ES2467109T3 - Compuestos de pirrolo[2,3-d]pirimidina - Google Patents

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Abstract

Un compuesto de fórmula I:**Fórmula** o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que R1 es hidrocarburo (C1-4) monovalente saturado lineal, ramificado o cíclico, opcionalmente sustituido con hidroxi.

Description

Compuestos de pirrolo[2,3-d]pirimidina
Campo de la invención
En el presente documento, se describe N-metil(4-(metil(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)ciclohexil) 5 metanosulfonamida, sus análogos, su uso como inhibidores de las Janus quinasas (JAK), composiciones farmacéuticas que contienen estos compuestos y procedimientos de preparación de estos compuestos.
Antecedentes de la invención
Las proteínas quinasas son familias de enzimas que catalizan la fosforilación de restos específicos en las proteínas, y se clasifican en general en tirosina y serina/treonina quinasas. La actividad quinasa inapropiada, que surge de la 10 mutación, sobreexpresión o regulación inapropiada, disregulación o desregulación, así como de la sobre- o subproducción de factores de crecimiento o citocinas, se ha implicado en muchas enfermedades, incluyendo, pero sin limitación, cáncer, enfermedades cardiovasculares, alergias, asma y otras enfermedades respiratorias, enfermedades autoinmunes, enfermedades inflamatorias, enfermedades óseas, trastornos metabólicos, y trastornos neurológicos y neurodegenerativos tales como la enfermedad de Alzheimer. La actividad quinasa inapropiada
15 desencadena una variedad de respuestas celulares biológicas relacionadas con el crecimiento celular, la diferenciación celular, la supervivencia, la apoptosis, la mitogénesis, el control del ciclo celular y la movilidad celular, implicadas en las enfermedades anteriormente mencionadas y enfermedades relacionadas.
Por lo tanto, las proteínas quinasas se han convertido en una clase importante de dianas enzimáticas para la intervención terapéutica. En particular, la familia JAK de proteínas celulares tirosina quinasas (JAK-1, JAK-2, JAK-3 20 y Tyk-2) desempeña un papel central en la señalización de las citocinas (Kisseleva et al, “Gene”, 2002, 285, 1; Yamaoka et al. “Genome Biology” 2004, 5, 253)). Tras la unión a sus receptores, las citocinas activan las JAK que, seguidamente, fosforilan el receptor de citocinas, creando de este modo sitios de acoplamiento para las moléculas de señalización, en particular, los miembros de la familia de transductores de señales y activadores de la transcripción (STAT) que, en última instancia, conducen a la expresión génica. Se conocen numerosas citocinas que
25 activan la familia JAK.
Por consiguiente, sigue existiendo la necesidad de compuestos alternativos que inhiban eficazmente las enzimas JAK, incluyendo JAK-1, JAK-2, JAK-3 y/o Tyk-2.
Sumario de la invención
La presente invención proporciona un compuesto de fórmula I:
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que R1 es hidrocarburo (C1-4) monovalente saturado lineal, ramificado o cíclico, opcionalmente sustituido con hidroxi.
Específicamente, un compuesto de fórmula I, en la que R1 es metilo.
Específicamente, un compuesto de fórmula I, en la que R1 es etilo o ciclobutilo.
35 En otros aspectos, la presente invención también proporciona:
composiciones farmacéuticas que comprenden un vehículo farmacéuticamente aceptable y un compuesto de fórmula I; combinaciones farmacéuticas que comprenden un vehículo farmacéuticamente aceptable, uno o más agentes adicionales que modulan un sistema inmune de mamífero o con agentes antiinflamatorios, y un compuesto de fórmula I; compuestos de fórmula I para su uso en terapia, más concretamente, para su uso en el tratamiento de reacciones alérgicas, dermatitis alérgicas, dermatitis atópicas, eczema, prurito, cánceres, leucemia, lupus y mieloma múltiple en un mamífero; Forma cristalina A del compuesto de fórmula I que es sal de ácido maleico de N-metil-1{trans-(4-(metil(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)ciclohexil}metanosulfonamida; y un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula I que es sal de ácido maleico de N-metil-1-{trans-(4-(metil(7H-pirrolo[2,3d]pirimidin-4-il)amino)ciclohexil}metanosulfonamida.
También se describen en el presente documento:
procedimientos para el control o el tratamiento de un trastorno o una afección seleccionado de entre rechazo de trasplante de órgano, lupus, esclerosis múltiple, artritis reumatoide, psoriasis, cáncer, osteoartritis y diabetes mediante la administración a un mamífero que lo necesita de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
procedimientos para el control o el tratamiento de un trastorno o una afección seleccionado de entre diabetes, cáncer, trastornos autoinmunes del tiroides, colitis ulcerosa , enfermedad de Crohn, sequedad ocular, enfermedad de Alzheimer, leucemia y otras indicaciones en las que sería deseable la inmunosupresión o la inmunomodulación mediante la administración a un mamífero que lo necesita de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
procedimientos para el control o el tratamiento de un trastorno o una afección seleccionado de entre reacción alérgica incluyendo dermatitis alérgica, eczema, dermatitis atópica, prurito y otras afecciones pruriginosas y enfermedad inflamatoria tal como la enfermedad intestinal en mamíferos mediante la administración a un mamífero que lo necesita de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
procedimientos para el control o el tratamiento de un trastorno o una afección seleccionado de entre asma y otras enfermedades obstructivas de las vías respiratorias, incluyendo asma crónico o inveterado, asma tardío, hipersensibilidad de las vías respiratorias, bronquitis, asma bronquial, asma alérgico, asma intrínseco, asma extrínseco, asma por polvo, obstrucción recurrente de las vías respiratorias y enfermedad pulmonar de obstrucción crónica mediante la administración a un mamífero que lo necesita de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
procedimientos para la inhibición de proteínas tirosina quinasas o JAK-1, JAK-2, JAK-3 y/o Tyk-2 mediante la administración a un mamífero que lo necesita de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente sal aceptable del mismo;
procedimientos para la inhibición de proteínas tirosina quinasas o JAK-1, JAK-2, JAK-3 y/o Tyk-2 mediante la administración a un mamífero que lo necesita de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente sal aceptable del mismo; y
procedimientos para la preparación de los compuestos de la presente invención.
Breve descripción de las figuras
La Fig. 1 es un patrón de difracción de rayos X en polvo característico de la sal de ácido maleico de N-metil-1{trans-(4-(metil(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)ciclohexil}metanosulfonamida (Forma A). La Fig. 2 ilustra las puntuaciones de VAS del día 27 para el Ejemplo 1b en perros alérgicos a pulgas en el ensayo de reducción del prurito y la dermatitis asociados con pulgas. La Fig. 3 ilustra los segundos de prurito por registro de 4 horas para el Ejemplo 1b en perros alérgicos a pulgas en el ensayo de reducción del prurito y la dermatitis asociados con pulgas.
Descripción detallada
Con respecto al compuesto anterior, y a lo largo de toda la solicitud y las reivindicaciones, los siguientes términos tienen los significados definidos a continuación.
El término "mamífero" se refiere a seres humanos o animales incluyendo el ganado y los animales de compañía. La expresión "animal de compañía" o "animales de compañía" se refiere a los animales que se cuidan como mascotas. Los ejemplos de los animales de compañía incluyen gatos, perros y caballos. El término "ganado" se refiere a los animales criados en un entorno agrícola para fabricar productos tales como alimentos o fibra, o por su trabajo. En algunas realizaciones, el ganado es adecuado para ser consumido por mamíferos, por ejemplo, por los seres humanos. Los ejemplos de animales de ganado incluyen mamíferos tales como vacas, cabras, caballos, cerdos, ovejas, incluyendo corderos y conejos, así como aves tales como pollos, patos y pavos.
El término "controlar", "tratar" o "tratamiento" de una enfermedad incluye: (1) prevenir la enfermedad, es decir, hacer que los síntomas o signos clínicos de la enfermedad no se desarrollen en un mamífero que pueda estar expuesto o predispuesto a la enfermedad, pero que todavía no experimenta o muestra síntomas/signos de la enfermedad; (2) inhibir la enfermedad, es decir, detener o reducir el desarrollo de la enfermedad o de sus síntomas/signos clínicos; o (3) aliviar la enfermedad, es decir, provocar la regresión de la enfermedad o de sus síntomas/signos clínicos.
La expresión "cantidad terapéuticamente eficaz" significa la cantidad de un compuesto que, cuando se administra a un mamífero para tratar una enfermedad, es suficiente para efectuar dicho tratamiento de la enfermedad. La "cantidad terapéuticamente eficaz" variará dependiendo del compuesto, la enfermedad y su gravedad, y la edad, el
5 peso, etc., del mamífero que se vaya a tratar.
El término "aproximadamente", si se usa en la definición de un pico de un patrón de difracción de rayos X en polvo, se define como el valor 2-theta indicado ± 0,2 grados 2-theta. Cualquier determinación de si una forma cristalina es la forma A polimorfa y está englobada por las reivindicaciones debe interpretarse a la luz de la variabilidad en este ensayo.
10 "Farmacéuticamente aceptable" significa adecuado para su uso en mamíferos, animales de compañía o animales de ganado.
El contenido de átomos de carbono de diversos restos que contienen hidrocarburos se indica por un prefijo que indica el número mínimo y máximo de átomos de carbono del resto, es decir, el prefijo Ci-j indica un resto del número entero "i" al número entero j de átomos de carbono, ambos inclusive. Así pues, por ejemplo, alquilo C1-4 se refiere a
15 alquilo de uno a cuatro átomos de carbono, ambos inclusive.
El término alquilo se refiere a grupos hidrocarburo monovalentes saturados lineales, ramificados y cíclicos, pero la referencia a un radical individual tal como "propilo" solo engloba el radical de cadena lineal, un isómero de cadena ramificada tal como "isopropilo" o un isómero cíclico tal como ciclopropilmetilo o ciclopentilo al que se hace referencia concretamente.
20 Los compuestos que tienen la misma fórmula molecular pero que difieren en la naturaleza o la secuencia de unión de sus átomos o en la disposición de sus átomos en el espacio se denominan "isómeros". Los isómeros que difieren en la disposición de sus átomos en el espacio se denominan "estereoisómeros". Los expertos en la materia apreciarán que el compuesto de fórmula I puede existir como diastereómeros aquirales cis y trans. En concreto, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula IA que tiene el nombre químico N-metil-1-{trans-4
25 [metil(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino]ciclohexil}metanosulfonamida,
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Se incluyen dentro del alcance de los compuestos descritos todos los isómeros (por ejemplo, cis, trans o diastereómeros) de los compuestos descritos en el presente documento, solos, así como cualquier mezcla. Todas
30 estas formas, incluyendo enantiómeros, diastereómeros, cis, trans, sin, anti, solvatos (incluyendo hidratos), tautómeros y sus mezclas, se incluyen en los compuestos descritos.
Las mezclas estereoisoméricas, por ejemplo, las mezclas de diastereómeros, se pueden separar en sus isómeros correspondientes de una forma conocida por medio de procedimientos de separación adecuados. Las mezclas diastereoméricas, por ejemplo, se pueden separar en sus diastereómeros individuales por medio de cristalización
35 fraccionada, cromatografía, distribución de disolvente y procedimientos similares. Esta separación puede tener lugar bien a nivel de uno de los compuestos de partida o en un compuesto de fórmula I en sí. Los enantiómeros se pueden separar a través de la formación de sales diastereoméricas, por ejemplo, mediante la formación de una sal con un ácido quiral enantiómero puro, o por medio de cromatografía, por ejemplo, mediante CLAR, usando sustratos cromatográficos con ligandos quirales.
40 Vías de administración
En el uso terapéutico para el tratamiento de trastornos en un mamífero (es decir seres humanos y animales), un compuesto de la presente invención o sus composiciones farmacéuticas se pueden administrar por vía oral, parenteral, tópica, rectal, transmucosa o intestinal. Las administraciones parenterales incluyen inyecciones indirectas
para generar un efecto sistémico o inyecciones directas en la zona afectada. Las administraciones tópicas incluyen el tratamiento de la piel o de órganos fácilmente accesibles por aplicación local, por ejemplo, los ojos o los oídos. También incluye la administración transdérmica para generar un efecto sistémico. La administración rectal incluye la forma de supositorios. Las vías de administración preferidas son la vía oral y parenteral.
Sales farmacéuticas
El compuesto de fórmula I se puede usar en su forma nativa o en forma de sal. En los casos en que se desea la formación de una sal de ácido o de base no tóxica estable, puede ser apropiada la administración del compuesto en forma de una sal farmacéuticamente aceptable. Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula I incluyen las sales acetato, ascorbato, aspartato, benzoato, besilato, bicarbonato/carbonato, bisulfato/sulfato, borato, camsilato, citrato, edisilato, etoglutarato, esilato, formiato, fumarato, gluceptato, gluconato, glucuronato, glicerofosfato, hexafluorofosfato, hibenzato, clorhidrato/cloruro, bromhidrato/bromuro, yodhidrato/yoduro, isetionato, lactato, malato, maleato, malonato, mesilato, metilsulfato, naftilato, 2-napsilato, nicotinato, nitrato, orotato, oxalato, palmitato, pamoato, fosfato/fosfato de hidrógeno/fosfato de dihidrógeno, sacarato, estearato, succinato, tartrato, tosilato y trifluoroacetato.
Composición/formulación
Las composiciones farmacéuticas de la presente invención se pueden fabricar mediante procedimientos bien conocidos en la técnica, por ejemplo, mediante procedimientos convencionales de mezcla, disolución, granulación, elaboración de grageas, levigación, emulsión, encapsulación, atrapamiento, liofilización o secado por pulverización.
Las composiciones farmacéuticas para uso de acuerdo con la presente invención se pueden formular de manera convencional usando uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables que comprendan excipientes y adyuvantes que faciliten el procesamiento de los compuestos activos en preparaciones que se pueden usar farmacéuticamente. La formulación apropiada depende de la vía de administración seleccionada. Los excipientes y vehículos farmacéuticamente aceptables son generalmente conocidos para los expertos en la materia y, por lo tanto, se incluyen en la presente invención. Dichos excipientes y vehículos se describen, por ejemplo, en "Remingtons Pharmaceutical Sciences" Mack Pub. Co., Nueva Jersey (1991).
Las formulaciones de la invención se pueden diseñar para que sean de corta acción, de liberación rápida, de acción prolongada y de liberación sostenida. Por lo tanto, las formulaciones farmacéuticas también se pueden formular para una liberación controlada o para una liberación lenta.
Dosis
Las composiciones farmacéuticas adecuadas para su uso en la presente invención incluyen composiciones en las que los principios activos están contenidos en una cantidad suficiente para conseguir el objetivo pretendido, es decir, el control o el tratamiento de trastornos o enfermedades. Más concretamente, una cantidad terapéuticamente eficaz significa una cantidad de compuesto eficaz para prevenir, aliviar o mejorar los síntomas/signos de una enfermedad o prolongar la supervivencia del sujeto que se está tratando.
La cantidad de componente activo, que es el compuesto de la presente invención, en la composición farmacéutica y forma de dosificación unitaria de la misma, se puede variar o ajustar ampliamente dependiendo de la manera de administración, la potencia del compuesto en particular y la concentración deseada. La determinación de una cantidad terapéuticamente eficaz es competencia de los expertos en la materia. En general, la cantidad de componente activo variará del 0,01 % al 99 % en peso de la composición.
En general, una cantidad terapéuticamente eficaz de dosis de componente activo estará en el intervalo de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal/día, preferentemente de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 10 mg/kg de peso corporal/día, más preferentemente de aproximadamente 0,3 a 3 mg/kg de peso corporal/día, aún más preferentemente de aproximadamente 0,3 a 1,5 mg/kg de peso corporal/día. Se ha de entender que las dosis pueden variar dependiendo de las necesidades de cada sujeto y de la gravedad de los trastornos o las enfermedades que se estén tratando.
La dosis deseada se puede presentar convenientemente en una sola dosis o como dosis divididas administradas a intervalos apropiados, por ejemplo, como dos, tres, cuatro o más subdosis al día. La propia subdosis se puede dividir adicionalmente, por ejemplo, en un número de administraciones diferenciadas libremente espaciadas; tales como múltiples inhalaciones de un insuflador o mediante la aplicación de una pluralidad de gotas en el ojo.
Además, se ha de entender que es posible aumentar la dosis inicial administrada más allá del nivel superior anterior con el fin de alcanzarse rápidamente la concentración plasmática deseada. Por otra parte, la dosis inicial puede ser inferior a la óptima y la dosis diaria se puede aumentar progresivamente en el transcurso del tratamiento dependiendo de cada situación. Si se desea, la dosis diaria también se puede dividir en múltiples dosis para la administración, por ejemplo, dos a cuatro veces por día.
Usos médicos y veterinarios
Los compuestos de la presente invención son inhibidores de las Janus quinasas (JAK-i) con eficacia contra la Janus quinasa-1 (JAK-1), la Janus quinasa-2 (JAK-2) y la Janus quinasa-3 (JAK-3). Por consiguiente, son útiles como agentes terapéuticos para los trasplantes de órganos, lupus, esclerosis múltiple, artritis reumatoide, psoriasis, diabetes de tipo I y complicaciones de la diabetes, cáncer, asma, dermatitis atópica, trastornos autoinmunes del tiroides, colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, enfermedad de Alzheimer, leucemia, osteoartritis, control del prurito, enfermedad respiratoria crónica y otras indicaciones en las que la inmunosupresión/inmunomodulación sería deseable.
Además, existe una gran necesidad de agentes seguros y eficaces para controlar la dermatitis atópica en los animales. El mercado para el tratamiento de la dermatitis atópica en los animales está dominado actualmente por los corticosteroides, que provocan efectos secundarios dolorosos y no deseables en animales, concretamente en los animales de compañía tales como los perros. También se usan los antihistamínicos, pero son poco eficaces. Actualmente, se comercializa una formulación canina de ciclosporina (ATOPICATM) para la dermatitis atópica, pero es cara y tiene un inicio lento de su eficacia. Además, hay problemas de tolerancia GI con ATOPICATM. Los compuestos de la presente invención son inhibidores de JAK con eficacia contra JAK-1 y JAK-3. Estos compuestos serán una alternativa al uso de esteroides y proporcionarán una solución para el prurito crónico y la inflamación que bien persistirían en dermatitis atópica o experimentarían un retroceso lento tras la eliminación del alérgeno o el agente causante, tal como las pulgas en la dermatitis alérgica de pulgas.
Los compuestos de la presente invención se pueden administrar en una forma farmacéuticamente aceptable, bien solos o en combinación con uno o más agentes adicionales que modulen un sistema inmune de mamífero o con agentes antiinflamatorios. Estos agentes pueden incluir, pero sin limitación, la ciclosporina A (por ejemplo, Sandimmune.RTM. o Neoral.RTM., rapamicina, FK-506 (tacrolimus), leflunomida, desoxiespergualina, micofenolato (por ejemplo, Cellcept.RTM.), azatioprina (por ejemplo, Imuran.RTM.), daclizumab (por ejemplo, Zenapax.RTM.), OKT3 (por ejemplo, Orthocolone.RTM.), AtGam, aspirina, acetaminofeno, ibuprofeno, naproxeno, piroxicam y esteroides antiinflamatorios (por ejemplo, prednisolona o dexametasona). Estos agentes se pueden administrar como parte de una misma forma de dosificación o en formas de dosificación separadas, por las mismas o diferentes vías de administración, y en las mismas o diferentes pautas de administración según la práctica farmacéutica convencional conocida para un experto en la materia.
En una realización, la invención proporciona procedimientos de tratamiento o prevención de una enfermedad, afección o trastorno asociado con JAK en un sujeto, tal como un ser humano o un animal mamífero, que comprende administrar una cantidad eficaz de uno o más compuestos descritos en el presente documento al sujeto. La enfermedad, afección o trastorno asociado a JAK puede estar relacionada con JAK-1, JAK-2, JAK-3 y/o Tyk-2. Los sujetos adecuados que se pueden tratar incluyen animales domésticos o salvajes, animales de compañía tales como perros, gatos, caballos y similares; ganado incluyendo vacas y otros rumiantes, cerdos, aves de corral, conejos y similares; primates, por ejemplo, monos tales como monos rhesus y cynomolgus (también conocidos como macaco cangrejero o de larga cola), monos titíes, tamarinos, chimpancés, macacos y similares; y roedores tales como ratas, ratones, jerbos, cobayas y similares. En una realización, el compuesto se administra en una forma farmacéuticamente aceptable, opcionalmente en un vehículo farmacéuticamente aceptable.
La señalización de JAK/STAT se ha implicado en la mediación de muchas respuestas inmunes anormales tales como alergias, asma, enfermedades autoinmunes tales como rechazo a trasplantes (aloinjertos), artritis reumatoide, esclerosis lateral amiotrófica y esclerosis múltiple, así como en neoplasias malignas sólidas y hematológicas tales como leucemia y linfomas. Para una revisión de la intervención farmacéutica de la vía de JAK/STAT, véase Frank, (1999), Mol. Med. 5:432:456 y Seidel et al., (2000), Oncogene 19:2645-2656.
JAK-3, en particular, se ha implicado en una variedad de procesos biológicos. Por ejemplo, la proliferación y la supervivencia de mastocitos murinos inducida por la IL-4 y IL-9 han demostrado ser dependientes de la señalización de JAK-3 y cadenas y. Suzuki et al., (2000), Blood 96:2172-2180. JAK-3 también desempeña un papel crucial en las respuestas de desgranulación de los mastocitos mediadas por el receptor de IgE (Malaviya et al., (1999), Biochem. Biophys. Res. Commun. 257:807-813), y la inhibición de la JAK-3 quinasa ha demostrado prevenir reacciones de hipersensibilidad de tipo I, incluyendo anafilaxis (Malaviya et al., (1999), J. Biol. Chem. 274:27028-27038). La inhibición de JAK-3 también ha demostrado producir la supresión inmune para el rechazo de aloinjertos (Kirken, (2001), Transpl. Proc. 33:3268-3270). Las JAK-3 quinasas también han estado implicadas en el mecanismo que participa en las etapas temprana y tardía de la artritis reumatoide (Muller-Ladner et al., (2000), J. Immunal 164:38943901); la esclerosis lateral amiotrófica familiar (Trieu et al., (2000), Biochem Biophys. Res. Commun. 267:22-25); leucemia (Sudbeck et al., (1999), Clin. Cancer Res. 5:1569-1582); micosis fungoides, una forma de linfoma de linfocitos T (Nielsen et al., (1997), Prac. Natl. Acad. Sci. EE.UU. 94:6764-6769); y el crecimiento celular anómalo (Yu et al., (1997), J. Immunol. 159:5206-5210; Catlett-Falcone et al., (1999), Immunity 10:105-115).
Las JAK quinasas, incluyendo JAK-3, se expresan en abundancia en las células leucémicas primarias de niños con leucemia linfoblástica aguda, la forma más común de cáncer en la infancia, y hay estudios que correlacionan la activación de STAT en ciertas células con señales de regulación de la apoptosis (Demoulin et al., (1996), Mol. Cell. Biol. 16:4710-6; Jurlander et al., (1997), Blood 89:4146-52; Kaneko et al., (1997), Clin. Exp. Immun. 109:185-193; y Nakamura et al., (1996), J. Biol. Chem. 271: 19483-8). También se sabe que son importantes para la diferenciación, función y supervivencia de los linfocitos. JAK-3, en particular, desempeña un papel esencial en la función de los linfocitos, macrófagos y mastocitos. Dada la importancia de esta JAK quinasa, los compuestos que modulan la vía de JAK, incluyendo aquellos que son selectivos de JAK-3, pueden ser útiles para el tratamiento de enfermedades o afecciones en las que está implicada la función de los linfocitos, macrófagos o mastocitos (Kudlacz et al., (2004) Am.
J. Transplant 4:51-57; Changelian (2003), Science 302:875-878).
Las afecciones en las que se contempla que la dirección de la vía de JAK o la modulación de las JAK quinasas, en particular JAK-3, son terapéuticamente útiles incluyen artritis, asma, enfermedades autoinmunes, cánceres o tumores, diabetes, ciertas enfermedades, trastornos o afecciones oculares, inflamación, inflamaciones, alergias o afecciones intestinales, enfermedades neurodegenerativas, psoriasis, rechazo de trasplantes e infección viral. Las afecciones que pueden beneficiarse de la inhibición de JAK-3 se tratan en mayor detalle más adelante.
Por consiguiente, el compuesto de fórmula I o sus sales farmacéuticamente aceptables y las composiciones farmacéuticas se pueden usar para tratar una variedad de afecciones o enfermedades tales como:
artritis, incluyendo artritis reumatoide, artritis juvenil y artritis psoriática;
asma y otras enfermedades obstructivas de las vías respiratorias, incluyendo asma crónico o inveterado, asma tardío, hipersensibilidad de las vías respiratorias, bronquitis, asma bronquial, asma alérgico, asma intrínseco, asma extrínseco, asma por polvo, obstrucción de las vías respiratorias recurrentes y enfermedad pulmonar de obstrucción crónica;
enfermedades o trastornos autoinmunes tales como los designados como trastornos autoinmunes de un solo órgano
o individuales de tipo celular, por ejemplo, tiroiditis de Hashimoto, anemia hemolítica autoinmune, gastritis atrófica autoinmune de anemia perniciosa, encefalomielitis autoinmune, orquitis autoinmune, enfermedad de Goodpasture, trombocitopenia autoinmune, oftalmia simpática, miastenia gravis, enfermedad de Graves, cirrosis biliar primaria, hepatitis agresiva crónica, colitis ulcerosa y glomerulopatía membranosa, aquellos que incluyen un trastorno sistémico autoinmune, por ejemplo, lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoide, síndrome de Sjogren, síndrome de Reiter, polimiositis-dermatomiositis, esclerosis sistémica, poliarteritis nodosa, esclerosis múltiple y penfigoide ampolloso, y enfermedades autoinmunes adicionales, que pueden estar basadas en linfocitos O (humoral) o en linfocitos T, incluyendo el síndrome de Cogan, espondilitis anquilosante, granulomatosis de Wegener, alopecia autoinmune, diabetes juvenil o de tipo I y tiroiditis;
cánceres o tumores, incluyendo el cáncer del tracto alimentario/gastrointestinal, cáncer de colon, cáncer de hígado, cáncer de piel, incluyendo tumores de mastocitos y carcinoma de células escamosas, cáncer de pecho y de mama, cáncer de ovario, cáncer de próstata, linfoma, leucemia, incluyendo leucemia mielógena aguda y leucemia mielógena crónica, cáncer de riñón, cáncer de pulmón, cáncer de músculo, cáncer de hueso, cáncer de vejiga, cáncer de cerebro, melanoma incluyendo melanoma oral y metastásico, sarcoma de Kaposi, mielomas incluyendo mieloma múltiple, trastornos mieloproliferativos, retinopatía diabética proliferativa y trastornos angiogénicos asociados incluyendo tumores sólidos;
diabetes, incluyendo la diabetes de tipo I y complicaciones de la diabetes;
enfermedades, trastornos o afecciones oculares, incluyendo las enfermedades autoinmunes del ojo, queratoconjuntivitis, conjuntivitis vernal, uveítis incluyendo uveítis asociada con la enfermedad de Behcet y uveítis inducida por el cristalino, queratitis, queratitis herpética, queratitis cónica, distrofia epitelial de la córnea, queratoleucoma, premphigus ocular , úlcera de Mooren, escleritis, oftalmopatía de Graves, síndrome de VogtKoyanagi-Harada, queratoconjuntivitis seca (ojo seco), flicténula, iridociclitis, sarcoidosis, oftalmopatía endocrina, oftalmitis simpática, conjuntivitis alérgica y neovascularización ocular;
inflamaciones, alergias o afecciones intestinales incluyendo la enfermedad de Crohn y/o colitis ulcerosa, enfermedad inflamatoria del intestino, enfermedades celíacas, proctitis, gastroenteritis eosinofílica y mastocitosis;
enfermedades neurodegenerativas, incluyendo enfermedad de las neuronas motoras, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, esclerosis lateral amiotrófica, enfermedad de Huntington, isquemia cerebral o enfermedad neurodegenerativa causada por lesión traumática, apoplejía, neurotoxicidad del glutamato o hipoxia; lesión isquémica/reperfusión en apoplejía, isquemia de miocardio, isquemia renal, ataques al corazón, hipertrofia cardiaca, aterosclerosis y arteriosclerosis, hipoxia de órganos y agregación plaquetaria;
enfermedades, afecciones o trastornos de la piel, incluyendo dermatitis atópica, eczema, psoriasis, esclerodermia, prurito y otras afecciones pruriginosas;
reacciones alérgicas incluyendo dermatitis alérgica en mamíferos incluyendo enfermedades alérgicas equinas tales como hipersensibilidad a picaduras, eczema de verano y picazón en caballos.
rechazo de trasplantes, incluyendo el rechazo de trasplante de islotes de páncreas, rechazo de trasplante de médula ósea, enfermedad de injerto contra huésped, rechazo de trasplante de órganos y de células, tales como médula ósea, cartílago, córnea, corazón, disco intervertebral, islotes, riñones, extremidades, hígado, pulmón, músculo, mioblastos, nervio, páncreas, piel, intestino delgado o tráquea, y trasplante de xeno.
Otra realización proporciona un procedimiento para inhibir una enzima JAK, incluyendo JAK-1, JAK-2, JAK-3 y/o Tyk-2, que incluye poner en contacto la enzima JAK bien con una cantidad no terapéutica o con una cantidad 5 terapéuticamente eficaz de uno o más de los presentes compuestos. Dichos procedimientos se pueden producir in vivo o in vitro. El contacto in vitro puede implicar un ensayo de detección para determinar la eficacia del uno o más compuestos contra una enzima seleccionada en diversas cantidades o concentraciones. El contacto in vivo con una cantidad terapéuticamente eficaz de uno o más compuestos puede implicar el tratamiento de una enfermedad, trastorno o afección descrita, o la profilaxis del rechazo de trasplante de órgano en el animal en el que se produce el
10 contacto. El efecto del uno o más compuestos sobre la enzima JAK y/o animal huésped también se puede determinar o medir. Los procedimientos para determinar la actividad de JAK incluyen los descritos en los Ejemplos, así como los descritos en los documentos WO 99/65908, WO 99/65909, WO 01/42246, WO 02/00661, WO 02/096909, WO 2004/046112 o WO 2007/012953.
Los siguientes esquemas de reacción ilustran los procedimientos sintéticos generales de los compuestos de la
15 presente invención. Todos los materiales de partida se preparan mediante los procedimientos descritos en estos esquemas o mediante procedimientos conocidos para un experto habitual en la materia.
Esquema I
Será evidente para los expertos en la materia que puede ser necesario proteger y desproteger los grupos 20 funcionales sensibles (Pg o Pg1) durante la síntesis de un compuesto de la invención. Esto se puede lograr mediante procedimientos convencionales, por ejemplo, como se describe en "Protective Groups in Organic Synthesis" por T.
W. Greene y P. G. M. Wuts, John Wiley & Sons Inc (1999) y las referencias del mismo.
En el Esquema I, la 4-cloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (a) se puede obtener a nivel comercial. El trans-4(metilamino)-ciclohexil]metanol (b) se puede obtener a partir del correspondiente ácido carboxílico, ácido trans-4[(terc-butoxicarbonil)amino]ciclohexanocarboxílico, tras el tratamiento con un agente reductor tal como hidruro de litio y aluminio en un disolvente anhidro aprótico, tal como tetrahidrofurano a temperaturas entre 0-60 ºC durante varias horas.
Como se muestra en el Esquema I, se pueden sintetizar un compuesto de estructura (c) mediante la reacción de 4cloro-7H-pirrolo [2,3-d]pirimidina (a) con trans-4-(metilamino)-ciclohexil]metanol (b) en una disolvente polar aprótico adecuado, tal como N,N-dimetilformamida, dioxano acuoso y dimetilsulfóxido, en presencia de una base adecuada tal como trietilamina y carbonato de potasio a temperaturas elevadas de hasta 90 ºC durante un máximo de unas cuantas horas.
Se podría sintetizar un compuesto de estructura (d) en un procedimiento de dos etapas a partir de un compuesto de estructura (c). Por ejemplo, se sintetizaría un compuesto de estructura (d), en primer lugar, mediante el uso de reactivos de bromación tales como bromuro de tionilo o tribromuro de fósforo en un disolvente polar aprótico tal como cloruro de metileno, proporcionando el bromuro de ciclohexilmetilo sin protección, y en segundo lugar, mediante la adición de un reactivo protector adecuado tal como cloruro de tosilo, dando el compuesto protegido de estructura (d).
Se puede preparar un compuesto de estructura (e) mediante el uso de procedimientos de protección sencillos a partir de un compuesto de estructura (c). Por ejemplo, cuando Pg y Pg1 son ambos tosilo, esto se puede llevar a cabo en una reacción de una etapa mediante el tratamiento del compuesto no protegido de estructura (c) con cloruro de tosilo en presencia de un disolvente polar aprótico tal como cloruro de metileno, un catalizador tal como DMAP y una base débil tal como trietilamina.
Se puede sintetizar un compuesto de estructura (f) a partir de un compuesto de estructura (e) por S-alquilación usando un nucleófilo adecuado. Por lo tanto, los compuestos de estructura (e) en la que el grupo protector (Pg1) es un grupo protector de hidroxilo adecuado, tal como tosilo o mesilo, se pueden hacer reaccionar con tioacetato de potasio en un disolvente polar tal como dimetilsulfóxido o N-metilpirrolidina a temperaturas elevadas de hasta 75 ºC durante un máximo de 2 horas, dando compuestos de estructura (f).
Se puede sintetizar un compuesto de estructura (g) mediante un procedimiento de oxidación a partir de compuestos de fórmula (f). Los expertos en la materia conocen muchas condiciones oxidantes, por ejemplo, las descritas en "Handbook of Reagents for Organic Synthesis-Oxidising and Reducing Agents" editado por S. D. Burke y R. L. Danheiser. Por ejemplo, se puede tratar un compuesto de estructura (f), opcionalmente humedecido con agua, con ácido fórmico, seguido de la adición lenta de peróxido de hidrógeno mientras se agita a temperatura ambiente durante aproximadamente 15 horas, dando un compuesto de estructura (g). Como alternativa, se puede emplear oxona en un disolvente polar tal como ácido acético, y si la reacción se realiza en presencia de acetato de potasio, se produce la sal de potasio del compuesto de fórmula (g).
Se prevé que un compuesto de estructura (g) se pueda sintetizar directamente a partir de un compuesto de estructura (e) tras el tratamiento con un nucleófilo de azufre adecuado, tal como sulfito de sodio en un disolvente polar. Del mismo modo, un compuesto de estructura (g) se podría sintetizar a partir de un compuesto de estructura
(d) tras la sustitución nucleófila con sulfito de sodio.
El tratamiento de los ácidos sulfónicos de fórmula (g) con un agente de cloración tal como cloruro de tionilo en un disolvente polar aprótico, tal como cloruro de metileno, con un codisolvente polar, tal como N,N-dimetilformamida a reflujo da los compuestos clorados. Entonces, el compuesto clorado reacciona en un disolvente anhidro aprótico, tal como tetrahidrofurano, con aminas adecuadas en forma gaseosa pura, o se disuelve en disolventes anhidros apróticos, tales como tetrahidrofurano, a temperatura ambiente, produciendo un compuesto de estructura (h). Opcionalmente, se puede usar una base débil anhidra, tal como trietilamina para limpiar el ácido clorhídrico generado en la reacción.
Los compuestos de fórmula I de la presente invención se pueden preparar a partir de compuestos de fórmula (h), en la que Pg es un grupo protector adecuado mediante procedimientos de desprotección conocidos por un experto en la materia. Por ejemplo, cuando el grupo protector (Pg) es tosilo, las condiciones de desprotección adecuadas implican la reacción con una base tal como hidróxido de litio o hidróxido de potasio en un disolvente prótico tal como metanol o isopropanol y, opcionalmente, codisolventes miscibles tales como tetrahidrofurano y agua a temperatura ambiente durante varias horas, produciendo la amina desprotegida de fórmula I.
Las sales de los compuestos de fórmula I se pueden formar mediante la reacción de la base libre de los compuestos de fórmula I con un ácido adecuado, tal como ácido maleico, en presencia de un disolvente prótico tal como butanol y, opcionalmente, un codisolvente tal como agua.
Como alternativa, los compuestos de la presente invención se pueden preparar de acuerdo con el Esquema II.
Esquema II
En el Esquema II, la 4-metil-7-[(4-metilfenil)sulfonil]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (j) se puede obtener a partir de (a) disponible en el mercado usando un agente protector tal como cloruro de tosilo mediante procedimientos bien conocidos en la técnica. El trans-4-(metilamino)-ciclohexil]metanol (b) se puede obtener a partir del correspondiente ácido carboxílico, ácido trans-4-[(terc-butoxicarbonil)amino]ciclohexanocarboxílico, tras el tratamiento con un agente reductor tal como Vitride en un disolvente anhidro, tal como tolueno a temperaturas entre 0-110 ºC durante varias horas.
Como se muestra en el Esquema II, se puede sintetizar un compuesto de estructura (k) mediante la reacción de 4cloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (j) con trans-4-(metilamino)-ciclohexil]metanol (b) en un disolvente adecuado tal como acetona, en presencia de una base adecuada tal como trietilamina con una cantidad catalítica de yoduro de potasio a temperaturas elevadas de hasta 60 ºC durante un máximo de unas cuantas horas.
Se podría sintetizar un compuesto de la estructura (k) mediante la adición de un reactivo de mesilación adecuado tal como cloruro de mesilo en presencia de una base adecuada tal como trietilamina o dietilisopropilamina en un disolvente adecuado tal como acetona a temperaturas elevadas de hasta 60 ºC, dando el compuesto de metanosulfonilo de estructura (k).
Se puede preparar un compuesto de estructura (l) mediante el uso de procedimientos de S-alquilación sencillos a partir de un compuesto de estructura (k) usando un nucleófilo adecuado. Por lo tanto, los compuestos de estructura
(k) se pueden hacer reaccionar con sulfito de sodio en un disolvente tal como alcohol isopropílico o agua o tolueno a temperaturas elevadas de hasta 90 ºC durante hasta 4 horas, dando compuestos de estructura (l).
El tratamiento de los ácidos sulfónicos de fórmula (l) con un agente de cloración, tal como cloruro de tionilo, en un disolvente polar aprótico, tal como THF o cloruro de metileno, con un codisolvente polar tal como N,Ndimetilformamida a temperaturas entre 0 y 40 ºC da los compuestos clorados. A continuación, el compuesto clorado reacciona en un disolvente anhidro aprótico, tal como tetrahidrofurano, con aminas adecuadas, tales como metilamina, ciclobutilamina o 2-hidroxiazetidina, preferentemente en forma gaseosa pura, o se disuelve en disolventes anhidros apróticos tales como tetrahidrofurano, a temperatura ambiente, produciendo un compuesto de estructura (h). Opcionalmente, se puede usar una base débil anhidra, tal como trietilamina, para limpiar el ácido clorhídrico generado en la reacción.
Ejemplos
Preparación 1: N-metil-1-[trans-4-(metil{7-[(4-metilfenil)sulfonil]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il}amino)ciclohexil] metanosulfonamida
5 Procedimiento (a). A una solución del compuesto de la Preparación 2 (308,0 g de peso húmedo, 214,5 g de peso seco, 0,41 mol) en tetrahidrofurano (1,01), se añade metilamina (2 M en tetrahidrofurano, 687 ml) durante 1 h. Después de agitar a temperatura ambiente durante 30 min, se añade más metilamina (2 M en tetrahidrofurano, 53 ml) y se agita la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 18 h. Se reduce la mezcla en volumen hasta 600 ml, a través de destilación al vacío, y se añade tetrahidrofurano (300 ml), antes de volver a reducir la mezcla en
10 volumen hasta aproximadamente 750 ml. A la mezcla, calentada a 45 ºC, se añade 2-propanol (247 ml) y agua (693 ml). Tras enfriar hasta la temperatura ambiente, se recoge el material sólido por filtración, se lava con agua (2 x 250 ml) y se seca al vacío a 65 ºC, dando el compuesto del título (180,4 g).
RMN de 1H (d6-DMSO): 1,17-1,32 (2H), 1,57-1,73 (4H), 1,76-1,92 (1H), 1,93-2,08 (2H), 2,30-2,39 (3H), 2,53-2,62 (3H), 2,87-2,98 (2H), 3,07-3,17 (3H), 4,53-4,75 (1H), 6,81-6,94 (1H), 7,38-7,47 (2H), 7,56-7,65 (1H), 7,92-8,02 (2H),
15 8,15-8,27 (1H).
Procedimiento (b). A una solución del compuesto de la Preparación 2 (165 g, 0,34 mol) en THF (1,65 l) y N,Ndimetilformamida (5,0 ml) a 0-5 ºC, se añade cloruro de tionilo (125 ml, 17 mol), durante 25 min. Se agitó la mezcla de reacción durante 30 minutos a 0-5 ºC y después se calentó lentamente hasta 40 ºC durante 8 h. Tras enfriar hasta la temperatura ambiente, se evaporó el disolvente a presión reducida y se destiló azeotrópicamente con THF
20 para eliminar el cloruro de tionilo. Al cloruro de sulfonilo obtenido, se añadió THF recién preparado (1,65 l) y se enfrió la mezcla hasta 0 ºC. Se purgó el gas de N-metilamina seco durante 30 minutos y se agitó la reacción durante otras 4 horas a temperatura ambiente Se evaporó el disolvente hasta la mitad de su volumen (800 ml), y se añadió heptano (1,5 l). El producto precipitó, y se filtró y se lavó con agua (1 l), dando el compuesto del título (80 g).
RMN de 1H (d6-DMSO): 1,17-1,32 (2H), 1,57-1,73 (4H), 1,76-1,92 (1H), 1,93-2,08 (2H), 2,30-2,39 (3H), 2,53-2,62
25 (3H), 2,87-2,98 (2H), 3,07-3,17 (3H), 4,53-4,75 (1H), 6,81-6,94 (1H), 7,38-7,47 (2H), 7,56-7,65 (1H), 7,92-8,02 (2H), 8,15-8,27 (1H).
Preparación 2: cloruro de [trans-4-(metil{7-[(4-metilfenil)sulfonil]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il}amino)ciclohexil] metanosulfonilo
A una solución del compuesto de la Preparación 3 (210,0 g, 0,42 mol) en diclorometano (1,2 l) y N,N
5 dimetilformamida (4,1 ml), se añade cloruro de tionilo (151,0 ml, 2,1 mol) durante 25 min. Se calienta la mezcla de reacción a reflujo durante 18 h y después se reduce en volumen hasta 800 ml mediante destilación al vacío. A la mezcla, calentada a aproximadamente 30 ºC, se añade acetato de etilo (1,1 l) durante 1 h, seguido de heptano (546 ml), durante 20 min a temperatura ambiente. Se enfría la mezcla hasta 0 ºC y se agita durante 1 h, y se recoge el precipitado resultante por filtración en atmósfera de nitrógeno. Se lava el sólido con heptano (2 x 125 ml), dando el
10 compuesto del título (308,0 g de peso húmedo), que se almacena en atmósfera de nitrógeno y se usa directamente.
Preparación 3: ácido [trans-4-(metil{7-[(4-metilfenil)sulfonil]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il}amino)ciclohexil] metanosulfónico
Procedimiento (a). A una mezcla del compuesto de la Preparación 4 (100,0 g de peso húmedo, 23,5 g de peso seco,
15 47,8 mmol) y ácido fórmico (82,0 g, 68,0 ml, 1,8 mol), se añade peróxido de hidrógeno (35 % en peso en agua, 21,0 ml, 0,26 mol) durante 10 min. Se agita la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 15 h y después se inactiva mediante la adición a una solución acuosa de metabisulfato o metabisulfito de sodio (33 % en peso, 35 ml). Se añade agua a la mezcla (5 ml), 2-propanol (50 ml) y solución acuosa de hidróxido de sodio (33 % en peso, 161 ml), y se agita la suspensión a temperatura ambiente durante 1 h. Se recoge el material sólido por
20 filtración, se lava con agua (100 ml) y se seca l vacío a 60 ºC, dando el compuesto del título (26,0 g).
RMN de 1H (d6-DMSO): 0,98-1,18 (2H), 1,55-1,76 (5H), 1,99-2,13 (2H), 2,29-2,39 (5H), 3,05-3,15 (3H), 4,47-4,76 (1H), 6,77-6,92 (1H), 7,38-7,48 (2H), 7,54-7,62 (1 H), 7,91-8,02 (2H), 8,17-8,25 (1H).
Procedimiento (b). A una solución del compuesto de la Preparación 3 en IPA-agua (585 ml de cada, 1:1, v/v), se añadió sulfato de sodio y la mezcla se calentó hasta 80-90 ºC durante 24 horas. Tras dejar enfriar hasta la temperatura ambiente, se evaporó el disolvente hasta el 50 % y se ajustó el pH de la mezcla de reacción en el intervalo 3-4 mediante la adición de ácido acético. Se añadió tolueno (1 l) y se evaporó la mezcla hasta un 80 %. Se añadió más tolueno (1 l), y se calentó la mezcla a reflujo durante 4 horas. Se decantó el tolueno y se obtuvo el compuesto del título resultante mediante secado al vacío (168 g).
RMN de 1H (d6-DMSO): 0,98-1,18 (2H), 1,55-1,76 (5H), 1,99-2,13 (2H), 2,29-2,39 (5H), 3,05-3,15 (3H), 4,47-4,76 (1H), 6,77-6,92 (1H), 7,38-7,48 (2H), 7,54-7,62 (1H), 7,91-8,02 (2H), 8,17-8,25 (1H)
Preparación 4. S-{[trans-4-(metil{7-[(4-metilfenil)sulfonil]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il}amino)ciclohexil]metil} etanotioato
A una solución de tioacetato de potasio (11,4 g, 99,4 mmol) en sulfóxido de dimetilo (30 ml), se añade el compuesto de la Preparación 5 (50,0 g, 87,9 mmol) en sulfóxido de dimetilo (130 ml). Se calienta la mezcla de reacción a 55 ºC durante 3 h, se enfría hasta la temperatura ambiente y se inactiva mediante la adición a una solución acuosa de bicarbonato de sodio (0,1 M, 640 ml). Se enfría la mezcla hasta 13 ºC, y se recoge el precipitado resultante por
15 filtración y se lava con agua (250 ml), dando el compuesto del título (204,0 g de peso húmedo).
RMN de 1H (d6-DMSO): 1,06-1,23 (2H), 1,39-1,51 (1H), 1,51-1,70 (4H), 1,74-1,88 (2H), 2,30-2,40 (6H), 2,73-2,84 (2H), 3,06-3,14 (3H), 4,44-4,76 (1H), 6,76-6,94 (1H), 7,36-7,49 (2H), 7,56-7,62 (1H), 7,90-8,02 (2H), 8,17-8,26 (1H).
Preparación 5. [trans-4-(metil{7-[(4-metilfenil)sulfonil]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il}amino)ciclohexil]metil-4metilbencenosulfonato
A una solución del compuesto de la Preparación 6 (42,0 g, 0,16 mol) en diclorometano (1 l), se añade trietilamina (68,3 g, 0,68 mol) y 4-dimetilaminopiridina (1,0 g, 8,2 mmol), seguidas de cloruro de p-toluenosulfonilo (62 g, 0,33 mol). Se agita la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 2 h, antes de la adición de más cloruro de p-toluenosulfonilo (45,5 g, 0,24 mol). Después de agitar durante 18 h, se concentra la mezcla al vacío y se suspende una porción del residuo (aproximadamente 309 g) en metanol (758 ml) durante 15 min. Se añade agua a la suspensión (600 ml) y solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (142 ml), y se agita la mezcla durante 1 h. Se recoge el material sólido por filtración y se lava con metanol:agua [1:1, 50 ml], agua (50 ml) y hexanos (50 ml). Se seca el sólido al vacío a 60 ºC, dando el compuesto del título (87,1 g).
RMN de 1H (d6-DMSO): 1,02-1,20 (2H), 1,53-1,75 (7H), 2,31-2,39 (3H), 2,39-2,47 (3H), 3,04-3,12 (3H), 3,80-3,91 (2H), 4,34-4,76 (1H), 6,78-6,93 (1H), 7,37-7,54 (4H), 7,54-7,64 (1H), 7,75-7,84 (2H), 7,91-8,01 (2H), 8,14-8,25 (1H).
Preparación 6. {trans-4-[metil(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino]ciclohexil}-metanol
10 Se calienta a 90 ºC durante 15 h una mezcla del compuesto de trans-4-(metilamino)ciclohexil]metanol (se puede preparar de acuerdo con el procedimiento descrito en el documento WO 2002/14267) (50,0 g, 0,35 mol), 4-cloro-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidina (disponible en el mercado, 42,9 g, 0,27 mol) y carbonato de potasio (57,3 g, 0,42 mol) en agua (1 l) y 1,4-dioxano (100 ml). Se añade a la mezcla el compuesto de la Preparación 7 (2,0 g, 14,0 mmol), y se calienta la mezcla de reacción a 90 ºC durante 1 h más. Tras enfriar hasta la temperatura ambiente, se agita la
15 mezcla durante 1 h y se recoge el material sólido por filtración, se lava con agua (150 ml) y se seca al vacío a 65 ºC, dando el compuesto del título (72,7 g).
RMN de 1H (d6-DMSO): 1,00-1,19 (2H), 1,30-1,45 (1H), 1,52-1,77 (4H), 1,77-1,91 (2H), 3,09-3,20 (3H), 3,20-3,29 (2H), 4,37-4,51 (1H), 6,45-6,57 (1H), 7,06-7,17 (1H), 8,01-8,14 (1H).
Preparación 7. [trans-4-(metil{7-[(4-metilfenil)sulfonil]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il}amino)ciclohexil]metanosulfinato
A una solución del compuesto de la Preparación 4 (60,0 g, 0,418 mol) en acetona (600 ml), se añade trietilamina (117,5 ml, 0,837 mol) y yoduro de potasio catalítico (3,4 g, 0,05 mol), seguidos de 4-cloro-7H-pirrolo [2,3-d]pirimidina (disponible en el mercado, 102,8 g, 0,335 mol). Se calentó la mezcla resultante hasta 60 ºC durante 22 h. Tras dejar enfriar hasta la temperatura ambiente, se añadió acetona (300 ml), seguida de trietilamina (146,9 ml, 1,04 mol) y
25 luego de cloruro de mesilo (81,7 ml, 1,047 mol). Tras agitar durante 4 horas a temperatura ambiente, se añadió agua (1,8 l), tras lo que precipitó el producto. Se filtró el producto, se secó y se trituró con una mezcla de MTBE-heptano (6:4, 600 ml). Se llevó a cabo una segunda trituración en MTBE-heptano y se obtuvo el compuesto del título resultante (120 g). RMN de 1H (d6-DMSO):
Preparación 8: [trans-4-(metilamino)ciclohexil]metanol
Se añadió solución de Vitride (65 %, 767 ml, 2,465 mol) gota a gota durante 1 h a una solución de ácido trans-4[(terc-butoxicarbonil)amino]ciclohexanocarboxílico (disponible en el mercado, 100 g, 0,4109 mol) en tolueno (1 l).
5 Una vez completada la adición, se calentó la mezcla de reacción a reflujo durante 100-110 ºC. Se inactivó la mezcla de reacción con solución acuosa de sulfato de sodio (800 ml) a temperaturas inferiores a 10 ºC. Se filtró la mezcla de reacción a través de celite y se lavó la torta del filtro con DCM (500 ml) seguido de agua (100 ml). Se separó la capa orgánica y se extrajo la capa acuosa dos veces con DCM (600 ml y luego 400 ml). Se secaron las capas orgánicas combinadas sobre sulfato de sodio y se concentraron al vacío, dando el compuesto del título (62 g).
10 RMN de 1H (CD3OD): 1,08-1,31 (4H), 1,51-1,64 (1H), 1,93-2,05 (2H), 2,10-2,22 (2H), 2,38-2,50 (1H), 2,50-2,54 (3H), 3,48-3,55 (2H).
Ejemplo 1a. Preparación de N-metil-1-{trans-4-[metil(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino]ciclohexil} metanosulfonamida.
15 A una solución del compuesto de la Preparación 1 (250,0 g, 0,48 mol) en 2-propanol (1,2 l), se añade hidróxido de litio (48,7 g, 2,03 mol) en agua (1,2 l). Se calienta la mezcla de reacción hasta 40 ºC durante 8 h y después se agita a temperatura ambiente durante 18 h. Se filtra la mezcla, lavando a través con 2-propanol:agua (1:1, 100 ml), y se ajusta el filtrado a pH 7,5 mediante la adición de ácido clorhídrico (6 N). Tras agitar durante 1 h, se recoge el material sólido por filtración, se lava con 2-propanol:agua (1: 2, 240 ml) y se seca al vacío a 60 ºC, dando el compuesto del
20 título (148,7 g) en forma de un base libre (Ejemplo 1a).
RMN de 1H (d6-DMSO): 1,20-1,39 (2H), 1,62-1,75 (4H), 1,77-1,91 (1H), 1,97-2,11 (2H), 2,54-2,63 (3H), 2,89-2,99 (2H), 3,10-3,21 (3H), 4,44-4,86 (1 H), 6,43-6,61 (1H), 7,01-7,19 (1H), 7,94-8,16 (1H).
Ejemplo 1b. Preparación de sal de ácido maleico de N-metil-1-{trans-4-[metil(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4il)amino]ciclohexil}metanosulfonamida
25 Se agita una mezcla del compuesto del Ejemplo 1a (212,0 g, 628,3 mmol) y ácido maleico (67,2 g, 579,0 mmol) en 1-butanol (3.200 ml) y agua (400 ml) a temperatura ambiente durante 18 h. Se reduce la mezcla en volumen hasta
1.600 ml, mediante destilación al vacío (55 ºC, 10 kPa) y, a continuación, se enfría hasta 0 ºC. Se recoge el sólido resultante por filtración, se lava con heptano (500 ml) y se seca al vacío a 35 ºC, dando la sal maleato de N-metil-1{trans-4-[metil(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino]-ciclohexil}metanosulfonamida (253,0 g) como una forma cristalina
30 conocida como la Forma A. MH+ experimental: 338,2; esperado: 338,2.
RMN de 1H (d6-DMSO): 1,24-1,38 (2H), 1,68-1,92 (5H), 2,00-2,11 (2H), 2,56-2,61 (3H), 2,91-3,00 (2H), 3,15-3,27 (3H), 4,39-4,70 (1H), 6,53-6,73 (1H), 7,16-7,36 (1H), 8,07-8,29 (1H).
Ejemplo 1c. Procedimiento para la recogida de difracción de rayos X en polvo de sal de ácido maleico de N-metil-1{trans-4-[metil(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino]ciclohexil}-metanosulfonamida (Forma A)
Los patrones de difracción de rayos X en polvo para la Forma A, sal de ácido maleico de N-metil-1-{trans-4[metil(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino]ciclohexil}-metanosulfonamida, se recogieron usando un difractómetro de 5 rayos X en polvo D4 de Bruker-AXS Ltd. dotado de un cambiador automático de muestras, un goniómetro thetatheta, hendidura de divergencia del haz automática y un detector PSD Vantec-1. Se preparó la muestra para el análisis montándola en un soporte de muestras de oblea de silicio con cavidad de bajo fondo. Se hizo girar la muestra mientras se irradiaba con rayos X K-C1 del cobre (longitud de onda = 1,5406 Angstroms) con el tubo de rayos X funcionando a 40 kV/35 mA. Los análisis se realizaron con el goniómetro funcionando en el modo continuo
10 fijado en un recuento de 0,2 segundos por etapa a 0,018 º en un intervalo dos theta de 2 º a 55 º. Los resultados se resumen en la Tabla 1 y la Tabla 2.
Tabla 1
Picos de difracción de rayos X en polvo expresados en grados 2-theta, ± 0,2 grados aproximadamente
Ángulo 2-theta
Intensidad (% de I) Ángulo 2-theta Intensidad (% de I) Ángulo 2-theta Intensidad (% de I)
6,178
72,6 17,997 32,3 24,86 19,8
8,519
24,5 18,539 44,5 25,602 10,7
12,601
88,4 20,298 18,2 26,582 13
13,819
38 20,659 27,8 27,02 30,6
15,478
34,3 21,583 11,1 27,721 18,7
15,719
100 22,642 12,7 28,161 23,7
16,32
27,1 23,08 12,1 28,38 28,9
Tabla 2
Picos de difracción de rayos X en polvo seleccionados expresados en grados 2-theta, ± 0,2 grados aproximadamente
Ángulo 2-theta
Dimensión de la red cristalina (d(A)) Intensidad (% de I)
6,179
14,3 73
12,601
7,01 88
15,719
5,63 100
18,539
4,78 45
27,02
3,29 30,6
28,38
3,14 28,9
Como es evidente para cualquier experto en la materia, los resultados de cualquier difracción de rayos X en polvo
15 pueden variar, y las DRXP posteriores no serán idénticas, incluso llevándose a cabo en el mismo lote de material. Esta variación se puede deber a la preparación de la muestra de ensayo, la temperatura, el modelo particular de difractómetro de rayos X usado, la técnica del operador, etc. El término "aproximadamente", si se usa en la definición de un pico de un patrón de difracción de rayos X en polvo, se define como el valor 28 indicado ± 0,2 º28. Cualquier determinación de si una forma cristalina es la Forma A polimorfa y está abarcada por las reivindicaciones se debe
20 interpretar a la luz de la variabilidad de este ensayo.
Esta variabilidad se demuestra en la Figura 1. Los dos lotes diferentes de Forma A de sal de ácido maleico de Nmetil-1-{trans-4-[metil(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino]ciclohexil}-metanosulfonamida se sometieron al mismo difractómetro de DRXP. Los picos característicos de la Figura 1 confirman que se trata de la forma A polimorfa. Sin embargo, la intensidad relativa de estos picos, así como los otros picos de identificación variaron ligeramente.
25 Ejemplo 2. Preparación de N-ciclobutil-1-{trans-4-[metil(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino]ciclohexil} metanosulfonamida
Siguiendo el procedimiento general del Ejemplo 1 y haciendo variaciones sin importancia, pero sustituyendo el precursor de ciclobutanamina, se proporciona el compuesto del título. MH+ experimental: 378,0; esperado: 378,2.
RMN de 1H (d6-DMSO): 1,22-1,32 (2H), 1,47-1,70 (6H), 1,78-2,04 (5H), 2,16-2,24 (2H), 2,85-2,86 (2H), 3,15 (3H). 3,68-3,78 (1H), 4,60-4,72 (1H), 6,51-6,54 (1H), 7,11-7,12 (1H), 7,44-7,49 (1H), 8,08 (1H), 11,60 (1H).
Ejemplo 3. Preparación de N-etil-1-{trans-4-[metil(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino]ciclohexil}metanosulfonamida
10 Siguiendo el procedimiento general del Ejemplo 1 y haciendo variaciones sin importancia, pero sustituyendo el precursor de etanamina, se proporciona el compuesto del título.
MH+ experimental: 352,0; esperado: 352,2.
RMN de 1H (CDCl3): 1,24-1,44 (5H), 1,64-1,74 (2H), 1,87-2,09 (3H), 2,15-2,21 (2H), 2,97-2,99 (2H), 3,18-3,27 (5H), 4,46-4,52 (1H), 4,74-4,86 (1H), 6,55 (1H), 7,04 (1H), 8,28 (1H).
15 Ejemplo 4. Ensayo enzimático de JAK
Materiales: La JAK-2 recombinante (Número de catálogo PV4210) y JAK-3 (Número de catálogo PV3855) se adquirieron en (Invitrogen Corporation, Madison, WI). La JAK-1 recombinante (GST-JAK-1 (852-1142)) y Tyk-2 (GST-Tyk2 (870-1187, C1187S)) usadas en el presente estudio se expresaron y se purificaron en los laboratorios Pfizer. La adenosina 5'-trifosfato (ATP) se obtuvo de Sigma Chemical Company, St. Louis, MO. El péptido JAKtide
20 (secuencia de péptido, FITC-KGGEEEEYFELVKK (SEC ID N º: 1)) usado para los ensayos de JAK-2 y JAK-3 y el péptido IRS-1 (secuencia de péptido, 5-FAM-KKSRGDYMTMQIG (SEC ID N º: 2)) usado para los ensayos de JAK-1 y Tyk-2 se adquirieron en (American Peptide Company, Sunnyvale, CA). El reactivo de recubrimiento 3 se adquirió en (Caliper Life Sciences, Hopkinton, MA).
Procedimientos: se usó un ensayo de cambio de movilidad de los péptidos para cuantificar la fosforilación del
25 péptido JAKtide (JAK-2 y JAK-3) o del péptido IRS-1 (JAK-1 y Tyk-2). Las reacciones se llevaron a cabo en una placa de 384 pocillos (matricial MP-101) en un volumen total de 10 microlitros. Las mezclas de reacción contenían HEPES 20 mM, pH 7,4, cloruro de magnesio 10 mM, albúmina de suero bovino al 0,01 % (ASB), Tween-20 al 0,0005 %, ATP (4 micromolar para JAK-2 y JAK-3, 40 micromolar para JAK-1 y 7 micromolar para Tyk-2)), DMSO al 2 % y sustrato peptídico 1 micromolar (péptido JAKtide para JAK-2 y JAK-3 o IRS-1 para JAK-1 y Tyk-2). Los
30 compuestos se diluyeron en serie en dimetilsulfóxido al 100 % y se ensayaron en una respuesta a la dosis de 11 puntos por duplicado o cuadruplicado (se añadieron 200 nl de compuesto/DMSO por reacción de 10 microlitros). Las reacciones se iniciaron mediante la adición de enzima a la concentración final de 2 nM de JAK-2, 1 nM de JAK-3, 7 nM de Tyk2 o 20 nM de JAK-1. El ensayo se realizó durante 240 minutos para JAK-1, 150 minutos para JAK-2, 90 minutos para JAK-3 y 60 minutos para Tyk-2. Los ensayos se detuvieron en los tiempos especificados con 20 microlitros de HEPES 140 mM, EDTA 22,5 mM y reactivo de recubrimiento 3 al 0,15 %. Las placas se colocaron en un instrumento LabChip 3000 (LC3000) (Caliper Life Sciences) para medir la formación de péptido fosforilado. Los datos se analizaron usando el programa informático Hits Well Analyzer de (Caliper Life Sciences), obteniéndose la cantidad de producto formado.
A continuación, se importaron los datos en una aplicación interna, donde se expresó cada punto de datos como el % de inhibición basado en los controles no inhibidos y no enzimáticos. Seguidamente, se ajustaron los datos de dosisrespuesta usando una ecuación logística de 4 parámetros (Ecuación 1) para determinar un valor de CI50.
Donde máx es el valor no inhibido ajustado, mín es el valor de inhibición completa ajustado y s es el factor de 10 pendiente. Usando este protocolo, se generaron los siguientes resultados para los compuestos del título del Ejemplo 1 y 2. Tabla 3
Resultados del ensayo enzimático de JAK
Ej. Nº
CI50 de JAK-1 CI50 de JAK-2 CI50 de JAK-3 CI50 de Tyk-2
1a
9,53 nM 17,5 nM 95,1 nM 75,1 nM
2
45,0 nM 101,0 nM 742 nM -
Ejemplo 5. Ensayo canino in vitro de proliferación de linfocitos T
La activación de los linfocitos T desempeña un papel clave en una variedad de trastornos inflamatorios y
15 autoinmunes, así como en el asma, las alergias y el prurito. Puesto que la activación de los linfocitos T, en parte, puede ser desencadenada por citocinas que señalan a través de la vía JAK-STAT, un inhibidor de JAK podría ser eficaz contra dichas enfermedades que implican la activación aberrante de los linfocitos T.
Procedimientos: se recogió sangre canina completa en tubos de heparina de sodio de 29 perros Beagle y 23 perros de raza mestiza. Se sembró la sangre entera (20 !l) en placas de 96 pocillos (Costar 3598) con 180 !l de medio 20 (RPMI 1640, Gibco Nº 21870-076, con suero bovino fetal inactivado por calor al 1 %, Gibco Nº 10082-39, 292 !g/ml de L-glutamina, Gibco Nº 250030-081, 100 U/ml de penicilina y 100 !g de estreptomicina por ml, Gibco Nº 15140122) que contenía el control de vehículo o compuesto de ensayo (0,001 a 10 !M), concanavalina A (ConA; 1 !g/ml, Sigma C5275) e interleucina-2 canina (IL-2; 50 ng/ml, R & D Systems 1815-CL/CF). Los pocillos que contenían la sangre entera, medio con control de vehículo y sin ConA o IL-2 se usaron como controles de fondo. Se incubaron las 25 placas a 37 ºC durante 48 horas. Se añadió timidina valorada, 0,4 !Ci/pocillo (Perkin Elmer, Net027A-005MC) durante 20 horas más. Se congelaron las placas, y luego se descongelaron, se lavaron y se filtraron usando un cosechador de células MLR-96 de Brandel y esteras filtrantes prehumedecidas (Wallac 1205-401, Perkin Elmer). Se secaron los filtros a 60 ºC durante una hora (horno de convección 16EG de Precision) y se colocaron en bolsas de muestras del filtro (Wallac 1205-411, Perkin Elmer) con 10 ml de líquido de centelleo (Wallac 1205-440, Perkin
30 Elmer). Se realizó el recuento en los filtros sellados en un contador de centelleo líquido Betaplate LKB Wallac 1205. Se recogieron los datos mediante el programa Gterm Betaplate v 1.1 (derechos de autor de Wallac, 1989-1990) y se transformaron en porcentajes de inhibición, calculados usando la siguiente fórmula:
Los datos se representaron gráficamente como el porcentaje de inhibición usando GraphPad Prism 4.0, y las curvas 35 de CI50 se ajustaron usando un análisis de punto a punto.
Resultados: los valores de CI50 media obtenidos cuando se usó sangre entera de perros Beagle fueron de 66,3 nM para el compuesto del Ejemplo 1a; 410 nM para el Ejemplo 2; y 83 nM para el Ejemplo 3. El valor de CI50 media obtenido cuando se usó sangre entera de perros de raza mestiza fue de 138 nM para el compuesto del Ejemplo 1a.
Estos datos sugieren que los compuestos de la presente invención son eficaces en la inhibición de la proliferación de los linfocitos T, una característica clave en muchas enfermedades.
Ejemplo 6. Ensayo de reducción del prurito y de la dermatitis asociados a las pulgas
El prurito y la dermatitis asociados a las pulgas son afecciones cutáneas comunes en los perros. El prurito es uno de los signos clínicos más graves asociados con la dermatitis asociada a pulgas, y el rascado continuado, el frotamiento de la cara y el mordisqueo de las pezuñas pueden conducir a una variedad de cambios en la piel tales como eritema, edema, alopecia, liquenificación e hiperpigmentación. El prurito y la dermatitis asociados a las pulgas se pueden inducir experimentalmente. En estos modelos, se ha observado que las células inflamatorias y las citocinas median en reacciones inmunes a los alérgenos. Por lo tanto, un inhibidor de JAK que inhiba la transducción de señales de los receptores de citocinas pruritogénicas y proinflamatorias podría ser eficaz en la inhibición, reducción
o minimización del prurito y de la dermatitis asociados a las pulgas.
Diseño del estudio
Se infestaron veintiocho perros machos y hembras de razas mestizas con un peso variable de 5 a 35 kg y de más de un año de vida con aproximadamente 100 pulgas de gato adultas sin alimentar (Ctenocephalides felis) 14 días antes del inicio de la dosificación, y se volvieron a infestar con 30 pulgas por perro cada 4 días durante el estudio. Siete días antes de la dosificación, se distribuyeron aleatoriamente veinticuatro perros en tres grupos diferentes de tratamiento, placebo, 0,5 mg/kg o 0,25 mg/kg del compuesto del Ejemplo 1b, en base a las puntuaciones de una escala analógica visual (EAV) de lesiones cutáneas. Los tratamientos se administraron por vía oral dos veces al día durante 28 días, y se evaluó el comportamiento pruriginoso, así como el eritema y las lesiones cutáneas durante el estudio. Se registró el comportamiento pruriginoso colocando a los perros en corrales con capacidad de grabación por vídeo, y grabando su actividad durante 4 horas. Se cuantificó la actividad pruriginosa determinando cuántos segundos pasaron los perros rascándose. Se registraron las lesiones cutáneas mediante la captura de imágenes de la región inguinal abdominal, y se clasificó la gravedad de acuerdo con una escala analógica visual (EAV).
Análisis estadístico:
El tiempo transcurrido de comportamiento pruriginoso capturado por vídeo se analizó mediante un modelo lineal mixto para medidas repetidas. El modelo incluyó los efectos fijos del tratamiento y el día del estudio, y la interacción del tratamiento y el día del estudio. Los efectos aleatorios incluían el bloque, la interacción entre el bloque y el tratamiento, y el error. Los datos de referencia para el comportamiento pruriginoso (día -1) se usaron como covariable en el análisis del comportamiento pruriginoso. Las medias por mínimos cuadrados se usaron como estimaciones de las medias del tratamiento. Se estimaron los errores estándar de las medias por mínimos cuadrados y se construyeron intervalos de confianza del 90 %. Se calcularon las medias geométricas a partir de las medias por mínimos cuadrados para los datos transformados logarítmicamente. Se usaron contrastes a priori para evaluar el tratamiento. Las diferencias del tratamiento se evaluaron al nivel de significación del 10 % (P : 0,10).
Resultados
Los resultados del tratamiento se muestran en la Figura 2 y la Figura 3. Las lesiones y el eritema se redujeron significativamente en el grupo de 0,5 mg/kg. La Figura 2 ilustra las puntuaciones de la EAV del día 27 para el Ejemplo 1b en perros alérgicos a las pulgas (medias por mínimos cuadrados). Se observaron reducciones significativas en el prurito en comparación con el placebo a un nivel de significación del 10 % en varios puntos temporales durante el estudio para ambos grupos (días 1, 4 y 12 para la dosis de 0,25 mg/kg y días 1 y 20 para la dosis de 0,5 kg/mg). La Figura 3 ilustra los segundos de prurito durante la grabación de 4 horas para el Ejemplo 1b en perros alérgicos a las pulgas (Media geométrica larga).
Ejemplo 7. Ensayo de inhibidor de la proliferación celular
Líneas celulares felinas. La MYA-1 y FETJ son líneas celulares felinas de linfoblastos T obtenidas a partir de ATCC (Manassas, VA). Estas células se cultivaron en medio RPMI 1640 completo suplementado con SFB al 10 % a 37 ºC en un incubador humidificado con CO2 al 5 %.
Tejido ganglionar de linfoma canino ex vivo
Los ganglios linfáticos malignos fueron extirpados por el personal veterinario de la Facultad de Veterinaria de la Universidad del Estado de Michigan (MSU), y se colocaron en medios de transporte (medio completo Advanced RPMI 1640 suplementado con suero fetal bovino 10 % (SFB), 100 U/ml de penicilina, 100 ug/ml de estreptomicina y 0,25 ug/ml de anfotericina B (Invitrogen/Gibco®)). Los ganglios se procesaron en el plazo de 24 horas de la extracción, picándolos en trozos pequeños y haciéndolos pasar a través de un tamiz de tejido. Se centrifugaron las suspensiones celulares a 200 xg, se eliminó el sobrenadante y se volvió a suspender el sedimento celular en NH4Cl durante 10 minutos a temperatura ambiente. Se sedimentó la suspensión celular por centrifugación; se retiró el NH4Cl y se lavó una vez con solución salina equilibrada de Hanks (HBSS), seguida de la resuspensión en medio de proliferación (medio RPMI completo de Advanced, SFB al 1 %, 2-mercaptoetanol 50 nM, 100 U/ml de penicilina, 100 ug/ml de estreptomicina y 0,25 ug/ml de anfotericina B). A continuación, se hizo pasar la suspensión celular a través de un cedazo para células de nylon de 100 !m (BD-Falcon) y se realizó el recuento usando un hemocitómetro. Las células se cultivaron bien en medio de proliferación solo, medio de proliferación suplementado con Pansorbin® al 0,005 % (células de Staphylococcus aureus (CSA) fijadas en formol inactivadas por calor, Calbiochem) y 10 ng/ml de IL-2 canina (R & D Systems), o medio de proliferación suplementado con 125 ng/ml de
5 concavalina A (Sigma) y 125 ng/ml de lipopolisacárido (LPS; Calbiochem).
Procedimiento de ensayo contra la proliferación in vitro
Se sembraron las células cultivadas en el medio descrito anteriormente en placas Costar de 96 pocillos (Coming) a una densidad de 1 x 103 células/pocillo (líneas celulares felinas) o 2 x 105 células/pocillo (células de ganglios linfáticos) y se expusieron a diversas concentraciones de compuestos de ensayo durante hasta 5 días a 37 ºC en un 10 incubador humidificado con CO2 al 5 %. Se determinaron los efectos sobre la proliferación usando el ensayo de proliferación celular no radiactivo CellTiter 96® AQueous (Promega) de acuerdo con las instrucciones del fabricante. En general, la proliferación se midió indirectamente usando una sal soluble de tetrazolio (MTS) y un agente de acoplamiento de electrones. Se monitorizó la biorreducción de MTS en un producto de formazán soluble en medio de cultivo tisular mediante la absorbancia a 490 nM en un lector de placas Spectramax usando el programa
15 informático Pro 4.6 Softmax (Molecular Devices). Los datos se representaron gráficamente como el porcentaje de control de DMSO usando GraphPad Prism 4.00, y las curvas de CI50 se ajustaron usando un modelo de regresión no lineal con una respuesta a la dosis sigmoidea.
Resultados
La Tabla 4 demuestra que el compuesto del Ejemplo 1 puede inhibir la proliferación de la línea celular linfoide felina
20 MYA-1 que depende de IL-2 para la proliferación, pero no una línea independiente de IL-2 (FETJ). El compuesto de fórmula IA o su sal también puede inhibir la proliferación de tejido ganglionar canino obtenido de perros diagnosticados con linfoma de linfocitos T o B. Estos resultados sugieren que un inhibidor de JAK puede ser eficaz en el tratamiento de linfomas caninos y felinos.
Tabla 4
Especie
Línea celular o ganglio linfático Descripción Estimulante en medio de cultivo CI50 (nM)
Felina
MYA-1 Línea linfoide 122 (n = 2)
Felina
FETj Línea linfoide >1000
Canina
MSU LN 8 Linfoma de linfocitos T de novo LPS + ConA 357
Canina
MSU LN 8 Linfoma de linfocitos T de novo SAC + IL-2 38
Canina
MSU LN 9 Linfoma de linfocitos B de novo LPS + ConA 147
Canina
MSU LN 9 Linfoma de linfocitos B de novo SAC + IL-2 100
Canina
MSU LN 10 Linfoma de linfocitos B resistente a quimioterapia LPS + ConA 687
Canina
MSU LN 11 Linfoma de linfocitos B de novo LPS + ConA 64

Claims (13)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto de fórmula I:
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que R1 es hidrocarburo (C1-4) monovalente saturado lineal, 5 ramificado o cíclico, opcionalmente sustituido con hidroxi.
  2. 2.
    El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R1 es metilo.
  3. 3.
    El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que es N-metil-1-{trans-4-[metil(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4il)amino]ciclohexil}metanosulfonamida, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.
  4. 4. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 3, que es la Forma cristalina A de la sal de ácido maleico de N10 metil-1-{trans-4-[metil(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino]ciclohexil}metanosulfonamida.
  5. 5. La Forma cristalina A de la sal de ácido maleico de N-metil-1-{trans-4-[metil(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4il)amino]ciclohexil}metanosulfonamida de acuerdo con la reivindicación 4, que comprende un patrón de difracción de rayos X en polvo que tiene al menos un pico característico expresado en grados 2-theta a aproximadamente 6,2, 12,6 y 15,7.
    15 6. La Forma cristalina A de la sal de ácido maleico de N-metil-1-{trans-4-[metil(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4il)amino]ciclohexil}metanosulfonamida de acuerdo con la reivindicación 4 o 5, que comprende un patrón de difracción de rayos X en polvo que tiene picos característicos expresados en grados 2-theta a aproximadamente 6,2, 12,6, 15,7, 18,5 y 28,38.
  6. 7. La Forma cristalina A de la sal de ácido maleico de N-metil-1-{trans-4-[metil(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4
    20 il)amino]ciclohexil}metanosulfonamida de acuerdo con la reivindicación 4, que comprende un patrón de difracción de rayos X en polvo que tiene picos característicos expresados en grados 2-theta a aproximadamente 6,178, 8,519, 12,601, 13,819, 15,478, 15,719, 16,32, 17,997, 18,539, 20,298, 20,659, 21,583, 22,642, 23,08, 24,86, 25,602, 26,582, 27,02, 27,721, 28,161, 28,38.
  7. 8. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con una cualquiera o más de las
    25 reivindicaciones 1 a 6, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
  8. 9. Una combinación farmacéuticamente aceptable que comprende un compuesto de acuerdo con una cualquiera o más de las reivindicaciones 1 a 6, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y uno o más agentes adicionales que modulan el sistema inmune o agentes antiinflamatorios de un mamífero.
    30 10. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera o más de las reivindicaciones 1 a 6 para su uso en terapia.
  9. 11.
    Un compuesto de acuerdo con una cualquiera o más de las reivindicaciones 1 a 6 para su uso en el tratamiento de reacciones alérgicas, dermatitis alérgica, dermatitis atópica, eczema o prurito en un mamífero.
  10. 12.
    Un compuesto de acuerdo con una cualquiera o más de las reivindicaciones 1 a 6 para su uso en el tratamiento de cánceres, leucemia, lupus, mieloma múltiple en un mamífero.
    35 13. El compuesto para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 11 y 12, en las que el mamífero comprende animales de compañía.
  11. 14.
    El compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 13, en la que los animales de compañía son perros.
  12. 15.
    El compuesto para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 11 y 12, en las que el mamífero comprende ganado.
  13. 16.
    Un procedimiento para la preparación de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, cuyo compuesto es la Forma A de la sal de ácido maleico de N-metil-1-{trans-4-[metil(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4il)amino]ciclohexil}metanosulfonamida que comprende hacer reaccionar N-metil-1-{trans-4-[metil(7H-pirrolo[2,3d]pirimidin-4-il)amino]ciclohexil}metanosulfonamida con ácido maleico.
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Families Citing this family (70)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI630207B (zh) 2005-12-13 2018-07-21 英塞特控股公司 作為傑納斯激酶（ＪＡＮＵＳ ＫＩＮＡＳＥ）抑制劑之經雜芳基取代之吡咯并〔２，３-ｂ〕吡啶及吡咯并〔２，３-ｂ〕嘧啶
WO2008063888A2 (en) 2006-11-22 2008-05-29 Plexxikon, Inc. Compounds modulating c-fms and/or c-kit activity and uses therefor
EP3070090B1 (en) 2007-06-13 2018-12-12 Incyte Holdings Corporation Use of salts of the janus kinase inhibitor (r)-3-(4-(7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-1h- pyrazol-1-yl)-3- cyclopentylpropanenitrile
EA031116B1 (ru) 2009-04-03 2018-11-30 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг КРИСТАЛЛИЧЕСКИЕ ПОЛИМОРФНЫЕ ФОРМЫ {3-[5-(4-ХЛОРФЕНИЛ)-1H-ПИРРОЛО[2,3-b]ПИРИДИН-3-КАРБОНИЛ]-2,4-ДИФТОРФЕНИЛ}АМИДА ПРОПАН-1-СУЛЬФОНОВОЙ КИСЛОТЫ
EP3643312A1 (en) 2009-05-22 2020-04-29 Incyte Holdings Corporation 3-[4-(7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-1h-pyrazol-1-yl]octane- or heptane-nitrile as jak inhibitors
AR076794A1 (es) 2009-05-22 2011-07-06 Incyte Corp Derivados de n-(hetero)aril-pirrolidina de pirazol-4-il-pirrolo [2,3-d]pirimidinas y pirrol-3-il-pirrolo [2,3-d ]pirimidinas como inhibidores de la quinasa janus y composiciones farmaceuticas que los contienen
AR078012A1 (es) 2009-09-01 2011-10-05 Incyte Corp Derivados heterociclicos de las pirazol-4-il- pirrolo (2,3-d) pirimidinas como inhibidores de la quinasa janus
EA201290147A1 (ru) 2009-10-15 2012-11-30 Пфайзер Инк. Пирроло[2,3-d]пиримидиновые соединения
UA105813C2 (uk) 2009-11-06 2014-06-25 Плексікон, Інк. Сполуки-інгібітори кіназ та фармацевтична композиція (варіанти)
WO2011075334A1 (en) * 2009-12-18 2011-06-23 Pfizer Inc. Pyrrolo[2,3-d]pyrimidine compounds
MX2012009798A (es) * 2010-02-24 2012-09-12 Pfizer Composiciones veterinarias.
EP3050882B1 (en) 2010-03-10 2018-01-31 Incyte Holdings Corporation Piperidin-4-yl azetidine derivatives as jak1 inhibitors
TWI619713B (zh) 2010-04-21 2018-04-01 普雷辛肯公司 用於激酶調節的化合物和方法及其適應症
SG10201503983QA (en) 2010-05-21 2015-06-29 Incyte Corp Topical Formulation for a JAK Inhibitor
CN103415515B (zh) 2010-11-19 2015-08-26 因塞特公司 作为jak抑制剂的环丁基取代的吡咯并吡啶和吡咯并嘧啶衍生物
US9034884B2 (en) 2010-11-19 2015-05-19 Incyte Corporation Heterocyclic-substituted pyrrolopyridines and pyrrolopyrimidines as JAK inhibitors
PL2672967T3 (pl) 2011-02-07 2019-04-30 Plexxikon Inc Związki i sposoby modulacji kinaz i wskazania ku temu
US8637038B2 (en) 2011-04-12 2014-01-28 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Methods for inhibiting allograft rejection
PE20140832A1 (es) 2011-06-20 2014-07-14 Incyte Corp Derivados de azetidinil fenil, piridil o pirazinil carboxamida como inhibidores de jak
US8790651B2 (en) 2011-07-21 2014-07-29 Zoetis Llc Interleukin-31 monoclonal antibody
TW201313721A (zh) 2011-08-18 2013-04-01 Incyte Corp 作為ｊａｋ抑制劑之環己基氮雜環丁烷衍生物
UA111854C2 (uk) 2011-09-07 2016-06-24 Інсайт Холдінгс Корпорейшн Способи і проміжні сполуки для отримання інгібіторів jak
TW201406761A (zh) 2012-05-18 2014-02-16 Incyte Corp 做爲ｊａｋ抑制劑之哌啶基環丁基取代之吡咯并吡啶及吡咯并嘧啶衍生物
US9150570B2 (en) 2012-05-31 2015-10-06 Plexxikon Inc. Synthesis of heterocyclic compounds
EP2875013B1 (en) * 2012-07-17 2017-11-29 Glaxosmithkline Intellectual Property (No. 2) Limited Indolecarbonitriles as selective androgen receptor modulators
KR20150028299A (ko) * 2012-07-20 2015-03-13 조에티스 엘엘씨 야누스 키나제 (ｊａｋ) 억제제 투여요법
PL2919766T3 (pl) 2012-11-15 2021-10-04 Incyte Holdings Corporation Postacie dawkowania ruksolitynibu o przedłużonym uwalnianiu
CN103896946B (zh) * 2012-12-28 2018-04-03 浙江导明医药科技有限公司 用于预防及治疗多种自身免疫疾病的新化合物
WO2014118388A1 (en) 2013-02-04 2014-08-07 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for assaying jak2 activity in red blood cells and uses thereof
RS58245B1 (sr) 2013-02-22 2019-03-29 Pfizer Kombinacija derivata pirolo[2,3-d]pirimidina sa jednim ili više dodatnih sredstava kao inhibitor janus kinaza (jak)
CN105189509B (zh) 2013-03-06 2017-12-19 因赛特公司 用于制备jak抑制剂的方法及中间体
US20140343034A1 (en) * 2013-04-25 2014-11-20 Japan Tobacco Inc. Skin barrier function improving agent
SG10201912203XA (en) 2013-08-07 2020-02-27 Incyte Corp Sustained release dosage forms for a jak1 inhibitor
EP2924026A1 (en) 2014-03-28 2015-09-30 Novartis Tiergesundheit AG Aminosulfonylmethylcyclohexanes as JAK inhibitors
WO2015184305A1 (en) 2014-05-30 2015-12-03 Incyte Corporation TREATMENT OF CHRONIC NEUTROPHILIC LEUKEMIA (CNL) AND ATYPICAL CHRONIC MYELOID LEUKEMIA (aCML) BY INHIBITORS OF JAK1
EP3180344B1 (en) 2014-08-12 2019-09-18 Pfizer Inc Pyrrolo[2,3-d]pyrimidine derivatives useful for inhibiting janus kinase
ES2962330T3 (es) * 2015-01-20 2024-03-18 Wuxi Fortune Pharmaceutical Co Ltd Inhibidor de jak
ES2734048T3 (es) 2015-04-29 2019-12-04 Wuxi Fortune Pharmaceutical Co Ltd Inhibidores de Janus cinasas (JAK)
UA118822C2 (uk) 2015-05-29 2019-03-11 Вуксі Фортуне Фармасьютікал Ко., Лтд Інгібітор янус-кінази
WO2017013270A1 (en) 2015-07-23 2017-01-26 Universite De Strasbourg Use of leptin signaling inhibitor for protecting kidneys from patients having ciliopathy
EP3411355B1 (en) * 2016-02-05 2020-10-28 Siegfried AG Process for the preparation of trans-4-amino-1-cyclohexanecarboxylic acid
AU2017221193B2 (en) * 2016-02-16 2019-03-14 Zoetis Services Llc Process for preparing 7H-pyrrolo (2, 3-d) pyrimidine compounds
CN107365312B (zh) * 2016-05-13 2021-10-01 瑞博(杭州)医药科技有限公司 一种制备Oclacitinib的新方法
CN117756789A (zh) 2016-12-14 2024-03-26 英特维特国际股份有限公司 作为选择性Janus激酶抑制剂的氨基吡唑类化合物
US10093731B2 (en) 2017-02-24 2018-10-09 Kindred Biosciences, Inc. Anti-IL31 antibodies for veterinary use
WO2018167283A1 (en) 2017-03-17 2018-09-20 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for the diagnosis and treatment of pancreatic ductal adenocarcinoma associated neural remodeling
EP3610264A1 (en) 2017-04-13 2020-02-19 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for the diagnosis and treatment of pancreatic ductal adenocarcinoma
BR112019024509A2 (pt) 2017-05-23 2020-06-23 Theravance Biopharma R&D Ip, Llc Glicuronídeo de pró-fármacos dos inibidores da janus quinase
WO2019113487A1 (en) 2017-12-08 2019-06-13 Incyte Corporation Low dose combination therapy for treatment of myeloproliferative neoplasms
EP3746429B1 (en) 2018-01-30 2022-03-09 Incyte Corporation Processes for preparing (1-(3-fluoro-2-(trifluoromethyl)isonicotinyl)piperidine-4-one)
AU2019234220B2 (en) 2018-03-16 2025-09-11 Zoetis Services Llc Interleukin-31 monoclonal antibodies for veterinary use
CA3093709C (en) 2018-03-16 2024-03-26 Zoetis Services Llc Peptide vaccines against interleukin-31
PT3773593T (pt) 2018-03-30 2024-06-25 Incyte Corp Tratamento da hidradenite supurativa com inibidores de jak
WO2020092015A1 (en) 2018-11-02 2020-05-07 University Of Rochester Therapeutic mitigation of epithelial infection
MX2021005334A (es) * 2018-11-05 2021-06-23 Avista Pharma Solutions Inc Compuestos quimicos.
NL2022471B1 (en) 2019-01-29 2020-08-18 Vationpharma B V Solid state forms of oclacitinib
FI3915989T3 (fi) 2019-01-30 2023-09-20 Felicamed Biotechnology Co Ltd Jak:n estäjä ja sen valmistusmenetelmä
DK3927315T3 (da) 2019-02-20 2026-02-02 Zoetis Services Llc Velsmagende formuleringer
US11992490B2 (en) 2019-10-16 2024-05-28 Incyte Corporation Use of JAK1 inhibitors for the treatment of cutaneous lupus erythematosus and Lichen planus (LP)
CN114829396A (zh) 2019-12-20 2022-07-29 英特维特国际股份有限公司 用于治疗特应性皮炎的双特异性犬源化抗体和双特异性结合伴体
US11833155B2 (en) 2020-06-03 2023-12-05 Incyte Corporation Combination therapy for treatment of myeloproliferative neoplasms
CN112279854B (zh) * 2020-08-25 2022-04-05 常州齐晖药业有限公司 一种7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶化合物的制备方法
US12577310B2 (en) 2020-10-15 2026-03-17 Intervet Inc. Caninized antibodies to canine interleukin-31 receptor alpha
JP2023554665A (ja) 2020-12-18 2023-12-28 ベーリンガー インゲルハイム アニマル ヘルス ユーエスエイ インコーポレイテッド ホウ素含有ピラゾール化合物、それらを含む組成物、それらの方法及び使用
US20220273793A1 (en) 2021-02-22 2022-09-01 Zoetis Services Llc Horse il-31 induced pruritus model
EP4388006A1 (en) 2021-08-20 2024-06-26 Intervet International B.V. Homodimer fusion proteins for treating atopic dermatitis
US20250340654A1 (en) 2021-12-16 2025-11-06 Intervet Inc. Caninized antibodies to canine interleukin-31 receptor alpha ii
EP4452970A1 (en) 2021-12-24 2024-10-30 Intervet International B.V. Use of aminopyrazole compounds
CN114605420B (zh) * 2022-04-25 2024-07-12 江苏慧聚药业股份有限公司 马来酸奥拉替尼的合成方法
CN118255769A (zh) * 2022-12-28 2024-06-28 格格巫（珠海）生物科技有限公司 一种立体异构体的制备方法及中间体

Family Cites Families (61)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3037980A (en) * 1955-08-18 1962-06-05 Burroughs Wellcome Co Pyrrolopyrimidine vasodilators and method of making them
GB915304A (en) 1958-03-13 1963-01-09 Wellcome Found Pyrrolo[2,3-d]pyrimidine derivatives
US3670079A (en) * 1970-10-06 1972-06-13 Merck & Co Inc Anabolic agents
US4997936A (en) * 1977-10-19 1991-03-05 Merck & Co., Inc. 2-carbamimidoyl-6-substituted-1-carbadethiapen-2-em-3-carboxylic acids
US4456464A (en) * 1982-05-19 1984-06-26 Zoecon Corporation Phenoxy- and pyridyloxy-phenoxyalkyl phosphinates and related sulfur compounds for weed control
US4526608A (en) * 1982-07-14 1985-07-02 Zoecon Corporation Certain 2-pyridyloxyphenyl-oximino-ether-carboxylates, herbicidal compositions containing same and their herbicidal method of use
US4590282A (en) * 1984-09-24 1986-05-20 Sandoz Ltd. Pest control agents
US4933339A (en) * 1985-08-21 1990-06-12 Rohm And Haas Company (2-cyano-2-arylethyl)pyridine compounds useful in controlling fungicidal activity
CA1328333C (en) * 1988-03-04 1994-04-05 Quirico Branca Amino acid derivatives
NO169490C (no) 1988-03-24 1992-07-01 Takeda Chemical Industries Ltd Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive pyrrolopyrimidinderivater
US4879309A (en) * 1988-09-27 1989-11-07 Schering Corporation Mercapto-acylamino acids as antihypertensives
JP2983254B2 (ja) * 1989-06-14 1999-11-29 武田薬品工業株式会社 ピロロ〔２，３―ｄ〕ピリミジン誘導体の製造法およびその中間体
US5356903A (en) * 1993-04-22 1994-10-18 Sterling Winthrop Inc. 1-cyclopropyl-4-pyridyl-quinolines
US6136595A (en) * 1993-07-29 2000-10-24 St. Jude Children's Research Hospital Jak kinases and regulations of cytokine signal transduction
US5389509A (en) * 1993-10-04 1995-02-14 Eastman Kodak Company Ultrathin high chloride tabular grain emulsions
IL112249A (en) 1994-01-25 2001-11-25 Warner Lambert Co Pharmaceutical compositions containing di and tricyclic pyrimidine derivatives for inhibiting tyrosine kinases of the epidermal growth factor receptor family and some new such compounds
EP0682027B1 (de) * 1994-05-03 1997-10-15 Novartis AG Pyrrolopyrimidinderivate mit antiproliferativer Wirkung
CA2223081C (en) 1995-06-07 2001-03-06 Pfizer Inc. Heterocyclic ring-fused pyrimidine derivatives
EP0836602B1 (en) 1995-07-05 2002-01-30 E.I. Du Pont De Nemours And Company Fungicidal pyrimidinones
ATE212993T1 (de) 1995-07-06 2002-02-15 Novartis Erfind Verwalt Gmbh Pyrolopyrimidine und verfahren zu ihrer herstellung
AR004010A1 (es) 1995-10-11 1998-09-30 Glaxo Group Ltd Compuestos heterociclicos
HUP9801177A3 (en) 1995-11-14 1998-11-30 Pharmacia & Upjohn Spa Tetrahydronaphthyl, indanyl and indolyl substituted pyrido[2,3-d]pyrimidine and purine derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US6140317A (en) 1996-01-23 2000-10-31 Novartis Ag Pyrrolopyrimidines and processes for their preparation
CH690773A5 (de) 1996-02-01 2001-01-15 Novartis Ag Pyrrolo(2,3-d)pyrimide und ihre Verwendung.
GB9604361D0 (en) 1996-02-29 1996-05-01 Pharmacia Spa 4-Substituted pyrrolopyrimidine compounds as tyrosine kinase inhibitors
AU1794697A (en) 1996-03-06 1997-09-22 Novartis Ag 7-alkyl-pyrrolo{2,3-d}pyrimidines
WO1997049706A1 (en) 1996-06-25 1997-12-31 Novartis Ag SUBSTITUTED 7-AMINO-PYRROLO[3,2-d]PYRIMIDINES AND THE USE THEREOF
HRP970371A2 (en) 1996-07-13 1998-08-31 Kathryn Jane Smith Heterocyclic compounds
ES2191187T3 (es) 1996-07-13 2003-09-01 Glaxo Group Ltd Compuestos heteroaromaticos biciclicos como inhibidores de la proteina tirosin-quinasa.
DE69738468T2 (de) * 1996-08-23 2009-01-08 Novartis Ag Substituierte pyrrolopyrimidine und verfahren zu ihrer herstellung
CN1237177A (zh) 1996-11-27 1999-12-01 辉瑞大药厂 稠合的二环嘧啶衍生物
DE69839338T2 (de) 1997-02-05 2008-07-10 Warner-Lambert Company Llc Pyrido (2,3-d) pyrimidine und 4-amino-pyrimidine als inhibitoren der zellulären proliferation
WO1998043087A1 (en) * 1997-03-24 1998-10-01 Pharmacia & Upjohn Company Method for identifying inhibitors of jak2/cytokine receptor binding
EP1068206A1 (en) * 1998-04-02 2001-01-17 Neurogen Corporation Aminoalkyl substituted pyrrolo 2,3-b]pyridine and pyrrolo 2,3-d]pyrimidine derivatives: modulators of crf1 receptors
MXPA00011773A (es) 1998-05-28 2002-06-04 Parker Hughes Inst Quinazolinas para tratar tumores en el cerebro.
TW505646B (en) * 1998-06-19 2002-10-11 Pfizer Prod Inc Pyrrolo [2,3-d] pyrimidine compounds
PA8474101A1 (es) * 1998-06-19 2000-09-29 Pfizer Prod Inc Compuestos de pirrolo [2,3-d] pirimidina
JP2004504259A (ja) 1998-06-30 2004-02-12 パーカー　ヒューズ　インスティテュート Ｊａｋ−３インヒビターを用いたｃ−ｊｕｎ発現の阻害方法
EP1105378B1 (en) 1998-08-21 2005-03-30 Parker Hughes Institute Quinazoline derivatives
SK3842001A3 (en) 1998-09-18 2002-04-04 Basf Ag Pyrrolopyrimidines as protein kinase inhibitors (revised)
CZ27399A3 (cs) * 1999-01-26 2000-08-16 Ústav Experimentální Botaniky Av Čr Substituované dusíkaté heterocyklické deriváty, způsob jejich přípravy, tyto deriváty pro použití jako léčiva, farmaceutická kompozice a kombinovaný farmaceutický přípravek tyto deriváty obsahující a použití těchto derivátů pro výrobu léčiv
US6080747A (en) * 1999-03-05 2000-06-27 Hughes Institute JAK-3 inhibitors for treating allergic disorders
ES2258476T3 (es) * 1999-09-30 2006-09-01 Neurogen Corporation Ciertos heterociclos sustituidos con alquilendiaminas.
PT1382339E (pt) 1999-12-10 2008-02-06 Pfizer Prod Inc Composições que contêm derivados de pirrolo[2,3-d]- pirimidina
PL359563A1 (pl) * 2000-06-26 2004-08-23 Pfizer Products Inc. Związki pirolo [2,3-d] pirymidynowe jako środki immunosupresyjne
ATE419239T1 (de) * 2000-10-20 2009-01-15 Eisai R&D Man Co Ltd Verfahren zur herstellung von 4-phenoxy chinolin derivaten
US7301023B2 (en) * 2001-05-31 2007-11-27 Pfizer Inc. Chiral salt resolution
GB0119249D0 (en) * 2001-08-07 2001-10-03 Novartis Ag Organic compounds
PY0228255A (es) * 2001-12-06 2004-06-01 Pfizer Prod Inc Compuestos cristalinos novedosos
WO2004047843A1 (en) * 2002-11-26 2004-06-10 Pfizer Products Inc. Method of treatment of transplant rejection
WO2004093812A2 (en) * 2003-04-22 2004-11-04 Irm Llc Compounds that induce neuronal differentiation in embryonic stem cells
CA2536954C (en) * 2003-08-29 2012-11-27 Exelixis, Inc. C-kit modulators and methods of use
CA2549485A1 (en) * 2003-12-17 2005-07-07 Pfizer Products Inc. Pyrrolo [2,3-d] pyrimidine compounds for treating transplant rejection
WO2005063258A1 (en) * 2003-12-22 2005-07-14 Gilead Sciences, Inc. Kinase inhibitor phosphonate conjugates
JP2007520559A (ja) * 2004-02-03 2007-07-26 アボット・ラボラトリーズ 治療薬としてのアミノベンゾオキサゾール類
JP5368701B2 (ja) * 2004-07-02 2013-12-18 エクセリクシス、インコーポレイテッド ｃ−Ｍｅｔモジュレーター及び使用方法
EP1797054A2 (en) * 2004-08-02 2007-06-20 OSI Pharmaceuticals, Inc. Aryl-amino substituted pyrrolopyrimidine multi-kinase inhibiting compounds
AR054416A1 (es) 2004-12-22 2007-06-27 Incyte Corp Pirrolo [2,3-b]piridin-4-il-aminas y pirrolo [2,3-b]pirimidin-4-il-aminas como inhibidores de las quinasas janus. composiciones farmaceuticas.
JO2787B1 (en) 2005-04-27 2014-03-15 امجين إنك, Alternative amide derivatives and methods of use
US20080194557A1 (en) 2007-01-18 2008-08-14 Joseph Barbosa Methods and compositions for the treatment of pain, inflammation and cancer
US20080200458A1 (en) 2007-01-18 2008-08-21 Joseph Barbosa Methods and compositions for the treatment of body composition disorders

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