 중간체 Ⅲ을 제공할 수 있다. 표준 조건에서 아민 Ⅲ을 카바메이트 그룹(예를 들어, Boc)으로 보호하면 아민 중간체 Ⅳ가 제공된다. 메실레이트 Ⅴ를 아민 Ⅳ로 대체하면 생성물 Ⅵ이 제공되며, 이는 표준 산성 조건 하에서 탈보호되어 아민 Ⅶ을 제공할 수 있다.
일반 반응식 11
Figure pct00311
에스테르 Ⅰ은 다양한 알킬 할라이드 Ⅱ(여기서 Xc는 할라이드, 일반적으로 Br)와 결합되어 알킬화된 피리다지논 Ⅲ을 제공할 수 있다. 염기성 조건(일반적으로 수산화리튬)에서 에스테르의 가수분해는 산 중간체 Ⅳ를 제공한다. 다양한 펩타이드 커플링 조건 하에서 산 Ⅳ와 적절하게 치환된 아민 Ⅴ의 커플링은 아미드 Ⅵ을 제공한다.
일반 반응식 12
Figure pct00312
적절하게 치환된 할라이드 Ⅰ(여기서 Xc는 일반적으로 브롬)은 염기성 조건(예를 들어, n-부틸리튬) 하에서 알데히드 Ⅱ와 반응하여 알코올 Ⅲ을 제공한다. PMB 및 Boc 그룹의 전체적인 탈보호는 아민 Ⅳ를 제공하고, 이는 다양한 커플링 조건 하에서 적절하게 치환된 산 Ⅴ와 반응하여 아미드 Ⅵ을 제공할 수 있다.
일반 반응식 13
Figure pct00313
적절하게 치환된 할라이드 Ⅰ(보통 X는 브로마이드)이 아연산염(zincate) Ⅱ로 전환된다. 금속 촉매 조건 하에서 디클로라이드 Ⅲ과 아연산염 Ⅱ의 커플링은 클로라이드 Ⅳ를 제공한다. 금속 촉매 조건 하에서 Ⅳ와 적절하게 치환된 아미드 Ⅴ의 반응은 아미드 Ⅵ을 제공한다.
실시예 1. N-(4-(3-플루오로벤질)페닐)-1-메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로피리다진-3-카복사미드(1)의 제조
Figure pct00314
단계 1: 4-(3-플루오로벤질)아닐린의 제조
Figure pct00315
아세토니트릴(60mL) 및 물(10mL) 중의 1-(브로모메틸)-3-플루오로벤젠(2.0g, 10.6mmol), 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린(2.33g, 10.4mmol), 탄산칼륨(2.93g, 21.3mmol)의 용액에 질소하에 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(Ⅱ)-디클로로메탄(0.868g, 1.06mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 90℃로 가열하고 2시간 동안 교반하였다. 휘발물을 감압하에 제거하였다. 수성층을 1N 염화수소로 pH = 1-3으로 산성화하고 에틸 아세테이트(50mL)로 추출하였다. 이어서 수성층을 수성 중탄산나트륨으로 pH = 8-10으로 재조정하고 디클로로메탄(50mL × 2)으로 추출하였다. 합한 디클로로메탄층을 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, (석유 에테르/에틸 아세테이트 = 4/1))로 정제하여 4-(3-플루오로벤질)아닐린(0.800g, 3.98mmol, 38.3%)을 적색 오일로 수득하였다. LCMS (ESI) m/z: 202.1 [M+H]+.
단계 2: N-(4-(3-플루오로벤질)페닐)-1-메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로피리다진-3-카복사미드의 제조
Figure pct00316
테트라하이드로푸란(5mL) 중의 1-메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로피리다진-3-카복실산(0.100g, 0.641mmol), N,N-디이소프로필에틸아민(0.248g, 1.92mmol)의 용액에 실온에서 [비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트(366㎎, 0.962mmol)를 첨가하였다. 반응물을 20분 동안 교반한 후 테트라하이드로푸란(1.0mL) 중의 4-(3-플루오로벤질)아닐린(0.129g, 0.641mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 20℃에서 16시간 동안 교반하였다. 휘발물을 감압하에 제거하고 미정제 물질을 디클로로메탄(50mL)과 물(50mL)의 혼합물에 첨가하였다. 유기층을 수집하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 미정제 샘플을 최소 N,N-디메틸포름아미드에 용해시키고 분취 HPLC(Boston C18 21*250mm 10μm 칼럼; 아세토니트릴/0.01% 수성 트리플루오로아세트산)를 통해 정제하여 N-(4-(3-플루오로벤질)페닐)-1-메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로피리다진-3-카복사미드(0.0643g, 0.192mmol, 30%)를 흰색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 디메틸설폭사이드-d 6 ) δ 9.95 (s, 1H), 7.66 (d, J = 8.5Hz, 1H), 7.33 (t, J = 3.8Hz, 1H), 7.21 (d, J = 8.5Hz, 2H), 6.99-7.08 (m, 3H), 3.92 (s, 2H), 3.36 (s, 3H), 2.82 (t, J = 8.5Hz, 1H), 2.48-2.50 (m, 2H); LCMS (ESI) m/z: 340.1 [M+H]+.
실시예 2. N-(4-(3-클로로벤질)페닐)-1-메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로피리다진-3-카복사미드(2)의 제조
Figure pct00317
단계 1: 4-(3-클로로벤질)아닐린의 제조
Figure pct00318
아세토니트릴(16mL) 및 물(4mL) 중의 1-(브로모메틸)-3-클로로벤젠(2.0g, 9.81mmol), 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린(2.15g, 9.81mmol), 탄산칼륨(2.71g, 19.6mmol)의 용액에 질소하에 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(Ⅱ)디클로라이드 디클로로메탄(0.800g, 0.981mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 90℃로 가열하고 2시간 동안 교반하였다. 휘발물을 감압하에 제거하고 슬러리를 수성 1N 염화수소로 pH = 1-3으로 산성화하고 에틸 아세테이트(50mL)로 추출하였다. 이어서 수성 층을 수성 중탄산나트륨으로 pH = 8-10으로 조정하고 디클로로메탄(50mL × 2)으로 추출하였다. 합한 디클로로메탄층을 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 4-(3-클로로벤질)아닐린(0.800g, 미정제)을 황색 오일로 수득하였다. LCMS (ESI) m/z: 239.1 [M+H]+.
단계 2: N-(4-(3-클로로벤질)페닐)-1-메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로피리다진-3-카복사미드의 제조
Figure pct00319
1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트(0.366g, 0.962mmol)를 20℃에서 1-메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로피리다진-3-카복실산(0.100g, 0.641mmol), N,N-디이소프로필에틸아민(0.248g, 1.92mmol) 및 테트라하이드로푸란(5mL)의 혼합물에 첨가하였다. 반응물을 20분 동안 교반한 후 테트라하이드로푸란(1.0mL) 중의 4-(3-클로로벤질)아닐린(0.139g, 0.641mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 용액을 20℃C에서 16시간 동안 교반하였다. 휘발물을 감압하에 제거하고 잔류물을 디클로로메탄(50mL)과 물(50mL)의 혼합물에 첨가하였다. 유기층을 수집하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 미정제 샘플을 최소 N,N-디메틸포름아미드에 용해시키고 분취 HPLC(Boston C18 21*250mm 10μm 칼럼; 아세토니트릴/0.01% 수성 트리플루오로아세트산)를 통해 정제하여 N-(4-(3-클로로벤질)페닐)-1-메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로피리다진-3-카복사미드(0.0812g, 0.231mmol, 36%)를 흰색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 디메틸설폭사이드-d 6 ) δ 9.94 (s, 1H), 7.66 (d, J = 8Hz, 1H), 7.20-7.32 (m, 6H), 3.91 (s, 2H), 3.36 (s, 3H), 2.82 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 2.48-2.52 (m, 2H). LCMS (ESI) m/z: 356.1 [M+H]+.
실시예 3. N-(4-(3-클로로벤질)페닐)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-카복사미드(3)의 제조
Figure pct00320
단계 1: 4-(3-클로로벤질)아닐린의 제조
Figure pct00321
아세토니트릴(16mL) 및 물(4mL) 중의 1-(브로모메틸)-3-클로로벤젠(2.0g, 9.81mmol), 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린(2.15g, 9.81mmol), 탄산칼륨(2.71g, 19.6mmol)의 용액에 질소하에 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(Ⅱ)디클로로메탄 착물(0.800g, 0.981mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 90℃로 가열하고 2시간 동안 교반하였다. 휘발물을 감압하에 제거하고 슬러리를 수성 1N 염화수소로 pH = 1-3으로 산성화하고 에틸 아세테이트(50mL)로 추출하였다. 이어서 수성층을 수성 중탄산나트륨으로 pH = 8-10으로 조정하고 디클로로메탄(50mL × 2)으로 추출하였다. 합한 디클로로메탄층을 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 4-(3-클로로벤질)아닐린(0.800g, 미정제)을 황색 오일로 수득하였다. LCMS (ESI) m/z: 239.1 [M+H]+.
단계 2: 1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-카복실산의 제조
Figure pct00322
물(3mL) 중의 메틸 1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-카복실레이트(0.350g, 2.08mmol)의 용액에 수산화나트륨(166mg, 4.16mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃로 가열하고 1시간 동안 교반하였다. 휘발물을 감압하에 제거하여 미정제 1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-카복실산을 흰색 고체(0.330g, 미정제)로 수득하였다. LCMS (ESI) m/z: 155.1 [M+H]+.
단계 3: N-(4-(3-클로로벤질)페닐)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-카복사미드의 제조
Figure pct00323
테트라하이드로푸란(5mL) 중의 1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-카복실산(0.100g, 0.649mmol), N,N-디이소프로필에틸아민(0.252g, 1.947mmol)의 용액에 20℃에서 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트(0.370g, 0.974mmol)를 첨가하였다. 반응물을 20분 동안 교반한 후 테트라하이드로푸란(1.0mL) 중의 4-(3-클로로벤질)아닐린(0.141g, 0.649mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 용액을 20℃에서 16시간 동안 교반하였다. 휘발물을 감압하에 제거하고 잔류물을 디클로로메탄(50mL)과 물(50mL)의 혼합물에 첨가하였다. 유기층을 수집하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 미정제 샘플을 최소 N,N-디메틸포름아미드에 용해시키고 분취 HPLC(Boston C18 21*250mm 10μm 칼럼; 아세토니트릴/0.01% 수성 트리플루오로아세트산)를 통해 정제하여 N-(4-(3-클로로벤질)페닐)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-카복사미드를 흰색 고체(0.0899g, 0.247mmol, 38%)로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 디메틸설폭사이드-d 6 ) δ 10.23 (s, 1H), 7.92 (d, J = 10 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.21-7.32 (m, 6H), 7.06 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 3.93 (s, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.32 (s, 2H); LCMS (ESI) m/z: 354.1 [M+H]+.
실시예 4. N-(4-(3-플루오로벤질)페닐)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-카복사미드(4)의 제조
Figure pct00324
단계 1: N-(4-(3-플루오로벤질)페닐)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-카복사미드의 제조
Figure pct00325
테트라하이드로푸란(5mL) 중의 1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-카복실산(0.100g, 0.649mmol), N,N-디이소프로필에틸아민(0.252g, 1.95mmol)의 용액에 20℃에서 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로-[4,5-b]피리디늄 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트(0.370g, 0.974mmol)를 첨가하였다. 반응물을 20분 동안 교반한 후 테트라하이드로푸란(1.0mL) 중의 4-(3-플루오로벤질)아닐린(0.130g, 0.649mmol)의 용액을 첨가하였다. 용액을 20℃에서 16시간 동안 교반하였다. 휘발물을 감압하에 제거하고 생성된 슬러리를 디클로로메탄(50mL)과 물(50mL)의 혼합물에 첨가하였다. 유기층을 수집하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 미정제 샘플을 최소 N,N-디메틸포름아미드에 용해시키고 분취 HPLC(Boston C18 21*250mm 10μm 칼럼; 아세토니트릴/0.01% 수성 트리플루오로아세트산)를 통해 정제하여 미정제 샘플을 최소 N,N-디메틸포름아미드에 용해시키고 분취 HPLC(Boston C18 21*250mm 10μm 칼럼; 아세토니트릴/0.01% 수성 트리플루오로아세트산)를 통해 정제하여 N-(4-(3-플루오로벤질)페닐)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-카복사미드를 흰색 고체(0.195g, 0.571mmol, 88%)로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 디메틸설폭사이드-d 6 ) δ 10.23 (s, 1H), 7.92 (d, J = 9 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.33 (m, 1H), 7.24 (d, J = 10.4 Hz, 2H), 7.01 (m, 4H), 3.94 (s, 2H), 3.79 (s, 3H); LCMS (ESI) m/z: 338.1 [M+H]+.
실시예 5. N-(4-(3-플루오로벤질)페닐)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카복사미드(5)의 제조
Figure pct00326
단계 1: N-(4-(3-플루오로벤질)페닐)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카복사미드의 제조
Figure pct00327
피리딘(5mL) 중의 1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카복실산(0.150g, 0.98mmol), 4-(3-플루오로벤질)아닐린(0.197g, 0.98mmol)의 용액에 20℃에서 인(V) 옥시클로라이드(0.446g, 2.94mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 휘발물을 감압하에 제거하고 생성된 고체를 디클로로메탄(10.0mL)에 용해시키고 디클로로메탄(50mL)과 물(50mL)의 혼합물에 첨가하였다. 유기층을 수집하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 미정제 샘플을 최소 N,N-디메틸포름아미드에 용해시키고 분취 HPLC(Boston C18 21*250mm 10μm 칼럼; 아세토니트릴/0.01% 수성 트리플루오로아세트산)를 통해 정제하여 N-(4-(3-플루오로벤질)페닐)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카복사미드를 흰색 고체(90.2㎎, 27%)로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 디메틸설폭사이드-d 6 ) δ 9.92 (s, 1H), 8.49 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.95-7.97 (m, 1H), 7.61 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.31-7.48 (m, 1H), 7.21 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.99-7.06 (m, 3H), 6.45 (d, J = 9 Hz, 1H), 3.93 (s, 2H), 3.51 (s, 3H); LCMS (ESI) m/z: 337.1 [M+H]+.
실시예 6. N-(5-(3-플루오로벤질)피리딘-2-일)-1-메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로-3-카복사미드(6)의 제조
Figure pct00328
단계 1: 5-(3-플루오로벤질)피리딘-2-아민의 제조
Figure pct00329
아세토니트릴(40mL) 및 물(10mL) 중의 1-(브로모메틸)-3-플루오로벤젠(0.400g, 2.12mmol), 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-아민(0.467g, 2.12mmol), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(Ⅱ)(0.154g, 0.21mmol) 및 탄산칼륨(0.586g, 4.24mmol)의 혼합물을 질소 분위기 하에서 80℃에서 3시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 감압하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 1/1)로 정제하여 5-(3-플루오로벤질)피리딘-2-아민(0.256g, 1.27mmol, 60%)을 황색 고체로 수득하였다. LCMS (ESI) m/z: 203.2 [M+H]+.
단계 2: N-(5-(3-플루오로벤질)피리딘-2-일)-1-메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로피리다진-3-카복사미드의 제조
Figure pct00330
N-(5-(3-플루오로벤질)피리딘-2-일)-1-메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로 피리다진-3-카복사미드의 합성은 실시예 19에 대해 보고된 합성 절차를 따랐다. 미정제 샘플을 최소 N,N-디메틸포름아미드에 용해시키고 분취 HPLC(Boston C18 21*250mm 10μm 칼럼; 아세토니트릴/0.01% 수성 트리플루오로아세트산)를 통해 정제하여 N-(5-(3-플루오로벤질)피리딘-2-일)-1-메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로피리다진-3-카복사미드(0.0649㎎, 0.19mmol, 45.4%)를 흰색 고체로 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, 디메틸설폭사이드-d 6 ) δ 9.98 (s, 1H), 8.32 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.82 (dd, J = 8.5 Hz 2.0 Hz, 1H), 7.37-7.33 (m, 1H), 7.13-7.11 (m, 2H), 7.06-7.02 (m, 1H), 3.99 (s, 2H), 3.36 (s, 3H), 2.85 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 2.53 (t, J = 8.5 Hz, 2H); LCMS (ESI) m/z: 341.2 [M+H]+.
실시예 7. N-(5-(4-클로로-3-플루오로벤질)피리딘-2-일)-1-메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로피리다진-3-카복사미드(7)의 제조
Figure pct00331
단계 1: 5-(4-클로로-3-플루오로벤질)피리딘-2-아민의 제조
Figure pct00332
5-(4-클로로-3-플루오로벤질)피리딘-2-아민의 합성은 실시예 6에 대해 보고 된 합성 절차를 따랐다. 미정제 샘플을 최소 N,N-디메틸포름아미드에 용해시키고 분취 HPLC(Boston C18 21*250mm 10μm 칼럼; 아세토니트릴/0.01% 수성 트리플루오로아세트산)를 통해 정제하여 5-(4-클로로-3-플루오로벤질)피리딘-2-아민(0.230g, 0.97mmol, 55%)을 황색 고체로 수득하였다. LCMS (ESI) m/z: 237.1 [M+H]+.
단계 2: N-(5-(4-클로로-3-플루오로벤질)피리딘-2-일)-1-메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로피리다진-3-카복사미드의 제조
Figure pct00333
N-(5-(4-클로로-3-플루오로벤질)피리딘-2-일)-1-메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로피리다진-3-카복사미드의 합성은 실시예 19에 대해 보고된 합성 절차를 따랐다. 미정제 샘플을 최소 N,N-디메틸포름아미드에 용해시키고 분취 HPLC(Boston C18 21*250mm 10μm 칼럼; 아세토니트릴/0.01% 수성 트리플루오로아세트산)를 통해 정제하여 N-(5-(4-클로로-3-플루오로벤질)피리딘-2-일)-1-메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로피리다진-3-카복사미드(0.0606g, 0.16mmol, 38.1%)를 흰색 고체로 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, 디메틸설폭사이드-d 6 ) δ 9.87 (s, 1H), 8.32 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.82 (dd, J = 8.5 Hz 2.5 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 7.5 Hz 2.0 Hz, 1H), 7.37-7.33 (m, 1H), 7.30-7.27 (m, 1H), 3.97 (s, 2H), 3.36 (s, 3H), 2.85 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 2.53 (t, J = 8.5 Hz, 2H); LCMS (ESI) m/z: 375.1 [M+H]+.
실시예 8. N-(5-(3-시아노벤질)피리딘-2-일)-1-메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로피리다진-3-카복사미드(8)의 제조
Figure pct00334
단계 1: 3-((6-아미노피리딘-3-일)메틸)벤조니트릴의 제조
Figure pct00335
테트라하이드로푸란(8mL) 및 물(2mL) 중의 3-(클로로메틸)벤조니트릴(0.500g, 3.31mmol), 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-아민(0.948g, 4.30mmol) 및 탄산칼륨(0.913g, 6.62mmol)의 혼합물에 질소하에 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(0.382g, 0.331mmol)을 첨가하였다. 이어서 반응을 80℃로 가열하고 2시간 동안 교반하였다. 휘발물을 감압하에 제거하고 1N 염화수소 용액을 사용하여 수성상을 pH = 1~3으로 조정하였다. 그 다음 수층을 에틸 아세테이트(50mL)로 추출하고 버렸다. 수성상을 중탄산나트륨 수용액으로 pH = 8~10으로 조정하고 디클로로메탄(50mL × 2)으로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 3-((6-아미노피리딘-3-일)메틸)벤조니트릴(0.400g, 미정제)을 황색 오일로 수득하였다. LCMS (ESI) m/z: 210.2 [M+H]+.
단계 2: N-(5-(3-시아노벤질)피리딘-2-일)-1-메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로피리다진-3-카복사미드의 제조
Figure pct00336
디클로로메탄(2mL) 중의 1-메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로피리다진-3-카복실산(0.150g, 0.961mmol)의 용액에 20℃에서 옥살릴 클로라이드(1mL)를 첨가하였다. 반응을 실온에서 0.5시간 동안 교반하고 진공에서 농축시켰다. 미정제 고체를 디클로로메탄(4.0mL)에 용해시키고 디클로로메탄(5.0mL) 중의 3-((6-아미노피리딘-3-일)메틸)벤조니트릴(0.201g, 0.961mmol), 트리에틸아민(0.291g, 2.883mmol)의 혼합물에 적가하였다. 혼합물을 0.5시간 더 교반하고 용매를 감압하에 제거하였다. 잔류물을 디클로로메탄(50mL)과 물(50mL)의 혼합물에 첨가하였다. 유기층을 수집하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 미정제 샘플을 최소 N,N-디메틸포름아미드에 용해시키고 분취 HPLC(Boston C18 21*250mm 10μm 칼럼; 아세토니트릴/0.01% 수성 트리플루오로아세트산)를 통해 정제하여 N-(5-(3-시아노벤질)피리딘-2-일)-1-메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로피리다진-3-카복사미드(0.0162g, 0.048mmol, 5%)를 흰색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 디메틸설폭사이드-d 6 ) δ 9.74 (s, 1H), 8.32-8.32 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.02-8.04 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.62-7.79 (m, 4H), 7.51-7.54 (t, J = 6.2 Hz, 1H), 4.02 (s, 2H), 3.36 (s, 3H), 2.83-2.86 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.52-2.54 (m, 2H); LCMS (ESI) m/z: 348.1 [M+H]+.
실시예 9. 1-메틸-6-옥소-N-(5-(4-(트리플루오로메틸)벤질)피리딘-2-일)-1,4,5,6-테트라하이드로피리다진-3-카복사미드(9)의 제조
Figure pct00337
단계 1: 5-(4-(트리플루오로메틸)벤질)피리딘-2-아민의 제조
Figure pct00338
테트라하이드로푸란(8mL) 및 물(2mL) 중의 1-(브로모메틸)-4-(트리플루오로메틸)벤젠(0.500g, 2.1mmol), 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-아민(0.463g, 2.1mmol), 탄산칼륨(0.579g, 4.2mmol)의 용액에 질소하에 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(0.242g, 0.21mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 90℃로 가열하고 2시간 동안 교반하였다. 휘발물을 감압하에 제거하였다. 수성층을 1N 염화수소로 pH = 1-3으로 산성화하고 에틸 아세테이트(50mL)로 추출하였다. 이어서 수성층을 수성 중탄산나트륨으로 pH = 8-10으로 조정하고 디클로로메탄(50mL × 2)으로 추출하였다. 합한 디클로로메탄층을 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 5-(4-(트리플루오로메틸)벤질)피리딘-2-아민(0.310g, 미정제)을 황색 오일로 수득하였다. LCMS (ESI) m/z: 253.1 [M+H]+.
단계 2: 1-메틸-6-옥소-N-(5-(4-(트리플루오로메틸)벤질)피리딘-2-일)-1,4,5,6-테트라하이드로피리다진-3-카복사미드의 제조
Figure pct00339
디클로로메탄(2mL) 중의 1-메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로피리다진-3-카복실산(0.100g, 0.641mmol)의 용액에 20℃에서 옥살릴 클로라이드(1mL)를 첨가하였다. 반응을 20℃에서 0.5시간 동안 교반하고 진공에서 농축시켰다. 미정제 고체를 디클로로메탄(4mL)에 용해시키고 디클로로메탄(5.0mL) 중의 5-(4-(트리플루오로메틸)벤질)피리딘-2-아민(0.162g, 0.641mmol) 및 트리에틸아민(0.194g, 1.92mmol)의 혼합물에 적가하였다. 반응을 20℃에서 20분 동안 교반하고 진공에서 농축시켰다. 미정제 샘플을 분취 TLC(석유 에테르/에틸 아세테이트 = 2:1)로 정제하여 1-메틸-6-옥소-N-(5-(4-(트리플루오로메틸)벤질)피리딘-2-일)-1,4,5,6-테트라하이드로피리다진-3-카복사미드(0.0308g, 0.0769mmol, 12%)를 흰색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 디메틸설폭사이드-d 6 ) δ 9.73 (s, 1H), 8.32 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.72-7.74 (m, 1H), 7.67 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 7.49 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 4.06 (s, 2H), 3.36 (s, 3H), 2.84 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.52-2.54 (m, 2H); LCMS (ESI) m/z: 391.0 [M+H]+.
실시예 10. N-(5-(3-시아노-4-플루오로벤질)피리딘-2-일)-1-메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로피리다진-3-카복사미드(10)의 제조
Figure pct00340
단계 1: 5-((6-아미노피리딘-3-일)메틸)-2-플루오로벤조니트릴의 제조
Figure pct00341
테트라하이드로푸란(8mL) 및 물(2mL) 중의 5-(브로모메틸)-2-플루오로벤조니트릴(0.500g, 2.35mmol), 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-아민(0.517g, 2.35mmol), 탄산칼륨(0.648g, 4.70mmol)의 용액에 질소하에 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(0.271g, 0.234mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 90℃로 가열하고 2시간 동안 교반하였다. 휘발물을 감압하에 제거하였다. 수성층을 1N 염화수소로 pH = 1-3으로 산성화하고 에틸 아세테이트(50mL)로 추출하였다. 이어서 수성층을 수성 중탄산나트륨으로 pH = 8-10으로 조정하고 디클로로메탄(50mL × 2)으로 추출하였다. 합한 디클로로메탄층을 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 5-((6-아미노피리딘-3-일)메틸)-2-플루오로벤조니트릴(430㎎, 미정제)을 황색 오일로 수득하였다. LCMS (ESI) m/z 228.1 [M+H]+.
단계 2: N-(5-(3-시아노-4-플루오로벤질)피리딘-2-일)-1-메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로피리다진-3-카복사미드의 제조
Figure pct00342
테트라하이드로푸란(5mL) 중의 1-메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로피리다진-3-카복실산(0.150g, 0.961mmol), N,N-디이소프로필에틸아민(0.373g, 2.88mmol)의 용액에 20℃에서 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트(0.548g, 1.44mmol)를 첨가하였다. 반응물을 20분 동안 교반한 후 테트라하이드로푸란(1.0mL) 중의 5-((6-아미노피리딘-3-일)메틸)-2-플루오로벤조니트릴(0.218g, 0.961mmol)의 용액을 첨가하였다. 용액을 20℃에서 16시간 동안 교반하였다. 휘발물을 감압하에 제거하고 잔류물을 디클로로메탄(50mL)과 물(50mL)의 혼합물에 첨가하였다. 유기층을 분리하고 황산나트륨상에서 건조시키고 여과하고 농축시켰다. 분취 TLC(디클로로메탄)로 정제하여 원하는 생성물을 흰색 고체(0.0672g, 0.183mmol, 19%)로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, 디메틸설폭사이드-d 6 ) δ 9.73 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.03 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.68-7.75 (m, 2H), 7.47 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 4.00 (s, 2H), 3.36 (s, 3H), 2.85 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.52-2.54 (m, 2H); LCMS (ESI) m/z: 366.1 [M+H]+.
실시예 11. N-(5-(4-클로로-3-플루오로벤질)피리딘-2-일)-1-메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로피리다진-3-카복사미드(11)의 제조
Figure pct00343
단계 1: 5-(4-클로로-3-플루오로벤질)피리딘-2-아민의 제조
Figure pct00344
테트라하이드로푸란(8mL) 및 물(2mL) 중의 4-(브로모메틸)-1-클로로-2-플루오로벤젠(0.500g, 2.25mmol), 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-아민(0.496g, 2.25mmol), 탄산칼륨(0.621g, 4.51mmol)의 용액에 질소하에 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(0.260g, 0.225mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 90℃로 가열하고 2시간 동안 교반하였다. 휘발물을 감압하에 제거하였다. 수성층을 1N 염화수소로 pH = 1-3으로 산성화하고 에틸 아세테이트(50mL)로 추출하였다. 이어서 수성층을 수성 중탄산나트륨으로 pH = 8-10으로 조정하고 디클로로메탄(50mL × 2)으로 추출하였다. 합한 디클로로메탄층을 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 5-(4-클로로-3-플루오로벤질)피리딘-2-아민(0.250g, 미정제)을 황색 오일로 수득하였다. LCMS (ESI) m/z: 237.1 [M+H]+. 추가 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 2: N-(5-(4-클로로-3-플루오로벤질)피리딘-2-일)-1-메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로피리다진-3-카복사미드의 제조
Figure pct00345
테트라하이드로푸란(5mL) 중의 1-메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로피리다진-3-카복실산(0.150g, 0.961mmol), N,N-디이소프로필에틸아민(0.373g, 2.88mmol)의 혼합물에 20℃에서 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트(0.548g, 1.44mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 20분 동안 교반한 후 테트라하이드로푸란(1.0mL) 중의 5-(4-클로로-3-플루오로벤질)피리딘-2-아민(0.227g, 0.961mmol)의 용액을 첨가하였다. 용액을 20℃에서 16시간 동안 교반하였다. 휘발물을 감압하에 제거하고 잔류물을 디클로로메탄(50mL)과 물(50mL)의 혼합물에 첨가하였다. 유기층을 분리하고 황산나트륨상에서 건조시키고 여과하고 농축시켰다. 분취-TLC(디클로로메탄)로 정제하여 원하는 생성물을 흰색 고체(0.0515g, 0.137mmol, 14.3%)로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 디메틸설폭사이드-d 6 ) δ 9.72 (s, 1H), 8.30-8.30 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.72-7.74 (m, 1H), 7.50-7.53 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 7.35-7.37 (m, 1H), 7.14 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 3.97 (s, 2H), 3.36 (s, 3H), 2.83 (t, J = 10.8 Hz, 2H), 2.52-2.54 (m, 2H); LCMS (ESI) m/z: 375.1 [M+H]+.
실시예 12. N-(5-(4-클로로벤질)피리딘-2-일)-1-메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로피리다진-3-카복사미드(12)의 제조
Figure pct00346
단계 1: 5-(4-클로로벤질)피리딘-2-아민의 제조
Figure pct00347
아세토니트릴(10mL) 및 물(2.5mL) 중의 1-(브로모메틸)-4-클로로벤젠(0.410g, 2mmol), 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-아민(0.528g, 2.4mmol), 탄산칼륨(0.552g, 4mmol)의 용액에 질소하에 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(Ⅱ) 디클로로메탄(0.163g, 0.2mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고 여액을 에틸 아세테이트(50mL × 2)로 추출하고 1N 염화수소(10mL × 3)로 세척하였다. 이어서 수성상을 중탄산나트륨 수용액으로 pH = 7로 중화시키고 에틸 아세테이트(30mL × 2)로 추출하고, 염수로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 5-(4-클로로벤질)피리딘-2-아민(250㎎, 미정제)을 황색 오일로 수득하였다. LCMS (ESI) m/z:218.9 [M+H]+. 추가 정제없이 다음 단계에서 직접 사용하였다.
단계 2: N-(5-(4-클로로벤질)피리딘-2-일)-1-메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로피리다진-3-카복사미드의 제조
Figure pct00348
N,N-디메틸포름아미드(4mL) 중의 1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카복실산(0.100g, 0.65mmol), 5-(4-클로로벤질)피리딘-2-아민(0.170g, 0.78mmol), 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트(0.371g, 0.975mmol의 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민(252㎎, 1.95mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 얼음물에 천천히 첨가하고 침전물을 여과하였다. 미정제 샘플을 최소 N,N-디메틸포름아미드에 용해시키고 분취 HPLC(Boston C18 21*250mm 10μm 칼럼; 아세토니트릴/0.01% 수성 트리플루오로아세트산)를 통해 정제하여 N-(5-(4-클로로벤질)피리딘-2-일)-1-메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로피리다진-3-카복사미드를 흰색 고체(0.0613g, 0.172mmol, 26.5%)로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 디메틸설폭사이드-d 6 ) δ 9.87 (s, 1H), 8.29 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.75, 7.74 (dd, J = 3.4, 3.4 Hz, 1H), 7.37 (t, J = 3.2 Hz, 2H), 7.28 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.96 (s, 2H), 3.36 (s, 3H), 2.84 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.52 (t, J = 6.8 Hz, 2H); LCMS (ESI) m/z: 357.1 [M+H]+.
실시예 13. N-(5-벤질피리딘-2-일)-1-메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로피리다진-3-카복사미드(13)의 제조
Figure pct00349
단계 1: 5-벤질피리딘-2-아민의 제조
Figure pct00350
아세토니트릴(15mL) 및 물(4mL) 중의 벤질 브로마이드(0.471g, 2.76mmol), 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-아민(0.728g, 3.31mmol), 탄산칼륨(0.762g, 5.52mmol)의 용액에 실온에서 질소하에 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(Ⅱ)디클로로메탄(0.225g, 0.276mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응을 여과하고 여액을 에틸 아세테이트(50mL × 2)로 추출하고 수성 1N 염화수소 용액(10mL × 3)으로 세척하였다. 이어서 수성상을 중탄산나트륨 수용액으로 pH = 7로 중화시키고 에틸 아세테이트(30mL × 2)로 추출하고, 염수로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 5-벤질피리딘-2-아민을 황색 오일(0.200g, 미정제)로 수득하였다; LCMS (ESI) m/z:185.0 [M+H]+. 추가 정제없이 다음 단계에서 직접 사용하였다.
단계 2: N-(5-벤질피리딘-2-일)-1-메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로피리다진-3-카복사미드의 제조
Figure pct00351
N,N-디메틸포름아미드(3mL) 중의 1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카복실산(0.100g, 0.65mmol), 5-벤질피리딘-2-아민(0.144g, 0.78mmol), 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트(3mL)의 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민(0.251g, 1.95mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 얼음물에 천천히 붓고 생성된 침전물을 여과하였다. 미정제 고체를 최소 N,N-디메틸포름아미드에 용해시키고 분취 HPLC(Boston C18 21*250mm 10μm 칼럼; 아세토니트릴/0.01% 수성 트리플루오로아세트산)를 통해 정제하여 (0.0545g, 0.169mmol, 26%)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 디메틸설폭사이드-d 6 ) δ 9.75 (s, 1H), 8.28 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.21, 7.01 (dd, J = 4.2, 4.4 Hz, 1H), 7.32-7.28 (m, 2H), 7.26 (t, J = 4.0 Hz, 2H), 7.22 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 3.95 (s, 2H), 3.35 (s, 3H), 2.84 (t, J = 8.2 Hz, 2H), 2.52 (t, J = 5.6 Hz, 2H); LCMS (ESI) m/z: 323.2. [M+H]+.
실시예 14. 1-메틸-6-옥소-N-(5-((4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-메틸)피리딘-2-일)-1,4,5,6-테트라하이드로피리다진-3-카복사미드(14)의 제조
Figure pct00352
단계 1: (4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)메탄올의 제조
Figure pct00353
건조 톨루엔(20mL) 중의 2-브로모-4-(트리플루오로메틸)피리딘(1.5g, 6.64mmol)의 용액에 -78℃에서 질소하에 n-부틸리튬(3.3mL, 8.30mmol, 2.5 M)을 적가하였다. 첨가 후 반응물을 -78℃에서 10분 동안 교반하고 N,N-디메틸포름아미드(0.77mL, 9.95mmol)를 -78℃에서 적가하고 -78℃에서 10분 동안 교반한 후 수소화붕소나트륨(0.5g, 13.3mmol) 및 메탄올(3.75mL)을 첨가하였다. 반응을 실온으로 가온하고 1시간 동안 교반하였다. 반응을 염화암모늄 수용액으로 급냉시키고 에틸 아세테이트(30mL × 2)로 추출하였다. 합한 유기상을 염수(30mL)로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 (4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)메탄올(1.1g, 6.21mmol, 94%)을 흰색 고체로 수득하였다. LCMS (ESI) 178.1 [M+H]+.
단계 2: 2-(클로로메틸)-4-(트리플루오로메틸)피리딘의 제조
Figure pct00354
디클로로메탄(25mL) 중의 (4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)메탄올(1.1g, 6.21mmol)의 용액에 실온에서 티오닐 클로라이드(2mL)를 적가하였다. 반응을 60℃에서 2시간 동안 교반하고 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄/물(20mL/20mL)로 희석하고 중탄산나트륨 수용액으로 중화하고 디클로로메탄(20mL × 2)으로 추출하였다. 합한 유기상을 염수(30mL)로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 2-(클로로메틸)-4-(트리플루오로메틸)피리딘(0.64g, 3.28mmol, 53%)을 황색 오일로 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ 8.78 (d, J = 5Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.50 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 4.77 (s, 2H); LCMS (ESI) m/z: 196.1 [M+H]+.
단계 3: 5-((4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)메틸)피리딘-2-아민의 제조
Figure pct00355
1,4-디옥산(12mL) 중의 2-(클로로메틸)-4-(트리플루오로메틸)피리딘(0.34g, 1.74mmol), 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-아민(0.46g, 2.09mmol), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(Ⅱ)(0.13g, 0.17mmol) 및 탄산세슘(1.1g, 3.48mmol)의 혼합물을 100℃에서 45분 동안 마이크로파로 교반하였다. 휘발물을 감압하에 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트/물(20mL/20mL)로 희석하고 에틸 아세테이트(30mL × 2)로 추출하였다. 합한 유기상을 염수(30mL)로 세척하고 황산나트륨상에서 건조시키고 여과하고 농축시켰다. 미정제 샘플을 칼럼 크로마토그래피(Biotage, 40g 실리카겔, 메탄올/디클로로메탄 = 1:8로 용리, 메탄올 중 0.5% 7N 암모니아 함유, 디클로로메탄 중 30% 내지 40%)로 정제하여 5-((4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)메틸)피리딘-2-아민(0.17g, 0.67mmol, 38.6%)을 황색 고체로 수득하였다. LCMS (ESI) m/z: 254.1 [M+H]+.
단계 4: 1-메틸-6-옥소-N-(5-((4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-메틸)피리딘-2-일)-1,4,5,6-테트라하이드로피리다진-3-카복사미드의 제조
Figure pct00356
5-((4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)메틸)피리딘-2-아민(0.15g, 0.59mmol)을 사용하여 실시예 213에서와 동일한 절차를 따랐다. 미정제 샘플을 최소 N,N-디메틸포름아미드에 용해시키고 분취 HPLC(Boston C18 21*250mm 10μm 칼럼. 이동상은 아세토니트릴/10mM 암모늄 아세테이트 수용액)로 정제하여 1-메틸-6-옥소-N-(5-((4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-메틸)피리딘-2-일)-1,4,5,6-테트라하이드로피리다진-3-카복사미드(0.090g, 0.23mmol, 39%)를 흰색 고체로 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, 디메틸설폭사이드-d 6 ) δ 9.73 (s, 1H), 8.78 (d, J = 5 Hz, 1H), 8.35 (d, J = 2 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.65-7.80 (m, 2H), 7.63 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 4.24 (s, 2H), 3.36 (s, 3H), 2.85 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 2.53 (t, J = 8.5 Hz, 2H); LCMS (ESI) m/z: 392.1 [M+H]+.
실시예 15. N-(5-(3-클로로벤질)피리딘-2-일)-1-메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로피리다진-3-카복사미드(15)의 제조
Figure pct00357
단계 1: 5-(3-클로로벤질)피리딘-2-아민의 제조
Figure pct00358
아세토니트릴(4.00mL) 및 물(1.00mL) 중의 1-(브로모메틸)-3-클로로벤젠(0.157g, 0.77mmol), 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2아민(0.220g, 1.00mmol), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)-디클로로메탄(0.063g, 0.077mmol) 및 탄산칼륨(0.213g, 1.54mmol)의 혼합물을 질소 분위기하에 80℃로 1시간 동안 가열하였다. 혼합물을 감압하에 농축시키고 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 1/1)로 정제하여 5-(3-클로로벤질)피리딘-2-아민(0.137g, 0.63mmol, 81.6%)을 담황색 고체로 수득하였다. LCMS (ESI) m/z: 219.1 [M+H]+.
단계 2: N-(5-(3-클로로벤질)피리딘-2-일)-1-메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로피리다진-3-카복사미드의 제조
Figure pct00359
N,N-디메틸포름아미드(5.00mL) 중의 5-(3-클로로벤질)피리딘-2-아민(0.130g, 0.60mmol), 1-메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로피리다진-3-카복실산(0.113g, 0.72mmol) 및 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트(0.274g, 0.72mmol)의 교반 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민(0.232g, 1.80mmol)을 첨가하였다. 첨가 후, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 미정제 샘플을 최소 N,N-디메틸포름아미드에 용해시키고 분취 HPLC(Sunfire prep C18 10μm OBD 19*250mm; 이동상: [물(0.05% 트리플루오로아세트산)-아세토니트릴]; B%: 60%-88%, 15분)를 통해 정제하여 N-(5-(3-클로로벤질)피리딘-2-일)-1-메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로피리다진-3-카복사미드(0.040g, 0.11mmol, 18.7%)를 회색 고체로 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, 디메틸설폭사이드-d 6 ) δ 9.71 (s, 1H), 8.30 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.73 (dd, J = 8.5, 2.2 Hz, 1H), 7.40 - 7.07 (m, 4H), 3.96 (s, 2H), 3.36 (s, 3H), 2.85 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 2.53 (d, J = 8.5 Hz, 2H); LCMS (ESI) m/z: 357.1. [M+H]+.
실시예 16. N-(4-(3-클로로벤질)피리딘-2-일)-1-메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로피리다진-3-카복사미드(16)의 제조
Figure pct00360
단계 1: tert-부틸 4-(3-클로로벤질)피리딘-2-일카바메이트의 제조
Figure pct00361
무수 N,N-디메틸포름아미드(7.5mL) 중의 tert-부틸 4-브로모피리딘-2-일카바메이트(0.301g, 1.10mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-바이(1,3,2-디옥사보롤란)(0.309g, 1.22mmol), 칼륨 아세테이트(0.356g, 3.36mmol) 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)디클로로메탄(0.048g, 0.066mmol)의 혼합물을 질소하에 3시간 동안 80℃에서 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 1-(브로모메틸)-3-클로로벤젠(0.150g, 0.73mmol, [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)-디클로로메탄(0.048g, 0.066mmol), 탄산나트륨(0.0583g, 5.5mmol)과 물(2.5mL)을 첨가하였다. 혼합물을 85℃에서 2시간 동안 질소 분위기하에 교반하였다. 반응물을 감압하에 농축시키고, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 1/1)로 정제하여 tert-부틸 4-(3-클로로벤질)피리딘-2-일카바메이트(0.036g, 0.11mmol, 2단계에 대해 10.3%)를 흰색 고체로 수득하였다. LCMS (ESI) m/z: 319.1 [M+H]+.
단계 2: 4-(3-클로로벤질)피리딘-2-암모늄 클로라이드의 제조
Figure pct00362
염화수소(1,4-디옥산 중 2mL, 4M) 중의 tert-부틸 4-(3-클로로벤질)피리딘-2-일카바메이트(0.036g, 0.11mmol)의 용액을 50℃에서 2시간 동안 교반하였다. 농축 후, 화합물 4-(3-클로로벤질)피리딘-2-암모늄 클로라이드(0.027g, 0.106mmol, 96.4%)를 흰색 고체로 수득하였고, 추가 정제없이 다음 단계에서 사용하였다. LCMS (ESI) m/z: 219.1 [M+H]+.
단계 3: N-(4-(3-클로로벤질)피리딘-2-일)-1-메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로피리다진-3-카복사미드의 제조
Figure pct00363
N,N-디메틸포름아미드(1.50mL) 중의 4-(3-클로로벤질)피리딘-2-암모늄 클로라이드(0.027g, 0.106mmol), 1-메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로피리다진-3-카복실산(0.020g, 0.127mmol) 및 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트(0.048g, 0.127mmol)의 교반 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민(0.041g, 0.318mmol)을 첨가하였다. 첨가 후, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 미정제 샘플을 최소 N,N-디메틸포름아미드에 용해시키고 분취 HPLC(Sunfire prep C18 10μm OBD 19*250mm; 이동상: [물(0.05% 트리플루오로아세트산)-아세토니트릴]; B%: 60%-88%, 15분)를 통해 정제하여 N-(4-(3-클로로벤질)피리딘-2-일)-1-메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로피리다진-3-카복사미드(0.011g, 0.03mmol, 29.2%)를 흰색 고체로 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, 디메틸설폭사이드-d 6 ) δ 9.77 (s, 1H), 8.27 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.36 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 7.33 - 7.27 (m, 1H), 7.24 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.10 (dd, J = 5.1, 1.3 Hz, 1H), 4.03 (s, 2H), 2.84 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 2.65 - 2.38 (m, 5H); LCMS (ESI) m/z: 357.1 [M+H]+.
실시예 17. N-(5-(4-플루오로벤질)피리딘-2-일)-1-메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로피리다진-3-카복사미드(17)의 제조
Figure pct00364
단계 1: 5-(4-플루오로벤질)피리딘-2-아민의 제조
Figure pct00365
아세토니트릴(10mL) 및 물(2.5mL) 중의 1-(브로모메틸)-4-플루오로벤젠(0.378g, 2mmol), 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-아민(0.528g, 2.4mmol) 및 탄산칼륨(0.552g, 4mmol)의 혼합물에 질소하에 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)디클로로메탄(0.163g, 0.2mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 여과하기 전에 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 여액을 에틸 아세테이트(50mL × 2)로 추출하고 수성 1N 염화수소(10mL × 3)로 세척하였다. 이어서 수성상을 중탄산나트륨 수용액으로 중화시키고 에틸 아세테이트(30mL × 2)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 5-(4-플루오로벤질)피리딘-2-아민(0.250g, 미정제)을 갈색 오일로 수득하였다. LCMS (ESI) m/z: 203.0 [M+H]. 추가 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 2: N-(5-(4-플루오로벤질)피리딘-2-일)-1-메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로피리다진-3-카복사미드의 제조
Figure pct00366
N,N-디메틸포름아미드(3mL) 중의 1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카복실산(0.100g, 0.65mmol), 5-(4-플루오로벤질)피리딘-2-아민(0.158g, 0.78mmol), 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트(0.371g, 0.975mol)의 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민(0.251g, 1.95mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음물에 천천히 첨가하고 생성된 침전물을 여과하였다. 미정제 고체를 최소 N,N-디메틸포름아미드에 용해시키고 분취 HPLC(Sunfire prep C18 10μm OBD 19*250mm; 이동상: [물(0.05% 트리플루오로아세트산)-아세토니트릴]; B%: 60%-88%, 15분)를 통해 정제하여 N-(5-(4-플루오로벤질)피리딘-2-일)-1-메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로피리다진-3-카복사미드(0.0777g, 0.229mmol, 35.2%)를 흰색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 디메틸설폭사이드-d 6 ) δ 9.76 (s, 1H), 8.28 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 4.4, 4.2 Hz, 1H), 7.37-7.27 (m, 2H), 7.15-7.09 (m, 2H), 3.94 (s, 2H), 3.35 (s, 3H), 2.84 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 2.52 (t, J = 8.5 Hz, 2H); LCMS (ESI) m/z: 341.2 [M+H]+.
실시예 18. 1-메틸-6-옥소-N-(5-(3-(트리플루오로메틸)벤질)피리딘-2-일)-1,4,5,6-테트라하이드로피리다진-3-카복사미드(18)의 제조
Figure pct00367
단계 1: 5-(3-(트리플루오로메틸)벤질)피리딘-2-아민의 제조
Figure pct00368
아세토니트릴(9mL) 및 물(3mL) 중의 1-(브로모메틸)-3-(트리플루오로메틸)벤젠(0.406g, 1.7mmol), 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-아민(0.411g, 1.87mmol), 탄산칼륨(0.469g, 3.4mmol)의 용액에 실온에서 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)디클로로메탄(0.139g, 0.17mmol)을 질소하에 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고 여액을 에틸 아세테이트(50mL × 2)로 추출하였다. 합한 유기층을 1N 염화수소(30mL × 2)로 세척하였다. 이어서 수성층을 중탄산나트륨 수용액으로 중화시키고 에틸 아세테이트(50mL × 2)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 5-(3-(트리플루오로메틸)벤질)피리딘-2-아민을 오일(0.230g, 미정제)로 수득하였다; LCMS (ESI) m/z: 253.1 [M+H]+. 추가 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 2: 1-메틸-6-옥소-N-(5-(3-(트리플루오로메틸)벤질)피리딘-2-일)-1,4,5,6-테트라하이드로피리다진-3-카복사미드의 제조
Figure pct00369
N,N-디메틸포름아미드(3mL) 중의 1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카복실산(0.100g, 0.65mmol), 5-(3-(트리플루오로메틸)벤질)피리딘-2-아민(0.144g, 0.78mmol), 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트(0.371g, 0.975mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(0.252g, 1.95mmol)의 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음물에 붓고 침전물을 여과하였다. 미정제 고체를 최소 N,N-디메틸포름아미드에 용해시키고 분취 HPLC(Sunfire prep C18 10μm OBD 19*250mm; 이동상: [물(0.05% 트리플루오로아세트산)-아세토니트릴]; B%: 60%-88%, 15분)를 통해 정제하여 1-메틸-6-옥소-N-(5-(3-(트리플루오로메틸)벤질)피리딘-2-일)-1,4,5,6-테트라하이드로피리다진-3-카복사미드를 흰색 고체(0.0665g, 25.2%)로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 디메틸설폭사이드-d 6 ) δ 9.80(s, 1H), 8.33(d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.03(d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.7(dd, J = 3.4, 3.6Hz, 1H), 7.65(s, 1H), 7.59-7.54(m, 3H), 4.07(s, 2H), 3.35(s, 3H), 2.84(t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.52(t, J = 6.6 Hz, 2H); LCMS (ESI) m/z: 391.1. [M+H]+.
실시예 19. N-(5-((1,3-디하이드로이소벤조푸란-5-일)메틸)피리딘-2-일)-1-메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로피리다진-3-카복사미드(19)의 제조
Figure pct00370
단계 1: 5-(브로모메틸)-1,3-디하이드로이소벤조푸란의 제조
Figure pct00371
디클로로메탄(36mL) 중의 (1,3-디하이드로이소벤조푸란-5-일)메탄올(0.900g, 6mmol)의 용액에 사브롬화탄소(2.78g, 8.4mmol) 및 트리페닐포스핀(2.2g, 8.4mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 농축 및 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 4/1)로 정제하여 5-(브로모메틸)-1,3-디하이드로이소벤조푸란을 흰색 고체(1.1g, 86.6%)로 수득하였다; LCMS (ESI) m/z: 215.1 [M+H]+. 다음 단계에서 직접 사용하였다.
단계 2: 5-((1,3-디하이드로이소벤조푸란-5-일)메틸)피리딘-2-아민의 제조
Figure pct00372
아세토니트릴(12mL) 및 물(3mL) 중의 5-(브로모메틸)-1,3-디하이드로이소벤조푸란(0.530g, 2.5mmol), 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-아민(0.660g, 3mmol) 및 탄산칼륨(0.690g, 5mmol)의 용액에 80℃에서 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)디클로로메탄(0.204g, 0.25mmol)을 첨가하였다. 반응을 80℃에서 2시간 동안 교반한 후 에틸 아세테이트(50mL × 2)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(50mL)로 세척하고 황산나트륨상에서 건조시키고 여과하고 농축시켰다. 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 1:2)로 정제하여 5-((1,3-디하이드로이소벤조푸란-5-일)메틸)피리딘-2-아민(0.370g, 1.64mmol, 65.5%)을 흰색 고체로 수득하였다; LCMS (ESI) m/z: 227.1 [M+H]+.
단계 3: N-(5-((1,3-디하이드로이소벤조푸란-5-일)메틸)피리딘-2-일)-1-메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로피리다진-3-카복사미드의 제조
Figure pct00373
N,N-디메틸포름아미드(3mL) 중의 1-메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로피리다진-3-카복실산(0.100g, 0.64mmol), 5-((1,3-디하이드로이소벤조푸란-5-일)메틸)피리딘-2-아민(0.159g, 0.704mmol), 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트(0.365g, 0.96mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(0.248mg, 1.92mmol)의 용액을 실온에서 17시간 동안 교반하였다. 생성된 침전물을 여과하고 메탄올 및 물로 세척한 다음 동결 건조시켜 N-(5-((1,3-디하이드로이소벤조푸란-5-일)메틸)피리딘-2-일)-1-메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로피리다진-3-카복사미드(0.0757g, 0.208mmol, 32.5%)를 흰색 고체로 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, 디메틸설폭사이드-d 6 ) δ 9.70 (s, 1H), 8.2 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 8.5, 2.2 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.95 (s, 4H), 3.96 (s, 2H), 3.36 (s, 3H), 2.84 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 2.52 (t, J = 7.3 Hz, 2H); LCMS (ESI) m/z: 354.1 [M+H]+.
실시예 20. N-(5-(3,4-디클로로벤질)피리딘-2-일)-1-메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로피리다진-3-카복사미드(20)의 제조
Figure pct00374
단계 1: 5-(3,4-디클로로벤질)피리딘-2-아민의 제조
Figure pct00375
아세토니트릴(15mL) 및 물(4mL) 중의 4-(브로모메틸)-1,2-디클로로벤젠(0.720g, 3mmol), 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-아민(0.726㎎, 3.3mmol), 탄산칼륨(0.828㎎, 6mmol)의 용액에 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)디클로로메탄(0.245mg, 0.3mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고 에틸 아세테이트(100mL × 2)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(100mL)로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 5-(3,4-디클로로벤질)피리딘-2-아민을 갈색 오일(0.380g, 1.5mmol, 50%)로 수득하였다; LCMS (ESI) m/z: 253.0 [M+H]+.
단계 2: N-(5-(3,4-디클로로벤질)피리딘-2-일)-1-메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로피리다진-3-카복사미드의 제조
Figure pct00376
테트라하이드로푸란(5mL) 중의 1-메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로피리다진-3-카복실산(0.100g, 0.64mmol), 5-(3,4-디클로로벤질)피리딘-2-아민(0.178g, 0.7mmol), 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트(0.365g, 0.96mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸 아민(0.248g, 1.92mmol)의 용액을 실온에서 17시간 동안 교반하였다. 휘발물은 감압하에 제거하였다. 미정제 샘플을 최소 N,N-디메틸포름아미드에 용해시키고 분취 HPLC(Sunfire prep C18 10μm OBD 19*250mm; 이동상: [물(0.05% 트리플루오로아세트산)-아세토니트릴]; B%: 60%-88%, 15분)을 통해 정제하여 N-(5-(3,4-디클로로벤질)피리딘-2-일)-1-메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로피리다진-3-카복사미드(0.128g, 0.326mmol, 51%)를 흰색 고체로 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, 디메틸설폭사이드-d 6 ) δ 9.82 (s, 1H), 8.31 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.77 (dd, J = 8.5, 2.2 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 7.26 (dd, J = 8.3, 1.9 Hz, 1H), 3.96 (s, 2H), 3.36 (s, 3H), 2.84 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 2.52 (d, J = 9.0 Hz, 2H); LCMS (ESI) m/z: 391.0 [M+H]+.
실시예 21. N-(5-((5-클로로티오펜-2-일)메틸)피리딘-2-일)-1-메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로피리다진-3-카복사미드(21)의 제조
Figure pct00377
단계 1: 5-((5-클로로티오펜-2-일)메틸)피리딘-2-아민의 제조
Figure pct00378
아세토니트릴(24mL) 및 물(6mL) 중의 2-클로로-5-(클로로메틸)티오펜(0.830g, 5mmol), 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-아민(1.21g, 5.5mmol) 및 탄산칼륨(1.38g, 10mmol)의 용액에 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)디클로로메탄(0.408g, 0.5mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 교반한 다음 에틸 아세테이트(100mL × 2)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(80mL)로 세척하고 황산나트륨상에서 건조시키고 여과하고 농축시켰다. 미정제 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 2/1)로 정제하여 5-((5-클로로티오펜-2-일)메틸)피리딘-2-아민을 갈색 고체(0.600g, 2.24mmol, 44.8%)로 수득하였다; LCMS (ESI) m/z: 225.1 [M+H]+.
단계 2: N-(5-((5-클로로티오펜-2-일)메틸)피리딘-2-일)-1-메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로피리다진-3-카복사미드의 제조
Figure pct00379
N,N-디메틸포름아미드(3mL) 중의 1-메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로피리다진-3-카복실산(0.173g, 0.77mmol), 5-((5-클로로티오펜-2-일)메틸)피리딘-2-아민(0.100g, 0.64mmol), 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트(0.365g, 0.96mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(0.248g, 1.92mmol)의 용액을 실온에서 17시간 동안 교반하였다. 휘발물은 감압하에 제거하였다. 미정제 샘플을 최소 N,N-디메틸포름아미드에 용해시키고 분취 HPLC(Sunfire prep C18 10μm OBD 19*250mm; 이동상: [물(0.05% 트리플루오로아세트산)-아세토니트릴]; B%: 60%-88%, 15분)를 통해 정제하여 N-(5-((5-클로로티오펜-2-일)메틸)피리딘-2-일)-1-메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로피리다진-3-카복사미드(0.0787g, 0.218mmol, 34%)를 흰색 고체로 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, 디메틸설폭사이드-d 6 ) δ 9.79 (s, 1H), 8.30 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.76 (dd, J = 8.5, 2.2 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 4.12 (s, 2H), 3.36 (s, 3H), 2.85 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 2.52 (d, J = 9.3 Hz, 2H); LCMS (ESI) m/z: 363.1 [M+H]+.
실시예 22. N-(5-(3,5-디플루오로벤질)피리딘-2-일)-1-메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로피리다진-3-카복사미드(22)의 제조
Figure pct00380
단계 1: 5-(3,5-디플루오로벤질)피리딘-2-아민의 제조
Figure pct00381
아세토니트릴(24mL) 및 물(6mL) 중의 1-(브로모메틸)-3,5-디플루오로벤젠(1.0g, 4.83mmol), 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-아민(1.28g, 5.8mmol), 탄산칼륨(1.33g, 9.66mmol)의 용액에 실온에서 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)디클로로메탄(0.394g, 0.483mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 교반한 후 에틸 아세테이트(50mL × 2)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(50mL)로 세척하고 황산나트륨상에서 건조시키고 여과하고 농축시켰다. 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 1/1)로 정제하여 -(3,5-디플루오로벤질)피리딘-2-아민(0.700g, 3.19mmol, 66%)이 갈색 오일로 수득하였다. LCMS (ESI) m/z: 211.1 [M+H]+.
단계 2: N-(5-(3,5-디플루오로벤질)피리딘-2-일)-1-메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로피리다진-3-카복사미드의 제조
Figure pct00382
N,N-디메틸포름아미드(3.5mL) 중의 1-메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로피리다진-3-카복실산(0.125g, 0.8mmol), 5-(3,5-디플루오로벤질)피리딘-2-아민(0.211g, 0.96mmol), 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트(0.456g, 1.2mol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(0.310g, 2.4mmol)의 용액을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 미정제 샘플을 최소 N,N-디메틸포름아미드에 용해시키고 분취 HPLC(Boston C18 21*250mm 10μm 칼럼; 아세토니트릴/0.01% 수성 트리플루오로아세트산)를 통해 정제하여 N-(5-(3,5-디플루오로벤질)피리딘-2-일)-1-메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로피리다진-3-카복사미드를 흰색 고체(0.120g, 0.336mmol, 42%)로 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, 디메틸설폭사이드-d 6 ) δ 9.72 (s, 1H), 8.32 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.75 (dd, J = 8.5, 2.3 Hz, 1H), 7.08 - 7.02 (m, 3H), 3.97 (s, 2H), 3.36 (s, 3H), 2.85 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 2.52 (d, J = 9.0 Hz, 2H); LCMS (ESI) m/z: 359.0 [M+H]+.
실시예 23. N-(5-(3-사이클로프로필벤질)피리딘-2-일)-1-메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로피리다진-3-카복사미드(23)의 제조
Figure pct00383
단계 1: 5-(3-브로모벤질)피리딘-2-아민의 제조
Figure pct00384
아세토니트릴(80mL) 및 물(16mL) 중의 1-브로모-3-(브로모메틸)벤젠(2.2g, 8.87mmol), 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-아민(2.2g, 10.0mmol), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)-디클로로메탄 착물(0.361g, 0.44mmol), 탄산칼륨(2.45g, 17.7mmol)의 혼합물을 80℃에서 질소하에 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물에 붓고 에틸 아세테이트(150mL × 2)로 추출하였다. 합한 유기상을 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 1/1)로 정제하여 화합물 5-(3-브로모벤질)피리딘-2-아민(1.6g, 6.10mmol, 68.8%)을 담황색 오일로 수득하였다. LCMS (ESI) m/z: 263.0/265.0 [M+H]+.
단계 2: 5-(3-사이클로프로필벤질)피리딘-2-아민의 제조
Figure pct00385
톨루엔(60mL) 및 물(15mL) 중의 5-(3-브로모벤질)피리딘-2-아민(0.800g, 3.05mmol), 사이클로프로필보론산(0.787g, 9.15mmol), 팔라듐(II) 아세테이트(0.067g, 0.3mmol), 트리사이클로헥실포스핀 테트라플루오로보레이트(0.220g, 0.6mmol), 인산칼륨(1.3g, 6.1mmol)의 혼합물을 110℃에서 질소하에 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물에 붓고 에틸 아세테이트(150mL × 2)로 추출하였다. 합한 유기상을 농축시켰다. 미정제 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 1/2)로 정제하여 5-(3-사이클로프로필벤질)피리딘-2-아민(0.350g, 0.156mmol, 51%)을 회색 고체로 수득하였다. LCMS (ESI) m/z: 225.2 [M+H]+.
단계 3: N-(5-(3-사이클로프로필벤질)피리딘-2-일)-1-메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로피리다진-3-카복사미드의 제조
Figure pct00386
N,N-디메틸포름아미드(6mL) 중의 1-메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로피리다진-3-카복실산(0.208g, 1.33mmol), 5-(3-사이클로프로필벤질)피리딘-2-아민(0.298g, 1.33mmol), 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트(0.760g, 2.0mmol), N,N-디이소프로필에틸아민(0.516g, 3.99mmol)의 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물에 붓고 에틸 아세테이트(80mL × 3)로 추출하였다. 합한 유기상을 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 3/1)로 정제하여 N-(5-(3-사이클로프로필벤질)피리딘-2-일)-1-메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로피리다진-3-카복사미드(0.134g, 0.371mmol, 27.9%)를 흰색 고체로 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, 디메틸설폭사이드-d 6 ) δ. 9.69 (s, 1H), 8.27 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.69 (dd, J = 2.0, 8.5 Hz, 1H), 7.16 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.99 (m, 2H), 6.88 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 3.89 (s, 2H), 3.36 (s, 3H), 2.85 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 2.52 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 1.89-1.84 (m, 1H), 0.93-0.90 (m, 2H), 0.65-0.62 (m, 2H); LCMS (ESI) m/z: 363.2 [M+H]+.
실시예 24. N-(5-(3-클로로-5-메톡시벤질)피리딘-2-일)-1-메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로피리다진-3-카복사미드(24)의 제조
Figure pct00387
단계 1: 1-(브로모메틸)-3-클로로-5-메톡시벤젠의 제조
Figure pct00388
디에틸 에테르(20mL) 중의 (3-클로로-5-메톡시페닐)메탄올(2.0g, 11.6mmol)의 용액에 0℃에서 삼브롬화인(0.5mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응을 포화 수성 중탄산나트륨(150mL)에 붓고 에틸 아세테이트(200mL × 2)로 추출하였다. 합한 유기상을 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 1-(브로모메틸)-3-클로로-5-메톡시벤젠(2.15g, 9.16mmol, 79%)을 담황색 고체로 수득하였다. 추가 정제없이 다음 단계에서 직접 사용하였다.
단계 2: 5-(3-클로로-5-메톡시벤질)피리딘-2-아민의 제조
Figure pct00389
5-(3-클로로-5-메톡시벤질)피리딘-2-아민의 합성을 실시예 23에서와 유사한 절차에 따라 5-(3-클로로-5-메톡시벤질)피리딘-2-아민(1.1g, 4.4mmol, 79%)을 오렌지색 고체로 수득하였다. LCMS (ESI) m/z: 249.1 [M+H]+.
단계 3: N-(5-(3-클로로-5-메톡시벤질)피리딘-2-일)-1-메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로피리다진-3-카복사미드의 제조
Figure pct00390
N,N-디메틸포름아미드(10mL) 중의 5-(3-클로로-5-메톡시벤질)피리딘-2-아민(0.300mg, 1.2mmol), 1-메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로피리다진-3-카복실산(0.188g, 1.2mmol), 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트(0.684g, 1.8mmol), N,N-디이소프로필에틸아민(0.465g, 3.6mmol)의 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물에 부었다. 형성된 침전물을 여과하고, 에틸 아세테이트(25mL)로 세척하고 진공에서 건조시켜 N-(5-(3-클로로-5-메톡시벤질)피리딘-2-일)-1-메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로피리다진-3-카복사미드(0.0638g, 0.165mmol, 13.7%)를 회백색 고체로 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, 디메틸설폭사이드-d 6 ) δ. 9.72 (s, 1H), 8.31 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 9.03 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.74 (dd, J = 2.0, 8.5 Hz, 1H), 6.90-6.84 (m, 3H), 3.91 (s, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.36 (s, 3H), 2.85 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 2.52 (t, J = 8.5 Hz, 2H); LCMS (ESI) m/z: 387.1 [M+H]+.
실시예 25. N-(5-(3-시아노-5-플루오로벤질)피리딘-2-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카복사미드(25)의 제조
Figure pct00391
단계 1: 3-(브로모메틸)-5-플루오로벤조니트릴의 제조
Figure pct00392
아세토니트릴(20mL) 중의 3-플루오로-5-메틸벤조니트릴(2.0g, 14.8mmol), N-브로모석신이미드(2.85g, 16.3mmol), 2,2'-아조비스(2-메틸프로피오니트릴)(242mg, 1.48mmol)의 혼합물을 3시간 동안 환류 교반하였다. 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 10/1)로 정제하여 3-(브로모메틸)-5-플루오로벤조니트릴(1.55g, 6.96mmol, 47%)을 담황색 오일로 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ 7.51 (s, 1H), 7.40 (dt, J = 2.0, 9.0 Hz, 1H), 7.33 (dt, J = 1.5, 8.0 Hz, 1H), 4.45 (s, 2H).
단계 2: 3-((6-아미노피리딘-3-일)메틸)-5-플루오로벤조니트릴의 제조
Figure pct00393
1,4-디옥산(40mL) 중의 3-(브로모메틸)-5-플루오로벤조니트릴(1.0g, 4.68mmol), 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-아민(1.03g, 4.68mmol), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) 디클로로메탄 착물(0.380g, 0.468mmol), 탄산세슘(3.04g, 9.36mmol)의 혼합물을 100℃에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 미정제 물질을 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 1/1)로 정제하여 3-((6-아미노피리딘-3-일)메틸)-5-플루오로벤조니트릴(0.720g, 3.14mmol, 67%)을 갈색 오일로 수득하였다. LCMS (ESI) m/z: 228.1 [M+H]+.
단계 3: N-(5-(3-시아노-5-플루오로벤질)피리딘-2-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카복사미드의 제조
Figure pct00394
피리딘(10mL) 중의 3-((6-아미노피리딘-3-일)메틸)-5-플루오로벤조니트릴(0.350g, 1.54mmol), 1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카복실산(0.170g, 1.11mmol)의 용액에 0℃에서 인(V) 옥시클로라이드(0.4mL)을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 분쇄된 얼음에 붓고 에틸 아세테이트(100mL × 2)로 추출하였다. 합한 유기상을 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 에틸 아세테이트 중 10% 메탄올)로 정제하고 수득된 고체를 메탄올(4mL)로 세척하였다. 회색 고체(0.070g)를 최소 N,N-디메틸포름아미드에 용해시키고 분취 HPLC(Boston C18 21*250mm 10μm 칼럼. 이동상은 아세토니트릴/10mM 암모늄 아세테이트 수용액)로 정제하여 N-(5-(3-시아노-5-플루오로벤질)피리딘-2-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카복사미드(0.019g, 0.052mmol, 3.4%)를 흰색 고체로 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, 디메틸설폭사이드-d 6 ) δ. 10.55 (s, 1H), 8.67 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.35 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.98 (dd, J = 3.0, 9.5 Hz, 1H), 7.75-7.68 (m, 3H), 7.58 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 6.43 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 4.03 (s, 2H), 3.50 (s, 3H); LCMS (ESI) m/z: 363.1 [M+H]+.
실시예 26. N-(5-(3-시아노-5-플루오로벤질)피리딘-2-일)-1-메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로피리다진-3-카복사미드(26)의 제조
Figure pct00395
단계 1: 3-(브로모메틸)-5-플루오로벤조니트릴의 제조
Figure pct00396
아세토니트릴(20mL) 중의 3-플루오로-5-메틸벤조니트릴(2.0g, 14.8mmol), N-브로모석신이미드(2.85g, 16.3mmol), 2,2'-아조비스(2-메틸프로피오니트릴)(0.242g, 1.48mmol)의 혼합물을 3시간 동안 환류 교반하였다. 혼합물을 농축시켰다. 미정제 샘플을 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 10/1)로 정제하여 3-(브로모메틸)-5-플루오로벤조니트릴(1.55g, 6.96mmol, 47%)을 담황색 오일로 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ. 7.51 (s, 1H), 7.40 (dt, J = 2.0, 9.0 Hz, 1H), 7.33 (dt, J = 1.5, 8.0 Hz, 1H), 4.45 (s, 2H).
단계 2: 3-((6-아미노피리딘-3-일)메틸)-5-플루오로벤조니트릴의 제조
Figure pct00397
1,4-디옥산(40mL) 중의 3-(브로모메틸)-5-플루오로벤조니트릴(1.0g, 4.68mmol), 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-아민(1.03g, 4.68mmol), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) 디클로로메탄 착물(0.380g, 0.468mmol), 탄산세슘(3.04g, 9.36mmol)의 혼합물을 100℃에서 질소하에 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 1/1)로 정제하여 화합물 3-((6-아미노피리딘-3-일)메틸)-5-플루오로벤조니트릴(0.720g, 0.314mmol, 67%)을 갈색 오일로 수득하였다. LCMS (ESI) m/z: 228.1 [M+H]+.
단계 3: N-(5-(3-시아노-5-플루오로벤질)피리딘-2-일)-1-메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로피리다진-3-카복사미드의 제조
Figure pct00398
N,N-디메틸포름아미드(5mL) 중의 1-메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로피리딘-3-카복실산(0.210g, 1.34mmol), 3-((6-아미노피리딘-3-일)메틸)-5-플루오로벤조니트릴(0.300g, 1.32mmol), 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트(0.750g, 1.97mmol), N,N-디이소프로필에틸아민(0.510g, 3.95mmol)의 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물에 붓고 에틸 아세테이트(80mL × 2)로 추출하였다. 합한 유기상을 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 1/1)로 정제하여 130㎎의 흰색 고체를 수득하였다. 이 샘플을 최소 N,N-디메틸포름아미드에 용해시키고 분취 HPLC(Boston C18 21*250mm 10μm 칼럼; 아세토니트릴/0.01% 수성 트리플루오로아세트산)를 통해 정제하여 N-(5-(3-시아노-5-플루오로벤질)피리딘-2-일)-1-메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로피리다진-3-카복사미드(0.0755g, 0.206mmol, 13.4%)를 흰색 고체로 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, 디메틸설폭사이드-d 6 ) δ. 9.73 (s, 1H), 8.34 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.77 (dd, J = 1.5, 8.5 Hz, 1H), 7.71-6.68 (m, 2H), 7.57 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 4.03 (s, 2H), 3.35 (s, 3H), 2.85 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 2.52 (t, J = 8.5 Hz, 2H); LCMS (ESI) m/z: 366.1 [M+H]+.
실시예 27. N-(5-(3-브로모벤질)피리딘-2-일)-1-메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로피리다진-3-카복사미드(27)의 제조
Figure pct00399
단계 1: 5-(3-브로모벤질)피리딘-2-아민의 제조
Figure pct00400
5-(3-브로모벤질)피리딘-2-아민의 합성은 실시예 25와 유사한 절차를 따랐다. 화합물 5-(3-브로모벤질)피리딘-2-아민(0.500g, 1.9mmol, 37%)을 갈색 오일로 수득하였다. LCMS (ESI) m/z: 263.0/265.0 [M+H]+.
단계 2: N-(5-(3-브로모벤질)피리딘-2-일)-1-메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로피리다진-3-카복사미드의 제조
Figure pct00401
테트라하이드로 푸란(8mL) 중의 1-메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로피리다진-3-카복실산(0.200g, 1.28mmol) 5-(3-브로모벤질)피리딘-2-아민(0.400g, 1.52mmol), 4-(4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진-2-일)-4-메틸모폴리늄 클로라이드(0.447g, 1.52mmol), 4-메틸모폴린(0.460g, 4.56mmol)의 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물에 붓고 에틸 아세테이트(150mL × 2)로 추출하였다. 합한 유기상을 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 1/1)로 정제한 다음 100mg을 최소 N,N-디메틸포름아미드에 용해시키고 분취 HPLC(Boston C18 21*250mm 10μm 칼럼, 이동상은 아세토니트릴/10mM 암모늄 아세테이트 수용액)로 정제하여 N-(5-(3-브로모벤질)피리딘-2-일)-1-메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로피리다진-3-카복사미드(0.0347g, 0.086mmol, 5.7%)를 흰색 고체로 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, 디메틸설폭사이드-d 6 ) δ. 9.72 (s, 1H), 8.31 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.73 (dd, J = 2.0, 8.5 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.42-7.40 (m, 1H), 7.28-7.27 (m, 2H), 3.96 (s, 2H), 3.36 (s, 3H), 2.85 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 2.52 (t, J = 8.5 Hz, 2H); LCMS (ESI) m/z: 401.0/403.0 [M+H]+.
실시예 28. N-(5-(3-클로로-5-플루오로벤질)피리딘-2-일)-1-메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로피리다진-3-카복사미드(28)의 제조
Figure pct00402
단계 1: 5-(3-클로로-5-플루오로벤질)피리딘-2-아민의 제조
Figure pct00403
1,4-디옥산(72mL) 및 물(24mL) 중의 1-(브로모메틸)-3-클로로-5-플루오로벤젠(3.0g, 13.4mmol) 및 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-아민(3.54g, 16.1mmol), 탄산칼륨(3.71g, 26.8mmol)의 용액에 질소하에 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)(1.10g, 1.34mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응을 물(200mL)로 급냉시키고 혼합물을 에틸 아세테이트(150mL × 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 미정제 물질을 칼럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트 100/0 내지 60/100)로 정제하여 5-(3-클로로-5-플루오로벤질)피리딘-2-아민(2.5g, 10.6mmol, 79%)을 황색 오일로 수득하였다. LCMS (ESI) m/z: 237.1 [M+H]+:
단계 2: N-(5-(3-클로로-5-플루오로벤질)피리딘-2-일)-1-메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로피리다진-3-카복사미드의 제조
Figure pct00404
N,N-디메틸포름아미드(30mL) 중의 5-(3-클로로-5-플루오로벤질)피리딘-2-아민(2.3g, 9.72mmol), 1-메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로피리다진-3-카복실산(2.28g, 14.6mmol) 및 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트(7.39g, 19.4mmol)의 용액에 0℃에서 질소하에 N,N-디이소프로필에틸아민(5.02g, 38.9mmol)을 적가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 후 물에 붓고 여과하여 미정제 생성물을 얻었다. 미정제 잔류물을 에탄올(220mL)로 재결정하여 N-(5-(3-클로로-5-플루오로벤질)피리딘-2-일)-1-메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로피리다진-3-카복사미드(2.2g, 5.93mmol, 61%)를 흰색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 디메틸설폭사이드-d 6 ) δ 9.73 (s, 1H), 8.36-8.33 (m, 1H), 8.04 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.77 (dd, J 1 = 2.4 Hz, J 2 = 8.5 Hz 1H), 7.24-7.28 (m, 2H), 7.17 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 3.98 (s, 2H), 3.36 (s, 3H), 2.85 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 2.54-2.51 (m, 2H); LCMS (ESI) m/z: 375.1 [M+H]+.
실시예 29. 1-메틸-6-옥소-N-(5-(3,4,5-트리플루오로벤질)피리딘-2-일)-1,4,5,6-테트라하이드로피리다진-3-카복사미드(29)의 제조
Figure pct00405
단계 1: 5-(3,4,5-트리플루오로벤질)피리딘-2-아민의 제조
Figure pct00406
테트라하이드로푸란(12mL) 및 물(3mL) 중의 5-(브로모메틸)-1,2,3-트리플루오로벤젠(1.0g, 4.47mmol), 6-아미노피리딘-3-일보론산(0.617g, 4.47mmol), 탄산칼륨(1.23g, 8.94mmol)의 용액에 질소하에 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(0.516g, 0.447mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 90℃C로 가열하고 2시간 동안 교반하였다. 휘발물을 감압하에 제거하였다. 수성층을 1N 염화수소로 pH = 1-3으로 산성화하고 에틸 아세테이트(50mL)로 추출하였다. 이어서 수성층을 수성 중탄산나트륨으로 pH = 8-10으로 조정하고 디클로로메탄(50mL × 2)으로 추출하였다. 합한 디클로로메탄층을 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 황색 오일(0.300g, 미정제)로 수득하였다; LCMS (ESI) m/z: 239.1 [M+H]+.
단계 2: 1-메틸-6-옥소-N-(5-(3,4,5-트리플루오로벤질)피리딘-2-일)-1,4,5,6-테트라하이드로피리다진-3-카복사미드의 제조
Figure pct00407
테트라하이드로푸란(5mL) 중의 1-메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로피리다진-3-카복실산(0.100g, 0.641mmol), N,N-디이소프로필에틸아민(0.248g, 1.92mmol)의 용액에 20℃에서 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트(0.366g, 0.962mmol)를 첨가하였다. 반응물을 20분 동안 교반한 후 테트라하이드로푸란(1.0mL) 중의 5-(3,4,5-트리플루오로벤질)피리딘-2-아민(0.153g, 0.641mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 20℃에서 16시간 동안 교반하였다. 휘발물을 감압하에 제거하고 미정제 잔류물을 디클로로메탄(50mL)과 물(50mL)의 혼합물에 첨가하였다. 유기층을 수집하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 미정제 샘플을 최소 N,N-디메틸포름아미드에 용해시키고 분취 HPLC(Boston C18 21*250mm 10μm 칼럼; 아세토니트릴/0.01% 수성 트리플루오로아세트산)를 통해 정제하여 1-메틸-6-옥소-N-(5-(3,4,5-트리플루오로벤질)피리딘-2-일)-1,4,5,6-테트라하이드로피리다진-3-카복사미드를 흰색 고체(0.126g, 0.333mmol, 52%)로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 디메틸설폭사이드-d 6 ) δ 9.75 (s, 1H), 8.32 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.74-7.77 (m, 1H), 7.26-7.30 (m, 2H), 3.95 (s, 2H), 3.36 (s, 3H), 2.85 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 2.52 (t, J = 8.5 Hz, 2H); LCMS (ESI) m/z: 377.0 [M+H]+
실시예 30. N-(5-(3-메톡시벤질)피리딘-2-일)-1-메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로피리다진-3-카복사미드(30)의 제조
Figure pct00408
단계 1: 5-(3-메톡시벤질)피리딘-2-아민의 제조
Figure pct00409
1,4-디옥산(9mL) 및 물(3mL) 중의 1-(브로모메틸)-3-메톡시벤젠(0.362g, 1.8mmol) 및 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3-디옥솔란-2-일)피리딘-2-아민(0.480g, 2.16mmol) 및 탄산칼륨(0.498g, 3.6mmol)의 용액에 질소하에 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)(132㎎, 0.18mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 30분 동안 마이크로파로 교반하였다. 반응이 완료된 후 물(50mL)을 첨가하고 에틸 아세테이트(80mL × 3)로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨상에서 건조시키고 여과하고 농축시켰다. 미정제 생성물을 실리카겔 칼럼(석유 에테르/에틸 아세테이트 1/1에서 0/1)로 정제하여 5-(3-메톡시벤질)피리딘-2-아민(0.285g, 1.33mmol, 74%)을 갈색 고체로 수득하였다. LCMS (ESI) m/z: 215.1 [M+H]+.
단계 2: N-(5-(3-메톡시벤질)피리딘-2-일)-1-메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로피리다진-3-카복사미드의 제조
Figure pct00410
디클로로메탄(30mL) 중의 5-(3-메톡시벤질)피리딘-2-아민(0.086g, 0.4mmol), 1-메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로피리다진-3-카복실산(0.063g, 0.4mmol) 및 트리에틸아민(0.404g, 4mmol)의 용액에 0℃에서 질소하에 프로필포스폰산 무수물(1.27g, 2mmol)을 천천히 첨가하였다. 반응물을 디클로로메탄(50mL)으로 희석하고 물(30mL × 2)로 세척하였다. 유기층을 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 미정제 생성물을 분취 TLC(디클로로메탄:메탄올 중 7N 암모니아 = 30/1)로 정제하여 N-(5-(3-메톡시벤질)피리딘-2-일)-1-메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로피리다진-3-카복사미드(0.0857g, 0.244mmol, 61%)를 흰색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 디메틸설폭사이드-d 6 ) δ 9.70 (s, 1H), 8.28-8.29 (m, 1H), 8.02 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.71 (dd, J 1 = 2.0 Hz, J 2 = 8.4 Hz 1H), 7.22 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 6.76-6.84 (m, 3H), 3.91 (s, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.36 (s, 3H), 2.85 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 2.50-2.55 (m, 2H); LCMS (ESI) m/z: 353.1 [M+H]+.
실시예 31. N-(5-(3-메톡시벤질)피리딘-2-일)-1-메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로피리다진-3-카복사미드(31)의 제조
Figure pct00411
단계 1: N-(5-(3-메톡시벤질)피리딘-2-일)-1-메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로피리다진-3-카복사미드 5-(3,5-디클로로벤질)피리딘-2-아민의 제조
Figure pct00412
1,4-디옥산(9mL) 및 물(3mL) 중의 1-(브로모메틸)-3,5-디클로로벤젠(0.480g, 2.0mmol), 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3-디옥솔란-2-일)피리딘-2-아민(0.534g, 2.4mmol), 탄산칼륨(0.553g, 4.0mmol)의 용액에 질소하에 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)(0.147g, 0.2mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 0.5시간 동안 마이크로파로 교반하였다. 물(50mL)을 첨가하고 혼합물을 에틸 아세테이트(80mL × 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 석유 에테르/에틸 아세테이트 1/1에서 1/2)로 정제하여 N-(5-(3-메톡시벤질)피리딘-2-일)-1-메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로피리다진-3-카복사미드 5-(3,5-디클로로벤질)피리딘-2-아민(0.458g, 1.8mmol, 90%)을 갈색 고체로 수득하였다. LCMS (ESI) m/z: 253.0 [M+H]+.
단계 2: N-(5-(3-메톡시벤질)피리딘-2-일)-1-메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로피리다진-3-카복사미드의 제조
Figure pct00413
디클로로메탄(15mL) 중의 5-(3,5-디클로로벤질)피리딘-2-아민(0.076g, 0.3mmol), 1-메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로피리다진-3-카복실산(0.047g, 0.3mmol) 및 트리에틸아민(0.303g, 3mmol)의 용액에 0℃에서 질소하에 프로필포스폰산 무수물(0.955g, 1.5mmol)을 첨가하였다. 반응물을 디클로로메탄(50mL)으로 희석하고 물(30mL × 2)로 세척하였다. 유기층을 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 분취 TLC(디클로로메탄: 메탄올 중 7N 암모니아 = 30/1)로 정제하여 N-(5-(3-메톡시벤질)피리딘-2-일)-1-메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로피리다진-3-카복사미드를 흰색 고체(0.0547g , 0.141mmol, 47%)로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 디메틸설폭사이드-d 6 ) δ 9.73 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.04 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.76 (dd, J 1 = 1.6 Hz, J 2 = 8.4 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.38 (s, 2H), 3.97 (s, 2H), 3.36 (s, 3H), 2.85 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 2.51-2.55 (m, 2H); LCMS (ESI) m/z: 390.9 [M+H]+.
실시예 32. N-(5-(3-(디플루오로메틸)벤질)피리딘-2-일)-1-메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로피리다진-3-카복사미드(32)의 제조
Figure pct00414
단계 1: 2-클로로-5-(3-(디플루오로메틸)벤질)피리딘의 제조
Figure pct00415
아세토니트릴(70mL) 및 물(10mL) 중의 (3-(디플루오로메틸)페닐)보론산(0.405g, 2.5mmol) 및 2-클로로-5-(클로로메틸)피리딘(0.430g, 2.5mmol) 및 탄산칼륨(0.691g, 5mmol)의 용액에 아르곤 하에서 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) 디클로로메탄(0.204g, 0.25mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 1시간 동안 교반하였다. 휘발물을 감압하에 제거하고 물(50mL)을 첨가하였다. 수성층을 에틸 아세테이트(80mL × 3)로 추출하고 황산나트륨상에서 건조시키고 여과하고 농축시켰다. 미정제 물질을 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 12/1)로 정제하여 2-클로로-5-(3-(디플루오로메틸)벤질)피리딘(0.397g, 1.45mmol, 58%)을 무색 오일로 얻었다. LCMS (ESI) m/z: 254.1 [M+H]+.
단계 2: 5-(3-(디플루오로메틸)벤질)피리딘-2-아민의 제조
Figure pct00416
테트라하이드로푸란(40mL) 중의 2-클로로-5-(3-(디플루오로메틸)벤질)피리딘(0.319g, 1.26mmol)의 용액에 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)(0.115g, 0.126mmol) 및 X-Phos( 0.120g, 0.252mmol)에 이어 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드(3.8mL, 3.8mmol)를 연속적으로 첨가하였다. 반응 용기를 70℃로 가열하고 1시간 동안 교반한 후 물로 급냉시키고 디클로로메탄(50mL × 3)으로 추출하였다. 합한 유기층을 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 미정제 생성물을 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 디클로로메탄/메탄올 중 암모니아(7N) = 40/1)로 정제하여 5-(3-(디플루오로메틸)벤질)피리딘-2-아민(0.410g, 0.781mmol, 62%)을 황색 오일로 수득하였다. (LCMS (ESI) 235.2 [M+H]+.
단계 3: N-(5-(3-(디플루오로메틸)벤질)피리딘-2-일)-1-메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로피리다진-3-카복사미드의 제조
Figure pct00417
N,N-디메틸포름아미드(15mL) 중의 1-메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로피리다진-3-카복실산(0.125g, 0.8mmol) 및 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로-[4,5-b]피리디늄 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트(0.228g, 0.6mmol)의 용액에 실온에서 질소하에 N,N-디이소프로필에틸아민(0.155g, 1.2mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 후 5-(3-(디플루오로메틸)벤질)피리딘-2-아민(0.188g, 0.4mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 에틸 아세테이트(100mL)로 희석하였다. 합한 유기층을 염수(30mL × 3)로 세척하고 황산나트륨상에서 건조시키고 여과하고 농축시켰다. 미정제 샘플을 최소 N,N-디메틸포름아미드에 용해시키고 분취 HPLC(Boston C18 21*250mm 10μm 칼럼; 아세토니트릴/0.01% 수성 트리플루오로아세트산)를 통해 정제하여 N-(5-(3-(디플루오로메틸)벤질)피리딘-2-일)-1-메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로피리다진-3-카복사미드를 흰색 고체(0.102g, 0.22mmol, 55%)로 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, 디메틸설폭사이드-d 6 ) δ 9.73 (s, 1H), 8.31 (d, J = 2 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.73 (dd, J 1 = 2.0 Hz, J 2 = 7 Hz, 1H), 7.41-7.47 (m, 4H), 7.00 (t, J = 56 Hz, 1H), 4.03 (s, 2H), 3.362 (s, 3H), 2.85 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 2.51-2.54 (m, 2H); LCMS (ESI) m/z: 373.1 [M+H]+.
실시예 33. N-(5-(3-클로로-4-시아노벤질)피리딘-2-일)-1-메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로피리다진-3-카복사미드(33)의 제조
Figure pct00418
단계 1: 4-(브로모메틸)-2-클로로벤조니트릴의 제조
Figure pct00419
아세토니트릴(70mL) 중의 2-클로로-4-메틸벤조니트릴(1.06g, 7mmol) 및 N-브로모석신이미드(1.37g, 7.7mmol)의 용액에 아르곤하에 2,2-아조비스(2-메틸프로피오니트릴(0.230g, 1.4mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 20시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고 에틸 아세테이트(80mL)로 세척하였다. 여액을 농축시키고 생성된 미정제 물질을 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 석유 에테르/에틸 아세테이트= 10/1)로 정제하여 4-(브로모메틸)-2-클로로벤조니트릴을 담황색 고체(0.661g, 2.87mmol, 41%)로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.67-7.69 (m, 1H), 7.57-7.58 (m, 1H), 7.41 (dd, J 1 = 1.5 Hz, J 2 = 8.0 Hz, 1H), 4.454 (s, 2H).
단계 2: 4-((6-아미노피리딘-3-일)메틸)-2-클로로벤조니트릴의 제조
Figure pct00420
1,4-디옥산(9mL) 및 물(3mL) 중의 4-(브로모메틸)-2-클로로벤조니트릴(0.461g, 2mmol) 및 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3-디옥솔란-2-일)피리딘-2-아민(0.534g, 2.4mmol) 및 탄산칼륨(0.563g, 4mmol)의 용액에 질소하에 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)(0.147g, 0.2mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 40분 동안 마이크로파로 교반하였다. 반응을 물(50mL)로 희석하고 수성층을 에틸 아세테이트(80mL × 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 미정제 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 석유 에테르/에틸 아세테이트 1:1 내지 0:1)로 정제하여 4-((6-아미노피리딘-3-일)메틸)-2-클로로벤조니트릴을 황색 고체(0.263g, 1.08mmol, 54%)로 수득하였다. LCMS (ESI) m/z: 244.1 [M+H]+.
단계 3: N-(5-(3-클로로-4-시아노벤질)피리딘-2-일)-1-메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로피리다진-3-카복사미드의 제조
Figure pct00421
N,N-디메틸포름아미드(3mL) 중의 1-메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로피리다진-3-카복실산(0.052g, 0.33mmol) 및 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트(0.171g, 0.45mmol)의 용액에 실온에서 질소하에 N,N-디이소프로필에틸아민(0.116g, 0.9mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 후 4-((6-아미노피리딘-3-일)메틸)-2-클로로벤조니트릴(0.073g, 0.3mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(80mL)로 희석하고 염수(40mL × 3)로 세척하였다. 합한 유기층을 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 미정제 물질을 분취 TLC(디클로로메탄:메탄올 중 암모니아(7N) = 40/1)로 정제하여 N-(5-(3-클로로-4-시아노벤질)피리딘-2-일)-1-메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로피리다진-3-카복사미드를 흰색 고체(0.0736g, 0.106mmol, 32%)로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 디메틸설폭사이드-d 6 ) δ 9.75 (s, 1H), 8.34 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.76 (dd, J 1 = 2.0 Hz, J 2 = 8.5 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.46 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.07 (s, 2H), 3.36 (s, 3H), 2.85 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.51-2.54 (m, 2H); LCMS (ESI) m/z: 382.1 [M+H]+.
실시예 34. N-(5-(사이클로헥세닐메틸)피리딘-2-일)-1-메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로피리다진-3-카복사미드(34)의 제조
Figure pct00422
단계 1: 2-클로로-5-(사이클로헥세닐메틸)피리딘의 제조
Figure pct00423
물(30mL) 및 아세토니트릴(120mL) 중의 2-클로로-5-(클로로메틸)피리딘(6.38g, 39.65mmol), 사이클로헥세닐보론산(5g, 39.65mmol) 및 탄산칼륨(11g, 79.3mmol)의 용액에 질소하에 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 디클로라이드 디클로로메탄 부가물(3.23g, 3.97mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃로 가열하고 1시간 동안 교반한 후 휘발물을 감압하에 제거하였다. 수성층을 디클로로메탄(50mL)으로 추출하였다. 합한 유기층을 수집하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 10/1)로 정제하여 2-클로로-5-(사이클로헥세닐메틸)피리딘(5.3g, 25.6mmol, 65%)을 흰색 고체로 수득하였다. LCMS (ESI) m/z: 208.1 [M+H]+.
단계 2: tert-부틸-5-(사이클로헥세닐메틸)피리딘-2-일카바메이트의 제조
Figure pct00424
1,4-디옥산(10mL) 중의 2-클로로-5-(사이클로헥세닐메틸)피리딘(0.9g, 4.35mmol), tert-부틸 카바메이트(509mg, 4.35mmol), XantPhos(377mg, 0.653mmol) 및 탄산세슘(2.83g, 8.7mmol)의 용액에 질소하에 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)(401mg, 0.435mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃로 가열하고 3시간 동안 교반하였다. 고체를 여과하고 여액을 농축시키고, 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 10/1)로 정제하여 tert-부틸-5-(사이클로헥세닐메틸)피리딘-2-일카바메이트(0.6g, 2.08mmol, 48%)를 흰색 고체로 수득하였다. LCMS (ESI) m/z: 289.1 [M+H]+.
단계 3: 5-(사이클로헥세닐메틸)피리딘-2-암모늄 클로라이드의 제조
Figure pct00425
염산/1,4-디옥산(5mL) 중의 tert-부틸 5-(사이클로헥세닐메틸)피리딘-2-일카바메이트(0.3g, 1.04mmol)의 용액을 60℃로 가열하고 1시간 동안 교반하였다. 휘발물을 감압하에 제거하여 5-(사이클로헥세닐메틸)피리딘-2-아민을 이의 하이드로클로라이드 염(0.2g, 0.9mmol, 86%, 미정제)으로서 흰색 고체로 수득하고, 이를 정제없이 다음 단계에서 사용하였다. LCMS (ESI) m/z: 189.1 [M+H]+.
단계 4: N-(5-(사이클로헥세닐메틸)피리딘-2-일)-1-메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로피리다진-3-카복사미드의 제조
Figure pct00426
테트라하이드로푸란(5mL) 중의 1-메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로피리다진-3-카복실산(100mg, 0.641mmol) 및 디이소프로필에틸아민(249mg, 1.923mmol)의 용액에 20℃에서 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트(366mg, 0.962mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 20분 동안 교반한 후, 테트라하이드로푸란(1.0mL) 중의 5-(사이클로헥세닐메틸)피리딘-2-암모늄 클로라이드(144mg, 0.641mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 용액을 90℃로 가열하고 1시간 동안 교반하였다. 휘발물을 감압하에 제거하고 잔류물을 디클로로메탄(50mL)과 물(50mL)의 혼합물에 첨가하였다. 유기층을 수집하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 미정제 샘플을 최소 N,N-디메틸포름아미드에 용해시키고 분취 HPLC(Boston C18 21*250mm 10μm 칼럼. 이동상은 아세토니트릴/10mM 암모늄 아세테이트 수용액)로 정제하여 N-(5-(사이클로헥세닐메틸)피리딘-2-일)-1-메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로피리다진-3-카복사미드(13.6mg, 0.042mmol, 6%)를 흰색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 디메틸설폭사이드-d 6 ) δ 9.70 (s, 1H), 8.16 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.64 (q, J = 4.0 Hz, 1H), 5.44 (s, 1H), 3.36 (s, 3H), 3.21 (s, 2H), 2.86 (t, J = 10.0 Hz, 2H), 2.53-2.55 (m, 2H), 1.97 (s, 2H), 1.82 (s, 2H), 1.48-1.54 (m, 4H); LCMS (ESI) m/z: 327.1 [M+H]+.
실시예 35. N-(5-(3,4-디플루오로벤질)피리딘-2-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-카복사미드(35)의 제조
Figure pct00427
단계 1: 5-(3,4-디플루오로벤질)피리딘-2-아민의 제조
Figure pct00428
테트라하이드로푸란(20mL) 및 물(5mL) 중의 4-(브로모메틸)-1,2-디플루오로벤젠(2.0g, 9.71mmol), 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-아민(2.14g, 9.71mmol) 및 탄산칼륨(2.7g, 19.42mmol)의 용액에 질소하에 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(1.12g, 0.971mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 90℃로 가열하고 2시간 동안 교반하였다. 휘발물을 감압하에 제거하고 수성층을 ~ 1N 염산으로 pH = 1로 조정하였다. 수성층을 에틸 아세테이트(50mL)로 추출한 후 수성 중탄산나트륨을 첨가하여 pH = 8~10으로 조정하였다. 수성층을 디클로로메탄(50mL × 2)으로 추출하였다. 합한 디클로로메탄층을 수집하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 미정제 샘플을 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 디클로로메탄/메탄올 = 20/1)로 정제하여 5-(3,4-디플루오로벤질)피리딘-2-아민을 황색 오일(800mg, 3.64mmol, 37%)로 수득하였다; LCMS (ESI) m/z: 221.1 [M+H]+.
단계 2: 1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-카복실산의 제조
Figure pct00429
물(3mL) 중의 메틸 1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-카복실레이트(0.150g, 0.892mmol)의 용액에 수산화나트륨(71mg, 1.785mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃로 가열하고 1시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 1N 염산으로 처리하여 pH 값을 3~5로 조정한 후 모든 휘발물을 제거하여 1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-카복실산을 흰색 고체(110mg, 미정제)로 수득하였다; LCMS (ESI) m/z: 155.1 [M+H]+.
단계 3: N-(5-(3,4-디플루오로벤질)피리딘-2-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-카복사미드의 제조
Figure pct00430
테트라하이드로푸란(4mL) 중의 1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-카복실산(100mg, 0.649mmol) 및 디이소프로필에틸아민(252mg, 1.947mmol)의 용액에 20℃에서 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트(370mg, 0.974mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 20분 동안 교반한 후 테트라하이드로푸란(1.0mL) 중의 5-(3,4-디플루오로벤질)피리딘-2-아민(143mg, 0.649mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 용액을 20℃에서 4시간 동안 교반하였다. 휘발물을 감압하에 제거하고 잔류물을 디클로로메탄(50mL)과 물(50mL)의 혼합물에 첨가하였다. 유기층을 수집하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 미정제 샘플을 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 디클로로메탄/메탄올 = 20/1)로 정제하여 N-(5-(3,4-디플루오로벤질)피리딘-2-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-카복사미드(130.3mg, 0.36mmol, 55%)를 흰색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 트리플루오로아세트산-d) δ 8.75-8.84 (m, 3H), 8.30 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.65-7.67 (m, 1H), 7.47-7.52 (m, 2H), 4.64 (s, 2H), 4.54 (s, 3H); LCMS (ESI) m/z: 357.1 [M+H]+.
실시예 36. N-(5-(4-클로로벤질)피리딘-2-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-카복사미드(36)의 제조
Figure pct00431
단계 1: 5-(4-클로로벤질)피리딘-2-아민의 제조
Figure pct00432
테트라하이드로푸란(12mL) 및 물(3mL) 중의 1-(브로모메틸)-4-클로로벤젠(1.0g, 4.90mmol), 5-(4,4,5,5-테트라-메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-아민(1.08g, 4.90mmol), 탄산칼륨(1.35g, 9.80mmol)이 용액에 질소하에 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(0.566g, 0.49mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 90℃로 가열하고 2시간 동안 교반하였다. 휘발물을 감압하에 제거하고 수성상을 1N 염화수소로 pH = 1-3으로 산성화하고 에틸 아세테이트(50mL)로 추출하였다. 이어서 수성층을 수성 중탄산나트륨으로 pH = 8-10으로 조정하고 디클로로메탄(50mL × 2)으로 추출하였다. 합한 디클로로메탄층을 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 미정제 물질을 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 1/1)로 정제하여 5-(4-클로로벤질)피리딘-2-아민(0.55g, 2.52mmol, 51%)을 황색 고체로 수득하였다. LCMS (ESI) m/z: 219.1 [M+H]+.
단계 2: N-(6-(3-클로로벤질)피리다진-3-일)-6-옥소-1-프로필-1,6-디하이드로피리다진-3-카복사미드의 제조
Figure pct00433
테트라하이드로푸란(5mL) 중의 1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-카복실산(0.100g, 0.649mmol), 디이소프로필에틸아민(0.168g, 1.298mmol)의 용액에 20℃에서 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트(370mg, 0.974mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 20분 동안 교반한 후 테트라하이드로푸란(1.0mL) 중의 5-(4-클로로벤질)피리딘-2-아민(0.142g, 0.649mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 용액을 20℃에서 4시간 동안 교반하였다. 휘발물을 감압하에 제거하고 미정제 잔류물을 디클로로메탄(50mL)과 물(50mL)의 혼합물에 첨가하였다. 유기층을 수집하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 미정제 샘플을 최소 N,N-디메틸포름아미드에 용해시키고 분취 HPLC(Boston C18 21*250mm 10μm 칼럼. 이동상은 아세토니트릴/10mM 암모늄 아세테이트 수용액)를 통해 정제하여 N-(5-(4-클로로벤질)피리딘-2-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-카복사미드(94.2mg, 0.27mmol, 41%)를 흰색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 디메틸설폭사이드-d 6 ) δ 10.11 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.07-8.09 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.93-7.95 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.71-7.73 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.28-7.37 (m, 4H), 7.06-7.08 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 3.96 (s, 2H), 3.78 (s, 3H); LCMS (ESI) m/z: 355.1 [M+H]+.
실시예 37. N-(5-(3,5-디플루오로벤질)피리딘-2-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-카복사미드(37)의 제조
Figure pct00434
단계 1: N-(5-(3,5-디플루오로벤질)피리딘-2-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-카복사미드의 제조
Figure pct00435
N,N-디메틸포름아미드(8mL) 중의 5-(3,5-디플루오로벤질)피리딘-2-아민(200mg, 0.9mmol), 1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-카복실산(139mg, 0.9mmol), 2-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(513mg, 1.35mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(349mg, 2.7mmol)의 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물에 부었다. 형성된 침전물을 여과로 수집하고 수득한 고체를 메탄올(20mL)로 세척하여 N-(5-(3,5-디플루오로벤질)피리딘-2-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-카복사미드(0.134g, 0.38mmol, 42%)를 회색 고체로 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, 디메틸설폭사이드-d 6 ) δ 10.12 (s, 1H), 8.34 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 7.76 (dd, J = 10.5, 3.0 Hz, 1H), 7.08-7.02 (m, 4H), 3.97 (s, 2H), 3.77 (s, 3H); LCMS (ESI) m/z: 357.1 [M+H]+.
실시예 38. N-(5-(사이클로헥실메틸)피리딘-2-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-카복사미드(38)의 제조
Figure pct00436
단계 1: 2-클로로-5-(사이클로헥세닐메틸)피리딘의 제조
Figure pct00437
물(30mL) 및 아세토니트릴(120mL) 중의 2-클로로-5-(클로로메틸)피리딘(6.38g, 39.7mmol), 사이클로헥세닐보론산(5g, 39.7mmol) 및 탄산칼륨(11g, 79.3mmol)의 용액에 질소하에 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 디 클로라이드 디클로로메탄 부가물(3.23g, 3.97mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃로 가열하고 1시간 동안 교반한 후 휘발물을 감압하에 제거하였다. 수성층을 디클로로메탄(50mL × 2)으로 추출하였다. 합한 유기층을 수집하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 미정제 생성물을 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 10/1)로 정제하여 2-클로로-5-(사이클로헥세닐메틸)피리딘(5.3g, 25.6mmol, 65%)을 흰색 고체로 수득하였다. LCMS (ESI) m/z: 208.1 [M+H]+.
단계 2: tert-부틸 5-(사이클로헥세닐메틸)피리딘-2-일카바메이트의 제조
Figure pct00438
1,4-디옥산(60mL) 중의 2-클로로-5-(사이클로헥세닐메틸)피리딘(5.2g, 25.1mmol), tert-부틸 카바메이트(2.94g, 25.1mmol), XantPhos(2.2g, 3.77mmol) 및 탄산세슘(16.4g, 50.2mmol)의 용액에 질소하에 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)(2.3g, 2.51mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃로 가열하고 3시간 동안 교반하였다. 고체를 여과하고 여액을 농축시키고 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 10/1)로 정제하여 tert-부틸 5-(사이클로헥세닐메틸)피리딘-2-일카바메이트(2.4g, 8.32mmol, 33%)를 흰색 고체로 수득하였다. LCMS (ESI) m/z: 289.1 [M+H]+.
단계 3: 5-(사이클로헥세닐메틸)피리딘-2-암모늄 클로라이드의 제조
Figure pct00439
염산 및 1,4-디옥산(20mL) 중의 tert-부틸 5-(사이클로헥세닐메틸)피리딘-2-일카바메이트(2.4g, 8.32mmol)의 용액을 60℃로 가열하고 1시간 동안 교반하였다. 휘발물을 감압하에 제거하여 5-(사이클로헥세닐메틸)피리딘-2-암모늄 클로라이드(1.5g, 6.69mmol, 80%, 미정제)를 흰색 고체로 수득하고, 추가 정제없이 다음 단계에서 사용하였다. LCMS (ESI) m/z: 189.1 [M+H]+.
단계 4: 5-(사이클로헥실메틸)피리딘-2-암모늄 클로라이드의 제조
Figure pct00440
메탄올(10mL) 중의 5-(사이클로헥세닐메틸)피리딘-2-암모늄 클로라이드(1.5g, 6.69mmol)의 용액에 질소하에 활성탄상의 팔라듐(450mg)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 수소하에 40℃로 가열하고 12시간 동안 교반하였다. 고체를 여과하고 여액을 농축시켰다. 미정제 샘플을 최소 N,N-디메틸포름아미드에 용해시키고 분취 HPLC(Boston C18 21*250mm 10μm 칼럼. 이동상은 아세토니트릴/10mM 암모늄 아세테이트 수용액)로 정제하여 5-(사이클로헥실메틸)피리딘-2-아민을 하이드로클로라이드 염(0.400g, 1.77mmol, 26%, 미정제)으로서 갈색 고체로 수득하였다. LCMS (ESI) m/z: 191.3 [M+H]+.
단계 5: N-(5-(사이클로헥실메틸)피리딘-2-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-카복사미드의 제조
Figure pct00441
테트라하이드로푸란(4mL) 중의 1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-카복실산(69mg, 0.446mmol) 및 디이소프로필에틸아민(173mg, 1.34mmol)의 용액에 20℃에서 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트(254mg, 0.669mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 20분 동안 교반한 후 테트라하이드로푸란(1.0mL) 중의 5-(사이클로헥실메틸)피리딘-2-암모늄 클로라이드(100mg, 0.446mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 용액을 90℃로 가열하고 1시간 동안 교반하였다. 휘발물을 감압하에 제거하고 잔류물을 디클로로메탄(50mL)과 물(50mL)의 혼합물에 첨가하였다. 유기층을 수집하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 미정제 샘플을 최소 N,N-디메틸포름아미드에 용해시키고 분취 HPLC(Boston C18 21*250mm 10μm 칼럼. 이동상은 아세토니트릴/10mM 암모늄 아세테이트 수용액)로 정제하여 N-(5-(사이클로헥실메틸)피리딘-2-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-카복사미드(35.8mg, 0.11mmol, 25%)를 흰색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 디메틸설폭사이드-d 6 ) δ 10.08 (s, 1H), 8.18 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.68 (q, J = 4.0 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 2.46-2.48 (m, 2H), 1.59-1.67 (m, 5H), 1.48-1.51 (m, 1H), 1.10-1.23 (m, 3H), 0.88-0.97 (m, 2H); LCMS (ESI) m/z: 327.1 [M+H]+.
실시예 39. 1-메틸-6-옥소-N-(5-(4-(트리플루오로메틸)벤질)피리딘-2-일)-1,6-디하이드로피리다진-3-카복사미드(39)의 제조
Figure pct00442
단계 1: 5-(4-(트리플루오로메틸)벤질)피리딘-2-아민의 제조
Figure pct00443
아세토니트릴(32mL) 및 물(8mL) 중의 1-(브로모메틸)-4-(트리플루오로메틸)벤젠(1.6g, 6.7mmol), 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-아민(1.77g, 8mmol) 및 탄산칼륨(1.85g, 13.4mmol)의 용액에 아르곤하에 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)디클로라이드 디클로로메탄 착물(0.147g, 0.67mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 에틸 아세테이트(50mL × 2)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(50mL)로 세척하고 황산나트륨상에서 건조시키고 여과하고 농축시켰다. 미정제 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 디클로로메탄/메탄올 = 100/1)로 정제하여 5-(4-(트리플루오로메틸)벤질)피리딘-2-아민(1.2g, 4.8mmol, 71%)을 유색 오일로 수득하였다. LCMS (ESI) m/z: 253.1 [M+H]+.
단계 2: 1-메틸-6-옥소-N-(5-(4-(트리플루오로메틸)벤질)피리딘-2-일)-1,6-디하이드로피리다진-3-카복사미드의 제조
Figure pct00444
N,N-디메틸포름아미드(3.5mL) 중의 5-(4-(트리플루오로메틸)벤질)피리딘-2-아민(0.194g, 0.77mmol), 1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-카복실산(0.154g, 0.64mmol), 2-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(0.365g, 0.96mmol) 및 에틸디이소프로필아민(0.248g, 1.92mmol)의 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 미정제 샘플을 최소 N,N-디메틸포름아미드에 용해시키고 분취 HPLC(Boston C18 21*250mm 10μm 칼럼. 이동상은 아세토니트릴/0.01% 수성 트리플루오로아세트산)를 통해 정제하여 1-메틸-6-옥소-N-(5-(4-(트리플루오로메틸)벤질)피리딘-2-일)-1,6-디하이드로피리다진-3-카복사미드(0.0912g, 0.24mmol, 37.2%)를 흰색 고체로 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, 디메틸설폭사이드-d 6 ) δ 10.15 (s, 1H), 8.35 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.76 (dd, J = 8.5, 2.0 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.49 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.07 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 4.07 (s, 2H), 3.76 (s, 3H); LCMS (ESI) m/z: 389.0 [M+H]+.
실시예 40. N-(5-(3-클로로-5-플루오로벤질)피리딘-2-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-카복사미드(40)의 제조
Figure pct00445
단계 1: 5-(3-클로로-5-플루오로벤질)피리딘-2-아민의 제조
Figure pct00446
1,4-디옥산(45mL) 및 물(15mL) 중의 1-(브로모메틸)-3-클로로-5-플루오로벤젠(2.23g, 10mmol), 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3-디옥솔란-2-일)피리딘-2-아민(2.67g, 12mmol) 및 탄산칼륨(2.76g, 20mmol)의 용액에 질소하에 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)(0.732g, 1.0mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 교반하였다. 휘발물을 농축시키고 물(50mL)을 첨가하였다. 수성층을 에틸 아세테이트(80mL × 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 미정제 생성물을 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 석유 에테르/에틸 아세테이트 1:1 내지 0:1)로 정제하여 5-(3-클로로-5-플루오로벤질)피리딘-2-아민(1.9g, 8.1mmol, 81%)을 갈색 고체로 수득하였다. LCMS (ESI) m/z: 237.1 [M+H]+.
단계 2: N-(5-(3-클로로-5-플루오로벤질)피리딘-2-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-카복사미드의 제조
Figure pct00447
톨루엔(5mL) 중의 5-(3-클로로-5-플루오로벤질)피리딘-2-아민(0.285g, 1.2mmol)의 용액에 실온에서 아르곤하에 트리메틸알루미늄(0.6mL, 1.2mmol, 톨루엔 중 2M)을 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후 톨루엔(5mL) 중의 메틸 1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-카복실레이트(0.168g, 1.0mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 100℃로 가열하고 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 메탄올 및 수성 2N 염산으로 급냉시켰다. 휘발물을 압력하에 제거하고 물(20mL)을 첨가하였다. 수성층을 디클로로메탄(50mL × 3)으로 추출하였다. 합한 유기층을 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 미정제 샘플을 최소 N,N-디메틸포름아미드에 용해시키고 분취 HPLC(Boston C18 21*250mm 10μm 칼럼. 이동상은 아세토니트릴/10mM 암모늄 아세테이트 수용액)를 통해 정제하여 N-(5-(3-클로로-5-플루오로벤질)피리딘-2-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-카복사미드(0.151g, 0.41mmol, 41%)를 흰색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 디메틸설폭사이드-d 6 ) δ 10.13 (s, 1H), 8.35 (d, J =2.0 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 7.77 (dd, J 1 = 2.0 Hz, J 2 = 8.4 Hz, 1H), 7.24-7.28 (m,2H), 7.15-7.18 (m, 1H), 7.06 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 3.98 (s, 2H), 3.78 (s, 3H); LCMS (ESI) m/z: 373.1 [M+H]+.
실시예 41. 1-메틸-6-옥소-N-5-(3,4,5-트리플루오로벤질)피리딘-2-일)-1,6-디하이드로피리다진-3-카복사미드(41)의 제조
Figure pct00448
단계 1: 5-(3,4,5-트리플루오로벤질)피리딘-2-아민의 제조
Figure pct00449
테트라하이드로푸란(16mL) 및 물(4mL)중의 5-(브로모메틸)-1,2,3-트리플루오로벤젠(1.0g, 4.47mmol), 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-아민(0.983g, 4.47mmol), 탄산칼륨(1.23g, 8.94mmol)의 용액에 질소하에 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(0.516g, 0.447mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 90℃로 가열하고 2시간 동안 교반하였다. 휘발물은 감압하에 제거하였다. 수성층을 1N 염화수소로 pH = 1-3으로 산성화하고 에틸 아세테이트(50mL)로 추출하였다. 이어서 수성층을 수성 중탄산나트륨으로 pH = 8-10으로 조정하고 디클로로메탄(50mL × 2)으로 추출하였다. 합한 디클로로메탄층을 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 5-(3,4,5-트리플루오로벤질)피리딘-2-아민(0.750g, 미정제)을 황색 오일로 수득하였다. LCMS (ESI) m/z: 239.1 [M+H]+. 추가 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 2: 1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-카복실산의 제조
Figure pct00450
물(2mL) 중의 메틸 1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-카복실레이트(0.200g, 1.19mmol)의 용액에 수산화나트륨(0.095g, 2.38mmol)을 첨가하였다. 반응을 60℃로 가열하고 1시간 동안 교반하였다. 수성층은 수성 1N 염화수소로 pH = 3~5로 조정하였다. 용액 혼합물을 농축 건조시켜 1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-카복실산을 흰색 고체(0.130g, 미정제)로 수득하였다; LCMS (ESI) m/z: 155.1 [M+H]+.
단계 3: 1-메틸-6-옥소-N-5-(3,4,5-트리플루오로벤질)피리딘-2-일)-1,6-디하이드로피리다진-3-카복사미드의 제조
Figure pct00451
테트라하이드로푸란(4mL) 중의 1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-카복실산(0.100g, 0.649mmol), N,N-디이소프로필에틸아민(0.252g, 1.95mmol)의 용액에 20℃에서 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트(0.370g, 0.974mmol)를 첨가하였다. 반응물을 20분 동안 교반한 후 테트라하이드로푸란(1.0mL) 중의 5-(3,4,5-트리플루오로벤질)피리딘-2-아민(0.154g, 0.649mmol)의 용액을 첨가하였다. 용액을 20℃에서 16시간 교반하고 휘발물을 감압하에 제거하였다. 미정제 잔류물을 디클로로메탄(50mL)과 물(50mL)의 혼합물에 첨가하였다. 유기층을 수집하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 미정제 샘플을 최소 N,N-디메틸포름아미드에 용해시키고 분취 HPLC(Boston C18 21* 250mm 10μm 칼럼; 아세토니트릴/0.01% 수성트리플루오로아세트산)를 통해 정제하여 1-메틸-6-옥소-N-5-(3,4,5-트리플루오로벤질)피리딘-2-일)-1,6-디하이드로피리다진-3-카복사미드를 흰색 고체(0.064g, 0.169mmol, 26%)로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 디메틸설폭사이드-d 6 ) δ 10.13 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.08 (d, J = 6 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.76-7.79 (m, 1H), 7.27-7.31 (m, 2H), 7.06-7.09 (d, J = 12 Hz, 1H), 3.96 (s, 2H), 3.79 (s, 3H); LCMS (ESI) m/z: 375.1 [M+H]+.
실시예 42. N-(5-(3-시아노-5-플루오로벤질)피리딘-2-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카복사미드(42)의 제조
Figure pct00452
단계 1: 3-(브로모메틸)-5-플루오로벤조니트릴의 제조
Figure pct00453
3-(브로모메틸)-5-플루오로벤조니트릴의 합성은 실시예 25에서와 유사한 절차를 따랐다. 화합물 3-(브로모메틸)-5-플루오로벤조니트릴(17.0g, 79.4mmol, 107%)을 무색 오일로 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ 7.51 (s, 1H), 7.38 (dt, J = 2.5, 11.0 Hz, 1H), 7.32 (dt, J = 1.5, 10.0 Hz, 1H), 4.45 (s, 2H).
단계 2: 3-((6-아미노-피리딘-3-일)메틸)-5-플루오로벤조니트릴의 제조
Figure pct00454
3-((6-아미노피리딘-3-일)메틸)-5-플루오로벤조니트릴의 합성은 실시예 23에서와 유사한 절차를 따랐다. 화합물 3-((6-아미노피리딘-3-일)메틸)-5-플루오로벤조니트릴(0.800g, 3.50mmol, 50%)을 담황색 오일로 수득하였다. LCMS (ESI) m/z: 228.1 [M+H]+.
단계 3: N-(5-(3-시아노-5-플루오로벤질)피리딘-2-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카복사미드의 제조
Figure pct00455
N,N-디메틸포름아미드(10mL) 중의 1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카복실산(0.203g, 1.32mmol), 3-((6-아미노피리딘-3-일)메틸)-5-플루오로벤조니트릴(0.300g, 1.32mmol), 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트(0.752g, 1.98mmol), N,N-디이소프로필에틸아민(0.511g, 3.96mmol)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물에 부었다. 형성된 침전물을 여과에 의해 수집하고 메탄올(25mL)로 세척하여 N-(5-(3-시아노-5-플루오로벤질)피리딘-2-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카복사미드(0.198g, 0.545mmol, 41%)를 회백색 고체로 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, 트리플루오로아세트산-d) δ. 8.91-8.88 (m, 2H), 8.78 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 8.39 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.99-7.94 (m, 3H), 7.86 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.80 (s, 2H), 4.57 (s, 3H); LCMS (ESI) m/z: 364.0 [M+H]+.
실시예 43. N-(5-(3-시아노벤질)피리딘-2-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-카복사미드(43)의 제조
Figure pct00456
단계 1: 3-((6-아미노피리딘-3-일)메틸)벤조니트릴의 제조
Figure pct00457
아세토니트릴(24mL) 및 물(6mL) 중의 3-(브로모메틸)벤조니트릴(0.980g, 5mmol), 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-아민(1.21g, 5.5mmol), 탄산칼륨(1.38g, 10mmol)의 용액에 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)디클로로메탄(0.408g, 0.5mmol)을 첨가하였다. 반응을 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(50mL × 2)로 추출하고, 염수(50mL)로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(실리카겔,(디클로로메탄:메탄올 = 13/1))로 정제하여 3-((6-아미노피리딘-3-일)메틸)벤조니트릴(0.900g, 4.31mmol, 86.1%)을 갈색 액체로 수득하였다. LCMS (ESI) m/z: 210.1 [M+H]+.
단계 2: N-(5-(3-시아노벤질)피리딘-2-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-카복사미드의 제조
Figure pct00458
N,N-디메틸포름아미드(3mL) 중의 1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-카복실산(0.100g, 0.65mmol), 3-((6-아미노피리딘-3-일)메틸)벤조니트릴(0.163g, 0.78mmol), 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트(0.371g, 0.975mol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(0.252g, 1.95mmol)의 용액을 실온에서 17시간 동안 교반하였다. 미정제 샘플을 최소 N,N-디메틸포름아미드에 용해시키고 분취 HPLC(Boston C18 21*250mm 10μm 칼럼; 아세토니트릴/0.01% 수성 트리플루오로아세트산)를 통해 정제하여 N-(5-(3-시아노벤질)피리딘-2-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-카복사미드(0.0738g, 0.174mmol, 26.7%)를 흰색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 디메틸설폭사이드-d 6 ) δ 10.10 (s, 1H), 8.36 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 7.78 - 7.73 (m, 2H), 7.70 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.53 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 4.03 (s, 2H), 3.78 (s, 3H); LCMS (ESI) m/z: 346.1 [M+H]+.
실시예 44. N-(5-(3-메톡시벤질)피리딘-2-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-카복사미드(44)의 제조
Figure pct00459
단계 1: 5-(3-메톡시벤질)-피리딘-2-아민의 제조
Figure pct00460
아세토니트릴(24mL) 및 물(6mL) 중의 1-(브로모메틸)-3-메톡시벤젠(1.00g, 5.00mmol), 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-아민(1.21g, 5.50mmol), 탄산칼륨(1.38g, 10.0mmol)의 용액에 실온에서 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)디클로로메탄(0.408g, 0.500mmol)을 첨가하였다. 반응을 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(50mL × 2)로 추출하고, 염수(50mL)로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(실리카겔,(디클로로메탄/메탄올 = 13/1))로 정제하여 5-(3-메톡시벤질)-피리딘-2-아민을 갈색 액체(0.740g, 3.46mmol, 69.2%)로 수득하였다. LCMS (ESI) m/z: 215.1 [M+H]+.
단계 2: N-(5-(3-메톡시벤질)피리딘-2-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-카복사미드의 제조
Figure pct00461
N,N-디메틸포름아미드(3mL) 중의 1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-카복실산(0.100g, 0.65mmol), 5-(3-메톡시벤질)-피리딘-2-아민(0.167g, 0.78mmol), 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트(0.371g, 0.975mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(0.252g, 1.95mmol)의 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 미정제 샘플을 최소 N,N-디메틸포름아미드에 용해시키고 분취 HPLC(Boston C18 21*250mm 10μm 칼럼; 아세토니트릴/0.01% 수성 트리플루오로아세트산)를 통해 정제하여 N-(5-(3-메톡시벤질)피리딘-2-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-카복사미드(0.0787g, 0.221mmol, 34%)를 흰색 고체로 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, 디메틸설폭사이드-d 6 ) δ 8.31 (s, 1H), 8.07 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.22 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 6.84 - 6.77 (m, 3H), 3.93 (s, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.72 (s, 3H); LCMS (ESI) m/z: 351.1[M+H]+.
실시예 45. N-(5-(3-플루오로벤질)피리딘-2-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-카복사미드(45)의 제조
Figure pct00462
단계 1: N-(5-(3-플루오로벤질)피리딘-2-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-카복사미드의 제조
Figure pct00463
N-(5-(3-플루오로벤질)피리딘-2-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-카복사미드의 합성은 실시예 43에 대해 보고된 합성 절차를 따랐다. 미정제 샘플을 최소 N,N-디메틸포름아미드에 용해시키고 붐취 HPLC(Boston C18 21*250mm 10μm 칼럼; 아세토니트릴/0.01% 수성 트리플루오로아세트산)를 통해 정제하여 N-(5-(3-플루오로벤질)피리딘-2-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-카복사미드(0.0206g, 0.06mmol, 14.3%)를 흰색 고체로 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, 디메틸설폭사이드-d 6 ) δ 10.21 (s, 1H), 8.34 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.78 (dd, J = 8.5 Hz 2.0 Hz, 1H), 7.38-7.33 (m, 1H), 7.14-7.02 (m, 3H), 3.99 (s, 2H), 3.79 (s, 3H); LCMS (ESI) m/z: 339.1 [M+H]+.
실시예 46. N-(5-(3-클로로-4-플루오로벤질)피리딘-2-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-카복사미드(46)의 제조
Figure pct00464
단계 1: 5-(3-클로로-4-플루오로벤질)피리딘-2-아민의 제조
Figure pct00465
테트라하이드로푸란(8mL) 및 물(2mL) 중의 4-(브로모메틸)-1-클로로-2-플루오로벤젠(0.500g, 2.25mmol), 6-아미노피리딘-3-일보론산(0.311g, 2.25mmol), 탄산칼륨(0.621g, 4.51mmol)의 용액에 질소하에 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(0.260g, 0.225mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 90℃로 가열하고 2시간 동안 교반하였다. 휘발물을 감압하에서 제거하였다. 수성층을 1N 염화수소로 pH = 1-3으로 산성화하고 에틸 아세테이트(50mL)로 추출하였다. 이어서 수성층을 수성 중탄산나트륨으로 pH = 8-10으로 조정하고 디클로로메탄(50mL × 2)으로 추출하였다. 합한 디클로로메탄층을 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 5-(3-클로로-4-플루오로벤질)피리딘-2-아민(0.300g, 미정제)을 황색 오일로 수득하였다; LCMS (ESI) m/z: 237.1 [M+H]+. 추가 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 2: 1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-카복실산의 제조
Figure pct00466
물(1.5mL) 중의 메틸 1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-카복실레이트(0.200g, 1.19mmol)의 용액에 수산화나트륨(0.095g, 2.38mmol)을 첨가하였다. 반응을 60℃로 가열하고 1시간 동안 교반하였다. 이어서 수성층을 수성 중탄산나트륨으로 pH = 8-10으로 조정하고 모든 휘발물을 제거하여 1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-카복실산(0.130g, 미정제)을 흰색 고체로 수득하였다. LCMS (ESI) m/z: 155.1 [M+H]+. 추가 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 3: N-(5-(3-클로로-4-플루오로벤질)피리딘-2-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-카복사미드의 제조
Figure pct00467
테트라하이드로푸란(5mL) 중의 1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-카복실산(0.130g, 0.844mmol), N,N-디이소프로필에틸아민(0.327g, 2.53mmol)의 용액에 20℃에서 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트(0.481g, 1.23mmol)를 첨가하였다. 반응물을 20분 동안 교반한 후 테트라하이드로푸란(1.0mL) 중의 5-(3-클로로-4-플루오로벤질)피리딘-2-아민(0.199g, 0.844mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 20℃에서 16시간 동안 교반하였다. 휘발물을 감압하에 제거하고 잔류물을 디클로로메탄(50mL)과 물(50mL)의 혼합물에 첨가하였다. 유기층을 분리하고 황산나트륨상에서 건조시키고 여과하고 농축시켰다. 분취 HPLC로 정제하여 N-(5-(3-클로로-4-플루오로벤질)피리딘-2-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-카복사미드를 흰색 고체(0.0262g, 0.070mmol, 8.3%)로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 디메틸설폭사이드-d 6 ) δ 10.14 (s, 1H), 8.34 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.95(d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.75-7.77 (m, 1H), 7.52-7.54 (m, 1H), 7.33-7.35 (m, 2H), 7.08 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.97 (s, 2H), 3.79 (s, 3H); LCMS (ESI) m/z: 373.0 [M+H]+.
실시예 47. N-(5-(3-클로로벤질)피리딘-2-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-카복사미드(47)의 제조
Figure pct00468
단계 1: 1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-카복실산의 제조
Figure pct00469
물(1.2mL) 중의 메틸 1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-카복실레이트(0.100g, 0.60mmol)의 용액에 수산화나트륨(0.048g, 1.20mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 1시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후 염화수소(1N, 1.2mL)를 첨가하고 수성상을 에틸 아세테이트(20mL × 5)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(20mL)로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-카복실산(0.045g, 0.29mmol, 48.7%)을 흰색 고체로 수득하였다. LCMS (ESI) m/z: 155.1 [M+H]+. 추가 정제없이 다음 단계에서 직접 사용하였다.
단계 2: N-(5-(3-클로로벤질)피리딘-2-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-카복사미드의 제조
Figure pct00470
N,N-디메틸포름아미드(2.00mL) 중의 5-(3-클로로벤질)피리딘-2-아민(0.076g, 0.35mmol), 1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-카복실산(0.045g, 0.29mmol) 및 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트(0.133g, 0.35mmol)의 교반 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민(0.112g, 0.87mmol)을 첨가하였다. 첨가 후, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 미정제 샘플을 최소 N,N-디메틸포름아미드에 용해시키고 분취 HPLC(Sunfire prep C18 10μm OBD 19*250mm; 이동상: [물(0.05% 트리플루오로아세트산)-아세토니트릴]; B%: 60%-88%, 15분)를 통해 정제하여 N-(5-(3-클로로벤질)피리딘-2-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-카복사미드(0.010g, 0.028mmol, 9.74%)를 흰색 고체로 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, 디메틸설폭사이드-d 6 ) δ 10.15 (s, 1H), 8.34 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 7.76 (dd, J = 8.5, 2.1 Hz, 1H), 7.44 - 7.31 (m, 2H), 7.26 (dd, J = 16.1, 7.9 Hz, 2H), 7.08 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 3.98 (s, 2H), 3.79 (s, 3H); LCMS (ESI) m/z: 355.0 [M+H]+.
실시예 48. N-(5-(3-클로로벤질)피리딘-2-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카복사미드(48)의 제조
Figure pct00471
단계 1: N-(5-(3-클로로벤질)피리딘-2-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카복사미드의 제조
Figure pct00472
디클로로메탄(30mL) 중의 1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카복실산(0.153g, 1mmol)의 용액에 0℃에서 N,N-디메틸포름아미드(2방울) 및 옥살릴 클로라이드(0.635g, 5mmol)를 적가하였다. 반응을 농축하기 전에 2시간에 걸쳐 실온으로 가온하였다. 미정제 고체를 디클로로메탄(5mL)에 용해시키고 피리딘(6mL) 중의 5-(3-클로로벤질)피리딘-2-아민(0.262g, 1.2mmol)의 용액에 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간에 걸쳐 실온으로 가온하였다. 반응물을 얼음물에 붓고 에틸 아세테이트(50mL × 2)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(60mL)로 세척하고 황산나트륨상에서 건조시키고 여과하고 농축시켰다. 미정제 샘플을 최소 N,N-디메틸포름아미드에 용해시키고 분취 HPLC(Sunfire prep C18 10μm OBD 19*250mm; 이동상: [물(0.05% 트리플루오로아세트산)-아세토니트릴]; B%: 60%-88%, 15분)를 통해 정제하여 N-(5-(3-클로로벤질)피리딘-2-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카복사미드를 흰색 고체(0.046g, 0.13mmol, 13%)로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 디메틸설폭사이드-d 6 ) δ 10.59 (s, 1H), 8.67 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.31 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.98 (dd, J = 4.8 Hz, 4.8 Hz, 1H), 7.72 (dd, J = 8.6, 2.3 Hz, 1H), 7.35 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 7.28-7.23 (m, 2H), 6.43 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 3.97 (s, 2H), 3.50 (s, 3H); LCMS (ESI) m/z: 354.1 [M+H]+.
실시예 49. N-(5-(3-플루오로-4-메톡시벤질)피리딘-2-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카복사미드(49)의 제조
Figure pct00473
단계 1: 5-(3-플루오로-4-메톡시벤질)피리딘-2-아민의 제조
Figure pct00474
아세토니트릴(17mL) 및 물(4.2mL) 중의 4-(브로모메틸)-2-플루오로-1-메톡시벤젠(0.767g, 3.50mmol), 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-아민(0.847g, 3.68mmol), 탄산칼륨(0.966g, 7.00mmol)의 용액에 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)디클로로메탄(0.286g, 0.35mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 3시간 동안 교반한 후 여과하고 에틸 아세테이트(80mL × 2)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(80mL)로 세척하고 황산나트륨상에서 건조시키고 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 2/3)로 정제하여 5-(3-플루오로-4-메톡시벤질)피리딘-2-아민을 갈색 오일(0.380g, 1.27mmol, 36.4%)로 수득하였다; LCMS (ESI) m/z: 233.2 [M+H]+.
단계 2: N-(5-(3-플루오로-4-메톡시벤질)피리딘-2-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카복사미드의 제조
Figure pct00475
피리딘(4.3mL) 중의 1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카복실산(0.086g, 0.56mmol) 및 5-(3-플루오로-4-메톡시벤질)피리딘-2-아민(0.130g, 0.56mmol)의 용액에 0℃에서 인(V) 옥시클로라이드(0.257g, 1.68mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간에 걸쳐 실온으로 가온시켰다. 반응 혼합물을 얼음물에 붓고 에틸 아세테이트(30mL × 2)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(30mL)로 세척하고 황산나트륨상에서 건조시키고 여과하고 농축시켰다. 미정제 샘플을 최소 N,N-디메틸포름아미드에 용해시키고 분취 HPLC(Boston C18 21*250mm 10μm 칼럼; 아세토니트릴/0.01% 수성 트리플루오로아세트산)를 통해 정제하여 N-(5-(3-플루오로-4-메톡시벤질)피리딘-2-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카복사미드(0.0058g, 0.0123mmol, 2.2%)를 흰색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 디메틸설폭사이드-d 6 ) δ 10.52 (s, 1H), 8.66 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.98 (dd, J = 9.5, 2.6 Hz, 1H), 7.66 (dd, J = 8.6, 2.3 Hz, 1H), 7.14 - 7.07 (m, 2H), 7.02 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.43 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 3.88 (s, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.50 (s, 3H); LCMS (ESI) m/z: 368.2 [M+H]+.
실시예 50. N-(5-(3-클로로-5-메톡시벤질)피리딘-2-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카복사미드(50)의 제조
Figure pct00476
단계 1: 1-(브로모메틸)-3-클로로-5-메톡시벤젠의 제조
Figure pct00477
디에틸 에테르(20mL) 중의 (3-클로로-5-메톡시페닐)메탄올(2.0g, 11.6mmol)의 용액에 0℃에서 삼브롬화인(0.5mL)을 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 중탄산나트륨 수용액(150mL)에 붓고 에틸 아세테이트(200mL × 2)로 추출하였다. 합한 유기상을 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 1-(브로모메틸)-3-클로로-5-메톡시벤젠(2.15g, 9.16mmol, 79%)을 담황색 고체로 수득하였다. 추가 정제없이 다음 단계에서 직접 사용하였다.
단계 2: 5-(3-클로로-5-메톡시벤질)피리딘-2-아민의 제조
Figure pct00478
5-(3-클로로-5-메톡시벤질)피리딘-2-아민의 합성은 실시예 23에서와 유사한 절차를 따라 5-(3-클로로-5-메톡시벤질)피리딘-2-아민(1.1g, 4.40mmol, 79%)을 오렌지색 고체로 수득하였다. LCMS (ESI) m/z: 249.1 [M+H]+.
단계 3: N-(5-(3-클로로-5-메톡시벤질)피리딘-2-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카복사미드의 제조
Figure pct00479
티오닐 클로라이드(15mL) 중의 1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카복실산(0.200g, 1.3mmol)의 용액을 80℃에서 1시간 동안 교반하였다. 현탁액이 투명해지면 휘발물을 감압하에서 제거하였다. 미정제 잔류물을 디클로로메탄(5mL)에 용해시키고 0℃에서 디클로로메탄(5mL) 중의 5-(3-클로로-5-메톡시벤질)피리딘-2-아민(0.248g, 1.0mmol) 및 피리딘(0.240g, 3.0mmol)의 용액에 천천히 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 추가 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물에 붓고 디클로로메탄(50mL × 2)으로 추출하였다. 합한 유기상을 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 에틸 아세테이트 중 10% 메탄올)로 정제하여 250mg의 갈색 오일을 수득하였다. 미정제 샘플을 최소 N,N-디메틸포름아미드에 용해시키고 분취 HPLC(Boston C18 21*250mm 10μm 칼럼. 이동상은 아세토니트릴/10mM 암모늄 아세테이트 수용액)로 정제하여 N-(5-(3-클로로-5-메톡시벤질)피리딘-2-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카복사미드(0.148g, 0.386mmol, 38.6%)를 흰색 고체로 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, 디메틸설폭사이드-d 6 ) δ. 10.59 (s, 1H), 8.67 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.32 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.98 (dd, J = 3.0, 9.5 Hz, 1H), 7.73 (dd, J = 2.5, 8.5 Hz, 1H), 6.90-6.84 (m, 3H), 6.43 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 3.92 (s, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.50 (s, 3H); LCMS (ESI) m/z: 384.1 [M+H]+.
실시예 51. N-(5-(3-클로로-5-시아노벤질)피리딘-2-일)-1-메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로피리다진-3-카복사미드(51)의 제조
Figure pct00480
단계 1: 3-클로로-5-메틸벤조니트릴의 제조
Figure pct00481
N,N-디메틸포름아미드(15mL) 중의 1-브로모-3-클로로-5-메틸벤젠(2.0g, 10.0mmol), 시안화아연(0.700g, 6.0mmol), 1,1'-페로센디일-비스(디페닐포스핀)(1.1g, 2.0mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)(0.900g, 1.0mmol)의 혼합물을 110℃에서 질소하에 5시간 동안 교반하였다. 반응물을 물에 붓고 수성층을 에틸 아세테이트(200mL × 2)로 추출하였다. 합한 유기상을 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 60/1)로 정제하여 3-클로로-5-메틸벤조니트릴(1.4g, 9.2mmol, 92%)을 황색 고체로 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ. 7.46 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.37 (m, 1H), 2.40 (s, 3H).
단계 2: 3-(브로모메틸)-5-클로로벤조니트릴의 제조
Figure pct00482
3-(브로모메틸)-5-클로로벤조니트릴의 합성은 실시예 25와 유사한 절차를 따랐다. 생성물 3-(브로모메틸)-5-클로로벤조니트릴(0.800g, 3.47mmol, 48%)을 황색 고체로 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ. 7.64 (m, 1H), 7.59 (m, 2H), 4.44 (s, 2H).
단계 3: 3-((6-아미노피리딘-3-일)메틸)-5-클로로벤조니트릴의 제조
Figure pct00483
3-((6-아미노피리딘-3-일)메틸)-5-클로로벤조니트릴의 합성은 실시예 23과 유사한 절차를 따랐다. 생성물 3-((6-아미노피리딘-3-일)메틸)-5-클로로벤조니트릴(0.190g, 56% 순도; 260mg, 79% 순도)을 황색 오일로 수득하였다. LCMS (ESI) m/z: 244.1 [M+H]+.
단계 4: N-(5-(3-클로로-5-시아노벤질)피리딘-2-일)-1-메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로피리다진-3-카복사미드의 제조
Figure pct00484
N,N-디메틸포름아미드(5mL) 중의 3-((6-아미노피리딘-3-일)메틸)-5-클로로벤조니트릴(0.190g(56% 순도), 0.43mmol), 1-메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로피리다진-3-카복실산(0.122g, 0.78mmol), 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트(0.445g, 1.17mmol), N,N-디이소프로필에틸아민(0.302g, 2.34mmol)의 용액을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물에 부었다. 형성된 침전물을 여과에 의해 수집하고 키랄 분취 HPLC로 정제하여 화합물 N-(5-(3-클로로-5-시아노벤질)피리딘-2-일)-1-메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로피리다진-3-카복사미드(0.0794g, 0.208mmol, 45%)를 흰색 고체로 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, 디메틸설폭사이드-d 6 ) δ. 9.73 (s, 1H), 8.35 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.80-7.76 (m, 3H), 4.02 (s, 2H), 3.36 (s, 3H), 2.85 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 2.52 (t, J = 8.5 Hz, 2H); LCMS (ESI) m/z: 382.0 [M+H]+.
실시예 52. N-(5-(3-플루오로-5-메톡시벤질)피리딘-2-일)-1-메틸-6-옥소-1,6- 디하이드로피리딘-3-카복사미드(52)의 제조
Figure pct00485
단계 1: 1-(브로모메틸)-3-플루오로-5-메톡시벤젠의 제조
Figure pct00486
(3-플루오로-5-메톡시페닐)메탄올(1.5g, 6.88mmol), 40% 브롬화수소(6mL) 및 톨루엔(10mL)의 용액을 실온에서 3일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고 에틸 아세테이트(160mL × 3)로 추출하였다. 합한 유기상을 농축시켰다. 미정제 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 16/1)로 정제하여 1-(브로모메틸)-3-플루오로-5-메톡시벤젠(1.7g, 5.57mmol, 81%)을 담황색 오일로 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ 6.74-6.71 (m, 2H), 6.58-6.55 (m, 1H), 4.42 (s, 2H), 3.82 (s, 3H).
단계 2: 5-(3-플루오로-5-메톡시벤질)피리딘-2-아민의 제조
Figure pct00487
5-(3-플루오로-5-메톡시벤질)피리딘-2-아민의 합성은 실시예 25와 유사한 절차를 따랐다. 생성물 5-(3-플루오로-5-메톡시벤질)피리딘-2-아민(0.600g, 2.57mmol, 70%)을 갈색 오일로 수득하였다. LCMS (ESI) m/z: 233.1 [M+H]+.
단계 3: N-(5-(3-플루오로-5-메톡시벤질)피리딘-2-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카복사미드의 제조
Figure pct00488
N-(5-(3-플루오로-5-메톡시벤질)피리딘-2-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카복사미드의 합성은 실시예 25와 유사한 절차를 따랐다. 미정제 샘플을 최소 N,N-디메틸포름아미드에 용해시키고 분취 HPLC(Boston C18 21*250mm 10μm 칼럼. 이동상은 아세토니트릴/10mM 암모늄 아세테이트 수용액)로 정제하여 N-(5-(3-플루오로-5-메톡시벤질)피리딘-2-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카복사미드(0.0704g, 0.191mmol, 12.8%)를 흰색 고체로 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, 디메틸설폭사이드-d 6 ) δ 10.60 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.31 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.04-7.97 (m, 2H), 7.73 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.71-6.68 (m, 3H), 6.43 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 3.92 (s, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.50 (s, 3H); LCMS (ESI) m/z: 368.2 [M+H]+.
실시예 53. N-(5-(4-플루오로벤질)피리딘-2-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카복사미드(53)의 제조
Figure pct00489
단계 1: 5-(4-플루오로벤질)피리딘-2-아민의 제조
Figure pct00490
테트라하이드로푸란(48mL) 및 물(12mL) 중의 1-(브로모메틸)-4-플루오로벤젠(3.0g, 16.0mmol), 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-아민(3.51g, 16.0mmol), 탄산칼륨(4.4g, 31.9mmol)의 용액에 질소하에 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(1.84g, 1.60mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 90℃로 가열하고 2시간 동안 교반하였다. 휘발물을 감압하에 제거하였다. 수성층을 1N 염화수소로 pH = 1-3으로 산성화하고 에틸 아세테이트(50mL)로 추출하였다. 이어서 수성층을 수성 중탄산나트륨으로 pH = 8-10으로 조정하고 디클로로메탄(50mL × 2)으로 추출하였다. 합한 디클로로메탄층을 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 1/1)로 정제하여 5-(4-플루오로벤질)피리딘-2-아민(1.8g, 8.96mmol, 56%)을 황색 고체로 수득하였다. LCMS (ESI) m/z: 203.1 [M+H]+.
단계 2: N-(5-(4-플루오로벤질)피리딘-2-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카복사미드의 제조
Figure pct00491
20℃에서 피리딘(8mL) 중의 1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카복실산(0.200g, 1.31mmol), 5-(4-플루오로벤질)피리딘-2-아민(0.264g, 1.31mmol)의 용액에 인(V) 옥시클로라이드(0.595g, 3.921mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하고 미정제 고체를 디클로로메탄(10.0mL)에 용해시키고 디클로로메탄(50mL)과 물(50mL)의 혼합물에 첨가하였다. 유기층을 수집하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 미정제 샘플을 최소 N,N-디메틸포름아미드에 용해시키고 분취 HPLC(Boston C18 21*250mm 10μm 칼럼; 아세토니트릴/0.01% 수성 트리플루오로아세트산)를 통해 정제하여 N-(5-(4-플루오로벤질)피리딘-2-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카복사미드를 담황색 고체(0.170g, 0.503mmol, 38.4%)로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 디메틸설폭사이드-d 6 ) δ 10.62 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.02 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.30 (t, J = 6 Hz, 2H), 7.12 (t, J = 8.3 Hz, 2H), 6.44 (t, J = 9.5 Hz, 2H), 3.95 (s, 2H), 3.50 (s, 3H); LCMS (ESI) m/z: 338.1 [M+H]+.
실시예 54. N-(5-(4-플루오로-3-메톡시벤질)피리딘-2-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카복사미드(54)의 제조
Figure pct00492
단계 1: 5-(4-플루오로-3-메톡시벤질)피리딘-2-아민의 제조
Figure pct00493
아세토니트릴(20.0mL) 및 물(5.00mL) 중의 4-(브로모메틸)-1-플루오로-2-메톡시벤젠(0.5g, 2.29mmol), 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-아민(0.56g, 2.52mmol), 탄산칼륨(0.63g, 4.59mmol) 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)(0.19g, 0.23mmol)의 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 질소 대기하에 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 여과하였다. 여액을 감압하에 농축시키고 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 1/1)로 정제하여 5-(4-플루오로-3-메톡시벤질)피리딘-2-아민(0.30g, 1.29mmol, 56.3%)을 황색 고체로 수득하였다. LCMS (ESI) m/z: 233.1 [M+H]+.
단계 2: N-(5-(4-플루오로-3-메톡시벤질)피리딘-2-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카복사미드의 제조
Figure pct00494
피리딘(4.0mL) 중의 5-(4-플루오로-3-메톡시벤질)피리딘-2-아민(0.20g, 0.86mmol), 1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카복실산(0.15g, 0.95mmol)의 용액에 인(V) 옥시클로라이드(0.0681g, 0.86mmol)를 0℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(20mL)로 급냉시키고 수성층을 에틸 아세테이트(20mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 물(10mL × 2) 및 염수(10mL × 2)로 세척하고, 무수 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켰다. 미정제 샘플을 최소 N,N-디메틸포름 아미드에 용해시키고 분취 HPLC(Boston C18 21*250mm 10μm 칼럼; 아세토니트릴/0.01% 수성 트리플루오로아세트산)를 통해 정제하여 N-(5-(4-플루오로-3-메톡시벤질)피리딘-2-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카복사미드(0.0324g, 0.09mmol, 10.5%)를 흰색 고체로 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, 디메틸설폭사이드-d 6 ) δ 10.55 (s, 1H), 8.66 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.30 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.07 - 7.92 (m, 2H), 7.70 (dd, J = 8.6, 2.3 Hz, 1H), 7.17 - 7.02 (m, 2H), 6.83 - 6.71 (m, 1H), 6.43 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 3.92 (s, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.50 (s, 3H); LCMS (ESI) m/z: 368.2 [M+H]+.
실시예 55. N-(5-(3-플루오로벤질)피리딘-2-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카복사미드(55)의 제조
Figure pct00495
단계 1: 5-(3-플루오로벤질)피리딘-2-아민의 제조
Figure pct00496
테트라하이드로푸란(75mL) 및 물(19mL) 중의 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-아민(5.0g, 22.72mmol)의 용액에 실온에서 질소하에 1-(브로모메틸)-3-플루오로벤젠(4.30g, 22.7mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(2.63g, 2.27mmol) 및 탄산칼륨(6.27g, 45.4mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 교반한 다음 실온으로 냉각시키고 물(100mL)로 희석하였다. 휘발물을 감압하에 제거하였다. 수성층을 4N 염화수소로 pH = 2-3으로 산성화하고 에틸 아세테이트(80mL × 2)로 추출하였다. 이어서 수성층을 수성 탄산나트륨으로 pH = 9-10으로 조정하고 디클로로메탄(80mL × 2)으로 추출하였다. 합한 디클로로메탄층을 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 5-(3-플루오로벤질)피리딘-2-아민(4.4g, 21.8mmol, 95.7%)을 담황색 고체로 수득하였다. LCMS (ESI) m/z: 203.2 [M+H]+.
단계 2: N-(5-(3-플루오로벤질)피리딘-2-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카복사미드의 제조
Figure pct00497
티오닐 클로라이드(30mL) 중의 1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카복실산(6.00g, 39.2mmol)의 현탁액을 1시간 동안 80℃로 가열하였다. 농축시키고 진공 건조시킨 후, 잔류물을 무수 테트라하이드로푸란(60mL)에 용해시켰다. 이 용액을 무수 테트라하이드로푸란(60mL) 중의 5-(3-플루오로벤질)피리딘-2-아민(6.00g, 30.2mmol) 및 피리딘(7.20mL, 90.5mmol)의 혼합물에 0℃에서 15분에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고 2시간 동안 교반하였다. 흰색 고체 침전물을 여과에 의해 수집하고 필터 케이크를 에탄올(60mL) 및 tert-부틸 메틸 에테르(60mL)로 세척하였다. 여액을 농축시키고 생성된 고체를 에탄올(60mL) 및 tert-부틸 메틸 에테르(60mL)로 세척하였다. 합한 고체를 진공 건조시켜 미정제 N-(5-(3-플루오로벤질)피리딘-2-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카복사미드(7.3g)를 수득하였다. 미정제 물질(7.3g)을 80℃에서 에탄올(1.10L)에 용해시켰다. 여과 후, 여액을 약 300mL로 농축시키고 실온으로 냉각시켰다. 고체를 여과에 의해 수집하고 필터 케이크를 에탄올(50mL) 및 tert-부틸 메틸 에테르(50mL)로 세척하였다. 흰색 고체를 진공 건조시켜 N-(5-(3-플루오로벤질)피리딘-2-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카복사미드(5.05g, 15.0mmol, 49.7%)를 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, 디메틸설폭사이드-d 6 ) δ 11.47 (s, 1H), 8.91 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.36 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.06 - 7.94 (m, 2H), 7.42 - 7.28 (m, 1H), 7.14 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 7.05 (dd, J = 9.0, 2.0 Hz, 1H), 6.47 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.04 (s, 2H), 3.52 (s, 3H); LCMS (ESI) m/z: 338.0 [M+H]+.
실시예 56. 1-메틸-6-옥소-N-(5-(3,4,5-트리플루오로벤질)피리딘-2-일)-1,6-디하이드로피리딘-3-카복사미드(56)의 제조
Figure pct00498
단계 1: 1-메틸-6-옥소-N-(5-(3,4,5-트리플루오로벤질)피리딘-2-일)-1,6-디하이드로피리딘-3-카복사미드의 제조
Figure pct00499
피리딘(4mL) 중의 1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카복실산(0.100g, 0.653mmol), 5-(3,4,5-트리플루오로벤질)피리딘-2-아민(0.155g, 0.653mmol)의 용액에 20℃에서 인(V) 옥시클로라이드(0.297g, 1.96mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하고 고체를 디클로로메탄(10.0mL)에 용해시켰다. 생성된 용액을 디클로로메탄(50mL)과 물(50mL)의 혼합물에 첨가하였다. 유기층을 수집하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 미정제 샘플을 최소 N,N-디메틸포름아미드에 용해시키고 분취 HPLC(Boston C18 21*250mm 10μm 칼럼; 아세토니트릴/0.01% 수성 트리플루오로아세트산)를 통해 정제하여 1-메틸-6-옥소-N-(5-(3,4,5-트리플루오로벤질)피리딘-2-일)-1,6-디하이드로피리딘-3-카복사미드를 담황색 고체(0.0286g,mmol, 0.078mmol, 12%)로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 디메틸설폭사이드-d 6 ) δ 10.56 (s, 1H), 8.67 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.32 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.97-8.06 (m, 2H), 7.71-7.73 (m, 1H), 7.27-7.30 (m, 2H), 6.42-6.44 (d, J = 10 Hz, 1H), 3.95 (s, 2H), 3.50 (s, 3H). LCMS (ESI) m/z: 374.0 [M+H]+.
실시예 57. 5-(3-클로로벤질)-N-(1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)피콜린아미드(57)의 제조
Figure pct00500
단계 1: 메틸 5-(3-클로로벤질)피콜리네이트의 제조
Figure pct00501
아세토니트릴(80.0mL) 및 물(20mL) 중의 1-(브로모메틸)-3-클로로벤젠(1.56g, 7.60mmol)의 용액에 실온에서 질소하에 탄산칼륨(2.10g, 15.2mmol), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)(0.434g, 0.532mmol) 및 메틸 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피콜리네이트(2.0g, 7.60mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 3시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각시키고 물(200mL)로 희석하였다. 수성층을 에틸 아세테이트(80mL × 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 미정제 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 에틸 아세테이트/석유 에테르 = 1/3)로 정제하여 메틸 5-(3-클로로벤질)피콜리네이트(1.3g, 4.97mmol, 65.4%)를 갈색 오일로 수득하였다. LCMS (ESI) m/z: 262.1 [M+H]+.
단계 2: 5-(3-클로로벤질)-N-(1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)피콜린아미드의 제조
Figure pct00502
무수 1,4-디옥산(8mL) 중의 5-아미노-1-메틸피리딘2(1H)-온(0.200g, 1.66mmol)의 용액에 질소하에 트리메틸알루미늄(0.81mL, 1.62mmol, 톨루엔 중 2M)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후 1,4-디옥산(3.0mL) 중의 메틸 5-(3-클로로벤질)피콜리네이트(0.106g, 0.404mmol)를 첨가하고 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 물(100mL)로 급냉시켰다. 수성층을 에틸 아세테이트(50mL × 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 미정제 샘플을 최소 N,N-디메틸포름아미드에 용해시키고 분취 HPLC(Sunfire prep C18 10μm OBD 19*250mm; 이동상: [물(0.05% 트리플루오로아세트산)-아세토니트릴]; B%: 60%-88%, 15분)를 통해 정제하여 5-(3-클로로벤질)-N-(1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)피콜린아미드(0.101g, 0.285mmol, 70.5%))를 흰색 고체로 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, 디메틸설폭사이드-d 6 ) δ 10.47 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.34 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.90 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 7.77 (dd, J = 9.5, 3.0 Hz, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.35 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.30-7.27 (m, 2H), 6.42 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.12 (s, 2H), 3.44 (s, 3H); LCMS (ESI) m/z: 354.1 [M+H]+.
실시예 58. N-(5-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)피리딘-2-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카복사미드(58)의 제조
Figure pct00503
단계 1: 2-클로로-5-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)피리딘의 제조
Figure pct00504
1,4-디옥산(50mL) 중의 2-클로로-5-(클로로메틸)-피리딘(1g, 6.21mmol), 6-메톡시피리딘-3-일보론산(1.12g, 7.45mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)(0.28g, 0.31mmol), 1,3-비스(2,4,6-트리메틸페닐)이미다졸륨클로라이드(0.21g, 0.62mmol) 및 탄산세슘(4g, 12.42mmol)의 혼합물을 아르곤으로 비우고 다시 채우고(3×) 90℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응을 냉각시키고, 에틸 아세테이트(30mL)로 희석하고, 실리카겔 패드를 통해 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 Combi Flash(Biotage, 40g 실리카겔, 석유 에테르 중 에틸 아세테이트로 20%에서 30%로 용리)로 정제하여 2-클로로-5-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)피리딘(0.85g, 3.63mmol, 58.6%)을 황색 오일로 수득하였다. LCMS (ESI) m/z: 235.1 [M+H]+.
단계 2: 5-((6-메톡시피리딘-3-일)-메틸)-피리딘-2-아민의 제조
Figure pct00505
무수 테트라하이드로푸란(20mL) 중의 2-클로로-5-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)피리딘(0.5g, 2.13mmol)의 용액을 질소로 비우고 다시 채우고(2×) 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)(0.19g, 0.21mmol), X-Phos(0.2g, 0.42mmol) 및 1M 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 테트라하이드로푸란 용액(6.4mL, 6.4mmol)을 채웠다. 혼합물을 질소로 비우고 다시 채우고(2×) 70℃에서 16시간 동안 교반하였다. 휘발물을 농축시키고 미정제 잔류물을 Combi Flash(Biotage, 40g 실리카겔, 메탄올/디클로로메탄 = 1/10로 용리, 메탄올 중 0.5% 7N 암모니아 함유, 30%에서 40%로)로 정제하여 5-((6-메톡시피리딘-3-일)-메틸)-피리딘-2-아민(0.22g, 1.02mmol, 48%)을 황색 오일로 수득하였다. LCMS (ESI) m/z: 216.2 [M+H]+.
단계 3: 1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카보닐 클로라이드의 제조
Figure pct00506
1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카복실산(0.6g, 3.92mmol)과 티오닐 클로라이드(5mL)의 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시켜 1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카보닐 클로라이드(0.6g, 미정제)를 흰색 고체로 수득하였다. 추가 정제없이 다음 단계에서 직접 사용하였다.
단계 4: N-(5-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)피리딘-2-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카복사미드의 제조
Figure pct00507
테트라하이드로푸란(20mL) 중의 5-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)피리딘-2-아민(0.17g, 0.79mmol)의 용액에 0℃에서 피리딘(0.2mL, 2.37mL)에 이어 1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카보닐 클로라이드(0.2g, 1.19mmol)를 소량씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카보닐 클로라이드의 또 다른 부분(0.1g, 0.79mmol)을 첨가하고 반응을 30℃에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(20mL)로 희석하고 에틸 아세테이트(30mL × 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 미정제 샘플을 최소 N,N-디메틸포름아미드에 용해시키고 분취 HPLC(Boston C18 21*250mm 10μm 칼럼. 이동상은 아세토니트릴/10mM 암모늄 아세테이트 수용액)로 정제하여 N-(5-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)피리딘-2-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카복사미드(0.088g, 0.25mmol, 32%)를 흰색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 디메틸설폭사이드-d 6 ) δ 10.50 (s, 1H), 8.65 (d, 1H, J = 2.8 Hz), 8.27 (d, 1H, J = 2 Hz), 8.10 (d, 1H, J = 2 Hz), 8.04 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 7.97 (dd, 1H, J=2.8 Hz, 9.6 Hz), 7.65 (dd, 1H, J = 2.4 Hz, 8.4 Hz), 7.56 (dd, 1H, J = 2.4 Hz, 8.4 Hz), 6.75 ( d, 1H, J = 8.4 Hz, 6.42 (d, 1H, J = 9.6 Hz), 3.88 (s, 2H), 3.00 (s, 3H), 3.48 (s, 3H); LCMS (ESI) m/z: 351.1 [M+H]+.
실시예 59. N-5-(3,5-디플루오로벤질)피리딘-2-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카복사미드 (59)의 제조
Figure pct00508
단계 1: 5-(3,5-디플루오로벤질)피리딘-2-아민의 제조
Figure pct00509
1,4-디옥산(240mL) 중의 1-(브로모메틸)-3,5-디플루오로벤젠(10.4g, 50.2mmol) 및 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-아민(12.2g, 55.26mmol)의 용액에 물(80mL) 중의 탄산칼륨(13.9g, 100mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소로 1분 동안 탈기한 후 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II) 디클로라이드 디클로로메탄 착물(2.04g, 2.50mmol)을 첨가하고 혼합물을 질소로 1분 동안 탈기하였다. 반응 혼합물을 90℃에서 2시간 동안 교반하고 농축시키고 물(250mL)로 희석하였다. 수성층을 에틸 아세테이트(300mL × 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 에틸 아세테이트에 이어 디클로로메탄:에틸 아세테이트 = 2:1)로 정제하여 화합물 5-(3,5-디플루오로벤질)피리딘-2-아민(8.02g, 36.4mmol, 72%)을 담황색 고체로 수득하였다. 담황색 고체(4.6g)를 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 디클로로메탄:메탄올 중 암모니아(7N) = 20/1)로 재정제하여 5-(3,5-디플루오로벤질)피리딘-2-아민(4.4g, 20mmol, 95%)을 담황색 고체로 수득하였다. LCMS (ESI) m/z: 221.1 [M+H]+.
단계 2: N-5-(3,5-디플루오로벤질)피리딘-2-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카복사미드의 제조
Figure pct00510
티오닐 클로라이드(40mL) 중의 1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카복실산(4.0g, 26mmol)의 현탁액을 1시간 동안 80℃로 가열하였다. 농축시키고 진공 건조시킨 후, 잔류물을 무수 테트라하이드로푸란(100mL)에 용해시키고 무수 테트라하이드로푸란(50mL) 중의 5-(3,5-디플루오로벤질)피리딘-2-아민(4.4g, 20mmol)과 피리딘(8.0g, 100mmol)의 혼합물에 실온에서 1시간에 걸쳐 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 황색 고체가 반응 용액에서 침전되었고 여과에 의해 수집하였다. 필터 케이크를 에탄올(50mL) 및 tert-부틸 메틸 에테르(50mL)로 세척하였다. 여액을 농축시키고 잔류뮬을 에탄올(20mL) 및 tert-부틸 메틸 에테르(20mL)로 세척하였다. 두 고체를 합하고 진공에서 건조시켜 미정제 N-5-(3,5-디플루오로벤질)피리딘-2-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카복사미드(4.1g)를 수득하고 110℃에서 에탄올(500mL)에 용해시켰다. 여과 후 여액을 실온으로 냉각시켰다. 고체를 여과에 의해 수집하고 케이크를 에탄올(50mL) 및 tert-부틸 메틸 에테르(50mL)로 세척하였다. 회백색 고체를 물에서 3시간 동안 슬러리화하고 여과하고 진공에서 건조시켜 N-5-(3,5-디플루오로벤질)피리딘-2-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카복사미드(2.9g, 8.17mmol, 41%)를 회백색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 디메틸설폭사이드-d 6 ) δ 10.55 (s, 1H), 8.66 (d, J =2.4 Hz, 1H), 8.31 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.97 (dd, J 1 = 2.4 Hz, J 2 = 9.6 Hz, 1H), 7.71 (dd, J 1 = 2.4 Hz, J 2 = 8.8 Hz, 1H), 7.02-7.08 (m, 3H), 6.42 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 3.96 (s, 2H), 3.49 (s, 3H); LCMS (ESI) m/z: 356.0 [M+H]+.
실시예 60. N-(5-(3-클로로-4-플루오로벤질)피리딘-2-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카복사미드(60)의 제조
Figure pct00511
단계 1: 5-(3-클로로-4-플루오로벤질)피리딘-2-아민의 제조
Figure pct00512
1,4-디옥산(30mL) 및 물(10mL) 중의 4-(브로모메틸)-2-클로로-1-플루오로벤젠(1.12g, 5mmol), 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3-디옥솔란-2-일)피리딘-2-아민(1.34g, 6mmol) 및 탄산칼륨(1.38g, 10mmol)의 용액에 질소하에 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)(0.366g, 0.5mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고 물(50mL)을 첨가하였다. 수성상을 에틸 아세테이트(80mL × 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 미정제 생성물을 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 석유 에테르/에틸 아세테이트 1/1 - 0/1)로 정제하여 5-(3-클로로-4-플루오로벤질)피리딘-2-아민(870mg, 74%)을 황색 고체로 수득하였다. LCMS (ESI) m/z: 237.1 [M+H]+.
단계 2: N-(5-(3-클로로-4-플루오로벤질)피리딘-2-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카복사미드의 제조
Figure pct00513
피리딘(4mL) 중의 5-(3-클로로-4-플루오로벤질)피리딘-2-아민(0.142g, 0.6mmol) 및 1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카복실산(0.092g, 0.6mmol)의 용액에 실온에서 아르곤하에 인 옥시클로라이드(0.276g, 1.8mmol)를 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고 물(30mL)을 첨가하였다. 수성층을 디클로로메탄(30mL × 2)으로 추출하였다. 합한 유기층을 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 미정제 샘플을 최소 N,N-디메틸포름아미드에 용해시키고 분취 HPLC(BostonC18 21*250mm 10μm 칼럼. 이동상은 아세토니트릴/10mM 암모늄 아세테이트 수용액)를 통해 정제하여 N-(5-(3-클로로-4-플루오로벤질)피리딘-2-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카복사미드(14.3mg, 0.04mmol, 6.5%)를 흰색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 디메틸설폭사이드-d 6 ) δ 10.53 (s, 1H), 8.65 (d, J =2.8 Hz, 1H), 8.30 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.96 (dd, J 1 = 2.8 Hz, J 2 = 9.6 Hz, 1H), 7.68 (dd, J 1 = 2.4 Hz, J 2 = 8.4 Hz, 1H), 7.51 (dd, J 1 = 2.0 Hz, J 2 = 6.8 Hz, 1H), 7.32 - 7.36 (m, 1H), 7.25 - 7.29 (m, 1H), 6.42 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.94 (s, 2H), 3.48 (s, 3H); LCMS (ESI) m/z: 372.0 [M+H]+.
실시예 61. N-(5-(3-시아노벤질)피리딘-2-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카복사미드(61)의 제조
Figure pct00514
단계 1: N-(5-(3-시아노벤질)피리딘-2-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카복사미드의 제조
Figure pct00515
티오닐 클로라이드(4mL) 중의 1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카복실산(0.184g, 1.2mmol)의 현탁액을 85℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 디클로로메탄(6mL)에 용해시키고 0℃에서 피리딘(6mL) 중의 3-((6-아미노피리딘-3-일)메틸)벤조니트릴(0.209g, 1mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃ ~ 실온에서 2시간 동안 교반하고 얼음물에 부었다. 수성층을 디클로로메탄(20mL × 2)으로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(20mL)로 세척하고 황산나트륨상에서 건조시키고 여과하고 농축시켰다. 미정제 샘플을 최소 N,N-디메틸포름아미드에 용해시키고 분취 HPLC(Boston C18 21*250mm 10μm 칼럼. 이동상은 아세토니트릴/0.01% 수성 트리플루오로아세트산)를 통해 정제하여 N-(5-(3-시아노벤질)피리딘-2-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카복사미드(0.159g, 0.46mmol, 46%)를 흰색 고체로 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, 디메틸설폭사이드-d 6 ) δ 10.61 (s, 1H), 8.67 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 8.33 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.98 (dd, J = 9.5, 2.5 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.74 (dd, J = 8.5, 2.5 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.52 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.43 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 4.02 (s, 2H), 3.50 (s, 3H); LCMS (ESI) m/z: 345.1 [M+H]+.
실시예 62. N-(5-((1,3-디하이드로이소벤조푸란-5-일)메틸)피리딘-2-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카복사미드(62)의 제조
Figure pct00516
단계 1: N-(5-((1,3-디하이드로이소벤조푸란-5-일)메틸)피리딘-2-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카복사미드의 제조
Figure pct00517
티오닐 클로라이드(3mL) 중의 1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카복실산(0.081g, 0.531mmol)의 현탁액을 질소하에 80℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 디클로로메탄(3mL)에 용해시키고, 0℃에서 피리딘(3mL) 중의 5-((1,3-디하이드로이소벤조푸란-5-일)메틸)피리딘-2-아민(0.100g, 0.442mmol)의 용액에 첨가하였다. 그 다음 반응 혼합물을 0℃ ~ 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 얼음물에 붓고 디클로로메탄(20mL × 2)으로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(20mL)로 세척하고 황산나트륨상에서 건조시키고 여과하고 농축시켰다. 미정제 샘플을 최소 N,N-디메틸포름아미드에 용해시키고 분취 HPLC(Boston C18 21*250mm 10μm 칼럼. 이동상은 아세토니트릴/10mM 암모늄 아세테이트 수용액)를 통해 정제하여 N-(5-((1,3-디하이드로이소벤조푸란-5-일)메틸)피리딘-2-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카복사미드(0.0885g, 0.245mmol, 55.3%)를 흰색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 디메틸설폭사이드-d 6 ) δ 10.61 (s, 1H), 8.66 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.29 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.97 (dd, J = 9.6, 2.8 Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 6.43 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.95 (s, 4H), 3.97 (s, 2H), 3.50 (s, 3H); LCMS (ESI) m/z: 362.1 [M+H]+.
실시예 63. 1-메틸-6-옥소-N-(5-(4-(트리플루오로메틸)벤질)피리딘-2-일)-1,6-디하이드로피리딘-3-카복사미드(63)의 제조
Figure pct00518
단계 1: 1-메틸-6-옥소-N-(5-(4-(트리플루오로메틸)벤질)피리딘-2-일)-1,6-디하이드로피리딘-3-카복사미드의 제조
Figure pct00519
티오닐 클로라이드(4mL) 중의 1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카복실산(0.184g, 1.2mmol)의 현탁액을 질소하에 80℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 디클로로메탄(6mL)에 용해시키고, 0℃에서 피리딘(6mL) 중의 5-(4-(트리플루오로메틸)벤질)피리딘-2-아민(0.252g, 1mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고 얼음물에 부었다. 수성층을 디클로로메탄(20mL × 2)으로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(20mL)로 세척하고 황산나트륨상에서 건조시키고 여과하고 농축시켰다. 미정제 샘플을 최소 N,N-디메틸포름아미드에 용해시키고 분취 HPLC(Boston C18 21*250mm 10μm 칼럼. 이동상은 아세토니트릴/0.01% 수성 트리플루오로아세트산)를 통해 정제하여 1-메틸-6-옥소-N-(5-(4-(트리플루오로메틸)벤질)피리딘-2-일)-1,6-디하이드로피리딘-3-카복사미드(0.1955g, 0.51mmol, 50.5%)를 흰색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 디메틸설폭사이드-d 6 ) δ 10.60 (s, 1H), 8.67 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.32 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.97 (dd, J = 9.6, 2.8 Hz, 1H), 7.72 (dd, J = 8.8, 2.8 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.49 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.43 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.07 (s, 2H), 3.50 (s, 3H); LCMS (ESI) m/z: 388.1 [M+H]+.
실시예 64. N-(5-(4-클로로벤질)피리딘-2-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카복사미드(64)의 제조
Figure pct00520
단계 1: N-(5-(4-클로로벤질)피리딘-2-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카복사미드의 제조
Figure pct00521
피리딘(4mL) 중의 1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카복실산(0.100g, 0.653mmol), 5-(4-(트리플루오로메틸)벤질)피리딘-2-아민(0.142g, 0.653mmol)의 용액에 20℃에서 인 옥시클로라이드(0.297g, 1.96mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 20℃에서 2시간 동안 교반하였다. 휘발물을 감압하에 제거하였다. 미정제 고체를 디클로로메탄(10.0mL)에 용해시키고 디클로로메탄(50mL)과 물(50mL)의 혼합물에 첨가하였다. 유기층을 수집하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 미정제 샘플을 최소 N,N-디메틸포름아미드에 용해시키고 분취 HPLC(Boston C18 21*250mm 10μm 칼럼. 이동상은 아세토니트릴/0.01% 수성 트리플루오로아세트산)를 통해 정제하여 N-(5-(4-클로로벤질)피리딘-2-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카복사미드(29.6mg, 0.084mmol, 13%)를 흰색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 디메틸설폭사이드-d 6 ) δ 10.55 (s, 1H), 8.66-8.67 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.96-8.05 (m, 2H), 7.66-7.69 (q, J = 3.6 Hz, 1H), 7.27-7.38 (m, 4H), 6.42-6.44 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 3.95 (s, 2H), 3.50 (s, 3H); LCMS (ESI) m/z: 354.1 [M+H]+.
실시예 65. N-(5-(사이클로헥실메틸)피리딘-2-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카복사미드(65)의 제조
Figure pct00522
단계 1: N-(5-(사이클로헥실메틸)피리딘-2-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카복사미드의 제조
Figure pct00523
디클로로메탄(5mL) 중의 1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카복실산(80mg, 0.526mmol)의 용액에 20℃에서 티오닐 클로라이드(5mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 90℃로 가열하고 0.5시간 동안 환류시켰다. 휘발물을 감압하에 제거하고 고체를 디클로로메탄(2mL)에 용해시키고 디클로로메탄(5mL) 중의 5-(사이클로헥실메틸)피리딘-2-아민(50mg, 0.263mmol) 및 피리딘(62mg, 0.789mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 용액을 20℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄(50mL)과 물(50mL) 사이에 분배하였다. 유기층을 수집하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 미정제 샘플을 최소 N,N-디메틸포름아미드에 용해시키고 분취 HPLC(Boston C18 21*250mm 10μm 칼럼. 이동상은 아세토니트릴/10mM 암모늄 아세테이트 수용액)로 정제하여 N-(5-(사이클로헥실메틸)피리딘-2-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카복사미드(25.6mg, 0.079mmol, 30%)를 흰색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 디메틸설폭사이드-d 6 ) δ 10.56 (s, 1H), 8.68 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.16 (s, 2H), 8.02 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.64-7.67 (m, 1H), 6.44 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.50 (s, 3H), 2.46 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 1.59-1.67 (m, 5H), 1.49-1.51 (m, 1H), 1.10-1.29 (m, 3H), 0.88-0.96 (m, 2H) ; LCMS (ESI) m/z: 326.2 [M+H]+.
실시예 66. N-(5-(3,4-디플루오로벤질)피리딘-2-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카복사미드(66)의 제조
Figure pct00524
단계 1: N-(5-(3,4-디플루오로벤질)피리딘-2-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카복사미드의 제조
Figure pct00525
피리딘(4mL) 중의 1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카복실산(100mg, 0.653mmol) 및 5-(3,4-디플루오로벤질)피리딘-2-아민(144mg, 0.653mmol)의 용액에 20℃에서 인 옥시클로라이드(297mg, 1.96mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 20℃에서 4시간 동안 교반하였다. 휘발물을 감압하에 제거하고 생성된 미정제 고체를 디클로로메탄(10.0mL)에 용해시키고 디클로로메탄(50mL)과 물(50mL)의 혼합물에 첨가하였다. 유기층을 수집하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 미정제 샘플를 최소 N,N-디메틸포름아미드에 용해시키고 분취 HPLC(Boston C18 21*250mm 10μm 칼럼; 아세토니트릴/0.01% 수성 트리플루오로아세트산)를 통해 정제하여 N-(5-(3,4-디플루오로벤질)피리딘-2-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카복사미드(39.8mg, 0.11mmol, 17%)를 담황색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 디메틸설폭사이드-d 6 ) δ 10.56 (s, 1H), 8.67 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.05 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.69-7.72 (m, 1H), 7.33-7.40 (m, 2H), 7.10-7.13 (m, 1H), 6.43 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 3.95 (s, 2H), 3.50 (s, 3H); LCMS (ESI) m/z: 356.0 [M+H]+.
실시예 67. N-(5-(3-클로로벤질)피리딘-2-일)-1-에틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-카복사미드(67)의 제조
Figure pct00526
단계 1: 1-에틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-카복실산의 제조
Figure pct00527
테트라하이드로푸란(5mL) 및 물(1.5mL) 중의 메틸 1-에틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-카복실레이트(0.637g, 3.5mmol)의 용액에 수산화나트륨(0.280g, 7mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한 후 수성 1N 염화수소로 pH = 6으로 중화시켰다. 혼합물을 농축시켜 1-에틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-카복실산을 흰색 고체(0.900g, 미정제)로 수득하였다; LCMS (ESI) m/z:169.1 [M+H]+. 추가 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 2: N-(5-(3-클로로벤질)피리딘-2-일)-1-에틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-카복사미드의 제조
Figure pct00528
테트라하이드로푸란(4mL) 중의 1-에틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-카복실산(0.100g, 0.6mmol), 5-(3-클로로벤질)피리딘-2-아민(0.157g, 0.75mmol), 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트(0.342g, 0.9mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(0.232mg, 1.8mmol)의 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 휘발물을 감압하에 제거하였다. 미정제 샘플을 최소 N,N-디메틸포름아미드에 용해시키고 분취 HPLC(Sunfire prep C18 10μm OBD 19*250mm; 이동상: [물(0.05% 트리플루오로아세트산)-아세토니트릴]; B%: 60%-88%, 15분)를 통해 정제하여 N-(5-(3-클로로벤질)피리딘-2-일)-1-에틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-카복사미드를 흰색 고체(0.050g, 0.136mmol, 22.6%)로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 디메틸설폭사이드-d 6 ) δ 10.23 (s, 1H), 8.35 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.78 (dd, J = 4.2, 4.0 Hz, 1H), 7.36-7.32 (m, 2H), 7.28-7.23 (m, 2H), 7.07 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.24-4.18 (m, 2H), 3.99 (s, 2H), 1.35 (t, J = 7.2 Hz, 3H); LCMS (ESI) 369.1 [M+H]+.
실시예 68. 1-에틸-N-(5-(3-플루오로벤질)피리딘-2-일)-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-카복사미드(68)의 제조
Figure pct00529
단계 1: 1-에틸-N-(5-(3-플루오로벤질)피리딘-2-일)-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-카복사미드의 제조
Figure pct00530
테트라하이드로푸란(4mL) 중의 1-에틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-카복실산(120mg, 0.71mmol), 5-(3-플루오로벤질)피리딘-2-아민(162mg, 0.86mmol), 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트(405mg, 1.065mol) 및 N-N,N-디이소프로필에틸아민(275mg, 2.13mmol)의 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 휘발물을 감압하에 제거하였다. 미정제 샘플을 최소 N,N-디메틸포름아미드에 용해시키고 분취 HPLC(Sunfire prep C18 10μm OBD 19*250mm; 이동상: [물(0.05% 트리플루오로아세트산)-아세토니트릴]; B%: 60%-88%, 15분)를 통해 정제하여 1-에틸-N-(5-(3-플루오로벤질)피리딘-2-일)-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-카복사미드를 흰색 고체(0.0973g, 0.275mmol, 38.8%)로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 디메틸설폭사이드-d 6 ) δ 10.21 (s, 1H), 8.34 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 7.77 (dd, J = 4.2, 4.2 Hz, 1H), 7.37-7.32 (m, 1H), 7.13-7.01 (m, 4H), 4.23-4.18 (m, 2H), 3.99 (s, 2H), 1.34 (t, J = 7.2 Hz, 3H); LCMS (ESI) m/z: 353.1 [M+H]+.
실시예 69. N-(5-(3-시아노-5-플루오로벤질)피리딘-2-일)-1-에틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-카복사미드(69)의 제조
Figure pct00531
단계 1: 3-(브로모메틸)-5-플루오로벤조니트릴의 제조
Figure pct00532
3-(브로모메틸)-5-플루오로벤조니트릴의 합성은 실시예 25와 유사한 절차를 사용하여 수행하였다. 생성물 3-(브로모메틸)-5-플루오로벤조니트릴(17.0g, 79.4mmol, 107%)을 무색 오일로 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ 7.51 (s, 1H), 7.38 (dt, J = 2.5, 11.0 Hz, 1H), 7.32 (dt, J = 1.5, 10.0 Hz, 1H), 4.45 (s, 2H).
단계 2: 3-((6-아미노피리딘-3-일)메틸)-5-플루오로벤조니트릴의 제조
Figure pct00533
3-((6-아미노피리딘-3-일)메틸)-5-플루오로벤조니트릴의 합성은 실시예 23과 유사한 절차를 따랐다. 생성물 3-((6-아미노피리딘-3-일)메틸)-5-플루오로벤조니트릴(800mg, 3.5mmol, 50%)을 담황색 오일로 수득하였다. LCMS (ESI) m/z: 228.1 [M+H]+.
단계 3: N-(5-(3-시아노-5-플루오로벤질)피리딘-2-일)-1-에틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-카복사미드의 제조
Figure pct00534
N-(5-(3-시아노-5-플루오로벤질)피리딘-2-일)-1-에틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-카복사미드의 합성은 실시예 42에서와 유사한 절차를 따랐다. 화합물 N-(5-(3-시아노-5-플루오로벤질)피리딘-2-일)-1-에틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-카복사미드(0.180g, 0.478mmol, 43.4%)를 회백색 고체로 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, 디메틸설폭사이드-d 6 ) δ 10.19 (s, 1H), 8.38 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.80 (dd, J = 2.5, 9.0 Hz, 1H), 7.72-7.69 (m, 2H), 7.58 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 4.20 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 4.05 (s, 2H), 1.35 (t, J = 7.0 Hz, 3H); LCMS (ESI) m/z: 378.1 [M+H]+.
실시예 70. N-(5-(3,4-디클로로벤질)피리딘-2-일)-1-에틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-카복사미드(70)의 제조
Figure pct00535
단계 1: N-(5-(3,4-디클로로벤질)피리딘-2-일)-1-에틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-카복사미드의 제조
Figure pct00536
테트라하이드로푸란(4mL) 중의 1-에틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-카복실산(0.127g, 0.75mmol), 5-(3,4-디클로로벤질)피리딘-2-아민(0.230g, 0.90mmol), 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트(0.427g, 1.125mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(0.290g, 2.25mmol)의 용액을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 그 다음 반응 혼합물을 농촉시키고 미정제 샘플을 최소 N,N-디메틸포름아미드에 용해시키고 분취 HPLC(Boston C18 21*250mm 10μm 칼럼; 아세토니트릴/0.01% 수성 트리플루오로아세트산)를 통해 정제하여 N-(5-(3,4-디클로로벤질)피리딘-2-일)-1-에틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-카복사미드를 흰색 고체(0.0679g, 0.141 18.8%)로 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, 디메틸설폭사이드-d 6 ) δ 10.20 (s, 1H), 8.35 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 7.76 (dd, J = 8.5, 2.3 Hz, 1H), 7.57 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 7.27 (dd, J = 8.3, 2.0 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 4.21 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.99 (s, 2H), 1.34 (t, J = 7.2 Hz, 3H); LCMS (ESI) m/z: 403.0 [M+H]+.
실시예 71. N-(5-(3-플루오로벤질)피리딘-2-일)-6-옥소-1-프로필-1,6-디하이드로피리다진-3-카복사미드(71)의 제조
Figure pct00537
단계 1: 메틸 6-옥소-1-프로필-1,6-디하이드로피리다진-3-카복실레이트의 제조
Figure pct00538
N,N-디메틸포름아미드(15.0mL) 중의 메틸 6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-카복실레이트(1.0g, 6.49mmol), 탄산칼륨(2.68g, 19.5mmol)의 용액에 1-아이오도프로판(1.65g, 9.74mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃로 가열하고 3시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 에틸 아세테이트(50mL)에 용해시키고 물(50mL)로 세척하고 황산나트륨상에서 건조시키고 여과하고 농축시켰다. 미정제 물질을 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 1/1)로 정제하여 메틸 6-옥소-1-프로필-1,6-디하이드로피리다진-3-카복실레이트(0.700g, 3.57mmol, 55%)를 흰색 고체로 수득하였다. LCMS (ESI) m/z: 197.2 [M+H]+.
단계 2: 6-옥소-1-프로필-1,6-디하이드로피리다진-3-카복실산의 제조
Figure pct00539
수산화나트륨(81.6mg, 2.04mmol)을 메틸 6-옥소-1-프로필-1,6-디하이드로피리다진-3-카복실레이트(200mg, 1.02mmol), 테트라하이드로푸란(4mL) 및 물(2mL)의 혼합물에 첨가한 후 반응을 60℃로 가열하고 1시간 동안 교반하였다. 1N 염산을 첨가하여 pH 값을 3~5로 조정한 후 모든 용매를 제거하여 미정제 6-옥소-1-프로필-1,6-디하이드로피리다진-3-카복실산(200mg, 미정제)을 수득하였다.
단계 3: N-(5-(3-플루오로벤질)피리딘-2-일)-6-옥소-1-프로필-1,6-디하이드로피리다진-3-카복사미드의 제조
Figure pct00540
6-옥소-1-프로필-1,6-디하이드로피리다진-3-카복실산(0.120g, 0.659mmol), 디이소프로필에틸아민(0.255g, 1.977mmol) 및 테트라하이드로푸란(5mL)의 혼합물에 20℃에서 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트(0.376g, 0.659mmol)를 첨가하였다. 반응 용액을 20분 동안 교반한 후 테트라하이드로푸란(1.0mL) 중의 6-(3-클로로벤질)피리다진-3-아민(0.144g, 0.659mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 용액을 20℃에서 16시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하고 잔류물을 디클로로메탄(50mL)과 물(50mL)의 혼합물에 첨가하였다. 유기층을 수집하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 미정제 샘플을 최소 N,N-디메틸포름아미드에 용해시키고 분취 HPLC(Boston C18 21*250mm 10μm 칼럼. 이동상은 아세토니트릴/0.01% 수성 트리플루오로아세트산)를 통해 정제하여 N-(5-(3-플루오로벤질)피리딘-2-일)-6-옥소-1-프로필-1,6-디하이드로피리다진-3-카복사미드(178.0mg, 0.49mmol, 74%)를 흰색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 디메틸설폭사이드-d 6 ) δ 10.16 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.08-8.10 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.92-7.95 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.75-7.78 (m, 1H), 7.32-7.36 (m, 1H), 7.04-7.14 (m, 4H), 4.12-4.16 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.99 (s, 2H), 1.78-1.84 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 0.90-0.94 (t, J = 7.4 Hz, 3H); LCMS (ESI) m/z: 367.1 [M+H]+.
실시예 72. N-(5-(3-플루오로벤질)피리딘-2-일)-1-이소프로필-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-카복사미드(72)의 제조
Figure pct00541
단계 1: 메틸 1-이소프로필-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-카복실레이트의 제조
Figure pct00542
N,N-디메틸포름아미드(15.0mL) 중의 메틸 6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-카복실레이트(1.0g, 6.49mmol) 및 탄산칼륨(2.68g, 19.47mmol)의 용액에 실온에서 2-아이오도프로판(1.65g, 9.74mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃로 가열하고 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(50mL)에 용해시키고 물(50mL)로 세척하고 황산나트륨상에서 건조시키고 여과하고 농축시켰다. 미정제 생성물을 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 1/1)로 정제하여 메틸 1-이소프로필-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-카복실레이트를 흰색 고체(0.500g, 2.55mmol, 39%)로 수득하였다. 흰색 고체. LCMS (ESI) m/z: 197.1 [M+H]+.
단계 2: N-(5-(3-플루오로벤질)피리딘-2-일)-1-이소프로필-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-카복사미드의 제조
Figure pct00543
톨루엔(10mL) 중의 5-(3-플루오로벤질)피리딘-2-아민(0.206g, 1.02mmol)의 용액에 20℃에서 아르곤하에 트리메틸알루미늄(0.5mL, 1.02mmol, 톨루엔 중 2M)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 20℃에서 1시간 동안 교반한 후 톨루엔(5mL) 중의 메틸 1-이소프로필-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-카복실레이트(0.100g, 0.51mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 용액을 100℃에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하고 잔류물을 1N 염산(5mL)과 메탄올(20mL)의 혼합물로 처리하였다. 휘발물을 감압하에 제거하고 미정제 생성물을 디클로로메탄(50mL) 및 물(50mL)에 용해시켰다. 유기층을 분리하고 황산나트륨상에서 건조시키고 여과하고 농축시켰다. 미정제 샘플을 최소 N,N-디메틸포름아미드에 용해시키고 분취 HPLC(Boston C18 21*250mm 10μm 칼럼. 이동상은 아세토니트릴/0.01% 수성 트리플루오로아세트산)를 통해 정제하여 N-(5-(3-플루오로벤질)피리딘-2-일)-1-이소프로필-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-카복사미드(0.0832g, 0.23mmol, 45%)를 흰색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 디메틸설폭사이드-d 6 ) δ 10.12 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.07-8.09 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.91-7.94 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.74-7.77 (m, 1H), 7.32-7.38 (m, 1H), 7.01-7.13 (m, 4H), 5.15-5.19 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 3.99 (s, 2H), 1.38-1.40 (d, J = 6.4 Hz, 6H); LCMS (ESI) m/z: 367.1 [M+H]+.
실시예 73. N-(5-(3-클로로벤질)피리딘-2-일)-1-이소프로필-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-카복사미드(73)의 제조
Figure pct00544
단계 1: N-(5-(3-클로로벤질)피리딘-2-일)-1-이소프로필-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-카복사미드의 제조
Figure pct00545
20℃에서 톨루엔(15mL) 중의 5-(3-클로로벤질)피리딘-2-아민(0.222g, 1.02mmol)의 용액에 아르곤하에 트리메틸알루미늄(0.5mL, 1.02mmol, 톨루엔 중 2M)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 20℃에서 1시간 동안 교반한 후 톨루엔(15mL) 중의 메틸 1-이소프로필-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-카복실레이트(0.100g, 0.51mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 용액을 100℃에서 2시간 동안 교반하였다. 휘발물을 감압하에 제거하고 잔류물을 물(50mL)로 급냉시키고 디클로로메탄(50mL)으로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 미정제 샘플을 최소 N,N-디메틸포름아미드에 용해시키고 분취 HPLC(Boston C18 21*250mm 10μm 칼럼. 이동상은 아세토니트릴/0.01% 수성 트리플루오로아세트산)를 통해 정제하여 N-(5-(3-클로로벤질)피리딘-2-일)-1-이소프로필-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-카복사미드(107.8mg, 0.28mmol, 55%)를 흰색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 디메틸설폭사이드-d 6 ) δ 10.11 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.07-8.09 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.92-7.94 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.75-7.77 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.23-7.35 (m, 4H), 7.05-7.07 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 5.16-5.19 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 3.99 (s, 2H), 1.39-1.40 (d, J = 6.8 Hz, 6H); LCMS (ESI) m/z: 383.1 [M+H]+.
실시예 74. N-(5-(3-클로로-5-플루오로벤질)피리딘-2-일)-1-사이클로프로필-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-카복사미드(74)의 제조
Figure pct00546
단계 1: N-(5-(3-클로로-5-플루오로벤질)피리딘-2-일)-1-사이클로프로필-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-카복사미드의 제조
Figure pct00547
N,N-디메틸포름아미드(3.5mL) 중의 1-사이클로프로필-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-카복실산(0.126g, 0.7mmol), 5-(3-클로로-5-플루오로벤질)피리딘-2-아민(0.198g, 0.84mmol), 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트(0.400g, 1.05mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(0.271g, 2.1mmol)의 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 미정제 샘플을 최소 N,N-디메틸포름아미드에 용해시키고 분취 HPLC(Boston C18 21*250mm 10μm 칼럼; 아세토니트릴/0.01% 수성 트리플루오로아세트산)를 통해 정제하여 N-(5-(3-클로로-5-플루오로벤질)피리딘-2-일)-1-사이클로프로필-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-카복사미드(0.104g, 0.262mmol, 37.4%)를 흰색 고체로 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, 디메틸설폭사이드-d 6 ) δ 10.12 (s, 1H), 8.37 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 7.78 (dd, J = 8.5, 2.3 Hz, 1H), 7.30 - 7.22 (m, 2H), 7.17 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 4.10 - 4.06 (m, 1H), 4.00 (s, 2H), 1.28 - 1.24 (m, 2H), 1.04 - 1.00 (m, 2H); LCMS (ESI) m/z: 399.1 [M+H]+.
실시예 75. 1-사이클로프로필-N-(5-(3-플루오로벤질)피리딘-2-일)-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-카복사미드(75)의 제조
Figure pct00548
단계 1: 메틸 1-사이클로프로필-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-카복실레이트의 제조
Figure pct00549
메틸 6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-카복실레이트(0.400g, 2.59mmol)를 사이클로프로필보론산(0.444g, 5.18mmol) 및 구리(II) 아세테이트(0.940g, 5.18mmol)와 합하고 1,2-디클로로에탄(8.63mL)에 현탁시켰다. 트리에틸아민(1.43mL, 10.3mmol) 및 피리딘(1.04mL, 12.9mmol)을 첨가하였다. 반응은 진공 및 질소 가스로 3회 사이클로 순환하여 탈기하였다. 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시키고 포화 수성 염화암모늄(15mL)으로 급냉시켰다. 디클로로메탄(10mL × 3)으로 추출하였다. 합한 유기층을 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 칼럼 크로마토그래피(실리카겔 40g을 통해 0-100% 에틸 아세테이트/헥산으로 용리)로 정제하여 메틸 1-사이클로프로필-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-카복실레이트를 황색 고체(155mg, 0.798mmol, 31%)를 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, 클로로포름-d) δ 7.99 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 4.43 - 4.26 (m, 1H), 4.11 (s, 3H), 1.49 - 1.19 (m, 4H).
단계 2: 1-사이클로프로필-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-카복실산의 제조
Figure pct00550
메틸 1-사이클로프로필-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-카복실레이트(0.135g, 0.6951mmol)를 테트라하이드로푸란(2.0mL)에 용해시키고 수산화리튬 수화물(0.087g, 2.08mmol) 및 물(0.5mL)을 첨가하였다. 실온에서 16시간 동안 교반하였다. LC/MS로 반응을 모니터링하였다. 완료되면, 산성(pH ~3)이 될 때까지 10% 수성 염산(7mL)으로 급냉시켰다. 에틸 아세테이트(15mL)로 추출하였다. 염수(10mL)로 세척한 다음 황산나트륨상에서 건조, 여과 및 농축시켜 1-사이클로프로필-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-카복실산을 베이지색 고체(80mg, 0.444mmol, 64%)로 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, 클로로포름-d) δ 7.90 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 4.24 - 4.08 (m, 1H), 1.26 - 1.09 (m, 4H).
단계 3: 1-사이클로프로필-N-(5-(3-플루오로벤질)피리딘-2-일)-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-카복사미드의 제조
Figure pct00551
25mL 둥근 바닥 플라스크에서 5-[(3-플루오로페닐)메틸]피리딘-2-아민(0.076g, 0.3758mmol)을 1-사이클로프로필-6-옥소-1,6-디하이로피리다진-3-카복실산(0.068g, 0.3758mmol) 및 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트(0.121g, 0.3758mmol)와 합했다. 디클로로메탄(4mL)에 현탁하고 에틸비스(프로판-2-일)아민(98.1μL, 0.5637mmol)을 첨가하였다. 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응을 농축시켜 용매 제거하였다. 칼럼 크로마토그래피(실리카겔 24g를 통해 0-100% 에틸 아세테이트/헥산으로 용리)로 반응을 정제하여 1-사이클로프로필-N-(5-(3-플루오로벤질)피리딘-2-일)-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-카복사미드(48mg, 0.132mmol, 35%)를 흰색 고체로 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, 클로로포름-d) δ 9.27 (s, 1H), 8.30 - 8.20 (m, 2H), 8.03 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 7.57 (dd, J = 8.6, 2.5 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.14 - 6.85 (m, 4H), 4.20 - 4.04 (m, 1H), 3.99 (s, 2H), 1.27 - 1.10 (m, 4H); LCMS (ESI) m/z: 365.5 [M+H]+.
실시예 76. N-(5-(3-클로로-4-플루오로벤질)피리딘-2-일)-1-사이클로프로필-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-카복사미드(76)의 제조
Figure pct00552
단계 1: 5-(3-클로로-4-플루오로벤질)피리딘-2-아민의 제조
Figure pct00553
아세토니트릴(24mL) 및 물(6mL) 중의 4-(브로모메틸)-2-클로로-1-플루오로벤젠(1.12g, 5mmol), 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-아민(1.32g, 6mmol) 및 탄산칼륨(1.38g, 10mmol)의 용액에 실온에서 아르곤하에서 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)디클로라이드 디클로로메탄 착물(0.408g, 0.5mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(50mL × 2)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(50mL)로 세척하고 황산나트륨상에서 건조시키고 여과하고 농축시켰다. 미정제 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 2/3)로 정제하여 5-(3-클로로-4-플루오로벤질)피리딘-2-아민(0.8g, 3.4mmol, 67.8%)을 갈색 고체로 수득하였다. LCMS (ESI) m/z: 237.1 [M+H]+.
단계 2: N-(5-(3-클로로-4-플루오로벤질)피리딘-2-일)-1-사이클로프로필-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-카복사미드의 제조
Figure pct00554
N,N-디메틸포름아미드(3.5mL) 중의 5-(3-클로로-4-플루오로벤질)피리딘-2-아민(0.198g, 0.84mmol), 1-사이클로프로필-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-카복실산(0.126g, 0.7mmol), 2-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(400mg, 1.05mmol) 및 에틸디이소프로필아민(271mg, 2.1mmol)의 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 미정제 샘플을 최소 N,N-디메틸포름아미드에 용해시키고 분취 HPLC(Boston C18 21*250mm 10μm 칼럼. 이동상은 아세토니트릴/0.01% 수성 트리플루오로아세트산)를 통해 정제하여 N-(5-(3-클로로-4-플루오로벤질)피리딘-2-일)-1-사이클로프로필-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-카복사미드(71.4mg, 0.18mmol, 25.7%)를 흰색 고체로 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, 디메틸설폭사이드-d 6 ) δ 10.11 (s, 1H), 8.35 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 7.74 (dd, J = 8.5, 2.5 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 7.5, 2.0 Hz, 1H), 7.35 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 7.29 - 7.26 (m, 1H), 7.06 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 4.10 - 4.07 (m, 1H), 3.97 (s, 2H), 1.28 - 1.23 (m, 2H), 1.04 - 1.00 (m, 2H); LCMS (ESI) m/z: 399.0 [M+H]+.
실시예 77. 1-(사이클로프로필메틸)-N-(5-(3-플루오로벤질)피리딘-2-일)-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-카복사미드(77)의 제조
Figure pct00555
단계 1: 5-[(3-플루오로페닐)메틸]피리딘-2-아민의 제조
Figure pct00556
40mL 반응 바이알에서 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-아민(0.500g, 2.27mmol), 인산삼칼륨(0.721g, 3.40mmol) 및 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드(0.080g, 0.1135mmol)를 합했다. 테트라하이드로푸란(3.0mL)과 물(1.0mL)을 첨가하고 1-(브로모메틸)-3-플루오로벤젠(278μL, 2.27mmol)을 첨가하였다. 반응은 진공 및 질소 가스로 3회 사이클로 순환하여 탈기하였다. 반응을 75℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응을 실온으로 냉각시키고 에틸 아세테이트(15mL)로 희석하였다. 유기층을 물(10mL)로 세척한 다음 염수(10 mL)로 세척하였다. 합한 유기층을 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 칼럼 크로마토그래피(실리카겔 24g을 통해 0-100% 에틸 아세테이트/헥산으로 용리)로 정제하여 5-[(3-플루오로페닐)메틸]피리딘-2-아민(33mg, 0.163mmol, 7%)을 황색 오일로 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, 클로로포름-d) δ 8.31 - 8.17 (m, 2H), 8.04 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 7.02 - 6.87 (m, 2H), 3.99 (s, 2H).
단계 2: 1-(사이클로프로필메틸)-N-(5-(3-플루오로벤질)피리딘-2-일)-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-카복사미드의 제조
Figure pct00557
5-[(3-플루오로페닐)메틸]피리딘-2-아민(0.033g, 0.1631mmol)을 메틸렌 클로라이드(2.0mL)에 용해시키고 1-(사이클로프로필메틸)-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-카복실산(0.032g, 0.1631mmol), 비스(디메틸아미노)메틸리덴]({3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-3-일})옥시다늄; 테트라플루오로보라누이드(0.053mg, 0.1631mmol) 및 에틸비스(프로판-2-일)아민(42.5μL, 0.2446mmol)을 첨가하였다. 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 칼럼 크로마토그래피(실리카겔 12g를 통해 0-100% 에틸 아세테이트/헥산으로 용리)로 직접 정제하여 1-(사이클로프로필메틸)-N-(5-(3-플루오로벤질)피리딘-2-일)-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-카복사미드(29mg, 0.077mmol, 47%)를 흰색 고체로 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, 클로로포름-d) δ 8.38 - 8.21 (m, 2H), 8.06 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 7.63 - 7.50 (m, 1H), 7.28 (s, 2H), 7.05 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 6.97 (t, J = 8.1 Hz, 3H), 4.13 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 3.99 (s, 2H), 1.43 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 0.61 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 0.50 (d, J = 5.1 Hz, 2H); LCMS (ESI) m/z: 379.3 [M+H]+.
실시예 78. 1-에틸-N-(5-(3-플루오로-5-메톡시벤질)피리딘-2-일)-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카복사미드(78)의 제조
Figure pct00558
단계 1: 1-(브로모메틸)-3-플루오로-5-메톡시벤젠의 제조
Figure pct00559
에틸 에테르(30mL) 중의 (3-플루오로-5-메톡시페닐)메탄올(2.0g, 12.8mmol)의 용액에 0℃에서 삼브롬화인(1.0mL)을 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 수성 중탄산나트륨(150mL)으로 급냉시켰다. 수성층을 에틸 아세테이트(200mL × 2)로 추출하였다. 합한 유기상을 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 1-(브로모메틸)-3-플루오로-5-메톡시벤젠(1.5g, 6.88mmol, 53%, 미정제)을 담황색 오일로 수득하였다. 추가 정제없이 다음 단계에서 직접 사용하였다.
단계 2: 5-(3-플루오로-5-메톡시벤질)피리딘-2-아민의 제조
Figure pct00560
아세토니트릴(60mL) 중의 1-(브로모메틸)-3-플루오로-5-메톡시벤젠(1.5g, 6.88mmol), 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-아민(1.51g, 6.88mmol)의 교반된 용액에 물(20mL) 중의 탄산칼륨(1.9g, 13.76mmol)의 용액을 첨가한 다음, 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)디클로라이드 디클로로메탄 착물(280mg, 0.34mmol)을 질소하에 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 물에 붓고 에틸 아세테이트(150mL × 2)로 추출하였다. 합한 유기상을 농축시키고 미정제 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 1/2)로 정제하여 5-(3-플루오로-5-메톡시벤질)피리딘-2-아민(0.9g, 3.88mmol, 56%)을 적색 오일로 수득하였다. LCMS (ESI) m/z: 233.2 [M+H]+.
단계 3: 메틸 1-에틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카복실레이트의 제조
Figure pct00561
아세토니트릴(400mL) 중의 메틸 6-하이드록시니코티네이트(10.0g, 65.3mmol), 아이오도에탄(10.1g, 65.3mmol), 탄산칼륨 (18.0g, 130.6mmol)의 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 침전물을 여과하고 여액을 농축시켰다. 미정제 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 4/1 내지 1/1)로 정제하여 메틸 1-에틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카복실레이트(8.7g, 48.1mmol, 73%)를 담황색 고체로 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ 8.19 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.82 (dd, J = 9.5, 2.0 Hz, 1H), 6.52 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.03 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.86 (s, 3H), 1.39 (t, J = 7.0 Hz, 3H); LCMS (ESI) m/z: 182.1 [M+H]+.
단계 4: 1-에틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카복실산의 제조
Figure pct00562
테트라하이드로푸란(100mL) 및 물(30mL) 중의 메틸 1-에틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카복실레이트(5.4g, 29.8mmol), 수산화리튬 수화물(6.26g, 149.1mmol)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 묽은 염화수소 산으로 pH 1-2로 산성화하고 에틸 아세테이트/테트라하이드로푸란(200mL/50mL × 3)으로 추출하였다. 합한 유기상을 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 1-에틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카복실산(4.7g, 28.14mmol, 94%)을 회백색 고체로 수득하였다. LCMS (ESI) m/z: 168.1 [M+H]+. 추가 정제없이 다음 단계에서 직접 사용하였다.
단계 5: 1-에틸-N-(5-(3-플루오로-5-메톡시벤질)피리딘-2-일)-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카복사미드의 제조
Figure pct00563
N,N-디메틸포름아미드(8mL) 중의 5-(3-플루오로-5-메톡시벤질)피리딘-2-아민(232mg, 1.0mmol), 1-에틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카복실산(167mg, 1.0mmol), 2-(7-아자벤조트리아졸-1일)-N,N,N',N'-테트라메틸으로늄 헥사플루오로포스페이트(570mg, 1.5mmol), N,N-디이소프로필에틸아민(390mg, 3.0mmol)의 혼합물을 실온에서 0.5시간 동안, 그리고 90℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물에 붓고 에틸 아세테이트(200mL × 3)로 추출하였다. 합한 유기상을 농축시켰다. 미정제 잔류물을 먼저 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 1/1)로 정제하고 두 번째로 분취 HPLC(Boston C18 21*250mm 10μm 칼럼. 이동상은 아세토니트릴/10mM 암모늄 아세테이트 수성 용액)로 정제하여 1-에틸-N-(5-(3-플루오로-5-메톡시벤질)피리딘-2-일)-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카복사미드(0.0594g, 0.16mmol, 16%)를 흰색 고체로 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, 디메틸설폭사이드-d 6 ) δ 10.61 (s, 1H), 8.64(d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.31(d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.94 (dd, J = 9.0, 2.5 Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 9.0, 2.5 Hz, 1H), 6.71-6.65 (m, 3H), 6.43 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 3.97 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.91 (s, 2H), 3.74 (s, 3H), 1.28 (t, J = 7.0 Hz, 3H); LCMS (ESI) m/z: 382.1 [M+H]+.
실시예 79. 5-(3-클로로-5-플루오로벤질)-N-(1-에틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)피콜린아미드(79)의 제조
Figure pct00564
단계 1: 메틸 5-(3-클로로-5-플루오로벤질)피콜리네이트의 제조
Figure pct00565
아세토니트릴(20mL) 및 물(5mL) 중의 메틸 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피콜리네이트(1.0g, 3.8mmol)의 용액에 실온에서 질소하에 탄산칼륨(1.05g, 7.6mmol), 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센 팔라듐(II)디클로라이드(0.310g, 0.38mmol) 및 1-(브로모메틸)-3-클로로-5-플루오로벤젠(0.850g, 3.8mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 실온으로 냉각시키고 물(200mL)로 희석하였다. 수성층을 에틸 아세테이트(100mL × 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(100mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 미정제 생성물을 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 3/1)로 정제하여 메틸 5-(3-클로로-5-플루오로벤질)피콜리네이트(0.550g, 1.97mmol, 52%)를 황색 고체로 수득하였다. LCMS (ESI) m/z: 280.0 [M+H]+.
단계 2: 리튬 5-(3-클로로-5-플루오로벤질)피콜리네이트의 제조
Figure pct00566
테트라하이드로푸란(2.0mL), 메탄올(2.0mL) 및 물(1.0mL)의 혼합물 중의 메틸 5-(3-클로로-5-플루오로벤질)피콜리네이트(0.550g, 1.97mmol)의 용액에 실온에서 수산화리튬(0.083g, 1.97mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한 후 농축시켜여 리튬 5-(3-클로로-5-플루오로벤질)피콜리네이트(0.610g, 1.97mmol, 미정제)를 흰색 고체로 수득하였다. LCMS (ESI) m/z: 266.1 [M+H]+. 추가 정제없이 다음 단계에서 직접 사용하였다.
단계 3: 1-에틸-5-니트로피리딘-2(1H)-온의 제조
Figure pct00567
N,N-디메틸포름아미드(60mL) 중의 5-니트로피리딘-2(1H)-온(3.0g, 21.41mmol)의 용액에 실온에서 탄산칼륨(5.91g, 42.8mmol) 및 아이오도에탄(4.35g, 27.8mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반한 후 물(200mL)로 희석하였다. 수성상을 에틸 아세테이트(100mL × 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(100mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 미정제 샘플을 칼럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트 = 2/1)로 정제하여 1-에틸-5-니트로피리딘-2(1H)-온(2.3g, 13.7mmol, 64%)을 황색 고체로 수득하였다. LCMS (ESI) m/z: 169.1 [M+H]+.
단계 4: 5-아미노-1-에틸피리딘-2(1H)-온의 제조
Figure pct00568
에탄올(15mL) 및 테트라하이드로푸란(15mL) 중의 1-에틸-5-니트로피리딘-2(1H)-온(1.0g, 5.95mmol)의 용액에 실온에서 아세트산(5.0mL) 및 철(1.67g, 29.8mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 환류시킨 후 실온으로 냉각시키고 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 포화 탄산나트륨 수용액(10mL)으로 처리하고 에탄올(80mL × 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 미정제 샘플을 최소 N,N-디메틸포름아미드에 용해시키고 분취 HPLC(Boston C18 21*250mm 10μm 칼럼; 아세토니트릴/0.01% 수성 트리플루오로아세트산)를 통해 정제하여 5-아미노-1-에틸피리딘-2(1H)-온(0.320g, 2.31mmol, 39%)을 무색 오일로 수득하였다. LCMS (ESI) m/z: 139.1 [M+H]+.
단계 5: 5-(3-클로로-5-플루오로벤질)-N-(1-에틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)피콜린아미드의 제조
Figure pct00569
N,N-디메틸포름아미드(6mL) 중의 리튬 5-(3-클로로-5-플루오로벤질)피콜리네이트(0.200g, 0.74mmol)의 용액에 실온에서 5-아미노-1-에틸피리딘-2(1H)-온(0.129g, 0.74mmol), 2-(7-아자-1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(0.364g, 0.96mmol) 및 피리딘(0.291g, 3.68mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 미정제 샘플을 최소 N,N-디메틸포름아미드에 용해시키고 분취 HPLC(Boston C18 21*250mm 10μm 칼럼. 이동상은 아세토니트릴/10mM 암모늄 아세테이트 수용액)를 통해 정제하여 5-(3-클로로-5-플루오로벤질)-N-(1-에틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)피콜린아미드(0.065g, 0.17mmol, 23%)를 흰색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 디메틸설폭사이드-d 6 ) δ 10.49 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.33 (d, J =2.4 Hz, 1H), 8.04 (d, J =8.0 Hz, 1H), 7.92 (dd, J 1 =1.6 Hz, J 2 =8.0 Hz, 1H), 7.77 (dd, J 1 =2.8 Hz, J 2 =10.0 Hz, 1H), 7.30 (d, J =4.8 Hz, 2H), 7.22 (d, J =9.2 Hz, 1H), 6.41(d, J =9.6 Hz, 1H), 4.13 (s, 2H) 3.92 (q, J =7.2 Hz, 2H), 1.22 (t, J =7.2 Hz, 4H); LCMS (ESI) m/z: 386.1 [M+H]+.
실시예 80. 1-에틸-N-(5-(3-플루오로벤질)피리딘-2-일)-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카복사미드(80)의 제조
Figure pct00570
단계 1: 5-(3-플루오로벤질)피리딘-2-아민의 제조
Figure pct00571
테트라하이드로푸란(12mL) 및 물(3mL) 중의 1-(브로모메틸)-3-플루오로벤젠(1.0g, 5.32mmol), 6-아미노피리딘-3-일보론산(0.734g, 5.32mmol), 탄산칼륨(1.47g, 10.6mmol)의 용액에 질소하에 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(0.614g, 0.532mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 90℃로 가열하고 2시간 동안 교반하였다. 휘발물은 감압하에 제거하였다. 수성층을 1N 염화수소로 pH = 1-3으로 산성화하고 에틸 아세테이트(50mL)로 추출하였다. 이어서 수성층을 수성 중탄산나트륨으로 pH = 8-10으로 조정하고 디클로로메탄(50mL × 2)으로 추출하였다. 합한 디클로로메탄층을 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 5-(3-플루오로벤질)피리딘-2-아민을 황색 오일(0.55g)로 수득하였다; LCMS (ESI) m/z: 203.1 [M+H]+.
단계 2: 1-에틸-N-(5-(3-플루오로벤질)피리딘-2-일)-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카복사미드의 제조
Figure pct00572
피리딘(4mL) 중의 1-에틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카복실산(0.150g, 0.899mmol), 5-(3-플루오로벤질)피리딘-2-아민(0.181g, 0.899mmol)의 용액에 20℃에서 인(V) 옥시클로라이드(0.410g, 2.70mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하였다. 생성된 고체를 디클로로메탄(10.0mL)에 용해시키고 디클로로메탄(50mL)과 물(50mL)의 혼합물에 첨가하였다. 유기층을 수집하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 미정제 샘플을 최소 N,N-디메틸포름아미드에 용해시키고 분취 HPLC(Boston C18 21*250mm 10μm 칼럼; 아세토니트릴/0.01% 수성 트리플루오로아세트산)를 통해 정제하여 1-에틸-N-(5-(3-플루오로벤질)피리딘-2-일)-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카복사미드(0.0750g, 0.216mmol, 24%)를 담황색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 디메틸설폭사이드-d 6 ) δ 10.65 (s, 1H), 8.64 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.31 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.93-7.95 (m, 1H), 7.70-7.73 (m, 1H), 7.35 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 7.04-7.13 (m, 3H), 6.43 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 3.95-3.99 (m, 4H), 1.27 (t, J = 7.2Hz, 3H); LCMS (ESI) m/z: 352.1 [M+H]+.
실시예 81. 1-에틸-N-(5-(4-플루오로벤질)피리딘-2-일)-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카복사미드(81)의 제조
Figure pct00573
단계 1: 5-(4-플루오로벤질)피리딘-2-아민의 제조
Figure pct00574
테트라하이드로푸란(12mL) 및 물(3mL) 중의 1-(브로모메틸)-4-플루오로벤젠(1.0g, 5.32mmol), 6-아미노피리딘-3-일보론산(0.735g, 5.32mmol), 탄산칼륨(1.47g, 10.6mmol)의 용액에 질소하에 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(0.614g, 0.532mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 90℃로 가열하고 2시간 동안 교반하였다. 휘발물을 감압하에 제거하였다. 수성층을 1N 염화수소로 pH = 1-3으로 산성화하고 에틸 아세테이트(50mL)로 추출하였다. 이어서 수성층을 수성 중탄산나트륨으로 pH = 8-10으로 조정하고 디클로로메탄(50mL × 2)으로 추출하였다. 합한 디클로로메탄층을 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 5-(4-플루오로벤질)피리딘-2-아민(0.35g, 미정제)을 황색 오일로 수득하였다. LCMS (ESI) m/z: 203.1 [M+H]+. 추가 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 2: 1-에틸-N-(5-(4-플루오로벤질)피리딘-2-일)-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카복사미드의 제조
Figure pct00575
피리딘(4mL) 중의 1-에틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카복실산(0.150g, 0.899mmol), 5-(3-플루오로벤질)피리딘-2-아민(0.181g, 0.899mmol)의 용액에 20℃에서 인(V) 옥시클로라이드(410mg, 2.697mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 휘발물을 감압하에 제거하고 고체를 디클로로메탄(10.0mL)에 용해시키고 디클로로메탄(50mL)과 물(50mL)의 혼합물에 첨가하였다. 유기층을 수집하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 미정제 샘플을 최소 N,N-디메틸포름아미드에 용해시키고 분취 HPLC(Boston C18 21*250mm 10μm 칼럼; 아세토니트릴/0.01% 수성 트리플루오로아세트산)를 통해 정제하여 1-에틸-N-(5-(4-플루오로벤질)피리딘-2-일)-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카복사미드를 담황색 고체(0.0340g, 0.099mmol, 11%)로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 디메틸설폭사이드-d 6 ) δ 10.59 (s, 1H), 8.64 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.28 (d, J = 2 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.93-7.95 (m, 1H), 7.65-7.67 (m, 1H), 7.28-7.31 (m, 2H), 7.11-7.15 (m, 2H), 6.42 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 3.94-3.99 (m, 4H), 1.27 (t, J = 7.0 Hz, 3H); LCMS (ESI) m/z: 352.1 [M+H]+.
실시예 82. N-(5-(3-클로로-4-플루오로벤질)피리딘-2-일)-1-에틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카복사미드(82)의 제조
Figure pct00576
단계 1: N-(5-(3-클로로-4-플루오로벤질)피리딘-2-일)-1-에틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카복사미드의 제조
Figure pct00577
N,N-디메틸포름아미드(3mL) 중의 5-(3-클로로-4-플루오로벤질)피리딘-아민(0.2g, 0.85mmol), 1-에틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카복실산(0.17g, 1.02mmol) 및 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트(0.39g, 1.02mmol)의 용액에 트리에틸아민(0.26g, 2.53mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 90℃에서 2시간 동안 교반한 다음 실온으로 냉각시켰다. 미정제 샘플을 최소 N,N-디메틸포름아미드에 용해시키고 분취 HPLC(Boston C18 21*250mm 10μm 칼럼; 아세토니트릴/0.01% 수성 트리플루오로아세트산)를 통해 정제하여 N-(5-(3-클로로-4-플루오로벤질)피리딘-2-일)-1-에틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카복사미드(0.0733g, 0.19mmol, 22.4%)를 흰색 고체로 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, 디메틸설폭사이드-d 6 ) δ 10.68 (s, 1H), 8.64 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.32 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.94 (dd, J = 8.5, 2.6 Hz, 1H), 7.73 (dd, J = 8.5, 2.6 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 7.2, 2.1 Hz, 1H), 7.40 - 7.23 (m, 2H), 6.43 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 4.03 - 3.90 (m, 4H), 1.28 (t, J = 7.1 Hz, 3H); LCMS (ESI) m/z: 386.0 [M+H]+.
실시예 83. N-(5-(3-클로로벤질)피리딘-2-일)-1-이소프로필-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카복사미드(83)의 제조
Figure pct00578
단계 1: 메틸 1-이소프로필-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카복실레이트의 제조
Figure pct00579
아세토니트릴(450mL) 중의 메틸 6-하이드록시니코티네이트(10.0g, 65.3mmol), 2-아이오도프로판(11.1g, 65.3mmol), 탄산칼륨(18.0g, 130.6mmol)의 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 침전물을 여과하고 여액을 농축시켰다. 미정제 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 4/1 내지 1/1)로 정제하여 메틸 1-이소프로필-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카복실레이트(6.5g, 33.3mmol, 51%)를 흰색 고체로 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ 8.23 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.82 (dd, J = 9.0, 3.0 Hz, 1H), 6.54 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 5.28-5.23 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 1.41 (d, J = 6.5 Hz, 6H); LCMS (ESI) m/z: 196.2 [M+H]+.
단계 2: 1-이소프로필-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카복실산의 제조
Figure pct00580
테트라하이드로푸란(100mL) 및 물(25mL) 중의 메틸 1-이소프로필-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카복실레이트(4.0g, 20.5mmol), 수산화리튬 수화물(4.3g, 102.5mmol)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 묽은 염산으로 pH 1-2로 산성화하고 수성층을 에틸 아세테이트/테트라하이드로푸란(200mL/50mL × 3)으로 추출하였다. 합한 유기상을 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 1-이소프로필-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카복실산(3.5g, 19.3mmol, 94.3%)을 회백색 고체로 수득하였다. LCMS (ESI) m/z: 182.2 [M+H]+. 추가 정제없이 다음 단계에서 직접 사용하였다.
단계 3: N-(5-(3-클로로벤질)피리딘-2-일)-1-이소프로필-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카복사미드의 제조
Figure pct00581
N,N-디메틸포름아미드(10mL) 중의 5-(3-클로로벤질)피리딘-2-아민(218mg, 1.0mmol), 1-이소프로필-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카복실산(181mg, 1.0mmol), 2-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(570mg, 1.5mmol), N-N,N-디이소프로필에틸아민(390mg, 3.0mmol)의 혼합물을 실온에서 0.5시간 동안, 그리고 90℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물에 붓고 수성층을 에틸 아세테이트(150mL × 2)로 추출하였다. 합한 유기상을 농축시켰다. 미정제 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 1/1) 및 분취 HPLC(미정제 샘플을 최소 N-N,N-디메틸포름아미드에 용해시키고 Boston C18 21*250mm 10μm 칼럼에 로딩, 이동상은 아세토니트릴/10mM 암모늄 아세테이트 수용액)로 정제하여 N-(5-(3-클로로벤질)피리딘-2-일)-1-이소프로필-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카복사미드(0.056g, 0.15mmol, 14.6%)를 흰색 고체로 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, 디메틸설폭사이드-d 6 ) δ 10.83 (s, 1H), 8.58 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.32 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.92 (dd, J = 9.0, 2.5 Hz, 1H), 7.69 (dd, J = 9.0, 2.5 Hz, 1H), 7.36-7.33 (m, 2H), 7.28-7.23 (m, 2H), 6.44 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 5.09-5.03 (m, 1H), 3.97 (s, 2H), 1.37 (d, J = 7.0 Hz, 6H); LCMS (ESI) m/z: 382.1 [M+H]+.
실시예 84. N-(5-(3-클로로벤질)피리딘-2-일)-1-에틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카복사미드(84)의 제조
Figure pct00582
단계 1: N-(5-(3-클로로벤질)피리딘-2-일)-1-에틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카복사미드의 제조
Figure pct00583
N,N-디메틸포름아미드(3mL) 중의 1-에틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카복실산(0.100g, 0.60mmol), 5-(3-클로로벤질)피리딘-2-아민(0.157g, 0.72mmol), 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트(0.342g, 0.9mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(0.232g, 1.8mmol)의 용액을 90℃에서 1시간 동안 교반하였다. 미정제 샘플을 최소 N,N-디메틸포름아미드에 용해시키고 분취 HPLC(Boston C18 21*250mm 10μm 칼럼; 아세토니트릴/0.01% 수성 트리플루오로아세트산)를 통해 정제하여 N-(5-(3-클로로벤질)피리딘-2-일)-1-에틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카복사미드를 흰색 고체(0.056g, 0.153mmol, 25.5%)로 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, 디메틸설폭사이드-d 6 ) δ 10.70 (s, 1H), 8.65 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.32 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.95 (dd, J = 9.5, 2.5 Hz, 1H), 7.73 (dd, J = 8.6, 2.1 Hz, 1H), 7.34-7.32 (m, 2H), 7.28-7.23 (m, 2H), 6.44 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 3.99 - 3.95 (m, 4H), 1.28 (t, J = 7.1 Hz, 3H); LCMS (ESI) m/z: 368.0 [M+H]+.
실시예 85. 1-에틸-N-(5-(3-플루오로벤질)피리딘-2-일)-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카복사미드(85)의 제조
Figure pct00584
단계 1: 메틸 1-에틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카복실레이트의 제조
Figure pct00585
N,N-디메틸포름아미드(150mL) 중의 메틸 6-하이드록시니코티네이트(15.3g, 100mmol), 탄산칼륨(27.6g, 200mmol)의 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반한 후 아이오도에탄(17.2g, 110mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 추가 4시간 동안 교반하고 물(500mL)로 급냉시키고 에틸 아세테이트(400mL × 3)로 추출하였다. 합한 유기상을 염수로 세척하고 황산나트륨상에서 건조시키고 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 9/1 내지 1/1)로 정제하여 메틸 1-에틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카복실레이트(6.0g, 잔류 N,N-디메틸포름아미드 함유)를 오렌지색 오일로 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ 8.22 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.83 (dd, J = 12.0, 3.5 Hz, 1H), 6.52 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 4.04 (q, J = 9.0 Hz, 2H), 3.86(s, 3H), 1.38 (t, J = 9.0 Hz, 3H); LCMS (ESI) 182.1 [M+H]+.
단계 2: 1-에틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카복실산의 제조
Figure pct00586
테트라하이드로푸란(60mL) 및 물(15mL) 중의 메틸 1-에틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카복실레이트(5.8g, 32.0mmol), 수산화리튬(6.72g, 160.0mmol)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 유기물을 감압하에 제거하였다. 수상을 묽은 수성 염화수소로 pH = 1-2로 산성화하고 2-메틸푸란(200mL × 3)으로 추출하였다. 합한 유기상을 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 1-에틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카복실산(2.8g, 52.3%)을 담황색 고체로 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, 디메틸설폭사이드-d 6 ) δ 12.80 (bs, 1H), 8.47 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.77 (dd, J = 9.5, 2.5 Hz, 1H), 6.40 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 3.99 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 1.23 (d, J = 7.0 Hz, 3H); LCMS (ESI) m/z: 168.1 [M+H]+.
단계 3: 1-에틸-N-(5-(3-플루오로벤질)피리딘-2-일)-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카복사미드의 제조
Figure pct00587
N,N-디메틸포름아미드(3mL) 중의 1-에틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카복실산(0.098g, 0.59mmol), 5-(3-플루오로벤질)피리딘-2-아민(0.120g, 0.59mmol), 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트(0.342g, 0.900mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(0.155g, 1.2mmol)의 혼합물을 실온에서 1시간 동안, 그리고 9℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물에 붓고 에틸 아세테이트(50mL × 3)로 추출하였다. 합한 유기상을 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 1/4)로 정제한 다음 분취 HPLC로 2회 정제(첫 번째: 샘플을 최소 N,N-디메틸포름아미드에 용해시키고 분취 HPLC(Boston C18 21*250mm 10μm 칼럼; 아세토니트릴/0.01% 수성 트리플루오로아세트산)를 통해 정제, 두 번째: 샘플을 최소 N,N-디메틸포름아미드에 용해시키고 분취 HPLC(Boston C18 21*250mm 10μm 칼럼, 이동상은 아세토니트릴/10mM 암모늄 아세테이트 수용액)로 정제)하여 화합물 1-에틸-N-(5-(3-플루오로벤질)피리딘-2-일)-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카복사미드(0.0179g, 0.0507mmol, 8.6%)를 회색 고체로 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, 디메틸설폭사이드-d 6 ) δ 10.65 (s, 1H), 8.65 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.31 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.94 (dd, J = 9.5, 3.0 Hz, 1H), 7.71 (dd, J = 8.5, 2.0 Hz, 1H), 7.35 (dd, J = 14.0, 8.5 Hz, 1H), 7.13-7.10 (m, 2H), 7.04 (td, J = 8.5, 2.0 Hz, 1H), 6.43 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 3.99-3.95 (m, 4H), 1.28 (t, J = 7.5 Hz, 3H); LCMS (ESI) m/z: 352.2 [M+H]+.
실시예 86. 5-(3-클로로벤질)-N-(1-메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로피리다진-3-일)피콜린아미드(86)의 제조
Figure pct00588
단계 1: 5-(3-클로로벤질)-N-(1-메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로피리다진-3-일)피콜린아미드의 제조
Figure pct00589
무수 톨루엔(8mL) 중의 6-아미노-2-메틸-4,5-디하이드로피리다진-3(2H)-온(0.127g, 1.0mmol)의 용액에 실온에서 질소하에 트리메틸알루미늄(0.50mL, 1.0mmol, 톨루엔 중 2M)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후 메틸 5-(3-클로로벤질)피콜리네이트(0.130g, 0.50mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 실온으로 냉각시키고 물(100mL)로 급냉시켰다. 수성층을 에틸 아세테이트(50mL × 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(100mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 미정제 샘플을 최소 N,N-디메틸포름아미드에 용해시키고 분취 HPLC(Boston C18 21*250mm 10μm 칼럼. 이동상은 아세토니트릴/10mM 암모늄 아세테이트 수용액)를 통해 정제하여 5-(3-클로로벤질)-N-(1-메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로피리다진-3-일)피콜린아미드(35.0mg, 0.1mmol, 20%)를 흰색 고체로 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, 디메틸설폭사이드-d 6 ) δ 10.15 (s, 1H), 8.66 (d, J =1.5 Hz, 1H), 8.05 (d, J =8.0 Hz, 1H), 7.92 (dd, J 1 =2.0 Hz, J 2 =8.0 Hz, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.37-7.33 (m, 1H), 7.30-7.26 (m, 2H), 4.12 (s, 2H), 3.21 (t, J =8.0 Hz, 2H), 3.17 (s, 3H), 2.48 (t, J =8.0 Hz, 2H); LCMS (ESI) m/z: 357.1 [M+H]+.
실시예 87. 5-(3,4-디플루오로벤질)-N-(1-메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로피리다진-3-일)피콜린아미드(87)의 제조
Figure pct00590
단계 1: 메틸 5-(3,4-디플루오로벤질)피콜리네이트의 제조
Figure pct00591
아세토니트릴(20mL) 및 물(5mL) 중의 메틸 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피콜리네이트(1.0g, 3.8mmol)의 용액에 실온에서 탄산칼륨(1.04g, 7.6mmol), 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센 팔라듐(II)디클로라이드(0.310g, 0.38mmol) 및 4-(브로모메틸)-1,2-디플루오로벤젠(0.787g, 3.8mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 실온으로 냉각시키고 물(200mL)로 희석하였다. 수성층을 에틸 아세테이트(80mL × 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(100mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 미정제 샘플을 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 3/1)로 정제하여 메틸 5-(3,4-디플루오로벤질)피콜리네이트(0.610g, 2.31mmol, 61%)를 황색 고체로 수득하였다. LCMS (ESI) m/z: 264.1 [M+H]+.
단계 2: 5-(3,4-디플루오로벤질)-N-(1-메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로피리다진-3-일)피콜린아미드의 제조
Figure pct00592
무수 톨루엔(12mL) 중의 6-아미노-2-메틸-4,5-디하이드로피리다진-3-(2H)-온(0.204g, 1.6mmol)의 용액에 실온에서 질소하에 트리메틸알루미늄(0.8mL, 1.6mmol, 톨루엔 중 2M)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후 메틸 5-(3-플루오로벤질)피콜리네이트(0.210g, 0.80mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 실온으로 냉각시키고 물(200mL)로 희석하였다. 수성층을 에틸 아세테이트(50mL × 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(100mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 미정제 샘플을 최소 N,N-디메틸포름아미드에 용해시키고 분취 HPLC Boston C18 21*250mm 10μm 칼럼. 이동상은 아세토니트릴/10mM 암모늄 아세테이트 수용액)를 통해 정제하여 5-(3,4-디플루오로벤질)-N-(1-메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로피리다진-3-일)피콜린아미드(32mg, 0.09mmol, 11%)를 흰색 고체로 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, 디메틸설폭사이드-d 6 ) δ 10.17 (s, 1H), 8.65 (d, J =1.5 Hz, 1H), 8.04 (d, J =8.0 Hz, 1H), 7.92 (dd, J 1 =2.0 Hz, J 2 =8.5 Hz, 1H), 7.44-7.35 (m, 2H), 7.16-7.14 (m, 1H), 4.10 (s, 2H) 3.21 (t, J =7.5 Hz, 2H), 3.17 (s, 3H), 2.48 (t, J =8.0 Hz, 2H); LCMS (ESI) m/z: 359.1 [M+H]+.
실시예 88. 5-(3-플루오로벤질)-N-(1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)피콜린아미드(88)의 제조
Figure pct00593
단계 1: 5-(3-플루오로벤질)-N-(1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)피콜린아미드의 제조
Figure pct00594
무수 톨루엔(8mL) 중의 6-아미노-2-메틸피리다진-3(2H)-온(0.133g, 1.06mmol)의 용액에 실온에서 질소하에 트리메틸알루미늄(0.53mL, 1.0mmol, 톨루엔 중 2M)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후 메틸 5-(3-플루오로벤질)피콜리네이트(0.130g, 0.53mmol)를 첨가하고 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 실온으로 냉각시키고 물(100mL)로 급냉시켰다. 수성층을 에틸 아세테이트(50mL × 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(100mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 미정제 샘플을 최소 N,N-디메틸포름아미드에 용해시키고 분취 HPLC(Boston C18 21*250mm 10μm 칼럼. 이동상은 아세토니트릴/10mM 암모늄 아세테이트 수용액)를 통해 정제하여 5-(3-플루오로벤질)-N-(1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)피콜린아미드(0.087g, 0.26mmol, 49%)를 흰색 고체로 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, 디메틸설폭사이드-d 6 ) δ 10.37 (s, 1H), 8.68 (d, J =1.0 Hz, 1H), 8.09-8.06 (m, 2H), 7.93 (dd, J 1 =2.0 Hz, J 2 =8.0 Hz, 1H), 7.39-7.34 (m, 1H), 7.19-7.08 (m, 2H), 7.07-7.04 (m, 2H), 4.13 (s, 2H), 3.61 (s, 3H); LCMS (ESI) m/z: 339.1 [M+H]+.
실시예 89. 5-(3-클로로벤질)-N-(1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)피콜린아미드(89)의 제조
Figure pct00595
단계 1: 5-(3-클로로벤질)-N-(1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)피콜린아미드의 제조
Figure pct00596
무수 톨루엔(8mL) 중의 6-아미노-2-메틸피리다진-3(2H)-온(0.125g, 1.0mmol)의 용액에 실온에서 질소하에 트리메틸알루미늄(0.5mL, 1.0mmol, 톨루엔 중 2M)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후 메틸 5-(3-클로로벤질)피콜리네이트(0.130g, 0.50mmol)를 첨가하고 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 물(100mL)로 급냉시켰다. 수성층을 에틸 아세테이트(50mL × 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(100mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 미정제 샘플을 최소 N,N-디메틸포름아미드에 용해시키고 분취 HPLC(Boston C18 21*250mm 10μm 칼럼. 이동상은 아세토니트릴/10mM 암모늄 아세테이트 수용액)를 통해 정제하여 5-(3-클로로벤질)-N-(1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)피콜린아미드(0.050g, 0.14mmol, 28%)를 흰색 고체로 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, 디메틸설폭사이드-d 6 ) δ 10.03 (s, 1H), 8.69 (d, J =1.5 Hz, 1H), 8.09-8.06 (m, 2H), 7.93 (dd, J 1 =2.0 Hz, J 2 =8.0 Hz, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.35 (t, J =8.0 Hz , 1H), 7.30-7.27 (m, 2H), 7.05 (d, J =10.0 Hz , 1H), 4.13 (s, 2H), 3.61 (s, 3H).LCMS (ESI) m/z: 355.0 [M+H]+.
실시예 90. 5-(3-플루오로벤질)-N-(1-메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로피리다진-3-일)피콜린아미드(90)의 제조
Figure pct00597
단계 1: tert-부틸(1-메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로피리다진-3-일)카바메이트의 제조
Figure pct00598
톨루엔(150mL) 중의 1-메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로피리다진-3-카복실산(6.0g, 38.4mmol)의 용액에 실온에서 2-메틸 프로판-2올(28.5g, 384mmol), 디페닐 포스포릴아지드(12.7g, 46.1mmol) 및 트리에틸아민(4.3g, 42.3mmol)을 순차적으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각시키고 농축시켰다. 칼럼 크로마토 그래피(실리카겔, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 3/1)로 정제하여 tert-부틸(1-메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로피리다진-3-일)카바메이트(6.1g, 26.8mmol, 69.9%)를 흰색 고체로 수득하였다. LCMS (ESI) m/z: 228.1 [M+H]+.
단계 2: 6-아미노-2-메틸-4,5-디하이드로피리다진-3(2H)-온의 제조
Figure pct00599
디클로로메탄(10mL) 중의 tert-부틸(1-메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로피리다진-3-일)카바메이트(0.500g, 2.20mmol)의 용액에 실온에서 트리플루오로아세트산(10mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고 잔류물을 물(200mL)로 희석하고 디클로로메탄(50mL × 3)으로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 6-아미노-2-메틸-4,5-디하이드로피리다진-3(2H)-온(0.200g, 1.57mmol, 71.4%)을 흰색 고체로 수득하였다. LCMS (ESI) m/z: 128.1 [M+H]+.
단계 3: 5-(3-플루오로벤질)-N-(1-메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로피리다진-3-일)피콜린아미드의 제조
Figure pct00600
무수 톨루엔(15mL) 중의 6-아미노-2-메틸-4,5-디하이드로피리다진-3(2H)-온(0.166g, 1.3mmol)의 용액에 0℃에서 질소하에 트리메틸알루미늄(0.65mL, 톨루엔 중 2M)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 후 메틸 5-(3-플루오로벤질)피콜리네이트(0.245g, 1.0mmol)를 첨가하였다. 반응을 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음물(30mL)로 급냉시키고 에틸 아세테이트(50mL × 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수 (100mL)로 세척하고 황산나트륨상에서 건조시키고 여과하고 농축시켰다. 미정제 샘플을 최소 N,N-디메틸포름아미드에 용해시키고 분취 HPLC(Boston C18 21*250mm 10μm 칼럼; 아세토니트릴/0.01% 수성 트리플루오로아세트산)를 통해 정제하여 5-(3-플루오로벤질)-N-(1-메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로피리다진-3-일)피콜린아미드(0.170g, 0.50mmol, 50.0%)를 흰색 고체로 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, 디메틸설폭사이드-d 6 ) δ 10.17 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.05 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.93 (dd, J = 8.0, 1.8 Hz, 1H), 7.38-7.34 (m, 1H), 7.18-7.13 (m, 2H), 7.07-7.04 (m, 1H), 4.13 (s, 2H), 3.21 (t, J = 8.2 Hz, 2H), 3.17 (s, 3H), 2.48 (d, J = 8.2 Hz, 2H); LCMS (ESI) m/z: 341.1 [M+H]+.
실시예 91. N-(5-(3-클로로벤질)피리딘-2-일)-1-메틸-1H-피라졸-3-카복사미드(91)의 제조
Figure pct00601
단계 1: 5-(3-클로로벤질)피리딘-2-아민의 제조
Figure pct00602
테트라하이드로푸란(40mL) 및 물(10mL) 중의 1-(브로모메틸)-3-클로로벤젠(10.0g, 49.0mmol), 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-아민(10.8g, 49.0mmol), 탄산칼륨(13.5g, 98.1mmol)의 용액에 질소하에 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(5.65g, 4.9mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 90℃로 가열하고 2시간 동안 교반하였다. 휘발물을 감압하에 제거하였다. 수성층을 1N 염화수소로 pH = 1-3으로 산성화하고 에틸 아세테이트(50mL)로 추출하였다. 이어서 수성층을 수성 중탄산나트륨으로 pH = 8-10으로 조정하고 디클로로메탄(50mL × 2)으로 추출하였다. 합한 디클로로메탄층을 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 5-(3-클로로벤질)피리딘-2-아민(8.0g, 미정제)을 황색 오일로 수득하였다; (ESI) m/z: 219.1 [M+H]+.
단계 2: N-(5-(3-클로로벤질)피리딘-2-일)-1-메틸-1H-피라졸-3-카복사미드의 제조
Figure pct00603
테트라하이드로푸란(4mL) 중의 1-메틸-1H-피라졸-3-카복실산(0.100g, 0.793mmol), N,N-디이소프로필에틸아민(0.307g, 2.38mmol)의 용액에 20℃에서 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트(0.452g, 1.19mmol)를 첨가하였다. 반응물을 20분 동안 교반한 후 테트라하이드로푸란(1.0mL) 중의 5-(3-클로로벤질)피리딘-2-아민(0.173g, 0.793mmol)의 용액을 첨가하였다. 용액을 20℃에서 16시간 동안 교반하였다. 휘발물을 감압하에 제거하고 잔류물을 디클로로메탄(50mL)과 물(50mL)의 혼합물에 첨가하였다. 유기층을 수집하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 미정제 샘플을 최소 N,N-디메틸포름아미드에 용해시키고 분취 HPLC(Boston C18 21*250mm 10μm 칼럼; 아세토니트릴/0.01% 수성 트리플루오로아세트산)를 통해 정제하여 N-(5-(3-클로로벤질)피리딘-2-일)-1-메틸-1H-피라졸-3-카복사미드(0.0927g, 0.285mmol, 36%)를 흰색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 디메틸설폭사이드-d 6 ) δ 9.51 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.10 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.71-7.74 (m, 1H), 7.23-7.35 (m, 4H), 6.84 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 3.96 (s, 5H); LCMS (ESI) m/z: 327.1 [M+H]+.
실시예 92. N-(5-(3,4-디플루오로벤질)피리딘-2-일)-1-메틸-1H-피라졸-3-카복사미드(92)의 제조
Figure pct00604
단계 1: N-(5-(3,4-디플루오로벤질)피리딘-2-일)-1-메틸-1H-피라졸-3-카복사미드의 제조
Figure pct00605
무수 N,N-디메틸포름아미드(4.00mL) 중의 5-(3,4-디플루오로벤질)피리딘-2-아민(0.100g, 0.45mmol), 1-메틸-1H-피라졸-3-카복실산(0.048g, 0.38mmol), 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트(0.173g, 0.45mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(0.147g, 1.14mmol)의 혼합물을 20℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(20mL × 2)로 추출하였다. 합한 유기층을 물(50mL), 염수(50mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켰다. 미정제 샘플을 최소 N,N-디메틸포름아미드에 용해시키고 분취 HPLC(Boston C18 21*250mm 10μm 칼럼; 아세토니트릴/0.01% 수성 트리플루오로아세트산)를 통해 정제하여 N-(5-(3,4-디플루오로벤질)피리딘-2-일)-1-메틸-1H-피라졸-3-카복사미드(0.0258g, 0.08mmol, 21%)를 흰색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 디메틸설폭사이드-d 6 ) δ 10.03 (s, 1H), 8.32 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.88 (dd, J = 24.1, 5.4 Hz, 1H), 7.56 - 7.23 (m, 2H), 7.23 - 7.01 (m, 1H), 6.87 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 4.14 - 3.77 (m, 5H) ; LCMS (ESI) m/z: 329.1
실시예 93. N-(5-(4-플루오로벤질)피리딘-2-일)-1-메틸-1H-피라졸-3-카복사미드(93)의 제조
Figure pct00606
단계 1: N-(5-(4-플루오로벤질)피리딘-2-일)-1-메틸-1H-피라졸-3-카복사미드의 제조
Figure pct00607
무수 N,N-디메틸포름아미드(4.00mL) 중의 5-(4-플루오로벤질)피리딘-2-아민(0.100g, 0.50mmol), 1-메틸-1H-피라졸-3-카복실산(0.069g, 0.55mmol), 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트(0.232g, 0.61mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(213mg, 1.65mmol)의 혼합물을 20℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응을 물로 희석하고 에틸 아세테이트(20mL × 2)로 추출하였다. 합한 유기층을 물(50mL) 및 염수(50mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 미정제 샘플을 최소 N,N-디메틸포름아미드에 용해시키고 분취 HPLC(Boston C18 21*250mm 10μm 칼럼. 이동상은 아세토니트릴/10mM 암모늄 아세테이트 수용액)로 정제하여 N-(5-(4-플루오로벤질)피리딘-2-일)-1-메틸-1H-피라졸-3-카복사미드(0.0437g, 0.14mmol, 28%)를 흰색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 디메틸설폭사이드-d 6 ) δ 9.50 (s, 1H), 8.26 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.69 (dd, J = 8.5, 2.3 Hz, 1H), 7.30 (dd, J = 8.5, 5.6 Hz, 2H), 7.22 - 7.04 (m, 2H), 6.84 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 4.10 - 3.73 (m, 5H); LCMS (ESI) m/z: 311.1 [M+H]+.
실시예 94. N-(5-(3-클로로벤질)피리딘-2-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-카복사미드(94)의 제조
Figure pct00608
단계 1: N-(5-(3-클로로벤질)피리딘-2-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-카복사미드의 제조
Figure pct00609
피리딘(4mL) 중의 1-메틸-1H-피라졸-4-카복실산(0.100g, 0.793mmol), 5-(3-클로로벤질)피리딘-2-아민(0.173g, 0.793mmol)의 용액에 20℃에서 인 옥시클로라이드(0.361g, 2.38mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 휘발물을 감압하에 제거하고 고체를 디클로로메탄(10.0mL)에 용해시켰다. 생성된 용액을 디클로로메탄(50mL)과 물(50mL)의 혼합물에 첨가하였다. 유기층을 수집하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 미정제 샘플을 최소 N,N-디메틸포름아미드에 용해시키고 분취 HPLC(Boston C18 21*250mm 10μm 칼럼을 정제하였다. 이동상은 아세토니트릴/0.01% 수성 트리플루오로아세트산)를 통해 정제하여 N-(5-(3-클로로벤질)피리딘-2-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-카복사미드(0.0504g, 0.15mmol, 19%)를 흰색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 디메틸설폭사이드-d 6 ) δ 10.53 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.29-8.29 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.06-8.08 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.69-7.72 (q, J = 3.6 Hz, 1H), 7.23-7.35 (m, 4H), 3.96 (s, 2H), 3.88 (s, 3H); LCMS (ESI) m/z: 327.1 [M+H]+.
실시예 95. 5-(3-플루오로벤질)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)피콜린아미드(95)의 제조
Figure pct00610
단계 1: 5-(3-플루오로벤질)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)피콜린아미드의 제조
Figure pct00611
무수 톨루엔(12mL) 중의 1-메틸-1H-피라졸-3-아민(0.159g, 1.63mmol)의 용액에 실온에서 질소하에 트리메틸알루미늄(0.82mL, 1.63mmol, 톨루엔 중 2M)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후 메틸 5-(3-플루오로벤질)피콜리네이트(0.200g, 0.82mmol)를 첨가하고 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(200mL)로 희석하여 실온으로 냉각시켰다. 수성상을 에틸 아세테이트(50mL × 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(100mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 미정제 샘플을 최소 N,N-디메틸포름아미드에 용해시키고 분취 HPLC(Boston C18 21*250mm 10μm 칼럼. 이동상은 아세토니트릴/10mM 암모늄 아세테이트 수용액)를 통해 정제하여 5-(3-플루오로벤질)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)피콜린아미드(95.0mg, 0.31mmol, 37%)를 흰색 고체로 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, 디메틸설폭사이드-d 6 ) δ 10.33 (s, 1H), 8.65 (d, J =2.0 Hz, 1H), 8.06 (d, J =8.0 Hz, 1H), 7.91 (dd, J 1 =2.5 Hz, J 2 =8.5 Hz, 1H), 7.64 (d, J =2.0 Hz, 1H), 7.38-7.34 (m, 1H), 7.19-7.14 (m, 2H), 7.07-7.02 (m, 1H), 6.60 (d, J =2.0 Hz, 1H), 4.11 (s, 2H), 3.77 (s, 3H); LCMS (ESI) m/z: 311.1 [M+H]+.
실시예 96. N-(5-(3-시아노-5-플루오로벤질)피리딘-2-일)-1-메틸-1H-피라졸-3-카복사미드(96)의 제조
Figure pct00612
단계 1: N-(5-(3-시아노-5-플루오로벤질)피리딘-2-일)-1-메틸-1H-피라졸-3-카복사미드의 제조
Figure pct00613
테트라하이드로푸란(4.0mL) 중의 1-메틸-1H-피라졸-3-카복실산(50mg, 0.397mmol) 및 디이소프로필에틸아민(154mg, 1.19mmol)의 용액에 20℃에서 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트(226mg, 0.595mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 20분 동안 교반한 후 테트라하이드로푸란(1.0mL) 중의 3-((6-아미노피리딘-3-일)메틸)-5-플루오로벤조니트릴(90mg, 0.397mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 용액을 20℃에서 16시간 동안 교반하였다. 휘발물을 감압하에 제거하고 미정제 잔류물을 디클로로메탄(50mL)과 물(50mL)의 혼합물에 첨가하였다. 합한 유기층을 수집하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 미정제 샘플을 최소 N,N-디메틸포름아미드에 용해시키고 분취 HPLC(Boston C18 21*250mm 10μm 칼럼; 아세토니트릴/0.01% 수성 트리플루오로아세트산)를 통해 정제하여 N-(5-(3-시아노-5-플루오로벤질)피리딘-2-일)-1-메틸-1H-피라졸-3-카복사미드를 흰색 고체(29.3mg, 0.087mmol, 22%)로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 디메틸설폭사이드-d 6 ) δ 10.48 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.32 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.77 - 7.66 (m, 2H), 7.57 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 4.02 (s, 2H), 3.87 (s, 2H); LCMS (ESI) m/z: 336.1 [M+H]+.
실시예 97. N-(5-(3,5-디플루오로벤질)피리딘-2-일)-1-에틸-1H-피라졸-3-카복사미드(97)의 제조
Figure pct00614
단계 1: N-(5-(3,5-디플루오로벤질)피리딘-2-일)-1-에틸-1H-피라졸-3-카복사미드의 제조
Figure pct00615
무수 N,N-디메틸포름아미드(4.00mL) 중의 5-(3,5-디플루오로벤질)피리딘-2-아민(0.100g, 0.45mmol), 1-에틸-1H-피라졸-3-카복실산(0.053g, 0.38mmol), 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트(0.173g, 0.45mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(0.147g, 1.14mmol)의 혼합물을 20℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 에틸 아세테이트(20mL × 20)로 추출하였다. 합한 유기층을 물(50mL) 및 염수(50mL)로 세척하고 무수 황산나트륨상에서 건조시키고 여과하고 진공에서 농축시켰다. 미정제 샘플을 최소 N,N-디메틸포름아미드에 용해시키고 분취 HPLC(Boston C18 21*250mm 10μm 칼럼; 아세토니트릴/0.01% 수성 트리플루오로아세트산)를 통해 정제하여 N-(5-(3,5-디플루오로벤질)피리딘-2-일)-1-에틸-1H-피라졸-3-카복사미드(0.0304g, 0.09mmol, 23%)를 흰색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 디메틸설폭사이드-d 6 ) δ 9.68 (s, 1H), 8.32 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.79 (dd, J = 8.5, 2.2 Hz, 1H), 7.13 - 6.95 (m, 3H), 6.85 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 4.26 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 3.98 (s, 2H), 1.44 (t, J = 7.3 Hz, 3H); LCMS (ESI) m/z: 343.1 [M+H]+.
실시예 98. N-(5-(3,4-디플루오로벤질)피리딘-2-일)-1-에틸-1H-피라졸-3-카복사미드(98)의 제조
Figure pct00616
단계 1: N-(5-(3,4-디플루오로벤질)피리딘-2-일)-1-에틸-1H-피라졸-3-카복사미드의 제조
Figure pct00617
무수 N,N-디메틸포름아미드(4.00mL) 중의 5-(3,4-디플루오로벤질)피리딘-2-아민(0.100g, 0.45mmol), 1-에틸-1H-피라졸-3-카복실산(0.053g, 0.38mmol), 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트(0.173g, 0.45mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(0.147g, 1.14mmol)의 혼합물을 20℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응을 에틸 아세테이트(20mL × 2)로 추출하였다. 합한 유기층을 물(50mL) 및 염수(50mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켰다. 미정제 샘플을 최소 N,N-디메틸포름아미드에 용해시키고 분취 HPLC(Boston C18 21*250mm 10μm 칼럼; 아세토니트릴/0.01% 수성 트리플루오로아세트산)를 통해 정제하여 N-(5-(3,4-디플루오로벤질)피리딘-2-일)-1-에틸-1H-피라졸-3-카복사미드(28.7mg, 0.08mmol, 22%)를 흰색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 디메틸설폭사이드-d 6 ) δ 10.00 (s, 1H), 8.32 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.85 (dd, J = 8.6, 1.9 Hz, 1H), 7.38 (ddd, J = 17.0, 9.3, 5.4 Hz, 2H), 7.21 - 7.06 (m, 1H), 6.87 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 4.27 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 3.98 (s, 2H), 1.62 - 1.23 (m, 3H); LCMS (ESI) m/z: 343.2 [M+H]+.
실시예 99. N-(5-(3-클로로-5-플루오로벤질)피리딘-2-일)-1-에틸-1H-피라졸-3-카복사미드(99)의 제조
Figure pct00618
단계 1: N-(5-(3-클로로-5-플루오로벤질)피리딘-2-일)-1-에틸-1H-피라졸-3-카복사미드의 제조
Figure pct00619
N,N-디메틸포름아미드(5mL) 중의 5-(3-클로로-5-플루오로벤질)피리딘-2-아민(0.189g, 0.8mmol), 1-에틸-1H-피라졸-3-카복실산(0.168g, 1.2mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(0.310g, 2.4mmol)의 용액에 실온에서 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트(0.456g, 1.2mmol 질소하에 첨가하였다. 반응 혼합물을 90℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(80mL)로 희석하고 염수(30mL × 3)로 세척하였다. 합한 유기층을 황산나트륨상에서 건조시키고 여과하고 농축시켰다. 미정제 샘플을 용해시켰다. 최소 N,N-디메틸포름아미드에 용해시키고 분취 HPLC(Boston C18 21*250mm 10μm 칼럼. 이동상은 아세토니트릴/10mM 암모늄 아세테이트 수용액)를 통해 정제하여 N-(5-(3-클로로-5-플루오로벤질)피리딘-2-일)-1-에틸-1H-피라졸-3-카복사미드(44.7mg, 0.13mmol, 26%)를 페일 화이트(pale white) 고체로 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, 디메틸설폭사이드-d 6 ) δ 9.55 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.11 (d, J =8.5 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.76 (dd, J 1 = 1.5 Hz, J 2 = 8.0 Hz, 1H), 7.25-7.28 (m, 2H), 7.17 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.25 (dd, J 1 = 7.0 Hz, J 2 = 14.5 Hz, 2H), 3.97 (s, 2H), 1.43 (t, J = 7.0 Hz,3H); LCMS (ESI) m/z: 359.1 [M+H]+.
실시예 100. N-(5-(3-클로로벤질)피리딘-2-일)-1-에틸-1H-피라졸-3-카복사미드(100)의 제조
Figure pct00620
단계 1: N-(5-(3-클로로벤질)피리딘-2-일)-1-에틸-1H-피라졸-3-카복사미드의 제조
Figure pct00621
N,N-디메틸포름아미드(3mL) 중의 5-(3-클로로벤질)피리딘-2-아민(0.110g, 0.5mmol), 1-에틸-1H-피라졸-3-카복실산(0.105g, 0.75mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(0.194g, 1.5mmol)의 용액에 실온에서 질소하에 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트(0.285g, 0.75mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 90℃에서 3시간 동안 교반한 후 에틸 아세테이트(80mL)로 희석하고 염수(30mL × 3)로 세척하였다. 합한 유기층을 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 미정제 샘플을 최소 N,N-디메틸포름아미드에 용해시키고 분취 HPLC(BostonC18 21*250mm 10μm 칼럼. 이동상은 아세토니트릴/10mM 암모늄 아세테이트 수용액)를 통해 정제하여 N-(5-(3-클로로벤질)피리딘-2-일)-1-에틸-1H-피라졸-3-카복사미드(44.7mg, 0.13mmol, 26%)를 흰색 고체로 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, 디메틸설폭사이드-d 6 ) δ 9.54 (s, 1H), 8.30 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.73 (dd, J 1 = 3.0 Hz, J 2 = 8.5 Hz, 1H), 7.33-7.36 (m, 2H), 7.24-7.29 (m, 2H), 6.85 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 4.25 (dd, J 1 = 7.5 Hz, J 2 = 14.5 Hz, 2H), 3.97 (s, 2H), 1.44 (t, J = 7.0 Hz,3H); LCMS (ESI) m/z: 341.1 [M+H]+.
실시예 101. 1-에틸 N-(5-(3-플루오로벤질)피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복사미드(101)의 제조
Figure pct00622
단계 1: 1-에틸 N-(5-(3-플루오로벤질)피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복사미드의 제조
Figure pct00623
테트라하이드로푸란(4.0mL) 중의 1-에틸-1H-피라졸-3-카복실산(111mg, 0.793mmol) 및 디이소프로필에틸아민(307mg, 2.379mmol)의 용액에 20℃에서 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트(452mg, 1.19mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 20분 동안 교반한 후 테트라하이드로푸란(1.0mL) 중의 5-(3-플루오로벤질)피리딘-2-아민(160mg, 0.793mmol)의 용액을 첨가하였다. 용액 혼합물을 20℃에서 16시간 동안 교반하였다. 휘발물을 감압하에 제거하고 잔류물을 디클로로메탄(50mL)과 물(50mL)의 혼합물에 첨가하였다. 합한 유기층을 수집하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 미정제 샘플을 최소 N,N-디메틸포름아미드에 용해시키고 분취 HPLC(Boston C18 21*250mm 10μm 칼럼; 아세토니트릴/0.01% 수성 트리플루오로아세트산)를 통해 정제하여 1-에틸 N-(5-(3-플루오로벤질)피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복사미드(43.0mg, 0.132mmol, 16.7%)를 흰색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 디메틸설폭사이드-d 6 ) δ 9.51 (s, 1H), 8.27 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.71 - 7.70 (dd, J = 8.5, 2.2 Hz, 1H), 7.33 - 7.30 (dd, J = 14.3, 8.0 Hz, 1H), 7.10 - 7.08 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 7.02 - 7.01 (dd, J = 11.9, 5.3 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 4.23 - 4.21 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 3.95 (s, 2H), 1.41 - 1.40 (t, J = 7.3 Hz, 3H); LCMS (ESI) m/z: 325.1 [M+H]+.
실시예 102. N-(5-(3-플루오로벤질)피리딘-2-일)-5-메틸피리미딘-2-카복사미드(102)의 제조
Figure pct00624
단계 1: 1-에틸-N-(5-(4-플루오로벤질)피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복사미드의 제조
Figure pct00625
테트라하이드로푸란(4mL) 중의 1-에틸-1H-피라졸-3-카복실산(104mg, 0.742mmol) 및 디이소프로필에틸아민(288mg, 2.226mmol)의 용액에 20℃에서 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트(423mg, 1.113mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 20분 동안 교반한 후 테트라하이드로푸란(1.0mL) 중의 5-(4-플루오로벤질)피리딘-2-아민(150mg, 0.742mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 용액을 90℃로 가열하고 2시간 동안 교반하였다. 휘발물을 감압하에 제거하고 잔류물을 디클로로메탄(50mL)과 물(50mL)의 혼합물에 첨가하였다. 유기층을 수집하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 미정제 샘플을 최소 N,N-디메틸포름아미드에 용해시키고 분취 HPLC(Boston C18 21*250mm 10μm 칼럼. 이동상은 아세토니트릴/10mM 암모늄 아세테이트 수용액)로 정제하여 1-에틸-N-(5-(4-플루오로벤질)피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복사미드(89.9mg, 0.28mmol, 37%)를 흰색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 디메틸설폭사이드-d 6 ) δ 9.51 (s, 1H), 8.27 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.70 (q, J = 2.6 Hz, 1H), 7.30 (q, J = 2.6 Hz, 2H), 7.13 (t, J = 10.0 Hz, 2H), 6.84 (s, 1H), 4.25 (q, J = 8.0 Hz, 1H), 3.94 (s, 2H), 1.43 (t, J = 8.0 Hz, 3H); LCMS (ESI) m/z: 325.1 [M+H]+.
실시예 103. N-(5-(3-클로로벤질)피리딘-2-일)-5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-카복사미드(103)의 제조
Figure pct00626
단계 1: N-(5-(3-클로로벤질)피리딘-2-일)-5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-카복사미드의 제조
Figure pct00627
톨루엔(10mL) 중의 5-(3-클로로벤질)피리딘-2-아민(0.253g, 1.16mmol)의 용액에 20℃에서 아르곤하에 트리메틸알루미늄(0.58mL, 1.16mmol, 톨루엔 중 2M)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 20℃에서 1시간 동안 교반한 후 톨루엔(15mL) 중의 에틸 5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-카복실레이트(0.100g, 0.581mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 용액을 100℃에서 2시간 동안 교반하였다. 휘발물을 감압하에 제거하고 반응을 물(50mL) 및 디클로로메탄(50mL)으로 희석하였다. 유기층을 수집하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 미정제 샘플을 최소 N,N-디메틸포름아미드에 용해시키고 분취 HPLC(Boston C18 21*250mm 10μm 칼럼. 이동상은 아세토니트릴/0.01% 수성 트리플루오로아세트산)를 통해 정제하여 N-(5-(3-클로로벤질)피리딘-2-일)-5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-카복사미드(0.0731g, 0.21mmol, 37%)를 흰색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 디메틸설폭사이드-d 6 ) δ 10.66 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.96-7.98 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.75-7.78 (m, 1H), 7.24-7.36 (m, 4H), 3.99 (s, 2H), 2.83 (s, 3H); LCMS (ESI) m/z: 345.1 [M+H]+.
실시예 104. N-(5-(3-클로로벤질)피리딘-2-일)-1-이소프로필-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-카복사미드(104)의 제조
Figure pct00628
단계 1: N-(5-(3-클로로벤질)피리딘-2-일)-5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-카복사미드의 제조
Figure pct00629
톨루엔(10mL) 중의 5-(3-클로로벤질)피리딘-2-아민(0.279g, 1.28mmol)의 용액에 20℃에서 아르곤하에 트리메틸알루미늄(0.64mL, 1.02mmol, 톨루엔 중 2M)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 20℃에서 1시간 동안 교반한 후 톨루엔(15mL) 중의 에틸 5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-카복실레이트(100mg, 0.641mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 용액을 100℃에서 1시간 동안 교반하였다. 휘발물을 감압하에 제거하고 잔류물을 물(50mL)로 급냉시키고 디클로로메탄(50mL)으로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 미정제 샘플을 최소 N,N-디메틸포름아미드에 용해시키고 분취 HPLC(Boston C18 21*250mm 10μm 칼럼. 이동상은 아세토니트릴/0.01% 수성 트리플루오로아세트산)를 통해 정제하여 N-(5-(3-클로로벤질)피리딘-2-일)-5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-카복사미드(0.109g, 0.33mmol, 51%)를 흰색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 디메틸설폭사이드-d 6 ) δ 11.05 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.93-7.95 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.75-7.78 (m, 1H), 7.23-7.36 (m, 4H), 3.99 (s, 2H), 2.62 (s, 3H); LCMS (ESI) m/z: 329.0 [M+H]+.
실시예 105. N-(5-(3-클로로벤질)피리딘-2-일)-1-메틸-5-옥소-4,5-디하이드로-1H-피라졸-3-카복사미드(105)의 제조
Figure pct00630
단계 1: 에틸 5-하이드록시-1-메틸-1H-피라졸-3-카복실레이트의 제조
Figure pct00631
아세트산(50mL) 및 에탄올(100mL) 중의 메틸하이드라진 설페이트(7.2g, 50.0mmol), 디에틸 옥살아세테이트 나트륨염(10.5g, 50.0mmol)의 혼합물을 80℃에서 7시간 동안 교반하였다. 에탄올을 감압하에 제거하고 잔류물을 물에 부었다. 수성층을 에틸 아세테이트(200mL × 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 미정제 물질을 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 1/1)로 정제하여 에틸 5-하이드록시-1-메틸-1H-피라졸-3-카복실레이트(5.20g, 30.6mmol, 61%)를 담황색 고체로 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, 디메틸설폭사이드-d 6 ) δ 11.40 (s, 1H), 5.76 (s, 1H), 4.20 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.59 (s, 3H), 1.25 (t, J = 7.0 Hz, 3H); LCMS (ESI) m/z: 171.1 [M+H]+.
단계 2: N-(5-(3-클로로벤질)피리딘-2-일)-5-하이드록시-1-메틸-1H-피라졸-3-카복사미드의 제조
Figure pct00632
1,4-디옥산(5mL) 중의 5-(3-클로로벤질)피리딘-2-아민(218mg, 1.0mmol)의 교반 용액에 실온에서 질소하에 트리메틸알루미늄(톨루엔 중 2M, 1.0mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0.5시간 동안 교반한 후 1,4-디옥산(5mL) 중 에틸 5-하이드록시-1-메틸-1H-피라졸-3-카복실레이트(170mg, 1.0mmol)를 첨가하였다. 반응 용액을 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물로 급냉시키고 묽은 염산으로 pH를 1-2로 조정하였다. 용액 혼합물을 농축시키고 미정제 잔류물을 분취 HPLC × 2(Boston C18 21*250mm 10μm 칼럼. 이동상은 아세토니트릴/10mM 암모늄 아세테이트 수용액)로 정제하여 N-(5-(3-클로로벤질)피리딘-2-일)-5-하이드록시-1-메틸-1H-피라졸-3-카복사미드(0.0164g, 0.05mmol, 4.8%)를 회백색 고체로 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, 디메틸설폭사이드-d 6 ) δ 9.23 (s, 1H), 8.24(d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.68 (dd, J = 8.5, 2.0 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.27-7.22 (m, 2H), 5.45 (s, 1H), 3.94 (s, 2H), 3.50 (s, 3H); LCMS (ESI) m/z: 343.1/345.1 [M+H]+.
실시예 106. N-(5-(3-플루오로벤질)-피리딘-2-일)-5-하이드록시-1-메틸-1H-피라졸-3-카복사미드(106)의 제조
Figure pct00633
단계 1: 에틸 5-하이드록시-1-메틸-1H-피라졸-3-카복실레이트의 제조
Figure pct00634
아세트산(50mL) 및 에탄올(100mL) 중의 메틸하이드라진 설페이트(7.2g, 50.0mmol), 디에틸 옥살아세테이트 나트륨염(10.5g, 50.0mmol)의 혼합물을 80℃에서 7시간 동안 교반하였다. 에탄올을 감압하에 제거하고 잔류물을 물에 부었다. 수성층을 에틸 아세테이트(200mL × 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 미정제 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 1/1)로 정제하여 에틸 5-하이드록시-1-메틸-1H-피라졸-3-카복실레이트(5.20g, 30.6mmol, 61%)를 담황색 고체로 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, 디메틸설폭사이드-d 6 ) δ 11.40 (s, 1H), 5.76 (s, 1H), 4.20 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.59 (s, 3H), 1.25 (t, J = 7.0 Hz, 3H); LCMS (ESI) m/z: 171.1 [M+H]+.
단계 2: N-(5-(3-플루오로벤질)-피리딘-2-일)-5-하이드록시-1-메틸-1H-피라졸-3-카복사미드의 제조
Figure pct00635
1,4-디옥산(5mL) 중의 5-(3-플루오로벤질)피리딘-2-아민(202mg, 1.0mmol)의 교반 용액에 실온에서 질소하에 트리메틸알루미늄(1.0mL, 톨루엔 중 2M)을 적가하였다. 반응 혼합물을 0.5시간 동안 교반한 후, 1,4-디옥산(5mL) 중의 에틸 5-하이드록시-1-메틸-1H-피라졸-3-카복실레이트(170mg, 1.0mmol)를 첨가하였다. 반응 용액을 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 급냉시키고 pH를 묽은 염산으로 ~ 1-2로 조정하고 농축 건조시켰다. 미정제 잔류물을 분취 HPLC × 2(미정제 샘플을 최소 N,N-디메틸포름아미드에 용해시키고 Boston C18 21*250mm 10μm 칼럼에 로딩. 이동상은 아세토니트릴/10mM 암모늄 아세테이트 수용액)로 정제하여 N-(5-(3-플루오로벤질)-피리딘-2-일)-5-하이드록시-1-메틸-1H-피라졸-3-카복사미드(0.052g, 0.16mmol, 16%)를 회백색 고체로 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, 디메틸설폭사이드-d 6 ) δ 9.26 (s, 1H), 8.25 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.69 (dd, J = 8.5, 2.5 Hz, 1H), 7.36-7.31 (m, 1H), 7.12-7.09 (m, 2H), 7.03 (td, J = 8.5, 2.0 Hz, 1H), 5.61 (s, 1H), 3.95 (s, 2H), 3.56 (s, 3H); LCMS (ESI) m/z: 327.1 [M+H]+.
실시예 107. N-(5-(3-플루오로벤질)피리딘-2-일)-5-메틸이속사졸-3-카복사미드(107)의 제조
Figure pct00636
단계 1: N-(5-(3-플루오로벤질)피리딘-2-일)-1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-카복사미드의 제조
Figure pct00637
테트라하이드로푸란(5mL) 중의 5-메틸이속사졸-3-카복실산(100mg, 0.787mmol) 및 디이소프로필에틸아민(305mg, 2.36mmol)의 용액에 20℃에서 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트(449mg, 1.18mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 20분 동안 교반한 후 테트라하이드로푸란(1.0mL) 중의 5-(3-플루오로벤질)피리딘-2-아민(159mg, 0.787mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 용액을 20℃에서 4시간 동안 교반하였다. 휘발물을 감압하에 제거하고 잔류물을 디클로로메탄(50mL)과 물(50mL)의 혼합물에 첨가하였다. 합한 유기층을 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 HPLC(미정제 샘플을 최소 N,N-디메틸포름아미드에 용해시키고 Boston C18 21*250mm 10μm 칼럼에 로딩. 이동상은 아세토니트릴/10mM 아세트산 암모늄 수용액)로 정제하여 N-(5-(3-플루오로벤질)피리딘-2-일)-5-메틸이속사졸-3-카복사미드 (42.8mg, 0.14mmol, 17%)를 흰색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 디메틸설폭사이드-d 6 ) δ 10.57 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.02 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 7.75 (q, J = 5.2 Hz, 1H), 7.35 (q, J = 8.0 Hz, 1H), 7.01-7.14 (m, 3H), 6.74 (s, 1H), 3.99 (s, 2H), 3.45 (s, 3H); LCMS (ESI) m/z: 312.1 [M+H]+.
실시예 108. N-(5-(3-클로로벤질)피리딘-2-일)-4-메틸-5-옥소-4,5-디하이드로피라진-2-카복사미드(108)의 제조
Figure pct00638
단계 1: 메틸 4-메틸-5-옥소-4,5-디하이드로피라진-2-카복실레이트의 제조
Figure pct00639
아세토니트릴(27mL) 중의 메틸 5-옥소-4,5-디하이드로피라진-2-카복실레이트(1.00g, 6.5mmol), 아이오도메탄(0.767g, 5.4mmol) 및 탄산칼륨(1.49g, 10.8mmol)의 용액을 85℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(50mL × 2)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(50mL)로 세척하고 황산나트륨상에서 건조시키고 여과하고 농축시켰다. 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 1/1)로 정제하여 메틸 4-메틸-5-옥소-4,5-디하이드로피라진-2-카복실레이트(0.480g, 2.97mmol, 45.7%)를 흰색 고체로 수득하였다. LCMS (ESI) m/z: 169.1 [M+H]+.
단계 2: 4-메틸-5-옥소-4,5-디하이드로피라진-2-카복실산의 제조
Figure pct00640
메탄올(9mL) 및 물(3mL) 중의 메틸 4-메틸-5-옥소-4,5-디하이드로피라진-2-카복실레이트(0.430g, 2.56mmol)의 용액에 수산화나트륨 (0.205g, 5.12mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후 수성 1N 염화수소를 첨가하고 pH를 6으로 조정하였다. 감압하에 농축시켜 4-메틸-5-옥소-4,5-디하이드로피라진-2-카복실산(0.660g, 미정제)을 흰색 고체로 수득하였다. LCMS (ESI) m/z: 155.1 [M+H]+.
단계 3: N-(5-(3-클로로벤질)피리딘-2-일)-4-메틸-5-옥소-4,5-디하이드로피라진-2-카복사미드의 제조
Figure pct00641
N,N-디메틸포름아미드(4mL) 중의 4-메틸-5-옥소-4,5-디하이드로피라진-2-카복실산(0.154g, 1.0mmol), 5-(3-클로로벤질)피리딘-2-아민(0.260g, 1.2mmol), 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트(0.570g, 1.5mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(0.387g, 3mmol)의 용액을 실온에서 2시간 동안, 그리고 90℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 생성된 침전물을 여과하고 물로 세척하였다. 동결 건조로 N-(5-(3-클로로벤질)피리딘-2-일)-4-메틸-5-옥소-4,5-디하이드로피라진-2-카복사미드(0.0756g, 0.214mmol, 21.4%)를 흰색 고체로 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, 디메틸설폭사이드-d 6 ) δ 9.78 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.30 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.75 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.35 - 7.32 (m, 2H), 7.28-7.23 (m, 2H), 3.97 (s, 2H), 3.55 (s, 3H); LCMS (ESI) m/z: 355.1 [M+H]+.
실시예 109. 5-(3-플루오로벤질)-N-(2-메틸-3-옥소-2,3-디하이드로피리다진-4-일)피콜린아미드(109)의 제조
Figure pct00642
단계 1: 5-(3-플루오로벤질)피콜린산의 제조
Figure pct00643
테트라하이드로푸란(6mL) 중의 메틸 5-(3-플루오로벤질)피콜리네이트(0.5g, 2.04mmol)의 용액에 0℃에서 수산화나트륨 수용액(10mL, 10mmol, 1M)을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반한 후 에틸 아세테이트/물(20mL/20mL) 혼합물로 희석하고 분리하였다. 수성층을 1M 염산 수용액(pH 2 ~ 3)으로 산성화하고 에틸 아세테이트(20mL × 2)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수(20mL)로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 5-(3-플루오로벤질)피콜린산(0.41g, 1.77mmol, 87%)을 흰색 고체로 수득하였다. LCMS (ESI) m/z: 232.1 [M+H]+.
단계 2: 4-아미노-2-메틸피리다진-3-(2H)-온의 제조
Figure pct00644
85℃에서 에탄올(55mL) 중의 4,5-디클로로-2-메틸피리다진-3-(2H)-1(1.5g, 8.38mmol)의 용액에 하이드라진 수화물(4.2g, 83.8mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 16시간 동안 교반하였다. 휘발물을 제거하고 미정제 잔류물을 Combi Flash(Biotage, 40g 실리카겔, 석유 에테르 중 에틸 아세테이트로 40%에서 60%로 용리됨)로 정제하여 4-아미노-2-메틸피리다진-3-(2H)-온(0.63g, 5.04mmol, 60.2%)을 황색 고체로 수득하였다. LCMS (ESI) m/z: 126.2 [M+H]+.
단계 3: 5-(3-플루오로벤질)-N-(2-메틸-3-옥소-2,3-디하이드로피리다진-4-일)피콜린아미드의 제조
Figure pct00645
무수 피리딘(8mL) 중의 5-(3-플루오로벤질)피콜린산(0.2g, 0.86mmol) 및 4-아미노-2-메틸피리다진-3(2H)-1(0.1g, 0.86mmol)의 혼합물에 인 옥시클로라이드(0.24mL, 2.60mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 휘발물을 제거하고 미정제 잔류물을 디클로로메탄/물(20mL/20mL) 혼합물로 희석하고 디클로로메탄(20mL × 2)으로 2회 추출하였다. 합한 유기층을 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 미정제 샘플을 최소 N,N-디메틸포름아미드에 용해시키고 분취 HPLC(Boston C18 21*250mm 10μm 칼럼. 이동상은 아세토니트릴/10mM 암모늄 아세테이트 수용액)로 정제하여 5-(3-플루오로벤질)-N-(2-메틸-3-옥소-2,3-디하이드로피리다진-4-일)피콜린아미드(0.095g, 0.28mmol, 32%)를 흰색 고체로 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, 트리플루오로아세트산-d) δ 9.42 (s, 1H), 9.31 (d, 1H, J =8.5 Hz), 9.13 (d, 1H, J = 8 Hz), 9.08 (d, 1H, J = 5 Hz), 8.80 (d, 1H, J = 5 Hz), 7.87-7.96 (m, 1H), 7.52-7.61 (m, 2H), 7.46 (d, 1H, J = 9 Hz), 4.89 (s, 2H), 4.60 (s, 3H); LCMS (ESI) m/z: 339.1 [M+H]+.
실시예 110. N-(5-(3-클로로벤질)피리딘-2-일)-4-메톡시-2-(메톡시메틸)피리미딘-5-카복사미드(110)의 제조
Figure pct00646
단계 1: 에틸 4-하이드록시-2-(메톡시메틸)피리미딘-5-카복실레이트의 제조
Figure pct00647
무수 에탄올(200mL) 중의 디에틸 2-(에톡시메틸렌)말로네이트(5g, 23.2mmol), 2-메톡시아세트아미드 하이드로클로라이드(2.88g, 23.2mmol) 및 나트륨 에톡사이드(3.15g, 46.3mmol)의 혼합물을 90℃에서 17시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시켜 에틸 4-하이드록시-2-(메톡시메틸)피리미딘-5-카복실레이트(4g, 18.8mmol, 81%)를 흰색 고체로 수득하였다. LCMS (ESI) m/z: 213.1 [M+H]+.
단계 2: 에틸 4-메톡시-2-(메톡시메틸)피리미딘-5-카복실레이트의 제조
Figure pct00648
무수 N,N-디메틸포름아미드(30mL) 중의 에틸 4-하이드록시-2-(메톡시메틸)피리미딘-5-카복실레이트(1.6g, 7.55mmol), 아이오도메탄(1.61g, 11.32mmol) 및 탄산칼륨(2.08g, 15.1mmol)의 혼합물을 20℃에서 17시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고 에틸 아세테이트(100mL × 2)로 추출하였다. 합한 유기층을 물(200mL) 및 염수(200mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켰다. 미정제 샘플을 최소 N,N-디메틸포름아미드에 용해시키고 분취 HPLC(Boston C18 21*250mm 10μm 칼럼; 아세토니트릴/0.01% 수성 트리플루오로아세트산)를 통해 정제하여 에틸 4-메톡시-2-(메톡시메틸)피리미딘-5-카복실레이트(0.380g, 1.67mmol, 22%)를 흰색 고체로 수득하였다. LCMS (ESI) m/z: 227.1 [M+H]+.
단계 3: N-(5-(3-클로로벤질)피리딘-2-일)-4-메톡시-2-(메톡시메틸)피리미딘-5-카복사미드의 제조
Figure pct00649
무수 1,4-디옥산(2mL) 중의 5-(3-클로로벤질)피리딘-2-아민(0.194g, 0.88mmol)의 혼합물에 트리메틸알루미늄(0.44mL, 0.88mmol, 톨루엔 중 2M)을 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 0.5시간 동안 교반한 후 무수 1,4-디옥산(2mL) 중의 에틸 4-메톡시-2-(메톡시메틸)피리미딘-5-카복실레이트(0.050g, 0.22mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 17시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 에틸 아세테이트(20mL × 2)로 추출하였다. 합한 유기층을 물(50mL) 및 염수(50mL)로 세척하고 무수 황산나트륨상에서 건조시키고 여과하고 진공에서 농축시켰다. 미정제 샘플을 최소 N,N-디메틸포름아미드에 용해시키고 분취 HPLC(Boston C18 21*250mm 10μm 칼럼; 아세토니트릴/0.01% 수성 트리플루오로아세트산)를 통해 정제하여 N-(5-(3-클로로벤질)피리딘-2-일)-4-메톡시-2-(메톡시메틸)피리미딘-5-카복사미드(2.0mg, 0.005mmol, 2.2%)를 흰색 고체로 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, 디메틸설폭사이드-d 6 ) δ 11.68 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.31 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.73 (dd, J = 8.5, 2.2 Hz, 1H), 7.42 - 7.17 (m, 4H), 4.63 (s, 2H), 3.98 (s, 2H), 3.58 (s, 3H), 3.39 (s, 3H); LCMS (ESI) m/z: 399.1 [M+H]+.
실시예 111. N-(5-(3-클로로-5-플루오로벤질)피리딘-2-일)-6-(하이드록시메틸)니코틴아미드(111)의 제조
Figure pct00650
단계 1: N-(5-(3-클로로-5-플루오로벤질)피리딘-2-일)-6-(하이드록시메틸)니코틴아미드의 제조
Figure pct00651
톨루엔(상온에서 5mL) 중의 5-(3-클로로-5-플루오로벤질)피리딘-2-아민(0.227g, 0.96mmol)의 용액에 아르곤하에 트리메틸알루미늄(0.5mL, 1.0mmol, 톨루엔 중 2M)을 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후 톨루엔(5mL) 중의 메틸 6-((tert-부틸디메틸실릴옥시)메틸)니코티네이트(0.225g, 0.8mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 100℃로 가열하고 3시간 동안 교반하였다. 반응을 메탄올 및 수성 2N 염산으로 급냉시켰다. 휘발성 물질을 진공에서 제거하였다. 물(20mL)을 첨가하고 혼합물을 디클로로메탄(50mL × 3)으로 추출하였다. 합한 유기층을 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 미정제 샘플을 최소 N,N-디메틸포름아미드에 용해시키고 분취 HPLC(BostonC18 21*250mm 10μm 칼럼. 이동상은 아세토니트릴/0.01% 수성 트리플루오로아세트산)를 통해 정제하여 N-(5-(3-클로로-5-플루오로벤질)피리딘-2-일)-6-(하이드록시메틸)니코틴아미드(0.113g, 0.30mmol, 38%)를 흰색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 디메틸설폭사이드-d 6 ) δ 11.11 (s, 1H), 9.07 (s, 1H), 8.41 (dd, J 1 = 2.0 Hz, J 2 = 8.4 Hz, 1H), 8.36 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 7.77 (dd, J 1 = 2.4 Hz, J 2 = 8.4 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.24-7.28 (m, 2H), 7.16 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.66 (s, 2H), 3.99 (s, 2H); LCMS (ESI) m/z: 372.1 [M+H]+.
실시예 112. N-(5-(3-클로로-4-플루오로벤질)피리딘-2-일)-6-(하이드록시메틸)니코틴아미드(112)의 제조
Figure pct00652
단계 1: N-(5-(3-클로로-4-플루오로벤질)피리딘-2-일)-6-(하이드록시메틸)니코틴아미드의 제조
Figure pct00653
톨루엔(5mL) 중의 메틸 5-(3-클로로-4-플루오로벤질)피리딘-2-아민(0.227g, 0.96mmol)의 용액에 실온에서 아르곤하에 트리메틸알루미늄(0.5mL, 1.0mmol, 톨루엔 중 2M)을 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후 톨루엔(5mL) 중의 메틸 6-((tert-부틸디메틸실릴옥시)메틸)니코티네이트(0.225g, 0.8mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 100℃로 가열하고 3시간 동안 교반하였다. 반응을 실온으로 냉각시키고 메탄올 및 수성 2N 염산으로 급냉시켰다. 휘발물을 진공에서 농축시키고 물(20mL)을 첨가하였다. 수성층을 디클로로메탄(50mL × 3)으로 추출하였다. 합한 유기층을 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 미정제 샘플을 최소 N,N-디메틸포름아미드에 용해시키고 분취 HPLC(BostonC18 21*250mm 10μm 칼럼. 이동상은 아세토니트릴/0.01% 수성 트리플루오로아세트산)를 통해 정제하여 N-(5-(3-클로로-4-플루오로벤질)피리딘-2-일)-6-(하이드록시메틸)니코틴아미드(0.159g, 0.42mmol, 53%)를 담황색 고체로 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, 디메틸설폭사이드-d 6 ) δ 11.15 (s, 1H), 9.09 (d, J =1.5 Hz, 1H), 8.45 (dd, J 1 = 2.0 Hz, J 2 = 8.0 Hz, 1H), 8.36 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.77 (dd, J 1 = 2.0 Hz, J 2 = 8.5 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.53 (dd, J 1 = 2.0 Hz, J 2 = 7.5 Hz, 1H), 7.36 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 7.28-7.31 (m, 1H), 4.69 (s, 2H), 3.98 (s, 2H); LCMS (ESI) m/z: 372.1 [M+H]+.
실시예 113. N-(5-(3-시아노-4-플루오로벤질)피리딘-2-일)-2-메틸피리미딘-4-카복사미드(113)의 제조
Figure pct00654
단계 1: 5-((6-아미노피리딘-3-일)메틸)-2-플루오로벤조니트릴의 제조
Figure pct00655
1,4-디옥산(30mL) 및 물(10mL) 중의 5-(브로모메틸)-2-플루오로벤조니트릴(1.07g, 5mmol) 및 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3-디옥솔란-2-일)피리딘-2-아민(1.34g, 6mmol) 및 탄산칼륨 (1.38g, 10mmol)의 용액에 아르곤하에 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 디클로라이드(0.366g, 0.5mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 교반하였다. 휘발물을 농축시키고 물(50mL)을 첨가하였다. 수성층을 에틸 아세테이트(80mL × 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 미정제 생성물을 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 석유 에테르/에틸 아세테이트 1/1에서 0/1)로 정제하여 5-((6-아미노피리딘-3-일)메틸)-2-플루오로벤조니트릴(1.01g, 4.4mmol, 89%)을 황색 고체로 수득하였다. LCMS (ESI) m/z: 228.1 [M+H]+.
단계 2: N-(5-(3-시아노-4-플루오로벤질)피리딘-2-일)-2-메틸피리미딘-4-카복사미드의 제조
Figure pct00656
N,N-디메틸포름아미드(10mL) 중의 5-((6-아미노피리딘-3-일)-메틸)-2-플루오로벤조니트릴(0.227mg, 1.0mmol), 2-메틸피리미딘-4-카복실산(276mg, 2.0mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(388mg, 3.0mmol)의 용액에 실온에서 질소하에 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트(0.570g, 1.5mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(100mL)로 희석하고 염수(30mL × 3)로 세척하였다. 합한 유기층을 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 미정제 샘플을 최소 N,N-디메틸포름아미드에 용해시키고 분취 HPLC(BostonC18 21*250mm 10μm 칼럼. 이동상은 아세토니트릴/10mM 암모늄 아세테이트 수용액)를 통해 정제하여 N-(5-(3-시아노-4-플루오로벤질)피리딘-2-일)-2-메틸피리미딘-4-카복사미드(0.133g, 0.38mmol, 38%)를 흰색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 디메틸설폭사이드-d 6 ) δ 10.37 (s, 1H), 9.03 (d, J =5.2 Hz, 1H), 8.36 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.88 (dd, J 1 = 2.0 Hz, J 2 = 7.6 Hz, 1H), 7.79 (dd, J 1 = 2.0 Hz, J 2 = 8.4 Hz, 1H), 7.68 - 7.72 (m, 1H), 7.46 (t, J = 8.8 Hz, 1H ), 4.02 (s, 2H), 2.77 (s, 3H); LCMS (ESI) m/z: 348.1 [M+H]+.
실시예 114. N-(5-(3-클로로벤질)피리딘-2-일)-2-메틸피리미딘-4-카복사미드(114)의 제조
Figure pct00657
단계 1: N-(5-(3-클로로벤질)피리딘-2-일)-2-메틸피리미딘-4-카복사미드의 제조
Figure pct00658
N,N-디메틸포름아미드(10mL) 중의 5-(3-클로로벤질)피리딘-2-아민(0.132g, 0.6mmol), 2-메틸피리미딘-4-카복실산(0.166g, 1.2mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(0.233g, 1.8mmol)의 용액에 실온에서 질소하에 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트(0.342g, 0.9mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물은 에틸 아세테이트(100mL)로 희석하고 염수(30mL × 3)로 세척하였다. 합한 유기층을 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 미정제 샘플을 최소 N,N-디메틸포름아미드에 용해시키고 분취 HPLC(BostonC18 21*250mm 10μm 칼럼. 이동상은 아세토니트릴/10mM 암모늄 아세테이트 수용액)를 통해 정제하여 N-(5-(3-클로로벤질)피리딘-2-일)-2-메틸피리미딘-4-카복사미드(0.0496g, 0.15mmol, 24%)를 황색 고체로 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, 디메틸설폭사이드-d 6 ) δ 10.39 (s, 1H), 9.05 (d, J =5.0 Hz, 1H), 8.37 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.19 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.81 (dd, J 1 = 2.5 Hz, J 2 = 8.5 Hz, 1H), 7.33 - 7.37 (m, 2H), 7.25 - 7.29 (m, 2H), 4.00 (s, 2H), 2.79 (s, 3H); LCMS (ESI) m/z: 339.1 [M+H]+.
실시예 115. 5-(3-플루오로벤질)-N-(2-메틸피리미딘-4-일)피콜린아미드(115)의 제조
Figure pct00659
단계 1: 5-(3-플루오로벤질)-N-(2-메틸피리미딘-4-일)피콜린아미드의 제조
Figure pct00660
무수 톨루엔(12mL) 중의 2-메틸피리미딘-4-아민(0.178g, 1.63mmol)의 용액에 실온에서 트리메틸알루미늄(0.81mL, 1.63mmol, 톨루엔 중 2M)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후 메틸 5-(3-플루오로벤질)피콜리네이트(0.200g, 0.82mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 실온으로 냉각시키고 물(200mL)로 희석하였다. 수성층을 에틸 아세테이트(80mL × 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(100mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 미정제 샘플을 최소 N,N-디메틸포름아미드에 용해시키고 분취 HPLC Boston C18 21*250mm 10μm 칼럼. 이동상은 아세토니트릴/10mM 암모늄 아세테이트 수용액)을 통해 정제하여 5-(3-플루오로벤질)-N-(2-메틸피리미딘-4-일)피콜린아미드(0.099g, 0.31mmol, 37%)를 흰색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 디메틸설폭사이드-d 6 ) δ 10.43 (s, 1H), 8.72 (d, J =1.6 Hz, 1H), 8.66 (d, J =1.6 Hz, 1H), 8.14 (d, J =8.0 Hz, 1H), 8.04 (d, J =2.0 Hz, 1H), 7.97 (dd, J 1 =2.0 Hz, J 2 =8.0 Hz, 1H), 7.40-7.35 (m, 1H), 7.20-7.15 (m, 2H), 7.09-7.04 (m, 1H), 4.15 (s, 2H), 2.56 (s, 3H); LCMS (ESI) m/z: 323.0 [M+H]+.
실시예 116. N-(5-(4-플루오로벤질)피리딘-2-일)-6-(하이드록시메틸)니코틴아미드(116)의 제조
Figure pct00661
단계 1: N-(5-(4-플루오로벤질)피리딘-2-일)-6-(하이드록시메틸)니코틴아미드의 제조
Figure pct00662
톨루엔(5mL) 중의 5-(4-플루오로벤질)피리딘-2-아민(0.194g, 0.96mmol)의 용액에 실온에서 아르곤하에 트리메틸알루미늄(0.5mL, 1.0mmol, 톨루엔 중 2M)을 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후 톨루엔(5mL) 중의 메틸 6-((tert-부틸디메틸실릴옥시)메틸)니코티네이트(0.225g, 0.8mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 100℃로 가열하고 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 메탄올 및 수성 2N 염산으로 급냉시켰다. 휘발물을 진공에서 제거하고 물(20mL)을 첨가하였다. 수성층을 디클로로메탄(50mL × 3)으로 추출하였다. 합한 유기층을 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 미정제 샘플을 최소 N,N-디메틸포름아미드에 용해시키고 분취 HPLC(BostonC18 21*250mm 10μm 칼럼. 이동상은 아세토니트릴/0.01% 수성 트리플루오로아세트산)를 통해 정제하여 N-(5-(4-플루오로벤질)피리딘-2-일)-6-(하이드록시메틸)니코틴아미드(176.2mg, 0.52mmol, 65%)를 환색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 디메틸설폭사이드-d 6 ) δ 11.12 (s, 1H), 9.07 (s, 1H), 8.44 (dd, J 1 = 2.0 Hz, J 2 = 8.0 Hz, 1H), 8.32 (d, J =2.0 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.72 (dd, J 1 = 2.0 Hz, J 2 = 8.4 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.28-7.31 (m, 2H), 7.10-7.15 (m, 2H), 4.67 (s, 2H), 3.96 (s, 2H); LCMS (ESI) m/z: 338.0 [M+H]+.
실시예 117. 5-플루오로-N-(5-(3-플루오로벤질)피리딘-2-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카복사미드(117)의 제조
Figure pct00663
단계 1: 5-플루오로-N-(5-(3-플루오로벤질)피리딘-2-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카복사미드의 제조
Figure pct00664
1,4-디옥산(6mL) 중의 5-(3-플루오로벤질)피리딘-2-아민(300mg, 1.48mmol)의 용액에 실온에서 아르곤하에 트리메틸알루미늄(0.72mL, 1.44mmol, 톨루엔 중 2M)을 천천히 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 후 1,4-디옥산(2mL) 중의 메틸 5-플루오로-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카복실레이트(67mg, 0.36mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 100℃로 가열하고 16시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 실온으로 냉각시키고 염산(0.5N, 25mL) 및 에틸 아세테이트(50mL)로 급냉시켰다. 유기물을 염산(0.5N, 25mL × 2) 및 염수(25mL)로 세척하고 황산나트륨상에서 건조시키고 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 에틸 아세테이트/석유 에테르 = 2/1)로 정제하였다. 미정제 샘플을 최소 N,N-디메틸포름아미드에 용해시키고 분취 HPLC(Sunfire prep C18 10μm OBD 19*250mm; 이동상: [물(0.05% 트리플루오로아세트산)-아세토니트릴]; B%: 60%-88%, 15분)를 통해 정제하여 5-플루오로-N-(5-(3-플루오로벤질)피리딘-2-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카복사미드(70mg, 0.20mmol, 54.8%)를 흰색 고체로 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, 디메틸설폭사이드-d 6 ) δ 10.66 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.32 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.96 (dd, J = 11.0, 2.2 Hz, 1H), 7.73 (dd, J = 8.6, 2.2 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.21 - 7.08 (m, 2H), 7.04 (s, 1H), 3.98 (s, 2H), 3.58 (s, 3H); LCMS (ESI) m/z: 356.0 [M+H]+.
실시예 118. N-(5-(3-플루오로벤질)피리딘-2-일)-1,5-디메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로피리다진-3-카복사미드(118)의 제조
Figure pct00665
단계 1: (E)-1-tert-부틸-5-메틸-2-(디페닐메틸렌아미노)펜트-2-엔디오에이트의 제조
Figure pct00666
테트라하이드로푸란(100mL) 중의 tert-부틸-2-(디페닐메틸렌아미노)아세테이트(5.00g, 16.9mmol)의 용액에 78℃에서 칼륨 tert-부톡사이드(2.10g, 18.7mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 10분 동안 교반한 후 메틸 프로피올레이트(1.57g, 18.7mmol)를 질소하에 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 교반한 후 실온으로 가온하고 얼음물(100mL)로 희석했다. 수성상을 에틸 아세테이트(200mL × 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 물(200mL × 3) 및 염수(200mL × 3)로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 20/1)로 정제하여 (E)-1-tert-부틸-5-메틸-2-(디페닐메틸렌아미노)펜트-2-엔디오에이트(4.90g, 12.93mmol, 76%)를 황색 오일로 수득하였다. LCMS (ESI) m/z: 380.2 [M+H]+.
단계 2: (E)-1-tert-부틸-5-메틸-2-(디페닐메틸렌아미노)-4-메틸펜트-2-엔디오에이트의 제조
Figure pct00667
아세토니트릴(75mL) 중의 (E)-1-tert-부틸-5-메틸-2-(디페닐메틸렌아미노)펜트-2-엔디오에이트(3.00g, 7.92mmol)의 용액에 실온에서 수산화나트륨(0.38g, 9.50mmol), 트리에틸벤질 암모늄 클로라이드(0.22g, 0.95mmol) 및 아이오도메탄(1.35g, 9.50mmol)을 순차적으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 이 온도에서 2시간 동안 교반한 후 여과하였다. 여액을 농축시키고 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 50/1)로 정제하여 (E)-1-tert-부틸-5-메틸-2-(디페닐메틸렌아미노)-4-메틸펜트-2-엔디오에이트(1.2g, 3.05mmol, 38.5%)를 황색 오일로 수득하였다. LCMS (ESI) m/z: 394.1 [M+H]+.
단계 3: tert-부틸-5-메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로피리다진-3-카복실레이트의 제조
Figure pct00668
에탄올(350mL) 중의 (E)-1-tert-부틸-5-메틸-2-(디페닐메틸렌아미노)-4-메틸펜트-2-엔디오에이트(2.64g, 6.72mmol)의 용액에 실온에서 하이드라진 모노하이드로클로라이드(1.83g, 26.87mmol) 및 나트륨 아세테이트(2.20g, 26.87mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 6/1)로 정제하여 tert-부틸-5-메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로피리다진-3-카복실레이트(1.00g, 4.72mmol, 70.2%)를 흰색 고체로 수득하였다. LCMS (ESI) m/z: 213.3 [M+H]+.
단계 4: tert-부틸-1,5-디메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로피리다진-3-카복실레이트의 제조
Figure pct00669
N,N-디메틸포름아미드(10mL) 중의 tert-부틸-5-메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로피리다진-3-카복실레이트(462mg, 2.18mmol), 아이오도메탄(618mg, 4.36mmol) 및 탄산칼륨(903mg, 6.54mmol)의 혼합물을 50℃에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 에틸 아세테이트(100mL)로 희석하였다. 합한 유기층을 물(50mL) 및 염수(50mL)로 세척하고 황산나트륨상에서 건조시키고 여과하고 농축시켜 tert-부틸-1,5-디메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로피리다진-3-카복실레이트(478mg, 2.12mmol, 미정제)를 담황색 고체로 수득하였다. LCMS (ESI) m/z: 227.2 [M+H]+.
단계 5: 메틸 1,5-디메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로피리다진-3-카복실레이트의 제조
Figure pct00670
염산(메탄올 중 3M, 20mL) 중의 tert-부틸-1,5-디메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로피리다진-3-카복실레이트(478mg, 2.12mmol)의 용액을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 에틸 아세테이트/석유 에테르 = 1/1)로 정제하여 1,5-디메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로피리다진-3-카복실레이트(258mg, 1.40mmol, 64.3%)를 담황색 고체로 수득하였다. LCMS (ESI) m/z: 185.2 [M+H]+.
단계 6: N-(5-(3-플루오로벤질)피리딘-2-일)-1,5-디메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로피리다진-3-카복사미드의 제조
Figure pct00671
1,4-디옥산(4mL) 중의 5-(3-플루오로벤질)피리딘-2-아민(152mg, 0.75mmol)의 용액에 실온에서 아르곤하에 트리메틸알루미늄(0.38mL, 0.75mmol, 톨루엔 중 2M)을 천천히 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 후 1,4-디옥산(1mL) 중의 메틸 1,5-디메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로피리다진-3-카복실레이트(92mg, 0.5mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 100℃로 가열하고 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 혼합물을 수성 염산(0.5N, 25mL) 및 에틸 아세테이트(50mL)로 급냉시켰다. 합한 유기층을 염산(0.5N, 25mL × 2) 및 염수(25mL)로 세척하고 황산나트륨상에서 건조시키고 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 먼저 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 에틸 아세테이트/석유 에테르 = 2/1)로 정제하고 분취 HPLC(Sunfire prep C18 10μm OBD 19*250mm; 이동상: [물(0.05% 트리플루오로아세트산)-아세토니트릴]; B%: 60%-88%, 15분)로 정제하여 N-(5-(3-플루오로벤질)피리딘-2-일)-1,5-디메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로피리다진-3-카복사미드(11mg, 0.031mmol, 6.21%)를 흰색 고체로 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, 디메틸설폭사이드-d 6 ) δ 9.76 (s, 1H), 8.30 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.74 (dd, J = 8.5, 2.2 Hz, 1H), 7.42 - 7.26 (m, 1H), 7.12 (dd, J = 10.5, 4.3 Hz, 2H), 7.04 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 3.97 (s, 2H), 3.37 (s, 3H), 3.08 (dd, J = 17.3, 6.9 Hz, 1H), 2.59 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 2.49 - 2.39 (m, 1H), 1.13 (d, J = 6.9 Hz, 3H); LCMS (ESI) m/z: 355.1 [M+H]+.
실시예 119. N-(5-(3-플루오로벤질)피리딘-2-일)-6-(하이드록시메틸)니코틴아미드(119)의 제조
Figure pct00672
단계 1: N-(5-(3-플루오로벤질)피리딘-2-일)-6-(하이드록시메틸)니코틴아미드의 제조
Figure pct00673
톨루엔(5mL) 중의 메틸 5-(3-플루오로벤질)피리딘-2-아민(0.194g, 0.96mmol)의 용액에 실온에서 아르곤하에 트리메틸알루미늄(0.5mL, 1.0mmol, 톨루엔 중 2M)을 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후 톨루엔(5mL) 중의 메틸 6-((tert-부틸디메틸실릴옥시)메틸)니코티네이트(0.225g, 0.8mmol)를 첨가하였다. 반응 용액을 100℃로 가열하고 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 메탄올 및 수성 2N 염산으로 급냉시키고 용매를 진공에서 제거하였다. 물(20mL)을 첨가하고 혼합물을 디클로로메탄(50mL × 3)으로 추출하였다. 합한 유기층을 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 미정제 샘플을 최소 N-N,N- 디메틸포름아미드에 용해시키고 분취 HPLC(BostonC18 21*250mm 10μm 칼럼. 이동상은 아세토니트릴/0.01% 수성 트리플루오로아세트산)를 통해 정제하여 N-(5-(3-플루오로벤질)피리딘-2-일)-6-(하이드록시메틸)니코틴아미드(76mg, 0.23mmol, 28%)를 무색 오일로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 디메틸설폭사이드-d 6 ) δ 11.24 (s, 1H), 9.11(s, 1H), 8.52 (dd, J 1 = 1.6 Hz, J 2 = 8.0 Hz, 1H), 8.35 (d, J =2.0 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.77 (dd, J 1 = 2.4 Hz, J 2 = 8.4 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.34 (dd, J 1 = 8.0 Hz, J 2 = 14.4 Hz, 1H), 7.10 - 7.13 (m, 2H), 7.00 - 7.05 (m, 1H), 4.72 (s, 2H), 3.99 (s, 2H); LCMS (ESI) m/z: 338.0 [M+H]+.
실시예 120. N-(5-(3-클로로벤질)피리딘-2-일)-6-시아노니코틴아미드(120)의 제조
Figure pct00674
단계 1: N-(5-(3-클로로벤질)피리딘-2-일)-6-시아노니코틴아미드의 제조
Figure pct00675
톨루엔(7mL) 중의 메틸 5-(3-클로로벤질)피리딘-2-아민(0.262g, 1.2mmol)의 용액에 실온에서 아르곤하에 트리메틸알루미늄(0.6mL, 1.2mmol, 톨루엔 중 2M)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후 톨루엔(2mL) 중의 메틸 6-시아노니코티네이트(0.162g, 1mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 아르곤하에 100℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 실온으로 냉각시키고 메탄올(5mL) 및 1N 수성 염산(5mL)으로 급냉시켰다. 휘발물을 농축시키고 수성상을 디클로로메탄(100mL × 2)으로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(100mL)로 세척하고 황산나트륨상에서 건조시키고 여과하고 농축시켰다. 미정제 샘플을 최소 N,N-디메틸포름아미드에 용해시키고 분취 HPLC(Boston C18 21*250mm 10μm 칼럼. 이동상은 아세토니트릴/0.01% 수성 트리플루오로아세트산)를 통해 정제하여 N-(5-(3-클로로벤질)피리딘-2-일)-6-시아노니코틴아미드(70mg, 0.20mmol, 20.8%)를 흰색 고체로 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, 디메틸설폭사이드-d 6 ) δ 11.33 (s, 1H), 9.22 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.53 (dd, J = 4.3, 2.5 Hz, 1H), 8.36 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.75 (dd, J = 4.3, 2.5 Hz, 1H), 7.35 - 7.32 (m, 2H), 7.28-7.23 (m, 2H), 3.99 (s, 2H); LCMS (ESI) m/z: 349.0 [M+H]+.
실시예 121. 6-(아미노메틸)-N-(5-(3-클로로벤질)피리딘-2-일)니코틴아미드-2,2,2-트리플루오로아세테이트(121)의 제조
Figure pct00676
단계 1: 6-(아미노메틸)-N-(5-(3-클로로벤질)피리딘-2-일)니코틴아미드 트리플루오로아세트산의 제조
Figure pct00677
메탄올(20mL) 중의 N-(5-(3-클로로벤질)피리딘-2-일)-6-시아노니코틴아미드(0.174g, 0.5mmol)의 용액에 실온에서 수소하에 라니 니켈(0.200g)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고 여액을 농축시켰다. 미정제 샘플을 최소 N,N-디메틸포름아미드에 용해시키고 분취 HPLC(Boston C18 21*250mm 10μm 칼럼. 이동상은 아세토니트릴/0.01% 수성 트리플루오로아세트산)를 통해 정제하여 6-(아미노메틸)-N-(5-(3-클로로벤질)피리딘-2-일)니코틴아미드 트리플루오로아세트산(36.7mg, 0.10mmol, 20.9%)을 흰색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 디메틸설폭사이드-d 6 ) δ 11.18 (s, 1H), 9.18 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.43 - 8.36 (m, 5H), 8.13 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.75 (dd, J = 8.8, 2.0 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.37-7.33 (m, 2H), 7.29-7.24 (m, 2H), 4.33-4.29 (m, 2H), 3.99 (s, 2H) ; LCMS (ESI) m/z: 353.0 [M+H]+.
실시예 122. N-(5-(3-클로로벤질)피리딘-2-일)-6-(하이드록시메틸)피리다진-3-카복사미드(122)의 제조
Figure pct00678
단계 1: 디메틸 피리다진-3,6-디카복실레이트의 제조
Figure pct00679
메탄올(125mL) 중의 피리다진-3,6-디카복실산(2.52g, 15mmol)의 용액에 티 오닐 클로라이드(7.14g, 6.0mmol)를 0℃에서 질소하에 적가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고 2시간 동안 교반하였다. 휘발물을 농축시키고 물(50mL)을 첨가하였다. 수성층을 에틸 아세테이트(80mL × 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 미정제 생성물을 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 디클로로메탄/메탄올 = 20/1)로 정제하여 디메틸 피리다진-3,6-디카복실레이트(1.12g, 5.7mmol, 38%)를 황색 고체로 수득하였다. LCMS (ESI) m/z: 197.1 [M+H]+.
단계 2: 메틸 6-(5-(3-클로로벤질)피리딘-2-일카바모일)피리다진-3-카복실레이트의 제조
Figure pct00680
톨루엔(5mL) 중의 5-(3-클로로벤질)피리딘-2-아민(0.218g, 1.0mmol)의 용액에 실온에서 아르곤하에 트리메틸알루미늄(0.5mL, 1.0mmol, 톨루엔 중 2M)을 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후 톨루엔(5mL) 중의 디메틸 피리다진-3,6-디카복실레이트(0.196g, 1.0mmol)를 첨가하고 생성된 혼합물을 100℃로 가열하고 3시간 동안 교반하였다. 반응 용기를 실온으로 냉각시키고 반응을 메탄올 및 수성 2N 염산으로 급냉시켰다. 휘발물을 진공에서 제거하고 물(20mL)을 잔류물에 첨가하였다. 수성층을 디클로로메탄(50mL × 3)으로 추출하였다. 합한 유기층을 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 미정제 물질을 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 석유 에테르/에틸 아세테이트 1/1에서 0/1)로 정제하여 메틸 6-(5-(3-클로로벤질)피리딘-2-일카바모일)피리다진-3-카복실레이트(0.150g, 0.39mmol, 39%)를 흰색 고체로 수득하였다. LCMS (ESI) m/z: 383.2 [M+H]+.
단계 3: N-(5-(3-클로로벤질)피리딘-2-일)-6-(하이드록시메틸)피리다진-3-카복사미드의 제조
Figure pct00681
메탄올(20mL) 및 테트라하이드로푸란(10mL) 중의 메틸 6-(5-(3-클로로벤질)피리딘-2-일카바모일)피리다진-3-카복실레이트(0.148g, 0.39mmol) 및 염화칼슘(0.173g, 1.56mmol)의 용액에 0℃에서 질소하에 수소화붕소나트륨(0.072g, 1.94mmol)을 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반한 다음 물로 급냉시켰다. 수성층을 디클로로메탄(50mL × 2)으로 추출하였다. 합한 유기층을 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 미정제 샘플을 최소 N,N-디메틸포름아미드에 용해시키고 분취 HPLC(Boston C18 21*250mm 10μm 칼럼. 이동상은 아세토니트릴/0.01% 수성 트리플루오로아세트산)를 통해 정제하여 N-(5-(3-클로로벤질)피리딘-2-일)-6-(하이드록시메틸)피리다진-3-카복사미드(0.0628g, 0.18mmol, 46%)를 흰색 고체로 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, 디메틸설폭사이드-d 6 ) δ 8.37-8.38 (m, 2H), 8.19 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.81 (dd, J 1 = 2.5 Hz, J 2 = 8.5 Hz, 1H), 7.33-7.38 (m, 2H), 7.25-7.29 (m, 2H), 5.86 (s, 1H), 4.91 (s, 2H), 4.00 (s, 2H); LCMS (ESI) m/z: 355.1 [M+H]+.
실시예 123. N-(5-(3-클로로벤질)-4-메틸피리딘-2-일)-1-메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로피리다진-3-카복사미드(123)의 제조
Figure pct00682
단계 1: tert-부틸-5-브로모-4-메틸피리딘-2-일카바메이트의 제조
Figure pct00683
테트라하이드로푸란(30mL) 중의 5-브로모-4-메틸피리딘-2-아민(5.0g, 27.0mmol) 및 트리에틸아민(5.44g, 53.8mmol)의 용액에 디-tert-부틸 디카보네이트(5.86g, 27.0mmol)를 천천히 첨가하였다. 반응을 60℃에서 2시간 동안 교반하였다. 침전된 고체를 여과하고 수집하여 tert-부틸-5-브로모-4-메틸피리딘-2-일카바메이트(4.2g, 14.6mmol, 54%)를 담황색 고체로 수득하였다. LCMS (ESI) m/z: 289.0 [M+H]+.
단계 2: tert-부틸-4-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-피리딘-2-일카바메이트의 제조
Figure pct00684
1,4-디옥산(8.0mL) 중의 tert-부틸-5-브로모-4-메틸피리딘-2-일카바메이트(1.5g, 5.24mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비(1,3,2-디옥사보롤란)(1.6g, 6.29mmol) 및 칼륨 아세테이트(1.03g, 10.5mmol)의 용액에 질소하에 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)(0.081g, 0.10mmol)을 첨가하였다. 반응을 80℃로 가열하고 12시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 감압하에 제거하고 잔류물을 디클로로메탄(100mL)과 물(100mL)의 혼합물에 첨가하였다. 유기층을 수집하고 황산나트륨상에서 건조시키고 여과하고 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 4/1)로 정제하여 tert-부틸-4-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-피리딘-2-일카바메이트(0.150g, 0.472mmol, 9%)를 흰색 고체로 수득하였다. LCMS (ESI) m/z: 335.2 [M+H]+.
단계 3: tert-부틸-5-(3-클로로벤질)-4-메틸피리딘-2-일카바메이트의 제조
Figure pct00685
테트라하이드로푸란(4mL) 및 물(2mL) 중의 tert-부틸-4-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-피리딘-2-일카바메이트(0.140g, 0.419mmol), 1-(브로모메틸)-3-클로로벤젠(0.103g, 0.503mmol), 탄산칼륨(0.116g, 0.838mmol)의 용액에 질소하에 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(0.034g, 0.04mmol)을 첨가하였다. 이어서 혼합물을 80℃로 가열하고 2시간 동안 교반하였다. 휘발물을 감압하에 제거하고 생성된 잔류물을 에틸 아세테이트(100mL)로 희석하고, 물(100mL), 염수(100mL)로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 10/1)로 정제하여 tert-부틸-5-(3-클로로벤질)-4-메틸피리딘-2-일카바메이트(0.120g, 0.360mmol, 86%)를 흰색 고체로 수득하였다. LCMS (ESI) m/z: 333.1 [M+H]+.
단계 4: 5-(3-클로로벤질)-4-메틸피리딘-2-아민의 제조
Figure pct00686
트리플루오로아세트산(1.0mL)을 tert-부틸-5-(3-클로로벤질)-4-메틸피리딘-2-일카바메이트(0.070mg, 0.211mmol)에 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 20℃에서 0.5시간 동안 교반한 후 트리플루오로아세트산을 감압하에 제거하였다. 잔류물을 디클로로메탄(50mL)에 용해시키고 물(50mL), 수성 중탄산나트륨(50mL) 및 염수(50mL)로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축시켜 5-(3-클로로벤질)-4-메틸피리딘-2-아민(0.050g, 미정제)을 황색 고체로 수득하였다. 다음 단계에서 직접 사용하였다. LCMS (ESI) m/z: 233.1 [M+H]+.
단계 5: N-(5-(3-클로로벤질)-4-메틸피리딘-2-일)-1-메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로피리다진-3-카복사미드의 제조
Figure pct00687
디클로로메탄(2mL) 중의 1-메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로피리다진-3-카복실산(0.034g, 0.215mmol)의 용액에 20℃에서 옥살릴 클로라이드(1mL)를 첨가하였다. 반응을 0℃에서 0.5시간 동안 교반하고 진공에서 농축시켰다. 미정제 잔류물을 디클로로메탄(2mL)에 용해시키고 디클로로메탄(3.0mL) 중의 5-(3-클로로벤질)-4-메틸피리딘-2-아민(0.050g, 0.215mmol) 및 트리에틸아민(0.065g, 0.645mmol)의 혼합물에 적가하였다. 반응을 0.5시간 더 교반하고 휘발성 물질을 감압하에 제거하였다. 잔류물을 디클로로메탄(50mL)과 물(50mL)의 혼합물에 첨가하고 유기층을 수집하고 황산나트륨상에서 건조시키고 여과하고 농축시켰다. 미정제 샘플을 최소 N,N-디메틸포름아미드에 용해시키고 분취 HPLC(Boston C18 21*250mm 10μm 칼럼; 이동상 아세토니트릴/0.01% 수성 트리플루오로아세트산)를 통해 정제하여 N-(5-(3-클로로벤질)-4-메틸피리딘-2-일)-1-메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로피리다진-3-카복사미드(0.0515g, 0.138mmol, 64%)를 흰색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 디메틸설폭사이드-d 6 ) δ 9.88 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.32-7.35 (m, 1H), 7.13-7.29 (m, 3H), 4.02 (s, 2H), 3.37 (s, 3H), 2.84-2.87 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.52-2.55 (m, 2H), 2.23 (s, 3H); LCMS (ESI) m/z: 371.1 [M+H]+.
실시예 124. N-(5-(3-클로로벤질)-3-플루오로피리딘-2-일)-1-메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로피리다진-3-카복사미드(124)의 제조
Figure pct00688
단계 1: N-(5-(3-클로로벤질)-3-플루오로피리딘-2-일)-1-메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로피리다진-3-카복사미드의 제조
Figure pct00689
건조 피리딘(5.00mL) 중의 5-(3-클로로벤질)-3-플루오로피리딘-2-아민(0.100g, 0.42mmol) 및 1-메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로피리다진-3-카복실산(0.066mg, 0.42mmol)의 얼음 냉각된 용액에 인(V) 옥시클로라이드(0.193g, 1.27mmol)을 적가하였다. 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(50mL)로 희석하고 포화 중탄산나트륨 수용액(25mL) 및 염수(25mL)로 세척하였다. 유기층을 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 미정제 샘플을 최소 N,N-디메틸포름아미드에 용해시키고 분취 HPLC(Sunfire prep C18 10μm OBD 19*250mm; 이동상: [물(0.05% 트리플루오로아세트산)-아세토니트릴]; B%: 60%-88%, 15분)를 통해 정제하여 N-(5-(3-클로로벤질)-3-플루오로피리딘-2-일)-1-메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로피리다진-3-카복사미드(0.060g, 0.16mmol, 38.2)를 흰색 고체로 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, 디메틸설폭사이드-d 6 ) δ 10.25 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.75 (dd, J = 10.6, 1.5 Hz, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.34 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.03 (s, 2H), 3.34 (s, 3H), 2.81 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 2.57 - 2.51 (m, 2H); LCMS (ESI) m/z: 375.1 [M+H]+.
실시예 125. 5-(3-플루오로벤질)-N-(6-(하이드록시메틸)피리딘-3-일)피콜린아미드(125)의 제조
Figure pct00690
단계 1: 메틸 5-아미노피콜리네이트의 제조
Figure pct00691
티오닐 클로라이드(12.9g, 109mmol)를 0℃에서 메탄올(60mL)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반한 후 5-아미노피콜린산(3.0g, 21.7mmol)을 첨가하였다. 반응 용액을 4시간 동안 환류시켰다. 반응 용액을 실온으로 냉각시키고 농축시켰다. 미정제 잔류물을 물(100mL)에 용해시키고 포화 수성 중탄산나트륨(30mL)으로 처리하였다. 수성층을 에틸 아세테이트(100mL × 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(100mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 메틸 5-아미노피콜리네이트(2.6g, 17.1mmol, 78%)를 황색 오일로 수득하였다. LCMS (ESI) m/z: 153.0 [M+H]+. 추가 정제없이 다음 단계에서 직접 사용하였다.
단계 2: (5-아미노피리딘-2-일)메탄올의 제조
Figure pct00692
무수 테트라하이드로푸란(20mL) 중의 메틸 5-아미노피콜리네이트(1.0g, 6.57mmol)의 용액에 수소화알루미늄리튬(499mg, 13.14mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반한 후 물(150mL)로 급냉시켰다. 수성층을 2-메틸테트라하이드로푸란(80mL × 3)으로 추출하였다. 합한 유기층을 무수 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 메틸 (5-아미노피리딘-2-일)메탄올(0.750g, 17.1mmol, 92%)을 황색 오일로 수득하였다. LCMS (ESI) m/z: 125.1 [M+H]+.
단계 3: 5-(3-플루오로벤질)-N-(6-(하이드록시메틸)피리딘-3-일)피콜린아미드의 제조
Figure pct00693
무수 톨루엔(15mL) 중의 (5-아미노피리딘-2-일)메탄올(0.248g, 2.0mmol)의 용액에 실온에서 질소하에 트리메틸알루미늄(1.0mL, 2.0mmol, 톨루엔 중 2M)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후 메틸 5-(3-플루오로벤질)피콜리네이트(0.245g, 1.0mmol)를 첨가하고 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 물(200mL)로 희석하였다. 수성층을 에틸 아세테이트(80mL × 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(100mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 미정제 샘플을 최소 N,N-디메틸포름아미드에 용해시키고 분취 HPLC(Boston C18 21*250mm 10μm 칼럼. 이동상은 아세토니트릴/10mM 암모늄 아세테이트 수용액)를 통해 정제하여 5-(3-플루오로벤질)-N-(6-(하이드록시메틸)피리딘-3-일)피콜린아미드(38mg, 0.11mmol, 11%)를 흰색 고체로 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, 디메틸설폭사이드-d 6 ) δ 11.21 (s, 1H), 9.18 (s, 1H), 8.73 (d, J =1.0 Hz, 1H), 8.61 (dd, J 1 = 2.0 Hz, J 2 = 8.5 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.94 (dd, J 1 = 2.0 Hz, J 2 = 8.0 Hz, 1H), 7.74 (d, J =8.5 Hz, 1H), 7.39-7.35 (m, 1H), 7.18-7.14 (m, 2H), 7.08-7.04 (m, 1H), 4.70 (s, 2H), 4.15 (s, 2H); LCMS (ESI) m/z: 338.1 [M+H]+.
실시예 126. 5-(3-플루오로벤질)-N-(6-메틸피리다진-3-일)피콜린아미드(126)의 제조
Figure pct00694
단계 1: 5-(3-플루오로벤질)-N-(6-메틸피리다진-3-일)피콜린아미드의 제조
Figure pct00695
무수 톨루엔(10mL) 중의 6-메틸피리다진-3-아민(178.0mg, 1.63mmol)의 용액에 실온에서 질소하에 트리메틸알루미늄(0.82mL, 1.63mmol, 톨루엔 중 2M)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후 메틸 5-(3-플루오로벤질)피 콜리네이트(0.200g, 0.82mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음 물(200mL)로 희석하고 에틸 아세테이트(80mL × 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(100mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 미정제 샘플을 최소 N,N-디메틸포름아미드에 용해시키고 분취 HPLC(Boston C18 21*250mm 10μm 칼럼. 이동상은 아세토니트릴/10mM 암모늄 아세테이트 수용액)를 통해 정제하여 5-(3-플루오로벤질)-N-(6-메틸피리다진-3-일)피콜린아미드(0.062g, 0.19mmol, 23%)를 흰색 고체로 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, 디메틸설폭사이드-d 6 ) δ 10.79 (s, 1H), 8.74 (d, J =2.0 Hz, 1H), 8.39 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 8.14 (d, J =7.5 Hz, 1H), 7.97 (dd, J 1 =2.0 Hz, J 2 = 8.5 Hz, 1H), 7.68 (d, J =9.0 Hz, 1H), 7.39-7.35 (m, 1H), 7.20-7.15 (m, 2H), 7.08-7.04 (m, 1H), 4.15 (s, 2H), 2.60 (s, 3H); LCMS (ESI) m/z: 323.1 [M+H]+.
실시예 127. N-(5-(3-클로로벤질)피리딘-2-일)-6-(하이드록시메틸)니코틴아미드(127)의 제조
Figure pct00696
단계 1: 메틸 5-브로모-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-카복실레이트의 제조
Figure pct00697
아세트산(100mL) 중의 메틸 6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-카복실레이트(9.0g, 58.4mmol)의 용액에 실온에서 칼륨 아세테이트(17.2g, 175mmol) 및 브롬(18.66g, 117mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 80℃에서 6시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 중황산나트륨 수용액(100mL, 3mol/L)으로 급냉시켰다. 수성층을 에틸 아세테이트(100mL × 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 메틸 5-브로모-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-카복실레이트(11.1g, 47.9mmol, 82%, 미정제)를 담황색 고체로 수득하였다. LCMS (ESI) m/z: 233.0 [M+H]+. 추가 정제없이 다음 단계에서 직접 사용하였다.
단계 2: 메틸 5-브로모-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-카복실레이트의 제조
Figure pct00698
N,N-디메틸포름아미드(10.0mL) 중의 메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-카복실레이트(2.0g, 8.58mmol), 탄산칼륨 (2.38g, 17.16mmol)의 용액에 1-아이오도메탄(0.73g, 5.15mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 용액을 에틸 아세테이트(50mL)에 용해시켰다. 합한 유기층을 분리하고, 물(50mL)로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 미정제 샘플을 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 1/1)로 정제하여 메틸 5-브로모-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-카복실레이트(1.60g, 6.50mmol, 76.2%)를 흰색 고체로 수득하였다. LCMS (ESI) m/z: 247.0 [M+H]+.
단계 3: 5-메톡시-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-카복실산의 제조
Figure pct00699
메탄올(4.0mL), 테트라하이드로푸란(4.0mL) 및 물(1.0mL) 혼합물 중의 메틸 5-브로모-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-카복실레이트(300mg, 1.22mmol)의 용액에 수산화리튬 수화물(102mg, 2.44mmol)을 첨가하였다. 반응 용액을 실온에서 1시간 동안 교반한 후 1N 수성 염산을 첨가하여 pH 값을 3~5로 조정하였다. 휘발물을 제거하여 5-메톡시-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-카복실산(200mg, 1.09mmol, 89%, 미정제)을 흰색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 디메틸설폭사이드-d 6 ) δ 13.66 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.78 (s, 3H); LCMS (ESI) m/z: 185.1 [M+H]+. 추가 정제없이 다음 단계에서 직접 사용하였다.
단계 4: N-(5-(3-플루오로벤질)피리딘-2-일)-5-메톡시-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-카복사미드의 제조
Figure pct00700
테트라하이드로푸란(5.0mL) 중의 5-메톡시-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-카복실산(121mg, 0.659mmol) 및 디이소프로필에틸아민(255mg, 1.98mmol)의 용액에 20℃에서 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트(376mg, 0.659mmol)를 첨가하였다. 반응 용액을 20분 동안 교반한 후 테트라하이드로푸란(1.0mL) 중의 5-(3-플루오로벤질)피리딘-2-아민(144mg, 0.659mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 20℃에서 16시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 감압하에 제거하고 미정제 물질을 디클로로메탄(50mL)과 물(50mL)의 혼합물에 첨가하였다. 합한 유기층을 수집하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 미정제 샘플을 최소 N,N-디메틸포름아미드에 용해시키고 분취 HPLC(Boston C18 21*250mm 10μm 칼럼; 아세토니트릴/0.01% 수성 트리플루오로아세트산)를 통해 정제하여 N-(5-(3-플루오로벤질)피리딘-2-일)-6-옥소-1-프로필-1,6-디하이드로피리다진-3-키복사미드(43.0mg, 0.117mmol, 22%)를 흰색 고체로 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, 디메틸설폭사이드-d 6 ) δ 10.05 (s, 1H), 8.33 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.75 (dd, J = 8.5, 2.3 Hz, 1H), 7.34 (dd, J = 14.3, 8.0 Hz, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.11 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 7.04 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 3.99 (s, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.78 (s, 3H); LCMS (ESI) m/z: 369.1 [M+H]+.
실시예 128. N-(5-(3-클로로벤질)피리딘-2-일)-5-플루오로-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카복사미드(128)의 제조
Figure pct00701
단계 1: 3-플루오로-5-(메톡시카보닐)피리딘 1-옥사이드의 제조
Figure pct00702
디클로로메탄(50mL) 중의 메틸 5-플루오로니코티네이트(3.54g, 22.8mmol) 및 요소 과산화수소(urea hydrogen peroxide)(4.64g, 47.88mmol)의 용액에 0℃에서 질소하에 트리플루오로아세트산 무수물(6.4mL, 118mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 17시간 동안 교반하였다. 반응 용기를 0℃로 냉각시키고 포화 수성 중황산나트륨을 첨가하였다. 수성층을 디클로로메탄(100mL × 3)으로 추출하였다. 합한 유기층을 포화 수성 중황산나트륨 (50mL)으로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 3-플루오로-5-(메톡시카보닐)피리딘 1-옥사이드를 담황색 고체(3.78g, 22.1mmol, 97%)로 수득하였다; LCMS (ESI) m/z: 172.1 [M+H]+.
단계 2: 메틸 5-플루오로-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카복실레이트의 제조
Figure pct00703
아세트산 무수물(75mL) 중의 3-플루오로-5-(메톡시카보닐)피리딘 1-옥사이드(2.5g, 14.6mmol)를 질소하에 140℃에서 5시간 동안 교반하였다. 반응을 실온으로 냉각시키고 농축시켰다. 잔류물을 15분 동안 50℃로 가열하고 농축시켰다. 미정제 갈색 고체를 디클로로메탄에 현탁시키고 여과한 다음, 생성물을 진공에서 건조시켜 메틸 5-플루오로-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카복실레이트를 황색 고체(880mg, 5.15mmol, 35%)로 수득하였다; LCMS (ESI) m/z: 172.1 [M+H]+.
단계 3: 메틸 5-플루오로-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카복실레이트의 제조
Figure pct00704
N,N-디메틸포름아미드(20mL) 중의 메틸 5-플루오로-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카복실레이트(838mg, 4.9mmol) 및 탄산칼륨(1.36g, 9.8mmol)의 용액에 실온에서 질소하에 아이오도메탄(1.04g, 7.35mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 진공에서 제거하고 미정제 생성물을 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 1/1)로 정제하여 메틸 5-플루오로-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카복실레이트를 황색 고체 (830mg, 4.5mmol, 91%)로 수득하였다; LCMS (ESI) m/z: 186.1 [M+H]+.
단계 4: N-(5-(3-클로로벤질)피리딘-2-일)-5-플루오로-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카복사미드의 제조
Figure pct00705
1,4-디옥산(6mL) 중의 5-(3-클로로벤질)피리딘-2-아민(323mg, 1.48mmol)의 용액에 실온에서 아르곤하에 트리메틸알루미늄(0.72mL, 1.44mmol, 톨루엔 중 2M)을 천천히 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 후 1,4-디옥산(2mL) 중의 메틸 5-플루오로-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카복실레이트(67mg, 0.36mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 100℃로 가열하고 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 염산(0.5N, 25mL) 및 에틸 아세테이트(50mL)로 급냉시켰다. 합한 유기층을 염산(0.5N, 25mL × 2) 및 염수(25mL)로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 먼저 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 에틸 아세테이트/석유 에테르 = 2/1)로 정제하고 분취 HPLC(Sunfire prep C18 10μm OBD 19*250mm; 이동상: [물(0.05% 트리플루오로아세트산)-아세토니트릴]; B%: 60%-88%, 15분)로 정제하여 N-(5-(3-클로로벤질)피리딘-2-일)-5-플루오로-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카복사미드(70mg, 0.19mmol, 52.4%)를 흰색 고체로 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, 디메틸설폭사이드-d 6 ) δ 10.66 (s, 1H), 8.57 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.33 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.96 (dd, J = 11.0, 2.3 Hz, 1H), 7.73 (dd, J = 8.6, 2.3 Hz, 1H), 7.37 - 7.31 (m, 2H), 7.30 - 7.18 (m, 2H), 3.97 (s, 2H), 3.58 (s, 3H); LCMS (ESI) m/z: 372.0 [M+H]+.
실시예 129. N-(5-(3-클로로벤질)피리딘-2-일)-5-시아노피콜린아미드(129)의 제조
Figure pct00706
단계 1: N-(5-(3-클로로벤질)피리딘-2-일)-5-시아노피콜린아미드의 제조
Figure pct00707
N,N-디메틸포름아미드(4mL) 중의 5-(3-클로로벤질)피리딘-2-아민(109mg, 0.5mmol), 5-시아노피콜린산(74mg, 0.5mmol), 2-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(285mg, 0.75mmol), N,N-디이소프로필에틸아민(194mg, 1.5mmol)의 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물에 붓고 형성된 침전물을 여과에 의해 수집하였다. 수득된 고체를 메탄올(20mL)로 세척하여 N-(5-(3-클로로벤질)피리딘-2-일)-5-시아노피콜린아미드(0.144g, 0.41mmol, 82%)를 회색 고체로 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, 디메틸설폭사이드-d 6 ) δ 10.39 (s, 1H), 9.21 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.61 (dd, J = 8.0, 1.5 Hz, 1H), 8.36 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 8.32 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.79 (dd, J = 8.5, 2.0 Hz, 1H), 7.36-7.32 (m, 2H), 7.28-7.24 (m, 2H), 3.99 (s, 2H); LCMS (ESI) m/z: 349.1 [M+H]+.
실시예 130. N-(5-(3-클로로-4-플루오로벤질)피리딘-2-일)-5-시아노피콜린아미드(130)의 제조
Figure pct00708
단계 1: N-(5-(3-클로로-4-플루오로벤질)피리딘-2-일)-5-시아노피콜린아미드의 제조
Figure pct00709
N,N-디메틸포름아미드(4mL) 중의 5-(3-클로로-4-플루오로벤질)피리딘-2-아민(118mg, 0.5mmol), 5-시아노피콜린산(74mg, 0.5mmol), 2-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(285mg, 0.75mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(194mg, 1.5mmol)의 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 분취 HPLC(Boston C18 21*250mm 10μm 칼럼. 이동상은 아세토니트릴/10mM 암모늄 아세테이트 수용액)로 직접 정제하여 N-(5-(3-클로로-4-플루오로벤질)피리딘-2-일)-5-시아노피콜린아미드(0.0514g, 0.14mmol, 28%)를 회색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 디메틸설폭사이드-d 6 ) δ 10.41 (s, 1H), 9.22 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.62 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 8.37 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.32 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.80 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 7.6, 2.0 Hz, 1H), 7.38-7.28 (m, 2H), 3.98 (s, 2H); LCMS (ESI) m/z: 367.0 [M+H]+.
실시예 131. N-(5-(3-클로로벤질)피리딘-2-일)-6-(하이드록시메틸)니코틴아미드(131)의 제조
Figure pct00710
단계 1: 메틸 6-((tert-부틸디메틸실릴옥시)메틸)니코티네이트의 제조
Figure pct00711
무수 N,N-디메틸포름아미드(30mL) 중의 메틸 6-(하이드록시메틸)니코티네이트(2g, 12mmol), 이미다졸 (2.44g, 36mmol) 및 4-디메틸아민피리딘(0.020g, 0.16mmol)의 용액에 아르곤하에 디메틸-tert-부틸클로로실란(2.17g, 14.4mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고 에틸 아세테이트(150mL)로 희석하였다. 유기층을 염수(50mL × 3)로 세척하였다. 합한 유기층을 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 미정제 샘플을 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 10/1)로 정제하여 메틸 6-((tert-부틸디메틸실릴옥시)메틸)니코티네이트(3.37g, 1.19mmol, 99%)를 무색 오일로 수득하였다. LCMS (ESI) m/z: 282.1 [M+H]+.
단계 2: N-(5-(3-클로로벤질)피리딘-2-일)-6-(하이드록시메틸)니코틴아미드의 제조
Figure pct00712
톨루엔(10mL) 중의 메틸 5-(3-클로로벤질)피리딘-2-아민(0.218g, 1.0mmol)의 용액에 실온에서 아르곤하에 트리메틸알루미늄(0.5mL, 1.0mmol, 톨루엔 중 2M)을 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 후 톨루엔(2mL) 중의 메틸 6-((tert-부틸디메틸실릴옥시)메틸)니코티네이트(0.141g, 0.5mmol)를 첨가하였다. 반응 용기를 100℃로 가열하고 3시간 동안 교반하였다. 반응을 실온으로 냉각시키고 메탄올 및 수성 2N 염산을 첨가하여 급냉시켰다. 휘발물을 진공에서 제거하고 물(20mL)을 슬러리 혼합물에 첨가하였다. 수성상을 디클로로메탄(50mL × 3)으로 추출하였다. 합한 유기층을 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 미정제 샘플을 최소 N,N-디메틸포름아미드에 용해시키고 분취 HPLC(Boston C18 21*250mm 10μm 칼럼. 이동상은 아세토니트릴/0.01% 수성 트리플루오로아세트산)를 통해 정제하여 N-(5-(3-클로로벤질)피리딘-2-일)-6-(하이드록시메틸)니코틴아미드(39.3mg, 0.11mmol, 22%)를 흰색 고체로 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, 디메틸설폭사이드-d 6 ) δ 11.08 (s, 1H), 9.07 (d, J =2.0 Hz, 1H), 8.42 (dd, J 1 = 2.5 Hz, J 2 = 8.5 Hz, 1H), 8.35 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.75 (dd, J 1 = 2.5 Hz, J 2 = 8.5 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.34 - 7.37 (m, 2H), 7.25 - 7.29 (m, 2H), 4.67 (s, 2H), 3.99 (s, 2H); LCMS (ESI) m/z: 354.1 [M+H]+.
실시예 132. 5-(3-클로로벤질)-N-(6-(하이드록시메틸)피리딘-3-일)피콜린아미드(132)의 제조
Figure pct00713
단계 1: 5-(3-클로로벤질)-N-(6-(하이드록시메틸)피리딘-3-일)피콜린아미드의 제조
Figure pct00714
무수 톨루엔(15mL) 중의 (5-아미노피리딘-2-일)메탄올(0.249g, 2.0mmol)의 용액에 실온에서 질소하에 트리메틸알루미늄(1.0mL, 2.0mmol, 톨루엔 중 2M)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후 메틸 5-(3-클로로벤질)피 콜리네이트(0.261g, 1.0mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 실온으로 냉각시키고 물(200mL)로 희석하였다. 수성층을 에틸 아세테이트(80mL × 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(100mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 미정제 샘플을 최소 N,N-디메틸포름아미드에 용해시키고 분취 HPLC(Boston C18 21*250mm 10μm 칼럼. 이동상은 아세토니트릴/10mM 암모늄 아세테이트 수용액)를 통해 정제하여 5-(3-클로로벤질)-N-(6-(하이드록시메틸)피리딘-3-일)피콜린아미드(0.047g, 0.13mmol, 13%)를 흰색 고체로 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, 디메틸설폭사이드-d 6 ) δ 10.83 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.29 (d, J =7.5 Hz, 1H), 8.10 (d, J =7.5 Hz, 1H), 7.92 (d, J =7.5 Hz, 1H), 7.45-7.41 (m, 2H), 7.37-7.27 (m, 3H), 5.38 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 4.54 (d, J = 5.0 Hz, 2H), 4.14 (s, 2H); LCMS (ESI) m/z: 354.1 [M+H]+.
실시예 133. 4-시아노-N-(5-(3-플루오로벤질)피리딘-2-일)벤즈아미드(133)의 제조
Figure pct00715
단계 1: 4-시아노-N-(5-(3-플루오로벤질)피리딘-2-일)벤즈아미드의 제조
Figure pct00716
N,N-디메틸포름아미드(4mL) 중의 5-(3-플루오로벤질)피리딘-2-아민(80mg, 0.4mmol), 4-시아노벤조산(59mg, 0.5mmol), 2-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(228mg, 0.6mmol) 및 디이소프로필에틸아민(155mg, 1.2mmol)을 실온에서 4시간 동안, 그리고 80℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 분취 HPLC(Boston C18 21*250mm 10μm 칼럼. 이동상은 아세토니트릴/10mM 암모늄 아세테이트 수용액)로 직접 정제하여 4-시아노-N-(5-(3-플루오로벤질)피리딘-2-일)벤즈아미드(0.0565g, 0.17mmol, 42.5%)를 회색 고체로 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, 디메틸설폭사이드-d 6 ) δ 11.09 (s, 1H), 9.35 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.14-8.10 (m, 3H), 7.99 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.74 (dd, J = 8.5, 2.0 Hz, 1H), 7.35 (dd, J = 9.0, 2.5 Hz, 1H), 7.14-7.11 (m, 2H), 7.06-7.02 (m, 1H), 3.99 (s, 2H); LCMS (ESI) m/z: 332.1 [M+H]+.
실시예 134. N-(5-(3-시아노-5-플루오로벤질)피리딘-2-일)-2-메틸피리미딘-4-카복사미드(134)의 제조
Figure pct00717
단계 1: N-(5-(3-시아노-5-플루오로벤질)피리딘-2-일)-2-메틸피리미딘-4-카복사미드의 제조
Figure pct00718
N,N-디메틸포름아미드(4mL) 중의 3-(6-아미노피리딘-3-일)메틸)-5-플루오로벤조니트릴(227mg, 1.0mmol), 2-메틸피리미딘-4-카복실산(138mg, 1.0mmol), 2-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(570mg, 1.5mmol) 및 디이소프로필에틸아민(390mg, 3.0mmol)의 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물에 부었다. 형성된 침전물을 여과에 의해 수집하고 수득된 고체를 메탄올(15mL)로 세척하여 N-(5-(3-시아노-5-플루오로벤질)피리딘-2-일)-2-메틸피리미딘-4-카복사미드(0.228g, 0.66mmol, 66%)를 회색 고체로 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, 디메틸설폭사이드-d 6 ) δ 10.40 (s, 1H), 9.05 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.40 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.19 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.84 (dd, J = 8.5, 2.5 Hz, 1H), 7.72-7.70 (m, 2H), 7.60 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 4.06 (s, 2H), 2.78 (s, 3H); LCMS (ESI) m/z: 348.1 [M+H]+.
실시예 135. 5-시아노-N-(5-(3-플루오로벤질)피리딘-2-일)피콜린아미드(135)의 제조
Figure pct00719
단계 1: 5-시아노-N-(5-(3-플루오로벤질)피리딘-2-일)피콜린아미드의 제조
Figure pct00720
N,N-디메틸포름아미드(4mL) 중의 5-(3-플루오로벤질)피리딘-2-아민(80mg, 0.4mmol), 5-시아노피콜린산(74mg, 0.5mmol), 2-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(228mg, 0.6mmol) 및 디이소프로필에틸아민(155mg, 1.2mmol)의 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 분취 HPLC(Boston C18 21*250mm 10μm 칼럼. 이동상은 아세토니트릴/10mM 암모늄 아세테이트 수용액)로 직접 정제하여 5-시아노-N-(5-(3-플루오로벤질)피리딘-2-일)피콜린아미드(0.0317g, 0.095mmol, 23.8%)를 회백색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 디메틸설폭사이드-d 6 ) δ 10.34 (bs, 1H), 9.22 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.62 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 8.36 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.32 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.80 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 7.38-7.32 (m, 1H), 7.15-7.11 (m, 2H), 7.04 (td, dd, J = 8.8, 2.0 Hz, 1H), 4.00 (s, 2H); LCMS (ESI) m/z: 333.1 [M+H]+.
실시예 136. N-(5-(3-클로로벤질)피리딘-2-일)-6-(메톡시메틸)니코틴아미드(136)의 제조
Figure pct00721
단계 1: 메틸 6-(메톡시메틸)니코티네이트의 제조
Figure pct00722
디클로로메탄(5mL) 중의 메틸 6-(하이드록시메틸)니코티네이트(500mg, 2.99mmol)의 용액에 20℃에서 티오닐 클로라이드(529mg, 4.49mmol)을 첨가하였다. 잔류물을 1시간 동안 교반한 후 용매를 감압하에 제거하였다. 미정제 물질을 메탄올(15mL)에 용해시키고 나트륨 메톡사이드(1mL)를 첨가하였다. 반응 용액을 75℃에서 1시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 감압하에 제거하고 미정제 생성물을 칼럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트 = 4/1)로 정제하여 메틸 6-(메톡시메틸)니코티네이트(250mg, 1.38mmol, 46%)를 황색 고체로 수득하였다. LCMS (ESI) m/z: 182.1 [M+H]+.
단계 2: N-(5-(3-클로로벤질)피리딘-2-일)-6-(메톡시메틸)니코틴아미드의 제조
Figure pct00723
톨루엔(10mL) 중의 5-(3-클로로벤질)피리딘-2-아민 (300mg, 1.376mmol)의 용액에 20℃에서 아르곤하에 트리메틸알루미늄(0.7mL, 1.376mmol, 톨루엔 중 2M)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 20℃에서 1시간 동안 교반한 후 톨루엔(2mL) 중의 메틸 6-(메톡시메틸)니코티네이트(125mg, 0.688mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 용액을 90℃에서 2시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 감압하에 제거하고 잔류물을 물(50mL)로 급냉시켰다. 수성층을 디클로로메탄(50mL × 2)으로 추출하였다. 합한 유기층을 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 미정제 샘플을 분취 HPLC(최소 N,N-디메틸포름아미드에 용해시키고 Boston C18 21*250mm 10μm 칼럼에로딩, 아세토니트릴/0.01% 수성 트리플루오로아세트산으로 용리)로 정제하여 N-(5-(3-클로로벤질)피리딘-2-일)-6-(메톡시메틸)니코틴아미드(35.5mg, 0.097mmol, 14%)를 담황색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 디메틸설폭사이드-d 6 ) δ 11.05 (s, 1H), 9.08 (s, 1H), 8.35-8.37 (m, 2H), 8.13 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 7.72-7.75 (m, 1H), 7.53 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.24-7.36 (m, 4H), 4.58 (s, 2H), 3.98 (s, 2H), 3.40 (s, 3H); LCMS (ESI) m/z: 368.0 [M+H]+.
실시예 137. N-(5-(3-클로로벤질)피리딘-2-일)-5-(하이드록시메틸)피콜린아미드(137)의 제조
Figure pct00724
단계 1: 메틸 6-(5-(3-클로로벤질)피리딘-2-일카바모일)니코티네이트의 제조
Figure pct00725
테트라하이드로푸란(10mL) 중의 5-(메톡시카보닐)피콜린산(300mg, 1.657mmol) 및 디이소프로필에틸아민(643mg, 4.971mmol)의 혼합물에 20℃에서 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트(945mg, 2.486mmol)를 첨가하였다. 반응 용액을 20분 동안 교반한 후 테트라하이드로푸란(1.0mL) 중의 5-(3-클로로벤질)피리딘-2-아민(300mg, 1.657mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 용기를 90℃로 가열하고 2시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 감압하에 제거하고 잔류물을 디클로로메탄(50mL)과 물(50mL)의 혼합물에 첨가하였다. 유기층을 분리하고 황산나트륨상에서 건조시키고 여과하고 농축시켰다. 미정제 생성물을 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 디클로로메탄/메탄올 = 20/1)로 정제하여 메틸 6-(5-(3-클로로벤질)피리딘-2-일카바모일)니코티네이트(410mg, 1.08mmol, 65%)를 흰색 고체로 수득하였다. LCMS (ESI) m/z: 382.0 [M+H]+.
단계 2: N-(5-(3-클로로벤질)피리딘-2-일)-5-(하이드록시메틸)피콜린아미드의 제조
Figure pct00726
메탄올(15mL) 중의 메틸 6-(5-(3-클로로벤질)피리딘-2-일카바모일)니코티네이트(200mg, 0.525mmol)의 용액에 수소화붕소나트륨(100mg, 2.624mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 60℃로 가열하였다. 반응 용액을 수성 중탄산나트륨(10mL)으로 급냉시켰다. 수성층을 디클로로메탄(50mL × 2)으로 추출하였다. 합한 유기층을 수집하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 미정제 샘플을 최소 N,N-디메틸포름아미드에 용해시키고 분취 HPLC(Boston C18 21*250mm 10μm 칼럼; 아세토니트릴/0.01% 수성 트리플루오로아세트산)를 통해 정제하여 N-(5-(3-클로로벤질)피리딘-2-일)-5-(하이드록시메틸)피콜린아미드(58.1mg, 0.16mmol, 31%)를 흰색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 디메틸설폭사이드-d 6 ) δ 10.39 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.20 (q, J = 6.6 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.32-7.37 (m, 4H), 5.55 (t, J = 4.0 Hz, 1H), 4.68 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 3.98 (s, 2H); LCMS (ESI) m/z: 354.1 [M+H]+.
실시예 138. N-(5-(3-클로로-4-플루오로벤질)-피리딘-2-일)-5-메틸피라진-2-카복사미드(138)의 제조
Figure pct00727
단계 1: N-(5-(3-클로로-4-플루오로벤질)-피리딘-2-일)-5-메틸피라진-2-카복사미드의 제조
Figure pct00728
테트라하이드로푸란(4mL) 중의 5-메틸피라진-2-카복실산(100mg, 0.635mmol) 및 디이소프로필에틸아민(246mg, 1.905mmol)의 용액에 20℃에서 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트(362mg, 0.953mmol)를 첨가하엿다. 반응 혼합물을 20분 동안 교반한 후 테트라하이드로푸란(1.0mL) 중의 5-(3-클로로-4-플루오로벤질)피리딘-2-아민(150mg, 0.635mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 용액을 90℃로 가열하고 1시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 감압하에 제거하고 잔류물을 디클로로메탄(50mL)과 물(50mL)의 혼합물에 첨가하였다. 유기층을 수집하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 미정제 물질을 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 디클로로메탄/메탄올 = 20/1)로 정제하여 N-(5-(3-클로로-4-플루오로벤질)-피리딘-2-일)-5-메틸피라진-2-카복사미드(120.0mg, 0.34mmol, 54%)를 흰색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 디메틸설폭사이드-d 6 ) δ 10.23 (s, 1H), 9.19 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.17 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.79 (q, J = 2.6 Hz, 1H), 7.53 (q, J = 2.6 Hz, 1H), 7.29-7.37 (m, 2H), 3.98 (s, 2H), 2.64 (s, 3H); LCMS (ESI) m/z: 357.1 [M+H]+.
실시예 139. N-(5-(3-플루오로벤질)피리딘-2-일)-5-메틸피리미딘-2-카복사미드(139)의 제조
Figure pct00729
단계 1: N-(5-(3-플루오로벤질)피리딘-2-일)-5-메틸피리미딘-2-카복사미드의 제조
Figure pct00730
테트라하이드로푸란(4mL) 중의 5-메틸피리미딘-2-카복실산(102mg, 0.742mmol) 및 디이소프로필에틸아민(288mg, 2.226mmol)의 용액에 20℃에서 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트(423mg, 1.113mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 20분 동안 교반한 후 테트라하이드로푸란(1.0mL) 중의 5-(3-플루오로벤질)피리딘-2-아민(150mg, 0.742mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 용액을 90℃로 가열하고 1시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 감압하에 제거하고 잔류물을 디클로로메탄(50mL)과 물(50mL)의 혼합물에 첨가하였다. 유기층을 수집하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 미정제 샘플을 최소 N,N-디메틸포름아미드에 용해시키고 분취 HPLC(Boston C18 21*250mm 10μm 칼럼. 이동상은 아세토니트릴/10mM 암모늄 아세테이트 수용액)로 정제하여 N-(5-(3-플루오로벤질)피리딘-2-일)-5-메틸피리미딘-2-카복사미드(150mg, 0.47mmol, 63%)를 흰색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 디메틸설폭사이드-d 6 ) δ 10.44 (s, 1H), 8.90 (s, 2H), 8.34 (s, 1H), 8.19 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.79 (q, J = 2.6 Hz, 1H), 7.34 (q, J = 2.6 Hz, 1H), 7.01-7.14 (m, 3H), 3.99 (s, 2H), 2.40 (s, 3H); LCMS (ESI) m/z: 323.0 [M+H]+.
실시예 140. N-(5-(3-플루오로벤질)피리딘-2-일)-1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-카복사미드(140)의 제조
Figure pct00731
단계 1: N-(5-(3-플루오로벤질)피리딘-2-일)-1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-카복사미드의 제조
Figure pct00732
테트라하이드로푸란(5mL) 중의 1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-카복실산(100mg, 0.653mmol) 및 디이소프로필에틸아민(253mg, 1.959mmol)의 혼합물에 20℃에서 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트(372mg, 0.98mmol)를 첨가하였다. 반응 용액을 20분 동안 교반한 후 테트라하이드로푸란(1.0mL) 중의 5-(3-플루오로벤질)피리딘-2-아민(132mg, 0.653mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 20℃에서 4시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 감압하에 제거하고 잔류물을 디클로로메탄(50mL)과 물(50mL)의 혼합물에 첨가하였다. 유기층을 수집하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 디클로로메탄/메탄올 = 20/1)로 정제하여 N-(5-(3-플루오로벤질)피리딘-2-일)-1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-카복사미드(89.6mg, 0.27mmol, 41%)를 흰색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 디메틸설폭사이드-d 6 ) δ 12.48 (s, 1H), 8.45-8.47 (m, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.17-8.19 (m, 1H), 7.69-7.72 (m, 1H), 7.35 (q, J = 6.6 Hz, 1H), 7.10-7.13 (m, 2H), 7.03 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.60 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 3.96 (s, 2H), 3.63 (s, 3H); LCMS (ESI) m/z: 338.0 [M+H]+.
실시예 141. N-(5-(3-플루오로벤질)피리딘-2-일)-2-메틸피리미딘-5-카복사미드(141)의 제조
Figure pct00733
단계 1: N-(5-(3-플루오로벤질)피리딘-2-일)-2-메틸피리미딘-5-카복사미드의 제조
Figure pct00734
테트라하이드로푸란(4mL) 중의 2-메틸피리미딘-5-카복실산(100mg, 0.724mmol) 및 디이소프로필에틸아민(281mg, 2.17mmol)의 용액에 20℃에서 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트(413mg, 1.09mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 20분 동안 교반한 후 테트라하이드로푸란(1.0mL) 중의 5-(3-플루오로벤질)피리딘-2-아민(146mg, 0.724mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 용액을 90℃로 가열하고 90℃에서 1시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 감압하에 제거하고 잔류물을 디클로로메탄(50mL)과 물(50mL)의 혼합물에 첨가하였다. 유기층을 수집하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 디클로로메탄/메탄올 = 20/1)로 정제하여 N-(5-(3-플루오로벤질)피리딘-2-일)-2-메틸피리미딘-5-카복사미드(93.1mg, 0.29mmol, 40%)를 흰색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 디메틸설폭사이드-d 6 ) δ 11.19 (s, 1H), 9.18(s, 2H), 8.34 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.73-7.76 (m, 1H), 7.33-7.38 (m, 1H), 7.02-7.14 (m, 3H), 3.99 (s, 2H), 2.70 (s, 3H); LCMS (ESI) m/z: 323.1 [M+H]+.
실시예 142. 5-시아노-N-(5-(3-플루오로벤질)피리딘-2-일)피콜린아미드(142)의 제조
Figure pct00735
단계 1: 5-[(3-플루오로페닐)메틸]피리딘-2-아민의 제조
Figure pct00736
40mL 반응 바이알에 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-아민(1g, 4.54mmol), 인산삼칼륨(0.963g, 4.54mmol) 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)(0.165g, 0.227mmol)을 합했다. 반응물을 1,4-디옥산(6mL) 및 물(2mL)에 현탁시키고 1-(브로모메틸)-3-플루오로벤젠(556μL, 4.54mmol)을 첨가하였다. 반응은 진공 및 질소로 3회 사이클로 순환하여 탈기하였다. 반응을 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응을 에틸 아세테이트(15mL)로 희석하고 물(10mL) 및 염수 (10mL)로 세척하였다. 합한 유기층을 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 반응을 칼럼 크로마토그래피(실리카겔 12g을 통해 0-100% 에틸 아세테이트/헥산으로 용리)로 정제하여 5-[(3-플루오로페닐)메틸]피리딘-2-아민(90mg, 0.445mmol, 10%)을 갈색 오일로 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, 클로로포름-d) δ 8.01 - 7.94 (m, 1H), 7.31 - 7.19 (m, 2H), 7.07 - 6.83 (m, 3H), 6.47 (dd, J = 8.4, 0.8 Hz, 1H), 4.36 (s, 2H), 3.84 (s, 2H).
단계 2: 5-시아노-N-{5-[(3-플루오로페닐)메틸]-피리딘-2-일}피리딘-2-카복사미드의 제조
Figure pct00737
25mL 둥근 바닥 플라스크에서 5-[(3-플루오로페닐)메틸]피리딘-2-아민(90mg, 0.445mmol)을 5-시아노피리딘-2-카복실산(0.065g, 0.445mmol) 및 1-[(디메틸아미노)(디메틸이미늄일)메틸]-3-옥소-1H,2H,3H-3λ5-[1,2,3]트리아졸로[5,4-b]피리딘-3-일륨-2-이드; 헥사플루오로-λ5-포스파누이드(0.169g, 0.445mmol)와 합했다. 반응물을 N,N'-디메틸포름아미드(2mL)에 현탁시키고 에틸비스(프로판-2-일)아민(116μL, 0.6675mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트(20mL)로 희석하고 물(10mL × 3) 및 염수(15mL)로 세척하였다. 합한 유기층을 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 칼럼 크로마토그래피(실리카겔 24g을 통해 0-100% 에틸 아세테이트/헥산으로 용리)로 정제하여 5-시아노-N-{5-[(3-플루오로페닐)메틸]-피리딘-2-일}피리딘-2-카복사미드(41mg, 0.123mmol, 28%)를 흰색 고체로 수득하였디. 1H NMR (300 MHz, 클로로포름-d) δ 10.36 (s, 1H), 8.94 (dd, J = 2.0, 0.9 Hz, 1H), 8.44 (dd, J = 8.1, 0.9 Hz, 1H), 8.39 - 8.31 (m, 1H), 8.29 - 8.15 (m, 2H), 7.60 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 7.38 - 7.24 (m, 1H), 7.12 - 6.84 (m, 3H), 3.99 (s, 2H); LCMS (ESI) m/z: 333.4 [M+H]+.
실시예 143. N-(5-(3-플루오로벤질)피리딘-2-일)피리다진-4-카복사미드(143)의 제조
Figure pct00738
단계 1: 5-[(3-플루오로페닐)메틸]피리딘-2-아민의 제조
Figure pct00739
40mL 반응 바이알에서 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-아민(0.5g, 2.27mmol), 탄산이칼륨(0.627g, 4.54mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스팜)팔라듐(0.131g, 0.1135mmol)을 합하고 교반 막대를 넣었다. 1,4-디옥산(6mL)과 물(2mL) 및 1-(브로모메틸)-3-플루오로벤젠(278μL, 2.27mmol)을 첨가하였다. 반응은 진공 및 질소로 3회 사이클로 순환하여 탈기하였다. 반응을 90℃에서 16시간 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트(15mL)로 희석하고 물(10mL)과 염수(10mL)로 세척하였다. 합한 유기층을 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 칼럼 크로마토그래피(실리카겔 24g를 통해 0-100% 에틸 아세테이트/헥산으로 용리)로 정제하여 5-[(3-플루오로페닐)메틸]피리딘-2-아민(203mg, 1.00mmol, 44%)을 오렌지색 고체로 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, 클로로포름-d) δ 7.96 (dd, J = 2.4, 0.8 Hz, 1H), 7.75 - 7.60 (m, 1H), 7.60 - 7.43 (m, 1H), 7.41 - 7.13 (m, 2H), 7.04 - 6.79 (m, 3H), 6.47 (dd, J = 8.4, 0.8 Hz, 1H), 4.37 (s, 2H), 3.84 (s, 2H).
단계 2: N-(5-(3-플루오로벤질)피리딘-2-일)피리다진-4-카복사미드의 제조
Figure pct00740
40mL 반응 바이알에서 피리다진-4-카복실산(0.061g, 0.4943mmol) 및 1-[비스(디메틸아미노)메탄디일]-3-옥소-1H,2H,3H-3λ5-[1,2,3]트리아졸로[5,4-b]피리딘-1,4-디움-3-일륨-2-이드, 헥사플루오로-λ5-포스파누이드(0.188g, 0.4943mmol)를 합하고 N,N-N,N'-디메틸포름아미드 4mL 중의 5-[(3-플루오로페닐)메틸]피리딘-2-아민(0.100g, 0.4944mmol)의 용액을 첨가하였다. 에틸비스(프로판-2-일)아민(129μL, 0.7416mmol)을 첨가한 다음 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트(15mL)로 희석한 다음 물(3 ×10mL)로 세척한 다음 염수(10mL)로 1회 세척하였다. 합한 유기층을 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 칼럼 크로마토그래피(실리카겔 12g을 통해 0-100% 에틸 아세테이트/헥산으로 용리)로 정제하여 N-(5-(3-플루오로벤질)피리딘-2-일)피리다진-4-카복사미드(24mg, 0.078mmol, 16%)를 흰색 고체로 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, 클로로포름-d) δ 9.72 (dd, J = 2.4, 1.2 Hz, 1H), 9.46 (dd, J = 5.3, 1.2 Hz, 1H), 8.45 - 8.30 (m, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.14 - 7.97 (m, 1H), 7.75 - 7.61 (m, 1H), 7.60 - 7.41 (m, 1H), 7.28 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 7.04 - 6.91 (m, 2H), 6.87 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 4.00 (s, 2H); LCMS (ESI) m/z: 309.3 [M+H]+.
실시예 144. N-(5-(3-플루오로벤질)피리딘-2-일)-2-메틸피리미딘-4-카복사미드(144)의 제조
Figure pct00741
단계 1: 5-[(3-플루오로페닐)메틸]피리딘-2-아민의 제조
Figure pct00742
40mL 반응 바이알에서 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-아민(0.500g, 2.27mmol), 탄산이칼륨(0.375g, 2.72mmol) 및 λ²-철(2+) 비스((사이클로펜타-2,4-디인-1-일)디페닐-λ⁴-포스판)팔라듐 디클로라이드(0.082g, 0.1135mmol)를 합했다. 1,4-디옥산(6mL) 및 물(2mL)을 첨가하고 1-(브로모메틸)-3-플루오로벤젠(278μL, 2.27mmol)을 첨가하였다. 반응은 진공 및 질소 가스로 3회 사이클로 순환하여 탈기하였다. 반응을 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시키고 에틸 아세테이트(15mL)로 희석한 다음 물(10mL)로, 이어서 염수(10mL)로 세척하였다. 합한 유기층을 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 칼럼 크로마토그래피(실리카겔 24g를 통해 0-100% 에틸 아세테이트/헥산으로 용리)로 정제하여 5-[(3-플루오로페닐)메틸]피리딘-2-아민을 갈색 고체 (131mg, 0.648mmol, 28%)로 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, 클로로포름-d) δ 8.02 - 7.94 (m, 1H), 7.33 - 7.18 (m, 2H), 7.06 - 6.80 (m, 3H), 6.47 (dd, J = 8.4, 0.9 Hz, 1H), 4.36 (s, 2H), 3.84 (s, 2H).
단계 2: N-{5-[(3-플루오로페닐)메틸]피리딘-2-일}-2-메틸피리미딘-4-카복사미드의 제조
Figure pct00743
40mL 반응 바이알에서 5-[(3-플루오로페닐)메틸]피리딘-2-아민(0.131g, 0.6477mmol)을 2-메틸피리미딘-4-카복실산(0.089g, 0.6477mmol) 및 [비스(디메틸아미노)메틸리덴]({3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-3-일})옥시다늄; 테트라플루오로보라누이드(0.208g, 0.6477mmol)와 합했다. N,N'-디메틸포름아미드(3mL)에 용해시키고 에틸비스(프로판-2-일)아민(168μL, 0.9715mmol)을 첨가하였다. 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트(15mL)로 희석하고 물(10mL)로 3회 세척 한 다음 염수(10mL)로 1회 세척하였다. 합한 유기층을 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 칼럼 크로마토그래피(실리카겔 24g을 통해 0-100% 에틸 아세테이트/헥산으로 용리)로 정제하여 N-{5-[(3-플루오로페닐)메틸]피리딘-2-일}-2-메틸피리미딘-4-카복사미드를 흰색 고체(88mg, 0.273mmol, 42%)로 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, 클로로포름-d) δ 8.95 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.41 - 8.32 (m, 1H), 8.27 (dd, J = 2.4, 0.8 Hz, 1H), 8.01 (m, 1H), 7.66 - 7.52 (m, 1H), 7.28 (s, 2H), 7.05 - 6.84 (m, 2H), 4.00 (s, 2H), 2.85 (s, 3H); LCMS (ESI) m/z: 323.4 [M+H]+.
실시예 145. N-(5-(3-플루오로벤질)피리딘-2-일)-6-메틸피리다진-3-카복사미드(145)의 제조
Figure pct00744
단계 1: 5-[(3-플루오로페닐)메틸]피리딘-2-아민의 제조
Figure pct00745
40mL 반응 바이알에서 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-아민(0.500g, 2.27mmol), 탄산이칼륨(0.375mg, 2.72mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스판)팔라듐(0.052g, 0.0454mmol)을 합했다. 1,4-디옥산(6.0mL) 및 물(2.0mL)을 첨가하고 1-(브로모메틸)-3-플루오로벤젠(278μL, 2.27mmol)을 첨가하였다. 반응은 진공 및 질소 가스로 3회 사이클로 순환하여 탈기하였다. 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트(15mL)로 희석하고 물(10mL)로, 이어서 염수(10mL)로 세척하였다. 합한 유기층을 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 칼럼 크로마토그래피(실리카겔 24g을 통해 0-100% 에틸 아세테이트/헥산으로 용리)로 정제하여 5-[(3-플루오로페닐)메틸]피리딘-2-아민을 갈색 고체(102mg, 0.504mmol, 22%)로 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, 클로로포름-d) δ 7.81 (s, 1H), 7.34 (d, J = 16.4 Hz, 2H), 7.11 - 6.78 (m, 3H), 6.64 (s, 1H), 3.85 (s, 2H).
단계 2: N-{5-[(3-플루오로페닐)메틸]피리딘-2-일}-6-메틸피리다진-3-카복사미드의 제조
Figure pct00746
25mL 둥근 바닥 플라스크에서 5-[(3-플루오로페닐)메틸]피리딘-2-아민(0.102g, 0.504mmol)을 6-메틸피리다진-3-카복실산(0.070g, 0.504mmol) 및 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트(0.162g, 0.504mmol)와 합했다. N,N'-디메틸포름아미드 3.0mL에 용해시키고 N,N-디이소프로필에틸아민(131μL, 0.756mmol)을 첨가하였다. 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트(15mL)로 희석하고 물(10mL)로 3회 세척 한 다음 염수(15mL)로 1회 세척하였다. 합한 유기층을 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 칼럼 크로마토그래피(실리카겔 24g을 통해 0-100% 에틸 아세테이트/헥산으로 용리)로 정제하여 N-{5-[(3-플루오로페닐)메틸]피리딘-2-일}-6-메틸피리다진-3-카복사미드를 흰색 고체(71mg, 0.220mmol, 44%)로 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, 클로로포름-d) δ 10.54 (s, 1H), 8.39 - 8.20 (m, 3H), 7.63 - 7.51 (m, 2H), 7.30 (s, 1H), 6.96 (dd, J = 18.6, 7.2 Hz, 3H), 3.99 (s, 2H), 2.86 (s, 3H); LCMS (ESI) m/z: 323.4 [M+H]+.
실시예 146. N-(5-(3-클로로벤질)피리딘-2-일)-[1,2,4]-트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-카복사미드(146)의 제조
Figure pct00747
단계 1: N-(5-(3-클로로벤질)피리딘-2-일)-[1,2,4]-트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-카복사미드의 제조
Figure pct00748
피리딘(4mL) 중의 [1,2,4]-트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-카복실산(100mg, 0.613mmol) 및 5-(3-클로로벤질)피리딘-2-아민(134mg, 0.613mmol)의 용액에 20℃에서 인 옥시클로라이드(279mg, 1.839mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후 용매를 감압하에 제거했다. 생성된 고체를 디클로로메탄(10.0mL)에 용해시키고 디클로로메탄(50mL)과 물(50mL)의 혼합물에 첨가하였다. 합한 유기층을 수집하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 미정제 샘플을 최소 N,N-디메틸포름아미드에 용해시키고 분취 HPLC(Boston C18 21*250mm 10μm 칼럼; 아세토니트릴/0.01% 수성 트리플루오로아세트산)를 통해 정제하여 N-(5-(3-클로로벤질)피리딘-2-일)-[1,2,4]-트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-카복사미드(34.0mg, 0.09mmol, 15%)를 황색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 디메틸설폭사이드-d 6 ) δ 11.03 (s, 1H), 9.38 (s, 1H), 9.30 (s, 1H), 8.33 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.83 (s, 2H), 7.72-7.74 (m, 1H), 7.22-7.35 (m, 4H), 3.97 (s, 2H); LCMS (ESI) m/z: 364.0 [M+H]+.
실시예 147. N-(5-(3,4-디플루오로벤질)피리딘-2-일)-[1,2,4]트리아졸로-[4,3-a]피리딘-6-카복사미드(147)의 제조
Figure pct00749
단계 1: 5-(3,4-디플루오로벤질)피리딘-2-아민의 제조
Figure pct00750
테트라하이드로푸란(20mL) 및 물(5mL) 중의 4-(브로모메틸)-1,2-디플루오로벤젠(2.0g, 9.71mmol), 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-아민(2.14g, 9.71mmol) 및 탄산칼륨(2.7g, 19.42mmol)의 용액에 질소하에 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(1.12g, 0.971mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 90℃로 가열하고 2시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 감압하에 제거하였다. 수성층을 1N 염산으로 처리하여 pH 값을 1~3으로 조정하였다. 수성층을 에틸 아세테이트(50mL)로 추출한 후 수성 중탄산나트륨을 첨가하여 pH 값을 8~10으로 조정하였다. 수성층을 디클로로메탄(50mL × 2)으로 추출하였다. 합한 유기층을 수집하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 미정제 물질을 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 디클로로메탄/메탄올 = 20/1)로 정제하여 5-(3,4-디플루오로벤질)피리딘-2-아민을 황색 오일(800mg, 3.64mmol, 37%)로 수득하였다; LCMS (ESI) m/z: 221.1 [M+H]+.
단계 2: N-(5-(3,4-디플루오로벤질)피리딘-2-일)-[1,2,4]트리아졸로-[4,3-a]피리딘-6-카복사미드의 제조
Figure pct00751
피리딘(4mL) 중의 [1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-카복실산(100mg, 0.613mmol) 및 5-(3,4-디플루오로벤질)피리딘-2-아민(135mg, 0.613mmol)의 용액에 20℃에서 인 옥시클로라이드(279mg, 1.839mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 감압하에 제거하고 고체를 디클로로메탄(10.0mL)에 용해시키고 디클로로메탄(50mL)과 물(50mL)의 혼합물에 첨가하였다. 유기층을 수집하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 미정제 샘플을 최소 N,N-디메틸포름아미드에 용해시키고 분취 HPLC(Boston C18 21*250mm 10μm 칼럼; 아세토니트릴/0.01% 수성 트리플루오로아세트산)를 통해 정제하여 N-(5-(3,4-디플루오로벤질)피리딘-2-일)-[1,2,4]트리아졸로-[4,3-a]피리딘-6-카복사미드(23.7mg, 0.06mmol, 10%)를 담황색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 디메틸설폭사이드-d 6 ) δ 11.12 (s, 1H), 9.46 (s, 1H), 9.38 (s, 1H), 8.41 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.91 (s, 2H), 7.80-7.82 (m, 1H), 7.40-7.48 (m, 2H), 7.18-7.22 (m, 1H), 4.03 (s, 2H); LCMS (ESI) m/z: 366.1 [M+H]+.
실시예 148. N-(5-(3-클로로-4-플루오로벤질)피리딘-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-카복사미드(148)의 제조
Figure pct00752
단계 1: N-(5-(3-클로로-4-플루오로벤질)피리딘-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-카복사미드의 제조
Figure pct00753
피리딘(4mL) 중의 [1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-카복실산(100mg, 0.613mmol) 및 5-(3-클로로-4-플루오로벤질)피리딘-2-아민(135mg, 0.613mmol)의 용액에 20℃에서 인 옥시클로라이드(279mg, 1.84mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 감압하에 제거하고 고체를 디클로로메탄(10.0mL)에 용해시키고 디클로로메탄(50mL)과 물(50mL)의 혼합물에 첨가하였다. 유기층을 수집하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 미정제 샘플을 최소 N,N-디메틸포름아미드에 용해시키고 분취 HPLC(Boston C18 21*250mm 10μm 칼럼; 아세토니트릴/0.01% 수성 트리플루오로아세트산)를 통해 정제하여 N-(5-(3-클로로-4-플루오로벤질)피리딘-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-카복사미드(21.8mg, 0.06mmol, 9%)를 담황색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 디메틸설폭사이드-d 6 ) δ 11.03 (s, 1H), 9.38 (s, 1H), 9.30 (s, 1H), 8.33 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.83 (s, 2H), 7.72-7.74 (m, 1H), 7.50-7.54 (m, 1H), 7.26-7.36 (m, 2H), 3.96 (s, 2H); LCMS (ESI) m/z: 382.0 [M+H]+.
실시예 149. N-(5-(3,5-디플루오로벤질)피리딘-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-카복사미드(149)의 제조
Figure pct00754
단계 1: [1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-카복실산의 제조
Figure pct00755
포름산(10mL) 중의 6-하이드라지닐니코틴산(1.0g, 6.53mmol) 용액을 100℃로 가열하고 3시간 동안 환류시켰다. 휘발물을 제거하여 [1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-카복실산(1.0g, 6.13mmol, 94%, 미정제)을 흰색 고체로 수득하고 추가 정제없이 다음 단계에서 사용하였다. LCMS (ESI) m/z: 164.1 [M+H]+.
단계 2: N-(5-(3,5-디플루오로벤질)피리딘-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-카복사미드의 제조
Figure pct00756
피리딘(5mL) 중의 1-메틸-1H-피라졸-4-카복실산(100mg, 0.613mmol), 5-(3,5-디플루오로벤질)피리딘-2-아민(135mg, 0.613mmol)의 용액에 20℃에서 인 옥시클로라이드(279mg, 1.839mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 20℃에서 1시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 감압하에 제거하고 고체를 디클로로메탄(10.0mL)에 용해시키고 디클로로메탄(50mL)과 물(50mL)의 혼합물에 첨가하였다. 유기층을 수집하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 미정제 샘플을 최소 N,N-디메틸포름아미드에 용해시키고 분취 HPLC(Boston C18 21*250mm 10μm 칼럼; 아세토니트릴/0.01% 수성 트리플루오로아세트산)를 통해 정제하여 N-(5-(3,5-디플루오로벤질)피리딘-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-카복사미드(23.6mg, 0.064mmol, 10%)를 담황색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 디메틸설폭사이드-d 6 ) δ 11.07 (s, 1H), 9.40 (s, 1H), 9.32 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.11 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.85 (s, 2H), 7.78 (q, J = 4.0 Hz, 1H), 7.04-7.10 (m, 3H), 4.00 (s, 2H); LCMS (ESI) m/z: 366.1 [M+H]+.
실시예 150. N-([1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-5-(3-클로로벤질)피콜린아미드 트리플루오로아세트산(150 TFA)의 제조
Figure pct00757
단계 1: 리튬 5-(3-클로로벤질)피콜리네이트의 제조
Figure pct00758
테트라하이드로푸란(10mL) 및 물(1.0mL) 중의 메틸 5-(3-클로로벤질)피콜리네이트(0.300g, 1.15mmol)의 용액에 실온에서 수산화리튬 일수화물(51.0mg, 1.21mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 제거하여 리튬 5-(3-클로로벤질)피콜리네이트(0.365g, 1.15mmol, 미정제)를 흰색 고체로 수득하였다. LCMS (ESI) m/z: 248.1 [M+H]+.
단계 2: 5-(3-클로로벤질)-N-(6-(하이드록시메틸)피리딘-3-일)피콜린아미드 트리플루오로아세테이트의 제조
Figure pct00759
N,N-디메틸포름아미드(6mL) 중의 리튬 5-(3-클로로벤질)피콜리네이트(0.300g, 1.18mmol)의 용액에 실온에서 [1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-아민(0.174g, 1.30mmol), 2-(7-아자-1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(0.673g, 1.77mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(0.762g, 5.9mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 미정제 샘플을 최소 N,N-디메틸포름아미드에 용해시키고 분취 HPLC(Boston C18 21*250mm 10μm 칼럼. 이동상은 아세토니트릴/0.01% 수성 트리플루오로아세트산)를 통해 정제하여 5-(3-클로로벤질)-N-(6-(하이드록시메틸)피리딘-3-일)피콜린아미드 트리플루오로아세테이트(0.102g, 0.21mmol, 18%)를 흰색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 디메틸설폭사이드-d 6 ) δ 11.09 (s, 1H), 9.62 (s, 1H), 9.48 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.12 (d, J =8.0 Hz, 1H), 8.02-7.92 (m, 3H), 7.42 (s, 1H), 7.38-7.27 (m, 3H), 4.15 (s, 2H); LCMS (ESI) m/z: 364.0 [M+H]+.
실시예 151. N-(5-(3-플루오로벤질)피리딘-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-카복사미드(151)의 제조
Figure pct00760
단계 1: 6-하이드라지닐니코틴산의 제조
Figure pct00761
하이드라진 수화물(8mL)을 6-클로로니코틴산(3.0g, 19.1mmol)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃로 가열하고 16시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 감압하에 제거하고 에탄올(50mL)을 첨가하였다. 생성된 침전물을 여과하고 수집하여 6-하이드라지닐니코틴산(2.8g, 미정제)을 흰색 고체로 수득하였다. 추가 정제없이 다음 단계에서 직접 사용하였다. LCMS (ESI) m/z: 154.1 [M+H]+.
단계 2: [1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-카복실산의 제조
Figure pct00762
포름산(13mL) 중의 6-하이드라지닐니코틴산(1.0g, 6.53mmol)의 용액을 105℃로 가열하고 16시간 동안 교반하였다. 용액을 실온으로 냉각시키고 휘발물을 제거하여 [1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-카복실산(1.1g, 미정제)을 흰색 고체로 수득하였다. LCMS (ESI) m/z: 164.1. [M+H]+. 추가 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 3: N-(5-(3-플루오로벤질)피리딘-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-카복사미드의 제조
Figure pct00763
[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-카복실산(0.100g, 0.613mmol), 5-(3-플루오로벤질)피리딘-2-아민(0.124g, 0.613mmol) 및 피리딘(5mL)의 용액에 20℃에서 인(V) 옥시클로라이드(0.279g, 1.84mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하였다. 미정제 고체를 디클로로메탄(10.0mL)에 용해시키고 디클로로메탄(50mL)과 물(50mL)의 혼합물에 첨가하였다. 유기층을 수집하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 미정제 샘플을 최소 N,N-디메틸포름아미드에 용해시키고 분취 HPLC(Boston C18 21*250mm 10μm 칼럼; 아세토니트릴/0.01% 수성 트리플루오로아세트산)를 통해 정제하여 N-(5-(3-플루오로벤질)피리딘-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-카복사미드를 담황색 고체(0.0281g, 0.0797mmol, 13%)로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 디메틸설폭사이드-d 6 ) δ 11.06 (s, 1H), 9.41 (s, 1H), 9.33 (s, 1H), 8.35 (d, J = 2 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 1.5 Hz, 2H), 7.74-7.76 (m, 1H), 7.34-7.38 (m, 1H), 7.06-7.14 (m, 2H), 7.02-7.05 (m, 1H), 4.0 (s, 2H). LCMS (ESI) m/z: 348.1 [M+H]+.
실시예 152. N-(5-(3-플루오로벤질)피리딘-2-일)-3-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]-피리딘-6-카복사미드(152)의 제조
Figure pct00764
단계 1: 6-하이드라지닐니코틴산의 제조
Figure pct00765
하이드라진 수화물(8mL) 및 6-클로로니코틴산(3.0g, 19.1mmol)의 용액을 100℃로 가열하고 16시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 감압하에 제거하였다. 미정제 물질을 에탄올(50mL)로 처리하여 고체를 침전시켰다. 여과하여 미정제 6-하이드라지닐니코틴산(2.8g, 미정제)을 흰색 고체로 수득하였다. LCMS (ESI) m/z: 154.1 [M+H]+. 추가 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 2: 3-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-카복실산의 제조
Figure pct00766
아세트산(13mL) 중의 6-하이드라지닐니코틴산(1.0g, 6.53mmol)의 용액을 120℃로 가열하고 16시간 동안 교반하였다. 용액을 실온으로 냉각시켰다. 고체를 여과하고 수집하여 3-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-카복실산을 흰색 고체 (0.48g, 미정제)로 수득하였다. LCMS (ESI) m/z: 178.1 [M+H]+. 추가 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 3: N-(5-(3-플루오로벤질)피리딘-2-일)-3-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]-피리딘-6-카복사미드의 제조
Figure pct00767
피리딘(4mL) 중의 3-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]-피리딘-6-카복실산(0.100g, 0.565mmol), 5-(3-플루오로벤질)피리딘-2-아민(0.114g, 0.565mmol)의 용액에 20℃에서 인(V) 옥시클로라이드(0.257g, 1.70mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고 휘발성 물질을 감압하에 제거하였다. 생성 된 미정제 물질을 디클로로메탄(10.0mL)에 용해시키고 디클로로메탄(50mL)과 물(50mL)의 혼합물에 첨가하였다. 유기층을 수집하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 미정제 샘플을 최소 N,N-디메틸포름아미드에 용해시키고 분취 HPLC(Boston C18 21*250mm 10μm 칼럼; 아세토니트릴/0.01% 수성 트리플루오로아세트산)를 통해 정제하여 N-(5-(3-플루오로벤질)피리딘-2-일)-3-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]-피리딘-6-카복사미드를 연한 적색 고체(0.067g, 0.186mmol, 33%)로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 디메틸설폭사이드-d 6 ) δ 11.08 (s, 1H), 9.29 (s, 1H), 8.36 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.74-7.88 (m, 3H), 7.34-7.38 (m, 1H), 7.03-7.14 (m, 3H), 4.00 (s, 2H), 2.78 (s, 3H); LCMS (ESI) m/z: 362.1 [M+H]+.
실시예 153. 5-(5-(3-플루오로벤질)피리딘-2-일)-1-메틸-1H-인다졸(153)의 제조
Figure pct00768
단계 1: 2-클로로 5-(3-플루오로벤질)피리딘의 제조
Figure pct00769
1,4-디옥산(30.0mL) 중의 2-클로로-5-(클로로메틸)피리딘(1.0g, 6.17mmol), 3-플루오로페닐보론산(1.30g, 9.26mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)(0.16g, 0.31mmol), 1,3-디메시틸-1H-이미다졸-3-이움 클로라이드(0.10g, 0.31mmol) 및 탄산세슘(4.0g, 12.3mmol)의 혼합물을 질소 대기하에 100℃에서 17시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 여과하였다. 여액을 감압 하에서 농축시키고 미정제 고체를 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 1/1)로 정제하여 2-클로로 5-(3-플루오로벤질)피리딘(0.85g, 3.85mmol, 62.0%)을 황색 고체로 수득하였다. LCMS (ESI) m/z: 222.1 [M+H]+.
단계 2: 5-(5-(3-플루오로벤질)피리딘-2-일)-1-메틸-1H-인다졸의 제조
Figure pct00770
아세토니트릴(8.0mL) 및 물(2.0mL) 중의 2-클로로 5-(3-플루오로벤질)피리딘(0.2g, 0.90mmol), 1-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-인다졸(0.26g, 0.99mmol), 탄산칼륨(0.25g, 1.81mmol) 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)(0.074g, 0.09mmol)의 혼합물을 질소 분위기하에 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 여과하였다. 여액을 감압하에 농축시켰다. 미정제 샘플을 최소 N-N,N-디메틸포름아미드에 용해시키고 분취 HPLC(Boston C18 21*250mm 10μm 칼럼; 아세토니트릴/0.01% 수성 트리플루오로아세트산)를 통해 정제하여 5-(5-(3-플루오로벤질)피리딘-2-일)-1-메틸-1H-인다졸(0.0655g, 0.21mmol, 23.3%)을 흰색 고체로 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, 디메틸설폭사이드-d 6 ) δ 8.63 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.14 (d, J = 9.8 Hz, 2H), 7.99 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 7.84 - 7.68 (m, 2H), 7.37 (dd, J = 14.3, 7.9 Hz, 1H), 7.21 - 7.00 (m, 3H), 4.08 (s, 3H) 4.05 (s, 2H); LCMS (ESI) m/z: 318.1 [M+H]+.
실시예 154. N-(5-(3-플루오로벤질)피리딘-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복사미드(154)의 제조
Figure pct00771
단계 1: N-(5-(3-플루오로벤질)피리딘-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복사미드의 제조
Figure pct00772
피리딘(4mL) 중의 이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복실산(0.151g, 0.75mmol) 및 5-(3-플루오로벤질)피리딘-2-아민(0.120g, 0.75mmol)의 용액에 0℃에서 인(V) 옥시클로라이드(1.5mL)를 첨가하였다. 반응을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음물에 붓고 에틸 아세테이트(100mL × 2)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(50mL)로 세척하고 황산나트륨상에서 건조시키고 여과하고 농축시켰다. 미정제 샘플을 최소 N,N-디메틸포름아미드에 용해시키고 분취 HPLC(Boston C18 21*250mm 10μm 칼럼; 아세토니트릴/0.01% 수성 트리플루오로아세트산)를 통해 정제하여 N-(5-(3-플루오로벤질)피리딘-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복사미드(0.0314g, 0.0908mmol, 12.1%)를 황색 고체로 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, 디메틸설폭사이드-d 6 ) δ 11.27 (s, 1H), 9.58 (s, 1H), 8.43 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.36 (d, J = 9.7 Hz, 2H), 8.24 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.78 (dd, J = 8.5, 2.2 Hz, 1H), 7.38-7.34 (m, 1H), 7.185- 7.12 (m, 2H), 7.07-7.03 (m, 1H), 4.01 (s, 2H); LCMS (ESI) m/z: 347.1 [M+H]+.
실시예 155. N-(5-(3-클로로벤질)피리딘-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복사미드(155)의 제조
Figure pct00773
단계 1: N-(5-(3-클로로벤질)피리딘-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복사미드의 제조
Figure pct00774
N,N-디메틸포름아미드(3mL) 중의 이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복실산(0.100g, 0.62mmol), 5-(3-클로로벤질)피리딘-2-아민(0.161g, 0.74mmol), 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트(0.353g, 0.93mmol) 및 N-N,N-디이소프로필에틸아민(0.240g, 1.86mmol)의 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 미정제 샘플을 최소 N,N-디메틸포름아미드에 용해시키고 분취 HPLC(Boston C18 21*250mm 10μm 칼럼; 아세토니트릴/0.01% 수성 트리플루오로아세트산)를 통해 정제하여 N-(5-(3-클로로벤질)피리딘-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복사미드(0.048g, 0.112mmol, 18.0%)를 담황색 고체로 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, 디메틸설폭사이드-d 6 ) δ 11.26 (s, 1H), 9.57 (s, 1H), 8.41 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.37 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.34 (dd, J = 4.8, 4.8Hz, 1H), 8.22 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.77 (dd, J = 8.5, 2.3 Hz, 1H), 7.36- 7.33 (m, 2H), 7.29-7.25 (m, 2H), 4.00 (s, 2H); LCMS (ESI) m/z: 363.0 [M+H]+.
실시예 156. N-(5-(2-클로로페녹시)피리딘-2-일)-1-메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로피리다진-3-카복사미드(156)의 제조
Figure pct00775
단계 1: 5-(2-클로로페녹시)-2-니트로피리딘의 제조
Figure pct00776
아세토니트릴(10mL) 중의 5-브로모-2-니트로피리딘(1.0g, 4.95mmol), 탄산세슘(4.84g, 14.9mmol)의 용액에 70℃에서 2-클로로페놀(0.824g, 6.44mmol)을 적가하였다. 혼합물을 70℃에서 2시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 감압하에 제거하고 미정제 물질을 물(100mL)로 희석하였다. 수성상을 디클로로메탄(100mL)으로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 5-(2-클로로페녹시)-2-니트로피리딘(1.10g, 미정제)을 흰색 오일로 수득하였다. LCMS (ESI) m/z: 251.1 [M+H]+. 다음 단계에서 직접 사용하였다.
단계 2: 5-(2-클로로페녹시)피리딘-2-아민의 제조
Figure pct00777
에탄올(15mL) 및 물(5mL) 중의 5-(2-클로로페녹시)-2-니트로피리딘(1.1g, 4.4mmol), 염화암모늄(0.466g, 8.8mmol)의 혼합물에 철 분말(0.738g, 13.2mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 90℃로 가열하고 철 분말을 제거하기 위해 여과하기 전에 1시간 동안 교반하였다. 여액을 감압하에 농축시키고 디클로로메탄(50mL)을 잔류물에 첨가하였다. 생성된 침전물을 여과하고 유기층을 농축시켰다. 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 4/1)를 통해 정제하여 5-(2-클로로페녹시)피리딘-2-아민(0.500g, 2.29mmol, 52%)을 적색 오일로 수득하였다. LCMS (ESI) m/z: 221.2 [M+H]+.
단계 3: N-(5-(2-클로로페녹시)피리딘-2-일)-1-메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로피리다진-3-카복사미드의 제조
Figure pct00778
디클로로메탄(2mL) 중의 1-메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로피리다진-3-카복실산(0.150g, 0.961mmol)의 용액에 20℃에서 옥살릴 클로라이드(2mL)를 첨가하였다. 반응을 0℃에서 0.5시간 동안 교반하고 진공에서 농축시켰다. 미정제 고체를 디클로로메탄(2mL)에 용해시키고 디클로로메탄(5.0mL) 중의 5-(2-클로로페녹시)피리딘-2-아민(0.275g, 1.25mmol) 및 트리에틸아민(0.291g, 2.88mmol)의 혼합물에 적가하였다. 반응을 0℃에서 20분 동안 교반하고 진공에서 농축시켰다. 미정제 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 1/1)를 통해 정제하여 N-(5-(2-클로로페녹시)피리딘-2-일)-1-메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로피리다진-3-카복사미드를 흰색 고체(0.0275g, 0.0769mmol, 8%)로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 디메틸설폭사이드-d 6 ) δ 9.85 (s, 1H), 8.11-8.16 (m, 2H), 7.52-7.63 (m, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.14-7.24 (m, 2H), 3.36 (s, 3H), 2.86 (s, 2H), 2.51-2.53 (m, 2H); LCMS (ESI) m/z: 359.1 [M+H]+
실시예 157. N-(5-(3-클로로페녹시)피리딘-2-일)-1-메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로피리다진-3-카복사미드(157)의 제조
Figure pct00779
단계 1: 5-(3-클로로페녹시)-2-니트로피리딘의 제조
Figure pct00780
아세토니트릴(10mL) 중의 5-브로모-2-니트로피리딘(1.0g, 4.95mmol), 탄산세슘(4.84g, 14.9mmol)의 용액에 70℃에서 3-클로로페놀(0.825g, 6.44mmol)을 적가하였다. 혼합물을 70℃에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하고 미정제 물질을 물(100mL) 및 디클로로메탄(100mL)로 분배하였다. 유기층을 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 5-(3-클로로페녹시)-2-니트로피리딘(1.0g, 미정제)을 흰색 오일로 수득하였다. LCMS (ESI) m/z: 251.1 [M+H]+. 다음 단계에서 직접 사용하였다.
단계 2: 5-(3-클로로페녹시)피리딘-2-아민의 제조
Figure pct00781
에탄올(15mL) 및 물(5mL) 중의 5-(3-클로로페녹시)-2-니트로피리딘(1.0g, 4.0mmol), 염화암모늄(0.424g, 8.0mmol)의 혼합물에 90℃에서 철 분말(0.671g, 12mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 90℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응을 여과하고 여액을 감압하에 농축시켰다. 미정제 물질을 디클로로메탄(50mL)으로 처리하고 생성된 침전물를 여과하였다. 이어서 유기층을 농축시키고 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 4/1)로 정제하여 5-(3-클로로페녹시)피리딘-2-아민(0.400g, 1.8mmol, 45%)을 녹색 고체로 수득하였다. LCMS (ESI) m/z: 221.1 [M+H]+.
단계 3: N-(5-(3-클로로페녹시)피리딘-2-일)-1-메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로피리다진-3-카복사미드의 제조
Figure pct00782
디클로로메탄(2mL) 중의 1-메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로피리다진-3-카복실산(0.150g, 0.961mmol)의 용액에 20℃에서 옥살릴 클로라이드(2mL)를 첨가하였다. 반응을 20℃에서 0.5시간 동안 교반하고 진공에서 농축시켰다. 미정제 고체를 디클로로메탄(4mL)에 용해시키고 디클로로메탄(5.0mL) 중의 5-(3-클로로페녹시)피리딘-2-아민(0.275g, 1.25mmol) 및 트리에틸아민(0.291g, 2.88mmol)의 혼합물에 적가하였다. 반응을 20℃에서 20분 동안 교반하고 진공에서 농축시켰다. 미정제 샘플을 분취 TLC(실리카겔, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 1/1)로 정제하여 N-(5-(3-클로로페녹시)피리딘-2-일)-1-메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로피리다진-3-카복사미드(0.0119g, 0.0336mmol, 3.5%)를 흰색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 디메틸설폭사이드-d 6 ) δ 9.88 (s, 1H), 8.24 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.65-7.67 (m, 1H), 7.41-7.44 (m, 1H), 7.22-7.23 (m, 1H), 7.13 (s, 1H), 7.00-7.02 (m, 1H), 3.37 (s, 3H), 2.87 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.54 (d, J = 6.4 Hz, 2H); LCMS (ESI) m/z: 359.1 [M+H]+.
실시예 158. N-(4-(4-클로로페녹시)페닐)-1-메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로피리다진-3-카복사미드(158)의 제조
Figure pct00783
단계 1: N-(4-(4-클로로페녹시)페닐)-1-메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로피리다진-3-카복사미드의 제조
Figure pct00784
테트라하이드로푸란(2mL) 중의 4-(4-클로로페녹시)아닐린(0.100g, 0.457mmol) 및 1-메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로피리다진-3-카복실산(0.072mg, 0.457mmol)의 혼합물에 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트(0.208g, 0.548mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(0.118g, 0.914mmol)을 첨가하였다. 반응을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 또 다른 배치(0.1g)와 합하고 물(20mL)로 희석하였다. 수성층을 에틸 아세테이트(10mL × 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(10mL)로 세척하고 황산나트륨상에서 건조시키고 여과하고 진공에서 농축시켰다. 미정제 샘플을 최소 N,N-디메틸포름아미드에 용해시키고 분취 HPLC(Boston C18 21*250mm 10μm 칼럼; 아세토니트릴/0.01% 수성 트리플루오로아세트산)를 통해 정제하여 N-(4-(4-클로로페녹시)페닐)-1-메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로피리다진-3-카복사미드(122.2mg, 0.342mmol, 68%)를 담황색 고체로 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ 8.75 (s, 1H), 7.62 (dd, J = 7.0, 2.0 Hz, 2H), 7.30 (td, J = 6.5, 2.5 Hz, 2H), 7.06-6.99 (m, 2H), 6.96 (dd, J = 6.0, 4.0 Hz, 2H), 3.49 (s, 3H), 3.01 (t, J= 8.5 Hz, 2H), 2.61 (t, J = 8.5 Hz, 2H); LCMS (ESI) m/z: 358.0 [M+H]+.
실시예 159. N-(4-(3-클로로페녹시)페닐)-1-메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로피리다진-3-카복사미드(159)의 제조
Figure pct00785
단계 1: N-(4-(3-클로로페녹시)페닐)-1-메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로피리다진-3-카복사미드의 제조
Figure pct00786
테트라하이드로푸란(2mL) 중의 4-(3-클로로페녹시)아닐린(0.100g, 0.457mmol) 및 1-메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로피리다진-3-카복실산(0.072g, 0.457mmol)의 혼합물에 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트(0.208g, 0.548mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(0.118g, 0.914mmol)을 첨가하였다. 반응을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 다른 배치(0.100g)와 합하고 물(20mL)로 희석하였다. 수성층을 에틸 아세테이트(10mL × 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(10mL)로 세척하고 황산나트륨상에서 건조시키고 여과하고 진공에서 농축시켰다. 미정제 샘플을 최소 N,N-디메틸포름아미드에 용해시키고 분취 HPLC(Boston C18 21*250mm 10μm 칼럼; 아세토니트릴/0.01% 수성 트리플루오로아세트산)를 통해 정제하여 N-(4-(3-클로로페녹시)페닐)-1-메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로피리다진-3-카복사미드(0.125g, 0.350mmol, 70%)를 담황색 고체로 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, 디메틸설폭사이드-d 6 ) δ 10.10 (s, 1H), 7.84-7.76 (m, 2H), 7.40 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.18 (ddd, J = 8.0, 2.0, 0.5 Hz, 1H), 7.12-7.05 (m, 2 H), 7.02 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 6.95 (ddd, J = 8.0, 2.5, 0.5 Hz, 1H), 3.38 (s, 3H), 2.85 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 2.56-2.50 (m, 2H); LCMS (ESI) m/z: 358.1 [M+H]+.
실시예 160. N-[5-(3-플루오로페녹시)피리딘-2-일]-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카복사미드(160)의 제조
Figure pct00787
단계 1: 5-(3-플루오로페녹시)-2-니트로피리딘의 제조
Figure pct00788
밀봉된 튜브에 3-플루오로페놀(0.551g, 4.92mmol), 5-브로모-2-니트로피리딘(1.0g, 4.92mmol) 및 탄산세슘(2.40g, 7.37mmol)을 첨가하고 아세토니트릴(10mL)에 현탁시켰다. 반응을 2시간 동안 70℃로 가열하였다. 반응을 실온으로 냉각시키고 농축시켰다. 미정제 생성물을 실리카겔(ISCO, 40g, 15% 에틸 아세테이트/헥산, 25분에 걸쳐)상에서 정제하여 5-(3-플루오로페녹시)-2-니트로피리딘(644mg, 2.74mmol, 56%)을 황색 고체로 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, 클로로포름-d) δ 8.37 (d,　J = 2.8 Hz, 1H), 8.29 (d,　J = 8.9 Hz, 1H), 7.53 - 7.35 (m, 2H), 7.03 (tdd,　J = 8.3, 2.4, 0.9 Hz, 1H), 6.97 - 6.78 (m, 2H); LCMS (ESI) m/z: 235.1 [M+H]+.
단계 2: 5-(3-플루오로페녹시)피리딘-2-아민의 제조
Figure pct00789
메탄올(3.45mL) 및 물(0.86mL) 중의 5-(3-플루오로페녹시)-2-니트로피리딘(0.300g, 1.28mmol)과 염화암모늄(0.273g, 5.12mmol)의 뜨거운 용액에 70℃에서 철(0.285g, 5.12mmol)을 한번에 첨가하였다. 반응물을 70℃에서 16시간 동안 가열 한 후, 반응물을 실온으로 냉각시키고 중탄산나트륨 포화 용액(40mL)으로 희석하였다. 반응 혼합물 부피를 에틸 아세테이트(50mL)로 희석하고 Celite® 패드를 통해 여과하고 에틸 아세테이트(20mL × 3)로 세척하였다. 층을 분리하고 수성층을 에틸 아세테이트(50mL × 2)로 추출하였다. 합한 유기층을 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 5-(3-플루오로페녹시)피리딘-2-아민(0.261g, 1.27mmol, 100%)을 미정제 적색 고체로 수득하였다. 미정제 물질을 추가 정제없이 사용하였다.
단계 3: N-[5-(3-플루오로페녹시)피리딘-2-일]-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카복사미드의 제조
Figure pct00790
테트라하이드로푸란(1.1mL) 중의 1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카복실산(0.050g, 0.327mmol), 5-(3-플루오로페녹시)피리딘-2-아민(0.0666g, 0.327mmol) 및 [비스(디메틸아미노)메틸리덴]({3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-3-일})옥시다늄; 헥사플루오로-λ5-포스파누이드(0.124g, 0.327mmol)의 용액에 실온에서 디이소프로필에틸아민(0.113mL, 0.653mmol)을 적가하였다. 반응을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 물(1mL)로 급냉시켰다. 수성층을 에틸 아세테이트(5mL × 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고 황산마그네슘상에서 건조시키고 여과하고 농축시켰다. 미정제 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(ISCO, 12g, 0 80% 에틸 아세테이트/헥산으로 20분 동안 용리)로 정제하여 N-[5-(3-플루오로페녹시)피리딘-2-일]-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카복사미드(27.7mg, 0.0817mmol, 21%)를 황색 고체로 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, 디메틸설폭사이드-d 6 ) δ 10.67 (s, 1H), 8.68 (d,　J = 2.7 Hz, 1H), 8.31 - 8.12 (m, 2H), 8.00 (dd,　J = 9.6, 2.7 Hz, 1H), 7.64 (dd,　J = 9.1, 3.0 Hz, 1H), 7.43 (td,　J = 8.3, 6.9 Hz, 1H), 7.05 - 6.82 (m, 3H), 6.44 (d,　J = 9.5 Hz, 1H); LCMS (ESI) m/z: 340.3 [M+H]+.
실시예 161. N-[5-(3-클로로페녹시)피리딘-2-일]-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카복사미드(161)의 제조
Figure pct00791
단계 1: 5-(3-클로로페녹시)-2-니트로피리딘의 제조
Figure pct00792
밀봉된 튜브에 3-클로로페놀(0.632g, 4.92mmol), 5-브로모-2-니트로피리딘(1.0g, 4.92mmol), 탄산세슘(2.40g, 7.37mmol) 및 아세토니트릴(9.84mL)을 채웠다. 반응을 2시간 동안 70℃로 가열하였다. 반응을 실온으로 냉각시키고 농축시켰다. 미정제 생성물을 실리카겔 크로마토그래피(ISCO, 40g, 0-15% 에틸 아세테이트/헥산, 25분에 걸쳐)로 정제하여 5-(3-클로로페녹시)-2-니트로피리딘(0.807g, 3.21mmol, 65%)을 흰색 고체로 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, 클로로포름-d) δ 8.36 (d,　J = 2.8 Hz, 1H), 8.29 (d,　J = 8.9 Hz, 1H), 7.53 - 7.38 (m, 2H), 7.38 - 7.22 (m, 1H), 7.15 (t,　J = 2.1 Hz, 1H), 7.03 (ddd,　J = 8.2, 2.4, 1.0 Hz, 1H); LCMS (ESI) m/z: 251.0　[M+H]+.
단계 2: 5-(3-클로로페녹시)피리딘-2-아민의 제조
Figure pct00793
메탄올(3.2mL)과 물(0.80mL)의 4:1 혼합물 중의 5-(3-클로로페녹시)-2-니트로피리딘(0.300g, 1.19mmol) 및 염화암모늄(0.254g, 4.76mmol)의 가열된 70℃ 용액에 철(0.265g, 4.76mmol)을 한번에 첨가하였다. 반응을 70℃에서 16시간 동안 교반한 후, 반응을 실온으로 냉각시키고 포화 중탄산염(8mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물 부피를 에틸 아세테이트(50mL)로 희석하고 Celite® 패드를 통해 여과하고 에틸 아세테이트(20mL × 3)로 세척하였다. 층을 분리하고 수성층을 에틸 아세테이트(50mL × 2)로 추출하였다. 유기층을 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 5-(3-클로로페녹시)피리딘-2-아민(0.254g, 1.15mmol)을 미정제 갈색 오일로 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, 클로로포름-d) δ 7.93 (dd,　J = 2.9, 0.7 Hz, 1H), 7.31 - 7.12 (m, 2H), 7.03 (ddd,　J = 8.0, 2.0, 0.9 Hz, 1H), 6.91 (t,　J = 2.2 Hz, 1H), 6.89 - 6.79 (m, 1H), 6.55 (dd,　J = 8.8, 0.7 Hz, 1H), 4.45 (s, 2H).;　LCMS (ESI) m/z: 221.2 [M+H]+. 추가 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 3: N-[5-(3-클로로페녹시)피리딘-2-일]-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카복사미드의 제조
Figure pct00794
테트라하이드로푸란(1.1mL) 중의 1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카복실산(0.050g, 0.327mmol), 5-(3-클로로페녹시)피리딘-2-아민(0.072g, 0.327mmol) 및 [비스(디메틸아미노)메틸리덴]({3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-3-일})옥시다늄; 헥사플루오로-λ5-포스파누이드(0.124g, 0.327mmol)의 용액에 실온에서 디이소프로필에틸아민(0.113mL, 0.653mmol)을 적가하였다. 반응을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 물(1mL)로 급냉시켰다. 수성층을 에틸 아세테이트(5mL × 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고 황산마그네슘상에서 건조시키고 여과하고 농축시켰다. 미정제 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(ISCO, 12g, 0 80% 에틸 아세테이트/헥산으로 20분 동안 용리)를 통해 실리카겔상에서 정제하여 N-[5-(3-클로로페녹시)피리딘-2-일]-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카복사미드(24.0mg, 0.0675mmol, 20.6%)를 황색 고체로 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, 디메틸설폭사이드-d 6 ) δ 10.68 (s, 1H), 8.68 (d,　J = 2.7 Hz, 1H), 8.25 (d,　J = 3.0 Hz, 1H), 8.19 (d,　J = 9.0 Hz, 1H), 7.99 (dd,　J = 9.5, 2.7 Hz, 1H), 7.64 (dd,　J = 9.1, 2.9 Hz, 1H), 7.42 (t,　J = 8.2 Hz, 1H), 7.21 (ddd,　J = 8.0, 2.0, 0.9 Hz, 1H), 7.12 (t,　J = 2.2 Hz, 1H), 7.00 (ddd,　J = 8.3, 2.4, 1.0 Hz, 1H), 6.44 (d,　J = 9.5 Hz, 1H);　LCMS (ESI) m/z: 356. [M+H]+.
실시예 162. N-[5-(3-플루오로페녹시)피리딘-2-일]-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-카복사미드(162)의 제조
Figure pct00795
단계 1: 5-(3-플루오로페녹시)-2-니트로피리딘의 제조
Figure pct00796
밀봉된 튜브에 3-플루오로페놀(0.551g, 4.92mmol), 5-브로모-2-니트로피리딘(1.0g, 4.92mmol) 및 탄산세슘(2.40g, 7.37mmol)을 첨가하고 아세토니트릴(10mL)에 현탁시켰다. 반응을 2시간 동안 70℃로 가열하였다. 반응을 실온으로 냉각시키고 농축시켰다. 미정제 생성물을 실리카겔 크로마토그래피(ISCO, 40g, 0-15% 에틸 아세테이트/헥산, 25분에 걸쳐)로 정제하여 5-(3-플루오로페녹시)-2-니트로피리딘(0.644g, 2.74mmol, 56%)을 황색 고체로 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, 클로로포름-d) δ 8.37 (d,　J = 2.8 Hz, 1H), 8.29 (d,　J = 8.9 Hz, 1H), 7.53 - 7.35 (m, 2H), 7.03 (tdd,　J = 8.3, 2.4, 0.9 Hz, 1H), 6.97 - 6.78 (m, 2H); LCMS (ESI) m/z: 235.1 [M+H]+.
단계 2: 5-(3-플루오로페녹시)피리딘-2-아민의 제조
Figure pct00797
메탄올(3.45mL) 및 물(0.864mL) 중의 5-(3-플루오로페녹시)-2-니트로피리딘(0.300g, 1.28mmol) 및 염화암모늄(0.273g, 5.12mmol)의 뜨거운 용액에 70℃에서 철(0.285g, 5.12mmol)을 한번에 첨가하였다. 반응을 70℃에서 16시간 동안 가열한 후, 반응을 실온으로 냉각시키고 중탄산나트륨 포화 용액(40mL)으로 희석하였다. 반응 혼합물 부피를 에틸 아세테이트(50mL)로 희석하고 Celite® 패드를 통해 여과하고 에틸 아세테이트(20mL × 3)로 세척하였다. 층을 분리하고 수성층을 에틸 아세테이트(50mL × 2)로 추출하였다. 합한 유기층을 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 5-(3-플루오로페녹시)피리딘-2-아민(0.261g, 1.27mmol, 100%)을 미정제 적색 고체로 수득하였다. 추가 정제없이 단계에서 직접 사용하였다.
단계 3: N-[5-(3-플루오로페녹시)피리딘-2-일]-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-카복사미드의 제조
Figure pct00798
테트라하이드로푸란(1.1mL) 중의 1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-카복실산(0.050g, 0.324mmol), 5-(3-플루오로페녹시)피리딘-2-아민(0.0662g, 0.324mmol) 및 [비스(디메틸아미노)메틸리덴]({3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-3-일})옥시다늄; 헥사플루오로-λ5-포스파누이드(0.123g, 0.3244mmol)의 용액에 실온에서 디이소프로필에틸아민(0.112mL, 0.649mmol)을 적가하였다. 반응을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 물(1mL)로 급냉시켰다. 수성층을 에틸 아세테이트(5mL × 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고 황산마그네슘상에서 건조시키고 여과하고 농축시켰다. 미정제 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(ISCO, 12g, 0-80% 에틸 아세테이트/헥산으로 20분 동안 용리)로 정제하여 N-[5-(3-플루오로페녹시)피리딘-2-일]-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-카복사미드(59.8mg, 0.176mmol, 54.3%)를 황색 고체로 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, 클로로포름-d) δ 9.49 (s, 1H), 8.36 (dt,　J = 9.1, 0.7 Hz, 1H), 8.18 (dt,　J = 2.9, 0.7 Hz, 1H), 8.08 (d,　J = 9.9 Hz, 1H), 7.48 (dd,　J = 9.0, 2.9 Hz, 1H), 7.39 - 7.28 (m, 1H), 7.07 (dt,　J = 9.6, 0.7 Hz, 1H), 6.93 - 6.67 (m, 3H), 3.91 (d,　J = 0.5 Hz, 3H); LCMS (ESI) m/z: 341.4 [M+H]+.
실시예 163. N-[5-(3-클로로페녹시)피리딘-2-일]-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-카복사미드(163)의 제조
Figure pct00799
단계 1: 5-(3-클로로페녹시)-2-니트로피리딘의 제조
Figure pct00800
밀봉된 튜브에 3-클로로페놀(0.632g, 4.92mmol), 5-브로모-2-니트로피리딘(1.0g, 4.92mmol) 및 탄산세슘(2.40g, 7.37mmol)을 첨가하고 아세토니트릴(9.84mL)에 현탁시켰다. 반응을 2시간 동안 70℃로 가열하였다. 반응을 실온으로 냉각시키고 농축시켰다. 미정제 생성물을 실리카겔 크로마토그래피(ISCO, 40g, 15% 에틸 아세테이트/헥산, 25분에 걸쳐)로 정제하여 5-(3-클로로페녹시)-2-니트로피리딘(0.807g, 3.21mmol, 65%)을 흰색 고체로 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, 클로로포름-d) δ 8.36 (d,　J = 2.8 Hz, 1H), 8.29 (d,　J = 8.9 Hz, 1H), 7.53 - 7.38 (m, 2H), 7.38 - 7.22 (m, 1H), 7.15 (t,　J = 2.1 Hz, 1H), 7.03 (ddd,　J = 8.2, 2.4, 1.0 Hz, 1H); LCMS (ESI) m/z: 251.0　[M+H]+.
단계 2: 5-(3-클로로페녹시)피리딘-2-아민의 제조
Figure pct00801
메탄올(3.21mL)과 물(0.80mL)의 4:1 혼합물에 5-(3-클로로페녹시)-2-니트로피리딘(0.300g, 1.19mmol) 및 염화암모늄(0.254g, 4.76mmol)의 가열된 70℃ 용액에 철(0.265g, 4.76mmol)을 한번에 첨가하였다. 반응을 70℃에서 16시간 동안 교반한 후, 반응을 실온으로 냉각시키고 8mL의 포화 중탄산염을 첨가하였다. 반응 혼합물 부피를 에틸 아세테이트(50mL)로 희석하고 Celite® 패드를 통해 여과하고 에틸 아세테이트(20mL × 3)로 세척하였다. 층을 분리하고 수성층을 에틸 아세테이트(50mL × 2)로 추출하였다. 유기층을 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 5-(3-클로로페녹시)피리딘-2-아민(0.254g, 1.15mmol)을 미정제 갈색 오일로 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, 클로로포름-d) δ 7.93 (dd,　J = 2.9, 0.7 Hz, 1H), 7.31 - 7.12 (m, 2H), 7.03 (ddd,　J = 8.0, 2.0, 0.9 Hz, 1H), 6.91 (t,　J = 2.2 Hz, 1H), 6.89 - 6.79 (m, 1H), 6.55 (dd,　J = 8.8, 0.7 Hz, 1H), 4.45 (s, 2H).;　LCMS (ESI) m/z: 221.2 [M+H]+. 미정제 물질은 추가 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 3: N-[5-(3-클로로페녹시)피리딘-2-일]-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-카복사미드의 제조
Figure pct00802
테트라하이드로푸란(1.1mL) 중의 1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-카복실산(0.050g, 0.3244mmol), 5-(3-클로로페녹시)피리딘-2-아민(0.0712g, 0.324mmol) 및 [비스(디메틸아미노)메틸리덴]({3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-3-일})옥시다늄; 헥사플루오로-λ5-포스파누이드(0.124g, 0.327mmol)의 용액에 실온에서 디이소프로필에틸아민(0.112mL, 0.649mmol)을 적가하였다. 반응을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 물(1mL)로 급냉시켰다. 수성층을 에틸 아세테이트(5mL × 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고 황산마그네슘상에서 건조시키고 여과하고 농축시켰다. 미정제 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(ISCO, 12g, 0-80% 에틸 아세테이트/헥산으로 20분 동안 용리)로 정제하여 N-[5-(3-클로로페녹시)피리딘-2-일]-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-카복사미드(85.4mg, 0.239mmol, 77%)를 황색 고체로 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, 클로로포름-d) δ 9.52 (s, 1H), 8.37 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.17 (dd, J = 2.9, 0.7 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 7.48 (dd, J = 9.0, 2.9 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.18 - 6.83 (m, 4H), 3.91 (s, 3H); LCMS (ESI) m/z: 357.5 [M+H]+.
실시예 164. 1-에틸-N-[5-(3-플루오로페녹시)피리딘-2-일]-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카복사미드(164)의 제조
Figure pct00803
단계 1: 5-(3-플루오로페녹시)-2-니트로피리딘의 제조
Figure pct00804
밀봉된 튜브에 3-플루오로페놀(0.551g, 4.92mmol), 5-브로모-2-니트로피리딘(1.0g, 4.92mmol) 및 탄산세슘(2.40g, 7.37mmol)을 첨가하고 아세토니트릴(10mL)에 현탁시켰다. 반응을 2시간 동안 70℃로 가열하였다. 반응을 실온으로 냉각시키고 농축시켰다. 미정제 생성물을 실리카겔 크로마토그래피(ISCO, 40g, 15% 에틸 아세테이트/헥산, 25분에 걸쳐)로 정제하여 5-(3-플루오로페녹시)-2-니트로피리딘(0.644g, 2.74mmol, 56%)을 황색 고체로 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, 클로로포름-d) δ 8.37 (d,　J = 2.8 Hz, 1H), 8.29 (d,　J = 8.9 Hz, 1H), 7.53 - 7.35 (m, 2H), 7.03 (tdd,　J = 8.3, 2.4, 0.9 Hz, 1H), 6.97 - 6.78 (m, 2H); LCMS (ESI) m/z: 235.1 [M+H]+.
단계 2: 5-(3-플루오로페녹시)피리딘-2-아민의 제조
Figure pct00805
메탄올(3.45mL) 및 물(0.864mL) 중의 5-(3-플루오로페녹시)-2-니트로피리딘(0.300g, 1.28mmol) 및 염화암모늄(0.273g, 5.12mmol)의 뜨거운 용액에 70℃에서 철(0.285g, 5.12mmol)을 한번에 첨가하였다. 반응을 70℃에서 16시간 동안 가열한 후, 반응을 실온으로 냉각시키고 중탄산나트륨 포화 용액(40mL)으로 희석하였다. 반응 혼합물 부피를 에틸 아세테이트(50mL)로 희석하고 Celite® 패드를 통해 여과하였다. 패드를 에틸 아세테이트(20mL × 3)로 세척하고 수성층을 에틸 아세테이트(50mL × 2)로 추출하였다. 합한 유기층을 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 5-(3-플루오로페녹시)피리딘-2-아민(0.261g, 1.27mmol, 100%)을 미정제 적색 고체로 수득하였다. 미정제 물질을 추가 정제없이 사용하였다.
단계 3: 메틸 1-에틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카복실레이트의 제조
Figure pct00806
메틸 2-옥소-2H-피란-5-카복실레이트(0.500g, 3.24mmol)의 용액을 실온에서 메탄올(10.8mL)에 첨가하고 에탄올아민(2.02mL, 4.05mmol) 및 트리에틸아민(0.796mL, 5.67mmol)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 교반한 후 농축시키고, 실리카겔 크로마토그래피(ISCO, 에틸 아세테이트/헥산, 3:1, 20분에 걸쳐)로 정제하여 메틸 1-에틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카복실레이트(0.380g, 2.09mmol, 64% 갈색 오일로 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, 클로로포름-d) δ 8.20 (dd,　J = 2.5, 0.6 Hz, 1H), 7.84 (dd,　J = 9.5, 2.5 Hz, 1H), 6.58 - 6.46 (m, 1H), 4.05 (q,　J = 7.2 Hz, 2H), 3.87 (s, 3H), 1.40 (t,　J = 7.2 Hz, 3H).;　LCMS (ESI) m/z: 182.2 [M+H]+.
단계 4: 1-에틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카복실산의 제조
Figure pct00807
테트라하이드로푸란(3.31mL) 및 물(0.83mL) 중의 메틸 1-에틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카복실레이트(0.180g, 0.9934mmol)의 용액에 25℃에서 수산화리튬 수화물(0.0625g, 1.49mmol)을 한번에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한 후 증발 건조시키고, 물(15mL)로 희석하고 1N 염화수소 용액으로 pH = 2로 조정하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(20mL × 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켜 1-에틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카복실산(0.066g, 0.407mmol, 40.9%)을 황색 고체로 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, 디메틸설폭사이드-d 6 ) δ 12.80 (s, 1H), 8.46 (d,　J = 2.6 Hz, 1H), 7.77 (dt,　J = 9.5, 1.8 Hz, 1H), 6.39 (d,　J = 9.5 Hz, 1H), 3.98 (q,　J = 7.1 Hz, 2H), 1.20 (q,　J = 6.7 Hz, 4H); LCMS (ESI) m/z: 168.2 [M+H]+. 추가 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 5: 1-에틸-N-[5-(3-플루오로페녹시)피리딘-2-일]-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카복사미드의 제조
Figure pct00808
테트라하이드로푸란(1mL) 중의 1-에틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카복실산(0.050g, 0.2991mmol), 5-(3-플루오로페녹시)피리딘-2-아민(0.061g, 0.299mmol) 및 [비스(디메틸아미노)메틸리덴]({3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-3-일})옥시다늄; 헥사플루오로-λ5-포스파누이드(0.113g, 0.2991mmol)의 용액에 실온에서 N,N-디이소프로필에틸아민(0.1mL, 0.5982mmol)을 적가하였다. 반응을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 물(1mL)로 급냉시켰다. 수성층을 에틸 아세테이트(5mL × 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고 황산마그네슘상에서 건조시키고 여과하고 농축시켰다. 미정제 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(ISCO, 12g, 0 80% 에틸 아세테이트/헥산으로 20분 동안 용리)로 정제하여 1-에틸-N-[5-(3-플루오로페녹시)피리딘-2-일]-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카복사미드(32.6mg, 0.0924mmol, 31%)를 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, 클로로포름-d) δ 8.32 (dd,　J = 9.0, 0.7 Hz, 1H), 8.24 (d,　J = 2.5 Hz, 2H), 8.13 (dd,　J = 2.9, 0.7 Hz, 1H), 7.74 (dd,　J = 9.6, 2.7 Hz, 1H), 7.47 (dd,　J = 9.0, 2.9 Hz, 1H), 7.36 - 7.28 (m, 1H), 6.92 - 6.67 (m, 3H), 6.63 (d,　J = 9.5 Hz, 1H), 4.10 (q,　J = 7.2 Hz, 2H), 1.44 (t,　J = 7.2 Hz, 3H); LCMS (ESI) m/z: 354.4 [M+H]+.
실시예 165. N-[5-(3-클로로페녹시)피리딘-2-일]-1-에틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카복사미드(165)의 제조
Figure pct00809
단계 1: 5-(3-클로로페녹시)-2-니트로피리딘의 제조
Figure pct00810
밀봉된 튜브에 3-클로로페놀(0.632g, 4.92mmol), 5-브로모-2-니트로피리딘(1.0g, 4.92mmol) 및 탄산세슘(2.40g, 7.37mmol)을 첨가하고 아세토니트릴(9.84mL)에 현탁시켰다. 반응을 2시간 동안 70℃로 가열하였다. 반응을 실온으로 냉각시키고 농축시켰다. 미정제 생성물을 실리카겔(ISCO, 40g, 15% 에틸 아세테이트/헥산, 25분에 걸쳐)상에서 정제하여 5-(3-클로로페녹시)-2-니트로피리딘(0.807g, 3.21mmol, 65%)을 흰색 고체로 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, 클로로포름-d) δ 8.36 (d,　J = 2.8 Hz, 1H), 8.29 (d,　J = 8.9 Hz, 1H), 7.53 - 7.38 (m, 2H), 7.38 - 7.22 (m, 1H), 7.15 (t,　J = 2.1 Hz, 1H), 7.03 (ddd,　J = 8.2, 2.4, 1.0 Hz, 1H); LCMS (ESI) m/z: 251.0　[M+H]+.
단계 2: 5-(3-클로로페녹시)피리딘-2-아민의 제조
Figure pct00811
메탄올(3.21mL)과 물(0.80mL)의 4:1 혼합물 중의 5-(3-클로로페녹시)-2-니트로피리딘(0.300g, 1.19mmol) 및 염화암모늄(0.254g, 4.76mmol)의 가열된 70℃ 용액에 철(0.265g, 4.76mmol)을 한 번에 첨가하였다. 반응을 70℃에서 16시간 동안 교반한 후, 반응을 실온으로 냉각시키고 8mL의 포화 중탄산염을 첨가하였다. 반응 혼합물 부피를 에틸 아세테이트(50mL)로 희석하고 Celite® 패드를 통해 여과하고 에틸 아세테이트(20mL × 3)로 세척하였다. 층을 분리하고 수성층을 에틸 아세테이트(50mL × 2)로 추출하였다. 유기층을 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 5-(3-클로로페녹시)피리딘-2-아민(0.254g, 1.15mmol)을 미정제 갈색 오일로 수득하였다. 미정제 물질을 추가 정제없이 다음 단계에서 사용하였다. 1H NMR (300 MHz, 클로로포름-d) δ 7.93 (dd,　J = 2.9, 0.7 Hz, 1H), 7.31 - 7.12 (m, 2H), 7.03 (ddd,　J = 8.0, 2.0, 0.9 Hz, 1H), 6.91 (t,　J = 2.2 Hz, 1H), 6.89 - 6.79 (m, 1H), 6.55 (dd,　J = 8.8, 0.7 Hz, 1H), 4.45 (s, 2H).;　LCMS (ESI) m/z: 221.2 [M+H]+.
단계 3: 메틸 1-에틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카복실레이트의 제조
Figure pct00812
메탄올(10.8mL) 중의 메틸 2-옥소-2H-피란-5-카복실레이트(0.500g, 3.24mmol)의 용액을 실온에서 에탄아민(2.0mL, 4.05mmol) 및 트리에틸아민(0.796mL, 5.67mmol)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 교반한 후 농축시키고 실리카겔 크로마토그래피(ISCO, 에틸 아세테이트/헥산, 3:1, 20분에 걸쳐)로 정제하여 메틸 1-에틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카복실레이트(380mg, 2.09mmol, 64%)를 갈색 오일로 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, 클로로포름-d) δ 8.20 (dd,　J = 2.5, 0.6 Hz, 1H), 7.84 (dd,　J = 9.5, 2.5 Hz, 1H), 6.58 - 6.46 (m, 1H), 4.05 (q,　J = 7.2 Hz, 2H), 3.87 (s, 3H), 1.40 (t,　J = 7.2 Hz, 3H);　LCMS (ESI) m/z: 182.2 [M+H]+.
단계 4: 1-에틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카복실산의 제조
Figure pct00813
테트라하이드로푸란(3.31mL) 및 물(0.83mL) 중의 메틸 1-에틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카복실레이트(0.180g, 0.9934mmol)의 용액에 25℃에서 수산화리튬 수화물(62.5mg, 1.49mmol)을 한번에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한 후 증발 건조시키고, 물(15mL)로 희석하고 1N 염화수소 용액으로 pH = 2로 조정하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(20mL × 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켜 1-에틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카복실산(0.066g, 0.407mmol, 40.9%)을 황색 고체로 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, 디메틸설폭사이드-d 6 ) δ 12.80 (s, 1H), 8.46 (d,　J = 2.6 Hz, 1H), 7.77 (dt,　J = 9.5, 1.8 Hz, 1H), 6.39 (d,　J = 9.5 Hz, 1H), 3.98 (q,　J = 7.1 Hz, 2H), 1.20 (q,　J = 6.7 Hz, 4H); LCMS (ESI) m/z: 168.2 [M+H]+. 추가 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 5: N-[5-(3-클로로페녹시)피리딘-2-일]-1-에틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카복사미드의 제조
Figure pct00814
테트라하이드로푸란(1.0mL) 중의 1-에틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카복실산(0.050g, 0.2991mmol), 5-(3-클로로페녹시)피리딘-2-아민(0.066g, 0.299mmol) 및 [비스(디메틸아미노)메틸리덴]({3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-3-일})옥시다늄; 헥사플루오로-λ5-포스파누이드(0.113g, 0.299mmol)의 용액에 실온에서 디이소프로필에틸아민(0.10mL, 0.598mmol)을 적가하였다. 반응을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 물(1mL)로 급냉시켰다. 수성층을 에틸 아세테이트(5mL × 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고 황산마그네슘상에서 건조시키고 여과하고 농축시켰다. 미정제 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(ISCO, 12g, 0 80% 에틸 아세테이트/헥산으로 20분 동안 용리)로 정제하여 N-[5-(3-클로로페녹시)피리딘-2-일]-1-에틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카복사미드(39.6mg, 0.107mmol, 36%)를 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, 클로로포름-d) δ 8.33 (d,　J = 9.1 Hz, 1H), 8.24 (d,　J = 2.7 Hz, 2H), 8.13 (d,　J = 2.8 Hz, 1H), 7.73 (dd,　J = 9.6, 2.8 Hz, 1H), 7.46 (dd,　J = 9.1, 2.9 Hz, 1H), 7.30 (t,　J = 8.2 Hz, 2H), 7.13 (d,　J = 8.6 Hz, 1H), 7.00 (t,　J = 2.2 Hz, 1H), 6.91 (dd,　J = 8.4, 2.1 Hz, 1H), 6.63 (d,　J = 9.5 Hz, 1H), 4.10 (q,　J= 7.3 Hz, 2H), 1.44 (t,　J = 7.2 Hz, 3H); LCMS (ESI) m/z: 370.4 [M+H]+.
실시예 166. N-[5-(3-클로로페녹시)피리딘-2-일]-6-옥소-1-(프로판-2-일)-1,6-디하이드로피리딘-3-카복사미드(166)의 제조
Figure pct00815
단계 1: 5-(3-클로로페녹시)-2-니트로피리딘의 제조
Figure pct00816
밀봉된 튜브에 3-클로로페놀(0.632g, 4.92mmol), 5-브로모-2-니트로 피리딘(1.0g, 4.92mmol) 및 탄산세슘(2.40g, 7.37mmol)을 첨가하고 아세토니트릴(9.84mL)에 현탁시켰다. 반응을 2시간 동안 70℃로 가열하였다. 반응을 실온으로 냉각시키고 농축시켰다. 미정제 생성물을 실리카겔 (ISCO, 40g, 15% 에틸 아세테이트/헥산, 25분에 걸쳐)상에서 정제하여 5-(3-클로로페녹시)-2-니트로피리딘 (0.807g, 3.21mmol, 65%)을 흰색 고체로 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, 클로로포름-d) δ 8.36 (d,　J = 2.8 Hz, 1H), 8.29 (d,　J = 8.9 Hz, 1H), 7.53 - 7.38 (m, 2H), 7.38 - 7.22 (m, 1H), 7.15 (t,　J = 2.1 Hz, 1H), 7.03 (ddd,　J = 8.2, 2.4, 1.0 Hz, 1H); LCMS (ESI) m/z: 251. [M+H]+.
단계 2: 5-(3-클로로페녹시)피리딘-2-아민의 제조
Figure pct00817
메탄올(3.2mL)과 물(0.80mL)의 4:1 혼합물에 5-(3-클로로페녹시)-2-니트로피리딘(0.300g, 1.19mmol) 및 염화암모늄(0.254g, 4.76mmol)의 가열된 70℃ 용액에 철(0.265g, 4.76mmol)을 한번에 첨가하였다. 반응을 70℃에서 16시간 동안 교반한 후, 반응을 실온으로 냉각시키고 8mL의 포화 중탄산염을 첨가하였다. 반응 혼합물 부피를 에틸 아세테이트(50mL)로 희석하고 Celite® 패드를 통해 여과하고 에틸 아세테이트(20mL × 3)로 세척하였다. 층을 분리하고 수성층을 에틸 아세테이트(50mL × 2)로 추출하였다. 유기층을 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 5-(3-클로로페녹시)피리딘-2-아민(0.254g, 1.15mmol)을 미정제 갈색 오일로 수득하였다. 미정제 물질을 추가 정제없이 다음 단계에서 사용하였다. 1H NMR (300 MHz, 클로로포름-d) δ 7.93 (dd,　J = 2.9, 0.7 Hz, 1H), 7.31 - 7.12 (m, 2H), 7.03 (ddd,　J = 8.0, 2.0, 0.9 Hz, 1H), 6.91 (t,　J = 2.2 Hz, 1H), 6.89 - 6.79 (m, 1H), 6.55 (dd,　J = 8.8, 0.7 Hz, 1H), 4.45 (s, 2H).;　LCMS (ESI) m/z: 221.2 [M+H]+.
단계 3: 메틸 6-옥소-1-(프로판-2-일)-1,6-디하이드로피리딘-3-카복실레이트의 제조
Figure pct00818
메탄올(10.8mL) 중의 메틸 2-옥소-2H-피란-5-카복실레이트(0.500g, 3.24mmol)의 용액을 실온에서 프로판-2-아민(239mg, 4.05mmol) 및 트리에틸아민(0.80mL, 5.67mmol)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 교반한 후 농축시키고, 실리카겔 크로마토그래피(ISCO, 12g, 에틸 아세테이트/헥산, 3:1, 20분에 걸쳐)로 정제하여 메틸 6-옥소-1-(프로판-2-일)-1,6-디하이드로피리딘-3-카복실레이트(85.9mg, 0.441mmol, 13%)를 갈색 고체로 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, 디메틸설폭사이드-d 6 ) δ 8.34 (dd,　J = 2.6, 0.6 Hz, 1H), 7.77 (dd,　J = 9.5, 2.6 Hz, 1H), 6.44 (dd,　J = 9.5, 0.5 Hz, 1H), 4.99 (hept,　J = 6.8 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 1.33 (d,　J = 6.8 Hz, 6H);　LCMS (ESI) m/z: 196.2 [M+H]+.
단계 4: 6-옥소-1-(프로판-2-일)-1,6-디하이드로피리딘-3-카복실산의 제조
Figure pct00819
테트라하이드로푸란(1.5mL) 및 물(0.366mL) 중의 메틸 6-옥소-1-(프로판-2-일)-1,6-디하이드로피리딘-3-카복실레이트(0.086g, 0.440mmol)의 용액에 25℃에서 수산화리튬 수화물(27.6mg, 0.66mmol)을 한번에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한 후 증발 건조시키고 물(15mL)로 희석하고 1N 염화수소 용액으로 pH 2로 조정하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(20mL × 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켜 6-옥소-1-(프로판-2-일)-1,6-디하이드로피리딘-3-카복실산(0.064g, 0.353mmol, 80.3%)을 황색 고체로 수득하였다. 다음 단계에서 그대로 사용하였다.
단계 5: N-[5-(3-클로로페녹시)피리딘-2-일]-6-옥소-1-(프로판-2-일)-1,6-디하이드로피리딘-3-카복사미드의 제조
Figure pct00820
테트라하이드로푸란(740μL) 중의 6-옥소-1-(프로판-2-일)-1,6-디하이드로피리딘-3-카복실산(0.0402g, 0.222mmol), 5-(3-클로로페녹시)피리딘-2-아민(0.049g, 0.2220mmol) 및 [비스(디메틸아미노)메틸리덴]({3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-3-일})옥시다늄; 헥사플루오로-λ5-포스파누이드(0.0844g, 0.222mmol)의 용액에 실온에서 N,N-디이소프로필에틸아민(77.2μL, 0.444mmol)을 적가하였다. 반응을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 물(1mL)로 급냉시켰다. 수성층을 에틸 아세테이트(5mL × 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고 황산마그네슘상에서 건조시키고 여과하고 농축시켰다. 미정제 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(ISCO, 12g, 0-80% 에틸 아세테이트/헥산으로 20분 동안 용리)로 정제하여 N-[5-(3-클로로페녹시)피리딘-2-일]-6-옥소-1-(프로판-2-일)-1,6-디하이드로피리딘-3-카복사미드(14.7mg, 0.0383mmol, 17%)를 흰색 고체로 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, 클로로포름-d) δ 8.36 - 8.18 (m, 3H), 8.13 (d,　J = 2.9 Hz, 1H), 7.70 (dd,　J = 9.6, 2.7 Hz, 1H), 7.46 (dd,　J = 9.0, 3.0 Hz, 1H), 7.31 (d,　J = 8.1 Hz, 1H), 7.13 (d,　J = 8.0 Hz, 1H), 7.00 (t,　J = 2.1 Hz, 1H), 6.98 - 6.88 (m, 1H), 6.63 (d,　J = 9.5 Hz, 1H), 5.33 - 5.25 (m, 1H), 1.45 (d,　J = 6.8 Hz, 6H); LCMS (ESI) m/z: 384.4 [M+H]+.
실시예 167. N-[5-(3-클로로-4-플루오로페녹시)피리딘-2-일]-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카복사미드(167)의 제조
Figure pct00821
단계 1: 수득된 5-(4-클로로-3-플루오로페녹시)-2-니트로피리딘의 제조
Figure pct00822
밀봉된 튜브에 4-클로로-3-플루오로페놀(0.597 m, 4.08mmol), 5-브로모-2-니트로피리딘(0.830g, 4.08mmol) 및 탄산세슘(1.99g, 6.12mmol)을 첨가하고 아세토니트릴(10mL)에 현탁시켰다. 반응을 2시간 동안 70℃로 가열하였다. 반응을 실온으로 냉각시키고 농축시켰다. 미정제 생성물을 실리카겔(ISCO, 40g, 15% 에틸 아세테이트/헥산, 25분에 걸쳐)상에서 정제하여 5-(4-클로로-3-플루오로페녹시)-2-니트로피리딘(0.760g, 2.82mmol, 69.7%)을 황색 고체로 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.44 - 8.18 (m, 2H), 7.47 (ddt,　J = 8.9, 2.8, 1.0 Hz, 1H), 7.26 (s, 2H), 7.16 - 6.97 (m, 1H); LCMS (ESI) m/z: 269.2 [M+H]+.
단계 2: 5-(3-클로로-4-플루오로페녹시)피리딘-2-아민의 제조
Figure pct00823
메탄올(7.62mL)과 물(1.90mL)의 4:1 혼합물 중의 5-(3-클로로-4-플루오로페녹시)-2-니트로피리딘(0.760g, 2.82mmol) 및 염화암모늄(0.599 m, 11.2mmol)의 가열된 70℃ 용액에 철(625mg, 11.2mmol)을 한번에 첨가하였다. 반응을 70℃에서 16시간 동안 교반한 후, 반응을 실온으로 냉각시키고 8mL의 포화 중탄산염을 첨가하였다. 반응 혼합물 부피를 에틸 아세테이트(50mL)로 희석하고 Celite® 패드를 통해 여과하고 에틸 아세테이트(20mL × 3)로 세척하였다. 층을 분리하고 수성층을 에틸 아세테이트(50mL × 2)로 추출하였다. 유기층을 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 5-(3-클로로-4-플루오로페녹시)피리딘-2-아민(0.254g, 1.06mmol, 37.7%)을 미정제 갈색 오일로 수득하였다. 미정제 물질을 추가 정제없이 다음 단계에서 사용하였다. 1H NMR (300 MHz, 클로로포름-d) δ 7.91 (d,　J = 2.9 Hz, 1H), 7.19 (dd,　J= 8.8, 2.9 Hz, 1H), 7.08 (t,　J = 8.8 Hz, 1H), 6.96 (dd,　J = 6.0, 3.0 Hz, 1H), 6.82 (ddd,　J = 9.0, 3.8, 3.0 Hz, 1H), 6.55 (d,　J = 8.8 Hz, 1H), 4.44 (s, 2H).
단계 3: N-[5-(3-클로로-4-플루오로페녹시)피리딘-2-일]-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카복사미드의 제조
Figure pct00824
테트라하이드로푸란(1.1mL) 중의 1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카복실산(0.050g, 0.327mmol), 5-(3-클로로-4-플루오로페녹시)피리딘-2-아민(0.0779g, 0.327mmol) 및 [비스(디메틸아미노)메틸리덴]({3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-3-일})옥시다늄; 헥사플루오로-λ5-포스파누이드(0.124g, 0.327mmol)의 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민(0.113mL, 0.653mmol)을 적가하였다. 반응을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 물(1mL)로 급냉시켰다. 수성층을 에틸 아세테이트(5mL × 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고 황산마그네슘상에서 건조시키고 여과하고 농축시켰다. 미정제 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(ISCO, 12g, 0-80% 에틸 아세테이트/헥산으로 20분 동안 용리)로 정제하여 N-[5-(3-클로로-4-플루오로페녹시)피리딘-2-일]-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카복사미드(70.8mg, 0.189mmol, 58%)를 흰색 고체로 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, 디메틸설폭사이드-d 6 ) δ 10.66 (s, 1H), 8.67 (d,　J = 2.7 Hz, 1H), 8.29 - 8.12 (m, 2H), 7.99 (dd,　J = 9.5, 2.7 Hz, 1H), 7.60 (dd,　J = 9.1, 3.1 Hz, 1H), 7.45 (t,　J = 9.0 Hz, 1H), 7.36 (dd,　J = 6.2, 3.0 Hz, 1H), 7.09 (dt,　J = 9.0, 3.5 Hz, 1H), 6.44 (d,　J = 9.5 Hz, 1H); LCMS (ESI) m/z: 374.4 [M+H]+.
실시예 168. N-[5-(3-클로로-4-플루오로페녹시)피리딘-2-일]-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-카복사미드(168)의 제조
Figure pct00825
단계 1: 수득된 5-(4-클로로-3-플루오로페녹시)-2-니트로피리딘의 제조
Figure pct00826
밀봉된 튜브에 4-클로로-3-플루오로페놀(0.597g, 4.08mmol), 5-브로모-2-니트로피리딘(0.830g, 4.08mmol) 및 탄산세슘(1.99g, 6.12mmol)을 첨가하고 아세토니트릴(10mL)에 현탁시켰다. 반응을 2시간 동안 70℃로 가열하였다. 반응을 실온으로 냉각시키고 농축시켰다. 미정제 생성물을 실리카겔 크로마토그래피(ISCO, 40g, 15% 에틸 아세테이트/헥산, 25분에 걸쳐)로 정제하여 5-(4-클로로-3-플루오로페녹시)-2-니트로피리딘(0.760g, 2.82mmol, 69.7%)을 황색 고체로 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.44 - 8.18 (m, 2H), 7.47 (ddt,　J = 8.9, 2.8, 1.0 Hz, 1H), 7.26 (s, 2H), 7.16 - 6.97 (m, 1H); LCMS (ESI) m/z: 269.2 [M+H]+.
단계 2: 5-(3-클로로-4-플루오로페녹시)피리딘-2-아민의 제조
Figure pct00827
메탄올(7.62mL)과 물(1.90mL)의 4:1 혼합물 중의 5-(3-클로로-4-플루오로페녹시)-2-니트로피리딘(0.760g, 2.82mmol) 및 염화암모늄(0.599g, 11.2mmol)의 가열 된 70℃ 용액에 철(0.625g, 11.2mmol)을 한번에 첨가하였다. 반응을 70℃에서 16시간 동안 교반한 후, 반응을 실온으로 냉각시키고 8mL의 포화 중탄산염을 첨가하였다. 반응 혼합물 부피를 에틸 아세테이트(50mL)로 희석하고 Celite® 패드를 통해 여과하고 에틸 아세테이트(20mL × 3)로 세척하였다. 층을 분리하고 수성층을 에틸 아세테이트(50mL × 2)로 추출하였다. 유기층을 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 5-(3-클로로-4-플루오로페녹시)피리딘-2-아민(0.254g, 1.06mmol, 37.7%)을 미정제 갈색 오일로 수득하였다. 미정제 물질을 추가 정제없이 다음 단계에서 사용하였다. 1H NMR (300 MHz, 클로로포름-d) δ 7.91 (d,　J = 2.9 Hz, 1H), 7.19 (dd,　J= 8.8, 2.9 Hz, 1H), 7.08 (t,　J = 8.8 Hz, 1H), 6.96 (dd,　J = 6.0, 3.0 Hz, 1H), 6.82 (ddd,　J = 9.0, 3.8, 3.0 Hz, 1H), 6.55 (d,　J = 8.8 Hz, 1H), 4.44 (s, 2H).
단계 3: N-[5-(3-클로로-4-플루오로페녹시)피리딘-2-일]-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-카복사미드의 제조
Figure pct00828
테트라하이드로푸란(1.1mL) 중의 1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-카복실산(0.050g, 0.324mmol), 5-(3-클로로-4-플루오로페녹시)피리딘-2-아민(0.0774g, 0.324mmol) 및 [비스(디메틸아미노)메틸리덴]({3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-3-일})옥시다늄; 헥사플루오로-λ5-포스파누이드(0.123g, 0.324mmol)의 용액에 실온에서 디이소프로필에틸아민(0.112mL, 0.649mmol)을 적가하였다. 반응을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 물(1mL)로 급냉시켰다. 수성층을 에틸 아세테이트(5mL × 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고 황산마그네슘상에서 건조시키고 여과하고 농축시켰다. 미정제 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(ISCO, 12g, 0-80% 에틸 아세테이트/헥산으로 20분 동안 용리)로 정제하여 N-[5-(3-클로로-4-플루오로페녹시)피리딘-2-일]-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-카복사미드(47.5mg, 0.127mmol, 39.2%)를 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, 클로로포름-d) δ 9.48 (s, 1H), 8.36 (dd,　J = 9.0, 0.7 Hz, 1H), 8.15 (dd,　J = 2.9, 0.7 Hz, 1H), 8.08 (d,　J = 9.7 Hz, 1H), 7.43 (dd,　J = 9.0, 2.9 Hz, 1H), 7.14 (d,　J = 8.6 Hz, 1H), 7.11 - 7.03 (m, 2H), 6.92 (ddd,　J = 9.0, 3.8, 3.0 Hz, 1H), 3.91 (s, 4H); LCMS (ESI) m/z: 375.4 [M+H]+.
실시예 169. N-[5-(3-클로로-4-플루오로페녹시)피리딘-2-일]-1-에틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카복사미드(169)의 제조
Figure pct00829
단계 1: 수득된 5-(4-클로로-3-플루오로페녹시)-2-니트로피리딘의 제조
Figure pct00830
밀봉된 튜브에 4-클로로-3-플루오로페놀(0.597g, 4.08mmol), 5-브로모-2-니트로피리딘(0.830g, 4.08mmol) 및 탄산세슘(1.99g, 6.12mmol)을 첨가하고 아세토니트릴(10mL)에 현탁시켰다. 반응을 2시간 동안 70 ℃로 가열하였다. 반응을 실온으로 냉각시키고 농축시켰다. 미정제 생성물을 실리카겔 크로마토그래피(ISCO, 40g, 0-15% 에틸 아세테이트/헥산, 25분에 걸쳐)로 정제하여 5-(4-클로로-3-플루오로페녹시)-2-니트로피리딘(0.760g, 2.82mmol, 69.7%)을 황색 고체로 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.44 - 8.18 (m, 2H), 7.47 (ddt,　J = 8.9, 2.8, 1.0 Hz, 1H), 7.26 (s, 2H), 7.16 - 6.97 (m, 1H); LCMS (ESI) m/z: 269.2 [M+H]+.
단계 2: 5-(3-클로로-4-플루오로페녹시)피리딘-2-아민의 제조
Figure pct00831
메탄올(7.62mL)과 물(1.90mL)의 4:1 혼합물 중의 5-(3-클로로-4-플루오로페녹시)-2-니트로피리딘(0.760g, 2.82mmol) 및 염화암모늄(0.599g, 11.2mmol)의 가열 된 70℃ 용액에 철(0.625g, 11.2mmol)을 한번에 첨가하였다. 반응을 70℃에서 16시간 동안 교반한 후, 반응을 실온으로 냉각시키고 8mL의 포화 중탄산염을 첨가하였다. 반응 혼합물 부피를 에틸 아세테이트(50mL)로 희석하고 Celite® 패드를 통해 여과하고 에틸 아세테이트(20mL × 3)로 세척하였다. 층을 분리하고 수성층을 에틸 아세테이트(50mL × 2)로 추출하였다. 유기층을 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 5-(3-클로로-4-플루오로페녹시)피리딘-2-아민(0.254g, 1.06mmol, 37.7%)을 미정제 갈색 오일로 수득하였다. 미정제 물질을 추가 정제없이 다음 단계에서 사용하였다. 1H NMR (300 MHz, 클로로포름-d) δ 7.91 (d,　J = 2.9 Hz, 1H), 7.19 (dd,　J= 8.8, 2.9 Hz, 1H), 7.08 (t,　J = 8.8 Hz, 1H), 6.96 (dd,　J = 6.0, 3.0 Hz, 1H), 6.82 (ddd,　J = 9.0, 3.8, 3.0 Hz, 1H), 6.55 (d,　J = 8.8 Hz, 1H), 4.44 (s, 2H).
단계 3: 메틸 1-에틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카복실레이트의 제조
Figure pct00832
메탄올(10.8mL) 중의 메틸 2-옥소-2H-피란-5-카복실레이트(0.500g, 3.24mmol)의 용액을 실온에서 에탄아민(2.02mL, 4.05mmol) 및 트리에틸아민(0.796mL, 5.67mmol)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 교반한 후 농축시키고 실리카겔 크로마토그래피(ISCO, 에틸 아세테이트/헥산, 3/1, 20분에 걸쳐)로 정제하여 메틸 1-에틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카복실레이트(0.380g, 2.09mmol, 64%)를 갈색 오일로 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, 클로로포름-d) δ 8.20 (dd,　J = 2.5, 0.6 Hz, 1H), 7.84 (dd,　J = 9.5, 2.5 Hz, 1H), 6.58 - 6.46 (m, 1H), 4.05 (q,　J = 7.2 Hz, 2H), 3.87 (s, 3H), 1.40 (t,　J = 7.2 Hz, 3H).;　LCMS (ESI) m/z: 182.2 [M+H]+.
단계 4: 1-에틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카복실산의 제조
Figure pct00833
테트라하이드로푸란(3.31mL) 및 물(0.83mL) 중의 메틸 1-에틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카복실레이트(0.180g, 0.993mmol)의 용액에 25℃에서 수산화리튬 수화물(0.0625g, 1.49mmol)을 한번에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한 후 증발 건조시키고, 물(15mL)로 희석하고 1N 염화수소 용액으로 pH = 2로 조정하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(3 × 20mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켜 1-에틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카복실산(0.066g, 0.407mmol, 40.9%)을 황색 고체로 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, 디메틸설폭사이드-d 6 ) δ 12.80 (s, 1H), 8.46 (d,　J = 2.6 Hz, 1H), 7.77 (dt,　J = 9.5, 1.8 Hz, 1H), 6.39 (d,　J = 9.5 Hz, 1H), 3.98 (q,　J = 7.1 Hz, 2H), 1.20 (q,　J = 6.7 Hz, 4H); LCMS (ESI) m/z: 168.2 [M+H]+. 추가 정제없이 다음 단계에 사용하였다.
단계 5: N-[5-(3-클로로-4-플루오로페녹시)피리딘-2-일]-1-에틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카복사미드의 제조
Figure pct00834
테트라하이드로푸란(1.2mL) 중의 1-에틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카복실산(0.060g, 0.359mmol), 5-(3-클로로-4-플루오로페녹시)피리딘-2-아민 (0.0856g, 0.359mmol) 및 [비스(디메틸아미노)메틸리덴]({3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-3-일})옥시다늄; 헥사플루오로-λ5-포스파누이드(0.136g, 0.3589mmol)의 용액에 실온에서 N,N-디이소프로필에틸아민(0.124mL, 0.718mmol)을 적가하였다. 반응을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 물(1mL)로 급냉시켰다. 수성층을 에틸 아세테이트(5mL × 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고 황산마그네슘상에서 건조시키고 여과하고 농축시켰다. 미정제 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(ISCO, 12g, 0-80% 에틸 아세테이트/헥산으로 20분 동안 용리)로 정제하여 N-[5-(3-클로로-4-플루오로페녹시)피리딘-2-일]-1-에틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카복사미드(45.0mg, 0.116mmol, 32.2%)를 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, 디메틸설폭사이드-d 6 ) δ 10.73 (s, 1H), 8.65 (d,　J = 2.7 Hz, 1H), 8.31 - 8.10 (m, 2H), 8.00 - 7.91 (m, 1H), 7.61 (dd,　J = 9.1, 3.0 Hz, 1H), 7.46 (t,　J = 9.1 Hz, 1H), 7.36 (dd,　J = 6.2, 3.0 Hz, 1H), 7.17 - 6.95 (m, 1H), 6.43 (d,　J = 9.5 Hz, 1H), 3.97 (q,　J = 7.2 Hz, 2H), 1.28 (t,　J = 7.1 Hz, 3H); LCMS (ESI) m/z 388.1 [M+H]+.
실시예 170. N-(5-(3-클로로벤질 옥시)피리딘-2-일)-1-메틸-6-옥소 1,4,5,6-테트라하이드로피리다진-3-카복사미드(170)의 제조
Figure pct00835
단계 1: 2-클로로 5-(3-클로로벤질옥시)피리딘의 제조
Figure pct00836
N,N-디메틸포름아미드(10mL) 중의 6-클로로피리딘-3-올(1.8g, 14mmol), 1-(브로모메틸)-3-클로로벤젠(3.18g, 15.4mmol) 및 탄산세슘(5.02g, 15.4mmol)의 현탁액을 6시간 동안 실온에서 교반하였다. 고체를 여과하고 여액을 디클로로메탄(50mL × 2)으로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(50mL)로 세척하고 황산나트륨상에서 건조시키고 여과하고 농축시켰다. 미정제 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 10/1)로 정제하여 2-클로로-5-(3-클로로벤질옥시)피리딘(2.6g, 10.3mmol, 73.4%)을 흰색 고체로 수득하였다. LCMS (ESI) m/z: 254.1 [M+H]+.
단계 2: N-(5-(3-클로로벤질옥시)피리딘-2-일)-1-메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로피리다진-3-카복사미드의 제조
Figure pct00837
1,4-디옥산(6mL) 중의 1-메틸-6-옥소 1,4,5,6-테트라하이드로피리다진-3-카복사미드(0.248g, 1.6mmol), 2-클로로-5-(3-클로로벤질옥시)피리딘(0.202g, 0.8mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)(0.073g, 0.08mmol), 4,5-비스(디페닐포스핀)-9,9-디메틸크산텐(0.046g, 0.08mmol) 및 탄산세슘(0.522g, 1.6mMol)의 현탁액을 90℃에서 3시간 동안 아르곤하에 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고 에틸 아세테이트(50mL × 2)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(50mL)로 세척하고 황산나트륨상에서 건조시키고 여과하고 농축시켰다. 미정제 샘플을 최소 N,N-디메틸포름아미드에 용해시키고 분취 HPLC(Boston C18 21*250mm 10μm 칼럼. 이동상은 아세토니트릴/0.01% 수성 트리플루오로아세트산)를 통해 정제하여 N-(5-(3-클로로벤질옥시)피리딘-2-일)-1-메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로피리다진-3-카복사미드(0.0686g, 0.18mmol, 23.1%)를 흰색 고체로 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, 디메틸설폭사이드-d 6 ) δ 9.70 (s, 1H), 8.16 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.58 (dd, J = 8.5, 3.0 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.45 - 7.41 (m, 3H), 5.19 (s, 2H), 3.56 (s, 3H), 2.85 (t, J = 8.3 Hz, 2H), 2.52 (t, J = 7.0 Hz, 2H); LCMS (ESI) m/z: 373.0 [M+H]+.
실시예 171. N-(5-(3-클로로벤질옥시)피리딘-2-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-카복사미드(171)의 제조
Figure pct00838
단계 1: N-(5-(3-클로로벤질옥시)피리딘-2-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-카복사미드의 제조
Figure pct00839
1,4-디옥산(6mL) 중의 1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-카복사미드(0.245g, 1.6mmol), 2-클로로-5-(3-클로로벤질옥시)피리딘(0.202g, 0.8mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)(0.073g, 0.08mmol), 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐(0.046g, 0.08mmol) 및 탄산세슘(0.522g, 1.6mmol)의 현탁액을 90℃에서 6시간 동안 아르곤하에 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(50mL × 2)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(50mL)로 세척하고 황산나트륨상에서 건조시키고 여과하고 농축시켰다. 미정제 잔류물을 메탄올/아세토니트릴 = 1/2(4.5mL)로 세척하여 N-(5-(3-클로로벤질옥시)피리딘-2-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-카복사미드(0.0574g, 0.16mmol, 19.4%)를 흰색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 디메틸설폭사이드-d 6 ) δ 10.10 (s, 1H), 8.19 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.60 (dd, J = 8.8, 3.2 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.45 - 7.41 (m, 3H), 7.07 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 5.20 (s, 2H), 3.79 (s, 3H) ); LCMS (ESI) m/z: 371.0 [M+H]+.
실시예 172. N-(5-(3-클로로벤질옥시)피리딘-2-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-카복사미드(172)의 제조
Figure pct00840
단계 1: N-(5-(3-클로로벤질옥시)피리딘-2-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-카복사미드의 제조
Figure pct00841
1,4-디옥산(6mL) 중의 1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-카복사미드(0.243g, 1.6mmol), 2-클로로-5-((3-클로로페녹시)메틸)피리딘(0.202g, 0.8mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)(0.073g, 0.08mmol), 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐(0.046g, 0.08mmol) 및 탄산세슘(0.522g, 1.6mmol)의 현탁액을 90℃에서 3시간 동안 아르곤하에 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(100mL × 2)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(100mL)로 세척하고 황산나트륨상에서 건조시키고 여과하고 농축시켰다. 미정제 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 디클로로메탄/메탄올 = 50/1)로 정제하여 N-(5-(3-클로로벤질옥시)피리딘-2-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-카복사미드(0.0565g, 0.15mmol, 19.2%)를 핑크색 고체로 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, 디메틸설폭사이드-d 6 ) δ 10.65 (s, 1H), 8.69 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.47 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.99 (dd, J = 9.5, 2.5 Hz, 1H), 7.91 (dd, J = 8.5, 2.0 Hz, 1H), 7.33 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.14 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.03 - 7.00 (m, 2H), 6.44 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 5.14 (s, 2H), 3.51 (s, 3H); LCMS (ESI) m/z: 370.1 [M+H]+.
실시예 173. N-(5-((3-클로로페닐아미노)메틸)피리딘-2-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카복사미드(173)의 제조
Figure pct00842
단계 1: N-(5-((3-클로로페닐아미노)메틸)피리딘-2-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카복사미드의 제조
Figure pct00843
무수 1,4-디옥산(15mL) 중의 3-클로로-N-((6-클로로피리딘-3-일)메틸)아닐린(0.130g, 0.51mmol) 용액에 실온에서 질소하에 1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카복사미드(0.078g, 0.51mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)(24mg, 0.03mmol), 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐(0.030g, 0.05mmol) 및 탄산세슘(0.251g, 0.77mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 90℃에서 5시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각시키고 물(100mL)로 희석하였다. 수성층을 에틸 아세테이트(80mL × 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(100mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 미정제 샘플을 최소 N,N-디메틸포름아미드에 용해시키고 분취 HPLC(Boston C18 21*250mm 10μm 칼럼. 이동상은 아세토니트릴/10mM 암모늄 아세테이트 수용액)를 통해 정제하여 N-(5-((3-클로로페닐아미노)메틸)피리딘-2-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카복사미드(0.127g, 0.34mmol, 67%)를 흰색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 디메틸설폭사이드-d 6 ) δ 10.54 (s, 1H), 8.67 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.36 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.98 (dd, J 1 = 2.8 Hz, J 2 = 9.6 Hz, 1H), 7.78 (dd, J 1 = 2.0 Hz, J 2 = 8.4 Hz, 1H), 7.06 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.61 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 6.57-6.52 (m, 3H), 6.43 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.27 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.50 (s, 3H); LCMS (ESI) m/z: 369.1 [M+H]+.
실시예 174. N-(5-((3-클로로페닐아미노)메틸)피리딘-2-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-카복사미드(174)의 제조
Figure pct00844
단계 1: 3-클로로-N-((6-클로로피리딘-3-일)메틸)아닐린의 제조
Figure pct00845
에탄올(60mL) 중의 3-클로로아닐린(3.0g, 23.5mmol)의 용액에 실온에서 6-클로로니코틴알데히드(3.33g, 23.5mmol), 아세트산(0.141g, 2.35mmol) 및 나트륨 시아노보로하이드라이드(4.43g, 70.55mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 5시간 동안 교반한 후 실온으로 냉각시키고 물(200mL)로 희석하였다. 수성층을 에틸 아세테이트(100mL × 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(200mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 크루스 생성물을 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 1/1)로 정제하여 3-클로로-N-((6-클로로피리딘-3-일)메틸)아닐린(4.5g, 17.8mmol, 75%)을 흰색 고체로 수득하였다. LCMS (ESI) m/z: 254.1 [M+H]+.
단계 2: N-(5-((3-클로로페닐아미노)메틸)피리딘-2-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-카복사미드의 제조
Figure pct00846
무수 1,4-디옥산(12mL) 중의 3-클로로-N-((6-클로로피리딘-3-일)메틸)아닐린(0.100g, 0.40mmol)의 용액에 실온에서 1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-카복사미드(0.061g, 0.40mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)(0.018g, 0.02mmol), 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐(0.024.0g, 0.04mmol) 및 탄산세슘(0.194g, 0.60mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 90℃에서 5시간 동안 교반한 후 실온으로 냉각시키고 물(100mL)로 희석하였다. 수성층을 에틸 아세테이트(80mL × 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(100mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 미정제 시료를 최소 N,N-디메틸포름아미드에 용해시키고 분취 HPLC(Boston C18 21*250mm 10μm 칼럼. 이동상은 아세토니트릴/10mM 암모늄 아세테이트 수용액)를 통해 정제하여 N-(5-((3-클로로페닐아미노)메틸)피리딘-2-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-카복사미드(0.105g, 0.28mmol, 71%)를 흰색 고체로 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, 디메틸설폭사이드-d 6 ) δ 8.38 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.84 (dd, J 1 = 2.5 Hz, J 2 = 8.5 Hz, 1H), 7.09-7.04 (m, 2H), 6.61-6.53 (m, 4H), 4.29 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 3.79 (s, 3H); LCMS (ESI) m/z: 370.0 [M+H]+.
실시예 175. N-(5-(3-클로로벤질)피리미딘-2-일)-1-메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로피리다진-3-카복사미드(175)의 제조
Figure pct00847
단계 1: 1-메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로피리다진-3-카복실산의 제조
Figure pct00848
10% 염화수소(40mL) 중의 2-옥소펜탄디오산(10g, 68mmol)의 용액에 메틸하이드라진 설페이트(9.8g, 68mmol)를 세번에 나누어 첨가하였다. 반응을 100℃에서 3시간 동안 교반한 후 실온으로 냉각시키고 테트라하이드로푸란(100mL × 3)으로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(50mL × 2)로 세척하고 황산나트륨상에서 건조시키고 여과하고 농축시켰다. 미정제 고체를 석유 에테르(20mL)로 세척하여-1-메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로피리다진-3-카복실산을 흰색 고체(5.6g, 52.8%)로 수득하였다; LCMS (ESI) m/z: 157.1 [M+H]+.
단계 2: 5-(3-클로로벤질)피리미딘-2-아민의 제조
Figure pct00849
테트라하이드로푸란(6mL) 및 물(6mL) 중의 탄산칼륨(1.66g, 12mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(0.277g, 0.24mmol)의 현탁액을 실온에서 0.5시간 동안 교반하였다. 그런 다음 테트라하이드로푸란(16mL) 중의 1-(브로모메틸)-3-클로로벤젠(0.812g, 4mmol) 및 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리미딘-2-아민(0.972g, 4.4mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 교반한 후 냉각시키고 여과하였다. 여액을 에틸 아세테이트(50mL × 2)로 추출하고 수성 1N 염화수소(30mL × 2)로 세척하고 수성 중탄산나트륨으로 중화시켰다. 생성된 침전물을 여과하고 에틸 아세테이트(50mL)에 용해시켰다. 유기층을 염수로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 5-(3-클로로벤질)피리미딘-2-아민(6.00g, 3.01mmol, 68.5%)을 흰색 고체로 수득하였다. LCMS (ESI) m/z: 220.1 [M+H]+.
단계 3: N-(5-(3-클로로벤질)피리미딘-2-일)-1-메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로피리다진-3-카복사미드의 제조
Figure pct00850
디클로로메탄(20mL) 중의 1-메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로피리다진-3-카복실산(0.120g, 0.75mmol)의 용액에 0℃에서 N,N-디메틸포름아미드(1방울) 및 옥 살릴 클로라이드(0.476g, 3.75mmol)를 적가하였다. 반응을 실온으로 2시간에 걸쳐 가온한 후 농축시켰다. 미정제 고체를 디클로로메탄(5mL)에 재용해시키고 0℃에서 피리딘(3mL) 중의 5-(3-클로로벤질)피리미딘-2-아민(0.197g, 0.9mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간에 걸쳐 실온으로 가온하였다. 반응물을 얼음물에 붓고 에틸 아세테이트(50mL × 2)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(60mL)로 세척하고 황산나트륨상에서 건조시키고 여과하고 농축시켰다. 미정제 샘플을 최소 N,N-디메틸포름아미드에 용해시키고 분취 HPLC(Sunfire prep C18 10μm OBD 19*250mM; 이동상: [물(0.05% 트리플루오로아세트산)-아세토니트릴]; B%: 60%-88%, 15분)를 통해 정제하여 N-(5-(3-클로로벤질)피리미딘-2-일)-1-메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로피리다진-3-카복사미드를 흰색 고체(0.0656g, 0.191mmol, 25.4%)로 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, 디메틸설폭사이드-d 6 ) δ 10.08 (s, 1H), 8.66 (s, 2H), 7.41 (s, 1H), 7.35 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.30-7.26 (m, 2H), 3.97 (s, 2H), 3.33 (s, 3H), 2.82 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 2.51 (t, J = 6.5 Hz, 2H); LCMS (ESI) m/z: 358.1 [M+H]+.
실시예 176. N-(6-(3-플루오로벤질)피리다진-3-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카복사미드(176)의 제조
Figure pct00851
단계 1: N-(6-(3-플루오로벤질)피리다진-3-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카복사미드의 제조
Figure pct00852
1,4-디옥산(10.0mL) 중의 3-클로로-6-(3-플루오로벤질)피리다진(0.25g, 1.13mmol), 1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카복사미드(0.34g, 2.25mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)(0.10g, 0.11mmol), XantPhos(0.10g, 0.17mmol) 및 탄산세슘(0.73g, 2.25mmol)의 혼합물을 질소 분위기하에 90℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 여과하였다. 여액을 감압하에 농축시키고 미정제 샘플을 최소 N,N-디메틸포름아미드에 용해시키고 분취 HPLC(Boston C18 21*250mm 10μm 칼럼; 아세토니트릴/0.01% 수성 트리플루오로아세트산)를 통해 정제하여 N-(6-(3-플루오로벤질)피리다진-3-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카복사미드(0.0686g, 0.20mmol, 17.7%)를 흰색 고체로 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, 디메틸설폭사이드-d 6 ) δ 11.15 (s, 1H), 8.71 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 8.00 (dd, J = 9.5, 2.5 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.36 (dd, J = 14.3, 8.0 Hz, 1H), 7.16 - 7.04 (m, 3H), 6.44 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 4.29 (s, 2H), 3.51 (s, 3H); LCMS (ESI) for m/z: 339.1 [M+H]+.
실시예 177. N-(6-(5-클로로-2-플루오로벤질)피리다진-3-일)-1-메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로피리다진-3-카복사미드(177)의 제조
Figure pct00853
단계 1: (5-클로로-2-플루오로페닐)(6-(4-메톡시벤질아미노)피리다진-3-일)메탄올의 제조
Figure pct00854
테트라하이드로푸란(20mL) 중의 2-브로모-4-클로로-1-플루오로벤젠(1.03g, 4.94mmol)의 용액에 -78℃에서 질소하에 n-부틸리튬(4.0mL, 9.88mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 2시간 동안 교반한 후 테트라하이드로푸란(3mL) 중의 6-(4-메톡시벤질아미노)피리다진-3-카브알데히드(0.800g, 3.29mmol)의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 추가로 2시간 동안 교반하고 20℃로 가온하였다. 수성 염화 암모늄을 첨가하여 반응을 급냉시키고 휘발성 물질을 감압하에 제거하였다. 수성층을 디클로로메탄(50mL × 2)으로 추출하였다. 합한 유기층을 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 미정제 샘플을 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 4/1 내지 1/1)로 정제하여 (5-클로로-2-플루오로페닐)(6-(4-메톡시벤질아미노)피리다진-3-일)메탄올(0.330g, 0.888mmol, 27%)을 황색 고체로 수득하였다. LCMS (ESI) m/z: 374.0 [M+H]+.
단계 2: 6-(5-클로로-2-플루오로벤질)피리다진-3-아민의 제조
Figure pct00855
아세트산(4.0mL) 중의 (5-클로로-2-플루오로페닐)(6-(4-메톡시벤질아미노)피리다진-3-일)메탄올(0.330g, 0.885mmol) 및 차아인산(0.973g, 7.08mmol)의 용액에 아이오다이드(0.337g, 1.33mmol)를 첨가하였다. 반응을 100℃로 가열하고 20시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 중탄산나트륨 수용액에 천천히 첨가하고 디클로로메탄(50mL × 2)으로 추출하였다. 합한 유기층을 수집하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 6-(5-클로로-2-플루오로벤질)피리다진-3-아민(0.160g, 미정제)을 흰색 고체로 수득하였다; LCMS (ESI) m/z: 238.1 [M+H]+.
단계 3: N-(6-(5-클로로-2-플루오로벤질)피리다진-3-일)-1-메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로피리다진-3-카복사미드의 제조
Figure pct00856
테트라하이드로푸란(5mL) 중의 1-메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로피리다진-3-카복실산(0.100g, 0.641mmol), N,N-디이소프로필에틸아민(0.249g, 1.92mmol)의 용액에 20℃에서 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트(0.366g, 0.962mmol)를 첨가하였다. 반응물을 20분 동안 교반한 후 테트라하이드로푸란(1.0mL) 중의 6-(5-클로로-2-플루오로벤질)피리다진-3-아민(0.152g, 0.641mmol)의 용액을 첨가하였다. 그 다음 반응 혼합물을 20℃에서 16시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 감압하에 제거하고 슬러리를 디클로로메탄(50mL)과 물(50mL)의 혼합물에 첨가하였다. 유기층을 수집하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 미정제 샘플을 최소 N,N-디메틸포름아미드에 용해시키고 분취 HPLC(Boston C18 21*250mm 10μm 칼럼; 아세토니트릴/0.01% 수성 트리플루오로아세트산)를 통해 정제하여 N-(6-(5-클로로-2-플루오로벤질)피리다진-3-일)-1-메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로피리다진-3-카복사미드(0.0233g, 0.0641mmol, 10%)를 흰색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 디메틸설폭사이드-d 6 ) δ 10.42 (s, 1 H), 8.25 (d, J = 9.0 Hz, 1 H), 7.64 (d, J = 9.0 Hz, 1 H), 7.47-7.49 (m, 1 H), 7.37-7.40 (m, 1 H), 7.24-7.28 (m, 1 H), 4.30 (s, 2 H), 3.38 (s, 3 H), 2.86 (t, J = 8.5 Hz, 1 H), 2.52-2.55 (m, 2 H); LCMS (ESI) m/z: 376.0 [M+H]+.
실시예 178. 1-사이클로프로필-N-{6-[(3-플루오로페닐)메틸]피리다진-3-일}-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-카복사미드(178)의 제조
Figure pct00857
단계 1: 메틸 1-사이클로프로필-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-카복실레이트의 제조
Figure pct00858
메틸 6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-카복실레이트(0.400g, 2.59mmol)를 사이클로프로필보론산(0.444g, 5.18mmol) 및 구리(II) 아세테이트(0.940g, 5.18mmol)와 합하고 1,2-디클로로에탄(8.63mL)에 현탁시켰다. 트리에틸아민(1.43mL, 10.3mmol) 및 피리딘(1.04mL, 12.9mmol)을 첨가하였다. 반응을 진공 및 질소로 3회 사이클로 순환하여 탈기하였다. 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시키고 포화 수성 염화암모늄(15mL)으로 급냉시켰다. 에틸 아세테이트(3 × 15mL)로 혼합물을 추출하였다. 합한 유기층을 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 칼럼 크로마토그래피(실리카겔 24g을 통해 0-100% 에틸 아세테이트/헥산으로 용리)로 정제하여 메틸 1-사이클로프로필-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-카복실레이트를 황색 고체(160mg, 0.824mmol, 32%)로 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, 클로로포름-d) δ 8.01 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 4.36 (td, J = 7.5, 3.7 Hz, 1H), 4.14 (s, 3H), 1.48 - 1.36 (m, 2H), 1.36 - 1.22 (m, 2H)
단계 2: 1-사이클로프로필-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-카복실산의 제조
Figure pct00859
메틸 1-사이클로프로필-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-카복실레이트(0.160g, 0.8239mmol)를 테트라하이드로푸란(2.0mL)에 용해시키고 수산화리튬 수화물(0.103g, 2.47mmol) 및 물(1.0mL)을 첨가하였다. 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 10% 염산 용액(5mL)으로 산성화하고 에틸 아세테이트(15mL)로 추출한 다음 염수(10mL)로 세척하였다. 합한 유기층을 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 1-사이클로프로필-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-카복실산(83mg, 0.461mmol, 56%)을 황색 고체로 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, 클로로포름-d) δ 7.90 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 4.30 - 4.14 (m, 1H), 1.27 - 1.00 (m, 4H).
단계 3: 1-사이클로프로필-N-{6-[(3-플루오로페닐)메틸]피리다진-3-일}-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-카복사미드의 제조
Figure pct00860
6-[(3-플루오로페닐)메틸]피리다진-3-아민; 트리플루오로아세트산(0.146g, 0.4606mmol)을 N,N'-디메틸포름아미드(1.53mL)에 용해시키고 1-사이클로프로필-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-카복실산(0.083g, 0.4606mmol) 및 [비스(디메틸아미노)메틸리덴]({3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-3-일})옥시다늄; 테트라플루오로보라누이드(0.148g, 0.4606mmol)를 첨가하였다. 에틸비스(프로판-2-일)아민(239μL, 1.38mmol)을 조심스럽게 첨가하고 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트(15mL)로 희석하고 물(10mL)로 3회 세척한 다음 염수(15mL)로 1회 세척하였다. 합한 유기층을 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 칼럼 크로마토그래피(실리카겔 24g를 통해 0-100% 에틸 아세테이트/헥산으로 용리)로 정제하여 1-사이클로프로필-N-{6-[(3-플루오로페닐)메틸]피리다진-3-일}-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-카복사미드를 베이지색의 왁스같은 고체(40mg, 0.109mmol, 24%)로 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, 클로로포름-d) δ 9.73 (s, 1H), 8.47 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.34 - 7.26 (m, 2H), 7.16 - 6.90 (m, 4H), 4.34 (s, 2H), 4.16 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 1.31 - 1.08 (m, 4H); LCMS (ESI) m/z: 366.3 [M+H]+.
실시예 179. N-(6-(3-클로로-4-플루오로벤질)피리다진-3-일)-1-메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로피리다진-3-카복사미드(179)의 제조
Figure pct00861
단계 1: N-(6-(3-클로로-4-플루오로벤질)피리다진-3-일)-1-메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로피리다진-3-카복사미드의 제조
Figure pct00862
무수 1,4-디옥산(4mL) 중의 3-클로로-6-(3-클로로-4-플루오로벤질)피리다진(103mg, 0.40mmol), 1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-카복사미드(122mg, 0.80mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)(35mg, 0.04mmol), 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐(35mg, 0.06mmol) 및 탄산세슘(261mg, 0.80mmol)의 혼합물을 90℃에서 3시간 동안 아르곤하에 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 혼합물을 에틸 아세테이트(50mL)로 희석하였다. 합한 유기층을 물(25mL) 및 염수(25mL)로 세척하고 황산나트륨상에서 건조시키고 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 먼저 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 에틸 아세테이트/석유 에테르 = 2/1)로 정제하고 분취 HPLC(Sunfire prep C18 10μm OBD 19*250mM; 이동상: [물(0.05% 트리플루오로아세트산)-아세토니트릴]; B%: 60%-88%, 15분)로 정제하여 N-(6-(3-클로로-4-플루오로벤질)피리다진-3-일)-1-메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로피리다진-3-카복사미드(36mg, 0.096mmol, 24.0%)를 흰색 고체로 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, 디메틸설폭사이드-d 6 ) δ 10.43 (s, 1H), 8.25 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 7.2, 2.0 Hz, 1H), 7.33 (dd, J = 21.6, 5.7 Hz, 2H), 4.27 (s, 2H), 3.38 (s, 3H), 2.85 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 2.54 (d, J = 8.5 Hz, 2H); LCMS (ESI) m/z: 376.0 [M+H]+.
실시예 180. N-(6-(3-클로로-4-플루오로벤질)피리다진-3-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-카복사미드(180)의 제조
Figure pct00863
단계 1: 3-클로로-6-(3-클로로-4-플루오로벤질)피리다진의 제조
Figure pct00864
자석 교반 막대와 콘덴서가 장착된 2구 플라스크에 염화리튬(535mg, 12.75mmol)을 채웠다. 플라스크를 고진공하에 10분 동안 힛 건(heat gun)(400℃)으로 가열하였다. 25℃로 냉각시킨 후, 플라스크를 아르곤(3×)으로 플러싱한 후 활성화 아연 분진(1815mg, 12.75mmol)에 이어 테트라하이드로푸란(10mL)을 첨가하였다. 테트라하이드로푸란(1mL) 중의 1,2-디브로메탄(0.14mL, 1.57mmol)의 용액을 5분에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 5분 동안 60℃로 가열하였다. 25℃로 냉각시킨 후, 테트라하이드로푸란(1mL) 중의 트리메틸실릴 클로라이드(0.2mL, 2.32mmol)의 용액을 5분에 걸쳐 적가하였다. 반응 용액을 30분 동안 60℃로 가열한 후, 테트라하이드로푸란(3mL) 중의 4-(브로모메틸)-2-클로로-1-플루오로벤젠(2.17g, 9.80mmol)의 용액을 20분에 걸쳐 적가하였다. 생성된 용액을 60℃에서 1시간 동안 교반한 후 실온으로 냉각시키고 테트라하이드로푸란(10mL) 중의 3,6-디클로로피리다진(906mg, 6.13mmol) 및 테트라페닐팔라듐(304mg, 0.29mmol)의 용액에 5분에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 23℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 염화암모늄 수용액(25mL)으로 급냉시켰다. 수성층을 에틸 아세테이트(25mL × 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(25mL)로 세척하고 황산나트륨상에서 건조시키고 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 에틸 아세테이트/석유 에테르 = 1/1)로 정제하여 3-클로로-6-(3-클로로-4-플루오로벤질)피리다진(650mg, 2.54mmol, 41.4%)을 황색 고체로 수득하였다. LCMS (ESI) m/z: 257.0 [M+H]+.
단계 2: N-(6-(3-클로로-4-플루오로벤질)피리다진-3-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-카복사미드의 제조
Figure pct00865
건조 1,4-디옥산(4mL) 중의 3-클로로-6-(3-클로로-4-플루오로벤질)피리다진(103mg, 0.40mmol), 1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-카복사미드(122mg, 0.80mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)(35mg, 0.04mmol), 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐(35mg, 0.06mmol) 및 탄산세슘(261mg, 0.80mmol)의 혼합물을 90℃에서 3시간 동안 아르곤하에 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 혼합물을 에틸 아세테이트(50mL)로 희석하였다. 합한 유기층을 물(25mL) 및 염수(25mL)로 세척하고 황산나트륨상에서 건조시키고 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 먼저 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 에틸 아세테이트/석유 에테르 = 2/1) 및 분취 HPLC(Sunfire prep C18 10μm OBD 19*250mM; 이동상: [물(0.05% 트리플루오로아세트산)-아세토니트릴]; B%: 60%-88%, 15분)로 정제하여 N-(6-(3-클로로-4-플루오로벤질)피리다진-3-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-카복사미드(35mg, 0.094mmol, 23.5%)를 흰색 고체로 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, 디메틸설폭사이드-d 6 ) δ 10.89 (s, 1H), 8.30 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.57 (dd, J = 7.2, 1.8 Hz, 1H), 7.44 - 7.25 (m, 2H), 7.09 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 4.29 (s, 2H), 3.81 (s, 3H); LCMS (ESI) m/z: 374.1 [M+H]+.
실시예 181. N-(6-(3-클로로페녹시)메틸)피리다진-3-일)-1-메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로피리다진-3-카복사미드(181)의 제조
Figure pct00866
단계 1: 6-(3-클로로페녹시)메틸)-N-(4-메톡시벤질)피리다진-3-아민의 제조
Figure pct00867
아세토니트릴(45mL) 중의 6-(클로로메틸)-N-(4-메톡시벤질)피리다진-3-아민(0.58g, 2.2mmol), 3-클로로페놀(0.28g, 2.2mmol) 및 탄산칼륨(0.6g, 4.4mmol)의 혼합물을 80℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트/물(20mL/20mL) 혼합물로 희석하고 에틸 아세테이트(25mL × 2)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(25mL)로 세척하고 황산나트륨상에서 건조시키고 여과하고 농축시켰다. 미정제 물질을 Combi Flash(Biotage, 40g 실리카겔, 40% 내지 50% 석유 에테르 중 메탄올/에틸 아세테이트 = 1/20로 용리)로 정제하여 6-(3-클로로페녹시)메틸)-N-(4-메톡시벤질)피리다진-3-아민(0.33g, 0.93mmol, 42.3%)을 흰색 고체로 수득하였다. LCMS (ESI) m/z: 356.1 [M+H]+.
단계 2: 6-((3-클로로페녹시)메틸)피리다진-3-아민의 제조
Figure pct00868
무수 톨루엔(20mL) 중의 6-(3-클로로페녹시)메틸)-N-(4-메톡시벤질)피리다진-3-아민(0.3g, 0.84mmol)의 용액에 p-톨루엔설폰산(0.58g, 3.38mmol)을 첨가하고 반응을 95℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/물(20mL/20mL)로 희석하고 중탄산나트륨 수용액으로 중화시키고 에틸 아세테이트(25mL)로 2회 추출하였다. 합한 유기층을 염수(25mL)로 세척하고 황산나트륨상에서 건조시키고 여과하고 농축시켰다. 미정제 물질을 Combi Flash(Biotage, 25g 실리카겔, 디클로로메탄 중에서 메탄올/디클로로메탄(1:10, 0.5% 7N 암모니아 메탄올 함유)으로 40%에서 50%로 용리)로 정제하여 6-((3-클로로페녹시)메틸)피리다진-3-아민(0.15g, 0.64mmol, 75.7%)을 흰색 고체로 수득하였다. LCMS (ESI) m/z: 236.1 [M+H]+.
단계 3: N-(6-(3-클로로페녹시)메틸)피리다진-3-일)-1-메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로피리다진-3-카복사미드의 제조
Figure pct00869
N,N-디메틸포름아미드(8mL) 중의 1-메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로피리다진-3-카복실산(0.044g, 0.28mmol), 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트(0.117g, 0.31mmol)의 용액에 실온에서 N,N-디이소프로필에틸아민(0.067g, 0.52mmol)을 적가하였다. 반응을 20분 동안 교반하고 6-((3-클로로페녹시)메틸)피리다진-3-아민(0.060g, 0.26mmol)을 한번에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응을 에틸 아세테이트/물(20mL/20mL)로 희석하고 분리하고 수성층을 에틸 아세테이트(20mL × 2)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(30mL)로 세척하고 황산나트륨상에서 건조시키고 여과하고 농축시켰다. 미정제 샘플을 최소 N,N-디메틸포름아미드에 용해시키고 분취 HPLC(Boston C18 21*250mm 10μm 칼럼. 이동상은 아세토니트릴/10mM 암모늄 아세테이트 수용액)로 정제하여 N-(6-(3-클로로페녹시)메틸)피리다진-3-일)-1-메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로피리다진-3-카복사미드(0.030g, 0.08mmol, 31.5%)를 흰색 고체로 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, 디메틸설폭사이드-d 6 ) δ 10.58 (s, 1H), 8.38 (d, 1H, J = 9 Hz), 7.90 (d, 1H, J = 9.5 Hz), 7.35 (t, 1H, J = 8 Hz), 7.17-7.21 (m, 1H), 7.01-7.08 (m, 2H), 5.40 (s, 2H), 3.39 (s, 3H), 2.87 (t, 2H, J = 8.5 Hz), 2.55 (t, 2H, J = 8.5 Hz); LCMS (ESI) m/z: 374.1 [M+H]+.
실시예 182. N-(6-(3-메톡시벤질)피리다진-3-일)-1-메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로피리다진-3-카복사미드(182)의 제조
Figure pct00870
단계 1: 6-(3-메톡시벤질)피리다진-3-아민의 제조
Figure pct00871
나트륨 메톡사이드(5mL, 메탄올) 중의 6-(3-브로모벤질)피리다진-3-아민(0.264g, 1.0mmol) 및 요오드화구리(0.095g, 0.5mmol)의 혼합물을 80℃에서 72시간 동안 밀봉된 튜브에서 교반하였다. 물(30mL)을 첨가하여 반응을 급냉시켰다. 수성층을 에틸 아세테이트(50mL × 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 미정제 물질을 분취 TLC(디클로로메탄/메탄올 중 암모니아(7N) = 15/1)로 정제하여 6-(3-메톡시벤질)피리다진-3-아민(0.086g, 0.60mmol, 40%)을 흰색 고체로 수득하였다. LCMS (ESI) m/z: 216.1 [M+H]+.
단계 2: N-(6-(3-메톡시벤질)피리다진-3-일)-1-메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로피리다진-3-카복사미드의 제조
Figure pct00872
N,N-디메틸포름아미드(3mL) 중의 1-메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로피리다진-3-카복실산(0.071g, 0.45mmol) 및 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트(0.171g, 0.45mmol)의 용액에 질소하에 실온에서 N,N-디이소프로필에틸아민(0.116g, 0.9mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 후 6-(3-메톡시벤질)피리다진-3-아민(0.064g, 0.3mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반한 후 에틸 아세테이트(80mL)로 희석하였다. 유기층을 염수(40mL × 3)로 세척하였다. 합한 유기층을 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 미정제 생성물을 분취 TLC(메탄올 중 디클로로메탄/암모니아(7N) = 35/1)로 정제하여 N-(6-(3-메톡시벤질)피리다진-3-일)-1-메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로피리다진-3-카복사미드(0.0573g, mmol, 41%)를 흰색 고체로 수득하였디. 1H NMR (400 MHz, 디메틸설폭사이드-d 6 ) δ 10.42 (s, 1H), 8.23 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.23 (t, J = 8.0 Hz, 1H),6.88-6.89 (m, 1H), 6.85 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.80 (dd, J 1 = 2.0 Hz, J 2 = 8.0 Hz, 1H), 4.23 (s, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.39 (s, 3H), 2.86 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.51-2.56 (m, 2H); LCMS (ESI) m/z: 354.2 [M+H]+.
실시예 183. N-(6-(3-클로로벤질)피리다진-3-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카복사미드(183)의 제조
Figure pct00873
단계 1: 3-클로로-6-(3-클로로벤질)피리다진의 제조
Figure pct00874
자석 교반 막대와 응축기가 장착된 2구 플라스크에 염화리튬(1.07g, 25.5mmol)을 채웠다. 플라스크를 고진공하에 10분 동안 힛 건(400℃)으로 가열하였다. 반응 용기를 25℃로 냉각시키고 아르곤(3×) 및 활성화 아연 분진(1.63g, 25.5mmol)에 이어 테트라하이드로푸란(20mL)으로 플러싱하였다. 테트라하이드로푸란(2mL) 중의 1,2-디브로메탄(0.27mL, 3.13mmol)의 용액을 5분에 걸쳐 적가하고 반응 혼합물을 60℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후 테트라하이드로푸란(2mL) 중의 트리메틸실릴 클로라이드(0.40mL, 4.63mmol)의 용액을 5분에 걸쳐 적가하고 혼합물을 30분 동안 60℃로 가열한 다음 1-(브로모메틸)테트라하이드로푸란(6mL) 중의 3-클로로벤젠(4.00g, 19.6mmol)의 용액을 20분에 걸쳐 첨가하였다. 생성된 혼합물을 60℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 테트라하이드로푸란(20mL) 중의 3,6-디클로로피리다진(1.82g, 12.3mmol) 및 테트라페닐 팔라듐(0.710g, 0.62mmol)의 용액을 첨가하고 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 염화암모늄의 포화 수용액(50mL)으로 급냉시키고 에틸 아세테이트(50mL × 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(50mL)로 세척하고 황산나트륨상에서 건조시키고 여과하고 농축시켰다. 미정제 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 에틸 아세테이트/석유 에테르 = 1/1)로 정제하여 3-클로로-6-(3-클로로벤질)피리다진(1.77g, 7.44mmol, 60.5%)을 담황색 고체로 수득하였다. LCMS (ESI) m/z: 239.1 [M+H]+.
단계 2: N-(6-(3-클로로벤질)피리다진-3-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카복사미드의 제조
Figure pct00875
무수 1,4-디옥산(2mL) 중의 3-클로로-6-(3-플루오로벤질)피리다진(0.050g, 0.21mmol), 1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카복사미드(0.064g, 0.42mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)(0.019g, 0.021mmol), XantPhos(0.018g, 0.0315mmol) 및 탄산세슘(0.137g, 0.42mmol)의 혼합물을 90℃에서 3시간 동안 아르곤하에 교반하였다. 반응 용기를 실온으로 냉각시키고 에틸 아세테이트(50mL)로 희석하였다. 유기층을 물(25mL) 및 염수 (25mL)로 세척하고 황산나트륨상에서 건조시키고 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 100% 에틸 아세테이트)로 정제하여 N-(6-(3-클로로벤질)피리다진-3-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카복사미드(0.020g, 0.056mmol, 26.9%)를 흰색 고체로 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, 디메틸설폭사이드-d 6 ) δ 11.16 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.26 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 8.00 (dd, J = 9.5, 1.4 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.43 - 7.19 (m, 4H), 6.45 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 4.28 (s, 2H), 3.51 (s, 3H); LCMS (ESI) m/z: 355.1 [M+H]+.
실시예 184. N-(6-(3-클로로벤질)피리다진-3-일)-1-에틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카복사미드(184)의 제조
Figure pct00876
단계 1: N-(6-(3-클로로벤질)피리다진-3-일)-1-에틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카복사미드의 제조
Figure pct00877
N,N-디메틸포름아미드(3mL) 중의 6-(3-클로로벤질)피리다진-3-아민(0.066g, 0.30mmol), 1-에틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카복실산(0.066g, 0.39mmol), 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트(0.150g, 0.39mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(0.120g, 0.90mmol)의 혼합물을 실온에서 1시간 동안, 이어서 90℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 분취 HPLC(칼럼: Sunfire prep C18 10μm OBD 19*250mM; 이동상: [물(0.05% 트리플루오로아세트산)-아세토니트릴]; B%: 60%-88%, 15분)로 직접 정제하여 N-(6-(3-클로로벤질)피리다진-3-일)-1-에틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카복사미드(0.040g, 0.11mmol, 36.2%)를 흰색 고체로 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, 디메틸설폭사이드-d 6 ) δ 11.23 (s, 1H), 8.70 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.96 (dd, J = 9.5, 2.6 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.32 (ddd, J = 42.1, 18.9, 8.9 Hz, 4H), 6.45 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 4.28 (s, 2H), 3.99 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.29 (t, J = 7.1 Hz, 3H); LCMS (ESI) m/z: 369.1 [M+H]+.
실시예 185. N-(6-(3-클로로벤질)피리다진-3-일)-1-에틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-카복사미드(185)의 제조
Figure pct00878
단계 1: 6-(3-클로로벤질)피리다진-3-아민의 제조
Figure pct00879
건조 1,4-디옥산(50mL) 중의 3-클로로-6-(3-플루오로벤질)피리다진(1.50g, 6.30mmol), tert-부틸 카바메이트(1.48g, 12.6mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)(0.577g, 0.63mmol), XantPhos(0.547g, 0.95mmol) 및 탄산세슘(4.46g, 12.61mmol)의 혼합물을 90℃에서 3시간 동안 아르곤하에 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 혼합물을 에틸 아세테이트(300mL)로 희석하였다. 유기층을 물(100mL) 및 염수(100mL)로 세척하고 황산나트륨상에서 건조시키고 여과하고 농축시켰다. 미정제 잔류물을 메탄올(30mL)에 용해시키고 염산(메탄올 중 3M, 30mL)을 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 1시간 동안 교반한 다음 실온으로 냉각시키고 진공에서 농축시켰다. 미정제 잔류물을 에틸 아세테이트(200mL)로 희석하고 0.5N 염산(50mL × 3)으로 세척했다. 합한 수성층을 고체 탄산칼륨으로 pH = 8로 조정하고 에틸 아세테이트(50mL × 3)로 추출하였다. 합한 유기물을 염수(50mL)로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 6-(3-클로로벤질)피리다진-3-아민(0.750g, 3.42mmol, 54.4%)을 회백색 고체로 수득하였다. LCMS (ESI) m/z: 220.1 [M+H]+.
단계 2: N-(6-(3-클로로벤질)피리다진-3-일)-1-에틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-카복사미드의 제조
Figure pct00880
건조 1,4-디옥산(2mL) 중 6-(3-클로로벤질)피리다진-3-아민(0.180g, 0.82mmol)의 용액에 아르곤하에 트리메틸알루미늄(0.40mL, 0.80mmol, 톨루엔 중 2M)을 적가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 건조 1,4-디옥산(1mL) 중의 메틸 1-에틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-카복실레이트(0.036g, 0.2mmol)의 용액을 상기 용액에 적가하였다. 혼합물을 100℃에서 3시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 0.5N 염산(25mL) 및 에틸 아세테이트(50mL)로 급냉시켰다. 유기층을 0.5N 염산(25mL × 2) 및 염수(25mL)로 세척하고 황산나트륨상에서 건조시키고 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 에틸 아세테이트/석유 에테르 = 2/1)로 정제하여 N-(6-(3-클로로벤질)피리다진-3-일)-1-에틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-카복사미드(30mg, 0.081mmol, 40.7%)를 흰색 고체로 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, 디메틸설폭사이드-d 6 ) δ 10.93 (s, 1H), 8.30 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.45 - 7.20 (m, 4H), 7.08 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 4.30 (s, 2H), 4.25 - 4.16 (m, 2H), 1.37 (t, J = 7.1 Hz, 3H). LCMS (ESI) m/z: 370.0 [M+H]+.
실시예 186. N-(6-벤질피리다진-3-일)-1-메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로피리다진-3-카복사미드(186)의 제조
Figure pct00881
단계 1: 6-벤질피리다진-3-아민의 제조
Figure pct00882
메탄올(30mL) 중의 6-(3-브로모벤질)피리다진-3-아민(0.264g, 1mmol)의 용액에 탄소 상 팔라듐(0.106mg, 0.5mmol)을 실온에서 수소 벌룬하에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반한 후 Celite®를 통해 여과하고 메탄올(30mL)로 세척하였다. 여액을 농축시켜 6-벤질피리다진-3-아민(0.260g, 미정제)을 황색 고체로 수득하였다. LCMS (ESI) m/z: 186.2 [M+H]+.
단계 2: N-(6-벤질피리다진-3-일)-1-메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로피리다진-3-카복사미드의 제조
Figure pct00883
테트라하이드로푸란(15mL) 및 N,N-디메틸포름아미드(15mL) 중의 6-벤질피리다진-3-아민(0.130g 미정제, 0.5mmol), 1-메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로피리다진-3-카복실산(0.094g, 0.6mmol) 및 N-메틸모폴린(0.152g, 1.5mmol)의 용액에 실온에서 아르곤하에 4-(4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진-2-일)-4-메틸모폴리늄 클로라이드(0.147g, 0.5mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반한 후 에틸 아세테이트(100mL)로 희석하고 염수(50mL × 3)로 세척하였다. 유기층을 황산나트륨상에서 건조시키고 여과하고 농축시켰다. 미정제 생성물을 분취 TLC(디클로로메탄:메탄올 중 암모니아(7N) = 35/1)로 정제하여 N-(6-벤질피리다진-3-일)-1-메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로피리다진-3-카복사미드를 흰색 고체(0.080g, 0.245mmol, 49%)로 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, 디메틸설폭사이드-d 6 ) δ 10.42 (s, 1H), 8.24 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.29-7.34 (m, 4H), 7.23 (t, J = 7Hz, 1H), 4.27 (s, 2H), 3.39 (s, 3H), 2.85 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 2.46-2.56 (m, 2H). LCMS (ESI) m/z: 324.2 [M+H]+.
실시예 187. N-(6-(3-사이클로프로필벤질)피리다진-3-일)-1-메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로피리다진-3-카복사미드(187)의 제조
Figure pct00884
단계 1: 6-(3-사이클로프로필벤질)피리다진-3-아민의 제조
Figure pct00885
톨루엔(8mL) 및 물(2mL) 중의 6-(3-브로모벤질)피리다진-3-아민(0.264g, 1mmol), 사이클로프로필보론산(0.258g, 3mmol), 트리사이클로헥실포스핀 테트라플루오로보레이트(0.037g, 0.1mmol) 및 인산칼륨(0.424g, 2mmol)의 용액에 아르곤하에 팔라듐(II) 아세테이트(0.023g, 0.1mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 120℃에서 1.5시간 동안 마이크로파로 교반하였다. 반응을 실온으로 냉각시키고 에틸 아세테이트(100mL)로 희석하였다. 유기층을 물(30mL × 2)로 세척하고 황산나트륨상에서 건조시키고 여과하고 농축시켰다. 미정제 샘플을 칼럼 크로마토그래피(디클로로메탄/메탄올 중 암모니아(7N) = 20/1)로 정제하여 N-(6-(3-사이클로프로필벤질)피리다진-3-일)-1-메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로피리다진-3-카복사미드를 담황색 고체(0.110g, 0.49mmol, 49%)로 수득하였다; LCMS (ESI) 226.2 [M+H]+.
단계 2: N-(6-(3-사이클로프로필벤질)피리다진-3-일)-1-메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로피리다진-3-카복사미드의 제조
Figure pct00886
N,N-디메틸포름아미드(3mL) 중의 1-메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로피리다진-3-카복실산(0.059g, 0.375mmol) 및 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트(0.143g, 0.375mmol)의 용액에 실온에서 질소하에 N,N-디이소프로필에틸아민(0.097g, 0.75mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 후 6-(3-사이클로프로필벤질)피리다진-3-아민(0.057g, 0.25mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반하고 에틸 아세테이트(80mL)로 희석하였다. 유기층을 염수(30mL × 3)로 세척하고 황산나트륨상에서 건조시키고 여과하고 농축시켰다. 미정제 샘플을 최소 N,N-디메틸포름아미드에 용해시키고 분취 HPLC(Boston C18 21*250mm 10μm 칼럼; 아세토니트릴/0.01% 수성 트리플루오로아세트산)를 통해 정제하여 N-(6-(3-사이클로프로필벤질)피리다진-3-일)-1-메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로피리다진-3-카복사미드(67.1mg, 0.132mmol, 53%)를 무색 오일로 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, 디메틸설폭사이드-d 6 ) δ 10.42 (s, 1H), 8.23 (d, J = 9 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 9 Hz, 1H), 7.18 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.02-7.04 (m, 2H), 6.91 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.21 (s, 2H), 3.39 (s, 3H), 2.85 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 2.51-2.56 (m, 2H), 1.85-1.90 (m, 1H), 0.91-0.94 (m, 2H), 0.62-0.65 (m, 2H). LCMS (ESI) m/z: 364.2 [M+H]+.
실시예 188. N-(6-(3,4-디클로로벤질)피리다진-3-일)-1-메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로피리다진-3-카복사미드(188)의 제조
Figure pct00887
단계 1: N-(6-(3,4-디클로로벤질)피리다진-3-일)-1-메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로피리다진-3-카복사미드의 제조
Figure pct00888
건조 1,4-디옥산(5mL) 중의 3-클로로-6-(3,4-디클로로벤질)피리다진(0.150g, 0.55mmol), 1-메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로피리다진-3-카복사미드(0.171g, 1.10mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)(50mg, 0.055mmol), XantPhos(48mg, 0.083mmol) 및 탄산세슘(0.358g, 1.10mmol)의 혼합물을 90℃에서 2시간 동안 질소 분위기하에 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 에틸 아세테이트(50mL)로 희석하고 물(25mL) 및 염수(25mL)로 세척하였다. 유기층을 황산나트륨상에서 건조시키고 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트/석유 에테르 = 2/1)로 정제한 다음 분취 HPLC(칼럼: Sunfire prep C18 10μm OBD 19*250mM; 이동상: [물(0.05% 트리플루오로아세트산)-아세토니트릴]; B%: 60%-88%, 15분)로 정제하여 N-(6-(3,4-디클로로벤질)피리다진-3-일)-1-메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로피리다진-3-카복사미드(45mg, 0.12mmol, 21.8%)를 흰색 고체로 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, 디메틸설폭사이드-d 6 ) δ 10.44 (s, 1H), 8.25 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.60 (dd, J = 16.9, 5.1 Hz, 2H), 7.29 (dd, J = 8.3, 2.0 Hz, 1H), 4.28 (s, 2H), 3.38 (s, 3H), 2.85 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 2.54 (t, J = 8.5 Hz, 2H); LCMS (ESI) m/z: 392.0 [M+H]+.
실시예 189. 6-(3-클로로벤질)-N-(1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)피리다진-3-카복사미드(189)의 제조
Figure pct00889
단계 1: 메틸 6-(3-클로로벤질)피리다진-3-카복실레이트의 제조
Figure pct00890
(3-클로로벤질)아연(II) 브로마이드(60mL, 39.2mmol)의 용액을 테트라하이드로푸란(40mL) 중의 메틸 6-클로로피리다진-3-카복실레이트(4.23g, 24.60mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(1.42g, 1.23mmol)의 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 18시간 동안 교반한 후 염화암모늄포화 수용액(50mL)으로 급냉시켰다. 수성층을 에틸 아세테이트(50mL × 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(50mL)로 세척하고 황산나트륨상에서 건조시키고 여과하고 농축시켰다. 미정제 잔류물을 메탄올(100mL)에 용해시키고 염산(3.0M, 10mL)을 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 1시간 동안 교반하였다. 농축 후 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 에틸 아세테이트/석유 에테르 = 1/1)를 통해 정제하여 6-(3-클로로벤질)피리다진-3-카복실레이트(1.78g, 6.79mmol, 27.6%)를 황색 고체로 수득하였다. LCMS (ESI) m/z: 263.0 [M+H]+.
단계 2: 6-(3-클로로벤질)-N-(1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)피리다진-3-카복사미드의 제조
Figure pct00891
무수 1,4-디옥산(5mL) 중의 5-아미노-1-메틸피리딘-2-(1H)-온(0.194g, 1.56mmol)의 용액에 아르곤하에 트리메틸알루미늄(0.76mL, 1.52mmol, 톨루엔 중 2M)을 적가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후 무수 1,4-디옥산(3mL) 중의 6-(3-클로로벤질)피리다진-3-카복실레이트(0.100g, 0.38mmol)의 용액을 적가하였다. 혼합물을 100℃에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 0.5N 염산(25mL)으로 급냉시켰다. 수성층을 에틸 아세테이트(100mL)로 추출하였다. 유기층을 0.5N 염산(25mL × 2), 염수(50mL)로 세척하고 황산나트륨상에서 건조시키고 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 에틸 아세테이트/메탄올 = 20/1) 및 분취 HPLC(칼럼: Sunfire prep C18 10μm OBD 19*250mM; 이동상: [물(0.05% 트리플루오로아세트산-아세토니트릴]); B%: 60%-88%, 15분)로 정제하여 6-(3-클로로벤질)-N-(1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)피리다진-3-카복사미드(75mg, 0.21mmol, 55.8%)를 황색 고체로 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, 디메틸설폭사이드-d 6 ) δ 10.92 (s, 1H), 8.36 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.80 (dd, J = 9.7, 2.8 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.40 - 7.24 (m, 3H), 6.44 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 4.44 (s, 2H), 3.46 (s, 3H); LCMS (ESI) m/z: 355.1 [M+H]+.
실시예 190. 6-(3-클로로벤질)-N-(1-메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로피리다진-3-일)피리다진-3-카복사미드(190)의 제조
Figure pct00892
단계 1: 6-(3-클로로벤질)-N-(1-메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로피리다진-3-일)피리다진-3-카복사미드의 제조
Figure pct00893
건조 1,4-디옥산(3mL) 중의 6-아미노-2-메틸-4,5-디하이드로피리다진-3(2H)-온(0.100g, 0.78mmol)의 용액에 아르곤하에 트리메틸알루미늄(0.38mL, 0.76mmol, 톨루엔 중 2.0M)을 적가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후 무수 1,4-디옥산(1mL) 중의 6-(3-클로로벤질)피리다진-3-카복실레이트(0.050g, 0.19mmol)의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 용기를 실온으로 냉각시키고 0.5N 염산(25mL)으로 급냉시켰다. 수성층을 에틸 아세테이트(100mL)로 추출하였다. 유기층을 0.5N 염산(25mL × 2), 염수(50mL)로 세척하고 황산나트륨상에서 건조시키고 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트/메탄올 = 20/1) 및 분취 HPLC(칼럼: Sunfire prep C18 10μm OBD 19*250mM; 이동상: [물(0.05% 트리플루오로아세트산)-아세토니트릴]; B%: 60%-88%, 15분)로 정제하여 6-(3-클로로벤질)-N-(1-메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로피리다진-3-일)피리다진-3-카복사미드(13mg, 0.036mmol, 19.2%)를 흰색 고체로 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, 디메틸설폭사이드-d 6 ) δ 10.59 (s, 1H), 8.19 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.40 - 7.22 (m, 3H), 4.44 (s, 2H), 3.25 - 3.03 (m, 5H), 2.49 (d, J = 8.7 Hz, 2H); LCMS (ESI) m/z: 358.1 [M+H]+.
실시예 191. N-(6-(3-브로모벤질)피리다진-3-일)-1-메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로피리다진-3-카복사미드(191)의 제조
Figure pct00894
단계 1: 메틸 6-(4-메톡시벤질아미노)피리다진-3-카복실레이트의 제조
Figure pct00895
아세토니트릴(150mL) 중의 (4-메톡시페닐)메탄아민(19.9g, 145mmol)의 용액에 실온에서 탄산칼륨(20.0g, 145mmol) 및 메틸 6-클로로피리다진-3-카복실레이트(12.5g, 72.4mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반한 후 실온으로 냉각시키고 물(300mL)로 희석하였다. 수성층을 에틸 아세테이트(200mL × 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 미정제 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 에틸 아세테이트/석유 에테르 = 1/3)로 정제하여 메틸 6-(4-메톡시벤질아미노)피리다진-3-카복실레이트(28.0g, 미정제)를 담황색 오일로 수득하였다. (LCMS (ESI) m/z: 274.1 [M+H]+. 추가 정제없이 다음 단계에서 직접 사용하였다.
단계 2: (6-(4-메톡시벤질아미노)피리다진-3-일)메탄올의 제조
Figure pct00896
메탄올(336mL) 중의 메틸 6-(4-메톡시벤질아미노)피리다진-3-카복실레이트(9.2g, 33.7mmol)의 용액에 0℃에서 수소화붕소나트륨(2.56g, 67.3mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반한 후 얼음물(200mL)로 급냉시켰다. 수성층을 디클로로메탄(200mL × 4)으로 추출하였다. 합한 유기층을 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 미정제 샘플을 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 에틸 아세테이트/석유 에테르 = 3/1)로 정제하여 (6-(4-메톡시벤질아미노)피리다진-3-일)메탄올(4.3g, 17.5mmol, 52.1%)을 흰색 고체로 수득하였다. (LCMS (ESI) m/z: 246.1 [M+H]+.
단계 3: 6-(4-메톡시벤질아미노)피리다진-3-카브알데히드의 제조
Figure pct00897
디메틸설폭사이드(175mL) 중의 (6-(4-메톡시벤질아미노)피리다진-3-일)메탄올(4.3g, 17.5mmol)의 용액에 0℃에서 2-아이오드옥시벤조산(7.36g, 26.3mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반한 후 물(300mL)로 급냉시켰다. 수성층을 에틸 아세테이트(150mL × 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 중탄산나트륨 수용액(100mL)으로 세척하고 황산나트륨상에서 건조시키고 여과하고 농축시켰다. 미정제 샘플을 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 에틸 아세테이트/석유 에테르 = 2/1)로 정제하여 6-(4-메톡시벤질아미노)피리다진-3-카브알데히드(4.0g, 16.4mmol, 93.8%)를 흰색 고체로 수득하였다. LCMS (ESI) m/z: 244.1 [M+H]+.
단계 4: (3-브로모페닐)(6-(4-메톡시벤질아미노)피리다진-3-일)메탄올의 제조
Figure pct00898
무수 테트라하이드로푸란(86mL) 중의 1,3-디브로모벤젠(6.11g, 25.9mmol)의 용액에 -78℃에서 질소하에 n-부틸리튬(10.4mL, 25.9mmol, 헥산 중 2.5M)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반한 후 6-(4-메톡시벤질아미노)피리다진-3-카브알데히드(2.1g, 8.63mmol)를 첨가하였다. 반응을 5시간에 걸쳐 0℃로 가온한 후 얼음물(300mL)로 급냉시켰다. 수성층을 에틸 아세테이트(100mL × 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고 황산나트륨상에서 건조시키고 여과하고 농축시켰다. 미정제 샘플을 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 디클로로메탄/메탄올 = 10/1)로 정제하여 (3-브로모페닐)(6-(4-메톡시벤질아미노)피리다진-3-일)메탄올(3.8g, 미정제)을 흰색 고체로 수득하였다. (LCMS (ESI) m/z: 400.0 [M+H]+.
단계 5: 6-(3-브로모벤질)피리다진-3-아민의 제조
Figure pct00899
아세트산(82mL) 중의 (3-브로모페닐)(6-(4-메톡시벤질아미노)피리다진-3-일)메탄올(3.3g, 8.27mmol)의 용액에 차아인산(48%, 9.10g, 66.2mmol) 및 요오드(3.15g, 12.41mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 32시간 동안 교반한 후 실온으로 냉각시키고 농축시켰다. 잔류물을 물(200mL) 및 중탄산나트륨 수용액 (100mL)으로 희석하였다. 수성층을 디클로로메탄(100mL × 4)으로 추출하였다. 합한 유기층을 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 디클로로메탄/메탄올 = 10/1)로 정제하여 6-(3-브로모벤질)피리다진-3-아민(2.6g, 미정제)을 흰색 고체로 수득하였다. LCMS (ESI) m/z: 264.1 [M+H]+.
단계 6 : N-(6-(3-브로모벤질)피리다진-3-일)-1-메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로피리다진-3-카복사미드의 제조
Figure pct00900
N,N-디메틸포름아미드(4mL) 중의 6-(3-브로모벤질)피리다진-3-아민(0.100g, 0.378mmol)의 용액에 실온에서 1-메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로피리다진-3-카복실산(0.060g, 0.454mmol), 4-(4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진-2-일)-4-메틸모폴리늄 클로라이드(0.134g, 0.454mmol) 및 4-메틸모폴린(0.192g, 1.89mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반한 후 물(100mL)로 희석하였다. 수성층을 에틸 아세테이트(50mL × 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 미정제 샘플을 최소 N,N-디메틸포름아미드에 용해시키고 분취 HPLC(Boston C18 21*250mm 10μm 칼럼; 아세토니트릴/0.01% 수성 트리플루오로아세트산)를 통해 정제하여 N-(6-(3-브로모벤질)피리다진-3-일)-1-메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로피리다진-3-카복사미드(30.0mg, 0.074mmol, 19.6%)를 흰색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 디메틸설폭사이드-d 6 ) δ 10.44 (s, 1H), 8.25 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.45-7.42 (m, 1H), 7.31 - 7.26 (m, 2H), 4.27 (s, 2H), 3.38 (s, 3H), 2.85 (t, J = 20.0 Hz, 2H), 2.54 (t, J = 20.0 Hz, 2H); LCMS (ESI) m/z: 402.1 [M+H]+.
실시예 192. N-(6-(3-클로로-4-플루오로벤질)피리다진-3-일)-1-메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로피리다진-3-카복사미드(192)의 제조
Figure pct00901
단계 1: N-(6-클로로피리다진-3-일)-1-메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로피리다진-3-카복사미드의 제조
Figure pct00902
40mL 반응 바이알에서 1-메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로피리다진-3-카복실산(0.5g, 3.20mmol)을 6-클로로피리다진-3-아민(0.414g, 3.20mmol) 및 2-(3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-3-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트(1.03g, 3.20mmol)와 합했다. 상기 바이알에 N,N'-디메틸포름아미드(16.0mL)를 첨가한 다음 N-N-N,N-디이소프로필에틸아민(0.835mL, 4.80mmol)을 첨가하였다. 반응을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응을 에틸 아세테이트(25mL)로 희석하고 물(10mL)로 3회 세척한 다음 염수(15mL)로 1회 세척하였다. 혼합물을 황산나트륨상에서 건조시키고 여과하고 농축시켰다. 칼럼 크로마토그래피(실리카겔 24g을 통해 0-100% 에틸 아세테이트/헥산으로 용리)로 정제하여 N-(6-클로로피리다진-3-일)-1-메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로피리다진-3-카복사미드(381mg, 1.42mmol, 44%)를 황색 고체로 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, 클로로포름-d) δ 9.84 (s, 1H), 8.55 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 9.3, 0.7 Hz, 1H), 3.51 (s, 3H), 3.09 - 2.93 (m, 2H), 2.63 (t, J = 8.6 Hz, 2H).
단계 2: N-(6-(3-클로로-4-플루오로벤질)피리다진-3-일)-1-메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로피리다진-3-카복사미드의 제조
Figure pct00903
40mL 반응 바이알에서 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드(0.050mg, 0.071mmol)를 N,N'-디메틸포름아미드(5.0mL)에 현탁시켰다. 반응을 진공 및 질소 가스로 3회 사이클로 순환하여 탈기하였다. 요오드(0.018g, 0.071mmol)를 첨가하고 실온에서 5분 동안 교반하였다. 4-(브로모메틸)-2-클로로-1-플루오로벤젠(191μL, 1.42mmol)을 첨가하고 80℃에서 3시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시키고 아연 분진(0.185g, 2.84mmol) 및 N-(6-클로로피리다진-3-일)-1-메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로피리다진-3-카복사미드(0.381g, 1.42mmol)를 첨가한 다음 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트(15mL)로 희석하고 물(10mL × 3)로 세척한 다음 염수(10mL)로 세척하였다. 합한 유기층을 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 칼럼 크로마토그래피(실리카겔 24g를 통해 0-100% 에틸 아세테이트/헥산으로 용리)로 정제하여 N-(6-(3-클로로-4-플루오로벤질)피리다진-3-일)-1-메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로피리다진-3-카복사미드를 흰색 고체(59mg, 0.157mmol, 11%)로 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, 클로로포름-d) δ 9.79 (s, 1H), 8.44 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.40 - 7.25 (m, 3H), 7.25 - 7.04 (m, 2H), 4.28 (s, 2H), 3.51 (s, 3H), 2.98 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 2.62 (t, J = 8.5 Hz, 2H); LCMS (ESI) m/z: 376.206 [M+H]+.
실시예 193. N-(6-(3-플루오로벤질)피리다진-3-일)-1-메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로피리다진-3-카복사미드(193)의 제조
Figure pct00904
단계 1: N-(6-클로로피리다진-3-일)-1-메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로피리다진-3-카복사미드의 제조
Figure pct00905
40mL 반응 바이알에서 1-메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로피리다진-3-카복실산(0.5g, 3.20mmol)을 6-클로로피리다진-3-아민(0.414g, 3.20mmol) 및 2-(3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-3-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트(1.03g, 3.20mmol)와 합했다. 상기 바이알에 N,N'-디메틸포름아미드(16.0mL)를 첨가한 다음 N-N-N,N-디이소프로필에틸아민(835μL, 4.80mmol)을 첨가하였다. 반응을 실온에서 16시간 동안 교반하엿다. 반응을 에틸 아세테이트(20mL)로 희석하고 물(10mL × 3)로 세척한 다음 염수(10mL)로 1회 세척하였다. 혼합물을 황산나트륨상에서 건조시키고 여과하고 농축시켰다. 칼럼 크로마토그래피(실리카겔 24g를 통해 0-100% 에틸 아세테이트/헥산으로 용리)로 정제하여 N-(6-클로로피리다진-3-일)-1-메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로피리다진-3-카복사미드를 황색 고체(381mg, 1.42mmol, 44%)로 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, 클로로포름-d) δ 9.84 (s, 1H), 8.55 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 9.3, 0.7 Hz, 1H), 3.51 (s, 3H), 3.09 - 2.93 (m, 2H), 2.63 (t, J = 8.6 Hz, 2H).
단계 2: N-(6-(3-플루오로벤질)피리다진-3-일)-1-메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로피리다진-3-카복사미드의 제조
Figure pct00906
N-(6-클로로피리다진-3-일)-1-메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로피리다진-3-카복사미드(0.381g, 1.42mmol)를 테트라하이드로푸란(8.0mL)에 현탁시키고 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드(0.050mg, 0.07100mmol)를 첨가하였다. 반응을 진공 및 질소 가스로 3회 사이클로 순환하여 탈기하였다. 3-플루오로벤질 아연 클로라이드(테트라하이드로푸란 중 0.5M, 8.52mL, 4.26mmol)를 천천히 첨가하고 65℃에서 16시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시키고 포화 수성 염화암모늄(20mL)으로 급냉시켰다. 에틸 아세테이트(20mL)로 희석한 다음 물(10mL)로, 이어서 염수(10mL)로 세척하였다. 합한 유기층을 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 칼럼 크로마토그래피(실리카겔 24g을 통해 0-100% 에틸 아세테이트/헥산으로 용리)로 정제하였다. 정제를 2회 반복하여 깨끗한 생성물을 얻었다. N-(6-(3-플루오로벤질)피리다진-3-일)-1-메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로피리다진-3-카복사미드가 흰색 고체(85mg, 0.249mmol, 18%)로 단리되었다. 1H NMR (300 MHz, 클로로포름-d) δ 9.79 (s, 1H), 8.42 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.39 - 7.27 (m, 3H), 7.07 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 10.0 Hz, 2H), 4.33 (s, 2H), 3.51 (s, 3H), 2.98 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 2.62 (t, J = 8.5 Hz, 2H); LCMS (ESI) m/z: 342.2 [M+H]+.
실시예 194. 1-메틸-6-옥소-N-(6-(3-(트리플루오로메틸)벤질)피리다진-3-일)-1,4,5,6-테트라하이드로피리다진-3-카복사미드(194)의 제조
Figure pct00907
단계 1: N-(6-클로로피리다진-3-일)-1-메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로피리다진-3-카복사미드의 제조
Figure pct00908
40mL 반응 바이알에서 1-메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로피리다진-3-카복실산(0.500g, 3.20mmol)을 6-클로로피리다진-3-아민(0.414g, 3.20mmol) 및 2-(3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-3-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트(1.03g, 3.20mmol)와 합했다. 상기 바이알에 N,N'-디메틸포름아미드(16.0mL)를 첨가한 다음 N-N-N,N-디이소프로필에틸아민(835μL, 4.80mmol)을 첨가하였다. 반응을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응을 에틸 아세테이트(15mL × 3)로, 물(10mL)로, 이어서 염수(10mL)로 희석하였다. 혼합물을 황산나트륨상에서 건조시키고 여과하고 농축시켰다. 칼럼 크로마토그래피(실리카겔 24g을 통해 0-100% 에틸 아세테이트/헥산으로 용리)로 정제하여 N-(6-클로로피리다진-3-일)-1-메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로피리다진-3-카복사미드를 황색 고체(156mg, 0.583mmol, 18%)로 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, 클로로포름-d) δ 9.84 (s, 1H), 8.55 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 9.3, 0.7 Hz, 1H), 3.51 (s, 3H), 3.09 - 2.93 (m, 2H), 2.63 (t, J = 8.6 Hz, 2H).
단계 2: 1-메틸-6-옥소-N-(6-(3-(트리플루오로메틸)벤질)피리다진-3-일)-1,4,5,6-테트라하이드로피리다진-3-카복사미드의 제조
Figure pct00909
40mL 반응 바이알에서 분진 아연 분진(0.121g, 1.86mmol)을 N,N'-디메틸포름아미드(3.0mL)에 현탁시키고 조심스럽게 요오드(0.008g, 0.029mmol)를 첨가하였다. 실온에서 5분 동안 교반하였다. 1-(브로모메틸)-3-(트리플루오로메틸)벤젠(269μL, 1.74mmol)을 천천히 첨가하고 85℃에서 4시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시키고 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드(0.020g, 0.02914mmol) 및 N-(6-클로로피리다진-3-일)-1-메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로피리다진-3-카복사미드(0.156g, 0.5828mmol)를 첨가하였다. 반응을 진공 및 질소로 3회 사이클로 순환하여 탈기하였다. 반응을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트(15mL)로 희석하고 물(10mL × 3)로 세척한 다음 염수(15mL)로 세척하였다. 합한 유기층을 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 칼럼 크로마토그래피(실리카겔 24g를 통해 0-100% 에틸 아세테이트/헥산으로 용리)로 정제하여 1-메틸-6-옥소-N-(6-(3-(트리플루오로메틸)벤질)피리다진-3-일)-1,4,5,6-테트라하이드로피리다진-3-카복사미드를 담황색 고체(25mg, 0.064mmol, 11%)로 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, 클로로포름-d) δ 9.79 (s, 1H), 8.43 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.63 - 7.43 (m, 4H), 7.33 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.39 (s, 2H), 3.51 (s, 3H), 3.04 - 2.92 (m, 2H), 2.62 (t, J = 8.5 Hz, 2H); LCMS (ESI) m/z: 392.2 [M+H]+.
실시예 195. N-(6-(3-플루오로벤질)피리다진-3-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-카복사미드(195)의 제조
Figure pct00910
단계 1: 6-(3-플루오로벤질)피리다진-3-아민의 제조
Figure pct00911
40mL 반응 바이알에서 6-클로로피리다진-3-아민(0.200g, 1.54mmol) 및 [1,3-비스(디페닐포스피노)프로판]디클로로니켈(II)(0.166g, 0.308mmol)을 1,4-디옥산(7.70mL)에 현탁시켰다. 반응을 진공 및 질소 가스로 3회 사이클로 순환하여 탈기하였다. (3-플루오로벤질)아연(II) 클로라이드(9.24mL, 4.62mmol)를 조심스럽게 첨가한 다음 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시키고 포화 수성 염화암모늄(15mL)으로 희석하였다. 에틸 아세테이트(20mL)로 추출한 다음 물(10mL)로, 이어서 염수(15mL)로 세척하였다. 합한 유기층을 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 칼럼 크로마토그래피(실리카겔 12g를 통해 0-100% 에틸 아세테이트/헥산으로 용리)로 정제하여 6-(3-플루오로벤질)피리다진-3-아민을 황색 오일(249mg, 1.22mmol, 80%)로 수득하였다. (LCMS (ESI) m/z: 204.1 [M+H]+.
단계 2: N-(6-(3-플루오로벤질)피리다진-3-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-카복사미드의 제조
Figure pct00912
40mL 반응 바이알에서 6-(3-플루오로벤질)피리다진-3-아민(0.249g, 1.22mmol) 및 1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-카복실산(0.188g, 1.22mmol)을 2-(3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-3-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트(0.392g, 1.22mmol)와 합했다. 5.0mL의 N,N'-디메틸포름아미드에 현탁시키고 N-N-N,N-디이소프로필에틸아민(318 μL, 1.83mmol)을 첨가하였다. 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트(15mL)로 희석하고 물(10mL × 3)로, 이어서 염수(15mL)로 세척하였다. 합한 유기층을 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 칼럼 크로마토그래피(실리카겔 24g를 통해 0-100% 에틸 아세테이트/헥산으로 용리)로 정제하여 N-(6-(3-플루오로벤질)피리다진-3-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-카복사미드를 황색 고체(61mg, 0.18mmol, 15%)로 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, 클로로포름-d) δ 8.50 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.32 (s, 2H), 7.07 (d, J = 9.7 Hz, 2H), 6.99 (d, J = 11.7 Hz, 2H), 4.35 (s, 2H), 3.94 (s, 3H); LCMS (ESI) m/z: 340. 2 [M+H]+.
실시예 196. N-(6-(3-클로로벤질)피리다진-3-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-카복사미드(196)의 제조
Figure pct00913
단계 1: tert-부틸 N-{6-[(3-클로로페닐)메틸]피리다진-3-일}카바메이트)의 제조
Figure pct00914
40mL 바이알에서 tert-부틸 N-(6-클로로피리다진-3-일)카바메이트(0.400g, 1.74mmol)를 [(2-디-tert-부틸포스피노-2',4',6'-트리이소프로필-1,1'-비페닐)-2-(2'-아미노-1,1'-비페닐)]팔라듐(II) 메탄설포네이트(0.027g, 0.0348mmol)와 합하고, 이어서 테트라하이드로푸란(3.48mL)에 현탁시켰다. 반응을 진공 및 질소 가스로 3회 사이클로 순환하여 탈기하였다. 3-클로로벤질 아연 클로라이드(테트라하이드로푸란 중 0.5M, 6.96mL, 3.48mmol)를 천천히 첨가하고 60℃에서 16시간 동안 교반하였다. 디브로모[1,1-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II)(0.025g, 0.030mmol)을 첨가하고 70℃에서 16시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시키고 에틸 아세테이트(20mL)로 희석하였다. 포화 수성 염화암모늄(15mL)으로, 물(10mL)로, 이어서 염수(15mL)로 세척하였다. 합한 유기층을 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 칼럼 크로마토그래피(실리카겔 24g를 통해 0-100% 에틸 아세테이트/헥산으로 용리)로 정제하여 tert-부틸 N-{6-[(3-클로로페닐)메틸]피리다진-3-일}카바메이트)를 흰색 고체(162mg, 0.506mmol, 29%)로 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, 클로로포름-d) δ 8.16 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.32 - 7.20 (m,3H), 4.26 (s, 2H), 1.54 (s, 9H).
단계 2: 6-[(3-클로로페닐)메틸]피리다진-3-아민의 제조
Figure pct00915
tert-부틸 N-{6-[(3-클로로페닐)메틸]피리다진-3-일}카바메이트(162mg, 0.5065mmol)를 디클로로메탄에 용해시키고 2,2,2-트리플루오로아세트산(0.25mL, 0.507mmol)을 첨가하였다. 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응을 진공에서 농축시키고 다음 미정제물을 다음 반응에 사용하였다.
단계 3: N-(6-(3-클로로벤질)피리다진-3-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-카복사미드의 제조
Figure pct00916
25mL 둥근 바닥 플라스크에서 6-[(3-클로로페닐)메틸]피리다진-3-아민(0.111g, 0.5053mmol), 1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-카복실산(0.078g, 0.5053mmol) 및 [비스(디메틸아미노)메틸리덴]({3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-3-일})옥시다늄; 테트라플루오로보라누이드(0.162g, 0.5053mmol)를 합하고 2.0mL N,N'-디메틸포름아미드에 용해시켰다. 에틸비스(프로판-2-일)아민(131μL, 0.7579mmol)을 첨가하고 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트(15mL)로 희석한 다음 물(10mL × 3) 및 염수(10mL)로 세척하였다. 합한 유기층을 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 칼럼 크로마토그래피(실리카겔 24g를 통해 0-100% 에틸 아세테이트/헥산으로 용리)로 정제하여 N-(6-(3-클로로벤질)피리다진-3-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-카복사미드를 흰색 고체(57mg, 0.16mmol, 32%)로 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, 클로로포름-d) δ 8.56 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.19 (s, 4H), 7.07 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 4.33 (s, 2H), 3.95 (d, J = 0.8 Hz, 3H); LCMS (ESI) m/z: 356.2 [M+H]+.
실시예 197. N-(6-(3-클로로벤질)피리다진-3-일)-1-메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로피리다진-3-카복사미드(197)의 제조
Figure pct00917
단계 1: N-(6-클로로피리다진-3-일)-1-메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로피리다진-3-카복사미드의 제조
Figure pct00918
40mL 반응 바이알에서 1-메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로피리다진-3-카복실산(0.5g, 3.20mmol)을 6-클로로피리다진-3-아민(0.414g, 3.20mmol) 및 2-(3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-3-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트(1.03g, 3.20mmol)와 합했다. 상기 바이알에 N,N'-디메틸포름아미드(16.0mL)를 첨가한 다음 N-N-N,N-디이소프로필에틸아민(835μL, 4.80mmol)을 첨가하였다. 반응을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응을 에틸 아세테이트(20mL)로 희석하고 물(10mL × 3)로, 이어서 염수(15mL)로 세척하였다. 혼합물을 황산나트륨상에서 건조시키고 여과하고 농축시켰다. 칼럼 크로마토그래피(실리카겔 24g를 통해 0-100% 에틸 아세테이트/헥산으로 용리)로 정제하여 N-(6-클로로피리다진-3-일)-1-메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로피리다진-3-카복사미드를 흰색 고체(140mg, 0.523mmol, 16%)로 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, 클로로포름-d) δ 8.55 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 9.3, 0.7 Hz, 1H), 3.51 (s, 3H), 2.99 (m, 2H), 2.63 (t, J = 8.5 Hz, 2H).
단계 2: N-(6-(3-클로로벤질)피리다진-3-일)-1-메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로피리다진-3-카복사미드의 제조
Figure pct00919
아연 분진(0.048g, 0.7322mmol)을 테트라하이드로푸란(2.61mL)에 현탁시키고 1,2-디브로모에탄(18.0μL, 0.2092mmol)을 첨가하였다. 65℃로 5분 동안 가열하였다. 0℃로 냉각시키고 1-(브로모메틸)-3-클로로벤젠(81.7μL, 0.6275mmol)을 첨가하였다. 0℃서 1시간 동안 교반하였다. [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디브로모팔라듐(II)(0.021mg, 0.02615mmol)을 첨가하고 실온에서 30분 동안 교반하였다. N-(6-클로로피리다진-3-일)-1-메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로피리다진-3-카복사미드(0.140g, 0.523mmol)를 첨가하고 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시키고 에틸 아세테이트(15mL)로 희석하였다. 1N 수성 수산화나트륨(10mL)으로, 물(10mL)로, 이어서 염수(10mL)로 세척하였다. 합한 유기층을 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 칼럼 크로마토그래피(실리카겔 24g를 통해 0-100% 에틸 아세테이트/헥산으로 용리)로 정제하여 N-(6-(3-클로로벤질)피리다진-3-일)-1-메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로피리다진-3-카복사미드를 흰색 고체(17mg, 0.047mmol, 9%)로 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, 클로로포름-d) δ 9.80 (s, 1H), 8.43 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.37 - 7.27 (m, 3H), 4.31 (s, 2H), 3.51 (s, 3H), 2.98 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 2.62 (t, J = 8.6 Hz, 2H); LCMS (ESI) m/z 358.4 [M+H]+.
실시예 198. N-(6-(사이클로헥실메틸)피리다진-3-일)-1-메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로피리다진-3-카복사미드(198)의 제조
Figure pct00920
단계 1: tert-부틸 N-[6-(사이클로헥실메틸)피리다진-3-일]카바메이트의 제조
Figure pct00921
tert-부틸 N-(6-클로로피리다진-3-일)카바메이트(0.200g, 0.8708mmol) 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디브로모팔라듐(II)(0.036g, 0.04354mmol)을 40mL 반응 바이알에서 합하고 테트라하이드로푸란(2.0mL)에 현탁시켰다. 반응을 진공 및 질소 가스로 3회 사이클로 순환하여 탈기하였다. 주사기로 클로로(사이클로헥실메틸) 아연 분진(테트라하이드로푸란 중 0.5M, 5.22mL, 2.61mmol)을 조심스럽게 첨가한 다음 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응을 실온으로 냉각시키고 포화 수성 염화암모늄(15mL)으로 급냉시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트(20mL)로 추출한 다음 물(10mL)로, 이어서 염수(10mL)로 세척하였다. 반응을 황산나트륨상에서 건조시키고 여과하고 농축시켰다. 칼럼 크로마토그래피(실리카겔 24g를 통해 0-100% 에틸 아세테이트/헥산으로 용리)로 정제하여 tert-부틸 N-[6-(사이클로헥실메틸)피리다진-3-일]카바메이트를 흰색 고체(170mg, 0.583mmol, 67%)로 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, 클로로포름-d) δ 8.12 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.25 (s, 1H), 2.79 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 1.92 - 1.58 (m, 6H), 1.55 (s, 9H), 1.19 (m, 3H), 1.02 (m, 3H).
단계 2: 6-(사이클로헥실메틸)피리다진-3-아민의 제조
Figure pct00922
반응물을 디클로로메탄(5.0mL)에 용해시키고 0℃로 냉각시켰다. 2,2,2-트리플루오로아세트산(0.4mL, 0.5834mmol)을 천천히 첨가하고 0℃에서 실온으로 3시간에 걸쳐 교반하였다. 진공에서 농축시키고 미정제물을 다음 단계로 반응시켰다. 1H NMR (300 MHz, 클로로포름-d) δ 7.49 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 2.65 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 1.70 (d, J = 10.8 Hz, 8H), 1.21 (d, J = 9.7 Hz, 4H), 1.01 (d, J = 12.0 Hz, 3H).
단계 3: N-(6-(사이클로헥실메틸)피리다진-3-일)-1-메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로피리다진-3-카복사미드의 제조
Figure pct00923
6-(사이클로헥실메틸)피리다진-3-아민(0.111g, 0.5803mmol), 1-메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로피리다진-3-카복실산(0.091g, 0.5803mmol) 및 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트(0.186g, 0.5803mmol)를 25mL 둥근 바닥 플라스크에서 합하고 N,N'-디메틸포름아미드(3.0mL)에 용해시켰다. 에틸비스(프로판-2-일)아민(150μL, 0.8704mmol)을 첨가하고 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트(15mL)로 희석하고 물(10mL)로 3회 세척한 다음 염수(10mL)로 1회 세척하였다. 합한 유기층을 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 칼럼 크로마토그래피(실리카겔 24g를 통해 0-100% 에틸 아세테이트/헥산으로 용리)로 정제하여 N-(6-(사이클로헥실메틸)피리다진-3-일)-1-메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로피리다진-3-카복사미드를 흰색 고체(27mg, 0.082mmol, 14%)로 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, 클로로포름-d) δ 8.58 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.53 (s, 3H), 2.99 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 2.89 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 2.63 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 1.69 (d, J = 13.5 Hz, 8H), 1.21 (d, J = 9.4 Hz, 3H); LCMS (ESI) m/z: 330.2 [M+H]+
실시예 199. 1-에틸 N-(6-(3-플루오로벤질)피리다진-3-일)-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-카복사미드(199)의 제조
Figure pct00924
단계 1: 메틸 1-에틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-카복실레이트의 제조
Figure pct00925
메틸 6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-카복실레이트(0.500g, 3.24mmol)를 N,N'-디메틸포름아미드(5.0mL)에 용해시키고 탄산칼륨(0.671g, 4.86mmol) 및 아이오도에탄(390μL, 4.86mmol)을 첨가하였다. 75℃에서 16시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시키고 에틸 아세테이트(20mL)로 희석하였다. 물(10mL × 3)로, 이어서 염수(15mL)로 세척하였다. 합한 유기층을 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 칼럼 크로마토그래피(실리카겔 24g를 통해 0-50% 에틸 아세테이트/헥산으로 용리)로 정제하여 메틸 1-에틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-카복실레이트(211mg, 1.15mmol, 36%)를 담황색 고체로 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, 클로로포름-d) δ 7.86 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 4.33 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.98 (s, 3H), 1.43 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
단계 2: 1-에틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-카복실산의 제조
Figure pct00926
메틸 1-에틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-카복실레이트(0.211g, 1.15mmol)를 테트라하이드로푸란(2.0mL) 및 물(1.0mL)에 용해시켰다. 수산화리튬 수화물(0.144g, 3.44mmol)을 첨가하고 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 10% 염산 용액(6mL)으로 산성화한 다음 에틸 아세테이트(15mL)로 추출하였다. 유기층을 염수(10mL)로 세척한 다음 황산나트륨상에서 건조시켰다. 여과하고 농축시켜 1-에틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-카복실산(106mg, 0.630mmol, 55%)을 흰색 고체로 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, 클로로포름-d) δ 7.93 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.32 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.46 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
단계 3: 1-에틸 N-(6-(3-플루오로벤질)피리다진-3-일)-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-카복사미드의 제조
Figure pct00927
6-[(3-플루오로페닐)메틸]피리다진-3-아민; 트리플루오로아세트산(0.100g, 0.3152mmol) 및 1-에틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-카복실산(0.053g, 0.3152mmol)을 [비스(디메틸아미노)메틸리덴]({3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-3-일})옥시다늄; 테트라플루오로보라누이드(0.101g, 0.3152mmol)와 합했다. 메틸렌 클로라이드(2.0mL)에 용해시키고 에틸비스(프로판-2-일)아민(136μL, 0.7879mmol)을 첨가하였다. 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 칼럼 크로마토그래피(실리카겔 12g를 통해 0-100% 에틸 아세테이트/헥산으로 용리)로 직접 정제하여 1-에틸-N-(6-(3-플루오로벤질)피리다진-3-일)-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-카복사미드(18mg, 0.051mmol, 16%)를 황색 고체로 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, 클로로포름-d) δ 8.57 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 8.01 (dd, J = 9.7, 0.6 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.39 - 7.28 (m, 1H), 7.14 - 6.92 (m, 4H), 4.37 (d, J = 5.1 Hz, 4H), 1.49 (t, J = 7.2 Hz, 3H); LCMS (ESI) m/z: 354.2 [M+H]+.
실시예 200. N-(6-(3-플루오로벤질)피리다진-3-일)-1-메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로피리다진-3-카복사미드(200)의 제조
Figure pct00928
단계 1: 1-메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로피리다진-3-카복실산의 제조
Figure pct00929
40mL 반응 바이알에서 2-옥소펜탄디오산(3.0g, 20.5mmol)을 15.0mL의 10% 염산에 용해시켰다. 완전히 녹을 때까지 교반하였다. 반응에 메틸하이드라진(1.07mL, 20.5mmol)을 조심스럽게 첨가한 다음 95℃에서 3시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시키고 물(15mL)로 희석하였다. 디클로로메탄(30mL)으로 2회 추출하였다. 합한 유기층을 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 1-메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로피리다진-3-카복실산을 흰색 고체(1.47g, 9.41mmol, 46%)로 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, 클로로포름-d) δ 3.48 (s, 3H), 2.95 (d, J = 8.6, 2H), 2.62 (t, J = 8.6 Hz, 2H).
단계 2: 6-(3-플루오로벤질)피리다진-3-아민의 제조
Figure pct00930
40mL 반응 바이알에서 [1,3-비스(디페닐포스피노)프로판]디클로로니켈(II)(0.166g, 0.3080mmol)을 1,4-디옥산(8.0mL)에 용해시키고 질소 분위기를 도입하였다. 디에틸 아연 분진(테트라하이드로푸란 중 1.0M, 7.70mL, 7.70mmol)을 조심스럽게 첨가하고 실온에서 10분 동안 교반하였다. 1-(브로모메틸)-3-플루오로벤젠(1.12mL, 9.24mmol)을 천천히 첨가하고 100℃에서 4시간 동안 교반하였다. 주사기를 통해 2.0mL의 테트라하이드로푸란 중의 6-클로로피리다진-3-아민(0.2g, 1.54mmol)의 용액을 첨가하고 100℃에서 2시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시키고 메탄올(5mL) 및 진한 염산(2mL)으로 급냉시켰다. 1M 수산화나트륨 수용액(15mL)으로 염기성화(pH ~ 10)한 다음 에틸 아세테이트(20mL)로 추출한 다음 염수(10mL × 2)로 세척하였다. 합한 유기층을 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 칼럼 크로마토그래피(실리카겔 12g을 통해 0-100% 에틸 아세테이트/헥산으로 용리)로 정제하여 6-(3-플루오로벤질)피리다진-3-아민을 흰색 고체 (86mg, 0.423mmol, 27%)로 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, 클로로포름-d) δ 7.24 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 7.18 - 6.85 (m, 4H), 6.69 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.64 (s, 2H), 4.20 (s, 2H).
단계 3: N-(6-(3-플루오로벤질)피리다진-3-일)-1-메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로피리다진-3-카복사미드의 제조
Figure pct00931
6-(3-플루오로벤질)피리다진-3-아민(0.086g, 0.4231mmol) 및 1-메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로피리다진-3-카복실산(0.066g, 0.4231mmol)을 합하고 2-(1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트(0.135g, 0.4231mmol)를 첨가하였다. 1.0mL의 디클로로메탄이 이어 0.50mL의 N,N'-디메틸포름아미드를 첨가하였다. 반응을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트(15mL)로 희석하고 물(10mL)로 3회, 염수(10mL)로 1회 세척하였다. 합한 유기층을 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 칼럼 크로마토그래피(실리카겔 12g를 통해 0-50% 에틸 아세테이트/디클로로메탄으로 용리)로 반응을 정제하여 N-(6-(3-플루오로벤질)피리다진-3-일)-1-메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로피리다진-3-카복사미드를 흰색 고체(22mg, 0.064mmol, 15%)로 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, 클로로포름-d) δ 8.43 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 7.14 - 6.87 (m, 2H), 4.33 (s, 2H), 3.51 (s, 3H), 2.98 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 2.62 (t, J = 8.5 Hz, 2H); LCMS (ESI) m/z: 342.3 [M+H]+.
실시예 201. N-(5-벤질티아졸-2-일)-1-메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로피리다진-3-카복사미드(201)의 제조
Figure pct00932
단계 1: 1-메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로피리다진-3-카복실산의 제조
Figure pct00933
염화수소 수용액(50mL, 10%) 중의 2-옥소펜탄디오산(4.99g, 34.1mmol)의 용액에 메틸하이드라진(3.93g, 34.1mmol, 물 중 50%)을 적가하였다. 혼합물을 100℃에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 디클로로메탄(10 × 30mL)으로 추출하였다. 합한 유기층을 건조시키고 진공에서 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 에탄올(20mL)로부터 재결정화하고 여과하여 1-메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로피리다진-3-카복실산(2.5g, 16.0mmol, 47%)을 흰색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 9.63 (br. s, 1H), 3.46 (s, 3H), 2.98 - 2.83 (m, 2H), 2.67 - 2.54 (m, 2H).
단계 2: 2-클로로-3-페닐-프로판알의 제조
Figure pct00934
물(15mL) 중의 아닐린(2.61g, 28mmol)의 혼합물에 0℃에서 염화수소(4mL, 12M)를 첨가한 다음 물(4mL) 중의 질산나트륨(2.13g, 30.8mmol)의 용액을 적가하였다. 첨가 후, 혼합물을 0-15℃에서 30분 동안 교반하고 혼합물을 고체 중탄산나트륨으로 처리하여 0℃에서 pH = 6으로 조정하였다. 또 다른 3구 바닥에서, 아세톤(10mL) 중의 염화구리(II)(1.51g, 11.2mmol), 산화마그네슘(0.282g, 7.00mmol) 및 프로프-2-엔알(1.57g, 28.0mmol)을 교반하였다. 상기 용액에 이전 용액을 0℃에서 적가하였다. 첨가 후, 혼합물을 15℃로 천천히 가온하고 15시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공에서 농축시켜 2-클로로-3-페닐-프로판알(5.0g, 미정제)을 황색 오일로 수득하였다. 추가 정제없이 다음 단계에서 직접 사용하였다.
단계 3: 5-벤질티아졸-2-아민의 제조
Figure pct00935
에탄올(100mL) 중의 2-클로로-3-페닐-프로판알(4g, 7.12mmol)의 혼합물에 85℃에서 이소티오우레아(2g, 26.3mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 85℃에서 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공에서 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 미정제 생성물을 칼럼 크로마토그래피(ISCO, 40g 실리카, 석유 에테르 중 0-20% 에틸 아세테이트, 30분에 걸친 구배)로 정제하여 5-벤질티아졸-2-아민(0.4g, 2.10mmol, 30%)을 진한 적색 고체로 수득하였다.
단계 4: N-(5-벤질티아졸-2-일)-1-메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로피리다진-3-카복사미드의 제조
Figure pct00936
디클로로메탄(15mL) 중의 1-메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로피리다진-3-카복실산(0.150g, 0.961mmol) 및 5-벤질티아졸-2-아민(0.365g, 1.92mmol)의 용액에 에틸 아세테이트(1.22g, 1.92mmol, 50% 순도) 중의 트리에틸아민(0.291g, 2.88mmol) 및 프로필포스폰산 무수물 용액을 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 얼음물(10mL)에 붓고 디클로로메탄(10mL × 2)으로 추출하였다. 합한 유기층을 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 미정제 물질을 분취 HPLC((Waters X bridge 150*25 5uM 칼럼; 물 중 10mM 암모늄 아세테이트 용액 중 45-65% 아세토니트릴, 12분 구배)로 정제하여 N-(5-벤질티아졸-2-일)-1-메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로피리다진-3-카복사미드(0.190g, 0.558mmol, 58%)를 황색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 디메틸설폭사이드-d 6 ) δ 11.80 (br. s, 1H), 7.37-7.13 (m, 6H), 4.09 (s, 2H), 3.31 (s, 3H), 2.85-2.74 (m, 2H), 2.52-2.49 (m, 2H). 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ = 9.97 (br. s, 1H), 7.34 - 7.28 (m, 2H), 7.27 - 7.21 (m, 3H), 7.18 (s, 1H), 4.10 (s, 2H), 3.44 (s, 3H), 3.00-2.89 (m, 2H), 2.63-2.51 (m, 2H); LCMS (ESI) m/z: 329.1 [M+H]+.
실시예 202. N-(5-(3-플루오로벤질)티아졸-2-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-카복사미드(202)의 제조
Figure pct00937
화합물 202를 화합물 201의 제조에 대해 보고된 합성 절차에 따라 합성하였다. N-(5-(3-플루오로벤질)티아졸-2-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-카복사미드(0.033g, 0.094mmol, 10%)를 황색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 디메틸설폭사이드-d 6 ) δ 11.19 (br. s, 1H), 7.90 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 7.43 - 7.33 (m, 2H), 7.17 - 7.11 (m, 2H), 7.10 - 7.02 (m, 2H), 4.15 (s, 2H), 3.77 (s, 3H); LCMS (ESI) m/z: 345.0 [M+H]+.
실시예 203. N-(5-(3-플루오로페녹시)티아졸-2-일)-1-메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로피리다진-3-카복사미드(203)의 제조
Figure pct00938
단계 1: 5-(3-플루오로페녹시)티아졸-2-아민의 제조
Figure pct00939
아세토니트릴(2mL) 중의 5-브로모티아졸-2-아민(0.100g, 0.562mmol) 및 탄산세슘(0.275g, 0.843mmol)의 혼합물에 70℃에서 아세토니트릴(1mL) 중의 3-플루오로페놀(0.082g, 0.731mmol)의 용액을 적가하였다. 이어서 반응을 70℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응을 실온으로 냉각시키고 물(30mL)로 희석하였다. 수성층을 에틸 아세테이트(20mL × 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(30mL)로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켜 5-(3-플루오로페녹시)티아졸-2-아민(0.100g, 미정제)을 갈색 오일로 수득하고 다음 단계에서 직접 사용하였다. LCMS (ESI) m/z: 211.1 [M+H]+.
단계 2: N-(5-(3-플루오로페녹시)티아졸-2-일)-1-메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로피리다진-3-카복사미드의 제조
Figure pct00940
테트라하이드로푸란(1mL) 중의 5-(3-플루오로페녹시)티아졸-2-아민(0.090g, 0.428mmol) 및 1-메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로피리다진-3-카복실산(0.067g, 0.428mmol)의 혼합물에 실온에서 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄-3-옥시드 헥사플루오로포스페이트(0.195g, 0.514mmol) 및 디이소프로필에틸아민(0.110g, 0.856mmol)을 첨가하였다. 반응을 실온에서 16시간 동안 교반하고 또 다른 배치(90mg)와 합했다. 반응 혼합물을 물(20mL)로 희석하고 수성층을 에틸 아세테이트(10mL × 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(10mL)로 세척하고 황산나트륨상에서 건조시키고 여과하고 진공에서 농축시켰다. 미정제 샘플을 최소 N,N-디메틸포름아미드에 용해시키고 분취 HPLC(Boston C18 21*250mm 10μm 칼럼; 아세토니트릴/0.01% 수성 트리플루오로아세트산)를 통해 정제하여 N-(5-(3-플루오로페녹시)티아졸-2-일)-1-메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로피리다진-3-카복사미드(20.1mg, 0.058mmol, 12%,)를 담황색 고체로 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, 디메틸설폭사이드-d 6 ) δ 12.10 (s, 1H), 7.45 (dd, J = 15.0, 8.0 Hz, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.09-6.93 (m, 3H), 3.37 (s, 3H), 2.84 (t, J = 8.5 Hz, 2 H), 2.59-2.57 (m, 2H); LCMS (ESI) m/z: 349.0 [M+H]+.
실시예 204. N-(5-((3-플루오로페닐)(메톡시)메틸)티아졸-2-일)-1-메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로피리다진-3-카복사미드(204)의 제조
Figure pct00941
단계 1: 5-((3-플루오로페닐)(메톡시)메틸)티아졸-2-아민의 제조
Figure pct00942
디클로로메탄(2mL) 중의 tert-부틸 5-((3-플루오로페닐)(하이드록시)메틸)티아졸-2-일 카바메이트(0.200g, 0.62mmol) 및 트리플루오로아세트산(2mL)의 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 메탄올(2mL)을 첨가하고 반응을 실온에서 추가 1시간 동안 계속 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고 잔류물을 에틸 아세테이트(60mL)에 용해시켰다. 유기층을 포화 중탄산나트륨 수용액(60mL) 및 염수(60mL)로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축시켰다. 미정제 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 1/1)로 정제하여 5-((3-플루오로페닐)(메톡시)메틸)티아졸-2-아민(0.120g, 0.50mmol, 81%,)을 황색 고체로 수득하였다. LCMS (ESI) m/z: 239.1 [M+H]+.
단계 2: N-(5-((3-플루오로페닐)(메톡시)메틸)티아졸-2-일)-1-메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로피리다진-3-카복사미드의 제조
Figure pct00943
N,N-디메틸포름아미드(5mL) 중의 5-((3-플루오로페닐)(메톡시)메틸)티아졸-2-아민(0.110g, 0.46mmol), 1-메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로피리다진-3-카복실산(0.108g, 0.69mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(0.297g, 2.30mmol)의 교반 용액에 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트(0.262g, 0.69mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고 추가로 16시간 동안 50℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 물(60mL)에 붓고 에틸 아세테이트(40mL × 2)로 추출하였다. 합한 유기물을 염수(80mL)로 세척하고 황산나트륨상에서 건조시키고 여과하고 감압하에 농축시켰다. 미정제 샘플을 최소 N,N-디메틸포름아미드에 용해시키고 분취 HPLC(Boston C18 21*250mm 10μm 칼럼. 이동상은 아세토니트릴/10mM 암모늄 아세테이트 수용액)로 정제하여 N-(5-((3-플루오로페닐)(메톡시)메틸)티아졸-2-일)-1-메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로피리다진-3-카복사미드(0.085g, 0.23mmol, 49%,)를 흰색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 디메틸설폭사이드-d 6 ) δ 12.01 (s, 1H), 7.50 - 7.38 (m, 2H), 7.28 - 7.10 (m, 3H), 5.67 (s, 1H), 3.32 (s, 3H), 3.29 (s, 3H), 2.89 - 2.77 (m, 2H), 2.53 - 2.47 (m, 2H); LCMS (ESI) m/z: 377.0 [M+H]+.
실시예 205. N-(5-((3-플루오로페닐)(하이드록시)메틸)티아졸-2-일)-1-메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로피리다진-3-카복사미드(205)의 제조
Figure pct00944
단계 1: (2-아미노티아졸-5-일)(3-플루오로페닐)메탄올의 제조
Figure pct00945
디클로로메탄(3mL) 중의 tert-부틸 5-((3-플루오로페닐)(하이드록시)메틸)티아졸-2-일카바메이트(0.300g, 0.93mmol) 및 트리플루오로아세트산(1mL)의 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고 잔류물을 에틸 아세테이트(100mL)에 용해시키고, 포화 중탄산나트륨 수용액(60mL) 및 염수(100mL)로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축시켜 (2-아미노티아졸-5-일)(3-플루오로페닐)메탄올(0.207g, 0.93mmol, 100%)을 황색 고체로 수득하였다. LCMS (ESI) m/z: 225.1 [M+H]+.
단계 2: N-(5-((3-플루오로페닐)(하이드록시)메틸)티아졸-2-일)-1-메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로피리다진-3-카복사미드의 제조
Figure pct00946
N,N-디메틸포름아미드(5mL) 중의 (2-아미노티아졸-5-일)(3-플루오로페닐)메탄올(0.207g, 0.93mmol), 1-메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로피리다진-3-카복실산(145mg, 0.93mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(0.361g, 2.79mmol)의 교반 용액에 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트(0.389g, 1.02mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(60mL)에 붓고 에틸 아세테이트(40mL × 2)로 추출하였다. 합한 유기물을 염수(80mL)로 세척하고 황산나트륨상에서 건조시키고 여과하고 감압하에 농축시켰다. 미정제 샘플을 최소 N,N-디메틸포름아미드에 용해시키고 분취 HPLC(Boston C18 21*250mm 10μm 칼럼; 아세토니트릴/0.01% 수성 트리플루오로아세트산)를 통해 정제하여 N-(5-((3-플루오로페닐)(하이드록시)메틸)티아졸-2-일)-1-메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로피리다진-3-카복사미드(40mg, 0.11mmol, 12%)를 흰색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 디메틸설폭사이드-d 6 ) δ 11.93 (s, 1H), 7.40 (td, J = 8.1, 6.2 Hz, 1H), 7.32 - 7.19 (m, 3H), 7.15 - 7.05 (m, 1H), 6.39 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 5.99 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 3.34 (s, 3H), 2.89 - 2.78 (m, 2H), 2.53 - 2.48 (m, 2H); LCMS (ESI) m/z: 363.1 [M+H]+.
실시예 206. N-(5-(2-플루오로벤질)티아졸-2-일)-1-메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로피리다진-3-카복사미드(206)의 제조
Figure pct00947
단계 1: N-(5-(2-플루오로벤질)티아졸-2-일)-1-메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로피리다진-3-카복사미드의 제조
Figure pct00948
N-(5-(2-플루오로벤질)티아졸-2-일)-1-메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로피리다진-3-카복사미드를 화합물 201의 제조에 대해 보고된 합성 절차에 따라 합성하였다. 화합물 N-(5-(2-플루오로벤질)티아졸-2-일)-1-메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로피리다진-3-카복사미드(0.177g, 0.505mmol, 61%)를 담황색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 10.12 (br. s, 1H), 7.27 - 7.19 (m, 3H), 7.12 - 7.02 (m, 2H), 4.13 (s, 2H), 3.43 (s, 3H), 2.97 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 2.59 (t, J = 8.8 Hz, 2H); LCMS (ESI) m/z: 347.0 [M+H]+.
실시예 207. N-(5-(3-클로로벤질)티아졸-2-일)-1-메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로피리다진-3-카복사미드(207)의 제조
Figure pct00949
단계 1: N-(5-(3-클로로벤질)티아졸-2-일)-1-메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로피리다진-3-카복사미드의 제조
Figure pct00950
N-(5-(3-클로로벤질)티아졸-2-일)-1-메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로피리다진-3-카복사미드는 화합물 201의 제조에 대해 보고된 합성 절차에 따라 합성하였다. 화합물 N-(5-(3-클로로벤질)티아졸-2-일)-1-메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로피리다진-3-카복사미드(0.231g, 0.631mmol, 66%)를 황색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 디메틸설폭사이드-d 6 ) δ 11.87 (br. s, 1H), 7.37 - 7.31 (m, 3H), 7.30 - 7.21 (m, 2H), 4.12 (s, 2H), 3.33 (s, 3H), 2.85 - 2.75 (m, 2H), 2.51 (s, 2H); LCMS (ESI) m/z: 363.0 [M+H]+.
실시예 208. N-(5-(4-플루오로벤질)티아졸-2-일)-1-메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로피리다진-3-카복사미드(208)의 제조
Figure pct00951
단계 1: N-(5-(4-플루오로벤질)티아졸-2-일)-1-메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로피리다진-3-카복사미드의 제조
N-(5-(4-플루오로벤질)티아졸-2-일)-1-메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로피리다진-3-카복사미드를 화합물 201의 제조에 대해 보고된 합성 절차에 따라 합성하였다. 화합물 N-(5-(4-플루오로벤질)티아졸-2-일)-1-메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로피리다진-3-카복사미드(0.113g, 0.322mmol, 33%)를 황색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 10.10 (br. s, 1H), 7.23 - 7.17 (m, 3H), 7.02 - 6.98 (m, 2H), 4.07 (s, 2H), 3.43 (s, 3H), 3.01 - 2.92 (m, 2H), 2.66 - 2.54 (m, 2H); LCMS (ESI) m/z: 347.0 [M+H]+.
실시예 209. N-(5-(3-시아노벤질)티아졸-2-일)-1-메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로피리다진-3-카복사미드(209)의 제조
Figure pct00952
단계 1: N-(5-(3-시아노벤질)티아졸-2-일)-1-메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로피리다진-3-카복사미드의 제조
Figure pct00953
N-(5-(3-시아노벤질)티아졸-2-일)-1-메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로피리다진-3-카복사미드를 화합물 201의 제조에 대해 보고된 합성 절차에 따라 합성하였다. 화합물 N-(5-(3-시아노벤질)티아졸-2-일)-1-메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로피리다진-3-카복사미드(0.206g, 0.563mmol, 73%)를 흰색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 10.05 (br. s, 1H), 7.57 - 7.52 (m, 2H), 7.52 - 7.48 (m, 1H), 7.46 - 7.40 (m, 1H), 7.22 (s, 1H), 4.15 (s, 2H), 3.45 (s, 3H), 2.97 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 2.60 (t, J = 8.8 Hz, 2H); LCMS (ESI) m/z: 354.1 [M+H]+.
실시예 210. N-(5-(3-메톡시벤질)티아졸-2-일)-1-메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로피리다진-3-카복사미드(210)의 제조
Figure pct00954
단계 1: N-(5-(3-메톡시벤질)티아졸-2-일)-1-메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로피리다진-3-카복사미드의 제조
Figure pct00955
화합물 N-(5-(3-메톡시벤질)티아졸-2-일)-1-메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로피리다진-3-카복사미드를 화합물 201의 제조에 대해 보고된 합성 절차에 따라 합성하였다. N-(5-(3-메톡시벤질)티아졸-2-일)-1-메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로피리다진-3-카복사미드(0.162g, 0.452mmol, 54%)를 황색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 10.06 (br. s, 1H), 7.26 - 7.18 (m, 2H), 6.85 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.82 - 6.75 (m, 2H), 4.08 (s, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.44 (s, 3H), 2.97 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 2.59 (t, J = 8.4 Hz, 2H); LCMS (ESI) m/z: 359.0 [M+H]+.
실시예 211. N-(5-(3-플루오로벤질)-1,3,4-티아디아졸-2-일)-1-메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로피리다진-3-카복사미드(211)의 제조
Figure pct00956
단계 1: 5-[(3-플루오로페닐)메틸]-1,3,4-티아디아졸-2-아민의 제조
Figure pct00957
인(V) 옥시클로라이드(3mL) 중의 2-(3-플루오로페닐)아세트산(2.00g, 13.0mmol) 및 아미노티오우레아(1.18g, 13.0mmol)의 혼합물을 교반하고 0.5시간 동안 75℃로 가열하였다. 혼합물을 15℃로 냉각시키고 물(10mL)을 적가하였다. 이어서 혼합물을 100℃에서 4시간 동안 교반하였다. 이어서 반응을 15℃로 냉각시키고 50% 수산화나트륨 수용액으로 pH = 8로 염기성화시켰다. 침전물을 여과하고 케이크를 진공에서 건조시켜 5-[(3-플루오로페닐)메틸]-1,3,4-티아디아졸-2-아민(2.0g, 7.46mmol, 57%)을 흰색 고체로 수득하였다. 상기 고체를 다음 단계에서 직접 사용하였다. 1H NMR (400 MHz, 디메틸설폭사이드-d 6 ) δ 7.43 - 7.32 (m, 1H), 7.21 - 7.02 (m, 5H), 4.19 (s, 2H).
단계 2: N-(5-(3-플루오로벤질)-1,3,4-티아디아졸-2-일)-1-메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로피리다진-3-카복사미드의 제조
Figure pct00958
디클로로메탄(15mL) 중의 1-메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로피리다진-3-카복실산(0.15g, 0.961mmol) 및 5-[(3-플루오로페닐)메틸]-1,3,4-티아디아졸-2-아민(0.201g, 0.961mmol)의 용액에 25℃에서 트리에틸아민(0.194g, 1.92mmol) 및 에틸 아세테이트(0.917g, 1.44mmol, 50% 순도) 중의 프로필포스폰산 무수물을 순차적으로 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응물을 얼음물(10mL)에 붓고 디클로로메탄(10mL × 2)으로 추출하였다. 합한 유기층을 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 분취 HPLC (Waters X bridge 150*25 5uM 칼럼; 물 중 10mM 중탄산암모늄 용액 중 45% 아세토니트릴, 12분 구배)를 통해 정제하여 N-(5-(3-플루오로벤질)-1,3,4-티아디아졸-2-일)-1-메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로피리다진-3-카복사미드(0.240g, 0.676mmol, 70%)를 흰색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 10.55 (br. s, 1H), 7.31 (dt, J = 6.1, 7.9 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.05 - 6.95 (m, 2H), 4.36 (s, 2H), 3.43 (s, 3H), 2.96 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 2.66 - 2.57 (m, 2H); LCMS (ESI) m/z: 348.0 [M+H]+.
실시예 212. N-(5-(3-메톡시벤질)티아졸-2-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-카복사미드(212)의 제조
Figure pct00959
단계 1: tert-부틸 티아졸-2-일카바메이트의 제조
Figure pct00960
디-tert-부틸 디카보네이트(6.54g, 30.0mmol)를 테트라하이드로푸란(20mL) 중의 티아졸-2-아민(3.0g, 30.0mmol) 및 트리에틸아민(6.07g, 60.0mmol)의 혼합물에 천천히 첨가하였다. 혼합물을 60℃로 가열하고 2시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 감압하에 제거하였다. 미정제 잔류물을 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 50:1의 혼합물에 첨가하고 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 여과하여 미정제 tert-부틸 티아졸-2-일카바메이트(4.4g, 미정제)를 황색 고체로 수득하였다. LCMS (ESI) m/z: 201.1 [M+H]+.
단계 2: tert-부틸 5-(하이드록시(3-메톡시페닐)메틸)티아졸-2-일카바메이트의 제조
Figure pct00961
테트라하이드로푸란(20mL) 중의 tert-부틸 티아졸-2-일카바메이트(1.2g, 6.0mmol)의 용액을 -70℃에서 n-부틸리튬(5.3mL, 13.2mmol)으로 천천히 처리하였다. 반응물을 -70℃에서 2시간 동안 교반한 후, 테트라하이드로푸란(5mL) 중의 3-메톡시벤즈알데히드(1.22g, 9.0mmol)의 용액을 반응 혼합물에 천천히 첨가하였다. 반응을 급냉시키기 위해 물을 첨가하였다. 휘발성 물질을 감압하에 제거하였다. 수성층을 디클로로메탄(100mL)으로 추출하고 유기상을 염수(50mL)로 세척하고 황산나트륨상에서 건조시키고 여과하고 농축시켰다. 미정제 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 1/1)로 정제하여 tert-부틸 5-(하이드록시(3-메톡시페닐)메틸)티아졸-2-일카바메이트(1.22g, 61%)를 황색 고체로 수득하였다. LCMS (ESI) m/z: 337.1 [M+H]+.
단계 3: 5-(3-메톡시벤질)티아졸-2-아민의 제조
Figure pct00962
트리플루오로아세트산(10.0mL) 중의 tert-부틸 5-(하이드록시(3-메톡시페닐)메틸)티아졸-2-일카바메이트(1.2g, 3.57mmol)의 용액을 트리에틸실란(1.66g, 14.28mmol)으로 처리하고 1시간 동안 90℃로 가열하였다. 트리플루오로아세트산을 감압하에 제거하고 미정제 잔류물을 디클로로메탄(50mL)에 용해시켰다. 유기층을 중탄산나트륨(50mL), 염수(50mL × 1)로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켰다. 미정제 샘플을 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 1/1)로 정제하여 5-(3-메톡시벤질)티아졸-2-아민(0.700g, 3.18mmol, 89%)을 황색 고체로 수득하였다. LCMS (ESI) m/z: 221.1 [M+H]+.
단계 4: 1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-카복실산의 제조
Figure pct00963
물(1.5mL) 중의 메틸 1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-카복실레이트(0.15g, 0.892mmol)의 용액에 수산화나트륨(0.071g, 1.79mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 60℃로 가열하고 1시간 동안 교반하였다. 용액을 1N 염화수소로 pH 1 ~ 3까지 산성화한 다음 모든 휘발성 물질을 제거하여 1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-카복실산(0.100g, 미정제)을 흰색 고체로 수득하였다. LCMS (ESI) m/z: 155.1 [M+H]+.
단계 5: N-(5-(3-메톡시벤질)티아졸-2-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-카복사미드의 제조
Figure pct00964
디클로로메탄(2mL) 중의 1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-카복실산(0.100g, 0.649mmol)의 용액에 20℃에서 옥살릴 클로라이드(1mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 20℃에서 0.5시간 동안 교반하고 진공에서 농축시켰다. 미정제 고체를 디클로로메탄(4.0mL)에 용해시키고 디클로로메탄(5.0mL) 중의 5-(3-메톡시벤질)티아졸-2-아민(0.186g, 0.844mmol) 및 트리에틸아민(0.256g, 2.53mmol)의 혼합물에 적가하였다. 반응을 0℃에서 20분 동안 교반하고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄(50mL)과 물 (50mL)의 혼합물에 첨가하였다. 유기층을 수집하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축시켰다. 미정제 샘플을 최소 N,N-디메틸포름아미드에 용해시키고 분취 HPLC(Boston C18 21*250mm 10μm 칼럼; 이동상 아세토니트릴/0.01% 수성 트리플루오로아세트산)를 통해 정제하여 N-(5-(3-메톡시벤질)티아졸-2-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-카복사미드를 흰색 고체(0.0692g, 0.195mmol, 30%)로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 디메틸설폭사이드-d 6 ) δ 12.28 (s, 1H), 7.89-7.91 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.24-7.26 (t, J = 6.2 Hz, 1H), 7.04-7.06 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.80-6.86 (m, 3H), 4.09 (s, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.745 (s, 3H); LCMS (ESI) m/z: 357.1 [M+H]+.
실시예 213. N-(5-(4-클로로벤질)티아졸-2-일)-1-메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로피리다진-3-카복사미드(213)의 제조
Figure pct00965
단계 1: tert-부틸 5-((4-클로로페닐)(하이드록시)메틸)티아졸-2-일카바메이트의 제조
Figure pct00966
테트라하이드로푸란(40mL) 중의 tert-부틸 티아졸-2-일카바메이트(1.00g, 5.00mmol)의 용액에 -78℃에서 n-부틸리튬(4.4mL, 11mmol, 헥산 중 2.5M)을 질소하에 적가하였다. 반응물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하고 테트라하이드로푸란(10mL) 중의 4-클로로벤즈알데히드(0.66g, 4.75mmol)의 용액을 -78℃에서 적가하였다. 이어서 반응 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반하고 실온으로 16시간 가온하였다. 반응을 염화암모늄 수용액으로 급냉시키고 에틸 아세테이트(40mL × 2)로 추출하였다. 합쳐진 유기상을 염수(40mL)로 세척하고 황산나트륨상에서 건조시키고 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(Biotage, 40g 실리카겔, 석유 에테르 중 에틸 아세테이트로 40%에서 50%로 용리)로 정제하여 tert-부틸 5-((4-클로로페닐)(하이드록시)메틸)티아졸-2-일카바메이트(0.6g, 1.76mmol, 35%)를 회백색 고체로 수득하였다. LCMS (ESI) m/z: 341.1 [M+H]+.
단계 2: 5-(4-클로로벤질)티아졸-2-아민의 제조
Figure pct00967
디클로로메탄(20mL) 중의 tert-부틸 5-((4-클로로페닐)(하이드록시)메틸)티아졸-2-일카바메이트(0.55g, 1.62mmol) 용액에 실온에서 트리에틸실란(2mL, 12.9mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시킨 다음 트리플루오로아세트산(1.65mL, 21.8mmol)을 적가하였다. 첨가 후, 반응을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 휘발물을 감압하에 제거하고 잔류물을 디클로로메탄(10mL)으로 희석하고 중탄산나트륨 수용액으로 중화시키고 디클로로메탄(20mL × 2)으로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(20mL)로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 미정제 샘플을 Combi Flash(Biotage, 40g 실리카겔, 메탄올:디클로로메탄 = 1:15로 용리)로 정제하여 5-(4-클로로벤질)티아졸-2-아민(0.17g, 0.76mmol, 47%)을 흰색 고체로 수득하였다. LCMS (ESI) m/z: 225.1 [M+H]+.
단계 3: N-(5-(4-클로로벤질)티아졸-2-일)-1-메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로피리다진-3-카복사미드의 제조
Figure pct00968
N,N-디메틸포름아미드(10mL) 중의 1-메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로피리다진-3-카복실산(0.110g, 0.72mmol), 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트(0.3g, 0.08mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(0.22mL, 1.33mmol)의 용액을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 그런 다음 5-(4-클로로벤질)티아졸-2-아민(0.15g, 0.67mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 에틸 아세테이트/물(20mL/20mL)로 희석하고 에틸 아세테이트(20mL × 2)로 추출하였다. 합한 유기상을 염수(20mL)로 세척하고 황산나트륨상에서 건조시키고 여과하고 농축시켰다. 미정제 샘플을 최소 N,N-디메틸포름아미드에 용해시키고 분취 HPLC(Boston C18 21*250mm 10μm 칼럼. 이동상은 아세토니트릴/10mM 암모늄 아세테이트 수용액)로 정제하여 N-(5-(4-클로로벤질)티아졸-2-일)-1-메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로피리다진-3-카복사미드(0.140g, 0.38mmol, 57.8%)를 흰색 고체로 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, 메탄올-d 4 ) δ 7.25-7.35 (m, 4H), 7.24 (s, 1H), 4.13 (s, 2H), 3.46 (s, 3H), 2.94 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 2.60 (t, J = 8.5 Hz, 2H); LCMS (ESI) m/z: 363.0 [M+H]+.
실시예 214. N-(5-(1-(3-플루오로페닐)에틸)티아졸-2-일)-1-메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로피리다진-3-카복사미드(214)의 제조
Figure pct00969
단계 1: tert-부틸 티아졸-2-일카바메이트의 제조
Figure pct00970
테트라하이드로푸란(30mL) 중의 티아졸-2-아민(10.0g, 100mmol)의 용액에 실온에서 테트라하이드로푸란(10mL) 중의 디-tert-부틸 디카보네이트(26.2g, 120mmol)의 용액을 천천히 첨가하였다. 첨가 후, 반응을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응을 농축시키고, 생성된 잔류물을 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 100mL/2mL의 용액 혼합물에 분산시키고, 여과하고 진공에서 건조시켜 tert-부틸 티아졸-2-일카바메이트(18g, 90mmol, 90%)를 황색 고체로 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, 디메틸설폭사이드-d 6 ): δ 11.41 (s, 1H), 7.35 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 4 Hz, 1H), 1.48 (s, 9H); LCMS (ESI) m/z: 145.0 [M-55]+. 추가 정제없이 다음 단계에서 직접 사용하였다.
단계 2: tert-부틸 5-(1-(3-플루오로페닐)-1-하이드록시에틸)티아졸-2-일카바메이트의 제조
Figure pct00971
화합물 213의 합성과 동일한 절차를 사용하였다. 화합물 tert-부틸 5-(1-(3-플루오로페닐)-1-하이드록시에틸)티아졸-2-일카바메이트(0.9g, 2.66mmol, 53%)를 황색 고체로 수득하였다. LCMS (ESI) m/z: 339.1 [M+H]+. 추가 정제없이 다음 단계에서 직접 사용하였다.
단계 3: 5-(1-(3-플루오로페닐)에틸)티아졸-2-아민의 제조
Figure pct00972
tert-부틸 5-(1-(3-플루오로페닐)-1-하이드록시에틸)티아졸-2-일카바메이트(0.4g, 1.18mmol)를 사용하여 화합물 213 5-(4-클로로벤질)티아졸-2-아민의 합성과 동일한 절차를 사용하였다. 화합물 5-(1-(3-플루오로페닐)에틸)티아졸-2-아민(0.15g, 0.67mmol, 57%)을 흰색 고체로 수득하였다. LCMS (ESI) m/z: 223.1 [M+H]+. 추가 정제없이 다음 단계에서 직접 사용하였다.
단계 4: N-(5-(1-(3-플루오로페닐)에틸)티아졸-2-일)-1-메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로피리다진-3-카복사미드의 제조
Figure pct00973
5-(1-(3-플루오로페닐)에틸)티아졸-2-아민(0.13g, 0.58mmol)을 사용하여 화합물 213 N-(5-(4-클로로벤질)티아졸-2-일)-1-메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로피리다진-3-카복사미드의 합성과 동일한 절차를 사용하였다. 흰색 고체로서의 화합물 N-(5-(1-(3-플루오로페닐)에틸)티아졸-2-일)-1-메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로피리다진-3-카복사미드(0.131g, 0.36mmol, 62%). 1H NMR (500 MHz, 메탄올-d 4 ) δ 7.36 (m, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.14 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.04 (m, 1H), 6.98 (m, 1H), 4.40 (m, 1H), 3.46 (s, 3H), 2.94 (t, J = 9 Hz, 2H), 2.60 (t, J = 9 Hz, 2H), 1.71 (d, J = 7.5 Hz, 3H); LCMS (ESI) m/z: 361.1 [M+H]+.
실시예 215. N-(1-(3-클로로벤질)-1H-피라졸-4-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-카복사미드(215)의 제조
Figure pct00974
단계 1: N-(1-(3-클로로벤질)-1H-피라졸-4-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-카복사미드의 제조
Figure pct00975
N,N-디메틸포름아미드(5.00mL) 중의 1-(3-클로로벤질)-1H-피라졸-4-아민(0.090g, 0.44mmol), 1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-카복실산(0.080g, 0.52mmol) 및 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트(0.198g, 0.52mmol)의 교반된 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민(0.168g, 1.31mmol)을 첨가하였다. 첨가 후, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 미정제 샘플을 최소 N,N-디메틸포름아미드에 용해시키고 분취 HPLC Sunfire prep C18 10μm OBD 19*250 mm; 이동상: [물(0.05% 트리플루오로아세트산)-아세토니트릴]; B%: 60%-88%, 15분)를 통해 정제하여 N-(1-(3-클로로벤질)-1H-피라졸-4-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-카복사미드(0.040g, 0.12mmol, 26.8%)를 흰색 고체로 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, 디메틸설폭사이드-d 6 ) δ 10.60 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.91 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.38 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 7.28 (s, 1H), 7.20 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 5.34 (s, 2H), 3.78 (s, 3H); LCMS (ESI) m/z: 344.0 [M+H]+.
실시예 216. N-(5-(3-클로로-5-플루오로벤질)티아졸-2-일)-1-메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로피리다진-3-카복사미드(216)의 제조
Figure pct00976
단계 1: tert-부틸 (5-((3-클로로-5-플루오로페닐)(하이드록시)메틸)티아졸-2-일)카바메이트의 제조
Figure pct00977
tert-부틸 (5-브로모티아졸-2-일)카바메이트(0.5g, 2.49mmol)를 테트라하이드로푸란(12.4mL)에 용해시키고 -78℃로 냉각시켰다. n-부틸리튬(헥산 중 1.6M, 1.59mL, 3.98mmol)을 조심스럽게 첨가하고 10분 동안 교반한 다음 3-클로로-5-플루오로벤즈알데히드(424μL, 3.48mmol)를 첨가하였다. 포화 수성 염화암모늄(15mL)으로 급냉시키고 에틸 아세테이트(20mL)로 추출하였다. 염수(15mL)로 세척한 다음 황산나트륨상에서 건조시켰다. 여과한 다음 진공에서 농축시켰다. 반응을 칼럼 크로마토그래피(실리카겔 40g를 통해 0-50% 에틸 아세테이트/헥산으로 용리)로 정제하여 tert-부틸 (5-((3-클로로-5-플루오로페닐)(하이드록시)메틸)티아졸-2-일)카바메이트를 오렌지색 오일(138mg , 0.384mmol, 15%)로 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, 클로로포름-d) δ 7.25 - 6.95 (m, 4H), 5.99 (s, 1H), 1.54 (s, 9H).
단계 2: 5-(3-클로로-5-플루오로벤질)티아졸-2-아민의 제조
Figure pct00978
tert-부틸 (5-((3-클로로-5-플루오로페닐)(하이드록시)메틸)티아졸-2-일)카바메이트(0.138g, 0.3845mmol)를 메틸렌 클로라이드(1.92mL)에 용해시키고 트리에틸실란(306μL, 1.92mmol) 및 2,2,2-트리플루오로아세트산(235μL, 3.07mmol)을 첨가하였다. 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하기 위해 농축시켰다. 에틸 아세테이트(15mL)로 희석한 다음 포화 수성 중탄산나트륨(10mL) 및 염수(10mL)로 세척하였다. 합한 유기층을 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 물질을 미정제물로 다음 단계에서 사용하였다.
단계 3: N-(5-(3-클로로-5-플루오로벤질)티아졸-2-일)-1-메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로피리다진-3-카복사미드의 제조
Figure pct00979
25mL 둥근 바닥 플라스크에서 5-(3-클로로-5-플루오로벤질)티아졸-2-아민(0.093g, 0.383mmol) 및 1-메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로피리다진-3-카복실산(0.060g, 0.383mmol)을 합하고 2-(3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-3-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트(0.123g, 0.3831mmol)를 첨가하였다. N,N'-디메틸포름아미드(1.91mL)에 용해시키고 N-N-N,N-디이소프로필에틸아민(100μL, 0.5746mmol)을 첨가하였다. 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트(15mL)로 희석하고 물(10mL)로 3회, 이어서 염수(10mL)로 세척하였다. 합한 유기층을 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 칼럼 크로마토그래피(실리카겔 24g를 통해 0-100% 에틸 아세테이트/헥산으로 용리)로 정제하여 N-(5-(3-클로로-5-플루오로벤질)티아졸-2-일)-1-메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로피리다진-3-카복사미드를 담황색 고체(29mg, 0.076mmol, 20%)로 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, 클로로포름-d) δ 7.24 (s, 1H), 7.05 (s, 1H), 7.00 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.09 (s, 2H), 3.47 (s, 3H), 2.99 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 2.61 (t, J = 8.6 Hz, 2H); LCMS (ESI) m/z 381.4 [M+H]+.
실시예 217. N-(5-(3-플루오로벤질)티아졸-2-일)-1-메틸-1,4,5,6-테트라하이드로피리다진-3-카복사미드(217)의 제조
Figure pct00980
단계 1: N-(5-(3-플루오로벤질)티아졸-2-일)-1-메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로피리다진-3-카복사미드의 제조
Figure pct00981
N,N-디메틸포름아미드(5.00mL) 중의 5-(3-플루오로벤질)티아졸-2-아민(0.208g, 1.00mmol), 1-메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로피리다진-3-카복실산(0.172g, 1.10mmol) 및 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트(0.418g, 1.10mmol)의 교반 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민(0.387g, 3.00mmol)에 첨가하였다. 첨가 후, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 미정제 샘플을 최소 N,N-디메틸포름아미드에 용해시키고 분취 HPLC(Sunfire prep C18 10μm OBD 19*250mm; 이동상: [물(0.05% 트리플루오로아세트산)-아세토니트릴]; B%: 60%-88%, 15분)를 통해 정제하여 (5-(3-플루오로벤질)티아졸-2-일)-1-메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로피리다진-3-카복사미드(0.240g, 0.69mmol, 69.4%)를 회백색 고체로 수득하였다. LCMS (ESI) m/z: 347.0 [M+H]+.
단계 2: N-(5-(3-플루오로벤질)티아졸-2-일)-1-메틸-1,4,5,6-테트라하이드로피리다진-3-카복사미드의 제조
Figure pct00982
테트라하이드로푸란(10.0mL) 중의 (5-(3-플루오로벤질)티아졸-2-일)-1-메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로피리다진-3-카복사미드(0.140g, 0.40mmol)의 용액에 보란-테트라하이드로푸란(4.00mL, 4.00mmol, 1M)을 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 0℃로 냉각시킨 후, 혼합물을 메탄올(10.0mL)로 급냉시키고 1N 염화수소 수용액으로 pH 2로 조정하였다. 생성된 혼합물을 80℃에서 30분 동안 교반하였다. 농축 후, 잔류물을 에틸 아세테이트(50mL)에 용해시키고, 포화 중탄산나트륨 수용액(25mL) 및 염수(25mL)로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 미정제 샘플을 최소 N,N-디메틸포름아미드에 용해시키고 분취 HPLC(Sunfire prep C18 10μm OBD 19*250mm; 이동상: [물 (0.05% 트리플루오로아세트산)-아세토니트릴]; B%: 60%-88%, 15분)를 통해 정제하여 N-(5-(3-플루오로벤질)티아졸-2-일)-1-메틸-1,4,5,6-테트라하이드로피리다진-3-카복사미드(0.070g, 0.21mmol, 52.7%)를 흰색 고체로 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, 디메틸설폭사이드-d 6 ) δ 10.79 (s, 1H), 7.36 (td, J = 8.0, 6.4 Hz, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.17 - 6.99 (m, 3H), 4.10 (s, 2H), 3.18 - 2.96 (m, 5H), 2.26 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 1.86 - 1.70 (m, 2H); LCMS (ESI) m/z: 333.1 [M+H]+.
실시예 218. N-(4-클로로-5-(3-플루오로벤질)티아졸-2-일)-1-메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로피리다진-3-카복사미드(218)의 제조
Figure pct00983
단계 1: tert-부틸 4-클로로-5-포밀티아졸-2-일카바메이트의 제조
Figure pct00984
무수 1,4-디옥산(15mL) 중의 2-아미노-4-클로로티아졸-5-카브알데히드(1.00g, 6.17mmol), 디-tert-부틸 디카보네이트(1.6g, 7.40mmol) 및 4-(디메틸아미노)피리딘(0.076g, 0.62mmol)의 용액을 60℃에서 2시간 동안 교반하였다. 농축 후, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 4/1)로 정제하였다. 화합물 tert-부틸 4-클로로-5-포밀티아졸-2-일카바메이트(1.30g, 4.96mmol, 80.4%)를 갈색 고체로 수득하였다. LCMS (ESI) m/z: 263.0 [M+H]+.
단계 2: tert-부틸 4-클로로-5-((3-플루오로페닐)(하이드록시)메틸)티아졸-2-일카바메이트의 제조
Figure pct00985
테트라하이드로푸란(20mL) 중의 tert-부틸 4-클로로-5-포밀티아졸-2-일카바메이트(1.12g, 4.27mmol)의 얼음 냉각된 용액에 3-플루오로페닐)마그네슘 브로마이드(8.55mL, 8.55mmol, 테트라하이드로푸란 중 1M) 용액을 적가하였다. 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응을 포화 염화암모늄 수용액(10mL)으로 급냉시키고 에틸 아세테이트(50mL × 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(50mL)로 세척하고 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 4/1)로 정제하여 tert-부틸 4-클로로-5-((3-플루오로페닐)(하이드록시)메틸)티아졸-2-일카바메이트(1.01g, 2.82mmol, 66.1%)를 황색 고체로 수득하였다. LCMS (ESI) m/z: 359.0 [M+H]+.
단계 3: 4-클로로-5-(3-플루오로벤질)티아졸-2-아민의 제조
Figure pct00986
디클로로메탄(10.0mL) 중의 tert-부틸 4-클로로-5-((3-플루오로페닐)(하이드록시)메틸)티아졸-2-일카바메이트(1.00g, 2.79mmol) 및 트리에틸실란(3.60mL, 22.32mmol)의 얼음 냉각된 용액에 트리플루오로아세트산(2.90mL, 39.1mmol)을 적가하였다. 혼합물을 실온으로 가온하고 18시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 감압 하에서 제거하고 생성된 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 3/1)로 정제하여 4-클로로-5-(3-플루오로벤질)티아졸-2-아민(0.650g, 2.69mmol, 96.3%)을 황색 고체로 수득하였다. LCMS (ESI) m/z: 243.1 [M+H]+.
단계 4: N-(4-클로로-5-(3-플루오로벤질)티아졸-2-일)-1-메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로피리다진-3-카복사미드의 제조
Figure pct00987
메탄올(5.00mL) 중의 4-클로로-5-(3-플루오로벤질)티아졸-2-아민(0.557g, 2.30mmol)의 용액에 염화수소(1.15mL, 3.45mmol, 메탄올 중 3.0M)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 감압하에 제거하고 생성 된 잔류물을 무수 톨루엔(5.00mL)에 용해시켰다. 트리메틸알루미늄(1.15mL, 2.30mmol, 톨루엔 중 2.0M)을 0℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고 4시간 동안 교반하였다. 이 용액을 톨루엔(1.00mL) 중의 메틸 1 메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로피리다진-3-카복실레이트(0.326g, 1.92mmol)의 용액에 적가하였다. 혼합물을 밀봉된 튜브에서 90℃에서 18시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 물(25mL)로 급냉시키고 에틸 아세테이트(50mL × 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 수성 1N 염화수소(50mL) 및 염수(50mL)로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 미정제 샘플을 최소 N,N-디메틸포름아미드에 용해시키고 분취 HPLC(Boston C18 21*250mm 10μm 칼럼; 아세토니트릴/0.01% 수성 트리플루오로아세트산)를 통해 정제하여 N-(4-클로로-5-(3-플루오로벤질)티아졸-2-일)-1-메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로피리다진-3-카복사미드(0.100g, 0.26mmol, 31.3%)를 흰색 고체로 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, 디메틸설폭사이드-d 6 ) δ 12.38 (s, 1H), 7.39 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 7.20 - 6.95 (m, 3H), 4.11 (s, 2H), 3.35 (s, 3H), 2.81 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 2.53 (d, J = 8.5 Hz, 2H); LCMS (ESI) m/z: 381.0 [M+H]+.
실시예 219. N-(5-(3-플루오로벤질)-4-메틸티아졸-2-일)-1-메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로피리다진-3-카복사미드(219)의 제조
Figure pct00988
단계 1: tert-부틸 4-메틸티아졸-2-일카바메이트의 제조
Figure pct00989
테트라하이드로푸란(50mL) 중의 4-메틸티아졸-2-아민(2.50g, 21.9mmol), 디-tert-부틸 디카보네이트(5.26g, 24.1mmol), 4-(디메틸아미노)피리딘(0.025g, 10중량%) 및 트리에틸아민(3.95mL, 28.5mmol)의 용액을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 여과 후 여액을 농축시키고 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 10/1)로 정제하여 tert-부틸 4-메틸티아졸-2-일카바메이트(2.70g, 12.6mmol, 57.6%)를 흰색 고체로 수득하였다. LCMS (ESI) m/z: 215.1 [M+H]+.
단계 2: tert-부틸 5-((3-플루오로페닐)(하이드록시)메틸)-4-메틸티아졸-2-일카바메이트의 제조
Figure pct00990
테트라하이드로푸란(15mL) 중의 tert-부틸 4-메틸티아졸-2-일카바메이트(1.07g, 5.00mmol)의 용액에 리튬 디이소프로필아미드(6.25mL, 12.5mmol, 2.0M)를 -78℃에서 적가하였다. 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반한 후 3-플루오로벤즈알데히드(0.744g, 6.00mmol) 용액을 적가하였다. 혼합물을 -78℃에서 추가로 1시간 동안 교반하고 수성 포화 염화암모늄(50mL)으로 급냉시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트(50mL × 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(50mL)로 세척하고 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 1/1)로 정제하여 tert-부틸 5-((3-플루오로페닐)(하이드록시)메틸)-4-메틸티아졸-2-일카바메이트(1.30g, 3.85mmol, 76.9%)를 무색 오일로 수득하였다. LCMS (ESI) m/z: 339.1 [M+H]+.
단계 3: 5-(3-플루오로벤질)-4-메틸티아졸-2-아민의 제조
Figure pct00991
디클로로메탄(5.00mL) 중의 tert-부틸 5-((3-플루오로페닐)(하이드록시)메틸)-4-메틸티아졸-2-일카바메이트(0.338g, 1.00mmol) 및 트리에틸실란(0.930g, 8.00mmol)의 얼음 냉각된 용액에 트리플루오로아세트산(1.60g, 14.0mmol)을 적가하였다. 혼합물을 실온으로 가온하고 18시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 감압하에 제거하고 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 1/1)로 정제하여 5-(3-플루오로벤질)-4-메틸티아졸-2-아민(0.206g, 0.93mmol, 92.8%)을 흰색 고체로 수득하였다. LCMS (ESI) m/z: 223/1 [M+H]+.
단계 4: N-(5-(3-플루오로벤질)-4-메틸티아졸-2-일)-1-메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로피리다진-3-카복사미드의 제조
Figure pct00992
N,N-디메틸포름아미드(5.00mL) 중의 5-(3-플루오로벤질)-4-메틸티아졸-2-아민(0.180g, 0.81mmol), 1-메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로피리다진-3-카복실산(0.151g, 0.97mmol) 및 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트(0.369g, 0.97mmol)의 교반 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민(0.313g, 2.43mmol)을 첨가하였다. 첨가 후, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 미정제 샘플을 최소 N,N-디메틸포름아미드에 용해시키고 분취 HPLC(Boston C18 21*250mm 10μm 칼럼; 아세토니트릴/0.01% 수성 트리플루오로아세트산)를 통해 정제하여 N-(5-(3-플루오로벤질)-4-메틸티아졸-2-일)-1-메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로피리다진-3-카복사미드(0.066mg, 0.18mmol, 22.6%)를 흰색 고체로 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, 디메틸설폭사이드-d 6 ) δ 11.83 (s, 1H), 7.36 (dd, J = 14.9, 7.4 Hz, 1H), 7.06 (dd, J = 18.6, 8.6 Hz, 3H), 4.07 (s, 2H), 2.81 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 2.59 - 2.41 (m, 6H), 2.27 (s, 3H); LCMS (ESI) m/z: 361.1 [M+H]+.
실시예 220. N-(5-(3-플루오로벤질)티아졸-2-일)-N,1-디메틸-6-옥소-1,4,5,6- 테트라하이드로피리다진-3-카복사미드(220)의 제조
Figure pct00993
단계 1: tert-부틸 5-((3-플루오로페닐)(하이드록시)메틸)티아졸-2-일카바메이트의 제조
Figure pct00994
테트라하이드로푸란(100mL) 중의 tert-부틸 티아졸-2-일카바메이트(5.0g, 25.0mmol)의 교반 용액에 -78℃에서 n-부틸리튬(22mL, 55mmol, 2.5M)을 질소하에 5분에 걸쳐 적가하였다. 30분 동안 교반한 후, 3-플루오로벤즈알데히드(4.65g, 37.5mmol)를 첨가하였다. 용액을 2시간에 걸쳐 실온으로 가온한 다음 얼음물(100mL)에 부었다. 용액을 1M 염화수소(20mL)로 pH = 6-7로 조정하고, 에틸 아세테이트(100mL × 2)로 추출하고, 염수(100mL)로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켰다. 미정제 샘플을 tert-부틸 메틸 에테르(50mL)로 처리하여 tert-부틸 5-((3-플루오로페닐)(하이드록시)메틸)티아졸-2-일카바메이트(6.5g, 20.0mmol, 80%)를 갈색 고체로 수득하였다. LCMS (ESI) m/z: 325.1 [M+H]+.
단계 2: 5-(3-플루오로벤질)티아졸-2-아민의 제조
Figure pct00995
트리플루오로아세트산(15.0mL) 중의 tert-부틸 5-((3-플루오로페닐)(하이드록시)메틸)티아졸-2-일카바메이트(1.0g, 3.1mmol)의 교반 용액에 0℃에서 트리에틸실란(1.39g, 12.4mmol)을 첨가하였다. 용액을 실온에서 17시간 동안 교반하였다. 휘발물을 감압하에 제거하고 미정제 샘플을 포화 중탄산나트륨 수용액(100mL)으로 희석하고 에틸 아세테이트(50mL × 2)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(50mL)로 세척하고 황산나트륨상에서 건조시키고 여과하고 진공에서 농축시켰다. 미정제 샘플을 tert-부틸 메틸 에테르(10mL)로 처리하여 5-(3-플루오로벤질)티아졸-2-아민(0.6g, 2.88mmol, 93%)을 갈색 고체로 수득하였다. LCMS (ESI) m/z: 209.1 [M+H]+.
단계 3: N-(5-(3-플루오로벤질)티아졸-2-일)-1-디메틸-6-옥소-1,4,5,6- 테트라하이드로피리다진-3-카복사미드의 제조
Figure pct00996
N,N-디메틸포름아미드(5.00mL) 중의 5-(3-플루오로벤질)티아졸-2-아민(0.3g, 1.44mmol), 1-메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로피리다진-3-카복실산(0.270g, 1.73mmol), 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트(0.657g, 1.73mmol) 및 트리에틸아민(0.727g, 7.2mmol)의 용액을 실온에서 17시간 동안 교반하였다. 미정제 샘플을 최소 N,N-디메틸포름아미드에 용해시키고 분취 HPLC(Sunfire prep C18 10μm OBD 19*250mm; 이동상: [물(0.05% 중탄산나트륨)-아세토니트릴]; B%: 40%-50%, 7분)를 통해 정제하여 N-(5-(3-플루오로벤질)티아졸-2-일)-1-메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로피리다진-3-카복사미드(0.300g, 0.87mmol, 60%)를 흰색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로메탄-d) δ 9.98 (s, 1H), 7.25-7.31 (m, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.04 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.94 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 4.10 (s, 2H), 3.45 (s, 3H), 2.97 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 2.59 (t, J = 8.8 Hz, 2H); LCMS (ESI) m/z: 347.0 [M+H]+.
실시예 221. N-(5-(3-플루오로벤질)티아졸-2-일)-1-메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로피리다진-3-카복사미드(221)의 제조
Figure pct00997
단계 1: N-(5-(3-플루오로벤질)티아졸-2-일)-N,1-디메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로피리다진-3-카복사미드의 제조
Figure pct00998
N,N-디메틸포름아미드(5.0mL) 중의 N-(5-(3-플루오로벤질)티아졸-2-일)-1-메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로피리다진-3-카복사미드(0.200g, 0.58mmol) 및 탄산칼륨(0.120g, 0.87mmol)의 교반 용액에 실온에서 17시간 동안 아이오도메탄(0.246g, 1.73mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 여과하고 여액을 농축시켰다. 미정제 샘플을 최소 N,N-디메틸포름아미드에 용해시키고 분취 HPLC(Sunfire prep C18 10μm OBD 19*250mm; 이동상: [물(0.05% 중탄산나트륨)-아세토니트릴]; B%: 40%-50%, 7분)를 통해 정제하여 N-(5-(3-플루오로벤질)티아졸-2-일)-N,1-디메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로피리다진-3-카복사미드(0.0625g, 0.17mmol, 30%)를 흰색 고체로 수득하였다. LCMS (ESI) m/z: 361.1 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, 클로로메탄-d) δ 7.32 (s, 1H), 7.24-7.28 (m, 2H), 7.02 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.93 (dd, J = 9.0 Hz, J = 2.0 Hz, 2H), 4.10 (s, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.40 (s, 3H), 2.92 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 2.61 (t, J = 8.5 Hz, 2H).
실시예 222. N-(5-(3-클로로벤질)티아졸-2-일)-1-이소프로필-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로피리다진-3-카복사미드(222)의 제조
Figure pct00999
단계 1: tert-부틸 (5-((3-클로로페닐)(하이드록시)메틸)티아졸-2-일)카바메이트의 제조
Figure pct01000
무수 테트라하이드로푸란(80mL) 중의 tert-부틸 티아졸-2-일카바메이트(2.8g, 14.0mmol)의 용액에 -78℃에서 질소하에 n-부틸리튬(8.4mL, 21.0mmol, 테트라하이드로푸란 중 2.5M)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반한 후 3-클로로벤즈알데히드(2.95g, 21.0mmol)를 첨가하였다. 반응을 0℃로 3시간 동안 가온하고 염화암모늄 수용액(20mL)으로 급냉시키고 에틸 아세테이트(80mL × 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고 황산나트륨상에서 건조시키고 여과하고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 2:1)로 정제하여 tert-부틸 (5-((3-클로로페닐)(하이드록시)메틸)티아졸-2-일)카바메이트(2.8g, 8.2mmol, 58.6%)를 갈색 고체로 수득하였다. LCMS (ESI) m/z: 341.1 [M+H]+.
단계 2: 5-(3-클로로벤질)티아졸-2-아민의 제조
Figure pct01001
트리에틸실란(10mL) 중의 tert-부틸 (5-((3-클로로페닐)(하이드록시)메틸)티아졸-2-일)카바메이트(1.0g, 2.93mmol)의 용액에 실온에서 트리플루오로아세트산(1.67g. 14.7mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반한 후 농축시키고, 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 1/1)로 정제하여 5-(3-클로로벤질)티아졸-2-아민(580mg, 2.58mmol, 88%)을 갈색 고체로 수득하였다. LCMS (ESI) m/z: 225.1 [M+H]+.
단계 3: N-(5-(3-클로로벤질)티아졸-2-일)-1-이소프로필-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로피리다진-3-카복사미드의 제조
Figure pct01002
N,N-디메틸포름아미드(6mL) 중의 5-(3-클로로벤질)티아졸-2-아민(0.098g, 0.53mmol), 1-이소프로필-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로피리다진-3-카복실산(0.120g, 0.53mmol) 및 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌)-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트(0.263g, 0.69mmol)의 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민(0.276g, 2.14mmol)에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고 농축시켰다. 미정제 샘플을 최소 N,N-디메틸포름아미드에 용해시키고 분취 HPLC(Boston C18 21*250mm 10μm 칼럼; 아세토니트릴/0.01% 수성 트리플루오로아세트산)를 통해 정제하여 N-(5-(3-클로로벤질)티아졸-2-일)-1-이소프로필-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로피리다진-3-카복사미드(0.098g, 0.25mmol, 47.2%)를 흰색 고체로 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, 디메틸설폭사이드-d 6 ) δ 12.07 (s, 1H), 7.44 - 7.16 (m, 5H), 4.84 (dt, J = 13.3, 6.6 Hz, 1H), 4.15 (s, 2H), 2.86 - 2.70 (m, 2H), 2.48 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 1.24 (d, J = 6.6 Hz, 6H); LCMS (ESI) m/z: 391.1 [M+H]+.
실시예 223. N-(5-(3-플루오로벤질)티아졸-2-일)-1-메틸-6-옥소피페리딘-3-카복사미드(223)의 제조
Figure pct01003
단계 1: 1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카복실산의 제조
Figure pct01004
테트라하이드로푸란(10.0mL) 중의 메틸 1-메틸-6-옥소-1,6-디하이로피리딘-3-카복실레이트(1.5g, 8.97mmol)의 용액에 실온에서 수산화나트륨(1.44g, 35.9mmol) 및 물(10.0mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고, 물(100mL)로 희석하고, 수성 2M 염화수소로 pH = 3-4로 조정하고 에틸 아세테이트(80mL × 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카복실산(1.1g, 7.18mmol, 80.0%)을 흰색 고체로 수득하였다. LCMS (ESI) m/z: 154.1 [M+H]+.
단계 2: 1-메틸-6-옥소피페리딘-3-카복실산의 제조
Figure pct01005
실온에서 메탄올(8mL) 및 아세트산(2.0mL) 중의 1-메틸-6-옥소피페리딘-3-카복실산(0.130g, 0.85mmol)의 용액에 산화백금(IV)(0.100g)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 수소 대기하에 16시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 용액을 여과하고 농축시켜 1-메틸-6-옥소피페리딘-3-카복실산(0.135g, 미정제)을 흰색 고체로 수득하였다. LCMS (ESI) m/z: 158.2 [M+H]+.
단계 3: N-(5-(3-플루오로벤질)티아졸-2-일)-1-메틸-6-옥소피페리딘-3-카복사미드의 제조
Figure pct01006
N,N-디메틸포름아미드(6mL) 중의 1-메틸-6-옥소피페리딘-3-카복실산(0.135g, 0.85mmol), 5-(3-플루오로벤질)티아졸-2-아민(0.177g, 0.85mmol) 및 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트(0.422.0g, 1.11mmol)의 용액에 실온에서 N,N-디이소프로필에틸아민(0.440g, 3.4mmol)에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 미정제 샘플을 최소 N,N-디메틸포름아미드에 용해시키고 분취 HPLC(Boston C18 21*250mm 10μm 칼럼; 아세토니트릴/0.01% 수성 트리플루오로아세트산)를 통해 정제하여 N-(5-(3-플루오로벤질)티아졸-2-일)-1-메틸-6-옥소피페리딘-3-카복사미드(0.135g, 0.388mmol, 45.6%)를 흰색 고체로 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, 디메틸설폭사이드-d 6 ) δ 12.15 (s, 1H), 7.39 - 7.32 (m, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.11-7.03(m, 3H), 4.11 (s, 3H), 3.43 (dd, J = 11.9, 9.0 Hz, 2H), 3.07 - 2.96 (m, 1H), 2.82 (d, J = 16.3 Hz, 3H), 2.31 - 2.17 (m, 2H), 2.05 - 1.94 (m, 1H), 1.93 - 1.81 (m, 1H); LCMS (ESI) m/z: 348.1 [M+H]+.
실시예 224. N-(5-(3-플루오로벤질)티아졸-2-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카복사미드(214)의 제조
Figure pct01007
단계 1: 1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카복실산의 제조
Figure pct01008
테트라하이드로푸란(10mL) 및 물(10mL) 중의 메틸 1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카복실레이트(1.5g, 8.97mmol)의 용액에 실온에서 수산화나트륨(1.44g, 35.9mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물(100mL)로 희석하고, 수성 2M 염화수소로 pH를 ~ 3-4로 조정하고 에틸 아세테이트(80mL × 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카복실산(1.1g, 7.18mmol, 80.0%)을 흰색 고체로 수득하였다. LCMS (ESI) m/z: 154.1 [M+H]+.
단계 2: N-(5-(3-플루오로벤질)티아졸-2-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카복사미드의 제조
Figure pct01009
N,N-디메틸포름아미드(6mL) 중의 1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카복실산(0.367g, 2.4mmol), 5-(3-플루오로벤질)티아졸-2-아민(0.500mg, 2.4mmol) 및 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트(1.19g, 3.12mmol)의 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민(1.24g, 9.6mmol)에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 미정제 샘플을 최소 N,N-디메틸포름아미드에 용해시키고 분취 HPLC(Boston C18 21*250mm 10μm 칼럼; 아세토니트릴/0.01% 수성 트리플루오로아세트산)를 통해 정제하여 N-(5-(3-플루오로벤질)티아졸-2-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카복사미드(0.450g, 1.31mmol, 54.6%)를 흰색 고체로 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, 디메틸설폭사이드-d 6 ) δ 12.22 (s, 1H), 8.68 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.99 (dd, J = 9.5, 2.7 Hz, 1H), 7.40 - 7.32 (m, 2H), 7.14 - 7.04 (m, 3H), 6.44 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.13 (s, 2H), 3.50 (s, 3H); LCMS (ESI) m/z: 334.0 [M+H]+.
실시예 225. N (5-(3-클로로벤질)티아졸-2-일)-1-(옥세탄-3-일)-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-카복사미드(225)의 제조
Figure pct01010
단계 1: 메틸 1-(옥세탄-3-일)-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-카복실레이트의 제조
Figure pct01011
N,N-디메틸포름아미드(60mL) 중의 메틸 6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-카복실레이트(2.0g, 13.0mmol)의 용액에 실온에서 3-아이오도옥세탄(4.77g, 26.0mmol) 및 탄산칼륨(3.58g, 26.0mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각시키고, 물(300mL)로 희석하고 에틸 아세테이트(80mL × 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 3:1)로 정제하여 메틸 1-(옥세탄-3-일)-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-카복실레이트(1.5g, 7.14mmol, 55%)를 흰색 고체로 수득하였다. LCMS (ESI) m/z: 211.1 [M+H]+.
단계 2: 1-(옥세탄-3-일)-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-카복실산의 제조
Figure pct01012
테트라하이드로푸란(8mL) 및 물(8mL) 중의 메틸 1-(옥세탄-3-일)-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-카복실레이트(0.200g, 0.95mmol)의 용액에 수산화나트륨(0.152g, 3.80mmol)을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 농축시켜 1-(옥세탄-3-일)-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-카복실산(0.370g, 미정제)을 흰색 고체로 수득하였다. LCMS (ESI) m/z: 197.1 [M+H]+.
단계 3: N-(5-(3-클로로벤질)티아졸-2-일)-1-(옥세탄-3-일)-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-카복사미드의 제조
Figure pct01013
N,N-디메틸포름아미드(8mL) 중의 1-(옥세탄-3-일)-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-카복실산(0.370g, 0.95mmol), 5-(3-클로로벤질)티아졸-2-아민(0.213g, 0.95mmol) 및 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌)-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트(0.471g, 1.24mmol)의 용액에 실온에서 N,N-디이소프로필에틸아민(0.491g, 3.80mmol)에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 미정제 샘플을 최소 N,N-디메틸포름아미드에 용해시키고 분취 HPLC(Boston C18 21*250mm 10μm 칼럼; 아세토니트릴/0.01% 수성 트리플루오로아세트산)를 통해 정제하여 N (5-(3-클로로벤질)티아졸-2-일)-1-(옥세탄-3-일)-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-카복사미드(0.042g, 0.10mmol, 10.5%)를 흰색 고체로 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, 디메틸설폭사이드-d 6 ) δ 12.61 (s, 1H), 7.93 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 7.40 - 7.35 (m, 3H), 7.29 (dd, J = 15.5, 7.9 Hz, 2H), 7.08 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 5.85-5.79 (m, 1H), 5.10 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 4.83 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 4.17 (s, 2H); LCMS (ESI) m/z: 403.0 [M+H]+.
실시예 226. N-(5-(3-플루오로벤질)티아졸-2-일)-1-(2-플루오로에틸)-6-옥소-1,6-디하이로피리다진-3-카복사미드(226)의 제조
Figure pct01014
단계 1: 메틸 1-(2-플루오로에틸)-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-카복실레이트의 제조
Figure pct01015
N,N-디메틸포름아미드(60.0mL) 중의 메틸 6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-카복실레이트(2.5g, 16.2mmol)의 용액에 1-브로모-2플루오로에탄(4.12g, 32.4mmol) 및 탄산칼륨(4.48g, 32.4mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각시키고, 물(300mL)로 희석하고 에틸 아세테이트(80mL × 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 2/1)로 정제하여 메틸 1-(2-플루오로에틸)-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-카복실레이트(2.2g, 11.0mmol, 67.8%)를 흰색 고체로 수득하였다. LCMS (ESI) m/z: 201.1 [M+H]+.
단계 2: 1-(2-플루오로에틸)-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-카복실산의 제조
Figure pct01016
테트라하이드로푸란(8mL) 및 물(8mL) 중의 메틸 1-(2-플루오로에틸)-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-카복실레이트(0.200g, 1.0mmol)의 용액에 수산화나트륨(0.016g, 4.0mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 농축시켜 1-(2-플루오로에틸)-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-카복실산(0.400g, 미정제)을 흰색 고체로 수득하였다. LCMS (ESI) m/z: 187.1 [M+H]+.
단계 3: N-(5-(3-플루오로벤질)티아졸-2-일)-1-(2-플루오로에틸)-6-옥소-1,6-디하이로피리다진-3-카복사미드의 제조
Figure pct01017
N,N-디메틸포름아미드(6mL) 중의 1-(2-플루오로에틸)-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-카복실산(0.400g, 미정제)의 용액에 실온에서 5-(3-플루오로벤질)티아졸-2-아민(0.208g, 1.0mmol), 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트(0.494g, 1.3mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(0.517g, 4.0mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 미정제 샘플을 최소 N,N-디메틸포름아미드에 용해시키고 분취 HPLC(Boston C18 21*250mm 10μm 칼럼; 아세토니트릴/0.01% 수성 트리플루오로아세트산)를 통해 정제하여 N-(5-(3-플루오로벤질)티아졸-2-일)-1-(2-플루오로에틸)-6-옥소-1,6-디하이로피리다진-3-카복사미드(0.230g, 0.227mmol, 22.7%)를 흰색 고체로 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, 디메틸설폭사이드-d 6 ) δ 12.42 (s, 1H), 7.91 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 7.40 - 7.35 (m, 2H), 7.15 - 7.12 (m, 2H), 7.10 - 7.04 (m, 2H), 4.99 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 4.90 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 4.51 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 4.46 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 4.16 (s, 2H); LCMS (ESI) m/z: 377.0 [M+H]+.
실시예 227. 1-에틸-N-(5-(3-플루오로벤질)티아졸-2-일)-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-카복사미드(227)의 제조
Figure pct01018
단계 1: 메틸 1-에틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-카복실레이트의 제조
Figure pct01019
N,N-디메틸포름아미드(20mL) 중의 메틸 6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-카복실레이트(1.1g, 7.14mmol)의 용액에 실온에서 탄산칼륨(1.97g, 14.3mmol) 및 아이오도에탄(2.23g, 14.3mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 16시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각시키고, 물(300mL)로 희석하고 에틸 아세테이트(80mL × 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 메틸 1-에틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-카복실레이트(1.0g, 5.49mmol, 76.9%)를 흰색 고체로 수득하였다. LCMS (ESI) m/z: 183.1 [M+H]+.
단계 2: 1-에틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-카복실산의 제조
Figure pct01020
테트라하이드로푸란(15mL) 및 물(2mL) 중 메틸 1-에틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-카복실레이트(0.410g, 2.25mmol)의 용액에 실온에서 수산화나트륨(0.180g. 4.5mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고 수성 2M 염화수소를 사용하여 pH = 6-7로 조정하였다. 혼합물을 농축시켜 1-에틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-카복실산(0.660g, 미정제)을 흰색 고체로 수득하였다. LCMS (ESI) m/z: 169.1 [M+H]+.
단계 3: 1-에틸-N-(5-(3-플루오로벤질)티아졸-2-일)-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-카복사미드의 제조
Figure pct01021
N,N-디메틸포름아미드(8mL) 중의 1-에틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-카복실산(0.660mg, 2.25mmol), 5-(3-플루오로벤질)티아졸-2-아민(0.360g, 1.73mmol) 및 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트(0.921g, 2.42mmol)의 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민(0.894g, 6.92mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 미정제 샘플을 최소 N,N-디메틸포름아미드에 용해시키고 분취 HPLC(Boston C18 21*250mm 10μm 칼럼; 아세토니트릴/0.01% 수성 트리플루오로아세트산)를 통해 정제하여 1-에틸-N-(5-(3-플루오로벤질)티아졸-2-일)-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-카복사미드(0.201g, 0.56mmol, 32.4%)를 흰색 고체로 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, 디메틸설폭사이드-d 6 ) δ 12.37 (s, 1H), 7.88 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 7.44 - 7.32 (m, 2H), 7.18 - 7.11 (m, 2H), 7.10 - 7.00 (m, 2H), 4.22 - 4.13 (m, 4H), 1.35 (t, J = 7.2 Hz, 3H); LCMS (ESI) m/z: 359.0 [M+H]+.
실시예 228. N-(5-(3,4-디플루오로벤질)티아졸-2-일)-1-메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로피리다진-3-카복사미드(228)의 제조
Figure pct01022
단계 1: tert-부틸 5-((3,4-디플루오로 페닐)(하이드록시)메틸)티아졸-2-일카바메이트의 제조
Figure pct01023
테트라하이드로푸란(30mL) 중의 tert-부틸 티아졸-2-일카바메이트(1.5g, 7.5mmol)의 용액에 -75℃에서 n-부틸리튬(6.6mL, 16.5mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 교반한 후 3,4-디플루오로벤즈알데히드(1.6g, 11.3mmol)를 천천히 첨가하였다. 반응을 2시간에 걸쳐 실온으로 가온하였다. 반응 용액을 얼음물(50mL)에 붓고 1N 염화수소 수용액으로 pH를 6~7로 조절하였다. 수성층을 에틸 아세테이트(50mL × 2)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(50mL)로 세척하고 황산나트륨상에서 건조시키고 여과하고 농축시켰다. 미정제 잔류물을 tert-부틸 메틸 에테르(5mL)로 처리하여 tert-부틸 5-((3,4-디플루오로 페닐)(하이드록시)메틸)티아졸-2-일카바메이트(0.930g, 2.72mmol, 36.3%)를 흰색 고체로 수득하였다. LCMS (ESI) m/z: 343.1 [M+H]+. 추가 정제없이 다음 단계에서 직접 사용하였다.
단계 2: 5-(3,4-디플루오로벤질)티아졸-2-아민의 제조
Figure pct01024
트리플루오로아세트산(12mL) 중의 tert-부틸 5-((3,4-디플루오로 페닐)(하이드록시)메틸)티아졸-2-일카바메이트(0.830g, 2.43mmol)의 용액에 0℃에서 트리에틸실란(1.13g, 9.7mmol)을 첨가하였다. 반응을 실온으로 가온하고 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고 포화 중탄산나트륨 수용액(50mL)으로 희석하였다. 수성상을 에틸 아세테이트(30mL × 2)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(30mL)로 세척하고 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고 농축시켰다. 미정제 잔류물을 tert-부틸 메틸 에테르(2mL)로 처리하여 5-(3,4-디플루오로벤질)티아졸-2-아민(0.250g, 1.11mmol, 45.5%)을 흰색 고체로 수득하였다. LCMS (ESI) m/z: 227.1 [M+H]+.
단계 3: N-(5-(3,4-디플루오로벤질)티아졸-2-일)-1-메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로피리다진-3-카복사미드의 제조
Figure pct01025
N,N-디메틸포름아미드(3mL) 중의 1-메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로피리다진-3-카복실산(0.070g, 0.448mmol), 5-(3,4-디플루오로벤질)티아졸-2-아민(0.121g, 0.54mmol), 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트(0.255g, 0.67mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(0.173g, 1.34mmol)의 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 미정제 샘플을 최소 N,N-디메틸포름아미드에 용해시키고 분취 HPLC(Boston C18 21*250mm 10μm 칼럼; 아세토니트릴/0.01% 수성 트리플루오로아세트산)를 통해 정제하여 N-(5-(3,4-디플루오로벤질)티아졸-2-일)-1-메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로피리다진-3-카복사미드(0.119g, 0.327mmol, 73%)를 흰색 고체로 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, 디메틸설폭사이드-d 6 ) δ 11.90 (s, 1H), 7.45 - 7.35 (m, 2H), 7.33 (s, 1H), 7.14 -7.12 (m, 1H), 4.24 (s, 2H), 3.35 (s, 3H), 2.82 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 2.51 (t, J = 5.75 Hz, 2H); LCMS (ESI) m/z: 364.37 [M+H]+.
실시예 229. N-(5-(3,5-디플루오로벤질)티아졸-2-일)-1-메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로피리다진-3-카복사미드(229)의 제조
Figure pct01026
단계 1: tert-부틸 5-((3,5-디플루오로 페닐)(하이드록시)메틸)티아졸-2-일카바메이트의 제조
Figure pct01027
테트라하이드로푸란(30mL) 중의 tert-부틸 티아졸-2-일카바메이트(1.5g, 7.5mmol)의 용액에 -78℃에서 n-부틸리튬(6.6mL, 16.5mmol)을 적가하였다. 반응을 이 온도에서 30분 동안 교반한 후 3,4-디플루오로벤즈알데히드(1.6g, 11.3mmol)를 첨가하였다. 반응을 2시간에 걸쳐 실온으로 가온하였다. 반응 용액을 얼음물(50mL)에 붓고 1N 염화수소 수용액으로 pH를 6~7로 조절하였다. 수성층을 에틸 아세테이트(50mL × 2)로 추출하였다. 합한 유기상을 염수(50mL)로 세척하고 황산나트륨상에서 건조시키고 여과하고 농축시켰다. 미정제 잔류물을 tert-부틸 메틸 에테르(5mL)로 처리하여 tert-부틸 5-((3,5-디플루오로 페닐)(하이드록시)메틸)티아졸-2-일카바메이트(0.650g, 1.90mmol, 25.3%)를 갈색 고체로 수득하였다. LCMS (ESI) m/z: 343.1 [M+H]+. 추가 정제없이 다음 단계에서 직접 사용하였다.
단계 2: 5-(3,5-디플루오로벤질)티아졸-2-아민의 제조
Figure pct01028
트리플루오로아세트산(8mL) 중의 tert-부틸 5-((3,5-디플루오로 페닐)(하이드록시)메틸)티아졸-2-일카바메이트(0.590g, 1.73mmol)의 용액에 0℃에서 트리에틸실란(0.8g, 6.9mmol)을 첨가하였다. 반응을 실온으로 가온하고 5시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 제거하고 미정제 잔류물을 포화 중탄산나트륨 수용액(50mL)으로 희석하고 에틸 아세테이트(30mL × 2)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(30mL)로 세척하고 황산나트륨상에서 건조시키고 여과하고 농축시켰다. 미정제 물질을 tert-부틸 메틸 에테르(2mL)로 처리하여 5-(3,5-디플루오로벤질)티아졸-2-아민(0.340g, 0.513mmol, 87%)을 황색 고체로 수득하였다. LCMS (ESI) 227.1 [M+H]+.
단계 3: N-(5-(3,5-디플루오로벤질)티아졸-2-일)-1-메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로피리다진-3-카복사미드의 제조
Figure pct01029
N,N-디메틸포름아미드(5mL) 중의 1-메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로피리다진-3-카복실산(0.100g, 0.464mmol), 5-(3,5-디플루오로벤질)티아졸-2-아민(0.174g, 0.77mmol), 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]- 1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트(0.365g, 0.96mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(0.248g, 1.92mmol)의 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였디. 미정제 샘플을 최소 N,N-디메틸포름아미드에 용해시키고 분취 HPLC(Boston C18 21*250mm 10μm 칼럼; 아세토니트릴/0.01% 수성 트리플루오로아세트산)를 통해 정제하여 N-(5-(3,5-디플루오로벤질)티아졸-2-일)-1-메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로피리다진-3-카복사미드(0.132g, 0.263mmol, 56.6%) 흰색 고체로 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, 디메틸설폭사이드-d 6 ) δ 11.92 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.12-7.08 (m, 1H), 7.04 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 4.15 (s, 2H), 3.35 (s, 3H), 2.82 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 2.51 (t, J = 6.5 Hz, 2H); LCMS (ESI) m/z: 364.4 [M+H]+.
실시예 230. N-(5-(2-클로로벤질)티아졸-2-일)-1-메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로피리다진-3-카복사미드(230)의 제조
Figure pct01030
단계 1: tert-부틸 티아졸-2-일카바메이트의 제조
Figure pct01031
테트라하이드로푸란(5mL) 중의 티아졸-2-아민(11g, 100mmol)의 용액에 0℃에서 디-tert-부틸 디카보네이트(26.2g, 120mmol)를 첨가하였다. 반응을 실온에서 17시간 동안 교반하였다. 농축 후 생성된 고체를 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 100:2(100mL)로 처리하여 tert-부틸 티아졸-2-일카바메이트를 옅은 황색 고체(16.9g, 84.5mmol, 84.5%)로 수득하였다. LCMS (ESI) m/z: 145.1 [M-56]+. 추가 정제없이 다음 단계에서 직접 사용하였다.
단계 2: tert-부틸 5-((2-클로로페닐)(하이드록시)메틸)티아졸-2-일카바메이트의 제조
Figure pct01032
테트라하이드로푸란(20mL) 중의 tert-부틸 티아졸-2-일카바메이트(1g, 5.00mmol)의 용액에 -78℃에서 n-부틸리튬(4.4mL, 11.0mmol)을 적가하였다. 반응물을 30분 동안 교반한 후, 2-클로로벤즈알데히드(1.05g, 7.50mmol)를 -78℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간에 걸쳐 실온으로 가온하였다. 용액을 얼음물(50mL)에 붓고 수성 1N 염화수소로 중화시키고 에틸 아세테이트(50mL × 2)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(50mL)로 세척하고 황산나트륨상에서 건조시키고 여과하고 농축시켰다. Tert-부틸 메틸 에테르 (5 mL)를 갖는 미정제 샘플을 처리하여 tert-부틸 5-((2-클로로페닐)(하이드록시)메틸)티아졸-2-일카바메이트를 흰색 고체(0.340g, 1.00mmol, 20%)로 수득하였다. LCMS (ESI) m/z: 341.1 [M+H]+.
단계 3: 5-(2-클로로벤질)티아졸-2-아민의 제조
Figure pct01033
테트라하이드로푸란(6mL) 중의 tert-부틸 5-((2-클로로페닐)(하이드록시)메틸)티아졸-2-일카바메이트(0.300g, 0.88mmol)의 용액에 0℃에서 트리에틸실란(0.409g, 3.56mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고 17시간 동안 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 농축시키고 포화 중탄산나트륨 용액(20mL)으로 희석하고 에틸 아세테이트(30mL × 2)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(30mL)로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 농축시키고, tert-부틸 메틸 에테르(1mL)로 분쇄하여 5-(2-클로로벤질)티아졸-2-아민(0.140g, 0.412mmol, 46.8%)을 흰색 고체로 수득하였다. LCMS (ESI) m/z: 225.1 [M+H]+.
단계 4: N-(5-(2-클로로벤질)티아졸-2-일)-1-메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로피리다진-3-카복사미드의 제조
Figure pct01034
N,N-디메틸포름아미드(3mL) 중의 1-메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로피리다진-3-카복실산(0.070g, 0.35mmol), 5-(2-클로로벤질)티아졸-2-아민(0.120g, 0.54mmol), 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b 피리디늄 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트(0.257g, 0.675mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(0.174g, 1.35mmol)의 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 미정제 샘플을 최소 N,N-디메틸포름아미드에 용해시키고 분취 HPLC(Boston C18 21*250mm 10μm 칼럼; 아세토니트릴/0.01% 수성 트리플루오로아세트산)를 통해 정제하여 N-(5-(2-클로로벤질)티아졸-2-일)-1-메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로피리다진-3-카복사미드(0.160g, 0.343mmol, 98%)를 흰색 고체로 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, 디메틸설폭사이드-d 6 ) δ 11.89 (s, 1H), 7.47-7.42 (m, 2H), 7.34 - 7.27 (m, 3H), 4.22 (s, 2H), 3.34 (s, 3H), 2.82 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 2.51 - 2.49 (m, 2H); LCMS (ESI) m/z: 363.0 [M+H]+.
실시예 231. N-(5-((5-클로로피리딘-3-일)메틸)티아졸-2-일)-1-메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로피리다진-3-카복사미드(231)의 제조
Figure pct01035
단계 1: tert-부틸 5-((5-클로로피리딘-3-일)(하이드록시)메틸)티아졸-2-일카바메이트의 제조
Figure pct01036
테트라하이드로푸란(54mL) 중의 tert-부틸 티아졸-2-일카바메이트(1.8g, 9mmol)의 용액에 -78℃에서 n-부틸리튬(7.9mL, 19.8mmol)을 적가하였다. 반응물을 -78℃에서 1시간 동안 교반한 후 테트라하이드로푸란(5mL) 중의 5-클로로니코틴알데히드(1.9g, 13.5mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간에 걸쳐 실온으로 가온하였다. 혼합물을 얼음물(50mL)에 붓고, 수성 1N 염화수소로 pH를 6~7로 조정하고 에틸 아세테이트(100mL × 2)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(100mL)로 세척하고 황산나트륨상에서 건조시키고 여과하고 농축시켰다. 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 1:10~1/2)로 정제하여 tert-부틸 5-((5-클로로피리딘-3-일)(하이드록시)메틸)티아졸-2-일카바메이트(1.7g, 55.4%)를 흰색 고체로 수득하였다. LCMS (ESI) m/z: 342.1 [M+H]+.
단계 2: 5-((5-클로로피리딘-3-일)메틸)티아졸-2-아민의 제조
Figure pct01037
트리플루오로아세트산(22mL) 중의 tert-부틸 5-((5-클로로피리딘-3-일)(하이드록시)메틸)티아졸-2-일카바메이트(1.5g, 4.4mmol)의 용액에 0℃에서 트리에틸실란(2.04g, 17.6mmol)을 첨가하였다. 반응을 60℃에서 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고 포화 중탄산나트륨 수용액으로 희석하여 침전물을 형성하였다. 침전물을 여과하고 석유 에테르로 세척하여 5-((5-클로로피리딘-3-일)메틸)티아졸-2-아민(0.900g, 3.54mmol, 80.4%)을 황색 고체로 수득하였다. LCMS (ESI) m/z: 226.0 [M+H]+.
단계 3: N-(5-((5-클로로피리딘-3-일)메틸)티아졸-2-일)-1-메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로피리다진-3-카복사미드의 제조
Figure pct01038
N,N-디메틸포름아미드(3mL) 중의 1-메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로피리다진-3-카복실산(0.080g, 0.51mmol), 5-((5-클로로피리딘-3-일)메틸)티아졸-2-아민(0.138g, 0.62mmol), 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트(0.291g, 0.765mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(0.197g, 1.53mmol)의 용액을 실온에서 8시간 동안 교반하였다. 미정제 샘플을 최소 N,N-디메틸포름아미드에 용해시키고 분취 HPLC(Boston C18 21*250mm 10μm 칼럼; 아세토니트릴/0.01% 수성 트리플루오로아세트산)를 통해 정제하여 N-(5-((5-클로로피리딘-3-일)메틸)티아졸-2-일)-1-메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로피리다진-3-카복사미드를 황색 고체(0.0697g, 0.158mmol, 31%)로 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, 디메틸설폭사이드-d 6 ) δ 11.94 (s, 1H), 8.52 (t, J = 2.3 Hz, 2H), 7.88 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 7.37 (s, 1H), 4.19 (s, 2H), 3.35 (s, 3H), 2.82 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 2.51 (t, J = 5.3 Hz, 2H); LCMS (ESI) m/z: 363.8 [M+H]+.
실시예 232. N-(4-클로로-5-(3-플루오로벤질)티아졸-2-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-카복사미드(232)의 제조
Figure pct01039
단계 1: tert-부틸 4-클로로-5-포밀티아졸-2-일카바메이트의 제조
Figure pct01040
1,4-디옥산(25mL) 중의 2-아미노-4-클로로티아졸-5-카브알데히드(0.838g, 5.15mmol) 및 디-tert-부틸 디카보네이트(1.35g, 6.18mmol)의 용액에 실온에서 질소하에 4-디메틸아미노피리딘(0.063g, 0.52mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(150mL)로 희석하고 1N 염산 수용액(30mL × 2)으로 세척하였다. 합한 유기층을 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 미정제 생성물을 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 4/1)로 정제하여 tert-부틸 4-클로로-5-포밀티아졸-2-일카바메이트(1.17g, 4.45mmol, 87%)를 황색 고체로 수득하였다. (LCMS (ESI) m/z: 207.1 [M-56+H]+.
단계 2: tert-부틸 4-클로로-5-((3-플루오로페닐)(하이드록시)메틸)티아졸-2-일카바메이트의 제조
Figure pct01041
테트라하이드로푸란(40mL) 중의 tert-부틸 4-클로로-5-포밀티아졸-2-일카바메이트(1.14g, 4.3mmol)의 용액에 0℃에서 아르곤하에 (3-플루오로페닐)마그네슘 브로마이드(5.4mL, 10.8mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서에서 2시간 동안 교반하였다. 반응을 염화암모늄 수용액(20mL)으로 급냉시키하고 에틸 아세테이트(100mL × 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 미정제 생성물을 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 3/1)로 정제하여 tert-부틸 4-클로로-5-((3-플루오로페닐)(하이드록시)메틸)티아졸-2-일카바메이트(1.51g, 4.2mmol, 97%)를 황색 고체로 수득하였다. LCMS (ESI) m/z: 303.0 [M-56+H]+.
단계 3: 4-클로로-5-(3-플루오로벤질)티아졸-2-아민의 제조
Figure pct01042
디클로로메탄(50mL) 중의 tert-부틸 4-클로로-5-((3-플루오로페닐)(하이드록시)메틸)티아졸-2-일카바메이트(1.49g, 4.16mmol) 및 트리에톡시실란(5.46g, 58.24mmol)의 용액에 실온에서 질소하에 트리플루오로아세트산(6.64g, 58.2 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 35℃에서 8시간 동안 교반하였다. 휘발물을 농축시키고 슬러리를 포화 중탄산나트륨 수용액으로 pH 9로 조정하였다. 수성층을 디클로로메탄(80mL × 3)으로 추출하였다. 합한 유기층을 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 미정제 생성물을 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 3/1)로 정제하여 4-클로로-5-(3-플루오로벤질)티아졸-2-아민(800mg, 3.3mmol, 80%)을 담황색 고체로 수득하였다. LCMS (ESI) m/z: 243.1 [M+H]+.
단계 4: N-(4-클로로-5-(3-플루오로벤질)티아졸-2-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-카복사미드의 제조
Figure pct01043
톨루엔(5mL) 중의 4-클로로-5-(3-플루오로벤질)티아졸-2-아민(0.291g, 1.2mmol)의 용액에 실온에서 아르곤하에 트리메틸알루미늄(0.6mL, 1.2mmol, 톨루엔 중 2M)을 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후 톨루엔(5mL) 중의 메틸 1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-카복실레이트(0.168g, 1.0mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 100℃로 가열하고 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 메탄올 및 수성 2N 염산으로 급냉시켰다. 휘발 물을 진공에서 제거하고 물(20mL)을 첨가하였다. 수성층을 디클로로메탄(50mL × 3)으로 추출하였다. 합한 유기층을 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 미정제 샘플을 최소 N,N-디메틸포름아미드에 용해시키고 분취 HPLC(BostonC18 21*250 mm 10μm 칼럼. 이동상은 아세토니트릴/10mM 암모늄 아세테이트 수용액)를 통해 정제하여 N-(4-클로로-5-(3-플루오로벤질)티아졸-2-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-카복사미드(0.200g, 0.53mmol, 53%)를 흰색 고체로 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, 디메틸설폭사이드-d 6 ) δ 12.75 (s, 1H), 7.89 (d, J =9.5 Hz, 1H), 7.37-7.42 (m, 1H), 7.10-7.14 (m, 3H), 7.05-7.08 (m, 1H), 4.13 (s, 2H), 3.78 (s, 3H); LCMS (ESI) m/z: 379.0 [M+H]+.
실시예 233. N-(4-시아노-5-(3-플루오로벤질)티아졸-2-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-카복사미드(233)의 제조
Figure pct01044
단계 1: tert-부틸 5-브로모티아졸-2-일카바메이트의 제조
Figure pct01045
디클로로메탄(120mL) 중의 5-브로모티아졸-2-아민(4.46g, 24.9mmol), 디-tert-부틸 디카보네이트(6.52g, 30mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘(0.304g, 2.5mmol)의 용액에 실온에서 질소하에 트리에틸아민(6.3g, 62.3mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄(200mL)으로 희석하고 1N 염산 용액(50mL × 2)으로 세척하였다. 합한 유기층을 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 미정제 생성물을 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 10/1)로 정제하여 tert-부틸 5-브로모티아졸-2-일카바메이트를 흰색 고체(4.04g, 18.1mmol, 73%)로 수득하였다; LCMS (ESI) m/z: 223.0 [M+H]+.
단계 2: 메틸 tert-부틸 4-브로모-5-((3-플루오로페닐)(하이드록시)메틸)티아졸-2-일카바메이트의 제조
Figure pct01046
테트라하이드로푸란(20mL) 중의 리튬 디이소프로필아미드(16.5mL, 33mmol)의 용액에 0℃에서 아르곤하에 tert-부틸 5-브로모티아졸-2-일카바메이트(2.8g, 10.0mmol)를 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반한 후 테트라하이드로푸란(10mL) 중의 3-플루오로벤즈알데히드(4.1g, 33.0mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 용액을 실온으로 가온하고 20시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(30mL)로 희석하고 에틸 아세테이트(150mL × 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 미정제 생성물을 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 4/1)로 정제하여 메틸 tert-부틸 4-브로모-5-((3-플루오로페닐)(하이드록시)메틸)티아졸-2-일카바메이트를 황색 고체(2.5g, 6.2mmol, 62%)로 수득하였다. LCMS (ESI) m/z: 346.9 [M-56+H]+.
단계 3: 4-브로모-5-(3-플루오로벤질)티아졸-2-아민의 제조
Figure pct01047
디클로로메탄(20mL) 중의 tert-부틸 4-브로모-5-((3-플루오로페닐)(하이드 록시)메틸)티아졸-2-일카바메이트(2.0g, 5mmol) 및 트리에틸실란(6.57g, 40mmol)의 용액에 실온에서 질소하에 트리플루오로아세트산(8g, 70mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 35℃에서 18시간 동안 교반하였다. 휘발물을 농축시키고 슬러리를 포화 중탄산나트륨 수용액으로 pH 9로 조정하였다. 수성층을 디클로로메탄(100mL × 3)으로 추출하였다. 합한 유기층을 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 미정제 생성물을 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 3/1)로 정제하여 4-브로모-5-(3-플루오로벤질)티아졸-2-아민(1.09g, 3.8mmol, 76%)을 담황색 고체로 수득하였다. LCMS (ESI) m/z: 287.0 [M+H]+.
단계 4: 2-아미노-5-(3-플루오로벤질)티아졸-4-카보니트릴의 제조
Figure pct01048
N,N-디메틸포름아미드(10mL) 중의 4-브로모-5-(3-플루오로벤질)티아졸-2-아민(0.824g, 2.87mmol) 및 시안화아연(0.253g, 2.15mmol) 및 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센(0.078g, 0.14mmol)의 용액에 실온에서 질소하에 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)(0.082g, 0.14mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 130℃에서 마이크로파로 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 에틸 아세테이트(150mL)로 희석하였다. 합한 유기층을 염수(50mL × 3)로 세척하고 황산나트륨상에서 건조시키고 여과하고 농축시켰다. 미정제 생성물을 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 3/1)로 정제하여 2-아미노-5-(3-플루오로벤질)티아졸-4-카보니트릴을 갈색 고체 (0.210g, 0.9mmol, 30%)로 수득하였다; LCMS (ESI) m/z: 234.1 [M+H]+.
단계 5: N-(4-시아노-5-(3-플루오로벤질)티아졸-2-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-카복사미드의 제조
Figure pct01049
톨루엔(5mL) 중의 2-아미노-5-(3-플루오로벤질)-티아졸-4-카보니트릴(0.100g, 0.43mmol)의 용액에 실온에서 아르곤하에 트리메틸알루미늄(0.25mL, 0.5mmol, 톨루엔 중 2M)을 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후 톨루엔(5mL) 중의 메틸 1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-카복실레이트(0.072 mg, 0.43mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃로 가열하고 3시간 동안 교반한 후 실온으로 냉각시키고 메탄올 및 수성 2N 염산으로 급냉시켰다. 휘발물을 제거하고 물(20mL)을 첨가하였다. 수성층을 디클로로메탄(50mL × 3)으로 추출하였다. 합한 유기층을 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 미정제 샘플을 최소 N,N-디메틸포름아미드에 용해시키고 분취 HPLC(BostonC18 21*250mm 10μm 칼럼. 이동상은 아세토니트릴/10mM 암모늄 아세테이트 수용액)를 통해 정제하여 N-(4-시아노-5-(3-플루오로벤질)티아졸-2-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-카복사미드(3.1mg, 0.01mmol, 2%)를 흰색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 디메틸설폭사이드-d 6 ) δ 12.93 (s, 1H), 7.90 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.42 (dd, J 1 = 6.4 Hz, J 2 = 7.6 Hz, 1H), 7.14 - 7.23 (m, 3H), 7.07 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.37 (s, 2H), 3.78 (s, 3H); LCMS (ESI) m/z: 370.0 [M+H]+.
실시예 234. N-(5-(2,4-디플루오로벤질)티아졸-2-일)-1-메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로피리다진-3-카복사미드(234)의 제조
Figure pct01050
단계 1: tert-부틸 (5-((2,4-디플루오로페닐)(하이드록시)메틸)티아졸-2-일)카바메이트의 제조
Figure pct01051
tert-부틸 티아졸-2-일카바메이트(0.5g, 2.49mmol)를 테트라하이드로푸란(12.4mL)에 용해시키고 -78℃로 냉각시켰다. n-부틸리튬(헥산 중 1.6M, 1.39mL, 3.48mmol)을 조심스럽게 첨가하고 10분 동안 교반한 다음 2,4-디플루오로벤즈알데히드(325μL, 2.98mmol)를 교반하였다. 포화 수성 염화암모늄(15mL)으로 급냉시키고 에틸 아세테이트(20mL)로 추출하였다. 염수(10mL)로 세척한 다음 황산나트륨상에서 건조시켰다. 여과하고 진공에서 농축시켰다. 반응을 칼럼 크로마토그래피(실리카겔 24g를 통해 0-50% 에틸 아세테이트/헥산으로 용리)로 정제하여 tert-부틸 (5-((2,4-디플루오로페닐)(하이드록시)메틸)티아졸-2-일)카바메이트를 오렌지색 고체(165mg, 0.482mmol, 19%)로 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, 클로로메탄-d) δ 7.62 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.15 (s, 1H), 6.96 (d, J = 10.0 Hz, 2H), 6.88 - 6.75 (m, 1H), 6.26 (s, 1H), 1.53 (s, 9H).
단계 2: 5-(2,4-디플루오로벤질)티아졸-2-아민의 제조
Figure pct01052
50mL 둥근 바닥 플라스크에서 tert-부틸 (5-((2,4-디플루오로페닐)(하이드록시)메틸)티아졸-2-일)카바메이트(0.165g, 0.4819mmol)를 메틸렌 클로라이드(2.40mL)에 용해시키고 트리에틸실란(383μL, 2.40mmol) 및 2,2,2-트리플루오로아세트산(294μL, 3.85mmol)을 첨가하였다. 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 9시간 후, 0.1mL의 2,2,2-트리플루오로아세트산을 더 첨가하고 16시간 다시 교반하였다. 농축시켜 용매를 제거한 다음 에틸 아세테이트(15mL)로 희석하고 포화 수성 중탄산나트륨(10mL)으로, 이어서 염수(15mL)로 세척하였다. 합한 유기층을 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 5-(2,4-디플루오로벤질)티아졸-2-아민을 미정제물로 다음 단계에서 사용하였다. 1H NMR (300 MHz, 클로로메탄-d) δ 7.18 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 6.91 - 6.82 (m, 2H), 6.80 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 3.95 (s, 2H).
단계 3: N-(5-(2,4-디플루오로벤질)티아졸-2-일)-1-메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로피리다진-3-카복사미드의 제조
Figure pct01053
25mL 둥근 바닥 플라스크에서 5-(2,4-디플루오로벤질)티아졸-2-아민(0.158g, 0.6983mmol) 및 1-메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로피리다진-3-카복실산(0.109g, 0.6983mmol)을 합하고 2-(3H-[1,2,3]-트리아졸로[4,5-b]피리딘-3-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트(0.224g, 0.6983mmol)를 첨가하였다. N,N'-디메틸포름아미드(3.49mL)에 용해시키고 N-N-N,N-디이소프로필에틸아민(180μL, 1.04mmol)을 첨가하였다. 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트(15mL)로 희석하고 물(10mL)로 3회 세척한 다음 염수(15mL)로 세척하였다. 합한 유기층을 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 칼럼 크로마토그래피(실리카겔 24g를 통해 0-100% 에틸 아세테이트/헥산으로 용리)로 정제하여 N-(5-(2,4-디플루오로벤질)티아졸-2-일)-1-메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로피리다진-3-카복사미드를 담황색 고체(93mg, 0.255mmol, 37%)로 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, 클로로메탄-d) δ 7.26 - 7.15 (m, 2H), 6.84 (t, J = 9.3 Hz, 2H), 4.10 (s, 2H), 3.46 (s, 3H), 2.98 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 2.61 (t, J = 8.6 Hz, 2H); LCMS (ESI) m/z 365.4 [M+H]+.
실시예 235. N-(5-(2,5-디플루오로벤질)티아졸-2-일)-1-메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로피리다진-3-카복사미드(235)의 제조
Figure pct01054
단계 1: tert-부틸 (5-((2,5-디플루오로페닐)(하이드록시)메틸)티아졸-2-일)카바메이트의 제조
Figure pct01055
tert-부틸 (5-브로모티아졸-2-일)카바메이트(0.5g, 1.79mmol)를 테트라하이드로푸란(8.95mL)에 용해시키고 -78℃로 냉각시켰다. n-부틸리튬(헥산 중 1.6M, 1.14mL, 2.86mmol)을 조심스럽게 첨가하고 10분 동안 교반한 다음 2,5-디플루오로벤즈알데히드(271uL, 2.50mmol)를 교반하엿다. -78℃에서 3시간 동안 교반하였다. 실온으로 가온하고 포화 수성 염화암모늄(15mL)으로 급냉시켰다. 에틸 아세테이트(20mL)로 추출하고 염수(15mL)로 세척하였다. 합한 유기층을 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 반응을 칼럼 크로마토그래피(실리카겔 24g를 통해 0-50% 에틸 아세테이트/헥산으로 용리)로 정제하여 tert-부틸 (5-((2,5-디플루오로페닐)(하이드록시)메틸)티아졸-2-일)카바메이트를 황색 고체(150mg, 0.438mmol, 24%)로 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, 클로로메탄-d) δ 7.37 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.10 - 6.92 (m, 2H), 6.27 (s, 1H), 1.53 (s, 9H).
단계 2: 5-(2,5-디플루오로벤질)티아졸-2-아민의 제조
Figure pct01056
tert-부틸 (5-((2,5-디플루오로페닐)(하이드록시)메틸)티아졸-2-일)카바메이트(0.150g, 0.4381mmol)를 디클로로메탄 5mL에 용해시키고 2,2,2-트리플루오로아세트산(267μL, 3.50mmol) 및 트리에틸실란(348μL, 2.19mmol)을 첨가하였다. 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 2,2,2,-트리플루오로아세트산(267μL, 3.50mmol) 및 트리에틸실란(348μL, 2.19mmol)의 두 번째 로딩을 추가하였다. 반응은 실온에서 또 한 밤 더 교반하였다. 농축시켜 용매와 2,2,2-트리플루오로아세트산을 제거한 다음 디클로로메탄(20mL)에 희석하고 포화 수성 중탄산나트륨(15mL)으로 세척하였다. 합한 유기층을 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 미정제 생성물을 다음 단계에서 사용하였다. 1H NMR (300 MHz, 클로로메탄-d) δ 6.99 - 6.84 (m, 2H), 6.84 - 6.74 (m, 1H), 6.70 (s, 1H), 3.83 (s, 2H).
단계 3: N-(5-(2,5-디플루오로벤질)티아졸-2-일)-1-메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로피리다진-3-카복사미드의 제조
Figure pct01057
25mL 둥근 바닥 플라스크에서 5-(2,5-디플루오로벤질)티아졸-2-아민(0.088g, 0.3889mmol) 및 1-메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로피리다진-3-카복실산(60.7mg, 0.3889mmol)을 2-(3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-3-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트(0.137g, 0.4277mmol)와 합하고 N,N'-디메틸포름아미드(2.0mL)에 용해시켰다. N-N-N,N-디이소프로필에틸아민(101μL, 0.5833mmol)을 첨가하고 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트(15mL)로 희석하고 물(10mL)로 3회 세척한 다음, 염수(10mL)로 1회 세척하였다. 합한 유기층을 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 칼럼 크로마토그래피(실리카겔 24g을 통해 0-100% 에틸 아세테이트/헥산으로 용리)로 정제하여 N-(5-(2,5-디플루오로벤질)티아졸-2-일)-1-메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로피리다진-3-카복사미드(32mg, 0.088mmol, 23%)를 약간 황색 고체로 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, 클로로메탄-d) δ 7.28 (s, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.94 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 4.12 (s, 2H), 3.46 (d, J = 0.9 Hz, 3H), 2.99 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 2.61 (t, J = 8.6 Hz, 2H); LCMS (ESI) m/z 365.5 [M+H]+
실시예 236. N-(5-(3-클로로벤질)티아졸-2-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-카복사미드(236)의 제조
Figure pct01058
단계 1: N-(5-(3-클로로벤질)티아졸-2-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-카복사미드의 제조
Figure pct01059
N,N-디메틸포름아미드(5.00mL) 중의 5-(3-클로로벤질)티아졸-2-아민(0.100g, 0.45mmol), 1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-카복실산(0.083g, 0.54mmol) 및 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트(0.200g, 0.54mmol)의 교반 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민(0.170g, 1.34mmol)에 첨가하였다. 첨가 후, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 미정제 샘플을 최소 N,N-디메틸포름아미드에 용해시키고 분취 HPLC(Sunfire prep C18 10μm OBD 19*250mm; 이동상: [물(0.05% 트리플루오로아세트산)-아세토니트릴]; B%: 60%-88%, 15분)를 통해 정제하여 N-(5-(3-클로로벤질)티아졸-2-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-카복사미드(0.070g, 0.19mmol, 43.2%)를 흰색 고체로 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, 디메틸설폭사이드-d 6 ) δ 12.30 (s, 1H), 7.90 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 7.45 - 7.33 (m, 3H), 7.29 (dd, J = 16.6, 7.9 Hz, 2H), 7.05 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 4.15 (s, 2H), 3.77 (s, 3H); LCMS (ESI) m/z: 361.0 [M+H]+.
실시예 237. N-(5-((3-플루오로페닐)(메틸)아미노)티아졸-2-일)-1-메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로피리다진-3-카복사미드(237)의 제조
Figure pct01060
단계 1: N-(3-플루오로페닐)-N-메틸티아졸-2,5-디아민의 제조
Figure pct01061
아세톤(10.0mL) 중의 5-브로모티아졸-2-아민(0.30g, 1.68mmol)의 교반 용액에 실온에서 3-플루오로-N-메틸벤젠아민(0.31g, 2.51mmol) 및 탄산세슘(0.66g, 2.01mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 55℃로 가열하고이 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 여과하였다. 여액을 농축시켰다. 잔류물을 물(20mL)로 희석하고 에틸 아세테이트(30mL × 2)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(20mL × 2)로 세척하고, 무수 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 4/1)로 정제하여 N-(3-플루오로페닐)-N-메틸티아졸-2,5-디아민(0.26g, 1.17mmol, 69.6%)을 황색 고체로 수득하였다. LCMS (ESI) m/z: 224.1 [M+H]+.
단계 2: N-(5-((3-플루오로페닐)(메틸)아미노)티아졸-2-일)-1-메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로피리다진-3-카복사미드의 제조
Figure pct01062
N,N-디메틸포름아미드(5mL) 중의 N-(3-플루오로페닐)-N-메틸티아졸-2,5-디아민(0.25g, 1.12mmol), 1-메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로피리다진-3-카복실산(0.21g, 1.35mmol) 및 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트(0.51g, 1.35mmol)의 용액에 트리에틸아민(0.34g, 3.36mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 미정제 샘플을 최소 N,N-디메틸포름아미드에 용해시키고 분취 HPLC(Boston C18 21*250mm 10μm 칼럼; 아세토니트릴/0.01% 수성 트리플루오로아세트산)를 통해 정제하여 N-(5-((3-플루오로페닐)(메틸)아미노)티아졸-2-일)-1-메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로피리다진-3-카복사미드(0.228g, 0.63mmol, 56.2%)를 흰색 고체로 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, 디메틸설폭사이드-d 6 ) δ 11.99 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.24 (dd, J = 15.2, 9.0 Hz, 1H), 6.66 - 6.60 (m, 3H), 3.37 (s, 3H), 3.27 (s, 3H), 2.83 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 2.53 (t, J = 8.5 Hz, 2H); LCMS (ESI) m/z: 362.0 [M+H]+.
실시예 238. 본 발명의 화합물의 특성화 데이터
상기와 유사한 방법으로 하기 화합물을 합성하였다.
화합물 238: 1H NMR (300 MHz, 클로로포름-d) δ 8.57 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 3.7 Hz, 2H), 8.09 - 7.93 (m, 2H), 7.41 (s, 1H), 7.09 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 5.3 Hz, 2H), 4.37 (s, 2H); LCMS (ESI) m/z: 349.2 [M+H]+.
화합물 239: 1H NMR (300 MHz, 클로로포름-d) δ 10.45 (s, 1H), 8.36 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.33 - 8.20 (m, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.59 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.10 - 6.84 (m, 3H), 3.99 (s, 2H), 2.80 (s, 3H), 2.64 (s, 3H); LCMS (ESI) m/z: 337.4 [M+H]+.
화합물 240: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.93 (s, 1H), 8.33 (dd, J = 2.5, 0.8 Hz, 1H), 8.04 (dd, J = 8.5, 0.8 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.72 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 7.34 (td, J = 8.0, 6.3 Hz, 1H), 7.27 - 6.96 (m, 4H), 6.93 (dd, J = 2.0, 0.6 Hz, 1H), 6.60 (dd, J = 7.0, 2.0 Hz, 1H), 3.98 (s, 2H), 3.45 (s, 3H); LCMS (ESI) m/z: 338.4 [M+H]+.
화합물 241: 1H NMR (300 MHz, 클로로포름-d) δ 10.54 (s, 1H), 8.43 - 8.17 (m, 3H), 7.65 - 7.45 (m, 2H), 7.11 (dt, J = 10.2, 8.3 Hz, 1H), 7.03 - 6.82 (m, 2H), 3.95 (s, 2H), 2.85 (s, 3H); LCMS (ESI) m/z: 341.4 [M+H]+.
화합물 242: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.39 (s, 1H), 9.04 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.38 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.19 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.82 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 7.25 - 6.88 (m, 3H), 4.01 (s, 2H), 2.78 (s, 3H); LCMS (ESI) m/z: 341.4 [M+H]+.
화합물 243: 1H NMR (300 MHz, 클로로포름-d) δ 10.54 (s, 1H), 8.43 - 8.20 (m, 3H), 7.57 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.33 - 7.13 (m, 3H), 7.13 - 7.00 (m, 1H), 3.97 (s, 2H), 2.86 (s, 3H); LCMS (ESI) m/z: 339.3 [M+H]+.
화합물 244: 1H NMR (300 MHz, 클로로포름-d) δ 10.44 (s, 1H), 8.95 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.38 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.26 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.09 - 7.92 (m, 1H), 7.60 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.23 (dd, J = 7.0, 2.1 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 3.96 (s, 2H), 2.86 (s, 3H); LCMS (ESI) m/z: 357.4 [M+H]+.
화합물 245: 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 8.62 (s, 1H), 7.37 - 7.34 (m, 1H), 7.17 - 7.15 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.13 - 7.11 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 7.02 - 7.00 (m, 1H), 4.37 (s, 2H), 3.53 - 3.42 (m, 3H), 3.04 - 2.93 (m, 2H), 2.62 - 2.60 (m, 2H); LCMS (ESI) m/z: 343.1 [M+H]+.
화합물 246: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.43 (s, 1H), 8.24 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.27 (ddd, J = 29.5, 23.6, 12.8 Hz, 4H), 3.38 (s, 3H), 3.21 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 3.05 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.86 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 2.54 (t, J = 8.5 Hz, 2H); LCMS (ESI) m/z: 372.1 [M+H]+.
화합물 247: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.41 (s, 1H), 8.28 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 6.87 (d, J =3.5 Hz, 1H),4.42 (s, 2H),3.38 (s, 2H),2.85 (t, J = 8.5 Hz, 2H),2.54 (t, J = 8.5 Hz, 2H); LCMS (ESI) m/z: 364.0 [M+H]+.
화합물 248: 1H NMR (400 MHz, 디메틸설폭사이드-d6) δ 10.62 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.02 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.30 (t, J = 6 Hz, 2H), 7.12 (t, J = 8.3 Hz, 2H), 6.44 (t, J = 9.5 Hz, 2H), 3.95 (s, 2H), 3.50 (s, 3H); LCMS (ESI) m/z: 338.1 [M+H]+.
화합물 249: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.52 (s, 1H), 8.20 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.58 (dd, J = 8.6, 2.1 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.37 - 7.19 (m, 4H), 6.11 (s, 1H), 4.74 (s, 2H), 4.14 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 4.01 - 3.87 (m, 4H); LCMS (ESI) m/z: 368.0 [M+H]+.
화합물 250: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.00 (dd, J = 29.7, 5.2 Hz, 2H), 7.45 (dd, J = 8.6, 2.3 Hz, 1H), 7.24 - 7.10 (m, 3H), 7.04 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 6.94 (s, 1H), 4.81 (s, 4H), 4.23 (s, 4H), 3.88 (s, 2H); LCMS (ESI) m/z: 344.0 [M+H]+.
화합물 251: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.05 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.08 - 8.06 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.75 - 7.72 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.43 - 7.26 (m, 1H), 7.12 - 7.10 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 7.04 - 7.01 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 3.99 (s, 2H), 3.79 (s, 3H), 2.17 (s, 3H); LCMS (ESI) m/z: 353.0 [M+H]+.
화합물 252: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.23 (s, 1H), 9.19 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.34 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.79 (dd, J = 8.5, 2.0 Hz, 1H), 7.35 (dd, J = 14.5, 8.0 Hz, 1H), 7.12 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.04 (dd, J = 12.0, 5.5 Hz, 1H), 3.99 (s, 2H), 2.64 (s, 3H); LCMS (ESI) m/z: 323.1 [M+H]+.
화합물 253: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.42 (s, 1H), 8.23 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.33-7.21 (m, 5H), 4.26 (s, 2H), 3.38 (s, 3H), 2.85 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 2.54 (d, J = 8.5 Hz, 2H); LCMS (ESI) m/z: 324.1 [M+H]+.
화합물 254: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.06 (s, 1H), 8.22 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 10.0 Hz, 1H),7.89 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.38-7.35 (m, 1H), 7.32-7.30 (m, 2H), 7.06 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 4.45 (s, 2H), 3.62 (s, 3H); LCMS (ESI) m/z: 356.0 [M+H]+.
화합물 255: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.37 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.34 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.28-7.25 (m, 2H), 4.12 (s, 2H), 3.39 (s, 3H), 3.16 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 2.60 (t, J = 8.4 Hz, 2H);
화합물 256: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.10 (s, 1H), 8.34-8.35 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.04-8.06 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.89-7.91 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 7.73-7.75 (m, 1H), 7.32-7.34 (m, 2H), 7.22-7.28 (m, 2H), 7.05-7.07 (m, 1H), 4.08-4.09 (t, J = 3.5 Hz, 1H), 3.98 (s, 2H); LCMS (ESI) m/z: 381.1 [M+H]+.
화합물 257: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.90 (s, 1H), 8.30 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.40-7.26 (m, 3H), 7.08 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 4.30 (s, 2H), 4.16 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.88-1.79 (m, 2H), 0.93 (t, J = 7.4 Hz, 3H); LCMS (ESI) m/z: 384.1 [M+H]+.
화합물 258: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.84 (s, 1H), 8.40-8.41 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.31 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.02-8.03 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.89-7.91 (m, 1H), 7.71-7.73 (m, 1H), 7.32-7.36 (m, 2H), 7.10-7.12 (m, 2H), 7.03 (m, 1H), 6.42-6.46 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 3.97 (s, 2H), 3.39 (m, 1H); LCMS (ESI) m/z: 364.1 [M+H]+.
화합물 259: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.28 (s, 1H), 8.75 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.40 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.02 (dd, J = 9.5, 2.7 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.34 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.19 (t, J = 2.2 Hz, 1H), 7.10 - 6.99 (m, 2H), 6.46 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 5.39 (s, 2H), 3.52 (s, 3H); LCMS (ESI) m/z: 371.1 [M+H]+.
화합물 260: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.83 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.14 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.34 (dd, J = 15.6, 8.1 Hz, 1H), 6.91 (dd, J = 24.8, 9.7 Hz, 2H), 6.80 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 5.13 (s, 2H), 3.37 (s, 3H), 2.86 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 2.61 - 2.52 (m, 2H).
화합물 261: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.84 (s, 1H), 8.46 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.95 (dd, J = 8.5, 2.2 Hz, 1H), 7.33 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 7.14 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 7.06 - 6.96 (m, 2H), 5.14 (s, 2H), 3.37 (s, 3H), 2.86 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 2.53 (t, J = 8.5 Hz, 2H); LCMS (ESI) m/z: 373.0 [M+H]+.
화합물 262: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.24 (s, 1H), 8.49 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.03 - 7.90 (m, 2H), 7.33 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 7.17 - 6.98 (m, 4H), 5.16 (s, 2H), 3.80 (s, 3H); LCMS (ESI) m/z: 371.1 [M+H]+.
화합물 263: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.63 (s, 1H), 8.69 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.47 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.95 (ddd, J = 10.9, 9.0, 2.5 Hz, 2H), 7.33 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 7.14 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 7.06 - 6.97 (m, 2H), 6.44 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 5.14 (s, 2H), 3.51 (s, 3H); LCMS (ESI) m/z: 370.0 [M+H]+.
화합물 264: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.72 (s, 1H), 8.67 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.47 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.95 (dd, J = 9.6, 2.8 Hz, 1H), 7.91 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.33 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 7.14 (t, J = 4.0 Hz, 1H), 7.04-7.00 (m, 2H), 6.43 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 5.14 (s, 2H), 4.01-3.95 (m, 2H), 1.28 (t, J = 7.2 Hz, 3H); LCMS (ESI) m/z: 384.1 [M+H]+.
화합물 265: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.83 (s, 1H), 8.45 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.17 - 8.09 (m, 1H), 7.95 (dd, J = 8.6, 2.3 Hz, 1H), 7.36 (t, J = 9.1 Hz, 1H), 7.30 (dd, J = 6.1, 3.1 Hz, 1H), 7.08 - 6.98 (m, 1H), 5.12 (s, 2H), 3.37 (s, 3H), 2.86 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 2.53 (t, J = 8.5 Hz, 2H); LCMS (ESI) m/z: 391.1 [M+H]+.
화합물 266: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.64 (s, 1H), 8.69 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.46 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.99 (dd, J = 9.5, 2.7 Hz, 1H), 7.91 (dd, J = 8.6, 2.4 Hz, 1H), 7.36 (t, J = 9.1 Hz, 1H), 7.30 (dd, J = 6.1, 3.1 Hz, 1H), 7.09 - 7.01 (m, 1H), 6.44 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 5.12 (s, 2H), 3.51 (s, 3H); LCMS (ESI) m/z: 388.0 [M+H]+.
화합물 267: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.17 (s, 1H), 8.72 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 8.00 (dd, J = 9.6, 2.4 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.34-7.21 (m, 2H), 6.45 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.34 (s, 2H), 3.51 (s, 3H); LCMS (ESI) m/z: 375.1 [M+H]+.
화합물 268: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.70 (s, 1H), 8.16 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.59 (dd, J = 9.0, 3.0 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.38 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 5.19 (s, 2H), 3.36 (s, 3H), 2.85 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 2.52 (t, J = 8.5 Hz, 2H); LCMS (ESI) m/z: 417.0/419.0 [M+H]+.
화합물 269: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.72 (s, 1H), 8.18 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.87-7.85 (m, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.73 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.60 (dd, J = 9.0, 3.0 Hz, 1H), 5.25 (s, 2H), 3.36 (s, 3H), 2.85 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 2.52 (t, J = 8.5 Hz, 2H); LCMS (ESI) m/z: 382.1 [M+H]+.
화합물 270: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.73 (s, 1H), 8.18 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.87 (dd, J = 8.4, 2.4Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.73 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.60 (dd, J = 9.2, 3.2 Hz, 1H), 5.24 (s, 2H), 3.35 (s, 3H), 2.85 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 2.52 (d, J = 7.0 Hz, 2H); LCMS (ESI) m/z: 382.0 [M+H]+.
화합물 271: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.46 (s, 1H), 8.27 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.39 (t, J = 3.5 Hz, 1H),6.97 (t, J = 3.5 Hz, 2H),4.47 (s, 2H), 3.53 (s, 3H), 2.85 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 2.54 (t, J = 9.0 Hz, 2H); LCMS (ESI) m/z: 330.1 [M+H]+.
화합물 272: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.90 (s, 1H), 8.64 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.32 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.96 (dd, J = 9.6, 2.5 Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 8.6, 2.1 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.10 (dd, J = 21.8, 15.3 Hz, 3H), 6.46 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 5.55 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 4.89 (d, J = 7.2 Hz, 4H), 3.98 (s, 2H); LCMS (ESI) m/z: 380.0 [M+H]+.
화합물 273: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.90 (s, 1H), 8.64 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.32 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.96 (dd, J = 9.6, 2.5 Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 8.6, 2.3 Hz, 1H), 7.30 (ddd, J = 22.2, 10.8, 5.7 Hz, 4H), 6.46 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 5.67 - 5.46 (m, 1H), 4.89 (d, J = 7.2 Hz, 4H), 3.97 (s, 2H); LCMS (ESI) m/z: 396.1 [M+H]+.
화합물 274: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.80 (s, 1H), 8.59 - 8.45 (m, 2H), 8.35 (s, 1H), 8.04 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.79 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 4.02 (s, 2H), 3.36 (s, 3H), 2.85 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 2.53 (d, J = 8.5 Hz, 2H); LCMS (ESI) m/z: 358.0 [M+H]+.
화합물 275: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.16 (s, 1H), 8.50 (dd, J = 10.9, 2.0 Hz, 2H), 8.36 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 7.86 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 7.79 (dd, J = 8.5, 2.3 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 4.01 (s, 2H), 3.77 (s, 3H); LCMS (ESI) m/z: 356.1 [M+H]+.
화합물 276: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.66 (s, 1H), 8.68 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.52 (dd, J = 11.3, 2.0 Hz, 2H), 8.36 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.98 (dd, J = 9.5, 2.7 Hz, 1H), 7.89 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 7.78 (dd, J = 8.6, 2.3 Hz, 1H), 6.44 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 4.02 (s, 2H), 3.50 (s, 3H); LCMS (ESI) m/z: 355.0 [M+H]+.
화합물 277: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.73 (s, 1H), 8.85 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 8.37 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.04 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.79 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 4.11 (s, 2H), 3.36 (s, 3H), 2.85 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 2.53 (d, J = 8.4 Hz, 2H); LCMS (ESI) m/z: 392.0 [M+H]+.
화합물 278: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.11 (s, 1H), 8.77 (d, J = 5.2 Hz, 1H),8.36 (d, J=2 Hz,1H), 8.07 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.93 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 7.77-7.82 (m, 2H), 7.60-7.63 (m, 1H), 7.06 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 4.24 (s, 2H), 3.78 (s,3H ); LCMS (ESI) m/z: 390.1 [M+H]+.
화합물 279: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.77 (d, J = 5.2 Hz, 1H),8.65 (d, J=2 Hz,1H), 8.34 (s, 1H), 8.04 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.93-7.99 (m, 1H), 7.71-7.78 (m, 2H), 7.60-7.63 (m, 1H), 6.41 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 4.22 (s, 2H), 3.48 (s,3H ); LCMS (ESI) m/z: 389.1 [M+H]+.
화합물 280: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.22 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.34 - 8.31 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.07-8.06 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.76-7.74 (m, 1H), 7.35-7.33 (m, 1H), 7.12-7.10 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 7.04-7.01 (m, 5.2 Hz, 1H), 3.99 (s, 2H), 3.85 (s, 3H); LCMS (ESI) m/z: 416.9 [M+H]+.
화합물 281: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.87 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.71(d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.40-7.34 (m, 1H), 7.22-7.16 (m, 3H), 7.08-7.04 (m,,1H), 4.33 (s, 2H), 2.81 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 2.52-2.49 (m, 5H); LCMS (ESI) m/z: 356.2 [M+H]+.
화합물 282: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.13 (s, 1H), 8.34 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 7.76 (dd, J = 8.5, 2.5 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 6.91 (s, 1H), 6.87-6.85 (m, 2H), 3.93 (s, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.75 (s, 3H); LCMS (ESI) m/z: 385.1 [M+H]+.
화합물 283: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.91 (s, 1H), 8.33 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.00 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.72 (dd, J = 8.6, 2.4 Hz, 1H), 7.39 - 7.26 (m, 1H), 7.16 - 7.07 (m, 2H), 7.08 - 6.99 (m, 1H), 3.98 (s, 2H), 3.35 (s, 3H); LCMS (ESI) m/z: 328.1 [M+H]+.
화합물 284: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.75 (s, 1H), 8.71 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.97-7.93 (m, 2H), 7.93-7.91 (m, 1H), 7.42-7.41 (m, 3H), 7.37-7.34 (m, 1H), 7.30-7.27 (m, 2H), 4.13 (s, 2H), 2.96 (s, 6H); LCMS (ESI) m/z: 394.2 [M+H]+.
화합물 285: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.76 (s, 1H), 8.30 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.07-8.09 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.76-7.78 (m, 1H), 7.32-7.37 (m, 1H), 7.10-7.13 (m, 2H), 7.01-7.05 (m, 1H), 6.83 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 3.98 (s, 2H), 3.86-3.89 (m, 1H), 1.15-1.18 (m, 2H), 1.01-1.05 (m, 2H); LCMS (ESI) m/z: 337.1 [M+H]+.
화합물 286: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.14 (s, 1H), 7.93 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 7.80 (dd, J = 38.0, 5.9 Hz, 2H), 7.44 (s, 1H), 7.35 (ddd, J = 22.5, 15.0, 7.5 Hz, 3H), 7.20 (dd, J = 8.8, 2.0 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 4.35 (s, 2H), 3.77 (s, 3H); LCMS (ESI) m/z: 370.0 [M+H]+.
화합물 287: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.98 (s, 1H), 8.71 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.33 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.10 - 8.02 (m, 2H), 7.89 (t, J = 59.4 Hz, 1H), 7.71 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 7.40-7.29 (m, 1H), 7.15 - 7.08 (m, 2H), 7.06 - 6.99 (m, 1H), 6.61 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 3.98 (s, 2H); LCMS (ESI) m/z: 374.1 [M+H]+.
화합물 288: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.87 (s, 1H), 8.28 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.29 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.23 (dd, J = 21.1, 4.6 Hz, 2H), 7.09 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.22 (dd, J = 8.9, 6.7 Hz, 2H), 3.06 (t, J = 7.9 Hz, 2H); LCMS (ESI) m/z: 370.1 [M+H]+.
화합물 289: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.19 (s, 1H), 9.19 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 9.12 (s, 2H), 8.43 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 8.36 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.75 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.37-7.33 (m, 2H), 7.29 - 7.24 (m, 2H), 4.42 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.99 (s, 2H), 2.67 (t, J = 5.2 Hz, 3H); LCMS (ESI) m/z: 367.0 [M+H]+.
화합물 290: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.14-11.15 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.35 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.20-8.23 (dd, J = 12.0, 1.5 Hz, 1H), 8.11-8.12 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.73-7.75 (dd, J = 8.5, 2.0 Hz, 1H), 7.28-7.36 (m, 2H), 7.23-7.27 (m, 2H), 5.46-5.48 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 4.64-4.65 (dd, J = 6.0, 1.5 Hz, 2H), 3.98 (s, 2H); LCMS (ESI) m/z: 372.0 [M+H]+.
화합물 291: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.89 (s, 1H), 8.42-8.46 (m, 2H), 8.14-8.16 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 7.88-7.92 (m, 2H), 7.34-7.38 (m, 1H), 7.30-7.34 (m, 1H), 7.13 (m, 1H), 6.99-7.02 (m, 2H), 6.41-6.43 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 5.12 (s, 2H), 3.35-3.39 (m, 1H), 1.00-1.02 (d, J = 7.5 Hz, 4H); LCMS (ESI) m/z: 396.1 [M+H]+.
화합물 292: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.11 (s, 1H), 9.06 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.49 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.36 (dd, J = 8.0, 2.4 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.94 (dd, J = 8.8, 2.0 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.32 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.14 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 7.02 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 2H), 5.57 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 5.15 (s, 2H), 4.63 (d, J = 6.4 Hz, 2H); LCMS (ESI) m/z: 370.1 [M+H]+.
화합물 293: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.11 (s, 1H), 9.07 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.49 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.37 (dd, J = 8.0, 2.5 Hz, 1H), 8.23 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.94 (dd, J = 8.5, 2.0 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.36 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 7.32-7.30 (m, 1H), 7.07-7.04 (m, 1H), 5.58 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 5.14 (s, 2H), 4.65 (d, J = 6.0 Hz, 2H); LCMS (ESI) m/z: 388.1 [M+H]+.
화합물 294: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.67 (s, 1H), 8.05 (d, J = 7.5 Hz, 1H),7.92 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.50-7.44 (m, 4H), 7.00 (t, J = 56 Hz, 1H), 4.18 (s, 2H),3.27-3.19 (m, 2H), 3.17 (s, 3H),2.48 (t, J = 8.0Hz, 2H); LCMS (ESI) m/z: 373.1 [M+H]+.
화합물 295: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.26 (s, 1H), 9.20 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.51 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 8.36 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.76 (dd, J = 8.1, 2.0 Hz, 1H), 7.36 - 7.33 (m, 2H), 7.29 - 7.24 (m, 2H), 7.06 (t, J = 54.8 Hz, 1H), 3.99 (s, 2H); LCMS (ESI) m/z: 374.0 [M+H]+.
화합물 296: 1H NMR (400 MHz, TFA) δ 8.71 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.18 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.80 - 7.64 (m, 2H), 7.64 - 7.41 (m, 2H), 4.09 (d, J = 18.2 Hz, 3H), 3.59 (ddd, J = 20.6, 13.1, 7.0 Hz, 6H), 3.34 (t, J = 8.7 Hz, 2H); LCMS (ESI) m/z: 371.1 [M+H]+.
화합물 297: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.10 (s, 1H), 8.21 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.75 (dd, J = 8.5, 2.3 Hz, 1H), 7.36 - 7.27 (m, 2H), 7.25 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 2.91 (s, 4H); LCMS (ESI) m/z: 369.1 [M+H]+.
화합물 298: 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 8.61 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.10 (dd, J = 9.5, 2.6 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.85 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.31 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.25 - 7.15 (m, 3H), 6.63 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 3.68 (s, 3H), 2.35 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 1.70 - 1.51 (m, 2H); LCMS (ESI) m/z: 346.1 [M+H]+.
화합물 299: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.15 (s, 1H), 8.93 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.35 (d, J=1.5 Hz, 1H), 8.26 (dd, J=2.5 Hz, 8.5 Hz, 1H), 8.11 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.81 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.74 (dd, J=2.5 Hz, 8.5 Hz, 1H), 7.21-7.38 (m, 4H), 3.99 (s, 2H ); LCMS (ESI) m/z: 402.0, 404.0 [M+H]+.
화합물 300: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.12 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.19 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 8.5, 3.0 Hz, 1H), 7.28-7.23 (m, 1H), 7.08 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 6.85 (dd, J = 8.1, 1.6 Hz, 1H), 6.80-6.77 (m, 1H), 6.63-6.60 (m, 1H), 3.79 (s, 3H); LCMS (ESI) m/z: 340.1 [M+H]+.
화합물 301: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.20 (s, 1H), 8.25 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.72 (dd, J = 9.0, 2.5 Hz, 1H), 7.25-7.23 (m, 1H), 7.08 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 6.70 - 6.65 (m, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.30 (s, 3H); LCMS (ESI) m/z: 354.1 [M+H]+.
화합물 302: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.66 (s, 1H), 8.68 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 8.23 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.00 (dd, J = 9.5, 2.5 Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 9.5, 3.0 Hz, 1H), 7.26 - 7.21 (m, 1H), 6.68 - 6.61 (m, 3H), 6.44 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 3.51 (s, 3H), 3.29 (s, 3H); LCMS (ESI) m/z: 353.0 [M+H]+.
화합물 303: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.05 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.20 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.04-8.06 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.90-7.92 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 7.65-7.68 (m, 1H), 7.22-7.26 (m, 1H), 7.05-7.07 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.97-6.99 (m, 2H), 6.83-6.85 (m, 1H), 4.09-4.10 (m, 1H), 1.27-1.28 (m, 2H), 1.01-1.03 (m, 2H); LCMS (ESI) m/z: 382.0 [M+H]+.
화합물 304: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.04 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.20-8.21 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.04-8.06 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.90-7.92 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.66-7.69 (m, 1H), 7.24-7.26 (m, 1H), 7.05-7.07 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 6.83-6.85 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.76-6.78 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 6.59-6.62 (m, 1H), 4.08-4.11 (m, 1H), 1.27-1.28 (m, 2H), 1.00-1.04 (m, 2H); LCMS (ESI) m/z: 366.1 [M+H]+.
화합물 305: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.29 (s, 1H), 7.78 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 9.6, 2.8 Hz, 1H), 7.31 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.01 (ddd, J = 22.5, 10.2, 2.0 Hz, 3H), 6.36 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.70 - 4.60 (m, 1H), 3.78 (dd, J = 8.7, 5.2 Hz, 2H), 3.41 (s, 3H), 3.30 - 3.13 (m, 2H), 1.95 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 1.64 - 1.40 (m, 2H); LCMS (ESI) m/z: 362.0 [M+H]+.
화합물 306: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.75 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 9.8, 3.1 Hz, 1H), 7.32 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 7.11 - 7.10 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 7.03 - 6.94 (m, 2H), 6.36 - 6.34 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 4.77 - 4.64 (m, 1H), 3.77 - 3.75 (d, J = 55.8 Hz, 2H), 3.43 (s, 1H), 3.39 (s, 3H), 3.36 - 3.19 (m, 1H), 1.99 (s, 2H), 1.64 - 1.62 (d, J = 10.2 Hz, 2H); LCMS (ESI) m/z: 363.1 [M+H]+.
화합물 307: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.47 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 7.32 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 7.02 - 6.95 (m, 2H), 4.78 - 4.56 (m, 1H), 3.76 (d, J = 48.0 Hz, 2H), 3.57 (s, 3H), 3.50 - 3.31 (m, 2H), 1.99 (s, 2H), 1.67 (s, 2H); LCMS (ESI) m/z: 364.0 [M+H]+.
화합물 308: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.14 (s, 1H), 7.75(d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.39(dd, J1 = 2.5 Hz, J2 = 9.0 Hz, 1H), 7.31-7.34(m, 1H), 7.25-7.27(m, 2H), 7.16 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.33 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 4.01-4.04 (m, 2H), 3.39(s, 3H), 2.70(t, J =12 Hz, 2H), 2.50-2.55(m, 2H), 1.70-1.75(m, 1H), 1.54-1.56 (m, 2H), 1.04-1.12(m, 2H); LCMS (ESI) m/z: 360.1 [M+H]+.
화합물 309: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.22 (s, 1H), 7.61(d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.31-7.34 (m, 1H), 7.25-7.27 (m, 2H), 7.16(d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.04 -4.07 (m, 2H), 3.55 (s, 3H), 2.72(t, J = 12.4 Hz, 2H), 2.50-2.55 (m, 2H), 1.70-1.76 (m, 1H), 1.52-1.55 (m, 2H), 1.03-1.14(m, 2H); LCMS (ESI) m/z: 361.1 [M+H]+.
화합물 310: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.70 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.09-8.05 (m, 2H), 7.97-7.95 (m, 1H), 7.12-7.04 (m,4H),4.14 (s, 2H), 3.61 (s, 3H); LCMS (ESI) m/z: 357.1 [M+H]+.
화합물 311: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.49 (s, 1H),8.69 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.34 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 8.0 Hz, 1H),7.93-7.91 (m, 1H), 7.79-7.76 (m, 1H), 7.12-7.07 (m,3H), 6.42 (d, J = 9.6 Hz, 1H),4.13 (s, 2H), 3.44 (s, 3H); LCMS (ESI) m/z: 356.0 [M+H]+.
화합물 312: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.91 (s, 1H),8.67 (s, 1H),8.07 (d, J = 9.6 Hz, 2H), 7.92 (d, J = 7.2 Hz, 1H),7.45-7.34 (m, 2H), 7.16 (s, 1H), 7.05 (s, 1H), 4.10 (s, 2H), 3.60 (s, 3H); LCMS (ESI) m/z: 357.1 [M+H]+.
화합물 313: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.49 (s, 1H),8.67 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.34 (d, J = 2.8 Hz, 1H),8.04 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.90-7.88 (m, 1H), 7.79-7.76 (m, 1H), 7.45-7.35 (m,2H), 7.16-7.13 (m,1H),6.42 (d, J = 9.6 Hz, 1H),4.10 (s, 2H), 3.44 (s, 3H); LCMS (ESI) m/z: 356.0 [M+H]+.
화합물 314: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.59 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.06 - 8.03 (m, 1H), 7.71 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.38-7.34 (m, 2H), 7.11 (s, 1H), 3.94 (s, 2H), 3.87 (s, 3H); LCMS (ESI) m/z: 329.0 [M+H]+.
화합물 315: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.61 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.32 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.07 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.10 - 7.03 (m, 3H), 3.98 (s, 2H), 3.88 (s, 3H); LCMS (ESI) m/z: 329.0 [M+H]+.
화합물 316: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.47 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.30 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 10.4 Hz, 2H), 7.69 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.27-7.23 (m, 2H), 7.15 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 3.95 (s, 2H), 3.86 (s, 3H); LCMS (ESI) m/z: 345.1 [M+H]+.
화합물 317: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.77 (s, 1H), 7.89 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.37-7.43 (m, 1H), 7.05-7.15(m, 4H), 4.11 (s, 2H), 3.78(s, 3H); LCMS (ESI) m/z: 423.0 [M+H]+.
화합물 319: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.21 (s, 1H), 8.85 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.45-8.48 (m, 1H), 8.36 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.09-8.11 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.74-7.76 (m, 1H), 7.29-7.36 (m, 2H), 7.23-7.29 (m, 2H), 3.98 (s, 2H); LCMS (ESI) m/z: 376.0 [M+H]+.
화합물 320: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.06 (s, 1H), 9.09 (d, J = 2 Hz, 1H), 8.31-8.43 (m, 2H), 8.13 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.74 (d, J=8 Hz, 2H), 7.19-7.39 (m, 4H), 5.51 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 4.56 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 3.92-4.03 (m, 4H), 1.40 (t, J= 6.8 Hz, 3H); LCMS (ESI) m/z: 394.1 [M+H]+.
화합물 321: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.35 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.20-8.17 (m, 3H), 8.03 - 8.01 (m, 1H), 7.70 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 5.54 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 4.67 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 2.47 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 1.66-1.60 (m, 5H), 1.55-1.48 (m, 1H), 1.23-1.10 (m, 3H), 0.97-0.88 (m, 2H); LCMS (ESI) m/z: 326.2 [M+H]+.
화합물 322: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.13 (s, 1H), 7.65(d, J = 10.0 Hz, 1H), 7.30-7.34(m, 2H), 7.24-7.26(m, 2H), 7.15(d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.95(d, J = 10.0 Hz, 1H), 3.84(s, 1H), 3.56(s, 3H), 2.50-2.54 (m, 2H), 1.62-1.65 (m, 3H), 1.47-1.52 (m, 4H), 1.15-1.20 (m, 2H); LCMS (ESI) m/z: 375.2 [M+H]+.
화합물 323: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.58 (bs, 1H), 9.49(s, 1H), 8.28 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.07(d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 7.0, 2.0 Hz, 1H), 7.35(t, J = 9.0 Hz, 1H), 7.30-7.26(m, 1H), 5.90 (s, 1H), 3.95(s, 2H), 3.64(s, 3H); LCMS (ESI) m/z: 361.0 [M+H]+.
화합물 324: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.61 (bs, 1H), 9.56(s, 1H), 8.28 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.06(d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.76 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1H), 7.39-7.35 (m, 2H), 7.12-7.10(m, 1H), 5.90 (s, 1H), 3.95(s, 2H), 3.64(s, 3H); LCMS (ESI) m/z: 345.1 [M+H]+.
화합물 325: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.67 (bs, 1H), 9.95 (s, 1H), 8.33 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.07(d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.89 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1H), 7.10-7.04 (m, 3H), 5.93 (s, 1H), 4.00 (s, 2H), 3.65 (s, 3H); LCMS (ESI) m/z: 345.1 [M+H]+.
화합물 326: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.70 (s, 1H), 8.65 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.95 (dd, J = 9.5, 2.5 Hz, 1H), 7.69 (dd, J = 8.5, 2.0 Hz, 1H), 6.44 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 3.98 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 2.47 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 1.67-1.60(m, 5H), 1.51-1.47(m, 1H), 1.28 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.21-1.07 (m, 3H), 0.96-0.89 (m, 2H); LCMS (ESI) m/z: 340.1 [M+H]+.
화합물 327: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.28 (s, 1H), 9.23 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.54 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 8.22-8.20 (m, 2H), 8.11 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.68 (dd, J = 8.5, 2.0 Hz, 1H), 2.48 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 1.67-1.60 (m, 5H), 1.52-1.47 (m, 1H), 1.21-1.10 (m, 3H), 0.96-0.89 (m, 2H); LCMS (ESI) m/z: 321.1 [M+H]+.
화합물 328: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.49 (s, 1H), 8.47 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.20 (dd, J = 13.0, 7.5 Hz, 2H), 7.70 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.36 ((dd, J = 19.0, 9.0 Hz, 2H), 7.12 (s, 1H), 6.60 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 3.94 (s, 2H), 3.63 (s, 3H); LCMS (ESI) m/z: 356.0 [M+H]+.
화합물 329: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.49 (s, 1H), 8.47 (dd, J = 7.0, 2.0 Hz, 1H), 8.31 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.22-8.17 (m, 2H), 7.73 (dd, J = 8.5, 2.0 Hz, 1H), 7.08-7.03 (m, 3H), 6.60 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 3.97 (s, 2H), 3.63 (s, 3H); LCMS (ESI) m/z: 327.1 [M+H]+.
화합물 330: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.48 (s, 1H), 8.46 (dd, J = 7.0, 2.0 Hz, 1H), 8.30 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.22-8.17 (m, 2H), 7.71 (dd, J = 8.5, 2.0 Hz, 1H), 7.39 - 7.31 (m, 2H), 7.25 (dd, J = 16.0, 8.0 Hz, 2H), 6.60 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 3.96 (s, 2H), 3.63 (s, 3H); LCMS (ESI) m/z: 354.1 [M+H]+.
화합물 331: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.49 (s, 1H), 8.46 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.20 (t, J = 8.2 Hz, 2H), 7.71 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.35 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 7.30-7.27 (m, 1H), 6.60 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 3.95 (s, 2H), 3.63 (s, 3H); LCMS (ESI) m/z: 372.0 [M+H]+.
화합물 332: 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.51 (s, 1H), 8.48-8.46 (m, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.21 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.72-7.70 (m, 1H), 7.35 (dd, J = 14.5, 7.5 Hz, 1H), 7.12 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.04 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 6.63 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 4.12 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.97 (s, 2H), 1.31 (t, J = 7.0 Hz, 3H); LCMS (ESI) m/z: 352.1 [M+H]+.
화합물 333: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.12 (s, 1H), 8.98 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.27-8.29 (d, J = 10 Hz, 1H), 8.11-8.12 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.73-7.75 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.33-7.36 (m, 2H), 7.23-7.28 (m, 2H), 7.01-7.07 (m, 1H), 6.47-6.50 (d, J = 17.5 Hz, 1H), 5.74-5.76 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 3.98 (s, 2H); LCMS (ESI) m/z: 368.0 [M+H]+.
화합물 334: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.24 (s, 1H), 8.34 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.19 - 7.96 (m, 2H), 7.76 (dd, J = 8.5, 2.2 Hz, 1H), 7.34 (dd, J = 7.9, 6.6 Hz, 1H), 7.12 (t, J = 8.3 Hz, 2H), 7.04 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 3.99 (s, 2H); LCMS (ESI) m/z: 391.9, 393.9 [M+H]+.
화합물 335: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.16 (s, 1H), 8.54 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.11 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.72-7.84 (m, 1H), 7.28-7.42 (m, 1H), 6.92-7.18 (m, 4H), 3.99 (s, 2H), 3.54 (s, 3H ); LCMS (ESI) m/z: 339.1 [M+H]+.
화합물 336: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.31 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.85(dd, J1 = 2.5 Hz, J2 = 9.5 Hz, 1H), 7.30-7.33(m, 1H), 7.24-7.25(m, 2H), 7.15 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.38 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.64-3.68 (m, 1H), 3.47(s, 3H), 2.49-2.51 (m, 2H), 1.82 (d, J = 11.0 Hz, 2H), 1.65 (d, J = 12.5 Hz, 2H), 1.46-1.50 (m, 1H), 1.24(dd, J1 = 10.5 Hz, J2 = 23.0 Hz, 2H), 1.06(dd, J1 = 11.0 Hz, J2 = 24.5 Hz, 2H); LCMS (ESI) m/z: 359.1 [M+H]+.
화합물 337: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.69 (s, 1H), 8.68 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.37 (dd, J = 2.4, 0.9 Hz, 1H), 8.11 (dd, J = 8.7, 0.9 Hz, 1H), 7.97 (dd, J = 9.5, 2.7 Hz, 1H), 7.80 (dd, J = 8.7, 2.3 Hz, 1H), 6.43 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 3.50 (s, 3H), 1.62 - 1.50 (m, 1H), 0.95 - 0.85 (m, 2H), 0.79 - 0.71 (m, 2H); LCMS (ESI) m/z: 294.2 [M+H]+.
화합물 338: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.08 (s, 1H), 8.28 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.94 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 7.45 - 7.35 (m, 2H), 7.33 - 7.27 (m, 2H), 7.12 - 7.03 (m, 2H), 4.03 (s, 2H), 3.78 (s, 3H); LCMS (ESI) m/z: 355.1 [M+H]+.
화합물 339: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.53 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 7.80-7.77 (m, 1H), 7.56-7.52 (m, 1H), 7.38-7.33 (m, 1H), 7.17-7.13 (m, 2H), 7.07-7.03 (m, 1H), 4.04 (s, 2H), 3.69-3.67 (m, 1H), 3.60-3.58 (m,2H), 3.46 (s, 1H), 3.39-3.37 (m,1H),3.28 (s, 1H),1.18 (s, 3H),1.05 (s, 3H); LCMS (ESI) m/z: 329.1 [M+H]+.
화합물 340: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.93 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.64 - 7.52 (m, 3H), 7.36 (s, 1H), 4.24 (s, 2H), 3.35 (s, 3H), 2.82 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 2.53 (s, 2H); LCMS (ESI) m/z: 397.0 [M+H]+.
화합물 341: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.49-11.25 (m, 1H), 7.80 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.50 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.36 (s, 1H), 4.23 (s, 2H), 3.35 (s, 3H), 2.82 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 2.52 (t, J = 5.3 Hz, 2H); LCMS (ESI) m/z: 354.1 [M+H]+.
화합물 342: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.52 (s, 1H), 8.66 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.17 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.10 - 7.95 (m, 2H), 7.65 (dd, J = 9.0, 2.7 Hz, 1H), 7.24 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.84 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.44 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 3.51 (s, 3H); LCMS (ESI) m/z: 355.0 [M+H]+.
화합물 343: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.21 (s, 1H), 7.37 - 7.33 (m, 1H), 7.11-7.03 (m, 3H), 6.82 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 4.07 (s, 2H), 3.36 (s, 3H), 2.81 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 2.51 (t, J = 3.5 Hz, 2H); LCMS (ESI) m/z: 346.1 [M+H]+.
화합물 344: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.48 (s, 1H), 9.50 (s, 1H), 8.75 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.40 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.85 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 14.4, 8.0 Hz, 1H), 7.14 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.08-7.03 (m, 1H), 4.03 (s, 2H); LCMS (ESI) m/z: 348.1 [M+H]+.
화합물 345: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.83 (s, 1H), 7.91 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.43-7.39 (m, 1H), 7.24-7.21 (m, 2H), 7.14-7.11 (m, 1H), 7.06 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 4.43 (s, 2H), 3.79 (s, 3H); LCMS (ESI) m/z: 346.1 [M+H]+.
화합물 346: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.88 (s, 1H), 7.92 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 7.38-7.35 (m, 2H), 7.27(d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.07(d, J = 9.5 Hz, 1H), 4.45 (s, 2H), 3.79 (s, 3H); LCMS (ESI) m/z: 380.1 [M+H]+.
화합물 347: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.85 (bs, 1H), 7.91 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 7.41-7.39 (m, 2H), 7.06 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 4.42 (s, 2H), 3.78 (s, 3H); LCMS (ESI) m/z: 380.0 [M+H]+.
화합물 348: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.05 (s, 1H), 9.07 (s, 1H), 8.34-8.33 (m, 2H), 8.12 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.73 (dd, J = 9.0, 2.0 Hz, 1H), 7.36 - 7.23 (m, 5H), 4.52 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 3.98 (s, 2H), 2.90 (s, 3H), 1.44 (s, 4.2H), 1.29 (s, 4.8H); LCMS (ESI) m/z: 467.0 [M+H]+.
화합물 349: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.53 (s, 1H), 8.66 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.18 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.00 (dd, J = 9.6, 2.8 Hz, 1H), 7.67 (dd, J = 9.2, 2.8 Hz, 1H), 7.28-7.22 (m, 1H), 6.83 (dd, J = 8.0, 1.2 Hz, 1H), 6.78-6.74 (m, 1H), 6.74-6.58 (m, 1H), 6.44 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.51 (s, 3H); LCMS (ESI) m/z: 339.1 [M+H]+.
화합물 350: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.71 (bs, 1H), 8.72 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.02 (dd, J = 10.0, 2.5 Hz, 1H), 7.62 (dd, J = 7.0, 2.0 Hz, 1H), 7.42-7.36 (m, 2H), 6.46 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 4.39 (s, 2H), 3.51 (s, 3H); LCMS (ESI) m/z: 379.1 [M+H]+.
화합물 351: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.69 (s, 1H), 9.11 (s, 2H), 7.95 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 7.51 - 7.16 (m, 4H), 7.09 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 4.22 (s, 2H), 3.81 (s, 3H); LCMS (ESI) m/z: 356.0 [M+H]+.
화합물 352: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.48 (s, 1H), 7.63 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.36-7.31 (m, 2H), 7.19 (dd, J = 9.6, 2.8 Hz, 1H), 7.12-7.01 (m, 3H), 6.72 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.29 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 5.45 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 4.12 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.98 (s, 2H), 3.29 (s, 3H); LCMS (ESI) m/z: 324.1 [M+H]+.
화합물 353: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.72 (s, 1H), 8.72(d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.00(dd, J1 = 2.8 Hz, J2 = 9.6 Hz, 1H), 7.42(dd, J1 = 8.0 Hz, J2 = 14.4 Hz, 1H), 7.11-7.21(m, 3H), 6.47 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.35(s, 2H), 3.51(s, 3H); LCMS (ESI) m/z: 369.0 [M+H]+.
화합물 354: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.26 (s, 1H), 9.22 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.49 (dd, J= 2.4 Hz, 8 Hz, 1H), 8.37 (d, J= 2 Hz, 1H), 8.14 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.05 (d, J= 8Hz, 1H), 7.75 (dd, J= 2.4 Hz, 8.4 Hz, 1H), 7.21-7.40 (m, 4H), 3.99 (s, 2H), 2.68 (s, 3H ); LCMS (ESI) m/z: 366.1 [M+H]+.
화합물 355: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.46 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.29 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.13-8.10 (m, 2H), 7.67 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1H), 7.35 (dd, J = 14.4, 7.6 Hz, 1H), 7.13-7.10 (m, 2H), 7.04 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 4.17 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.96 (s, 2H), 1.39 (t, J = 7.2 Hz, 3H); LCMS (ESI) m/z: 325.1 [M+H]+.
화합물 356: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.51 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.28 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.07 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.68 (dd, J = 8.6, 2.0 Hz, 1H), 7.34 (dd, J = 14.4, 8.0 Hz, 1H), 7.12-7.09 (m, 2H), 7.05-7.00 (m, 1H), 3.95 (s, 2H), 3.86 (s, 3H); LCMS (ESI) m/z: 311.0 [M+H]+.
화합물 357: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.48 (s, 1H),8.67 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.34 (d, J = 2.5 Hz, 1H),8.03 (d, J = 7.5 Hz, 1H),7.90-7.88 (m, 1H), 7.78-7.76 (m, 1H),7.38-7.34 (m, 1H),7.17-7.12 (m, 2H),7.07-7.03 (m, 1H),6.41 (d, J = 9.5 Hz, 1H),4.12 (s, 2H), 3.44 (s, 3H); LCMS (ESI) m/z: 338.0 [M+H]+.
화합물 358: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.52 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 9.17 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.38 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.78 (dd, J = 8.5 Hz, J = 2.0 Hz, 1H), 7.34-7.39 (m, 1H), 7.12-7.15(m, 2H), 7.05 (td, J = 8.5 Hz, J = 2.5 Hz,1H), 6.08 (s, 1H), 4.01 (m, 2H); LCMS (ESI) m/z: 366.0 [M+H]+.
화합물 359: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.10 (s, 1H), 9.27 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.57 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.14 (dd, J = 9.5, 2.4 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 14.4, 7.9 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 7.10 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 6.52 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 3.82 (s, 2H), 3.53 (s, 3H); LCMS (ESI) m/z: 339.1 [M+H]+.
화합물 360: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.17 (s, 1H), 8.35 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 7.87 (dd, J = 8.5, 2.2 Hz, 1H), 7.28 (dt, J = 24.9, 12.5 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 6.90 - 6.65 (m, 3H), 4.23 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.06 (t, J = 6.6 Hz, 2H); LCMS (ESI) m/z: 369.1 [M+H]+.
화합물 361: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.45 (s, 1H), 8.64 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.98 (dd, J = 9.6, 2.4 Hz, 1H), 7.57-7.54 (m, 2H), 7.45 - 7.42 (m, 3H), 6.43 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 5.20 (s, 2H), 3.50 (s, 3H); LCMS (ESI) m/z: 370.1 [M+H]+.
화합물 362: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.20 (s, 1H), 8.36 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.00 - 7.81 (m, 2H), 7.36 - 7.19 (m, 2H), 7.08 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 6.93 (dd, J = 12.1, 5.1 Hz, 3H), 4.21 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.06 (t, J = 6.6 Hz, 2H); LCMS (ESI) m/z: 351.1 [M+H]+.
화합물 363: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.87 (s, 1H), 8.73 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.10-8.13 (m, 2H), 7.91-7.97 (m, 2H), 7.41 (s, 1H), 7.23-7.36 (m, 3H), 4.12 (s, 2H), 3.73 (s, 3H ); LCMS (ESI) m/z: 355.1 [M+H]+.
화합물 364: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.32 (s, 1H), 8.94 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.37(d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.72-7.84 (m, 2H), 7.30-7.40 (m, 1H), 6.98-7.17 (m, 3H), 4.07(s, 3H), 4.00(s, 2H); LCMS (ESI) m/z: 339.1 [M+H]+.
화합물 365: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.43-8.46 (m, 2H), 8.15-8.17 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.89-7.92 (m, 2H), 7.34-7.38 (m, 1H), 7.30-7.31 (m, 1H), 7.03-7.06 (m, 1H), 5.12 (s, 2H), 3.37-3.41 (m, 1H), 1.02-1.03 (d, J = 5.5 Hz, 4H); LCMS (ESI) m/z: 414.0 [M+H]+.
화합물 366: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.05 (d, J = 2 Hz, 1H), 8.34 (d, J = 2 Hz, 1H), 8.26 (dd, J =2 Hz, 8.4 Hz, 1H), 8.13 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.73 (dd, J =2 Hz, 8.4 Hz, 1H), 7.41 (d, J= 8.4 H, 1H), 7.19-7.38 (m, 4H), 4.71 (brs, 1H), 3.98 (s, 2H), 3.78 (t, J=6.4 Hz , 2H ), 2.95 (t, J=6.4 Hz, 2H); LCMS (ESI) m/z: 368.1 [M+H]+.
화합물 367: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.12 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.19 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 7.69 (dd, J = 8.9, 2.8 Hz, 1H), 7.25 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 6.85 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H); LCMS (ESI) m/z: 356.0 [M+H]+.
화합물 369: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.31 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 7.31 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.05-6.95 (m, 4H), 4.63 (s, 1H), 3.90-3.84(m, 1H), 3.74 (s, 3H), 1.95-1.93 (m, 2H), 1.80-1.73 (m, 2H), 1.69-1.60 (m, 4H); LCMS (ESI) m/z: 362.0 [M+H]+.
화합물 370: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.67 (s, 1H), 8.14 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.65 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 3.36 (s, 2H), 2.85 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 2.53 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 2.45 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 1.66-1.58 (m, 5H), 1.54-1.43 (m, 1H), 1.24-1.08 (m, 3H), 0.96-0.87 (m, 2H); LCMS (ESI) m/z: 329.2 [M+H]+.
화합물 371: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.03 (s, 1H), 8.32 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.38 (ddd, J = 17.0, 9.3, 5.3 Hz, 2H), 7.19 - 7.08 (m, 1H), 6.87 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 3.98 (s, 5H); LCMS (ESI) m/z: 329.1 [M+H]+.
화합물 372: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.33 (s, 1H), 8.70 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.34 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.75 (dd, J = 8.5, 2.3 Hz, 1H), 7.40 - 7.30 (m, 1H), 7.25 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.13 (dd, J = 10.8, 4.5 Hz, 2H), 7.04 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 3.99 (s, 2H); LCMS (ESI) m/z: 365.0 [M+H]+.
화합물 373: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.61 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.32 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.07 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.10-7.03 (m, 3H), 3.98 (s, 2H), 3.88 (s, 3H); LCMS (ESI) m/z: 341.0 [M+H]+.
화합물 374: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.99 (brs, 1H), 9.04 (d, J = 2 Hz, 1H), 8.28-8.38 (m, 2H), 8.13 (d, J= 8.4Hz, 1H), 7.68-7.80 (m, 2H), 7.19-7.40 (m, 4H), 5.38 (s, 1H), 3.98 (s, 2H), 1.46 (s, 6H); LCMS (ESI) m/z: 382.1 [M+H]+.
화합물 375: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.08 (s, 1H), 9.08 (s, 1H), 8.42 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.71-7.64 (m, 1H), 4.67 (s, 2H), 2.48 (m, 2H), 1.68-1.61 (m, 5H), 1.53-1.48 (m, 1H), 1.24-1.10 (m, 3H), 0.98-0.89 (m, 2H); LCMS (ESI) m/z: 326.2 [M+H]+.
화합물 376: 1H NMR (300 MHz, 클로로포름-d) δ 8.55 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 7.06 (d, J = 9.7 Hz, 2H), 6.98 (d, J = 2.1 Hz, 2H), 4.36 (s, 2H), 4.16 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 1.54 - 1.36 (m, 1H), 0.68 - 0.57 (m, 2H), 0.52 (d, J = 4.9 Hz, 2H); LCMS (ESI) m/z: 380.3 [M+H]+.
화합물 377: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.17 (s, 1H), 7.37-7.33 (m, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.11-7.03 (m, 3H), 4.11 (s, 2H), 3.57 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 3.44-3.36 (m, 2H), 2.70 (s, 3H), 2.54 - 2.48 (m, 1H), 2.46-2.41 (m, 1H); LCMS (ESI) m/z: 334.1 [M+H]+.
화합물 378: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.81 (s, 1H), 7.32 - 7.22 (m, 2H), 7.17 - 7.06 (m, 2H), 6.88 (s, 1H), 3.97 (s, 2H), 3.34 (s, 3H), 2.83 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 2.53 (t, J = 8.4 Hz, 2H); LCMS (ESI) m/z: 347.1 [M+H]+.
화합물 379: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.23 (s, 1H), 8.70 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.96 (dd, J = 9.5, 2.6 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.36 - 7.32 (m, 2H), 7.20 - 7.07 (m, 2H), 6.45 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 4.26 (s, 2H), 3.99 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.29 (t, J = 7.1 Hz, 3H); LCMS (ESI) m/z: 353.1 [M+H]+.
화합물 380: 1H NMR (400 MHz, 디메틸설폭사이드-d6) δ 11.96 (s, 1H), 7.84 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 7.68 (t, 1H, J = 7.6 Hz), 7.57 (d, 1H, J =7.6 Hz), 7.47 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 7.32 (s, 1H), 4.33 (s, 2H), 3.35 (s, 3H), 2.82(t, 2H, J = 8.4 Hz), 2.51 (t, 2H, J = 8.4 Hz); LCMS (ESI) m/z: 354.1 [M+H]+.
화합물 381: 1H NMR (300 MHz, 클로로포름-d) δ 8.56 - 8.40 (m, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.48 (dd, J = 8.0, 2.3 Hz, 1H), 7.36 - 7.23 (m, 2H), 7.04 - 6.80 (m, 3H), 4.64 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.98 (s, 2H), 3.43 (s, 3H), 3.00 - 2.85 (m, 2H), 2.53 (t, J = 8.5 Hz, 2H); LCMS (ESI) m/z: 355.4 [M+H]+.
화합물 382: 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 8.36 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.73 (dd, J = 5.8, 2.1 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.34 - 7.25 (m, 2H), 7.25 - 7.15 (m, 2H), 4.09 (s, 2H), 3.45 (s, 3H), 2.91 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 2.57 (t, J = 8.6 Hz, 2H); LCMS (ESI) m/z: 357.1 [M+H]+.
화합물 383: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.69 (s, 1H), 8.27 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.68-7.70 (m, 1H), 7.16 (s, 4H), 3.90 (s, 4H), 3.36 (s, 3H), 2.82-2.86 (m, 2H), 2.52-2.54 (m, 2H), 1.17 (d, J = 5.6 Hz, 6H); LCMS (ESI) m/z: 365.2 [M+H]+.
화합물 384: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.89 (s, 1H), 8.31 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.19 (d, J = 9 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 10 Hz, 1H), 4.32 (s, 2H), 3.81 (s, 3H); LCMS (ESI) m/z: 374.1 [M+H]+.
화합물 385: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.73 (s, 1H), 9.82 (s, 1H), 7.28 - 7.15 (m, 2H), 6.83 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.72 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 4.08 (s, 2H), 3.34 (s, 3H), 2.82 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 2.52 (t, J = 8.5 Hz, 2H); LCMS (ESI) m/z: 379.0 [M+H]+.
화합물 386: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.06 (s, 1H), 7.40 - 7.33 (m, 2H), 7.16 - 7.10 (m, 2H), 7.07 (td, J = 8.5, 2.0 Hz, 1H), 4.80 (t, J = 5.0 Hz, 1H), 4.71 (t, J = 5.0 Hz, 1H), 4.15 (s, 2H), 4.09 (t, J = 5.0 Hz, 1H), 4.06 - 3.99 (m, 1H), 2.84 (q, J = 8.4 Hz, 2H), 2.56 (t, J = 8.5 Hz, 2H); LCMS (ESI) m/z: 379.0 [M+H]+.
화합물 387: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.77 (s, 1H), 7.94-7.94 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 1.2Hz, 1H), 7.28-7.40 (m, 4H), 4.00 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.33 (s, 3H), 2.80-2.84 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.51-2.53 (m, 2H); LCMS (ESI) m/z: 387.1 [M+H]+.
화합물 388: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 9.23 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.36 - 7.29 (m, 1H), 7.12 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.07 - 6.93 (m, 2H), 4.28 (s, 2H), 3.49 (s, 3H), 3.03 - 2.92 (m, 2H), 2.60 (t, J = 8.6 Hz, 2H); LCMS (ESI) 347.1 [M+H]+.
화합물 389: 1H NMR (500 MHz, 디메틸설폭사이드-d6) δ 12.34 (s, 1H), 7.90 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.72 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.55 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.06 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 4.21 (s, 2H), 3.77 (s, 3H); LCMS (ESI) 352.0 [M+H]+.
화합물 390: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.38 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.78 - 7.71 (m, 1H), 7.60 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.51 - 7.49 (m, 2H), 7.41 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 6.01 (s, 2H), 2.89 (t, J = 8.25 Hz, 5H), 2.31 (t, J = 8.4 Hz, 2H); LCMS (ESI) 380.0 [M+H]+.
화합물 391: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.18 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.36 - 8.29 (m, 2H), 8.15 - 8.11 (m, 2H), 7.84 - 7.73 (m, 2H), 7.36 (dd, J = 14.4, 8.0 Hz, 1H), 7.17 - 6.99 (m, 3H), 4.00 (s, 2H), 3.30 (s, 3H); LCMS (ESI) 385.0 [M+H]+.
화합물 392: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.71 (s, 1H), 8.33 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.28 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 8.5, 2.2 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 8.0, 2.1 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.90 (s, 2H), 3.35 (s, 3H), 2.85 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 2.52 (t, J = 8.3 Hz, 2H), 2.05 - 2.02 (m, 1H), 0.92 - 0.84 (m, 4H); LCMS (ESI) m/z 364.1 [M+H]+.
화합물 393: 1H NMR (500 MHz, CH3OD) δ 8.14 (d, J = 11.9 Hz, 2H), 7.54 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.30 (ddd, J = 40.7, 24.1, 7.6 Hz, 4H), 4.51 (s, 4H), 4.08 (s, 2H), 3.70 - 3.49 (m, 4H), 2.04 - 1.88 (m, 4H); LCMS (ESI) m/z: 372.1 [M+H]+.
화합물 394: 1H NMR (500 MHz, 디메틸설폭사이드-d6) δ 11.20 (s, 1H), 8.33 (d, 1H, J = 9.5 Hz), 7.97(d, 1H, J = 9 Hz), 7.79 (s, 1H), 7.62-7.70 (m, 2H), 7.37-7.56 (m, 3H), 2.17 (s, 3H); LCMS (ESI) m/z: 274.0 [M+H]+.
화합물 395: 1H NMR (300 MHz, 클로로포름-d) δ 8.62 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 3.95 (s, 3H), 2.89 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 2.15 (m, 1H), 1.00 (d, J = 6.6 Hz, 6H); LCMS (ESI) m/z: 288.2 [M+H]+
화합물 396: 1H NMR (500 MHz, 디메틸설폭사이드-d6) δ 9.83 (s, 1H), 8.28 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.79 (dd, J = 8.5, 2.0 Hz, 1H), 4.48 (s, 2H), 3.36 (s, 3H), 2.86 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 2.60 - 2.51 (m, 2H), 1.42 (s, 3H), 0.78 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 0.45 (q, J = 4.9 Hz, 2H); LCMS (ESI) m/z: 317.2 [M+H]+.
화합물 397: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.91 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.26-7.34 (m, 2H), 6.95-7.09 (m, 3H), 6.71 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 6.48 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.07 (d, J = 6 Hz, 2H), 3.77 (s, 2H), 3.18 (s, 3H), 2.45 (t, J = 8 Hz, 2H), 2.31 (t, J = 8 Hz, 2H); LCMS (ESI) m/z: 327.1 [M+H]+.
화합물 398: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.57 (br s, 1H), 8.46 (br d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.74 (br d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.34 (br dd, J = 4.8, 7.6 Hz, 1H), 6.60 (br s, 1H), 4.99 (d, J = 1.7 Hz, 2H), 3.46 (s, 3H), 2.99 - 2.92 (m, 2H), 2.61 (br t, J = 8.6 Hz, 2H); LCMS (ESI) m/z: 330.0 [M+H]+.
화합물 399: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.33 (dd, J = 14.5, 7.5 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.00 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 6.74 (s, 1H), 4.03 (s, 2H), 3.49 (s, 3H), 2.97 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 2.61 (t, J = 8.5 Hz, 2H); LCMS (ESI) m/z: 331.1 [M+H]+.
화합물 400: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.36 (s, 1H), 7.38 - 7.31 (m, 2H), 7.12 - 7.03 (m, 3H), 4.34 - 4.32 (m, 1H), 4.12 (s, 2H), 2.64 (s, 3H), 2.30 - 2.18 (m, 3H), 1.92 - 1.87 (m, 1H); LCMS (ESI) m/z: 334.1 [M+H]+.
화합물 401: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.21 (s, 1H), 8.82 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.07 (dd, J = 8.4, 2.5 Hz, 1H), 7.40 - 7.22 (m, 2H), 7.17 - 7.06 (m, 2H), 7.03 (s, 1H), 4.07 (s, 2H), 3.37 (s, 3H), 2.83 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 2.52 (d, J = 9.8 Hz, 2H); LCMS (ESI) m/z: 341.1 [M+H]+.
화합물 402: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.76 (s, 1H), 8.33 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.79 (dd, J = 8.5, 2.3 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 4.27 (s, 2H), 3.36 (s, 3H), 2.85 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 2.85 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.37 (s, 3H); LCMS (ESI) m/z: 344.0 [M+H]+.
화합물 403: 1H NMR (500 MHz, CH3OD) δ 8.11 (d, J = 11.3 Hz, 2H), 7.50 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.30 (ddd, J = 41.7, 24.7, 7.7 Hz, 4H), 4.31 (dd, J = 22.0, 13.1 Hz, 4H), 4.07 (s, 2H), 3.73 (dq, J = 9.1, 5.9 Hz, 1H), 2.23 (s, 3H); LCMS (ESI) m/z: 344.0[M+H]+.
화합물 404: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.37 (s, 1H), 8.17-8.19 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.43-7.45 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.37-7.39 (m, 2H), 7.13-7.16 (m, 2H), 7.07 (m, 1H), 4.17 (s, 2H), 4.15 (s, 3H); LCMS (ESI) m/z: 345.1 [M+H]+.
화합물 405: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.31 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.44-7.31 (m, 2H), 7.26 (s, 1H), 7.19 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 5.33 (s, 2H), 3.34 (s, 3H), 2.82 (t, J = 8.5 Hz, 2 H), 2.48 (d, J = 8.5 Hz, 2H); LCMS (ESI) m/z: 346.1 [M+H]+.
화합물 406: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.61 (s, 1H), 7.34 (td, J = 7.9, 6.1 Hz, 1H), 7.12 - 6.99 (m, 3H), 6.93 (s, 1H), 4.00 (s, 2H), 3.34 (s, 3H), 2.84 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 2.51 (t, J = 8.5 Hz, 2H); LCMS (ESI) m/z: 347.0 [M+H]+.
화합물 407: 1H NMR (500 MHz, 디메틸설폭사이드-d6) δ 11.03 (s, 1H), 7.36 - 7.20 (m, 4H), 3.98 (s, 3H), 3.33 (s, 3H), 2.81 (q, J = 8.9 Hz, 2H), 2.53 (s, 2H); LCMS (ESI) m/z: 347.0 [M+H]+.
화합물 408: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.30 (br s, 1H), 7.33 - 7.27 (m, 1H), 7.10 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.03 (br d, J = 9.7 Hz, 1H), 6.95 (dt, J = 2.5, 8.5 Hz, 1H), 4.21 (s, 2H), 3.46 (s, 3H), 3.01 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 2.71 - 2.57 (m, 2H); LCMS (ESI) m/z: 348.0 [M+H]+.
화합물 409: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.48 (s, 1H), 7.38-7.44 (m, 3H), 7.31(s, 1H), 4.30 (s, 2H), 3.39 (s, 3H), 2.79 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.50-2.53 (m, 2H); LCMS (ESI) m/z: 348.1 [M+H]+.
화합물 410: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.25 (s, 1H), 8.71 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.96 (dd, J = 9.5, 2.6 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 14.2, 7.8 Hz, 1H), 7.19 - 7.02 (m, 3H), 6.45 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 4.27 (s, 2H), 3.99 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.29 (t, J = 7.1 Hz, 3H); LCMS (ESI) m/z: 353.1 [M+H]+.
화합물 411: 1H NMR (300 MHz, 클로로포름-d) δ 8.46 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.96 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.31 (s, 5H), 7.04 - 6.90 (m, 3H), 6.87 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.79 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 4.03 (s, 2H), 3.87 (s, 3H); LCMS (ESI) m/z: 353.5 [M+H]+.
화합물 412: 1H NMR (500 MHz, 디메틸설폭사이드-d6) δ 9.72 (s, 1H), 8.23 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 3.45 (s, 2H), 3.36 (s, 3H), 2.86 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 2.54 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 2.32 (s, 4H), 1.31 (t, J = 5.5 Hz, 4H), 0.88 (s, 6H); LCMS (ESI) m/z: 358.3 [M+H]+.
화합물 413: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.75 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.72 (dt, J = 7.6, 1.4 Hz, 1H), 7.71 - 7.59 (m, 2H), 7.54 (tdd, J = 8.4, 2.7, 1.1 Hz, 1H), 3.38 (s, 3H), 2.89 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 2.56 (t, J = 8.5 Hz, 2H); LCMS (ESI) m/z: 361.0 [M+H]+.
화합물 414: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.99 (br s, 1H), 7.33 - 7.22 (m, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.03 (br d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.97 - 6.89 (m, 2H), 4.10 (s, 2H), 3.93 - 3.80 (m, 2H), 2.95 (dt, J = 2.2, 8.6 Hz, 2H), 2.58 (dt, J = 2.2, 8.5 Hz, 2H), 1.25 (dt, J = 2.3, 7.0 Hz, 3H); LCMS (ESI) m/z: 361.1 [M+H]+.
화합물 415: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.45 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.37-8.38 (m, 2H), 8.15 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 0.5 Hz, 1H), 7.80-7.86 (m, 2H), 7.25-7.38 (m, 4H), 4.00 (s, 2H); LCMS (ESI) m/z: 364.0 [M+H]+.
화합물 416: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.48 (dd, J = 8.0, 1.5 Hz, 1H), 7.26 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1H), 7.18-7.10 (m, 3H), 3.50 (s, 3H), 2.99 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 2.63 (t, J = 8.5 Hz, 2H); LCMS (ESI) m/z: 365.0 [M+H]+.
화합물 417: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.11 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.14-8.35 (m, 3H), 7.77-7.79 (m, 1H), 7.33-7.37 (m, 1H), 7.02-7.14 (m, 3H), 3.80 (s, 2H); LCMS (ESI) m/z: 366.1 [M+H]+.
화합물 418: 1H NMR (500 MHz, 디메틸설폭사이드-d6) δ 10.51 (brs, 1H), 8.35 (d, 1H, J = 9 Hz), 8.06 (d, 1H, J = 9 Hz), 7.82 (s, 1H), 7.65-7.74 (m, 2H), 7.56 (d, 1H, J = 16.5 Hz), 7.40-7.49 ( m, 2H),3.40 (s, 3H), 2.88 (t, 2H, J = 8.5 Hz), 2.56 (t, 2H, J = 8.5 Hz); LCMS (ESI) m/z: 370.1 [M+H]+.
화합물 419: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.84 (s, 1H), 7.25-7.41 (m, 4H), 7.02-7.09 (m, 1H), 6.35 (s, 1H), 3.34 (s, 3H), 2.77-2.86 (m, 2H), 2.50-2.56 (m, 2H), 1.89 (s, 3H); LCMS (ESI) m/z: 377.1 [M+H]+.
화합물 420: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 10.23 (s, 1H), 7.27-7.30 (m, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.03 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.92-6.95 (m, 2H), 4.09 (s, 2H), 4.04 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 3.92 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 2.93 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 2.73 (s, 1H), 2.59 (t, J = 8.5 Hz, 2H); LCMS (ESI) m/z: 377.1 [M+H]+.
화합물 421: 1H NMR (500 MHz, 디메틸설폭사이드-d6) δ 10.20 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.08 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.76 (dd, J = 8.5, 2.0 Hz, 1H), 7.37-7.33 (m, 1H), 7.12-7.10 (m, 2H), 7.05-7.02 (m, 2H), 5.33-5.30 (m, 1H), 4.00 (s, 2H), 2.63-2.55 (m, 2H), 2.33-2.28 (m, 2H), 1.87-1.80 (m, 2H); LCMS (ESI) m/z: 379.1 [M+H]+.
화합물 422: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.38 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 7.77-7.73 (m, 1H), 7.61 - 7.58 (m, 1H), 7.52 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 5.74 (s, 2H), 3.26 (s, 3H), 2.81 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 2.36 (t, J = 8.4 Hz, 2H); LCMS (ESI) m/z: 379.4 [M+H]+.
화합물 423: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.12 (s, 1H), 8.36 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.25 - 8.19 (m, 2H), 8.12 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.76 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 7.39 - 7.32 (m, 1H), 7.16 - 7.00 (m, 3H), 4.00 (s, 2H), 3.30 (s, 3H); LCMS (ESI) m/z: 385.0 [M+H]+.
화합물 424: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.98 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.32-7.44 (m, 2H), 7.08-7.25 (m, 3H), 3.35 (s, 3H), 3.18 (s, 3H), 2.78-2.84 (m, 2H), 2.48-2.54 (m, 2H), 1.89 (s, 3H); LCMS (ESI) m/z: 391.0 [M+H]+.
화합물 425: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.48 (brs, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.29 (d, J= 6 Hz, 1H), 8.11 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.78 (dd, J=2 Hz, 8.4 Hz, 1H), 7.29-7.39 (m, 1H),7.08-7.18 (m, 2H), 6.98-7.07 (m, 1H), 6.95 (d, J=6 Hz, 1H), 3.99 (s, 2 H); LCMS (ESI) m/z: 325.1 [M+H]+.
화합물 426: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.29 (bs, 1H), 8.85 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.32 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.02 (t, J = 2.2 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 7.39 - 7.32 (m, 2H), 7.31 - 7.27 (m, 1H), 7.27 - 7.21 (m, 1H), 7.07 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 4.01 (s, 2H), 3.79 (s, 3H); LCMS (ESI) m/z: 355.0 [M+H]+.
화합물 427: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.48 (s, 1H), 8.65 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.19 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.98 (dd, J = 9.2, 2.4 Hz, 1H), 7.86 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.73 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 7.57 (dd, J = 8.8, 2.8 Hz, 1H), 6.43 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 5.25 (s, 2H), 3.50 (s, 3H); LCMS (ESI) m/z: 379.0 [M+H]+.
화합물 428: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.53 (s, 1H), 9.23 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.58 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 8.51(s, 1H), 8.32 (dd, J = 14.0, 8.0 Hz, 2H), 8.02 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.37(t, J = 9.2 Hz, 1H), 7.32(dd, J = 6.0, 2.8 Hz, 1H), 7.08-7.04(m, 1H), 5.15 (s, 2H), 3.95 (s, 3H); LCMS (ESI) m/z: 416.0 [M+H]+.
화합물 429: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.17 (s, 1H), 9.39 (s, 1H), 8.65 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.37 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.76 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.45-7.25 (m, 5H), 4.00 (s, 2H); LCMS (ESI) m/z: 364.0 [M+H]+.
화합물 430: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.33 (s, 1H), 7.89 (dd, J1 = 4.0 Hz, J2 = 9.6 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.31-7.39 (m, 2H), 7.17-7.19 (m, 2H), 7.05-7.09 (m, 2H), 4.62 (s, 2H), 3.78 (s, 3H); LCMS (ESI) m/z: 388.0 [M+H]+.
화합물 431: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.66 (bs, 1H), 8.73 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.00 (dd, J = 9.6, 2.4 Hz, 1H), 7.36 (dt, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.25-7.22 (m, 1H), 6.45(d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.41 (s, 2H), 3.49 (s, 3H); LCMS (ESI) m/z: 379.0 [M+H]+.
화합물 432: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.59 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.30 - 7.28 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 7.10 - 7.08 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 7.03 - 6.93 (m, 3H), 4.79 - 4.68 (m, 1H), 4.01 - 3.89 (m, 1H), 3.80 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 3.65 (s, 3H), 3.46 - 3.44 (m, 2H), 1.98 (s, 2H), 1.63 (s, 2H); LCMS (ESI) m/z: 348.1 [M+H]+.
화합물 433: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.83 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.31 (tdd, J = 20.0, 13.0, 6.9 Hz, 3H), 7.15 (dd, J = 17.6, 8.9 Hz, 2H), 7.05 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 6.59 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.49 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 3.34 (s, 3H), 2.87 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 2.55 (t, J = 7.5 Hz, 2H); LCMS (ESI) m/z: 357.1 [M+H]+.
화합물 434: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.96 (s, 1H), 7.72 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 7.29-7.33 (m, 1H), 7.24-7.25 (m, 2H), 7.13 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 6.82 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 3.51 (s, 3H), 3.38-3.42 (m, 1H), 2.48-2.51 (m, 2H), 1.86-1.89 (m, 2H), 1.62-1.65 (m, 2H), 1.48-1.53 (m, 1H), 1.02-1.14 (m, 4H); LCMS (ESI) m/z: 375.1 [M+H]+.
화합물 435: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.66-9.75 (m, 1H), 8.37 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.28 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.69 (dd, J1 = 2.0 Hz, J2 = 8.4 Hz, 1H), 7.52 (dd, J1 = 2.0 Hz, J2 = 8.4 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.92 (s, 2H), 3.34 (s, 3H), 2.83 (t, J =8.4 Hz, 2H), 2.45-2.56 (m, 2H), 2.40 (s, 3H); LCMS (ESI) m/z: 338.1 [M+H]+.
화합물 436: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.69(s, 1H), 8.27 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.68 (dd, J1 = 2.4 Hz, J2 = 8.4 Hz, 1H), 7.23-7.26 (m, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.10-7.14(m,2H), 5.13 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.34 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 3.93 (s, 2H), 3.35 (s, 3H), 2.84 (t, J =8.4 Hz, 2H), 2.50-2.53 (m, 2H); LCMS (ESI) m/z: 353.2 [M+H]+.
화합물 437: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.71 (s, 1H), 8.29-8.32 (m, 2H), 8.25 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.71 (dd, J1 = 2.4 Hz, J2 = 8.4 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 3.93 (s, 2H), 3.48 (s, 3H), 2.84 (t, J =8.4 Hz, 2H), 2.48-2.53 (m, 2H), 2.24 (s, 3H); LCMS (ESI) m/z: 338.1 [M+H]+.
화합물 438: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.72(s, 1H), 8.22 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.67 (dd, J1 = 2.4 Hz, J2 = 8.8 Hz, 1H), 7.30-7.35 (m, 1H), 7.06-7.10 (m,2H), 6.99-7.04 (m, 1H), 3.93 (s, 2H), 3.85 (t, J =4.4 Hz, 1H), 3.19-3.23 (m, 1H), 3.14 (s, 3H), 3.00 (dd, J1 = 4.8 Hz, J2 = 10.0 Hz, 1H), 2.40-2.43 (m, 2H), 2.35 (s, 3H), 1.84 (dd, J1 = 4.4 Hz, J2 = 13.6 Hz, 1H); LCMS (ESI) m/z: 344.2 [M+H]+.
화합물 439: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.83 (s, 1H), 8.23 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.68-7.72 (m, 2H), 7.63 (s, 1H), 7.50-7.53 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 7.12-7.15 (m, 1H), 6.54-6.57 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.51-4.52 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 3.32-3.34 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 2.78-2.82 (m, 2H), 2.46-2.48 (m, 2H); LCMS (ESI) m/z: 381.1 [M+H]+.
화합물 440: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.97 (s, 1H), 9.71 (s, 1H), 8.32 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.72-7.77 (m, 3H), 7.62 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.53-7.56 (m, 1H), 4.06 (s, 2H), 3.35 (s, 3H), 2.84 (t, J =8.4 Hz, 2H), 2.49-2.53 (m, 2H); LCMS (ESI) m/z: 351.1 [M+H]+.
화합물 441: 1H NMR (400 MHz, TFA) δ 8.80 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.78 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.74 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.42 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.07 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.00 (t, J = 9.2 Hz, 2H), 5.85 (s, 2H), 4.58 (s, 3H); LCMS (ESI) m/z: 380.0 [M+H]+.
화합물 442: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 10.71 (s, 1H), 8.60 - 8.38 (m, 3H), 8.22 (s, 1H), 7.83 (dd, J = 8.8, 1.8 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.14 (s, 2H), 3.50 (s, 3H), 2.96 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 2.62 (t, J = 8.6 Hz, 2H); LCMS (ESI) m/z: 342.1 [M+H]+.
화합물 443: 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.41 (s, 1H), 9.07 (s, 2H), 7.42 - 7.20 (m, 4H), 4.21 (s, 2H), 3.38 (s, 3H), 2.84 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 2.53 (d, J = 8.5 Hz, 2H); LCMS (ESI) m/z: 358.1[M+H]+.
화합물 444: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.68 (s, 1H), 8.21 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.02 (d, J= 8 Hz, 1H), 7.68-7.74 (m, 1H), 5.77-5.88 (m, 1H), 4.93-5.06 (m, 2H), 3.36 (s, 3H), 2.86 (t, J=8.5 Hz, 2H), 2.68 (t, J=7.5 Hz, 2H), 2.51-2.56 (m, 2H), 2.30-2.38 (m, 2H); LCMS (ESI) m/z: 287.1 [M+H]+.
화합물 445: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.75 (s, 1H), 8.34 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.00-8.10 (m, 2H), 7.70-7.81 (m, 2H), 7.65 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 4.21 (s, 2H), 3.36 (s, 3H), 2.85 (t, J=8.5 Hz, 2H), 2.52 (t, J=8.5 Hz, 2H); LCMS (ESI) m/z: 392.2 [M+H]+.
화합물 446: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.08-10.20(m, 1H), 8.24 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.98-8.01 (m, 1H),7.65-7.68 (m, 1H), 7.33 (dd, J1 = 7.5 Hz, J2 = 15.0 Hz, 1H), 7.09-7.11(m, 2H), 7.02-7.05(m, 1H), 4.29-4.34 (m, 1H), 3.97-3.97 (m, 3H), 3.62 (dd, J1 = 5.5 Hz, J2 = 10.5 Hz, 1H), 3.26-3.35 (m, 1H), 3.18-3.24 (m, 3H), 2.45-2.51 (m, 1H), 1.87-1.89 (m, 1H), 1.40 (s ,3H), 1.25-1.28 (m, 6H); LCMS (ESI) m/z: 430.2 [M+H]+.
화합물 447: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.20(s, 1H), 8.23 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.66 (dd, J1 = 2.0 Hz, J2 = 9.0 Hz, 1H), 7.32-7.36(m, 1H), 7.08-7.11(m,2H),7.01-7.05 (m, 1H), 3.94 (s, 2H), 3.85-3.87 (m, 1H), 3.73-3.75 (m, 1H), 3.11 (s, 3H), 3.00-3.03 (m, 1H), 2.90-2.92(m, 1H), 2.10-2.15(m, 1H), 2.02-2.05(s, 1H); LCMS (ESI) m/z: 330.2 [M+H]+.
화합물 448: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.27 (s, 1H), 8.34 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.19 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.10 (dd, J = 8.5, 4.0 Hz, 1H), 7.91 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 7.78 (dd, J = 8.5, 2.0 Hz, 1H), 7.35 (dd, J = 14.5, 8.0 Hz, 1H), 7.14-7.02 (m, 3H), 3.99 (s, 2H), 2.59 (d, J = 3.0 Hz, 3H); LCMS (ESI) m/z: 340.1 [M+H]+.
화합물 449: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.51-10.52 (m, 1H), 8.67 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.39 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.29 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.98 (dd, J1 = 2.0 Hz, J2 = 9.5 Hz, 1H), 7.67 (dd, J1 = 2.0 Hz, J2 = 8.5 Hz, 1H),7.53 (dd, J1 = 2.0 Hz, J2 = 8.5 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.43 (d, J =9.0 Hz, 1H), 3.93 (s, 2H), 3.49 (s, 3H), 2.42 (s, 3H); LCMS (ESI) m/z: 335.1 [M+H]+.
화합물 450: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.54 (s, 1H), 8.67 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.31-8.34 (m, 2H), 8.27 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.98(dd, J1 = 3.0 Hz, J2 = 9.5 Hz, 1H), 7.69(dd, J1 = 2.0 Hz, J2 = 8.5 Hz, 1H), 7.47(s, 1H), 6.43 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 3.94 (s, 2H), 3.50(s, 3H), 2.26 (s, 3H); LCMS (ESI) m/z: 335.1 [M+H]+.
화합물 451: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.56(s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.26 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.19 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.80 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.33-7.38 (m, 2H), 7.25-7.29 (m, 2H), 4.00 (s, 2H); LCMS (ESI) m/z: 369.2 [M+H]+.
화합물 452: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.63 (s, 1H), 8.69 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.45 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.99 (dd, J = 9.5, 2.7 Hz, 1H), 7.90 (dd, J = 8.6, 2.4 Hz, 1H), 7.20 - 7.10 (m, 2H), 7.08 - 7.00 (m, 2H), 6.44 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 5.08 (s, 2H), 3.51 (s, 3H); LCMS (ESI) m/z: 354.1 [M+H]+.
화합물 453: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.70 (s, 1H), 8.68 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.52 - 8.43 (m, 2H), 8.36 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.06 - 7.96 (m, 2H), 7.80 (dd, J = 8.6, 2.3 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 6.44 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 4.06 (s, 2H), 3.51 (s, 3H); LCMS (ESI) m/z: 339.1 [M+H]+.
화합물 454: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.73(s, 1H), 8.49 (dd, J1 = 9.0 Hz, J2 = 19.0 Hz, 2H), 8.40 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 8.5 Hz, 1H),7.82 (dd, J1 = 2.0 Hz, J2 = 8.5 Hz, 1H), 7.34-7.38 (m, 2H), 7.26-7.30 (m, 2H), 4.02 (s, 3H), 4.01(s, 2H); LCMS (ESI) m/z: 383.2 [M+H]+.
화합물 455: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.76 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.02 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.72 - 7.70 (m, 1H), 7.35 - 7.33 (m, 1H), 7.12 - 7.10 (m, 3H), 7.04 - 7.01 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 5.52 (s, 2H), 3.98 (s, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.69 (s, 3H); LCMS (ESI) m/z: 447.2 [M+H]+.
화합물 456: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.76 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.02 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.72 - 7.70 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.39 - 7.30 (m, 2H), 7.28 - 7.26 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.23 - 7.20 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.85 - 6.83 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.77 (s, 1H), 5.52 (s, 2H), 3.97 (s, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.69 (s, 3H); LCMS (ESI) m/z: 463.1 [M+H]+.
화합물 457: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.87 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.21 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.12 - 7.92 (m, 2H), 7.86 (dd, J = 9.3, 2.4 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 14.4, 7.8 Hz, 1H), 7.25 - 7.02 (m, 3H), 6.49 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 3.77 (s, 2H), 3.50 (s, 3H); LCMS (ESI) m/z: 338.1 [M+H]+.
화합물 458: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.91 (s, 1H), 8.29 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.71 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 7.39 - 7.28 (m, 1H), 7.16 - 7.06 (m, 2H), 7.06 - 6.99 (m, 1H), 4.63 - 4.53 (m, 1H), 4.44 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 4.27 - 4.18 (m, 1H), 3.96 (s, 2H), 2.75 (s, 3H); LCMS (ESI) m/z: 330.1 [M+H]+.
화합물 459: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.09 (s, 1H), 8.36 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.75 (dd, J = 8.5, 2.2 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.11 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 7.04 (s, 1H), 6.27 (s, 1H), 3.99 (s, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.44 (s, 3H); LCMS (ESI) m/z: 341.0 [M+H]+.
화합물 460: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.13 (s, 1H), 8.37 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.76 (dd, J = 8.5, 2.3 Hz, 1H), 7.35 (dd, J = 9.6, 5.6 Hz, 2H), 7.28 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.32 (s, 1H), 3.99 (s, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.48 (s, 3H); LCMS (ESI) m/z: 357.1 [M+H]+.
화합물 461: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.65 (bs, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.01 (dd, J = 9.5, 3.0 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 14.0, 3.0 Hz, 1H), 7.22-7.19 (m, 2H), 7.12 (td, J = 9.5, 2.0 Hz, 1H), 6.46 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 4.40 (s, 2H), 3.51 (s, 3H); LCMS (ESI) m/z: 345.1 [M+H]+.
화합물 462: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.65 (bs, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.01 (dd, J = 9.5, 3.0 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.41-7.32 (m, 3H), 6.46(d, J = 9.5 Hz, 1H), 4.40 (s, 2H), 3.51 (s, 3H); LCMS (ESI) m/z: 361.1 [M+H]+.
화합물 463: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.78 (s, 1H), 10.92 (s, 1H), 8.73 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.33 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.72 (dd, J = 8.5 Hz, J = 2.5 Hz,1H), 7.33-7.37 (m, 1H), 7.11-7.13 (m, 2H), 7.03 (td, J = 8.5 Hz, 2.0 Hz, 1H), 3.99 (s, 2H); LCMS (ESI) m/z: 365.0 [M+H]+.
화합물 464: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.01 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.50 - 7.48 (m, 1H), 7.31 - 7.30 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 7.10 - 7.08 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 7.04 - 6.91 (m, 2H), 6.40 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 4.86 - 4.60 (m, 1H), 3.79 (s, 2H), 3.46 (s, 3H), 3.40 - 3.25 (m, 2H), 1.97 - 1.95 (m, 2H), 1.69 - 1.48 (m, 2H); LCMS (ESI) m/z: 347.0 [M+H]+.
화합물 465: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.35 (d, J = 7.5 Hz, 1H),7.89 (dd, J1 = 2.5 Hz, J2 = 9.5 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.31-7.34 (m, 1H), 7.25-7.26 (m, 2H), 7.15 (d, J =7.0 Hz, 1H), 6.40 (d, J =9.5 Hz, 1H), 3.89 (dd, J1 = 3.5 Hz, J2 = 7.5 Hz, 1H), 3.50 (s, 3H), 2.51-2.61 (m, 2H), 1.72-1.75 (m,1H), 1.65-1.70 (m, 2H), 1.51-1.55 (m, 2H), 1.41-1.48 (m, 4H); LCMS (ESI) m/z: 359.1 [M+H]+.
화합물 466: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.36 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.88 (dd, J = 9.5, 2.5 Hz, 1H), 7.31 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.03-6.93 (m, 3H), 6.39 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 4.62 (s, 1H), 3.87 (s, 1H), 3.48 (s, 3H), 1.94 (d, J = 5.0 Hz, 2H), 1.66 (t, J = 11.0 Hz, 6H); LCMS (ESI) m/z: 361.1 [M+H]+.
화합물 467: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.43 (t, J = 6.5 Hz, 1H), 8.90 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.39 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 8.19 (dd, J = 8.5, 2.0 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.97 (dd, J = 9.5, 3.0 Hz, 1H), 7.38 - 7.34 (m, 1H), 7.17 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 7.08-7.04 (m, 1H), 6.54 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.52 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 3.54 (s, 3H); LCMS (ESI) m/z: 338.0 [M+H]+.
화합물 468: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.65 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.03 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.36 (s, 3H), 2.86 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 2.62 - 2.38 (m, 5H), 1.07 - 0.87 (m, 1H), 0.58 - 0.39 (m, 2H), 0.21 (q, J = 4.7 Hz, 2H); LCMS (ESI) m/z: 287.2[M+H]+.
화합물 469: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.70 (s, 1H), 8.33 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.29 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.75 (dd, J = 8.5, 2.0 Hz, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.05 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 4.03 (s, 2H), 3.36 (s, 3H), 2.84 (t, J = 8.3 Hz, 2H), 2.52 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.27 (s, 3H); LCMS (ESI) m/z: 338.2 [M+H]+.
화합물 470: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.74 (s, 1H), 8.33 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.86 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.75 (dd, J = 8.5, 2.0 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.07 (s, 2H), 3.36 (s, 3H), 2.85 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 2.53 (d, J = 8.5 Hz, 2H); LCMS (ESI) m/z: 366.1 [M+H]+.
화합물 471: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.88 (s, 1H), 7.92-7.78 (m, 4H), 7.40-7.26 (m, 4H), 3.88 (s, 2H), 2.78 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 2.48 (d, J = 8.5 Hz, 2H); (ESI) m/z: 372.1 [M-TFA+H]+.
화합물 472: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.95 (s, 1H), 8.20 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.89 (dd, J = 8.8, 2.0 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.40 - 7.18 (m, 4H), 4.07 - 3.82 (m, 5H), 3.83 - 3.65 (m, 2H), 2.49 - 2.43 (m, 1H), 1.00 (d, J = 6.2 Hz, 3H); LCMS (ESI) m/z: 346.1 [M+H]+.
화합물 474: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.76 (s, 1H), 8.67 (d, J = 4Hz, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.05 (d, J = 6.8Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.78-7.80 (m, 2H), 7.60 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 4.13 (s, 2H), 3.36 (s, 3H), 2.83-2.86 (m, 2H), 2.52-2.54 (m, 2H); LCMS (ESI) m/z: 392.1 [M+H]+.
화합물 475: 1H NMR (500 MHz, 디메틸설폭사이드-d6) δ 10.17 (s, 1H), 9.23 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 7.46 - 7.16 (m, 4H), 4.14 (s, 2H), 3.36 (s, 3H), 2.86 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 2.53 (t, J = 8.4 Hz, 2H); LCMS (ESI) m/z: 358.1 [M+H]+.
실시예 239. 본 발명의 화합물의 특성화 데이터
상기와 유사한 방법으로 하기 화합물을 합성하였다.
Figure pct01063
Figure pct01064
Figure pct01065
Figure pct01066
Figure pct01067
Figure pct01068
Figure pct01069
Figure pct01070
Figure pct01071
Figure pct01072
Figure pct01073
Figure pct01074
Figure pct01075
Figure pct01076
Figure pct01077
Figure pct01078
Figure pct01079
Figure pct01080
Figure pct01081
실시예 240. 스테아로일-CoA 불포화효소(SCD)는 본 발명의 화합물의 표적이다.
A. 재료 및 방법: 화합물 프로파일링 방법
유일한 불포화효소로서 SCD1 또는 SCD5를 발현하는 균주, 인간 SCD1 및 SCD5 유전자를 SCD 억제의 대리물로서 감소된 성장을 사용하는 SCD1/SCD5의 억제를 평가하는 데 사용하였다. 이들 효모 균주는 효모 OLE1 유전자가 결실된 균주에 포함된 플라스미드로부터 인간 SCD1 또는 SCD5를 발현한다.
모든 화합물 프로파일링 실험은 동일한 기본 프로토콜을 사용하여 수행하였다. 효모는 우라실이 없고 2%(w/v) 글루코스가 보충된 효모 질소 염기를 함유하는 완전 합성 배지(SD-Ura)에서 표준 기술을 사용하여 배양하였다. 종균 배지(starter cultures)를 0.01% 트윈(tween) 및 0.2mM 팔미톨레산 및 올레산을 함유하는 3mL SD-Ura 배지에 접종하였다. 배양액을 30℃ 진탕 배양기(225 rpm)에서 밤새 배양하였다. 포화된 아침 배양액을 원심분리하고 TWEEN-20 및 지방산이 없는 SD-Ura 배지에서 세척한 다음, TWEEN-20 및 지방산이 없는 신선한 SD-Ura 배지에서 1:20으로 희석하였다. 세포를 진탕하면서 30℃에서 ~ 0.4-0.8의 OD600(광학 밀도)까지 6시간 동안 성장시켰다.
화합물 스톡(100% DMSO 중 10mM)을 384개의 둥근 웰, v-바닥 폴리프로필렌 플레이트에 배열하고 표시된 희석 인자에 따라 희석하였다. 화합물 투여는 2회의 개별 단계로 수행하였다. 먼저, MULTIDROP™ Combi 시약 디스펜서를 사용하여 15μL의 SD-Ura를 투명한 384웰 분석 플레이트에 분배하였다. 이어서, 희석된 화합물 스톡 플레이트를 100nL의 화합물을 전달하는 슬롯형 핀을 함유하는 384핀 도구가 장착된 자동화된 워크스테이션(workstation)(Perkin Elmer JANUS™)을 사용하여 분석 플레이트에 적용하였다. 상기 기재된 배양액을 원심분리하고 TWEEN-20 또는 올레산 및 팔미톨레산이 없는 배지로 세척하였다. 이어서, SD-Ura에서 2배 농축된 0.02의 OD600(0.0.01의 최종 OD600)에서 배지를 재현탁시켰다. 이어서, 15μL의 희석된 배양액을 고정된(pinned) 분석 플레이트에 분배하여 30μL의 1× OD600 배양액(0.01)과 최고 약물 농도 33.3μM을 얻었다.
효모 전달 후, 분석 플레이트를 가습 조건하에서 30℃에서 40시간 동안 배양하였다. 마이크로플레이트 리더(microplate reader)(Perkin Elmer EnVision™)를 사용하여 각 웰의 OD600을 판독하여 효모 성장을 모니터링하였다. 데이터는 다음과 같이 분석되었다. 원 데이터(raw data)는 백그라운드를 차감하고 그 값을 해당 균주에 대한 처리되지 않은 조건의 백분율로 변환하여 처리하였다[(EXP-0.035)/(DMSO-0.035)×100%].
B. 결과
상기 방법을 사용하여, SCD1 및 SCD5의 억제를 본 발명의 화합물에 대해 테스트하였다. 결과는 표 3에 나와 있다.
[표 3]
Figure pct01082
Figure pct01083
Figure pct01084
Figure pct01085
Figure pct01086
Figure pct01087
Figure pct01088
Figure pct01089
Figure pct01090
Figure pct01091
Figure pct01092
Figure pct01093
Figure pct01094
Figure pct01095
Figure pct01096
Figure pct01097
Figure pct01098
Figure pct01099
Figure pct01100
Figure pct01101
다른 실시양태
본 발명을 현재 바람직한 실시예로 간주되는 것을 참조하여 설명하였지만, 본 발명은 개시된 실시예에 제한되지 않음을 이해해야 한다. 반대로, 본 발명은 첨부된 청구범위의 사상 및 범위 내에 포함된 다양한 수정 및 등가 배열을 포함하도록 의도된다.
모든 간행물, 특허 및 특허 출원은 각각의 개별 간행물, 특허 또는 특허 출원이 그 전문이 참조에 의해 포함되는 것으로 구체적이고 개별적으로 표시되는 것과 동일한 정도로 전문이 본원에 참조로 포함된다. 본 출원의 용어가 본 명세서에 참고로 포함된 문서에서 다르게 정의된 것으로 밝혀진 경우, 본 명세서에 제공된 정의는 용어에 대한 정의로서의 역할을 한다.
다른 실시양태는 청구범위에 있다.

Claims (374)

  1. 화학식 Ⅰ의 구조를 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
    [화학식 Ⅰ]
    Figure pct01102

    위의 화학식 Ⅰ에서,
    R1은 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 C6-C10 아릴, 선택적으로 치환된 C3-C10 카보사이클릴, 선택적으로 치환된 C2-C9 헤테로아릴, 또는 선택적으로 치환된 C2-C9 헤테로사이클릴이고;
    L1은 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬렌, 선택적으로 치환된 C1-C6 헤테로알킬렌, 선택적으로 치환된 C2-C6 알케닐렌, 선택적으로 치환된 C2-C6 알키닐렌, 선택적으로 치환된 C3-C6 카보사이클릴렌,
    Figure pct01103
    이고;
    Ra는 H 또는 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬이고;
    L3은 선택적으로 치환된 C2-C9 헤테로사이클릴렌이고;
    X1, X2, X3, 및 X4 각각은 독립적으로 N 또는 CH이고;
    L2는 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬렌 또는 선택적으로 치환된 C1-C6 헤테로알킬렌이고;
    R2는 선택적으로 치환된 C1-C6 헤테로알킬, 선택적으로 치환된 C3-C10 카보사이클릴, 선택적으로 치환된 C2-C9 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 C6-C10 아릴, 또는 선택적으로 치환된 C2-C9 헤테로아릴이다.
  2. 제1항에 있어서, L1이 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬렌, 선택적으로 치환된 C1-C6 헤테로알킬렌, 선택적으로 치환된 C2-C6 알케닐렌, 선택적으로 치환된 C2-C6 알키닐렌, 선택적으로 치환된 C3-C6 카보사이클릴렌,
    Figure pct01104
    인 화합물.
  3. 제2항에 있어서, L1이 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬렌, 선택적으로 치환된 C2-C6 알케닐렌, 또는 선택적으로 치환된 C2-C6 알키닐렌인 화합물.
  4. 제3항에 있어서, L1이
    Figure pct01105
    인 화합물.
  5. 제4항에 있어서, L1이
    Figure pct01106
    인 화합물.
  6. 제5항에 있어서, L1이
    Figure pct01107
    인 화합물.
  7. 제2항에 있어서, L1이 선택적으로 치환된 C3-C6 카보사이클릴렌인 화합물.
  8. 제7항에 있어서, L1이
    Figure pct01108
    인 화합물.
  9. 제8항에 있어서, L1이
    Figure pct01109
    인 화합물.
  10. 제2항에 있어서, L1이
    Figure pct01110
    인 화합물.
  11. 제2항에 있어서, L1이
    Figure pct01111
    인 화합물.
  12. 제11항에 있어서, L1이
    Figure pct01112
    인 화합물.
  13. 제2항에 있어서, L1이
    Figure pct01113
    인 화합물.
  14. 제13항에 있어서, L1이
    Figure pct01114
    인 화합물.
  15. 제2항에 있어서, L1이 선택적으로 치환된 C1-C6 헤테로알킬렌인 화합물.
  16. 제15항에 있어서, L1이
    Figure pct01115
    Figure pct01116
    인 화합물.
  17. 제16항에 있어서, L1이
    Figure pct01117
    인 화합물.
  18. 제17항에 있어서, L1이
    Figure pct01118
    인 화합물.
  19. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, L2가 선택적으로 치환된 C1-C6 헤테로알킬인 화합물.
  20. 제19항에 있어서, L2가
    Figure pct01119
    Figure pct01120
    이고, R5가 H 또는 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬인 화합물.
  21. 제20항에 있어서, L2가
    Figure pct01121
    인 화합물.
  22. 제21항에 있어서, L2가
    Figure pct01122
    인 화합물.
  23. 제19항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, R5가 H 또는 CH3인 화합물.
  24. 제23항에 있어서, R5가 H인 화합물.
  25. 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, X1이 N인 화합물.
  26. 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, X1이 CH인 화합물.
  27. 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, X2가 N인 화합물.
  28. 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, X2가 CH인 화합물.
  29. 제1항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, X3이 N인 화합물.
  30. 제1항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, X3가 CH인 화합물.
  31. 제1항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, X4가 CH인 화합물.
  32. 제1항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, X1, X2, X3, 및 X4 중 최대 2개가 N인 화합물.
  33. 제1항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물이 화학식 Ⅰa의 구조를 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
    [화학식 Ⅰa]
    Figure pct01123
    .
  34. 제33항에 있어서, 상기 화합물이 화학식 Ⅰb의 구조를 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
    [화학식 Ⅰb]
    Figure pct01124
    .
  35. 제33항에 있어서, 상기 화합물이 화학식 Ⅰc의 구조를 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
    [화학식 Ⅰc]
    Figure pct01125
    .
  36. 제33항에 있어서, 상기 화합물이 화학식 Ⅰd의 구조를 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
    [화학식 Ⅰd]
    Figure pct01126
    .
  37. 제33항에 있어서, 상기 화합물이 화학식 Ⅰe의 구조를 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
    [화학식 Ⅰe]
    Figure pct01127
    .
  38. 제1항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 선택적으로 치환된 C2-C9 헤테로사이클릴 또는 선택적으로 치환된 C2-C9 헤테로아릴인 화합물.
  39. 제1항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 선택적으로 치환된 C2-C9 헤테로사이클릴인 화합물.
  40. 제39항에 있어서, R2가 선택적으로 치환된 C2-C5 헤테로사이클릴인 화합물.
  41. 제40항에 있어서, R2가
    Figure pct01128
    이고,
    여기서 b1은 0, 1, 2, 3, 또는 4이고;
    b2는 0, 1, 또는 2이고;
    R6a는 H, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 또는 선택적으로 치환된 C3-C6 카보사이클릴이고;
    R6b는 H, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 또는 선택적으로 치환된 C3-C6 카보사이클릴이고;
    각각의 R7은 독립적으로 할로 또는 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬이고;
    R8은
    Figure pct01129
    인 화합물.
  42. 제41항에 있어서, R6a가 H 또는 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬인 화합물.
  43. 제42항에 있어서, R6b가 H,
    Figure pct01130
    Figure pct01131
    인 화합물.
  44. 제43항에 있어서, R6b가 H 또는
    Figure pct01132
    인 화합물.
  45. 제41항 내지 제44항 중 어느 한 항에 있어서, R6b가 H 또는 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬인 화합물.
  46. 제45항에 있어서, R6b가 H,
    Figure pct01133
    Figure pct01134
    인 화합물.
  47. 제46항에 있어서, R6b가 H 또는
    Figure pct01135
    인 화합물.
  48. 제41항 내지 제47항 중 어느 한 항에 있어서, R8이
    Figure pct01136
    인 화합물.
  49. 제41항 내지 제48항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R7이 독립적으로 F, Cl, Br, I,
    Figure pct01137
    인 화합물.
  50. 제49항에 있어서, 각각의 R7이 독립적으로
    Figure pct01138
    인 화합물.
  51. 제41항 내지 제50항 중 어느 한 항에 있어서, b1이 0인 화합물.
  52. 제41항 내지 제50항 중 어느 한 항에 있어서, b1이 1인 화합물.
  53. 제41항 내지 제52항 중 어느 한 항에 있어서, b2가 0인 화합물.
  54. 제41항 내지 제52항 중 어느 한 항에 있어서, b2가 1인 화합물.
  55. 제41항 내지 제54항 중 어느 한 항에 있어서, R2가
    Figure pct01139
    인 화합물.
  56. 제41항 내지 제54항 중 어느 한 항에 있어서, R2가
    Figure pct01140
    인 화합물.
  57. 제56항에 있어서, R2가
    Figure pct01141
    인 화합물.
  58. 제57항에 있어서, R2가
    Figure pct01142
    인 화합물.
  59. 제41항 내지 제54항 중 어느 한 항에 있어서, R2가
    Figure pct01143
    인 화합물.
  60. 제41항 내지 제54항 중 어느 한 항에 있어서, R2가
    Figure pct01144
    인 화합물.
  61. 제60항에 있어서, R2가
    Figure pct01145
    인 화합물.
  62. 제40항에 있어서, R2가
    Figure pct01146
    Figure pct01147
    이고,
    여기서
    q1은 0, 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6이고;
    q2는 0, 1, 2, 3, 또는 4이고;
    q3은 0, 1, 또는 2이고;
    각각의 R21은 독립적으로 하이드록실, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 또는 선택적으로 치환된 C1-C6 헤테로알킬이거나; R21 그룹 중 두 개는 각각이 부착된 탄소 원자와 함께 결합하여 선택적으로 치환된 C3-C10 카보사이클릴 또는 선택적으로 치환된 C2-C9 헤테로사이클릴을 형성하고;
    R22는 H 또는 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬인 화합물.
  63. 제62항에 있어서, 각각의 R21이 독립적으로
    Figure pct01148
    인 화합물.
  64. 제62항 또는 제63항에 있어서, R22가 H 또는
    Figure pct01149
    인 화합물.
  65. 제62항 내지 제64항 중 어느 한 항에 있어서, R2가
    Figure pct01150
    Figure pct01151
    인 화합물.
  66. 제1항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 선택적으로 치환된 C2-C9 헤테로아릴인 화합물.
  67. 제66항에 있어서, R2가 선택적으로 치환된 C2-C5 헤테로아릴인 화합물.
  68. 제67항에 있어서, R2가
    Figure pct01152
    이고,
    여기서
    c는 0, 1, 2, 3, 또는 4이고;
    각각의 R9는 독립적으로 할로, CN, NO2, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 C2-C6 알케닐, 선택적으로 치환된 C1-C6 헤테로알킬, 선택적으로 치환된 C2-C6 헤테로알케닐, 선택적으로 치환된 C3-C10 카보사이클릴, 선택적으로 치환된 C2-C9 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 C6-C10 아릴, 선택적으로 치환된 C2-C9 헤테로아릴, SH, OH, 또는 NH2인 화합물.
  69. 제68항에 있어서, 각각의 R9가 독립적으로 할로, CN, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 C2-C9 알켄, 선택적으로 치환된 C1-C6 헤테로알킬, 선택적으로 치환된 C2-C9 헤테로알케닐, 선택적으로 치환된 C3-C10 카보사이클릴, OH, 또는 NH2인 화합물.
  70. 제69항에 있어서, 각각의 R9가 독립적으로 F, Cl, Br, I, CN,
    Figure pct01153

    Figure pct01154
    인 화합물.
  71. 제68항 내지 제70항 중 어느 한 항에 있어서, c가 0, 1, 또는 2인 화합물.
  72. 제71항에 있어서, R2가
    Figure pct01155
    인 화합물.
  73. 제71항에 있어서, R2가
    Figure pct01156
    Figure pct01157
    인 화합물.
  74. 제71항에 있어서, R2가
    Figure pct01158
    Figure pct01159
    인 화합물.
  75. 제67항에 있어서, R2가
    Figure pct01160
    이고,
    여기서
    d는 0, 1, 2, 또는 3이고;
    각각의 R10은 독립적으로 할로, CN, NO2, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 C2-C6 알케닐, 선택적으로 치환된 C1-C6 헤테로알킬, 선택적으로 치환된 C2-C6 헤테로알케닐, 선택적으로 치환된 C3-C10 카보사이클릴, 선택적으로 치환된 C2-C9 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 C6-C10 아릴, 선택적으로 치환된 C2-C9 헤테로아릴, SH, OH, 또는 NH2인 화합물.
  76. 제75항에 있어서, 각각의 R10이 독립적으로 할로, CN, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 C2-C6 알켄, 선택적으로 치환된 C1-C6 헤테로알킬, 선택적으로 치환된 C2-C6 헤테로알케닐, 선택적으로 치환된 C3-C10 카보사이클릴, OH, 또는 NH2인 화합물.
  77. 제76항에 있어서, 각각의 R10이 독립적으로 F, Cl, Br, I, CN,
    Figure pct01161
    인 화합물.
  78. 제75항 내지 제77항 중 어느 한 항에 있어서, d가 0, 1, 또는 2인 화합물.
  79. 제78항에 있어서, R2가
    Figure pct01162
    인 화합물.
  80. 제78항에 있어서, R2가
    Figure pct01163
    Figure pct01164
    인 화합물.
  81. 제78항에 있어서, R2가
    Figure pct01165
    인 화합물.
  82. 제75항 내지 제81항 중 어느 한 항에 있어서, R2가
    Figure pct01166
    Figure pct01167
    인 화합물.
  83. 제67항에 있어서, R2가
    Figure pct01168
    Figure pct01169
    이고,
    여기서
    e는 0, 1, 또는 2이고;
    각각의 R11은 독립적으로 할로, CN, NO2, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 C2-C6 알케닐, 선택적으로 치환된 C1-C6 헤테로알킬, 선택적으로 치환된 C2-C6 헤테로알케닐, 선택적으로 치환된 C3-C10 카보사이클릴, 선택적으로 치환된 C2-C9 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 C6-C10 아릴, 선택적으로 치환된 C2-C9 헤테로아릴, SH, OH, 또는 NH2이다.
    W는 CH 또는 N이고;
    Y는 O, S, 또는 NRY1이고;
    RY1은 H, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 C1-C6 헤테로알킬, 선택적으로 치환된 C3-C10 카보사이클릴, 또는 선택적으로 치환된 C2-C9 헤테로사이클릴이고;
    Z는 O, S, 또는 NRZ1이고;
    RZ1은 H 또는 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬인 화합물.
  84. 제83항에 있어서, 각각의 R11이 독립적으로 할로, CN, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 C2-C6 알켄, 선택적으로 치환된 C1-C6 헤테로알킬, 선택적으로 치환된 C2-C6 헤테로알케닐, 선택적으로 치환된 C3-C10 카보사이클릴, OH, 또는 NH2인 화합물.
  85. 제84항에 있어서, 각각의 R11이 독립적으로 F, Cl, Br, I, CN,
    Figure pct01170
    인 화합물.
  86. 제83항 내지 제85항 중 어느 한 항에 있어서, W가 CH인 화합물.
  87. 제83항 내지 제85항 중 어느 한 항에 있어서, W가 N인 화합물.
  88. 제83항 내지 제87항 중 어느 한 항에 있어서, Y가 NRY1인 화합물.
  89. 제88항에 있어서, RY1이 H, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 또는 선택적으로 치환된 C3-C10 카보사이클릴인 화합물.
  90. 제89항에 있어서, RY1이 H인 화합물.
  91. 제89항에 있어서, RY1이 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬인 화합물.
  92. 제91항, 여기서 RY1은
    Figure pct01171
    이다.
  93. 제89항에 있어서, RY1이 선택적으로 치환된 C3-C10 카보사이클릴인 화합물.
  94. 제93항에 있어서, RY1이 선택적으로 치환된 C3-C6 카보사이클릴인 화합물.
  95. 제94항에 있어서, RY1이
    Figure pct01172
    인 화합물.
  96. 제83항 내지 제95항 중 어느 한 항에 있어서, Z가 O인 화합물.
  97. 제83항 내지 제96항 중 어느 한 항에 있어서, R2가
    Figure pct01173
    인 화합물.
  98. 제83항 내지 제97항 중 어느 한 항에 있어서, e가 0 또는 1인 화합물.
  99. 제83항 내지 제98항 중 어느 한 항에 있어서, R2가
    Figure pct01174
    인 화합물.
  100. 제99항에 있어서, R2가
    Figure pct01175
    Figure pct01176
    인 화합물.
  101. 제100항에 있어서, R2가
    Figure pct01177
    인 화합물.
  102. 제101항에 있어서, R2가
    Figure pct01178
    인 화합물.
  103. 제67항에 있어서, R2가
    Figure pct01179
    이고,
    여기서
    R12a는 H, 할로, CN, NO2, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 C2-C6 알케닐, 선택적으로 치환된 C1-C6 헤테로알킬, 선택적으로 치환된 C2-C6 헤테로알케닐, 선택적으로 치환된 C3-C10 카보사이클릴, 선택적으로 치환된 C2-C9 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 C6-C10 아릴, 선택적으로 치환된 C2-C9 헤테로아릴, SH, OH, 또는 NH2이고;
    Ya 및 Yb 각각은 독립적으로 O, S, 또는 NRY2이고;
    RY2는 H, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 C1-C6 헤테로알킬, 선택적으로 치환된 C3-C10 카보사이클릴, 또는 선택적으로 치환된 C2-C9 헤테로사이클릴이고;
    Za는 O, S, 또는 NRZ2이고;
    RZ2는 H 또는 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬인 화합물.
  104. 제103항에 있어서, R12a가 H인 화합물.
  105. 제103항 또는 제104항에 있어서, Za가 O인 화합물.
  106. 제105항에 있어서, R2가
    Figure pct01180
    인 화합물.
  107. 제103항 내지 제106항 중 어느 한 항에 있어서, Ya 및 Yb 각각은 NRY2인 화합물.
  108. 제107항에 있어서, RY2가 H, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 또는 선택적으로 치환된 C3-C10 카보사이클릴인 화합물.
  109. 제108항에 있어서, RY2가 H,
    Figure pct01181
    Figure pct01182
    인 화합물.
  110. 제67항에 있어서, R2가
    Figure pct01183
    Figure pct01184
    이고,
    여기서
    R12b는 H, 할로, CN, NO2, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 C2-C6 알케닐, 선택적으로 치환된 C1-C6 헤테로알킬, 선택적으로 치환된 C2-C6 헤테로알케닐, 선택적으로 치환된 C3-C10 카보사이클릴, 선택적으로 치환된 C2-C9 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 C6-C10 아릴, 선택적으로 치환된 C2-C9 헤테로아릴, SH, OH, 또는 NH2이고;
    Yc는 O, S, 또는 NRY3이고;
    RY3은 H, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 C1-C6 헤테로알킬, 선택적으로 치환된 C3-C10 카보사이클릴, 또는 선택적으로 치환된 C2-C9 헤테로사이클릴인 화합물.
  111. 제110항에 있어서, R12b가 H인 화합물.
  112. 제110항 또는 제111항에 있어서, Yc가 NRY3인 화합물.
  113. 제112항에 있어서, RY3이 H, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 또는 선택적으로 치환된 C3-C10 카보사이클릴인 화합물.
  114. 제113항에 있어서, RY3이 H,
    Figure pct01185
    Figure pct01186
    인 화합물.
  115. 제67항에 있어서, R2가
    Figure pct01187
    Figure pct01188
    이고,
    여기서
    f는 0, 1, 또는 2이고;
    각각의 R13은 독립적으로 할로, CN, NO2, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 C2-C6 알케닐, 선택적으로 치환된 C1-C6 헤테로알킬, 선택적으로 치환된 C2-C6 헤테로알케닐, 선택적으로 치환된 C3-C10 카보사이클릴, 선택적으로 치환된 C2-C9 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 C6-C10 아릴, 선택적으로 치환된 C2-C9 헤테로아릴, SH, OH, 또는 NH2이고;
    Yd는 O, S, 또는 NRY4이고;
    RY4는 H, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 C1-C6 헤테로알킬, 선택적으로 치환된 C3-C10 카보사이클릴, 또는 선택적으로 치환된 C2-C9 헤테로사이클릴인 화합물.
  116. 제115항에 있어서, 각각의 R13이 독립적으로 할로, CN, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 C2-C6 알켄, 선택적으로 치환된 C1-C6 헤테로알킬, 선택적으로 치환된 C2-C6 알케닐, 선택적으로 치환된 C3-C10 카보사이클릴, OH, 또는 NH2인 화합물.
  117. 제116항에 있어서, 각각의 R13이 독립적으로 할로, CN, 또는 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬인 화합물.
  118. 제115항 내지 제117항 중 어느 한 항에 있어서, f가 0 또는 1인 화합물.
  119. 제118항에 있어서, f가 0인 화합물.
  120. 제115항 내지 제119항 중 어느 한 항에 있어서, Yd가 NRY4인 화합물.
  121. 제120항에 있어서, RY4가 H, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 또는 선택적으로 치환된 C3-C10 카보사이클릴인 화합물.
  122. 제121항에 있어서, RY4가 H,
    Figure pct01189
    Figure pct01190
    인 화합물.
  123. 제115항 내지 제122항 중 어느 한 항에 있어서, Yd가 O인 화합물.
  124. 제67항에 있어서, R2가
    Figure pct01191
    이고,
    여기서
    g는 0, 1, 2, 3, 또는 4이고;
    각각의 R14는 독립적으로 할로, CN, NO2, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 C2-C6 알케닐, 선택적으로 치환된 C1-C6 헤테로알킬, 선택적으로 치환된 C2-C6 헤테로알케닐, 선택적으로 치환된 C3-C10 카보사이클릴, 선택적으로 치환된 C2-C9 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 C6-C10 아릴, 선택적으로 치환된 C2-C9 헤테로아릴, SH, OH, 또는 NH2이고;
    Ye는 O, S, 또는 NRY5이고;
    RY5는 H, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 C1-C6 헤테로알킬, 선택적으로 치환된 C3-C10 카보사이클릴, 또는 선택적으로 치환된 C2-C9 헤테로사이클릴인 화합물.
  125. 제124항에 있어서, R14가 할로, CN, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 C2-C6 알켄, 선택적으로 치환된 C1-C6 헤테로알킬, 선택적으로 치환된 C2-C6 헤테로알케닐, 선택적으로 치환된 C3-C10 카보사이클릴, OH, 또는 NH2인 화합물.
  126. 제125항에 있어서, R14가 할로, CN, 또는 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬인 화합물.
  127. 제124항 내지 제126항 중 어느 한 항에 있어서, g가 0, 1, 또는 2인 화합물.
  128. 제127항에 있어서, g가 0인 화합물.
  129. 제124항 내지 제128항 중 어느 한 항에 있어서, Ye가 NRY5인 화합물.
  130. 제129항에 있어서, RY5가 H, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 또는 선택적으로 치환된 C3-C10 카보사이클릴인 화합물.
  131. 제130항에 있어서, RY5가
    Figure pct01192
    Figure pct01193
    인 화합물.
  132. 제124항 내지 제131항 중 어느 한 항에 있어서, Ye가 O인 화합물.
  133. 제124항 내지 제131항 중 어느 한 항에 있어서, Ye가 S인 화합물.
  134. 제110항 내지 제133항 중 어느 한 항에 있어서, R2가
    Figure pct01194
    Figure pct01195
    인 화합물.
  135. 제67항에 있어서, R2가
    Figure pct01196
    Figure pct01197
    이고,
    여기서
    Xa, Xb, Xc, 및 Xd 각각은 독립적으로 N 또는 CR17이고;
    각각의 R17은 독립적으로 할로, CN, NO2, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 C2-C6 알켄, 선택적으로 치환된 C1-C6 헤테로알킬, 선택적으로 치환된 C2-C6 헤테로알케닐, 선택적으로 치환된 C3-C10 카보사이클릴, 선택적으로 치환된 C2-C9 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 C6-C10 아릴, 선택적으로 치환된 C2-C9 헤테로아릴, SH, OH, 또는 NH2이고;
    i는 0, 1, 2, 또는 3이고;
    각각의 R15는 독립적으로 할로, CN, NO2, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 C2-C6 알켄, 선택적으로 치환된 C1-C6 헤테로알킬, 선택적으로 치환된 C2-C6 헤테로알케닐, 선택적으로 치환된 C3-C10 카보사이클릴, 선택적으로 치환된 C2-C9 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 C6-C10 아릴, 선택적으로 치환된 C2-C9 헤테로아릴, SH, OH, 또는 NH2인 화합물.
  136. 제135항에 있어서, 각각의 R15가 독립적으로 할로, CN, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 C2-C6 알켄, 선택적으로 치환된 C1-C6 헤테로알킬, SH, OH, 또는 NH2인 화합물.
  137. 제135항 또는 제136항에 있어서, i가 0 또는 1인 화합물.
  138. 제137항에 있어서, i가 0인 화합물.
  139. 제135항 내지 제138항 중 어느 한 항에 있어서, R2가
    Figure pct01198
    인 화합물.
  140. 제67항에 있어서, R2가
    Figure pct01199
    이고,
    여기서
    Xe는 N 또는 CR18이고;
    R18은 독립적으로 할로, CN, NO2, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 C2-C6 알켄, 선택적으로 치환된 C1-C6 헤테로알킬, 선택적으로 치환된 C2-C6 헤테로알케닐, 선택적으로 치환된 C3-C10 카보사이클릴, 선택적으로 치환된 C2-C9 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 C6-C10 아릴, 선택적으로 치환된 C2-C9 헤테로아릴, SH, OH, 또는 NH2이고;
    j는 0, 1, 또는 2이고;
    각각의 R16은 독립적으로 할로, CN, NO2, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 C2-C6 알켄, 선택적으로 치환된 C1-C6 헤테로알킬, 선택적으로 치환된 C2-C6 헤테로알케닐, 선택적으로 치환된 C3-C10 카보사이클릴, 선택적으로 치환된 C2-C9 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 C6-C10 아릴, 선택적으로 치환된 C2-C9 헤테로아릴, SH, OH, 또는 NH2이고;
    Yf 및 Yg 각각은 독립적으로 O, S, 또는 NRY6이고;
    RY6은 H, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 C1-C6 헤테로알킬, 선택적으로 치환된 C3-C10 카보사이클릴, 또는 선택적으로 치환된 C2-C9 헤테로사이클릴이고;
    Zb는 O, S, 또는 NRZ3이고;
    RZ3은 H 또는 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬인 화합물.
  141. 제140항에 있어서, 각각의 R16이 독립적으로 할로, CN, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 C2-C6 알켄, 선택적으로 치환된 C1-C6 헤테로알킬, SH, OH, 또는 NH2인 화합물.
  142. 제140항 또는 제141항에 있어서, j가 0 또는 1인 화합물.
  143. 제142항에 있어서, j가 0인 화합물.
  144. 제140항 내지 제143항 중 어느 한 항에 있어서, Z가 O인 화합물.
  145. 제144항에 있어서, R2가
    Figure pct01200
    인 화합물.
  146. 제67항에 있어서, R2가
    Figure pct01201
    이고,
    여기서
    o1은 0, 1, 2, 또는 3이고;
    o2는 0, 1, 또는 2이고;
    각각의 R23은 독립적으로 할로, CN, NO2, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 C2-C6 알켄, 선택적으로 치환된 C1-C6 헤테로알킬, 선택적으로 치환된 C2-C6 헤테로알케닐, 선택적으로 치환된 C3-C10 카보사이클릴, 선택적으로 치환된 C2-C9 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 C6-C10 아릴, 선택적으로 치환된 C2-C9 헤테로아릴, SH, OH, 또는 NH2이고;
    R24는 H 또는 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬인 화합물.
  147. 제146항에 있어서, R2가
    Figure pct01202
    Figure pct01203
    인 화합물.
  148. 제1항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 선택적으로 치환된 C6-C10 아릴인 화합물.
  149. 제148항에 있어서, R2가
    Figure pct01204
    이고,
    여기서
    r은 0, 1, 2, 3, 또는 4이고;
    각각의 R24는 독립적으로 할로, CN, NO2, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 C2-C6 알켄, 선택적으로 치환된 C1-C6 헤테로알킬, 선택적으로 치환된 C2-C6 헤테로알케닐, 선택적으로 치환된 C3-C10 카보사이클릴, 선택적으로 치환된 C2-C9 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 C6-C10 아릴, 선택적으로 치환된 C2-C9 헤테로아릴, SH, OH, 또는 NH2인 화합물.
  150. 제149항에 있어서, 각각의 R24가 독립적으로 할로, CN, NO2, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 C1-C6 헤테로알킬, SH, OH, 또는 NH2인 화합물.
  151. 제149항 또는 제150항에 있어서, r이 0, 1, 또는 2인 화합물.
  152. 제1항 내지 제151항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬인 화합물.
  153. 제152항에 있어서, R1이
    Figure pct01205
    인 화합물.
  154. 제1항 내지 제151항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 선택적으로 치환된 C6-C10 아릴인 화합물.
  155. 제154항에 있어서, R1이
    Figure pct01206
    이고,
    여기서
    R3a, R3b, R3c, R3d, 및 R3e 각각은 독립적으로 H, 할로, CN, NO2, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 C2-C6 알켄, 선택적으로 치환된 C1-C6 헤테로알킬, 선택적으로 치환된 C2-C6 헤테로알케닐, 선택적으로 치환된 C3-C10 카보사이클릴, 선택적으로 치환된 C2-C9 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 C6-C10 아릴, 선택적으로 치환된 C2-C9 헤테로아릴, SH, OH, 또는 NH2이거나; R3a 및 R3b, R3b 및 R3c, R3c 및 R3d, 또는 R3d 및 R3e는 각각이 부착된 원자와 함께 결합하여 선택적으로 치환된 C3-C10 카보사이클릴 또는 선택적으로 치환된 C2-C9 헤테로사이클릴을 형성하는 화합물.
  156. 제155항에 있어서, R3a, R3b, R3c, R3d, 및 R3e 각각은 독립적으로 H, 할로, CN, NO2, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 C1-C6 헤테로알킬, SH, OH, 또는 NH2인 화합물.
  157. 제156항에 있어서, R3a, R3b, R3c, R3d, 및 R3e 각각은 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, CN,
    Figure pct01207
    Figure pct01208
    인 화합물.
  158. 제155항 내지 제157항 중 어느 한 항에 있어서, R1이
    Figure pct01209
    인 화합물.
  159. 제155항 내지 제158항 중 어느 한 항에 있어서, R1이
    Figure pct01210
    인 화합물.
  160. 제155항 내지 제159항 중 어느 한 항에 있어서, R1이
    Figure pct01211
    인 화합물.
  161. 제155항 내지 제160항 중 어느 한 항에 있어서, R1이
    Figure pct01212
    인 화합물.
  162. 제154항 내지 제161항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 페닐, 3-플루오로-페닐, 4-플루오로-페닐, 3-클로로-페닐, 4-클로로-페닐, 2-메톡시-페닐, 3-메톡시-페닐, 4-메톡시-페닐, 3,4-디-플루오로-페닐, 3,4-디클로로-페닐, 3,5-디-플루오로-페닐, 3,5-디클로로-페닐, 3-클로로-4-플루오로-페닐, 4-클로로-3-플루오로-페닐, 3-클로로-4-니트릴-페닐, 3-니트릴-4-플루오로-페닐, 3-트리플루오로메틸-페닐, 4-트리플루오로메틸-페닐, 3-브로모-페닐, 3-사이클로프로필-페닐, 3-시아노-5-플루오로-페닐, 3-클로로-5-플루오로-페닐, 3-클로로-5-시아노-페닐, 3-클로로-5-메톡시-페닐, 또는 1,3-디하이드로이소벤조푸란인 화합물.
  163. 제1항 내지 제151항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 선택적으로 치환된 C3-C10 카보사이클릴인 화합물.
  164. 제163항에 있어서, R1이 선택적으로 치환된 C3-C10 사이클로알킬인 화합물.
  165. 제164항에 있어서, R1이
    Figure pct01213
    이고,
    여기서
    n1은 0, 1, 2, 또는 3이고;
    n2는 0, 1, 2, 3, 또는 4이고;
    n3은 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5이고;
    n4는 0, 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6이고;
    각각의 R4는 독립적으로 할로, CN, NO2, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 C2-C6 알켄, 선택적으로 치환된 C1-C6 헤테로알킬, 선택적으로 치환된 C2-C6 헤테로알케닐, 선택적으로 치환된 C3-C10 카보사이클릴, 선택적으로 치환된 C2-C9 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 C6-C10 아릴, 선택적으로 치환된 C2-C9 헤테로아릴, SH, OH, 또는 NH2인 화합물.
  166. 제165항에 있어서, R1이
    Figure pct01214
    인 화합물.
  167. 제165항 또는 제166항에 있어서, 각각의 R4가 독립적으로 할로, CN, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 C2-C6 알켄, 선택적으로 치환된 C1-C6 헤테로알킬, SH, OH, 또는 NH2인 화합물.
  168. 제167항에 있어서, 각각의 R4가 독립적으로 F, Cl, Br, I, CN,
    Figure pct01215
    인 화합물.
  169. 제163항에 있어서, R1이 선택적으로 치환된 사이클로알케닐인 화합물.
  170. 제169항에 있어서, R1이
    Figure pct01216
    이고,
    여기서
    n5는 0, 1, 2, 3, 또는 4이고;
    n6은 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5이고;
    각각의 R4는 독립적으로 할로, CN, NO2, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 C2-C6 알켄, 선택적으로 치환된 C1-C6 헤테로알킬, 선택적으로 치환된 C2-C6 헤테로알케닐, 선택적으로 치환된 C3-C10 카보사이클릴, 선택적으로 치환된 C2-C9 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 C6-C10 아릴, 선택적으로 치환된 C2-C9 헤테로아릴, SH, OH, 또는 NH2인 화합물.
  171. 제170항에 있어서, R1이
    Figure pct01217
    인 화합물.
  172. 제170항 또는 제171항에 있어서, 각각의 R4가 독립적으로 할로, CN, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 C2-C6 알켄, 선택적으로 치환된 C1-C6 헤테로알킬, SH, OH, 또는 NH2인 화합물.
  173. 제172항에 있어서, 각각의 R4가 독립적으로 F, Cl, Br, I, CN,
    Figure pct01218
    인 화합물.
  174. 제1항 내지 제151항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 선택적으로 치환된 C2-C6 헤테로아릴인 화합물.
  175. 제174항에 있어서, R1이
    Figure pct01219
    이고,
    여기서 k는 0, 1, 2, 또는 3이고;
    각각의 R19는 독립적으로 할로, CN, NO2, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 C2-C6 알켄, 선택적으로 치환된 C1-C6 헤테로알킬, 선택적으로 치환된 C2-C6 헤테로알케닐, 선택적으로 치환된 C3-C10 카보사이클릴, 선택적으로 치환된 C2-C9 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 C6-C10 아릴, 선택적으로 치환된 C2-C9 헤테로아릴, SH, OH, 또는 NH2이고;
    Yh는 O, S, 또는 NRY7이고;
    RY7은 H, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 C1-C6 헤테로알킬, 선택적으로 치환된 C3-C10 카보사이클릴, 또는 선택적으로 치환된 C2-C9 헤테로사이클릴인 화합물.
  176. 제175항에 있어서, 각각의 R19가 독립적으로 할로, CN, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 C2-C6 알켄, 선택적으로 치환된 C1-C6 헤테로알킬, SH, OH, 또는 NH2인 화합물.
  177. 제176항에 있어서, 각각의 R19가 독립적으로 F, Cl, Br, I, CN, 또는
    Figure pct01220
    인 화합물.
  178. 제175항 내지 제177항 중 어느 한 항에 있어서, Yh가 S인 화합물.
  179. 제175항 내지 제178항 중 어느 한 항에 있어서, k가 0 또는 1인 화합물.
  180. 제174항에 있어서, R1이
    Figure pct01221
    이고,
    여기서 p는 0, 1, 2, 3, 또는 4이고;
    각각의 R20은 독립적으로 할로, CN, NO2, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 C2-C6 알켄, 선택적으로 치환된 C1-C6 헤테로알킬, 선택적으로 치환된 C2-C6 헤테로알케닐, 선택적으로 치환된 C3-C10 카보사이클릴, 선택적으로 치환된 C2-C9 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 C6-C10 아릴, 선택적으로 치환된 C2-C9 헤테로아릴, SH, OH, 또는 NH2인 화합물.
  181. 제180항에 있어서, 각각의 R20이 독립적으로 할로, CN, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 C2-C6 알켄, 선택적으로 치환된 C1-C6 헤테로알킬, SH, OH, 또는 NH2인 화합물.
  182. 제181항에 있어서, 각각의 R20이 독립적으로 F, Cl, Br, I, CN, 또는
    Figure pct01222
    인 화합물.
  183. 제180항 내지 제182항 중 어느 한 항에 있어서, p가 0 또는 1인 화합물.
  184. 제180항 내지 제183항 중 어느 한 항에 있어서, R1이
    Figure pct01223
    인 화합물.
  185. 제180항 내지 제184항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 5-클로로피리딘-3-일, 5-트리플루오로메틸-피리딘-3-일, 4-트리플루오로메틸-피리딘-2-일, 5-플루오로피리딘-3-일, 또는 5-플루오로피리딘-3-일인 화합물.
  186. 화학식 Ⅱ의 구조를 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
    [화학식 Ⅱ]
    Figure pct01224

    위의 화학식 Ⅱ에서,
    R1은 선택적으로 치환된 C6-C10 아릴, 선택적으로 치환된 C3-C10 카보사이클릴, 선택적으로 치환된 C2-C9 헤테로아릴, 또는 선택적으로 치환된 C2-C9 헤테로사이클릴이고;
    L1은 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬렌, 선택적으로 치환된 C1-C6 헤테로알킬렌, 선택적으로 치환된 C2-C6 알케닐렌, 선택적으로 치환된 C2-C6 알키닐렌, 선택적으로 치환된 C3-C6 카보사이클릴렌,
    Figure pct01225
    이고;
    Ra는 H 또는 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬이고;
    L3은 선택적으로 치환된 C2-C9 헤테로사이클릴렌이고;
    X5 및 X6 각각은 독립적으로 N 또는 CH이고;
    X7은 O, S, 또는 NRb이고;
    Rb는 H, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 C1-C6 헤테로알킬, 선택적으로 치환된 C3-C10 카보사이클릴, 또는 선택적으로 치환된 C2-C9 헤테로사이클릴이고;
    L2는 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬렌 또는 선택적으로 치환된 C1-C6 헤테로알킬렌이고;
    R2는 선택적으로 치환된 C1-C6 헤테로알킬, 선택적으로 치환된 C3-C10 카보사이클릴, 선택적으로 치환된 C2-C9 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 C6-C10 아릴, 또는 선택적으로 치환된 C2-C9 헤테로아릴이다.
  187. 제186항에 있어서, L1이 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬렌, 선택적으로 치환된 C1-C6 헤테로알킬렌, 선택적으로 치환된 C2-C6 알케닐렌, 선택적으로 치환된 C2-C6 알키닐렌, 선택적으로 치환된 C3-C6 카보사이클릴렌,
    Figure pct01226
    인 화합물.
  188. 제187항에 있어서, L1이 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬렌, 선택적으로 치환된 C2-C6 알케닐렌, 또는 선택적으로 치환된 C2-C6 알키닐렌인 화합물.
  189. 제188항에 있어서, L1이
    Figure pct01227
    Figure pct01228
    인 화합물.
  190. 제189항에 있어서, L1이
    Figure pct01229
    Figure pct01230
    인 화합물.
  191. 제190항에 있어서, L1이
    Figure pct01231
    인 화합물.
  192. 제187항에 있어서, L1이 선택적으로 치환된 C3-C6 카보사이클릴렌인 화합물.
  193. 제192항에 있어서, L1이
    Figure pct01232
    Figure pct01233
    인 화합물.
  194. 제193항에 있어서, L1이
    Figure pct01234
    인 화합물.
  195. 제187항에 있어서, L1이
    Figure pct01235
    인 화합물.
  196. 제187항에 있어서, L1이
    Figure pct01236
    인 화합물.
  197. 제196항에 있어서, L1이
    Figure pct01237
    인 화합물.
  198. 제187항에 있어서, L1이
    Figure pct01238
    인 화합물.
  199. 제198항에 있어서, L1이
    Figure pct01239
    인 화합물.
  200. 제199항에 있어서, L1이 선택적으로 치환된 C1-C6 헤테로알킬렌인 화합물.
  201. 제200항에 있어서, L1이
    Figure pct01240
    Figure pct01241
    인 화합물.
  202. 제201항에 있어서, L1이
    Figure pct01242
    인 화합물.
  203. 제202항에 있어서, L1이
    Figure pct01243
    인 화합물.
  204. 제186항 내지 제203항 중 어느 한 항에 있어서, L2가 선택적으로 치환된 C1-C6 헤테로알킬인 화합물.
  205. 제204항에 있어서, L2가
    Figure pct01244
    Figure pct01245
    이고, 여기서 R5는 H 또는 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬인 화합물.
  206. 제205항에 있어서, L2가
    Figure pct01246
    인 화합물.
  207. 제206항에 있어서, L2가
    Figure pct01247
    인 화합물.
  208. 제204항 내지 제207항 중 어느 한 항에 있어서, R5가 H 또는 CH3인 화합물.
  209. 제208항에 있어서, R5가 H인 화합물.
  210. 제186항 내지 제209항 중 어느 한 항에 있어서, X5가 CH인 화합물.
  211. 제186항 내지 제209항 중 어느 한 항에 있어서, X5가 N인 화합물.
  212. 제186항 내지 제211항 중 어느 한 항에 있어서, X6이 N인 화합물.
  213. 제186항 내지 제212항 중 어느 한 항에 있어서, X7이 S인 화합물.
  214. 제186항 내지 제213항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물이 화학식 Ⅱa의 구조를 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
    [화학식 Ⅱa]
    Figure pct01248
    .
  215. 제186항 내지 제214항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 선택적으로 치환된 C2-C9 헤테로사이클릴 또는 선택적으로 치환된 C2-C9 헤테로아릴인 화합물.
  216. 제186항 내지 제215항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 선택적으로 치환된 C2-C9 헤테로사이클릴인 화합물.
  217. 제216항에 있어서, R2가 선택적으로 치환된 C2-C5 헤테로사이클릴인 화합물.
  218. 제217항에 있어서, R2가
    Figure pct01249
    이고,
    여기서 b1는 0, 1, 2, 3, 또는 4이고;
    b2는 0, 1, 또는 2이고;
    R6a는 H, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 또는 선택적으로 치환된 C3-C6 카보사이클릴이고;
    R6b는 H, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 또는 선택적으로 치환된 C3-C6 카보사이클릴이고;
    각각의 R7은 독립적으로 할로 또는 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬이고;
    R8은
    Figure pct01250
    인 화합물.
  219. 제218항에 있어서, R6a가 H 또는 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬인 화합물.
  220. 제219항에 있어서, R6a가 H,
    Figure pct01251
    Figure pct01252
    인 화합물.
  221. 제220항에 있어서, R6a가 H 또는
    Figure pct01253
    인 화합물.
  222. 제218항 내지 제221항 중 어느 한 항에 있어서, R6b가 H 또는 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬인 화합물.
  223. 제222항에 있어서, R6b가 H,
    Figure pct01254
    Figure pct01255
    인 화합물.
  224. 제223항에 있어서, R6b가 H 또는
    Figure pct01256
    인 화합물.
  225. 제218항 내지 제224항 중 어느 한 항에 있어서, R8이
    Figure pct01257
    인 화합물.
  226. 제218항 내지 제225항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R7이 독립적으로 F, Cl, Br, I,
    Figure pct01258
    인 화합물.
  227. 제226항에 있어서, 각각의 R7이 독립적으로
    Figure pct01259
    인 화합물.
  228. 제218항 내지 제227항 중 어느 한 항에 있어서, b1이 0인 화합물.
  229. 제218항 내지 제227항 중 어느 한 항에 있어서, b1이 1인 화합물.
  230. 제218항 내지 제229항 중 어느 한 항에 있어서, b2가 0인 화합물.
  231. 제218항 내지 제229항 중 어느 한 항에 있어서, b2가 1인 화합물.
  232. 제218항 내지 제231항 중 어느 한 항에 있어서, R2가
    Figure pct01260
    인 화합물.
  233. 제218항 내지 제231항 중 어느 한 항에 있어서, R2가
    Figure pct01261
    인 화합물.
  234. 제233항에 있어서, R2가
    Figure pct01262
    인 화합물.
  235. 제234항에 있어서, R2가
    Figure pct01263
    인 화합물.
  236. 제218항 내지 제231항 중 어느 한 항에 있어서, R2가
    Figure pct01264
    인 화합물.
  237. 제218항 내지 제231항 중 어느 한 항에 있어서, R2가
    Figure pct01265
    인 화합물.
  238. 제237항에 있어서, R2가
    Figure pct01266
    인 화합물.
  239. 제217항에 있어서, R2가
    Figure pct01267
    Figure pct01268
    이고,
    여기서
    q1은 0, 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6이고;
    q2은 0, 1, 2, 3, 또는 4이고;
    q3은 0, 1, 또는 2이고;
    각각의 R21은 독립적으로 하이드록실, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 또는 선택적으로 치환된 C1-C6 헤테로알킬이거나; R21 그룹 중 2개는 각각이 부착된 탄소 원자와 함께 결합하여 선택적으로 치환된 C3-C10 카보사이클릴 또는 선택적으로 치환된 C2-C9 헤테로사이클릴을 형성하고;
    R22는 H 또는 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬인 화합물.
  240. 제239항에 있어서, 각각의 R21이 독립적으로
    Figure pct01269
    인 화합물.
  241. 제239항 또는 제240항에 있어서, R22가 H 또는
    Figure pct01270
    인 화합물.
  242. 제239항 내지 제241항 중 어느 한 항에 있어서, R2가
    Figure pct01271
    Figure pct01272
    인 화합물.
  243. 제186항 내지 제215항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 선택적으로 치환된 C2-C9 헤테로아릴인 화합물.
  244. 제243항에 있어서, R2가 선택적으로 치환된 C2-C5 헤테로아릴인 화합물.
  245. 제244항에 있어서, R2가
    Figure pct01273
    이고,
    여기서
    c는 0, 1, 2, 3, 또는 4이고;
    각각의 R9는 독립적으로 할로, CN, NO2, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 C2-C6 알케닐, 선택적으로 치환된 C1-C6 헤테로알킬, 선택적으로 치환된 C2-C6 헤테로알케닐, 선택적으로 치환된 C3-C10 카보사이클릴, 선택적으로 치환된 C2-C9 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 C6-C10 아릴, 선택적으로 치환된 C2-C9 헤테로아릴, SH, OH, 또는 NH2인 화합물.
  246. 제245항에 있어서, 각각의 R9가 독립적으로 할로, CN, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 C2-C6 알켄, 선택적으로 치환된 C1-C6 헤테로알킬, 선택적으로 치환된 C2-C6 헤테로알케닐, 선택적으로 치환된 C3-C10 카보사이클릴, OH, 또는 NH2인 화합물.
  247. 제246항에 있어서, 각각의 R9가 독립적으로 F, Cl, Br, I, CN,
    Figure pct01274
    Figure pct01275
    인 화합물.
  248. 제245항 내지 제247항 중 어느 한 항에 있어서, c가 0, 1, 또는 2인 화합물.
  249. 제248항에 있어서, R2가
    Figure pct01276
    인 화합물.
  250. 제248항에 있어서, R2가
    Figure pct01277
    Figure pct01278
    인 화합물.
  251. 제248항에 있어서, R2가
    Figure pct01279
    Figure pct01280
    인 화합물.
  252. 제244항에 있어서, R2가
    Figure pct01281
    이고,
    여기서
    d는 0, 1, 2, 또는 3이고;
    각각의 R10은 독립적으로 할로, CN, NO2, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 C2-C6 알케닐, 선택적으로 치환된 C1-C6 헤테로알킬, 선택적으로 치환된 C2-C6 헤테로알케닐, 선택적으로 치환된 C3-C10 카보사이클릴, 선택적으로 치환된 C2-C9 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 C6-C10 아릴, 선택적으로 치환된 C2-C9 헤테로아릴, SH, OH, 또는 NH2인 화합물.
  253. 제252항에 있어서, 각각의 R10이 독립적으로 할로, CN, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 C2-C6 알켄, 선택적으로 치환된 C1-C6 헤테로알킬, 선택적으로 치환된 C2-C6 헤테로알케닐, 선택적으로 치환된 C3-C10 카보사이클릴, OH, 또는 NH2인 화합물.
  254. 제253항에 있어서, 각각의 R10이 독립적으로 F, Cl, Br, I, CN,
    Figure pct01282
    인 화합물.
  255. 제252항 내지 제254항 중 어느 한 항에 있어서, d가 0, 1, 또는 2인 화합물.
  256. 제255항에 있어서, R2가
    Figure pct01283
    인 화합물.
  257. 제255항에 있어서, R2가
    Figure pct01284
    Figure pct01285
    인 화합물.
  258. 제255항에 있어서, R2가
    Figure pct01286
    인 화합물.
  259. 제252항 내지 제258항 중 어느 한 항에 있어서, R2가
    Figure pct01287
    Figure pct01288
    인 화합물.
  260. 제244항에 있어서, R2가
    Figure pct01289
    Figure pct01290
    이고,
    여기서
    e는 0, 1, 또는 2이고;
    각각의 R11은 독립적으로 할로, CN, NO2, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 C2-C6 알케닐, 선택적으로 치환된 C1-C6 헤테로알킬, 선택적으로 치환된 C2-C6 헤테로알케닐, 선택적으로 치환된 C3-C10 카보사이클릴, 선택적으로 치환된 C2-C9 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 C6-C10 아릴, 선택적으로 치환된 C2-C9 헤테로아릴, SH, OH, 또는 NH2이고;
    W는 CH 또는 N이고;
    Y는 O, S, 또는 NRY1이고;
    RY1은 H, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 C1-C6 헤테로알킬, 선택적으로 치환된 C3-C10 카보사이클릴, 또는 선택적으로 치환된 C2-C9 헤테로사이클릴이고;
    Z는 O, S, 또는 NRZ1이고;
    RZ1은 H 또는 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬인 화합물.
  261. 제260항에 있어서, 각각의 R11이 독립적으로 할로, CN, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 C2-C6 알켄, 선택적으로 치환된 C1-C6 헤테로알킬, 선택적으로 치환된 C2-C6 헤테로알케닐, 선택적으로 치환된 C3-C10 카보사이클릴, OH, 또는 NH2인 화합물.
  262. 제261항에 있어서, 각각의 R11이 독립적으로 F, Cl, Br, I, CN,
    Figure pct01291
    인 화합물.
  263. 제260항 내지 제262항 중 어느 한 항에 있어서, W가 CH인 화합물.
  264. 제260항 내지 제262항 중 어느 한 항에 있어서, W가 N인 화합물.
  265. 제260항 내지 제264항 중 어느 한 항에 있어서, Y가 NRY1인 화합물.
  266. 제265항에 있어서, RY1이 H, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 또는 치환된 C3-C10 카보사이클릴인 화합물.
  267. 제266항에 있어서, RY1이 H인 화합물.
  268. 제266항에 있어서, RY1이 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬인 화합물.
  269. 제268항, RY1은
    Figure pct01292
    이다.
  270. 제266항에 있어서, RY1이 선택적으로 치환된 C3-C10 카보사이클릴인 화합물.
  271. 제270항에 있어서, RY1이 선택적으로 치환된 C3-C6 카보사이클릴인 화합물.
  272. 제271항에 있어서, RY1이
    Figure pct01293
    인 화합물.
  273. 제260항 내지 제272항 중 어느 한 항에 있어서, Z가 O인 화합물.
  274. 제260항 내지 제273항 중 어느 한 항에 있어서, R2가
    Figure pct01294
    인 화합물.
  275. 제260항 내지 제274항 중 어느 한 항에 있어서, e가 0 또는 1인 화합물.
  276. 제260항 내지 제275항 중 어느 한 항에 있어서, R2가
    Figure pct01295
    인 화합물.
  277. 제276항에 있어서, R2가
    Figure pct01296
    Figure pct01297
    인 화합물.
  278. 제277항에 있어서, R2가
    Figure pct01298
    인 화합물.
  279. 제278항에 있어서, R2가
    Figure pct01299
    인 화합물.
  280. 제244항에 있어서, R2가
    Figure pct01300
    이고,
    여기서
    R12a는 H, 할로, CN, NO2, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 C2-C6 알케닐, 선택적으로 치환된 C1-C6 헤테로알킬, 선택적으로 치환된 C2-C6 헤테로알케닐, 선택적으로 치환된 C3-C10 카보사이클릴, 선택적으로 치환된 C2-C9 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 C6-C10 아릴, 선택적으로 치환된 C2-C9 헤테로아릴, SH, OH, 또는 NH2이고;
    Ya 및 Yb 각각은 독립적으로 O, S, 또는 NRY2이고;
    RY2는 H, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 C1-C6 헤테로알킬, 선택적으로 치환된 C3-C10 카보사이클릴, 또는 선택적으로 치환된 C2-C9 헤테로사이클릴이고;
    Za는 O, S, 또는 NRZ2이고;
    RZ2는 H 또는 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬인 화합물.
  281. 제280항에 있어서, R12a가 H인 화합물.
  282. 제280항 또는 제281항에 있어서, Za가 O인 화합물.
  283. 제282항에 있어서, R2가
    Figure pct01301
    인 화합물.
  284. 제280항 내지 제283항 중 어느 한 항에 있어서, Ya 및 Yb 각각은 NRY2인 화합물.
  285. 제284항에 있어서, RY2가 H, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 또는 선택적으로 치환된 C3-C10 카보사이클릴인 화합물.
  286. 제285항에 있어서, RY2가 H,
    Figure pct01302
    Figure pct01303
    인 화합물.
  287. 제244항에 있어서, R2가
    Figure pct01304
    Figure pct01305
    이고,
    여기서
    R12b는 H, 할로, CN, NO2, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 C2-C6 알케닐, 선택적으로 치환된 C1-C6 헤테로알킬, 선택적으로 치환된 C2-C6 헤테로알케닐, 선택적으로 치환된 C3-C10 카보사이클릴, 선택적으로 치환된 C2-C9 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 C6-C10 아릴, 선택적으로 치환된 C2-C9 헤테로아릴, SH, OH, 또는 NH2이고;
    Yc는 O, S, 또는 NRY3이고;
    RY3은 H, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 C1-C6 헤테로알킬, 선택적으로 치환된 C3-C10 카보사이클릴, 또는 선택적으로 치환된 C2-C9 헤테로사이클릴인 화합물.
  288. 제287항에 있어서, R12b가 H인 화합물.
  289. 제287항 또는 제288항에 있어서, Yc가 NRY3인 화합물.
  290. 제289항에 있어서, RY3이 H, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 또는 선택적으로 치환된 C3-C10 카보사이클릴인 화합물.
  291. 제290항에 있어서, RY3이 H,
    Figure pct01306
    Figure pct01307
    인 화합물.
  292. 제244항에 있어서, R2가
    Figure pct01308
    Figure pct01309
    이고,
    여기서
    f는 0, 1, 또는 2이고;
    각각은 R13은 독립적으로 할로, CN, NO2, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 C2-C6 알케닐, 선택적으로 치환된 C1-C6 헤테로알킬, 선택적으로 치환된 C2-C6 헤테로알케닐, 선택적으로 치환된 C3-C10 카보사이클릴, 선택적으로 치환된 C2-C9 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 C6-C10 아릴, 선택적으로 치환된 C2-C9 헤테로아릴, SH, OH, 또는 NH2이고;
    Yd는 O, S, 또는 NRY4이고;
    RY4는 H, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 C1-C6 헤테로알킬, 선택적으로 치환된 C3-C10 카보사이클릴, 또는 선택적으로 치환된 C2-C9 헤테로아릴인 화합물.
  293. 제292항에 있어서, 각각의 R13이 독립적으로 할로, CN, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 C2-C6 알켄, 선택적으로 치환된 C1-C6 헤테로알킬, 선택적으로 치환된 C2-C6 헤테로알케닐, 선택적으로 치환된 C3-C10 카보사이클릴, OH, 또는 NH2인 화합물.
  294. 제293항에 있어서, 각각의 R13이 독립적으로 할로, CN, 또는 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬인 화합물.
  295. 제292항 내지 제294항 중 어느 한 항에 있어서, f가 0 또는 1인 화합물.
  296. 제295항에 있어서, f가 0인 화합물.
  297. 제292항 내지 제296항 중 어느 한 항에 있어서, Yd가 NRY4인 화합물.
  298. 제297항에 있어서, RY4가 H, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 또는 선택적으로 치환된 C3-C10 카보사이클릴인 화합물.
  299. 제298항에 있어서, RY4가 H,
    Figure pct01310
    Figure pct01311
    인 화합물.
  300. 제292항 내지 제299항 중 어느 한 항에 있어서, Yd가 O인 화합물.
  301. 제244항에 있어서, R2가
    Figure pct01312
    이고,
    여기서
    g는 0, 1, 2, 3, 또는 4이고;
    각각의 R14는 독립적으로 할로, CN, NO2, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 C2-C6 알케닐, 선택적으로 치환된 C1-C6 헤테로알킬, 선택적으로 치환된 C2-C6 헤테로알케닐, 선택적으로 치환된 C3-C10 카보사이클릴, 선택적으로 치환된 C2-C9 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 C6-C10 아릴, 선택적으로 치환된 C2-C9 헤테로아릴, SH, OH, 또는 NH2이고;
    Ye는 O, S, 또는 NRY5이고;
    RY5는 H, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 C1-C6 헤테로알킬, 선택적으로 치환된 C3-C10 카보사이클릴, 또는 선택적으로 치환된 C2-C9 헤테로아릴인 화합물.
  302. 제301항에 있어서, R14가 할로, CN, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 C2-C6 알켄, 선택적으로 치환된 C1-C6 헤테로알킬, 선택적으로 치환된 C2-C6 헤테로알케닐, 선택적으로 치환된 C3-C10 카보사이클릴, OH, 또는 NH2인 화합물.
  303. 제302항에 있어서, R14가 할로, CN, 또는 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬인 화합물.
  304. 제301항 내지 제303항 중 어느 한 항에 있어서, g가 0, 1, 또는 2인 화합물.
  305. 제304항에 있어서, g가 0인 화합물.
  306. 제301항 내지 제305항 중 어느 한 항에 있어서, Ye가 NRY5인 화합물.
  307. 제306항에 있어서, RY5가 H, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 또는 선택적으로 치환된 C3-C10 카보사이클릴인 화합물.
  308. 제307항에 있어서, RY5가
    Figure pct01313
    Figure pct01314
    인 화합물.
  309. 제301항 내지 제308항 중 어느 한 항에 있어서, Ye가 O인 화합물.
  310. 제301항 내지 제308항 중 어느 한 항에 있어서, Ye가 S인 화합물.
  311. 제287항 내지 제310항 중 어느 한 항에 있어서, R2가
    Figure pct01315
    Figure pct01316
    인 화합물.
  312. 제244항에 있어서, R2가
    Figure pct01317
    Figure pct01318
    이고,
    여기서
    Xa, Xb, Xc, 및 Xd 각각은 독립적으로 N 또는 CR17이고;
    각각의 R17은 독립적으로 할로, CN, NO2, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 C2-C6 알켄, 선택적으로 치환된 C1-C6 헤테로알킬, 선택적으로 치환된 C2-C6 헤테로알케닐, 선택적으로 치환된 C3-C10 카보사이클릴, 선택적으로 치환된 C2-C9 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 C6-C10 아릴, 선택적으로 치환된 C2-C9 헤테로아릴, SH, OH, 또는 NH2이고;
    i는 0, 1, 2, 또는 3이고;
    각각의 R15는 독립적으로 할로, CN, NO2, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 C2-C6 알켄, 선택적으로 치환된 C1-C6 헤테로알킬, 선택적으로 치환된 C2-C6 헤테로알케닐, 선택적으로 치환된 C3-C10 카보사이클릴, 선택적으로 치환된 C2-C9 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 C6-C10 아릴, 선택적으로 치환된 C2-C9 헤테로아릴, SH, OH, 또는 NH2인 화합물.
  313. 제312항에 있어서, 각각의 R15가 독립적으로 할로, CN, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 C2-C6 알켄, 선택적으로 치환된 C1-C6 헤테로알킬, SH, OH, 또는 NH2인 화합물.
  314. 제312항 또는 제313항에 있어서, i가 0 또는 1인 화합물.
  315. 제314항에 있어서, i가 0인 화합물.
  316. 제312항 내지 제315항 중 어느 한 항에 있어서, R2가
    Figure pct01319
    인 화합물.
  317. 제244항에 있어서, R2가
    Figure pct01320
    이고,
    여기서
    Xe는 N 또는 CR18이고;
    R18은 독립적으로 할로, CN, NO2, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 C2-C6 알켄, 선택적으로 치환된 C1-C6 헤테로알킬, 선택적으로 치환된 C2-C6 헤테로알케닐, 선택적으로 치환된 C3-C10 카보사이클릴, 선택적으로 치환된 C2-C9 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 C6-C10 아릴, 선택적으로 치환된 C2-C9 헤테로아릴, SH, OH, 또는 NH2이고;
    j는 0, 1, 또는 2이고;
    각각의 R16은 독립적으로 할로, CN, NO2, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 C2-C6 알켄, 선택적으로 치환된 C1-C6 헤테로알킬, 선택적으로 치환된 C2-C6 헤테로알케닐, 선택적으로 치환된 C3-C10 카보사이클릴, 선택적으로 치환된 C2-C9 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 C6-C10 아릴, 선택적으로 치환된 C2-C9 헤테로아릴, SH, OH, 또는 NH2이고;
    Yf 및 Yg 각각은 독립적으로 O, S, 또는 NRY6이고;
    RY6은 H, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 C1-C6 헤테로알킬, 선택적으로 치환된 C3-C10 카보사이클릴, 또는 선택적으로 치환된 C2-C9 헤테로사이클릴이고;
    Zb는 O, S, 또는 NRZ3이고;
    RZ3은 H 또는 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬인 화합물.
  318. 제317항에 있어서, 각각의 R16이 독립적으로 할로, CN, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 C2-C6 알켄, 선택적으로 치환된 C1-C6 헤테로알킬, SH, OH, 또는 NH2인 화합물.
  319. 제317항 또는 제318항에 있어서, j가 0 또는 1인 화합물.
  320. 제319항에 있어서, j가 0인 화합물.
  321. 제317항 내지 제320항 중 어느 한 항에 있어서, Z가 O인 화합물.
  322. 제321항에 있어서, R2가
    Figure pct01321
    인 화합물.
  323. 제244항에 있어서, R2가
    Figure pct01322
    이고,
    여기서
    o1은 0, 1, 2, 또는 3이고;
    o2는 0, 1, 또는 2이고;
    각각의 R23은 독립적으로 할로, CN, NO2, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 C2-C6 알켄, 선택적으로 치환된 C1-C6 헤테로알킬, 선택적으로 치환된 C2-C6 헤테로알케닐, 선택적으로 치환된 C3-C10 카보사이클릴, 선택적으로 치환된 C2-C9 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 C6-C10 아릴, 선택적으로 치환된 C2-C9 헤테로아릴, SH, OH, 또는 NH2이고;
    R24는 H 또는 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬인 화합물.
  324. 제323항에 있어서, R2가
    Figure pct01323
    Figure pct01324
    인 화합물.
  325. 제186항 내지 제214항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 선택적으로 치환된 C6-C10 아릴인 화합물.
  326. 제325항에 있어서, R2가
    Figure pct01325
    이고,
    여기서
    r은 0, 1, 2, 3, 또는 4이고;
    각각의 R24는 독립적으로 할로, CN, NO2, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 C2-C6 알켄, 선택적으로 치환된 C1-C6 헤테로알킬, 선택적으로 치환된 C2-C6 헤테로알케닐, 선택적으로 치환된 C3-C10 카보사이클릴, 선택적으로 치환된 C2-C9 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 C6-C10 아릴, 선택적으로 치환된 C2-C9 헤테로아릴, SH, OH, 또는 NH2인 화합물.
  327. 제326항에 있어서, 각각의 R24가 독립적으로 할로, CN, NO2, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 C1-C6 헤테로알킬, SH, OH, 또는 NH2인 화합물.
  328. 제326항 또는 제327항에 있어서, r이 0, 1, 또는 2인 화합물.
  329. 제186항 내지 제328항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬인 화합물.
  330. 제329항에 있어서, R1이
    Figure pct01326
    인 화합물.
  331. 제186항 내지 제328항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 선택적으로 치환된 C6-C10 아릴인 화합물.
  332. 제331항에 있어서, R1이
    Figure pct01327
    이고,
    여기서
    R3a, R3b, R3c, R3d, 및 R3e 각각은 독립적으로 H, 할로, CN, NO2, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 C2-C6 알켄, 선택적으로 치환된 C1-C6 헤테로알킬, 선택적으로 치환된 C2-C6 헤테로알케닐, 선택적으로 치환된 C3-C10 카보사이클릴, 선택적으로 치환된 C2-C9 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 C6-C10 아릴, 선택적으로 치환된 C2-C9 헤테로아릴, SH, OH, 또는 NH2이거나; R3a 및 R3b, R3b 및 R3c, R3c 및 R3d, 또는 R3d 및 R3e는 각각이 부착된 원자와 함께 결합하여 선택적으로 치환된 C3-C10 카보사이클릴 또는 선택적으로 치환된 C2-C9 헤테로사이클릴을 형성하는 화합물.
  333. 제332항에 있어서, R3a, R3b, R3c, R3d, 및 R3e 각각은 독립적으로 H, 할로, CN, NO2, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 C1-C6 헤테로알킬, SH, OH, 또는 NH2인 화합물.
  334. 제333항에 있어서, R3a, R3b, R3c, R3d, 및 R3e 각각은 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, CN,
    Figure pct01328
    Figure pct01329
    인 화합물.
  335. 제332항 내지 제334항 중 어느 한 항에 있어서, R1이
    Figure pct01330
    인 화합물.
  336. 제332항 내지 제335항 중 어느 한 항에 있어서, R1이
    Figure pct01331
    인 화합물.
  337. 제332항 내지 제336항 중 어느 한 항에 있어서, R1이
    Figure pct01332
    인 화합물.
  338. 제332항 내지 제337항 중 어느 한 항에 있어서, R1이
    Figure pct01333
    인 화합물.
  339. 제331항 내지 제338항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 페닐, 3-플루오로-페닐, 4-플루오로-페닐, 3-클로로-페닐, 4-클로로-페닐, 2-메톡시-페닐, 3-메톡시-페닐, 4-메톡시-페닐, 3,4-디-플루오로-페닐, 3,4-디클로로-페닐, 3,5-디-플루오로-페닐, 3,5-디클로로-페닐, 3-클로로-4-플루오로-페닐, 4-클로로-3-플루오로-페닐, 3-클로로-4-니트릴-페닐, 3-니트릴-4-플루오로-페닐, 3-트리플루오로메틸-페닐, 4-트리플루오로메틸-페닐, 3-브로모-페닐, 3-사이클로프로필-페닐, 3-시아노-5-플루오로-페닐, 3-클로로-5-플루오로-페닐, 3-클로로-5-시아노-페닐, 3-클로로-5-메톡시-페닐, 또는 1,3-디하이드로이소벤조푸란인 화합물.
  340. 제186항 내지 제328항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 선택적으로 치환된 C3-C10 카보사이클릴인 화합물.
  341. 제340항에 있어서, R1이 선택적으로 치환된 C3-C10 사이클로알킬인 화합물.
  342. 제341항에 있어서, R1이
    Figure pct01334
    이고,
    여기서
    n1은 0, 1, 2, 또는 3이고;
    n2는 0, 1, 2, 3, 또는 4이고;
    n3은 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5이고;
    n4는 0, 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6이고;
    각각의 R4는 독립적으로 할로, CN, NO2, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 C2-C6 알켄, 선택적으로 치환된 C1-C6 헤테로알킬, 선택적으로 치환된 C2-C6 헤테로알케닐, 선택적으로 치환된 C3-C10 카보사이클릴, 선택적으로 치환된 C2-C9 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 C6-C10 아릴, 선택적으로 치환된 C2-C9 헤테로아릴, SH, OH, 또는 NH2인 화합물.
  343. 제342항에 있어서, R1이
    Figure pct01335
    인 화합물.
  344. 제342항 또는 제343항에 있어서, 각각의 R4가 독립적으로 할로, CN, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 C2-C6 알켄, 선택적으로 치환된 C1-C6 헤테로알킬, SH, OH, 또는 NH2인 화합물.
  345. 제344항에 있어서, 각각의 R4가 독립적으로 F, Cl, Br, I, CN,
    Figure pct01336
    인 화합물.
  346. 제340항에 있어서, R1이 선택적으로 치환된 사이클로알케닐인 화합물.
  347. 제346항에 있어서, R1이
    Figure pct01337
    이고,
    여기서
    n5는 0, 1, 2, 3, 또는 4이고;
    n6은 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5이고;
    각각의 R4는 독립적으로 할로, CN, NO2, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 C2-C6 알켄, 선택적으로 치환된 C1-C6 헤테로알킬, 선택적으로 치환된 C2-C6 헤테로알케닐, 선택적으로 치환된 C3-C10 카보사이클릴, 선택적으로 치환된 C2-C9 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 C6-C10 아릴, 선택적으로 치환된 C2-C9 헤테로아릴, SH, OH, 또는 NH2인 화합물.
  348. 제347항에 있어서, R1이
    Figure pct01338
    인 화합물.
  349. 제347항 또는 제348항에 있어서, 각각의 R4가 독립적으로 할로, CN, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 C2-C6 알켄, 선택적으로 치환된 C1-C6 헤테로알킬, SH, OH, 또는 NH2인 화합물.
  350. 제349항에 있어서, 각각의 R4가 독립적으로 F, Cl, Br, I, CN,
    Figure pct01339
    인 화합물.
  351. 제186항 내지 제328항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 선택적으로 치환된 C2-C6 헤테로아릴인 화합물.
  352. 제351항에 있어서, R1이
    Figure pct01340
    이고,
    여기서 k는 0, 1, 2, 또는 3이고;
    각각의 R19는 독립적으로 할로, CN, NO2, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 C2-C6 알켄, 선택적으로 치환된 C1-C6 헤테로알킬, 선택적으로 치환된 C2-C6 헤테로알케닐, 선택적으로 치환된 C3-C10 카보사이클릴, 선택적으로 치환된 C2-C9 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 C6-C10 아릴, 선택적으로 치환된 C2-C9 헤테로아릴, SH, OH, 또는 NH2이고;
    Yh는 O, S, 또는 NRY7이고;
    RY7는 H, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 C1-C6 헤테로알킬, 선택적으로 치환된 C3-C10 카보사이클릴, 또는 선택적으로 치환된 C2-C9 헤테로사이클릴인 화합물.
  353. 제352항에 있어서, 각각의 R19가 독립적으로 할로, CN, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 C2-C6 알켄, 선택적으로 치환된 C1-C6 헤테로알킬, SH, OH, 또는 NH2인 화합물.
  354. 제353항에 있어서, 각각의 R19가 독립적으로 F, Cl, Br, I, CN, 또는
    Figure pct01341
    인 화합물.
  355. 제352항 내지 제354항 중 어느 한 항에 있어서, Yh가 S인 화합물.
  356. 제352항 내지 제355항 중 어느 한 항에 있어서, k가 0 또는 1인 화합물.
  357. 제351항에 있어서, R1이
    Figure pct01342
    이고,
    여기서 p는 0, 1, 2, 3, 또는 4이고;
    각각의 R20은 독립적으로 할로, CN, NO2, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 C2-C6 알켄, 선택적으로 치환된 C1-C6 헤테로알킬, 선택적으로 치환된 C2-C6 헤테로알케닐, 선택적으로 치환된 C3-C10 카보사이클릴, 선택적으로 치환된 C2-C9 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 C6-C10 아릴, 선택적으로 치환된 C2-C9 헤테로아릴, SH, OH, 또는 NH2인 화합물.
  358. 제357항에 있어서, 각각의 R20이 독립적으로 할로, CN, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 C2-C6 알켄, 선택적으로 치환된 C1-C6 헤테로알킬, SH, OH 또는 NH2인 화합물.
  359. 제358항에 있어서, 각각의 R20이 독립적으로 F, Cl, Br, I, CN, 또는
    Figure pct01343
    인 화합물.
  360. 제357항 내지 제359항 중 어느 한 항에 있어서, p가 0 또는 1인 화합물.
  361. 제357항 내지 제360항 중 어느 한 항에 있어서, R1이
    Figure pct01344
    인 화합물.
  362. 제357항 내지 제361항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 5-클로로피리딘-3-일, 5-트리플루오로메틸-피리딘-3-일, 4-트리플루오로메틸-피리딘-2-일, 5-플루오로피리딘-3-일 또는 5-플루오로피리딘-3-일인 화합물.
  363. 표 1의 화합물 1-475 중 어느 하나의 구조를 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  364. 표 2의 화합물 476-683 중 어느 하나의 구조를 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  365. 제1항 내지 제364항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물.
  366. 유효량의 제1항 내지 제364항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 제365항의 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 신경 장애의 치료가 필요한 대상체에서 신경 장애를 치료하는 방법.
  367. 유효량의 제1항 내지 제364항 중 어느 한 항의 화합물 또는 제365항의 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 단백질과 관련된 세포에서의 독성 억제 방법.
  368. 제367항에 있어서, 상기 독성이 α-시누클레인(synuclein) 관련 독성인 방법.
  369. 제367항에 있어서, 상기 독성이 ApoE4 관련 독성인 방법.
  370. 제367항 내지 제369항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 세포가 포유동물 신경 세포인 방법.
  371. 유효량의 제1항 내지 제364항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 제365항의 약제학적 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 스테아로일-CoA 불포화효소(stearoyl-CoA desaturase, SCD) 관련 장애의 치료가 필요한 대상체에서 스테아로일-CoA 불포화효소(SCD) 관련 장애를 치료하는 방법.
  372. 제371항에 있어서, 상기 SCD 관련 장애가 SCD5 관련 장애인 방법.
  373. 세포를 유효량의 제1항 내지 제364항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 제365항의 약제학적 조성물과 접촉시키는 것을 포함하는, SCD5의 억제 방법.
  374. 세포를 유효량의 제1항 내지 제364항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 제365항의 약제학적 조성물과 접촉시키는 단계를 포함하는, SCD1의 억제 방법.
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