KR20210072125A - 화합물 - Google Patents

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KR20210072125A
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제이슨 디. 스피크
바라티 판디
조 비. 페랄레스
웨이밍 팬
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아비스타 파마 솔루션즈, 아이엔씨.
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Abstract

본 발명은 신규 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 이를 함유하는 약학적 조성물, 및 이들의 의학적 용도를 기술한다. 본 발명의 화합물은 야누스 키나제 억제제(Janus Kinase inhibitor)로서 활성을 가지며, 동물의 알레르기성 피부염, 아토피성 피부염, 및 면역 억제/면역 조절이 바람직한 그 밖의 장애 및 징후와 관련된 소양증의 치료 또는 조절에 유용하다. 또한, 본원에는 JAK 1 억제제인 본 발명의 화합물을 투여함으로써 소양증 및 아토피성 피부염을 치료하는 방법이 기술된다.

Description

화합물
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 2018년 11월 5일에 출원된 미국 가특허 출원 제62/755,679호의 이익을 주장하며, 그 전체 내용은 본원에 참조로 포함된다.
발명의 분야
본 발명은 신규 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 이를 함유하는 약학적 조성물 및 이의 의학적 용도를 기술한다. 본 발명의 화합물은 야누스 키나제(Janus Kinase)(JAK) 억제제로서 활성을 가지며, 동물의 알레르기성 피부염 또는 아토피성 피부염, 및 면역 억제/면역 조절이 바람직한 다른 장애 및 적응증과 관련된 소양증의 치료 또는 조절에 유용하다. 또한, 본원에는 JAK 억제제인 본 발명의 화합물을 투여함으로써 소양증 및 아토피성 피부염을 치료하는 방법이 기술된다.
배경
소양증은 가려움, 즉 긁고 싶은 욕구를 유발하는 불쾌한 감각으로 정의된다. 통증과 같은 가려움은 신체의 기본 방어 메커니즘 중 하나이다. 가려움의 근본적인 생물학적 기능은 동물에게 잠재적으로 해로운 독소 또는 질병을 옮기는 곤충과 같은 다른 위험의 존재를 경고하고, 이러한 위험을 제거하기 위한 반사작용을 자극하는 것이다. 가려움은 벼룩 및 다른 기생충을 제거하는 반사 작용과 같이 급격하게 나타날 수 있다. 대안적으로, 통증과 같은 만성 가려움은 자체적으로 지속되고 병리적으로 변할 수 있다. 만성 가려움은 말초 및 중추 신경이 과도하게 자극되어 소양증을 매개하는 신경 섬유의 활성화 및 증식으로 이어질 때 발생한다. 민감화된 신경 섬유는 소양증을 더 쉽게 자극하는 것으로 나타났다. 만성 가려움은 근본적인 원인을 파악하기 위한 철저한 진단 검사, 및 서서히 미치는 영향을 관리하기 위한 복합 요법이 필요한 증상 치료 이상의 것을 필요로 한다.
단백질 키나제는 단백질에 있는 특정 잔기의 인산화에 촉매 작용을 하는 효소 계열이며, 크게 티로신과 세린/트레오닌 키나제로 분류된다. 돌연변이, 과발현 또는 부적절한 조절, 조절 장애 또는 탈조절(de-regulation) 뿐만 아니라 성장 인자 또는 사이토카인의 과다 또는 과소 생산으로 인해 발생하는 부적절한 키나제 활성은 암, 심혈관 질환, 알레르기, 천식 및 그 밖의 호흡기 질환, 자가 면역 질환, 염증성 질환, 뼈 질환, 대사 장애, 및 알츠하이머 병과 같은 신경학적 및 신경 퇴행성 장애를 포함하나 이에 제한되지 않는 많은 질병과 관련이 있다. 부적절한 키나제 활성은 앞서 언급되고 관련된 질병과 관련된, 세포 성장, 세포 분화, 생존, 아폽토시스, 유사 분열, 세포 주기 조절 및 세포 이동성과 관련된 다양한 생물학적 세포 반응을 유발한다. 따라서, 단백질 키나제는 치료적 개입의 표적으로서 중요한 효소 부류로 등장하였다. 특히, 세포 단백질 티로신 키나제(JAK-1, JAK-2, JAK-3 및 Tyk-2)의 JAK 계열은 사이토카인 신호 전달에서 중심 역할을 한다(Kisseleva et al, Gene, 2002, 285, 1; Yamaoka et al. Genome Biology 2004, 5, 253)). 수용체에 결합할 때, 사이토카인은 JAK를 활성화시킨 후 사이토카인 수용체를 인산화하여 신호 전달 분자, 특히 신호 변환기 및 전사 활성제(signal transducer and activator of transcription)(STAT) 계열의 구성원을 위한 도킹 사이트를 생성하여 궁극적으로 유전자 발현을 이끌고, 이는 가려움 신호와 같은 생물학적 반응을 자극한다. 또한, JAK-STAT 경로의 활성화는 동물의 급성 알레르기에 기여하지만 또한 임상 징후를 악화시키고 만성 알레르기에 기여할 수 있는 염증 및 소양증 과정에 기여할 수 있는 몇 가지 다른 부수적인 생물학적 활성을 초래한다.
포유류, 조류, 어류를 포함한 동물의 아토피 피부염을 조절하기 위한 안전하고 효과적인 제제에 대한 실질적인 요구가 있다. 포유 동물의 예에는 인간, 소, 양, 염소, 라마, 알파카, 돼지, 말, 당나귀, 개, 고양이 및 그 밖의 가축 또는 사육 포유 동물이 포함되나 이에 제한되지 않는다. 조류의 예는 칠면조, 닭, 타조 및 그 밖의 가축 또는 사육 조류를 포함한다. 동물의 아토피성 피부염 치료 시장은 현재 동물, 특히 개와 같은 반려 동물에 고통스럽고 바람직하지 않은 부작용을 일으키는 코르티코스테로이드가 지배하고 있다. 항히스타민제도 사용되지만 효과적이지 않다. 사이클로스포린(ATOPICA™) 제형은 현재 개와 고양이의 아토피성 피부염에 대해 시판되고 있지만 가격이 비싸고 효능의 시작이 느리다. 또한, ATOPICA™에는 GI 내성 문제가 있다. WO 2010/020905는 소양증 치료를 위한 JAK 억제제를 개시하고 있다.
개요
본 발명의 화합물은 JAK 1을 포함하여 JAK에 대한 효능이 있는 신규 JAK 억제제이다. 이들 화합물은 스테로이드 사용 또는 이미 시판 중인 JAK 억제제의 대안이 되고, 아토피성 피부염에서 지속되거나 알레르겐 또는 원인 물질, 예컨대 벼룩 알레르기성 피부염의 벼룩의 제거 후 느리게 퇴행하는 염증 및 만성 소양증의 해소할 것이다.
본 발명의 일 구체예는 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약학적 또는 수의학적 염을 포함한다:
Figure pct00001
상기 식에서,
X는 N, CH, 또는 CR3이고;
Y는 N, CH, 또는 CR3이고;
R1은 (CH2)nSO2N(R2)2, (CH2)mNHSO2R2, (CH2)nCON(R2)2, 또는 (CH2)mNHCOR2이고;
n은 0, 1, 2, 3, 또는 4이고;
m은 0, 1, 2, 3, 또는 4이고;
각각의 R2는 개별적으로 수소, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 할로알케닐, C2-6 알키닐, C2-6 할로알키닐, 비치환된 또는 치환된 사이클로알킬, 비치환된 또는 치환된 아릴, 또는 비치환된 또는 치환된 헤테로아릴이거나;
두 개의 R2는 이들이 부착되는 질소와 함께, N, O, 또는 S로부터 선택된 하나 이상의 추가 헤테로원자를 포함할 수 있고, 하나 이상의 불포화도를 포함할 수 있는 비치환된 또는 치환된 5원 내지 7원 고리를 형성할 수 있고;
각각의 R3는 개별적으로 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 할로알케닐, C2-6 알키닐, C2-6 할로알키닐, 하이드록실, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, C1-6 알킬설포닐, C1-6 티오알킬, 머캅토, 할로겐, 니트로, 시아노, 아미노, C1-6 알킬아미노, 비치환된 또는 치환된 사이클로알킬, 비치환된 또는 치환된 아릴, 또는 비치환된 또는 치환된 헤테로아릴이고,
X가 CR3이고, Y가 CR3인 경우, 각각의 CR3는 이들이 부착되는 원자와 함께 융합된 5원 내지 7원 고리를 형성할 수 있다.
일 구체예에서, X는 CH이다. 일 구체예에서, Y는 CH이다. 일 구체예에서, X 및 Y 둘 모두는 CH이다.
일 구체예에서, X 및 Y 중 하나 이상은 R3이고, 여기서 각각의 R3는 할로겐, 시아노, 또는 C1-6 알킬이다.
일 구체예에서, R1은 (CH2)nSO2NHR2 또는 (CH2)mNHSO2R2이다.
일 구체예에서, n은 0 또는 1이다. 일 구체예에서, m은 0 또는 1이다.
일 구체예에서, R2는 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 비치환된 또는 치환된 사이클로알킬, 또는 비치환된 또는 치환된 아릴이다. 일 구체예에서, R2는 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 또는 비치환된 또는 치환된 사이클로알킬이다.
일 구체예에서, 본 발명은 R1이 (CH2)nSO2NHR2인 화학식(I)의 화합물을 포함한다. 일 구체예에서, 본 발명은 n이 0인 화학식(I)의 화합물을 포함한다. 일 구체예에서, 본 발명은 n이 1인 화학식(I)의 화합물을 포함한다. 일 구체예에서, 본 발명은 R2가 C1-6 알킬인 화학식(I)의 화합물을 포함한다. 일 구체예에서, 본 발명은 R2가 비치환된 또는 치환된 사이클로알킬인 화학식(I)의 화합물을 포함한다. 일 구체예에서, 본 발명은 R2가 C1-6 할로알킬인 화학식(I)의 화합물을 포함한다. 일 구체예에서, 본 발명은 R2가 비치환된 또는 치환된 아릴인 화학식(I)의 화합물을 포함한다. 일 구체예에서, 본 발명은 R2가 하나 이상의 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 할로알케닐, C2-6 알키닐, C2-6 할로알키닐, CN, NO2, NH2, N(C1-6 알킬)2, OH, 또는 OC1-6 알킬로 치환된 아릴인 화학식(I)의 화합물을 포함한다.
일 구체예에서, 본 발명은 R1이 (CH2)mNHSO2R2인 화학식(I)의 화합물을 포함한다. 일 구체예에서, 본 발명은 m이 0인 화학식(I)의 화합물을 포함한다. 일 구체예에서, 본 발명은 m이 1인 화학식(I)의 화합물을 포함한다. 일 구체예에서, 본 발명은 R2가 C1-6 알킬인 화학식(I)의 화합물을 포함한다. 일 구체예에서, 본 발명은 R2가 비치환된 또는 치환된 사이클로알킬인 화학식(I)의 화합물을 포함한다. 일 구체예에서, 본 발명은 R2가 할로알킬인 화학식(I)의 화합물을 포함한다. 일 구체예에서, 본 발명은 R2가 비치환된 또는 치환된 아릴인 화학식(I)의 화합물을 포함한다. 일 구체예에서, 본 발명은 R2가 하나 이상의 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 할로알케닐, C2-6 알키닐, C2-6 할로알키닐, CN, NO2, NH2, N(C1-6 알킬)2, OH, 또는 OC1-6 알킬로 치환된 아릴인 화학식(I)의 화합물을 포함한다.
일 구체예는 하기로부터 선택된 화합물을 포함한다:
N-메틸-6-[메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노]스피로[3.3]헵탄-2-설폰아미드;
N-에틸-6-[메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노]스피로[3.3]헵탄-2-설폰아미드;
6-[메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노]-N-프로필-스피로[3.3]헵탄-2-설폰아미드;
N-이소프로필-6-[메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노]스피로[3.3]헵탄-2-설폰아미드;
N-사이클로프로필-6-[메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노]스피로[3.3]헵탄-2-설폰아미드;
6-[메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노]-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)스피로[3.3]헵탄-2-설폰아미드;
N-이소부틸-6-[메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노]스피로[3.3]헵탄-2-설폰아미드;
N-3차-부틸-6-[메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노]스피로[3.3]헵탄-2-설폰아미드;
N-사이클로부틸-6-[메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노]스피로[3.3]헵탄-2-설폰아미드;
N-사이클로펜틸-6-[메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노]스피로[3.3]헵탄-2-설폰아미드;
N-[2-[메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노]스피로[3.3]헵탄-6-일]벤젠설폰아미드;
2-클로로-N-[2-[메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노]스피로[3.3]헵탄-6-일]벤젠설폰아미드;
4-클로로-N-[2-[메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노]스피로[3.3]헵탄-6-일]벤젠설폰아미드;
N-[2-[메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노]스피로[3.3]헵탄-6-일]-4-(트리플루오로메틸)벤젠설폰아미드;
N-[2-[메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노]스피로[3.3]헵탄-6-일]메탄설폰아미드;
N-[2-[메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노]스피로[3.3]헵탄-6-일]에탄설폰아미드;
N-[2-[메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노]스피로[3.3]헵탄-6-일]프로판-1-설폰아미드;
N-[2-[메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노]스피로[3.3]헵탄-6-일]프로판-2-설폰아미드;
2-메틸-N-[2-[메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노]스피로[3.3]헵탄-6-일]프로판-1-설폰아미드;
N-[2-[메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노]스피로[3.3]헵탄-6-일]사이클로펜탄설폰아미드;
3,3,3-트리플루오로-N-[2-[메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노]스피로[3.3]헵탄-6-일]프로판-1-설폰아미드;
N-((6-(메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)스피로[3.3]헵탄-2-일)메틸)메탄설폰아미드;
N-((6-(메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)스피로[3.3]헵탄-2-일)메틸)에탄설폰아미드;
N-메틸-6-[메틸(9H-푸린-6-일)아미노]스피로[3.3]헵탄-2-설폰아미드;
(거울상 이성질체 A)-N-메틸-6-[메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노]스피로[3.3]헵탄-2-설폰아미드;
(거울상 이성질체 B)-N-메틸-6-[메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노]스피로[3.3]헵탄-2-설폰아미드;
6-[메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노]스피로[3.3]헵탄-2-설폰아미드;
N,N-디메틸-6-[메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노]스피로[3.3]헵탄-2-설폰아미드;
N-메틸-N-(2-피롤리딘-1-일설포닐스피로[3.3]헵탄-6-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민;
또는 이의 수의학적, 또는 약학적으로 허용되는 염.
일 구체예에서, 본 발명은 본 발명의 화합물, 및 약학적으로 또는 수의학적으로 허용되는 담체를 포함하는 조성물을 포함한다.
일 구체예에서, 본 발명은 본 발명의 화합물, 및 하나 이상의 다른 약학적 또는 수의학적 활성 물질을 포함하는 조합물을 포함한다.
일 구체예에서, 본 발명은 소양증 또는 아토피성 피부염을 치료하는 방법으로서, 이를 필요로 하는 대상체에 유효량의 본 발명의 화합물을 투여하는 것을 포함하는 방법을 포함한다. 일 구체예에서, 대상체는 포유동물, 조류, 및 어류를 포함하는 동물이다. 포유 동물의 예는 인간, 소, 양, 염소, 라마, 알파카, 돼지, 말, 당나귀, 개, 고양이, 및 그 밖의 가축, 사육, 또는 반려 포유동물을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 조류의 예는 칠면조, 닭, 타조 및 그 밖의 가축 또는 사육 조류를 포함한다. 다른 구체예에서, 대상체는 포유 동물이다. 다른 구체예에서, 대상체는 반려 동물이다.
일 구체예에서, 본 발명은 의약에 사용하기 위한 본 발명의 화합물을 포함한다.
일 구체예에서, 본 발명은 소양증 또는 아토피성 피부염의 치료를 위한 약제를 제조하기 위한 본 발명의 화합물을 포함한다.
일 구체예에서, 본 발명은 소양증 또는 아토피성 피부염의 치료를 위한 본 발명의 화합물의 용도를 포함한다.
하나 이상의 양태 및 구체예는 구체적으로 기술되지 않았지만 다른 구체예에 포함될 수 있다. 즉, 모든 양태 및 구체예는 임의의 방식 또는 조합으로 조합될 수 있다.
상세한 설명
본 발명의 화합물은 JAK 1을 포함하여 JAK에 대한 효능이 있는 신규 JAK 억제제이다. 이러한 화합물은 스테로이드 사용 및 이미 시판 중인 JAK 억제제의 대안이 될 것이며, 아토피성 피부염에서 지속되거나 알레르겐 또는 원인 물질, 예컨대, 이를테면 벼룩 알레르기성 피부염의 벼룩의 제거 후 느리게 퇴행하는 염증 및 만성 소양증의 해소할 것이다.
정의
본원에 개시된 화합물을 언급할 때, 하기 용어는 달리 명시되지 않는 한 다음 의미를 갖는다. 다음 정의는 정의되는 용어를 명확히 하기 위한 것이지만 이에 제한되지 않는다. 본원에서 사용되는 특정 용어가 구체적으로 정의되지 않은 경우, 이러한 용어를 분명히 규정되지 않은 것으로 간주해서는 안된다. 오히려, 용어는 허용된 의미 내에서 사용된다.
본원에 사용된 "알킬"은 1 내지 20개의 탄소 원자, 바람직하게는 1-8개의 탄소 원자, 바람직하게는 1-6개의 탄소 원자를 갖는 1가 포화 지방족 하이드로카빌 기를 지칭한다. 탄화수소 사슬은 직쇄형 또는 분지형일 수 있다. 예시적인 알킬 기는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소 프로필, n-부틸, 이소 부틸 및 3차-부틸을 포함한다. 유사하게, "알케닐" 기는 사슬에 존재하는 하나 이상의 이중 결합을 갖는 알킬 기를 지칭하고, "알키닐" 기는 사슬에 존재하는 하나 이상의 삼중 결합을 갖는 알킬 기를 지칭한다.
본원에 사용된 "아릴"은 페닐, 나프틸, 테트라하이드로나프틸, 인단 또는 바이페닐과 같은 펜던트 또는 융합된 카보사이클릭 방향족 고리 시스템을 지칭한다.
본원에 사용된 "사이클로알킬"은 3 내지 6개의 고리 원자를 함유하는 불포화 또는 부분 포화 탄화수소 고리를 지칭한다. 예시적인 사이클로알킬 기는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실뿐만 아니라 부분적으로 포화된 버전, 예컨대 사이클로헥세닐 및 사이클로헥사디에닐을 포함한다.
본원에 사용된 "할로겐" 또는 "할로"는 할로겐을 지칭한다. 일부 구체예에서, 할로겐은 바람직하게는 Br, Cl 또는 F이다.
본원에 사용된 "할로알킬", "할로알케닐" 및 "할로알키닐"은 1 내지 20개의 탄소 원자, 바람직하게는 1-8개의 탄소 원자, 바람직하게는 1-6개의 탄소 원자를 갖는 각각의 하이드로카빌 기를 지칭하며, 여기서 적어도 하나의 수소 원자는, 모든 수소 원자가 할로겐 원자로 치환되는 퍼할로 기를 포함하나 이에 제한되지 않는 할로겐으로 치환된다. 사슬은 직쇄형 또는 분지형일 수 있다. 예시적인 할로알킬 기는 트리플루오로메틸, 트리클로로메틸, 트리플루오로에틸, 트리플루오로프로필, 트리플루오로부틸 및 펜타플루오로에틸을 포함한다. 유사하게, "할로알케닐" 기는 사슬에 존재하는 하나 이상의 이중 결합을 갖는 할로알킬 기를 지칭하고, "할로알케닐" 기는 사슬에 존재하는 하나 이상의 삼중 결합을 갖는 할로알킬 기를 지칭한다.
용어 "헤테로아릴" 또는 "헤테로방향족"은 탄소 및 적어도 하나(전형적으로 1-4개, 보다 전형적으로 1 또는 2개)의 헤테로 원자(예를 들어, 산소, 질소 또는 황)로부터 선택된 5 내지 14개의 고리 원자를 갖는 방향족 고리 기를 지칭한다. 이들은 모노사이클릭 고리 및 모노사이클릭릭 헤테로방향족 고리가 하나 이상의 다른 카보사이클릭 방향족 또는 헤테로방향족 고리에 융합된 폴리사이클릭 고리를 포함한다. 모노사이클릭 헤테로아릴 기의 예는 푸라닐(예를 들어, 2-푸라닐, 3-푸라닐), 이미다졸릴(예를 들어, N-이미다졸릴, 2-이미다졸릴, 4-이미다졸릴, 5-이미다졸릴), 이속사졸릴(예를 들어, 3-이속사졸릴, 4-이속사졸릴, 5-이속사졸릴), 옥사디아졸릴(예를 들어, 2-옥사디아졸릴, 5-옥사디아졸릴), 옥사졸릴(예를 들어, 2-옥사졸릴, 4-옥사졸릴, 5-옥사졸릴), 피라졸릴(예를 들어, 3-피라졸릴, 4-피라졸릴), 피롤릴(예를 들어, 1-피롤릴, 2-피롤릴, 3-피롤릴), 피리딜(예를 들어, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜), 피리미디닐(예를 들어, 2-피리미디닐, 4-피리미디닐, 5-피리미디닐), 피리다지닐(예를 들어, 3-피리다지닐), 티아졸릴(예를 들어, 2-티아졸릴, 4-티아졸릴, 5-티아졸릴), 트리아졸릴(예를 들어, 2-트리아졸릴, 5-트리아졸릴), 테트라졸릴(예를 들어, 테트라졸릴) 및 티에닐(예를 들어, 2-티에닐, 3-티에닐)을 포함한다. 모노사이클릭 6원 질소 함유 헤테로아릴 기의 예는 피리미디닐, 피리디닐 및 피리다지닐을 포함한다. 폴리사이클릭 방향족 헤테로아릴 기의 예는 카바졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조티에닐, 벤조푸라닐, 인돌릴, 퀴놀리닐, 벤조트리아졸릴, 벤조티아졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤즈이미다졸릴, 이소퀴놀리닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 아크리디닐 또는 벤즈이속사졸릴을 포함한다.
본원에 사용된 "임의로 치환된"은 수소 원자의 치환을 지칭하며, 이는 달리 치환기에 존재할 수 있다. 고리 시스템을 논의할 때, 임의적 치환은 전형적으로 일반적으로 존재하는 수소를 치환하는 1, 2 또는 3개의 치환기로 이루어진다. 그러나, 직선형 및 분지형 모이어티를 언급하는 경우, 일반적으로 수소가 존재하는 곳에서 발생하는 치환 수가 더 많을 수 있다. 치환은 동일하거나 다를 수 있다. 예시적인 치환은 각각 당업계에서 이해되는 바와 같이 니트로, NR'R", 시아노, -NR'COR"', 알킬, 알케닐, -C(O), -SO2R"', NR'SO2R"', -SO2NR'R", -CONR'R", -CONHC6H5, 하이드록시, 알콕시, 알킬설포닐, 할로알킬, 할로알케닐, 할로알콕시, 머캅토(-SH), 티오알킬, 할로겐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴을 포함하고, 여기서 R' 및 R"은 동일하거나 상이하고 각각 수소 또는 알킬을 나타내거나; R' 및 R"가 각각 질소 원자에 부착되는 경우, 이들은 4 내지 6개의 고리 원자를 함유하는 포화 또는 불포화 헤테로사이클릭 고리를 형성할 수 있으며, 여기서 R"'는 알킬 또는 할로알킬이다.
본원에서 사용된 바와 같이, 어구 수의학적 또는 수의학적으로, 또는 약학적 또는 약학적으로 허용되는 염은 생물학적 성질을 보유하고 독성이 아니거나 달리 수의학적 또는 약학적 용도에 비바람직하지 않은 본원에 개시된 화합물의 임의의 염을 지칭한다. 이러한 염은 당업계에 공지된 다양한 유기 및 무기 반대 이온으로부터 유도될 수 있다. 이러한 염은 유기 또는 무기 산, 예컨대 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산, 설팜산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 트리클로로아세트산, 프로피온산, 헥산산, 사이클로펜틸프로피온산, 글리콜산, 글루타르산, 피루브산, 락트산, 말론산, 석신산, 소르브산, 아스코르브산, 말산, 말레산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 3-(4-하이드록시벤조일)벤조산, 피크르산, 신남산, 만델산, 프탈산, 라우르산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 1,2-에탄-디설폰산, 2-하이드록시에탄설폰산, 벤제설폰산, 4-클로로벤젠설폰산, 2-나프탈렌설폰산, 4-톨루엔설폰산, 캄포르산, 캄포설폰산, 4-메틸바이사이클로[2.2.2]-옥트-2-엔-1-카복실산, 글루코헵톤산, 3-페닐프로피온산, 트리메틸아세트산, 3차-부틸아세트산, 라우릴 황산, 글루콘산, 벤조산, 글루탐산, 하이드록시나프토산, 살리실산, 스테아르산, 사이클로헥실설팜산, 퀴닉산, 뮤콘산 등의 산으로 형성된 산 부가염을 포함한다.
염은 단지 예로서, 비독성 유기 또는 무기 산의 염, 예컨대 할라이드, 예컨대 클로라이드 및 브로마이드, 설페이트, 포스페이트, 설파메이트, 니트레이트, 아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 트리클로로아세테이트, 프로피오네이트, 헥사노에이트, 사이클로펜틸프로피오네이트, 글리콜레이트, 글루타레이트, 피루베이트, 락테이트, 말로네이트, 석시네이트, 소르베이트, 아스코르베이트, 말레이트, 말레에이트, 푸마레이트, 타르트레이트, 시트레이트, 벤조에이트, 3-(4-하이드록시벤조일)벤조에이트, 피크레이트, 신나메이트, 만델레이트, 프탈레이트, 라우레이트, 메탄설포네이트(메실레이트), 에탄설포네이트, 1,2-에탄-디설포네이트, 2-하이드록시에탄설포네이트, 벤젠설포네이트(베실레이트), 4-클로로벤젠설포네이트, 2-나프탈렌설포네이트, 4-톨루엔설포네이트, 캄포레이트, 캄포설포네이트, 4-메틸바이사이클로[2.2.2]-옥트-2-엔-1-카복실레이트, 글루코헵토네이트, 3-페닐프로피오네이트, 트리메틸아세테이트, 3차-부틸아세테이트, 라우릴 설페이트, 글루코네이트, 벤조에이트, 글루타메이트, 하이드록시나프토에이트, 살리실레이트, 스테아레이트, 사이클로헥실설파메이트, 퀴네이트, 뮤코네이트 등을 추가로 포함한다.
염기 부가 염을 형성하기 위해 사용될 수 있는 무기 염기의 예는 금속 수산화물, 예컨대 수산화 리튬, 수산화 나트륨 및 수산화 칼륨; 금속 아미드, 예컨대 리튬 아미드 및 나트륨 아미드; 금속 카보네이트, 예컨대 리튬 카보네이트, 나트륨 카보네이트, 및 칼륨 카보네이트; 및 암모늄 염기, 예컨대 수산화 암모늄 및 탄산 암모늄을 포함하나, 이로 제한되지 않는다.
염기 부가 염을 형성하는 데 사용될 수 있는 유기 염기의 예는 금속 알콕사이드, 예컨대 리튬 메톡사이드, 나트륨 메톡사이드, 칼륨 메톡사이드, 리튬 에톡사이드, 나트륨 에톡사이드, 칼륨 에톡사이드, 및 칼륨 3차-부톡사이드를 포함하는, 리튬, 나트륨, 및 칼륨 알콕사이드; 4차 암모늄 하이드록사이드, 예컨대 콜린 하이드록사이드; 및 아민(즉, 알킬아민, 알케닐아민, 알키닐아민 및 지환족아민), 헤테로사이클릭 아민, 아릴아민, 헤테로아릴아민, 염기성 아미노산, 아미노 당 및 폴리아민을 포함하나 이로 제한되지 않는 아민을 포함한다.
본 발명의 구체예에 따르면, 염기는 4차 암모늄 하이드록사이드일 수 있으며, 여기서 4차 암모늄 이온의 하나 이상의 알킬 기는 하나 이상의 적합한 치환기로 임의로 치환된다. 바람직하게는, 적어도 하나의 알킬 기는 하나 이상의 하이드록실 기로 치환된다. 본 발명에 따라 사용될 수 있는 4차 암모늄 하이드록사이드의 비제한적인 예는 콜린 하이드록사이드, 트리메틸에틸암모늄 하이드록사이드, 테트라메틸암모늄 하이드록사이드를 포함하고, 바람직하게는 콜린 하이드록사이드이다. 본 발명의 구체예에 따르면, 알킬아민 염기는 치환 또는 비치환될 수 있다. 본 발명에 따라 사용될 수 있는 비치환된 알킬 아민 염기의 비제한적인 예는 메틸아민, 에틸아민, 디에틸아민 및 트리에틸아민을 포함한다. 치환된 알킬아민 염기는 바람직하게는 하나 이상의 하이드록실 기, 및 바람직하게는 1 내지 3개의 하이드록실 기로 치환된다. 본 발명에 따라 사용될 수 있는 치환된 알킬 아민 염기의 비제한적인 예는 2-(디에틸아미노)에탄올, N,N-디메틸에탄올아민(데아놀(deanol)), 트로메타민, 에탄올아민 및 디올아민을 포함한다.
특정 경우에, 묘사된 치환기는 광학 및/또는 입체이성질현상(stereoisomerism)에 기여할 수 있다. 분자식은 동일하지만 원자 결합의 성질 또는 순서 또는 공간에서 원자의 배열이 다른 화합물을 "이성질체"라고 한다. 공간에서 원자 배열이 다른 이성질체를 "입체 이성질체"라고 한다. 서로 거울상이 아닌 입체이성질체를 "부분 입체이성질체"라고 하며, 서로 겹쳐지지 않는 거울상인 입체이성질체를 "거울상 이성질체"라고 한다. 화합물이 비대칭 중심을 가질 때, 예를 들어 4개의 상이한 기에 결합되는 경우 한 쌍의 거울상 이성질체가 가능하다. 거울상 이성질체는 비대칭 중심의 절대 배열을 특징으로 할 수 있으며, 칸(Cahn) 및 프렐로그(Prelog)의 규칙에 따라 (R) 또는 (S)로 지정되거나(Cahn et al., 1966, Angew. Chem. 78: 413-447, Angew. Chem., Int. Ed. Engl. 5: 385-414 (errata: Angew. Chem., Int. Ed. Engl. 5:511); Prelog and Helmchen, 1982, Angew. Chem. 94: 614-631, Angew. Chem. Internat. Ed. Eng. 21: 567-583; Mata and Lobo, 1993, Tetrahedron: Asymmetry 4: 657-668), 분자가 편광면을 회전하는 방식에 의해 특징될 수 있고, 좌회전성(dextrorotatory) 또는 우회전성(levorotatory)(즉, 각각 (+)- 또는 (-)- 이성질체로서)으로 지정된다. 키랄 화합물은 개별 거울상 이성질체로서 또는 이들의 혼합물로서 존재할 수 있다. 동일한 비율의 거울상 이성질체를 포함하는 혼합물을 "라세미 혼합물"이라고 한다.
특정 구체예에서, 본원에 개시된 화합물은 하나 이상의 비대칭 중심을 가질 수 있으며; 따라서 이러한 화합물은 개별 (R)- 또는 (S)-거울상 이성질체 또는 이들의 혼합물로서 생성될 수 있다. 달리 지시되지 않는 한, 예를 들어 화학식의 임의의 위치에서 입체 화학의 지정에 의해, 본 명세서 및 청구 범위에서 특정 화합물의 설명 또는 명명은 개별 거울상 이성질체 및 이들의 혼합물, 라세미체 또는 기타를 모두 포함하도록 의도된다. 입체 화학의 결정 및 입체 이성질체의 분리 방법은 당업계에 잘 알려져 있다.
특정 구체예에서, 본원에 개시된 화합물은 "입체 화학적으로 순수"하다. 입체 화학적으로 순수한 화합물은 당업자에 의해 "순수한" 것으로 인식될 수준의 입체 화학적 순도를 갖는다. 물론, 이 순도 수준이 100% 미만일 수 있다. 특정 구체예에서, "입체 화학적으로 순수한"은 대체 이성질체가 실질적으로 없는, 즉 적어도 약 85% 이상인 화합물을 지칭한다. 특정 구체예에서, 화합물은 적어도 약 85%, 약 90%, 약 91%, 약 92%, 약 93%, 약 94%, 약 95%, 약 96%, 약 97%, 약 98%, 약 99%, 약 99.5% 또는 약 99.9% 다른 이성질체가 없다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "대상체" 및 "환자"는 본원에서 상호 교환 가능하게 사용된다. 용어 "대상체" 및 "대상체들"은 인간을 지칭한다. 일 구체예에서, 대상체는 개 또는 고양이와 같은 반려 동물이다. 추가 구체예에서, 대상체는 양, 소, 말, 염소, 어류, 돼지 또는 사육 가금(예를 들어, 닭, 칠면조, 오리 또는 거위)과 같은 농업에 중요한 동물이다. 또 다른 구체예에서, 대상체는 사이노몰구스 원숭이와 같은 원숭이, 침팬지 및 인간 또는 비영장류 동물과 같은 영장류이다.
또한, 화학식(I)로 표시되는 화합물의 약학적으로 허용되는 프로드러그도 본 발명에 포함된다. 약학적으로 허용되는 프로드러그는 용매 분해에 의해 또는 생리적 조건 하에서 아미노 기, 하이드록실 기, 카복실 기 등으로 전환될 수 있는 기를 갖는 화합물을 지칭한다. 프로드러그를 형성하는 기의 예는 문헌(Prog. Med., 5, 2157-2161 (1985) 또는 "Pharmaceutical Research and Development" (Hirokawa Publishing Company, 1990), vol. 7, Drug Design, 163-198)에 기술된 것과 같은 것들을 포함한다. 용어 프로드러그는 환자에게 투여시 활성 화합물을 제공하는 화합물의 임의의 약학적으로 허용되는 형태를 기술하기 위해 명세서 전반에 걸쳐 사용된다. 약학적으로 허용되는 프로드러그는 본 발명의 화합물을 형성하기 위해 숙주에서 대사되는, 예를 들어 가수 분해되거나, 산화되는 화합물을 지칭한다. 프로드러그의 전형적인 예는 활성 화합물의 작용성 모이어티에 생물학적으로 불안정한 보호기를 갖는 화합물을 포함한다. 프로드러그는 산화되거나, 환원되거나, 아민화되거나, 탈아민화되거나, 하이드록실화되거나, 탈하이드록실화되거나, 가수분해되거나, 탈가수분해되거나, 알킬화되거나, 탈알킬화되거나, 아실화되거나, 탈아실화되거나, 인산화되거나, 탈인산화되어 활성 화합물을 생성할 수 있는 화합물을 포함한다.
본 발명은 하나 이상의 원자가 동일한 원자 번호를 갖지만 일반적으로 자연에서 발견되는 원자 질량 또는 질량 번호와 다른 원자 질량 또는 질량 번호를 갖는 원자로 치환되는 본 발명의 모든 약학적으로 허용되는 동위 원소 표지된 화합물을 포함한다. 본 발명의 화합물에 포함시키기에 적합한 동위 원소의 예는 수소, 2H 및 3H, 탄소, 예컨대 11C, 13C 및 14C, 염소, 예컨대 36Cl, 불소, 예컨대 18F, 아이오드, 예컨대 123I 및 125I, 질소, 예컨대 13N 및 15N, 산소, 예를 들어, 15O, 17O 및 18O, 인, 예컨대 32P, 및 황, 예컨대 35S의 동위 원소를 포함한다. 방사성 동위 원소를 포함하는 것과 같은 본 발명의 특정 동위 원소 표지된 화합물은 약물 또는 기질 조직 분포 연구에 유용할 수 있다. 방사성 동위 원소 삼중 수소, 즉 3H 및 탄소-14, 즉 14C는 혼입의 용이성 및 즉시 검출 수단을 고려하여 이러한 목적에 특히 유용하다. 중수소, 즉 2H와 같은 더 무거운 동위 원소로의 치환은 더 큰 대사 안정성, 예를 들어 증가된 생체 내 반감기 또는 감소된 투여량 요건으로 인한 특정 치료 이점을 제공할 수 있으며, 따라서, 일부 상황에서 바람직할 수 있다. 11C, 18F, 15O 및 13N과 같은 양전자 방출 동위 원소로 치환하는 것은 기질 수용체 점유를 조사하기 위한 양전자 방출 지형(PET) 연구에서 유용할 수 있다. 본 발명의 동위 원소 표지된 화합물은 일반적으로 당업자에게 공지된 통상적인 기술에 의해 또는 이전에 사용된 비표지된 시약 대신 적절한 동위 원소 표지된 시약을 사용하여 첨부된 실시예 및 제법에 기재된 것과 유사한 공정에 의해 제조될 수 있다.
조성물 및 투여 방법
본원에 개시된 방법에 사용된 화학식(I)의 화합물은 적절한 경우, 단독으로 사용되거나, 하나 이상의 상용성이고, 수의학적 또는 약학적으로 허용되는 담체, 예컨대 희석제 또는 애주번트, 또는 다른 제제와 함께 조합된 형태로 사용되는 염의 형태로 적어도 하나의 화학식(I)의 화합물을 포함하는 수의학적 또는 약학적 조성물을 사용하여 특정 구체예에서 투여될 수 있다. 화학식(I)의 유도체 또는 이의 염, 및 허용되는 부형제, 담체 또는 희석제를 포함하는 조성물이 제공된다. 조성물은 또한 경구 제형, 주사 가능한 제형 및 국소, 피부 또는 피하 제형을 포함하지만 이에 제한되지 않는 다양한 형태일 수 있다.
조성물은 예를 들어, 식이 보충제, 트로키, 로젠지, 츄어블, 정제, 경질 또는 연질 캡슐, 에멀젼, 수성 또는 유성 현탁액, 수성 또는 유성 용액, 분산성 분말 또는 과립, 시럽 또는 엘릭서와 같은 경구 사용에 적합한 형태일 수 있다. 경구용으로 의도된 조성물은 수의학 또는 약학적 조성물의 제조를 위해 당업계에 공지된 임의의 방법에 따라 제조될 수 있으며, 이러한 조성물은 우아하고 맛있는 제제를 제공하기 위해 감미제, 쓴맛 첨가제, 향미제, 착색제 및 보존제로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 제제를 함유할 수 있다.
로젠지는 구강내 패시브 인큐베이션(passive incubation)에 의해 또는 적극적으로 빨거나 씹어 구강 내에서 서서히 용해되거나 붕해되도록 의도된 하나 이상의 활성 성분을 포함하는 고체 조성물이다. 약물이 협측 또는 식도 내벽을 통해 흡수되거나 삼켜지는 경우 전신 효과에 사용할 수 있다. 특히, 연질 로젠지는 씹거나 입안에서 서서히 녹게 될 수 있다. 이러한 투여 형태는 풍미가 있는 이점이 있어 인간 및 동물 환자 모두에게 투여하기 용이하고, 변경이 용이하고 환자 특이적일 수 있는 포뮬라를 갖고; 정확한 양의 활성 성분을 구강 및 소화 기관에 전달할 수 있도록 하고; 약물이 장기간 동안 구강 또는 식도강과의 접촉을 유지하도록 한다.
정제는 정제의 제조에 적합한 비독성의 약학적으로 허용되는 부형제와 혼합하여 활성 성분을 함유할 수 있다. 이러한 부형제는 예를 들어 불활성 희석제, 예컨대 탄산 칼슘, 탄산 나트륨, 락토스, 인산 칼슘 또는 인산 나트륨일 수 있고; 과립화 및 붕해제, 예를 들어, 옥수수 전분 또는 알긴산; 결합제, 예를 들어 전분, 젤라틴 또는 아카시아, 및 윤활제, 예를 들어 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산 또는 탈크일 수 있다. 정제는 코팅되지 않거나, 위장관에서 붕해 및 흡수를 지연시켜 장기간에 걸쳐 지속적인 작용을 제공하기 위해 공지된 기술에 의해 코팅될 수 있다.
경구용 제형은 경질 젤라틴 캡슐일 수 있으며, 여기서 활성 성분은 불활성 고체 희석제, 예를 들어 탄산 칼슘, 인산 칼슘 또는 카올린과 혼합된다. 캡슐은 또한 연질 젤라틴 캡슐일 수 있으며, 여기서 활성 성분은 물 또는 혼화성 용매, 예컨대 프로필렌 글리콜, PEG 및 에탄올, 또는 오일 매질, 예를 들어 땅콩유, 액체 파라핀 또는 올리브유와 혼합된다.
또한, 조성물은 수중유 또는 유중수 에멀젼의 형태일 수 있다. 오일상은 식물성 오일, 예를 들어 올리브유 또는 아라키스 오일, 또는 미네랄 오일, 예를 들어 액체 파라핀 또는 이들의 혼합물일 수 있다. 적합한 유화제는 자연 발생 인지질, 예를 들어, 대두, 렉시틴 및 지방산 및 헥시톨 무수물로부터 유도된 에스테르 또는 부분 에스테르, 예를 들어 소르비탄 모노올레이트, 및 상기 부분 에스테르와 에틸렌 옥사이드의 축합 생성물, 예를 들어, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레이트일 수 있다. 에멀젼은 또한 감미제, 쓴맛 첨가제, 향미제 및 방부제를 포함할 수 있다.
제형의 일 구체예에서, 조성물은 마이크로에멀젼의 형태이다. 마이크로에멀젼은 액체 담체 비히클로서 매우 적합하다. 마이크로에멀젼은 수성상, 오일상, 계면 활성제 및 보조 계면 활성제를 포함하는 4차 시스템이다. 마이크로에멀젼은 반투명하고 등방성 액체이다. 마이크로에멀젼은 오일상 중 수성상의 미세점적의 안정한 분산액 또는 반대로 수성상 중 오일상의 미세점적을 포함한다. 이러한 미세점적의 크기는 200 nm 미만(에멀젼의 경우 1000 내지 100,000nm)이다. 계면 필름은 계면 활성(SA) 분자와 공동 표면 활성(Co-SA) 분자가 교대로 포함되어 계면 장력을 낮춤으로써 마이크로에멀젼이 자발적으로 형성되게 한다. 오일상의 일 구체예에서, 오일상은 미네랄 또는 식물성 오일로부터, 불포화 폴리글리코실화 글리세라이드로부터 또는 트리글리세리드로부터, 또는 대안적으로 이러한 화합물의 혼합물로부터 형성될 수 있다. 오일상의 일 구체예에서, 오일상은 트리글리세라이드를 포함하고; 오일상의 다른 구체예에서, 트리글리세라이드는 중쇄 트리글리세라이드, 예를 들어 C8-C10 카프릴/카프릭 트리글리세리드이다. 또 다른 구체예에서, 오일상은 약 2 내지 약 15%; 약 7 내지 약 10%; 및 약 8 내지 약 9% v/v의 마이크로에멀젼으로 이루어진 군으로부터 선택된 % v/v 범위를 나타낼 것이다. 수성상은 예를 들어 물 또는 글리콜 유도체, 예컨대 프로필렌 글리콜, 글리콜 에테르, 폴리에틸렌 글리콜 또는 글리세롤을 포함한다. 글리콜 유도체의 일 구체예에서, 글리콜은 프로필렌 글리콜, 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르, 디프로필렌 글리콜 모노에틸 에테르 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일반적으로, 수성상은 마이크로에멀젼에서 약 1 내지 약 4% v/v의 비율을 나타낼 것이다. 마이크로에멀젼용 계면 활성제는 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르, 디프로필렌 글리콜 모노메틸 에테르, 폴리글리콜화 C8-C10 글리세라이드 또는 폴리글리세릴-6 디올레이트를 포함한다. 이러한 계면 활성제 외에도 보조 계면 활성제는 에탄올 및 프로판올과 같은 단쇄 알코올을 포함한다. 일부 화합물은 상기에서 논의된 세 가지 성분, 예를 들어 수성상, 계면 활성제 및 보조 계면 활성제에 공통적이다. 그러나, 동일한 제형의 각 성분에 대해 다른 화합물을 사용하는 것은 실무자의 기술 수준 내에 있다. 계면 활성제/보조 계면 활성제의 양에 대한 일 구체예에서, 계면 활성제에 대한 보조 계면활성제 비율은 약 1/7 내지 약 1/2일 것이다.
보조 계면 활성제의 양에 대한 또 다른 구체예에서, 마이크로에멀젼에 약 25 내지 약 75% v/v의 계면 활성제 및 약 10 내지 약 55% v/v의 보조 계면 활성제가 있을 것이다.
오일성 현탁액은 식물성 오일, 예를 들어 아타치스 오일, 올리브유, 참기름 또는 코코넛 오일 또는 액체 파라핀과 같은 미네랄 오일에 활성 성분을 현탁시킴으로써 제형화될 수 있다. 오일성 현탁액은 증점제, 예를 들어 밀랍, 경질 파라핀 또는 세틸 알코올을 함유할 수 있다. 감미제, 예컨대 수크로스, 사카린 또는 아스파탐, 쓴맛 첨가제 및 향미제를 첨가하여 맛이 좋은 경구 제제를 제공할 수 있다. 이러한 조성물은 항산화제, 예컨대 아스코르브산 또는 그 밖의 공지된 보존제를 첨가하여 보존할 수 있다.
수성 현탁액은 수성 현탁액의 제조에 적합한 부형제와 혼합된 활성 물질을 함유할 수 있다. 이러한 부형제는 현탁제, 예를 들어 나트륨 카복시메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 하이드록시프로필메틸셀룰로스, 나트륨 알기네이트, 폴리비닐피롤리돈, 트라가칸트 검 및 아카시아 검이고; 분산제 또는 습윤제는 천연 인지질, 예를 들어, 레시틴 또는 알킬렌 옥사이드와 지방산의 축합 생성물, 예를 들어, 폴리옥시에틸렌 스테아레이트, 또는 에틸렌 옥사이드와 장쇄 지방족 알코올의 축합 생성물, 예를 들어, 헵타데카에틸렌옥시세타놀, 지방산 및 헥시톨로부터 유도된 부분 에스테르와 에틸렌 옥사이드의 축합 생성물, 예컨대 폴리옥시에틸렌 소르비톨 모노올레이트, 또는 에틸렌 옥사이드와, 지방산 및 헥시톨 무수물로부터 유도된 부분 에스테르의 축합 생성물, 예를 들어, 폴리에틸렌 소르비탄 모노올레이트일 수 있다. 수성 현탁액은 또한 상기 기재된 것들과 같은, 하나 이상의 보존제, 예를 들어 에틸, 또는 n-프로필, p-하이드록시벤조에이트, 하나 이상의 착색제, 하나 이상의 향미제, 및 하나 이상의 감미제 및/또는 쓴맛 첨가제를 함유할 수 있다.
물의 첨가에 의한 수성 현탁액의 제조에 적합한 분산성 분말 및 과립은 분산제 또는 습윤제, 현탁제 및 하나 이상의 보존제와 혼합하여 활성 성분을 제공한다. 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁제는 이미 상기에서 언급한 것들에 의해 예시된다. 예를 들어, 감미제, 쓴맛 첨가제, 향미제 및 착색제와 같은 추가 부형제가 또한 존재할 수 있다.
시럽 및 엘릭서는 감미제, 예를 들어 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 소르비톨 또는 수크로스와 함께 제형화될 수 있다. 이러한 제형은 또한 완화제, 보존제, 향미제(들) 및 착색제(들)를 함유할 수 있다.
조성물은 멸균 주사 가능한 수성 또는 유성 현탁액의 형태일 수 있다. 이 현탁액은 상기 언급된 적절한 분산제 또는 습윤제 및 현탁제를 사용하여 공지된 기술에 따라 제형화될 수 있다. 멸균 주사 가능한 제제는 또한 예를 들어 1,3-부탄 디올 중의 용액으로서 비독성 비경구적으로 허용되는 희석제 또는 용매 중의 멸균 주사 가능한 용액 또는 현탁액일 수 있다. 사용할 수 있는 비히클 및 용매에는 물, 링거 용액 및 등장성 염화나트륨 용액이 있다. 공용매, 예컨대 에탄올, 프로필렌 글리콜 또는 폴리에틸렌 글리콜이 또한 사용될 수 있다. 보존제, 예컨대 페놀 또는 벤질 알코올이 사용될 수 있다.
또한, 무균 고정 오일은 일반적으로 용매 또는 현탁 매질로서 사용된다. 이를 위해, 합성 모노글리세라이드 또는 디글리세라이드를 포함하여 임의의 완하성 고정 오일(bland fixed oil)이 사용될 수 있다. 또한, 지방산, 예컨대 올레산은 주사제의 제조에 사용된다.
국소, 피부 및 피하 제형은 에멀젼, 크림, 연고, 젤 또는 페이스트가 포함할 수 있다.
본 발명에서 사용될 수 있는 유기 용매는 아세틸트리부틸 시트레이트, 지방산 에스테르, 예컨대 디메틸 에스테르, 디이소부틸 아디페이트, 아세톤, 아세토니트릴, 벤질 알코올, 부틸 디글리콜, 디메틸아세트아미드, 디메틸포름아미드, 디프로필렌 글리콜 n-부틸 에테르, 에탄올, 이소프로판올, 메탄올, 에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르, 에틸렌 글리콜 모노메틸 에테르, 모노메틸아세트아미드, 디프로필렌 글리콜 모노메틸 에테르, 액체 폴리옥시에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 2-피롤리 돈(예를 들어, N-메틸피롤리돈), 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르, 에틸렌 글리콜 및 디에틸 프탈레이트, 또는 이들 용매 중 적어도 두 개의 혼합물을 포함하나 이로 제한되지 않는다.
비히클 또는 희석제로서, 본 발명의 조성물은 식물유, 예컨대 비제한적으로 대두유, 땅콩유, 피마자유, 옥수수유, 목화유, 올리브유, 포도씨유, 해바라기유 등; 미네랄 오일, 예컨대 비제한적으로 페트롤라툼, 파라핀, 실리콘 등; 지방족 또는 사이클릭 탄화수소 또는 대안적으로, 예를 들어 중쇄(예를 들어, C8-C12) 트리글리세라이드를 포함할 수 있다.
투여 형태는 약 0.5 mg 내지 약 5 g의 활성제를 함유할 수 있다.
본 발명의 한 구체예에서, 활성제는 약 0.05 내지 10 중량/부피%의 농도로 제형에 존재한다.
화학식(I)의 화합물은 그 자체로 또는 조합으로서 그것의 제제 또는 제형의 형태로 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 화학식(I)의 화합물은 예를 들어 활성을 증가시키기 위해 동일한 활성 영역을 갖는 하나 이상의 제제와, 또는 예를 들어 활성 범위를 넓기기 위해 다른 활성 영역을 갖는 물질과 조합될 수 있다. 화학식(I)의 화합물은 JAK 억제제로서 활성을 갖는 것으로 밝혀졌다. 따라서, 본 발명의 화합물은 또한 JAK 활성을 억제하는 다른 제제와 조합될 수 있다. 이러한 JAK 억제제는 소분자, 핵산, 예를 들어, JAK 안티센스 핵산, 아미노산, 펩티드, 탄수화물 및 항-JAK 항체를 포함할 수 있다. 바람직하게는, 이러한 제제는 약학적으로 허용되는 전달 비히클 또는 담체와 조합된다. JAK 항체의 예는 예를 들어, 폴리클로날, 모노클로날, 인간화, 항-이디오타입(anti-idiotypic), 키메라 또는 단쇄 항체, Fab, F(ab')2 및 Fab 발현 라이브러리 단편, scFV 분자 및 이의 에피토프 결합 단편을 포함할 수 있다. JAK 유전자 또는 mRNA에 대한 안티센스 올리고뉴클레오타이드는 그 발현을 개시하기 위해 표준 기술에 따라 제조된다(예를 들어, Agrawal et al., Methods in Molecular Biology: Protocols for Oligonucleotides and Analogs, Vol. 20, (1993) 참조). 항-JAK 항체의 경우, 바람직한 투여량은 일반적으로 0.2 mg/kg 내지 20 mg/kg 체중이다. 일반적으로, 부분 인간화 항체와 완전 인간 항체는 다른 항체보다 인체 내에서 반감기가 더 길다. 따라서, 더 낮은 투여량과 덜 빈번한 투여가 가능하다. 지질화와 같은 변형은 항체를 안정화하고 흡수 및 조직 침투를 향상시키는 데 사용될 수 있다. 항체의 지질화 방법은 문헌(Cruikshank et al., J. Acquired Immune Deficiency Syndromes Hum. Retrovirol. 14: 193, (1997))에 기술되어 있다.
본 발명에 따른 화학식(I)의 화합물은 포유 동물 면역계를 조절하는 하나 이상의 제제 또는 항염증제와 조합될 수 있다. 이들 제제는 사이클로스포린 A, 예를 들어, Sandimmune® 또는 Neoral®, 라파마이신(rapamycin), FK-506(타크롤리무스(tacrolimus)), 레플루노마이드(leflunomide), 데옥시스페르구알린(deoxyspergualin), 마이코페놀레이트(mycophenolate), 예를 들어, Cellcept®, 아자티오프린, 예를 들어, Imuran®, 다클리주맙(daclizumab), 예를 들어, Zenapax®, OKT3, 예를 들어, Orthocolone®, AtGam, 아스피린, 아세트아미노펜, 이부프로펜, 나프록센, 피록시캄 및 항염증 스테로이드, 예를 들어, 프레드니솔론 또는 덱사메타손을 포함할 수 있지만, 이에 제한되지 않는다. 이들 제제는 동일하거나 상이한 투여 경로를 통해, 그리고 당업자에게 공지된 표준 제약 관행에 따라 동일하거나 상이한 투여 일정으로 동일하거나 별개의 투여 형태의 일부로서 투여될 수 있다.
인간 또는 다른 포유 동물에게 전달하기 위한 화학식(I)의 화합물을 포함하는 약학적 제제는 바람직하게는 단위 투여 형태이고, 여기서 제제는 적절한 양의 활성 성분을 함유하는 단위 용량으로 세분된다. 단위 투여 형태는 바이알 또는 앰플에 포장된 정제, 캡슐 및 분말과 같은 개별 양의 제제를 포함하는 포장된 제제일 수 있다. 또한, 단위 투여 형태는 캡슐, 정제 또는 로젠지 자체일 수 있거나, 적합한 수의 포장된 형태의 이것들 중 어느 하나일 수 있다.
단위 용량 제제에서 활성 성분의 양은 특정 적용 및 활성 성분의 효능에 따라 약 0.1 mg 내지 약 1000 mg에서 달라지거나 조정될 수 있다. 요망하는 경우, 조성물은 또한 다른 상용성의 치료제를 함유할 수 있다.
인간 또는 다른 포유류의 알레르기성 피부염 및 아토피성 피부염과 관련된 소양증의 치료 또는 완화를 위한 치료 용도에서, 치료 방법에 사용되는 화합물은 간격 당 약 0.1 mg/kg 내지 약 100 mg/g, 간격 당 약 0.1 mg/kg 내지 약 50.0 mg/kg, 간격 당 약 0.1 mg/kg 내지 약 10.0 mg/kg, 간격 당 약 0.1 mg/kg 내지 약 5.0 mg/kg, 간격 당 약 0.1 mg/kg 내지 약 2.5 mg/kg, 간격 당 약 0.1 mg/kg 내지 약 2.0 mg/kg, 간격 당 약 0.1 mg/kg 내지 약 1.0 mg/kg, 간격 당 약 0.4 mg/kg 내지 약 1.0 mg/kg 간격 당, 또는 간격 당 약 0.4 mg/kg 내지 약 0.6 mg/kg의 초기 용량으로 투여된다. 바람직한 간격은 일별, 주별, 월별, 분기별, 반년별 또는 연별일 수 있다. 투여량은 환자의 요구 사항, 예를 들어 치료할 인간 또는 포유 동물의 크기, 치료할 상태의 중증도, 투여 경로 및 사용되는 화합물(들)의 효능에 따라 달라질 수 있다. 특정 상황에 대한 적절한 투여량 및 투여 경로의 결정은 실무자의 기술 내에 있다. 일반적으로, 치료는 화합물의 최적 용량보다 적은 용량으로 시작되며, 특정 상황의 조건 하에서 최적의 효과에 도달할 때까지 조금씩 증가할 수 있다. 편의상, 총 일일 투여량은 요망하는 경우 하루 동안 부분적으로 나누어 투여될 수 있다.
치료 용도에서, 화학식(I)의 화합물은 루푸스, 다발성 경화증, 류마티스 관절염, 건선, I형 당뇨병, 및 당뇨병 합병증, 암, 천식, 아토피성 피부염, 자가 면역 질환, 갑상선 질환, 궤양성 대장염, 크론병, 알츠하이머병, 백혈병, 골관절염, 소양증 조절, 만성 호흡기 질환 및 면역억제/면역조절이 바람직한 다른 징후를 치료하는 방법을 위한 약제의 제조에 유용하다.
화학식(I)의 화합물은 특히 수의학, 축산 및 특히 개와 고양이와 같은 반려 동물, 말, 가축 및 가금을 포함한 온혈 척추 동물 분야에서 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물, 이의 입체 이성질체 및 이의 수의학적 또는 약학적으로 허용되는 염, 및 본 발명의 화합물을 적어도 하나의 다른 수의학적 제제와 함께 포함하는 조성물은 반려 동물, 특히 개 및 고양이, 가축 및 조류의 소양증 및 아토피 성 피부염의 조절에 특히 가치가 있다.
본 발명의 임의의 화합물, 또는 본 발명의 화합물과, 임의적으로 적어도 하나의 추가 수의학적 제제의 적합한 조합물은 동물에게 직접 투여되고/거나 이를 동물이 거주하는 국소 환경(예컨대, 침구, 인클로저 등)에 적용함으로써 간접적으로 투여될 수 있다. 직접 투여는 대상 동물의 피부, 털 또는 깃털을 화합물(들)과 접촉시키거나, 화합물을 동물에 먹이로 주거나 주입하는 것을 포함한다.
본원에 기재된 바와 같은 화학식(I)의 화합물, 이의 입체 이성질체 및 이의 수의학적으로 허용되는 염, 및 적어도 하나의 추가 수의학적 제제와의 조합물은 소양증 및 아토피성 피부염과 관련된 다양한 증상의 치료 및 조절에 가치가 있는 것으로 여겨진다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물을 단독으로 또는 적어도 하나의 추가 수 의학적 제제, 및 임의로 수의학적으로 허용되는 부형제, 희석제 또는 담체와 조합하여 양호한 건강 상태의 동물에게 투여하는 방법으로서, 소양증 및 아토피성 피부염과 관련된 증상을 줄이거나 없애기 위해 상기 동물에 적용하는 것을 포함하는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 표 1에 제시된 화합물을 명시적으로 포함한다. 치료적으로 허용되는 양의 임의의 이들 화합물을 포함하는 조성물도 본 발명의 범위 내에 있다. 조성물은 수의학적으로 허용되는 부형제, 희석제, 담체 또는 이들의 혼합물을 추가로 포함할 수 있다. 이러한 조성물은 소양증 및 아토피성 피부염을 치료 또는 조절하기 위해 이를 필요로 하는 동물에게 투여될 수 있다. 조성물은 본원에 기재된 바와 같이 추가 수의학적 제제를 추가로 포함할 수 있다.
표 1
Figure pct00002
Figure pct00003
실험 절차:
실시예
다음 실시예는 본 발명의 화합물을 제조하기 위한 공정 조건에 대한 보다 상세한 설명을 제공한다. 그러나, 본원에서 완전히 기술되고, 청구 범위에 인용된 바와 같이 본 발명은 하기 제조의 반응식 또는 방식의 세부 사항에 의해 제한되도록 의도되지 않음을 이해해야 한다.
합성
일반적으로, 본 발명의 화합물은 당업자들에게 명백한 임의의 방법에 의해 제조, 분리 또는 수득될 수 있다. 예시적인 제조 방법은 다음 반응식에 의해 예시된다.
반응식 1(예시로서 실시예 1):
Figure pct00004
실시예 1
화합물 1: N-메틸-6-[메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노]스피로[3.3]헵탄-2-설폰아미드
Figure pct00005
중간체 1: 6-(메틸아미노)스피로[3.3]헵탄-2-올. 1 리터 플라스크에 3차-부틸 N-(2-하이드록시스피로[3.3]헵탄-6-일)카바메이트(16.0 g, 70 mmol) 및 톨루엔(200 mL)을 첨가하였다. Red-Al(116 ml, 420 mmol, 톨루엔 중 70%)을 2시간에 걸쳐 적가하고, 내부 온도를 35℃ 미만으로 조절하였다. 첨가 후, 혼합물을 130℃로 서서히 가열하고, 약 4시간 동안 상기 온도에서 교반하였다. 이후, 혼합물을 <5℃로 냉각시켰다. 혼합물을 포화 Na2SO4 용액(~200 mL)을 적가하여 켄칭시켰다. 내부 온도를 20℃ 미만으로 조절하였다. 고체를 여과하고, 물 용액을 DCM(3 X 200 mL)로 추출하였다. 합한 용액을 MgSO4 상에서 건조시켰다. 여과 및 진공 하에서의 농축 후, 점성 오일(9.0 g, 75%)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, METHANOL-d4) δ ppm 1.69 - 1.88 (m, 4 H) 2.09 - 2.37 (m, 8 H) 2.97 - 3.05 (m, 0.5 H) 3.23 - 3.32 (m, 8 H) 3.36 - 3.40 (m, 1 H) 3.42 - 3.48 (m, 1 H) 3.57 - 3.62 (m, 4 H) 3.99 - 4.07 (m, 0.5 H). LCMS (M/Z): 142 (M+H).
Figure pct00006
중간체 2: 6-[메틸-[7-(p-톨릴설포닐)피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]아미노]스피로[3.3]헵탄-2-올.
t-BuOH(140 mL) 중의 6-(메틸아미노)스피로[3.3]헵탄-2-올(8.46 g, ~60 mmol)의 용액에 DIPEA(32 mL, 180 mmol) 및 4-클로로-7-(p-톨릴설포닐)피롤로[2,3-d]피리미딘(18.4 g, 60 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 110℃에서 1일 동안 가열하였다. 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 ISCO 컬럼(EtOAc 및 헵탄으로 용리되는 330 g)에 의해 정제하였다. 농축 후, 오프 화이트 고체(17.0 g, 79.4%)를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.82 (ddd, J=15.03, 10.93, 7.81 Hz, 2 H) 2.06 - 2.24 (m, 5 H) 2.29 - 2.40 (m, 4 H) 3.10 - 3.14 (m, 3 H) 3.18 - 3.27 (m, 1 H) 3.90 - 3.99 (m, 1 H) 4.88 (d, J=6.25 Hz, 1 H) 4.97 (br t, J=8.59 Hz, 1 H) 6.85 (d, J=4.10 Hz, 1 H) 7.39 (m, J=8.00 Hz, 2 H) 7.57 (d, J=4.10 Hz, 1 H) 7.93 (m, J=8.20 Hz, 2 H) 8.19 (s, 1 H); LCMS (M/Z): 413 (M+H).
Figure pct00007
중간체 3: [6-[메틸-[7-(p-톨릴설포닐)피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]아미노]스피로[3.3]헵탄-2-일] 4-메틸벤젠설포네이트. 1 리터 둥근 바닥 플라스크에 6-[메틸-[7-(p-톨릴설포닐)피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]아미노]스피로[3.3]헵탄-2-올(~22.3 g, 54.1 mmol), DCM(200 mL), DMAP(1.31 g, 10.8 mmol), Et3N(15.3 ml, 108.2 mmol), 및 TsCl(11.9 g, 62.2 mmol)을 첨가하였다. LCMS으로 모니터링하면서 약 20시간 동안 실온에서 반응을 수행하였다. 이후, 혼합물을 물(100 mL)로 처리하였다. 수용액을 DCM(100 mL X 2)로 추출하였다. 합한 유기 용액을 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 및 농축 후, 연갈색 고체(38.3 g)를 얻었다. 미정제 물질을 ISCO(330 g 컬럼)에 의해 정제하고 EtOAc 및 헵탄으로 용리하였다. 연황색 고체(29.4 g, 96%)를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm) 1.20 (s, 1 H) 1.99 - 2.25 (m, 7 H) 2.32 (s, 4 H) 2.40 (s, 4 H) 3.09 (s, 3 H) 4.69 (t, J=7.22 Hz, 1 H) 4.92 (s, 1 H) 5.72 (s, 1 H) 6.84 (d, J=4.10 Hz, 1 H) 7.36 - 7.47 (m, 5 H) 7.56 (d, J=4.30 Hz, 1 H) 7.75 (d, J=8.40 Hz, 2 H) 7.92 (d, J=8.40 Hz, 2 H) 8.17 (s, 1 H); LCMS (M/Z): 567 (M+H).
Figure pct00008
중간체 4: S-[6-[메틸-[7-(p-톨릴설포닐)피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]아미노]스피로[3.3]헵탄-2-일] 에탄티오에이트. 화합물 6-[메틸-[7-(p-톨릴설포닐)피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]아미노]스피로[3.3]헵탄-2-일] 4-메틸벤젠설포네이트(29.4 g, ~51.9 mmol)를 함유하는 1-리터 둥근 바닥 플라스크에 DMSO(200 mL) 및 칼륨 티오아세테이트(~33.1 g, 289 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 LCMS로 모니터링하면서 60℃에서 20시간 동안 가열하였다. 이후, 반응물을 5% NaHCO3(200 mL)로 처리하고, EtOAc(3 x 200 mL)로 추출하였다. 합한 유기 용액을 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 및 농축 후. 연갈색 빛의 고체(25.3 g, ~100%)를 얻었다. LCMS(M/Z): 471(M+H). 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 직접 사용하였다.
Figure pct00009
중간체 5: 6-[메틸-[7-(p-톨릴설포닐)피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]아미노]스피로[3.3]헵탄-2-설폰산. 온도계, 부가 깔때기, 및 질소 어댑터가 구비된 1 리터 삼목 플라스크에 S-[6-[메틸-[7-(p-톨릴설포닐)피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]아미노]스피로[3.3]헵탄-2-일] 에탄티오에이트(~9.8 g, ~20 mmol) 및 포름산(80 mL)을 첨가하였다. 이후, H2O2(수중 30%, ~25 mL)를 1.5시간에 걸쳐 첨가하였다. 온도를 35℃ 미만으로 유지하기 위해 필요에 따라 얼음이 있는 수조로 냉각시켰다. 첨가 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 실온에서 30분 동안 교반하였다. 0-5℃로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 35℃ 미만으로 온도를 유지하면서 NaHSO3 및 Na2S2O5(물 중 33%, ~100 mL)을 나누어서 켄칭시켰다. pH = 4-5에 도달할 때까지(내부 온도는 <35℃으로 조절됨) NaOH 수용액(33%)을 0-5℃에서 첨가하였다. 생성된 백색 도체를 여과하고, 밤새 펌프로 건조시켰다. 갈색 고체(~16.6 g, 염 함유, 60% 순도)를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, METHANOL-d4) δ ppm 2.21 - 2.39 (m, 4 H) 2.40 (s, 3 H) 2.42 - 2.50 (m, 3 H) 2.51 - 2.57 (m, 1 H) 3.22 - 3.24 (s, 3 H) 3.51 (quin, J=8.36 Hz, 1 H) 4.92 - 5.01 (m, 1 H) 6.85 (d, J=4.15 Hz, 1 H) 7.37 (d, J=8.54 Hz, 2 H) 7.56 (d, J=4.15 Hz, 1 H) 7.95 - 8.00 (m, 2 H) 8.20 (s, 1 H) 8.42 (s, 2 H, HCO2Na); LCMS (M/Z): 477 (M+H).
Figure pct00010
N-메틸-6-[메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노]스피로[3.3]헵탄-2-설폰아미드,
화합물 1. 중간체 5, 6-[메틸-[7-(p-톨릴설포닐)피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]아미노]스피로[3.3]헵탄-2-설폰산(~476 mg, 미정제, 염 함유, ~0.66 mmol)을 DCM(4 mL) 중에 현탁시켰다. 이후, SOCl2(4 mL)를 첨가한 후, 4 방울의 DMF를 첨가하였다. 이후, 반응 혼합물을 4시간 동안 가열 환류시켰다(가열 블록 온도 55-60℃. 이후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 무수 톨루엔을 상기 용액에 첨가하였다. 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 THF(2 mL) 중에 흡수시키고, 추가의 CH3NH2(THF 중 2M, 4 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. 이후, 반응 혼합물을 물(~10 mL)로 처리하고, EtOAc(3 x 20 mL)로 추출하였다. 용매 제거 후, 잔류물을 C18 ISCO 컬럼(50 g)으로 추가로 정제하고, MeOH 및 물로 용리하였다. 용매 제거 후, 백색 고체(~274 mg, ~85%)를 얻었다. 이소프로판올(4 mL) 및 물(3 mL) 중의 설폰아미드(274 mg, ~ 0.54 mmol)의 용액에 LiOH.H2O(419 mg, 10 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 50-55℃에서 4시간 동안, 그리고 실온에서 밤새 교반하였다. 용매 제거 후, 잔류물을 물(~2 mL) 및 MeOH(~1 mL)에 용해시켰다. 이를 C18 ISCO 컬럼(50 g)으로 정제하고, MeOH 및 물로 용리하였다. 농축 후, 백색 고체(128 mg, 71%)를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, METHANOL-d4) δ ppm 2.27 - 2.42 (m, 4 H) 2.42 - 2.61 (m, 4 H) 2.68 (s, 3 H) 3.27 (s, 3 H) 3.86 (오중항(quin), J=8.25 Hz, 1 H) 5.05 (오중항, J=8.54 Hz, 1 H) 6.61 (d, J=3.51 Hz, 1 H) 7.07 (d, J=3.51 Hz, 1 H) 8.07 (s, 1 H); LCMS (M/Z): 336 (M+H).
유사한 방식으로 진행하여, 하기 화합물을 또한 제조하였다.
실시예 2:
화합물 2: N-에틸-6-[메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노]스피로[3.3]헵탄-2-설폰아미드
Figure pct00011
N-에틸-6-[메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노]스피로[3.3]헵탄-2-설폰아미드 2: 1H NMR (400 MHz, METHANOL-d4) δ ppm 1.15 (t, J=7.22 Hz, 3 H) 2.26 - 2.60 (m, 9 H) 3.07 (q, J=7.22 Hz, 2 H) 3.82 (오중항, J=8.30 Hz, 1 H) 4.99 - 5.13 (m, 1 H) 6.61 (d, J=3.51 Hz, 1 H) 7.08 (d, J=3.71 Hz, 1 H) 8.07 (s, 1 H); LCMS (M/Z): 350 (M+H).
실시예 3:
화합물 3: 6-[메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노]-N-프로필-스피로[3.3]헵탄-2-설폰아미드
Figure pct00012
6-[메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노]-N-프로필-스피로[3.3]헵탄-2-설폰아미드 3: 1H NMR (400 MHz, METHANOL-d4) δ ppm 0.93 (t, J=7.32 Hz, 3 H) 1.53 (sxt, J=7.26 Hz, 2 H) 2.26 - 2.57 (m, 8 H) 2.98 (t, J=7.13 Hz, 2 H) 3.75 - 3.89 (m, 1 H) 4.96 - 5.12 (m, 1 H) 6.61 (d, J=3.71 Hz, 1 H) 7.08 (d, J=3.71 Hz, 1 H) 8.07 (s, 1 H); LCMS (M/Z): 364 (M+H).
실시예 4:
화합물 4: N-이소프로필-6-[메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노]스피로[3.3]헵탄-2-설폰아미드
Figure pct00013
N-이소프로필-6-[메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노]스피로[3.3]헵탄-2-설폰아미드 4: 1H NMR (400 MHz, METHANOL-d4) δ ppm 1.17 (d, J=6.64 Hz, 6 H) 2.23 - 2.60 (m, 8 H) 3.51 (dt, J=13.18, 6.49 Hz, 1 H) 3.72 - 3.87 (m, 1 H) 5.00 - 5.13 (m, 1 H) 6.61 (d, J=3.71 Hz, 1 H) 7.08 (d, J=3.51 Hz, 1 H) 8.07 (s, 1 H); LCMS (M/Z): 364 (M+H).
실시예 5:
화합물 5: N-사이클로프로필-6-[메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노]스피로[3.3]헵탄-2-설폰아미드
Figure pct00014
N-사이클로프로필-6-[메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노]스피로[3.3]헵탄-2-설폰아미드 5: 1H NMR (400 MHz, METHANOL-d4) δ ppm 0.52 - 0.72 (m, 4 H) 2.25 - 2.65 (m, 10 H) 3.93 (오중항, J=8.30 Hz, 1 H) 4.98 - 5.13 (m, 1 H) 6.62 (d, J=3.71 Hz, 1 H) 7.08 (d, J=3.51 Hz, 1 H) 8.07 (s, 1 H); LCMS (M/Z): 362 (M+H).
실시예 6:
화합물 6: 6-[메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노]-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)스피로[3.3]헵탄-2-설폰아미드
Figure pct00015
6-[메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노]-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)스피로[3.3]헵탄-2-설폰아미드 6: 1H NMR (400 MHz, METHANOL-d4) δ ppm 2.24 - 2.61 (m, 8 H) 3.72 (q, J=9.18 Hz, 2 H) 3.84 (오중항, J=8.25 Hz, 1 H) 4.98 - 5.13 (m, 1 H) 6.61 (d, J=3.71 Hz, 1 H) 7.08 (d, J=3.71 Hz, 1 H) 8.07 (s, 1 H); LCMS (M/Z): 404 (M+H).
실시예 7:
화합물 7: N-이소부틸-6-[메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노]스피로[3.3]헵탄-2-설폰아미드
Figure pct00016
N-이소부틸-6-[메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노]스피로[3.3]헵탄-2-설폰아미드 7: 1H NMR (400 MHz, METHANOL-d4) δ ppm 0.92 (d, J=6.83 Hz, 6 H) 1.71 (dt, J=13.47, 6.74 Hz, 1 H) 2.28 - 2.57 (m, 8 H) 2.83 (d, J=6.83 Hz, 2 H) 3.81 (t, J=8.30 Hz, 1 H) 4.98 - 5.15 (m, 1 H) 6.61 (d, J=3.51 Hz, 1 H) 7.08 (d, J=3.71 Hz, 1 H) 8.07 (s, 1 H); LCMS (M/Z): 378 (M+H).
실시예 8:
화합물 8: N-3차-부틸-6-[메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노]스피로[3.3]헵탄-2-설폰아미드
Figure pct00017
N-3차-부틸-6-[메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노]스피로[3.3]헵탄-2-설폰아미드 8: 1H NMR (400 MHz, METHANOL-d4) δ ppm 1.34 (s, 9 H) 2.31 - 2.43 (m, 4 H) 2.47 - 2.61 (m, 4 H) 3.80 (오중항, J=8.29 Hz, 1 H) 5.04 - 5.13 (m, 1 H) 6.65 (d, J=3.66 Hz, 1 H) 7.11 (d, J=3.66 Hz, 1 H) 8.11 (s, 1 H); LCMS (M/Z): 378 (M+H).
실시예 9:
화합물 9: N-사이클로부틸-6-[메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노]스피로[3.3]헵탄-2-설폰아미드
Figure pct00018
N-사이클로부틸-6-[메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노]스피로[3.3]헵탄-2-설폰아미드 9: 1H NMR (400 MHz, METHANOL-d4) δ ppm 1.53 - 1.72 (m, 2 H) 1.99 (ddd, J=10.92, 9.21, 1.83 Hz, 2 H) 2.28 - 2.47 (m, 8 H) 2.48 - 2.56 (m, 3 H) 2.86 (s, 1 H) 3.30 - 3.31 (m, 3 H) 3.73 (t, J=8.29 Hz, 1 H) 3.84 (dd, J=8.78, 7.81 Hz, 1 H) 4.91 - 5.12 (m, 1 H) 6.65 (d, J=3.66 Hz, 1 H) 7.11 (d, J=3.66 Hz, 1 H) 8.11 (s, 1 H); LCMS (M/Z): 376 (M+H).
실시예 10:
화합물 10: N-사이클로펜틸-6-[메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노]스피로[3.3]헵탄-2-설폰아미드
Figure pct00019
N-사이클로펜틸-6-[메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노]스피로[3.3]헵탄-2-설폰아미드 10: 1H NMR (400 MHz, METHANOL-d4) δ ppm 1.46 - 1.64 (m, 5 H) 1.68 - 1.77 (m, 2 H) 1.90 - 2.00 (m, 2 H) 2.33 - 2.44 (m, 4 H) 2.47 - 2.61 (m, 4 H) 3.66 - 3.73 (m, 1 H) 3.84 (오중항, J=8.29 Hz, 1 H) 5.04 - 5.13 (m, 1 H) 6.65 (d, J=3.66 Hz, 1 H) 7.11 (d, J=3.66 Hz, 1 H) 8.11 (s, 1 H); LCMS (M/Z): 390 (M+H).
실시예 11:
화합물 11: N-[2-[메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노]스피로[3.3]헵탄-6-일]벤젠설폰아미드
반응식(예시로서 실시예 11):
Figure pct00020
Figure pct00021
중간체 1: 3차-부틸 N-[6-(메틸아미노)스피로[3.3]헵탄-2-일]카바메이트. THF(50 mL) 중의 3차-부틸 N-(2-옥소스피로[3.3]헵탄-6-일)카바메이트(2.08 g, 9.2 mmol)의 용액에 MeNH2(13 mL, 26 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 3시간 동안 약 -20℃에서 교반한 후, 주말 동안 실온에서 교반하였다. 약 -20℃로 냉각시키고, 2시간 동안 교반반 후, NaBH(OAc)3(6.32 g, 30 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 교반하고, 10% NaHCO3(30 mL)로 처리하였다. 이후, 혼합물을 pH= ~11까지 10% NaOH로 처리하였다. 혼합물을 DCM(3 X 40 mL)로 추출하였다. 합한 유기 용액을 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 및 농축 후, 생성물을 무색 오일(~2.40 g, 100%)로서 얻었다. LCMS(M/Z): 241(M+H). 물질을 정제없이 다음 단계에 직접 사용하였다.
Figure pct00022
중간체 2: 3차-부틸 N-[2-[메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노]스피로[3.3]헵탄-6-일]카바메이트. 마이크로웨이브 바이알에 3차-부틸 N-[6-(메틸아미노)스피로[3.3]헵탄-2-일]카바메이트(0.96 g, 4.0 mmol, 미정제), 4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(0.61 g, 4.0 mmol), DIPEA(1.03 mL, 8.0 mmol), 및 CH3CN(6 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 1시간 동안 마이크로웨이브(75W 및 250 psi)에서 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 방치되게 하였다. 고체(생성물)를 여과하고, CH3CN로 세척하였다. 여액을 농축시키고, 진공 건조시켰다. 합한 고형물은 오프 화이트 고체(~ 0.66 g, 46%)였다. 1H NMR (400 MHz, METHANOL-d4) δ ppm 1.41 (s, 9 H) 1.89 - 2.08 (m, 2 H) 2.20 - 2.37 (m, 4 H) 2.38 - 2.57 (m, 2 H) 3.27 (s, 3 H) 3.94 (br. s., 1 H) 4.97 - 5.15 (m, 1 H) 6.60 (d, J=3.71 Hz, 1 H) 7.07 (d, J=3.71 Hz, 1 H) 8.07 (s, 1 H); LCMS (M/Z): 358 (M+H).
Figure pct00023
중간체 3: N2-메틸-N2-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)스피로[3.3]헵탄-2,6-디아민. 3차-부틸 N-[2-[메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노]스피로[3.3]헵탄-6-일]카바메이트(~18 mg, 0.05 mmol)를 함유하는 40-mL 바이알에 MeOH(0.5 mL)를 첨가한 후, 디옥산 중 4M HCl(1 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 농축 후, 생성물을 백색 고체(~13 mg, ~89%)로서 얻었다. LCMS(M/Z): 258(M+H). 혼합물을 정제없이 직접 사용하였다.
Figure pct00024
N-[2-[메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노]스피로[3.3]헵탄-6-일]벤젠설폰아미드 11. N2-메틸-N2-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)스피로[3.3]헵탄-2,6-디아민(~13 mg, 0.051 mmol)을 함유하는 40-mL 바이알에 DMF(1.5 mL), DMAP(~6.1 mg, 0.050 mmol), DIPEA(~87 ul, 0.50 mmol), 및 PhSO2Cl(0.13 mL DMF 중 ~13 mg, 0.075 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 LCMS에 의해 모니터링하면서, 실온에서 30분 동안 교반하였다. 추가 30분 후, 혼합물을 물(0.2 mL)로 처리하고, DIPEA를 진공 하에서 제거하고, 잔류 DMF 용액을 MeOH 및 물로 용리되는 C18 ISCO 컬럼(50 g) 상에서 크로마토그래피하였다. 농축 및 동결건조 후, 생성물을 백색 고체(~11 mg, 52%)로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, METHANOL-d4) δ ppm 1.75 - 1.95 (m, 2 H) 2.01 - 2.41 (m, 6 H) 3.22 (s, 3 H) 3.66 (t, J=8.00 Hz, 1 H) 4.91 - 5.04 (m, 1 H) 6.56 (d, J=3.51 Hz, 1 H) 7.05 (d, J=3.51 Hz, 1 H) 7.50 - 7.68 (m, 3 H) 7.80 - 7.88 (m, 2 H) 8.04 (s, 1 H); LCMS (M/Z): 398 (M+H).
유사한 방식으로 진행하여, 하기 화합물을 제조하였다.
실시예 12:
화합물 12: 2-클로로-N-[2-[메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노]스피로[3.3]헵탄-6-일]벤젠설폰아미드
Figure pct00025
2-클로로-N-[2-[메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노]스피로[3.3]헵탄-6-일]벤젠설폰아미드 12: 1H NMR (400 MHz, METHANOL-d4) δ ppm 1.94 - 2.09 (m, 3 H) 2.12 - 2.37 (m, 5 H) 3.21 (s, 3 H) 3.65 (오중항, J=8.20 Hz, 1 H) 4.90 - 5.03 (m, 1H) 6.56 (d, J=3.51 Hz, 1 H) 7.05 (d, J=3.51 Hz, 1 H) 7.42 - 7.53 (m, 1 H) 7.58 (d, J=3.71 Hz, 2 H) 8.00 - 8.09 (m, 2 H); LCMS (M/Z): 432 (M+H).
실시예 13:
화합물 13: 4-클로로-N-[2-[메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노]스피로[3.3]헵탄-6-일]벤젠설폰아미드
Figure pct00026
4-클로로-N-[2-[메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노]스피로[3.3]헵탄-6-일]벤젠설폰아미드 13: 1H NMR (400 MHz, METHANOL-d4) δ ppm 1.73 - 1.96 (m, 2 H) 2.04 - 2.28 (m, 4 H) 2.28 - 2.42 (m, 2 H) 3.22 (s, 3 H) 3.67 (오중항, J=8.15 Hz, 1 H) 4.91 - 5.06 (m, 1 H) 6.56 (d, J=3.71 Hz, 1 H) 7.06 (d, J=3.51 Hz, 1 H) 7.57 (d, J=8.59 Hz, 2 H) 7.81 (d, J=8.59 Hz, 2 H) 8.04 (s, 1 H); LCMS (M/Z): 432 (M+H).
실시예 14:
화합물 14: N-[2-[메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노]스피로[3.3]헵탄-6-일]-4-(트리플루오로메틸)벤젠설폰아미드
Figure pct00027
N-[2-[메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노]스피로[3.3]헵탄-6-일]-4-(트리플루오로메틸)벤젠설폰아미드 14: 1H NMR (400 MHz, METHANOL-d4) δ ppm 1.79 - 1.97 (m, 2 H) 2.07 - 2.29 (m, 4 H) 2.29 - 2.42 (m, 2 H) 3.22 (s, 3 H) 3.72 (오중항, J=8.15 Hz, 1H) 4.92 - 5.04 (m, 1 H) 6.57 (d, J=3.71 Hz, 1 H) 7.05 (d, J=3.51 Hz, 1 H) 7.88 (d, J=8.20 Hz, 2 H) 7.99 - 8.07 (m, 3 H); LCMS (M/Z): 466 (M+H).
실시예 15:
화합물 15: N-[2-[메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노]스피로[3.3]헵탄-6-일]메탄설폰아미드
반응식 3(예시로서 실시예 15):
Figure pct00028
Figure pct00029
중간체 1: 3차-부틸 N-[2-[메틸-[7-(p-톨릴설포닐)피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]아미노]스피로[3.3]헵탄-6-일]카바메이트. 마이크로웨이브 바이알에 3차-부틸 N-[6-(메틸아미노)스피로[3.3]헵탄-2-일]카바메이트(0.48 g, 2.0 mmol, 미정제), 4-클로로-7-(p-톨릴설포닐)피롤로[2,3-d]피리미딘(0.61 g, 2.0 mmol), DIPEA(0.5 mL), 및 CH3CN(5 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 마이크로웨이브(75W 및 250 psi)에서 1시간 동안 100℃로 가열하였다. 이후, 실온으로 냉각시켰다. 용매 제거 후, 실리카 ISCO 컬럼에 의해 정제하고, DCM 및 MeOH 용리하였다. 농축 후, 오프 화이트 고체(~ 0.64 g, 62.7%)를 얻었다. LCMS(M/Z): 512(M+H).
Figure pct00030
중간체 2: N2-메틸-N2-[7-(p-톨릴설포닐)피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]스피로[3.3]헵탄-2,6-디아민. 3차-부틸 N-[2-[메틸-[7-(p-톨릴설포닐)피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]아미노]스피로[3.3]헵탄-6-일]카바메이트(~1.24 g, 2.2 mmol)를 함유하는 40-mL 바이알에 MeOH(1 mL)를 첨가한 후, 디옥산 중의 4M HCl(4 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 농축 후, 생성물을 연황색 고체(1.12 g, ~100%)로서 얻었다. LCMS(M/Z): 412(M+H). 혼합물을 정제없이 직접 사용하였다.
Figure pct00031
중간체 3: N-[2-[메틸-[7-(p-톨릴설포닐)피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]아미노]스피로[3.3]헵탄-6-일]메탄설폰아미드. N2-메틸-N2-[7-(p-톨릴설포닐)피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]스피로[3.3]헵탄-2,6-디아민(~20 mg, 0.05 mmol)을 함유하는 40-mL 바이알에 DCM(1.5 mL), DMAP(~6.1 mg, 0.05 mmol), DIPEA(~87 ul, 0.05 mmol), 및 MeSO2Cl(2 방울)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매 제거 후, 미정제 물질(~20 mg, ~100%)을 다음 단계에 직접 사용하였다. LCMS(M/Z): 490(M+H).
Figure pct00032
N-[2-[메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노]스피로[3.3]헵탄-6-일]메탄설폰아미드 15. 이소프로판올(1 mL) 및 물(1 mL) 중의 설폰아미드(~20 mg, ~ 0.05 mmol)의 용액에 LiOH.H2O(42 mg, 1 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 50-55℃에서 2시간 동안, 그리고 실온에서 밤새 교반하였다. 용매 제거 후, 혼합물을 C18 ISCO 컬럼(50 g)으로 정제하고 MeOH 및 물로 용리되었다. 농축 후, 백색 고체(1.5 mg, 9.0%)를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, METHANOL-d4) δ ppm 1.20 (d, J=6.83 Hz, 1 H) 2.00 - 2.15 (m, 2 H) 2.20 - 2.52 (m, 5 H) 2.55 - 2.67 (m, 1 H) 2.87 (s, 3 H) 3.75 - 3.86 (m, 1 H) 4.99 - 5.15 (m, 1 H) 6.61 (d, J=3.71 Hz, 1 H) 7.08 (d, J=3.71 Hz, 1 H) 8.07 (s, 1 H); LCMS (M/Z): 336 (M+H).
유사한 방식으로 진행하여, 하기 화합물을 제조하였다.
실시예 16:
화합물 16: N-[2-[메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노]스피로[3.3]헵탄-6-일]에탄설폰아미드
Figure pct00033
N-[2-[메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노]스피로[3.3]헵탄-6-일]에탄설폰아미드 16. 1H NMR (400 MHz, METHANOL-d4) δ ppm 1.29 (t, J=7.42 Hz, 3 H) 2.01 - 2.15 (m, 2 H) 2.23 - 2.48 (m, 5 H) 2.53 - 2.66 (m, 1 H) 2.97 (q, J=7.42 Hz, 2 H) 3.22 - 3.28 (m, 3 H) 3.73 - 3.82 (m, 1 H) 5.02 - 5.11 (m, 1 H) 6.61 (d, J=3.51 Hz, 1 H) 7.08 (d, J=3.51 Hz, 1 H) 8.07 (s, 1 H); LCMS (M/Z): 350 (M+H).
실시예 17:
화합물 17: N-[2-[메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노]스피로[3.3]헵탄-6-일]프로판-1-설폰아미드
Figure pct00034
N-[2-[메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노]스피로[3.3]헵탄-6-일]프로판-1-설폰아미드 17. 1H NMR (400 MHz, METHANOL-d4) δ ppm 1.04 (t, J=7.42 Hz, 3 H) 1.72 - 1.82 (m, 2 H) 2.01 - 2.15 (m, 2 H) 2.23 - 2.48 (m, 5 H) 2.56 - 2.63 (m, 1 H) 2.91 - 2.97 (m, 2 H) 3.22 - 3.27 (m, 3 H) 3.73 - 3.82 (m, 1 H) 5.02 - 5.12 (m, 1 H) 6.61 (d, J=3.71 Hz, 1 H) 7.08 (d, J=3.71 Hz, 1 H) 8.07 (s, 1 H); LCMS (M/Z): 364 (M+H).
실시예 18:
화합물 18: N-[2-[메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노]스피로[3.3]헵탄-6-일]프로판-2-설폰아미드
Figure pct00035
N-[2-[메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노]스피로[3.3]헵탄-6-일]프로판-2-설폰아미드 18. 1H NMR (400 MHz, METHANOL-d4) δ ppm 1.22 - 1.36 (m, 6 H) 2.08 - 2.20 (m, 2 H) 2.26 - 2.49 (m, 5 H) 2.54 - 2.72 (m, 1 H) 3.04 (s, 1 H) 3.12 (오중항, J=6.83 Hz, 1 H) 3.34 - 3.47 (m, 1 H) 3.71 - 3.87 (m, 1 H) 5.10 (ddd, J=9.45, 7.75, 1.83 Hz, 1 H) 6.64 (d, J=3.69 Hz, 1 H) 7.11 (d, J=3.42 Hz, 1 H) 8.10 (s, 1 H); LCMS (M/Z): 364 (M+H).
실시예 19:
화합물 19: 2-메틸-N-[2-[메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노]스피로[3.3]헵탄-6-일]프로판-1-설폰아미드
Figure pct00036
2-메틸-N-[2-[메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노]스피로[3.3]헵탄-6-일]프로판-1-설폰아미드 19. 1H NMR (400 MHz, METHANOL-d4) δ ppm 1.11 (dd, J=6.83, 0.73 Hz, 6 H) 2.06 - 2.24 (m, 3 H) 2.26 - 2.42 (m, 4 H) 2.45 - 2.51 (m, 1 H) 2.63 (ddd, J=10.98, 7.07, 5.61 Hz, 1 H) 2.89 (d, J=6.34 Hz, 2 H) 3.30 - 3.31 (m, 3 H) 3.77 - 3.85 (m, 1 H) 5.06 - 5.14 (m, 1 H) 6.64 (d, J=3.66 Hz, 1 H) 7.11 (d, J=3.42 Hz, 1 H) 8.10 (s, 1 H); LCMS (M/Z): 378 (M+H).
실시예 20:
화합물 20: N-[2-[메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노]스피로[3.3]헵탄-6-일]사이클로펜탄설폰아미드
Figure pct00037
N-[2-[메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노]스피로[3.3]헵탄-6-일]사이클로펜탄설폰아미드 20. 1H NMR (400 MHz, METHANOL-d4) δ ppm 1.59 - 1.73 (m, 2 H) 1.73 - 1.84 (m, 2 H) 1.88 - 2.05 (m, 4 H) 2.05 - 2.21 (m, 3 H) 2.27 - 2.42 (m, 4 H) 2.44 - 2.50 (m, 1 H) 2.55 - 2.71 (m, 2 H) 3.27 - 3.31 (m, 3 H) 3.34 - 3.40 (m, 1 H) 3.40 - 3.51 (m, 1 H) 3.79 - 3.87 (m, 1 H) 5.05 - 5.15 (m, 1 H) 6.61 - 6.67 (m, 1 H) 7.11 (d, J=3.66 Hz, 1 H) 8.08 - 8.12 (m, 1 H); LCMS (M/Z): 390 (M+H).
실시예 21:
화합물 21: 3,3,3-트리플루오로-N-[2-[메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노]스피로[3.3]헵탄-6-일]프로판-1-설폰아미드
Figure pct00038
3,3,3-트리플루오로-N-[2-[메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노]스피로[3.3]헵탄-6-일]프로판-1-설폰아미드 21. 1H NMR (400 MHz, METHANOL-d4) δ ppm 2.04 - 2.18 (m, 2 H) 2.27 - 2.44 (m, 4 H) 2.47 - 2.52 (m, 1 H) 2.59 - 2.71 (m, 3 H) 3.17 - 3.28 (m, 2 H) 3.30 - 3.31 (m, 3 H) 3.81 - 3.89 (m, 1 H) 5.06 - 5.15 (m, 1 H) 6.64 (d, J=3.66 Hz, 1 H) 7.11 (d, J=3.42 Hz, 1 H) 8.10 (s, 1 H); LCMS (M/Z): 418 (M+H).
실시예 22:
화합물 22: N-((6-(메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)스피로[3.3]헵탄-2-일)메틸)메탄설폰아미드
반응식 4(예시로서 실시예 22):
Figure pct00039
Figure pct00040
중간체 1: 4-클로로-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘. DMA(40 mL) 중의 NaH(1.56 g, 39.1 mmol, 미네랄 오일 중 60%)의 냉각된(0℃) 현탁액에 과잉 가스 형성을 조절하는 속도로 DMA(40 mL) 중의 4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(5.00 g, 32.6 mmol)의 용액을 캐뉼라 삽입하였다. 캐뉼라 삽입이 완료된 후, 반응물을 얼음조에서 30분 동안 교반한 후, DMA(20 mL) 중 SEMCl(6.92 mL, 39.1 mmol)의 용액을 적가하였다. 적가가 완료된 후, 반응물을 얼음조에서 제거하고 1시간 동안 실온에서 교반되게 하였다. 반응물을 물(100 mL)에 서서히 붓고, 혼합물을 3 X 150 mL EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 분획을 1 X 100 mL 포화된 NaCl 수용액으로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔(330 g Isco 컬럼, 35.4분에 걸쳐 헵탄 중 0 내지 25% EtOAc) 상에서 크로마토그래피하여 8.23 g(89%)의 4-클로로-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘을 무색 오일로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.66 (s, 1H), 7.85 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 5.62 (s, 2H), 3.52 - 3.46 (m, 2H), 0.82 - 0.75 (m, 2H), -0.12 - -0.16 (m, 9H). LC/MS RT = 1.49분, 284.2 [M+H]+.
Figure pct00041
중간체 2: 6-(메틸아미노)스피로[3.3]헵탄-2-올. 환류 응축기, N2 라인, 셉텀(septun) 및 써모웰(thermowell)이 구비된 0.25 L 3목 둥근 바닥 플라스크 내 톨루엔(26 mL) 중의 3차-부틸 6-하이드록시스피로[3.3]헵탄-2-일)카바메이트(2.50g, 11.0 mmol)의 냉각된(13℃) 현탁액에 30℃ 미만으로 내부 온도를 유지하면서 25분에 걸쳐 톨루엔 중의 REDAl(19.0 mL, 68.4 mmol, 3.60 mol)의 용액을 적가하였다. 첨가가 완료된 후, 반응물을 1시간 동안 가열 환류시킨 후 2℃로 냉각시켰다. 반응물을 포화된 Na2SO4 수용액(40 mL)을 서서히 첨가하여 켄칭시켰다. 생성된 혼합물을 뷰흐너 깔때기로 여과하고, 고체를 10 mL DCM로 헹구었다. 유기 층을 분리시키고, 수성 층을 4 X 20 mL DCM로 추출하였다. 합한 유기 분획을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 1.08 g(70%)의 6-(메틸아미노)스피로[3.3]헵탄-2-올을 무색 오일로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, METHANOL-d4) δ = 4.08 (오중항, J = 7.4 Hz, 1H), 3.10 - 2.98 (m, 1H), 2.43 - 2.34 (m, 1H), 2.31 - 2.12 (m, 6H), 1.95 - 1.84 (m, 2H), 1.77 (td, J = 8.4, 10.9 Hz, 2H). LC/MS RT = 1.49분, 284.2 [M+H]+.
Figure pct00042
중간체 3: 6-(메틸(7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)스피로[3.3]헵탄-2-올. n-부탄올(15 mL) 중의 4-클로로-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(2.17 g, 7.65 mmol), 6-(메틸아미노)스피로[3.3]헵탄-2-올(1.08 g, 7.65 mmol) 및 EtN(i-Pr)2(4.00 mL, 22.9 mmol)의 혼합물을 18시간 동안 110℃로 가열하였다. 용액을 실온으로 냉각시키고, 진공 하에 농축시키고, 생성된 잔류물을 실리카 겔(120 g Isco 컬럼, 36분에 걸쳐 헵탄 중 0 내지 100% EtOAc, 이후 10분 동안 100% EtOAc) 상에서 크로마토그래피하여 1.30 g(44%)의 6-(메틸(7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)스피로[3.3]헵탄-2-올을 갈색 고체로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.13 (s, 1H), 7.29 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 6.61 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 5.47 (s, 2H), 5.16 - 5.05 (m, 1H), 4.90 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 4.03 - 3.93 (m, 1H), 3.48 - 3.42 (m, 2H), 3.18 (s, 3H), 2.44 - 2.36 (m, 1H), 2.26 - 2.16 (m, 4H), 2.16 - 2.08 (m, 1H), 1.91 - 1.79 (m, 2H), 0.82 - 0.75 (m, 2H), -0.08 - -0.14 (m, 9H). LC/MS RT = 0.90분, 389.2 [M+H]+.
Figure pct00043
중간체 4: 6-(메틸(7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)스피로[3.3]헵탄-2-일 4-메틸벤젠설포네이트. DCM(17 mL) 중의 6-(메틸(7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)스피로[3.3]헵탄-2-올(1.30 g, 3.35 mmol), DMAP(82.0 mg, 0.669 mmol) 및 NEt3(1.50 mL, 10.7 mmol)의 용액에 TsCl(1.08 g, 5.69 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 16시간 동안 교반한 후, 반응물을 물(15 mL)에 부었다. 유기 층을 분리시키고, 수성 층을 3 X 10 mL EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 1 X 10 mL 포화 NaHCO3 수용액, 1 X 10 mL 포화 NaCl 수용액으로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔(40 g Isco 컬럼, 19분에 걸쳐 헵탄 중 0 내지 75% EtOAc) 상에서 크로마토그래피하여 1.70 g(94%)의 6-(메틸(7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)스피로[3.3]헵탄-2-일 4-메틸벤젠설포네이트를 갈색 오일로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.12 (s, 1H), 7.76 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.46 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.28 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 6.60 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 5.46 (s, 2H), 5.04 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 4.77 - 4.66 (m, 1H), 3.48 - 3.41 (m, 2H), 3.14 (s, 3H), 2.45 - 2.39 (m, 4H), 2.29 - 2.09 (m, 6H), 2.05 (dd, J = 7.5, 12.0 Hz, 1H), 0.81 - 0.75 (m, 2H), -0.10 - -0.14 (m, 9H). LC/MS RT = 1.55분, 543.2 [M+H]+.
Figure pct00044
중간체 5: 6-(메틸(7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)스피로[3.3]헵탄-2-카보니트릴. 6-(메틸(7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)스피로[3.3]헵탄-2-일 4-메틸벤젠설포네이트(0.300 g, 0.553 mmol) 및 KCN(108 mg, 1.66 mmol)의 혼합물을 무수 DMSO(2 mL)로 희석하고 반응물을 27시간 동안 90℃로 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각되게 하고, 물(10 mL)에 붓고, 4 X 5 mL EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 분획을 1 X 3 mL 물, 1 X 3 mL 포화 NaCl 수용액으로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔(24 g Isco 컬럼, 15분에 걸쳐 헵탄 중 0 내지 100% EtOAc) 상에서 크로마토그래피하여 115 mg(52%)의 6-(메틸(7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)스피로[3.3]헵탄-2-카보니트릴을 갈색 고체로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.14 (s, 1H), 7.30 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 6.63 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 5.47 (s, 2H), 5.12 - 5.01 (m, 1H), 3.48 - 3.42 (m, 2H), 3.24 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 3.18 (s, 3H), 2.57 - 2.50 (m, 1H), 2.44 - 2.21 (m, 7H), 0.81 - 0.76 (m, 2H), -0.12 (s, 9H). LC/MS RT = 1.09분, 398.3 [M+H]+.
Figure pct00045
중간체 6: N-(6-(아미노메틸)스피로[3.3]헵탄-2-일)-N-메틸-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민. THF(2.4 mL) 중의 6-(메틸(7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)스피로[3.3]헵탄-2-카보니트릴(115 g, 0.289 mmol)의 냉각된(0℃) 용액에 LAH(27 mg, 0.72 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 2시간 교반한 후, Na2SO4·10H2O(350 mg, 나누어 첨가)로 켄칭시켰다. 가스 발생이 관찰되지 않을 때까지 계속 교반하고, 혼합물을 DCM(10 mL)로 희석하고 뷰흐너 깔때기(Buchner funnel)에서 셀라이트를 통해 여과하였다. 모액을 진공 하에 농축시켜 115 mg의 N-(6-(아미노메틸)스피로[3.3]헵탄-2-일)-N-메틸-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민을 무색 오일로서 얻고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. 1H NMR (400 MHz, METHANOL-d4) δ = 8.13 (s, 1H), 7.19 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 5.53 (s, 2H), 5.04 (오중항, J = 8.5 Hz, 1H), 3.54 - 3.48 (m, 2H), 3.27 (s, 3H), 2.63 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 2.48 - 2.40 (m, 1H), 2.33 - 2.24 (m, 4H), 2.15 - 2.06 (m, 1H), 1.74 (dd, J = 6.8, 12.1 Hz, 1H), 1.61 - 1.53 (m, 2H), 0.87 - 0.80 (m, 2H), -0.08 - -0.12 (m, 9H). LC/MS RT = 0.61분, 402.2 [M+H]+.
Figure pct00046
중간체 7: N-((6-(메틸(7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)스피로[3.3]헵탄-2-일)메틸)메탄설폰아미드. DCM(1.4 mL) 중의 N-(6-(아미노메틸)스피로[3.3]헵탄-2-일)-N-메틸-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민(57 mg, 0.14 mmol) 및 NEt3(59 mL, 0.43 mmol)의 용액에 메탄 설포닐클로라이드(13 mL, 0.17 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 2.75시간 동안 교반한 후, 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔(12 g Isco 컬럼, 16분에 걸쳐 헵탄 중 0 내지 100% EtOAc) 상에서 크로마토그래피하여 38 mg(56%)의 N-((6-(메틸(7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)스피로[3.3]헵탄-2-일)메틸)메탄설폰아미드를 백색 고체로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, METHANOL-d4) δ = 8.14 (s, 1H), 7.21 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 5.53 (s, 2H), 5.06 - 4.95 (m, 1H), 3.55 - 3.48 (m, 2H), 3.27 (s, 3H), 3.05 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 2.92 - 2.87 (m, 3H), 2.49 - 2.36 (m, 2H), 2.35 - 2.25 (m, 4H), 2.11 (ddd, J = 3.5, 8.0, 11.5 Hz, 1H), 1.95 - 1.78 (m, 2H), 0.87 - 0.81 (m, 2H), -0.07 - -0.11 (m, 9H). LC/MS RT = 1.08, 480.2 [M+H]+.
Figure pct00047
N-((6-(메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)스피로[3.3]헵탄-2-일)메틸)메탄설폰아미드 22. DMF(1 mL) 중의 N-((6-(메틸(7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)스피로[3.3]헵탄-2-일)메틸)메탄설폰아미드(38 mg, 0.079 mmol)의 용액에 에틸렌 디아민(11 mL, 0.16 mmol) 및 THF 중의 TBAF 용액(0.16 mL, 0.16 mmol, 1 몰)을 첨가하였다. 반응물을 24시간 동안 60℃로 가열한 후 THF 중의 추가 TBAF(0.32 mL, 0.32 mmol, 1 몰)를 첨가하였다. 반응물의 온도를 90℃로 증가시키고, 추가 72시간 교반한 후, 용액을 진공 하에 농축시키고, 생성된 잔류물을 C18 역상 컬럼(43g C18 Isco 컬럼 1분간 100% 물, 이후 15분에 걸쳐 수중 0 내지 100% MeOH) 상에서 크로마토그래피하여 18 mg(64%)의 N-((6-(메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)스피로[3.3]헵탄-2-일)메틸)메탄설폰아미드 22를 백색 고체로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, METHANOL-d4) δ = 8.07 (s, 1H), 7.07 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 6.60 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 5.05 (오중항, J = 8.6 Hz, 1H), 3.27 (s, 3H), 3.05 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 2.90 (s, 3H), 2.48 - 2.36 (m, 2H), 2.34 - 2.24 (m, 4H), 2.11 (ddd, J = 3.4, 8.1, 11.6 Hz, 1H), 1.92 (dd, J = 7.4, 10.9 Hz, 1H), 1.82 (dd, J = 7.7, 11.8 Hz, 1H). LC/MS RT = 0.32분, 350.2 [M+H]+
유사한 방식으로 진행하여, 다음 화합물을 제조하였다.
실시예 23:
화합물 23: N-((6-(메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)스피로[3.3]헵탄-2-일)메틸)에탄설폰아미드
Figure pct00048
N-((6-(메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)스피로[3.3]헵탄-2-일)메틸)에탄설폰아미드 23. 1H NMR (400 MHz, METHANOL-d4) δ = 8.07 (s, 1H), 7.07 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 6.60 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 5.05 (오중항, J = 8.6 Hz, 1H), 3.27 (s, 3H), 3.06 - 2.98 (m, 4H), 2.47 - 2.36 (m, 2H), 2.35 - 2.24 (m, 4H), 2.11 (ddd, J = 3.7, 8.1, 11.5 Hz, 1H), 1.91 (dd, J = 7.3, 10.8 Hz, 1H), 1.81 (dd, J = 7.5, 11.6 Hz, 1H), 1.29 (t, J = 7.3 Hz, 3H). LC/MS RT = 0.39분, 364.2 [M+H]+.
실시예 24:
화합물 24: N-메틸-6-[메틸(9H-푸린-6-일)아미노]스피로[3.3]헵탄-2-설폰아미드
반응식 5(예시로서 실시예 24)
Figure pct00049
Figure pct00050
중간체 1: 벤질 N-(2-하이드록시스피로[3.3]헵탄-6-일)-N-메틸-카바메이트. 벤질 클로로포르메이트(1.50 mL, 10.5 mmol)을 0℃에서 6-(메틸아미노)스피로[3.3]헵탄-2-올(1.59 g, 10.5 mmol), 탄산나트륨 수용액(21.1 mL, 1N 용액 21.1 mmol), 및 EtOAc(10.5 mL)의 교반된 용액에 첨가하였다. 첨가가 완료된 후 얼음-수조를 제거하고, 반응 혼합물을 4시간 동안 주위 온도에서 교반한 후, 층들을 분리시키고, 수성 층을 EtOAc(2x10 mL)로 세척하였다. 유기 층을 합하고, 염수(1x10 mL)로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 무색 오일(2.46 g, 85%)로 농축시켰다. 1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d): δ ppm 1.91 (dt, J=11.42, 6.98 Hz, 2H), 2.03 (s, 1H), 2.05 - 2.21 (m, 4H), 2.27 (dt, J=11.66, 5.98 Hz, 1H), 2.43 - 2.51 (m, 1H), 2.82 (s, 3H), 4.18 (오중항, J=7.22 Hz, 1H), 5.10 (s, 2H), 7.31 - 7.38 (m, 5H); m/z 276 [M+H]+.
Figure pct00051
중간체 2: [6-[벤질옥시카보닐(메틸)아미노]스피로[3.3]헵탄-2-일] 4-메틸벤젠설포네이트. p-톨루엔설포닐 클로라이드(2.09 g, 11.0 mmol)를 벤질 N-(2-하이드록시스피로[3.3]헵탄-6-일)-N-메틸-카바메이트(2.35 g, 8.55 mmol), 트리에틸아민(2.66 mL, 19.1 mmol), DMAP(233 mg, 1.91 mmol), 및 CH2Cl2(35 mL)의 교반된 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 18시간 동안 교반한 후, 용액을 물(50 mL)에 붓고, 층들을 분리시켰다. 수성 층을 EtOAc(2x50 mL)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수(1x50 mL)로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 농축시키고, 헵탄 중 0 내지 75% EtOAc 구배를 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 무색 오일(3.14 g, 86%)로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d): δ ppm 2.17 - 2.34 (m, 3H), 2.37 - 2.64 (m, 6H), 2.78 (d, J=5.27 Hz, 3H), 3.18 (s, 3H), 3.74 (오중항, J=8.30 Hz, 1H), 3.95 (q, J=5.08 Hz, 1H), 4.94 - 5.06 (m, 1H), 6.59 (d, J=4.10 Hz, 1H), 7.27 (s, 2H), 7.44 (d, J=4.10 Hz, 1H), 8.03 (d, J=8.39 Hz, 2H), 8.37 (s, 1H); m/z 430 [M+H]+.
Figure pct00052
중간체 3: S-[6-[벤질옥시카보닐(메틸)아미노]스피로[3.3]헵탄-2-일] 에탄티오에이트. 칼륨 티오아세테이트(6.62 g, 58.0 mmol)를 [6-[벤질옥시카보닐(메틸)아미노]스피로[3.3]헵탄-2-일] 4-메틸벤젠설포네이트(5.00 g, 11.6 mmol) 및 DMSO(50 mL)의 교반된 용액에 첨가하였다. 외부 온도를 60℃로 올리자, 초기에 불균질한 용액이 균질하게 되었다. 60℃에서 17시간 후, 용액을 냉각시키고, 반응 혼합물을 EtOAc(50 mL) 및 수성 NaHCO3(75 mL)로 희석하였다. 층들을 분리시키고, 수성 층을 (2x50 mL)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수 (1x50 mL)로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 농축시키고, 헵탄 중 0 내지 40% EtOAc의 구배를 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 무색 오일(3.26 g, 84%)로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d): δ ppm 1.98 - 2.20 (m, 5H), 2.25 (s, 3H), 2.29 - 2.44 (m, 2H), 2.56 (ddd, J=11.47, 7.66, 3.90 Hz, 1H), 2.81 (s, 3H), 3.93 (오중항, J=8.35 Hz, 1H), 4.15 - 4.64 (m, 1H), 5.09 (s, 2H), 7.26 - 7.37 (m, 4H); m/z 334 [M+H]+.
Figure pct00053
중간체 4: 벤질 N-(2-클로로설포닐스피로[3.3]헵탄-6-일)-N-메틸-카바메이트. S-[6-[벤질옥시카보닐(메틸)아미노]스피로[3.3]헵탄-2-일] 에탄티오에이트 및 아세토니트릴의 용액(11 mL)을, 용액의 내부 온도가 30℃를 초과하지 않도록 하는 비율로 주위 온도에서 NCS(2.87 g, 20.9 mmol), 아세트산:H2O(0.80 mL의 부피 기준 1:1 용액), 및 아세토니트릴(12 mL)의 교반된 용액에 서서히 적가하였다. 15분 후, 혼합물을 EtOAc(80 mL)로 희석하고, 포화 NaHCO3 수용액(1x20 mL)으로 세척하고, 염수(1x20 mL)로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 농축시키고, 헵탄 중 0 내지 40% EtOAc 구배를 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체(1.53 g, 61%)로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d): δ ppm 2.17 - 2.26 (m, 2H), 2.27 - 2.38 (m, 2H), 2.45 (ddd, J=12.45, 8.74, 3.22 Hz, 1H), 2.57 - 2.65 (m, 1H), 2.66 - 2.81 (m, 3H), 2.82 (s, 3H), 4.29 (오중항, J=8.20 Hz, 1H), 4.35 - 4.55 (m, 1H), 5.10 (s, 2H), 7.28 - 7.38 (m, 6H); m/z 358 [M+H]+.
Figure pct00054
중간체 5: 벤질 N-메틸-N-[2-(메틸설파모일)스피로[3.3]헵탄-6-일]카바메이트. 메틸아민(10.7 mL, 4.28 mmol의 THF 중 2M 용액)을 0℃에서 벤질 N-(2-클로로설포닐스피로[3.3]헵탄-6-일)-N-메틸-카바메이트(1.53 g, 4.28 mmol) 및 THF(12.2 mL)의 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반함에 따라 주위 온도로 가온되게 하였다. 17시간 후, 용액을 물(50 mL)에 붓고, EtOAc(3x50 mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 염수(1x30 mL)로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 농축시키고, 헵탄 중 0 내지 100% EtOAc 구배를 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체(1.19 g, 79%)로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d): δ ppm 2.09 - 2.17 (m, 2H), 2.18 - 2.34 (m, 3H), 2.35 - 2.43 (m, 1H), 2.44 - 2.55 (m, 2H), 2.76 (d, J=5.47 Hz, 3H), 2.81 (s, 3H), 3.70 (오중항, J=8.39 Hz, 1H), 3.97 (q, J=4.95 Hz, 1H), 5.09 (s, 2H), 7.28 - 7.38 (m, 5H); m/z 353 [M+H]+.
Figure pct00055
중간체 6: N-메틸-6-(메틸아미노)스피로[3.3]헵탄-2-설폰아미드. 질소로 플러싱된 500 mL 둥근 바닥 플라스크에 습윤된 5% Pd/C(700 mg)를 충전하고; 미량의 EtOAc를 사용하여 플라스크의 목을 헹구어 내렸다. 벤질 N-메틸-N-[2-(메틸설파모일)스피로[3.3]헵탄-6-일]카바메이트(700 mg, 1.99 mmol) 및 EtOH(70 mL)를 첨가하였다. 공기를 배기시키고, 수소로 대체하였다. 18시간 후, 대기를 질소로 대체하고, 혼합물을 다량의 EtOAc로 용리되는 셀라이트의 패드를 통해 여과하였다. 여액을 농축시켜 표제 화합물을 백색 고체(395 mg, 91%)로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, METHANOL-d4): δ ppm 1.78 - 1.90 (m, 2H), 2.20 - 2.32 (m, 5H), 2.35 - 2.48 (m, 4H), 2.65 (s, 3H), 3.05 - 3.16 (m, 1H), 3.81 (오중항, J=8.30 Hz, 1 H); m/z 219 [M+H]+.
Figure pct00056
화합물 24: N-메틸-6-[메틸(9H-푸린-6-일)아미노]스피로[3.3]헵탄-2-설폰아미드.
5mL 휘튼 바이알(wheaton vial)에서, 6-클로로-9H-푸린(0.34 mmol, 87.0 mg) 및 N-메틸-6-(메틸아미노)스피로[3.3]헵탄-2-설폰아미드(0.34 mmol, 52.0 mg)를 n-부탄올(3.0 mL)에 흡수시켰다. 이것에 N,N-디이소프로필에틸아민(0.29 mL, 1.7 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 16시간 동안 80℃에서 교반하였다. 냉각시키고, 반응물을 농축시켰다. 미정제 물질을 아세토니트릴(2x2.0 mL)을 사용하여 분쇄하여 67 mg의 생성물(순도 85%)을 얻었다. 이를 용리제로서 물/메탄올을 사용하는 분취용 HPLC 상에서 추가로 정제하여 93% 순도의 생성물을 얻었다. LC-MS 337 (M+H); 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.11 - 2.43 (m, 8 H) 2.49 - 2.58 (m, 3 H) 3.31 - 3.36 (m, 2 H) 3.69 - 3.89 (m, 1 H) 5.24 - 6.04 (m, 1 H) 6.62 -6.93 (m, 1 H) 7.88 - 8.12 (m, 1 H) 8.13 - 8.29 (m, 1 H) 11.86 - 13.35 (m, 1 H);
유사한 방식으로 진행하여, 하기를 제조하였다.
실시예 25:
화합물 25: N-메틸-6-[메틸(1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)아미노]스피로[3.3]헵탄-2-설폰아미드
Figure pct00057
N-메틸-6-[메틸(1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)아미노]스피로[3.3]헵탄-2-설폰아미드. LC-MS 337 (M+H); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.08 - 2.44 (m, 7 H) 2.51 - 2.58 (m, 3 H) 3.17 - 3.24 (m, 3 H) 3.60 - 3.92 (m, 1 H) 4.68 - 5.48 (m, 1 H) 6.40 -7.01 (m, 1 H) 8.16 (d, J=18.35 Hz, 2 H) 12.55 - 13.69 (m, 1 H).
실시예 26 및 27:
화합물 26 및 27: N-메틸-6-[메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노]스피로[3.3]헵탄-2-설폰아미드의 거울상 이성질체의 분리.
라세미 물질을 MeOH에 용해시켰다. 거울상 이성질체 A와 B의 분리를 등용매 용매(70% EtOH 및 30% 헥산)로 용리되는 Chiral Tech Chiralpak IF 세미 분취용 컬럼(30 x 250 mm, 5 마이크론) 상에서 수행하였다. 거울상 이성질체 A를 11.1분 내지 12.1분에 수집하였다. 거울상 이성질체 B를 12.7분 내지 14.1분에 수집하였다. 거울상 이성질체 A 및 B를 등용매 용매(60% EtOH 및 40% 헥산)로 용리되는 Chiral Tech Chiralpak IF-3 분석용 컬럼(4.6 x 150 mm, 3 마이크론) 상에서 수행하였다.
화합물 26: 거울상 이성질체 A: 1H NMR (400 MHz, METHANOL-d4) δ ppm 2.30 - 2.41 (m, 4 H) 2.44 - 2.59 (m, 4 H) 2.68 (s, 3 H) 3.27 (s, 3 H, MeOH-d4와 중첩됨) 3.87 (오중항, J=8.30 Hz, 1 H) 5.01 - 5.10 (m, 1 H) 6.61 (d, J=3.71 Hz, 1 H) 7.08 (d, J=3.71 Hz, 1 H) 8.07 (s, 1 H); LCMS (M/Z): 336 (M+H); Chiralpak IF-3 컬럼에서의 체류 시간: 6.56분.
화합물 27: 거울상 이성질체 B: 1H NMR (400 MHz, METHANOL-d4) δ ppm 2.30 - 2.41 (m, 4 H), 2.44 - 2.59 (m, 4 H) 2.68 (s, 3 H) 3.27 (s, 3 H, MeOH-d4와 중첩됨) 3.87 (오중항, J=8.30 Hz, 1 H) 5.01 - 5.10 (m, 1 H) 6.61 (d, J=3.51 Hz, 1 H) 7.08 (d, J=3.71 Hz, 1 H) 8.07 (s, 1 H); LCMS (M/Z): 336 (M+H); IF-3 컬럼에서의 체류 시간: 8.59분(브로드 피크).
이전 실시예와 유사한 방식으로 진행하여, 다음을 제조하였다.
실시예 28:
화합물 28: 6-[메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노]스피로[3.3]헵탄-2-설폰아미드
Figure pct00058
6-[메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노]스피로[3.3]헵탄-2-설폰아미드: 1H NMR (400 MHz, METHANOL-d4) δ ppm 8.07 (s, 1H), 7.08 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 6.62 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 5.13 - 5.00 (m, 1H), 3.83 - 3.72 (m, 1H), 3.28 (s, 3H, MeOH-d4와 중첩됨), 2.63 - 2.22 (m, 9H); LCMS (M/Z): 322 (M+H).
실시예 29:
화합물 29: N,N-디메틸-6-[메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노]스피로[3.3]헵탄-2-설폰아미드
Figure pct00059
N,N-디메틸-6-[메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노]스피로[3.3]헵탄-2-설폰아미드: 1H NMR (400 MHz, METHANOL-d4) δ ppm 8.07 (s, 1H), 7.08 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 6.62 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 5.13 - 5.01 (m, 1H), 3.93 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 3.28 (s, 3H), 2.82 (s, 6H), 2.65 - 2.46 (m, 4H), 2.41 - 2.26 (m, 4H); LCMS (M/Z): 350 (M+H).
실시예 30:
화합물 30: N-메틸-N-(2-피롤리딘-1-일설포닐스피로[3.3]헵탄-6-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민
Figure pct00060
N-메틸-N-(2-피롤리딘-1-일설포닐스피로[3.3]헵탄-6-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민: 1H NMR (400 MHz, METHANOL-d4) δ ppm 8.08 (br s, 1H), 7.08 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 6.62 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 5.16 - 4.95 (m, 1H), 3.96 (오중항, J = 8.4 Hz, 1H), 3.27 (s, 3H, MeOH-d4와 중첩됨), 2.69 - 2.21 (m, 8H), 1.97 - 1.83 (m, 4H); LCMS (M/Z): 376 (M+H).
약어:
DCM= 디클로로메탄
DMA = 디메틸아세트아미드
DMF = 디메틸포름아미드
DMAP = 4-디메틸아미노피리딘
LAH = 리튬 알루미늄 하이드라이드
NaH = 소듐 하이드라이드
REDAl = 소듐 비스(2-메톡시에톡시)알루미늄 하이드라이드
SEMCl = 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸 클로라이드
TBAF = 테트라부틸 암모늄 플루오라이드
THF = 테트라하이드로푸란
TsCl = p-톨루엔설포닐 클로라이드
평가
본 발명의 화합물의 생물학적 활성을 하기 기술된 시험 방법을 사용하여 시험하였다.
예시 화합물을 하기 기술된 바와 같이 Z'-Lyte™ 프로토콜을 사용하여 Thermo Fisher Scientific에서 Jak1 활성에 대해 스크리닝하였다. 다른 키나제에 대한 선택성 스크리닝은 유사한 절차에 따라 수행될 수 있다.
Z'-LYTE 검정 조건: 시험 화합물은 웰의 1% DMSO(최종)에서 스크리닝된다. 시험 화합물의 세 개의 스크리닝 농도(10, 100 및 1000 nM)가 사용되었다.
펩타이드/키나제 혼합물: 모든 펩타이드/키나제 혼합물을 적절한 키나제 완충제에서 2X 작업 농도로 희석된다(JAK1의 경우, 2X JAK1/Tyr 06 혼합물은 50 mM HEPES pH 6.5, 0.01% BRIJ-35, 10 mM MgCl2, 1 mM EGTA, 0.02% NaN3에서 제조된다. 최종 10 μL 키나제 반응물은 50 mM HEPES pH 7.0, 0.01% BRIJ-35, 10 mM MgCl2, 1 mM EGTA, 0.01% NaN3에서 21.2-91.5 ng JAK1 및 2 μM Tyr 06으로 이루어진다. 1시간 키나제 반응물 인큐베이션 후, 개발 시약 A의 1:128 희석액 5 μL를 첨가한다).
ATP 용액: 모든 ATP 용액은 키나제 완충제(50 mM HEPES pH 7.5, 0.01% BRIJ-35, 10 mM MgCl2, 1 mM EGTA)로 4X 작업 농도로 희석된다.
ATP: 겉보기 Km은 Z'LYTE 검정을 사용하여 사전에 결정된다.
10X 신규 PKC 지질 믹스: 2 mg/ml 포스파티딜 세린, 20 mM HEPES 중 0.2 mg/ml DAG, pH 7.4, 0.3% CHAPS.
5 mL 10X 신규 PKC 지질 믹스의 경우:
1. 유리관에 10 mg의 포스파티딜 세린(Avanti Polar Lipids Part # 8400032C 또는 840039C) 및 1 mg DAG(Avanti Polar Lipids Part # 800811C)를 첨가한다.
2. 질소 스트림 하에 투명하고 얇은 필름으로 증발시켜 지질 혼합물로부터 클로로포름을 제거한다. 지질 용액의 최대 표면적을 보장하는 각도로 유리관을 연속적으로 회전하는 것이 가장 얇은 필름을 촉진할 것이다.
3. 건조된 지질 혼합물에 5 mL의 재현탁 완충제, 20 mM HEPES, 0.3% CHAPS, pH 7.4를 첨가한다.
4. 지질이 투명하거나 약간 흐릿한 용액에 용해될 때까지 1-2분 동안 50-60℃로 부드럽게 가열하고, 짧은 간격으로 볼텍싱한다. 지질은 전형으로 2-3회의 가열/볼텍스 사이클 후 용액 상태로 존재한다.
5. 실온으로 냉각시키고, 1회용 부피로 분취하고, 20℃에서 보관한다.
검정 프로토콜 바코드 코닝(Assay Protocol Bar-coded Corning), 저용량 NBS, 검정 384 웰 플레이트(Corning Cat. # 4514)
1. 100 nL - 100% DMSO 중 100X 시험 화합물
2. 2.4 μL - 키나제 완충제
3. 5 μL - 2X 펩타이드/키나제 혼합물
4. 2.5 μL - 4X ATP 용액
5. 30초간 플레이트 쉐이킹(shaking)
6. 60분간 실온에서 키나제 반응물 인큐베이션
7. 5 μL - 개발 시약 용액
8. 30초간 플레이트 쉐이킹
9. 60분간 실온에서 개발 반응물 인큐베이션
10. 형광 플레이트 판독기에서 판독하고 데이터를 분석한다.
표: 데이터 요약
Figure pct00061
Figure pct00062
Figure pct00063
본 발명의 구체예는 다음을 포함한다:
1. 하기 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약학적 또는 수의학적 염:
Figure pct00064
상기 식에서,
X는 N, CH, 또는 CR3이고;
Y는 N, CH, 또는 CR3이고;
R1은 (CH2)nSO2N(R2)2, (CH2)mNHSO2R2, (CH2)nCON(R2)2, 또는 (CH2)mNHCOR2이고;
n은 0, 1, 2, 3, 또는 4이고;
m은 0, 1, 2, 3, 또는 4이고;
각각의 R2는 개별적으로 수소, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 할로알케닐, C2-6 알키닐, C2-6 할로알키닐, 비치환된 또는 치환된 사이클로알킬, 비치환된 또는 치환된 아릴, 또는 비치환된 또는 치환된 헤테로아릴이거나;
두 개의 R2는 이들이 부착되는 질소와 함께, N, O, 또는 S로부터 선택된 하나 이상의 추가 헤테로원자를 포함할 수 있고, 하나 이상의 불포화도를 포함할 수 있는 비치환된 또는 치환된 5원 내지 7원 고리를 형성할 수 있고;
각각의 R3는 개별적으로 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 할로알케닐, C2-6 알키닐, C2-6 할로알키닐, 하이드록실, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, C1-6 알킬설포닐, C1-6 티오알킬, 머캅토, 할로겐, 니트로, 시아노, 아미노, C1-6 알킬아미노, 비치환된 또는 치환된 사이클로알킬, 비치환된 또는 치환된 아릴, 또는 비치환된 또는 치환된 헤테로아릴이고,
X가 CR3이고, Y가 CR3인 경우, 각각의 CR3는 이들이 부착되는 원자와 함께 융합된 5원 내지 7원 고리를 형성할 수 있다.
2. 1에 있어서, R1이 (CH2)nSO2NHR2 또는 (CH2)mNHSO2R2인 화합물.
3. 1 또는 2에 있어서, R1이 (CH2)nSO2NHR2인 화합물.
4. 1 내지 3 중 어느 하나에 있어서, n이 0인 화합물.
5. 1 내지 3 중 어느 하나에 있어서, n이 1인 화합물.
6. 1 내지 5 중 어느 하나에 있어서, R2가 C1-6 알킬, 비치환된 또는 치환된 사이클로알킬, C1-6 할로알킬, 또는 비치환된 또는 치환된 아릴인 화합물.
7. 6에 있어서, 상기 사이클로알킬 또는 아릴이 하나 이상의 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 할로알케닐, C2-6 알키닐, C2-6 할로알키닐, CN, NO2, NH2, N(C1-6 알킬)2, OH, 또는 OC1-6 알킬로 치환되는 화합물.
8. 1 또는 2에 있어서, R1이 (CH2)mNHSO2R2인 화합물.
9. 1, 2, 또는 8 중 어느 하나에 있어서, m이 0인 화합물.
10. 1, 2, 또는 9 중 어느 하나에 있어서, m이 1인 화합물.
11. 1, 2, 8 내지 10 중 어느 하나에 있어서, R2가 C1-6 알킬, 비치환된 또는 치환된 사이클로알킬, C1-6 할로알킬, 또는 비치환된 또는 치환된 아릴인 화합물.
12. 11에 있어서, 상기 사이클로알킬 또는 아릴이 하나 이상의 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 할로알케닐, C2-6 알키닐, C2-6 할로알키닐, CN, NO2, NH2, N(C1-6 알킬)2, OH, 또는 OC1-6 알킬로 치환되는 화합물.
13. 1 내지 12 중 어느 하나에 있어서, X가 CH인 화합물.
14. 1 내지 13 중 어느 하나에 있어서, Y가 CH인 화합물.
15. 1 내지 12 중 어느 하나에 있어서, X 및 Y 중 하나 이상이 CR3이고, 각각의 R3가 할로겐, 시아노, 또는 C1-6 알킬인 화합물.
16.
N-메틸-6-[메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노]스피로[3.3]헵탄-2-설폰아미드;
N-에틸-6-[메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노]스피로[3.3]헵탄-2-설폰아미드;
6-[메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노]-N-프로필-스피로[3.3]헵탄-2-설폰아미드;
N-이소프로필-6-[메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노]스피로[3.3]헵탄-2-설폰아미드;
N-사이클로프로필-6-[메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노]스피로[3.3]헵탄-2-설폰아미드;
6-[메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노]-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)스피로[3.3]헵탄-2-설폰아미드;
N-이소부틸-6-[메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노]스피로[3.3]헵탄-2-설폰아미드;
N-3차-부틸-6-[메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노]스피로[3.3]헵탄-2-설폰아미드;
N-사이클로부틸-6-[메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노]스피로[3.3]헵탄-2-설폰아미드;
N-사이클로펜틸-6-[메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노]스피로[3.3]헵탄-2-설폰아미드;
N-[2-[메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노]스피로[3.3]헵탄-6-일]벤젠설폰아미드;
2-클로로-N-[2-[메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노]스피로[3.3]헵탄-6-일]벤젠설폰아미드;
4-클로로-N-[2-[메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노]스피로[3.3]헵탄-6-일]벤젠설폰아미드;
N-[2-[메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노]스피로[3.3]헵탄-6-일]-4-(트리플루오로메틸)벤젠설폰아미드;
N-[2-[메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노]스피로[3.3]헵탄-6-일]메탄설폰아미드;
N-[2-[메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노]스피로[3.3]헵탄-6-일]에탄설폰아미드;
N-[2-[메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노]스피로[3.3]헵탄-6-일]프로판-1-설폰아미드;
N-[2-[메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노]스피로[3.3]헵탄-6-일]프로판-2-설폰아미드;
2-메틸-N-[2-[메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노]스피로[3.3]헵탄-6-일]프로판-1-설폰아미드;
N-[2-[메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노]스피로[3.3]헵탄-6-일]사이클로펜탄설폰아미드;
3,3,3-트리플루오로-N-[2-[메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노]스피로[3.3]헵탄-6-일]프로판-1-설폰아미드;
N-((6-(메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)스피로[3.3]헵탄-2-일)메틸)메탄설폰아미드;
N-((6-(메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)스피로[3.3]헵탄-2-일)메틸)에탄설폰아미드;
N-메틸-6-[메틸(9H-푸린-6-일)아미노]스피로[3.3]헵탄-2-설폰아미드;
(거울상 이성질체 A)-N-메틸-6-[메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노]스피로[3.3]헵탄-2-설폰아미드;
(거울상 이성질체 B)-N-메틸-6-[메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노]스피로[3.3]헵탄-2-설폰아미드;
6-[메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노]스피로[3.3]헵탄-2-설폰아미드;
N,N-디메틸-6-[메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노]스피로[3.3]헵탄-2-설폰아미드; 및
N-메틸-N-(2-피롤리딘-1-일설포닐스피로[3.3]헵탄-6-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민,
또는 이의 수의학적 또는 약학적 염로부터 선택되는 화합물.
17. 1 내지 16 중 어느 하나의 화합물, 및 약학적으로 또는 수의학적으로 허용되는 담체를 포함하는 조성물.
18. 1 내지 16 중 어느 하나의 화합물, 및 하나 이상의 다른 약학적 또는 수의학적 활성 물질을 포함하는 조합물.
19. 소양증 또는 아토피성 피부염을 치료하기 위한 방법으로서,
이를 필요로 하는 대상체에 유효량의 1 내지 16 중 어느 하나의 화합물을 투여하는 것을 포함하는 방법.
20. 19에 있어서, 대상체가 포유동물인 방법.
21. 20에 있어서, 포유동물이 인간, 소, 양, 염소, 라마, 알파카, 돼지, 말, 당나귀, 개, 고양이, 가축 포유류, 사육 포유류 또는 반려 포유류로부터 선택되는 방법.
22. 의약에 사용하기 위한 1 내지 16 중 어느 하나의 화합물.
23. 소양증 또는 아토피성 피부염의 치료를 위한 약제를 제조하기 위한 1 내지 16 중 어느 하나의 화합물.
24. 소양증 또는 아토피성 피부염의 치료를 위한 1 내지 16 중 어느 하나의 화합물의 용도.
본 명세서에 인용된 모든 간행물, 특허 및 특허 출원은 그러한 인용이 사용되는 교시를 위해 본원에 참고로 포함된다.
본원에 기술된 실험을 위한 시험 화합물은 유리 또는 염 형태로 사용되었다.
관찰된 특정 반응은 선택된 특정 활성 화합물 또는 담체의 존재 여부뿐만 아니라 사용되는 제형의 유형 및 투여 방식에 따라, 그리고 이에 의존하여 달라질 수 있으며, 결과의 이러한 예상되는 변화 또는 차이는 본 발명의 실시에 따라 고려된다.
본 발명의 특정 구체예가 본원에 예시되고 상세하게 기술되었지만, 본 발명은 이에 제한되지 않는다. 상기 상세한 설명은 본 발명의 예시로서 제공된 것이며 본 발명의 어떠한 제한을 구성하는 것으로 해석되어서는 안된다. 수정은 당업자에게 명백할 것이며, 본 발명의 사상을 벗어나지 않는 모든 수정은 첨부된 청구 범위의 범위에 포함되도록 의도된다.

Claims (24)

  1. 하기 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약학적 또는 수의학적 염:
    Figure pct00065

    상기 식에서,
    X는 N, CH, 또는 CR3이고;
    Y는 N, CH, 또는 CR3이고;
    R1은 (CH2)nSO2N(R2)2, (CH2)mNHSO2R2, (CH2)nCON(R2)2, 또는 (CH2)mNHCOR2이고;
    n은 0, 1, 2, 3, 또는 4이고;
    m은 0, 1, 2, 3, 또는 4이고;
    각각의 R2는 개별적으로 수소, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 할로알케닐, C2-6 알키닐, C2-6 할로알키닐, 비치환된 또는 치환된 사이클로알킬, 비치환된 또는 치환된 아릴, 또는 비치환된 또는 치환된 헤테로아릴이거나;
    두 개의 R2는 이들이 부착되는 질소와 함께, N, O, 또는 S로부터 선택된 하나 이상의 추가 헤테로원자를 포함할 수 있고, 하나 이상의 불포화도를 포함할 수 있는 비치환된 또는 치환된 5원 내지 7원 고리를 형성할 수 있고;
    각각의 R3는 개별적으로 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 할로알케닐, C2-6 알키닐, C2-6 할로알키닐, 하이드록실, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, C1-6 알킬설포닐, C1-6 티오알킬, 머캅토, 할로겐, 니트로, 시아노, 아미노, C1-6 알킬아미노, 비치환된 또는 치환된 사이클로알킬, 비치환된 또는 치환된 아릴, 또는 비치환된 또는 치환된 헤테로아릴이고,
    X가 CR3이고, Y가 CR3인 경우, 각각의 CR3는 이들이 부착되는 원자와 함께 융합된 5원 내지 7원 고리를 형성할 수 있다.
  2. 제1항에 있어서, R1이 (CH2)nSO2NHR2 또는 (CH2)mNHSO2R2인 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, R1이 (CH2)nSO2NHR2인 화합물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, n이 0인 화합물.
  5. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, n이 1인 화합물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 C1-6 알킬, 비치환된 또는 치환된 사이클로알킬, C1-6 할로알킬, 또는 비치환된 또는 치환된 아릴인 화합물.
  7. 제6항에 있어서, 상기 사이클로알킬 또는 아릴이 하나 이상의 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 할로알케닐, C2-6 알키닐, C2-6 할로알키닐, CN, NO2, NH2, N(C1-6 알킬)2, OH, 또는 OC1-6 알킬로 치환되는 화합물.
  8. 제1항 또는 제2항에 있어서, R1이 (CH2)mNHSO2R2인 화합물.
  9. 제1항, 제2항 또는 제8항 중 어느 한 항에 있어서, m이 0인 화합물.
  10. 제1항, 제2항 또는 제9항 중 어느 한 항에 있어서, m이 1인 화합물.
  11. 제1항, 제2항 또는 제8항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 C1-6 알킬, 비치환된 또는 치환된 사이클로알킬, C1-6 할로알킬, 또는 비치환된 또는 치환된 아릴인 화합물.
  12. 제11항에 있어서, 상기 사이클로알킬 또는 아릴이 하나 이상의 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 할로알케닐, C2-6 알키닐, C2-6 할로알키닐, CN, NO2, NH2, N(C1-6 알킬)2, OH, 또는 OC1-6 알킬로 치환되는 화합물.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, X가 CH인 화합물.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, Y가 CH인 화합물.
  15. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, X 및 Y 중 하나 이상이 CR3이고, 각각의 R3가 할로겐, 시아노, 또는 C1-6 알킬인 화합물.
  16. N-메틸-6-[메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노]스피로[3.3]헵탄-2-설폰아미드;
    N-에틸-6-[메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노]스피로[3.3]헵탄-2-설폰아미드;
    6-[메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노]-N-프로필-스피로[3.3]헵탄-2-설폰아미드;
    N-이소프로필-6-[메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노]스피로[3.3]헵탄-2-설폰아미드;
    N-사이클로프로필-6-[메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노]스피로[3.3]헵탄-2-설폰아미드;
    6-[메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노]-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)스피로[3.3]헵탄-2-설폰아미드;
    N-이소부틸-6-[메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노]스피로[3.3]헵탄-2-설폰아미드;
    N-3차-부틸-6-[메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노]스피로[3.3]헵탄-2-설폰아미드;
    N-사이클로부틸-6-[메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노]스피로[3.3]헵탄-2-설폰아미드;
    N-사이클로펜틸-6-[메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노]스피로[3.3]헵탄-2-설폰아미드;
    N-[2-[메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노]스피로[3.3]헵탄-6-일]벤젠설폰아미드;
    2-클로로-N-[2-[메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노]스피로[3.3]헵탄-6-일]벤젠설폰아미드;
    4-클로로-N-[2-[메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노]스피로[3.3]헵탄-6-일]벤젠설폰아미드;
    N-[2-[메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노]스피로[3.3]헵탄-6-일]-4-(트리플루오로메틸)벤젠설폰아미드;
    N-[2-[메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노]스피로[3.3]헵탄-6-일]메탄설폰아미드;
    N-[2-[메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노]스피로[3.3]헵탄-6-일]에탄설폰아미드;
    N-[2-[메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노]스피로[3.3]헵탄-6-일]프로판-1-설폰아미드;
    N-[2-[메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노]스피로[3.3]헵탄-6-일]프로판-2-설폰아미드;
    2-메틸-N-[2-[메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노]스피로[3.3]헵탄-6-일]프로판-1-설폰아미드;
    N-[2-[메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노]스피로[3.3]헵탄-6-일]사이클로펜탄설폰아미드;
    3,3,3-트리플루오로-N-[2-[메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노]스피로[3.3]헵탄-6-일]프로판-1-설폰아미드;
    N-((6-(메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)스피로[3.3]헵탄-2-일)메틸)메탄설폰아미드;
    N-((6-(메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)스피로[3.3]헵탄-2-일)메틸)에탄설폰아미드;
    N-메틸-6-[메틸(9H-푸린-6-일)아미노]스피로[3.3]헵탄-2-설폰아미드;
    (거울상 이성질체 A)-N-메틸-6-[메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노]스피로[3.3]헵탄-2-설폰아미드;
    (거울상 이성질체 B)-N-메틸-6-[메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노]스피로[3.3]헵탄-2-설폰아미드;
    6-[메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노]스피로[3.3]헵탄-2-설폰아미드;
    N,N-디메틸-6-[메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노]스피로[3.3]헵탄-2-설폰아미드; 및
    N-메틸-N-(2-피롤리딘-1-일설포닐스피로[3.3]헵탄-6-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민,
    또는 이의 수의학적 또는 약학적 염으로부터 선택되는 화합물.
  17. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항의 화합물, 및 약학적으로 또는 수의학적으로 허용되는 담체를 포함하는 조성물.
  18. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항의 화합물, 및 하나 이상의 다른 약학적 또는 수의학적 활성 물질을 포함하는 조합물.
  19. 소양증 또는 아토피성 피부염을 치료하기 위한 방법으로서,
    이를 필요로 하는 대상체에 유효량의 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항의 화합물을 투여하는 것을 포함하는 방법.
  20. 제19항에 있어서, 대상체가 포유동물인 방법.
  21. 제20항에 있어서, 포유동물이 인간, 소, 양, 염소, 라마, 알파카, 돼지, 말, 당나귀, 개, 고양이, 가축 포유류, 사육 포유류 또는 반려 포유류로부터 선택되는 방법.
  22. 의약에 사용하기 위한 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항의 화합물.
  23. 소양증 또는 아토피성 피부염의 치료를 위한 약제를 제조하기 위한 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항의 화합물.
  24. 소양증 또는 아토피성 피부염의 치료를 위한 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항의 화합물의 용도.
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