JP5463033B2 - タンパク質キナーゼ阻害薬としての置換アミド誘導体 - Google Patents
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Description
Tは、フェニル、5〜6員のヘテロアリール、または5〜6員の複素環から選択され;
Zは、NまたはCR7から選択され;
Z1は、NまたはCR7から選択され;
Wは、置換もしくは未置換フェニル、置換もしくは未置換ベンゾモルホリニル、置換もしくは未置換の6員の窒素含有ヘテロアリール;置換もしくは未置換C3−7シクロアルキル、C1−6アルキルおよびC1−6アルキニルであり;
Xは、O、S、S(=O)、SO2、NR2およびCR3R4から選択され;
Yは、−NRaC(=O)−(CR3R4)p−、−NRaC(=S)−(CR3R4)p−、−NRa−(CR3R4)p−、−NRa−(CR3R4)pC(=O)−、−NRa−(CR3R4)pC(=S)−、−NRaS(=O)t−、−NRaS(=O)t−(CR3R4)p−、−C(=O)NRa−(CR3R4)p−および−NRa−(CR3R4)p−S(=O)t−から選択され、Wがベンゾモルホリニルである場合には、Yは−C(=O)をさらに含むことができ;
Raは、H、アルキル、複素環、アリール、アリールアルキル、複素環アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルケニルおよびアルキニルから選択され;Raは置換されていても良く;
R1は、
Jは、NまたはCR4aであり;
J2は、OまたはCR4aR4aであり;
Qは、1〜5員の飽和または部分不飽和アルキル鎖、または2〜5員の飽和または部分不飽和ヘテロアルキル鎖であり;
R1は、置換されていても良いフェニルまたは置換されていても良い5〜6員の複素環と縮合していても良く;
R1は、独立にH、ハロ、ヒドロキシル、R5aRaN−、R5aRaN−C1−6アルキル、R5(S=O)−C1−6アルキル、NR5R5a−(C=O)−C1−6アルキル、置換されていても良いアルキル、アルケニルヒドロキシアルキル、C1−6アルコキシ−C1−6アルキル、アルケニルアルキル、C1−6アルキルチオ−C1−3アルキル、−C1−6アルキル−NRa−C(=O)−OR5、−C1−3アルキル−NRa−(C=O)−R5、−C1−3アルキル−C(=O)−C1−3アルキル、アミノアルキル、ヒドロキシ置換アミノアルキル、ヒドロキシ置換ハロアルキル、(複素環)ヒドロキシアルキル、ハロC1−6−アルキル、アジドアルキル、置換されていても良いアリール−C1−6アルキル、置換されていても良い5〜6員の複素環−C1−6アルキル、置換されていても良いC1−6−アルキル、置換されていても良いC3−7シクロアルキル、置換されていても良い5〜6員の複素環、置換されていても良い5〜10員のヘテロアリール、置換されていても良いC3−6シクロアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、置換されていても良いアリールアルキルおよび置換されていても良いC6−10アリールから選択される1以上の置換基で置換されていても良く;
R b が各場合で独立に、H、置換されていても良いアリールアルキル、置換されていても良い5〜6員の複素環−C 1−3 アルキル、置換されていても良いC 1−6 −アルキル、置換されていても良い5〜6員の複素環、置換されていても良いC 6−10 アリール、置換されていても良いC 6−10 ヘテロアリール、置換されていても良いC 3−6 シクロアルキルおよびR a R 5a N−C 1−3 アルキルから選択され;
R2は、H、アルキル、ハロアルキル、アリール、複素環、アリールアルキル、複素環アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニルおよびR5−カルボニルから選択され;
R3およびR4はそれぞれ独立に、H、アルキル、アリール、複素環、アリールアルキル、複素環アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、R6およびR6で置換されたアルキルから選択され;あるいは、R3およびR4が、それらが結合している炭素原子とともに、置換されていても良い3〜6員環を形成しており;
R 4aは非存在であるか、H、ハロ、−OR5−NRaR5、アルキル、アリール、複素環、アリールアルキル、複素環アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、R6およびR6で置換されたアルキルから選択され;
R5は各場合で独立に、H、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルキルアミノアルキル、アルキルチオアルキル、アリールアルキル、複素環アルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、複素環、アルケニル、アルキニルおよびシクロアルキルから選択され;
R5aは各場合で独立に、H、アルキル、ハロアルキル、アリールアルキルアミノアルキル、複素環アルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、複素環、アルケニル、アルキニルおよびシクロアルキルから選択され;または、R5とRaまたはR5aとRaが同一の窒素原子に結合している場合、RaとR5またはRaとR5aは独立に一体となって複素環を形成していることができ;
R6は、シアノ、−OR2、−SR2、ハロ、−SO2R2、−C(=O)R2、−SO2NR2R5、−NR5C(=O)OR2、−NR5C(=O)NR5R2、−NR5C(=O)R2、−CO2R2、−C(=O)NR2R5および−NR2R5から選択され;
R7は、H、ハロ、シアノ、−C(=O)NRaR5およびアルキルから選択され;
R8は、各場合で独立に、H、シアノ、ヒドロキシル、ハロ、置換されていても良い複素環、−C(=O)NRaR5、−OC(=O)NRaR5、−NRaC(=O)OR5、−NRaC(=O)−R5、R5RaN−O2S−、R5O2S−、R5O2SRaN−、R5RaN−、アルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、アルコキシアルキル、フェニルアルキル、複素環アルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルアミノアルコキシ、アリールアルコキシ、複素環アルコキシ、シクロアルキルアルコキシ、複素環(ヒドロキシアルコキシ)、シクロアルキル(ヒドロキシアルコキシ)、アリール(ヒドロキシアルコキシ)、アルコキシアルコキシ、アリールオキシアルコキシ、複素環オキシアルコキシ、シクロアルキルオキシアルコキシ、アリールオキシ、複素環オキシ、シクロアルキルオキシ、アリールおよびヘテロアリールから選択される1以上の置換基であるか、あるいはR8がNRaR5部分を有する場合、RaおよびR5がそれらが結合している窒素原子とともに置換もしくは未置換の4〜6員環を形成していても良く;
R8*は、各場合で独立にH、シアノ、ヒドロキシル、ハロ、置換されていても良い複素環、−NRaC(=O)NRaR5、NRaC(=NRb)−NR a R5、NRaC(=S)NRaR5、−OC(=O)NRaR5、−NRaC(=O)OR5、−NRaC(=O)−R5、R5R5N−O2S−、R5O2S−、R5O2SRaN−、R5RaN−、アルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、アルコキシアルキル、フェニルアルキル、複素環アルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルアミノアルコキシ、アリールアルコキシ、複素環アルコキシ、シクロアルキルアルコキシ、複素環(ヒドロキシアルコキシ)、シクロアルキル(ヒドロキシアルコキシ)、アリール(ヒドロキシアルコキシ)、アルコキシアルコキシ、アリールオキシアルコキシ、複素環オキシアルコキシ、シクロアルキルオキシアルコキシ、アリールオキシ、複素環オキシおよびシクロアルキルオキシから選択される1以上の置換基であり、;あるいはR 8* がNRaR5部分を有する場合、RaおよびR5がそれらが結合している窒素原子とともに、置換もしくは未置換の4〜6員環を形成していても良く;
pは、0、1、2または3であり;
tは、0、1または2であり;
いずれかのR、R1、R2、R3、R4、R5、R7、R8、R8*およびRaの各アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、複素環およびアルコキシ部分は独立に、各場合でハロ、オキソ、−NRaR5、−OR5a、−CO2R5、−C(=O)R5、(C1〜C6)アルキルアミノ、−NH−N=NH、(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルキニル、(C3〜C6)シクロアルキル、(C1〜C6)ハロアルキル、ジ(C1〜C6)アルキルアミノ、(C1〜C6)アルキルアミノ−(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)ヒドロキシアルキルアミノ、(C1〜C6)アルキルアミノ−(C1〜C6)アルキルアミノ、フェニル、複素環、ヘテロアリール、−(CR3R4)pアルキル−S(=O)−アルキルおよび−(CR3R4)pアルキル−S(O)2−アルキルから選択される1以上の基で独立に置換されていても良い。
Rが、
R8が、独立にH、シアノ、ヒドロキシ、−C(=O)NRaR5a、5〜6員の複素環、−NRaC(=O)−R5a、R5aRaN−O2S−、R5aO2SRaN−、R5aRaN−、C1−6−アルキル、アミノ−C1−6−アルキル、C1−6−アルキルアミノ−C1−6−アルキル、アルコキシ−C1−6−アルキル、フェニル−C1−6−アルキル、複素環−C1−6−アルキル、C1−6−アルコキシ、ハロ−C1−6−アルコキシ、C1−6−アルキルアミノ−C1−6−アルコキシ、アリール−C1−6−アルコキシ、5〜6員の複素環−C1−6−アルコキシ、C3−6−シクロアルキル−C1−6−アルコキシ、5〜6員の複素環(ヒドロキシル−C1−6−アルコキシ)、C3−6−シクロアルキル(ヒドロキシル−C1−6−アルコキシ)、フェニル(ヒドロキシル−C1−6−アルコキシ)、C1−6−アルコキシ−C1−6−アルコキシ、フェニルオキシ−C1−6−アルコキシ、5〜6員の複素環オキシ−C1−6−アルコキシ、C3−6−シクロアルキルオキシ−C1−6−アルコキシ、フェニルオキシ、5〜6員の複素環オキシおよびC3−6−シクロアルキルオキシから選択され;
Raが、H、C1−6−アルキル、5〜6員の複素環、フェニル、フェニル−C1−6−アルキル、5〜6員の複素環−C1−6−アルキル、C3−6−シクロアルキル、C3−6−シクロアルキル−C1−6−アルキル、C2−6−アルケニルおよびC2−6−アルキニルから選択され;
R5aが、H、C1−6−アルキル、C1−6−ハロアルキル、フェニル−C1−6−アルキル、5〜6員の複素環−C1−6−アルキル、C3−6−シクロアルキル−C1−6−アルキル、フェニル、5〜6員の複素環、C2−6−アルケニル、C2−6−アルキニルおよびC3−6−シクロアルキルから選択される化合物に関するものでもある。
R8が、独立にH、シアノ、アミノカルボニル、C1−3−アルキルアミノカルボニル、C1−6−アルキル、C1−6−アルコキシ、C1−3−アルキルアミノ−C1−3−アルコキシ、5〜6員の複素環−C1−3−アルコキシ、C4−6−シクロアルキル−C1−3−アルコキシ、5〜6員の複素環−C1−3−(ヒドロキシアルコキシ)、C3−6−シクロアルキル−C1−3−(ヒドロキシアルコキシ)、C1−2−アルコキシ−C1−3−アルコキシ、フェニルオキシ−C1−3アルコキシ、5〜6員の複素環オキシ−C1−3−アルコキシ、シクロアルキルオキシ−C1−3−アルコキシ、5〜6員の複素環オキシおよびC3−6−シクロアルキルオキシから選択される化合物に関するものでもある。
R8が、独立にH、メチル、シアノ、アミノカルボニル、メチルアミノカルボニル、メトキシ、ジメチルアミノプロポキシ、3−(モルホリン−4−イル)プロポキシ、3−(ピロリジン−1−イル)プロポキシ、2−ヒドロキシ−3−(モルホリン−4−イル)プロポキシ、3−(1,2,4−トリアゾール−1−イル)プロポキシ、3−(4−メチルピペラジン−1−イル)プロポキシ、3−(ピペリジン−4−イル)プロポキシ、ジメチルアミノエトキシおよびジエチルアミノエトキシから選択される化合物に関するものでもある。
Rが、6,7−ジメトキシ−4−キノリニル、6−メトキシ−7−(ジメチルアミノプロポキシ)−4−キノリニル、6−メトキシ−7−(3−(モルホリン−4−イル)プロポキシ)−4−キノリニル、6−メトキシ−7−(3−(ピロリジン−1−イル)プロポキシ)−4−キノリニル、6−メトキシ−7−(2−ヒドロキシ−3−(モルホリン−4−イル)プロポキシ)−4−キノリニル、6−メトキシ−7−(3−(1,2,4−トリアゾール−1−イル)プロポキシ)−4−キノリニル、6−メトキシ−7−(3−(4−メチルピペラジン−1−イル)プロポキシ)−4−キノリニル、6−メトキシ−7−(3−(ピペリジン−4−イル)プロポキシ)−4−キノリニル、6,7−ジメトキシ−4−キナゾリニルおよび6−メトキシ−7−(ジメチルアミノプロポキシ)−4−キナゾリニルから選択される化合物に関するものでもある。
Wが、置換もしくは未置換フェニル、置換もしくは未置換ピリジル、置換もしくは未置換ピリミジニル、置換もしくは未置換ピリダジニルおよび置換もしくは未置換ピラジニルから選択される化合物に関するものでもある。
Wが置換もしくは未置換フェニルである化合物に関するものでもある。
Wが置換もしくは未置換ピリジルである化合物に関するものでもある。
XがOである化合物に関するものでもある。
Yが、−NHC(=O)−、−NHC(=O)−(CH2)p−、−NH−(CH2)p−および−NH−(CH2)pC(=O)−から選択され;
pが0または1である化合物に関するものでもある。
Yが−NHC(=O)−である化合物に関するものでもある。
pが1である化合物に関するものでもある。
R1が、
Rbが各場合で独立に、H、置換されていても良いアリールアルキル、置換されていても良い5〜6員の複素環−C1−3アルキル、置換されていても良いC1−6−アルキル、置換されていても良い5〜6員の複素環、置換されていても良いC6−10アリール、置換されていても良いC6−10ヘテロアリール、置換されていても良いC3−6シクロアルキルおよびRaR5aN−C1−3アルキルから選択され;
Rcが、H、メチル、イソプロピル、tert−ブチル、ブロモ、フルオロ、ヒドロキシル、R5aRaN−、R5aRaN−C1−3アルキル、メトキシメチル、メトキシエチル、メチルチオメチル、ピペリジン−1−イルメチル、ピロリジン−1−イルメチル、置換されていても良いフェニル、置換されていても良いピリジル、置換されていても良いチエニルおよび置換されていても良いベンジルから選択される1以上の置換基であり;Raが、H、メチル、エチル、イソプロピル、ブチル、sec−ブチル、イソブチル、フェニルおよびフェニルメチルから選択され;R5aが、H、メチル、エチル、イソプロピル、ブチル、sec−ブチル、イソブチル、フェニルメチル、置換されていても良い5〜6員の複素環−C1−2−アルキル、置換されていても良いフェニルおよび置換されていても良い5〜6員の複素環、C6−10アリール、ニトリル、−C(=O)OR5a、−C(=O)NR5aRa、−C(=O)R5aおよび置換されていても良いヘテロアリールから選択され;
Raが、H、C1−6−アルキル、置換されていても良い5〜6員の複素環、置換されていても良いフェニル、置換されていても良いフェニル−C1−6−アルキル、置換されていても良い5〜6員の複素環−C1−6−アルキル、C3−6−シクロアルキル、C3−6−シクロアルキル−C1−6−アルキル、C2−6−アルケニルおよびC2−6−アルキニルから選択され;
R5aが、H、C1−6−アルキル、C1−6−ハロアルキル、フェニル−C1−6−アルキル、5〜6員の複素環−C1−6−アルキル、C3−6−シクロアルキル−C1−6−アルキル、RaC(=O)−、置換されていても良いフェニル、置換されていても良い5〜6員の複素環、C2−6−アルケニル、C2−6−アルキニルおよびC3−6−シクロアルキルから選択され;または
2個の隣接するRc置換基、2個の隣接するRb置換基または隣接するRbと一緒になったRcが一体となって、置換されていても良い縮合環を形成しており;または
2個のRc置換基が一体となって、置換されていても良いスピロ環を形成している化合物に関するものでもある。
Rbが、H、置換されていても良いベンジル、C1−3アルキルアリール、C1−3アルキルヘテロアリール、メチル、エチル、イソプロピル、ブチル、sec−ブチル、イソブチル、メトキシメチル、−(C1−6)アルキル、2−ヒドロキシ−2−メチルブチル、2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル、2−ヒドロキシプロピル、1−(1−ヒドロキシシクロプロピル)メチル、エチルアミノメチル、ピペリジン−1−イルメチル、ピロリジン−1−イルメチル、ピリジル、チエニル、置換されていても良いフェニル、1−ナフチル、ニトリル、−C(=O)OR5a、−C(=O)NR5aRaおよび−C(=O)R5aから選択され;
Rcが、H、メチル、イソプロピル、tert−ブチル、ブロモ、フルオロ、ヒドロキシル、R5aRaN−、R5aRaN−C1−3アルキル、メトキシメチル、メトキシエチル、メチルチオメチル、ピペリジン−1−イルメチル、ピロリジン−1−イルメチル、置換されていても良いフェニル、置換されていても良いピリジル、置換されていても良いチエニルおよび置換されていても良いベンジルから選択される1以上の置換基であり;Raが、H、メチル、エチル、イソプロピル、ブチル、sec−ブチル、イソブチル、フェニルおよびフェニルメチルから選択され;R5aが、H、メチル、エチル、イソプロピル、ブチル、sec−ブチル、イソブチル、フェニルメチル、置換されていても良い5〜6員の複素環−C1−2−アルキル、置換されていても良いフェニルおよび置換されていても良い5〜6員の複素環、C6−10アリール、ニトリル、−C(=O)OR5a、−C(=O)NR5aRa、−C(=O)R5aおよび置換されていても良いヘテロアリールから選択され;
Raが、H、メチル、エチル、イソプロピル、ブチル、sec−ブチル、イソブチル、フェニルおよびフェニルメチルから選択され;R5aが、H、メチル、エチル、イソプロピル、ブチル、sec−ブチル、イソブチル、フェニルメチル、置換されていても良い5〜6員の複素環−C1−2−アルキル、置換されていても良いフェニルおよび置換されていても良い5〜6員の複素環、C6−10アリール、ニトリル、−C(=O)OR5a、−C(=O)NR5aRa、−C(=O)R5aおよび置換されていても良いヘテロアリールから選択され;
Raが、H、メチル、エチル、イソプロピル、ブチル、sec−ブチル、イソブチル、フェニルおよびフェニルメチルから選択され;
R5aが、H、メチル、エチル、イソプロピル、ブチル、sec−ブチル、イソブチル、フェニルメチル、置換されていても良い5〜6員の複素環−C1−2−アルキル、置換されていても良いフェニルおよび置換されていても良い5〜6員の複素環から選択され;または
2個のRc置換基、2個のRb置換基またはRbと一緒になったRcが一体となって、置換されていても良い縮合フェニル環を形成しており;または2個のRc置換基が一体となって、置換されていても良い3〜6員のスピロ環を形成している化合物に関するものでもある。
R1が、
Rbが各場合で独立に、H、置換されていても良いアリールアルキル、置換されていても良い5〜6員の複素環−C1−3アルキル、置換されていても良いC1−6−アルキル、置換されていても良い5〜6員の複素環、置換されていても良いC6−10アリール、置換されていても良いC6−10ヘテロアリール、置換されていても良いC3−6シクロアルキルおよびRaR5aN−C1−3アルキルから選択され;
Rcが、H、メチル、イソプロピル、tert−ブチル、ブロモ、フルオロ、ヒドロキシル、R5aRaN−、R5aRaN−C1−3アルキル、メトキシメチル、メトキシエチル、メチルチオメチル、ピペリジン−1−イルメチル、ピロリジン−1−イルメチル、置換されていても良いフェニル、置換されていても良いピリジル、置換されていても良いチエニルおよび置換されていても良いベンジルから選択される1以上の置換基であり;Raが、H、メチル、エチル、イソプロピル、ブチル、sec−ブチル、イソブチル、フェニルおよびフェニルメチルから選択され;R5aが、H、メチル、エチル、イソプロピル、ブチル、sec−ブチル、イソブチル、フェニルメチル、置換されていても良い5〜6員の複素環−C1−2−アルキル、置換されていても良いフェニルおよび置換されていても良い5〜6員の複素環、C6−10アリール、ニトリル、−C(=O)OR5a、−C(=O)NR5aRa、−C(=O)R5aおよび置換されていても良いヘテロアリールから選択され;
Raが、H、C1−6−アルキル、置換されていても良い5〜6員の複素環、置換されていても良いフェニル、置換されていても良いフェニル−C1−6−アルキル、置換されていても良い5〜6員の複素環−C1−6−アルキル、C3−6−シクロアルキル、C3−6−シクロアルキル−C1−6−アルキル、C2−6−アルケニルおよびC2−6−アルキニルから選択され;
R5aが、H、C1−6−アルキル、C1−6−ハロアルキル、フェニル−C1−6−アルキル、5〜6員の複素環−C1−6−アルキル、C3−6−シクロアルキル−C1−6−アルキル、RaC(=O)−、置換されていても良いフェニル、置換されていても良い5〜6員の複素環、C2−6−アルケニル、C2−6−アルキニルおよびC3−6−シクロアルキルから選択され;または
2個の隣接するRc置換基、2個の隣接するRb置換基または隣接するRbと一緒になったRcが一体となって、置換されていても良い縮合環を形成しており;または2個のRc置換基が一体となって、置換されていても良いスピロ環を形成している化合物に関するものでもある。
Rbが、H、置換されていても良いベンジル、C1−3アルキルアリール、C1−3アルキルヘテロアリール、メチル、エチル、イソプロピル、ブチル、sec−ブチル、イソブチル、メトキシメチル、−(C1−6)アルキル、2−ヒドロキシ2−メチルブチル、2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル、2−ヒドロキシプロピル、1−(1−ヒドロキシシクロプロピル)メチル、エチルアミノメチル、ピペリジン−1−イルメチル、ピロリジン−1−イルメチル、ピリジル、チエニル、置換されていても良いフェニル、1−ナフチル、ニトリル、−C(=O)ORa、−C(=O)NR5aRaおよび−C(=O)R5aから選択され;
Rcが、H、メチル、イソプロピル、tert−ブチル、ブロモ、フルオロ、ヒドロキシル、R5aRaN−、R5aRaN−C1−3アルキル、メトキシメチル、メトキシエチル、メチルチオメチル、ピペリジン−1−イルメチル、ピロリジン−1−イルメチル、置換されていても良いフェニル、置換されていても良いピリジル、置換されていても良いチエニルおよび置換されていても良いベンジルから選択される1以上の置換基であり;Raが、れH、メチル、エチル、イソプロピル、ブチル、sec−ブチル、イソブチル、フェニルおよびフェニルメチルから選択さ;R5aが、H、メチル、エチル、イソプロピル、ブチル、sec−ブチル、イソブチル、フェニルメチル、置換されていても良い5〜6員の複素環−C1−2−アルキル、置換されていても良いフェニルおよび置換されていても良い5〜6員の複素環、C6−10アリール、ニトリル、−C(−O)OR5a、−C(=O)NR5aRa、−C(=O)R5aおよび置換されていても良いヘテロアリールから選択され;
Raが、H、メチル、エチル、イソプロピル、ブチル、sec−ブチル、イソブチル、フェニルおよびフェニルメチルから選択され;
R5aが、H、メチル、エチル、イソプロピル、ブチル、sec−ブチル、イソブチル、フェニルメチル、置換されていても良い5〜6員の複素環−C1−2−アルキル、置換されていても良いフェニルおよび置換されていても良い5〜6員の複素環から選択され;または2個のRc置換基、2個のRb置換基またはRbと一緒になったRcが一体となって、置換されていても良い縮合フェニル環を形成しており;または
2個のRc置換基が一体となって、置換されていても良い3〜6員のスピロ環を形成している化合物に関するものでもある。
R1が、
Rbが各場合で独立に、H、置換されていても良いアリールアルキル、置換されていても良い5〜6員の複素環−C1−3アルキル、置換されていても良いC1−6−アルキル、置換されていても良い5〜6員の複素環、置換されていても良いC6−10アリール、置換されていても良いC6−10ヘテロアリール、置換されていても良いC3−6シクロアルキルおよびRaR5aN−C1−3アルキルから選択され;
Rcが、H、メチル、イソプロピル、tert−ブチル、ブロモ、フルオロ、ヒドロキシル、R5aRaN−、R5aRaN−C1−3アルキル、メトキシメチル、メトキシエチル、メチルチオメチル、ピペリジン−1−イルメチル、ピロリジン−1−イルメチル、置換されていても良いフェニル、置換されていても良いピリジル、置換されていても良いチエニルおよび置換されていても良いベンジルから選択される1以上の置換基であり;Raが、H、メチル、エチル、イソプロピル、ブチル、sec−ブチル、イソブチル、フェニルおよびフェニルメチルから選択され;R5aが、H、メチル、エチル、イソプロピル、ブチル、sec−ブチル、イソブチル、フェニルメチル、置換されていても良い5〜6員の複素環−C1−2−アルキル、置換されていても良いフェニルおよび置換されていても良い5〜6員の複素環、C6−10アリール、ニトリル、−C(=O)OR5a、−C(=O)NR5aRa、−C(=O)R5aおよび置換されていても良いヘテロアリールから選択され;
Raが、H、C1−6−アルキル、置換されていても良い5〜6員の複素環、置換されていても良いフェニル、置換されていても良いフェニル−C1−6−アルキル、置換されていても良い5〜6員の複素環−C1−6−アルキル、C3−6−シクロアルキル、C3−6−シクロアルキル−C1−6−アルキル、C2−6−アルケニルおよびC2−6−アルキニルから選択され;
R5aが、H、C1−6−アルキル、C1−6−ハロアルキル、フェニル−C1−6−アルキル、5〜6員の複素環−C1−6−アルキル、C3−6−シクロアルキル−C1−6−アルキル、RaC(=O)−、置換されていても良いフェニル、置換されていても良い5〜6員の複素環、C2−6−アルケニル、C2−6−アルキニルおよびC3−6−シクロアルキルから選択され;または
2個の隣接するRc置換基、2個の隣接するRb置換基または隣接するRbと一緒になったRcが一体となって、置換されていても良い縮合環を形成しており;または
2個のRc置換基が一体となって、置換されていても良いスピロ環を形成している化合物に関するものでもある。
Rbが、H、置換されていても良いベンジル、C1−3アルキルアリール、C1−3アルキルヘテロアリール、メチル、エチル、イソプロピル、ブチル、sec−ブチル、イソブチル、メトキシメチル、−(C1−6)アルキル、2−ヒドロキシ2−メチルブチル、2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル、2−ヒドロキシプロピル、1−(1−ヒドロキシシクロプロピル)メチル、エチルアミノメチル、ピペリジン−1−イルメチル、ピロリジン−1−イルメチル、ピリジル、チエニル、置換されていても良いフェニル、1−ナフチル、ニトリル、−C(=O)OR5a、−C(=O)NR5aRaおよび−C(=O)R5aから選択され;
Rcが、H、メチル、イソプロピル、tert−ブチル、ブロモ、フルオロ、ヒドロキシル、R5aRaN−、R5aRaN−C1−3アルキル、メトキシメチル、メトキシエチル、メチルチオメチル、ピペリジン−1−イルメチル、ピロリジン−1−イルメチル、置換されていても良いフェニル、置換されていても良いピリジル、置換されていても良いチエニルおよび置換されていても良いベンジルから選択される1以上の置換基であり;Raが、H、メチル、エチル、イソプロピル、ブチル、sec−ブチル、イソブチル、フェニルおよびフェニルメチルから選択され;R5aが、H、メチル、エチル、イソプロピル、ブチル、sec−ブチル、イソブチル、フェニルメチル、置換されていても良い5〜6員の複素環−C1−2−アルキル、置換されていても良いフェニルおよび置換されていても良い5〜6員の複素環、C6−10アリール、ニトリル、−C(=O)OR5a、−C(=O)NR5aRa、−C(=O)R5aおよび置換されていても良いヘテロアリールから選択され;
R5aが、H、メチル、エチル、イソプロピル、ブチル、sec−ブチル、イソブチル、フェニルメチル、置換されていても良い5〜6員の複素環−C1−2−アルキル、置換されていても良いフェニルおよび置換されていても良い5〜6員の複素環から選択され;または
2個のRc置換基、2個のRb置換基またはRbと一緒になったRcが一体となって、置換されていても良い縮合フェニル環を形成しており;または
2個のRc置換基が一体となって、置換されていても良い3〜6員のスピロ環を形成している化合物に関するものでもある。
R1が、
Rbが各場合で独立に、H、置換されていても良いアリールアルキル、置換されていても良い5〜6員の複素環−C1−3アルキル、置換されていても良いC1−6−アルキル、置換されていても良い5〜6員の複素環、置換されていても良いC6−10ary、置換されていても良いC6−10ヘテロアリール、置換されていても良いC3−6シクロアルキルおよびRaR5aN−C1−3アルキルから選択され;
Rcが、H、メチル、イソプロピル、tert−ブチル、ブロモ、フルオロ、ヒドロキシル、R5aRaN−、R5aRaN−C1−3アルキル、メトキシメチル、メトキシエチル、メチルチオメチル、ピペリジン−1−イルメチル、ピロリジン−1−イルメチル、置換されていても良いフェニル、置換されていても良いピリジル、置換されていても良いチエニルおよび置換されていても良いベンジルから選択される1以上の置換基であり;Raが、H、メチル、エチル、イソプロピル、ブチル、sec−ブチル、イソブチル、フェニルおよびフェニルメチルから選択され;R5aが、H、メチル、エチル、イソプロピル、ブチル、sec−ブチル、イソブチル、フェニルメチル、置換されていても良い5〜6員の複素環−C1−2−アルキル、置換されていても良いフェニルおよび置換されていても良い5〜6員の複素環、C6−10アリール、ニトリル、−C(=O)OR5a、−C(=O)NR5aRa、−C(=O)R5aおよび置換されていても良いヘテロアリールから選択され;
Raが、H、C1−6−アルキル、置換されていても良い5〜6員の複素環、置換されていても良いフェニル、置換されていても良いフェニル−C1−6−アルキル、置換されていても良い5〜6員の複素環−C1−6−アルキル、C3−6−シクロアルキル、C3−6−シクロアルキル−C1−6−アルキル、C2−6−アルケニルおよびC2−6−アルキニルから選択され;
R5aが、H、C1−6−アルキル、C1−6−ハロアルキル、フェニル−C1−6−アルキル、5〜6員の複素環−C1−6−アルキル、C3−6−シクロアルキル−C1−6−アルキル、RaC(=O)−、置換されていても良いフェニル、置換されていても良い5〜6員の複素環、C2−6−アルケニル、C2−6−アルキニルおよびC3−6−シクロアルキルから選択され;または
2個の隣接するRc置換基、2個の隣接するRb置換基または隣接するRbと一緒になったRcが一体となって、置換されていても良い縮合環を形成しており;または2個のRc置換基が一体となって、置換されていても良いスピロ環を形成している化合物に関するものでもある。
Rbが、H、置換されていても良いベンジル、C1−3アルキルアリール、C1−3アルキルヘテロアリール、メチル、エチル、イソプロピル、ブチル、sec−ブチル、イソブチル、メトキシメチル、−(C1−6)アルキル、2−ヒドロキシ2−メチルブチル、2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル、2−ヒドロキシプロピル、1−(1−ヒドロキシシクロプロピル)メチル、エチルアミノメチル、ピペリジン−1−イルメチル、ピロリジン−1−イルメチル、ピリジル、チエニル、置換されていても良いフェニル、1−ナフチル、ニトリル、−C(=O)OR5a、−C(=O)NR5aRaおよび−C(=O)R5aから選択され;
Rcが、H、メチル、イソプロピル、tert−ブチル、ブロモ、フルオロ、ヒドロキシル、R5aRaN−、R5aRaN−C1−3アルキル、メトキシメチル、メトキシエチル、メチルチオメチル、ピペリジン−1−イルメチル、ピロリジン−1−イルメチル、置換されていても良いフェニル、置換されていても良いピリジル、置換されていても良いチエニルおよび置換されていても良いベンジルから選択される1以上の置換基であり;Raが、H、メチル、エチル、イソプロピル、ブチル、sec−ブチル、イソブチル、フェニルおよびフェニルメチルから選択され;R5aが、H、メチル、エチル、イソプロピル、ブチル、sec−ブチル、イソブチル、フェニルメチル、置換されていても良い5〜6員の複素環−C1−2−アルキル、置換されていても良いフェニルおよび置換されていても良い5〜6員の複素環、C6−10アリール、ニトリル、−C(=O)OR5a、−C(=O)NR5aRa、−C(=O)R5aおよび置換されていても良いヘテロアリールから選択され;
R5aが、H、メチル、エチル、イソプロピル、ブチル、sec−ブチル、イソブチル、フェニルメチル、置換されていても良い5〜6員の複素環−C1−2−アルキル、置換されていても良いフェニルおよび置換されていても良い5〜6員の複素環から選択され;または2個のRc置換基、2個のRb置換基またはRbと一緒になったRcが一体となって、置換されていても良い縮合フェニル環を形成しており;または2個のRc置換基が一体となって、置換されていても良い3〜6員のスピロ環を形成している化合物に関するものでもある。
Tは、OまたはSであり;
R3およびR4はそれぞれ独立に、H、C1−2−アルキル、フェニル、5〜6員の複素環、フェニル−C1−2−アルキル、5〜6員の複素環−C1−2−アルキル、C3−6−シクロアルキルおよびC3−6−シクロアルキル−C1−2−アルキルから選択され;あるいはR3およびR4が、それらが結合している原子と一体となって、置換されていても良い3〜6員環を形成しており;
R9およびR10は、独立にH、シアノ、ヒドロキシ、−C(=O)NRaR5a、5〜6員の複素環、−NRaC(=O)−R5a、R5aRaN−O2S−、R5aO2SRaN−、R5aRaN−、C1−6−アルキル、アミノ−C1−6−アルキル、C1−6−アルキルアミノ−C1−6−アルキル、アルコキシ−C1−6−アルキル、ヒドロキシ、アリール−C1−6−アルキル、複素環−C1−6−アルキル、C1−6−アルコキシ、ハロ−C1−6−アルコキシ、C1−6−アルキルアミノ−C1−6−アルコキシ、アリール−C1−6−アルコキシ、5〜6員の複素環、−C1−6アルコキシ、C3−6−シクロアルキル−C1−6−アルコキシ、5〜6員の複素環(ヒドロキシル−C1−6−アルコキシ)、C3−6−シクロアルキル(ヒドロキシル−C1−6−アルコキシ)、フェニル(ヒドロキシル−C1−6−アルコキシ)、C1−6−アルコキシ−C1−6−アルコキシ、フェニルオキシ−C1−6−アルコキシ、5〜6員の複素環オキシ−C1−6−アルコキシ、C3−6−シクロアルキルオキシ−C1−6−アルコキシ、フェニルオキシ、5〜6員の複素環オキシおよびC3−6−シクロアルキルオキシから選択され;Za、Zb、ZcおよびZdのそれぞれが、独立にNまたはCHから選択され;ただし、Za、Zb、ZcおよびZdのうちのNであるのは2個以下であり;
nは、0、1、2または3であり;
D1は、NまたはCR11から選択され;
D2は、NR13、O、またはCHR11から選択され;ただし、D1がNであるか、D2がNR13であるかのいずれかであり;
R11は、H、ハロ、C1−4−アルキル、C1−4−ハロアルキル、C1−4−ヒドロキシアルキル、−NH2、−OR12、アルコキシカルボニル、−CO2H、−CONR3R5a、(C1〜C3)アルキルアミノ、ジ(C1〜C6)アルキルアミノ、(C1〜C3)ヒドロキシアルキルアミノ、(C1〜C3)アルキルアミノ−(C1〜C3)アルキルアミノ、C1−3−アルコキシ−C1−3−アルキル、C1−3−アルキルアミノ−C1−3−アルキル、C1−3−アルキルチオ−C1−3−アルキル、置換されていても良いフェニル−C1−3−アルキル、5〜6員の複素環−C1−3−アルキル、C3−6−シクロアルキル−C1−3−アルキル、置換されていても良いフェニル、置換されていても良い5〜6員の複素環およびC3−6−シクロアルキルから選択され;
Raは、H、アルキル、複素環、アリール、アリールアルキル、複素環アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルケニルおよびアルキニルから選択され;
R5aは、H、アルキル、ハロアルキル、アリールアルキル、複素環アルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、複素環、アルケニル、アルキニルおよびシクロアルキルから選択され;
R12は、H、ハロ、C1−2−アルキルおよびメトキシから選択され;
R13は、H、アルキル、ハロアルキル、置換されていても良いフェニルアルキル、置換されていても良い5〜10員の複素環アルキル、シクロアルキルアルキル、置換されていても良いフェニルまたはナフチル、置換されていても良い5〜10員の複素環およびシクロアルキルから選択される。
R9およびR10が独立に、H、シアノ、アミノカルボニル、C1−3−アルキルアミノカルボニル、C1−3−アルキルアミノ−C1−3−アルコキシ、5〜6員の複素環−C1−3−アルコキシ、C4−6−シクロアルキル−C1−3−アルコキシ、5〜6員の複素環−C1−3−(ヒドロキシアルコキシ)、C3−6−シクロアルキル−C1−3−(ヒドロキシアルコキシ)、C1−2−アルコキシ−C1−3−アルコキシ、フェニルオキシ−C1−3アルコキシ、5〜6員の複素環オキシ−C1−3−アルコキシ、シクロアルキルオキシ−C1−3−アルコキシ、5〜6員の複素環オキシおよびC3−6−シクロアルキルオキシから選択される化合物に関するものでもある。
R9が独立に、H、メチル、シアノ、アミノカルボニル、メチルアミノカルボニル、メトキシ、ジメチルアミノプロポキシ、3−(モルホリン−4−イル)エトキシ、3−(ピロリジン−1−イル)プロポキシ、2−ヒドロキシ−3−(モルホリン−4−イル)プロポキシ、3−(1,2,4−トリアゾール−1−イル)プロポキシ、3−(4−メチルピペラジン−1−イル)プロポキシ、3−(ピペリジン−4−イル)プロポキシ、ジメチルアミノエトキシおよびジエチルアミノエトキシから選択される化合物に関するものでもある。
R10がメトキシである化合物に関するものでもある。
ZaがCHであり;ZbがCHであり;ZcがCFであり;ZdがCHである化合物に関するものでもある。
ZaがNであり;
ZaがCHであり;
ZcがCHであり;
ZdがCHであり;
R12がHである化合物に関するものでもある。
ZaがCHであり;
ZbがNであり;
ZcがCHであり;
ZdがCHであり;
R12がHである化合物に関するものでもある。
ZaがCHであり;
ZbがNであり;
ZcがCHであり;
ZdがNであり;
R12がHである化合物に関するものでもある。
Rdが、
Rbが各場合で独立に、H、置換されていても良いアリールアルキル、置換されていても良い5〜6員の複素環−C1−3アルキル、置換されていても良いC1−6−アルキル、置換されていても良い5〜6員の複素環、置換されていても良いC6−10アリール、置換されていても良いC6−10ヘテロアリール、置換されていても良いC3−6シクロアルキルおよびRaR5aN−C1−3アルキルから選択され;
Rcが、H、メチル、イソプロピル、tert−ブチル、ブロモ、フルオロ、ヒドロキシル、R5aRaN−、R5aRaN−C1−3アルキル、メトキシメチル、メトキシエチル、メチルチオメチル、ピペリジン−1−イルメチル、ピロリジン−1−イルメチル、置換されていても良いフェニル、置換されていても良いピリジル、置換されていても良いチエニルおよび置換されていても良いベンジルから選択される1以上の置換基であり;Raが、H、メチル、エチル、イソプロピル、ブチル、sec−ブチル、イソブチル、フェニルおよびフェニルメチルから選択され;R5aが、H、メチル、エチル、イソプロピル、ブチル、sec−ブチル、イソブチル、フェニルメチル、置換されていても良い5〜6員の複素環−C1−2−アルキル、置換されていても良いフェニルおよび置換されていても良い5〜6員の複素環、C6−10アリール、ニトリル、−C(=O)OR5a、−C(=O)NR5aRa、−C(=O)R5aおよび置換されていても良いヘテロアリールから選択され;
Raが、H、C1−6−アルキル、置換されていても良い5〜6員の複素環、置換されていても良いフェニル、置換されていても良いフェニル−C1−6−アルキル、置換されていても良い5〜6員の複素環−C1−6−アルキル、C3−6−シクロアルキル、C3−6−シクロアルキル−C1−6−アルキル、C2−6−アルケニルおよびC2−6−アルキニルから選択され;
R5aが、H、C1−6−アルキル、C1−6−ハロアルキル、フェニル−C1−6−アルキル、5〜6員の複素環−C1−6−アルキル、C3−6−シクロアルキル−C1−6−アルキル、置換されていても良いフェニル、置換されていても良い5〜6員の複素環、C2−6−アルケニル、C2−6−アルキニルおよびC3−6−シクロアルキルから選択され;または
2個の隣接するRc置換基、2個の隣接するRb置換基または隣接するRbと一緒になったRcが一体となって、置換されていても良い縮合フェニル環を形成しており;または
2個のRc置換基が一体となって、置換されていても良いスピロ環を形成している化合物に関するものでもある。
Rbが、H、置換されていても良いベンジル、C1−3アルキルアリール、C1−3アルキルヘテロアリール、メチル、エチル、イソプロピル、ブチル、sec−ブチル、イソブチル、メトキシメチル、−(C1−6)アルキル、2−ヒドロキシ2−メチルブチル、2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル、2−ヒドロキシプロピル、1−(1−ヒドロキシシクロプロピル)メチル、エチルアミノメチル、ピペリジン−1−イルメチル、ピロリジン−1−イルメチル、ピリジル、チエニル、置換されていても良いフェニル、1−ナフチル、ニトリル、−C(=O)OR5a、−C(=O)NR5aRaおよび−C(=O)R5aから選択され;
Rcが、H、メチル、イソプロピル、tert−ブチル、ブロモ、フルオロ、ヒドロキシル、R5aRaN−、R5aRaN−C1−3アルキル、メトキシメチル、メトキシエチル、メチルチオメチル、ピペリジン−1−イルメチル、ピロリジン−1−イルメチル、置換されていても良いフェニル、置換されていても良いピリジル、置換されていても良いチエニルおよび置換されていても良いベンジルから選択される1以上の置換基であり;Raが、H、メチル、エチル、イソプロピル、ブチル、sec−ブチル、イソブチル、フェニルおよびフェニルメチルから選択され;R5aが、H、メチル、エチル、イソプロピル、ブチル、sec−ブチル、イソブチル、フェニルメチル、置換されていても良い5〜6員の複素環−C1−2−アルキル、置換されていても良いフェニルおよび置換されていても良い5〜6員の複素環、C6−10アリール、ニトリル、−C(=O)OR5a、−C(=O)NR5aRa、−C(=O)R5aおよび置換されていても良いヘテロアリールから選択され;
R5aが、H、メチル、エチル、イソプロピル、ブチル、sec−ブチル、イソブチル、フェニルメチル、置換されていても良い5〜6員の複素環−C1−2−アルキル、置換されていても良いフェニルおよび置換されていても良い5〜6員の複素環から選択され;または
2個のRc置換基、2個のRb置換基またはRbと一緒になったRcが一体となって、置換されていても良い縮合フェニル環を形成しており;または
2個のRc置換基が一体となって、置換されていても良い3〜6員のスピロ環を形成している化合物に関するものでもある。
Rdが、
Rcが、H、メチル、イソプロピル、tert−ブチル、ブロモ、フルオロ、ヒドロキシル、R5aRaN−、R5aRaN−C1−3アルキル、メトキシメチル、メトキシエチル、メチルチオメチル、ピペリジン−1−イルメチル、ピロリジン−1−イルメチル、置換されていても良いフェニル、置換されていても良いピリジル、置換されていても良いチエニルおよび置換されていても良いベンジルから選択される1以上の置換基であり;Raが、H、メチル、エチル、イソプロピル、ブチル、sec−ブチル、イソブチル、フェニルおよびフェニルメチルから選択され;R5aが、H、メチル、エチル、イソプロピル、ブチル、sec−ブチル、イソブチル、フェニルメチル、置換されていても良い5〜6員の複素環−C1−2−アルキル、置換されていても良いフェニルおよび置換されていても良い5〜6員の複素環;C6−10アリール、ニトリル、−C(=O)OR5a、−C(=O)NR5aRa、−C(=O)R5aおよび置換されていても良いヘテロアリールから選択され;
Raが、H、C1−6−アルキル、置換されていても良い5〜6員の複素環、置換されていても良いフェニル、置換されていても良いフェニル−C1−6−アルキル、置換されていても良い5〜6員の複素環−C1−6−アルキル、C3−6−シクロアルキル、C3−6−シクロアルキル−C1−6−アルキル、C2−6−アルケニルおよびC2−6−アルキニルから選択され;
R5aが、H、C1−6−アルキル、C1−6−ハロアルキル、フェニル−C1−6−アルキル、5〜6員の複素環−C1−6−アルキル、C3−6−シクロアルキル−C1−6−アルキル、RaC(=O)−、置換されていても良いフェニル、置換されていても良い5〜6員の複素環、C2−6−アルケニル、C2−6−アルキニルおよびC3−6−シクロアルキルから選択され;または
2個の隣接するRc置換基、2個の隣接するRb置換基または隣接するRbと一緒になったRcが一体となって、置換されていても良い縮合フェニル環を形成しており;または
2個のRc置換基が一体となって、置換されていても良いスピロ環を形成している化合物に関するものでもある。
Rcが、H、メチル、イソプロピル、tert−ブチル、ブロモ、フルオロ、ヒドロキシル、R5aRaN−、R5aRaN−C1−3アルキル、メトキシメチル、メトキシエチル、メチルチオメチル、ピペリジン−1−イルメチル、ピロリジン−1−イルメチル、置換されていても良いフェニル、置換されていても良いピリジル、置換されていても良いチエニルおよび置換されていても良いベンジルから選択される1以上の置換基であり;Raが、H、メチル、エチル、イソプロピル、ブチル、sec−ブチル、イソブチル、フェニルおよびフェニルメチルから選択され;R5aが、H、メチル、エチル、イソプロピル、ブチル、sec−ブチル、イソブチル、フェニルメチル、置換されていても良い5〜6員の複素環−C1−2−アルキル、置換されていても良いフェニルおよび置換されていても良い5〜6員の複素環;C6−10アリール、ニトリル、−C(=O)OR5a、−C(=O)NR5aRa、−C(=O)R5aおよび置換されていても良いヘテロアリールから選択され;
Raが、H、メチル、エチル、イソプロピル、ブチル、sec−ブチル、イソブチル、フェニルおよびフェニルメチルから選択され;R5aが、H、メチル、エチル、イソプロピル、ブチル、sec−ブチル、イソブチル、フェニルメチル、置換されていても良い5〜6員の複素環−C1−2−アルキル、置換されていても良いフェニルおよび置換されていても良い5〜6員の複素環;C6−10アリール、ニトリル、−C(=O)OR5a、−C(=O)NR5aRa、−C(=O)R5aおよび置換されていても良いヘテロアリールから選択され;
Raが、H、メチル、エチル、イソプロピル、ブチル、sec−ブチル、イソブチル、フェニルおよびフェニルメチルから選択され;R5aが、H、メチル、エチル、イソプロピル、ブチル、sec−ブチル、イソブチル、フェニルメチル、置換されていても良い5〜6員の複素環−C1−2−アルキル、置換されていても良いフェニルおよび置換されていても良い5〜6員の複素環から選択され;または
2個のRc置換基、2個のRb置換基またはRbと一緒になったRcが一体となって、置換されていても良い縮合フェニル環を形成しており;または2個のRc置換基が一体となって、置換されていても良い3〜6員のスピロ環を形成している化合物に関するものでもある。
Rdが、
Rcが、H、メチル、イソプロピル、tert−ブチル、ブロモ、フルオロ、ヒドロキシル、R5aRaN−、R5aRaN−C1−3アルキル、メトキシメチル、メトキシエチル、メチルチオメチル、ピペリジン−1−イルメチル、ピロリジン−1−イルメチル、置換されていても良いフェニル、置換されていても良いピリジル、置換されていても良いチエニルおよび置換されていても良いベンジルから選択される1以上の置換基であり;Raが、H、メチル、エチル、イソプロピル、ブチル、sec−ブチル、イソブチル、フェニルおよびフェニルメチルから選択され;R5aが、H、メチル、エチル、イソプロピル、ブチル、sec−ブチル、イソブチル、フェニルメチル、置換されていても良い5〜6員の複素環−C1−2−アルキル、置換されていても良いフェニルおよび置換されていても良い5〜6員の複素環;C6−10アリール、ニトリル、−C(=O)OR5a、−C(=O)NR5aRa、−C(=O)R5aおよび置換されていても良いヘテロアリールから選択され;
Raが、H、C1−6−アルキル、置換されていても良い5〜6員の複素環、置換されていても良いフェニル、置換されていても良いフェニル−C1−6−アルキル、置換されていても良い5〜6員の複素環−C1−6−アルキル、C3−6−シクロアルキル、C3−6−シクロアルキル−C1−6−アルキル、C2−6−アルケニルおよびC2−6−アルキニルから選択され;R5aが、H、C1−6−アルキル、C1−6−ハロアルキル、フェニル−C1−6−アルキル、5〜6員の複素環−C1−6−アルキル、C3−6−シクロアルキル−C1−6−アルキル、RaC(=O)−、置換されていても良いフェニル、置換されていても良い5〜6員の複素環、C2−6−アルケニル、C2−6−アルキニルおよびC3−6−シクロアルキルから選択され;または
2個の隣接するRc置換基、2個の隣接するRb置換基または隣接するRbと一緒になったRcが一体となって、置換されていても良い縮合フェニル環を形成しており;または
2個のRc置換基が一体となって、置換されていても良いスピロ環を形成している化合物に関するものでもある。
Rcが、H、メチル、イソプロピル、tert−ブチル、ブロモ、フルオロ、ヒドロキシル、R5aRaN−、R5aRaN−C1−3アルキル、メトキシメチル、メトキシエチル、メチルチオメチル、ピペリジン−1−イルメチル、ピロリジン−1−イルメチル、置換されていても良いフェニル、置換されていても良いピリジル、置換されていても良いチエニルおよび置換されていても良いベンジルから選択される1以上の置換基であり;Raが、H、メチル、エチル、イソプロピル、ブチル、sec−ブチル、イソブチル、フェニルおよびフェニルメチルから選択され;R5aが、H、メチル、エチル、イソプロピル、ブチル、sec−ブチル、イソブチル、フェニルメチル、置換されていても良い5〜6員の複素環−d^−アルキル、置換されていても良いフェニルおよび置換されていても良い5〜6員の複素環;C6−10アリール、ニトリル、−C(=O)OR5a、−C(=O)NR5aRa、−C(=O)R5aおよび置換されていても良いヘテロアリールから選択され;
Raが、H、メチル、エチル、イソプロピル、ブチル、sec−ブチル、イソブチル、フェニルおよびフェニルメチルから選択され;R5aが、H、メチル、エチル、イソプロピル、ブチル、sec−ブチル、イソブチル、フェニルメチル、置換されていても良い5〜6員の複素環−C1−2−アルキル、置換されていても良いフェニルおよび置換されていても良い5〜6員の複素環から選択され;または
2個のRc置換基、2個のRb置換基またはRbと一緒になったRcが一体となって、置換されていても良い縮合フェニル環を形成しており;または
2個のRc置換基が一体となって、置換されていても良い3〜6員のスピロ環を形成している化合物に関するものでもある。
Rdが、
Rbが各場合で独立に、H、置換されていても良いアリールアルキル、置換されていても良い5〜6員の複素環−C1−3アルキル、置換されていても良いC1−6−アルキル、置換されていても良い5〜6員の複素環、置換されていても良いC6−10ary、置換されていても良いC6−10ヘテロアリール、置換されていても良いC3−6シクロアルキルおよびRaR5aN−C1−3アルキルから選択され;
Rcが、H、メチル、イソプロピル、tert−ブチル、ブロモ、フルオロ、ヒドロキシル、R5aRaN−、R5aRaN−C1−3アルキル、メトキシメチル、メトキシエチル、メチルチオメチル、ピペリジン−1−イルメチル、ピロリジン−1−イルメチル、置換されていても良いフェニル、置換されていても良いピリジル、置換されていても良いチエニルおよび置換されていても良いベンジルから選択される1以上の置換基であり;Raが、H、メチル、エチル、イソプロピル、ブチル、sec−ブチル、イソブチル、フェニルおよびフェニルメチルから選択され;R5aが、H、メチル、エチル、イソプロピル、ブチル、sec−ブチル、イソブチル、フェニルメチル、置換されていても良い5〜6員の複素環−C1−2−アルキル、置換されていても良いフェニルおよび置換されていても良い5〜6員の複素環;C6−10アリール、ニトリル、−C(=O)OR5a、−C(=O)NR5aRa、−C(=O)R5aおよび置換されていても良いヘテロアリールから選択され;
Raが、H、C1−6−アルキル、置換されていても良い5〜6員の複素環、置換されていても良いフェニル、置換されていても良いフェニル−C1−6−アルキル、置換されていても良い5〜6員の複素環−C1−6−アルキル、C3−6−シクロアルキル、C3−6−シクロアルキル−C1−6−アルキル、C2−6−アルケニルおよびC2−6−アルキニルから選択され;
R5aが、H、C1−6−アルキル、C1−6−ハロアルキル、フェニル−C1−6−アルキル、5〜6員の複素環−C1−6−アルキル、C3−6−シクロアルキル−C1−6−アルキル、RaC(=O)−、置換されていても良いフェニル、置換されていても良い5〜6員の複素環、C2−6−アルケニル、C2−6−アルキニルおよびC3−6−シクロアルキルから選択され;または
2個の隣接するRc置換基、2個の隣接するRb置換基または隣接するRbと一緒になったRcが一体となって、置換されていても良い縮合フェニル環を形成しており;または
2個のRc置換基が一体となって、置換されていても良いスピロ環を形成している化合物に関するものでもある。
Rbが、H、置換されていても良いベンジル、C1−3アルキルアリール、C1−3アルキルヘテロアリール、メチル、エチル、イソプロピル、ブチル、sec−ブチル、イソブチル、メトキシメチル、−(C1−6)アルキル、2−ヒドロキシ2−メチルブチル、2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル、2−ヒドロキシプロピル、1−(1−ヒドロキシシクロプロピル)メチル、エチルアミノメチル、ピペリジン−1−イルメチル、ピロリジン−1−イルメチル、ピリジル、チエニル、置換されていても良いフェニル、1−ナフチル、ニトリル、−C(=O)OR5a、−C(=O)NR5aRaおよび−C(=O)R5aから選択され;
Rcが、H、メチル、イソプロピル、tert−ブチル、ブロモ、フルオロ、ヒドロキシル、R5aRaN−、R5aRaN−C1−3アルキル、メトキシメチル、メトキシエチル、メチルチオメチル、ピペリジン−1−イルメチル、ピロリジン−1−イルメチル、置換されていても良いフェニル、置換されていても良いピリジル、置換されていても良いチエニル、置換されていても良いベンジルから選択される1以上の置換基であり;
Raが、H、メチル、エチル、イソプロピル、ブチル、sec−ブチル、イソブチル、フェニルおよびフェニルメチルから選択され;
R5aが、H、メチル、エチル、イソプロピル、ブチル、sec−ブチル、イソブチル、フェニルメチル、置換されていても良い5〜6員の複素環−C1−2−アルキル、置換されていても良いフェニルおよび置換されていても良い5〜6員の複素環から選択され;または2個のRc置換基、2個のRb置換基またはRbと一緒になったRcが一体となって、置換されていても良い縮合フェニル環を形成しており;または
2個のRc置換基が一体となって、置換されていても良い3〜6員のスピロ環を形成している化合物に関するものでもある。
Rdが、
Rbが各場合で独立に、H、置換されていても良いアリールアルキル、置換されていても良い5〜6員の複素環−C1−3アルキル、置換されていても良いC1−6−アルキル、置換されていても良い5〜6員の複素環、置換されていても良いC6−10アリール、置換されていても良いC6−10ヘテロアリール、置換されていても良いC3−6シクロアルキルおよびRaR5aN−C1−3アルキルから選択され;
Rcが、H、メチル、イソプロピル、tert−ブチル、ブロモ、フルオロ、ヒドロキシル、R5aRaN−、R5aRaN−C1−3アルキル、メトキシメチル、メトキシエチル、メチルチオメチル、ピペリジン−1−イルメチル、ピロリジン−1−イルメチル、置換されていても良いフェニル、置換されていても良いピリジル、置換されていても良いチエニルおよび置換されていても良いベンジルから選択される1以上の置換基であり;Raが、H、メチル、エチル、イソプロピル、ブチル、sec−ブチル、イソブチル、フェニルおよびフェニルメチルから選択され;R5aが、H、メチル、エチル、イソプロピル、ブチル、sec−ブチル、イソブチル、フェニルメチル、置換されていても良い5〜6員の複素環−C1−2−アルキル、置換されていても良いフェニルおよび置換されていても良い5〜6員の複素環;C6−10アリール、ニトリル、−C(=O)OR5a、−C(=O)NR5aRa、−C(=O)R5aおよび置換されていても良いヘテロアリールから選択され;
Raが、H、C1−6−アルキル、置換されていても良い5〜6員の複素環、置換されていても良いフェニル、置換されていても良いフェニル−C1−6−アルキル、置換されていても良い5〜6員の複素環−C1−6−アルキル、C3−6−シクロアルキル、C3−6−シクロアルキル−C1−6−アルキル、C2−6−アルケニルおよびC2−6−アルキニルから選択され;
R5aが、H、C1−6−アルキル、C1−6−ハロアルキル、フェニル−C1−6−アルキル、5〜6員の複素環−C1−6−アルキル、C3−6−シクロアルキル−C1−6−アルキル、RaC(=O)−、置換されていても良いフェニル、置換されていても良い5〜6員の複素環、C2−6−アルケニル、C2−6−アルキニルおよびC3−6−シクロアルキルから選択され;または
2個の隣接するRc置換基、2個の隣接するRb置換基または隣接するRbと一緒になったRcが一体となって、置換されていても良い縮合フェニル環を形成しており;または
2個のRc置換基が一体となって、置換されていても良いスピロ環を形成している化合物に関するものでもある。
Rbが、H、置換されていても良いベンジル、C1−3アルキルアリール、C1−3アルキルヘテロアリール、メチル、エチル、イソプロピル、ブチル、sec−ブチル、イソブチル、メトキシメチル、−(C1−6)アルキル、2−ヒドロキシ2−メチルブチル、2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル、2−ヒドロキシプロピル、1−(1−ヒドロキシシクロプロピル)メチル、エチルアミノメチル、ピペリジン−1−イルメチル、ピロリジン−1−イルメチル、ピリジル、チエニル、置換されていても良いフェニル、1−ナフチル、ニトリル、−C(=O)OR5a、−C(=O)NR5aRaおよび−C(=O)R5aから選択され;
Rcが、H、メチル、イソプロピル、tert−ブチル、ブロモ、フルオロ、ヒドロキシル、R5aRaN−、R5aRaN−C1−3アルキル、メトキシメチル、メトキシエチル、メチルチオメチル、ピペリジン−1−イルメチル、ピロリジン−1−イルメチル、置換されていても良いフェニル、置換されていても良いピリジル、置換されていても良いチエニルおよび置換されていても良いベンジルから選択される1以上の置換基であり;Raが、H、メチル、エチル、イソプロピル、ブチル、sec−ブチル、イソブチル、フェニルおよびフェニルメチルから選択され;R5aが、H、メチル、エチル、イソプロピル、ブチル、sec−ブチル、イソブチル、フェニルメチル、置換されていても良い5〜6員の複素環−C1−2−アルキル、置換されていても良いフェニルおよび置換されていても良い5〜6員の複素環;C6−10アリール、ニトリル、−C(=O)OR5a、−C(=O)NR5aRa、−C(=O)R5aおよび置換されていても良いヘテロアリールから選択され;
Raが、H、メチル、エチル、イソプロピル、ブチル、sec−ブチル、イソブチル、フェニルおよびフェニルメチルから選択され;R5aが、H、メチル、エチル、イソプロピル、ブチル、sec−ブチル、イソブチル、フェニルメチル、置換されていても良い5〜6員の複素環−C1−2−アルキル、置換されていても良いフェニルおよび置換されていても良い5〜6員の複素環から選択され;または
2個のRc置換基、2個のRb置換基またはRbと一緒になったRcが一体となって、置換されていても良い縮合フェニル環を形成しており;または
2個のRc置換基が一体となって、置換されていても良い3〜6員のスピロ環を形成している化合物に関するものでもある。
Rdが、
Rbが各場合で独立に、れH、置換されていても良いアリールアルキル、置換されていても良い5〜6員の複素環−C1−3アルキル、置換されていても良いC1−6−アルキル、置換されていても良い5〜6員の複素環、置換されていても良いC6−10アリール、置換されていても良いC6−10ヘテロアリール、置換されていても良いC3−6シクロアルキルおよびRaR5aN−C1−3アルキルから選択さ;
Rcが、H、メチル、イソプロピル、tert−ブチル、ブロモ、フルオロ、ヒドロキシル、R5aRaN−、R5aRaN−C1−3アルキル、メトキシメチル、メトキシエチル、メチルチオメチル、ピペリジン−1−イルメチル、ピロリジン−1−イルメチル、置換されていても良いフェニル、置換されていても良いピリジル、置換されていても良いチエニルおよび置換されていても良いベンジルから選択される1以上の置換基であり;Raが、H、メチル、エチル、イソプロピル、ブチル、sec−ブチル、イソブチル、フェニルおよびフェニルメチルから選択され;R5aが、H、メチル、エチル、イソプロピル、ブチル、sec−ブチル、イソブチル、フェニルメチル、置換されていても良い5〜6員の複素環−C1−2−アルキル、置換されていても良いフェニルおよび置換されていても良い5〜6員の複素環;C6−10アリール、ニトリル、−C(=O)OR5a、−C(=O)NR5aRa、−C(=O)R5aおよび置換されていても良いヘテロアリールから選択され;
Raが、H、C1−6−アルキル、置換されていても良い5〜6員の複素環、置換されていても良いフェニル、置換されていても良いフェニル−C1−6−アルキル、置換されていても良い5〜6員の複素環−C1−6−アルキル、C3−6−シクロアルキル、C3−6−シクロアルキル−C1−6−アルキル、C2−6−アルケニルおよびC2−6−アルキニルから選択され;
R5aが、H、C1−6−アルキル、C1−6−ハロアルキル、フェニル−C1−6−アルキル、5〜6員の複素環−C1−6−アルキル、C3−6−シクロアルキル−C1−6−アルキル、RaC(=O)−、置換されていても良いフェニル、置換されていても良い5〜6員の複素環、C2−6−アルケニル、C2−6−アルキニルおよびC3−6−シクロアルキルから選択され;または
2個の隣接するRc置換基、2個の隣接するRb置換基または隣接するRbと一緒になったRcが一体となって、置換されていても良い縮合フェニル環を形成しており;または
2個のRc置換基が一体となって、置換されていても良いスピロ環を形成している化合物に関するものでもある。
Rbが、H、置換されていても良いベンジル、C1−3アルキルアリール、C1−3アルキルヘテロアリール、メチル、エチル、イソプロピル、ブチル、sec−ブチル、イソブチル、メトキシメチル、−(C1−6)アルキル、2−ヒドロキシ2−メチルブチル、2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル、2−ヒドロキシプロピル、1−(1−ヒドロキシシクロプロピル)メチル、エチルアミノメチル、ピペリジン−1−イルメチル、ピロリジン−1−イルメチル、ピリジル、チエニル、置換されていても良いフェニル、1−ナフチル、ニトリル、−C(=O)OR5a、−C(=O)NR5aRaおよび−C(=O)R5aから選択され;
Rcが、H、メチル、イソプロピル、tert−ブチル、ブロモ、フルオロ、ヒドロキシル、R5aRaN−、R5aRaN−C1−3アルキル、メトキシメチル、メトキシエチル、メチルチオメチル、ピペリジン−1−イルメチル、ピロリジン−1−イルメチル、置換されていても良いフェニル、置換されていても良いピリジル、置換されていても良いチエニルおよび置換されていても良いベンジルから選択される1以上の置換基であり;Raが、H、メチル、エチル、イソプロピル、ブチル、sec−ブチル、イソブチル、フェニルおよびフェニルメチルから選択され;R5aが、H、メチル、エチル、イソプロピル、ブチル、sec−ブチル、イソブチル、フェニルメチル、置換されていても良い5〜6員の複素環−C1−2−アルキル、置換されていても良いフェニルおよび置換されていても良い5〜6員の複素環から選択され;または
2個のRc置換基、2個のRb置換基またはRbと一緒になったRcが一体となって、置換されていても良い縮合フェニル環を形成しており;または
2個のRc置換基が一体となって、置換されていても良い3〜6員のスピロ環を形成している化合物に関するものでもある。
Rdが、
Rbが各場合で独立に、H、置換されていても良いアリールアルキル、置換されていても良い5〜6員の複素環−C1−3アルキル、置換されていても良いC1−6−アルキル、置換されていても良い5〜6員の複素環、置換されていても良いC6−10アリール、置換されていても良いC6−10ヘテロアリール、置換されていても良いC3−6シクロアルキルおよびRaR5aN−C1−3アルキルから選択され;
Rcが、H、メチル、イソプロピル、tert−ブチル、ブロモ、フルオロ、ヒドロキシル、R5aRaN−、R5aRaN−C1−3アルキル、メトキシメチル、メトキシエチル、メチルチオメチル、ピペリジン−1−イルメチル、ピロリジン−1−イルメチル、置換されていても良いフェニル、置換されていても良いピリジル、置換されていても良いチエニルおよび置換されていても良いベンジルから選択される1以上の置換基であり;Raが、H、メチル、エチル、イソプロピル、ブチル、sec−ブチル、イソブチル、フェニルおよびフェニルメチルから選択され;R5aが、H、メチル、エチル、イソプロピル、ブチル、sec−ブチル、イソブチル、フェニルメチル、置換されていても良い5〜6員の複素環−C1−2−アルキル、置換されていても良いフェニルおよび置換されていても良い5〜6員の複素環;C6−10アリール、ニトリル、−C(=O)OR5a、−C(=O)NR5aRa、−C(=O)R5aおよび置換されていても良いヘテロアリールから選択され;
Raが、H、C1−6−アルキル、置換されていても良い5〜6員の複素環、置換されていても良いフェニル、置換されていても良いフェニル−C1−6−アルキル、置換されていても良い5〜6員の複素環−C1−6−アルキル、C3−6−シクロアルキル、C3−6−シクロアルキル−C1−6−アルキル、C2−6−アルケニルおよびC2−6−アルキニルから選択され;
R5aが、H、C1−6−アルキル、C1−6−ハロアルキル、フェニル−C1−6−アルキル、5〜6員の複素環−C1−6−アルキル、C3−6−シクロアルキル−C1−6−アルキル、RaC(=O)−、置換されていても良いフェニル、置換されていても良い5〜6員の複素環、C2−6−アルケニル、C2−6−アルキニルおよびC3−6−シクロアルキルから選択され;または
2個の隣接するRc置換基、2個の隣接するRb置換基または隣接するRbと一緒になったRcが一体となって、置換されていても良い縮合フェニル環を形成しており;または
2個のRc置換基が一体となって、置換されていても良いスピロ環を形成している化合物に関するものでもある。
Rbが、H、置換されていても良いベンジル、C1−3アルキルアリール、C1−3アルキルヘテロアリール、メチル、エチル、イソプロピル、ブチル、sec−ブチル、イソブチル、メトキシメチル、−(C1−6)アルキル、2−ヒドロキシ2−メチルブチル、2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル、2−ヒドロキシプロピル、1−(1−ヒドロキシシクロプロピル)メチル、エチルアミノメチル、ピペリジン−1−イルメチル、ピロリジン−1−イルメチル、ピリジル、チエニル、置換されていても良いフェニル、1−ナフチル、ニトリル、−C(=O)OR5a、−C(=O)NR5aRaおよび−C(=O)R5aから選択され;
Rcが、H、メチル、イソプロピル、tert−ブチル、ブロモ、フルオロ、ヒドロキシル、R5aRaN−、R5aRaN−C1−3アルキル、メトキシメチル、メトキシエチル、メチルチオメチル、ピペリジン−1−イルメチル、ピロリジン−1−イルメチル、置換されていても良いフェニル、置換されていても良いピリジル、置換されていても良いチエニルおよび置換されていても良いベンジルから選択される1以上の置換基であり;Raが、H、メチル、エチル、イソプロピル、ブチル、sec−ブチル、イソブチル、フェニルおよびフェニルメチルから選択され;R5aが、H、メチル、エチル、イソプロピル、ブチル、sec−ブチル、イソブチル、フェニルメチル、置換されていても良い5〜6員の複素環−C1−2−アルキル、置換されていても良いフェニルおよび置換されていても良い5〜6員の複素環;C6−10アリール、ニトリル、−C(=O)OR5a、−C(=O)NR5aRa、−C(=O)R5aおよび置換されていても良いヘテロアリールから選択され;
Raが、H、メチル、エチル、イソプロピル、ブチル、sec−ブチル、イソブチル、フェニルおよびフェニルメチルから選択され;R5aが、H、メチル、エチル、イソプロピル、ブチル、sec−ブチル、イソブチル、フェニルメチル、置換されていても良い5〜6員の複素環−C1−2−アルキル、置換されていても良いフェニルおよび置換されていても良い5〜6員の複素環から選択され;または
2個のRc置換基、2個のRb置換基またはRbと一緒になったRcが一体となって、置換されていても良い縮合フェニル環を形成しており;または
2個のRc置換基が一体となって、置換されていても良い3〜6員のスピロ環を形成している化合物に関するものでもある。
Rdが、
Rbが各場合で独立に、H、置換されていても良いアリールアルキル、置換されていても良い5〜6員の複素環−C1−3アルキル、置換されていても良いC1−6−アルキル、置換されていても良い5〜6員の複素環、置換されていても良いC6−10アリール、置換されていても良いC6−10ヘテロアリール、置換されていても良いC3−6シクロアルキルおよびRaR5aN−C1−3アルキルから選択され;
Rcが、H、メチル、イソプロピル、tert−ブチル、ブロモ、フルオロ、ヒドロキシル、R5aRaN−、R5aRaN−C1−3アルキル、メトキシメチル、メトキシエチル、メチルチオメチル、ピペリジン−1−イルメチル、ピロリジン−1−イルメチル、置換されていても良いフェニル、置換されていても良いピリジル、置換されていても良いチエニルおよび置換されていても良いベンジルから選択される1以上の置換基であり;Raが、H、メチル、エチル、イソプロピル、ブチル、sec−ブチル、イソブチル、フェニルおよびフェニルメチルから選択され;R5aが、H、メチル、エチル、イソプロピル、ブチル、sec−ブチル、イソブチル、フェニルメチル、置換されていても良い5〜6員の複素環−C1−2−アルキル、置換されていても良いフェニルおよび置換されていても良い5〜6員の複素環;C6−10アリール、ニトリル、−C(=O)OR5a、−C(=O)NR5aRa、−C(=O)R5aおよび置換されていても良いヘテロアリールから選択され;
Raが、H、C1−6−アルキル、置換されていても良い5〜6員の複素環、置換されていても良いフェニル、置換されていても良いフェニル−C1−6−アルキル、置換されていても良い5〜6員の複素環−C1−6−アルキル、C3−6−シクロアルキル、C3−6−シクロアルキル−C1−6−アルキル、C2−6−アルケニルおよびC2−6−アルキニルから選択され;
R5aが、H、C1−6−アルキル、C1−6−ハロアルキル、フェニル−C1−6−アルキル、5〜6員の複素環−C1−6−アルキル、C3−6−シクロアルキル−C1−6−アルキル、RaC(=O)−、置換されていても良いフェニル、置換されていても良い5〜6員の複素環、C2−6−アルケニル、C2−6−アルキニルおよびC3−6−シクロアルキルから選択され;または
2個の隣接するRc置換基、2個の隣接するRb置換基または隣接するRbと一緒になったRcが一体となって、置換されていても良い縮合フェニル環を形成しており;または
2個のRc置換基が一体となって、置換されていても良いスピロ環を形成している化合物に関するものでもある。
Rbが、H、置換されていても良いベンジル、C1−3アルキルアリール、C1−3アルキルヘテロアリール、メチル、エチル、イソプロピル、ブチル、sec−ブチル、イソブチル、メトキシメチル、−(C1−6)アルキル、2−ヒドロキシ2−メチルブチル、2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル、2−ヒドロキシプロピル、1−(1−ヒドロキシシクロプロピル)メチル、エチルアミノメチル、ピペリジン−1−イルメチル、ピロリジン−1−イルメチル、ピリジル、チエニル、置換されていても良いフェニル、1−ナフチル、ニトリル、−C(=O)OR5a、−C(=O)NR5aRaおよび−C(=O)R5aから選択され;
Rcが、H、メチル、イソプロピル、tert−ブチル、ブロモ、フルオロ、ヒドロキシル、R5aRaN−、R5aRaN−C1−3アルキル、メトキシメチル、メトキシエチル、メチルチオメチル、ピペリジン−1−イルメチル、ピロリジン−1−イルメチル、置換されていても良いフェニル、置換されていても良いピリジル、置換されていても良いチエニルおよび置換されていても良いベンジルから選択される1以上の置換基であり;Raが、H、メチル、エチル、イソプロピル、ブチル、sec−ブチル、イソブチル、フェニルおよびフェニルメチルから選択され;R5aが、H、メチル、エチル、イソプロピル、ブチル、sec−ブチル、イソブチル、フェニルメチル、置換されていても良い5〜6員の複素環−C1−2−アルキル、置換されていても良いフェニルおよび置換されていても良い5〜6員の複素環;C6−10アリール、ニトリル、−C(=O)OR5a、−C(=O)NR5aRa、−C(=O)R5aおよび置換されていても良いヘテロアリールから選択され;
Raが、H、メチル、エチル、イソプロピル、ブチル、sec−ブチル、イソブチル、フェニルおよびフェニルメチルから選択され;R5aが、H、メチル、エチル、イソプロピル、ブチル、sec−ブチル、イソブチル、フェニルメチル、置換されていても良い5〜6員の複素環−C1−2−アルキル、置換されていても良いフェニルおよび置換されていても良い5〜6員の複素環から選択され;または
2個のRc置換基、2個のRb置換基またはRbと一緒になったRcが一体となって、置換されていても良い縮合フェニル環を形成しており;または
2個のRc置換基が一体となって、置換されていても良い3〜6員のスピロ環を形成している化合物に関するものでもある。
上記または下記の実施形態のいずれかとの関連でnが0または1であり;
上記または下記の実施形態のいずれかとの関連でTがOであり;
上記または下記の実施形態のいずれかとの関連でR3およびR4が両方ともHである化合物に関するものでもある。
Rが、
Rが、
Rが、
N−(4−(6,7−ジメトキシキノリン−4−イルオキシ)−3−フルオロフェニル)−1−メチル−3−オキソ−2−フェニル−5−(ピリジン−4−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;
N−(5−(7−メトキシキノリン−4−イルオキシ)ピリジン−2−イル)−1−メチル−3−オキソ−2−フェニル−5−(ピロリジン−1−イルメチル)−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;
N−(4−(6,7−ジメトキシキノリン−4−イルオキシ)−3−フルオロフェニル)−5−((エチル(メチル)アミノ)メチル)−1−メチル−3−オキソ−2−フェニル−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;
N−(4−(6,7−ジメトキシキノリン−4−イルオキシ)−3−フルオロフェニル)−5−((ジメチルアミノ)メチル)−1−メチル−3−オキソ−2−フェニル−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;
5−(アミノメチル)−N−(3−フルオロ−4−(7−メトキシキノリン−4−イルオキシ)フェニル)−1−メチル−3−オキソ−2−フェニル−2、3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;
tert−ブチル(4−((3−フルオロ−4−(7−メトキシキノリン−4−イルオキシ)フェニル)カルバモイル)−1−メチル−3−オキソ−2−フェニル−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−5−イル)メチルカーバメート;
N−(5−(7−メトキシキノリン−4−イルオキシ)ピリジン−2−イル)−1−メチル−3−オキソ−2−フェニル−5−(ピロリジン−1−イルメチル)−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;
N−(3−フルオロ−4−(7−メトキシキノリン−4−イルオキシ)フェニル)−1−メチル−3−オキソ−2−フェニル−5−(ピロリジン−1−イルメチル)−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;
N−(3−フルオロ−4−(7−メトキシキノリン−4−イルオキシ)フェニル)−5−メチル−3−オキソ−2−フェニル−1−((テトラヒドロフラン−2−イル)メチル)−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;
5−((エチル(メチル)アミノ)メチル)−N−(3−フルオロ−4−(7−メトキシキノリン−4−イルオキシ)フェニル)−1−メチル−3−オキソ−2−フェニル−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;
2−ベンジル−N−(5−(7−メトキシキノリン−4−イルオキシ)ピリジン−2−イル)−1−メチル−3−オキソ−5−(ピリジン−4−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;
2−ベンジル−N−(3−フルオロ−4−(7−メトキシキノリン−4−イルオキシ)フェニル)−1−メチル−3−オキソ−5−(ピリジン−4−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;
(S)−N−(5−(7−メトキシキノリン−4−イルオキシ)ピリジン−2−イル)−1−メチル−3−オキソ−2−(1−フェニルエチル)−5−(ピリジン−4−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;
(S)−N−(3−フルオロ−4−(7−メトキシキノリン−4−イルオキシ)フェニル)−1−メチル−3−オキソ−2−(1−フェニルエチル)−5−(ピリジン−4−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;
N−(5−(7−メトキシキノリン−4−イルオキシ)ピリジン−2−イル)−1−メチル−3−オキソ−2−フェニル−5−(ピリジン−4−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;
N−(3−フルオロ−4−(7−メトキシキノリン−4−イルオキシ)フェニル)−1−メチル−3−オキソ−2−フェニル−5−(ピリジン−4−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;
N−(5−(6,7−ジメトキシキノリン−4−イルオキシ)ピリジン−2−イル)−1−メチル−3−オキソ−2−フェニル−5−(ピリジン−4−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;
N−(3−フルオロ−4−(7−メトキシキノリン−4−イルオキシ)フェニル)−1−メチル−3−オキソ−2−フェニル−5−(ピリジン−2−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;
N−(5−(7−メトキシキノリン−4−イルオキシ)ピリジン−2−イル)−1−メチル−3−オキソ−2−フェニル−5−(ピリジン−2−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;
N−(3−フルオロ−4−(7−メトキシキノリン−4−イルオキシ)フェニル)−1−メチル−3−オキソ−2−フェニル−5−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;
N−(5−(7−メトキシキノリン−4−イルオキシ)ピリジン−2−イル)−1−メチル−3−オキソ−2−フェニル−5−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;
1−メチル−N−(5−((7−(メチルオキシ)−4−キノリニル)オキシ)−2−ピリジニル)−5−(2−メチル−1,3−チアゾール−4−イル)−3−オキソ−2−フェニル−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;
N−(5−((6,7−ビス(メチルオキシ)−4−キノリニル)オキシ)−2−ピリジニル)−1−メチル−5−(5−メチル−3−イソオキサゾリル)−3−オキソ−2−フェニル−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;
1−メチル−5−(5−メチル−3−イソオキサゾリル)−N−(5−((7−(メチルオキシ)−4−キノリニル)オキシ)−2−ピリジニル)−3−オキソ−2−フェニル−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;
N−(3−フルオロ−4−((7−(メチルオキシ)−4−キノリニル)オキシ)フェニル)−1−メチル−5−(5−メチル−3−イソオキサゾリル)−3−オキソ−2−フェニル−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;
1−メチル−N−(5−((7−(メチルオキシ)−4−キノリニル)オキシ)−2−ピリジニル)−3−オキソ−2−フェニル−5−(2−ピラジニル)−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;
N−(3−フルオロ−4−((7−(メチルオキシ)−4−キノリニル)オキシ)フェニル)−1−メチル−3−オキソ−2−フェニル−5−(2−ピラジニル)−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;
N−(5−((6,7−ビス(メチルオキシ)−4−キノリニル)オキシ)−2−ピリジニル)−1−メチル−3−オキソ−2−フェニル−5−(2−ピラジニル)−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;
N−(5−((6,7−ビス(メチルオキシ)−4−キノリニル)オキシ)−2−ピリジニル)−1−メチル−5−(2−メチル−1,3−チアゾール−4−イル)−3−オキソ−2−フェニル−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;
N−(3−フルオロ−4−((7−(メチルオキシ)−4−キノリニル)オキシ)フェニル)−1−メチル−5−(2−メチル−1,3−チアゾール−4−イル)−3−オキソ−2−フェニル−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;
N−(4−(6,7−ジメトキシキノリン−4−イルオキシ)−3−フルオロフェニル)−N,1,5−トリメチル−3−オキソ−2−フェニル−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;
2−(3−クロロフェニル)−N−(4−(6,7−ジメトキシキノリン−4−イルオキシ)−3−フルオロフェニル)−1,5−ジメチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;
2−(3−クロロフェニル)−N−(5−(6,7−ジメトキシキノリン−4−イルオキシ)ピリジン−2−イル)−1,5−ジメチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;
N−(4−(6,7−ジメトキシキノリン−4−イルオキシ)−3−フルオロフェニル)−1,5−ジメチル−3−オキソ−2−p−トリル−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;
N−(4−(6,7−ジメトキシキノリン−4−イルオキシ)−3−フルオロフェニル)−2−(4−フルオロフェニル)−1,5−ジメチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;
N−(5−(6,7−ジメトキシキノリン−4−イルオキシ)ピリジン−2−イル)−1,5−ジメチル−3−オキソ−2−p−トリル−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;
N−(5−(6,7−ジメトキシキノリン−4−イルオキシ)ピリジン−2−イル)−2−(4−フルオロフェニル)−1,5−ジメチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;
2−(3−クロロフェニル)−N−(5−(7−メトキシキノリン−4−イルオキシ)ピリジン−2−イル)−1,5−ジメチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;
N−(5−(7−メトキシキノリン−4−イルオキシ)ピリジン−2−イル)−1,5−ジメチル−3−オキソ−2−p−トリル−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;
2−(2−クロロフェニル)−N−(5−(6,7−ジメトキシキノリン−4−イルオキシ)ピリジン−2−イル)−1,5−ジメチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;
2−(2−クロロフェニル)−N−(4−(6,7−ジメトキシキノリン−4−イルオキシ)−3−フルオロフェニル)−1,5−ジメチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;
2−(2−クロロフェニル)−N−(3−フルオロ−4−(7−メトキシキノリン−4−イルオキシ)フェニル)−1,5−ジメチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;
N−(3−フルオロ−4−(7−メトキシキノリン−4−イルオキシ)フェニル)−2−(4−フルオロフェニル)−1,5−ジメチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;
2−(3−クロロフェニル)−N−(3−フルオロ−4−(7−メトキシキノリン−4−イルオキシ)フェニル)−1,5−ジメチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;
N−(6−(6,7−ジメトキシキノリン−4−イルオキシ)ピリジン−3−イル)−1,5−ジメチル−3−オキソ−2−フェニル−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;
N−(2−クロロ−4−(6,7−ジメトキシキノリン−4−イルオキシ)フェニル)−1,5−ジメチル−3−オキソ−2−フェニル−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;
2−ベンジル−N−(4−(6,7−ジメトキシキノリン−4−イルオキシ)−3−フルオロフェニル)−1,5−ジメチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;
2−ベンジル−N−(5−(6,7−ジメトキシキノリン−4−イルオキシ)ピリジン−2−イル)−1,5−ジメチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;
N−(5−(7−メトキシキノリン−4−イルオキシ)ピリジン−2−イル)−1−メチル−3−オキソ−2−フェニル−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;
N−(4−(6,7−ジメトキシキノリン−4−イルオキシ)−3−フルオロフェニル)−1−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−5−メチル−3−オキソ−2−フェニル−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;
N−(3−フルオロ−4−(7−メトキシキノリン−4−イルオキシ)フェニル)−5−メチル−3−オキソ−1−(2−オキソブチル)−2−フェニル−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;
N−(3−フルオロ−4−(7−メトキシキノリン−4−イルオキシ)フェニル)−5−メチル−1−(3−メチル−2−オキソブチル)−3−オキソ−2−フェニル−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;
(R)−N−(3−フルオロ−4−(7−メトキシキノリン−4−イルオキシ)フェニル)−1−(2−ヒドロキシブチル)−5−メチル−3−オキソ−2−フェニル−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;
N−(3−フルオロ−4−(7−メトキシキノリン−4−イルオキシ)フェニル)−1−((2R,3R)−3−ヒドロキシブタン−2−イル)−5−メチル−3−オキソ−2−フェニル−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;
1−((2R,3R)−3−ヒドロキシブタン−2−イル)−N−(5−(7−メトキシキノリン−4−イルオキシ)ピリジン−2−イル)−5−メチル−3−オキソ−2−フェニル−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;
(S)−1−(2−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−N−(5−(7−メトキシキノリン−4−イルオキシ)ピリジン−2−イル)−5−メチル−3−オキソ−2−フェニル−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;
(R)−1−(2−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−N−(5−(7−メトキシキノリン−4−イルオキシ)ピリジン−2−イル)−5−メチル−3−オキソ−2−フェニル−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;
(S)−N−(3−フルオロ−4−(7−メトキシキノリン−4−イルオキシ)フェニル)−1−(2−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−5−メチル−3−オキソ−2−フェニル−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;
(R)−N−(3−フルオロ−4−(7−メトキシキノリン−4−イルオキシ)フェニル)−1−(2−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−5−メチル−3−オキソ−2−フェニル−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;
N−(3−フルオロ−4−(7−メトキシキノリン−4−イルオキシ)フェニル)−5−メチル−1−((3−メチル−2−オキソオキサゾリジン−5−イル)メチル)−3−オキソ−2−フェニル−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;
N−(3−フルオロ−4−(7−メトキシキノリン−4−イルオキシ)フェニル)−1−(2−ヒドロキシ−3−(メチルアミノ)プロピル)−5−メチル−3−オキソ−2−フェニル−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;
1−(3−クロロ−2−ヒドロキシプロピル)−N−(3−フルオロ−4−(7−メトキシキノリン−4−イルオキシ)フェニル)−5−メチル−3−オキソ−2−フェニル−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;
N−(3−フルオロ−4−(7−メトキシキノリン−4−イルオキシ)フェニル)−1−(2−ヒドロキシ−2−メチルブチル)−5−メチル−3−オキソ−2−フェニル−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;
1−(2−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−N−(5−(7−メトキシキノリン−4−イルオキシ)ピリジン−2−イル)−5−メチル−3−オキソ−2−フェニル−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;
N−(3−フルオロ−4−(7−メトキシキノリン−4−イルオキシ)フェニル)−1−(2−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−5−メチル−3−オキソ−2−フェニル−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;
N−(3−フルオロ−4−(7−メトキシキノリン−4−イルオキシ)フェニル)−1−(2−ヒドロキシ−3−モルホリノプロピル)−5−メチル−3−オキソ−2−フェニル−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;
N−(3−フルオロ−4−(7−メトキシキノリン−4−イルオキシ)フェニル)−5−メチル−1−(オキサゾリジン−5−イルメチル)−3−オキソ−2−フェニル−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;
(S)−N−(3−フルオロ−4−(7−メトキシキノリン−4−イルオキシ)フェニル)−1−(2−ヒドロキシブチル)−5−メチル−3−オキソ−2−フェニル−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;
1−(3−アミノ−2−ヒドロキシプロピル)−N−(3−フルオロ−4−(7−メトキシキノリン−4−イルオキシ)フェニル)−5−メチル−3−オキソ−2−フェニル−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;
1−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−N−(5−(7−メトキシキノリン−4−イルオキシ)ピリジン−2−イル)−5−メチル−3−オキソ−2−フェニル−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;
N−(3−フルオロ−4−(7−メトキシキノリン−4−イルオキシ)フェニル)−1−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−5−メチル−3−オキソ−2−フェニル−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;
(R)−1−(2−ヒドロキシプロピル)−N−(5−(7−メトキシキノリン−4−イルオキシ)ピリジン−2−イル)−5−メチル−3−オキソ−2−フェニル−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;
1−(3−(ジメチルアミノ)−2−ヒドロキシプロピル)−N−(3−フルオロ−4−(7−メトキシキノリン−4−イルオキシ)フェニル)−5−メチル−3−オキソ−2−フェニル−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;
(R)−N−(3−フルオロ−4−(7−メトキシキノリン−4−イルオキシ)フェニル)−1−(2−ヒドロキシプロピル)−5−メチル−3−オキソ−2−フェニル−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;
(R)−N−(4−(6,7−ジメトキシキノリン−4−イルオキシ)−3−フルオロフェニル)−1−(2−ヒドロキシプロピル)−5−メチル−3−オキソ−2−フェニル−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;
1−(2−ヒドロキシプロピル)−N−(5−(7−メトキシキノリン−4−イルオキシ)ピリジン−2−イル)−5−メチル−3−オキソ−2−フェニル−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;
N−(5−(6,7−ジメトキシキノリン−4−イルオキシ)ピリジン−2−イル)−1−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−5−メチル−3−オキソ−2−フェニル−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;
(R)−2−(3−クロロフェニル)−N−(3−フルオロ−4−(7−メトキシキノリン−4−イルオキシ)フェニル)−1−(2−ヒドロキシプロピル)−5−メチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;
(R)−2−(3−クロロフェニル)−1−(2−ヒドロキシプロピル)−N−(5−(7−メトキシキノリン−4−イルオキシ)ピリジン−2−イル)−5−メチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;
(R)−N−(3−フルオロ−4−(7−メトキシキノリン−4−イルオキシ)フェニル)−2−(4−フルオロフェニル)−1−(2−ヒドロキシプロピル)−5−メチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;
1−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−N−(5−(1−オキソ−7−メトキシキノリン−4−イルオキシ)ピリジン−2−イル)−5−メチル−3−オキソ−2−フェニル−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;
N−(3−フルオロ−4−(7−ヒドロキシキノリン−4−イルオキシ)フェニル)−1−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−5−メチル−3−オキソ−2−フェニル−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;
1−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−N−(5−(7−ヒドロキシキノリン−4−イルオキシ)ピリジン−2−イル)−5−メチル−3−オキソ−2−フェニル−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;
N−(4−(6−エチル−7−メトキシキノリン−4−イルオキシ)−3−フルオロフェニル)−1,5−ジメチル−3−オキソ−2−フェニル−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;
N−(3−フルオロ−4−(7−メトキシキノリン−4−イルオキシ)フェニル)−1,5−ジメチル−3−オキソ−2−フェニル−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;
N−(3−フルオロ−4−(7−メトキシキノリン−4−イルオキシ)フェニル)−1,2−ジメチル−3−オキソ−5−フェニル−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;
N−(5−(7−メトキシキノリン−4−イルオキシ)ピリジン−2−イル)−1,2−ジメチル−3−オキソ−5−フェニル−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;
N−(4−(6,7−ジメトキシキノリン−4−イルオキシ)−3−フルオロフェニル)−1,2−ジメチル−3−オキソ−5−フェニル−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;
N−(5−(7−メトキシキノリン−4−イルオキシ)ピリジン−2−イル)−1,5−ジメチル−3−オキソ−2−フェニル−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;
(R)−1−(2−ヒドロキシプロピル)−N−(5−(7−メトキシキノリン−4−イルオキシ)ピリジン−2−イル)−2−メチル−3−オキソ−5−フェニル−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;
(R)−N−(3−フルオロ−4−(7−メトキシキノリン−4−イルオキシ)フェニル)−1−(2−ヒドロキシプロピル)−2−メチル−3−オキソ−5−フェニル−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;
(S)−N−(3−フルオロ−4−(6−メトキシキノリン−4−イルオキシ)フェニル)−1−(2−ヒドロキシプロピル)−5−メチル−3−オキソ−2−フェニル−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;
1−(2−アミノエチル)−N−(3−フルオロ−4−((7−(メチルオキシ)−4−キノリニル)オキシ)フェニル)−5−メチル−3−オキソ−2−フェニル−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;
1−(2−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)エチル)−N−(3−フルオロ−4−((7−(メチルオキシ)−4−キノリニル)オキシ)フェニル)−5−メチル−3−オキソ−2−フェニル−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;
1−(2−アミノエチル)−N−(3−フルオロ−4−((7−(メチルオキシ)−4−キノリニル)オキシ)フェニル)−5−メチル−3−オキソ−2−フェニル−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;
5−メチル−N−(5−((7−(メチルオキシ)−4−キノリニル)オキシ)−2−ピリジニル)−3−オキソ−2−フェニル−1−(フェニルメチル)−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;
1−ベンジル−N−(3−フルオロ−4−(7−メトキシキノリン−4−イルオキシ)フェニル)−5−メチル−3−オキソ−2−フェニル−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;
5−メチル−1−(2−(メチルオキシ)エチル)−N−(5−((7−(メチルオキシ)−4−キノリニル)オキシ)−2−ピリジニル)−3−オキソ−2−フェニル−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;
N−(3−フルオロ−4−((7−(メチルオキシ)−4−キノリニル)オキシ)フェニル)−5−メチル−1−(2−(メチルオキシ)エチル)−3−オキソ−2−フェニル−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;
1−(2−ヒドロキシエチル)−5−メチル−N−(5−((7−(メチルオキシ)−4−キノリニル)オキシ)−2−ピリジニル)−3−オキソ−2−フェニル−2、3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;
1−((2R)−2−フルオロプロピル)−5−メチル−N−(5−((7−(メチルオキシ)−4−キノリニル)オキシ)−2−ピリジニル)−3−オキソ−2−フェニル−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;
(S)−1−(2−(ジメチルアミノ)プロピル)−N−(3−フルオロ−4−(7−メトキシキノリン−4−イルオキシ)フェニル)−5−メチル−3−オキソ−2−フェニル−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;
N−(3−フルオロ−4−((7−(メチルオキシ)−4−キノリニル)オキシ)フェニル)−5−メチル−3−オキソ−2−フェニル−1−(2−(1−ピロリジニル)エチル)−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;
1−((2S)−2−フルオロプロピル)−5−メチル−N−(5−((7−(メチルオキシ)−4−キノリニル)オキシ)−2−ピリジニル)−3−オキソ−2−フェニル−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;
N−(3−フルオロ−4−((7−(メチルオキシ)−4−キノリニル)オキシ)フェニル)−1−((2S)−2−フルオロプロピル)−5−メチル−3−オキソ−2−フェニル−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;
1−((2S)−2−(アセチルアミノ)プロピル)−N−(3−フルオロ−4−((7−(メチルオキシ)−4−キノリニル)オキシ)フェニル)−5−メチル−3−オキソ−2−フェニル−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;
1−((2S)−2−アミノプロピル)−N−(3−フルオロ−4−((7−(メチルオキシ)−4−キノリニル)オキシ)フェニル)−5−メチル−3−オキソ−2−フェニル−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;
1−((2S)−2−アジドプロピル)−N−(3−フルオロ−4−((7−(メチルオキシ)−4−キノリニル)オキシ)フェニル)−5−メチル−3−オキソ−2−フェニル−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;
N−(3−フルオロ−4−((7−(メチルオキシ)−4−キノリニル)オキシ)フェニル)−1−(2−ヒドロキシエチル)−5−メチル−3−オキソ−2−フェニル−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;
N−(3−フルオロ−4−((7−(メチルオキシ)−4−キノリニル)オキシ)フェニル)−5−メチル−3−オキソ−2−フェニル−1−プロピル−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;
N−(4−((6,7−ビス(メチルオキシ)−4−キノリニル)オキシ)−3−フルオロフェニル)−1−((2R)−2−ヒドロキシプロピル)−5−メチル−3−オキソ−2−フェニル−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;
N−(4−((6,7−ビス(メチルオキシ)−4−キノリニル)オキシ)−3−フルオロフェニル)−1−((2S)−2−ヒドロキシプロピル)−5−メチル−3−オキソ−2−フェニル−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;
5−メチル−N−(5−((7−(メチルオキシ)−4−キノリニル)オキシ)−2−ピリジニル)−1−(2−メチルプロピル)−3−オキソ−2−フェニル−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;
5−メチル−N−(5−((7−(メチルオキシ)−4−キノリニル)オキシ)−2−ピリジニル)−3−オキソ−2−フェニル−1−プロピル−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;
N−(3−フルオロ−4−((7−(メチルオキシ)−4−キノリニル)オキシ)フェニル)−5−メチル−3−オキソ−1−(2−オキソプロピル)−2−フェニル−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;
1−(2,3−ジヒドロキシ−2−メチルプロピル)−N−(3−フルオロ−4−((7−(メチルオキシ)−4−キノリニル)オキシ)フェニル)−5−メチル−3−オキソ−2−フェニル−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;
N−(3−フルオロ−4−((7−(メチルオキシ)−4−キノリニル)オキシ)フェニル)−1−(2−ヒドロキシプロピル)−5−メチル−3−オキソ−2−フェニル−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;
N−(4−((6,7−ビス(メチルオキシ)−4−キナゾリニル)オキシ)−3−フルオロフェニル)−1−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−5−メチル−3−オキソ−2−フェニル−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;
N−(3−フルオロ−4−((7−(メチルオキシ)−4−キノリニル)オキシ)フェニル)−5−メチル−1−(2−メチル−2−プロペン−1−イル)−3−オキソ−2−フェニル−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;
N−(4−((6,7−ビス(メチルオキシ)−4−キノリニル)オキシ)−3−フルオロフェニル)−1−((2S)−2−ヒドロキシプロピル)−5−メチル−3−オキソ−2−フェニル−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;
N−(4−((6,7−ビス(メチルオキシ)−4−キノリニル)オキシ)−3−フルオロフェニル)−5−メチル−3−オキソ−1−(2−オキソプロピル)−2−フェニル−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;
N−(4−((6,7−ビス(メチルオキシ)−4−キノリニル)オキシ)−3−フルオロフェニル)−1−(2,3−ジヒドロキシ−2−メチルプロピル)−5−メチル−3−オキソ−2−フェニル−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;
N−(4−((6,7−ビス(メチルオキシ)−4−キノリニル)オキシ)−3−フルオロフェニル)−5−メチル−1−(2−メチル−2−プロペン−1−イル)−3−オキソ−2−フェニル−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;
N−(5−((6,7−ビス(メチルオキシ)−4−キノリニル)オキシ)−2−ピリジニル)−5−メチル−3−オキソ−2−フェニル−1−プロピル−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;
N−(4−((6,7−ビス(メチルオキシ)−4−キノリニル)オキシ)−3−フルオロフェニル)−5−メチル−3−オキソ−2−フェニル−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;
N−(5−((6,7−ビス(メチルオキシ)−4−キノリニル)オキシ)−2−ピリジニル)−5−メチル−3−オキソ−2−フェニル−1−(2−プロペン−1−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;
N−(4−((6,7−ビス(メチルオキシ)−1−オキシド−4−キノリニル)オキシ)−3−フルオロフェニル)−5−メチル−3−オキソ−2−フェニル−1−(2−プロペン−1−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;
N−(4−((6,7−ビス(メチルオキシ)−4−キノリニル)オキシ)−3−フルオロフェニル)−5−メチル−3−オキソ−2−フェニル−1−(フェニルメチル)−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;
4−(6,7−ジメトキシキノリン−4−イルオキシ)−3−フルオロ−N−(5−オキソ−1−フェニル−2,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−3−イル)ベンズアミド;
4−(6,7−ジメトキシキノリン−4−イルオキシ)−N−((1,2−ジメチル−5−オキソ−3−フェニル−2,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−イル)メチル)−3−フルオロベンズアミド;
4−(6,7−ジメトキシキノリン−4−イルオキシ)−N−(2,3−ジメチル−5−オキソ−1−フェニル−2,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−イル)−3−フルオロベンズアミド;
4−(6,7−ジメトキシキノリン−4−イルオキシ)−N−((2,3−ジメチル−5−オキソ−1−フェニル−2,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−イル)メチル)−3−フルオロベンズアミド;
1−ベンジル−N−(5−(7−メトキシキノリン−4−イルオキシ)ピリジン−2−イル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボキサミド;
4−((5−(6,7−ジメトキシキノリン−4−イルオキシ)ピリジン−2−イルアミノ)メチル)−1,5−ジメチル−2−フェニル−1,2−ジヒドロピラゾール−3−オン;
N−(3−フルオロ−4−(2−(3−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ)フェニル)−1−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−5−メチル−3−オキソ−2−フェニル−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;
N−(3−フルオロ−4−((2−(1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イル)オキシ)フェニル)−1−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−5−メチル−3−オキソ−2−フェニル−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;
N−(3−フルオロ−4−((2−(1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イル)オキシ)フェニル)−1−((2R)−2−ヒドロキシプロピル)−5−メチル−3−オキソ−2−フェニル−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;
N−(3−フルオロ−4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イルオキシ)フェニル)−1−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−5−メチル−3−オキソ−2−フェニル−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;
N−(3−フルオロ−4−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イルオキシ)フェニル)−1−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−5−メチル−3−オキソ−2−フェニル−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;
メチル(6−((4−(((1−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−5−メチル−3−オキソ−2−フェニル−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−イル)カルボニル)アミノ)フェニル)オキシ)−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)カーバメート;
N−(4−(2−(アゼチジン−1−カルボニル)チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ)−3−フルオロフェニル)−5−メチル−3−オキソ−2−フェニル−1−プロピル−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;
7−(2−フルオロ−4−(1−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−5−メチル−3−オキソ−2−フェニル−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド)フェノキシ)−N−メチルチエノ[3,2−b]ピリジン−2−カルボキサミド;
N−(3−フルオロ−4−(2−(1−メチルピペラジン−4−カルボニル)チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ)フェニル)−1−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−5−メチル−3−オキソ−2−フェニル−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;
N−(2−(ジメチルアミノ)エチル)−7−(2−フルオロ−4−(1−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−5−メチル−3−オキソ−2−フェニル−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド)フェノキシ)チエノ[3,2−b]ピリジン−2−カルボキサミド;
N−(4−(2−(3−(ジメチルアミノ)ピロリジン−1−カルボニル)チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ)−3−フルオロフェニル)−1−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−5−メチル−3−オキソ−2−フェニル−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;
7−(2−フルオロ−4−(1−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−5−メチル−3−オキソ−2−フェニル−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド)フェノキシ)−N,N−ジメチルチエノ[3,2−b]ピリジン−2−カルボキサミド;
7−(2−フルオロ−4−(1−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−5−メチル−3−オキソ−2−フェニル−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド)フェノキシ)チエノ[3,2−b]ピリジン−2−カルボキサミド;
N−(2−(ジメチルアミノ)エチル)−7−(2−フルオロ−4−(1−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−5−メチル−3−オキソ−2−フェニル−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド)フェノキシ)−N−メチルチエノ[3,2−b]ピリジン−2−カルボキサミド;
7−(2−フルオロ−4−(1−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−5−メチル−3−オキソ−2−フェニル−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド)フェノキシ)−N−(2−メトキシエチル)チエノ[3,2−b]ピリジン−2−カルボキサミド;
N−(4−(2−(アゼチジン−1−カルボニル)チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ)−3−フルオロフェニル)−1−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−5−メチル−3−オキソ−2−フェニル−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;
N−シクロプロピル−7−(2−フルオロ−4−(1−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−5−メチル−3−オキソ−2−フェニル−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド)フェノキシ)チエノ[3,2−b]ピリジン−2−カルボキサミド;
7−(2−フルオロ−4−(5−メチル−3−オキソ−2−フェニル−1−プロピル−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド)フェノキシ)チエノ[3,2−b]ピリジン−2−カルボキサミド;
N−(3−フルオロ−4−(6−(ピロリジン−1−カルボキサミド)ピリミジン−4−イルオキシ)フェニル)−1−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−5−メチル−3−オキソ−2−フェニル−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;
N−(3−フルオロ−4−(6−(ピロリジン−1−カルボキサミド)ピリミジン−4−イルオキシ)フェニル)−5−メチル−3−オキソ−2−フェニル−1−プロピル−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;
N−(6−(4−(1,5−ジメチル−3−オキソ−2−フェニル−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド)−2−フルオロフェノキシ)ピリミジン−4−イル)モルホリン−4−カルボキサミド;
N−(6−(2−フルオロ−4−(5−メチル−3−オキソ−2−フェニル−1−プロピル−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド)フェノキシ)ピリミジン−4−イル)モルホリン−4−カルボキサミド;
N−(6−(2−フルオロ−4−(5−メチル−3−オキソ−2−フェニル−1−プロピル−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド)フェノキシ)ピリミジン−4−イル)ピペリジン−1−カルボキサミド;
N−(6−(2−フルオロ−4−(5−メチル−3−オキソ−2−フェニル−1−プロピル−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド)フェノキシ)ピリミジン−4−イル)−4−メチルピペラジン−1−カルボキサミド;
(R)−N−(4−(6−(3−(ジメチルアミノ)ピロリジン−1−カルボキサミド)ピリミジン−4−イルオキシ)−3−フルオロフェニル)−5−メチル−3−オキソ−2−フェニル−1−プロピル−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;
(R)−N−(4−(6−アミノピリミジン−4−イルオキシ)−3−フルオロフェニル)−1−(2−ヒドロキシプロピル)−5−メチル−3−オキソ−2−フェニル−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;
N−(3−フルオロ−4−(2−(ピロリジン−1−カルボキサミド)ピリジン−4−イルオキシ)フェニル)−1,5−ジメチル−3−オキソ−2−フェニル−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;
N−(4−(4−(1,5−ジメチル−3−オキソ−2−フェニル−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド)−2−フルオロフェノキシ)ピリジン−2−イル)ピペリジン−1−カルボキサミド;
(R)−N−(4−(2−(3−(ジメチルアミノ)ピロリジン−1−カルボキサミド)ピリジン−4−イルオキシ)−3−フルオロフェニル)−1,5−ジメチル−3−オキソ−2−フェニル−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;
N−(3−フルオロ−4−(2−(ピロリジン−1−カルボキサミド)ピリジン−4−イルオキシ)フェニル)−1−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−5−メチル−3−オキソ−2−フェニル−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;
N−(3−フルオロ−4−(2−(ピロリジン−1−カルボキサミド)ピリジン−4−イルオキシ)フェニル)−5−メチル−3−オキソ−2−フェニル−1−プロピル−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;
N−(4−(4−(1,5−ジメチル−3−オキソ−2−フェニル−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド)−2−フルオロフェノキシ)ピリジン−2−イル)モルホリン−4−カルボキサミド;
N−(4−(2−フルオロ−4−(1−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−5−メチル−3−オキソ−2−フェニル−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド)フェノキシ)ピリジン−2−イル)ピペリジン−1−カルボキサミド;
5−メチル−N−(4−((7−(メチルオキシ)−4−キノリニル)メチル)フェニル)−3−オキソ−2−フェニル−1−プロピル−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;
N−(4−(ヒドロキシ(7−メトキシキノリン−4−イル)メチル)フェニル)−5−メチル−3−オキソ−2−フェニル−1−プロピル−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;
1,5−ジメチル−N−(5−((7−(メチルオキシ)−4−キノリニル)オキシ)−2−ピリミジニル)−3−オキソ−2−フェニル−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;
5−メチル−N−(4−((7−(メチルオキシ)−4−キノリニル)スルフィニル)フェニル)−3−オキソ−2−フェニル−1−プロピル−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;
1−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−5−メチル−N−(4−((7−(メチルオキシ)−4−キノリニル)チオ)フェニル)−3−オキソ−2−フェニル−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;
5−メチル−N−(4−((7−(メチルオキシ)−4−キノリニル)チオ)フェニル)−3−オキソ−2−フェニル−1−プロピル−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;
5−メチル−N−(3−((7−(メチルオキシ)−4−キノリニル)オキシ)プロピル)−3−オキソ−2−フェニル−1−プロピル−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;
5−メチル−N−(トランス−4−((7−(メチルオキシ)−4−キノリニル)オキシ)シクロヘキシル)−3−オキソ−2−フェニル−1−プロピル−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;
5−メチル−N−(シス−4−((7−(メチルオキシ)−4−キノリニル)オキシ)シクロヘキシル)−3−オキソ−2−フェニル−1−プロピル−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;
1−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−5−メチル−N−(トランス−4−((7−(メチルオキシ)−4−キノリニル)オキシ)シクロヘキシル)−3−オキソ−2−フェニル−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;
5−メチル−N−(4−((7−(メチルオキシ)−4−キノリニル)アミノ)フェニル)−3−オキソ−2−フェニル−1−プロピル−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;
5−メチル−N−(5−((7−(メチルオキシ)−4−キノリニル)オキシ)−2−ピリミジニル)−3−オキソ−2−フェニル−1−プロピル−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;
N−(3−フルオロ−4−((7−(メチルオキシ)−4−キノリニル)アミノ)フェニル)−1−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−5−メチル−3−オキソ−2−フェニル−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;
1−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−5−メチル−4−((7−((7−(メチルオキシ)−4−キノリニル)オキシ)−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンゾオキサジン−4−イル)カルボニル)−2−フェニル−1,2−ジヒドロ−3H−ピラゾール−3−オン;
1−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−5−メチル−N−(4−((7−(メチルオキシ)−4−キノリニル)アミノ)フェニル)−3−オキソ−2−フェニル−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;
N−(4−(6,7−ジメトキシキノリン−4−イルオキシ)−3−フルオロフェニル)−3−ヒドロキシ−2−(1−オキソイソインドリン−2−イル)プロパンアミド;
N−(4−(6,7−ジメトキシキノリン−4−イルオキシ)−3−フルオロフェニル)−2−(1−オキソイソインドリン−2−イル)アセトアミド;
N−(4−(6,7−ジメトキシキノリン−4−イルオキシ)−3−フルオロフェニル)−2−オキソ−1,5−ジフェニル−1,2−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド;
N−(5−((6,7−ビス(メチルオキシ)−4−キノリニル)オキシ)−2−ピリジニル)−6−オキソ−1−(フェニルメチル)−1,1′,2′,3′,6,6′−ヘキサヒドロ−3,4′−ビピリジン−5−カルボキサミド;
N−(5−((6,7−ビス(メチルオキシ)−4−キノリニル)オキシ)−2−ピリジニル)−6−オキソ−1−(フェニルメチル)−1,6−ジヒドロ−3,3′−ビピリジン−5−カルボキサミド;
N−(5−((6,7−ビス(メチルオキシ)−4−キノリニル)オキシ)−2−ピリジニル)−6′−オキソ−1′−(フェニルメチル)−1′,6′−ジヒドロ−2,3′−ビピリジン−5′−カルボキサミド;
N−(5−((6,7−ビス(メチルオキシ)−4−キノリニル)オキシ)−2−ピリジニル)−2−オキソ−1−(フェニルメチル)−5−(2−チエニル)−1,2−ジヒドロ−3−ピリジンカルボキサミド;
N−(5−((6,7−ビス(メチルオキシ)−4−キノリニル)オキシ)−2−ピリジニル)−2−オキソ−1−(フェニルメチル)−5−(2−ピラジニル)−1,2−ジヒドロ−3−ピリジンカルボキサミド;
N−(5−((6,7−ビス(メチルオキシ)−4−キノリニル)オキシ)−2−ピリジニル)−5−メチル−2−オキソ−1−(フェニルメチル)−1,2−ジヒドロ−3−ピリジンカルボキサミド;
N−(4−((6,7−ビス(メチルオキシ)−4−キノリニル)オキシ)−3−フルオロフェニル)−5−ブロモ−1−(3−メチルフェニル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3−ピリジンカルボキサミド;
N−(4−((6,7−ビス(メチルオキシ)−4−キノリニル)オキシ)−3−フルオロフェニル)−5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−2−オキソ−1−フェニル−1,2−ジヒドロ−3−ピリジンカルボキサミド;
N−(3−フルオロ−4−((6−(メチルオキシ)−7−((3−(4−モルホリニル)プロピル)オキシ)−4−キノリニル)オキシ)フェニル)−2−オキソ−5−フェニル−1−(フェニルメチル)−1,2−ジヒドロ−3−ピリジンカルボキサミド;
5−(((5−((6,7−ビス(メチルオキシ)−4−キノリニル)オキシ)−2−ピリジニル)アミノ)カルボニル)−6−オキソ−1−(フェニルメチル)−1,3′,6,6′−テトラヒドロ−3,4′−ビピリジン−1′(2′H)−カルボン酸1,1−ジメチルエチル;
N−(4−((6,7−ビス(メチルオキシ)−4−キノリニル)オキシ)−3−フルオロフェニル)−2−オキソ−1−(フェニルメチル)−5−(2−ピリミジニル)−1,2−ジヒドロ−3−ピリジンカルボキサミド;
N−(4−((6,7−ビス(メチルオキシ)−4−キノリニル)オキシ)−3−フルオロフェニル)−2−オキソ−1−フェニル−5−(1H−ピラゾール−4−イル)−1,2−ジヒドロ−3−ピリジンカルボキサミド;
1−ベンジル−5−ブロモ−N−(2−クロロ−4−(6,7−ジメトキシキノリン−4−イルオキシ)フェニル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド;
N−(5−(7−メトキシキノリン−4−イルオキシ)ピリジン−2−イル)−2−オキソ−1−フェニル−5−(ピリジン−3−イル)−1,2−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド;
N−(5−(7−メトキシキノリン−4−イルオキシ)ピリジン−2−イル)−2−オキソ−1−フェニル−5−(ピラジン−2−イル)−1,2−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド;
N−(5−(6,7−ジメトキシキノリン−4−イルオキシ)ピリジン−2−イル)−2−オキソ−1−フェニル−5−(ピリジン−3−イル)−1,2−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド;
N−(5−(6,7−ジメトキシキノリン−4−イルオキシ)ピリジン−2−イル)−2−オキソ−1−フェニル−5−(ピラジン−2−イル)−1,2−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド;
N−(5−(6,7−ジメトキシキノリン−4−イルオキシ)ピリジン−2−イル)−2−オキソ−1−フェニル−5−(チオフェン−2−イル)−1,2−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド;
5−ベンジル−N−(5−(6,7−ジメトキシキノリン−4−イルオキシ)ピリジン−2−イル)−2−オキソ−1−フェニル−1,2−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド;
4−(5−((5−(6,7−ジメトキシキノリン−4−イルオキシ)ピリジン−2−イル)カルバモイル)−6−オキソ−1−フェニル−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボン酸tert−ブチル;
5−ブロモ−N−(2−クロロ−4−(6,7−ジメトキシキノリン−4−イルオキシ)フェニル)−2−オキソ−1−フェニル−1,2−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド;
N−(5−(6,7−ジメトキシキノリン−4−イルオキシ)ピリジン−2−イル)−4−(2−メトキシエチルアミノ)−2−オキソ−1−フェニル−1,2−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド;
N−(5−(6,7−ジメトキシキノリン−4−イルオキシ)ピリジン−2−イル)−2−オキソ−1−フェニル−4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルアミノ)−1,2−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド;
N−(5−(6,7−ジメトキシキノリン−4−イルオキシ)ピリジン−2−イル)−2−オキソ−1−フェニル−4−(フェニルアミノ)−1,2−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド;
N−(5−(6,7−ジメトキシキノリン−4−イルオキシ)ピリジン−2−イル)−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)−2−オキソ−1−フェニル−1,2−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド;
N−(5−(6,7−ジメトキシキノリン−4−イルオキシ)ピリジン−2−イル)−4−(メチルアミノ)−2−オキソ−1−フェニル−1,2−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド;
N−(5−(6,7−ジメトキシキノリン−4−イルオキシ)ピリジン−2−イル)−4−(ジメチルアミノ)−2−オキソ−1−フェニル−1,2−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド;
4−(2−メトキシエチルアミノ)−N−(5−(7−メトキシキノリン−4−イルオキシ)ピリジン−2−イル)−2−オキソ−1−フェニル−1,2−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド;
N−(3−フルオロ−4−(7−メトキシキノリン−4−イルオキシ)フェニル)−4−(2−メトキシエチルアミノ)−2−オキソ−1−フェニル−1,2−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド;
N−(4−((6,7−ビス(メチルオキシ)−4−キノリニル)オキシ)−3−フルオロフェニル)−1−シクロペンチル−6−オキソ−5−(2−オキソ−1−ピロリジニル)−1,6−ジヒドロ−3−ピリジンカルボキサミド;
1−ベンジル−N−(5−(6,7−ジメトキシキノリン−4−イルオキシ)ピリジン−2−イル)−4−(2−メトキシエチルアミノ)−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド;
1−ベンジル−N−(5−(6,7−ジメトキシキノリン−4−イルオキシ)ピリジン−2−イル)−4−(ジメチルアミノ)−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド;
1−ベンジル−N−(5−(6,7−ジメトキシキノリン−4−イルオキシ)ピリジン−2−イル)−4−(メチルアミノ)−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド;
1−ベンジル−N−(5−(6,7−ジメトキシキノリン−4−イルオキシ)ピリジン−2−イル)−2−オキソ−4−(フェニルアミノ)−1,2−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド;
1−ベンジル−N−(5−(6,7−ジメトキシキノリン−4−イルオキシ)ピリジン−2−イル)−2−オキソ−4−(ピリジン−4−イルアミノ)−1,2−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド;
1−ベンジル−N−(5−(6,7−ジメトキシキノリン−4−イルオキシ)ピリジン−2−イル)−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド;
1−ベンジル−N−(5−(6,7−ジメトキシキノリン−4−イルオキシ)ピリジン−2−イル)−2−オキソ−4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルアミノ)−1,2−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド;
1−ベンジル−N−(5−(6,7−ジメトキシキノリン−4−イルオキシ)ピリジン−2−イル)−2−オキソ−4−(4−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)−1,2−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド;
1−シクロペンチル−N−(4−(6,7−ジメトキシキノリン−4−イルオキシ)−3−フルオロフェニル)−6−オキソ−5−(2−オキソピロリジン−1−イル)−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド;
N−(3−フルオロ−4−(2−(ピロリジン−1−カルボキサミド)ピリジン−4−イルオキシ)フェニル)−3−オキソ−2−フェニル−2,3−ジヒドロピリダジン−4−カルボキサミド;
6−((ジエチルアミノ)メチル)−N−(4−(6,7−ジメトキシキノリン−4−イルオキシ)−3−フルオロフェニル)−3−オキソ−2−フェニル−2,3−ジヒドロピリダジン−4−カルボキサミド;
6−((ジメチルアミノ)メチル)−N−(3−フルオロ−4−(7−メトキシキノリン−4−イルオキシ)フェニル)−3−オキソ−2−フェニル−2,3−ジヒドロピリダジン−4−カルボキサミド;
N−(3−フルオロ−4−(7−メトキシキノリン−4−イルオキシ)フェニル)−6−メチル−3−オキソ−2−フェニル−2,3−ジヒドロピリダジン−4−カルボキサミド;
N−(5−(6,7−ジメトキシキノリン−4−イルオキシ)ピリジン−2−イル)−6−メチル−3−オキソ−2−フェニル−2,3−ジヒドロピリダジン−4−カルボキサミド;
2−ベンジル−N−(5−(6,7−ジメトキシキノリン−4−イルオキシ)ピリジン−2−イル)−6−メチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロピリダジン−4−カルボキサミド;
N−(3−フルオロ−4−(7−メトキシキノリン−4−イルオキシ)フェニル)−3−オキソ−2−フェニル−2,3−ジヒドロピリダジン−4−カルボキサミド;
N−(2−クロロ−4−(6,7−ジメトキシキノリン−4−イルオキシ)フェニル)−6−メチル−3−オキソ−2−フェニル−2,3−ジヒドロピリダジン−4−カルボキサミド;
(R)−N−(4−(6,7−ジメトキシキノリン−4−イルオキシ)−3−フルオロフェニル)−6−((3−(ジメチルアミノ)ピロリジン−1−イル)メチル)−3−オキソ−2−フェニル−2,3−ジヒドロピリダジン−4−カルボキサミド;
3−ベンジル−N−(4−(6,7−ジメトキシキノリン−4−イルオキシ)−3−フルオロフェニル)−2−オキソイミダゾリジン−1−カルボキサミド;
N−(4−(6,7−ジメトキシキノリン−4−イルオキシ)−3−フルオロフェニル)−5−((ジメチルアミノ)メチル)−2−オキソ−3−フェニル−テトラヒドロピリミジン−1(2H)−カルボキサミド;
N−(3−フルオロ−4−(7−メトキシキノリン−4−イルオキシ)フェニル)−3−オキソ−4−フェニルモルホリン−2−カルボキサミド;
N−(5−(7−メトキシキノリン−4−イルオキシ)ピリジン−2−イル)−1−メチル−3−オキソ−2−フェニル−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;および
N−(3−フルオロ−4−(7−メトキシキノリン−4−イルオキシ)フェニル)−3−オキソ−4−フェニルモルホリン−2−カルボキサミド
から選択される化合物ならびにそれらの製薬上許容される塩および溶媒和物に関するものでもある。
本発明の化合物は、血管新生関連疾患の予防または治療に有用であると考えられるが、それに限定されるものではない。本発明の化合物は、VEGFR/KDRおよび/またはc−Met阻害活性などのキナーゼ阻害活性を有する。本発明の化合物は、抗腫瘍薬として治療において、あるいはVEGFおよび/またはHGFの有害効果を低減する上で有用である。
「血管新生」は、組織の潅流に有用である既存の血管床の変化もしくは新たな血管系の形成と定義される。それには、既存の血管からの内皮細胞の萌芽による新たな血管の形成または既存の血管の再構築による大きさ、成熟度、方向または流動特性を変えることで組織の血液潅流を改善することが含まれる。
本発明の化合物は単独の活性医薬として投与することが可能であるが、1以上の本発明の化合物または他の薬剤との併用で使用することも可能である。併用で投与する場合、治療剤は同時に投与されるか異なる時間に順次投与される別個の組成物として製剤することができるか、あるいは治療剤を単一の組成物として提供することができる。
N−(4−クロロフェニル)−4−(4−ピリジニルメチル)−1−フタラジンアミン;
4−[4−[[[[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ]カルボニル]アミノ]フェノキシ]−N−メチル−2−ピリジンカルボキサミド;
N−[2−(ジエチルアミノ)エチル]−5−[(5−フルオロ−1,2−ジヒドロ−2−オキソ−3H−インドール−3−イリデン)メチル]−2,4−ジメチル−1H−ピロール−3−カルボキサミド;
3−[(4−ブロモ−2,6−ジフルオロフェニル)メトキシ]−5−[[[[4−(1−ピロリジニル)ブチル]アミノ]カルボニル]アミノ]−4−イソチアゾールカルボキサミド;
N−(4−ブロモ−2−フルオロフェニル)−6−メトキシ−7−[(1−メチル−4−ピペリジニル)メトキシ]−4−キナゾリンアミン;
3−[5,6,7,13−テトラヒドロ−9−[(1−メチルエトキシ)メチル]−5−オキソ−12H−インデノ[2,1−a]ピロロ[3,4−c]カルバゾール−12−イル]プロピルエステルN,N−ジメチル−グリシン;
N−[5−[[[5−(1,1−ジメチルエチル)−2−オキサゾリル]メチル]チオ]−2−チアゾリル]−4−ピペリジンカルボキサミド;
N−[3−クロロ−4−[(3−フルオロフェニル)メトキシ]フェニル]−6−[5−[[[2−(メチルスルホニル)エチル]アミノ]メチル]−2−フラニル]−4−キナゾリンアミン;
4−[(4−メチル−1−ピペラジニル)メチル]−N−[4−メチル−3−[[4−(3−ピリジニル)−2−ピリミジニル]アミノ]−フェニル]ベンズアミド;
N−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−7−メトキシ−6−[3−(4−モルホリニル)プロポキシ]−4−キナゾリンアミン;
N−(3−エチニルフェニル)−6,7−ビス(2−メトキシエトキシ)−4−キナゾリンアミン;
N−(3−((((2R)−1−メチル−2−ピロリジニル)メチル)オキシ)−5−(トリフルオロメチル)フェニル)−2−((3−(1,3−オキサゾール−5−イル)フェニル)アミノ)−3−ピリジンカルボキサミド;
2−(((4−フルオロフェニル)メチル)アミノ)−N−(3−((((2R)−1−メチル−2−ピロリジニル)メチル)オキシ)−5−(トリフルオロメチル)フェニル)−3−ピリジンカルボキサミド;
N−[3−(アゼチジン−3−イルメトキシ)−5−トリフルオロメチル−フェニル]−2−(4−フルオロ−ベンジルアミノ)−ニコチンアミド;
6−フルオロ−N−(4−(1−メチルエチル)フェニル)−2−((4−ピリジニルメチル)アミノ)−3−ピリジンカルボキサミド;
2−((4−ピリジニルメチル)アミノ)−N−(3−(((2S)−2−ピロリジニルメチル)オキシ)−5−(トリフルオロメチル)フェニル)−3−ピリジンカルボキサミド;
N−(3−(1,1−ジメチルエチル)−1H−ピラゾール−5−イル)−2−((4−ピリジニルメチル)アミノ)−3−ピリジンカルボキサミド;
N−(3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−6−イル)−2−((4−ピリジニルメチル)アミノ)−3−ピリジンカルボキサミド;
N−(3−((((2S)−1−メチル−2−ピロリジニル)メチル)オキシ)−5−(トリフルオロメチル)フェニル)−2−((4−ピリジニルメチル)アミノ)−3−ピリジンカルボキサミド;
2−((4−ピリジニルメチル)アミノ)−N−(3−((2−(1−ピロリジニル)エチル)オキシ)−4−(トリフルオロメチル)フェニル)−3−ピリジンカルボキサミド;
N−(3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−イル)−2−((4−ピリジニルメチル)アミノ)−3−ピリジンカルボキサミド;
N−(4−(ペンタフルオロエチル)−3−(((2S)−2−ピロリジニルメチル)オキシ)フェニル)−2−((4−ピリジニルメチル)アミノ)−3−ピリジンカルボキサミド;
N−(3−((3−アゼチジニルメチル)オキシ)−5−(トリフルオロメチル)フェニル)−2−((4−ピリジニルメチル)アミノ)−3−ピリジンカルボキサミド;
N−(3−(4−ピペリジニルオキシ)−5−(トリフルオロメチル)フェニル)−2−((2−(3−ピリジニル)エチル)アミノ)−3−ピリジンカルボキサミド;
N−(4,4−ジメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−7−イル)−2−(1H−インダゾール−6−イルアミノ)−ニコチンアミド;
2−(1H−インダゾール−6−イルアミノ)−N−[3−(1−メチルピロリジン−2−イルメトキシ)−5−トリフルオロメチル−フェニル]−ニコチンアミド;
N−[1−(2−ジメチルアミノ−アセチル)−3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−イル]−2−(1H−インダゾール−6−イルアミノ)−ニコチンアミド;
2−(1H−インダゾール−6−イルアミノ)−N−[3−(ピロリジン−2−イルメトキシ)−5−トリフルオロメチル−フェニル]−ニコチンアミド;
N−(1−アセチル−3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−イル)−2−(1H−インダゾール−6−イルアミノ)−ニコチンアミド;
N−(4,4−ジメチル−1−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−7−イル)−2−(1H−インダゾール−6−イルアミノ)−ニコチンアミド;
N−[4−(tert−ブチル)−3−(3−ピペリジルプロピル)フェニル][2−(1H−インダゾール−6−イルアミノ)(3−ピリジル)]カルボキサミド;
N−[5−(tert−ブチル)イソオキサゾール−3−イル][2−(1H−インダゾール−6−イルアミノ)(3−ピリジル)]カルボキサミド;および
N−[4−(tert−ブチル)フェニル][2−(1H−インダゾール−6−イルアミノ)(3−ピリジル)]カルボキサミド
などのVEGFR阻害薬との併用療法でも使用可能である。
本発明の化合物は、下記の図式1〜10の手順に従って合成することができ、それらの図式において、別段の記載がある場合を除いて置換基は上記の式I〜IIで定義の通りである。
MeCN、CH3CN:アセトニトリル
NH3:アンモニア
NH4Cl:塩化アンモニウム
Ar:アルゴン
HBTA:ヘキサフルオロリン酸O−ベンゾトリアゾール−1−イル−N,N,N′,N′−テトラメチルウロニウム
HATU:ヘキサフルオロリン酸O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N′,N′−テトラメチルウロニウム
PyBop:ヘキサフルオロリン酸ベンゾトリアゾール−1−イル−オキシ−トリピロリジンo−ホスホニウム
Pd2(dba)3:ビス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム
BINAP:2,2′−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1′−ビナフチル
TEAC:炭酸ビス(テトラ−エチルアンモニウム)
BBr3:三臭化ホウ素
BSA:ウシ血清アルブミン
Br2:臭素
BOC:ブチルオキシカルボニル
Cs2CO3:炭酸セシウム
CHCl3:クロロホルム
CDCl3:重クロロホルム
Cu:銅
CuI:ヨウ化銅(I)
Et2O:ジエチルエーテル
DBU:1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデク−7−エン
DIBAL:水素化ジイソブチルアルミニウム
DIAD:アゾジカルボン酸ジイソプロピル
DIEA:ジイソプロピルエチルアミン
DMF:ジメチルホルムアミド
DMAP:4−ジメチルアミノピリジン
DMSO:ジメチルスルホキシド
EDC、EDCI:1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩
dppa:ジフェニルホスホリルアジド
EtOAc:酢酸エチル
FBS:ウシ胎仔血清
g:グラム
h:時間
HBr:臭化水素酸
HCl:塩酸
HOBt:1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物
H2:水素
H2O2:過酸化水素
Fe:鉄
LiHMDS:リチウムビス(トリメチルシリル)−アミド
LDA:リチウムジイソプロピルアミド
MCPBA:メタ−クロロ過安息香酸
MgSO4:硫酸マグネシウム
MeOH、CH3OH:メタノール
MeI:ヨウ化メチル
CH2Cl2、DCM:塩化メチレン
NMP:N−メチルピロリジノン
ML、mL:ミリリットル
N2:窒素
Pd/C:パラジウム/炭素
Pd(OAc)2:酢酸パラジウム
Pd(OH)2:水酸化パラジウム
Pd(PPh3)4:パラジウムテトラキストリフェニルホスフィン
Pd(dppf)Cl2:1,1−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウムクロライド
PBS:リン酸緩衝生理食塩水
POCl3:オキシ塩化リン
K2CO3:炭酸カリウム
KOH:水酸化カリウム
RT:室温
NaHCO3:重炭酸ナトリウム
NaBH4:水素化ホウ素ナトリウム
NaBH3CN水素化ホウ素シアノナトリウム
NaOtBu:ナトリウムtert−ブトキシド
NaOH:水酸化ナトリウム
NaClO2:亜塩素酸ナトリウム
NaCl:塩化ナトリウム
NaHPO4:リン酸ナトリウム
NaH:水素化ナトリウム
NaI:ヨウ化ナトリウム
Na2SO4:硫酸ナトリウム
TBTU:テトラフルオロホウ酸O−ベンゾトリアゾール−1−イル−N,N,N′,N′−テトラメチルウロニウム
THF:テトラヒドロフラン
Et3N、TEA:トリエチルアミン
TFA:トリフルオロ酢酸
P(t−bu)3:トリ(tert−ブチル)ホスフィン
H2O:水。
酢酸イソニコチノイル(3.01g、16mmol)および1−メチル−2−フェニルヒドラジン(2.03g、17mmol)を水(50mL)に懸濁させ、氷酢酸(1.35mL、23mmol)を加えた。フラスコに還流冷却管を取り付け、予め加熱しておいた油浴(115℃)に入れ、攪拌した。4時間後、反応液を冷却して室温とし、EtOAc(100mLで2回;50mL)、10:1DCM/MeOH(110mL)および再度EtOAcで抽出した。有機相を合わせ、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。粗取得物をシリカゲルで(DCMから20:1から10:1DCM/MeOHから10:1から4:1DCM/[2Nアンモニア/MeOH])精製した。生成物を含む分画を回収し、濃縮し、DCMから20:1DCM/MeOHから5:1DCM/[2Nアンモニア/MeOH]を用いるシリカゲルで再精製した。生成物を含む分画を回収し、濃縮して、1−メチル−2−フェニル−5−(ピリジン−4−イル)−1,2−ジヒドロピラゾール−3−オンを得た(3.31g、70%純度、9.2mmol、59%)。MS(ESI陽イオン)m/z:252(MH+)。C15H13N3Oの精密質量計算値:251。
攪拌バーを入れた25mL丸底フラスコに、N,N−ジメチルホルムアミド(10.0mL、130mmol)を加えた。フラスコを氷水浴で冷却し、オキシ塩化リン(4.2mL、45mmol)を加えた。反応液を昇温させて室温とし、窒素下に攪拌した。50分後、これを最初に注射器で、次にピペットで、1−メチル−2−フェニル−5−(ピリジン−4−イル)−1,2−ジヒドロピラゾール−3−オン(3.31g、13mmol)のDMF(18mL)溶液に移し入れた。フラスコを、予め加熱した油浴(120℃)に入れ、12分間攪拌し、冷却して室温とした。反応液を5N NaOH水溶液(40mL)に投入し、氷水(約75mL)で希釈した。追加の氷および水を加えた。水相をクロロホルムで抽出し、有機抽出液を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。DMFが存在することから、粗取得物をクロロホルムで希釈し、水で洗浄した。水系抽出液をクロロホルムで抽出し、有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。MS(ESI陽イオン)m/z:280(MH+)。C16H13N3O2の精密質量計算値:279。取得物を、それ以上精製せずに次の段階に用いた。
粗1−メチル−3−オキソ−2−フェニル−5−(ピリジン−4−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボアルデヒドをt−BuOH(約70mL)に溶かし、2−メチル−2−ブテン(25mL、236mmol)を加え、次に約5mLの水で洗いながら亜塩素酸ナトリウム(2.43g、27mmol)の水(30mL)水溶液を加えた。次に、リン酸一カリウム(10.35g、76mmol)を水懸濁液(約70mL)として加え、反応液を室温で攪拌した。9時間後、反応液を水(400mL)に投入し、ほとんどの生成物が抽出されてしまうまで、水相をEtOAc、DCMおよび10:1DCM/MeOHで十分に抽出した。有機抽出液を合わせ、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して、所望の1−メチル−3−オキソ−2−フェニル−5−(ピリジン−4−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボン酸(1.98g、6.7mmol、2段階で収率52%)を得た。MS(ESI陽イオン)m/z:296(MH+)。C16H13N3O3の精密質量計算値:295。
4−(6,7−ジメトキシキノリン−4−イルオキシ)−3−フルオロベンゼンアミン(628.9mg、2.001mmol)および1−メチル−3−オキソ−2−フェニル−5−(ピリジン−4−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボン酸(520mg、1.76mmol)(約30重量%の酸のDMF溶液1.679g)をDCM(20mL)に溶かし、HATU(1.042g、2.740mmol)を加えた。反応液を窒素下に室温で終夜攪拌し、濾過した。濾過した固体を塩化メチレン、で洗浄し、濾液を濃縮し、シリカゲルで精製した(DCMから50:1から25:1から10:1DCM/MeOH)。生成物を含む分画を回収し、濃縮し、シリカゲル(30:1から20:1から10:1DCM/MeOH)で精製した。生成物を含む分画を回収し、濃縮し、再度シリカゲル(25:1から20:1DCM/MeOH)で精製した。純粋な生成物を含む分画を回収し、濃縮して、所望のN−(4−(6,7−ジメトキシキノリン−4−イルオキシ)−3−フルオロフェニル)−1−メチル−3−オキソ−2−フェニル−5−(ピリジン−4−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミドを得た(225.9mg、0.382mmol、収率22%)。MS(ESI陽イオン)m/z:592(MH+)。C33H26FN5O5の精密質量計算値:591。1H NMR(400MHz、CDCl3):10.96(s、1H)、8.88(d、J=4.0Hz、2H)、8.48(d、J=6.0Hz、1H)、7.83(d、J=12Hz、1H)、7.65〜7.47(m、8H)、7.41(s、1H)、7.30(d、J=10.0Hz、1H)、7.16(t、J=8.0Hz、1H)、6.40(d、J=5.2Hz、1H)、4.05(s、6H)、3.20(s、3H)。
2,3−ジメチル−5−オキソ−1−フェニル−2,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボン酸(7.55g、33mmol)を塩化メチレン(145mL)に溶かし、オキサリルクロライド(4.1mL、46mmol)を注射器によって約10分間かけて加えたところ、激しく発泡した。室温で約30分間攪拌後、反応液をMeOH(100mL)で注意深く反応停止した。メタノールを、最初は激しい発泡が観察されたことからゆっくり加えた。反応液を室温で1時間攪拌し、濃縮し、塩化メチレン(125mL)と飽和重炭酸ナトリウム(125mL)との間で分配した。追加の塩化メチレンおよび飽和重炭酸ナトリウムを加え、2相の均一溶液の層を分離した。水相を塩化メチレンで抽出し(100mLで3回)、有機相を回収し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して、所望の1,5−ジメチル−3−オキソ−2−フェニル−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボン酸メチルを得た(7.82g、HPLCによる純度79%、25mmol、収率77%)。MS(ESI陽イオン)m/z:247(MH+)。C13H14N2O3の精密質量計算値:246。
1,5−ジメチル−3−オキソ−2−フェニル−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボン酸メチル(7.82g、31.8mmol)をCHCl3(150mL)に溶かし、n−ブロモコハク酸イミド(6.91g、38.8mmol)を加えた。反応液を室温で攪拌し、1.5時間後に、追加のNBS(6.23g、35.2mmol)を加えた。さらに1時間攪拌した後、反応液を濾過し、固体をクロロホルムで洗浄した。濾液を濃縮し、塩化メチレンで処理し、再度濾過した。濾液を再度濃縮し、シリカゲル(約7.6cm(約3インチ)、塩化メチレン/MeOH)で濾過した。生成物を含む分画を回収し、濃縮し、シリカゲル(塩化メチレン/MeOH)で精製して、所望の5−(ブロモメチル)−1−メチル−3−オキソ−2−フェニル−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボン酸メチルを得た(4.11g、純度82%、10.4mmol、収率33%)。MS(ESI陽イオン)m/z:325、327(MH+)。C13H13Br79.0N2O3の精密質量計算値:324。C13H13Br81.0N2O3の精密質量計算値:326。
5−(ブロモメチル)−1−メチル−3−オキソ−2−フェニル−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボン酸メチル(1.266g、3.9mmol)を塩化メチレン(30mL)に溶かし、ピロリジン(0.40mL、4.8mmol)を注射器で加えた。反応液を窒素下に室温で攪拌した。約20分後、追加のピロリジン(0.090mL、1.1mmol)を加え、攪拌を3.5時間続けた。反応液を濃縮し、シリカゲル(塩化メチレン、MeOH、2Nアンモニア/MeOH)で精製して、所望の1−メチル−3−オキソ−2−フェニル−5−(ピロリジン−1−イルメチル)−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボン酸メチルを得た(1.182g、HPLCによる純度70%、2.62mmol、収率67%)。MS(ESI陽イオン)m/z:316(MH+)。C17H21N3O3の精密質量計算値:315。
1−メチル−3−オキソ−2−フェニル−5−(ピロリジン−1−イルメチル)−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボン酸メチル(1.182g、3.7mmol)をMeOH(17mL)に溶かし、水酸化ナトリウム(4.2mL、1.0M、4.2mmol)および固体水酸化ナトリウム(282mg、7.05mmol)を加えた。反応液を室温で3時間攪拌し、90℃で1時間攪拌した。反応液を冷却して室温とし、10%HCl水溶液で処理して、pHをほぼ2まで下げた。反応液を濃縮し、1:1塩化メチレン/MeOHで処理し、濾過した。濾液を濃縮して、所望の1−メチル−3−オキソ−2−フェニル−5−(ピロリジン−1−イルメチル)−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボン酸メチルを得た(1.342g、HPLCによる純度77%、3.43mmol、収率93%)。MS(ESI陽イオン)m/z:302(MH+)。C16H19N3O3の精密質量計算値:301。
5−(7−メトキシ−キノリン−4−イルオキシ)ピリジン−2−アミン(549mg、2.05mmol)および1−メチル−3−オキソ−2−フェニル−5−(ピロリジン−1−イルメチル)−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボン酸(696mg、2.31mmol)を塩化メチレン(10mL)に懸濁させ、N−エチル−N−イソプロピルプロパン−2−アミン(0.70mL、4.0mmol)、DMF(0.5mL)および追加の塩化メチレン(5mL)を加えた。最後に、HATU(1.004g、2.641mmol)を加え、反応液を窒素下に室温で攪拌した。2.5週間攪拌後、反応液を濾過し、固体をDCMおよびMeOHで洗浄した。濾液を濃縮し、シリカゲル(約7.6cm(約3インチ)、塩化メチレン、MeOH、2Nアンモニア/MeOH)で精製して、所望のN−(5−(7−メトキシキノリン−4−イルオキシ)ピリジン−2−イル)−1−メチル−3−オキソ−2−フェニル−5−(ピロリジン−1−イルメチル)−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミドを得た(90.6mg、0.165mmol、8%)。MS(ESI陽イオン)m/z:551(MH+)。C31H30N6O4の精密質量計算値:550。1H NMR(400MHz、CDCl3):11.44(s、1H)、8.61(d、J=6.0Hz、1H)、8.38(d、J=9.2Hz、1H)、8.30〜8.21(m、2H)、7.62〜7.37(m、7H)、7.24(d、J=8.0Hz、1H)、6.43(d、J=6.4Hz、1H)、4.35(s、2H)、3.98(s、3H)、3.57(s、3H)、2.73(s、4H)、1.84(s、4H)。
MS(ESI陽イオン)m/z586(MH+);C32H32FN5O5の精密質量計算値:585。1H NMR(300MHz、CDCl3)11.08(s、1H)、8.49(d、J=5.26Hz、1H)7.93(d、=12.42Hz、1H);7.68〜7.25(m、8H)、7.18(t、J=17.25Hz、1H)6.43(d、=6.14Hz、1H)4.21(s、2H)4.06(s、3H)3.57(s、3H)2.62(q、J=7.16Hz、2H)2.36(s、3H)1.14(t、=7.09Hz、3H)。
MS(ESI陽イオン)m/z572(MH+);C31H30FN5O5の精密質量計算値:571.6。1H NMR(300MHz、CDCl3)11.06(1H、s)、8.49(1H、d、=5.3Hz)、7.93(1H、d、=12.4Hz)、7.66〜7.28(8H、m)、7.18(1H、t、=8.8Hz)、6.44(2H、d、=5.5Hz)、4.16(2H、s)、4.11〜3.99(6H、m)、3.56(3H、s)、2.41(6H、s)。
MS(ESI陽イオン)m/z:514(MH+)。C28H24FN5O4の精密質量計算値:513。1H NMR(400MHz、CDCl3):10.93(s、1H)、8.61(d、J=5.5Hz、1H)、8.29(d、J=8.0Hz、1H)、7.93(d、J=13.0H、1H)、7.62〜7.48(m、3H)、7.44(s、1H)、7.39(d、J=8.0Hz、2H)、7.35〜7.16(m、3H)、6.43(d、J=5.0Hz、1H)、4.30(s、2H)、3.98(s、3H)、3.51(s、3H)、2.0(brs、3H)。
MS(ESI陽イオン)m/z:551(MH+)。C31H30N6O4の精密質量計算値:550。1H NMR(400MHz、CDCl3)11.44(s、1H)、8.61(d、J=5.0Hz、1H)、8.38(d、J=9.0Hz、1H)、8.28〜8.22(m、2H)、7.56(t、J=7.0Hz、2H)、7.53〜7.45(m、2H)、7.41(dt、J=8.0Hz、2.0Hz、3H)、7.26〜7.21(m、1H)、6.43(d、J=5.0Hz、1H)、4.35(s、2H)、3.98(s、3H)、3.57(s、3H)、2.78〜2.69(m、4H)、1.89〜1.81(m、4H)。
MS(ESI陽イオン)m/z:568(MH+)。C32H30FN5O4の精密質量計算値:567。1H NMR(400MHz、CDCl3):11.06(s、1H)、8.60(d、J=5.0Hz、1H)、8.28(d、J=9.0Hz、1H)、7.93(d、J=12.0Hz、1H)、7.59(t、J=8.0Hz、2H)、7.51(d、J=7.0Hz、1H)、7.40(t、J=9.0Hz、3H)、7.33〜7.21(m、2H)、7.17(t、J=8.0Hz、1H)、6.41(d、J=5.0Hz、1H)、4.35(s、2H)、3.98(s、3H)、3.58(s、3H)、2.75〜2.70(m、4H)、1.86〜1.81(m、4H)。
MS(ESI陽イオン)m/z:569(MH+)。C32H29FN4O5の精密質量計算値:568。1H NMR(400MHz、CDCl3):10.94(s、1H)、8.76(d、J=7.0Hz、1H)、8.46(d、J=9.0Hz、1H)、8.07(d、J=12.0Hz、1H)、7.79〜7.76(m、1H)、7.647.59(m、3H)、7.48(d、J=9.0Hz、2H)、7.41〜7.31(m、2H)、7.30〜7.24(m、1H)、6.80(d、J=7.0Hz、1H)、4.09(s、3H)、4.08〜4.01(m、1H)、3.87(dd、J=15.0Hz、3.5Hz、1H)、3.75〜3.64(m、3H)、2.51(s、3H)、2.01〜1.91(m、1H)、1.84(5重線、J=6.0Hz、2H)、1.56〜1.47(m、1H)。
MS(ESI陽イオン)m/z:556(MH+)。C31H30FN5O4の精密質量計算値:555。1H NMR(400MHz、CDCl3):11.06(s、1H)、8.59(d、J=5.0Hz、1H)、8.28(d、J=9.0Hz、1H)、7.92(d、J=12.0Hz、1H)、7.59(t、J=7.0Hz、2H)、7.53〜7.48(m、1H)、7.43〜7.36(m、3H)、7.31(d、J=9.0Hz、1H)、7.23(d、J=10.0Hz、1H)、7.17(t、J=9.0Hz、1H)、6.41(d、J=5.0Hz、1H)、4.22(s、2H)、3.98(s、3H)、3.58(s、3H)、2.63(4重線、J=7.0Hz、2H)、2.37(s、3H)、1.15(t、J=7.0Hz、3H)。
MS(ESI陽イオン)m/z:573(MH+)。C33H28N6O4の精密質量計算値:572。1H NMR(400MHz、CDCl3):11.52(s、1H)、8.98(d、J=6.0Hz、2H)、8.84(d、J=6.0Hz、1H)、8.41(d、J=9.0Hz、1H)、8.37(d、J=3.0Hz、1H)、8.31(d、J=9.0Hz、1H)、7.81(d、J=5.0Hz、2H)、7.78(d、J=2.0Hz、1H)、7.60(dd、J=9.0Hz、2.0Hz、1H)、7.50〜7.38(m、6H)、6.76(d、J=7.0Hz、1H)、6.17(4重線、J=8.0Hz、1H)、4.08(s、3H)、3.13(s、3H)、2.02(d、J=7.0Hz、3H)。
MS(ESI陽イオン)m/z:545(MH+)。C31H24N6O4の精密質量計算値:544。1H NMR(300MHz、CDCl3):3.42(s、3H)、3.89(s、3H)、4.37〜4.49(m、1H)、5.22(s、1H)、6.34(d、J=5.26Hz、1H)、7.15(dd、J=9.21、2.48Hz、1H)、7.20(s、2H)、7.28〜7.50(m、7H)、8.15(d、J=6.14Hz、1H)、8.17(s、1H)、8.29(d、J=9.06Hz、1H)、8.52(d、J=5.26、1H)、11.55(s、1H)。
MS(ESI陽イオン)m/z:562(MH+)。C32H24FN5O4の精密質量計算値:561。1H NMR(300MHz、CDCl3):2.80(s、1H)、3.34(s、3H)、3.96(s、3H)、6.39(d、J=5.12Hz、1H)、7.11〜7.32(m、4H)、7.40〜7.64(m、6H)、7.79〜8.01(m、3H)、8.25(d、J=9.21Hz、1H)、8.57(d、J=5.26Hz、1H)、8.80(d、J=4.53Hz、1H)、11.12(s、1H)。
MS(ESI陽イオン)m/z:545(MH+)。C31H24N6O4の精密質量計算値:544。1H NMR(500MHz、CDCl3):3.24(s、3H)、3.88(s、3H)、6.32(d、J=5.26Hz、1H)、7.13(dd、J=9.13、2.41Hz、1H)、7.20(s、1H)、7.31〜7.53(m、7H)、7.80〜7.90(m、2H)、8.10〜8.23(m、3H)、8.50(d、J=5.26Hz、1H)、8.72(d、J=4.82Hz、1H)、11.39(s、1H)。
MS(ESI陽イオン)m/z:569(MH+)。C32H29FN4O5の精密質量計算値:568。1H NMR(500MHz、CDCl3):1.83(d、J=10.96Hz、2H)、2.33(qd、J=12.57、4.38Hz、2H)、3.49(s、3H)、3.63(t、J=11.03Hz、2H)、3.96(s、3H)、4.15(dd、J=11.40、3.80Hz、2H)、4.47〜4.60(m、1H)、5.29(s、1H)、6.40(dd、J=5.19、0.80Hz、1H)、7.14〜7.42(m、4H)、7.46〜7.60(m、3H)、7.92(dd、J=12.50、2.27Hz、1H)、8.27(d、J=9.21Hz、1H)、8.59(d、J=5.26Hz、1H)、11.25(s、1H)。
MS(ESI陽イオン)m/z:552(MH+)。C31H29N5O5の精密質量計算値:551。1H NMR(500MHz、CDCl3):1.76(d、J=10.67Hz、2H)、2.19〜2.35(m、2H)、3.42(s、3H)、3.50〜3.60(m、2H)、3.89(s、3H)、4.07(dd、J=11.55、3.80Hz、2H)、4.37〜4.49(m、1H)、5.22(s、1H)、6.34(d、J=5.26Hz、1H)、7.15(dd、J=9.21、2.48Hz、1H)、7.28〜7.50(m、5H)、8.15(d、J=6.14Hz、1H)、8.17(s、1H)、8.29(d、J=9.06Hz、1H)、8.52(d、J=5.26Hz、1H)、11.55(s、1H)。
MS(ESI陽イオン)m/z:565(MH+)。C30H24N6O4Sの精密質量計算値:564。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)11.51(s、1H)、8.62(d、7=5.18Hz、1H)、8.32〜8.36(m、2H)、8.29(d、J=9.09Hz、1H)、8.22(d、7=9.09Hz、1H)、7.77(dd、7=9.16、2.84Hz、1H)、7.61〜7.68(m、2H)、7.53〜7.60(m、3H)、7.42(d、J=2.40Hz、1H)、7.30(dd、J=9.09、2.40Hz、1H)、6.53(d、7=5.18Hz、1H)、3.94(s、3H)、3.28〜3.33(m、3H)、2.78(s、3H)。
MS(ESI陽イオン)m/z:576(MH+)。C31H25N7O5の精密質量計算値:575.1H NMR(400MHz、DMSO−d6)11.28(s、1H)、9.11(d、J=1.14Hz、1H)、8.87〜8.90(m、1H)、8.85(d、J=2.53Hz、1H)、8.48(d、J=5.31Hz、1H)、8.34(d、J=2.91Hz、1H)、8.22(d、J=9.09Hz、1H)、7.74(dd、J=8.97、2.91Hz、1H)、7.64〜7.69(m、2H)、7.57〜7.63(m、3H)、7.52(s、1H)、7.40(s、1H)、6.52(d、J=5.31Hz、1H)、3.94(d、J=5.31Hz、6H)、3.30(s、3H)。
MS(ESI陽イオン)m/z:543(MH+)。C30H27FN4O5の精密質量計算値:542。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)11.00(s、1H)、8.48(d、J=5.31Hz、1H)、7.98(dd、J=13.20、2.21Hz、1H)、7.53(s、1H)、7.29〜7.45(m、7H)、6.47(d、J=5.43Hz、1H)、3.95(s、6H)、3.35(s、3H)、2.70(s、3H)、2.40(s、3H)。
MS(ESI陽イオン)m/z:516(MH+)。C27H22ClN5O4の精密質量計算値:515。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)11.15(s、1H)、8.62(d、J=5.30Hz、1H)、8.32〜8.39(m、2H)、8.22(d、J=9.22Hz、1H)、7.81(dd、J=8.97、3.03Hz、1H)、7.57〜7.66(m、3H)、7.41〜7.46(m、2H)、7.30(dd、J=9.16、2.59Hz、1H)、6.54(d、J=5.18Hz、1H)、3.94(s、3H)、3.40(s、3H)、2.73(s、3H)。
MS(ESI陽イオン)m/z:496(MH+)。C28H25N5O4の精密質量計算値:495。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)11.29(s、1H)、8.62(d、J=4.93Hz、1H)、8.30〜8.40(m、2H)、8.22(d、J=9.22Hz、1H)、7.80(d、J=9.60Hz、1H)、7.26〜7.46(m、6H)、6.53(d、J=4.93Hz、1H)、3.94(s、3H)、3.35(s、3H)、2.71(s、3H)、2.40(s、3H)。
MS(ESI陽イオン)m/z:533(MH+)。C28H22ClFN4O4の精密質量計算値:532。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)10.88(s、1H)、8.61(d、7=5.18Hz、1H)、8.23(d、J=9.09Hz、1H)、7.99(dd、J=13.07、1.71Hz、1H)、7.77(d、J=7.71Hz、1H)、7.55〜7.72(m、3H)、7.37〜7.47(m、2H)、7.26〜7.38(m、2H)、6.48(d、J=5.18Hz、1H)、3.94(s、3H)、3.34(s、3H)、2.71(s、3H)。
MS(ESI陽イオン)m/z:517(MH+)。C28H22F2N4O4の精密質量計算値:516。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)10.95(s、1H)、8.61(d、J=5.18Hz、1H)、8.23(d、J=9.09Hz、1H)、7.99(dd、7=12.88、1.89Hz、1H)、7.27〜7.57(m、8H)、6.48(d、7=5.18Hz、1H)、3.94(s、3H)、3.36(s、3H)、2.70(s、3H)。
MS(ESI陽イオン)m/z:533(MH+)。C28H22ClFN4O4の精密質量計算値:532。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)10.85(s、1H)、8.62(d、J=5.18Hz、1H)、8.24(d、J=9.09Hz、1H)、7.99(dd、J=13.01、2.40Hz、1H)、7.57〜7.66(m、3H)、7.29〜7.47(m、5H)、6.49(d、J=5.05Hz、1H)、3.95(s、3H)、3.41(s、3H)、2.72(s、3H)。
MS(ESI陽イオン)m/z:512(MH+)。C28H25N5O5の精密質量計算値:511。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)10.86(s、1H)、8.56(d、J=5.05Hz、1H)、8.50(d、J=2.65Hz、1H)、8.27(dd、J=2.9、5.81Hz、1H)、7.7〜7.38(3m、7H)。7.31(d、J=8.72Hz、1H)、6.84(d、J=5.18Hz、1H)、3.95(s、3H)、3.89(s、3H)、3.38(s、3H)、2.71(s、3H)。
MS(ESI陽イオン)m/z:545(MH+)。C29H25ClN4O5の精密質量計算値:544。1H NMR(400MHz、CDCl3)11.12(s、1H)、8.70(d、J=8.79Hz、1H)、8.50(d、J=5.37Hz、1H)、7.43〜7.63(m、5H)、7.38(d、J=7.32Hz、2H)、7.11(dd、J=9.28、1.95Hz、1H)、6.55(d、J=3.91Hz、1H)、4.07(s、3H)、4.04(s、3H)、3.48(s、1H)、3.37(s、3H)、2.81(s、3H)。
MS(ESI陽イオン)m/z:543(MH+)。C30H27FN4O5の精密質量計算値:542。1H NMR(400MHz、CDCl3)10.98(s、1H)、8.50(d、J=5.37Hz、1H)、7.97(d、J=12.70Hz、1H)、7.61(s、1H)、7.53(s、1H)、7.42〜7.29(m、4H)、7.24〜7.15(m、3H)、6.49(s、1H)、5.18(s、2H)、4.07(s、6H)、3.40(s、3H)、2.67(s、3H)。
3−オキソ−2−フェニル−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチル(1000mg、5.0mmol)の塩化メチレン(10mL)溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸メチル(1200mg、7.3mmol)を加えた。得られた赤色溶液を室温で攪拌した。14時間後、混合物を塩化メチレンとNaHCO3(飽和)との間で分配した。水相を塩化メチレンで抽出した(2回)。合わせた有機層をNa2SO4で脱水し、濃縮し、シリカで精製した。生成物をEtOAc−ヘキサン−CHCl3で磨砕して、純粋な生成物を結晶として得た(260mg、21%)。C12H12N2O3の計算値:232.08;MS(ESI陽イオン)m/z:233(MH+)。1H NMR(400MHz、クロロホルム−d):1.36(t、J=7.04Hz、3H)、3.39(s、3H)、4.32(q、J=7.17Hz、2H)、7.32(d、J=7.43Hz、2H)、7.42(t、J=7.34Hz、1H)、7.50(t、J=7.73Hz、2H)、7.99(s、1H)。
1−メチル−3−オキソ−2−フェニル−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチル(260mg、1056μmol)のMeOH溶液をNaOH(1000μL、5000μmol)のH2O(3mL)溶液で処理した。混合物を加熱して60℃として30分間経過させ、冷却して室温とした。次に、混合物をHCl水溶液(5N、1.1mL)で中和し、濃縮して乾固させた。残留物をトルエンとの共沸脱水(5mLで3回)によってさらに脱水した。得られたカルボン酸を5−(7−メトキシキノリン−4−イルオキシ)ピリジン−2−アミン(282mg、1054μmol)、Et3N(500μL、3587mmol)およびHATU(401mg、1054μmol)とDMF(4mL)−塩化メチレン(5mL)中で混合し、60℃で2時間攪拌した。冷却して室温としてから、混合物を10%MeOH含有EtOAc(30mL)で希釈し、H2Oで洗浄した。有機層をNa2SO4で脱水し、濃縮し、シリカで溶離した(1%から10%2N NH3−MeOH/CHCl3)。生成物を分取HPLCでさらに精製して、白色粉末を得た(100mg、20%)。
3−メチル−1−フェニル−1H−ピラゾール−5−オール(10.0g、57mmol)および水酸化カルシウム(8.5g、115mmol)の脱水1,4−ジオキサン(100mL)懸濁液を加熱して50℃として20分間経過させた。懸濁液を冷却して10℃とし、クロルギ酸ベンジル(8.2mL、57mmol)のジオキサン(10mL)溶液を加えた。取得液を加熱して90℃として3時間経過させ、冷却して25℃とし、冷やした(0℃)1M HCl(200mL)を加えた。混合物を25℃で終夜攪拌した。濾過によって回収した固体を冷EtOH(25mLで2回)およびエーテル(50mL)で洗浄し、空気に曝露しながら80℃(砂浴)で4時間乾燥させて、標題化合物(14.0g、収率79%)をオフホワイト固体として得た。MS(ESI陽イオン)m/z:309(MH+)。C18H16N2O3の精密質量計算値:308。
5−ヒドロキシ−3−メチル−1−フェニル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸ベンジル(3380mg、11mmol)のクロロベンゼン(30mL)懸濁液を10℃で窒素下に攪拌しながら、それにトリメチルアルミニウム(16mL、33mmol、2Mトルエン溶液)を加えた。内部温度は27℃に達した。25℃で、1,2−エポキシ−2−メチルプロパン(1000mg、16mmol)を加えた。反応混合物を25℃で3時間攪拌し、THF(500mL)で希釈した。得られた液を冷却して10℃とし、硫酸ナトリウム・10水和物(2g)を加えた。1時間後、追加の硫酸ナトリウム・10水和物2gを加えた。2時間後、ゲルをセライト床で濾過し、EtOAcで洗浄した(100mLで3回)。濾液を1M HCl水溶液(50mL)およびブラインで洗浄した。有機層をMgSO4で脱水し、濃縮した。残留物を120gシリカクロマトグラフィー(30%から90%EtOAc/ヘキサン)で精製して、標題化合物(1.11g、収率27%)を非晶質固体として得た。MS(ESI陽イオン)m/z:381(MH+)。C22H24N2O4の精密質量計算値:380。
1−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−5−メチル−3−オキソ−2−フェニル−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボン酸ベンジル(300mg、789μmol)のMeOH(10mL)溶液を攪拌しながら、それをアルゴンで10分間パージした。この溶液に、Pd/C(40mg)を加え、混合物を水素風船下に3時間攪拌した。反応をLCMSによってモニタリングした。反応混合物をセライト床で濾過し、減圧下に濃縮して、標題化合物(220mg、収率96.1%)をオフホワイト固体として得た。MS(ESI陽イオン)m/z:291(MH+)。C15H18N2O4の精密質量計算値:290。
1−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−5−メチル−3−オキソ−2−フェニル−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボン酸(104mg、358μmol)およびジイソプロピルエチルアミン(62μL、358μmol)のDMF(1mL)溶液を攪拌しながら、それにHATU(136mg、358μmol)を加え、37℃で窒素下に15分間攪拌した。これに、3−フルオロ−4−(7−メトキシキノリン−4−イルオキシ)ベンゼンアミン(98mg、344μmol)を加え、37℃で終夜攪拌した。反応混合物を塩化メチレン(10mL)で希釈し、1M NaOH(20mL)で洗浄し、塩化メチレンで抽出した(5mLで3回)。合わせた有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で脱水した。減圧下にトルエンでの共沸を繰り返すことで(5mLで4回)、残留DMFを除去した。残留物を12gシリカ(10%から30%の6%2M[NH3/MeOH]/DCM)で精製した。最終取得物を50%ACN/水から凍結乾燥して、標題化合物(155mg、収率74%)を白色綿毛状固体として得た。MS(ESI陽イオン)m/z:587(MH+)。C32H31FN4O6の精密質量計算値:587.1H NMR(400MHz、クロロホルム−d)10.88(1H、s)、8.47(1H、d、J=5.3Hz)、7.92(1H、dd、J=12.5、2.0Hz)、7.59(1H、s)、7.54(2H、t、J=7.7Hz)、7.40〜7.49(2H、m)、7.30(3H、d、J=7.8Hz)、7.17(1H、t、J=8.7Hz)、6.45(1H、d、J=5.3Hz)、4.06(3H、s)、4.05(3H、s)、3.88(2H、s)、2.89(3H、s)、2.01(1H、s)、1.15(6H、s)。
MS(ESI陽イオン)m/z:555(MH+)。C31H27FN4O5の精密質量計算値:554。1H NMR(400MHz、クロロホルム−d)10.86(1H、s)、8.60(1H、d、J=5.3Hz)、8.28(1H、d、J=9.2Hz)、7.65〜8.00(2H、m)、7.41〜7.58(4H、m)、7.28〜7.35(3H、m)、7.23(1H、dd、J=9.2、2.3Hz)、7.17(1H、t、J=8.7Hz)、6.44(1H、d、J=5.3Hz)、4.51(2H、s)、3.97(3H、s)、2.68(3H、s)、2.26(2H、q、J=7.2Hz)、1.01(3H、t、J=7.2Hz)。
MS(ESI陽イオン)m/z:569(MH+)。C32H29FN4O5の精密質量計算値:568。1H NMR(400MHz、クロロホルム−d)10.88(1H、s)、8.59(1H、d、J=5.3Hz)、8.21〜8.30(2H、m)、7.97〜8.03(1H、m)、7.87〜7.95(2H、m)、7.71(1H、t、J=7.4Hz)、7.44〜7.57(3H、m)、7.41(1H、d、J=2.2Hz)、7.26〜7.34(3H、m)、7.23(1H、dd、J=9.2、2.3Hz)、7.17(1H、t、J=8.7Hz)、6.42(1H、d、J=5.3Hz)、4.58(2H、s)、3.97(3H、s)、2.67(3H、s)、2.38〜2.52(1H、m)、2.26(3H、s)、0.96(6H、d、J=6.8Hz)。
MS(ESI陽イオン)m/z:557(MH+)。C31H29FN4O5の精密質量計算値:556。1H NMR(400MHz、クロロホルム−d)10.90(1H、s)、8.50(1H、d、J=5.3Hz)、8.30(1H、d、J=9.2Hz)、7.95(1H、dd、J=12.5、2.0Hz)、7.39〜7.53(3H、m)、7.36(1H、d、J=2.2Hz)、7.11〜7.31(6H、m)、6.42(3H、d、J=5.3Hz)、3.95(3H、s)、3.79〜3.90(1H、m)、3.70(1H、dd、J=1.6Hz)、3.56〜3.66(1H、m)、2.85(3H、s)、1.60〜1.82(1H、m)、1.27〜1.43(2H、m)、0.83(3H、t、J=7.3Hz)
MS(ESI陽イオン)m/z:557(MH+)。C31H29FN4O5の精密質量計算値:556。1H NMR(400MHz、クロロホルム−d)10.94(1H、s)、8.54(1H、d、J=5.1Hz)、8.27(1H、d、J=9.0Hz)、7.90(1H、dd、J=12.3、2.0Hz)、7.43〜7.57(3H、m)、7.37〜7.40(1H、m)、7.31(2H、d、J=7.6Hz)、7.25〜7.28(1H、m)、7.23(1H、dd、J=9.2、2.2Hz)、7.16(1H、t、J=8.7Hz)、6.40(1H、d、J=5.1Hz)、3.77〜4.05(6H、m)、2.89(3H、s)、1.63〜1.91(2H、m)、1.50(3H、d、J=7.0Hz)、1.11(3H、d、J=6.3Hz)。
MS(ESI陽イオン)m/z:540(MH+)。C30H29N5O5の精密質量計算値:539。1H NMR(400MHz、クロロホルム−d)11.30(1H、s)、8.59(1H、d、J=5.3Hz)、8.36(1H、d、J=9.0Hz)、8.21〜8.26(2H、m)、7.43〜7.56(4H、m)、7.41(1H、d、J=2.5Hz)、7.30〜7.35(2H、m)、7.23(1H、dd、J=9.2、2.5Hz)、6.42(1H、d、J=5.3Hz)、3.97〜4.05(1H、m)、3.97(3H、s)、3.84〜3.93(1H、m)、3.49(1H、s)、2.90(3H、s)、1.50(3H、d、J=7.2Hz)、1.12(3H、d、J=6.3Hz)。
MS(ESI陽イオン)m/z:554(MH+)。C31H31N5O5の精密質量計算値:553。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)11.29(1H、s)、8.63(1H、d、J=5.1Hz)、8.37(1H、d、J=9.0Hz)、8.32(1H、d、J=2.9Hz)、8.22(1H、d、J=9.2Hz)、7.80(1H、dd、J=9.0、2.9Hz)、7.60(2H、t、J=7.5Hz)、7.51(1H、t、J=7.3Hz)、7.40〜7.47(3H、m)、7.30(1H、dd、J=9.2、2.5Hz)、6.54(1H、d、J=5.3Hz)、5.10(1H、d、J=5.9Hz)、3.87〜3.98(4H、m)、3.71(1H、d)、3.10〜3.21(1H、m)、2.76(3H、s)、1.33〜1.46(1H、m)、0.64(3H、d、J=6.8Hz)、0.58(3H、d、J=6.8Hz)。
MS(ESI陽イオン)m/z:554(MH+)。C31H31N5O5の精密質量計算値:553。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)11.30(1H、s)、8.63(1H、d、J=5.1Hz)、8.37(1H、d、J=9.0Hz)、8.33(1H、d、J=2.7Hz)、8.22(1H、d、J=9.2Hz)、7.80(1H、dd、J=9.1、2.8Hz)、7.60(2H、t、J=7.5Hz)、7.51(1H、t、J=7.3Hz)、7.39〜7.47(3H、m)、7.30(1H、dd、J=9.2、2.5Hz)、6.54(1H、d、J=5.1Hz)、5.11(1H、d、J=5.9Hz)、3.85〜3.97(4H、m)、3.71(2H、s)、3.10〜3.21(2H、m)、2.76(3H、s)、1.32〜1.47(1H、m)、0.64(3H、d、J=6.7Hz)、0.58(3H、d、J=6.8Hz)。
MS(ESI陽イオン)m/z:571(MH+)。C32H31FN4O5の精密質量計算値:570。1H NMR(400MHz、クロロホルム−d)10.93(1H、s)、8.47(1H、d、J=5.3Hz)、8.31(1H、d、J=9.2Hz)、7.89〜8.03(1H、m)、7.39〜7.50(3H、m)、7.34(1H、d、J=2.0Hz)、7.19〜7.31(3H、m)、7.08(2H、d、J=7.2Hz)、6.45(1H、d、J=5.3Hz)、3.95(3H、s)、3.86(1H、dd、J=14.9Hz)、3.64〜3.77(1H、m)、3.44〜3.48(4H、m)、3.33〜3.42(1H、m)、2.82(9H、s)、1.46〜1.61(3H、m)、0.80(3H、d、J=6.7Hz)、0.72(3H、d、J=6.8Hz)。
MS(ESI陽イオン)m/z:571(MH+)。C32H31FN4O5の精密質量計算値:570。1H NMR(400MHz、クロロホルム−d)0.73(d、J=6.85Hz、3H)0.81(d、J=6.85Hz、3H)1.43〜1.65(m、1H)2.83(s、3H)3.39〜3.45(m、1H)3.94(s、3H)7.05(d、J=7.04Hz、2H)7.20〜7.28(m、3H)7.34(d、J=2.35Hz、1H)7.38〜7.46(m、3H)7.97(dd、J=12.42、1.66Hz、1H)8.31(d、1=9.19Hz、1H)8.47(d、J=5.28Hz、1H)10.93(s、1H)。
MS(ESI陽イオン)m/z:598(MH+)。C32H28FN5O6の精密質量計算値:597。1H NMR(400MHz、クロロホルム−d)10.77(1H、s)、8.61(1H、d、J=5.7Hz)、8.28(1H、d、J=9.2Hz)、7.91(1H、dd、J=12.3、2.2Hz)、7.68(1H、d、J=2.0Hz)、7.58(2H、t、J=7.6Hz)、7.48(1H、t、J=7.5Hz)、7.38(2H、d、J=7.4Hz)、7.33(1H、d、J=8.8Hz)、7.23〜7.30(1H、m)、7.17(1H、t、J=8.6Hz)、6.49(1H、d、J=5.5Hz)、4.42〜4.55(1H、m)、4.14(1H、dd、J=15.7、8.4Hz)、4.04(3H、s)、3.91(1H、dd、J=15.7、3.3Hz)、3.52(1H、t、J=8.9Hz)、3.06(1H、dd、J=9.2、5.9Hz)、2.77〜2.93(6H、m)、2.67(4H、s)。
MS(ESI陽イオン)m/z:609(MH+)。C31H30FN5O5の精密質量計算値:608。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)11.00(1H、s)、8.62(1H、d、J=5.3Hz)、8.23(1H、d、J=9.2Hz)、7.97(1H、s)、7.59(2H、t、J=7.5Hz)、7.26〜7.54(7H、m)、6.49(1H、d、J=5.1Hz)、5.15(1H、s)、3.79〜4.00(5H、m)、3.35〜3.59(3H、m)、2.75(3H、s)、2.29(2H、d、J=5.5Hz)、2.07(3H、s)、0.99〜1.16(1H、m)。
MS(ESI陽イオン)m/z:571(MH+)。C32H31FN4O5の精密質量計算値:570。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)10.90(1H、s)、8.63(1H、d、J=5.1Hz)、8.24(1H、d、J=9.0Hz)、7.99(1H、dd、J=13.0、2.2Hz)、7.64(1H、s)、7.59(2H、t、J=7.5Hz)、7.51(1H、t、J=7.4Hz)、7.41〜7.47(4H、m)、7.36〜7.41(1H、m)、7.32(1H、dd、J=9.1、2.4Hz)、6.50(1H、d、J=5.3Hz)、4.55〜4.65(1H、m)、4.30(1H、dd、J=16.0、9.2Hz)、4.02(1H、dd、J=15.9、2.6Hz)、3.95(3H、s)、3.43(1H、t、J=9.1Hz)、3.07(1H、dd、J=9.4、5.5Hz)、2.76(3H、s)。
MS(ESI陽イオン)m/z:554(MH+)。C31H31N5O5の精密質量計算値:553.1H NMR(400MHz、DMSO−d6)11.30(1H、s)、8.63(1H、d、J=5.3Hz)、8.30〜8.42(2H、m)、8.22(1H、d、J=9.2Hz)、7.81(1H、dd、J=9.1、2.8Hz)、7.60(2H、t、J=7.5Hz)、7.51(1H、t、J=7.3Hz)、7.39〜7.47(3H、m)、7.30(1H、dd、J=9.2、2.5Hz)、6.54(1H、d、J=5.3Hz)、5.11(1H、d、J=5.7Hz)、3.86〜3.98(4H、m)、3.66〜3.75(1H、m)、3.09〜3.20(1H、m)、2.76(3H、s)、1.34〜1.45(1H、m)、0.64(3H、d、J=6.7Hz)、0.58(3H、d、J=6.7Hz)。
MS(ESI陽イオン)m/z:584(MH+)。C31H26FN5O6の精密質量計算値:583。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)11.30(1H、s)、8.63(1H、d、J=5.3Hz)、8.30〜8.42(2H、m)、8.22(1H、d、J=9.2Hz)、7.81(1H、dd、J=9.1、2.8Hz)、7.60(2H、t、J=7.5Hz)、7.51(1H、t、J=7.3Hz)、7.39〜7.47(3H、m)、7.30(1H、dd、J=9.2、2.5Hz)、6.54(1H、d、J=5.3Hz)、5.11(1H、d、J=5.7Hz)、3.86〜3.98(4H、m)、3.66〜3.75(1H、m)、3.09〜3.20(1H、m)、2.76(3H、s)、1.34〜1.45(1H、m)、0.64(3H、d、J=6.7Hz)、0.58(3H、d、J=6.7Hz)。
MS(ESI陽イオン)m/z:558(MH+)。C30H28FN5O5の精密質量計算値:557。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)10.93(1H、s)、8.55(1H、d、J=5.3Hz)、8.16(1H、d、J=9.0Hz)、7.92(1H、dd、J=12.9、2.3Hz)、7.51(2H、t、J=7.5Hz)、7.43(1H、t、J=7.4Hz)、7.32〜7.38(4H、m)、7.21〜7.31(2H、m)、6.42(1H、d、J=5.1Hz)、5.05(1H、s)、3.81〜3.90(4H、m)、3.69〜3.77(1H、m)、2.67〜2.72(3H、m)、2.23〜2.31(2H、m)。
MS(ESI陽イオン)m/z:540(MH+)。C30H29N5O5の精密質量計算値:539。1H NMR(400MHz、クロロホルム−d)11.23(1H、s)、8.58(1H、d、J=5.1Hz)、8.37(1H、d、J=8.8Hz)、8.20〜8.27(2H、m)、7.50(3H、d、J=7.8Hz)、7.38〜7.44(2H、m)、7.26〜7.34(2H、m)、7.23(1H、d、J=8.8Hz)、6.43(1H、d、J=4.9Hz)、3.97(3H、s)、3.88(2H、s)、2.88(3H、s)、2.51(1H、s)、1.14(6H、s)。
MS(ESI陽イオン)m/z:557(MH+)。C31H29N4O5の精密質量計算値:556。1H NMR(400MHz、クロロホルム−d)10.88(1H、s)、8.56(1H、d、J=5.3Hz)、8.27(1H、d、J=9.2Hz)、7.92(1H、dd、J=12.5、2.0Hz)、7.54(2H、t、J=7.6Hz)、7.38〜7.49(2H、m)、7.29(3H、d、J=8.0Hz)、7.23(1H、dd、J=9.2、2.3Hz)、7.17(1H、t、J=8.7Hz)、6.42(1H、d、J=5.3Hz)、3.97(3H、s)、3.88(2H、s)、2.89(3H、s)、1.82(1H、s)、1.15(6H、s)。
MS(ESI陽イオン)m/z:526(MH+)。C29H27N5O5の精密質量計算値:525。1H NMR(400MHz、クロロホルム−d)11.20(1H、s)、8.55(1H、d、J=5.3Hz)、8.37(1H、d、J=9.0Hz)、8.21〜8.28(2H、m)、7.46〜7.56(3H、m)、7.37〜7.45(2H、m)、7.21〜7.31(4H、m)、6.45(1H、d、J=5.3Hz)、3.89〜4.01(4H、m)、3.78〜3.88(1H、m)、3.66(1H、dd、J=14.8、2.2Hz)、2.83(3H、s)、1.08(3H、d、J=6.1Hz)。
MS(ESI陽イオン)m/z:586(MH+)。C32H32FN5O5の精密質量計算値:585。1H NMR(400MHz、クロロホルム−d)10.88(1H、s)、8.58(1H、s)、8.23〜8.33(1H、m)、7.85〜7.97(1H、m)、7.11〜7.61(11H、m)、6.37〜6.46(1H、m)、3.97(3H、s)、3.79(4H、s)、3.48(1H、s)、2.87(3H、s)、2.11〜2.20(7H、m)、1.92〜2.02(2H、m)。
MS(ESI陽イオン)m/z:543(MH+)。C30H27FN4O5の精密質量計算値:542。1H NMR(400MHz、クロロホルム−d)10.89(1H、s)、8.48(1H、d、J=S.3Hz)、8.29(1H、d、J=9.2Hz)、7.95(1H、dd、J=12.4、1.7Hz)、7.38〜7.51(1H、m)、7.35(1H、d、J=2.0Hz)、7.17〜7.29(3H、m)、7.14(2H、d、J=7.6Hz)、6.42(1H、d、J=5.3Hz)、3.97〜4.08(1H、m)、3.95(3H、s)、3.78〜3.92(2H、m)、3.64(1H、d、J=12.9Hz)、2.84(3H、s)、1.17〜1.27(4H、m)、1.09(3H、d、J=5.9Hz)。
MS(ESI陽イオン)m/z:573(MH+)。C31H29FN4O6の精密質量計算値:572。1H NMR(400MHz、クロロホルム−d)10.88(1H、s)、8.45(1H、d、J=5.5Hz)、7.93(1H、dd、J=12.5、2.3Hz)、7.60(1H、s)、7.53(2H、t、J=7.5Hz)、7.45(1H、t、J=7.4Hz)、7.41(1H、s)、7.27〜7.33(3H、m)、7.19(1H、t、J=8.6Hz)、6.46(1H、d、J=5.3Hz)、4.07(3H、s)、4.04(3H、s)、3.79〜3.96(2H、m)、3.63〜3.74(1H、m)、2.86(3H、s)、1.10(3H、d、J=6.1Hz)。
MS(ESI陽イオン)m/z:526(MH+)。C29H27N5O5の精密質量計算値:525。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)11.27(1H、s)、8.62(1H、d、J=5.3Hz)、8.36(1H、d、J=9.0Hz)、8.32(1H、d、J=2.7Hz)、8.22(1H、d、J=9.0Hz)、7.80(1H、dd、J=9.0、2.9Hz)、7.59(2H、t、J=7.5Hz)、7.51(1H、t、J=7.4Hz)、7.39〜7.45(4H、m)、7.30(1H、dd、J=9.1、2.4Hz)、6.54(1H、d、J=5.3Hz)、5.08(1H、d、J=5.3Hz)、3.94(3H、s)、3.88(1H、dd、J=15.2、8.9Hz)、3.55〜3.69(2H、m)、2.77(3H、s)。
MS(ESI陽イオン)m/z:570(MH+)。C31H31N5O6の精密質量計算値:569。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)11.25(s、1H)、8.49(d、J=5.2Hz、1H)、8.36(d、J=9.0Hz、1H)、8.32(d、J=2.7Hz、1H)、7.79(dd、J=9.0、3.0Hz、1H)、7.66〜7.29(m、7H)、6.54(d、J=5.2Hz、1H)、4.85(s、1H)、3.95(s、3H)、3.94(s、3H)、3.86(s、2H)、2.81(s、3H)、0.96(s、6H)。
m−CPBA(151mg、675μmol)および1−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−N−(5−(7−メトキシキノリン−4−イルオキシ)ピリジン−2−イル)−5−メチル−3−オキソ−2−フェニル−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド(280mg、519μmol)の塩化メチレン(10mL)中混合物を室温で14時間攪拌した。追加のm−CPBA(151mg、675μmol)を加え、混合物を24時間攪拌した。生成物分画を分取HPLCから精製して、標題化合物を白色固体として得た(25mg、8.7%)。C30H29N5O6の計算値、555;MS(ESI陽イオン)m/z:556(MH+)。1H NMR(400MHz、CDCl3):11.3(1H、s)、8.60(1H、d、J6.7)、8.42(1H、d、J9.0)、8.32(1H、d、J9.4)、8.23(1H、s)、8.00(1H、s)、7.54〜7.50(3H、m)、7.44〜7.40(2H、m)、7.30(2H、m)、6.52(1H、d、J7.1)、4.06(3H、s)、3.88(2H、s)、2.87(3H、s)、1.15(6H、s)。
C30H27FN4O5の計算値:542;MS(ESI陽イオン)m/z:543(MH+)。1H NMR(400MHz、DMSO−d6):10.95(1H、s、NH)、10.39(1H、s、OH)、8.56(1H、d、J5.4)、8.18(1H、d、J7.2)、7.96(1H、d、J7.9)、7.58〜7.22(8H、m)、6.42(1H、d、J4.0)、5.75(1H、s)、4.83(1H、s、OH)、3.87(2H、s、CH2)、2.80(3H、s)、0.96(6H、s)。
C30H27FN4O4の計算値:526;MS(ESI陽イオン)m/z:527(MH+)。1H NMR(400MHz、CDCl3):10.88(1H)、8.54(1H、d、J=5.1)、8.09(1H、s)、7.92(1H、dd、J2.0、13.8)、7.57(2H、t、J7.5)、7.48(1H、t、J7.2)、7.37(2H、m)、7.32(1H、d)、7.17(1H、t、J8.8)、6.39(1H、d、4.9)、3.99(3H、s)、3.38(3H、s)、2.84(2H、m)2.81(3H、s)、1.32(3H、t、J7.5)。
C28H23FN4O4の計算値:498;MS(ESI陽イオン)m/z:499(MH+)。1H NMR(400MHz、CDCl3):10.88(1H)、8.58(1H、d、J=5.7)、8.27(1H、d、J=9.2)、7.92(1H、dd、J2.1、12.5)、7.57(2H、t、J7.8)、7.48(1H、t、J7.4)、7.41(ds、J2.4)、7.37(2H、J7.6)、7.29(1H、d)、7.22(1H、dd、J2.4、9.2)、7.17(2H、t、J8.6)、6.41(1H、d、5.3)、3.97(3H、s)、3.38(3H、s)、2.80(3H、s)。
HATU(458mg、1206μmol)、1,2−ジメチル−3−オキソ−5−フェニル−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボン酸(140mg、603μmol)、3−フルオロ−4−(7−メトキシキノリン−4−イルオキシ)ベンゼンアミン(258mg、908μmol)およびトリエチルアミン(254μL、1809μmol)のDMF(2mL)中混合物を60℃で終夜攪拌した。混合物をEtOAc(10mL)で希釈した。混合物を、EtOAc(20mL)を用いて分液漏斗に移し入れ、NaOH(1N、10mL)、H2O(10mLで2回)、NaHCO3(飽和)、NaCl(飽和)で洗浄し、Na2SO4で脱水した。濃縮後に残留物をシリカゲルで精製し、生成物をEtOAc−ヘキサン(1:2)で磨砕して、ピンク固体を得た(106mg、35%)。C28H23FN4O4の計算値:498;MS(ESI陽イオン)m/z:499(MH+)。1H NMR(CDCl3、400MHz):11.04(1H、s)、8.56(1H、d、J5.3)、7.88(1H、d、J14.7)、7.55〜7.40(5H、m)、7.47(1H、s)、7.35(1H、d)、7.22(1H、d、J9.1)、7.13(1H、t、J8.8)、6.36(1H、d、J5.3)、3.96(3H、s)、3.62(3H、s)、3.41(3H、s)。
C27H23N5O4の計算値:528;MS(ESI陽イオン)m/z:529(MH+)。1H NMR(CDCl3、400MHz):11.05(1H、s)、8.46(1H、d、J5.2)、7.88(1H、dd、J2.2、12.5)、7.53〜7.58(4H、m)、7.47〜7.49(2H、m)、7.40(1H、s)、7.32(1H、d、8)、7.14(1H、t、J8.7)、6.39(1H、d、J5.1)、4.05(3H、s)、4.04(3H、s)、3.62(3H、s)、3.41(3H、s)。
C27H23N5O4の計算値:481;MS(ESI陽イオン)m/z:482(MH+)。1H NMR(CDCl3、400MHz):11.27(1H、s)、8.60(1H、d、J5.1)、8.38(1H、d、J9.0)、8.23(2H、m)、7.53(3H、m)、7.47(1H、m)、7.41(1H、d)、7.37(2H、d、J7.4)、7.23(1H、dd、J2.4、9.7)、6.42(1H、d、J5.1)、3.97(3H、s)、3.37(3H、s)、2.80(3H、s)。
C29H27N5O5の計算値:525;MS(ESI陽イオン)m/z:526(MH+)。1H NMR(CDCl3、400MHz):11.28(1H、s)、8.53(1H、d、J5.1)、8.24〜8.21(3H、m)、7.49〜7.39(7H、m)、7.221H、bd、J9.2)、6.38(1H、d、J5.1)、4.7(1H、b)、3.96(4H、bs)、3.75(2H、m)、3.63(3H、s)、1.04(3H、d、J6.3)。
C30H27FN4O5の計算値:542;MS(ESI陽イオン)m/z:543(MH+)。1H NMR(CDCl3、400MHz):11.05(1H、s)、8.55(1H、d、J5.3)、8.26(1H、d、J9.2)、7.86(1H、d、J12.5)、7.53〜7.45(5H、m)、7.39(1H、d、J2.3)、7.32(1H、d、J9.7)、7.77(1H、dd、J9.2、2.6)、7.14(1H、t、J8.8)、6.37(1H、J5.3)、3.96(3H、s)、3.90(1H、m)、3.76(2H、d、J6.0)、3.62(3H、s)、1.94(1H、d、J4.3)、1.04(3H、d、J6.2)。
MS(ESI陽イオン)m/z:543(MH+)。C30H27FN4O5の精密質量計算値:542。1H NMR(500MHz、CDCl3):1.01(d、J=5.85Hz、3H)、2.72〜2.79(m、3H)、3.55(d、J=12.28Hz、1H)、3.69〜3.93(m、3H)、6.44(d、J=4.53Hz、1H)、7.02(d、J=6.72Hz、2H)、7.04(s、2H)、7.27〜7.40(m、4H)、7.56(d、J=2.78Hz、1H)、7.78〜7.91(m、2H)、8.31(d、J=5.26Hz、1H)、10.80(s、1H)。
N−(3−フルオロ−4−(7−メトキシキノリン−4−イルオキシ)フェニル)−1−(2−ヒドロキシエチル)−5−メチル−3−オキソ−2−フェニル−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド(0.20g、0.38mmol)およびフタルイミド(0.11g、0.76mmol)のCH2Cl2(10mL)溶液に、トリフェニルホスフィン(0.13mL、0.57mmol)、次にアゾジカルボン酸ジエチル(0.089mL、0.57mmol)を注射器によって加えた。反応混合物を室温で16時間攪拌した。得られた溶液を減圧下に濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して(EtOAcから10%MeOH/EtOAc)、標題化合物を明黄色固体として得た(0.22g、収率88%)。MS(ESI陽イオン)m/z:658(MH+)。C37H28FN5O6の精密質量計算値:657。1H NMR(300MHz、MeOH)8.53(1H、d、J=5.5Hz)、8.28(1H、d、J=9.0Hz)、7.80〜7.91(5H、m)、7.50(1H、s)、7.48(2H、d、J=3.0Hz)、7.26〜7.36(6H、m)、6.49(1H、dd、J=5.4、1.0Hz)、4.27(2H、t、J=5.5Hz)、3.97(3H、s)、3.74(2H、t、J=5.5Hz)、2.68(3H、s)。
1−(2−(1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)エチル)−N−(3−フルオロ−4−(7−メトキシキノリン−4−イルオキシ)フェニル)−5−メチル−3−オキソ−2−フェニル−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド(0.20g、0.30mmol)の1:1H2O/EtOH溶液に、ヒドラジン(0.049g、1.5mmol)を加えた。反応液を加熱して50℃として8時間経過させ、冷却してRTとした。反応混合物を飽和NaHCO3水溶液20mLおよびEtOAc60mLで希釈した。有機相を分液し、ブライン30mLで洗浄し、Na2SO4で脱水し、減圧下に濃縮した。残留物を20%ヘキサン/EtOAcで洗浄して、標題化合物を明黄色固体として得た(0.13g、収率81%)。MS(ESI陽イオン)m/z:528(MH+)。C29H26FN5O4の精密質量計算値:527。1H NMR(300MHz、MeOH)8.54(1H、d、J=5.5Hz)、8.30(1H、d、J=9.2Hz)、7.93〜7.97(1H、m)、7.54〜7.66(3H、m)、7.44〜7.51(2H、m)、7.27〜7.38(4H、m)、6.50(1H、dd、J=5.5、0.9Hz)、3.92〜4.02(5H、m)、2.83(3H、s)、2.68(2H、t、J=6.7Hz)。
MS(ESI陽イオン)m/z:558(MH+)。C33H27N5O4の精密質量計算値:557。1H NMR(300MHz、クロロホルム−d)11.40(1H、s)、8.80(1H、d、J=6.4Hz)、8.49(1H、d、J=9.2Hz)、8.39(1H、d、J=9.4Hz)、8.27(1H、d、J=2.6Hz)、7.95(1H、d、J=2.1Hz)、7.41〜7.58(5H、m)、7.31(1H、d、J=2.3Hz)、7.23〜7.30(4H、m)、6.86〜6.91(1H、m)、6.85(1H、s)、6.73(1H、d、J=6.6Hz)、4.98(2H、s)、4.07(3H、s)、2.84(3H、s)。
MS(ESI陽イオン)m/z:575(MH+)。C34H27FN4O4の精密質量計算値:574。1H NMR(300MHz、クロロホルム−d)11.02(1H、s)、8.78(1H、s)、8.41(1H、d、J=9.4Hz)、8.03(1H、dd、J=12.5、1.8Hz)、7.89(1H、s)、7.20〜7.54(11H、m)、6.80〜6.91(2H、m)、6.75(1H、s)、4.99(2H、s)、4.06(3H、s)、2.85(3H、s)。
MS(ESI陽イオン)m/z:526(MH+)。C29H27N5O5の精密質量計算値:525。1H NMR(300MHz、MeOH)8.81(1H、d、J=6.8Hz)、8.46〜8.59(2H、m)、8.34(1H、d、J=2.4Hz)、7.84(1H、dd、J=9.2、2.8Hz)、7.43〜7.64(7H、m)、7.00(1H、d、J=6.8Hz)、4.06〜4.15(5H、m)、3.25〜3.40(5H、m)、2.82(3H、s)。
MS(ESI陽イオン)m/z:543(MH+)。C30H27FN4O5の精密質量計算値:542。1H NMR(300MHz、クロロホルム−d)10.90(1H、s)、8.59(1H、d、J=5.3Hz)、8.27(1H、d、J=9.2Hz)、7.93(1H、dd、J=12.5、2.4Hz)、7.52〜7.59(1H、m)、7.14〜7.48(8H、m)、6.41(1H、dd、J=5.3、0.9Hz)、3.94〜4.02(5H、m)、3.34(2H、t、J=5.0Hz)、3.25(3H、s)、2.83(3H、s)。
MS(ESI陽イオン)m/z:512(MH+)。C28H25N5O5の精密質量計算値:511。1H NMR(300MHz、MeOH)8.81(1H、d、J=6.8Hz)、8.44〜8.58(2H、m)、8.33(1H、s)、7.83(1H、d、J=9.0Hz)、7.43〜7.64(7H、m)、7.00(1H、d、J=6.6Hz)、4.08(3H、s)、4.03(2H、t、J=4.4Hz)、3.51(2H、t、J=4.3Hz)、2.84(3H、s)。
MS(ESI陽イオン)m/z:570(MH+)。C32H32FN5O4の精密質量計算値:569。1H NMR(300MHz、MeOH)8.82(1H、d、J=6.6Hz)、8.53(1H、d、J=9.2Hz)、8.01(1H、dd、J=12.8、2.3Hz)、7.35〜7.68(9H、m)、6.99(1H、dd、J=6.8、0.9Hz)、4.27〜4.45(2H、m)、4.08(3H、s)、3.42〜3.54(1H、m)、2.87(3H、s)、2.67(6H、s)、1.23(3H、d、J=6.8Hz)。
MS(ESI陽イオン)m/z:582(MH+)。C33H32FN5O4の精密質量計算値:581。1H NMR(300MHz、MeOH)8.82(1H、d、J=6.8Hz)、8.55(1H、d、J=9.2Hz)、8.02(1H、dd、J=12.751.8Hz)、7.37〜7.68(9H、m)、7.00(1H、d、J=6.6Hz)、4.27〜4.38(2H、m)、4.09(3H、s)、3.21〜3.34(6H、m)、2.87(3H、s)、2.01(4H、m)。
MS(ESI陽イオン)m/z:528(MH+)。C29H26FN5O4の精密質量計算値:527。1H NMR(300MHz、MeOH)8.81(1H、d、J=6.8Hz)、8.44〜8.58(2H、m)、8.34(1H、d、J=2.6Hz)、7.83(1H、dd、J=9.1、2.9Hz)、7.41〜7.64(7H、m)、7.00(1H、d、J=6.8Hz)、4.09(3H、s)、3.88〜4.12(1H、m)、3.35(2H、m)、2.77〜2.85(3H、m)、1.13〜1.33(3H、m)。
MS(ESI陽イオン)m/z:584(MH+)。C32H30FN5O5の精密質量計算値:583。1H NMR(300MHz、MeOH)8.83(1H、d、J=6.6Hz)、8.57(1H、d、J=9.4Hz)、8.04(1H、dd、J=12.9、1.8Hz)、7.39〜7.66(9H、m)、7.00(1H、dd、J=6.8、1.1Hz)、4.10(3H、s)、3.83〜4.11(3H、m)、2.80(3H、s)、1.84(3H、s)、0.98(3H、d、J=6.4Hz)。
MS(ESI陽イオン)m/z:542(MH+)。C30H28FN5O4の精密質量計算値:541。1H NMR(300MHz、MeOH)8.83(1H、d、J=6.8Hz)、8.55(1H、d、J=9.2Hz)、8.04(1H、dd、J=12.8、1.7Hz)、7.39〜7.69(9H、m)、6.99(1H、dd、J=6.6、0.9Hz)、4.06〜4.31(2H、m)、4.09(3H、s)、3.28〜3.41(1H、m)、2.86(3H、s)、1.14(3H、d、J=6.6Hz)。
MS(ESI陽イオン)m/z:568(MH+)。C30H26FN7O4の精密質量計算値:567。1H NMR(300MHz、クロロホルム−d)10.84(1H、s)、8.59(1H、d、J=5.3Hz)、8.27(1H、d、J=9.2Hz)、7.92(1H、dd、J=12.6、2.4Hz)、7.53〜7.60(2H、m)、7.14〜7.50(7H、m)、6.41(1H、dd、J=5.3、0.9Hz)、3.96(3H、s)、3.56〜3.84(3H、m)、2.85(3H、s)、1.15(3H、d、J=6.6Hz)。
MS(ESI陽イオン)m/z:527(MH+)。C30H27FN4O4の精密質量計算値:526。1H NMR(400MHz、クロロホルム−d)10.91(1H、s)、8.59(1H、d、J=5.3Hz)、8.27(1H、d、J=9.0Hz)、7.91〜7.93(2H、d、J=2.0Hz)、7.41〜7.58(4H、m)、7.14〜7.38(4H、m)、6.42(1H、d、J=5.3Hz)、3.96(3H、s)、3.76(2H、t、J=7.2Hz)、2.80(3H、s)、1.45〜1.56(2H、m、J=7.4、7.4、7.4、7.4、7.4Hz)、0.80(3H、t、J=7.4Hz)。
MS(ESI陽イオン)m/z:524(MH+)。C30H29N5O4の精密質量計算値:523。1H NMR(400MHz、クロロホルム−d)11.28(1H、s)、8.60(1H、d、J=5.3Hz)、8.37(1H、d、J=8.8Hz)、8.24(1H、d、J=6.1Hz)、8.23(1H、s)、7.41〜7.56(5H、m)、7.35(2H、d、J=8.0Hz)、7.23(1H、dd、J=9.2、2.3Hz)、6.43(1H、d、J=5.3Hz)、3.97(3H、s)、3.64(2H、d、J=7.4Hz)、2.81(3H、s)、1.84(1H、dt、J=13.8、6.9Hz)、0.77(6H、d、J=6.7Hz)。
MS(ESI陽イオン)m/z:510(MH+)。C29H27N5O4の精密質量計算値:509。1H NMR(400MHz、クロロホルム−d)11.29(1H、s)、8.61(1H、d、J=5.5Hz)、8.38(1H、d、J=9.0Hz)、8.22〜8.27(2H、m)、7.32〜7.57(7H、m)、7.22〜7.30(1H、m)、6.46(1H、d、J=5.5Hz)、3.98(3H、s)、3.76(2H、t、J=7.2Hz)、2.79〜2.83(3H、m)、1.42〜1.56(2H、m、J=7.4、7.4、7.4、7.4Hz)、0.70〜0.86(3H、t、J=7.4Hz)。
MS(ESI陽イオン)m/z:541(MH+)。C30H25FN4O5の精密質量計算値:540。1H NMR(300MHz、クロロホルム−d)10.86(1H、s)、8.60(1H、d、J=5.3Hz)、8.28(1H、d、J=9.2Hz)、7.92(1H、dd、J=12.5、2.4Hz)、7.41〜7.59(4H、m)、7.14〜7.33(4H、m)、6.42(1H、dd、J=5.3、0.9Hz)、4.52(2H、s)、3.97(3H、s)、2.63〜2.72(3H、s)、2.04〜2.10(3H、s)。
MS(ESI陽イオン)m/z:573(MH+)。C31H29FN4O6の精密質量計算値:572。1H NMR(400MHz、クロロホルム−d)10.85(1H、s)、8.56(1H、d、J=5.3Hz)、8.27(1H、d、J=9.2Hz)、7.90(1H、dd、J=12.5、1.6Hz)、7.54(2H、t、J=7.7Hz)、7.38〜7.47(2H、m)、7.14〜7.32(5H、m)、6.42(1H、d、J=5.3Hz)、4.09〜4.19(1H、m)、3.96(3H、s)、3.86(1H、d、J=15.7Hz)、3.34(2H、s)、2.89(3H、s)、1.07(3H、s)。
MS(ESI陽イオン)m/z:569(MH+)。C32H29FN4O5の精密質量計算値:568。1H NMR(400MHz、MeOH)10.16(2H、s)、7.73(2H、d、J=5.7Hz)、7.24(2H、s)、7.21(1H、d、J=1.6Hz)、6.94(2H、s)、6.80〜6.90(8H、m)、6.58〜6.71(13H、m)、5.86(2H、d、J=5.5Hz)、4.13〜4.19(17H、m)、3.65〜3.72(8H、m)、3.30(15H、d、J=1.8Hz)、2.57〜2.60(6H、m)、2.27(1H、s)、1.99〜2.14(13H、m)、0.84(8H、s)。
MS(ESI陽イオン)m/z:571(MH+)。C31H27FN4O6の精密質量計算値:570。1H NMR(400MHz、MeOH)8.36(1H、d、J=7.0Hz)、7.90〜7.97(2H、m)、7.68(1H、s)、7.53〜7.62(3H、m)、7.42(2H、d、J=7.2Hz)、7.30〜7.37(2H、m)、6.59(1H、d、J=6.8Hz)、5.69(1H、dd、J=11.2、5.9Hz)、5.21(1H、d、J=10.4Hz)、4.93(1H、d、J=17.2Hz)、4.48(2H、d、J=4.9Hz)、4.01〜4.11(6H、m)、2.77(3H、s)。
C30H27FN4O5の計算値:542;MS(ESI陽イオン)m/z:543(MH+)。1H NMR(CDCl3、400MHz):8.51(2H、m)、7.81(1H、dd、J1.8、10.8)、7.71(1H、d、J8.3)、7.57〜7.48(5H、m)、7.44(1H、s)、7.28(1H、t、J8.0)、6.42(1H、d、J5.3)、4.46(d、2H、d、J4.9)、4.06(6H、s)、3.48(3H、s)、3.14(3H、s)。
C29H25FN4O5の計算値:528;MS(ESI陽イオン)m/z:529(MH+)。1H NMR(CDCl3、400MHz):9.20(1H、b)、8.56(1H、d、J5.3)、7.86(1H、J)、7.76(1H、d、J)7.57(1H、s)、7.50〜7.44(3H、m)、7.40(2H、d、J7.4)、7.34(1H、t、J7.2)、7.28(1H、m)、6.56(1H、d、J4.9)、4.07(3H、s)、4.06(3H、s)、3.12(3H、s)、2.30(3H、s)。
C30H27FN4O5の計算値:542;MS(ESI陽イオン)m/z:543(MH+)。1H NMR(CDCl3、400MHz):8.49(1H、d、J5.3)、8.12(1H、t、NH)、7.80(1H、dd、J1.7、10.6)、7.67(1H、d)、7.54(1H、s)、7.48(2H、t、J8.0)、7.43(1H、s)、7.38(2H、d、J7.6)、7.33(1H、t、J7.3)、7.25(1H、m)、6.40(1H、d、5.3)、4.44(2H、d、J5.1)、4.05(6H、s)、3.11(3H、s)、2.38(3H、s)。
HATU(760mg、2.0mmol)、粗1−ベンジル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボン酸(268mg、1.0mmol)、5−(7−メトキシキノリン−4−イルオキシ)ピリジン−2−アミン(220mg、1.0mmol)およびトリエチルアミン(2000μL、14mmol)のDMF(3mL)+CHCl3(3mL)中混合物を、60℃で4日間攪拌した。次に、混合物をEtOAc(10mL)およびH2O(5mL)で希釈した。有機層をNaOH(1N)、H2O、NaHCO3で洗浄し、Na2SO4で脱水した。有機残留物をシリカで精製し、EtOAc/エーテル(5%)での磨砕によってさらに精製して、ライトグリーン粉末を得た。C30H23N5O4の計算値:517;MS(ESI陽イオン)m/z:518。1H NMR(CDCl3、400MHz):10.96(1H、s)、8.62(1H、d、J5.3)、8.48(1H、d、J9.0)、8.29〜8.25(2H、m)、7.73(1H、d、J6.8)、7.55〜7.53(1H、dd、J2.7、9.0)、7.48〜7.43(2H、m)、7.40〜7.34(3H、m)、7.29〜7.23(3H、m)、6.74(1H、t、J7.1)、6.46(1H、d、J5.3)、5.48(2H、s)、3.98(3H、s)。
C28H27N5O4の計算値:497;MS(ESI陽イオン)m/z:498。1H NMR(400MHz、CDCl3):8.48(1H、d、J5.1)、8.06(1H、s)、7.57(1H、s)、7.47(2H、t、J7.2)、7.42(3H、m)、7.33〜7.22(2H、m)、6.56(1H、d、J9.0)、6.43(1H、d、J5.3)、5.56(1H、s、NH)、4.36(2H、d、J5.5、NCH2)、4.06(6H、d)、3.08(3H、s)、2.36(3H、s)。
還流冷却管および磁気攪拌バーを取り付けた200mLフラスコに、3−アミノチオフェン−2−カルボン酸メチル(20.00g、127.2mmol)を入れ、2N NaOH(140mL、2当量)中に懸濁させ、4時間加熱還流した。フラスコを油浴から外し、氷/水浴に入れ、濃HCl(約20mL)を加えることで中和してpH5とした。混合物をEtOAcで抽出し(100mLで2回)、合わせた有機抽出液を飽和ブライン(100mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水した。有機層を脱水し、濾過し、濃縮して褐色油状物を得た。その油状物を真空乾燥し、1−プロパノール(60mL、5容量)に溶かし、シュウ酸(11.1g、1.0当量)で処理した。得られたスラリーを40℃(油浴)で45分間攪拌し、沈澱を真空濾過によって単離し、冷1−プロパノールで洗浄した。明褐色固体(6.9g、収率30%)を真空乾燥した。生成物を同様にシュウ酸塩として単離した(収率30%)。生成物をそのまま次の段階で用いた。
磁気攪拌バーおよび還流冷却管を取り付けた200mL丸底フラスコに3−アミノチオフェン・オキサレート(6.9g、36mmol)およびトリエトキシメタン(61mL、365mmol)をN2下で入れた。15分間攪拌後、2,2−ジメチル−1,3−ジオキサン−4,6−ジオン(5.3g、36mmol)を一気に加えて明褐色スラリーを得て、混合物を油浴で加熱して85℃として終夜経過させた。翌日、暗色沈澱が生成しており、混合物を冷却して室温とした。混合物を氷浴で冷却し、混合物を濾紙で真空濾過した。褐色−赤色固体をMTBEで洗浄し、風乾し、真空乾燥して、2,2−ジメチル−5−((チオフェン−3−イルアミノ)メチレン)−1,3−ジオキサン−4,6−ジオンを得た(6.73g、収率73%)。
200mL丸底フラスコに2,2−ジメチル−5−((チオフェン−3−イルアミノ)メチレン)−1,3−ジオキサン−4,6−ジオン(6.73g、26.6mmol)およびジフェニルエーテル(25mL)を入れ、加熱して約200℃として約30〜45分間経過させ、混合物を終夜にて放冷して室温とした。混合物をスパーテルが掻き落とし、MTBEで希釈した。混合物を濾紙で濾過し、MTBEで洗浄した。褐色固体を風乾して、チエノ[3,2−b]ピリジン−7−オールを得た。
機械式のオーバーヘッド攪拌機、250mL滴下漏斗およびN2導入アダプター付き熱電対を取り付けた2リットルの三頸丸底フラスコに、チエノ[3,2−b]ピリジン−7−オール(144g、952mmol)、クロロホルム(700mL)および脱水N,N−ジメチルホルムアミド(100mL、1297mmol)を入れた。得られた不均一混合物を、攪拌しながら氷浴で冷却し、オキサリルジクロライド(166mL、1905mmol)を滴下漏斗から滴下した。添加終了が近くなると、発熱が弱くなったことから、残りの試薬をより迅速に添加したところ、急速なガス発生が生じて、内容物の一部が容器から噴き出した。添加完了後、混合物を2時間攪拌し、その時点でのLC−MS分析では所望の生成物への変換は約10%に過ぎないことが示された(71556−13−A)。氷浴を外し、混合物をマントルで加熱還流した。その温度に達すると、不均一混合物は急速に均一となり、LC−MSで還流下に1時間後に変換が完了していることが示された(71556−13−B)。室温で終夜経過させた後、橙赤色固体が暗褐色上清から生成していた。混合物を氷浴で冷却し、MTBE(800mL)で希釈したところ、多量の濃厚なマスタード褐色固体が発熱的に沈澱した。固体を真空濾過によって単離し、濾液が無色となるまでMTBEで洗浄して、固体および濁った明橙赤色濾液を得た。固体生成物をDCM(1リットル)と飽和NaHCO3水溶液(1リットル)との間で注意深く分配した。相を混合し、明褐色水層をでDCM(500mL)逆抽出した。合わせた有機層を飽和ブラインで洗浄し、無水Na2SO4で脱水した。MTBE(500mL)を加え、約200mLまで濃縮し、ヘキサン(500mL)を加えて暗褐色沈澱を生成させた。混合物をさらに100mLまで濃縮し、氷浴で冷却させた。混合物を濾過し、ヘキサン/MTBE(200mL)で洗浄した。濾液を濃縮乾固させて、標題化合物を明褐色油状物として得て、それは結晶化して暗赤褐色油状固体となった(97.7g、収率60.5%)。
7−クロロチエノ[3,2−b]ピリジン(40g、0.236mol)のTHF(400mL)溶液を冷却して−78℃とし、ブチルリチウム(1.5Mヘキサン溶液、103.8mL、0.259mol)を滴下した。1時間攪拌後、混合物をCO2ガスで反応停止したところ、沈澱が生成した。混合物を昇温させて室温とし、Et2Oで希釈し、ゆっくり濾過した。フィルターケーキをエーテルで洗浄し、真空乾燥した。粗混合物をメタノールに溶かし、活性炭とともに攪拌し、セライト層で濾過し、濃縮して体積を少なくした。溶液をエーテルで磨砕し、固体を回収し、イソプロパノールでさらに磨砕して、標題化合物を得た。MS(ESI陽イオン)m/z:214(それの相当する酸型)。C31H27FN6O5Sの精密質量計算値:214。
100mL丸底フラスコに、7−クロロチエノ[3,2−b]ピリジン−2−カルボン酸リチウム(0.500g、2.28mmol)、塩化メチレン(15mL)およびDMF6滴を入れた。オキサリルクロライド(0.248mL、2.85mmol)を滴下し、反応混合物を室温で3時間攪拌し、減圧下に濃縮して、7−クロロチエノ[3,2−b]ピリジン−2−カルボニルクロライドを褐色固体として得た。この取得物をクロロホルム(5mL)に懸濁させた。N′−ヒドロキシアセトアミジン(0.186g、2.50mmol)、トリエチルアミン(0.347mL、2.50mmol)およびクロロホルム(15mL)を一緒に50mLフラスコ中で攪拌してスラリーを形成し、それを7−クロロチエノ[3,2−b]ピリジン−2−カルボニルクロライド懸濁液にゆっくり加え、室温で1.5時間攪拌した。反応混合物をクロロホルム(50mL)で希釈し、水(50mL)、飽和NaHCO3水溶液(50mL)およびブライン(50mL)で洗浄した。有機層をMgSO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。得られた褐色固体をトルエンで磨砕し、沈澱を回収して標題化合物(0.282g、収率46%)を黄褐色固体として得た。
還流冷却管を取り付けた50mL丸底フラスコに(1Z)−N′−(((7−クロロチエノ[3,2−b]ピリジン−2−イル)カルボニル)オキシ)エタンイミドアミド(0.282g、1.04mmol)およびトルエン(10mL)を入れ、加熱して110℃とし、18時間攪拌した。LC/MS分析で、生成物と7−クロロチエノ[3,2−b]ピリジン−2−カルボン酸の混合物であることが示された。反応液をクロロホルム(30mL)で希釈し、水(30mL)、飽和NaHCO3水溶液(30mL)およびブライン(30mL)で洗浄した。有機層をMgSO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、7−クロロ−2−(3−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)チエノ[3,2−b]ピリジン(0.1128g、収率43%)を明黄色固体として得て、それをそれ以上精製せずに用いた。
15mL封管に、7−クロロ−2−(3−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)チエノ[3,2−b]ピリジン(0.113g、0.449mmol)、4−アミノ−2−フルオロフェノール(0.071g、0.56mmol)、炭酸セシウム(0.512g、1.57mmol)およびDMF(2.00mL)を入れ、密閉した。反応混合物を90℃で18時間攪拌し、放冷して室温とし、クロロホルム(50mL)で希釈し、水(50mL)、飽和NaHCO3水溶液(50mL)およびブライン(50mL)で洗浄した。有機層をMgSO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、黒色固体を得た。生成物を、3%メタノール/塩化メチレンで溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、3−フルオロ−4−(2−(3−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ)ベンゼンアミン(0.074g、収率48%)を黄色固体として得た。
16mm封管に、3−フルオロ−4−(2−(3−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ)ベンゼンアミン(0.0740g、0.22mmol)、1−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−5−メチル−3−オキソ−2−フェニル−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボン酸(0.094g、0.32mmol)、EDC(0.062g、0.32mmol)、HOBT(0.033g、0.22mmol)、ヒューニッヒ塩基(0.13mL、0.76mmol)およびDMF(1.00mL)を入れ、密閉し、室温で18時間攪拌した。LC/MS分析では、残留3−フルオロ−4−(2−(3−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ)ベンゼンアミンの存在が示されたことから、追加の1−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−5−メチル−3−オキソ−2−フェニル−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボン酸(0.031g、0.11mmol)を加え、反応混合物を50℃で8時間攪拌した。フラスコを放冷して室温とし、混合物をクロロホルム(25mL)で希釈し、水(25mL)、飽和NaHCO3水溶液(25mL)およびブライン(25mL)で洗浄した。有機層をMgSO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して油状物を得た。生成物を、3%メタノール/塩化メチレンで溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。単離した黄色固体をEtOAcで磨砕して、N−(3−フルオロ−4−(2−(3−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イルオキシ)フェニル)−1−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−5−メチル−3−オキソ−2−フェニル−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミドを得た(0.035g、収率26%)。MS(ESI陽イオン)m/z:615(MH+)。C8H4ClNO2Sの精密質量計算値:614。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)11.00(s、1H)、8.68(d、J=5.31Hz、1H)、8.49(s、1H)、7.96〜8.04(m、1H)、7.43〜7.60(m、4H)、7.35(d、J=8.21Hz、3H)、6.89(d、J=5.31Hz、1H)、4.84(s、1H)、3.87(s、2H)、2.80(s、3H)、2.46(s、3H)、0.96(s、6H)。
MS(ESI陽イオン)m/z:613(MH+)。C32H29FN6O4Sの精密質量計算値:612。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)10.97(s、1H)、8.52(d、J=5.43Hz、1H)、7.99(dd、J=13.14、2.15Hz、1H)、7.87(s、1H)、7.78(s、1H)、7.56(t、J=7.71Hz、2H)、7.40〜7.50(m、3H)、7.35(d、J=7.83Hz、3H)、6.65(d、J=5.43Hz、1H)、4.85(s、1H)、3.90(s、3H)、3.82〜3.88(m、2H)、2.79(s、3H)、0.96(s、6H)。
MS(ESI陽イオン)m/z:517(MH+)。C27H25FN6O4の精密質量計算値:516。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)12.27(s、1H)、10.91(s、1H)、8.30(s、1H)、7.88(dd、J=12.88、2.27Hz、1H)、7.56(t、J=7.77Hz、2H)、7.50(d、J=3.41Hz、1H)、7.46(t、1H)、7.32〜7.39(m、3H)、7.24〜7.31(m、1H)、6.58(d、J=3.41Hz、1H)、4.83(s、1H)、3.86(s、2H)、2.80(s、3H)、0.96(s、6H)。
MS(ESI陽イオン)m/z:516(MH+)。C28H26FN5O4の精密質量計算値:515。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)11.77(s、1H)、10.92(s、1H)、8.07(d、J=5.43Hz、1H)、7.88〜7.97(m、1H)、7.56(t、J=7.77Hz、2H)、7.24〜7.41(m、6H)、6.37(d、J=5.43Hz、1H)、6.24(s、1H)、4.84(s、1H)、3.86(s、2H)、2.79(s、3H)、0.96(s、6H)。
MS(ESI陽イオン)m/z:571(MH+)。C30H30N6O6の精密質量計算値:570.1H NMR(400MHz、DMSO−d6)10.66(s、1H)、7.51〜7.61(m、4H)、7.40〜7.48(m、1H)、7.29〜7.39(m、3H)、7.01(d、J=1.89Hz、1H)、6.88〜6.95(m、2H)、6.79(dd、J=8.53、2.34Hz、1H)、4.80(s、1H)、3.84(s、2H)、3.74(s、3H)、2.78(s、3H)、0.95(s、6H)。
50mL丸底フラスコに7−クロロチエノ[3,2−b]ピリジン−2−カルボン酸リチウム(0.500g、2.28mmol)、塩化メチレン(15mL)およびDMF12滴を入れた。オキサリルクロライド(0.298mL、3.42mmol)を滴下し、混合物を室温で3時間攪拌し、濃縮して黄褐色固体を得た。これを塩化メチレン(15mL)に再度溶解させた。アゼチジン塩酸塩(0.426g、4.55mmol)を一気に加え、ヒューニッヒ塩基(1.59mL、9.11mmol)を滴下した。この混合物を室温で終夜攪拌し、塩化メチレン(15mL)で希釈し、水(25mL)、飽和NaHCO3溶液(25mL)およびブライン(25mL)で洗浄した。有機層をMgSO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、アゼチジン−1−イル(7−クロロチエノ[3,2−b]ピリジン−2−イル)メタノン(0.58g、収率100%)を黄褐色固体として得た。
MS(ESI陽イオン)m/z:586(MH+)。C31H28FN5O4Sの精密質量計算値:585。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)10.96(s、1H)、8.60(d、J=5.56Hz、1H)、7.98(d、J=14.53Hz、1H)、7.91(s、1H)、7.60(t、J=7.52Hz、2H)、7.42〜7.55(m、4H)、7.35(d、J=9.22Hz、1H)、6.77(d、J=5.18Hz、1H)、4.63(t、J=7.20Hz、2H)、4.12(t、J=7.64Hz、2H)、3.83(t、J=7.33Hz、2H)、2.75(s、3H)、2.31〜2.40(m、2H)、1.35〜1.45(m、2H)、0.69(t、J=1.39Hz、3H)。
MS(ESI陽イオン)m/z:590(MH+)。C30H28FN5O5Sの精密質量計算値:589。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)10.99(s、1H)、8.95(d、J=4.80Hz、1H)、8.58(d、J=5.43Hz、1H)、8.21(s、1H)、7.99(dd、J=13.14、2.27Hz、1H)、7.57(t、J=7.83Hz、2H)、7.44〜7.51(m、2H)、7.36(d、J=7.58Hz、3H)、6.76(d、J=5.31Hz、1H)、4.86(s、1H)、3.87(s、2H)、2.85(d、J=4.67Hz、3H)、2.80(s、3H)、0.97(s、6H)。
MS(ESI陽イオン)m/z:659(MH+)。C34H35FN6O5Sの精密質量計算値:658。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)10.98(s、1H)、8.59(d、J=5.30Hz、1H)、7.98(dd、J=13.07、2.21Hz、1H)、7.84(s、1H)、7.56(t、J=7.71Hz、2H)、7.42〜7.51(m、2H)、7.35(d、J=7.45Hz、3H)、6.76(d、J=5.43Hz、1H)、4.84(s、1H)、3.86(s、2H)、3.67(bs、4H)、2.79(s、3H)、2.37(bs、4H)、2.21(s、3H)、0.96(s、6H)。
MS(ESI陽イオン)m/z:604(MH+)。C31H30FN5O5S:603の精密質量計算値。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)10.98(s、1H)、8.58(d、J=5.43Hz、1H)、7.98(dd、J=13.07、1.96Hz、1H)、7.94(s、1H)、7.56(t、J=7.71Hz、2H)、7.43〜7.51(m、2H)、7.35(d、J=8.08Hz、3H)、6.76(d、J=5.43Hz、1H)、4.85(s、1H)、3.86(s、2H)、3.23〜3.30(m、3H)、3.06(s、3H)、2.79(s、3H)、0.96(s、6H)。
MS(ESI陽イオン)m/z:576(MH+)。C29H26FN5O5Sの精密質量計算値:575。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)10.98(s、1H)、8.58(d、J=5.30Hz、1H)、8.42(s、1H)、8.26(s、1H)、7.95〜8.01(m、1H)、7.86(s、1H)、7.56(t、J=7.64Hz、2H)、7.43〜7.51(m、2H)、7.35(d、J=7.83Hz、3H)、6.75(d、J=5.43Hz、1H)、5.76(s、1H)、3.86(s、2H)、2.79(s、3H)、0.96(s、6H)。
MS(ESI陽イオン)m/z:616(MH+)。C32H30FN5O5Sの精密質量計算値:615。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)10.98(s、1H)、8.93(d、J=4.04Hz、1H)、8.57(d、J=5.31Hz、1H)、8.22(s、1H)、7.94〜8.01(m、2H)、7.56(t、J=7.83Hz、2H)、7.43〜7.50(m、2H)、7.35(d、J=7.83Hz、3H)、6.75(d、J=5.43Hz、1H)、4.84(s、1H)、3.87(s、2H)、2.79(s、3H)、0.96(s、6H)、0.72〜0.78(m、2H)、0.60〜0.66(m、2H)。
6,6−ジクロロピリミジン(1.000g、7mmol)をN,N−ジメチルホルムアミド(5mL、7mmol)に溶かし、2−フルオロ−4−ニトロフェノール(1g、7mmol)を混合物に加えた。炭酸セシウム(2g、10mmol)を、攪拌しながら混合物に加えた。混合物を室温で窒素下に終夜攪拌した。反応の進行をLC/MSによってモニタリングして、反応完結を確認した。混合物を水で希釈して、さらに3時間攪拌した。沈澱を濾過によって回収し、ヘキサンで洗浄した。固体を真空乾燥機で終夜乾燥させて、所望の生成物4−クロロ−6−(2−フルオロ−4−ニトロフェノキシ)ピリミジン(1.500g、6mmol、収率83%)を黄色固体として得た。MS(ESI陽イオン)m/z:270(MH+)。C10H5ClFN3O3の精密質量計算値:269。1H NMR(500MHz、CDCl3):7.14(s、1H)、7.43(s、1H)、8.14(s、2H)、8.55(s、1H)。
4−クロロ−6−(2−フルオロ−4−ニトロフェノキシ)ピリミジン(0.300g、1mmol)を水酸化アンモニウム(3mL、77mmol)とマイクロ波バイアル中で混合した。得られた混合物にキャップを施し、CEMマイクロ波装置に入れ、40ワットのエネルギーをパワーマックス(Powermax)から加えながら90℃で10分間処理した。混合物を水で希釈し、さらに20分間攪拌した。沈澱を濾過によって回収し、ヘキサンで洗浄した。固体を真空乾燥機で終夜乾燥させて、所望の生成物6−(2−フルオロ−4−ニトロフェノキシ)ピリミジン−4−アミン(0.120g、0.5mmol、収率43%)を黄色固体として得て、それを粗取得物として合成の次の段階に用いた。
N−(6−(2−フルオロ−4−ニトロフェノキシ)ピリミジン−4−イル)ピロリジン−1−カルボキサミド(0.320g、0.921mmol)を3:1エタノール/水(8mL)の混合物に溶かした。次に、鉄(0.276g、4.95mmol)および塩化アンモニウム(0.0281g、0.525mmol)を混合物に攪拌しながら加えた。混合物を予め加熱しておいた油浴(80℃)に入れて1時間経過させた。油浴を外して混合物を放冷させて室温とした。混合物をフィルターディスケットで濾過した。フラスコをメタノールで洗い(10mLで2回)、ディスケットで濾過した。合わせた有機溶液を減圧下に濃縮した。次に、水を攪拌しながら混合物に加えた。沈澱を濾過によって回収し、ヘキサンで洗浄した。固体を真空乾燥機で乾燥させて、所望の生成物N−(6−(4−アミノ−2−フルオロフェノキシ)ピリミジン−4−イル)ピロリジン−1−カルボキサミド(0.240g、0.756mmol、収率82%)を黄色固体として得た。MS(ESI陽イオン)m/z:318(MH+)。C15H16FN5O2の精密質量計算値:317。1H NMR(300MHz、CDCl3):1.91〜2.05(s、4H)、3.41〜3.54(t、4H)、6.41〜6.52(m、2H)、6.92〜7.01(t、1H)、7.21(s、1H)、7.63(s、1H)、8.36(s、1H)。
1−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)5−メチル−3−オキソ−2−フェニル−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボン酸(0.230g、0.792mmol)を塩化メチレン(10mL)に溶かした。次に、DMF(0.5mL)を、攪拌しながら混合物に加えた。次に、N−(6−(4−アミノ−2−フルオロフェノキシ)ピリミジン−4−イル)ピロリジン−1−カルボキサミド(0.277g、0.871mmol)を、TEA(0.33mL、2.38mmol)とともに混合物に加え、室温で5分間攪拌した。次に、HATU(0.301g、0.792mmol)を混合物に一気に加えた。得られた混合物を不活性雰囲気下に3時間攪拌した。反応をLC/MSによってモニタリングして、反応完結を確認した。混合物を塩化メチレンおよび水および4:1塩化メチレン/メタノール(20mLで3回)で希釈した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗取得物を、1%から5%MeOH/塩化メチレンの勾配でクロマトグラフィー(アミノ−プロピル(Amino-Propyl)シリカゲルカラム)によって精製して、油状物を得た。その油状物を塩化メチレン/ヘキサンから再結晶して、所望の生成物N−(3−フルオロ−4−(6−(ピロリジン−1−カルボキサミド)ピリミジン−4−イルオキシ)フェニル)−1−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−5−メチル−3−オキソ−2−フェニル−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド(0.330g、0.56mmol、収率70%)を白色固体として得た。MS(ESI陽イオン)m/z:590(MH+)。C30H32FN7O5の精密質量計算値:589。1H NMR(300MHz、CDCl3):1.05(s、6H)、1.91(s、4H)、2.21(s、1H)、2.78(s、3H)、3.40(s、4H)、3.78(s、2H)、7.01〜7.22(m、4H)、7.31〜7.48(m、2H)、7.59(s、1H)、7.79(dd、J=12.42、2.19Hz、1H)、8.26(s、1H)、10.75(s、1H)。
MS(ESI陽イオン)m/z:560(MH+)。C29H30FN7O4の精密質量計算値:559。1H NMR(500MHz、CDCl3):0.80(t、J=7.38Hz、3H)、1.61(s、4H)、1.99(s、4H)、2.80(s、3H)、3.49(s、4H)、3.74(t、J=7.16Hz、2H)、7.11(t、J=8.55Hz、1H)、7.34(s、1H)、7.37(d、J=1.32Hz、1H)、7.47(d、J=7.31Hz、1H)、7.55(t、J=7.38Hz、2H)、7.69(s、1H)、7.86(dd、J=12.42、2.34Hz、1H)、8.35(s、1H)、10.81(s、1H)。
MS(ESI陽イオン)m/z:532(MH+)。C27H26FN7O4の精密質量計算値:531。1H NMR(500MHz、CDCl3):2.71(s、2H)、3.28(s、2H)、3.37〜3.46(m、3H)、4.05(q、J=7.06Hz、4H)、7.05(d、J=8.48Hz、2H)、7.16〜7.21(m、2H)、7.26〜7.31(m、2H)、7.36〜7.51(m、2H)、8.35(s、1H)、10.81(s、1H)。
MS(ESI陽イオン)m/z:576(MH+)。C29H30FN7O5の精密質量計算値:575。1NMR(500MHz、CDCl3):0.80(s、3H)、1.26(s、1H)、1.62(s、4H)、2.80(s、4H)、3.53(s、5H)、3.75(s、3H)、7.11(s、1H)、7.26(s、2H)、7.55(s、5H)、7.84(s、1H)、8.36(s、1H)、10.83(s、1H)。
MS(ESI陽イオン)m/z:574(MH+)。C30H32FN7O4の精密質量計算値:573。1NMR(300MHz、CDCl3):0.80(t、J=7.45Hz、3H)、1.38〜1.59(m、2H)、1.65(s、8H)、2.80(s、3H)、3.49(d、J=5.26Hz、4H)、3.74(t、J=7.31、2H)、7.11(t、J=8.55Hz、1H)、7.23〜7.29(m、1H)、7.41〜7.62(m、4H)、7.86(dd、J=12.50、2.27Hz、1H)、8.35(s、1H)、10.81(s、1H)。
MS(ESI陽イオン)m/z:589(MH+)。C30H33FN8O4の精密質量計算値:588。1NMR(500MHz、CDCl3):0.79(t、J=7.38Hz、3H)、1.43〜1.56(m、J=7.31Hz、2H)、2.35(s、3H)、2.48(s、4H)、2.80(s、3H)、3.57(s、4H)、3.75(t、J=7.31Hz、2H)、5.28〜5.34(m、1H)、7.11(t、J=8.55Hz、1H)、7.22〜7.30(m、2H)、7.32〜7.62(m、3H)、7.86(dd、J=12.42、2.34Hz、1H)、8.35(s、1H)、10.83(s、1H)。
MS(ESI陽イオン)m/z:603(MH+)。C31H35FN8O4の精密質量計算値:602。1NMR(300MHz、CDCl3):0.79(t、J=7.45Hz、3H)、1.43〜1.56(m、2H)、2.25〜2.32(m、6H)、2.79(s、4H)、3.24(s、1H)、3.47(s、3H)、3.62〜3.80(m、4H)、5.30(s、1H)、7.11(t、J=8.55、1H)、7.32〜7.38(m、2H)、7.43〜7.56(m、3H)、7.58(s、1H)、7.83(s、1H)、8.34(s、1H)、10.83(s、1H)。
MS(ESI陽イオン)m/z:479(MH+)。C24H23FN6O4の精密質量計算値:478。1NMR(500MHz、CDCl3):0.98(d、J=5.99Hz、3H)、2.72(s、3H)、3.45〜3.58(m、1H)、3.67〜3.85(m、2H)、4.96(s、2H)、5.23(s、1H)、5.78(s、1H)、7.00〜7.20(m、3H)、7.31〜7.49(m、3H)、7.76(dd、J=12.50、2.12Hz、1H)、8.14(s、1H)、10.75(s、1H)。
4−クロロピリジン−2−アミン(0.500g、3.9mmol)を、1−メチル−2−ピロリジノン(1mL、10mmol)とともに、マイクロ波バイアルに加えた。混合物を攪拌して均一混合物とし、その混合物に2−フルオロ−4−ニトロフェノール(1.2g、7.8mmol)を加えた。2分間攪拌後、濃HCl(4滴)を混合物に加えた。キャップを施したバイアルを、パワーマックスで60ワットの電力を供給しながら、CEMマイクロ波装置に140℃で25分間入れた。混合物を丸底フラスコに移し入れ、温酢酸エチルを攪拌しながら加えた。次に、濃HClを混合物に滴下して、HCl塩を形成した。沈澱を濾過によって回収し、ヘキサンで洗浄して、所望の生成物4−(2−フルオロ−4−ニトロフェノキシ)ピリジン−2−アミン(0.480g、1.9mmol、収率50%)をベージュ固体として得た。MS(ESI陽イオン)m/z:250(MH+)。C11H8ClFN3O3の精密質量計算値:249。1H NMR(300MHz、CD3OD):1.17(t、J=7.31Hz、1H)、3.02(m、1H)、6.19(d、J=2.19Hz、1H)、6.59(dd、J=7.23、2.41Hz、1H)、7.48〜7.57(m、1H)、7.71〜7.79(m、1H)、8.08〜8.23(m、2H)。
4−(2−フルオロ−4−ニトロフェノキシ)ピリジン−2−アミン(0.150g、0.60mmol)をTHF(10mL)に溶かした。次に、トリエチルアミン(0.17mL、1.2mmol)を、攪拌しながら混合物に加えた。次に、クロルギ酸フェニル(0.15mL、1.2mmol)を、混合物に滴下した。混合物を室温で1.5時間攪拌した。次に、ピロリジン(0.50mL、6.0mmol)を混合物に加え、さらに30分間攪拌した。混合物を飽和塩化アンモニウム(10mL)および塩化メチレン(10mL)で希釈し、10分間攪拌し、塩化メチレンで抽出(10mLで3回)することで回収した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗取得物を、1%から5%MeOH/塩化メチレンの勾配でのクロマトグラフィー(アミノ−プロピルシリカゲルカラム)によって精製して、所望の生成物N−(4−(2−フルオロ−4−ニトロフェノキシ)ピリジン−2−イル)ピロリジン−1−カルボキサミド(0.184g、0.53mmol、収率88%)を黄褐色油状物として得た。MS(ESI陽イオン)m/z:347(MH+)。C16H15FN4O4の精密質量計算値:346。1H NMR(500MHz、CDCl3):1.96(s、4H)、3.44(t、J=6.65Hz、4H)、6.81〜6.96(m、2H)、8.06〜8.18(m、4H)。
N−(4−(2−フルオロ−4−ニトロフェノキシ)ピリジン−2−イル)ピロリジン−1−カルボキサミド(0.180g、0.52mmol)を、攪拌しながら3:1エタノール/水(4mL)の混合物に溶かした。次に、混合物に、鉄(0.160g、2.8mmol)および塩化アンモニウム(0.016g、0.30mmol)を加えた。混合物を、予め加熱しておいた油浴(80℃)に1時間入れた。油浴を外し、混合物を放冷して室温とした。混合物をフィルターディスケットで濾過した。フラスコをメタノールで洗い(10mLで3回)、合わせた濾液を減圧下に溶媒留去した。残留物を塩化メチレンおよび1N NaOH(2mL)で希釈した。有機層を塩化メチレンで抽出し(10mLで3回)、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、所望の生成物N−(4−(4−アミノ−2−フルオロフェノキシ)ピリジン−2−イル)ピロリジン−1−カルボキサミド(0.125g、0.4mmol、収率76%)を黄褐色油状物として得た。MS(ESI陽イオン)m/z:317(MH+)。C16H17FN4O2の精密質量計算値:316。1H NMR(500MHz、CDCl3):1.96(s、4H)、3.44(s、4H)、6.52(d、J=3.07Hz、2H)、6.96(s、1H)、7.26(s、1H)、7.67(s、1H)、8.01(d、J=5.70Hz、1H)。
前述の手順に従って、標題化合物を製造した。MS(ESI陽イオン)m/z:531(MH+)。C28H27FN6O4の精密質量計算値:530.1H NMR(500MHz、CDCl3):1.70(s、1H)、1.88(s、4H)、2.69〜2.75(m、3H)、3.29(s、3H)、3.37(t、J=6.58Hz、4H)、6.41(dd、J=5.70、2.34、1H)、6.92(s、1H)、7.02(t、J=8.70、1H)、7.17(ddd、J=8.84、2.34、1.24Hz、1H)、7.26〜7.32(m、2H)、7.37〜7.52(m、2H)、7.67(d、J=2.34、1H)、7.80(dd、J=12.57、2.34、1H)、7.94(d、J=5.85、1H)、10.75(s、1H)。
MS(ESI陽イオン)m/z:545(MH+)。C29H29FN6O4の精密質量計算値:544。1H NMR(500MHz、CDCl3):1.61(s、5H)、1.74(s、1H)、2.79(s、3H)、3.37(s、3H)、3.45(d、J=5.46Hz、4H)、6.49(td、J=6.36、1.79Hz、1H)、7.09(t、J=8.76Hz、1H)、7.34〜7.39(m、2H)、7.44〜7.66(m、4H)、7.86(dd、J=12.43、2.26Hz、1H)、7.95〜8.04(m、1H)、10.81(s、1H)。
MS(ESI陽イオン)m/z:574(MH+)。C30H32FN7O4の精密質量計算値:573。1H NMR(500MHz、CDCl3):1.62(s、5H)、2.27(s、5H)、2.79(s、3H)、3.20(t、J=9.14Hz、1H)、3.37(s、2H)、3.41(dd、J=10.17、3.20Hz、1H)、3.65(s、1H)、6.49(dd、J=5.84、2.26Hz、1H)、6.97(s、1H)、7.09(t、J=8.76Hz、1H)、7.21〜7.25(m、1H)、7.34〜7.39(m、2H)、7.44〜7.59(m、1H)、7.72(d、J=2.07Hz、1H)、7.87(dd、J=12.62、2.26、Hz、1H)、8.02(d、J=5.84Hz、1H)、10.81(s、1H)。
MS(ESI陽イオン)m/z:589(MH+)。C31H33FN6O5の精密質量計算値:588。1H NMR(500MHz、CDCl3):1.12(s、6H)、1.95(s、4H)、2.20(s、1H)、2.86(s、3H)、3.38〜3.53(m、4H)、3.86(s、2H)、5.30(s、2H)、6.48(dd、J=5.55、2.05Hz、1H)、7.01〜7.13(m、2H)、7.19〜7.32(m、1H)、7.39−7.57(m、3H)、7.73(d、J=2.05Hz、1H)、7.87(dd、J=12.50、2.12Hz、1H)、8.00(d、J=5.70Hz、1H)、10.82(s、1H)。
MS(ESI陽イオン)m/z:559(MH+)。C30H31FN6O4の精密質量計算値:558。1H NMR(500MHz、CDCl3):0.80(t、J=7.45Hz、3H)、1.58(s、2H)、1.95(s、4H)、2.80(s、3H)、3.41〜3.48(m、4H)、3.72〜3.78(m、2H)、6.96(s、1H)、7.09(s、1H)、7.33〜7.38(m、2H)、7.46(s、1H)、7.52〜7.59(m、1H)、7.74(d、J=2.19Hz、1H)、8.02(d、J=5.85Hz、1H)、10.82(s、1H)。
MS(ESI陽イオン)m/z:547(MH+)。C28H27FN6O5の精密質量計算値:546。1H NMR(500MHz、CDCl3):2.79(s、3H)、3.37(s、3H)、3.43〜3.52(m、4H)、3.66〜3.76(m、4H)、6.51(dd、J=5.85、2.19Hz、1H)、7.09(t、J=8.70Hz、1H)、7.20〜7.25(m、1H)、7.33〜7.40(m、2H)、7.44〜7.64(m、4H)、7.88(dd、J=12.57、2.48Hz、1H)、8.02(d、J=5.70Hz、1H)、10.83(s、1H)。
MS(ESI陽イオン)m/z:603(MH+)。C32H35FN6O5の精密質量計算値:602.1H NMR(500MHz、CDCl3):1.12(s、6H)、1.61(s、6H)、2.28(s、1H)、2.86(s、3H)、3.44(d、J=4.97Hz、4H)、3.86(s、2H)、5.30(s、1H)、6.46(dd、J=5.77、2.12Hz、1H)、7.08(t、J=8.70Hz、1H)、7.21(d、J=1.02Hz、1H)、7.27(t、J=8.18Hz、1H)、7.40〜7.57(m、3H)、7.65(d、J=1.90Hz、1H)、7.87(dd、J=12.64、2.27Hz、1H)、8.00(d、J=5.85Hz、1H)、10.82(s、1H)。
25mL封管中、N2下で4−クロロ−7−メトキシキノリン(1.00g、5.16mmol)、チオフェノール(0.528mL、5.16mmol)および炭酸セシウム(2.52g、7.75mmol)をDMSO5mLに溶解させ、100℃で加熱した。2時間後、粗反応混合物をMPLC(ISCO、塩化メチレン:MeOH100:0から90:10)によって直接精製して、7−メトキシ−4−(フェニルチオ)キノリン(1.32g、収率95.6%)をオフホワイト固体として得た。MS(ESI陽イオン)m/z:268(MH+)。C16H13NOSの精密質量計算値:267。1H NMR(400MHz、CDCl3):8.49(d、J=4.93Hz、1H)、8.13(d、J=9.22Hz、1H)、7.56〜7.62(m、2H)、7.45〜7.53(m、4H)、7.23〜7.29(m、1H)、6.68(d、J=4.93Hz、1H)、3.98(s、3H)。
50mL丸底フラスコ中、N2下にて、7−メトキシ−4−(フェニルチオ)キノリン(1.38g、5.16mmol)を塩化メチレン50mLに溶解させて、冷却して−78℃とした。反応液に固体m−CPBA(77%)(1.25g、7.23mmol)を少量ずつ加え、混合物を3時間かけてゆっくり昇温させて室温とした。3時間後、反応混合物を塩化メチレンで希釈し、NaHCO3水溶液(飽和)で中和した。水相を塩化メチレンで3回抽出し、有機層をNa2SO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗混合物をMPLC(ISCO、DCM:MeOH100:0から90:10)によって精製して、7−メトキシ−4−(フェニルスルフィニル)キノリン(1.37g、収率93.7%)をオフホワイト泡状物として得た。MS(ESI陽イオン)m/z:284(MH+)。C16H13NO2Sの精密質量計算値:283。
100mL丸底フラスコ中、N2下にて、7−メトキシ−4−(フェニルスルフィニル)キノリン(650mg、2.29mmol)をTHF10mLに溶かし、溶液を冷却して−78℃とし、PhMgBr(3M Et2O溶液)(1.50mL、4.59mmol)で処理した。反応混合物を昇温させて室温とした。30分後、混合物を再度冷却して−78℃とし、固体4−ブロモベンズアルデヒド(1.27g、6.88mmol)を加えた。次に、反応混合物を昇温させて室温とした。2時間後、反応混合物をNH4Cl水溶液(飽和)で中和した。水相を塩化メチレンで3回抽出し、有機層をNa2SO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗混合物をMPLC(ISCO、塩化メチレン:MeOH100:0から90:10)によって精製して、(4−ブロモフェニル)(7−メトキシキノリン−4−イル)メタノール(540mg、収率68.4%)を黄色固体として得た。MS(ESI陽イオン)m/z:345(MH+)。C17H14BrNO2の精密質量計算値:343。1H NMR(400MHz、CDCl3)8.83(d、J=4.42Hz、1H)、7.81(d、J=9.35Hz、1H)、7.53(d、J=4.42Hz、1H)、7.44〜7.49(m、3H)、7.25(d、J=8.34Hz、2H)、7.14(dd、J=9.28、2.59Hz、1H)、6.43(s、1H)、3.93(s、3H)。
25mL封管中、N2下にて、Pd2(dba)3(84mg、92μmol)、t−Bu3P(1M PhMe溶液)(92μL、92μmol)、(4−ブロモフェニル)(7−メトキシキノリン−4−イル)メタノール(316mg、918μmol)およびLiHMDS(1M THF溶液)(2.75mL、2.75mmol)をトルエン3.5mLに溶かし、溶液を80℃で加熱した。3時間後、MeOH 5滴を加えることで粗反応混合物を中和し、MPLC(ISCO、塩化メチレン:MeOH100:0から90:10)によって直接精製して、(4−アミノフェニル)(7−メトキシキノリン−4−イル)メタノールを得た(140mg、収率54%)。MS(ESI陽イオン)m/z:281(MH+)。C17H16N2O2の精密質量計算値:280。
10mL封管中、N2下にて、HATU(250mg、658μmol)、(4−アミノフェニル)(7−メトキシキノリン−4−イル)メタノール(123mg、439μmol)、5−メチル−3−オキソ−2−フェニル−1−プロピル−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボン酸(143mg、548μmol)およびK2CO3(182mg、1316μmol)を室温でDMF 2mLに溶かした。10時間後、反応混合物を60℃で3時間加熱し、塩化メチレンで希釈し、NaOH水溶液(1N)で処理した。水相を塩化メチレンで抽出し、有機層をNa2SO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗混合物をMPLC(ISCO、塩化メチレン:MeOH100:0から90:10)によって精製して、N−(4−(ヒドロキシ(7−メトキシキノリン−4−イル)メチル)フェニル)−5−メチル−3−オキソ−2−フェニル−1−プロピル−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド(208mg、収率90.7%)をオフホワイト固体として得た。MS(ESI陽イオン)m/z:523(MH+)。C31H30N4O4の精密質量計算値:522。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)10.67(s、1H)、8.83(d、J=4.55Hz、1H)、8.05(d、J=9.35Hz、1H)、7.53〜7.61(m、3H)、7.46〜7.52(m、3H)、7.36〜7.44(m、3H)、7.31(d、J=8.59Hz、2H)、7.16(dd、J=9.16、2.72Hz、1H)、6.32(d、J=4.42Hz、1H)、6.15(d、J=4.29Hz、1H)、3.88(s、3H)、3.79(t、J=7.20Hz、2H)、2.71(s、3H)、1.33〜1.41(m、2H)、0.66(t、J=7.39Hz、3H)。
25mL丸底フラスコ中、N−(4−(ヒドロキシ(7−メトキシキノリン−4−イル)メチル)フェニル)−5−メチル−3−オキソ−2−フェニル−1−プロピル−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド(104mg、199μmol)をギ酸4mLに溶かし、得られた液を亜鉛末(325mg、4975μmol)で処理し、60℃で加熱した。6時間後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、セライトで濾過し、NaHCO3水溶液(飽和)で中和した。水相を酢酸エチルで抽出し、有機層をNa2SO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗混合物をMPLC(ISCO、塩化メチレン:1%NH4OH/MeOH、100:0から90:10)によって精製して、N−(4−((7−メトキシキノリン−4−イル)メチル)フェニル)−5−メチル−3−オキソ−2−フェニル−1−プロピル−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド(25mg、収率25%)をオフホワイト固体として得た。MS(ESI陽イオン)m/z:507(MH+)。C31H30N4O3の精密質量計算値:506。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)10.65(s、1H)、8.74(d、J=4.42Hz、1H)、8.10(d、J=9.22Hz、1H)、7.57(t、J=7.52Hz、2H)、7.46〜7.52(m、3H)、7.35〜7.44(m、3H)、7.14〜7.28(m、4H)、4.38(s、2H)、3.90(s、3H)、3.79(t、J=7.14Hz、2H)、2.72(s、3H)、1.32〜1.41(m、2H)、0.66(t、J=7.39Hz、3H)。
MS(ESI陽イオン)m/z:523(MH+)。C31H30N4O4の精密質量計算値:522。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)10.67(s、1H)、8.83(d、J=4.55Hz、1H)、8.05(d、J=9.35Hz、1H)、7.53〜7.61(m、3H)、7.46〜7.52(m、3H)、7.36〜7.44(m、3H)、7.31(d、J=8.59Hz、2H)、7.16(dd、J=9.16、2.72Hz、1H)、6.32(d、J=4.42Hz、1H)、6.15(d、J=4.29Hz、1H)、3.88(s、3H)、3.79(t、J=7.20Hz、2H)、2.71(s、3H)、1.33〜1.41(m、2H)、0.66(t、J=7.39Hz、3H)。
MS(ESI陽イオン)m/z:541(MH+)。C30H28N4O4Sの精密質量計算値:540。1H NMR(400MHz、DMSO−d6+CDCl3)10.90(s、1H)、9.06(d、J=4.55Hz、1H)、8.02(d、J=9.09Hz、1H)、7.97(d、J=4.42Hz、1H)、7.65〜7.74(m、4H)、7.55(t、J=7.58Hz、2H)、7.44〜7.51(m、2H)、7.37(d、J=7.45Hz、2H)、7.28(dd、J=9.16、2.46Hz、1H)、3.90(s、3H)、3.79(t、J=7.26Hz、2H)、2.70(s、3H)、1.32〜1.44(m、2H)、0.67(t、J=7.39Hz、3H)。
MS(ESI陽イオン)m/z:525(MH+)。C30H28N4O3Sの精密質量計算値:524。1H NMR(400MHz、DMSO−d6):10.96(s、1H)、8.53(d、J=4.80Hz、1H)、8.07(d、J=9.22Hz、1H)、7.79(d、J=8.46Hz、2H)、7.55〜7.63(m、4H)、7.52(t、J=7.20Hz、1H)、7.37〜7.47(m、3H)、7.32(dd、J=9.09、2.27Hz、1H)、6.61(d、J=4.80Hz、1H)、3.93(s、3H)、3.83(t、J=7.07Hz、2H)、2.75(s、3H)、1.31〜1.47(m、2H)、0.69(t、J=7.39Hz、3H)。
MS(ESI陽イオン)m/z:515(MH+)。C30H34N4O4の精密質量計算値:514。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)8.61(d、J=5.31Hz、1H)、8.56(d、J=7.83Hz、1H)、8.03(d、J=9.09Hz、1H)、7.56(t、J=7.64Hz、2H)、7.47(t、J=7.20Hz、1H)、7.38(d、J=7.58Hz、2H)、7.30(d、J=2.40Hz、1H)、7.11〜7.21(m、1H)、6.96(d、J=5.31Hz、1H)、4.66〜4.78(m、1H)、3.89(s、3H)、3.81〜3.95(m、1H)、3.74(t、J=7.20Hz、2H)、2.68(s、3H)、2.11(d、J=10.11Hz、2H)、1.99(d、J=12.25Hz、2H)、1.60〜1.75(m、2H)、1.40〜1.52(m、2H)、1.29〜1.39(m、2H)、0.66(t、J=7.45Hz、3H)。
MS(ESI陽イオン)m/z:545(MH+)。C31H36N4O5の精密質量計算値:544。1H NMR(400MHz、DMSO−d6):8.61(d、J=5.18Hz、1H)、8.58(d、J=7.83Hz、1H)、8.03(d、J=8.97Hz、1H)、7.53(t、J=7.71Hz、2H)、7.41(t、J=7.26Hz、1H)、7.26〜7.31(m、3H)、7.17(dd、J=9.16、2.46Hz、1H)、6.96(d、J=5.56Hz、1H)、4.77(s、1H)、4.68〜4.78(m、1H)、3.89(s、3H)、3.85〜3.92(m、1H)、3.78(s、2H)、2.73(s、3H)、2.12(d、J=13.64Hz、2H)、1.99(d、J=13.52Hz、2H)、1.61〜1.75(m、2H)、1.37〜1.52(m、2H)、0.93(s、6H)。
MS(ESI陽イオン)m/z:511(MH+)。C28H26N6O4の精密質量計算値:510。1H NMR(400MHz、DMSO−d6+CDCl3)11.45(s、1H)、8.74(s、2H)、8.63(d、J=4.93Hz、1H)、8.23(d、J=9.22Hz、1H)、7.60(t、J=7.20Hz、2H)、7.48〜7.55(m、1H)、7.40〜7.47(m、3H)、7.31(d、J=8.46Hz、1H)、6.65(d、J=5.05Hz、1H)、3.94(s、3H)、3.83(t、J=6.51Hz、2H)、2.75(s、3H)、1.34〜1.48(m、2H)、0.70(t、J=7.14Hz、3H)。
MS(ESI陽イオン)m/z:581(MH+)。C33H32N4O6の精密質量計算値:580。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)8.58(d、J=5.18Hz、1H)、8.17(d、J=9.09Hz、1H)、7.76(d、J=10.86Hz、1H)、7.51(t、J=7.77Hz、2H)、7.40(d、J=2.53Hz、1H)、7.37(t、J=7.45Hz、1H)、7.28(dd、J=9.22、2.53Hz、1H)、7.23(d、J=7.33Hz、2H)、6.82(d、J=2.78Hz、1H)、6.70(dd、J=9.03、2.59Hz、1H)、6.47(d、J=5.31Hz、1H)、4.80(s、1H)、4.31(t、J=4.36Hz、2H)、3.93(s、3H)、3.89〜3.96(m、2H)、3.75(s、2H)、2.54(s、3H)、0.95(s、6H)。
MS(ESI陽イオン)m/z:518(MH+)。C28H24FN3O6の精密質量計算値:517。1H NMR(400MHz、クロロホルム−d)9.74(1H、s)、8.44(1H、d、J=5.3Hz)、7.75〜7.84(2H、m)、7.53〜7.61(2H、m)、7.42〜7.51(2H、m)、7.40(1H、s)、7.18(1H、t、J=8.6Hz)、6.35(1H、d、J=5.3Hz)、5.30(3H、s)、5.21(1H、t、J=5.4Hz)、4.76(2H、s)、4.27〜4.36(1H、m)、4.19〜4.27(1H、m)、4.04(6H、s)。
MS(ESI陽イオン)m/z:488(MH+)。C27H22FN3O5の精密質量計算値:487。1H NMR(400MHz、クロロホルム−d)9.26(1H、s)、8.46(1H、dd、J=5.3、0.8Hz)、7.90(1H、d、J=8.0Hz)、7.76(1H、d、J=12.1Hz)、7.62(1H、t、J=7.5Hz)、7.47〜7.58(3H、m)。7.41(1H、s)、7.24(1H、s)、7.17(1H、t、J=8.4Hz)、6.36(1H、d、J=5.1Hz)、4.67(2H、s)、4.46(2H、s)、4.04(6H、s)。
丸底フラスコに5−ブロモ−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−カルボン酸メチル(0.500g、2.2mmol)、フェニルボロン酸(0.66g、5.4mmol)および酢酸銅(II)(0.78g、4.3mmol)を入れた。塩化メチレン(25mL)を加え、次に4Åモレキュラーシーブス(500mg、活性化)およびピリジン(0.70mL、8.6mmol)を加えた。反応混合物を空気の存在下に室温で終夜攪拌した。反応混合物を塩化メチレンで希釈し、小さいセライト層で濾過し、塩化メチレンで十分に洗浄した。濾液を減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(1%メタノール/塩化メチレン)によって精製して、5−ブロモ−2−オキソ−1−フェニル−1,2−ジヒドロピリジン−3−カルボン酸メチルを黄色泡状物/油状物として得た(0.655g、1.9mmol、収率89%)。MS(ESI陽イオン)m/z:309(MH+)。C13H10BrNO3の精密質量計算値:308。
5−ブロモ−2−オキソ−1−フェニル−1,2−ジヒドロピリジン−3−カルボン酸メチル(0.554g、1.80mmol)をジオキサン(10.5mL)に溶かし、水(3.5mL)で希釈した。2N水酸化ナトリウム水溶液(0.944mL、1.89mmol)を混合物にゆっくり加えた。反応混合物を室温で終夜攪拌し、減圧下に濃縮してジオキサンを除去し、次に水で希釈した。この水層を1N塩酸水溶液(1.89mL、1.89mmol)で酸性とした。生成した沈澱をガラスフリットに回収し、最小量の水で洗浄した。固体を塩化メチレンに溶かし、硫酸ナトリウムで脱水した。この混合物を濾過し、濾液を真空下に濃縮した。残留物を高真空下で乾燥させて、5−ブロモ−2−オキソ−1−フェニル−1,2−ジヒドロピリジン−3−カルボン酸を黄色固体として得た(0.458g、1.56mmol、収率86.6%)。MS(ESI陽イオン)m/z:295(MH+)。C12H8BrNO3の精密質量計算値:294。
5−ブロモ−2−オキソ−1−フェニル−1,2−ジヒドロピリジン−3−カルボン酸(0.458g、1.6mmol)、4−(6,7−ジメトキシキノリン−4−イルオキシ)−3−フルオロベンゼンアミン(0.49g、1.6mmol)、EDC(0.45g、2.3mmol)およびHOAt(0.21g、1.6mmol)を反応フラスコに加え、N,N−ジメチルホルムアミド(7.0mL)で懸濁させた。N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.95mL、5.5mmol)を反応混合物に加え、攪拌を室温で終夜続けた。反応混合物を酢酸エチルおよび水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。沈澱が層間で生成した。水層を濾過し、沈澱を回収した。濾過した水層を酢酸エチルで抽出した(1回)。合わせた酢酸エチル層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。沈澱を塩化メチレンに溶かし、やはり硫酸ナトリウムで脱水した。全ての有機層を合わせ、真空下に濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(1%メタノール/塩化メチレンから2%メタノール/塩化メチレン)によって精製して、5−ブロモ−N−(4−(6,7−ジメトキシキノリン−4−イルオキシ)−3−フルオロフェニル)−2−オキソ−1−フェニル−1,2−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミドを黄色固体として得た(0.846g、1.4mmol、収率92%)。MS(ESI陽イオン)m/z:590(MH+)。C29H21BrFN3O5の精密質量計算値:589。
5−ブロモ−N−(4−(6,7−ジメトキシキノリン−4−イルオキシ)−3−フルオロフェニル)−2−オキソ−1−フェニル−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−カルボキサミド(0.075g、0.13mmol)をDMF(1.5mL)に懸濁させ、炭酸カリウム(0.053g、0.38mmol)の水(0.5mL)溶液、フェニルボロン酸(0.015g、0.13mmol)およびPdCl2(dppf)2(0.0093g、0.013mmol)を加えた。反応混合物を80℃で6時間加熱した。反応混合物を酢酸エチルおよび水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、真空下に濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(1%メタノール/塩化メチレンから2%メタノール/塩化メチレン)によって精製して、N−(4−(6,7−ジメトキシキノリン−4−イルオキシ)−3−フルオロフェニル)−2−オキソ−1,5−ジフェニル−1,2−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミドを明黄色固体として得た(0.069g、0.12mmol、収率92%)。MS(ESI陽イオン)m/z:588(MH+)。C35H26FN3O5の精密質量計算値:587。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)12.19(s、1H)、8.87(d、J=2.91Hz、1H)、8.40〜8.55(m、2H)、8.09(dd、J=12.82、2.34Hz、1H)、7.75(d、J=7.33Hz、2H)、7.16〜7.67(m、12H)36.49(d、J=5.05Hz、1H)、3.95(s、6H)。
MS(ESI陽イオン)m/z:590(MH+)。C34H31N5O5の精密質量計算値:589。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)12.63(s、1H)、8.64(s、1H)、8.49(d、J=5.05Hz、1H)、8.32〜8.45(m、3H)、7.86(d、J=8.34Hz、1H)、7.54(s、1H)、7.26〜7.45(m、6H)、6.55(d、J=5.05Hz、1H)、6.23(s、1H)、5.34(s、2H)、3.94(d、J=4.29Hz、6H)、3.37(s、3H)、2.91(t、J=4.42Hz、2H)、2.29(s、2H)。
MS(ESI陽イオン)m/z:586(MH+)。C34H27N5O5の精密質量計算値:585。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)12.57(s、1H)、8.96(d、J=2.53Hz、1H)、8.94(d、J=1.89Hz、1H)、8.84(d、J=2.65Hz、1H)、8.58〜8.62(m、1H)、8.50(d、J=5.18Hz、1H)、8.43(d、J=8.97Hz、1H)、8.40(d、J=2.78Hz、1H)、8.10〜8.16(m、1H)、7.87(dd、J=9.09、2.78Hz、1H)、7.46〜7.56(m、4H)、7.36〜7.44(m、3H)、7.29〜7.35(m、1H)、6.56(d、J=5.31Hz、1H)、5.40(s、2H)、3.95(d、J=4.04Hz、6H)。
MS(ESI陽イオン)m/z:586(MH+)。C34H27N5O5の精密質量計算値:585。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)12.54(s、1H)、9.27(d、J=2.78Hz、1H)、9.19(d、J=2.78Hz、1H)、8.68(d、J=4.17Hz、1H)、8.50(d、J=5.18Hz、1H)、8.44(d、J=8.97Hz、1H)、8.40(d、J=2.91Hz、1H)、7.97〜8.02(m、1H)、7.90〜7.96(m、1H)、7.88(dd、J=8.97、2.91Hz、1H)、7.54(s、1H)、7.45〜7.49(m、2H)、7.36〜7.43(m、4H)、7.29〜7.35(m、1H)、6.56(d、J=5.18Hz、1H)、5.45(s、2H)、3.95(d、J=3.66Hz、6H)。
MS(ESI陽イオン)m/z:591(MH+)。C33H26N4O5Sの精密質量計算値:590。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)12.54(s、1H)、8.82(s、1H)、8.71(s、1H)、8.50(d、J=4.80Hz、1H)、8.36〜8.45(m、2H)、7.87(d、J=9.85Hz、1H)、7.59(d、J=4.80Hz、1H)、7.54(s、1H)、7.48〜7.52(m、1H)、7.43〜7.48(m、2H)、7.35〜7.43(m、3H)、7.28〜7.36(m、1H)、7.14〜7.20(m、1H)、6.56(d、J=5.43Hz、1H)、5.39(s、2H)、3.95(d、J=4.67Hz、6H)。
MS(ESI陽イオン)m/z:587(MH+)。C33H26N6O5の精密質量計算値:586。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)12.46(s、1H)、9.32(d、J=2.65Hz、1H)、9.30(d、J=1.39Hz、1H)、9.26(d、J=2.65Hz、1H)、8.73(dd、J=2.40、1.64Hz、1H)、8.63(d、J=2.40Hz、1H)、8.49(d、J=5.18Hz、1H)、8.43(d、J=9.09Hz、1H)、8.40(d、J=2.78Hz、1H)、7.88(dd、J=8.97、2.91Hz、1H)、7.54(s、1H)、7.46〜7.52(m、2H)、7.36〜7.43(m、3H)、7.29〜7.36(m、1H)、6.55(d、J=5.18Hz、1H)、5.44(s、2H)、3.95(d、J=3.92Hz、6H)。
MS(ESI陽イオン)m/z:523.2(MH+)。C33H26N6O5の精密質量計算値:586。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)12.74(s、1H)、8.49(d、J=5.18Hz、1H)、8.36〜8.44(m、3H)、8.22(s、1H)、7.85(dd、J=8.97、2.78Hz、1H)、7.54(s、1H)、7.27〜7.43(m、6H)、6.54(d、J=5.18Hz、1H)、5.27(s、2H)、3.95(d、J=4.29Hz、6H)、2.20(s、3H)。
MS(ESI陽イオン)m/z:605(MH+)。C30H23BrFN3O5の精密質量計算値:604。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)12.00(s、1H)、8.53(d、J=2.78Hz、1H)、8.46〜8.51(m、2H)、8.04(dd、J=12.88、2.40Hz、1H)、7.53〜7.58(m、1H)、7.53(s、1H)、7.42〜7.50(m、2H)、7.41(s、1H)、7.31〜7.39(m、3H)、6.48(d、J=4.93Hz、1H)、3.95(d、J=2.02Hz、6H)、2.39(s、3H)。
MS(ESI陽イオン)m/z:592(MH+)。C33H26FN5O5の精密質量計算値:591。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)12.28(s、1H)、8.76(d、J=2.53Hz、1H)、8.49(d、J=5.31Hz、1H)、8.42(d、J=2.53Hz、1H)、8.26(s、1H)、8.08(d、J=12.76Hz、1H)、7.93(s、1H)、7.52〜7.64(m、7H)、7.46(t、J=8.65Hz、1H)、7.41(s、1H)、6.51(d、J=4.93Hz、1H)、3.95(s、6H)、3.86(s、3H)。
MS(ESI陽イオン)m/z:622(MH+)。C30H23BrClN3O5の精密質量計算値:621。1H NMR(400MHz、CDCl3)12.34(s、1H)、8.66〜8.72(m、2H)、8.53(d、J=5.37Hz、1H)、7.66(d、J=2.93Hz、1H)、7.52(s、1H)、7.49〜7.29(m、7H)、7.12〜7.18(m、1H)、6.55(d、J=5.37Hz、1H)、5.29(d、J=4.88Hz、2H)、4.06(s、6H)。
MS(ESI陽イオン)m/z:542(MH+)。C32H23N5O4の精密質量計算値:541。1H NMR(400MHz、CDCl3)12.44(s、1H)、9.03(d、J=2.78Hz、1H)、8.83(d、J=0.51Hz、1H)、8.70〜8.64(m、1H)、8.63(d、J=5.43Hz、1H)、8.51(d、J=9.09Hz、1H)、8.28〜8.23(m、2H)、7.93(d、J=2.91Hz、1H)、7.91〜7.88(m、1H)、7.65〜7.39(3m、8H)、7.25(d、J=2.53Hz、1H)、6.47(d、J=5.43Hz、1H)、3.99(s、3H)。
MS(ESI陽イオン)m/z:543(MH+)。C31H22N6O4の精密質量計算値:542。1H NMR(400MHz、CDCl3)12.36(s、1H)、9.37(d、J=2.78Hz、1H)、9.08(s、1H)、8.69〜8.60(m、2H)、8.59〜8.50(m、2H)、8.52(d、J=8.97Hz、1H)、8.28〜8.23(m、2H)、7.66〜7.42(3m、7H)、7.24(d、J=2.27Hz、1H)、6.46(d、J=5.31Hz、1H)、3.99(s、3H)。
MS(ESI陽イオン)m/z:607(MH+)。C29H21BrClN3O5の精密質量計算値:606。1H NMR(400MHz、CDCl3)12.12(s、1H)、8.79(d、J=2.44Hz、1H)、8.66(d、J=8.79Hz、1H)、8.52(d、J=4.88Hz、1H)、7.78(d、J=2.93Hz、1H)、7.67〜7.31(m、8H)、7.07〜7.21(m、1H)、6.54(d、J=4.88Hz、1H)、4.05(s、3H)、4.04(s、3H)。
2−フルオロ−4−ヨードピリジン−3−カルボキシアルデヒド(10.0g、39.8mmol)のtert−ブタノール(350mL)および水(100mL)溶液を攪拌しながら、それに室温で2−メチル−2−ブテン(42.1mL、398mmol)、リン酸ナトリウム・1水和物(60.5g、438mmol)および亜塩素酸ナトリウム(18.0g、199mmol)を加えた。反応混合物を室温で75分間攪拌した。反応混合物を塩化メチレンで希釈し、pHが約2となるまで6M塩酸水溶液を加えた。水層を塩化メチレンで抽出した。有機相をMgSO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。MPLCによる精製(CH2Cl2/MeOH+1%AcOH:100/0から80/20)によって2−フルオロ−4−ヨードニコチン酸(10.63g、39.8mmol、収率100%)を得た。MS(ESI陽イオン)m/z:268(MH+)。C6H3FINO2の精密質量計算値:267。
2−フルオロ−4−ヨードニコチン酸(896mg、3356μmol)の6M塩酸(13423μL、80540μmol)懸濁液を100℃で加熱した。5分後、反応液は溶液となり、その後に沈澱が現れた。反応混合物を100℃で60分間攪拌し、冷却して室温とした。濾過によって、2−ヒドロキシ−4−ヨードニコチン酸(710mg、2679μmol、収率80%)を得た。MS(ESI陽イオン)m/z:248(M+H−H2O)。C6H4INO3の精密質量計算値:265。
圧力容器中、室温で、2−ヒドロキシ−4−ヨードニコチン酸(3.46g、13.1mmol)の塩化メチレン(12mL)懸濁液に塩化チオニル(3.81mL、52.2mmol)を加えた。反応混合物を75℃で3時間加熱した。小分けサンプルを取り、メタノールで加水分解した。LCMS分析で、主要化合物として認められる誘導メチルエステルが示された。反応混合物を冷却して室温とし、減圧下に濃縮して、2−ヒドロキシ−4−ヨードニコチノイルクロライドを得た。2−ヒドロキシ−4−ヨードニコチノイルクロライドのMeOH(100mL)溶液を室温で2時間攪拌した。反応混合物を減圧下に濃縮することで、2−ヒドロキシ−4−ヨードニコチン酸メチルを得た(3.64g、13.1mmol、定量的収率)。MS(ESI陽イオン)m/z:280(MH+)。C7H6INO3の精密質量計算値:279。
2−ヒドロキシ−4−ヨードニコチン酸メチル(123mg、441μmol)、フェニルボロン酸(161mg、1322μmol)、酢酸銅(160mg、882μmol)を合わせた。ジクロロエタン(6mL)を加え、次に活性化モレキュラーシーブス4Å(490mg)およびピリジン(143μL、1763μmol)を加えた。反応混合物を55℃で3時間攪拌した。少量サンプルのLCMS分析で、反応が完結していることが示された。反応混合物を塩化メチレンで希釈し、セライト層で濾過した(塩化メチレンで洗った)。濾液を減圧下に濃縮し、MPLCによって精製して(ISCO、CH2Cl2/MeOH:100/0から97.5/2.5)、4−ヨード−2−オキソ−1−フェニル−1,2−ジヒドロピリジン−3−カルボン酸メチルを得た(142mg、400μmol、収率91%)。MS(ESI陽イオン)m/z:356(MH+)。C13H10INO3の精密質量計算値:355。
4−ヨード−2−オキソ−1−フェニル−1,2−ジヒドロピリジン−3−カルボン酸メチル(2.34g、6.59mmol)のジオキサン(39mL)溶液を攪拌しながら、それに水(12mL)と次に6M水酸化ナトリウム溶液(4.39mL、26.4mmol)を加えた。反応混合物を50℃で4時間加熱した。少量サンプルのLCMS分析で、反応が完結していることが示された。反応混合物を冷却して室温とし、減圧下に濃縮した。水を加え、pHを6M塩酸溶液で約3に調節した。生成した固体を濾過によって単離し、高真空下に終夜乾燥して、4−ヨード−2−オキソ−1−フェニル−1,2−ジヒドロピリジン−3−カルボン酸を得て(1.79g、5.25mmol、収率80%)、それをそれ以上精製せずに用いた。MS(ESI陽イオン)m/z:364(M+Na)。C12H8INO3の精密質量計算値:341。
4−ヨード−2−オキソ−1−フェニル−1,2−ジヒドロピリジン−3−カルボン酸(132mg、387μmol)のCH2Cl2(3.9mL)溶液を圧力容器中にて攪拌しながら、それに室温で塩化チオニル(113μL、1548μmol)を加えた。反応混合物を75℃で加熱し、1時間攪拌した。少量サンプルを取り、メタノールで加水分解し、LCMSによって分析した。反応は完了していた。反応混合物を減圧下に濃縮した。4−ヨード−2−オキソ−1−フェニル−1,2−ジヒドロピリジン−3−カルボニルクロライドを、それ以上精製せずに次の段階で用いた。4−ヨード−2−オキソ−1−フェニル−1,2−ジヒドロピリジン−3−カルボニルクロライド(139mg、387μmol)の塩化メチレン(4mL)溶液に室温で、ジイソプロピルエチルアミン(202μL、1160μmol)を加え、次に5−(6,7−ジメトキシキノリン−4−イルオキシ)ピリジン−2−アミン(115mg、387μmol)を加えた。反応混合物を室温で2時間攪拌した。少量サンプルを取り、LCMSによって分析したところ、反応は完結していた。反応混合物をメタノールで希釈し、シリカに直接吸着させた。MPLCによる精製(CH2Cl2/MeOH:100/0から96/4)によって、N−(5−(6,7−ジメトキシキノリン−4−イルオキシ)ピリジン−2−イル)−4−ヨード−2−オキソ−1−フェニル−1,2−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミドを得た(162mg、261μmol、2段階で収率68%)。MS(ESI陽イオン)m/z:621(MH+)。C28H20IN4O5の精密質量計算値:620。
2−メトキシエチルアミン(137μL、1573μmol)を、N−(5−(6,7−ジメトキシキノリン−4−イルオキシ)ピリジン−2−イル)−4−ヨード−2−オキソ−1−フェニル−1,2−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド(122mg、197μmol)のイソプロパノール(1mL)懸濁液に加えた。反応混合物を100℃で80分間加熱した。少量サンプルを取り、LCMSによって分析したところ、反応は完結していた。反応混合物を塩化メチレンで希釈した。粗取得物をシリカに吸着させ、MPLCによって精製して(CH2Cl2/MeOH:100/0から95/5)、標題化合物N−(5−(6,7−ジメトキシキノリン−4−イルオキシ)ピリジン−2−イル)−4−(2−メトキシエチルアミノ)−2−オキソ−1−フェニル−1,2−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミドを得た(84mg、148μmol、収率75%)。MS(ESI陽イオン)m/z:568(MH+)。C31H29N5O6の精密質量計算値:567。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)13.28(s、1H)、10.80〜10.71(m、1H)、8.49(d、J=5.2Hz、1H)、8.34(d、J=9.1Hz、1H)、8.30(d、J=2.8Hz、1H)、7.79(dd、J=9.2、3.1Hz、1H)、7.73(d、J=7.8Hz、1H)、7.58〜7.37(m、7H)、6.53(d、J=5.2Hz、1H)、6.32(d、J=8.1Hz、1H)、3.95(s、3H)、3.94(s、3H)、3.64〜3.54(m、4H)、3.34(s、3H)。
MS(ESI陽イオン)m/z:586(MH+)。C34H27N5O5の精密質量計算値:585。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)13.33(s、1H)、12.37(s、1H)、8.50(d、J=5.2Hz、1H)、8.38(d、J=9.1Hz、1H)、8.35(d、J=2.8Hz、1H)、7.82(dd、J=9.1、3.0Hz、1H)、7.72(d、J=7.8Hz、1H)、7.59〜7.33(m、12H)、6.56(d、J=5.3Hz、1H)、6.18(d、J=7.8Hz、1H)、3.95(s、3H)3.94(s、3H)。
MS(ESI陽イオン)m/z:593(MH+)。C33H32N6O5の精密質量計算値:592。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)11.74(s、1H)、8.48(d、J=5.3Hz、1H)、8.37(d、J=9.0Hz、1H)、8.30(d、J=2.9Hz、1H)、7.79(dd、J=9.1、2.9Hz、1H)、7.61(d、J=8.1Hz31H)、7.56〜7.48(m、3H)、7.47〜7.37(m、4H)、6.51(d、J=5.3Hz、1H)、6.45(d、J=8.1Hz、1H)、3.95(s、3H)、3.94(s、3H)、3.47〜3.41(m、4H)、2.46〜2.37(m、4H)、2.21(s、3H)。
MS(ESI陽イオン)m/z:582(MH+)。C32H31N5O6の精密質量計算値:581。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)13.45(s、1H)10.58(s、1H)8.49(d、J=5.13Hz、1H)8.33(dd、J=5.90、2.82Hz、2H)7.89(d、J=7.69Hz、1H)7.79(dd、J=9.10、2.69Hz、1H)7.54(s、1H)7.41(s、1H)7.26〜7.39(m、5H)6.52(d、J=5.13Hz、1H)6.26(d、J=7.69Hz、1H)5.10(s、2H)3.94(d、J=3.33Hz、6H)3.48〜3.59(m、4H)3.32(s、3H)。
MS(ESI陽イオン)m/z:608(MH+)。C34H33N5O6の精密質量計算値:607。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)13.47(s、1H)10.66(d、J=7.58Hz、2H)8.50(d、J=5.18Hz、1H)8.31〜8.36(m、1H)7.89(d、J=7.83Hz、1H)7.78(dd、J=8.97、3.03Hz、1H)7.55(s、1H)7.42(s、1H)7.26〜7.40(m、5H)6.53(d、J=5.18Hz、1H)6.36(d、J=7.83Hz、1H)5.11(s、2H)3.95(d、J=4.04Hz、6H)3.86(d、J=11.49Hz、3H)3.45〜3.55(m、3H)1.89〜1.99(m、2H)1.44〜1.57(m、2H)。
MS(ESI陽イオン)m/z:668(MH+)。C36H28F3N5O5の精密質量計算値:667。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)ppm13.59(s、2H)12.42(s、1H)8.82(d、J=6.44Hz、1H)8.49(d、J=2.91Hz、1H)8.44(d、J=9.09Hz、1H)7.77(s、1H)7.29〜7.42(m、5H)7.00(d、J=6.44Hz、1H)5.18(s、2H)4.05(s、3H)4.03(s、3H)。
MS(ESI陽イオン)m/z:515(MH+)。C27H23FN6O4の精密質量計算値:514。1H NMR(300MHz、CDCl3):1.23(s、1H)、1.52(s、4H)、2.98〜3.08(m、5H)、6.10(s、1H)、6.11(d、J=4.11Hz、1H)、6.61(s、1H)、6.73(t、J=8.61Hz、1H)、6.84(s、1H)、6.91(s、1H)、7.09(d、J=6.65Hz、1H)、7.15(q、J=7.96Hz、2H)、7.29(s、1H)、7.49(d、J=12.13Hz、1H)、7.61(d、J=5.67Hz、1H)、7.80(d、J=3.91Hz、1H)、7.97(d、J=4.11Hz、1H)、11.39(s、1H)。
MS(ESI陽イオン)m/z:598(MH+)。C33H32FN5O5の精密質量計算値:597。1H NMR(300MHz、CDCl3):11.99(s、1H)、8.61(s、2H)、8.04(s、1H)、7.82(s、1H)、7.57(m、4H)、7.26(s、3H)、6.61(s、1H)、4.10(d、J=6.1Hz、9H)、3.82(s、2H)、3.16(s、1H)、2.79(s、4H)、1.81(s、1H)、1.27(s、1H)。
MS(ESI陽イオン)m/z:540(MH+)。C30H26FN5O4の精密質量計算値:539。1H NMR(300MHz、CDCl3):1.71(s、1H)、1.75(ddd、J=6.4、3.5、3.3Hz、3H)、2.30(s、2H)、3.03〜3.13(m、J=6.5、3.6、3.3、3.3、Hz、3H)、3.51(s、1H)、3.93(s、2H)、6.70〜6.75(m、2H)、7.20(m、2H)、7.33〜7.54(m、6H)、7.80(d、1H)、8.45(d、1H)、8.52(s、1H)、11.85(s、1H)。
MS(ESI陽イオン)m/z:524(MH+)。C29H25N5O5の精密質量計算値:523。1H NMR(500MHz、CDCl3):2.48(s、3H)、4.06(s、6H)、5.30(s、2H)、5.42(s、2H)、6.46(d、J=5.3Hz、1H)、7.35(d、J=6.7Hz、2H)、7.43〜7.61(m、3H)、8.17(s、1H)、8.34(s、1H)、8.44(d、J=8.9Hz、1H)、8.52(d、J=5.1Hz、1H)、12.50(s、1H)。
MS(ESI陽イオン)m/z:483(MH+)。C27H19FN4O4の精密質量計算値:482。1H NMR(300MHz、CDCl3):3.97(s、3H)、5.30(s、1H)、6.41(d、J=4.1Hz、1H)、7.19〜7.28(m、3H)、7.58(s、3H)、7.96(d、J=11.8Hz、1H)、8.24(d、J=2.9Hz、2H)、8.28(s、1H)、8.42(d、J=3.9Hz、1H)、8.60(d、J=5.0Hz、1H)、11.89(s、1H)。
MS(ESI陽イオン)m/z:543(MH+)。C29H23ClN4O5の精密質量計算値:542。1H NMR(400MHz、CDCl3)12.24(s、1H)、8.68(d、J=9.28Hz、1H)、8.53(d、J=5.37Hz、1H)、8.32(s、1H)、7.73〜7.40(m、7H)、7.30(s、1H)、7.17(d、J=7.81、1H)、6.57(d、J=4.40Hz、1H)、4.07(s、3H)、4.05(s、3H)、2.54(s、3H)。
2−(エトキシメチレン)マロン酸ジエチル(0.60g、3mmol)、5−メチルピリジン−2−アミン(0.20g、2mmol)、DBU(0.1mL、0.9mmol)のアセトニトリル(2g、49mmol)中混合物をマイクロ波(CEM)下に150℃で(150W)、20分間加熱した。取得物を塩化メチレンおよび水で希釈し、有機層を硫酸ナトリウムで脱水した。有機溶液を濃縮し、残留物を塩化メチレンおよびジエチルエーテル中で結晶化させて、標題化合物を淡黄色固体として得た(0.25g、58%):MS(ESI陽イオン)m/z:233(MH+)。C12H12N2O3の精密質量計算値:232。
7−メチル−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−カルボン酸エチル(0.11g、0.47mmol)のエタノール懸濁液に、1N NaOH溶液(3mL、3mmol)を室温で加えた。反応混合物を室温で16時間攪拌した。得られた液を濃縮し、残留物を水で希釈した。その水溶液をジエチルエーテルで洗浄し、2N HCl溶液で酸性とし、塩化メチレンで抽出した。有機溶液を硫酸マグネシウムで脱水し、濃縮して、黄色固体を得た(0.090g、93%):MS(ESI陽イオン)m/z:205(MH+)。C10H8N2O3の精密質量計算値:204。3−フルオロ−4−(7−メトキシキノリン−4−イルオキシ)ベンゼンアミン(0.08g、0.3mmol)、7−メチル−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−カルボン酸(0.08g、0.4mmol)、HATU(0.4g、0.8mmol)の塩化メチレン中混合物を16時間攪拌した。次に、混合物を塩化メチレンおよびNaHCO3水溶液で希釈した。有機層を分離し、Na2SO4で脱水し、濃縮した。残留物をISCO(0%から5%MeOH/EtOAc)によって精製して、標題化合物を黄色固体として得た(0.032g、24%)。MS(ESI陽イオン)m/z:471(MH+)、C26H19FN4O4の精密質量計算値:470;1H NMR(400MHz、CDCl3):11.4(s、1H)、9.4(s、1H)、9.1(s、1H)、8.6(d、J=6Hz、1H)、8.3(d、J=9Hz、1H)、8.0(dd、J=3、12Hz、1H)、7.9(m、2H)、7.5(m、1H)、7.4(d、J=3Hz、1H)、7.0〜7.3(m、2H)、6.4(d、J=3Hz、1H)、3.98(s、3H)、2.57(s、3H)。
250mLフラスコに、2−アニリノエタノール(9.17mL、73.2mmol)、脱水EtOH9mLを入れ、オーバーヘッド攪拌機、較正済みpHプローブを取り付け、水27mLを入れた。滴下漏斗に10N水酸化ナトリウム溶液(45.4mL、454mmol)を入れた。溶液を加熱して41℃とし、シリンジポンプでクロロアセチルクロライド(17.5mL、220mmol)を1時間かけて加えた。その攪拌溶液に、水酸化ナトリウム溶液を同時に加えて、pHが12〜12.5に維持されるようにした。添加完了後、溶液を冷却して0℃とし、1時間攪拌した。固体を回収し、水で洗浄した(冷水60mLで2回)。固体を50℃で0.2っmHgにて36時間乾燥させて、4−フェニルモルホリン−3−オンを得た(8.10g、収率62.5%)。1H NMR(400MHz、クロロホルム−d)3.75〜3.80(m、2H)4.02〜4.06(m、2H)4.35(s、2H)7.27〜7.36(m、3H)7.39〜7.46(m、2H)。13C NMR(101MHz、クロロホルム−d)49.69(s、1C)64.14(s、1C)68.57(s、1C)125.48(s、2C)127.15(s、1C)129.30(s、2C)141.31(s、1C)166.59(s、1C)。
乾燥100mLシュレンク型フラスコに窒素/真空ラインを取り付け、2−ブロモ−1,3,5−トリ−tert−ブチルベンゼン(0.521g、1.601mmol)、脱水THF20mLおよび攪拌バーを入れた。溶液を冷却して−78℃とし、2.5Mブチルリチウム(0.582mL、1.456mmol)で処理した。反応液を15分間攪拌し、脱水THF2mLに溶かした4−フェニルモルホリン−3−オン(0.258g、1.456mmol)を5分間かけて加えた。反応液を−78℃で2時間攪拌した。シュレンク型フラスコの横腕部分に、ドライアイス約1gを入れた。系を密閉し、ドライアイスを溶液中に昇華させた。30分後、窒素針をフラスコに取り付け、固体が溶液中に認められた。冷却浴を外したところ、それによって固体の発泡が生じた(恐らくドライアイス)。溶液を終夜で昇温させてRTとした。溶液を水40mLで希釈し、塩化メチレンで抽出した(10mLで2回)。水層を減圧下に濃縮し、60℃および0.15mmHgで乾燥させて、3−オキソ−4−フェニルモルホリン−2−カルボン酸リチウムを得た(0.200g、収率60.5%)。1H NMR(400MHz、D2O)3.72(t、J=5.23Hz、2H)、3.99(dt、J=12.10、5.29Hz、1H)、4.08(dt、J=12.15、5.22Hz、1H)、4.61(s、1H)、7.24〜7.28(m、2H)、7.32(tt、1H)、7.38〜7.44(m、2H)。
乾燥させた10mLシュレンク型フラスコに、攪拌バー、3−オキソ−4−フェニルモルホリン−2−カルボン酸リチウム(0.096g、0.42mmol)、トリエチルアンモニウム塩酸塩(0.058g、0.42mmol)、3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−b]ピリジン−3−オール(0.072g、0.53mmol)を入れ、排気した。フラスコに窒素を再度充填し、脱水THF2mLおよび脱水NMP1mLで処理した。その攪拌溶液に、Si−DCC(0.55g、0.53mmol)を加え、次に3−フルオロ−4−(7−メトキシキノリン−4−イルオキシ)ベンゼンアミン(0.100g、0.35mmol)を加えた。反応液を室温で3日間攪拌し、次に60℃で24時間攪拌した。得られたスラリーを0.22μmフリットで濾過し、THFを除去した。粗取得物をHPLC(ウォーターズ・スフェリソルブ(Spherisorb)S5カラム(PNPSS830195、20×250mm、孔径60Å、粒径5μm))によって精製して、標題化合物を得た(0.026g、収率15.2%)1H NMR(400MHz、クロロホルム−d)3.74(ddd、J=12.32、3.72、3.52Hz、1H)、3.95〜4.03(m、4H)、4.23(dt、J=12.42、3.91Hz、1H)、4.27〜4.38(m、1H)、5.06(s、1H)、6.37(dd、J=5.23、1.12Hz、1H)、7.20(t、J=8.56Hz、1H)、7.24(dd、J=9.15、2.49Hz、1H)、7.27(ddd、J=8.83、2.47、1.12Hz、1H)、7.32〜7.41(m、3H)、7.43(d、J=2.45Hz、1H)、7.46〜7.51(m、2H)、7.81(dd、J=12.03、2.35Hz、1H)、8.26(d、J=9.19Hz、1H)、8.59(d、J=5.18Hz、1H)、9.66(brs、1H)。MS(ESI陽イオン)m/z=488、C27H22FN3O5の計算値:487。
3−オキソ−2−フェニル−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチル(1000mg、5.0mmol)の塩化メチレン(10mL)溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸メチル(1200mg、7.3mmol)を加えた。得られた赤色溶液を室温で攪拌した。14時間後、混合物を塩化メチレンとNaHCO3(飽和)との間で分配した。水相を塩化メチレンで抽出した(2回)。合わせた有機層をNa2SO4で脱水し、濃縮し、シリカで精製した。生成物をEtOAc−ヘキサン−CHCl3で磨砕して、純粋な生成物を結晶として得た(260mg、21%)。C12H12N2O3の計算値:232.08;MS(ESI陽イオン)m/z:233(MH+)。1H NMR(400MHz、クロロホルム−d):1.36(t、J=7.04Hz、3H)、3.39(s、3H)、4.32(q、J=7.17Hz、2H)、7.32(d、J=7.43Hz、2H)、7.42(t、J=7.34Hz、1H)、7.50(t、J=7.73Hz、2H)、7.99(s、1H)。
1−メチル−3−オキソ−2−フェニル−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチル(260mg、1056μmol)のMeOH溶液を、NaOH(1000μL、5000μmol)のH2O(3mL)溶液で処理した。混合物を加熱して60℃として30分間経過させ、冷却して室温とした。次に、混合物をHCl水溶液(5N、1.1mL)で中和し、濃縮して乾固させた。残留物をトルエンによる共沸蒸留(5mLで3回)によってさらに脱水した。得られたカルボン酸を5−(7−メトキシキノリン−4−イルオキシ)ピリジン−2−アミン(282mg、1054μmol)、Et3N(500μL、3587μmol)およびHATU(401mg、1054μmol)とDMF(4mL)−塩化メチレン(5mL)中で混合し、それを60℃で2時間攪拌した。冷却して室温として、混合物を10%MeOHを含むEtOAc(30mL)で希釈し、H2Oで洗浄した。有機層をNa2SO4で脱水し、濃縮し、シリカで溶離した(1%から10%2N NH3−MeOH/CHCl3)。生成物を分取HPLCでさらに精製して、白色粉末を得た(100mg、20%)。C26H21N5O4の計算値:467.16;MS(ESI陽イオン)m/z:468(MH+)。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)3.49(s、3H)3.95(s、3H)6.55(d、J5.1、1H)7.30(dd、J2.0、9.0、1H)7.42(s、1H)7.59(s、17H)7.50〜7.60(m、5H)、7.84(dd、J2.8、9.2、1H)、8.22(d、J9.2、1H)、8.34〜8.38(m、2H)8.62(d、J5.3、1H)8.69(s、1H)10.86(s、1H)。
250mLフラスコに、2−アニリノエタノール(9.17mL、73.2mmol)、脱水EtOH9mLを入れ、オーバーヘッド攪拌機、較正済みpHプローブを取り付け、水27mLを入れた。滴下漏斗に10N水酸化ナトリウム溶液(45.4mL、454mmol)を入れた。溶液を加熱して41℃とし、シリンジポンプでクロロアセチルクロライド(17.5mL、220mmol)を1時間かけて加えた。その攪拌溶液に、水酸化ナトリウム溶液を同時に加えて、pHが12〜12.5に維持されるようにした。添加完了後、溶液を冷却して0℃とし、1時間攪拌した。固体を回収し、水で洗浄した(冷水60mLで2回)。固体を50℃で0.2っmHgにて36時間乾燥させて、4−フェニルモルホリン−3−オンを得た(8.10g、収率62.5%)。1H NMR(400MHz、クロロホルム−d)3.75〜3.80(m、2H)4.02〜4.06(m、2H)4.35(s、2H)7.27〜7.36(m、3H)7.39〜7.46(m、2H)。13C NMR(101MHz、クロロホルム−d)49.69(s、1C)64.14(s、1C)68.57(s、1C)125.48(s、2C)127.15(s、1C)129.30(s、2C)141.31(s、1C)166.59(s、1C)。
乾燥100mLシュレンク型フラスコに窒素/真空ラインを取り付け、2−ブロモ−1,3,5−トリ−tert−ブチルベンゼン(0.521g、1.601mmol)、脱水THF20mLおよび攪拌バーを入れた。溶液を冷却して−78℃とし、2.5Mブチルリチウム(0.582mL、1.456mmol)で処理した。反応液を15分間攪拌し、脱水THF2mLに溶かした4−フェニルモルホリン−3−オン(0.258g、1.456mmol)を5分間かけて加えた。反応液を−78℃で2時間攪拌した。シュレンク型フラスコの横腕部分に、ドライアイス約1gを入れた。系を密閉し、ドライアイスを溶液中に昇華させた。30分後、窒素針をフラスコに取り付け、固体が溶液中に認められた。冷却浴を外したところ、それによって固体の発泡が生じた(恐らくドライアイス)。溶液を終夜で昇温させてRTとした。溶液を水40mLで希釈し、塩化メチレンで抽出した(10mLで2回)。水層を減圧下に濃縮し、60℃および0.15mmHgで乾燥させて、3−オキソ−4−フェニルモルホリン−2−カルボン酸リチウムを得た(0.200g、収率60.5%)。1H NMR(400MHz、D2O)3.72(t、J=5.23Hz、2H)、3.99(dt、J=12.10、5.29Hz、1H)、4.08(dt、J=12.15、5.22Hz、1H)、4.61(s、1H)、7.24〜7.28(m、2H)、7.32(tt、1H)、7.38〜7.44(m、2H)。
乾燥させた10mLシュレンク型フラスコに、攪拌バー、3−オキソ−4−フェニルモルホリン−2−カルボン酸リチウム(0.096g、0.42mmol)、トリエチルアンモニウム塩酸塩(0.058g、0.42mmol)、3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−b]ピリジン−3−オール(0.072g、0.53mmol)を入れ、排気した。フラスコに窒素を再度充填し、脱水THF2mLおよび脱水NMP1mLで処理した。その攪拌溶液に、Si−DCC(0.55g、0.53mmol)を加え、次に3−フルオロ−4−(7−メトキシキノリン−4−イルオキシ)ベンゼンアミン(0.100g、0.35mmol)を加えた。反応液を室温で3日間攪拌し、次に60℃で24時間攪拌した。得られたスラリーを0.22μmフリットで濾過し、THFを除去した。粗取得物をHPLC(ウォーターズ・スフェリソルブ(Spherisorb)S5カラム(PNPSS830195、20×250mm、孔径60Å、粒径5μm))によって精製して、標題化合物を得た(0.026g、収率15.2%)1H NMR(400MHz、クロロホルム−d)3.74(ddd、J=12.32、3.72、3.52Hz、1H)、3.95〜4.03(m、4H)、4.23(dt、J=12.42、3.91Hz、1H)、4.27〜4.38(m、1H)、5.06(s、1H)、6.37(dd、J=5.23、1.12Hz、1H)、7.20(t、J=8.56Hz、1H)、7.24(dd、J=9.15、2.49Hz、1H)、7.27(ddd、J=8.83、2.47、1.12Hz、1H)、7.32〜7.41(m、3H)、7.43(d、J=2.45Hz、1H)、7.46〜7.51(m、2H)、7.81(dd、J=12.03、2.35Hz、1H)、8.26(d、J=9.19Hz、1H)、8.59(d、J=5.18Hz、1H)、9.66(brs、1H)。MS(ESI陽イオン)m/z=488、C27H22FN3O5の計算値:487。
HGF関連活性の阻害薬としての本発明の化合物の効力は、次のように示される。
c−Metキナーゼドメインのクローニング、発現および精製
c−Metの残基1058〜1365(c−Metキナーゼドメイン)を含むPCR産物を、順プライマー5′−ATTGACGGATCCATGCTAAATCCAGAGCTGGTCCAGGCA−3′(配列番号1)および逆プライマー5′−ACAACAGAATTCAATACGGAGCGACACATTTTACGTT−3′(配列番号2)を用いて、ヒト肝臓クイッククローン(Human Liver QuickClone;商標名)cDNA(インビトロゲン(Invitrogen))から発生させる。標準的な分子生物学的技術を用いて、そのPCR産物を、修飾pFastBac1発現ベクター(多重クローニング部位のすぐ上流に日本住血吸虫グルタチオンS−トランスフェラーゼの遺伝子を有する)にクローニングする。GST−c−Metキナーゼドメイン融合(GST−Met)遺伝子を、BacToBac(商標名)系(インビトロゲン)を用いて全長バキュロウィルスDNAに転置する。High5細胞を、27℃で72時間にわたり、組換えバキュロウィルスで感染させる。感染細胞を遠心によって回収し、ペレットを−80℃で保存する。そのペレットを緩衝液A(50mM HEPES、pH8.0、0.25M NaCl、10mM 2−メルカプトエタノール、10%(重量/体積)グリセリン、0.5%(体積/体積)プロテアーゼ阻害薬カクテル(シグマ(Sigma)P8340)中に再懸濁させ、4℃で攪拌して均質とし、約68.9MPa(10000psi)での微細流動化(マイクロフルイディクス(Microfluidics))によって細胞を破壊する。得られた溶解物を4℃にて50000×gで90分間遠心し、上清をバッチ法によってグルタチオンセファロース(商標名)4B(アマシャム)10 mLに吸着させる。スラリーを4℃で終夜緩やかに揺り動かす。遠心によってグルタチオン樹脂を回収し、バッチ法によって緩衝液A40mLで3回洗浄する。樹脂を緩衝液B(0.1M NaClに調節した緩衝液A、相対的に弱いプロテアーゼ阻害薬)で3回洗浄する。タンパク質を、25mM還元グルタチオンを含む緩衝液Bで溶離する。溶出分画をSDS−PAGEによって分析し、濃縮して<10mLとする(約10mg/mL総タンパク質)。その濃縮タンパク質を緩衝液C(25mM Tris、pH7.5、0.1M NaCl、10mM 2−メルカプトエタノール、10%グリセリン)でのスーパーデックス(Superdex;商標名)200(アマシャム)サイズ排除クロマトグラフィーによって分離する。分画をSDS−PAGEによって分析し、適切な分画を蓄積し、濃縮して約1mg/mLとする。タンパク質を小分けし、−80℃で保存する。
バキュロ細胞を5倍(体積/重量)の溶解緩衝液(50mM HEPES、pH8.0、0.25M NaCl、5mMメルカプトエタノール、10%グリセリン+完全プロテアーゼ阻害薬(ロッシュ(#10019600)、1錠剤/50mL緩衝液)で破壊する。 溶解細胞懸濁液を、ベックマン(Beckman)超遠心Ti45ローターで100000×g(29300rpm)にて1時間遠心する。上清を、アマシャム・バイオサイエンシーズ(Amersham Biosciences)からのグルタチオンセファロース4B(#27−4574− 01)10mLとともにインキュベートする。インキュベーションは、冷室(約8℃)中にて終夜行う。樹脂および上清を、適切な大きさの使い捨てカラムに投入し、上清からの 流れを回収する。樹脂を10カラム容量(100mL)の溶解緩衝液で洗浄する。GST−cMETを溶解緩衝液中の10mMグルタチオン(シグマ#G−4251)45mLで溶離する。溶出液を15mLずつの分画で回収する。溶出分画の小分け試料について、SDSPAGE(12%Trisグリシンゲル、インビトロゲン、#EC6005BOX)を行う。ゲルを0.25%クマシーブルー染色で染色する。GST−cMETを含む分画を、ビバスピン(Vivaspin)20mL濃縮装置(#VS2002;1000MWカットオフ)で濃縮して、2.0mL未満の最終容量とする。その濃縮GST−cMET溶液を、25mM Tris、pH7.5、100mM NaCl、10mMメルカプトエタノール、10%グリセリンで平衡としたスーパーデックス7516/60 カラム(アマシャム・バイオサイエンシーズ#17−1068−01)に加える。上記緩衝液の定組成溶離で、溶出液を1.0mLずつの分画で回収することで、GST−cMETの溶離を行う。強いOD280読み取りを含む分画を、12%Trisグリシンゲルで流す。GST−cMETを含むピーク試験管を集め、ブランク緩衝液として上記で挙げたカラム緩衝液を用いてOD280を読む。
50mM Tris−HCl(pH7.5)、100mM NaCl、0.1%BSA、0.05%Tween20、5mM EDTAを含む。
0.1nM最終Eu−PT66
11nM最終SA−APC
の最終濃度に到達させる。
1.キナーゼ緩衝液でGST−cMet(P)酵素を下記のように希釈する。
バイオメック(Biomek)FXを用いて、to transfer 8nM GST−cMet(P)酵素10μL、キナーゼ反応緩衝液48.4μL、化合物(DMSO溶液)1.6μL(開始濃度10mM、1mMおよび0.1mMのものを、1:3連続希釈して、10の試験点とする)を、96ウェルのコスター透明プレート[コスター#3365]に移し、数回混合する。次に、プレートを室温で30分間インキュベートする。
KMATP*:6μM
[ATP]:4μM
KMガストリン/p(EY):3.8μM
[ガストリン]:1μM
[酵素]:1nM。
ヒトPC3およびマウスCT26細胞がATCCから入手可能である。細胞を、RPMI 1640、ペニシリン/ストレプトマイシン/グルタミン(1倍)および5%FBSを含む増殖培地で培養した。96ウェルプレートでウェル当たり2×104個の細胞を培地中で平板培養し、37℃で終夜インキュベートした。37℃で16時間にわたり、増殖培地を基本培地(DMEM低グルコース+0.1BSA、120μL/ウェル)に交換することで、細胞を血清飢餓状態とした。化合物(1mMおよび0.2mMのいずれか)の100%DMSO溶液を、カラム1〜11(カラム6および12には化合物を加えていない)からDMSOで1:3希釈しながら、96ウェルプレートで連続希釈(1:3)して3333倍とした。96ウェルプレートで、化合物サンプル(2.4μL/ウェル)を基本培地(240μL)で希釈した。細胞を基本培地(GIBCO、DMEM11885−076)で1回洗浄し、化合物溶液を加えた(100μL)。細胞を37℃で1時間インキュベートした。CHO−HGF(7.5μL)の溶液(2mg/mL)を基本培地30mLで希釈して、最終濃度500ng/mLを得た。このHGF含有培地(120μL)を96ウェルプレートに移し入れた。化合物(1.2μL)をHGF含有培地に加え、十分に混合した。培地/HGF/化合物(100 μL)の混合物を、細胞に加え(最終HGF濃度−250ng/mL)、37℃で10分間インキュべートした。1%TritonX−100、50mM Tris pH8.0、100mM NaCl、プロテアーゼ阻害薬(シグマ、#P−8340)200μL、ロッシュ・プロテアーゼ阻害薬(コンプリート(Complete)、#1−697−498)2錠、ホスファターゼ阻害薬II(シグマ、#P−5726)200μLおよびバナジウム酸ナトリウム溶液(PBS 900μL、300mM NaVO3100μL、H2O2(30%原液)6μLを含有し、室温で15分間攪拌)(90μL)を含有する細胞溶解緩衝液(20mL)を調製した。細胞を氷冷1倍PBS(GIBCO、#14190−136)で1回洗浄し、溶解緩衝液(60μL)を加え、細胞を氷上で20分間インキュベートした。
ヒト臍帯静脈内皮細胞を、ドナー群から採取した冷凍保存細胞として購入した(Clonetics, Inc)。第1代でその細胞を解凍し、第2代または第3代までEBM−2完全培地で増殖させる。細胞をトリプシン処理し、DMEM+10%FBS+抗生物質で洗浄し、1000rpmで10分間遠心する。細胞の遠心に先だって、細胞カウント用に少量を回収する。遠心後、培地を廃棄し、細胞を適切な容量のDMEM+10%FBS+抗生物質に再懸濁して、細胞3×105個/mLの濃度とする。別の細胞カウントを行って、細胞濃度を確認する。細胞をDMEM+10%FBS+抗生物質で3×104個/mLに希釈し、細胞100μLを96ウェルプレートに加える。細胞を37℃で22時間インキュベートする。
生存時の側面:体重約250gの雌スプレーグ・ドーリーラットを5つの投与群のいずれかに無作為に割り付けた。媒体または化合物の前投与剤を施術の24時間前に投与し、さらに7日間にわたって1日1回続けた。施術当日、ラットにはイソフルオラン(Isofluorane)ガス室(2.5リットル/分の酸素+5%イソフルオラン供給)で一時的に麻酔を施した。オルトスコープ(othoscope)をマウスの口内に入れて、声帯が見えるようにした。先端を丸めた針金を、声帯間に進入させ、気管内テフロン管(Small Parts Inc. TFE-standard Wall R-SWTT-18)設置のためのガイドとして用いた。容量制御式換気装置(Harvard Apparatus, Inc.;683型)を気管内管に接続して、酸素および3%イソフルオランの混合物を送った。深い麻酔が施された時点で、ひげを短く切り、眼球領域および眼球をベタジン(Betadine)石鹸で優しく洗浄し、無菌生理食塩水で洗浄した。角膜を塩酸プロパラカイン眼科局所麻酔液(0.5%)(Bausch and Lomb Pharmaceuticals, Tampa FL)1〜2滴で洗浄した。ラットを解剖顕微鏡下に配置し、角膜表面を焦点に入れた。ダイヤモンド刃ナイフを用いて、角膜の正中線で垂直の切開を行った。精密鋏を用いることでポケットを形成して、基質の結合組織層を分離することで、眼球輪部方向に向かうトンネルを形成した。ポケットと輪部の軸間の距離は、約1.5mmであった。ポケットを形成した後、浸漬したニトロセルロース円板フィルター(Gelman Sciences, Ann Arbor MI)をポケットの舌部下に挿入した。この手術は、両眼について実施した。rHu−bFGF浸漬円板を右眼に、rHu−VEGF浸漬円板を左眼に入れた。媒体浸漬円板を両眼に入れた。円板は、輪部管から所望の距離の所に押し込んだ。眼科抗生物質軟膏を眼球に塗布して、乾燥および感染を防止した。7日後、ラットをCO2窒息によって屠殺し、眼球を摘出した。眼球の網膜半球を開けて固定を容易にし、眼球をホルマリンに終夜入れた。
0.1%BSAのPBS媒体溶液:無菌1倍リン酸緩衝生理食塩水25.0mLにBSA0.025gを加え、十分に溶解するまで緩やかに振盪し、0.2μMで濾過した。個々のサンプル1.0mLを25個の単回使用バイアルに小分けして入れ、用時まで−20℃で保存した。rHu−bFGF円板の場合、この0.1%BS溶液のバイアルを室温で解凍させた。解凍したら、DTTの100mM原液10μLを1mL BSAバイアルに加えて、最終濃度1mMのDTT/0.1%BSA溶液を得た。
円板埋込手術の前に、上記の0.1%BSA媒体23.8μLを10μgrHu−VEGF凍結乾燥バイアルに加えて、最終濃度10μMとした。
R&DrHu−bFGF:上記の適切な媒体139μLを25mgバイアル凍結乾燥バイアルに加えた。[180ng/μL]原液バイアル13.3μLおよび媒体26.6μLを加えて、最終濃度3.75μM濃度を得た。
20ゲージ針の先端を四角に切り、紙ヤスリで傾斜を付けてパンチを形成した。その先端を用いて、ニトロセルロース濾紙から直径約0.5mmの円板を切り取った(Gelman Sciences)。作製した円板を、0.1%BSAのPBS媒体溶液、10μM rHu−VEGF(R & D Systems, Minneapolis, MN)または3.75μM rHu−bFGF(R & D Systems, Minneapolis, MN)のいずれかの溶液が入ったエッペンドルフ微量遠心管に入れ、使用前に45〜60分間浸漬した。各ニトロセルロースフィルター円板は、溶媒約0.1μLを吸収する。
A431細胞(ATCC)を培養で増殖させ、回収し、5〜8週齢雌ヌードマウス(CD1nu/nu、Charles River Labs)(n=5〜15)に皮下注射する。次に化合物を強制経口投与することで(10〜200mpk/投与)、第0日のいずれかの時点から開始して腫瘍細胞負荷後第29日まで、実験期間中において1日1回または2回で続ける。腫瘍成長の進行を、3次元キャリパ測定によって追跡し、時間の関数として記録する。反復測定値分散分析(RMANOVA)と、次に多重比較のためのシェフェのpost hoc検定によって、初期統計解析を行う。媒体のみ(Ora-Plus、pH2.0)を陰性対照とする。本発明の化合物は、150mpk未満の用量で活性である。
ヒト神経膠腫腫瘍細胞(U87MG細胞、ATCC)を培養で増殖させ、回収し、5〜8週齢の雌ヌードマウス(CD1nu/nu、チャールズ・リバー・ラブス(Charles River Labs))に皮下注射する(n=10)。次に強制経口投与またはIPによる化合物投与(10〜100mpk/用量)を、腫瘍細胞負荷後第0日〜第29日のいずれかの時点で開始し、実験期間を通じて1日1回または2回続ける。腫瘍増殖の進行を、3次元カリパス測定によって追跡し、時間の関数として記録する。反復測定分散分析(RMANOVA)と、それに続く多重比較に関するシェフェ事後検定によって、初期統計解析を行う。媒体単独(カプチゾル(captisol)など)を陰性対照とする。本発明の化合物は、150mpkで活性である。
本発明には、1以上の無毒性で製薬上許容される担体および/または希釈剤および/または補助剤(本明細書では、総称して「担体」材料と称する)、そして所望に応じて他の有効成分とともに式I〜IIの活性化合物を含む医薬組成物類も含まれる。本発明の活性化合物は、いずれか好適な経路によって、好ましくはそのような経路に適合させた医薬組成物の形態で、所期の処置に有効な用量で投与することができる。本発明の化合物および組成物は例えば、経口投与、粘膜投与、局所投与、直腸投与、肺投与(吸入噴霧などによって)または血管内投与、静脈投与、腹腔内投与、皮下投与、筋肉投与、胸骨内投与および注入法などの非経口投与によって、従来の製薬上許容される担体、補助剤および媒体を含む単位製剤で投与することができる。
Claims (10)
- 下記式Iの化合物、または該化合物のエナンチオマー、ジアステレオマー、もしくは塩。
Rは、
Zは、NまたはCR7から選択され;
Z1は、NまたはCR7から選択され;
Wは、置換もしくは未置換フェニルであり;
Xは、Oであり;
Yは、−NRaC(=O)−(CR3R4)p−であり;
Raは、H、アルキル、複素環、アリール、アリールアルキル、複素環アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルケニルおよびアルキニルから選択され;Raは置換されていても良く;
R1は、
Rbが各場合で独立に、H、置換されていても良いアリールアルキル、置換されていても良いC1−6−アルキル、および置換されていても良いC6−10アリールから選択され;
Rcが、H、メチル、イソプロピル、およびtert−ブチルから選択される1以上の置換基であり;
R3およびR4はそれぞれ独立に、H、アルキル、アリール、および複素環から選択され;
R7は、H、ハロ、およびアルキルから選択され;
R8*は、各場合で独立に−NRaC(=O)−R5から選択される1以上の置換基であり、;
R5は各場合で独立に、H、アルキル、複素環アルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、および複素環から選択され;
pは、0、1、2または3であり;
いずれかのR、R1、R3、R4、R5、R7、R8*およびRaの各アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、複素環およびアルコキシ部分は、各場合で独立にハロ、オキソ、(C1〜C6)アルキルアミノ、−NH−N=NH、(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルキニル、(C3〜C6)シクロアルキル、(C1〜C6)ハロアルキル、ジ(C1〜C6)アルキルアミノ、(C1〜C6)アルキルアミノ−(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)ヒドロキシアルキルアミノ、(C1〜C6)アルキルアミノ−(C1〜C6)アルキルアミノ、フェニル、複素環、およびヘテロアリールから選択される1以上の基で独立に置換されていても良い。] - Yが−NHC(=O)−である請求項1に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
- Rbが、H、メチル、エチル、イソプロピル、ブチル、sec−ブチル、イソブチル、および置換されていても良いフェニルから選択され;
Rcが、H、メチル、イソプロピル、およびtert−ブチルから選択される、請求項1に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。 - N−(3−フルオロ−4−(6−(ピロリジン−1−カルボキサミド)ピリミジン−4−イルオキシ)フェニル)−1−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−5−メチル−3−オキソ−2−フェニル−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;
N−(3−フルオロ−4−(6−(ピロリジン−1−カルボキサミド)ピリミジン−4−イルオキシ)フェニル)−5−メチル−3−オキソ−2−フェニル−1−プロピル−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;
N−(6−(4−(1,5−ジメチル−3−オキソ−2−フェニル−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド)−2−フルオロフェノキシ)ピリミジン−4−イル)モルホリン−4−カルボキサミド;
N−(6−(2−フルオロ−4−(5−メチル−3−オキソ−2−フェニル−1−プロピル−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド)フェノキシ)ピリミジン−4−イル)モルホリン−4−カルボキサミド;
N−(6−(2−フルオロ−4−(5−メチル−3−オキソ−2−フェニル−1−プロピル−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド)フェノキシ)ピリミジン−4−イル)ピペリジン−1−カルボキサミド;
N−(6−(2−フルオロ−4−(5−メチル−3−オキソ−2−フェニル−1−プロピル−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド)フェノキシ)ピリミジン−4−イル)−4−メチルピペラジン−1−カルボキサミド;
N−(3−フルオロ−4−(2−(ピロリジン−1−カルボキサミド)ピリジン−4−イルオキシ)フェニル)−1,5−ジメチル−3−オキソ−2−フェニル−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;
N−(4−(4−(1,5−ジメチル−3−オキソ−2−フェニル−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド)−2−フルオロフェノキシ)ピリジン−2−イル)ピペリジン−1−カルボキサミド;
(R)−N−(4−(2−(3−(ジメチルアミノ)ピロリジン−1−カルボキサミド)ピリジン−4−イルオキシ)−3−フルオロフェニル)−1,5−ジメチル−3−オキソ−2−フェニル−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;
N−(3−フルオロ−4−(2−(ピロリジン−1−カルボキサミド)ピリジン−4−イルオキシ)フェニル)−1−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−5−メチル−3−オキソ−2−フェニル−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;
N−(3−フルオロ−4−(2−(ピロリジン−1−カルボキサミド)ピリジン−4−イルオキシ)フェニル)−5−メチル−3−オキソ−2−フェニル−1−プロピル−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;
N−(4−(4−(1,5−ジメチル−3−オキソ−2−フェニル−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド)−2−フルオロフェノキシ)ピリジン−2−イル)モルホリン−4−カルボキサミド;
N−(4−(2−フルオロ−4−(1−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−5−メチル−3−オキソ−2−フェニル−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド)フェノキシ)ピリジン−2−イル)ピペリジン−1−カルボキサミド;
N−(3−フルオロ−4−(2−(ピロリジン−1−カルボキサミド)ピリジン−4−イルオキシ)フェニル)−3−オキソ−2−フェニル−2,3−ジヒドロピリダジン−4−カルボキサミド;
から選択される化合物または該化合物の製薬上許容される塩。 - 製薬上許容される担体および請求項1〜4のいずれか1項に記載の化合物を含む医薬組成物。
- 有効量の請求項1〜4のいずれか1項に記載の化合物を含む、被験者における癌を治療するための医薬組成物。
- 抗生物質型薬剤、アルキル化剤、代謝拮抗剤、ホルモン剤、免疫薬、インターフェロン型薬剤および各種の薬剤から選択される化合物をさらに含む、請求項6に記載の医薬組成物。
- 有効量の請求項1〜4のいずれか1項に記載の化合物を含む、被験者における腫瘍の大きさを低減するための医薬組成物。
- 有効量の請求項1〜4のいずれか1項に記載の化合物を含む、被験者におけるHGF介在障害を治療するための医薬組成物。
- 有効量の請求項1〜4のいずれか1項に記載の化合物を含む、被験者における腫瘍の転移を低減するための医薬組成物。
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