KR20090053923A

KR20090053923A - 헤테로시클릭 유기 화합물

Info

Publication number: KR20090053923A
Application number: KR1020097005743A
Authority: KR
Inventors: 나탈리 데일즈; 자이후이 장; 라젠더 캄보즈; 지안민 후; 샤오이 순; 나탈리아 포크로브스카이아; 세르게이 스비리도프
Original assignee: 노파르티스 아게; 제논 파마슈티칼스 인크.
Priority date: 2006-09-22
Filing date: 2007-09-19
Publication date: 2009-05-28
Also published as: MX2009003080A; CN101516877A; EP2066664A1; US20100029718A1; RU2009114857A; JP5351025B2; BRPI0718509A2; US8236835B2; CA2662574A1; JP2010504348A; AU2007299870A1; WO2008036715A1; CN101516877B

Abstract

본 발명은 스테아로일-CoA 데새투라제의 활성을 조절하는 하기 화학식 I의 화합물을 제공한다. 상기 유도체를 사용하여 스테아로일-CoA 데새투라제의 활성을 조절하는 방법, 및 상기 유도체를 포함하는 제약 조성물도 포함된다.

<화학식 I>

스테아로일-CoA 데새투라제 억제제, 헤테로시클릭 유도체

Description

헤테로시클릭 유기 화합물 {HETEROCYCLIC ORGANIC COMPOUNDS}

일반적으로, 본 발명은 스테아로일-CoA 데새투라제 (desaturase)의 억제제 (예컨대, 헤테로시클릭 유도체), 및 스테아로일-CoA 데새투라제 (SCD) 효소, 바람직하게는 SCD1에 의해 매개된 질환을 비롯한 각종 인간 질환, 특히 상승된 지질 수준과 관련된 질환, 심혈관 질환, 당뇨병, 비만, 대사성 증후군, 피부 장애 등의 치료 및/또는 예방에서의 상기 화합물의 용도의 분야에 관한 것이다.

아실 데새투라제 효소는 음식물 공급원 또는 간에서의 드 노보 (de novo) 합성으로부터 유래된 지방산에서의 이중 결합의 형성에 있어서 촉매로 작용한다. 포유동물의 경우, 각각 상이한 특이성을 갖는 3종 이상의 지방산 데새투라제가 존재한다 (델타-9, 델타-6 및 델타-5 데새투라제: 이들은 각각, 9-10, 6-7 및 5-6 위치에 이중 결합을 도입시킴).

스테아로일-CoA 데새투라제 (SCD)는, 조효소 A (CoA)에 접합된 경우에 NADPH, 사이토크롬 b5, 사이토크롬 b5 리덕타제, Fe 및 O₂ 분자와 같은 보조인자 (다른 작용물질)와 함께 작용하여 포화 지방산의 C9-C10 위치 (델타 9)에 이중 결합을 도입시킨다. 바람직한 기질은 팔미토일-CoA (16:0) 및 스테아로일-CoA (18:0)이고, 이들은 각각, 팔미톨레오일-CoA (16:1) 및 올레일-CoA (18:1)로 전환된다. 생성된 단일불포화 지방산은 지방산 일롱가제 (elongase)에 의한 추가적인 대사 작용, 또는 인지질, 트리글리세리드 및 콜레스테롤 에스테르로의 도입을 위한 기질이다. 수많은 포유동물 SCD 유전자가 클로닝되었다. 예를 들어, 인간에서 2종의 유전자 (hSCD1 및 hSCD5)가 확인되었고, 마우스로부터 4종의 SCD 유전자 (SCD1, SCD2, SCD3 및 SCD4)가 단리되었다. SCD의 기본적인 생화학적 역할은 래트 및 마우스의 경우에 1970년대부터 알려져 있었지만 (문헌 [Jeffcoat, R. et al., Eur. J. Biochem. (1979), Vol. 101, No. 2, pp. 439-445]; [de Antueno, R. et al., Lipids (1993), Vol. 28, No. 4, pp. 285-290]), 인간 질환 과정과 직접적으로 연관지어진 것은 최근이다.

2종의 인간 SCD 유전자, 즉 hSCD1 (브라운리 (Brownlie) 등의 PCT 특허 출원 공보 WO 01/62954; 이 문헌의 개시 내용은 본원에 그 전문이 포함됨) 및 hSCD2 (브라운리의 PCT 특허 출원 공보 WO 02/26944; 이 문헌은 본원에 그 전문이 포함됨)가 기술된 바 있다.

현재까지, SCD 활성을 특이적으로 억제하거나 조절하는 것으로 알려져 있는 소분자 약물-유사 화합물은 다음과 같은 PCT 특허 출원 공보에서 발견된다: WO 06/034338, WO 06/034446, WO 06/034441, WO 06/034440, WO 06/034341, WO 06/034315, WO 06/034312, WO 06/034279, WO 06/014168, WO 05/011657, WO 05/011656, WO 05/011655, WO 05/011654, WO 05/011653, WO 06/130986, WO 07/009236, WO 06/086447, WO 06/101521, WO 06/125178, WO 06/125179, WO 06/125180, WO 06/125181, WO 06/125194, WO 07/044085, WO 07/046867, WO 07/046868, WO 07/050124, WO 07/056846 및 WO 07/071023. 또한, 다음과 같은 문헌에 SCD 억제제가 기재되어 있다: 문헌 [Zhao et al., "Discovery of 1-(4-phenoxypiperidin-1-yl)-2-arylaminoethanone stearoyl-CoA desaturase 1 inhibtors", Biorg. Med. Chem. Lett., (2007), 17(12), 3388-3391] 및 [Liu et al., "Discovery of potent, orally bioavailable stearoyl-CoA desaturase 1 inhibtors", J. Med. Chem., (2007), 50(13), 3086-3100]. 상기 화합물들이 발견되기 전까지는, 특정 장쇄 탄화수소인 기질 스테아르산의 유사체만이 SCD 활성 연구에 사용되었다. 공지된 예로는 티아-지방산, 시클로프로페노이드 지방산 및 특정 공액 리놀레산 이성질체가 포함된다. 구체적으로, 시스-12, 트랜스-10 공액 리놀레산은 SCD 효소 활성을 억제하고 SCD1 mRNA의 양을 감소시키는 한편, 시스-9, 트랜스-11 공액 리놀레산은 그렇지 않은 것으로 판단된다. 또한, 시클로프로페노이드 지방산, 예컨대 스테르쿨라 (stercula) 및 면실에서 발견되는 것들이 SCD 활성을 억제하는 것으로 알려져 있다. 예를 들어, 스테르쿨산 [8-(2-옥틸시클로프로페닐)옥탄산] 및 말발산 [7-(2-옥틸시클로프로페닐)헵탄산]은 각각, C9-C10 위치에 시클로프로펜 고리를 갖는 스테르쿨로일 지방산 및 말발로일 지방산의 C18 및 C16 유도체이다. 이들 작용물질은 억제제로 작용하기 위해 반드시 CoA에 커플링되어야 하고, 효소 복합체와의 직접적인 상호작용에 의해 SCD 효소 활성을 억제함으로써 델타-9 탈포화를 억제하는 것으로 판단된다. SCD 활성을 억제할 수 있는 그밖의 물질로는 티아-지방산, 예컨대 9-티아스테아르산 (8-노닐티오옥탄산으로도 지칭됨) 및 여타 지방산이 포함된다.

SCD 활성이 통상적인 인간 질환 과정에 직접적으로 연관되어 있다는 강력한 증거가 있기 때문에, SCD 효소 활성의 소분자 억제제에 대한 충족되지 못한 중요한 요구가 존재한다 (예를 들어, 문헌 [Attie, A.D. et al., "Relationship between stearoyl-CoA desaturase activity and plasma triglycerides in human and mouse hypertriglyceridemia", J. Lipid Res. (2002), Vol. 43, No. 11, pp. 1899-907], [Cohen, P. et al., "Role for stearoyl-CoA desaturase-1 in leptin mediated weight loss", Science (2002), Vol. 297, No. 5579, pp. 240-3], [Ntambi, J. M. et al., "Loss of stearoyl-CoA desaturase-1 function protects mice against adiposity", Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. (2002), Vol. 99, No. 7, pp. 11482-6] 참조).

본 발명은, SCD 활성의 조절 및 지질 수준, 특히 혈장중 지질 수준의 조절에 유용하며 SCD-매개된 질환, 예컨대 이상지질혈증과 관련된 질환 및 지질 대사 장애, 특히 상승된 지질 수준과 관련된 질환, 심혈관 질환, 당뇨병, 비만, 대사성 증후군 등의 치료에 유용한 신규 약물-유사 화합물 부류를 제공함으로써 상기 문제를 해결한다.

<발명의 요약>

본 발명은 스테아로일-CoA 데새투라제의 활성을 조절하는 헤테로시클릭 유도체를 제공한다. 또한, 상기 유도체를 사용하여 스테아로일-CoA 데새투라제의 활성을 조절하는 방법 및 상기 유도체를 포함하는 제약 조성물이 포함된다.

따라서, 한 측면에서, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물, 또는 그의 입체이성질체, 거울상이성질체 또는 호변이성질체, 그의 제약상 허용되는 염, 그의 제약 조성물 또는 그의 전구약물을 제공한다.

상기 식에서,

X는 CH 또는 N이고;

Y는 NH, N-CH₃, O 또는 S이고;

W는 -N(R⁵)C(O)-, -C(O)N(R⁵)-, -OC(O)N(R⁵)-, -N(R⁵)C(O)O-, -N(R⁵)C(O)N(R⁵)-, -O-, -S-, -N(R⁵)-, -S(O)_t-, -N(R⁵)S(O)_t-, -S(O)_tN(R⁵)-, -OS(O)_tN(R⁵)-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -N(R⁵)C(=N(R^5a))NR⁵-, -N(R⁵)((R^5a)N=)C-, -C(=N(R^5a))N(R⁵)- 또는 직접 결합으로부터 선택되고;

V는 -N(R⁵)C(O)-, -C(O)N(R⁵)-, -OC(O)N(R⁵)-, -N(R⁵)C(O)O-, -N(R⁵)C(O)N(R⁵)-, -O-, -S-, -N(R⁵)-, -S(O)_t-, -N(R⁵)S(O)_t-, -S(O)_tN(R⁵)-, -OS(O)_tN(R⁵)-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -N(R⁵)C(=N(R^5a))NR⁵-, -N(R⁵)((R^5a)N=)C-, -C(=N(R^5a))N(R⁵)-, =C(R⁵)- 또는 직접 결합으로부터 선택되고;

n은 0, 1, 2 또는 3이고;

p는 0 내지 9이고;

t는 1 또는 2이고;

R¹은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는

R¹은 2 내지 4개의 고리를 갖는 다중-고리 구조이고, 여기서 고리는 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며, 고리들 중 일부 또는 전부는 서로에게 융합될 수 있고;

R²는 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는

R²는 2 내지 4개의 고리를 갖는 다중-고리 구조이고, 여기서 고리는 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며, 고리들 중 일부 또는 전부는 서로에게 융합될 수 있고;

R³은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 시아노 및 -N(R⁵)₂로 이루어진 군으로부터 선택되고;

각 R⁴는 알킬, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 히드록실, 히드록시알킬, 알콕시, -N(R⁵)₂, 시클로알킬알킬 및 아르알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는

동일한 탄소에 부착된 2개의 R⁴는 옥소를 형성하고, 나머지 각 R⁴는 상기 기재된 바와 같고;

각 R⁵는 수소, 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 히드록시알킬, 시클로알킬알킬 및 아르알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;

R^5a는 수소, 알킬, 시클로알킬알킬 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택된다.

또다른 측면에서, 본 발명은 SCD-매개된 질환 또는 증상의 치료가 필요한 포유동물, 바람직하게는 인간에게 치료적 유효량의 상기 기재된 바와 같은 본 발명의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 포유동물에서 SCD-매개된 질환 또는 증상을 치료하는 방법을 제공한다.

또다른 측면에서, 본 발명은 SCD 생물학적 활성과 관련된 질환 또는 증상, 예컨대 심혈관 장애 및/또는 대사성 증후군에 포함되는 질환 (이상지질혈증, 인슐린 내성 및 비만 포함)의 치료, 예방 및/또는 진단에 유용한 화합물 또는 제약 조성물을 제공한다.

또다른 측면에서, 본 발명은 상승된 지질 수준, 예컨대 혈장중 지질 수준, 특히 상승된 트리글리세리드 또는 콜레스테롤 수준으로 고통받는 환자에게 치료적 또는 예방적 유효량의 본원에 개시된 바와 같은 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 상기 상승된 지질 수준과 관련된 질환 또는 증상을 예방 또는 치료하는 방법을 제공한다. 또한, 본 발명은 동물에서의 지질 수준, 특히 트리글리세리드 및 콜레스테롤 수준을 감소시키는 치유 능력을 갖는 신규 화합물에 관한 것이다.

또다른 측면에서, 본 발명은 상기 기재된 본 발명의 화합물 및 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 한 실시양태에서, 본 발명은 제약상 허용되는 담체 중에 본 발명의 화합물을, 동물, 바람직하게는 포유동물, 가장 바람직하게는 인간 환자에게 투여하는 경우에 트리글리세리드 수준을 조절하거나 이상지질혈증과 관련된 질환 및 지질 대사 장애를 치료하는 데 유효한 양으로 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다. 상기 조성물의 실시양태에서, 환자는 상기 화합물의 투여 전에 상승된 지질 수준, 예컨대 상승된 혈장중 트리글리세리드 또는 콜레스테롤 수준을 갖고, 상기 화합물은 상기 지질 수준을 감소시키는 데 유효한 양으로 존재한다.

또다른 측면에서, 본 발명은 스테아로일-CoA 데새투라제 (SCD)에 의해 매개 된 질환 또는 증상을 앓거나 상기 질환 또는 증상이 발생할 위험이 있는 환자에게 투여시에 환자에서 SCD의 활성을 억제하는 화합물의 치료적 유효량을 투여하는 것을 포함하는, SCD에 의해 매개된 질환 또는 증상을 앓는 환자를 치료하거나, 상기 질환 또는 증상이 발생하지 않도록 환자를 보호하는 방법을 제공한다.

또다른 측면에서, 본 발명은 본원에 개시된 방법에 의해 확인된 화합물을 사용하여 지질 대사 및/또는 지질 항상성과 관련된 광범위한 질환을 치료하는 방법을 제공한다. 그에 따라, 본원에는 시험 화합물의 라이브러리로부터, 상기 SCD의 생물학적 활성을 조절하며 지질 (예컨대, 트리글리세리드, VLDL, HDL, LDL 및/또는 총 콜레스테롤)의 혈청중 수준과 관련된 인간 장애 또는 증상을 치료하는 데 유용한 치료제를 식별하기 위한 스크리닝 분석법에 기초하여, 상기 활성을 갖는 일련의 화합물이 개시되어 있다.

본 발명이 화학식 I의 화합물에 관한 것임에 따라 본 발명의 범주는 다음과 같은 문헌에 개시되고/거나 청구된 임의의 특정 화합물 (이에 제한되지는 않음)을 비롯한 공지된 화합물을 포함하지 않는 것으로 이해된다:

PCT 특허 출원 공보 WO 00/25768;

PCT 특허 출원 공보 WO 99/47507;

PCT 특허 출원 공보 WO 01/60458;

PCT 특허 출원 공보 WO 01/60369;

PCT 특허 출원 공보 WO 94/26720;

유럽 특허 출원 공보 0 438 230;

유럽 특허 출원 공보 1 184 442;

CA 2,114,178; 및 미국 특허 5,334,328;

미국 특허 5,310,499; 및

미국 특허 출원 공보 2003/0127627.

정의

본원에서 명명된 특정 화학기 앞에는, 그 화학기에 존재하는 탄소 원자의 총 개수를 나타내는 약칭 표기가 기재된다. 예를 들어, C₇-C₁₂알킬은 총 7 내지 12개의 탄소 원자를 가지며 하기 정의된 바와 같은 알킬 기를 나타내고, C₄-C₁₂시클로알킬알킬은 총 4 내지 12개의 탄소 원자를 가지며 하기 정의된 바와 같은 시클로알킬알킬 기를 나타낸다. 약칭 표기에서의 총 탄소 개수에는, 나타낸 기의 치환기 중에 존재할 수 있는 탄소가 포함되지 않는다.

따라서, 달리 명시되지 않는다면, 본 명세서 및 첨부된 청구의 범위에서 사용된 하기 용어들은 다음과 같은 의미를 갖는다.

"알킬"은, 탄소 및 수소 원자로만 구성되고 불포화를 함유하지 않고 1 내지 12개의 탄소 원자, 바람직하게는 1 내지 8개의 탄소 원자, 또는 1 내지 6개의 탄소 원자를 가지며 단일 결합에 의해 분자의 나머지 부분에 부착된 선형 또는 분지형 탄화수소 쇄 라디칼, 예를 들어 메틸, 에틸, n-프로필, 1-메틸에틸 (이소-프로필), n-부틸, n-펜틸, 1,1-디메틸에틸 (t-부틸) 등을 지칭한다. 본 명세서에서 달리 구체적으로 언급되지 않는다면, 알킬 기는 다음 기들 중 하나 이상으로 임의로 치환될 수 있다: 알킬, 알케닐, 할로, 할로알킬, 시아노, 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, -OR¹⁴, -OC(O)-R¹⁴, -N(R¹⁴)₂, -C(O)R¹⁴, -C(O)OR¹⁴, -C(O)N(R¹⁴)₂, -N(R¹⁴)C(O)OR¹⁶, -N(R¹⁴)C(O)R¹⁶, -N(R¹⁴)(S(O)_tR¹⁶) (여기서, t는 1 또는 2임), -S(O)_tOR¹⁶, -SR¹⁶ (여기서, t는 1 또는 2임), -S(O)_tR¹⁶ (여기서, t는 0 내지 2임) 및 -S(O)_tN(R¹⁴)₂ (여기서, t는 1 또는 2임) [여기서, 각 R¹⁴는 독립적으로, 수소, 알킬, 할로알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이고, 각 R¹⁶은 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬임].

"알케닐"은, 탄소 및 수소 원자로만 구성되고 1개 이상의 이중 결합을 함유하고 2 내지 12개의 탄소 원자, 바람직하게는 2 내지 8개의 탄소 원자, 또는 2 내지 6개의 탄소 원자를 가지며 단일 결합에 의해 분자의 나머지 부분에 부착된 선형 또는 분지형 탄화수소 쇄 라디칼 기, 예를 들어 에테닐, 프로프-1-에닐, 부트-1-에닐, 펜트-1-에닐, 펜타-1,4-디에닐 등을 지칭한다. 본 명세서에서 달리 구체적으로 언급되지 않는다면, 알케닐 기는 다음 기들 중 하나 이상으로 임의로 치환될 수 있다: 알킬, 알케닐, 할로, 할로알킬, 아릴, 아르알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, -OR¹⁴, -OC(O)-R¹⁴, -N(R¹⁴)₂, -C(O)R¹⁴, -C(O)OR¹⁴, -C(O)N(R¹⁴)₂, -N(R¹⁴)C(O)OR¹⁶, -N(R¹⁴)C(O)R¹⁶, -N(R¹⁴)(S(O)_tR¹⁶) (여기서, t는 1 또는 2임), -S(O)_tOR¹⁶ (여기서, t는 0 내지 2임), -SR¹⁶, -S(O)_tR¹⁶ (여기서, t는 1 또는 2임) 및 -S(O)_tN(R¹⁴)₂ (여기서, t는 1 또는 2임) [여기서, 각 R¹⁴는 독립적으로, 수소, 알킬, 할로알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이고, 각 R¹⁶은 알킬, 할로알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬임].

"알키닐"은, 탄소 및 수소 원자로만 구성되고 1개 이상의 삼중 결합을 함유하고 2 내지 12개의 탄소 원자, 바람직하게는 2 내지 8개의 탄소 원자, 또는 2 내지 6개의 탄소 원자를 가지며 단일 결합에 의해 분자의 나머지 부분에 부착된 선형 또는 분지형 탄화수소 쇄 라디칼 기를 지칭한다. 본 명세서에서 달리 구체적으로 언급되지 않는다면, 알키닐 기는 다음 기들 중 하나 이상으로 임의로 치환될 수 있다: 알킬, 알케닐, 할로, 할로알킬, 아릴, 아르알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, -OR¹⁴, -OC(O)-R¹⁴, -N(R¹⁴)₂, -C(O)R¹⁴, -C(O)OR¹⁴, -C(O)N(R¹⁴)₂, -N(R¹⁴)C(O)OR¹⁶, -N(R¹⁴)C(O)R¹⁶, -N(R¹⁴)(S(O)_tR¹⁶) (여기서, t는 1 또는 2임), -S(O)_tOR¹⁶ (여기서, t는 0 내지 2임), -SR¹⁶, -S(O)_tR¹⁶ (여기서, t는 1 또는 2임) 및 -S(O)_tN(R¹⁴)₂ (여기서, t는 1 또는 2임) [여기서, 각 R¹⁴는 독립적으로, 수소, 알킬, 할로알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이고, 각 R¹⁶은 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬임].

"알킬렌"은, 탄소 및 수소 원자로만 구성되고 1 내지 12개의 탄소 원자를 가지며 분자의 나머지 부분이 라디칼 기에 연결된 선형 또는 분지형 2가 탄화수소 쇄, 예를 들어 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, n-부틸렌 등을 지칭한다. 알킬렌은 단일 결합을 통해 분자의 나머지 부분에 부착되며, 단일 결합을 통해 라디칼 기에 부착된다. 알킬렌이 분자의 나머지 부분 및 라디칼에 부착되는 지점은 쇄 내에 있는 1개의 탄소 또는 임의의 2개의 탄소를 통할 수 있다. 본 명세서에서 달리 구체적으로 언급되지 않는다면, 알킬렌 기는 다음 기들 중 하나 이상으로 임의로 치환될 수 있다: 알킬, 알케닐, 할로, 할로알킬, 아릴, 아르알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, -OR¹⁴, -OC(O)-R¹⁴, -N(R¹⁴)₂, -C(O)R¹⁴, -C(O)OR¹⁴, -C(O)N(R¹⁴)₂, -N(R¹⁴)C(O)OR¹⁶, -N(R¹⁴)C(O)R¹⁶, -N(R¹⁴)(S(O)_tR¹⁶) (여기서, t는 1 또는 2임), -S(O)_tOR¹⁶ (여기서, t는 1 또는 2임), -SR¹⁶, -S(O)_tR¹⁶ (여기서, t는 0 내지 2임) 및 -S(O)_tN(R¹⁴)₂ (여기서, t는 1 또는 2임) [여기서, 각 R¹⁴는 독립적으로, 수소, 알킬, 할로알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이고, 각 R¹⁶은 알킬, 할로알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬임].

"알케닐렌"은, 탄소 및 수소 원자로만 구성되고 1개 이상의 이중 결합을 함유하고 2 내지 12개의 탄소 원자를 가지며 분자의 나머지 부분이 라디칼 기에 연결된 선형 또는 분지형 2가 탄화수소 쇄, 예를 들어 에테닐렌, 프로페닐렌, n-부테닐렌 등을 지칭한다. 알케닐렌은 단일 결합을 통해 분자의 나머지 부분에 부착되며, 이중 결합 또는 단일 결합을 통해 라디칼 기에 부착된다. 알케닐렌이 분자의 나머지 부분 및 라디칼에 부착되는 지점은 쇄 내에 있는 1개의 탄소 또는 임의의 2개의 탄소를 통할 수 있다. 본 명세서에서 달리 구체적으로 언급되지 않는다면, 알케닐렌 기는 다음 기들 중 하나 이상으로 임의로 치환될 수 있다: 알킬, 알케닐, 할로, 할로알킬, 아릴, 아르알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, -OR¹⁴, -OC(O)-R¹⁴, -N(R¹⁴)₂, -C(O)R¹⁴, -C(O)OR¹⁴, -C(O)N(R¹⁴)₂, -N(R¹⁴)C(O)OR¹⁶, -N(R¹⁴)C(O)R¹⁶, -N(R¹⁴)(S(O)_tR¹⁶) (여기서, t는 1 또는 2임), -S(O)_tOR¹⁶ (여기서, t는 1 또는 2임), -SR¹⁶, -S(O)_tR¹⁶ (여기서, t는 1 또는 2임) 및 -S(O)_tN(R¹⁴)₂ (여기서, t는 1 또는 2임) [여기서, 각 R¹⁴는 독립적으로, 수소, 알킬, 할로알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이고, 각 R¹⁶은 알킬, 할로알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬임].

"알키닐렌"은, 탄소 및 수소 원자로만 구성되고 1개 이상의 삼중 결합을 함유하고 2 내지 12개의 탄소 원자를 가지며 분자의 나머지 부분이 라디칼 기에 연결된 선형 또는 분지형 2가 탄화수소 쇄, 예를 들어 프로피닐렌, n-부티닐렌 등을 지칭한다. 알키닐렌은 단일 결합을 통해 분자의 나머지 부분에 부착되며, 단일 결합을 통해 라디칼 기에 부착된다. 알키닐렌이 분자의 나머지 부분 및 라디칼에 부착되는 지점은 쇄 내에 있는 1개의 탄소 또는 임의의 2개의 탄소를 통할 수 있다. 본 명세서에서 달리 구체적으로 언급되지 않는다면, 알키닐렌 기는 다음 기들 중 하나 이상으로 임의로 치환될 수 있다: 알킬, 알케닐, 할로, 할로알킬, 아릴, 아르알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, -OR¹⁴, -OC(O)-R¹⁴, -N(R¹⁴)₂, -C(O)R¹⁴, -C(O)OR¹⁴, -C(O)N(R¹⁴)₂, -N(R¹⁴)C(O)OR¹⁶, -N(R¹⁴)C(O)R¹⁶, -N(R¹⁴)(S(O)_tR¹⁶) (여기서, t는 1 또는 2임), -S(O)_tOR¹⁶ (여기서, t는 1 또는 2임), -SR¹⁶, -S(O)_tR¹⁶ (여기서, t는 0 내지 2임) 및 -S(O)_tN(R¹⁴)₂ (여기서, t는 1 또는 2임) [여기서, 각 R¹⁴는 독립적으로, 수소, 알킬, 할로알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이고, 각 R¹⁶은 알킬, 할로알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬임].

"알콕시"는 화학식 -OR_a의 라디칼 (식 중, R_a는 상기 포괄적으로 정의된 바와 같은 알킬 라디칼임)을 지칭한다. 알콕시 라디칼의 알킬 부분은, 알킬 라디칼에 대해 상기 정의된 바와 같이 임의로 치환될 수 있다.

"알콕시알킬"은 화학식 -R_a-O-R_a의 라디칼 (식 중, 각 R_a는 독립적으로, 상기 정의된 바와 같은 알킬 라디칼임)을 지칭한다. 산소 원자는 알킬 라디칼 중의 임의의 탄소에 결합될 수 있다. 알콕시알킬 라디칼의 각 알킬 부분은, 알킬 기에 대해 상기 정의된 바와 같이 임의로 치환될 수 있다.

"아릴"은, 수소 및 탄소로만 구성되고 6 내지 19개의 탄소 원자, 바람직하게는 6 내지 10개의 탄소 원자를 함유하며 부분적으로 포화될 수 있는 방향족 모노시클릭 또는 멀티시클릭 탄화수소 고리계를 지칭한다. 아릴 기로는 플루오레닐, 페닐 및 나프틸과 같은 기가 포함되나, 이에 제한되지는 않는다. 본 명세서에서 달리 구체적으로 언급되지 않는다면, 용어 "아릴" 또는 접두어 "아르-" (예컨대, "아르알킬")에는 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로, 할로알킬, 시아노, 니트로, 아릴, 아르알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, -R¹⁵-OR¹⁴, -R¹⁵-OC(O)-R¹⁴, -R¹⁵-N(R¹⁴)₂, -R¹⁵-C(O)R¹⁴, -R¹⁵-C(O)OR¹⁴, -R¹⁵-C(O)N(R¹⁴)₂, -R¹⁵-N(R¹⁴)C(O)OR¹⁶, -R¹⁵-N(R¹⁴)C(O)R¹⁶, -R¹⁵-N(R¹⁴)(S(O)_tR¹⁶) (여기서, t는 1 또는 2임), -R¹⁵-S(O)_tOR¹⁶ (여기서, t는 1 또는 2임), -R¹⁵-SR¹⁶, -R¹⁵-S(O)_tR¹⁶ (여기서, t는 0 내지 2임) 및 -R¹⁵-S(O)_tN(R¹⁴)₂ (여기서, t는 1 또는 2임) [여기서, 각 R¹⁴는 독립적으로, 수소, 알킬, 할로알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이고, 각 R¹⁵는 독립적으로, 직접 결합, 또는 선형 또는 분지형의 알킬렌 또는 알케닐렌 쇄이고, 각 R¹⁶은 알킬, 할로알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬임]로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 아릴 라디칼이 포함된다.

"아르알킬"은 화학식 -R_aR_b의 라디칼 (식 중, R_a는 상기 정의된 바와 같은 알킬 라디칼이고, R_b는 상기 정의된 바와 같은 1개 이상의 아릴 라디칼임), 예를 들어 벤질, 디페닐메틸 등을 지칭한다. 아르알킬 라디칼의 아릴 부분은, 아릴 기에 대해 상기 기재된 바와 같이 임의로 치환될 수 있다. 아르알킬 라디칼의 알킬 부분은, 알킬 기에 대해 상기 기재된 바와 같이 임의로 치환될 수 있다.

"시클로알킬"은, 탄소 및 수소 원자로만 구성되고 3 내지 15개의 탄소 원자, 바람직하게는 3 내지 12개의 탄소 원자, 또는 3 내지 7개의 원자를 가지며 단일 결합에 의해 분자의 나머지 부분에 부착된 포화 또는 불포화의 안정한 비-방향족 모노시클릭 또는 비시클릭 탄화수소 라디칼, 예를 들어 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 데칼리닐 등을 지칭한다. 본 명세서에서 달리 구체적으로 언급되지 않는다면, 용어 "시클로알킬"에는 알킬, 알케닐, 알키닐, 플루오로, 할로알킬, 시아노, 아릴, 아르알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, -R¹⁵-OR¹⁴, -R¹⁵-OC(O)-R¹⁴, -R¹⁵-N(R¹⁴)₂, -R¹⁵-C(O)R¹⁴, -R¹⁵-C(O)OR¹⁴, -R¹⁵-C(O)N(R¹⁴)₂, -R¹⁵-N(R¹⁴)C(O)OR¹⁶, -R¹⁵-N(R¹⁴)C(O)R¹⁶, -R¹⁵-N(R¹⁴)(S(O)_tR¹⁶) (여기서, t는 1 또는 2임), -R¹⁵-S(O)_tOR¹⁶ (여기서, t는 1 또는 2임), -R¹⁵-SR¹⁶, -R¹⁵-S(O)_tR¹⁶ (여기서, t는 0 내지 2임) 및 -R¹⁵-S(O)_tN(R¹⁴)₂ (여기서, t는 1 또는 2임) [여기서, 각 R¹⁴는 독립적으로, 수소, 알킬, 할로알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이고, 각 R¹⁵는 독립적으로, 직접 결합, 또는 선형 또는 분지형의 알킬렌 또는 알케닐렌 쇄이고, 각 R¹⁶은 알킬, 할로알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬임]로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 시클로알킬 라디칼이 포함된다.

"시클로알킬알킬"은 화학식 -R_aR_d의 라디칼 (식 중, R_a는 상기 정의된 바와 같은 알킬 라디칼이고, R_d는 상기 정의된 바와 같은 시클로알킬 라디칼임)을 지칭한다. 시클로알킬알킬 라디칼의 시클로알킬 부분은, 시클로알킬 라디칼에 대해 상기 정의된 바와 같이 임의로 치환될 수 있다. 시클로알킬알킬 라디칼의 알킬 부분은, 알킬 라디칼에 대해 상기 정의된 바와 같이 임의로 치환될 수 있다.

"할로"는 브로모, 클로로, 플루오로 또는 요오도를 지칭한다.

"할로알킬"은 상기 정의된 바와 같은 1개 이상의 할로 라디칼로 치환된, 상기 정의된 바와 같은 알킬 라디칼, 예를 들어 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리클로로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 1-플루오로메틸-2-플루오로에틸 등을 지칭한다. 할로알킬 라디칼의 알킬 부분은, 알킬기에 대해 상기 정의된 바와 같이 임의로 치환될 수 있다.

"할로알콕시"는 화학식 -OR_g의 라디칼 (식 중, R_g는 상기 정의된 바와 같은 할로알킬 기임)을 지칭한다. 할로알킬 기는, 할로알킬 기에 대해 상기 기재된 바와 같이 임의로 치환될 수 있다.

"헤테로시클릴"은, 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 5개의 헤테로원자 및 탄소 원자로 이루어진 안정한 3 내지 18-원 비-방향족 고리 라디칼을 지칭한다. 본 발명의 목적상, 헤테로시클릴 라디칼은 모노시클릭, 비시클릭 또는 트리시클릭 고리계 (부분 불포화될 수 있는 융합 또는 가교된 고리계가 포함될 수 있음)일 수 있고, 헤테로시클릴 라디칼 중의 질소, 탄소 또는 황 원자는 임의로 산화될 수 있고, 질소 원자는 임의로 알킬화/치환될 수 있고, 헤테로시클릴 라디칼은 부분 또는 완전 포화될 수 있다. 이러한 헤테로시클릴 라디칼의 예로는 디옥솔라닐, 데카히드로이소퀴놀릴, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 이소티아졸리디닐, 이속사졸리디닐, 모르폴리닐, 옥타히드로인돌릴, 옥타히드로이소인돌릴, 2-옥소피페라지닐, 2-옥소피페리디닐, 2-옥소피롤리디닐, 옥사졸리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 4-피페리도닐, 피롤리디닐, 피라졸리디닐, 티아졸리디닐, 테트라히드로푸릴, 트리티아닐, 테트라히드로피라닐, 티오모르폴리닐, 피아모르폴리닐, 1-옥소-티오모르폴리닐, 1,1-디옥소-티오모르폴리닐, 호모피페리디닐, 호모피페라지닐 및 퀴누클리디닐이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다. 본 명세서에서 달리 구체적으로 언급되지 않는다면, 용어 "헤테로시클릴"에는 알킬, 알케닐, 할로, 할로알킬, 시아노, 옥소, 티옥소, 아릴, 아르알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, -R¹⁵-OR¹⁴, -R¹⁵-OC(O)-R¹⁴, -R¹⁵-N(R¹⁴)₂, -R¹⁵-C(O)R¹⁴, -R¹⁵-C(O)OR¹⁴, -R¹⁵-C(O)N(R¹⁴)₂, -R¹⁵-N(R¹⁴)C(O)OR¹⁶, -R¹⁵-N(R¹⁴)C(O)R¹⁶, -R¹⁵-N(R¹⁴)(S(O)_tR¹⁶) (여기서, t는 1 또는 2임), -R¹⁵-S(O)_tOR¹⁶ (여기서, t는 1 또는 2임), -R¹⁵-SR¹⁶, -R¹⁵-S(O)_tR¹⁶ (여기서, t는 0 내지 2임) 및 -R¹⁵-S(O)_tN(R¹⁴)₂ (여기서, t는 1 또는 2임) [여기서, 각 R¹⁴는 독립적으로, 수소, 알킬, 할로알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이고, 각 R¹⁵는 독립적으로, 직접 결합, 또는 선형 또는 분지형의 알킬렌 또는 알케닐렌 쇄이고, 각 R¹⁶은 알킬, 할로알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이고, 상기 치환기들은 각각, 비치환된 치환기임]로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된, 상기 정의된 바와 같은 헤테로시클릴 라디칼이 포함된다.

"헤테로시클릴알킬"은 화학식 -R_aR_e의 라디칼 (식 중, R_a는 상기 정의된 바와 같은 알킬 라디칼이고, R_e는 상기 정의된 바와 같은 헤테로시클릴 라디칼임)을 지칭하고, 헤테로시클릴이 질소-함유 헤테로시클릴인 경우에는 질소 원자에서 알킬 라디칼에 부착될 수 있다. 헤테로시클릴알킬 라디칼의 알킬 부분은, 알킬기에 대해 상기 정의된 바와 같이 임의로 치환될 수 있다. 헤테로시클릴알킬 라디칼의 헤테로시클릴 부분은, 헤테로시클릴 기에 대해 상기 정의된 바와 같이 임의로 치환될 수 있다.

"헤테로아릴"은, 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 5개의 헤테로원자 및 탄소 원자로 이루어진 5 내지 18-원 방향족 고리 라디칼을 지칭한다. 본 발명의 목적상, 헤테로아릴 라디칼은 모노시클릭, 비시클릭 또는 트리시클릭 고리계 (부분 포화될 수 있는 융합 또는 가교된 고리계가 포함될 수 있음)일 수 있고, 헤테로아릴 라디칼 중의 질소, 탄소 또는 황 원자는 임의로 산화될 수 있고, 질소 원자는 임의로 알킬화/치환될 수 있다. 헤테로아릴의 예로는 아제피닐, 아크리디닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈티아졸릴, 벤즈인돌릴, 벤조티아디아졸릴, 벤조나프토푸라닐, 벤즈옥사졸릴, 벤조디옥솔릴, 벤조디옥시닐, 벤조피라닐, 벤조피라노닐, 벤조푸라닐, 벤조푸라노닐, 벤조티에닐, 벤조티오페닐, 벤조트리아졸릴, 벤조[4,6]이미다조[1,2-a]피리디닐, 카르바졸릴, 신놀리닐, 디벤조푸라닐, 푸라닐, 푸라노닐, 이소티아졸릴, 이미다졸릴, 인돌릴, 인다졸릴, 이소인돌릴, 인돌리닐, 이소인돌리닐, 인돌리지닐, 이속사졸릴, 나프티리디닐, 옥사디아졸릴, 2-옥소아제피닐, 옥사졸릴, 페나지닐, 페노티아지닐, 페녹사지닐, 프탈라지닐, 프테리디닐, 퓨리닐, 피롤릴, 피라졸릴, 피리디닐, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 트리아지닐 및 티오페닐이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다. 본 명세서에서 달리 구체적으로 언급되지 않는다면, 용어 "헤테로아릴"에는 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로, 할로알킬, 시아노, 옥소, 티옥소, 니트로, 아릴, 아르알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, -R¹⁵-OR¹⁴, -R¹⁵-OC(O)-R¹⁴, -R¹⁵-N(R¹⁴)₂, -R¹⁵-C(O)R¹⁴, -R¹⁵-C(O)OR¹⁴, -R¹⁵-C(O)N(R¹⁴)₂, -R¹⁵-N(R¹⁴)C(O)OR¹⁶, -R¹⁵-N(R¹⁴)C(O)R¹⁶, -R¹⁵-N(R¹⁴)(S(O)_tR¹⁶) (여기서, t는 1 또는 2임), -R¹⁵-S(O)_tOR¹⁶ (여기서, t는 1 또는 2임), -R¹⁵-SR¹⁶, -R¹⁵-S(O)_tR¹⁶ (여기서, t는 0 내지 2임) 및 -R¹⁵-S(O)_tN(R¹⁴)₂ (여기서, t는 1 또는 2임) [여기서, 각 R¹⁴는 독립적으로, 수소, 알킬, 할로알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이고, 각 R¹⁵는 독립적으로, 직접 결합, 또는 선형 또는 분지형의 알킬렌 또는 알케닐렌 쇄이고, 각 R¹⁶은 알킬, 할로알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬임]로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된, 상기 정의된 바와 같은 헤테로아릴 라디칼이 포함된다.

"히드록시알킬"은 화학식 -R_a-OH의 라디칼 (여기서, R_a는 상기 정의된 바와 같은 알킬 라디칼임)을 지칭한다. 히드록시 기는 알킬 라디칼 내에 있는 임의의 탄소 상의 알킬 라디칼에 부착될 수 있다. 히드록시알킬기의 알킬 부분은, 알킬기에 대해 상기 정의된 바와 같이 임의로 치환될 수 있다.

"다중-고리 구조"는, 상기 정의된 바와 같은 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택된 2 내지 4개의 고리로 구성된 멀티시클릭 고리계를 지칭한다. 각 시클로알킬은, 시클로알킬 기에 대해 상기 정의된 바와 같이 임의로 치환될 수 있다. 각 아릴은, 아릴 기에 대해 상기 정의된 바와 같이 임의로 치환될 수 있다. 각 헤테로시클릴은, 헤테로시클릴 기에 대해 상기 정의된 바와 같이 임의로 치환될 수 있다. 각 헤테로아릴은, 헤테로아릴 기에 대해 상기 정의된 바와 같이 임의로 치환될 수 있다. 상기 고리들은 직접 결합을 통해 서로에게 부착될 수 있거나, 또는 고리들 중 일부 또는 전부는 서로에게 융합될 수 있다.

"전구약물"은 생리학적 조건 하에 또는 가용매분해에 의해 본 발명의 생물학적 활성 화합물로 전환될 수 있는 화합물을 나타낸다. 따라서, "전구약물"이란 용어는 제약상 허용되는 본 발명의 화합물의 대사 전구체를 지칭한다. 전구약물은 이를 필요로 하는 대상체에게 투여될 때에는 비활성일 수 있지만, 생체 내에서는 본 발명의 활성 화합물로 전환된다. 통상적으로, 전구약물은 (예를 들어, 혈액에서의 가수분해, 또는 장 또는 간에서의 전환에 의해) 생체 내에서 신속하게 변형되어 본 발명의 모 (parent) 화합물을 생성한다. 종종, 전구약물 화합물은 포유동물 유기체에서 용해도, 조직 적합성 (compatibility) 또는 지연 방출에 대한 이점을 제공한다 (문헌 [Bundgard, H., Design of Prodrugs (1985), pp. 7-9, 21-24 (Elsevier, Amsterdam)] 참조).

전구약물에 대한 논의는 문헌 [Higuchi, T., et al., "Pro-drugs as Novel Delivery Systems," A.C.S. Symposium Series, Vol. 14] 및 [Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, Anglican Pharmaceutical Association arid Pergamon Press, 1987]에 제공되어 있고, 이들 문헌은 그 전문이 본원에 포함된다.

또한, 용어 "전구약물"에는, 전구약물이 포유동물 대상체에게 투여될 때 생체 내에서 본 발명의 활성 화합물을 방출하는 임의의 공유 결합 담체가 포함된다. 본 발명의 화합물의 전구약물은, 변형된 물질이 통상적인 조작에 의해 또는 생체 내에서 본 발명의 모 화합물로 분해되도록 본 발명의 화합물에 존재하는 관능기를 변형시킴으로써 제조될 수 있다. 전구약물에는, 본 발명의 화합물의 전구약물이 포유동물 대상체에게 투여될 때 분해되어 유리 히드록시, 유리 아미노 또는 유리 메르캅토 또는 산 기를 각각 형성하는 임의의 기에 히드록시, 아미노 또는 메르캅토 또는 산 기가 결합된 것인 본 발명의 화합물이 포함된다. 전구약물의 예로는 본 발명의 화합물에 존재하는 아민 관능기의 아미드 또는 알콜의 아세테이트, 포르메이트 및 벤조에이트 유도체 등이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다.

"임의적인" 또는 "임의로"란, 그 뒤에 기재된 사건 또는 상황이 발생하거나 발생하지 않을 수 있으므로 해당 표현에는 상기 사건 또는 상황이 발생하는 경우 및 상기 사건 또는 상황이 발생하지 않는 경우가 포함된다는 점을 의미한다. 예를 들어, "임의로 치환된 아릴"은, 아릴 라디칼이 치환되거나 치환되지 않을 수 있으므로 치환된 아릴 라디칼 및 비치환된 아릴 라디칼 둘 다가 "임의로 치환된 아릴"에 포함된다는 점을 의미한다.

"제약상 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제"에는, 미국 식품의약청이 인간 또는 가축에서의 사용에 대해 허용될 수 있는 것으로 승인한 임의의 보조제, 담체, 부형제, 활택제, 감미제, 희석제, 보존제, 염료/착색제, 향미 증진제, 계면활성제, 습윤제, 분산제, 현탁화제, 안정화제, 등장화제, 용매 또는 유화제가 포함되나, 이에 제한되지는 않는다.

"제약상 허용되는 염"에는 산 부가염 및 염기 부가염이 포함된다.

"제약상 허용되는 산 부가염"은 유리 염기의 생물학적 유효성 및 성질을 보유하는 염을 지칭하고, 이들은 생물학적으로 또는 달리 바람직하지 않은 것이 아니며, 무기 산, 예컨대 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등 (이에 제한되지는 않음) 및 유기 산, 예컨대 아세트산, 2,2-디클로로아세트산, 아디프산, 알긴산, 아스코르브산, 아스파르트산, 벤젠술폰산, 벤조산, 4-아세트아미도벤조산, 캄포르산, 캄포르-10-술폰산, 카프르산, 카프로산, 카프릴산, 탄산, 신남산, 시트르산, 시클람산, 도데실황산, 에탄-1,2-디술폰산, 에탄술폰산, 2-히드록시에탄술폰산, 포름산, 푸마르산, 갈락타르산, 젠티스산, 글루코헵톤산, 글루콘산, 글루쿠론산, 글루탐산, 글루타르산, 2-옥소-글루타르산, 글리세로인산, 글리콜산, 히푸르산, 이소부티르산, 락트산, 락토비온산, 라우르산, 말레산, 말산, 말론산, 만델산, 메탄술폰산, 점액산 (mucic acid), 나프탈렌-1,5-디술폰산, 나프탈렌-2-술폰산, 1-히드록시-2-나프토산, 니코틴산, 올레산, 오로트산, 옥살산, 팔미트산, 파모산, 프로피온산, 피로글루탐산, 피루브산, 살리실산, 4-아미노살리실산, 세박산, 스테아르산, 숙신산, 타르타르산, 티오시안산, p-톨루엔술폰산, 트리플루오로아세트산, 운데실렌산 등 (이에 제한되지는 않음)에 의해 형성된다.

"제약상 허용되는 염기 부가염"은 유리 산의 생물학적 유효성 및 성질을 보유하는 염을 지칭하고, 이들은 생물학적으로 또는 달리 바람직하지 않은 것이 아니다. 이러한 염은 무기 염기 또는 유기 염기를 유리 산에 첨가함으로써 제조된다. 무기 염기로부터 유래된 염으로는 나트륨, 칼륨, 리튬, 암모늄, 칼슘, 마그네슘, 철, 아연, 구리, 망간, 알루미늄 염 등이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다. 바람직한 무기 염은 암모늄, 나트륨, 칼륨, 칼슘 및 마그네슘 염이다. 유리 염기으로부터 유래된 염으로는 1급, 2급 및 3급 아민, 치환된 아민, 예를 들어 천연 치환 아민, 시클릭 아민 및 염기성 이온 교환 수지, 예컨대 암모니아, 이소프로필아민, 트리메틸아민, 디에틸아민, 트리에틸아민, 트리프로필아민, 디에탄올아민, 에탄올아민, 데아놀, 2-디메틸아미노에탄올, 2-디에틸아미노에탄올, 디시클로헥실아민, 리신, 아르기닌, 히스티딘, 카페인, 프로카인, 히드라바민, 콜린, 베타인, 베네타민, 벤자틴, 에틸렌디아민, 글루코스아민, 메틸글루카민, 테오브로민, 트리에탄올아민, 트로메타민, 퓨린, 피페라진, 피페리딘, N-에틸피페리딘, 폴리아민 수지 등의 염이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다. 특히 바람직한 유기 염기는 이소프로필아민, 디에틸아민, 에탄올아민, 트리메틸아민, 디시클로헥실아민, 콜린 및 카페인이다.

종종, 결정화에 의해 본 발명의 화합물의 용매화물이 생성된다. 본원에 사용된 "용매화물"이란 용어는 본 발명의 화합물의 1개 이상의 분자 및 1개 이상의 용매 분자를 포함하는 응집물을 지칭한다. 상기 용매는 물일 수 있고, 이 경우에는 용매화물이 수화물일 수 있다. 별법으로, 용매는 유기 용매일 수 있다. 따라서, 본 발명의 화합물은 수화물 (1수화물, 2수화물, 반수화물, 1.5수화물 (sesquihydrate), 3수화물, 4수화물 포함) 및 상응하는 용매화물 형태로 존재할 수 있다. 본 발명의 화합물은 진정한 용매화물일 수 있고, 다른 경우에 본 발명의 화합물은 단지 불특정 물을 보유할 수 있거나 물 및 약간의 불특정 용매의 혼합물일 수 있다.

"제약 조성물"은 본 발명의 화합물, 및 생물학적 활성 화합물을 포유동물 (예를 들어, 인간)에게 전달하기 위한 당업계에서 일반적으로 허용되는 매질의 제제를 지칭한다. 이러한 매질에는 그의 모든 제약상 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제가 포함된다.

"치료적 유효량"은, 포유동물 (바람직하게는 인간)에게 투여되는 경우에 포유동물 (바람직하게는 인간)에서 SCD-매개된 질환 또는 증상을 하기 정의된 바와 같이 치료를 수행하기에 충분한 양의 본 발명의 화합물을 지칭한다. "치료적 유효량"을 구성하는 본 발명의 화합물의 양은 화합물의 종류, 치료할 포유동물의 상태 및 그의 중증도, 및 연령 및 체중에 따라 달라질 것이지만, 당업자가 그의 지식 및 본 개시를 고려하여 통상적으로 결정할 수 있다.

본원에 사용된 "치료하다" 또는 "치료"란, 관심 질환 또는 장애를 가진 포유동물 (바람직하게는 인간)에서 관심 질환 또는 증상을 치료하는 것을 포함하며, (i) 상기 질환 또는 증상이 포유동물에서 발생하는 것을 예방하는 것 (특히, 포유동물이 상기 증상에 걸리기 쉽지만 아직 그 증상을 갖는 것으로 진단되지 않은 경우); (ii) 상기 질환 또는 증상을 억제하는 것, 즉 그의 진행을 막는 것; 또는 (iii) 상기 질환 또는 증상을 경감시키는 것, 즉 상기 질환 또는 증상을 퇴행시키는 것을 포함한다.

본원에 사용된 "질환" 및 "증상"이란 용어는 구별없이 사용될 수 있거나, 또는 특정 질병 또는 증상이, 알려진 원인 물질을 갖지 않기 때문에 (따라서, 병인은 아직 밝혀지지 않음) 아직 질환으로서 인식되는 것이 아니라 바람직하지 않은 상태 또는 증후군 (보다 구체적이거나 덜 구체적인 일련의 증후가 임상의에 의해 확인됨)으로만 인식된다는 점에서 상이할 수 있다.

본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 1개 이상의 비대칭 중심을 함유할 수 있고, 따라서 이들은 절대 입체화학의 측면에서 (R)- 또는 (S)-, 또는 (D)- 또는 (L)- (아미노산의 경우)로서 정의될 수 있는 거울상이성질체, 부분입체이성질체 및 여타 입체이성질체 형태를 생성할 수 있다. 본 발명은 이러한 모든 가능한 이성질체, 및 이들의 라세미 형태 및 광학적으로 순수한 형태를 포함한다. 광학 활성의 (+) 및 (-), (R)- 및 (S)-, 또는 (D)- 및 (L)- 이성질체는 키랄 합성단위체 (synthon) 또는 키랄 시약을 사용하여 제조할 수 있거나, 통상적인 기술 (예컨대, 키랄 컬럼을 사용하는 HPLC)을 이용하여 분리할 수 있다. 달리 명시되지 않는다면, 본원에 기재된 화합물이 올레핀계 이중 결합 또는 기하학적 비대칭의 다른 중심을 함유하는 경우에 상기 화합물은 E 및 Z 기하이성질체 둘 다를 포함한다. 마찬가지로, 모든 호변이성질체 형태도 포함된다.

"입체이성질체"는 동일 결합에 의해 결합된 동일 원자로 이루어지지만 상호교환적일 수 없는 상이한 3차원 구조를 갖는 화합물을 지칭한다. 본 발명에서는 각종 입체이성질체 및 이들의 혼합물이 고려되고, 분자들이 서로 완전히 포개질 수 없는 (nonsuperimposeable) 거울상인 2종의 입체이성질체를 지칭하는 "거울상이성질체"가 포함된다.

본원에서 이용된 화학 명명 프로토콜 및 구조도에서는, 켐드로우 (ChemDraw) 버전 10.0 (미국 매사추세츠주 캠브릿지에 소재한 캠브릿지소프트 코포레이션 (Cambridgesoft Corp.)으로부터 입수가능함)이 사용하는 화학 명명 특성이 이용되며 그에 따른다.

본 발명의 실시양태

본 발명의 한 실시양태는 하기 화학식 I의 화합물, 또는 그의 입체이성질체, 거울상이성질체 또는 호변이성질체, 그의 제약상 허용되는 염, 그의 제약 조성물 또는 그의 전구약물이다.

<화학식 I>

상기 식에서,

X는 CH 또는 N이고;

Y는 NH, N-CH₃, O 또는 S이고;

n은 0, 1, 2 또는 3이고;

p는 0 내지 9이고;

t는 1 또는 2이고;

R⁵는 수소, 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 히드록시알킬, 시클로알킬알킬 및 아르알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;

보다 바람직한 실시양태는

V가 =C(R⁵)-, -N(R⁵)₂- 또는 직접 결합이고;

W가 -N(R⁵)C(O)-, -C(O)N(R⁵)-, -C(O)O- 또는 직접 결합이고;

X가 N 또는 CH이고;

Y가 S이고;

p가 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 7이고;

R¹이 수소, 알킬, 아릴, 아르알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R²가 수소, 알킬, 알케닐, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R³이 수소 또는 알킬이고;

R⁵가 수소 또는 알킬인 화학식 I의 화합물이다.

보다 바람직한 실시양태는

V가 직접 결합이고;

W가 -N(R⁵)C(O)- 또는 -C(O)O-이고;

X가 N 또는 CH이고;

Y가 S이고;

p가 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 7이고;

R¹이 알킬, 아릴, 아르알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬 및 헤테로아릴알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R²가 수소, 알킬, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴 및 아르알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R³이 수소 또는 알킬이고;

R⁵가 수소 또는 알킬인 화학식 I의 화합물이다.

보다 바람직한 실시양태는

V가 직접 결합이고;

W가 -N(R⁵)C(O)-이고;

X가 N 또는 CH이고;

Y가 S이고;

p가 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 7이고;

n이 1 또는 2이고;

R¹이 알킬, 아릴, 아르알킬 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R²가 알킬, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴 및 아르알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R³이 알킬이고;

R⁵가 수소인 화학식 I의 화합물이다.

본 발명의 또다른 바람직한 실시양태는 n이 1이고 X가 N이고 Y가 S인 화학식 I의 화합물, 즉 하기 화학식 Ia의 화합물에 관한 것이다.

상기 식에서, p, W, V, R¹, R², R³ 및 R⁴는 상기 <발명의 요약>에 정의된 바와 같다.

상기 부류의 화합물들 중, 한 하위부류의 화합물은

W가 -N(R⁵)C(O)-, -C(O)N(R⁵)-, -OC(O)N(R⁵)-, -N(R⁵)C(O)O-, -N(R⁵)C(O)N(R⁵)-, -O-, -S-, -N(R⁵)-, -S(O)_t-, -N(R⁵)S(O)_t-, -S(O)_tN(R⁵)-, -OS(O)_tN(R⁵)-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -N(R⁵)C(=N(R^5a))NR⁵-, -N(R⁵)((R^5a)N=)C-, -C(=N(R^5a))N(R⁵)- 또는 직접 결합이고;

V가 -N(R⁵)C(O)-, -C(O)N(R⁵)-, -OC(O)N(R⁵)-, -N(R⁵)C(O)O-, -N(R⁵)C(O)N(R⁵)-, -O-, -S-, -N(R⁵)-, -S(O)_t-, -N(R⁵)S(O)_t-, -S(O)_tN(R⁵)-, -OS(O)_tN(R⁵)-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -N(R⁵)C(=N(R^5a))NR⁵-, -N(R⁵)((R^5a)N=)C-, -C(=N(R^5a))N(R⁵)-, =C(R⁵)- 또는 직접 결합이고;

p가 0 내지 5이고;

t가 1 또는 2이고;

R¹이 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R²가 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R³이 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 시아노 및 -N(R⁵)₂로 이루어진 군으로부터 선택되고;

각 R⁴가알킬, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 히드록실, 히드록시알킬, 알콕시, -N(R⁵)₂, 시클로알킬알킬 및 아르알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는

동일한 탄소에 부착된 2개의 R⁴가 옥소를 형성하고, 나머지 각 R⁴가 상기 기재된 바와 같고;

각 R⁵가 수소, 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 히드록시알킬, 시클로알킬알킬 및 아르알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;

R^5a가 수소, 알킬, 시클로알킬알킬 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 화합물이다.

상기 하위부류 중, 한 군의 화합물은

W가 -N(R⁵)C(O)- 또는 -N(R⁵)S(O)_t-이고;

V가 직접 결합 또는 -N(R⁵)-이고;

p가 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고;

t가 1 또는 2이고;

각 R⁴가 알킬, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 히드록실, 히드록시알킬, 알콕시, -N(R⁵)₂, 시클로알킬알킬 및 아르알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는

각 R⁵가 수소, 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 히드록시알킬, 시클로 알킬알킬 및 아르알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 것인 화합물이다.

상기 군의 화합물들 중, 한 하위군의 화합물은

W가 -N(H)C(O)-이고;

V가 직접 결합 또는 -N(H)-이고;

p가 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고;

R¹이 아르알킬 또는 헤테로아릴알킬이고;

R²가 수소, 시클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이고;

R³이 수소 또는 알킬이고;

각 R⁴가 독립적으로, 알킬, 히드록실 또는 할로인 화합물이다.

본 발명의 또다른 바람직한 실시양태는 n이 2이고 X가 N이고 Y가 S인 화학식 I의 화합물, 즉 하기 화학식 Ib의 화합물에 관한 것이다.

상기 부류의 화합물들 중, 한 하위부류의 화합물은

p가 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 7이고;

t가 1 또는 2이고;

각 R⁴가 알킬, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 히드록실, 히드록시알킬, 알콕시, -N(R⁵)₂, 시클로알킬알킬 및 아르알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;

R⁵가 수소, 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 히드록시알킬, 시클로알킬알킬 및 아르알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;

상기 하위부류 중, 한 군의 화합물은

W가 -N(R⁵)C(O)- 또는 -N(R⁵)S(O)_t-이고;

V가 직접 결합, -N(R⁵)- 또는 =C(R⁵)-이고;

p가 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 7이고;

t가 1 또는 2이고;

R⁵가 수소, 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 히드록시알킬, 시클로알킬알킬 및 아르알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 화합물이다.

상기 군의 화합물들 중, 한 하위군의 화합물은

W가 -N(H)C(O)-이고;

V가 직접 결합, -N(H)- 또는 =C(H)-이고;

p가 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고;

R¹이 아르알킬 또는 헤테로아릴알킬이고;

R³이 수소 또는 알킬이고;

각 R⁴가 독립적으로, 알킬, 히드록실, 옥소 또는 할로이거나; 또는

동일한 탄소에 부착된 2개의 R⁴가 옥소를 형성하고, 나머지 각 R⁴가 상기 기재된 바와 같은 것인 화합물이다.

한 실시양태에서, 본 발명의 방법은 유효량의 본 발명의 화합물을 투여함으로써 스테아로일-CoA 데새투라제 (SCD), 특히 인간 SCD (hSCD)에 의해 매개된 질환, 바람직하게는 이상지질혈증과 관련된 질환 및 지질 대사 장애, 및 특히 상승된 혈장중 지질 수준과 관련된 질환, 심혈관 질환, 당뇨병, 비만, 대사성 증후군, 피부 장애 등을 치료 및/또는 예방하는 것에 관한 것이다.

또한, 본 발명은 본 발명의 화합물을 함유하는 제약 조성물에 관한 것이다. 한 실시양태에서, 본 발명은 제약상 허용되는 담체 중에 본 발명의 화합물을, 동 물, 바람직하게는 포유동물, 가장 바람직하게는 인간 환자에게 투여하는 경우에 트리글리세리드 수준을 조절하거나 이상지질혈증과 관련된 질환 및 지질 대사 장애를 치료하는 데 유효한 양으로 포함하는 조성물에 관한 것이다. 상기 조성물의 한 실시양태에서, 환자는 상기 화합물의 투여 전에 상승된 지질 수준, 예컨대 상승된 트리글리세리드 또는 콜레스테롤 수준을 갖고, 상기 화합물은 상기 지질 수준을 감소시키는 데 유효한 양으로 존재한다.

본 발명의 화합물의 유용성 및 시험

본 발명은 화합물, 제약 조성물, 및 스테아로일-CoA 데새투라제 (SCD), 특히 인간 SCD (hSCD)에 의해 매개된 질환, 바람직하게는 이상지질혈증과 관련된 질환 및 지질 대사 장애, 및 특히 상승된 혈장중 지질 수준과 관련된 질환, 특히 심혈관 질환, 당뇨병, 비만, 대사성 증후군, 피부 장애 등의 치료 및/또는 예방이 필요한 환자에게 유효량의 SCD 조절제 (특히, SCD 억제제)를 투여함으로써 상기 질환 및 장애를 치료 및/또는 예방하기 위한 상기 화합물 및 제약 조성물을 사용하는 방법에 관한 것이다.

일반적으로, 본 발명은 동물, 예컨대 포유동물, 특히 인간 환자에게 치료적 유효량의 본 발명의 화합물 또는 본 발명의 화합물을 포함하는 제약 조성물 (상기 화합물은 SCD, 바람직하게는 인간 SCD1의 활성을 조절함)을 투여하는 것을 포함하는, 이상지질혈증과 관련된 질환 및/또는 지질 대사 장애를 앓는 환자를 치료하거나, 상기 질환 또는 장애가 발생하지 않도록 환자를 보호하는 방법을 제공하고, 여기서 동물 (특히, 인간)에서의 지질 수준은 정상적인 범위 밖의 수준 (즉, 비정상 적인 지질 수준, 예컨대 상승된 혈장중 지질 수준), 특히 정상보다 높은 수준이고, 바람직하게는 상기 지질은 지방산, 예컨대 유리 또는 복합 지방산, 트리글리세리드, 인지질 또는 콜레스테롤이고 (예를 들어, 상승된 LDL-콜레스테롤 수준 또는 감소된 HDL-콜레스테롤 수준, 또는 이들의 임의의 조합), 상기 지질-관련 증상 또는 질환은 SCD-매개된 질환 또는 증상이다.

본 발명의 화합물은 인간 SCD 효소, 특히 인간 SCD1의 활성을 조절 (바람직하게는 억제)한다.

SCD의 활성의 조절 (특히, 억제)에 있어서 본 발명의 화합물의 일반적인 가치는 하기 실시예 12에 기재된 분석법을 이용하여 측정할 수 있다.

별법으로, 장애 및 질환의 치료에 있어서 본 발명의 화합물의 일반적인 가치는 비만, 당뇨병 또는 상승된 트리글리세리드 또는 콜레스테롤 수준을 치료하거나 글루코스 내성을 개선하기 위한 화합물 효능을 입증하기 위한 산업 표준 동물 모델에서 확립될 수 있다. 이러한 모델로는 음식물-유도 비만 모델에서 사용되는 바와 같은 추커 (Zucker) 비만 fa/fa 래트 (하를란 스프라그 돌리, 인코포레이티드 (Harlan Sprague Dawley, Inc.) (미국 인디애나주 인디애나폴리스)로부터 입수가능함) 또는 추커 당뇨 지방 래트 (ZDF/GmiCrl-fa/fa) (찰스 리버 래버러토리즈 (Charles River Laboratories) (캐나다 퀘벡주 몬트리올)로부터 입수가능함) 및 스프라그 돌리 래트 (찰스 리버)가 포함된다 (문헌 [Ghibaudi, L. et al., (2002), Obes. Res. Vol. 10, pp. 956-963]). 또한, 마우스 및 루이스 (Lewis) 래트의 경우에도 유사한 모델이 개발되었다.

본 발명의 화합물은 델타-9 데새투라제의 억제제이며, 이상 델타-9 데새투라제 생물학적 활성으로 인한 것이거나 델타-9 데새투라제 생물학적 활성의 조절에 의해 완화될 수 있는 모든 인간 질환 및 장애를 비롯한 인간 및 여타 유기체에서의 질환 및 장애를 치료하는 데 유용하다.

본원에 정의된 "SCD-매개된 질환 또는 증상"이란, SCD의 활성이 상승하고/거나 SCD 활성의 억제가 처치를 받은 개인에서 증후적 개선을 제공하는 것으로 입증될 수 있는 임의의 질환 또는 증상으로서 정의된다. 본원에 정의된 SCD-매개된 질환 또는 증상에는 심혈관 질환, 이상지질혈증 (혈청중 트리글리세리드 수준의 장애, 고트리글리세리드혈증, VLDL, HDL, LDL, 지방산 탈포화 지수 (예를 들어, 본원의 다른 부분에서 정의된 바와 같은 18:1/18:0 지방산 또는 여타 지방산들의 비율), 콜레스테롤, 총 콜레스테롤, 고콜레스테롤혈증, 콜레스테롤 장애 (불완전한 콜레스테롤 역수송을 특징으로 하는 장애 포함), 가족성 복합 고지혈증, 관상 동맥 질환, 아테롬성 동맥경화증, 심장 질환, 뇌혈관 질환 (뇌졸중, 허혈성 뇌졸중 및 일과성 허혈 발작 (TIA) (이에 제한되지는 않음) 포함), 말초 혈관 질환 및 허혈성 망막증인 (또는 이들과 관련된) 질환 또는 증상이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다.

또한, SCD-매개된 질환 또는 증상에는 대사성 증후군 (이상지질혈증, 비만 및 인슐린 내성, 고혈압, 미세알부민혈증, 고요산혈증 및 응고항진 (이에 제한되지는 않음) 포함), X 증후군, 당뇨병, 인슐린 내성, 감소된 글루코스 내성, 비-인슐린-의존성 당뇨병, II형 당뇨병, I형 당뇨병, 당뇨병성 합병증, 체중 장애 (비만, 과체중, 악액질 및 식욕부진 (이에 제한되지는 않음) 포함), 체중 손실, 신체 질량 지수 및 렙틴-관련 질환이 포함된다. 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 당뇨병 및/또는 비만을 치료하기 위해 사용된다.

본원에 사용된 "대사성 증후군"이란 용어는, II형 당뇨병, 손상된 글루코스 내성, 인슐린 내성, 고혈압, 비만, 증가된 복위 (abdominal girth), 고트리글리세리드혈증, 저 HDL, 고요산혈증, 응고항진 및/또는 미세알부민혈증의 조합을 포함하는 상태를 기술하기 위해 사용되는, 인지된 임상 용어이다. 미국 심장 협회 (American Heart Association)는 대사성 증후군의 진단을 위한 지침서를 간행하였다 (문헌 [Grundy, S., et al., (2006) Cardiol. Rev. Vol. 13, No. 6, pp. 322-327]).

또한, SCD-매개된 질환 또는 증상에는 지방 간, 간 지방증, 간염, 비-알콜성 간염, 비-알콜성 지방간염 (NASH), 알콜성 간염, 급성 지방 간, 임신 지방 간, 약물-유발성 간염, 적혈구간성 프로토포르피리아 (erythrohepatic protoporphyria), 철분 과다 장애, 유전성 혈색소증, 간 섬유증, 간 경화, 간암 및 이들과 관련된 증상이 포함된다.

또한, SCD-매개된 질환 또는 증상에는 원발성 고트리글리세리드혈증, 또는 또다른 장애 또는 질환에 대해 속발성의 고트리글리세리드혈증, 예컨대 고지질단백질혈증, 가족성 조직구성 세망증, 지질단백질 리파제 결핍, 아포지질단백질 결핍 (예컨대, ApoCII 결핍 또는 ApoE 결핍) 등, 또는 미지 또는 미분류의 고트리글리세리드혈증인 (또는 이들과 관련된) 질환 또는 증상이 포함되나, 이에 제한되지는 않 는다.

또한, SCD-매개된 질환 또는 증상에는 다중불포화 지방산 (PUFA) 장애 또는 피부 장애, 예를 들어 습진, 여드름, 건선, 켈로이드 반흔 형성 또는 저해 (이에 제한되지는 않음), 점막으로부터의 생성 또는 분비 (예컨대, 단일불포화 지방산, 왁스 에스테르 등)와 관련된 질환이 포함된다. 바람직하게는, 본 발명의 화합물은 켈로이드 반흔 형성을 전형적으로 유발하는 과도한 피지 생성을 감소시킴으로써 켈로이드 반흔 형성을 예방하거나 감쇠시킬 것이다. 여드름의 치료시 SCD 억제제의 역할에 관한 연구는, 기능적 SCD1 유전자가 결여된 설치류에서 안구, 피부, 외피의 상태가 변화되었다는 발견에 의해 진전되었다 (문헌 [Zheng Y. et al., "SCD1 is expressed in sebaceous glands and is disrupted in the asebia mouse", Nat. Genet. (1999) 23:268-270]; [Miyazaki, M., "Targeted Disruption of Stearoyl-CoA desaturase1 Gene in Mice Causes Atrophy of Sebaceous and Meibomian Glands and Depletion of Wax Esters in the Eyelid", J. Nutr. (2001), Vol. 131, pp 2260-68]; [Binczek, E. et al., "Obesity resistance of the stearoyl-CoA desaturase-deficient mouse results from disruption of the epidermal lipid barrier and adaptive thermoregulation", Biol. Chem. (2007) Vol. 388 No. 4, pp 405-18]).

또한, SCD-매개된 질환 또는 증상에는 염증, 동염 (sinusitis), 천식, 췌장염, 골관절염, 류마티스성 관절염, 낭포성 섬유증 및 월경전 증후군이 포함된다.

또한, SCD-매개된 질환 또는 증상에는 암, 신생물 (neoplasia), 악성 종양, 전이물, (양성 또는 악성) 종양, 암형성, 간암 등인 (또는 이들과 관련된) 질환 또는 증상이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다.

또한, SCD-매개된 질환 또는 증상에는 제지방 체중 (lean body mass) 또는 제지방 근량 (lean muscle mass)의 증가가 필요한 상태, 예컨대 근육 구축을 통한 수행능력의 증진이 바람직한 상태가 포함된다. 카르니틴 (carnitine) 팔미토일트랜스퍼라제 결핍 (CPT I 또는 CPT II)과 같은 근육병증 및 지질 근육병증도 본원에 포함된다. 상기 치료는 인간 및 축산에서 유용하다 (예를 들어, 소, 돼지 또는 조류 가축 또는 임의의 다른 동물에게 투여하여, 트리글리세리드 생성을 감소시키고/거나 지방량이 적은 육류 제품 및/또는 보다 건강한 동물을 제공함).

또한, SCD-매개된 질환 또는 증상에는 정신 장애, 다발성 경화증, 안구 질환 및 면역 장애인 (또는 이들과 관련된) 질환 또는 증상이 포함된다.

또한, SCD-매개된 질환 또는 증상에는 신경계 질환, 예를 들어 경증 인지 손상, 우울, 정신분열증, 강박성 행동 장애 및 양극성 장애가 포함된다.

또한, SCD-매개된 질환 또는 증상에는 신경퇴행성 질환, 예를 들어 알츠하이머 질환 (Alzheimer's disease), 파킨슨 질환 (Parkinson's disease), 루이 소체 치매, 근위축성 측삭 경화증 또는 루 게릭 질환 (Lou Gehrig's disease), 알퍼스 질환 (Alpers' disease), 레이 질환 (Leigh's disease), 펠리채우스-메르츠바허 질환 (Pelizaeus-Merzbacher disease), 올리브교소뇌위축, 프리드라이히 운동실조 (Friedreich's ataxia), 백색질장애 (leukodystrophy), 레트 증후군 (Rett syndrome), II형 램시 헌트 증후군 (Ramsay Hunt syndrome) 및 다운 증후군이 포함 된다.

또한, SCD-매개된 질환 또는 증상에는 모든 포지티브 가닥 RNA 바이러스, 코로나바이러스, SARS 바이러스, SARS-연관 코로나바이러스, 토가바이러스, 피코르나바이러스, 콕스사키바이러스, 황열 바이러스, 플라비비리대, 알파바이러스 (토가비리대), 예를 들어 루벨라 바이러스, 동부 말 뇌염 바이러스, 서부 말 뇌염 바이러스, 베네수엘라 말 뇌염 바이러스, 신드비스 바이러스, 셈리키 산림 바이러스, 친쿤구니야 (Chikungunya) 바이러스, 오뇽뇽 (O'nyong'nyong) 바이러스, 로스강 바이러스, 마야로 바이러스, 알파바이러스; 아스트로비리대, 예를 들어 아스트로바이러스, 인간 아스트로바이러스; 칼리시비리대, 예를 들어 돼지 소포성 발진증 바이러스, 노르워크 (Norwalk) 바이러스, 칼시바이러스, 소 칼시바이러스, 돼지 칼시바이러스, E형 간염; 코로나비리대, 예를 들어 코로나바이러스, SARS 바이러스, 조류 감염성 기관지염 바이러스, 소 코로나바이러스, 개 코로나바이러스, 고양이 감염성 복막염 바이러스, 인간 코로나바이러스 299E, 인간 코로나바이러스 OC43, 뮤린 (Murine) 간염 바이러스, 돼지 유행성 설사 바이러스, 돼지 혈구응집성 뇌척수염 바이러스, 돼지 전염성 위장염 바이러스, 래트 코로나바이러스, 터키 코로나바이러스, 토끼 코로나바이러스, 베른 (Berne) 바이러스, 브레다 바이러스; 플라비비리대, 예를 들어 C형 간염 바이러스, 웨스트 나일 바이러스, 황열 바이러스, 세인트 루이스 뇌염 바이러스, 뎅기 (Dengue) 군, G형 간염 바이러스, 일본 B형 뇌염 바이러스, 머레이 계곡 뇌염 바이러스, 중부 유럽 진드기-매개 뇌염 바이러스, 극동 진드기-매개 뇌염 바이러스, 키아사누르 (Kyasanur) 산림 바이러스, 도약병 바이러 스, 포와산 (Powassan) 바이러스, 옴스크 출혈열 바이러스, 쿠밀린지 바이러스, 아브세타로브 안잘로바 하이프르 (Absetarov anzalova hypr) 바이러스, 이테우스 바이러스, 로시오 뇌염 바이러스, 랑가트 바이러스, 페스티바이러스, 소 바이러스성 설사, 돼지 콜레라 바이러스, 리오 브라보 (Rio Bravo) 군, 티울레니이 (Tyuleniy)군, 엔타야 (Ntaya) 군, 우간다 (Uganda) S 군, 모도크 (Modoc) 군; 피코르나비리대, 예를 들어 콕스사키 A 바이러스, 리노바이러스, A형 간염 바이러스, 뇌심근염 바이러스, 멩고바이러스, ME 바이러스, 인간 폴리오바이러스 1, 콕스사키 B; 포시비리대, 예를 들어 포티바이러스 (Potyvirus), 리모바이러스 (Rymovirus), 비모바이러스 (Bymovirus) (이에 제한되지는 않음)를 비롯한 바이러스 질환 또는 감염인 (또는 이들과 관련된) 질환 또는 증상이 포함된다. 또한, 이는 간염 바이러스, B형 간염 바이러스, C형 간염 바이러스, 인간 면역결핍 바이러스 (HIV) 등에 의해 유발되거나 그들과 관련된 질환 또는 감염일 수 있다. 치료가능한 바이러스 감염에는, 바이러스가 RNA 중간체를 복제 주기의 일부로서 사용하는 경우 (간염 또는 HIV)가 포함되고, 또한 이는 인플루엔자 및 파라인플루엔자 바이러스와 같은 RNA 네가티브 가닥 바이러스에 의해 유발되거나 그와 관련된 질환 또는 감염일 수 있다.

본 명세서에서 확인된 화합물은 각종 지방산의 탈포화 (예컨대, 스테아로일-CoA의 C₉-C₁₀ 탈포화)를 억제하며, 이는 델타-9 데새투라제, 예컨대 스테아로일-CoA 데새투라제 1 (SCD1)에 의해 달성된다. 이와 같이, 이들 화합물은 각종 지방산 및 그의 하류 대사물질의 형성을 억제한다. 이는 스테아로일-CoA 또는 팔미토일-CoA, 및 각종 지방산의 여타 상류 전구체의 축적을 유도할 수 있고, 이로써 지방산 대사에서의 전반적인 변화를 일으키는 네가티브 피드백 루프 (negative feedback loop)가 생성될 수 있다. 궁극적으로, 이러한 결과들 중 어느 것이든 상기 화합물이 제공하는 전반적인 치료적 이점에 관여할 수 있다.

통상적으로, 성공적인 SCD 억제성 치료제는 다음과 같은 기준의 일부 또는 전부를 충족시킬 것이다. 경구 이용률은 20％ 이상이어야 한다. 동물 모델 효능은 약 10 mg/kg 미만, 2 mg/kg 미만, 1 mg/kg 미만 또는 0.5 mg/kg 미만이고, 표적 인간 용량은 10 내지 250 mg/70 kg이지만, 이러한 범위 밖의 용량이 허용될 수 있다 ("mg/kg"은 화합물이 투여되는 대상체의 체중 1 kg 당 화합물의 mg을 의미함). 요구 투여량은 바람직하게는, 하루에 약 1 또는 2회를 넘지 않아야 하거나 식사 시간에 투여되어야 한다. 치료 지수 (또는 치료 용량에 대한 독성 용량의 비율)는 10을 초과해야 한다. IC₅₀ ("억제 농도 - 50％")은 SCD 생물학적 활성 분석시 특정 기간에 걸쳐 SCD 활성의 50％ 억제를 달성하는 데 필요한 화합물의 양에 대한 척도이다. SCD 효소, 바람직하게는 마우스 또는 인간 SCD 효소의 활성을 억제하기 위한 본 발명의 방법에 유용한 화합물의 활성을 분석하기 위해, 임의의 SCD 활성 측정 방법을 이용할 수 있다. 본 발명의 화합물은 15분 마이크로좀 분석에서, 바람직하게는 10 μM 미만, 5 μM 미만, 2.5 μM 미만, 1 μM 미만, 750 nM 미만, 500 nM 미만, 250 nM 미만, 100 nM 미만, 50 nM 미만, 가장 바람직하게는 20 nM 미만의 IC₅₀ ("50％의 억제 농도")을 나타낸다. 본 발명의 화합물은 가역적 억제 (즉, 경쟁적 억제)를 나타낼 수 있고, 바람직하게는 다른 철 결합 단백질을 억제하지 않는다.

SCD 억제제로서의 본 발명의 화합물의 확인은 문헌 [Shanklin J. and Summerville C., Proc. Natl. Acad. Sci. USA (1991), Vol. 88, pp. 2510-2514]에 기재된 SCD 효소 및 마이크로좀 분석 절차를 이용하여 용이하게 수행하였다. 이 분석에 의한 시험시, 본 발명의 화합물은 10 μM 농도의 시험 화합물에서 50％ 미만의 잔류 SCD 활성, 바람직하게는 10 μM 농도의 시험 화합물에서 40％ 미만의 잔류 SCD 활성, 보다 바람직하게는 10 μM 농도의 시험 화합물에서 30％ 미만의 잔류 SCD 활성, 보다 더 바람직하게는 10 μM 농도의 시험 화합물에서 20％ 미만의 잔류 SCD 활성을 나타냈고, 이는 본 발명의 화합물이 SCD 활성의 강력한 억제제임을 입증한다.

상기 결과는 시험 화합물과 SCD 사이의 구조-활성 관계 (SAR)의 분석을 위한 토대를 제공한다. 특정 군은 보다 강력한 억제성 화합물을 제공하는 경향이 있다. SAR 분석은, 당업자가 치료제로 사용하기 위한 본 발명의 화합물의 바람직한 실시양태를 확인하는 데 이용할 수 있는 수단들 중 하나이다. 또한, 당업자는 본원에 개시된 화합물의 여타 시험 방법을 용이하게 이용할 수 있다. 따라서, 화합물의 SCD 억제 능력의 측정은 생체 내에서도 수행될 수 있다. 한 실시양태에서, 이는 트리글리세리드 (TG)- 또는 초저밀도 지질단백질 (VLDL)-관련 장애로 고통받는 동 물에게 상기 화학적 작용제를 투여하고, 이어서 상기 동물에서 혈장중 트리글리세리드 수준의 변화를 검출하여 트리글리세리드 (TG)- 또는 초저밀도 지질단백질 (VLDL)-관련 장애를 치료하는 데 유용한 치료제를 식별함으로써 수행된다. 이러한 실시양태에서, 동물은 인간, 예컨대 상기 장애로 고통을 받고 있으며 상기 장애의 치료가 필요한 인간 환자일 수 있다.

생체내 방법의 구체적인 실시양태에서, 상기 동물에서의 SCD1 활성 변화는 활성의 감소이다 (이 경우, SCD1 조절제가 델타-5 데새투라제, 델타-6 데새투라제 또는 지방산 신테타제, 또는 활성 부위에 철을 함유하는 여타 효소의 생물학적 활성을 실질적으로 억제하지 않는 것이 바람직함).

화합물 평가에 유용한 모델 시스템은 간 마이크로좀, 예컨대 고탄수화물 식사를 유지했던 마우스, 또는 비만을 앓는 사람을 비롯한 인간 공여자로부터의 간 마이크로좀의 사용을 포함할 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다. 또한, 불멸화 세포주, 예컨대 HepG2 (인간 간), MCF-7 (인간 유방암) 및 3T3-L1 (마우스 지방세포)이 사용될 수 있다. 또한, 1차 세포주, 예컨대 마우스 1차 간세포가 본 발명의 화합물을 시험하는 데 유용하다. 온전한 동물이 사용되는 경우, 마이크로좀에서의 SCD 활성을 증가시키고/거나 혈장중 트리글리세리드 수준 (즉, 18:1/18:0 비율)을 상승시키기 위해 고탄수화물 식사를 유지시킨, 1차 간세포의 공급원으로 사용되는 마우스도 사용될 수 있고, 별법으로 정상 식사 마우스 또는 정상적인 트리글리세리드 수준을 갖는 마우스가 사용될 수 있다. 또한, 고트리글리세리드혈증을 위해 설계된 트랜스제닉 마우스를 사용하는 마우스 모델도 이용될 수 있다. 또한, 토끼 및 햄스터, 특히 CETP (콜레스테롤 에스테르 수송 단백질)를 발현하는 것들이 동물 모델로서 유용하다.

본 발명의 화합물의 생체내 효능을 측정하기 위한 또다른 적합한 방법은, 화합물 투여 후에 대상체의 탈포화 지수를 측정함으로써 SCD 효소의 억제에 대한 상기 화합물의 효과를 간접적으로 측정하는 것이다.

본 명세서에서 사용된 "탈포화 지수"는 주어진 조직 샘플에서 측정된, SCD 효소의 기질에 대한 생성물의 비율을 의미한다. 이는 상이한 3가지 식, 즉 18:1n-9/18:0 (스테아르산에 대한 올레산); 16:1n-7/16:0 (팔미트산에 대한 팔미톨레산); 및/또는 16:1n-7 + 18:1n-7/16:0 (16:0 기질에 대해 16:0 탈포화의 모든 반응 생성물을 측정함)을 이용하여 계산할 수 있다.

탈포화 지수는 주로, 간 또는 혈장 중 트리글리세리드에서 측정되지만, 각종 조직으로부터의 또다른 선택된 지질 분획에서도 측정될 수 있다. 일반적으로, 탈포화 지수는 혈장 지질 프로파일링의 수단이다.

수많은 인간 질환 및 장애는 이상 SCD1 생물학적 활성의 결과이고, 이는 본 발명의 치료제를 사용하여 SCD1 생물학적 활성을 조절함으로써 완화시킬 수 있다.

또한, SCD 발현의 억제는 막 인지질의 지방산 조성, 및 트리글리세리드 및 콜레스테롤 에스테르의 생성 또는 수준에 영향을 미칠 수 있다. 인지질의 지방산 조성이 최종적으로 막 유동성을 결정함에 따라 막 내에 존재하는 여러가지 효소의 활성이 조절되고, 트리글리세리드 및 콜레스테롤 에스테르의 조성에 대한 효과는 지질단백질 대사 및 비만에 영향을 미칠 수 있다.

물론, 본 발명의 절차의 수행에 있어서, 특정 완충제, 배지, 시약, 세포, 배양 조건 등에 대한 언급은 제한적인 것이 아니라, 그 논의가 제시되는 특정 문맥에서 당업자가 흥미롭거나 가치있다고 인식하는 모든 관련 물질을 포함하는 것으로 해석되어야 한다는 점을 이해해야 한다.

예를 들어, 하나의 완충제 시스템 또는 배양 배지를 또다른 것으로 교체하여, 여전히 유사한 (동일하지 않은 경우) 결과를 달성하는 것이 종종 가능하다. 당업자는 과도한 실험 없이도 이러한 교체를 수행할 수 있도록 상기 시스템 및 방법에 대해 충분한 지식을 갖고 있으며, 본원에 개시된 방법 및 절차를 이용하여 목표를 최적으로 수행할 수 있을 것이다.

별법으로, SCD 억제가 피지선 기능에 미치는 영향을 측정하기 위해 또다른 방법을 이용할 수 있다. 설치류를 이용한 전형적인 연구의 경우, SCD 억제제의 경구, 정맥내 또는 국소 제제를 1 내지 8일의 기간 동안 설치류에게 투여한다. 피지선 개수, 크기 또는 지질 함량을 측정하기 위한 조직학적 평가를 위해, 피부 샘플을 마련한다. 감소된 피지선 크기, 개수 또는 기능은, SCD 억제제가 여드름에 유익한 영향을 미친다는 점을 나타낸다 (문헌 [Clark, S.B. et al. "Pharmacological modulation of sebaceous gland activity: mechanisms and clinical applications", Dermatol. Clin. (2007) Vol. 25, No. 2, pp 137-46], [Geiger, J.M., "Retinoids and sebaceous gland activity" Dermatology (1995), Vol. 191, No. 4, pp 305-10]).

본 발명의 제약 조성물 및 투여

또한, 본 발명은 본원에 개시된 본 발명의 화합물을 함유하는 제약 조성물에 관한 것이다. 한 실시양태에서, 본 발명은 제약상 허용되는 담체 중에 본 발명의 화합물을, 동물, 바람직하게는 포유동물, 가장 바람직하게는 인간 환자에게 투여하는 경우에 트리글리세리드 수준을 조절하거나 이상지질혈증과 관련된 질환 및 지질 대사 장애를 치료하는 데 유효한 양으로 포함하는 조성물에 관한 것이다. 상기 조성물의 한 실시양태에서, 환자는 상기 화합물의 투여 전에 상승된 지질 수준, 예컨대 상승된 트리글리세리드 또는 콜레스테롤 수준을 갖고, 상기 화합물은 상기 지질 수준을 감소시키는 데 유효한 양으로 존재한다.

또한, 본원의 유용한 제약 조성물은 제약상 허용되는 담체 (임의의 적합한 희석제 또는 부형제 포함)를 함유하고, 상기 담체는 조성물이 투여되는 개체에게 유해한 항체의 생산을 유도하지 않는 임의의 약제를 포함하며, 과도한 독성 없이 투여될 수 있다. 제약상 허용되는 담체로는 액체, 예컨대 물, 염수, 글리세롤 및 에탄올 등이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다. 제약상 허용되는 담체, 희석제 및 여타 부형제에 관한 상세한 논의는 문헌 [REMINGTON'S PHARMACEUTICAL SCIENCES (Mack Pub. Co., N.J. current edition)]에 제공되어 있다.

당업자는 본원에서 고려되는 질환 및 장애의 치료에 사용하기 위한 화합물의 적합한 용량을 결정하는 방법과 친숙하다.

일반적으로, 치료적 용량은 동물 연구로부터 유도된 예비 증거에 기초한, 인간에서의 용량 범위 연구를 통해 확인된다. 용량은 환자에게 원치않는 부작용을 일으키지 않으면서 원하는 치료적 이점을 생성하기에 충분해야 한다. 동물을 위한 바람직한 투여량 범위는 0.001 mg/kg 내지 10,000 mg/kg, 예를 들어 0.5 mg/kg, 1.0 mg/kg, 2.0 mg/kg, 5.0 mg/kg 및 10 mg/kg이지만, 이러한 범위 밖의 용량이 허용될 수 있다. 투여 일정은 하루에 1 또는 2회일 수 있지만, 이보다 더 자주 또는 덜 자주 투여하는 것도 만족스러울 수 있다.

또한, 당업자는 투여 방법 (경구, 정맥내, 흡입, 피하, 경피 (국소) 등), 투여 형태, 적합한 제약학적 부형제, 및 화합물을 그를 필요로 하는 대상체에게 전달하는 것과 관련된 여타 사항을 결정하는 것에 친숙하다.

본 발명의 또다른 용도에서, 본 발명의 화합물은 본원에 개시된 각종 질환의 치료 (또는 각종 질환으로부터의 보호)에 유용한 또다른 화합물을 발견하기 위한, 비교 목적의 예시적인 작용제로서 시험관내 또는 생체내 연구에 사용될 수 있다.

본 발명에 따른 제약 조성물은, 스테아로일-CoA 데새투라제를 억제하기 위해 인간을 비롯한 포유동물에게 소화관내 (예컨대, 경구 또는 직장, 경피 및 비경구) 투여하기에 적합하며 스테아로일 데새투라제 활성과 연관된 증상을 치료하기에 적합한 것들이다. 일반적으로, 상기 제약 조성물은 치료적 유효량의 본 발명의 약리학적 활성 화합물을 단독으로 포함하거나 1종 이상의 제약상 허용되는 담체와 함께 포함한다.

본 발명의 약리학적 활성 화합물은 그의 치료적 유효량을 소화관내 또는 비경구 적용에 적합한 부형제 또는 담체와 함께 또는 그와의 혼합 상태로 포함하는 제약 조성물의 제조에 유용하다. 소화관내 또는 비경구 적용의 경우, 본 발명에 따른 유효량의 제약 조성물을 정제 또는 젤라틴 캡슐로서 투여하는 것이 바람직하 다. 예를 들어, 상기 제약 조성물은 활성 성분을 희석제 (예를 들어, 락토스, 덱스트로스, 수크로스, 만니톨, 소르비톨, 셀룰로스 및/또는 글리신), 윤활제 (예를 들어, 실리카, 탈크, 스테아르산, 그의 마그네슘 또는 칼슘 염 및/또는 폴리에틸렌글리콜)와 함께 포함할 수 있고, 또한 정제의 경우에는 결합제 (예를 들어, 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 전분 페이스트, 젤라틴, 트라가칸트, 메틸셀룰로스, 나트륨 카르복시메틸셀룰로스 및/또는 폴리비닐피롤리돈) 및 붕해제 (예를 들어, 전분, 한천, 알긴산 또는 그의 나트륨 염) 또는 기포성 혼합물 및 흡수제, 착색제, 향미제 및 감미제를 포함한다.

본 발명의 또다른 측면에서, 상기 화합물은 주사용 조성물, 예를 들어 바람직하게는 수성 등장성 용액 또는 현탁액, 및 좌약의 형태일 수 있고, 이들은 지방 에멀션 또는 현탁액으로부터 유리하게 제조될 수 있다. 조성물은 멸균될 수 있고/거나 보조제, 예컨대 보존제, 안정화제, 습윤제 또는 유화제, 용해 촉진제, 삽투압 조절용 염 및/또는 완충제를 함유할 수 있다. 또한, 상기 조성물은 치료학적으로 가치있는 또다른 물질을 함유할 수 있다. 조성물은 통상적인 혼합, 과립화 또는 코팅 방법에 따라 제조될 수 있고, 활성 성분을 약 0.1 내지 75％, 바람직하게는 약 1 내지 50％ 함유할 수 있다.

경피 적용에 적합한 제제는 치료적 유효량의 본 발명의 화합물을 담체와 함께 포함한다. 유익한 담체에는 수용자 피부의 통과를 보조하는 흡수가능한 약리학상 허용되는 용매가 포함된다. 특징적으로, 경피용 장치는 지지 (backing) 부재, 화합물을 (임의로 담체와 함께) 함유하는 저장기, 임의로 수용자 피부에 제어된 소 정의 속도로 장기간에 걸쳐 화합물을 전달하기 위한 속도-제어 배리어, 및 상기 장치를 피부에 고정시키기 위한 수단을 포함하는 밴디지 (bandage)의 형태이다.

가장 적합한 경로는 치료할 증상의 성질 및 중증도에 따라 달라질 것이다. 또한, 당업자는 투여 방법, 투여 형태, 적합한 제약학적 부형제, 및 화합물을 그를 필요로 하는 대상체에게 전달하는 것과 관련된 여타 사항을 결정하는 것에 친숙하다.

본 발명의 화합물은 SCD-매개된 질환 및 증상의 치료를 위한 1종 이상의 다른 치료제와 유용하게 조합될 수 있다. 바람직하게는, 상기 다른 치료제는 항-당뇨제, 지질감소제, 항-비만제, 항-고혈압제 또는 수축촉진제 (inotropic agent)로부터 선택된다.

따라서, 본 발명의 추가적인 측면은 치료적 유효량의 본 발명의 화합물을 1종 이상의 다른 치료제와 함께 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다. 예를 들어, 상기 조성물은 상기 정의된 바와 같은 본 발명의 화합물의 치료적 유효량을 또다른 치료제와 (각각 당업계에 보고된 바와 같은 유효 치료 용량으로) 함께 포함하도록 제제화될 수 있다. 예를 들어, 이러한 치료제에는 인슐린, 인슐린 유도체 및 모방체; 인슐린 분비촉진제, 예컨대 술포닐우레아, 예를 들어 글리피지드 (Glipizide), 글리부리드 (glyburide) 및 아마릴 (Amaryl); 인슐린친화성 술포닐우레아 수용체 리간드, 예컨대 메글리티니드, 예를 들어 나테글리니드 (nateglinide) 및 레파글리니드 (repaglinide); PPARγ 및/또는 PPARα (퍼옥시좀 증식제-활성화 수용체) 리간드, 예컨대 MCC-555, MK767, L-165041, GW7282 또는 티아졸리딘디온, 예컨대 로 시글리타존 (rosiglitazone), 피오글리타존 (pioglitazone), 트로글리타존 (troglitazone); 인슐린 감작화제, 예컨대 단백질 티로신 포스파타제-1B (PTP-1B) 억제제, 예컨대 PTP-112; GSK3 (글리코겐 신타제 키나제-3) 억제제, 예컨대 SB-517955, SB-4195052, SB-216763, NN-57-05441, NN-57-05445 또는 RXR 리간드, 예컨대 GW-0791, AGN-194204; 나트륨-의존성 글루코스 보조수송체 억제제, 예컨대 T-1095, 글리코겐 포스포릴라제 A 억제제, 예컨대 BAY R3401; 비구아니드 (biguanide), 예컨대 메트포르민 (metformin); 알파-글루코시다제 억제제, 예컨대 아카르보스 (acarbose); GLP-1 (글루카곤-유사 펩티드-1), GLP-1 유사체, 예컨대 엑센딘-4 (Exendin-4), 및 GLP-1 모방체; DPPIV (디펩티딜 펩티다제 IV) 억제제, 예컨대 LAF237 (빌다글립틴 (Vildagliptin)); 지질감소제, 예컨대 3-히드록시-3-메틸-글루타릴 조효소 A (HMG-CoA) 리덕타제 억제제, 예를 들어 로바스타틴 (lovastatin), 피타바스타틴 (pitavastatin), 심바스타틴 (simvastatin), 프라바스타틴 (pravastatin), 세리바스타틴 (cerivastatin), 메바스타틴 (mevastatin), 벨로스타틴 (velostatin), 플루바스타틴 (fluvastatin), 달바스타틴 (dalvastatin), 아토르바스타틴 (atorvastatin), 로수바스타틴 (rosuvastatin), 플루인도스타틴 (fluindostatin) 및 리바스타틴 (rivastatin), 스쿠알렌 신타제 억제제 또는 FXR (파르네소이드 X 수용체) 및 LXR (간 X 수용체) 리간드, 콜레스티라민 (cholestyramine), 피브레이트, 니코틴산 및 아스피린; 항-비만제, 예컨대 오를리스타트 (orlistat), 항-고혈압제, 수축촉진제 및 지질감소제, 예를 들어 루프 이뇨제, 예컨대 에타크린산, 푸로세미드 및 토르세미드; 안지오텐신 전환 효소 (ACE) 억제제, 예컨대 베나제프릴 (benazepril), 캅토프릴 (captopril), 에날라프릴 (enalapril), 포시노프릴 (fosinopril), 리시노프릴 (lisinopril), 모엑시프릴 (moexipril), 페리노도프릴 (perinodopril), 퀴나프릴 (quinapril), 라미프릴 (ramipril) 및 트란돌라프릴 (trandolapril); Na-K-ATPase 막 펌프의 억제제, 예컨대 디곡신 (digoxin); 뉴트랄엔도펩티다제 (NEP) 억제제; ACE/NEP 억제제, 예컨대 오마파트릴라트 (omapatrilat), 삼파트릴라트 (sampatrilat) 및 파시도트릴 (fasidotril); 안지오텐신 II 길항제, 예컨대 칸데사르탄 (candesartan), 에프로사르탄 (eprosartan), 이르베사르탄 (irbesartan), 로사르탄 (losartan), 텔미사르탄 (telmisartan) 및 발사르탄 (valsartan), 특히 발사르탄; β-아드레날린 수용체 차단제, 예컨대 아세부톨롤 (acebutolol), 아테놀롤 (atenolol), 베탁솔롤 (betaxolol), 비소프롤롤 (bisoprolol), 메토프롤롤 (metoprolol), 나돌롤 (nadolol), 프로프라놀롤 (propranolol), 소탈롤 (sotalol) 및 티몰롤 (timolol); 수축촉진제, 예컨대 디곡신, 도부타민 (dobutamine) 및 밀리논 (milrinone); 칼슘 채널 차단제, 예컨대 암로디핀 (amlodipine), 베프리딜 (bepridil), 딜티아젬 (diltiazem), 펠로디핀 (felodipine), 니카르디핀 (nicardipine), 니모디핀 (nimodipine), 니페디핀 (nifedipine), 니솔디핀 (nisoldipine) 및 베라파밀 (verapamil)이 포함될 수 있다. 여타 특정 항-당뇨성 화합물이 문헌 [Patel Mona (Expert Opin Investig Drugs. (2003) Apr; 12(4):623-33)]의 도 1 내지 7에 기재되어 있고, 상기 문헌은 본원에 포함된다. 본 발명의 화합물은 또다른 활성 성분과 동시적으로 또는 또다른 활성 성분의 투여 전후에 투여되거나, 또는 동일하거나 상이한 투여 경로에 의해 개별적으로 투여되거나, 또는 동일한 제약 제제 중에 포함되어 함께 투여될 수 있다.

코드 번호, 일반명 또는 상표명으로 식별되는 활성제의 구조는 표준 일람 "더 머크 인덱스 (The Merck Index)"의 현행판 또는 데이타베이스, 예를 들어 패턴츠 인터내셔널 (Patents International) (예를 들어, IMS 월드 퍼블리케이션즈 (IMS World Publications))로부터 취할 수 있다. 이들의 상응하는 내용은 본원에 포함된다.

또다른 측면은 상기 기재된 바와 같은 제약 조성물을 SCD-매개된 질환 또는 증상의 치료용 약제의 제조를 위해 사용하는 것이다.

또다른 측면은 상기 기재된 바와 같은 제약 조성물 또는 조합물을 스테아로일-CoA 데새투라제 활성과 연관된 증상의 치료용 의약을 제조하기 위해 사용하는 것이다.

상기 기재된 바와 같은 제약 조성물을 스테아로일-CoA 데새투라제의 억제와 연관된 증상을 치료하기 위해 사용한다.

화합물의 제조

하기 기재에서, 제시된 화학식의 치환기 및/또는 변수의 조합은 이들의 기여가 안정한 화합물을 생성하는 경우에만 허용되는 것으로 이해된다.

또한, 당업자는 하기 기재된 방법에서 중간체 화합물의 관능기가 적합한 보호기에 의해 보호될 필요가 있을 수 있음을 알 것이다. 이러한 관능기로는 히드록시, 아미노, 메르캅토 및 카르복실산이 포함된다. 히드록시에 적합한 보호기로는 트리알킬실릴 또는 디아릴알킬실릴 (예를 들어, t-부틸디메틸실릴, t-부틸디페닐실릴 또는 트리메틸실릴), 테트라히드로피라닐, 벤질 등이 포함된다. 아미노, 아미디노 및 구아니디노에 적합한 보호기로는 t-부톡시카르보닐, 벤질옥시카르보닐 등이 포함된다. 메르캅토에 적합한 보호기로는 -C(O)-R" (여기서, R"는 알킬, 아릴 또는 아릴알킬임), p-메톡시벤질, 트리틸 등이 포함된다. 카르복실산에 적합한 보호기로는 알킬, 아릴 또는 아릴알킬 에스테르가 포함된다.

보호기는, 당업자에게 잘 알려져 있고 본원에 기재된 바와 같은 표준 기술에 따라 부가 또는 제거될 수 있다.

보호기의 사용은 문헌 [Green, T.W. and P.G.M. Wuts, Greene's Protective Groups in Organic Synthesis (2006), 4th Ed., Wiley]에 상세하게 기재되어 있다. 또한, 보호기는 왕 (Wang) 수지 또는 2-클로로트리틸-클로라이드 수지와 같은 중합체 수지일 수 있다.

또한, 당업자는 본 발명의 화합물의 보호된 유도체가 약리학적 활성을 보유하지 않을 수 있지만 이들이 포유동물에게 투여된 후에 체내에서 대사되어, 약리학적 활성인 본 발명의 화합물을 형성할 수 있음을 알 것이다. 따라서, 이러한 유도체는 "전구약물"로서 기재될 수 있다. 본 발명의 화합물의 모든 전구약물은 본 발명의 범주 내에 포함된다.

하기 반응식은 본 발명의 화합물을 제조하는 방법을 예시한다. 당업자는 이들 화합물을 그와 유사한 방법 또는 당업자에게 공지된 방법에 의해 제조할 수 있을 것으로 이해된다. 일반적으로, 출발 성분들은 시그마 알드리치 (Sigma Aldrich), 랭커스터 신세시스, 인포코포레이티드 (Lancaster Synthesis, Inc.), 메이브릿지 (Maybridge), 매트릭스 사이언티픽 (Matrix Scientific), TCI 및 플루오로켐 USA (Fluorochem USA)와 같은 공급원으로부터 입수하거나, 당업자에게 공지된 자료에 따라 합성하거나 (예를 들어, 문헌 [Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, 5th edition (Wiley, December 2000)] 참조), 본 발명에 기재된 바와 같이 제조할 수 있다. 달리 정의되어 있지 않다면, R¹, R², R³, R⁴, R⁵, X, Y, W 및 V는 본 명세서에 정의된 바와 같다. R'는 보호기이다.

일반적으로, 본 발명의 화학식 I의 화합물은 하기 반응식 1 (식 중, W는 -N(R⁵)C(O)-임)에 기재된 일반적인 절차에 따라 합성될 수 있다.

상기 반응식의 출발 물질은 시판중인 물질이거나, 당업자에게 알려져 있는 방법 또는 본원에 개시된 방법에 따라 제조될 수 있는 물질이다. 일반적으로, 본 발명의 화합물은 다음과 같이 상기 반응식에 따라 제조된다.

당업자에게 알려져 있는 표준 아미드 결합 형성 조건 하에서 아미노 카르복실산 (101) 및 아민 화합물 (102)의 커플링에 의해 화합물 (103)이 얻어진다. 화합물 (103)은 산 (104)와의 또다른 아미드 결합 형성 반응에 의해 화합물 (105)를 생성하고, 화합물 (105)는 염기, 예컨대 탄산칼륨 (이에 제한되지는 않음)의 존재 하에 분자내 고리화에 의해 고리화된 화합물 (106)을 생성한다. 화합물 (106)은 (a) 알킬화, (b) 알돌 축합에 이은 수소화, 또는 (c) 브롬화 (화합물 (107)을 생성 한 후에 아민 치환을 수행함)의 조건 하에 화학식 I의 화합물을 생성하기 위한 핵심 중간체로서 사용된다.

별법으로, 본 발명의 화학식 I의 화합물은 하기 반응식 2 (식 중, W는 -N(R⁵)C(O)-임)에 기재된 일반적인 절차에 따라 합성될 수 있다.

출발 화합물 (201)은 당업자에게 알려져 있는 표준 아미드 결합 형성 조건 하에 아민 (102)와의 커플링 반응에 의해 화합물 (203)을 생성한다. 이후, 화합물 (203)은 금속-촉매 반응 조건 하에 화합물 (204)와 커플링하여 화학식 I의 화합물 (식 중, W는 -N(R⁵)C(O)-임)을 생성한다.

별법으로, 본 발명의 화학식 I의 화합물은 하기 반응식 3 (식 중, W는 -N(R⁵)C(O)-임)에 기재된 일반적인 절차에 따라 합성될 수 있다.

출발 아미노 화합물 (103)은 염기, 예컨대 트리에틸아민 (이에 제한되지는 않음)의 존재 하에 화합물 (301)과 반응하여 화학식 I의 화합물을 생성한다.

당업자는 상기 개시된 일반적인 기술에 따라 본 발명의 화합물을 제조할 수 있지만, 본 발명의 화합물의 합성 기술에 대한 보다 구체적인 상세 내용은 편의상 본 명세서의 다른 부분에 제공된다. 또한, 합성에 사용되는 모든 시약 및 반응 조건은 당업자에게 알려져 있으며, 통상적인 상업적 공급원으로부터 입수할 수 있다.

제법 1

2-아미노-N-벤질-4-메틸티아졸-5-카르복스아미드의 제조

테트라히드로푸란 (60 mL) 및 물 (30 mL) 중 에틸 2-아미노-4-메틸티아졸-5-카르복실레이트 (6.58 g, 35.5 mmol) 및 NaOH (5.40 g, 135.0 mmol)의 혼합물을 밤새 가열 환류시켰다. 테트라히드로푸란을 진공 하에 제거하고, 잔류물을 5％ 염산 용액에 의해 pH 5 내지 6로 중화시켰다. 얻어진 침전물을 여과에 의해 수집하고, 건조시켜 조질의 2-아미노-4-메틸티아졸-5-카르복실산 (5.20 g, 94％)을 얻었다.

B. N,N-디메틸포름아미드 (40 mL) 중 2-아미노-4-메틸티아졸-5-카르복실산 (5.20 g, 32.9 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (15 mL, 86.7 mmol)의 현탁액에 N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (8.18 g, 42.7 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 30분간 교반한 후에 1-히드록시벤조트리아졸 수화물 (5.78 g, 42.7 mmol)을 첨가한 다음, 벤질아민 (4.3 mL, 39.3 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 2일간 상온에서 교반한 후, 에틸 아세테이트로 희석시키고, 물 및 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여액을 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 60％ 수율 (4.90 g)로 얻었다.

제법 2

2-아미노-N-(4-플루오로벤질)-4-메틸티아졸-5-카르복스아미드의 제조

무수 N,N-디메틸포름아미드 (100 mL) 중 2-아미노-4-메틸티아졸-5-카르복실산 (4.20 g, 26.0 mmol)의 용액에 1-히드록시벤조트리아졸 (9.30 g, 69.0 mmol), N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 (6.60 g, 34.0 mmol), 디이소프로필에틸아민 (4.40 g, 34.0 mmol) 및 (4-플루오로페닐)메탄아민 (3.97 g, 32.0 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 18시간 동안 상온에서 교반하고, N,N-디메틸포름아미드를 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (400 mL)에 용해시키고, 포화 수성 중탄산나트륨 (2 × 100 mL) 및 염수 (100 mL)로 세척하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여액을 진공 하에 농축하여 표제 화합물을 황색빛 고체 (80％ 수율 (5.60 g))로서 얻었다.

제법 3

N-벤질-2-(4-브로모부탄아미도)-4-메틸티아졸-5-카르복스아미드의 제조

테트라히드로푸란 (40 mL) 중 4-브로모부티르산 (0.94 g, 5.50 mmol) 및 4-메틸모르폴린 (0.70 mL, 6.20 mmol)의 용액에 이소부틸 클로로포르메이트 (0.75 mL, 5.60 mmol)를 0 ℃에서 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 2시간 동안 0 ℃에서 교반한 후에 2-아미노-N-벤질-4-메틸티아졸-5-카르복스아미드 (1.24 g, 5.00 mmol)를 첨가하였다. 상온에서 14시간 후, 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트 (200 mL)에 용해시키고, 물 및 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여액을 농축하고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (1.80 g, 90％)을 얻었다.

제법 4

2-(4-브로모부탄아미도)-N-(4-플루오로벤질)-4-메틸티아졸-5-카르복스아미드의 제조

무수 디클로로메탄 (100 mL) 중 4-브로모부탄산 (4.40 g, 26.0 mmol)의 용액에 두 방울의 N,N'-디메틸포름아미드를 첨가한 후, 옥살릴 클로라이드 (4.99 g, 39.0 mmol)를 적가하였다. 반응물을 4시간 동안 상온에서 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하여 4-브로모부타노일 클로라이드 (4.87 g, 26.0 mmol)를 황색 오일로서 얻었고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.

무수 테트라히드로푸란 (250 mL) 중 2-아미노-N-(4-플루오로벤질)-4-메틸티아졸-5-카르복스아미드 (5.60 g, 22.0 mmol) 및 트리에틸아민 (2.61 g, 26.0 mmol)의 용액에 무수 디클로로메탄 (10 mL) 중의 4-브로모부타노일 클로라이드 (4.99 g, 26.0 mmol)를 0 ℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 상온에서 교반한 후, 디클로로메탄 (200 mL)으로 희석시키고, 포화 수성 중탄산나트륨 용액 (2 × 150 mL) 및 염수 (150 mL)로 세척하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여액을 진공 하에 농축하여 표제 화합물을 황색 오일 (92％ 수율 (8.00 g))로서 얻었다.

제법 5

3-(4-플루오로벤질)피롤리딘-2-온의 제조

A. 무수 톨루엔 (20 mL) 중 피롤리딘-2-온 (1.00 g, 12.0 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산 무수물 (2.30 mL, 16.0 mmol)을 0 ℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 상온에서 교반하고, 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 무수 톨루엔 (3 × 20 mL)과 함께 진공 하에 증발시켜 1-(2,2,2-트리플루오로아세틸)피롤리딘-2-온을 투명한 오일 (2.12 g, 99％)로서 얻었다.

B. 무수 테트라히드로푸란 (40 mL) 중 칼륨 tert-부톡시드 (2.00 g, 18.0 mmol)의 현탁액에 무수 테트라히드로푸란 (5 mL) 중 1-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-피롤리딘-2-온 (2.12 g, 12.0 mmol) 및 4-플루오로벤즈알데히드 (1.24 mL, 12.0 mmol)의 혼합물을 0 ℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 상온에서 교반한 후, 1시간 동안 환류시키고, 진공 하에 농축하였다. 잔류물에 물 (150 mL)을 첨가하였다. 침전된 백색 고체를 여과하고, 에틸 아세테이트 (50 mL)에 다시 용해시킨 후에 3시간 동안 상온 및 대기압에서 촉매량의 탄소상 팔라듐 (20％ w/w)의 존재 하에 수소화시켰다. 반응 혼합물을 셀라이트 층을 통해 여과하였다. 여액을 진공 하에 농축하고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체 (0.72 g, 35％)로서 얻었다.

제법 6

3-(4-(트리플루오로메톡시)벤질)피롤리딘-2-온의 제조

제법 5에 기재된 절차 [1-(2,2,2-트리플루오로아세틸)피롤리딘-2-온과의 반응을 위해 4-플루오로벤즈알데히드 대신에 4-(트리플루오로메톡시)벤즈알데히드를 사용하는 데 필요한 변형을 가함]에 따라, 표제 화합물을 백색 고체 (53％ 수율)로서 얻었다.

제법 7

2-브로모-4-메틸-N-(피리딘-3-일메틸)티아졸-5-카르복스아미드의 제조

무수 디클로로메탄 (80 mL) 중 2-브로모-4-메틸티아졸-5-카르복실산 (2.25 g, 10.0 mmol) 및 4-메틸모르폴린 (1.25 g, 11.0 mmol)의 용액에 이소부틸클로로포르메이트 (1.33 mL, 10.0 mmol)를 0 ℃에서 적가하였다. 이를 2시간 동안 상온에서 교반한 후, 반응 혼합물을 0 ℃로 냉각시키고, 피리딘-3-일메탄아민 (1.23 g, 12.0 mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 4시간 동안 상온에서 교반하고, 에틸 아세테이트 (100 mL)로 희석시키고, 포화 수성 중탄산나트륨 (50 mL) 및 염수 (50 mL)로 세척하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여액을 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 표제 화합물을 황색 고체 (1.78 g, 56％)로서 얻었다.

제법 8

N-벤질-2-브로모-4-메틸티아졸-5-카르복스아미드의 제조

제법 7에 기재된 절차 [2-브로모-4-메틸티아졸-5-카르복실산과의 반응을 위해 피리딘-3-일메탄아민 대신에 벤질아민을 사용하는 데 필요한 변형을 가함]에 따라, 표제 화합물을 황색 고체 (60％ 수율)로서 얻었다.

제법 9

N-벤질-2-(5-브로모펜탄아미도)-4-메틸티아졸-5-카르복스아미드의 제조

무수 디클로로메탄 (25.0 mL) 중 2-아미노-N-벤질-4-메틸티아졸-5-카르복스아미드 (1.29 g, 5.20 mmol) 및 트리에틸아민 (0.58 g, 5.72 mmol)의 혼합물에 무수 디클로로메탄 (10 mL) 중의 5-브로모펜타노일 클로라이드 (1.141 g, 5.72 mmol)를 0 ℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 상온에서 교반한 후, 디클로로메탄 (40 mL)으로 희석시키고, 포화 수성 중탄산나트륨 용액 (2 × 50 mL) 및 염수 (50 mL)로 세척하였다. 유기 상을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여액을 진공 하에 농축하여 표제 화합물을 황색 오일 (1.91 g, 92 ％)로서 얻었다.

실시예 1

N-벤질-4-메틸-2-(2-옥소피롤리딘-1-일)티아졸-5-카르복스아미드의 합성

아세톤 (50 mL) 및 물 (5 mL) 중 N-벤질-2-(4-브로모부탄아미도)-4-메틸티아졸-5-카르복스아미드 (1.80 g, 4.54 mmol)의 용액에 탄산칼륨 (1.50 g, 10.8 mmol)을 상온에서 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 2시간 동안 상온에서 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 물 및 t-부틸 메틸 에테르로 세척하여 표제 화합물을 78％ 수율 (1.12 g)로 얻었다.

실시예 1.1

N-(4-플루오로벤질)-4-메틸-2-(2-옥소피롤리딘-1-일)티아졸-5-카르복스아미드의 합성

실시예 1에 기재된 절차 [N-벤질-2-(4-브로모부탄아미도)-4-메틸티아졸-5-카르복스아미드 대신에 2-(4-브로모부탄아미도)-N-(4-플루오로벤질)-4-메틸티아졸-5- 카르복스아미드를 사용하는 데 필요한 변형을 가함]에 따라, 표제 화합물을 백색 고체 (85％ 수율)로서 얻었다.

실시예 1.2

N-벤질-4-메틸-2-(2-옥소피페리딘-1-일)티아졸-5-카르복스아미드의 합성

실시예 1에 기재된 절차 [N-벤질-2-(4-브로모부탄아미도)-4-메틸티아졸-5-카르복스아미드 대신에 N-벤질-2-(5-브로모펜탄아미도)-4-메틸티아졸-5-카르복스아미드를 사용하는 데 필요한 변형을 가함]에 따라, 표제 화합물을 백색 고체 (35％ 수율)로서 얻었다.

실시예 1.3

N-(3-플루오로벤질)-4-메틸-2-(2-옥소피페리딘-1-일)티아졸-5-카르복스아미드의 합성

실시예 1에 기재된 절차 [N-벤질-2-(4-브로모부탄아미도)-4-메틸티아졸-5-카르복스아미드 대신에 2-(5-브로모펜탄아미도)-N-(3-플루오로벤질)-4-메틸티아졸-5-카르복스아미드를 사용하는 데 필요한 변형을 가함]에 따라, 표제 화합물을 백색 고체 (85％ 수율)로서 얻었다.

실시예 2

N-(4-플루오로벤질)-4-메틸-2-(2-옥소-3-(4-(트리플루오로메틸)벤질)피롤리딘-1-일)티아졸-5-카르복스아미드의 합성

무수 테트라히드로푸란 및 1,3-디메틸-3,4,5,6-테트라히드로-2(1H)-피리미디논의 혼합물 (8/1, v/v) 중 N-(4-플루오로벤질)-4-메틸-2-(2-옥소피롤리딘-1-일)티아졸-5-카르복스아미드 (0.13 g, 0.38 mmol)의 용액에 테트라히드로푸란 중의 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 (0.83 mL, 0.83 mmol)를 -78 ℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 5분간 -78 ℃에서 교반한 후, 1-(브로모메틸)-4-(트리플루오로메틸)벤젠 (0.058 mL, 0.38 mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 30분간 -30 ℃로 가온하였다. 수성 포화 암모늄 클로라이드 용액 (10 mL)을 첨가한 후에 디클로로메탄 (3 × 10 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 용액을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세 테이트/헥산 (1/1))에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체 (0.075 g, 41％)로서 얻었다.

실시예 2.1

N-(4-플루오로벤질)-2-(3-(4-플루오로벤질)-2-옥소피롤리딘-1-일)-4-메틸티아졸-5-카르복스아미드의 합성

실시예 2에 기재된 절차 [N-(4-플루오로벤질)-4-메틸-2-(2-옥소피롤리딘-1-일)티아졸-5-카르복스아미드와의 반응을 위해 1-(브로모메틸)-4-(트리플루오로메틸)벤젠 대신에 1-(브로모메틸)-4-플루오로벤젠을 사용하는 데 필요한 변형을 가함]에 따라, 표제 화합물을 백색 고체 (36％ 수율)로서 얻었다.

실시예 2.2

2-(3-(4-(디플루오로메톡시)벤질)-2-옥소피롤리딘-1-일)-N-(4-플루오로벤질)-4-메틸티아졸-5-카르복스아미드의 합성

실시예 2에 기재된 절차 [N-(4-플루오로벤질)-4-메틸-2-(2-옥소피롤리딘-1-일)티아졸-5-카르복스아미드와의 반응을 위해 1-(브로모메틸)-4-(트리플루오로메틸)벤젠 대신에 1-(브로모메틸)-4-(디플루오로메톡시)벤젠을 사용하는 데 필요한 변형을 가함]에 따라, 표제 화합물을 백색 고체 (31％ 수율)로서 얻었다.

실시예 2.3

N-(4-플루오로벤질)-4-메틸-2-(2-옥소-3-(4-(트리플루오로메톡시)벤질)피롤리딘-1-일)티아졸-5-카르복스아미드의 합성

실시예 2에 기재된 절차 [N-(4-플루오로벤질)-4-메틸-2-(2-옥소피롤리딘-1-일)티아졸-5-카르복스아미드와의 반응을 위해 1-(브로모메틸)-4-(트리플루오로메 틸)벤젠 대신에 1-(브로모메틸)-4-(트리플루오로메톡시)벤젠을 사용하는 데 필요한 변형을 가함]에 따라, 표제 화합물을 백색 고체 (26％ 수율)로서 얻었다.

실시예 2.4

N-벤질-4-메틸-2-(2-옥소-3-(4-(트리플루오로메틸)벤질)피롤리딘-1-일)티아졸-5-카르복스아미드의 합성

실시예 2에 기재된 절차 [1-(브로모메틸)-4-(트리플루오로메틸)벤젠과의 반응을 위해 N-(4-플루오로벤질)-4-메틸-2-(2-옥소피롤리딘-1-일)티아졸-5-카르복스아미드 대신에 N-벤질-4-메틸-2-(2-옥소피롤리딘-1-일)티아졸-5-카르복스아미드를 사용하는 데 필요한 변형을 가함]에 따라, 표제 화합물을 백색 고체 (27％ 수율)로서 얻었다.

실시예 2.5

N-벤질-2-(3-(4-(디플루오로메톡시)벤질)-2-옥소피롤리딘-1-일)-4-메틸티아졸-5-카르복스아미드의 합성

실시예 2에 기재된 절차 [1-(브로모메틸)-4-(트리플루오로메틸)벤젠 대신에 1-(브로모메틸)-4-(디플루오로메톡시)벤젠과의 반응을 위해 N-(4-플루오로벤질)-4-메틸-2-(2-옥소피롤리딘-1-일)티아졸-5-카르복스아미드 대신에 N-벤질-4-메틸-2-(2-옥소피롤리딘-1-일)티아졸-5-카르복스아미드를 사용하는 데 필요한 변형을 가함]에 따라, 표제 화합물을 백색 고체 (27％ 수율)로서 얻었다.

실시예 2.6

N-벤질-4-메틸-2-(2-옥소-3-(4-(트리플루오로메틸)벤질)피페리딘-1-일)티아졸-5-카르복스아미드의 합성

실시예 2에 기재된 절차 [1-(브로모메틸)-4-(트리플루오로메틸)벤젠과의 반 응을 위해 N-(4-플루오로벤질)-4-메틸-2-(2-옥소피롤리딘-1-일)티아졸-5-카르복스아미드 대신에 N-벤질-4-메틸-2-(2-옥소피페리딘-1-일)티아졸-5-카르복스아미드를 사용하는 데 필요한 변형을 가함]에 따라, 표제 화합물을 백색 고체 (47％ 수율)로서 얻었다.

실시예 2.7

N-벤질-4-메틸-2-(3-(4-메틸벤질)-2-옥소피페리딘-1-일)티아졸-5-카르복스아미드의 합성

실시예 2에 기재된 절차 [1-(브로모메틸)-4-(트리플루오로메틸)벤젠 대신에 1-(브로모메틸)-4-메틸벤젠과의 반응을 위해 N-(4-플루오로벤질)-4-메틸-2-(2-옥소피롤리딘-1-일)티아졸-5-카르복스아미드 대신에 N-벤질-4-메틸-2-(2-옥소피페리딘-1-일)티아졸-5-카르복스아미드를 사용하는 데 필요한 변형을 가함]에 따라, 표제 화합물을 백색 고체 (53％ 수율)로서 얻었다.

실시예 2.8

N-벤질-2-(3-(3-플루오로벤질)-2-옥소피페리딘-1-일)-4-메틸티아졸-5-카르복스아미드의 합성

실시예 2에 기재된 절차 [1-(브로모메틸)-4-(트리플루오로메틸)벤젠 대신에 1-(브로모메틸)-3-플루오로벤젠과의 반응을 위해 N-(4-플루오로벤질)-4-메틸-2-(2-옥소피롤리딘-1-일)티아졸-5-카르복스아미드 대신에 N-벤질-4-메틸-2-(2-옥소피페리딘-1-일)티아졸-5-카르복스아미드를 사용하는 데 필요한 변형을 가함]에 따라, 표제 화합물을 백색 고체 (89％ 수율)로서 얻었다.

실시예 2.9

N-벤질-2-(3-(4-메톡시벤질)-2-옥소피페리딘-1-일)-4-메틸티아졸-5-카르복스아미드의 합성

실시예 2에 기재된 절차 [1-(브로모메틸)-4-(트리플루오로메틸)벤젠 대신에 1-(브로모메틸)-4-메톡시벤젠과의 반응을 위해 N-(4-플루오로벤질)-4-메틸-2-(2-옥소피롤리딘-1-일)티아졸-5-카르복스아미드 대신에 N-벤질-4-메틸-2-(2-옥소피페리딘-1-일)티아졸-5-카르복스아미드를 사용하는 데 필요한 변형을 가함]에 따라, 표제 화합물을 백색 고체 (28％ 수율)로서 얻었다.

실시예 2.10

N-벤질-2-(3-(2,5-디플루오로벤질)-2-옥소피페리딘-1-일)-4-메틸티아졸-5-카르복스아미드의 합성

실시예 2에 기재된 절차 [1-(브로모메틸)-4-(트리플루오로메틸)벤젠 대신에 2-(브로모메틸)-1,4-디플루오로벤젠과의 반응을 위해 N-(4-플루오로벤질)-4-메틸-2-(2-옥소피롤리딘-1-일)티아졸-5-카르복스아미드 대신에 N-벤질-4-메틸-2-(2-옥소 피페리딘-1-일)티아졸-5-카르복스아미드를 사용하는 데 필요한 변형을 가함]에 따라, 표제 화합물을 백색 고체 (32％ 수율)로서 얻었다.

실시예 2.11

N-벤질-2-(3-벤질-2-옥소피페리딘-1-일)-4-메틸티아졸-5-카르복스아미드의 합성

실시예 2에 기재된 절차 [1-(브로모메틸)-4-(트리플루오로메틸)벤젠 대신에 (브로모메틸)벤젠과의 반응을 위해 N-(4-플루오로벤질)-4-메틸-2-(2-옥소피롤리딘-1-일)티아졸-5-카르복스아미드 대신에 N-벤질-4-메틸-2-(2-옥소피페리딘-1-일)티아졸-5-카르복스아미드를 사용하는 데 필요한 변형을 가함]에 따라, 표제 화합물을 백색 고체 (26％ 수율)로서 얻었다.

실시예 2.12

N-벤질-2-(3-(4-플루오로벤질)-2-옥소피페리딘-1-일)-4-메틸티아졸-5-카르복스아미드의 합성

실시예 2에 기재된 절차 [1-(브로모메틸)-4-(트리플루오로메틸)벤젠 대신에 1-(브로모메틸)-4-플루오로벤젠과의 반응을 위해 N-(4-플루오로벤질)-4-메틸-2-(2-옥소피롤리딘-1-일)티아졸-5-카르복스아미드 대신에 N-벤질-4-메틸-2-(2-옥소피페리딘-1-일)티아졸-5-카르복스아미드를 사용하는 데 필요한 변형을 가함]에 따라, 표제 화합물을 백색 고체 (61％ 수율)로서 얻었다.

실시예 2.13

N-(3-플루오로벤질)-2-(3-(4-플루오로벤질)-2-옥소피페리딘-1-일)-4-메틸티아졸-5-카르복스아미드의 합성

실시예 2에 기재된 절차 [1-(브로모메틸)-4-(트리플루오로메틸)벤젠 대신에 1-(브로모메틸)-4-플루오로벤젠과의 반응을 위해 N-(4-플루오로벤질)-4-메틸-2-(2-옥소피롤리딘-1-일)티아졸-5-카르복스아미드 대신에 N-(3-플루오로벤질)-4-메틸-2-(2-옥소피페리딘-1-일)티아졸-5-카르복스아미드를 사용하는 데 필요한 변형을 가함]에 따라, 표제 화합물을 백색 고체 (46％ 수율)로서 얻었다.

실시예 2.14

N-(3-플루오로벤질)-4-메틸-2-(2-옥소-3-(4-(트리플루오로메틸)벤질)피페리딘-1-일)티아졸-5-카르복스아미드의 합성

실시예 2에 기재된 절차 [1-(브로모메틸)-4-(트리플루오로메틸)벤젠과의 반응을 위해 N-(4-플루오로벤질)-4-메틸-2-(2-옥소피페리딘-1-일)티아졸-5-카르복스아미드 대신에 N-(3-플루오로벤질)-4-메틸-2-(2-옥소피페리딘-1-일)티아졸-5-카르복스아미드를 사용하는 데 필요한 변형을 가함]에 따라, 표제 화합물을 백색 고체 (41％ 수율)로서 얻었다.

실시예 3

2-(3-(시클로프로필메틸)-2-옥소피롤리딘-1-일)-N-(4-플루오로벤질)-4-메틸티아졸-5-카르복스아미드의 합성

무수 테트라히드로푸란 및 1,3-디메틸-3,4,5,6-테트라히드로-2(1H)-피리미디논의 혼합물 (8/1, v/v) 중 N-(4-플루오로벤질)-4-메틸-2-(2-옥소피롤리딘-1-일)티아졸-5-카르복스아미드 (0.13 g, 0.38 mmol)의 용액에 테트라히드로푸란 중의 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 (0.83 mL, 0.83 mmol)를 -78 ℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 5분간 -78 ℃에서 교반한 후에 시클로프로판카르브알데히드 (0.028 mL, 0.38 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 상온으로 가온하고 (3시간 후) 수성 포화 암모늄 클로라이드 (10 mL) 용액을 첨가하였다. 혼합물을 디클로로메탄 (3 × 10 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 용액을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 1시간 동안 상온 및 대기압에서 촉매량의 Pd/C (20％ w/w)의 존재 하에 수소화시켰다. 반응 혼합물을 셀라이트 층을 통해 여과하고, 여액을 진공 하에 농축하였다. 잔류 물을 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산 (1/1))에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체 (0.025 g, 17％)로서 얻었다.

실시예 3.1

N-벤질-4-메틸-2-(2-옥소-3-페네틸피페리딘-1-일)티아졸-5-카르복스아미드의 합성

실시예 3에 기재된 절차 [N-(4-플루오로벤질)-4-메틸-2-(2-옥소피롤리딘-1-일)티아졸-5-카르복스아미드 대신에 N-벤질-4-메틸-2-(2-옥소피페리딘-1-일)티아졸-5-카르복스아미드와의 반응을 위해 시클로프로판카르브알데히드 대신에 2-페닐아세트알데히드를 사용하는 데 필요한 변형을 가함]에 따라, 표제 화합물을 백색 고체 (24％ 수율)로서 얻었다.

실시예 3.2

N-벤질-4-메틸-2-(2-옥소-3-(3-페닐프로필)피페리딘-1-일)티아졸-5-카르복스아미드의 합성

실시예 3에 기재된 절차 [N-(4-플루오로벤질)-4-메틸-2-(2-옥소피롤리딘-1-일)티아졸-5-카르복스아미드 대신에 N-벤질-4-메틸-2-(2-옥소피페리딘-1-일)티아졸-5-카르복스아미드와의 반응을 위해 시클로프로판카르브알데히드 대신에 3-페닐프로판알을 사용하는 데 필요한 변형을 가함]에 따라, 표제 화합물을 백색 고체 (10％ 수율)로서 얻었다.

실시예 4

2-(3-브로모-2-옥소피롤리딘-1-일)-N-(4-플루오로벤질)-4-메틸티아졸-5-카르 복스아미드의 합성

무수 테트라히드로푸란 (25 mL) 중 N-(4-플루오로벤질)-4-메틸-2-(2-옥소피롤리딘-1-일)티아졸-5-카르복스아미드 (0.35 g, 1.05 mmol)의 용액에 테트라히드로푸란 중의 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 (2.31 mL, 2.31 mmol)를 -78 ℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 5분간 -78 ℃에서 교반한 후에 N-브로모숙신이미드 (0.19 g, 1.05 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 10분간 -78 ℃에서 교반하고, 수성 포화 암모늄 클로라이드 용액 (10 mL)으로 켄칭하고, 디클로로메탄 (3 × 10 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 용액을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산 (1/1)으로 용리시킴)에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체 (0.22 g, 51％)로서 얻었다.

실시예 4.1

N-벤질-2-(3-브로모-2-옥소피페리딘-1-일)-4-메틸티아졸-5-카르복스아미드의 합성

실시예 4에 기재된 절차 [N-브로모숙신이미드와의 반응을 위해 N-(4-플루오로벤질)-4-메틸-2-(2-옥소피롤리딘-1-일)티아졸-5-카르복스아미드 대신에 N-벤질-4-메틸-2-(2-옥소피페리딘-1-일)티아졸-5-카르복스아미드를 사용하는 데 필요한 변형을 가함]에 따라, 표제 화합물을 황색 오일 (56％ 수율)로서 얻었다.

실시예 5

2-(3-(2-시클로프로필에틸아미노)-2-옥소피롤리딘-1-일)-N-(4-플루오로벤질)-4-메틸티아졸-5-카르복스아미드의 합성

테트라히드로푸란 및 물의 혼합물 (1/0.1, v/v) 중 2-(3-브로모-2-옥소피롤리딘-1-일)-N-(4-플루오로벤질)-4-메틸티아졸-5-카르복스아미드 (0.050 g, 0.12 mmol)의 용액에 탄산칼륨 (0.034 g, 0.24 mmol) 및 2-시클로프로필에탄아민 (0.012 g, 0.15 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 17시간 동안 상온에서 교반하고, 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산 (3/1))에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체 (0.030 g, 60％)로서 얻었다.

실시예 5.1

N-(4-플루오로벤질)-2-(3-(4-플루오로벤질아미노)-2-옥소피롤리딘-1-일)-4-메틸티아졸-5-카르복스아미드의 합성

실시예 5에 기재된 절차 [2-(3-브로모-2-옥소피롤리딘-1-일)-N-(4-플루오로벤질)-4-메틸티아졸-5-카르복스아미드와의 반응을 위해 2-시클로프로필에탄아민 대신에 (4-플루오로페닐)메탄아민을 사용하는 데 필요한 변형을 가함]에 따라, 표제 화합물을 백색 고체 (85％ 수율)로서 얻었다.

실시예 5.2

N-(4-플루오로벤질)-4-메틸-2-(2-옥소-3-(3,3,3-트리플루오로프로필아미노)피롤리딘-1-일)티아졸-5-카르복스아미드의 합성

실시예 5에 기재된 절차 [2-(3-브로모-2-옥소피롤리딘-1-일)-N-(4-플루오로벤질)-4-메틸티아졸-5-카르복스아미드와의 반응을 위해 2-시클로프로필에탄아민 대신에 3,3,3-트리플루오로프로판-1-아민을 사용하는 데 필요한 변형을 가함]에 따라, 표제 화합물을 백색 고체 (19％ 수율)로서 얻었다.

실시예 5.3

N-벤질-4-메틸-2-(2-옥소-3-(4-(트리플루오로메틸)벤질아미노)피페리딘-1-일)티아졸-5-카르복스아미드의 합성

실시예 5에 기재된 절차 [2-(3-브로모-2-옥소피롤리딘-1-일)-N-(4-플루오로벤질)-4-메틸티아졸-5-카르복스아미드 대신에 N-벤질-2-(3-브로모-2-옥소피페리딘-1-일)-4-메틸티아졸-5-카르복스아미드와의 반응을 위해 2-시클로프로필에탄아민 대신에 (4-(트리플루오로메틸)페닐)메탄아민을 사용하는 데 필요한 변형을 가함]에 따라, 표제 화합물을 백색 고체 (20％ 수율)로서 얻었다.

실시예 5.4

N-벤질-2-(3-(시클로프로필메틸아미노)-2-옥소피페리딘-1-일)-4-메틸티아졸-5-카르복스아미드의 합성

실시예 5에 기재된 절차 [2-(3-브로모-2-옥소피롤리딘-1-일)-N-(4-플루오로벤질)-4-메틸티아졸-5-카르복스아미드 대신에 N-벤질-2-(3-브로모-2-옥소피페리딘-1-일)-4-메틸티아졸-5-카르복스아미드와의 반응을 위해 2-시클로프로필에탄아민 대신에 시클로프로필메탄아민을 사용하는 데 필요한 변형을 가함]에 따라, 표제 화합물을 백색 고체 (69％ 수율)로서 얻었다.

실시예 6

N-벤질-2-(4-벤질-2-옥소피롤리딘-1-일)-4-메틸티아졸-5-카르복스아미드의 합성

무수 톨루엔 (3 mL) 중 4-벤질피롤리딘-2-온 (0.068 g, 0.39 mmol), N-벤질-2-브로모-4-메틸티아졸-5-카르복스아미드 (0.10 g, 0.32 mmol), 탄산세슘 (0.16 g, 0.48 mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (0.006 g, 0.060 mmol) 및 크산트포스 (xantphos) (0.008 g, 0.013 mmol)의 혼합물을 15분간 120 ℃에서 마이크로웨이브 방사선으로 처리하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축하고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산 (1/1))에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체 (0.017 g, 13％)로서 얻었다.

실시예 7

(S)-N-벤질-2-(4-히드록시-2-옥소피롤리딘-1-일)-4-메틸티아졸-5-카르복스아미드의 합성

A. 무수 디클로로메탄 (40 mL) 중 (S)-4-히드록시피롤리딘-2-온 (1.00 g, 9.89 mmol)의 용액에 3,4-디히드로-2H-피란 (1.35 mL, 14.84 mmol) 및 피리디늄 p-톨루엔술포네이트 (0.25 g, 0.99 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 18시간 동안 상온에서 교반하고, 디에틸 에테르 (100 mL)로 희석시키고, 염수 (25 mL)로 세척하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여 (4S)-4-(2-옥소테트라히드로-2H-피란-4-일옥시)피롤리딘-2-온을 투명한 오일 (1.20 g, 61％)로서 얻었다.

B. 무수 톨루엔 (3 mL) 중 (4S)-4-(2-옥소테트라히드로-2H-피란-4-일옥시)피롤리딘-2-온 (0.036 g, 0.19 mmol), N-벤질-2-브로모-4-메틸티아졸-5-카르복스아미드 (0.050 g, 0.16 mmol), 탄산세슘 (0.079 g, 0.24 mmol), [1,1'-비스(디페닐포스피노)-페로센]디클로로팔라듐(II) 착물 + 디클로로메탄 (1:1) (0.003 g, 0.003 mmol) 및 크산트포스 (0.004 g, 0.006 mmol)의 혼합물을 20분간 80 ℃에서 마이크로웨이브 방사선으로 처리하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (10 mL)로 희석시키고, 물 (4 mL)로 세척하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 에탄올에 용해시키고, 촉매량의 피리디늄 p-톨루엔술포네이트를 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 6시간 동안 50 ℃에서 가열하고, 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 디클로로메탄 (15 mL)에 용해시키고, 물 (5 mL)로 세척하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축하였다. 얻어진 백색 고체를 디에틸 에테르 (25 mL)로 세척하고, 공기 중에서 건조시켜 표제 화합물 (0.028 g, 53％)을 얻었다.

실시예 7.1

(R)-N-벤질-2-(4-히드록시-2-옥소피롤리딘-1-일)-4-메틸티아졸-5-카르복스아미드의 합성

실시예 7에 기재된 절차 [(S)-4-히드록시피롤리딘-2-온 대신에 (R)-4-히드록시피롤리딘-2-온을 사용하는 데 필요한 변형을 가함]에 따라, 표제 화합물을 백색 고체 (53％ 수율)로서 얻었다.

실시예 8

2-(3-(4-플루오로벤질)-2-옥소피롤리딘-1-일)-4-메틸-N-(피리딘-3-일메틸)티아졸-5-카르복스아미드의 합성

무수 톨루엔 (2 mL) 중 3-(4-플루오로벤질)피롤리딘-2-온 (0.074 g, 0.39 mmol), 2-브로모-4-메틸-N-(피리딘-3-일메틸)티아졸-5-카르복스아미드 (0.10 g, 0.32 mmol), 탄산세슘 (0.16 g, 0.48 mmol), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]-디클로로팔라듐(II) 착물 + 디클로로메탄 (1:1) (0.005 g, 0.006 mmol) 및 크산트포스 (0.007 g, 0.013 mmol)의 혼합물을 35분간 80 ℃에서 마이크로웨이브 방사선으로 처리하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축하고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산 (3/1))에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체 (0.045 g, 33％)로서 얻었다.

실시예 8.1

4-메틸-2-(2-옥소-3-(4-(트리플루오로메톡시)벤질)피롤리딘-1-일)-N-(피리딘-3-일메틸)티아졸-5-카르복스아미드의 합성

실시예 8에 기재된 절차 [2-브로모-4-메틸-N-(피리딘-3-일메틸)티아졸-5-카르복스아미드와의 반응을 위해 3-(4-플루오로벤질)피롤리딘-2-온 대신에 3-(4-(트리플루오로메톡시)벤질)피롤리딘-2-온을 사용하는 데 필요한 변형을 가함]에 따라, 표제 화합물을 백색 고체 (34％ 수율)로서 얻었다.

실시예 9

N-벤질-2-(2,6-디옥소-4-페닐피페리딘-1-일)-4-메틸티아졸-5-카르복스아미드의 합성

클로로포름 (15 mL) 및 트리에틸아민 (1.8 mL, 10.0 mmol) 중의 2-아미노-N-벤질-4-메틸티아졸-5-카르복스아미드 (0.50 g, 2.0 mmol)의 교반 용액에 3-페닐펜탄디오일 디클로라이드 (0.45 g, 1.84 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 상온에서 교반하고, 20％ 염산 용액 (20 mL)으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여액을 진공 하에 농축하고, 잔류물을 에틸 아세테이트/헥산에서 결정화시켜 고체를 얻었고, 이를 차가운 메탄올로 세척하고, 공기 중에서 건조시켜 표제 화합물 (0.46 g, 60％)을 얻었다.

실시예 10

N-벤질-2-(3-(히드록시(페닐)메틸)-2-옥소피페리딘-1-일)-4-메틸티아졸-5-카르복스아미드의 합성

무수 테트라히드로푸란 (10 mL) 중 N-벤질-4-메틸-2-(2-옥소피페리딘-1-일)티아졸-5-카르복스아미드 (0.25 g, 0.76 mmol)의 용액에 테트라히드로푸란 중의 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 (0.83 mL, 0.83 mmol)를 -78 ℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 5분간 -78 ℃에서 교반한 후에 벤즈알데히드 (0.077 mL, 0.76 mmol)를 적가하였다. 생성된 혼합물을 30분에 걸쳐 -30 ℃로 서서히 가온한 후, 물 (5 mL)을 첨가하고, 디클로로메탄 (3 × 10 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 용액을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여액을 진공 하에 농축하고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산 (1/1))에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체 (0.010 g, 3％)로서 얻었다.

실시예 10.1

N-벤질-2-(3-((5-에틸티오펜-2-일)메틸렌)-2-옥소피페리딘-1-일)-4-메틸티아졸-5-카르복스아미드의 합성

실시예 10에 기재된 절차 [N-벤질-4-메틸-2-(2-옥소피페리딘-1-일)티아졸-5-카르복스아미드와의 반응을 위해 벤즈알데히드 대신에 5-에틸티오펜-2-카르브알데히드를 사용하는 데 필요한 변형을 가함]에 따라, 표제 화합물을 백색 고체 (14％ 수율)로서 얻었다.

실시예 10.2

N-벤질-4-메틸-2-(2-옥소-3-(피리딘-3-일메틸렌)피페리딘-1-일)티아졸-5-카르복스아미드의 합성

실시예 10에 기재된 절차 [N-벤질-4-메틸-2-(2-옥소피페리딘-1-일)티아졸-5-카르복스아미드와의 반응을 위해 벤즈알데히드 대신에 니코틴알데히드를 사용하는 데 필요한 변형을 가함]에 따라, 표제 화합물을 백색 고체 (17％ 수율)로서 얻었다.

실시예 11

N-벤질-4-메틸-2-(2-옥소-3-(피리딘-3-일메틸)피페리딘-1-일)티아졸-5-카르복스아미드의 합성

에틸 아세테이트 (10 mL) 중 N-벤질-4-메틸-2-(2-옥소-3-(피리딘-3-일메틸렌)피페리딘-1-일)티아졸-5-카르복스아미드 (0.024 g, 0.053 mmol)의 용액을 3시간 동안 상온 및 대기압에서 촉매량의 탄소상 팔라듐 (20％ w/w)의 존재 하에 수소화시켰다. 반응 혼합물을 셀라이트 층을 통해 여과하고, 여액을 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 헥산/에틸 아세테이트에서 재결정화시켜 표제 화합물을 황색 고체 (0.022 g, 92％)로서 얻었다.

실시예 12

마우스 간 마이크로좀을 이용한, 시험 화합물의 스테아로일-CoA 데새투라제 억제 활성의 측정

SCD 억제제로서의 본 발명의 화합물의 확인은 문헌 [Shanklin J. and Summerville C., Proc. Natl. Acad. Sci. USA (1991), Vol. 88, pp. 2510-2514]에 기재된 SCD 마이크로좀 분석 절차를 이용하여 용이하게 수행하였다.

마우스 간 마이크로좀의 제조:

고탄수화물 저지방 음식물이 공급된 수컷 ICR 무작위교배 마우스를 효소 활성이 높은 기간 동안 할로탄 (미네랄 오일 중 15％) 경마취 하에서 실혈에 의해 희생시켰다. 간을 차가운 0.9％ NaCl 용액으로 즉시 세정하고, 칭량하고, 가위로 잘게 썰었다. 달리 명시되지 않는다면, 모든 절차는 4℃에서 수행하였다. 포터-엘베젬 (Potter-Elvehjem) 조직 균질화기를 4회 사용하여, 0.25 M 수크로스, 62 mM 인산칼륨 완충액 (pH 7.0), 0.15 M KCl, 15 mM N-아세틸에이스테인, 5 mM MgCl₂ 및 0.1 mM EDTA를 함유하는 용액 (1/3 w/v) 중에 간을 균질화시켰다. 균질액을 20분간 10,400 x g로 원심분리하여 미토콘드리아 및 세포 파편을 제거하였다. 상층액을 3-층 치즈천 (cheesecloth)을 통해 여과하고, 60분간 105,000 x g로 원심분리하 였다. 마이크로좀 펠렛을 소형 유리/테플론 균질화기를 사용하여 동일한 균질화 용액 중에 부드럽게 재현탁하고, -70 ℃에서 저장하였다. 미토콘드리아 오염의 부재 여부를 효소적으로 평가하였다. 소 혈청 알부민을 표준 물질로서 사용하여 단백질 농도를 측정하였다.

시험 화합물과 함께 마우스 간 마이크로좀의 인큐베이션:

데새투라제 활성을 [9,10-³H]스테아로일-CoA로부터의 ³H₂O 방출량으로서 측정하였다. 매 분석 시점의 반응 조건은 다음과 같다: 2 ㎕ 1.5 mM 스테아로일-CoA, 0.25 ㎕ 1 mCi/mL ³H 스테아로일 CoA, 10 ㎕ 20 mM NADH, 36.75 ㎕ 0.1 M PK 완충액 (K₂HPO₄/NaH₂PO₄, pH 7.2). 시험 화합물 또는 대조군 용액을 1 ㎕ 부피로 첨가하였다. 50 μL의 마이크로좀 (1.25 mg/mL)을 첨가함으로써 반응을 개시하였다. 플레이트들을 혼합하고, 가열 블록 (25 ℃) 상에서 15분간 인큐베이션한 후에 10 ㎕ 60％ PCA를 첨가함으로써 반응을 중지시켰다. 이후, 100 ㎕의 분취액을 여과 플레이트 (목탄으로 사전 처리됨)로 옮기고, 플레이트를 1분간 4000 rpm으로 원심분리하였다. SCD1 탈포화 반응에 의해 방출된 ³H₂O를 함유하는 유출물을 섬광액에 첨가하고, 방사능을 팩커드 (Packard) 탑카운트 (TopCount)로 측정하였다. 데이타를 분석하여 시험 화합물 및 기준 화합물에 대한 IC₅₀을 확인하였다.

본 발명의 대표적인 화합물은 상기 분석으로 시험시, SCD 억제제로서의 활성을 나타냈다. 상기 활성은 원하는 농도의 시험 화합물에서의 잔류 SCD 효소 활성 의 비율 (％) 또는 IC₅₀ 농도로서 정의하였다. 스테아로일-CoA 데새투라제에 대한 실시예 화합물의 IC₅₀ (친화도)은 약 20 μM 내지 0.0001 μM 사이, 약 5 μM 내지 0.0001 μM 사이, 또는 약 1 μM 내지 0.0001 μM 사이에 포함된다.

당업자는 마이크로좀 또는 세포에서 시험 화합물에 의한 스테아로일-CoA 데새투라제 활성의 억제를 측정하는 데 유용할 수 있는 상기 분석법의 다양한 변형을 알고 있다.

본 명세서에서 언급되고/거나 출원 데이타 시트에 열거된 모든 미국 특허, 미국 특허 출원 공보, 미국 특허 출원, 외국 특허, 외국 특허 출원 및 비-특허 간행물은 그 전문이 본원에 포함된다.

상기 기재로부터, 본 발명의 특정 실시양태가 예시의 목적으로 본원에 기재되었지만, 본 발명의 취지 및 범주에서 벗어나지 않는 다양한 변형이 생성될 수 있다는 점을 이해할 것이다. 따라서, 본 발명은 첨부된 청구의 범위에 의해서만 제한된다.

Claims

하기 화학식 I의 화합물, 또는 그의 입체이성질체, 거울상이성질체 또는 호변이성질체, 그의 제약상 허용되는 염, 그의 제약 조성물 또는 그의 전구약물.

<화학식 I>

상기 식에서,

X는 CH 또는 N이고;

Y는 NH, N-CH₃, O 또는 S이고;

W는 -N(R⁵)C(O)-, -C(O)N(R⁵)-, -OC(O)N(R⁵)-, -N(R⁵)C(O)O-, -N(R⁵)C(O)N(R⁵)-, -O-, -S-, -N(R⁵)-, -S(O)_t-, -N(R⁵)S(O)_t-, -S(O)_tN(R⁵)-, -OS(O)_tN(R⁵)-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -N(R⁵)C(=N(R^5a))NR⁵-, -N(R⁵)((R^5a)N=)C-, -C(=N(R^5a))N(R⁵)- 또는 직접 결합으로부터 선택되고;

V는 -N(R⁵)C(O)-, -C(O)N(R⁵)-, -OC(O)N(R⁵)-, -N(R⁵)C(O)O-, -N(R⁵)C(O)N(R⁵)-, -O-, -S-, -N(R⁵)-, -S(O)_t-, -N(R⁵)S(O)_t-, -S(O)_tN(R⁵)-, -OS(O)_tN(R⁵)-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -N(R⁵)C(=N(R^5a))NR⁵-, -N(R⁵)((R^5a)N=)C-, -C(=N(R^5a))N(R⁵)-, =C(R⁵)- 또는 직접 결합으로부터 선택되고;

n은 0, 1, 2 또는 3이고;

p는 0 내지 9이고;

t는 1 또는 2이고;

R¹은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는

R¹은 2 내지 4개의 고리를 갖는 다중-고리 구조이고, 여기서 고리는 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며, 고리들 중 일부 또는 전부는 서로에게 융합될 수 있고;

R²는 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는

R²는 2 내지 4개의 고리를 갖는 다중-고리 구조이고, 여기서 고리는 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며, 고리들 중 일부 또는 전부는 서로에게 융합될 수 있고;

R³은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 시아노 및 -N(R⁵)₂로 이루어진 군으로부터 선택되고;

각 R⁴는 알킬, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 히드록실, 히드록시알킬, 알콕시, -N(R⁵)₂, 시클로알킬알킬 및 아르알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는

동일한 탄소에 부착된 2개의 R⁴는 옥소를 형성하고, 나머지 각 R⁴는 상기 기재된 바와 같고;

각 R⁵는 수소, 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 히드록시알킬, 시클로알킬알킬 및 아르알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;

R^5a는 수소, 알킬, 시클로알킬알킬 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택된다.
제1항에 있어서,

V가 =C(R⁵)-, -N(R⁵)₂- 또는 직접 결합이고;

W가 -N(R⁵)C(O)-, -C(O)N(R⁵)-, -C(O)O- 또는 직접 결합이고;

X가 N 또는 CH이고;

Y가 S이고;

p가 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 7이고;

R¹이 수소, 알킬, 아릴, 아르알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R²가 수소, 알킬, 알케닐, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R³이 수소 또는 알킬이고;

R⁵가 수소 또는 알킬인 화합물.
제1항에 있어서,

V가 직접 결합이고;

W가 -N(R⁵)C(O)- 또는 -C(O)O-이고;

X가 N 또는 CH이고;

Y가 S이고;

p가 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 7이고;

R¹이 알킬, 아릴, 아르알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬 및 헤테로아릴알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R²가 수소, 알킬, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴 및 아르알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R³이 수소 또는 알킬이고;

R⁵가 수소 또는 알킬인 화합물.
제1항에 있어서,

V가 직접 결합이고;

W가 -N(R⁵)C(O)-이고;

X가 N 또는 CH이고;

Y가 S이고;

p가 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 7이고;

n이 1 또는 2이고;

R¹이 알킬, 아릴, 아르알킬 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R²가 알킬, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴 및 아르알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R³이 알킬이고;

R⁵가 수소인 화합물.
제1항에 있어서,

N-벤질-2-(2,6-디옥소-4-페닐피페리딘-1-일)-4-메틸티아졸-5-카르복스아미드;

N-벤질-2-(3-벤질-2-옥소피페리딘-1-일)-4-메틸티아졸-5-카르복스아미드;

N-벤질-4-메틸-2-(2-옥소-3-(4-(트리플루오로메틸)벤질)피페리딘-1-일)티아졸-5-카르복스아미드;

N-벤질-2-(3-(4-플루오로벤질)-2-옥소피페리딘-1-일)-4-메틸티아졸-5-카르복스아미드;

N-벤질-4-메틸-2-(3-(4-메틸벤질)-2-옥소피페리딘-1-일)티아졸-5-카르복스아미드;

N-벤질-2-(3-(3-플루오로벤질)-2-옥소피페리딘-1-일)-4-메틸티아졸-5-카르복스아미드;

N-벤질-2-(3-(2,5-디플루오로벤질)-2-옥소피페리딘-1-일)-4-메틸티아졸-5-카르복스아미드;

N-벤질-2-(3-(4-메톡시벤질)-2-옥소피페리딘-1-일)-4-메틸티아졸-5-카르복스아미드;

N-벤질-2-(3-(히드록시(페닐)메틸)-2-옥소피페리딘-1-일)-4-메틸티아졸-5-카르복스아미드;

N-벤질-2-(3-((5-에틸티오펜-2-일)메틸렌)-2-옥소피페리딘-1-일)-4-메틸티아졸-5-카르복스아미드;

N-벤질-4-메틸-2-(2-옥소-3-(피리딘-3-일메틸렌)피페리딘-1-일)티아졸-5-카르복스아미드;

N-벤질-4-메틸-2-(2-옥소-3-(3-페닐프로필)피페리딘-1-일)티아졸-5-카르복스아미드;

N-벤질-4-메틸-2-(2-옥소-3-(피리딘-3-일메틸)피페리딘-1-일)티아졸-5-카르복스아미드;

N-벤질-4-메틸-2-(2-옥소-3-페네틸피페리딘-1-일)티아졸-5-카르복스아미드;

N-(3-플루오로벤질)-4-메틸-2-(2-옥소-3-(4-(트리플루오로메틸)벤질)피페리딘-1-일)티아졸-5-카르복스아미드;

N-(3-플루오로벤질)-2-(3-(4-플루오로벤질)-2-옥소피페리딘-1-일)-4-메틸티아졸-5-카르복스아미드;

N-벤질-2-(3-(시클로프로필메틸아미노)-2-옥소피페리딘-1-일)-4-메틸티아졸-5-카르복스아미드;

N-벤질-4-메틸-2-(2-옥소-3-(4-(트리플루오로메틸)벤질아미노)피페리딘-1-일)티아졸-5-카르복스아미드;

N-(4-플루오로벤질)-4-메틸-2-(2-옥소-3-(4-(트리플루오로메틸)벤질)피롤리 딘-1-일)티아졸-5-카르복스아미드;

N-(4-플루오로벤질)-2-(3-(4-플루오로벤질)-2-옥소피롤리딘-1-일)-4-메틸티아졸-5-카르복스아미드;

2-(3-(4-(디플루오로메톡시)벤질)-2-옥소피롤리딘-1-일)-N-(4-플루오로벤질)-4-메틸티아졸-5-카르복스아미드;

N-(4-플루오로벤질)-4-메틸-2-(2-옥소-3-(4-(트리플루오로메톡시)벤질)피롤리딘-1-일)티아졸-5-카르복스아미드;

N-벤질-4-메틸-2-(2-옥소-3-(4-(트리플루오로메틸)벤질)피롤리딘-1-일)티아졸-5-카르복스아미드;

N-벤질-2-(3-(4-(디플루오로메톡시)벤질)-2-옥소피롤리딘-1-일)-4-메틸티아졸-5-카르복스아미드;

2-(3-(시클로프로필메틸)-2-옥소피롤리딘-1-일)-N-(4-플루오로벤질)-4-메틸티아졸-5-카르복스아미드;

2-(3-(2-시클로프로필에틸아미노)-2-옥소피롤리딘-1-일)-N-(4-플루오로벤질)-4-메틸티아졸-5-카르복스아미드;

N-(4-플루오로벤질)-2-(3-(4-플루오로벤질아미노)-2-옥소피롤리딘-1-일)-4-메틸티아졸-5-카르복스아미드;

N-(4-플루오로벤질)-4-메틸-2-(2-옥소-3-(3,3,3-트리플루오로프로필아미노)피롤리딘-1-일)티아졸-5-카르복스아미드;

N-벤질-2-(4-벤질-2-옥소피롤리딘-1-일)-4-메틸티아졸-5-카르복스아미드;

(S)-N-벤질-2-(4-히드록시-2-옥소피롤리딘-1-일)-4-메틸티아졸-5-카르복스아미드;

(R)-N-벤질-2-(4-히드록시-2-옥소피롤리딘-1-일)-4-메틸티아졸-5-카르복스아미드;

2-(3-(4-플루오로벤질)-2-옥소피롤리딘-1-일)-4-메틸-N-(피리딘-3-일메틸)티아졸-5-카르복스아미드;

4-메틸-2-(2-옥소-3-(4-(트리플루오로메톡시)벤질)피롤리딘-1-일)-N-(피리딘-3-일메틸)티아졸-5-카르복스아미드;

N-벤질-4-메틸-2-(2-옥소피롤리딘-1-일)티아졸-5-카르복스아미드;

N-(4-플루오로벤질)-4-메틸-2-(2-옥소피롤리딘-1-일)티아졸-5-카르복스아미드;

N-벤질-4-메틸-2-(2-옥소피페리딘-1-일)티아졸-5-카르복스아미드;

N-(3-플루오로벤질)-4-메틸-2-(2-옥소피페리딘-1-일)티아졸-5-카르복스아미드;

2-(3-브로모-2-옥소피롤리딘-1-일)-N-(4-플루오로벤질)-4-메틸티아졸-5-카르복스아미드; 및

N-벤질-2-(3-브로모-2-옥소피페리딘-1-일)-4-메틸티아졸-5-카르복스아미드

로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물.
제1항에 따른 화학식 I의 화합물; 및

제약상 허용되는 부형제 또는 담체

를 포함하는 제약 조성물.
인간 스테아로일-CoA 데새투라제 (hSCD)의 공급원을 하기 화학식 I의 화합물, 또는 그의 입체이성질체, 거울상이성질체 또는 호변이성질체, 그의 제약상 허용되는 염, 그의 제약 조성물 또는 그의 전구약물과 접촉시키는 것을 포함하는, hSCD 활성의 억제 방법.

<화학식 I>

상기 식에서,

X는 CH 또는 N이고;

Y는 NH, N-CH₃, O 또는 S이고;

W는 -N(R⁵)C(O)-, -C(O)N(R⁵)-, -OC(O)N(R⁵)-, -N(R⁵)C(O)O-, -N(R⁵)C(O)N(R⁵)-, -O-, -S-, -N(R⁵)-, -S(O)_t-, -N(R⁵)S(O)_t-, -S(O)_tN(R⁵)-, -OS(O)_tN(R⁵)-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -N(R⁵)C(=N(R^5a))NR⁵-, -N(R⁵)((R^5a)N=)C-, -C(=N(R^5a))N(R⁵)- 또는 직접 결합으로부터 선택되고;

V는 -N(R⁵)C(O)-, -C(O)N(R⁵)-, -OC(O)N(R⁵)-, -N(R⁵)C(O)O-, -N(R⁵)C(O)N(R⁵)-, -O-, -S-, -N(R⁵)-, -S(O)_t-, -N(R⁵)S(O)_t-, -S(O)_tN(R⁵)-, -OS(O)_tN(R⁵)-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -N(R⁵)C(=N(R^5a))NR⁵-, -N(R⁵)((R^5a)N=)C-, -C(=N(R^5a))N(R⁵)-, =C(R⁵)- 또는 직접 결합으로부터 선택되고;

n은 0, 1, 2 또는 3이고;

p는 0 내지 9이고;

t는 1 또는 2이고;

R¹은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는

R¹은 2 내지 4개의 고리를 갖는 다중-고리 구조이고, 여기서 고리는 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며, 고리들 중 일부 또는 전부는 서로에게 융합될 수 있고;

R²는 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는

R²는 2 내지 4개의 고리를 갖는 다중-고리 구조이고, 여기서 고리는 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며, 고리들 중 일부 또는 전부는 서로에게 융합될 수 있고;

R³은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 시아노 및 -N(R⁵)₂로 이루어진 군으로부터 선택되고;

각 R⁴는 알킬, 옥소, 할로알킬, 할로알콕시, 히드록실, 히드록시알킬, 알콕시, -N(R⁵)₂, 시클로알킬알킬 및 아르알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는

동일한 탄소에 부착된 2개의 R⁴는 옥소를 형성하고, 나머지 각 R⁴는 상기 기재된 바와 같고;

각 R⁵는 수소, 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 히드록시알킬, 시클로알킬알킬 및 아르알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;

R^5a는 수소, 알킬, 시클로알킬알킬 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택된다.
스테아로일-CoA 데새투라제 (SCD)에 의해 매개된 질환 또는 증상의 치료가 필요한 포유동물에게 치료적 유효량의 제1항에 따른 화학식 I의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 포유동물에서 SCD에 의해 매개된 질환 또는 증상을 치료하는 방법.
제8항에 있어서, 질환 또는 증상이 대사성 증후군, X 증후군, 당뇨병, 인슐린 내성, 감소된 글루코스 내성, 비-인슐린-의존성 당뇨병, II형 당뇨병, I형 당뇨병, 당뇨병성 합병증, 체중 장애, 체중 손실, 신체 질량 지수 또는 렙틴-관련 질환인 방법.
제9항에 있어서, 대사성 증후군이 이상지질혈증, 비만, 인슐린 내성, 고혈압, 미세알부민혈증, 고뇨산혈증 및 응고항진인 방법.
제9항에 있어서, 체중 장애가 비만, 과체중, 악액질 및 식욕부진인 방법.
제8항에 있어서, 질환 또는 증상이 피부 장애인 방법.
제12항에 있어서, 피부 장애가 습진, 여드름, 건선, 또는 켈로이드 반흔 형성 또는 저해인 방법.
치료적 유효량의 제1항의 화합물을, 치료적 유효량의 인슐린, 인슐린 유도체 또는 모방체; 인슐린 분비촉진제; 인슐린 촉진성 술포닐우레아 수용체 리간드; PPAR 리간드; 인슐린 감작화제; 비구아니드; 알파-글루코시다제 억제제; GLP-1, GLP-1 유사체 또는 모방체; DPPIV 억제제; HMG-CoA 리덕타제 억제제; 스쿠알렌 신타제 억제제; FXR 또는 LXR 리간드; 콜레스티라민 (cholestyramine); 피브레이트; 니코틴산; 또는 아스피린과 함께 포함하는 제약 조성물.
대상체에서 스테아로일-CoA 데새투라제의 억제에 의해 매개된 장애 또는 질환의 치료용 제약 조성물의 제조를 위한, 제1항에 따른 화학식 I의 화합물의 용도.
제1항에 있어서, 의약으로 사용되는 화학식 I의 화합물.
대상체에서 스테아로일-CoA 데새투라제의 억제에 의해 매개된 장애 또는 질환의 치료용 제약 조성물의 제조를 위한, 제1항에 따른 화학식 I의 화합물의 용도.
제6항 또는 제14항에 있어서, 의약으로 사용되는 제약 조성물.
대상체에서 스테아로일-CoA 데새투라제의 억제에 의해 매개된 장애 또는 질환의 치료용 의약의 제조를 위한, 제6항 또는 제14항에 따른 제약 조성물의 용도.