BR112020019191A2 - Compostos e seus usos - Google Patents

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BR112020019191-4A
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Bertrand Le BOURDONNEC
Matthew Lucas
Kerem OZBOYA
Bhaumik Pandya
Daniel Tardiff
Parcharee Tivitmahaisoon
Iwona Wrona
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Yumanity Therapeutics, Inc.
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Abstract

a presente invenção refere-se a compostos úteis no tratamento de distúrbios neurológicos. os compostos da invenção, sozinhos ou em combinação com outros agentes farmaceuticamente ativos, podem ser usados para tratar ou prevenir distúrbios neurológicos.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "COM- POSTOS E SEUS USOS".
ANTECEDENTES
[001] Um entendimento incompleto das perturbações moleculares que causam doença, assim como um arsenal limitado de sistemas de modelo robusto, contribuiu para uma falha em gerar terapias-modifica- doras de doença bem-sucedidas contra distúrbios neurológicos comuns e progressivos, como doença de Parkinson (PD) e doença de Alzheimer (AD). Há um progresso em várias frentes para encontrar agentes que podem interromper o progresso destes distúrbios. Entretanto, as pre- sentes terapias para a maioria, se não todas, das doenças fornecem muito pouco alívio. Consequentemente, uma necessidade existe por de- senvolver terapias que podem alterar o curso de doenças neurodege- nerativas. De modo mais geral, uma necessidade existe por melhores métodos e composições para o tratamento de doenças neurodegenera- tivas a fim de melhorar a qualidade das vidas daqueles afligidos por tais doenças.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
[002] Em um aspecto, esta divulgação apresenta um composto que tem a estrutura de Fórmula |:
AXL R' LA Fórmula |, em que
[003] R' é alquil C1-C6 opcionalmente substituído, aril Cs-C1o opci- onalmente substituído, carbociclil Ca-C10º opcionalmente substituído, he- teroaril C2-C9 opcionalmente substituído, ou heterociclil C2-C9 opcional- mente substituído;
[004] L' é alquileno C1-C6 opcionalmente substituído, heteroalqui- leno C1-C6 opcionalmente substituído, alquenileno C2-C6 opcionalmente substituído, alquinileno C2-C6 opcionalmente substituído, carbociclileno C3-C6 opcionalmente substituído, Ov, OA ES
R ou PY.
[005] Rº é H ou alquil C1-C6s opcionalmente substituído;
[006] Lô é heterociclileno C2-Cg opcionalmente substituído;
[007] cada um dentre X', X2, X3, e X* é, independentemente, N ou CH;
[008] L? é alquileno C1-C6 opcionalmente substituído ou heteroal- quileno C1.C6s opcionalmente substituído; e
[009] R? é heteroalquil C1-C6 opcionalmente substituído, carbociclil C3-C10 opcionalmente substituído, heterociclil C2-C9 opcionalmente substituído, aril Cg-C1o opcionalmente substituído, ou heteroaril C2-Co opcionalmente substituído, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[010] Em algumas modalidades, L' é alquileno C1-C6 opcional- mente substituído, heteroalquileno C1-C6 opcionalmente substituído, al- quenileno C2-C6 opcionalmente substituído, alquinileno C2-Cs opcional- mente substituído, carbociclileno C3.C« opcionalmente substituído, O o A.
[011] Em algumas modalidades, L' é alquileno C1-C6 opcional- mente substituído, alquenileno C2-C6 opcionalmente substituído ou al- quinileno C2-Cs opcionalmente substituído. CHs
[012] Em algumas modalidades, Li é ON x. NAvAl RODO, FA) * ou = Em algumas modalidades,
CcHs As NA ARA — pe & TS a ou! = É Em algumas moda- AD, lidades, L' é “ é
[013] Em algumas modalidades, L' é carbociclileno C3-C6 opcio- nalmente substituído.
[014] Em algumas modalidades, ve Es % , * * * O É x so * ou É * Em algumas modalida- des, L' é É “ou E É. : OO ,
[015] Em algumas modalidades, L' é % . Em algumas modali- Ra ) AN O. A dades, L' é * * Em algumas modalidades, L' é E : H Hs ANx. AN
[016] Em algumas modalidades, L' é XX ou o Em algu- O. 7 “A mas modalidades, L' é SS
[017] Em algumas modalidades, L' é opcionalmente heteroalqui- leno C1-Cs substituído.
O A OA Oo “ “
[018] Em algumas modalidades, L'é ; ; Oo H CcH3 o CH; NO A AN H : É ANSA ção ON OA, AA AA E OR o sa AÁçã NA o OVOS SOON SON UR EN OA SETE,
CH. NV qo H o n so a SF H ME MENS To ; TT ; WON CH N qo cHs OX y OS No EA *, O ou O . Em algumas modalidades,
H AA A doa vã OX
[019] ve SK OTt A % NO, O ou
À A 0 hd
N JIN RIO NA * H Em algumas modalidades, L' é % ; Oo ; RO
ONA ou Ho,
[020] Em algumas modalidades, L? é heteroalquil C1-Cs opcional- mente substituído. RR j NO ! As ! ANS '
[021] Em algumas modalidades, Lé Rº 2 RS, Rº O Rº Ay 2 Ajos AO s SN : OX O Fo, o 2 R , OU o , em que Rº é H ou alquil C;-C6s opcionalmente substituído. o Ré
ANA N No AE
[022] Em algumas modalidades, L? é R ço ; x o O. É ad, VOS O CXou O . Em algumas modalidades, L? é Rº ou
RR Ás Tr”
[023] Em algumas modalidades, Rº é H ou CH3. Em algumas mo- dalidades, Rº é H.
m algumas modalidades, X' é N. Em algumas modalidades, 024 Em alg dalidades, X* é N. Em alg dalidad X' é CH. m algumas modalidades, X? é N. Em algumas modalidades, 025 Em alg dalidades, X? é N. Em alg dalidad X? é CH. m algumas modalidades, X* é N. Em algumas modalidades, 026 Em alg dalidades, X* é N. Em alg dalidad Xº é CH. m algumas modalidades, X* é N. Em algumas modalidades, 027 Em alg dalidades, X* é N. Em alg dalidad X* é CH. m algumas modalidades, no máximo, dois dentre X', Xº, 028 Em alg dalidad áxi dois dentre X', X?, Xº e Xº são N. m algumas modalidades, o composto tem a estrutura de 029 E Ig dalidad to t trutura d Fórmula la: [Ri "AA <P 2 Ny N R2
X AR Fórmula la,
[030] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[031] Em algumas modalidades, o composto tem a estrutura de Fórmula lb: [Ri o Dx "DA WWÔ NOR?
H Fórmula lb, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[032] Em algumas modalidades, o composto tem a estrutura de Fórmula lc: 1
AA N R2
NOR Fórmula lc,
[033] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[034] Em algumas modalidades, o composto tem a estrutura de Fórmula ld: “O o AA,
H Fórmula ld, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo,
[035] Em algumas modalidades, o composto tem a estrutura de Fórmula le: “O o O. Fórmula le, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo,
[036] Em algumas modalidades, R? é carbociclil Ca-C1o opcional- mente substituído, heterociclil C2-C9 opcionalmente substituído, aril Ce-C1o opcionalmente substituído, ou heteroaril C2.Co opcionalmente substituído.
[037] Em algumas modalidades, R? é heterociclil C2-Cs9 opcional- mente substituído, aril Cg-C1o opcionalmente substituído ou heteroaril C2.C9 opcionalmente substituído.
[038] Em algumas modalidades, R? é heterociclil C2-Co opcional- mente substituído ou heteroaril C>-Co opcionalmente substituído.
[039] Em algumas modalidades, R? é heterociclil C2-Cs opcional- mente substituído.
[040] Em algumas modalidades, R? é heterociclil C2.Cs opcional- mente substituído.
Aee eo LR: AR
[041] Em algumas modalidades, Ré — (RÔ 2 Rm ;
28º Aa F & AN (Ron RN RMT NR Rb ; R68b ou Rê ; em que b1 é 0, 1,2,3 ou 4;
[042] b2é0,1ou2;
[043] R6º é H, alquil C1-C6s opcionalmente substituído ou carbociclil C3-C6 opcionalmente substituído;
[044] Rºº é H, alquil C1.C6 opcionalmente substituído, ou carbociclil C3-C6 opcionalmente substituído;
[045] cada R' é, independentemente, halo ou alquil C1-C6 opcio- nalmente substituído; e
À AD,
[1046] Re X Fon,
[047] Em algumas modalidades, Rºº é H ou alquil C1-Cs opcional- mente substituído. CH. A
[048] Em algumas modalidades, Rºº é H, % *, CH, CHz O HC ou CH. MK EO 3 se eta, Hs ou * “CHs, Em algumas modalidades, CH. Re éHou
[049] Em algumas modalidades, Rºº é H ou alquil C1-C6 opcional- mente substituído. CH. AX
[050] Em algumas modalidades, Rºº é H, O? CHs, SHs O HS cu CH: 3 FO 9 se et, CH3 ou se cr. —CHs
[051] Em algumas modalidades, Rºº é H ou % :
À
[052] Em algumas modalidades, Rô é SE
[053] Em algumas modalidades, cada R' é, independentemente,
CHs O CH. A CH. F, CI, Br, a, OS, TOR O, se er 2 CH ou Set & CH. Em algumas modalidades, cada R' é, independentemente, CHz % CcHz3 H3C CH 3 Os CH, Os sets, OE ou we et.
[054] Em algumas modalidades, b1 é O ou 1. Em algumas modali- dades, b1 é O. Em algumas modalidades, b1 é 1.
[055] Em algumas modalidades, b2 é O ou 1. Em algumas modali- dades, b2 é O. Em algumas modalidades, b2 é 1. Pro A Rº
[056] Em algumas modalidades, RR é — (R)v . Em algumas
EE
AR modalidades, R2 é — (RÔm . Em algumas modalidades, Ano EADANAS A L PA > Ron Ron Re ; Re . Em algumas modalidades, Rº é
NON a É NR Rº . SUN, RE 2 N TA,
[057] Em algumas modalidades, RR é — (R)v . Em algumas AA AN. CHs SON, CH modalidades, R? é o, CHs ou o .Emalgu-
NON
É NR mas modalidades, R? é Rº . Em algumas modalidades, R?
e * "N-CH3 é o . o ; AX Ro
[058] Em algumas modalidades, Ré (Ra ; R2º2 o O R2 NO» N Fa -N ED ND & sd NOIR DA A RD, EX Re, da ou TED
[059] em que
[060] q1é0,1,2,3,4,50u6;
[061] g92é60,1,2,3ou4;
[062] g3é0O,1ou?2;
[063] cada R?' é, independentemente, hidroxila, alquil C1-C6 opci- onalmente substituído ou heteroalquil C1-Cs opcionalmente substituído; ou dois dos grupos R2!, tomados juntos com o átomo de carbono ao qual cada um é ligado, se combinam para formar uma carbociclil C3-C1o opcionalmente substituído ou heterociclil C-C9 opcionalmente substitu- ido; e
[064] R? é H ou alquil C1-C6 opcionalmente substituído.
[065] Em algumas modalidades, cada R?' é, independentemente, o oH O. ct, e ot ou * “CHs, —CHs
[066] Em algumas modalidades, R?? é H ou % . x X x A
PS N N o
[067] Em algumas modalidades, R? é ; ; o oH
TE O
N N N N ; : + ; Ps ou DP |
[068] Em algumas modalidades, R? é heteroaril C2-Cs opcional- mente substituído.
[069] Em algumas modalidades, R? é heteroaril C2-Cs5 opcional- mente substituído. Ne
[070] Em algumas modalidades, Rº é NE e ;
WE A N ou AN em que
[071] cé0,1,2,3ou4d;e
[072] cada Rº é, independentemente, halo, CN, NO;,, alquil C1-C6 opcionalmente substituído, alquenil C2.Cs opcionalmente substituído, heteroalquil C1-Cs opcionalmente substituído, heteroalquenil C2-C6 op- cionalmente substituído, carbociclil C3.C1o opcionalmente substituído, heterociclil Cx-C9 opcionalmente substituído, aril Csg.C1o opcionalmente substituído, heteroaril C2-C9 opcionalmente substituído, SH, OH ou NH>.
[073] Em algumas modalidades, cada Rº é, independentemente, halo, CN, alquil C1-C6 opcionalmente substituído, alceno C2.C6 opcional- mente substituído, heteroalquil C1-Cs opcionalmente substituído, hete- roalquenil C2-C6 opcionalmente substituído, carbociclil Ca-C1o opcional- mente substituído, OH ou NH».
[074] Em algumas modalidades, cada Rº é, independentemente, CHs F, Cl, Br, 1, EN, O, so Mens, RO, soh, , OOo, o ; O! ; OO eHs ; os ; oe ; E ; He F o o o o se et ; ms ; e ; e et ; se Pon ; shots ; SC nto ;
o o À A -CHs o CF. snes COR À A 8 o Ho, CH ROS ROS MÓS RO, x eHs, É Não CH HC CH H NO Y 3 3 AÁNH, Not, í x Ade AN ou HO, AN
LS
[075] Em algumas modalidades, c é 0, 1 ou 2. Em algumas moda- lidades, c é 0. Em algumas modalidades, c é 1. Em algumas modalida- des, cé 2. Oo O
[076] Em algumas modalidades, Rº é NS NÓ ou
O 2N Em algumas modalidades,
FA R Roo oo form] Ré R, do [D NE RN, Rº PA NÓ RO, Nà NS AN ou Rº . Em algu- Re F rs RA Í * | * / * A Rº Não NO No DO mas modalidades, R? é ROSS Ro Ro NZ R, Rº Rº Ro “O. WD, O NZAR No 2 RÔNÔR, RONE ce Rº PAR Rº
R NR Le Rº Rº A ne A ou
NA R Rº : Rio NERO, AA "
[078] Em algumas modalidades, R? é NE 2 NEN E RR (Ra O WS ção A EO RI, NA S Nou NO
[079] em que
[080] dé o, 1,20u3d3;e
[081] cada R*º é, independentemente, halo, CN, NO;,, alquil C1-C6 opcionalmente substituído, alquenil C2.Cs opcionalmente substituído, heteroalquil C1-Cs opcionalmente substituído, heteroalquenil C2-C6 op- cionalmente substituído, carbociclil C3.C1o opcionalmente substituído, heterociclil Cx-C9 opcionalmente substituído, aril Csg.C1o opcionalmente substituído, heteroaril C2-C9 opcionalmente substituído, SH, OH ou NH>.
[082] Em algumas modalidades, cada R*º é, independentemente, halo, CN, alquil C1-C6 opcionalmente substituído, alceno C2.C6 opcional- mente substituído, heteroalquil C1-Cs opcionalmente substituído, hete- roalquenil C2-C6 opcionalmente substituído, carbociclil Ca-C1o opcional- mente substituído, OH ou NH».
[083] Em algumas modalidades, cada R*º é , independentemente, CHs3 F, Cl, Br, |, CN, Fal 2 O en, OX e ; set , Mon, wo ; O o ; cera ; om ; oe ; Us ; He F o o o o sets ; CF ; e ; et ; Ss on ; Aos ; SE NH ;
À À CHs À CF; -CHs Nº NO Hs ROS, As A OR ser n ARdo CH H3C CH3 ÁLNH, Not, o x Ade AN ou HO, AN
LS
[084] Em algumas modalidades, d é 0, 1 ou 2. Em algumas moda- lidades, d é 0. Em algumas modalidades, d é 1. Em algumas modalida- des, d é 2. “6 A A i 26 NO No Ne
[085] Em algumas modalidades, Rº é NO E, son ANA AA] TD | AN 2 ; NÃ Nou N . Em algumas modalidades, R?º é Ro PAR Ro r. Fr. Re A A r. Ro O TT O No SS s O NNÊ, Né ; Né Ro. Re. NZN ; NON
A SN TARA, RES AN AA sn DO SO NZ TT. TS Ro NA go NA Rio NASgo qo Ná Ro CP ao Dá T » E O) [ 2 -N 2N N ; NRO No NR. Em algumas moda- Ro Ro rs Ro AS" ao AR ÃL Í Í CX í lidades, RRéê NNÃTO o NnAéRo, NAASRO, Roo,
Ro Rº Ro A A Ro A A Ro fo O) FA | ON OS NON NA go (SN o. NZN Ro Ro NA go Ro rs Ns rs N Ro Ro Ro bs R1º Ee TV OO E Ro ; Ro Ro No RI no ; nes ; Ro Ro “NA FADAS L 2 (x Ro ON ou Ná Ro
N
[086] Em algumas modalidades, R? SN ; X ; N. 2 N AP Av NA A Er KU sa so | Dn NaN Nã ; N ; RW N ; W N Tr ; OH ou
ANN s OH. Cx O Sa RA
[087] Em algumas modalidades, R2 (Ra, zo, $ (Re 1 WZ Á (Re L e 4 VA Ro. Pd RN REY NM Ex W 11 e A Yv Wa zZÔx , (Re ; YZ, Z ; Z, Í e 11 . 2 11 | g RL Re W , OU Z Y em que
[088] eéoO, 1ou2;
[089] cada R*' é, independentemente, halo, CN, NO;,, alquil C1-C6 opcionalmente substituído, alquenil C2.Cs opcionalmente substituído, heteroalquil C1-Cs opcionalmente substituído, heteroalquenil C2-C6 op- cionalmente substituído, carbociclil C3.C1o opcionalmente substituído, heterociclil Cx-C9 opcionalmente substituído, aril Csg.C1o opcionalmente substituído, heteroaril C2-C9 opcionalmente substituído, SH, OH ou NH>.
[090] W é CH ou N;
[091] Yé O, S ou NR'';
[092] RY é H, alquil C1+-Cs opcionalmente substituído, heteroalquil C1-C6 opcionalmente substituído, carbociclil Ca-C10 opcionalmente subs- tituído ou heterociclil C2.C9 opcionalmente substituído;
[093] Zé O, SouNRZE;e
[094] R?' é H ou alquil C1-C6 opcionalmente substituído.
[095] Em algumas modalidades, cada R*' é, independentemente, halo, CN, alquil C1-C6 opcionalmente substituído, alceno C2.C6 opcional- mente substituído, heteroalquil C1-Cs opcionalmente substituído, hete- roalquenil C2-C6 opcionalmente substituído, carbociclil Ca-C1o opcional- mente substituído, OH ou NH».
[096] Em algumas modalidades, cada R*' é, independentemente, CHs3 F, Cl, Br, 1, CN, CT sen, OE E et , * on, CH. CH. wo ; O OH ; O cHs ; ou ; Rot ; US ; He F o o o E et, EF e, et, se om, o ME A OM % CH ou AONH
[097] Em algumas modalidades, W é CH. Em algumas modalida- des, W é N.
[098] Em algumas modalidades, Y é NRY'.
[099] Em algumas modalidades, RY* é H, alguil C1.-C6s opcional- mente substituído ou carbociclil C3-C1o opcionalmente substituído.
[0100] Em algumas modalidades, RY* é H. Em algumas modalida- des, RY* é alquil C1-Cs opcionalmente substituído. CH.
[0101] — Em algumas modalidades, Ré * *?, *ÓEHa, CH,
F ou e.
[0102] Em algumas modalidades, RY* é carbociclil Ca-C10 opcional- mente substituído.
[0103] Em algumas modalidades, RY* é carbociclil Ca-C6 opcional- mente substituído.
[0104] Em algumas modalidades, RY* é “ ou É .
[0105] Em algumas modalidades, Z é O. AM Re
Y o ; , 11 AV
[0106] Em algumas modalidades, RR é (R) 2 o0ÓY ; Aa (RO,
 ÁM ES RN x TR. TA RS fox ou — Yo,
[0107] Em algumas modalidades, e é O ou 1. Em algumas modali- dades, e é 0. Em algumas modalidades, e é 1.
FAO M
AN AX UU, >
[0108] Em algumas modalidades, R? é o, RS
RU ANO Ex a DO Sor cer ROS oo Na o vo" x"! ; no ; RS
E 2º AM É AN R! Sexy RÃ D À J We RU 2 OÓMYO , DÊ MYORIO, oÉY ; o, RU Pr.
FD RA rs Week, ou ROS : , SS SS
[0109] Em algumas modalidades, R? é o, o, ANN ANN ANO o Ze Fo Z ou “o,
ANN A NÓ : 2 A SS SS
[0110] Em algumas modalidades, Rº é o, o, o
NA ANA | ” ou Neto. : , SS SS
[0111] Em algumas modalidades, R? é O ou O. É Ri2a 12a Do A a zo
[0112] Em algumas modalidades, R?º é 2, XX ou 2
Á
LX Rea Yo em que
[0113] R1?º é H, halo, CN, NO;, alquil C1-C6 opcionalmente substitu- ido, alquenil C2-C6 opcionalmente substituído, heteroalquil C1-C6 opcio- nalmente substituído, heteroalquenil C2.Ck opcionalmente substituído,
carbociclil Ca.C1o opcionalmente substituído, heterociclil C>-Co opcional- mente substituído, aril Cs-C1o opcionalmente substituído, heteroaril C2-Cg9 opcionalmente substituído, SH, OH ou NH>;
[0114] cada um dentre Yº e Yº é, independentemente, O, S ou NRY?;
[0115] RY? é H, alquil C1-C6 opcionalmente substituído, heteroalquil C1-C6 opcionalmente substituído, carbociclil Ca-C10 opcionalmente subs- tituído ou heterociclil C2.C9 opcionalmente substituído;
[0116] Z?º é O, S ou NR2; e
[0117] R2 é H ou alquil C1-C6 opcionalmente substituído.
[0118] Em algumas modalidades, R'?º é H.
[0119] Em algumas modalidades, Zº é O.
Á
WA “x a O
[0120] Em algumas modalidades, R? é O ou YA
[0121] Em algumas modalidades, cada um dentre Yº e Yº é NRY?.
[0122] Em algumas modalidades, RY? é H, alquil C1-C6s opcional- mente substituído ou carbociclil C3-C1o opcionalmente substituído.
[0123] Em algumas modalidades, RYº é H, Om 2 O eHs CH, F sets o, O Ee sr, Axe AN | CT DRI +.
[0124] Em algumas modalidades, R? é "N , R? ;
AA AR AR E NÃ Da DR x. Ko Rm YO Res NO ON em que
[0125] R1?? é H, halo, CN, NO;, alquil C1-C6 opcionalmente substitu- ido, alquenil C2-C6 opcionalmente substituído, heteroalquil C1-C6 opcio- nalmente substituído, heteroalquenil C2.Ck opcionalmente substituído,
carbociclil Ca.C1o opcionalmente substituído, heterociclil C>-Co opcional- mente substituído, aril Cs-C1o opcionalmente substituído, heteroaril C2-Co9 opcionalmente substituído, SH, OH ou NH2; e
[0126] YºéO,SouNR;
[0127] R*º é H, alquil C1-C6 opcionalmente substituído, heteroalquil C1-C6 opcionalmente substituído, carbociclil Ca-C10 opcionalmente subs- tituído ou heterociclil C2.C9 opcionalmente substituído;
[0128] Em algumas modalidades, R'?? é H.
[0129] Em algumas modalidades, Yº é NRº.
[0130] Em algumas modalidades, RYº é H, alquil C1-C6s opcional- mente substituído ou carbociclil C3-C1o opcionalmente substituído.
[0131] Em algumas modalidades, Rº é H, om 2 O EHs, CH. F set o O E Or, e a
[0132] Em algumas modalidades, RR é (RÔ, FI Ea ;
RS EA ÀS es SN A VÃ, NZSRB Si YZ,
[0133] em que
[0134] fé0,1lou2;
[0135] cada R*? é, independentemente, halo, CN, NO;,, alquil C1-C6 opcionalmente substituído, alquenil C2.Cs opcionalmente substituído, heteroalquil C1-C6 opcionalmente substituído, heteroalquenil C2-C6 opcio- nalmente substituído, carbociclil C3.C10º opcionalmente substituído, hetero- ciclil C2-C9 opcionalmente substituído, aril Cse.C1o opcionalmente substitu- ido, heteroaril C>-Cs opcionalmente substituído, SH, OH ou NH; e
[0136] —VYIéO,SouNR";
[0137] RY* é H, alquil C1-C6 opcionalmente substituído, heteroalquil
C1-C6 opcionalmente substituído, carbociclil Ca-C10 opcionalmente subs- tituído ou heterociclil C2.Cs opcionalmente substituído.
[0138] Em algumas modalidades, cada R'? é, independentemente, halo, CN, alquil C1-C6 opcionalmente substituído, alceno C2.C6 opcional- mente substituído, heteroalquil C1-Cs opcionalmente substituído, hete- roalquenil C2-C6 opcionalmente substituído, carbociclil Ca-C1o opcional- mente substituído, OH ou NH».
[0139] Em algumas modalidades, cada R'? é, independentemente, halo, CN, ou alquil C1-C6 opcionalmente substituído.
[0140] Em algumas modalidades, f é O ou 1. Em algumas modalida- des, fé O. Em algumas modalidades, f é 1.
[0141] Em algumas modalidades, Yº é NRY%.
[0142] Em algumas modalidades, R“* é H, alquil C1.Cs opcional- mente substituído ou carbociclil C3-C1o opcionalmente substituído.
[0143] Em algumas modalidades, RÚ é H, ah 2 O EHs, CH. F Ea et, E E e
[0144] Em algumas modalidades, Yº é O. e “ =
VV
[0145] Em algumas modalidades, RRé — (Rs ou R% ;
[0146] em que
[0147] gé0o1,2,3ou4;
[0148] cada R** é, independentemente, halo, CN, NO;,, alquil C1-C6 opcionalmente substituído, alquenil C2.Cs opcionalmente substituído, heteroalquil C1-Cs opcionalmente substituído, heteroalquenil C2-C6 op- cionalmente substituído, carbociclil C3.C1o opcionalmente substituído, heterociclil Cx-C9 opcionalmente substituído, aril Csg.C1o opcionalmente substituído, heteroaril C2-C9 opcionalmente substituído, SH, OH ou NH>;
[0149] Yºé O, Sou NR; e
[0150] R** é H, alquil C1-Cs opcionalmente substituído, heteroalquil C1-C6 opcionalmente substituído, carbociclil Ca-C10 opcionalmente subs- tituído ou heterociclil C2.Cs opcionalmente substituído.
[0151] Em algumas modalidades, R'** é halo, CN, alquil C1.C6 opci- onalmente substituído, alceno C2.Cs opcionalmente substituído, hetero- alquil C1+-Cs opcionalmente substituído, heteroalquenil C2-C6 opcional- mente substituído, carbociclil Ca-C10 opcionalmente substituído, OH ou NH>.
[0152] Em algumas modalidades, R'* é halo, CN, ou C1-Cs alquila opcionalmente substituído.
[0153] Em algumas modalidades, g é 0, 1 ou 2. Em algumas moda- lidades, g é 0. Em algumas modalidades, g é 1. Em algumas modalida- des, gé 2.
[0154] Em algumas modalidades, Yº é NRY*.
[0155] Em algumas modalidades, RYº é H, alquil C1-C6s opcional- mente substituído ou carbociclil C3-C1o opcionalmente substituído.
[0156] Em algumas modalidades, RÉ é om 2 *eHs CH. F Om ser, O SE QuE,
[0157] Em algumas modalidades, Yº é O. Em algumas modalida- des, Yº é S. Ás, Ás E LS N 5 N Oo
[0158] Em algumas modalidades, R? é Á ; Á ; ; o : N = N N => Fe o Br.
x AE : a. 2” KR Di
[0159] Em algumas modalidades, RRé (Rô 2 RO ; Á x Ro AS É te e (D % WO Td ; RA ou RO ; em que
[0160] cada um dentre Xº, XP, Xº, e X* é, independentemente, N ou CR";
[0161] cada R*' é, independentemente, halo, CN, NO;,, alquil C1-C6 opcionalmente substituído, alceno C2.-C6 opcionalmente substituído, he- teroalquil C1-C6 opcionalmente substituído, heteroalquenil C2-C6 opcio- nalmente substituído, carbociclil Ca.C1oº opcionalmente substituído, he- terociclil C2-C9 opcionalmente substituído, aril Csg.C1o opcionalmente substituído, heteroaril C2-C9 opcionalmente substituído, SH, OH ou NH>;
[0162] ié01,20u3de
[0163] cada R** é, independentemente, halo, CN, NO;,, alquil C1-C6 opcionalmente substituído, alceno C2.-C6 opcionalmente substituído, he- teroalquil C1-C6 opcionalmente substituído, heteroalquenil C2-C6 opcio- nalmente substituído, carbociclil Ca.C1oº opcionalmente substituído, he- terociclil C2-C9 opcionalmente substituído, aril Csg.C1o opcionalmente substituído, heteroaril C2-C9 opcionalmente substituído, SH, OH ou NH>.
[0164] Em algumas modalidades, cada R'** é, independentemente, halo, CN, alquil C+-C6 opcionalmente substituído, alceno C2-C6 opcio- nalmente substituído, heteroalquil C1-Cs opcionalmente substituído, SH, OH ou NH».
[0165] Em algumas modalidades, i é O ou 1. Em algumas modalida- des, i é 0. Em algumas modalidades, i é 1.
XÁ N É NR
[0166] Em algumas modalidades, R? é oo oo Dx OS q, RW "N ou =. (R) CI"
[0167] Em algumas modalidades, Rº é x ; z RO; v AAA De R, Sex YA (RO ou z, em que
[01688] — XºéNouCR;
[0169] R'º é, independentemente, halo, CN, NO;>, alquil C1-Cg opci- onalmente substituído, alceno C2.Cs opcionalmente substituído, hetero- alquil C1+-Cs opcionalmente substituído, heteroalquenil C2-C6 opcional- mente substituído, carbociclil Ca.C1o opcionalmente substituído, hetero- ciclil C2-Co opcionalmente substituído, aril Cg.-C1o opcionalmente substi- tuído, heteroaril C2-C9 opcionalmente substituído, SH, OH ou NH>;
[0170] jé0o,lou2z;
[0171] cada R*º é, independentemente, halo, CN, NO;,, alquil C1-C6 opcionalmente substituído, alceno C2.-C6 opcionalmente substituído, he- teroalquil C1-C6 opcionalmente substituído, heteroalquenil C2-C6 opcio- nalmente substituído, carbociclil Ca.C1o opcionalmente substituído, he- terociclil C2-C9 opcionalmente substituído, aril Csg.C1o opcionalmente substituído, heteroaril C2-C9 opcionalmente substituído, SH, OH ou NH>;
[0172] cada um dentre Y* e Yº é, independentemente, O, S ou NRY6;
[0173] RY6 é H, alquil C1-C6 opcionalmente substituído, heteroalquil
C1-C6 opcionalmente substituído, carbociclil Ca-C10 opcionalmente subs- tituído ou heterociclil C2.C9 opcionalmente substituído;
[0174] Zé O, S ou NR3; e
[0175] R2º é H ou alquil C1-C6 opcionalmente substituído.
[0176] Em algumas modalidades, cada R'º é, independentemente, halo, CN, alquil C+-C6 opcionalmente substituído, alceno C2-C6 opcio- nalmente substituído, heteroalquil C1-Cs opcionalmente substituído, SH, OH ou NH».
[0177] Em algumas modalidades, j é O ou 1. Em algumas modalida- des, j é 0. Em algumas modalidades, j é 1.
[0178] Em algumas modalidades, Z é O. q
[0179] Em algumas modalidades, R? é N N : S & Re.
O E
[0180] Em algumas modalidades, R? é R% NONO O,
OR XI AN ou RÉ ça, em que
[0181] 01é0,1,20u3;
[0182] 02é0,1ou?2;
[0183] cada R? é, independentemente, halo, CN, NO;,, alquil C1-C6 opcionalmente substituído, alceno C2.-C6 opcionalmente substituído, he- teroalquil C1-C6 opcionalmente substituído, heteroalquenil C2-C6 opcio- nalmente substituído, carbociclil Ca.C1oº opcionalmente substituído, he- terociclil C2-C9 opcionalmente substituído, aril Csg.C1o opcionalmente substituído, heteroaril C2-C9 opcionalmente substituído, SH, OH ou NH>; e
[0184] R?º é H ou alquil C1-C6 opcionalmente substituído. Á N Á FAN,
[0185] Em algumas modalidades, R? é ; NON ; 1 AN He "N AO “O “ ou CHs,
[0186] Em algumas modalidades, R? é aril Cs-C1o opcionalmente substituído. (Erê
[0187] Em algumas modalidades, R? é ZD ;
[0188] em que
[0189] ré 0,1,2,3ou4;e
[0190] cada R?ºº é, independentemente, halo, CN, NO;,, alquil C1-C6 opcionalmente substituído, alceno C2.-C6 opcionalmente substituído, he- teroalquil C1-C6 opcionalmente substituído, heteroalquenil C2-C6 opcio- nalmente substituído, carbociclil Ca.C1oº opcionalmente substituído, he- terociclil C2-C9 opcionalmente substituído, aril Csg.C1o opcionalmente substituído, heteroaril C2-C9 opcionalmente substituído, sulfona opcio- nalmente substituído, SH, OH ou NH>.
[0191] Em algumas modalidades, cada R2 é, independentemente, halo, CN, NO;>, alquil C1-C6 opcionalmente substituído, alceno C2.C6 op- cionalmente substituído, heteroalquil C1-Cs opcionalmente substituído, heteroalquenil C2>-C6 opcionalmente substituído, carbociclil C3-C1o opci- onalmente substituído, heterociclil C2-C9 opcionalmente substituído, aril Ce-C1o opcionalmente substituído, heteroaril C2-C9 opcionalmente subs- tituído, SH, OH ou NH>.
[0192] Em algumas modalidades, cada R2 é, independentemente, halo, CN, NO;>, alquil C1-Cs opcionalmente substituído, heteroalquil
C1-C6 opcionalmente substituído, SH, OH ou NH>.
[0193] Em algumas modalidades, r é 0, 1 ou 2. Em algumas moda- lidades, r é O. Em algumas modalidades, r é 1. Em algumas modalida- des, ré 2.
[0194] Em algumas modalidades, R? é heteroalquil C1-C6 opcional- mente substituído. o | eo do
[0195] Em algumas modalidades, Rº é O ,em que Rº é alquil C1-Cs opcionalmente substituído ou heteroalquil C1-Cs opcional- mente substituído.
[0196] Em algumas modalidades, Rº é Fe
[0197] Em algumas modalidades, R' é alquil C+-Cs opcionalmente substituído.
AA
[0198] Em algumas modalidades, R' é Hs,
[0199] Em algumas modalidades, R' é aril Cs-C1io opcionalmente substituído.
Rã Rº *
FE
[0200] Em algumas modalidades, R' é R* ;
[0201] em que
[0202] cada um dentre R%$º, Rºº, R%º, R* e Rºº é, independente- mente, H, halo, CN, NO;, alquil C1-Cs opcionalmente substituído, alceno C2-C6 opcionalmente substituído, heteroalquil C1-Ck opcionalmente substituído, heteroalquenil C2-Cs opcionalmente substituído, carbociclil C3-C10 opcionalmente substituído, heterociclil C2-C9 opcionalmente substituído, aril Cg.C1o opcionalmente substituído, heteroaril C2-Coa opci- onalmente substituído, SH, OH ou NH; ou R*º e Rºº, Rºº e R%º, R% e Rºº, ou R* e R%º, junto com os átomos aos quais cada um é ligado, se combinam para formar carbociclil Ca-C1o opcionalmente substituído ou heterociclil C2.Ca opcionalmente substituído.
[0203] Em algumas modalidades, cada um dentre R3º, R%º, R%º, R3º e R*º é, independentemente, H, halo, CN, NO», alquil C1-Cs opcional- mente substituído, heteroalquil C1-Ck opcionalmente substituído, SH, OH ou NH».
[0204] Em algumas modalidades, cada um dentre R3º, R%º, R%º, R3º H3C. H3C CH. CHs 3 D 3 Y 3 e R*º é, independentemente, H, F, CI, Br, |, CN, Ao ; A q cu CH; O CHs H;C—L CH; É E ; T ay Rem ROS OCH, E ou O CH,
É W Tem Rã Ra Rb e Rºº Pr
[0205] Em algumas modalidades, R' é R* ; RSS, R&º Rã Ra Pr Rºº e Rê > e R&º R&º Rã R& Ro RO ou Rº* Em algumas R&º 3: Ra Rº N > Rãa O sá modalidades, R' é , R& , RX ; Ro Rê > Rã R& ou R* Em algumas modalidades, R' é ; DD ae os ou R* . Em algumas modalidades, R' é :
[0206] Em algumas modalidades, R' é fenila, 3-fluoro-fenila, 4-flu- oro-fenila, 3-cloro-fenila, 4-cloro-fenila, 2-metóxi-fenila, 3-metóxi-fenila, 4-metóxi-fenila, 3,4-di-fluoro-fenila, 3,4-dicloro-fenila, 3,5-di-fluoro-fe- nila, 3,5-dicloro-fenila, 3-cloro-4-fluoro-fenila, 4-cloro-3-fluoro-fenila, 3-cloro-4-nitrila-fenila, — 3-nitrila-4-fluoro-fenila, — 3-trifluorometil-fenila, 4-trifluorometil-fenila, 3-bromo-fenila, 3-ciclopropil-fenila, 3-ciano-5-flu- oro-fenila, 3-cloro-5-fluoro-fenila, 3-cloro-5-ciano-fenila, 3-cloro-5-me- tóxi-fenila ou 1,3-di-hidroisobenzofurano.
[0207] Em algumas modalidades, R* é carbociclil Ca-C1o opcional- mente substituído.
[0208] Em algumas modalidades, R' é cicloalquil C3-C1o opcional- mente substituído.
[0209] Em algumas modalidades, R' é (Rm 2 Re * SS rs. ou rs ; em que
[0210] n1é0,1,20u3;
[0211] n2é60,1,2,3ou4;
[0212] n3 é 0,1,2,3,4 ou5;
[0213] n4 é 0, 1,2,3,4,50u6;e
[0214] cada Rº é, independentemente, halo, CN, NO;, alquil C1-C6 opcionalmente substituído, alceno C2.-C6 opcionalmente substituído, he- teroalquil C1-C6 opcionalmente substituído, heteroalquenil C2-C6 opcio- nalmente substituído, carbociclil Ca.C1oº opcionalmente substituído, he- terociclil C2-C9 opcionalmente substituído, aril Csg.C1o opcionalmente substituído, heteroaril C2-C9 opcionalmente substituído, SH, OH ou NH>.
Pr
[0215] Em algumas modalidades, R' é (Ra =
[0216] Em algumas modalidades, cada Rº é, independentemente, halo, CN, alquil C+-C6 opcionalmente substituído, alceno C2-C6 opcio- nalmente substituído, heteroalquil C1-Cs opcionalmente substituído, SH, OH ou NH».
[0217] Em algumas modalidades, cada Rº é, independentemente, HC, —H;CQLCH CH 1º ge o E et O a, F, Cl, Br, |, CN, -& o. mo A, 3, Ronerts O MNeHs ; OA ou em
[0218] Em algumas modalidades, R' é cicloalquenila opcionalmente substituído.
dO TD Nx
[0219] Em algumas modalidades, R'é Rdis — ou — (RÔ,
[0220] em que
[0221] n5éÉ 0,1,2,3ou4;
[0222] n6 é 0,1,2,3,40u5;e
[0223] cada Rº é, independentemente, halo, CN, NO;, alquil C1-C6 opcionalmente substituído, alceno C2.-C6 opcionalmente substituído, he- teroalquil C1-C6 opcionalmente substituído, heteroalquenil C2-C6 opcio- nalmente substituído, carbociclil Ca.C1oº opcionalmente substituído, he- terociclil C2-C9 opcionalmente substituído, aril Csg.C1o opcionalmente substituído, heteroaril C2-C9 opcionalmente substituído, SH, OH ou NH>.
o
C
[0224] Em algumas modalidades, Ré — (Re.
[0225] Em algumas modalidades, cada Rº é, independentemente,
halo, CN, alquil C+-C6 opcionalmente substituído, alceno C2-C6 opcio- nalmente substituído, heteroalquil C1-Cs opcionalmente substituído, SH, OH ou NH».
[0226] Em algumas modalidades, cada Rº é, independentemente, CcHs HC HC CH; Hs eme MO MAN met o, F, Cl, Br, | CN, -m e. o ; ão , ; 3, Os CH, DA ou e
[0227] Em algumas modalidades, heteroarila R' é C2.C6s opcional- mente substituído. Yb
O
[0228] — Em algumas modalidades, Ré (R%,
[0229] em que k é 0, 1, 20u3;
[0230] cada R*º* é, independentemente, halo, CN, NO;,, alquil C1-C6 opcionalmente substituído, alceno C2.-C6 opcionalmente substituído, he- teroalquil C1-C6 opcionalmente substituído, heteroalquenil C2-C6 opcio- nalmente substituído, carbociclil Ca.C1oº opcionalmente substituído, he- terociclil C2-C9 opcionalmente substituído, aril Csg.C1o opcionalmente substituído, heteroaril C2-C9 opcionalmente substituído, SH, OH ou NH>;
[0231] Y"é O, SouNR”; e
[0232] RY7 é H, alquil C1-C6 opcionalmente substituído, heteroalquil C1-C6 opcionalmente substituído, carbociclil Ca-C10 opcionalmente subs- tituído ou heterociclil C2.Cs opcionalmente substituído.
[0233] Em algumas modalidades, cada R*º é, independentemente, halo, CN, alquil C+-C6 opcionalmente substituído, alceno C2-C6 opcio- nalmente substituído, heteroalquil C1-Cs opcionalmente substituído, SH, OH ou NH».
[0234] Em algumas modalidades, cada R*º é, independentemente,
—CF3 F,CLBr1,CNou É
[0235] Em algumas modalidades, Y" é S.
[0236] Em algumas modalidades, k é O ou 1. Em algumas modali- dades, k é 0. Em algumas modalidades, k é 1.
A ás NOS *r
E
[0237] Em algumas modalidades, R' é RO ; RO ou (RO,
[0238] em que p é 0, 1,2,3ou4;e
[0239] cada Rº é, independentemente, halo, CN, NO;,, alquil C1-C6 opcionalmente substituído, alceno C2.-C6 opcionalmente substituído, he- teroalquil C1-C6 opcionalmente substituído, heteroalquenil C2-C6 opcio- nalmente substituído, carbociclil Ca.C1o opcionalmente substituído, he- terociclil C2-C9 opcionalmente substituído, aril Csg.C1o opcionalmente substituído, heteroaril C2-C9 opcionalmente substituído, SH, OH ou NH>.
[0240] Em algumas modalidades, cada R2?º é, independentemente, halo, CN, alquil C1-Cs opcionalmente substituído, alceno C2-C6 opcio- nalmente substituído, heteroalquil C1-C6 opcionalmente substituído, SH, OH ou NH».
[0241] Em algumas modalidades, cada R?º é, independentemente, —CFs F,CLBr1,CNou É
[0242] Em algumas modalidades, p é O ou 1. Em algumas modali- dades, p é 0. Em algumas modalidades, p é 1.
R2º « .
[0243] Em algumas modalidades, R' é O .
[0244] Em algumas modalidades, R' é 5-cloropiridin-3-ila, 5-trifluo- rometil-piridin-3-ila, 4-trifluorometil-piridin-2-ila, 5-fluoropiridin-3-ila ou
B-fluoropiridin-3-ila.
[0245] Em um aspecto, a divulgação apresenta um composto que tem a estrutura de Fórmula |l: XExE RIA ÇA 2 Fórmula |l, em que
[0246] R' é aril Cs-C109 opcionalmente substituído, carbociclil Ca-C10 opcionalmente substituído, heteroaril C2-Cg opcionalmente substituído ou heterociclil C2-C9 opcionalmente substituído;
[0247] L' é alquileno C1-C6 opcionalmente substituído, heteroalqui- leno C1-C6 opcionalmente substituído, alqguenileno C2-C6 opcionalmente substituído, alquinileno C2-C6 opcionalmente substituído, carbociclileno C3-C6 opcionalmente substituído, Ox, OA ON
R ou XY:
[0248] Rº é H ou alquil C1-C6s opcionalmente substituído;
[0249] L? é heterociclileno C2-C9 opcionalmente substituído;
[0250] cada um dentre X* e Xº é, independentemente, N ou CH;
[0251] Xé O, S ou NRº;
[0252] Rº é H, alguil C+-Cs opcionalmente substituído, heteroalquil C1-C6 opcionalmente substituído, carbociclil Ca-C10 opcionalmente subs- tituído ou heterociclil C2.C9 opcionalmente substituído;
[0253] L? é alquileno C1-C6 opcionalmente substituído ou heteroal- quileno C1.-C6 opcionalmente substituído; e R? é heteroalquil C1-Cs opci- onalmente substituído, carbociclil Ca.C1o opcionalmente substituído, he- terociclil C2-C9 opcionalmente substituído, aril Csg.C1o opcionalmente substituído, ou heteroaril C2-Co opcionalmente substituído ou um sal far- maceuticamente aceitável do mesmo.
[0254] Em algumas modalidades, L' é alquileno C1-Cs opcional- mente substituído, heteroalquileno C1-C6 opcionalmente substituído, al- quenileno C2-C6 opcionalmente substituído, alquinileno C2-Cs opcional- mente substituído, carbociclileno C3.C« opcionalmente substituído, Ra o. O 3 ' OVO qu O
[0255] Em algumas modalidades, L' é alquileno C1-C6 opcional- mente substituído, alquenileno C2-C6 opcionalmente substituído ou al- quinileno C2-Cs opcionalmente substituído.
ÀS A AD, ANA
[0256] Em algumas modalidades, Li é % % É % ; ARA RS — RODO, “ ; OL ou = í Em algumas modalidades,
ÀS A AA A DAVA VA SA — pe x x ": ou =|. Em algumas mo- A», dalidades, L' é %
[0257] Em algumas modalidades, L' é carbociclileno C3-C6 opcio- nalmente substituído.
[0258] Em algumas modalidades, pve . x ”, % E * O SA SA * ou * * Em algumas modalida- des, L' é “ou E É, ; , A ;
[0259] Em algumas modalidades, L' é x . Em algumas modali- Ra !
AN O dades, L' é * * Em algumas modalidades, L' é OB :
H Hs
AN AN
[0260] Em algumas modalidades, L' é x ou “ Em algu- O. 7
MAY mas modalidades, L' é SS
[0261] Em algumas modalidades, L' é opcionalmente heteroalqui- leno C1-Cs substituído.
O A . , OA Oo x “
[0262] Em algumas modalidades, L'é ; ; Oo H CH;3 o CH;3 NO À AN H ; OW ANE ção ON - N —N OA AAA RA o, To No o x Ação ONA MONO ONE ONT ta OSSOS SOON, ço : Te ; CH. NV Ns H To? n so Ss H WE SN o ; TT” ; WO CH N qo oHs OW sv SO No ; O , O ou O . Em algumas modalidades,
H
ANA Ah ANA NÃ x ONA CX
[10263] 116% EO AA MN ou
À À 0 & Qd
N NO AS AN * H Em algumas modalidades, L' é E ; Oo ; wO
ON ou Ho.
[0264] Em algumas modalidades, L? é heteroalquil C1-Cs opcional- mente substituído. RR j E | Ás , 2 AN )
[0265] Em algumas modalidades, Lé Rº 2 RS,
R o Ré Ary é ra As NANA ON o oO, o 2 R , OU o , em que Rº é H ou alquil C;-C6s opcionalmente substituído. o Ré
[0266] Em algumas modalidades, Lº é Ré ; o ; o A x SEN A CXYou O . Em algumas modalidades, L? é Rº ou
R AN TT”
[0267] Em algumas modalidades, Rº é H ou CH3. Em algumas mo- dalidades, Rº é H.
[0268] Em algumas modalidades, Xº é CH. Em algumas modalida- des, Xº é N.
[0269] Em algumas modalidades, Xº é CH. Em algumas modalida- des, Xº é N.
[0270] Em algumas modalidades, X' é S.
[0271] Em algumas modalidades, o composto tem a estrutura de Fórmula lla: XExE RAÇA 2 Fórmula lla, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo,
[0272] Em algumas modalidades, R? é carbociclil Ca-C1o opcional- mente substituído, heterociclil C2-C9 opcionalmente substituído, aril Ce-C1o opcionalmente substituído, ou heteroaril C2.Co opcionalmente substituído.
[0273] Em algumas modalidades, R? é heterociclil C2-Cs9 opcional- mente substituído, aril Cg-C1o opcionalmente substituído ou heteroaril C2.C9 opcionalmente substituído.
[0274] Em algumas modalidades, R? é heterociclil C2-Cs9 opcional- mente substituído ou heteroaril C>-Co opcionalmente substituído.
[0275] Em algumas modalidades, R? é heterociclil C2-Cs opcional- mente substituído.
[0276] Em algumas modalidades, R? é heterociclil C2.Cs opcional- mente substituído. So QE
JR AR
[0277] Em algumas modalidades, RRé — (R)m 2 (Rm ; ANE É A ne PC ES son SÉ Nr Ro ; R$b ou Rº ; em que b1 é 0, 1,2,3 ou 4;
[0278] b2é0,1ou2;
[0279] R6º é H, alquil C1-C6s opcionalmente substituído ou carbociclil C3-C6 opcionalmente substituído;
[0280] Rºº é H, alquil C1.C6 opcionalmente substituído, ou carbociclil C3-C6 opcionalmente substituído;
[0281] cada R' é, independentemente, halo ou alquil C1-Cs opcio- nalmente substituído; e o
[02822] —Rêé ou O :
[0283] Em algumas modalidades, Rºº é H ou alquil C1-C6 opcional- mente substituído.
[0284] Em algumas modalidades, Rºº é H, ms CHs ;
CH. H3C Ae Dé Ox 6 Sets % , * CHs, Hs ou * “CHs, Em algumas modalidades, CH. RºéHou
[0285] Em algumas modalidades, Rºº é H ou alquil C1-C6 opcional- mente substituído. CH. AX
[0286] Em algumas modalidades, Rºº é H, % *?, CH, CcHs O H3C CHs OE se et, Hs ou se cr. —CHs
[0287] Em algumas modalidades, Rºº é H ou % :
À
[0288] — Em algumas modalidades, R&é >,
[0289] Em algumas modalidades, cada R' é, independentemente, CHs Wy" CH. CH. F, CL, Br, 1, *, CH ROSS, Set ; CH ou Set & CH. Em algumas modalidades, cada R' é, independentemente, CHz % CcHz3 H3C CH Os CH, Os Sets, OE ou we et.
[0290] Em algumas modalidades, b1 é O ou 1. Em algumas modali- dades, b1 é O. Em algumas modalidades, b1 é 1.
[0291] Em algumas modalidades, b2 é O ou 1. Em algumas modali- dades, b2 é O. Em algumas modalidades, b2 é 1. Fr. > NRO
TE
[0292] Em algumas modalidades, RR é — (R)v . Em algumas seno
AR modalidades, R2 é (RÔ . Em algumas modalidades,
ANE AE Aí Ro vX RE (Rip TN (RN Re ; Re . Em algumas modalidades, R?º é
NON É N—R6 Rê . ss ANPR” E,
[0293] Em algumas modalidades, Ré — (RO . rs AN. CH o
[0294] Em algumas modalidades, R? é o, CHs Ex ou o.
NON a É NR
[0295] Em algumas modalidades, R? é Rô . & 7 "N-CHsa
[0296] Em algumas modalidades, R? é Oo : fo ; 2 Xen
[0297] Em algumas modalidades, R é ao R2 o O R2 O» N Fa AN ER R Cl NIRO) % Ea, DP RED, Xe, Rss ou % e em que
[0298] —q1é0o, 1,2,3,4,50u6;
[0299] qg26é60,1,2,3ou4;
[0300] g3é0O,1ou?2;
[0301] cada R?' é, independentemente, hidroxila, alquil C1-C6 opci- onalmente substituído ou heteroalquil C1-Cs opcionalmente substituído; ou dois dos grupos R2!, tomados juntos com o átomo de carbono ao qual cada um é ligado, se combinam para formar uma carbociclil C3-C1o opcionalmente substituído ou heterociclil C-C9 opcionalmente substitu- ido; e
[0302] R2?? é H ou alquil C1-C6 opcionalmente substituído.
[0303] Em algumas modalidades, cada Rº' é, independentemente, o oH O. e or, e et ou * “CH, —CHs
[0304] Em algumas modalidades, Rºº é H ou % : x » NX A
PP N N . , NA O AO
[0305] Em algumas modalidades, Ré ; ; o oH N N —N N SRS ou |
[0306] Em algumas modalidades, heteroarila R? é C2.Co opcional- mente substituído.
[0307] Em algumas modalidades, R? é heteroaril C2-Cs opcional- mente substituído. ss ÁS Ro,
[0308] Em algumas modalidades, Rº é NS ; AA (RR.
TD A N ou 4N ; em que
[0309] cé0,1,2,3ou4d;e
[0310] cada Rº é, independentemente, halo, CN, NO;,, alquil C1-C6 opcionalmente substituído, alquenil C2.Cs opcionalmente substituído,
heteroalquil C1-Cs opcionalmente substituído, heteroalquenil C2-C6 op- cionalmente substituído, carbociclil C3.C1o opcionalmente substituído, heterociclil Cx-C9 opcionalmente substituído, aril Csg.C1o opcionalmente substituído, heteroaril C2-C9 opcionalmente substituído, SH, OH ou NH>.
[0311] Em algumas modalidades, cada Rº é, independentemente, halo, CN, alquil C1-C6 opcionalmente substituído, alceno C2.C6 opcional- mente substituído, heteroalquil C1-Cs opcionalmente substituído, hete- roalquenil C2-C6 opcionalmente substituído, carbociclil Ca-C1o opcional- mente substituído, OH ou NH».
[0312] Em algumas modalidades, cada Rº é, independentemente, CHs CH CH. F, Cl, Br, l, CN, E 3 ; 2% CHs ; FO 3 ; Sets ; %oH ; CH; CH; HC ou os ; HE OH ; OC eHs ; Ss ou ; sos ; SE es ; CcHs H3C à F o o o o Oo se Sem E E Som, SO Som, to ME NH o
O A J -CHs o CF;3 ONE O À Ã ot o H ; CH ROS ROS ROS O, x oHs, A No CH; H3;C CH. H Nu Y 3: 3 Ã NH, Net, T x Not, E on ; Es ou
OA 1
[0313] Em algumas modalidades, c é 0, 1 ou 2. Em algumas moda- lidades, c é 0. Em algumas modalidades, c é 1. Em algumas modalida- des, cé 2. “ “O Q 7
[0314] Em algumas modalidades, Rº é NÃ Nou
“O 2N Em algumas modalidades,
PA R Roo oo [031595 Ré RR, do [D NO, RN,
R PA De TOO, NÓ RO, NG Nó, Rº Nou Rº . Em algu- Re , , REA fo (CS (A Rº NA ço NZ NÃ TX
N mas modalidades, R? é RO Ro Ro RR, Rº Rº Ro “O. WD, O O NZARo No ROONÔDRE, REONÕ Ps Rº PAR Rº “E. TO
R NÔDRI, NÔDRI, RE RANA RE o
FAR R Rº .
A (Ra
CIA Pr
[0316] Em algumas modalidades, Ré — “N 2 NAN E RR (RO A ON E A º SEN E NS ção RO RX, NA ; N ou NS em que
[0317] déo1,20u3de
[0318] cada R*º é, independentemente, halo, CN, NO;,, alquil C1-C6 opcionalmente substituído, alquenil C2.Cs opcionalmente substituído,
heteroalquil C1-Cs opcionalmente substituído, heteroalquenil C2-C6 op- cionalmente substituído, carbociclil C3.C1o opcionalmente substituído, heterociclil Cx-C9 opcionalmente substituído, aril Csg.C1o opcionalmente substituído, heteroaril C2-C9 opcionalmente substituído, SH, OH ou NH>.
[0319] Em algumas modalidades, cada R*º é, independentemente, halo, CN, alquil C1-C6 opcionalmente substituído, alceno C2.C6 opcional- mente substituído, heteroalquil C1-Cs opcionalmente substituído, hete- roalquenil C2-C6 opcionalmente substituído, carbociclil Ca-C1o opcional- mente substituído, OH ou NH».
[0320] Em algumas modalidades, cada R"º é , independentemente, CHs CH CH. F, CI, Br, 1, EN, Men, O, er , Oo, CcHs CH; HC ou soe ! Ae! ! Sets ! Ss ou ; sos | SE es : CH; H3C à F o o o o o SE cs ; os ; e ; E er ; se on ; sos ; Ss NH ; o
O A J -CHs o CF;3 es OR A A or o H ; CH ROS ROS ROS O, x oHs, A No CH; H3;C CH. H Nu Y 3: 3 Aun, Pet, Ú Y ; A Net ; on ou
OA o
[0321] Em algumas modalidades, d é 0, 1 ou 2. Em algumas moda- lidades, d é 0. Em algumas modalidades, d é 1. Em algumas modalida- des, d é 2.
AA A
[0322] — Em algumas modalidades, R? é NÓ, NEN Noz
DO > 2N 7 ; NÃ Nou N . Em algumas modalidades, R? é Rº AA Rio to Y no NS VE. SE Nos ÁS A NÃ No 2 Nu 2 Né T NZN | N, N ; NÓSDRIO, RO, NZNO O NAN,
A AON
TIA AE ADIAN AA A WO Se Ne O Ás Ro NA qo NA Ro NAsgio RIOON Ro CÊ DD õá S . E RN | 2 Ad 2N -N Z N ; NRO No NR. Em algumas moda- Ro Ro Fr Ro Ro fVX O. O e lidades, RRê NNÃO o NR, NAASRO RO, Ro Rº Ro AÃ E R Ro RÁ ade BD TS (x à NZN NS “N NS | Á Ro | NZN Ro Ro NA go Ro ss No SONORO Ro Ro bx A R1º OD. TD ÍA CE 2N Ro Ro Ro neo RI N NÃ Ro Rio Do ss Rio Ná ou Nego. Cx E |
S
[0323] Em algumas modalidades, R? N ; NX ; N N Ex PP Das NA NAS, RN RN dH ou
OH. a SO > uh, R E
[0324] Em algumas modalidades, RR Re, zo, My AMZ É FR (Re 2 = É 2 TX Se P AE Dá 11 Re R À xv Wah ZÔx 2 (Re ; YZ, Z ; Z, e». Ao. ví , ou ZÔÓY em que
[0325] eéoO, 1ou2;
[0326] cada R*' é, independentemente, halo, CN, NO;,, alquil C1-C6 opcionalmente substituído, alquenil C2.Cs opcionalmente substituído, heteroalquil C1-Cs opcionalmente substituído, heteroalquenil C2-C6 op- cionalmente substituído, carbociclil C3.C1o opcionalmente substituído, heterociclil Cx-C9 opcionalmente substituído, aril Csg.C1o opcionalmente substituído, heteroaril C2-C9 opcionalmente substituído, SH, OH ou NH>.
[0327] “WéCHounN;
[0328] —VYéoO,SouNR";
[0329] RY* é H, alquil C1-C6 opcionalmente substituído, heteroalquil C1-C6 opcionalmente substituído, carbociclil Ca-C10 opcionalmente subs- tituído ou heterociclil C2.C9 opcionalmente substituído;
[0330] Zé O, SouNRÃ;e
[0331] R?' é H ou alquil C1-C6 opcionalmente substituído.
[0332] Em algumas modalidades, cada R*' é, independentemente, halo, CN, alquil C1-C6 opcionalmente substituído, alceno C2.C6 opcional-
mente substituído, heteroalquil C1-Cs opcionalmente substituído, hete- roalquenil C2-C6 opcionalmente substituído, carbociclil Ca-C1o opcional- mente substituído, OH ou NH».
[0333] Em algumas modalidades, cada R*' é, independentemente, CHs E, Ci, Br 1, en, E semen OE sets somou, CH CH. H3C o ; O OH ; O cHs ; ou ; Rot ; neh ; He F o o o et, REP E Sera, to on, so PM As sÇOR % CH ou AONH
[0334] Em algumas modalidades, W é CH. Em algumas modalida- des, W é N.
[0335] Em algumas modalidades, Y é NRY'.
[0336] Em algumas modalidades, R** é H, alquil C1.Cs opcional- mente substituído ou carbociclil C3-C1o opcionalmente substituído.
[0337] Em algumas modalidades, RY* é H. Em algumas modalida- des, RY* é alquil C1-C6 opcionalmente substituído. CHs
[0338] — Em algumas modalidades, R' é O * CHs, Da CHs,
F ou e.
[0339] Em algumas modalidades, RY* é carbociclil Ca-C1o opcional- mente substituído.
[0340] Em algumas modalidades, RY* é carbociclil Ca-C6 opcional- mente substituído.
[0341] Em algumas modalidades, RY* é O ou DO
[0342] Em algumas modalidades, Z é O.
Tx $ Re ro LA
[0343] — Em algumas modalidades, RR é (RM ,oÔXN rs o 11 Re
AM AE
TI SIR TV Ex oro ou “o.
[0344] Em algumas modalidades, e é O ou 1. Em algumas modali- dades, e é 0. Em algumas modalidades, e é 1.
FSM Fx
[0345] Em algumas modalidades, R? é So, RS RU FOMNÇo etica lala a ROS o,o v" o Yo O ; CW ; Rio AO AM AN MR AA, SN Íí J À J Wah RR , oÊVT , oÊYORI, oÊ ; São, 1 a Ae dy "so AUS ou RU :
[0346] — Em algumas modalidades, Ré —XMo, “o,
W SN PP AE N 2 Fo, Z ou o.
[0347] — Em algumas modalidades, Ré — Mo, Yo, (9) x ANA | ou Não
ANN ANÓ : 24 SS SS
[0348] Em algumas modalidades, Rº é O ou O. É Ri2a P Ri2a É A. “x e EE
[0349] Em algumas modalidades, R? é 2, XP ou zo
É
LX Rea Yo em que
[0350] R1?º é H, halo, CN, NO;, alquil C1.C6 opcionalmente substitu- ido, alquenil C2-C6 opcionalmente substituído, heteroalquil C1-C6 opcio- nalmente substituído, heteroalquenil C2.Ck opcionalmente substituído, carbociclil Ca.C1o opcionalmente substituído, heterociclil C>-Co opcional- mente substituído, aril Cs-C1o opcionalmente substituído, heteroaril C2-Cg9 opcionalmente substituído, SH, OH ou NH>;
[0351] cada um dentre Yº e Y? é, independentemente, O, S ou NRY?;
[0352] RY? é H, alquil C1-C6 opcionalmente substituído, heteroalquil C1-C6 opcionalmente substituído, carbociclil Ca-C10 opcionalmente subs- tituído ou heterociclil C2.C9 opcionalmente substituído;
[0353] Zº é O, Sou NR2; e
[0354] R2 é H ou alquil C1-C6 opcionalmente substituído.
[0355] Em algumas modalidades, R'?º é H.
[0356] Em algumas modalidades, Zº é O. Á =
TX À W Êo
[0357] Em algumas modalidades, R? é O ou e
[0358] Em algumas modalidades, cada um dentre Yº e Yº é NRY?.
[0359] Em algumas modalidades, RY? é H, alquil C1-C6s opcional- mente substituído ou carbociclil C3-C1o opcionalmente substituído.
' , 7a Mon
[0360] Em algumas modalidades, Rº é H, % ; 3, CHs F CH, CF. sa set, O E QE Axe AN Y D=RI2 sn A ; 2 4 Nº 20 N
[0361] Em algumas modalidades, Rº é N , R ; ES N 12b Dá Ve AN A xe Roe NÃ Y DR “x N X .N Ri20 YºN RENO og N ; em que
[0362] R1?? é H, halo, CN, NO;, alquil C1.C6 opcionalmente substitu- ido, alquenil C2-C6 opcionalmente substituído, heteroalquil C1-C6 opcio- nalmente substituído, heteroalquenil C2.Ck opcionalmente substituído, carbociclil Ca.C1o opcionalmente substituído, heterociclil C>-Co opcional- mente substituído, aril Cs-C1o opcionalmente substituído, heteroaril C2-Co9 opcionalmente substituído, SH, OH ou NH2; e
[0363] —YºéO,SouNR;
[0364] R*º é H, alquil C1-C6 opcionalmente substituído, heteroalquil C1-C6 opcionalmente substituído, carbociclil Ca-C10 opcionalmente subs- tituído ou heterociclil C2.C9 opcionalmente substituído;
[0365] Em algumas modalidades, R'?? é H.
[0366] Em algumas modalidades, Yº é NRº.
[0367] Em algumas modalidades, RYº é H, alquil C1-C6s opcional- mente substituído ou carbociclil C3-C1o opcionalmente substituído. CH.
[0368] — Em algumas modalidades, R6º é H, * ?, CH, CHs F CH, A er FODA ? E ot, % ; E 3 ou Ve
ES N A Na ” RPE
[0369] Em algumas modalidades, RR é (Rr, Yo,
1a d Rx & ' Das 13 Rs “do; N ; (RO, You YZ,
[0370] em que
[0371] fé0,1lou2;
[0372] cada R*? é, independentemente, halo, CN, NO;,, alquil C1-C6 opcionalmente substituído, alquenil C2.Cs opcionalmente substituído, heteroalquil C1-Cs opcionalmente substituído, heteroalquenil C2-C6 op- cionalmente substituído, carbociclil C3.C1o opcionalmente substituído, heterociclil Cx-C9 opcionalmente substituído, aril Csg.C1o opcionalmente substituído, heteroaril C2-C9 opcionalmente substituído, SH, OH ou NH>; e
[0373] —VYIéO,SouNR";
[0374] RY* é H, alquil C1-Cs opcionalmente substituído, heteroalquil C1-C6 opcionalmente substituído, carbociclil Ca-C10 opcionalmente subs- tituído ou heterociclil C2.Cs opcionalmente substituído.
[0375] Em algumas modalidades, cada R'? é, independentemente, halo, CN, alquil C1-C6 opcionalmente substituído, alceno C2.C6 opcional- mente substituído, heteroalquil C1-Cs opcionalmente substituído, hete- roalquenil C2-C6 opcionalmente substituído, carbociclil Ca-C1o opcional- mente substituído, OH ou NH».
[0376] Em algumas modalidades, cada R*? é, independentemente, halo, CN, ou alquil C1-C6 opcionalmente substituído.
[0377] Em algumas modalidades, f é O ou 1. Em algumas modalida- des, fé O. Em algumas modalidades, f é 1.
[0378] Em algumas modalidades, Yº é NRY%.
[0379] Em algumas modalidades, RY* é H, alquil C1-C6s opcional- mente substituído ou carbociclil C3-C1o opcionalmente substituído.
[0380] Em algumas modalidades, RU é H, om 2 EHs,
CH. F set o O E Or,
[0381] Em algumas modalidades, Yº é O. Axe “
RB E
[0382] Em algumas modalidades, RRé — (Rs ou R% ;
[0383] em que
[0384] “géo,1,2,3ou4;
[0385] cada R** é, independentemente, halo, CN, NO;,, alquil C1-C6 opcionalmente substituído, alquenil C2.Cs opcionalmente substituído, heteroalquil C1-Cs opcionalmente substituído, heteroalquenil C2-C6 op- cionalmente substituído, carbociclil C3.C1o opcionalmente substituído, heterociclil Cx-C9 opcionalmente substituído, aril Csg.C1o opcionalmente substituído, heteroaril C2-C9 opcionalmente substituído, SH, OH ou NH>;
[0386] Yº é O, S ou NR; e
[0387] R** é H, alquil C1-Cs opcionalmente substituído, heteroalquil C1-C6 opcionalmente substituído, carbociclil Ca-C10 opcionalmente subs- tituído ou heterociclil C2.Cs opcionalmente substituído.
[0388] Em algumas modalidades, R'** é halo, CN, alquil C1.C6 opci- onalmente substituído, alceno C2.Cs opcionalmente substituído, hetero- alquil C1+-Cs opcionalmente substituído, heteroalquenil C2-C6 opcional- mente substituído, carbociclil Ca-C10 opcionalmente substituído, OH ou NH>.
[0389] Em algumas modalidades, R'* é halo, CN, ou C1-Cs alquila opcionalmente substituído.
[0390] Em algumas modalidades, g é 0, 1 ou 2. Em algumas moda- lidades, g é 0. Em algumas modalidades, g é 1. Em algumas modalida- des, gé 2.
[0391] Em algumas modalidades, Yº é NRY*.
[0392] Em algumas modalidades, RYº é H, alquil C1-C6s opcional- mente substituído ou carbociclil C3-C1o opcionalmente substituído. CH.
[0393] — Em algumas modalidades, Rºº é “O ?, OH, CHs F Os E or, e AE ou Ve
[0394] Em algumas modalidades, Yº é O. Em algumas modalida- des, Yº é S. Ao, AR, AA S N 5 N Oo
[0395] Em algumas modalidades, R? é Á ; Á ; ;
E No Á ZN, =, N, / —N AS Êx ; OH Pêx ; DA ; =N ou
ÁLN
É Br. XxX? da
E Re nao
[0396] Em algumas modalidades, RRé (R % 2 RO ; A x (R'9), Na Ro NS É» DEN 1 (D Ls x ( Z ” RW xi ; XI xe ou (RO, ; em que
[0397] cada um dentre Xº, XP, Xº, e X* é, independentemente, N ou CR";
[0398] cada R*' é, independentemente, halo, CN, NO;,, alquil C1-C6 opcionalmente substituído, alceno C2.-C6 opcionalmente substituído, he- teroalquil C1-C6 opcionalmente substituído, heteroalquenil C2-C6 opcio-
nalmente substituído, carbociclil Ca.C1oº opcionalmente substituído, he- terociclil C2-C9 opcionalmente substituído, aril Csg.C1o opcionalmente substituído, heteroaril C2-C9 opcionalmente substituído, SH, OH ou NH>;
[0399] iéo0,1,20u3;e
[0400] cada R** é, independentemente, halo, CN, NO;,, alquil C1-C6 opcionalmente substituído, alceno C2.-C6 opcionalmente substituído, he- teroalquil C1-C6 opcionalmente substituído, heteroalquenil C2-C6 opcio- nalmente substituído, carbociclil Ca.C1oº opcionalmente substituído, he- terociclil C2-C9 opcionalmente substituído, aril Csg.C1o opcionalmente substituído, heteroaril C2-C9 opcionalmente substituído, SH, OH ou NH>.
[0401] Em algumas modalidades, cada R'** é, independentemente, halo, CN, alquil C+-C6 opcionalmente substituído, alceno C2-C6 opcio- nalmente substituído, heteroalquil C1-Cs opcionalmente substituído, SH, OH ou NH».
[0402] Em algumas modalidades, i é O ou 1. Em algumas modalida- des, i é O. Em algumas modalidades, i é 1.
É N É NR
[0403] Em algumas modalidades, R? é oo os Dx Os q, WÃN ou e, (RO; 9 Cl
[0404] Em algumas modalidades, Rº é x ; z RO, 9 R | x
FX YA Ri ou z, em que
[0405] — XºéNouCR;
[0406] R'º é, independentemente, halo, CN, NO;>, alquil C1-Cg opci- onalmente substituído, alceno C2.Cs opcionalmente substituído, hetero- alquil C1+-Cs opcionalmente substituído, heteroalquenil C2-C6 opcional- mente substituído, carbociclil Ca.C1o opcionalmente substituído, hetero- ciclil C2-Co opcionalmente substituído, aril Cg.-C1o opcionalmente substi- tuído, heteroaril C2-C9 opcionalmente substituído, SH, OH ou NH>;
[0407] jé0,lou2z;
[0408] cada R*º é, independentemente, halo, CN, NO;,, alquil C1-C6 opcionalmente substituído, alceno C2.-C6 opcionalmente substituído, he- teroalquil C1-C6 opcionalmente substituído, heteroalquenil C2-C6 opcio- nalmente substituído, carbociclil Ca.C1o opcionalmente substituído, he- terociclil C2-C9 opcionalmente substituído, aril Csg.C1o opcionalmente substituído, heteroaril C2-C9 opcionalmente substituído, SH, OH ou NH>;
[0409] cada um dentre Y* e Yº é, independentemente, O, S ou NRY6;
[0410] RY6 é H, alquil C1-C6 opcionalmente substituído, heteroalquil C1-C6 opcionalmente substituído, carbociclil Ca-C10 opcionalmente subs- tituído ou heterociclil C2.C9 opcionalmente substituído;
[0411] Zé O, Sou NR3; e
[0412] R2 é H ou alquil C1-C6 opcionalmente substituído.
[0413] Em algumas modalidades, cada R'º é, independentemente, halo, CN, alquil C1-Cs opcionalmente substituído, alceno C2-C6 opcio- nalmente substituído, heteroalquil C1-C6 opcionalmente substituído, SH, OH ou NH».
[0414] Em algumas modalidades, j é O ou 1. Em algumas modalida- des, j é 0. Em algumas modalidades, j é 1.
[0415] Em algumas modalidades, Z é O. é
E
[0416] Em algumas modalidades, R? é N N :
AE HOLD» HÊ s
[0417] Em algumas modalidades, R? é RO, NON, O, CR, A) (RÔ.2 ou RÉ LR,
[0418] em que
[0419] o0160,1,20u3;
[0420] 02é0,1ou?2;
[0421] cada R? é, independentemente, halo, CN, NO;,, alquil C1-C6 opcionalmente substituído, alceno C2.-C6 opcionalmente substituído, he- teroalquil C1-C6 opcionalmente substituído, heteroalquenil C2-C6 opcio- nalmente substituído, carbociclil Ca.C1oº opcionalmente substituído, he- terociclil C2-C9 opcionalmente substituído, aril Csg.C1o opcionalmente substituído, heteroaril C2-C9 opcionalmente substituído, SH, OH ou NH>; e
[0422] R?º é H ou alquil C1-C6 opcionalmente substituído.
Aessass
[0423] Em algumas modalidades, R? é 1 ; SN N ;
FA ONA H.e""N E “Or, ou 3.
[0424] Em algumas modalidades, R? é aril Cs-C1o opcionalmente substituído. Se
[0425] Em algumas modalidades, R? é Z ;
[0426] em que
[0427] ré 0,1,2,3ou4;e
[0428] cada Rº é, independentemente, halo, CN, NO;,, alquil C1-C6 opcionalmente substituído, alceno C2.-C6 opcionalmente substituído, he- teroalquil C1-C6 opcionalmente substituído, heteroalquenil C2-C6 opcio- nalmente substituído, carbociclil Ca.C1oº opcionalmente substituído, he- terociclil C2-C9 opcionalmente substituído, aril Csg.C1o opcionalmente substituído, heteroaril C2-C9 opcionalmente substituído, sulfona opcio- nalmente substituído, SH, OH ou NH>.
[0429] Em algumas modalidades, cada R?ºº é, independentemente, halo, CN, NO;>, alquil C1-C6 opcionalmente substituído, alceno C2.C6 op- cionalmente substituído, heteroalquil C1-Cs opcionalmente substituído, heteroalquenil C2>-C6 opcionalmente substituído, carbociclil C3-C1o opci- onalmente substituído, heterociclil C2-C9 opcionalmente substituído, aril Ce-C1o opcionalmente substituído, heteroaril C2-C9 opcionalmente subs- tituído, SH, OH ou NH>.
[0430] Em algumas modalidades, cada R?ºº é, independentemente, halo, CN, NO;>, alquil C1-Cs opcionalmente substituído, heteroalquil C1-C6 opcionalmente substituído, SH, OH ou NH>.
[0431] Em algumas modalidades, r é 0, 1 ou 2. Em algumas moda- lidades, r é O. Em algumas modalidades, r é 1. Em algumas modalida- des, ré 2.
[0432] Em algumas modalidades, R? é heteroalquil C1-Cs opcional- mente substituído. 9 q atesta EC
[0433] Em algumas modalidades, R? é O ,em que Rº é alquil C1-Cs opcionalmente substituído ou heteroalquil C1-Cs opcional- mente substituído.
[0434] Em algumas modalidades, Rº é Fe
[0435] Em algumas modalidades, R' é alquil C+-C6s opcionalmente substituído.
| AA
[0436] Em algumas modalidades, R' é Hs,
[0437] Em algumas modalidades, R' é aril Cs-C1o opcionalmente substituído.
R&º RR» Pr O.
[0438] Em algumas modalidades, R' é RR ; em que
[0439] cada um dentre R%3º, R3º, R%&º, R$ e R%º é, independente- mente, H, halo, CN, NO;, alquil C1-Cs opcionalmente substituído, alceno C2-C6 opcionalmente substituído, heteroalquil C1-Ck opcionalmente substituído, heteroalquenil C2-Cs opcionalmente substituído, carbociclil C3-C10 opcionalmente substituído, heterociclil C2-C9 opcionalmente substituído, aril Cg.C1o opcionalmente substituído, heteroaril C2-Coa opci- onalmente substituído, SH, OH ou NH; ou R*º e Rºº, Rºº e R%º, R% e R$, ou R$ e R%º, junto com os átomos aos quais cada um é ligado, se combinam para formar carbociclil Ca-C1o opcionalmente substituído ou heterociclil C2.Ca opcionalmente substituído.
[0440] Em algumas modalidades, cada um dentre R3º, R%º, R%º, R3º e R*º é, independentemente, H, halo, CN, NO», alquil C1-Cs opcional- mente substituído, heteroalquil C1-Ck opcionalmente substituído, SH, OH ou NH».
[0441] Em algumas modalidades, cada um dentre R3º, R%º, R%º, R3º CH es Feet e R%º é, independentemente, H, F, CI, Br, |, CN, da ; nã o CHs Ss O CH; ro CÚ cr, O ct % Ts ou
E
Rã Ra Re a Rb e
[0442] Em algumas modalidades, R' é R* ; ROSS R&º Rã Ra Pr Rºº e Rê > e R&º R&º Rã R& Ro RO ou Rº* Em algumas Rã 3: Rã Rº > e Rã LO Dá modalidades, R' é , Rº 2 RES, Rº, Rê > Rea R& ou R* Em algumas modalidades, R' é ; 3b DO ae Ds ou R* . Em algumas modalidades, R' é :
[0443] Em algumas modalidades, R' é fenila, 3-fluoro-fenila, 4-flu- oro-fenila, 3-cloro-fenila, 4-cloro-fenila, 2-metóxi-fenila, 3-metóxi-fenila, 4-metóxi-fenila, 3,4-di-fluoro-fenila, 3,4-dicloro-fenila, 3,5-di-fluoro-fe- nila, 3,5-dicloro-fenila, 3-cloro-4-fluoro-fenila, 4-cloro-3-fluoro-fenila, 3-cloro-4-nitrila-fenila, — 3-nitrila-4-fluoro-fenila, — 3-trifluorometil-fenila, 4-trifluorometil-fenila, 3-bromo-fenila, 3-ciclopropil-fenila, 3-ciano-5-flu- oro-fenila, 3-cloro-5-fluoro-fenila, 3-cloro-5-ciano-fenila, 3-cloro-5-me- tóxi-fenila ou 1,3-di-hidroisobenzofurano.
[0444] Em algumas modalidades, R' é carbociclil Ca-C1o opcional- mente substituído.
[0445] Em algumas modalidades, R' é cicloalquil C3-C1o opcional- mente substituído.
O na
[0446] Em algumas modalidades, R' é (Rm 2 RÔ
SS E ou E ; em que
[0447] n1é0,1,20u3;
[0448] n2é0,1,2,3oud4;
[0449] n3é0O,1,2,3,40u5;
[0450] n4é O, 1,2,3,4,50uU6;e
[0451] cada Rº é, independentemente, halo, CN, NO;,, alquil C1-C6 opcionalmente substituído, alceno C2.-C6 opcionalmente substituído, he- teroalquil C1-C6 opcionalmente substituído, heteroalquenil C2-C6 opcio- nalmente substituído, carbociclil Ca.C1oº opcionalmente substituído, he- terociclil C2-C9 opcionalmente substituído, aril Csg.C1o opcionalmente substituído, heteroaril C2-C9 opcionalmente substituído, SH, OH ou NH>.
ma
[0452] Em algumas modalidades, R' é rs :
[0453] Em algumas modalidades, cada Rº é, independentemente, halo, CN, alquil C+-C6 opcionalmente substituído, alceno C2-C6 opcio- nalmente substituído, heteroalquil C1-Cs opcionalmente substituído, SH, OH ou NH».
[0454] Em algumas modalidades, cada Rº é, independentemente, CH CHs cr Fes Hse oro He Têm É o. F, CL, Br, I, CN, A, A, a Ah, OH, ones O MNCHa ; E ou fe
[0455] Em algumas modalidades, R' é cicloalquenila opcionalmente substituído.
O <o x
[0456] — Em algumas modalidades, R'é (Rns — ou (Rs, em que
[0457] “n560,1,2,3ou4;
[0458] n6 é 0, 1,2,3,4o0u5;e
[0459] cada Rº é, independentemente, halo, CN, NO;,, alquil C1-C6 opcionalmente substituído, alceno C2.-C6 opcionalmente substituído, he- teroalquil C1-C6 opcionalmente substituído, heteroalquenil C2-C6 opcio- nalmente substituído, carbociclil Ca.C1oº opcionalmente substituído, he- terociclil C2-C9 opcionalmente substituído, aril Csg.C1o opcionalmente substituído, heteroaril C2-C9 opcionalmente substituído, SH, OH ou NH>.
fo
C
[0460] Em algumas modalidades, Ré — (RÔnne.
[0461] Em algumas modalidades, cada Rº é, independentemente, halo, CN, alquil C+-C6 opcionalmente substituído, alceno C2-C6 opcio- nalmente substituído, heteroalquil C1-Cs opcionalmente substituído, SH, OH ou NH».
[0462] Em algumas modalidades, cada Rº é, independentemente, CH CHs cr Fes Hse oro He Tem É o. F, CL, Br, I, CN, bh, A, A, A Ao, OH, RO cus ! [SO ou ga
[0463] Em algumas modalidades, heteroarila R' é C2.C6s opcional- mente substituído. Yb q
[0464] — Em algumas modalidades, Ré (RX,
[0465] em que k é 0, 1, 20u 3;
[0466] cada R*º é, independentemente, halo, CN, NO;,, alquil C1-C6 opcionalmente substituído, alceno C2.-C6 opcionalmente substituído, he- teroalquil C1-C6 opcionalmente substituído, heteroalquenil C2-C6 opcio- nalmente substituído, carbociclil Ca.C1oº opcionalmente substituído, he- terociclil C2-C9 opcionalmente substituído, aril Csg.C1o opcionalmente substituído, heteroaril C2-C9 opcionalmente substituído, SH, OH ou NH>;
[0467] Y"é O, SouNR; e
[0468] RY” é H, alquil C1-Cs opcionalmente substituído, heteroalquil C1-C6 opcionalmente substituído, carbociclil Ca-C10 opcionalmente subs- tituído ou heterociclil C2.Cs opcionalmente substituído.
[0469] Em algumas modalidades, cada R*º* é, independentemente, halo, CN, alquil C+-C6 opcionalmente substituído, alceno C2-C6 opcio- nalmente substituído, heteroalquil C1-Cs opcionalmente substituído, SH, OH ou NH».
[0470] Em algumas modalidades, cada R*º* é, independentemente, —CF3 F,CLBrI,CNou É
[0471] Em algumas modalidades, Y" é S.
[0472] Em algumas modalidades, k é O ou 1. Em algumas modali- dades, k é 0. Em algumas modalidades, k é 1. * Pr NES Si
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[0473] Em algumas modalidades, R' é (R*% 2 RO ou (RO, em que p é 0, 1,2,3ou4;e
[0474] cada R2? é, independentemente, halo, CN, NO;,, alquil C1-C6 opcionalmente substituído, alceno C2.-C6 opcionalmente substituído, he- teroalquil C1-C6 opcionalmente substituído, heteroalquenil C2-C6 opcio-
nalmente substituído, carbociclil Ca.C1oº opcionalmente substituído, he- terociclil C2-C9 opcionalmente substituído, aril Csg.C1o opcionalmente substituído, heteroaril C2-C9 opcionalmente substituído, SH, OH ou NH>.
[0475] Em algumas modalidades, cada R?º é, independentemente, halo, CN, alquil C+-C6 opcionalmente substituído, alceno C2-C6 opcio- nalmente substituído, heteroalquil C1-Cs opcionalmente substituído, SH, OH ou NH».
[0476] Em algumas modalidades, cada R?º é, independentemente, —CF3 F,CLBrI,CNou É
[0477] Em algumas modalidades, p é O ou 1. Em algumas modali- dades, p é 0. Em algumas modalidades, p é 1. R2º « .
[0478] Em algumas modalidades, R' é O .
[0479] Em algumas modalidades, R' é 5-cloropiridin-3-ila, 5-trifluo- rometil-piridin-3-ila, 4-trifluorometil-piridin-2-ila, 5-fluoropiridin-3-ila ou B-fluoropiridin-3-ila.
[0480] Em outro aspecto, esta divulgação apresenta um composto, ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, que tem a estrutura de qualquer um dentre os compostos 1 a 683 na Tabela 1 e na Tabela
2.- Em algumas modalidades, o composto é qualquer um dentre os com- postos 1 a 475 na Tabela 1. Em algumas modalidades, o composto é qualquer um dentre os compostos 476 a 683 na Tabela 2.
[0481] Em algumas modalidades, o composto é qualquer um dentre os compostos 40, 41, 46, 48, 53, 56, 57, 59, 66, 74-76, 79, 89, 91, 94, 95, 99, 111-114, 116, 119, 121, 122, 125, 128, 131, 132, 134, 137, 140, 142, 144, 146, 148, 149, 150, 202, 207, 216, 236, 239, 242 a 244, 248, 290, 292, 311, 315, 316, 321, 328 a 331, 366, 371 e 375 na Tabela 1. Em algumas modalidades, o composto é qualquer um dentre os com- postos 56, 76, 91, 94, 111, 112, 114, 116, 119, 122, 125, 131, 132, 137, 144, 148, 150, 236, 242 a 244, 290, 315, 316, 321 e 375 na Tabela 1.
Em algumas modalidades, o composto é qualquer um dentre os com- postos 484, 494 a 497, 500 a 503, 506, 526, 528, 532, 540, 542, 543, 547, 555, 556, 559, 562, 567, 571, 572, 575, 580, 603, 616, 626, 627, 642 a 644, 657, 661, 668, 676 e 679 na Tabela 2. Em algumas modali- dades, o composto é qualquer um dentre os compostos 494, 497, 501, 503, 532, 559, 567, 572, 580, 603, 657 e 668 na Tabela 2.
[0482] Em algumas modalidades, o composto é qualquer um dentre os compostos 1 a 200, 238 a 305, 310 a 316, 318 a 321, 323 a 335, 337 a 339, 342, 344 a 346, 348, 349, 351, 352, 354 a 376, 379, 381 a 384, 387, 391 a 393, 396, 397, 401 a 403, 410 a 412, 415, 417, 418, 421, 423, 425 a 429, 433, 435 a 456, 458 a 460, 463, 467 a 472, 474, e 475 na Tabela 1 e 476 a 683 na Tabela 2. Em algumas modalidades, o com- posto é qualquer um dentre os compostos 1 a 200, 238 a 305, 310 a 316, 318 a 321, 323 a 335, 337 a 339, 342, 344 a 346, 348, 349, 351, 352, 354 a 376, 379, 381 a 384, 387, 391 a 393, 396, 397, 401 a 403, 410 a 412, 415, 417, 418, 421, 423, 425 a 429, 433, 435 a 456, 458 a 460, 463, 467 a 472, 474, e 475 na Tabela 1. Em algumas modalidades, o composto é qualquer um dentre os compostos 476 a 681 e 683 na Tabela 2. Em algumas modalidades, o composto é qualquer um dentre os compostos 201 a 237, 317, 340, 341, 343, 345 a 347, 350, 353, 377, 378, 380, 385, 386, 388 a 390, 398 a 400, 404 a 409, 413, 414, 416, 419, 420, 422, 424, 430, 431, 461, 462, 464 a 466 e 473 na Tabela 1. Em algumas modalidades, o composto é qualquer um dentre os com- postos 305 a 309, 322, 336, 394, 432, 434 e 457 na Tabela 1. Em algu- mas modalidades, o composto é qualquer um dentre os compostos 305 a 309 na Tabela 1.
[0483] Conforme usado no presente documento, "CMPD" se refere a "composto".
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[0484] Em um aspecto, esta divulgação apresenta uma composição farmacêutica que compreende um composto dentre qualquer um dos compostos supracitados, ou sal farmaceuticamente aceitável dos mes- mos, e um excipiente farmaceuticamente aceitável.
[0485] Em algumas modalidades, a composição farmacêutica inclui um composto de Fórmula | ou Fórmula Il e um excipiente farmaceutica- mente aceitável.
[0486] Em um aspecto, esta divulgação apresenta um método para tratar um distúrbio neurológico em um indivíduo que precisa do mesmo, em que o método compreende administrar uma quantidade eficaz de qualquer um dos compostos supracitados ou uma composição farma- cêutica dos mesmos.
[0487] Em um aspecto, esta divulgação apresenta um método para inibir a toxicidade em uma célula relacionada a uma proteína, o método que compreende administrar uma quantidade eficaz de qualquer um dos compostos supracitados ou uma composição farmacêutica dos mes- mos.
[0488] Em algumas modalidades, a toxicidade é toxicidade relacio- nada à a-sinucleína.- Em algumas modalidades, a toxicidade é toxici- dade relacionada a ApoE4.-
[0489] Em algumas modalidades, a célula é uma célula neural de mamífero.
[0490] Em um aspecto, esta divulgação apresenta um método para tratar um distúrbio associado com estearoil-CoA desaturase (SCD) em um indivíduo que precisa do mesmo, em que o método compreende ad- ministrar uma quantidade eficaz de qualquer um dos compostos supra- citados, ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, ou uma composição farmacêutica dos mesmos.
[0491] Os distúrbios associados com SCD exemplificativos não limi- tantes incluem, mas sem limitação, distúrbios metabólicos (por exemplo,
diabetes (por exemplo, diabetes do tipo | e diabetes do tipo Il), hipergli- cemia, síndrome metabólica, obesidade, distúrbios lipídicos, fígado gor- duroso, esteato-hepatite não alcoólica (NASH), doença de fígado gor- duroso não alcoólico (NAFLD) e hipertensão), câncer, doenças cardio- vasculares, doenças cerebrovasculares, doenças renais, doenças he- páticas, distúrbios da pele (por exemplo, acne (por exemplo, acne vul- garis)), distúrbios de sistema nervoso central (CNS), demência, escle- rose múltipla, esquizofrenia, comprometimento cognitivo leve, doença de Alzheimer, angiopatia amiloide cerebral e demência associada a Sín- drome de Down.
[0492] Em algumas modalidades, o distúrbio associado com SCD é um distúrbio associado com SCD1.
[0493] Em algumas modalidades, o distúrbio associado com SCD é um distúrbio associado com SCD5.
[0494] Em um aspecto, esta divulgação apresenta um método para inibir SCD5, em que o método compreende o contato de uma célula com uma quantidade eficaz de qualquer um dos compostos supracitados, ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos ou uma composição farmacêutica dos mesmos.
[0495] Em um aspecto, esta divulgação apresenta um método para inibir SCD1, em que o método compreende o contato de uma célula com uma quantidade eficaz de qualquer um dos compostos supracitados, ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos ou uma composição farmacêutica dos mesmos.
TERMOS QUÍMICOS
[0496] Deve ser entendido que a terminologia empregada no pre- sente documento tem o propósito de descrever modalidades particula- res e não é destinada a ser limitante.
[0497] Aqueles versados na técnica entenderão que determinados compostos descritos no presente documento podem existir em uma ou mais formas isométricas (por exemplo, estereoisômeros, isômeros geo- métricos, tautômeros) e/ou isotópicas (por exemplo, em que um ou mais átomos foram substituídos por um isótopo diferente do átomo, como hi- drogênio substituído por deutério). Salvo indicado de outro modo ou livre de contexto, uma estrutura retratada pode ser compreendida por repre- sentar qualquer destas formas isoméricas ou isotópicas, individual- mente ou em combinação.
[0498] Em algumas modalidades, um ou mais compostos retratados no presente documento podem existir em diferentes formas tautoméri- cas. Como estará livre de contexto, a menos que excluído explicita- mente, referências a estes compostos abrangem todas estas formas tautoméricas. Em algumas modalidades, as formas tautoméricas resul- tam da permuta de uma ligação única por uma ligação dupla adjacente e a migração concomitante de um próton. Em certas modalidades, uma forma tautomérica pode ser um tautômero prototrópico, que é um estado de protonação isomérica que tem a mesma fórmula empírica e a carga total como uma forma de referência. Os exemplos de porções químicas formas tautoméricas prototrópicas são cetona — pares de enol, amida — pares de ácido imídico, lactam — pares de lactim, amida — pares de ácido imídico, enamina — pares de imina, e formas anulares em que um próton pode ocupar duas ou mais posições de um sistema heterocíclico, como, 1H- e 3H-imidazol, 1H-, 2H- e 4H- 1,2 ,4-triazol, 1H- e 2H- isoindol, e 1H- e 2H-pirazol. Em algumas modalidades, as formas tautoméricas podem estar em equilíbrio ou estericamente travadas em uma forma por subs- tituição adequada. Em determinadas modalidades, as formas tautomé- ricas resultam de uma interconversão acetal, por exemplo, a intercon- versão ilustrada no esquema abaixo: ENA o OH q bs O .
[0499] Aqueles versados na técnica entenderão que, em algumas modalidades, os isótopos de compostos descritos no presente docu- mento podem ser preparados e/ou utilizados de acordo com a presente invenção. "Isótopos" se refere a átomos que têm o mesmo número atô- mico, mas diferentes números de massa resultantes de um número di- ferente de nêutrons nos núcleos. Por exemplo, isótopos de hidrogênio incluem trítio e deutério. Em algumas modalidades, uma substituição isotópica (por exemplo, substituição de hidrogênio por deutério) pode alterar as propriedades físico-químicas das moléculas, como metabo- lismo e/ou a taxa de racemização de um centro quiral.
[0500] Como é conhecido na técnica, muitas entidades químicas (em particular muitas moléculas orgânicas e/ou muitas moléculas pe- quenas) podem adotar uma variedade de formas sólidas diferentes como, por exemplo, formas amorfas e/ou formas cristalinas (por exem- plo, polimorfos, hidratos, solvatos, etc). Em algumas modalidades, estas entidades podem ser utilizadas em qualquer forma, incluindo em qual- quer forma sólida. Em algumas modalidades, estas entidades são utili- zadas em uma forma particular, por exemplo, em uma forma sólida par- ticular.
[0501] Em algumas modalidades, os compostos descritos e/ou re- tratados no presente documento podem ser fornecidos e/ou utilizados na forma de sal.
[0502] Em determinadas modalidades, os compostos descritos e/ou retratados no presente documento podem ser fornecidos e/ou utilizados na forma de hidrato ou solvato.
[0503] Em vários lugares no presente relatório descritivo, os substi- tuintes de compostos da presente divulgação são divulgados em grupos ou em faixas. É especificamente pretendido que a presente divulgação inclua cada e toda subcombinação individual dos membros destes gru-
pos e faixas. Por exemplo, o termo "alquil C1-Cs" é especificamente des- tinado a divulgar individualmente metila, etila, alguil C3, alquil Ca, alquil Cs e alquil Cs. Ademais, quando um composto inclui uma pluralidade de posições em que os substitutos são divulgados em grupos ou em faixas, salvo indicado de outro modo, a presente divulgação destina-se a abran- ger grupos e compostos individuais de compostos (por exemplo, gêne- ros e subgêneros) que contêm cada e toda subcombinação individual de membros em cada posição.
[0504] No presente documento uma frase da forma "X opcional- mente substituído" (por exemplo, alquila opcionalmente substituído) se destina a ser equivalente a "X, em que X é opcionalmente substituído" (por exemplo, "alquila, em que a referida alquila é opcionalmente subs- tituído"). Não se destina a significar que a particularidade "X" (por exem- plo, alquila) por si só é opcional.
[0505] O termo "acila", conforme usado no presente documento, re- presenta um hidrogênio ou um grupo alquila, conforme definido no pre- sente documento que é ligado a um grupo molecular parental através de um grupo carbonila, conforme definido no presente documento, e é exemplificado por formila (isto é, um grupo carboxialdeído), acetila, tri- fluoroacetila, propionila e butanoila. Os grupos acila não substituída exembplificativos incluem de 1 a 6, de 1 a 11, ou de 1 a 21 carbonos.
[0506] O termo "alquila," conforme usado no presente documento, se refere a um radical hidrocarboneto alifático saturado monovalente de cadeia ramificada ou linear de 1 a 20 átomos de carbono (por exemplo, 1 a 16 átomos de carbono, 1 a 10 átomos de carbono, ou 1 a 6 átomos de carbono). Um alquileno é um grupo alquila divalente.
[0507] O termo "alquenila" conforme usado no presente documento, sozinho ou em combinação com outros grupos, se refere a um resíduo de hidrocarboneto de cadeia linear ou ramificada que tem uma ligação dupla de carbono-carbono e que tem 2 a 20 átomos de carbono (por exemplo, 2 a 16 átomos de carbono, 2 a 10 átomos de carbono, 2a 6 ou 2 átomos de carbono).
[0508] O termo "alquinila" conforme usado no presente documento, sozinho ou em combinação com outros grupos, se refere a um resíduo de hidrocarboneto de cadeia linear ou ramificada que tem uma ligação tripla de carbono-carbono e que tem 2 a 20 átomos de carbono (por exemplo, 2 a 16 átomos de carbono, 2 a 10 átomos de carbono, 2a 6 ou 2 átomos de carbono).
[0509] O termo "amino", conforme usado no presente documento, representa -N(RN'), em que cada RY' é, independentemente, H, OH, NO>, N(RN2)2, SO2ORN?, SO2RN?, SORN?, um grupo N-protetor, alquila, alcóxi, arila, arilalquila, cicloalquila, acila (por exemplo, acetila, trifluoro- acetila, ou outros descritos no presente documento), em que cada um destes grupos RN' declarados pode ser opcionalmente substituídos; ou dois RN* se combinam para formar um alquileno ou heteroalquileno, e em que cada RN? é, independentemente, H, alquila ou arila. Os grupos amino da invenção podem ser um amino não substituído (isto é, -NH>2) ou um amino substituído (isto é, -N(RN'i)2).
[0510] O termo "arila," conforme usado no presente documento, se refere a um radical mono- ou policarbocíclico aromático de 6 a 12 áto- mos de carbono que tem pelo menos um anel aromático. Os exemplos de tais grupos incluem, mas sem limitação, fenila, naftila, 1,2,3,4-tetra- hidronaftila, 1,2-di-hidronaftila, indanila, e 1H-indenila.
[0511] O termo "arilalquila", conforme usado no presente docu- mento, representa um grupo alquila substituído por um grupo arila. Os grupos arilalquila não substituídos exemplificativos são de 7 a 30 carbo- nos (por exemplo, de 7 a 16 ou de 7 a 20 carbonos, como C1-Cs alquil Ce-10 arila, C1-C10o alquil Ce-10 arila, ou C1-C20 alquil Ce-109 arila), como, benzila e fenetila. Em algumas modalidades, a alquila e a arila, cada uma, podem ser adicionalmente substituídas por 1, 2, 3 ou 4 grupos substituintes conforme definido no presente documento para os respec- tivos grupos.
[0512] O termo "azido", conforme usado no presente documento, representa um grupo -N;.
[0513] O termo "ciano," conforme usado no presente documento, representa um grupo CN.
[0514] Os termos "carbociclila", conforme usado no presente docu- mento, se refere a uma-estrutura monocíclica, bicíclica ou tricíclica C3- C12 não aromática em que os anéis são formados por átomos de car- bono. As estruturas de carbociclila incluem grupos cicloalquila e radicais carbociclila insaturados.
[0515] O termo "cicloalquila," conforme usado no presente docu- mento, se refere a um radical mono- ou policarbocíclico saturado, não aromático ou monovalente de três a dez, preferencialmente três a seis átomos de carbono. Este termo é adicionalmente exemplificado por ra- dicais, como ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila, ciclo-hep- tila, norbornila e adamantila.
[0516] O termo "halo," conforme usado no presente documento, sig- nifica um radical flúor (fluoro), cloro (cloro), bromo (bromo), ou iodo (iodo).
[0517] O termo "heteroalquila," conforme usado no presente docu- mento, se refere a um grupo alquila, conforme definido no presente do- cumento, em que um ou mais dos átomos de carbono constituintes fo- ram substituídos por nitrogênio, oxigênio ou enxofre. Em algumas mo- dalidades, o grupo heteroalquila pode ser adicionalmente substituído por 1, 2, 3 ou 4 grupos substituintes conforme descrito no presente do- cumento para grupos alquila. Exemplos de grupos heteroalquila são um "alcóxi" que, conforme usado no presente documento, se referem a al- quil-O- (por exemplo, metóxi e etóxi). Um heteroalquileno é um grupo heteroalquila divalente.
[0518] O termo "heteroalquenila," conforme usado no presente do- cumento, se refere a um grupo alquenila, conforme definido no presente documento, em que um ou mais dos átomos de carbono constituintes foram substituídos por nitrogênio, oxigênio ou enxofre. Em algumas mo- dalidades, o grupo heteroalquenila pode ser adicionalmente substituído por 1, 2, 3 ou 4 grupos substituintes conforme descrito no presente do- cumento para grupos alquenila. Os exemplos de grupos heteroalquenila são um "alquenóxi" que, conforme usado no presente documento, se refere a alquenil-O-. Um heteroalquenileno é um grupo heteroalquenila divalente.
[0519] O termo "heteroalquinila," conforme usado no presente do- cumento, se refere a um grupo alquinila, conforme definido no presente documento, em que um ou mais dos átomos de carbono constituintes foram substituídos por nitrogênio, oxigênio ou enxofre. Em algumas mo- dalidades, o grupo heteroalquinila pode ser adicionalmente substituído por 1, 2, 3 ou 4 grupos substituintes, conforme descrito no presente do- cumento, para grupos alquinila. Os exemplos de grupos heteroalquinila são um "alquinóxi" que, conforme usado no presente documento, se re- fere a alquinil-O-. Um heteroalquinileno é um grupo heteroalquinila diva- lente.
[0520] O termo "heteroarila", conforme usado no presente docu- mento, se refere a um radical mono- ou policíclico aromático de 5 a 12 átomos que tem pelo menos um anel aromático que contém um, dois ou três heteroátomos de anel selecionados a partir de N, O, e S, com os átomos de anel restantes sendo C. Um ou dois átomos de carbono de anel do grupo heteroarila podem ser substituídos por um grupo carbo- nila. Os exemplos de grupos heteroarila são piridila, pirazoila, benzo- oxazolila, benzoimidazolila, benzotiazolila, imidazolila, oxaxolila e ti- azolila.
[0521] O termo "heteroarilalquila," conforme usado no presente do- cumento, representa um grupo alquila substituído por um grupo hetero- arila. Os grupos heteroarilalquila não substituídos são de 7 a 30 carbo- nos (por exemplo, de 7 a 16 ou de 7 a 20 carbonos, como C1-Cs alquil C2-Co heteroarila, C1-C10 alquil C2-Co heteroarila, ou C1-C20 alquil C2-Co heteroarila). Em algumas modalidades, a alquila e a heteroarila, cada uma, podem ser adicionalmente substituídas por 1, 2, 3 ou 4 grupos substituintes conforme definido no presente documento para os respec- tivos grupos.
[0522] O termo "heterociclila," conforme usado no presente docu- mento, denota um radical mono- ou policíclico que tem 3 a 12 átomos que têm pelo menos um anel que contém um, dois, três ou quatro hete- roátomos de anel selecionados a partir de N, O ou S, em que nenhum anel é aromático. Os exemplos de grupos heterociclila incluem, mas sem limitação, morfolinila, tiomorfolinila, furila, piperazinila, piperidinila, piranila, pirrolidinila, tetra-hidropiranila, tetra-hidrofuranila e 1,3-dioxa- nila.
[0523] O termo "heterociclilalquila," conforme usado no presente documento, representa um grupo alquila substituído por um grupo hete- rociclila. Os grupos heterociclilalquila não substituídos são de 7 a 30 carbonos (por exemplo, de 7 a 16 ou de 7 a 20 carbonos, como C1-C6 alquil C2-Co heterociclila, C1-C10 alquil C2-Co9 heterociclila, ou C1-C2o al- quil C2-Cg heterociclila). Em algumas modalidades, a alquila e a hetero- ciclila, cada uma, podem ser adicionalmente substituídas por 1, 2, 3 ou 4 grupos substituintes conforme definido no presente documento para os respectivos grupos.
[0524] O termo "hidroxila," conforme usado no presente documento, representa um grupo -OH.
[0525] O termo "grupo N-protetor", conforme usado no presente do- cumento, representa aqueles grupos destinados a proteger um grupo amino contra reações indesejáveis durante procedimentos sintéticos. Os grupos N-protetores comumente usados são divulgados em Greene, "Protective Groups in Organic Synthesis", 3º Edição (John Wiley & Sons, Nova lorque, 1999), que é incorporado ao presente documento a título de referência. Os grupos N-protetores incluem grupos acila, ariloila ou carbamila, como formila, acetila, propionila, pivaloila, t-butilacetila, 2-clo- roacetila, 2-bromoacetila, trifluoroacetila, tricloroacetila, ftalila, o-nitrofe- noxiacetila, a-clorobutirila, benzoila, 4-clorobenzoila, 4-bromobenzoila, 4-nitrobenzoila e auxiliares quirais, como D, L protegidos ou não prote- gidos ou D, L-aminoácidos como alanina, leucina e fenilalanina; grupos contendo sulfonila, como benzenossulfonila e p-toluenossulfonila; gru- pos formadores de carbamato, como benziloxicarbonila, p-clorobenzi- loxicarbonila, p-metoxibenziloxicarbonila, p-nitrobenziloxicarbonila, 2-ni- trobenziloxicarbonila, p-bromobentziloxicarbonila, 3,4-dimetoxibenziloxi- carbonila, 3,5-dimetoxibenziloxicarbonila, 2,4-dimetoxibenziloxicarbo- nila, 4-metoxibenziloxicarbonila, 2-nitro-4,5-dimetoxibenziloxicarbonila, 3,4 ,5-trimetoxibenziloxicarbonila, 1-(p-bifenilil)-1-metiletoxicarbonila, a,a-dimetil-3,5-dimetoxibenziloxicarbonila, benzidriloxi carbonila, t-buti- loxicarbonila, di-isopropilmetoxicarbonila, isopropiloxicarbonila, etoxi- carbonila, metoxicarbonila, aliloxicarbonila, 2,2,2,-tricloroetoxicarbonila, fenoxicarbonila, 4-nitrofenoxi carbonila, fluorenil-9-metoxicarbonila, ci- clopentiloxicarbonila, adamantiloxicarbonila, ciclo-hexiloxicarbonila e fe- niltiocarbonila, grupos arilalquila, como benzila, trifenilmetila e benziloxi- metila, e grupos silila, como trimetilsilila.- O grupos N-protetores prefe- renciais são alloc, formila, acetila, benzoila, pivaloila, t-butilacetila, ala- nila, fenilsulfonila, benzila, t-butiloxicarbonila (Boc) e benziloxicarbonila (Cbz).
[0526] O termo "nitro," conforme usado no presente documento, re- presenta um grupo NO».
[0527] O termo "tiol", conforme usado no presente documento, re- presenta um grupo -SH.
[0528] Os grupos alquila, alquenila, alquinila, heteroalquila, hetero- alquenila, heteroalquinila, carbociclila (por exemplo, cicloalquila), arila, heteroarila e heterociclila podem ser substituídos ou não substituídos. Quando substituídos, haverá geralmente 1 a 4 substituintes presentes, a menos que especificado de outro modo. Os substituintes incluem, por exemplo: arila (por exemplo, fenil substituída e não substituída), carbo- ciclila (por exemplo, cicloalquila substituída e não substituída), halo (por exemplo, fluoro), hidroxila, heteroalquila (por exemplo, metóxi, etóxi ou tioalcóxi substituído e não substituído), heteroarila, heterociclila, amino (por exemplo, NH2 ou mono- ou dialquil amino), azido, ciano, nitro ou tiol. Os grupos arila, carbociclila (por exemplo, cicloalquila), heteroarila e heterociclila também podem ser substituídos por alquila (arilalquila não substituída e substituída, como arilalquila (por exemplo, benzila substituída e não substituída)).
[0529] Os compostos da invenção podem ter um ou mais átomos de carbono assimétricos e podem existir na forma de enantiômeros op- ticamente puros, misturas de enantiômeros como, por exemplo, race- matos, diastereoisômeros opticamente puros, misturas de diastereoisô- meros, racematos misturas diastereoisoméricas de racematos diastere- oisoméricos. As formas opticamente ativas podem ser obtidas por exemplo por resolução dos racematos, por síntese assimétrica ou cro- matografia assimétrica (cromatografia com adsorventes quirais ou elu- ente). Isto é, certos compostos divulgados podem existir em várias for- mas estereoisoméricas. Os estereoisômeros são compostos que dife- rem apenas em sua disposição espacial. Os enantiômeros são pares de estereoisômeros cujas imagens espelhadas não são sobreponiíveis, mais comumente devido ao fato de que contêm um átomo de carbono assimetricamente substituído que atua como um centro quiral. "Enanti- ômero" significa um dentre um par de moléculas que são imagens es- pelhadas uma da outra e não são sobreponíveis.
Diastereômeros são estereoisômeros que não são como imagens espelhadas, mais comu- mente devido ao fato de que contêm dois ou mais átomos de carbono assimetricamente substituídos e representam a configuração de substi- tuintes em torno de um ou mais átomos de carbono quirais.
Enantiôme- ros de um composto podem ser preparados, por exemplo, separando- se um enantiômero de um racemato com o uso de uma ou mais técnicas e métodos bem conhecidos, como, por exemplo, cromatografia quiral e métodos de separação com base nos mesmos.
A técnica e/ou método apropriado para separar um enantiômero de um composto descrito no presente documento de uma mistura racêmica pode ser prontamente determinado por aqueles versados na técnica. "Racemato" ou "mistura racêmica" significa um composto que contém dois enantiômeros, em que tais misturas não exibem atividade óptica; isto é, os mesmos não giram o plano de luz polarizada. "Ilsômero geométrico" significa isômeros que diferem na orientação de átomos substituintes em relação a uma ligação dupla carbono-carbono, a um anel cicloalquila, ou a um sistema bicíclico com ponte.
Os átomos (diferentes de H) em cada lado de uma ligação dupla carbono-carbono podem estar em uma configuração E (substituintes estão em lados opostos da ligação dupla carbono-car- bono) ou Z (substituintes estão orientados no mesmo lado). "R," "S," "St," "R$," "E," "Z," "cis" e "trans" indicam configurações em relação à molécula de núcleo.
Certos dos compostos divulgados podem existir em formas atropisoméricas.
Atropisômeros são os estereoisômeros resul- tantes da rotação impedida em torno de ligações únicas em que a bar- reira de cepa estérica para rotação é alta o suficiente para permitir o isolamento dos confôrmeros.
Os compostos da invenção podem ser pre- parados como isômeros individuais por síntese específica de isômero ou resolvidos a partir de uma mistura isomérica.- As técnicas de resolu- ção convencionais incluem formar o sal de uma base livre de cada isô- mero de um par isomérico com o uso de um ácido opticamente ativo (seguido por cristalização fracionária e regeneração da base livre), for- mar o sal da forma de ácido de cada isômero de um par isomérico com o uso de uma amina opticamente ativa (seguido por cristalização fraci- onária e regeneração do ácido livre), formar um éster ou amida de cada um dos isômeros de um par isomérico com o uso de um ácido optica- mente puro, amina ou álcool (seguido por separação cromatográfica e remoção do auxiliar quiral), ou resolver uma mistura isomérica de um material inicial ou um produto final com o uso de vários métodos croma- tográficos bem conhecidos.
Quando a estereoquímica de um composto divulgado é nomeada ou representada pela estrutura, o estereoisômero nomeado ou representado é pelo menos 60%, 70%, 80%, 90%, 99% ou 99,9% em peso em relação aos outros estereoisômeros.
Quando um enantiômero único é nomeado ou representado por estrutura, o enanti- ômero representado ou nomeado é pelo menos 60%, 70%, 80%, 90%, 99% ou 99,9% em peso opticamente puro.
Quando um diastereômero único é nomeado ou representado por estrutura, o diastereômero repre- sentado ou nomeado é pelo menos 60%, 70%, 80%, 90%, 99% ou 99,9% em peso puro.
A porcentagem de pureza óptica é a razão do peso do enantiômero ou o peso do enantiômero mais o peso de seu isômero óptico.
A pureza diastereomérica em peso é a razão do peso de um diastereômero ou o peso de todos os diastereômeros.
Quando a estereoquímica de um composto divulgado é nomeada ou representada pela estrutura, o estereoisômero nomeado ou representado é pelo me- nos 60%, 70%, 80%, 90%, 99% ou 99,9% em fração molar pura em relação aos outros estereoisômeros.
Quando um enantiômero único é nomeado ou representado por estrutura, o enantiômero representado ou nomeado é pelo menos 60%, 70%, 80%, 90%, 99% ou 99,9% em fração molar pura. Quando um diastereômero único é nomeado ou re- presentado por estrutura, o diastereômero representado ou nomeado é pelo menos 60%, 70%, 80%, 90%, 99% ou 99,9% em fração molar pura. A porcentagem de pureza por fração molar é a razão entre os moles do enantiômero ou os moles do enantiômero mais os moles de seu isômero óptico. De modo similar, a porcentagem de pureza por fração de moles é a razão dos moles do diastereômero ou dos moles do diastereômero mais os moles de seu isômero. Quando um composto divulgado é no- meado ou representado por estrutura sem indicar a estereoquímica, e o composto tem pelo menos um centro quiral, deve ser entendido que o nome ou estrutura abrange qualquer enantiômero do composto livre do isômero óptico correspondente, uma mistura racêmica do composto ou misturas enriquecidas em um enantiômero em relação ao seu isômero óptico correspondente. Quando um composto divulgado é nomeado ou representado por estrutura sem indicar a estereoquímica e tem dois ou mais centros quirais, deve ser entendido que o nome ou estrutura abrange um diastereômero livre de outros diastereômeros, vários dias- tereômeros livres de outros pares diastereoméricos, misturas de diaste- reômeros, misturas de pares diastereoméricos, misturas de diastereô- meros em que um diastereômero é enriquecido em relação ao outro di- astereômero (ou diastereômeros) ou misturas de diastereômeros em que um ou mais diastereômeros são enriquecidos em relação aos outros diastereômeros. A invenção abrange todas estas formas.
DEFINIÇÕES
[0530] Neste pedido, a menos que de outro modo evidente a partir do contexto, (i) o termo "um" pode ser compreendido de modo a signifi- car "pelo menos um"; (ii) o termo "ou" pode ser compreendido de modo a significar "e/ou"; (ili) os termos "que compreende" e "que inclui" pode ser compreendido por abranger componentes itemizados ou etapas se apresentadas por si só ou juntas com um ou mais componentes adicio- nais ou etapas; e (iv) os termos "cerca de" e "aproximadamente" podem ser compreendidos por permitir variação padrão como seroa compreen- dido por aqueles indivíduos de habilidade comum na técnica; e (v) em que faixas são fornecidas, pontos de extremidade são incluídos.
[0531] Conforme usado no presente documento, o termo "adminis- tração" se refere à administração de uma composição (por exemplo, um composto, um complexo ou uma preparação que inclui um composto ou complexo conforme descrito no presente documento) a um indivíduo ou sistema. A administração a um indivíduo animal (por exemplo, a um ser humano) pode ser por qualquer via apropriada. Por exemplo, em algu- mas modalidades, a administração pode ser brônquica (incluindo por instilação brônquica), bucal, entérica, interdérmica, intra-arterial, intra- dérmica, intragástrica, intramedular, intramuscular, intranasal, intraperi- toneal, intratecal, intravenoso, intraventricular, mucosal, nasal, oral, re- tal, subcutânea, sublingual, tópica, traqueal (incluindo por instilação in- tratecal), transdérmica, vaginal e vítrea.
[0532] Conforme usado no presente documento, o termo "animal" se refere a qualquer membro do reino animal. Em algumas modalida- des, "animal" se refere a seres humanos, em qualquer estágio de de- senvolvimento. Em algumas modalidades, "animal" se refere a animais, em qualquer estágio de desenvolvimento. Em algumas modalidades, o animal não humano é um mamífero (por exemplo, um roedor, um ca- mundongo, um rato, um coelho, um macaco, um cão, um gato, uma ovelha, gado, um primata e/ou um porco). Em algumas modalidades, os animais incluem, mas sem limitação, mamíferos, aves, répteis, anfíbios, peixe e/ou vermes. Em algumas modalidades, um animal pode ser um animal transgênico, animal geneticamente manipulado e/ou um clone.
[0533] Conforme usado no presente documento, os termos "aproxi- madamente" e "cerca de" destinam-se, cada um, a abranger variação estatística normal como seria compreendido por aqueles indivíduos de habilidade comum na técnica como adequado ao contexto relevante. Em determinadas modalidades, os termos "aproximadamente" ou "cerca de" se referem, cada um, a uma faixa de valores abrangidos den- tro de 25%, 20%, 19%, 18%, 17%, 16%, 15%, 14%, 13%, 12%, 11%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1%, ou menos em qualquer direção (maior do que ou menor do que) de um valor declarado, a menos que declarado de outro modo ou evidente de outro modo a partir do contexto (por exemplo, em que este número excederia 100% de um va- lor possível).
[0534] Dois eventos ou entidades são "associados" entre si, assim como o termo que é usado no presente documento, se a presença, nível e/ou forma de um for correlacionada à do outro. Por exemplo, uma en- tidade particular (por exemplo, polipeptídeo) é considerada como asso- ciada a uma doença, distúrbio ou afecção particular, se sua presença, nível e/ou forma se correlaciona com a incidência de e/ou suscetibili- dade da doença, distúrbio ou afecção (por exemplo, através de uma po- pulação relevante).
[0535] Na prática dos métodos da presente invenção, uma "quanti- dade eficaz" de qualquer um dos compostos da invenção ou uma com- binação de qualquer um dos compostos da invenção ou um sal farma- ceuticamente aceitável do mesmo, é administrada por meio de quais- quer métodos usuais e aceitáveis conhecidos na técnica, unicamente ou em combinação.
[0536] Conforme usado no presente documento, o termo "terapia de combinação" se refere àquelas situações em que um indivíduo é simul- taneamente exposto a dois ou mais agentes terapêuticos. Em algumas modalidades, dois ou mais compostos podem ser administrados simul- taneamente; em algumas modalidades, tais compostos podem ser ad-
ministrados sequencialmente; em algumas modalidades, tais compos- tos são administrados em regimes de dosagem sobrepostos.
[0537] Conforme usado no presente documento, o termo "forma de dosagem" se refere a uma unidade fisicamente discreta de um com- posto ativo (por exemplo, um agente terapêutico ou diagnóstico) para administração a um indivíduo. Cada unidade contém uma quantidade predeterminada de agente ativo. Em algumas modalidades, tal quanti- dade é uma quantidade de dosagem unitária (ou uma fração inteira da mesma) apropriada para administração de acordo com um regime de dosagem que foi determinado por se correlacionar com um resultado desejável ou benéfico quando administrado a uma população relevante (isto é, com um regime de dosagem terapêutico). Aqueles de habilidade comum na técnica observarão que a quantidade total de uma composi- ção ou composto terapêutico administrado a um indivíduo particular é determinada por um ou mais médicos atendentes e pode envolver a ad- ministração de múltiplas formas de dosagem.
[0538] Conforme usado no presente documento, o termo "regime de dosagem" se refere a uma quantidade de doses unitárias (tipicamente mais do que um) que são administradas individualmente a um indivíduo, tipicamente separadas por períodos de tempo. Em algumas modalida- des, um dado composto terapêutico tem um regime de dosagem reco- mendado, o que pode envolver uma ou mais doses. Em algumas moda- lidades, um regime de dosagem compreende uma pluralidade de doses, das quais cada uma é separada da outra por um período de tempo do mesmo comprimento; em algumas modalidades, um regime de dosa- gem compreende uma pluralidade de doses e pelo menos dois períodos de tempo diferentes que separam doses individuais. Em algumas mo- dalidades, todas as doses em um regime de dosagem são da mesma quantidade de dose unitária. Em algumas modalidades, doses diferen-
tes em um regime de dosagem são de quantidades diferentes. Em al- gumas modalidades, um regime de dosagem compreende uma primeira dose em uma primeira quantidade de dose, seguido por uma ou mais doses adicionais em uma segunda quantidade de dose diferente da pri- meira quantidade de dose. Em algumas modalidades, um regime de do- sagem compreende uma primeira dose em uma primeira quantidade de dose, seguido por uma ou mais doses adicionais em uma segunda quantidade de dose igual à primeira quantidade de dose. Em algumas modalidades, um regime de dosagem é correlacionado com um resul- tado desejável ou benéfico quando administrado através de uma popu- lação relevante (isto é, é um regime de dosagem terapêutico).
[0539] O termo "composição farmacêutica", conforme usado no pre- sente documento, representa uma composição que contém um com- posto descrito no presente documento formulada com um excipiente far- maceuticamente aceitável, e fabricada ou comercializada com a apro- vação de uma agência reguladora governamental como parte de um re- gime terapêutico para o tratamento de doença em um mamífero. As composições farmacêuticas podem ser formuladas, por exemplo, para administração oral em forma de dosagem unitária (por exemplo, um ta- blete, cápsula, cápsula oval, cápsula gelatinosa ou xarope); para admi- nistração tópica (por exemplo, como um creme, gel, loção ou pomada); para administração intravenosa (por exemplo, como uma solução estéril livre de êmbolos particulados e em um sistema de solvente adequado para uso intravenoso); ou em qualquer outra formulação farmaceutica- mente aceitável.
[0540] Um "excipiente farmaceuticamente aceitável", conforme usado no presente documento, se refere a qualquer ingrediente dife- rente dos compostos descritos no presente documento (por exemplo, um veículo com capacidade para suspender ou dissolver o composto ativo) e que tem as propriedades de ser substancialmente não tóxico e não inflamatório em um paciente.- Os excipientes podem incluir, por exemplo: antiaderentes, antioxidantes, ligantes, revestimentos, auxílios de compressão, desintegrantes, corantes (cores), emolientes, emulsifi- cantes, cargas (diluentes), formadores de filme ou revestimentos, aro- mas, fragrâncias, deslizantes (intensificadores de fluxo), lubrificantes, conservantes, tintas de impressão, sorventes, agentes de suspensão ou dispersão, adoçantes e águas de hidratação. Os excipientes exemplifi- cativos incluem, mas sem limitação: hidroxitolueno butilado (BHT), car- bonato de cálcio, fosfato de cálcio (dibásico), estearato de cálcio, cros- carmelose, polivinil pirrolidona reticulada, ácido cítrico, crospovidona, cisteína, etilcelulose, gelatina, hidroxipropil celulose, hidroxipropil metil- celulose, lactose, estearato de magnésio, maltitol, manitol, metionina, metilcelulose, metil parabeno, celulose microcristalina, polietileno glicol, polivinil pirrolidona, povidona, amido pré-gelatinizado, propil parabeno, palmitato de retinila, goma-laca, dióxido de silício, carboximetil celulose de sódio, citrato de sódio, glicolato de amido de sódio, sorbitol, amido (milho), ácido esteárico, sacarose, talco, dióxido de titânio, vitamina A, vitamina E, vitamina C e xilitol.
[0541] Conforme usado no presente documento, o termo "sal far- maceuticamente aceitável" significa qualquer sal farmaceuticamente aceitável do composto de fórmula (1). Por exemplo, sais farmaceutica- mente aceitáveis de qualquer um dos compostos descritos no presente documento incluem aqueles que estão dentro do escopo de julgamento médico, adequados para uso em contato com os tecidos de seres hu- manos e animais sem toxicidade indevida, irritação, resposta alérgica e estão de acordo com uma razão de benefício/risco razoável. Sais far- maceuticamente aceitáveis são bem conhecidos na técnica. Por exem- plo, sais farmaceuticamente aceitáveis são descritos em: Berge et al., J. Pharmaceutical Sciences 66:1-19, 1977 e in Pharmaceutical Salts:
Properties, Selection and Use, (Eds. P.H. Stahl e C.G. Wermuth), Wi- ley-VCH, 2008. Os sais podem ser preparados in situ durante o isola- mento final e purificação dos compostos descritos no presente docu- mento ou separadamente reagindo-se um grupo de base livre com um ácido orgânico adequado.
[0542] Os compostos da invenção podem ter grupos ionizáveis de modo a ter capacidade para a preparação como sais farmaceuticamente aceitáveis. Estes sais podem ser sais de adição de ácido que envolvem ácidos inorgânicos ou orgânicos ou os sais podem, no caso de formas ácidas dos compostos da invenção, ser preparados a partir de bases inorgânicas ou orgânicas. Frequentemente, os compostos são prepara- dos ou usados como sais farmaceuticamente aceitáveis preparados como produtos de adição de ácidos ou bases farmaceuticamente acei- táveis. Os ácidos e bases farmaceuticamente aceitáveis e métodos para a preparação dos sais apropriados são bem conhecidos na técnica. Os sais podem ser preparados a partir de ácidos e bases não tóxicos far- maceuticamente aceitáveis, incluindo ácidos e bases inorgânicos e or- gânicos.
[0543] O termo "puro" significa substancialmente puro ou livre de componentes indesejáveis (por exemplo, outros compostos e/ou outros componentes de um lisado de célula), contaminação de material, mis- tura por adição ou imperfeição.
[0544] Os sais de adição de ácido representativos incluem acetato, adipato, alginato, ascorbato, aspartato, benzenossulfonato, benzoato, bissulfato, borato, butirato, canforato, canforsulfonato, citrato, ciclopen- tanopropionato, digluconato, dodecilsulfato, etanossulfonato, fumarato, gluco-heptonato, glicerofosfato, hemissulfato, heptonato, hexanoato, bromidrato, cloridrato, iodidrato, 2-hidróxi-etanossulfonato, lactobionato, lactato, laurato, lauril sulfato, malato, maleato, malonato, metanossulfo-
nato, 2-naftalenossulfonato, nicotinato, nitrato, oleato, oxalato, palmi- tato, pamoato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato, fosfato, picrato, pivalato, propionato, estearato, succinato, sulfato, tartrato, tiocianato, to- luenossulfonato, undecanoato e sais de valerato. Os sais de metal alca- linoterroso ou álcali representativos incluem sódio, lítio, potássio, cálcio e magnésio, assim como amônio não tóxico, amônio quaternário e cá- tions amina, incluindo, mas sem limitação, amônio, tetrametilamônio, te- traetilamônio, metilamina, dimetilamina, trimetilamina, trietilamina e eti- lamina.
[0545] Conforme usado no presente documento, o termo "distúrbio associado a estearoil-CoA desaturase (SCD)" se refere a uma afecção fisiológica indesejável, distúrbio ou doença que é associado a e/ou me- diado pelo menos em parte por uma proteína de SCD. Em alguns casos, os distúrbios associados com SCD são associados a níveis e/ou ativi- dade de SCD em excesso. SCDs introduzem uma ligação dupla na po- sição C9-C10 de ácidos graxos saturados, como palmitoil-CoA e estea- roil-CoA que são convertidos em palmitoleoil-CoA e oleoil-CoA, respec- tivamente. Um gene de SCD, SCD1, foi caracterizado em seres huma- nos para os quais há duas isoformas, SCD1 e SCD5. Um distúrbio as- sociado com SCD pode ser associado a e/ou mediado pelo menos em parte por SCD1 e/ou SCD5.- Os distúrbios associados com SCD exem- plificativos incluem, mas sem limitação, distúrbios metabólicos (por exemplo, diabetes (por exemplo, diabetes do tipo | e diabetes do tipo |), hiperglicemia, síndrome metabólica, obesidade, distúrbios lipídicos, fíi- gado gorduroso, esteato-hepatite não alcoólica (NASH), doença de fíi- gado gorduroso não alcoólico (NAFLD) e hipertensão), câncer, doenças cardiovasculares, doenças cerebrovasculares, doenças renais, doenças hepáticas, distúrbios da pele (por exemplo, acne (por exemplo, acne vulgaris)), distúrbios de sistema nervoso central (CNS), demência, es-
clerose múltipla, esquizofrenia, comprometimento cognitivo leve, do- ença de Alzheimer, angiopatia amiloide cerebral e demência associada a Síndrome de Down.-- Os distúrbios associados com SCD são descri- tos no presente documento ou conhecidos na técnica.-
[0546] Conforme usado no presente documento, o termo "sujeito" se refere a qualquer organismo ao qual uma composição de acordo com a invenção pode ser administrada, por exemplo, com propósitos experi- mentais, diagnósticos, profiláticos e/ou terapêuticos. Os indivíduos típi- cos incluem qualquer animal (por exemplo, mamíferos, como camun- dongos, ratos, coelhos, primatas não-humanos e seres humanos). Um indivíduo pode buscar ou precisar de tratamento, necessitar de trata- mento, receber tratamento, receber tratamento no futuro, ou ser um ser humano ou animal que está sob cuidados por um profissional treinado para uma doença ou afecção particular.
[0547] Conforme usado no presente documento, os termos "tratar", "tratado" ou "tratar" significam tanto tratamento terapêutico quanto pro- filático ou medidas preventivas em que o objetivo é prevenir ou atrasar (reduzir) uma afecção fisiológica indesejável, distúrbio ou doença, ou obter resultados clínicos benéficos ou desejáveis. Os resultados clínicos benéficos ou desejáveis incluem, mas sem limitação, amenização de sintomas; diminuição da extensão de uma afecção, distúrbio, ou do- ença; estado estabilizado (isto é, que não piora) de afecção, distúrbio ou doença; atraso no início ou retardo de progressão de afecção, dis- túrbio ou doença; amenização do estado de afecção, distúrbio, ou do- ença ou remissão (parcial ou total), detectável ou não detectável; uma amenização de pelo menos um parâmetro físico mensurável, não ne- cessariamente discernível pelo paciente; ou intensificação ou melhora e afecção, distúrbio ou doença. O tratamento inclui elicitar uma resposta clinicamente significativa sem níveis excessivos de efeitos colaterais. O tratamento também inclui prolongar a sobrevivência em comparação com a sobrevivência esperada se não receber o tratamento.
[0548] Um "regime terapêutico" se refere a um regime de dosagem cuja administração através de uma população relevante é correlacio- nada com um resultado terapêutico desejável ou benéfico.
[0549] O termo "quantidade terapeuticamente eficaz" significa uma quantidade que é suficiente, quando administrado a uma população que sofre de ou é suscetível a uma doença, distúrbio e/ou afecção de acordo com um regime de dosagem terapêutica, para tratar a doença, distúrbio e/ou afecção. Em algumas modalidades, uma quantidade terapeutica- mente eficaz é uma que reduz a incidência e/ou severidade de, e/ou atrasa o início de, um ou mais sintomas da doença, distúrbio e/ou afec- ção. Aqueles de habilidade comum na técnica observarão que o termo "quantidade terapeuticamente eficaz" não precisa de fato que o trata- mento bem-sucedido seja alcançado em um indivíduo particular. Em vez disso, uma quantidade terapeuticamente eficaz pode ser esta quanti- dade que fornece uma resposta farmacológica desejável particular em um número significativo de indivíduos quando administrada a pacientes que necessitam de tal tratamento. É especificamente entendido que os indivíduos particulares podem, de fato, ser "refratários" para uma "quan- tidade terapeuticamente eficaz". Como um exemplo, um indivíduo refra- tário pode ter uma baixa biodisponibilidade, de modo que a eficácia clí- nica não seja obtenível. Em algumas modalidades, a referência a uma quantidade terapeuticamente eficaz pode ser uma referência a uma quantidade conforme medido em um ou mais tecidos específicos (por exemplo, um tecido afetado pela doença, distúrbio ou afecção) ou flui- dos (por exemplo, sangue, saliva, soro, suor, lágrimas, urina, etc). Aque- les de habilidade comum na técnica observarão que, em algumas mo- dalidades, uma quantidade terapeuticamente eficaz pode ser formulada e/ou administrada em uma dose única. Em algumas modalidades, uma quantidade terapeuticamente eficaz pode ser formulada e/ou adminis- trada em uma pluralidade de doses, por exemplo, como parte de um regime de dosagem.
DESCRIÇÃO DETALHADA
[0550] A invenção apresenta compostos úteis para o tratamento de distúrbios neurológicos, por exemplo, inibindo-se a toxicidade de a-si- nucleína em uma célula como uma célula neural, ou inibindo-se SCD5 e/ou SCD1 em uma célula como uma célula neural. Os compostos exembplificativos descritos no presente documento incluem compostos que tem uma estrutura de acordo com a Fórmula | ou Fórmula |l: RO N x 2 xE-xô > XE ÇA 2 RAÇA 2 PR Fórmula | Fórmula |,
[0551] ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0552] Em algumas modalidades, o composto tem a estrutura de qualquer um dentre os compostos 1 a 475 na Tabela 1. Em algumas modalidades, o composto tem a estrutura de qualquer um dentre os compostos 476 a 683 na Tabela 2.
[0553] Outras modalidades, assim como métodos exemplificativos para a síntese ou produção destes compostos, são descritos no pre- sente documento.
USOS FARMACÊUTICOS
[0554] Acredita-se que os compostos descritos no presente docu- mento são úteis nos métodos da invenção e, embora não atrelados à teoria, exercem seus efeitos desejáveis através de sua capacidade para inibir a toxicidade causada por agregação de proteína, por exemplo, agregação de a-sinucleína, em uma célula.
[0555] Outro aspecto da presente invenção se refere a métodos para tratar e/ou prevenir distúrbios neurológicos como doenças neuro- degenerativas em um indivíduo que precisa dos mesmos. A patologia de doença neurodegenerativa pode ser caracterizada pela presença de corpos de inclusão no tecido cerebral de pacientes afetados.
[0556] Em certas modalidades, os distúrbios neurológicos que po- dem ser tratados e/ou prevenidos pelos métodos inventivos incluem, mas sem limitação, doença de Alexander, doença de Alper, AD, esle- crose lateral amiotrófica, ataxia telangiectasia, doença de Canavan, sín- drome de Cockayne, degeneração corticobasal, doença de Creu- tzfeldt-Jakob, doença de Huntington, doença de Kennedy, doença de Krabbe, demência com corpos de Lewy, doença de Machado-Joseph, esclerose múltipla, PD, doença de Pelizaeus-Merzbacher, doença de Pick, esclerose lateral primária, doença de Refsum, doença de Sandhoff, doença de Schilder, doença de Steele-RichardsonOlszewski, tabes dorsalis e síndrome de Guillain-Barre.
[0557] Os compostos descritos no presente documento são úteis como inibidores de estearoil-CoA desaturase (SCD), incluindo SCD1 e/ou SCD5. Os inibidores de SCD são conhecidos na técnica como úteis nos métodos para tratar e/ou prevenir distúrbios associados a SCD.- Os distúrbios associados com SCD são descritos, por exemplo, na Patente nº U.S. 8.148.378, e nas Publicações de Pedido de Patente Internacio- nal nº WO 2011/047481, WO 2010/112520, WO 2010/045374, WO 2010/028761; WO 2009150196, e WO 2009/106991.- Consequente- mente, outro aspecto da presente invenção se refere a métodos para tratar e/ou prevenir um distúrbio associado a SCD em um indivíduo que precisa do mesmo.-
[0558] Distúrbios associados com SCD incluem distúrbios metabó- licos (por exemplo, resistência à insulina, diabetes mellitus (por exem- plo, diabetes do tipo |, diabetes do tipo Il, diabetes mellitus não depen- dente de insulina, diabetes gestacional e complicações diabéticas (por exemplo, neuropatia periférica diabética, doenças de nefropatia diabé- tica, retinopatia diabética, macroangiopatia diabética, complicações vasculares de diabetes, e arterioesclerose diabética)), hiperglicemia, síndrome metabólica, hiperinsulinanemia, intolerância à glicose, tolerân- cia à glicose prejudicada, distúrbios de peso corporal (por exemplo, obe- sidade (por exemplo, obesidade abdominal), sobrepeso, caquexia, ín- dice de massa corporal e anorexia), distúrbios lipídicos (por exemplo, níveis lipídicos anormais (por exemplo, níveis lipídicos elevados, por exemplo, em plasma), dislipidemia (por exemplo, dislipidemia diabé- tica), dislipidemia misturada, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, hipoal- falipoproteinemia, hiperbetalipoproteinemia, aterosclerose, hipercoles- terolemia (por exemplo, hipercolesterolemia familiar), HDL inferior, LDL superior, doenças relacionadas com o acúmulo de lipídios no fígado, reticulose histiocítica familiar, deficiência de lipoproteína lipase, distúr- bio de ácido graxo poli-insaturado (PUFA), índice de dessaturação de ácido graxo (por exemplo, a razão de 18:1/18:0 ácidos graxos, ou outros ácidos graxos) e distúrbios de metabolismo lipídico anormal), distúrbios de lipoproteína de plasma anormal, distúrbios de regeneração de célula beta pancreática, fígado gorduroso, esteato-hepatite não alcoólica (NASH), doença de fígado gorduroso não alcoólico (NAFLD), hiperten- são e microalbuminemia, doenças relacionadas à leptina, hiperleptine- mia, distúrbio de apetite, deficiência de ácido graxo essencial e ganho de peso adverso associado a uma terapia de fármaco).
[0559] Distúrbios associados com SCD adicionais incluem câncer, incluindo tumores sólidos ou malignidades hematológicas (por exemplo, câncer esofágico, câncer pancreático, câncer do endométrio, câncer re- nal, hepatoma, câncer de tireoide, câncer de vesícula biliar, câncer de próstata, leucemia (por exemplo, linfomas e mielomas), câncer relacio- nado a ENT-, câncer de cérebro, câncer de cólon, câncer retal, câncer colorretal, câncer de ovário, câncer uterino, câncer de mama, câncer de pele e câncer de próstata), neoplasia, malignidade, metástases, tumo- res (benignos ou malignos), carcinogênese e hepatomas.
[0560] Distúrbios associados com SCD adicionais incluem doença cardiovascular (por exemplo, doença cardíaca, aterosclerose, hiperten- são, lipidemia, dislipidemia, pressão sanguínea elevada, microalbumi- nemia, hiperuricemia, hipercolesterolemia, hiperlipidemias, hipertriglice- ridemias, arteriosclerose, doença de artéria coronária, infarto do miocár- dio, complicações vasculares de diabetes e arteriosclerose diabética), inflamação, sinusite, asma, pancreatite, osteoartrite, artrite reumatoide, hepatite (por exemplo, hepatite sexual), meibomite, fibrose cística, sín- drome pré-menstrual, osteoporose, trombose, riscos cardiovasculares, perda de peso, angina, alta pressão sanguínea, isquemia, isquemia car- díaca, lesão de reperfusão, restenose angioplástica, infertilidade, do- ença de fígado (por exemplo, fígado gorduroso, cirrose, esteato-hepatite não alcoólica, fibrose hepática e esteatose relacionada à hepatite C), doença renal (por exemplo, fibrose tubulointersticial, acúmulo lipídico renal, esclerose glomerular e proteinuria), osteoartrite (por exemplo, os- teoartrite do joelho), doença gastroesofágica, apneia do sono, hiperpa- ratiroidismo secundário de osteodistrofia renal, doença vascular perifé- rica, cerebrovascular doença (por exemplo, acidente vascular cerebral, acidente vascular cerebral isquêmico e ataque isquêmico transitório (TIA) e retinopatia isquêmica), hiperandrogenismo, síndrome maligna, sintomas extrapiramidais, hiperuricemia, hipercoagulabilidade, sín- drome X, catarata, síndrome do ovário policístico, anormalidades da res- piração, apneia do sono, dor lombar, gota, doença de pedra na vesícula, miopatias, miopatias lipídicas (por exemplo, deficiência de carnitina pal- mitoiltransferase (CPT | ou CPT II)), doenças autoimunes (por exemplo, lúpus, rejeição de hospedeiro versus enxerto e rejeição de transplantes de órgãos), asma, doenças intestinais inflamatórias, nefropatia, retino- patia, protoporfiria eritro-hepática, distúrbios de sobrecarga de ferro e hemocromatose hereditária.
[0561] Distúrbios associados com SCD ainda adicionais incluem distúrbios do sistema nervoso central (CNS), demência, esquizofrenia, comprometimento cognitivo leve, doença de Alzheimer, angiopatia ami- loide cerebral, demência associada a Síndrome de Down, outras doen- ças neurodegenerativas, distúrbios psiquiátricos, doenças oculares, dis- túrbios imunes, esclerose múltipla, neuropatia e depressão.
[0562] Distúrbios associados com SCD adicionais incluem distúr- bios da pele (por exemplo, acne (por exemplo, acne vulgaris), psoríase, hirsutismo, rosácea, pele seborreica, pele oleosa (seborreia), dermatite seborreica, hiperseborreia, eczema, cicatriz queloide, envelhecimento da pele, doenças relacionadas à produção ou secreções de membranas mucosas, rugas, falta de firmeza da pele adequada, falta de hidratação dérmica adequada, secreção de sebo insuficiente, cabelo oleoso, pele brilhosa, pele de aparência gordurosa, cabelo de aparência gordurosa e outras afecções de pele causadas por desequilíbrio lipídico).
[0563] Um distúrbio associado com SCD também pode incluir uma doença ou afecção que é, ou é relacionada a, doenças ou infecções virais.
[0564] Em algumas modalidades, o distúrbio associado com SCD é acne (por exemplo, acne vulgaris).- Em algumas modalidades, o distúr- bio associado com SCD é diabetes (por exemplo, diabetes do tipo Il, incluindo diabetes com controle glicêmico inadequado).- Em algumas modalidades, o distúrbio associado com SCD é doença de fígado gor- duroso não alcoólico (NAFLD).- Em algumas modalidades, o distúrbio associado com SCD é esteato-hepatite não alcoólica (NASH).- Em al- gumas modalidades, o distúrbio associado com SCD é câncer.- Em al- gumas modalidades, o distúrbio associado com SCD é obesidade.- Em algumas modalidades, o distúrbio associado com SCD é síndrome me- tabólica (por exemplo, dislipidemia, obesidade, resistência à insulina, hi- pertensão, microalbuminemia, hiperuricemia e hipercoagulabilidade),
síndrome X, diabetes, resistência à insulina, tolerância à glicose diminu- ída, diabetes mellitus não dependente de insulina, diabetes do tipo Il, diabetes do tipo |, complicações diabéticas, distúrbios de peso corporal (por exemplo, obesidade, sobrepeso, caquexia e anorexia), perda de peso, índice de massa corporal, doenças relacionadas à leptina, ou um distúrbio de pele (por exemplo, eczema, acne, psoríase e cicatriz queloide). Em al- gumas modalidades, o distúrbio associado com SCD é diabetes, sín- drome metabólica, resistência à insulina, obesidade, um distúrbio cardi- ovascular, um distúrbio CNS, esquizofrenia ou doença de Alzheimer.
FORMULAÇÕES DE COMBINAÇÃO E USOS DAS MESMAS
[0565] Os compostos da invenção podem ser combinados com um ou mais agentes terapêuticos. Em particular, o agente terapêutico pode ser um que trata ou trata profilaticamente qualquer distúrbio neurológico descrito no presente documento.
TERAPIAS DE COMBINAÇÃO
[0566] Um composto da invenção pode ser usado sozinho ou em combinação com outros agentes que tratam distúrbios neurológicos ou sintomas associados ao mesmo, ou em combinação com outros tipos de tratamento para tratar, prevenir e/ou reduzir o risco de quaisquer dis- túrbios neurológicos. Em tratamentos de combinação, as dosagens de um ou mais dentre os compostos terapêuticos podem ser reduzidas a partir de dosagens padrão quando administradas sozinhas. Por exem- plo, as doses podem ser determinadas empiricamente a partir de com- binações e permutações de fármacos ou podem ser deduzidas por aná- lise isobolográfica (por exemplo, Black et al., Neurology 65:S83-S6, 2005). Neste caso, as dosagens dos compostos, quando combinadas, devem fornecer um efeito terapêutico.
COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS
[0567] Os compostos da invenção são preferencialmente formula-
dos em composições farmacêuticas para administração a indivíduos hu- manos em uma forma biologicamente compatível adequada para admi- nistração in vivo. Consequentemente, em outro aspecto, a presente in- venção fornece uma composição farmacêutica que compreende um composto da invenção em mistura por adição com um diluente, carrea- dor ou excipiente adequado.
[0568] Os compostos da invenção podem ser usados na forma de base livre, na forma de sais, solvatos e como pró-fármacos. Todas as formas estão dentro do escopo da invenção. De acordo com os métodos da invenção, os compostos ou sais, solvatos ou pró-fármacos descritos dos mesmos podem ser administrados a um paciente em uma variedade de formas dependendo da via de administração selecionada, conforme será entendido por aqueles versados na técnica. Os compostos da in- venção podem ser administrados, por exemplo, por administração oral, parenteral, bucal, sublingual, nasal, retal, de emplastro, bomba ou trans- dérmica e as composições farmacêuticas formuladas consequente- mente. A administração parentérica inclui modos intravenosos, intrape- ritoneais, subcutâneos, intramusculares, transepiteliais, nasais, intrapul- monares, intratecais, retais e tópicos de administração. A administração parenteral pode ser por infusão contínua por um período de tempo se- lecionado.
[0569] Um composto da invenção pode ser oralmente administrado, por exemplo, com um diluente inerte ou com um carreador comestível assimilável, ou pode ser envolvido em cápsulas de gelatina de invólucro duro ou macio, ou pode ser comprimido em tabletes, ou pode ser incor- porado diretamente com o alimento da dieta. Para administração tera- pêutica oral, um composto da invenção pode ser incorporado com um excipiente e usado na forma de tabletes ingeríveis, tabletes bucais, tro- ciscos, cápsulas, elixires, suspensões, xaropes e pastilhas.
[0570] Um composto da invenção também pode ser administrado de modo parenteral. As soluções de um composto da invenção podem ser preparadas em água adequadamente misturada com um tensoativo, como hidroxipropilcelulose. As dispersões também podem ser prepara- das em glicerol, polietilenoglicóis líquidos, DMSO e misturas dos mes- mos com ou sem álcool, e em óleos. Sob condições comuns de arma- zenamento e uso, estas preparações podem conter um conservante para impedir o crescimento de micro-organismos. Os procedimentos e ingredientes convencionais para a seleção e preparação de formula- ções adequadas são descritos, por exemplo, em Remington's Pharma- ceutical Sciences (2003, 20º ed.) e em The United States Pharmaco- peia: The National Formulary (USP 24 NF19), publicado em 1999.
[0571] As formas farmacêuticas adequadas para uso injetável in- cluem soluções estéreis aquosas ou dispersões e pós estéreis para pre- paração extemporânea de soluções injetáveis estéreis ou dispersões. Em todos os casos, a forma deve ser estéril e deve ser fluida até o ponto em que possa ser facilmente administrada por meio de seringa.
[0572] As composições para administração nasal podem ser conve- nientemente formuladas como aerossóis gotas, géis e pós. As formula- ções de aerossóis incluem tipicamente uma solução ou suspensão fina da substância ativa em um solvente aquoso ou não aquoso fisiologica- mente aceitável e são usualmente apresentadas em quantidades únicas ou de múltiplas doses em forma estéril em um recipiente vedado, que pode assumir a forma de um cartucho ou recarga para uso com um dis- positivo atomizador.- Alternativamente, o recipiente vedado pode ser um dispositivo de dispensação unitária, como um inalador nasal de dose única ou um dispensador de aerossol ajustado com uma válvula de me- dição que é destinada ao descarte após o uso. Embora a forma de do- sagem compreenda um dispensador de aerossol, o mesmo conterá um propulsor, que pode ser um gás comprimido, como ar comprimido ou um propulsor orgânico, como fluorocloro-hidrocarboneto. As formas de dosagem de aerossol também podem assumir a forma de um atomiza- dor de bomba.
[0573] As composições adequadas para administração bucal ou sublingual incluem tabletes, losangos e pastilhas, em que o ingrediente ativo é formulado com um carreador, como açúcar, acácia, tragacanto, gelatina e glicerina. As composições para administração retal estão con- venientemente na forma de supositórios que contêm uma base de su- positório convencional, com manteiga de cacau.
[0574] Os compostos da invenção podem ser administrados a um animal, por exemplo, um ser humano, sozinhos ou em combinação com carreadores farmaceuticamente aceitáveis, conforme observado no pre- sente documento, cuja proporção é determinada pela solubilidade e na- tureza química do composto, via escolhida de administração, e prática farmacêutica padrão.
DOSAGENS
[0575] A dosagem dos compostos da invenção e/ou composições que compreendem um composto da invenção pode variar dependendo de muitos fatores, como as propriedades farmacodinâmicas do com- posto; o modo de administração; a idade, saúde e peso do recipiente; a natureza e extensão dos sintomas; a frequência do tratamento, e o tipo de tratamento concomitante, se houver; e a taxa de depuração do com- posto no animal a ser tratado. Um indivíduo versado na técnica pode determinar a dosagem apropriada com base nos fatores acima. Os com- postos da invenção podem ser administrados inicialmente em uma do- sagem adequada que pode ser ajustada conforme necessário, depen- dendo da resposta clínica. Em geral, os resultados satisfatórios podem ser obtidos quando os compostos da invenção são administrados a um ser humano em uma dosagem diária de, por exemplo, entre 0,05 mg e 3000 mg (medida como a forma sólida). As faixas de dose incluem, por exemplo, entre 10 a 1000 mg (por exemplo, 50 a 800 mg). Em algumas modalidades, 50, 100, 150, 200, 250, 300, 350, 400, 450, 500, 550, 600, 650, 700, 750, 800, 850, 900, 950 ou 1000 mg do composto são admi- nistrados. As faixas de dose preferenciais incluem, por exemplo, entre 0,05 a 15 mg/kg- ou entre 0,5 a 15 mg/Kkg-.
[0576] Alternativamente, a quantidade de dosagem pode ser calcu- lada com o uso do peso corporal do paciente. Por exemplo, a dose de um composto, ou composição farmacêutica do mesmo, administrada a um paciente, pode estar na faixa de 0,1 a 50 mg/kg (por exemplo, 0,25 a 25 mg/kg). Em modalidades não limitantes exemplificativas, a dose pode estar na faixa de 0,5 a 5,0 mg/kg (por exemplo, 0,5, 1,0, 1,5, 2,0, 2,5, 3,0, 3,5, 4,0, 4,5, ou 5,0 mg/kg) ou de 5,0 a 20 mg/kg (por exemplo, 5,5, 6,0, 6,5, 7,0, 7,5, 8,0, 8,5, 9,0, 9,5, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 ou 20 mg/kg).
EXEMPLOS
[0577] A síntese de compostos desta invenção pode ser sintetizada de acordo com um ou mais dentre os esquemas gerais de 1 a 13 mos- trados abaixo. As variáveis declaradas nos esquemas gerais abaixo são conforme definido para as Fórmulas |, II, Ill e IV. ESQUEMA GERAL 1 HoN. NH o E vv A YÃ o Rh o " ARA, O vº mn x TT, YA TA, ! m NH v
[0578] Um alfa-halo aldeído | apropriadamente substituído (Xº é um halo, como CI ou Br) pode ser condensado com ureia ou tioureia || para gerar heterociclo de 5 membros Ill apropriado, em que Yé um O ou S. Esta amina pode ser acoplada ao ácido IV sob uma variedade de con- dições para fornecer a amida V desejável.
ESQUEMA GERAL 2
N À o e Cn N A Rº A. oH Rº LX. HO “Ra ONSNH Ré " OS "NH NV DR 1 O m v
[0579] Um álcool | apropriadamente substituído pode ser reagido com um heterociclo halogenado, como Il sob condições básicas (por exemplo, carbonato de césio) para gerar o intermediário Ill. O acopla- mento de amina 3 a ácido IV proporciona o composto heterocíclico de- sejável V. ESQUEMA GERAL 3 7 N
R R NH2 ro R ALI Y”* o " o ! m
[0580] O acoplamento de amina | com ácido Il sob uma variedade de condições de acoplamento proporciona o aduto Ill desejável. ESQUEMA GERAL 4 A RU As, OQ — DA “ vm VI o 1 ne0R: a o x . NHBoc R N ' VS nx ' e ro , Em CEA ! m " =" " " =HouRº Xº=HouRº 02 HouRS = Hou Re
[0581] O aldeído ou cetona | apropriadamente substituído pode ser alquilado com heterociclo |l (em que Xº é H ou haleto, usualmente bro- meto) sob condições básicas (por exemplo n-butil-lítio) para gerar álcool intermediário Ill. A desproteção de Ill sob uma variedade de condições ácidas (por exemplo, ácido trifluoroacético) gera amina IV. O acopla- mento desta amina IV ao ácido V sob uma variedade de condições de acoplamento proporciona o composto VI desejável. Alternativamente, a desoxigenação de IV forte sob condições ácidas gera o intermediário VII que pode ser acoplado ao ácido V sob uma variedade de condições de acoplamento para gerar amida VIII. ESQUEMA GERAL 5 Ve E po MA, xs WVv ví
[0582] O haleto | apropriadamente substituído pode ser reagido sob condições de catálise de metal com éster borônico |l apropriadamente substituído ou ácido Ill para gerar o intermediário amina IV. O acopla- mento de amina |V ao ácido V apropriadamente substituído sob uma variedade de condições de acoplamento gera amida VI. ESQUEMA GERAL 6 O vá 1 H Ho es RS ex No R OA, 1 m Vv
[0583] A condensação de di-ácido | com hidrazina Il apropriada- mente substituída gera ácido Ill substituído. O acoplamento com amina IV apropriadamente substituída sob uma variedade de condições de acoplamento (por exemplo HATU) gera amida V. ESQUEMA GERAL 7 na P e v q nv 3 $ RS nas HO “Ra Rd NR o " DA : H 1
[0584] A condensação de ácido | apropriadamente substituído com aminotioureia || gera isômero tiadiazol Ill apropriadamente substituído. A reação de amina Ill com ácido IV apropriadamente substituído sob uma variedade de condições de acoplamento (por exemplo HATU) rende amida V. ESQUEMA GERAL 8 o o o o POP O RAE IL LL As Ao
[0585] A piridina | é alquilada com haleto de alquila sob condições básicas (por exemplo carbonato de potássio) para gerar dois regioisô- meros || e Ill. A amida Ill alguilada é hidrolisada sob várias condições para gerar ácido IV. O acoplamento subsequente com amina V apropri- adamente substituída sob várias condições de acoplamento (por exem- plo HATU) proporciona amida VI. ESQUEMA GERAL 9 Sa on E va ds Ta “O. ao >! CO. — & C., = (O W £. ' " v w *
[0586] Um fenol Il apropriadamente substituído é alquilado sob con- dições básicas com piridina | para gerar éter Ill. A redução de grupo nitro na presença de ferro proporciona intermediário amina IV. O acopla- mento de IV com apropriadamente ácido substituído V sob uma varie- dade de condições de acoplamento gera VI. ESQUEMA GERAL 10 3 “er ROX " "O "O Ns TR NH? NHBoe = 1 o " =— DA
O O NO: Ra. vv vI
[0587] O haleto | apropriadamente substituído pode ser reagido sob condições de catálise de metal com éster borônico |l apropriadamente substituído para gerar o intermediário amina Ill. A proteção de amina Ill com um grupo carbamato (por exemplo, Boc) sob condições padrão pro- porciona intermediário amina IV. O deslocamento de mesilato V com amina IV proporciona o produto VI que pode ser desprotegido sob con- dições ácidas padrão para gerar amina VII. ESQUEMA GERAL 11 o RO q Om Ao o ão o Õ ' m" vw v
[0588] O éster | pode ser acoplado a uma variedade de haletos de alquila 11 (em que Xº é um haleto, usualmente Br) para gerar piridazinona alquilada Ill. A hidrólise de éster sob condições básicas (usualmente hi- dróxido de lítio) gera ácido intermediário IV. O acoplamento de ácido IV a uma amina V apropriadamente substituída sob várias condições de acoplamento de peptídeo proporciona amida VI. ESQUEMA GERAL 12 o ' m v v
[0589] O haleto | apropriadamente substituído (em que Xº é tipica- mente um bromo) é reagido com aldeído Il sob condições básicas (por exemplo n-butil-lítio) para gerar álcool Ill. A desproteção global de gru- pos PMB e Boc proporciona amina IV que pode reagir com ácido V apro-
priadamente substituído sob uma variedade de condições de acopla- mento para gerar amida VI. ESQUEMA GERAL 13 CR ON, o O, RO Nov INR OO x ROX — RDIME —> O, 2. NOR ' " DZ vi
[0590] O haleto | apropriadamente substituído (usualmente X é um brometo) é convertido em zincato Il. O acoplamento de dicloreto Ill com zincato Il sob condições de catálise de metal proporciona cloreto IV. À reação de IV com amida apropriadamente substituída V sob condições de catálise de metal gera amida VI. EXEMPLO 1. PREPARAÇÃO DE N(4-(3-FLUOROBENZIL)FENIL)- 1-METIL-6-0XO-1,4,5,6-TETRA-HIDROPIRADAZINA-3-CARBOXA- MIDA (1) “o
[0591] Etapa 1: Preparação de 4-(3-fluorobenzil)anilina F.
[0592] A uma solução de 1-(bromometil)-3-fluorobenzeno (2,0 9, 10,6 mmol), 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)anilina (2,33 9, 10,4 mmol), carbonato de potássio (2,93 g, 21,3 mmol), acetonitrila (60 ml) e água (10 ml) foi adicionado [1,1"-bis(difenilfosfino)ferroceno]diclo- ropaládio(lI)-diclorometano (0,868 g, 1,06 mmol) sob nitrogênio. A mis- tura foi aquecida a 90 ºC e agitada por 2 h. Os voláteis foram removidos sob pressão reduzida. A camada aquosa foi acidificada a pH = 1-3 com cloreto de hidrogênio 1 N e extraída com acetato de etila (50 ml). A ca- mada aquosa foi, então, re-ajustada a pH = 8-10 com bicarbonato de sódio aquoso e extraída com diclorometano (50 ml x 2). As camadas de diclorometano combinadas foram secadas com sulfato de sódio, filtra- das e concentradas. A purificação por cromatografia de coluna (gel de sílica, (éter de petróleo/acetato de etila= 4/1) rende 4-(3-fluorobenzil)ani- lina (0,800 g, 3,98 mmol, 38,3%) como um óleo vermelho. LCMS (ESI) m/z: 202,1 [M+H]".
[0593] Etapa 2: Preparação de N(4-(3-fluorobenzil)fenil)-1-me- til-6-0x0-1,4,5,6-tetra-hidropiradazina-3-carboxamida
TOR o
[0594] A uma solução de ácido 1-metil-6-0x0-1,4,5,6-tetra-hidropiri- dazina-3-carboxílico (0,100 g, 0,841 mmol), N,N-di-isopropiletilamina (0,248 g, 1,92 mmol) em tetra-hidrofurano (5 ml) à temperatura ambi- ente, foi adicionado [bis(dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b] piridínio 3-Óxido hexafluorofosfato (366 mg, 0,962 mmol). A reação foi agitada por 20 minutos antes de uma solução de 4-(3-fluorobenzil)ani- lina (0,129 g, 0,641 mmol) em tetra-hidrofurano (1,0 ml) ser adicionada. A mistura de reação foi agitada a 20 ºC por 16 h. Os voláteis foram removidos sob pressão reduzida e o material bruto foi adicionado a uma mistura de diclorometano (50 ml) e água (50 ml). A camada orgânica foi coletada, secada com sulfato de sódio, filtrada e concentrada. A amostra bruta foi dissolvida em N,N-dimetilformamida mínima e purificada por meio de prep-HPLC (coluna Boston C18 21*250 mm 10 um; acetoni- trila/ácido trifluoroacético aquoso 0,01%) para gerar N-(4-(3-fluoroben- zil)fenil)-1-metil-6-0x0-1,4,5,6-tetra-hidropiridazina-3-carboxamida (0,0643 g, 0,192 mmol, 30%) como um sólido branco. RMN de *H (400 MHz, Dimetilsulfóxido-ds) 5 9,95 (s, 1H), 7,66 (d, J = 8,5Hz, 1H), 7,33 (t, J=3,8Hz, 1H), 7,21 (d, J = 8,5Hz, 2H), 6,99-7,08 (m, 3H), 3,92 (s, 2H), 3,36 (s, 3H), 2,82 (t, J = 8,5Hz, 1H), 2,48-2,50 (m, 2H); LCMS (ESI) m/z: 340,1 [M+H]".
EXEMPLO 2. PREPARAÇÃO DE N-(4-(3-FLUOROBENZIL)FE- NIL)-1-METIL-6-0X0-1,4,5,6-TETRA-HIDROPIRADAZINA-3-CARBO- XAMIDA (2) o " O O . Ex HATU, DIPEA OO o no DO, o THF,20ºC,12h EX o
[0595] Etapa 1: Preparação de 4-(3-clorobenzil)anilina cl
[0596] A uma solução de 1-(bromometil)-3-clorobenzeno (2,0 9, 9,81 mmol), 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)anilina (2,15 9, 9,81 mmol), carbonato de potássio (2,71 g, 19,6 mmol) em acetonitrila (16 ml) e água (4 ml) foi adicionado 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno-pa- ládio(I!)dicloreto diclorometano (0,800 g, 0,981 mmol) sob nitrogênio. À mistura foi aquecida a 90 ºC e agitada por 2 h. Os voláteis foram remo- vidos sob pressão reduzida e a pasta fluida foi acidificada apH = 1a3 com cloreto de hidrogênio IN aquoso e extraída com acetato de etila (50 ml). A camada aquosa foi, então, ajustada a pH = 8-10 com bicar- bonato de sódio aquoso e extraída com diclorometano (50 ml x 2). As camadas de diclorometano combinadas foram secadas com sulfato de sódio, filtradas e concentradas para gerar 4-(3-clorobenzil)anilina como um óleo amarelo (0,800 g, bruto). LCMS (ESI) m/z: 239,1 [M+H]*.
[0597] Etapa 2: Preparação de N-(4-(3-fluorobenzil)fenil)-1-me- til-6-0x0-1,4,5,6-tetra-hidropiradazina-3-carboxamida o
[0598] A 20 ºC, 1-[bis(dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3-triazolo [4,5-b]piridínio 3-Óxido hexafluorofosfato (0,366 g, 0,962 mmol) foi adi-
cionado à mistura de ácido 1-metil-6-0x0-1,4,5,6-tetra-hidropirida- zina-3-carboxílico (0,100 g, 0,641 mmol), N,N-di-isopropiletilamina (0,248 g, 1,92 mmol) e tetra-hidrofurano (5 ml). A reação foi agitada por minutos antes de uma solução de 4-(3-clorobenzil)anilina (0,139 g, 0,641 mmol) em tetra-hidrofurano (1,0 ml) ser adicionada. A solução de reação foi agitada a 20 ºC por 16 h. Os voláteis foram removidos sob pressão reduzida e o resíduo foi adicionado a uma mistura de dicloro- metano (50 ml) e água (50 ml). A camada orgânica foi coletada, secada com sulfato de sódio, filtrada e concentrada. A amostra bruta foi dissol- vida em N ,N-dimetilformamida mínima e purificada por meio de prep-HPLC (coluna Boston C18 21*250 mm 10 um; acetonitrila/ácido trifluoroacético aquoso 0,01%) para gerar N-(4-(3-clorobenzil)fe- nil)-1-metil-6-0x0-1,4,5,6-tetra-hidropiridazina-3-carboxamida como um sólido branco (0,0812 g, 0,231 mmol, 36%). RMN de *H (400 MHz, Di- metilsulfóxido-ds) 5 9,94 (s, 1H), 7,66 (d, J = 8Hz, 1H), 7,20-7,32 (m, 6H), 3,91 (s, 2H), 3,36 (s, 3H), 2,82 (t, J = 8,7 Hz, 2H), 2,48-2,52 (m, 2H). LCMS (ESI) m/z: 356,1 [M+H]*. EXEMPLO 3. PREPARAÇÃO DE N-(4-(3-CLOROBENZIL)FENIL) - 1-METIL-6-0XO-1,6-DI-HIDROPIRADAZINA-3-CARBOXAMIDA (3)
[0599] Etapa 1: Preparação de 4-(3-clorobenzil)anilina cl
[0600] A uma solução de 1-(bromometil)-3-clorobenzeno (2,0 9, 9,81 mmol), 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)anilina (2,15 9, 9,81 mmol), carbonato de potássio (2,71 g, 19,6 mmol) em acetonitrila (16 ml) e água (4 ml) foi adicionado complexo 1,1'-bis(difenilfosfino)fer- roceno]dicloropaládio(I!)diclorometano (0,800 g, 0,981 mmol) sob nitro- gênio. A mistura foi aquecida a 90 ºC e agitada por 2 h. Os voláteis foram removidos sob pressão reduzida e a pasta fluida foi acidificada a pH = 1 a 3 com cloreto de hidrogênio 1N aquoso e extraída com acetato de etila (50 ml). A camada aquosa foi, então, ajustada a pH = 8-10 com bicarbonato de sódio aquoso e extraída com diclorometano (50 ml x 2). As camadas de diclorometano combinadas foram secadas com sulfato de sódio, filtradas e concentradas para gerar 4-(3-clorobenzil)anilina (0,800 g, bruto) como um óleo amarelo. LCMS (ESI) m/z: 239,1 [M+H]*.
[0601] Etapa 2: Preparação de ácido 1-metil-6-0x0-1,6-di-hidropira- dazina-3-carboxílico Oo x So
[0602] A uma solução de 1-metil-6-0x0-1,6-di-hidropiridazina-3-car- boxilato de metila (0,350 g, 2,08 mmol) em água (3 ml) foi adicionado hidróxido de sódio (166 mg, 4,16 mmol). A mistura de reação foi aque- cida a 60 ºC e agitada por 1 h. Os voláteis foram removidos sob pressão reduzida para oferecer o ácido 1-metil-6-0x0-1,6-di-hidropirida- zina-3-carboxílico bruto como um sólido branco (0,330 g, bruto). LCMS (ESI) m/z: 155,1 [M+H]*.
[0603] Etapa 3: Preparação de N-(4-(3-clorobenzil)fenil)-1-me- til-6-0x0-1,6-di-hidropiradazina-3-carboxamida o
[0604] A uma solução de ácido 1-metil-6-0x0-1,6-di-hidropirida- zina-3-carboxílico (0,100 g, 0,649 mmol), N,N-di-isopropiletilamina (0,252 g, 1,947mmol) em tetra-hidrofurano (5 ml) a 20 ºC foi adicionado 1-[bis(dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridínio — 3-óxido hexafluorofosfato (0,370 g, 0,974 mmol). A reação foi agitada por 20 minutos antes de uma solução de 4-(3-clorobenzil)anilina (0,141 9, 0,649 mmol) em tetra-hidrofurano (1,0 ml) ser adicionada. A solução de reação foi agitada a 20 ºC por 16 h. Os voláteis foram removidos sob pressão reduzida e o resíduo foi adicionado a uma mistura de dicloro- metano (50 ml) e água (50 ml). A camada orgânica foi coletada, secada com sulfato de sódio, filtrada e concentrada. A amostra bruta foi dissol- vida em N ,N-dimetilformamida mínima e purificada por meio de prep-HPLC (coluna Boston C18 21*250 mm 10 um; acetonitrila/ácido trifluoroacético aquoso 0,01%) para gerar N-(4-(3-clorobenzil)fe- nil)-1-metil-6-0x0-1,6-di-hidropiridazina-3-carboxamida como um sólido branco (0,0899 g, 0,247 mmol, 38%). RMN de *H (400 MHz, Dimetilsul- fóxido-ds) 5 10,23 (s, 1H), 7,92 (d, J= 10 Hz, 1H), 7,70 (d, J= 8 Hz, 2H), 7,21-7,32 (m, 6H), 7,06 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 3,93 (s, 2H), 3,79 (s, 3H), 3,32 (s, 2H); LCMS (ESI) m/z: 354,1 [M+H]". EXEMPLO 4. PREPARAÇÃO DE N-(4-(3-FLUOROBENZIL)FENIL)- 1-METIL-6-0XO-1,6-DI-HIDROPIRIDAZINA-3-CARBOXAMIDA (4) 9 F. NH Wo — THEt4h ex o
[0605] Etapa 1: Preparação de N-(4-(3-fluorobenzil)fenil)-1-me- til-6-0x0-1,6-di-hidropiradazina-3-carboxamida F o So
[0606] A uma solução de ácido 1-metil-6-0x0-1,6-di-hidropirida- zina-3-carboxílico (0,100 g, 0,649 mmol), N,N-di-isopropiletilamina (0,252 g, 1,95 mmol) em tetra-hidrofurano (5 ml) a 20 ºC foi adicionado 1-[bis(dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridínio — 3-óxido hexafluorofosfato (0,370 g, 0,974 mmol). A reação foi agitada por 20 minutos antes de uma solução de 4-(3-fluorobenzil)anilina (0,130 9, 0,649 mmol) em tetra-hidrofurano (1,0 ml) ser adicionada. A solução foi agitada a 20 ºC por 16 h. Os voláteis foram removidos sob pressão re- duzida e a pasta fluida resultante foi adicionada a uma mistura de diclo- rometano (50 ml) e água (50 ml). A camada orgânica foi coletada, se- cada com sulfato de sódio, filtrada e concentrada. A amostra bruta foi dissolvida em N, N-dimetilformamida mínima e purificada por meio de prep-HPLC (coluna Boston C18 21*250 mm 10 um; acetonitrila/ácido trifluoroacético aquoso 0,01%) para gerar N-(4-(3-fluorobenzil)fe- nil)-1-metil-6-0x0-1,6-di-hidropiridazina-3-carboxamida como um sólido branco (0,195 g, 0,571 mmol, 88%).-- RMN de *H (400 MHz, Dimetilsul- fóxido-ds) 5 10,23 (s, 1H), 7,92 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,33 (m, 1H), 7,24 (d, J = 10,4 Hz, 2H), 7,01 (m, 4H), 3,94 (s, 2H), 3,79 (s, 3H); LCMS (ESI) m/z: 338,1 [M+H]". EXEMPLO 5. PREPARAÇÃO DE N-(4-(3-FLUOROBENZIL)FE- NIL)-1-METIL-6-O0XO-1,6-DI-HIDROPIRIDINA-3-CARBOXAMIDA (5) F. j POC, piridina É o ' Wo
[0607] Etapa 1: Preparação de N-(4-(3-fluorobenzil)fenil)-1-me- til-6-0x0-1,6-di-hidropiridina-3-carboxamida F. NS o
[0608] A uma solução de ácido 1-metil-6-0x0-1,6-di-hidro-piri- dina-3-carboxílico (0,150 g, 0,98 mmol), 4-(3-fluorobenzil)anilina (0,197 g, 0,98 mmol) em piridina (5 ml) a 20 ºC foi adicionado oxicloreto de fósforo (V) (0,446 g, 2,94 mmol). A mistura de reação foi agitada à tem- peratura ambiente por 1 h. Os voláteis foram removidos sob pressão reduzida e o sólido resultante foi dissolvido em diclorometano (10,0 ml) e adicionado a uma mistura de diclorometano (50 ml) e água (50 ml). À camada orgânica foi coletada, secada com sulfato de sódio, filtrada e concentrada. A amostra bruta foi dissolvida em N, N-dimetilformamida mínima e purificada por meio de prep-HPLC (coluna Boston C18 21*250 mm 10 um; acetonitrila/ácido trifluoroacético aquoso 0,01%) para gerar N-(4-(3-fluorobenzil)fenil)-1-metil-6-0x0-1,6-di-hidro-piridina-3-carboxa- mida como um sólido branco (90,2 mg, 27%). RMN de *H (400 MHz, Dimetilsulfóxido-ds) à 9,92 (s, 1H), 8,49 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,95-7,97 (m, 1H), 7,61 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,31-7,48 (m, 1H), 7,21 (d, J= 8,5 Hz, 2H), 6,99-7,06 (m, 3H), 6,45 (d, J = 9 Hz, 1H), 3,93 (s, 2H), 3,51 (s, 3H); LCMS (ESI) m/z: 337,1 [M+H]*. EXEMPLO 6. PREPARAÇÃO DE N-(5-(3-FLUOROBENZIL)PIRIDIN- 2-I1L)-1-METIL-6-0X0-1,4,5,6-TETRA-HIDRO-3-CARBOXAMIDA (6) NãNHz F. Pac Cla, KICO3 = F. P HATU, DIPER Í ÁN O
[0609] Etapa 1: Preparação de 5-(3-fluorobenzil)piridin-2-amina = NH>
[0610] Uma mistura de 1-(bromometil)-3-fluorobenzeno (0,400 g, 2,12 mmol), 5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-amina (0,467 g, 2,12 mmol), [1,1"-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio(Il) (0,154 g, 0,21 mmol) e carbonato de potássio (0,586 g, 4,24 mmol) em acetonitrila (40 ml) e água (10 ml) sob atmosfera de nitrogênio foi aque- cida 80 ºC por 3 h. A mistura foi resfriada à temperatura ambiente e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna (gel de sílica, éter de petróleo/acetato de etila =1/1) para gerar 5-(3-fluorobenzil)piridin-2-amina (0,256 g, 1,27 mmol, 60%) como um sólido amarelo. LCMS (ESI) m/z: 203,2 [M+H]*.
[0611] Etapa 2: Preparação de N-(5-(3-fluorobenzil)piridin-2-il)-1- metil-6-0x0-1,4,5,6-tetra-hidropiradazina-3-carboxamida
Oo
[0612] A síntese de N-(5-(3-fluorobenzil)piridin-2-il)-1-metil-6-0x0- 1,4,5,6-tetra-hidropiridazina-3-carboxamida seguiu o procedimento sin- tético relatado para o Exemplo 19. A amostra bruta foi dissolvida em N, N-dimetilformamida mínima e purificada por meio de prep-HPLC (co- luna Boston C18 21*250 mm 10 UM; acetonitrila/ácido trifluoroacético aquoso 0,01%) para gerar N-(5-(3-fluorobenzil)piridin-2-il)-1-metil-6- 0Xx0-1,4,5,6-tetra-hidropiridazina-3-carboxamida —(0,0649 mg, 0,19 mmol, 45,4%) como um sólido branco. RMN de *H (500 MHz, Dimetilsul- fóxido-ds) 5 9,98 (s, 1H), 8,32 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,03 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,82 (dd, J = 8,5 Hz 2,0 Hz, 1H), 7,37-7,33 (m, 1H), 7,13-7,11 (m, 2H), 7,06-7,02 (m, 1H), 3,99 (s, 2H), 3,36 (s, 3H), 2,85 (t, J = 8,5 Hz, 2H), 2,53 (t, J = 8,5 Hz, 2H); LCMS (ESI) m/z: 341,2 [M+H]*. EXEMPLO 7. PREPARAÇÃO DE N-(5-(4-CLORO-3-FLUOROBEN- ZIL)PIRIDIN-2-IL)-1-METIL-6-0XO-1,4,5,6-TETRA-HIDROPIRADA- ZINA-3-CARBOXAMIDA (7) Ne NHz F. Pac Cla, KGCO; F. 2 HATU, DIPEA 5 ÉN O
[0613] Etapa 1: Preparação de 5-(4-cloro-3-fluorobenzil)piri- din-2-amina Cc SS NH>
[0614] A síntese de 5-(4-cloro-3-fluorobenzil)piridin-2-amina seguiu o procedimento sintético relatado para o Exemplo 6. A amostra bruta foi dissolvida em N, N-dimetilformamida mínima e purificada por meio de prep-HPLC (coluna Boston C18 21*250 mm 10 um; acetonitrila/ácido trifluoroacético aquoso 0,01%) para gerar 5-(4-cloro-3-fluorobenzil)piri- din-2-amina (0,230 g, 0,97 mmol, 55%) como um sólido amarelo. LCMS (ESI) m/z: 237,1 [M+H]*.
[0615] Etapa 2: Preparação de N-(5-(4-cloro-3-fluorobenzil)piri- din-2-il)-1-metil-6-0x0-1,4,5,6-tetra-hidropiradazina-3-carboxamida c D Ex
H o
[0616] A síntese de N-(5-(4-cloro-3-fluorobenzil)piridin-2-il)-1-me- til-6-0x0-1,4,5,6-tetra-hidropiridazina-3-carboxamida seguiu o procedi- mento sintético relatado para o Exemplo 19. A amostra bruta foi dissol- vida em N ,N-dimetilformamida mínima e purificada por meio de prep-HPLC (coluna Boston C18 21*250 mm 10 um; acetonitrila/ácido tri- fluoroacético aquoso 0,01%) para gerar N-(5-(4-cloro-3-fluorobenzil)piri- din-2-il)-1-metil-6-0x0-1,4,5,6-tetra-hidropiridazina-3-carboxamida (0,0606 g, 0,16 mmol, 38,1%, ) como um sólido branco. RMN de *H (500 MHz, Dimetilsulfóxido-ds) 5 9,87 (s, 1H), 8,32 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,03 (d, J= 8,5 Hz, 1H), 7,82 (dd, J= 8,5 Hz 2,5 Hz, 1H), 7,52 (dd, J= 7,5 Hz 2,0 Hz, 1H), 7,37-7,33 (m, 1H), 7,30-7,27 (m, 1H), 3,97 (s, 2H), 3,36 (s, 3H), 2,85 (t, J=8,5 Hz, 2H), 2,53 (t, J = 8,5 Hz, 2H); LCMS (ESI) m/z: 375,1 [M+H]*. EXEMPLO 8 PREPARAÇÃO DE N-(5-(3-CIANOBENZIL)PIRI- DIN-2-IL)-1-METIL-6-O0XO-1,4,5,6-TETRA-HIDROPIRADA- ZINA-3-CARBOXAMIDA (8) HoteNnN" o
[0617] Etapa 1: Preparação de 3-((6-aminopiridin-3-il)metil)Denzoni- trila NC. AN
[0618] A uma mistura de 3-(clorometil)benzonitrila (0,500 g, 3,31 mmol), 5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-amina (0,948 g, 4,30 mmol) e carbonato de potássio (0,913 g, 6,62 mmol) em tetra-hidrofurano (8 ml) e água (2 ml) sob nitrogênio foi adicionado te- traquis(trifenilfosfina)paládio(0) (0,382 g, 0,331 mmol). A reação foi, en- tão, aquecida a 80 ºC e agitada por 2 h. Os voláteis foram removidos sob pressão reduzida e a fase aquosa foi ajustada a pH = 1-3 com so- lução de cloreto de hidrogênio 1 N. A camada de água foi, então, extra- ída com acetato de etila (50 ml) e descartada. A fase aquosa foi, então, ajustada a pH = 8-10 com solução de bicarbonato de sódio aquoso e extraída com diclorometano (50 ml x 2). As camadas orgânicas foram secadas com sulfato de sódio, filtradas e concentradas para render 3-((6-aminopiridin-3-il)metil)benzonitrila (0,400 g, bruto) como um óleo amarelo. LCMS (ESI) m/z: 210,2 [M+H]*.
[0619] Etapa 2: Preparação de N-(5-(3-cianobenzil)piridin-2-il)-1- metil-6-0x0-1,4,5,6-tetra-hidropiradazina-3-carboxamida o
[0620] A uma solução de ácido 1-metil-6-0x0-1,4,5,6-tetra-hidropiri- dazina-3-carboxílico (0,150 g, 0,961 mmol) em diclorometano (2 ml) a ºC foi adicionado cloreto de oxalila (1 ml). A reação foi agitada à tem- peratura ambiente por 0,5 h e concentrada in vacuo. O sólido bruto foi dissolvido em diclorometano (4,0 ml) e adicionado a uma mistura de 3-((6-aminopiridin-3-il)metil)benzonitrila (0,201 g, 0,961 mmol), trietila- mina (0,291 g, 2,883 mmol) em diclorometano (5,0 ml) por gotejamento. A mistura foi agitada por outras 0,5 h e o solvente foi removido sob pres- são reduzida. O resíduo foi adicionado a uma mistura de diclorometano (50 ml) e água (50 ml). A camada orgânica foi coletada, secada com sulfato de sódio, filtrada e concentrada. A amostra bruta foi dissolvida em N,N-dimetilformamida mínima e purificada por meio de prep-HPLC
(coluna Boston C18 21*250 mm 10 um; a fase móvel acetonitrila/ácido trifluoroacético aquoso 0,01%) para gerar N-(5-(3-cianobenzil)piri- din-2-il)-1-metil-6-0x0-1,4,5,6-tetra-hidropiridazina-3-carboxamida (0,0162 g, 0,048 mmol, 5%) como um sólido branco. RMN de *H (400 MHz, Dimetilsulfóxido-ds) 5 9,74 (s, 1H), 8,32-8,32 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 8,02-8,04 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 7,62-7,79 (m, 4H), 7,51-7,54 (t, J = 6,2 Hz, 1H), 4,02 (s, 2H), 3,36 (s, 3H), 2,83-2,86 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 2,52-2,54 (m, 2H); LCMS (ESI) m/z: 348,1 [M+H]". EXEMPLO 9. PREPARAÇÃO DE 1-METIL-6-OXO-N-(5-(4-(TRIFLUO- ROMETIL)BENZIL)PIRIDIN-2-IL)-1,4,5,6-TETRA-HIDROPIRADA- ZINA-3-CARBOXAMIDA (9) A ds e, notes “No H3O, 80 ºC, 2h
[0621] Etapa 1: Preparação de 5-(4-(trifluorometil)benzil)piri- din-2-amina Da F3C' NH2
[0622] A uma solução de 1-(bromometil)-4-(trifluorometil)Denzeno (0,500 g, 21 mmol), 5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piri- din-2-amina (0,463 g, 2,1 mmol), carbonato de potássio (0,579 g, 4,2 mmol) em tetra-hidrofurano (8 ml) e água (2 ml) foi adicionado tetra- quis(trifenilfosfina)paládio(0) (0,242 g, 0,21 mmol) sob nitrogênio. A mis- tura foi aquecida a 90 ºC e agitada por 2 h. Os voláteis foram removidos sob pressão reduzida. A camada aquosa foi acidificada a pH = 1-3 com cloreto de hidrogênio 1 N e extraída com acetato de etila (50 ml). A ca- mada aquosa foi, então, ajustada a pH = 8-10 com bicarbonato de sódio aquoso e extraída com diclorometano (50 ml x 2). As camadas de diclo- rometano combinadas foram secadas com sulfato de sódio, filtradas e concentradas para gerar 5-(4-(trifluorometil)benzil)piridin-2-amina (0,310 g, bruto) como um óleo amarelo. LCMS (ESI) m/z: 253,1 [M+H]*.
[0623] Etapa 2: Preparação de 1-metil-6-o0x0-N-(5-(4-(trifluorometil) benzil)piridin-2-il)-1,4,5,6-tetra-hidropiradazina-3-carboxamida F3C CÁ Ex o
[0624] A uma solução de ácido 1-metil-6-0x0-1,4,5,6-tetra-hidropiri- dazina-3-carboxílico (0,100 g, 0,641 mmol) em diclorometano (2 ml) a ºC foi adicionado cloreto de oxalila (1 ml). A reação foi agitada a 20 ºC por 0,5 h e concentrada in vacuo. O sólido bruto foi dissolvido em diclorometano (4 ml) e adicionado a uma mistura de 5-(4-(trifluorome- til)benzil)piridin-2-amina (0,162 g, 0,641 mmol) e trietilamina (0,194 9, 1,92 mmol) em diclorometano (5,0 ml) por gotejamento. A reação foi agitada a 20 ºC por 20 minutos e foi concentrada, in vacuo. A amostra bruta foi purificada por prep-TLC (éter de petróleo/acetato de etila = 2:1) para proporcionar 1-metil-6-oxo-N-(5-(4-(trifluorometil)benzil)piridin- 2-i1)-1,4,5,6-tetra-hidropiridazina-3-carboxamida (0,03808 g, 0,0769 mmol, 12%) como um sólido branco. RMN de 1H (400 MHz, Dimetilsul- fóxido-ds) 5 9,73 (s, 1H), 8,32 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,04 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 7,72-7,74 (m, 1H), 7,67 (d, J= 6,4 Hz, 2H), 7,49 (d, J= 6,8 Hz, 2H), 4,06 (s, 2H), 3,36 (s, 3H), 2,84 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 2,52-2,54 (m, 2H); LCMS (ESI) m/z: 391,0 [M+H]*. EXEMPLO 10. PREPARAÇÃO DE N-(5-(3-CIANO-4-FLUOROBEN- ZIL)PIRIDIN-2-IL)-1-METIL-6-0XO-1,4,5,6-TETRA-HIDROPIRADA- ZINA-3-CARBOXAMIDA (10) F O NH2 — HATU, THF o
[0625] Etapa 1: Preparação de 5-((6-aminopiridin-3-il)metil)-2-fluo- robenzonitrila
NC. A“ DU.
[0626] A uma solução de 5-(bromometil)-2-fluorobenzonitrila (0,500 g, 235 mmol), 5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piri- din-2-amina (0,517 g, 2,35 mmol), carbonato de potássio (0,648 g, 4,70 mmol) em tetra-hidrofurano (8 ml) e água (2 ml) foi adicionado tetra- quis(trifenilfosfina)paládio(0) (0,271 g, 0,234 mmol) sob nitrogênio. À mistura de reação foi aquecida a 90 ºC e agitada por 2 h. Os voláteis foram removidos sob pressão reduzida. A camada aquosa foi acidificada a pH = 1-3 com cloreto de hidrogênio 1 N e extraída com acetato de etila (50 ml). A camada aquosa foi, então, ajustada a pH = 8-10 com bicar- bonato de sódio aquoso e extraída com diclorometano (50 ml x 2). As camadas de diclorometano combinadas foram secadas com sulfato de sódio, filtradas e concentradas para gerar 5-((6-aminopiridin-3-il)me- til)-2-fluorobenzonitrila (430 mg, bruto) como um óleo amarelo. LCMS (ESI) m/z 228,1 [M+H]*.
[0627] Etapa 2: Preparação de N-(5-(3-ciano-4-fluorobenzil)piri- din-2-il)-1-metil-6-0x0-1,4,5,6-tetra-hidropiradazina-3-carboxamida
F D EX
H o
[0628] A uma solução de ácido 1-metil-6-0x0-1,4,5,6-tetra-hidropiri- dazina-3-carboxílico (0,150 g, 0,961 mmol), N,N-di-isopropiletilamina (0,373 g, 2,88 mmol) em tetra-hidrofurano (5 ml) a 20 ºC foi adicionado 1-[bis(dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridínio — 3-óxido hexafluorofosfato (0,548 g, 1,44 mmol). A reação foi agitada por 20 mi- nutos antes de uma solução de 5-((6-aminopiridin-3-il)metil)-2-fluoro- benzonitrila (0,218 g, 0,961 mmol) em tetra-hidrofurano (1,0 ml) ser adi- cionada. A solução foi agitada a 20 ºC por 16 h. Os voláteis foram re- movidos sob pressão reduzida e o resíduo foi adicionado a uma mistura de diclorometano (50 ml) e água (50 ml). A camada orgânica foi sepa- rada, secada com sulfato de sódio, filtrada e concentrada. A purificação por prep-TLC (diclorometano) proporcionou o produto desejável como um sólido branco (0,0672 g, 0,183 mmol, 19%). RMN de *H (400 MHz, Dimetilsulfóxido-ds) 5 9,73 (s, 1H), 8,32 (s, 1H), 8,03 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,89 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 7,68-7,75 (m, 2H), 7,47 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 4,00 (s, 2H), 3,36 (s, 3H), 2,85 (t, JU = 6,6 Hz, 2H), 2,52-2,54 (m, 2H); LCMS (ESI) m/z: 366,1 [M+H]*. EXEMPLO 11. PREPARAÇÃO DE N-(5-(4-CLORO-3-FLUOROBEN- ZIL)PIRIDIN-2-IL)-1-METIL-6-0XO-1,4,5,6-TETRA-HIDROPIRADA- ZINA-3-CARBOXAMIDA (11) fia. F el O CX A HZO, 90 ºC, 2h ' '
[0629] Etapa 1: Preparação de 5-(4-cloro-3-fluorobenzil)piri- din-2-amina
F ZA N
[0630] A uma solução de 4-(bromometil)-1-cloro-2-fluorobenzeno (0,500 g, 2,25 mmol), 5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piri- din-2-amina (0,496 g, 2,25 mmol), carbonato de potássio (0,621 g, 4,51 mmol) em tetra-hidrofurano (8 ml) e água (2 ml) sob nitrogênio foi adici- onado tetraquis(trifenilfosfina)paládio(0) (0,260 g, 0,225 mmol). A mis- tura foi aquecida a 90 ºC e agitada por 2 h. Os voláteis foram removidos sob pressão reduzida. A camada aquosa foi acidificada a pH = 1-3 com cloreto de hidrogênio 1 N e extraída com acetato de etila (50 ml). A ca- mada aquosa foi, então, ajustada a pH = 8-10 com bicarbonato de sódio aquoso e extraída com diclorometano (50 ml x 2). As camadas de diclo- rometano combinadas foram secadas com sulfato de sódio, filtradas e concentradas para gerar 5-(4-cloro-3-fluorobenzil)piridin-2-amina (0,250 g, bruto) como um óleo amarelo. LCMS (ESI) m/z: 237,1 [M+H]*. Usado na próxima etapa sem purificação adicional.
[0631] Etapa 2: Preparação de N-(5-(4-cloro-3-fluorobenzil)piri- din-2-il)-1-metil-6-0x0-1,4,5,6-tetra-hidropiradazina-3-carboxamida F XN o o
[0632] A uma mistura de ácido 1-metil-6-0x0-1,4,5,6-tetra-hidropiri- dazina-3-carboxílico (0,150 g, 0,961 mmol), N,N-di-isopropiletilamina (0,373 g, 2,88 mmol) em tetra-hidrofurano (5 ml) a 20 ºC foi adicionado 1-[bis(dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridínio — 3-óxido hexafluorofosfato (0,548 g, 1,44 mmol). A mistura foi agitada por 20 mi- nutos antes de uma solução de 5-(4-cloro-3-fluorobenzil)piridin-2-amina (0,227 g, 0,961 mmol) em tetra-hidrofurano (1,0 ml) ser adicionada. À solução foi agitada a 20 ºC por 16 h. Os voláteis foram removidos sob pressão reduzida e o resíduo foi adicionado a uma mistura de dicloro- metano (50 ml) e água (50 ml). A camada orgânica foi separada, secada com sulfato de sódio, filtrada e concentrada. A purificação por prep-TLC (diclorometano) gera o produto desejável como um sólido branco (0,0515 g, 0,137 mmol, 14,3%). RMN de *H (400 MHz, Dimetilsulfó- xido-ds) 5 9,72 (s, 1H), 8,30-8,30 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 8,03 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 7,72-7,74 (m, 1H), 7,50-7,53 (t, J = 6,6 Hz, 1H), 7,35-7,37 (m, 1H), 7,14 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 3,97 (s, 2H), 3,36 (s, 3H), 2,83 (t, J = 10,8 Hz, 2H), 2,52-2,54 (m, 2H); LCMS (ESI) m/z: 375,1 [M+H]*. EXEMPLO 12. PREPARAÇÃO DE N-(5-(4-CLOROBENZIL)PIRI- DIN-2-IL)-1-METIL-6-O0XO-1,4,5,6-TETRA-HIDROPIRADA- ZINA-3-CARBOXAMIDA (12) “T Sa “wo H2O, 80ºC, 1h
[0633] Etapa 1: Preparação de 5-(4-clorobenzil)piridin-2-amina
O Cc — NH>
[0634] A uma solução de 1-(bromometil)-4-clorobenzeno (0,410 9, 2 mmol), 5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-amina (0,528 g, 2,4 mmol), carbonato de potássio (0,552 g, 4 mmol) em ace- tonitrila (10 ml) e água (2,5 ml) foi adicionado [1,1"-bis(difenilfosfino)fer- roceno]dicloropaládio(I!)diclorometano (0,163 g, 0,2 mmol) sob nitrogê- nio. A mistura de reação foi agitada a 80 ºC por 1 h. A mistura de reação foi filtrada e o filtrado foi extraído com acetato de etila (50 ml x 2), lavado com cloreto de hidrogênio 1 N (10 ml! x 3). A fase aquosa foi, então, neutralizada a pH = 7 com solução de bicarbonato de sódio aquoso e extraída com acetato de etila (30 ml x 2), lavada com salmoura, secada com sulfato de sódio, filtrada e concentrada para gerar 5-(4-cloroben- zil)piridin-2-amina (250 mg, bruto) como um óleo amarelo. LCMS (ESI) m/z: 218,9 [M+H]*. Usado na próxima etapa diretamente sem purifica- ção adicional.
[0635] Etapa 2: Preparação de N-(5-(4-clorobenzil)piridin-2-il)-1- metil-6-0x0-1,4,5,6-tetra-hidropiradazina-3-carboxamida
CI A EX ns o
[0636] A uma solução de ácido 1-metil-6-0x0-1,6-di-hidro-piri- dina-3-carboxílico (0,100 g, 0,65 mmol), 5-(4-clorobenzil)piridin-2-amina (0,170 g, 0,78 mmol), 1-[bis(dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3-triazolo [4,5-b]piridínio 3-óÓxido hexafluorofosfato (0,371 g, 0,975 mmol) em N, N-dimetilformamida (4 ml) foi adicionada N,N-di-isopropiletilamina (252 mg, 1,95 mmol). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 2 h. A solução de reação foi adicionada à água fria lenta- mente e o precipitado foi filtrado. A amostra bruta foi dissolvida em N, N- dimetilformamida mínima e purificada por meio de prep-HPLC (coluna
Boston C18 21*250 mm 10 um; acetonitrila/ácido trifluoroacético aquoso 0,01%) para gerar N-(5-(4-clorobenzil)piridin-2-il)-1-metil-6-0x0- 1,4,5,6-tetra-hidropiridazina-3-carboxamida como um sólido branco (0,0613 g, 0,172 mmol 26,5%). RMN de 1H (400 MHz, Dimetilsulfó- xido-ds) 5 9,87 (s, 1H), 8,29 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,02 (d, JU = 6,8 Hz, 1H), 7,75, 7,74 (dd, J = 3,4, 3,4 Hz, 1H), 7,37(t, J = 3,2 Hz, 2H), 7,28 (d, J= 5,6 Hz, 2H), 3,96 (s, 2H), 3,36 (s, 3H), 2,84 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 2,52 (t, J = 6,8 Hz, 2H); LCMS (ESI) m/z: 357,1 [M+H]". EXEMPLO 13. PREPARAÇÃO DE N-(5-BENZILPIRIDIN-2-IL)-1-ME- TIL-6-0X0-1,4,5,6-TETRA-HIDROPIRADAZINA-3-CARBOXAMIDA (13) ps O, N- N
PNR Pd(dppf)CIaDCM NH> ME ano H K2CO;, CH;CN ' o H5O, 80ºC, 1h
[0637] Etapa 1: Preparação de 5-benzilpiridin-2-amina O o
XY NH
[0638] A uma solução de brometo de benzila (0,471 g, 2,76 mmol), 5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-amina (0,728 9, 3,31 mmol), carbonato de potássio (0,762 g, 5,52 mmol) em acetonitrila (15 ml) e água (4 ml) à temperatura ambiente foi adicionado [1,1'-bis(di- fenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio(I!)diclorometano (0,225 g, 0,276 mmol) sob nitrogênio. A mistura foi, então, agitada a 80 ºC por 2h. À reação foi filtrada e o filtrado foi extraído com acetato de etila (50 ml x 2) e lavado com solução de cloreto de hidrogênio 1 N aquoso (10 ml x 3). A fase aquosa foi, então, neutralizada a pH = 7 com solução de bi- carbonato de sódio aquoso e extraída com acetato de etila (30 ml x 2),
lavada com salmoura, secada com sulfato de sódio, filtrada e concen- trada para gerar 5-benzilpiridin-2-amina como um óleo amarelo (0,200 g, bruto); LCMS (ESI) m/z: 185,0 [M+H]*. Usado na próxima etapa dire- tamente sem purificação adicional.
[0639] Etapa 2: Preparação de N-(5-benzilpiridin-2-il)-1-metil-6-0x0- 1,4,5,6-tetra-hidropiradazina-3-carboxamida o
[0640] A uma solução de ácido 1-metil-6-0x0-1,6-di-hidro-piri- dina-3-carboxílico (0,100 g, 0,65 mmol), 5-benzilpiridin-2-amina (0,144 g, 0,78 mmol), 1-[bis(dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piri- dínio 3-óxido hexafluorofosfato (0,371 g, 0,975 mmol) em N,N-dimetil- formamida (3 ml) foi adicionado N, N-di-isopropiletilamina (0,251 g, 1,95 mmol). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 3 h. A solução de reação foi vertida em água fria lentamente e o precipitado resultante foi filtrado. O sólido bruto foi dissolvido em N, N-dimetilformamida mínima e purificado por meio de prep-HPLC (coluna Boston C18 21*250 mm 10 um; acetonitrila/ácido trifluoroacético aquoso 0,01%) para gerar (0,0545 g, 0,169 mmol, 26%). RMN de *H (400 MHz, Dimetilsulfóxido-ds) 9,75 (s, 1H), 8,28 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,02 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,21,7,01 (dd, J = 4,2, 4,4 Hz, 1H), 7,32-7,28 (m, 2H), 7,26 (t, J = 4,0 Hz, 2H), 7,22 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 3,95 (s, 2H), 3,35 (s, 3H), 2,84 (t, J = 8,2 Hz, 2H), 2,52 (t, J = 5,6 Hz, 2H); LCMS (ESI) m/z: 323,2. [M+H]". EXEMPLO 14. PREPARAÇÃO DE 1-METIL-6-OXO-N-(5-((4-(TRIFLUO- ROMETIL)PIRIDIN-2-IL)METIL)PIRIDIN-2-IL)-1,4,5,6-TETRA-HIDROPI|- RADAZINA-3-CARBOXAMIDA (14) CF rá rá Õ. -78*C, 20 min | ss NaBH,, MeOH ei SOCk, CH;Cl N NBr, pME, -78 ºC, 10 min) | -7eccaténin or Tefixo, 2h 9
8 N, * Pdídppf)Ck. Cs;COs NÓ o —— oFs o 1,4-dioxano Mv 100º, 45 min
[0641] Etapa 1: Preparação de (4-(trifluorometil )piridin-2-il) metano! CF;
N OH
[0642] A uma solução de 2-bromo-4-(trifluorometil)piridina (1,5 9, 6,64 mmol) em tolueno seco (20 ml), a -78 ºC, foi adicionado n-butil-lítio (3,3 ml, 8,30 mmol, 2,5 M) por gotejamento sob nitrogênio. Após a adi- ção, a reação foi agitada a -78 ºC por 10 minutos e N,N-dimetilforma- mida (0,77 ml, 9,95 mmol) foi adicionado por gotejamento a -78 ºC e agitada por 10 minutos a -78 ºC antes de boro-hidreto de sódio (0,5 9, 13,3 mmol) e metanol (3,75 ml) serem adicionados. A reação foi aque- cida à temperatura ambiente e agitada por 1 h. A reação foi brusca- mente arrefecida com solução de cloreto de amônio aquoso e extraída com acetato de etila (30 ml x 2). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (30 ml), secadas com sulfato de sódio, filtradas e concentradas para gerar (4-(trifluorometil)piridin-2-il) metano! (1,1 9, 6,21 mmol, 94%) como um sólido branco. LCMS (ESI) 178,1 [M+H]".
[0643] Etapa 2: Preparação de 2-(clorometil)-4-(trifluorometil)piri- dina CF3
N CI
[0644] A uma solução de (4-(trifluorometil)piridin-2-il) metano! ( 1,1 g, 6,21 mmol) em diclorometano (25 ml) foi adicionado cloreto de tionila (2 ml) por gotejamento à temperatura ambiente. A reação foi agitada a
60 ºC por 2 h e foi concentrada. O resíduo foi diluído com diclorome- tano/água (20 ml/20 ml), neutralizado com solução de bicarbonato de sódio aquoso e extraído com diclorometano (20 ml x 2). As fases orgâà- nicas combinadas foram lavadas com salmoura (30 ml), secadas com sulfato de sódio, filtradas e concentradas para fornecer 2-(clorome- til)-4-(trifluorometil )piridina (0,64 g, 3,28 mmol, 53%) como um óleo ama- relo. RMN de *H (500 MHz, Clorofórmio-d) 5 8,78 (d, J = 5Hz, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,50 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 4,77 (s, 2H); LCMS (ESI) m/z: 196,1 [M+H]".
[0645] Etapa 3: Preparação de 5-((4-(trifluorometil)piridin-2-il)me- til)piridin-2-amina CF;3 nó SS
[0646] Uma mistura de 2-(clorometil)-4-(trifluorometil)piridina (0,34 9, 1,74 mmol), 5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piri- din-2-amina (0,46 g, 2,09 mmol), [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]diclo- ropaládio(lI) (0,13 g, 0,17 mmol) e carbonato de césio (1,1 g, 3,48 mmol) em 1,4-dioxano (12 ml) foi agitada a 100 ºC em um micro-ondas por 45 minutos. Os voláteis foram removidos sob pressão reduzida. O resíduo foi diluído com acetato de etila/água (20 ml/20 ml), extraído com acetato de etila (80 ml x 2). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (30 ml), secadas com sulfato de sódio, filtradas e concentra- das. A amostra bruta foi purificada por cromatografia de coluna (Biotage, 40 g de gel de sílica, eluída com metanol/diclorometano = 1:8, contendo amônia 7 N 0,5% em metanol, em diclorometano de 30% a 40%) para proporcionar 5-((4-(trifluorometil)piridin-2-il)]metil )piridin-2-amina (0,17 g, 0,67 mmol, 38,6%) como um sólido amarelo. LCMS (ESI) m/z: 254,1 [M+H]".
[0647] Etapa 4: Preparação de 1-metil-6-0x0-N-(5-((4-(trifluorome-
til)piridin-2-il)]metil )piridin-2-i1)-1,4,5,6-tetra-hidropiradazina-3-carboxa- mida CF3 o
[0648] Seguiu o mesmo procedimento para o Exemplo 213 com o uso de 5-((4-(trifluorometil)piridin-2-il)metil)piridin-2-amina (0,15 g, 0,59 mmol). A amostra bruta foi dissolvida em N, N-dimetilformamida mínima e purificada por prep-HPLC (coluna Boston C18 21*250 mm 10 um. À fase móvel foi solução aquosa de acetonitrila/acetato de amônio 10 mM) para gerar 1-metil-6-oxo-N-(5-((4-(trifluorometil)piridin-2-il)]metil)piri- din-2-il)-1,4,5,6-tetra-hidropiridazina-3-carboxamida (0,090 g, 0,23 mmol, 39%) como um sólido branco. RMN de 1H (500 MHz, Dimetilsul- fóxido-ds) 5 9,73 (s, 1H), 8,78 (d, J = 5 Hz, 1H), 8,35 (d, J = 2 Hz, 1H), 8,03 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,65-7,80 (m, 2H), 7,63 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 4,24 (s, 2H), 3,36 (s, 3H), 2,85 (t, J = 8,5 Hz, 2H), 2,53 (t, J = 8,5 Hz, 2H); LCMS (ESI) m/z: 392,1 [M+H]*. EXEMPLO 15. PREPARAÇÃO DE N-(5-(3-CLOROBENZIL)PIRI- DIN-2-IL)-1-METIL-6-O0XO-1,4,5,6-TETRA-HIDROPIRADA- ZINA-3-CARBOXAMIDA (15) o ATO mehr c CHON, HÃO, 80%, 1 h o
[0649] Etapa 1: Preparação de 5-(3-clorobenzil)piridin-2-amina
DO N NH
[0650] Uma mistura de 1-(bromometil)-3-clorobenzeno (0,157 9, 0,77 mmol), 5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-amina (0,220 g, 1,00 mmol), [1,1"-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropalá- dio(ll)-diclorometano (0,063 g, 0,077 mmol) e carbonato de potássio
(0,213 g, 1,54 mmol) em acetonitrila (4,00 ml) e água (1,00 ml) sob at- mosfera de nitrogênio foi aquecida a 80 ºC por 1 h. A mistura foi con- centrada, sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromato- grafia de coluna (gel de sílica, éter de petróleo/acetato de etila = 1/1) para render 5-(3-clorobenzil)piridin-2-amina (0,137 g, 0,63 mmol, 81,6%) como um sólido pálido amarelo-. LCMS (ESI) m/z: 219,1 [M+H]*.
[0651] Etapa 2: Preparação de N-(5-(3-clorobenzil)piridin-2-il)-1- metil-6-0x0-1,4,5,6-tetra-hidropiradazina-3-carboxamida cl AN o The
H o
[0652] A uma solução agitada de 5-(3-clorobenzil)piridin-2-amina (0,130 g, 0,60 mmol), ácido 1-metil-6-0x0-1,4,5,6-tetra-hidropirida- zina-3-carboxílico (0,113 g, 0,72 mmol) e 1-[bis(dimetilamino)meti- leno]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridínio 3-Óxido hexafluorofosfato (0,274 9, 0,72 mmol) em N, N-dimetilformamida (5,00 ml) foi adicionado N, N-di- isopropiletilamina (0,232 g, 1,80 mmol). Após a adição, a mistura de re- ação foi agitada à temperatura ambiente por 2 h. A amostra bruta foi dissolvida em N, N-dimetilformamida mínima e purificada por meio de prep-HPLC (Sunfire prep C18 10 um OBD 19*250 mm; fase móvel: [água (ácido trifluoroacético 0,05%)-acetonitrila]l; B%: 60%-88%, 15 mi- nutos) para gerar N-(5-(3-clorobenzil)piridin-2-il)-1-metil-6-0x0- 1,4,5,6-tetra-hidropiridazina-3-carboxamida (0,040 g, 0,11 mmol, 18,7%) como um sólido cinza. RMN de *H (500 MHz, Dimetilsulfó- xido-ds) 5 9,71 (s, 1H), 8,30 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,03 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,73 (dd, J = 8,5, 2,2 Hz, 1H), 7,40 - 7,07 (m, 4H), 3,96 (s, 2H), 3,36 (s, 3H), 2,85 (t, J = 8,5 Hz, 2H), 2,53 (d, J = 8,5 Hz, 2H); LCMS (ESI) m/z: 357,1. [M+H]".
EXEMPLO 16. PREPARAÇÃO DE N-(4-(3-CLOROBENZIL)PIRI- DIN-2-IL)-1-METIL-6-O0XO-1,4,5,6-TETRA-HIDROPIRADAZINA-3-CAR- BOXAMIDA (16) Bt +& o E o
[0653] Etapa 1: Preparação de 4-(3-clorobenzil)piridin-2-ilcarba- mato de terc-butila cl Ne TD O Boc
[0654] Uma mistura de 4-bromopiridin-2-ilcarbamato de terc-butila (0,301 g, 1,40 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi(1,3,2-dioxabo- rolano) (0,309 g, 1,22 mmol), acetato de potássio (0,356 g, 3,36 mmol) e [1,1"-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio(II)-diclorometano (0,048 g, 0,066 mmol) em N,N-dimetilformamida seca (7,5 ml) foi agi- tada a 80 ºC por 3 h sob nitrogênio. Após ser resfriado à temperatura ambiente, 1-(bromometil)-3-clorobenzeno (0,150 g, 0,73 mmol, [1 1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio(II)-diclorometano (0,048 g, 0,066 mmol), carbonato de sódio (0,0583 g, 5,5 mmol) e água (2,5 ml) foram adicionados. A mistura foi agitada a 85 ºC por 2 h sob atmos- fera de nitrogênio. A reação foi concentrada, sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (gel de sílica, éter de petróleo/acetato de etila = 1/1) para obter 4-(3-clorobenzil)piridin-2-ilcar- bamato de terc-butila (0,036 g, 0,11 mmol, 10,3% por 2 etapas) como um sólido branco. LCMS (ESI) m/z: 319,1 [M+H]*.
[0655] Etapa 2: Preparação de cloreto de 4-(3-clorobenzil)piri- din-2-amônio
HCI foi! x NH
TD
[0656] Uma solução de 4-(3-clorobenzil)piridin-2-ilcarbamato de terc-butila (0,036 g, 0,11 mmol) em cloreto de hidrogênio (2 ml, 4 M em 1,4-dioxano) foi agitada a 50 ºC por 2 h. Após ser concentrado, o com- posto cloreto de 4-(3-clorobenzil)piridin-2-amônio (0,027 g, 0,106 mmol, 96,4%) foi obtido como um sólido branco que foi usado na próxima etapa sem purificação adicional. LCMS (ESI) para m/z: 219,1 [M+H]*.
[0657] Etapa 3: Preparação de N-(4-(3-clorobenzil)piri- din-2-il)-1-metil-6-0x0-1,4,5,6-tetra-hidropiradazina-3-carboxamida e Ú Ex
H o
[0658] A uma solução agitada de cloreto de 4-(3-clorobenzil)piri- din-2-amônio (0,027 g, 0,106 mmol), ácido 1-metil-6-0x0-1,4,5,6-tetra- hidropiridazina-3-carboxílico (0,020 g, 0,127 mmol) e 1-[bis(dimetila- mino) metileno]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridínio 3-óxido hexafluorofos- fato (0,048 g, 0,127 mmol) em N,N-dimetilformamida (1,50 ml) foi adici- onado N, N-di-isopropiletilamina (0,041 g, 0,318 mmol). Após a adição, a mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 2 h. A amos- tra bruta foi dissolvida em N, N-dimetilformamida mínima e purificada por meio de prep-HPLC (Sunfire prep C18 10 um OBD 19*250 mm; fase móvel: [água (ácido trifluoroacético 0,05% )-acetonitrila]l; B%: 60%-88%, minutos) para gerar N-(4-(3-clorobenzil)piridin-2-il)-1-me- til-6-0x0-1,4,5,6-tetra-hidropiridazina-3-carboxamida (0,011 g, 0,03 mmol, 29,2%) como um sólido branco. RMN de *H (500 MHz, Dimetilsul- fóxido-ds) 5 9,77 (s, 1H), 8,27 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,36 (t, J =7,7 Hz, 2H), 7,33 - 7,27 (m, 1H), 7,24 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,10 (dd, J = 5,1, 1,3 Hz, 1H), 4,03 (s, 2H), 2,84 (t, JU = 8,5 Hz, 2H), 2,65 - 2,38 (m, 5H); LCMS (ESI) m/z: 357,1 [M+H]*.
EXEMPLO 17. PREPARAÇÃO DE N-(5-(4-FLUOROBENTZIL)PIRI- DIN-2-IL)-1-METIL-6-0XO-1,4,5,6-TETRA-HIDROPIRADA- ZINA-3-CARBOXAMIDA (17) “T JÁ "no K20O3, CH3;CN DMF, 1, 3h o H2O, 80 ºC, 2h
[0659] Etapa 1: Preparação de 5-(4-fluorobenzil)piridin-2-amina
DU F S NH)
[0660] A uma mistura de 1-(bromometil)-4-fluorobenzeno (0,378 9, 2 mmol), 5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-amina (0,528 g, 2,4 mmol) e carbonato de potássio (0,552 g, 4 mmol) em ace- tonitrila (10 ml) e água (2,5 ml) foi adicionado [1,1"-bis(difenilfosfino)fer- roceno]dicloropaládio(I!)diclorometano (0,163 g, 0,2 mmol) sob nitrogê- nio. A mistura foi agitada a 80 ºC por 2 h antes de ser filtrada. O filtrado foi extraído com acetato de etila (50 ml x 2) e lavado com cloreto de hidrogênio 1N aquoso (10 ml x 3). A fase aquosa foi, então, neutralizada com solução de bicarbonato de sódio aquoso e extraída com acetato de etila (80 ml! x 2). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas com sulfato de sódio, filtradas e concentradas para gerar 5-(4-fluorobenzil)piridin-2-amina (0,250 g, bruto) como um óleo marrom. LCMS (ESI) m/z: 203,0 [M+H]*. Usado na próxima etapa sem purificação adicional.
[0661] Etapa 2: Preparação de N-(5-(4-fluorobenzil)piri- din-2-il)-1-metil-6-0x0-1,4,5,6-tetra-hidropiradazina-3-carboxamida F > ex o
[0662] A uma solução de ácido 1-metil-6-0x0-1,6-di-hidro-piri- dina-3-carboxílico (0,100 g, 0,65 mmol), 5-(4-fluorobenzil)piri- din-2-amina — (0,158 g, 0,78 mmol), 1-[bis(dimetilamino)meti- leno]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridínio 3-Óxido hexafluorofosfato (0,371 9, 0,975 mol) em N, N-dimetilformamida (3 ml) foi adicionada N, N-di-iso- propiletilamina (0,251 g, 1,95 mmol). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 3 h. A mistura de reação foi adicionado à água fria lentamente e o precipitado resultante foi filtrado. O sólido bruto foi dissolvido em N, N-dimetilformamida mínima e purificado por meio de prep-HPLC (Sunfire prep C18 10 um OBD 19*250 mm; fase móvel: [água (ácido trifluoroacético 0,05%)-acetonitrila]l; B%: 60%-88%, 15 mi- nutos) para gerar N-(5-(4-fluorobenzil)piridin-2-i1)-1-me- til-6-0x0-1,4,5,6-tetra-hidropiridazina-3-carboxamida (0,0777 g, 0,229 mmol, 35,2%) como um sólido branco. RMN de *H (400 MHz, Dimetilsul- fóxido-ds) 5 9,76 (s, 1H), 8,28 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,02 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,70 (dd, J = 4,4, 4,2 Hz, 1H), 7,37-7,27 (m, 2H), 7,15-7,09 (m, 2H), 3,94 (s, 2H), 3,35 (s, 3H), 2,84 (t, J = 8,6 Hz, 2H), 2,52 (t, J = 8,5 Hz, 2H); LCMS (ESI) m/z: 341,2 [M+H]*. EXEMPLO 18. PREPARAÇÃO DE 1-METIL-6-OXO-N-(5-(3-(TRIFLU- OROMETIL)BENZIL)PIRIDIN-2-IL)-1,4,5,6-TETRA-HIDROPIRADA- ZINA-3-CARBOXAMIDA (18) -B. SS o NN FC. ' TA uee A é DAT o K2CO;, CH;ON DMF, rt 2h o HO, 80ºC, 1.5h
[0663] Etapa 1: Preparação de 5-(3-(trifluorometil)benzil)piri- din-2-amina F3C. AN
[0664] A uma solução de 1-(bromometil)-3-(trifluorometil)Denzeno
(0,406 g, 1,7 mmol), 5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piri- din-2-amina (0,411 g, 1,87 mmol), carbonato de potássio (0,469 g, 3,4 mmol) em acetonitrila (9 ml) e água (3 ml) à temperatura ambiente foi adicionado [1,1"-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio(II)diclorome- tano (0,139 g, 0,17 mmol) sob nitrogênio. A mistura de reação foi agitada a 80 ºC por 1,5 h. A mistura de reação foi filtrada e o filtrado foi extraído com acetato de etila (50 ml x 2). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com cloreto de hidrogênio 1 N (30 ml x 2). A fase aquosa foi, então, neutralizada com solução de bicarbonato de sódio aquoso e, então, extraída com acetato de etila (50 ml x 2). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas com sulfato de só- dio, filtradas e concentradas para fornecer 5-(3-(trifluorometil)benzil)pi- ridin-2-amina como um óleo (0,230 g, bruto); LCMS (ESI) m/z: 253,1 [M+H]*. Usado na próxima etapa sem purificação adicional.
[0665] Etapa 2: Preparação de 1-metil-6-o0x0-N-(5-(3-(trifluorome- til)benzil)piridin-2-i1)-1,4,5,6-tetra-hidropiradazina-3-carboxamida SS j EX o
[0666] Uma solução de ácido 1-metil-6-0x0-1,6-di-hidro-piri- dina-3-carboxílico (0,100 g, 0,685 mmol), 5-(3-(trifluorometil)benzil)piri- din-2-amina — (0,144 / g, 0,78 mmol), 1-[bis(dimetilamino)meti- leno]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridínio 3-Óxido hexafluorofosfato (0,371 g, 0,975 mmol) e N,N-di-isopropiletilamina (0,252 g, 1,95 mmol) em N, N-dimetilformamida (3 ml) foi agitada à temperatura ambiente por 2 h. A mistura de reação foi vertida em água fria e o precipitado foi filtrado. O sólido bruto foi dissolvido em N, N-dimetilformamida mínima e purifi- cado por meio de prep-HPLC (Sunfire prep C18 10 um OBD 19*250 mm; fase móvel: [água (ácido trifluoroacético 0,05%)-acetonitrilal; B%:
60%-88%, 15 minutos) para gerar 1-metil-6-0x0-N-(5-(3-(trifluorome- til)benzil)piridin-2-i1)-1,4,5,6-tetra-hidropiridazina-3-carboxamida — como um sólido branco (0,0665 g, 25,2%). RMN de *H (400 MHz, Dimetilsul- fóxido-ds) 5 9,80 (s, 1H), 8,33 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,03 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 7,7 (dd, J = 3,4, 3,6Hz, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,59-7,54 (m, 3H), 4,07 (s, 2H), 3,35 (s, 3H), 2,84 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 2,52 (t, J = 6,6 Hz, 2H); LCMS (ESI) m/z: 391,1. [M+H]*. EXEMPLO 19. PREPARAÇÃO DE N-(5-((1,3-DI-HIDROISOBENZO- FURAN-5-IL)METIL)PIRIDIN-2-IL)-1-METIL-6-0X0O-1,4,5,6-TETRA- HIDROPIRADAZINA-3-CARBOXAMIDA (19)
[0667] Etapa 1: Preparação de 5-(bromometil)-1,3-di-hidroisoben- zofurano a ÁDO
[0668] A uma solução de (1,3-di-hidroisobenzofuran-5-il) metano! (0,900 g, 6 mmol) em diclorometano (36 ml) foi adicionado tetrabrometo de carbono (2,78 g, 8,4 mmol) e trifenilfosfina (2,2 g, 8,4 mmol). A mis- tura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 2 h. A concentra- ção e a purificação com cromatografia de coluna (gel de sílica, éter de petróleo/acetato de etila = 4/1) proporciona 5-(bromometil)-1,3-di-hi- droisobenzofurano como um sólido branco (1,1 g, 86,6%); LCMS (ESI) para m/z: 215,1 [M+H]*. Usado diretamente na próxima etapa.
[0669] Etapa 2: Preparação de 5-((1,3-di-hidroisobenzofu- ran-5-il)metil)piridin-2-amina NH,
[0670] A uma solução de 5-(bromometil)-1,3-di-hidroisobenzofu-
rano (0,530 g, 2,5 mmol), 5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)pi- ridin-2-amina (0,660 g, 3 mmol) e carbonato de potássio (0,690 g, 5 mmol) a 80 ºC em acetonitrila (12 ml) e água (3 ml) foi adicionado [1 1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio(Il)diclorometano (0,204 g, 0,25 mmol). A reação foi agitada por 2 h a 80 ºC antes de ser extraída com acetato de etila (50 ml x 2). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (50 ml), secadas com sulfato de sódio, fil- tradas e concentradas. A purificação com cromatografia de coluna (gel de sílica, éter de petróleo/acetato de etila = 1 : 2) proporciona 5-((1,3-di- hidroisobenzofuran-5-il)metil)piridin-2-amina (0,370 g, 1,64 mmol, 65,5%) como um sólido branco; LCMS (ESI) m/z: 227,1 [M+H]*.
[0671] Etapa 3: Preparação de N-(5-((1,3-di-hidroisobenzofu- ran-5-il)]metil)piridin-2-i1)-1-metil-6-0x0-1,4,5,6-tetra-hidropirada- zina-3-carboxamida ÚÁNnN Oo o
[0672] Uma solução de ácido 1-metil-6-0x0-1,4,5,6-tetra-hidropiri- dazina-3-carboxílico (0,100 g, 0,684 mmol), 5-((1,3-di-hidroisobenzofu- ran-5-il)]metil)piridin-2-amina (0,159 g, 0,704 mmol), 1-[bis(dimetila- mino) metileno]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridínio 3-óxido hexafluorofos- fato (0,365 g, 0,96 mmol) e N,N-di-isopropiletilamina (0,248 mg, 1,92 mmol) em N,N-dimetilformamida (3 ml) foi agitada à temperatura ambi- ente por 17 h. O precipitado resultante foi filtrado e com lavado com metanol e água após liofilização para oferecer N-(5-((1,3-di-hidroisoben- zofuran-5-il)metil )piridin-2-i1)-1-metil-6-0x0-1,4,5,6-tetra-hidropirida- zina-3-carboxamida (0,0757 g, 0,208 mmol, 32,5%) como um sólido branco. RMN de 1H (500 MHz, Dimetilsulfóxido-ds) 5 9,70 (s, 1H), 8,2 (d, J=1,9 Hz, 1H), 8,01 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,70 (dd, J = 8,5, 2,2 Hz, 1H), 7,23 (d, J= 7,5 Hz, 1H), 7,17 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 4,95 (s, 4H), 3,96 (s, 2H), 3,36 (s, 3H), 2,84 (t, JU = 8,5 Hz, 2H), 2,52 (t, J = 7,3 Hz, 2H); LCMS
(ESI) m/z: 354,1 [M+H]*. EXEMPLO 20. PREPARAÇÃO DE N-(5-(3,4-DICLOROBENZIL)PIRI- DIN-2-IL)-1-METIL-6-O0XO-1,4,5,6-TETRA-HIDROPIRADA- ZINA-3-CARBOXAMIDA (20) s O" á *N — Peldopiiciak&çeos, — *N “OX AO. x, bi ' KG, CHON HO, 5070, 2m DI Arame” o EX
[0673] Etapa 1: Preparação de 5-(3,4-diclorobenzil)piridin-2-amina Cc N “NH?
[0674] A uma solução de 4-(bromometil)-1,2-diclorobenzeno (0,720 g, 3 mmol), 5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-amina (0,726 mg, 3,3 mmol), carbonato de potássio (0,828 mg, 6 mmol) em acetonitrila (15 ml) e água (4 ml) foi adicionado [1,1"-bis(difenilfos- fino)ferroceno]dicloropaládio(II!)diclorometano (0,245 mg, 0,3 mmol). À mistura de reação foi agitada a 80 ºC por 2 h. A mistura de reação foi filtrada, extraída com acetato de etila (100 ml x 2). As camadas orgâni- cas combinadas foram lavadas com salmoura (100 ml), secadas com sulfato de sódio, filtradas e concentradas para oferecer 5-(3,4-dicloro- benzil)piridin-2-amina como um óleo marrom (0,380 g, 1,5 mmol, 50%); LCMS (ESI) m/z: 253,0 [M+H]*.
[0675] Etapa 2: Preparação de N-(5-(3,4-diclorobenzil)piri- din-2-il)-1-metil-6-0x0-1,4,5,6-tetra-hidropiradazina-3-carboxamida cl NS o DO Ne O Cc! N EX Oo
[0676] Uma solução de ácido 1-metil-6-0x0-1,4,5,6-tetra-hidropiri- dazina-3-carboxílico (0,100 g, 0,684 mmol), 5-(3,4-diclorobenzil)piri- din-2-amina — (0,178 g 07 mmol), 1-[bis(dimetilamino)meti- leno]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridínio 3-Óxido hexafluorofosfato (0,365
9, 0,96 mmol) e N, N-di-isopropiletilamina (0,248 g, 1,92 mmol) em tetra- hidrofurano (5 ml) foi agitada à temperatura ambiente por 17 h. Os vo- láteis foram removidos sob pressão reduzida. A amostra bruta foi dis- solvida em N,N-dimetilformamida mínima e purificada por meio de prep-HPLC (Sunfire prep C18 10 um OBD 19*250 mm; fase móvel: [água (ácido trifluoroacético 0,05%)-acetonitrila]l; B%: 60%-88%, 15 mi- nutos) para render N-(5-(3,4-diclorobenzil)piridin-2-il)-1-me- til-6-0x0-1,4,5,6-tetra-hidropiridazina-3-carboxamida (0,128 g, 0,326 mmol, 51%) como um sólido branco. RMN de *H (500 MHz, Dimetilsul- fóxido-ds) 5 9,82 (s, 1H), 8,31 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 8,04 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,77 (dd, J = 8,5, 2,2 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 7,26 (dd, J = 8,3, 1,9 Hz, 1H), 3,96 (s, 2H), 3,36 (s, 3H), 2,84 (t, J = 8,5 Hz, 2H), 2,52 (d, J = 9,0 Hz, 2H); LCMS (ESI) m/z: 391,0 [M+H]*. EXEMPLO 21. PREPARAÇÃO DE N-(5-((5-CLOROTIOFEN-2-IL)ME- TIL)PIRIDIN-2-IL)-1-METIL-6-0XO-1,4,5,6-TETRA-HIDROPIRADA- ZINA-3-CARBOXAMIDA (21) , An NA em ed, EEE e O OLE o EX,
[0677] Etapa 1: Preparação de 5-((5-clorotiofen-2-il)Mmetil)piri- din-2-amina
SE NH
[0678] A uma solução de 2-cloro-5-(clorometil)tiofeno (0,830 9, 5 mmol), 5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-amina (1,21 g, 5,5 mmol) e carbonato de potássio (1,38 g, 10 mmol) em ace- tonitrila (24 ml) e água (6 ml) foi adicionado [1,1"-bis(difenilfosfino)ferro- cenoldicloropaládio(I!)diclorometano (0,408 g, 0,5 mmol). A mistura de reação foi agitada a 80 ºC por 2 h e, então, a mesma foi extraída com acetato de etila (100 ml x 2). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (80 ml), secadas com sulfato de sódio, filtradas e concentradas. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia de co- luna (gel de sílica, éter de petróleo/acetato de etila = 2/1) para gerar 5-((S-clorotiofen-2-il)metil)piridin-2-amina como um sólido marrom (0,600 g, 2,24 mmol, 44,8%); LCMS (ESI) m/z: 225,1 [M+H]*.
[0679] Etapa 2: Preparação de N-(5-((5-clorotiofen-2-il)metil)piri- din-2-il)-1-metil-6-0x0-1,4,5,6-tetra-hidropiradazina-3-carboxamida ATC o no o
[0680] Uma solução de ácido 1-metil-6-0x0-1,4,5,6-tetra-hidropiri- dazina-3-carboxílico (0,173 g, 0,77 mmol), 5-((5-clorotiofen-2-il)metil)pi- ridin-2-amina — (0,100 g, 0,64 mmol), 1-[bis(dimetilamino)meti- leno]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridínio 3-Óxido hexafluorofosfato (0,365 g, 0,96 mmol) e N,N-di-isopropiletilamina (0,248 g, 1,92 mmol) em N, N-dimetilformamida (3 ml) foi agitada à temperatura ambiente por 17 h. Os voláteis foram removidos sob pressão reduzida. A amostra bruta foi dissolvida em N, N-dimetilformamida mínima e purificada por meio de prep-HPLC (Sunfire prep C18 10 um OBD 19*250 mm; fase móvel: [água (ácido trifluoroacético 0,05%)-acetonitrila]l; B%: 60%-88%, 15 mi- nutos) para render N-(5-((5-clorotiofen-2-il)metil)piridin-2-i1)-1-me- til-6-0x0-1,4,5,6-tetra-hidropiridazina-3-carboxamida (0,0787 g, 0,218 mmol, 34%) como um sólido branco. RMN de *H (500 MHz, Dimetilsul- fóxido-ds) 5 9,79 (s, 1H), 8,30 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,06 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,76 (dd, JU = 8,5, 2,2 Hz, 1H), 6,96 (d, J = 3,7 Hz, 1H), 6,81 (d, J = 3,7 Hz, 1H), 4,12 (s, 2H), 3,36 (s, 3H), 2,85 (t, J = 8,5 Hz, 2H), 2,52 (d, J=9,3 Hz, 2H); LCMS (ESI) m/z: 363,1 [M+H]*.
EXEMPLO 22. PREPARAÇÃO DE N-(5-(3,5-DIFLUOROBENZIL)PIRI- DIN-2-IL)-1-METIL-6-0XO-1,4,5,6-TETRA-HIDROPIRADA- ZINA-3-CARBOXAMIDA (22) o oe 5 Ór
[0681] Etapa 1: Preparação de 5-(3,5-difluorobenzil)piridin-2-amina F. AN
É
[0682] A uma solução de 1-(bromometil)-3,5-difluorobenzeno (1,0 g, 4,83 mmol), 5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-amina (1,28 g, 5,8 mmol), carbonato de potássio (1,33 g, 9,66 mmol) em ace- tonitrila (24 ml) e água (6 ml) à temperatura ambiente foi adicionado [1 1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio(Il)diclorometano (0,394 9, 0,483 mmol). A mistura de reação foi agitada a 80 ºC por 2 h antes de ser extraída com acetato de etila (50 ml x 2). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (50 ml), secadas com sulfato de sódio, filtradas e concentradas. A purificação por cromatografia de coluna (gel de sílica, éter de petróleo/acetato de etila = 1/1) gera -(3,5-di- fluorobenzil)piridin-2-amina (0,700 g, 3,19 mmol, 66%) como um óleo marrom. LCMS (ESI) m/z: 211,1 [M+H]*.
[0683] Etapa 2: Preparação de N-(5-(3,5-difluorobenzil)piri- din-2-il)-1-metil-6-0x0-1,4,5,6-tetra-hidropiradazina-3-carboxamida Oo
[0684] Uma solução de ácido 1-metil-6-0x0-1,4,5,6-tetra-hidropiri- dazina-3-carboxílico (0,125 g, 0,8 mmol), 5-(3,5-difluorobenzil)piri- din-2-amina — (0,211 g 0,968 mmol), 1-[bis(dimetilamino)meti- leno]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridínio 3-Óxido hexafluorofosfato (0,456 g, 1,2 mol) e N,N-di-isopropiletilamina (0,310 g, 2,4 mmol) em N,N-di- metilformamida (3,5 ml) foi agitada à temperatura ambiente por 2 h. À amostra bruta foi dissolvida em N,N-dimetilformamida mínima e purifi- cada por meio de prep-HPLC (coluna Boston C18 21*250 mm 10 um; acetonitrila/ácido trifluoroacético aquoso 0,01%) para gerar N-(5-(3,5-di- fluorobenzil)piridin-2-i1)-1-metil-6-0x0-1,4,5,6-tetra-hidropirida- zina-3-carboxamida como um sólido branco (0,120 g, 0,336 mmol, 42%). RMN de *H (500 MHz, Dimetilsulfóxido-ds) 5 9,72 (s, 1H), 8,32 (d, J=2,0 Hz, 1H), 8,03 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,75 (dd, J = 8,5, 2,3 Hz, 1H), 7,08 - 7,02 (m, 3H), 3,97 (s, 2H), 3,36 (s, 3H), 2,85 (t, J = 8,5 Hz, 2H), 2,52 (d, J = 9,0 Hz, 2H); LCMS (ESI) m/z: 359,0 [M+H]*. EXEMPLO 23. PREPARAÇÃO DE N-(5-(3-CICLOPROPILBENZIL)PI- RIDIN-2-IL)-1-METIL-6-O0XO-1,4,5,6-TETRA-HIDROPIRADAZINA- 3-CARBOXAMIDA (23) XE o sr e ' O. - EN Ps — [PA Ea ee DO, “O Tatueno tão Na E SONO ã Es a ANO Su EPT EX
[0685] Etapa 1: Preparação de 5-(3-bromobenzil)piridin-2-amina Br. AN
[0686] Uma mistura de 1-bromo-3-(bromometil)benzeno (2,2 g, 8,87 mmol), 5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-amina (2,2 9, 10,0 mmol), complexo [1,1"-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropalá- dio(ll)-diclorometano (0,361 g, 0,44 mmol), carbonato de potássio (2,45 9, 17,7 mmol), acetonitrila (80 ml) e água (16 ml) foi agitada a 80 ºC sob nitrogênio por 2 h. A mistura foi vertida em água, extraída com acetato de etila (150 ml x 2). A fase orgânica combinada foi concentrada. O re- síduo foi purificado por cromatografia de coluna (gel de sílica, éter de petróleo/acetato de etila = 1/1) para proporcionar o composto 5-(3-bro- mobenzil)piridin-2-amina (1,6 9, 6,10 mmol, 68,8%) como um óleo- ama- relo claro. LCMS (ESI) m/z: 263,0/265,0 [M+H]*.
[0687] Etapa 2: Preparação de 5-(3-ciclopropilbenzil)piridin-2-amina
OA Y NH>
[0688] Uma mistura de 5-(3-bromobenzil)piridin-2-amina (0,800 9, 3,05 mmol), ácido ciclopropilborônico (0,787 g, 9,15 mmol), acetato de paládio(ll) (0,067 g, 0,3 mmol), tetrafluoroborato de triciclo-hexilfosfina (0,220 g, 0,6 mmol), fosfato de potássio (1,3 g, 6,1 mmol) em tolueno (60 ml) e água (15 ml) foi agitada a 110 ºC sob nitrogênio por 16 h. À mistura foi vertida em água e extraída com acetato de etila (150 ml x 2). As fases orgânicas combinadas foram concentradas. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia de coluna (gel de sílica, éter de petró- leo/acetato de etila = 1/2) para proporcionar 5-(3-ciclopropilbenzil)piri- din-2-amina (0,350 g, 0,156 mmol, 51%) como um sólido cinza. LCMS (ESI) m/z: 225,2 [M+H]*.
[0689] Etapa 3: Preparação de N-(5-(3-ciclopropilbenzil)piri- din-2-il)-1-metil-6-0x0-1,4,5,6-tetra-hidropiradazina-3-carboxamida o
[0690] Uma mistura de ácido 1-metil-6-0x0-1,4,5,6-tetra-hidropirida- zina-3-carboxílico (0,208 g, 1,33 mmol), 5-(3-ciclopropilbenzil)piri- din-2-amina (0,298 g, 1,33 mmol), 1-[bis(dimetilamino)metileno]-1H- 1,2,3-triazolo[4,5-b]piridínio 3-Óxido hexafluorofosfato (0,760 g, 2,0 mmol), N, N-di-isopropiletilamina (0,516 g, 3,99 mmol) em N,N-dimetil- formamida (6 ml) foi agitada à temperatura ambiente 16 h. A mistura foi vertida em água e extraída com acetato de etila (80 ml x 3). As fases orgânicas combinadas foram concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (gel de sílica, éter de petróleo/acetato de etila = 3/1) para proporcionar N-(5-(3-ciclopropilbenzil)piridin-2-i1)-1-me- til-6-0x0-1,4,5,6-tetra-hidropiridazina-3-carboxamida (0,134 g, 0,371 mmol, 27,9%) como um sólido branco. RMN de *H (500 MHz, Dimetilsul- fóxido-ds) 5. 9,69 (s, 1H), 8,27 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,02 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,69 (dd, J = 2,0, 8,5 Hz, 1H), 7,16 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 6,99 (m, 2H), 6,88 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 3,89 (s, 2H), 3,36 (s, 3H), 2,85 (t, J = 8,5 Hz, 2H), 2,52 (t, J = 8,5 Hz, 2H), 1,89-1,84 (m, 1H), 0,93-0,90 (m, 2H), 0,65-0,62 (m, 2H); LCMS (ESI) m/z: 363,2 [M+H]*. EXEMPLO 24. PREPARAÇÃO DE N-(5-(3-CLORO-5-METOXIBEN- ZIL)PIRIDIN-2-IL)-1-METIL-6-0XO-1,4,5,6-TETRA-HIDROPIRADA- ZINA-3-CARBOXAMIDA (24) AA NR LPdRANCRDEM O * do A *N O
[0691] Etapa 1: Preparação de 1-(bromometil)-3-cloro-5-metoxiben- zeno O” cl
[0692] A uma solução de (3-cloro-5-metoxifenil)metanol (2,0 g, 11,6 mmol) em éter dietílico (20 ml) a 0 ºC foi adicionado tribrometo de fós- foro (0,5 ml). A mistura de reação foi agitada a O ºC por 2 h. A reação foi vertida em bicarbonato de sódio aquoso saturado (150 ml) e extraída com acetato de etila (200 ml x 2). As fases orgânicas combinadas foram secadas com sulfato de sódio, filtradas e concentradas para proporcio- nar 1-(bromometil)-3-cloro-5-metoxibenzeno (2,15 g, 9,16 mmol, 79%)
como um sólido amarelo-claro. Usado na próxima etapa diretamente sem purificação adicional.
[0693] Etapa 2: Preparação de 5-(3-cloro-5-metoxibenzil)piri- din-2-amina o *XN cl
[0694] A síntese de 5-(3-cloro-5-metoxibenzil)piridin-2-amina se- guiu o procedimento similar ao do Exemplo 23 para gerar 5-(3-cloro-5-metoxibenzil)piridin-2-amina (1,1 g, 4,4 mmol, 79%) como um sólido laranja. LCMS (ESI) m/z: 249,1 [M+H]".
[0695] Etapa 3: Preparação de N-(5-(3-cloro-5-metoxibenzil)piri- din-2-il)-1-metil-6-0x0-1,4,5,6-tetra-hidropiradazina-3-carboxamida o AN o Cc o
[0696] Uma solução de 5-(3-cloro-5-metoxibenzil)piridin-2-amina (0,300 mg, 1,2 mmol), ácido 1-metil-6-0x0-1,4,5,6-tetra-hidropirida- zina-3-carboxílico (0,188 g, 1,2 mmol), 1-[bis(dimetilamino)meti- leno]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridínio 3-Óxido hexafluorofosfato (0,684 g, 1,8 mmol), N, N-di-isopropiletilamina (0,465 g, 3,6 mmol) em N,N-di- metilformamida (10 ml) foi agitada à temperatura ambiente por 1 h. À mistura foi vertida em água. O precipitado formado foi filtrado, lavado com acetato de etila (25 ml) e secado in vacuo para proporcionar N-(5-(3-cloro-5-metoxibenzil)piridin-2-il)-1-metil-6-0x0-1,4,5,6-tetra-hi- dropiridazina-3-carboxamida (0,0638 g, 0,165 mmol, 13,7%) como um sólido esbranquiçado-. RMN de *H (500 MHz, Dimetilsulfóxido-ds) . 9,72 (s, 1H), 8,31 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 9,03 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,74 (dd, J=2,0,8,5 Hz, 1H), 6,90-6,84 (m, 3H), 3,91 (s, 2H), 3,75 (s, 3H), 3,36 (s, 3H), 2,85 (t, J = 8,5 Hz, 2H), 2,52 (t, J = 8,5 Hz, 2H); LCMS (ESI) m/z: 387,1 [M+H]*.
EXEMPLO 25. PREPARAÇÃO DE N-(5-(3-CIANO-5-FLUOROBEN- ZIL)PIRIDIN-2-IL)-1-METIL-6-0XO-1,6-DI-HIDROPIRIDINA-3-CAR- BOXAMIDA (25) B B E ' fêssx ESSE esa — nho o
[0697] Etapa 1: Preparação de 3-(bromometil)-5-fluorobenzonitrila
OO
[0698] Uma mistura de 3-fluoro-5-metilbenzonitrila (2,0 g, 14,8 mmol), N-bromosuccinimida (2,85 g, 16,3 mmol), 2,2'-azobis(2-metilpro- pionitrila) (242 mg, 1,48 mmol) em acetonitrila (20 ml) foi agitada em refluxo por 3 h. A mistura foi concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (gel de sílica, éter de petróleo/acetato de etila = 10/1) para proporcionar 3-(bromometil)-5-fluorobenzonitrila (1,55 g, 6,96 mmol, 47%) como um óleo- amarelo claro. RMN de *H (500 MHz, Clorofórmio-d) 5 7,51 (s, 1H), 7,40 (dt, J = 2,0, 9,0 Hz, 1H), 7,33 (dt, J= 1,5, 8,0 Hz, 1H), 4,45 (s, 2H).
[0699] Etapa 2: Preparação de 3-((6-aminopiridin-3-il)metil)-5-fluo- robenzonitrila Nec *N Z>NHo
F
[0700] Uma mistura de 3-(bromometil)-5-fluorobenzonitrila (1,0 g, 4,68 mmol), 5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-amina (1,03 g, 4,68 mmol), complexo [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloro- paládio(l!). diclorometano (0,380 g, 0,468 mmol), carbonato de césio (3,04 g, 9,36 mmol) em 1,4-dioxano (40 ml) foi agitada a 100 ºC por 3 h. A mistura foi concentrada, e o material bruto foi purificado por cromato- grafia de coluna (gel de sílica, éter de petróleo/acetato de etila = 1/1)
para proporcionar 3-((6-aminopiridin-3-il)metil)-5-fluorobenzonitrila (0,720 g, 3,14 mmol, 67%) como um óleo marrom. LCMS (ESI) m/z: 228,1 [M+H]".
[0701] Etapa 3: Preparação de N-(5-(3-ciano-5-fluorobenzil)piri- din-2-il)-1-metil-6-0x0-1,6-di-hidropiridina-3-carboxamida
SS OX F DR o
[0702] A uma solução de 3-((6-aminopiridin-3-il)metil)-5-fluoroben- zonitrila (0,350 g, 1,54 mmol), ácido 1-metil-6-0x0-1,6-di-hidro-piri- dina-3-carboxílico (0,170 g, 1,11 mmol) em piridina (10 ml) a 0 ºC foi adicionado oxicloreto de fósforo (V) (0,4 ml) por gotejamento. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 2 h. A mistura foi ver- tida em gelo triturado e extraída com acetato de etila (100 ml x 2). As fases orgânicas combinadas foram concentradas. O resíduo foi purifi- cado por cromatografia de coluna (gel de sílica, 10% metanol em ace- tato de etila) e o sólido obtido foi lavado com metanol (4 ml). O sólido cinza (0,070 g) foi dissolvido em N, N-dimetilformamida mínima e purifi- cado por prep-HPLC (coluna Boston C18 21*250 mm 10 um. A fase mó- vel foi solução aquosa de acetonitrila/acetato de amônio 10 mM) para gerar — N-(5-(3-ciano-5-fluorobenzil)piridin-2-il)-1-metil-6-0x0-1,6-di-hi- dro-piridina-3 carboxamida (0,019 g, 0,052 mmol, 3,4%) como um sólido branco. RMN de *H (500 MHz, Dimetilsulfóxido-ds) 5. 10,55 (s, 1H), 8,67 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 8,35 (d, JU = 2,0 Hz, 1H), 8,06 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,98 (dd, J = 3,0, 9,5 Hz, 1H), 7,75-7,68 (m, 3H), 7,58 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 6,43 (d, J= 9,5 Hz, 1H), 4,03 (s, 2H), 3,50 (s, 3H); LCMS (ESI) m/z: 363,1 [M+H]*.
EXEMPLO 26. PREPARAÇÃO DE N-(5-(3-CIANO-5-FLUOROBEN- ZIL)PIRIDIN-2-IL)-1-METIL-6-0XO-1,4,5,6-TETRA-HIDROPIRADA- ZINA-3-CARBOXAMIDA (26) ne NES.ABN po Dr ” Ex ne. e
[0703] Etapa 1: Preparação de 3-(bromometil)-5-fluorobenzonitrila
O É
[0704] Uma mistura de 3-fluoro-5-metilbenzonitrila (2,0 g, 14,8 mmol), N-bromosuccinimida (2,85 g, 16,3 mmol), 2,2'-azobis(2-metilpro- pionitrila) (0,242 g, 1,48 mmol) em acetonitrila (20 ml) foi agitada em refluxo por 3 h. A mistura foi concentrada. A amostra bruta foi purificada por cromatografia de coluna (gel de sílica, éter de petróleo/acetato de etila = 10/1) para gerar 3-(bromometil)-5-fluorobenzonitrila (1,55 g, 6,96 mmol, 47%) como um óleo- amarelo claro. RMN de *H (500 MHz, Clo- rofórmio-d) à. 7,51 (s, 1H), 7,40 (dt, J = 2,0, 9,0 Hz, 1H), 7,33 (dt, J = 1,5, 8,0 Hz, 1H), 4,45 (s, 2H).
[0705] Etapa 2: Preparação de 3-((6-aminopiridin-3-il)metil)-5-fluo- robenzonitrila Nec *N
F
[0706] Uma mistura de 3-(bromometil)-5-fluorobenzonitrila (1,0 g, 4,68 mmol), 5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-amina (1,03 g, 4,68 mmol), complexo [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloro- paládio(l!).diclorometano (0,380 g, 0,468 mmol), carbonato de césio (3,04 g, 9,36 mmol) em 1,4-dioxano (40 ml) foi agitada a 100 ºC sob nitrogênio por 3 h. A mistura foi concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (gel de sílica, éter de petróleo/acetato de etila = 1/1) para proporcionar o composto 3-((6-aminopiridin-3-il)me- til)-5-fluorobenzonitrila (0,720 g, 0,314 mmol, 67%) como um óleo mar- rom. LCMS (ESI) m/z: 228,1 [M+H]*.
[0707] Etapa 3: Preparação de N-(5-(3-ciano-5-fluorobenzil)piri- din-2-il)-1-metil-6-0x0-1,4,5,6-tetra-hidropiradazina-3-carboxamida NC. A“ o TDi, F H o
[0708] Uma mistura de ácido 1-metil-6-0x0-1,4,5,6-tetra-hidropirida- zina-3-carboxílico (0,210 g, 1,384 mmol), 3-((6-aminopiridin-3-il)me- til)-5-fluorobenzonitrila (0,300 g, 1,32 mmol), 1-[bis(dimetilamino)meti- leno]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridínio 3-Óxido hexafluorofosfato (0,750 9, 1,97 mmol), N, N-di-isopropiletilamina (0,510 g, 3,95 mmol) em N, N-di- metilformamida (5 ml) foi agitada à temperatura ambiente por 1 h. A mis- tura foi vertida em água e extraída com acetato de etila (80 ml x 2). As fases orgânicas combinadas foram concentradas. O resíduo foi purifi- cado por cromatografia de coluna (gel de sílica, éter de petróleo/acetato de etila = 1/1) para proporcionar 130 mg de um sólido branco. Esta amostra foi dissolvida em N, N-dimetilformamida mínima e purificada por meio de prep-HPLC (coluna Boston C18 21*250 mm 10 um; acetoni- trila/ácido trifluoroacético aquoso 0,01%) para render N-(5-(3-ci- ano-5-fluorobenzil)piridin-2-i1)-1-metil-6-0x0-1,4,5,6-tetra-hidropirida- zina-3-carboxamida (0,0755 g, 0,206 mmol, 13,4%) como um sólido branco. RMN de *H (500 MHz, Dimetilsulfóxido-d6s) 5. 9,73 (s, 1H), 8,34 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 8,04 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,77 (dd, J = 1,5, 8,5 Hz, 1H), 7,71-6,68 (m, 2H), 7,57 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 4,03 (s, 2H), 3,35 (s, 3H), 2,85 (t, J = 8,5 Hz, 2H), 2,52 (t, J = 8,5 Hz, 2H); LCMS (ESI) m/z: 366,1 [M+H]*.
EXEMPLO 27. PREPARAÇÃO DE N-(5-(3-BROMOBENZIL)PIRI- DIN-2-IL)-1-METIL-6-O0XO-1,4,5,6-TETRA-HIDROPIRADAZINA-3- CARBOXAMIDA (27) ão, AN ENANA,N o B E Ss sr [2 100ºC, 3h
[0709] Etapa 1: Preparação de 5-(3-bromobenzil)piridin-2-amina Br. AN
[0710] A síntese de 5-(3-bromobentzil)piridin-2-amina seguiu os pro- cedimentos similares aos do Exemplo 25. O composto 5-(3-bromoben- zil)piridin-2-amina (0,500 g, 1,9 mmol, 37%) foi obtido como um óleo marrom. LCMS (ESI) m/z: 263,0/265,0 [M+H]*.
[0711] Etapa 2: Preparação de N-(5-(3-bromobenzil)piridin-2-il)-1- metil-6-0x0-1,4,5,6-tetra-hidropiradazina-3-carboxamida o
[0712] Uma mistura de ácido 1-metil-6-0x0-1,4,5,6-tetra-hidropirida- zina-3-carboxílico (0,200 g, 1,28 mmol) 5-(3-bromobenzil)piridin-2- amina (0,400 g, 1,52 mmol), cloreto de 4-(4,6-dimetóxi-1,3,5-tria- zin-2-i1)-4-metilmorfolínio (0,447 g, 1,52 mmol), 4-metilmorfolina (0,460 g, 4,56 mmol) em tetra-hidrofurano (8 ml) foi agitada à temperatura am- biente por 1 h. A mistura foi vertida em água e extraída com acetato de etila (150 ml x 2). As fases orgânicas combinadas foram concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (gel de sílica, éter de petróleo/acetato de etila = 1/1) e, então, 100 mg foram dissolvidos em N,N-dimetilformamida mínima e purificados por prep-HPLC (coluna Boston C18 21*250 mm 10 um. A fase móvel foi solução aquosa de acetonitrila/acetato de amônio 10 mM) para gerar N-(5-(3-bromoben- zil)piridin-2-i1)-1-metil-6-0x0-1,4,5,6-tetra-hidropiridazina-3-carboxamida (0,0347 g, 0,086 mmol, 5,7%) como um sólido branco. RMN de *H (500 MHz, Dimetilsulfóxido-ds) à. 9,72 (s, 1H), 8,31 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 8,03 (d, J= 8,5 Hz, 1H), 7,73 (dd, J = 2,0, 8,5 Hz, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,42-7,40 (m, 1H), 7,28-7,27 (m, 2H), 3,96 (s, 2H), 3,36 (s, 3H), 2,85 (t, J = 8,5 Hz, 2H), 2,52 (t, J = 8,5 Hz, 2H); LCMS (ESI) m/z: 401,0/403,0 [M+H]". EXEMPLO 28. PREPARAÇÃO DE N-(5-(3-CLORO-5-FLUOROBEN- ZIL)PIRIDIN-2-IL)-1-METIL-6-0XO-1,4,5,6-TETRA-HIDROPIRADA- ZINA-3-CARBOXAMIDA (28) F 1.4 doxano, 160 "he MU DRSA d EX aeNnane, H o
[0713] Etapa 1: Preparação de 5-(3-cloro-5-fluorobenzil)piri- din-2-amina cl A
F
[0714] A uma solução de 1-(bromometil)-3-cloro-5-fluorobenzeno (3,0 g, 13,4 mmol) e 5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3-dioxolan-2-il)piridin-2- amina (3,54 g, 16,1 mmol), carbonato de potássio (3,71 g, 26,8 mmol) em 1,4-dioxano (72 ml) e água (24 ml) foi adicionado [1,1'-bis(difenilfos- fino)ferroceno]dicloropaládio(IIl) (1,10 g, 1,34 mmol) sob nitrogênio. À mistura foi agitada a 100 ºC por 3 h. A reação foi bruscamente arrefecida com água (200 ml) e a mistura foi extraída com acetato de etila (150 ml x 3). As camadas orgânicas combinadas foram secadas com sulfato de sódio, filtradas e concentradas. O material bruto foi purificado por cro- matografia de coluna (éter de petróleo/acetato de etila de 100/0 a 60/100) para gerar 5-(3-cloro-5-fluorobenzil)piridin-2-amina (2,5 g, 10,6 mmol, 79%) como um óleo amarelo. LCMS (ESI) m/z: 237,1 [M+H]*:
[0715] Etapa 2: Preparação de N-(5-(3-cloro-5-fluorobenzil)piri- din-2-il)-1-metil-6-0x0-1,4,5,6-tetra-hidropiradazina-3-carboxamida o
[0716] A uma solução de 5-(3-cloro-5-fluorobenzil)piridin-2-amina (23 g, 9,72 mmol), ácido 1-metil-6-0x0-1,4,5,6-tetra-hidropirida- zina-3-carboxílico (2,28 g, 14,6 mmol) e 1-[bis(dimetilamino)meti- leno]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridínio 3-óÓxido hexafluorofosfato (7,39 g, 19,4 mmol) em N,N-dimetilformamida (30 ml) a O ºC foi adicionado N, N-di-isopropiletilamina (5,02 g, 38,9 mmol) por gotejamento sob nitro- gênio. A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 2 h antes de ser vertida em água e filtrada para obter um produto bruto. O resíduo bruto foi recristalizado de etanol (220 ml) para obter N-(5-(3-cloro-5-fluoroben- zil)piridin-2-i1)-1-metil-6-0x0-1,4,5,6-tetra-hidropiridazina-3-carboxamida (2,2 g, 5,93 mmol, 61%) como um sólido branco. RMN de *H (400 MHz, Dimetilsulfóxido-ds) 5 9,73 (s, 1H), 8,36-8,33 (m, 1H), 8,04 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,77 (dd, J;= 2,4 Hz, Jo= 8,5 Hz 1H), 7,24-7,28 (m, 2H), 7,17 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 3,98 (s, 2H), 3,36 (s, 3H), 2,85 (t, J = 8,5 Hz, 2H), 2,54-2,51 (m, 2H); LCMS (ESI) m/z: 375,1 [M+H]". EXEMPLO 29. PREPARAÇÃO DE 1-METIL-6-OXO-N-(5-(3,4,5-TRI- FLUOROBENZIL)PIRIDIN-2-IL)-1,4,5,6-TETRA-HIDROPIRADA- ZINA-3-CARBOXAMIDA (29)
[0717] Etapa 1: Preparação de 5-(3,4,5-trifluorobenzil)piridin-2- amina F. AN AD ss
F
[0718] A uma solução de 5-(bromometil)-1,2,3-trifluorobenzeno (1,0 9, 4,47 mmol), ácido 6-aminopiridin-3-ilborônico (0,617 g, 4,47 mmol), carbonato de potássio (1,23 g, 8,94 mmol) em tetra-hidrofurano (12 ml) e água (3 ml) foi adicionado tetraquis(trifenilfosfina)paládio(0) (0,516 9, 0,447 mmol) sob nitrogênio. A mistura de reação foi aquecida a 90 ºC e agitada por 2 h. Os voláteis foram removidos sob pressão reduzida. À camada aquosa foi acidificada a pH = 1-3 com cloreto de hidrogênio 1 N e extraída com acetato de etila (50 ml). A camada aquosa foi, então, ajustada a pH = 8-10 com bicarbonato de sódio aquoso e extraída com diclorometano (50 ml x 2). As camadas de diclorometano combinadas foram secadas com sulfato de sódio, filtradas e concentradas para gerar como um óleo amarelo (0,300 g, bruto); LCMS (ESI) m/z: 239,1 [M+H]"*.
[0719] Etapa 2: Preparação de 1-metil-6-o0x0-N-(5-(3,4,5-trifluoro- benzil)piridin-2-il)-1,4,5,6-tetra-hidropiradazina-3-carboxamida F. PP N o Ff o
[0720] A uma solução de ácido 1-metil-6-0x0-1,4,5,6-tetra-hidropiri- dazina-3-carboxílico (0,100 g, 0,841 mmol), N,N-di-isopropiletilamina (0,248 g, 1,92 mmol) em tetra-hidrofurano (5 ml) a 20 ºC foi adicionado 1-[bis(dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridínio — 3-óxido hexafluorofosfato (0,366 g, 0,962 mmol). A reação foi agitada por 20 minutos antes de uma solução de 5-(3,4,5-trifluorobenzil)piridin-2-amina (0,153 g, 0,641 mmol) em tetra-hidrofurano (1,0 ml) ser adicionada. À mistura de reação foi agitada a 20 ºC por 16 h. Os voláteis foram remo- vidos sob pressão reduzida e o resíduo bruto foi adicionado a uma mis- tura de diclorometano (50 ml) e água (50 ml). A camada orgânica foi coletada, secada com sulfato de sódio, filtrada e concentrada. A amostra bruta foi dissolvida em N,N-dimetilformamida mínima e purificada por meio de prep-HPLC (coluna Boston C18 21*250 mm 10 um; acetoni- trila/ácido — trifluoroacético — aquoso 0,01%) para gerar 1-me- til-6-0x0-N-(5-(3,4,5-trifluorobenzil)piridin-2-i1)-1,4,5,6-tetra-hidropirida- zina-3-carboxamida como um sólido branco (0,126 g, 0,333 mmol, 52%). RMN de *H (400 MHz, Dimetilsulfóxido-ds) 5 9,75 (s, 1H), 8,32 (d, J=2,5 Hz, 1H), 8,03 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,74-7,77 (m, 1H), 7,26-7,30 (m, 2H), 3,95 (s, 2H), 3,36 (s, 3H), 2,85 (t, J = 8,5 Hz, 2H), 2,52 (t, J = 8,5 Hz, 2H); LCMS (ESI) m/z: 377,0 [M+H]*. EXEMPLO 30. PREPARAÇÃO DE N-(5-(3-METOXIBENZIL)PIRI- DIN-2-IL)-1-METIL-6-O0XO-1,4,5,6-TETRA-HIDROPIRADAZINA-3- CARBOXAMIDA (30) AP r A SNH ”> s Po. PA A Ea Tx Er T Oder 100 ºC, MW. 30 min
[0721] Etapa 1: Preparação de 5-(3-metoxibenzil)piridin-2-amina o PA N
[0722] A uma solução de 1-(bromometil)-3-metoxibenzeno (0,362 g, 1,8 mmol) e 5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3-dioxolan-2-il)piridin-2-amina (0,480 g, 216 mmol) e carbonato de potássio (0,498 g, 3,6 mmol) em 1,4-dioxano (9 ml) e água (3 ml) foi adicionado [1,1"-bis(difenilfosfino)fer- roceno]dicloropaládio(lI) (132 mg, 0,18 mmol) sob nitrogênio. A mistura de reação foi agitada no micro-ondas a 100 ºC por 30 minutos. Após a reação ser completada, água (50 ml) foi adicionada, a mistura foi extra- ída com acetato de etila (80 ml x 3). As camadas orgânicas foram seca- das com sulfato de sódio, filtradas e concentradas. O produto bruto foi purificado por coluna de gel de sílica (éter de petróleo/acetato de etila de 1/1 a 0/1) para gerar 5-(3-metoxibenzil)piridin-2-amina (0,285 g, 1,33 mmol, 74%) como um sólido marrom. LCMS (ESI) m/z: 215,1 [M+H]".
[0723] Etapa 2: Preparação de N-(5-(3-metoxibenzil)piridin-2-il)-1-
metil-6-0x0-1,4,5,6-tetra-hidropiradazina-3-carboxamida o NO o
[0724] A uma solução de 5-(3-metoxibenzil)piridin-2-amina (0,086 9, 0,4 mmol), ácido 1-metil-6-0x0-1,4,5,6-tetra-hidropiridazina-3-carboxíi- lico (0,063 g, 0,4 mmol) e trietilamina (0,404 g, 4 mmol) em diclorome- tano (30 ml) a O ºC foi adicionado anidrido propilfosfônico (1,27 9, 2 mmol) lentamente sob nitrogênio. A reação foi diluída com diclorome- tano (50 ml) e lavada com água (30 ml x 2). A camada orgânica foi se- cada com sulfato de sódio, filtrada e concentrada. O produto bruto foi purificado por prep-TLC (diclorometano: 7 N amônia em metanol = 30/1) para gerar N-(5-(3-metoxibenzil)piridin-2-il)-1-metil-6-0x0-1,4,5,6-tetra- hidropiridazina-3-carboxamida (0,0857 g, 0,244 mmol, 61%) como um sólido branco. RMN de *H (400 MHz, Dimetilsulfóxido-ds) 5 9,70 (s, 1H), 8,28-8,29 (m, 1H), 8,02 (d, JU = 8,4 Hz, 1H), 7,71 (dd, Js=2,0 Hz, Jo= 8,4 Hz 1H), 7,22 (t, J = 9,2 Hz, 1H), 6,76-6,84 (m, 3H), 3,91 (s, 2H), 3,73 (s, 3H), 3,36 (s, 3H), 2,85 (t, J = 8,4 Hz, 2H), 2,50-2,55 (m, 2H); LCMS (ESI) m/z: 353,1 [M+H]*. EXEMPLO 31. PREPARAÇÃO DE N-(5-(3-METOXIBENZIL)PIRI- DIN-2-IL)-1-METIL-6-0XO-1,4,5,6-TETRA-HIDROPIRADA- ZINA-3-CARBOXAMIDA (31) Cc sr “O. e! AN Ex e AN Oo o 1.4-dioxano, H;O c CHyCL, 0ºCa 1 20h c o 109ºC, kw. 30 min
[0725] Etapa 1: Preparação de N-(5-(3-metoxibenzil)piridin-2-il)- 1-metil-6-0x0-1,4,5,6-tetra-hidropiradazina-3-carboxamida 5-(3,5-diclo- robenzil)piridin-2-amina cl AN cl
[0726] A uma solução de 1-(bromometil)-3,5-diclorobenzeno (0,480 g, 20 mmol), 5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3-dioxolan-2-il)piridin-2-amina (0,534 g, 2,4 mmol) e carbonato de potássio (0,553 g, 4,0 mmol) em 1,4-dioxano (9 ml) e água (3 ml) foi adicionado [1,1"-bis(difenilfosfino)fer- roceno]ldicloropaládio(ll) (0,147 g, 0,2 mmol) sob nitrogênio. A mistura de reação foi agitada no micro-ondas a 100 ºC por 0,5 h. Água (50 ml) foi adicionada e a mistura foi extraída com acetato de etila (80 ml! x 3). As camadas orgânicas combinadas foram secadas com sulfato de só- dio, filtradas e concentradas. A purificação por cromatografia de coluna (gel de sílica, éter de petróleo/acetato de etila de 1/1 a 1/2) gera N-(5-(3-metoxibenzil)piridin-2-il)-1-metil-6-0x0-1,4,5,6-tetra-hidropirida- zina-3-carboxamida 5-(3,5-diclorobenzil)piridin-2-amina (0,458 g, 1,8 mmol, 90%) como um sólido marrom. LCMS (ESI) m/z: 253,0 [M+H]".
[0727] Etapa 2: Preparação de N-(5-(3-metoxibenzil)piridin-2-il)-1- metil-6-0x0-1,4,5,6-tetra-hidropiradazina-3-carboxamida Oo
[0728] A uma solução de 5-(3,5-diclorobenzil)piridin-2-amina (0,076 g, 0,3 mmol), ácido 1-metil-6-0x0-1,4,5,6-tetra-hidropiridazina-3-carbo- xílico (0,047 g, 0,3 mmol) e trietilamina (0,303 g, 3 mmol) em diclorome- tano (15 ml) a O ºC foi adicionado anidrido propilfosfônico (0,955 g, 1,5 mmol) sob nitrogênio. A reação foi diluída com diclorometano (50 ml) e lavada com água (30 ml x 2). A camada orgânica foi secada com sulfato de sódio, filtrada e concentrada. A purificação por prep-TLC (diclorome- tano: 7 N amônia em metanol = 30/1) gera N-(5-(3-metoxibenzil)piri- din-2-il)-1-metil-6-0x0-1,4,5,6-tetra-hidropiridazina-3-carboxamida como um sólido branco (0,0547 g, 0,141 mmol, 47%). RMN de *H (400 MHz, Dimetilsulfóxido-ds) 5 9,73 (s, 1H), 8,33 (s, 1H), 8,04 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,76 (dd, Jr= 1,6 Hz, J2o=8,4 Hz, 1H), 7,46 (s, 1H), 7,38 (s, 2H), 3,97 (s, 2H), 3,36 (s, 3H), 2,85 (t, J = 8,4 Hz, 2H), 2,51-2,55 (m, 2H); LCMS (ESI) m/z: 390,9 [M+H]*. EXEMPLO 32. PREPARAÇÃO DE N-(5-(3-(DIFLUOROMETIL)BEN- ZIL)PIRIDIN-2-IL)-1-METIL-6-0XO-1,4,5,6-TETRA-HIDROPIRADA- ZINA-3-CARBOXAMIDA (32) Pd(dpphCI2-CH2Cia, K20O3 Pc THF, 70 ºC, 16h NV CHICN,H20,1 h o
OX F DMF, 50 ºC, 16 h o
[0729] Etapa 1: Preparação de 2-cloro-5-(3-(difluorometil)benzil)pi- ridina
F a
[0730] A uma solução de ácido (3-(difluorometil)fenil)borônico (0,405 g, 2,5 mmol) e 2-cloro-5-(clorometil)piridina (0,430 g, 2,5 mmol) e carbonato de potássio (0,691 g, 5 mmol) em acetonitrila (70 ml) e água (10 ml) foi adicionado [1,1"-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio(Il) diclorometano (0,204 g, 0,25 mmol) sob argônio. A mistura foi agitada a 50 ºC por 1 h. Os voláteis foram removidos sob pressão reduzida e água (50 ml) foi adicionado. A camada aquosa foi extraída com acetato de etila (80 ml x 3), secada com sulfato de sódio, filtrada e concentrada. O material bruto foi purificado por cromatografia de coluna (gel de sílica, éter de petróleo/acetato de etila = 12/1) para gerar 2-cloro-5-(3-(difluo- rometil)benzil)piridina (0,397 g, 1,45 mmol, 58%) como um óleo incolor. LCMS (ESI) m/z: 254,1 [M+H]*.
[0731] Etapa 2: Preparação de 5-(3-(difluorometil)benzil)piri- din-2-amina
F NH
[0732] A uma solução de 2-cloro-5-(3-(difluorometil)benzil)piridina (0,319 g, 1,26 mmol) em tetra-hidrofurano (40 ml) foi adicionado sequen- cialmente tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio(O0) (0,115 g, 0,126 mmol) e X-Phos (0,120 g, 0,252 mmol) seguido por lítio bis(trimetilsili)amida (3,8 ml, 3,8 mmol). O recipiente de reação foi aquecido a 70 ºC e agitado por 1 h antes de ser bruscamente arrefecido com água e extraído com diclorometano (50 ml x 3). As camadas orgânicas combinadas foram secadas com sulfato de sódio, filtradas e concentradas. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna (gel de sílica, diclorome- tano/amônia em metanol (7 N) = 40/1) para gerar 5-(3-(difluorome- til)benzil)piridin-2-amina (0,410 g, 0,781 mmol, 62%) como um óleo amarelo. (LCMS (ESI) 235,2 [M+H]*.
[0733] Etapa 3: Preparação de N-(5-(3-(difluorometil)benzil)piri- din-2-il)-1-metil-6-0x0-1,4,5,6-tetra-hidropiradazina-3-carboxamida
F
S EX Oo
[0734] A uma solução de ácido 1-metil-6-0x0-1,4,5,6-tetra-hidropiri- dazina-3-carboxílico (0,125 g, 0,8 mmol) e 1-[bis(dimetilamino)meti- leno]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridínio 3-Óxido hexafluorofosfato (0,228 9, 0,6 mmol) em N, N-dimetilformamida (15 ml) à temperatura ambiente foi adicionada N, N-di-isopropiletilamina (0,155 g, 1,2 mmol) sob nitrogê- nio. A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 30 minutos antes de 5-(3-(difluorometil)benzil)piridin-2-amina (0,188 g, 0,4 mmol) ser adi- cionada. A mistura de reação foi agitada a 50 ºC por 16 h. A mistura de reação foi resfriada à temperatura ambiente e diluída com acetato de etila (100 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (30 ml x 3), secadas com sulfato de sódio, filtradas e concen- tradas. A amostra bruta foi dissolvida em N, N-dimetilformamida mínima e purificada por meio de prep-HPLC (coluna Boston C18 21*250 mm 10 um; acetonitrila/ácido trifluoroacético aquoso 0,01%) para gerar N-(5-(3-(difluorometil)benzil)piridin-2-il)-1-metil-6-0x0-1,4,5,6-tetra-hi- dropiridazina-3-carboxamida como um sólido branco (0,102 g, 0,22 mmol, 55 %). RMN de *H (500 MHz, Dimetilsulfóxido-ds) 5 9,73 (s, 1H), 8,31 (d, J= 2 Hz, 1H), 8,04 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,73 (dd, Jr=2,0 Hz, Ja = 7 Hz, 1H), 7,41-7,47 (m, 4H), 7,00 (t, J = 56 Hz, 1H), 4,03 (s, 2H), 3,362 (s, 3H), 2,85 (t, J = 8,5 Hz, 2H), 2,51-2,54 (m, 2H); LCMS (ESI) m/z: 373,1 [M+H]*. EXEMPLO 33. PREPARAÇÃO DE N(5-(3-CLORO-4-CIANOBEN- ZIL)PIRIDIN-2-IL)-1-METIL-6-0XO-1,4,5,6-TETRA-HIDROPIRADA- ZINA-3-CARBOXAMIDA (33)
1. NBS, AIBN Cc PdidppfNCk, K;CO; Cc R TS CH;CN, 80 *C, 20 h AS” eso no AI Cr, NIVW,100 ºC, 40 min o
E CI o
[0735] Etapa 1: Preparação de 4-(bromometil)-2-clorobenzonitrila OS"
NC
[0736] A uma solução de 2-cloro-4-metilbenzonitrila (1,06 g, 7 mmol) e N-bromosuccinimida (1,37 g, 7,7 mmol) em acetonitrila (70 ml) foi adicionado 2,2-azobis(2-metilpropionitrila (0,230 g, 1,4 mmol) sob ar- gônio. A mistura foi agitada a 80 ºC por 20 h. A mistura de reação foi filtrada e lavada com acetato de etila (80 ml). O filtrado foi concentrado e o material bruto resultante foi purificado por cromatografia de coluna (gel de sílica, éter de petróleo/acetato de etila = 10/1) para gerar 4-(bro- mometil)-2-clorobenzonitrila como um sólido amarelo claro- (0,661 9, 2,87 mmol, 41%). RMN de *H (400 MHz, Clorofórmio-d) 5 7,67-7,69 (m, 1H), 7,57-7,58 (m, 1H), 7,41 (dd, J;= 1,5 Hz, Jr=8,0 Hz, 1H), 4,454 (s, 2H).
[0737] Etapa 2: Preparação de 4-((6-aminopiridin-3-il)metil)-2-cloro- benzonitrila
NC NÔTNH
[0738] A uma solução de 4-(bromometil)-2-clorobenzonitrila (0,461 g, 2 mmol) e 5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3-dioxolan-2-il)piridin-2-amina (0,534 g, 2,4 mmol) e carbonato de potássio (0,563 g, 4 mmol) em 1,4-dioxano (9 ml) e água (3 ml) foi adicionado [1,1"-bis(difenilfosfino)fer- roceno]ldicloropaládio(ll) (0,147 g, 0,2 mmol) sob nitrogênio. A mistura de reação foi agitada a 100 ºC por 40 min no micro-ondas. A reação foi diluída com água (50 ml) e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila (80 ml x 3). As camadas orgânicas combinadas foram secadas com sulfato de sódio, filtradas e concentradas. O resíduo bruto foi puri- ficado por cromatografia de coluna (gel de sílica, éter de petróleo/ace- tato de etila de 1:1 a 0:1) para gerar 4-((6-aminopiridin-3-il)metil)-2-clo- robenzonitrila como um sólido amarelo (0,263 g, 1,08 mmol, 54%). LCMS (ESI) m/z: 244,1 [M+H]*.
[0739] Etapa 3: Preparação de N-(5-(3-cloro-4-cianobentzil)piri- din-2-il)-1-metil-6-0x0-1,4,5,6-tetra-hidropiradazina-3-carboxamida NC Ex o
[0740] A uma solução de ácido 1-metil-6-0x0-1,4,5,6-tetra-hidropiri-
dazina-3-carboxílico (0,052 g, 0,33 mmol) e 1-[bis(dimetilamino)meti- leno]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridínio 3-Óxido hexafluorofosfato (0,171 9, 0,45 mmol) em N,N-dimetilformamida (3 ml) foi adicionada N,N-di- isopropiletilamina (0,116 g, 0,9 mmol) à temperatura ambiente sob ni- trogênio. A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 30 minutos antes de 4-((6-aminopiridin-3-il)metil)-2-clorobenzonitrila (0,073 g, 0,3 mmol) ser adicionada. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 16 h. A mistura de reação foi diluída com acetato de etila (80 ml) e lavada com salmoura (40 ml x 3). As camadas orgânicas com- binadas foram secadas com sulfato de sódio, filtradas e concentradas. O material bruto foi purificado por Prep-TLC (diclorometano: amônia em metanol (7 N) = 40/1) para gerar N-(5-(3-cloro-4-cianobenzil)piri- din-2-il)-1-metil-6-0x0-1,4,5,6-tetra-hidropiridazina-3-carboxamida como um sólido branco (0,0736 g, 0,106 mmol, 32%). RMN de *H (400 MHz, Dimetilsulfóxido-ds) 5 9,75 (s, 1H), 8,34 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 8,04 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,92 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,76 (dd, J;= 2,0 Hz, Jo= 8,5 Hz, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,46 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,07 (s, 2H), 3,36 (s, 3H), 2,85 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 2,51-2,54 (m, 2H); LCMS (ESI) m/z: 382,1 [M+H]*. EXEMPLO 34. PREPARAÇÃO DE N-(5-(CICLO-HEXENILMETIL)PIRI- DIN-2-IL)-1-METIL-6-O0XO-1,4,5,6-TETRA-HIDROPIRADA- ZINA-3-CARBOXAMIDA (34) Boc—-NH; HO.Z-OH — patdponci.DCM = Pdaídba),, Xêntohos EN o TU. DIPEA É" o
[0741] Etapa 1: Preparação de 2-cloro-5-(ciclo-hexenilmetil)piridina
SA > cl
[0742] A uma solução de 2-cloro-5-(clorometil)piridina (6,38 g, 39,65 mmol), ácido ciclo-hexenilborônico (5 g, 39,65 mmol) e carbonato de potássio (11 g, 79,3 mmol) em água (30 ml) e acetonitrila (120 ml) foi adicionado aduto [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]paládio(Il) dicloreto diclorometano (3,23 g, 3,97 mmol) sob nitrogênio. A mistura de reação foi aquecida a 50 ºC e agitada por 1 h antes dos voláteis terem sido removidos sob pressão reduzida. A camada aquosa foi extraída com diclorometano (50 ml). As camadas orgânicas combinadas foram cole- tadas, secadas com sulfato de sódio, filtradas e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (gel de sílica, éter de petró- leo/acetato de etila = 10/1) para oferecer 2-cloro-5-(ciclo-hexenilmetil)pi- ridina (5,3 g, 25,6 mmol, 65%) como um sólido branco. LCMS (ESI) m/z: 208,1 [M+H]".
[0743] Etapa 2: Preparação de 5-(ciclo-hexenilmetil)piridin-2-ilcar- bamato de terc-butila
CA So NH Boc
[0744] A uma solução de 2-cloro-5-(ciclo-hexenilmetil)piridina (0,9 9, 4,35 mmol), carbamato de terc-butila (509 mg, 4,35 mmol), XantPhos (377 mg, 0,653 mmol) e carbonato de césio (2,83 g, 8,7 mmol) em 1,4-dioxano (10 ml) foi adicionado tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio(0O) (401 mg, 0,435 mmol) sob nitrogênio. A mistura de reação foi aquecida a 100 ºC e agitada por 3 h. O sólido foi filtrado e o filtrado foi concentrado e purificado por cromatografia de coluna (gel de sílica, éter de petró- leo/acetato de etila = 10/1) para oferecer 5-(ciclo-hexenilmetil)piri- din-2-ilcarbamato de terc-butila (0,6 g, 2,08 mmol, 48%) como um sólido branco. LCMS (ESI) m/z: 289,1 [M+H]*.
[0745] Etapa 3: Preparação de cloreto de 5-(ciclo-hexenilmetil)piri- din-2-amônio
FN CU
[0746] Uma solução de 5-(ciclo-hexenilmetil)piridin-2-ilcarbamato de terc-butila (0,3 g, 1,04 mmol) em ácido clorídrico/1,4-dioxano (5 ml) foi aquecida a 60 ºC e agitada por 1 h. Os voláteis foram removidos sob a pressão reduzida para gerar 5-(ciclo-hexenilmetil)piridin-2-amina como seu sal de cloridrato (0,2 g, 0,9 mmol, 86%, bruto) como um sólido branco que foi usado na próxima etapa sem purificação. LCMS (ESI) m/z: 189,1 [M+H]*.
[0747] Etapa 4: Preparação de N-(5-(ciclo-hexenilmetil)piri- din-2-il)-1-metil-6-0x0-1,4,5,6-tetra-hidropiradazina-3-carboxamida o
[0748] A uma solução de ácido 1-metil-6-0x0-1,4,5,6-tetra-hidropiri- dazina-3-carboxílico (100 mg, 0,641 mmol) e di-isopropiletilamina (249 mg, 1,923 mmol) em tetra-hidrofurano (5 ml) a 20 ºC foi adicionado 1-[bis(dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridínio — 3-óxido hexafluorofosfato (366 mg, 0,962 mmol). A mistura de reação foi agitada por 20 minutos antes de uma solução de cloreto de 5-(ciclo-hexenilme- til)piridin-2-amônio (144 mg, 0,641 mmol) em tetra-hidrofurano (1,0 ml) ser adicionada. A solução de reação foi aquecida a 90 ºC e agitada por 1 h. Os voláteis foram removidos sob pressão reduzida e o resíduo foi adicionado a uma mistura de diclorometano (50 ml) e água (50 ml). À camada orgânica foi coletada, secada com sulfato de sódio, filtrada e concentrada. A amostra bruta foi dissolvida em N, N-dimetilformamida mínima e purificada por prep-HPLC (coluna Boston C18 21*250 mm 10 pm. A fase móvel foi solução aquosa de acetonitrila/acetato de amônio mM) para gerar N-(5-(ciclo-hexenilmetil)piridin-2-il)-1-me- til-6-0x0-1,4,5,6-tetra-hidropiridazina-3-carboxamida (13,6 mg, 0,042 mmol, 6%) como um sólido branco. RMN de *H (400 MHz, Dimetilsulfó- xido-ds) 5 9,70 (s, 1H), 8,16 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 8,03 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,64 (q, J = 4,0 Hz, 1H), 5,44 (s, 1H), 3,36 (s, 3H), 3,21 (s, 2H), 2,86 (t, J=10,0 Hz, 2H), 2,53-2,55 (m, 2H), 1,97 (s, 2H), 1,82 (s, 2H), 1,48-1,54 (m, 4H); LCMS (ESI) m/z: 327,1 [M+H]*.
[0749] Exemplo 35. Preparação de N-(5-(3,4-difluorobenzil)piri- din-2-il)-1-metil-6-0x0-1,6-di-hidropiradazina-3-carboxamida (35) o o = o
[0750] Etapa 1: Preparação de 5-(3,4-difluorobenzil)piridin-2-amina F Y NH>
[0751] A uma solução de 4-(bromometil)-1,2-difluorobenzeno (2,0 g, 9,71 mmol), 5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-amina (2,14 g, 9,71 mmol) e carbonato de potássio (2,7 g, 19,42 mmol) em tetra-hidrofurano (20 ml) e água (5 ml) foi adicionado tetraquis(trifenil- fosfina)paládio(0) (1,12 g, 0,971 mmol) sob nitrogênio. A mistura de re- ação foi aquecida a 90 ºC e agitada por 2 h. Os voláteis foram removidos sob pressão reduzida e a camada aquosa foi ajustada a pH = 1 com ácido clorídrico -1 N. A camada aquosa foi extraída com acetato de etila (50 ml) antes do bicarbonato de sódio aquoso ser adicionado para ajus- tar o pH = 8-10. A camada aquosa foi extraída com diclorometano (50 ml x 2). As camadas de diclorometano combinadas foram coletadas, se- cadas com sulfato de sódio, filtradas e concentradas. A amostra bruta foi purificada por cromatografia de coluna (gel de sílica, diclorome- tano/metanol = 20/1) para oferecer 5-(3,4-difluorobenzil)piridin-2-amina como um óleo amarelo (800 mg, 3,64 mmol, 37%); LCMS (ESI) m/z: 221,1 [M+H]".
[0752] Etapa 2: Preparação de ácido 1-metil-6-0x0-1,6-di-hidropira- dazina-3-carboxílico
Oo
NX Ai)
[0753] A uma solução de 1-metil-6-0x0-1,6-di-hidropiridazina-3-car- boxilato de metila (0,150 g, 0,892 mmol) em água (3 ml) foi adicionado hidróxido de sódio (71 mg, 1,785 mmol). A mistura de reação foi aque- cida a 60 ºC e agitada por 1 h. A solução de reação foi tratada com ácido clorídrico 1 N para ajustar o valor de pH para 3-5 antes de todos os voláteis serem removidos para render ácido 1-metil-6-0x0-1,6-di-hidro- piridazina-3-carboxílico como um sólido branco (110 mg, bruto); LCMS (ESI) m/z: 155,1 [M+H]".
[0754] Etapa 3: Preparação de N-(5-(3,4-difluorobenzil)piri- din-2-il)-1-metil-6-0x0-1,6-di-hidropiradazina-3-carboxamida F * Ex
H W Oo
[0755] A uma solução de ácido 1-metil-6-0x0-1,6-di-hidropirida- zina-3-carboxílico (100 mg, 0,649 mmol) e di-isopropiletilamina (252 mg, 1,947 mmol) em tetra-hidrofurano (4 ml) a 20 ºC foi adicionado 1-[bis(di- metilamino)metileno]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridínio 3-Óxido hexafluo- rofosfato (370 mg, 0,974 mmol). A mistura de reação foi agitada por 20 minutos antes de uma solução de 5-(3,4-difluorobenzil)piridin-2-amina (143 mg, 0,649 mmol) em tetra-hidrofurano (1,0 ml) ser adicionada. À solução de reação foi agitada a 20 ºC por 4 h. Os voláteis foram remo- vidos sob pressão reduzida e o resíduo foi adicionado a uma mistura de diclorometano (50 ml) e água (50 ml). A camada orgânica foi coletada, secada com sulfato de sódio, filtrada e concentrada. A amostra bruta foi purificada por cromatografia de coluna (gel de sílica, diclorometano/me- tanol = 20/1) para oferecer N-(5-(3,4-difluorobenzil)piridin-2-il)-1-me- til-6-0x0-1,6-di-hidropiridazina-3-carboxamida (130,3 mg, 0,36 mmol,
55%) como um sólido branco. RMN de *H (400 MHz, ácido trifluoroacé- tico-d) 5 8,75-8,84 (m, 3H), 8,30 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,95 (d, J= 7,6 Hz, 1H), 7,65-7,67 (m, 1H), 7,47-7,52 (m, 2H), 4,64 (s, 2H), 4,54 (s, 3H); LCMS (ESI) m/z: 357,1 [M+H]*. EXEMPLO 36. PREPARAÇÃO DE N-(5-(4-CLOROBENZIL)PIRI- DIN-2-IL)-1-METIL-6-O0XO-1,6-DI-HIDROPIRADAZINA-3-CARBOXA- MIDA (36) 2 E A o *N o
[0756] Etapa 1: Preparação de 5-(4-clorobenzil)piridin-2-amina
TD O e Á NH
[0757] A uma solução de 1-(bromometil)-4-clorobenzeno (1,0 9, 4,90 mmol), 5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-amina (1,08 g, 4,90 mmol), carbonato de potássio (1,35 g, 9,80 mmol), em te- tra-hidrofurano (12 ml) e água (3 ml) foi adicionado tetraquis(trifenilfos- fina)paládio(O) (0,566 g, 0,49 mmol) sob nitrogênio. A mistura de reação foi aquecida a 90 ºC e agitada por 2 h. Os voláteis foram removidos sob pressão reduzida e a fase aquosa foi acidificada a pH = 1-3 com cloreto de hidrogênio 1 N e extraída com acetato de etila (50 ml). A camada aquosa foi, então, ajustada a pH = 8-10 com bicarbonato de sódio aquoso e extraída com diclorometano (50 ml x 2). As camadas de diclo- rometano combinadas foram secadas com sulfato de sódio, filtradas e concentradas. O material bruto foi purificado por cromatografia de co- luna (gel de sílica, éter de petróleo/acetato de etila = 1/1) para oferecer 5-(4-clorobenzil)piridin-2-amina (0,55 g, 2,52 mmol, 51%) como um só- lido amarelo. LCMS (ESI) m/z: 219,1 [M+H]*.
[0758] Etapa 2: Preparação de N-(6-(3-clorobenzil)pirida- zin-3-i1)-6-0x0-1-propil-1,6-di-hidropiradazina-3-carboxamida
CI Ê EX o
[0759] A uma solução de ácido 1-metil-6-0x0-1,6-di-hidropirida- zina-3-carboxílico (0,100 g, 0,649 mmol), di-isopropiletilamina (0,168 9, 1,298 mmol) em tetra-hidrofurano (5 ml) a 20 ºC, foi adicionado 1-[bis(di- metilamino)metileno]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridínio 3-Óxido hexafluo- rofosfato (370 mg, 0,974 mmol). A mistura de reação foi agitada por 20 minutos antes de uma solução de 5-(4-clorobenzil)piridin-2-amina (0,142 g, 0,649 mmol) em tetra-hidrofurano (1,0 ml) ser adicionada. À solução de reação foi agitada a 20 ºC por 4 h. Os voláteis foram remo- vidos sob a pressão reduzida e o resíduo bruto foi adicionado a uma mistura de diclorometano (50 ml) e água (50 ml). A camada orgânica foi coletada, secada com sulfato de sódio, filtrada e concentrada. A amostra bruta foi dissolvida em N,N-dimetilformamida mínima e purificada por meio de prep-HPLC (coluna Boston C18 21*250 mm 10 um. A fase mó- vel foi solução aquosa de acetonitrila/acetato de amônio 10 mM) para oferecer N-(5-(4-clorobenzil)piridin-2-il)-1-metil-6-0x0-1,6-di-hidropirida- zina-3-carboxamida (94,2 mg, 0,27 mmol, 41%) como um sólido branco. RMN de *H (400 MHz, Dimetilsulfóxido-ds) 5 10,11 (s, 1H), 8,31 (s, 1H), 8,07-8,09 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,93-7,95 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 7,71-7,73 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,28-7,37 (m, 4H), 7,06-7,08 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 3,96 (s, 2H), 3,78 (s, 3H); LCMS (ESI) m/z: 355,1 [M+H]*. EXEMPLO 37. PREPARAÇÃO DE N-(5-(3,5-DIFLUOROBENZIL)PIRI- DIN-2-IL)-1-METIL-6-O0XO-1,6-DI-HIDROPIRADAZINA-3-CARBOXA- MIDA (37) o Ne NE Gu DPER OX F DMF, rt, 1 h F So
[0760] Etapa 1: Preparação de N-(5-(3,5-difluorobenzil)piri- din-2-il)-1-metil-6-0x0-1,6-di-hidropiradazina-3-carboxamida DA o eo o
[0761] Uma mistura de 5-(3,5-difluorobenzil)piridin-2-amina (200 mg, 0,9 mmol), ácido 1-metil-6-0x0-1,6-di-hidropiridazina-3-carboxílico (1389 mg, 09 mmol), hexafluorofosfato de 2-(7-azabenzo- triazol-1-il)-N, N, Nº, N'-tetrametilurônio (513 mg, 1,35 mmol) e N, N-di-iso- propiletilamina (349 mg, 2,7 mmol) em N,N-dimetilformamida (8 ml) foi agitada à temperatura ambiente por 1 h. A mistura foi vertida em água. O precipitado formado foi coletado por filtração e o sólido obtido foi la- vado com metanol (20 ml) para gerar N-(5-(3,5-difluorobenzil)piri- din-2-il)-1-metil-6-0x0-1,6-di-hidropiridazina-3-carboxamida (0,134 9, 0,38 mmol, 42%) como um sólido cinza. RMN de *H (500 MHz, Dime- tilsulfóxido-ds) 5 10,12 (s, 1H), 8,34 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,07 (d, J = 10,5 Hz, 1H), 7,93 (d, J = 12,5 Hz, 1H), 7,76 (dd, J = 10,5, 3,0 Hz, 1H), 7,08-7,02 (m, 4H), 3,97 (s, 2H), 3,77 (s, 3H); LCMS (ESI) m/z: 3571 [M+H]*. EXEMPLO 38. PREPARAÇÃO DE N-(5-(CICLO-HEXILMETIL)PIRI- DIN-2-IL)-1-METIL-6-O0XO-1,6-DI-HIDROPIRADAZINA-3-CARBOXA- MIDA (38) Bos-NH, A TS EREOMOA, EEE OO,
[0762] Etapa 1: Preparação de 2-cloro-5-(ciclo-hexenilmetil)piridina
O A > cl
[0763] A uma solução de 2-cloro-5-(clorometil)piridina (6,38 g, 39,7 mmol), ácido ciclo-hexenilborônico (5 g, 39,7 mmol) e carbonato de po- tássio (11 g, 79,3 mmol) em água (30 ml) e acetonitrila (120 ml) foi adi- cionado aduto dicloreto de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]paládio(Il) dicloreto diclorometano (3,23 g, 3,97 mmol) sob nitrogênio. A mistura de reação foi aquecida a 50 ºC e agitada por 1 h antes dos voláteis terem sido removidos sob pressão reduzida. A camada aquosa foi extraída com diclorometano (50 ml x 2). As camadas orgânicas combinadas fo- ram coletadas, secadas com sulfato de sódio, filtradas e concentradas. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna (gel de sílica, éter de petróleo/acetato de etila = 10/1) para oferecer 2-cloro-5-(ciclo- hexenilmetil)piridina (5,3 g, 25,6 mmol, 65%) como um sólido branco. LCMS (ESI) m/z: 208,1 [M+H]*.
[0764] Etapa 2: Preparação de 5-(ciclo-hexenilmetil)piridin-2-ilcar- bamato de terc-butila
CF a NH Boc
[0765] A uma solução de 2-cloro-5-(ciclo-hexenilmetil)piridina (5,2 g, 25,1 mmol), carbamato de terc-butila (2,94 g, 25,1 mmol), XantPhos (2,2 g, 3,77 mmol) e carbonato de césio (16,4 g, 50,2 mmol) em 1,4-dioxano (60 ml) foi adicionado tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio(0O) (2,3 g, 2,51 mmol) sob nitrogênio. A mistura de reação foi aquecida a 100 ºC e agitada por 3 h. O sólido foi filtrado e o filtrado foi concentrado e purificado por cromatografia de coluna (gel de sílica, éter de petró- leo/acetato de etila = 10/1) para oferecer 5-(ciclo-hexenilmetil)piri- din-2-ilcarbamato de terc-butila (2,4 g, 8,32 mmol, 33%) como um sólido branco. LCMS (ESI) m/z: 289,1 [M+H]*.
[0766] Etapa 3: Preparação de cloreto de 5-(ciclo-hexenilmetil)piri- din-2-amônio
FN Co
[0767] Uma solução de 5-(ciclo-hexenilmetil)piridin-2-ilcarbamato de terc-butila (2,4 g, 8,32 mmol) em ácido clorídrico em 1,4-dioxano (20 ml) foi aquecida a 60 ºC e agitada por 1 h. Os voláteis foram removidos sob pressão reduzida para oferecer cloreto de 5-(ciclo-hexenilmetil)piri- din-2-amônio (1,5 g, 6,69 mmol, 80%, bruto) como um sólido branco que foi usado na próxima etapa sem purificação adicional. LCMS (ESI) m/z: 189,1 [M+H]".
[0768] Etapa 4: Preparação de cloreto de 5-(ciclo-hexilmetil)piri- din-2-amônio
XÁ N Usa
[0769] A uma solução de cloreto de B5-(ciclo-hexenilmetil)piri- din-2-amônio (1,5 g, 6,69 mmol) em metanol (10 ml) foi adicionado pa- ládio em carbono ativado (450 mg) sob nitrogênio. A mistura de reação foi aquecida a 40 ºC sob hidrogênio e agitada por 12 h. O sólido foi removido por filtração e o filtrado foi concentrado. A amostra bruta foi dissolvida em N, N-dimetilformamida mínima e purificada por prep-HPLC (coluna Boston C18 21*250 mm 10 um. A fase móvel foi solução aquosa de acetonitrila/acetato de amônio 10 mM) para gerar 5-(ciclo-hexilme- til)piridin-2-amina como o sal de cloridrato (0,400 g, 1,77 mmol, 26%, bruto) como um sólido marrom. LCMS (ESI) m/z: 191,3 [M+H]*.
[0770] Etapa 5: Preparação de N-(5-(ciclo-hexilmetil)piri- din-2-il)-1-metil-6-0x0-1,6-di-hidropiradazina-3-carboxamida o
[0771] A uma solução de ácido 1-metil-6-0x0-1,6-di-hidropirida- zina-3-carboxílico (69 mg, 0,446 mmol) e di-isopropiletilamina (173 mg,
1,34 mmol) em tetra-hidrofurano (4 ml) a 20 ºC foi adicionado 1-[bis(di- metilamino)metileno]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridínio 3-Óxido hexafluo- rofosfato (254 mg, 0,669 mmol). A mistura de reação foi agitada por 20 minutos antes de uma solução de 5-(ciclo-hexilmetil)piridin-2-amônio cloreto (100 mg, 0,446 mmol) em tetra-hidrofurano (1,0 ml) ser adicio- nada. A solução de reação foi aquecida a 90 ºC e agitada por 1 h. Os voláteis foram removidos sob pressão reduzida e o resíduo foi adicio- nado a uma mistura de diclorometano (50 ml) e água (50 ml). A camada orgânica foi coletada, secada com sulfato de sódio, filtrada e concen- trada. A amostra bruta foi dissolvida em N,N-dimetilformamida mínima e purificada por prep-HPLC (coluna Boston C18 21*250 mm 10 um. À fase móvel foi solução aquosa de acetonitrila/acetato de amônio 10 mM) para gerar N-(5-(ciclo-hexilmetil)piridin-2-il)-1-metil-6-0x0-1,6-di-hidropi- ridazina-3-carboxamida (35,8 mg, 0,11 mmol, 25%) como um sólido branco. RMN de *H (400 MHz, Dimetilsulfóxido-ds) 5 10,08 (s, 1H), 8,18 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 8,07 (d, JU = 8,0 Hz, 1H), 7,96 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,68 (q, J = 4,0 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 3,79 (s, 3H), 2,46-2,48 (m, 2H), 1,59-1,67 (m, 5H), 1,48-1,51 (m, 1H), 1,10-1,23 (m, 3H), 0,88-0,97 (m, 2H); LCMS (ESI) m/z: 327,1 [M+H]*. EXEMPLO 39. PREPARAÇÃO DE 1-METIL-6-OXO-N-(5-(4-(TRIFLU- OROMETIL)BENZIL)PIRIDIN-2-IL)-1,6-DI-HIDROPIRADA- ZINA-3-CARBOXAMIDA (39)
[0772] Etapa 1: Preparação de 5-(4-(trifluorometil)benzil)piri- din-2-amina
SN
[0773] A uma solução de 1-(bromometil)-4-(trifluorometil)Denzeno
(1,6 g, 6,7 mmol), 5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piri- din-2-amina (1,77 g, 8 mmol) e carbonato de potássio (1,85 g, 13,4 mmol) em acetonitrila (32 ml) e água (8 ml) foi adicionado o complexo 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno-paládio(lII)dicloreto diclorometano (0,147 g, 0,67 mmol) sob argônio. A mistura de reação foi agitada a 80 ºC por 2 h. A solução de reação foi extraída com acetato de etila (50 ml x 2). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (50 ml), secadas com sulfato de sódio, filtradas e concentradas. O resí- duo bruto foi purificado por cromatografia de coluna (gel de sílica, diclo- rometano/metanol = 100/1) para gerar 5-(4-(trifluorometil)benzil)piri- din-2-amina (1,2 g, 4,8 mmol, 71 %) como um óleo com cor. LCMS (ESI) m/z: 253,1 [M+H]*.
[0774] Etapa 2: Preparação de 1-metil-6-o0x0-N-(5-(4-(trifluorome- til)benzil)piridin-2-i1)-1,6-di-hidropiradazina-3-carboxamida F3C Ê EX Wo
[0775] Uma solução de 5-(4-(trifluorometil)benzil)piridin-2-amina (0,194 g, 0,77 mmol), ácido 1-metil-6-0x0-1,6-di-hidropiridazina-3-car- boxílico (0,154 g, 0,684 mmol), hexafluorofosfato de 2-(7-azabenzo- triazol-1-il)-N, N, Nº, N'-tetrametilurônio (0,365 g, 0,96 mmol) e etildi-iso- propilamina (0,248 g, 1,92 mmol) em N,N-dimetilformamida (3,5 ml) foi agitada à temperatura ambiente por 2 h. A amostra bruta foi dissolvida em N,N-dimetilformamida mínima e purificada por meio de prep-HPLC (coluna Boston C18 21*250 mm 10 um. A fase móvel foi acetoni- trila/ácido trifluoroacético aquoso 0,01%) para gerar 1-metil-6-0x0-N- (5-(4-(trifluorometil)benzil)piridin-2-il)-1,6-di-hidropiridazina-3-carboxa- mida (0,0912 g, 0,24 mmol, 37,2%) como um sólido branco. RMN de *H (500 MHz, Dimetilsulfóxido-ds) 5 10,15 (s, 1H), 8,35 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 8,09 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,94 (d, J= 9,1 Hz, 1H), 7,76 (dd, J = 8,5, 2,0 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,49 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,07 (d, J=
9,5 Hz, 1H), 4,07 (s, 2H), 3,76 (s, 3H); LCMS (ESI) m/z: 389,0 [M+H]*. EXEMPLO 40. PREPARAÇÃO DE N-(5-(3-CLORO-5-FLUOROBEN- ZIL)PIRIDIN-2-IL)-1-METIL-6-0XO-1,6-DI-HIDROPIRADA- ZINA-3-CARBOXAMIDA (40) 7 O, EX o Pedeshei, 600, x DOS. AlMe; OO, o a
[0776] Etapa 1: Preparação de 5-(3-cloro-5-fluorobenzil)piri- din-2-amina F. AN cl
[0777] A uma solução de 1-(bromometil)-3-cloro-5-fluorobenzeno (2,23 g, 10 mmol), 5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3-dioxolan-2-il)piridin-2-amina (2,67 g, 12 mmol) e carbonato de potássio (2,76 g, 20 mmol) em 1,4-dioxano (45 ml) e água (15 ml) foi adicionado [1,1'-bis(difenilfos- fino)ferroceno]dicloropaládio(II) (0,732 g, 1,0 mmol) sob nitrogênio. À mistura de reação foi agitada a 100 ºC por 2 h. Os voláteis foram con- centrados e água (50 ml) foi adicionada. A camada aquosa foi extraída com acetato de etila (80 ml x 3). As camadas orgânicas combinadas foram secadas com sulfato de sódio, filtradas e concentradas. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna (gel de sílica, éter de petróleo/acetato de etila de 1:1 a 0:1) para gerar 5-(3-cloro-5-fluoroben- zil)piridin-2-amina (1,9 g, 8,1 mmol, 81%) como um sólido marrom. LCMS (ESI) m/z: 237,1 [M+H]*.
[0778] Etapa 2: Preparação de N-(5-(3-cloro-5-fluorobenzil)piri- din-2-il)-1-metil-6-0x0-1,6-di-hidropiradazina-3-carboxamida TD o o
[0779] A uma solução de 5-(3-cloro-5-fluorobenzil)piridin-2-amina (0,285 g, 1,2 mmol) em tolueno (5 ml) à temperatura ambiente foi adici- onado trimetilalumínio (0,6 ml, 1,2 mmol, 2 M em tolueno) lentamente sob argônio. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 1 h antes de 1-metil-6-0x0-1,6-di-hidropiridazina-3-carboxilato de metila (0,168 g, 1,0 mmol) em tolueno (5 ml) ser adicionado. A solução resultante foi aquecida a 100 ºC e agitada por 2 h. A mistura de reação foi bruscamente arrefecida com metanol e ácido clorídrico 2 N aquoso. Os voláteis foram removidos sob pressão e água (20 ml) foi adicionada. A camada aquosa foi extraída com diclorometano (50 ml x 3). As cama- das orgânicas combinadas foram secadas com sulfato de sódio, filtra- das e concentradas. A amostra bruta foi dissolvida em N,N-dimetilfor- mamida mínima e purificada por meio de prep-HPLC (coluna Boston C18 21*250 mm 10 um. A fase móvel foi solução aquosa de acetoni- trila/acetato de amônio 10 mM) para gerar N-(5-(3-cloro-5-fluoroben- zil)piridin-2-i1)-1-metil-6-0x0-1,6-di-hidropiridazina-3-carboxamida (0,151 g, 0,41 mmol, 41%) como um sólido branco. RMN de *H (400 MHz, Dimetilsulfóxido-ds) 5 10,13 (s, 1H), 8,35 (d, JU =2,0 Hz, 1H), 8,08 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,94 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 7,77 (dd, Ji = 2,0 Hz, Jo = 8,4 Hz, 1H), 7,24-7,28 (m,2H), 7,15-7,18(m, 1H), 7,06 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 3,98 (s, 2H), 3,78 (s, 3H); LCMS (ESI) m/z: 373,1 [M+H]*. EXEMPLO 41. PREPARAÇÃO DE 1-METIL-6-OXO-N-(5-(3,4,5-TRI- FLUOROBENTZIL)PIRIDIN-2-IL)-1,6-DI-HIDROPIRADAZINA-3-CAR- BOXAMIDA (41)
NH
[0780] Etapa 1: Preparação de 5-(3,4,5-trifluorobenzil)piri- din-2-amina
F. AN AD O, F
[0781] A uma solução de 5-(bromometil)-1,2,3-trifluorobenzeno (1,0 g, 447 mmol), 5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piri- din-2-amina (0,983 g, 4,47 mmol), carbonato de potássio (1,23 g, 8,94 mmol) em tetra-hidrofurano (16 ml) e água (4 ml) sob nitrogênio foi adi- cionado tetraquis(trifenilfosfina)paládio(0) (0,516 g, 0,447 mmol). A mis- tura de reação foi aquecida a 90 ºC e agitada por 2 h. Os voláteis foram removidos sob pressão reduzida. A camada aquosa foi acidificada a pH = 1-3 com cloreto de hidrogênio 1 N e extraída com acetato de etila (50 ml). A camada aquosa foi, então, ajustada a pH = 8-10 com bicarbonato de sódio aquoso e extraída com diclorometano (50 ml x 2). As camadas de diclorometano combinadas foram secadas com sulfato de sódio, fil- tradas e concentradas para gerar 5-(3,4,5-trifluorobenzil)piridin-2-amina (0,750 g, bruto) como um óleo amarelo. LCMS (ESI) m/z: 239,1 [M+H]*. Usado na próxima etapa sem purificação adicional.
[0782] Etapa 2: Preparação de ácido 1-metil-6-0x0-1,6-di-hidropira- dazina-3-carboxílico Oo
AX x O
[0783] A uma solução de 1-metil-6-0x0-1,6-di-hidropiridazina-3-car- boxilato de metila (0,200 g, 1,19 mmol) em água (2 ml) foi adicionado hidróxido de sódio (0,095 g, 2,38 mmol). A reação foi aquecida a 60 ºC e agitada por 1 h. A camada aquosa foi ajustada a pH = 3 a 5 com cloreto de hidrogênio 1 N aquoso. A mistura de solução foi concentrada até a secura para proporcionar ácido 1-metil-6-ox0-1,6-di-hidropirida- zina-3-carboxílico como um sólido branco (0,130 g, bruto); LCMS (ESI) m/z: 155,1 [M+H]*.
[0784] Etapa 3: Preparação de 1-metil-6-ox0-N-(5-(3,4,5-trifluoro- benzil)piridin-2-il)-1,6-di-hidropiradazina-3-carboxamida F Á“N Oo No F DR o
[0785] A uma solução de ácido 1-metil-6-0x0-1,6-di-hidropirida- zina-3-carboxílico (0,100 g, 0,649 mmol), N,N-di-isopropiletilamina (0,252 g, 1,95 mmol) em tetra-hidrofurano (4 ml) a 20 ºC foi adicionado 1-[bis(dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridínio — 3-óxido hexafluorofosfato (0,370 g, 0,974 mmol). A reação foi agitada por 20 minutos antes de uma solução de 5-(3,4,5-trifluorobenzil)piridin-2-amina (0,154 g, 0,649 mmol) em tetra-hidrofurano (1,0 ml) ser adicionada. À solução foi agitada a 20 ºC 16 he os voláteis foram removidos sob pres- são reduzida. O resíduo bruto foi adicionado a uma mistura de dicloro- metano (50 ml) e água (50 ml). A camada orgânica foi coletada, secada com sulfato de sódio, filtrada e concentrada. A amostra bruta foi dissol- vida em N ,N-dimetilformamida mínima e purificada por meio de prep-HPLC (coluna Boston C18 21*250 mm 10 um; acetonitrila/ácido trifluoroacético aquoso 0,01%) para gerar 1-metil-6-0x0-N-(5-(3,4,5-tri- fluorobenzil)piridin-2-il)-1,6-di-hidropiridazina-3-carboxamida como um sólido branco (0,064 g, 0,169 mmol, 26%). RMN de *H (400 MHz, Dime- tilsulfóxido-ds) 5 10,13 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,08 (d, J = 6 Hz, 1H), 7,95 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,76-7,79 (m, 1H), 7,27-7,31 (m, 2H), 7,06-7,09 (d, J=12Hz, 1H), 3,96 (s, 2H), 3,79 (s, 3H); LCMS (ESI) m/z: 375,1 [M+H]*. EXEMPLO 42. PREPARAÇÃO DE N-(5-(3-CIANO-5-FLUOROBEN- ZIL)PIRIDIN-2-IL)-1-METIL-6-0XO-1,6-DI-HIDROPIRIDINA-3-CAR- BOXAMIDA (42) TERÇO mese DUO. str OO
[0786] Etapa 1: Preparação de 3-(bromometil)-5-fluorobenzonitrila
O
[0787] A síntese de 3-(bromometil)-5-fluorobenzonitrila seguiu pro- cedimentos similares aos do Exemplo 25. O composto 3-(bromome- til)-5-fluorobenzonitrila (17,0 g, 79,4 mmol, 107%) foi obtido como um óleo incolor. RMN de *H (500 MHz, Clorofórmio-d) 5 7,51 (s, 1H), 7,38 (dt, J = 2,5, 11,0 Hz, 1H), 7,32 (dt, J = 1,5, 10,0 Hz, 1H), 4,45 (s, 2H).
[0788] Etapa 2: Preparação de 3-((6-aminopiridin-3-il)metil)-5-fluo- robenzonitrila NC. SNS
F
[0789] A síntese de 3-((6-aminopiridin-3-il)metil)-5-fluorobenzoni- trila seguiu procedimentos similares aos do Exemplo 23. O composto 3-((6-aminopiridin-3-il)metil)-5-fluorobenzonitrila (0,800 g, 3,50 mmol, 50%) foi obtido como um óleo- amarelo claro. LCMS (ESI) para m/z: 228,1 [M+H]".
[0790] Etapa 3: Preparação de N-(5-(3-ciano-5-fluorobenzil)piri- din-2-il)-1-metil-6-0x0-1,6-di-hidropiridina-3-carboxamida NC. A“ o VT io HR o
[0791] Uma mistura de ácido 1-metil-6-0x0-1,6-di-hidropirida- zina-3-carboxílico (0,203 g, 1,832 mmol), 3-((6-aminopiridin-3-il)me- til)-5-fluorobenzonitrila (0,300 g, 1,32 mmol), 1-[bis(dimetilamino)meti- leno]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridínio 3-Óxido hexafluorofosfato (0,752 9, 1,98 mmol), N, N-di-isopropiletilamina (0,511 g, 3,96 mmol) em N, N-di- metilformamida (10 ml) foi agitada à temperatura ambiente por 2 h. À mistura foi vertida em água. O precipitado formado foi coletado por fil-
tração e lavado com metanol (25 ml) para proporcionar N-(5-(3-ci- ano-5-fluorobenzil)piridin-2-i1)-1-metil-6-0x0-1,6-di-hidropirida- zina-3-carboxamida (0,198 g, 0,545 mmol, 41%) como um sólido es- branquiçado. RMN de *H (500 MHz, Ácido trifluoroacético-d) 3. 8,91-8,88 (m, 2H), 8,78 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 8,39 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 7,99-7,94 (m, 3H), 7,86 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 4,80 (s, 2H), 4,57 (s, 3H); LCMS (ESI) m/z: 364,0 [M+H]*. EXEMPLO 43. PREPARAÇÃO DE N-(5-(3-CIANOBENZIL)PIRI- DIN-2-IL)-1-METIL-6-0XO-1,6-DI-HIDROPIRADAZINA-3-CARBOXA- MIDA (43) o Fa tono Cie TO CA
[0792] Etapa 1: Preparação de 3-((6-aminopiridin-3-il | metil)|benzoni- trila
SW NH
[0793] A uma solução de 3-(bromometil)benzonitrila (0,980 g, 5 mmol), 5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-amina (1,21 g, 5,5 mmol), carbonato de potássio (1,38 g, 10 mmol) em aceto- nitrila (24 ml) e água (6 ml) foi adicionado [1,1'-bis(difenilfosfino)ferro- cenoldicloropaládio(I!)diclorometano (0,408 g, 0,5 mmol). A reação foi agitada a 80 ºC por 2 h. A mistura de reação foi extraída com acetato de etila (50 ml x 2), lavada com salmoura (50 ml), secada com sulfato de sódio, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromato- grafia de coluna (gel de sílica, (diclorometano: metanol = 13/1) para ge- rar 3-((6-aminopiridin-3-il)metil)benzonitrila (0,900 g, 4,31 mmol, 86,1%) como um líquido marrom. LCMS (ESI) m/z: 210,1 [M+H]*.
[0794] Etapa 2: Preparação de N-(5-(3-cianobenzil)piridin-2-il)-1- metil-6-0x0-1,6-di-hidropiradazina-3-carboxamida
Oo
[0795] Uma solução de ácido 1-metil-6-0x0-1,6-di-hidropirida- zina-3-carboxílico (0,100 g, 0,685 mmol), 3-((6-aminopiridin-3-il)metil) benzonitrila (0,163 g, 0,78 mmol), 1-[bis(dimetilamino)metileno]-1H- 1,2,3-triazolo[4,5-b]piridínio 3-Óxido hexafluorofosfato (0,371 g, 0,975 mol) e N, N-di-isopropiletilamina (0,252 g, 1,95 mmol) em N, N-dimetilfor- mamida (3 ml) foi agitada à temperatura ambiente por 17 h. A amostra bruta foi dissolvida em N,N-dimetilformamida mínima e purificada por meio de prep-HPLC (coluna Boston C18 21*250 mm 10 um; acetoni- trila/ácido trifluoroacético aquoso 0,01%) para gerar N-(5-(3-cianoben- zil)piridin-2-i1)-1-metil-6-0x0-1,6-di-hidropiridazina-3-carboxamida (0,0738 g, 0,174 mmol, 26,7%) como um sólido branco. RMN de *H (400 MHz, Dimetilsulfóxido-ds) 5 10,10 (s, 1H), 8,36 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,09 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,95 (d, J= 9,7 Hz, 1H), 7,78 - 7,73 (m, 2H), 7,70 (d, J=7,6 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,53 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 9,7 Hz, 1H), 4,03 (s, 2H), 3,78 (s, 3H); LCMS (ESI) m/z: 346,1 [M+H]". EXEMPLO 44. PREPARAÇÃO DE N-(5-(3-METOXIBENZIL)PIRI- DIN-2-IL)-1-METIL-6-0XO-1,6-DI-HIDROPIRADAZINA-3-CARBOXA- MIDA (44) o | o AX AA
[0796] Etapa 1: Preparação de 5-(3-metoxibenzil)piridin-2-amina
HAN NS DO,
[0797] A uma solução de 1-(bromometil)-3-metoxibenzeno (1,00 g, 5,00 mmol), 5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-amina
(1,21 g, 5,50 mmol), carbonato de potássio (1,38 g, 10,0 mmol) em ace- tonitrila (24 ml) e água (6 ml) à temperatura ambiente foi adicionado [1 1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio(Il)diclorometano (0,408 9, 0,500 mmol). A reação foi agitada a 80 ºC por 2 h. A mistura de reação foi extraída com acetato de etila (50 ml x 2), lavada com salmoura (50 ml), secada com sulfato de sódio, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (gel de sílica, (diclorometano/me- tanol = 13/ 1) para render 5-(3-metoxibenzil)piridin-2-amina como um líquido marrom (0,740 g, 3,46 mmol, 69,2%). LCMS (ESI) m/z: 215,1 [M+H]*.
[0798] Etapa 2: Preparação de N-(5-(3-metoxibenzil)piridin-2-il)-1- metil-6-0x0-1,6-di-hidropiradazina-3-carboxamida
SO EX Oo
[0799] Uma solução de ácido 1-metil-6-0x0-1,6-di-hidropirida- zina-3-carboxílico (0,100 g, 0,685 mmol), 5-(3-metoxibenzil)piridin-2- amina (0,167 g, 0,78 mmol), 1-[bis(dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3- triazolo[4,5-b]piridínio 3-Óxido hexafluorofosfato (0,371 g, 0,975 mmol) e N,N-di-isopropiletilamina (0,252 g, 1,95 mmol) em N,N-dimetilforma- mida (3 ml) foi agitada à temperatura ambiente por 2 h. A amostra bruta foi dissolvida em N, N-dimetilformamida mínima e purificada por meio de prep-HPLC (coluna Boston C18 21*250 mm 10 um; acetonitrila/ácido trifluoroacético aquoso 0,01%) para gerar N-(5-(3-metoxibenzil)piri- din-2-il)-1-metil-6-0x0-1,6-di-hidropiridazina-3-carboxamida (0,0787 9, 0,221 mmol, 34%) como um sólido branco. RMN de *H (500 MHz, Di- metilsulfóxido-ds) 5 8,31 (s, 1H), 8,07 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,94 (d, J= 9,7 Hz, 1H), 7,73 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,22 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,07 (d J= 9,7 Hz, 1H), 6,84 - 6,77 (m, 3H), 3,93 (s, 2H), 3,78 (s, 3H), 3,72 (s, 3H); LCMS (ESI) para m/z: 351,1[M+H]*.
EXEMPLO 45. PREPARAÇÃO DE N-(5-(3-FLUOROBENZIL)PIRI- DIN-2-IL)-1-METIL-6-O0XO-1,6-DI-HIDROPIRADAZINA-3-CARBOXA- MIDA (45) o So F. 5 ÚÁN O
[0800] Etapa 1: Preparação de N-(5-(3-fluorobenzil)piridin-2-il)-1- metil-6-0x0-1,6-di-hidropiradazina-3-carboxamida F A" o o
[0801] A sítesee de N-(5-(3-fluorobenzil)piridin-2-il)-1-me- til-6-0x0-1,6-di-hidropiridazina-3- carboxamida seguiu o procedimento sintético relatado para o Exemplo 43. A amostra bruta foi dissolvida em N,N-dimetilformamida mínima e purificada por meio de prep-HPLC (coluna Boston C18 21*250 mm 10 um; acetonitrila/ácido trifluoroacético aquoso 0,01%) para gerar N-(5-(3-fluorobenzil)piridin-2-i1)-1-metil-6-0x0-1,6-di-hi- dropiridazina-3-carboxamida (0,0206 g, 0,06 mmol, 14,3%) como um só- lido branco. RMN de *H (500 MHz, Dimetilsulfóxido-ds) 5 10,21 (s, 1H), 8,34 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,08 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,95 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,78 (dd, J = 8,5 Hz 2,0 Hz, 1H), 7,38-7,33 (m, 1H), 7,14-7,02 (m, 3H), 3,99 (s, 2H), 3,79 (s, 3H); LCMS (ESI) m/z: 339,1 [M+H]*. EXEMPLO 46. PREPARAÇÃO DE N-(5-(3-CLORO-4-FLUOROBEN- ZIL)PIRIDIN-2-IL)-1-METIL-6-0XO-1,6-DI-HIDROPIRADA- ZINA-3-CARBOXAMIDA (46) Y À No e “O. e! mo) “& TOMO, Í K3CO;z, THF DIPEA, 20 ºC, 12h o HO, 90 ºC, 2h
[0802] Etapa 1: Preparação de 5-(3-cloro-4-fluorobenzil)piri- din-2-amina cl AN
[0803] A uma solução de 4-(bromometil)-1-cloro-2-fluorobenzeno (0,500 g, 2,25 mmol), ácido 6-aminopiridin-3-ilborônico (0,311 g, 2,25 mmol), carbonato de potássio (0,621 g, 4,51 mmol) em tetra-hidrofurano (8 ml) e água (2 ml) foi adicionado tetraquis(trifenilfosfina)paládio(O) (0,260 g, 0,225 mmol) sob nitrogênio. A mistura foi aquecida a 90 ºC e agitada por 2 h. Os voláteis foram removidos sob pressão reduzida. À camada aquosa foi acidificada a pH = 1-3 com cloreto de hidrogênio 1 N e extraída com acetato de etila (50 ml). A camada aquosa foi, então, ajustada a pH = 8-10 com bicarbonato de sódio aquoso e extraída com diclorometano (50 ml x 2). As camadas de diclorometano combinadas foram secadas com sulfato de sódio, filtradas e concentradas para gerar 5-(3-cloro-4-fluorobenzil)piridin-2-amina como um óleo amarelo (0,300 g, bruto); LCMS (ESI) m/z: 237,1 [M+H]*. Usado na próxima etapa sem purificação adicional.
[0804] Etapa 2: Preparação de ácido 1-metil-6-0x0-1,6-di-hidropira- dazina-3-carboxílico Oo
AX x O
[0805] A uma solução de metil 1-metil-6-0x0-1,6-di-hidropirida- zina-3-carboxilato (0,200 g, 1,19 mmol) em água (1,5 ml) foi adicionado hidróxido de sódio (0,095 g, 2,38 mmol). A reação foi aquecida a 60 ºC e agitada por 1 h. A camada aquosa foi, então, ajustada a pH = 8-10 com bicarbonato de sódio aquoso e todos os voláteis foram removidos para proporcionar ácido 1-metil-6-0x0-1,6-di-hidropiridazina-3-carboxí- lico (0,130 g, bruto) como um sólido branco. LCMS (ESI) m/z: 155,1
[M+H]*. Usado na próxima etapa sem purificação adicional.
[0806] Etapa 3: Preparação de N-(5-(3-cloro-4-fluorobentzil)piri- din-2-il)-1-metil-6-0x0-1,6-di-hidropiradazina-3-carboxamida
F A EX 4 SS Oo
[0807] A uma solução de ácido 1-metil-6-0x0-1,6-di-hidropirida- zina-3-carboxílico (0,130 g, 0,844 mmol), N,N-di-isopropiletilamina (0,327 g, 2,53 mmol) em tetra-hidrofurano (5 ml) a 20 ºC foi adicionado 1-[bis(dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridínio — 3-óxido hexafluorofosfato (0,481 g, 1,23 mmol). A reação foi agitada por 20 mi- nutos antes de uma solução de 5-(3-cloro-4-fluorobenzil)piridin-2-amina (0,199 g, 0,844 mmol) em tetra-hidrofurano (1,0 ml) ser adicionada. À mistura de reação foi agitada a 20 ºC por 16 h. Os voláteis foram remo- vidos sob pressão reduzida e o resíduo foi adicionado a uma mistura de diclorometano (50 ml) e água (50 ml). A camada orgânica foi separada, secada com sulfato de sódio, filtrada e concentrada. A purificação por prep-HPLC gera N-(5-(3-cloro-4-fluorobenzil)piridin-2-i1)-1-me- til-6-0x0-1,6-di-hidropiridazina-3-carboxamida como um sólido branco (0,0262 g, 0,070 mmol, 8,3%). RMN de *H (400 MHz, Dimetilsulfó- xido-ds) & 10,14 (s, 1H), 8,34 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,08 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 7,95(d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,75-7,77 (m, 1H), 7,52-7,54 (m, 1H), 7,33-7,35 (m, 2H), 7,08 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 3,97 (s, 2H), 3,79 (s, 3H); LCMS (ESI) m/z: 373,0 [M+H]*. EXEMPLO 47. PREPARAÇÃO DE N-(5-(3-CLOROBENZIL)PIRI- DIN-2-IL)-1-METIL-6-O0XO-1,6-DI-HIDROPIRADAZINA-3-CARBOXA- MIDA (47)
[0808] Etapa 1: Preparação de ácido 1-metil-6-0x0-1,6-di-hidropira- dazina-3-carboxílico
O
EX D Oo
[0809] A uma solução de 1-metil-6-0x0-1,6-di-hidropiridazina-3-car- boxilato de metila (0,100 g, 0,680 mmol) em água (1,2 ml) foi adicionado hidróxido de sódio (0,048 g, 1,20 mmol). A mistura foi agitada a 60 ºC por 1 h. Após ser resfriado à temperatura ambiente, cloreto de hidrogê- nio (1N, 1,2 ml) foi adicionado e a fase aquosa foi extraída com acetato de etila (20 ml x 5). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (20 ml), secadas com sulfato de sódio, filtradas e concen- tradas para proporcionar ácido 1-metil-6-ox0-1,6-di-hidropirida- zina-3-carboxílico (0,045 g, 0,29 mmol, 48,7%) como um sólido branco. LCMS (ESI) m/z: 155,1 [M+H]*. Usado na próxima etapa diretamente sem purificação adicional.
[0810] Etapa 2: Preparação de N-(5-(3-clorobenzil)piridin-2-il)- 1-metil-6-0x0-1,6-di-hidropiradazina-3-carboxamida cl AN o The HR o
[0811] A uma solução agitada de 5-(3-clorobenzil)piridin-2-amina (0,076 g, 0,35 mmol), ácido 1-metil-6-0x0-1,6-di-hidropiridazina-3-car- boxílico (0,045 g, 0,29 mmol) e 1-[bis(dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3- triazolo[4,5-b]piridínio 3-Óxido hexafluorofosfato (0,133 g, 0,35 mmol) em N,N-dimetilformamida (2,00 ml) foi adicionado N,N-di-isopropiletila- mina (0,112 g, 0,87 mmol). Após a adição, a mistura de reação foi agi- tada à temperatura ambiente por 2 h. A amostra bruta foi dissolvida em N, N-dimetilformamida mínima e purificada por meio de prep-HPLC (Sunfire prep C18 10 um OBD 19*250 mm; fase móvel: [água (ácido trifluoroacético 0,05%)-acetonitrilal; B%: 60%-88%, 15 minutos) para gerar — N-(5-(3-clorobenzil)piridin-2-il)-1-metil-6-0x0-1,6-di-hidropirida- zina-3-carboxamida (0,010 g, 0,028 mmol, 9,74%) como um sólido branco. RMN de *H (500 MHz, Dimetilsulfóxido-ds) 5 10,15 (s, 1H), 8,34 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 8,09 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,95 (d, J = 9,7 Hz, 1H), 7,76 (dd, J = 8,5, 2,1 Hz, 1H), 7,44 - 7,31 (m, 2H), 7,26 (dd, J=16,1,7,9 Hz, 2H), 7,08 (d, J = 9,7 Hz, 1H), 3,98 (s, 2H), 3,79 (s, 3H); LCMS (ESI) m/z: 355,0 [M+H]*. EXEMPLO 48. PREPARAÇÃO DE N-(5-(3-CLOROBENZIL)PIRI- DIN-2-IL)-1-METIL-6-0XO-1,6-DI-HIDROPIRIDINA-3-CARBOXA- MIDA (48) % / Nó Cc! ” Pad. OO o
2. Piridina, CH.Ck SS o
[0812] Etapa 1: Preparação de N-(5-(3-clorobenzil)piridin-2-il)-1- metil-6-0x0-1,6-di-hidropiridina-3-carboxamida Oo
[0813] A uma solução de ácido 1-metil-6-0x0-1,6-di-hidro-piri- dina-3-carboxílico (0,153 g, 1 mmol) em diclorometano (30 ml) a 0 ºC foi adicionada N, N-dimetilformamida (2 gotas) e cloreto de oxalila (0,635 9, mmol) por gotejamento. A reação foi aquecida à temperatura ambiente por 2 h antes de ser concentrada. O sólido bruto foi dissolvido em diclo- rometano (5 ml) e adicionado a uma solução de 5-(3-clorobenzil)piri- din-2-amina (0,262 g, 1,2 mmol) em piridina (6 ml) a 0 ºC. A mistura de reação foi aquecida à temperatura ambiente por 2 h. A reação foi vertida em água fria e extraída com acetato de etila (50 ml x 2). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (60 ml), secadas com sulfato de sódio, filtradas e concentradas. A amostra bruta foi dis- solvida em N,N-dimetilformamida mínima e purificada por meio de prep-HPLC (Sunfire prep C18 10 um OBD 19*250 mm; fase móvel: [água (ácido trifluoroacético 0,05%)-acetonitrila]l; B%: 60%-88%, 15 mi- nutos) para render N(5-(3-clorobenzil)piridin-2-il)-1-metil-6-0x0-1,6-di- hidro-piridina-3-carboxamida como um sólido branco (0,046 g, 0,13 mmol, 13%). RMN de *H (400 MHz, Dimetilsulfóxido-ds) 5 10,59 (s, 1H), 8,67 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 8,31 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,04 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,98 (dd, J = 4,8 Hz, 4,8 Hz, 1H), 7,72 (dd, J = 8,6, 2,3 Hz, 1H), 7,35 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 7,28-7,23 (m, 2H), 6,43 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 3,97 (s, 2H), 3,50 (s, 3H); LCMS (ESI) m/z: 354,1 [M+H]*. EXEMPLO 49. PREPARAÇÃO DE N-(5-(3-FLUORO-4-METOXIBEN- ZIL)PIRIDIN-2-IL)-1-METIL-6-0XO-1,6-DI-HIDROPIRIDINA-3-CAR- BOXAMIDA (49) o eAÓX ' E" «
[0814] Etapa 1: Preparação de 5-(3-fluoro-4-metoxibenzil)piri- din-2-amina
ATO “o S NH2
[0815] A uma solução de 4-(bromometil)-2-fluoro-1-metoxibenzeno (0,767 g, 3,50 mmol), 5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piri- din-2-amina (0,847 g, 3,68 mmol), carbonato de potássio (0,966 g, 7,00 mmol) em acetonitrila (17 ml) e água (4,2 ml) foi adicionado [1,1"-bis(di- fenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio(I!)diclorometano (0,286 g, 0,35 mmol). A mistura de reação foi agitada a 80 ºC por 3 h antes de ser filtrada e extraída com acetato de etila (80 ml x 2). As camadas orgâni- cas combinadas foram lavadas com salmoura (80 ml), secadas com sul-
fato de sódio, filtradas e concentradas. O resíduo foi purificado por cro- matografia de coluna (gel de sílica, éter de petróleo/acetato de etila = 2/3) para gerar 5-(3-fluoro-4-metoxibenzil)piridin-2-amina como um óleo marrom (0,380 g, 1,27 mmol, 36,4%); LCMS (ESI) m/z: 233,2 [M+H]*.
[0816] Etapa 2: Preparação de N-(5-(3-fluoro-4-metoxibenzil)piri- din-2-il)-1-metil-6-0x0-1,6-di-hidropiridina-3-carboxamida “o * OX H SS o
[0817] A uma solução de ácido 1-metil-6-0x0-1,6-di-hidro-piri- dina-3-carboxílico (0,086 g, 0,56 mmol) e 5-(3-fluoro-4-metoxibenzil)pi- ridin-2-amina (0,130 g, 0,56 mmol) em piridina (4,3 ml) a O ºC foi adicio- nado oxicloreto de fósforo (V) (0,257 g, 1,68 mmol). A mistura de reação foi aquecida à temperatura ambiente por 2 h. A mistura de reação foi vertida em água fria e extraída com acetato de etila (380 ml x 2). As ca- madas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (30 ml), se- cadas com sulfato de sódio, filtradas e concentradas. A amostra bruta foi dissolvida em N, N-dimetilformamida mínima e purificada por meio de prep-HPLC (coluna Boston C18 21*250 mm 10 um; acetonitrila/ácido trifluoroacético aquoso 0,01%) para gerar N-(5-(3-fluoro-4-metoxiben- zil)piridin-2-i1)-1-metil-6-0x0-1,6-di-hidro-piridina-3-carboxamida (0,0058 g, 0,0123 mmol, 2,2%) como um sólido branco. RMN de *H (400 MHz, Dimetilsulfóxido-ds) 5 10,52 (s, 1H), 8,66 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 8,27 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,04 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,98 (dd, JU = 9,5, 2,6 Hz, 1H), 7,66 (dd, J = 8,6, 2,3 Hz, 1H), 7,14 - 7,07 (m, 2H), 7,02 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,43 (d, JU = 9,5 Hz, 1H), 3,88 (s, 2H), 3,79 (s, 3H), 3,50 (s, 3H); LCMS (ESI) m/z: 368,2 [M+H]*.
EXEMPLO 50. PREPARAÇÃO DE N(5-(3-CLORO-5-METOXIBEN- ZIL)PIRIDIN-2-IL)-1-METIL-6-0XO-1,6-DI-HIDROPIRIDINA-3-CAR- BOXAMIDA (50) o oH o Br — PdidpphClo-CH>Cl, O —PBrs EO, vv K20Oa CHCN. RÔ & 0 ºC-rt, 2h | 80 ºC 1h a 3 Piddãa CIC mn. aa > o
[0818] Etapa 1: Preparação de 1-(bromometil)-3-cloro-5-metoxiben- zeno O” cl
[0819] A uma solução de (3-cloro-5-metoxifenil)metanol (2,0 g, 11,6 mmol) em éter dietílico (20 ml) a 0 ºC foi adicionado tribrometo de fós- foro (0,5 ml). A mistura foi agitada por 2 h a 0 ºC. A mistura de reação foi vertida em solução de bicarbonato de sódio aquoso saturado (150 ml) e extraída com acetato de etila (200 ml x 2). As fases orgânicas combinadas foram secadas com sulfato de sódio, filtradas e concentra- das para proporcionar 1-(bromometil)-3-cloro-5-metoxibenzeno (2,159, 9,16 mmol, 79%) como um sólido amarelo-claro. Usado na próxima etapa diretamente sem purificação adicional.
[0820] Etapa 2: Preparação de 5-(3-cloro-5-metoxibenzil)piri- din-2-amina o Í *XN cl
[0821] A síntese de 5-(3-cloro-5-metoxibenzil)piridin-2-amina se- guiu o procedimento similar ao do Exemplo 23 para render 5-(3-cloro-5-
metoxibenzil)piridin-2-amina (1,1 g, 4,40 mmol, 79%) como um sólido laranja. LCMS (ESI) m/z: 249,1 [M+H]".
[0822] Etapa 3: Preparação de N-(5-(3-cloro-5-metoxibenzil)piri- din-2-il)-1-metil-6-0x0-1,6-di-hidropiridina-3-carboxamida o SN O cl WÃÃÃo
[0823] Uma solução de ácido 1-metil-6-0x0-1,6-di-hidro-piridina-3- carboxílico (0,200 g, 1,3 mmol) em cloreto de tionila (15 ml) foi agitada a 80 ºC por 1 h. Uma vez que a suspensão ficou transparente, os volá- teis foram removidos sob pressão reduzida. O resíduo bruto foi dissol- vido em diclorometano (5 ml) e adicionado lentamente a uma solução de 5-(3-cloro-5-metoxibenzil)piridin-2-amina (0,248 g, 1,0 mmol) e piri- dina (0,240 g, 3,0 mmol) em diclorometano (5 ml) a 0 ºC. A mistura re- sultante foi agitada à temperatura ambiente por outras 2 h. A mistura foi vertida em água e extraída com diclorometano (50 ml x 2). As fases orgânicas combinadas foram concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (gel de sílica, 10% metanol em acetato de etila) para proporcionar 250 mg de óleo marrom. A amostra bruta foi dissol- vida em N, N-dimetilformamida mínima e purificada por prep-HPLC (co- luna Boston C18 21*250 mm 10 um. A fase móvel foi solução aquosa de acetonitrila/acetato de amônio 10 mM) para gerar N-(5-(3-cloro-5- metoxibenzil)piridin-2-il)-1-metil-6-0x0-1,6-di-hidro-piridina-3-carboxa- mida (0,148 g, 0,386 mmol, 38,6%) como um sólido branco. RMN de *H (500 MHz, Dimetilsulfóxido-ds) 5. 10,59 (s, 1H), 8,67 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 8,32 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,04 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,98 (dd, J = 3,0, 9,5 Hz, 1H), 7,73 (dd, J = 2,5, 8,5 Hz, 1H), 6,90-6,84 (m, 3H), 6,43 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 3,92 (s, 2H), 3,75 (s, 3H), 3,50 (s, 3H); LCMS (ESI) m/z: 384,1 [M+H]".
EXEMPLO 51. PREPARAÇÃO DE N(5-(3-CLORO-5-CIANOBEN- ZIL)PIRIDIN-2-IL)-1-METIL-6-0XO-1,4,5,6-TETRA-HIDROPIRADA- ZINA-3-CARBOXAMIDA (51) er Zn(CN),, Pdaídba),, DPPF Cl nes, alem OC! Br de Br eme cn K2CO;, CH;CN, 80 *C, 2 h Cn DMF, 1, 16 h o
[0824] Etapa 1: Preparação de 3-cloro-5-metilbenzonitrila Ros
CN
[0825] Uma mistura de 1-bromo-3-cloro-5-metilbenzeno (2,0 g, 10,0 mmol), cianeto de zinco (0,700 g, 6,0 mmol), 1,1'-ferrocenodi-il-bis(dife- nilfosfina) (1,1 g, 20 mmol), tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio(O) (0,900 g, 1,0 mmol) em N,N-dimetilformamida (15 ml) foi agitada a 110 ºC sob nitrogênio por 5 h. A reação foi vertida em água e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila (200 ml x 2). As fases orgânicas combinadas foram concentradas. O resíduo foi purificado por cromato- grafia de coluna (gel de sílica, éter de petróleo/acetato de etila = 60/1) para proporcionar 3-cloro-5-metilbenzonitrila (1,4 g, 9,2 mmol, 92%) como um sólido amarelo. RMN de *H (500 MHz, Clorofórmio-d) 5. 7,46 (s, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,37 (m, 1H), 2,40 (s, 3H).
[0826] Etapa 2: Preparação de 3-(bromometil)-5-clorobenzonitrila O”
CN
[0827] A síntese de 3-(bromometil)-5-clorobenzonitrila seguiu um procedimento similar ao do Exemplo 25. O produto 3-(bromome- til)-5-clorobenzonitrila (0,800 g, 3,47 mmol, 48%) foi obtido como um só- lido amarelo. RMN de *H (500 MHz, Clorofórmio-d) 5. 7,64 (m, 1H), 7,59 (m, 2H), 4,44 (s, 2H).
[0828] Etapa 3: Preparação de 3-((6-aminopiridin-3-il)metil)-5-cloro- benzonitrila NHo
CN
[0829] A síntese de 3-((6-aminopiridin-3-il)metil)-5-clorobenzonitrila seguiu o procedimento similar ao do Exemplo 23. O produto 3-((6-ami- nopiridin-3-il)metil)-S-clorobenzonitrila (0,190 g, 56% de pureza; 260 mg, 79% de pureza) foi obtido como um óleo amarelo. LCMS (ESI) m/z: 244,1 [M+H]".
[0830] Etapa 4: Preparação de N-(5-(3-cloro-5-cianobenzil)piri- din-2-il)-1-metil-6-0x0-1,4,5,6-tetra-hidropiradazina-3-carboxamida TA O no jo
[0831] Uma solução de 3-((6-aminopiridin-3-il)metil)-5-clorobenzo- nitrila (0,190 g (56% de pureza), 0,43 mmol), ácido 1-metil-6-0x0- 1,4,5,6-tetra-hidropiridazina-3-carboxílico (0,122 g, 0,78 mmol), 1-[bis (dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridínio 3-óxido hexa- fluorofosfato (0,445 g, 1,17 mmol), N,N-di-isopropiletilamina (0,302 9, 2,34 mmol) em N, N-dimetilformamida (5 ml) foi agitada à temperatura ambiente 16 h. A mistura foi vertida em água. O precipitado formado foi coletado por filtração e purificado por prep-HPLC quiral para proporcio- nar o composto N-(5-(3-cloro-5-cianobenzil)piridin-2-i1)-1-metil-6-0x0- 1,4,5,6-tetra-hidropiridazina-3-carboxamida (0,0794 g, 0,208 mmol, 45%) como um sólido branco. RMN de *H (500 MHz, Dimetilsulfóxido-ds)
5. 9,73 (s, 1H), 8,35 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,04 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,80-7,76 (m, 3H), 4,02 (s, 2H), 3,36 (s, 3H), 2,85 (t, J = 8,5 Hz, 2H), 2,52 (t, J = 8,5 Hz, 2H); LCMS (ESI) m/z: 382,0 [M+H]*. EXEMPLO 52. PREPARAÇÃO DE N-(5-(3-FLUORO-5-METOXIBEN- ZIL)PIRIDIN-2-IL)-1-METIL-6-0XO-1,6-DI-HIDROPIRIDINA-3-CAR- BOXAMIDA (52) > fotieno OS “o DA a. 72h PAldppNCIZEHZER Ê NH É É 0:00; é somo F ser os É" o 0ºCt. 2h o
[0832] Etapa 1: Preparação de 1-(bromometil)-3-fluoro-5-metoxi- benzeno O”
F
[0833] Uma solução de (3-fluoro-5-metoxifenil)metanol (1,5 g, 6,88 mmol), 40% de brometo de hidrogênio (6 ml) e tolueno (10 ml) foi agi- tada à temperatura ambiente por 3 dias. A mistura de reação foi vertida em água e extraída com acetato de etila (160 ml x 3). As fases orgânicas combinadas foram concentradas. O resíduo bruto foi purificado por cro- matografia de coluna (gel de sílica, éter de petróleo/acetato de etila = 16/1) para proporcionar 1-(bromometil)-3-fluoro-5-metoxibenzeno (1,7 g, 5,57 mmol, 81%) como um óleo- amarelo claro. RMN de *H (500 MHz, Clorofórmio-d) 5 6,74-6,71 (m, 2H), 6,58-6,55 (m, 1H), 4,42 (s, 2H), 3,82 (s, 3H).
[0834] Etapa 2: Preparação de 5-(3-fluoro-5-metoxibenzil)piri- din-2-amina o XN
F
[0835] A síntese de 5-(3-fluoro-5-metoxibenzil)piridin-2-amina se- guiu o procedimento similar ao do Exemplo 25. O produto 5-(3-flu- oro-5-metoxibenzil)piridin-2-amina (0,600 g, 2,57 mmol, 70%) foi obtido como um óleo marrom. LCMS (ESI) m/z: 233,1 [M+H]*.
[0836] Etapa 3: Preparação de N-(5-(3-fluoro-5-metoxibenzil)piri- din-2-il)-1-metil-6-0x0-1,6-di-hidropiridina-3-carboxamida TOA o N 2º Ne
[0837] A síntese de N-(5-(3-fluoro-5-metoxibenzil)piridin-2-il)-1-me- til-6-0x0-1,6-di-hidro-piridina-3-carboxamida seguiu um procedimento similar para o Exemplo 25. A amostra bruta foi dissolvida em N, N-dime- tiformamida mínima e purificada por prep-HPLC (coluna Boston C18 21*250 mm 10 um. A fase móvel foi solução aquosa de acetonitrila/ace- tato de amônio 10 mM) para gerar N-(5-(3-fluoro-5-metoxibenzil)piri- din-2-il)-1-metil-6-0x0-1,6-di-hidro-piridina-3-carboxamida (0,0704 9, 0,191 mmol, 12,8%) como um sólido branco. RMN de *H (500 MHz, Di- metilsulfóxido-ds) 5 10,60 (s, 1H), 8,67 (s, 1H), 8,31 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 8,04-7,97 (m, 2H), 7,73 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 6,71-6,68 (m, 3H), 6,43 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 3,92 (s, 2H), 3,74 (s, 3H), 3,50 (s, 3H); LCMS (ESI) m/z: 368,2 [M+H]". EXEMPLO 53. PREPARAÇÃO DE N-(5-(4-FLUOROBENZIL)PIRI- DIN-2-IL)-1-METIL-6-O0XO-1,6-DI-HIDROPIRIDINA-3-CARBOXA- MIDA (53) " pos A“ o
[0838] Etapa 1: Preparação de 5-(4-fluorobenzil)piridin-2-amina
ZX N
[0839] A uma solução de 1-(bromometil)-4-fluorobenzeno (3,0 9, 16,0 mmol), 5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-amina (3,51 g, 16,0 mmol), carbonato de potássio (4,4 g, 31,9 mmol) em tetra- hidrofurano (48 ml) e água (12 ml) foi adicionado tetraquis(trifenilfos- fina)paládio(O0) (1,84 g, 1,60 mmol) sob nitrogênio. A mistura de reação foi aquecida a 90 ºC e agitada por 2 h. Os voláteis foram removidos sob pressão reduzida. A camada aquosa foi acidificada a pH = 1-3 com clo- reto de hidrogênio 1 N e extraída com acetato de etila (50 ml). A camada aquosa foi, então, ajustada a pH = 8-10 com bicarbonato de sódio aquoso e extraída com diclorometano (50 ml x 2). As camadas de diclo- rometano combinadas foram secadas com sulfato de sódio, filtradas e concentradas. A purificação por cromatografia de coluna (gel de sílica, éter de petróleo/acetato de etila = 1/1) proporciona 5-(4-fluorobenzil)pi- ridin-2-amina (1,8 g, 8,96 mmol, 56%) como um sólido amarelo. LCMS (ESI) m/z: 203,1 [M+H]*.
[0840] Etapa 2: Preparação de N-(5-(4-fluorobenzil)piri- din-2-il)-1-metil-6-0x0-1,6-di-hidropiridina-3-carboxamida o
[0841] A uma solução de ácido 1-metil-6-0x0-1,6-di-hidro-piri- dina-3-carboxílico (0,200 g, 1,31 mmol), 5-(4-fluorobenzil)piri- din-2-amina (0,264 g, 1,31 mmol) em piridina (8 ml) a 20 ºC foi adicio- nado oxicloreto de fósforo (V) (0,595 g, 3,921 mmol). A mistura de rea- ção foi agitada à temperatura ambiente por 3 h. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o sólido bruto foi dissolvido em diclorometano (10,0 ml) e adicionado a uma mistura de diclorometano (50 ml) e água (50 ml). A camada orgânica foi coletada, secada com sulfato de sódio,
filtrada e concentrada. A amostra bruta foi dissolvida em N, N-dimetilfor- mamida mínima e purificada por meio de prep-HPLC (coluna Boston C18 21*250 mm 10 um; acetonitrila/ácido trifluoroacético aquoso 0,01%) para gerar N-(5-(4-fluorobenzil)piridin-2-il)-1-metil-6-0x0-1,6-di-hidro-pi- ridina-3-carboxamida como um sólido- amarelo claro (0,170 g, 0,503 mmol, 38,4%). RMN de *H (400 MHz, Dimetilsulfóxido-ds) 5 10,62 (s, 1H), 8,67 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 8,02 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,98 (d, J= 9,5 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,30 (t, J = 6 Hz, 2H), 7,12 (t, J = 8,3 Hz, 2H), 6,44 (t, J = 9,5 Hz, 2H), 3,95 (s, 2H), 3,50 (s, 3H); LCMS (ESI) m/z: 338,1 [M+H]*. EXEMPLO 54. PREPARAÇÃO DE N-(5-(4-FLUORO-3-METOXIBEN- ZIL)PIRIDIN-2-IL)-1-METIL-6-0XO-1,6-DI-HIDROPIRIDINA-3-CAR- BOXAMIDA (54) , É oo A. o sor Pa ES DONA, ana PO ox
[0842] Etapa 1: Preparação de 5-(4-fluoro-3-metoxibenzil)piri- din-2-amina F S NH>
[0843] Uma mistura de 4-(bromometil)-1-fluoro-2-metoxibenzeno (0,5 g, 2,29 mmol), 5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piri- din-2-amina (0,56 g, 2,52 mmol), carbonato de potássio (0,63 g, 4,59 mmol) e [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio(ll) (0,19 g, 0,23 mmol) em acetonitrila (20,0 ml) e água (5,00 ml) foi agitada a 80 ºC sob atmosfera de nitrogênio por 2 h. A mistura de reação foi resfriada à tem- peratura ambiente e filtrada. O filtrado foi concentrado, sob pressão re- duzida e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (gel de sílica, éter de petróleo/acetato de etila = 1/1) para gerar 5-(4-flu- oro-3-metoxibenzil)piridin-2-amina (0,30 g, 1,29 mmol, 56,3%) como um sólido amarelo. LCMS (ESI) m/z: 233,1 [M+H]*.
[0844] Etapa 2: Preparação de N-(5-(4-fluoro-3-metoxibenzil)piri- din-2-il)-1-metil-6-0x0-1,6-di-hidropiridina-3-carboxamida
F S OX 4 SS
O
[0845] A uma solução de 5-(4-fluoro-3-metoxibenzil)piridin-2-amina (0,20 g, 0,86 mmol), ácido 1-metil-6-0x0-1,6-di-hidro-piridina-3-carboxí- lico (0,15 g, 0,95 mmol) em piridina (4,0 ml) foi adicionado oxicloreto de fósforo (V) (0,0681 g, 0,86 mmol) a O ºC por gotejamento. A mistura de reação foi aquecida à temperatura ambiente e agitada por 1 h. A mistura de reação foi bruscamente arrefecida com água (20 ml) e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila (20 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (10 ml x 2) e salmoura (10 ml x 2), secadas com sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas in vacuo. A amostra bruta foi dissolvida em N, N-dimetilformamida mínima e puri- ficada por meio de prep-HPLC (coluna Boston C18 21*250 mm 10 um; acetonitrila/ácido trifluoroacético aquoso 0,01%) para gerar N-(5-(4-flu- oro-3-metoxibenzil)piridin-2-il)-1-metil-6-0x0-1,6-di-hidro-piridina-3-car- boxamida (0,0324 g, 0,09 mmol, 10,5%) como um sólido branco. RMN de *H (500 MHz, Dimetilsulfóxido-ds) 5 10,55 (s, 1H), 8,66 (d, J=2,6 Hz, 1H), 8,30 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 8,07 - 7,92 (m, 2H), 7,70 (dd, J = 8,6, 2,3 Hz, 1H), 7,17 - 7,02 (m, 2H), 6,83 - 6,71 (m, 1H), 6,43 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 3,92 (s, 2H), 3,82 (s, 3H), 3,50 (s, 3H); LCMS (ESI) m/z: 368,2 [M+H]*. EXEMPLO 55. PREPARAÇÃO DE N-(5-(3-FLUOROBENZIL)PIRI- DIN-2-IL)-1-METIL-6-0XO-1,6-DI-HIDROPIRIDINA-3-CARBOXA- MIDA (55)
À "O Te O | o y Pá(PPhaN. KGCO Não THF. H;O F 809ºC. 2h F. x o Piridina, THF TO 0ºCA2h K ox soc Ex x ; 80ºC, 1h io o
[0846] Etapa 1: Preparação de 5-(3-fluorobenzil)piridin-2-amina
DO |
NH
[0847] A uma solução de 5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaboro- lan-2-il)piridin-2-amina (5,0 g, 22,72 mmol) em tetra-hidrofurano (75 ml) e água (19 ml) à temperatura ambiente foi adicionado 1-(bromome- til)-3-fluorobenzeno (4,30 g, 22,7 mmol), tetraquis(trifenilfosfina)palá- dio(0) (2,63 g, 2,27 mmol) e carbonato de potássio (6,27 g, 45,4 mmol) sob nitrogênio. A mistura de reação foi agitada a 80 ºC por 2 h, então, resfriada à temperatura ambiente e diluída com água (100 ml). Os volá- teis foram removidos sob pressão reduzida. A camada aquosa foi acidi- ficada a pH = 2-3 com cloreto de hidrogênio 4 N e extraída com acetato de etila (80 ml x 2). A camada aquosa foi, então, ajustada a pH = 9-10 com carbonato de sódio aquoso e extraída com diclorometano (80 ml x 2). As camadas de diclorometano combinadas foram secadas com sul- fato de sódio, filtradas e concentradas para gerar 5-(3-fluorobenzil)piri- din-2-amina (4,4 g, 21,8 mmol, 95,7 %) como um sólido amarelo pálido. LCMS (ESI) m/z: 203,2 [M+H]*.
[0848] Etapa 2: Preparação de N-(5-(3-fluorobenzil)piri- din-2-il)-1-metil-6-0x0-1,6-di-hidropiridina-3-carboxamida
H Wo
[0849] Uma suspensão de ácido 1-metil-6-0x0-1,6-di-hidro-piri- dina-3-carboxílico (6,00 g, 39,2 mmol) em cloreto de tionila (30 ml) foi aquecida a 80 ºC por 1 h.
Após ser concentrada e secada in vacuo, o resíduo foi dissolvido em tetra-hidrofurano seco (60 ml). Esta solução foi adicionada por gotejamento a uma mistura de 5-(3-fluorobenzil)piri- din-2-amina (6,00 g, 30,2 mmol) e piridina (7,20 ml, 90,5 mmol) em tetra- hidrofurano seco (60 ml) a 0 ºC por 15 minutos.
A mistura de reação foi aquecida à temperatura ambiente e agitada por 2 h.
O precipitado sólido branco foi coletado por filtração e o bolo filtrado foi lavado com etanol (60 ml) e éter terc-butil metílico (60 ml). O filtrado foi concentrado, e o sólido resultante foi lavado com etanol (60 ml) e éter terc-butil metílico (60 ml). Os sólidos combinados foram secados in vacuo para gerar N-(5-(3-fluorobenzil)piridin-2-il)-1-metil-6-0x0-1,6-di-hidro-piri- dina-3-carboxamida bruta (7,3 g). O material bruto (7,3 g) foi dissolvido em etanol (1,10 L) a 80 ºC.
Após ser filtrado, o filtrado foi concentrado, a cerca de 300 ml e resfriado à temperatura ambiente.
O sólido foi cole- tado por filtração e o bolo filtrado foi lavado com etanol (50 ml) e éter terc-butil metílico (50 ml). O sólido branco foi secado in vacuo para obter N-(5-(3-fluorobenzil)piridin-2-il)-1-metil-6-0x0-1,6-di-hidro-piri- dina-3-carboxamida (5,05 g, 15,0 mmol, 49,7%). RMN de *H (500 MHz, Dimetilsulfóxido-ds) 5 11,47 (s, 1H), 8,91 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,36 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,12 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,06 - 7,94 (m, 2H), 7,42 - 7,28 (m, 1H), 7,14 (t, J = 8,6 Hz, 2H), 7,05 (dd, JU = 9,0, 2,0 Hz, 1H), 6,47 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 4,04 (s, 2H), 3,52 (s, 3H); LCMS (ESI) m/z: 338,0 [M+H]*. EXEMPLO 56. PREPARAÇÃO DE 1-METIL-6-OXO-N-(5-(3,4,5-TRI- FLUOROBENTZIL)PIRIDIN-2-IL)-1,6-DI-HIDROPIRIDINA-3-CARBO- XAMIDA (56) F AN 9 Pock,piídina — É A" o AD O, | Ex miho or
F o o o
[0850] Etapa 1: Preparação de 1-metil-6-o0x0-N-(5-(3,4,5-trifluoro- benzil)piridin-2-il)-1,6-di-hidropiridina-3-carboxamida
F SONO A NO
[0851] A uma solução de ácido 1-metil-6-0x0-1,6-di-hidro-piri- dina-3-carboxílico (0,100 g, 0,653 mmol), 5-(3,4,5-trifluorobenzil)piri- din-2-amina (0,155 g, 0,653 mmol) em piridina (4 ml) a 20 ºC foi adicio- nado oxicloreto de fósforo (V) (0,297 g, 1,96 mmol). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 1 h. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o sólido foi dissolvido em diclorometano (10,0 ml). À solução resultante foi adicionada a uma mistura de diclorometano (50 ml) e água (50 ml). A camada orgânica foi coletada, secada com sulfato de sódio, filtrada e concentrada. A amostra bruta foi dissolvida em N, N-dimetilformamida mínima e purificada por meio de prep-HPLC (co- luna Boston C18 21*250 mm 10 um; acetonitrila/ácido trifluoroacético aquoso 0,01%) para gerar 1-metil-6-0x0-N-(5-(3,4,5-trifluorobenzil)piri- din-2-il)-1,6-di-hidro-piridina-3-carboxamida como um sólido ama- relo- claro (0,0286 g, mmol, 0,078 mmol, 12%). RMN de *H (400 MHz, Dimetilsulfóxido-ds) 5 10,56 (s, 1H), 8,67 (d, JU = 2,5 Hz, 1H), 8,32 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,97-8,06 (m, 2H), 7,71-7,73 (m, 1H), 7,27-7,30 (m, 2H), 6,42-6,44 (d, J = 10 Hz, 1H), 3,95 (s, 2H), 3,50 (s, 3H). LCMS (ESI) m/z: 374,0 [M+H]". EXEMPLO 57. PREPARAÇÃO DE 5-(3-CLOROBENZIL)-N-(1-ME- TIL-6-0X0-1,6-DI-HIDROPIRIDIN-3-IL)PICOLINAMIDA (57) á 8 Dos a emo O EN AÇO e O Cio, 00%. 16h Y OX
[0852] Etapa 1: Preparação de 5-(3-clorobenzil)picolinato de metila AO. Oo
[0853] A uma solução de 1-(bromometil)-3-clorobenzeno (1,56 9, 7,60 mmol) em acetonitrila (80,0 ml) e água (20 ml) à temperatura am- biente, foi adicionado carbonato de potássio (2,10 g, 15,2 mmol), [1 1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio(II) (0,434 g, 0,532 mmol) e 5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)picolinato de metila (2,0 9, 7,60 mmol) sob nitrogênio. A mistura de reação foi agitada a 80 ºC por 3 h, resfriada à temperatura ambiente e diluída com água (200 ml). À camada aquosa foi extraída com acetato de etila (80 ml x 3). As cama- das orgânicas combinadas foram secadas com sulfato de sódio, filtra- das e concentradas. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia de coluna (gel de sílica, acetato de etila/éter de petróleo =1/3) para propor- cionar 5-(3-clorobenzil)picolinato de metila (1,3 g, 4,97 mmol, 65,4%) como um óleo marrom. LCMS (ESI) m/z: 262,1 [M+H]*.
[0854] Etapa 2: Preparação de 5-(3-clorobenzil)-N-(1-me- til-6-0x0-1,6-di-hidropiridin-3-il)picolinamida
PÁ N ANO
[0855] A uma solução de 5-amino-1-metilpiridin-2(1H)-ona (0,200 g, 1,66 mmol) em 1,4-dioxano anidro (8 ml) foi adicionado trimetilalumínio (0,81 ml, 1,62 mmol, 2 M em tolueno) sob nitrogênio. A mistura de rea- ção foi agitada à temperatura ambiente por 1 h antes 5-(3-clorobenzil)pi- colinato de metila (0,106 g, 0,404 mmol) em 1,4-dioxano (3,0 ml) foi adi- cionado e agitada a 100 ºC por 16 h. A mistura foi resfriada à tempera- tura ambiente e bruscamente arrefecida com água (100 ml). A camada aquosa foi extraída com acetato de etila (50 ml x 3). As camadas orgâà- nicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas com sulfato de sódio, filtradas e concentradas. A amostra bruta foi dissolvida em N, N-dimetilformamida mínima e purificada por meio de prep-HPLC (Sunfire prep C18 10 um OBD 19*250 mm; fase móvel: [água (ácido trifluoroacético 0,05%)-acetonitrilal; B%: 60%-88%, 15 minutos) para gerar (5-(3-clorobenzil)-N-(1-metil-6-0x0-1,6-di-hidropiridin-3-il)picolina- mida (0,101 g, 0,285 mmol, 70,5%) como um sólido branco. RMN de *H (500 MHz, Dimetilsulfóxido-ds) 5 10,47 (s, 1H), 8,67 (s, 1H), 8,34 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 8,04 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,90 (dd, J = 8,0, 2,0 Hz, 1H), 7,77 (dd, J = 9,5, 3,0 Hz, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,35 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,380-7,27 (m, 2H), 6,42 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 4,12 (s, 2H), 3,44 (s, 3H); LCMS (ESI) m/z: 354,1 [M+H]*. EXEMPLO 58. PREPARAÇÃO DE N-(5-((6-METOXIPIRIDIN-3-IL)ME- TIL)PIRIDIN-2-IL)-1-METIL-6-0XO-1,6-DI-HIDROPIRIDINA-3-CAR- BOXAMIDA (58) N o IA Pdxdba)s. Mes. CSSCO] = NR Zn Pdeldbais X-Phos, LHMOS nO Ci) ue resumos 90'C, 18h DG, METANO À DI O, 11 1. SOC. 80ºC, 1h N Fra sr, o 2. Pindina A 16h H x Do
[0856] Etapa 1: Preparação de 2-cloro-5-((6-metoxipiridin-3-il)me- til)piridina
NS FAN >o ! Prá SS ! Cc!
[0857] Uma mistura de 2-cloro-5-(clorometil)piridina (1 g, 6,21 mmol), ácido 6-metoxipiridin-3-ilborônico (1,12 g, 7,45 mmol), tris(diben- zilidenoacetona)dipaládio(0) (0,28 gg, 0,31 mmol), cloreto de 1,3-bis(2,4,6-trimetilfenil)imidazólio (0,21 g, 0,62 mmol) e carbonato de césio (4 g, 12,42 mmol) em 1,4-dioxano ( 50 ml) foi evacuada e recarre- gada com argônio (3 x) e agitada a 90 ºC por 16 h. A reação foi resfriada, diluída com acetato de etila (30 ml), filtrada através de um bloco de gel de sílica e concentrada. O resíduo foi purificado por Combi-Flash (Bio- tage, 40 g de gel de sílica, eluído com acetato de etila em éter de petró- leo de 20% a 30%) para gerar 2-cloro-5-((6-metoxipiridin-3-il)metil )piri- dina (0,85 g, 3,63 mmol, 58,6%) como um óleo amarelo. LCMS (ESI) m/z: 235,1 [M+H]*.
[0858] Etapa 2: Preparação de 5-((6-metoxipiridin-3-il)metil)piri- din-2-amina
NOS FN
[0859] Uma solução de 2-cloro-5-((6-metoxipiridin-3-il)metil )piridina (0,5 g, 2,13 mmol) em -tetra-hidrofurano seco (20 ml) foi evacuada e recarregada com nitrogênio (2 x) e foi carregada com tris(dibenzilideno- acetona)dipaládio(O0) (0,19 g, 0,21 mmol), X-Phos (0,2 g, 0,42 mmol) e solução de lítio bis(trimetilsilil)amida tetra-hidrofurano 1 M (6,4 ml, 6,4 mmol). A mistura foi evacuada novamente e recarregada com nitrogênio (2 x) e agitada a 70 ºC por 16 h. Os voláteis foram concentrados e o resíduo bruto foi purificado por Combi-Flash (Biotage, 40 g de gel de sílica, eluído com metanol/diclorometano = 1/10, contendo 0,5% de amônia 7 N em metanol, de 30% a 40%) para gerar 5-((6-metoxipiri- din-3-il)]metil)piridin-2-amina (0,22 g, 1,02 mmol, 48%) como um óleo amarelo. LCMS (ESI) m/z: 216,2 [M+H]".
[0860] Etapa 3: Preparação de cloreto de 1-metil-6-0x0-1,6-di-hidro- piridina-3-carbonila o 3 So
[0861] Uma mistura de ácido 1-metil-6-0x0-1,6-di-hidro-piridina-3- carboxílico (0,6 g, 3,92 mmol) e cloreto de tionila (5 ml) foi agitada a 80
ºC por 1 h. A mistura de reação foi concentrada, para proporcionar clo- reto de 1-metil-6-0x0-1,6-di-hidro-piridina-3-carbonila (0,6 g, bruto) como um sólido branco. Usado diretamente na próxima etapa sem puri- ficação adicional.
[0862] Etapa 4: Preparação de N-(5-((6-metoxipiridin-3-il)metil)piri- din-2-il)-1-metil-6-0x0-1,6-di-hidropiridina-3-carboxamida NOS ÚÁN Oo O No, HR º
[0863] A uma solução de 5-((6-metoxipiridin-3-il)Mmetil)piri- din-2-amina (0,17 g, 0,79 mmol) em tetra-hidrofurano (20 ml) a 0 ºC foi adicionado piridina (0,2 ml, 2,37 ml) seguido por cloreto de 1-me- til-6-0x0-1,6-di-hidro-piridina-3-carbonila (0,2 g, 1,19 mmol) em porções pequenas. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 16 h. Outra porção de cloreto de 1-metil-6-0x0-1,6-di-hidro-piri- dina-3-carbonila (0,1 g, 0,79 mmol) foi adicionada e a reação foi agitada a 30 ºC por 5 h. A mistura de reação foi diluída com água (20 ml) e extraída com acetato de etila (30 ml! x 3). As camadas orgânicas combi- nadas foram secadas com sulfato de sódio, filtradas e concentradas. À amostra bruta foi dissolvida em N,N-dimetilformamida mínima e purifi- cada por prep-HPLC (coluna Boston C18 21*250 mm 10 um. A fase mó- vel foi solução aquosa de acetonitrila/acetato de amônio 10 mM) para gerar N-(5-((6-metoxipiridin-3-il)metil)piridin-2-i1)-1-metil-6-0x0-1,6-di-hi- dro-piridina-3-carbox-amida (0,088 g, 0,25 mmol, 32%) como um sólido branco. RMN de *H (400 MHz, Dimetilsulfóxido-ds) 5 10,50 (s, 1H), 8,65 (d, 1H, J = 2,8 Hz), 8,27 (d, 1H, J = 2 Hz), 8,10 (d, 1H, J = 2 Hz), 8,04 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,97 (dd, 1H, J=2,8 Hz, 9,6 Hz), 7,65 (dd, 1H, J=2,4 Hz, 8,4 Hz), 7,56 (dd, 1H, J = 2,4 Hz, 8,4 Hz), 6,75 (d, 1H, J = 8,4 Hz, 6,42 (d, 1H, J = 9,6 Hz), 3,88 (s, 2H), 3,00 (s, 3H), 3,48 (s, 3H); LCMS (ESI) m/z: 351,1 [M+H]*.
EXEMPLO 59. PREPARAÇÃO DE N-(5-(3,5-DIFLUOROBENZIL)PIRI- DIN-2-IL)-1-METIL-6-O0XO-1,6-DI-HIDROPIRIDINA-3-CARBOXA- MIDA (59)
O F. NH os. PdfdpphiCi:CH3Ch, Kao Em
F pridina, THF DOS o mano TT > EX ox de x a 80ºC, 1h &
[0864] Etapa 1: Preparação de 5-(3,5-difluorobenzil)piridin-2-amina F. FAN |
SE NH F
[0865] A uma solução de 1-(bromometil)-3,5-difluorobenzeno (10,4 g, 502 mmol) e 5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piri- din-2-amina (12,2 g, 55,26 mmol) em 1,4-dioxano (240 ml) foi adicio- nada a uma solução de carbonato de potássio (13,9 g, 100 mmol) em água (80 ml). A mistura de reação foi degaseificada com nitrogênio por 1 minuto antes do complexo 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno-paládio(!Il) dicloreto diclorometano (2,04 g, 2,50 mmol) ser adicionado e a mistura foi degaseificada com nitrogênio por 1 minuto. A mistura de reação foi agitada a 90 ºC por 2 h e foi concentrada e diluída com água (250 ml). A camada aquosa foi extraída com acetato de etila (3800 ml x 3). As ca- madas orgânicas combinadas foram secadas com sulfato de sódio, fil- tradas e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia de co- luna (gel de sílica, acetato de etila, então, diclorometano: acetato de etila=2:1) para proporcionar o composto 5-(3,5-difluorobenzil)piri- din-2-amina (8,02 g, 36,4 mmol, 72%) como um sólido amarelo pálido.
O sólido amarelo pálido (4,6 g) foi -purificado novamente por cromato- grafia de coluna (gel de sílica, diclorometano: amônia em metanol (7 N) = 20/1) para proporcionar 5-(3,5-difluorobenzil)piridin-2-amina (4,4 g, 20 mmol, 95%) como um sólido amarelo pálido. LCMS (ESI) m/z: 221,1 [M+H]".
[0866] Etapa 2: Preparação de N-(5-(3,5-difluorobenzil)piri- din-2-il)-1-metil-6-0x0-1,6-di-hidropiridina-3-carboxamida Oo
[0867] Uma suspensão de ácido 1-metil-6-0x0-1,6-di-hidro-piri- dina-3-carboxílico (4,0 g, 26 mmol) em cloreto de tionila (40 ml) foi aque- cida a 80 ºC por 1 h. Após ser concentrado e secado in vacuo, o resíduo foi dissolvido em tetra-hidrofurano seco (100 ml) e adicionado a uma mistura de 5-(3,5-difluorobenzil)piridin-2-amina (4,4 g, 20 mmol) e piri- dina (8,0 g, 100 mmol) em tetra-hidrofurano seco (50 ml) à temperatura ambiente por 1 h. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambi- ente por 20 h. O sólido amarelo precipitou para fora da reação solução e foi coletado por filtração. O bolo filtrado foi lavado com etanol (50 ml) e éter terc-butil metílico (50 ml). O filtrado foi concentrado, e o resíduo foi lavado com etanol (20 ml) e éter terc-butil metílico (20 ml). Ambos os sólidos foram combinados e secados in vacuo para gerar o bruto N(5-(3,5-difluorobenzil )piridin-2-il)-1-metil-6-0x0-1,6-di-hidro-piri- dina-3-carboxamida (4,1 g) que foi dissolvido em etanol (500 ml) a 110 ºC. Após ser filtrado, o filtrado foi resfriado à temperatura ambiente. O sólido foi coletado por filtração e o bolo foi lavado com etanol (50 ml) e éter terc-butil metílico (50 ml). O sólido- esbranquiçado foi transformado em pasta em água por 3 h antes de ser filtrado e secado a vácuo para gerar N-(5-(3,5-difluorobenzil)piridin-2-il)-1-metil-6-0x0-1,6-di-hidro-piri-
dina-3-carboxamida (2,9 g, 8,17 mmol, 41%) como um sólido- esbran- quiçado. RMN de *H (400 MHz, Dimetilsulfóxido-ds) 5 10,55 (s, 1H), 8,66 (d, J=2,4 Hz, 1H), 8,31 (d, J= 1,6 Hz, 1H), 8,05 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,97 (dd, Us =2,4 Hz, Jr =9,6 Hz, 1H), 7,71 (dd, Jr =2,4 Hz, Jr=8,8 Hz, 1H), 7,02-7,08 (m, 3H), 6,42 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 3,96 (s, 2H), 3,49 (s, 3H); LCMS (ESI) m/z: 356,0 [M+H]". EXEMPLO 60. PREPARAÇÃO DE N-(5-(3-CLORO-4-FLUOROBEN- ZIL)PIRIDIN-2-IL)-1-METIL-6-0XO-1,6-DI-HIDROPIRIDINA-3-CAR- BOXAMIDA (60) PB 3
[0868] Etapa 1: Preparação de 5-(3-cloro-4-fluorobenzil)piri- din-2-amina
F Y NH
[0869] A uma solução de 4-(bromometil)-2-cloro-1-fluorobenzeno (1,12 g, 5 mmol), 5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3-dioxolan-2-il)piridin-2-amina (1,34 g, 6 mmol) e carbonato de potássio (1,38 g, 10 mmol) em 1,4-dioxano (30 ml) e água (10 ml) foi adicionado [1,1'-bis(difenilfos- fino)ferroceno]dicloropaládio(Il) (0,366 g, 0,5 mmol) sob nitrogênio. À mistura de reação foi agitada a 100 ºC por 2 h. A mistura de reação foi concentrada, e água (50 ml) foi adicionada. A fase aquosa foi extraída com acetato de etila (80 ml x 3). As camadas orgânicas combinadas foram secadas com sulfato de sódio, filtradas e concentradas. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna (gel de sílica, éter de petróleo/acetato de etila de 1/1 - 0/1) para gerar 5-(3-cloro-4-fluoroben- zil)piridin-2-amina (870 mg, 74%) como um sólido amarelo. LCMS (ESI) m/z: 237,1 [M+H]*.
[0870] Etapa 2: Preparação de N-(5-(3-cloro-4-fluorobenzil)piri- din-2-il)-1-metil-6-0x0-1,6-di-hidropiridina-3-carboxamida á A" Oo
H SS o
[0871] A uma solução de 5-(3-cloro-4-fluorobenzil)piridin-2-amina (0,142 g, 0,6 mmol) e ácido 1-metil-6-0x0-1,6-di-hidro-piridina-3-carbo- xílico (0,092 g, 0,6 mmol) em piridina (4 ml) à temperatura ambiente foi adicionado oxicloreto de fósforo (0,276 g, 1,8 mmol) lentamente sob ar- gônio. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 1,5 h. A mistura de reação foi concentrada e água (30 ml) foi adicionada. À camada aquosa foi extraída com diclorometano (30 ml x 2). As camadas orgânicas combinadas foram secadas com sulfato de sódio, filtradas e concentradas. A amostra bruta foi dissolvida em N,N-dimetilformamida mínima e purificada por meio de prep-HPLC (coluna BostonC18 21*250 mm 10 um. A fase móvel foi solução aquosa de acetonitrila/acetato de amônio 10 mM) para gerar N-(5-(3-cloro-4-fluorobenzil)piri- din-2-il)-1-metil-6-0x0-1,6-di-hidro-piridina-3-carboxamida (14,3 mg, 0,04 mmol, 6,5%) como um sólido branco. RMN de *H (400 MHz, Dime- tilsulfóxido-ds) 5 10,53 (s, 1H), 8,65 (d, J =2,8 Hz, 1H), 8,30 (d, J= 2,0 Hz, 1H), 8,05 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,96 (dd, JU; = 2,8 Hz, Jr =9,6 Hz, 1H), 7,68 (dd, JU; = 2,4 Hz, Jr = 8,4 Hz, 1H), 7,51 (dd, Jr =2,0 Hz, Jr =6,8 Hz, 1H), 7,32 - 7,36 (m, 1H), 7,25 - 7,29 (m, 1H), 6,42 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 3,94 (s, 2H), 3,48 (s, 3H); LCMS (ESI) m/z: 372,0 [M+H]*. EXEMPLO 61. PREPARAÇÃO DE N-(5-(3-CIANOBENZIL)PIRI- DIN-2-IL)-1-METIL-6-O0XO-1,6-DI-HIDROPIRIDINA-3-CARBOXA- MIDA (61) o ne ne. PS
[0872] Etapa 1: Preparação de N-(5-(3-cianobenzil)piri- din-2-il)-1-metil-6-0x0-1,6-di-hidropiridina-3-carboxamida NC. A“ o HR o
[0873] Uma suspensão de ácido 1-metil-6-0x0-1,6-di-hidro-piri- dina-3-carboxílico (0,184 g, 1,2 mmol) em cloreto de tionila (4 ml) foi agitada a 85 ºC por 1 h. A mistura de reação foi concentrada, dissolvida em diclorometano (6 ml) e adicionada a uma solução de 3-((6-aminopi- ridin-3-il)metil)benzonitrila (0,209 g, 1 mmol) em piridina (6 ml) a 0 ºC. À mistura de reação foi agitada a O ºC — temperatura ambiente por 2h e foi vertida em água fria. A camada aquosa foi extraída com diclorome- tano (20 ml x 2). As camadas orgânicas combinadas lavadas com sal- moura (20 ml) foram secadas com sulfato de sódio, filtradas e concen- tradas. A amostra bruta foi dissolvida em N, N-dimetilformamida mínima e purificada por meio de prep-HPLC (coluna Boston C18 21*250 mm 10 um. A fase móvel foi acetonitrila/ácido trifluoroacético aquoso 0,01%) para gerar N-(5-(3-cianobenzil)piridin-2-il)-1-metil-6-0x0-1,6-di-hidro-pi- ridina-3-carboxamida (0,159 g, 0,46 mmol, 46%) como um sólido branco. RMN de *H (500 MHz, Dimetilsulfóxido-ds) 5 10,61 (s, 1H), 8,67 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 8,33 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,04 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,98 (dd, J = 9,5, 2,5 Hz, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,74 (dd, J=8,5, 2,5 Hz, 1H), 7,69 (d, J=7,5 Hz, 1H), 7,63 (d, J= 8,5 Hz, 1H), 7,52 (t, J= 7,5 Hz, 1H), 6,43 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 4,02 (s, 2H), 3,50 (s, 3H); LCMS (ESI) m/z: 345,1 [M+H]*. EXEMPLO 62. PREPARAÇÃO DE N-(5-((1,3-DI-HIDROISOBENZO- FURAN-5-IL)METIL)PIRIDIN-2-IL)-1-METIL-6-0XO-1,6-DI-HIDROPI- RIDINA-3-CARBOXAMIDA (62) o sy A" o
[0874] Etapa 1: Preparação de N-(5-((1,3-di-hidroisobenzofu- ran-5-il)]metil)piridin-2-i1)-1-metil-6-0x0-1,6-di-hidropiridina-3-carboxa- mida HOR º
[0875] Uma suspensão de ácido 1-metil-6-0x0-1,6-di-hidro-piri- dina-3-carboxílico (0,081 g, 0,531 mmol) em cloreto de tionila (3 ml) foi agitada a 80 ºC por 0,5 h sob nitrogênio. A mistura de reação foi con- centrada, dissolvida em diclorometano (3 ml) e adicionada a uma solu- ção de 5-((1,3-di-hidroisobenzofuran-5-il)metil)piridin-2-amina (0,100 9, 0,442 mmol) em piridina (3 ml) a 0 ºC. A mistura de reação foi, então, agitada a O ºC — temperatura ambiente por 2 h. A solução de reação foi vertida em água fria e extraída com diclorometano (20 ml x 2). As cama- das orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (20 ml), seca- das com sulfato de sódio, filtradas e concentradas. A amostra bruta foi dissolvida em N, N-dimetilformamida mínima e purificada por meio de prep-HPLC (coluna Boston C18 21*250 mm 10 um. A fase móvel foi solução aquosa de acetonitrila/acetato de amônio 10 mM) para gerar N-(5-((1,3-di-hidroisobenzofuran-S-il)]metil )piridin-2-i1)-1-metil-6-0x0-1,6- di-hidro-piridina-3-carboxamida (0,0885 g, 0,245 mmol, 55,3%) como um sólido branco. RMN de *H (400 MHz, Dimetilsulfóxido-ds) 5 10,61 (s, 1H), 8,66 (d, JU = 2,8 Hz, 1H), 8,29 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,01 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,97 (dd, J = 9,6, 2,8 Hz, 1H), 7,70 (dd, J = 8,8, 2,4 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,17 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 6,43 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 4,95 (s, 4H), 3,97 (s, 2H), 3,50 (s, 3H); LCMS (ESI) m/z: 362,1 [M+H]*.
EXEMPLO 63. PREPARAÇÃO DE 1-METIL-6-OXO-N-(5-(4-(TRIFLU- OROMETIL)BENZIL)PIRIDIN-2-IL)-1,6-DI-HIDROPIRIDINA-3-CAR- BOXAMIDA (63) = 0 -Adn sk
[0876] Etapa 1: Preparação de 1-metil-6-o0x0-N-(5-(4-(trifluorome- til)benzil)piridin-2-i1)-1,6-di-hidropiridina-3-carboxamida F3;C Ã Ox o
[0877] Uma suspensão de ácido 1-metil-6-0x0-1,6-di-hidro-piri- dina-3-carboxílico (0,184 g, 1,2 mmol) em cloreto de tionila (4 ml) foi agitada a 80 ºC por 0,5 h sob nitrogênio. A mistura de reação foi con- centrada, dissolvida em diclorometano (6 ml) e adicionada a uma solu- ção de 5-(4-(trifluorometil)benzil)piridin-2-amina (0,252 g, 1 mmol) em piridina (6 ml) a O ºC. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 2 h e foi vertida em água fria. A camada aquosa foi extra- ída com diclorometano (20 ml x 2). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (20 ml), secadas com sulfato de sódio, fil- tradas e concentradas. A amostra bruta foi dissolvida em N, N-dimetilfor- mamida mínima e purificada por meio de prep-HPLC (coluna Boston C18 21*250 mm 10 um. A fase móvel foi acetonitrila/ácido trifluoroacé- tico aquoso 0,01%) para gerar 1-metil-6-0x0-N-(5-(4-(trifluorometil)ben- zil)piridin-2-i1)-1,6-di-hidropiridina-3-carboxamida (0,1955 g, 0,51 mmol, 50,5%) como um sólido branco. RMN de *H (400 MHz, Dimetilsulfó- xido-ds) 5 10,60 (s, 1H), 8,67 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,32 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,04 (d, JU = 8,8 Hz, 1H), 7,97 (dd, J = 9,6, 2,8 Hz, 1H), 7,72 (dd, J =8,8,2,8 Hz, 1H), 7,67 (d, J= 8,4 Hz, 2H), 7,49 (d, J= 8,0 Hz, 2H), 6,43 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 4,07 (s, 2H), 3,50 (s, 3H); LCMS (ESI) m/z: 388,1 [M+H]".
EXEMPLO 64. PREPARAÇÃO DE N-(5-(4-CLOROBENZIL)PIRI- DIN-2-IL)-1-METIL-6-O0XO-1,6-DI-HIDROPIRIDINA-3-CARBOXA- MIDA (64) o ei ÁÊ NH WA 20ºC, 2h o EX o
[0878] Etapa 1: Preparação de N-(5-(4-clorobenzil)piridin-2-il)-1- metil-6-0x0-1,6-di-hidropiridina-3-carboxamida CI AN “YEN
[0879] A uma solução de ácido 1-metil-6-0x0-1,6-di-hidro-piri- dina-3-carboxílico (0,100 g, 0,658 mmol), 5-(4-clorobenzil)piri- din-2-amina (0,142 g, 0,653 mmol) em piridina (4 ml) a 20 ºC foi adicio- nado oxicloreto de fósforo (0,297 g, 1,96 mmol). A mistura de reação foi agitada a 20 ºC por 2 h. Os voláteis foram removidos sob pressão redu- zida. O sólido bruto foi dissolvido em diclorometano (10,0 ml) e adicio- nado a uma mistura de diclorometano (50 ml) e água (50 ml). A camada orgânica foi coletada, secada com sulfato de sódio, filtrada e concen- trada. A amostra bruta foi dissolvida em N,N-dimetilformamida mínima e purificada por meio de prep-HPLC (coluna Boston C18 21*250 mm 10 um. A fase móvel foi acetonitrila/ácido trifluoroacético aquoso 0,01%) para oferecer N-(5-(4-clorobenzil)piridin-2-il)-1-metil-6-0x0-1,6-di-hidro- piridina-3-carboxamida (29,6 mg, 0,084 mmol, 13%) como um sólido branco. RMN de *H (400 MHz, Dimetilsulfóxido-ds) 5 10,55 (s, 1H), 8,66-8,67 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,28 (s, 1H), 7,96-8,05 (m, 2H), 7,66-7,69 (q, J = 3,6 Hz, 1H), 7,27-7,38 (m, 4H), 6,42-6,44 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 3,95 (s, 2H), 3,50 (s, 3H); LCMS (ESI) m/z: 354,1 [M+H]*.
EXEMPLO 65. PREPARAÇÃO DE N-(5-(CICLO-HEXILMETIL)PIRI- DIN-2-IL)-1-METIL-6-0XO-1,6-DI-HIDROPIRIDINA-3-CARBOXA- MIDA (65) AN q SOCI2, CH3Cl CO " oO, OX av s ox 2 Tão To
[0880] Etapa 1: Preparação de N-(5-(ciclo-hexilmetil)piridin-2-il)-1- metil-6-0x0-1,6-di-hidropiridina-3-carboxamida W N = NE
[0881] A uma solução de ácido 1-metil-6-0x0-1,6-di-hidro-piri- dina-3-carboxílico (80 mg, 0,526 mmol) em diclorometano (5 ml) a 20 ºC foi adicionado cloreto de tionila (5 ml). A mistura de reação foi aquecida a 90 ºC e submetida a refluxo por 0,5 h. Os voláteis foram removidos sob pressão reduzida e o sólido foi dissolvido em diclorometano (2 ml) e foi adicionado a uma solução de 5-(ciclo-hexilmetil)piridin-2-amina (50 mg, 0,263 mmol) e piridina (62 mg, 0,789 mmol) em diclorometano (5 ml). A solução de reação foi agitada a 20 ºC por 2 h. A mistura de reação foi dividida entre diclorometano (50 ml) e água (50 ml). A camada orgâ- nica foi coletada, secada com sulfato de sódio, filtrada e concentrada. À amostra bruta foi dissolvida em N,N-dimetilformamida mínima e purifi- cada por prep-HPLC (coluna Boston C18 21*250 mm 10 um. A fase mó- vel foi solução aquosa de acetonitrila/acetato de amônio 10 mM) para gerar — N-(5-(ciclo-hexilmetil)piridin-2-il)-1-metil-6-0x0-1,6-di-hidro-piri- dina-3-carboxamida (25,6 mg, 0,079 mmol, 30%) como um sólido branco. RMN de *H (400 MHz, Dimetilsulfóxido-d6s) 5 10,56 (s, 1H), 8,68 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 8,16 (s, 2H), 8,02 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,64-7,67 (m, 1H), 6,44 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 3,50 (s, 3H), 2,46 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 1,59-1,67 (m, 5H), 1,49-1,51 (m, 1H), 1,10-1,29 (m, 3H), 0,88-0,96 (m, 2H) ; LCMS (ESI) m/z: 326,2 [M+H]*.
EXEMPLO 66. PREPARAÇÃO DE N-(5-(3,4-DIFLUOROBENZIL)PIRI- DIN-2-IL)-1-METIL-6-O0XO-1,6-DI-HIDROPIRIDINA-3-CARBOXA- MIDA (66) AD O, EX 20º 1h & à OX 9 3 So
[0882] Etapa 1: Preparação de N-(5-(3,4-difluorobenzil)piridin-2-il)- 1-metil-6-0x0-1,6-di-hidropiridina-3-carboxamida F “NO
H SS o
[0883] A uma solução de ácido 1-metil-6-0x0-1,6-di-hidro-piridina-3- carboxílico (100 mg, 0,653 mmol) e 5-(3,4-difluorobenzil)piridin-2-amina (144 mg, 0,653 mmol) em piridina (4 ml) a 20 ºC, foi adicionado oxiclo- reto de fósforo (297 mg, 1,96 mmol). A mistura de reação foi agitada a ºC por 4 h. Os voláteis foram removidos sob pressão reduzida, e o sólido bruto resultante foi dissolvido em diclorometano (10,0 ml) e adici- onado a uma mistura de diclorometano (50 ml) e água (50 ml). A camada orgânica foi coletada, secada com sulfato de sódio, filtrada e concen- trada. A amostra bruta foi dissolvida em N,N-dimetilformamida mínima e purificada por meio de prep-HPLC (coluna Boston C18 21*250 mm 10 um; acetonitrila/ácido trifluoroacético aquoso 0,01%) para gerar N-(5-(3,4-difluorobenzil)piridin-2-il)-1-metil-6-0x0-1,6-di-hidro-piridina- 3-carboxamida (39,8 mg, 0,11 mmol, 17%) como um sólido ama- relo- claro. RMN de *H (400 MHz, Dimetilsulfóxido-ds) 5 10,56 (s, 1H), 8,67 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,30 (s, 1H), 8,05 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,99 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,69-7,72 (m, 1H), 7,33-7,40 (m, 2H), 7,10-7,13 (m, 1H), 6,43 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 3,95 (s, 2H), 3,50 (s, 3H); LCMS (ESI) m/z: 356,0 [M+H]*.
EXEMPLO 67. PREPARAÇÃO DE N-(5-(3-CLOROBENZIL)PIRI- DIN-2-IL)-1-ETIL-6-0XO-1,6-DI-HIDROPIRADAZINA-3-CARBOXA- MIDA (67) CI 2 —ó mona o — amora OS
[0884] Etapa 1: Preparação de ácido 1-etil-6-0x0-1,6-di-hidropirada- zina-3-carboxílico o NN
PA HO
[0885] A uma solução de 1-etil-6-0x0-1,6-di-hidropiridazina-3-car- boxilato de metila (0,637 g, 3,5 mmol) em tetra-hidrofurano (5 ml) e água (1,5 ml) foi adicionado hidróxido de sódio (0,280 g, 7 mmol). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 3 h antes de ser neu- tralizada a pH = 6 com cloreto de hidrogênio IN aquoso. A mistura foi concentrada, a ácido 1-etil-6-0x0-1,6-di-hidropiridazina-3-carboxílico como um sólido branco (0,900 g, bruto); LCMS (ESI) m/z: 169,1 [M+H]*. Usado na próxima etapa sem purificação adicional.
[0886] Etapa 2: Preparação de N-(5-(3-clorobenzil)piridin-2-il)-1- etil-6-0x0-1,6-di-hidropiradazina-3-carboxamida
OS o
[0887] Uma solução de ácido 1-etil-6-0x0-1,6-di-hidropirida- zina-3-carboxílico (0,100 g, 0,6 mmol), 5-(3-clorobenzil)piridin-2-amina (0,157 g, 0,75 mmol), 1-[bis(dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3-triazolo [4,5-b]piridínio 3-óÓxido hexafluorofosfato (0,342 g, 0,9 mmol) e N,N-di- isopropiletilamina (0,232 mg, 1,8 mmol) em tetra-hidrofurano (4 ml) foi agitada à temperatura ambiente por 2 h. Os voláteis foram removidos sob pressão reduzida. A amostra bruta foi dissolvida em N, N-dimetilfor- mamida mínima e purificada por meio de prep-HPLC (Sunfire prep C18 um OBD 19*250 mm; fase móvel: [água (ácido trifluoroacético 0,05%)-acetonitrila]l; B%: 60%-88%, 15 minutos) para render N-(5-(3- clorobenzil)piridin-2-il1)-1-etil-6-0x0-1,6-di-hidropiridazina-3-carboxami- da como um sólido branco (0,050 g, 0,136 mmol, 22,6%). RMN de *H (400 MHz, Dimetilsulfóxido-ds) 5 10,23 (s, 1H), 8,35 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,08 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,93 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 7,78 (dd, J = 4,2, 4,0 Hz, 1H), 7,36-7,32 (m, 2H), 7,28-7,23 (m, 2H), 7,07 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 4,24-4,18 (m, 2H), 3,99 (s, 2H), 1,35 (t, J = 7,2 Hz, 3H); LCMS (ESI) 369,1 [M+H]". EXEMPLO 68. PREPARAÇÃO DE 1-ETIL-N-(5-(3-FLUOROBEN- ZIL)PIRIDIN-2-1L)-6-0X0-1,6-DI-HIDROPIRADAZINA-3-CARBOXA- MIDA (68) o NEN TD O, suo NASA THF, rt, 2h WÃo
[0888] Etapa 1: Preparação de 1-etil-N-(5-(3-fluorobenzil)piri- din-2-i1)-6-0x0-1,6-di-hidropiridazina-3-carboxamida Os Oo
[0889] Uma solução de ácido 1-etil-6-0x0-1,6-di-hidropiridazina-3- carboxílico (120 mg, 0,71 mmol), 5-(3-fluorobenzil)piridin-2-amina (162 mg, 0,86 mmol), 1-[bis(dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b] piridínio 3-Óxido hexafluorofosfato (405 mg, 1,065 mol) e N-N, N-di-iso- propiletilamina (275 mg, 2,13 mmol) em tetra-hidrofurano (4 ml) foi agi- tada à temperatura ambiente por 2 h. Os voláteis foram removidos sob pressão reduzida. A amostra bruta foi dissolvida em N,N-dimetilforma- mida mínima e purificada por meio de prep-HPLC (Sunfire prep C18 10 pum OBD 19*250 mm; fase móvel: [água (ácido trifluoroacético 0,05%)-acetonitrila]; B%: 60%-88%, 15 minutos) para render 1-etil-N-(5- (3-fluorobenzil)piridin-2-il)-6-0x0-1,6-di-hidropiridazina-3-carboxamida como um sólido branco (0,0973 g, 0,275 mmol, 38,8%). RMN de *H (400 MHz, Dimetilsulfóxido-ds) 5 10,21 (s, 1H), 8,34 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,08 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,93 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 7,77 (dd, J = 4,2, 4,2 Hz, 1H), 7,37-7,32 (m, 1H), 7,13-7,01 (m, 4H), 4,23-4,18 (m, 2H), 3,99 (s, 2H), 1,34 (t, J = 7,2 Hz, 3H); LCMS (ESI) m/z: 353,1 [M+H]*. EXEMPLO 69. PREPARAÇÃO DE N-(5-(3-CIANO-5-FLUOROBEN- ZIL)PIRIDIN-2-IL)-1-ETIL-6-0X0-1,6-DI-HIDROPIRADAZINA-3-CAR- BOXAMIDA (69) Les refluxo, 2 h [a Kao, EIGH.aatot a h TO.
DMF., A 18h “x o
[0890] Etapa 1: Preparação de 3-(bromometil)-5-fluorobenzonitrila
OO
[0891] A síntese de 3-(bromometil)-5-fluorobenzonitrila seguiu com o uso do procedimento similar ao do Exemplo 25. O produto 3-(bromo- metil)-5-fluorobenzonitrila (17,0 g, 79,4 mmol, 107%) foi obtido como um óleo incolor. RMN de *H (500 MHz, Clorofórmio-d) 5 7,51 (s, 1H), 7,38 (dt, J = 2,5, 11,0 Hz, 1H), 7,32 (dt, J = 1,5, 10,0 Hz, 1H), 4,45 (s, 2H).
[0892] Etapa 2: Preparação de 3-((6-aminopiridin-3-il)metil)-5-fluo- robenzonitrila
NC. SNS É
[0893] A síntese de 3-((6-aminopiridin-3-il)metil)-5-fluorobenzoni- trila seguiu procedimentos similares ao do Exemplo 23. O produto 3-((6-aminopiridin-3-il)metil)-5-fluorobenzonitrila (800 mg, 3,5 mmol, 50%) foi obtido como um óleo- amarelo claro. LCMS (ESI) m/z: 228,1 [M+H]*.
[0894] Etapa 3: Preparação de N-(5-(3-ciano-5-fluorobenzil)piri- din-2-il)-1-etil-6-0x0-1,6-di-hidropiradazina-3-carboxamida
OS NR So
[0895] A síntese de N-(5-(3-ciano-5-fluorobenzil )piridin-2-i1)-1-etil-6- o0x0-1,6-di-hidropiridazina-3-carboxamida seguiu procedimentos simila- res aos do Exemplo 42. O composto N-(5-(3-ciano-5-fluorobenzil)piri- din-2-il)-1-etil-6-0x0-1,6-di-hidropiridazina-3-carboxamida (0,180 9, 0,478 mmol, 43,4%) foi obtido como um sólido- esbranquiçado. RMN de 1H (500 MHz, Dimetilsulfóxido-ds) 5 10,19 (s, 1H), 8,38 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,09 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,94 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 7,80 (dd, J= 2,5, 9,0 Hz, 1H), 7,72-7,69 (m, 2H), 7,58 (d, J= 10,0 Hz, 1H), 7,07 (d, J= 9,5 Hz, 1H), 4,20 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 4,05 (s, 2H), 1,35 (t, J = 7,0 Hz, 3H); LCMS (ESI) m/z: 378,1 [M+H]*. EXEMPLO 70. PREPARAÇÃO DE N-(5-(3,4-DICLOROBENZIL)PIRI- DIN-2-IL)-1-ETIL-6-0XO-1,6-DI-HIDROPIRADAZINA-3-CARBOXA- MIDA (70) o NÃo o ANN a Sm MAEDA ES
[0896] Etapa 1: Preparação de N-(5-(3,4-diclorobenzil)piridin-2-il)-1-
etil-6-0x0-1,6-di-hidropiradazina-3-carboxamida Cl A” Oo E o
[0897] Uma solução de ácido 1-etil-6-0x0-1,6-di-hidropiridazina-3- carboxílico (0,127 g, 0,75 mmol), 5-(3,4-diclorobenzil)piridin-2-amina (0,230 g, 0,90 mmol), 1-[bis(dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3-tria- zolo[4,5-b]piridínio 3-Óxido hexafluorofosfato (0,427 g, 1,125 mmol) e N,N-di-isopropiletilamina (0,290 g, 2,25 mmol) em tetra-hidrofurano (4 ml) foi agitada à temperatura ambiente por 16 h. Então, uma mistura de reação foi concentrada, e a amostra bruta foi dissolvida em N, N-dimetil- formamida mínima e purificada por meio de prep-HPLC (coluna Boston C18 21*250 mm 10 um; acetonitrila/ácido trifluoroacético aquoso 0,01%) para gerar N-(5-(3,4-diclorobenzil)piridin-2-il)-1-etil-6-0x0-1,6-di-hidropi- ridazina-3-carboxamida como um sólido branco (0,0679 g, 0,141 18,8%). RMN de *H (500 MHz, Dimetilsulfóxido-ds) 5 10,20 (s, 1H), 8,35 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,09 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,94 (d, J = 9,7 Hz, 1H), 7,76 (dd, J = 8,5, 2,3 Hz, 1H), 7,57 (t, J = 5,4 Hz, 2H), 7,27 (dd, J= 8,3, 2,0 Hz, 1H), 7,07 (d, J = 9,7 Hz, 1H), 4,21 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 3,99 (s, 2H), 1,34 (t, J = 7,2 Hz, 3H); LCMS (ESI) m/z: 403,0 [M+H]*. EXEMPLO 71. PREPARAÇÃO DE N-(5-(3-FLUOROBENZIL)PIRI- DIN-2-IL)-6-0X0-1-PROPIL-1,6-DI-HIDROPIRADAZINA-3-CARBO- XAMIDA (71) o o O 60ºc,3h o o
F A es O O So
[0898] Etapa 1: Preparação de 6-0x0-1-propil-1,6-di-hidropirada- zina-3-carboxilato de metila o
OS So
[0899] A uma solução de 6-0x0-1,6-di-hidropiridazina-3-carboxilato de metila (1,0 g, 6,49 mmol), carbonato de potássio (2,68 g, 19,5 mmol) em N,N-dimetilformamida (15,0 ml) foi adicionado 1-iodopropano (1,65 9, 9,74 mmol). A mistura de reação foi aquecida a 60 ºC e agitada por 3 h. A solução de reação foi dissolvida em acetato de etila (50 ml) e lavada com água (50 ml), secada com sulfato de sódio, filtrada e concentrada. O material bruto foi purificado por cromatografia de coluna (gel de sílica, éter de petróleo/acetato de etila = 1/1) para proporcionar 6-0x0-1-pro- pil-1,6-di-hidropiridazina-3-carboxilato de metila (0,700 g, 3,57 mmol, 55%) como um sólido branco. LCMS (ESI) m/z: 197,2 [M+H]*.
[0900] Etapa 2: Preparação de ácido 6-0x0-1-propil-1,6-di-hidropi- radazina-3-carboxílico o
E 3 So
[0901] Hidróxido de sódio (81,6 mg, 2,04 mmol) foi adicionado a uma mistura de 6-0x0-1-propil-1,6-di-hidropiridazina-3-carboxilato de metila (200 mg, 1,02 mmol), tetra-hidrofurano (4 ml) e água (2 ml) antes da reação ser aquecida a 60 ºC e agitada por 1 h. O ácido clorídrico 1 N foi adicionado para ajustar o valor de pH para 3-5 antes de todo o solvente ser removido para oferecer ácido 6-0x0-1-propil-1,6-di-hidropi- ridazina-3-carboxílico bruto (200 mg, bruto).
[0902] Etapa 3: Preparação de N-(5-(3-fluorobenzil)piri- din-2-i1)-6-0x0-1-propil-1,6-di-hidropiradazina-3-carboxamida
W EO Ai
[0903] A uma mistura de ácido 6-0x0-1-propil-1,6-di-hidropirida- zina-3-carboxílico (0,120 g, 0,659 mmol), di-isopropiletilamina (0,255 9, 1,977 mmol) e tetra-hidrofurano (5 ml) a 20 ºC foi adicionado 1-[bis(di- metilamino)metileno]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridínio 3-Óxido hexafluo- rofosfato (0,376 g, 0,659 mmol). A solução de reação foi agitada por 20 minutos antes de uma solução de 6-(3-clorobenzil)piridazin-3-amina (0,144 g, 0,659 mmol) em tetra-hidrofurano (1,0 ml) ser adicionada. À solução de reação foi agitada a 20 ºC por 16 h. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi adicionado a uma mistura de diclo- rometano (50 ml) e água (50 ml). A camada orgânica foi coletada, se- cada com sulfato de sódio, filtrada e concentrada. A amostra bruta foi dissolvida em N, N-dimetilformamida mínima e purificada por meio de prep-HPLC (coluna Boston C18 21*250 mm 10 um. A fase móvel foi acetonitrila/ácido trifluoroacético aquoso 0,01%) para oferecer N-(5-(3-fluorobenzil)piridin-2-il)-6-0x0-1-propil-1,6-di-hidropirida- zina-3-carboxamida (178,0 mg, 0,49 mmol, 74%) como um sólido branco. RMN de *H (400 MHz, Dimetilsulfóxido-ds) 5 10,16 (s, 1H), 8,34 (s, 1H), 8,08-8,10 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,92-7,95 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 7,75-7,78 (m, 1H), 7,32-7,36 (m, 1H), 7,04-7,14 (m, 4H), 4,12-4,16 (t, J =7,2 Hz, 2H), 3,99 (s, 2H), 1,78-1,84 (q, J = 7,4 Hz, 2H), 0,90-0,94 (t, J = 7,4 Hz, 3H); LCMS (ESI) m/z: 367,1 [M+H]*. EXEMPLO 72. PREPARAÇÃO DE N-(5-(3-FLUOROBENZIL)PIRI- DIN-2-IL)-1-ISOPROPIL-6-0XO-1,6-DI-HIDROPIRADAZINA-3-CAR- BOXAMIDA (72) F 2 A XxX. EO CE F. A o om RA, es TN 2 o
[0904] Etapa 1: Preparação de 1-isopropil-6-0x0-1,6-di-hidropirada- zina-3-carboxilato de metila
AO SS So
[0905] A uma solução de 6-0x0-1,6-di-hidropiridazina-3-carboxilato de metila (1,0 g, 6,49 mmol) e carbonato de potássio (2,68 g, 19,47 mmol) em N,N-dimetilformamida (15,0 ml) à temperatura ambiente foi adicionado 2-iodopropano (1,65 g, 9,74 mmol). A mistura de reação foi aquecida a 60 ºC e agitada por 1 h. A mistura de reação foi dissolvida em acetato de etila (50 ml) e lavada com água (50 ml), secada com sulfato de sódio, filtrada e concentrada. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna (gel de sílica, éter de petróleo/acetato de etila = 1/1) para oferecer 1-isopropil-6-0x0-1,6-di-hidropiridazina-3-car- boxilato de metila (0,500 g, 2,55 mmol, 39%) como um sólido branco. LCMS (ESI) m/z: 197,1 [M+H]*.
[0906] Etapa 2: Preparação de N-(5-(3-fluorobenzil)piri- din-2-il)-1-isopropil-6-0x0-1,6-di-hidropiradazina-3-carboxamida F “NO Oo
[0907] A uma solução de 5-(3-fluorobenzil)piridin-2-amina (0,206 9, 1,02 mmol) em tolueno (10 ml) a 20 ºC foi adicionado trimetilalumínio (0,5 ml, 1,02 mmol, 2 M em tolueno) sob argônio. A mistura de reação foi agitada a 20 ºC por 1 h antes de uma solução de 1-isopro- pil-6-0x0-1 ,6-di-hidropiridazina-3-carboxilato de metila (0,100 g, 0,51 mmol) em tolueno (5 ml) ser adicionada. A solução de reação foi agitada a 100 ºC por 2 h. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi tratado com uma mistura de ácido clorídrico 1 N(5 ml) e metanol (20 ml). Os voláteis foram removidos sob pressão reduzida e o produto bruto foi dissolvido em diclorometano (50 ml) e água (50 ml). À camada orgânica foi separada, secada com sulfato de sódio, filtrada e concentrada. A amostra bruta foi dissolvida em N,N-dimetilformamida mínima e purificada por meio de prep-HPLC (coluna Boston C18 21*250 mm 10 um. A fase móvel foi acetonitrila/ácido trifluoroacético aquoso 0,01%) para oferecer N-(5-(3-fluorobenzil)piridin-2-il)-1-isopro- pil-6-0x0-1,6-di-hidropiridazina-3-carboxamida (0,0832 g, 0,23 mmol, 45%) como um sólido branco. RMN de *H (400 MHz, Dimetilsulfóxido-ds) 10,12 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,07-8,09 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,91-7,94 (d, J=9,6 Hz, 1H), 7,74-7,77 (m, 1H), 7,32-7,38 (m, 1H), 7,01-7,13 (m, 4H), 5,15-5,19 (t, J = 6,6 Hz, 1H), 3,99 (s, 2H), 1,38-1,40 (d, J = 6,4 Hz, 6H); LCMS (ESI) m/z: 367,1 [M+H]*. EXEMPLO 73. PREPARAÇÃO DE N-(5-(3-CLOROBENZIL)PIRI- DIN-2-IL)-1-ISOPROPIL-6-0XO0-1,6-DI-HIDROPIRADAZINA-3-CAR- BOXAMIDA (73) AO OO: AlMez, PhMe OO. o v dk Tão SW >ÔnH, 100ºC,3h EX o
[0908] Etapa 1: Preparação de N-(5-(3-clorobenzil)piridin-2-i1)-1-iso- propil-6-0x0-1,6-di-hidropiradazina-3-carboxamida cl A" Oo o
[0909] A uma solução de 5-(3-clorobenzil)piridin-2-amina (0,222 9, 1,02 mmol) em tolueno (15 ml) a 20 ºC foi adicionado trimetilalumínio (0,5 ml, 1,02 mmol, 2 M em tolueno) sob argônio. A mistura de reação foi agitada a 20 ºC por 1 h antes de uma solução de 1-isopro- pil-6-0x0-1 ,6-di-hidropiridazina-3-carboxilato de metila (0,100 g, 0,51 mmol) em tolueno (15 ml) ser adicionada. A solução de reação foi agi- tada a 100 ºC por 2 h. Os voláteis foram removidos sob pressão redu- zida e o resíduo foi bruscamente arrefecido com água (50 ml) e extraído com diclorometano (50 ml). A camada orgânica foi secada com sulfato de sódio, filtrada e concentrada. A amostra bruta foi dissolvida em
N, N-dimetilformamida mínima e purificada por meio de prep-HPLC (co- luna Boston C18 21*250 mm 10 um. A fase móvel foi acetonitrila/ácido trifluoroacético aquoso 0,01%) para oferecer N-(5-(3-clorobenzil)piri- din-2-il)-1-isopropil-6-0x0-1,6-di-hidropiridazina-3-carboxamida (107,8 mg, 0,28 mmol, 55%) como um sólido branco. RMN de *H (400 MHz, Dimetilsulfóxido-ds) & 10,11 (s, 1H), 8,36 (s, 1H), 8,07-8,09 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,92-7,94 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 7,75-7,77 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,23-7,35 (m, 4H), 7,05-7,07 (d, J= 9,6 Hz, 1H), 5,16-5,19 (t, J = 6,6 Hz, 1H), 3,99 (s, 2H), 1,39-1,40 (d, J = 6,8 Hz, 6H); LCMS (ESI) m/z: 383,1 [M+H]*. EXEMPLO 74. PREPARAÇÃO DE N-(5-(3-CLORO-5-FLUOROBEN- ZIL)PIRIDIN-2-IL)-1-CICLOPROPIL-6-0XO-1,6-DI-HIDROPIRADA- ZINA-3-CARBOXAMIDA (74) A + DO, HATU, DIPEA DO, o A à DMF, rt, 2h Í O o
[0910] Etapa 1: Preparação de N-(5-(3-cloro-5-fluorobenzil)piri- din-2-il)-1-ciclopropil-6-0x0-1,6-di-hidropiradazina-3-carboxamida F X“Nn o
RO
[0911] Uma solução de ácido 1-ciclopropil-6-0x0-1,6-di-hidropirida- zina-3-carboxílico (0,126 g, 0,7 mmol), 5-(3-cloro-5-fluorobenzil)piri- din-2-amina = (0,198 g, 0,84 mmol), 1-[bis(dimetilamino)meti- leno]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridínio 3-Óxido hexafluorofosfato (0,400 9, 1,05 mmol) e N, N-di-isopropiletilamina (0,271 g, 2,1 mmol) em N, N-di- metilformamida (3,5 ml) foi agitada à temperatura ambiente por 2 h. À amostra bruta foi dissolvida em N,N-dimetilformamida mínima e purifi- cada por meio de prep-HPLC (coluna Boston C18 21*250 mm 10 um; acetonitrila/ácido trifluoroacético aquoso 0,01%) para gerar N-(5-(3-
cloro-5-fluorobentzil)piridin-2-il)-1-ciclopropil-6-0x0-1,6-di-hidropirida- zina-3-carboxamida (0,104 g, 0,262 mmol, 37,4%) como um sólido branco. RMN de *H (500 MHz, Dimetilsulfóxido-ds) 5 10,12 (s, 1H), 8,37 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,06 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,91 (d, J = 9,7 Hz, 1H), 7,78 (dd, J = 8,5, 2,3 Hz, 1H), 7,30 - 7,22 (m, 2H), 7,17 (d, J= 9,5 Hz, 1H), 7,06 (d, J = 9,7 Hz, 1H), 4,10 - 4,06 (m, 1H), 4,00 (s, 2H), 1,28 - 1,24 (m, 2H), 1,04 - 1,00 (m, 2H); LCMS (ESI) m/z: 399,1 [M+H]*. EXEMPLO 75. PREPARAÇÃO DE 1-CICLOPROPIL-N-(5-(3-FLUO- ROBENZIL)PIRIDIN-2-IL)-6-0X0-1,6-DI-HIDROPIRADAZINA-3-CAR- BOXAMIDA (75) ps" So DCE S0'C So meo A A o) o
[0912] Etapa 1: Preparação de 1-ciclopropil-6-0x0-1,6-di-hidropira- dazina-3-carboxilato de metila
AÊ So
[0913] 6-0x0-1,6-di-hidropiridazina-3-carboxilato de metila (0,400 g, 2,59 mmol) foi combinado com ácido ciclopropilborônico (0,444 9, 5,18 mmol) e acetato de cobre (11) (0,940 g, 5,18 mmol) e suspenso em 1,2-di- cloroetano (8,63 ml). Foi adicionada trietilamina (1,43 ml, 10,3 mmol) e piridina (1,04 ml, 12,9 mmol). A reação foi degaseificada circulando-se com vácuo e gás de nitrogênio por 3 ciclos. A mesma foi agitada por 16 h a 80 ºC. A mesma foi resfriada à temperatura ambiente e bruscamente arrefecida com cloreto de amônio aquoso saturado (15 ml). A mesma foi extraída com diclorometano (10 ml! x 3). As camadas orgânicas combi- nadas foram secadas com sulfato de sódio, filtradas e concentradas. À reação por cromatografia de coluna purificada (eluição com 0-100% de acetato de etila/hexanos através de 40 g de gel de sílica) para gerar 1-ciclopropil-6-0x0-1,6-di-hidropiridazina-3-carboxilato de metila como um sólido amarelo (155 mg, 0,798 mmol, 31%). RMN de *H (300 MHz, Clorofórmio-d) 5 7,99 (d, J = 9,7 Hz, 1H), 7,10 (d, J = 9,7 Hz, 1H), 4,43 - 4,26 (m, 1H), 4,11 (s, 3H), 1,49 - 1,19 (m, 4H).
[0914] Etapa 2: Preparação de ácido 1-ciclopropil-6-0x0-1,6-di-hi- dropiradazina-3-carboxílico o
O STO
[0915] 1-ciclopropil-6-0x0-1,6-di-hidropiridazina-3-carboxilato — de metila foi dissolvido (0,135 g, 0,68951 mmol) em tetra-hidrofurano (2,0 ml) e foi adicionado hidróxido de lítio hidratado (0,087 g, 2,08 mmol) e água (0,5 ml). O mesmo foi agitado à temperatura ambiente 16 h. À reação foi monitorada por LC/MS. Mediante conclusão, o mesmo foi bruscamente arrefecido com 10% de ácido clorídrico aquoso (7 ml) até acidificar (pH —3). O mesmo foi extraído com acetato de etila (15 ml). O mesmo foi lavado com salmoura (10 ml), então, secado com sulfato de sódio, filtrado e concentrado para gerar ácido 1-ciclopropil-6-0x0-1,6-di- hidropiridazina-3-carboxílico como um sólido bege (80 mg, 0,444 mmol, 64%). RMN de *H (300 MHz, Clorofórmio-d) 5 7,90 (d, J = 9,7 Hz, 1H), 7,03 (d, J = 9,7 Hz, 1H), 4,24 - 4,08 (m, 1H), 1,26 - 1,09 (m, 4H).
[0916] Etapa 3: Preparação de 1-ciclopropil-N-(5-[(3-fluorofenil)me- til]piridin-2-i1)-6-0x0-1,6-di-hidropiradazina-3-carboxamida F “No Oo
[0917] Foi combinada 5-[(3-fluorofenil)metil]piridin-2-amina (0,076 g, 0,3758 mmol) com ácido T1-ciclopropil-6-ox0-1,6-di-hidropirida- zina-3-carboxílico (0,068 g, 0,3758 mmol) e 1-[bis(dimetilamino)meti- leno]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridínio 3-Óxido hexafluorofosfato (0,121 9, 0,3758 mmol) em um frasco de fundo redondo de 25 ml. O mesmo foi suspenso em diclorometano (4 ml) e foi adicionada etilbis(pro- pan-2-il)amina (98,1 ul, 0,5637 mmol). O mesmo foi agitado por 16 h à temperatura ambiente. A reação foi concentrada para remover o sol- vente. A reação foi purificada por cromatografia de coluna (eluição com 0-100% de acetato de etila/hexanos através de 24 g de gel de sílica) para gerar 1-ciclopropil-N-f5-[(3-fluorofenil )|]metil]piri- din-2-il)-6-0x0-1,6-di-hidropiridazina-3-carboxamida (48 mg, 0,132 mmol, 35%) como um sólido branco. RMN de *H (300 MHz, Clorofór- mio-d) 5 9,27 (s, 1H), 8,30 - 8,20 (m, 2H), 8,03 (d, J = 9,7 Hz, 1H), 7,57 (dd, J = 8,6, 2,5 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,14 - 6,85 (m, 4H), 4,20 - 4,04 (m, 1H), 3,99 (s, 2H), 1,27 - 1,40 (m, 4H); LCMS (ESI) m/z: 365,5 [M+H]*. EXEMPLO 76. PREPARAÇÃO DE N-(5-(3-CLORO-4-FLUOROBEN- ZIL)PIRIDIN-2-IL)-1-CICLOPROPIL-6-0XO-1,6-DI-HIDROPIRADA- ZINA-3-CARBOXAMIDA (76) cl. 3 Pd(dppf)Clo-CH2Chb, KCO; CI. AI” O. nen O coca DU, DMF, rt, 2h H A o
[0918] Etapa 1: Preparação de 5-(3-cloro-4-fluorobenzil)piri- din-2-amina F S NH>
[0919] A uma solução de 4-(bromometil)-2-cloro-1-fluorobenzeno (112 g, 5 mmol), 5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piri- din-2-amina (1,32 g, 6 mmol) e carbonato de potássio (1,38 g, 10 mmol) em acetonitrila (24 ml) e água (6 ml) à temperatura ambiente foi adicio- nado o complexo 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno-paládio(II)dicloreto di- clorometano (0,408 g, 0,5 mmol) sob argônio. A mistura de reação foi agitada a 80 ºC por 2 h. A mistura de reação foi extraída com acetato de etila (50 ml x 2). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (50 ml), secadas com sulfato de sódio, filtradas e concen- tradas. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia de coluna (gel de sílica, éter de petróleo/acetato de etila = 2/3) para gerar 5-(3-cloro-4-fluorobenzil)piridin-2-amina (0,8 g, 3,4 mmol, 67,8%) como um sólido marrom. LCMS (ESI) m/z: 237,1 [M+H]*.
[0920] Etapa 2: Preparação de N-(5-(3-cloro-4-fluorobenzil)piri- din-2-il)-1-ciclopropil-6-0x0-1,6-di-hidropiradazina-3-carboxamida CI A o
NA Wo
[0921] Uma solução de 5-(3-choro-4-fluorobenzil)piridin-2-amina (0,198 g, 0,84 mmol), ácido 1-ciclopropil-6-ox0-1,6-di-hidropirida- zina-3-carboxílico (0.126 g, 0.7 mmol), hexafluorofosfato de 2-(7-aza- benzotriazol-1-yI)-N,N, N', N'-tetrametilurônio (400 mg,
[0922] 1.05 mmol) e etildi-isopropilamina (271 mg, 2,1 mmol) em N, N-dimetilformamida (3,5 ml) foi agitada à temperatura ambiente por 2 h. A amostra bruta foi dissolvida em N, N-dimetilformamida mínima e pu- rificada por meio de prep-HPLC (coluna Boston C18 21*250 mm 10 um. A fase móvel foi acetonitrila/ácido trifluoroacético aquoso 0,01%) para gerar N-(5-(3-cloro-4-fluorobenzil)piridin-2-il)-1-ciclopropil-6-0x0-1,6-di- hidropiridazina-3-carboxamida (71,4 mg, 0,18 mmol, 25,7%) como um sólido branco. RMN de *H (500 MHz, Dimetilsulfóxido-ds) 5 10,11 (s, 1H), 8,35 (d, JU = 2,0 Hz, 1H), 8,05 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,90 (d, J = 10,0
Hz, 1H), 7,74 (dd, J = 8,5, 2,5 Hz, 1H), 7,51 (dd, J = 7,5, 2,0 Hz, 1H), 7,35 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 7,29 - 7,26 (m, 1H), 7,06 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 4,10 - 4,07 (m, 1H), 3,97 (s, 2H), 1,28 - 1,23 (m, 2H), 1,04 - 1,00 (m, 2H); LCMS (ESI) m/z: 399,0 [M+H]*. EXEMPLO 77. PREPARAÇÃO DE 1-(CICLOPROPILMETIL)-N- (5-(3-FLUOROBENZIL)PIRIDIN-2-IL)-6-0X0-1,6-DI-HIDROPIRADA- ZINA-3-CARBOXAMIDA (77) F o [s Axoy NH adigano, HO. 75*C >” Se NH CH$Ch, A Di POr
[0923] Etapa 1: Preparação de 5-[(3-fluorofenil)metil]piridin-2-amina > NH
[0924] Em uma ampola de reação de 40 ml, foi combinada 5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-amina (0,500 9, 2,27 mmol), fosfato tripotássico (0,721 g, 3,40 mmol) e dicloreto de bis(trifenilfosfina)paládio(II) (0,080 g, 0,1135 mmol). Foram adicionados tetra-hidrofurano (3,0 ml) e água (1,0 ml) e adicionado 1-(bromome- til)-3-fluorobenzeno (278 ul, 2,27 mmol). A reação foi degaseificada cir- culando-se com vácuo e gás de nitrogênio por 3 ciclos. A reação foi aquecida a 75 ºC por 16 h. A reação foi resfriada à temperatura ambi- ente e diluída com acetato de etila (15 ml). A camada orgânica foi enxa- guada com água (10 ml), então, salmoura (10 ml). As camadas orgâni- cas combinadas foram secadas com sulfato de sódio, filtradas e con- centradas. A reação foi purificada por cromatografia de coluna (eluição com 0-100% de acetato de etila/hexanos através de 24 g de gel de sí- lica) para gerar 5-[(3-fluorofenil)metil]piridin-2-amina (33 mg, 0,163 mmol, 7%) como um óleo amarelo. RMN de *H (300 MHz, Clorofórmio-d) 8,31 - 8,17 (m, 2H), 8,04 (d, J = 9,7 Hz, 1H), 7,04 (d, J= 9,7 Hz, 1H),
7,02 - 6,87 (m, 2H), 3,99 (s, 2H).
[0925] Etapa 2: Preparação de 1-(ciclopropilmetil)-N-(5-[(3-fluorofe- nil)]mMetil]piridin-2-i1)-6-0x0-1,6-di-hidropiradazina-3-carboxamida Oy o
[0926] 5-[(3-fluorofenil )|]Mmetil]piridin-2-amina foi dissolvida (0,033 g, 0,1631 mmol) em cloreto de metileno (2,0 ml) e foi adicionado ácido 1-(ciclopropilmetil)-6-0x0-1,6-di-hidropiridazina-3-carboxílico (0,032 g, 0,1631 mmol), [bis(dimetilamino)metilideno]((3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]pi- ridin-3-il))oxidânio; tetrafluoroboranuide (0,053 mg, 0,1631 mmol) e etil- bis(propan-2-il)amina (42,5 ul, 0,2446 mmol). A mesma foi agitada à temperatura ambiente 16 h. A reação foi diretamente purificada por cro- matografia de coluna (eluição com 0-100% de acetato de etila/hexanos através de 12 g de gel de sílica) para gerar 1-(ciclopropilme- til)- N(5-[(3-fluorofenil)mMetil]piridin-2-il)-6-0x0-1,6-di-hidropirida- zina-3-carboxamida (29 mg, 0,077 mmol, 47%) como um sólido branco. RMN de *H (300 MHz, Clorofórmio-d) 5 8,38 - 8,21 (m, 2H), 8,06 (d, J = 9,7 Hz, 1H), 7,63 - 7,50 (m, 1H), 7,28 (s, 2H), 7,05 (d, J = 9,7 Hz, 1H), 6,97 (t, J = 8,1 Hz, 3H), 4,13 (d, J = 7,3 Hz, 2H), 3,99 (s, 2H), 1,43 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 0,61 (d, J = 7,7 Hz, 2H), 0,50 (d, J = 5,1 Hz, 2H); LCMS (ESI) m/z: 379,3 [M+H]". EXEMPLO 78. PREPARAÇÃO DE 1-ETIL-N-(5-(3-FLUORO-5-METO- XIBENZIL)PIRIDIN-2-IL)-6-0X0-1,6-DI-HIDROPIRIDINA-3-CARBO- XAMIDA (78) O" PBELHO O + Vw AP, Os
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[0927] Etapa 1: Preparação de 1-(bromometil)-3-fluoro-5-metoxi- benzeno O"
F
[0928] A uma solução de (3-fluoro-5-metoxifenil)metanol (2,0 g, 12,8 mmol) em éter etílico (30 ml) a 0 ºC foi adicionado tribrometo de fósforo (1,0 ml) lentamente. A mistura de reação foi agitada à tempera- tura ambiente por 2 h. A mistura foi bruscamente arrefecida com bicar- bonato de sódio aquoso saturado (150 ml). A camada aquosa foi extra- ída com acetato de etila (200 ml x 2). As fases orgânicas combinadas foram secadas com sulfato de sódio, filtradas e concentradas para pro- porcionar 1-(bromometil)-3-fluoro-5-metoxibenzeno (1,5 g, 6,88 mmol, 53%, bruto) como um sólido- amarelo claro. Usado na próxima etapa diretamente sem purificação adicional.
[0929] Etapa 2: Preparação de 5-(3-fluoro-5-metoxibenzil)piri- din-2-amina o. *N
F
[0930] A uma solução agitada de 1-(bromometil)-3-fluoro-5-metoxi- benzeno (1,5 g, 6,88 mmol), 5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaboro- lan-2-il)piridin-2-amina (1,51 g, 6,88 mmol) em acetonitrila (60 ml) foi adicionada uma solução de carbonato de potássio (1,9 g, 13,76 mmol) em água (20 ml), seguida pela adição de complexo de 1,1'-bis(difenil- fosfino)ferroceno-paládio(lII)dicloreto diclorometano (280 mg, 0,34 mmol) sob nitrogênio. A mistura foi agitada a 80 ºC por 2 h. A solução de reação foi vertida em água e extraída com acetato de etila (150 ml x 2). As fases orgânicas combinadas foram concentradas e o resíduo bruto foi purificado por cromatografia de coluna (gel de sílica, éter de petróleo/acetato de etila = 1/2) para gerar 5-(3-fluoro-5-metoxibenzil)pi- ridin-2-amina (0,9 g, 3,88 mmol, 56%) como um óleo vermelho. LCMS (ESI) m/z: 233,2 [M+H]*.
[0931] Etapa 3: Preparação de 1-etil-6-o0xo0-1,6-di-hidropiri- dina-3-carboxilato de metila o “o
[0932] Uma mistura de 6-hidroxinicotinato de metila (10,0 g, 65,3 mmol), iodoetano (10,1 g, 65,3 mmol), carbonato de potássio (18,0 9, 130,6 mmol) em acetonitrila (400 ml) foi agitada a 80 ºC por 16 h. O precipitado foi removido por filtração e o filtrado foi concentrado. O resí- duo bruto foi purificado por cromatografia de coluna (gel de sílica, éter de petróleo/acetato de etila = 4/1 a 1/1) para gerar 1-etil-6-0x0-1,6-di- hidro-piridina-3-carboxilato de metila (8,7 g, 48,1 mmol, 73%) como um óleo amarelo claro-. RMN de *H (500 MHz, Clorofórmio-d) 5 8,19 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,82 (dd, J = 9,5, 2,0 Hz, 1H), 6,52 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 4,03 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 3,86 (s, 3H), 1,39 (t, J = 7,0 Hz, 3H); LCMS (ESI) m/z: 182,1 [M+H]*.
[0933] Etapa 4: Preparação de ácido 1-etil-6-0x0-1,6-di-hidropiri- dina-3-carboxílico o
LO ”
[0934] Uma mistura de 1-etil-6-0x0-1,6-di-hidro-piridina-3-carboxi- lato de metila (5,4 g, 29,8 mmol), hidróxido de lítio hidratado (6,26 9, 149,1 mmol) em tetra-hidrofurano (100 ml) e água (30 ml) foi agitada à temperatura ambiente por 2 h. A mistura foi acidificada a pH 1-2 com ácido de cloreto de hidrogênio diluído e extraída com acetato de etila/te- tra-hidrofurano (200 ml/50 ml x 3). As fases orgânicas combinadas fo- ram secadas com sulfato de sódio, filtradas e concentradas para pro- porcionar ácido 1-etil-6-0x0-1,6-di-hidro-piridina-3-carboxílico (4,7 9, 28,14 mmol, 94%) como um sólido esbranquiçado-. LCMS (ESI) m/z: 168,1 [M+H]*. Usado na próxima etapa diretamente sem purificação adi- cional.
[0935] Etapa 5: Preparação de 1-etil-N-(5-(3-fluoro-5-metoxiben- zil)piridin-2-i1)-6-0x0-1,6-di-hidropiridina-3-carboxamida o ZA" Oo
TE F DR o
[0936] Uma mistura de 5-(3-fluoro-5-metoxibenzil)piridin-2-amina (232 mg, 1,0 mmol), ácido 1-etil-6-0x0-1,6-di-hidro-piridina-3-carboxílico (167 mg, 1,0 mmol), hexafluorofosfato de 2-(7-azabenzotriazol-1-il)- N,N,N', N'-tetrametilurônio (570 mg, 1,5 mmol), N, N-di-isopropiletil amina (390 mg, 3,0 mmol) em N,N-dimetilformamida (8 ml) foi agitada à tem- peratura ambiente por 0,5 h e a 90 ºC por 2 h. A mistura foi vertida em água e extraída com acetato de etila (200 ml x 3). As fases orgânicas combinadas foram concentradas. O resíduo bruto foi purificado, pri- meiro, por cromatografia de coluna (gel de sílica, éter de petróleo/ace- tato de etila = 1/1) e, segundo, por prep-HPLC (coluna Boston C18 21*250 mm 10 um. A fase móvel foi solução aquosa de acetonitrila/ace- tato de amônio 10 mM) para gerar 1-etil-N-(5-(3-fluoro-5-metoxiben- zil)piridin-2-i1)-6-0x0-1,6-di-hidro-piridina-3-carboxamida (0,0594 g, 0,16 mmol, 16%) como um sólido branco. RMN de *H (500 MHz, Dimetilsul- fóxido-ds) 5 10,61 (s, 1H), 8,64(d, J = 2,5 Hz, 1H), 8,31(d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,06 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,94 (dd, J = 9,0, 2,5 Hz, 1H), 7,70 (dd, J = 9,0, 2,5 Hz, 1H), 6,71-6,65 (m, 3H), 6,43 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 3,97 (q, J=7,0 Hz, 2H), 3,91 (s, 2H), 3,74 (s, 3H), 1,28 (t, J= 7,0 Hz, 3H); LCMS (ESI) m/z: 382,1 [M+H]*.
EXEMPLO 79. PREPARAÇÃO DE 5-(3-CLORO-5-FLUOROBEN- ZIL)-N-(1-ETIL-6-0X0O-1,6-DI-HIDROPIRIDIN-3-IL)PICOLINAMIDA (79) TO TOO Saes OO
[0937] Etapa 1: Preparação de 5-(3-cloro-5-fluorobenzil)picolinato de metila fe] Ao F o
[0938] A uma solução de 5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaboro- lan-2-il)picolinato de metila (1,0 g, 3,8 mmol) em acetonitrila (20 ml) e água (5 ml) à temperatura ambiente foi adicionado carbonato de potás- sio (1,05 g, 7,6 mmol), dicloreto de 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno palá- dio(ll) (0,310 g, 0,388 mmol) e 1-(bromometil)-3-cloro-5-fluorobenzeno (0,850 g, 3,8 mmol) sob nitrogênio. A mistura de reação foi agitada a 80 ºC por 3 h. A solução de reação foi resfriada à temperatura ambiente e diluída com água (200 ml). A camada aquosa foi extraída com acetato de etila (100 ml! x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (100 ml), secadas com sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna (gel de sílica, éter de petróleo/acetato de etila = 3/1) para gerar 5-(3-cloro-5-fluorobenzil)picolinato de metila (0,550 g, 1,97 mmol, 52%) como um sólido amarelo. LCMS (ESI) m/z: 280,0 [M+H]*.
[0939] Etapa 2: Preparação de 5-(3-cloro-5-fluorobenzil)picolinato de lítio cl AN TD Oo F o
[0940] A uma solução de 5-(3-cloro-5-fluorobenzil)picolinato de me- tila (0,550 g, 1,97 mmol) em uma mistura de tetra-hidrofurano (2,0 ml), metanol (2,0 ml) e água (1,0 ml) à temperatura ambiente foi adicionado hidróxido de lítio (0,083 g, 1,97 mmol). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 3 h antes de ser concentrada, para propor- cionar 5-(3-cloro-5-fluorobenzil)picolinato de lítio (0,610 g, 1,97 mmol, bruto) como um sólido branco. LCMS (ESI) m/z: 266,1 [M+H]*. Usado na próxima etapa diretamente sem purificação adicional.
[0941] Etapa 3: Preparação de 1-etil-5-nitropiridin-2(1H)-ona
OS So
[0942] A uma solução de 5-nitropiridin-2(1H)-ona (3,0 g, 21,41 mmol) em N, N-dimetilformamida (60 ml) à temperatura ambiente foi adi- cionado carbonato de potássio (5,91 g, 42,8 mmol) e iodoetano (4,35 9, 27,8 mmol). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por h antes de ser diluída com água (200 ml). A fase aquosa foi extraída com acetato de etila (100 ml x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (100 ml), secadas com sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas. A amostra bruta foi purificada por cro- matografia de coluna (éter de petróleo/acetato de etila = 2/1) para gerar 1-etil-5-nitropiridin-2(1H)-ona (2,3 g, 13,7 mmol, 64%) como um sólido amarelo. LCMS (ESI) m/z: 169,1 [M+H]*.
[0943] Etapa 4: Preparação de 5-amino-1-etilpiridin-2(1H)-ona “OS So
[0944] A uma solução de 1-etil-5-nitropiridin-2(1H)-ona (1,0 g, 5,95 mmol) em etanol (15 ml) e tetra-hidrofurano (15 ml) à temperatura am- biente foi adicionado ácido acético (5,0 ml) e ferro (1,67 g, 29,8 mmol). A mistura de reação foi submetida a refluxo por 2 h antes de ser resfri- ada à temperatura ambiente e concentrada para gerar um resíduo. O resíduo foi tratado com solução de carbonato de sódio saturada aquosa (10 ml) e extraída com etanol (80 ml x 3). As camadas orgânicas com- binadas foram secadas com sulfato de sódio, filtradas e concentradas. A amostra bruta foi dissolvida em N, N-dimetilformamida mínima e puri- ficada por meio de prep-HPLC (coluna Boston C18 21*250 mm 10 um; acetonitrila/ácido — trifluoroacético — aquoso —0,01%) para gerar 5-amino-1-etilpiridin-2(1H)-ona (0,320 g, 2,31 mmol, 39%) como um óleo incolor. LCMS (ESI) m/z: 139,1 [M+H]".
[0945] Etapa 5: Preparação de 5-(3-cloro-5-fluorobenzil)-N-(1-etil-6- ox0-1,6-di-hidropiridin-3-il)picolinamida OO: "TOS F o NW o
[0946] A uma solução de 5-(3-cloro-5-fluorobenzil)picolinato de lítio (0,200 g, 0,74 mmol) em N, N-dimetilformamida (6 ml) à temperatura am- biente foi adicionado 5-amino-1-etilpiridin-2(1H)-ona (0,129 g, 0,74 mmol), hexafluorofosfato de 2-(7-aza-1H-benzotriazol-1-i1)-1,1,3,3-tetra- metilurônio (0,364 g, 0,96 mmol) e piridina (0,291 g, 3,68 mmol). A mis- tura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 16 h. A amostra bruta foi dissolvida em N,N-dimetilformamida mínima e purificada por meio de prep-HPLC (coluna Boston C18 21*250 mm 10 um. A fase mó- vel foi solução aquosa de acetonitrila/acetato de amônio 10 mM) para proporcionar — 5-(3-cloro-5-fluorobenzil)-N-(1-etil-6-0x0-1,6-di-hidropiri- din-3-il)picolinamida (0,065 g, 0,17 mmol, 23%) como um sólido branco. RMN de *H (400 MHz, Dimetilsulfóxido-ds) 5 10,49 (s, 1H), 8,70 (s, 1H), 8,33 (d, J =2,4 Hz, 1H), 8,04 (d, JU =8,0 Hz, 1H), 7,92 (dd, JU: =1,6 Hz, Ja =8,0 Hz, 1H), 7,77 (dd, Jr =2,8 Hz, Jr =10,0 Hz, 1H), 7,30 (d, JU =4,8 Hz, 2H), 7,22 (d, J=9,2 Hz, 1H), 6,41(d, J =9,6 Hz, 1H), 4,13 (s, 2H) 3,92 (q, J=7,2 Hz, 2H), 1,22 (t, J =7,2 Hz, 4H); LCMS (ESI) m/z: 386,1 [M+H]". EXEMPLO 80. PREPARAÇÃO DE 1-ETIL-N-(5-(3-FLUOROBENZIL)
PIRIDIN-2-IL)-6-0X0-1,6-DI-HIDROPIRIDINA-3-CARBOXAMIDA (80)
[0947] Etapa 1: Preparação de 5-(3-fluorobenzil)piridin-2-amina > NH
[0948] A uma solução de 1-(bromometil)-3-fluorobenzeno (1,0 9, 5,32 mmol), ácido 6-aminopiridin-3-ilborônico (0,734 g, 5,32 mmol), car- bonato de potássio (1,47 g, 10,6 mmol) em tetra-hidrofurano (12 ml) e água (3 ml) sob nitrogênio foi adicionado tetraquis(trifenilfosfina)palá- dio(0) (0,614 g, 0,532 mmol). A mistura de reação foi aquecida a 90 ºC e agitada por 2 h. Os voláteis foram removidos sob pressão reduzida. À camada aquosa foi acidificada a pH = 1-3 com cloreto de hidrogênio 1 N e extraída com acetato de etila (50 ml). A camada aquosa foi, então, ajustada a pH = 8-10 com bicarbonato de sódio aquoso e extraída com diclorometano (50 ml x 2). As camadas de diclorometano combinadas foram secadas com sulfato de sódio, filtradas e concentradas para gerar 5-(3-fluorobenzil)piridin-2-amina como um óleo amarelo (0,55 g); LCMS (ESI) m/z: 203,1 [M+H]*.
[0949] Etapa 2: Preparação de 1-etil-N-(5-(3-fluorobenzil)piridin- 2-i1)-6-0x0-1,6-di-hidropiridina-3-carboxamida
S CO Oo
[0950] A uma solução de ácido 1-etil-6-0x0-1,6-di-hidro-piridina-3- carboxílico (0,150 g, 0,899 mmol), 5-(3-fluorobenzil)piridin-2-amina (0,181 g, 0,899 mmol) em piridina (4 ml) a 20 ºC foi adicionado oxicloreto de fósforo (V) (0,410 g, 2,70 mmol). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 3 h. O solvente foi removido sob pressão re- duzida. O sólido resultante foi dissolvido em diclorometano (10,0 ml) e adicionado a uma mistura de diclorometano (50 ml) e água (50 ml). A camada orgânica foi coletada, secada com sulfato de sódio, filtrada e concentrada. A amostra bruta foi dissolvida em N, N-dimetilformamida mínima e purificada por meio de prep-HPLC (coluna Boston C18 21*250 mm 10 um; acetonitrila/ácido trifluoroacético aquoso 0,01%) para gerar 1-etil-N-(5-(3-fluorobenzil )piridin-2-i1)-6-0x0-1,6-di-hidro-piridina-3-car- boxamida (0,0750 g, 0,216 mmol, 24%) como um sólido amarelo claro-. RMN de *H (400 MHz, Dimetilsulfóxido-ds) 5 10,65 (s, 1H), 8,64 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 8,31 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 8,05 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,93-7,95 (m, 1H), 7,70-7,73 (m, 1H), 7,35 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 7,04-7,13 (m, 3H), 6,43 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 3,95-3,99 (m, 4H), 1,27 (t, J=7,2Hz, 3H); LCMS (ESI) m/z: 352,1 [M+H]*. EXEMPLO 81. PREPARAÇÃO DE 1-ETIL-N(5-(4-FLUOROBENZIL)PI- RIDIN-2-IL)-6-0X0-1,6-DI-HIDROPIRIDINA-3-CARBOXAMIDA (81) o
HOT ANOS
[0951] Etapa 1: Preparação de 5-(4-fluorobenzil)piridin-2-amina 2 N
[0952] A uma solução de 1-(bromometil)-4-fluorobenzeno (1,0 9, 5,32 mmol), ácido 6-aminopiridin-3-ilborônico (0,735 g, 5,32 mmol), car- bonato de potássio (1,47 g, 10,6 mmol) em tetra-hidrofurano (12 ml) e água (3 ml) sob nitrogênio foi adicionado tetraquis(trifenilfosfina)palá- dio(0) (0,614 g, 0,532 mmol). A mistura de reação foi aquecida a 90 ºC e agitada por 2 h. Os voláteis foram removidos sob pressão reduzida. À camada aquosa foi acidificada a pH = 1-3 com cloreto de hidrogênio 1 N e extraída com acetato de etila (50 ml). A camada aquosa foi, então, ajustada a pH = 8-10 com bicarbonato de sódio aquoso e extraída com diclorometano (50 ml x 2). As camadas de diclorometano combinadas foram secadas com sulfato de sódio, filtradas e concentradas para gerar 5-(4-fluorobenzil)piridin-2-amina (0,35 g, bruto) como um óleo amarelo. LCMS (ESI) m/z: 203,1 [M+H]*. Usado na próxima etapa sem purifica- ção adicional.
[0953] Etapa 2: Preparação de 1-etil-N-(5-(4-fluorobenzil)piridin- 2-i1)-6-0x0-1,6-di-hidropiridina-3-carboxamida F D Os HR º
[0954] A uma solução de ácido 1-etil-6-0x0-1,6-di-hidro-piridina-3- carboxílico (0,150 g, 0,899 mmol), 5-(3-fluorobenzil)piridin-2-amina (0,181 g, 0,899 mmol) em piridina (4 ml) a 20 ºC foi adicionado oxicloreto de fósforo (V) (410 mg, 2,697 mmol). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 3 h. Os voláteis foram removidos sob pressão reduzida e o sólido foi dissolvido em diclorometano (10,0 ml) e adicio- nado a uma mistura de diclorometano (50 ml) e água (50 ml). A camada orgânica foi coletada, secada com sulfato de sódio, filtrada e concen- trada. A amostra bruta foi dissolvida em N,N-dimetilformamida mínima e purificada por meio de prep-HPLC (coluna Boston C18 21*250 mm 10 um; acetonitrila/ácido trifluoroacético aquoso 0,01%) para gerar 1-etil-N- (5-(4-fluorobenzil)piridin-2-i1)-6-0x0-1,6-di-hidro-piridina-3-carboxamida como um sólido amarelo- claro (0,0340 g, 0,099 mmol, 11%). RMN de 1H (400 MHz, Dimetilsulfóxido-ds) 5 10,59 (s, 1H), 8,64 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 8,28 (d, J = 2 Hz, 1H), 8,05 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,93-7,95 (m, 1H), 7,65-7,67 (m, 1H), 7,28-7,31 (m, 2H), 7,11-7,15 (m, 2H), 6,42 (d, J= 9,5 Hz, 1H), 3,94-3,99 (m, 4H), 1,27 (t, J = 7,0 Hz, 3H); LCMS (ESI) m/z: 352,1 [M+H]".
EXEMPLO 82. PREPARAÇÃO DE N-(5-(3-CLORO-4-FLUOROBEN- ZIL)PIRIDIN-2-IL)-1-ETIL-6-0XO-1,6-DI-HIDROPIRIDINA-3-CARBO- XAMIDA (82) o a A, OO OO o 90 ºC, 2h o
[0955] Etapa 1: Preparação de N-(5-(3-cloro-4-fluorobentzil)piri- din-2-il)-1-etil-6-0x0-1,6-di-hidropiridina-3-carboxamida : S OOo Ro
[0956] A uma solução de 5-(3-cloro-4-fluorobenzil)piridin-2-amina (0,2 g, 0,85 mmol), ácido 1-etil-6-0x0-1,6-di-hidro-piridina-3-carboxílico (0,17 g, 1,02 mmol) e 1-[bis(dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3-triazolo [4,5-b]piridínio 3-Óxido hexafluorofosfato (0,39 g, 1,02 mmol) em N,N-di- metilformamida (3 ml) foi adicionada trietilamina (0,26 g, 2,53 mmol). À mistura foi agitada a 90 ºC por 2 h e, então, resfriada à temperatura ambiente. A amostra bruta foi dissolvida em N,N-dimetilformamida mí- nima e purificada por meio de prep-HPLC (coluna Boston C18 21*250 mm 10 um; acetonitrila/ácido trifluoroacético aquoso 0,01%) para gerar N-(5-(3-cloro-4-fluorobenzil)piridin-2-il)-1-etil-6-0x0-1,6-di-hidro-piri- dina-3-carboxamida (0,0733 g, 0,19 mmol, 22,4%) como um sólido branco. RMN de *H (500 MHz, Dimetilsulfóxido-ds) 5 10,68 (s, 1H), 8,64 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 8,32 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 8,04 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,94 (dd, J = 8,5, 2,6 Hz, 1H), 7,73 (dd, J = 8,5, 2,6 Hz, 1H), 7,52 (dd, J = 7,2, 21 Hz, 1H), 7,40 - 7,23 (m, 2H), 6,43 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 4,03 - 3,90 (m, 4H), 1,28 (t, J = 7,1 Hz, 3H); LCMS (ESI) m/z: 386,0 [M+H]*.
EXEMPLO 83. PREPARAÇÃO DE N-(5-(3-CLOROBENZIL)PIRI- DIN-2-IL)-1-ISOPROPIL-6-O0XO-1,6-DI-HIDROPIRIDINA-3-CARBO- XAMIDA (83) Ho NE 80 Cc 16h À 1 A rtiosh), aNci2h) Se
[0957] Etapa 1: Preparação de 1-isopropil-6-0x0-1,6-di-hidropiri- dina-3-carboxilato de metila o “À
[0958] Uma mistura de 6-hidroxinicotinato de metila (10,0 g, 65,3 mmol), 2-iodopropano (11,1 g, 65,3 mmol), carbonato de potássio (18,0 9, 130,6 mmol) em acetonitrila (450 ml) foi agitada a 80 ºC por 16h. O precipitado foi filtrado e o filtrado foi concentrado. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia de coluna (gel de sílica, éter de petró- leo/acetato de etila = 4/1 a 1/1) para gerar 1-isopropil-6-0x0-1,6-di-hidro- piridina-3-carboxilato de metila (6,5 g, 33,3 mmol, 51%) como um sólido branco. RMN de *H (500 MHz, Clorofórmio-d) 5 8,23 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 7,82 (dd, J = 9,0, 3,0 Hz, 1H), 6,54 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 5,28-5,23 (m, 1H), 3,88 (s, 3H), 1,41 (d, J = 6,5 Hz, 6H); LCMS (ESI) m/z: 196,2 [M+H]*.
[0959] Etapa 2: Preparação de ácido 1-isopropil-6-0x0-1,6-di-hidro- piridina-3-carboxílico o Of
A
[0960] Uma mistura de 1-isopropil-6-0x0-1,6-di-hidro-piridina-3-car- boxilato de metila (4,0 g, 20,5 mmol), hidróxido de lítio hidratado (4,3 9, 102,5 mmol) em tetra-hidrofurano (100 ml) e água (25 ml) foi agitada à temperatura ambiente por 2 h. A solução de reação foi acidificada a pH 1-2 com ácido clorídrico diluído e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila/tetra-hidrofurano (200 ml/50 ml x 3). As fases orgânicas combinadas foram secadas com sulfato de sódio, filtradas e concentra- das para proporcionar ácido 1-isopropil-6-ox0-1,6-di-hidro-piri- dina-3-carboxílico (3,5 g, 19,3 mmol, 94,3%) como um sólido esbranqui- çado-. LCMS (ESI) m/z: 182,2 [M+H]*. Usado na próxima etapa direta- mente sem purificação adicional.
[0961] Etapa 3: Preparação de N-(5-(3-clorobenzil)piridin-2-i1)-1-iso- propil-6-0x0-1,6-di-hidropiridina-3-carboxamida foi] A“ Oo
SST HH o
[0962] Uma mistura de 5-(3-clorobenzil)piridin-2-amina(218 mg, 1,0 mmol), ácido 1-isopropil-6-0x0-1,6-di-hidro-piridina-3-carboxílico (181 mg, 1,0 mmol), hexafluorofosfato de 2-(7-azabenzotriazol-1-il)- N,N,N', Ni-tetrametilurônio (570 mg, 1,5 mmol), N-N,N-di-isopropiletil amina (390 mg, 3,0 mmol) em N, N-dimetilformamida (10 ml) foi agitada à temperatura ambiente por 0,5 h e a 90 ºC por 2 h. A mistura foi vertida em água e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila (150 ml x 2). As fases orgânicas combinadas foram concentradas. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia de coluna (gel de sílica, éter de petró- leo/acetato de etila = 1/1) e prep-HPLC (a amostra bruta foi dissolvida em N-N,N-dimetilformamida mínima e colocada na coluna Boston C18 21*250 mm 10 um. A fase móvel foi solução aquosa de acetonitrila/ace- tato de amônio 10 mM) para proporcionar N-(5-(3-clorobenzil)piri- din-2-il)-1-isopropil-6-0x0-1,6-di-hidro-piridina-3-carboxamida (0,056 9, 0,15 mmol, 14,6%) como um sólido branco. RMN de *H (500 MHz, Di- metilsulfóxido-ds) 5 10,83 (s, 1H), 8,58 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 8,32 (d, J= 2,0 Hz, 1H), 8,07 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 7,92 (dd, J = 9,0, 2,5 Hz, 1H), 7,69 (dd, J = 9,0, 2,5 Hz, 1H), 7,36-7,33 (m, 2H), 7,28-7,23 (m, 2H), 6,44 (d,
J=9,5 Hz, 1H), 5,09-5,03 (m, 1H), 3,97 (s, 2H), 1,37 (d, J=7,0 Hz, 6H); LCMS (ESI) m/z: 382,1 [M+H]*. EXEMPLO 84. PREPARAÇÃO DE N-(5-(3-CLOROBENZIL)PIRI- DIN-2-IL)-1-ETIL-6-0XO-1,6-DI-HIDROPIRIDINA-3-CARBOXAMIDA (84) q HATU, DIPEA, DMF e ÁN o
[0963] Etapa 1: Preparação de N-(5-(3-clorobenzil)piridin-2-i1)-1-etil- 6-0x0-1,6-di-hidropiridina-3-carboxamida RW os
O
[0964] Uma solução de ácido 1-etil-6-0x0-1,6-di-hidro-piri- dina-3-carboxílico (0,100 g, 0,60 mmol), 5-(3-clorobenzil)piridin-2-amina (0,157 g, 0,72 mmol), 1-[bis(dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3-triazolo [4,5-b]piridínio 3-óÓxido hexafluorofosfato (0,342 g, 0,9 mmol) e N,N-di- isopropiletilamina (0,232 g, 1,8 mmol) em N,N-dimetilformamida (3 ml) foi agitada a 90 ºC por 1 h. A amostra bruta foi dissolvida em N, N-dime- tiformamida mínima e purificada por meio de prep-HPLC (coluna Bos- ton C18 21*250 mm 10 um; acetonitrila/ácido trifluoroacético aquoso 0,01%) para gerar N-(5-(3-clorobenzil)piridin-2-il)-1-etil-6-0x0-1,6-di-hi- dro-piridina-3-carboxamida a sólido branco (0,056 g, 0,153 mmol, 25,5%). RMN de *H (500 MHz, Dimetilsulfóxido-ds) 5 10,70 (s, 1H), 8,65 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 8,32 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,05 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,95 (dd, J = 9,5, 2,5 Hz, 1H), 7,73 (dd, J = 8,6, 2,1 Hz, 1H), 7,34-7,32 (m, 2H), 7,28-7,23 (m, 2H), 6,44 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 3,99 - 3,95 (m, 4H), 1,28 (t, J= 7,1 Hz, 3H); LCMS (ESI) m/z: 368,0 [M+H]*.
EXEMPLO 85. PREPARAÇÃO DE 1-ETIL-N-(5-(3-FLUOROBENZIL) PIRIDIN-2-IL)-6-0X0-1,6-DI-HIDROPIRIDINA-3-CARBOXAMIDA (85)
[0965] Etapa 1: Preparação de 1-etil-6-0x0-1,6-di-hidropiridina-3- carboxilato de metila o
LO q
[0966] Uma mistura de 6-hidroxinicotinato de metila (15,3 g, 100 mmol), carbonato de potássio (27,6 g, 200 mmol) em N,N-dimetilforma- mida (150 ml) foi agitada à temperatura ambiente por 10 minutos, antes de iodoetano (17,2 g, 110 mmol) ser adicionado. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por outras 4 h e bruscamente arrefecida com água (500 ml) e extraída com acetato de etila (400 ml x 3). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas com sul- fato de sódio, filtradas e concentradas. O resíduo foi purificado por cro- matografia de coluna (gel de sílica, éter de petróleo/acetato de etila = 9/1 a 1/1) para proporcionar 1-etil-6-0x0-1,6-di-hidro-piridina-3-carboxilato de metila (6,0 g, continha N, N-dimetilformamida residual) como um óleo la- ranja. RMN de 1H (500 MHz, Clorofórmio-d) 5 8,22 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 7,83 (dd, J = 12,0, 3,5 Hz, 1H), 6,52 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 4,04 (q, J= 9,0 Hz, 2H), 3,86(s, 3H), 1,38 (t, J = 9,0 Hz, 3H); LCMS (ESI) 182,1 [M+H]".
[0967] Etapa 2: Preparação de ácido 1-etil-6-0x0-1,6-di-hidropiri- dina-3-carboxílico o
SO ON KR
[0968] Uma mistura de 1-etil-6-0x0-1,6-di-hidro-piridina-3-carboxi- lato de metila (5,8 g, 32,0 mmol), hidróxido de lítio (6,72 g, 160,0 mmol)
em tetra-hidrofurano (60 ml) e água (15 ml) foi agitada à temperatura ambiente por 2 h. Os produtos orgânicos foram removidos sob pressão reduzida. A fase aquosa foi acidificada a pH = 1-2 com cloreto de hidro- gênio aquoso diluído e extraída com 2-metilfurano (200 ml x 3). As fases orgânicas combinadas foram secadas com sulfato de sódio, filtradas e concentradas para proporcionar ácido 1-etil-6-0x0-1,6-di-hidro-piri- dina-3-carboxílico (2,8 g, 52,3%) como um sólido amarelo claro. RMN de *H (500 MHz, Dimetilsulfóxido-ds) 5 12,80 (bs, 1H), 8,47 (d, J= 2,5 Hz, 1H), 7,77 (dd, J = 9,5, 2,5 Hz, 1H), 6,40 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 3,99 (q, J=7,0 Hz, 2H), 1,23 (d, J= 7,0 Hz, 3H); LCMS (ESI) m/z: 168,1 [M+H]*.
[0969] Etapa 3: Preparação de 1-etil-N-(5-(3-fluorobenzil)piridin- 2-i1)-6-0x0-1,6-di-hidropiridina-3-carboxamida
SS EO Ro
[0970] Uma mistura de ácido 1-etil-6-0x0-1,6-di-hidro-piridina-3-car- boxílico (0,098 g, 0,59 mmol), 5-(3-fluorobenzil)piridin-2-amina (0,120 9, 0,59 mmol), 1-[bis(dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridí- nio 3-óxido hexafluorofosfato (0,342 g, 0,900 mmol) e N, N-di-isopropile- tilamina (0,155 g, 1,2 mmol) em N, N-dimetilformamida (3 ml) foi agitada à temperatura ambiente por 1 h e, então, a 90 ºC por 1 h. A mistura foi vertida em água e extraída com acetato de etila (50 ml x 3). As fases orgânicas combinadas foram concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (gel de sílica, éter de petróleo/acetato de etila = 1/4) e, então, por prep-HPLC duas vezes (primeira vez: a amostra foi dissolvida em N, N-dimetilformamida mínima e purificada por meio de prep-HPLC (coluna Boston C18 21*250 mm 10 um; acetonitrila/ácido trifluoroacético aquoso 0,01%). Segunda vez: a amostra foi dissolvida em N,N-dimetilformamida mínima e purificada por prep-HPLC (coluna Boston C18 21*250 mm 10 um. A fase móvel foi solução aquosa de acetonitrila/acetato de amônio 10 mM) para proporcionar o composto
1-etil-N-(5-(3-fluorobenzil )piridin-2-i1)-6-0x0-1,6-di-hidro-piridina-3-car- boxamida (0,0179 g, 0,0507 mmol, 8,6%) como um sólido cinza. RMN de *H (500 MHz, Dimetilsulfóxido-ds) 5 10,65 (s, 1H), 8,65 (d, J= 2,5 Hz, 1H), 8,31 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 8,05 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,94 (dd, J= 9,5, 3,0 Hz, 1H), 7,71 (dd, J = 8,5, 2,0 Hz, 1H), 7,35 (dd, J = 14,0, 8,5 Hz, 1H), 7,13-7,10 (m, 2H), 7,04 (td, J = 8,5, 2,0 Hz, 1H), 6,43 (d, J= 9,5 Hz, 1H), 3,99-3,95 (m, 4H), 1,28 (t, J = 7,5 Hz, 3H); LCMS (ESI) m/z: 352,2 [M+H]". EXEMPLO 86. PREPARAÇÃO DE 5-(3-CLOROBENZIL)-N-(1-ME- TIL-6-0X0-1,4,5,6-TETRA-HIDROPIRIDAZIN-3-IL)PICOLINAMIDA (86) HNQONÇ Ol EN MeyzAl, tolueno o N õ o
[0971] Etapa 1: Preparação de 5-(3-clorobenzil)-N-(1-metil-6-0x0- 1,4,5,6-tetra-hidropiridazin-3-il )picolinamida DO: Neo
AN EO
[0972] A uma solução de 6-amino-2-metil-4,5-di-hidropiridazin-3 (2H)-ona (0,127 g, 1,0 mmol) em tolueno anidro (8 ml) à temperatura ambiente foi adicionado trimetilalumínio (0,50 ml, 1,0 mmol, 2 M em to- lueno) sob nitrogênio. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 1 h antes de 5-(3-clorobenzil)picolinato de metila (0,130 g, 0,50 mmol) ser adicionado. A mistura de reação foi agitada a 100 ºC por 16 h. A solução de reação foi resfriada à temperatura ambiente e brus- camente arrefecida com água (100 ml). A camada aquosa foi extraída com acetato de etila (50 ml x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (100 ml), secadas com sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas. A amostra bruta foi dissolvida em
N, N-dimetilformamida mínima e purificada por meio de prep-HPLC (co- luna Boston C18 21*250 mm 10 um. A fase móvel foi solução aquosa de acetonitrila/acetato de amônio 10 mM) para gerar 5-(3-cloroben- Zil)- N-(1-metil-6-0x0-1,4,5,6-tetra-hidropiridazin-3-il)picolinamida (35,0 mg, 0,1 mmol, 20%) como um sólido branco. RMN de *H (500 MHz, Dimetilsulfóxido-ds) 5 10,15 (s, 1H), 8,66 (d, J =1,5 Hz, 1H), 8,05 (d, J =8,0 Hz, 1H), 7,92 (dd, JU; =2,0 Hz, J2 =8,0 Hz, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,37-7,33 (m, 1H), 7,30-7,26 (m, 2H), 4,12 (s, 2H), 3,21 (t, J =8,0 Hz, 2H), 3,17 (s, 3H), 2,48 (t, J =8,0 Hz, 2H); LCMS (ESI) m/z: 357,1 [M+H]*. EXEMPLO 87. PREPARAÇÃO DE 5-(3,4-DIFLUOROBENTZIL)-N- (1-METIL-6-0X0-1,4,5,6-TETRA-HIDROPIRIDAZIN-3-IL)PICOLINA- MIDA (87)
[0973] Etapa 1: Preparação de 5-(3,4-difluorobenzil)picolinato de metila F. As
O
[0974] A uma solução de 5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaboro- lan-2-il)picolinato de metila (1,0 g, 3,8 mmol) em acetonitrila (20 ml) e água (5 ml) à temperatura ambiente foi adicionado carbonato de potás- sio (1,04 g, 7,6 mmol), 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno paládio(l!)diclo- reto (0,310 g, 0,38 mmol) e 4-(bromometil)-1,2-difluorobenzeno (0,787 g, 3,8 mmol) sob nitrogênio. A mistura de reação foi agitada a 80 ºC por 3 h. A solução de reação foi resfriada à temperatura ambiente e diluída com água (200 ml). A camada aquosa foi extraída com acetato de etila (80 ml x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com sal- moura (100 ml), secadas com sulfato de sódio anidro, filtradas e con- centradas. A amostra bruta foi purificada por cromatografia de coluna
(gel de sílica, éter de petróleo/acetato de etila = 3/1) para gerar 5-(3,4-di- fluorobenzil)picolinato de metila (0,610 g, 2,31 mmol, 61%) como um sólido amarelo. LCMS (ESI) m/z: 264,1 [M+H]*.
[0975] Etapa 2: Preparação de 5-(3,4-difluorobenzil)-N-(1-metil-6- 0Xx0-1,4,5,6-tetra-hidropiridazin-3-il )picolinamida
F NW N ANN E,
[0976] A uma solução de 6-amino-2-metil-4,5-di-hidropiridazin-3 (2H)-ona (0,204 g, 1,6 mmol) em tolueno anidro (12 ml) à temperatura ambiente foi adicionado trimetilalumínio (0,8 ml, 1,6 mmol, 2 M em tolu- eno) sob nitrogênio. A mistura de reação foi agitada à temperatura am- biente por 1 h antes de 5-(3-fluorobenzil)picolinato de metila (0,210 9, 0,80 mmol) ser adicionado. A mistura de reação foi agitada a 100 ºC por 16 h. A solução de reação foi resfriada à temperatura ambiente e diluída com água (200 ml). A camada aquosa foi extraída com acetato de etila (50 ml x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com sal- moura (100 ml), secadas com sulfato de sódio anidro, filtradas e con- centradas. A amostra bruta foi dissolvida em N,N-dimetilformamida mí- nima e purificada por meio de prep-HPLC com coluna Boston C18 21*250 mm 10 um. A fase móvel foi solução aquosa de acetonitrila/ace- tato de amônio 10 mM) para gerar 5-(3,4-difluorobenzil)-N-(1-metil- 6-0Xx0-1,4,5,6-tetra-hidropiridazin-3-il)picolinamida (32 mg, 0,09 mmol, 11%) como um sólido branco. RMN de *H (500 MHz, Dimetilsulfóxido-ds) 10,17 (s, 1H), 8,65 (d, J =1,5 Hz, 1H), 8,04 (d, J =8,0 Hz, 1H), 7,92 (dd, J; =2,0 Hz, J2 =8,5 Hz, 1H), 7,44-7,35 (m, 2H), 7,16-7,14 (m, 1H), 4,10 (s, 2H) 3,21 (t, J =7,5 Hz, 2H), 3,17 (s, 3H), 2,48 (t, JU =8,0 Hz, 2H); LCMS (ESI) m/z: 359,1 [M+H]*. EXEMPLO 88. PREPARAÇÃO DE 5-(3-FLUOROBENZIL)-N-(1-ME- TIL-6-0X0-1,6-DI-HIDROPIRIDAZIN-3-IL)PICOLINAMIDA (88)
Ex o E“ Mel, tolueno DO: no sho TO 100ºC,16h Y Th,
[0977] Etapa 1: Preparação de 5-(3-fluorobenzil)-N-(1-metil-6-0x0- 1,6-di-hidropiridazin-3-il)picolinamida
SS Y OS
[0978] A uma solução de 6-amino-2-metilpiridazin-3(2H)-ona (0,133 9, 1,06 mmol) em tolueno anidro (8 ml) à temperatura ambiente foi adi- cionado trimetilalumínio (0,53 ml, 1,0 mmol, 2 M em tolueno) sob nitro- gênio. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 1 h antes 5-(3-fluorobenzil)picolinato de metila (0,130 g, 0,53 mmol) ser adi- cionado e agitada a 100 ºC por 16 h. A solução de reação foi resfriada à temperatura ambiente e bruscamente arrefecida com água (100 ml). A camada aquosa foi extraída com acetato de etila (50 ml x 3). As ca- madas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (100 mil), secadas com sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas. A amos- tra bruta foi dissolvida em N, N-dimetilformamida mínima e purificada por meio de prep-HPLC (coluna Boston C18 21*250 mm 10 um. A fase mó- vel foi solução aquosa de acetonitrila/acetato de amônio 10 mM) para gerar 5-(3-fluorobenzil)-N-(1-metil-6-0x0-1,6-di-hidropiridazin-3-il)picoli- namida (0,087 g, 0,26 mmol, 49%) como um sólido branco. RMN de *H (500 MHz, Dimetilsulfóxido-ds) 5 10,37 (s, 1H), 8,68 (d, JU =1,0 Hz, 1H), 8,09-8,06 (m, 2H), 7,93 (dd, JU: =2,0 Hz, J2 =8,0 Hz, 1H), 7,39-7,34 (m, 1H), 7,19-7,08 (m, 2H), 7,07-7,04 (m, 2H), 4,13 (s, 2H), 3,61 (s, 3H); LCMS (ESI) m/z: 339,1 [M+H]*. EXEMPLO 89. PREPARAÇÃO DE 5-(3-CLOROBENZIL)-N-(1-ME- TIL-6-0X0-1,6-DI-HIDROPIRIDAZIN-3-IL)PICOLINAMIDA (89) Hon. ANJO cr. 2 MeEzAI, tolueno — CI. EN Ô o Rh,
[0979] Etapa 1: Preparação de 5-(3-clorobenzil)-N-(1-metil-6-0x0-
1,6-di-hidropiridazin-3-il)picolinamida
O TL
[0980] A uma solução de 6-amino-2-metilpiridazin-3(2H)-ona (0,125 9, 1,0 mmol) em tolueno anidro (8 ml) à temperatura ambiente foi adici- onado trimetilalumínio (0,5 ml, 1,0 mmol, 2 M em tolueno) sob nitrogê- nio. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 1 h antes 5-(3-fluorobenzil)picolinato de metila (0,130 g, 0,50 mmol) ser adi- cionado e agitada a 100 ºC por 16 h. A mistura de reação foi resfriada à temperatura ambiente e bruscamente arrefecida com água (100 ml). À camada aquosa foi extraída com acetato de etila (50 ml x 3). As cama- das orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (100 ml), seca- das com sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas. A amostra bruta foi dissolvida em N,N-dimetilformamida mínima e purificada por meio de prep-HPLC (coluna Boston C18 21*250 mm 10 um. A fase mó- vel foi solução aquosa de acetonitrila/acetato de amônio 10 mM) para gerar 5-(3-clorobenzil)-N-(1-metil-6-0x0-1,6-di-hidropiridazin-3-il)picoli- namida (0,050 g, 0,14 mmol, 28%) como um sólido branco. RMN de *H (500 MHz, Dimetilsulfóxido-ds) 5 10,03 (s, 1H), 8,69 (d, JU =1,5 Hz, 1H), 8,09-8,06 (m, 2H), 7,93 (dd, U: =2,0 Hz, J2 =8,0 Hz, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,35 (t, J =8,0 Hz , 1H), 7,30-7,27 (m, 2H), 7,05 (d, J =10,0 Hz , 1H), 4,13 (s, 2H), 3,61 (s, 3H).LOCMS (ESI) m/z: 355,0 [M+H]*. EXEMPLO 90. PREPARAÇÃO DE 5-(3-FLUOROBENZIL)-N-(1-METIL- 6-0X0-1,4,5,6-TETRA-HIDROPIRIDAZIN-3-IL)PICOLINAMIDA (90) o DPPA, NEts, Tolueno O A , o o LE ' x onte tn soca = em F fo qo Mel rue ISA A No TX 100 ºC, 16 h Õ TA,
[0981] Etapa 1: Preparação de (1-metil-6-0x0-1,4,5,6-tetra-hidropi- ridazin-3-il)carbamato de terc-butila o sun.
[0982] A uma solução de ácido 1-metil-6-0x0-1,4,5,6-tetra-hidropiri- dazina-3-carboxílico (6,0 g, 38,4 mmol) em tolueno (150 ml) à tempera- tura ambiente foi adicionado sequencialmente 2-metilpropan-2-ol (28,5 g, 384 mmol), difenil fosforil azida (12,7 g, 46,1 mmol) e trietilamina (4,3 g, 42,3 mmol). A mistura de reação foi agitada a 100 ºC por 16 h, resfri- ada à temperatura ambiente e concentrada. A purificação com croma- tografia de coluna (gel de sílica, éter de petróleo/acetato de etila = 3/1) proporciona — (1-metil-6-0x0-1,4,5,6-tetra-hidropiridazin-3-il)carbamato de terc-butila (6,1 g, 26,8 mmol, 69,9%) como um sólido branco. LCMS (ESI) m/z: 228,1 [M+H]*.
[0983] Etapa 2: Preparação de 6-amino-2-metil-4,5-di-hidropirida- zin-3(2H)-ona o
[0984] A uma solução de (1-metil-6-0x0-1,4,5,6-tetra-hidropirida- zin-3-il)carbamato de terc-butila (0,500 g, 2,20 mmol) em diclorometano (10 ml) à temperatura ambiente foi adicionado ácido trifluoroacético (10 ml). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 5 h. À mistura foi concentrada, e o resíduo foi diluído com água (200 ml) e ex- traído com diclorometano (50 ml x 3). As camadas orgânicas combina- das foram lavadas com salmoura, secadas com sulfato de sódio, filtra- das e concentradas para proporcionar 6-amino-2-metil-4,5-di-hidropiri- dazin-3(2H)-ona (0,200 g, 1,57 mmol, 71,4%) como um sólido branco. LCMS (ESI) m/z: 128,1 [M+H]*.
[0985] Etapa 3: Preparação de 5-(3-fluorobenzil)-N-(1-metil-6-0x0- 1,4,5,6-tetra-hidropiridazin-3-il )picolinamida o CÊ
F D
[0986] A uma solução de G6-amino-2-metil-4,5-di-hidropirida- zin-3(2H)-ona (0,166 g, 1,3 mmol) em tolueno anidro (15 ml) a 0 ºC foi adicionado trimetilalumínio (0,65 ml, 2 M em tolueno) sob nitrogênio. À mistura foi agitada à temperatura ambiente por 2 h antes de 5-(3-fluoro- benzil)picolinato de metila (0,245 g, 1,0 mmol) ser adicionado. A reação foi agitada a 100 ºC por 16 h. A mistura de reação foi bruscamente ar- refecida com água fria (30 ml) e extraída com acetato de etila (50 ml x 3). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (100 ml), secada com sulfato de sódio, filtrada e concentrada. A amostra bruta foi dissolvida em N, N-dimetilformamida mínima e purificada por meio de prep-HPLC (coluna Boston C18 21*250 mm 10 um; acetonitrila/ácido trifluoroacético aquoso 0,01%) para gerar 5-(3-fluorobenzil)-N-(1-me- til-6-0x0-1,4,5,6-tetra-hidropiridazin-3-il)picolinamida (0,170 g, 0,50 mmol, 50,0%) como um sólido branco. RMN de *H (500 MHz, Dimetilsul- fóxido-ds) 5 10,17 (s, 1H), 8,66 (s, 1H), 8,05 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,93 (dd, J=8,0, 1,8 Hz, 1H), 7,38-7,34 (m, 1H), 7,18-7,13 (m, 2H), 7,07-7,04 (m, 1H), 4,13 (s, 2H), 3,21 (t, J = 8,2 Hz, 2H), 3,17 (s, 3H), 2,48 (d, J= 8,2 Hz, 2H); LCMS (ESI) m/z: 341,1 [M+H]". EXEMPLO 91. PREPARAÇÃO DE N-(5-(3-CLOROBENZIL)PIRI- DIN-2-IL)-1-METIL-1H-PIRAZOL-3-CARBOXAMIDA (91) + O . 6 PA(PPha)a OO . e O STS, Om NH2 ses ONA,
HH L
[0987] Etapa 1: Preparação de 5-(3-clorobenzil)piridin-2-amina
Y NH
[0988] A uma solução de 1-(bromometil)-3-clorobenzeno (10,0 9, 49,0 mmol), 5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-amina (10,8 g, 49,0 mmol), carbonato de potássio (13,5 g, 98,1 mmol) em tetra- hidrofurano (40 ml) e água (10 ml) foi adicionado tetraquis(trifenilfos- fina)paládio(O0) (5,65 g, 4,9 mmol) sob nitrogênio. A mistura de reação foi aquecida a 90 ºC e agitada por 2 h. Os voláteis foram removidos sob pressão reduzida. A camada aquosa foi acidificada a pH = 1-3 com clo- reto de hidrogênio 1 N e extraída com acetato de etila (50 ml). A camada aquosa foi, então, ajustada a pH = 8-10 com bicarbonato de sódio aquoso e extraída com diclorometano (50 ml x 2). As camadas de diclo- rometano combinadas foram secadas com sulfato de sódio, filtradas e concentradas para gerar 5-(3-clorobenzil)piridin-2-amina como um óleo amarelo (8,0 g, bruto); LCMS (ESI) m/z: 219,1 [M+H]*.
[0989] Etapa 2: Preparação de N-(5-(3-clorobenzil)piridin-2-il)-1- metil-1H-pirazol-3-carboxamida x e
[0990] A uma solução de ácido 1-metil-1H-pirazol-3-carboxílico (0,100 g, 0,793 mmol), N, N-di-isopropiletilamina (0,307 g, 2,38 mmol) em tetra-hidrofurano (4 ml) a 20 ºC foi adicionado 1-[bis(dimetilamino) metileno]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridínio — 3-Óxido — hexafluorofosfato (0,452 g, 1,19 mmol). A reação foi agitada por 20 minutos antes de uma solução de 5-(3-clorobenzil)piridin-2-amina (0,173 g, 0,793 mmol) em tetra-hidrofurano (1,0 ml) foi adicionado. A solução foi agitada a 20 ºC por 16 h. Os voláteis foram removidos sob pressão reduzida e o resíduo foi adicionado a uma mistura de diclorometano (50 ml) e água (50 ml). A camada orgânica foi coletada, secada com sulfato de sódio, filtrada e concentrada. A amostra bruta foi dissolvida em N,N-dimetilformamida mínima e purificada por meio de prep-HPLC (coluna Boston C18 21*250 mm 10 um; acetonitrila/ácido trifluoroacético aquoso 0,01%) para gerar N-(5-(3-clorobenzil)piridin-2-i1)-1-metil-17H-pirazol-3-carboxamida (0,0927 g, 0,285 mmol, 36%) como um sólido branco. RMN de *H (400 MHz, Dimetilsulfóxido-ds) 5 9,51 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 8,10 (d, J = 10,5 Hz, 1H), 7,88 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,71-7,74 (m, 1H), 7,23-7,35 (m, 4H), 6,84 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 3,96 (s, 5H); LCMS (ESI) m/z: 327,1 [M+H]". EXEMPLO 92. PREPARAÇÃO DE N-(5-(3,4-DIFLUOROBENZIL)PIRI- DIN-2-IL)-1-METIL-1H-PIRAZOL-3-CARBOXAMIDA (92) F. AN o DIPEA HATU — F. FA" o AI a, No mens” Uso
[0991] Etapa 1: Preparação de N-(5-(3,4-difluorobenzil)piridin-2-il)- 1-metil-1H-pirazol-3-carboxamida F Ds ex
[0992] Uma mistura de 5-(3,4-difluorobenzil)piridin-2-amina (0,100 g, 0,45 mmol), ácido 1-metil-1H-pirazol-3-carboxílico (0,048 g, 0,38 mmol), 1-[bis(dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridínio 3-óxido hexafluorofosfato (0,173 g, 0,45 mmol) e N,N-di-isopropiletila- mina (0,147 g, 1,414 mmol) em N, N-dimetilformamida anidra (4,00 ml) foi agitada a 20 ºC por 2 h. A mistura de reação foi extraída com acetato de etila (20 ml x 2). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (50 ml), salmoura (50 ml), secadas com sulfato de sódio ani- dro, filtradas e concentradas in vacuo. A amostra bruta foi dissolvida em N, N-dimetilformamida mínima e purificada por meio de prep-HPLC (co- luna Boston C18 21*250 mm 10 um; acetonitrila/ácido trifluoroacético aquoso 0,01%) para gerar N-(5-(3,4-difluorobenzil)piridin-2-il)-1-me- til-1H-pirazol-3-carboxamida (0,0258 g, 0,08 mmol, 21%) como um só- lido branco. [M+H]*. RMN de *H (400 MHz, Dimetilsulfóxido-ds) 5 10,03 (s, 1H), 8,32 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 8,09 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,88 (dd, J =
24,1, 5,4 Hz, 1H), 7,56 - 7,23 (m, 2H), 7,23 - 7,01 (m, 1H), 6,87 (d, J= 2,3 Hz, 1H), 4,14 - 3,77 (m, 5H) ; LCMS (ESI) m/z: 329,1 EXEMPLO 93. PREPARAÇÃO DE N-(5-(4-FLUOROBENZIL)PIRI- DIN-2-IL)-1-METIL-1H-PIRAZOL-3-CARBOXAMIDA (93)
A
[0993] Etapa 1: Preparação de N-(5-(4-fluorobenzil)piridin-2-il)-- 1-metil-1H-pirazol-3-carboxamida
F A E
[0994] Uma mistura de 5-(4-fluorobenzil)piridin-2-amina (0,100 9, 0,50 mmol), ácido 1-metil-1H-pirazol-3-carboxílico (0,069 g, 0,55 mmol), 1-[bis(dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridínio — 3-óxido hexafluorofosfato (0,232 g, 0,61 mmol) e N, N-di-isopropiletilamina (213 mg, 1,65 mmol) em N, N-dimetilformamida anidra (4,00 ml) foi agitada a ºC por 2 h. A reação foi diluída com água e extraída com acetato de etila (20 ml! x 2). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (50 ml) e salmoura (50 ml), secadas com sulfato de sódio anidro, filtrado e concentrado. A amostra bruta foi dissolvida em N, N-dimetilfor- mamida mínima e purificada por prep-HPLC (coluna Boston C18 21*250 mm 10 um. A fase móvel foi solução aquosa de acetonitrila/acetato de amônio 10 mM) para gerar N-(5-(4-fluorobenzil)piridin-2-il)-1-metil-1H- pirazol-3-carboxamida (0,0437 g, 0,14 mmol, 28%) como um sólido branco. RMN de *H (400 MHz, Dimetilsulfóxido-ds) 5 9,50 (s, 1H), 8,26 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,09 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,88 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,69 (dd, J = 8,5, 2,3 Hz, 1H), 7,30 (dd, J = 8,5, 5,6 Hz, 2H), 7,22 - 7,04 (m, 2H), 6,84 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 4,10 - 3,73 (m, 5H); LCMS (ESI) m/z: 311,1 [M+H]*.
EXEMPLO 94. PREPARAÇÃO DE N-(5-(3-CLOROBENZIL)PIRI- DIN-2-IL)-1-METIL-1H-PIRAZOL-4-CARBOXAMIDA (94) NH =N nn 1h AT
N
[0995] Etapa 1: Preparação de N-(5-(3-clorobenzil)piridin-2-il)- 1-metil-1H-pirazol-4-carboxamida
S AN N
[0996] A uma solução de ácido 1-metil-1H-pirazol-4-carboxílico (0,100 g, 0,793 mmol), 5-(3-clorobenzil)piridin-2-amina (0,173 g, 0,793 mmol) em piridina (4 ml) a 20 ºC foi adicionado oxicloreto de fósforo (0,361 g, 2,38 mmol). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 1 h. Os voláteis foram removidos sob pressão reduzida e o sólido foi dissolvido em diclorometano (10,0 ml). A solução resultante foi adicionada a uma mistura de diclorometano (50 ml) e água (50 ml). A camada orgânica foi coletada, secada com sulfato de sódio, filtrada e concentrada. A amostra bruta foi dissolvida em N,N-dimetilformamida mínima e purificada por meio de prep-HPLC (coluna Boston C18 21*250 mm 10 um. A fase móvel foi acetonitrila/ácido trifluoroacético aquoso 0,01%) para oferecer N-(5-(3-clorobenzil)piridin-2-il)-1-metil-1H-pira- zol-4-carboxamida (0,0504 g, 0,15 mmol, 19%) como um sólido branco. RMN de *H (400 MHz, Dimetilsulfóxido-ds) 5 10,53 (s, 1H), 8,42 (s, 1H), 8,29-8,29 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 8,12 (s, 1H), 8,06-8,08 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,69-7,72 (q, J = 3,6 Hz, 1H), 7,23-7,35 (m, 4H), 3,96 (s, 2H), 3,88 (s, 3H); LCMS (ESI) m/z: 327,1 [M+H]*. EXEMPLO 95. PREPARAÇÃO DE 5-(3-FLUOROBENZIL)-N-(1-ME- TIL-1H-PIRAZOL-3-IL)PICOLINAMIDA (95)
[0997] Etapa 1: Preparação de 5-(3-fluorobenzil)-N-(1-metil-1H-pi- razol-3-il)picolinamida
TO
[0998] A uma solução de 1-metil-1H-pirazol-3-amina (0,159 g, 1,63 mmol) em tolueno anidro (12 ml) à temperatura ambiente foi adicionado trimetilalumínio (0,82 ml, 1,63 mmol, 2 M em tolueno) sob nitrogênio. À mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 1 h antes 5-(3-fluorobenzil)picolinato de metila (0,200 g, 0,82 mmol) foi adicionada e agitada a 100 ºC por 16 h. A mistura de reação foi resfriada à tempe- ratura ambiente diluída com água (200 ml). A fase aquosa foi extraída com acetato de etila (50 ml x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (100 ml), secadas com sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas. A amostra bruta foi dissolvida em N, N-dimetilformamida mínima e purificada por meio de prep-HPLC (co- luna Boston C18 21*250 mm 10 um. A fase móvel foi solução aquosa de acetonitrila/acetato de amônio 10 mM) para gerar 5-(3-fluoroben- Zzil)- N-(1-metil- 17 H-pirazol-3-il )picolinamida (95,0 mg, 0,31 mmol, 37%) como um sólido branco. RMN de *H (500 MHz, Dimetilsulfóxido-ds) 5 10,33 (s, 1H), 8,65 (d, JU =2,0 Hz, 1H), 8,06 (d, J =8,0 Hz, 1H), 7,91 (dd, J1=2,5 Hz, J2 =8,5 Hz, 1H), 7,64 (d, JU =2,0 Hz, 1H), 7,38-7,34 (m, 1H), 7,19-7,14 (m, 2H), 7,07-7,02 (m, 1H), 6,60 (d, J =2,0 Hz, 1H), 4,11 (s, 2H), 3,77 (s, 3H); LCMS (ESI) m/z: 311,1 [M+H]*. EXEMPLO 96. PREPARAÇÃO DE N-(5-(3-CIANO-5-FLUOROBEN- ZIL)PIRIDIN-2-IL)-1-METIL-17H-PIRAZOL-3-CARBOXAMIDA (96) "OO + A HATU, THF OO o í > NH? = DIEPA, 20ºC, 12h Í S e
[0999] Etapa 1: Preparação de N-(5-(3-ciano-5-fluorobenzil)piri- din-2-il)-1-metil-1H-pirazol-3-carboxamida
NC Pa n o
[01000] A uma solução de ácido 1-metil-1H-pirazol-3-carboxílico (50 mg, 0,397 mmol) e di-isopropiletilamina (154 mg, 1,19 mmol) em tetra- hidrofurano (4,0 ml) a 20 ºC foi adicionado 1-[bis(dimetilamino)meti- leno]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridínio 3-óxido hexafluorofosfato (226 mg, 0,595 mmol). A mistura de reação foi agitada por 20 minutos antes de uma solução de 3-((6-aminopiridin-3-il)metil)-5-fluorobenzonitrila (90 mg, 0,397 mmol) em tetra-hidrofurano (1,0 ml) ser adicionada. A solução de reação foi agitada a 20 ºC por 16 h. Os voláteis foram removidos sob pressão reduzida e o resíduo bruto foi adicionado a uma mistura de di- clorometano (50 ml) e água (50 ml). As camadas orgânicas combinadas foram coletadas, secadas com sulfato de sódio, filtradas e concentra- das. A amostra bruta foi dissolvida em N,N-dimetilformamida mínima e purificada por meio de prep-HPLC (coluna Boston C18 21*250 mm 10 um; acetonitrila/ácido trifluoroacético aquoso 0,01%) para gerar N-(5-(3-ciano-S5-fluorobenzil)piridin-2-il)-1-metil-1H-pirazol-3-carboxa- mida como um sólido branco (29,3 mg, 0,087 mmol, 22%). RMN de *H (400 MHz, Dimetilsulfóxido-ds) 5 10,48 (s, 1H), 8,41 (s, 1H), 8,32 (d, J= 1,8 Hz, 1H), 8,10 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,77 - 7,66 (m, 2H), 7,57 (d, J= 9,4 Hz, 1H), 4,02 (s, 2H), 3,87 (s, 2H); LCMS (ESI) m/z: 336,1 [M+H]*. EXEMPLO 97. PREPARAÇÃO DE N-(5-(3,5-DIFLUOROBENZIL)PIRI- DIN-2-IL)-1-ETIL-1H-PIRAZOL-3-CARBOXAMIDA (97) F. AN 7 DIPEA, HATU TO 7 TD, DANA mae AA
É
[01001] Etapa 1: Preparação de N-(5-(3,5-difluorobenzil)piridin-2-il)- 1-etil-17H-pirazol-3-carboxamida
É E
[01002] Uma mistura de 5-(3,5-difluorobenzil)piridin-2-amina (0,100 g, 0,45 mmol), ácido 1-etil-1H-pirazol-3-carboxílico (0,053 g, 0,38 mmol), 1-[bis(dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridínio 3-óxido hexafluorofosfato (0,173 g, 0,45 mmol) e N,N-di-isopropiletila- mina (0,147 g, 1,414 mmol) em N, N-dimetilformamida anidra (4,00 ml) foi agitada a 20 ºC por 2 h. A solução de reação foi extraída com acetato de etila (20 ml x 20). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (50 ml) e salmoura (50 ml) foram secadas com sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas in vacuo. A amostra bruta foi dis- solvida em N,N-dimetilformamida mínima e purificada por meio de prep-HPLC (coluna Boston C18 21*250 mm 10 um; acetonitrila/ácido trifluoroacético aquoso 0,01%) para gerar N-(5-(3,5-difluorobenzil)piri- din-2-il)-1-etil-1H-pirazol-3-carboxamida (0,0304 g, 0,09 mmol, 23%) como um sólido branco. RMN de *H (400 MHz, Dimetilsulfóxido-ds) 5 9,68 (s, 1H), 8,32 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,10 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,79 (dd, J = 8,5, 2,2 Hz, 1H), 7,13 - 6,95 (m, 3H), 6,85 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 4,26 (q, J = 7,3 Hz, 2H), 3,98 (s, 2H), 1,44 (t, J = 7,3 Hz, 3H); LCMS (ESI) m/z: 343,1 [M+H]*.
[01003] Exemplo 98. Preparação de N-(5-(3,4-difluorobenzil)piri- din-2-il1)-1-etil-1H-pirazol-3-carboxamida (98) F. o F ÚÂÁ No
[01004] Etapa 1: Preparação de N-(5-(3,4-difluorobenzil)piridin-2-il)- 1-etil-1H-pirazol-3-carboxamida
F EA
[01005] Uma mistura de 5-(3,4-difluorobenzil)piridin-2-amina (0,100 9, 0,45 mmol), ácido 1-etil-1H-pirazol-3-carboxílico (0,053 g, 0,38 mmol), 1-[bis(dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridínio — 3-óxido hexafluorofosfato (0,173 g, 0,45 mmol) e N,N-di-isopropiletilamina
(0,147 g, 1,14 mmol) em N,N-dimetilformamida anidra (4,00 ml) foi agi- tada a 20 ºC por 2 h. A reação foi extraída com acetato de etila (20 ml x 2). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (50 ml) e salmoura (50 ml), secadas com sulfato de sódio anidro, filtradas e con- centradas in vacuo. A amostra bruta foi dissolvida em N,N-dimetilforma- mida mínima e purificada por meio de prep-HPLC (coluna Boston C18 21*250 mm 10 um; acetonitrila/ácido trifluoroacético aquoso 0,01%) para gerar N-(5-(3,4-difluorobenzil)piridin-2-il)-1-etil-1 H-pirazol-3-carbo- xamida (28,7 mg, 0,08 mmol, 22%) como um sólido branco. RMN de *H (400 MHz, Dimetilsulfóxido-ds) 5 10,00 (s, 1H), 8,32 (d, J= 1,7 Hz, 1H), 8,09 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,96 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,85 (dd, J = 8,6, 1,9 Hz, 1H), 7,38 (ddd, J = 17,0, 9,3, 5,4 Hz, 2H), 7,21 - 7,06 (m, 1H), 6,87 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 4,27 (q, J = 7,3 Hz, 2H), 3,98 (s, 2H), 1,62 - 1,23 (m, 3H); LCMS (ESI) m/z: 343,2 [M+H]*.
EXEMPLO 99. PREPARAÇÃO DE N-(5-(3-CLORO-5-FLUOROBEN- ZIL)PIRIDIN-2-IL)-1-ETIL-1H-PIRAZOL-3-CARBOXAMIDA (99) o ro Ed Cc a HATU, DIPEA "O o TU DMF, 90 ºC, 3h É > e
[01006] Etapa 1: Preparação de N-(5-(3-cloro-5-fluorobenzil)piridin- 2-i1)-1-etil-1H-pirazol-3-carboxamida "OO o '
Í E
[01007] A uma solução de 5-(3-cloro-5-fluorobenzil)piridin-2-amina (0,189 g, 0,8 mmol), ácido 1-etil-1H-pirazol-3-carboxílico (0,168 g, 1,2 mmol) e N,N-di-isopropiletilamina (0,310 g, 2,4 mmol) em N,N-dimetil- formamida (5 ml) à temperatura ambiente foi adicionado 1-[bis(dimetila-
mino) metileno]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridínio 3-Óxido hexafluorofos- fato (0,456 g, 1,2 mmol sob nitrogênio. A mistura de reação foi agitada a 90 ºC por 3 h. A mistura de reação foi diluída com acetato de etila (80 ml) e lavada com salmoura (30 ml x 3). As camadas orgânicas combi- nadas foram secadas com sulfato de sódio, filtradas e concentradas. À amostra bruta foi dissolvida em N,N-dimetilformamida mínima e purifi- cada por meio de prep-HPLC (coluna Boston C18 21*250 mm 10 um. À fase móvel foi solução aquosa de acetonitrila/acetato de amônio 10 mM) para gerar N-(5-(3-cloro-5-fluorobenzil)piridin-2-i1)-1-etil-1 H-pirazol-3- carboxamida (44,7 mg, 0,13 mmol, 26%) como um sólido branco pálido. RMN de *H (500 MHz, Dimetilsulfóxido-ds) 5 9,55 (s, 1H), 8,32 (s, 1H), 8,11 (d, J =8,5 Hz, 1H), 7,94 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,76 (dd, J; = 1,5 Hz, J2 = 8,0 Hz, 1H), 7,25-7,28 (m, 2H), 7,17 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 6,85 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 4,25 (dd, Jr = 7,0 Hz, J2= 14,5 Hz, 2H), 3,97 (s, 2H), 1,43 (t, J = 7,0 Hz,3H); LCMS (ESI) m/z: 359,1 [M+H]*. EXEMPLO 100. PREPARAÇÃO DE N-(5-(3-CLOROBENZIL)PIRI- DIN-2-IL)-1-ETIL-1H-PIRAZOL-3-CARBOXAMIDA (100) o
N HOT MEX
E Cc! AN HATU, DIPEA ADO. o | FE j N TO, DMF, 90 ºC, 3h > e
[01008] Etapa 1: Preparação de N-(5-(3-clorobenzil)piridin-2-i1)-1- etil-7H-pirazol-3-carboxamida
NR N MOR
[01009] A uma solução de 5-(3-clorobenzil)piridin-2-amina (0,110 9, 0,5 mmol), ácido 1-etil-1H-pirazol-3-carboxílico (0,105 g, 0,75 mmol) e N, N-di-isopropiletilamina (0,194 g, 1,5 mmol) em N, N-dimetilformamida
(3 ml) à temperatura ambiente foi adicionado 1-[bis(dimetilamino) meti- leno]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridínio 3-Óxido hexafluorofosfato (0,285 9, 0,75 mmol) sob nitrogênio. A mistura de reação foi agitada a 90 ºC por 3 h antes de ser diluída com acetato de etila (80 ml) e lavada com salmoura (30 ml x 3). As camadas orgânicas combinadas foram secadas com sulfato de sódio, filtradas e concentradas. A amostra bruta foi dis- solvida em N,N-dimetilformamida mínima e purificada por meio de prep-HPLC (coluna BostonC18 21*250 mm 10 um. A fase móvel foi so- lução aquosa de acetonitrila/acetato de amônio 10 mM) para gerar N-(5-(3-clorobenzil)piridin-2-i1)-1-etil-1H-pirazol-3-carboxamida — (44,7 mg, 0,13 mmol, 26%) como um sólido branco. RMN de *H (500 MHz, Dimetilsulfóxido-ds) à 9,54 (s, 1H), 8,30 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,10 (d, J= 8,5 Hz, 1H), 7,94 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,73 (dd, us = 3,0 Hz, Jo = 8,5 Hz, 1H), 7,33-7,36 (m, 2H), 7,24-7,29 (m, 2H), 6,85 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 4,25 (dd, Us =7,5 Hz, Jr = 14,5 Hz, 2H), 3,97 (s, 2H), 1,44 (t, J= 7,0 Hz,3H); LCMS (ESI) m/z: 341,1 [M+H]*. EXEMPLO 101. PREPARAÇÃO DE 1-ETIL-N-(5-(3-FLUOROBEN- ZIL)PIRIDIN-2-IL)-17H-PIRAZOL-3-CARBOXAMIDA (101) DO. o tune OO > NH = N DIPEA 20%, 12h D EA
[01010] Etapa 1: Preparação de 1-etil-N-(5-(3-fluorobenzil)piri- din-2-il)-1H-pirazol-3-carboxamida = EA
[01011] A uma solução de ácido 1-etil-1H-pirazol-3-carboxílico (111 mg, 0,793 mmol) e di-isopropiletilamina (307 mg, 2,379 mmol) em tetra- hidrofurano (4,0 ml) a 20 ºC foi adicionado 1-[bis(dimetilamino)meti- leno]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridínio 3-óxido hexafluorofosfato (452 mg, 1,19 mmol). A mistura de reação foi agitada por 20 minutos antes de uma solução de 5-(3-fluorobenzil)piridin-2-amina (160 mg, 0,793 mmol) em tetra-hidrofurano (1,0 ml) ser adicionada. A mistura de solu- ção foi agitada a 20 ºC por 16 h. Os voláteis foram removidos sob pres- são reduzida e o resíduo foi adicionado a uma mistura de diclorometano (50 ml) e água (50 ml). As camadas orgânicas combinadas foram cole- tadas, secadas com sulfato de sódio, filtradas e concentradas. A amos- tra bruta foi dissolvida em N, N-dimetilformamida mínima e purificada por meio de prep-HPLC (coluna Boston C18 21*250 mm 10 um; acetoni- trila/ácido trifluoroacético aquoso 0,01%) para gerar 1-etil-N-(5-(3-fluo- robenzil)piridin-2-il)-1H-pirazol-3-carboxamida (43,0 mg, 0,132 mmol, 16,7%) como um sólido branco. RMN de *H (400 MHz, Dimetilsulfó- xido-ds) 5 9,51 (s, 1H), 8,27 (d, J= 2,0 Hz, 1H), 8,08 (d, JU = 8,5 Hz, 1H), 7,92 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,71 - 7,70 (dd, J = 8,5, 2,2 Hz, 1H), 7,33 - 7,30 (dd, J = 14,3, 8,0 Hz, 1H), 7,10 - 7,08 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 7,02 - 7,01 (dd, J=11,9,5,3 Hz, 1H), 6,82 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 4,23 - 4,21 (q, J= 7,3 Hz, 2H), 3,95 (s, 2H), 1,41 - 1,40 (t, J = 7,3 Hz, 3H).; LCMS (ESI) m/z: 325,1 [M+H]*. EXEMPLO 102. PREPARAÇÃO DE N-(5-(3-FLUOROBENZIL)PIRI- DIN-2-IL)-5-METILPIRIMIDINA-2-CARBOXAMIDA (102) 7 An" Oo ATO, + ro ENA usar DD
[01012] Etapa 1: Preparação de 1-etil-N-(5-(4-fluorobenzil)piridin-2- il)- 1TH-pirazol-3-carboxamida
F S EX
[01013] A uma solução de ácido 1-etil-1H-pirazol-3-carboxílico (104 mg, 0,742 mmol) e di-isopropiletilamina (288 mg, 2,226 mmol) em tetra- hidrofurano (4 ml) a 20 ºC foi adicionado 1-[bis(dimetilamino)meti- leno]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridínio 3-óxido hexafluorofosfato (423 mg, 1,113 mmol). A mistura de reação foi agitada por 20 minutos antes de uma solução de 5-(4-fluorobenzil)piridin-2-amina (150 mg, 0,742 mmol) em tetra-hidrofurano (1,0 ml) ser adicionada. A solução de reação foi aquecida a 90 ºC e agitada por 2 h. Os voláteis foram removidos sob a pressão reduzida e o resíduo foi adicionado a uma mistura de dicloro- metano (50 ml) e água (50 ml). A camada orgânica foi coletada, secada com sulfato de sódio, filtrada e concentrada. A amostra bruta foi dissol- vida em N, N-dimetilformamida mínima e purificada por prep-HPLC (co- luna Boston C18 21*250 mm 10 um. A fase móvel foi solução aquosa de acetonitrila/acetato de amônio 10 mM) para gerar 1-etil-N-(5-(4-fluo- robenzil)piridin-2-il)-17H-pirazol-3-carboxamida (89,9 mg, 0,28 mmol, 37%) como um sólido branco. RMN de *H (400 MHz, Dimetilsulfóxido-ds) 59,51 (s, 1H), 8,27 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 8,09 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,94 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 7,70 (q, J = 2,6 Hz, 1H), 7,30 (q, J = 2,6 Hz, 2H), 7,13 (t, J = 10,0 Hz, 2H), 6,84 (s, 1H), 4,25 (q, J = 8,0 Hz, 1H), 3,94 (s, 2H), 1,43 (t, J = 8,0 Hz, 3H); LCMS (ESI) m/z: 325,1 [M+H]*. EXEMPLO 103. PREPARAÇÃO DE N-(5-(3-CLOROBENZIL)PIRI- DIN-2-IL)-5-METIL-1,3,4-TIADIAZOL-2-CARBOXAMIDA (103) 7 cl AlMez, PhMez o! XÁ N o FE Tt DU, 100ºC, 2h TUR, > <
[01014] Etapa 1: Preparação de N-(5-(3-clorobenzil)piri- din-2-il)-5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-carboxamida
[01015] A uma solução de 5-(3-clorobenzil)piridin-2-amina (0,253 9, 1,16 mmol) em tolueno (10 ml) a 20 ºC foi adicionado trimetilalumínio (0,58 ml, 1,46 mmol, 2 M em tolueno) sob argônio. A mistura de reação foi agitada a 20 ºC por 1 h antes de uma solução de 5-metil-1,3,4-tiadi- azol-2-carboxilato de etila (0,100 g, 0,581 mmol) em tolueno (15 ml) ser adicionada. A solução de reação foi agitada a 100 ºC por 2 h. Os voláteis foram removidos sob pressão reduzida e a reação foi diluída com água (50 ml) e diclorometano (50 ml). A camada orgânica foi coletada, secada com sulfato de sódio, filtrada e concentrada. A amostra bruta foi dissol- vida em N ,N-dimetilformamida mínima e purificada por meio de prep-HPLC (coluna Boston C18 21*250 mm 10 um. A fase móvel ace- tonitrila/ácido trifluoroacético aquoso 0,01%) para oferecer N-(5-(3-clo- robenzil)piridin-2-il)-5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-carboxamida (0,0731 9, 0,21 mmol, 37%) como um sólido branco. RMN de *H (400 MHz, Dime- tilsulfóxido-ds) 5 10,66 (s, 1H), 8,37 (s, 1H), 7,96-7,98 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,75-7,78 (m, 1H), 7,24-7,36 (m, 4H), 3,99 (s, 2H), 2,83 (s, 3H); LCMS (ESI) m/z: 345,1 [M+H]*. EXEMPLO 104. PREPARAÇÃO DE N-(5-(3-CLOROBENZIL)PIRI- DIN-2-IL)-1-ISOPROPIL-6-0XO0-1,6-DI-HIDROPIRADAZINA-3-CAR- BOXAMIDA (104) o y A o. e FAN Oo nes + OS O, 7 = - TOS É
[01016] Etapa 1: Preparação de N-(5-(3-clorobenzil)piridin-2-i1)-5- metil-1,3,4-oxadiazol-2-carboxamida
[01017] A uma solução de 5-(3-clorobenzil)piridin-2-amina (0,279 9, 1,28 mmol) em tolueno (10 ml) a 20 ºC foi adicionado trimetilalumínio (0,64 ml, 1,02 mmol, 2 M em tolueno) sob argônio. A mistura de reação foi agitada a 20 ºC por 1 h antes de uma solução de 5-metil-1,3,4-0xa- diazol-2-carboxilato de etila (100 mg, 0,641 mmol) em tolueno (15 ml) ser adicionada. A solução de reação foi agitada a 100 ºC por 1 h. Os voláteis foram removidos sob pressão reduzida e o resíduo foi brusca- mente arrefecido com água (50 ml) e extraído com diclorometano (50 ml). A camada orgânica foi secada com sulfato de sódio, filtrada e con- centrada. A amostra bruta foi dissolvida em N,N-dimetilformamida mí- nima e purificada por meio de prep-HPLC (coluna Boston C18 21*250 mm 10 um. A fase móvel foi acetonitrila/ácido trifluoroacético aquoso 0,01%) para oferecer N-(5-(3-clorobenzil)piridin-2-il)-5-metil-1,3,4-0xa- diazol-2-carboxamida (0,109 g, 0,33 mmol, 51%) como um sólido branco. RMN de *H (400 MHz, Dimetilsulfóxido-ds) 5 11,05 (s, 1H), 8,37 (s, 1H), 7,93-7,95 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,75-7,78 (m, 1H), 7,23-7,36 (m, 4H), 3,99 (s, 2H), 2,62 (s, 3H); LCMS (ESI) m/z: 329,0 [M+H]*. EXEMPLO 105. PREPARAÇÃO DE N-(5-(3-CLOROBENZIL)PIRI- DIN-2-IL)-1-METIL-5-O0XO-4,5-DI-HIDRO-1H-PIRAZOL-3-CARBOXA- MIDA (105) R. a SW SN O 80º. 7h bH nOSh,80ºC.2h bH
[01018] Etapa1:Preparação de 5-hidróxi-1-metil-1H-pirazol-3-carbo- xilato de etila o er
OH
[01019] Uma mistura de sulfato de metil-hidrazina (7,2 g, 50,0 mmol), sal de oxalacetato de dietila sódico (10,5 g, 50,0 mmol) em ácido acético (50 ml) e etanol (100 ml) foi agitada a 80 ºC por 7 h. Etanol foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi vertido em água. As camadas aquosas foram extraídas com acetato de etila (200 ml x 3). As camadas orgânicas combinadas foram secadas com sulfato de sódio, filtradas e concentradas. O material bruto foi purificado por cromatografia de co- luna (gel de sílica, éter de petróleo/acetato de etila = 1/1) para gerar B-hidróxi-1-metil-1H-pirazol-3-carboxilato de etila (5,20 g, 30,6 mmol, 61%) como um sólido amarelo claro-. RMN de *H (500 MHz, Dimetilsul- fóxido-ds) 5 11,40 (s, 1H), 5,76 (s, 1H), 4,20 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 3,59 (s,
3H), 1,25 (t, J = 7,0 Hz, 3H); LCMS (ESI) m/z: 171,1 [M+H]*.
[01020] Etapa 2: Preparação de N-(5-(3-clorobenzil)piridin-2-il)-5-hi- dróxi-1-metil-1H-pirazol-3-carboxamida Z ex
OH
[01021] A uma solução agitada de 5-(3-clorobenzil)piridin-2-amina (218 mg, 1,0 mmol) em 1,4-dioxano (5 ml) sob nitrogênio à temperatura ambiente foi adicionado trimetilalumínio (2 M em tolueno, 1,0 ml). A mis- tura de reação foi agitada por 0,5 h antes de 5-hidróxi-1-metil-1H-pira- zol-3-carboxilato de etila (170 mg, 1,0 mmol) em 1,4-dioxano (5 ml) ser adicionado. A solução de reação foi agitada a 80 ºC por 2 h. A mistura foi bruscamente arrefecida com água e o pH foi ajustado a 1-2 com ácido clorídrico diluído. A mistura de solução foi concentrada, e o resíduo bruto foi purificado por prep-HPLC x 2 (coluna Boston C18 21*250 mm um. A fase móvel foi solução aquosa de acetonitrila/acetato de amô- nio 10 mM) para proporcionar N-(5-(3-clorobenzil)piridin-2-il)-5-hidróxi- 1-metil-1H-pirazol-3-carboxamida (0,0164 g, 0,05 mmol, 4,8%) como um sólido esbranquiçado-. RMN de *H (500 MHz, Dimetilsulfóxido-ds) 5 9,23 (s, 1H), 8,24(d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,08 (d, JU = 8,5 Hz, 1H), 7,68 (dd, J =8,5, 2,0 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,27-7,22 (m, 2H), 5,45 (s, 1H), 3,94 (s, 2H), 3,50 (s, 3H); LCMS (ESI) m/z: 343,1/345,1 [M+H]". EXEMPLO 106. PREPARAÇÃO DE N-(5-(3-FLUOROBENZIL)PIRI- DIN-2-IL)-5-HIDRÓXI-1-METIL-1H-PIRAZOL-3-CARBOXAMIDA (106) Nora, o F SN F so soºc.7h Su n(05h) a0ºc (2h) "
[01022] Etapa1:Preparação de 5-hidróxi-1-metil-1H-pirazol-3-carbo- xilato de etila o
E =. N—
OH
[01023] “Uma mistura de sulfato de metil-hidrazina (7,2 g, 50,0 mmol), sal de oxalacetato de dietila sódico (10,5 g, 50,0 mmol) em ácido acético (50 ml) e etanol (100 ml) foi agitada a 80 ºC por 7 h. Etanol foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi vertido em água. A camada aquosa foi extraída com acetato de etila (200 ml x 3). As camadas orgânicas combinadas foram secadas com sulfato de sódio, filtradas e concentra- das. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia de coluna (gel de sílica, éter de petróleo/acetato de etila = 1/1) para gerar 5-hidróxi-1-me- til-1H-pirazol-3-carboxilato de etila (5,20 g, 30,6 mmol, 61%) como um sólido amarelo claro-. RMN de *H (500 MHz, Dimetilsulfóxido-d6s) 5 11,40 (s, 1H), 5,76 (s, 1H), 4,20 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 3,59 (s, 3H), 1,25 (t, J= 7,0 Hz, 3H); LCMS (ESI) m/z: 171,1 [M+H]".
[01024] Etapa2:Preparação de N-(5-(3-fluorobenzil)piridin-2-il)-5-hi- dróxi-1-metil-1H-pirazol-3-carboxamida oH
[01025] A uma solução agitada de 5-(3-fluorobenzil)piridin-2-amina (202 mg, 1,0 mmol) em 1,4-dioxano (5 ml) à temperatura ambiente sob nitrogênio foi adicionado trimetilalumínio (1,0 ml, 2 M em tolueno) por gotejamento. A mistura de reação foi agitada por 0,5 h antes de 5-hi- dróxi-1-metil-1H-pirazol-3-carboxilato de etila (170 mg, 1,0 mmol) em 1,4-dioxano (5 ml) ser adicionado. A solução de reação foi agitada a 80 ºC por 2 h. A mistura de reação foi bruscamente arrefecida com água e o pH foi ajustado a -1 a 2 com ácido clorídrico diluído e concentrado até a secura. O resíduo bruto foi purificado por prep-HPLC x 2 (a amostra bruta foi dissolvida em N, N-dimetilformamida mínima e carregada na co- luna Boston C18 21*250 mm 10 um. A fase móvel foi solução aquosa de acetonitrila/acetato de amônio 10 mM) para proporcionar N-(5-(3-clo- robenzil)piridin-2-il)-5-hidróxi-1-metil-1H-pirazol-3-carboxamida (0,052 9, 0,16 mmol, 16%) como um sólido esbranquiçado-. RMN de *H (500 MHz, Dimetilsulfóxido-ds) 5 9,26 (s, 1H), 8,25 (d, JU = 2,5 Hz, 1H), 8,07 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,69 (dd, J = 8,5, 2,5 Hz, 1H), 7,36-7,31 (m, 1H), 7,12-7,09 (m, 2H), 7,03 (td, J = 8,5, 2,0 Hz, 1H), 5,61 (s, 1H), 3,95 (s, 2H), 3,56 (s, 3H); LCMS (ESI) m/z: 327,1 [M+H]*. EXEMPLO 107. PREPARAÇÃO DE N-(5-(3-FLUOROBENZIL)PIRI- DIN-2-IL)-5-METILISOXAZOL-3-CARBOXAMIDA (107) F. j N F No TOO + Ce HATU, DIPEA TOO. AN NH THF,4h “e
[01026] Etapa 1: Preparação de N-(5-(3-fluorobenzil)piri- din-2-il)-1-metil-2-0x0-1,2-di-hidropiridina-3-carboxamida DS e
[01027] A uma solução de ácido 5-metilisoxazol-3-carboxílico (100 mg, 0,787 mmol) e di-isopropiletilamina (305 mg, 2,36 mmol) em tetra- hidrofurano (5 ml) a 20 ºC foi adicionado 1-[bis(dimetilamino)meti- leno]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridínio 3-óxido hexafluorofosfato (449 mg, 1,148 mmol). A mistura de reação foi agitada por 20 minutos antes de uma solução de 5-(3-fluorobenzil)piridin-2-amina (159 mg, 0,787 mmol) em tetra-hidrofurano (1,0 ml) ser adicionada. A solução de reação foi agitada a 20 ºC por 4 h. Os voláteis foram removidos sob pressão reduzida e o resíduo foi adicionado a uma mistura de diclorometano (50 ml) e água (50 ml). As camadas orgânicas combinadas foram secadas com sulfato de sódio, filtradas e concentradas. O resíduo foi purificado por HPLC (a amostra bruta foi dissolvida em N, N-dimetilformamida mí- nima e carregada na coluna Boston C18 21*250 mm 10 um. A fase mó- vel foi solução aquosa de acetonitrila/acetato de amônio 10 mM) para gerar para oferecer N-(5-(3-fluorobenzil)piridin-2-il)-5-metilisoxazo|-3- carboxamida (42,8 mg, 0,14 mmol, 17%) como um sólido branco. RMN de *H (400 MHz, Dimetilsulfóxido-ds) 5 10,57 (s, 1H), 8,34 (s, 1H), 8,02 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 7,75 (q, J = 5,2 Hz, 1H), 7,35 (q, J = 8,0 Hz, 1H), 7,01-7,14 (m, 3H), 6,74 (s, 1H), 3,99 (s, 2H), 3,45 (s, 3H); LCMS (ESI) m/z: 312,1 [M+H]*. EXEMPLO 108. PREPARAÇÃO DE N-(5-(3-CLOROBENZIL)PIRI- DIN-2-IL)-4-METIL-5-0XO-4,5-DI-HIDROPIRAZINA-2-CARBOXA- MIDA (108) F Nico. | O, 2 Aos TO Ee Ao eat ON, t(2h) 90 C(1h) >
[01028] Etapa 1: Preparação de 4-metil-5-0x0-4,5-di-hidropira- zina-2-carboxilato de metila o | Ne,
[01029] “Uma solução de 5-0x0-4,5-di-hidropirazina-2-carboxilato de metila (1,00 g, 6,5 mmol), iodometano (0,767 g, 5,4 mmol) e carbonato de potássio (1,49 g, 10,8 mmol) em acetonitrila (27 ml) foi agitada a 85 ºC por 4 h. A mistura de reação foi extraída com acetato de etila (50 ml x 2). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (50 ml), secadas com sulfato de sódio, filtradas e concentradas. A puri- ficação por cromatografia de coluna (gel de sílica, éter de petróleo/ace- tato de etila = 1/1) gera 4-metil-5-0x0-4,5-di-hidropirazina-2-carboxilato de metila (0,480 g, 2,97 mmol, 45,7%) como um sólido branco. LCMS (ESI) m/z: 169,1 [M+H]*.
[01030] Etapa2: Preparação de ácido 4-metil-5-0x0-4,5-di-hidropira- zina-2-carboxílico o Ho Ao Nao
[01031] A uma solução de 4-metil-5-0x0-4,5-di-hidropirazina-2-car- boxilato de metila (0,430 g, 2,56 mmol) em metanol (9 ml) e água (3 ml) foi adicionado hidróxido de sódio (0,205 g, 5,12 mmol). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 1 h antes de cloreto de hidrogênio 1N aquoso ser adicionado e o pH foi ajustado para 6. A con- centração sob pressão reduzida gera ácido 4-metil-5-0x0-4,5-di-hidropi- razina-2-carboxílico (0,660 g, bruto) como um sólido branco. LCMS (ESI) m/z: 155,1 [M+H]*.
[01032] Etapa 3: Preparação de N-(5-(3-clorobenzil)piridin-2-i1)-4- metil-5-0x0-4,5-di-hidropirazina-2-carboxamida % So
[01033] Uma solução de ácido 4-metil-5-0x0-4,5-di-hidropirazina-2- carboxílico (0,154 g, 1,0 mmol), 5-(3-clorobenzil)piridin-2-amina (0,260 g, 1,2 mmol), 1-[bis(dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piri- dínio 3-óÓxido hexafluorofosfato (0,570 g, 1,5 mmol) e N, N-di-isopropile- tilamina (0,387 g, 3 mmol) em N, N-dimetilformamida (4 ml) foi agitada à temperatura ambiente por 2 h e, então, a 90 ºC por 1 h. A mistura de reação foi resfriada à temperatura ambiente e o precipitado resultante foi filtrado e lavado com água. A liofilização rende N-(5-(3-clorobenzil)pi- ridin-2-il)-4-metil-5-0x0-4,5-di-hidropirazina-2-carboxamida (0,0756 9, 0,214 mmol, 21,4%) como um sólido branco. RMN de *H (500 MHz, Di- metilsulfóxido-ds) 5 9,78 (s, 1H), 8,61 (s, 1H), 8,30 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 8,13 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,75 (dd, J = 8,4, 2,0 Hz, 1H), 7,35 - 7,32 (m, 2H), 7,28-7,23 (m, 2H), 3,97 (s, 2H), 3,55 (s, 3H); LCMS
(ESI) m/z: 355,1 [M+H]". EXEMPLO 109. PREPARAÇÃO DE 5-(3-FLUOROBENZIL)-N-(2-ME- TIL-3-0X0-2,3-DI-HIDROPIRIDAZIN-4-IL)PICOLINAMIDA (109) TOO Oy ci Ox NHINHZH2O HN À "” o é e Ls EIOH 857. 16h É
[01034] Etapa1: Preparação de ácido 5-(3-fluorobenzil)picolínico PÁ oH
O
[01035] A uma solução de 5-(3-fluorobenzil)picolinato de metila (0,5 g, 2,04 mmol) em tetra-hidrofurano (6 ml), a O ºC foi adicionada solução de hidróxido de sódio aquosa (10 ml, 10 mmol, 1 M) por gotejamento. À mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 16 h antes de ser diluída com mistura de acetato de etila/água (20 ml/ 20 ml) e sepa- rada. A camada aquosa foi acidificada com solução aquosa de ácido clorídrico 1 M (pH 2-3) e extraída com acetato de etila (20 ml! x 2). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura (20 ml), secados com sulfato de sódio, filtrados e concentrados para gerar ácido 5-(3-fluorobenzil)picolínico (0,41 g, 1,77 mmol, 87%) como um sólido branco. LCMS (ESI) m/z: 232,1 [M+H]*.
[01036] Etapa2: Preparação de 4-amino-2-metilpiridazin-3(2H)-ona o “Ox 2N
[01037] Auma solução de 4,5-dicloro-2-metilpiridazin-3(2H)-ona (1,59, 8,38 mmol) em etanol (55 ml) a 85 ºC foi adicionado hidrato de hidrazina (4,2 9, 83,8 mmol). A mistura de reação foi agitada por 16 h. Os voláteis foram removidos e o resíduo bruto foi purificado por Combi-Flash (Bio- tage, 40 g de gel de sílica, eluído com acetato de etila em éter de petró- leo de 40% a 60%) para gerar 4-amino-2-metilpiridazin-3(2H)-ona (0,63 9, 5,04 mmol, 60,2%) como um sólido amarelo. LCMS (ESI) m/z: 126,2 [M+H]".
[01038] Etapa 3: Preparação de 5-(3-fluorobenzil)-N-(2-metil-3-0x0- 2,3-di-hidropiridazin-4-il)picolinamida
[01039] A uma mistura de ácido 5-(3-fluorobenzil)picolínico (0,2 9, 0,86 mmol) e 4-amino-2-metilpiridazin-3(2H)-ona (0,1 g, 0,86 mmol) em piridina seca (8 ml) foi adicionado oxicloreto de fósforo (0,24 ml, 2,60 mmol) por gotejamento. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 2 h. Os voláteis foram removidos e o resíduo bruto foi di- luído com mistura de diclorometano/água (20 ml/20 ml) e extraída com diclorometano (20 ml x 2) duas vezes. As camadas orgânicas combina- das foram secadas com sulfato de sódio, filtradas e concentradas. À amostra bruta foi dissolvida em N,N-dimetilformamida mínima e purifi- cada por prep-HPLC (coluna Boston C18 21*250 mm 10 um. A fase mó- vel foi solução aquosa de acetonitrila/acetato de amônio 10 mM) para gerar 5-(3-fluorobenzil)-N-(2-metil-3-0x0-2,3-di-hidropiridazin-4-il)picoli- namida (0,095 g, 0,28 mmol, 32%) como um sólido branco. RMN de *H (500 MHz, ácido trifluoroacético-d) 5 9,42 (s, 1H), 9,31 (d, 1H, J =8,5 Hz), 9,13 (d, 1H, J = 8 Hz), 9,08 (d, 1H, J = 5 Hz), 8,80 (d, 1H, J= 5 Hz), 7,87-7,96 (m, 1H), 7,52-7,61 (m, 2H), 7,46 (d, 1H, J= 9 Hz), 4,89 (s, 2H), 4,60 (s, 3H); LCMS (ESI) m/z: 339,1 [M+H]"*.
EXEMPLO 110. PREPARAÇÃO DE N-(5-(3-CLOROBENZIL)PIRI- DIN-2-IL)-4-METÓXI-2-(METOXIMETIL)PIRIMIDINA-5-CARBOXA- MIDA (110) PS Le. | " > ;ONa MENA Mel, KXCO: rs A a =” o e ' Vasos 100*C, 17h SA
[01040] Etapa 1: Preparação de 4-hidróxi-2-(metoximetil)pirimi- dina-S-carboxilato de etila
O OH É SW
[01041] Uma mistura de 2-(etoximetileno)malonato de dietila (5 9, 23,2 mmol), cloridrato de 2-metoxiacetimidamida (2,88 g, 23,2 mmol) e etóxido de sódio (3,15 g, 46,3 mmol) em etanol anidro (200 ml) foi agi- tada a 90 ºC por 17 h. A mistura de reação foi concentrada, para gerar 4-hidróxi-2-(metoximetil)pirimidina-S-carboxilato de etila (4 9, 18,8 mmol, 81%) como um sólido branco. LCMS (ESI) m/z: 213,1 [M+H]".
[01042] Etapa 2: Preparação de 4-metóxi-2-(metoximetil)pirimi- dina-S-carboxilato de etila o “Oo 2 É
SE
[01043] Uma mistura de 4-hidróxi-2-(metoximetil)pirimidina-5-carbo- xilato de etila (1,6 g, 7,55 mmol), iodometano (1,61 g, 11,32 mmol) e carbonato de potássio (2,08 g, 15,1 mmol) em N,N-dimetilformamida anidra (30 ml) foi agitada a 20 ºC por 17 h. A mistura de reação foi diluída com água e extraída com acetato de etila (100 ml x 2). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (200 ml) e salmoura (200 ml), secadas com sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas in vacuo. A amostra bruta foi dissolvida em N,N-dimetilformamida mí- nima e purificada por meio de prep-HPLC (coluna Boston C18 21*250 mm 10 um; acetonitrila/ácido trifluoroacético aquoso 0,01%) para gerar 4-metóxi-2-(metoximetil)pirimidina-5S-carboxilato de etila (0,380 g, 1,67 mmol, 22%) como um sólido branco. LCMS (ESI) m/z: 227,1 [M+H]".
[01044] Etapa 3: Preparação de N-(5-(3-clorobenzil)piridin-2-i1)-4- metóxi-2-(metoximetil)pirimidina-5-carboxamida o XÁ Nn oO
SW
[01045] A uma mistura de 5-(3-clorobenzil)piridin-2-amina (0,194 9, 0,88 mmol) em 1,4-dioxano seco (2 ml) foi adicionado trimetilalumínio (0,44 ml, 0,88 mmol, 2 M em tolueno). A mistura foi agitada a 20 ºC por 0,5 h antes de uma solução de 4-metóxi-2-(metoximetil)pirimidina-5-car- boxilato de etila (0,050 g, 0,22 mmol) em 1,4-dioxano seco (2 ml) ser adicionada. A mistura de reação foi agitada a 100 ºC por 17 h. A solução de reação foi extraída com acetato de etila (20 ml x 2). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (50 ml) e salmoura (50 ml), secadas com sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas in vacuo. A amostra bruta foi dissolvida em N, N-dimetilformamida mínima e purificada por meio de prep-HPLC (coluna Boston C18 21*250 mm 10 um; acetonitrila/ácido trifluoroacético aquoso 0,01%) para gerar N-(5-(3-clorobenzil)piridin-2-il)-4-metóxi-2-(metoximetil)pirimidina-5-car- boxamida (2,0 mg, 0,005 mmol, 2,2%) como um sólido branco. RMN de 1H (500 MHz, Dimetilsulfóxido-ds) 5 11,68 (s, 1H), 8,80 (s, 1H), 8,31 (d, J=1,8 Hz, 1H), 8,18 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,73 (dd, J = 8,5, 2,2 Hz, 1H), 7,42 - 7,17 (m, 4H), 4,63 (s, 2H), 3,98 (s, 2H), 3,58 (s, 3H), 3,39 (s, 3H); LCMS (ESI) m/z: 399,1 [M+H]".
EXEMPLO 111. PREPARAÇÃO DE N-(5-(3-CLORO-5-FLUOROBEN- ZIL)PIRIDIN-2-IL)-6-(HIDROXIMETIL)NICOTINAMIDA (111) r o AME; ' É" Oo TA, : AU or tolueno, 25º - 100% 3h TOA,
[01046] Etapa 1: Preparação de N-(5-(3-cloro-5-fluorobenzil)piri- din-2-il)-6 (hidroximetil)nicotinamida F Á No Cc KH ANOH
[01047] A uma solução de 5-(3-cloro-5-fluorobenzil)piridin-2-amina (0,227 g, 0,96 mmol) em tolueno (5 ml à temperatura ambiente) foi adi- cionado trimetilalumínio (0,5 ml, 1,0 mmol, 2 M em tolueno) lentamente sob argônio. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 1 h antes de 6-((terc-butildimetilsililóxi)mMetil)nicotinato de metila (0,225 g, 0,8 mmol) em tolueno (5 ml) ser adicionado. A mistura resul- tante foi aquecida a 100 ºC e agitada por 3 h. A reação foi bruscamente arrefecida com metanol e ácido clorídrico 2 N aquoso. Os voláteis foram removidos in vacuo. Água (20 ml) foi adicionado e a mistura foi extraída com diclorometano (50 ml x 3). As camadas orgânicas combinadas fo- ram secadas com sulfato de sódio, filtradas e concentradas. A amostra bruta foi dissolvida em N,N-dimetilformamida mínima e purificada por meio de prep-HPLC (coluna BostonC18 21*250 mm 10 um. A fase mó- vel foi acetonitrila/ácido trifluoroacético aquoso 0,01%.) para gerar N-(5-(3-cloro-5-fluorobenzil)piridin-2-il)-6-(hidroximetil)nicotinamida (0,113 g, 0,30 mmol, 38%) como um sólido branco. RMN de *H (400 MHz, Dimetilsulfóxido-d6s) 5 11,11 (s, 1H), 9,07 (s, 1H), 8,41 (dd, Jr =2,0 Hz, Jr = 8,4 Hz, 1H), 8,36 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,11 (d, J= 11,0 Hz, 1H), 7,77 (dd, J;=2,4 Hz, Jr =8,4 Hz, 1H), 7,63 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 7,24-7,28 (m, 2H), 7,16 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 4,66 (s, 2H), 3,99 (s, 2H); LCMS (ESI) m/z: 372,1 [M+H]*.
EXEMPLO 112. PREPARAÇÃO DE N-(5-(3-CLORO-4-FLUOROBEN- ZIL)PIRIDIN-2-IL)-6-(HIDROXIMETIL)NICOTINAMIDA (112) DINA Cs at POA
[01048] Etapa 1: Preparação de N-(5-(3-cloro-4-fluorobenzil)piri- din-2-il)-6 (hidroximetil)nicotinamida AQ oH
[01049] A uma solução de 5-(3-cloro-4-fluorobenzil)piridin-2-amina de metila (0,227 g, 0,968 mmol) em tolueno (5 ml) à temperatura ambi- ente foi adicionado trimetilalumínio (0,5 ml, 1,0 mmol, 2 M em tolueno) lentamente sob argônio. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 1 h antes de 6-((terc-butildimetilsililóxi)metil)nicotinato de metila (0,225 g, 0,8 mmol) em tolueno (5 ml) ser adicionado. A mistura resultante foi aquecida a 100 ºC e agitada por 3 h. A reação foi resfriada à temperatura ambiente e bruscamente arrefecida com metanol e ácido clorídrico 2 N aquoso. Os voláteis foram concentrados in vacuo e água (20 ml) foi adicionada. A camada aquosa foi extraída com diclorometano (50 ml x 3). As camadas orgânicas combinadas foram secadas com sul- fato de sódio, filtradas e concentradas. A amostra bruta foi dissolvida em N,N-dimetilformamida mínima e purificada por meio de prep-HPLC (coluna BostonC18 21*250 mm 10 um. A fase móvel foi acetoni- trila/ácido trifluoroacético aquoso 0,01%) para gerar N-(5-(3-cloro-4-flu- orobentzil)piridin-2-il)-6-(hidroximetil)nicotinamida (0,159 g, 0,42 mmol, 53%) como sólido amarelo claro-. RMN de *H (500 MHz, Dimetilsulfó- xido-ds) 5 11,15 (s, 1H), 9,09 (d, J =1,5 Hz, 1H), 8,45 (dd, JU; = 2,0 Hz, J2=8,0 Hz, 1H), 8,36 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 8,11 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,77 (dd, J; = 2,0 Hz, Jr = 8,5 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,53 (dd, Ji = 2,0 Hz, Jr =7,5 Hz, 1H), 7,36 (t, J = 9,0 Hz, 1H), 7,28-7,31 (m, 1H), 4,69 (s, 2H), 3,98 (s, 2H); LCMS (ESI) m/z: 372,1 [M+H]*.
EXEMPLO 113. PREPARAÇÃO DE N-(5-(3-CIANO-4-FLUOROBEN- ZIL)PIRIDIN-2-IL)-2-METILPIRIMIDINA-4-CARBOXAMIDA (113) DOM LESS DONA, EE ONO
[01050] Etapa 1: Preparação de 5-((6-aminopiridin-3-il)metil)-2-fluo- robenzonitrila NC. A
[01051] A uma solução de 5-(bromometil)-2-fluorobenzonitrila (1,07 g, 5 mmol) e 5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3-dioxolan-2-il )piridin-2-amina (1,34 g, 6 mmol) e carbonato de potássio (1,38 g, 10 mmol) em 1,4-dioxano (30 ml) e água (10 ml) foi adicionado dicloreto de [1,1'-bis(difenilfos- fino)ferroceno]paládio(Il) (0,366 g, 0,5 mmol) sob argônio. A mistura de reação foi agitada a 100 ºC por 2 h. Os voláteis foram concentrados e água (50 ml) foi adicionada. A camada aquosa foi extraída com acetato de etila (80 ml x 3). As camadas orgânicas combinadas foram secadas com sulfato de sódio, filtradas e concentradas. O produto bruto foi puri- ficado por cromatografia de coluna (gel de sílica, éter de petróleo/ace- tato de etila de 1/1 a 0/1) para gerar 5-((6-aminopiridin-3-il)metil)-2-fluo- robenzonitrila (1,01 g, 4,4 mmol, 89%) como um sólido amarelo. LCMS (ESI) m/z: 228,1 [M+H]".
[01052] Etapa 2: Preparação de N-(5-(3-ciano-4-fluorobenzil)piri- din-2-il)-2-metilpirimidina-4-carboxamida
F EX
[01053] A uma solução de 5-((6-aminopiridin-3-il)metil)-2-fluoroben- zonitrila (0,227 mg, 1,0 mmol), ácido 2-metilpirimidina-4-carboxílico (276 mg, 2,0 mmol) e N,N-di-isopropiletilamina (388 mg, 3,0 mmol) em
N, N-dimetilformamida (10 ml) à temperatura ambiente foi adicionado 1-[bis(dimetilamino) metileno]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridínio 3-óxido hexafluorofosfato (0,570 g, 1,5 mmol) sob nitrogênio. A mistura de rea- ção foi agitada à temperatura ambiente por 16 h. A mistura de reação foi diluída com acetato de etila (100 ml) e lavada com salmoura (30 ml x 3). As camadas orgânicas combinadas foram secadas com sulfato de sódio, filtradas e concentradas. A amostra bruta foi dissolvida em N, N-dimetilformamida mínima e purificada por meio de prep-HPLC (co- luna BostonC18 21*250 mm 10 um. A fase móvel foi solução aquosa de acetonitrila/acetato de amônio 10 mM) para gerar N-(5-(3-ciano-4-fluo- robenzil)piridin-2-i1)-2-metilpirimidina-4-carboxamida (0,133 g, 0,38 mmol, 38%) como um sólido branco. RMN de *H (400 MHz, Dimetilsul- fóxido-ds) 5 10,37 (s, 1H), 9,03 (d, J =5,2 Hz, 1H), 8,36 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,17 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,94 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 7,88 (dd, Jr =2,0 Hz, Jr =7,6 Hz, 1H), 7,79 (dd, Jr = 2,0 Hz, Jr = 8,4 Hz, 1H), 7,68 - 7,72 (m, 1H), 7,46 (t, J= 8,8 Hz, 1H ), 4,02 (s, 2H), 2,77 (s, 3H); LCMS (ESI) m/z: 348,1 [M+H]*. EXEMPLO 114. PREPARAÇÃO DE N-(5-(3-CLOROBENZIL)PIRI- DIN-2-IL)-2-METILPIRIMIDINA-4-CARBOXAMIDA (114) o
EX cl So er Z>N Oo TO HATU, DIPEA TO N S NH DMF, rt, 16 h OX
[01054] Etapa 1: Preparação de N-(5-(3-clorobenzil)piri- din-2-il)-2-metilpirimidina-4-carboxamida
EX
[01055] A uma solução de 5-(3-clorobenzil)piridin-2-amina (0,132 9, 0,6 mmol), ácido 2-metilpirimidina-4-carboxílico (0,166 g, 1,2 mmol) e
N, N-di-isopropiletilamina (0,233 g, 1,8 mmol) em N, N-dimetilformamida (10 ml) à temperatura ambiente foi adicionado 1-[bis(dimetilamino) me- tileno]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridínio 3-óÓxido hexafluorofosfato (0,342 9, 0,9 mmol) sob nitrogênio. A mistura de reação foi agitada à tempera- tura ambiente por 16 h. A mistura de reação foi diluída com acetato de etila (100 ml) e lavada com salmoura (30 ml x 3). As camadas orgânicas combinadas foram secadas com sulfato de sódio, filtradas e concentra- das. A amostra bruta foi dissolvida em N,N-dimetilformamida mínima e purificada por meio de prep-HPLC (coluna BostonC18 21*250 mm 10 pm. A fase móvel foi solução aquosa de acetonitrila/acetato de amônio mM) para gerar N-(5-(3-clorobenzil)piridin-2-il)-2-metilpirimi- dina-4-carboxamida (0,0496 g, 0,15 mmol, 24%) como um sólido ama- relo. RMN de *H (500 MHz, Dimetilsulfóxido-d6s) 5 10,39 (s, 1H), 9,05 (d, J =5,0 Hz, 1H), 8,37 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,19 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,97 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 7,81 (dd, us = 2,5 Hz, Jr = 8,5 Hz, 1H), 7,33 - 7,37 (m, 2H), 7,25 - 7,29 (m, 2H), 4,00 (s, 2H), 2,79 (s, 3H); LCMS (ESI) m/z: 339,1 [M+H]". EXEMPLO 115. PREPARAÇÃO DE 5-(3-FLUOROBENZIL)-N-(2-ME- TILPIRIMIDIN-4-IL)|PICOLINAMIDA (115) F. 2! Me: tolueno F.
Y Y TIO
[01056] Etapa 1: Preparação de 5-(3-fluorobenzil)-N-(2-metilpirimi- din-4-il)picolinamida
[01057] A uma solução de 2-metilpirimidin-4-amina (0,178 g, 1,63 mmol) em tolueno anidro (12 ml) à temperatura ambiente foi adicionado trimetilalumínio (0,81 ml, 1,63 mmol, 2 M em tolueno). A mistura de re- ação foi agitada à temperatura ambiente por 1 h antes de 5-(3-fluoro- benzil)picolinato de metila (0,200 g, 0,82 mmol) ser adicionado. A mis- tura de reação foi agitada a 100 ºC por 16 h. A solução de reação foi resfriada à temperatura ambiente e diluída com água (200 ml). A ca- mada aquosa foi extraída com acetato de etila (80 ml x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (100 ml), secadas com sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas. A amostra bruta foi dissolvida em N, N-dimetilformamida mínima e purificada por meio de prep-HPLC com coluna Boston C18 21*250 mm 10 um. A fase móvel foi solução aquosa de acetonitrila/acetato de amônio 10 mM) para gerar 5-(3-fluorobenzil)-N-(2-metilpirimidin-4-il)picolinamida (0,099 g, 0,31 mmol, 37%) como um sólido branco. RMN de 1H (400 MHz, Dimetilsul- fóxido-ds) ô 10,43 (s, 1H), 8,72 (d, J =1,6 Hz, 1H), 8,66 (d, JU =1,6 Hz, 1H), 8,14 (d, J =8,0 Hz, 1H), 8,04 (d, J =2,0 Hz, 1H), 7,97 (dd, Jr =2,0 Hz, J2=8,0 Hz, 1H), 7,40-7,35 (m, 1H), 7,20-7,15 (m, 2H), 7,09-7,04 (m, 1H), 4,15 (s, 2H), 2,56 (s, 3H); LCMS (ESI) m/z: 323,0 [M+H]*. EXEMPLO 116. PREPARAÇÃO DE N-(5-(4-FLUOROBENZIL)PIRI- DIN-2-IL)-6-(HIDROXIMETIL)NICOTINAMIDA (116)
[01058] Etapa 1: Preparação de N-(5-(4-fluorobenzil)piridin-2-i1)-6- (hidroximetil)nicotinamida dd oH
[01059] A uma solução de 5-(4-fluorobenzil)piridin-2-amina (0,194 9, 0,96 mmol) em tolueno (5 ml) à temperatura ambiente foi adicionado trimetilalumínio (0,5 ml, 1,0 mmol, 2 M em tolueno) lentamente sob ar- gônio. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 1 h antes de 6-((terc-butildimetilsililóxi)]Metil)nicotinato de metila (0,225 9,
0,8 mmol) em tolueno (5 ml) ser adicionado. A solução resultante foi aquecida a 100 ºC e agitada por 3 h. A mistura de reação foi brusca- mente arrefecida com metanol e ácido clorídrico 2 N aquoso. Os voláteis foram removidos in vacuo e água (20 ml) foi adicionada. A camada aquosa foi extraída com diclorometano (50 ml x 3). As camadas orgâni- cas combinadas foram secadas com sulfato de sódio, filtradas e con- centradas. A amostra bruta foi dissolvida em N,N-dimetilformamida mí- nima e purificada por meio de prep-HPLC (coluna BostonC18 21*250 mm 10 um. A fase móvel foi acetonitrila/ácido trifluoroacético aquoso 0,01%) para gerar N-(5-(4-fluorobenzil)piridin-2-il)-6-(hidroximetil)nicoti- namida (176,2 mg, 0,52 mmol, 65%) como um sólido amarelo. RMN de 1H (400 MHz, Dimetilsulfóxido-ds) 5 11,12 (s, 1H), 9,07 (s, 1H), 8,44 (dd, J1=2,0 Hz, Jr=8,0 Hz, 1H), 8,32 (d, J=2,0 Hz, 1H), 8,09 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,72 (dd, Jr = 2,0 Hz, Jo = 8,4 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,28-7,31 (m, 2H), 7,10-7,15 (m, 2H), 4,67 (s, 2H), 3,96 (s, 2H); LCMS (ESI) m/z: 338,0 [M+H]*. EXEMPLO 117. PREPARAÇÃO DE 5-FLUORO-N-(5-(3-FLUORO- BENZIL)PIRIDIN-2-IL)-1-METIL-6-0XO-1,6-DI-HIDROPIRI- DINA-3-CARBOXAMIDA (117) F. A ! F ” 1,4-dioxano, 100 ºC, 16 h o o F
[01060] Etapa 1: Preparação de 5-fluoro-N-(5-(3-fluorobenzil)piri- din-2-il)-1-metil-6-0x0-1,6-di-hidropiridina-3-carboxamida S Ox o
F
[01061] A uma solução de 5-(3-fluorobenzil)piridin-2-amina (300 mg, 1,48 mmol) em 1,4-dioxano (6 ml) foi adicionado trimetilalumínio (0,72 ml, 1,44 mmol, 2 M em tolueno) lentamente à temperatura ambiente sob argônio. A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 30 minutos antes de 5-fluoro-1-metil-6-0x0-1,6-di-hidro-piridina-3-carboxilato de metila (67 mg, 0,36 mmol) em 1,4-dioxano (2 ml) foi adicionado. A mis- tura resultante foi aquecida a 100 ºC e agitada por 16 h. A solução de reação foi resfriada à temperatura ambiente e foi bruscamente arrefe- cida com ácido clorídrico (0,5 N, 25 ml) e acetato de etila (50 ml). O orgânico foi lavado com ácido clorídrico (0,5 N, 25 ml x 2), e salmoura (25 ml), secado com sulfato de sódio, filtrado e concentrado. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (gel de sílica, acetato de etila/éter de petróleo = 2/1). A amostra bruta foi dissolvida em N,N-di- metilformamida mínima e purificada por meio de prep-HPLC (Suntfire prep C18 10 um OBD 19*250 mm; fase móvel: [água (ácido trifluoroa- cético 0,05% )-acetonitrila]; B%: 60%-88%, 15 minutos) para gerar 5-flu- oro-N-(5-(3-fluorobenzil)piridin-2-il)-1-metil-6-0x0-1,6-di-hidro-piri- dina-3-carboxamida (70 mg, 0,20 mmol, 54,8%) como um sólido branco. RMN de '*H (500 MHz, Dimetilsulfóxido-ds) 5 10,66 (s, 1H), 8,57 (s, 1H), 8,32 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,04 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,96 (dd, J = 11,0, 2,2 Hz, 1H), 7,73 (dd, J = 8,6, 2,2 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 7,21 - 7,08 (m, 2H), 7,04 (s, 1H), 3,98 (s, 2H), 3,58 (s, 3H); LCMS (ESI) m/z: 356,0 [M+H]*. EXEMPLO 118. PREPARAÇÃO DE N-(5-(3-FLUOROBENZIL)PIRI- DIN-2-IL)-1,5-DIMETIL-6-0XO-1,4,5,6-TETRA-HIDROPIRADA- ZINA-3-CARBOXAMIDA (118) tBuOK, -78 ºC, THF, 2h CHJCN, A, 2h “EIOHBOSC dh sh
[01062] Etapa 1: Preparação de 5-metil 2-(difenilmetilenoamino)
pent-2-enedioato de (E)-1-terc-butila o 7 o ? O
[01063] A uma solução de 2-(difenilmetilenoamino)acetato de terc-butila (5,00 g, 16,9 mmol) em tetra-hidrofurano (100 ml) a -78 ºC foi adicionado terc-butóxido de potássio (2,10 g, 18,7 mmol). A mistura de reação foi agitada por 10 minutos antes de propiolato de metila (1,57 9, 18,7 mmol) ser adicionado sob nitrogênio. A mistura de reação foi agi- tada por 2 h antes de ser aquecida à temperatura ambiente e diluída com água fria- (100 ml). As fases aquosas foram extraídas com acetato de etila (200 ml x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (200 ml x 3) e salmoura (200 ml x 3), secadas com sulfato de sódio, filtradas e concentradas in vacuo. O resíduo foi purificado por cro- matografia de coluna (gel de sílica, éter de petróleo/acetato de etila = 20/1) para oferecer 5-metil 2-(difenilmetilenoamino)pent-2-enedioato de (E)-1-terc-butila (4,90 g, 12,93 mmol, 76%) como um óleo amarelo. LCMS (ESI) m/z: 380,2 [M+H]*.
[01064] Etapa 2: Preparação de 5-metil 2-(difenilmetilenoamino)-4- metilpent-2-enedioato de (E)-1-terc-butila
LO
AA o
O
[01065] A uma solução de 5-metil 2-(difenilmetilenoamino)pent-2- enedioato de (E)-1-terc-butila (3,00 g, 7,92 mmol) em acetonitrila (75 ml) à temperatura ambiente foi adicionado sequencialmente hidróxido de sódio (0,38 g, 9,50 mmol), cloreto de amônio de trietilbenzila (0,22 9,
0,95 mmol) e iodometano (1,35 g, 9,50 mmol). A mistura de reação foi agitada a esta temperatura por 2 h antes de ser filtrada. O filtrado foi concentrado, e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (gel de sílica, éter de petróleo/acetato de etila = 50/1) para oferecer 5-metil 2-(difenilmetilenoamino)-4-metilpent-2-enedioato de (E)-1-terc-butila (1,2 g, 3,05 mmol, 38,5%) como um óleo amarelo. LCMS (ESI) m/z: 394,1 [M+H]".
[01066] Etapa3:Preparação de 5-metil-6-0x0-1,4,5,6-tetra-hidropira- dazina-3-carboxilato de terc-butila o À, 2Nno o
[01067] A uma solução de 5-metil 2-(difenilmetilenoamino)-4-metil- pent-2-enedioato de (E)-1-terc-butila (2,64 g, 6,72 mmol) em etanol (350 ml) à temperatura ambiente foi adicionado monocloridrato de hidrazina (1,83 g, 26,87 mmol) e acetato de sódio (2,20 g, 26,87 mmol). A mistura de reação foi agitada a 80 ºC por 3 h. A mistura de reação foi resfriada à temperatura ambiente e concentrada. O resíduo foi purificado por cro- matografia de coluna (gel de sílica, éter de petróleo/acetato de etila = 6/1) para oferecer 5-metil-6-0x0-1,4,5,6-tetra-hidropiridazina-3-carboxi- lato de terc-butila (1,00 g, 4,72 mmol, 70,2%) como um sólido branco. LCMS (ESI) m/z: 213,3 [M+H]*.
[01068] Etapad4: Preparação de 1,5-dimetil-6-0x0-1,4,5,6-tetra-hidro- piradazina-3-carboxilato de terc-butila o À, ANN jo
[01069] Uma mistura de 5-metil-6-0xo 1,4,5,6-tetra-hidropirida- zina-3-carboxilato de terc-butila (462 mg, 2,18 mmol), iodometano (618 mg, 4,36 mmol) e carbonato de potássio (903 mg, 6,54 mmol) em
N, N-dimetilformamida (10 ml) foi agitada a 50 ºC por 5 h. A mistura de reação foi resfriada à temperatura ambiente e a mesma foi diluída com acetato de etila (100 ml). As camadas orgânicas combinadas foram la- vadas com água (50 ml) e salmoura (50 ml), secadas com sulfato de sódio, filtradas e concentradas para proporcionar 1,5-dimetil-6-o0x0- 1,4,5,6-tetra-hidropiridazina-3-carboxilato de terc-butila (478 mg, 2,12 mmol, bruto) como um sólido amarelo pálido-. LCMS (ESI) m/z: 227,2 [M+H]*.
[01070] Etapa5: Preparação de 1,5-dimetil-6-0x0-1,4,5,6-tetra-hidro- piradazina-3-carboxilato de metila o
NOS AN NO o
[01071] Uma solução de 1,5-dimetil-6-0x0-1,4,5,6-tetra-hidropirida- zina-3-carboxilato de terc-butila (478 mg, 2,12 mmol) em ácido clorídrico (3 M em metanol, 20 ml) foi agitada temperatura ambiente por 18 h. A mistura de reação foi concentrada, e o resíduo foi purificado por croma- tografia de coluna (gel de sílica, acetato de etila/éter de petróleo= 1/1) para oferecer 1,5-dimetil-6-0x0-1,4,5,6-tetra-hidropiridazina-3-carboxi- lato (258 mg, 1,40 mmol, 64,3%) como um sólido amarelo pálido-. LCMS (ESI) m/z: 185,2 [M+H]*.
[01072] Etapa 6: Preparação de N-(5-(3-fluorobenzil)piri- din-2-il)-1,5-dimetil-6-0x0-1,4,5,6-tetra-hidropiradazina-3-carboxamida F A" O Per
H o
[01073] Auma solução de 5-(3-fluorobenzil)piridin-2-amina (152 mg, 0,75 mmol) em 1,4-dioxano (4 ml) foi adicionado trimetilalumínio (0,38 ml, 0,75 mmol, 2 M em tolueno) lentamente à temperatura ambiente sob argônio. A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 30 minutos antes de metil-1,5-dimetil-6-0x0-1,4,5,6-tetra-hidropiridazina-3-carboxi- lato (92 mg, 0,5 mmol) em 1,4-dioxano (1 ml) ser adicionado. A mistura resultante foi aquecida a 100 ºC e agitada por 18 h. A mistura de reação foi resfriada à temperatura ambiente, a mistura foi bruscamente arrefe- cida com ácido clorídrico aquoso (0,5 N, 25 ml) e acetato de etila (50 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com ácido clorí- drico (0,5 N, 25 ml x 2), e salmoura (25 ml), secadas com sulfato de sódio, filtradas e concentradas. O resíduo foi, primeiro, purificado por cromatografia de coluna (gel de sílica, acetato de etila/éter de petróleo = 2/1) e por prep-HPLC (Sunfire prep C18 10 um OBD 19*250 mm; fase móvel: [água (ácido trifluoroacético 0,05% )-acetonitrila]l; B%: 60%-88%, minutos) para oferecer N-(5-(3-fluorobenzil)piridin-2-il)-1,5-dime- til-6-0x0-1,4,5,6-tetra-hidropiridazina-3-carboxamida (11 mg, 0,031 mmol, 6,21 %) como um sólido branco. RMN de *H (500 MHz, Dime- tilsulfóxido-ds) 5 9,76 (s, 1H), 8,30 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,03 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,74 (dd, J = 8,5, 2,2 Hz, 1H), 7,42 - 7,26 (m, 1H), 7,12 (dd, J = 10,5, 4,3 Hz, 2H), 7,04 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 3,97 (s, 2H), 3,37 (s, 3H), 3,08 (dd, J = 17,3, 6,9 Hz, 1H), 2,59 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 2,49 - 2,39 (m, 1H), 1,413 (d, J = 6,9 Hz, 3H); LCMS (ESI) m/z: 355,1 [M+H]*. EXEMPLO 119. PREPARAÇÃO DE N-(5-(3-FLUOROBENZIL)PIRI- DIN-2-IL)-6-(HIDROXIMETIL)NICOTINAMIDA (119)
[01074] Etapa 1: Preparação de N-(5-(3-fluorobenzil)piri- din-2-il)-6-(hidroximetil)nicotinamida
AROH
[01075] A uma solução de metil 5-(3-fluorobenzil)piridin-2-amina
(0,194 g, 0,96 mmol) em tolueno (5 ml) à temperatura ambiente foi adi- cionado trimetilalumínio (0,5 ml, 1,0 mmol, 2 M em tolueno) lentamente sob argônio. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 1 h antes de 6-((terc-butildimetilsililóxi)mMetil)nicotinato de metila (0,225 g, 0,8 mmol) em tolueno (5 ml) ser adicionado. A solução de re- ação foi aquecida a 100 “C e agitada por 3 h. A mistura de reação foi resfriada à temperatura ambiente e bruscamente arrefecida com meta- nol e ácido clorídrico 2 N aquoso e o solvente foi removido in vacuo. Água (20 ml) foi adicionado e a mistura foi extraída com diclorometano (50 ml x 3). As camadas orgânicas combinadas foram secadas com sul- fato de sódio, filtradas e concentradas. A amostra bruta foi dissolvida em mínima N-N N-dimetilformamida e purificada por meio de prep-HPLC (coluna BostonC18 21*250 mm 10 um. A fase móvel foi ace- tonitrila/ácido trifluoroacético aquoso 0,01%.) para gerar N-(5-(3-fluoro- benzil)piridin-2-il)-6-(hidroximetil)nicotinamida (76 mg, 0,23 mmol, 28%) como um óleo incolor. RMN de *H (400 MHz, Dimetilsulfóxido-ds) 5 11,24 (s, 1H), 9,11(s, 1H), 8,52 (dd, Us = 1,6 Hz, Jr = 8,0 Hz, 1H), 8,35 (d, J =2,0 Hz, 1H), 8,09 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,77 (dd, Jr = 2,4 Hz, Jo = 8,4 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,34 (dd, JU; = 8,0 Hz, Jr = 14,4 Hz, 1H), 7,10 - 7,13 (m, 2H), 7,00 - 7,05 (m, 1H), 4,72 (s, 2H), 3,99 (s, 2H); LCMS (ESI) m/z: 338,0 [M+H]*. EXEMPLO 120. PREPARAÇÃO DE N-(5-(3-CLOROBENZIL)PIRI- DIN-2-IL)-6-CIANONICOTINAMIDA (120) o e e c.21 KR Às,
[01076] Etapa 1: Preparação de N-(5-(3-clorobenzil)piridin-2-il)-6-ci- anonicotinamida
CN
[01077] A uma solução de 5-(3-clorobenzil)piridin-2-amina de metila (0,262 g, 1,2 mmol) em tolueno (7 ml) foi adicionado trimetilalumínio (0,6 ml,1,2 mmol, 2 M em tolueno) à temperatura ambiente sob argônio. À mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 1 h antes de uma solução de 6-cianonicotinato de metila (0,162 g, 1 mmol) em tolu- eno (2 ml) ser adicionada. A mistura de reação foi agitada a 100 ºC por 2 h sob argônio. A solução de reação foi resfriada à temperatura ambi- ente e bruscamente arrefecida com metanol (5 ml) e ácido clorídrico aquoso 1 N (5 ml). Os voláteis foram concentrados, e a fase aquosa foi extraída com diclorometano (100 ml x 2). As camadas orgânicas combi- nadas foram lavadas com salmoura (100 ml), secadas com sulfato de sódio, filtradas e concentradas. A amostra bruta foi dissolvida em N, N-dimetilformamida mínima e purificada por meio de prep-HPLC (co- luna Boston C18 21*250 mm 10 um. A fase móvel foi acetonitrila/ácido trifluoroacético aquoso 0,01%) para gerar N-(5-(3-clorobenzil)piri- din-2-il)-6-cianonicotinamida (70 mg, 0,20 mmol, 20,8%) como um só- lido branco. RMN de *H (500 MHz, Dimetilsulfóxido-ds) 5 11,33 (s, 1H), 9,22 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 8,53 (dd, J = 4,3, 2,5 Hz, 1H), 8,36 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,20 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,12 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,75 (dd, J= 4,3, 2,5 Hz, 1H), 7,35 - 7,32 (m, 2H), 7,28-7,23 (m, 2H), 3,99 (s, 2H); LCMS (ESI) m/z: 349,0 [M+H]*. EXEMPLO 121. PREPARAÇÃO DE 2,2,2-TRIFLUOROACETATO DE 6-(AMINOMETIL)-N-(5-(3-CLOROBENZIL)PIRIDIN-2-IL)NICOTINA- MIDA (121) cl ÊAN Oo e Áú No DA, “SN Níquel Raney, MeoH TD, Am "O. Ha, 4h 5 UA, NH3CF;COOH
[01078] Etapa 1: Preparação de ácido 6-(aminometil)-N-(5-(3-cloro- benzil)piridin-2-il)nicotinamida trifluoroacético
A > NH? CF;COOH
[01079] A uma solução de N-(5-(3-clorobenzil)piridin-2-il)-6-ciano- nicotinamida (0,174 g, 0,5 mmol) em metanol (20 ml) à temperatura am- biente sob hidrogênio foi adicionado níquel Raney (0,200 g). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 4 h. A mistura de re- ação foi filtrada e o filtrado foi concentrado. A amostra bruta foi dissol- vida em N ,N-dimetilformamida mínima e purificada por meio de prep-HPLC (coluna Boston C18 21*250 mm 10 um. A fase móvel foi acetonitrila/ácido trifluoroacético aquoso 0,01%) para gerar ácido 6-(aminometil)- N-(5-(3-clorobenzil)piridin-2-il )nicotinamida trifluoroacé- tico (36,7 mg, 0,10 mmol, 20,9%) como um sólido branco. RMN de *H (400 MHz, Dimetilsulfóxido-ds) 5 11,18 (s, 1H), 9,18 (d, J= 2,0 Hz, 1H), 8,43 - 8,36 (m, 5H), 8,13 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,75 (dd, J = 8,8, 2,0 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,37-7,33 (m, 2H), 7,29-7,24 (m, 2H), 4,33-4,29 (m, 2H), 3,99 (s, 2H) ; LCMS (ESI) m/z: 353,0 [M+H]*. EXEMPLO 122. PREPARAÇÃO DE N-(5-(3-CLOROBENZIL)PIRI- DIN-2-IL)-6-(HIDROXIMETIL)PIRADAZINA-3-CARBOXAMIDA (122) NaBH, CaCl; a ÉF"n .o
[01080] Etapa 1: Preparação de piradazina-3,6-dicarboxilato de di- metila o “O.
ANO O
[01081] A uma solução de ácido piridazina-3,6-dicarboxílico (2,52 9, mmol) em metanol (125 ml) foi adicionado cloreto de tionila (7,14 9,
6,0 mmol) por gotejamento a O ºC sob nitrogênio. A mistura de reação foi aquecida à temperatura ambiente e agitada por 2 h. Os voláteis foram concentrados e água (50 ml) foi adicionada. A camada aquosa foi extra- ída com acetato de etila (80 ml x 3). As camadas orgânicas combinadas foram secadas com sulfato de sódio, filtradas e concentradas. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna (gel de sílica, diclorome- tano/metanol = 20/1) para gerar piridazina-3,6-dicarboxilato de dimetila (1,12 g, 5,7 mmol, 38 %) como um sólido amarelo. LCMS (ESI) m/z: 197,1 [M+H]".
[01082] Etapa 2: Preparação de 6-(5-(3-clorobenzil)piridin-2-ilcarba- moil)piradazina-3-carboxilato de metila o
[01083] A uma solução de 5-(3-clorobenzil)piridin-2-amina (0,218 9, 1,0 mmol) em tolueno (5 ml) à temperatura ambiente foi adicionado tri- metilalumínio (0,5 ml, 1,0 mmol, 2 M em tolueno) lentamente sob argô- nio. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 1 h antes piridazina-3,6-dicarboxilato de dimetila (0,196 g, 1,0 mmol) em to- lueno (5 ml) foi adicionado e a mistura resultante foi aquecida a 100 ºC e agitada por 3 h. O recipiente de reação foi resfriado à temperatura ambiente e reação foi bruscamente arrefecida com metanol e ácido clo- rídrico 2 N aquoso. Os voláteis foram removidos in vacuo e água (20 ml) foi adicionado ao resíduo. A camada aquosa foi extraída com dicloro- metano (50 ml x 3). As camadas orgânicas combinadas foram secadas com sulfato de sódio, filtradas e concentradas. O material bruto foi puri- ficado por cromatografia de coluna (gel de sílica, éter de petróleo/ace- tato de etila de 1/1 a 0/1) para gerar 6-(5-(3-clorobenzil)piridin-2-ilcarba- moil)piridazina-3-carboxilato de metila (0,150 g, 0,39 mmol, 39%) como um sólido branco. LCMS (ESI) m/z: 383,2 [M+H]*.
[01084] Etapa3:Preparação de N-(5-(3-clorobenzil)piridin-2-il)-6-(hi- droximetil)piradazina-3-carboxamida
[01085] Auma solução de 6-(5-(3-clorobenzil)piridin-2-ilcarbamoil)pi- ridazina-3-carboxilato de metila (0,148 g, 0,39 mmol) e cloreto cálcio (0,173 g, 1,56 mmol) em metanol (20 ml) e tetra-hidrofurano (10 ml) a O ºC foi adicionado boro-hidreto de sódio (0,072 g, 1,94 mmol) lentamente sob nitrogênio. A mistura de reação foi agitada a O ºC por 1 h antes de ser bruscamente arrefecida com água. A camada aquosa foi extraída com diclorometano (50 ml x 2). As camadas orgânicas combinadas fo- ram secadas com sulfato de sódio, filtradas e concentradas. A amostra bruta foi dissolvida em N,N-dimetilformamida mínima e purificada por meio de prep-HPLC (coluna Boston C18 21*250 mm 10 um. A fase mó- vel foi acetonitrila/ácido trifluoroacético aquoso 0,01%) para gerar N-(5-(3-clorobenzil)piridin-2-il)-6-(hidroximetil )piridazina-3-carboxamida (0,0628 g, 0,18 mmol, 46%) como um sólido branco. RMN de *H (500 MHz, Dimetilsulfóxido-ds) 5 8,37-8,38 (m, 2H), 8,19 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,01 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,81 (dd, Jr =2,5 Hz, Jr =8,5 Hz, 1H), 7,33-7,38 (m, 2H), 7,25-7,29 (m, 2H), 5,86 (s, 1H), 4,91 (s, 2H), 4,00 (s, 2H); LCMS (ESI) m/z: 355,1 [M+H]*. EXEMPLO 123. PREPARAÇÃO DE N-(5-(3-CLOROBENZIL)-4-ME- TILPIRIDIN-2-IL)-1-METIL-6-0XO-1,4,5,6-TETRA-HIDROPIRADA- ZINA-3-CARBOXAMIDA (123) Tt NHBoc “O NHBoc NH? NHBoc nº o. DD ) NO | nã Boc,O, ELN ny PatdopNCIa,, el Eno SS OF 50ºC,3h RAS: Lá dono Ex 90ºC. 2h Br Br
NH? od TFA NãO o FA" Oo ” Ss (COCI), ELNT CX Ne CHCkL, 1h à EX o Cc
[01086] Etapa1:Preparação de 5-bromo-4-metilpiridin-2-ilcarbamato de terc-butila NHBoc
SS Br
[01087] A uma solução de 5-bromo-4-metilpiridin-2-amina (5,0 9, 27,0 mmol) e trietilamina (5,44 g, 53,8 mmol) em tetra-hidrofurano (30 ml) foi adicionado dicarbonato de di-terc-butila (5,86 g, 27,0 mmol) len- tamente. A reação foi agitada a 60 ºC por 2 h. O sólido precipitado foi filtrado e coletado para gerar 5-bromo-4-metilpiridin-2-ilcarbamato de terc-butila (4,2 g, 14,6 mmol, 54%) como um sólido amarelo claro-. LCMS (ESI) m/z: 289,0 [M+H]*.
[01088] Etapa 2: Preparação de 4-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)piridin-2-ilcarbamato de terc-butila NHBoc el
SS oP“o ++
[01089] A uma solução de 5-bromo-4-metilpiridin-2-ilcarbamato de terc-butila (1,5 g, 5,24 mmol), 4,4,4'4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi (1,3,2-dioxaborolano) (1,6 g, 6,29 mmol) e acetato de potássio (1,03 9, 10,5 mmol) em 1,4-dioxano (8,0 ml) foi adicionado [1,1"-bis(difenilfos- fino)ferroceno]dicloropaládio(II) (0,081 g, 0,10mmol) sob nitrogênio. À reação foi aquecida a 80 “ºC e agitada por 12 h. Os voláteis foram remo- vidos sob pressão reduzida e o resíduo foi adicionado a uma mistura de diclorometano (100 ml) e água (100 ml). A camada orgânica foi coletada, secada com sulfato de sódio, filtrada e purificada por cromatografia de coluna (gel de sílica, éter de petróleo/acetato de etila = 4/1) para gerar 4-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il )piridin-2-ilcarba- mato de terc-butila (0,150 g, 0,472 mmol, 9%) como um sólido branco. LCMS (ESI) m/z: 335,2 [M+H]*.
[01090] Etapa 3: Preparação de 5-(3-clorobenzil)-4-metilpiridin-2-il- carbamato de terc-butila NHBoc x
SS cl
[01091] A uma solução de 4-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxa- borolan-2-il)piridin-2-ilcarbamato de terc-butila (0,140 g, 0,419 mmol), 1-(bromometil)-3-clorobenzeno (0,103 g, 0,503 mmol), carbonato de po- tássio (0,116 g, 0,838 mmol) em tetra-hidrofurano (4 ml) e água (2 ml) foi adicionado tetraquis(trifenilfosfina)paládio(0) (0,034 g, 0,04 mmol) sob nitrogênio. A mistura foi, então, aquecida a 80 ºC e agitada por 2 h. Os voláteis foram removidos sob pressão reduzida e o resíduo resul- tante foi diluído com acetato de etila (100 ml), lavado com água (100 ml), salmoura (100 ml), secado com sulfato de sódio, filtrado e concen- trado. A purificação por cromatografia de coluna (gel de sílica, éter de petróleo/acetato de etila = 10/1) proporciona 5-(3-clorobenzil)-4-metilpi- ridin-2-ilcarbamatos de terc-butila (0,120 g, 0,360 mmol, 86%) como um sólido branco. LCMS (ESI) m/z: 333,1 [M+H]".
[01092] Etapa 4: Preparação de 5-(3-clorobenzil)-4-metilpiridin-2- amina
NH> -
SS CI
[01093] Ácido trifluoroacético (1,0 ml) foi lentamente adicionado a 5-(3-clorobenzil)-4-metilpiridin-2-ilcarbamato de terc-butila (0,070 mg, 0,211 mmol). A mistura de reação foi agitada a 20 ºC por 0,5 h antes do ácido trifluoroacético ser removido sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em diclorometano (50 ml) e lavado com água (50 ml), bicar- bonato de sódio aquoso (50 ml) e salmoura (50 ml), secado com sulfato de sódio, filtrado e concentrado sob pressão reduzida para render 5-(3-clorobenzil)-4-metilpiridin-2-amina (0,050 g, bruto) como um sólido amarelo. Usado diretamente na próxima etapa. LCMS (ESI) m/z: 233,1 [M+H]*.
[01094] Etapa 5: Preparação de N-(5-(3-clorobenzil)-4-metilpiri- din-2-il)-1-metil-6-0x0-1,4,5,6-tetra-hidropiradazina-3-carboxamida
NODE ON c EX
[01095] Auma solução de ácido 1-metil-6-0x0-1,4,5,6-tetra-hidropiri- dazina-3-carboxílico (0,034 g, 0,215 mmol) em diclorometano (2 ml) a ºC foi adicionado cloreto de oxalila (1 ml). A reação foi agitada a 0 ºC por 0,5 h e concentrada in vacuo. O resíduo bruto foi dissolvido em di- clorometano (2 ml) e adicionado a uma mistura de 5-(3-cloroben- zil)-4-metilpiridin-2-amina (0,050 g, 0,215 mmol) e trietilamina (0,065 9, 0,645 mmol) em diclorometano (3,0 ml) por gotejamento. A reação foi agitada por outras 0,5 h e os voláteis foram removidos sob pressão re- duzida. O resíduo foi adicionado a uma mistura de diclorometano (50 ml) e água (50 ml) e a camada orgânica foi coletada, secada com sulfato de sódio, filtrada e concentrada. A amostra bruta foi dissolvida em N, N-dimetilformamida mínima e purificada por meio de prep-HPLC (co- luna Boston C18 21*250 mm 10 um; a fase móvel acetonitrila/ácido tri- fluoroacético aquoso 0,01%) para gerar N-(5-(3-clorobenzil)-4-metilpiri- din-2-il)-1-metil-6-0x0-1,4,5,6-tetra-hidropiridazina-3-carboxamida (0,0515 g, 0,138 mmol, 64%) como um sólido branco. RMN de *H (400 MHz, Dimetilsulfóxido-ds) 5 9,88 (s, 1H), 8,19 (s, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,32-7,35 (m, 1H), 7,13-7,29 (m, 3H), 4,02 (s, 2H), 3,37 (s, 3H), 2,84-2,87 (t, J= 6,8 Hz, 2H), 2,52-2,55 (m, 2H), 2,23 (s, 3H); LCMS (ESI) m/z: 371,1 [M+H]*. EXEMPLO 124. PREPARAÇÃO DE N-(5-(3-CLOROBENZIL)-3-FLUO- ROPIRIDIN-2-IL)-1-METIL-6-O0XO-1,4,5,6-TETRA-HIDROPIRADA- ZINA-3-CARBOXAMIDA (124) o CI As EX "OO o Wo eaSm POC, piridna , O e 1h” F EX
[01096] Etapa 1: Preparação de N-(5-(3-clorobenzil)-3-fluoropiri- din-2-il)-1-metil-6-0x0-1,4,5,6-tetra-hidropiridazina-3-carboxamida ex Oo
[01097] A uma solução resfriada- de 5-(3-clorobenzil)-3-fluoropiri- din-2-amina (0,100 g, 0,42 mmol) e ácido 1-metil-6-0x0-1,4,5,6-tetra-hi- dropiridazina-3-carboxílico (0,066 mg, 0,42 mmol) em piridina seca (5,00 ml) foi adicionado oxicloreto de fósforo (V) (0,193 g, 1,27 mmol) por gotejamento. A mistura foi agitada a O ºC por 1 h. A mistura foi dilu- ída com acetato de etila (50 ml) e lavada com solução de bicarbonato de sódio saturada aquosa (25 ml) e salmoura (25 ml). A camada orgâ- nica foi secada com sulfato de sódio, filtrada e concentrada. A amostra bruta foi dissolvida em N,N-dimetilformamida mínima e purificada por meio de prep-HPLC (Sunfire prep C18 10 um OBD 19*250 mm; fase móvel: [água (ácido trifluoroacético 0,05% )-acetonitrila]l; B%: 60%-88%, minutos) para gerar N-(5-(3-clorobenzil)-3-fluoropiridin-2-il)-1-me- til-6-0x0-1,4,5,6-tetra-hidropiridazina-3-carboxamida (0,060 g, 0,16 mmol, 38,2) como um sólido branco. RMN de *H (500 MHz, Dimetilsul- fóxido-ds) 5 10,25 (s, 1H), 8,27 (s, 1H), 7,75 (dd, J = 10,6, 1,5 Hz, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,34 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 4,03 (s, 2H), 3,34 (s, 3H), 2,81 (t, J = 8,5 Hz, 2H), 2,57 - 2,51 (m, 2H); LCMS (ESI) m/z: 375,1 [M+H]*. EXEMPLO 125. PREPARAÇÃO DE 5-(3-FLUOROBENZIL)-N-(6-(HlI- DROXIMETIL)PIRIDIN-3-IL)PICOLINAMIDA (125)
[01098] Etapa1: Preparação de 5-aminopicolinato de metila =
[01099] Cloreto de tionila (12,9 g, 109 mmol) foi adicionado a metanol (60 ml) a 0 ºC. A mistura de reação foi agitada a O ºC por 1 h antes de ácido 5-aminopicolínico (3,0 g, 21,7 mmol) ser adicionado. A solução de reação foi submetida a refluxo por 4 h. A solução de reação foi resfriada à temperatura ambiente e concentrada. O resíduo bruto foi dissolvido em água (100 ml) e tratado com solução aquosa saturada de bicarbo- nato de sódio (30 ml). A camada aquosa foi extraída com acetato de etila (100 ml x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (100 ml), secadas com sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas para gerar 5-aminopicolinato de metila (2,6 g, 17,1 mmol, 78%) como um óleo amarelo. LCMS (ESI) m/z: 153,0 [M+H]*. Usado na próxima etapa diretamente sem purificação adicional.
[01100] Etapa2: Preparação de (5-aminopiridin-2-il) metanol
—=N OH
[01101] A uma solução de 5-aminopicolinato de metila (1,0 9, 6,57 mmol) em tetra-hidrofurano anidro (20 ml) foi adicionado hidreto de lítio alumínio (499 mg, 13,14 mmol) a 0 ºC. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 16 h antes de ser bruscamente arrefecida com água (150 ml). A camada aquosa foi extraída com 2-metiltetra-hi- drofurano (80 ml x 3). As camadas orgânicas combinadas foram seca- das com sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas para proporci- onar metil (5-aminopiridin-2-il) metanol! (0,750 g, 17,1 mmol, 92%) como um óleo amarelo. LCMS (ESI) m/z: 125,1 [M+H]*.
[01102] Etapa 3: Preparação de 5-(3-fluorobenzil)-N-(6-(hidroxime- til)piridin-3-il)picolinamida Ô Que:
[01103] A uma solução de (5-aminopiridin-2-il) metanol (0,248 g, 2,0 mmol) em tolueno anidro (15 ml) à temperatura ambiente foi adicionado trimetilalumínio (1,0 ml, 2,0 mmol, 2 M em tolueno) sob nitrogênio. À mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 1 h antes 5-(3-fluorobenzil)picolinato de metila (0,245 g, 1,0 mmol) foi adicionada e agitada a 100 ºC por 16 h. A mistura de reação foi resfriada à tempe- ratura ambiente e diluída com água (200 ml). A camada aquosa foi ex- traída com acetato de etila (80 ml x 3). As camadas orgânicas combina- das foram lavadas com salmoura (100 ml), secadas com sulfato de só- dio anidro, filtradas e concentradas. A amostra bruta foi dissolvida em N, N-dimetilformamida mínima e purificada por meio de prep-HPLC (co- luna Boston C18 21*250 mm 10 um. A fase móvel foi solução aquosa de acetonitrila/acetato de amônio 10 mM) para gerar 5-(3-fluoroben- zil)- N-(6-(hidroximetil )piridin-3-il )picolinamida (38 mg, 0,11 mmol, 11%) como um sólido branco. RMN de *H (500 MHz, Dimetilsulfóxido-ds) 5
11,21 (s, 1H), 9,48 (s, 1H), 8,73 (d, J =1,0 Hz, 1H), 8,61 (dd, Jr =2,0 Hz, J2=8,5 Hz, 1H), 8,12 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,94 (dd, J; = 2,0 Hz, Jr =8,0 Hz, 1H), 7,74 (d, JU =8,5 Hz, 1H), 7,39-7,35 (m, 1H), 7,18-7,14 (m, 2H), 7,08-7,04 (m, 1H), 4,70 (s, 2H), 4,15 (s, 2H); LCMS (ESI) m/z: 338,1 [M+H]".
EXEMPLO 126. PREPARAÇÃO DE 5-(3-FLUOROBENZIL)-N-(6-ME- TILPIRIDAZIN-3-IL)PICOLINAMIDA (126) É HNSNy — MeAltolueno S " TU Oo ZEES Oh,
[01104] Etapa 1: Preparação de 5-(3-fluorobenzil)-N-(6-metilpirida- zin-3-il)picolinamida
AN PR
[01105] À temperatura ambiente a uma solução de 6-metilpirida- zin-3-amina (178,0 mg, 1,63 mmol) em tolueno anidro (10 ml) foi adicio- nado trimetilalumínio (0,82 ml, 1,63 mmol, 2 M em tolueno) sob nitrogê- nio. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 1 h antes de 5-(3-fluorobenzil)picolinato de metila (0,200 g, 0,82 mmol) ser adicionado. A mistura de reação foi agitada a 100 ºC por 5 h. A mistura de reação foi resfriada à temperatura ambiente, então, diluída com água (200 ml) e extraída com acetato de etila (80 ml x 3). As camadas orgâ- nicas combinadas foram lavadas com salmoura (100 ml), secadas com sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas. A amostra bruta foi dissolvida em N, N-dimetilformamida mínima e purificada por meio de prep-HPLC (coluna Boston C18 21*250 mm 10 um. A fase móvel foi solução aquosa de acetonitrila/acetato de amônio 10 mM) para gerar 5-(3-fluorobenzil)- N-(6-metilpiridazin-3-il)picolinamida (0,062 g, 0,19 mmol, 23%) como um sólido branco. RMN de 1H (500 MHz, Dimetilsul- fóxido-ds) 5 10,79 (s, 1H), 8,74 (d, J =2,0 Hz, 1H), 8,39 (d, J = 9,5 Hz,
1H), 8,14 (d, J =7,5 Hz, 1H), 7,97 (dd, JU; =2,0 Hz, Jr = 8,5 Hz, 1H), 7,68 (d, J =9,0 Hz, 1H), 7,39-7,35 (m, 1H), 7,20-7,15 (m, 2H), 7,08-7,04 (m, 1H), 4,15 (s, 2H), 2,60 (s, 3H); LCMS (ESI) m/z: 323,1 [M+H]*. EXEMPLO 127. PREPARAÇÃO DE N-(5-(3-CLOROBENZIL)PIRI- DIN-2-IL)-6-(HIDROXIMETIL)NICOTINAMIDA (127) o N., Ã N o DOTE ONH Bra, KOAc DO NE NH CH3, KCO--n Ne Ss CAMARA Ss a COS NEON O — AcOH, rt 10h o — DMF,rt16h A Br 9 Br LioH AN AN NA SE NH Y NO ANO — THF/MeOH, HO, 2h Wo O HATU DIPER 7 AR o fo DMF, rt, 16 h x
[01106] Etapa 1: Preparação de 5-bromo-6-0x0-1,6-di-hidropirada- zina-3-carboxilato de metila o So NA NH So Br
[01107] A uma solução de 6-0x0-1,6-di-hidropiridazina-3-carboxilato de metila (9,0 g, 58,4 mmol) em ácido acético (100 ml) à temperatura ambiente foi adicionado acetato de potássio (17,2 9, 175 mmol) e bromo (18,66 g, 117 mmol). A solução resultante foi agitada por 6ha80 ºC. A mistura de reação foi bruscamente arrefecida com solução de bissulfato de sódio aquoso (100 ml, 3 mol/l). A camada aquosa foi extraída com acetato de etila (100 ml x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas com sulfato de sódio, filtradas e con- centradas para render 5-bromo-6-0x0-1,6-di-hidropiridazina-3-carboxi- lato de metila (11,1 g, 47,9 mmol, 82%, bruto) como um sólido amarelo claro.-- LCMS (ESI) m/z: 233,0 [M+H]*. Usado na próxima etapa direta- mente sem purificação adicional.
[01108] Etapa 2: Preparação de 5-bromo-1-metil-6-0x0-1,6-di-hidro- piradazina-3-carboxilato de metila o “o ANN “EX Br
[01109] A uma solução de 6-0x0-1,6-di-hidropiridazina-3-carboxilato de metila (2,0 g, 8,58 mmol), carbonato de potássio (2,38 g, 17,16 mmol) em N,N*-dimetilformamida (10,0 ml) foi adicionado 1-iodometano (0,73 g, 5,15 mmol). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 3 h. A solução foi dissolvida no acetato de etila (50 ml). As camadas orgânicas combinadas foram separadas, lavadas com água (50 ml), se- cadas com sulfato de sódio, filtradas e concentradas. A amostra bruta foi purificada por cromatografia de coluna (gel de sílica, éter de petró- leo/acetato de etila = 1/1) para oferecer 5-bromo-1-metil-6-0x0-1,6-di- hidropiridazina-3-carboxilato de metila (1,60 g, 6,50 mmol, 76,2%) como um sólido branco. LCMS (ESI) m/z: 247,0 [M+H]*.
[01110] Etapa3: Preparação de ácido 5-metóxi-1-metil-6-0x0-1,6-di- hidropiradazina-3-carboxílico o Ho Neon
NRO OX
[01111] A uma solução de 5-bromo-1-metil-6-0x0-1,6-di-hidropirida- zina-3-carboxilato de metila (300 mg, 1,22 mmol) em mistura de metanol (4,0 ml), tetra-hidrofurano (4,0 ml) e água (1,0 ml) foi adicionado hidró- xido de lítio hidratado (102 mg, 2,44 mmol). A solução de reação foi agitada à temperatura ambiente por 1 h antes ácido clorídrico aquoso 1 N foi adicionado para ajustar o valor de pH a 3-5. Os voláteis foram removidos para gerar ácido 5-metóxi-1-metil-6-0x0-1,6-di-hidropirida- zina-3-carboxílico (200 mg, 1,09 mmol, 89%, bruto) como um sólido branco. RMN de *H (400 MHz, Dimetilsulfóxido-d6s) 5 13,66 (s, 1H), 8,26 (s, 1H), 3,88 (s, 3H), 3,78 (s, 3H); LCMS (ESI) m/z: 185,1 [M+H]*. Usado na próxima etapa diretamente sem purificação adicional.
[01112] Etapa 4: PREPARAÇÃO DE N-(5-(3-fluorobenzil)piri- din-2-il)-5-metóxi-1-metil-6-0x0-1,6-di-hidropiradazina-3-carboxamida F AN Oo Te o Ox
[01113] Auma solução de ácido 5-metóxi-1-metil-6-0x0-1,6-di-hidro- piridazina-3-carboxílico (121 mg, 0,659 mmol) e di-isopropiletilamina (255 mg, 1,98 mmol) em tetra-hidrofurano (5,0 ml) a 20 ºC foi adicionado 1-[bis(dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridínio — 3-óxido hexafluorofosfato (376 mg, 0,659 mmol). A solução de reação foi agitada por 20 minutos antes de uma solução de 5-(3-fluorobenzil)piri- din-2-amina (144 mg, 0,659 mmol) em tetra-hidrofurano (1,0 ml) foi adi- cionado. A mistura de reação foi agitada a 20 ºC por 16 h. Os voláteis foram removidos sob pressão reduzida e o material bruto foi adicionado a uma mistura de diclorometano (50 ml) e água (50 ml). As camadas orgânicas combinadas foram coletadas, secadas com sulfato de sódio, filtradas e concentradas. A amostra bruta foi dissolvida em N,N-dimetil- formamida mínima e purificada por meio de prep-HPLC (coluna Boston C18 21*250 mm 10 um; acetonitrila/ácido trifluoroacético aquoso 0,01%) para gerar N-(5-(3-fluorobenzil)piridin-2-il)-6-0x0-1-propil-1,6-di-hidropi- ridazina-3-carboxamida (43,0 mg, 0,117 mmol, 22%) como um sólido branco. RMN de *H (500 MHz, Dimetilsulfóxido-ds) 5 10,05 (s, 1H), 8,33 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,09 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,75 (dd, JU = 8,5, 2,3 Hz, 1H), 7,34 (dd, J = 14,3, 8,0 Hz, 1H), 7,26 (s, 1H), 7,11 (t, J=7,7 Hz, 2H), 7,04 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 3,99 (s, 2H), 3,93 (s, 3H), 3,78 (s, 3H); LCMS (ESI) m/z: 369,1 [M+H]*.
EXEMPLO 128. PREPARAÇÃO DE N-(5-(3-CLOROBENZIL)PIRI- DIN-2-IL)-5-FLUORO-1-METIL-6-0XO-1,6-DI-HIDROPIRI- DINA-3-CARBOXAMIDA (128) Í A | - ) DIEBIONÊAN a DMF, rt, 2h F I ” 14-dioxano 100 ºC, 16h Í o
[01114] Etapa 1: Preparação de 3-fluoro-5-(metoxicarbonil)piridina 1-óxido ? Ns Oo
[01115] A uma solução de 5-fluoronicotinato de metila (3,54 g, 22,8 mmol) e peróxido de hidrogênio de ureia (4,64 g, 47,88 mmol) em diclo- rometano (50 ml) a O ºC foi adicionado anidrido trifluoroacético (6,4 ml, 118 mmol) por gotejamento sob nitrogênio. A mistura de reação foi agi- tada à temperatura ambiente por 17 h. O recipiente de reação foi resfri- ado a 0 ºC e bissulfato de sódio aquoso saturado foi adicionado. A ca- mada aquosa foi extraída com diclorometano (100 ml x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com bissulfato de sódio aquoso saturado (50 ml), secadas com sulfato de sódio, filtradas e concentradas para gerar 3-fluoro-5-(metoxicarbonil)piridina 1-Óxido como um sólido amarelo claro (3,78 g, 22,1 mmol, 97 %); LCMS (ESI) m/z: 172,1 [M+H]*.
[01116] Etapa 2: Preparação de 5-fluoro-6-0x0-1,6-di-hidropiri- dina-3-carboxilato de metila
ON o
O
[01117] —3-fluoro-5-(metoxicarbonil)piridina1-óxido (2,5 g, 14,6 mmol)
em anidrido acético (75 ml) foi agitada a 140 ºC por 5 h sob nitrogênio. A reação foi resfriada à temperatura ambiente e foi concentrada. O re- síduo foi aquecido a 50 ºC por 15 minutos e concentrado. O sólido mar- rom bruto foi suspenso em diclorometano e filtrado, o produto foi, então, secado in vacuo para gerar 5-fluoro-6-0x0-1,6-di-hidro-piridina-3-carbo- xilato de metila, como um sólido amarelo (880 mg, 5,15 mmol, 35%); LCMS (ESI) m/z: 172,1 [M+H]*.
[01118] Etapa3: Preparação de 5-fluoro-1-metil-6-0x0-1,6-di-hidropi- ridina-3-carboxilato de metila o o
O
[01119] A uma solução de 5-fluoro-6-0x0-1,6-di-hidro-piridina-3-car- boxilato de metila (838 mg, 4,9 mmol) e carbonato de potássio (1,36 9, 9,8 mmol) em N,N-dimetilformamida (20 ml) foi adicionado iodometano (1,04 g, 7,35 mmol) à temperatura ambiente sob nitrogênio. A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 2 h. Os voláteis foram removidos in vacuo e o produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna (gel de sílica, éter de petróleo/acetato de etila = 1/1) para gerar 5-flu- oro-1-metil-6-0x0-1,6-di-hidro-piridina-3-carboxilato de metila como um sólido amarelo (830 mg, 4,5 mmol, 91 %); LOCMS (ESI) m/z: 186,1 [M+H]*.
[01120] Etapad4: Preparação de N-(5-(3-clorobenzil)piridin-2-il)-5-flu- oro-1-metil-6-0x0-1,6-di-hidropiridina-3-carboxamida cl AN Oo TD Ui,
É
[01121] A uma solução de 5-(3-clorobenzil)piridin-2-amina (323 mg, 1,48 mmol) em 1,4-dioxano (6 ml) à temperatura ambiente foi adicio- nado trimetilalumínio (0,72 ml, 1,44 mmol, 2 M em tolueno) lentamente sob argônio. A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 30 minu- tos antes de 5-fluoro-1-metil-6-0x0-1,6-di-hidro-piridina-3-carboxilato de metila (67 mg, 0,36 mmol) em 1,4-dioxano (2 ml) foi adicionado. A solu- ção resultante foi aquecida a 100 ºC e agitada por 16 h. A mistura de reação foi resfriada à temperatura ambiente e foi bruscamente arrefe- cida com ácido clorídrico (0,5 N, 25 ml) e acetato de etila (50 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com ácido clorídrico (0,5 N, 25 ml x 2) e salmoura (25 ml), secada com sulfato de sódio, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado primeiro por cromatografia de co- luna (gel de sílica, acetato de etila/éter de petróleo= 2/1) e por prep-HPLC (Sunfire prep C18 10 um OBD 19*250 mm; fase móvel: [água (ácido trifluoroacético 0,05%)-acetonitrila]l; B%: 60%-88%, 15 mi- nutos) para oferecer N-(5-(3-clorobenzil)piridin-2-il)-5-fluoro-1-me- til-6-0x0-1,6-di-hidro-piridina-3-carboxamida (70 mg, 0,19 mmol, 52,4%) como um sólido branco. RMN de *H (500 MHz, Dimetilsulfóxido-ds) 5 10,66 (s, 1H), 8,57 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 8,33 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,05 (d, J=8,5 Hz, 1H), 7,96 (dd, J = 11,0, 2,3 Hz, 1H), 7,73 (dd, J=8,6,2,3 Hz, 1H), 7,37 - 7,31 (m, 2H), 7,30 - 7,18 (m, 2H), 3,97 (s, 2H), 3,58 (s, 3H); LCMS (ESI) m/z: 372,0 [M+H]*. EXEMPLO 129. PREPARAÇÃO DE N-(5-(3-CLOROBENZIL)PIRI- DIN-2-IL)-5-CIANOPICOLINAMIDA (129) o Ê NHo o oPER S “O DMF, t, 1h CN
[01122] Etapa 1: Preparação de N-(5-(3-clorobenzil)piridin-2-il1)-5-ci- anopicolinamida fe AN o
DOM H | Fon
[01123] Uma mistura de 5-(3-clorobenzil)piridin-2-amina (109 mg, 0,5 mmol), 5-ácido cianopicolínico (74 mg, 0,5 mmol), hexafluorofosfato de 2-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N, Nº N'-tetrametilurônio (285 mg, 0,75 mmol), N, N-di-isopropiletilamina (194 mg, 1,5 mmol) em N, N-dimetilfor- mamida (4 ml) foi agitada à temperatura ambiente por 1 h. A mistura foi vertida em água e o precipitado formado foi coletado por filtração. O sólido obtido foi lavado com metanol (20 ml) para proporcionar N-(5-(3-clorobenzil)piridin-2-il)-5-cianopicolinamida (0,144 g, 0,41 mmol, 82%) como um sólido cinza. RMN de *H (500 MHz, Dimetilsulfóxido-de) 10,39 (s, 1H), 9,21 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 8,61 (dd, J = 8,0, 1,5 Hz, 1H), 8,36 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 8,32 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,18 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,79 (dd, J = 8,5, 2,0 Hz, 1H), 7,36-7,32 (m, 2H), 7,28-7,24 (m, 2H), 3,99 (s, 2H); LCMS (ESI) m/z: 349,1 [M+H]". EXEMPLO 130. PREPARAÇÃO DE N-(5-(3-CLORO-4-FLUOROBEN- ZIL)PIRIDIN-2-IL)-5-CIANOPICOLINAMIDA (130) o F Nro HATU, PEA S > O DMF, tt, 1h CN
[01124] Etapa 1: Preparação de N-(5-(3-cloro-4-fluorobenzil)piri- din-2-il)-5-cianopicolinamida F D “O. ÁÂ>oN
[01125] Uma mistura de 5-(3-cloro-4-fluorobenzil)piridin-2-amina (118 mg, 0,5 mmol), ácido 5-cianopicolínico (74 mg, 0,5 mmol), hexaflu- orofosfato de 2-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N, N', N'-tetrametilurônio (285 mg, 0,75 mmol) e N,N-di-isopropiletilamina (194 mg, 1,5 mmol) em N, N-dimetilformamida (4 ml) foi agitada à temperatura ambiente por 1 h. A mistura foi purificada diretamente por prep-HPLC (coluna Boston C18 21*250 mm 10 um. A fase móvel foi solução aquosa de acetonitrila/ace-
tato de amônio 10 mM) para proporcionar N-(5-(3-cloro-4-fluoroben- zil)piridin-2-il)-5-cianopicolinamida (0,0514 g, 0,14 mmol, 28%) como um sólido cinza. RMN de *H (400 MHz, Dimetilsulfóxido-ds) 5 10,41 (s, 1H), 9,22 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 8,62 (dd, J = 8,0, 2,0 Hz, 1H), 8,37 (d, J= 1,6 Hz, 1H), 8,32 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,18 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,80 (dd, J=8,4,2,0 Hz, 1H), 7,54 (dd, J = 7,6, 2,0 Hz, 1H), 7,38-7,28 (m, 2H), 3,98 (s, 2H); LCMS (ESI) m/z: 367,0 [M+H]*. EXEMPLO 131. PREPARAÇÃO DE N-(5-(3-CLOROBENZIL)PIRI- DIN-2-IL)-6-(HIDROXIMETIL)NICOTINAMIDA (131)
[01126] Etapa1: Preparação de 6-((terc-butildimetilsililóxi)]Metil)nico- tinato de metila o
ÁARÇOTBS
[01127] Auma solução de 6-(hidroximetil)nicotinato de metila (2 g, 12 mmol), imidazol (2,44 g, 36 mmol) e 4-dimetilaminapiridina (0,020 9, 0,16 mmol) em N, N-dimetilformamida seca (30 ml) foi adicionado dime- til-terc-butilclorossilano (2,17 g, 14,4 mmol) sob argônio. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 16 h e diluída com ace- tato de etila (150 ml). A camada orgânica foi lavada com salmoura (50 ml x 3). As camadas orgânicas combinadas foram secadas com sulfato de sódio, filtradas e concentradas. A amostra bruta foi purificada por cromatografia de coluna (gel de sílica, éter de petróleo/acetato de etila = 10/1) para gerar 6-((terc-butildimetilsililóxi)metil)nicotinato de metila (3,37 g, 1,19 mmol, 99%) como um óleo incolor. LCMS (ESI) m/z: 282,1 [M+H]".
[01128] Etapa2:Preparação de N-(5-(3-clorobenzil)piridin-2-il)-6-(hi- droximetil)nicotinamida
ANÇOH
[01129] A uma solução de metil 5-(3-clorobenzil)piridin-2-amina (0,218 g, 1,0 mmol) em tolueno (10 ml) à temperatura ambiente foi adi- cionado trimetilalumínio (0,5 ml, 1,0 mmol, 2 M em tolueno) lentamente sob argônio. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 30 minutos antes de 6-((terc-butildimetilsililóxi)Metil)nicotinato de metila (0,141 g, 0,5 mmol) em tolueno (2 ml) ser adicionado. O recipiente de reação foi aquecido a 100 ºC e agitado por 3 h. A reação foi resfriada à temperatura ambiente e bruscamente arrefecida por adição de meta- nol e ácido clorídrico 2 N aquoso. Os voláteis foram removidos in vacuo e água (20 ml) foi adicionada à mistura de pasta fluida. A fase aquosa foi extraída com diclorometano (50 ml x 3). As camadas orgânicas com- binadas foram secadas com sulfato de sódio, filtradas e concentradas. A amostra bruta foi dissolvida em N, N-dimetilformamida mínima e puri- ficada por meio de prep-HPLC (coluna Boston C18 21*250 mm 10 um. A fase móvel foi acetonitrila/ácido trifluoroacético aquoso 0,01%) para gerar N-(5-(3-clorobenzil)piridin-2-il)-6-(hidroximetil)nicotinamida (39,3 mg, 0,11 mmol, 22%) como um sólido branco. RMN de *H (500 MHz, Dimetilsulfóxido-d6s) 5 11,08 (s, 1H), 9,07 (d, J=2,0 Hz, 1H), 8,42 (dd, Ji = 2,5 Hz, Jr = 8,5 Hz, 1H), 8,35 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,12 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,75 (dd, U1 = 2,5 Hz, Jo = 8,5 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,34 - 7,37 (m, 2H), 7,25 - 7,29 (m, 2H), 4,67 (s, 2H), 3,99 (s, 2H); LCMS (ESI) m/z: 354,1 [M+H]".
EXEMPLO 132. PREPARAÇÃO DE 5-(3-CLOROBENZIL)-N-(6-(HI- DROXIMETIL)PIRIDIN-3-IL)PICOLINAMIDA (132) MesA a O Y à dh on
[01130] Etapa 1: Preparação de 5-(3-clorobenzil)-N-(6-(hidroxime- til)piridin-3-il)picolinamida cl Ô To
[01131] A uma solução de (5-aminopiridin-2-il) metanol (0,249 g, 2,0 mmol) em tolueno anidro (15 ml) à temperatura ambiente foi adicionado trimetilalumínio (1,0 ml, 2,0 mmol, 2 M em tolueno) sob nitrogênio. À mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 1 h antes de 5-(3-clorobenzil)picolinato de metila (0,261 g, 1,0 mmol) ser adicionado. A mistura de reação foi agitada a 100 ºC por 16 h. A solução de reação foi resfriada à temperatura ambiente e diluída com água (200 ml). A ca- mada aquosa foi extraída com acetato de etila (80 ml x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (100 ml), secadas com sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas. A amostra bruta foi dissolvida em N, N-dimetilformamida mínima e purificada por meio de prep-HPLC (coluna Boston C18 21*250 mm 10 um. A fase móvel foi solução aquosa de acetonitrila/acetato de amônio 10 mM) para gerar 5-(3-clorobenzil)-N-(6-(hidroximetil)piridin-3-il)picolinamida (0,047 9, 0,13 mmol, 13%) como um sólido branco. RMN de *H (500 MHz, Dime- tilsulfóxido-ds) 5 10,83 (s, 1H), 8,96 (s, 1H), 8,72 (s, 1H), 8,29 (d, J=7,5 Hz, 1H), 8,10 (d, JU =7,5 Hz, 1H), 7,92 (d, J =7,5 Hz, 1H), 7,45-7,41 (m, 2H), 7,37-7,27 (m, 3H), 5,38 (t, JU = 6,0 Hz, 1H), 4,54 (d, J = 5,0 Hz, 2H), 4,14 (s, 2H); LCMS (ESI) m/z: 354,1 [M+H]*. EXEMPLO 133. PREPARAÇÃO DE 4-CIANO-N-(5-(3-FLUOROBEN- ZIL)PIRIDIN-2-IL)|BENZAMIDA (133) o DO, CN SS “O HATU, DIPEA en DMF, rt (4 h), 80 ºC (1,5 h)
[01132] Etapa 1: Preparação de 4-ciano-N-(5-(3-fluorobenzil)piri- din-2-il)benzamida
CN
[01133] Uma mistura de 5-(3-fluorobenzil)piridin-2-amina (80 mg, 0,4 mmol), ácido 4-cianobenzoico (59 mg, 0,5 mmol), hexafluorofosfato de 2-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N, N' N'-tetrametilurônio (228 mg, 0,6 mmol) e di-isopropiletilamina (155 mg, 1,2 mmol) em N, N-dimetilformamida (4 ml) foi agitada à temperatura ambiente por 4 h e a 80 ºC por 1,5h. A mistura foi purificada diretamente por prep-HPLC (coluna Boston C18 21*250 mm 10 um. A fase móvel foi solução aquosa de acetonitrila/ace- tato de amônio 10 mM) para proporcionar 4-ciano-N-(5-(3-fluoroben- zil)piridin-2-il)benzamida (0,0565 g, 0,17 mmol, 42,5%) como um sólido cinza. RMN de *H (500 MHz, Dimetilsulfóxido-ds) 5 11,09 (s, 1H), 9,35 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 8,14-8,10 (m, 3H), 7,99 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,74 (dd, J=8,5, 2,0 Hz, 1H), 7,35 (dd, J = 9,0, 2,5 Hz, 1H), 7,14-7,11 (m, 2H), 7,06-7,02 (m, 1H), 3,99 (s, 2H); LCMS (ESI) m/z: 332,1 [M+H]*. EXEMPLO 134. PREPARAÇÃO DE N-(5-(3-CIANO-5-FLUOROBEN- ZIL)PIRIDIN-2-IL)-2-METILPIRIMIDINA-4-CARBOXAMIDA (134) o Nã N
[01134] Etapa 1: Preparação de N-(5-(3-ciano-S5-fluorobenzil)piri- din-2-il)-2-metilpirimidina-4-carboxamida "s Á NO 4 RA
[01135] Uma mistura de 3-((6-aminopiridin-3-il)metil)-5-fluorobenzo- nitrila (227 mg, 1,0 mmol), ácido 2-metilpirimidina-4-carboxílico (138 mg, 1,0 mmol), hexafluorofosfato de 2-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N, N', N-te- trametilurônio (570 mg, 1,5 mmol) e di-isopropiletilamina (390 mg, 3,0 mmol) em N,N-dimetilformamida (4 ml) foi agitada à temperatura ambi- ente por 1 h. A mistura foi vertida em água. O precipitado formado foi coletado por filtração e o sólido obtido foi lavado com metanol (15 ml) para proporcionar N-(5-(3-ciano-5-fluorobenzil)piridin-2-il)-2-metilpirimi- dina-4-carboxamida (0,228 g, 0,66 mmol, 66%) como um sólido cinza. RMN de *H (500 MHz, Dimetilsulfóxido-ds) 5 10,40 (s, 1H), 9,05 (d, J= 5,0 Hz, 1H), 8,40 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,19 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,96 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 7,84 (dd, J = 8,5, 2,5 Hz, 1H), 7,72-7,70 (m, 2H), 7,60 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 4,06 (s, 2H), 2,78 (s, 3H); LCMS (ESI) m/z: 348,1 [M+H]". EXEMPLO 135. PREPARAÇÃO DE 5-CIANO-N-(5-(3-FLUOROBEN- ZIL)PIRIDIN-2-IL)PICOLINAMIDA (135) o NH HT DiPEA “O DMF, rt, 1 h CN
[01136] Etapa 1: Preparação de 5-ciano-N-(5-(3-fluorobenzil)piri- din-2-il)picolinamida F A" o
DU H | >
CN
[01137] Uma mistura de 5-(3-fluorobenzil)piridin-2-amina (80 mg, 0,4 mmol), ácido 5-cianopicolínico (74 mg, 0,5 mmol), 2-(7-azabenzo- triazol-1-il)-N, N, Nº, N'-tetrametilurônio hexafluorofosfato (228 mg, 0,6 mmol) e di-isopropiletilamina (155 mg, 1,2 mmol) em N, N-dimetilforma-
mida (4 ml) foi agitada à temperatura ambiente 1 h. A mistura foi purifi- cada diretamente por prep-HPLC (coluna Boston C18 21*250 mm 10 pm. A fase móvel foi solução aquosa de acetonitrila/acetato de amônio mM) para proporcionar 5-ciano-N-(5-(3-fluorobenzil)piridin-2-il )picoli- namida (0,0317 g, 0,095 mmol, 23,8%) como um sólido esbranquiçado-. RMN de *H (400 MHz, Dimetilsulfóxido-ds) 5 10,34 (bs, 1H), 9,22 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 8,62 (dd, J = 8,4, 2,0 Hz, 1H), 8,36 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,32 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,18 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,80 (dd, J = 8,4, 2,4 Hz, 1H), 7,38-7,32 (m, 1H), 7,15-7,11 (m, 2H), 7,04 (td, dd, J = 8,8, 2,0 Hz, 1H), 4,00 (s, 2H); LCMS (ESI) m/z: 333,1 [M+H]". EXEMPLO 136. PREPARAÇÃO DE N-(5-(3-CLOROBENZIL)PIRI- DIN-2-IL)-6-(METOXIMETIL)NICOTINAMIDA (136) o fo) 9 ASS soc, “O CH;ONa O | A on cre [A a ersoh 75º0 Ao, AlMes, PhMe TOO. o 100ºC,2h O.
[01138] Etapa1: Preparação de 6-(metoximetil)nicotinato de metila o AO.
[01139] A uma solução de 6-(hidroximetil)nicotinato de metila (500 mg, 2,99 mmol) em diclorometano (5 ml) a 20 ºC foi adicionado cloreto de tionila (529 mg, 4,49 mmol). O resíduo foi agitada por 1 h antes do solvente ser removido sob pressão reduzida. O material bruto foi dissol- vido em metanol (15 ml) e metóxido de sódio (1 ml) foi adicionado. À solução de reação foi agitada a 75 ºC por 1 h. Os voláteis foram remo- vidos sob pressão reduzida e o produto bruto foi purificado por croma- tografia de coluna (éter de petróleo/acetato de etila = 4/1) para oferecer 6-(metoximetil)nicotinato de metila (250 mg, 1,38 mmol, 46%) como um sólido amarelo. LCMS (ESI) m/z: 182,1 [M+H]*.
[01140] Etapa 2: Preparação de N-(5-(3-clorobenzil)piridin-2-il)-6- (metoximetil)nicotinamida
AO
[01141] A uma solução de 5-(3-clorobenzil)piridin-2-amina (300 mg, 1,376 mmol) em tolueno (10 ml) a 20 ºC foi adicionado trimetilalumínio (0,7 ml, 1,376 mmol, 2 M em tolueno) sob argônio. A mistura de reação foi agitada a 20 ºC por 1 h antes de uma solução de 6-(metoximetil)ni- cotinato de metila (125 mg, 0,688 mmol) em tolueno (2 ml) foi adicio- nado. A solução de reação foi agitada a 90 ºC por 2 h. Os voláteis foram removidos sob pressão reduzida e o resíduo foi bruscamente arrefecida com água (50 ml). A camada aquosa foi extraída com diclorometano (50 ml x 2). As camadas orgânicas combinadas foram secadas com sulfato de sódio, filtradas e concentradas. A amostra bruta foi purificada por prep-HPLC (dissolvida em N,N-dimetilformamida mínima e carregada na coluna Boston C18 21*250 mm 10 um; eluída com acetonitrila/ácido trifluoroacético aquoso 0,01%) para gerar N-(5-(3-clorobenzil)piri- din-2-il)-6-(metoximetil)nicotinamida (35,5 mg, 0,097 mmol, 14%) como um sólido amarelo claro. RMN de *H (400 MHz, Dimetilsulfóxido-ds) 5 11,05 (s, 1H), 9,08 (s, 1H), 8,35-8,37 (m, 2H), 8,13 (d, JU = 12,0 Hz, 1H), 7,72-7,75 (m, 1H), 7,53 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,24-7,36 (m, 4H), 4,58 (s, 2H), 3,98 (s, 2H), 3,40 (s, 3H); LCMS (ESI) m/z: 368,0 [M+H]*. EXEMPLO 137. PREPARAÇÃO DE N-(5-(3-CLOROBENZIL)PIRI- DIN-2-IL)-5-(HIDROXIMETIL)PICOLINAMIDA (137) o o A A E Ten O OA O
[01142] Etapa1: Preparação de 6-(5-(3-clorobenzil)piridin-2-ilcarba- moil)nicotinato de metila AO. Oo
[01143] Auma mistura de ácido 5-(metoxicarbonil)picolínico (300 mg, 1,657 mmol) e di-isopropiletilamina (643 mg, 4,971 mmol) em tetra-hi- drofurano (10 ml) a 20 ºC foi adicionado 1-[bis(dimetilamino)meti- leno]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridínio 3-óxido hexafluorofosfato (945 mg, 2,486 mmol). A solução de reação foi agitada por 20 minutos antes de uma solução de 5-(3-clorobenzil)piridin-2-amina (300 mg, 1,657 mmol) em tetra-hidrofurano (1,0 ml) ser adicionada. O recipiente de re- ação foi aquecido a 90 ºC e agitado por 2 h. Os voláteis foram removidos sob pressão reduzida e o resíduo foi adicionado a uma mistura de diclo- rometano (50 ml) e água (50 ml). A camada orgânica foi separada, se- cada com sulfato de sódio, filtrada e concentrada. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna (gel de sílica, diclorometano/me- tanol = 20/1) para oferecer 6-(5-(3-clorobenzil)piridin-2-ilcarbamoil)nico- tinato de metila (410 mg, 1,08 mmol, 65%) como um sólido branco. LCMS (ESI) m/z: 382,0 [M+H]*.
[01144] Etapa2:Preparação de N-(5-(3-clorobenzil)piridin-2-il)-5-(hi- droximetil)picolinamida fe] AN o
TUA 8 AROH
[01145] Auma solução de 6-(5-(3-clorobenzil)piridin-2-ilcarbamoil)ni- cotinato de metila (200 mg, 0,525 mmol) em metanol (15 ml) foi adicio- nado boro-hidreto de sódio (100 mg, 2,624 mmol). A mistura de reação foi aquecida a 60 ºC por 1 h. A solução de reação foi bruscamente arre- fecida com bicarbonato de sódio aquoso (10 ml). A camada aquosa foi extraída com diclorometano (50 ml x 2). As camadas orgânicas combi- nadas foram coletadas, secadas com sulfato de sódio, filtradas e con- centradas. A amostra bruta foi dissolvida em N,N-dimetilformamida mí- nima e purificada por meio de prep-HPLC (coluna Boston C18 21*250 mm 10 um; acetonitrila/ácido trifluoroacético aquoso 0,01%) para gerar N-(5-(3-clorobenzil)piridin-2-il)-5-(hidroximetil)picolinamida (581 mg, 0,16 mmol, 31%) como um sólido branco. RMN de *H (400 MHz, Dime- tilsulfóxido-ds) 5 10,39 (s, 1H), 8,68 (s, 1H), 8,34 (s, 1H), 8,20 (q, J= 6,6 Hz, 1H), 8,02 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,32-7,37 (m, 4H), 5,55 (t, J = 4,0 Hz, 1H), 4,68 (d, J = 4,0 Hz, 2H), 3,98 (s, 2H); LCMS (ESI) m/z: 354,1 [M+H]*. EXEMPLO 138. PREPARAÇÃO DE N(5-(3-CLORO-4-FLUOROBEN- ZIL)PIRIDIN-2-IL)-5-METILPIRAZINA-2-CARBOXAMIDA (138) e! 2AN x N HATU,DIPEA — O FA" o | + HOT E TI O, RO THF, 90ºC, 1 h NA
N
[01146] Etapa 1: Preparação de N(5-(3-cloro-4-fluorobenzil)piri- din-2-il)-5-metilpirazina-2-carboxamida
F SS O NX N
[01147] A uma solução de ácido 5-metilpirazina-2-carboxílico (100 mg, 0,635 mmol) e di-isopropiletilamina (246 mg, 1,905 mmol) em tetra- hidrofurano (4 ml) a 20 ºC foi adicionado 1-[bis(dimetilamino)meti- leno]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridínio 3-óxido hexafluorofosfato (362 mg, 0,953 mmol). A mistura de reação foi agitada por 20 minutos antes de uma solução de 5-(3-cloro-4-fluorobenzil)piridin-2-amina (150 mg, 0,635 mmol) em tetra-hidrofurano (1,0 ml) ser adicionada. A solução de reação foi aquecida a 90 ºC e agitada por 1 h. Os voláteis foram remo- vidos sob pressão reduzida e o resíduo foi adicionado a uma mistura de diclorometano (50 ml) e água (50 ml). A camada orgânica foi coletada, secada com sulfato de sódio, filtrada e concentrada. O material bruto foi purificado por cromatografia de coluna (gel de sílica, diclorometano/me- tanol = 20/1) para oferecer N-(5-(3-cloro-4-fluorobenzil)piridin-2-il)-5- metilpirazina-2-carboxamida (120,0 mg, 0,34 mmol, 54%) como um só- lido branco. RMN de *H (400 MHz, Dimetilsulfóxido-ds) 5 10,23 (s, 1H), 9,19 (s, 1H), 8,71 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,17 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 7,79 (qa, J=2,6 Hz, 1H), 7,53 (q, J = 2,6 Hz, 1H), 7,29-7,37 (m, 2H), 3,98 (s, 2H), 2,64 (s, 3H); LCMS (ESI) m/z: 357,1 [M+H]". EXEMPLO 139. PREPARAÇÃO DE N-(5-(3-FLUOROBENZIL)PIRI- DIN-2-IL)-5-METILPIRIMIDINA-2-CARBOXAMIDA (139) F. j HATU, DIPEA OO. 9 TU, A THF, 90 ºC, 1h > O
[01148] Etapa 1: Preparação de N-(5-(3-fluorobenzil)piridin-2-i1)-5- metilpirimidina-2-carboxamida
E Na
[01149] A uma solução de ácido 5-metilpirimidina-2-carboxílico (102 mg, 0,742 mmol) e di-isopropiletilamina (288 mg, 2,226 mmol) em tetra- hidrofurano (4 ml) a 20 ºC foi adicionado 1-[bis(dimetilamino)meti- leno]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridínio 3-óxido hexafluorofosfato (423 mg, 1,113 mmol). A mistura de reação foi agitada por 20 minutos antes de uma solução de 5-(3-fluorobenzil)piridin-2-amina (150 mg, 0,742 mmol) em tetra-hidrofurano (1,0 ml) ser adicionada. A solução de reação foi aquecida a 90 ºC e agitada por 1 h. Os voláteis foram removidos sob pressão reduzida e o resíduo foi adicionado a uma mistura de dicloro- metano (50 ml) e água (50 ml). A camada orgânica foi coletada, secada com sulfato de sódio, filtrada e concentrada. A amostra bruta foi dissol-
vida em N, N-dimetilformamida mínima e purificada por prep-HPLC (co- luna Boston C18 21*250 mm 10 um. A fase móvel foi solução aquosa de acetonitrila/acetato de amônio 10 mM) para gerar N-(5-(3-fluoroben- zil)piridin-2-i1)-5-metilpirimidina-2-carboxamida (150 mg, 0,4A7 mmol, 63%) como um sólido branco. RMN de *H (400 MHz, Dimetilsulfóxido-ds) 10,44 (s, 1H), 8,90 (s, 2H), 8,34 (s, 1H), 8,19 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,79 (q, J = 2,6 Hz, 1H), 7,34 (q, J = 2,6 Hz, 1H), 7,01-7,14 (m, 3H), 3,99 (s, 2H), 2,40 (s, 3H); LCMS (ESI) m/z: 323,0 [M+H]*. EXEMPLO 140. PREPARAÇÃO DE N-(5-(3-FLUOROBENZIL)PIRI- DIN-2-IL)-1-METIL-2-0X0-1,2-DI-HIDROPIRIDINA-3-CARBOXA- MIDA (140) TOO o TR ” HATU, DIPEA DO o o TA, e NH O THF, rt, 4h DÓ
[01150] Etapa 1: Preparação de N-(5-(3-fluorobenzil)piridin-2-i1)-1- metil-2-0x0-1,2-di-hidropiridina-3-carboxamida
S OO Prá
[01151] Auma mistura de ácido 1-metil-2-0x0-1,2-di-hidro-piridina-3- carboxílico (100 mg, 0,653 mmol), e di-isopropiletilamina (253 mg, 1,959 mmol) em tetra-hidrofurano (5 ml) a 20 ºC foi adicionado 1-[bis(dimetila- mino) metileno]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridínio 3-óxido hexafluorofos- fato (372 mg, 0,98 mmol). A solução de reação foi agitada por 20 minu- tos antes de uma solução de 5-(3-fluorobenzil)piridin-2-amina (132 mg, 0,653 mmol) em tetra-hidrofurano (1,0 ml) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada a 20 ºC por 4 h. Os voláteis foram removidos sob pressão reduzida e o resíduo foi adicionado a uma mistura de dicloro- metano (50 ml) e água (50 ml). A camada orgânica foi coletada, secada com sulfato de sódio, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (gel de sílica, diclorometano/metanol = 20/1)
para oferecer N-(5-(3-fluorobenzil)piridin-2-il)-1-metil-2-0x0-1,2-di-hidro- piridina-3-carboxamida (89,6 mg, 0,27 mmol, 41%) como um sólido branco. RMN de '*H (400 MHz, Dimetilsulfóxido-ds) 5 12,48 (s, 1H), 8,45-8,47 (m, 1H), 8,29 (s, 1H), 8,21 (s, 1H), 8,17-8,19 (m, 1H), 7,69-7,72 (m, 1H), 7,35 (q, J = 6,6 Hz, 1H), 7,10-7,13 (m, 2H), 7,03 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 6,60 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 3,96 (s, 2H), 3,63 (s, 3H); LCMS (ESI) m/z: 338,0 [M+H]”*. EXEMPLO 141. PREPARAÇÃO DE N-(5-(3-FLUOROBENZIL)PIRI- DIN-2-IL)-2-METILPIRIMIDINA-5-CARBOXAMIDA (141) i ON À HATU,DIPER | NS TU, Í RO me an TN
N
[01152] Etapa 1: Preparação de N-(5-(3-fluorobenzil)piridin-2-i1)-2- metilpirimidina-5-carboxamida
O NX N
[01153] A uma solução de ácido 2-metilpirimidina-5-carboxílico (100 mg, 0,724 mmol) e di-isopropiletilamina (281 mg, 2,17 mmol) em tetra- hidrofurano (4 ml) a 20 ºC foi adicionado 1-[bis(dimetilamino)meti- leno]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridínio 3-óxido hexafluorofosfato (413 mg, 1,09 mmol). A mistura de reação foi agitada por 20 minutos antes de uma solução de 5-(3-fluorobenzil)piridin-2-amina (146 mg, 0,724 mmol) em tetra-hidrofurano (1,0 ml) ser adicionada. A solução de reação foi aquecida a 90 ºC e agitada a 90 ºC por 1 h. Os voláteis foram remo- vidos sob pressão reduzida e o resíduo foi adicionado a uma mistura de diclorometano (50 ml) e água (50 ml). A camada orgânica foi coletada, secada com sulfato de sódio, filtrada e concentrada. O resíduo foi puri- ficado por cromatografia de coluna (gel de sílica, diclorometano/metanol
= 20/1) para oferecer N-(5-(3-fluorobenzil)piridin-2-il)-2-metilpirimi- dina-5-carboxamida (93,1 mg, 0,29 mmol, 40%) como um sólido branco. RMN de *H (400 MHz, Dimetilsulfóxido-ds) 5 11,19 (s, 1H), 9,18(s, 2H), 8,34 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,12 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,73-7,76 (m, 1H), 7,33-7,38 (m, 1H), 7,02-7,14 (m, 3H), 3,99 (s, 2H), 2,70 (s, 3H); LCMS (ESI) m/z: 323,1 [M+H]*.
EXEMPLO 142. PREPARAÇÃO DE 5-CIANO-N-(5-(3-FLUOROBEN- ZIL)PIRIDIN-2-IL)PICOLINAMIDA (142) CC PddonNCk E. HaTU F DA
[01154] Etapa: Preparação de 5-[(3-fluorofenil)|metil]piridin-2-amina
F ZA N
[01155] Em uma ampola de reação de 40 ml, foram combinados 5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-amina (1 g, 4,54 mmol), fosfato tripotássico (0,963 g, 4,54 mmol) e [1,1'-bis(difenilfos- fino)ferroceno]dicloropaládio(II) (0,165 g, 0,227 mmol). Os reagentes fo- ram suspensos em 1,4-dioxano (6 ml) e água (2 ml) e 1-(bromome- til)-3-fluorobenzeno (556 ul, 4,54 mmol) foi adicionado. A reação foi de- gaseificada circulando-se com vácuo e nitrogênio por 3 ciclos. A reação foi agitada a 80 ºC por 16 h. Após o resfriamento à temperatura ambi- ente, a reação foi diluída com acetato de etila (15 ml) e lavada com água (10 ml) e salmoura (10 ml). As camadas orgânicas combinadas foram secadas com sulfato de sódio, filtradas e concentradas. A reação foi pu- rificada por cromatografia de coluna (eluição com 0-100% de acetato de etila/hexanos através de 12 g de gel de sílica) para gerar 5-[(3-fluorofe- nil)metil]piridin-2-amina (90 mg, 0,445 mmol, 10%) como um óleo mar- rom. RMN de *H (300 MHz, Clorofórmio-d) 5 8,01 - 7,94 (m, 1H), 7,31 - 7,19 (m, 2H), 7,07 - 6,83 (m, 3H), 6,47 (dd, J = 8,4, 0,8 Hz, 1H),
4,36 (s, 2H), 3,84 (s, 2H).
[01156] Etapa 2: Preparação de 5-ciano-N-(5-[(3-fluorofenil)|metil]pi- ridin-2-il)piridina-2-carboxamida
CN
[01157] Emum frasco de fundo redondo de 25 ml, foram combinados 5-[(3-fluorofenil )|]Mmetil]piridin-2-amina (90 mg, 0,445 mmol) com ácido B-cianopiridina-2-carboxílico (0,065 g, 0,445 mmol) e 1-[(dimetila- mino)(dimetilimínioil)metil]-3-0x0-1H,2H,3H-3Xº-[1,2,3]triazolo[5,4-b]pi- ridin-3-ílio-2-eto; hexafluoro-X-fosfanuide (0,169 g, 0,445 mmol). Os re- agentes foram suspensos em N, N-dimetilformamida (2 ml) e etilbis(pro- pan-2-il)amina (116 ul, 0,6675 mmol) foi adicionada. A mistura de rea- ção foi agitada à temperatura ambiente 16 h. A mesma foi diluída com acetato de etila (20 ml) e lavada com água (10 ml x 3) e com salmoura (15 ml). As camadas orgânicas combinadas foram secadas com sulfato de sódio, filtradas e concentradas. A reação foi purificada por cromato- grafia de coluna (eluição com 0-100% de acetato de etila/hexanos atra- vés de 24 g de gel de sílica) para gerar 5-ciano-N-f(5-[(3-fluorofenil)me- tilJpiridin-2-il)piridina-2-carboxamida (41 mg, 0,123 mmol, 28%) como um sólido branco. RMN de *H (300 MHz, Clorofórmio-d) 5 10,36 (s, 1H), 8,94 (dd, J = 2,0, 0,9 Hz, 1H), 8,44 (dd, J = 8,1, 0,9 Hz, 1H), 8,39 - 8,31 (m, 1H), 8,29 - 8,15 (m, 2H), 7,60 (dd, J = 8,4, 2,4 Hz, 1H), 7,38 - 7,24 (m, 1H), 7,12-6,84 (m, 3H), 3,99 (s, 2H); LCMS (ESI) m/z: 333,4 [M+H]". EXEMPLO 143. PREPARAÇÃO DE N-(5-(3-FLUOROBENZIL)PIRI- DIN-2-IL)PIRADAZINA-4-CARBOXAMIDA (143) 3X O" Ao;
[01158] Etapa1:Preparação de 5-[(3-fluorofenil)|metil]piridin-2-amina
OO > NH
[01159] Em uma ampola de reação de 40 ml, foram combinados 5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-amina (0,5 g, 2,27 mmol), carbonato dipotássico (0,627 g, 4,54 mmol) e tetraquis(trifenil- fosfano) paládio (0,131 g, 0,1135 mmol) e uma barra de agitação foi adicionada. Foram adicionados 1,4-dioxano (6 ml) e água (2 ml) e 1-(bromometil)-3-fluorobenzeno (278 ul, 2,27 mmol). A reação foi dega- seificada circulando-se com vácuo e nitrogênio por 3 ciclos. A reação foi agitada a 90 ºC por 16 h. A mesma foi diluída com acetato de etila (15 ml) e lavada com água (10 ml), então, salmoura (10 ml). As camadas orgânicas combinadas foram secadas com sulfato de sódio, filtradas e concentradas. A reação foi purificada por cromatografia de coluna (elui- ção com 0-100% de acetato de etila/hexanos através de 24 g de gel de sílica) para gerar 5-[(3-fluorofenil)metil]piridin-2-amina (203 mg, 1,00 mmol, 44%) como um sólido laranja. RMN de *H (300 MHz, Clorofór- mio-d) 5 7,96 (dd, J = 2,4, 0,8 Hz, 1H), 7,75 - 7,60 (m, 1H), 7,60 - 7,43 (m, 1H), 7,41 - 7,13 (m, 2H), 7,04 - 6,79 (m, 3H), 6,47 (dd, J = 8,4, 0,8 Hz, 1H), 4,37 (s, 2H), 3,84 (s, 2H).
[01160] Etapa 2: Preparação de N+5-[(3-fluorofenil)metil]piri- din-2-il)piradazina-4-carboxamida S “O 2N
[01161] Foram combinados ácido piridazina-4-carboxílico (0,061 g, 0,4943 mmol) e 1-[bis(dimetilamino)metanidil]-3-0x0-1H,2H,3H-3N5- [1,2,3]triazolo[5,4-b]piridina-1,4-di-ío-3-ilio-2-eto, hexafluoro-N-fosfanu- ide (0,188 g, 0,4943 mmol) em uma ampola de reação de 40 ml e foi adicionada uma solução de 5-[(3-fluorofenil)mMetil]piridin-2-amina (0,100 9, 0,4944 mmol) em 4 ml de N, N-N,N'-dimetilformamida. Foi adicionada etilbis(propan-2-il)amina (129 ul, 0,7416 mmol), então, agitada à tempe- ratura ambiente por 16 h. A mesma foi diluída com acetato de etila (15 ml), então, lavada com água (3 X 10 ml), então, uma vez com salmoura (10 ml). As camadas orgânicas combinadas foram secadas com sulfato de sódio, filtradas e concentradas. A reação foi purificada por cromato- grafia de coluna (eluição com 0-100% de acetato de etila/hexanos atra- vés de 12 g de gel de sílica) para gerar N-(5-[(3-fluorofenil)mMetil]piri- din-2-il)piridazina-4-carboxamida (24 mg, 0,078 mmol, 16%) como um sólido branco. RMN de *H (300 MHz, Clorofórmio-d) 5 9,72 (dd, J= 2,4, 1,2 Hz, 1H), 9,46 (dd, J = 5,3, 1,2 Hz, 1H), 8,45 - 8,30 (m, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,14 - 7,97 (m, 1H), 7,75 - 7,61 (m, 1H), 7,60 - 7,41 (m, 1H), 7,28 (d, J = 5,5 Hz, 2H), 7,04 - 6,91 (m, 2H), 6,87 (d, J= 9,7 Hz, 1H), 4,00 (s, 2H); LCMS (ESI) m/z: 309,3 [M+H]*. EXEMPLO 144. PREPARAÇÃO DE N-(5-(3-FLUOROBENZIL)PIRI- DIN-2-IL)-2-METILPIRIMIDINA-4-CARBOXAMIDA (144) Ss TD" EX o PdidppnCI F ” HATU É Fo
[01162] Etapa: Preparação de 5-[(3-fluorofenil)|metil]piridin-2-amina
ODOO > NH
[01163] Em uma ampola de reação de 40 ml, foram combinados 5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-amina (0,500 9, 2,27 mmol), carbonato dipotássico (0,375 g, 2,72 mmol) e dicloreto de N-ferro(2+) bis((ciclopenta-2,4-di-in-1-il)difenil-N*-fosfano)paládio (0,082 g, 0,1135 mmol). Foram adicionados 1,4-dioxano (6 ml) e água (2 ml) e foi adicionado 1-(bromometil)-3-fluorobenzeno (278 ul, 2,27 mmol). A reação foi degaseificada circulando-se com vácuo e gás de nitrogênio por 3 ciclos. A reação foi agitada a 80 ºC por 16 h. A mesma foi resfriada à temperatura ambiente e diluída com acetato de etila (15 ml), então, lavada com água (10 ml), então, salmoura (10 ml). As cama- das orgânicas combinadas foram secadas com sulfato de sódio, filtra- das e concentradas. A reação foi purificada por cromatografia de coluna (eluição com 0-100% de acetato de etila/hexanos através de 24 g de gel de sílica) para gerar 5-[(3-fluorofenil)metil]piridin-2-amina como um só- lido marrom (131 mg, 0,648 mmol, 28%). RMN de *H (300 MHz, Cloro- fórmio-d) 5 8,02 - 7,94 (m, 1H), 7,33 - 7,18 (m, 2H), 7,06 - 6,80 (m, 3H), 6,47 (dd, J = 8,4, 0,9 Hz, 1H), 4,36 (s, 2H), 3,84 (s, 2H).
[01164] Etapa 2: Preparação de N+5-[(3-fluorofenil)metil]piri- din-2-il)-2-metilpirimidina-4-carboxamida Ss EX
RN
[01165] Em uma ampola de reação de 40 ml, foram combinados 5-[(3-fluorofenil )|]Mmetil]piridin-2-amina (0,131 g, 0,6477 mmol) com ácido 2-metilpirimidina-4-carboxílico (0,089 g, 0,68477 mmol) e [bis(dimetila- mino) metilideno]((3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-3-il))oxidânio; tetrafluo- roboranuide (0,208 g, 0,6477 mmol). O mesmo foi dissolvido em N, N'-di- metilformamida (3 ml) e foi adicionada etilbis(propan-2-il)amina (168 ul, 0,9715 mmol). O mesmo foi agitado por 16 h à temperatura ambiente. O mesmo foi diluído com acetato de etila (15 ml) e lavado 3 vezes com água (10 ml), então, uma vez com salmoura (10 ml). As camadas orgâ- nicas combinadas foram secadas com sulfato de sódio, filtradas e con- centradas. A reação foi purificada por cromatografia de coluna (eluição com 0-100% de acetato de etila/hexanos através de 24 g de gel de sí- lica)) para gerar N+X5-[(3-fluorofenil)metil]piridin-2-il)-2-metilpirimi- dina-4-carboxamida como um sólido branco (88 mg, 0,273 mmol, 42%). RMN de *H (300 MHz, Clorofórmio-d) 5 8,95 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 8,41 - 8,32 (m, 1H), 8,27 (dd, J = 2,4, 0,8 Hz, 1H), 8,01 (m, 1H), 7,66 - 7,52 (m, 1H), 7,28 (s, 2H), 7,05 - 6,84 (m, 2H), 4,00 (s, 2H), 2,85 (s, 3H); LCMS (ESI) m/z: 323,4 [M+H]".
EXEMPLO 145. PREPARAÇÃO DE N-(5-(3-FLUOROBENZIL)PIRI- DIN-2-IL)-6-METILPIRIDAZINA-3-CARBOXAMIDA (145) o Pn: F o a É" o
[01166] Etapa: Preparação de 5-[(3-fluorofenil)|metil]piridin-2-amina S NH>
[01167] Em uma ampola de reação de 40 ml, foram combinados 5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-amina (0,500 9, 2,27 mmol), carbonato dipotássico (0,375 mg, 2,72 mmol) e tetraquis(tri- fenilfosfano) paládio (0,052 g, 0,0454 mmol). Foram adicionados 1,4-dioxano (6,0 ml) e água (2,0 ml) e foi adicionado 1-(bromome- til)-3-fluorobenzeno (278 ul, 2,27 mmol). A reação foi degaseificada cir- culando-se com vácuo e gás de nitrogênio por 3 ciclos. A mesma foi agitada a 80 ºC por 16 h. A mesma foi diluída com acetato de etila (15 ml) e lavada com água (10 ml), então, salmoura (10 ml). As camadas orgânicas combinadas foram secadas com sulfato de sódio, filtradas e concentradas. A reação foi purificada por cromatografia de coluna (elui- ção com 0-100% de acetato de etila/hexanos através de 24 g de gel de sílica) para gerar 5-[(3-fluorofenil)metil]piridin-2-amina como um sólido marrom (102 mg, 0,504 mmol, 22%). RMN de 1H (300 MHz, Clorofór- mio-d) 5 7,81 (s, 1H), 7,34 (d, J= 16,4 Hz, 2H), 7,11 - 6,78 (m, 3H), 6,64 (s, 1H), 3,85 (s, 2H).
[01168] Etapa 2: Preparação de N+5-[(3-fluorofenil)metil]piri- din-2-il)-6-metilpiradazina-3-carboxamida
SS
[01169] Em um frasco de fundo redondo de 25 ml, foram combinados
5-[(3-fluorofenil )|]Mmetil]piridin-2-amina (0,102 g, 0,504 mmol) com ácido 6-metilpiridazina-3-carboxílico (0,070 g, 0,504 mmol) e 1-[bis(dimetila- mino) metileno]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridínio 3-óxido hexafluorofos- fato (0,162 g, 0,504 mmol). O mesmo foi dissolvido em 3,0 ml de N, N-di- metilformamida e foi adicionada N, N-di-isopropiletilamina (131 ul, 0,756 mmol). O mesmo foi agitado à temperatura ambiente 16 h. O mesmo foi diluído com acetato de etila (15 ml) e lavado 3 vezes com água (10 ml), então, uma vez com salmoura (15 ml). As camadas orgânicas combina- das foram secadas com sulfato de sódio, filtradas e concentradas. À reação foi purificada por cromatografia de coluna (eluição com 0-100% de acetato de etila/hexanos através de 24 g de gel de sílica) para gerar N+5-[(3-fluorofenil)|metil]piridin-2-il)-6-metilpiridazina-3-carboxamida como um sólido branco (71 mg, 0,220 mmol, 44%). RMN de *H (300 MHz, Clorofórmio-d) 5 10,54 (s, 1H), 8,39 - 8,20 (m, 3H), 7,63 - 7,51 (m, 2H), 7,30 (s, 1H), 6,96 (dd, J = 18,6, 7,2 Hz, 3H), 3,99 (s, 2H), 2,86 (s, 3H); LCMS (ESI) m/z: 323,4 [M+H]*. EXEMPLO 146. PREPARAÇÃO DE N-(5-(3-CLOROBENZIL)PIRI- DIN-2-IL)-[1,2,4] TRIAZOLO[4,3-A]PIRIDINA-6-CARBOXAMIDA (146) o W TN SOONH nah "es SW "N
[01170] Etapa 1: Preparação de N-(5-(3-clorobenzil)piridin-2-il)- [1,2 ,A4]triazolo[4,3-a]piridina-B6-carboxamida
OS DS =N
[01171] A uma solução de ácido [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina-6-car- boxílico (100 mg, 0,613 mmol) e 5-(3-clorobenzil)piridin-2-amina (134 mg, 0,613 mmol) em piridina (4 ml) a 20 ºC foi adicionado oxicloreto de fósforo (279 mg, 1,839 mmol). A mistura de reação foi agitada à tempe- ratura ambiente por 1 h antes do solvente ser removido sob pressão reduzida. O sólido resultante foi dissolvido em diclorometano (10,0 ml) e adicionado a uma mistura de diclorometano (50 ml) e água (50 ml). As camadas orgânicas combinadas foram coletadas, secadas com sulfato de sódio, filtradas e concentradas. A amostra bruta foi dissolvida em N, N-dimetilformamida mínima e purificada por meio de prep-HPLC (co- luna Boston C18 21*250 mm 10 um; acetonitrila/ácido trifluoroacético aquoso 0,01%) para gerar N-(5-(3-clorobenzil)piridin-2-il)-[1,2,4] triazolo[4,3-a]piridina-6-carboxamida (34,0 mg, 0,09 mmol, 15%) como um sólido amarelo. RMN de *H (400 MHz, Dimetilsulfóxido-ds) 5 11,03 (s, 1H), 9,38 (s, 1H), 9,30 (s, 1H), 8,33 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,09 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,83 (s, 2H), 7,72-7,74 (m, 1H), 7,22-7,35 (m, 4H), 3,97 (s, 2H); LCMS (ESI) m/z: 364,0 [M+H]*. EXEMPLO 147. PREPARAÇÃO DE N-(5-(3,4-DIFLUOROBENZIL)PI- RIDIN-2-IL)-[1,2,4] TRIAZOLO[4,3-A]PIRIDINA-6-CARBOXAMIDA (147)
[01172] Etapa: Preparação de 5-(3,4-difluorobenzil)piridin-2-amina F > NH>
[01173] Auma solução de 4-(bromometil)-1,2-difluorobenzeno (2,0 9, 9,71 mmol), 5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-amina (2,14 g, 9,71 mmol) e carbonato de potássio (2,7 g, 19,42 mmol) em tetra-hidrofurano (20 ml) e água (5 ml) foi adicionado tetraquis(trifenil- fosfina)paládio(0) (1,12 g, 0,971 mmol) sob nitrogênio. A mistura de re- ação foi aquecida a 90 ºC e agitada por 2 h. Os voláteis foram removidos sob pressão reduzida. A camada aquosa foi tratada com ácido clorídrico 1 N para ajustar o valor de pH a 1-3. A camada aquosa foi extraída com acetato de etila (50 ml) antes de bicarbonato de sódio aquoso ser adici- onado para ajustar o valor de pH a 8-10. A camada aquosa foi extraída com diclorometano (50 ml x 2). As camadas orgânicas combinadas fo- ram coletadas, secadas com sulfato de sódio, filtradas e concentradas. O material bruto foi purificado por cromatografia de coluna (gel de sílica, diclorometano/metanol = 20/1) para oferecer 5-(3,4-difluorobenzil)piri- din-2-amina como um óleo amarelo (800 mg, 3,64 mmol, 37%); LCMS (ESI) m/z: 221,1 [M+H]*.
[01174] Etapa2: Preparação de N-(5-(3,4-difluorobenzil)piridin-2-il)- [1,2 ,A4]triazolo[4,3-a]piridina-B6-carboxamida F à OS SS =N
[01175] A uma solução de ácido [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina-6-car- boxílico (100 mg, 0,613 mmol) e 5-(3,4-difluorobenzil)piridin-2-amina (135 mg, 0,613 mmol) em piridina (4 ml) a 20 ºC foi adicionado oxicloreto de fósforo (279 mg, 1,839 mmol). A mistura de reação foi agitada à tem- peratura ambiente por 2 h. Os voláteis foram removidos sob pressão reduzida e o sólido foi dissolvido em diclorometano (10,0 ml) e adicio- nado a uma mistura de diclorometano (50 ml) e água (50 ml). A camada orgânica foi coletada, secada com sulfato de sódio, filtrada e concen- trada. A amostra bruta foi dissolvida em N,N-dimetilformamida mínima e purificada por meio de prep-HPLC (coluna Boston C18 21*250 mm 10 um; acetonitrila/ácido trifluoroacético aquoso 0,01%) para gerar N-(5-(3,4-difluorobenzil )piridin-2-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina-6-car- boxamida (23,7 mg, 0,06 mmol, 10%) como um sólido amarelo claro. RMN de *H (400 MHz, Dimetilsulfóxido-ds) 5 11,12 (s, 1H), 9,46 (s, 1H), 9,38 (s, 1H), 8,41 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,17 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,91 (s, 2H), 7,80-7,82 (m, 1H), 7,40-7,48 (m, 2H), 7,18-7,22 (m, 1H), 4,03 (s, 2H); LCMS (ESI) m/z: 366,1 [M+H]*.
EXEMPLO 148. PREPARAÇÃO DE N-(5-(3-CLORO-4-FLUOROBEN- ZIL)PIRIDIN-2-IL)-[1,2,4] TRIAZOLO[4,3-A]PIRIDINA-6-CARBOXA- MIDA (148) o DONA TORNE DONO,
SW N
[01176] Etapa 1: Preparação de N-(5-(3-cloro-4-fluorobenzil)piri- din-2-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina-6-carboxamida o AN" Oo O Do
E RUSSO
[01177] A uma solução de ácido [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina-6-car- boxílico (100 mg, 0,618 mmol) e 5-(3-cloro-4-fluorobenzil)piri- din-2-amina (135 mg, 0,613 mmol) em piridina (4 ml) a 20 ºC foi adicio- nado oxicloreto de fósforo (279 mg, 1,84 mmol). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 2 h. Os voláteis foram removidos sob pressão reduzida e o sólido foi dissolvido em diclorometano (10,0 ml) e adicionado a uma mistura de diclorometano (50 ml) e água (50 ml). A camada orgânica foi coletada, secada com sulfato de sódio, filtrada e concentrada. A amostra bruta foi dissolvida em N,N-dimetilformamida mínima e purificada por meio de prep-HPLC (coluna Boston C18 21*250 mm 10 um; acetonitrila/ácido trifluoroacético aquoso 0,01%) para gerar N-(5-(3-cloro-4-fluorobenzil)piridin-2-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piri- dina-6-carboxamida (21,8 mg, 0,06 mmol, 9%) como um sólido amarelo claro. RMN de *H (400 MHz, Dimetilsulfóxido-ds) 5 11,03 (s, 1H), 9,38 (s, 1H), 9,30 (s, 1H), 8,33 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,09 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,83 (s, 2H), 7,72-7,74 (m, 1H), 7,50-7,54 (m, 1H), 7,26-7,36 (m, 2H), 3,96 (s, 2H); LCMS (ESI) m/z: 382,0 [M+H]*. EXEMPLO 149. PREPARAÇÃO DE N-(5-(3,5-DIFLUOROBENZIL)PI- RIDIN-2-IL)-[1,2,4] TRIAZOLO[4,3-A]PIRIDINA-6-CARBOXAMIDA (149)
F FAN Do refluxo, 3h As 20ºC,0,5h PES: oH F o N
[01178] Etapa 1: Preparação de ácido [1,2,4]triazolo[4,3-a]piri- dina-6-carboxílico o
[01179] Uma solução de ácido 6-hidrazinilnicotínico (1,0 g, 6,53 mmol) em ácido fórmico (10 ml) foi aquecida a 100 ºC e submetida a refluxo por 3 h. Os voláteis foram removidos para oferecer ácido [1,2 A]triazolo[4,3-a]piridina-6-carboxílico (1,0 g, 6,13 mmol, 94%, bruto) como um sólido branco que foi usado na próxima etapa sem purificação adicional. LCMS (ESI) m/z: 164,1 [M+H]*.
[01180] Etapa 2: Preparação de N-(5-(3,5-difluorobenzil)piridin-2-il)- [1,2 ,A4]triazolo[4,3-a]piridina-B6-carboxamida
É TOS
[01181] Auma solução de ácido 1-metil-1H-pirazol-4-carboxílico (100 mg, 0,613 mmol), 5-(3,5-difluorobenzil )piridin-2-amina (135 mg, 0,613 mmol) em piridina (5 ml) a 20 ºC foi adicionado, oxicloreto de fósforo (279 mg, 1,839 mmol). A mistura de reação foi agitada a 20 ºC por 1 h. Os voláteis foram removidos sob pressão reduzida e o sólido foi dissol- vido em diclorometano (10,0 ml) e adicionado a uma mistura de dicloro- metano (50 ml) e água (50 ml). A camada orgânica foi coletada, secada com sulfato de sódio, filtrada e concentrada. A amostra bruta foi dissol- vida em N ,N-dimetilformamida mínima e purificada por meio de prep-HPLC (coluna Boston C18 21*250 mm 10 um; acetonitrila/ácido trifluoroacético aquoso 0,01%) para gerar N-(5-(3,5-difluorobenzil)piri- din-2-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina-6-carboxamida (23,6 mg, 0,064 mmol, 10%) como um sólido amarelo claro.- RMN de 1H (400 MHz, Di- metilsulfóxido-ds) 5 11,07 (s, 1H), 9,40 (s, 1H), 9,32 (s, 1H), 8,37 (s, 1H), 8,11 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 7,85 (s, 2H), 7,78 (q, J= 4,0 Hz, 1H), 7,04-7,10 (m, 3H), 4,00 (s, 2H); LCMS (ESI) m/z: 366,1 [M+H]*. EXEMPLO 150. PREPARAÇÃO DE ÁCIDO N-([1,24]TRIAZOLO [4,3-A]PIRIDIN-6-IL)-5-(3-CLOROBENZIL)PICOLINAMIDA TRIFLUO- ROACÉTICO (150 TFA) “ "Oo o Y º RA
[01182] Etapa: Preparação de 5-(3-clorobenzil)picolinato de lítio cl AN TD a o
[01183] Auma solução de 5-(3-clorobenzil)picolinato de metila (0,300 9, 1,15 mmol) em tetra-hidrofurano (10 ml) e água (1,0 ml) à temperatura ambiente foi adicionado hidróxido de lítio mono-hidratado (51,0 mg, 1,21 mmol). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 5 h. Os voláteis foram removidos para divulgar 5-(3-clorobenzil)picolinato de lítio (0,365 g, 1,45 mmol, bruto) como um sólido branco. LCMS (ESI) m/z: 248,1 [M+H]*.
[01184] Etapa 2: Preparação de trifluoroacetato de 5-(3-cloroben- zil)- N-(6-(hidroximetil)piridin-3-il)picolinamida TFA > OS
O REN
[01185] A uma solução de 5-(3-clorobenzil)picolinato de lítio (0,300 9, 1,48 mmol) em N, N-dimetilformamida (6 ml) à temperatura ambiente foi adicionada [1,2 ,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-amina (0,174 g, 1,30 mmol),
hexafluorofosfato de 2-(7-aza-1H-benzotriazol-1-i1)-1,1,3,3-tetrametilu- rônio (0,673 g, 1,77 mmol) e N,N-di-isopropiletilamina (0,762 g, 5,9 mmol). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 16 h. A amostra bruta foi dissolvida em N, N-dimetilformamida mínima e pu- rificada por meio de prep-HPLC (coluna Boston C18 21*250 mm 10 um. A fase móvel foi acetonitrila/ácido trifluoroacético aquoso 0,01%) para proporcionar trifluoroacetato de 5-(3-clorobenzil)-N-(6-(hidroximetil)piri- din-3-il)picolinamida (0,102 g, 0,21 mmol, 18%) como um sólido branco. RMN de *H (400 MHz, Dimetilsulfóxido-ds) 5 11,09 (s, 1H), 9,62 (s, 1H), 9,48 (s, 1H), 8,75 (s, 1H), 8,12 (d, J =8,0 Hz, 1H), 8,02-7,92 (m, 3H), 7,42 (s, 1H), 7,38-7,27 (m, 3H), 4,15 (s, 2H); LCMS (ESI) m/z: 364,0 [M+H]*. EXEMPLO 151. PREPARAÇÃO DE N-(5-(3-FLUOROBENZIL)PIRI- DIN-2-IL)-[1,2,4] TRIAZOLO[4,3-A]PIRIDINA-6-CARBOXAMIDA (151)
F N Os 09ºC, 12h Or refluxo, 12h Je 95h hj Co
[01186] Etapa1: Preparação de ácido 6-hidrazinilnicotínico Nos HJN > PÁ o
OH
[01187] Hidratode hidrazina (8 ml) foi adicionado a ácido 6-cloronico- tínico (3,0 g, 19,1 mmol). A mistura de reação foi aquecida a 100 ºC e agitada 16 h. Os voláteis foram removidos sob pressão reduzida e eta- nol (50 ml) foi adicionado. O precipitado resultante foi filtrado e coletado para gerar ácido 6-hidrazinilnicotínico (2,8 g, bruto) como um sólido branco. Usado diretamente na próxima etapa sem purificação adicional. LCMS (ESI) m/z: 154,1 [M+H]*.
[01188] Etapa2:Preparação de ácido [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina-6- carboxílico o
[01189] Uma solução de ácido 6-hidrazinilnicotínico (1,0 g, 6,53 mmol) em ácido fórmico (13 ml) foi aquecida a 105 ºC e agitada 16h. A solução foi resfriada à temperatura ambiente e os voláteis foram remo- vidos para oferecer ácido [1,2 ,4]triazolo[4,3-a]piridina-6-carboxílico (1,1 g, bruto) como um sólido branco. LCMS (ESI) m/z: 164,1. [M+H]*. Usado na próxima etapa sem purificação adicional.
[01190] Etapa 3: Preparação de N-(5-(3-fluorobenzil)piridin-2-il)- [1,2 ,A4]triazolo[4,3-a]piridina-B6-carboxamida SS j OS:
SS SN
[01191] A uma solução de ácido [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina-6-car- boxílico (0,100 g, 0,613 mmol), 5-(3-fluorobenzil)piridin-2-amina (0,124 9, 0,613 mmol) e piridina (5 ml) a 20 ºC foi adicionado oxicloreto de fós- foro (V) (0,279 g, 1,84 mmol). A mistura de reação foi agitada à tempe- ratura ambiente por 1 h. O solvente foi removido sob pressão reduzida. O sólido bruto foi dissolvido em diclorometano (10,0 ml) e adicionado a uma mistura de diclorometano (50 ml) e água (50 ml). A camada orgâ- nica foi coletada, secada com sulfato de sódio, filtrada e concentrada. À amostra bruta foi dissolvida em N,N-dimetilformamida mínima e purifi- cada por meio de prep-HPLC (coluna Boston C18 21*250 mm 10 um; acetonitrila/ácido trifluoroacético aquoso 0,01%) para gerar N-(5-(3-flu- orobentzil)piridin-2-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina-6-carboxamida como um sólido amarelo claro- (0,0281 g, 0,0797 mmol, 13%). RMN de !H (400 MHz, Dimetilsulfóxido-ds) 5 11,06 (s, 1H), 9,41 (s, 1H), 9,33 (s, 1H), 8,35 (d, J = 2 Hz, 1H), 8,10 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,86 (d, J = 1,5 Hz, 2H), 7,74-7,76 (m, 1H), 7,34-7,38 (m, 1H), 7,06-7,14 (m, 2H), 7,02-7,05 (m, 1H), 4,0 (s, 2H). LCMS (ESI) m/z: 348,1 [M+H]*.
EXEMPLO 152. PREPARAÇÃO DE N-(5-(3-FLUOROBENZIL)PIRI- DIN-2-IL)-3-METIL-[1,2,4] TRIAZOLO[4,3-A]PIRIDINA-6-CARBOXA- MIDA (152) Op EE O Ai OS Teo O OA
[01192] Etapa: Preparação de ácido 6-hidrazinilnicotínico
H “O PÁ o
OH
[01193] Uma solução de hidrato de hidrazina (8 ml) e ácido 6-cloro- nicotínico (3,0 g, 19,1 mmol) foi aquecida a 100 ºC e agitada 16 h. Os voláteis foram removidos sob pressão reduzida. O material bruto foi tra- tado com etanol (50 ml) para precipitar o sólido. A filtração proporciona o bruto ácido 6-hidrazinilnicotínico (2,8 g, bruto) como um sólido branco. LCMS (ESI) m/z: 154,1 [M+H]*. Usado na próxima etapa sem purificação adicional.
[01194] Etapa2:Preparação de ácido 3-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pi- ridina-6-carboxílico o o E NR =
[01195] Uma solução de ácido 6-hidrazinilnicotínico (1,0 g, 6,53 mmol) em ácido acético (13 ml) foi aquecida a 120 ºC e agitada 16h. À solução foi resfriada à temperatura ambiente. O sólido foi filtrado e co- letada para oferecer ácido 3-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina-6-carbo- xílico como um sólido branco (0,48 g, bruto). LCMS (ESI) m/z: 178,1 [M+H]*. Usado na próxima etapa sem purificação adicional.
[01196] Etapa 3: Preparação de N-(5-(3-fluorobenzil)piridin-2-i1)-3- metil-[1,2,4] triazolo[4,3-a]piridina-6-carboxamida
F AN Oo Nr
E RUSSO
[01197] A uma solução de ácido 3-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piri- dina-6-carboxílico (0,100 g, 0,565 mmol), 5-(3-fluorobenzil)piri- din-2-amina (0,114 g, 0,565 mmol) em piridina (4 ml) a 20 ºC foi adicio- nado oxicloreto de fósforo (V) (0,257 g, 1,70 mmol). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 1 h e os voláteis foram removi- dos sob pressão reduzida. O material bruto resultante foi dissolvido em diclorometano (10,0 ml) e adicionado a uma mistura de diclorometano (50 ml) e água (50 ml). A camada orgânica foi coletada, secada com sulfato de sódio, filtrada e concentrada. A amostra bruta foi dissolvida em N,N-dimetilformamida mínima e purificada por meio de prep-HPLC (coluna Boston C18 21*250 mm 10 um; acetonitrila/ácido trifluoroacético aquoso 0,01%) para gerar N-(5-(3-fluorobenzil)piridin-2-il)-3-me- til-[1,2 4]triazolo[4,3-a]piridina-B-carboxamida como um sólido vermelho claro (0,067 g, 0,186 mmol, 33%). RMN de *H (400 MHz, Dimetilsulfó- xido-ds) 5 11,08 (s, 1H), 9,29 (s, 1H), 8,36 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,14 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,74-7,88 (m, 3H), 7,34-7,38 (m, 1H), 7,03-7,14 (m, 3H), 4,00 (s, 2H), 2,78 (s, 3H); LCMS (ESI) m/z: 362,1 [M+H]*. EXEMPLO 153. PREPARAÇÃO DE 5-(5-(3-FLUOROBENZIL)PIRI- DIN-2-IL)-1-METIL-1H-INDAZOL (153) e MD o eacom nos 14dorino, " - 1h DA, cHeNTRO fonte ira ' a K
AE
[01198] Etapa1: Preparação de 2-cloro-5-(3-fluorobenzil)piridina
TOA S cl
[01199] Uma mistura de 2-cloro-5-(clorometil)piridina (1,0 g, 6,17 mmol), ácido 3-fluorofenilborônico (1,30 g, 9,26 mmol), tris(dibenzilide- noacetona)dipaládio(0) (0,16 g, 0,31 mmol), cloreto de 1,3-dimesi- til-TH-imidazol-3-io (0,10 g, 0,31 mmol) e carbonato de césio (4,0 g, 12,3 mmol) em 1,4-dioxano (30,0 ml) foi agitada sob atmosfera de nitrogênio a 100 ºC por 17 h. A mistura de reação foi resfriada à temperatura am- biente e filtrada. O filtrado foi concentrado, sob pressão reduzida e o sólido bruto foi purificado por cromatografia de coluna (gel de sílica, éter de petróleo/acetato de etila = 1/1) para proporcionar 2-cloro-5-(3-fluoro- benzil)piridina (0,85 g, 3,85 mmol, 62,0%) como um sólido amarelo. LCMS (ESI) m/z: 222,1 [M+H]*.
[01200] Etapa 2: Preparação de 5-(5-(3-fluorobenzil)piri- din-2-il)-1-metil-1H-indazol F. AN Co
N
[01201] “Uma mistura de 2-cloro-5-(3-fluorobenzil)piridina (0,2 g, 0,90 mmol), 1-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-indazol (0,26 g, 0,99 mmol), carbonato de potássio (0,25 g, 1,81 mmol) e [1 1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio(Il) (0,074 g, 0,09 mmol) em acetonitrila (8,0 ml) e água (2,0 ml) sob atmosfera de nitrogênio foi agitada a 80 ºC por 2 h. A mistura de reação foi resfriada à temperatura ambiente e filtrada. O filtrado foi concentrado, sob pressão reduzida. À amostra bruta foi dissolvida em N-N, N-dimetilformamida mínima e puri- ficada por meio de prep-HPLC (coluna Boston C18 21*250 mm 10 um; acetonitrila/ácido trifluoroacético aquoso 0,01%) para gerar 5-(5-(3-fluo- robenzil)piridin-2-i1)-1-metil-17H-indazol (0,0655 g, 0,21 mmol, 23,3%) como um sólido branco. RMN de *H (500 MHz, Dimetilsulfóxido-ds) à 8,63 (s, 1H), 8,45 (s, 1H), 8,14 (d, J = 9,8 Hz, 2H), 7,99 (d, J = 9,8 Hz, 1H), 7,84 - 7,68 (m, 2H), 7,37 (dd, J = 14,3, 7,9 Hz, 1H), 7,21 - 7,00 (m,
3H), 4,08 (s, 3H) 4,05 (s, 2H); LCMS (ESI) m/z: 318,1 [M+H]". EXEMPLO 154. PREPARAÇÃO DE N-(5-(3-FLUOROBENZIL)PIRI- DIN-2-IL)IMIDAZO[1,2-AJ]PIRIDINA-6-CARBOXAMIDA (154) o F. Ho es POCl;, Piridina F P
[01202] Etapa 1: Preparação de N-(5-(3-fluorobenzil)piridin-2-il)imi- dazo[1,2-a]piridina-6-carboxamida S Os
[01203] A uma solução de ácido imidazo[1,2-a]piridina-6-carboxílico (0,151 g, 0,75 mmol) e 5-(3-fluorobenzil)piridin-2-amina (0,120 g, 0,75 mmol) em piridina (4 ml) a 0 ºC foi adicionado oxicloreto de fósforo (V) (1,5 ml). A reação foi agitada à temperatura ambiente por 1 h. A mistura de reação foi vertida em água fria e extraída com acetato de etila (100 ml x 2). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com sal- moura (50 ml), secadas com sulfato de sódio, filtradas e concentradas. A amostra bruta foi dissolvida em N, N-dimetilformamida mínima e puri- ficada por meio de prep-HPLC (coluna Boston C18 21*250 mm 10 um; acetonitrila/ácido trifluoroacético aquoso 0,01%) para gerar N-(5-(3-flu- orobentzil)piridin-2-il)imidazo[1,2-a]piridina-6-carboxamida (0,0314 9, 0,0908 mmol, 12,1%) como um sólido amarelo. RMN de *H (500 MHz, Dimetilsulfóxido-ds) 5 11,27 (s, 1H), 9,58 (s, 1H), 8,43 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 8,36 (d, J = 9,7 Hz, 2H), 8,24 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 8,13 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,03 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 7,78 (dd, J= 8,5, 2,2 Hz, 1H), 7,38-7,34 (m, 1H), 7,185- 7,12 (m, 2H), 7,07-7,03 (m, 1H), 4,01 (s, 2H); LCMS (ESI) m/z: 347,1 [M+H]*.
EXEMPLO 155. PREPARAÇÃO DE N-(5-(3-CLOROBENZIL)PIRIDIN- 2-IL)IMIDAZO([1,2-A]PIRIDINA-6-CARBOXAMIDA (155) o cr Ho à) HATU,DIPEA O NO
SN
[01204] Etapa 1: Preparação de N-(5-(3-clorobenzil)piridin-2-il)imi- dazo[1,2-a]piridina-6-carboxamida
[01205] Uma solução de ácido imidazo[1,2-a]piridina-6-carboxílico (0,100 g, 0,62 mmol), 5-(3-clorobenzil)piridin-2-amina (0,161 g, 0,74 mmol), 1-[bis(dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridínio 3-óxido hexafluorofosfato (0,353 g, 0,93 mmol) e N-N, N-di-isopropileti- lamina (0,240 g, 1,86 mmol) em N, N-dimetilformamida (3 ml) foi agitada à temperatura ambiente por 2 h. A amostra bruta foi dissolvida em N, N-dimetilformamida mínima e purificada por meio de prep-HPLC (co- luna Boston C18 21*250 mm 10 um; acetonitrila/ácido trifluoroacético aquoso 0,01%) para gerar N-(5-(3-clorobenzil)piridin-2-il)imidazo[1,2-a] piridina-6-carboxamida (0,048 g, 0,112 mmol, 18,0%) como um sólido amarelo desbotado. RMN de *H (500 MHz, Dimetilsulfóxido-ds) 5 11,26 (s, 1H), 9,57 (s, 1H), 8,41 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,37 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 8,34 (dd, J = 4,8, 4,8Hz, 1H), 8,22 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,12 (d, J= 8,5 Hz, 1H), 8,02 (d, J= 9,4 Hz, 1H), 7,77 (dd, J=8,5, 2,3 Hz, 1H), 7,36- 7,33 (m, 2H), 7,29-7,25 (m, 2H), 4,00 (s, 2H); LCMS (ESI) m/z: 363,0 [M+H]*.
EXEMPLO 156. PREPARAÇÃO DE N-(5-(2-CLOROFENÓXI)PIRI- DIN-2-IL)-1-METIL-6-O0XO-1,4,5,6-TETRA-HIDROPIRADA- ZINA-3-CARBOXAMIDA (156) Ron NO2 NH joRNo NR o Bro 70ºC2h CS O CHCb, 1h o
[01206] Etapa1: Preparação de 5-(2-clorofenóxi)-2-nitropiridina NO>z
SN cl O os
[01207] Auma solução de 5-bromo-2-nitropiridina (1,0 g, 4,95 mmol), carbonato de césio (4,84 g, 14,9 mmol) em acetonitrila (10 ml) a 70 ºC foi adicionado 2-clorofenol (0,824 g, 6,44 mmol) por gotejamento. A mis- tura foi agitada a 70 ºC por 2 h. Os voláteis foram removidos sob pres- são reduzida e o material bruto foi diluído com água (100 ml). A fase aquosa foi extraída com diclorometano (100 ml). A camada orgânica foi secada com sulfato de sódio, filtrada e concentrada para gerar 5-(2-clo- rofenóxi)-2-nitropiridina (1,10 g, bruto) como um óleo branco. LCMS (ESI) m/z: 251,1 [M+H]*. Usado diretamente na próxima etapa.
[01208] Etapa2: Preparação de 5-(2-clorofenóxi)piridin-2-amina NH2 cl o
[01209] A uma mistura de 5-(2-clorofenóxi)-2-nitropiridina (1,1 g, 4,4 mmol), cloreto de amônio (0,466 g, 8,8 mmol) em etanol (15 ml) e água (5 ml) foi adicionado pó de ferro (0,738 g, 13,2 mmol). A mistura de re- ação foi aquecida a 90 “C e agitada por 1 h antes de ser filtrada para remover o pó de ferro. O filtrado foi concentrado, sob pressão reduzida e diclorometano (50 ml) foi adicionado ao resíduo. O precipitado resul- tante foi filtrado e a camada orgânica foi concentrada. A purificação por meio de cromatografia de coluna (gel de sílica, éter de petróleo/acetato de etila = 4/1) proporciona 5-(2-clorofenóxi)piridin-2-amina (0,500 g, 2,29 mmol, 52%) como um óleo vermelho. LCMS (ESI) m/z: 221,2
[M+H]".
[01210] Etapa 3: Preparação de N-(5-(2-clorofenóxi)piridin-2-i1)-1- metil-6-0x0-1,4,5,6-tetra-hidropiradazina-3-carboxamida CCO? cr NÉ EX o
[01211] Auma solução de ácido 1-metil-6-0x0-1,4,5,6-tetra-hidropiri- dazina-3-carboxílico (0,150 g, 0,961 mmol) em diclorometano (2 ml) a ºC foi adicionado cloreto de oxalila (2 ml). A reação foi agitada a 0 ºC por 0,5 h e concentrada in vacuo. O sólido bruto foi dissolvido em diclo- rometano (2 ml) e adicionado a uma mistura de 5-(2-clorofenóxi)piri- din-2-amina (0,275 g, 1,25 mmol) e trietilamina (0,291 g, 2,88 mmol) em diclorometano (5,0 ml) por gotejamento. A reação foi agitada a O ºC por 20 minutos e foi concentrada, in vacuo. O resíduo bruto foi purificado por meio de cromatografia de coluna (gel de sílica, éter de petróleo/ace- tato de etila = 1/1) para render N-(5-(2-clorofenóxi)piridin-2-il)-1-me- til-6-0x0-1,4,5,6-tetra-hidropiridazina-3-carboxamida como um sólido branco (0,0275 g, 0,0769 mmol, 8%). RMN de *H (400 MHz, Dimetilsul- fóxido-ds) 5 9,85 (s, 1H), 8,11-8,16 (m, 2H), 7,52-7,63 (m, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,14-7,24 (m, 2H), 3,36 (s, 3H), 2,86 (s, 2H), 2,51-2,53 (m, 2H); LCMS (ESI) m/z: 359,1 [M+H]*. EXEMPLO 157. PREPARAÇÃO DE N-(5-(3-CLOROFENÓXI)PIRI- DIN-2-IL)-1-METIL-6-0XO-1,4,5,6-TETRA-HIDROPIRADA- ZINA-3-CARBOXAMIDA (157) o Cc OH o ú FE “E V EE "NA
[01212] Etapa: Preparação de 5-(3-clorofenóxi)-2-nitropiridina
NO, O
[01213] Auma solução de 5-bromo-2-nitropiridina (1,0 g, 4,95 mmol), carbonato de césio (4,84 g, 14,9 mmol) em acetonitrila (10 ml) a 70 ºC foi adicionado 3-clorofenol (0,825 g, 6,44 mmol) por gotejamento. A mis- tura foi agitada a 70 ºC por 2 h. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o material bruto foi dividido com água (100 ml) e diclorome- tano (100 ml). A camada orgânica foi secada com sulfato de sódio, fil- trada e concentrada para gerar 5-(3-clorofenóxi)-2-nitropiridina (1,0 9, bruto) como um óleo branco. LCMS (ESI) m/z: 251,1 [M+H]". Usado di- retamente na próxima etapa.
[01214] Etapa2: Preparação de 5-(3-clorofenóxi)piridin-2-amina NH> Prá
O
[01215] A uma mistura de 5-(3-clorofenóxi)-2-nitropiridina (1,0 g, 4,0 mmol), cloreto de amônio (0,424 g, 8,0 mmol) em etanol (15 ml) e água (5 ml) a 90 ºC foi adicionado pó de ferro (0,671 g, 12 mmol). A mistura de reação foi agitado a 90 ºC por 1 h. A reação foi filtrada e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O material bruto foi tratado com di- clorometano (50 ml) e o precipitado resultante foi removido por filtração. A camada orgânica foi, então, concentrada e purificada por cromatogra- fia de coluna (gel de sílica, éter de petróleo/acetato de etila = 4/1) para proporcionar 5-(3-clorofenóxi)piridin-2-amina (0,400 g, 1,8 mmol, 45%) como um sólido verde. LCMS (ESI) m/z: 221,1 [M+H]*.
[01216] Etapa 3: Preparação de N-(5-(3-clorofenóxi)piridin-2-i1)-1-
metil-6-0x0-1,4,5,6-tetra-hidropiradazina-3-carboxamida
O o
[01217] Auma solução de ácido 1-metil-6-0x0-1,4,5,6-tetra-hidropiri- dazina-3-carboxílico (0,150 g, 0,961 mmol) em diclorometano (2 ml) a ºC foi adicionado cloreto de oxalila (2 ml). A reação foi agitada a 20 ºC por 0,5 h e concentrada in vacuo. O sólido bruto foi dissolvido em diclorometano (4 ml) e adicionado a uma mistura de 5-(3-clorofenóxi)pi- ridin-2-amina (0,275 g, 1,25 mmol) e trietilamina (0,291 g, 2,88 mmol) em diclorometano (5,0 ml) por gotejamento. A reação foi agitada a 20 ºC por 20 minutos e foi concentrada, in vacuo. A amostra bruta foi puri- ficada por prep-TLC (gel de sílica, éter de petróleo/acetato de etila = 1/1) para render N-(5-(3-clorofenóxi)piridin-2-il)-1-metil-6-0x0-1,4,5,6-tetra- hidropiridazina-3-carboxamida (0,0119 g, 0,0336 mmol, 3,5%) como um sólido branco. RMN de *H (400 MHz, Dimetilsulfóxido-ds) 5 9,88 (s, 1H), 8,24 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,15 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,65-7,67 (m, 1H), 7,41-7,44 (m, 1H), 7,22-7,23 (m, 1H), 7,13 (s, 1H), 7,00-7,02 (m, 1H), 3,37 (s, 3H), 2,87 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 2,54 (d, J = 6,4 Hz, 2H); LCMS (ESI) m/z: 359,1 [M+H]*. EXEMPLO 158. PREPARAÇÃO DE N-(4-(4-CLOROFENÓXI)FE- NIL)-1-METIL-6-0XO-1,4,5,6-TETRA-HIDROPIRADAZINA-3-CARBO- XAMIDA (158) o [CO + O" HATU, DIPEA DP Ohor Cc NH o no THF, rt, 18h H o
[01218] Etapa 1: Preparação de N-(4-(4-clorofenóxi)fenil)-1-me- til-6-0x0-1,4,5,6-tetra-hidropiradazina-3-carboxamida
OO Cc ex o
[01219] A uma mistura de 4-(4-clorofenóxi)anilina (0,100 g, 0,457 mmol) e ácido 1-metil-6-0x0-1,4,5,6-tetra-hidropiridazina-3-carboxílico (0,072 mg, 0,457 mmol) em tetra-hidrofurano (2 ml) foi adicionado 1-[bis(dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridínio — 3-óxido hexafluorofosfato (0,208 g, 0,548 mmol) e N,N-di-isopropiletilamina (0,118 g, 0,914 mmol). A reação foi agitada à temperatura ambiente 16 h. A mistura foi combinada com outro lote (0,1 g) e diluída com água (20 ml). A camada aquosa foi extraída com acetato de etila (10 ml x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (10 ml), secada com sulfato de sódio, filtrada e concentrada in vacuo. À amostra bruta foi dissolvida em N,N-dimetilformamida mínima e purificada por meio de prep-HPLC (coluna Boston C18 21*250 mm 10 um; acetoni- trila/ácido trifluoroacético aquoso 0,01%) para gerar N-(4-(4-clorofe- nóxi)fenil)-1-metil-6-0x0-1,4,5,6-tetra-hidropiridazina-3-carboxamida (122,2 mg, 0,342 mmol, 68%) como um sólido amarelo claro.- RMN de 1H (500 MHz, Clorofórmio-d) 5 8,75 (s, 1H), 7,62 (dd, J = 7,0, 2,0 Hz, 2H), 7,30 (td, J = 6,5, 2,5 Hz, 2H), 7,06-6,99 (m, 2H), 6,96 (dd, J =6,0, 4,0 Hz, 2H), 3,49 (s, 3H), 3,01 (t, J= 8,5 Hz, 2H), 2,61 (t, J = 8,5 Hz, 2H); LCMS (ESI) m/z: 358,0 [M+H]*. EXEMPLO 159. PREPARAÇÃO DE N-(4-(3-CLOROFENÓXI)FE- NIL)-1-METIL-6-0XO-1,4,5,6-TETRA-HIDROPIRADAZINA-3-CARBO- XAMIDA (159) o. o L Cc o. o CS O + UU. HATU, DIPEA, THF O O Ex NH> o rn 18h N N el OH o
[01220] Etapa 1: Preparação de N-(4-(3-clorofenóxi)fenil)-1-me- til-6-0x0-1,4,5,6-tetra-hidropiradazina-3-carboxamida cl O. o
TO Oo
[01221] A uma mistura de 4-(3-clorofenóxi)anilina (0,100 g, 0,457 mmol) e ácido 1-metil-6-0x0-1,4,5,6-tetra-hidropiridazina-3-carboxílico (0,072 g, 0,457 mmol) em tetra-hidrofurano (2 ml) foi adicionado 1-[bis(dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridínio — 3-óxido hexafluorofosfato (0,208 g, 0,548 mmol) e N,N-di-isopropiletilamina (0,118 g, 0,914 mmol). A reação foi agitada à temperatura ambiente 16 h. A mistura foi combinada com outro lote (0,100 g) e diluída com água (20 ml). A camada aquosa foi extraída com acetato de etila (10 ml x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (10 ml), secada com sulfato de sódio, filtrada e concentrada in vacuo. À amostra bruta foi dissolvida em N,N-dimetilformamida mínima e purifi- cada por meio de prep-HPLC (coluna Boston C18 21*250 mm 10 um; acetonitrila/ácido trifluoroacético aquoso 0,01%) para gerar N-(4-(3-clo- rofenóxi)fenil)-1-metil-6-0x0-1,4,5,6-tetra-hidropiridazina-3-carboxa- mida (0,125 g, 0,350 mmol, 70%) como um sólido amarelo claro.- RMN de 1H (500 MHz, Dimetilsulfóxido-ds) 5 10,10 (s, 1H), 7,84-7,76 (m, 2H), 7,40 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,18 (ddd, JU = 8,0, 2,0, 0,5 Hz, 1H), 7,12-7,05 (m, 2 H), 7,02 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 6,95 (ddd, J = 8,0, 2,5, 0,5 Hz, 1H), 3,38 (s, 3H), 2,85 (t, J = 8,5 Hz, 2H), 2,56-2,50 (m, 2H); LCMS (ESI) m/z: 358,1 [M+H]*. EXEMPLO 160. PREPARAÇÃO DE N-[5-(3-FLUOROFENÓXI)PIRI- DIN-2-IL]-1-METIL-6-O0XO-1,6-DI-HIDROPIRIDINA-3-CARBOXA- MIDA (160) oa, No, Ao E e LX - " a e aro F. CNN o oC 2 ho
[01222] Etapa: Preparação de 5-(3-fluorofenóxi)-2-nitropiridina
Á NO,
[01223] Aum tubo vedado, foi adicionado 3-fluorofenol (0,551 g, 4,92 mmol), 5-bromo-2-nitropiridina (1,0 g, 4,92 mmol) e carbonato de césio (2,40 g, 7,37 mmol) e suspenso em acetonitrila (10 ml). A reação foi aquecida a 70 ºC por 2 h. A reação foi resfriada à temperatura ambiente e concentrada. O produto bruto foi purificado com gel de sílica (ISCO, 40 g, 0-15% de acetato de etila/hexanos, por 25 minutos) para gerar 5-(3-fluorofenóxi)-2-nitropiridina (644 mg, 2,74 mmol, 56%) como um só- lido amarelo. RMN de *H (300 MHz, Clorofórmio-d) 5 8,37 (d, J=2,8 Hz, 1H), 8,29 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,53 - 7,35 (m, 2H), 7,03 (tdd, JU =8,3,2,4, 0,9 Hz, 1H), 6,97 - 6,78 (m, 2H); LCMS (ESI) m/z: 235,1 [M+H]*.
[01224] Etapa2: Preparação de 5-(3-fluorofenóxi)piridin-2-amina
ZÁ NH
[01225] A uma solução quente de 5-(3-fluorofenóxi)-2-nitropiridina (0,300 g, 1,28 mmol) e cloreto de amônio (0,273 g, 5,12 mmol) em me- tanol (3,45 ml) e água (0,86 ml) a 70 ºC foi adicionado ferro (0,285 9, 5,12 mmol) em uma porção. A reação foi agitada e aquecida a 70 ºC por 16 h, após isso, a reação foi resfriada à temperatura ambiente e diluída com solução saturada de bicarbonato de sódio (40 ml). O volume de mistura de reação foi diluído com acetato de etila (50 ml) e filtrado atra- vés de um bloco de Celite& e lavado com acetato de etila (20 ml! x 3). As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila (50 ml x 2). As camadas orgânicas combinadas foram secadas com sulfato de magnésio, filtradas e concentradas para gerar a 5-(3-fluo- rofenóxi)piridin-2-amina (0,261 g, 1,27 mmol, 100%) como um sólido vermelho bruto. O material bruto é usado sem purificação adicional.
[01226] Etapa 3: Preparação de N-[5-(3-fluorofenóxi)piridin-2-il]- 1-metil-6-0x0-1,6-di-hidropiridina-3-carboxamida
> ex
H SS Oo
[01227] A uma solução de ácido 1-metil-6-0x0-1,6-di-hidro-piri- dina-3-carboxílico (0,050 g, 0,327 mmol), 5-(3-fluorofenóxi)piridin-2- amina (0,0666 g, 0,327 mmol) e [bis(dimetilamino)metilideno]((3H- [1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-3-il))oxidânio; hexafluoro-N-fosfanuide (0,124 g, 0,327 mmol) em tetra-hidrofurano (1,1 ml) à temperatura am- biente foi adicionada di-isopropiletilamina (0,113 ml, 0,653 mmol) por gotejamento. A reação foi agitada à temperatura ambiente por 16 h. À solução de reação foi bruscamente arrefecida com água (1 ml). A ca- mada aquosa foi extraída com acetato de etila (5 ml x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas com sul- fato de magnésio, filtradas e concentradas. O resíduo bruto foi purificado com cromatografia de gel de sílica (ISCO, 12 g, eluição com O a 80% acetato de etila/hexanos por 20 minutos) para proporcionar N-[5-(3-flu- orofenóxi)piridin-2-il]-1-metil-6-0x0-1,6-di-hidro-piridina-3-carboxamida (27,7 mg, 0,0817 mmol, 21%) como um sólido amarelo.- RMN de *H (300 MHz, Dimetilsulfóxido-ds) 5 10,67 (s, 1H), 8,68 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 8,31 - 8,12 (m, 2H), 8,00 (dd, J = 9,6, 2,7 Hz, 1H), 7,64 (dd, J=9,1,3,0 Hz, 1H), 7,43 (td, J = 8,3, 6,9 Hz, 1H), 7,05 - 6,82 (m, 3H), 6,44 (d, J = 9,5 Hz, 1H); LCMS (ESI) m/z: 340,3 [M+H]*. EXEMPLO 161. PREPARAÇÃO DE N-[5-(3-CLOROFENÓXI)PIRI- DIN-2-IL]-1-METIL-6-O0XO-1,6-DI-HIDROPIRIDINA-3-CARBOXA- MIDA (161) sm SS SS e OA a ONA, eos O Ao
[01228] Etapa1: Preparação de 5-(3-clorofenóxi)-2-nitropiridina
ZÁ>NO>
[01229] Um tubo vedado foi carregado com 3-clorofenol (0,632 9, 4,92 mmol), 5-bromo-2-nitropiridina (1,0 g, 4,92 mmol), carbonato de cé- sio (2,40 g, 7,37 mmol) e acetonitrila (9,84 ml). A reação foi aquecida a 70 ºC por 2 h. A reação foi resfriada à temperatura ambiente e concen- trada. O produto bruto foi purificado com cromatografia de gel de sílica (ISCO, 40 g, 0-15% de acetato de etila/hexanos, por 25 minutos) para gerar 5-(3-clorofenóxi)-2-nitropiridina (0,807 g, 3,21 mmol, 65%) como um sólido branco. RMN de *H (300 MHz, Clorofórmio-d) 5 8,36 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 8,29 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,53 - 7,38 (m, 2H), 7,38 - 7,22 (m, 1H), 7,15 (t, J = 2,1 Hz, 1H), 7,03 (ddd, J = 8,2, 2,4, 1,0 Hz, 1H); LCMS (ESI) m/z: 251,0 [M+H]".
[01230] Etapa2: Preparação de 5-(3-clorofenóxi)piridin-2-amina
Z NH
[01231] Auma solução aquecida a 70 ºC de 5-(3-clorofenóxi)-2-nitro- piridina (0,300 g, 1,19 mmol) e cloreto de amônio (0,254 g, 4,76 mmol) em uma mistura 4:1 de metanol (3,2 ml) e água (0,80 ml) foi adicionado ferro (0,265 g, 4,76 mmol) em uma porção. A reação foi agitada a 70 ºC por 16 h, após a qual a reação foi resfriada à temperatura ambiente e bicarbonato saturado (8 ml) foi adicionado. O volume de mistura de re- ação foi diluído com acetato de etila (50 ml) e filtrado através de um bloco de Celite& e lavado com acetato de etila (20 ml x 3). As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila (50 ml x 2). A camada orgânica foi secada com sulfato de magnésio, filtrada e concentrada para gerar 5-(3-clorofenóxi)piridin-2-amina (0,254 9, 1,15 mmol) como um óleo marrom bruto. RMN de *H (300 MHz, Clo- rofórmio-d) 5 7,93 (dd, J = 2,9, 0,7 Hz, 1H), 7,31 - 7,12 (m, 2H), 7,03 (ddd, J = 8,0, 2,0, 0,9 Hz, 1H), 6,91 (t, J = 2,2 Hz, 1H), 6,89 - 6,79 (m,
1H), 6,55 (dd, J = 8,8, 0,7 Hz, 1H), 4,45 (s, 2H).; LCMS (ESI) m/z: 221,2 [M+H]*. Usado sem purificação adicional na próxima etapa.
[01232] Etapa 3: Preparação de N-[5-(3-clorofenóxi)piri- din-2-i1]-1-metil-6-0x0-1,6-di-hidropiridina-3-carboxamida o
[01233] A uma solução de ácido 1-metil-6-0x0-1,6-di-hidro-piri- dina-3-carboxílico (0,050 g, 0,327 mmol), 5-(3-clorofenóxi)piridin-2- amina (0,072 g, 0,327 mmol) e [bis(dimetilamino)metilideno]((3H- [1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-3-il))oxidânio; hexafluoro-N-fosfanuide (0,124 g, 0,327 mmol) em tetra-hidrofurano (1,1 ml) à temperatura am- biente foi adicionado di-isopropiletilamina (0,113 ml, 0,653 mmol) por gotejamento. A reação foi agitada à temperatura ambiente por 16 h. À solução de reação foi bruscamente arrefecida com água (1 ml). A ca- mada aquosa foi extraída com acetato de etila (5 ml x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas com sul- fato de magnésio, filtradas e concentradas. O resíduo bruto foi purificado com gel de sílica por meio de cromatografia de coluna (ISCO, 12 g, elui- ção com 0-80% acetato de etila/hexanos por 20 minutos) para proporci- onar N-[5-(3-clorofenóxi)piridin-2-i1]-1-metil-6-0x0-1,6-di-hidro-piridina- 3-carboxamida (24,0 mg, 0,0675 mmol, 20,6%) como um sólido ama- relo. RMN de *H (300 MHz, Dimetilsulfóxido-ds) 5 10,68 (s, 1H), 8,68 (d, J=2,7 Hz, 1H), 8,25 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 8,19 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,99 (dd, J = 9,5, 2,7 Hz, 1H), 7,64 (dd, J = 9,1, 2,9 Hz, 1H), 7,42 (t, J= 8,2 Hz, 1H), 7,21 (ddd, J = 8,0, 2,0, 0,9 Hz, 1H), 7,12 (t, J = 2,2 Hz, 1H), 7,00 (ddd, J = 8,3, 2,4, 1,0 Hz, 1H), 6,44 (d, J = 9,5 Hz, 1H); LCMS (ESI) m/z: 356. [M+H]*.
EXEMPLO 162. PREPARAÇÃO DE N-[5-(3-FLUOROFENÓXI)PIRI- DIN-2-IL]-1-METIL-6-O0XO-1,6-DI-HIDROPIRADAZINA-3-CARBOXA- MIDA (162) sm te EE , Fe " o
[01234] Etapa1: Preparação de 5-(3-fluorofenóxi)-2-nitropiridina ZF>NO,
[01235] Aum tubo vedado, foi adicionado 3-fluorofenol (0,551 g, 4,92 mmol), 5-bromo-2-nitropiridina (1,0 g, 4,92 mmol) e carbonato de césio (2,40 g, 7,37 mmol) e suspenso em acetonitrila (10 ml). A reação foi aquecida a 70 ºC por 2 h. A reação foi resfriada à temperatura ambiente e concentrada. O produto bruto foi purificado com cromatografia de gel de sílica (ISCO, 40 g, 0-15% de acetato de etila/hexanos, por 25 minu- tos) para gerar 5-(3-fluorofenóxi)-2-nitropiridina (0,644 g, 2,74 mmol, 56%) como um sólido amarelo. RMN de *H (300 MHz, Clorofórmio-d) 5 8,37 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 8,29 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,53 - 7,35 (m, 2H), 7,03 (tdd, J = 8,3, 2,4, 0,9 Hz, 1H), 6,97 - 6,78 (m, 2H); LCMS (ESI) m/z: 235,1 [M+H]".
[01236] Etapa2: Preparação de 5-(3-fluorofenóxi)piridin-2-amina
ZA NH
[01237] A uma solução quente de 5-(3-fluorofenóxi)-2-nitropiridina (0,300 g, 1,28 mmol) e cloreto de amônio (0,273 g, 5,12 mmol) em me- tanol (3,45 ml) e água (0,864 ml) a 70 ºC foi adicionado ferro (0,285 9, 5,12 mmol) em uma porção. A reação foi agitada e aquecida a 70 ºC por 16 h, após isso, a reação foi resfriada à temperatura ambiente e diluída com solução saturada de bicarbonato de sódio (40 ml). O volume de mistura de reação foi diluído com acetato de etila (50 ml) e filtrado atra- vés de um bloco de Celite& e lavado com acetato de etila (20 ml! x 3). As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com ace- tato de etila (50 ml x 2). As camadas orgânicas combinadas foram se- cadas com sulfato de magnésio, filtradas e concentradas para gerar a 5-(3-fluorofenóxi)piridin-2-amina (0,261 g, 1,27 mmol, 100%) como um sólido vermelho bruto. Usado diretamente na etapa sem purificação adi- cional.
[01238] Etapa 3: Preparação de N-[5-(3-fluorofenóxi)piridin-2-il]-1- metil-6-0x0-1,6-di-hidropiradazina-3-carboxamida Oo
[01239] A uma solução de ácido 1-metil-6-0x0-1,6-di-hidropirida- zina-3-carboxílico (0,050 g, 0,324 mmol), 5-(3-fluorofenóxi)piridin-2- amina (0,0662 g, 0,324 mmol) e [bis(dimetilamino)metilideno]((3H- [1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-3-il))oxidânio; hexafluoro-N-fosfanuide (0,123 g, 0,3244 mmol) em tetra-hidrofurano (1,1 ml) à temperatura am- biente foi adicionado di-isopropiletilamina (0,112 ml, 0,649 mmol) por gotejamento. A reação foi agitada à temperatura ambiente por 16 h. À solução de reação foi bruscamente arrefecida com água (1 ml). A ca- mada aquosa foi extraída com acetato de etila (5 ml x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas com sul- fato de magnésio, filtradas e concentradas. O resíduo bruto foi purificado com cromatografia de gel de sílica (ISCO, 12 g, eluição com 0-80% ace- tato de etila/hexanos por 20 minutos) para proporcionar N-[5-(3-fluoro- fenóxi)piridin-2-il]-1-metil-6-0x0-1,6-di-hidropiridazina-3-carboxamida (59,8 mg, 0,176 mmol, 54,3%) como um sólido amarelo. RMN de *H (300 MHz, Clorofórmio-d) 5 9,49 (s, 1H), 8,36 (dt, JU = 9,1, 0,7 Hz, 1H),
8,18 (dt, J = 2,9, 0,7 Hz, 1H), 8,08 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 7,48 (dd, J = 9,0, 2,9 Hz, 1H), 7,39 - 7,28 (m, 1H), 7,07 (dt, J = 9,6, 0,7 Hz, 1H), 6,93 - 6,67 (m, 3H), 3,91 (d, J = 0,5 Hz, 3H); LCMS (ESI) m/z: 341,4 [M+H]*. EXEMPLO 163. PREPARAÇÃO DE N-[5-(3-CLOROFENÓXI)PIRI- DIN-2-IL]-1-METIL-6-O0XO-1,6-DI-HIDROPIRADAZINA-3-CARBOXA- MIDA (163) o! B' o
[01240] Etapa1: Preparação de 5-(3-clorofenóxi)-2-nitropiridina Z NO,
[01241] Aum tubo vedado foi adicionado 3-clorofenol (0,632 g, 4,92 mmol), 5-bromo-2-nitropiridina (1,0 g, 4,92 mmol), e carbonato de césio (2,40 g, 7,37 mmol) e suspenso em acetonitrila (9,84 ml). A reação foi aquecida a 70 ºC por 2 h. A reação foi resfriada à temperatura ambiente e concentrada. O produto bruto foi purificado com cromatografia de gel de sílica (ISCO, 40 g, 0 a 15% de acetato de etila/hexanos, por 25 mi- nutos) para gerar 5-(3-clorofenóxi)-2-nitropiridina (0,807 g, 3,21 mmol, 65%) como um sólido branco.- RMN de *H (300 MHz, Clorofórmio-d) 5 8,36 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 8,29 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,53 - 7,38 (m, 2H), 7,38 - 7,22 (m, 1H), 7,15 (t, J = 2,1 Hz, 1H), 7,03 (ddd, J = 8,2, 2,4, 1,0 Hz, 1H); LCMS (ESI) m/z: 251,0 [M+H]*.
[01242] Etapa2: Preparação de 5-(3-clorofenóxi)piridin-2-amina Z>NHo
[01243] A uma solução aquecida a 70 ºC de 5-(3-clorofenóxi)-2-nitro- piridina (0,300 g, 1,19 mmol) e cloreto de amônio (0,254 g, 4,76 mmol)
em uma mistura 4:1 de metanol (3,21 ml) e água (0,80 ml) foi adicionado ferro (0,265 g, 4,76 mmol) em uma porção. A reação foi agitada a 70 ºC por 16 h, após a qual a reação foi resfriada à temperatura ambiente e 8 ml de bicarbonato saturado foi adicionado. O volume de mistura de rea- ção foi diluído com acetato de etila (50 ml) e filtrado através de um bloco de Celite& e lavado com acetato de etila (20 ml x 3). As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila (50 ml x 2). A camada orgânica foi secada com sulfato de magnésio, filtrada e concentrada para gerar 5-(3-clorofenóxi)piridin-2-amina (0,254 9, 1,15 mmol) como um óleo marrom bruto. RMN de *H (300 MHz, Clorofór- mio-d) 5 7,93 (dd, J = 2,9, 0,7 Hz, 1H), 7,31 - 7,12 (m, 2H), 7,03 (ddd, J = 8,0, 2,0, 0,9 Hz, 1H), 6,91 (t, J = 2,2 Hz, 1H), 6,89 - 6,79 (m, 1H), 6,55 (dd, J = 8,8, 0,7 Hz, 1H), 4,45 (s, 2H).; LCMS (ESI) m/z: 221,2 [M+H]*. O material bruto é usado sem purificação adicional na próxima etapa.
[01244] Etapa 3: Preparação de N-[5-(3-clorofenóxi)piri- din-2-i1]-1-metil-6-0x0-1,6-di-hidropiradazina-3-carboxamida o
[01245] A uma solução de ácido 1-metil-6-0x0-1,6-di-hidropirida- zina-3-carboxílico (0,050 g, 0,3244 mmol), 5-(3-clorofenóxi)piri- din-2-amina / (0,0712 g, 0,324 mmol) e [bis(dimetilamino)metili- deno]((3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-3-il))oxidânio; hexafluoro-XN-fosfa- nuide (0,123 g, 0,324 mmol) em tetra-hidrofurano (1,1 ml) à temperatura ambiente foi adicionada di-isopropiletilamina (0,112 ml, 0,649 mmol) por gotejamento. A reação foi agitada à temperatura ambiente por 16 h. À solução de reação foi bruscamente arrefecida com água (1 ml). A ca- mada aquosa foi extraída com acetato de etila (5 ml x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas com sul- fato de magnésio, filtradas e concentradas. O resíduo bruto foi purificado com cromatografia de gel de sílica (ISCO, 12 g, eluição com 0-80% ace- tato de etila/hexanos por 20 minutos) para proporcionar N-[5-(3-clorofe- nóxi)piridin-2-i1]-1-metil-6-0x0-1,6-di-hidropiridazina-3-carboxamida (85,4 mg, 0,239 mmol, 77%) como um sólido amarelo. RMN de *H (300 MHz, Clorofórmio-d) 5 9,52 (s, 1H), 8,37 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,17 (dd, J = 2,9, 0,7 Hz, 1H), 8,08 (d, J = 9,7 Hz, 1H), 7,48 (dd, J = 9,0, 2,9 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,18 - 6,83 (m, 4H), 3,91 (s, 3H); LCMS (ESI) m/z: 357,5 [M+H]*. EXEMPLO 164. PREPARAÇÃO DE 1-ETIL-N-[5-(3-FLUOROFE- NÓXI)PIRIDIN-2-IL]-6-0X0-1,6-DI-HIDROPIRIDINA-3-CARBOXA- MIDA (164) RR EN LioH A etnamins o o a TC qem af meire 2 CS DA, e OO, es ho
[01246] Etapa1: Preparação de 5-(3-fluorofenóxi)-2-nitropiridina ZÁ NO,
[01247] Aum tubo vedado, foi adicionado 3-fluorofenol (0,551 g, 4,92 mmol), 5-bromo-2-nitropiridina (1,0 g, 4,92 mmol) e carbonato de césio (2,40 g, 7,37 mmol) e suspenso em acetonitrila (10 ml). A reação foi aquecida a 70 ºC por 2 h. A reação foi resfriada à temperatura ambiente e concentrada. O produto bruto foi purificado com cromatografia de gel de sílica (ISCO, 40 g, 0-15% de acetato de etila/hexanos, por 25 minu- tos) para gerar 5-(3-fluorofenóxi)-2-nitropiridina (0,644 g, 2,74 mmol, 56%) como um sólido amarelo. RMN de *H (300 MHz, Clorofórmio-d) 5 8,37 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 8,29 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,53 - 7,35 (m, 2H), 7,03 (tdd, J = 8,3, 2,4, 0,9 Hz, 1H), 6,97 - 6,78 (m, 2H); LCMS (ESI) m/z: 235,1 [M+H]".
[01248] Etapa2: Preparação de 5-(3-fluorofenóxi)piridin-2-amina
FA NH
[01249] A uma solução quente de 5-(3-fluorofenóxi)-2-nitropiridina (0,300 g, 1,28 mmol) e cloreto de amônio (0,273 g, 5,12 mmol) em me- tanol (3,45 ml) e água (0,864 ml) a 70 ºC foi adicionado ferro (0,285 9, 5,12 mmol) em uma porção. A reação foi agitada e aquecida a 70 ºC por 16 h, após isso, a reação foi resfriada à temperatura ambiente e diluída com solução saturada de bicarbonato de sódio (40 ml) adicionado. À mistura de reação volume foi diluída com acetato de etila (50 ml) e fil- trada através de um bloco de Celite&. O bloco foi lavado com acetato de etila (20 ml x 3) e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila (50 ml x 2). As camadas orgânicas combinadas foram secadas com sul- fato de magnésio, filtradas e concentradas para gerar a 5-(3-fluorofe- nóxi)piridin-2-amina (0,261 g, 1,27 mmol, 100%) como um sólido verme- lho bruto. O material bruto é usado sem purificação adicional.
[01250] Etapa 3: Preparação de 1-etil-6-0x0-1,6-di-hidropiri- dina-3-carboxilato de metila Pa o a LA Oo
[01251] Uma solução de 2-0x0-2H-piran-5-carboxilato de metila (0,500 g, 3,24 mmol) foi adicionada. em metanol (10,8 ml) à temperatura ambiente e foi tratada com etanamina (2,02 ml, 4,05 mmol) e trietilamina (0,796 ml, 5,67 mmol). A mistura de reação agitada por 1 h antes foi concentrada e purificada por cromatografia de gel de sílica (ISCO, ace- tato de etila/hexanos, 3:1, por 20 minutos) para gerar 1-etil-6-0x0-1,6-di- hidro-piridina-3-carboxilato de metila (0,380 g, 2,09 mmol, 64% como um óleo marrom. RMN de *H (300 MHz, Clorofórmio-d) 5 8,20 (dd, J = 2,5, 0,6 Hz, 1H), 7,84 (dd, JU = 9,5, 2,5 Hz, 1H), 6,58 - 6,46 (m, 1H), 4,05 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 3,87 (s, 3H), 1,40 (t, J = 7,2 Hz, 3H); LCMS (ESI)
m/z: 182,2 [M+H]*.
[01252] Etapa 4: Preparação de ácido 1-etil-6-0x0-1,6-di-hidropiri- dina-3-carboxílico PP o
LI Oo
[01253] A uma solução de 1-etil-6-0x0-1,6-di-hidro-piridina-3-carbo- xilato de metila (0,180 g, 0,9934 mmol) em tetra-hidrofurano (3,31 ml) e água (0,83 ml) a 25 ºC foi adicionado hidróxido de lítio hidratado (0,0625 9, 1,49 mmol) em uma porção. A mistura de reação foi agitada à tempe- ratura ambiente por 3 h antes de ser evaporada até a secura, diluído com água (15 ml) e ajustado a pH = 2 com solução de cloreto de hidro- gênio 1N. A mistura de reação foi extraída com acetato de etila (20 ml x 3). As camadas orgânicas combinadas foram secadas com sulfato de magnésio, filtadas e concentradas in vacuo para gerar ácido 1-etil-6-0x0-1,6-di-hidro-piridina-3-carboxílico (0,066 g, 0,407 mmol, 40,9%) como um sólido amarelo. RMN de *H (300 MHz, Dimetilsulfó- xido-ds) 5 12,80 (s, 1H), 8,46 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,77 (dt, JU = 9,5, 1,8 Hz, 1H), 6,39 (d, JU = 9,5 Hz, 1H), 3,98 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 1,20 (q, J= 6,7 Hz, 4H); LCMS (ESI) m/z: 168,2 [M+H]*. Usado na próxima etapa sem purificação adicional.
[01254] Etapa 5: Preparação de 1-etil-N-[5-(3-fluorofenóxi)piridin- 2-11]-6-0x0-1,6-di-hidropiridina-3-carboxamida
DO > O
H SS Oo
[01255] A uma solução de ácido 1-etil-6-0x0-1,6-di-hidro-piri- dina-3-carboxílico (0,050 g, 0,2991 mmol), 5-(3-fluorofenóxi)piridin-2- amina (0,061 g, 0,299 mmol) e [bis(dimetilamino)metilideno]((3H-[1,2,3] triazolo[4,5-b]piridin-3-il))oxidânio; hexafluoro-N-fosfanuide (0,113 g,
0,2991 mmol) em tetra-hidrofurano (1 ml) à temperatura ambiente foi adicionado N, N-di-isopropiletilamina (0,1 ml, 0,5982 mmol) por goteja- mento. A reação foi agitada à temperatura ambiente por 16 h. A solução de reação foi bruscamente arrefecida com água (1 ml). A camada aquosa foi extraída com acetato de etila (5 ml x 3). As camadas orgâni- cas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas com sulfato de magnésio, filtradas e concentradas. O resíduo bruto foi purificado com cromatografia de gel de sílica (ISCO, 12 g, eluição com 0-80% acetato de etila/hexanos por 20 minutos) para proporcionar 1-etil-N-[5-(3-fluoro- fenóxi)piridin-2-il]-6-0x0-1,6-di-hidro-piridina-3-carboxamida (32,6 mg, 0,0924 mmol, 31%). RMN de *H (300 MHz, Clorofórmio-d) 5 8,32 (dd, J = 9,0, 0,7 Hz, 1H), 8,24 (d, J = 2,5 Hz, 2H), 8,13 (dd, J = 2,9, 0,7 Hz, 1H), 7,74 (dd, J = 9,6, 2,7 Hz, 1H), 7,47 (dd, J = 9,0, 2,9 Hz, 1H), 7,36 - 7,28 (m, 1H), 6,92 - 6,67 (m, 3H), 6,63 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 4,10 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 1,44 (t, J = 7,2 Hz, 3H); LCMS (ESI) m/z: 354,4 [M+H]*. EXEMPLO 165. PREPARAÇÃO DE N-[5-(3-CLOROFENÓXI)PIRI- DIN-2-IL]-1-ETIL-6-0XO-1,6-DI-HIDROPIRIDINA-3-CARBOXAMIDA (165) ' o BA, água. mi PO No metanol A v Fe O e a o TO, E, WDC, = TO
[01256] Etapa1: Preparação de 5-(3-clorofenóxi)-2-nitropiridina ZÁ>NO>
[01257] Aum tubo vedado foi adicionado 3-clorofenol (0,632 g, 4,92 mmol), 5-bromo-2-nitropiridina (1,0 g, 4,92 mmol), e carbonato de césio (2,40 g, 7,37 mmol) e suspenso em acetonitrila (9,84 ml). A reação foi aquecida a 70 ºC por 2 h. A reação foi resfriada à temperatura ambiente e concentrada. O produto bruto foi purificado com gel de sílica (ISCO, 40 g, 0-15% de acetato de etila/hexanos, com 25 minutos) para gerar 5-(3-clorofenóxi)-2-nitropiridina (0,807 g, 3,21 mmol, 65%) como um só- lido branco. RMN de *H (300 MHz, Clorofórmio-d) 5 8,36 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 8,29 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,53 - 7,38 (m, 2H), 7,38 - 7,22 (m, 1H), 7,15 (t, J= 2,1 Hz, 1H), 7,03 (ddd, JU = 8,2, 2,4, 1,0 Hz, 1H); LCMS (ESI) m/z: 251,0 [M+H]*.
[01258] Etapa2: Preparação de 5-(3-clorofenóxi)piridin-2-amina ZÁ>NHo
[01259] Auma solução aquecida a 70 ºC de 5-(3-clorofenóxi)-2-nitro- piridina (0,300 g, 1,19 mmol) e cloreto de amônio (0,254 g, 4,76 mmol) em uma mistura 4:1 de metanol (3,21 ml) e água (0,80 ml) foi adicionado ferro (0,265 g, 4,76 mmol) em uma porção. A reação foi agitada a 70 ºC por 16 h, após a qual a reação foi resfriada à temperatura ambiente e 8 ml de bicarbonato saturado foi adicionado. O volume de mistura de rea- ção foi diluído com acetato de etila (50 ml) e filtrado através de um bloco de Celite& e lavado com acetato de etila (20 ml x 3). As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila (50 ml x 2). A camada orgânica foi secada com sulfato de magnésio, filtrada e concentrada para gerar 5-(3-clorofenóxi)piridin-2-amina (0,254 9, 1,15 mmol) como um óleo marrom bruto. O material bruto é usado sem puri- ficação adicional na próxima etapa. RMN de *H (300 MHz, Clorofór- mio-d) 5 7,93 (dd, J = 2,9, 0,7 Hz, 1H), 7,31 - 7,12 (m, 2H), 7,03 (ddd, J = 8,0, 2,0, 0,9 Hz, 1H), 6,91 (t, J = 2,2 Hz, 1H), 6,89 - 6,79 (m, 1H), 6,55 (dd, J = 8,8, 0,7 Hz, 1H), 4,45 (s, 2H).; LCMS (ESI) m/z: 221,2 [M+H]*.
[01260] Etapa 3: Preparação de 1-etil-6-0x0-1,6-di-hidropiridina-3- carboxilato de metila
PD o a Lt Oo
[01261] Uma solução de 2-0x0-2H-piran-5-carboxilato de metila (0,500 g, 3,24 mmol) em metanol (10,8 ml) à temperatura ambiente foi tratada com etanamina (2,0 ml, 4,05 mmol) e trietilamina (0,796 ml, 5,67 mmol). A mistura de reação agitada por 1 h antes foi concentrada e pu- rificada por cromatografia de gel de sílica (ISCO, acetato de etila/hexa- nos, 3:1, por 20 minutos) para gerar 1-etil-6-0x0-1,6-di-hidro-piri- dina-3-carboxilato de metila (380 mg, 2,09 mmol, 64%) como um óleo marrom. RMN de *H (300 MHz, Clorofórmio-d) 5 8,20 (dd, J = 2,5, 0,6 Hz, 1H), 7,84 (dd, J = 9,5, 2,5 Hz, 1H), 6,58 - 6,46 (m, 1H), 4,05 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 3,87 (s, 3H), 1,40 (t, J = 7,2 Hz, 3H); LCMS (ESI) m/z: 182,2 [M+H]".
[01262] Etapa 4: Preparação de ácido 1-etil-6-0x0-1,6-di-hidropiri- dina-3-carboxílico
A O to LX
TA
[01263] A uma solução de 1-etil-6-0x0-1,6-di-hidro-piridina-3-carbo- xilato de metila (0,180 g, 0,9934 mmol) em tetra-hidrofurano (3,31 ml) e água (0,83 ml) a 25 ºC foi adicionado hidróxido de lítio hidratado (62,5 mg, 1,49 mmol) em uma porção. A mistura de reação foi agitada à tem- peratura ambiente por 3 h antes de ser evaporada até a secura, diluído com água (15 ml) e ajustado a pH = 2 com solução de cloreto de hidro- gênio 1N. A mistura de reação foi extraída com acetato de etila (20 ml x 3). As camadas orgânicas combinadas foram secadas com sulfato de magnésio, filtradas e concentradas in vacuo para gerar ácido 1-etil-6- ox0-1,6-di-hidro-piridina-3-carboxílico (0,066 g, 0,407 mmol, 40,9%) como um sólido amarelo. RMN de *H (300 MHz, Dimetilsulfóxido-ds) 5 12,80 (s, 1H), 8,46 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,77 (dt, J = 9,5, 1,8 Hz, 1H), 6,39
(d, J = 9,5 Hz, 1H), 3,98 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 1,20 (q, J = 6,7 Hz, 4H); LCMS (ESI) m/z: 168,2 [M+H]*. Usado na próxima etapa sem purifica- ção adicional.
[01264] Etapa5: Preparação de N-[5-(3-clorofenóxi)piridin-2-il]-1-etil- 6-0x0-1,6-di-hidropiridina-3-carboxamida "OO, Aio)
[01265] A uma solução de ácido 1-etil-6-0x0-1,6-di-hidro-piridina-3- carboxílico (0,050 g, 0,2991 mmol), 5-(3-clorofenóxi)piridin-2-amina (0,066 g, 0,299 mmol) e [bis(dimetilamino)metilideno]((3H-[1,2,3] triazolo[4,5-b]piridin-3-il))oxidânio; hexafluoro-N-fosfanuide (0,113 g, 0,299 mmol) em tetra-hidrofurano (1,0 ml) à temperatura ambiente foi adicionada di-isopropiletilamina (0,10 ml, 0,598 mmol) por gotejamento. A reação foi agitada à temperatura ambiente por 16 h. A solução de reação foi bruscamente arrefecida com água (1 ml). A camada aquosa foi extraída com acetato de etila (5 ml x 3). As camadas orgânicas com- binadas foram lavadas com salmoura, secadas com sulfato de magné- sio, filtradas e concentradas. O resíduo bruto foi purificado com croma- tografia de gel de sílica (ISCO, 12 g, eluição com 0-80% acetato de etila/hexanos por 20 minutos) para proporcionar N-[5-(3-clorofenóxi)pi- ridin-2-i1]-1-etil-6-0x0-1,6-di-hidro-piridina-3-carboxamida (39,6 mg, 0,107 mmol, 36%). RMN de *H (300 MHz, Clorofórmio-d) 5 8,33 (d, J= 9,1 Hz, 1H), 8,24 (d, J = 2,7 Hz, 2H), 8,13 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,73 (dd, J=9,6,2,8 Hz, 1H), 7,46 (dd, J = 9,1, 2,9 Hz, 1H), 7,30 (t, J = 8,2 Hz, 2H), 7,13 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,00 (t, J = 2,2 Hz, 1H), 6,91 (dd, J= 8,4, 2,1 Hz, 1H), 6,63 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 4,10 (q, J= 7,3 Hz, 2H), 1,44 (t, J = 7,2 Hz, 3H); LCMS (ESI) m/z: 370,4 [M+H]*.
EXEMPLO 166. PREPARAÇÃO DE N-[5-(3-CLOROFENÓXI)PIRI- DIN-2-IL]-6-0X0-1-(PROPAN-2-IL)-1,6-DI-HIDROPIRIDINA-3-CAR- BOXAMIDA (166) io O slanamiha o A E a EEE O OO A O, e O AA |” " o
[01266] Etapa1: Preparação de 5-(3-clorofenóxi)-2-nitropiridina ZÁ>NO>
[01267] Aum tubo vedado foi adicionado 3-clorofenol (0,632 g, 4,92 mmol), 5-bromo-2-nitropiridina (1,0 g, 4,92 mmol), e carbonato de césio (2,40 g, 7,37 mmol) e suspenso em acetonitrila (9,84 ml). A reação foi aquecida a 70 ºC por 2 h. A reação foi resfriada à temperatura ambiente e concentrada. O produto bruto foi purificado com gel de sílica (ISCO, 40 g, 0-15% de acetato de etila/hexanos, com 25 minutos) para gerar 5-(3-clorofenóxi)-2-nitropiridina (0,807 g, 3,21 mmol, 65%) como um só- lido branco. RMN de *H (300 MHz, Clorofórmio-d) 5 8,36 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 8,29 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,53 - 7,38 (m, 2H), 7,38 - 7,22 (m, 1H), 7,15 (t, J= 2,1 Hz, 1H), 7,03 (ddd, J = 8,2, 2,4, 1,0 Hz, 1H); LCMS (ESI) m/z: 251. [M+H]".
[01268] Etapa2: Preparação de 5-(3-clorofenóxi)piridin-2-amina
Z NH
[01269] Auma solução aquecida a 70 ºC de 5-(3-clorofenóxi)-2-nitro- piridina (0,300 g, 1,19 mmol) e cloreto de amônio (0,254 g, 4,76 mmol) em uma mistura 4:1 de metanol (3,2 ml) e água (0,80 ml) foi adicionado ferro (0,265 g, 4,76 mmol) em uma porção. A reação foi agitada a 70 ºC por 16 h, após a qual a reação foi resfriada à temperatura ambiente e 8 ml de bicarbonato saturado foi adicionado. O volume de mistura de rea- ção foi diluído com acetato de etila (50 ml) e filtrado através de um bloco de Celite& e lavado com acetato de etila (20 ml x 3). As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila (50 ml x 2). A camada orgânica foi secada com sulfato de magnésio, filtrada e concentrada para gerar 5-(3-clorofenóxi)piridin-2-amina (0,254 9, 1,15 mmol) como um óleo marrom bruto. O material bruto é usado sem puri- ficação adicional na próxima etapa. RMN de *H (300 MHz, Clorofór- mio-d) 5 7,93 (dd, J = 2,9, 0,7 Hz, 1H), 7,31 - 7,12 (m, 2H), 7,03 (ddd, J = 8,0, 2,0, 0,9 Hz, 1H), 6,91 (t, J = 2,2 Hz, 1H), 6,89 - 6,79 (m, 1H), 6,55 (dd, J = 8,8, 0,7 Hz, 1H), 4,45 (s, 2H).; LCMS (ESI) m/z: 221,2 [M+H]*.
[01270] Etapa3: Preparação de 6-0x0-1-(propan-2-il)-1,6-di-hidropi- ridina-3-carboxilato de metila PP o o LL
FOX
[01271] Uma solução de 2-0x0-2H-piran-5-carboxilato de metila (0,500 g, 3,24 mmol) em metanol (10,8 ml) à temperatura ambiente foi tratada com propan-2-amina (239 mg, 4,05 mmol) e trietilamina (0,80 ml, 5,67 mmol). A mistura de reação agitada por 1 h antes de ser con- centrada e purificada por cromatografia de gel de sílica (ISCO, 12 9, acetato de etila/hexanos, 3:1, por 20 minutos) para gerar 6-0x0-1-(pro- pan-2-il)-1,6-di-hidro-piridina-3-carboxilato de metila (85,9 mg, 0,441 mmol, 13%) como um sólido marrom. RMN de *H (300 MHz, Dimetilsul- fóxido-ds) à 8,34 (dd, J = 2,6, 0,6 Hz, 1H), 7,77 (dd, J = 9,5, 2,6 Hz, 1H), 6,44 (dd, J = 9,5, 0,5 Hz, 1H), 4,99 (hept, J = 6,8 Hz, 1H), 3,79 (s, 3H), 1,33 (d, J = 6,8 Hz, 6H); LCMS (ESI) m/z: 196,2 [M+H]*.
[01272] Etapad4: Preparação de ácido 6-0x0-1-(propan-2-il)-1,6-di-hi- dropiridina-3-carboxílico es HO. RN
FOX
[01273] A uma solução de 6-0x0-1-(propan-2-il)-1,6-di-hidro-piri- dina-3-carboxilato de metila (0,086 g, 0,440 mmol) em tetra-hidrofurano (1,5 ml) e água (0,366 ml) a 25 ºC foi adicionado hidróxido de lítio hidra- tado (27,6 mg, 0,66 mmol) em uma porção. A mistura de reação foi agi- tada à temperatura ambiente por 3 h antes de ser evaporada até a se- cura, diluído com água (15 ml) e ajustado a pH 2 com solução de cloreto de hidrogênio 1N. A mistura de reação foi extraída com acetato de etila (20 ml! x 3). As camadas orgânicas combinadas foram secadas com sul- fato de magnésio, filtradas e concentradas in vacuo para gerar ácido 6-0x0-1-(propan-2-il)-1,6-di-hidro-piridina-3-carboxílico (0,064 g, 0,353 mmol, 80,3%) como um sólido amarelo. Uso em seu estado na próxima etapa.
[01274] Etapa 5: Preparação de N-[5-(3-clorofenóxi)piridin-2-i1]-6- ox0-1-(propan-2-il)-1,6-di-hidropiridina-3-carboxamida
O ORA Oo
[01275] Auma solução de ácido 6-0x0-1-(propan-2-il)-1,6-di-hidro-pi- ridina-3-carboxílico (0,0402 g, 0,222 mmol), 5-(3-clorofenóxi)piridin-2- amina (0,049 g, 0,2220 mmol) e [bis(dimetilamino)metilideno]((3H- [1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-3-il))oxidânio; hexafluoro-N-fosfanuide (0,0844 g, 0,222 mmol) em tetra-hidrofurano (740 ul) à temperatura am- biente foi adicionado N, N-di-isopropiletilamina (77,2 ul, 0,444 mmol) por gotejamento. A reação foi agitada à temperatura ambiente por 16 h. À solução de reação foi bruscamente arrefecida com água (1 ml). A ca- mada aquosa foi extraída com acetato de etila (5 ml x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas com sul- fato de magnésio, filtradas e concentradas. O resíduo bruto foi purificado com cromatografia de gel de sílica (ISCO, 12 g, eluição com O a 80% acetato de etila/hexanos por 20 minutos) para proporcionar N-[5-(3-clo- rofenóxi)piridin-2-i1]-6-0x0-1-(propan-2-il)-1,6-di-hidro-piridina-3-carbo- xamida (14,7 mg, 0,0383 mmol, 17%) como um sólido branco. RMN de 1H (300 MHz, Clorofórmio-d) 5 8,36 - 8,18 (m, 3H), 8,13 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 7,70 (dd, J = 9,6, 2,7 Hz, 1H), 7,46 (dd, J = 9,0, 3,0 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,13 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,00 (t, J = 2,1 Hz, 1H), 6,98 - 6,88 (m, 1H), 6,63 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 5,33 - 5,25 (m, 1H), 1,45 (d, J = 6,8 Hz, 6H); LCMS (ESI) m/z: 384,4 [M+H]". EXEMPLO 167. PREPARAÇÃO DE N-[5-(3-CLORO-4-FLUOROFE- NÓXI)PIRIDIN-2-IL]-1-METIL-6-0XO-1,6-DI-HIDROPIRIDINA-3-CAR- BOXAMIDA (167) cr oH : Br í Nu a ss Pe , ”º Fe HaTU a FD o ADA, Rr OL, are PO Cd, O o
[01276] Etapa1: Preparação de 5-(4-cloro-3-fluorofenóxi)-2-nitropiri- dina F Á NO,
[01277] Aum tubo vedado foi adicionado 4-cloro-3-fluorofenol (0,597 m, 4,08 mmol), 5-bromo-2-nitropiridina (0,830 g, 4,08 mmol) e carbonato de césio (1,99 g, 6,12 mmol) e suspenso em acetonitrila (10 ml). A rea- ção foi aquecida a 70 ºC por 2 h. A reação foi resfriada à temperatura ambiente e concentrada. O produto bruto foi purificado com gel de sílica (ISCO, 40 g, 0-15% de acetato de etila/hexanos, por 25 minutos) para gerar 5-(4-cloro-3-fluorofenóxi)-2-nitropiridina (0,760 g, 2,82 mmol,
69,7%) como um sólido amarelo. RMN de *H (300 MHz, Metanol-da) 5 8,44 - 8,18 (m, 2H), 7,47 (ddt, J = 8,9, 2,8, 1,0 Hz, 1H), 7,26 (s, 2H), 7,16 - 6,97 (m, 1H); LCMS (ESI) m/z: 269,2 [M+H]*.
[01278] Etapa 2: Preparação de 5-(3-cloro-4-fluorofenóxi)piri- din-2-amina F ZÂNHo
[01279] A uma solução aquecida a 70 ºC de 5-(3-cloro-4-fluorofe- nóxi)-2-nitropiridina (0,760 g, 2,82 mmol) e cloreto de amônio (0,599 m, 11,2 mmol) em uma mistura 4:1 de metanol (7,62 ml) e água (1,90 ml) foi adicionado ferro (625 mg, 11,2 mmol) em uma porção. A reação foi agitada a 70 ºC por 16 h, após a qual a reação foi resfriada à tempera- tura ambiente e 8 ml de bicarbonato saturado foi adicionado. O volume de mistura de reação foi diluído com acetato de etila (50 ml) e filtrado através de um bloco de Celite& e lavado com acetato de etila (20 ml x 3). As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila (50 ml x 2). A camada orgânica foi secada com sulfato de magnésio, filtrada e concentrada para gerar 5-(3-cloro-4-fluorofe- nóxi)piridin-2-amina (0,254 g, 1,06 mmol, 37,7%) como um óleo marrom bruto. O material bruto é usado sem purificação adicional na próxima etapa. RMN de *H (300 MHz, Clorofórmio-d) 5 7,91 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 7,19 (dd, J= 8,8, 2,9 Hz, 1H), 7,08 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 6,96 (dd, J = 6,0, 3,0 Hz, 1H), 6,82 (ddd, J = 9,0, 3,8, 3,0 Hz, 1H), 6,55 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 4,44 (s, 2H).
[01280] Etapa 3: Preparação de N-[5-(3-cloro-4-fluorofenóxi)piri- din-2-i1]-1-metil-6-0x0-1,6-di-hidropiridina-3-carboxamida F Ê ex
H SS o
[01281] A uma solução de ácido 1-metil-6-0x0-1,6-di-hidro-piri- dina-3-carboxílico (0,050 g, 0,327 mmol), 5-(3-cloro-4-fluorofenóxi)piri- din-2-amina (0,0779 g, 0,327 mmol) e [bis(dimetilamino)metili- deno]((3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-3-il))oxidânio; hexafluoro-XN-fosfa- nuide (0,124 g, 0,327 mmol) em tetra-hidrofurano (1,1 ml) à temperatura ambiente foi adicionada N,N-di-isopropiletilamina (0,113 ml, 0,653 mmol) por gotejamento. A reação foi agitada à temperatura ambiente por 16 h. A solução de reação foi bruscamente arrefecida com água (1 ml). A camada aquosa foi extraída com acetato de etila (5 ml x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas com sulfato de magnésio, filtradas e concentradas. O resíduo bruto foi purificado com cromatografia de gel de sílica (ISCO, 12 g, eluição com 0-80% acetato de etila/hexanos por 20 minutos) para proporcionar N-[5-(3-cloro-4-fluorofenóxi)piridin-2-il]-1-metil-6-0x0-1,6-di-hidro-piri- dina-3-carboxamida (70,8 mg, 0,189 mmol, 58%) como um sólido branco. RMN de *H (300 MHz, Dimetilsulfóxido-ds) 5 10,66 (s, 1H), 8,67 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 8,29 - 8,12 (m, 2H), 7,99 (dd, J = 9,5, 2,7 Hz, 1H), 7,60 (dd, J = 9,1, 3,1 Hz, 1H), 7,45 (t, J = 9,0 Hz, 1H), 7,36 (dd, J = 6,2, 3,0 Hz, 1H), 7,09 (dt, J = 9,0, 3,5 Hz, 1H), 6,44 (d, J= 9,5 Hz, 1H); LCMS (ESI) m/z: 374,4 [M+H]*. EXEMPLO 168. PREPARAÇÃO DE N-[5-(3-CLORO-4-FLUOROFE- NÓXI)PIRIDIN-2-IL]-1-METIL-6-0XO-1,6-DI-HIDROPIRIDA- ZINA-3-CARBOXAMIDA (168) OO, o Toc o NA ama aa NE OC,
[01282] Etapa1: Preparação de 5-(4-cloro-3-fluorofenóxi)-2-nitropiri- dina
F ZÁ>NO>
[01283] Aum tubo vedado foi adicionado 4-cloro-3-fluorofenol (0,597 9, 4,08 mmol), 5-bromo-2-nitropiridina (0,830 g, 4,08 mmol) e carbonato de césio (1,99 g, 6,12 mmol) e suspenso em acetonitrila (10 ml). A rea- ção foi aquecida a 70 ºC por 2 h. A reação foi resfriada à temperatura ambiente e concentrada. O produto bruto foi purificado por cromatogra- fia de gel de sílica (ISCO, 40 g, 0-15% de acetato de etila/hexanos, por minutos) para gerar 5-(4-cloro-3-fluorofenóxi)-2-nitropiridina (0,760 g, 2,82 mmol, 69,7%) como um sólido amarelo. RMN de *H (300 MHz, Me- tanol-da) 5 8,44 - 8,18 (m, 2H), 7,47 (ddt, J = 8,9, 2,8, 1,0 Hz, 1H), 7,26 (s, 2H), 7,16 - 6,97 (m, 1H); LCMS (ESI) m/z: 269,2 [M+H]*.
[01284] Etapa 2: Preparação de 5-(3-cloro-4-fluorofenóxi)piridin-2- amina F ZA NHo
[01285] A uma solução aquecida a 70 ºC de 5-(3-cloro-4-fluorofe- nóxi)-2-nitropiridina (0,760 g, 2,82 mmol) e cloreto de amônio (0,599 9, 11,2 mmol) em uma mistura 4:1 de metanol (7,62 ml) e água (1,90 ml) foi adicionado ferro (0,625 g, 11,2 mmol) em uma porção. A reação foi agitada a 70 ºC por 16 h, após a qual a reação foi resfriada à tempera- tura ambiente e 8 ml de bicarbonato saturado foi adicionado. O volume de mistura de reação foi diluído com acetato de etila (50 ml) e filtrado através de um bloco de Celite& e lavado com acetato de etila (20 ml x 3). As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila (50 ml x 2). A camada orgânica foi secada com sulfato de magnésio, filtrada e concentrada para gerar 5-(3-cloro-4-fluorofe- nóxi)piridin-2-amina (0,254 g, 1,06 mmol, 37,7%) como um óleo marrom bruto. O material bruto é usado sem purificação adicional na próxima etapa. RMN de *H (300 MHz, Clorofórmio-d) 5 7,91 (d, J = 2,9 Hz, 1H),
7,19 (dd, J= 8,8, 2,9 Hz, 1H), 7,08 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 6,96 (dd, J = 6,0, 3,0 Hz, 1H), 6,82 (ddd, J = 9,0, 3,8, 3,0 Hz, 1H), 6,55 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 4,44 (s, 2H).
[01286] Etapa 3: Preparação de N-[5-(3-cloro-4-fluorofenóxi)piri- din-2-i1]-1-metil-6-0x0-1,6-di-hidropiridazina-3-carboxamida cl Xv Oo
H SS o
[01287] A uma solução de ácido 1-metil-6-0x0-1,6-di-hidropirida- zina-3-carboxílico (0,050 g, 0,324 mmol), 5-(3-cloro-4-fluorofenóxi)piri- din-2-amina (0,0774 g, 0,324 mmol) e [bis(dimetilamino)metili- deno]((3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-3-il))oxidânio; hexafluoro-XN-fosfa- nuide (0,123 g, 0,324 mmol) em tetra-hidrofurano (1,1 ml) à temperatura ambiente foi adicionado di-isopropiletilamina (0,112 ml, 0,649 mmol) por gotejamento. A reação foi agitada à temperatura ambiente por 16 h. À solução de reação foi bruscamente arrefecida com água (1 ml). A ca- mada aquosa foi extraída com acetato de etila (5 ml x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas com sul- fato de magnésio, filtradas e concentradas. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia de gel de sílica (ISCO, 12 g, eluição com 0-80% ace- tato de etila/hexanos por 20 minutos) para proporcionar N-[5-(3-cloro-4- fluorofenóxi)piridin-2-i1]-1-etil-6-0x0-1,6-di-hidro-piridina-3-carboxamida (47,5 mg, 0,127 mmol, 39,2%). RMN de *H (300 MHz, Clorofórmio-d) 5 9,48 (s, 1H), 8,36 (dd, J = 9,0, 0,7 Hz, 1H), 8,15 (dd, J = 2,9, 0,7 Hz, 1H), 8,08 (d, J = 9,7 Hz, 1H), 7,43 (dd, J = 9,0, 2,9 Hz, 1H), 7,14 (d, J= 8,6 Hz, 1H), 7,11 - 7,03 (m, 2H), 6,92 (ddd, J = 9,0, 3,8, 3,0 Hz, 1H), 3,91 (s, 4H); LCMS (ESI) m/z: 375,4 [M+H]*.
EXEMPLO 169. PREPARAÇÃO DE N-[5-(3-CLORO-4-FLUOROFE- NÓXI)PIRIDIN-2-IL]-1-ETIL-6-0XO-1,6-DI-HIDROPIRIDINA-3-CAR- BOXAMIDA (169) NO; Oo õ Õ o E V Po HaTU Cl CN o ATO a OO, ame PO Ch
[01288] Etapa1: Preparação de 5-(4-cloro-3-fluorofenóxi)-2-nitropiri- dina
F ZÁ NO
[01289] Aum tubo vedado foi adicionado 4-cloro-3-fluorofenol (0,597 9, 4,08 mmol), 5-bromo-2-nitropiridina (0,830 g, 4,08 mmol) e carbonato de césio (1,99 g, 6,12 mmol) e suspenso em acetonitrila (10 ml). A rea- ção foi aquecida a 70 ºC por 2 h. A reação foi resfriada à temperatura ambiente e concentrada. O produto bruto foi purificado por cromatogra- fia de gel de sílica (ISCO, 40 g, 0-15% de acetato de etila/hexanos, por minutos) para gerar 5-(4-cloro-3-fluorofenóxi)-2-nitropiridina (0,760 g, 2,82 mmol, 69,7%) como um sólido amarelo. RMN de *H (300 MHz, Me- tanol-da) 5 8,44 - 8,18 (m, 2H), 7,47 (ddt, J = 8,9, 2,8, 1,0 Hz, 1H), 7,26 (s, 2H), 7,16 - 6,97 (m, 1H); LCMS (ESI) m/z: 269,2 [M+H]*.
[01290] Etapa 2: Preparação de 5-(3-cloro-4-fluorofenóxi)piri- din-2-amina F ZA NHo
[01291] A uma solução aquecida a 70 ºC de 5-(3-cloro-4-fluorofe- nóxi)-2-nitropiridina (0,760 g, 2,82 mmol) e cloreto de amônio (0,599 9, 11,2 mmol) em uma mistura 4:1 de metanol (7,62 ml) e água (1,90 ml) foi adicionado ferro (0,625 g, 11,2 mmol) em uma porção. A reação foi agitada a 70 ºC por 16 h, após a qual a reação foi resfriada à tempera- tura ambiente e 8 ml de bicarbonato saturado foi adicionado. O volume de mistura de reação foi diluído com acetato de etila (50 ml) e filtrado através de um bloco de Celite& e lavado com acetato de etila (20 ml x 3). As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila (50 ml x 2). A camada orgânica foi secada com sulfato de magnésio, filtrada e concentrada para gerar 5-(3-cloro-4-fluorofe- nóxi)piridin-2-amina (0,254 g, 1,06 mmol, 37,7%) como um óleo marrom bruto. O material bruto é usado sem purificação adicional na próxima etapa. RMN de *H (300 MHz, Clorofórmio-d) 5 7,91 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 7,19 (dd, J= 8,8, 2,9 Hz, 1H), 7,08 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 6,96 (dd, J = 6,0, 3,0 Hz, 1H), 6,82 (ddd, J = 9,0, 3,8, 3,0 Hz, 1H), 6,55 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 4,44 (s, 2H).
[01292] Etapa 3: Preparação de 1-etil-6-0x0-1,6-di-hidropiri- dina-3-carboxilato de metila PD o o Lo Oo
[01293] Uma solução de 2-0x0-2H-piran-5-carboxilato de metila (0,500 g, 3,24 mmol) em metanol (10,8 ml) à temperatura ambiente foi tratada com etanamina (2,02 ml, 4,05 mmol) e trietilamina (0,796 ml, 5,67 mmol). A mistura de reação foi agitada por 1 h antes foi concen- trada e purificada por cromatografia de gel de sílica (ISCO, acetato de etila/hexanos, 3/1, por 20 minutos) para gerar 1-etil-6-0x0-1,6-di-hidro- piridina-3-carboxilato de metila (0,380 g, 2,09 mmol, 64% como um óleo marrom. RMN de *H (300 MHz, Clorofórmio-d) 5 8,20 (dd, J = 2,5, 0,6 Hz, 1H), 7,84 (dd, J = 9,5, 2,5 Hz, 1H), 6,58 - 6,46 (m, 1H), 4,05 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 3,87 (s, 3H), 1,40 (t, J = 7,2 Hz, 3H); LCMS (ESI) m/z: 182,2 [M+H]*.
[01294] Etapa 4: Preparação de ácido 1-etil-6-0x0-1,6-di-hidropiri- dina-3-carboxílico
Pa o
PDS Oo
[01295] A uma solução de 1-etil-6-0x0-1,6-di-hidro-piridina-3-carbo- xilato de metila (0,180 g, 0,993 mmol) em tetra-hidrofurano (3,31 ml) e água (0,83 ml) a 25 ºC foi adicionado hidróxido de lítio hidratado (0,0625 9, 1,49 mmol) em uma porção. A mistura de reação foi agitada à tempe- ratura ambiente por 3 h antes de ser evaporada até a secura, diluído com água (15 ml) e ajustado a pH = 2 com solução de cloreto de hidro- gênio 1N. A mistura de reação foi extraída com acetato de etila (3x 20 ml). As camadas orgânicas combinadas foram secadas com sulfato de magnésio, filtadas e concentradas in vacuo para gerar ácido 1-etil-6-0x0-1,6-di-hidro-piridina-3-carboxílico (0,066 g, 0,407 mmol, 40,9%) como um sólido amarelo. RMN de *H (300 MHz, Dimetilsulfó- xido-ds) 5 12,80 (s, 1H), 8,46 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,77 (dt, JU = 9,5, 1,8 Hz, 1H), 6,39 (d, JU = 9,5 Hz, 1H), 3,98 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 1,20 (q, J= 6,7 Hz, 4H); LCMS (ESI) m/z: 168,2 [M+H]*. Usado na próxima etapa sem purificação adicional.
[01296] Etapa 5: Preparação de N-[5-(3-cloro-4-fluorofenóxi)piri- din-2-i1]-1-etil-6-0x0-1,6-di-hidropiridina-3-carboxamida
PDORGSSOW F PÁ ex
H SS o
[01297] A uma solução de ácido 1-etil-6-0x0-1,6-di-hidro-piri- dina-3-carboxílico (0,060 g, 0,359 mmol), 5-(3-cloro-4-fluorofenóxi)piri- din-2-amina (0,0856 g, 0,359 mmol) e [bis(dimetilamino)metili- deno]((3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-3-il))oxidânio; hexafluoro-XN-fosfa- nuide (0,136 g, 0,3589 mmol) em tetra-hidrofurano (1,2 ml) à tempera- tura ambiente foi adicionado N,N-di-isopropiletilamina (0,124 ml, 0,718 mmol) por gotejamento. A reação foi agitada à temperatura ambiente por 16 h. A solução de reação foi bruscamente arrefecida com água (1 ml). A camada aquosa foi extraída com acetato de etila (5 ml x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas com sulfato de magnésio, filtradas e concentradas. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia de gel de sílica (ISCO, 12 g, eluição com 0-80% acetato de etila/hexanos por 20 minutos) para proporcionar N-[5-(3-cloro-4-fluorofenóxi)piridin-2-il]-1-etil-6-0x0-1,6-di-hidro-piri- dina-3-carboxamida (45,0 mg, 0,116 mmol, 32,2%). RMN de *H (300 MHz, Dimetilsulfóxido-ds) 5 10,73 (s, 1H), 8,65 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 8,31 - 8,10 (m, 2H), 8,00 - 7,91 (m, 1H), 7,61 (dd, J = 9,1, 3,0 Hz, 1H), 7,46 (t, J = 9,1 Hz, 1H), 7,36 (dd, J = 6,2, 3,0 Hz, 1H), 7,17 - 6,95 (m, 1H), 6,43 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 3,97 (q, J= 7,2 Hz, 2H), 1,28 (t, J=7,1 Hz, 3H); LCMS (ESI) m/z 388,1 [M+H]*. EXEMPLO 170. PREPARAÇÃO DE N-(5-(3-CLOROBENZILÓXI)PIRI- DIN-2-IL)-1-METIL-6-O0XO-1,4,5,6-TETRA-HIDROPIRADA- ZINA-3-CARBOXAMIDA (170) Ás AA ee 1,dioxano, 90ºC, 61 > EX
[01298] Etapa1: Preparação de 2-cloro-5-(3-clorobenzilóxi)piridina
PA Del
[01299] Uma suspensão de 6-cloropiridin-3-0l (1,8 g, 14 mmol), 1-(bromometil)-3-clorobenzeno (3,18 g, 15,4 mmol) e carbonato de cé- sio (5,02 g, 15,4 mmol) em N,N-dimetilformamida (10 ml) foi agitada à temperatura ambiente por 6 h. O sólido foi filtrado e o filtrado foi extraído com diclorometano (50 ml x 2). As camadas orgânicas combinadas fo- ram lavadas com salmoura (50 ml), secadas com sulfato de sódio, filtra- das e concentradas. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia de coluna (gel de sílica, éter de petróleo/acetato de etila = 10/1) para gerar 2-cloro-5-(3-clorobenzilóxi)piridina (2,6 g, 10,3 mmol, 73,4%) como um sólido branco. LCMS (ESI) m/z: 254,1 [M+H]*.
[01300] Etapa 2: Preparação de N-(5-(3-clorobenzilóxi)piridin-2-il)-1- metil-6-0x0-1,4,5,6-tetra-hidropiradazina-3-carboxamida NA o o
[01301] Uma suspensão de 1-metil-6-0x0-1,4,5,6-tetra-hidropirida- zina-3-carboxamida (0,248 g, 1,6 mmol), 2-cloro-5-(3-clorobenzilóxi)pi- ridina (0,202 g, 0,8 mmol), tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio(0) (0,073 g, 0,08 mmol), 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno (0,046 g, 0,08 mmol) e carbonato de césio (0,522 g, 1,6 mmol) em 1,4-dioxano (6 ml) foi agitada a 90 ºC por 3 h sob argônio. A mistura de reação foi resfriada e extraída com acetato de etila (50 ml x 2). As camadas orgânicas com- binadas foram lavadas com salmoura (50 ml) secadas com sulfato de sódio, filtradas e concentradas. A amostra bruta foi dissolvida em N, N-dimetilformamida mínima e purificada por meio de prep-HPLC (co- luna Boston C18 21*250 mm 10 um. A fase móvel foi acetonitrila/ácido trifluoroacético aquoso 0,01%) para gerar N-(5-(3-clorobenzilóxi)piri- din-2-il)-1-metil-6-0x0-1,4,5,6-tetra-hidropiridazina-3-carboxamida (0,0686 g, 0,18 mmol, 23,1 %) como um sólido branco. RMN de *H (500 MHz, Dimetilsulfóxido-ds) 5 9,70 (s, 1H), 8,16 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 8,04 (d, J=8,5 Hz, 1H), 7,58 (dd, J = 8,5, 3,0 Hz, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,45-7,41 (m, 3H), 5,19 (s, 2H), 3,56 (s, 3H), 2,85 (t, J = 8,3 Hz, 2H), 2,52 (t, J = 7,0 Hz, 2H); LCMS (ESI) m/z: 373,0 [M+H]*.
EXEMPLO 171. PREPARAÇÃO DE N-(5-(3-CLOROBENZILÓXI)PIRI- DIN-2-IL)-1-METIL-6-O0XO-1,6-DI-HIDROPIRADAZINA-3-CARBOXA- MIDA (171) dd ; LÁ A Págtdbala, Xantphos. Cs00 - Pro o ” Ao O. 1,4-dioxano, 90 ºC, 6 h EX
[01302] Etapa 1: Preparação de N-(5-(3-clorobenzilóxi)piridin-2- il)-1-metil-6-0x0-1,6-di-hidropiradazina-3-carboxamida Pr o o
[01303] Uma suspensão de 1-metil-6-0x0-1,6-di-hidropiridazina-3- carboxamida (0,245 g, 1,6 mmol), 2-cloro-5-(3-clorobenzilóxi) piridina (0,202 g, 0,8 mmol), tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio(0) (0,073 9, 0,08 mmol), 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno (0,046 g, 0,08 mmol) e carbonato de césio (0,522 g, 1,6 mmol) em 1,4-dioxano (6 ml) foi agitada a 90 ºC por 6 h sob argônio. A mistura de reação foi extraída com acetato de etila (50 ml x 2). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (50 ml), secadas com sulfato de sódio, fil- tradas e concentradas. O resíduo bruto foi lavado com metanol/acetoni- trila = 1/2 (4,5 ml) para gerar N-(5-(3-clorobenzilóxi)piridin-2-il)-1-me- til-6-0x0-1,6-di-hidropiridazina-3-carboxamida (0,0574 g, 0,16 mmol, 19,4%) como um sólido branco. RMN de *H (400 MHz, Dimetilsulfó- xido-ds) 5 10,10 (s, 1H), 8,19 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,07 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,94 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 7,60 (dd, J = 8,8, 3,2 Hz, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,45 - 7,41 (m, 3H), 7,07 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 5,20 (s, 2H), 3,79 (s, 3H) ); LCMS (ESI) m/z: 371,0 [M+H]*.
EXEMPLO 172. PREPARAÇÃO DE N-(5-(3-CLOROBENZILÓXI)PIRI- DIN-2-IL)-1-METIL-6-0XO-1,6-DI-HIDROPIRADAZINA-3-CARBOXA- MIDA (172)
[01304] Etapa 1: Preparação de N-(5-((3-clorofenóxi)metil)piri- din-2-il)-1-metil-6-0x0-1,6-di-hidropiridina-3-carboxamida Px o o
[01305] Uma suspensão de 1-metil-6-0x0-1,6-di-hidro-piridina-3-car- boxamida (0,243 g, 1,6 mmol), 2-cloro-5-((3-clorofenóxi)metil)piridina (0,202 g, 0,8 mmol), tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio(0) (0,073 9, 0,08 mmol), 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno (0,046 g, 0,08 mmol) e carbonato de césio (0,522 g, 1,6 mmol) em 1,4-dioxano (6 ml) foi agitada a 90 ºC por 3 h sob argônio. A mistura de reação foi extraída com acetato de etila (100 ml x 2). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (100 ml), secadas com sulfato de sódio, filtradas e concentradas. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia de coluna (gel de sílica, diclorometano/metanol = 50/1) para gerar N-(5-((3-clorofenóxi)metil)piridin-2-i1)-1-metil-6-0x0-1,6-di-hidro-piri- dina-3-carboxamida (0,0565 g, 0,15 mmol, 19,2%) como um sólido rosa. RMN de *H (500 MHz, Dimetilsulfóxido-ds) 5 10,65 (s, 1H), 8,69 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 8,47 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 8,17 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,99 (dd, J=9,5, 2,5 Hz, 1H), 7,91 (dd, J = 8,5, 2,0 Hz, 1H), 7,33 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,14 (t, J = 1,8 Hz, 1H), 7,03 - 7,00 (m, 2H), 6,44 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 5,14 (s, 2H), 3,51 (s, 3H); LCMS (ESI) m/z: 370,1 [M+H]*.
EXEMPLO 173. PREPARAÇÃO DE N-(5-((3-CLOROFENILA- MINO)METIL)PIRIDIN-2-IL)-1-METIL-6-0XO-1,6-DI-HIDROPIRI- DINA-3-CARBOXAMIDA (173) o Pda(dba),, Xantphos, Dra ta ES -Pros, o
[01306] Etapa 1: Preparação de N-(5-((3-clorofenilamino)metil)piri- din-2-il)-1-metil-6-0x0-1,6-di-hidropiridina-3-carboxamida "& o
[01307] A uma solução de 3-cloro-N-((6-cloropiridin-3-il)metil)anilina (0,130g, 0,51 mmol) em 1,4-dioxano anidro (15 ml) à temperatura ambi- ente foi adicionado 1-metil-6-0x0-1,6-di-hidro-piridina-3-carboxamida (0,078 g, 0,51 mmol), tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio(0) (24 mg, 0,038 mmol), 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno (0,030 g, 0,05 mmol) e carbonato de césio (0,251 g, 0,77 mmol) sob nitrogênio. A mis- tura de reação foi agitada a 90 ºC por 5 h, resfriada à temperatura am- biente e diluída com água (100 ml). A camada aquosa foi extraída com acetato de etila (80 ml x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (100 ml), secadas com sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas. A amostra bruta foi dissolvida em N,N-dimetil- formamida mínima e purificada por meio de prep-HPLC (coluna Boston C18 21*250 mm 10 um. A fase móvel foi solução aquosa de acetoni- trila/acetato de amônio 10 mM) para gerar N-(5-((3-clorofenilamino)me- til)piridin-2-il)-1-metil-6-0x0-1,6-di-hidro-piridina-3-carboxamida (0,127 g, 0,34 mmol, 67%) como um sólido branco. RMN de *H (400 MHz, Di- metilsulfóxido-ds) 5 10,54 (s, 1H), 8,67 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,36 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,09 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,98 (dd, us = 2,8 Hz, Jr = 9,6 Hz, 1H), 7,78 (dd, Jr = 2,0 Hz, J2r=8,4 Hz, 1H), 7,06 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 6,61 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 6,57-6,52 (m, 3H), 6,43 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 4,27 (d,
J=5,6 Hz, 2H), 3,50 (s, 3H); LCMS (ESI) m/z: 369,1 [M+H]*. EXEMPLO 174. PREPARAÇÃO DE N-(5-((3-CLOROFENILAMINO) METIL)PIRIDIN-2-IL)-1-METIL-6-0XO-1,6-DI-HIDROPIRIDAZINA-3- CARBOXAMIDA (174) Dra MET A Sn,
[01308] Etapa 1: Preparação de 3-cloro-N-((6-cloropiridin-3-il)me- til)anilina O,
[01309] Auma solução de 3-cloroanilina (3,0 g, 23,5 mmol) em etanol (60 ml) à temperatura ambiente foi adicionado 6-cloronicotinaldeído (3,33 g, 23,5 mmol), ácido acético (0,141 g, 2,35 mmol) e cianoboro- hidreto de sódio (4,43 g, 70,55 mmol). A mistura de reação foi agitada a 50 ºC por 5 h antes de ser resfriada à temperatura ambiente e diluída com água (200 ml). A camada aquosa foi extraída com acetato de etila (100 ml x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (200 ml), secadas com sulfato de sódio anidro, filtradas e con- centradas. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna (gel de sílica, éter de petróleo/acetato de etila = 1/1) para proporcionar 3-cloro-N-((6-cloropiridin-3-il)metil)anilina (4,5 g, 17,8 mmol, 75%) como um sólido branco. LCMS (ESI) m/z: 254,1 [M+H]*.
[01310] Etapa 2: Preparação de N-(5-((3-clorofenilamino)metil)piri- din-2-il)-1-metil-6-0x0-1,6-di-hidropiridazina-3-carboxamida Proto, ko
[01311] A uma solução de 3-cloro-N-((6-cloropiridin-3-il)metil)anilina
(0,100 g, 0,40 mmol) em 1,4-dioxano anidro (12 ml) à temperatura am- biente foi adicionada 1-metil-6-0x0-1,6-di-hidropiridazina-3-carboxa- mida (0,061 g, 0,40 mmol), tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio(0) (0,018 9, 0,02 mmol), 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno (0,024,0 g, 0,04 mmol) e carbonato de césio (0,194 g, 0,60 mmol) sob nitrogênio. A mis- tura de reação foi agitada a 90 ºC por 5 h antes de ser resfriada à tem- peratura ambiente e diluída com água (100 ml). A camada aquosa foi extraída com acetato de etila (80 ml x 3). As camadas orgânicas combi- nadas foram lavadas com salmoura (100 ml), secadas com sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas. A amostra bruta foi dissolvida em N, N-dimetilformamida mínima e purificada por meio de prep-HPLC (co- luna Boston C18 21*250 mm 10 um. A fase móvel foi solução aquosa de acetonitrila/acetato de amônio 10 mM) para gerar N-(5-((3-clorofeni- lamino)metil)piridin-2-i1)-1-metil-6-0x0-1,6-di-hidropiridazina-3-carboxa- mida (0,105 g, 0,28 mmol, 71%) como um sólido branco. RMN de *H (500 MHz, Dimetilsulfóxido-ds) 5 8,38 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 8,12 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,95 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 7,84 (dd, Ju; = 2,5 Hz, Jo = 8,5 Hz, 1H), 7,09-7,04 (m, 2H), 6,61-6,53 (m, 4H), 4,29 (d, J = 5,5 Hz, 2H), 3,79 (s, 3H); LCMS (ESI) m/z: 370,0 [M+H]". EXEMPLO 175. PREPARAÇÃO DE N-(5-(3-CLOROBENZIL)PIRIM!- DIN-2-IL)-1-METIL-6-0XO-1,4,5,6-TETRA-HIDROPIRADA- ZINA-3-CARBOXAMIDA (175) o o SK ONE crio, OO o no TUM e OD
[01312] Etapa1: Preparação de ácido 1-metil-6-0x0-1,4,5,6-tetra-hi- dropiradazina-3-carboxílico o jo
[01313] Auma solução de ácido 2-oxopentanedioico (10 g, 68 mmol) em 10% de cloreto de hidrogênio (40 ml) foi adicionado sulfato de metil- hidrazina (9,8 g, 68 mmol) em três porções. A reação foi agitada a 100 ºC por 3 h antes de ser resfriada à temperatura ambiente e extraída com tetra-hidrofurano (100 ml x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (50 ml x 2), secadas com sulfato de sódio, filtra- das e concentradas. O sólido bruto foi lavado com éter de petróleo (20 ml) para oferecer ácido 1-metil-6-0x0-1,4,5,6-tetra-hidropiridazina-3- carboxílico como um sólido branco (5,6 g, 52,8%); LCMS (ESI) m/z: 157,1 [M+H]".
[01314] Etapa2: Preparação de 5-(3-clorobenzil)pirimidin-2-amina cl As TV.
[01315] Uma suspensão de carbonato de potássio (1,66 g, 12 mmol), tetraquis(trifenilfosfina)paládio(0) (0,277 g, 0,24 mmol) em tetra-hidrofu- rano (6 ml) e água (6 ml) foi agitada à temperatura ambiente por 0,5 h. Então, uma solução de 1-(bromometil)-3-clorobenzeno (0,812 g, 4 mmol) e 5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il )pirimidin-2-amina (0,972 g, 4,4 mmol) em tetra-hidrofurano (16 ml) foi adicionada. A mis- tura de reação foi agitada a 100 ºC por 2 h antes de ser resfriada e filtrada. O filtrado foi extraído com acetato de etila (50 ml x 2), lavado com cloreto de hidrogênio IN aquoso (30 ml x 2) e neutralizado com bicarbonato de sódio aquoso. O precipitado resultante foi filtrado e dis- solvido em acetato de etila (50 ml). A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada com sulfato de sódio, filtrada e concentrada para ge- rar 5-(3-clorobenzil)pirimidin-2-amina (6,00 g, 3,01 mmol, 68,5%) como um sólido branco. LCMS (ESI) m/z: 220,1 [M+H]*.
[01316] Etapa 3: Preparação de N-(5-(3-clorobenzil)pirimidin-2-il)-1-
metil-6-0x0-1,4,5,6-tetra-hidropiradazina-3-carboxamida cl AN Oo o
[01317] Auma solução de ácido 1-metil-6-0x0-1,4,5,6-tetra-hidropiri- dazina-3-carboxílico (0,120 g, 0,75 mmol) em diclorometano (20 ml) a O ºC foi adicionada N,N-dimetilformamida (1 gota) e cloreto de oxalila (0,476 g, 3,75 mmol) por gotejamento. A reação foi aquecida à tempe- ratura ambiente por 2 h antes de ser concentrada. O sólido bruto foi dissolvido novamente em diclorometano (5 ml) e adicionado a uma so- lução de 5-(3-clorobenzil)pirimidin-2-amina (0,197 g, 0,9 mmol) em piri- dina (3 ml) a O ºC. A mistura de reação foi aquecida à temperatura am- biente por 2 h. A reação foi vertida em água fria e extraída com acetato de etila (50 ml x 2). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (60 ml), secadas com sulfato de sódio, filtradas e concen- tradas. A amostra bruta foi dissolvida em N, N-dimetilformamida mínima e purificada por meio de prep-HPLC (Sunfire prep C18 10 um OBD 19*250 mm; fase móvel: [água (ácido trifluoroacético 0,05%)-acetoni- trila]; B%: 60%-88%, 15 minutos) para render N-(5-(3-clorobenzil)pirimi- din-2-il)-1-metil-6-0x0-1,4,5,6-tetra-hidropiridazina-3-carboxamida como um sólido branco (0,0656 g, 0,191 mmol, 25,4%). RMN de *H (500 MHz, Dimetilsulfóxido-ds) 5 10,08 (s, 1H), 8,66 (s, 2H), 7,41 (s, 1H), 7,35 (t, J= 7,5 Hz, 1H), 7,30-7,26 (m, 2H), 3,97 (s, 2H), 3,33 (s, 3H), 2,82 (t, J=8,5 Hz, 2H), 2,51 (t, J = 6,5 Hz, 2H); LCMS (ESI) m/z: 358,1 [M+H]*. EXEMPLO 176. PREPARAÇÃO DE N-(6-(3-FLUOROBENZIL)PIRIDAZIN- 3-IL)-1-METIL-6-0X0-1,6-DI-HIDROPIRIDINA-3-CARBOXAMIDA (176) > o AN "AR o |
[01318] Etapa 1: Preparação de N-(6-(3-fluorobenzil)piridazin-3-il)-
1-metil-6-0x0-1,6-di-hidropiridina-3-carboxamida S “Ox
H SS Oo
[01319] Uma mistura de 3-cloro-6-(3-fluorobenzil)piridazina (0,25 9, 1,13 mmol), 1-metil-6-0x0-1,6-di-hidro-piridina-3-carboxamida (0,34 9, 2,25 mmol), tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio(0) (0,10 g, 0,11 mmol), XantPhos (0,10 g, 0,17 mmol) e carbonato de césio (0,73 g, 2,25 mmol) em 1,4-dioxano (10,0 ml) foi agitada sob atmosfera de nitrogênio a 90 ºC por 3 h. A mistura de reação foi resfriada à temperatura ambiente e filtrada. O filtrado foi concentrado, sob pressão reduzida e a amostra bruta foi dissolvida em N,N-dimetilformamida mínima e purificada por meio de prep-HPLC (coluna Boston C18 21*250 mm 10 um; acetoni- trila/ácido trifluoroacético aquoso 0,01%) para gerar N-(6-(3-fluoroben- zil)piridazin-3-il)-1-metil-6-0x0-1,6-di-hidro-piridina-3-carboxamida (0,0686 g, 0,20 mmol, 17,7%) como um sólido branco. RMN de *H (500 MHz, Dimetilsulfóxido-ds) 5 11,15 (s, 1H), 8,71 (d, J= 2,5 Hz, 1H), 8,25 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 8,00 (dd, J = 9,5, 2,5 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 7,36 (dd, J = 14,3, 8,0 Hz, 1H), 7,16 - 7,04 (m, 3H), 6,44 (d, J= 9,5 Hz, 1H), 4,29 (s, 2H), 3,51 (s, 3H); LCMS (ESI) para m/z: 339,1 [M+H]*. EXEMPLO 177. PREPARAÇÃO DE N-(6-(5-CLORO-2-FLUOROBEN- ZIL)PIRIDAZIN-3-IL)-1-METIL-6-0XO-1,4,5,6-TETRA-HIDROPIRA- DAZINA-3-CARBOXAMIDA (177) Cl. Br Er TX. cr 4 Ny H3PO;>, lo, HOAc nHPB Toteian TO us 1a een o o o Nx o
[01320] Etapa 1: Preparação de (5-cloro-2-fluorofenil)(6-(4-metoxi- benzilamino)piridazin-3-il) metano!
OH FS NHPMB
[01321] A uma solução de 2-bromo-4-cloro-1-fluorobenzeno (1,03 9, 4,94 mmol) em tetra-hidrofurano (20 ml) a -78 ºC foi adicionado n-butil- lítio (4,0 ml, 9,88 mmol) sob nitrogênio. A mistura de reação foi agitada a -78 ºC por 2 h antes de uma solução de 6-(4-metoxibenzilamino)piri- dazina-3-carbaldeído (0,800 g, 3,29 mmol) em tetra-hidrofurano (3 ml) foi adicionado por gotejamento. A mistura de reação foi agitada por ou- tras 2 h e foi aquecida a 20 ºC. O cloreto de amônio aquoso foi adicio- nado para arrefecer bruscamente a reação e os voláteis foram removi- dos sob pressão reduzida. A camada aquosa foi extraída com dicloro- metano (50 ml x 2). As camadas orgânicas combinadas foram secadas com sulfato de sódio, filtradas e concentradas. A amostra bruta foi puri- ficada por cromatografia de coluna (gel de sílica, éter de petróleo/ace- tato de etila = 4/1 a 1/1) para gerar (5-cloro-2-fluorofenil)(6-(4-metoxi- benzilamino)piridazin-3-il) metano! (0,330 g, 0,888 mmol, 27%) como um sólido amarelo. LCMS (ESI) m/z: 374,0 [M+H]*.
[01322] Etapa 2: Preparação de 6-(5-cloro-2-fluorobenzil)pirida- zin-3-amina cl AN
[01323] A uma solução de (5-cloro-2-fluorofenil)(6-(4-metoxibenzila- mino)piridazin-3-il) metanol! (0,330 g, 0,885 mmol) e ácido hipofosforoso (0,973 g, 7,08 mmol) em ácido acético (4,0 ml) foi adicionado iodeto (0,337 g, 1,33 mmol). A reação foi aquecida a 100 ºC e agitada por 20 h. A solução de reação foi lentamente adicionada ao bicarbonato de só- dio aquoso e foi extraída com diclorometano (50 ml x 2). As camadas orgânicas combinadas foram coletadas, secadas com sulfato de sódio, filtradas e concentradas para gerar 6-(5-cloro-2-fluorobenzil)pirida- zin-3-amina (0,160 g, bruto) como um sólido branco; LCMS (ESI) m/z: 238,1 [M+H]*.
[01324] Etapa 3: Preparação de N-(6-(5-cloro-2-fluorobenzil)pirida- Zzin-3-i1)-1-metil-6-0x0-1,4,5,6-tetra-hidropiradazina-3-carboxamida cl Av o
H o
[01325] A uma solução de ácido 1-metil-6-0x0-1,4,5,6-tetra-hidropiri- dazina-3-carboxílico (0,100 g, 0,841 mmol), N,N-di-isopropiletilamina (0,249 g, 1,92 mmol) em tetra-hidrofurano (5 ml) a 20 ºC foi adicionado 1-[bis(dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridínio — 3-óxido hexafluorofosfato (0,366 g, 0,962 mmol). A reação foi agitada por 20 minutos antes de uma solução de 6-(5-cloro-2-fluorobenzil)piridazin-3- amina (0,152 g, 0,641 mmol) em tetra-hidrofurano (1,0 ml) foi adicio- nado. Então, a mistura de reação foi agitada a 20 ºC por 16 h. Os volá- teis foram removidos sob pressão reduzida e a pasta fluida foi adicio- nada a uma mistura de diclorometano (50 ml) e água (50 ml). A camada orgânica foi coletada, secada com sulfato de sódio, filtrada e concen- trada. A amostra bruta foi dissolvida em N,N-dimetilformamida mínima e purificada por meio de prep-HPLC (coluna Boston C18 21*250 mm 10 um; acetonitrila/ácido trifluoroacético aquoso 0,01%) para gerar N-(6-(5-cloro-2-fluorobenzil)piridazin-3-il)-1-metil-6-0x0-1,4,5,6-tetra-hi- dropiridazina-3-carboxamida (0,0233 g, 0,0641 mmol, 10%) como um sólido branco. RMN de *H (400 MHz, Dimetilsulfóxido-ds) 5 10,42 (s, 1 H), 8,25 (d, J = 9,0 Hz, 1 H), 7,64 (d, J = 9,0 Hz, 1 H), 7,47-7,49 (m, 1 H), 7,37-7,40 (m, 1 H), 7,24-7,28 (m, 1 H), 4,30 (s, 2 H), 3,38 (s, 3 H), 2,86 (t, J = 8,5 Hz, 1 H), 2,52-2,55 (m, 2 H); LCMS (ESI) m/z: 376,0 [M+H]*.
EXEMPLO 178. PREPARAÇÃO DE 1-CICLOPROPIL-N-(6-[(3-FLUO- ROFENIL)METIL]PIRIDAZIN-3-IL)-6-0X0-1,6-DI-HIDROPIRADA- ZINA-3-CARBOXAMIDA (178) 2 DOF. Ae EA st a ONA
[01326] Etapa 1: Preparação de 1-ciclopropil-6-0x0-1,6-di-hidropira- dazina-3-carboxilato de metila o
O So
[01327] —6-0x0-1,6-di-hidropiridazina-3-carboxilato de metila (0,400 9, 2,59 mmol) foi combinado com ácido ciclopropilborônico (0,444 9, 5,18 mmol) e acetato de cobre (11) (0,940 g, 5,18 mmol) e suspenso em 1,2-di- cloroetano (8,63 ml). Foi adicionada trietilamina (1,43 ml, 10,3 mmol) e piridina (1,04 ml, 12,9 mmol). A reação foi degaseificada circulando-se com vácuo e nitrogênio por 3 ciclos. A mesma foi agitada por 16 h a 80 ºC. A mesma foi resfriada à temperatura ambiente e bruscamente arre- fecida com cloreto de amônio aquoso saturado (15 ml). A mistura extra- ída com acetato de etila (3 x 15 ml). As camadas orgânicas combinadas foram secadas com sulfato de sódio, filtradas e concentradas. A reação por cromatografia de coluna purificada (eluição com 0-100% de acetato de etila/hexanos através de 24 g de gel de sílica) para gerar 1-ciclopro- pil-6-0x0-1,6-di-hidropiridazina-3-carboxilato de metila como um sólido amarelo (160 mg, 0,824 mmol, 32%). RMN de *H (300 MHz, Clorofór- mio-d) 5 8,01 (d, J = 9,7 Hz, 1H), 7,13 (d, J = 9,7 Hz, 1H), 4,36 (td, J = 7,5, 3,7 Hz, 1H), 4,14 (s, 3H), 1,48 - 1,36 (m, 2H), 1,36 - 1,22 (m, 2H)
[01328] Etapa 2: Preparação de ácido 1-ciclopropil-6-0x0-1,6-di-hi- dropiradazina-3-carboxílico o
O * Oo
[01329] Foi dissolvido 1-ciclopropil-6-ox0-1,6-di-hidropiridazina-3- carboxilato de metila (0,160 g, 0,8239 mmol) em tetra-hidrofurano (2,0 ml) e foi adicionado hidróxido de lítio hidratado (0,103 g, 2,47 mmol) e água (1,0 ml). O mesmo foi agitado por 16 h à rt. O mesmo foi acidificado com 10% de solução de ácido clorídrico (5 ml) e extraído com acetato de etila (15 ml), então, lavado com salmoura (10 ml). As camadas orgâ- nicas combinadas foram secadas com sulfato de sódio, filtradas e con- centradas para gerar ácido 1-ciclopropil-6-0x0-1,6-di-hidropiridazina-3- carboxílico (83 mg, 0,461 mmol, 56%) como um sólido amarelo RMN de 1H (300 MHz, Clorofórmio-d) 5 7,90 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 7,03 (d, J= 9,7 Hz, 1H), 4,30 - 4,14 (m, 1H), 1,27 - 1,00 (m, 4H).
[01330] Etapa3: Preparação de 1-ciclopropil-N-f6-[(3-fluorofenil)me- til]piridazin-3-i1)-6-0x0-1,6-di-hidropiradazina-3-carboxamida F AN o o
[01331] Foram dissolvidos 6-[(3-fluorofenil)||Mmetil]piridazin-3-amina; ácido trifluoroacético (0,146 g, 0,4606 mmol) em N,N-dimetilformamida (1,53 ml) e foram adicionados ácido 1-ciclopropil-6-0x0-1,6-di-hidropiri- dazina-3-carboxílico (0,083 g, 0,4606 mmol) e [bis(dimetilamino)metili- deno]((3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-3-il))oxidânio; tetrafluorobora- nuide (0,148 g, 0,4606 mmol). Foi adicionada cuidadosamente etil- bis(propan-2-il)amina (239 ul, 1,38 mmol) e agitada à temperatura am- biente 16 h. A mesma foi diluída com acetato de etila (15 ml) e lavada 3 vezes com água (10 ml), então, uma vez com salmoura (15 ml). As ca- madas orgânicas combinadas foram secadas com sulfato de sódio, fil- tradas e concentradas. Foi purificada a reação por cromatografia de co- luna (eluição com 0-100% de acetato de etila/hexanos através de 24 g de gel de sílica) para gerar 1-ciclopropil-N-(6-[(3-fluorofenil )|]metil]pirida-
zin-3-i1)-6-0x0-1,6-di-hidropiridazina-3-carboxamida como um sólido ce- roso bege (40 mg, 0,109 mmol, 24%). RMN de *H (300 MHz, Clorofór- mio-d) 5 9,73 (s, 1H), 8,47 (d, J= 9,1 Hz, 1H), 8,01 (d, J = 9,7 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,34 - 7,26 (m, 2H), 7,16 - 6,90 (m, 4H), 4,34 (s, 2H), 4,16 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 1,31 - 1,08 (m, 4H); LCMS (ESI) m/z: 366,3 [M+H]*.
EXEMPLO 179. PREPARAÇÃO DE N-(6-(3-CLORO-4-FLUOROBEN- ZIL)PIRIDAZIN-3-IL)-1-METIL-6-0XO0-1,4,5,6-TETRA-HIDROPIRA- DAZINA-3-CARBOXAMIDA (179) o ex Cc Ny o Cc Nx o AI A, me O de o
[01332] Etapa 1: Preparação de N-(6-(3-cloro-4-fluorobenzil)pirida- Zzin-3-i1)-1-metil-6-0x0-1,4,5,6-tetra-hidropiradazina-3-carboxamida F > Ex
H o
[01333] Uma mistura de 3-cloro-6-(3-cloro-4-fluorobenzil)piridazina (103 mg, 0,40 mmol), 1-metil-6-0x0-1,6-di-hidropiridazina-3-carboxa- mida (122 mg, 0,80 mmol), tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio(0) (35 mg, 0,04 mmol), 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno (35 mg, 0,06 mmol) e carbonato de césio (261 mg, 0,80 mmol) em 1,4-dioxano seco (4 ml) foi agitada a 90 ºC por 3 h sob argônio. A mistura de reação foi resfriada à temperatura ambiente e a mistura foi diluída com acetato de etila (50 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (25 ml) e salmoura (25 ml), secadas com sulfato de sódio, filtradas e concentradas. O resíduo foi, primeiro, purificado por cromatografia de coluna (gel de sílica, acetato de etila/éter de petróleo = 2/1) e por prep-HPLC (Sunfire prep C18 10 um OBD 19*250 mm; fase móvel:
[água (ácido trifluoroacético 0,05%)-acetonitrila]l; B%: 60%-88%, 15 mi- nutos) para oferecer N-(6-(3-cloro-4-fluorobenzil)piridazin-3-i1)-1-me- til-6-0x0-1,4,5,6-tetra-hidropiridazina-3-carboxamida (36 mg, 0,096 mmol, 24,0%) como um sólido branco. RMN de *H (500 MHz, Dimetilsul- fóxido-ds) 5 10,43 (s, 1H), 8,25 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,56 (dd, J = 7,2, 2,0 Hz, 1H), 7,33 (dd, J = 21,6, 5,7 Hz, 2H), 4,27 (s, 2H), 3,38 (s, 3H), 2,85 (t, JU = 8,5 Hz, 2H), 2,54 (d, J = 8,5 Hz, 2H); LCMS (ESI) m/z: 376,0 [M+H]*. EXEMPLO 180. PREPARAÇÃO DE N-(6-(3-CLORO-4-FLUOROBEN- ZIL)PIRIDAZIN-3-IL)-1-METIL-6-0XO0-1,6-DI-HIDROPIRADAZINA-3- CARBOXAMIDA (180) cr N. ISO" Zn,BrCH,CH,Br, TMSCI AO 1 - F THF, 60 ºC, 1 " r ea ae cl. PAR “x o - Cc! PAR o OO, mmseise O Udo, o
[01334] Etapa 1: Preparação de 3-cloro-6-(3-cloro-4-fluorobenzil)pi- radazina e No
[01335] Um frasco de 2 gargalos equipado com uma barra de agita- ção magnética e um condensador foi carregado com cloreto de lítio (535 mg, 12,75 mmol). O frasco foi aquecido com uma pistola térmica (400 ºC) por 10 minutos sob alto vácuo. Após o resfriamento a 25 ºC, o frasco foi lavado com argônio (3 x) antes de poeira de zinco (1815 mg, 12,75 mmol) ser adicionada seguida por tetra-hidrofurano (10 ml). Uma solu- ção de 1,2-dibrometano (0,14 ml,1,57 mmol) em tetra-hidrofurano (1 ml) foi adicionada por gotejamento por 5 minutos. A mistura de reação foi aquecida a 60 ºC por 5 minutos. Após resfriamento a 25 ºC, uma solu- ção de cloreto de trimetilsílila (0,2 ml, 2,32 mmol) em tetra-hidrofurano (1 ml) foi adicionada por gotejamento por 5 minutos. A solução de rea- ção foi aquecida a 60 ºC por 30 minutos antes de uma solução de 4-(bro- mometil)-2-cloro-1-fluorobenzeno (2,17 g, 9,80 mmol) em tetra-hidrofu- rano (3 ml) ser adicionada por gotejamento por 20 minutos. A solução resultante foi agitada a 60 ºC por 1 h antes de ser resfriada à tempera- tura ambiente e adicionada por gotejamento a uma solução de 3,6-di- cloropiridazina (906 mg, 6,13 mmol) e tetrafenil paládio (304 mg, 0,29 mmol) em tetra-hidrofurano (10 ml) por 5 minutos. A mistura de reação foi agitada a 23 ºC por 18 h. A mistura de reação foi bruscamente arre- fecida com cloreto de amônio saturado aquoso (25 ml). A camada aquosa foi extraída com acetato de etila (25 ml x 3). As camadas orgâà- nicas combinadas foram lavadas salmoura (25 ml), secadas com sulfato de sódio, filtradas e concentradas. O resíduo foi purificado por cromato- grafia de coluna (gel de sílica, acetato de etila/éter de petróleo = 1/1) para oferecer 3-cloro-6-(3-cloro-4-fluorobenzil)piridazina (650 mg,2,54 mmol, 41,4%) como um sólido amarelo. LCMS (ESI) m/z: 257,0 [M+H]*.
[01336] Etapa 2: Preparação de N-(6-(3-cloro-4-fluorobenzil)pirida- Zzin-3-i1)-1-metil-6-0x0-1,6-di-hidropiradazina-3-carboxamida F > Ex 3 So
[01337] Uma mistura de 3-cloro-6-(3-cloro-4-fluorobenzil)piridazina (103 mg, 0,40 mmol), 1-metil-6-0x0-1,6-di-hidropiridazina-3-carboxa- mida (122 mg, 0,80 mmol), tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio(0) (35 mg, 0,04 mmol), 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno (35 mg, 0,06 mmol) e carbonato de césio (261 mg, 0,80 mmol) em 1,4-dioxano seco (4 ml) foi agitada a 90 ºC por 3 h sob argônio. A mistura de reação foi resfriada à temperatura ambiente e diluída com acetato de etila (50 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (25 ml) e salmoura (25 ml), secadas com sulfato de sódio, filtradas e concentra- das. O resíduo foi, primeiro, purificado por cromatografia de coluna (gel de sílica, acetato de etila/éter de petróleo = 2/1) e por prep-HPLC (Sun- fire prep C18 10 um OBD 19*250 mm; fase móvel: [água (ácido trifluo- roacético 0,05%)-acetonitrila]l; B%: 60%-88%, 15 minutos) para oferecer N-(6-(3-cloro-4-fluorobenzil)piridazin-3-il)-1-metil-6-0x0-1,6-di-hidropiri- dazina-3-carboxamida (35 mg, 0,094 mmol, 23,5%) como um sólido branco. RMN de *H (500 MHz, Dimetilsulfóxido-ds) 5 10,89 (s, 1H), 8,30 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,95 (d, J = 9,7 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,57 (dd, J = 7,2, 1,8 Hz, 1H), 7,44 - 7,25 (m, 2H), 7,09 (d, J = 9,7 Hz, 1H), 4,29 (s, 2H), 3,81 (s, 3H); LCMS (ESI) m/z: 374,1 [M+H]*. EXEMPLO 181. PREPARAÇÃO DE N-(6-((3-CLOROFENÓXI)ME- TIL)PIRIDAZIN-3-IL)-1-METIL-6-O0XO-1,4,5,6-TETRA-HIDROPIRA- DAZINA-3-CARBOXAMIDA (181) E oH Ns O. . o ci AX o A) EL Di NH7 HATU, DIPEA ' o DMF, rt, 16h
[01338] Etapa1:Preparação de 6-((3-clorofenóxi)metil)-N-(4-metoxi- benzil)piridazin-3-amina PMB ce. " Nº
[01339] Uma mistura de G6-(clorometil)-N-(4-metoxibenzil)pirida- zin-3-amina (0,58 g, 2,2 mmol), 3-clorofenol (0,28 g, 2,2 mmol) e carbo- nato de potássio (0,6 g, 4,4 mmol) em acetonitrila (45 ml) foi agitada a 80 ºC por 4 h. A mistura de reação foi concentrada, e o resíduo foi dilu- ído com mistura de acetato de etila/água (20 ml/20 ml) e extraído com acetato de etila (25 ml x 2). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (25 ml), secadas com sulfato de sódio, filtradas e concentradas. O material bruto foi purificado por Combi-Flash (Bio- tage, 40 g de gel de sílica, eluído com metanol/acetato de etila = 1/20 em éter de petróleo de 40% a 50%) para gerar 6-((3-clorofenóxi)me- til)- N-(4-metoxibenzil)piridazin-3-amina (0,33 g, 0,938 mmol, 42,3%) como um sólido branco. LCMS (ESI) m/z: 356,1 [M+H]*.
[01340] Etapa 2: Preparação de 6-((3-clorofenóxi)metil)piridazin-3- amina Dot
SS NH
[01341] A uma solução de 6-((3-clorofenóxi)metil)-N-(4-metoxiben- zil)piridazin-3-amina (0,3 g, 0,84 mmol) em tolueno seco (20 ml) foi adi- cionado ácido p-toluenossulfônico (0,58 g, 3,38 mmol) e a reação foi agitada a 95 ºC por 3 h. A mistura de reação foi concentrada. O resíduo foi diluído com acetato de etila/água (20 ml/20 ml), neutralizado com solução aquosa de bicarbonato de sódio e extraído com acetato de etila (25 ml) duas vezes. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (25 ml), secadas com sulfato de sódio, filtradas e concen- tradas. O material bruto foi purificado por Combi-Flash (Biotage, 25 g de gel de sílica, eluído com metanol/diclorometano (1:10, contendo 0,5% de amônia metanol 7N) em diclorometano de 40% a 50%) para render 6-((3-clorofenóxi)metil)piridazin-3-amina (0,15 g, 0,684 mmol, 75,7%) como um sólido branco. LCMS (ESI) m/z: 236,1 [M+H]*.
[01342] Etapa 3: Preparação de N-(6-((3-clorofenóxi)metil)pirida- Zzin-3-i1)-1-metil-6-0x0-1,4,5,6-tetra-hidropiradazina-3-carboxamida Mor o o
[01343] A uma solução de ácido 1-metil-6-0x0-1,4,5,6-tetra-hidropiri- dazina-3-carboxílico (0,044 g, 0,28 mmol), 1-[bis(dimetilamino)meti- leno]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridínio 3-Óxido hexafluorofosfato (0,117 g, 0,31 mmol) em N, N-dimetilformamida (8 ml) à temperatura ambiente foi adicionada N,N-di-isopropiletilamina (0,067 g, 0,52 mmol) por gote- jamento. A reação foi agitada por 20 min e 6-((3-clorofenóxi)metil)pirida- zin-3-amina (0,060 g, 0,26 mmol) foi adicionada em uma porção. A mis- tura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 16 h. A reação foi diluída com acetato de etila/água (20 ml/20 ml), separada e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila (20 ml x 2). As camadas orgâà- nicas combinadas foram lavadas com salmoura (30 ml), secadas com sulfato de sódio, filtradas e concentradas. A amostra bruta foi dissolvida em N,N-dimetilformamida mínima e purificada por prep-HPLC (coluna Boston C18 21*250 mm 10 um. A fase móvel foi solução aquosa de acetonitrila/acetato de amônio 10 mM) para gerar N-(6-((3-clorofe- nóxi)metil)piridazin-3-il)-1-metil-6-0x0-1,4,5,6-tetra-hidropirida- zina-3-carboxamida (0,030 g, 0,08 mmol, 31,5%) como um sólido branco. RMN de *H (500 MHz, Dimetilsulfóxido-ds) 5 10,58 (s, 1H), 8,38 (d, 1H, J= 9 Hz), 7,90 (d, 1H, J=9,5 Hz), 7,35 (t, 1H, J= 8 Hz), 7,17-7,21 (m, 1H), 7,01-7,08 (m, 2H), 5,40 (s, 2H), 3,39 (s, 3H), 2,87 (t, 2H, J=8,5 Hz), 2,55 (t, 2H, Jy = 8,5 Hz); LCMS (ESI) m/z: 374,1 [M+H]*. EXEMPLO 182. PREPARAÇÃO DE N-(6-(3-METOXIBENZIL)PIRIDA- ZIN-3-IL)-1-METIL-6-O0XO-1,4,5,6-TETRA-HIDROPIRADAZINA-3-CAR- BOXAMIDA (182) Br No Cul. NaOMe emiteOH O Nx ATU, IPES ATÉ
[01344] Etapa1: Preparação de 6-(3-metoxibenzil)piridazin-3-amina o AN
[01345] Uma mistura de 6-(3-bromobentzil)piridazin-3-amina (0,264 9, 1,0 mmol) e iodeto de cobre (1) (0,095 g, 0,5 mmol) em metóxido de sódio (5 ml, metanol) foi agitada a 80 ºC por 72 h em um tubo vedado. Água (30 ml) foi adicionado para arrefecer bruscamente a reação. A ca- mada aquosa foi extraída com acetato de etila (50 ml! x 3). As camadas orgânicas combinadas foram secadas com sulfato de sódio, filtradas e concentradas. O material bruto foi purificado por Prep-TLC (diclorome- tano/amônia em metanol (7N) = 15/1) para gerar 6-(3-metoxibenzil)piri- dazin-3-amina (0,086 g, 0,60 mmol, 40%) como um sólido branco. LCMS (ESI) m/z: 216,1 [M+H]*.
[01346] Etapa 2: Preparação de N-(6-(3-metoxibenzil)piridazin-3-il)- 1-metil-6-0x0-1,4,5,6-tetra-hidropiradazina-3-carboxamida SS l EX o
[01347] Auma solução de ácido 1-metil-6-0x0-1,4,5,6-tetra-hidropiri- dazina-3-carboxílico (0,071 g, 0,45 mmol) e 1-[bis(dimetilamino)meti- leno]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridínio 3-Óxido hexafluorofosfato (0,171 9, 0,45 mmol) em N,N-dimetilformamida (3 ml) foi adicionada N,N-di- isopropiletilamina (0,116 g, 0,9 mmol) à temperatura ambiente sob ni- trogênio. A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 30 minutos antes de 6-(3-metoxibenzil)piridazin-3-amina (0,064 g, 0,3 mmol) foi adi- cionado. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 16 h antes de ser diluída com acetato de etila (80 ml). A camada orgânica foi lavada com salmoura (40 ml x 3). As camadas orgânicas combinadas foram secadas com sulfato de sódio, filtradas e concentradas. O produto bruto foi purificado por Prep-TLC (diclorometano/amônia em metanol (7N) = 35/1) para gerar N-(6-(3-metoxibenzil)piridazin-3-il)-1-me- til-6-0x0-1,4,5,6-tetra-hidropiridazina-3-carboxamida (0,0573 g, mmol, 41%) como um sólido branco. RMN de *H (400 MHz, Dimetilsulfóxido-ds)
10,42 (s, 1H), 8,23 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,23 (t, J = 8,0 Hz, 1H),6,88-6,89 (m, 1H), 6,85 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,80 (dd, J1=2,0 Hz, J2=8,0 Hz, 1H), 4,23 (s, 2H), 3,73 (s, 3H), 3,39 (s, 3H), 2,86 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,51-2,56 (m, 2H); LCMS (ESI) m/z: 354,2 [M+H]". EXEMPLO 183. PREPARAÇÃO DE N-(6-(3-CLOROBENZIL)PIRIDA- ZIN-3-IL)-1-METIL-6-0X0O-1,6-DI-HIDROPIRIDINA-3-CARBOXAMIDA (183) e Zn LC BrOHzOREH O ' AX e" o > o e Ns o 1,4-dioxano, 90 ºC, 3h " e o
[01348] Etapa1: Preparação de 3-cloro-6-(3-clorobenzil)piradazina Cl ANv
[01349] Um frasco de 2 gargalos equipado com uma barra de agita- ção magnética e um condensador foi carregado com cloreto de lítio (1,07 g, 25,5 mmol). O frasco foi aquecido com uma pistola térmica (400 ºC) por 10 min sob alto vácuo. O recipiente de reação foi resfriado a 25 ºC e lavado com argônio (3 x) e poeira de zinco ativado (1,63 g, 25,5 mmol) seguido por tetra-hidrofurano (20 ml). Uma solução de 1,2-dibro- metano (0,27 ml, 3,13 mmol) em tetra-hidrofurano (2 ml) foi adicionada por gotejamento por 5 min e a mistura de reação foi aquecida a 60 ºC. A mistura de reação foi resfriada à temperatura ambiente antes de uma solução de cloreto de trimetilsílila (0,40 ml, 4,63 mmol) em tetra-hidrofu- rano (2 ml) ser adicionada por gotejamento por 5 min e a mistura foi aquecida a 60 ºC por 30 minutos antes de uma solução de 1-(bromome- til)-3-clorobenzeno (4,00 g, 19,6 mmol) em tetra-hidrofurano (6 ml) ser adicionada por 20 min. A mistura resultante foi agitada a 60 ºC por 1 h.
A mistura foi resfriada à temperatura ambiente, antes de uma solução de 3,6-dicloropiridazina (1,82 g, 12,3 mmol) e tetrafenil paládio (0,710 g, 0,62 mmol) em tetra-hidrofurano (20 ml) ser adicionada e agitada à tem- peratura ambiente por 18 h. A mistura de reação foi bruscamente arre- fecida com solução saturada aquosa de cloreto de amônio (50 ml) e ex- traída com acetato de etila (50 ml x 3). As camadas orgânicas combina- das foram lavadas com salmoura (50 ml), secadas com sulfato de sódio, filtradas e concentradas. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia de coluna (gel de sílica, acetato de etila/éter de petróleo = 1/1) para proporcionar 3-cloro-6-(3-clorobenzil)piridazina (1,77 g, 7,44 mmol, 60,5%) como um sólido amarelo pálido. LCMS (ESI) m/z: 239,1 [M+H]*.
[01350] Etapa 2: Preparação de N-(6-(3-clorobenzil)piridazin-3-il)- 1-metil-6-0x0-1,6-di-hidropiridina-3-carboxamida cl ANN o HR o
[01351] Uma mistura de 3-cloro-6-(3-clorobenzil)piridazina (0,050 g, 0,21 mmol), 1-metil-6-0x0-1,6-di-hidro-piridina-3-carboxamida (0,064 9, 0,42 mmol), tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio(0) (0,019 g, 0,021 mmol), XantPhos (0,018 g, 0,0315 mmol) e carbonato de césio (0,137 g, 0,42 mmol) em 1,4-dioxano seco (2 ml) foi agitada a 90 ºC por 3 h sob argônio. O recipiente de reação foi resfriado à temperatura ambiente e diluído com acetato de etila (50 ml). A camada orgânica foi lavada com água (25 ml) e salmoura (25 ml), secada com sulfato de sódio, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (gel de sílica, 100% de acetato de etila) para render N-(6-(3-clorobenzil)piri- dazin-3-il)-1-metil-6-0x0-1,6-di-hidro-piridina-3-carboxamida (0,020 g, 0,056 mmol, 26,9%) como um sólido branco. RMN de *H (500 MHz, Di- metilsulfóxido-ds) 5 11,16 (s, 1H), 8,72 (s, 1H), 8,26 (d, J= 9,1 Hz, 1H), 8,00 (dd, J = 9,5, 1,4 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,43 - 7,19 (m, 4H), 6,45 (d, J= 9,5 Hz, 1H), 4,28 (s, 2H), 3,51 (s, 3H); LCMS (ESI) m/z:
355,1 [M+H]". EXEMPLO 184. PREPARAÇÃO DE N-(6-(3-CLOROBENZIL)PIRIDA- ZIN-3-IL)-1-ETIL-6-0X0-1,6-DI-HIDROPIRIDINA-3-CARBOXAMIDA (184) o TU, RAIO DPER ONE Os rt, 1h, 90ºC, 1h
[01352] Etapa 1: Preparação de N-(6-(3-clorobenzil)piridazin-3-il)-1- etil-6-0x0-1,6-di-hidropiridina-3-carboxamida o
[01353] Uma mistura de 6-(3-clorobenzil)piridazin-3-amina (0,066 9, 0,30 mmol), ácido 1-etil-6-0x0-1,6-di-hidro-piridina-3-carboxílico (0,066 g, 0,39 mmol), 1-[bis(dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piri- dínio 3-óÓxido hexafluorofosfato (0,150 g, 0,39 mmol) e N,N-di-isopropi- letilamina (0,120 g, 0,90 mmol) em N, N-dimetilformamida (3 ml) foi agi- tada à temperatura ambiente por 1 h e, então, a 90 ºC por 1 h. A mistura de reação foi resfriada à temperatura ambiente e purificada diretamente por prep-HPLC (coluna: Sunfire prep C18 10 um OBD 19*250 mm; fase móvel: [água (ácido trifluoroacético 0,05% )-acetonitrila]l; B%: 60%-88%, minutos) para render N-(6-(3-clorobenzil)piridazin-3-il)-1-etil-6- ox0-1,6-di-hidro-piridina-3-carboxamida (0,040 g, 0,11 mmol, 36,2%) como um sólido branco. RMN de *H (500 MHz, Dimetilsulfóxido-ds) 5 11,23 (s, 1H), 8,70 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 8,27 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,96 (dd, J=9,5, 2,6 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,32 (ddd, J = 42,1, 18,9, 8,9 Hz, 4H), 6,45 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 4,28 (s, 2H), 3,99 (q, J=7,1 Hz, 2H), 1,29 (t, J= 7,1 Hz, 3H); LCMS (ESI) m/z: 369,1 [M+H]*.
EXEMPLO 185. PREPARAÇÃO DE N-(6-(3-CLOROBENZIL)PIRIDA- ZIN-3-IL)-1-ETIL-6-0XO0-1,6-DI-HIDROPIRIDAZINA-3-CARBOXA- MIDA (185)
[01354] Etapa1: Preparação de 6-(3-clorobenzil)piridazin-3-amina cl Ny
[01355] Uma mistura de 3-cloro-6-(3-clorobenzil)piridazina (1,50 9, 6,30 mmol), carbamato de terc-butila (1,48 9, 12,6 mmol), tris(dibenzili- denoacetona)dipaládio(0) (0,577 g, 0,63 mmol), XantPhos (0,547 9, 0,95 mmol) e carbonato de césio (4,46 9, 12,61 mmol) em 1,4-dioxano seco (50 ml) foi agitada a 90 ºC por 3 h sob argônio. A mistura de reação foi resfriada à temperatura ambiente e a mistura foi diluída com acetato de etila (300 ml). A camada orgânica foi lavada com água (100 ml) e salmoura (100 ml), secada com sulfato de sódio, filtrada e concentrada. O resíduo bruto foi colocado em metanol (30 ml) e ácido clorídrico (3 M em metanol, 30 ml) foi adicionado. A mistura foi agitada a 60 ºC por 1 h, então, resfriada à temperatura ambiente e concentrada in vacuo. O re- síduo bruto foi diluído com acetato de etila (200 ml) e lavado com ácido clorídrico 0,5 N (50 ml x 3). As camadas aquosas combinadas foram ajustadas a pH= 8 com carbonato de potássio sólido e extraídas com acetato de etila (50 ml x 3). Os produtos orgânicos combinados foram lavados com salmoura (50 ml), secados com sulfato de sódio, filtrados e concentrados para proporcionar 6-(3-clorobenzil)piridazin-3-amina (0,750 g, 3,42 mmol, 54,4%) como um sólido esbranquiçado. LCMS (ESI) m/z: 220,1 [M+H]*.
[01356] Etapa 2: Preparação de N-(6-(3-clorobenzil)piridazin-3-il)-1- etil-6-0x0-1,6-di-hidropiridazina-3-carboxamida o
[01357] A uma solução de 6-(3-clorobenzil)piridazin-3-amina (0,180 g, 0,82 mmol) em 1,4-dioxano seco (2 ml) foi adicionado trimetilalumínio (0,40 ml, 0,80 mmol, 2 M em tolueno) por gotejamento sob argônio. À mistura foi agitada à temperatura ambiente por 1 h antes de uma solu- ção de 1-etil-6-0x0-1,6-di-hidropiridazina-3-carboxilato de metila (0,036 9, 0,2 mmol) em 1,4-dioxano seco (1 ml) ser adicionada por gotejamento à solução acima. A mistura foi agitada a 100 ºC por 3 h. Após a mesma ser resfriada à temperatura ambiente, a mistura foi bruscamente arrefe- cida com ácido clorídrico 0,5 N (25 ml) e acetato de etila (50 ml). A ca- mada orgânica foi lavada com ácido clorídrico 0,5 N (25 ml x 2), e sal- moura (25 ml), secada com sulfato de sódio, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (gel de sílica, acetato de etila/éter de petróleo = 2/1) para gerar N-(6-(3-clorobenzil)pirida- zin-3-i1)-1-etil-6-0x0-1,6-di-hidropiridazina-3-carboxamida (30 mg, 0,081 mmol, 40,7%) como um sólido branco. RMN de *H (500 MHz, Dimetilsul- fóxido-ds) 5 10,93 (s, 1H), 8,30 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,93 (d, J = 9,7 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,45 - 7,20 (m, 4H), 7,08 (d, J = 9,7 Hz, 1H), 4,30 (s, 2H), 4,25 - 4,16 (m, 2H), 1,37 (t, J = 7,1 Hz, 3H). LCMS (ESI) m/z: 370,0 [M+H]”*. EXEMPLO 186. PREPARAÇÃO DE N-(6-BENZILPIRIDAZIN-3-IL)-1- METIL-6-0XO0-1,4,5,6-TETRA-HIDROPIRADAZINA-3-CARBOXA- MIDA (186) f yr. N. o No
[01358] Etapa: Preparação de 6-benzilpiridazin-3-amina Y NH>
[01359] Auma solução de 6-(3-bromobenzil)piridazin-3-amina (0,264 9, 1 mmol) em metanol (30 ml) foi adicionado paládio em carbono (0,106 mg, 0,5 mmol) sob balão de hidrogênio à temperatura ambiente. A mis- tura foi agitada à temperatura ambiente por 1,5 h antes de ser filtrada através de Celite& e lavada com metanol (30 ml). O filtrado foi concen- trado, para gerar 6-benzilpiridazin-3-amina (0,260 g, bruto) como um só- lido amarelo. LCMS (ESI) m/z: 186,2 [M+H]*.
[01360] Etapa 2: Preparação de N-(6-benzilpiridazin-3-il)-1-me- til-6-0x0-1,4,5,6-tetra-hidropiradazina-3-carboxamida o
[01361] A uma solução de 6-benzilpiridazin-3-amina (0,130 g bruto, 0,5 mmol), ácido 1-metil-6-0x0-1,4,5,6-tetra-hidropiridazina-3-carboxíi- lico (0,094 g, 0,6 mmol) e N-metilmorfolina (0,152 g, 1,5 mmol) em tetra- hidrofurano (15 ml) e N,N-dimetilformamida (15 ml) foi adicionado clo- reto de 4-(4,6-dimetóxi-1,3,5-triazin-2-i1)-4-metilmorfolínio (0,147 9, 0,5 mmol) à temperatura ambiente sob argônio. A mistura foi agitada à tem- peratura ambiente por 20 h antes de ser diluída com acetato de etila (100 ml) e lavada com salmoura (50 ml x 3). As camadas orgânicas fo- ram secadas com sulfato de sódio, filtradas e concentradas. O produto bruto foi purificado por Prep-TLC (diclorometano: amônia em metanol (7 N)= 35/1) para gerar N-(6-benzilpiridazin-3-il)-1-metil-6-0x0-1,4,5,6-te- tra-hidropiridazina-3-carboxamida como um sólido branco (0,080 9, 0,245 mmol, 49%). RMN de *H (500 MHz, Dimetilsulfóxido-ds) 5 10,42 (s, 1H), 8,24 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 7,29-7,34 (m, 4H), 7,23 (t, J = 7Hz, 1H), 4,27 (s, 2H), 3,39 (s, 3H), 2,85 (t, J = 8,5 Hz,
2H), 2,46-2,56 (m, 2H). LCMS (ESI) m/z: 324,2 [M+H]*. EXEMPLO 187. PREPARAÇÃO DE hN-(6-(3-CICLOPROPILBEN- ZIL)PIRIDAZIN-3-IL)-1-METIL-6-0XO0-1,4,5,6-TETRA-HIDROPIRA- DAZINA-3-CARBOXAMIDA (187) PE AX Não
[01362] Etapa 1: Preparação de 6-(3-ciclopropilbenzil)pirida- zin-3-amina
SW NH
[01363] Auma solução de 6-(3-bromobentzil)piridazin-3-amina (0,264 9, 1 mmol), ácido ciclopropilborônico (0,258 g, 3 mmol), tetrafluoroborato de triciclo-hexilfosfina (0,037 g, 0,1 mmol) e fosfato de potássio (0,424 g, 2 mmol) em tolueno (8 ml) e água (2 ml) foi adicionado acetato de paládio(ll) (0,023 g, 0,1 mmol) sob argônio. A mistura foi agitada a 120 ºC por 1,5 h no micro-ondas. A reação foi resfriada à temperatura ambi- ente e diluída com acetato de etila (100 ml). A camada orgânica foi la- vada com água (30 ml x 2), secada com sulfato de sódio, filtrada e con- centrada. A amostra bruta foi purificada por cromatografia de coluna (di- clorometano/amônia em metanol (7 N) = 20/1) para gerar N-(6-(3-ciclo- propilbenzil)piridazin-3-il)-1-metil-6-0x0-1,4,5,6-tetra-hidropirida- zina-3-carboxamida como um sólido amarelo claro (0,110 g, 0,49 mmol, 49%); LCMS (ESI) 226,2 [M+H]*.
[01364] Etapa 2: Preparação de N-(6-(3-ciclopropilbenzil)pirida- Zzin-3-i1)-1-metil-6-0x0-1,4,5,6-tetra-hidropiradazina-3-carboxamida o
[01365] Auma solução de ácido 1-metil-6-0x0-1,4,5,6-tetra-hidropiri- dazina-3-carboxílico (0,059 g, 0,375 mmol) e 1-[bis(dimetilamino)meti- leno]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridínio 3-Óxido hexafluorofosfato (0,143 9, 0,375 mmol) em N,N-dimetilformamida (3 ml) foi adicionada N,N-di- isopropiletilamina (0,097 g, 0,75 mmol) à temperatura ambiente sob ni- trogênio. A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 30 minutos antes de 6-(3-ciclopropilbenzil)piridazin-3-amina (0,057 g, 0,25 mmol) ser adicionada. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 20 h e diluída com acetato de etila (80 ml). A camada orgânica foi lavada com salmoura (30 ml x 3), secada com sulfato de sódio, filtrada e concentrada. A amostra bruta foi dissolvida em N, N-dimetilformamida mínima e purificada por meio de prep-HPLC (coluna Boston C18 21*250 mm 10 um; acetonitrila/ácido trifluoroacético aquoso 0,01%) para gerar N-(6-(3-ciclopropilbenzil)piridazin-3-il)-1-metil-6-0x0-1,4,5,6-tetra-hidro- piridazina-3-carboxamida (67,1 mg, 0,132 mmol, 53%) como um óleo incolor. RMN de *H (500 MHz, Dimetilsulfóxido-ds) 5 10,42 (s, 1H), 8,23 (d, J= 9 Hz, 1H), 7,61 (d, J= 9 Hz, 1H), 7,18 (t, J=7,5 Hz, 1H), 7,02-7,04 (m, 2H), 6,91 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,21 (s, 2H), 3,39 (s, 3H), 2,85 (t, J = 8,5 Hz, 2H), 2,51-2,56 (m, 2H), 1,85-1,90 (m, 1H), 0,91-0,94 (m, 2H), 0,62-0,65 (m, 2H). LCMS (ESI) m/z: 364,2 [M+H]*. EXEMPLO 188. PREPARAÇÃO DE N-(6-(3,4-DICLOROBENZIL)PIRI- DAZIN-3-IL)-1-METIL-6-0XO-1,4,5,6-TETRA-HIDROPIRADA- ZINA-3-CARBOXAMIDA (188) o e CN, fe o AO o TU, Pda(dba)s, Xantphos ca * EX Cs2CO;, 1,4-dioxano H 90º, 2h o
[01366] Etapa 1: Preparação de N-(6-(3,4-diclorobenzil)pirida- Zzin-3-i1)-1-metil-6-0x0-1,4,5,6-tetra-hidropiradazina-3-carboxamida
Cc > EX o
[01367] “Uma mistura de 3-cloro-6-(3,4-diclorobenzil)piridazina (0,150 g, 0,55 mmol), 1-metil-6-0x0-1,4,5,6-tetra-hidropiridazina-3-carboxa- mida (0,171 g, 1,40 mmol), tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio(0) (50 mg, 0,055 mmol), XantPhos (48 mg, 0,083 mmol) e carbonato de césio (0,358 g, 1,10 mmol) em 1,4-dioxano seco (5 ml) foi agitada a 90 ºC por 2 h sob argônio. Após ser resfriada à temperatura ambiente, a mistura foi diluída com acetato de etila (50 ml) e lavada com água (25 ml) e salmoura (25 ml). A camada orgânica foi secada com sulfato de sódio, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia de co- luna (acetato de etila/éter de petróleo = 2/1) seguido por prep-HPLC (coluna: Sunfire prep C18 10 um OBD 19*250 mm; fase móvel: [água (ácido trifluoroacético 0,05%)-acetonitrila]l; B%: 60%-88%, 15 minutos) para gerar N-(6-(3,4-diclorobenzil)piridazin-3-il)-1-metil-6-0x0-1,4,5,6- tetra-hidropiridazina-3-carboxamida (45 mg, 0,12 mmol, 21,8%) como um sólido branco. RMN de *H (500 MHz, Dimetilsulfóxido-ds) 5 10,44 (s, 1H), 8,25 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,60 (dd, J = 16,9, 5,1 Hz, 2H), 7,29 (dd, J = 8,3, 2,0 Hz, 1H), 4,28 (s, 2H), 3,38 (s, 3H), 2,85 (t, J = 8,5 Hz, 2H), 2,54 (t, J = 8,5 Hz, 2H); LCMS (ESI) m/z: 392,0 [M+H]*. EXEMPLO 189. PREPARAÇÃO DE 6-(3-CLOROBENZIL)-N-(1-ME- TIL-6-O0XO-1,6-DI-HIDROPIRIDIN-3-IL)PIRADAZINA-3-CARBOXA- MIDA (189) À "a O. a. HC emMeOH O SO cr PEIPPhia. THF. 50ºC, 18h e ci BOT. Ih e ci WezÃl, 1.4dioxano, 1006. 5h & PN
[01368] Etapa1: Preparação de 6-(3-clorobenzil)piradazina-3-carbo- xilato de metila o — ci
[01369] Uma solução de brometo de (3-clorobenzil)zinco(ll) (60 ml, 39,2 mmol) foi adicionado por gotejamento a uma solução de 6-cloropi- ridazina-3-carboxilato de metila (4,23 g, 24,60 mmol) e tetraquis(trifenil- fosfina)paládio(O0) (1,42 g, 1,23 mmol) em tetra-hidrofurano (40 ml). À mistura de reação foi agitada a 50 ºC por 18 h antes de ser bruscamente arrefecida com solução saturada aquosa de cloreto de amônio (50 ml). A camada aquosa foi extraída com acetato de etila (50 ml x 3). As ca- madas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (50 ml), se- cadas com sulfato de sódio, filtradas e concentradas. O resíduo bruto foi colocado em metanol (100 ml) e ácido clorídrico (3,0 M, 10 ml) foi adicionado. A mistura foi agitada a 60 ºC por 1 h. A concentração se- guida por purificação por meio de cromatografia de coluna (gel de sílica, acetato de etila/éter de petróleo = 1/1) gera 6-(3-clorobenzil)pirida- zina-3-carboxilato (1,78 g, 6,79 mmol, 27,6%) como um sólido amarelo. LCMS (ESI) m/z: 263,0 [M+H]*.
[01370] Etapa 2: Preparação de 6-(3-clorobenzil)-N-(1-me- til-6-0x0-1,6-di-hidropiridin-3-il)piradazina-3-carboxamida
AN E OX
[01371] Auma solução de 5-amino-1-metilpiridin-2(1H)-ona (0,194 9, 1,56 mmol) em 1,4-dioxano seco (5 ml) foi adicionado por gotejamento trimetilalumínio (0,76 ml, 1,52 mmol, 2 M em tolueno) sob argônio. À mistura foi agitada à temperatura ambiente por 1 h antes de uma solu- ção de 6-(3-clorobenzil)piridazina-3-carboxilato (0,100 g, 0,38 mmol) em 1,4-dioxano seco (3 ml) ser adicionada por gotejamento. A mistura foi agitada a 100 ºC por 5 h. A mistura de reação foi resfriada à temperatura ambiente e bruscamente arrefecida com ácido clorídrico 0,5 N (25 ml). A camada aquosa foi extraída com acetato de etila (100 ml). A camada orgânica foi lavada com ácido clorídrico 0,5 N (25 ml x 2), salmoura (50 ml), secada com sulfato de sódio, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (gel de sílica, acetato de etila/me- tanol = 20/1) e prep-HPLC (coluna: Sunfire prep C18 10 um OBD 19*250 mm; fase móvel: [água (0,05% de ácido trifluoroacético-acetonitrila]; B%: 60%-88%, 15 minutos) para gerar 6-(3-clorobenzil)-N-(1-me- til-6-0x0-1,6-di-hidropiridin-3-il )piridazina-3-carboxamida (75 mg, 0,21 mmol, 55,8%) como um sólido amarelo. RMN de *H (500 MHz, Dime- tilsulfóxido-ds) 5 10,92 (s, 1H), 8,36 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 8,20 (d, J= 8,6 Hz, 1H), 7,87 (d, J= 8,6 Hz, 1H), 7,80 (dd, J = 9,7, 2,8 Hz, 1H), 7,46 (s, 1H), 7,40 - 7,24 (m, 3H), 6,44 (d, J = 9,7 Hz, 1H), 4,44 (s, 2H), 3,46 (s, 3H); LCMS (ESI) m/z: 355,1 [M+H]*. EXEMPLO 190. PREPARAÇÃO DE 6-(3-CLOROBENZIL)-N-(1-ME- TIL-6-0X0-1,4,5,6-TETRA-HIDROPIRIDAZIN-3-IL)PIRADA- ZINA-3-CARBOXAMIDA (190) o HAN ON “LO, TU, - OO No Ds Cl MezAl, 1,4-dioxano, 100 “*C, 5h o TU,
[01372] Etapa 1: Preparação de 6-(3-clorobenzil)-N-(1-me- til-6-0x0-1,4,5,6-tetra-hidropiridazin-3-il )piradazina-3-carboxamida é N ECO,
[01373] A uma solução de G6-amino-2-metil-4,5-di-hidropirida- zin-3(2H)-ona (0,100 g, 0,78 mmol) em 1,4-dioxano seco (3 ml) foi adi- cionado trimetilalumínio (0,38 ml, 0,76 mmol, 2,0 M em tolueno) por go- tejamento sob argônio. A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 1 h antes de uma solução de 6-(3-clorobenzil)piridazina-3-carboxilato
(0,050 g, 0,19 mmol) em 1,4-dioxano seco (1 ml) ser adicionada por go- tejamento. A mistura de reação foi agitada a 100 ºC por 5 h. O recipiente de reação foi resfriada à temperatura ambiente e bruscamente arrefe- cida com ácido clorídrico 0,5 N (25 ml). A camada aquosa foi extraída com acetato de etila (100 ml). A camada orgânica foi lavada com ácido clorídrico 0,5 N (25 ml x 2), salmoura (50 ml), secada com sulfato de sódio, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (acetato de etila/metanol = 20/1) e prep-HPLC (coluna: Sun- fire prep C18 10 um OBD 19*250 mm; fase móvel: [água (ácido trifluo- roacético 0,05% )-acetonitrila]; B%: 60%-88%, 15 minutos) para gerar 6-(3-clorobenzil)-N-(1-metil-6-0x0-1,4,5,6-tetra-hidropiridazin-3-il )pirida- zina-3-carboxamida (13 mg, 0,036 mmol, 19,2%) como um sólido branco. RMN de *H (500 MHz, Dimetilsulfóxido-ds) 5 10,59 (s, 1H), 8,19 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,88 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,40 - 7,22 (m, 3H), 4,44 (s, 2H), 3,25 - 3,03 (m, 5H), 2,49 (d, J = 8,7 Hz, 2H); LCMS (ESI) m/z: 358,1 [M+H]". EXEMPLO 191. PREPARAÇÃO DE N-(6-(3-BROMOBENZIL)PIRIDA- ZIN-3-IL)-1-METIL-6-0X0-1,4,5,6-TETRA-HIDROPIRADA- ZINA-3-CARBOXAMIDA (191) Quis O 1% 17 UN eh AE o RA ” e FA TES Br N.,
E TOA DMF.n 19h o
[01374] Etapa 1: Preparação de 6-(4-metoxibenzilamino)pirada- zina-3-carboxilato de metila o SS ! O. o
[01375] A uma solução de (4-metoxifenil)metanamina (19,9 g, 145 mmol) em acetonitrila (150 ml) à temperatura ambiente foi adicionado carbonato de potássio (20,0 g, 145 mmol) e 6-cloropiridazina-3-carboxi- lato de metila (12,5 g, 72,4 mmol). A mistura de reação foi agitada a 80 ºC por 16 h antes de ser resfriada à temperatura ambiente e diluída com água (300 ml). A camada aquosa foi extraída com acetato de etila (200 ml x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com sal- moura, secadas com sulfato de sódio, filtradas e concentradas. O resí- duo bruto foi purificado por cromatografia de coluna (gel de sílica, ace- tato de etila/éter de petróleo =1/3) para proporcionar 6-(4-metoxibenzi- lamino)piridazina-3-carboxilato de metila (28,0 g, bruto) como um óleo amarelo claro. (LCMS (ESI) m/z: 274,1 [M+H]*. Usado na próxima etapa diretamente sem purificação adicional.
[01376] Etapa 2: Preparação de (6-(4-metoxibenzilamino)pirida- zin-3-il) metano!
NR SS "O,
[01377] A uma solução de 6-(4-metoxibenzilamino)piridazina-3-car- boxilato de metila (9,2 g, 33,7 mmol) em metanol (336 ml) a O ºC foi adicionado boro-hidreto de sódio (2,56 g, 67,3 mmol). A mistura foi agi- tada à temperatura ambiente por 16 h antes de ser bruscamente arrefe- cida com água fria (200 ml). A camada aquosa foi extraída com dicloro- metano (200 ml x 4). As camadas orgânicas combinadas foram secadas com sulfato de sódio, filtradas e concentradas. A amostra bruta foi puri- ficada por cromatografia de coluna (gel de sílica, acetato de etila/éter de petróleo = 3/1) para proporcionar (6-(4-metoxibenzilamino)pirida- zin-3-il) metanol (4,3 g, 17,5 mmol, 52,1%) como um sólido branco. (LOCMS (ESI) m/z: 246,1 [M+H]*.
[01378] Etapa 3: Preparação de 6-(4-metoxibenzilamino)pirada- zina-3-carbaldeído
A ?
[01379] Auma solução de (6-(4-metoxibenzilamino)piridazin-3-il)me- tanol (4,3 g, 17,5 mmol) em dimetilsulfóxido (175 ml) a 0 ºC foi adicio- nado ácido 2-iodoxibenzoico (7,36 g, 26,3 mmol). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 5 h antes de ser bruscamente arrefecida com água (300 ml). A camada aquosa foi extraída com ace- tato de etila (150 ml x 3). As camadas orgânicas combinadas foram la- vadas com solução aquosa de bicarbonato de sódio (100 ml), secadas com sulfato de sódio, filtradas e concentradas. A amostra bruta foi puri- ficada por cromatografia de coluna (gel de sílica, acetato de etila/éter de petróleo =2/1) para proporcionar G6-(4-metoxibenzilamino)pirida- zina-3-carbaldeído (4,0 g, 16,4 mmol, 93,8%) como um sólido branco. LCMS (ESI) m/z: 244,1 [M+H]*.
[01380] Etapa 4: Preparação de (3-bromofenil)(6-(4-metoxibenzila- mino)piridazin-3-il) metanol
OH SS NHPMB
[01381] A uma solução de 1,3-dibromobenzeno (6,11 g, 25,9 mmol) em tetra-hidrofurano anidro (86 ml) a -78 C, foi adicionado n-butil-lítio (10,4 ml, 25,9 mmol, 2,5 M em hexanos) sob nitrogênio. A mistura de reação foi agitada a -78 ºC por 1 h antes de 6-(4-metoxibenzilamino)pi- ridazina-3-carbaldeído (2,1 g, 8,63 mmol) ser adicionado. A reação foi aquecida a 0 ºC por 5 h antes de ser bruscamente arrefecida com água fria (300 ml). A camada aquosa foi extraída com acetato de etila (100 ml x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas com sulfato de sódio, filtradas e concentradas. A amostra bruta foi purificada por cromatografia de coluna (gel de sílica, diclorome- tano/metanol = 10/1) para proporcionar (3-bromofenil)(6-(4-metoxiben- zilamino)piridazin-3-il) metanol (3,8 g, bruto) como um sólido branco. (LOCMS (ESI) m/z: 400,0 [M+H]*.
[01382] Etapa5: Preparação de 6-(3-bromobentzil)piridazin-3-amina SS ) NH
[01383] A uma solução de (3-bromofenil)(6-(4-metoxibenzilamino)pi- ridazin-3-il) metano! (3,3 g, 8,27 mmol) em ácido acético (82 ml) foi adi- cionado ácido hipofosforoso (48%, 9,10 g, 66,2 mmol) e iodo (3,15 9, 12,41 mmol). A mistura foi agitada a 100 ºC por 32 h antes de ser resfri- ada à temperatura ambiente e concentrada. O resíduo foi diluído com água (200 ml) e a solução de bicarbonato de sódio (100 ml). A camada aquosa foi extraída com diclorometano (100 ml x 4). As camadas orgâ- nicas combinadas foram secadas com sulfato de sódio, filtradas e con- centradas. A purificação por cromatografia de coluna (gel de sílica, di- clorometano/ metanol = 10/1) proporciona 6-(3-bromobentzil)pirida- zin-3-amina (2,6 g, bruto) como um sólido branco. LCMS (ESI) m/z: 264,1 [M+H]".
[01384] Etapa 6: Preparação de N-(6-(3-bromobentzil)piridazin-3-il)- 1-metil-6-0x0-1,4,5,6-tetra-hidropiradazina-3-carboxamida Br. ANv o
H o
[01385] —Auma solução de 6-(3-bromobenzil)piridazin-3-amina (0,100 9, 0,378 mmol) em N, N-dimetilformamida (4 ml) à temperatura ambiente foi adicionado ácido 1-metil-6-0x0-1,4,5,6-tetra-hidropiridazina-3-carbo- xílico (0,060 g, 0,454 mmol), cloreto de 4-(4,6-dimetóxi-1,3,5-tria- zin-2-i1)-4-metilmorfolínio (0,134 g, 0,454 mmol) e 4-metilmorfolina (0,192 g, 1,89 mmol). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 16 h antes de ser diluída com água (100 ml). A camada aquosa foi extraída com acetato de etila (50 ml x 3). As camadas orgâà- nicas combinadas foram secadas com sulfato de sódio, filtradas e con- centradas. A amostra bruta foi dissolvida em N,N-dimetilformamida mí- nima e purificada por meio de prep-HPLC (coluna Boston C18 21*250 mm 10 um; acetonitrila/ácido trifluoroacético aquoso 0,01%) para gerar N-(6-(3-bromobentzil)piridazin-3-il)-1-metil-6-0x0-1,4,5,6-tetra-hidropiri- dazina-3-carboxamida (30,0 mg, 0,074 mmol, 19,6%) como um sólido branco. RMN de *H (400 MHz, Dimetilsulfóxido-ds) 5 10,44 (s, 1H), 8,25 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,45-7,42 (m, 1H), 7,31 - 7,26 (m, 2H), 4,27 (s, 2H), 3,38 (s, 3H), 2,85 (t, J = 20,0 Hz, 2H), 2,54 (t, J = 20,0 Hz, 2H); LCMS (ESI) m/z: 402,1 [M+H]*. EXEMPLO 192. PREPARAÇÃO DE N-(6-(3-CLORO-4-FLUOROBEN- ZIL)PIRIDAZIN-3-IL)-1-METIL-6-0XO-1,4,5,6-TETRA-HIDROPIRA- DAZINA-3-CARBOXAMIDA (192) o HATU ” Ie o PER e AN O am Aee PO OM
[01386] Etapa 1: Preparação de N-(6-cloropiridazin-3-il)-1-metil-6- 0x0-1,4,5,6-tetra-hidropiradazina-3-carboxamida "O o vo o
[01387] Em uma ampola de reação de 40 ml, ácido 1-metil-6-0x0- 1,4,5,6-tetra-hidropiridazina-3-carboxílico (0,5 g, 3,20 mmol) foi combi-
nado com 6-cloropiridazin-3-amina (0,414 g, 3,20 mmol) e tetrafluorobo- rato de 2-(3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-3-il)-1,1,3,3-tetrametilurônio (1,03 g, 3,20 mmol). Ao frasco, N, N-dimetilformamida (16,0 ml) foi adi- cionada seguida por N-N-N,N-di-isopropiletil amina (0,835 ml, 4,80 mmol). A reação é agitada por 16 h à temperatura ambiente. A reação é diluída com acetato de etila (25 ml) e lavada 3 vezes com água (10 ml), então, uma vez com salmoura (15 ml). A mistura é secada com sulfato de sódio, filtrada e concentrada. A reação foi purificada por cro- matografia de coluna (eluição com 0-100% de acetato de etila/hexanos através de 24 g de gel de sílica) para gerar N-(6-cloropiridazin-3-il)- 1-metil-6-0x0-1,4,5,6-tetra-hidropiridazina-3-carboxamida (381 mg, 1,42 mmol, 44%) como um sólido amarelo. RMN de *H (300 MHz, Clorofór- mio-d) 5 9,84 (s, 1H), 8,55 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 7,56 (dd, J = 9,3, 0,7 Hz, 1H), 3,51 (s, 3H), 3,09 - 2,93 (m, 2H), 2,63 (t, J = 8,6 Hz, 2H).
[01388] Etapa 2: Preparação de N-(6-(3-cloro-4-fluorobenzil)pirida- zin-3-i1)-1-metil-6-0x0-1,4,5,6-tetra-hidropiradazina-3-carboxamida F x Ex
H o
[01389] Em uma ampola de reação de 40 ml, foi suspenso dicloreto de bis(trifenilfosfina)paládio(Il) (0,050 mg, 0,071 mmol) em N,N'-dimetil- formamida (5,0 ml). A reação foi degaseificada circulando-se com vácuo e gás de nitrogênio por 3 ciclos. Foi adicionado iodo (0,018 g, 0,071 mmol) e agitado à temperatura ambiente por 5 min. Foi adicionado 4-(bromometil)-2-cloro-1-fluorobenzeno (191 ul, 1,42 mmol) e agitado a 80 ºC por 3 h. O mesmo foi resfriado à temperatura ambiente e foi adi- cionada poeira de zinco (0,185 g, 2,84 mmol) e N-(6-cloropirida- zin-3-i1)-1-metil-6-0x0-1,4,5,6-tetra-hidropiridazina-3-carboxamida (0,381 g, 1,42 mmol), então, agitada 16 h à temperatura ambiente. O mesmo foi diluído com acetato de etila (15 ml) e lavado com água (10 ml x 3), então, com salmoura (10 ml). As camadas orgânicas combina- das foram secadas com sulfato de sódio, filtradas e concentradas. O mesmo foi purificado por cromatografia de coluna (eluição com 0-100% de acetato de etila/hexanos através de 24 g de gel de sílica) para gerar N-(6-(3-cloro-4-fluorobenzil)piridazin-3-il)-1-metil-6-0x0-1,4,5,6-tetra-hi- dropiridazina-3-carboxamida como um sólido branco (59 mg, 0,157 mmol, 11%). RMN de *H (300 MHz, Clorofórmio-d) 5 9,79 (s, 1H), 8,44 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,40 - 7,25 (m, 3H), 7,25 - 7,04 (m, 2H), 4,28 (s, 2H), 3,51 (s, 3H), 2,98 (t, J = 8,6 Hz, 2H), 2,62 (t, J = 8,5 Hz, 2H); LCMS (ESI) m/z: 376,206 [M+H]*.
EXEMPLO 193. PREPARAÇÃO DE N-(6-(3-FLUOROBENZIL)PIRIDA- ZIN-3-IL)-1-METIL-6-0X0-1,4,5,6-TETRA-HIDROPIRADAZINA-3-CAR- BOXAMIDA (193) NH DME, At Ox TF, 6570 Ox
[01390] Etapa 1: Preparação de N-(6-cloropiridazin-3-il)-1-me- til-6-0x0-1,4,5,6-tetra-hidropiradazina-3-carboxamida Oo
[01391] Em uma ampola de reação de 40 ml, ácido 1-metil-6-0x0- 1,4,5,6-tetra-hidropiridazina-3-carboxílico (0,5 g, 3,20 mmol) foi combi- nado com 6-cloropiridazin-3-amina (0,414 g, 3,20 mmol) e tetrafluorobo- rato de 2-(3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-3-il)-1,1,3,3-tetrametilurônio (1,03 g, 3,20 mmol). Ao frasco, N, N-dimetilformamida (16,0 ml) foi adi- cionada seguida por N-N-N, N-di-isopropiletil amina (835 ul, 4,80 mmol). A reação é agitada por 16 h à temperatura ambiente. A reação é diluída com acetato de etila (20 ml) e lavada com água (10 ml x 3), então, uma vez com salmoura (10 ml). A mistura é secada com sulfato de sódio,
filtrada e concentrada. A reação foi purificada por cromatografia de co- luna (eluição com 0-100% de acetato de etila/hexanos através de 24 g de gel de sílica) para gerar N-(6-cloropiridazin-3-il)-1-me- til-6-0x0-1,4,5,6-tetra-hidropiridazina-3-carboxamida como um sólido amarelo (381 mg, 1,42 mmol, 44%). RMN de *H (300 MHz, Clorofór- mio-d) 5 9,84 (s, 1H), 8,55 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 7,56 (dd, J = 9,3, 0,7 Hz, 1H), 3,51 (s, 3H), 3,09 - 2,93 (m, 2H), 2,63 (t, J = 8,6 Hz, 2H).
[01392] Etapa 2: Preparação de N-(6-(3-fluorobenzil)pirida- Zzin-3-i1)-1-metil-6-0x0-1,4,5,6-tetra-hidropiradazina-3-carboxamida Oo
[01393] N-(6-cloropiridazin-3-il)-1-metil-6-0x0-1,4,5,6-tetra-hidropiri- dazina-3-carboxamida (0,381 g, 1,42 mmol) foi suspensa em tetra-hi- drofurano (8,0 ml) e dicloreto de bis(trifenilfosfina)paládio(Il) (0,050 mg, 0,07 100 mmol) foi adicionado. A reação foi degaseificada circulando-se com vácuo e gás de nitrogênio por 3 ciclos. Cloreto de 3-fluoro-benzil- zinco (0,5M em tetra-hidrofurano, 8,52 ml, 4,26 mmol) foi lentamente adicionado e agitado por 16 h a 65 ºC. A mesma foi resfriada à tempe- ratura ambiente e bruscamente arrefecida com cloreto de amônio aquoso saturado (20 ml). O mesmo foi diluído com acetato de etila (20 ml), então, lavado com água (10 ml), então, salmoura (10 ml). As cama- das orgânicas combinadas foram secadas com sulfato de sódio, filtra- das e concentradas. A reação por cromatografia de coluna (eluição com 0-100% de acetato de etila/hexanos) foi purificada através de 24 g de gel de sílica. A purificação foi repetida duas vezes para obter o produto limpo. N-(6-(3-fluorobenzil)piridazin-3-il)-1-metil-6-0x0-1,4,5,6-tetra-hi- dropiridazina-3-carboxamida foi isolada como um sólido branco (85 mg, 0,249 mmol, 18%). RMN de *H (300 MHz, Clorofórmio-d) 5 9,79 (s, 1H), 8,42 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,39 - 7,27 (m, 3H), 7,07 (d, J = 7,6 Hz, 1H),
6,98 (d, J = 10,0 Hz, 2H), 4,33 (s, 2H), 3,51 (s, 3H), 2,98 (t, J = 8,6 Hz, 2H), 2,62 (t, J = 8,5 Hz, 2H); LCMS (ESI) m/z: 342,2 [M+H]*. EXEMPLO 194. PREPARAÇÃO DE 1-METIL-6-OXO-N-(6-(3-(TRIFLU- OROMETIL)BENZIL)PIRIDAZIN-3-IL)-1,4,5,6-TETRA-HIDROPIRA- DAZINA-3-CARBOXAMIDA (194) x Fe ZnBr F3C. N NH2 DMF, A EX THF, 65ºC o
[01394] Etapa 1: Preparação de N-(6-cloropiridazin-3-il)-1-me- til-6-0x0-1,4,5,6-tetra-hidropiradazina-3-carboxamida o
[01395] Em uma ampola de reação de 40 ml, ácido 1-metil-6-0x0- 1,4,5,6-tetra-hidropiridazina-3-carboxílico (0,500 g, 3,20 mmol) foi com- binado com 6-cloropiridazin-3-amina (0,414 g, 3,20 mmol) e tetrafluoro- borato de 2-(3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-3-il)-1,1,3,3-tetrametilurônio (1,03 g, 3,20 mmol). Ao frasco, N, N-dimetilformamida (16,0 ml) foi adi- cionada seguida por N-N-N, N-di-isopropiletil amina (835 ul, 4,80 mmol). A reação é agitada por 16 h à temperatura ambiente. A reação é diluída com acetato de etila (15 ml x 3) com água (10 ml), então, com salmoura (10 ml). A mistura é secada com sulfato de sódio, filtrada e concentrada. A reação foi purificada por cromatografia de coluna (eluição com 0-100% de acetato de etila/hexanos através de 24 g de gel de sílica) para gerar N-(6-cloropiridazin-3-il)-1-metil-6-0x0-1,4,5,6-tetra-hidropiri- dazina-3-carboxamida como um sólido amarelo (156 mg, 0,583 mmol, 18%). RMN de *H (300 MHz, Clorofórmio-d) 5 9,84 (s, 1H), 8,55 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 7,56 (dd, J = 9,3, 0,7 Hz, 1H), 3,51 (s, 3H), 3,09 - 2,93 (m, 2H), 2,63 (t, J = 8,6 Hz, 2H).
[01396] Etapa 2: Preparação de 1-metil-6-0x0-N-(6-(3-(trifluorome- til)benzil)piridazin-3-i1)-1,4,5,6-tetra-hidropiradazina-3-carboxamida o
[01397] Emuma ampola de reação de 40 ml, poeira de zinco (0,121 g, 1,86 mmol) foi suspensa em N,N'-dimetilformamida (3,0 ml) e iodo (0,008 g, 0,029 mmol) foi cuidadosamente adicionado. O mesmo foi agi- tado à temperatura ambiente por 5 min. 1-(bromometil)-3-(trifluorome- til)benzeno (269 ul, 1,74 mmol) foi lentamente adicionado e agitado a 85 ºC por 4 h. O mesmo foi resfriado à temperatura ambiente e dicloreto de bis(trifenilfosfina)paládio(Il) (0,020 g, 0,02914 mmol) foi adicionado e N-(6-cloropiridazin-3-il)-1-metil-6-0x0-1,4,5,6-tetra-hidropirida- zina-3-carboxamida (0,156 g, 0,5828 mmol). A reação foi degaseificada circulando-se com vácuo e nitrogênio por 3 ciclos. A reação foi agitada à temperatura ambiente 16 h. A mesma foi diluída com acetato de etila (15 ml) e lavada com água (10 ml x 3) e, então, com salmoura (15 ml). As camadas orgânicas combinadas foram secadas com sulfato de só- dio, filtradas e concentradas. A reação foi purificada por cromatografia de coluna (eluição com 0-100% de acetato de etila/hexanos através de 24 g de gel de sílica) para gerar 1-metil-6-0x0-N-(6-(3-(trifluorometil)ben- zil)piridazin-3-il)-1,4,5,6-tetra-hidropiridazina-3-carboxamida como um sólido amarelo pálido (25 mg, 0,064 mmol, 11%). RMN de *H (300 MHz, Clorofórmio-d) 5 9,79 (s, 1H), 8,43 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,63 - 7,43 (m, 4H), 7,33 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 4,39 (s, 2H), 3,51 (s, 3H), 3,04 - 2,92 (m, 2H), 2,62 (t, J = 8,5 Hz, 2H); LCMS (ESI) m/z: 392,2 [M+H]*.
EXEMPLO 195. PREPARAÇÃO DE N-(6-(3-FLUOROBENZIL)PIRIDA- ZIN-3-IL)-1-METIL-6-0XO-1,6-DI-HIDROPIRIDAZINA-3-CARBOXA- MIDA (195) ko
[01398] Etapa1: Preparação de 6-(3-fluorobenzil)piridazin-3-amina
E NH
[01399] Em uma ampola de reação de 40 ml, 6-cloropiridazin-3- amina (0,200 g, 1,54 mmol) e [1,3-bis(difenilfosfino)propano]dicloroní- quel(ll) (0,166 g, 0,808 mmol) foram suspensos em 1,4-dioxano (7,70 ml). A reação foi degaseificada circulando-se com vácuo e gás de nitro- gênio por 3 ciclos. Cloreto de (3-fluorobenzil)zinco(ll) (9,24 ml, 4,62 mmol) foi cuidadosamente usado, então, agitado a 80 ºC por 16 h. O mesmo foi resfriado à temperatura ambiente e diluído com cloreto de amônio aquoso saturado (15 ml). O mesmo foi extraído com acetato de etila (20 ml), então, lavado com água (10 ml), então, salmoura (15 ml). As camadas orgânicas combinadas foram secadas com sulfato de só- dio, filtradas e concentradas. A reação foi purificada por cromatografia de coluna (eluição com 0-100% de acetato de etila/hexanos através de 12 g de gel de sílica) para gerar 6-(3-fluorobenzil)piridazin-3-amina como um óleo amarelo (249 mg, 1,22 mmol, 80%). (LCMS (ESI) m/z: 204,1 [M+H]*.
[01400] Etapa2: Preparação de N-(6-(3-fluorobenzil)piridazin-3-il)-1- metil-6-0x0-1,6-di-hidropiradazina-3-carboxamida o
[01401] Em uma ampola de reação de 40 ml, foram combinados 6-(3-fluorobenzil)piridazin-3-amina (0,249 g, 1,22 mmol) e ácido 1-me- til-6-0x0-1,6-di-hidropiridazina-3-carboxílico (0,188 g, 1,22 mmol) com tetrafluoroborato de 2-(3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-3-il)-1,1,3,3-tetra- metilurônio (0,392 g, 1,22 mmol). O mesmo foi suspenso em 5,0 ml de N,N-dimetilformamida e foi adicionada N-N-N,N-di-isopropiletil amina (318 ul, 1,83 mmol). O mesmo foi agitado à temperatura ambiente 16 h. O mesmo foi diluído com acetato de etila (15 ml) e lavado com água (10 ml x 3), então, salmoura (15 ml). As camadas orgânicas combinadas foram secadas com sulfato de sódio, filtradas e concentradas. A reação foi purificada por cromatografia de coluna (eluição com 0-100% de ace- tato de etila/hexanos através de 24 g de gel de sílica) para gerar N-(6-(3-fluorobenzil)piridazin-3-il)-1-metil-6-0x0-1,6-di-hidropiridazina- 3-carboxamida como um sólido amarelo (61 mg, 0,18 mmol, 15%). RMN de 1H (300 MHz, Clorofórmio-d) 5 8,50 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 8,04 (d, J = 9,7 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 7,32 (s, 2H), 7,07 (d, J = 9,7 Hz, 2H), 6,99 (d, J = 11,7 Hz, 2H), 4,35 (s, 2H), 3,94 (s, 3H); LCMS (ESI) m/z: 340. 2 [M+H]*. EXEMPLO 196. PREPARAÇÃO DE N-(6-(3-CLOROBENZIL)PIRIDA- ZIN-3-IL)-1-METIL-6-0XO-1,6-DI-HIDROPIRIDAZINA-3-CARBOXA- MIDA (196) Ros. cl N. Cc! AN. Use. Tre Tue ——— o x e! Nº NAO º e! AN. Ro
[01402] Etapa 1: Preparação de NÍ6-[(3-clorofenil)metil]piridazin-3-
ilkcarbamato de terc-butila) cl ANN TV Ure
[01403] Em um frasco de 40 ml, foi combinado N-(6-cloropirida- zin-3-il)carbamato de terc-butila (0,400 g, 1,74 mmol) com metanossul- fonato de [(2-di-terc-butilfosfino-2',4',6"-trilsopropil-1,1'-bifenil)-2-(2"- amino-1,1"-bifenil)] paládio(ll) (0,027 g, 0,0348 mmol), então, suspenso em tetra-hidrofurano (3,48 ml). A reação foi degaseificada circulando-se com vácuo e gás de nitrogênio por 3 ciclos. Cloreto de 3-clorobenzil- zinco (0,5 M em tetra-hidrofurano, 6,96 ml, 3,48 mmol) foi lentamente adicionado e agitado por 16 h a 60 ºC. Dibromo[1,1-bis(difenilfosfino)fer- roceno]paládio (11) (0,025 g, 0,030 mmol) foi adicionado e agitado a 70 ºC por 16 h. O mesmo foi resfriado à temperatura ambiente e diluída com acetato de etila (20 ml). O mesmo foi lavado com cloreto de amônio aquoso saturado (15 ml), água (10 ml), então, salmoura (15 ml). As ca- madas orgânicas combinadas foram secadas com sulfato de sódio, fil- tradas e concentradas. A reação foi purificada por cromatografia de co- luna (eluição com 0-100% de acetato de etila/hexanos através de 24 g de gel de sílica) para gerar N-(6-[(3-clorofenil)metil]piridazin-3-il)carba- mato) de terc-butila como um sólido branco (162 mg, 0,506 mmol, 29%). RMN de *H (300 MHz, Clorofórmio-d) 5 8,16 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,32 - 7,20 (m,3H), 4,26 (s, 2H), 1,54 (s, 9H).
[01404] Etapa 2: Preparação de 6-[(3-clorofenil)metil]piridazin-3- amina cl AN
[01405] — NX6-[(3-clorofenil)metil]piridazin-3-il)carbamato de terc-bu- tila (162 mg, 0,5065 mmol) foi dissolvido em diclorometano e ácido 2,2,2-trifluoroacético (0,25 ml, 0,507 mmol) foi adicionado. O mesmo foi agitado à temperatura ambiente por 16 h. A reação é concentrada in vacuo e é levada em bruto para a próxima reação.
[01406] Etapa 3: Preparação de N-(6-[(3-clorofenil)metil]piridazin-3- il)-1-metil-6-0x0-1,6-di-hidropiradazina-3-carboxamida So
[01407] Foram combinados 6-[(3-clorofenil)metil|piridazin-3-amina (0,111 g, 0,5053 mmol), ácido 1-metil-6-0x0-1,6-di-hidropiridazina-3- carboxílico (0,078 g, 0,5053 mmol) e [bis(dimetilamino)metilideno]((3H- [1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-3-il))oxidânio; tetrafluoroboranuide (0,162 g, 0,5053 mmol) em um frasco de fundo redondo de 25 ml e dissolvidos em 2,0 ml de N,N“-dimetilformamida. Etilbis(propan-2-il)amina (131 ul, 0,7579 mmol) foi adicionada e agitada à temperatura ambiente 16 h. À mesma foi diluída com acetato de etila (15 ml), então, lavada com água (10 ml x 3) e salmoura (10 ml). As camadas orgânicas combinadas fo- ram secadas com sulfato de sódio, filtradas e concentradas. A reação foi purificada por cromatografia de coluna (eluição com 0-100% de acetato de etila/hexanos através de 24 g de gel de sílica) para gerar N-(6-[(3-clorofe- nil)]metil]piridazin-3-il)-1-metil-6-0x0-1,6-di-hidropiridazina-3-carboxa- mida como um sólido branco (57 mg, 0,16 mmol, 32%). RMN de *H (300 MHz, Clorofórmio-d) 5 8,56 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 8,03 (d, J = 9,7 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 7,19 (s, 4H), 7,07 (d, J = 9,8 Hz, 1H), 4,33 (s, 2H), 3,95 (d, J = 0,8 Hz, 3H); LCMS (ESI) m/z: 356,2 [M+H]*. EXEMPLO 197. PREPARAÇÃO DE N-(6-(3-CLOROBENZIL)PIRIDA- ZIN-3-IL)-1-METIL-6-0XO-1,4,5,6-TETRA-HIDROPIRADA- ZINA-3-CARBOXAMIDA (197) x No o br x . is o | o
[01408] Etapa 1: Preparação de N-(6-cloropiridazin-3-il)-1-metil-6- 0x0-1,4,5,6-tetra-hidropiradazina-3-carboxamida o
[01409] Em uma ampola de reação de 40 ml, ácido 1-metil-6-0x0- 1,4,5,6-tetra-hidropiridazina-3-carboxílico (0,5 g, 3,20 mmol) foi combi- nado com 6-cloropiridazin-3-amina (0,414 g, 3,20 mmol) e tetrafluorobo- rato de 2-(3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-3-il)-1,1,3,3-tetrametilurônio (1,03 g, 3,20 mmol). Ao frasco, N, N-dimetilformamida (16,0 ml) foi adi- cionada seguida por N-N-N, N-di-isopropiletil amina (835 ul, 4,80 mmol). A reação é agitada por 16 h à temperatura ambiente. A reação é diluída com acetato de etila (20 ml) e lavada com água (10 ml x 3), então, com salmoura (15 ml). A mistura é secada com sulfato de sódio, filtrada e concentrada. A reação foi purificada por cromatografia de coluna (elui- ção com 0-100% de acetato de etila/hexanos através de 24 g de gel de sílica) para gerar N-(6-cloropiridazin-3-il)-1-metil-6-0x0-1,4,5,6-tetra-hi- dropiridazina-3-carboxamida como um sólido branco (140 mg, 0,523 mmol, 16%). RMN de *H (300 MHz, Clorofórmio-d) 5 8,55 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 7,56 (dd, J = 9,3, 0,7 Hz, 1H), 3,51 (s, 3H), 2,99 (m, 2H), 2,63 (t, J = 8,5 Hz, 2H).
[01410] Etapa 2: Preparação de N-(6-(3-clorobenzil)piridazin-3-il)-1- metil-6-0x0-1,4,5,6-tetra-hidropiradazina-3-carboxamida o
[01411] A poeira de zinco (0,048 g, 0,7322 mmol) foi suspensa em tetra-hidrofurano (2,61 ml) e 1,2-dibromoetano (18,0 ul, 0,2092 mmol) foi adicionado. O mesmo foi aquecido a 65 ºC por 5 minutos. O mesmo foi resfriado a 0 ºC e 1-(bromometil)-3-clorobenzeno (81,7 ul, 0,6275 mmol) foi adicionado. O mesmo foi agitado a 0 ºC por 1 hora. [1,1'-bis(di- fenilfosfino)ferroceno]dibromopaládio(II) (0,021 mg, 0,02615 mmol) foi adicionado e agitado à temperatura ambiente por 30 minutos. N-(6-clo- ropiridazin-3-il)-1-metil-6-0x0-1,4,5,6-tetra-hidropiridazina-3-carboxa- mida (0,140 g, 0,523 mmol) foi adicionada e agitada a 80 ºC por 16h. À mesma foi resfriada à temperatura ambiente e diluída com acetato de etila (15 ml). O mesmo foi lavado com 1 N hidróxido de sódio aquoso (10 ml), água (10 ml), então, salmoura (10 ml). As camadas orgânicas combinadas foram secadas com sulfato de sódio, filtradas e concentra- das. A reação foi purificada por cromatografia de coluna (eluição com 0-100% de acetato de etila/hexanos através de 24 g de gel de sílica) para gerar N-(6-(3-clorobenzil)piridazin-3-il)-1-metil-6-0x0-1,4,5,6-tetra- hidropiridazina-3-carboxamida como um sólido branco (17 mg, 0,047 mmol, 9%). RMN de *H (300 MHz, Clorofórmio-d) 5 9,80 (s, 1H), 8,43 (d, J= 9,1 Hz, 1H), 7,37 - 7,27 (m, 3H), 4,31 (s, 2H), 3,51 (s, 3H), 2,98 (t, J= 8,5 Hz, 2H), 2,62 (t, J = 8,6 Hz, 2H); LCMS (ESI) m/z 358,4 [M+H]*. EXEMPLO 198. PREPARAÇÃO DE N-(6-(CICLO-HEXILMETIL)PIRI- DAZIN-3-IL)-1-METIL-6-0XO-1,4,5,6-TETRA-HIDROPIRADAZINA-3- CARBOXAMIDA (198) Cr. AN. N. HATU º AN o
[01412] Etapa 1: Preparação de N-[6-(ciclo-hexilmetil)piridazin-3- illcarbamato de terc-butila > NHBoc
[01413] Foram combinados N-(6-cloropiridazin-3-il)carbamato de terc-butila (0,200 g, 0,8708 mmol) e [1,1"-bis(difenilfosfino)ferroceno]di- bromopaládio(Il) (0,036 g, 0,04354 mmol) em uma ampola de reação de 40 ml e suspensos em tetra-hidrofurano (2,0 ml). A reação foi degasei- ficada circulando-se com vácuo e gás de nitrogênio por 3 ciclos. A poeira de cloro(ciclo-hexilmetil)zinco (0,5M em tetra-hidrofurano, 5,22 ml, 2,61 mmol) foi cuidadosamente adicionada por seringa, então, agitada por 16 h a 80 ºC. A reação foi resfriada à temperatura ambiente e brusca- mente arrefecida com cloreto de amônio aquoso saturado (15 ml). À mistura foi extraída com acetato de etila (20 ml), então, lavada com água (10 ml), então, salmoura (10 ml). A reação foi secada com sulfato de sódio, filtrada e concentrada. A reação foi purificada por cromatografia de coluna (eluição com 0-100% de acetato de etila/hexanos através de 24 g de gel de sílica) para gerar N-[6-(ciclo-hexilmetil)piridazin-3-il]|car- bamato de terc-butila como um sólido branco (170 mg, 0,583 mmol, 67%). RMN de *H (300 MHz, Clorofórmio-d) 5 8,12 (d, J= 9,1 Hz, 1H), 7,25 (s, 1H), 2,79 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 1,92 - 1,58 (m, 6H), 1,55 (s, 9H), 1,19 (m, 3H), 1,02 (m, 3H).
[01414] Etapa2: Preparação de 6-(ciclo-hexilmetil)piridazin-3-amina
SW NH
[01415] —Areação foi dissolvida em diclorometano (5,0 ml) e resfriada a 0 ºC. Ácido 2,2,2-trifluoroacético (0,4 ml, 0,5834 mmol) foi lentamente adicionado e agitado a O ºC à temperatura ambiente por 3 h. O mesmo foi concentrado in vacuo, e a reação foi levada em bruto para a próxima etapa. RMN de *H (300 MHz, Clorofórmio-d) 5 7,49 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 5,2 Hz, 2H), 2,65 (d, J = 6,9 Hz, 2H), 1,70 (d, J = 10,8 Hz, 8H), 1,21 (d, J = 9,7 Hz, 4H), 1,01 (d, J = 12,0 Hz, 3H).
[01416] Etapa 3: Preparação de N-[6-(ciclo-hexilmetil)piridazin-3-il]- 1-metil-6-0x0-1,4,5,6-tetra-hidropiradazina-3-carboxamida
RW ex
H o
[01417] Foram combinados G6-(ciclo-hexilmetil)piridazin-3-amina (0,111 g, 0,5803 mmol), ácido 1-metil-6-0x0-1,4,5,6-tetra-hidropirida- zina-3-carboxílico (0,091 g, 0,5803 mmol) e 1-[bis(dimetilamino)meti- leno]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridínio 3-Óxido hexafluorofosfato (0,186 g, 0,5803 mmol) em um frasco de fundo redondo de 25 ml e dissolvido em N,N'-dimetilformamida (3,0 ml). Etilbis(propan-2-il)amina (150 ul, 0,8704 mmol) foi adicionada e agitada 16 h à temperatura ambiente. O mesmo foi diluído com acetato de etila (15 ml) e lavado 3 vezes com água (10 ml), então, uma vez com salmoura (10 ml). As camadas orgâ- nicas combinadas foram secadas com sulfato de sódio, filtradas e con- centradas. A reação foi purificada por cromatografia de coluna (eluição com 0-100% de acetato de etila/hexanos através de 24 g de gel de sí- lica)) para gerar N-6-(ciclo-hexilmetil)piridazin-3-il]-1-metil-6-0x0- 1,4,5,6-tetra-hidropiridazina-3-carboxamida como um sólido branco (27 mg, 0,082 mmol, 14%). RMN de *H (300 MHz, Clorofórmio-d) 5 8,58 (d, J=8,9 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 3,53 (s, 3H), 2,99 (t, J = 8,5 Hz, 2H), 2,89 (d, J=7,1 Hz, 2H), 2,63 (t, J = 8,5 Hz, 2H), 1,69 (d, J = 13,5 Hz, 8H), 1,21 (d, J = 9,4 Hz, 3H); LCMS (ESI) m/z: 330,2 [M+H]* EXEMPLO 199. PREPARAÇÃO DE 1-ETIL-N-(6-(3-FLUOROBEN- ZIL)PIRIDAZIN-3-IL)-6-0X0-1,6-DI-HIDROPIRADAZINA-3-CARBO- XAMIDA (199) o En o 9 E eo EO ron O WÃAÃÃo DMF 75º Wo —THFHO Tão OO ma HATU Ne or Ns o
RS TM CH3Chb, º HR o
[01418] Etapa: Preparação de 1-etil-6-0x0-1,6-di-hidropiridazina-3-
carboxilato de metila o
EO So
[01419] 6-0x0-1,6-di-hidropiridazina-3-carboxilato de metila (0,500 g, 3,24 mmol) foi dissolvido em N,N'-dimetilformamida (5,0 ml) e foram adi- cionados carbonato de potássio (0,671 g, 4,86 mmol) e iodoetano (390 ul, 4,86 mmol). O mesmo foi agitado por 75 ºC por 16 h. O mesmo foi resfriado à temperatura ambiente e diluído com acetato de etila (20 ml). O mesmo foi lavado com água (10 ml x 3), então, com salmoura (15 ml). As camadas orgânicas combinadas foram secadas com sulfato de só- dio, filtradas e concentradas. A reação foi purificada por cromatografia de coluna (eluição com 0-50% de acetato de etila/hexanos através de 24 g de gel de sílica) para gerar 1-etil-6-0x0-1,6-di-hidropiridazina-3-car- boxilato de metila (211 mg, 1,45 mmol, 36%) como um sólido amarelo pálido. RMN de *H (300 MHz, Clorofórmio-d) 5 7,86 (d, J = 9,7 Hz, 1H), 6,96 (d, JU = 9,7 Hz, 1H), 4,33 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 3,98 (s, 3H), 1,43 (t, J =7,2 Hz, 3H).
[01420] Etapa2:Preparação de ácido 1-etil-6-0x0-1,6-di-hidropirada- zina-3-carboxílico o
O So
[01421] — 1-etil-6-0x0-1,6-di-hidropiridazina-3-carboxilato de metila (0,211 g, 1,45 mmol) foi dissolvido em tetra-hidrofurano (2,0 ml) e água (1,0 ml). Hidróxido de lítio hidratado (0,144 g, 3,44 mmol) foi adicionado e agitado à temperatura ambiente 16 h. O mesmo foi acidificado com 10% de solução de ácido clorídrico (6 ml), então, extraído com acetato de etila (15 ml). A camada orgânica foi lavada com salmoura (10 ml), então, secada com sulfato de sódio. A mesma foi filtrada e concentrada para render ácido 1-etil-6-0x0-1,6-di-hidropiridazina-3-carboxílico (106 mg, 0,630 mmol, 55%) como um sólido branco. RMN de *H (300 MHz, Clorofórmio-d) 5 7,93 (d, J = 9,7 Hz, 1H), 7,04 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 4,32 (q, J =7,2 Hz, 2H), 1,46 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
[01422] Etapa3:Preparação de 1-etil-N(6-[(3-fluorofenil)metil]pirida- zin-3-i1)-6-0x0-1,6-di-hidropiradazina-3-carboxamida F. AN o o
[01423] Foram combinados 6-[(3-fluorofenil)|metil]piridazin-3-amina; ácido trifluoroacético (0,100 g, 0,3152 mmol) e ácido 1-etil-6-0x0-1,6-di- hidropiridazina-3-carboxílico (0,053 g, 0,3152 mmol) com [bis(dimetila- mino) metilideno]((3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-3-il))oxidânio; tetrafluo- roboranuide (0,101 g, 0,3152 mmol). O mesmo foi dissolvido em cloreto de metileno (2,0 ml) e foi adicionada etilbis(propan-2-il)amina (136 ul, 0,7879 mmol). O mesmo foi agitado à temperatura ambiente 16 h. À reação foi diretamente purificada por cromatografia de coluna (eluição com 0-100% de acetato de etila/hexanos através de 12 g de gel de sí- lica) para gerar 1-etil-NX6-[(3-fluorofenil)|Metil]piridazin-3-il)-6-0x0- 1,6-di-hidropiridazina-3-carboxamida (18 mg, 0,051 mmol, 16%) como um sólido amarelo. RMN de *H (300 MHz, Clorofórmio-d) 5 8,57 (d, J = 9,7 Hz, 1H), 8,01 (dd, J = 9,7, 0,6 Hz, 1H), 7,42 (d, JU = 9,2 Hz, 1H), 7,39 - 7,28 (m, 1H), 7,14 - 6,92 (m, 4H), 4,37 (d, J= 5,1 Hz, 4H), 1,49 (t, J=7,2 Hz, 3H); LCMS (ESI) m/z: 354,2 [M+H]*. EXEMPLO 200. PREPARAÇÃO DE N-(6-(3-FLUOROBENZIL)PIRIDA- ZIN-3-IL)-1-METIL-6-0XO-1,4,5,6-TETRA-HIDROPIRADAZINA-3- CARBOXAMIDA (200) CN, nábpc — N As mento DC,
[01424] Etapa1: Preparação de ácido 1-metil-6-0x0-1,4,5,6-tetra-hi- dropiradazina-3-carboxílico Oo x
O
[01425] Em uma ampola de reação de 40 ml, foi dissolvido o ácido 2-oxopentanedioico (3,0 g, 20,5 mmol) em 15,0 ml de 10% de ácido clo- rídrico. O mesmo foi agitado até ser completamente dissolvido. Metil- hidrazina (1,07 ml, 20,5 mmol) foi cuidadosamente adicionada à reação, então, agitada a 95 ºC por 3 h. A mesma foi resfriada à temperatura ambiente e diluída com água (15 ml). A mesma foi extraída duas vezes com diclorometano (30 ml). As camadas orgânicas combinadas foram secadas com sulfato de sódio, filtradas e concentradas para gerar ácido 1-metil-6-0x0-1,4,5,6-tetra-hidropiridazina-3-carboxílico como um sólido branco (1,479, 9,41 mmol, 46%). RMN de *H (300 MHz, Clorofórmio-d) 3,48 (s, 3H), 2,95 (d, J = 8,6, 2H), 2,62 (t, J = 8,6 Hz, 2H).
[01426] Etapa2: Preparação de 6-(3-fluorobenzil)piridazin-3-amina Â>NHo
[01427] — Foi dissolvido [1,3-bis(difenilfosfino)propano]dicloroníquel(ll) (0,166 g, 0,38080 mmol) em 1,4-dioxano (8,0 ml) em uma ampola de re- ação de 40 ml e introduzido em uma atmosfera de nitrogênio. Poeira de dietilzinco (1,0M em tetra-hidrofurano, 7,70 ml, 7,70 mmol) foi cuidado- samente adicionada e agitada à temperatura ambiente por 10 min. Foi lentamente adicionado 1-(bromometil)-3-fluorobenzeno (1,12 ml, 9,24 mmol) e agitado a 100 ºC por 4 h. Foi adicionada uma solução de 6-clo- ropiridazin-3-amina (0,2 g, 1,54 mmol) em 2,0 ml de tetra-hidrofurano por meio de seringa e agitada a 100 ºC por 2 h. O mesmo foi resfriado à temperatura ambiente e bruscamente arrefecido com metanol (5 ml) e concentrado com ácido clorídrico (2 ml). O mesmo foi basificado (pH —
10) com hidróxido de sódio aquoso 1M (15 ml), então, extraído com ace- tato de etila (20 ml), então, lavado com salmoura (10 ml x 2). As cama- das orgânicas combinadas foram secadas com sulfato de sódio, filtra- das e concentradas. A reação foi purificada por cromatografia de coluna (eluição com 0-100% de acetato de etila/hexanos através de 12 g de gel de sílica) para gerar 6-(3-fluorobenzil)piridazin-3-amina como um sólido branco (86 mg, 0,423 mmol, 27%). RMN de *H (300 MHz, Clorofórmio-d) 7,24 (d, J = 6,2 Hz, 1H), 7,18 - 6,85 (m, 4H), 6,69 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 4,64 (s, 2H), 4,20 (s, 2H).
[01428] Etapa3: Preparação de N-(6-(3-fluorobenzil)piridazin-3-il)-1- metil-6-0x0-1,4,5,6-tetra-hidropiradazina-3-carboxamida Oo
[01429] Foram combinados 6-(3-fluorobenzil)piridazin-3-amina (0,086 g, 0,4231 mmol) e ácido 1-metil-6-0x0-1,4,5,6-tetra-hidropirida- zina-3-carboxílico (0,066 g, 0,4231 mmol) e foi adicionado tetrafluorobo- rato de 2-(1H-benzo[d][1,2,3]triazol-1-i1)-1,1,3,3-tetrametilurônio (0,135 9, 0,4231 mmol). Foi adicionado 1,0 ml de diclorometano, seguido por 0,50 ml de N,N“*-dimetilformamida. A reação foi agitada à temperatura ambiente 16 h. A mesma foi diluída com acetato de etila (15 ml) e lavada 3 vezes com água (10 ml) e uma vez com salmoura (10 ml). As camadas orgânicas combinadas foram secadas com sulfato de sódio, filtradas e concentradas. A reação foi purificada por cromatografia de coluna (elui- ção com 0-50% de acetato de etila/diclorometano através de 12 g de gel de sílica) para gerar N-(6-(3-fluorobenzil)piridazin-3-il)-1-metil-6-0x0- 1,4,5,6-tetra-hidropiridazina-3-carboxamida como um sólido branco (22 mg, 0,064 mmol, 15%). RMN de *H (300 MHz, Clorofórmio-d) 5 8,43 (d, J=9,1 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 9,1 Hz, 2H), 7,14 - 6,87 (m, 2H), 4,33 (s, 2H), 3,51 (s, 3H), 2,98 (t, J = 8,5 Hz, 2H), 2,62 (t, J = 8,5 Hz, 2H); LCMS
(ESI) m/z: 342,3 [M+H]". EXEMPLO 201. PREPARAÇÃO DE N-(5-BENZILTIAZOL-2-IL)-1-ME- TIL-6-0X0-1,4,5,6-TETRA-HIDROPIRADAZINA-3-CARBOXAMIDA (201) Ss. NH; Q EA Q = pá Q, ny BSSENIR IS E, As, o q q NHANHCHs, água E ro on HCl, 100 C, 3h o o 1 T3P, NE Q o SS >NH> o o
[01430] Etapa 1: Preparação de ácido 1-metil-6-0x0-1,4,5,6-tetra-hi- dropiradazina-3-carboxílico o
AX o
[01431] A uma solução de ácido 2-oxopentanedioico (4,99 g, 34,1 mmol) em solução de cloreto de hidrogênio aquosa (50 ml, 10%) foi adi- cionada metil-hidrazina (3,93 g, 34,1 mmol, 50% em água) por goteja- mento. A mistura foi agitada a 100 ºC por 3 h. A mistura foi extraída com diclorometano (10 x 30 ml). As camadas orgânicas combinadas foram secadas e concentradas in vacuo para gerar um resíduo. O resíduo foi recristalizado a partir de etanol (20 ml) e filtrado para gerar ácido 1-me- til-6-0x0-1,4,5,6-tetra-hidropiridazina-3-carboxílico (2,5 g, 16,0 mmol, 47%) como sólido branco. RMN de *H (400 MHz, Clorofórmio-d) 5 9,63 (br. s, 1H), 3,46 (s, 3H), 2,98 - 2,83 (m, 2H), 2,67 - 2,54 (m, 2H).
[01432] Etapa2: Preparação de 2-cloro-3-fenil-propanal
QA fe
[01433] Auma mistura de anilina (2,61 g, 28 mmol) em água (15 ml) a 0 ºC foi adicionado cloreto de hidrogênio (4 ml, 12M) seguido por uma solução de nitrato de sódio (2,13 g, 30,8 mmol) em água (4 ml) por go- tejamento. Após a adição, a mistura foi agitada por 30 minutos a 0 a 15 ºCe a mistura foi tratada com bicarbonato de sódio sólido para ajustar pH=6 a 0 ºC. Em outro frasco de fundo redondo de três gargalos, cloreto de cobre(ll) (1,51 g, 11,2 mmol), óxido de magnésio (0,282 g, 7,00 mmol) e prop-2-enal (1,57 g, 28,0 mmol) em acetona (10 ml) foram agi- tados. À solução acima foi adicionada por gotejamento a solução ante- rior a O ºC. Após a adição, a mistura foi aquecida lentamente a 15 ºC e agitada por 15 h. A mistura foi concentrada, in vacuo para gerar 2-cloro-3-fenil-propanal (5,0 g, bruto) como um óleo amarelo. Usada di- retamente na próxima etapa sem purificação adicional.
[01434] Etapa3: Preparação de 5-benziltiazol-2-amina
N Aa,
[01435] A uma mistura de 2-cloro-3-fenil-propanal (4 g, 7,12 mmol) em etanol (100 ml) a 85 ºC foi adicionada isotioureia (2 g, 26,3 mmol). A mistura de reação foi agitada a 85 ºC por 4 h. A mistura foi concen- trada in vacuo para gerar um resíduo. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna (ISCO, 40 g de sílica, 0-20% de acetato de etila em éter de petróleo, gradiente por 30 minutos) para gerar 5-benzil- tiazol-2-amina (0,4 g, 2,10 mmol, 30%) como um sólido vermelho es- pesso.
[01436] Etapa4: Preparação de N-(5-benziltiazol-2-i1)-1-metil-6-0x0- 1,4,5,6-tetra-hidropiradazina-3-carboxamida
NO CSS
H o
[01437] Auma solução de ácido 1-metil-6-0x0-1,4,5,6-tetra-hidropiri- dazina-3-carboxílico (0,150 g, 0,961 mmol) e 5-benziltiazol-2-amina (0,365 g, 1,92 mmol) em diclorometano (15 ml) foi adicionado trietila- mina (0,291 g, 2,88 mmol) e solução de anidrido propilfosfônico em ace- tato de etila (1,22 g, 1,92 mmol, 50% de pureza). A mistura foi agitada a ºC por 12 h. A mistura foi vertida em água fria (10 ml) e extraída com diclorometano (10 ml x 2). As camadas orgânicas combinadas foram secadas com sulfato de sódio, filtradas e concentradas in vacuo para gerar um resíduo. O material bruto foi purificado por prep-HPLC ((coluna Waters X bridge 150*25 5 uM; 45-65% de acetonitrila em uma solução de acetato de amônio 10 mM em água, 12 min de gradiente) para gerar N-(5-benziltiazol-2-i1)-1-metil-6-0x0-1,4,5,6-tetra-hidropiridazina-3-car- boxamida (0,190 g, 0,558 mmol, 58%) como um sólido amarelo. RMN de *H (400 MHz, Dimetilsulfóxido-ds) 5 11,80 (br. s, 1H), 7,37-7,13 (m, 6H), 4,09 (s, 2H), 3,31 (s, 3H), 2,85-2,74 (m, 2H), 2,52-2,49 (m, 2H). RMN de 1H (400 MHz, Clorofórmio-d) 5 = 9,97 (br. s, 1H), 7,34 - 7,28 (m, 2H), 7,27 - 7,21 (m, 3H), 7,18 (s, 1H), 4,10 (s, 2H), 3,44 (s, 3H), 3,00-2,89 (m, 2H), 2,63-2,51 (m, 2H); LCMS (ESI) m/z: 329,1 [M+H]*. EXEMPLO 202. PREPARAÇÃO DE N-(5-(3-FLUOROBENZIL)TI- AZOL-2-IL)-1-METIL-6-0XO-1,6-DI-HIDROPIRADAZINA-3-CARBO- XAMIDA (202) e - Qu CA, EQ: “ Ss, CX o
[01438] O composto 202 foi sintetizado de acordo com o procedi- mento sintético relatado para a preparação do composto 201. N-(5-(3-fluorobenzil)tiazol-2-i1)-1-metil-6-0x0-1 ,6-di-hidropiridazina-3-
carboxamida (0,033 g, 0,094 mmol, 10%) foi obtida como um sólido ama- relo. RMN de *H (400 MHz, Dimetilsulfóxido-d6s) 5 11,19 (br. s, 1H), 7,90 (d, J= 9,7 Hz, 1H), 7,43 - 7,33 (m, 2H), 7,17 - 7,11 (m, 2H), 7,10 - 7,02 (m, 2H), 4,15 (s, 2H), 3,77 (s, 3H); LCMS (ESI) m/z: 345,0 [M+H]*. EXEMPLO 203. PREPARAÇÃO DE N-(5-(3-FLUOROFENÓXI)TI- AZOL-2-IL)-1-METIL-6-0XO-1,4,5,6-TETRA-HIDROPIRADA- ZINA-3-CARBOXAMIDA (203) o AQ Pv ' ,
[01439] Etapa1: Preparação de 5-(3-fluorofenóxi)tiazol-2-amina
QL F oO Ss
[01440] A uma mistura de 5-bromotiazol-2-amina (0,100 g, 0,562 mmol) e carbonato de césio (0,275 g, 0,843 mmol) em acetonitrila (2 ml) a 70 ºC foi adicionada uma solução de 3-fluorofenol (0,082 g, 0,731 mmol) em acetonitrila (1 ml) por gotejamento. Então, a reação foi agi- tada a 70 ºC por 1 h. A reação foi resfriada à temperatura ambiente e diluída com água (30 ml). A camada aquosa foi extraída com acetato de etila (20 ml! x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (30 ml), secadas com sulfato de sódio, filtradas e concentra- das in vacuo para gerar 5-(3-fluorofenóxi)tiazol-2-amina (0,100 g, bruto) como um óleo marrom que foi usado diretamente na próxima etapa. LCMS (ESI) m/z: 211,1 [M+H]*.
[01441] Etapa 2: Preparação de N-(5-(3-fluorofenóxi)tiazo|-2-il)- 1-metil-6-0x0-1,4,5,6-tetra-hidropiradazina-3-carboxamida
O SO NN F SS ZA Sº
[01442] A uma mistura de 5-(3-fluorofenóxi)tiazol-2-amina (0,090 g,
0,428 mmol) e ácido 1-metil-6-0x0-1,4,5,6-tetra-hidropiridazina-3-carbo- xílico (0,067 g, 0,428 mmol) em tetra-hidrofurano (1 ml) à temperatura ambiente foi adicionado 1-[bis(dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3-tria- zolo[4,5-b]piridínio 3-óÓxido hexafluorofosfato (0,195 g, 0,514 mmol) e di- isopropiletilamina (0,110 g, 0,856 mmol). A reação foi agitada à tempe- ratura ambiente 16 h e foi combinada com outro lote (90 mg). A mistura de reação foi diluída com água (20 ml) e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila (10 ml X 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (10 ml), secada com sulfato de sódio, fil- trada e concentrada in vacuo. A amostra bruta foi dissolvida em N, N-di- metilformamida mínima e purificada por meio de prep-HPLC (coluna Boston C18 21*250 mm 10 um; acetonitrila/ácido trifluoroacético aquoso 0,01%) para gerar N-(5-(3-fluorofenóxi)tiazol-2-il)-1-metil-6-0x0-1,4,5,6- tetra-hidropiridazina-3 carboxamida (20,1 mg, 0,058 mmol, 12%, ) como um sólido amarelo claro. RMN de *H (500 MHz, Dimetilsulfóxido-ds) à 12,10 (s, 1H), 7,45 (dd, J = 15,0, 8,0 Hz, 1H), 7,39 (s, 1H), 7,09-6,93 (m, 3H), 3,37 (s, 3H), 2,84 (t, J = 8,5 Hz, 2 H), 2,59-2,57 (m, 2H); LCMS (ESI) m/z: 349,0 [M+H]”*. EXEMPLO 204. Preparação de N-(5-((3-fluorofenil)(metóxi)metil)ti- azol-2-i1)-1-metil-6-0x0-1,4,5,6-tetra-hidropiradazina-3-carboxa- mida (204) o na tia cmentana É Ex “— “o
[01443] Etapa 1: Preparação de 5-((3-fluorofenil)(metóxi)metil)ti- azol-2-amina F. É s
DB
[01444] Uma mistura de 5-((3-fluorofenil)(hidróxi)Metil)tiazol-2-ilcar- bamato de terc-butila (0,200 g, 0,62 mmol) e ácido trifluoroacético (2 ml)
em diclorometano (2 ml) foi agitada à temperatura ambiente por 1 h. Metanol (2 ml) foi adicionado e a reação continuou em agitação por 1 h adicional à temperatura ambiente. A mistura de reação foi concentrada, e o resíduo foi dissolvido em acetato de etila (60 ml). A camada orgânica foi lavada com solução de bicarbonato de sódio saturada (60 ml) e sal- moura (60 ml), secada com sulfato de sódio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia de coluna (gel de sílica, éter de petróleo/acetato de etila =1/1) para propor- cionar 5-((3-fluorofenil)(metóxi)metil)tiazol-2-amina (0,120 g, 0,50 mmol, 81%, ) como um sólido amarelo. LCMS (ESI) m/z: 239,1 [M+H]*.
[01445] Etapa 2: Preparação de N-(5-((3-fluorofenil)(metóxi)metil)ti- azol-2-i1)-1-metil-6-0x0-1,4,5,6-tetra-hidropiradazina-3-carboxamida
F
SUE —o SS Ex Oo
[01446] A uma solução agitada de 5-((3-fluorofenil)(metóxi)metil)ti- azol-2-amina (0,110 g, 0,46 mmol), ácido 1-metil-6-0x0-1,4,5,6-tetra-hi- dropiridazina-3-carboxílico (0,108 g, 0,69 mmol) e N, N-di-isopropiletila- mina (0,297 g, 2,30 mmol) em N,N-dimetilformamida (5 ml) foi adicio- nado 1-[bis(dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridínio 3-óxido hexafluorofosfato (0,262 g, 0,69 mmol). A mistura foi agitada por 16 h à temperatura ambiente e aquecida a 50 ºC por outras 16 h. À mistura de reação foi vertida em água (60 ml) e extraída com acetato de etila (40 ml x 2). Os compostos orgânicos combinados foram lavados com salmoura (80 ml), secados com sulfato de sódio, filtrados e concen- trados sob pressão reduzida. A amostra bruta foi dissolvida em N,N-di- metilformamida mínima e purificada por prep-HPLC (coluna Boston C18 21*250 mm 10 um. A fase móvel foi solução aquosa de acetonitrila/ace- tato de amônio 10 mM) para gerar N-(5-((3-fluorofenil)(metóxi)metil)ti- azol-2-i1)-1-metil-6-0x0-1,4,5,6-tetra-hidropiridazina-3-carboxamida
(0,085 g, 0,23 mmol, 49%, ) como um sólido branco. RMN de *H (400 MHz, Dimetilsulfóxido-ds) 5 12,01 (s, 1H), 7,50 - 7,38 (m, 2H), 7,28 -7,10 (m, 3H), 5,67 (s, 1H), 3,32 (s, 3H), 3,29 (s, 3H), 2,89 - 2,77 (m, 2H), 2,53 - 2,47 (m, 2H); LCMS (ESI) m/z: 377,0 [M+H]". EXEMPLO 205. PREPARAÇÃO DE N(5-((3-FLUOROFENIL)(HI- DRÓXI)METIL)TIAZOL-2-IL)-1-METIL-6-OXO-1,4,5,6-TETRA-HIDRO- PIRADAZINA-3-CARBOXAMIDA (205) "” we AR OD DO Bee seo DO. Te OA, o o
[01447] Etapa1: Preparação de (2-aminotiazol-5-il)(3-fluorofenil)me- tanol F oH Ss
IO
[01448] A mistura de 5-((3-fluorofenil)(hidróxi)mMetil)tiazol-2-ilcarba- mato de terc-butila (0,300 g, 0,93 mmol) e ácido trifluoroacético (1 ml) em diclorometano (3 ml) foi agitada à temperatura ambiente por 1 h. À mistura de reação foi concentrada, e o resíduo foi dissolvido em acetato de etila (100 ml), lavado com solução aquosa de bicarbonato de sódio saturada (60 ml) e salmoura (100 ml), secada com sulfato de sódio, fil- trada e concentrada sob pressão reduzida para render (2-aminoti- azol-5-il)(3-fluorofenil)metano! (0,207 g, 0,93 mmol, 100%) como um só- lido amarelo. LCMS (ESI) m/z: 225,1 [M+H]*.
[01449] Etapa 2: Preparação de N-(5-((3-fluorofenil)(hidróxi)Metil)ti- azol-2-i1)-1-metil-6-0x0-1,4,5,6-tetra-hidropiradazina-3-carboxamida seo. o
HO AX o
[01450] A uma solução agitada de (2-aminotiazol-5-il)(3-fluorofe-
nil)]metano! (0,207 g, 0,93 mmol ), ácido 1-metil-6-0x0-1,4,5,6-tetra-hi- dropiridazina-3-carboxílico (145 mg, 0,93 mmol) e N, N-di-isopropiletila- mina (0,361 g, 2,79 mmol) em N,N-dimetilformamida (5 ml) foi adicio- nado 1-[bis(dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridínio 3-óxido hexafluorofosfato (0,389 g, 1,02 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 16 h. A mistura de reação foi vertida em água (60 ml) e extraída com acetato de etila (40 ml x 2). Os compostos orgâ- nicos combinados foram lavados com salmoura (80 ml), secados com sulfato de sódio, filtrados e concentrados sob pressão reduzida. A amos- tra bruta foi dissolvida em N, N-dimetilformamida mínima e purificada por meio de prep-HPLC (coluna Boston C18 21*250 mm 10 um; acetoni- trila/ácido trifluoroacético aquoso 0,01%) para gerar N-(5-((3-fluorofe- nil)(hidróxi)Metil)tiazol-2-i1)-1-metil-6-0x0-1,4,5,6-tetra-hidropirida- zina-3-carboxamida (40 mg, 0,11 mmol, 12%) como um sólido branco. RMN de *H (400 MHz, Dimetilsulfóxido-ds) 5 11,93 (s, 1H), 7,40 (td, J= 8,1, 6,2 Hz, 1H), 7,32 - 7,19 (m, 3H), 7,15 - 7,05 (m, 1H), 6,39 (d, J= 4,4 Hz, 1H), 5,99 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 3,34 (s, 3H), 2,89 - 2,78 (m, 2H), 2,53 - 2,48 (m, 2H); LCMS (ESI) m/z: 363,1 [M+H]*. EXEMPLO 206. PREPARAÇÃO DE N-(5-(2-FLUOROBENZIL)TI- AZOL-2-IL)-1-METIL-6-0XO-1,4,5,6-TETRA-HIDROPIRADAZINA-3- CARBOXAMIDA (206) Q o AQ e e Qao FÉ Ne He Nano, F xi mor F 2 o Ros So Oo T3P, DOM, TEA F CX o
[01451] Etapa 1: Preparação de N-(5-(2-fluorobenzil)tiazol-2-i1)-1- metil-6-0x0-1,4,5,6-tetra-hidropiradazina-3-carboxamida
N o
H o
[01452] — N-(5-(2-fluorobenzil)tiazol-2-i1)-1-metil-6-0x0-1,4,5,6-tetra-hi- dropiridazina-3-carboxamida foi sintetizada de acordo com o procedi- mento sintético relatado para a preparação do composto 201. O com- posto N-(5-(2-fluorobenzil)tiazol-2-il)-1-metil-6-0x0-1,4,5,6-tetra-hidropi- ridazina-3-carboxamida (0,177 g, 0,505 mmol, 61%) foi obtido como um sólido amarelo pálido. RMN de *H (400 MHz, Clorofórmio-d) 5 10,12 (br. s, 1H), 7,27 - 7,19 (m, 3H), 7,12 - 7,02 (m, 2H), 4,13 (s, 2H), 3,43 (s, 3H), 2,97 (t, J = 8,6 Hz, 2H), 2,59 (t, J = 8,8 Hz, 2H); LCMS (ESI) m/z: 347,0 [M+H]*. EXEMPLO 207. PREPARAÇÃO DE N-(5-(3-CLOROBENZIL)TIAZOL- 2-I1L)-1-METIL-6-0XO-1,4,5,6-TETRA-HIDROPIRADAZINA-3-CAR- BOXAMIDA (207) OQ — OQ & E o - OQ “S. AQ a ? <A, T3P, DOM, TEA CX o
[01453] Etapa1: Preparação de N-(5-(3-clorobenzil)tiazol-2-il)-1-me- til-6-0x0-1,4,5,6-tetra-hidropiradazina-3-carboxamida “QU a o Ox
H Oo
[01454] — N-(5-(3-clorobenzil)tiazol|-2-il)-1-metil-6-0x0-1,4,5,6-tetra-hi- dropiridazina-3-carboxamida foi sintetizada de acordo com o procedi-
mento sintético relatado para a preparação do composto 201. O com- posto N-(5-(3-clorobenzil)tiazol-2-il)-1-metil-6-0x0-1,4,5,6-tetra-hidropi- ridazina-3-carboxamida (0,231 g, 0,631 mmol, 66%) foi obtido como um sólido amarelo. RMN de *H (400 MHz, Dimetilsulfóxido-ds) 5 11,87 (br. s, 1H), 7,37 - 7,31 (m, 3H), 7,30 - 7,21 (m, 2H), 4,12 (s, 2H), 3,33 (s, 3H), 2,85 - 2,75 (m, 2H), 2,51 (s, 2H); LCMS (ESI) m/z: 363,0 [M+H]*. EXEMPLO 208. PREPARAÇÃO DE N-(5-(4-FLUOROBENZIL)TI- AZOL-2-IL)-1-METIL-6-0XO-1,4,5,6-TETRA-HIDROPIRADA- ZINA-3-CARBOXAMIDA (208) An REA p= Ai x nº EX
[01455] Etapa 1: Preparação de N-(5-(4-fluorobenzil)tiazol-2-i1)-1- metil-6-0x0-1,4,5,6-tetra-hidropiradazina-3-carboxamida
[01456] —N-(5-(4-fluorobenzil)tiazol-2-i1)-1-metil-6-0x0-1,4,5,6-tetra-hi- dropiridazina-3-carboxamida foi sintetizada de acordo com o procedi- mento sintético relatado para a preparação do composto 201. O com- posto N-(5-(4-fluorobenzil)tiazol-2-il)-1-metil-6-0x0-1,4,5,6-tetra-hidropi- ridazina-3-carboxamida (0,113 g, 0,322 mmol, 33%) foi obtido como um sólido amarelo. RMN de *H (400 MHz, Clorofórmio-d) 5 10,10 (br. s, 1H), 7,23 - 7,17 (m, 3H), 7,02 - 6,98 (m, 2H), 4,07 (s, 2H), 3,43 (s, 3H), 3,01 - 2,92 (m, 2H), 2,66 - 2,54 (m, 2H); LCMS (ESI) m/z: 347,0 [M+H]*. EXEMPLO 209. PREPARAÇÃO DE N-(5-(3-CIANOBENZIL)TIAZOL- 2-1L)-1-METIL-6-0XO-1,4,5,6-TETRA-HIDROPIRADAZINA-3-CARBO- XAMIDA (209) - o - Oo AD LC OQ so E Qro AÇ — o OQ “&% OQ AR A do, T3P, DCM, TEA OLX o
[01457] Etapa1:Preparação de N-(5-(3-cianobenzil)tiazol-2-il)-1-me- til-6-0x0-1,4,5,6-tetra-hidropiradazina-3-carboxamida “Q
EX Ss N É N
H o
[01458] —N-(5-(3-cianobenzil)tiazol-2-i1)-1-metil-6-0x0-1,4,5,6-tetra-hi- dropiridazina-3-carboxamida foi sintetizada de acordo com o procedi- mento sintético relatado para a preparação do composto 201. O com- posto N-(5-(3-cianobenzil)tiazol-2-il)-1-metil-6-0x0-1,4,5,6-tetra-hidropi- ridazina-3-carboxamida (0,206 g, 0,563 mmol, 73%) foi obtido como um sólido branco. RMN de *H (400 MHz, Clorofórmio-d) 5 10,05 (br. s, 1H), 7,57 - 7,52 (m, 2H), 7,52 - 7,48 (m, 1H), 7,46 - 7,40 (m, 1H), 7,22 (s, 1H), 4,15 (s, 2H), 3,45 (s, 3H), 2,97 (t, J = 8,6 Hz, 2H), 2,60 (t, J = 8,8 Hz, 2H); LCMS (ESI) m/z: 354,1 [M+H]*. EXEMPLO 210. PREPARAÇÃO DE N-(5-(3-METOXIBENZIL)TI- AZOL-2-IL)-1-METIL-6-0XO0-1,4,5,6-TETRA-HIDROPIRADAZINA-3- CARBOXAMIDA (210) VQ, a" OQ AE HCl, NaNO? - AQ OX. Qa q À A, T3P, CHxCIz, NEty AAA o
[01459] Etapa 1: Preparação de N-(5-(3-metoxibenzil)tiazol-2-il)-1- metil-6-0x0-1,4,5,6-tetra-hidropiradazina-3-carboxamida > o
[01460] O composto N-(5-(3-metoxibenzil)tiazol-2-il)-1-metil-6-0x0- 1,4,5,6-tetra-hidropiridazina-3-carboxamida foi sintetizado de acordo com o procedimento sintético relatado para a preparação do composto
201. N-(5-(3-metoxibenzil)tiazol-2-i1)-1-metil-6-0x0-1,4,5,6-tetra-hidropi- ridazina-3-carboxamida (0,162 g, 0,452 mmol, 54%) foi obtida como um sólido amarelo. RMN de *H (400 MHz, Clorofórmio-d) 5 10,06 (br. s, 1H), 7,26 - 7,18 (m, 2H), 6,85 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,82 - 6,75 (m, 2H), 4,08 (s, 2H), 3,79 (s, 3H), 3,44 (s, 3H), 2,97 (t, J = 8,6 Hz, 2H), 2,59 (t, J= 8,4 Hz, 2H); LCMS (ESI) m/z: 359,0 [M+H]*. EXEMPLO 211. PREPARAÇÃO DE N-(5-(3-FLUOROBENZIL)-1,3,4- TIADIAZOL-2-IL)-1-METIL-6-0XO-1,4,5,6-TETRA-HIDROPIRADAZ|- NA-3-CARBOXAMIDA (211) Re mo Qs “O. isto, NAO MO atas do
[01461] Etapa 1: Preparação de 5-[(3-fluorofenil)metil]-1,3,4-tiadi- azol-2-amina Ne
[01462] Uma mistura de 2-(3-fluorofenil)ácido acético (2,00 g, 13,0 mmol) e aminotioureia (1,18 g, 13,0 mmol) em oxicloreto de fósforo (V) (3 ml) foi agitada e aquecida a 75 ºC por 0,5 h. A mistura foi resfriada a 15ºC e água (10 ml) foi adicionada por gotejamento. A mistura foi, en- tão, agitada a 100 ºC por 4 h. A reação foi, então, resfriada a 15 “Ce basificada a pH = 8 com 50% de solução aquosa de hidróxido de sódio. O precipitado foi filtrado e o bolo foi secado in vacuo para gerar 5-[(3-flu- orofenil)metil]-1,3,4-tiadiazol-2-amina (2,0 g, 7,46 mmol, 57%) como um sólido branco. O sólido foi usado diretamente na próxima etapa. RMN de *H (400 MHz, Dimetilsulfóxido-ds) 5 7,43 - 7,32 (m, 1H), 7,21 - 7,02 (m, 5H), 4,19 (s, 2H).
[01463] Etapa 2: Preparação de N-(5-(3-fluorobenzil)-1,3,4-tiadi- azol-2-i1)-1-metil-6-0x0-1,4,5,6-tetra-hidropiradazina-3-carboxamida o
[01464] Auma solução de ácido 1-metil-6-0x0-1,4,5,6-tetra-hidropiri- dazina-3-carboxílico (0,15 g, 0,981 mmol) e 5-[(3-fluorofenil)me- til]-1,3,4-tiadiazol-2-amina (0,201 g, 0,961 mmol) em diclorometano (15 ml) a 25 ºC foi adicionada sequencialmente trietilamina (0,194 g, 1,92 mmol) e anidrido propilfosfônico em acetato de etila (0,917 g, 1,44 mmol, 50% de pureza). A mistura foi agitada a 25 ºC por 12 h. A reação foi vertida em água fria (10 ml) e extraída com diclorometano (10 ml x 2). As camadas orgânicas combinadas foram secadas com sulfato de só- dio, filtradas e concentradas in vacuo. O resíduo foi purificado por meio de prep-HPLC (coluna Waters X bridge 150*25 5 uM; 15-45% de aceto- nitrila em uma solução de bicarbonato de amônio 10 mM em água, 12 minutos de gradiente) para gerar N-(5-(3-fluorobenzil)-1,3,4-tiadiazol- 2-i1)-1-metil-6-0x0-1,4,5,6-tetra-hidropiridazina-3-carboxamida (0,240 g, 0,676 mmol, 70%) como um sólido branco. RMN de *H (400 MHz, Clo- rofórmio-d) 5 10,55 (br. s, 1H), 7,31 (dt, J = 6,1, 7,9 Hz, 1H), 7,09 (d, J =7,7 Hz, 1H), 7,05 - 6,95 (m, 2H), 4,36 (s, 2H), 3,43 (s, 3H), 2,96 (t, J = 8,6 Hz, 2H), 2,66 - 2,57 (m, 2H); LCMS (ESI) m/z: 348,0 [M+H]*. EXEMPLO 212. PREPARAÇÃO DE N-(5-(3-METOXIBENZIL)TI- AZOL-2-IL)-1-METIL-6-O0XO-1,6-DI-HIDROPIRADAZINA-3-CARBO- XAMIDA (212) No X R Bs Poco Ex SE “& A Boctemer ES “c T5ºCanh2h Ho SON sas À o o NÃ SA yu, (060 em OS CH3Chk, 0.5 h
[01465] Etapa1: Preparação de tiazol-2-ilcarbamato de terc-butila
N A pesos
[01466] —Dicarbonato de di-terc-butila (6,54 g, 30,0 mmol) foi lenta- mente adicionado a uma mistura de tiazol-2-amina (3,0 g, 30,0 mmol) e trietilamina (6,07 g, 60,0 mmol) em tetra-hidrofurano (20 ml). A mistura foi aquecida a 60 ºC e agitada por 2 h. Os voláteis foram removidos sob pressão reduzida. O resíduo bruto foi adicionado a uma mistura de éter de petróleo/acetato de etila = 50:1 e a mistura foi agitada por 2h. A filtração proporcionou o bruto tiazol-2-ilcarbamato de terc-butila (4,4 9, bruto) como um sólido amarelo. LCMS (ESI) m/z: 201,1 [M+H]*.
[01467] Etapa 2: Preparação de 5-(hidroxi(3-metoxifenil)mMetil)tiazol- 2-ilcarbamato de terc-butila
O no CA 600
H
[01468] “Uma solução de tiazol-2-ilcarbamato de terc-butila (1,2 g, 6,0 mmol) em tetra-hidrofurano (20 ml) a -70 ºC, foi tratada lentamente com n-butil-lítio (5,3 ml, 13,2 mmol). A reação foi agitada a -70 ºC por 2 h antes de uma solução de 3-metoxibenzaldeído (1,22 g, 9,0 mmol) em tetra-hidrofurano (5 ml) ser lentamente adicionada à mistura de reação. Água foi adicionada para arrefecer bruscamente a reação. Os voláteis foram removidos sob pressão reduzida. A camada aquosa foi extraída com diclorometano (100 ml) e a fase orgânica foi, então, lavada com salmoura (50 ml), secada com sulfato de sódio, filtrada, concentrada. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia de coluna (gel de sílica, éter de petróleo/acetato de etila = 1/1) para render 5-(hidroxi(3-metoxi- fenil)metil)tiazol-2-ilcarbamato de terc-butila (1,22 g, 61%) como um só- lido amarelo. LCMS (ESI) m/z: 337,1 [M+H]*.
[01469] Etapa3: Preparação de 5-(3-metoxibenzil)tiazol-2-amina
YV Q
N A v,
[01470] Uma solução de 5-(hidroxi(3-metoxifenil)metil)tiazol-2-ilcar- bamato de terc-butila (1,2 g, 3,57 mmol) em ácido trifluoroacético (10,0 ml) foi tratada com trietilsilano (1,66 g, 14,28 mmol) e foi aquecida a 90 ºC por 1h. O ácido trifluoroacético foi removido sob pressão reduzida e o resíduo bruto foi dissolvido em diclorometano (50 ml). A camada or- gânica foi lavada com bicarbonato de sódio (50 ml), salmoura (50 ml x1), secada com sulfato de sódio, filtrada e concentrada in vacuo. À amostra bruta foi purificada por cromatografia de coluna (gel de sílica, éter de petróleo/acetato de etila = 1/1) para proporcionar 5-(3-metoxibenzil)ti- azol-2-amina (0,700 g, 3,18 mmol, 89%) como um sólido amarelo. LCMS (ESI) m/z: 221,1 [M+H]*.
[01471] Etapad4: Preparação de ácido 1-metil-6-0x0-1,6-di-hidropira- dazina-3-carboxílico Oo
MDA o Prá
[01472] A uma solução de metil 1-metil-6-0x0-1,6-di-hidropirida- zina-3-carboxilato (0,15 g, 0,892 mmol) em água (1,5 ml) foi adicionado hidróxido de sódio (0,071 g, 1,79 mmol). A mistura foi aquecida a 60 ºC e agitada por 1 h. A solução foi acidificada a valor de pH a 1-3 com IN cloreto de hidrogênio e, então, todos os voláteis foram removidos para proporcionar ácido 1-metil-6-0x0-1,6-di-hidropiridazina-3-carboxílico (0,100 g, bruto) como um sólido branco. LCMS (ESI) m/z: 155,1 [M+H]*.
[01473] Etapa 5: Preparação de N-(5-(3-metoxibenzil)tiazol-2-il)- 1-metil-6-0x0-1,6-di-hidropiradazina-3-carboxamida O, pp
O
[01474] A uma solução de ácido 1-metil-6-0x0-1,6-di-hidropirida- zina-3-carboxílico (0,100 g, 0,649 mmol) em diclorometano (2 ml) a 20 ºC foi adicionado cloreto de oxalila (1 ml). A mistura de reação foi agi- tada a 20 ºC por 0,5 h e concentrada in vacuo. O sólido bruto foi dissol- vido em diclorometano (4,0 ml) e adicionado a uma mistura de 5-(3-me- toxibenzil)tiazol-2-amina (0,186 g, 0,844 mmol) e trietilamina (0,256 9, 2,53 mmol) em diclorometano (5,0 ml) por gotejamento. A reação foi agitada a O ºC por 20 minutos e foi concentrada, in vacuo. O resíduo foi adicionado a uma mistura de diclorometano (50 ml) e água (50 ml). À camada orgânica foi coletada, secada com sulfato de sódio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. A amostra bruta foi dissolvida em N, N-dimetilformamida mínima e purificada por meio de prep-HPLC (co- luna Boston C18 21*250 mm 10 um; a fase móvel acetonitrila/ácido trifluo- roacético aquoso 0,01%) para gerar N-(5-(3-metoxibenzil)tiazol-2-il)-1-me- til-6-0x0-1,6-di-hidropiridazina-3-carboxamida como um sólido branco (0,0692 g, 0,195 mmol, 30%). RMN de *H (400 MHz, Dimetilsulfóxido-ds) 12,28 (s, 1H), 7,89-7,91 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,24-7,26 (t, J = 6,2 Hz, 1H), 7,04-7,06 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,80-6,86 (m, 3H), 4,09 (s, 2H), 3,77 (s, 3H), 3,745 (s, 3H); LCMS (ESI) m/z: 357,1 [M+H]*. EXEMPLO 213. PREPARAÇÃO DE N-(5-(4-CLOROBENZIL)TIAZOL- 2-IL)-1-METIL-6-0XO-1,4,5,6-TETRA-HIDROPIRADAZINA-3-CAR- BOXAMIDA (213) e o e x Q, SD BuiTHE A A o Qi CPE no Mo, e b o
[01475] Etapa 1: Preparação de 5-((4-clorofenil)(hidróxi)Metil)tiazol- 2-ilcarbamato de terc-butila NHBoc ss N
OH
[01476] Auma solução de tiazol-2-ilcarbamato de terc-butila (1,00 9, 5,00 mmol) em tetra-hidrofurano (40 ml) a -78 ºC foi adicionado n-butil- lítio (4,4 ml, 11 mmol, 2,5 M em hexanos) por gotejamento sob nitrogê- nio. A reação foi agitada a -78 ºC por 1 h e uma solução de 4-cloroben- zaldeído (0,66 g, 4,75 mmol) em tetra-hidrofurano (10 ml) foi adicionada por gotejamento a -78 ºC. A mistura de reação foi, então, agitada a -78 ºC por 30 minutos e aquecida à temperatura ambiente 16 h. A reação foi bruscamente arrefecida com solução de cloreto de amônio aquoso, extraída com acetato de etila (40 ml x 2). As fases orgânicas combina- das foram lavadas com salmoura (40 ml), secadas com sulfato de sódio, filtradas e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (Biotage, 40 g de gel de sílica, eluído com acetato de etila em éter de petróleo de 40% a 50%) para render 5-((4-clorofenil)(hidróxi)me- til)tiazol-2-ilcarbamato de terc-butila (0,6 9, 1,76 mmol, 35%) como um sólido esbranquiçado. LCMS (ESI) m/z: 341,1 [M+H]*.
[01477] Etapa2: Preparação de 5-(4-clorobenzil)tiazo|l-2-amina cr NH?
OO ns N
[01478] Auma solução de 5-((4-clorofenil)(hidróxi)Metil)tiazol-2-ilcar- bamato de terc-butila (0,55 g, 1,62 mmol) em diclorometano (20 ml) à temperatura ambiente foi adicionado trietilsilano (2 ml, 12,9 mmol). À mistura de reação foi resfriada a O ºC e, então, ácido trifluoroacético (1,65 ml, 21,8 mmol) foi adicionado por gotejamento. Após a adição, a reação foi agitada à temperatura ambiente 16 h. Os voláteis foram re- movidos sob pressão reduzida e o resíduo foi diluído com diclorometano (10 ml), neutralizado com solução de bicarbonato de sódio aquoso e extraído com diclorometano (20 ml x 2). As camadas orgânicas combi- nadas foram lavadas com salmoura (20 ml), secadas com sulfato de sódio, filtradas e concentradas. A amostra bruta foi purificada por
Combi-Flash (Biotage, 40 g de gel de sílica, eluída com metanol : diclo- rometano = 1:15) para proporcionar 5-(4-clorobenzil)tiazol-2-amina (0,17 g, 0,76 mmol, 47%) como um sólido branco. LCMS (ESI) m/z: 225,1 [M+H]".
[01479] Etapa3: Preparação de N-(5-(4-clorobenzil)tiazol-2-il)-1-me- til-6-0x0-1,4,5,6-tetra-hidropiradazina-3-carboxamida Cl N o
H o
[01480] Uma solução de ácido 1-metil-6-0x0-1,4,5,6-tetra-hidropiri- dazina-3-carboxílico (0,110 g, 0,72 mmol), 1-[bis(dimetilamino)meti- leno]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridínio 3-Óxido hexafluorofosfato (0,3 9, 0,08 mmol) e N, N-di-isopropiletilamina (0,22 ml, 1,33 mmol) em N,N-di- metilformamida (10 ml) foi agitada à temperatura ambiente por 30 minu- tos. Então, a 5-(4-clorobenzil)tiazol-2-amina (0,15 g, 0,67mmol) foi adi- cionada e a mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente 16 h. A solução de reação foi diluída com acetato de etila/água (20 ml/20 ml) e extraída com acetato de etila (20 ml x 2). As fases orgânicas combi- nadas foram lavadas com salmoura (20 ml), secadas com sulfato de sódio, filtradas e concentradas. A amostra bruta foi dissolvida em N, N-dimetilformamida mínima e purificada por prep-HPLC (coluna Bos- ton C18 21*250 mm 10 um. A fase móvel foi solução aquosa de aceto- nitrila/acetato de amônio 10 mM) para render N-(5-(4-clorobenzil)ti- azol-2-i1)-1-metil-6-0x0-1,4,5,6-tetra-hidropiridazina-3-carboxamida (0,140 g, 0,38 mmol, 57,8%) como um sólido branco. RMN de *H (500 MHz, Metanol-ds) 5 7,25-7,35 (m, 4H), 7,24 (s, 1H), 4,13 (s, 2H), 3,46 (s, 3H), 2,94 (t, J = 8,5 Hz, 2H), 2,60 (t, J = 8,5 Hz, 2H); LCMS (ESI) m/z: 363,0 [M+H]*.
EXEMPLO 214. PREPARAÇÃO DE N-(5-(1-(3-FLUOROFE- NIL)ETIL)TIAZOL-2-IL)-1-METIL-6-0XO-1,4,5,6-TETRA-HIDROPIRA- DAZINA-3-CARBOXAMIDA (214) r NHBoc CQ na THF Qunnsod E AS TES, TFA ã 2 O " CH3Cla, rt,16 h rr 16h F o F OS. Ho EN À ( Ex HATU, DIPEA, DMF H rr 16h o
[01481] Etapa: Preparação de tiazol-2-ilcarbamato de terc-butila (disco
N
[01482] A uma solução de tiazol-2-amina (10,0 g, 100 mmol) em te- tra-hidrofurano (30 ml) à temperatura ambiente foi adicionada a solução de dicarbonato de di-terc-butila (26,2 9, 120 mmol) em tetra-hidrofurano (10 ml) lentamente. Após a adição, a reação foi agitada à temperatura ambiente por 16 h. A reação foi concentrada, e o resíduo resultante foi disperso em uma mistura de solução de éter de petróleo/acetato de etila = 100 ml/2ml, filtrada e secada in vacuo para gerar tiazol-2-ilcarbamato de terc-butila (18 g, 90 mmol, 90%) como um sólido amarelo. RMN de 1H (500 MHz, Dimetilsulfóxido-ds): 5 11,41 (s, 1H), 7,35 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 7,14 (d, J= 4 Hz, 1H), 1,48 (s, 9H); LCMS (ESI) m/z: 145,0 [M-55]"*. Usado na próxima etapa diretamente sem purificação adicional.
[01483] Etapa 2: Preparação de 5-(1-(3-fluorofenil)-1-hidroxietil)ti- azol-2-ilcarbamato de terc-butila F NHBoc So
OH
[01484] Usou o mesmo procedimento da síntese para o composto
213. O composto 5-(1-(3-fluorofenil)-1-hidroxietil)tiazol-2-ilcarbamato de terc-butila (0,9 g, 2,66 mmol, 53%) foi obtido como um sólido amarelo. LCMS (ESI) m/z: 339,1 [M+H]*. Usado na próxima etapa diretamente sem purificação adicional.
[01485] Etapa3: Preparação de 5-(1-(3-fluorofenil)etil)tiazol-2-amina F NH> “x
[01486] Usouomesmo procedimento que a síntese do composto 213 5-(4-clorobenzil)tiazol-2-amina com o uso de 5-(1-(3-fluorofenil)-1-hidro- xietil)tiazol-2-ilcarbamato de terc-butila (0,4 g, 1,18 mmol). O composto 5-(1-(3-fluorofenil)etil)tiazol-2-amina (0,15 g, 0,67mmol, 57%) foi obtido como um sólido branco. LCMS (ESI) m/z: 223,1 [M+H]*. Usado na pró- xima etapa diretamente sem purificação adicional.
[01487] Etapa4: Preparação de N-(5-(1-(3-fluorofenil)etil)tiazo|-2-il)- 1-metil-6-0x0-1,4,5,6-tetra-hidropiradazina-3-carboxamida o
CX
H o
[01488] Usou o mesmo procedimento da síntese para o composto 213 N-(5-(4-clorobenzil)tiazol-2-i1)-1-metil-6-0x0-1,4,5,6-tetra-hidropiri- dazina-3-carboxamida com o uso de 5-(1-(3-fluorofenil)etil)tiazol-2- amina (0,13 g, 0,58 mmol). O composto N-(5-(1-(3-fluorofenil)etil)ti- azol-2-i1)-1-metil-6-0x0-1,4,5,6-tetra-hidropiridazina-3-carboxamida (0,131 g, 0,36 mmol, 62%) como um sólido branco. RMN de *H (500 MHz, Metanol-ds) 5 7,36 (m, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,14 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,04 (m, 1H), 6,98 (m, 1H), 4,40 (m, 1H), 3,46 (s, 3H), 2,94 (t, J= 9 Hz, 2H), 2,60 (t, J = 9 Hz, 2H), 1,71 (d, J = 7,5 Hz, 3H); LCMS (ESI) m/z: 361,1 [M+H]*.
EXEMPLO 215. PREPARAÇÃO DE N-(1-(3-CLOROBENZIL)-1H-PI- RAZOL-4-IL)-1-METIL-6-0XO-1,6-DI-HIDROPIRADAZINA-3-CARBO- XAMIDA (215) o ox Í NR -) =
[01489] Etapa1: Preparação de N-(1-(3-clorobenzil)-1H-pirazol-4-il)- 1metil-6-0x0-1,6-di-hidropiradazina-3-carboxamida cl NA =
TT NI IR
[01490] A uma solução agitada de 1-(3-clorobenzil)-1H-pira- zol-4-amina (0,090 g, 0,44 mmol), ácido 1-metil-6-0x0-1,6-di-hidropirida- zina-3-carboxílico (0,080 g, 0,52 mmol) e 1-[bis(dimetilamino)meti- leno]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridínio 3-Óxido hexafluorofosfato (0,198 g, 0,52 mmol) em N, N-dimetilformamida (5,00 ml) foi adicionado N, N-di- isopropiletilamina (0,168 g, 1,31 mmol). Após a adição, a mistura de re- ação foi agitada à temperatura ambiente por 2 h. A amostra bruta foi dissolvida em N, N-dimetilformamida mínima e purificada por meio de prep-HPLC (Sunfire prep C18 10 um OBD 19*250 mm; fase móvel: [água (ácido trifluoroacético 0,05%)-acetonitrila]l; B%: 60%-88%, 15 mi- nutos) para gerar N-(1-(3-clorobenzil)-1H-pirazol-4-i1)-1-metil-6-0x0- 1,6-di-hidropiridazina-3-carboxamida (0,040 g, 0,12 mmol, 26,8%) como um sólido branco. RMN de *H (500 MHz, Dimetilsulfóxido-ds) 5 10,60 (s, 1H), 8,19 (s, 1H), 7,91 (d, J = 9,7 Hz, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,38 (d, J= 7,4 Hz, 2H), 7,28 (s, 1H), 7,20 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 7,05 (d, J = 9,7 Hz, 1H), 5,34 (s, 2H), 3,78 (s, 3H); LCMS (ESI) m/z: 344,0 [M+H]*.
EXEMPLO 216. PREPARAÇÃO DE N-(5-(3-CLORO-5-FLUOROBEN- ZIL)TIAZOL-2-IL)-1-METIL-6-0X0-1,4,5,6-TETRA-HIDROPIRADA- ZINA-3-CARBOXAMIDA (216) F os F À H THF, -78*C ue A eos CH2Ca, rt o Ex : F o Q 11 Ea Q 1 o S NH DMF, rt OX o
[01491] Etapa 1: Preparação de (5-((3-cloro-5-fluorofenil)(hi- dróxi)metil)tiazol-2-il)carbamato de terc-butila
F HO S NHBoc
[01492] (5-bromotiazol-2-il)carbamato de terc-butila (0,5 g, 2,49 mmol) foi dissolvido em tetra-hidrofurano (12,4 ml) e resfriado a -78 “ºC. n-butil-lítio (1,6M in hexanos, 1,59 ml, 3,98 mmol) foi cuidadosamente adicionado e agitado por 10 minutos, seguido por 3-cloro-5-fluoroben- zaldeído (424 ul, 3,48 mmol). O mesmo foi arrefecido bruscamente com cloreto de amônio aquoso saturado (15 ml) e extraído com acetato de etila (20 ml). O mesmo foi lavado com salmoura (15 ml), então, secado com sulfato de sódio. O mesmo foi filtrado, então, concentrado in vacuo. A reação foi purificada por cromatografia de coluna (eluição com 0-50% de acetato de etila/hexanos através de 40 g de gel de sílica) para gerar (5-((3-cloro-5-fluorofenil )(hidróxi)Metil)tiazol-2-il)carbamato de terc-bu- tila como um óleo laranja (138mg, 0,384 mmol, 15%). RMN de *H (300 MHz, Clorofórmio-d) 5 7,25 - 6,95 (m, 4H), 5,99 (s, 1H), 1,54 (s, 9H).
[01493] Etapa 2: Preparação de 5-(3-cloro-5-fluorobenzil)ti- azol-2-amina
E
Q e k,
[01494] Foi dissolvido (5-((3-cloro-5-fluorofenil)(hidróxi)metil)ti- azol-2-il)carbamato de terc-butila (0,138 g, 0,3845 mmol) em cloreto de metileno (1,92 ml) e foram adicionados trietilsilano (306 ul, 1,92 mmol) e ácido 2,2,2-trifluoroacético (235 ul, 3,07 mmol). O mesmo foi agitado por 16 h à temperatura ambiente. O mesmo foi concentrado para remo- ver solvente. O mesmo foi diluído com acetato de etila (15 ml), então, lavado com bicarbonato de sódio aquoso saturado (10 ml), e, então, salmoura (10 ml). As camadas orgânicas combinadas foram secadas com sulfato de sódio, filtradas e concentradas. O material é levado em bruto para a próxima etapa.
[01495] Etapa 3: Preparação de N-(5-(3-cloro-5-fluorobenzil)ti- azol-2-i1)-1-metil-6-0x0-1,4,5,6-tetra-hidropiradazina-3-carboxamidacar- boxamida
E o
[01496] Foram combinados 5-(3-cloro-5-fluorobenzil)tiazol-2-amina (0,093 g, 0,383 mmol ) e ácido 1-metil-6-0x0-1,4,5,6-tetra-hidropirida- zina-3-carboxílico (0,060 g, 0,383 mmol) em um frasco de fundo re- dondo de 25 ml e foi adicionado tetrafluoroborato de 2-(3H-[1,2,3] triazolo[4,5-b]piridin-3-il)-1,1,3,3-tetrametilurônio (0,123 g, 0,3831 mmol). O mesmo foi dissolvido em N, N-dimetilformamida (1,91 ml) e foi adicionada N-N-N,N-di-isopropiletil amina (100 ul, 0,5746 mmol). O mesmo foi agitado à temperatura ambiente 16 h. O mesmo foi diluído com acetato de etila (15 ml) e lavado 3 vezes com água (10 ml), então, com salmoura (10 ml). As camadas orgânicas combinadas foram seca- das com sulfato de sódio, filtradas e concentradas. A reação foi purifi- cada por cromatografia de coluna (eluição com 0-100% de acetato de etila/hexanos através de 24 g de gel de sílica) para gerar N-(5-(3-cloro-5-fluorobenzil)tiazol-2-i1)-1-metil-6-0x0-1,4,5,6-tetra-hidro- piridazina-3-carboxamidacarboxamida como um sólido amarelo pálido (29 mg, 0,076 mmol, 20%). RMN de *H (300 MHz, Clorofórmio-d) 5 7,24 (s, 1H), 7,05 (s, 1H), 7,00 (d, JU = 8,3 Hz, 1H), 6,87 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 4,09 (s, 2H), 3,47 (s, 3H), 2,99 (t, J = 8,6 Hz, 2H), 2,61 (t, J = 8,6 Hz, 2H); LCMS (ESI) m/z 381,4 [M+H]*. EXEMPLO 217. PREPARAÇÃO DE N-(5-(3-FLUOROBENTZIL)TI- AZOL-2-IL)-1-METIL-1,4,5,6-TETRA-HIDROPIRADAZINA-3-CARBO- XAMIDA (217) ? A <Q TT 2 DMERtoN o —N o
[01497] Etapa 1: Preparação de N-(5-(3-fluorobenzil)tiazol-2-i1)-1- metil-6-0x0-1,4,5,6-tetra-hidropiradazina-3-carboxamida AQ 1 o
LX H O
[01498] A uma solução agitada de 5-(3-fluorobenzil)tiazol-2-amina (0,208 g, 1,00 mmol), ácido 1-metil-6-0x0-1,4,5,6-tetra-hidropirida- zina-3-carboxílico (0,172 g, 1,10 mmol) e 1-[bis(dimetilamino)meti- leno]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridínio 3-Óxido hexafluorofosfato (0,418 9, 1,40 mmol) em N, N-dimetilformamida (5,00 ml) foi adicionado N,N-di- isopropiletilamina (0,387 g, 3,00 mmol). Após a adição, a mistura de re- ação foi agitada à temperatura ambiente por 2 h. A amostra bruta foi dissolvida em N, N-dimetilformamida mínima e purificada por meio de prep-HPLC (Sunfire prep C18 10 um OBD 19*250 mm; fase móvel: [água (ácido trifluoroacético 0,05%)-acetonitrila]l; B%: 60%-88%, 15 mi- nutos) para gerar (5-(3-fluorobenzil)tiazol-2-il)-1-metil-6-0x0-1,4,5,6-te- tra-hidropiridazina-3-carboxamida (0,240 g, 0,689 mmol, 69,4%) como um sólido esbranquiçado. LCMS (ESI) m/z: 347,0 [M+H]*.
[01499] Etapa 2: Preparação de N-(5-(3-fluorobenzil)tiazol-2-i1)-1- metil-1,4,5,6-tetra-hidropiradazina-3-carboxamida
F
[01500] A uma solução de (5-(3-fluorobenzil)tiazol-2-il)-1-me- til-6-0x0-1,4,5,6-tetra-hidropiridazina-3-carboxamida (0,140 g, 0,40 mmol) em tetra-hidrofurano (10,0 ml) foi adicionado borano-tetra-hidro- furano (4,00 ml, 4,00 mmol, 1 M). A mistura foi agitada a 80 ºC por 0,5 h. Após ser resfriada a O ºC, a mistura foi bruscamente arrefecida com metanol (10,0 ml) e ajustada a pH 2 com solução de cloreto de hidrogê- nio 1N aquoso. A mistura resultante foi agitada a 80 ºC por 30 minutos. Após ser concentrada, o resíduo foi dissolvido em acetato de etila (50 ml), lavado com solução de bicarbonato de sódio saturado aquoso (25 ml) e salmoura (25 ml), secado com sulfato de sódio, filtrado e concen- trado. A amostra bruta foi dissolvida em N,N-dimetilformamida mínima e purificada por meio de prep-HPLC (Sunfire prep C18 10 um OBD 19*250 mm; fase móvel: [água (ácido trifluoroacético 0,05%)-acetoni- trilal; B%: 60%-88%, 15 minutos) para gerar N-(5-(3-fluorobenzil)ti- azol-2-i1)-1-metil-1,4,5,6-tetra-hidropiridazina-3-carboxamida (0,070 g, 0,21 mmol, 52,7%) como um sólido branco. RMN de *H (500 MHz, Di- metilsulfóxido-ds) à 10,79 (s, 1H), 7,36 (td, J = 8,0, 6,4 Hz, 1H), 7,23 (s, 1H), 7,17 - 6,99 (m, 3H), 4,10 (s, 2H), 3,18 - 2,96 (m, 5H), 2,26 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 1,86 - 1,70 (m, 2H); LCMS (ESI) m/z: 333,1 [M+H]*.
EXEMPLO 218. PREPARAÇÃO DE N-(4-CLORO-5-(3-FLUOROBEN- ZIL)TIAZOL-2-IL)-1-METIL-6-0X0-1,4,5,6-TETRA-HIDROPIRADA- ZINA-3-CARBOXAMIDA (218) F Nm: no ,
[01501] Etapa 1: Preparação de 4-cloro-5-formiltiazol-2-ilcarbamato de terc-butila
BA H N
[01502] Uma solução de 2-amino-4-clorotiazol-5-carbaldeído (1,00 g, 6,17 mmol), dicarbonato de di-terc-butila (1,6 9, 7,40 mmol) e 4-(dimeti- lamino)piridina (0,076 g, 0,62 mmol) em 1,4-dioxano seco (15 ml) foi agitada a 60 ºC por 2 h. Após ser concentrado, o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (gel de sílica, éter de petróleo/acetato de etila = 4/1). O composto 4-cloro-5-formiltiazol-2-ilcarbamato de terc-bu- tila (1,30 g, 4,96 mmol, 80,4%) foi obtido como um sólido marrom. LCMS (ESI) m/z: 263,0 [M+H]”*.
[01503] Etapa2: Preparação de 4-cloro-5-((3-fluorofenil)(hidróxi)me- til)tiazol-2-ilcarbamato de terc-butila Ho F Boc, O a Cl
[01504] Auma solução fria de 4-cloro-5-formiltiazol-2-ilcarbamato de terc-butila (1,12 9, 4,27 mmol) em tetra-hidrofurano (20 ml) foi adicio- nada uma solução de brometo de 3-fluorofenil)|magnésio (8,55 ml, 8,55 mmol, 1 M em tetra-hidrofurano) por gotejamento. A mistura foi agitada a 0 ºC por 1 h. A reação foi bruscamente arrefecida com solução de cloreto de amônio saturado aquoso (10 ml) e extraída com acetato de etila (50 ml! x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (50 ml), secadas com sulfato de sódio, filtradas e concentra- das. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (gel de sílica, éter de petróleo/acetato de etila = 4/1) para proporcionar 4-cloro-5- ((3-fluorofenil )(hidróxi)mMetil)tiazol-2-ilcarbamato de terc-butila (1,01 g, 2,82 mmol, 66,1%) como um sólido amarelo. LCMS (ESI) m/z: 359,0 [M+H]".
[01505] Etapa 3: Preparação de 4-cloro-5-(3-fluorobenzil)tiazo|-2- amina
F O HS A
[01506] A uma solução fria de 4-cloro-5-((3-fluorofenil)(hidróxi)me- til)tiazol-2-ilcarbamato de terc-butila (1,00 g, 2,79 mmol) e trietilsilano (3,60 ml, 22,32 mmol) em diclorometano (10,0 ml) foi adicionado ácido trifluoroacético (2,90 ml, 39,1 mmol) por gotejamento. A mistura foi aquecida à temperatura ambiente e agitada por 18 h. Os voláteis foram removidos sob pressão reduzida e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna (gel de sílica, éter de petróleo/acetato de etila = 3/1) para render 4-cloro-5-(3-fluorobenzil)tiazol-2-amina (0,650 g, 2,69 mmol, 96,3%) como um sólido amarelo. LCMS (ESI) m/z: 243,1 [M+H]*.
[01507] Etapa 4: Preparação de N-(4-cloro-5-(3-fluorobenzil)ti- azol-2-i1)-1-metil-6-0x0-1,4,5,6-tetra-hidropiradazina-3-carboxamida
EX
H o
[01508] A uma solução de 4-cloro-5-(3-fluorobenzil)tiazol-2-amina (0,557 g, 2,380 mmol) em metanol (5,00 ml) foi adicionado cloreto de hi- drogênio (1,15 ml, 3,45 mmol, 3,0 M em metanol,). A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 2 h. Os voláteis foram removidos sob pres- são reduzida e o resíduo resultante foi dissolvido em tolueno seco (5,00 ml). Trimetilalumínio (1,15 ml, 2,30 mmol, 2,0 M em tolueno) foi adicio- nado por gotejamento a O ºC. A mistura de reação foi aquecida à tem- peratura ambiente e agitada por 4 h. Esta solução foi adicionado por gotejamento a uma solução de 1-metil-6-0x0-1,4,5,6-tetra-hidropirida- zina-3-carboxilato de metila (0,326 g, 1,92 mmol) em tolueno (1,00 ml). A mistura foi agitada a 90 ºC por 18 h em um tubo vedado. Após ser resfriada à temperatura ambiente, a mistura foi bruscamente arrefecida com água (25 ml) e extraída com acetato de etila (50 ml x 3). As cama- das orgânicas combinadas foram lavadas com cloreto de hidrogênio 1N aquoso (50 ml) e salmoura (50 ml), secadas com sulfato de sódio, filtra- das e concentradas. A amostra bruta foi dissolvida em N,N-dimetilfor- mamida mínima e purificada por meio de prep-HPLC (coluna Boston C18 21*250 mm 10 um; acetonitrila/ácido trifluoroacético aquoso 0,01%) para gerar N-(4-cloro-5-(3-fluorobenzil)tiazol-2-i1)-1-metil-6-0x0-1,4,5, 6-tetra-hidropiridazina-3-carboxamida (0,100 g, 0,26 mmol, 31,3%) ob- tida como um sólido branco. RMN de *H (500 MHz, Dimetilsulfóxido-ds) 12,38 (s, 1H), 7,39 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 7,20 - 6,95 (m, 3H), 4,11 (s, 2H), 3,35 (s, 3H), 2,81 (t, J = 8,5 Hz, 2H), 2,53 (d, J = 8,5 Hz, 2H); LCMS (ESI) m/z: 381,0 [M+H]*. EXEMPLO 219. PREPARAÇÃO DE N-(5-(3-FLUOROBENZIL)-4-ME- TILTIAZOL-2-IL)-1-METIL-6-0XO-1,4,5,6-TETRA-HIDROPIRADAZ|- NA-3-CARBOXAMIDA (219)
2.aldeído, THE. -78%C, 1h
[01509] Etapa 1: Preparação de 4-metiltiazol-2-ilcarbamato de terc-butila
BA H N
[01510] Uma solução de 4-metiltiazol-2-amina (2,50 g, 21,9 mmol), dicarbonato de diterc-butila (5,26 g, 24,1 mmol), 4-(dimetilamino)piridina (0,025 g, 10% em peso) e trietilamina (3,95 ml, 28,5 mmol) em tetra- hidrofurano seco (50 ml) foi agitada à temperatura ambiente por 18 h. Após ser filtrado, o filtrado foi concentrado e purificado por cromatografia de coluna (gel de sílica, éter de petróleo/acetato de etila = 10/1) para gerar 4-metiltiazol-2-ilcarbamato de terc-butila (2,70 g, 12,6 mmol, 57,6%) como um sólido branco. LCMS (ESI) m/z: 215,1 [M+H]".
[01511] Etapa2: Preparação de 5-((3-fluorofenil)(hidróxi)mMetil)-4-me- tiltiazol-2-ilcarbamato de terc-butila Ho F e O
[01512] A uma solução de 4-metiltiazol-2-ilcarbamato de terc-butila (1,079, 5,00 mmol) em tetra-hidrofurano (15 ml) foi adicionado di-isopro- pilamida de lítio (6,25 ml, 12,5 mmol, 2,0 M) por gotejamento a -78 ºC. A mistura foi agitada a -78 ºC por 30 minutos antes de uma solução de 3-fluorobenzaldeído (0,744 g, 6,00 mmol) foi adicionado por goteja- mento. A mistura foi agitada por outra 1 h a -78 ºC e a mesma foi brus- camente arrefecida com cloreto de amônio saturado aquoso (50 ml). À mistura foi extraída com acetato de etila (50 ml! x 3). As camadas orgâ- nicas combinadas foram lavadas com salmoura (50 ml), secadas com sulfato de sódio, filtradas e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (gel de sílica, éter de petróleo/acetato de etila = 1/1) para gerar 5-((3-fluorofenil)(hidróxi)Mmetil)-4-metiltiazol-2-ilcarba- mato de terc-butila (1,30 g, 3,85 mmol, 76,9%) como um óleo incolor. LCMS (ESI) m/z: 339,1 [M+H]*.
[01513] Etapa 3: Preparação de 5-(3-fluorobenzil)-4-metiltiazol-
2-amina
F
CO Han
[01514] A uma solução fria de 5((3-fluorofenil)(hidróxi)Metil)-4-metil- tiazol-2-ilcarbamato de terc-butila (0,338 g, 1,00 mmol) e trietilsilano (0,930 g, 8,00 mmol) em diclorometano (5,00 ml) foi adicionado ácido trifluoroacético (1,60 g, 14,0 mmol) por gotejamento. A mistura foi aque- cida à temperatura ambiente e agitada por 18 h. Os voláteis foram re- movidos sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromato- grafia de coluna (gel de sílica, éter de petróleo/acetato de etila = 1/1) para gerar 5-(3-fluorobenzil)-4-metiltiazol-2-amina (0,206 g, 0,93 mmol, 92,8%) como um sólido branco. LCMS (ESI) m/z: 223/1 [M+H]*.
[01515] Etapa 4: Preparação de N-(5-(3-fluorobenzil)-4-metil- tiazol-2-i1)-1-metil-6-0x0-1,4,5,6-tetra-hidropiradazina-3-carboxamida
AX
H Oo
[01516] A uma solução agitada de 5-(3-fluorobenzil)-4-metil- tiazol-2-amina (0,180 g, 0,81 mmol), ácido 1-metil-6-0x0-1,4,5,6-tetra- hidropiridazina-3-carboxílico (0,151 g, 0,97 mmol) e 1-[bis(dimetila- mino) metileno]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridínio 3-óxido hexafluorofos- fato (0,369 g, 0,97 mmol) em N, N-dimetilformamida (5,00 ml) foi adicio- nada N,N-di-isopropiletilamina (0,313 g, 2,43 mmol). Após a adição, a mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 2 h. A amostra bruta foi dissolvida em N,N-dimetilformamida mínima e purificada por meio de prep-HPLC (coluna Boston C18 21*250 mm 10 um; acetoni- trila/ácido trifluoroacético aquoso 0,01%) para gerar N-(5-(3-fluoroben- zil)-4-metiltiazol-2-i1)-1-metil-6-0x0-1,4,5,6-tetra-hidropiridazina-3-car- boxamida (0,066 mg, 0,18 mmol, 22,6%) como um sólido branco. RMN de *H (500 MHz, Dimetilsulfóxido-ds) 5 11,83 (s, 1H), 7,36 (dd, J = 14,9, 7,4 Hz, 1H), 7,06 (dd, J = 18,6, 8,6 Hz, 3H), 4,07 (s, 2H), 2,81 (t, J= 8,5 Hz, 2H), 2,59 - 2,41 (m, 6H), 2,27 (s, 3H); LCMS (ESI) m/z: 361,1 [M+H]". EXEMPLO 220. PREPARAÇÃO DE N-(5-(3-FLUOROBENTZIL)TI- AZOL-2-IL)-N,1-DIMETIL-6-0X0O-1,4,5,6-TETRA-HIDROPIRADA- ZINA-3-CARBOXAMIDA (220) om Quues NIM RE Dee ZE ONO
N o
[01517] Etapa 1: Preparação de 5-((3-fluorofenil)(hidróxi)metil)ti- azol-2-ilcarbamato de terc-butila
F OH TIO eso
N
[01518] Auma solução agitada de tiazol-2-ilcarbamato de terc-butila (5,0 g, 25,0 mmol) em tetra-hidrofurano (100 ml) a -78 ºC foi adicionado n-butil-lítio (22 ml, 55 mmol, 2,5 M) por gotejamento por 5 minutos sob nitrogênio. Após a agitação por 30 minutos, 3-fluorobenzaldeído (4,65 g, 37,5 mmol) foi adicionado. A solução foi aquecida à temperatura am- biente por 2 h, e, então, vertida em água fria (100 ml). A solução foi ajustada a pH = 6-7 com cloreto de hidrogênio 1 M (20 ml), extraída com acetato de etila (100 ml x 2), lavada com salmoura (100 ml), secada com sulfato de sódio, filtrada e concentrada in vacuo. A amostra bruta foi tratada com éter terc-butil metílico (50 ml para proporcionar 5-((3-fluoro- fenil)(hidróxi)mMetil)tiazol-2-ilcarbamato de terc-butila (6,5 g, 20,0 mmol, 80%) como um sólido marrom. LCMS (ESI) m/z: 325,1 [M+H]*.
[01519] Etapa2: Preparação de 5-(3-fluorobenzil)tiazol-2-amina F Ss
TO
[01520] A uma solução agitada de 5-((3-fluorofenil)(hidróxi)Mmetil)ti- azol-2-ilcarbamato de terc-butila (1,0 g, 3,1 mmol) em ácido trifluoroa- cético (15,0 ml) a 0 ºC foi adicionado trietilsilano (1,39 g, 12,4 mmol). À solução foi agitada à temperatura ambiente por 17 h. Os voláteis foram removidos sob pressão reduzida e a amostra bruta foi diluída com bicar- bonato de sódio saturado aquoso (100 ml) e extraída com acetato de etila (50 ml x 2). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (50 ml), secada com sulfato de sódio, filtrada e concentrada in vacuo. A amostra bruta foi tratada com éter terc-butil metílico (10 ml) para proporcionar 5-(3-fluorobenzil)tiazol-2-amina (0,6 9, 2,88 mmol, 93%) como um sólido marrom. LCMS (ESI) m/z: 209,1 [M+H]*.
[01521] Etapa 3: Preparação de N-(5-(3-fluorobenzil)tiazol-2-i1)-1- metil-6-0x0-1,4,5,6-tetra-hidropiradazina-3-carboxamida o
[01522] Uma solução de 5-(3-fluorobenzil)tiazol-2-amina (0,3 g, 1,44 mmol), ácido 1-metil-6-0x0-1,4,5,6-tetra-hidropiridazina-3-carboxílico (0,270 g, 1,73 mmol), 1-[bis(dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3-triazolo [4,5-b]piridínio 3-óÓxido hexafluorofosfato (0,657 g, 1,73 mmol) e trietila- mina (0,727 g, 7,2 mmol) em N, N-dimetilformamida (5,00 ml) foi agitada à temperatura ambiente por 17 h. A amostra bruta foi dissolvida em N, N-dimetilformamida mínima e purificada por meio de prep-HPLC (Sunfire prep C18 10 um OBD 19*250 mm; fase móvel: [água (0,05% bicarbonato de sódio)-acetonitrilal; B%: 40%-50%, 7 minutos) para ge- rar N-(5-(3-fluorobenzil)tiazol-2-il)-1-metil-6-0x0-1,4,5,6-tetra-hidropiri- dazina-3-carboxamida (0,300 g, 0,87 mmol, 60%) como um sólido branco. RMN de !H (400 MHz, Clorofórmio-d) 5 9,98 (s, 1H), 7,25-7,31 (m, 1H), 7,21 (s, 1H), 7,04 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,94 (t, JU = 6,0 Hz, 2H), 4,10 (s, 2H), 3,45 (s, 3H), 2,97 (t, J = 8,8 Hz, 2H), 2,59 (t, J = 8,8 Hz,
2H); LCMS (ESI) m/z: 347,0 [M+H]*. EXEMPLO 221. PREPARAÇÃO DE N-(5-(3-FLUOROBENZIL)TI- AZOL-2-IL)-1-METIL-6-0XO-1,4,5,6-TETRA-HIDROPIRADAZINA-3- CARBOXAMIDA (221) Q No K2CO,, Mel Q Nº o Prox Pe ATA PA o o
[01523] Etapa 1: Preparação de N-(5-(3-fluorobenzil)tiazol|-2-il)- N, 1-dimetil-6-0x0-1,4,5,6-tetra-hidropiradazina-3-carboxamida
AX | o
[01524] A uma solução agitada de N-(5-(3-fluorobenzil)tiazol|-2-il)- 1-metil-6-0x0-1,4,5,6-tetra-hidropiridazina-3-carboxamida (0,200 g, 0,58 mmol) e carbonato de potássio (0,120 g, 0,87 mmol) em N, N-dimetilfor- mamida (5,0 ml) foi adicionado iodometano (0,246 g, 1,73 mmol) à tem- peratura ambiente por 17 h. A mistura de reação foi filtrada e o filtrado foi concentrado. A amostra bruta foi dissolvida em N, N-dimetilformamida mínima e purificada por meio de prep-HPLC (Suntfire prep C18 10 um OBD 19*250 mm; fase móvel: [água (0,05% bicarbonato de sódio)-ace- tonitrilal; B%: 40%-50%, 7 minutos) para proporcionar N-(5-(3-fluoro- benzil)tiazo|-2-il)-N, 1-dimetil-6-0x0-1,4,5,6-tetra-hidropiridazina-3-car- boxamida (0,0625 g, 0,17 mmol, 30%) como um sólido branco. LCMS (ESI) m/z: 361,1 [M+H]*. RMN de *H (500 MHz, Clorofórmio-d) 5 7,32 (s, 1H), 7,24-7,28 (m, 2H), 7,02 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,93 (dd, J= 9,0 Hz, J=2,0 Hz, 2H), 4,10 (s, 2H), 3,82 (s, 3H), 3,40 (s, 3H), 2,92 (t, J= 8,5 Hz, 2H), 2,61 (t, J = 8,5 Hz, 2H).
EXEMPLO 222. PREPARAÇÃO DE N-(5-(3-CLOROBENZIL)TI- AZOL-2-IL)-1-ISOPROPIL-6-0X0-1,4,5,6-TETRA-HIDROPIRADA- ZINA-3-CARBOXAMIDA (222) ENO seo cam [DD ones & Ty DME. Ton EO
[01525] Etapa 1: Preparação de (5-((3-clorofenil)(hidróxi)metil)ti- azol-2-il)carbamato de terc-butila a OH TDI ao
N
[01526] A uma solução de tiazol-2-ilcarbamato de terc-butila (2,8 9, 14,0 mmol) em tetra-hidrofurano anidro (80 ml) foi adicionado n-butil-lítio (8,4 ml, 21,0 mmol, 2,5 M em tetra-hidrofurano) a -78 ºC sob nitrogênio. A mistura de reação foi agitada a -78 ºC por 1 h antes de 3-clorobenzal- deído (2,95 g, 21,0 mmol) ser adicionado. A reação foi aquecida a O ºC por 3 h, bruscamente arrefecida com solução aquosa de cloreto de amô- nio (20 ml) e extraída com acetato de etila (80 ml x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas com sul- fato de sódio, filtradas e concentradas in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (gel de sílica, éter de petróleo/acetato de etila = 2:1) para proporcionar (5-((3-clorofenil)(hidróxi)metil)tiazol-2-il) carbamato de terc-butila (2,8 g, 8,2 mmol, 58,6%) como um sólido mar- rom. LCMS (ESI) m/z: 341,1 [M+H]*.
[01527] —Etapa2: Preparação de 5-(3-clorobenzil)tiazo|l-2-amina fe] Ss
DOS
[01528] A uma solução de (5-((3-clorofenil)(hidróxi)metil)tiazol- 2-il)carbamato de terc-butila (1,0 g, 2,93 mmol) em trietilsilano (10 ml) à temperatura ambiente foi adicionado ácido trifluoroacético (1,67 9g. 14,7 mmol). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 16 h antes de ser concentrada, e purificada por cromatografia de coluna (gel de sílica, éter de petróleo/acetato de etila = 1/1) para proporcionar 5-(3-clorobenzil)tiazol-2-amina (580 mg, 2,58 mmol, 88%) como um só- lido marrom. LCMS (ESI) m/z: 225,1 [M+H]*.
[01529] Etapa3: Preparação de N-(5-(3-clorobenzil)tiazol-2-i1)-1-iso- propil-6-0x0-1,4,5,6-tetra-hidropiradazina-3-carboxamida “e A o
OS o
[01530] A uma solução de 5-(3-clorobenzil)tiazol-2-amina (0,098 9, 0,53 mmol), ácido 1-isopropil-6-0x0-1,4,5,6-tetra-hidropiridazina-3-car- boxílico (0,120 g, 0,53 mmol) e 1-[bis(dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3- triazolo[4,5-b]piridínio 3-Óxido hexafluorofosfato (0,263 g, 0,69 mmol) em N,N-dimetilformamida (6 ml) foi adicionada N, N-di-isopropiletilamina (0,276 g, 2,14 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 16 h e concentrada. A amostra bruta foi dissolvida em N, N-dimetilforma- mida mínima e purificada por meio de prep-HPLC (coluna Boston C18 21*250 mm 10 um; acetonitrila/ácido trifluoroacético aquoso 0,01%) para gerar N-(5-(3-clorobenzil)tiazol-2-il)-1-isopropil-6-0x0-1,4,5,6-tetra- hidropiridazina-3-carboxamida (0,098 g, 0,25 mmol, 47,2%) como um sólido branco. RMN de *H (500 MHz, Dimetilsulfóxido-ds) 5 12,07 (s, 1H), 7,44 - 7,16 (m, 5H), 4,84 (dt, J = 13,3, 6,6 Hz, 1H), 4,15 (s, 2H), 2,86 - 2,70 (m, 2H), 2,48 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 1,24 (d, J = 6,6 Hz, 6H); LCMS (ESI) m/z: 391,1 [M+H]*. EXEMPLO 223. PREPARAÇÃO DE N-(5-(3-FLUOROBENZIL)TI- AZOL-2-IL)-1-METIL-6-0XOPIPERIDINA-3-CARBOXAMIDA (223) Aa,
OL
[01531] Etapa 1: Preparação de ácido 1-metil-6-0x0-1,6-di-hidropiri- dina-3-carboxílico Oo
OX So
[01532] A uma solução de 1-metil-6-0x0-1,6-di-hidro-piridina-3-car- boxilato de metila (1,5 g, 8,97 mmol) em tetra-hidrofurano (10,0 ml) à temperatura ambiente foi adicionado hidróxido de sódio (1,44 g, 35,9 mmol) e água (10,0 ml). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 16 h, diluída com água (100 ml), ajustada a pH = 3-4 com cloreto de hidrogênio 2 M aquoso e extraída com acetato de etila (80 ml x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas com sulfato de sódio, filtradas e concentradas para proporcio- nar ácido 1-metil-6-0x0-1,6-di-hidro-piridina-3-carboxílico (1,1 g, 7,18 mmol, 80,0 %) como um sólido branco. LCMS (ESI) m/z: 154,1 [M+H]".
[01533] Etapa2: Preparação de ácido 1-metil-6-oxopiperidina-3-car- boxílico Oo
OX Oo
[01534] A uma solução de ácido 1-metil-6-oxopiperidina-3-carboxí- lico (0,130 g, 0,85 mmol) em metanol (8 ml) e ácido acético (2,0 ml) à temperatura ambiente foi adicionado óxido de platina(IV) (0,100 g). À mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 16 h sob at- mosfera de hidrogênio. A solução de reação foi filtrada e concentrada para proporcionar ácido 1-metil-6-oxopiperidina-3-carboxílico (0,135 9, bruto) como um sólido branco. LCMS (ESI) m/z: 158,2 [M+H]*.
[01535] Etapa 3: Preparação de N-(5-(3-fluorobenzil)tiazol-2-i1)-1- metil-6-oxopiperidina-3-carboxamida
AX jo)
[01536] A uma solução de ácido 1-metil-6-oxopiperidina-3-carboxí- lico (0,135 g, 0,85 mmol), 5-(3-fluorobenzil)tiazol-2-amina (0,177 g, 0,85 mmol) e 1-[bis(dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridínio 3-óxido hexafluorofosfato (0,422,0 g, 1,11 mmol) em N,N-dimetilforma- mida (6 ml) à temperatura ambiente foi adicionado N,N-di-isopropiletila- mina (0,440 g, 3,4 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 16 h. A amostra bruta foi dissolvida em N,N-dimetilformamida mí- nima e purificada por meio de prep-HPLC (coluna Boston C18 21*250 mm 10 um; acetonitrila/ácido trifluoroacético aquoso 0,01%) para gerar N-(5-(3-fluorobenzil)tiazol-2-i1)-1-metil-6-oxopiperidina-3-carboxamida (0,135 g, 0,388 mmol, 45,6%) como um sólido branco. RMN de *H (500 MHz, Dimetilsulfóxido-ds) 5 12,15 (s, 1H), 7,39 - 7,32 (m, 1H), 7,28 (s, 1H), 7,11-7,03(m, 3H), 4,11 (s, 3H), 3,43 (dd, J = 11,9, 9,0 Hz, 2H), 3,07 - 2,96 (m, 1H), 2,82 (d, J = 16,3 Hz, 3H), 2,31 - 2,17 (m, 2H), 2,05 - 1,94 (m, 1H), 1,93 - 1,81 (m, 1H); LCMS (ESI) m/z: 348,1 [M+H]*. EXEMPLO 224. PREPARAÇÃO DE N-(5-(3-FLUOROBENZIL)TI- AZOL-2-IL)-1-METIL-6-O0XO-1,6-DI-HIDROPIRIDINA-3-CARBOXA- MIDA (214) FA / Or NaOH, H;O, THF NOx HATU, DIPEA, O So 3h Wo nt 16h Por
H 3 So
[01537] Etapa1: Preparação de ácido 1-metil-6-0x0-1,6-di-hidropiri- dina-3-carboxílico o
EX bio)
[01538] A uma solução de 1-metil-6-0x0-1,6-di-hidro-piridina-3-car- boxilato de metila (1,5 g, 8,97 mmol) em tetra-hidrofurano (10 ml) e água (10 ml) à temperatura ambiente foi adicionado hidróxido de sódio (1,44 g, 35,9 mmol). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 3 h. A mistura foi diluída com água (100 ml), o pH foi ajustad a -3-4 com cloreto de hidrogênio 2 M aquoso e extraído com acetato de etila (80 ml x 3). As camadas orgânicas combinadas foram secadas com sul- fato de sódio, filtradas e concentradas para proporcionar ácido 1-me- til-6-0x0-1,6-di-hidro-piridina-3-carboxílico (1,1 g, 7,18 mmol, 80,0 %) como um sólido branco. LCMS (ESI) m/z: 154,1 [M+H]*.
[01539] Etapa 2: Preparação de N-(5-(3-fluorobenzil)tiazol-2-i1)-1- metil-6-0x0-1,6-di-hidropiridina-3-carboxamida Ox o
[01540] A uma solução de ácido 1-metil-6-0x0-1,6-di-hidro-piri- dina-3-carboxílico (0,367 g, 2,4 mmol), 5-(3-fluorobenzil)tiazol-2-amina (0,500 mg, 24 mmol) e 1-[bis(dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3-tria- zolo[4,5-b]piridínio 3-Óxido hexafluorofosfato (1,19 g, 3,12 mmol) em N, N-dimetilformamida (6 ml) foi adicionada N,N-di-isopropiletilamina (1,24 g, 9,6 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 16 h. A amostra bruta foi dissolvida em N, N-dimetilformamida mínima e pu- rificada por meio de prep-HPLC (coluna Boston C18 21*250 mm 10 um; acetonitrila/ácido trifluoroacético aquoso 0,01%) para gerar N-(5-(3-flu- orobentzil)tiazol-2-il)-1-metil-6-0x0-1,6-di-hidro-piridina-3-carboxamida (0,450 g, 1,31 mmol, 54,6%) como um sólido branco. RMN de *H (500 MHz, Dimetilsulfóxido-ds) 5 12,22 (s, 1H), 8,68 (d, JU = 2,4 Hz, 1H), 7,99 (dd, J = 9,5, 2,7 Hz, 1H), 7,40 - 7,32 (m, 2H), 7,14 - 7,04 (m, 3H), 6,44 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 4,13 (s, 2H), 3,50 (s, 3H); LCMS (ESI) m/z: 334,0 [M+H]".
EXEMPLO 225. PREPARAÇÃO DE N-(5-(3-CLOROBENZIL)TI- AZOL-2-IL)-1-(OXETAN-3-IL)-6-0X0-1,6-DI-HIDROPIRADAZINA-3- CARBOXAMIDA (225) Da Í o nar, Ag E: o “A o NE HáTu,.inea É Q 5 o o So
[01541] Etapa 1: Preparação de 1-(oxetan-3-il)-6-0x0-1,6-di-hidropi- radazina-3-carboxilato de metila al
SO
[01542] A uma solução de 6-0x0-1,6-di-hidropiridazina-3-carboxilato de metila (2,0 g, 13,0 mmol) em N, N-dimetilformamida (60 ml) à tempe- ratura ambiente foi adicionado 3-iodo-oxetano (4,77 g, 26,0 mmol) e car- bonato de potássio (3,58 g, 26,0 mmol). A mistura de reação foi agitada a 100 ºC por 16 h, resfriada à temperatura ambiente, diluída com água (300 ml) e extraída com acetato de etila (80 ml x 3). As camadas orgâ- nicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas com sulfato de sódio, filtradas e concentradas in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (gel de sílica, éter de petróleo/acetato de etila = 31) para proporcionar 1-(oxetan-3-il)-6-ox0-1,6-di-hidropirida- zina-3-carboxilato de metila (1,5 g, 7,14 mmol, 55%) como um sólido branco. LCMS (ESI) m/z: 211,1 [M+H]*.
[01543] Etapa2:Preparação de ácido 1-(oxetan-3-il)-6-0x0-1,6-di-hi- dropiradazina-3-carboxílico o o
AQE RFO
[01544] A uma solução de 1-(oxetan-3-il)-6-o0x0-1,6-di-hidropirida- zina-3-carboxilato de metila (0,200 g, 0,95 mmol) em tetra-hidrofurano (8 ml) e água (8 ml) foi adicionado hidróxido de sódio (0,152 g, 3,80 mmol) à temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada à tem- peratura ambiente por 3 h. A concentração proporciona ácido 1-(oxetan-3-il)-6-0x0-1,6-di-hidropiridazina-3-carboxílico — (0,370 q, bruto) como um sólido branco. LCMS (ESI) m/z: 197,1 [M+H]*.
[01545] Etapa 3: Preparação de N-(5-(3-clorobenzil)tiazol-2-i1)-1- (oxetan-3-il)-6-0x0-1,6-di-hidropiradazina-3-carboxamida Q x o O
O o
[01546] A uma solução de ácido 1-(oxetan-3-il)-6-0x0-1,6-di-hidropi- ridazina-3-carboxílico (0,370 g, 0,95 mmol), 5-(3-clorobenzil)ti- azol-2-amina (0,213 g, 0,95 mmol) e 1-[bis(dimetilamino)metileno]- 1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridínio 3-óxido hexafluorofosfato (0,471 g, 1,24 mmol) em N,N-dimetilformamida (8 ml) à temperatura ambiente foi adi- cionada N, N-di-isopropiletilamina (0,491 g, 3,80 mmol). A mistura foi agi- tada à temperatura ambiente por 3 h. A amostra bruta foi dissolvida em N, N-dimetilformamida mínima e purificada por meio de prep-HPLC (co- luna Boston C18 21*250 mm 10 um; acetonitrila/ácido trifluoroacético aquoso 0,01%) para proporcionar N-(5-(3-clorobenzil)tiazo|-2-i1)-1- (oxetan-3-il)-6-0x0-1,6-di-hidropiridazina-3-carboxamida (0,042 g, 0,10 mmol, 10,5%) como um sólido branco. RMN de *H (500 MHz, Dimetilsul- fóxido-ds) 5 12,61 (s, 1H), 7,93 (d, JU = 9,7 Hz, 1H), 7,40 - 7,35 (m, 3H), 7,29 (dd, J = 15,5, 7,9 Hz, 2H), 7,08 (d, JU = 9,7 Hz, 1H), 5,85-5,79 (m, 1H), 5,10 (t, J = 6,7 Hz, 2H), 4,83 (t, JU = 7,3 Hz, 2H), 4,17 (s, 2H); LCMS
(ESI) m/z: 403,0 [M+H]*. EXEMPLO 226. PREPARAÇÃO DE N-(5-(3-FLUOROBENZIL)TI- AZOL-2-IL)-1-(2-FLUOROETIL)-6-0XO-1,6-DI-HIDROPIRADA- ZINA-3-CARBOXAMIDA (226)
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[01547] Etapa 1: Preparação de 1-(2-fluoroetil)-6-0x0-1,6-di-hidropi- radazina-3-carboxilato de metila o
DES So
[01548] A uma solução de 6-0x0-1,6-di-hidropiridazina-3-carboxilato de metila (2,5 g, 16,2 mmol) em N, N-dimetilformamida (60,0 ml) foi adi- cionado 1-bromo-2-fluoroetano (4,12 g, 32,4 mmol) e carbonato de po- tássio (4,48 g, 32,4 mmol). A mistura de reação foi agitada a 100 ºC por 16 h, resfriada à temperatura ambiente, diluída com água (300 ml) e extraída com acetato de etila (80 ml x 3). As camadas orgânicas combi- nadas foram lavadas com salmoura, secadas com sulfato de sódio, fil- tradas e concentradas in vacuo. O resíduo foi purificado por cromato- grafia de coluna (gel de sílica, éter de petróleo/acetato de etila = 2/1) para proporcionar 1-(2-fluoroetil)-6-0x0-1,6-di-hidropiridazina-3-carboxi- lato de metila (2,2 g, 11,0 mmol, 67,8%) como um sólido branco. LCMS (ESI) m/z: 201,1 [M+H]*.
[01549] Etapa2:Preparação de ácido 1-(2-fluoroetil)-6-0x0-1,6-di-hi- dropiradazina-3-carboxílico o oO F Ai
[01550] A uma solução de 1-(2-fluoroetil)-6-ox0-1,6-di-hidropirida- zina-3-carboxilato de metila (0,200 g, 1,0 mmol) em tetra-hidrofurano (8 ml) e água (8 ml) foi adicionado hidróxido de sódio (0,016 g, 4,0 mmol). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 3 h. A con- centração proporciona ácido 1-(2-fluoroetil)-6-o0x0-1,6-di-hidropirida- zina-3-carboxílico (0,400 g, bruto) como um sólido branco. LCMS (ESI) m/z: 187,1 [M+H]*.
[01551] Etapa 3: Preparação de N-(5-(3-fluorobenzil)tiazol-2-i1)-1- (2-fluoroetil)-6-0x0-1,6-di-hidropiradazina-3-carboxamida
F Ai Ss OS
SO
[01552] A uma solução de ácido 1-(2-fluoroetil)-6-0x0-1,6-di-hidropi- ridazina-3-carboxílico (0,400 g, bruto) em N, N-dimetilformamida (6 ml) à temperatura ambiente foi adicionado 5-(3-fluorobenzil)tiazol-2-amina (0,208 g, 1,0 mmol), 1-[bis(dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3-triazolo [4,5-b]piridínio 3-óÓxido hexafluorofosfato (0,494 g, 1,3 mmol) e N,N-di- isopropiletilamina (0,517 g, 4,0 mmol). A mistura foi agitada à tempera- tura ambiente por 16 h. A amostra bruta foi dissolvida em N,N-dimetil- formamida mínima e purificada por meio de prep-HPLC (coluna Boston C18 21*250 mm 10 um; acetonitrila/ácido trifluoroacético aquoso 0,01%) para gerar N-(5-(3-fluorobenzil)tiazol-2-i1)-1-(2-fluoroetil)-6-0x0-1,6-di- hidropiridazina-3-carboxamida (0,230 g, 0,227 mmol, 22,7%) como um sólido branco. RMN de *H (500 MHz, Dimetilsulfóxido-ds) 5 12,42 (s, 1H), 7,91 (d, J = 9,7 Hz, 1H), 7,40 - 7,35 (m, 2H), 7,15 - 7,12 (m, 2H), 7,10 - 7,04 (m, 2H), 4,99 (t, JU = 4,9 Hz, 1H), 4,90 (t, J= 4,9 Hz, 1H), 4,51 (t, J= 4,9 Hz, 1H), 4,46 (t, J = 4,9 Hz, 1H), 4,16 (s, 2H); LCMS (ESI) m/z: 377,0 [M+H]*.
EXEMPLO 227. PREPARAÇÃO DE 1-ETIL-N-(5-(3-FLUOROBEN- ZIL)TIAZOL-2-IL)-6-0X0-1,6-DI-HIDROPIRADAZINA-3-CARBOXA- MIDA (227) Qa A senta An TES O moreno, q ns
[01553] Etapa: Preparação de 1-etil-6-0x0-1,6-di-hidropiridazina-3- carboxilato de metila o
NAN ANNA “E
[01554] A uma solução de 6-0x0-1,6-di-hidropiridazina-3-carboxilato de metila (1,1 9, 7,14 mmol) em N, N-dimetilformamida (20 ml) à tempe- ratura ambiente foi adicionado carbonato de potássio (1,97 g, 14,3 mmol) e iodoetano (2,23 g, 14,3 mmol). A mistura de reação foi agitada a 70 ºC por 16 h, resfriada à temperatura ambiente, diluída com água (300 ml) e extraída com acetato de etila (80 ml x 3). As camadas orgâ- nicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas com sulfato de sódio, filtradas e concentradas para proporcionar 1-etil-6-0x0-1,6-di- hidropiridazina-3-carboxilato de metila (1,0 g, 5,49 mmol, 76,9%) como um sólido branco. LCMS (ESI) m/z: 183,1 [M+H]*.
[01555] —Etapa2:Preparação de ácido 1-etil-6-0x0-1,6-di-hidropirada- zina-3-carboxílico o
O Wo
[01556] A uma solução de 1-etil-6-0x0-1,6-di-hidropiridazina-3-car- boxilato de metila (0,410 g, 2,25 mmol) em tetra-hidrofurano (15 ml) e água (2 ml) à temperatura ambiente foi adicionado hidróxido de sódio (0,180 g. 4,5 mmol). A mistura de reação foi agitada à temperatura am- biente por 3 h e ajustada a pH = 6 - 7 com cloreto de hidrogênio 2 M aquoso. A mistura foi concentrada, para proporcionar ácido 1-etil-6-0x0- 1,6-di-hidropiridazina-3-carboxílico (0,660 g, bruto) como um sólido branco. LCMS (ESI) m/z: 169,1 [M+H]*.
[01557] Etapa 3: Preparação de 1-etil-N-(5-(3-fluorobenzil)tiazo|-2- i1)-6-0x0-1,6-di-hidropiradazina-3-carboxamida
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S EO So
[01558] A uma solução de ácido 1-etil-6-0x0-1,6-di-hidropirida- zina-3-carboxílico (0,660 mg, 2,25 mmol), 5-(3-fluorobenzil)tiazo|-2- amina (0,360 g, 1,73 mmol) e 1-[bis(dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3- triazolo[4,5-b]piridínio 3-Óxido hexafluorofosfato (0,921 g, 2,42 mmol) em N,N-dimetilformamida (8 ml) foi adicionado N,N-di-isopropiletilamina (0,894 g, 6,92 mmol). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambi- ente por 16 h. A amostra bruta foi dissolvida em N, N-dimetilformamida mí- nima e purificada por meio de prep-HPLC (coluna Boston C18 21*250 mm um; acetonitrila/ácido trifluoroacético aquoso 0,01%) para gerar 1-etil-N-(5-(3-fluorobenzil)tiazol-2-i1)-6-0x0-1 ,6-di-hidropiridazina-3-carbo- xamida (0,201 g, 0,56 mmol, 32,4%) como um sólido branco. RMN de *H (500 MHz, Dimetilsulfóxido-ds) 5 12,37 (s, 1H), 7,88 (d, J = 9,7 Hz, 1H), 7,44 - 7,32 (m, 2H), 7,18 - 7,11 (m, 2H), 7,10 - 7,00 (m, 2H), 4,22 - 4,13 (m, 4H), 1,35 (t, J = 7,2 Hz, 3H); LCMS (ESI) m/z: 359,0 [M+H]*. EXEMPLO 228. PREPARAÇÃO DE N-(5-(3,4-DIFLUOROBENZIL)TI- AZOL-2-IL)-1-METIL-6-0XO0-1,4,5,6-TETRA-HIDROPIRADAZINA-3- CARBOXAMIDA (228) O o CÇ e no en > À
[01559] Etapa 1: Preparação de 5-((3,4-difluorofenil)(hidróxi)Mmetil)ti- azol-2-ilcarbamato de terc-butila
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[01560] A uma solução de tiazol-2-ilcarbamato de terc-butila (1,5 g, 7,5 mmol) em tetra-hidrofurano (30 ml) a -75 ºC foi adicionado n-butil- lítio (6,6 ml, 16,5 mmol) por gotejamento. A mistura de reação foi agitada por 30 minutos antes de 3,4-difluorobenzaldeído (1,6 g, 11,3 mmol) ser adicionado lentamente. A reação foi aquecida à temperatura ambiente por 2 h. A solução de reação foi vertida em água fria (50 ml) e o pH foi ajustado a 6-7 com cloreto de hidrogênio 1N aquoso. A camada aquosa foi extraída com acetato de etila (50 ml x 2). As camadas orgânicas com- binadas foram lavadas com salmoura (50 ml), secadas com sulfato de sódio, filtradas e concentradas. O tratamento de resíduo bruto com éter terc-butil metílico(5 ml) fornece 5-((3,4-difluorofenil)(hidróxi)metil)ti- azol-2-ilcarbamato de terc-butila (0,930 g, 2,72 mmol, 36,3%) como um sólido branco. LCMS (ESI) m/z: 343,1 [M+H]*. Usado na próxima etapa diretamente sem purificação adicional.
[01561] Etapa2: Preparação de 5-(3,4-difluorobenzil)tiazo|l-2-amina
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À TR x
[01562] A uma solução de 5-((3,4-difluorofenil)(hidróxi)Metil)tiazol- 2-ilcarbamato de terc-butila (0,830 g, 2,43 mmol) em ácido trifluoroacé- tico (12 ml) a 0 ºC foi adicionado trietilsilano (1,13 g, 9,7 mmol). A reação foi aquecida à temperatura ambiente e agitada por 5 h. A mistura de reação foi concentrada e diluída com solução de bicarbonato de sódio saturada aquosa (50 ml). A fase aquosa foi extraída com acetato de etila (30 ml x 2). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com sal- moura (30 ml), secadas com sulfato de sódio, filtradas e concentradas.
O tratamento do resíduo bruto com éter terc-butil metílico (2 ml) gera 5-(3,4-difluorobenzil)tiazol-2-amina (0,250 g, 1,11 mmol, 45,5%) como um sólido branco. LCMS (ESI) m/z: 227,1 [M+H]*.
[01563] Etapa3:Preparação de N-(5-(3,4-difluorobenzil)tiazol-2-i1)-1- metil-6-0x0-1,4,5,6-tetra-hidropiradazina-3-carboxamida
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[01564] Uma solução de ácido 1-metil-6-0x0-1,4,5,6-tetra-hidropiri- dazina-3-carboxílico (0,070 g, 0,448 mmol), 5-(3,4-difluorobenzil)ti- azol-2-amina (0,121 g, 0,54 mmol), 1-[bis(dimetilamino)metileno]-1H- 1,2,3-triazolo[4,5-b]piridínio 3-Óxido hexafluorofosfato (0,255 g, 0,67 mmol) e N, N-di-isopropiletilamina (0,173 g, 1,34 mmol) em N,N-dimetil- formamida (3 ml) foi agitada à temperatura ambiente por 2 h. A amostra bruta foi dissolvida em N,N-dimetilformamida mínima e purificada por meio de prep-HPLC (coluna Boston C18 21*250 mm 10 um; acetoni- trila/ácido trifluoroacético aquoso 0,01%) para gerar N-(5-(3,4-difluoro- benzil)tiazo|-2-il)-1-metil-6-0x0-1,4,5,6-tetra-hidropiridazina-3-carboxa- mida (0,119 g, 0,327 mmol, 73%) como um sólido branco. RMN de *H (500 MHz, Dimetilsulfóxido-ds) & 11,90 (s, 1H), 7,45 - 7,35 (m, 2H), 7,33 (s, 1H), 7,14 -7,12 (m, 1H), 4,24 (s, 2H), 3,35 (s, 3H), 2,82 (t, J = 8,5 Hz, 2H), 2,51 (t, J = 5,75 Hz, 2H); LCMS (ESI) m/z: 364,37 [M+H]*. EXEMPLO 229. PREPARAÇÃO DE N-(5-(3,5-DIFLUOROBENZIL)TI- AZOL-2-IL)-1-METIL-6-0XO-1,4,5,6-TETRA-HIDROPIRADA- ZINA-3-CARBOXAMIDA (229) FE 7 Aves O, EEE EX
[01565] Etapa 1: Preparação de 5-((3,5-difluorofenil )(hidróxi)Mmetil)ti- azol-2-ilcarbamato de terc-butila
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[01566] A uma solução de tiazol-2-ilcarbamato de terc-butila (1,5 9, 7,5 mmol) em tetra-hidrofurano (30 ml) a -78 ºC foi adicionado n-butil- lítio (6,6 ml, 16,5 mmol) por gotejamento. A reação foi agitada a esta temperatura por 30 minutos antes de 3,4-difluorobenzaldeído (1,6 9, 11,3 mmol) ser adicionado. A reação foi aquecida à temperatura ambi- ente por 2 h. A solução de reação foi vertida em água fria (50 ml) e o pH foi ajustado a 6-7 com cloreto de hidrogênio IN aquoso. A camada aquosa foi extraída com acetato de etila (50 ml x 2). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (50 ml), secadas com sulfato de sódio, filtradas e concentradas. O tratamento de resíduo bruto com éter terc-butil metílico(5 ml) proporciona 5-((3,5-difluorofenil)(hidróxi) metil)tiazol-2-ilcarbamato de terc-butila (0,650 g, 1,90 mmol, 25,3%) como um sólido marrom. LCMS (ESI) m/z: 343,1 [M+H]*. Usado na pró- xima etapa diretamente sem purificação adicional.
[01567] Etapa2: Preparação de 5-(3,5-difluorobenzil)tiazo|l-2-amina
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[01568] A uma solução de 5-((3,5-difluorofenil)(hidróxi)metil)ti- azol-2-ilcarbamato de terc-butila (0,590 g, 1,73 mmol) em ácido trifluo- roacético (8 ml) a O ºC foi adicionado trietilsilano (0,8 g, 6,9 mmol). À reação foi aquecida à temperatura ambiente e agitada por 5 h. Os volá- teis foram removidos e o resíduo bruto foi diluído com solução de bicar- bonato de sódio saturada aquosa (50 ml) e extraído com acetato de etila
(30 ml x 2). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com sal- moura (30 ml), secadas com sulfato de sódio, filtradas e concentradas. O tratamento do material bruto com éter terc-butil metílico (2 ml) gera 5-(3,5-difluorobenzil)tiazol-2-amina (0,340 g, 0,513 mmol, 87%) como um sólido amarelo. LCMS (ESI) 227,1 [M+H]*.
[01569] Etapa 3: Preparação de N-(5-(3,5-difluorobenzil)tiazol|-2-il)- 1-metil-6-0x0-1,4,5,6-tetra-hidropiradazina-3-carboxamida
F Qn1 o
H o
[01570] Uma solução de ácido 1-metil-6-0x0-1,4,5,6-tetra-hidropiri- dazina-3-carboxílico (0,100 g, 0,464 mmol), 5-(3,5-difluorobenzil)ti- azol-2-amina (0,174 g, 0,77 mmol), 1-[bis(dimetilamino)metileno]-1H- 1,2,3-triazolo[4,5-b]piridínio 3-Óxido hexafluorofosfato (0,365 g, 0,96 mmol) e N, N-di-isopropiletilamina (0,248 g, 1,92 mmol) em N,N-dimetil- formamida (5 ml) foi agitada à temperatura ambiente por 2 h. A amostra bruta foi dissolvida em N,N-dimetilformamida mínima e purificada por meio de prep-HPLC (coluna Boston C18 21*250 mm 10 um; acetoni- trila/ácido trifluoroacético aquoso 0,01%) para gerar N-(5-(3,5-difluoro- benzil)tiazo|-2-il)-1-metil-6-0x0-1,4,5,6-tetra-hidropiridazina-3-carboxa- mida (0,132 g, 0,263 mmol, 56,6%) como um sólido branco. RMN de *H (500 MHz, Dimetilsulfóxido-ds) 5 11,92 (s, 1H), 7,36 (s, 1H), 7,12-7,08 (m, 1H), 7,04 (d, J = 6,5 Hz, 2H), 4,15 (s, 2H), 3,35 (s, 3H), 2,82 (t, J= 8,5 Hz, 2H), 2,51 (t, J = 6,5 Hz, 2H); LCMS (ESI) m/z: 364,4 [M+H]*. EXEMPLO 230. PREPARAÇÃO DE N-(5-(2-CLOROBENZIL)TIAZOL- 2-1L)-1-METIL-6-0XO-1,4,5,6-TETRA-HIDROPIRADAZINA-3-CARBO- XAMIDA (230)
c Qt AO. AQ, é (Boc) - é TFA, TES, rt, 17h su THF, rt, 16h S neo TETE “ CA o Qu “E Ra c SS maTuDrER fe Rx “ DMFE,rt,2h o
[01571] Etapa: Preparação de tiazol-2-ilcarbamato de terc-butila
N À peeoe
[01572] Auma solução de tiazol-2-amina (11 g, 100 mmol) em tetra- hidrofurano (5 ml) a O ºC foi adicionado dicarbonato de di-terc-butila (26,2 g, 120 mmol). A reação foi agitada à temperatura ambiente por 17 h. A concentração seguida por tratamento do sólido resultante com éter de petróleo/acetato de etila = 100:2 (100 ml) proporciona tiazol-2-ilcar- bamato de terc-butila como um sólido amarelo desbotado (16,9 g, 84,5 mmol, 84,5%). LCMS (ESI) m/z: 145,1 [M-56]*. Usado na próxima etapa diretamente sem purificação adicional.
[01573] Etapa 2: Preparação de 5-((2-clorofenil)(hidróxi)metil)ti- azol-2-ilcarbamato de terc-butila
N E
[01574] A uma solução de tiazol-2-ilcarbamato de terc-butila (1 9, 5,00 mmol) em tetra-hidrofurano (20 ml) a -78 ºC foi adicionado n-butil- lítio (4,4 ml, 11,0 mmol) por gotejamento. A reação foi agitada por 30 minutos, antes de 2-clorobenzaldeído (1,05 g, 7,50 mmol) ser adicio- nado a -78 ºC. A mistura de reação foi aquecida à temperatura ambiente por 2 h. A solução foi vertida em água fria (50 ml) e neutralizada com cloreto de hidrogênio 1N aquoso e extraída com acetato de etila (50 ml x 2). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (50 ml), secadas com sulfato de sódio, filtradas e concentradas. O tra- tamento da amostra bruta com éter ferc-butil metílico (5 ml) gera 5-((2-clorofenil)(hidróxi)metil)tiazol-2-ilcarbamato de terc-butila como um sólido branco (0,340 g, 1,00 mmol, 20%); LCMS (ESI) m/z: 341,1 [M+H]*.
[01575] Etapa3: Preparação de 5-(2-clorobenzil)tiazo|l-2-amina nm cl su
[01576] Auma solução de 5-((2-clorofenil)(hidróxi)Metil)tiazol-2-ilcar- bamato de terc-butila (0,300 g, 0,88 mmol) em tetra-hidrofurano (6 ml) a 0 ºC foi adicionado trietilsilano (0,409 g, 3,56 mmol). A mistura de reação foi aquecida à temperatura ambiente e agitada por 17 h. Então, a mis- tura de reação foi concentrada, diluída com solução de bicarbonato de sódio saturada (20 ml) e extraída com acetato de etila (380 ml x 2). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (30 ml), secadas com sulfato de sódio, concentradas e trituradas com éter terc-butil metílico (1 ml) para oferecer 5-(2-clorobenzil)tiazol-2-amina (0,140 g, 0,412 mmol, 46,8%) como um sólido branco. LCMS (ESI) m/z: 225,1 [M+H]".
[01577] Etapad4: Preparação de N-(5-(2-clorobenzil)tiazol-2-il)-1-me- til-6-0x0-1,4,5,6-tetra-hidropiradazina-3-carboxamida Poto,
H Oo
[01578] Uma solução de ácido 1-metil-6-0x0-1,4,5,6-tetra-hidropiri- dazina-3-carboxílico (0,070 g, 0,85 mmol), 5-(2-clorobenzil)tiazo|-2- amina (0,120 g, 0,54 mmol), 1-[bis(dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3-
triazolo[4,5-b]piridínio 3-Óxido hexafluorofosfato (0,257 g, 0,675 mmol) e N,N-di-isopropiletilamina (0,174 g, 1,35 mmol) em N, N-dimetilforma- mida (3 ml) foi agitada à temperatura ambiente por 2 h. A amostra bruta foi dissolvida em N, N-dimetilformamida mínima e purificada por meio de prep-HPLC (coluna Boston C18 21*250 mm 10 um; acetonitrila/ácido trifluoroacético aquoso 0,01%) para gerar N-(5-(2-clorobenzil)ti- azol-2-i1)-1-metil-6-0x0-1,4,5,6-tetra-hidropiridazina-3-carboxamida (0,160 g, 0,343 mmol, 98%) como um sólido branco. RMN de *H (500 MHz, Dimetilsulfóxido-ds) 5 11,89 (s, 1H), 7,47-7,42 (m, 2H), 7,34 - 7,27 (m, 3H), 4,22 (s, 2H), 3,34 (s, 3H), 2,82 (t, J = 8,5 Hz, 2H), 2,51 - 2,49 (m, 2H); LCMS (ESI) m/z: 363,0 [M+H]*. EXEMPLO 231. PREPARAÇÃO DE N-(5-((5-CLOROPIRIDIN-3-IL)ME- TIL)TIAZOL-2-IL)-1-METIL-6-0XO-1,4,5,6-TETRA-HIDROPIRADA- ZINA-3-CARBOXAMIDA (231) EEameh NO SB soc aan sh, ES EX
[01579] Etapa 1: Preparação de 5-((5-cloropiridin-3-il)(hidróxi)Mme- til)tiazol-2-ilcarbamato de terc-butila —N “
JN HO S yHBos
[01580] Auma solução de tiazol-2-ilcarbamato de terc-butila (1,8 g, 9 mmol) em tetra-hidrofurano (54 ml) a -78 ºC foi adicionado n-butil-lítio (7,9 ml, 19,8 mmol) por gotejamento. A reação foi agitada por 1 h a -78 ºC por 1 h antes de uma solução de 5-cloronicotinaldeído (1,9 g, 13,5 mmol) em tetra-hidrofurano (5 ml) ser adicionada. A mistura de reação foi aquecida à temperatura ambiente por 2 h. A mistura foi vertida em água fria (50 ml), pH foi ajustado a 6-7 com cloreto de hidrogênio IN aquoso e extraída com acetato de etila (100 ml x 2). As camadas orgâà- nicas combinadas foram lavadas com salmoura (100 ml), secadas com sulfato de sódio, filtradas e concentradas. A purificação por cromatogra- fia de coluna (gel de sílica, éter de petróleo/acetato de etila = 1:10-1/2) proporciona 5-((5-cloropiridin-3-il)(hidróxi)Metil)tiazol-2-ilcarbamato de terc-butila (1,7 g, 55,4%) como um sólido branco. LCMS (ESI) m/z: 342,1 [M+H]*.
[01581] Etapa 2: Preparação de 5-((5-cloropiridin-3-il)metil)tiazol-2- amina =N “e,
JN x,
[01582] A uma solução de 5-((5-cloropiridin-3-il)(hidróxi)Metil)ti- azol-2-ilcarbamato de terc-butila (1,5 g, 4,4 mmol) em ácido trifluoroa- cético (22 ml) a 0 ºC foi adicionado trietilsilano (2,04 9, 17,6 mmol). À reação foi agitada a 60 ºC for 24 h. A mistura de reação foi concentrada, e diluída com solução de bicarbonato de sódio aquoso saturado para formar um precipitado. O precipitado foi filtrado e lavado com éter de petróleo para gerar 5-((5-cloropiridin-3-il)]metil)tiazol-2-amina (0,900 9, 3,54 mmol, 80,4%) como um sólido amarelo. LCMS (ESI) m/z: 226,0 [M+H]".
[01583] Etapa 3: Preparação de N-(5-((5-cloropiridin-3-il)metil)ti- azol-2-i1)-1-metil-6-0x0-1,4,5,6-tetra-hidropiradazina-3-carboxamida —=N o
[01584] Uma solução de ácido 1-metil-6-0x0-1,4,5,6-tetra-hidropiri- dazina-3-carboxílico (0,080 g, 0,51 mmol), 5-((5-cloropiridin-3-il)]metil )ti- azol-2-amina (0,138 g, 0,62 mmol), 1-[bis(dimetilamino)metileno]-1H- 1,2,3-triazolo[4,5-b]piridínio 3-Óxido hexafluorofosfato (0,291 g, 0,765 mmol) e N, N-di-isopropiletilamina (0,197 g, 1,53 mmol) em N,N-dimetil- formamida (3 ml) foi agitada à temperatura ambiente por 8 h. A amostra bruta foi dissolvida em N,N-dimetilformamida mínima e purificada por meio de prep-HPLC (coluna Boston C18 21*250 mm 10 um; acetoni- trila/ácido trifluoroacético aquoso 0,01%) para gerar N-(5-((5-cloropiri- din-3-il)]metil)tiazol-2-i1)-1-metil-6-0x0-1,4,5,6-tetra-hidropirida- zina-3-carboxamida como um sólido amarelo (0,0697 g, 0,158 mmol, 31%). RMN de 1H (500 MHz, Dimetilsulfóxido-ds) 5 11,94 (s, 1H), 8,52 (t, J = 2,3 Hz, 2H), 7,88 (t, J = 2,1 Hz, 1H), 7,37 (s, 1H), 4,19 (s, 2H), 3,35 (s, 3H), 2,82 (t, J = 8,5 Hz, 2H), 2,51 (t, J = 5,3 Hz, 2H); LCMS (ESI) m/z: 363,8 [M+H]*. EXEMPLO 232. PREPARAÇÃO DE N-(4-CLORO-5-(3-FLUOROBEN- ZIL)TIAZOL-2-IL)-1-METIL-6-0XO-1,6-DI-HIDROPIRADAZINA-3- CARBOXAMIDA (232) F. MgBr Ho F s—/PO o LE o Ds o Cc!
[01585] Etapa 1: Preparação de 4-cloro-5-formiltiazol-2-ilcarbamato de terc-butila so E
H NOVE
[015868] A uma solução de 2-amino-4-clorotiazol-5-carbaldeído (0,838 g, 5,15 mmol) e dicarbonato de di-terc-butila (1,35 g, 6,18 mmol) em 1,4-dioxano (25 ml) à temperatura ambiente foi adicionada 4-dime- tilaminopiridina (0,063 g, 0,52 mmol) sob nitrogênio. A mistura de reação foi agitada a 60 ºC por 2 h. A mistura de reação foi diluída com acetato de etila (150 ml) e lavada com solução de ácido clorídrico 1 N aquosa
(30 ml x 2). As camadas orgânicas combinadas foram secadas com sul- fato de sódio, filtradas e concentradas. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna (gel de sílica, éter de petróleo/acetato de etila = 4/1) para gerar 4-cloro-5-formiltiazol-2-ilcarbamato de terc-butila (1,17 9, 4,45 mmol, 87 %) como um sólido amarelo. (LCMS (ESI) m/z: 207,1 [M-56+H]*.
[01587] Etapa2: Preparação de 4-cloro-5-((3-fluorofenil)(hidróxi)me- til)tiazol-2-ilcarbamato de terc-butila Ho F mm E
[01588] A uma solução de 4-cloro-5-formiltiazol-2-ilcarbamato de terc-butila (1,14 g, 4,3 mmol) em tetra-hidrofurano (40 ml) a 0 ºC foi adi- cionado brometo de (3-fluorofenil)| magnésio (5,4 ml, 10,8 mmol) por go- tejamento sob argônio. A mistura de reação foi agitada a 0 ºC por 2 h. A reação foi bruscamente arrefecida com solução de cloreto de amônio aquoso (20 ml) e extraída com acetato de etila (100 ml! x 3). As camadas orgânicas combinadas foram secadas com sulfato de sódio, filtradas e concentradas. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna (gel de sílica, éter de petróleo/acetato de etila = 3/1) para gerar 4-cloro-5-((3-fluorofenil )(hidróxi)mMetil)tiazol-2-ilcarbamato de terc-butila (1,51 g, 4,2 mmol, 97%) como um sólido amarelo. LCMS (ESI) m/z: 303,0 [M-56+H]*.
[01589] Etapa 3: Preparação de 4-cloro-5-(3-fluorobenzil)ti- azol-2-amina
F
CO rn ! cl
[01590] A uma solução de 4-cloro-5-((3-fluorofenil )(hidróxi)Metil)ti- azol-2-ilcarbamato de terc-butila (1,49 g , 4,16 mmol) e trietoxisilano
(5,46 g, 58,24 mmol) em diclorometano (50 ml) foi adicionado ácido tri- fluoroacético (6,64 g, 58,2 mmol) à temperatura ambiente sob nitrogê- nio. A mistura de reação foi agitada a 35 ºC por 8 h. Os voláteis foram concentrados e a pasta fluida foi ajustada a pH 9 com bicarbonato de sódio saturado aquoso. A camada aquosa foi extraída com diclorome- tano (80 ml x 3). As camadas orgânicas combinadas foram secadas com sulfato de sódio, filtradas e concentradas. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna (gel de sílica, éter de petróleo/acetato de etila = 3/1) para gerar 4-cloro-5-(3-fluorobenzil)tiazol-2-amina (800 mg, 3,3 mmol, 80%) como um sólido amarelo claro. LCMS (ESI) m/z: 243,1 [M+H]*.
[01591] Etapad4: Preparação de N-(4-cloro-5-(3-fluorobenzil)tiazo|-2- il)-1-metil-6-0x0-1,6-di-hidropiradazina-3-carboxamida AA No Oo
[01592] A uma solução de 4-cloro-5-(3-fluorobenzil)tiazol-2-amina (0,291 g, 1,2 mmol) em tolueno (5 ml) à temperatura ambiente foi adici- onado trimetilalumínio (0,6 ml, 1,2 mmol, 2 M em tolueno) lentamente sob argônio. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 1 h antes de 1-metil-6-0x0-1,6-di-hidropiridazina-3-carboxilato de metila (0,168 g, 1,0 mmol) em tolueno (5 ml) ser adicionado. A solução resultante foi aquecida a 100 ºC e agitada por 3 h. A mistura de reação foi resfriada à temperatura ambiente e bruscamente arrefecida com me- tanol e ácido clorídrico 2 N aquoso. Os voláteis foram removidos in va- cuo e água (20 ml) foi adicionada. A camada aquosa foi extraída com diclorometano (50 ml x 3). As camadas orgânicas combinadas foram secadas com sulfato de sódio, filtradas e concentradas. A amostra bruta foi dissolvida em N, N-dimetilformamida mínima e purificada por meio de prep-HPLC (coluna BostonC18 21*250 mm 10 um. A fase móvel foi so- lução aquosa de acetonitrila/acetato de amônio 10 mM) para gerar N-(4-cloro-5-(3-fluorobenzil)tiazol-2-i1)-1-metil-6-0x0-1,6-di-hidropirida- zina-3-carboxamida (0,200 g, 0,53 mmol, 53%) como um sólido branco. RMN de *H (500 MHz, Dimetilsulfóxido-ds) 5 12,75 (s, 1H), 7,89 (d, J =9,5 Hz, 1H), 7,37-7,42 (m, 1H), 7,10-7,14 (m, 3H), 7,05-7,08 (m, 1H), 4,13 (s, 2H), 3,78 (s, 3H); LCMS (ESI) m/z: 379,0 [M+H]*. EXEMPLO 233. PREPARAÇÃO DE N-(4-CIANO-5-(3-FLUOROBEN- ZIL)TIAZOL-2-IL)-1-METIL-6-0XO-1,6-DI-HIDROPIRADAZINA-3- CARBOXAMIDA (233) ab EESC os MAO ato Ae AÇO DNF, 13060. MWL IR AÇO tolueno, rt - 100 ºC. ne RX
[01593] Etapa 1: Preparação de 5-bromotiazol-2-ilcarbamato de terc-butila Br s
PÇS
[01594] A uma solução de 5-bromotiazol-2-amina (4,46 g, 24,9 mmol), dicarbonato de di-terc-butila (6,52 g, 30 mmol) e 4-dimetilami- nopiridina (0,304 g, 2,5 mmol) em diclorometano (120 ml) à temperatura ambiente foi adicionada trietilamina (6,3 g, 62,3 mmol) por gotejamento sob nitrogênio. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 2 h. A mistura de reação foi diluída com diclorometano (200 ml) e lavada com solução de ácido clorídrico 1N (50 ml x 2). As camadas or- gânicas combinadas foram secadas com sulfato de sódio, filtradas e concentradas. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna
(gel de sílica, éter de petróleo/acetato de etila = 10/1) para gerar 5-bro- motiazol-2-ilcarbamato de terc-butila como um sólido branco (4,04 9, 18,1 mmol, 73%); LCMS (ESI) m/z: 223,0 [M+H]*.
[01595] Etapa 2: Preparação de terc-butil 4-bromo-5-((3-fluorofe- nil)(hidróxi)Metil)tiazol-2-ilcarbamato de metila Ho F
DO H NBr
[01596] A uma solução de lítio di-isopropilamida (16,5 ml, 33 mmol) em tetra-hidrofurano (20 ml) a 0 ºC foi adicionado 5-bromotiazol-2-ilcar- bamato de terc-butila (2,8 g, 10,0 mmol) lentamente sob argônio. A mis- tura de reação foi agitada a O ºC por 30 minutos antes de uma solução de 3-fluorobenzaldeído (4,1 g, 33,0 mmol) em tetra-hidrofurano (10 ml) ser adicionada. A solução de reação foi aquecida à temperatura ambi- ente e agitada por 20 h. A mistura de reação foi diluída com água (30 ml) e extraída com acetato de etila (150 ml x 3). As camadas orgânicas combinadas foram secadas com sulfato de sódio, filtradas e concentra- das. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna (gel de sílica, éter de petróleo/acetato de etila = 4/1) para gerar 4-bromo-5-((3- fluorofenil )(hidróxi)mMetil)tiazol-2-ilcarbamato de terc-butila como um só- lido amarelo (2,5 g, 6,2 mmol, 62%). LCMS (ESI) m/z: 346,9 [M-56+H]*.
[01597] Etapa 3: Preparação de 4-bromo-5-(3-fluorobenzil)tiazo|-2- amina
F AO HNAÁ À NB
[01598] A uma solução de 4-bromo-5-((3-fluorofenil )(hidróxi)Metil)ti- azol-2-ilcarbamato de terc-butila (2,0 g, 5 mmol) e trietilsilano (6,57 9, 40 mmol) em diclorometano (20 ml) à temperatura ambiente foi adicio- nado ácido trifluoroacético (8 g, 70 mmol) sob nitrogênio. A mistura de reação foi agitada a 35 ºC por 18 h. Os voláteis foram concentrados e a pasta fluida foi ajustada a pH 9 com bicarbonato de sódio saturado aquoso. A camada aquosa foi extraída com diclorometano (100 ml x 3). As camadas orgânicas combinadas foram secadas com sulfato de só- dio, filtradas e concentradas. O produto bruto foi purificado por croma- tografia de coluna (gel de sílica, éter de petróleo/acetato de etila = 3/1) para gerar 4-bromo-5-(3-fluorobenzil)tiazol-2-amina (1,09 g, 3,8 mmol, 76%) como um sólido amarelo claro. LCMS (ESI) m/z: 287,0 [M+H]*.
[01599] Etapa 4: Preparação de 2-amino-5-(3-fluorobenzil)tiazo|-4- carbonitrila
F
CO Ha, D CN
[01600] A uma solução de 4-bromo-5-(3-fluorobenzil)tiazol-2-amina (0,824 g, 2,87 mmol) e cianeto de zinco (0,253 g, 2,15 mmol) e 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno (0,078 g, 0,14 mmol) em N,N-dimetilfor- mamida (10 ml) à temperatura ambiente foi adicionado tris(dibenzilide- noacetona) dipaládio(O0) (0,082 g, 0,14 mmol) sob nitrogênio. A mistura de reação foi agitada a 130 ºC no micro-ondas por 1 h. A mistura de reação foi resfriada à temperatura ambiente e diluída com acetato de etila (150 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (50 ml x 3), secadas com sulfato de sódio, filtradas e concen- tradas. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna (gel de sílica, éter de petróleo/acetato de etila = 3/1) para gerar 2-amino-5- (3-fluorobenzil)tiazol-4-carbonitrila como um sólido marrom (0,210 g, 0,9 mmol, 30%); LCMS (ESI) m/z: 234,1 [M+H]*.
[01601] Etapa 5: Preparação de N-(4-ciano-5-(3-fluorobenzil)ti- azol-2-i1)-1-metil-6-0x0-1,6-di-hidropiradazina-3-carboxamida
QS AA No Oo
[01602] Auma solução de 2-amino-5-(3-fluorobenzil)tiazol-4-carboni- trila (0,100 g, 0,43 mmol) em tolueno (5 ml) à temperatura ambiente foi adicionado trimetilalumínio (0,25 ml, 0,5 mmol, 2 M em tolueno) lenta- mente sob argônio. A mistura de reação foi agitada à temperatura am- biente por 1 h antes 1-metil-6-0x0-1,6-di-hidropiridazina-3-carboxilato de metila (0,072 mg, 0,43 mmol) em tolueno (5 ml) ser adicionado. À mistura de reação foi aquecida a 100 ºC e agitada por 3 h antes de ser resfriada à temperatura ambiente e bruscamente arrefecida com meta- nol e ácido clorídrico 2 N aquoso. Os voláteis foram removidos e água (20 ml) foi adicionada. A camada aquosa foi extraída com diclorometano (50 ml x 3). As camadas orgânicas combinadas foram secadas com sul- fato de sódio, filtradas e concentradas. A amostra bruta foi dissolvida em N,N-dimetilformamida mínima e purificada por meio de prep-HPLC (coluna BostonC18 21*250 mm 10 um. A fase móvel foi solução aquosa de acetonitrila/acetato de amônio 10 mM) para gerar N-(4-ciano-5-(3-flu- orobentzil)tiazol-2-il)-1-metil-6-0x0-1,6-di-hidropiridazina-3-carboxamida (3,1 mg, 0,01 mmol, 2%) como um sólido branco. RMN de 1H (400 MHz, Dimetilsulfóxido-ds) 5 12,93 (s, 1H), 7,90 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 7,42 (dd, JJ; = 6,4 Hz, Jr =7,6 Hz, 1H), 7,14 - 7,23 (m, 3H), 7,07 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 4,37 (s, 2H), 3,78 (s, 3H); LCMS (ESI) m/z: 370,0 [M+H]*. EXEMPLO 234. PREPARAÇÃO DE N-(5-(2,4-DIFLUOROBENTZIL)TI- AZOL-2-IL)-1-METIL-6-0XO-1,4,5,6-TETRA-HIDROPIRADA- ZINA-3-CARBOXAMIDA (234) O NHBoc THE T8 E A Taro HÁ A o DA vw : mese 2 A to À Go, Toa Poe
[01603] Etapa1:Preparação de (5-((2,4-difluorofenil )(hidróxi)Metil)ti- azol-2-il)carbamato de terc-butila
FE N "E
[01604] Tiazol-2-ilcarbamato de terc-butila (0,5 g, 2,49 mmol) foi dis- solvido em tetra-hidrofurano (12,4 ml) e resfriado a -78 ºC. n-butil-lítio (1,6 M in hexanos, 1,39 ml, 3,48 mmol) foi cuidadosamente adicionado e agitado por 10 minutos, seguido por 2,4-difluorobenzaldeído (325 ul, 2,98 mmol). O mesmo foi arrefecido bruscamente com cloreto de amô- nio aquoso saturado (15 ml) e extraído com acetato de etila (20 ml). O mesmo foi lavado com salmoura (10 ml), então, secado com sulfato de sódio. O mesmo foi filtrado e concentrado in vacuo. A reação foi purifi- cada por cromatografia de coluna (eluição com 0-50% de acetato de etila/hexanos através de 24 g de gel de sílica) para gerar (5-((2,4-diflu- orofenil)(hidróxi)metil)tiazol-2-il)carbamato de terc-butila como um só- lido laranja (165 mg, 0,482 mmol, 19%). RMN de *H (300 MHz, Cloro- fórmio-d) 5 7,62 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 7,15 (s, 1H), 6,96 (d, J = 10,0 Hz, 2H), 6,88 - 6,75 (m, 1H), 6,26 (s, 1H), 1,53 (s, 9H).
[01605] Etapa 2: Preparação de 5-(2,4-difluorobenzil)tiazo|l-2-amina
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[01606] Foi dissolvido (5-((2,4-difluorofenil)(hidróxi)mMetil)tiazol-2-il) carbamato de terc-butila (0,165 g, 0,4819 mmol) em cloreto de metileno (2,40 ml) e foram adicionados trietilsilano (383 ul, 2,40 mmol) e ácido 2,2,2-trifluoroacético (294 ul, 3,85 mmol) em um frasco de fundo re- dondo de 50 ml. O mesmo foi agitado por 16 h à temperatura ambiente. Após 9 h, foram adicionados 0,1 ml a mais de ácido 2,2,2-trifluoroacético e agitados por 16 h novamente O mesmo foi concentrado para remover o solvente, então, foi diluído com acetato de etila (15 ml) e lavado com bicarbonato de sódio aquoso saturado (10 ml), então, salmoura (15 ml). As camadas orgânicas combinadas foram secadas com sulfato de só- dio, filtradas e concentradas. 5-(2,4-difluorobenzil)tiazol-2-amina é le- vado em bruto para a próxima etapa. RMN de *H (300 MHz, Clorofór- mio-d) 5 7,18 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 6,91 - 6,82 (m, 2H), 6,80 (d, J= 1,1 Hz, 1H), 3,95 (s, 2H).
[01607] Etapa 3: Preparação de N-(5-(2,4-difluorobenzil)tiazo|-2- il)-1-metil-6-0x0-1,4,5,6-tetra-hidropiradazina-3-carboxamida
FR o
[01608] Foram combinados 5-(2,4-difluorobenzil)tiazol-2-amina (0,158 g, 0,6983 mmol) e ácido 1-metil-6-0x0-1,4,5,6-tetra-hidropirida- zina-3-carboxílico (0,109 g, 0,68983 mmol) em um frasco de fundo re- dondo de 25 ml e foi adicionado tetrafluoroborato de 2-(3H-[1,2,3]triazo- lo[4,5-b]piridin-3-il)-1,1,3,3-tetrametilurônio (0,224 g, 0,68983 mmol). O mesmo foi dissolvido em N,N“*-dimetilformamida (3,49 ml) e foi adicio- nada N-N-N, N-di-isopropiletil amina (180 ul, 1,04 mmol). O mesmo foi agitado à temperatura ambiente 16 h. O mesmo foi diluído com acetato de etila (15 ml) e lavado 3 vezes com água (10 ml), então, com salmoura (15 ml). As camadas orgânicas combinadas foram secadas com sulfato de sódio, filtradas e concentradas. A reação foi purificada por cromato- grafia de coluna (eluição com 0-100% de acetato de etila/hexanos atra- vés de 24 g de gel de sílica) para gerar N-(5-(2,4-difluorobenzil)ti- azol-2-i1)-1-metil-6-0x0-1,4,5,6-tetra-hidropiridazina-3-carboxamida como um sólido amarelo pálido (93 mg, 0,255 mmol, 37%). RMN de *H (300 MHz, Clorofórmio-d) 5 7,26 - 7,15 (m, 2H), 6,84 (t, J = 9,3 Hz, 2H), 4,10 (s, 2H), 3,46 (s, 3H), 2,98 (t, J = 8,6 Hz, 2H), 2,61 (t, J = 8,6 Hz, 2H); LCMS (ESI) m/z 365,4 [M+H]*.
EXEMPLO 235. PREPARAÇÃO DE N-(5-(2,5-DIFLUOROBENZIL)TI- AZOL-2-IL)-1-METIL-6-0X0-1,4,5,6-TETRA-HIDROPIRADA- ZINA-3-CARBOXAMIDA (235) Pi o A A - C O Ç ; BA a A qo o AQ AA Si 2.
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[01609] Etapa1: Preparação de (5-((2,5-difluorofenil )(hidróxi)Metil)ti- azol-2-il)carbamato de terc-butila
F
N A Aa.
[01610] (5-bromotiazol-2-il)carbamato de terc-butila (0,5 g, 1,79 mmol) foi dissolvido em tetra-hidrofurano (8,95 ml) e resfriado a -78 “ºC. n-butil-lítio (1,6 M in hexanos, 1,14 ml, 2,86 mmol) foi cuidadosamente adicionado e agitado por 10 minutos, seguido por 2,5-difluorobenzalde- ído (271 ul, 2,50 mmol). O mesmo foi agitado a -78 ºC por 3 h. O mesmo foi aquecido à temperatura ambiente e bruscamente arrefecido com clo- reto de amônio aquoso saturado (15 ml). O mesmo foi extraído com acetato de etila (20 ml) e lavado com salmoura (15 ml). As camadas orgânicas combinadas foram secadas com sulfato de sódio, filtradas e concentradas. A reação foi purificada por cromatografia de coluna (elui- ção com 0-50% de acetato de etila/hexanos através de 24 g de gel de sílica) para gerar (5-((2,5-difluorofenil)(hidróxi)mMetil)tiazol-2-il)carba- mato de terc-butila como um sólido amarelo (150 mg, 0,438 mmol, 24%). RMN de *H (300 MHz, Clorofórmio-d) 5 7,37 (d, J= 3,0 Hz, 1H), 7,17 (s, 1H), 7,10 - 6,92 (m, 2H), 6,27 (s, 1H), 1,53 (s, 9H).
[01611] Etapa2: Preparação de 5-(2,5-difluorobenzil)tiazo|l-2-amina
F
N Aa,
[01612] Foi dissolvido (5-((2,5-difluorofenil)(hidróxi)mMetil)tiazol-2-il) carbamato de terc-butila (0,150 g, 0,4381 mmol) em 5 ml diclorometano e foi adicionado ácido 2,2,2-trifluoroacético (267 ul, 3,50 mmol) e trietil- silano (348 ul, 2,19 mmol). O mesmo foi agitado por 16 h à temperatura ambiente. Uma segunda carga de ácido 2,2,2,-trifluoroacético (267 ul, 3,50 mmol) e trietilsilano (348 ul, 2,19 mmol) foi adicionado. A reação foi agitada por outra noite à temperatura ambiente. A mesma foi concen- trada para remover o solvente e ácido 2,2,2-trifluoroacético, então, dilu- ída em diclorometano (20 ml) e lavada com bicarbonato de sódio aquoso saturado (15 ml). As camadas orgânicas combinadas foram secadas com sulfato de sódio, filtradas e concentradas. O produto bruto é levado para a próxima etapa. RMN de *H (300 MHz, Clorofórmio-d) 5 6,99 - 6,84 (m, 2H), 6,84 - 6,74 (m, 1H), 6,70 (s, 1H), 3,83 (s, 2H).
[01613] Etapa 3: Preparação de N-(5-(2,5-difluorobenzil)tiazo|-2- il)-1-metil-6-0x0-1,4,5,6-tetra-hidropiradazina-3-carboxamida
F o
[01614] Foram combinados 5-(2,5-difluorobenzil)tiazol-2-amina (0,088 g, 0,3889 mmol) e ácido 1-metil-6-0x0-1,4,5,6-tetra-hidropirida- zina-3-carboxílico (60,7 mg, 0,3889 mmol) com tetrafluoroborato de 2-(3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-3-il)-1,1,3,3-tetrametilurônio (0,137 g, 0,4277 mmol) em um frasco de fundo redondo de 25 ml e dissolvidos em N,N'-dimetilformamida (2,0 ml). Foi adicionada N-N-N, N-di-isopropi- letil amina (101 ul, 0,5833 mmol) e agitada 16 h à temperatura ambiente.
O mesmo foi diluído com acetato de etila (15 ml) e lavado 3 vezes com água (10 ml) e uma vez com salmoura (10 ml). As camadas orgânicas combinadas foram secadas com sulfato de sódio, filtradas e concentra- das. A reação foi purificada por cromatografia de coluna (eluição com 0-100% de acetato de etila/hexanos através de 24 g de gel de sílica) para gerar N-(5-(2,5-difluorobenzil)tiazol-2-il)-1-metil-6-0x0-1,4,5,6-te- tra-hidropiridazina-3-carboxamida como um sólido levemente amarelo (32 mg, 0,088 mmol, 23%). RMN de *H (300 MHz, Clorofórmio-d) 5 7,28 (s, 1H), 7,04 (s, 1H), 6,94 (d, J = 7,7 Hz, 2H), 4,12 (s, 2H), 3,46 (d, J = 0,9 Hz, 3H), 2,99 (t, J = 8,6 Hz, 2H), 2,61 (t, J = 8,6 Hz, 2H); LCMS (ESI) m/z 365,5 [M+H]*. EXEMPLO 236. PREPARAÇÃO DE N-(5-(3-CLOROBENZIL)TI- AZOL-2-IL)-1-METIL-6-0XO0-1,6-DI-HIDROPIRADAZINA-3-CARBO- XAMIDA (236) o o
[01615] Etapa1: Preparação de N-(5-(3-clorobenzil)tiazol-2-il)-1-me- til-6-0x0-1,6-di-hidropiradazina-3-carboxamida cl Uai, o
[01616] A uma solução agitada de 5-(3-clorobenzil)tiazol-2-amina (0,100 g, 0,45 mmol), ácido 1-metil-6-0x0-1,6-di-hidropiridazina-3-car- boxílico (0,088 g 0,54 mmol) e 1-[bis(dimetilamino)meti- leno]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridínio 3-Óxido hexafluorofosfato (0,200 9, 0,54 mmol) em N, N-dimetilformamida (5,00 ml) foi adicionada N, N-di- isopropiletilamina (0,170 g, 1,34 mmol). Após a adição, a mistura de re- ação foi agitada à temperatura ambiente por 2 h. A amostra bruta foi dissolvida em N, N-dimetilformamida mínima e purificada por meio de prep-HPLC (Sunfire prep C18 10 um OBD 19*250 mm; fase móvel: [água (ácido trifluoroacético 0,05%)-acetonitrila]l; B%: 60%-88%, 15 mi- nutos) para gerar N-(5-(3-clorobenzil)tiazo|-2-il)-1-metil-6-0x0-1,6-di-hi- dropiridazina-3-carboxamida (0,070 g, 0,19 mmol, 43,2%) como um só- lido branco. RMN de *H (500 MHz, Dimetilsulfóxido-ds) 5 12,30 (s, 1H), 7,90 (d, J = 9,7 Hz, 1H), 7,45 - 7,33 (m, 3H), 7,29 (dd, J = 16,6, 7,9 Hz, 2H), 7,05 (d, J = 9,7 Hz, 1H), 4,15 (s, 2H), 3,77 (s, 3H); LCMS (ESI) m/z: 361,0 [M+H]*. EXEMPLO 237. PREPARAÇÃO DE N-(5-((3-FLUOROFENIL)(ME- TIL)AMINO)TIAZOL-2-IL)-1-METIL-6-O0XO-1,4,5,6-TETRA-HIDROPI|- RADAZINA-3-CARBOXAMIDA (237) o Ho PANO =
[01617] Etapa: Preparação de N-(3-fluorofenil)-N-metiltiazol-2,5-di- amina
N LOL
[01618] A uma solução agitada de 5-bromotiazol-2-amina (0,30 9, 1,68 mmol) em acetona (10,0 ml) à temperatura ambiente foram adicio- nados 3-fluoro-N-metilbenzenamina (0,31 g, 2,51 mmol) e carbonato de césio (0,66 g, 2,01 mmol). A mistura de reação foi aquecida a 55 “ºC e agitada a esta temperatura por 2 h. A mistura de reação foi resfriada à temperatura ambiente e filtrada. O filtrado foi concentrado. O resíduo foi diluído com água (20 ml) e extraído com acetato de etila (30 ml x 2). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (20 ml x 2), secadas com sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna
(gel de sílica, éter de petróleo/acetato de etila = 4/1) para gerar N-(3-flu- orofenil)-N-metiltiazol-2,5-diamina (0,26 g, 1,47 mmol, 69,6%) como um sólido amarelo. LCMS (ESI) m/z: 224,1 [M+H]*.
[01619] Etapa 2: Preparação de N-(5-((3-fluorofenil)(metil)amino)ti- azol-2-i1)-1-metil-6-0x0-1,4,5,6-tetra-hidropiradazina-3-carboxamida | AF N Oo
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H o
[01620] A uma solução de N-(3-fluorofenil)-N-metiltiazol-2,5-diamina (0,25 g, 1,12 mmol), ácido 1-metil-6-0x0-1,4,5,6-tetra-hidropirida- zina-3-carboxílico (0,21 g, 1,35 mmol) e 1-[bis(dimetilamino)meti- leno]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridínio 3-óÓxido hexafluorofosfato (0,51 g, 1,35 mmol) em N,N-dimetilformamida (5 ml) foi adicionada trietilamina (0,34 g, 3,36 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 2 h. A amostra bruta foi dissolvida em N, N-dimetilformamida mínima e pu- rificada por meio de prep-HPLC (coluna Boston C18 21*250 mm 10 um; acetonitrila/ácido trifluoroacético aquoso 0,01%) para gerar N-(5-((3-flu- orofenil)(metil)amino)tiazol-2-il)-1-metil-6-0x0-1,4,5,6-tetra-hidropirida- zina-3-carboxamida (0,228 g, 0,63 mmol, 56,2%) como um sólido branco. RMN de *H (500 MHz, Dimetilsulfóxido-ds) 5 11,99 (s, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,24 (dd, J = 15,2, 9,0 Hz, 1H), 6,66 - 6,60 (m, 3H), 3,37 (s, 3H), 3,27 (s, 3H), 2,83 (t, J = 8,5 Hz, 2H), 2,53 (t, J = 8,5 Hz, 2H); LCMS (ESI) m/z: 362,0 [M+H]*. EXEMPLO 238. DADOS DE CARACTERIZAÇÃO DE COMPOSTOS
DA INVENÇÃO
[01621] Os seguintes compostos foram sintetizados por métodos si- milares àqueles descritos acima.
[01622] Composto 238: RMN de !H (300 MHz, Clorofórmio-d) 5 8,57 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 8,17 (d, J = 3,7 Hz, 2H), 8,09 — 7,93 (m, 2H), 7,41 (s, 1H), 7,09 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,99 (d, J = 5,3 Hz, 2H), 4,37 (s, 2H);
LCMS (ESI) m/z: 349,2 [M+H]+.
[01623] “Composto 239: RMN de *H (300 MHz, Clorofórmio-d) 5 10,45 (s, 1H), 8,36 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,33 — 8,20 (m, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,59 (dd, J = 8,5, 2,4 Hz, 1H), 7,30 (s, 1H), 7,10 — 6,84 (m, 3H), 3,99 (s, 2H), 2,80 (s, 3H), 2,64 (s, 3H); LCMS (ESI) m/z: 337,4 [M+H]+.
[01624] Composto 240: RMN de *H (300 MHz, DMSO-d6) 5 10,93 (s, 1H), 8,33 (dd, J = 2,5, 0,8 Hz, 1H), 8,04 (dd, J = 8,5, 0,8 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 7,72 (dd, J = 8,5, 2,4 Hz, 1H), 7,34 (td, J = 8,0, 6,3 Hz, 1H), 7,27 — 6,96 (m, 4H), 6,93 (dd, J = 2,0, 0,6 Hz, 1H), 6,60 (dd, J = 7,0, 2,0 Hz, 1H), 3,98 (s, 2H), 3,45 (s, 3H); LCMS (ESI) m/z: 338,4 [M+H]+.
[01625] — Composto 241: RMN de *H (300 MHz, Clorofórmio-d) 5 10,54 (s, 1H), 8,43 — 8,17 (m, 3H), 7,65 — 7,45 (m, 2H), 7,11 (dt, J = 10,2, 8,3 Hz, 1H), 7,03 — 6,82 (m, 2H), 3,95 (s, 2H), 2,85 (s, 3H); LCMS (ESI) m/z: 341,4 [M+H]+.
[01626] “Composto 242: RMN de *H (300 MHz, DMSO-d6) 5 10,39 (s, 1H), 9,04 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 8,38 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,19 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,96 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 7,82 (dd, J = 8,5, 2,4 Hz, 1H), 7,25- 6,88 (m, 3H), 4,01 (s, 2H), 2,78 (s, 3H); LCMS (ESI) m/z: 341,4 [M+H]+.
[01627] — Composto 243: RMN de *H (300 MHz, Clorofórmio-d) 5 10,54 (s, 1H), 8,43 — 8,20 (m, 3H), 7,57 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,33 — 7,13 (m, 3H), 7,13 — 7,00 (m, 1H), 3,97 (s, 2H), 2,86 (s, 3H); LCMS (ESI) m/z: 339,3 [M+H]+.
[01628] “Composto 244: RMN de *H (300 MHz, Clorofórmio-d) 5 10,44 (s, 1H), 8,95 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 8,38 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,26 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,09 — 7,92 (m, 1H), 7,60 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,23 (dd, J=7,0, 2,1 Hz, 1H), 7,09 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 3,96 (s, 2H), 2,86 (s, 3H); LCMS (ESI) m/z: 357,4 [M+H]+.
[01629] — Composto 245: RMN de *H (500 MHz, MeOD) 5 8,62 (s, 1H), 7,37 - 7,34 (m, 1H), 7,17 - 7,15 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,13 - 7,11 (d J =
9,7 Hz, 1H), 7,02 - 7,00 (m, 1H), 4,37 (s, 2H), 3,53 — 3,42 (m, 3H), 3,04 — 2,93 (m, 2H), 2,62 - 2,60 (m, 2H); LCMS (ESI) m/z: 343,1 [M+H]+.
[01630] — Composto 246: RMN de *H (500 MHz, DMSO-d6) 5 10,43 (s, 1H), 8,24 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,27 (ddd, J = 29,5, 23,6, 12,8 Hz, 4H), 3,38 (s, 3H), 3,21 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 3,05 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 2,86 (t, J = 8,5 Hz, 2H), 2,54 (t, J = 8,5 Hz, 2H); LCMS (ESI) m/z: 372,1 [M+H]+.
[01631] — Composto 247: RMN de *H (500 MHz, DMSO-d6) 5 10,41 (s, 1H), 8,28 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 6,97 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 6,87 (d, J =3,5 Hz, 1H),4,42 (s, 2H),3,38 (s, 2H),2,85 (t, J= 8,5 Hz, 2H),2,54 (t, J = 8,5 Hz, 2H); LCMS (ESI) m/z: 364,0 [M+H]+.
[01632] — Composto 248: RMN de *H (400 MHz, Dimetilsulfóxido-d6) 5 10,62 (s, 1H), 8,67 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 8,02 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,98 (d, J=9,5 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,30 (t, J = 6 Hz, 2H), 7,12 (t, J = 8,3 Hz, 2H), 6,44 (t, J = 9,5 Hz, 2H), 3,95 (s, 2H), 3,50 (s, 3H); LCMS (ESI) m/z: 338,1 [M+H]+.
[01633] “Composto 249: RMN de *H (500 MHz, DMSO-d6) 5 9,52 (s, 1H), 8,20 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,58 (dd, J = 8,6, 2,1 Hz, 1H), 7,43 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,37 — 7,19 (m, 4H), 6,11 (s, 1H), 4,74 (s, 2H), 4,14 (t, J = 5,3 Hz, 2H), 4,01 — 3,87 (m, 4H); LCMS (ESI) m/z: 368,0 [M+H]+.
[01634] — Composto 250: RMN de *H (500 MHz, CDCI3) 5 8,00 (dd, J = 29,7, 5,2 Hz, 2H), 7,45 (dd, J = 8,6, 2,3 Hz, 1H), 7,24 — 7,10 (m, 3H), 7,04 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 6,94 (s, 1H), 4,81 (s, 4H), 4,23 (s, 4H), 3,88 (s, 2H); LCMS (ESI) m/z: 344,0 [M+H]+.
[01635] — Composto 251: RMN de *H (500 MHz, DMSO-d6) 5 10,05 (s, 1H), 8,33 (s, 1H), 8,08 - 8,06 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,75-7,72 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,43 — 7,26 (m, 1H), 7,12 - 7,10 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 7,04 - 7,01 (t, J = 8,6 Hz, 1H), 3,99 (s, 2H), 3,79 (s, 3H), 2,17 (s, 3H); LCMS (ESI) m/z: 353,0 [M+H]+.
[01636] “Composto 252: RMN de *H (500 MHz, DMSO-d6) 5 10,23 (s, 1H), 9,19 (s, 1H), 8,71 (s, 1H), 8,34 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,17 (d, J=8,5 Hz, 1H), 7,79 (dd, J = 8,5, 2,0 Hz, 1H), 7,35 (dd, J = 14,5, 8,0 Hz, 1H), 7,12(t,J=7,5 Hz, 2H), 7,04 (dd, J = 12,0, 5,5 Hz, 1H), 3,99 (s, 2H), 2,64 (s, 3H); LCMS (ESI) m/z: 323,1 [M+H]+.
[01637] Composto 253: RMN de *H (500 MHz, DMSO-d6) 5 10,42 (s, 1H), 8,23 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,33-7,21 (m, 5H), 4,26 (s, 2H), 3,38 (s, 3H), 2,85 (t, J = 8,5 Hz, 2H), 2,54 (d, J = 8,5 Hz, 2H); LCMS (ESI) m/z: 324,1 [M+H]+.
[01638] — Composto 254: RMN de *H (500 MHz, DMSO-d6) 3 11,06 (s, 1H), 8,22 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,96 (d, J = 10,0 Hz, 1H),7,89 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,38-7,35 (m, 1H), 7,32-7,30 (m, 2H), 7,06 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 4,45 (s, 2H), 3,62 (s, 3H); LCMS (ESI) m/z: 356,0 [M+H]+.
[01639] — Composto 255: RMN de *H (400 MHz, DMSO-d6) 5 8,37 (d, J=1,6 Hz, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,39 (s, 1H), 7,34 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,28- 7,25 (m, 2H), 4,12 (s, 2H), 3,39 (s, 3H), 3,16 (t, J = 8,4 Hz, 2H), 2,60 (t, J=8,4 Hz, 2H);
[01640] — Composto 256: RMN de *H (500 MHz, DMSO-d6) 5 10,10 (s, 1H), 8,34-8,35 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,04-8,06 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,89- 7,91 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 7,73-7,75 (m, 1H), 7,32-7,34 (m, 2H), 7,22- 7,28 (m, 2H), 7,05-7,07 (m, 1H), 4,08-4,09 (t, J = 3,5 Hz, 1H), 3,98 (s, 2H); LCMS (ESI) m/z: 381,1 [M+H]+.
[01641] — Composto 257: RMN de *H (400 MHz, DMSO-d6) 5 10,90 (s, 1H), 8,30 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,93 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,40-7,26 (m, 3H), 7,08 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 4,30 (s, 2H), 4,16 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 1,88—1,79 (m, 2H), 0,93 (t, J = 7,4 Hz, 3H); LCMS (ESI) m/z: 384,1 [M+H]+.
[01642] — Composto 258: RMN de *H (500 MHz, DMSO-d6) 5 10,84 (s, 1H), 8,40-8,41 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 8,31 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 8,02-8,03 (d, J=8,5 Hz, 1H), 7,89-7,91 (m, 1H), 7,71-7,73 (m, 1H), 7,32-7,36 (m, 2H),
7,10-7,12 (m, 2H), 7,03 (m, 1H), 6,42-6,46 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 3,97 (s, 2H), 3,39 (m, 1H); LCMS (ESI) m/z: 364,1 [M+H]+.
[01643] “Composto 259: RMN de *H (500 MHz, DMSO-d6) 5 11,28 (s, 1H), 8,75 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 8,40 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 8,02 (dd, J = 9,5, 2,7 Hz, 1H), 7,87 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 7,34 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 7,19 (t, J =2,2 Hz, 1H), 7,10 — 6,99 (m, 2H), 6,46 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 5,39 (s, 2H), 3,52 (s, 3H); LCMS (ESI) m/z: 371,1 [M+H]+.
[01644] — Composto 260: RMN de *H (500 MHz, DMSO-d6) 5 9,83 (s, 1H), 8,46 (s, 1H), 8,14 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,96 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,34 (dd, J=15,6,8,1 Hz, 1H), 6,91 (dd, J = 24,8, 9,7 Hz, 2H), 6,80 (t, J= 8,4 Hz, 1H), 5,13 (s, 2H), 3,37 (s, 3H), 2,86 (t, J = 8,4 Hz, 2H), 2,61 — 2,52 (m, 2H).
[01645] — Composto 261: RMN de *H (500 MHz, DMSO-d6) 5 9,84 (s, 1H), 8,46 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,14 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,95 (dd, J = 8,5, 2,2 Hz, 1H), 7,33 (t, J = 8,2 Hz, 1H), 7,14 (t, J = 2,1 Hz, 1H), 7,06 — 6,96 (m, 2H), 5,14 (s, 2H), 3,37 (s, 3H), 2,86 (t, J = 8,5 Hz, 2H), 2,53 (t, J = 8,5 Hz, 2H); LCMS (ESI) m/z: 373,0 [M+H]+.
[01646] Composto 262: RMN de *H (500 MHz, DMSO-d6) 5 10,24 (s, 1H), 8,49 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,20 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,03 — 7,90 (m, 2H), 7,33 (t, J = 8,2 Hz, 1H), 7,17 — 6,98 (m, 4H), 5,16 (s, 2H), 3,80 (s, 3H); LCMS (ESI) m/z: 371,1 [M+H]+.
[01647] — Composto 263: RMN de *H (500 MHz, DMSO-d6) 5 10,63 (s, 1H), 8,69 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 8,47 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,17 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,95 (ddd, JU = 10,9, 9,0, 2,5 Hz, 2H), 7,33 (t, JU = 8,2 Hz, 1H), 7,14 (t, J = 2,1 Hz, 1H), 7,06 — 6,97 (m, 2H), 6,44 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 5,14 (s, 2H), 3,51 (s, 3H); LCMS (ESI) m/z: 370,0 [M+H]+.
[01648] — Composto 264: RMN de *H (400 MHz, DMSO-d6) 5 10,72 (s, 1H), 8,67 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,47 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,17 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,95 (dd, J = 9,6, 2,8 Hz, 1H), 7,91 (dd, J = 8,8, 2,4 Hz, 1H), 7,33 (t, J = 8,2 Hz, 1H), 7,14 (t, J = 4,0 Hz, 1H), 7,04-7,00 (m, 2H), 6,43
(d, J = 9,6 Hz, 1H), 5,14 (s, 2H), 4,01-3,95 (m, 2H), 1,28 (t, J = 7,2 Hz, 3H); LCMS (ESI) m/z: 384,1 [M+H]+.
[01649] — Composto 265: RMN de *H (500 MHz, DMSO-d6) 5 9,83 (s, 1H), 8,45 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,17 — 8,09 (m, 1H), 7,95 (dd, J = 8,6, 2,3 Hz, 1H), 7,36 (t, J = 9,1 Hz, 1H), 7,30 (dd, J = 6,1, 3,1 Hz, 1H), 7,08 — 6,98 (m, 1H), 5,12 (s, 2H), 3,37 (s, 3H), 2,86 (t, J = 8,5 Hz, 2H), 2,53 (t, J=8,5 Hz, 2H); LCMS (ESI) m/z: 391,1 [M+H]+.
[01650] — Composto 266: RMN de *H (500 MHz, DMSO-d6) 5 10,64 (s, 1H), 8,69 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 8,46 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,16 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,99 (dd, J = 9,5, 2,7 Hz, 1H), 7,91 (dd, J = 8,6, 2,4 Hz, 1H), 7,36 (t, J = 9,1 Hz, 1H), 7,30 (dd, J = 6,1, 3,1 Hz, 1H), 7,09 — 7,01 (m, 1H), 6,44 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 5,12 (s, 2H), 3,51 (s, 3H); LCMS (ESI) m/z: 388,0 [M+H]+.
[01651] — Composto 267: RMN de *H (400 MHz, DMSO-d6) 5 11,17 (s, 1H), 8,72 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,27 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 8,00 (dd, J = 9,6, 2,4 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,34—7,21 (m, 2H), 6,45 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 4,34 (s, 2H), 3,51 (s, 3H); LCMS (ESI) m/z: 375,1 [M+H]+.
[01652] — Composto 268: RMN de *H (500 MHz, DMSO-d6) 5 9,70 (s, 1H), 8,16 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 8,03 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,59 (dd, J = 9,0, 3,0 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,38 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 5,19 (s, 2H), 3,36 (s, 3H), 2,85 (t, J = 8,5 Hz, 2H), 2,52 (t, J = 8,5 Hz, 2H); LCMS (ESI) m/z: 417,0/419,0 [M+H]+.
[01653] — Composto 269: RMN de *H (500 MHz, DMSO-d6) 5 9,72 (s, 1H), 8,18 (d, J =3,0 Hz, 1H), 8,05 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,87-7,85 (m, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,73 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,60 (dd, JU = 9,0, 3,0 Hz, 1H), 5,25 (s, 2H), 3,36 (s, 3H), 2,85 (t, J = 8,5 Hz, 2H), 2,52 (t, J = 8,5 Hz, 2H); LCMS (ESI) m/z: 382,1 [M+H]+.
[01654] — Composto 270: RMN de *H (400 MHz, DMSO-d6) 5 9,73 (s, 1H), 8,18 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 8,05 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,87 (dd, J= 8,4, 2,4Hz, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,73 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 7,60 (dd, J = 9,2, 3,2
Hz, 1H), 5,24 (s, 2H), 3,35 (s, 3H), 2,85 (t, J = 8,6 Hz, 2H), 2,52 (d, J = 7,0 Hz, 2H); LCMS (ESI) m/z: 382,0 [M+H]+.
[01655] — Composto 271: RMN de *H (500 MHz, DMSO-d6) 5 10,46 (s, 1H), 8,27 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,67 (d, J= 9,0 Hz, 1H), 7,39 (t, J = 3,5 Hz, 1H),6,97 (t, J = 3,5 Hz, 2H),4,47 (s, 2H), 3,53 (s, 3H), 2,85 (t, J = 8,5 Hz, 2H), 2,54 (t, J = 9,0 Hz, 2H); LCMS (ESI) m/z: 330,1 [M+H]+.
[01656] — Composto 272: RMN de *H (400 MHz, DMSO-d6) 5 10,90 (s, 1H), 8,64 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,32 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,08 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,96 (dd, J = 9,6, 2,5 Hz, 1H), 7,70 (dd, J = 8,6, 2,1 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 7,10 (dd, J = 21,8, 15,3 Hz, 3H), 6,46 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 5,55 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 4,89 (d, J = 7,2 Hz, 4H), 3,98 (s, 2H); LCMS (ESI) m/z: 380,0 [M+H]+.
[01657] — Composto 273: RMN de *H (400 MHz, DMSO-d6) 5 10,90 (s, 1H), 8,64 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,32 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,08 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,96 (dd, J = 9,6, 2,5 Hz, 1H), 7,70 (dd, J = 8,6, 2,3 Hz, 1H), 7,30 (ddd, J = 22,2, 10,8, 5,7 Hz, 4H), 6,46 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 5,67 — 5,46 (m, 1H), 4,89 (d, J = 7,2 Hz, 4H), 3,97 (s, 2H); LCMS (ESI) m/z: 396,1 [M+H]+.
[01658] — Composto 274: RMN de *H (500 MHz, DMSO-d6) 5 9,80 (s, 1H), 8,59 — 8,45 (m, 2H), 8,35 (s, 1H), 8,04 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,79 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 4,02 (s, 2H), 3,36 (s, 3H), 2,85 (t, J = 8,5 Hz, 2H), 2,53 (d, J = 8,5 Hz, 2H); LCMS (ESI) m/z: 358,0 [M+H]+.
[01659] — Composto 275: RMN de *H (400 MHz, DMSO-d6) 5 10,16 (s, 1H), 8,50 (dd, J = 10,9, 2,0 Hz, 2H), 8,36 (d, JU = 1,9 Hz, 1H), 8,08 (d, J =8,5 Hz, 1H), 7,93 (d, J = 9,7 Hz, 1H), 7,86 (t, J= 2,1 Hz, 1H), 7,79 (dd, J=8,5,2,3 Hz, 1H), 7,06 (d, J = 9,7 Hz, 1H), 4,01 (s, 2H), 3,77 (s, 3H); LCMS (ESI) m/z: 356,1 [M+H]+.
[01660] — Composto 276: RMN de *H (500 MHz, DMSO-d6) 5 10,66 (s, 1H), 8,68 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 8,52 (dd, J = 11,3, 2,0 Hz, 2H), 8,36 (d, J =2,1 Hz, 1H), 8,05 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,98 (dd, J = 9,5, 2,7 Hz, 1H),
7,89 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 7,78 (dd, J = 8,6, 2,3 Hz, 1H), 6,44 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 4,02 (s, 2H), 3,50 (s, 3H); LCMS (ESI) m/z: 355,0 [M+H]+.
[01661] — Composto 277: RMN de *H (400 MHz, DMSO-d6) 5 9,73 (s, 1H), 8,85 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 8,37 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,14 (s, 1H), 8,04 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 7,79 (dd, J = 8,4, 2,4 Hz, 1H), 4,11 (s, 2H), 3,36 (s, 3H), 2,85 (t, J = 8,4 Hz, 2H), 2,53 (d, J = 8,4 Hz, 2H); LCMS (ESI) m/z: 392,0 [M+H]+.
[01662] — Composto 278: RMN de *H (400 MHz, DMSO-d6) 5 10,11 (s, 1H), 8,77 (d, J = 5,2 Hz, 1H),8,36 (d, J=2 Hz,1H), 8,07 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 7,93 (d, J= 9,6 Hz, 1H), 7,77-7,82 (m, 2H), 7,60-7,63 (m, 1H), 7,06 (d, J= 9,2 Hz, 1H), 4,24 (s, 2H), 3,78 (s,3H ); LCMS (ESI) m/z: 390,1 [M+H]+.
[01663] — Composto 279: RMN de *H (400 MHz, DMSO-d6) 5 8,77 (d, J=5,2 Hz, 1H),8,65 (d, J=2 Hz,1H), 8,34 (s, 1H), 8,04 (d, J= 8,8 Hz, 1H), 7,93-7,99 (m, 1H), 7,71-7,78 (m, 2H), 7,60-7,63 (m, 1H), 6,41 (d, J= 9,6 Hz, 1H), 4,22 (s, 2H), 3,48 (s,3H ); LCMS (ESI) m/z: 389,1 [M+H]+.
[01664] — Composto 280: RMN de *H (500 MHz, DMSO-d6) 5 10,22 (s, 1H), 8,36 (s, 1H), 8,34 - 8,31 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,07-8,06 (d, JU = 8,5 Hz, 1H), 7,76-7,74 (m, 1H), 7,35-7,33 (m, 1H), 7,12-7,10 (t, J = 7,9 Hz, 2H), 7,04-7,01 (m, 5,2 Hz, 1H), 3,99 (s, 2H), 3,85 (s, 3H); LCMS (ES!) m/z: 416,9 [M+H]+.
[01665] — Composto 281: RMN de *H (400 MHz, DMSO-d6) 5 9,87 (d, J=13,2 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,71(d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,40- 7,34 (m, 1H), 7,22-7,16 (m, 3H), 7,08-7,04 (m,,1H), 4,33 (s, 2H), 2,81 (t, J=8,8 Hz, 2H), 2,52-2,49 (m, 5H); LCMS (ESI) m/z: 356,2 [M+H]+.
[01666] — Composto 282: RMN de *H (500 MHz, DMSO-d6) 5 10,13 (s, 1H), 8,34 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,08 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,95 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 7,76 (dd, J = 8,5, 2,5 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 6,91 (s, 1H), 6,87-6,85 (m, 2H), 3,93 (s, 2H), 3,79 (s, 3H), 3,75 (s, 3H); LCMS (ESI) m/z: 385,1 [M+H]+.
[01667] Composto 283: RMN de *H (400 MHz, DMSO-d6) 5 10,91 (s, 1H), 8,33 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,00 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,72 (dd, J = 8,6, 2,4 Hz, 1H), 7,39 — 7,26 (m, 1H), 7,16 — 7,07 (m, 2H), 7,08 — 6,99 (m, 1H), 3,98 (s, 2H), 3,35 (s, 3H); LCMS (ESI) m/z: 328,1 [M+H]+.
[01668] — Composto 284: RMN de *H (500 MHz, DMSO-d6) 5 10,75 (s, 1H), 8,71 (d, J=1,5 Hz, 1H), 8,10 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,97-7,93 (m, 2H), 7,93-7,91 (m, 1H), 7,42-7,41 (m, 3H), 7,37-7,34 (m, 1H), 7,30-7,27 (m, 2H), 4,13 (s, 2H), 2,96 (s, 6H); LCMS (ESI) m/z: 394,2 [M+H]+.
[01669] — Composto 285: RMN de *H (500 MHz, DMSO-d6) 5 9,76 (s, 1H), 8,30 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 8,07-8,09 (d, J = 13,5 Hz, 1H), 7,98 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,76-7,78 (m, 1H), 7,32-7,37 (m, 1H), 7,10-7,13 (m, 2H), 7,01-7,05 (m, 1H), 6,83 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 3,98 (s, 2H), 3,86-3,89 (m, 1H), 1,15-1,18 (m, 2H), 1,01-1,05 (m, 2H); LCMS (ESI) m/z: 337,1 [M+H]+.
[01670] Composto 286: RMN de *H (500 MHz, DMSO-d6) 5 10,14 (s, 1H), 7,93 (d, J = 9,7 Hz, 1H), 7,80 (dd, J = 38,0, 5,9 Hz, 2H), 7,44 (s, 1H), 7,35 (ddd, J = 22,5, 15,0, 7,5 Hz, 3H), 7,20 (dd, J = 8,8,2,0 Hz, 1H), 7,07 (d, J = 9,7 Hz, 1H), 4,35 (s, 2H), 3,77 (s, 3H); LCMS (ESI) m/z: 370,0 [M+H]+.
[01671] — Composto 287: RMN de *H (500 MHz, DMSO-d6) 5 10,98 (s, 1H), 8,71 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 8,33 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,10 — 8,02 (m, 2H), 7,89 (t, J = 59,4 Hz, 1H), 7,71 (dd, J = 8,5, 2,4 Hz, 1H), 7,40-7,29 (m, 1H), 7,15 — 7,08 (m, 2H), 7,06 — 6,99 (m, 1H), 6,61 (d, J = 9,8 Hz, 1H), 3,98 (s, 2H); LCMS (ESI) m/z: 374,1 [M+H]+.
[01672] — Composto 288: RMN de *H (500 MHz, DMSO-d6) 5 10,87 (s, 1H), 8,28 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,95 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 7,70 (d, J= 9,1 Hz, 1H), 7,36 (s, 1H), 7,29 (d, J=7,7 Hz, 1H), 7,23 (dd, J=21,1,4,6 Hz, 2H), 7,09 (d, J = 9,7 Hz, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,22 (dd, J = 8,9, 6,7 Hz, 2H), 3,06 (t, J = 7,9 Hz, 2H); LCMS (ESI) m/z: 370,1 [M+H]+.
[01673] Composto 289: RMN de *H (400 MHz, DMSO-d6) 5 11,19 (s, 1H), 9,19 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 9,12 (s, 2H), 8,43 (dd, J = 8,4, 2,4 Hz, 1H), 8,36 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,13 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,75 (dd, J = 8,4, 2,4 Hz, 1H), 7,61 (d, J=8,0 Hz, 1H), 7,37-7,33 (m, 2H), 7,29 — 7,24 (m, 2H), 4,42 (t, J= 5,8 Hz, 2H), 3,99 (s, 2H), 2,67 (t, J = 5,2 Hz, 3H); LCMS (ES!) m/z: 367,0 [M+H]+.
[01674] Composto 290: RMN de *H (500 MHz, DMSO-d6) 5 11,14- 11,15 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 8,95 (s, 1H), 8,35 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,20- 8,23 (dd, J = 12,0, 1,5 Hz, 1H), 8,11-8,12 (d, JU = 8,5 Hz, 1H), 7,73-7,75 (dd, J = 8,5, 2,0 Hz, 1H), 7,28-7,36 (m, 2H), 7,23-7,27 (m, 2H), 5,46-5,48 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 4,64—4,65 (dd, J = 6,0, 1,5 Hz, 2H), 3,98 (s, 2H); LCMS (ESI) m/z: 372,0 [M+H]+.
[01675] — Composto 291: RMN de *H (500 MHz, DMSO-d6) 5 10,89 (s, 1H), 8,42-8,46 (m, 2H), 8,14-8,16 (d, J = 10,5 Hz, 1H), 7,88-7,92 (m, 2H), 7,34-7,38 (m, 1H), 7,30-7,34 (m, 1H), 7,13 (m, 1H), 6,99-7,02 (m, 2H), 6,41-6,43 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 5,12 (s, 2H), 3,35-3,39 (m, 1H), 1,00- 1,02 (d, J = 7,5 Hz, 4H); LCMS (ESI) m/z: 396,1 [M+H]+.
[01676] “Composto 292: RMN de *H (400 MHz, DMSO-d6) 5 11,11 (s, 1H), 9,06 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,49 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,36 (dd, J = 8,0, 2,4 Hz, 1H), 8,22 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,94 (dd, J = 8,8, 2,0 Hz, 1H), 7,58 (d, J=8,0 Hz, 1H), 7,32 (t, J=8,0 Hz, 1H), 7,14 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 7,02 (dd, J = 8,0, 2,0 Hz, 2H), 5,57 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 5,15 (s, 2H), 4,63 (d, J = 6,4 Hz, 2H); LCMS (ESI) m/z: 370,1 [M+H]+.
[01677] “Composto 293: RMN de *H (500 MHz, DMSO-d6) 5 11,11 (s, 1H), 9,07 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 8,49 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,37 (dd, J= 8,0, 2,5 Hz, 1H), 8,23 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,94 (dd, J = 8,5, 2,0 Hz, 1H), 7,60 (d, J=8,0 Hz, 1H), 7,36 (t, J = 9,0 Hz, 1H), 7,32-7,30 (m, 1H), 7,07-7,04 (m, 1H), 5,58 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 5,14 (s, 2H), 4,65 (d, J = 6,0 Hz, 2H); LCMS (ESI) m/z: 388,1 [M+H]+.
[01678] “Composto 294: RMN de *H (500 MHz, DMSO-d6) 5 8,67 (s,
1H), 8,05 (d, J = 7,5 Hz, 1H),7,92 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,50-7,44 (m, 4H), 7,00 (t, J = 56 Hz, 1H), 4,18 (s, 2H),3,27-3,19 (m, 2H), 3,17 (s, 3H),2,48 (t, J = 8,0Hz, 2H); LCMS (ESI) m/z: 373,1 [M+H]+.
[01679] — Composto 295: RMN de *H (400 MHz, DMSO-d6) 5 11,26 (s, 1H), 9,20 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,51 (dd, J = 8,0, 2,0 Hz, 1H), 8,36 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,13 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,84 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,76 (dd, J=8,1,2,0 Hz, 1H), 7,36 — 7,33 (m, 2H), 7,29 - 7,24 (m, 2H), 7,06 (t, J = 54,8 Hz, 1H), 3,99 (s, 2H); LCMS (ESI) m/z: 374,0 [M+H]+.
[01680] — Composto 296: RMN de '*H (400 MHz, TFA) 5 8,71 (d, J=8,9 Hz, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,18 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,80 — 7,64 (m, 2H), 7,64 — 7,41 (m, 2H), 4,09 (d, J = 18,2 Hz, 3H), 3,59 (ddd, J = 20,6, 13,1, 7,0 Hz, 6H), 3,34 (t, J = 8,7 Hz, 2H); LCMS (ESI) m/z: 371,1 [M+H]+.
[01681] — Composto 297: RMN de *H (500 MHz, DMSO-d6) 5 10,10 (s, 1H), 8,21 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,07 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,95 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 7,75 (dd, J = 8,5, 2,3 Hz, 1H), 7,36 — 7,27 (m, 2H), 7,25 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,19 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 3,79 (s, 3H), 2,91 (s, 4H); LCMS (ESI) m/z: 369,1 [M+H]+.
[01682] — Composto 298: RMN de '*H (500 MHz, MeOD) 5 8,61 (s, 1H), 8,28 (s, 1H), 8,10 (dd, J = 9,5, 2,6 Hz, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,85 (d, J=8,1 Hz, 1H), 7,31 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 7,25-7,15 (m, 3H), 6,63 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 3,68 (s, 3H), 2,35 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 1,70 — 1,51 (m, 2H); LCMS (ESI) m/z: 346,1 [M+H]+.
[01683] — Composto 299: RMN de *H (500 MHz, DMSO-d6) 5 11,15 (s, 1H), 8,93 (d, J = 2,5 Hz, 1H),8,35 (d, J=1,5 Hz, 1H), 8,26 (dd, J=2,5 Hz, 8,5 Hz, 1H), 8,11 (d, J= 8,5 Hz, 1H), 7,81 (d, J= 8,5 Hz, 1H), 7,74 (dd, J=2,5 Hz, 8,5 Hz, 1H), 7,21-7,38 (m, 4H), 3,99 (s, 2H ); LCMS (ESI) m/z: 402,0, 404,0 [M+H]+.
[01684] — Composto 300: RMN de *H (500 MHz, DMSO-d6) 5 10,12 (s, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,19 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 8,04 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,95 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 7,70 (dd, J = 8,5, 3,0 Hz, 1H), 7,28-7,23 (m, 1H),
7,08 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 6,85 (dd, J = 8,1, 1,6 Hz, 1H), 6,80-6,77 (m, 1H), 6,63-6,60 (m, 1H), 3,79 (s, 3H); LCMS (ESI) m/z: 340,1 [M+H]+.
[01685] — Composto 301: RMN de *H (500 MHz, DMSO-d6) 5 10,20 (s, 1H), 8,25 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,15 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,96 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 7,72 (dd, J = 9,0, 2,5 Hz, 1H), 7,25-7,23 (m, 1H), 7,08 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 6,70 — 6,65 (m, 3H), 3,80 (s, 3H), 3,30 (s, 3H); LCMS (ESI) m/z: 354,1 [M+H]+.
[01686] — Composto 302: RMN de *H (500 MHz, DMSO-d6) 5 10,66 (s, 1H), 8,68 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 8,23 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 8,12(d, J= 8,5 Hz, 1H), 8,00 (dd, J = 9,5, 2,5 Hz, 1H), 7,70 (dd, J = 9,5, 3,0 Hz, 1H), 7,26 — 7,21 (m, 1H), 6,68 — 6,61 (m, 3H), 6,44 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 3,51 (s, 3H), 3,29 (s, 3H); LCMS (ESI) m/z: 353,0 [M+H]+.
[01687] — Composto 303: RMN de *H (500 MHz, DMSO-d6) 5 10,05 (s, 1H), 8,54 (s, 1H), 8,20 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 8,04-8,06 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,90-7,92 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 7,65-7,68 (m, 1H), 7,22-7,26 (m, 1H), 7,05-7,07 (d, J=9,0 Hz, 1H), 6,97-6,99 (m, 2H), 6,83-6,85 (m, 1H), 4,09- 4,10 (m, 1H), 1,27-1,28 (m, 2H), 1,01-1,08 (m, 2H); LCMS (ESI) m/z: 382,0 [M+H]+.
[01688] — Composto 304: RMN de *H (500 MHz, DMSO-d6) 5 10,04 (s, 1H), 8,57 (s, 1H), 8,20-8,21 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 8,04-8,06 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,90-7,92 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,66-7,69 (m, 1H), 7,24-7,26 (m, 1H), 7,05-7,07 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 6,83-6,85 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,76-6,78 (d, J=11,5 Hz, 1H), 6,59-6,62 (m, 1H), 4,08-4,11 (m, 1H), 1,27-1,28 (m, 2H), 1,00-1,04 (m, 2H); LCMS (ESI) m/z: 366,1 [M+H]+.
[01689] — Composto 305: RMN de *H (400 MHz, DMSO-d6) 5 8,29 (s, 1H), 7,78 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,42 (dd, J = 9,6, 2,8 Hz, 1H), 7,31 (tl J = 8,1 Hz, 1H), 7,01 (ddd, J = 22,5, 10,2, 2,0 Hz, 3H), 6,36 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 4,70 — 4,60 (m, 1H), 3,78 (dd, J = 8,7, 5,2 Hz, 2H), 3,41 (s, 3H), 3,30 — 3,13 (m, 2H), 1,95 (d, J = 12,0 Hz, 2H), 1,64 — 1,40 (m, 2H); LCMS (ESI) m/z: 362,0 [M+H]+.
[01690] — Composto 306: RMN de *H (500 MHz, DMSO-d6) 5 7,75 (d, J=3,1 Hz, 1H), 7,38 (dd, J = 9,8, 3,1 Hz, 1H), 7,32 (t, J = 8,2 Hz, 1H), 7,11-7,10(t, J=2,1 Hz, 1H), 7,03 6,94 (m, 2H), 6,36 - 6,34 (d, J= 9,8 Hz, 1H), 4,77 — 4,64 (m, 1H), 3,77 - 3,75 (d, J = 55,8 Hz, 2H), 3,43 (s, 1H), 3,39 (s, 3H), 3,36 — 3,19 (m, 1H), 1,99 (s, 2H), 1,64 - 1,62 (d, J = 10,2 Hz, 2H); LCMS (ESI) m/z: 363,1 [M+H]+.
[01691] — Composto 307: RMN de *H (500 MHz, DMSO-d6) 5 7,47 (d, J=9,8 Hz, 1H), 7,32 (t, J = 8,2 Hz, 1H), 7,11 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,04 (d, J = 9,8 Hz, 1H), 7,02 — 6,95 (m, 2H), 4,78 — 4,56 (m, 1H), 3,76 (d, J = 48,0 Hz, 2H), 3,57 (s, 3H), 3,50 — 3,31 (m, 2H), 1,99 (s, 2H), 1,67 (s, 2H); LCMS (ESI) m/z: 364,0 [M+H]+.
[01692] — Composto 308: RMN de *H (500 MHz, DMSO-d6) 5 8,14 (s, 1H), 7,75(d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,39(dd, J1 = 2,5 Hz, J2 = 9,0 Hz, 1H), 7,31- 7,34(m, 1H), 7,25-7,27(m, 2H), 7,16 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,33 (d, J= 9,5 Hz, 1H), 4,01-4,04 (m, 2H), 3,39(s, 3H), 2,70(t, J =12 Hz, 2H), 2,50- 2,55(m, 2H), 1,70-1,75(m, 1H), 1,54-1,56 (m, 2H), 1,04-1,12(m, 2H); LCMS (ESI) m/z: 360,1 [M+H]+.
[01693] — Composto 309: RMN de *H (400 MHz, DMSO-d6) 5 9,22 (s, 1H), 7,61(d, J = 9,6 Hz, 1H), 7,31-7,34(m, 1H), 7,25-7,27(m, 2H), 7,16(d, J=7,6 Hz, 1H), 6,87 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 4,04 4,07 (m, 2H), 3,55(s, 3H), 2,72(t, J= 12,4 Hz, 2H ), 2,50-2,55 (m, 2H), 1,70-1,76 (m, 1H), 1,52-1,55 (m, 2H), 1,03-1,14(m, 2H); LCMS (ESI) m/z: 361,1 [M+H]+.
[01694] — Composto 310: RMN de *H (400 MHz, DMSO-d6) 5 8,70 (d, J =1,2 Hz, 1H), 8,09-8,05 (m, 2H), 7,97-7,95 (m, 1H), 7,12-7,04 (m,4H),4,14 (s, 2H), 3,61 (s, 3H); LCMS (ESI) m/z: 357,1 [M+H]+.
[01695] — Composto 311: RMN de *H (400 MHz, DMSO-d6) 5 10,49 (s, 1H),8,69 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,34 (d, J = 2,8 Hz, 1H),8,04 (d, J = 8,0 Hz, 1H),7,93-7,91 (m, 1H), 7,79-7,76 (m, 1H), 7,12-7,07 (m,3H),6,42 (d, J = 9,6 Hz, 1H),4,13 (s, 2H), 3,44 (s, 3H); LCMS (ESI) m/z: 356,0 [M+H]+.
[01696] — Composto 312: RMN de *H (400 MHz, DMSO-d6) 5 9,91 (s,
1H),8,67 (s, 1H),8,07 (d, J = 9,6 Hz, 2H), 7,92 (d, J = 7,2 Hz, 1H),7,45- 7,34 (m, 2H), 7,16 (s, 1H), 7,05 (s, 1H), 4,10 (s, 2H), 3,60 (s, 3H); LCMS (ESI) m/z: 357,1 [M+H]+.
[01697] — Composto 313: RMN de *H (400 MHz, DMSO-d6) 5 10,49 (s, 1H),8,67 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,34 (d, J = 2,8 Hz, 1H),8,04 (d, J = 8,0 Hz, 1H),7,90-7,88 (m, 1H), 7,79-7,76 (m, 1H), 7,45-7,35 (m,2H), 7,16-7,13 (m,1H),6,42 (d, J = 9,6 Hz, 1H),4,10 (s, 2H), 3,44 (s, 3H); LCMS (ES!) m/z: 356,0 [M+H]+.
[01698] — Composto 314: RMN de *H (400 MHz, DMSO-d6) 5 10,59 (t, J=7,8 Hz, 1H), 8,42 (s, 1H), 8,28 (s, 1H), 8,11 (s, 1H), 8,06 — 8,03 (m, 1H), 7,71 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 7,38-7,34 (m, 2H), 7,11 (s, 1H), 3,94 (s, 2H), 3,87 (s, 3H); LCMS (ESI) m/z: 329,0 [M+H]+.
[01699] — Composto 315: RMN de *H (400 MHz, DMSO-d6) 5 10,61 (s, 1H), 8,43 (s, 1H), 8,32 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,13 (s, 1H), 8,07 (d, J= 8,8 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,10 — 7,03 (m, 3H), 3,98 (s, 2H), 3,88 (s, 3H); LCMS (ESI) m/z: 329,0 [M+H]+.
[01700] — Composto 316: RMN de *H (400 MHz, DMSO-d6) 5 10,47 (s, 1H), 8,41 (s, 1H), 8,30 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,10 (d, J = 10,4 Hz, 2H), 7,69 (dd, J = 8,4, 2,0 Hz, 1H), 7,27-7,23 (m, 2H), 7,15 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 3,95 (s, 2H), 3,86 (s, 3H); LCMS (ESI) m/z: 345,1 [M+H]+.
[01701] — Composto 317: RMN de *H (400 MHz, DMSO-d6) 5 12,77 (s, 1H), 7,89(d, J = 9,6 Hz, 1H), 7,37-7,48(m, 1H), 7,05-7,15(m, 4H), 4,11(s, 2H), 3,78(s, 3H); LCMS (ESI) m/z: 423,0 [M+H]+.
[01702] — Composto 319: RMN de *H (400 MHz, DMSO-d6) 5 11,21 (s, 1H), 8,85 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 8,45-8,48 (m, 1H), 8,36 (d, J= 1,2 Hz, 1H), 8,09-8,11 (d, J=8,4 Hz, 1H), 7,74-7,76 (m, 1H), 7,29-7,36 (m, 2H), 7,23- 7,29 (m, 2H), 3,98 (s, 2H); LCMS (ESI) m/z: 376,0 [M+H]+.
[01703] — Composto 320: RMN de *H (400 MHz, DMSO-d6) 5 11,06 (s, 1H), 9,09 (d, J = 2 Hz, 1H), 8,31-8,43 (m, 2H), 8,13 (d, J= 8,8 Hz, 1H), 7,74 (d, J=8 Hz, 2H), 7,19-7,39 (m, 4H), 5,51 (d, J= 1,6 Hz, 1H), 4,56 (d,
J= 1,2 Hz, 1H), 3,92-4,03 (m, 4H), 1,40 (t, J= 6,8 Hz, 3H ); LCMS (ES!) m/z: 394,1 [M+H]+.
[01704] — Composto 321: RMN de *H (400 MHz, DMSO-d6) 5 10,35 (s, 1H), 8,68 (s, 1H), 8,20-8,17 (m, 3H), 8,03 — 8,01 (m, 1H), 7,70 (dd, J = 8,4, 2,0 Hz, 1H), 5,54 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 4,67 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 2,47 (d, J=6,8 Hz, 2H), 1,66-1,60 (m, 5H), 1,55—1,48 (m, 1H), 1,23-1,10 (m, 3H), 0,97-0,88 (m, 2H); LCMS (ESI) m/z: 326,2 [M+H]+.
[01705] — Composto 322: RMN de *H (400 MHz, DMSO-d6) 5 9,13 (s, 1H), 7,65(d, J = 10,0 Hz, 1H), 7,30-7,34(m, 2H), 7,24-7,26(m, 2H), 7,15(d, J = 9,0 Hz, 1H), 6,95(d, J = 10,0 Hz, 1H), 3,84(s, 1H), 3,56(s, 3H), 2,50-2,54 (m, 2H), 1,62-1,65 (m, 3H), 1,47-1,52 (m, 4H), 1,15-1,20 (m, 2H); LCMS (ESI) m/z: 375,2 [M+H]+.
[01706] “Composto 323: RMN de *H (500 MHz, DMSO-d6) 5 11,58 (bs, 1H), 9,49(s, 1H), 8,28 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,07(d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,52 (dd, J = 7,0, 2,0 Hz, 1H), 7,35(t, J = 9,0 Hz, 1H), 7,30-7,26(m, 1H), 5,90 (s, 1H), 3,95(s, 2H), 3,64(s, 3H); LCMS (ESI) m/z: 361,0 [M+H]+.
[01707] “Composto 324: RMN de *H (500 MHz, DMSO-d6) 5 11,61 (bs, 1H), 9,56(s, 1H), 8,28 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,06(d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,76 (dd, J = 8,5, 1,5 Hz, 1H), 7,39-7,35 (m, 2H), 7,12-7,10(m, 1H), 5,90 (s, 1H), 3,95(s, 2H), 3,64(s, 3H); LCMS (ESI) m/z: 345,1 [M+H]+.
[01708] “Composto 325: RMN de '*H (500 MHz, DMSO-d6) 5 11,67 (bs, 1H), 9,95 (s, 1H), 8,33 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 8,07(d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,89 (dd, J = 8,5, 1,5 Hz, 1H), 7,10-7,04 (m, 3H), 5,93 (s, 1H), 4,00(s, 2H), 3,65(s, 3H); LCMS (ESI) m/z: 345,1 [M+H]+.
[01709] — Composto 326: RMN de *H (500 MHz, DMSO-d6) 5 10,70 (s, 1H), 8,65 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,17 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,02 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,95 (dd, J = 9,5, 2,5 Hz, 1H), 7,69 (dd, J = 8,5, 2,0 Hz, 1H), 6,44 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 3,98 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 2,47 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 1,67-1,60(m, 5H), 1,51-1,47(m, 1H), 1,28 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 1,21-
1,07 (m, 3H), 0,96-0,89 (m, 2H); LCMS (ESI) m/z: 340,1 [M+H]+.
[01710] — Composto 327: RMN de *H (500 MHz, DMSO-d6) 5 11,28 (s, 1H), 9,28 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 8,54 (dd, J = 8,0, 2,0 Hz, 1H), 8,22-8,20 (m, 2H), 8,11 (d, J= 9,0 Hz, 1H), 7,68 (dd, J = 8,5, 2,0 Hz, 1H), 2,48 (d, J=7,5 Hz, 2H), 1,67-1,60 (m, 5H), 1,52-1,47 (m, 1H), 1,21-1,10 (m, 3H), 0,96-0,89 (m, 2H); LCMS (ESI) m/z: 321,1 [M+H]+.
[01711] — Composto 328: RMN de *H (500 MHz, DMSO-d6) 5 12,49 (s, 1H), 8,47 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 8,29 (s, 1H), 8,20 (dd, J = 13,0, 7,5 Hz, 2H), 7,70 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,36 ((dd, J = 19,0, 9,0 Hz, 2H), 7,12 (s, 1H), 6,60 (t, J =7,0 Hz, 1H), 3,94 (s, 2H), 3,63 (s, 3H); LCMS (ESI) m/z: 356,0 [M+H]+.
[01712] — Composto 329: RMN de *H (500 MHz, DMSO-d6) 5 12,49 (s, 1H), 8,47 (dd, J = 7,0, 2,0 Hz, 1H), 8,31 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,22-8,17 (m, 2H), 7,73 (dd, J = 8,5, 2,0 Hz, 1H), 7,08-7,03 (m, 3H), 6,60 (t, J = 7,0 Hz, 1H), 3,97 (s, 2H), 3,63 (s, 3H); LCMS (ESI) m/z: 327,1 [M+H]+.
[01713] Composto 330: RMN de *H (500 MHz, DMSO-d6) 5 12,48 (s, 1H), 8,46 (dd, J = 7,0, 2,0 Hz, 1H), 8,30 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 8,22-8,17 (m, 2H), 7,71 (dd, J = 8,5, 2,0 Hz, 1H), 7,39 — 7,31 (m, 2H), 7,25 (dd, J = 16,0, 8,0 Hz, 2H), 6,60 (t, J = 7,0 Hz, 1H), 3,96 (s, 2H), 3,63 (s, 3H); LCMS (ESI) m/z: 354,1 [M+H]+.
[01714] — Composto 331: RMN de *H (400 MHz, DMSO-d6) 5 12,49 (s, 1H), 8,46 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 8,30 (s, 1H), 8,20 (t, J = 8,2 Hz, 2H), 7,71 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 7,35 (t, J = 9,0 Hz, 1H), 7,30—-7,27 (m, 1H), 6,60 (t, J = 6,8 Hz, 1H), 3,95 (s, 2H), 3,63 (s, 3H); LCMS (ESI) m/z: 372,0 [M+H]+.
[01715] — Composto 332: RMN de '*H (500 MHz, DMSO) 3 12,51 (s, 1H), 8,48-8,46 (m, 1H), 8,29 (s, 1H), 8,21 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,72—7,70 (m, 1H), 7,35 (dd, J = 14,5, 7,5 Hz, 1H), 7,12 (t, J= 7,5 Hz, 2H), 7,04 (t, J=8,5 Hz, 1H), 6,63 (t, J = 7,0 Hz, 1H), 4,12 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 3,97 (s, 2H), 1,31 (t, J = 7,0 Hz, 3H); LCMS (ESI) m/z: 352,1 [M+H]+.
[01716] “Composto 333: RMN de *H (500 MHz, DMSO-d6) 5 11,12 (s, 1H), 8,98 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,27-8,29 (d, J = 10 Hz, 1H), 8,11-8,12 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,73-7,75 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,33-7,36 (m, 2H), 7,23-7,28 (m, 2H), 7,01-7,07 (m, 1H), 6,47-6,50 (d, J = 17,5 Hz, 1H), 5,74-5,76 (d, J = 11,0 Hz, 1H), 3,98 (s, 2H); LCMS (ESI) m/z: 368,0 [M+H]+.
[01717] Composto 334: RMN de *H (500 MHz, DMSO-d6) 5 10,24 (s, 1H), 8,34 (d, J= 1,9 Hz, 1H), 8,19 — 7,96 (m, 2H), 7,76 (dd, J = 8,5, 2,2 Hz, 1H), 7,34 (dd, J = 7,9, 6,6 Hz, 1H), 7,12 (t, J = 8,3 Hz, 2H), 7,04 (d, J=1,8 Hz, 1H), 3,99 (s, 2H); LCMS (ESI) m/z: 391,9, 393,9 [M+H]+.
[01718] — Composto 335: RMN de *H (400 MHz, DMSO-d6) 5 10,16 (s, 1H), 8,54 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 8,36 (s, 1H), 8,11 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 7,72- 7,84 (m, 1H), 7,28-7,42 (m, 1H), 6,92-7,18 (m, 4H), 3,99 (s, 2H), 3,54 (s, 3H ); LCMS (ESI) m/z: 339,1 [M+H]+.
[01719] — Composto 336: RMN de *H (500 MHz, DMSO-d6) 5 8,31 (d, J=2,5 Hz, 1H), 7,92 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,85(dd, J1 = 2,5 Hz, J2 = 9,5 Hz, 1H), 7,30-7,33(m, 1H), 7,24-7,25(m, 2H), 7,15 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,38 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 3,64-3,68 (m, 1H), 3,47(s, 3H), 2,49-2,51 (m, 2H), 1,82 (d, J = 11,0 Hz, 2H), 1,65 (d, J = 12,5 Hz, 2H), 1,46-1,50 (m, 1H), 1,24(dd, J1 = 10,5 Hz, J2 = 23,0 Hz, 2H), 1,06(dd, J1 = 11,0 Hz, J2 = 24,5 Hz, 2H); LCMS (ESI) m/z: 359,1 [M+H]+.
[01720] — Composto 337: RMN de *H (500 MHz, DMSO-d6) 5 10,69 (s, 1H), 8,68 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 8,37 (dd, J = 2,4, 0,9 Hz, 1H), 8,11 (dd, J = 8,7, 0,9 Hz, 1H), 7,97 (dd, J = 9,5, 2,7 Hz, 1H), 7,80 (dd, J = 8,7, 2,3 Hz, 1H), 6,43 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 3,50 (s, 3H), 1,62 — 1,50 (m, 1H), 0,95 — 0,85 (m, 2H), 0,79 — 0,71 (m, 2H); LCMS (ESI) m/z: 294,2 [M+H]+.
[01721] — Composto 338: RMN de *H (500 MHz, DMSO-d6) 5 10,08 (s, 1H), 8,28 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,94 (d, J = 9,7 Hz, 1H), 7,45 — 7,35 (m, 2H), 7,33 — 7,27 (m, 2H), 7,12 — 7,03 (m, 2H), 4,03 (s, 2H), 3,78 (s, 3H); LCMS (ESI) m/z: 355,1 [M+H]+.
[01722] — Composto 339: RMN de *H (500 MHz, DMSO-d6) 5 8,53 (d, J=10,0 Hz, 1H), 7,80-7,77 (m, 1H), 7,56-7,52 (m, 1H), 7,38-7,33 (m, 1H), 7,17-7,13 (m, 2H), 7,07-7,03 (m, 1H), 4,04 (s, 2H), 3,69-3,67 (m, 1H), 3,60-3,58 (m,2H), 3,46 (s, 1H), 3,39-3,37 (m,1H),3,28 (s, 1H),1,18 (s, 3H),1,05 (s, 3H); LCMS (ESI) m/z: 329,1 [M+H]+.
[01723] “Composto 340: RMN de *H (500 MHz, DMSO-d6) 5 11,93 (s, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,64 — 7,52 (m, 3H), 7,36 (s, 1H), 4,24 (s, 2H), 3,35 (s, 3H), 2,82 (t, J = 8,5 Hz, 2H), 2,53 (s, 2H); LCMS (ESI) m/z: 397,0 [M+H]+.
[01724] Composto 341: RMN de *H (500 MHz, DMSO-d6) 5 12,49- 11,25 (m, 1H), 7,80 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,50 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 7,36 (s, 1H), 4,23 (s, 2H), 3,35 (s, 3H), 2,82 (t, J = 8,5 Hz, 2H), 2,52 (t, J = 5,3 Hz, 2H); LCMS (ESI) m/z: 354,1 [M+H]+.
[01725] — Composto 342: RMN de *H (400 MHz, DMSO-d6) 5 10,52 (s, 1H), 8,66 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,50 (s, 1H), 8,17 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 8,10 — 7,95 (m, 2H), 7,65 (dd, J = 9,0, 2,7 Hz, 1H), 7,24 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 6,96 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 6,84 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 6,44 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 3,51 (s, 3H); LCMS (ESI) m/z: 355,0 [M+H]+.
[01726] “Composto 343: RMN de *H (500 MHz, DMSO-d6) 5 11,21 (s, 1H), 7,37 — 7,33 (m, 1H), 7,11-7,03 (m, 3H), 6,82 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 6,67 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 4,07 (s, 2H), 3,36 (s, 3H), 2,81 (t, J = 8,5 Hz, 2H), 2,51 (t, J = 3,5 Hz, 2H); LCMS (ESI) m/z: 346,1 [M+H]+.
[01727] Composto 344: RMN de *H (400 MHz, DMSO-d6) 5 11,48 (s, 1H), 9,50 (s, 1H), 8,75 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 8,61 (s, 1H), 8,40 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,13 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,85 (dd, J = 8,4, 2,0 Hz, 1H), 7,54 (d, J=7,2 Hz, 1H), 7,37 (dd, J= 14,4, 8,0 Hz, 1H), 7,14 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 7,08-7,03 (m, 1H), 4,03 (s, 2H); LCMS (ESI) m/z: 348,1 [M+H]+.
[01728] Composto 345: RMN de *H (500 MHz, DMSO-d6) 5 12,83 (s, 1H), 7,91 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 7,43-7,39 (m, 1H), 7,24-7,21 (m, 2H), 7,14- 7,11 (m, 1H), 7,06 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 4,43 (s, 2H), 3,79 (s, 3H); LCMS
(ESI) m/z: 346,1 [M+H]+.
[01729] Composto 346: RMN de *H (500 MHz, DMSO-d6) 5 12,88 (s, 1H), 7,92 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 7,38-7,35 (m, 2H), 7,27(d, J = 9,5 Hz, 1H), 7,07(d, J = 9,5 Hz, 1H), 4,45 (s, 2H), 3,79 (s, 3H); LCMS (ESI) m/z: 380,1 [M+H]+.
[01730] — Composto 347: RMN de *H (500 MHz, DMSO-d6) 5 12,85 (bs, 1H), 7,91 (d, J=9,5 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 6,5 Hz, 2H), 7,41-7,39 (m, 2H), 7,06 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 4,42 (s, 2H), 3,78 (s, 3H); LCMS (ESI) m/z: 380,0 [M+H]+.
[01731] — Composto 348: RMN de *H (500 MHz, DMSO-d6) 5 11,05 (s, 1H), 9,07 (s, 1H), 8,34-8,33 (m, 2H), 8,12 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,73 (dd, J=9,0,2,0 Hz, 1H), 7,36 — 7,23 (m, 5H), 4,52 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 3,98 (s, 2H), 2,90 (s, 3H), 1,44 (s, 4,2H), 1,29 (s, 4,8H); LCMS (ESI) m/z: 467,0 [M+H]+.
[01732] — Composto 349: RMN de *H (400 MHz, DMSO-d6) 5 10,53 (s, 1H), 8,66 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,53 (s, 1H), 8,18 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 8,04 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,00 (dd, J = 9,6, 2,8 Hz, 1H), 7,67 (dd, J = 9,2, 2,8 Hz, 1H), 7,28-7,22 (m, 1H), 6,83 (dd, J = 8,0, 1,2 Hz, 1H), 6,78-6,74 (m, 1H), 6,74-6,58 (m, 1H), 6,44 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 3,51 (s, 3H); LCMS (ESI) m/z: 339,1 [M+H]+.
[01733] “Composto 350: RMN de *H (500 MHz, DMSO-d6) 5 12,71 (bs, 1H), 8,72 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 8,02 (dd, J = 10,0, 2,5 Hz, 1H), 7,62 (dd, J = 7,0, 2,0 Hz, 1H), 7,42-7,36 (m, 2H), 6,46 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 4,39 (s, 2H), 3,51 (s, 3H); LCMS (ESI) m/z: 379,1 [M+H]+.
[01734] — Composto 351: RMN de *H (500 MHz, DMSO-d6) 5 10,69 (s, 1H), 9,11 (s, 2H), 7,95 (d, J = 9,7 Hz, 1H), 7,51 — 7,16 (m, 4H), 7,09 (d, J=9,7 Hz, 1H), 4,22 (s, 2H), 3,81 (s, 3H); LCMS (ESI) m/z: 356,0 [M+H]+.
[01735] — Composto 352: RMN de *H (400 MHz, DMSO-d6) 5 8,48 (s, 1H), 7,63 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,36—7,31 (m, 2H), 7,19 (dd, J = 9,6, 2,8
Hz, 1H), 7,12-7,01 (m, 3H), 6,72 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 6,29 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 5,45 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 4,12 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 3,98 (s, 2H), 3,29 (s, 3H); LCMS (ESI) m/z: 324,1 [M+H]+.
[01736] “Composto 353: RMN de *H (400 MHz, DMSO-d6) 5 12,72 (s, 1H), 8,72(d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,00(dd, J1 = 2,8 Hz, J2 = 9,6 Hz, 1H), 7,42(dd, J1 = 8,0 Hz, J2 = 14,4 Hz, 1H), 7,11-7,21(m, 3H), 6,47 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 4,35(s, 2H), 3,51(s, 3H); LCMS (ESI) m/z: 369,0 [M+H]+.
[01737] Composto 354: RMN de *H (400 MHz, DMSO-d6) 5 11,26 (s, 1H), 9,22 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,49 (dd, J= 2,4 Hz, 8 Hz, 1H), 8,37 (d, J= 2 Hz, 1H), 8,14 (d, J=8,4 Hz, 1H), 8,05 (d, J= 8Hz, 1H), 7,75 (dd, J= 2,4 Hz, 8,4 Hz, 1H), 7,21-7,40 (m, 4H), 3,99 (s, 2H), 2,68 (s, 3H ); LCMS (ESI) m/z: 366,1 [M+H]+.
[01738] Composto 355: RMN de *H (400 MHz, DMSO-d6) 5 10,46 (s, 1H), 8,49 (s, 1H), 8,29 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,13-8,10 (m, 2H), 7,67 (dd, J=8,4,1,6 Hz, 1H), 7,35 (dd, J = 14,4, 7,6 Hz, 1H), 7,13-7,10 (m, 2H), 7,04 (t, J = 8,6 Hz, 1H), 4,17 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 3,96 (s, 2H), 1,39 (t, J =7,2 Hz, 3H); LCMS (ESI) m/z: 325,1 [M+H]+.
[01739] Composto 356: RMN de *H (400 MHz, DMSO-d6) 5 10,51 (s, 1H), 8,41 (s, 1H), 8,28 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,11 (s, 1H), 8,07 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 7,68 (dd, J = 8,6, 2,0 Hz, 1H), 7,34 (dd, J = 14,4, 8,0 Hz, 1H), 7,12-7,09 (m, 2H), 7,05-7,00 (m, 1H), 3,95 (s, 2H), 3,86 (s, 3H); LCMS (ESI) m/z: 311,0 [M+H]+.
[01740] — Composto 357: RMN de *H (500 MHz, DMSO-d6) 5 10,48 (s, 1H),8,67 (d, J=2,0 Hz, 1H), 8,34 (d, J = 2,5 Hz, 1H),8,03 (d, J =7,5 Hz, 1H),7,90-7,88 (m, 1H), 7,78-7,76 (m, 1H),7,38-7,34 (m, 1H),7,17-7,12 (m, 2H),7,07-7,03 (m, 1H),6,41 (d, J = 9,5 Hz, 1H),4,12 (s, 2H), 3,44 (s, 3H); LCMS (ESI) m/z: 338,0 [M+H]+.
[01741] — Composto 358: RMN de *H (500 MHz, DMSO-d6) 5 9,52 (d, J=2,5 Hz, 1H), 9,17 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,38 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,17 (d, J= 8,5 Hz, 1H), 7,78 (dd, J = 8,5 Hz, J = 2,0 Hz, 1H), 7,34-7,39 (m,
1H), 7,12-7,15(m, 2H), 7,05 (td, J = 8,5 Hz, J = 2,5 Hz,1H), 6,08 (s, 1H), 4,01 (m, 2H); LCMS (ESI) m/z: 366,0 [M+H]+.
[01742] — Composto 359: RMN de *H (400 MHz, DMSO-d6) 5 11,10 (s, 1H), 9,27 (s, 1H), 8,87 (s, 1H), 8,57 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,14 (dd, J= 9,5, 2,4 Hz, 1H), 7,38 (dd, J = 14,4, 7,9 Hz, 1H), 7,19 (d, J = 7,3 Hz, 2H), 7,10 (t, J = 8,5 Hz, 1H), 6,52 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 3,82 (s, 2H), 3,53 (s, 3H); LCMS (ESI) m/z: 339,1 [M+H]+.
[01743] — Composto 360: RMN de *H (400 MHz, DMSO-d6) 5 10,17 (s, 1H), 8,35 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,10 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,96 (d, J = 9,7 Hz, 1H), 7,87 (dd, J = 8,5, 2,2 Hz, 1H), 7,28 (dt, J = 24,9, 12,5 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 9,7 Hz, 1H), 6,90 — 6,65 (m, 3H), 4,23 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,06 (t, J = 6,6 Hz, 2H); LCMS (ESI) m/z: 369,1 [M+H]+.
[01744] — Composto 361: RMN de *H (400 MHz, DMSO-d6) 5 10,45 (s, 1H), 8,64 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,17 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 8,05 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,98 (dd, J = 9,6, 2,4 Hz, 1H), 7,57-7,54 (m, 2H), 7,45 — 7,42 (m, 3H), 6,43 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 5,20 (s, 2H), 3,50 (s, 3H); LCMS (ES!) m/z: 370,1 [M+H]+.
[01745] — Composto 362: RMN de *H (400 MHz, DMSO-d6) 5 10,20 (s, 1H), 8,36 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,11 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,00 — 7,81 (m, 2H), 7,36 — 7,19 (m, 2H), 7,08 (d, J = 9,7 Hz, 1H), 6,93 (dd, J = 12,1, 5,1 Hz, 3H), 4,21 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,06 (t, J = 6,6 Hz, 2H); LCMS (ESI) m/z: 351,1 [M+H]+.
[01746] — Composto 363: RMN de *H (400 MHz, DMSO-d6) 5 10,87 (s, 1H), 8,73 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,10-8,13 (m, 2H), 7,91-7,97 (m, 2H), 7,41 (s, 1H), 7,23-7,36 (m, 3H), 4,12 (s, 2H), 3,73 (s, 3H ); LCMS (ESI) m/z: 355,1 [M+H]+.
[01747] — Composto 364: RMN de *H (400 MHz, DMSO-d6) 5 10,32 (s, 1H), 8,94 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 8,37(d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,16 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,72-7,84 (m, 2H), 7,30-7,40 (m, 1H), 6,98-7,17 (m, 3H), 4,07(s, 3H), 4,00(s, 2H ); LCMS (ESI) m/z: 339,1 [M+H]+.
[01748] Composto 365: RMN de 'H (500 MHz, DMSO-d6) 5 8,43- 8,46 (m, 2H), 8,15-8,17 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,89-7,92 (m, 2H), 7,34-7,38 (m, 1H), 7,30-7,31 (m, 1H), 7,03-7,06 (m, 1H), 5,12 (s, 2H), 3,37-3,41 (m, 1H), 1,02-1,03 (d, J = 5,5 Hz, 4H); LCMS (ESI) m/z: 414,0 [M+H]+.
[01749] — Composto 366: RMN de *H (400 MHz, DMSO-d6) 5 9,05 (d, J=2Hz,1H), 8,34 (d, J=2Hz, 1H), 8,26 (dd, J =2 Hz, 8,4 Hz, 1H), 8,13 (d, J= 8,8 Hz, 1H), 7,73 (dd, J =2 Hz, 8,4 Hz, 1H), 7,41 (d, J= 8,4 H, 1H), 7,19-7,38 (m, 4H), 4,71 (brs, 1H), 3,98 (s, 2H), 3,78 (t, J=6,4 Hz , 2H ), 2,95 (t, J=6,4 Hz, 2H); LCMS (ESI) m/z: 368,1 [M+H]+.
[01750] — Composto 367: RMN de *H (400 MHz, DMSO-d6) 5 10,12 (s, 1H), 8,56 (s, 1H), 8,19 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 8,09 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,96 (d, J = 9,7 Hz, 1H), 7,69 (dd, J = 8,9, 2,8 Hz, 1H), 7,25 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,09 (d, J = 9,7 Hz, 1H), 6,99 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 6,85 (d, J=7,1 Hz, 1H), 3,80 (s, 3H); LCMS (ESI) m/z: 356,0 [M+H]+.
[01751] — Composto 369: RMN de *H (500 MHz, DMSO-d6) 5 8,31 (d, J=8,0 Hz, 1H), 7,84 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 7,31 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,05- 6,95 (m, 4H), 4,63 (s, 1H), 3,90-3,84(m, 1H), 3,74 (s, 3H), 1,95-1,93 (m, 2H), 1,80-1,73 (m, 2H), 1,69-1,60 (m, 4H); LCMS (ESI) m/z: 362,0 [M+H]+.
[01752] — Composto 370: RMN de *H (400 MHz, DMSO-d6) 5 9,67 (s, 1H), 8,14 (d, J= 2,0 Hz, 1H), 8,01 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,65 (dd, J = 8,4, 2,4 Hz, 1H), 3,36 (s, 2H), 2,85 (t, J = 8,6 Hz, 2H), 2,53 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 2,45 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 1,66-1,58 (m, 5H), 1,54-1,43 (m, 1H), 1,24- 1,08 (m, 3H), 0,96-0,87 (m, 2H); LCMS (ESI) m/z: 329,2 [M+H]+.
[01753] — Composto 371: RMN de *H (400 MHz, DMSO-d6) 5 10,03 (s, 1H), 8,32 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 8,09 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,91 (d, J=2,2 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,38 (ddd, J = 17,0, 9,3, 5,3 Hz, 2H), 7,19 7,08 (m, 1H), 6,87 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 3,98 (s, 5H); LCMS (ES!) m/z: 329,1 [M+H]+.
[01754] — Composto 372: RMN de *H (400 MHz, DMSO-d6) 5 10,33 (s,
1H), 8,70 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 8,34 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,07 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,75 (dd, J = 8,5, 2,3 Hz, 1H), 7,40 — 7,30 (m, 1H), 7,25 (d, J= 2,4 Hz, 1H), 7,13 (dd, J = 10,8, 4,5 Hz, 2H), 7,04 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 3,99 (s, 2H); LCMS (ESI) m/z: 365,0 [M+H]+.
[01755] — Composto 373: RMN de *H (400 MHz, DMSO-d6) 5 10,61 (s, 1H), 8,43 (s, 1H), 8,32 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,13 (s, 1H), 8,07 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,10-7,03 (m, 3H), 3,98 (s, 2H), 3,88 (s, 3H); LCMS (ESI) m/z: 341,0 [M+H]+.
[01756] “Composto 374: RMN de *H (400 MHz, DMSO-d6) 5 10,99 (brs, 1H), 9,04 (d, J = 2 Hz, 1H), 8,28-8,38 (m, 2H), 8,13 (d, J= 8,4Hz, 1H), 7,68-7,80 (m, 2H), 7,19-7,40 (m, 4H), 5,38 (s, 1H), 3,98 (s, 2H), 1,46 (s, 6H); LCMS (ESI) m/z: 382,1 [M+H]+.
[01757] — Composto 375: RMN de *H (400 MHz, DMSO-d6) 5 11,08 (s, 1H), 9,08 (s, 1H), 8,42 (dd, J = 8,0, 2,0 Hz, 1H), 8,20 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,10 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,71—7,64 (m, 1H), 4,67 (s, 2H), 2,48 (m, 2H), 1,68-1,61 (m, 5H), 1,53-1,48 (m, 1H), 1,24-1,10 (m, 3H), 0,98-0,89 (m, 2H); LCMS (ESI) m/z: 326,2 [M+H]+.
[01758] “Composto 376: RMN de !H (300 MHz, Clorofórmio-d) 5 8,55 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 8,02 (d, J = 9,7 Hz, 1H), 7,43 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 7,06 (d, J = 9,7 Hz, 2H), 6,98 (d, J = 2,1 Hz, 2H), 4,36 (s, 2H), 4,16 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 1,54 — 1,36 (m, 1H), 0,68 — 0,57 (m, 2H), 0,52 (d, J = 4,9 Hz, 2H); LCMS (ESI) m/z: 380,3 [M+H]+.
[01759] — Composto 377: RMN de *H (500 MHz, DMSO-d6) 5 12,17 (s, 1H), 7,37-7,33 (m, 1H), 7,28 (s, 1H), 7,11-7,03 (m, 3H), 4,11 (s, 2H), 3,57 (t, J = 8,7 Hz, 1H), 3,44-3,36 (m, 2H), 2,70 (s, 3H), 2,54 — 2,48 (m, 1H), 2,46-2,41 (m, 1H); LCMS (ESI) m/z: 334,1 [M+H]+t.
[01760] Composto 378: RMN de *H (400 MHz, DMSO-d6) 5 11,81 (s, 1H), 7,32 — 7,22 (m, 2H), 7,17 — 7,06 (m, 2H), 6,88 (s, 1H), 3,97 (s, 2H), 3,34 (s, 3H), 2,83 (t, J = 8,5 Hz, 2H), 2,53 (t, J = 8,4 Hz, 2H); LCMS (ESI) m/z: 347,1 [M+H]+.
[01761] Composto 379: RMN de *H (500 MHz, DMSO-d6) 5 11,23 (s, 1H), 8,70 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 8,27 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,96 (dd, J = 9,5, 2,6 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 7,36 — 7,32 (m, 2H), 7,20 — 7,07 (m, 2H), 6,45 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 4,26 (s, 2H), 3,99 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 1,29 (t, J=7,1 Hz, 3H); LCMS (ESI) m/z: 353,1 [M+H]+.
[01762] Composto 380: RMN de *H (400 MHz, Dimetilsulfóxido-d6) 5 11,96 (s, 1H), 7,84 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 7,68 (t, 1H, J = 7,6 Hz), 7,57 (d, 1H, J =7,6 Hz), 7,47 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 7,32 (s, 1H), 4,33 (s, 2H), 3,35 (s, 3H), 2,82(t, 2H, J = 8,4 Hz), 2,51 (t, 2H, J = 8,4 Hz); LCMS (ESI) m/z: 354,1 [M+H]+.
[01763] “Composto 381: RMN de !H (300 MHz, Clorofórmio-d) 5 8,56 — 8,40 (m, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,48 (dd, J = 8,0, 2,3 Hz, 1H), 7,36 — 7,23 (m, 2H), 7,04 — 6,80 (m, 3H), 4,64 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 3,98 (s, 2H), 3,43 (s, 3H), 3,00 — 2,85 (m, 2H), 2,53 (t, J = 8,5 Hz, 2H); LCMS (ESI) m/z: 355,4 [M+H]+.
[01764] “Composto 382: RMN de *H (500 MHz, MeOD) 5 8,36 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 7,73 (dd, J = 5,8, 2,1 Hz, 1H), 7,67 (d, J= 1,9 Hz, 1H), 7,34 — 7,25 (m, 2H), 7,25 — 7,15 (m, 2H), 4,09 (s, 2H), 3,45 (s, 3H), 2,91 (t, J = 8,6 Hz, 2H), 2,57 (t, J = 8,6 Hz, 2H); LCMS (ESI) m/z: 357,1 [M+H]+.
[01765] — Composto 383: RMN de *H (400 MHz, DMSO-d6) 5 9,69 (s, 1H), 8,27 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,01 (d, J= 6,8 Hz, 1H), 7,68-7,70 (m, 1H), 7,16 (s, 4H), 3,90 (s, 4H), 3,36 (s, 3H), 2,82-2,86 (m, 2H), 2,52-2,54 (m, 2H), 1,17 (d, J = 5,6 Hz, 6H); LCMS (ESI) m/z: 365,2 [M+H]+.
[01766] “Composto 384: RMN de *H (400 MHz, DMSO-d6) 5 10,89 (s, 1H), 8,31 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,95 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 7,72 (d, J= 9,5 Hz, 1H), 7,32 (d, J= 2 Hz, 1H), 7,28 (s, 1H), 7,19 (d, J= 9 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 10 Hz, 1H), 4,32 (s, 2H), 3,81 (s, 3H); LCMS (ESI) m/z: 374,1 [M+H]+.
[01767] Composto 385: RMN de *H (500 MHz, DMSO-d6) 5 11,73 (s, 1H), 9,82 (s, 1H), 7,28 - 7,15 (m, 2H), 6,83 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,72 (dd,
J=8,4,2,4 Hz, 1H), 4,08 (s, 2H), 3,34 (s, 3H), 2,82 (t, J = 8,5 Hz, 2H), 2,52 (t, J = 8,5 Hz, 2H); LCMS (ESI) m/z: 379,0 [M+H]+.
[01768] “Composto 386: RMN de *H (500 MHz, DMSO-d6) 5 12,06 (s, 1H), 7,40 — 7,33 (m, 2H), 7,46 — 7,10 (m, 2H), 7,07 (td, J = 8,5, 2,0 Hz, 1H), 4,80 (t, J = 5,0 Hz, 1H), 4,71 (t, J = 5,0 Hz, 1H), 4,15 (s, 2H), 4,09 (t, J = 5,0 Hz, 1H), 4,06 — 3,99 (m, 1H), 2,84 (q, J = 8,4 Hz, 2H), 2,56 (t, J=8,5 Hz, 2H); LCMS (ESI) m/z: 379,0 [M+H]+.
[01769] — Composto 387: RMN de *H (400 MHz, DMSO-d6) 5 9,77 (s, 1H), 7,94-7,94 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 1,2Hz, 1H), 7,28-7,40 (m, 4H), 4,00 (s, 2H), 3,84 (s, 3H), 3,33 (s, 3H), 2,80-2,84 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 2,51-2,53 (m, 2H); LCMS (ESI) m/z: 387,1 [M+H]+.
[01770] “Composto 388: RMN de *H (400 MHz, CDCI3) 5 = 9,23 (s, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,36 - 7,29 (m, 1H), 7,12 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,07 - 6,93 (m, 2H), 4,28 (s, 2H), 3,49 (s, 3H), 3,03 - 2,92 (m, 2H), 2,60 (t, J = 8,6 Hz, 2H); LCMS (ESI) 347,1 [M+H]+.
[01771] Composto 389: RMN de *H (500 MHz, Dimetilsulfóxido-d6) 5 12,34 (s, 1H), 7,90 (d, J = 9,7 Hz, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,72 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,55 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,06 (d, J = 9,7 Hz, 1H), 4,21 (s, 2H), 3,77 (s, 3H); LCMS (ESI) 352,0 [M+H]+.
[01772] “Composto 390: RMN de *H (500 MHz, DMSO-d6) 5 8,38 (d, J=8,5 Hz, 1H), 7,98 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,90 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,78 — 7,71 (m, 1H), 7,60 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,51 — 7,49 (m, 2H), 7,41 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 6,01 (s, 2H), 2,89 (t, J = 8,25 Hz, 5H), 2,31 (t, J = 8,4 Hz, 2H); LCMS (ESI) 380,0 [M+H]+.
[01773] “Composto 391: RMN de *H (500 MHz, DMSO-d6) 5 11,18 (s, 1H), 8,53 (s, 1H), 8,36 — 8,29 (m, 2H), 8,15 — 8,11 (m, 2H), 7,84 — 7,73 (m, 2H), 7,36 (dd, J = 14,4, 8,0 Hz, 1H), 7,17 — 6,99 (m, 3H), 4,00 (s, 2H), 3,30 (s, 3H); LCMS (ESI) 385,0 [M+H]+.
[01774] Composto 392: RMN de *H (500 MHz, DMSO-d6) 5 9,71 (s, 1H), 8,33 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 8,28 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,02 (d, J = 8,5
Hz, 1H), 7,70 (dd, J = 8,5, 2,2 Hz, 1H), 7,49 (dd, J = 8,0, 2,1 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 3,90 (s, 2H), 3,35 (s, 3H), 2,85 (t, J = 8,5 Hz, 2H), 2,52 (t, J = 8,3 Hz, 2H), 2,05 — 2,02 (m, 1H), 0,92 — 0,84 (m, 4H); LCMS (ESI) m/z 364,1 [M+H]+.
[01775] Composto 393: RMN de *H (500 MHz, CH3OD) 5 8,14 (d, J = 11,9 Hz, 2H), 7,54 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,30 (ddd, J = 40,7, 24,1, 7,6 Hz, 4H), 4,51 (s, 4H), 4,08 (s, 2H), 3,70 — 3,49 (m, 4H), 2,04 — 1,88 (m, 4H); LCMS (ESI) m/z: 372,1 [M+H]+.
[01776] “Composto 394: RMN de *H (500 MHz, Dimetilsulfóxido-d6) 5 11,20 (s, 1H), 8,33 (d, 1H, J = 9,5 Hz), 7,97(d, 1H, J = 9 Hz), 7,79 (s, 1H), 7,62-7,70 (m, 2H), 7,37-7,56 (m, 3H), 2,17 (s, 3H); LCMS (ESI) m/z: 274,0 [M+H]+.
[01777] Composto 395: RMN de !H (300 MHz, Clorofórmio-d) 5 8,62 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 8,04 (d, J = 9,7 Hz, 1H), 7,49 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,07 (d, J = 9,7 Hz, 1H), 3,95 (s, 3H), 2,89 (d, J = 7,3 Hz, 2H), 2,15 (m, 1H), 1,00 (d, J = 6,6 Hz, 6H); LCMS (ESI) m/z: 288,2 [M+H]+
[01778] “Composto 396: RMN de *H (500 MHz, Dimetilsulfóxido-d6) 5 9,83 (s, 1H), 8,28 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 8,07 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,79 (dd, J=8,5, 2,0 Hz, 1H), 4,48 (s, 2H), 3,36 (s, 3H), 2,86 (t, J = 8,5 Hz, 2H), 2,60 — 2,51 (m, 2H), 1,42 (s, 3H), 0,78 (t, J = 5,5 Hz, 2H), 0,45 (q, J = 4,9 Hz, 2H); LCMS (ESI) m/z: 317,2 [M+H]+.
[01779] Composto 397: RMN de *H (500 MHz, DMSO-d6) 5 7,91 (d, J=2Hz, 1H), 7,26-7,34 (m, 2H), 6,95-7,09 (m, 3H), 6,71 (t, J = 5,5 Hz, 1H), 6,48 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 4,07 (d, J = 6 Hz, 2H), 3,77 (s, 2H), 3,18 (s, 3H), 2,45 (t, J = 8 Hz, 2H), 2,31 (t, J = 8 Hz, 2H); LCMS (ESI) m/z: 327,1 [M+H]+.
[01780] Composto 398: RMN de !H (400 MHz, CDCI3) 5 8,57 (br s, 1H), 8,46 (br d, J = 4,0 Hz, 1H), 7,74 (br d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,34 (br dd, J =4,8, 7,6 Hz, 1H), 6,60 (br s, 1H), 4,99 (d, J = 1,7 Hz, 2H), 3,46 (s, 3H), 2,99 - 2,92 (m, 2H), 2,61 (br t, J = 8,6 Hz, 2H); LCMS (ESI) m/z:
330,0 [M+H]+.
[01781] — Composto 399: RMN de *H (500 MHz, CDCI3) 5 7,33 (dd, J = 14,5, 7,5 Hz, 1H), 7,07 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,00 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 6,74 (s, 1H), 4,03 (s, 2H), 3,49 (s, 3H), 2,97 (t, J = 8,5 Hz, 2H), 2,61 (t J = 8,5 Hz, 2H); LCMS (ESI) m/z: 331,1 [M+H]+.
[01782] — Composto 400: RMN de *H (500 MHz, DMSO-d6) 5 12,36 (s, 1H), 7,38 — 7,31 (m, 2H), 7,12 7,03 (m, 3H), 4,34 — 4,32 (m, 1H), 4,12 (s, 2H), 2,64 (s, 3H), 2,30 — 2,18 (m, 3H), 1,92 — 1,87 (m, 1H); LCMS (ESI) m/z: 334,1 [M+H]+.
[01783] — Composto 401: RMN de *H (500 MHz, DMSO-d6) 5 10,21 (s, 1H), 8,82 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,07 (dd, J = 8,4, 2,5 Hz, 1H), 7,40 — 7,22 (m, 2H), 7,17 — 7,06 (m, 2H), 7,03 (s, 1H), 4,07 (s, 2H), 3,37 (s, 3H), 2,83 (t, J = 8,5 Hz, 2H), 2,52 (d, J = 9,8 Hz, 2H); LCMS (ESI) m/z: 341,1 [M+H]+.
[01784] — Composto 402: RMN de *H (400 MHz, DMSO-d6) 5 9,76 (s, 1H), 8,33 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,06 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,79 (dd, J = 8,5, 2,3 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 4,27 (s, 2H), 3,36 (s, 3H), 2,85 (t, J=8,5 Hz, 2H), 2,85 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 2,37 (s, 3H); LCMS (ESI) m/z: 344,0 [M+H]+.
[01785] — Composto 403: RMN de *H (500 MHz, CH3O0D) 5 8,11 (d, J = 11,3 Hz, 2H), 7,50 (d, JU = 8,8 Hz, 1H), 7,30 (ddd, J = 41,7, 24,7, 7,7 Hz, 4H), 4,31 (dd, J = 22,0, 13,1 Hz, 4H), 4,07 (s, 2H), 3,73 (da, J = 9,1, 5,9 Hz, 1H), 2,23 (s, 3H); LCMS (ESI) m/z: 344,0[M+H]+.
[01786] — Composto 404: RMN de *H (400 MHz, DMSO-d6) 5 12,37 (s, 1H), 8,17-8,19 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,43-7,45 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,37- 7,39 (m, 2H), 7,13-7,16 (m, 2H), 7,07 (m, 1H), 4,17 (s, 2H), 4,15 (s, 3H); LCMS (ESI) m/z: 345,1 [M+H]+.
[01787] — Composto 405: RMN de *H (500 MHz, DMSO-d6) 5 10,31 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,44-7,31 (m, 2H), 7,26 (s, 1H), 7,19 (d, J=6,5 Hz, 1H), 5,33 (s, 2H), 3,34 (s, 3H), 2,82 (t, J = 8,5 Hz, 2H), 2,48
(d, J = 8,5 Hz, 2H); LCMS (ESI) m/z: 346,1 [M+H]+.
[01788] “Composto 406: RMN de *H (400 MHz, DMSO-d6) 5 11,61 (s, 1H), 7,34 (td, J = 7,9, 6,1 Hz, 1H), 7,12 6,99 (m, 3H), 6,93 (s, 1H), 4,00 (s, 2H), 3,34 (s, 3H), 2,84 (t, J = 8,5 Hz, 2H), 2,51 (t, J = 8,5 Hz, 2H); LCMS (ESI) m/z: 347,0 [M+H]+.
[01789] — Composto 407: RMN de *H (500 MHz, Dimetilsulfóxido-d6) 5 11,03 (s, 1H), 7,36 — 7,20 (m, 4H), 3,98 (s, 3H), 3,33 (s, 3H), 2,81 (q, J = 8,9 Hz, 2H), 2,53 (s, 2H); LCMS (ESI) m/z: 347,0 [M+H]+.
[01790] — Composto 408: RMN de *H (400 MHz, CDCI3) 5 10,30 (br s, 1H), 7,33 - 7,27 (m, 1H), 7,10 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,03 (br d, J = 9,7 Hz, 1H), 6,95 (dt, J = 2,5, 8,5 Hz, 1H), 4,21 (s, 2H), 3,46 (s, 3H), 3,01 (t, J = 8,6 Hz, 2H), 2,71 - 2,57 (m, 2H); LCMS (ESI) m/z: 348,0 [M+H]+.
[01791] Composto 409: RMN de *H (400 MHz, DMSO-d6) 5 11,48 (s, 1H), 7,38-7,44 (m, 3H), 7,31(s, 1H), 4,30 (s, 2H), 3,39 (s, 3H), 2,79 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 2,50-2,53 (m, 2H); LCMS (ESI) m/z: 348,1 [M+H]+.
[01792] Composto 410: RMN de *H (500 MHz, DMSO-d6) 5 11,25 (s, 1H), 8,71 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 8,27 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,96 (dd, J = 9,5, 2,6 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,37 (dd, J = 14,2, 7,8 Hz, 1H), 7,19 — 7,02 (m, 3H), 6,45 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 4,27 (s, 2H), 3,99 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 1,29 (t, J= 7,1 Hz, 3H); LCMS (ESI) m/z: 353,1 [M+H]+.
[01793] “Composto 411: RMN de !H (300 MHz, Clorofórmio-d) 5 8,46 (s, 1H), 8,39 (s, 1H), 7,96 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,46 (s, 1H), 7,31 (s, 5H), 7,04 — 6,90 (m, 3H), 6,87 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 4,79 (d, J= 5,8 Hz, 2H), 4,03 (s, 2H), 3,87 (s, 3H); LCMS (ESI) m/z: 353,5 [M+H]+.
[01794] Composto 412: RMN de *H (500 MHz, Dimetilsulfóxido-d6) 5 9,72 (s, 1H), 8,23 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,06 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 3,45 (s, 2H), 3,36 (s, 3H), 2,86 (t, JU = 8,5 Hz, 2H), 2,54 (d, J=8,5 Hz, 2H), 2,32 (s, 4H), 1,31 (t, J = 5,5 Hz, 4H), 0,88 (s, 6H); LCMS (ESI) m/z: 358,3 [M+H]+.
[01795] — Composto 413: RMN de *H (400 MHz, DMSO-d6)õ 12,75 (s,
1H), 8,23 (s, 1H), 7,72 (dt, J = 7,6, 1,4 Hz, 1H), 7,71 — 7,59 (m, 2H), 7,54 (tdd, JU = 8,4, 2,7, 1,1 Hz, 1H), 3,38 (s, 3H), 2,89 (t, J = 8,5 Hz, 2H), 2,56 (t, J = 8,5 Hz, 2H); LCMS (ESI) m/z: 361,0 [M+H]+.
[01796] “Composto 414: RMN de *H (400 MHz, CDCI3) 5 9,99 (br s, 1H), 7,33 - 7,22 (m, 1H), 7,20 (s, 1H), 7,03 (br d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,97 - 6,89 (m, 2H), 4,10 (s, 2H), 3,93 - 3,80 (m, 2H), 2,95 (dt, J = 2,2, 8,6 Hz, 2H), 2,58 (dt, J = 2,2, 8,5 Hz, 2H), 1,25 (dt, J = 2,3, 7,0 Hz, 3H); LCMS (ESI) m/z: 361,1 [M+H]+.
[01797] Composto 415: RMN de *H (400 MHz, DMSO-d6) 5 10,45 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,37-8,38 (m, 2H), 8,15 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,05 (d, J = 0,5 Hz, 1H), 7,80-7,86 (m, 2H), 7,25-7,38 (m, 4H), 4,00 (s, 2H); LCMS (ESI) m/z: 364,0 [M+H]+.
[01798] “Composto 416: RMN de *H (500 MHz, CDCI3) 5 7,48 (dd, J = 8,0, 1,5 Hz, 1H), 7,26 (dd, J = 8,5, 1,5 Hz, 1H), 7,18-7,10 (m, 3H), 3,50 (s, 3H), 2,99 (t, J = 8,5 Hz, 2H), 2,63 (t, J = 8,5 Hz, 2H); LCMS (ESI) m/z: 365,0 [M+H]+.
[01799] — Composto 417: RMN de *H (400 MHz, DMSO-d6) 5 10,11 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,14-8,35 (m, 3H), 7,77-7,79 (m, 1H), 7,33-7,37 (m, 1H), 7,02-7,14 (m, 3H), 3,80 (s, 2H); LCMS (ESI) m/z: 366,1 [M+H]+.
[01800] — Composto 418: RMN de *H (500 MHz, Dimetilsulfóxido-d6) 5 10,51 (brs, 1H), 8,35 (d, 1H, Jy = 9 Hz), 8,06 (d, 1H, J = 9 Hz), 7,82 (s, 1H), 7,65-7,74 (m, 2H), 7,56 (d, 1H, J = 16,5 Hz), 7,40-7,49 ( m, 2H),3,40 (s, 3H), 2,88 (t, 2H, Jy = 8,5 Hz), 2,56 (t, 2H, J = 8,5 Hz); LCMS (ESI) m/z: 370,1 [M+H]+.
[01801] — Composto 419: RMN de *H (500 MHz, DMSO-d6) 5 11,84 (s, 1H), 7,25-7,41 (m, 4H), 7,02-7,09 (m, 1H), 6,35 (s, 1H), 3,34 (s, 3H), 2,77-2,86 (m, 2H), 2,50-2,56 (m, 2H), 1,89 (s, 3H); LCMS (ESI) m/z: 377,1 [M+H]+.
[01802] Composto 420: RMN de *H (500 MHz, CDCI3) 5 10,23 (s, 1H), 7,27-7,30 (m, 1H), 7,18 (s, 1H), 7,03 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,92-6,95
(m, 2H), 4,09 (s, 2H), 4,04 (t, J = 5,5 Hz, 2H), 3,92 (t, J = 5,5 Hz, 2H), 2,93 (t, J = 8,5 Hz, 2H), 2,73 (s, 1H), 2,59 (t, J = 8,5 Hz, 2H); LCMS (ESI) m/z: 377,1 [M+H]+.
[01803] Composto 421: RMN de *H (500 MHz, Dimetilsulfóxido-d6) 5 10,20 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,08 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,92 (d, J= 9,5 Hz, 1H), 7,76 (dd, J = 8,5, 2,0 Hz, 1H), 7,37-7,33 (m, 1H), 7,12-7,10 (m, 2H), 7,05-7,02 (m, 2H), 5,33-5,30 (m, 1H), 4,00 (s, 2H), 2,63-2,55 (m, 2H), 2,33-2,28 (m, 2H), 1,87-1,80 (m, 2H); LCMS (ESI) m/z: 379,1 [M+H]+.
[01804] — Composto 422: RMN de *H (500 MHz, DMSO-d6) 5 8,38 (d, J=8,5 Hz, 1H), 7,97 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,90 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 4,7 Hz, 1H), 7,77-7,73 (m, 1H), 7,61 — 7,58 (m, 1H), 7,52 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,18 (d, J = 4,7 Hz, 1H), 5,74 (s, 2H), 3,26 (s, 3H), 2,81 (t, J=8,4 Hz, 2H), 2,36 (t, J = 8,4 Hz, 2H); LCMS (ESI) m/z: 379,4 [M+H]+.
[01805] — Composto 423: RMN de *H (500 MHz, DMSO-d6) 5 11,12 (s, 1H), 8,36 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,25 — 8,19 (m, 2H), 8,12 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,06 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,76 (dd, J = 8,5, 2,4 Hz, 1H), 7,39 — 7,32 (m, 1H), 7,16 — 7,00 (m, 3H), 4,00 (s, 2H), 3,30 (s, 3H); LCMS (ESI) m/z: 385,0 [M+H]+.
[01806] Composto 424: RMN de *H (500 MHz, DMSO-d6) 5 11,98 (s, 1H), 7,48 (s, 1H), 7,32-7,44 (m, 2H), 7,08-7,25 (m, 3H), 3,35 (s, 3H), 3,18 (s, 3H), 2,78-2,84 (m, 2H), 2,48-2,54 (m, 2H), 1,89 (s, 3H); LCMS (ESI) m/z: 391,0 [M+H]+.
[01807] — Composto 425: RMN de *H (400 MHz, DMSO-d6) 5 9,48 (brs, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,29 (d, J= 6 Hz, 1H), 8,11 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 7,78 (dd, J=2 Hz, 8,4 Hz, 1H), 7,29-7,39 (m, 1H),7,08-7,18 (m, 2H), 6,98-7,07 (m, 1H), 6,95 (d, J=6 Hz, 1H), 3,99 (s, 2 H); LCMS (ESI) m/z: 325,1 [M+H]+.
[01808] “Composto 426: RMN de *H (400 MHz, DMSO-d6) 5 10,29 (bs, 1H), 8,85 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,32 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,02 (t, J = 2,2 Hz, 1H), 7,92 (d, J = 9,7 Hz, 1H), 7,39 — 7,32 (m, 2H), 7,31 — 7,27
(m, 1H), 7,27 — 7,21 (m, 1H), 7,07 (d, J = 9,7 Hz, 1H), 4,01 (s, 2H), 3,79 (s, 3H); LCMS (ESI) m/z: 355,0 [M+H]+.
[01809] — Composto 427: RMN de *H (400 MHz, DMSO-d6) 5 10,48 (s, 1H), 8,65 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,19 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 8,07 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,98 (dd, J = 9,2, 2,4 Hz, 1H), 7,86 (dd, J = 8,8, 2,4 Hz, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,73 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 7,57 (dd, J = 8,8, 2,8 Hz, 1H), 6,43 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 5,25 (s, 2H), 3,50 (s, 3H); LCMS (ESI) m/z: 379,0 [M+H]+.
[01810] — Composto 428: RMN de *H (400 MHz, DMSO-d6) 5 10,53 (s, 1H), 9,23 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 8,58 (dd, J = 8,4, 2,0 Hz, 1H), 8,51(s, 1H), 8,32 (dd, J = 14,0, 8,0 Hz, 2H), 8,02 (dd, J = 8,4, 2,0 Hz, 1H), 7,37(t, J = 9,2 Hz, 1H), 7,32(dd, J = 6,0, 2,8 Hz, 1H), 7,08-7,04(m, 1H), 5,15 (s, 2H), 3,95 (s, 3H); LCMS (ESI) m/z: 416,0 [M+H]+.
[01811] — Composto 429: RMN de *H (400 MHz, DMSO-d6) 5 11,17 (s, 1H), 9,39 (s, 1H), 8,65 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 8,53 (s, 1H), 8,37 (d, J= 2,0 Hz, 1H), 8,12 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,76 (dd, J = 8,4, 2,0 Hz, 1H), 7,45- 7,25 (m, 5H), 4,00 (s, 2H); LCMS (ESI) m/z: 364,0 [M+H]+.
[01812] — Composto 430: RMN de *H (400 MHz, DMSO-d6) 5 12,33 (s, 1H), 7,89 (dd, J1 = 4,0 Hz, J2 = 9,6 Hz, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,31-7,39 (m, 2H), 7,17-7,19 (m, 2H), 7,05-7,09 (m, 2H), 4,62 (s, 2H), 3,78 (s, 3H); LCMS (ESI) m/z: 388,0 [M+H]+.
[01813] “Composto 431: RMN de '?H (400 MHz, DMSO-d6) 5 12,66 (bs, 1H), 8,73 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 8,00 (dd, J = 9,6, 2,4 Hz, 1H), 7,36 (dt, J=8,8,2,4 Hz, 1H), 7,32 (s, 1H), 7,25-7,22 (m, 1H), 6,45(d, J = 9,2 Hz, 1H), 4,41 (s, 2H), 3,49 (s, 3H); LCMS (ESI) m/z: 379,0 [M+H]+.
[01814] — Composto 432: RMN de *H (400 MHz, DMSO-d6) 5 7,59 (d, J=9,6 Hz, 1H), 7,30 - 7,28 (t, J = 8,2 Hz, 1H), 7,10 - 7,08 (t, J = 2,1 Hz, 1H), 7,03 — 6,93 (m, 3H), 4,79 — 4,68 (m, 1H), 4,01 — 3,89 (m, 1H), 3,80 (d, J = 14,3 Hz, 1H), 3,65 (s, 3H), 3,46 - 3,44 (m, 2H), 1,98 (s, 2H), 1,63 (s, 2H); LCMS (ESI) m/z: 348,1 [M+H]+.
[01815] — Composto 433: RMN de *H (400 MHz, DMSO-d6) 5 7,83 (d, J=2,6 Hz, 1H), 7,31 (tdd, J = 20,0, 13,0, 6,9 Hz, 3H), 7,15 (dd, J = 17,6, 8,9 Hz, 2H), 7,05 (t, J = 8,6 Hz, 1H), 6,59 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 4,49 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 3,34 (s, 3H), 2,87 (t, J = 8,5 Hz, 2H), 2,55 (t, J = 7,5 Hz, 2H); LCMS (ESI) m/z: 357,1 [M+H]+.
[01816] — Composto 434: RMN de *H (400 MHz, DMSO-d6) 5 8,96 (s, 1H), 7,72 (d, J= 10,0 Hz, 1H), 7,29-7,33 (m, 1H), 7,24-7,25 (m, 2H), 7,13 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,92 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 6,82 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 3,51 (s, 3H), 3,38-3,42 (m, 1H), 2,48-2,51 (m, 2H), 1,86-1,89 (m, 2H), 1,62-1,65 (m, 2H), 1,48-1,53 (m, 1H),1,02-1,14 (m, 4H); LCMS (ESI) m/z: 375,1 [M+H]+.
[01817] “Composto 435: RMN de 'H (400 MHz, DMSO-d6) 5 9,66- 9,75 (m, 1H), 8,37 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 8,28 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,01 (d, J=8,4 Hz, 1H), 7,69 (dd, J1 = 2,0 Hz, J2 = 8,4 Hz, 1H), 7,52 (dd, J1 = 2,0 Hz, J2 = 8,4 Hz, 1H), 7,16 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 3,92 (s, 2H), 3,34 (s, 3H), 2,83 (t, J =8,4 Hz, 2H), 2,45-2,56 (m, 2H) , 2,40 (s, 3H); LCMS (ES!) m/z: 338,1 [M+H]+.
[01818] — Composto 436: RMN de *H (400 MHz, DMSO-d6) 5 9,69(s, 1H), 8,27 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,00 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,68 (dd, J1 =2,4 Hz, J2 = 8,4 Hz, 1H), 7,23-7,26(m, 1H), 7,18 (s, 1H), 7,10-7,14(m,2H), 5,13(t, J = 5,6 Hz, 1H), 4,34 (d, J = 5,2 Hz, 2H), 3,93 (s, 2H), 3,35 (s, 3H), 2,84 (t, J =8,4 Hz, 2H), 2,50-2,53 (m, 2H); LCMS (ESI) m/z: 353,2 [M+H]+.
[01819] — Composto 437: RMN de *H (400 MHz, DMSO-d6) 5 9,71 (s, 1H), 8,29-8,32 (m, 2H), 8,25 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 8,02 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 7,71 (dd, J1 = 2,4 Hz, J2 = 8,4 Hz, 1H), 7,46 (s, 1H), 3,93 (s, 2H), 3,48 (s, 3H), 2,84 (t, J =8,4 Hz, 2H), 2,48-2,53 (m, 2H), 2,24 (s, 3H); LCMS (ESI) m/z: 338,1 [M+H]+.
[01820] — Composto 438: RMN de '*H (400 MHz, DMSO-d6) 5 9,72(s, 1H), 8,22 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,02 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,67 (dd, J1 =2,4
Hz, J2 = 8,8 Hz, 1H), 7,30-7,35(m, 1H), 7,06-7,10 (m,2H), 6,99-7,04 (m, 1H), 3,93 (s, 2H), 3,85 (t, J =4,4 Hz, 1H), 3,19-3,23 (m, 1H), 3,14 (s, 3H), 3,00 (dd, J1 = 4,8 Hz, J2 = 10,0 Hz, 1H), 2,40-2,43 (m, 2H), 2,35(s, 3H), 1,84 (dd, J1 = 4,4 Hz, J2 = 13,6 Hz, 1H); LCMS (ESI) m/z: 344,2 [M+H]+.
[01821] — Composto 439: RMN de *H (400 MHz, DMSO-d6) 5 9,83 (s, 1H), 8,23 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,68-7,72 (m, 2H), 7,63 (s, 1H), 7,50-7,53 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 7,12-7,15 (m, 1H), 6,54-6,57 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 4,51-4,52 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 3,32-3,34 (d, J = 6,0 Hz, 3H), 2,78-2,82 (m, 2H), 2,46-2,48 (m, 2H); LCMS (ESI) m/z: 381,1 [M+H]+.
[01822] — Composto 440: RMN de *H (400 MHz, DMSO-d6) 5 9,97 (s, 1H), 9,71 (s, 1H), 8,32 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,02 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,72- 7,77 (m, 3H), 7,62 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,53-7,56 (m, 1H), 4,06 (s, 2H), 3,35 (s, 3H), 2,84 (t, J =8,4 Hz, 2H), 2,49-2,53 (m, 2H); LCMS (ESI) m/z: 351,1 [M+H]+.
[01823] Composto 441: RMN de '*H (400 MHz, TFA) 5 8,80 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 8,78 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 8,74 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 8,42 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 8,22 (s, 1H), 8,07 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,00 (t, J = 9,2 Hz, 2H), 5,85 (s, 2H), 4,58 (s, 3H); LCMS (ESI) m/z: 380,0 [M+H]+.
[01824] Composto 442: RMN de *H (500 MHz, CDCI3) 5 10,71 (s, 1H), 8,60 — 8,38 (m, 3H), 8,22 (s, 1H), 7,83 (dd, J = 8,8, 1,8 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 4,14 (s, 2H), 3,50 (s, 3H), 2,96 (t, J = 8,6 Hz, 2H), 2,62 (t, J = 8,6 Hz, 2H); LCMS (ESI) m/z: 342,1 [M+H]+.
[01825] — Composto 443: RMN de *H (500 MHz, DMSO) 5 10,41 (s, 1H), 9,07 (s, 2H), 7,42 7,20 (m, 4H), 4,21 (s, 2H), 3,38 (s, 3H), 2,84 (t, J=8,5 Hz, 2H), 2,53 (d, J = 8,5 Hz, 2H); LCMS (ESI) m/z: 358,1[M+H]+.
[01826] “Composto 444: RMN de *H (500 MHz, DMSO-d6) 5 9,68 (s, 1H), 8,21 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 8,02 (d, J= 8 Hz, 1H), 7,68-7,74 (m, 1H), 5,77-5,88 (m, 1H), 4,93-5,06 (m, 2H), 3,36 (s, 3H), 2,86 (t, J=8,5 Hz, 2H), 2,68 (t, J=7,5 Hz, 2H), 2,51-2,56 (m, 2H), 2,30-2,38 (m, 2H); LCMS (ES!) m/z: 287,1 [M+H]+.
[01827] — Composto 445: RMN de *H (500 MHz, DMSO-d6) 5 9,75 (s, 1H), 8,34 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 8,00-8,10 (m, 2H), 7,70-7,81 (m, 2H), 7,65 (d, J= 7,5 Hz, 1H), 4,21 (s, 2H), 3,36 (s, 3H), 2,85 (t, J=8,5 Hz, 2H), 2,52 (t, J=8,5 Hz, 2H); LCMS (ESI) m/z: 392,2 [M+H]+.
[01828] “Composto 446: RMN de *H (500 MHz, DMSO-d6) 5 10,08- 10,20(m, 1H), 8,24 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,98-8,01 (m, 1H),7,65-7,68 (m, 1H), 7,33 (dd, J1 = 7,5 Hz, J2 = 15,0 Hz, 1H), 7,09-7,11(m, 2H), 7,02- 7,05(m, 1H), 4,29-4,34 (m, 1H), 3,97-3,97 (m, 3H), 3,62 (dd, J1 = 5,5 Hz, J2=10,5 Hz, 1H), 3,26-3,35 (m, 1H), 3,18-3,24 (m, 3H), 2,45-2,51 (m, 1H), 1,87-1,89(m, 1H), 1,40 (s 3H), 1,25-1,28 (m, 6H); LCMS (ESI) m/z: 430,2 [M+H]+.
[01829] — Composto 447: RMN de *H (500 MHz, DMSO-d6) 5 10,20(s, 1H), 8,23 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,03 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,66 (dd, J1 =2,0 Hz, J2 = 9,0 Hz, 1H), 7,32-7,36(m, 1H), 7,08-7,11(m,2H),7,01-7,05 (m, 1H), 3,94 (s, 2H), 3,85-3,87 (m, 1H), 3,73-3,75 (m, 1H), 3,11 (s, 3H), 3,00-3,03 (m, 1H), 2,90-2,92(m, 1H), 2,10-2,15(m, 1H), 2,02-2,05(s, 1H); LCMS (ESI) m/z: 330,2 [M+H]+.
[01830] — Composto 448: RMN de *H (500 MHz, DMSO-d6) 5 10,27 (s, 1H), 8,34 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,19 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,10 (dd, J = 8,5, 4,0 Hz, 1H), 7,91 (t, J = 9,0 Hz, 1H), 7,78 (dd, J = 8,5, 2,0 Hz, 1H), 7,35 (dd, J = 14,5, 8,0 Hz, 1H), 7,14-7,02 (m, 3H), 3,99 (s, 2H), 2,59 (d, J = 3,0 Hz, 3H); LCMS (ESI) m/z: 340,1 [M+H]+.
[01831] — Composto 449: RMN de *H (500 MHz, DMSO-d6) 5 10,51- 10,52 (m, 1H), 8,67 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,39 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 8,29 (d, J=2,0 Hz, 1H), 8,05 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,98 (dd, J1 = 2,0 Hz, J2=9,5 Hz, 1H), 7,67 (dd, J1 = 2,0 Hz, J2 = 8,5 Hz, 1H),7,53 (dd, J1 = 2,0 Hz, J2=8,5 Hz, 1H), 7,18 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,43 (d, J =9,0 Hz, 1H), 3,93 (s, 2H), 3,49 (s, 3H), 2,42 (s, 3H); LCMS (ESI) m/z: 335,1 [M+H]+.
[01832] — Composto 450: RMN de *H (500 MHz, DMSO-d6) 5 10,54 (s, 1H), 8,67 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 8,31-8,34 (m, 2H), 8,27 (d, J=1,5Hz, 1H),
8,06 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,98(dd, J1 = 3,0 Hz, J2 = 9,5 Hz, 1H), 7,69(dd, J1=2,0 Hz, 12 =8,5 Hz, 1H), 7,47(s, 1H), 6,43 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 3,94 (s, 2H), 3,50(s, 3H), 2,26 (s, 3H); LCMS (ESI) m/z: 335,1 [M+H]+.
[01833] — Composto 451: RMN de *H (500 MHz, DMSO-d6) 5 10,56(s, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,26 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,19 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,11 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,80 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 7,33-7,38 (m, 2H), 7,25-7,29 (m, 2H), 4,00 (s, 2H); LCMS (ESI) m/z: 369,2 [M+H]+.
[01834] — Composto 452: RMN de *H (500 MHz, DMSO-d6) 5 10,63 (s, 1H), 8,69 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 8,45 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,16 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,99 (dd, J = 9,5, 2,7 Hz, 1H), 7,90 (dd, JU = 8,6, 2,4 Hz, 1H), 7,20 — 7,10 (m, 2H), 7,08 — 7,00 (m, 2H), 6,44 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 5,08 (s, 2H), 3,51 (s, 3H); LCMS (ESI) m/z: 354,1 [M+H]+.
[01835] — Composto 453: RMN de *H (500 MHz, DMSO-d6) 5 10,70 (s, 1H), 8,68 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 8,52 — 8,43 (m, 2H), 8,36 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,06 — 7,96 (m, 2H), 7,80 (dd, J = 8,6, 2,3 Hz, 1H), 7,71 (d, J= 9,8 Hz, 1H), 6,44 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 4,06 (s, 2H), 3,51 (s, 3H); LCMS (ES!) m/z: 339,1 [M+H]+.
[01836] “Composto 454: RMN de *H (500 MHz, DMSO-d6) 5 10,73(s, 1H), 8,49 (dd, J1 = 9,0 Hz, J2 = 19,0 Hz, 2H), 8,40 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,18 (d, J = 8,5 Hz, 1H),7,82 (dd, J1 = 2,0 Hz, J2 = 8,5 Hz, 1H), 7,34- 7,38 (m, 2H), 7,26-7,30 (m, 2H), 4,02 (s, 3H), 4,01(s, 2H); LCMS (ES!) m/z: 383,2 [M+H]+.
[01837] Composto 455: RMN de *H (500 MHz, DMSO-d6) 3 10,76 (s, 1H), 8,32 (s, 1H), 8,02 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,72 - 7,70 (m, 1H), 7,35 - 7,33 (m, 1H), 7,12-7,10 (m, 3H), 7,04 - 7,01 (t, J=8,9 Hz, 1H), 5,52 (s, 2H), 3,98 (s, 2H), 3,79 (s, 3H), 3,69 (s, 3H); LCMS (ESI) m/z: 447,2 [M+H]+.
[01838] — Composto 456: RMN de *H (500 MHz, DMSO-d6) 3 10,76 (s, 1H), 8,33 (s, 1H), 8,02 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,72-7,70 (d, J=9,1 Hz, 1H), 7,39 — 7,30 (m, 2H), 7,28 - 7,26 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,23 - 7,20 (d, J =
7,4 Hz, 1H), 7,13 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 6,85 - 6,83 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 6,77 (s, 1H), 5,52 (s, 2H), 3,97 (s, 2H), 3,79 (s, 3H), 3,69 (s, 3H); LCMS (ES!) m/z: 463,1 [M+H]+.
[01839] — Composto 457: RMN de *H (500 MHz, DMSO-d6) 5 10,87 (s, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,21 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,12 7,92 (m, 2H), 7,86 (dd, J=9,3,2,4 Hz, 1H), 7,37 (dd, J = 14,4, 7,8 Hz, 1H), 7,25 7,02 (m, 3H), 6,49 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 3,77 (s, 2H), 3,50 (s, 3H); LCMS (ESI) m/z: 338,1 [M+H]+.
[01840] — Composto 458: RMN de *H (500 MHz, DMSO-d6) 5 10,91 (s, 1H), 8,29 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,03 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,71 (dd, J= 8,5, 2,4 Hz, 1H), 7,39 — 7,28 (m, 1H), 7,16 — 7,06 (m, 2H), 7,06 — 6,99 (m, 1H), 4,63 — 4,53 (m, 1H), 4,44 (t, J = 9,0 Hz, 1H), 4,27 — 4,18 (m, 1H), 3,96 (s, 2H), 2,75 (s, 3H); LCMS (ESI) m/z: 330,1 [M+H]+.
[01841] — Composto 459: RMN de *H (500 MHz, DMSO-d6) 5 11,09 (s, 1H), 8,36 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,01 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,75 (dd, J = 8,5, 2,2 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 7,11 (t J = 7,3 Hz, 2H), 7,04 (s, 1H), 6,27 (s, 1H), 3,99 (s, 2H), 3,71 (s, 3H), 3,44 (s, 3H); LCMS (ESI) m/z: 341,0 [M+H]+.
[01842] — Composto 460: RMN de *H (500 MHz, DMSO-d6) 5 11,13 (s, 1H), 8,37 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,02 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,76 (dd, J = 8,5, 2,3 Hz, 1H), 7,35 (dd, J = 9,6, 5,6 Hz, 2H), 7,28 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,24 (d, J=7,6 Hz, 1H), 6,32 (s, 1H), 3,99 (s, 2H), 3,74 (s, 3H), 3,48 (s, 3H); LCMS (ESI) m/z: 357,1 [M+H]+.
[01843] — Composto 461: RMN de *H (500 MHz, DMSO-d6) 5 12,65 (bs, 1H), 8,73 (s, 1H), 8,01 (dd, J = 9,5, 3,0 Hz, 1H), 7,41 (dd, J = 14,0, 3,0 Hz, 1H), 7,22-7,19 (m, 2H), 7,12 (td, J = 9,5, 2,0 Hz, 1H), 6,46 (d, J =9,5 Hz, 1H), 4,40 (s, 2H), 3,51 (s, 3H); LCMS (ESI) m/z: 345,1 [M+H]+.
[01844] — Composto 462: RMN de *H (500 MHz, DMSO-d6) 5 12,65 (bs, 1H), 8,74 (s, 1H), 8,01 (dd, J = 9,5, 3,0 Hz, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,41- 7,32 (m, 3H), 6,46(d, J = 9,5 Hz, 1H), 4,40 (s, 2H), 3,51 (s, 3H); LCMS
(ESI) m/z: 361,1 [M+H]+.
[01845] — Composto 463: RMN de *H (500 MHz, DMSO-d6) 5 12,78 (s, 1H), 10,92 (s, 1H), 8,73 (d, J= 1,5 Hz, 1H), 8,33 (d, J=2,5 Hz, 1H), 8,18 (d, J=2,0 Hz, 1H), 8,10 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,72 (dd, J = 8,5Hz, J=2,5 Hz,1H), 7,33-7,37 (m, 1H), 7,11-7,13 (m, 2H), 7,03 (td, J = 8,5 Hz, 2,0 Hz, 1H), 3,99 (s, 2H); LCMS (ESI) m/z: 365,0 [M+H]+.
[01846] Composto 464: RMN de *H (500 MHz, DMSO-d6) 5 8,01 (d, J=2,4 Hz, 1H), 7,50 - 7,48 (m, 1H), 7,31 - 7,30 (t, J = 8,2 Hz, 1H), 7,10 - 7,08 (t, J = 2,1 Hz, 1H), 7,04 — 6,91 (m, 2H), 6,40 (d, JU = 9,3 Hz, 1H), 4,86 — 4,60 (m, 1H), 3,79 (s, 2H), 3,46 (s, 3H), 3,40 — 3,25 (m, 2H), 1,97 - 1,95 (m, 2H), 1,69 — 1,48 (m, 2H); LCMS (ESI) m/z: 347,0 [M+H]+.
[01847] — Composto 465: RMN de *H (500 MHz, DMSO-d6) 5 8,35 (d, J=7,5 Hz, 1H),7,89 (dd, J1 = 2,5 Hz, J2 = 9,5 Hz, 1H), 7,81 (d, J=7,0 Hz, 1H), 7,31-7,34 (m, 1H), 7,25-7,26 (m, 2H), 7,15 (d, J =7,0 Hz, 1H), 6,40 (d, J =9,5 Hz, 1H), 3,89 (dd, J1 = 3,5 Hz, J2 =7,5 Hz, 1H), 3,50 (s, 3H), 2,51-2,61 (m, 2H), 1,72-1,75 (m,1H), 1,65-1,70 (m, 2H), 1,51-1,55 (m, 2H), 1,41-1,48 (m, 4H); LCMS (ESI) m/z: 359,1 [M+H]+.
[01848] — Composto 466: RMN de *H (500 MHz, DMSO-d6) 5 8,36 (d, J=2,0 Hz, 1H), 8,00 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,88 (dd, J = 9,5, 2,5 Hz, 1H), 7,31 (t, J=8,0 Hz, 1H), 7,03-6,93 (m, 3H), 6,39 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 4,62 (s, 1H), 3,87 (s, 1H), 3,48 (s, 3H), 1,94 (d, J = 5,0 Hz, 2H), 1,66 (t, J = 11,0 Hz, 6H); LCMS (ESI) m/z: 361,1 [M+H]+.
[01849] — Composto 467: RMN de *H (500 MHz, DMSO-d6) 5 9,43 (t, J=6,5 Hz, 1H), 8,90 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,39 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 8,19 (dd, J = 8,5, 2,0 Hz, 1H), 8,07 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,97 (dd, J = 9,5, 3,0 Hz, 1H), 7,38 — 7,34 (m, 1H), 7,17 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,14 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 7,08-7,04 (m, 1H), 6,54 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 4,52 (d, J = 6,5 Hz, 2H), 3,54 (s, 3H); LCMS (ESI) m/z: 338,0 [M+H]+.
[01850] — Composto 468: RMN de *H (500 MHz, DMSO-d6) 5 9,65 (s, 1H), 8,24 (s, 1H), 8,03 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 3,36
(s, 3H), 2,86 (t, J = 8,5 Hz, 2H), 2,62 — 2,38 (m, 5H), 1,07 — 0,87 (m, 1H), 0,58 — 0,39 (m, 2H), 0,21 (q, J = 4,7 Hz, 2H); LCMS (ESI) m/z: 287,2[M+H]+.
[01851] — Composto 469: RMN de *H (500 MHz, DMSO-d6) 5 9,70 (s, 1H), 8,33 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 8,29 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,01 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,75 (dd, J = 8,5, 2,0 Hz, 1H), 7,15 (s, 1H), 7,05 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 4,03 (s, 2H), 3,36 (s, 3H), 2,84 (t, J = 8,3 Hz, 2H), 2,52 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 2,27 (s, 3H); LCMS (ESI) m/z: 338,2 [M+H]+.
[01852] — Composto 470: RMN de *H (500 MHz, DMSO-d6) 5 9,74 (s, 1H), 8,33 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,03 (d, J= 8,5 Hz, 1H), 7,86 (t, J= 7,5 Hz, 1H), 7,75 (dd, J = 8,5, 2,0 Hz, 1H), 7,49 (d, J = 10,5 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,07 (s, 2H), 3,36 (s, 3H), 2,85 (t, J = 8,5 Hz, 2H), 2,53 (d, J=8,5 Hz, 2H); LCMS (ESI) m/z: 366,1 [M+H]+.
[01853] — Composto 471: RMN de *H (500 MHz, DMSO-d6) 5 9,88 (s, 1H), 7,92—7,78 (m, 4H), 7,40-7,26 (m, 4H), 3,88 (s, 2H), 2,78 (t, J= 8,5 Hz, 2H), 2,48 (d, J = 8,5 Hz, 2H); (ESI) m/z: 372,1 [M-TFA+H]+.
[01854] — Composto 472: RMN de *H (500 MHz, DMSO-d6) 5 9,95 (s, 1H), 8,20 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,89 (dd, J = 8,8, 2,0 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,40 — 7,18 (m, 4H), 4,07 — 3,82 (m, 5H), 3,83 — 3,65 (m, 2H), 2,49 — 2,43 (m, 1H), 1,00 (d, J = 6,2 Hz, 3H); LCMS (ESI) m/z: 346,1 [M+H]+.
[01855] — Composto 474: RMN de *H (400 MHz, DMSO-d6) 5 9,76 (s, 1H), 8,67 (d, J = 4Hz, 1H), 8,36 (s, 1H), 8,05 (d, J = 6,8Hz, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,78-7,80 (m, 2H), 7,60 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 4,13 (s, 2H), 3,36 (s, 3H), 2,83-2,86 (m, 2H), 2,52-2,54 (m, 2H); LCMS (ESI) m/z: 392,1 [M+H]+
[01856] — Composto 475: RMN de *H (500 MHz, Dimetilsulfóxido-d6) 5 10,17 (s, 1H), 9,23 (s, 1H), 8,46 (s, 1H), 7,46 — 7,16 (m, 4H), 4,14 (s, 2H), 3,36 (s, 3H), 2,86 (t, J = 8,4 Hz, 2H), 2,53 (t, J = 8,4 Hz, 2H); LCMS (ESI) m/z: 358,1 [M+H]+.
EXEMPLO 239. DADOS DE CARACTERIZAÇÃO DE COMPOSTOS
DA INVENÇÃO
[01857] Os seguintes compostos foram sintetizados por métodos si- milares àqueles descritos acima. Nº de CMPD Dados de Caracterização RMN de *H (500 MHz, DMSO-ds) 5 11,63 (s, 1H), 9,63 (s, 1H), 8,14 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,05 (d, J = 476 LCMS (ESI) m/z: [8,5 Hz, 1H), 7,73 (dd, J = 8,5, 2,1 Hz, 1H), 5,91 (s, 315,1 [M+H]". 1H), 3,65 (s, 3H), 2,47 (d, J=7,1 Hz, 2H), 1,63 (dd, J=25,7,11,7 Hz, 5H), 1,54 — 1,44 (m, 1H), 1,22— 1,08 (m, 3H), 0,92 (q, J = 12,0 Hz, 2H). RMN de *H (500 MHz,DMSO-d;) 5 9,76 (s, 1H), 8,19 (s, 1H), 8,06 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,70 (dd, J LCMS (ESI) m/z: 477 = 8,6, 2,0 Hz, 1H), 6,19 (s, 1H), 2,86 (t, J= 8,5 327,1 [M+H]". Hz, 2H), 2,54 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 2,34 — 2,29 (m, 2H), 2,26-2,25 (m, 2H), 1,66 — 1,44 (m, 6H). RMN de *H (400 MHz, DMSO-ds) 5 11,36 (s, 1H), 9,23 (s, 1H), 8,54 (dd, J = 8,1, 1,7 Hz, 1H), 8,39 LCMS (ESI) m/z: 478 (s, 1H), 8,21 (d, J= 8,1 Hz, 1H), 8,13 (d, J= 8,5 351,1 [M+H]". Hz, 1H), 7,79 (dd, J = 8,5, 1,7 Hz, 1H), 7,17 — 7,00 (m, 3H), 4,01 (s, 2H). RMN de *H (400 MHz, DMSO-ds) 5 11,29 (s, 1H), LCMS (ESI) para 9,27 (s, 2H), 8,36 (s, 1H), 8,13 (d, J = 8,5 Hz, 479 Ci19Hi7CIN.O,? 1H), 7,76 (d, J= 8,6 Hz, 1H), 7,45-7,15 (m, 4H), [M+H]": 369,1 4,66 (s, 2H), 4,01 (s, 2H), 3,40 (s, 3H). RMN de *H (500 MHz, CDCI3) 5 8,40(s, 1H), 8,21 480 LCMS (ESI) m/z: [- 8,11 (m, 2H), 7,54 (dd, J = 8,5, 2,2 Hz, 1H), 341,2[M+H]*. 7,05 — 6,83 (m, 4H), 5,57-5,52 (m, 1H), 4,14 (d, J=4 Hz, 2H), 3,97 (s, 2H), 2,97 (s, 3H). RMN de *H (500 MHz, DMSO-ds) 5 11,20 (s, 1H), LCMS (ESI) m/z: 9,08 (d, J= 2,0 Hz, 1H), 8,75 (d, J= 1,7 Hz, 1H), 338,0[M+H]*. 8,53 — 8,31 (m, 2H), 8,11 (d, J=8,5 Hz, 1H), 7,77 (dd, J = 8,6, 2,3 Hz, 1H), 7,36 (dd, J = 14,4, 8,0
Hz, 1H), 7,13 (t J = 7,9 Hz, 2H), 7,05 (d, J= 2,5 — ERES RMN de *H (500 MHz, DMSO-ds) 5 11,36 (s, 1H), 9,23 (d, J= 1,9 Hz, 1H), 8,54 (dd, J=8,1,2,2 Hz, LCMS (ESI) m/z: 1H), 8,41 (d, J= 2,0 Hz, 1H), 8,21 (d, J=8,1 Hz, 364,0[M+H]*. 1H), 8,15 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,85 (dd, J = 8,6, 2,2 Hz, 1H), 7,06 (t, J= 8,0 Hz, 1H), 6,61 (tl, J = 2,0 Hz, 1H), 6,57-6,53 (m, 2H), 4,31 (s, 2H). RMN de *H (500 MHz, DMSO-ds) 5 11,28 (s, 1H), 9,13 (d, J= 1,8 Hz, 1H), 8,80 (d, J= 1,5 Hz, 1H), LCMS (ESI) m/z: [8,48 (d, J= 16,8 Hz, 1H), 8,37 (d, J= 2,0 Hz, 1H), 354,1[M+H]*. 8,12 (d, J=8,5 Hz, 1H), 7,80 (dd, J = 8,5, 2,3 Hz, 1H), 7,36 (dd, J = 12,7, 4,7 Hz, 2H), 7,31 — 7,20 (m, 2H), 4,67 (s, 2H), 3,99 (s, 2H). RMN de *H (300 MHz, Clorofórmio-d) 5 10,55 (s, 484 LCMS (ESI) m/z: 1H), 8,41 — 8,20 (m, 3H), 7,58 (ddd, J = 8,6,3,0, 341,5 [M+H]+. 0,6 Hz, 2H), 6,81 — 6,57 (m, 3H), 3,97 (s, 2H), 2,86 (s, 3H). RMN de *H (300 MHz, Clorofórmio-d) 5 10,42 (s, 1H), 8,95 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 8,37 (dd, J = 8,5, LCMS (ESI) m/z: [0,8 Hz, 1H), 8,25 (dt, J = 2,5, 0,7 Hz, 1H), 8,01 341,5 [M+H]+. (dd, J = 5,0, 0,7 Hz, 1H), 7,57 (ddd, J=8,5,2,4, 0,6 Hz, 1H), 7,20 — 6,84 (m, 3H), 3,96 (s, 2H), 2,85 (d, J = 0,6 Hz, 3H). RMN de *H (300 MHz, Clorofórmio-d) 5 10,17 (s, 1H), 8,83 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 8,35 (d, J = 8,5 Hz, 486 LOMS (ES) mz: 1H), 8,23 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,85 (dd, J = 4,8, 357,5 [M+H]+. 1,4 Hz, 1H), 7,57 (dd, J = 8,5, 2,4 Hz, 1H), 7,20 — 6,83 (m, 2H), 4,16 (s, 3H), 3,95 (s, 2H). | eretas LCMS (ESI) m/z: 487 8,80 (s, 1H), 8,37 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 8,20 — 7,97 370,0 [M+H]". (m, 2H), 7,80 (dd, J = 9,7, 2,9 Hz, 1H), 7,35 (t, J
Nº de CMPD Dados de Caracterização = 8,2 Hz, 1H), 7,18 (t, J = 2,2 Hz, 1H), 7,05 (dd, J=8,1,2,1 Hz, 2H), 6,43 (d, J = 9,7 Hz, 1H), 5,33 (s, 2H), 3,45 (s, 3H).
RMN de *H (500 MHz, DMSO-ds) 5 10,57 (s, 1H), 8,80 (s, 1H), 8,37 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 8,13 (dt, J 188 LCMS (ESI) m/z: |= 8,1, 4,9 Hz, 2H), 7,79 (dd, J = 9,7, 2,8 Hz, 1H), 388,0 [M+H]". 7,51 — 7,29 (m, 2H), 7,08 (dt, J=9,1,3,5 Hz, 1H), 6,43 (d, J = 9,7 Hz, 1H), 5,31 (s, 2H), 3,45 (s, 3H).
RMN de '*H (500 MHz, DMSO-ds) 5 11,60 (bs, LCMS (ESI) m/z: 1H), 9,58 (s, 1H), 8,29 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,07 489 357,1/359,0 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,36- [M+H]+. 7,32 (m,2H), 7,28-7,23 (m,2H), 5,90 (s, 1H), 4,02-3,97 (m, 4H), 1,32 (t, J = 7,0 Hz, 3H); RMN de *H (500 MHz,DMSO-d6s) 5 10,47 (s, 1H), 9,25 (s, 2H), 8,34 (s, 1H), 8,17 (d, J = 8,4 Hz, LCMS (ESI) m/z: 1H), 7,79 (dd, J = 8,5, 2,2 Hz, 1H), 7,44 — 7,26 389,0 [M+H]".
(m, 1H), 7,13 (dd, J= 12,0, 5,0 Hz, 2H), 7,04 (td, J=8,7,2,3 Hz, 1H), 4,00 (s, 2H).
RMN de *H (500 MHz, DMSO-ds) 5 11,14 (s, 1H), 9,13 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 8,43 (dd, J=8,0, 2,0 Hz, LCMS (ESI) m/z: 1H), 8,36 (d, J=2 Hz, 1H), 8,13 (d, J=8,5 Hz, 1H), 391,1[M+H]*.
7,73-7,78(m, 2H), 7,22-7,38 (m, 4H), 3,99 (s, 2H), 1,74 (s, 6H).
RMN de *H (500 MHz, DMSO-d6s) 5 11,43 (s, 1H), 9,24 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,66 — 8,45 (m, 2H), 8,23 LCMS (ESI) m/z: (t, J =7,5 Hz, 2H), 7,98 (dd, J = 8,6, 2,2 Hz, 1H), 365,0 [M+H]".
7,34 (t, J = 8,2 Hz, 1H), 7,20 — 6,93 (m, 3H), 5,17 (s, 2H).
RMN de *H (500 MHz, DMSO-d6s) 5 10,40 (s, 1H), LCMS (ESI) m/z: 9,22 (d, J= 1,2 Hz, 1H), 8,62 (dd, J=8,1,2,0 Hz, 351,1 [M+H]".
1H), 8,38 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,32 (d, J= 8,1 Hz,
Nº de CMPD Dados de Caracterização 1H), 8,19 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,82 (dd, J= 8,5, 2,2 Hz, 1H), 7,11 — 6,99 (m, 3H), 4,00 (s, 2H). RMN de *H (500 MHz, DMSO-ds) 5 9,25(s, 2H), LCMS (ESI) m/z: 8,35(d, J = 2,5 Hz, 1H), 8,13(d, J = 8,5 Hz, 1H), 355,0/357,0 7,75(dd, J1= 2,0 Hz, Jo= 8,5 Hz, 1H), 7,36-7,33 [M+H]". (m, 2H), 7,28-7,23 (m, 2H), 5,47(bs, 1H), 4,68 (s, 2H), 3,99 (s, 2H); RMN de *H (400 MHz, DMSO-ds) 5 10,53 (s, 1H), 8,65 (s, 1H), 8,12 8,02 (m, 2H), 7,93 — 7,82 (m, LCMS (ESI) m/z: 1H), 7,33 — 7,30 (dd, J = 8,3, 5,7 Hz, 2H), 7,14 — 339,1 [M+H]+. 7,10 (t, J = 8,8 Hz, 2H), 7,04 — 7,01 (d J= 9,9 Hz, 1H), 4,10 (s, 2H), 3,60 (s, 3H). RMN de *H (400 MHz, DMSO-ds) 5 10,47 (s, 1H), 8,64 (s, 1H), 8,33 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 8,02 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,92 — 7,82 (m, 1H), 7,76 — 7,73 LCMS (ESI) m/z: (dd, J=9,7,2,7 Hz, 1H), 7,32—-7,30 (dd, J=8,3, 338,0 [M+H]+. 5,7 Hz, 2H), 7,14 -7,10 (t, J = 8,8 Hz, 2H), 6,41 (d, J = 9,7 Hz, 1H), 4,06 — 4,03 (d, J = 24,4 Hz, 2H), 3,43 (s, 3H). RMN de '*H (500 MHz, DMSO-ds) 5 10,50 (s, 1H), 8,68 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 8,35 (d, J=2,0 Hz, 1H), 8,22 (d, J= 8,5 Hz, 1H), 8,18 (d, J= 0,7 Hz, LCMS (ESI) m/z: 497 1H), 7,81 (dd, J = 8,5, 2,3 Hz, 1H), 7,68 — 7,60 338,0[M+H]*. (m, 1H), 7,41 — 7,31 (m, 1H), 7,13 (dd, J= 11,4, 4,8 Hz, 2H), 7,06-7,03 (m, 1H), 4,68 (s, 2H), 4,00 (m, 2H). RMN de *H (500 MHz, DMSO-ds) 5 10,43 (s, 1H), 9,22 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 8,62 (dd, J= 8,1, 498 LCMS (ESI) m/z: 1,9 Hz, 1H), 8,41 (d, J= 1,6 Hz, 1H), 8,33 (d, J= 364,0[M+H]*. 8,1 Hz, 1H), 8,21 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,89 (dd, J = 8,5, 2,0 Hz, 1H), 7,06 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 6,70 — 6,46 (m, 4H), 4,31 (s, 2H).
Nº de CMPD Dados de Caracterização RMN de *H (500 MHz, DMSO-ds) 5 11,15 (s, 1H), 9,16 (d, J= 1,8 Hz, 1H), 8,44 (dd, J=8,4,2,3 Hz, LCMS (ESI) m/z: | 1H), 8,36 (d, J= 2,0 Hz, 1H), 8,14 (d, J= 8,5 Hz, 418,0 [M+H]". 1H), 7,84 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,75 (dd, J= 8,5, 2,3 Hz, 1H), 7,40 — 7,32 (m, 2H), 7,22-7,28 (m, 2H), 6,76 (s, 1H), 6,39 (s, 1H), 3,99 (s, 2H).
RMN de *H (500 MHz, DMSO-d6s) 5 10,63 (s, 1H), 9,54 (s, 2H), 8,36 (s, 1H), 8,16 (d, J = 8,4 Hz, LCMS (ESI) m/z: 1H), 7,80 (d, J= 8,1 Hz, 1H), 7,35 (dd, J = 14,5, 334,0 [M+H]".
7,8 Hz, 1H), 7,13 (t, J = 8,6 Hz, 2H), 7,05 (dd, J = 12,7, 4,6 Hz, 1H), 4,00 (s, 2H).
RMN de *H (500 MHz, DMSO-ds) 5 9,74 (s, 1H), 8,34 (d, J= 1,9 Hz, 1H), 8,09 (d, J= 8,4 Hz, 1H), LCMS (ESI) m/z: 7,94 (d, J=9,7 Hz, 1H), 7,82— 7,63 (m, 2H), 7,40 379,1 [M+H]".
— 7,31 (m, 2H), 7,380 — 7,20 (m, 2H), 7,14 (d J= 9,7 Hz, 1H), 5,92 — 5,68 (m, 2H), 3,98 (s, 2H).
RMN de *H (500 MHz, DMSO-ds) 5 10,42 (s, 1H), 9,22 (d, J= 1,5 Hz, 1H), 8,55 (dd, J = 8,0, 1,5 Hz, LCMS (ESI) m/z: 1H), 8,35 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 8,30 (d, J=8,0 Hz, 366,1/368,0 1H), 8,20 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,79 (dd, J= 8,0, [M+H]+.
1,5 Hz, 1H), 7,36-7,32 (m, 2H), 7,28-7,24 (m, 2H), 3,98 (s, 2H), 2,7 (s, 3H); RMN de *H (500 MHz, DMSO-ds) 5 11,25 (s, 1H), 9,13 (s, 1H), 8,79 (s, 1H), 8,48 (s, 1H), 8,37 LCMS (ESI) m/z: (d, J= 1,9 Hz, 1H), 8,12 (d, J=8,5 Hz, 1H), 7,85 356,0[M+H]*.
— 7,72 (m, 1H), 7,47 — 7,32 (m, 3H), 7,13 (d, J= 1,9 Hz, 1H), 4,68 (s, 2H), 3,98 (s, 2H).
RMN de *H (500 MHz, DMSO-d6s) 5 10,46 (s, 1H), 9,14 (s, 2H), 8,35 (s, 1H), 8,17 (d, JU = 8,3 Hz, LCMS (ESI) m/z: 1H), 7,79 (dd, J = 8,5, 2,2 Hz, 1H), 7,46 — 7,30 327,1 [M+H]".
(m, 1H), 7,13 (dd, J = 12,0, 4,9 Hz, 2H), 7,04 (td, J=8,7,2,3 Hz, 1H), 4,00 (s, 2H).
Nº de CMPD Dados de Caracterização RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) 5 11,11 (s, 1H), 8,84 — 8,63 (m, 2H), 8,35 (dd, J = 2,5, 0,8 LCMS (ESI) m/z: |Hz, 1H), 8,11 (dd, J = 8,4, 0,8 Hz, 1H), 8,01 — 308,3 [M+H]+. 7,82 (m, 2H), 7,83 — 7,48 (m, 4H), 7,35 (td, J = 8,0, 6,3 Hz, 1H), 7,21 — 6,97 (m, 3H), 3,99 (s, 2H).
RMN de 1H (300 MHz, Clorofórmio-d) 5 10,32 (s, 1H), 8,85 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 8,42-8,31 (m, 1H), LCMS (ESI) m/z: [8,27 (dd, J=2,4,0,8 Hz, 1H), 7,93 (d, J= 4,9 Hz, 349,3 [M+H]+. 1H), 7,59 (dd, J = 8,5, 24 Hz, 1H), 7,39 — 7,21 (m, 2H), 7,09 — 6,80 (m, 3H), 2,46 — 2,28 (m, 1H), 1,33 — 1,11 (m, 4H).
RMN de *H (500 MHz, DMSO-ds) 5 10,41 (s, 1H), 9,22 (s, 1H), 8,55 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 8,34(s, 1H), LCMS (ESI) m/z: 507 8,31 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 8,20 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 368,1 [M+H]+ 7,79 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,39-7,33 (m, 2H), 7,12 (s, 1H), 3,97 (s, 2H), 2,70 (s, 3H); .
RMN de *H (500 MHz, DMSO-ds) 5 10,90 (s, 1H), 8,32 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,15 (s, 1H), 7,99 (d, J LCMS (ESI) m/z: =8,5 Hz, 1H), 7,71 (dd, J=8,6,2,3 Hz, 1H), 7,42 346,1 [M+H]".
— 7,30 (m, 2H), 7,11 (s, 1H), 3,95 (s, 2H), 3,35 (s, 3H).
RMN de *H (500 MHz, DMSO-ds) 5 10,91 (s, 1H), LCMS (ESI) m/z: [8,35 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,00 (d, J 346,1 [M+H]". = 8,5 Hz, 1H), 7,75 (dd, J = 8,5, 2,0 Hz, 1H), 7,06 (m, 3H), 3,98 (s, 2H), 3,35 (s, 3H).
RMN de *H (400 MHz, DMSO-ds) 5 10,37 (s, 1H), 8,71 (d, J= 1,6 Hz, 1H), 8,34 (d, J= 2,0 Hz, 1H), LCMS (ESI) m/z: 8,21 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 8,16 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 510 368,1/370,1 8,05 (dd, J = 8,0, 2,0 Hz, 1H), 7,78 (dd, J= 8,4, [M+H]+.
2,4 Hz, 1H), 7,36 (d, J= 1,6 Hz, 1H), 7,33 (d, J= 7,6 Hz, 1H), 7,28-7,24 (m, 2H), 5,55 (d, J= 4,4
Nº de CMPD Dados de Caracterização Hz, 1H), 4,93-4,91 (m, 1H), 3,98 (s, 2H), 1,40 (d, J=6,8 Hz, 3H); RMN de *H (400 MHz, DMSO-ds) 5 10,38 (s, 1H), 8,71 (d, J= 1,6 Hz, 1H), 8,33 (d, J= 2,0 Hz, 1H), 8,21 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 8,16 (d, J = 8,0 Hz, 1H), LCMS (ESI) m/z: 511 8,05 (dd, J = 8,0, 2,0 Hz, 1H), 7,78 (dd, J= 8,4, 370,2 [M+H]+. 2,4 Hz, 1H), 7,41-7,33 (m, 2H), 7,14-7,11 (m, 1H), 5,55 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 4,95-4,89 (m, 1H), 3,97 (s, 2H), 1,40 (d, J= 6,4 Hz, 3H); RMN de *H (400 MHz, DMSO-ds) 5 8,38-8,35 (m, 2H), 8,18 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,05 (d, J= 8,4 Hz, LCMS (ESI) m/z: 1H), 7,80 (dd, J = 8,4, 2,4 Hz, 1H), 7,37-7,33 (m, 512 369,1/371,1 2H), 7,29-7,25 (m, 2H), 5,85 (d, J = 4,0 Hz, 1H), [M+H]+. 5,14-5,11 (m, 1H), 4,00 (s, 2H), 1,50 (d, J= 6,4 Hz, 3H); LCMS (ESI) m/z: 369,1/371,1 [M+H]*. RMN de '*H (400 MHz, DMSO-ds) 5 11,02 (s, 1H), 9,05 (d, J= 2,0 Hz, 1H), 8,34(t, J= 5,2, 2H), 513 LCMS (ESI) m/z: [8,13 (d, J = 8,4Hz, 1H), 7,74-7,67 (m, 1H), 370,0[M+H]*. 7,63(d, J = 4,0 Hz, 1H), 7,10-7,04(m, 3H), 5,54 (s, 1H), 4,82-4,77 (m, 1H), 3,99 (s, 2H), 1,39 (d, J=6,0 Hz, 3H). RMN de '*H (400 MHz, DMSO-ds) 5 11,01 (s, 1H), 9,05 (d, J= 1,8 Hz, 1H), 8,47 — 8,29 (m, 2H), 8,13 (d, J=8,5 Hz, 1H), 7,73 (dd, J=8,6,2,4 Hz, LCMS (ESI) m/z: 514 1H), 7,63 (d, J= 8,2 Hz, 1H), 7,47 —7,29 (m, 2H), 370,0[M+H]*. 7,17 —7,06 (m, 1H), 5,54 (d, J=4,7 Hz, 1H), 4,88 — 4,65 (m, 1H), 3,97 (s, 2H), 1,39 (d, J= 6,6 Hz, 3H). RMN de *H (400 MHz, DMSO-d6s) 5 10,94 (s, 1H), 515 LCMS (ESI) m/z: [8,33 (s, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,77 (d, J = 40,6 Hz, 356,1 [M+H]". 2H), 7,37 (s, 2H), 7,03 (d, J = 68,1 Hz, 2H), 6,61 (s, 1H), 3,96 (s, 2H), 3,40 (s, 3H).
Nº de CMPD Dados de Caracterização RMN de *H (400 MHz, DMSO-ds) 5 10,66 (bs, 1H), 8,50 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,40 (d, J=2,0 Hz, LCMS (ESI) m/z: 516 1H), 8,36 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,18 (d, J= 8,8 Hz, 369,1 [M+H]+. 1H), 7,82 (dd, J = 8,4, 2,4 Hz, 1H), 7,42-7,34 (m, 2H), 7,15-7,13 (m, 1H), 3,99 (s, 2H), 2,85 (s, 3H); RMN de *H (400 MHz, DMSO-ds) 5 10,75 (s, 1H), LCMS (ESI) m/z: 8,50 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,40 (d, J= 2,0 Hz, 1H), 517 367,0/369,1 8,36 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,18 (d, J= 8,4 Hz, 1H), [M+H]+ 7,82 (dd, J= 8,4, 2,4 Hz, 1H), 7,38-7,33 (m, 2H), 7,29-7,25 (m, 2H), 4,01 (s, 2H), 2,85 (s, 3H); RMN de *H (400 MHz, DMSO-d6s) 5 10,47 (s, 1H), 9,25 (s, 2H), 8,34 (s, 1H), 8,17 (d, JU = 8,3 Hz, LCMS (ESI) m/z: 518 1H), 7,79 (dd, J = 8,5, 2,1 Hz, 1H), 7,38 (ddd, J 405,0 [M+H]". = 19,4,7,6, 5,3 Hz, 2H), 7,13 (d, J= 2,0 Hz, 1H), 3,97 (s, 2H). RMN de '*H (400 MHz, DMSO-ds) 5 11,02 (s, 1H), 9,05(d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,36-8,40 (m, 2H), 519 LCMS (ESI) m/z: [8,13 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,75-7,72 (m, 1H), 7,63 368,0[M+H]*. (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,37-7,33(m, 2H), 7,29-7,24 (m, 2H), 5,54 (d, J = 4,4 Hz, 1H),4,81 — 4,78 (m, 1H), 3,98 (s, 2H),1,39 (d, J = 6,8 Hz, 3H). RMN de '*H (400 MHz, DMSO-ds) 5 11,02 (s, 1H), 9,05(d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,36-8,40 (m, 2H), LCMS (ESI) m/z: [8,13 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,75-7,72 (m, 1H), 7,63 368,0[M+H]*. (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,37-7,33(m, 2H), 7,29-7,24 (m, 2H), 5,54 (d, J = 4,4 Hz, 1H),4,81 — 4,78 (m, 1H), 3,98 (s, 2H),1,40 (d, J = 6,8 Hz, 3H). RMN de *H (400 MHz, DMSO-d6s) 5 11,27 (s, 1H), 9,47 (s, 2H), 9,28 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 8,95 (d, J LCMS (ESI) m/z: = 9,6 Hz, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,09 (d, J = 8,0 Hz, 364,9 [M+H]". 1H), 7,83 (dd, J = 8,5, 2,3 Hz, 1H), 7,38 — 7,33 (m, 2H), 7,30 — 7,28 (m, 2H), 4,01 (s, 2H).
Nº de CMPD Dados de Caracterização RMN de '*H (400 MHz, DMSO-ds) 5 11,02 (s, 1H), 9,05 (s, 1H), 8,35 (s, 2H), 8,13 (d, J = 8,3 LCMS (ESI) m/z: |Hz, 1H), 7,73 (d, J= 8,5 Hz, 1H), 7,63 (d, J= 8,0 385,9[M+H]*. Hz, 1H), 7,53 (d, J=7,2 Hz, 1H), 7,42- 7,20 (m, 2H), 5,55 (s, 1H), 4,80 (d, JU = 6,0 Hz, 1H), 3,97 (s, 2H), 1,39 (d, J= 6,4 Hz, 3H).
RMN de *H (400 MHz, DMSO-d6s) 5 10,02 (s, 1H), 8,33 (d, J= 1,8 Hz, 1H), 8,08 (d, J = 8,4 Hz, 1H), LCMS (ESI) m/z: 7,88 (d, J= 1,2 Hz, 1H), 7,75 (dd, J=8,5,2,4 Hz, 371,0 [M+H]".
1H), 7,36 — 7,33 (m, 2H), 7,12 (s, 1H), 3,96 (s, 2H), 3,79 (s, 3H), 2,17 (d, J= 1,1 Hz, 3H).
RMN de *H (400 MHz, DMSO-ds) 5 10,07 (s, 1H), 8,35 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 8,09 (d, J = 8,5 Hz, 1H), LCMS (ESI) m/z: 7,89 (d, J= 1,2 Hz, 1H), 7,78 (dd, J=8,5,2,4 Hz, 371,0 [M+H]".
1H), 7,14 — 6,96 (m, 3H), 3,99 (s, 2H), 3,80 (s, 3H), 2,17 (d, J= 1,1 Hz, 3H).
RMN de *H (400 MHz, DMSO-ds) 5 9,43(s, 2H), LCMS (ESI) m/z: |8,36(d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,12(d, J = 8,4 Hz, 1H), 352,0 [M+H]". 7,77(dd, Ji= 2,0 Hz, Jo= 8,4 Hz, 1H), 7,40- 7,33(m, 2H), 7,13-7,12(m, 1H), 3,97(s, 2H); RMN de *H (400 MHz, DMSO-ds) 5 11,30 (s, 1H), LCMS (ESI) m/z: [9,26 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,76 (d, J= 1,6 Hz, 1H), 351,1 [M+H]+. 8,56-8,59 (q, J = 3,6 Hz, 1H), 7,96-8,14 (m, 3H), 7,08-7,12 (m, 3H), 4,16 (s, 2H).
RMN de *H (400 MHz, DMSO-ds) 5 11,64 (s, 1H), 9,14 (s, 1H), 8,83 (s, 1H), 8,40 (d, J = 1,9 Hz, LCMS (ESI) m/z: 527 1H), 8,12 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,78 (dd, J= 8,5, 399,0 [M+H]".
2,3 Hz, 1H), 7,40 — 7,31 (m, 1H), 7,14 (t, J= 8,0 Hz, 2H), 7,06 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,01 (s, 2H).
RMN de *H (400 MHz, DMSO-ds) 5 10,15 (s, 1H), LCMS (ESI) m/z: 8,36 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,09 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 391,0 [M+H]".
7,95 (d, J= 9,7 Hz, 1H), 7,78 (dd, J=8,5,2,3 Hz,
Nº de CMPD Dados de Caracterização 1H), 7,50 - 7,38 (m, 2H), 7,08 (d, J = 9,7 Hz, 1H), 3,97 (s, 2H), 3,79 (s, 3H). RMN de *H (400 MHz, DMSO-ds) 5 11,02 (s, 1H), 9,06 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 8,40 — 8,33 (m, 2H), 8,13 (d, J=8,5 Hz, 1H), 7,73 (dd, J = 8,5, 2,3 Hz, LCMS (ESI) m/z: 1H), 7,63 (d, J =8,2 Hz, 1H), 7,41 -7,27 (m, 1H), 352,0[M+H]*. 7,20 — 7,09 (m, 2H), 7,06-7,02 (m, 1H), 5,55 (s, 1H), 4,80 (q, J = 6,5 Hz, 1H), 3,99 (s, 2H), 1,40 (d, J=6,6 Hz, 3H). RMN de *H (400 MHz, DMSO-d6) 5 10,58 (s, 1H), 8,38-8,35 (m, 2H), 8,18 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,05 LCMS (ESI) m/z: |(d, J=8,8 Hz, 1H), 7,80 (dd, J = 8,4, 2,4 Hz, 1H), 3711[MHH]+. — |7,42-7,34 (m, 2H), 7,15-7,12 (m, 1H), 5,86 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 5,13-5,11 (m, 1H), 3,98 (s, 2H), 1,50 (d, J = 6,8 Hz, 3H); RMN de *H (400 MHz, DMSO-d6) 5 10,07 (s, 1H), 8,33 (d, J= 1,9 Hz, 1H), 8,09 (d, J = 8,5 Hz, 1H), LCMS (ESI) m/z: 7,79 (s, 1H), 7,76 (dd, J = 8,5, 2,3 Hz, 1H), 7,38 367,1 [MH]. — |- 7,35 (m, 1H), 7,21 — 7,09 (m, 2H), 7,08 - 7,03 (m, 1H), 3,99 (s, 2H), 3,80 (s, 3H), 2,57 — 2,53 (m, 2H), 1,16 (t, J = 7,4 Hz, 3H). RMN de *H (400 MHz, DMSO-d6) 5 12,15 (s, 1H), LCMS (ESI) m/z: 8,36 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,22 (dt, J = 14,0, 64 357,1[M+H]". — Hz, 3H), 7,78 (dd, J = 8,5, 2,3 Hz, 1H), 7,13 - 7,00 (m, 3H), 3,99 (s, 2H), 3,84 (s, 3H). RMN de *H (400 MHz, DMSO-d6) 5 10,94 (s, 1H), 8,36 (d, J=2,0 Hz, 1H), 8,06 (d, J = 8,5 Hz, 1H), LCMS (ESI) m/z: 7,81 (d, J=7,0 Hz, 1H), 7,75 (dd, J = 8,5, 2,3 Hz, 356,1 [MH]. — [1H),7,14 7,00 (m, 3H), 6,95 (d, J= 1,7 Hz, 1H), 6,61 (dd, J = 7,0, 1,9 Hz, 1H), 3,99 (s, 2H), 3,47 (s, 3H). | sa | LCMS (ESI) m/z: | RMN de *H (400 MHz, DMSO-ds) 5 10,40 (s, 1H),
358,1 [M+H]". 9,21 (d, J= 1,0 Hz, 1H), 8,62 (dd, J = 8,0, 1,9 Hz, 1H), 8,37 (d, J= 1,8 Hz, 1H), 8,32 (d, J= 8,2 Hz, 1H), 8,18 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,90 (dd, JU = 6,2, 2,0 Hz, 1H), 7,81 (dd, J = 8,5, 2,0 Hz, 1H), 7,77 — 7,64 (m, 1H), 7,47 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 4,03 (s, 2H). RMN de *H (400 MHz, DMSO-ds) 5 11,34 (s, 1H), 9,22 (s, 1H), 8,53 (dd, J =8,0, 2,0 Hz, 1H), 8,40 LCMS (ESI) m/z: |(d, J= 2,0 Hz, 1H), 8,20 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 8,13 358,0 [M+H]+. (d, J= 8,8 Hz, 1H), 7,80 (dd, J =8,8, 2,4 Hz, 1H), 7,73-7,69 (m, 2H), 7,59 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 4,06 (s, 2H); RMN de *H (400 MHz, DMSO-ds) 5 10,41 (s, 1H), 9,22( dd, J =2,0, 0,8 Hz, 1H), 8,62 (dd, J = LCMS (ESI) m/z: 8,0, 2,0 Hz, 1H), 8,40 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,32 358,0 [M+H]+. (dd, Jy =8,4, 0,8 Hz, 1H), 8,19 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 7,84 (dd, J =8,8, 2,4 Hz, 1H), 7,72-7,70 (m, 2H), 7,61-7,58 (m, 1H), 4,06 (s, 2H); RMN de *H (400 MHz, DMSO-ds) 5 10,15 (s, 1H), 8,29 (d, J= 2,1 Hz, 1H), 8,08 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 537 LCMS (ESI) m/z: [7,95 (d, J = 9,7 Hz, 1H), 7,70 (dd, JU = 8,5, 2,2 Hz, 357,0 [M+H]". 1H), 7,41 (dd, J = 15,4, 8,7 Hz, 1H), 7,29 —7,19 (m, 1H), 7,06 (dd, J = 13,5, 6,1 Hz, 2H), 3,98 (s, 2H), 3,79 (s, 3H). RMN de *H (400 MHz, DMSO-ds) 5 10,58 (s, 1H), 8,67 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 8,27 (s, 1H), 8,11 -—7,89 LCMS (ESI) m/z: |(m, 2H), 7,73 — 7,58 (m, 1H), 7,41 (dd, J = 15,5, 356,0 [M+H]". 8,6 Hz, 1H), 7,29 — 7,18 (m, 1H), 7,07 (t, J=8,3 Hz, 1H), 6,43 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 3,96 (s, 2H), 3,50 (s, 3H). LCMS (ESI) m/z: | RMN de *H (400 MHz, DMSO-ds) 5 10,14 (s, 1H), > EEN
=9,7 Hz, 1H), 7,73 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,24 (td, J=8,9,4,8 Hz, 2H), 7,19 - 7,00 (m, 2H), 3,99 (s, 2H), 3,79 (s, 3H). RMN de *H (400 MHz, DMSO-d6) 5 10,74 (s, 1H), 8,33 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,03 (d, J = 8,5 Hz, 1H), LCMS (ESI) m/z: [7,71 (dd, J = 8,6, 2,3 Hz, 1H), 7,35 (dd, J = 14,3, 341,0 [M+H]*. — [8,0 Hz, 1H), 7,19 (s, 1H), 7,15 — 7,08 (m, 2H), 7,04 (dd, J = 12,0, 5,5 Hz, 1H), 4,41 (s, 2H), 4,04 (s, 3H), 3,98 (s, 2H). RMN de *H (400 MHz, DMSO-d6) 5 11,32(s, 1H), 9,22(d, J =1,6 Hz, 1H), 8,53(dd, Ji= 2,0 Hz, Jo= LCMS (ESI) m/z: |8,4 Hz, 1H), 8,36(d, J =2,4 Hz, 1H), 8,20(dd, Ji= 351,1 [M+H]I*. — [0,4 Hz, Jo= 8,0 Hz, 1H), 8,12(d, J =8,8 Hz, 1H), 7,75(dd, Ji= 2,4 Hz, Jo= 8,8 Hz, 1H), 7,40- 7,33(m, 2H), 7,13-7,10(m, 1H), 3,97(s, 2H); RMN de *H (400 MHz, DMSO-ds) 5 11,29 (s, 1H), 8,94 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 8,53 (s, 1H), 8,37 LCMS (ESI) m/z: |(d, J=2,1 Hz, 1H), 8,20 (dd, J=5,1,1,7 Hz, 1H), 351,0/M+HJ*. — [8,11 (d, J=8,5 Hz, 1H), 7,76 (dd, J =8,5,2,4 Hz, 1H), 7,47 — 7,28 (m, 2H), 7,13 (s, 1H), 3,98 (s, 2H). RMN de *H (400 MHz, DMSO-d6) 5 10,54 (s, 1H), 8,67 (d, J=2,6 Hz, 1H), 8,33 (d, J=2,1 Hz, 1H), LCMS (ESI) m/z: [8,06 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,98 (dd, J = 9,5, 2,7 Hz, 390,0 [MHH]*. — [1H), 7,72 (dd, J = 8,6, 2,3 Hz, 1H), 7,42 (ddd, J =12,9,6,5, 1,8 Hz, 2H), 6,43 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 3,95 (s, 2H), 3,50 (s, 3H). RMN de *H (400 MHz, DMSO-d6) 5 10,53(s, 1H), 8,97(s, 2H), 8,34(d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,19(d, J = LCMS (ESI) m/z: 389,1 [MsHT. 8,4 Hz, 1H), 7,80(dd, J1= 2,0 Hz, Jo=8,4 Hz, 1H), 7,38-7,32(m, 1H), 7,14-7,11(m, 2H), 7,04(td, Ji= 2,4 Hz, Jo= 8,8 Hz, 1H), 4,68(s, 2H), 4,00(s, 2H);
RMN de *H (400 MHz, DMSO-d6)5 10,53 (s, 1H), 10,53 (s, 1H), 8,66 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 8,66 (d, J =2,6 Hz, 1H), 8,31 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,31 (d, J LCMS (ESI) m/z: [= 2,1 Hz, 1H), 8,06 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,98 (dd, 370,2IM+H]. — |U =9,5,2,7 Hz, 1H), 7,69 (dd, J = 8,6, 2,4 Hz, 1H), 7,50 — 7,37 (m, 4H), 7,00 (t, J = 56,0 Hz, 1H), 6,43 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 4,03 (s, 2H), 4,03 (s, 2H), 3,50 (s, 3H), 3,50 (s, 3H). RMN de *H (400 MHz, DMSO-d6) 5 12,12 (s, 1H), 8,33 (d, J=1,9 Hz, 1H), 8,25 8,20 (m, 2H), 8,18 LCMS (ESI) m/z: |(d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,75 (dd, J =8,5, 2,2 Hz, 1H), 339,0 [M*H]*. — [7,35 (dd, J = 14,3, 8,0 Hz, 1H), 7,16 — 7,08 (m, 2H), 7,04 (td, J = 8,6, 2,3 Hz, 1H), 3,98 (s, 2H), 3,83 (s, 3H). RMN de *H (400 MHz, DMSO-d6) 5 12,13 (s, 1H), 8,33 (d, J=2,0 Hz, 1H), 8,22 (q, J = 4,3 Hz, 2H), 547 LOMS (ES) m/zil3 12 (d, J=8,5 Hz, 1H), 7,75 (dd, J =8,5,2,2 Hz, 357,0 [M+H]". 1H), 7,42 — 7,29 (m, 2H), 7,15 — 7,07 (m, 1H), 3,96 (s, 2H), 3,84 (s, 3H). RMN de *H (400 MHz, DMSO-d65) 5 10,15 (s, 1H), 8,54 (d, J=6,5 Hz, 1H), 8,36 (d, J = 1,9 Hz, 1H), LCMS (ESI) m/z: 367,10MH)" 8,11 (d, J=8,4 Hz, 1H), 7,78 (dd, J =8,5,2,3 Hz, 1H), 7,46-7,29 (m, 2H), 7,17-7,08 (m, 1H), 7,04 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 3,97 (s, 2H), 3,54 (s, 3H). RMN de *H (400 MHz, DMSO-d6) 5 10,62 (s, 1H), LCMS (ESI) m/z: [9,54 (s, 2H), 8,36 (s, 1H), 8,16 (d, J = 8,0 Hz, 352,0 [MHH]*. — [1H), 7,79 (dd, J = 8,5, 2,0 Hz, 1H), 7,37 (dt J = 19,4, 5,6 Hz, 2H), 7,13 (s, 1H), 3,98 (s, 2H). RMN de *H (400 MHz, DMSO-d6) 5 10,54 (s, 1H), LCMS (ESI) m/z: [8,66 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 8,32 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 363,1 [M+H]*. — [8,06 (d, J=8,5 Hz, 1H), 7,98 (dd, J =9,5,2,7 Hz, 1H), 7,88 (dd, J = 6,3, 2,2 Hz, 1H), 7,70 (dd, J =
Nº de CMPD Dados de Caracterização 8,0, 2,2 Hz, 2H), 7,47 (t, J= 8,0 Hz, 1H), 6,43 (d, J=9,0 Hz, 1H), 4,00 (s, 2H), 3,50 (s, 3H). RMN de *H (400 MHz, DMSO-d6s) 5 10,14 (s, 1H), 8,30 (t, J = 10,6 Hz, 1H), 8,09 (d, J= 8,5 Hz, 1H), LCMS (ESI) m/z: [7,95 (d, J = 9,7 Hz, 1H), 7,72 (dd, J =8,5,2,1 Hz, 357,2 [M+H]". 1H), 7,31 (dt, J = 7,7, 6,8 Hz, 1H), 7,25 — 7,13 (m, 2H), 7,08 (d, J = 9,7 Hz, 1H), 4,06 (s, 2H), 3,79 (s, 3H). RMN de *H (400 MHz, DMSO-d6s) 5 10,55 (s, 1H), 8,67 (d, J= 2,5 Hz, 1H), 8,29 (d, J= 1,9 Hz, 1H), LCMS (ESI) m/z: [8,07 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,98 (dd, J = 9,5, 2,6 Hz, 356,2 [M+H]". 1H), 7,66 (dd, J = 8,6, 2,2 Hz, 1H), 7,42 — 7,25 (m, 1H), 7,24 — 7,08 (m, 2H), 6,43 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 4,04 (s, 2H), 3,50 (s, 3H). RMN de *H (400 MHz, DMSO-d6s) 5 10,46(s, 1H), 9,17(s, 2H), 8,36(d, JU = 2,0 Hz, 1H), 8,20(d, J = LCMS (ESI) m/z: 8,4 Hz, 1H), 7,81(dd, Ji= 2,0 Hz, Jo= 8,4 Hz, 1H), 353,1 [M+H]". 7,09-7,04(m, 3H), 6,87(dd, J1= 11,6 Hz, Jo= 18,0 Hz, 1H), 6,31(d, J= 18,0 Hz, 1H), 5,68(d, J = 10,8 Hz, 1H), 4,00(s, 2H); RMN de *H (400 MHz, DMSO-ds) 5 10,41 (s, 1H), LCMS (ESI) m/z: [9,54 — 9,07 (m, 3H), 8,36 (d, J= 1,9 Hz, 1H), 8,17 371,0 [M+H]". (d, J= 8,5 Hz, 1H), 7,80 (dd, J=8,5, 2,2 Hz, 1H), 7,43 — 7,30 (m, 2H), 7,13 (brs, 1H), 3,98 (s, 2H). RMN de *H (400 MHz, DMSO-ds) 5 11,54 (s, 1H), 9,65 (s, 1H), 9,26 (s, 1H), 8,73 (s, 1H), 8,40 (s, LCMS (ESI) m/z: 1H), 8,12 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,77 (dd, J= 8,5, 365,1 [M+H]". 2,3 Hz, 1H), 7,36 (td, J = 8,0, 6,4 Hz, 1H), 7,14 (dd, J = 10,4, 4,3 Hz, 2H), 7,05 (td, J = 8,6, 2,3 Hz, 1H), 4,01 (s, 2H). LCMS (ESI) m/z: | RMN de *H (400 MHz, DMSO-ds) 5 11,53 (s, 1H), 381,0 [M+H]". 9,64 (s, 1H), 9,26 (s, 1H), 8,73 (s, 1H), 8,40 (d, J
Nº de CMPD Dados de Caracterização =1,7 Hz, 1H), 8,12 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,77 (dd, J=8,5,2,1 Hz, 1H), 7,42 — 7,32 (m, 2H), 7,31 — 7,22 (m, 2H), 4,01 (s, 2H). RMN de *H (400 MHz, MeOD-d;) 5 8,98 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,38 — 8,22 (m, 2H), 8,15 (d, J= 8,5 557 LCMS (ESI) m/z: |Hz, 1H), 7,90 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,69 (dd, J =
380. O[M+H]*. 8,5, 2,3 Hz, 1H), 7,10-7,25 (m, 4H), 4,01 (s, 2H), 1,45 (dd, J = 7,5, 4,4 Hz, 2H), 1,28 (dd, J=7,5, 4,4 Hz, 2H). RMN de *H (400 MHz, DMSO-ds) 5 10,14 (s, 1H), 8,36 (d, J= 1,7 Hz, 1H), 8,09 (d, J = 8,5 Hz, 1H), LCMS (ESI) m/z: 7,95 (d, J=9,7 Hz, 1H), 7,90 — 7,81 (m, 1H), 7,81 382,0 [M+H]". — 7,73 (m, 2H), 7,08 (d, J= 9,7 Hz, 1H), 4,01 (s, 2H), 3,79 (s, 3H). RMN de *H (400 MHz, DMSO-d6s) 5 10,49(s, 1H), 8,97(s, 2H), 8,36(d, JU = 2,0 Hz, 1H), 8,19(d, J = LCMS (ESI) m/z: 8,4 Hz, 1H), 7,81(dd, Ji=2,0 Hz, Jo= 8,4 Hz, 1H), 357,1 [M+H]". 7,06-7,04(m, 3H), 5,63 (t, J= 5,7 Hz, 1H), 4,68(d, J=6,0 Hz, 2H), 4,00(s, 2H); RMN de *H (400 MHz, DMSO-ds) 5 9,46 (s, 1H), 8,28 (d, J=2,1 Hz, 1H), 8,09 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,72 (dd, J=8,5, 2,2 Hz, 1H), 7,34 (dd, J= 14,3, LCMS (ESI) m/z: 8,0 Hz, 1H), 7,18 — 7,09 (m, 2H), 7,06-7,02 (m, 341,0[M+H]*. 1H), 6,75 (s, 1H), 5,43 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 4,55 (d, J= 4,7 Hz, 2H), 3,97 (d, J= 5,8 Hz, 2H), 3,91 (s, 3H). RMN de *H (400 MHz, DMSO-ds) 5 10,12 (s, 1H), 8,34 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,09 (d, J = 8,5 Hz, LCMS (ESI) m/z: 1H),7,95 (d, J = 9,7 Hz, 1H), 7,75 (dd, J = 8,5, 371,0[M+H]*. 2,3 Hz, 1H), 7,44 — 7,25 (m, 4H), 7,15 — 6,82(t, J = 56,0 Hz, 1H), 7,10 (d, J = 9,6Hz, 1H), 4,05 (s, 2H), 3,79 (s, 3H).
RMN de *H (400 MHz, DMSO-ds) 5 10,15 (s, 1H), 8,37 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,10 (d, J = 8,5 Hz, LCMS (ESI) m/z: 1H), 7,95 (d, J = 9,7 Hz, 1H), 7,83 —7,75 (m, 1H), 388,9[M+H]".
7,36 (d, J= 12,8 Hz, 2H), 7,28 (d, J = 8,8 Hz, 1H),
ES RMN de *H (400 MHz, DMSO-ds) 5 11,29 (s, 1H), 8,94 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 8,53 (s, 1H), 8,37 LCMS (ESI) m/z: [(d, J=2,1 Hz, 1H), 8,20 (dd, J=5,1,1,7 Hz, 1H), 351,0/M+HJ*. — [8,11 (d, J=8,5 Hz, 1H), 7,76 (dd, J =8,5,2,4 Hz, 1H), 7,47 — 7,28 (m, 2H), 7,13 (s, 1H), 3,98 (s, 2H).
RMN de *H (400 MHz, DMSO-d6) 5 10,13 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,08 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,95 (d, J LCMS (ESI) m/z: |= 9,6 Hz, 1H), 7,89 (d, J= 4,7 Hz, 1H), 7,76 (d, J 364,1 [M+H]*. — |=8,2 Hz, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,47 (t, J = 9,0 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 4,02 (s, 2H), 3,79 (s, 3H).
RMN de *H (400 MHz, DMSO-d6) 5 10,54 (s, 1H), 8,67 (d, J=2,6 Hz, 1H), 8,29 (d, J=2,0 Hz, 1H), 8,06 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,98 (dd, J =9,5,2,7 Hz, LCMS (ESI) m/z: 366,1 [MSHD. 1H), 7,67 (dd, J = 8,6, 2,2 Hz, 1H), 7,25 (ddd, J =14,1,7,1,3,9 Hz, 2H), 7,14 (td, J =8,2, 4,5 Hz, 1H), 6,43 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 3,97 (s, 2H), 3,50 (s, 3H).
RMN de *H (400 MHz, DMSO-d6) 5 10,55 (s, 1H), 8,66 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 8,24 (d, J= 1,9 Hz, 1H), LCMS (ESI) m/z: [8,05 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,97 (dd, J =9,5,2,7 Hz, 356,1 [M+H]*. — [1H), 7,60 (dd, J = 8,5, 2,2 Hz, 1H), 7,38 (t J = 8,3 Hz, 1H), 7,13 (t, J =7,9 Hz, 2H), 6,42 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 3,99 (s, 2H), 3,49 (s, 3H). 365,1 [M+*H]+. — [8,77-8,78 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 8,72 (s, 1H), 8,62
(s, 1H), 8,50-8,51 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,15-8,17 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,96-7,99 (m, 1H), 7,52-7,54 (m, 1H), 7,34-7,40 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,15- 7,21(m, 2H), 7,06-7,09(m, 2H), 4,15 (s, 2H), 2,81-2,82 (d, J = 4,8 Hz, 3H). RMN de *H (400 MHz, DMSO-d6) 5 10,45(s, 1H), 9,17(s, 2H), 8,34(d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,19(d, J = LCMS (ESI) m/z: |8,4 Hz, 1H), 7,78(dd, J1= 2,0 Hz, Jo=8,4 Hz, 1H), 353,1 [M+H]*. — |7,40-7,33(m, 2H), 7,14-7,11(m, 1H), 6,87(dd, Ji= 11,2 Hz, Jo= 17,6 Hz, 1H), 6,31(d, J = 18,0 Hz, 1H), 5,68(d, J = 11,2 Hz, 1H), 3,97(s, 2H); RMN de *H (400 MHz, DMSO-d6) 5 10,56 (s, 1H), 8,80 (s, 1H), 8,37 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 8,23 — 8,03 LCMS (ESI) m/z: |(m, 2H), 7,80 (dd, J = 9,7, 2,8 Hz, 1H), 7,32 (dd, 336,2 [M+H]*. — |J=8,6,7,4 Hz, 2H), 7,19 — 6,90 (m, 3H), 6,43 (d, J =9,7 Hz, 1H), 5,27 (d, J = 17,1 Hz, 2H), 3,45 (s, 3H). RMN de *H (400 MHz, DMSO-d6) 5 11,33 (s, 1H), 8,90 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 8,54 (d, J = 0,8Hz, 1H), 8,37 (d, J=2,1 Hz, 1H), 8,16 (dd, J=5,0, 1,7 Hz, LCMS (ESI) m/z: 570 1H), 8,12 (d, J = 8,5 Hz, 1H),7,76 (dd, J = 8,5, 366,0[M+H]". 2,3 Hz, 1H), 7,36 (td, J = 8,0, 6,4 Hz, 1H), 7,18- 7,09 (m, 2H), 7,04 (td, J = 8,4, 2,1 Hz, 1H), 4,00 (s, 2H), 3,93 (s, 3H). RMN de *H (400 MHz, DMSO-d6) 5 10,15 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 8,08 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,95 (d, J 57 LCMS (ESI) m/z: |= 9,7 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,47 (dd, 391,0 [M+H]*. — |U =17,8, 8,8 Hz, 1H), 7,30 (dd, J = 8,5, 4,2 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 9,7 Hz, 1H), 4,11 (s, 2H), 3,79 (s, 3H). 390,0 [M+H]*. — [8,67 (d, J=2,6 Hz, 1H), 8,27 (d, J = 2,0 Hz, 1H),
Nº de CMPD Dados de Caracterização 8,06 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,98 (dd, J = 9,5, 2,7 Hz, 1H), 7,63 (dd, J = 8,6, 24 Hz, 1H), 7,47 (dd, J= 18,3, 8,5 Hz, 1H), 7,33 — 7,23 (m, 1H), 6,43 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 4,09 (s, 2H), 3,50 (s, 3H). RMN de '*H (300 MHz, DMSO-ds) 5 10,34 (s, 1H), 8,31 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 8,22 (dd, J= 9,1, LCMS (ESI) m/z: 573 1,6 Hz, 1H), 7,97 (dd, J = 9,7, 1,5 Hz, 1H), 7,75 359,2 [M+H]+. (dt, J= 9,0, 2,2 Hz, 1H), 7,17 — 6,93 (m, 2H), 6,83 (dt, J = 8,6, 2,0 Hz, 2H), 3,80 (s, 3H); RMN de *H (400 MHz, DMSO-ds) 5 10,56 (s, 1H), 8,68 (s, 1H), 8,34 (s, 1H), 8,06 (d, J = 8,5 Hz, LCMS (ESI) m/z: 574 1H), 7,98 (dd, J = 9,5, 24 Hz, 1H), 7,90 — 7,80 381,1 [M+H]". (m, 1H), 7,73 (m, 2H), 6,43 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 3,99 (s, 2H), 3,50 (s, 3H). RMN de *H (400 MHz, DMSO-ds) 5 8,34 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,09 (d, J= 8,5 Hz, 1H), 7,95 (d, J= 575 LCMS (ESI) m/z: |9,7 Hz, 1H), 7,75 (dd, J = 8,5, 2,4 Hz, 1H), 7,52 389,0[M+H]*. (dd, J = 11,6, 6,0 Hz, 2H), 7,33 (d, J= 11,9 Hz, 1H),7,18 (t, J= 56,0 Hz, 1H),7,08 (d, J= 9,7 Hz, 1H), 4,03 (s, 2H), 3,79 (s, 3H). RMN de *H (400 MHz, DMSO-ds) 5 10,79 (s, 1H), 8,63 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,56 (d, J = 8,7 Hz, 1H), LCMS (ESI) m/z: 576 8,39 (s, 1H), 8,14 (d, J= 8,5 Hz, 1H), 7,81 (dd, J 351,9 [M+H]". = 8,5, 2,3 Hz, 1H), 7,37 (m, 2H), 7,14 (s, 1H), 3,99 (s, 2H). RMN de '*H (400 MHz, DMSO-ds) 5 10,66 (s, 1H), 8,29 (d, J = 14,3 Hz, 1H), 7,90 (d, J = 9,7 LCMS (ESI) m/z: 577 Hz, 1H), 7,79 (dd, J = 10,6, 1,6 Hz, 1H), 7,51 — 374,9[M+H]*. 7,30 (m, 2H), 7,27 — 7,12 (m, 1H), 7,06 (d, J = 9,7 Hz, 1H), 4,04 (s, 2H), 3,78 (s, 3H). 578 LCMS (ESI) m/z: | RMN de *H (400 MHz, DMSO-ds) 5 11,30 (s, 1H), 365,0[M+H]*. 8,88 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 8,81 (d, J= 5,0 Hz, 1H),
Nº de CMPD Dados de Caracterização 8,48 (d, J= 1,0 Hz, 1H), 8,36 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,14 — 8,06 (m, 2H), 7,75 (dd, J = 8,6, 2,4 Hz, 1H), 7,41 7,31 (m, 1H), 7,13 (t J=7,0 Hz, 2H), 7,05 (t, J = 8,6 Hz, 1H), 4,00 (s, 2H), 2,85 (d, J= 4,8 Hz, 3H). RMN de *H (400 MHz, DMSO-ds) 5 11,24 (s, 1H), 9,31 (s, 1H), 9,20 (s, 1H), 8,83 (d, J = 1,9 579 LCMS (ESI) m/z: |Hz, 1H), 8,36 (s, 1H), 8,12 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 333,1[M+H]*. 7,76 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,36 (dd, J = 14,3, 6,5 Hz, 1H), 7,20 — 7,09 (m, 2H), 7,04 (t, J=8,6 Hz, 1H), 4,0 (s, 2H). RMN de *H (400 MHz, DMSO-ds) 5 11,18 (s, 1H), 9,08 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 8,75 (d, J= 114 LCMS (ESI) m/z: |Hz, 1H), 8,39 (dd, J = 25,3, 11,2 Hz, 2H), 8,10 356,0[M+H]*. (dd, J = 12,6, 8,5 Hz, 1H), 7,80 (d, JU = 9,2 Hz, 1H), 7,04 (s, 3H), 4,65 (d, J = 12,6 Hz, 2H), 3,99 (d, J= 12,4 Hz, 2H). RMN de *H (400 MHz, DMSO-ds) 5 11,21 (s, 1H), 9,18 (s, 2H), 8,37 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,13 (d, J LCMS (ESI) m/z: =8,5 Hz, 1H), 7,77 (dd, J=8,5, 2,3 Hz, 1H), 7,06 341,1 [M+H]". (dd, J = 11,5, 4,5 Hz, 3H), 4,00 (s, 2H), 2,70 (s, 3H). RMN de *H (400 MHz, DMSO-ds) 5 10,63 (s, 1H), 8,64 (d, J=2,6 Hz, 1H), 8,31 (d, J= 1,9 Hz, 1H), 8,06 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,94 (dd, J=9,5,2,7 Hz, LCMS (ESI) m/z: 1H), 7,69 (dd, J = 8,6, 24 Hz, 1H), 7,44 — 7,30 370,0 [M+H]". (m, 2H), 7,19 — 7,00 (m, 1H), 6,43 (d, J= 9,5 Hz, 1H), 3,97 (dd, J = 13,4, 6,2 Hz, 4H), 1,27 (tl J= 7,1 Hz, 3H). RMN de *H (400 MHz, DMSO-d6s) 5 10,64 (s, 1H), LCMS (ESI) m/z: 8,65 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 8,33 (d, J= 2,0 Hz, 1H), 370,0 [M+H]". 8,07 (d, J=8,6 Hz, 1H), 7,94 (dd, J=9,5,2,7 Hz,
Nº de CMPD Dados de Caracterização 1H), 7,72 (dd, J = 8,6, 2,4 Hz, 1H), 7,06 (dd, J = 12,9, 4,5 Hz, 3H), 6,43 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 4,05 — 3,91 (m, 4H), 1,28 (t, J=7,1 Hz, 3H). RMN de *H (400 MHz, DMSO-d6) 5 10,23 (s, 1H), LCMS (ESI) m/z: 8,48 (t, J = 9,8 Hz, 1H), 8,19 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 337,3 [M+H]". — [8,08 7,85 (m, 2H), 7,45 — 7,20 (m, 2H), 7,14 — 6,88 (m, 4H), 5,12 (s, 2H), 3,80 (s, 3H). RMN de *H (400 MHz, DMSO-d6) 5 10,61 (s, 1H), 8,37 (dd, J = 5,5, 3,3 Hz, 2H), 8,20 (d, J = 8,9 Hz, LCMS (ESI) m/z: 1H), 8,14 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,79 (dd, J = 8,5, 361,0 [M+H]". 2,3 Hz, 1H), 7,38 (ddt, J = 14,0, 11,0, 5,3 Hz, 2H), 7,17 - 7,08 (m, 1H), 3,98 (s, 2H). RMN de *H (300 MHz, DMSO-d6) 5 10,34 (s, 1H), 8,37 — 8,30 (m, 1H), 8,30 — 8,16 (m, 1H), 7,96 (d, LCMS (ESI) m/z: J=9,7 Hz, 1H), 7,74 (dd, J = 9,0, 3,0 Hz, 1H), 359,2 [M+H]+. 7,24 (dt, J =8,7, 2,1 Hz, 1H), 7,09 (d, J=9,7 Hz, 1H), 6,99 (dt, J = 8,5, 2,3 Hz, 2H), 3,80 (s, 3H); RMN de *H (300 MHz, DMSO-d6) 5 10,66 (s, 1H), 8,67 (d, J=2,7 Hz, 1H), 8,27 -8,11 (m, 2H), 7,99 (dd, J = 9,6, 2,7 Hz, 1H), 7,60 (dd, J = 9,0, 3,0 LCMS (ESI) m/z: 587 Hz, 1H), 7,47 (dt, J = 10,5, 9,2 Hz, 1H), 7,28 358,2 [M+H]+. (ddd, J = 11,8, 6,8, 3,0 Hz, 1H), 6,90 (dtd, J = 9,2, 3,3, 1,8 Hz, 1H), 6,44 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 3,50 (s, 3H); RMN de *H (300 MHz, DMSO-d6) 5 10,71 (s, 1H), 8,68 (d, J =2,7 Hz, 1H), 8,28 (dd, J = 3,0, 0,6 Hz, 1H), 8,21 (dd, J = 9,0, 0,7 Hz, 1H), 8,00 (dd, J = LCMS (ESI) m/z: 588 9,6, 2,7 Hz, 1H), 7,69 (dd, J = 9,0, 3,0 Hz, 1H), 358,3 [M+H]+. 7,03 (tt, J=9,4,2,3 Hz, 1H), 6,87 6,75 (m, 2H), 6,44 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 3,57 (s, 3H), 3,50 (s, 3H). | ss | LCMS (ESI) m/z: | RMN de *H (300 MHz, DMSO-ds) 5 10,71 (s, 1H),
Nº de CMPD Dados de Caracterização 374,1 [M+H]+. 8,68 (d, J= 2,6 Hz, 1H), 8,28 (dd, J =3,0,0,7 Hz, 1H), 8,21 (dd, J = 9,1, 0,7 Hz, 1H), 8,00 (dd, J= 9,5, 2,7 Hz, 1H), 7,69 (dd, J = 9,1, 3,0 Hz, 1H), 7,22 (dt, J=8,7,2,1 Hz, 1H), 7,04 — 6,90 (m, 2H), 6,44 (d, J= 9,5 Hz, 1H), 3,50 (s, 3H); RMN de *H (400 MHz, DMSO-ds) 5 10,16 (s, 1H), 8,55 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 8,38 (d, J = 1,9 Hz, 1H), LCMS (ESI) m/z: 8,12 (d, J=8,5 Hz, 1H), 7,81 (dd, J=8,5,2,3 Hz, 357,1[M+H]*. 1H), 7,16 — 6,93 (m, 4H), 4,00 (s, 2H), 3,54 (s, 3H). RMN de *H (400 MHz, DMSO-d6s) 5 10,49(s, 1H), 9,43(d, J = 1,6 Hz, 1H), 9,39(d, J = 1,6 Hz, 1H), LCMS (ESI) m/z: 8,36(d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,13(d, J = 8,8 Hz, 1H), 352,1 [M+H]". 7,80(dd, Ji= 2,4 Hz, Jo= 84 Hz, 1H), 7,41- 7,33(m, 2H), 7,14-7,11(m, 1H), 3,98(s, 2H); RMN de '*H (400 MHz, DMSO-ds) 5 11,20 (s, 1H), 9,15 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,92 (d, J= 4,8 Hz, LCMS (ESI) m/z: 1H), 8,50 (dd, J = 8,1, 2,1 Hz, 1H), 8,36 (d, J= 361,1[M+H]*. 1,9 Hz, 1H), 8,13 (dd, J = 8,3, 2,0 Hz, 2H), 7,75 (dd, J = 8,5, 2,3 Hz, 1H), 7,43 — 7,14 (m, 4H), 3,99 (s, 2H), 2,85 (d, J = 4,8 Hz, 3H). RMN de '*H (400 MHz, DMSO-ds) 5 11,22 (s, 1H), 9,45 (s, 1H), 8,94 (d, JU = 4,7 Hz, 1H), 8,50 LCMS (ESI) m/z: |(d, J= 8,1 Hz, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,13 (d, J= 8,0 383,1[M+H]*. Hz, 2H), 7,75 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,37 (dd, J= 18,9, 8,5 Hz, 2H), 7,13 (s, 1H), 3,98 (s, 2H), 2,85 (d, J= 4,5 Hz, 3H). RMN de *H (400 MHz, CF;COOD) 5 9,01 (s, 1H), 8,81 (s, 1H), 8,46-8,42 (m, 2H), 7,89 (d, J= LCMS (ESI) m/z: 8,8 Hz, 1H), 7,55-7,50 (m, 2H), 7,42 (d, J= 8,8 350,1 [M+H]+. Hz, 1H), 4,67 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 4,36 (s, 2H), 1,78 (t, J=7,2 Hz, 3H);
RMN de *H (400 MHz, DMSO-d6) 5 11,20 (s, 1H), 9,18 (s, 2H), 8,39 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,13 (d, J LCMS (ESI) m/z: =8,4 Hz, 1H), 7,79 (dd, J=8,4,2,4 Hz, 1H), 7,72- 348,1 [M+H]+. 7,69 (m, 2H), 7,60-7,57 (m, 1H), 4,05 (s, 2H), - er SS RMN de *H (400 MHz, DMSO-d6) 5 10,06 (s, 1H), LCMS (ESI) m/z: 8,36 (s, 1H), 8,10 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,79 (dd, J 387,1 [M+H]*. — |=8,0,2,1 Hz, 1H), 7,26 (s, 1H), 7,06 — 7,03 (m, 3H), 3,99 (s, 2H), 3,93 (s, 3H), 3,78 (s, 3H). RMN de *H (400 MHz, DMSO-ds)5 10,11 (s, 1H), 8,32 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,08 (d, J = 8,5 Hz, 597 LCMS (ESI) m/z: 1H), 7,95 (d, J = 9,7 Hz, 1H), 7,74 (dd, J = 8,5, 369,1IM+H]*. — [2,3 Hz, 1H), 7,23 — 7,00 (m, 3H), 6,83-6,77 (m, 1H), 3,95 (d, J = 10,9 Hz, 2H), 3,81 (s, 3H), 3,79 (s, 3H). RMN de *H (400 MHz, DMSO-ds) 5 9,82 (s, 1H), 8,45 (s, 1H), 8,14 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,02 —7,77 LCMS (ESI) m/z: |(m, 1H), 7,37 (dd, J = 19,7, 9,6 Hz, 1H), 7,20 375,2[M+H]*. — |(ddd, J = 12,5, 6,9, 3,0 Hz, 1H), 6,88 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 5,10 (s, 2H), 3,37 (s, 3H), 2,86 (t, J= 8,4 Hz, 2H), 2,54 (d, J = 8,5 Hz, 2H). RMN de *H (400 MHz, DMSO-d6)) 5 10,28 (s, LCMS (ESI) m/z: 1H), 8,48 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,19 (d, J = 8,4 Hz, 355,3 [M+H]*. — [1H), 7,97 (dd, J = 9,1, 3,3 Hz, 2H), 7,35 — 6,85 (m, 5H), 5,10 (s, 2H), 3,80 (s, 3H). RMN de *H (400 MHz, DMSO-d6) 5 10,64 (s, 1H), 8,69 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,47 (s, 1H), 8,16 (d, J LCMS (ESI) m/z: 336,2 MH.
E 8,6 Hz, 1H), 8,06 — 7,79 (m, 2H), 7,31 (, J = 7,8 Hz, 2H), 7,16 — 6,89 (m, 3H), 6,44 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 5,11 (s, 2H), 3,51 (s, 3H). LCMS (ESI) m/z:| RMN de *H (400 MHz, DMSO-ds) 5 11,23 (s, EE mnAmanTE
Nº de CMPD Dados de Caracterização 1H), 8,38 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,11 (d, J=8,5 Hz, 1H), 7,77 (dd, J = 8,5, 2,3 Hz, 1H), 7,22 — 6,86 (m, 3H), 4,00 (s, 2H). RMN de *H (400 MHz, DMSO-d6) 5 10,28(s, 1H), LCMS (ES!) m/z: 9,14(s, 1H), 8,97(s, 1H), 8,35(s, 1H), 8,14(d, J = 361,0/363,0 MH) 8,4 Hz, 1H), 7,79(d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,40-7,32(m, +H]*. 2H), 7,13(bs, 1H), 3,97(s, 2H); RMN de *H (400 MHz, DMSO-d6) 5 10,48(s, 1H), 8,96(s, 2H), 8,33(d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,18(d, J = LCMS (ES!) m/z: 8,4 Hz, 1H), 7,78(dd, J1=2,0 Hz, J2=8,4 Hz, 1H), 357,1 [M+H]". 7,40-7,32(m, 2H), 7,13-7,10(m, 1H), 5,63 (bs, 1H), 4,68(s, 2H), 3,97(s, 2H); RMN de *H (400 MHz, DMSO-d6) 5 10,47(s, 1H), 9,00(s, 2H), 8,33(d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,18(d, J = LCMS (ESI) m/z: |8,8 Hz, 1H), 7,78(dd, J1= 2,0 Hz, Jo= 8,4 Hz, 1H), 371,1[MHHJ. — |7,40-7,32(m, 2H), 7,13-7,10(m, 1H), 5,66 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 4,96-4,93(m, 1H), 1,44 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 3,97(s, 2H); RMN de *H (400 MHz, DMSO-d6) 5 10,99(s, 1H), 9,05(d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,33(dd, Ji= 2,0 Hz, Jo= 8,4 Hz, 2H), 8,12(d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,73(dd, Ji= LCMS (ES!) m/z: 2,4 Hz, Jo= 8,4 Hz, 1H), 7,60(d, J = 8,0 Hz, 1H), 384,0/386,0 IM 7,36-7,32(m, 2H), 7,28-7,23(m, 2H), 5,57(d, J = + . 4,4 Hz, 1H), 4,77 (m, 1H), 4,66-4,64 (m, 1H), 3,98(s, 2H), 3,73-3,70 (m, 1H), 3,54-3,50 (m, 1H); RMN de *H (500 MHz, TFA) 5 9,15 (s, 1H), 9,04 (s, 1H), 8,99 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,62 (d, J= 8,9 LCMS (ESI) m/z: Hz, 1H), 8,04 (s, 1H), 8,00 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 362,1 [M+H]". 7,90 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 4,87 (s, 2H), 3,68 (s, 3H), 3,61 (s, 3H). LCMS (ESI) m/z: | RMN de *H (400 MHz, DMSO-ds) 5 9,83 (s, 1H),
Nº de CMPD Dados de Caracterização 375,2 [M+H]". 8,45 (s, 1H), 8,14 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,95 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,31 (dt, J=8,8, 7,4 Hz, 2H), 7,04 (s, 1H), 5,16 (s, 2H), 3,37 (s, 3H), 2,86 (t, J= 8,5 Hz, 2H), 2,54 (d, J = 8,5 Hz, 2H). RMN de '*H (400 MHz, DMSO-ds) 5 11,37 (s, 1H), 9,45 (d, J= 1,7 Hz, 1H), 8,76 (d, J= 1,8 Hz, LCMS (ESI) m/z: 608 1H), 8,39 (d, J= 2,1 Hz, 1H), 8,12 (d, J= 8,5 Hz, 385,0[M+H]*. 1H), 7,79 (dd, J = 8,5, 2,3 Hz, 1H), 7,20 — 6,98 (m, 3H), 4,01 (s, 2H). RMN de *H (400 MHz, DMSO-d6s) 5 10,05 (s, 1H), 8,36 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,09 (d, J = 8,5 Hz, 1H), LCMS (ESI) m/z: 7,88 (s, 1H), 7,79 (dd, J = 8,0, 2,3 Hz, 1H), 7,70 378,1 [M+H]". — 7,68 (m, 2H), 7,58 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 4,05 (s, 2H), 3,79 (s, 3H), 2,17 (s, 3H). RMN de *H (400 MHz, DMSO-d6s) 5 10,04 (s, 1H), 8,34 (s, 1H), 8,08 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,88 - 7,85 LCMS (ESI) m/z: 610 (m, 2H), 7,76 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 7,69 (d, J= 8,0 378,1 [M+H]". Hz, 1H), 7,47 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 4,02 (s, 2H), 3,79 (s, 3H), 2,17 (s, 3H). RMN de *H (400 MHz, DMSO-ds) 5 10,56 (s, 1H), 61 LCMS (ESI) m/z: 8,66 (s, 1H), 8,30-8,40 (m, 2H), 8,09-8,16 (m, 359,9[M+H]*. 1H), 7,70-7,81 (m, 1H), 7,30-7,41 (m, 1H), 7,00- 7,18 (m, 3H), 3,99 (s, 2H). RMN de '*H (400 MHz, DMSO-ds) 5 11,44 (s, 1H), 9,41 (d, J= 2,0 Hz, 1H), 9,08 (d, J=2,0 Hz, LCMS (ESI) m/z: 612 1H), 8,41 (t, J= 14,1 Hz, 1H), 8,13 (d, J= 8,5 Hz, 376,0[M+H]*. 1H), 7,80 (dd, J = 8,6, 2,3 Hz, 1H), 7,20 — 7,00 (m, 3H), 4,01 (s, 2H). RMN de *H (400 MHz, DMSO-ds) 5 10,54 (s, 613 LCMS (ESI) m/z: 1H), 8,67 (d, J= 2,6 Hz, 1H), 8,31 (d, J= 2,0 Hz, 351,1[M+H]*. 1H), 8,14 — 8,03 (m, 2H), 7,98 (dd, J = 9,5, 2,6 Hz, 1H), 7,69 (dd, J = 8,5, 2,3 Hz, 1H), 6,96 —
Nº de CMPD Dados de Caracterização 6,84 (m, 1H), 6,71 (s, 1H), 6,43 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 3,92 (s, 2H), 3,82 (s, 3H), 3,50 (s, 3H). RMN de *H (400 MHz, DMSO-d6s) 5 10,16 (s, 1H), 8,33 (d, J= 1,9 Hz, 1H), 8,10 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 614 LCMS (ESI) m/z: 7,95 (d, J= 9,7 Hz, 1H), 7,89 — 7,80 (m, 1H), 7,74 364,0 [M+H]". (dd, J=11,2,4,2 Hz, 2H), 7,39 (t, J=7,7 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 9,7 Hz, 1H), 4,08 (s, 2H), 3,79 (s, 3H). RMN de *H (400 MHz, DMSO-d6s) 5 10,24 (s, 1H), 8,51 (s, 1H), 8,20 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 7,98 (dd, J LCMS (ESI) m/z: 615 =12,4,5,9 Hz, 2H), 7,45 (d, J= 7,9 Hz, 1H), 7,39 371,2 [M+H]". — 7,25 (m, 2H), 7,09 (d, J = 9,7 Hz, 1H), 6,99 (dd, J=10,6,4,3 Hz, 1H), 5,23 (s, 2H), 3,80 (s, 3H). RMN de *H (400 MHz, DMSO-ds) 5 11,25 (s, 1H), 9,05 (s, 1H), 8,47 (s, 1H), 8,37 (S, 1H),8,24 LCMS (ESI) m/z: 616 — 8,03 (m, 1H), 7,78 (d, J=8,5 Hz, 1H), 7,06 (dd, 365, 1[M+H]*. J=14,7, 8,8 Hz, 3H), 4,27 — 3,81 (m, 2H), 2,57 (s, 3H). RMN de *H (400 MHz, DMSO-d6s) 5 10,55(s, 1H), 8,67(d, J = 2,8 Hz, 1H), 8,32(d, J = 2,0 Hz, 1H), LCMS (ESI) m/z: 8,06(d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,97(dd, J1= 2,8 Hz, Jo= 617 379,0/381,0 [MH] 9,6 Hz, 1H), 7,94(d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,72-7,62(m, +H]J*. 3H), 8,42(d, J = 9,6 Hz, 1H), 4,00 (s, 2H), 3,49(s, 3H), ; RMN de *H (400 MHz, DMSO-d6s) 5 10,56(s, 1H), 8,67(d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,35(d, J = 2,0 Hz, 1H), LCMS (ESI) m/z: 8,06(d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,97(dd, J1= 2,4 Hz, Jo= 618 379,0/381,0 [MH] 9,6 Hz, 1H), 7,90(t, J = 1,6 Hz, 1H), 7,80(t, J = +H]J*. 1,6 Hz, 1H), 7,77-7,72(m, 2H), 6,43(d, J= 9,6 Hz, 1H), 4,01 (s, 2H), 3,49(s, 3H); 619 LCMS (ESI) m/z:| RMN de *H (400 MHz, DMSO-ds) 5 11,07 (s, 374,1[M+H]*. 1H), 8,80 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,36 (s, 2H), 8,12
Nº de CMPD Dados de Caracterização (d, J=8,5 Hz, 1H), 7,76 (dd, J = 8,5, 2,2 Hz, 1H), 7,22 6,96 (m, 3H), 4,00 (s, 2H), 2,41 (s, 3H). RMN de *H (400 MHz, DMSO-d6) 5 10,94 (s, 1H), 8,38 (d, J=2,0 Hz, 1H), 8,06 (d, J = 8,5 Hz, 1H), LCMS (ESI) m/z: 7,81 (d, J=7,0 Hz, 1H), 7,77 (dd, J =8,5,2,3 Hz, 363,0 [MH]. — |1H),7,74 7,64 (m, 2H), 7,58 (d, J=9,8 Hz, 1H), 6,94 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 6,61 (dd, J =7,0,2,0 Hz, 1H), 4,05 (s, 2H), 3,46 (s, 3H). RMN de 1H (300 MHz, Clorofórmio-d) 5 9,68 (dd, J=2,4,1,2 Hz, 1H), 9,48 (dd, J = 5,3, 1,3 Hz, LCMS (ESI) m/z: 1H), 8,70 (s, 1H), 8,30 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,19 327,2[M+H]+. — [(d,J=2,3Hz, 1H), 7,93 (dd, J =5,3,2,4 Hz, 1H), 7,61 (dd, J = 8,5, 24 Hz, 1H), 7,24 — 6,80 (m, 2H), 3,96 (s, 2H). RMN de 1H (300 MHz, Clorofórmio-d) 5 9,68 (dd, J=2,4,1,2 Hz, 1H), 9,48 (dd, J = 5,3, 1,2 Hz, LCMS (ESI) m/z: 1H), 8,66 (s, 1H), 8,31 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,24 — 327,2 [M+H]+. — [8,14 (m, 1H), 7,93 (dd, J = 5,3, 2,4 Hz, 1H), 7,62 (dd, J = 8,6, 2,4 Hz, 1H), 6,70 (ddt, J = 10,1,4,5, 2,3 Hz, 3H), 3,98 (s, 2H). RMN de *H (400 MHz, DMSO-d6) 5 10,46 (s, 1H), 8,55 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 8,30 (d, J = 2,1 Hz, 1H), LCMS (ESI) m/z: 8,06 (d, J=8,5 Hz, 1H), 7,93 7,88 (m, 1H), 7,69 352,1[M+H]". — |(dd,J=8,6,2,4 Hz, 1H), 7,30-7,36 (m, 1H), 7,10- 7,16 (m, 2H), 6,95-7,08 (m, 1H), 3,97 (s, 2H), 3,51 (s, 3H), 2,05 (s, 3H). RMN de *H (400 MHz, DMSO-d6) 5 8,33 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,21 — 8,14 (m, 2H), 7,75 (dd, J = LCMS (ESI) m/z: 8,5, 2,3 Hz, 1H), 7,35 (td, J = 8,0, 6,3 Hz, 1H), 353,1IM+H]*. 7,15-7,08 (m, 2H), 7,03 (td, J = 8,4, 2,3 Hz, 1H), 3,98 (s, 2H), 3,78 (s, 3H), 2,40 (s, 3H). | sas LCMS (ESI) m/z: | RMN de *H (400 MHz, DMSO-ds) 5 10,15 (s, 1H),
357,0 [M+H]I'. — [8,29 (d, J=2,1 Hz, 1H), 8,08 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,95 (d, J =9,7 Hz, 1H), 7,70 (dd, J = 8,5,2,2 Hz, 1H), 7,41 (dd, J = 15,4, 8,7 Hz, 1H), 7,29 - 7,19 (m, 1H), 7,06 (dd, J = 13,5,6,1 Hz, 2H), 3,98 (s, 2H), 3,79 (s, 3H). RMN de *H (400 MHz, CDC) 5 9,47(s, 1H), LCMS (ESI) m/z: |8,30(d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,20(s, 1H), 8,05(d, J = 380,0/382,0 9,6 Hz, 1H), 7,55-7,52(m, 2H), 7,40(s, 1H), IM+HJ". 7,36(s, 1H), 7,04(d, J = 10,0 Hz, 1H), 3,99 (s, 2H), 3,89(s, 3H); RMN de *H (400 MHz, DMSO-ds) 5 10,95 (s, 1H), 9,29 — 9,16 (m, 2H), 8,72 (d, J= 1,7 Hz, 1H), 627 LOMS (ES) mz: 8,14 (d, J=8,0 Hz, 1H), 7,97 (dd, J=8,0,2,1 Hz, 334,0[M+H]". 1H), 7,45-7,32 (m, 1H), 7,25 — 7,13 (m, 2H), 7,09-7,04 (m, 1H), 4,15 (s, 2H). RMN de *H (400 MHz, DMSO-ds) 5 11,08 (s, 1H), 9,01 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,69 (d, J = 1,9 Hz, LCMS (ESI) m/z: 1H), 8,38 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,26 (d, J = 2,0 Hz, 363,1IM+H]. — [1H), 8,13 (d, J=8,5 Hz, 1H), 7,78 (dd, J = 8,6, 2,4 Hz, 1H), 7,74 - 7,66 (m, 2H), 7,62 — 7,55 (m, 1H), 5,49 (s, 1H), 4,62 (s, 2H), 4,05 (s, 2H). RMN de *H (400 MHz, DMSO-d6) 5 11,32(s, 1H), 9,22(d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,53(dd, J1= 2,4 Hz, Jo= LCMS (ESI) m/z: |8,4 Hz, 1H), 8,34(d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,20(d, J = 351,1 [M+H]*. — [8,0 Hz, 1H), 8,12(d, J= 8,4 Hz, 1H), 7,73(dd, Ji= 2,4 Hz, Jo= 8,4 Hz, 1H), 7,28-7,21(m, 2H), 7,15- 7,12(m, 1H), 3,99(s, 2H); RMN de *H (400 MHz, DMSO-d6) 5 10,95 (s, 1H), 8,32 (d, J= 1,5 Hz, 1H), 8,05 (d, J = 8,5 Hz, 1H), LCMS (ESI) m/z: 366,1 [MsHI. 7,81 (d, J=7,0 Hz, 1H), 7,70 (dd, J =8,5,2,0 Hz, 1H), 7,35 — 7,19 (m, 2H), 7,14 (dd, J = 7,8, 3,8 Hz, 1H), 6,94 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 6,61 (dd, J =
Nº de CMPD Dados de Caracterização [|] 7,0, 1,8 Hz, 1H), 3,99 (s, 2H), 3,46 (s, 3H).
RMN de *H (400 MHz, DMSO-ds) 5 10,72 (s, 1H), 8,91 (d, J =6,0 Hz, 2H), 8,70 (d, J = 1,6 Hz, LCMS (ESI) m/z: 1H), 8,12 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,96 (dd, J = 8,0, 389,0[M+H]".
2,1 Hz, 1H), 7,46-7,34 (m, 1H), 7,25 — 7,12 (m, 2H), 7,09-7,04 (m, 1H), 4,14 (s, 2H).
RMN de *H (400 MHz, DMSO-ds) 5 9,90 (s, 1H), 8,56 (s, 1H), 8,33 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 8,09 (d, J LCMS (ESI) m/z: =8,5Hz, 1H), 7,75 (dd, J =8,5, 1,9 Hz, 1H), 7,35 393,9 [M+H]".
(dd, J=14,4,7,9 Hz, 1H), 7,12(t, J=7,4 Hz, 2H), 7,04 (dd, J = 11,9, 5,3 Hz, 1H), 3,98 (s, 2H).
RMN de *H (400 MHz, DMSO-ds) 5 9,90 (s, 1H), 9,28 (d, J=1,7 Hz, 1H), 8,61 (d, J =1,7 Hz, 1H), LCMS (ESI) m/z:|8,32 (s, 1H), 8,14 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,76 (dd, J 314,1[MHHJ. — [=8,4,1,9Hz, 1H),7,35 (dd, J=14,3,7,9 Hz, 1H), 7,23 - 7,08 (m, 2H), 7,04 (t, J =7,6 Hz, 1H), 3,98 (s, 2H).
RMN de 'H (400 MHz, DMSO-ds) 5 10,28 (s, 1H), 9,14 (d, J=1,2 Hz, 1H), 8,97 (d, J = 1,2 Hz, LCMS (ESI) m/z: 1H), 8,35 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,14 (d, J= 8,4 Hz, 373,0IM+HI. — |1H), 7,79 (dd, J = 8,4, 2,2 Hz, 1H), 7,20 — 7,03 (m, 2H), 6,86 — 6,71 (m, 1H), 3,95 (s, 2H), 3,82 (s, 3H).
RMN de *H (400 MHz, DMSO-ds) 5 10,30 (s, 1H), 9,15 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 8,97 (d, J = 1,2 Hz, LCMS (ESI) m/z: 1H), 8,38 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,16 (d, J = 8,4 Hz, 361,0[M+H]".
1H), 7,82 (dd, J = 8,4, 24 Hz, 1H), 7,16 - 6,97 (m, 3H), 4,00 (s, 2H).
RMN de *H (400 MHz, DMSO-ds) 5 10,87 (s, 1H), LCMS (ESI) m/z: 9,03 (s, 1H), 8,67 (d, J = 10,1 Hz, 1H), 8,34 (s, 351,1IM+HF. — [1H),8,12(d,J=7,8Hz,1H),7,78 (d, J=8,4 Hz, 1H), 7,35 (dd, J = 14,4, 7,9 Hz, 1H), 7,19 - 6,96
Nº de CMPD Dados de Caracterização RMN de *H (400 MHz, DMSO-ds) 5 11,05 (s, 1H), 9,06 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,36 (dd, J = 8,2, 2,3 Hz, 1H), 8,27 (d, J= 2,2 Hz, 1H), 8,17 (d, J= 8,6 Hz, 637 LCMS (ESI) m/z: 1H), 7,74 (dd, J = 8,6, 2,3 Hz, 1H), 7,59 (d, J= 326,1 [M+H]". 8,2 Hz, 1H), 6,32 (s, 1H), 5,61 (s, 1H), 4,64 (s, 2H), 3,69 (t, J = 5,4 Hz, 2H), 3,60 (t, J = 5,5 Hz, 2H), 247 (t, J = 5,4 Hz, 2H), 2,36 (t, J = 5,0 Hz, 2H).
RMN de *H (400 MHz, DMSO-ds) 5 10,48 (s, 1H), 9,44 (d, J= 1,2 Hz, 1H), 9,39 (d, J= 1,2 Hz, LCMS (ESI) m/z: 1H), 8,37 (d, J= 1,8 Hz, 1H), 8,14 (d, J= 8,4 Hz, 364,1[M+H]*.
1H), 7,80 (dd, JU = 8,5, 2,2 Hz, 1H), 7,12 (m, 2H), 6,80 (m, 1H), 3,95 (s, 2H), 3,82 (s, 3H).
RMN de '*H (400 MHz, DMSO-ds) 5 10,50 (s, LCMS (ESI) m/z: 1H), 9,44 (s, 1H), 9,39 (s, 1H), 8,39 (s, 1H), 8,15 352,0[M+H]*. (d, J= 8,4 Hz, 1H), 7,83 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 7,05 (d, J = 8,6 Hz, 3H), 4,01 (s, 2H).
RMN de *H (400 MHz, DMSO-ds) 5 10,27 (s, 1H), 8,98 (s, 1H), 8,35 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,07 (d, J LCMS (ESI) m/z: = 8,5 Hz, 1H), 7,76 (dd, J = 8,5, 2,2 Hz, 1H), 7,35 339,0 [M+H]".
(dd, J=14,3,8,0 Hz, 1H), 7,13 (t, J=7,4 Hz, 2H), 7,04 (t, J = 8,6 Hz, 1H), 3,99 (s, 2H).
RMN de *H (400 MHz, DMSO-ds) 510,16 (s, 1H), 8,33 (d, J= 2,0 Hz, 1H), 8,09 (d, J = 8,5Hz, 1H), LCMS (ESI) m/z: 7,99 — 7,96 (m, 1H), 7,95 (d, J= 9,8 Hz, 1H), 7,89 364,0[M+H]*. — 7,81 (m, 1H), 7,74 (dd, J = 8,5, 2,2 Hz, 1H), 7,50 — 7,39 (m, 1H), 7,08 (d, J=9,7 Hz, 1H), 4,05 (s, 2H), 3,79 (s, 3H).
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 LCMS (ESI) m/z: 10,41(S,1H), 8,28(d, J= 1,6Hz, 1H), 7,99(d, J= 341,1 [M+H]+ 8,8Hz, 1H),7,77(S,1H), 7,66(dd, J;= 2,4Hz, Jo=
Nº de CMPD Dados de Caracterização 8,8Hz, 1H), 7,35(dd, J;=7,6Hz, Jo=14,0Hz, 1H), 7,10-7,13(m, 2H), 7,01-7,06(m, 1H), 3,96(s, 2H), 3,38(s, 3H),3,22(s, 3H). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 10,41(S,1H), 8,27(d, J= 2,0Hz, 1H), 7,99(d, J= LCMS (ESI) m/z: 8,4Hz, 1H),7,77(S,1H), 7,65(dd, J;= 2,0Hz, Jo= 359,0 [M+H]+. 8,4Hz, 1H), 7,33-7,39(m, 2H), 7,09-7,12(m, 1H), 3,93(s, 2H), 3,38(s, 3H),3,22(s, 3H); RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 10,42(S,1H), 8,30(d, J= 2,0Hz, 1H), 8,00(d, J= LCMS (ESI) m/z: 8,4Hz, 1H),7,78(S,1H), 7,69(dd, J;= 2,0Hz, Jo= 359,1 [M+H]+. 8,4Hz, 1H), 7,03-7,10(m, 3H), 3,96(s, 2H), 3,38(s, 3H),3,22(s, 3H); RMN de *H (400 MHz, DMSO-ds) 5 10,08 (s, 1H), 9,00 (s, 1H), 8,33 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,04 (d, J LCMS (ESI) m/z: [= 8,5 Hz, 1H), 7,74 (dd, J = 8,5, 2,3 Hz, 1H), 7,35 332,1 [M+H]". (td, Jy = 8,0, 6,4 Hz, 1H), 7,12 (dd, J = 10,5, 4,4 Hz, 2H), 7,04 (td, J = 8,7, 24 Hz, 1H), 3,98 (s, 2H). RMN de '*H (400 MHz, DMSO-ds) 5 10,30 (s, 1H), 9,14 (d, J= 1,6 Hz, 1H), 8,97 (d, J= 1,6 Hz, LCMS (ESI) m/z: 1H), 8,40 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,15 (d, J= 8,4 Hz, 368,1[M+H]*. 1H), 7,84 (dd, J = 8,4, 2,4 Hz, 1H), 7,70-7,72 (m, 2H), 7,58 — 7,61 (m, 1H), 4,01 (s, 2H). RMN de *H (400 MHz, DMSO-ds) 5 10,56 (s, 1H), 8,67 (d, J=2,5 Hz, 1H), 8,26 (d, J= 2,0 Hz, 1H), 647 LCMS (ESI) m/z: [8,06 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,98 (dd, J = 9,5, 2,5 Hz, 382,0[M+H]*. 1H), 7,73 (dd, J = 8,7, 24 Hz, 1H), 7,44 — 7,24 (m, 2H), 7,09 (brs, 1H), 6,43 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 3,50 (s, 3H), 1,31 (s, 4H). 648 LCMS (ESI) m/z: | RMN de *H (400 MHz, DMSO-ds) 5 10,56 (s, 1H), 363,1[M+H]*. 8,67 (d, J= 2,6 Hz, 1H), 8,30 (d, J = 2,1Hz, 1H),
Nº de CMPD Dados de Caracterização 8,07 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 8,01 — 7,92 (m, 2H), 7,85-7,72 (m, 1H), 7,68 (dd, J =8,6,2,3 Hz, 1H), 7,48 — 7,40 (m, 1H), 6,43 (d, J= 9,5 Hz, 1H), 4,03 (s, 2H), 3,50 (s, 3H).
RMN de *H (400 MHz, DMSO-ds) 5 11,06 (s, 1H), 9,14 (s, 2H), 8,34 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,11 (d, J LCMS (ESI) m/z: =8,5 Hz, 1H), 7,73 (dd, J=8,5, 2,3 Hz, 1H), 7,35 355,0 [M+H]".
(dd, J = 9,4, 6,0 Hz, 2H), 7,30 — 7,20 (m, 2H), 4,00 (s, 3H), 3,98 (s, 2H).
RMN de 1H (500 MHz, DMSO-d6) 5 11,60 (bs, 1H), 9,58 (s, 1H), 8,29 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,07 LCMS (ESI) m/z: (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,36- 326,2 [M+H]+.
7,32 (m,2H), 7,28-7,23 (m,2H), 5,90 (s, 1H), 4,02-3,97 (m, 4H), 1,32 (t, J = 7,0 Hz, 3H); RMN de 1H (300 MHz, Clorofórmio-d) 5 9,08 — 8,77 (m, 2H), 8,74 (s, 1H), 8,34 (dd, J = 8,6, 0,8 LCMS (ESI) m/z: Hz, 1H), 8,15 (dd, J = 2,3, 0,8 Hz, 1H), 7,88 — 326,2[M+H]+.
7,68 (m, 2H), 7,60 (dd, J = 8,5, 2,4 Hz, 1H), 6,70 (dq, J =7,2, 3,1, 2,4 Hz, 3H), 3,96 (s, 2H).
RMN de *H (400 MHz, DMSO-ds) 5 10,73 (s, 1H), 9,06 (d, JU = 3,3 Hz, 1H), 8,99 (d, J = 3,3 Hz, 1H), LCMS (ESI) m/z: [8,32 (d, J= 2,0 Hz, 1H), 8,06 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 355,0 [M+H]". 7,71 (dd, J = 8,6, 24 Hz, 1H), 7,39 — 7,31 (m, 2H), 7,27 (ddd, J = 13,7, 7,8, 4,3 Hz, 2H), 3,97 (s, 2H), 3,51 (s, 3H).
RMN de *H (400 MHz, DMSO-ds) 5 10,15 (s, 1H), 8,29 (d, J=2,1 Hz, 1H), 8,08 (d, J = 8,6 Hz, 1H), LCMS (ESI) m/z: 7,95 (d, J= 9,7 Hz, 1H), 7,79 (dd, J=8,6,2,4 Hz, 383,1[M+H]*.
1H), 7,39 — 7,28 (m, 2H), 7,05-7,12 (m, 2H), 3,79 (s, 3H), 1,32 (s, 4H). LCMS (ESI) m/z:| RMN de *H (400 MHz, DMSO-ds) 5 10,50 (s, 359,1[M+H]*. 1H), 9,42 (s, 1H), 9,40 (s, 1H), 8,39 (s, 1H), 8,14
Nº de CMPD Dados de Caracterização (d, J= 8,4 Hz, 1H), 7,90 (d, J= 5,8 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,71 (s, 1H), 748 (tl J=8,8 Hz, 1H), 4,04 (s, 2H).
RMN de *H (400 MHz, DMSO-ds) 5 10,51 (s, 1H), 9,44 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 9,40 (d, J= 1,4 Hz, LCMS (ESI) m/z: 1H), 8,41 (d, J= 2,0 Hz, 1H), 8,15 (d, J= 8,4 Hz, 359,1[M+H]*. 1H), 7,85 (dd, J = 8,4, 2,4 Hz, 1H), 7,71 (dd, J= 8,0, 2,0 Hz, 2H), 7,66 — 7,53 (m, 1H), 4,06 (s, 2H).
RMN de *H (400 MHz, DMSO-d6s) 5 11,41 (s, 1H), 9,64 (s, 1H), 9,47 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,41 (s, LCMS (ESI) m/z: 1H), 8,14-8,12 (m, 2H), 7,81 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 334,0 [M+H]+.
7,73-7,70 (m, 2H), 7,59 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 4,06 (s, 2H); RMN de *H (400 MHz, DMSO-d6s) 5 11,43 (s, 1H), 657 LCMS (ESI) m/z: [9,61 (s, 1H), 8,39 (s, 2H), 8,11 (d, J = 84 Hz, 361,0 [M+H]". 1H), 7,80 (d, J=6,4 Hz, 1H), 7,10 — 7,04 (m, 3H), 4,01 (s, 2H).
RMN de *H (400 MHz, DMSO-ds) 5 10,26 (s, 1H), LCMS (ESI) m/z: [8,50 (d, J=2,1 Hz, 1H), 8,20 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 373,0 [M+H]". 8,05 — 7,87 (m, 2H), 7,09 (d, J= 9,7 Hz, 1H), 6,98 — 6,69 (m, 3H), 5,16 (s, 2H), 3,80 (s, 3H).
RMN de *H (400 MHz, DMSO-ds) 5 10,30 (s, 1H), 9,15 (s, 1H), 8,97 (s, 1H), 8,38 (d, J = 1,6 LCMS (ESI) m/z: Hz, 1H), 8,16 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,83 (dd, J= 377,0[M+H]*.
8,8, 2,0 Hz, 1H), 7,26-7,29 (m, 2H), 7,18 (d, J= 10,0, 1H), 4,00 (s, 2H).
RMN de '*H (400 MHz, DMSO-ds) 5 10,29 (s, 1H), 8,62 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,98 (dd, J= 9,5, LCMS (ESI) m/z: 2,6 Hz, 1H), 7,94 (d, J= 8,8 Hz, 1H), 7,68 (d, J= 411,1[M+H]*.
2,8 Hz, 1H), 7,35 (t, J = 8,2 Hz, 1H), 7,08 — 7,04 (m, 1H), 7,02 (dd, J = 8,9, 2,9 Hz, 1H), 6,98 (t, J
Nº de CMPD Dados de Caracterização =2,1 Hz, 1H), 6,89 (dd, J = 8,3, 1,9 Hz, 1H), 6,42 (d, J=9,5 Hz, 1H), 5,25-5,19 (m, 1H), 4,39 - 4,35 (m, 2H), 3,83 (dd, J = 8,6, 3,9 Hz, 2H), 3,49 (s, 3H).
RMN de *H (400 MHz, DMSO-ds) 5 10,51 (s, 1H), 9,44 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 9,40 (d, J= 1,4 Hz, LCMS (ESI) m/z: 1H), 8,40 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,15 (d, J = 8,4 Hz, 368,1[M+H]".
1H), 7,84 (dd, J = 8,4, 2,4 Hz, 1H), 7,35 — 7,22 (m, 2H), 7,23 - 7,13 (m, 1H), 4,01 (s, 2H).
RMN de *H (400 MHz, DMSO-d6) 5 11,50 (s, 1H), 9,88 (d, J=2,1 Hz, 1H), 8,82 (d, J = 2,1 Hz, 1H), LCMS (ESI) m/z: 8,40 (d, J=2,0 Hz, 1H), 8,13 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 352,0 [M+H]".
7,81 (dd, J = 8,5, 24 Hz, 1H), 7,22 — 6,90 (m, 3H), 4,01 (s, 2H).
RMN de *H (400 MHz, DMSO-ds) 5 11,26 (s, 1H), 9,04 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 8,47 (d, J=1,3 Hz, LCMS (ESI) m/z: 1H), 8,40 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,13 (d, J = 8,5 Hz, 372,1IM+HI*. — |1H),7,80 (dd, J=8,5,2,3 Hz, 1H), 7,72-7,69 (m, 2H), 7,59 (d, J = 9,8 Hz, 1H), 4,06 (s, 2H), 2,57 (s, 3H).
RMN de *H (400 MHz, DMSO-d6) 5 10,25 (s, 1H), 8,49 (d, J=2,1 Hz, 1H), 8,19 (d, J = 8,5 Hz, 1H), LCMS (ESI) m/z: 8,08 — 7,84 (m, 2H), 7,38 (dd, J = 19,8, 9,4 Hz, 372,9 [M+H]". — |1H), 7,21 (ddd, J = 12,3, 6,6, 2,8 Hz, 1H), 7,09 (d, J = 9,7 Hz, 1H), 6,94 — 6,82 (m, 1H), 5,12 (s, 2H), 3,80 (s, 3H).
RMN de *H (400 MHz, DMSO-ds) 5 11,09 (s, 1H), 8,80 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,37 (dd, J = 9,5, LCMS (ESI) m/z: 1,9 Hz, 2H), 8,12 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,78 (dd, J 381,1IM+H]*.
=8,5, 2,4 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 5,3 Hz, 2H), 7,59 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 4,05 (s, 2H), 2,41 (s, 3H).
EX LCMS (ESI) m/z: | RMN de *H (400 MHz, DMSO-d6) 5 10,36 (s, 1H),
Nº de CMPD Dados de Caracterização 368,1/370,0 9,10 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 8,41 (d, J = 2,0 Hz, 1H), [M+H]". 8,15-8,13 (m, 2H), 7,84 (dd, J =8,4, 2,4 Hz, 1H), 7,72-7,70 (m, 2H), 7,61-7,58 (m, 1H), 4,07 (s, 2H); RMN de *H (400 MHz, DMSO-d6s) 5 10,24 (s, 1H), 8,50 (s, 1H), 8,20 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 8,06 — 7,88 LCMS (ESI) m/z: 667 (m, 2H), 7,50 (t, J = 8,9 Hz, 1H), 7,20 (dd, J = 388,9 [M+H]". 11,4, 2,7 Hz, 1H), 7,09 (d, J = 9,7 Hz, 1H), 6,94 (d, J = 11,4 Hz, 1H), 5,15 (s, 2H), 3,80 (s, 3H). RMN de *H (400 MHz, DMSO-d6s) 5 10,42(s,1H), 8,30(d, J= 2,4 Hz, 1H), 8,00(d, J= 8,4 Hz, 1H), LCMS (ESI) m/z: 7,77(s,1H), 7,69(dd, J;= 2,4 Hz, Jo= 8,4 Hz, 1H), 668 375,0/377,0 MH 7,28 (dt, Ji=2,4 Hz, Jo=8,8 Hz, 1H), 7,24-(s, 1H), +H)]. 7,18-7,15 (m, 1H), 3,96(s, 2H), 3,38(s, 3H),3,22(s, 3H); RMN de *H (400 MHz, DMSO-d6s) 5 11,40 (s, 1H), LCMS (ESI) m/z: [9,64 (s, 1H), 9,47 (d, J= 5,3 Hz, 1H), 8,41 (d, J 350,1 [M+H]". =1,7 Hz, 1H), 8,14 (dd, J = 8,3, 3,6 Hz, 2H), 7,90 (s, 1H), 7,80 (t, J = 10,2 Hz, 3H), 4,05 (s, 2H). RMN de *H (400 MHz, DMSO-ds) 5 10,23 (s, 1H), 8,48 (d, J= 1,8 Hz, 1H), 8,19 (d, J = 8,5 Hz, 1H), LCMS (ESI) m/z: 670 7,97 (dd, J = 9,1, 3,4 Hz, 2H), 7,43 — 7,28 (m, 371,2 [M+H]". 2H), 7,18 — 6,92 (m, 3H), 5,12 (s, 2H), 3,80 (s, 3H). RMN de *H (400 MHz, DMSO-ds) 5 10,27 (s, 671 LCMS (ESI) m/z: 1H), 8,51 (s, 1H), 8,21 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,98 396,0[M+H]*. (t, J = 8,4 Hz, 2H), 7,68 — 7,53 (m, 3H), 7,09 (d, J=9,6 Hz, 1H), 5,23 (s, 2H), 3,80 (s, 3H). RMN de *H (400 MHz, DMSO-ds) 5 9,79 (s, 1H), 672 LCMS (ESI) m/z: [8,61 (s, 1H), 8,32 (s, 1H), 8,14 (d, J = 84 Hz, 357,1[M+H]*. 1H), 8,05 (s, 1H), 7,78 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,05 (dd, J = 14,7, 8,8 Hz, 3H), 3,98 (s, 2H), 3,55 (s,
Nº de CMPD Dados de Caracterização o RMN de *H (400 MHz, DMSO-ds) 5 9,78 (s, 1H), 8,62 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 8,13 (d, J = 8,5 Hz, LCMS (ESI) m/z: 673 1H), 8,05 (s, 1H), 7,80 — 7,71 (m, 1H), 7,36 (dd, 357 1IM+H]*. J=19,3, 8,6 Hz, 2H), 7,12- 7,04 (m, 1H), 3,95 (s, 2H), 3,55 (s, 3H). RMN de *H (400 MHz, DMSO-ds) 5 10,31 (s, 674 LCMS (ESI) m/z: 1H), 9,15 (s, 1H), 8,98 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 8,40 384,0IM+HI*. — |(d,J=1,6Hz, 1H), 8,16 (d, J=8,4 Hz, 1H), 7,79- 7,91 (m, 4H), 4,05 (s, 2H). RMN de *H (400 MHz, DMSO-ds) 5 8,87 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 8,82 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 8,50 (s, 1H), 8,21 (t, J=5,6 Hz, 2H), 8,10 (dd, J = 5,0, 1,5 Hz, LCMS (ESI) m/z: 675 1H), 7,63 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 7,54 (dd, J = 9,0, 383,1 [M+H]". 3,0 Hz, 1H), 7,39 (d, J=7,7 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,18 (d, J=8,1 Hz, 1H), 2,86 (d, J = 4,8 Hz, 3H). RMN de *H (400 MHz, DMSO-d6) 5 10,48 (s, 1H), 8,55 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,32 (s, 1H), 8,07 (d, J LCMS (ESI) m/z: 676 =8,5 Hz, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,72 (dd, J=8,5,1,9 370,1 [M+H]". Hz, 1H), 7,05 (dd, J = 12,5, 4,6 Hz, 3H), 3,97 (s, 2H), 3,51 (s, 3H), 2,05 (s, 3H). RMN de *H (400 MHz, DMSO-ds) 5 10,50 (s, LCMS (ESI) m/z: 677 1H), 9,44 (s, 1H), 9,40 (s, 1H), 8,42 (s, 1H), 8,15 374,9[M+H]*. (s, 1H), 7,94 — 7,74 (m, 4H), 4,06 (s, 2H). RMN de *H (400 MHz, DMSO-d6s) 510,39 (s, 1H), 8,78 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 8,62 (s, 1H), 8,54 (d, J 678 LCMS (ESI) m/z: |= 2,5 Hz, 1H), 8,51 (d, J=5,1 Hz, 1H), 8,23 (d, J 383,1IM+H]*. — |= 87 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,57 - 7,46 (m, 3H), 7,39 (dd, J= 14,9, 7,2 Hz, 2H), 2,82 (d, J= 4,4 Hz, 3H). LCMS (ESI) m/z: | RMN de *H (400 MHz, DMSO-ds) 5 10,46 (s, 1H),
370,1 [M+H]'. — [8,55 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,30 (s, 1H), 8,06 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,69 (dd, J=8,6,2,1 Hz, 1H), 7,37 (dd, J = 10,6, 8,5 Hz, 2H), 7,12 (s, 1H), 3,94 (s, 2H), 3,51 (s, 3H), 2,05 (s, 3H). RMN de *H (400 MHz, DMSO-ds) 5 10,17 (s, 1H), 8,33 (s, 1H), 8,09 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,95 (d, J LCMS (ESI) m/z: 680 =9,7 Hz, 1H), 7,73 (dd, J=8,0, 2,0 Hz, 1H), 7,47 391,0 [M+H]". — 7,42 (m, 1H), 7,26 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,08 (d, J=9,7 Hz, 1H), 4,14 (s, 2H), 3,79 (s, 3H). RMN de *H (400 MHz, DMSO-d6s) 5 11,58 (s, 1H), LCMS (ESI) m/z: [8,41 (s, 1H), 7,93 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,80 (dd, J 383,0 [M+H]". = 8,5, 2,4 Hz, 1H), 7,47 — 7,32 (m, 2H), 7,32 — 7,16 (m, 2H), 4,00 (s, 2H). RMN de *H (400 MHz, DMSO-ds) 5 11,82 (s, 1H), 11,36 (s, 1H), 10,35 (s, 1H), 8,36 (d, J = 2,0 Hz, LCMS (ESI) m/z: 1H), 7,94 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,77 (dd, J= 8,0, 401,0 [M+H]". 2,3 Hz, 1H), 7,35 — 7,30 (m, 2H), 7,28 — 7,23 (m, 2H), 3,99 (s, 2H). RMN de *H (400 MHz, DMSO-d6s) 5 10,50 (s, 1H), LCMS (ESI) m/z: [9,28 (s, 1H), 8,36 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,04 (d, J 341,1 [M+H]". = 8,5 Hz, 1H), 7,77 (dd, J=8,5, 2,3 Hz, 1H), 7,05 (dd, J = 9,6, 4,4 Hz, 3H), 3,99 (s, 2H). EXEMPLO 240. ESTEAROIL-COA DESATURASE (SCD) É O ALVO
DOS COMPOSTOS DA INVENÇÃO A. MATERIAIS E MÉTODOS: MÉTODOS DE PERFILAMENTO DE COMPOSTO
[01858] As cepas que expressam SCD1 ou SCD5 como a única de- saturase, os genes SCD1 e SCD5 humanos foram usados para avaliar a inibição de SCD1/SCD5 com o uso de crescimento reduzido como um substituto para inibição de SCD. Estas cepas de levedura expressam
SCD1 ou SCD5 humana de um plasmídeo mantido em uma cepa em que o gene OLE1 de levedura é deletado.
[01859] Todos os experimentos de perfilamento de composto foram realizados com o uso do mesmo protocolo básico. As leveduras foram cultivadas com o uso de técnicas padrão em mídia sintética completa que não têm uracila e que contêm base de nitrogênio de levedura su- plementada com 2% (p/v) de glicose (SD-Ura) As culturas iniciais foram inoculadas em 3 ml de meios SD-Ura que contêm 0,01% de tween e ácido palmitoleico e oleico 0,2 mM. As culturas foram incubadas de um dia para o outro em um incubador agitador 30 ºC (225 rpm). As culturas matinais saturadas foram centrifugadas, lavadas em meios SD-Ura sem TWEEN-20 e ácidos graxos e, então, diluídas 1:20 em meios SD-Ura frescos sem TWEEN-20 e ácidos graxos. As células foram cultivadas por 6 h a uma ODeoo (densidade óptica) de -0,4 a 0,8 a 30 ºC com agi- tação.
[01860] Os estoques de composto (10 mM em 100% de DMSO) fo- ram arranjados em placas de polipropileno de fundo em v de 384 poços redondos e diluídos de acordo com fatores de diluição indicados. A ad- ministração de composto foi realizada em duas etapas separadas. Pri- meiro, 15 ul de SD-Ura foram dispensados em placas de 384 poços transparentes com o uso de um dispensador de reagente MULTI- DROPY Combi. As placas de estoque de composto diluídas foram, en- tão, aplicadas às placas de ensaio com o uso de uma estação de traba- lho automatizada (Perkin Elmer JANUSTY) equipada com uma ferra- menta de 384 pinos que contém pinos com fenda que administram 100 nl de composto. As culturas descritas acima foram centrifugadas e lava- das com meios sem TWEEN-20 ou ácidos oleico e palmitoleico. As cul- turas foram, então, ressuspensas em uma ODG600 concentrada 2 vezes de 0,02 (ODeoo final de 0,0,01) em SD-Ura. 15 ul de cultura diluída foram, então, dispensadas na placa de ensaio fixada para alcançar 30 ul da cultura de ODçeoo 1x (0,01) e uma concentração de fármaco superior de 33,3 UM.
[01861] Após a administração de levedura, as placas de ensaio foram incubadas sob condições umidificadas a 30 ºC por 40 h. O crescimento de levedura foi monitorado lendo-se a ODgoo de cada poço com o uso de um leitor de microplaca (Perkin Elmer EnVisionTY). Os dados foram analisados conforme o seguinte. Os dados brutos foram processados por subtração de antecedentes e valores de conversão a uma porcentagem da afec- ção não tratada para esta cepa [(EXP-0,035)/(DMSO-0,035) x 100%]. B. RESULTADOS
[01862] Como uso dos métodos descritos acima, a inibição de SCD1 e SCDS5 foi testada para os compostos da invenção. Os resultados são mostrados na Tabela 3. TABELA 3. INIBIÇÃO DE SCD1 E SCD5 POR COMPOSTOS DA IN-
VENÇÃO (UM) (UM) oa | em | os | o so e os so a Ds as
(EM) (EM)
(EM) (EM) so o e o re a
(EM) (EM) a o os o o os so og e are o ag sw
(EM) (EM) sw e e ae os e OW ss o os a
(EM) (EM) om em |
(EM) (EM) a o
(EM) (EM)
(EM) (EM) ow e
(EM) (EM) ao ae
(EM) (EM) so eo os os
(EM) (EM) (EM) (EM)
(EM) (EM) so ss a ss se o
(EM) (EM) ag
(EM) (UM) (EM) (EM) (EM) (UM) (EM) (EM) (EM) (EM)
(EM) (EM) meo as o
(EM) (EM) o os a sw e o a a
(EM) (EM)
O O E os $$ o o
(EM) (EM)
(EM) (EM) a O O O E Er a ss | om 8 as | os |
(EM) (UM) 8 as | os |
(EM) (EM) [os sm ow a o me sw Rs
(EM) (EM) E O as o ss o o o "NT" indica não testado
OUTRAS MODALIDADES
[01863] Embora a presente invenção tenha sido descrita com refe- rência ao que é presentemente considerado como os exemplos prefe-
renciais, deve ser entendido que a invenção não é limitada aos exem- plos divulgados. Ao contrário, a invenção é destinada a cobrir várias modificações e disposições equivalentes incluídas no espírito e escopo das reivindicações anexas.
[01864] Todas as publicações, patentes e pedidos de patente são in- corporados ao presente documento a título de referência, em sua totali- dade, até o mesmo ponto, como se cada publicação individual, patente ou pedido de patente fosse específica e individualmente indicado para ser incorporado a título de referência em sua totalidade. Quando um termo no presente pedido for constatado como definido diferentemente em um documento incorporado ao presente documento a título de refe- rência, a definição fornecida no presente documento deve servir como a definição para o termo.
[01865] Outras modalidades estão nas reivindicações.

Claims (374)

UTI REIVINDICAÇÕES
1. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a estrutura de Fórmula |: mo “ne Fórmula |, em que R' é alquil C1-C6 opcionalmente substituído, aril Cg-C10 opci- onalmente substituído, carbociclil Ca-C10º opcionalmente substituído, he- teroaril C2-C9 opcionalmente substituído, ou heterociclil C2-C9 opcional- mente substituído; L' é alquileno C1-C6 opcionalmente substituído, heteroalqui- leno C1-C6 opcionalmente substituído, alquenileno C2-C6 opcionalmente substituído, alquinileno C2-C6 opcionalmente substituído, carbociclileno C3-C6 opcionalmente substituído, OS O ; O ; OS nº ou Rº é H ou alquil C1-Cs opcionalmente substituído; Lô é heterociclileno C2-Cg opcionalmente substituído; cada um dentre X', X2, X3, e X* é, independentemente, N ou CH; L? é alquileno C1-C6 opcionalmente substituído ou heteroal- quileno C1-Cs opcionalmente substituído; e R? é heteroalquil C1-C6 opcionalmente substituído, carbociclil C3-C10 opcionalmente substituído, heterociclil C2-C9 opcionalmente substituído, aril Cg-C1o opcionalmente substituído, ou heteroaril C2-Co opcionalmente substituído, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que L' é alquileno C1-C6 opcionalmente substituído, hetero- alquileno C1-C6 opcionalmente substituído, alqguenileno C2-Cs opcional- mente substituído, alquinileno C2-C6 opcionalmente substituído, carbo- Ra O. O. A AN. ciclileno C3-C6 opcionalmente substituído, E WO ou * ;.
3. Composto, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que L' é alquileno C1-C6 opcionalmente substituído, alque- nileno C2-C6 opcionalmente substituído ou alquinileno C2-Cs opcional- mente substituído.
4. Composto, de acordo com a reivindicação 3, caracterizado CHs pelo fato de que L' é * “x SA ODE ; Ss — Lab=A
5. Composto, de acordo com a reivindicação 4, caracterizado CHs Ass NA ARA to pelo fato de que L' é É x SO X ou — í
6. Composto, de acordo com a reivindicação 5, caracterizado OD, pelo fato de que L' é x
7. Composto, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que L' é carbociclileno C3-C6 opcionalmente substituído.
8. Composto, de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de que L' é * wo ro ro o ro ROO,
CEO OL
9. Composto, de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que L' é O ou XE,
10. Composto, de acordo com a reivindicação 2, caracteri-
O zado pelo fato de que L' é ON.
11. Composto, de acordo com a reivindicação 2, caracteri- Ra
N zado pelo fato de que Lt é
12. Composto, de acordo com a reivindicação 11, caracteri- H Grs
AN AN zado pelo fato de que L' é Xv ou,
13. Composto, de acordo com a reivindicação 2, caracteri- O. A zado pelo fato de que L' é ROO
14. Composto, de acordo com a reivindicação 13, caracteri- Oo.
TA zado pelo fato de que L' é SS
15. Composto, de acordo com a reivindicação 2, caracteri- zado pelo fato de que L' é heteroalquileno C1-C6 opcionalmente substi- tuído.
16. Composto, de acordo com a reivindicação 15, caracteri- OA 9 NA o CA ul zado pelo fato de que L' é ; ; O o, H CcHs o CcH3 NO ' AMÃ H Y x ANA ON NA A N N < ON AA A TT CO OR,
À Pr (o) O. O)? o o E. Sox Y Ha RODA RÓOIONE Tr ; CH NV Ns H o 4 * N H
N N É N MOO EO Tr” TA AS CH NV go ox Y DD N < É Ng TES ÇOEY
17. Composto, de acordo com a reivindicação 16, caracteri- zado pelo fato de que L' é A ; Oo ; ho ; O ; H o So AA O ou Ho.
18. Composto, de acordo com a reivindicação 17, caracteri- zado pelo fato de que L' é A o ho ou ES
19. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 18, caracterizado pelo fato de que L? é heteroalquil C1-C6 op- cionalmente substituído.
20. Composto, de acordo com a reivindicação 19, caracteri- E RA R o zado pelo fato de que L? é & õ Adi >” E” Aos vox ÃO es O 2 R , OU o em que Rº é H ou alquil C1-Cs opcio- nalmente substituído.
21. Composto, de acordo com a reivindicação 20, caracteri- A À Á & P É Os zado pelo fato de que L? é ds : ; v * o ou Y :
22. Composto, de acordo com a reivindicação 21, caracteri- Oo Ré
AA N zado pelo fato de que L? é ds : ou & É
23. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 19 a 22, caracterizado pelo fato de que Rº é H ou CHsz.
24. Composto, de acordo com a reivindicação 23, caracteri- zado pelo fato de que Rº é H.
25. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 24, caracterizado pelo fato de que X' é N.
26. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 24, caracterizado pelo fato de que X' é CH.
27. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 26, caracterizado pelo fato de que X? é N.
28. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 26, caracterizado pelo fato de que X? é CH.
29. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 28, caracterizado pelo fato de que Xº é N.
30. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 28, caracterizado pelo fato de que Xº é CH.
31. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 30, caracterizado pelo fato de que X* é CH.
32. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 31, caracterizado pelo fato de que, no máximo, dois dentre X', X2, Xº e X*º são N.
33. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 32, caracterizado pelo fato de que apresenta a estrutura de Fórmula la: 2 Z “xi N R? Fórmula la, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
34. Composto, de acordo com a reivindicação 33, caracteri- zado pelo fato de que apresenta a estrutura de Fórmula lb: O. o Né ne
H Fórmula lb, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
35. Composto, de acordo com a reivindicação 33, caracteri- zado pelo fato de que apresenta a estrutura de Fórmula lc: “O. o Pé N e Fórmula lc, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
36. Composto, de acordo com a reivindicação 33, caracteri- zado pelo fato de que apresenta a estrutura de Fórmula Id: RO fã o Di.
H Fórmula ld, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
37. Composto, de acordo com a reivindicação 33, caracteri- zado pelo fato de que apresenta a estrutura de Fórmula le: O o o. Fórmula le, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo,
38. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 37, caracterizado pelo fato de que R? é heterociclil C2-Cs opci- onalmente substituído ou heteroaril C>-Co opcionalmente substituído.
39. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 38, caracterizado pelo fato de que R? é heterociclil C2-Cs opci- onalmente substituído.
40. Composto, de acordo com a reivindicação 39, caracteri- zado pelo fato de que R? é heterociclil C2-Cs opcionalmente substituído.
7ITI
41. Composto, de acordo com a reivindicação 40, caracteri- 6: 6a AQE ANE Ave É) 8 Á,, RE Ro AR (RÔ vi N zado pelo fato de que RRé — (R)m 2 (Rd ; Re ; Á R*
XÁ AN (RN RAT N—R%º Rep ou Ló em que b1 é 0, 1,2,3 ou 4; b2é0oO,1ou?2; R$? é H, alquil C1-C6 opcionalmente substituído, ou carbociclil C3-C6 opcionalmente substituído; R$ é H, alquil C1-Cs opcionalmente substituído, ou carbociclil C3-C6 opcionalmente substituído; cada R' é, independentemente, halo ou alquil C1-Cs opcio- nalmente substituído; e
À A», Ré » ou É
42. Composto, de acordo com a reivindicação 41, caracteri- zado pelo fato de que Rºº é H ou alquil C1-C6 opcionalmente substituído.
43. Composto, de acordo com a reivindicação 42, caracteri- CH. CH. zado pelo fato de que R& é H, É 3, *% TCHs, FA É x CHs. O Set CH; ou CH.
44. Composto, de acordo com a reivindicação 43, caracteri- CH, zado pelo fato de que Rºº é H ou ir É
45. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 41 a 44, caracterizado pelo fato de que Rºº é H ou alquil C1-Ces opcionalmente substituído.
46. Composto, de acordo com a reivindicação 45, caracteri- CH. CH. zado pelo fato de que Rº é H, ? MM EHs, > ? OH. OW Set CH; ou CHa.
47. Composto, de acordo com a reivindicação 46, caracteri- CH, zado pelo fato de que Rºº é H ou O,
48. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica-
À ções 41 a 47, caracterizado pelo fato de que Rô é E.
49. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 41 a 48, caracterizado pelo fato de que cada R' é, independente- CHs O CH, CH, mente, F, CI, Br, 1, ?, *MM em, OA, ct, CH ou
SS “CH.
50. Composto, de acordo com a reivindicação 49, caracteri- CH. zado pelo fato de que cada R' é, independentemente, É 3 RE TCHs, CHsz oem HE CH. 3 Os et, CH ou ne et.
51. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 41 a 50, caracterizado pelo fato de que b1 é O.
52. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 41 a 50, caracterizado pelo fato de que b1 é 1.
53. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 41 a 52, caracterizado pelo fato de que b2 é O.
54. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 41 a 52, caracterizado pelo fato de que b2 é 1.
55. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- r = n-R"
TO ções 41 a 54, caracterizado pelo fato de que RRé — (RD :
56. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- 6: AA ? AR? ções 41 a 54, caracterizado pelo fato de que R? é Rot .
57. Composto, de acordo com a reivindicação 56, caracteri- SUN, 2 R& 2 N TA, zado pelo fato de que RRé — (RO :
58. Composto, de acordo com a reivindicação 57, caracteri- E 2N. CH o IO ex zado pelo fato de que R? é o, CHs ou o.
59. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- Au”
FÁNO
LA Ron ções 41 a 54, caracterizado pelo fato de que R?º é R$ ; Á Re
DANO
Á LRE (Roi Nº Re .
60. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica-
AN CÊ N—R6 ções 41 a 54, caracterizado pelo fato de que R? é Rô .
61. Composto, de acordo com a reivindicação 60, caracteri- ao * "N-CH3 zado pelo fato de que R? é O .
62. Composto, de acordo com a reivindicação 40, caracteri- fo zado pelo fato de que R? é Xe, ; Ao, ; Re, = A | CX “o. ou TP em que 91 é 0,1,2,3,4,50u6; 92é0,1,2,3ou4; g3é0O,1ou?2; cada R?' é, independentemente, hidroxila, alquil C1-C6 opci- onalmente substituído, ou heteroalquil C1-C« opcionalmente substituído; ou dois dos grupos R2!, tomados juntos com o átomo de carbono ao qual cada um é ligado, se combinam para formar uma carbociclil C3-C1o opcionalmente substituído ou heterociclil C-C9 opcionalmente substitu- ido; e R? é H ou alquil C1-C6 opcionalmente substituído;
63. Composto, de acordo com a reivindicação 62, caracteri- o zado pelo fato de que cada R?º é, independentemente, ot ; oH E ot ou 2 CH.
64. Composto, de acordo com a reivindicação 62 ou 63, ca- racterizado pelo fato de que Rº?? é H ou OM
65. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica-
XY
SM ções 62 a 64, caracterizado pelo fato de que R? é a ; % ;
o o OH BD o PO
OA A A A
66. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 38, caracterizado pelo fato de que R? é heteroaril C2-Cg opcio- nalmente substituído.
67. Composto, de acordo com a reivindicação 66, caracteri- zado pelo fato de que R? é heteroaril C>-Cs opcionalmente substituído.
68. Composto, de acordo com a reivindicação 67, caracteri- RX. NE. Cr “Ã ' zado pelo fato de que R? é NZ ; N ou AN em que cé0,1,2,3ou4d;e cada Rº é, independentemente, halo, CN, NO;,, alquil C1-C6 opcionalmente substituído, alquenil C2-Cs opcionalmente substituído, heteroalquil C1-Cs opcionalmente substituído, heteroalquenil C2-C6 op- cionalmente substituído, carbociclil Ca-C1o opcionalmente substituído, heterociclil C2-Cs opcionalmente substituído, aril Cs-C10o opcionalmente substituído, heteroaril C2-C9 opcionalmente substituído, SH, OH, ou NH>.
69. Composto, de acordo com a reivindicação 68, caracteri- zado pelo fato de que cada Rº é, independentemente, halo, CN, alquil C1-C6 opcionalmente substituído, alceno C2-C6 opcionalmente substitu- ído, heteroalquil C;-Cs opcionalmente substituído, heteroalquenila C2-C6 opcionalmente substituído, carbociclil Ca-C10 opcionalmente subs- tituído, OH ou NH>.
70. Composto, de acordo com a reivindicação 69, caracteri- zado pelo fato de que cada Rº é, independentemente, F, CI, Br, |, CN, CHz SB oa, RAE Sets We ou ota Ao
CHsz CH; CcHs HãC H3C À F oH O O eHs Son sÃvo-es Se CH SE Hs AE Ae o x o o o o À -CHs CH; UN er, se on so E No ON CHs À CF;3 H se RAS RS RE on Aa, Sor,
H ANO CH H;C CH;3 HO, N A >A x & “CH, son, X ou*%
71. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 68 a 70, caracterizado pelo fato de que c é 0, 1 ou 2.
72. Composto, de acordo com a reivindicação 71, caracteri-
AR VS AA Na 2 Í zado pelo fato de que Ré = NZ, N ou ZN.
73. Composto, de acordo com a reivindicação 71, caracteri- RNA Rº Foo o | zado pelo fato de que R? é Ro SZ Rº, Oo 2 Né, Rº AA RONÊ, NÓ RO, NÃ NR RR.
74. Composto, de acordo com a reivindicação 71, caracteri- Re E S Fá OS RAIA, zado pelo fato de que R? é Rº ; Rº ; Ro Rº Rº
CEO AE SES SN AR R UT dl. LD ML. Ne NO RE NÔDRO PO
R Rº AA Rº RN, NÓ RO, NÔDR, RE RONAN Rea
SAR ou Rº :
75. Composto, de acordo com a reivindicação 67, caracteri- Rio E RR NERO: AA ' O zado pelo fato de que R? é NE 2 NEN (RX, (Ra WS Ro, NÃ O) NZ ; NM ou NO em que dé o, 1,20u3d3;e cada R*º é, independentemente, halo, CN, NO;,, alquil C1-C6 opcionalmente substituído, alquenil C2-Cs opcionalmente substituído, heteroalquil C1-Cs opcionalmente substituído, heteroalquenil C2-C6 op- cionalmente substituído, carbociclil Ca-C1o opcionalmente substituído, heterociclil C2-Cs opcionalmente substituído, aril Cs-C10o opcionalmente substituído, heteroaril C2-C9 opcionalmente substituído, SH, OH, ou NH>.
76. Composto, de acordo com a reivindicação 75, caracteri- zado pelo fato de que cada R*º é, independentemente, halo, CN, alquil C1-C6 opcionalmente substituído, alceno C2-C6 opcionalmente substitu- ído, heteroalquil C;-Cs opcionalmente substituído, heteroalquenila C2-C6 opcionalmente substituído, carbociclil Ca-C10 opcionalmente subs- tituído, OH ou NH>.
77. Composto, de acordo com a reivindicação 76, caracteri- zado pelo fato de que cada R'º é , independentemente, F, CI, Br, |, CN,
CHz 2 Hs SC eHs e CH Sen, on so Cs HE OH CHsz CH; CcHs HãC HC | F oH O Oca, son so SE et, SE ct, OE e o À o o o o À -CHs
CH ON Scot ; son ; se mos NH ES N ; CH ; À CF;
H OE ; As ; A ; 2 OH ; CH ; AÁuNH ; ANog, ;
H ANO cH — HC CH HO A z x Nou, en. XT ou €
78. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 75 a 77, caracterizado pelo fato de que d é 0, 1 ou 2.
79. Composto, de acordo com a reivindicação 78, caracteri-
A A A AN
ROO zado pelo fato de que R?º é NÚ, NAN NZ NO, as GC nº ou 2 |
80. Composto, de acordo com a reivindicação 78, caracteri- Ro
VS SO O | DN ç “ zado pelo fato de que R? é NO NÃ ; NÃ Re, NA RºECACA N Ro | Fr. Rio NÃ O Fr. Vo AX O. O Ro NZN NZN Ro F>RIo NA s Ns Ro DAS AR Ser AA O A | 2eN | -N | 2N 2 Ro. Ro, RUN Nº ; Nº, RO ou
PT NÃo.
81. Composto, de acordo com a reivindicação 78, caracteri- Ro Ro
SO O PE . Nº Nº Nu 2 zado pelo fato de que R? é Ná ; NÓ DRI, NÓSRIO, Ro AA Rº “o SA SO) a Rº NON NARA NON NA yo WA
É Í Y R Ro NZN Ro Ro NA gro Ro AN NL Ro Ro Se Á E e " A Fr. SN Ro 2 NAN gro NÃ Í Ds TX Re Ro ; Ro 2 Ro No Ro N ; Ro Ro Ro CC “ Í SN E SN | | NA RC é ou nego
82. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica-
N ções 75 a 81, caracterizado pelo fato de que R? SN ; R ; N. = FO N Ás A) DE DAN CX SS ss WO À J Na ; N ; RN ; SS N TT ; OH ou
ANN & | OH,
83. Composto, de acordo com a reivindicação 67, caracteri- NM, NEW (Re th, RA x AA dz NO zado pelo fato de que R2 (R): ; 2 zZÂX ;
(Re PE ; NA AR A (Re ; YZ, Z ; SO SZ, W ou S&a 7 ” (Re em que eéoO, 1ou2; cada R"' é, independentemente, halo, CN, NO;,, alquil C1-C6 opcionalmente substituído, alquenil C2-Cs opcionalmente substituído, heteroalquil C1-Cs opcionalmente substituído, heteroalquenil C2-C6 op- cionalmente substituído, carbociclil Ca-C1o opcionalmente substituído, heterociclil C2-Cs opcionalmente substituído, aril Cs-C10o opcionalmente substituído, heteroaril C2-C9 opcionalmente substituído, SH, OH, ou NH>.
W é CH ou N; Yé O, S ou NR"'; RY é H, alquil C1+-Cs opcionalmente substituído, heteroalquil C1-C6 opcionalmente substituído, carbociclil Ca-C10 opcionalmente subs- tituído ou heterociclil C2-Cg opcionalmente substituído; Zé O, SouNRÃ;e R?' é H ou alquil C1-C6 opcionalmente substituído.
84. Composto, de acordo com a reivindicação 83, caracteri- zado pelo fato de que cada R" é, independentemente, halo, CN, alquil C1-C6 opcionalmente substituído, alceno C2-C6 opcionalmente substitu- ído, heteroalquil C;-Cs opcionalmente substituído, heteroalquenila C2-C6 opcionalmente substituído, carbociclil Ca-C10 opcionalmente subs- tituído, OH ou NH>.
85. Composto, de acordo com a reivindicação 84, caracteri- zado pelo fato de que cada R" é, independentemente, F, CI, Br, |, CN,
CHz SMB on, RAM Sen, Se om ota ot CH. CH. HsC ne A F Oca, ou ; Ao ; Usa ; e E e ; o o o e ema, 3 om mo PM ss SOM so qu ANA,
86. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 83 a 85, caracterizado pelo fato de que W é CH.
87. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 83 a 85, caracterizado pelo fato de que W é N.
88. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 83 a 87, caracterizado pelo fato de que Y é NRY'.
89. Composto, de acordo com a reivindicação 88, caracteri- zado pelo fato de que RY* é H, alquil C1-C6 opcionalmente substituído ou carbociclil C3-C1o opcionalmente substituído.
90. Composto, de acordo com a reivindicação 89, caracteri- zado pelo fato de que RYº é H.
91. Composto, de acordo com a reivindicação 89, caracteri- zado pelo fato de que RY* é alquil C1-C6 opcionalmente substituído.
92. Composto, de acordo com a reivindicação 91, caracteri- CHz F zado pelo fato de que RY' é ms CH, E on, ou e.
93. Composto, de acordo com a reivindicação 89, caracteri- zado pelo fato de que RY'* é carbociclil Ca-C1o opcionalmente substituído.
94. Composto, de acordo com a reivindicação 93, caracteri- zado pelo fato de que RY* é carbociclil Ca-C6 opcionalmente substituído.
95. Composto, de acordo com a reivindicação 94, caracteri- zado pelo fato de que RYº é O ou D
96. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 83 a 95, caracterizado pelo fato de que Zé O.
97. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- Cr fo ções 83 a 96, caracterizado pelo fato de que RR é (R) ; Re AMO RO Á 2 CÍ Á Ds AO W o TR Uh x 2 RX fox ou SO,
98. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 83 a 97, caracterizado pelo fato de que e é 0 ou 1.
99. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 83 a 98, caracterizado pelo fato de que Rº é S Oo,
OW RU Fx Th x 5 a O e nu º 1 x Oo MV MW W CS RR 2 oÊÓY oÂY o, oY 2 SR ;
E IO
NM AM ÁM MOR V TV DD XL, DS RR 2 OÔÓMYO , oDÊYORIO, oÊÉY ;
RU A
OX “ DA , Px rs WA WA º Ss Oo, SO ou ROSS
100. Composto, de acordo com a reivindicação 99, caracte- AN. 2 SS NR o rizado pelo fato de que R? é o, o, ; ANN JA Na o
PÓ o ; F ; Z ou D O,
101. Composto, de acordo com a reivindicação 100, carac- o terizado pelo fato de que R? é So ; So ; ZÁ ou Neo
102. Composto, de acordo com a reivindicação 101, carac- terizado pelo fato de que R? o ou D O.
103. Composto, de acordo com a reivindicação 67, caracte- Ra z EQ AA x rizado pelo fato de que R? é 2 XP F ou Rs ; em que R'?º é halo, CN, NO;>, alquil C1-C6 opcionalmente substituído, alquenil C2>-C6 opcionalmente substituído, heteroalquil C1-C6 opcional- mente substituído, heteroalquenil C2-C6 opcionalmente substituído, car- bociclil Ca-C1o opcionalmente substituído, heterociclil C2-Ca opcional- mente substituído, aril Cs-C1o opcionalmente substituído, heteroaril C2-Cg9 opcionalmente substituído, SH, OH, ou NH>.
cada um dentre Yº e Yº é, independentemente, O, S ou NRY?; RY? é H, alquil C1-C6 opcionalmente substituído, heteroalquil C1-C6 opcionalmente substituído, carbociclil Ca-C10 opcionalmente subs- tituído ou heterociclil C2-Cg opcionalmente substituído; Z?º é O, S ou NR2; e R2 é H ou alquil C1-C6 opcionalmente substituído.
104. Composto, de acordo com a reivindicação 103, carac- terizado pelo fato de que R'?º é H.
105. Composto, de acordo com a reivindicação 103 ou 104,
caracterizado pelo fato de que Zº é O.
106. Composto, de acordo com a reivindicação 105, carac-
A va = terizado pelo fato de que R? é S ou Ke
107. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindi- cações 103 a 106, caracterizado pelo fato de que cada um dentre Yº e Yº é NR.
108. Composto, de acordo com a reivindicação 107, carac- terizado pelo fato de que RY? é H, alquil C1-C6s opcionalmente substituído ou carbociclil C3-C1o opcionalmente substituído.
109. Composto, de acordo com a reivindicação 108, carac- CHsz terizado pelo fato de que RY?2é H, om CH, Ota or
F ; e 4 7 CFs ou e
110. Composto, de acordo com a reivindicação 67, caracte- A ye ANN c E. i À C DR KO NS rizado pelo fato de que Rº é N , R? ; Ro R12p Sa E AS
YO RENO ON em que R'?? é halo, CN, NO;>, alquil C1-C6 opcionalmente substituído, alquenil C2>-C6 opcionalmente substituído, heteroalquil C1-C6 opcional- mente substituído, heteroalquenil C2-C6 opcionalmente substituído, car- bociclil Ca-C1o opcionalmente substituído, heterociclil C2-Ca opcional- mente substituído, aril Cs-C1o opcionalmente substituído, heteroaril C2-Cg9 opcionalmente substituído, SH, OH, ou NH>.
Yº é O, S ou NR;
R*? é H, alquil C1-Cs opcionalmente substituído, heteroalquil C1-C6 opcionalmente substituído, carbociclil Ca-C10 opcionalmente subs- tituído ou heterociclil C2-Cg opcionalmente substituído;
111. Composto, de acordo com a reivindicação 110, caracte- rizado pelo fato de que R'?? é H.
112. Composto, de acordo com a reivindicação 110 ou 111, caracterizado pelo fato de que Yº é NR.
113. Composto, de acordo com a reivindicação 112, caracte- rizado pelo fato de que R“º é H, alquil C1-Cs opcionalmente substituído ou carbociclil C3-C1o opcionalmente substituído.
114. Composto, de acordo com a reivindicação 113, caracte- CHz rizado pelo fato de que Rº é H, Om CH, Oo E er,
F O EPE,
115. Composto, de acordo com a reivindicação 67, caracte- “E A LR : A EE DU rizado pelo fato de que RR é (Rr, vio, N ; A (R a (RP) O ou So em que féO0,1ou?2; cada R*? é, independentemente, halo, CN, NO;,, alquil C1-C6 opcionalmente substituído, alquenil C2-Cs opcionalmente substituído, heteroalquil C1-Cs opcionalmente substituído, heteroalquenil C2-C6 op- cionalmente substituído, carbociclil Ca-C1o opcionalmente substituído, heterociclil C2-Cs opcionalmente substituído, aril Cs-C10o opcionalmente substituído, heteroaril C2-C9 opcionalmente substituído, SH, OH, ou NH>.
Yi é O, S ou NRY*; RY* é H, alquil C1-C6 opcionalmente substituído, heteroalquil C1-C6 opcionalmente substituído, carbociclil Ca-C10 opcionalmente subs- tituído ou heterociclil C2-Cg opcionalmente substituído;
116. Composto, de acordo com a reivindicação 115, caracte- rizado pelo fato de que cada R'? é, independentemente, halo, CN, alquil C1-C6 opcionalmente substituído, alceno C2-C6 opcionalmente substitu- ído, heteroalquil C;-Cs opcionalmente substituído, heteroalquenila C2-C6 opcionalmente substituído, carbociclil Ca-C10 opcionalmente subs- tituído, OH ou NH>.
117. Composto, de acordo com a reivindicação 116, caracte- rizado pelo fato de que cada R*? é, independentemente, halo, CN ou alquil C;-C6 opcionalmente substituído.
118. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 115 a 117, caracterizado pelo fato de que f é O ou 1.
119. Composto, de acordo com a reivindicação 118, caracte- rizado pelo fato de que fé O.
120. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindi- cações 115 a 119, caracterizado pelo fato de que Yº é NRY%.
121. Composto, de acordo com a reivindicação 120, carac- terizado pelo fato de que RY* é H, alquil C1-C6s opcionalmente substituído ou carbociclil C3-C1o opcionalmente substituído.
122. Composto, de acordo com a reivindicação 121, carac- CHsz terizado pelo fato de que Rº é H, om t CHs, Oo se or
F ; O O e
123. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindi- cações 115 a 122, caracterizado pelo fato de que Yº é O.
124. Composto, de acordo com a reivindicação 67, caracte- Es “ O rizado pelo fato de que RRé — (Rs ou (Rs ; em que gé 0, 1,2,3ou4; cada R** é, independentemente, halo, CN, NO;,, alquil C1-C6 opcionalmente substituído, alquenil C2-Cs opcionalmente substituído, heteroalquil C1-Cs opcionalmente substituído, heteroalquenil C2-C6 op- cionalmente substituído, carbociclil Ca-C1o opcionalmente substituído, heterociclil C2-Cs opcionalmente substituído, aril Cs-C10o opcionalmente substituído, heteroaril C2-C9 opcionalmente substituído, SH, OH, ou NH>.
Yº é O, S ou NR; e R** é H, alquil C1-Cs opcionalmente substituído, heteroalquil C1-C6 opcionalmente substituído, carbociclil Ca-C10 opcionalmente subs- tituído ou heterociclil C2-Cg opcionalmente substituído;
125. Composto, de acordo com a reivindicação 124, carac- terizado pelo fato de que R** é halo, CN, alquil C1-C6 opcionalmente substituído, alceno C2-Cs opcionalmente substituído, heteroalquil C1-Cs6 opcionalmente substituído, heteroalquenila C2-C6 opcionalmente subs- tituído, carbociclil Ca-C1o opcionalmente substituído, OH ou NH.
126. Composto, de acordo com a reivindicação 125, carac- terizado pelo fato de que R'* é halo, CN ou alquil C1-C6 opcionalmente substituído.
127. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindi- cações 124 a 126, caracterizado pelo fato de que g é 0, 1 ou 2.
128. Composto, de acordo com a reivindicação 127, carac- terizado pelo fato de que g é O.
129. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindi- cações 124 a 128, caracterizado pelo fato de que Yº é NR.
130. Composto, de acordo com a reivindicação 129, carac- terizado pelo fato de que RY* é H, alquil C1-C6s opcionalmente substituído ou carbociclil C3-C1o opcionalmente substituído.
131. Composto, de acordo com a reivindicação 130, carac- CH: CH terizado pelo fato de que R$ é “É " CH, E ? XÓCHs,
A À CF. X ou e.
132. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindi- cações 124 a 131, caracterizado pelo fato de que Yº é O.
133. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindi- cações 124 a 131, caracterizado pelo fato de que Yº é S.
134. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindi- AN, Ás
N N < A cações 110 a 133, caracterizado pelo fato de que R? é ; v E =N N— Oo N = e / Á LN Da = AN 2N, =N Ne EA, E A ea A
ÁN e = ou Br.
135. Composto, de acordo com a reivindicação 67, caracte- xo ! x RS j; SEX $ TS ( Ne xe 2 Nye E x E PAD: rizado pelo fato de que RRé (RO) , (R " ;
Ro, AS. . ES , x E XxX ou (R*) ; em que cada um dentre Xº, Xº, Xº e Xº é, independentemente, N ou CR; cada R*' é, independentemente, halo, CN, NO;,, alquil C1-C6 opcionalmente substituído, alceno C2-C6 opcionalmente substituído, he- teroalquil C1-C6 opcionalmente substituído, heteroalquenil C2-C6 opcio- nalmente substituído, carbociclil Ca-C1o opcionalmente substituído, he- terociclil C2-C9 opcionalmente substituído, aril Cs-C1o opcionalmente substituído, heteroaril C2-C9 opcionalmente substituído, SH, OH, ou NH>.
iéo0,1,20u3;e cada R** é, independentemente, halo, CN, NO;,, alquil C1-C6 opcionalmente substituído, alceno C2-C6 opcionalmente substituído, he- teroalquil C1-C6 opcionalmente substituído, heteroalquenil C2-C6 opcio- nalmente substituído, carbociclil Ca-C1o opcionalmente substituído, he- terociclil C2-C9 opcionalmente substituído, aril Cs-C1o opcionalmente substituído, heteroaril C2-C9 opcionalmente substituído, SH, OH ou NH>.
136. Composto, de acordo com a reivindicação 135, carac- terizado pelo fato de que cada R** é, independentemente, halo, CN, al- quil C1-C6 opcionalmente substituído, alceno C2-Cs opcionalmente subs- tituído, heteroalquil C1-C6 opcionalmente substituído, SH, OH, ou NH.
137. Composto, de acordo com a reivindicação 135 ou 136, caracterizado pelo fato de que i é O ou 1.
138. Composto, de acordo com a reivindicação 137, carac- terizado pelo fato de que i' é O.
139. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindi- nos cações 135 a 138, caracterizado pelo fato de que Ré — RN, Dx
140. Composto, de acordo com a reivindicação 67, caracte- zo
Á RS aaa = Lex rizado pelo fato de que Rº é ey ; Ri ou (RO Yº
A Zz, em que Xº é N ou CR'º; R'8 é, independentemente, halo, CN, NO;, alquil C1-Cs6 opci- onalmente substituído, alceno C2-Cs opcionalmente substituído, hetero- alquil C1+-Cs opcionalmente substituído, heteroalquenil C2-C6 opcional- mente substituído, carbociclil Ca-C1o opcionalmente substituído, hetero- ciclil C2-C9 opcionalmente substituído, aril Cg-C10 opcionalmente substi- tuído, heteroaril C2-C9 opcionalmente substituído, SH, OH ou NH>; jéo, 1ou2; cada R*º é, independentemente, halo, CN, NO;,, alquil C1-C6 opcionalmente substituído, alceno C2-C6 opcionalmente substituído, he- teroalquil C1-C6 opcionalmente substituído, heteroalquenil C2-C6 opcio- nalmente substituído, carbociclil Ca-C1o opcionalmente substituído, he- terociclil C2-C9 opcionalmente substituído, aril Cs-C1o opcionalmente substituído, heteroaril C2-C9 opcionalmente substituído, SH, OH, ou NH>.
cada um dentre Y* e Yº é, independentemente, O, S ou NRY6; R*6 é H, alquil C1-Cs opcionalmente substituído, heteroalquil C1-C6 opcionalmente substituído, carbociclil Ca-C10 opcionalmente subs- tituído ou heterociclil C2-Cg opcionalmente substituído; Zé O, S ou NR3; e R2º é H ou alquil C1-C6 opcionalmente substituído.
141. Composto, de acordo com a reivindicação 140, carac- terizado pelo fato de que cada R*º é, independentemente, halo, CN, al- quil C1-C6 opcionalmente substituído, alceno C2-Cs opcionalmente subs- tituído, heteroalquil C1-C6 opcionalmente substituído, SH, OH, ou NH.
142. Composto, de acordo com a reivindicação 140 ou 141, caracterizado pelo fato de que j é 0 ou 1.
143. Composto, de acordo com a reivindicação 142, carac- terizado pelo fato de que j é O.
144. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindi- cações 140 a 143, caracterizado pelo fato de que Zé O.
145. Composto, de acordo com a reivindicação 144, carac- $
TE terizado pelo fato de que R? é N N .
146. Composto, de acordo com a reivindicação 67, caracte- NR Z RO? v
O ES OR rizado pelo fato de que R? é RO, NONO % Roz O, 1 Z/Z "N ou R2 Re. em que
01é0,1,20u3; 02é0,1ou?2; cada R? é, independentemente, halo, CN, NO;,, alquil C1-C6 opcionalmente substituído, alceno C2-C6 opcionalmente substituído, he- teroalquil C1-C6 opcionalmente substituído, heteroalquenil C2-C6 opcio- nalmente substituído, carbociclil Ca-C1o opcionalmente substituído, he- terociclil C2-C9 opcionalmente substituído, aril Cs-C1o opcionalmente substituído, heteroaril C2-C9 opcionalmente substituído, SH, OH ou NH>; e R?º é H ou alquil C1-C6 opcionalmente substituído;
147. Composto, de acordo com a reivindicação 146, carac- tos OO terizado pelo fato de que R? é TO. SWIN ; Fo - 4 He" "N “O ou CHs,
148. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindi- cações 1 a 37, caracterizado pelo fato de que R? é aril Cs-C1o opcional- mente substituído.
149. Composto, de acordo com a reivindicação 148, carac-
A terizado pelo fato de que R? é De em que ré 0,1,2,3ou4;e cada Rº é, independentemente, halo, CN, NO;,, alquil C1-C6 opcionalmente substituído, alceno C2-C6 opcionalmente substituído, he- teroalquil C1-C6 opcionalmente substituído, heteroalquenil C2-C6 opcio-
nalmente substituído, carbociclil Ca-C1o opcionalmente substituído, he- terociclil C2-C9 opcionalmente substituído, aril Cs-C1o opcionalmente substituído, heteroaril C2-C9 opcionalmente substituído, SH, OH ou NH>.
150. Composto, de acordo com a reivindicação 149, carac- terizado pelo fato de que cada Rºº é, independentemente, halo, CN, NO;, alquil C1-C6 opcionalmente substituído, heteroalquil C1-C6 opcio- nalmente substituído, SH, OH ou NH».
151. Composto, de acordo com a reivindicação 149 ou 150, caracterizado pelo fato de que r é 0, 1 ou 2.
152. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindi- cações 1 a 151, caracterizado pelo fato de que R' é alquil C1-C6 opcio- nalmente substituído.
153. Composto, de acordo com a reivindicação 152, carac- Fe A terizado pelo fato de que R' é CH.
154. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindi- cações 1 a 151, caracterizado pelo fato de que R' é aril Cs-Ci1o opcio- nalmente substituído.
155. Composto, de acordo com a reivindicação 154, carac- Rã R& A pa terizado pelo fato de que R' é Rº .
em que cada um dentre R%$º, Rºº, R%º, R* e Rºº é, independente- mente, H, halo, CN, NO;, alquil C1-Cs opcionalmente substituído, alceno C2-C6 opcionalmente substituído, heteroalquil C2>-Cs opcionalmente substituído, heteroalquenil C2-Cs opcionalmente substituído, carbociclil C3-C10 opcionalmente substituído, heterociclil C2-C9 opcionalmente substituído, aril Cs-C10 opcionalmente substituído, heteroaril C2-Cs opci- onalmente substituído, SH, OH ou NH; ou R*º e Rºº, Rºº e R%º, R% e
R$, ou R$ e R%º, junto com os átomos aos quais cada um é ligado, se combinam para formar carbociclil Ca-C1o opcionalmente substituído ou heterociclil C2-Co opcionalmente substituído.
156. Composto, de acordo com a reivindicação 155, carac- terizado pelo fato de que cada um dentre R%º, R%º, R%º, R%º, e R%* é, independentemente, H, halo, CN, NO;, alquil C1-C6 opcionalmente subs- tituído, heteroalquil C1-C6 opcionalmente substituído, SH, OH ou NH.
157. Composto, de acordo com a reivindicação 156, carac- terizado pelo fato de que cada um dentre R%º, R%º, R%º, R%º, e R%* é, H3C. H3;C CH. CHs 3 y 3 Y 3 independentemente, H, F, Cl, Br, 1, CN, «bh, o. AA , cn CHz G O. CHs H;C-L CH P x TOLO O a É hs ou O CH. E XX 3 cre
158. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindi- R3a R&º cações 155 a 157, caracterizado pelo fato de que R' é R*º ; Rã Rã R% e R&º Rê > Ro * Rê E e R3º R&ºº R&º Re R& Rã Re ou RES
159. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindi- Rã Rb > cações 155 a 158, caracterizado pelo fato de que R' é ;
Rã Ê 3% Re R$ > SE ED, R&º 2 RS, RR. LO ou [SR
160. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindi- Ra o cações 155 a 159, caracterizado pelo fato de que R' é ; R$ E cc TD ou R* .
161. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindi- Es cações 155 a 160, caracterizado pelo fato de que R' é O :
162. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindi- cações 154 a 161, caracterizado pelo fato de que R' é fenila, 3-fluoro-fe- nila, 4-fluoro-fenila, 3-cloro-fenila, 4-cloro-fenila, 2-metóxi-fenila, 3-me- tóxi-fenila, — 4-metóxi-fenila, — 3,4-di-fluoro-fenila, — 3,4-dicloro-fenila, 3,5-di-fluoro-fenila, 3,5-dicloro-fenila, 3-cloro-4-fluoro-fenila, 4-cloro-3-fluoro-fenila, 3-cloro-4-nitrilo-fenila, 3-nitrilo-4-fluoro-fenila, 3-trifluorometil-fenila, 4-trifluorometil-fenila, 3-bromo-fenila, 3-ciclopro- pil-fenila, 3-ciano-5-fluoro-fenila, 3-cloro-5-fluoro-fenila, 3-cloro-5-ci- ano-fenila, 3-cloro-5-metóxi-fenila ou 1,3-di-hidroisobenzofurano.
163. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindi- cações 1 a 151, caracterizado pelo fato de que R* é carbociclil Ca-C10 opcionalmente substituído.
164. Composto, de acordo com a reivindicação 163, carac- terizado pelo fato de que R' é cicloalquil Ca-C10º opcionalmente substitu- ído.
165. Composto, de acordo com a reivindicação 164, carac-
DO O terizado pelo fato de que R' é (Rm, (Re , (Rs ou mA Ps ; em que n1é o, 1,20u3; n2é0,1,2,3oud4; n3 é 0,1,2,3,4 ou5; n4 é 0, 1,2,3,4, 50uU6;e cada Rº é, independentemente, halo, CN, NO;,, alquil C1-C6 opcionalmente substituído, alceno C2-C6 opcionalmente substituído, he- teroalquil C1-C6 opcionalmente substituído, heteroalquenil C2-C6 opcio- nalmente substituído, carbociclil Ca-C1o opcionalmente substituído, he- terociclil C2-C9 opcionalmente substituído, aril Cs-C1o opcionalmente substituído, heteroaril C2-C9 opcionalmente substituído, SH, OH ou NH>.
166. Composto, de acordo com a reivindicação 165, carac- Pr. | & terizado pelo fato de que R' é (Ra =
167. Composto, de acordo com a reivindicação 165 ou 166, caracterizado pelo fato de que cada Rº é, independentemente, halo, CN, alquil C1-Cs opcionalmente substituído, alceno C2-C6 opcionalmente substituído, heteroalquil C;-C6 opcionalmente substituído, SH, OH, ou NH>.
168. Composto, de acordo com a reivindicação 167, carac- terizado pelo fato de que cada Rº é, independentemente, F, CI, Br, |, CN, CH CH;3 e e He o He + Ç Vc er
CO CHs O CHs O MeHs ; * Es ou * Ler
169. Composto, de acordo com a reivindicação 163, carac- terizado pelo fato de que R' é cicloalquenila opcionalmente substituída.
170. Composto, de acordo com a reivindicação 169, carac-
AO | N terizado pelo fato de que R' é (Rms — ou (Rh, em que n5éÉ0,1,2,3oud4; n6 é 0, 1,2,3,40u5;e cada Rº é, independentemente, halo, CN, NO;,, alquil C1-C6 opcionalmente substituído, alceno C2-C6 opcionalmente substituído, he- teroalquil C1-C6 opcionalmente substituído, heteroalquenil C2-C6 opcio- nalmente substituído, carbociclil Ca-C1o opcionalmente substituído, he- terociclil C2-C9 opcionalmente substituído, aril Cs-C1o opcionalmente substituído, heteroaril C2-C9 opcionalmente substituído, SH, OH ou NH>.
171. Composto, de acordo com a reivindicação 170, carac- fo
CG terizado pelo fato de que R' é (Rºx6.
172. Composto, de acordo com a reivindicação 170 ou 171, caracterizado pelo fato de que cada Rº é, independentemente, halo, CN, alquil C1-Cs opcionalmente substituído, alceno C2-C6 opcionalmente substituído, heteroalquil C;-C6 opcionalmente substituído, SH, OH, ou NH>.
173. Composto, de acordo com a reivindicação 172, carac- terizado pelo fato de que cada Rº é, independentemente, F, CI, Br, |, CN, CH. o e e He ot He To É Vc er
CO CHs O CHs O MeHs ; * Ls ou * Ter
174. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindi- cações 1 a 151, caracterizado pelo fato de que R' é heteroaril C2-Ces opcionalmente substituído.
175. Composto, de acordo com a reivindicação 174, carac- Yo e terizado pelo fato de que Ré (RA, em que k é 0, 1, 20u 3; cada R*º* é, independentemente, halo, CN, NO;,, alquil C1-C6 opcionalmente substituído, alceno C2-C6 opcionalmente substituído, he- teroalquil C1-C6 opcionalmente substituído, heteroalquenil C2-C6 opcio- nalmente substituído, carbociclil Ca-C1o opcionalmente substituído, he- terociclil C2-C9 opcionalmente substituído, aril Cs-C1o opcionalmente substituído, heteroaril C2-C9 opcionalmente substituído, SH, OH, ou NH>.
Y"é O, SouNR”; e RY” é H, alquil C1-Cs opcionalmente substituído, heteroalquil C1-C6 opcionalmente substituído, carbociclil Ca-C10 opcionalmente subs- tituído ou heterociclil C2-Cg opcionalmente substituído;
176. Composto, de acordo com a reivindicação 175, carac- terizado pelo fato de que cada R*º é, independentemente, halo, CN, al- quil C1-C6 opcionalmente substituído, alceno C2-Cs opcionalmente subs- tituído, heteroalquil C1-C6 opcionalmente substituído, SH, OH, ou NH.
177. Composto, de acordo com a reivindicação 176, carac- terizado pelo fato de que cada R*º é, independentemente, F, CI, Br, |, CN ou E
178. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindi- cações 175 a 177, caracterizado pelo fato de que Y" é S.
179. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindi- cações 175 a 178, caracterizado pelo fato de que k é 0 ou 1.
180. Composto, de acordo com a reivindicação 174, carac- Cê NS RS O o terizado pelo fato de que R' é RO ; RO, ou NE em que p é 0, 1,2,3,ou4; e cada Rº é, independentemente, halo, CN, NO;,, alquil C1-C6 opcionalmente substituído, alceno C2-C6 opcionalmente substituído, he- teroalquil C1-C6 opcionalmente substituído, heteroalquenil C2-C6 opcio- nalmente substituído, carbociclil Ca-C1o opcionalmente substituído, he- terociclil C2-C9 opcionalmente substituído, aril Cs-C1o opcionalmente substituído, heteroaril C2-C9 opcionalmente substituído, SH, OH ou NH>.
181. Composto, de acordo com a reivindicação 180, carac- terizado pelo fato de que cada R2?º é, independentemente, halo, CN, al- quil C1-C6 opcionalmente substituído, alceno C2-Cs opcionalmente subs- tituído, heteroalquil C1-C6 opcionalmente substituído, SH, OH, ou NH.
182. Composto, de acordo com a reivindicação 181, carac- terizado pelo fato de que cada Rº é, independentemente, F, CI, Br, |, CN ou E
183. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindi- cações 180 a 182, caracterizado pelo fato de que p é 0 ou 1.
184. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindi- à RX *. cações 180 a 183, caracterizado pelo fato de que R' é TC .
185. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindi- cações 180 a 184 , caracterizado pelo fato de que R' é 5-cloropiri- din-3-ila, 5-trifluorometil-piridin-3-ila, 4-trifluorometil-piridin-2-ila, 5-fluo- ropiridin-3-ila ou 5-fluoropiridin-3-ila.
186. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a estrutura de Fórmula |l: XS-xE RAÇA 27 R Fórmula |l, em que R' é aril Cs-C10 opcionalmente substituído, carbociclil Ca-C10 opcionalmente substituído, heteroaril C2-Cg opcionalmente substituído ou heterociclil C2-C9 opcionalmente substituído; L' é alquileno C1-C6 opcionalmente substituído, heteroalqui- leno C1-C6 opcionalmente substituído, alqguenileno C2-C6 opcionalmente substituído, alquinileno C2-C6 opcionalmente substituído, carbociclileno C3-C6 opcionalmente substituído, Os O O oo
R ou Rº é H ou alquil C1-Cs opcionalmente substituído; Lô é heterociclileno C2-Cg opcionalmente substituído; cada um dentre X*º e Xº é, independentemente, N ou CH; Xé O, S ou NRº; Rº é H, alquil C1-Cs opcionalmente substituído, heteroalquil C1-C6 opcionalmente substituído, carbociclil Ca-C10 opcionalmente subs- tituído ou heterociclil C2-Cg opcionalmente substituído; L? é alquileno C1-Cs opcionalmente substituído ou heteroal- quileno C1-Cs opcionalmente substituído; e R? é heteroalquil C1-C6 opcionalmente substituído, carbociclil C3-C10 opcionalmente substituído, heterociclil C2-C9 opcionalmente substituído, aril Cg-C1o opcionalmente substituído, ou heteroaril C2-Co opcionalmente substituído, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo,
187. Composto, de acordo com a reivindicação 186, carac- terizado pelo fato de que L' é alquileno C1-C6s opcionalmente substitu- ido, heteroalquileno C1-C6 opcionalmente substituído, alquenileno C2-C6 opcionalmente substituído, alquinileno C2-Cs opcionalmente substituído, Ox O carbociclileno C3-C6 opcionalmente substituído, % XE ou
R sa
188. Composto, de acordo com a reivindicação 187, carac- terizado pelo fato de que L' é alquileno C1-C6 opcionalmente substituído, alquenileno C2-C6 opcionalmente substituído ou alquinileno C2-C6 opci- onalmente substituído.
189. Composto, de acordo com a reivindicação 188, carac-
PANDA
AX ANO terizado pelo fato de que L' é % % % ; OO, WA ROS — O Os ou =A
190. Composto, de acordo com a reivindicação 189, carac-
ÁS A A
OX OO NO terizado pelo fato de que L' é % % % ; % ou
191. Composto, de acordo com a reivindicação 190, carac- A», terizado pelo fato de que L' é %
192. Composto, de acordo com a reivindicação 187, carac- terizado pelo fato de que L' é carbociclileno C3-C6 opcionalmente subs- tituído.
193. Composto, de acordo com a reivindicação 192, carac- terizado pelo fato de que L' é OS. * E. * , sá ,
“e vs “x x ou | )
194. Composto, de acordo com a reivindicação 193, carac- terizado pelo fato de que L' é ou E É,
195. Composto, de acordo com a reivindicação 187, carac- [x terizado pelo fato de que L' é is
196. Composto, de acordo com a reivindicação 187, carac- Ra |) . , No terizado pelo fato de que L' é % :
197. Composto, de acordo com a reivindicação 196, carac- Ru Ao terizado pelo fato de que L' é * Vou,
198. Composto, de acordo com a reivindicação 187, carac- O à terizado pelo fato de que L' é KO .
199. Composto, de acordo com a reivindicação 198, carac- Oo. “A terizado pelo fato de que L' é Ss
200. Composto, de acordo com a reivindicação 199, carac- terizado pelo fato de que L' é heteroalquileno C1-C6 opcionalmente substituído.
201. Composto, de acordo com a reivindicação 200, carac- Ooh O Ah NA CA A terizado pelo fato de que L' é “ ; o , o, Oo ”” H CeHs o CHs NA LON Ds H : % ANA % ON NA
N N E ANO A EA S TON E ONO,
À Ps O. O. ON Fx + EHs ; OE ; OO ; To ; TI ; CH K ão H To * -N H N A * MEO RESOE To ; > ROSE, CH. N GH Po Do No No * OS , O ou OT .
202. Composto, de acordo com a reivindicação 201, carac- ND AD A N e AN terizado pelo fato de que L' é E ; o ; EO ; % H, Noto o AA O ou Ho.
203. Composto, de acordo com a reivindicação 202, carac- OA AX Ds —N AN terizado pelo fato de que L' é E ; Oo ; “< Ne ou “ HH.
204. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindi- cações 186 a 203, caracterizado pelo fato de que L? é heteroalquil C1-C6 opcionalmente substituído.
205. Composto, de acordo com a reivindicação 204, carac- o RÉ NOS R AN É No : ds AN bs Dj terizado pelo fato de que LL é R ; 2 R 2 oO ; do R O A OG No Ad, ÇA Op | | oO 2 R , OU Oo em que R* é H ou alquil C1-Cs opcionalmente substituído.
206. Composto, de acordo com a reivindicação 205, carac- do,
R Ss o NO Ar AA NOx terizado pelo fato de que LL é — Rº No) ção SS ou O .
207. Composto, de acordo com a reivindicação 206, carac- o RÉ terizado pelo fato de que LL é — Rº ou O .
208. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindi- cações 204 a 207, caracterizado pelo fato de que Rº é H ou CHsz.
209. Composto, de acordo com a reivindicação 208, carac- terizado pelo fato de que Rº é H.
210. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindi- cações 186 a 209, caracterizado pelo fato de que Xº é CH.
211. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 186 a 209, caracterizado pelo fato de que Xº é N.
212. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindi- cações 186 a 211, caracterizado pelo fato de que Xº é N.
213. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindi- cações 186 a 212, caracterizado pelo fato de que X é S.
214. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindi- cações 186 a 213, caracterizado pelo fato de que apresenta a estrutura de Fórmula lla: X5-x8 RA A 2 Fórmula lla, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo,
215. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindi- cações 186 a 214, caracterizado pelo fato de que R? é heterociclil C2-Co opcionalmente substituído ou heteroaril C2-C9 opcionalmente substitu- ido.
216. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindi- cações 186 a 215, caracterizado pelo fato de que R? é heterociclil C-Co opcionalmente substituído.
217. Composto, de acordo com a reivindicação 216, carac- terizado pelo fato de que R? é heterociclil C-C5 opcionalmente substitu- ído.
218. Composto, de acordo com a reivindicação 217, carac- Sent seo O AR AR Reno terizado pelo fato de que Ré — (RO) 2 (Rm ; Roo ; 2R&º x AZ (Rip IN RI N—R6& R$ ou Rº ; em que b1 é 0, 1,2,3 ou 4; b2é0oO,1ou?2; R$*º é H, alquil C1-Cs opcionalmente substituído, ou carbociclil C3-C6 opcionalmente substituído; R$ é H, alquil C1-Cs opcionalmente substituído, ou carbociclil C3-C6 opcionalmente substituído; cada R' é, independentemente, halo ou alquil C1-Cs opcio- nalmente substituído; e
O Rê é O ou A
219. Composto, de acordo com a reivindicação 218, carac- terizado pelo fato de que Rºº é H ou alquil C1-C6 opcionalmente substi- tuído.
220. Composto, de acordo com a reivindicação 219, carac- CH; terizado pelo fato de que R%º é H, PS CH, Os et, em HC ou “E ou net,
221. Composto, de acordo com a reivindicação 220, carac- terizado pelo fato de que R$º é H ou O
222. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindi- cações 218 a 221, caracterizado pelo fato de que Rºº é H ou alquil C1-C6 opcionalmente substituído.
223. Composto, de acordo com a reivindicação 222, carac- CH. CH Pé terizado pelo fato de que Rº é H, ? EH, CA ? EH, ONO Set CH; ou CH.
224. Composto, de acordo com a reivindicação 223, carac- CH. terizado pelo fato de que Rºº é H ou OO,
225. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindi-
À cações 218 a 224, caracterizado pelo fato de que Rô é ES,
226. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindi- cações 218 a 225, caracterizado pelo fato de que cada R' é, indepen- CH. ARCH: dentemente, F, Cl, Br, 1, *, Mem, ? RÓTOHA, OW Set CH; ou CH.
227. Composto, de acordo com a reivindicação 226, carac- ; ao —CHs terizado pelo fato de que cada R' é, independentemente, % ; CH; AA HE ou 3 TECH, OE E ct, Hs ou se co.
228. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindi- cações 218 a 227, caracterizado pelo fato de que b1 é O.
229. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindi- cações 218 a 227, caracterizado pelo fato de que b1 é 1.
230. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindi- cações 218 a 229, caracterizado pelo fato de que b2 é O.
231. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindi- cações 218 a 229, caracterizado pelo fato de que b2 é 1.
232. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindi-
PE
AR cações 218 a 231, caracterizado pelo fato de que Ré — (RD :
233. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindi-
QE po cações 218 a 231, caracterizado pelo fato de que Ré — (RD :
234. Composto, de acordo com a reivindicação 233, carac- rs N., .R& 2 N TA, terizado pelo fato de que Ré — (RO»i .
235. Composto, de acordo com a reivindicação 234, carac- AAON 2 CHa 4 N
VE AO terizado pelo fato de que R? é o, CHs ou o.
236. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindi-
A
FAN
LL
RNP cações 218 a 231, caracterizado pelo fato de que Rº é R$ ; Aço
KR (Roi N R6b .
237. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindi-
NON ERÊ N—Rea cações 218 a 231, caracterizado pelo fato de que R? é Rê :
238. Composto, de acordo com a reivindicação 237, carac- Peer terizado pelo fato de que R? é o .
239. Composto, de acordo com a reivindicação 217, carac-
CS C terizado pelo fato de que Rº é XE ; XE) ; Re A Rss Xe. Er ou ST em que 91 é 0,1,2,3,4,50u6; 92é0,1,2,3ou4; g3é0O,1ou?2; cada R?' é, independentemente, hidroxila, alquil C1-C6 opci- onalmente substituído, ou heteroalquil C1-C« opcionalmente substituído; ou dois dos grupos R2!, tomados juntos com o átomo de carbono ao qual cada um é ligado, se combinam para formar uma carbociclil C3-C1o opcionalmente substituído ou heterociclil C-C9 opcionalmente substitu- ido; e R2?? é H ou alquil C1-C6 opcionalmente substituído;
240. Composto, de acordo com a reivindicação 239, carac- o terizado pelo fato de que cada R?' é, independentemente, or,
OH er ou PEHs,
241. Composto, de acordo com a reivindicação 239 ou 240, caracterizado pelo fato de que Rº?º é H ou O
242. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindi-
CS . . , AN cações 239 a 241, caracterizado pelo fato de que Rº é ; Y o o oH 2N 2N N WO OS o ox ou
OA is
243. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindi- cações 186 a 215, caracterizado pelo fato de que R? é heteroaril C2-Co opcionalmente substituído.
244. Composto, de acordo com a reivindicação 243, carac- terizado pelo fato de que R? é heteroaril C2-C5 opcionalmente substitu- ído.
245. Composto, de acordo com a reivindicação 244, carac-
A ANS NY Rs, | IR terizado pelo fato de que Rº é NZ ; N ou (Re
FR
TO 2ZN ; em que cé0,1,2,3ou4d;e cada Rº é, independentemente, halo, CN, NO;, alquil C1-C6 opcionalmente substituído, alquenil C2-Cs opcionalmente substituído, heteroalquil C1-Cs opcionalmente substituído, heteroalquenil C2-C6 op- cionalmente substituído, carbociclil Ca-C1o opcionalmente substituído, heterociclil C2-Cs opcionalmente substituído, aril Cs-C10o opcionalmente substituído, heteroaril C2-C9 opcionalmente substituído, SH, OH, ou NH>.
246. Composto, de acordo com a reivindicação 245, carac- terizado pelo fato de que cada Rº é, independentemente, halo, CN, al- quil C1-C6 opcionalmente substituído, alceno C2-Cs opcionalmente subs- tituído, heteroalquil C;-Cs opcionalmente substituído, heteroalquenila C2-C6 opcionalmente substituído, carbociclil Ca-C10 opcionalmente subs- tituído, OH ou NH>.
247. Composto, de acordo com a reivindicação 246, carac- terizado pelo fato de que cada Rº é, independentemente, F, CI, Br, |, CN, CHz 2 Hs WC eHs 28 Cs Sets on to As HE OH CHsz CH; CcHs HãC HC É F oH O Pers sou sos SE cs “E eta os e o À o o o o À -CHs CHa ON es ; se on ; nos ; E No ; ES ; Hs À CF3 H se RAS RS RE on Aa, Sor,
H ANO cH — HC CH HO, AN
N A T x A “CH, on, X ou %
248. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindi- cações 245 a 247, caracterizado pelo fato de que c é 0, 1 ou 2.
249. Composto, de acordo com a reivindicação 248, carac-
AR VI AS O VW. O terizado pelo fato de que Ré — NZ, N ou AN.
250. Composto, de acordo com a reivindicação 248, carac-
ARS RO o
N terizado pelo fato de que R? é Ro PR ; NS ;
Rº Rº
TS O NZ o RN, NÓ RO, NÃ Nº, ROSA ou
AR Ro
251. Composto, de acordo com a reivindicação 248, carac- Re , E NARA | O. O terizado pelo fato de que Rº é Rº ; Rº ; Ro Rº Rº AA R “O. AANAR AA SN AA R e NR, Ne 2 RONÃ RR ;
R R PA R RN, NÓ RO, NRO, RE RONAN Rea
PARAR ou Rº :
252. Composto, de acordo com a reivindicação 244, carac-
A RH AN VC SR ANA Ts ; 26 NA A xo terizado pelo fato de que Rº é N ; = ; (R%, (Ra ss Ve TA PAZ N ; N ou No em que dé o, 1,20u3d3;e cada R*º é, independentemente, halo, CN, NO;,, alquil C1-C6 opcionalmente substituído, alquenil C2-Cs opcionalmente substituído,
heteroalquil C1-Cs opcionalmente substituído, heteroalquenil C2-C6 op- cionalmente substituído, carbociclil Ca-C1o opcionalmente substituído, heterociclil C2-Cs opcionalmente substituído, aril Cs-C10o opcionalmente substituído, heteroaril C2-C9 opcionalmente substituído, SH, OH, ou NH>.
253. Composto, de acordo com a reivindicação 252, carac- terizado pelo fato de que cada R*º é, independentemente, halo, CN, al- quil C1-C6 opcionalmente substituído, alceno C2-Cs opcionalmente subs- tituído, heteroalquil C;-Cs opcionalmente substituído, heteroalquenila C2-C6 opcionalmente substituído, carbociclil Ca-C10 opcionalmente subs- tituído, OH ou NH>.
254. Composto, de acordo com a reivindicação 253, carac- terizado pelo fato de que cada R"º é , independentemente, F, Cl, Br, |, CH; CN, som RE MCHs , ses ; er, tor, oi Cc CH HsC ne Ss FOR sons Us so ne o 2 e Fs F o o o o 9 Or se Den on no sa, ON ; o we we x A OH 4 O AN CH ROS, MÓS ROS ROO, RO OH, A QNH É eos Não CH — HC CH; HO, Ás Y x Nor, on, PO ou O
255. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindi- cações 252 a 254, caracterizado pelo fato de que d é 0, 1 ou 2.
256. Composto, de acordo com a reivindicação 255, carac- VS Os “O terizado pelo fato de que R? é NÓ, NON, NA 2 NE,
DO no ou NS
257. Composto, de acordo com a reivindicação 255, carac- Rio
O ES O ; , Né Nº Ne Zé terizado pelo fato de que R2 é NO Ná ; NÓTRIO, PAR RºCAA N Ro A F. RO A YO AA N2N A OS No ON AA ReNQNO o NON Re NA ço Ne ; sº Ns Ro TT SS Es RW RR A Ds SO N Ad Lo TX La ? Re RO, RONCO, Nº ; NRO Nou
PT Ago
258. Composto, de acordo com a reivindicação 255, carac- Ro Ro
SO O E ; , Nu Z Nu Zé N. terizado pelo fato de que R2 é N ; NOUTRO, NÔDRIO, Ro Fr. Ro Ro SA FD 2) AA s ão / “ SON A NON * NN NA 510 N É | É R Ah Ro NZN Ro Ro NS Ro Ro RÃ AN A ONÇRO Ro
CN OS AS A AE NS NAN gro NÃ Í Ds | N Ro Ro Ro Rio NA Rtº Nº Ro A Ro Ro
CAS O 2 Nº RÓN NRO,
259. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindi- 2N Sh cações 252 a 258, caracterizado pelo fato de que R? N ; = 2x A O) ME DÊ OX | | s A | VW S SS Na N WN RN T
ANN ANN SS : SS f OH ou OH.
260. Composto, de acordo com a reivindicação 244, carac- 11 ES OE a sz CAR Po ; 2 (RO). Zz yo terizado pelo fato de que R' e ; Zoo ; (Re AMZ é
CT YA GOA KN DÓ W ANA py XÁ Ro 7 ROTA Y ek | AR (Re ; YZ, Z ; SS SZ, wW ou
MW % TR. Z vo em que eéoO, 1ou2; cada R*' é, independentemente, halo, CN, NO;,, alquil C1-C6 opcionalmente substituído, alquenil C2-Cs opcionalmente substituído, heteroalquil C1-Cs opcionalmente substituído, heteroalquenil C2-C6 op- cionalmente substituído, carbociclil Ca-C1o opcionalmente substituído, heterociclil C2-Cs opcionalmente substituído, aril Cs-C10o opcionalmente substituído, heteroaril C2-C9 opcionalmente substituído, SH, OH, ou NH>. W é CH ou N; Yé O, S ou NR"';
RY é H, alquil C1+-Cs opcionalmente substituído, heteroalquil C1-C6 opcionalmente substituído, carbociclil Ca-C10 opcionalmente subs- tituído ou heterociclil C2-Cg opcionalmente substituído; Zé O, SouNRZE;e R?' é H ou alquil C1-C6 opcionalmente substituído.
261. Composto, de acordo com a reivindicação 260, carac- terizado pelo fato de que cada R"' é, independentemente, halo, CN, al- quil C1-C6 opcionalmente substituído, alceno C2-Cs opcionalmente subs- tituído, heteroalquil C;-Cs opcionalmente substituído, heteroalquenila C2-C6 opcionalmente substituído, carbociclil Ca-C10 opcionalmente subs- tituído, OH ou NH>.
262. Composto, de acordo com a reivindicação 261, carac- terizado pelo fato de que cada R* é, independentemente, F, CI, Br, |, CH; CN, om 7 EH, ses ; E et Mor, oo ; CH CH ne Ss OH x ota, on, To O et, som F o o o WE SO em Sor SoM ss RO So ou
AONH
263. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindi- cações 260 a 262, caracterizado pelo fato de que W é CH.
264. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindi- cações 260 a 262, caracterizado pelo fato de que W é N.
265. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindi- cações 260 a 264, caracterizado pelo fato de que Y é NRY'.
266. Composto, de acordo com a reivindicação 265, carac- terizado pelo fato de que RY* é H, alquil C1-C6s opcionalmente substituído ou carbociclil C3-C1o opcionalmente substituído.
267. Composto, de acordo com a reivindicação 266, carac- terizado pelo fato de que Ré H.
268. Composto, de acordo com a reivindicação 266, carac- terizado pelo fato de que RY* é alquil C1-Cs opcionalmente substituído.
269. Composto, de acordo com a reivindicação 268, carac- CHsz F terizado pelo fato de que RYº é Om * CH, E et ou e.
270. Composto, de acordo com a reivindicação 266, carac- terizado pelo fato de que RY* é carbociclil Ca-C109 opcionalmente substi- tuído.
271. Composto, de acordo com a reivindicação 270, carac- terizado pelo fato de que RY* é carbociclil Ca-Cs opcionalmente substi- tuído.
272. Composto, de acordo com a reivindicação 271, carac- terizado pelo fato de que Ré O ou DD
273. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindi- cações 260 a 272, caracterizado pelo fato de que Zé O.
274. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindi- Lx So cações 260 a 273, caracterizado pelo fato de que Ré (Rd. ;
AS A E MA 2 KI A DÊ , (Re , ÓÔÓY ou 3 SO,
275. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindi- cações 260 a 274, caracterizado pelo fato de que e é 0 ou 1.
276. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindi- cações 260 to 275, caracterizado pelo fato de que Rº é s o,
ON. RU Fx no MW MW MW CW R , RU 0, AY oO, oOY ; * ;
VE A WO 11 VV 2 Dá Á IM AIM. MN R RWN | | | RU, RU 2 OyO, OO YOCRUO, OO Y ; RU Se ex Ney Ad WS A Wah, Wa, º So, % SO ou RMS
277. Composto, de acordo com a reivindicação 276, carac- Nu e
SS ; , Ne SS o terizado pelo fato de que R? é Oo, o, ; ANN ANO o o ; Fo 2 qu Neo
278. Composto, de acordo com a reivindicação 277, carac- o terizado pelo fato de que R? é So ; So ; FZ ou
ÁAPANO Neo.
279. Composto, de acordo com a reivindicação 278, carac- terizado pelo fato de que R? So ou > O.
280. Composto, de acordo com a reivindicação 244, carac- Ri2a a É ” FD = Ri TV Or Zº fe terizado pelo fato de que R? é 2, XÁ” ou RX ;
em que R'?º é halo, CN, NO;>, alquil C1-C6 opcionalmente substituído, alquenil C2>-C6 opcionalmente substituído, heteroalquil C1-C6 opcional- mente substituído, heteroalquenil C2-C6 opcionalmente substituído, car- bociclil Ca-C1o opcionalmente substituído, heterociclil C2-Ca opcional- mente substituído, aril Cg-C1io opcionalmente substituído, heteroaril C2-Cg9 opcionalmente substituído, SH, OH, ou NH>.
cada um dentre Yº e Yº é, independentemente, O, S ou NRY?; RY? é H, alquil C1-C6 opcionalmente substituído, heteroalquil C1-C6 opcionalmente substituído, carbociclil Ca-C10 opcionalmente subs- tituído ou heterociclil C2-Cg opcionalmente substituído; Zº é O, Sou NR2; e R2 é H ou alquil C1-C6 opcionalmente substituído.
281. Composto, de acordo com a reivindicação 280, carac- terizado pelo fato de que R'?º é H.
282. Composto, de acordo com a reivindicação 280 ou 281, caracterizado pelo fato de que Zº é O.
283. Composto, de acordo com a reivindicação 282, caracteri-
A No zado pelo fato de que R? é O ou CY
284. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindi- cações 280 a 283, caracterizado pelo fato de que cada um dentre Yº e YP é NR.
285. Composto, de acordo com a reivindicação 284, carac- terizado pelo fato de que RY? é H, alquil C1-C6 opcionalmente substituído ou carbociclil C3-C1o opcionalmente substituído.
286. Composto, de acordo com a reivindicação 285, carac- CH; terizado pelo fato de que RY? é H, OS * CHs, Os et,
FE e 2 Fa ou ve
287. Composto, de acordo com a reivindicação 244, carac- A Nº á =N ANE : h qe LE < terizado pelo fato de que R?º é "N , RR? ; Ri Ás SS “E eo Que nº ou * N , em que R'?? é halo, CN, NO;>, alquil C1-C6 opcionalmente substituído, alquenil C2>-C6 opcionalmente substituído, heteroalquil C1-C6 opcional- mente substituído, heteroalquenil C2-C6 opcionalmente substituído, car- bociclil Ca-C1o opcionalmente substituído, heterociclil C2-Ca opcional- mente substituído, aril Cs-C1o opcionalmente substituído, heteroaril C2-Cg9 opcionalmente substituído, SH, OH, ou NH>.
Yº é O, S ou NR; R*º é H, alquil C1-C6 opcionalmente substituído, heteroalquil C1-C6 opcionalmente substituído, carbociclil Ca-C10 opcionalmente subs- tituído ou heterociclil C2-Cg opcionalmente substituído;
288. Composto, de acordo com a reivindicação 287, carac- terizado pelo fato de que R'?? é H.
289. Composto, de acordo com a reivindicação 287 ou 288, caracterizado pelo fato de que Yº é NR.
290. Composto, de acordo com a reivindicação 289, carac- terizado pelo fato de que RY*º é H, alquil C1-C6s opcionalmente substituído ou carbociclil C3-C1o opcionalmente substituído.
291. Composto, de acordo com a reivindicação 290, carac- CcHa terizado pelo fato de que R“º é H, om CH, Os wet,
F e x Fa ou Ve.
292. Composto, de acordo com a reivindicação 244, carac- SE A, ALF ; ME RO V terizado pelo fato de que RR é (Rr, Yi, N ; A xe ON Á E Deo, Fx ou Né em que féO0,1ou?2; cada R*? é, independentemente, halo, CN, NO;,, alquil C1-C6 opcionalmente substituído, alquenil C2-Cs opcionalmente substituído, heteroalquil C1-Cs opcionalmente substituído, heteroalquenil C2-C6 op- cionalmente substituído, carbociclil Ca-C1o opcionalmente substituído, heterociclil C2-Cs opcionalmente substituído, aril Cs-C10o opcionalmente substituído, heteroaril C2-C9 opcionalmente substituído, SH, OH, ou NH; e Yºé O, S ou NR*; RY* é H, alquil C1-Cs opcionalmente substituído, heteroalquil C1-C6 opcionalmente substituído, carbociclil Ca-C10 opcionalmente subs- tituído ou heterociclil C2-Cg opcionalmente substituído;
293. Composto, de acordo com a reivindicação 292, carac- terizado pelo fato de que cada R*? é, independentemente, halo, CN, al- quil C1-C6 opcionalmente substituído, alceno C2-Cs opcionalmente subs- tituído, heteroalquil C;-Cs opcionalmente substituído, heteroalquenila C2-C6 opcionalmente substituído, carbociclil Ca-C10 opcionalmente subs- tituído, OH ou NH>.
294. Composto, de acordo com a reivindicação 293, carac- terizado pelo fato de que cada R*? é, independentemente, halo, CN ou alquil C;-C6 opcionalmente substituído.
295. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindi- cações 292 a 294, caracterizado pelo fato de que f é O ou 1.
296. Composto, de acordo com a reivindicação 295, carac- terizado pelo fato de que fé O.
297. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindi- cações 292 a 296, caracterizado pelo fato de que Yº é NRY*.
298. Composto, de acordo com a reivindicação 297, carac- terizado pelo fato de que RY* é H, alquil C1-C6s opcionalmente substituído ou carbociclil C3-C1o opcionalmente substituído.
299. Composto, de acordo com a reivindicação 298, carac- CcHz3 terizado pelo fato de que RYº é H, Pad *CHs, O, et,
F O EPE,
300. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindi- cações 292 a 299, caracterizado pelo fato de que Yº é O.
301. Composto, de acordo com a reivindicação 244, carac- rs “SS O terizado pelo fato de que RRé — (Rd ou (Rs ; em que gé 0, 1,2,3ou4; cada R** é, independentemente, halo, CN, NO;,, alquil C1-C6 opcionalmente substituído, alquenil C2-Cs opcionalmente substituído, heteroalquil C1-Cs opcionalmente substituído, heteroalquenil C2-C6 op- cionalmente substituído, carbociclil Ca-C1o opcionalmente substituído, heterociclil C2-Cs opcionalmente substituído, aril Cs-C10o opcionalmente substituído, heteroaril C2-C9 opcionalmente substituído, SH, OH, ou NH>.
Yº é O, S ou NR; e
R** é H, alquil C1-Cs opcionalmente substituído, heteroalquil C1-C6 opcionalmente substituído, carbociclil Ca-C10 opcionalmente subs- tituído ou heterociclil C2-Cg opcionalmente substituído;
302. Composto, de acordo com a reivindicação 301, carac- terizado pelo fato de que R** é halo, CN, alquil C1-C6 opcionalmente substituído, alceno C2-Cs opcionalmente substituído, heteroalquil C1-Cs6 opcionalmente substituído, heteroalquenila C2-C6 opcionalmente subs- tituído, carbociclil Ca-C1o opcionalmente substituído, OH ou NH.
303. Composto, de acordo com a reivindicação 302, carac- terizado pelo fato de que R** é halo, CN ou alquil C1-C6 opcionalmente substituído.
304. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindi- cações 301 a 303, caracterizado pelo fato de que g é 0, 1 ou 2.
305. Composto, de acordo com a reivindicação 304, carac- terizado pelo fato de que g é O.
306. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindi- cações 301 a 305, caracterizado pelo fato de que Yº é NR".
307. Composto, de acordo com a reivindicação 306, carac- terizado pelo fato de que R“* é H, alquil C1-C6 opcionalmente substituído ou carbociclil C3-C1o opcionalmente substituído.
308. Composto, de acordo com a reivindicação 307, carac- CHz terizado pelo fato de que RYº é om CH, O E er,
F O CEPE,
309. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindi- cações 301 a 308, caracterizado pelo fato de que Yº é O.
310. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindi- cações 301 a 308, caracterizado pelo fato de que Yº é S.
311. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- AN, AA
O ON ON A“ AS ções 287 a 310, caracterizado pelo fato de que R? é ; ; as E | 2N N— o N = o / A E = AN 2N. =N Ne ; Pêx ; OH , = ; É ; =N ÁuN Cs ou Br.
312. Composto, de acordo com a reivindicação 244, carac- XxX, do X R'5; ARS TS ( Ne oe e D SS ue Ex! CE Rs terizado pelo fato de que RRé = (RO) , R Ro, NS.
NS NA AA b (D LA / ; XX ou (RM em que cada um dentre Xº, X?, Xº e Xº é, independentemente, N ou CR"; cada R*' é, independentemente, halo, CN, NO;,, alquil C1-C6 opcionalmente substituído, alceno C2-C6 opcionalmente substituído, he- teroalquil C1-C6 opcionalmente substituído, heteroalquenil C2-C6 opcio- nalmente substituído, carbociclil Ca-C1o opcionalmente substituído, he- terociclil C2-C9 opcionalmente substituído, aril Cs-C1o opcionalmente substituído, heteroaril C2-C9 opcionalmente substituído, SH, OH, ou NH>. iéo0,1,20u3;e cada R** é, independentemente, halo, CN, NO;,, alquil C1-C6 opcionalmente substituído, alceno C2-C6 opcionalmente substituído, he- teroalquil C1-C6 opcionalmente substituído, heteroalquenil C2-C6 opcio- nalmente substituído, carbociclil Ca-C1o opcionalmente substituído, he- terociclil C2-C9 opcionalmente substituído, aril Cs-C1o opcionalmente substituído, heteroaril C2-C9 opcionalmente substituído, SH, OH ou NH>.
313. Composto, de acordo com a reivindicação 312, carac- terizado pelo fato de que cada R'* é, independentemente, halo, CN, al- quil C1-C6 opcionalmente substituído, alceno C2-Cs opcionalmente subs- tituído, heteroalquil C1-C6 opcionalmente substituído, SH, OH, ou NH.
314. Composto, de acordo com a reivindicação 312 ou 313, caracterizado pelo fato de que i é O ou 1.
315. Composto, de acordo com a reivindicação 314, carac- terizado pelo fato de que i' é O.
316. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindi-
NOS cações 312 a 315, caracterizado pelo fato de que Rº é WTÃN, Dx
317. Composto, de acordo com a reivindicação 244, carac-
Á AO a x 1 terizado pelo fato de que R? é TD r ou ' + em que Xº é N ou CR'º; R'º é, independentemente, halo, CN, NO;>, alquil C1-Cg opci- onalmente substituído, alceno C2-Cs opcionalmente substituído, hetero- alquil C1+-Cs opcionalmente substituído, heteroalquenil C2-C6 opcional-
mente substituído, carbociclil Ca-C1o opcionalmente substituído, hetero- ciclil C2-C9 opcionalmente substituído, aril Cg-C10 opcionalmente substi- tuído, heteroaril C2-C9 opcionalmente substituído, SH, OH ou NH>; jéo, 1ou2; cada R*º é, independentemente, halo, CN, NO;,, alquil C1-C6 opcionalmente substituído, alceno C2-C6 opcionalmente substituído, he- teroalquil C1-C6 opcionalmente substituído, heteroalquenil C2-C6 opcio- nalmente substituído, carbociclil Ca-C1o opcionalmente substituído, he- terociclil C2-C9 opcionalmente substituído, aril Cs-C1o opcionalmente substituído, heteroaril C2-C9 opcionalmente substituído, SH, OH, ou NH>.
cada um dentre Y* e Yº é, independentemente, O, S ou NRY6; RY6 é H, alquil C1-C6 opcionalmente substituído, heteroalquil C1-C6 opcionalmente substituído, carbociclil Ca-C10 opcionalmente subs- tituído ou heterociclil C2-Cg opcionalmente substituído; Zé O, Sou NR3; e R2º é H ou alquil C1-C6 opcionalmente substituído.
318. Composto, de acordo com a reivindicação 317, carac- terizado pelo fato de que cada R*º é, independentemente, halo, CN, al- quil C1-C6 opcionalmente substituído, alceno C2-Cs opcionalmente subs- tituído, heteroalquil C1-C6 opcionalmente substituído, SH, OH, ou NH.
319. Composto, de acordo com a reivindicação 317 ou 318, caracterizado pelo fato de que j é 0 ou 1.
320. Composto, de acordo com a reivindicação 319, carac- terizado pelo fato de que j é O.
321. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindi- cações 317 a 320, caracterizado pelo fato de que Zé O.
322. Composto, de acordo com a reivindicação 321, carac- = terizado pelo fato de que R? é N N .
323. Composto, de acordo com a reivindicação 244, carac- Ro (Ro ONA PRN À. Nº o Nº, ANAN y : : CL e E P No terizado pelo fato de que R? é (RP; , NONO é O,
TVA
NN
Á L ou R RE, em que 01é0,1,20u3; 02é0,1ou?2; cada R? é, independentemente, halo, CN, NO;,, alquil C1-C6 opcionalmente substituído, alceno C2-C6 opcionalmente substituído, he- teroalquil C1-C6 opcionalmente substituído, heteroalquenil C2-C6 opcio- nalmente substituído, carbociclil Ca-C1o opcionalmente substituído, he- terociclil C2-C9 opcionalmente substituído, aril Cs-C1o opcionalmente substituído, heteroaril C2-Cs opcionalmente substituído, SH, OH ou NH2; e R?º é H ou alquil C1-C6 opcionalmente substituído;
324. Composto, de acordo com a reivindicação 323, carac- -N
AAA ÁS NS terizado pelo fato de que R? é ; NONO ou O,
TA
HEIN
O CH,
325. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindi- cações 186 a 214, caracterizado pelo fato de que R? é aril Cs-C1o opci- onalmente substituído.
326. Composto, de acordo com a reivindicação 325, carac-
É : À De terizado pelo fato de que R? é Cá ; em que ré 0,1,2,3ou4;e cada R?ºº é, independentemente, halo, CN, NO;,, alquil C1-C6 opcionalmente substituído, alceno C2-C6 opcionalmente substituído, he- teroalquil C1-C6 opcionalmente substituído, heteroalquenil C2-C6 opcio- nalmente substituído, carbociclil Ca-C1o opcionalmente substituído, he- terociclil C2-C9 opcionalmente substituído, aril Cs-C1o opcionalmente substituído, heteroaril C2-C9 opcionalmente substituído, SH, OH ou NH>.
327. Composto, de acordo com a reivindicação 326, carac- terizado pelo fato de que cada Rºº é, independentemente, halo, CN, NO;, alquil C1-C6 opcionalmente substituído, heteroalquil C1-C6 opcio- nalmente substituído, SH, OH ou NH».
328. Composto, de acordo com a reivindicação 326 ou 327, caracterizado pelo fato de que r é 0, 1 ou 2.
329. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindi- cações 186 a 328, caracterizado pelo fato de que R' é alquil C1-Cs op- cionalmente substituído.
330. Composto, de acordo com a reivindicação 329, carac- Fe A terizado pelo fato de que R' é CH,
331. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindi- cações 186 a 328, caracterizado pelo fato de que R' é aril Cs-C1o opci- onalmente substituído.
332. Composto, de acordo com a reivindicação 331, carac- Rea
RR OS. terizado pelo fato de que R' é RES em que cada um dentre R%$º, Rºº, R%º, R* e Rºº é, independente- mente, H, halo, CN, NO;, alquil C1-Cs opcionalmente substituído, alceno C2-C6 opcionalmente substituído, heteroalquil C2>-Cs opcionalmente substituído, heteroalquenil C2-Cs opcionalmente substituído, carbociclil C3-C10 opcionalmente substituído, heterociclil C2-C9 opcionalmente substituído, aril Cs-C10 opcionalmente substituído, heteroaril C2-Cs opci- onalmente substituído, SH, OH ou NH2; ou R%$º e R%º, R%?? e R%, Rº e Rºº, ou R* e R%º, junto com os átomos aos quais cada um é ligado, se combinam para formar carbociclil Ca-C1o opcionalmente substituído ou heterociclil C2-Co opcionalmente substituído.
333. Composto, de acordo com a reivindicação 332, carac- terizado pelo fato de que cada um dentre R%º, R%º, R%º, R%º, e R%* é, independentemente, H, halo, CN, NO;, alquil C1-C6 opcionalmente subs- tituído, heteroalquil C1-C6 opcionalmente substituído, SH, OH ou NH.
334. Composto, de acordo com a reivindicação 333, caracteri- zado pelo fato de que cada um dentre R%º, R$, R%, Rºº, e R%º é, indepen- CHs s Ho et he Tên, É dentemente, H, F, CI, Br, , CN, bh A, o, do ado, eHa. oem O MeHs ; E ou er
335. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindi-
SS cações 332 a 334, caracterizado pelo fato de que R' é R*º ; iv. Ro N Es e & OD ROS, Ce R&º Ro RÉ ou & RE OSS
336. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindi- Re Rº * cações 332 a 335, caracterizado pelo fato de que R' é (6 ; R& Ro Rã
STS nº 2 Ro, Ro, AI ou ROS
337. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindi- Rã o cações 332 a 336, caracterizado pelo fato de que R' é ; Ro Pr ão OD ou pos .
338. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindi- a cações 332 a 337, caracterizado pelo fato de que R' é o .
339. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindi- cações 331 a 338, caracterizado pelo fato de que R' é fenila, 3-fluoro-fe- nila, 4-fluoro-fenila, 3-cloro-fenila, 4-cloro-fenila, 2-metóxi-fenila, 3-me- tóxi-fenila, 4-metóxi-fenila, 3,4-di-fluoro-fenila, 3,4-dicloro-fenila, 3,5- di-fluoro-fenila, 3,5-dicloro-fenila, 3-cloro-4-fluoro-fenila, 4-cloro-3-flu- oro-fenila, 3-cloro-4-nitrilo-fenila, 3-nitrilo-4-fluoro-fenila, 3-trifluorome- til-fenila, 4-trifluorometil-fenila, 3-bromo-fenila, 3-ciclopropil-fenila, 3-ci- ano-5-fluoro-fenila, 3-cloro-5-fluoro-fenila, 3-cloro-5-ciano-fenila, 3-cloro- 5-metóxi-fenila ou 1,3-di-hidroisobenzofurano.
340. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindi- cações 186 a 328, caracterizado pelo fato de que R' é carbociclil Ca-C1o opcionalmente substituído.
341. Composto, de acordo com a reivindicação 340, caracteri- zado pelo fato de que R' é cicloalquil C3-C1o opcionalmente substituído.
342. Composto, de acordo com a reivindicação 341, carac- | LEO terizado pelo fato de que R' é (Rm, (Ra (Rô ou Ra, em que n1é o, 1,20u3; n2é0,1,2,3oud4;
n3 é 0,1,2,3,4 ou5; n4 é 0, 1,2,3,4, 50uU6;e cada Rº é, independentemente, halo, CN, NO;, alquil C1-C6 opcionalmente substituído, alceno C2-C6 opcionalmente substituído, he- teroalquil C1-C6 opcionalmente substituído, heteroalquenil C2-C6 opcio- nalmente substituído, carbociclil Ca-C1o opcionalmente substituído, he- terociclil C2-C9 opcionalmente substituído, aril Cs-C1o opcionalmente substituído, heteroaril C2-C9 opcionalmente substituído, SH, OH ou NH>.
343. Composto, de acordo com a reivindicação 342, carac- Pr | E terizado pelo fato de que R' é (Ra
344. Composto, de acordo com a reivindicação 342 ou 343, caracterizado pelo fato de que cada Rº é, independentemente, halo, CN, alquil C1-Cs opcionalmente substituído, alceno C2-C6 opcionalmente substituído, heteroalquil C;-C6 opcionalmente substituído, SH, OH, ou NH>.
345. Composto, de acordo com a reivindicação 344, carac- terizado pelo fato de que cada Rº é, independentemente, F, CI, Br, |, CN, CH. Gs e e He ot He To É UNO 2O CH 2O CHs O PeHs ; * Ts ou * Tem
346. Composto, de acordo com a reivindicação 340, carac- terizado pelo fato de que R' é cicloalquenila opcionalmente substituída.
347. Composto, de acordo com a reivindicação 346, carac-
Õ | NX terizado pelo fato de que R' é (RÔns ou (Rºh6, em que n5éÉ0,1,2,3oud4; n6 é 0, 1,2,3,40u5;e cada Rº é, independentemente, halo, CN, NO;, alquil C1-C6 opcionalmente substituído, alceno C2-C6 opcionalmente substituído, he- teroalquil C1-C6 opcionalmente substituído, heteroalquenil C2-C6 opcio- nalmente substituído, carbociclil Ca-C1o opcionalmente substituído, he- terociclil C2-C9 opcionalmente substituído, aril Cs-C1o opcionalmente substituído, heteroaril C2-C9 opcionalmente substituído, SH, OH ou NH>.
348. Composto, de acordo com a reivindicação 347, carac-
FP
Q terizado pelo fato de que R' é (Rh,
349. Composto, de acordo com a reivindicação 347 ou 348, caracterizado pelo fato de que cada Rº é, independentemente, halo, CN, alquil C1-Cs opcionalmente substituído, alceno C2-C6 opcionalmente substituído, heteroalquil C;-C6 opcionalmente substituído, SH, OH, ou NH>.
350. Composto, de acordo com a reivindicação 349, carac- terizado pelo fato de que cada Rº é, independentemente, F, CI, Br, |, CN, CH CcH;z e e He o He To Ç Vc Oem O CHs 2O CHs O MeHs ; x Ls ou x Ter
351. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindi- cações 186 a 328, caracterizado pelo fato de que R' é heteroaril C2-C6 opcionalmente substituído.
352. Composto, de acordo com a reivindicação 351, carac- Yo
O terizado pelo fato de que Ré (RA,
em que k é 0, 1, 20u 3; cada R*º* é, independentemente, halo, CN, NO;,, alquil C1-C6 opcionalmente substituído, alceno C2-C6 opcionalmente substituído, he- teroalquil C1-C6 opcionalmente substituído, heteroalquenil C2-C6 opcio- nalmente substituído, carbociclil Ca-C1o opcionalmente substituído, he- terociclil C2-C9 opcionalmente substituído, aril Cs-C1o opcionalmente substituído, heteroaril C2-C9 opcionalmente substituído, SH, OH, ou NH>.
Y"é O, SouNR”; e RY” é H, alquil C1-Cs opcionalmente substituído, heteroalquil C1-C6 opcionalmente substituído, carbociclil Ca-C10 opcionalmente subs- tituído ou heterociclil C2-Cg opcionalmente substituído;
353. Composto, de acordo com a reivindicação 352, carac- terizado pelo fato de que cada R*º é, independentemente, halo, CN, al- quil C1-C6 opcionalmente substituído, alceno C2-Cs opcionalmente subs- tituído, heteroalquil C1-C6 opcionalmente substituído, SH, OH, ou NH.
354. Composto, de acordo com a reivindicação 353, carac- terizado pelo fato de que cada R** é, independentemente, F, CI, Br, |, CN ou E
355. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindi- cações 352 a 354, caracterizado pelo fato de que Y" é S.
356. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindi- cações 352 a 355, caracterizado pelo fato de que k é 0 ou 1.
357. Composto, de acordo com a reivindicação 351, carac-
CÊ NS RS E So terizado pelo fato de que R' é RO ; RO, ou NE em que p é 0, 1,2,3,ou4; e cada Rº é, independentemente, halo, CN, NO;,, alquil C1-C6 opcionalmente substituído, alceno C2-C6 opcionalmente substituído, he- teroalquil C1-C6 opcionalmente substituído, heteroalquenil C2-C6 opcio- nalmente substituído, carbociclil Ca-C1o opcionalmente substituído, he- terociclil C2-C9 opcionalmente substituído, aril Cs-C1o opcionalmente substituído, heteroaril C2-C9 opcionalmente substituído, SH, OH ou NH>.
358. Composto, de acordo com a reivindicação 357, carac- terizado pelo fato de que cada R2?º é, independentemente, halo, CN, al- quil C1-C6 opcionalmente substituído, alceno C2-Cs opcionalmente subs- tituído, heteroalquil C1-C6 opcionalmente substituído, SH, OH, ou NH.
359. Composto, de acordo com a reivindicação 358, carac- terizado pelo fato de que cada Rº é, independentemente, F, CI, Br, |, CN ou E
360. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindi- cações 357 a 359, caracterizado pelo fato de que p é 0 ou 1.
361. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindi- a «w a. cações 357 a 360, caracterizado pelo fato de que R' é Cf .
362. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindi- cações 357 a 361 , caracterizado pelo fato de que R' é 5-cloropiri- din-3-ila, 5-trifluorometil-piridin-3-ila, 4-trifluorometil-piridin-2-ila, 5-fluo- ropiridin-3-ila ou 5-fluoropiridin-3-ila.
363. Composto, ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que apresenta a estrutura de qual- quer um dentre os compostos 1 a 475 na Tabela 1.
364. Composto, ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que apresenta a estrutura de qual- quer um dentre os compostos 476 a 683 na Tabela 2.
365. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um composto, ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 364, e um excipiente farmaceuticamente aceitável.
366. Método para tratar um distúrbio neurológico em um in- divíduo em necessidade do mesmo, caracterizado pelo fato de que compreende administrar uma quantidade eficaz de um composto, ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 364, ou uma composição farmacêutica, como definida na reivindicação 365.
367. Método para inibir a toxicidade em uma célula relacio- nada a uma proteína, caracterizado pelo fato de que compreende ad- ministrar uma quantidade eficaz de um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 364, ou uma composição como definida na reivindicação 365.
368. Método, de acordo com a reivindicação 367, caracteri- zado pelo fato de que a toxicidade é toxicidade relacionada à a-sinucle- Ína-.
369. Método, de acordo com a reivindicação 367, caracteri- zado pelo fato de que a toxicidade é toxicidade relacionada à ApoE4-.
370. Método, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 367 a 369, caracterizado pelo fato de que a célula é uma célula neural mamiífera.
371. Método para tratar um distúrbio associado com estea- roil-CoA desaturase (SCD)- em um indivíduo em necessidade do mesmo, caracterizado pelo fato de que compreende administrar uma quantidade eficaz de um composto, ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 364, ou uma composição farmacêutica, como definida na reivindicação 365.
372. Método, de acordo com a reivindicação 371, caracteri- zado pelo fato de que o distúrbio associado com SCD- é um distúrbio associado com SCDS5-.
7TUTI
373. Método de inibição de SCD5, caracterizado pelo fato de que compreende o contato de uma célula com uma quantidade eficaz de um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 364, ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis, ou uma composição farmacêuticacomo definida na reivindicação 365.
374. Método de inibição de SCD1, caracterizado pelo fato de que compreende o contato de uma célula com uma quantidade eficaz de um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 364, ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis, ou uma composição farmacêutica, como definida na reivindicação 365.
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