PL206627B1 - Pochodna chinazoliny, jej zastosowanie i kompozycja farmaceutyczna - Google Patents
Pochodna chinazoliny, jej zastosowanie i kompozycja farmaceutycznaInfo
- Publication number
- PL206627B1 PL206627B1 PL388667A PL38866700A PL206627B1 PL 206627 B1 PL206627 B1 PL 206627B1 PL 388667 A PL388667 A PL 388667A PL 38866700 A PL38866700 A PL 38866700A PL 206627 B1 PL206627 B1 PL 206627B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- added
- mixture
- chloroform
- solution
- chloro
- Prior art date
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 11
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical class N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 title description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 101
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 13
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 23
- 150000003246 quinazolines Chemical class 0.000 claims description 18
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 12
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 12
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 10
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 10
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 claims description 8
- 206010012689 Diabetic retinopathy Diseases 0.000 claims description 8
- 208000007766 Kaposi sarcoma Diseases 0.000 claims description 8
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 claims description 8
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 claims description 7
- VPBYZLCHOKSGRX-UHFFFAOYSA-N 1-[2-chloro-4-(6,7-dimethoxyquinazolin-4-yl)oxyphenyl]-3-propylurea Chemical compound C1=C(Cl)C(NC(=O)NCCC)=CC=C1OC1=NC=NC2=CC(OC)=C(OC)C=C12 VPBYZLCHOKSGRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- LKXHPNIZYXHABS-UHFFFAOYSA-N 1-[2-chloro-4-(6,7-dimethoxyquinazolin-4-yl)oxyphenyl]-3-ethylurea Chemical compound C1=C(Cl)C(NC(=O)NCC)=CC=C1OC1=NC=NC2=CC(OC)=C(OC)C=C12 LKXHPNIZYXHABS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- WRXLQYJWHSCKJB-UHFFFAOYSA-N 1-[2-chloro-4-(6,7-dimethoxyquinazolin-4-yl)oxyphenyl]-3-pentylurea Chemical compound C1=C(Cl)C(NC(=O)NCCCCC)=CC=C1OC1=NC=NC2=CC(OC)=C(OC)C=C12 WRXLQYJWHSCKJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- VLQAYFDIEDALBH-UHFFFAOYSA-N 1-[2-chloro-4-(6,7-dimethoxyquinazolin-4-yl)oxyphenyl]-3-prop-2-ynylurea Chemical compound C=12C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=NC=1OC1=CC=C(NC(=O)NCC#C)C(Cl)=C1 VLQAYFDIEDALBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- BAYOIRAJLBUJQP-UHFFFAOYSA-N 1-butan-2-yl-3-[2-chloro-4-(6,7-dimethoxyquinazolin-4-yl)oxyphenyl]urea Chemical compound C1=C(Cl)C(NC(=O)NC(C)CC)=CC=C1OC1=NC=NC2=CC(OC)=C(OC)C=C12 BAYOIRAJLBUJQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ILPMYRZIBPBQIK-UHFFFAOYSA-N 1-butyl-3-[2-chloro-4-(6,7-dimethoxyquinazolin-4-yl)oxyphenyl]urea Chemical compound C1=C(Cl)C(NC(=O)NCCCC)=CC=C1OC1=NC=NC2=CC(OC)=C(OC)C=C12 ILPMYRZIBPBQIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 abstract description 6
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 abstract description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 abstract description 4
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 abstract description 4
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 abstract 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 abstract 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 abstract 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 abstract 1
- 125000005415 substituted alkoxy group Chemical group 0.000 abstract 1
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 202
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 137
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 115
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 87
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 61
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 48
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 46
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 45
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 45
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 42
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 37
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 36
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 33
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 30
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 22
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 238000011161 development Methods 0.000 description 20
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 20
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 19
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 19
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 18
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 18
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 18
- -1 alkaline earth metal salts Chemical class 0.000 description 17
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 16
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 16
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 16
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 15
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 15
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 14
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 14
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 13
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 102000043136 MAP kinase family Human genes 0.000 description 12
- 108091054455 MAP kinase family Proteins 0.000 description 12
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 12
- 239000002585 base Substances 0.000 description 12
- 238000002330 electrospray ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 12
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 108010073929 Vascular Endothelial Growth Factor A Proteins 0.000 description 11
- 102000005789 Vascular Endothelial Growth Factors Human genes 0.000 description 11
- 108010019530 Vascular Endothelial Growth Factors Proteins 0.000 description 11
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 11
- UCPYLLCMEDAXFR-UHFFFAOYSA-N triphosgene Chemical compound ClC(Cl)(Cl)OC(=O)OC(Cl)(Cl)Cl UCPYLLCMEDAXFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 10
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 10
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 10
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 9
- JWNJXRODWCORFX-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-4-(6,7-dimethoxyquinazolin-4-yl)oxyaniline Chemical compound C=12C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=NC=1OC1=CC=C(N)C(Cl)=C1 JWNJXRODWCORFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- PCSIZCXZPLZZCD-UHFFFAOYSA-N 2-quinolin-4-yloxyaniline Chemical class NC1=CC=CC=C1OC1=CC=NC2=CC=CC=C12 PCSIZCXZPLZZCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 108010053099 Vascular Endothelial Growth Factor Receptor-2 Proteins 0.000 description 8
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- RFJVQGMBFQGZPV-UHFFFAOYSA-N 4-amino-3-chlorophenol;hydrochloride Chemical compound Cl.NC1=CC=C(O)C=C1Cl RFJVQGMBFQGZPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- 210000003556 vascular endothelial cell Anatomy 0.000 description 7
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 7
- SYKLZPMKNBDEOF-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-6-methoxy-7-phenylmethoxyquinoline Chemical compound COC1=CC2=C(Cl)C=CN=C2C=C1OCC1=CC=CC=C1 SYKLZPMKNBDEOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- GVRRXASZZAKBMN-UHFFFAOYSA-N 4-chloroquinazoline Chemical class C1=CC=C2C(Cl)=NC=NC2=C1 GVRRXASZZAKBMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 6
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 6
- 239000000463 material Substances 0.000 description 6
- 238000000034 method Methods 0.000 description 6
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 6
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 6
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 6
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 6
- 238000003828 vacuum filtration Methods 0.000 description 6
- LLLHRNQLGUOJHP-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-6,7-dimethoxyquinazoline Chemical compound C1=NC(Cl)=C2C=C(OC)C(OC)=CC2=N1 LLLHRNQLGUOJHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- WRVHQEYBCDPZEU-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-6,7-dimethoxyquinoline Chemical compound C1=CC(Cl)=C2C=C(OC)C(OC)=CC2=N1 WRVHQEYBCDPZEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000005653 4-chloroquinolines Chemical class 0.000 description 5
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical class CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 5
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 5
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 5
- HNENEALJPWJWJY-UHFFFAOYSA-N 2,4-difluoro-1-isocyanatobenzene Chemical compound FC1=CC=C(N=C=O)C(F)=C1 HNENEALJPWJWJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CDAWCLOXVUBKRW-UHFFFAOYSA-N 2-aminophenol Chemical compound NC1=CC=CC=C1O CDAWCLOXVUBKRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 4
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 4
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical class O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 4
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 4
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 4
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 4
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 description 4
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 4
- WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N propylamine Chemical compound CCCN WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 4
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 4
- QMNUDYFKZYBWQX-UHFFFAOYSA-N 1H-quinazolin-4-one Chemical class C1=CC=C2C(=O)N=CNC2=C1 QMNUDYFKZYBWQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VJCISBUDNDYZQP-UHFFFAOYSA-N 4-(6-methoxy-7-phenylmethoxyquinolin-4-yl)oxy-2,5-dimethylaniline Chemical compound C1=CN=C2C=C(OCC=3C=CC=CC=3)C(OC)=CC2=C1OC1=CC(C)=C(N)C=C1C VJCISBUDNDYZQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DMSRMHGCZUXCMJ-UHFFFAOYSA-N 6,7-dimethoxy-1h-quinazolin-4-one Chemical compound C1=NC(O)=C2C=C(OC)C(OC)=CC2=N1 DMSRMHGCZUXCMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 3
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N Benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 3
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 3
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 3
- 229940027991 antiseptic and disinfectant quinoline derivative Drugs 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 3
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 3
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 239000012320 chlorinating reagent Substances 0.000 description 3
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 3
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 3
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 3
- JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N quinazoline Chemical compound N1=CN=CC2=CC=CC=C21 JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000003248 quinolines Chemical class 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 3
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical class O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 3
- HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N sulfolane Chemical compound O=S1(=O)CCCC1 HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 3
- ODOYPGHNQKAPBX-UHFFFAOYSA-N 1-(2-amino-5-methoxy-4-phenylmethoxyphenyl)ethanone Chemical compound COC1=CC(C(C)=O)=C(N)C=C1OCC1=CC=CC=C1 ODOYPGHNQKAPBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MHQGIGMJACSDSI-UHFFFAOYSA-N 1-[2-chloro-4-(6-methoxy-7-phenylmethoxyquinazolin-4-yl)oxyphenyl]-3-propylurea Chemical compound C1=C(Cl)C(NC(=O)NCCC)=CC=C1OC1=NC=NC2=CC(OCC=3C=CC=CC=3)=C(OC)C=C12 MHQGIGMJACSDSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DADGHVNXUNCSKS-UHFFFAOYSA-N 1-[2-chloro-4-(6-methoxy-7-phenylmethoxyquinolin-4-yl)oxyphenyl]-3-(2,4-difluorophenyl)urea Chemical compound C1=CN=C2C=C(OCC=3C=CC=CC=3)C(OC)=CC2=C1OC(C=C1Cl)=CC=C1NC(=O)NC1=CC=C(F)C=C1F DADGHVNXUNCSKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XCZIHPJPWIRTCK-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-4-(6-methoxy-7-phenylmethoxyquinazolin-4-yl)oxyaniline Chemical compound N1=CN=C2C=C(OCC=3C=CC=CC=3)C(OC)=CC2=C1OC1=CC=C(N)C(Cl)=C1 XCZIHPJPWIRTCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBENPBGWXBNAQB-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-4-(6-methoxy-7-phenylmethoxyquinolin-4-yl)oxyaniline Chemical compound C1=CN=C2C=C(OCC=3C=CC=CC=3)C(OC)=CC2=C1OC1=CC=C(N)C(Cl)=C1 NBENPBGWXBNAQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VBWIXDSYELQNES-UHFFFAOYSA-N 4-(3-fluoro-4-nitrophenoxy)-6-methoxy-7-phenylmethoxyquinoline Chemical compound C1=CN=C2C=C(OCC=3C=CC=CC=3)C(OC)=CC2=C1OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C(F)=C1 VBWIXDSYELQNES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HIGIYCKUAZJFMK-UHFFFAOYSA-N 4-(4-amino-3-fluorophenoxy)-6-methoxyquinolin-7-ol Chemical compound C1=CN=C2C=C(O)C(OC)=CC2=C1OC1=CC=C(N)C(F)=C1 HIGIYCKUAZJFMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GPDWHJOIMYNVML-UHFFFAOYSA-N 4-(6-methoxy-7-phenylmethoxyquinolin-4-yl)oxy-2,3-dimethylaniline Chemical compound C1=CN=C2C=C(OCC=3C=CC=CC=3)C(OC)=CC2=C1OC1=CC=C(N)C(C)=C1C GPDWHJOIMYNVML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JSWVCUXQICMATE-UHFFFAOYSA-N 4-amino-2,5-dimethylphenol Chemical compound CC1=CC(O)=C(C)C=C1N JSWVCUXQICMATE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KMPMPYXZLIBONW-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-6-methoxy-7-(2-methoxyethoxy)quinoline Chemical compound C1=CC(Cl)=C2C=C(OC)C(OCCOC)=CC2=N1 KMPMPYXZLIBONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LBGIYCBNJBHZSZ-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-6-methoxy-7-phenylmethoxyquinazoline Chemical compound COC1=CC2=C(Cl)N=CN=C2C=C1OCC1=CC=CC=C1 LBGIYCBNJBHZSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NKWZPFHSWLSOON-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-6-methoxyquinolin-7-ol Chemical compound C1=CN=C2C=C(O)C(OC)=CC2=C1Cl NKWZPFHSWLSOON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OXRDTRDGXMHOOV-UHFFFAOYSA-N 6-methoxy-7-phenylmethoxy-1h-quinolin-4-one Chemical compound COC1=CC2=C(O)C=CN=C2C=C1OCC1=CC=CC=C1 OXRDTRDGXMHOOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UEDIEWQHFJNDTF-UHFFFAOYSA-N 7-methoxy-6-phenylmethoxy-1h-quinazolin-4-one Chemical compound COC1=CC=2N=CNC(=O)C=2C=C1OCC1=CC=CC=C1 UEDIEWQHFJNDTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000003109 Disodium ethylene diamine tetraacetate Substances 0.000 description 2
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 2
- ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L EDTA disodium salt (anhydrous) Chemical compound [Na+].[Na+].OC(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC(O)=O)CC([O-])=O ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 2
- 108090000386 Fibroblast Growth Factor 1 Proteins 0.000 description 2
- 102100031706 Fibroblast growth factor 1 Human genes 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- 208000032612 Glial tumor Diseases 0.000 description 2
- 206010018338 Glioma Diseases 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000006751 Mitsunobu reaction Methods 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000003992 Peroxidases Human genes 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical class OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920004890 Triton X-100 Polymers 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 2
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 2
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 2
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 2
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 2
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 2
- 235000019301 disodium ethylene diamine tetraacetate Nutrition 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JWLWWDOXMYIBAM-UHFFFAOYSA-N methyl 2-amino-4-methoxy-5-phenylmethoxybenzoate Chemical compound C1=C(N)C(C(=O)OC)=CC(OCC=2C=CC=CC=2)=C1OC JWLWWDOXMYIBAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CKHQUPXMMAOBTC-UHFFFAOYSA-N methyl 2-amino-5-methoxy-4-phenylmethoxybenzoate Chemical compound C1=C(N)C(C(=O)OC)=CC(OC)=C1OCC1=CC=CC=C1 CKHQUPXMMAOBTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QXOXUEFXRSIYSW-UHFFFAOYSA-N methyl 3-hydroxy-4-methoxybenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(OC)C(O)=C1 QXOXUEFXRSIYSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SHQBNKDRVJNGDX-UHFFFAOYSA-N methyl 4-methoxy-2-nitro-5-phenylmethoxybenzoate Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C(C(=O)OC)=CC(OCC=2C=CC=CC=2)=C1OC SHQBNKDRVJNGDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUOGVJFNFLXSLK-UHFFFAOYSA-N methyl 5-methoxy-2-nitro-4-phenylmethoxybenzoate Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C(C(=O)OC)=CC(OC)=C1OCC1=CC=CC=C1 GUOGVJFNFLXSLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BVWTXUYLKBHMOX-UHFFFAOYSA-N methyl vanillate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C(OC)=C1 BVWTXUYLKBHMOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 2
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 2
- NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L palladium(2+);dihydroxide Chemical compound O[Pd]O NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 108040007629 peroxidase activity proteins Proteins 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- BHRZNVHARXXAHW-UHFFFAOYSA-N sec-butylamine Chemical compound CCC(C)N BHRZNVHARXXAHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011537 solubilization buffer Substances 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- NHGXDBSUJJNIRV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium chloride Chemical compound [Cl-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC NHGXDBSUJJNIRV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- DPKBAXPHAYBPRL-UHFFFAOYSA-M tetrabutylazanium;iodide Chemical compound [I-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC DPKBAXPHAYBPRL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N triflic acid Chemical class OS(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003656 tris buffered saline Substances 0.000 description 2
- 150000003672 ureas Chemical class 0.000 description 2
- VVSAOHVKPDEGEJ-UHFFFAOYSA-N 1-(2,4-difluorophenyl)-3-[2-fluoro-4-(7-hydroxy-6-methoxyquinolin-4-yl)oxyphenyl]urea Chemical compound C1=CN=C2C=C(O)C(OC)=CC2=C1OC(C=C1F)=CC=C1NC(=O)NC1=CC=C(F)C=C1F VVSAOHVKPDEGEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RDPDQTQFEDUWCP-UHFFFAOYSA-N 1-(2,4-difluorophenyl)-3-[4-(6-methoxy-7-phenylmethoxyquinolin-4-yl)oxy-2,3-dimethylphenyl]urea Chemical compound C1=CN=C2C=C(OCC=3C=CC=CC=3)C(OC)=CC2=C1OC(C(=C1C)C)=CC=C1NC(=O)NC1=CC=C(F)C=C1F RDPDQTQFEDUWCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- STJRHFVQDUBZOG-UHFFFAOYSA-N 1-(2,4-difluorophenyl)-3-[4-(6-methoxy-7-phenylmethoxyquinolin-4-yl)oxy-2,5-dimethylphenyl]urea Chemical compound C1=CN=C2C=C(OCC=3C=CC=CC=3)C(OC)=CC2=C1OC(C(=C1)C)=CC(C)=C1NC(=O)NC1=CC=C(F)C=C1F STJRHFVQDUBZOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JYZCXNOSUKACPJ-UHFFFAOYSA-N 1-[2-chloro-4-(7-hydroxy-6-methoxyquinazolin-4-yl)oxyphenyl]-3-propylurea Chemical compound C1=C(Cl)C(NC(=O)NCCC)=CC=C1OC1=NC=NC2=CC(O)=C(OC)C=C12 JYZCXNOSUKACPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HOZNUOJUJHTGHL-UHFFFAOYSA-N 1-[2-chloro-4-(7-hydroxy-6-methoxyquinolin-4-yl)oxyphenyl]-3-(2,4-difluorophenyl)urea Chemical compound C1=CN=C2C=C(O)C(OC)=CC2=C1OC(C=C1Cl)=CC=C1NC(=O)NC1=CC=C(F)C=C1F HOZNUOJUJHTGHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZUPZGFPHUVJKC-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-methoxyethane Chemical compound COCCBr YZUPZGFPHUVJKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SUVCZZADQDCIEQ-UHFFFAOYSA-N 1-isocyanato-2-methoxybenzene Chemical compound COC1=CC=CC=C1N=C=O SUVCZZADQDCIEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CEPCPXLLFXPZGW-UHFFFAOYSA-N 2,4-difluoroaniline Chemical compound NC1=CC=C(F)C=C1F CEPCPXLLFXPZGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-hydroxy-7-methoxychromen-4-one Chemical compound C=1C(OC)=CC(O)=C(C(C=2)=O)C=1OC=2C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RWZYAGGXGHYGMB-WGGUOBTBSA-N 2-aminobenzoic acid Chemical class NC1=CC=CC=C1[14C](O)=O RWZYAGGXGHYGMB-WGGUOBTBSA-N 0.000 description 1
- WMPTYRGXBUYONY-UHFFFAOYSA-N 2-chloroquinazoline Chemical class C1=CC=CC2=NC(Cl)=NC=C21 WMPTYRGXBUYONY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IQUPABOKLQSFBK-UHFFFAOYSA-N 2-nitrophenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O IQUPABOKLQSFBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IDFUBEGWCAQONY-UHFFFAOYSA-N 2-quinazolin-4-yloxyaniline Chemical class NC1=CC=CC=C1OC1=NC=NC2=CC=CC=C12 IDFUBEGWCAQONY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VESNOKRRJKVXTC-UHFFFAOYSA-N 3,5-dichloro-4-(6,7-dimethoxyquinolin-4-yl)oxyaniline Chemical compound C=12C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=CC=1OC1=C(Cl)C=C(N)C=C1Cl VESNOKRRJKVXTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSSGKHVRDGATJL-UHFFFAOYSA-N 3-fluoro-4-nitrophenol Chemical compound OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C(F)=C1 CSSGKHVRDGATJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LUJMEECXHPYQOF-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxyacetophenone Chemical class CC(=O)C1=CC=CC(O)=C1 LUJMEECXHPYQOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAVREABSGIHHMO-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxybenzaldehyde Chemical class OC1=CC=CC(C=O)=C1 IAVREABSGIHHMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TXFPEBPIARQUIG-UHFFFAOYSA-N 4'-hydroxyacetophenone Chemical class CC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 TXFPEBPIARQUIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GPPZKNGUAZXHOA-UHFFFAOYSA-N 4-(2-nitrophenoxy)quinoline Chemical class [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1OC1=CC=NC2=CC=CC=C12 GPPZKNGUAZXHOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZKPSHRUKJGWIHO-UHFFFAOYSA-N 4-(6,7-dimethoxyquinolin-4-yl)oxy-2,3-dimethylaniline Chemical compound C=12C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=CC=1OC1=CC=C(N)C(C)=C1C ZKPSHRUKJGWIHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RLAZUBWVKQILPD-UHFFFAOYSA-N 4-(6,7-dimethoxyquinolin-4-yl)oxy-2-nitroaniline Chemical compound C=12C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=CC=1OC1=CC=C(N)C([N+]([O-])=O)=C1 RLAZUBWVKQILPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UBKPLLYABUUFCE-UHFFFAOYSA-N 4-amino-2,3-dimethylphenol Chemical compound CC1=C(C)C(O)=CC=C1N UBKPLLYABUUFCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GXLRCJUNACHBAX-UHFFFAOYSA-N 4-amino-2,3-dimethylphenol;hydrochloride Chemical compound Cl.CC1=C(C)C(O)=CC=C1N GXLRCJUNACHBAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IQXUIDYRTHQTET-UHFFFAOYSA-N 4-amino-3-nitrophenol Chemical compound NC1=CC=C(O)C=C1[N+]([O-])=O IQXUIDYRTHQTET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KGEXISHTCZHGFT-UHFFFAOYSA-N 4-azaniumyl-2,6-dichlorophenolate Chemical compound NC1=CC(Cl)=C(O)C(Cl)=C1 KGEXISHTCZHGFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RQNQROBHHNEDMF-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-7-methoxy-6-phenylmethoxyquinazoline Chemical compound COC1=CC2=NC=NC(Cl)=C2C=C1OCC1=CC=CC=C1 RQNQROBHHNEDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZIJOPZXWBTJKV-UHFFFAOYSA-N 6,7-dimethoxy-2-phenoxyquinazoline Chemical compound O(C1=CC=CC=C1)C1=NC2=CC(=C(C=C2C=N1)OC)OC KZIJOPZXWBTJKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCUFFSHMOAEEIL-UHFFFAOYSA-N 6-methoxy-7-phenylmethoxy-1h-quinazolin-4-one Chemical compound COC1=CC2=C(O)N=CN=C2C=C1OCC1=CC=CC=C1 ZCUFFSHMOAEEIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VVJKKWFAADXIJK-UHFFFAOYSA-N Allylamine Chemical compound NCC=C VVJKKWFAADXIJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 229920001342 Bakelite® Polymers 0.000 description 1
- 101100381481 Caenorhabditis elegans baz-2 gene Proteins 0.000 description 1
- 102000012422 Collagen Type I Human genes 0.000 description 1
- 108010022452 Collagen Type I Proteins 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical group COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical class F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical class OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 101000851007 Homo sapiens Vascular endothelial growth factor receptor 2 Proteins 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical class OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 241000699660 Mus musculus Species 0.000 description 1
- HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N N-butylamine Natural products CCCCN HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical class OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002033 PVDF binder Substances 0.000 description 1
- 102000003666 Placenta Growth Factor Human genes 0.000 description 1
- 108010082093 Placenta Growth Factor Proteins 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 101100372762 Rattus norvegicus Flt1 gene Proteins 0.000 description 1
- 208000025747 Rheumatic disease Diseases 0.000 description 1
- 102000006382 Ribonucleases Human genes 0.000 description 1
- 108010083644 Ribonucleases Proteins 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 239000013504 Triton X-100 Substances 0.000 description 1
- 102000016549 Vascular Endothelial Growth Factor Receptor-2 Human genes 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- GPFIZJURHXINSQ-UHFFFAOYSA-N acetic acid;nitric acid Chemical compound CC(O)=O.O[N+]([O-])=O GPFIZJURHXINSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- DFYRUELUNQRZTB-UHFFFAOYSA-N apocynin Chemical compound COC1=CC(C(C)=O)=CC=C1O DFYRUELUNQRZTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004982 aromatic amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000003289 ascorbyl group Chemical class [H]O[C@@]([H])(C([H])([H])O*)[C@@]1([H])OC(=O)C(O*)=C1O* 0.000 description 1
- 150000001510 aspartic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 150000008107 benzenesulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000002051 biphasic effect Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- FNAQSUUGMSOBHW-UHFFFAOYSA-H calcium citrate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O.[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O FNAQSUUGMSOBHW-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 239000001354 calcium citrate Substances 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical class OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 238000012258 culturing Methods 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfate Chemical compound COS(=O)(=O)OC VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- XWBDWHCCBGMXKG-UHFFFAOYSA-N ethanamine;hydron;chloride Chemical compound Cl.CCN XWBDWHCCBGMXKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-N ethanesulfonic acid Chemical class CCS(O)(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N formic acid ethyl ester Natural products CCOC=O WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 150000002332 glycine derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 239000001307 helium Substances 0.000 description 1
- 229910052734 helium Inorganic materials 0.000 description 1
- SWQJXJOGLNCZEY-UHFFFAOYSA-N helium atom Chemical compound [He] SWQJXJOGLNCZEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000055590 human KDR Human genes 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical class I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008172 hydrogenated vegetable oil Substances 0.000 description 1
- IKXNIQJDNKPPCH-UHFFFAOYSA-N hydron;prop-2-yn-1-amine;chloride Chemical compound [Cl-].[NH3+]CC#C IKXNIQJDNKPPCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 150000002466 imines Chemical class 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical class CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000004701 malic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 1
- UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N methane;palladium Chemical compound C.[Pd] UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMOUHIBNTQHOHN-UHFFFAOYSA-N methyl 2-amino-3,4-dimethoxybenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(OC)C(OC)=C1N BMOUHIBNTQHOHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 1
- KFKINLRDMJPKIB-UHFFFAOYSA-N n-benzyl-2,4-difluoroaniline Chemical compound FC1=CC(F)=CC=C1NCC1=CC=CC=C1 KFKINLRDMJPKIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000802 nitrating effect Effects 0.000 description 1
- 238000011580 nude mouse model Methods 0.000 description 1
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 description 1
- 230000035764 nutrition Effects 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- DPBLXKKOBLCELK-UHFFFAOYSA-N pentan-1-amine Chemical compound CCCCCN DPBLXKKOBLCELK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical class OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003444 phase transfer catalyst Substances 0.000 description 1
- 150000002994 phenylalanines Chemical class 0.000 description 1
- 150000003016 phosphoric acids Chemical class 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 229920001289 polyvinyl ether Polymers 0.000 description 1
- 229920002981 polyvinylidene fluoride Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- XJMOSONTPMZWPB-UHFFFAOYSA-M propidium iodide Chemical compound [I-].[I-].C12=CC(N)=CC=C2C2=CC=C(N)C=C2[N+](CCC[N+](C)(CC)CC)=C1C1=CC=CC=C1 XJMOSONTPMZWPB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- LISFMEBWQUVKPJ-UHFFFAOYSA-N quinolin-2-ol Chemical group C1=CC=C2NC(=O)C=CC2=C1 LISFMEBWQUVKPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000003085 retinopathic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000552 rheumatic effect Effects 0.000 description 1
- 102220240796 rs553605556 Human genes 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FQENQNTWSFEDLI-UHFFFAOYSA-J sodium diphosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O FQENQNTWSFEDLI-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- KKCBUQHMOMHUOY-UHFFFAOYSA-N sodium oxide Chemical compound [O-2].[Na+].[Na+] KKCBUQHMOMHUOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910001948 sodium oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000012089 stop solution Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical class OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium bromide Chemical compound [Br-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- HNKJADCVZUBCPG-UHFFFAOYSA-N thioanisole Chemical compound CSC1=CC=CC=C1 HNKJADCVZUBCPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical class CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 230000026683 transduction Effects 0.000 description 1
- 238000010361 transduction Methods 0.000 description 1
- 235000013337 tricalcium citrate Nutrition 0.000 description 1
- IHIXIJGXTJIKRB-UHFFFAOYSA-N trisodium vanadate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-][V]([O-])([O-])=O IHIXIJGXTJIKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000003606 umbilical vein Anatomy 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/20—Oxygen atoms
- C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
- C07D215/233—Oxygen atoms attached in position 2 or 4 only one oxygen atom which is attached in position 4
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
- C07D239/86—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 4
- C07D239/88—Oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Obesity (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Quinoline Compounds (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
Description
Urząd Patentowy Rzeczypospolitej Polskiej (22) Data zgłoszenia: 20.01.2000 (62) Numer zgłoszenia, z którego nastąpiło wydzielenie:
349036 (86) Data i numer zgłoszenia międzynarodowego:
20.01.2000, PCT/JP00/000255 (87) Data i numer publikacji zgłoszenia międzynarodowego:
14.11.2001,WO00/43366 (51) Int.Cl.
C07D 215/233 (2006.01) C07D 239/88 (2006.01) C07D 401/12 (2006.01) A61K 31/47 (2006.01) A61P 35/00 (2006.01) (54) Pochodna chinazoliny, jej zastosowanie i kompozycja farmaceutyczna
| (30) Pierwszeństwo: | (73) Uprawniony z patentu: |
| 22.01.1999, JP, 11/14858 | KIRIN PHARMA KABUSHIKI KAISHA, |
| 03.02.1999, JP, 11/26691 | Tokio, JP |
| 21.05.1999, JP, 11/142493 07.09.1999, JP, 11/253624 | (72) Twórca(y) wynalazku: |
| KAZUO KUBO, Takasaki, JP | |
| (43) Zgłoszenie ogłoszono: | YASUNARI FUJIWARA, Takasaki, JP |
| 12.10.2009 BUP 21/09 | TOSHIYUKI ISOE, Takasaki, JP |
| (45) O udzieleniu patentu ogłoszono: | (74) Pełnomocnik: |
| 30.09.2010 WUP 09/10 | rzecz. pat. Zofia Szczepańska |
PL 206 627 B1
Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku jest pochodna chinazoliny, jej zastosowanie i kompozycja farmaceutyczna. Pochodne te wykazują aktywność przeciwnowotworową. Bardziej konkretnie, wynalazek dotyczy pochodnych chinazoliny, które są użyteczne do leczenia chorób takich, jak nowotwór, retinopatia cukrzycowa, przewlekły reumatyzm, łuszczyca, miażdżyca tętnic i mięsak Kaposi'ego.
W publikacji WO 97/17329 opisano pochodne chinoliny i pochodne chinazoliny o aktywności przeciwnowotworowej. Jednakże, w dokumencie tym nie ujawniono działania pochodnych chinoliny i pochodnych chinazoliny na cytomorfozę, jak również nie ujawniono związków według niniejszego wynalazku.
Twórcy niniejszego wynalazku stwierdzili, że grupa pochodnych chinoliny i pochodnych chinazoliny ma aktywność przeciwnowotworową, a jednocześnie nie ma znaczącego wpływu na cytomorfozę. Działanie zwiększające wielkość komórki można uważać za działanie prowadzące do zaburzeń tkanek.
Celem niniejszego wynalazku jest dostarczenie związków, które mają działanie przeciwnowotworowe, a jednocześnie nie mają znaczącego wpływu na cytomorfozę.
Pochodna chinazoliny, zgodnie z wynalazkiem charakteryzuje się tym, że stanowi związek wybrany z grupy obejmującej następujące związki
a) N-{2-chloro-4-[(6,7-dimetoksy-4-chinazolinylo)oksy]fenylo}-N'-propylomocznik,
b) N-{2-chloro-4-[(6,7-dimetoksy-4-chinazolinylo)oksy]fenylo}-N'-etylomocznik,
c) N-butylo-N'-{2-chloro-4-[(6,7-dimetoksy-4-chinazolinylo)oksy]fenylo}mocznik,
d) N-{2-chloro-4-[(6,7-dimetoksy-4-chinazolinylo)oksy]fenylo}-N'-pentylomocznik,
e) N-(sec-butylo)-N'-{2-chloro-4-[(6,7-dimetoksy-4-chinazolinylo)oksy]fenylo}mocznik,
f) N-allilo-N'-{2-chloro-4-[(6,7-dimetoksy-4-chinazolinylo)oksy]fenylo}mocznik,
g) N-{2-chloro-4-[(6,7-dimetoksy-4-chinazolinylo)oksy]fenylo}-N'-(2-propynylo)mocznik, lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól.
Związek określony powyżej lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, zgodnie z wynalazkiem charakteryzuje się tym, że służy do zastosowania jako lek.
Kompozycja farmaceutyczna, zgodnie z wynalazkiem charakteryzuje się tym, że jako składnik czynny zawiera związek określony wcześniej lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól.
Zastosowanie związku określonego wcześniej lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli, zgodnie z wynalazkiem charakteryzuje się tym, że związek ten stosuje się do wytwarzania środka leczniczego do leczenia choroby wybranej z grupy obejmującej nowotwór, retinopatię cukrzycową, przewlekły reumatyzm, łuszczycę, miażdżycę naczyń i mięsak Kaposi'ego.
Związki według wynalazku są użyteczne, na przykład, do leczenia nowotworu, retinopatii cukrzycowej, przewlekłego reumatyzmu, łuszczycy, miażdżycy tętnic, mięsaka Kaposi'ego i guzów litych.
Przykłady korzystnych związków według wynalazku obejmują:
(1) N-{2-chloro-4-[(6,7-dimetoksy-4-chinazolinylo)oksy]fenylo}-N'-propylomocznik;
(2) N-{2-chloro-4-[(6,7-dimetoksy-4-chinazolinylo)oksy]fenylo}-N'-etylomocznik.
Przykładem bardziej korzystnego związku według wynalazku jest (1) N-{2-chloro-4-[(6,7-dimetoksy-4-chinazolinylo)oksy]fenylo}-N'-propylomocznik.
Związki według wynalazku mogą tworzyć farmaceutycznie dopuszczalne sole. Korzystnymi przykładami takich soli są: sole metali alkalicznych lub metali ziem alkalicznych, takie jak sole sodu, sole potasu i sole wapnia; sole kwasów halogenowodorowych, takie jak fluorowodorki, chlorowodorki, bromowodorki i jodowodorki; sole kwasów nieorganicznych, takie jak sole kwasu azotowego, sole kwasu nadchlorowego, sole kwasu siarkowego lub sole kwasu fosforowego; sole niższych kwasów alkilosulfonowych, takie jak sole kwasu metanosulfonowego, sole kwasu trifluorometanosulfonowego lub sole kwasu etanosulfonowego; sole kwasów arylosulfonowych, takie jak sole kwasu benzenosulfonowego lub sole kwasu p-toluenosulfonowego; sole kwasów organicznych, takie jak sole kwasu fumarowego, sole kwasu bursztynowego, sole kwasu cytrynowego, sole kwasu winowego, sole kwasu szczawiowego, sole kwasu maleinowego, sole kwasu octowego, sole kwasu jabłkowego, sole kwasu mlekowego lub sole kwasu askorbinowego; oraz sole aminokwasów, takie jak sole glicyny, sole fenyloalaniny, sole kwasu glutaminowego lub sole kwasu asparaginowego.
Wytwarzanie związków
Związki według wynalazku można wytworzyć, na przykład, zgodnie ze schematem 1 i schematem 2.
Schematy te dotyczą wytwarzania związków o wzorze (I)
PL 206 627 B1
albo związków o wzorze (la)
Znaczenia podstawników R1-R11 we wzorze (I) są takie, jak podane w tabeli w dalszej części 21 29 podstawników R1-R11 we wzorze (I).
opisu. Znaczenia podstawników R21-R29 we wzorze (la) są takie, jak odpowiadające im znaczenia wników R1
Schemat 1
PL 206 627 B1
Konieczne do syntezy związków według wynalazku związki wyjściowe są dostępne na rynku lub, alternatywnie, można je wytworzyć konwencjonalnym sposobem. Przykładowo, pochodną
4-chlorochinoliny można zsyntetyzować konwencjonalnym sposobem opisanym w Org. Synth. Col.,
Vol. 3, 272 (1955), Acta Chim. Hung., 112, 241 (1983) lub w publikacji WO 98/47873. Pochodną 4-chlorochinazoliny można zsyntetyzować konwencjonalnym sposobem, jak opisano w J. Am. Chem. Soc, 68, 1299 (1946) lub w J. Am. Chem. Soc, 68, 1305 (1946).
Alternatywnie, pochodną 4-chlorochinazoliny można wytworzyć sposobem, który obejmuje następujące etapy: (1) najpierw reakcję estru kwasu benzoesowego z formamidem, z wytworzeniem pochodnej chinazolonu (patrz przykład wytwarzania 34), a następnie (2) ogrzewanie pochodnej 4-chinazolonu, w toluenie lub sulfolanie jako rozpuszczalniku, w obecności tlenochlorku fosforu (patrz przykłady wytwarzania 35 i 36). Pochodną chinazolonu syntetyzuje się na ogół w obecności estru kwasu benzoesowego, metanolanu sodu, formamidu i rozpuszczalnika, takiego jak DMF lub metanol. W etapie (1) reakcję prowadzi się w układzie, w którym obecne są tylko ester kwasu benzoesowego i formaldehyd. Zaletą tego sposobu jest fakt, że syntezę można prowadzić stosując niewielką ilość związków wyjściowych. Pochodną 4-chinazolonu halogenuje się przez ogrzewanie z tlenochorkiem fosforu. W tym i w wielu przypadkach, z uwagi na wysoką reaktywność pochodnej chinazoliny, działanie rozpuszczalnika może spowodować, że pochodna ta zostanie zawrócona do związku wyjściowego, co w konsekwencji uniemożliwi zakończenie reakcji. W etapie (2) reakcję zakańcza się w obecności toluenu lub sulfolanu, co jest korzystne z uwagi na wzrost wydajności.
Następnie, pochodną 4-chlorochinoliny, lub odpowiednią pochodną chinazoliny, poddaje się działaniu nitrofenolu w obecności odpowiedniego rozpuszczalnika lub w nieobecności rozpuszczalnika, z wytworzeniem pochodnej 4-(nitrofenoksy)chinoliny, lub odpowiedniej pochodnej chinazoliny, którą następnie miesza się w odpowiednim rozpuszczalniku, na przykład, N,N-dimetyloformamidzie, w obecności katalizatora, na przykład wodorotlenku palladu na węglu lub palladu na węglu, w atmosferze wodoru, z wytworzeniem pochodnej 4-(aminofenoksy)chinoliny, lub odpowiedniej pochodnej chinazoliny. Alternatywnie, pochodną 4-chlorochinoliny, lub odpowiednią pochodną chinazoliny, można poddać działaniu aminofenolu w obecności zasady, na przykład wodorku sodu, z wytworzeniem pochodnej 4-(aminofenoksy)chinoliny, lub odpowiadającej jej pochodnej chinazoliny.
Alternatywnie, pochodną 4-(aminofenoksy)chinoliny, lub odpowiadającą jej pochodną chinazoliny, można również wytworzyć przez rozpuszczenie aminofenolu w wodnym roztworze wodorotlenku sodu, i przez poddanie wytworzonego roztworu dwufazowej reakcji z roztworem pochodnej 4-chlorochinazoliny, lub odpowiadającej jej pochodnej chinazoliny, w organicznym rozpuszczalniku w obecności katalizatora przenoszenia fazowego lub bez takiego katalizatora (patrz przykłady wytwarzania 37 i 38). W tej reakcji, na przykład, w warstwie wodnej pozostaje nieprzereagowany fenol i produkt rozkładu 4-chlorochinazoliny, zaś docelowy produkt jest obecny w warstwie organicznej, co oznacza, że warstwa organiczna zawiera jedynie żądany produkt. A zatem, obróbka końcowa jest korzystnie prosta. Ponadto, korzystnie można zmniejszyć wytwarzanie N-alkiloaminofenoksy-chinazoliny jako produktu ubocznego.
PL 206 627 B1
: Zasada R9Hal
PL 206 627 B1
Tak otrzymaną pochodną 4-(aminofenoksy)chinoliny, lub odpowiadającą jej pochodną chinazoliny, można poddać reakcji z chlorkiem kwasowym lub bezwodnikiem kwasowym w obecności zasady, a na9 stępnie redukcji, na przykład wodorkiem litowoglinowym, z wprowadzenie podstawnika do R9 (etap 1A).
Alternatywnie, pochodną 4-(aminofenoksy)chinoliny, lub odpowiadającą jej pochodną chinazoliny, można poddać reakcji z aldehydem lub ketonem, z wytworzeniem iminy, a następnie redukcji, na przykład, stosując cyjanoborowodorek sodu, z wprowadzeniem podstawnika do R9 (etap 1B).
Na pochodną izocyjanianu (O=C=N-R11) konwencjonalnym sposobem (etap 2) działa się pochodną z podstawnikiem wprowadzonym do R9, a następnie odpowiednim czynnikiem alkilującym (R10Hal) w obecności zasady, na przykład, wodorku sodu (etap 3) i otrzymuje się związek o wzorze (I). 9 10
Alternatywnie, R9 i R10 można również wprowadzić działając odpowiednim czynnikiem alkilującym (R9Hal, R10Hal) na pochodną mocznika, w której R9 i/lub R10 oznaczają atom wodoru, w obecności zasady, na przykład wodorku sodu (etapy 5 i 7).
Pochodną mocznika, w której R9 i/lub R10 oznaczają atom wodoru, można wytworzyć przez reakcję pochodnej izocyjanianu z pochodną 4-(aminofenoksy)chinoliny, lub odpowiadającą jej pochodną chinazoliny, wytworzoną zgodnie ze schematem 1 konwencjonalnym sposobem, lub przez dodanie trifosgenu do pochodnej 4-(aminofenoksy)chinoliny, lub odpowiadającej jej pochodnej chinazoliny, w obecności zasady, na przykład, trietyloaminy, a nastę pnie przez reakcję mieszaniny z odpowiednią alkiloaminą (R11NH2, R10R11NH) (etapy 4 i 6).
Pochodną, która w pozycji 7 pierścienia chinolinowego zawiera konkretny podstawnik, można wytworzyć, na przykład zgodnie ze Schematem 3.
PL 206 627 B1
Odpowiedni podstawnik (na przykład, benzyl) można poddać reakcji z dostępną w handlu pochodną 4'-hydroksyacetofenonu w celu ochrony obecnej w niej grupy hydroksylowej, a następnie reakcji z czynnikiem nitrującym (na przykład kwasem azotowym-kwasem octowym), w celu wprowadzenia grupy nitrowej.
Następnie grupę nitrową można zredukować do grupy aminowej, którą z kolei poddaje się reakcji z estrem kwasu mrówkowego w obecności zasady, z wytworzeniem pierścienia chinolonowego, na który następnie działa się czynnikiem chlorującym, na przykład tlenochlorkiem fosforu, uzyskując pochodną 4-chlorochinoliny.
Tak otrzymaną pochodną 4-chlorochinoliny można poddać reakcji z aminofenolem w obecności zasady, na przykład, wodorku sodu, uzyskując pochodną 4-(aminofenoksy)chinoliny.
Część mocznikową można zsyntetyzować przez reakcję otrzymanej pochodnej z pochodną izocyjanianową (O=C=N-R29), zgodnie z konwencjonalnym sposobem, lub przez działanie na pochodną trifosgenem, a następnie aromatyczną aminą lub alkiloaminą (R29NH2).
Grupę ochronną (PG) dla grupy hydroksylowej w pozycji 7 pierścienia chinolinowego można następnie usunąć, a następnie prowadzić reakcję z halogenkiem alkilu (R22'Hal, gdzie R22' oznacza alkoksyl) w obecności zasady, lub z pochodną alkoholu (R22'OH), stosując konwencjonalny sposób, na przykład reakcję Mitsunobu, z wytworzeniem związku według wynalazku, który w pozycji 7 pierścienia chinolinowego zawiera grupę alkoksylową.
Stosowany w reakcji podstawienia halogenek alkilu jest dostępny na rynku lub można go wytworzyć sposobem opisanym, na przykład, w J. Am. Chem. Soc, 1945, 67, 736.
Stosowana w reakcji podstawienia pochodna alkoholu jest dostępna na rynku lub można ją wytworzyć sposobem opisanym, na przykład, w J. Antibiot. (1993), 46(1), 177 i Ann. Pharm. Fr. 1977, 35, 503.
Pochodną zawierającą konkretny podstawnik w pozycji 6 pierścienia chinolinowego można wytworzyć zgodnie ze schematem 3, stosując pochodną 3'-hydroksyacetofenonu jako związek wyjściowy.
Pochodną zawierającą konkretny podstawnik w pozycji 7 pierścienia chinazolinowego można wytworzyć zgodnie ze schematem 4.
PL 206 627 B1
Schemat 4
Tnfosgen zasada
Zasada pgq
Ochrona trowame
PGO
Ut eman
Estryfi kowanie
Redukcja p21
NL .N
Odbiotowanie
Y Y
Zasada
R22 Hal lub R22OH (reakcja
Mitsunobu itd.) · R
Formamid
-)►
Zasada
Czynnik chlorujący
PL 206 627 B1
Pochodną estrową kwasu 2-amino-benzoesowego można wytworzyć przez estryfikowanie pochodnej kwasu 2-amino-benzoesowego wytworzonej zgodnie ze sposobem opisanym, na przykład, w J. Med. Chem, 1977, 20, 146, stosując, na przyk ład, kwas dimetylosiarkowy w obecności zasady, na przykład węglanu potasu, a następnie redukując grupę nitrową przy użyciu, na przykład, układu żelazo/kwas octowy.
Następnie, tak wytworzony związek można poddać reakcji z formamidem w obecności zasady, z wytworzeniem pierścienia 4-chinazolonowego, na który działa się czynnikiem chlorującym, na przykład tlenochlorkiem fosforu, uzyskując pochodną 4-chlorochinazoliny.
Otrzymaną pochodną 4-chlorochinazoliny można poddać reakcji z pochodną aminofenolu w obecności zasady, na przykład wodorku sodu, uzyskując pochodną 4-(aminofenoksy)chinazoliny.
Część mocznikową można zsyntetyzować przez reakcję otrzymanej pochodnej z pochodną izocyjanianu (O=C=N-R29) prowadzoną konwencjonalnym sposobem, lub przez działanie na tę pochodną trifosgenem, a następnie aminą lub alkiloaminą (R29NH2).
Następnie grupę ochronną (PG) dla grupy hydroksylowej w pozycji 7 pierścienia chinazolinowego można usunąć, a następnie prowadzić reakcję z halogenkiem alkilu (R22'Hal, gdzie R22' oznacza część alkilową, gdy R22 oznacza alkoksyl) w obecności zasady, lub z pochodną alkoholu (R22'OH), konwencjonalnym sposobem, na przykład na drodze reakcji Mitsunobu, z wytworzeniem związku według wynalazku, który w pozycji 7 pierścienia chinazolinowego zawiera grupę alkoksylową.
Stosowane w reakcji podstawienia halogenek alkilu i pochodna alkoholu są dostępne na rynku lub można je wytworzyć sposobem opisanym w literaturze i przedstawionym w niniejszym opisie na schemacie 3.
Pochodną zawierającą konkretny podstawnik w pozycji 6 pierścienia chinazolinowego można wytworzyć zgodnie ze schematem 4, stosując pochodną 3-hydroksybenzaldehydu jako związek wyjściowy.
Zastosowanie związków/kompozycja farmaceutyczna
Związki według wynalazku mają aktywność hamującą proliferację komórek nowotworowych in vivo (patrz Przykład badania farmakologicznego 4).
Ponadto, związki według wynalazku hamują in vitro aktywację MAPK (kinaza proteinowa aktywowana mitogenem) spowodowaną stymulacją komórek śródbłonka naczyń przez VEGF (czynnik wzrostu śródbłonka naczyń) (patrz Przykłady badania farmakologicznego 1 i 2). Po stymulacji komórek śródbłonka naczyń przez VEGF, MAPK aktywuje się przez układ przekazywania sygnału poniżej receptora, co w konsekwencji objawia się wzrostem fosforylacji MAPK (H. Abedi i I. Zachary, J. Biol. Chem., 272, 15442-15451 (1997)). Jak wiadomo, aktywacja MAPK odgrywa ważną rolę we wzroście komórek śródbłonka naczyń w angiogenezie (J. Merenmies i in. Cell Growth & Differ., 83-10 (1997); i N. Ferrara i T. Davis-Smyth, Endocr. Rev., 4-25 (1997)). A zatem, związki według wynalazku mają aktywność hamującą angiogenezę,
Angiogeneza w miejscach patologicznych wiąże się ściśle głównie z chorobami, takimi jak nowotwory, retinopatia cukrzycowa, reumatyzm, łuszczyca, miażdżyca tętnic, mięsak Kaposi'ego oraz przerzuty guzów litych (J. Forkman, Nature Med. 1: 27-31 (1995); R. Bicknell, A.L. Harris, Curr. Opin. Oncol. 8: 60-65 (1996)). A zatem, związki według wynalazku mogą być stosowane w leczeniu chorób, takich jak nowotwór, retinopatia cukrzycowa, przewlekły reumatyzm, łuszczyca, miażdżyca tętnic, mięsak Kaposi'ego oraz przerzuty guzów litych.
Związki według wynalazku nie mają znaczącego wpływu na cytomorfozę (patrz Przykład badania farmakologicznego 3). Tak więc, związki według wynalazku z bardzo wysokim bezpieczeństwem można stosować wobec żywych organizmów.
Zgodnie z niniejszym wynalazkiem dostarczono kompozycji farmaceutycznej zawierającej związek według wynalazku. Kompozycję farmaceutyczną według wynalazku można stosować do leczenia chorób, takich jak nowotwór, retinopatia cukrzycowa, przewlekły reumatyzm, łuszczyca, miażdżyca tętnic, mięsak Kaposi'ego oraz przerzuty guzów litych.
Poprzez podawanie ssakom związku według wynalazku razem z farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem leczy się choroby wybrane z grupy obejmującej nowotwór, retinopatię cukrzycową, przewlekły reumatyzm, łuszczycę, miażdżycę tętnic, mięsak Kaposi'ego oraz przerzuty guzów litych.
Związki według wynalazku można podawać ludziom i zwierzętom doustną lub pozajelitową drogą podawania, na przykład przez podawanie dożylne, domięśniowe, podskórne, doodbytnicze lub przezskórne. A zatem, kompozycję farmaceutyczną zawierającą związek według wynalazku wytwarza się w postaciach użytkowych odpowiednich dla danej drogi podawania.
PL 206 627 B1
Konkretnie, kompozycje do podawania doustnego obejmują tabletki, kapsułki, proszki, granulki i syropy, zaś kompozycje do podawania pozajelitowego obejmują preparaty do wstrzyknięć, czopki, plastry i maści.
Takie różne preparaty wytwarza się konwencjonalnymi sposobami, na przykład przy użyciu stosowanych powszechnie składników, takich jak substancje pomocnicze, substancje ułatwiające rozpadanie, substancje wiążące, substancje poślizgowe, barwniki i rozcieńczalniki.
Substancje pomocnicze obejmują, na przykład, laktozę, glukozę, skrobię kukurydzianą, sorbitol i krystaliczną celulozę . Czynniki ułatwiają ce rozpadanie obejmują , na przykład, skrobię , alginian sodu, sproszkowaną żelatynę, węglan wapnia, cytrynian wapnia i dekstrynę. Do substancji wiążących należą, na przykład, dimetyloceluloza, polialkohol winylowy, polieter winylowy, metyloceluloza, etyloceluloza, guma arabska, żelatyna, hydroksypropyloceluloza i poliwinylopirolidon. Substancjami poślizgowymi są, na przykład, talk, stearynian magnezu, glikol polietylenowy oraz uwodornione oleje roślinne.
Przy wytwarzaniu preparatów do wstrzykiwania w razie potrzeby można dodawać bufory, regulatory pH, stabilizatory, czynniki regulujące toniczność oraz substancje konserwujące.
Zawartość związku według wynalazku w kompozycji farmaceutycznej według wynalazku może zmieniać się w zależności od postaci użytkowej. Jednakże, na ogół zawartość ta wynosi 0,5 do 50% wagowych, a korzystnie 1 do 20% wagowych w odniesieniu do całości kompozycji.
Odpowiednią dawkę ustala się biorąc pod uwagę, na przykład, wiek, ciężar ciała, płeć, daną chorobę, zaawansowanie stanu chorobowego u pacjenta, a kompozycję można podawać, na przykład w iloś ci 0,1 do 100 mg/kg, a korzystnie 1 do 50 mg/kg. Dawkę taką podaje się raz dziennie lub w dawkach podzielonych kilka razy dziennie.
Związek według wynalazku można podawać w kombinacji z innym(i) lekiem(ami). W takim przypadku, związek według wynalazku można podawać jednocześnie, po lub przed podaniem innego (ych) leku(ów). Przykładowo, gdy leczoną chorobą jest nowotwór złośliwy, związkiem według wynalazku można działać na docelowe komórki śródbłonka naczyń, powodując zmniejszenie guza, a następnie można podawać środek hamujący rozwój nowotworu, aż do skutecznego zwalczenia guza. Rodzaj, częstotliwość podawania itp. środka hamującego rozwój nowotworu ustala się w zależności od rodzaju nowotworu i stanu pacjenta. Taki sposób leczenia sprawdza się również w przypadku chorób innych niż nowotwór.
Zgodnie z niniejszym wynalazkiem dostarczono ponadto sposobu hamowania angiogenezy naczyń krwionośnych, który obejmuje etap kontaktowania komórek śródbłonka naczyń leczonych naczyń krwionośnych ze związkiem według wynalazku. Docelowe naczynia krwionośne obejmują naczynia krwionośne związane z odżywianiem tkanek, które jest przyczyną chorób (na przykład tkanek nowotworowych, tkanek retinopatycznych lub reumatycznych). Związek według wynalazku można kontaktować z komórkami śródbłonka naczyń, na przykład przez podawania doustrojowe (na przykład podawanie dożylne lub doustne), podawanie miejscowe (na przykład podawanie podskórne lub dostawowe) lub przez dostarczanie leku przy użyciu nośnika (na przykład liposomów, mikrokuleczek lipidów lub leku w postaci polimerycznej).
PRZYKŁADY
Wynalazek został zilustrowany następującymi przykładami, które jednakże nie ograniczają jego zakresu.
P r z y k ł a d wytwarzania 1: 2-chloro-4-[(6,7-dimetoksy-4-chinolilo)anilina
Do sulfotlenku dimetylu (10 ml) dodano wodorku sodu (60% wagowych, 0,72 g). Mieszaninę mieszano w temperaturze 50°C przez 30 minut, po czym oziębiono do temperatury pokojowej. Do oziębionej mieszaniny dodano chlorowodorku 4-amino-3-chlorofenolu (1,61 g) i całość mieszano w temperaturze pokojowej przez 10 minut. Następnie dodano 4-chloro-6,7-dimetoksychinoliny (1,00 g) i mieszaninę mieszano w temperaturze 100°C przez noc. Do roztworu reakcyjnego dodano wody, po czym ekstrahowano chloroformem. Warstwę z chloroformem przemyto nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu i wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu. Rozpuszczalnik usunięto przez oddestylowanie pod zmniejszonym ciśnieniem i do pozostałości dodano metanolu. Wytrącone kryształy zebrano przez odsączenie pod próżnią i otrzymano 0,89 g (60% wydajności) związku tytułowego.
1H-NMR (CDCI3, 400 MHz): δ 4,05 (s, 3H), 4,05 (s, 3H), 4,08 (s, 2H), 6,44 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 6,85 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,93-6,96 (m, 1H), 7,15 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,54 (s, 1H), 8,48 (d, J = 5,1 Hz, 1H).
PL 206 627 B1
P r z y k ł a d wytwarzania 2: 4-[(6,7-dimetoksy-4-chinolilo)oksy]-2,3-dimetyloanilina
Do sulfotlenku dimetylu (10 ml) dodano wodorku sodu (60% wagowych, 0,72 g). Mieszaninę mieszano w temperaturze 50°C przez 30 minut, po czym oziębiono do temperatury pokojowej. Do oziębionej mieszaniny dodano chlorowodorku 4-amino-2,3-dimetylofenolu (1,55 g) i całość mieszano w temperaturze pokojowej przez 10 minut. Następnie dodano 4-chloro-6,7-dimetoksychinoliny (1,00 g) mieszaninę mieszano w temperaturze 100°C przez noc. Do roztworu reakcyjnego dodano wody, po czym ekstrahowano chloroformem. Warstwę z chloroformem przemyto nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu i wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu. Rozpuszczalnik usunięto przez oddestylowanie pod zmniejszonym ciśnieniem i do pozostałości dodano metanolu. Wytrącone kryształy zebrano przez sączenie pod próżnią i otrzymano 0,94 g (65% wydajności) związku tytułowego.
1H-NMR (CDCI3, 400 MHz): δ 2,07 (s, 3H), 2,15 (s, 3H), 3,62 (s, 2H), 4,05 (s, 3H), 4,07 (s, 3H),
6,25 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 6,64 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,83 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,64 (s, 1H), 8,42 (d, J = 5,4 Hz, 1H).
P r z y k ł a d wytwarzania 3: 4-[6,7-dimetoksy-4-chinolilo)oksy]-2,5-dimetyloanilina
Do sulfotlenku dimetylu (10 ml) dodano wodorku sodu (60% wagowych, 0,36 g) i mieszaninę mieszano w temperaturze 50°C przez 30 minut, po czym oziębiono do temperatury pokojowej. Do oziębionej mieszaniny dodano 4-amino-2,5-dimetylofenolu (1,23 g) i całość mieszano w temperaturze pokojowej przez 10 minut. Następnie dodano 4-chloro-6,7-dimetoksychinoliny (1,00 g) i mieszaninę mieszano w temperaturze 100°C przez noc. Do roztworu reakcyjnego dodano wody, po czym ekstrahowano chloroformem. Warstwę z chloroformem przemyto nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu i wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu. Rozpuszczalnik usunięto przez oddestylowanie pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość oczyszczono metodą chromatografii na żelu krzemionkowym, stosując układ rozwijający chloroform/aceton (1/1) i otrzymano związek tytułowy.
P r z y k ł a d wytwarzania 4: 3,5-dichloro-4-[(6,7-dimetoksy-4-chinolilo)oksy]anilina
Do sulfotlenku dimetylu (10 ml) dodano wodorku sodu (60% wagowych, 0,36 g) i mieszaninę mieszano w temperaturze 50°C przez 30 minut, po czym oziębiono do temperatury pokojowej. Do oziębionej mieszaniny dodano 4-amino-2,6-dichlorofenolu (1,59 g) i całość mieszano w temperaturze pokojowej przez 10 minut. Następnie dodano 4-chloro-6,7-dimetoksychinoliny (1,00 g) i mieszaninę mieszano w temperaturze 100°C przez noc. Do roztworu reakcyjnego dodano wody, po czym ekstrahowano chloroformem. Warstwę z chloroformem przemyto nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu i wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu. Rozpuszczalnik usunięto przez oddestylowanie pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość oczyszczono metodą chromatografii na żelu krzemionkowym, stosując układ rozwijający chloroform/aceton (1/1) i otrzymano 0,35 g (22% wydajności) związku tytułowego.
1H-NMR (CDCI3, 400 MHz): δ 3,84 (s, 2H), 4,05 (s, 3H), 4,08 (s, 3H), 6,28 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 6,74 (s, 2H), 7,43 (s, 1H), 7,64 (s, 1H), 8,48 (d, J = 5,4 Hz, 1H).
P r z y k ł a d wytwarzania 5: 4-[(6,7-dimetoksy-4-chinolilo)oksy]-2-nitroanilina
Do sulfotlenku dimetylu (15 ml) dodano wodorku sodu (60% wagowych, 0,54 g) i mieszaninę mieszano w temperaturze 70°C przez 30 minut, po czym oziębiono do temperatury pokojowej. Do oziębionej mieszaniny dodano 4-amino-3-nitrofenolu (2,07 g) i całość mieszano w temperaturze pokojowej przez 10 minut. Następnie dodano 4-chloro-6,7-dimetoksychinoliny (1,50 g) i mieszaninę mieszano w temperaturze 100°C przez 4 godziny. Do roztworu reakcyjnego dodano wody, po czym ekstrahowano chloroformem. Warstwę z chloroformem przemyto nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu i wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu. Rozpuszczalnik usunięto przez oddestylowanie pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość oczyszczono metodą chromatografii na żelu krzemionkowym, stosując układ rozwijający chloroform/aceton (1/1) i otrzymano 0,53 g (23% wydajności) związku tytułowego.
P r z y k ł a d wytwarzania 6: 1-[2-amino-4-(benzyloksy)-5-metoksyfenylo]-1-etanon
1-(4-hydroksy-3-metoksyfenylo)-1-etanon (20 g), węglan potasu (18,3 g), jodek tetra-n-butyloamoniowy (4,45 g) i bromek benzylu (17,3 ml) rozpuszczono w N,N-dimetyloformamidzie (300 ml) i mieszaninę pozostawiono w temperaturze 100°C na 1 godzinę. Rozpuszczalnik usunięto przez oddestylowanie pod zmniejszonym ciśnieniem, do pozostałości dodano wody, po czym ekstrahowano octanem etylu. Warstwę z octanem etylu wysuszono nad siarczanem sodu. Następnie, rozpuszczalnik usunięto przez oddestylowanie pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość i dymiący kwas azotowy (12,47 ml) rozpuszczono w kwasie octowym (120 ml) i mieszaninę pozostawiono w temperaturze pokojowej na godziny. Roztwór reakcyjny zobojętniono w temperaturze 0°C dodatkiem wodnego roztworu wodoro12
PL 206 627 B1 tlenku sodu, po czym ekstrahowano chloroformem. Warstwę z chloroformem wysuszono nad siarczanem sodu. Następnie, rozpuszczalnik usunięto przez oddestylowanie pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość podczas ogrzewania rozpuszczono w etanolu (1160 ml) i wodzie (120 ml) i dodano chlorku amonu (19,2 g) i cynku (101,7 g). Mieszaninę ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 3 godziny. Roztwór reakcyjny przesączono przez Celite, po czym przemyto układem chloroform/metanol (3/1). Rozpuszczalnik usunięto przez oddestylowanie pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostał ość zalkalizowano wodnym roztworem wodorotlenku sodu i ekstrahowano chloroformem. Warstwę z chloroformem wysuszono nad siarczanem sodu. Rozpuszczalnik usunięto przez oddestylowanie pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość oczyszczono metodą chromatografii na żelu krzemionkowym, stosując układ rozwijający chloroform/octan etylu (10/1) i otrzymano 24,95 g (77% wydajności) związku tytułowego (3 etapy).
1H-NMR (CDCI3, 400 MHz): δ 2,51 (s, 3H), 3,84 (s, 3H), 5,14 (s, 2H), 6,12 (s, 2H), 7,15-7,62 (m, 7H).
P r z y k ł a d wytwarzania 7: 7-(benzyloksy)-6-metoksy-1,4-dihydro-4-chinolinon
1-[2-amino-4-(benzyloksy)-5-metoksyfenylo]-1-etanon (24,95 g) rozpuszczono w tetrahydrofuranie (450 ml) i do roztworu dodano metanolanu sodu (24,87 g). Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę. Następnie dodano mrówczanu etylu (37,07 ml) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny. Do mieszaniny dodano wody (150 ml) i mieszaninę mieszano przez noc. pH roztworu reakcyjnego doprowadzono do wartości 4 dodatkiem stężonego kwasu siarkowego w temperaturze 0°C. Do mieszaniny dodano wody i ekstrahowano chloroformem. Warstwę z chloroformem wysuszono nad siarczanem sodu. Rozpuszczalnik usunięto przez oddestylowanie pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii na żelu krzemionkowym, stosując układ rozwijający chloroform/metanol (10/1) i otrzymano 17,16 g (66% wydajności) związku tytułowego.
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 3,84 (s, 3H), 5,19 (s, 2H), 5,97 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 7,09 (s, 1H), 7,28-7,51 (m, 6H), 7,78 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 11,50-11,75 (br, 1H).
P r z y k ł a d wytwarzania 8: 7-(benzyloksy)-4-chloro-6-metoksychinolina
Do 7-(benzyloksy)-6-metoksy-1,4-dihydro-4-chinolinonu (17,16 g) dodano tlenochlorku fosforu (14,19 ml) i mieszaninę ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 1 godzinę. Rozpuszczalnik usunięto przez oddestylowanie pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszczono w chloroformie i roztwór zalkalizowano dodatkiem wodnego roztworu wodorotlenku sodu, po czym ekstrahowano chloroformem. Warstwę z chloroformem wysuszono nad siarczanem sodu. Rozpuszczalnik usunięto przez oddestylowanie pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość oczyszczono metodą chromatografii na żelu krzemionkowym, stosując układ rozwijający chloroform/aceton (10/1). Otrzymano 3,82 g (21% wydajności) związku tytułowego.
1H-NMR (CDCI3, 400 MHz): δ 4,06 (s, 3H), 5,32 (s, 2H), 7,30-7,55 (m, 8H), 8,56 (d, J = 4,9 Hz, 1H).
P r z y k ł a d wytwarzania 9: 4-{[7-(benzyloksy)-6-metoksy-4-chinolilo]oksy}-2,5-dimetyloanilina
Do sulfotlenku dimetylu (25 ml) dodano wodorku sodu (60% wagowych, 1,17 g) i mieszaninę mieszano w temperaturze 60°C przez 30 minut, po czym oziębiono do temperatury pokojowej. Następnie do mieszaniny dodano 4-amino-2,5-dimetylofenolu (4,00 g) i całość mieszano w temperaturze pokojowej przez 10 minut, a następnie dodano 7-(benzyloksy)-4-chloro-6-metoksychinoliny (4,36 g). Mieszaninę mieszano przez 22 godziny, po czym do roztworu reakcyjnego dodano wody, a następnie ekstrahowano chloroformem. Warstwę z chloroformem przemyto nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu i wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Rozpuszczalnik usunięto przez oddestylowanie pod zmniejszonym ciśnieniem, do pozostałości dodano metanolu i otrzymano zawiesinę. Wytrącone kryształy zebrano przez odsączenie pod próżnią i otrzymano 3,04 (52% wydajności) związku tytułowego.
1H-NMR (CDCI3, 400 MHz): δ 2,05 (s, 3H), 2,16 (s, 3H), 3,58 (s, 2H), 4,06 (s, 3H), 5,32 (s, 2H), 6,28 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 6,61 (s, 1H), 6,81 (s, 1H), 7,28-7,42 (m, 3H), 7,44 (s, 1H), 7,49-7,54 (m, 2H), 7,63 (s, 1H), 8,39 (d, J = 5,1 Hz, 1H).
Analiza mas, znaleziono (ESI-MS, m/z) : 401 (M++1).
P r z y k ł a d wytwarzania 10: N-(4-{[7-(benzyloksy)-6-metoksy-4-chinolilo]oksy}-2,5-dimetylofenylo)-N'-(2,4-difluorofenylo)mocznik
4-{[7-(benzyloksy)-6-metoksy-4-chinolilo]oksy}-2,5-dimetyloanilinę (300 mg) rozpuszczono w chloroformie (5 ml). Następnie do roztworu dodano izocyjanianu 2,4-difluorofenylu (200 μθ i mieszaninę mieszano w temperaturze 70°C przez noc. Roztwór reakcyjny oczyszczono metodą chromaPL 206 627 B1 tografii na żelu krzemionkowym, stosując układ rozwijający chloroform/aceton (75/25) i otrzymano 368 mg (88% wydajności) związku tytułowego.
1H-NMR (CDCI3, 400 MHz): δ 2,17 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 4,06 (s, 3H), 5,33 (s, 2H), 6,29 (d, J =
5,1 Hz, 1H), 6,42 (s, 1H), 6,76-6,93 (m, 3H), 6,70 (s, 3H), 7,30-7,54 (m, 7H), 7,60 (s, 1H), 8,04-8,12 (m, 1H), 8,44 (d, J = 5,4 Hz, 1H).
P r z y k ł a d wytwarzania 11: N-(4-{[7-(benzyloksy)-6-metoksy-4-chinoililo]oksy}-2,5-dimetylofenylo)-N'-(2-metoksyfenylo)mocznik
4-{[7-(benzyloksy)-6-metoksy-4-chinolilo]oksy}-2,5-dimetyloanilinę (300 mg) rozpuszczono w chloroformie (5 ml). Do roztworu dodano izocyjanianu 2-metoksyfenylu (0,24 ml) i mieszaninę mieszano w temperaturze 70°C przez noc. Roztwór reakcyjny oczyszczono metodą chromatografii na żelu krzemionkowym, stosując układ rozwijający chloroform/aceton (75/25) i otrzymano 365 mg (89% wydajności) związku tytułowego.
1H-NMR (CDCI3, 400 MHz): δ 2,17 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 3,83 (s, 3H), 4,07 (s, 3H), 5,33 (s, 2H),
6.26 (s, 3H), 6,29 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 6,86-7,06 (m, 4H), 7,12 (s, 1H), 7,30-7,41 (m, 3H), 7,46 (s, 1H), 7,50-7,56 (m, 3H), 7,61 (s, 1H), 8,11-8,16 (m, 1H), 8,43 (d, J = 5,4 Hz, 1H).
P r z y k ł a d wytwarzania 12: 4-{[7-(benzyloksy)-6-metoksy-4-chinolilo]oksy)-2-chloroanilina
Do sulfotlenku dimetylu (3,6 ml) dodano wodorku sodu (60% wagowych, 320 mg) i mieszaninę mieszano w temperaturze 60°C przez 30 minut, a następnie oziębiono do temperatury pokojowej. Następnie dodano chlorowodorku 4-amino-3-chlorofenolu (720 mg) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 10 minut. Następnie dodano 7-(benzyloksy)-4-chloro-6-metoksychinoliny (600 mg) i mieszaninę mieszano w temperaturze 105°C przez 22 godziny. Do roztworu reakcyjnego dodano wody, po czym ekstrahowano chloroformem. Warstwę z chloroformem przemyto następnie nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu i wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu. Rozpuszczalnik usunięto przez oddestylowanie pod zmniejszonym ciśnieniem i do pozostałości dodano metanolu, uzyskując zawiesinę. Wytrącone kryształy zebrano przez odsączenie pod próżnią i otrzymano 533 mg (66% wydajności) związku tytułowego.
1H-NMR (CDCI3, 400 MHz): δ 4,05 (s, 3H), 4,08 (s, 2H), 5,32 (s, 2H), 6,42 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 6,84 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,93 (dd, J = 2,4 Hz, 8,1 Hz, 1H), 7,14 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,29-7,42 (m, 3H), 7,44 (s, 1H), 7,49-7,53 (m, 2H), 7,55 (s, 1H), 8,45 (d, J = 5,3 Hz, 1H).
Analiza mas, znaleziono (ESI-MS, m/z): 497 (M++1).
P r z y k ł a d wytwarzania 13: N-(4-{[7-(benzyloksy)-6-metoksy-4-chinolilo]oksy}-2-chlorofenylo)-N'-(2,4-difluorofenylo)mocznik
4-{[7-(benzyloksy)-6-metoksy-4-chinolilo]oksy}-2-chloroanilinę (260 mg) rozpuszczono w chloroformie (10 ml). Następnie do roztworu dodano izocyjanianu 2,4-difluorofenylu (198 mg) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny. Roztwór reakcyjny oczyszczono metodą chromatografii na żelu krzemionkowym, stosując układ rozwijający chloroform/aceton (10/1), i otrzymano 337 mg (94% wydajności) związku tytułowego.
1H-NMR (CDCI3, 400 MHz): δ 4,04 (s, 3H), 5,32 (s, 2H), 6,49 (d, J= 5,1 Hz, 1H), 6,86-6,96 (m, 3H), 7,10-7,17 (m, 2H), 7,22-7,28 (m, 1H), 7,28-7,41 (m, 3H), 7,45-7,53 (m, 4H), 7,96-8,04 (m, 1H),
8.27 (d, J = 9,0 Hz), 8,49 (d, J = 5,4 Hz, 1H).
Analiza mas, znaleziono (ESI-MS, m/z) : 562, 564 (M++1).
P r z y k ł a d wytwarzania 14: N-{2-chloro-4-[(7-hydroksy-6-metoksy-4-chinolilo)oksy]fenylo}N'-(2,4-difluorofenylo)mocznik
N-(4-{[7-(benzyloksy)-6-metoksy-4-chinolilo]oksy}-2-chlorofenylo)-N'-(2,4-difluorofenylo)mocznik (215 mg) rozpuszczono w dimetyloformamidzie (11 ml). Do roztworu dodano palladu na węglu (215 mg) i mieszaninę mieszano w atmosferze wodoru w temperaturze pokojowej przez noc. Do roztworu reakcyjnego dodano octanu etylu (30 ml), a następnie mieszaninę przesączono przez Celite. Rozpuszczalnik usunięto przez oddestylowanie pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymano 174 mg (96% wydajności) związku tytułowego.
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 3,94 (s, 3H), 6,47 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 7,01-7,11 (m, 1H), 7,187,36 (m, 3H), 7,44-7,52 (m, 2H), 7,95 (s, 1H), 7,98-8,13 (m, 1H), 8,23 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 6,50 (d, J =
5,1 Hz, 1H), 8,81 (s, 1H), 9,31 (s, 1H).
Analiza mas, znaleziono (ESI-MS, m/z) : 472 (M++1).
P r z y k ł a d wytwarzania 15: 4-{[7-(benzyloksy)-6-metoksy-4-chinolilo]oksy}-2,3-dimetyloanilina
Do sulfotlenku dimetylu (6 ml) dodano wodorku sodu (60%, 0,32 g) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 30 minut. Następnie dodano 4-amino-2,3-dimetylofenolu (1,10 g)
PL 206 627 B1 i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 10 minut. Do mieszaniny dodano 7-(benzyloksy)-4-chloro-6-metoksychinoliny (1,20 g) i mieszaninę mieszano w temperaturze 110°C przez 6 godzin. Do roztworu reakcyjnego dodano nasyconego wodnego roztworu wodorowęglanu sodu, po czym ekstrahowano chloroformem. Warstwę z chloroformem wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Rozpuszczalnik usunięto przez oddestylowanie pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość oczyszczono metodą chromatografii na żelu krzemionkowym, stosując układ rozwijający chloroform/aceton (6/1) i otrzymano 0,78 g (49% wydajności) związku tytułowego.
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 1,87 (s, 3H), 1,96 (s, 3H), 3,97 (s, 3H), 4,78 (s, 2H), 5,23 (s, 2H), 6,12 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 6,54 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,69 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,27-7,51 (m, 7H), 8,31 (d, J = 5,3 Hz, 1H).
P r z y k ł a d wytwarzania 16: N-(4-{[7-(benzyloksy)-6-metoksy-4-chinolilo]oksy}-2,3-dimetylofenylo)-N'-(2,4-difluorofenylo)mocznik
4-{[7-(benzyloksy)-6-metoksy-4-chinolilo]oksy}-2,3-dimetyloanilinę (260 mg) rozpuszczono w N,N-dimetyloformamidzie (5 ml). Następnie do roztworu dodano izocyjanianu 2,4-difluorofenylu (121 mg) i mieszaninę reakcyjną pozostawiono w temperaturze pokojowej przez noc. Do roztworu reakcyjnego dodano metanolu i rozpuszczalnik usunięto przez oddestylowanie pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość przemyto metanolem i zebrano przez odsączenie, uzyskując 219 mg (61% wydajności) związku tytułowego.
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 1,99 (s, 3H), 2,17 (s, 3H), 3,90 (s, 3H), 5,24 (s, 2H), 6,18 (d, J =
5,1 Hz, 1H), 6,95-6,98 (m, 2H), 7,25-7,63 (m, 9H), 8,05-8,08 (m, 1H), 8,34-8,36 (m, 2H), 8,79 (s, 1H).
P r z y k ł a d wytwarzania 17: 7-(benzyloksy)-4-(3-fluoro-4-nitrofenoksy)-6-metoksychinolina
7-(benzyloksy)-4-chloro-6-metoksychinolinę (300 mg) i 3-fluoro-4-nitrofenol (785 mg) rozpuszczono w chlorobenzenie (3 ml) i roztwór mieszano w temperaturze 130°C przez 5 godzin. Do roztworu reakcyjnego dodano chloroformu i wodnego roztworu wodorotlenku sodu i mieszaninę mieszano przez 1 godzinę. Roztwór reakcyjny ekstrahowano chloroformem i warstwę chloroformową wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Rozpuszczalnik usunięto przez oddestylowanie pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii cienkowarstwowej na żelu krzemionkowym z układem rozwijającym heksan/octan etylu (1/1) i otrzymano 197 mg (47% wydajności) związku tytułowego.
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 3,83 (s, 3H), 5,25 (s, 2H), 6,91 (d, J= 5,1 Hz, 1H), 7,29-7,50 (m, 9H), 8,18-8,23 (m, 1H), 8,56 (d, J = 5,1 Hz, 1H).
P r z y k ł a d wytwarzania 18: 4-(4-amino-3-fluorofenoksy)-6-metoksy-7-chinolinol
7-(benzyloksy)-4-(3-fluoro-4-nitrofenoksy)-6-metoksychinolinę (190 mg) rozpuszczono w N,N-dimetyloformamidzie (5 ml) i trietyloaminie (1 ml). Do roztworu dodano wodorotlenku palladu (40 mg) i mieszaninę mieszano w atmosferze wodoru w temperaturze pokojowej przez noc. Rozpuszczalnik usunięto przez oddestylowanie pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii cienkowarstwowej na żelu krzemionkowym z układem rozwijającym chloroform/metanol (20/1) i otrzymano 75 mg (56% wydajności) związku tytułowego.
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 3,87 (s, 3H), 5,11 (s, 2H), 6,29 (d, J= 5,1 Hz, 1H), 6,77-6,80 (m, 2H), 6,93-6,99 (m, 1H), 7,19 (s, 1H), 7,40 (s, 1H), 8,31 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 10,03 (s, 1H).
P r z y k ł a d wytwarzania 19: N-(2,4-difluorofenylo)-N'-{2-fluoro-4-[(7-hydroksy-6-metoksy-4-chinolilo)oksy]fenylo}mocznik
4-(4-amino-3-fluorofenoksy)-6-metoksy-7-chinolinol (70 mg) rozpuszczono w chloroformie (1,5 ml) i N,N-dimetyloformamidzie (1 ml). Do roztworu dodano izocyjanianu 2,4-difluorofenylu i mieszaninę reakcyjną pozostawiono w temperaturze pokojowej na 3 godziny. Do roztworu reakcyjnego dodano metanolu. Rozpuszczalnik usunięto przez oddestylowanie pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii cienkowarstwowej na żelu krzemionkowym, stosując układ rozwijający chloroform/metanol (20/1) i otrzymano związek tytułowy z wydajnością ilościową.
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 3,94 (s, 3H), 6,47 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 7,04-7,10 (m, 2H), 7,287,34 (m, 2H), 7,47 (s, 1H), 8,05-8,15 (m, 2H), 8,30 (s, 1H), 8,43 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 8,97-9,03 (m, 2H), 10,10 (s, 1H).
P r z y k ł a d wytwarzania 20: 4-chloro-6-metoksy-7-chinolinol
7-(benzyloksy)-4-chloro-6-metoksychinolinę (100 mg), tioanizol (300 μΐ) i kwas metanosulfonowy (25 μθ rozpuszczono w kwasie trifluorometanosulfonowym (1 ml). Roztwór mieszano w temperaturze pokojowej przez 30 minut. Rozpuszczalnik usunięto przez oddestylowanie pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość zobojętniono dodatkiem wodnego roztworu wodorotlenku sodu i heksanu
PL 206 627 B1 i otrzymano zawiesinę. Kryształy zebrano przez odsączenie pod próżnią i otrzymano 53 mg (75% wydajności) związku tytułowego.
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 3,98 (s, 3H), 7,33 (s, 1H), 7,36 (s, 1H), 7,47 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 8,54 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 10,37 (br, 1H).
P r z y k ł a d wytwarzania 21: 4-chloro-6-metoksy-7-(2-metoksyetoksy)chinolina
4-chloro-6-metoksy-7-chinolinol (50 mg), węglan potasu (40 mg), jodek tetra-n-butyloamoniowy (9 ml) i eter 2-bromoetylowo-metylowy (40 mg) rozpuszczono w N,N-dimetyloformamidzie (10 ml). Roztwór mieszano w temperaturze 70°C przez noc. Rozpuszczalnik usunięto przez oddestylowanie pod zmniejszonym ciśnieniem. Do pozostałości dodano nasyconego wodnego roztworu wodorowęglanu sodu, a następnie ekstrahowano chloroformem. Warstwę z chloroformem wysuszono nad siarczanem sodu. Rozpuszczalnik usunięto przez oddestylowanie pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii na żelu krzemionkowym, stosując układ rozwijający heksan/aceton/dichlorometan (6/2/1) i otrzymano 47 mg (74% wydajności) związku tytułowego.
1H-NMR (CDCI3, 400 MHz): δ 3,49 (s, 3H), 3,88-3,90 (m, 2H), 4,04 (s, 3H), 4,32-4,35 (m, 2H),
7,35 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 7,40 (d, 1H), 7,43 (s, 1H), 8,57 (d, J = 4,9 Hz, 1H).
P r z y k ł a d wytwarzania 22: 2-chloro-4-{[(6-metoksy-7-(2-metoksyetoksy)-4-chinolilo]oksy}anilina
Do sulfotlenku dimetylu (2 ml) dodano wodorku sodu (60% wagowych, 153 mg). Mieszaninę mieszano w temperaturze 60°C przez 30 minut, po czym oziębiono do temperatury pokojowej. Dodano chlorowodorku 4-amino-3-chlorofenolu (343 mg) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 10 minut. Następnie do roztworu reakcyjnego dodano roztworu 4-chloro-6-metoksy-7-(2-metoksyetoksy)chinoliny (254 mg) w sulfotlenku dimetylu 92 ml) i mieszaninę mieszano w temperaturze 110°C przez noc. Do roztworu reakcyjnego dodano wody, po czym ekstrahowano chloroformem. Warstwę z chloroformem przemyto nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu i wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu. Rozpuszczalnik usunięto przez oddestylowanie pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii na żelu krzemionkowym, stosując układ rozwijający chloroform/aceton (7/3) i otrzymano związek tytułowy.
1H-NMR (CDCI3, 400 MHz): δ 3,49 (s, 3H), 3,89-3,91 (m, 2H), 4,02 (s, 3H), 4,09 (s, 2H), 4,334,35 (m, 2H), 6,43 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 6,85 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,93-6,96 (m, 1H), 7,15 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,52 (s, 1H), 8,47 (d, J = 5,1 Hz, 1H).
P r z y k ł a d wytwarzania 23: 2-chloro-4-[(6,7-dimetoksy-4-chinazolinylo)oksy]anilina
Do sulfotlenku dimetylu (40 ml) dodano wodorku sodu (60% wagowych, 5,80 g). Mieszaninę mieszano w temperaturze 60°C przez 30 minut, po czym oziębiono do temperatury pokojowej, a następnie dodano chlorowodorku 4-amino-3-chlorofenolu (13,05 g). Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 10 minut. Następnie dodano 4-chloro-6,7-dimetoksychinazoliny (8,14 g), która jest pochodną chlorochinazoliny zsyntetyzowaną konwencjonalnym sposobem, na przykład jak opisano w J. Am. Chem. Soc. 68, 1299 (1946) lub J. Am. Chem. Soc, 68, 1305 (1946). Mieszaninę mieszano w temperaturze 110°C przez 30 minut. Następnie do roztworu reakcyjnego dodano wody, po czym ekstrahowano chloroformem. Warstwę z chloroformem przemyto nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu i wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu. Rozpuszczalnik usunięto przez oddestylowanie pod zmniejszonym ciśnieniem, do pozostałości dodano metanolu i otrzymano zawiesinę. Wytrącone kryształy zebrano przez odsączenie pod próżnią i otrzymano 9,13 g (76% wydajności) związku tytułowego.
1H-NMR (CDCI3, 400 MHz): δ 4,05-4,08 (m, 8H), 6,85 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,00 (dd, J = 2,7 Hz, 8,8 Hz, 1H), 7,21 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,32 (s, 1H), 7,52 (s, 1H), 8,64 (s, 1H).
Analiza mas, znaleziono (ESI-MS, m/z) : 332 (M++1).
P r z y k ł a d wytwarzania 24: N-benzylo-N-(2,4-difluorofenylo)amina
Do roztworu 2,4-difluoroaniliny (2,37 ml) i benzaldehydu (2,36 ml) w metanolu (46 ml) dodano siarczanu magnezu (5,59 g) i małą ilość kwasu octowego. Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 45 minut. Podczas oziębiania lodem dodano borowodorku sodu (2,64 g) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę. Rozpuszczalnik usunięto przez oddestylowanie pod zmniejszonym ciśnieniem. Do pozostałości dodano wody i octanu etylu. Mieszaninę mieszano i przesączono przez Celite. Warstwę organiczną ekstrahowano octanem etylu i wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu. Rozpuszczalnik usunięto przez oddestylowanie pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii na żelu krzemionkowym, stosując układ rozwijający heksan/aceton (30/1) i otrzymano 3,04 g (60% wydajności) związku tytułowego.
PL 206 627 B1 1H-NMR (CDCI3, 400 MHz): δ 4,34 (s, 2H), 6,56-6,82 (m, 3H), 7,25-7,38 (m, 5H).
P r z y k ł a d wytwarzania 25: 4-(benzyloksy)-5-metoksy-2-nitrobenzoesan metylu
Dostępny na rynku wanilinian metylu (50 mg) i węglan potasu (76 g) rozpuszczono w N,N-dimetyloformamidzie (200 ml). Do roztworu w ciągu 10 minut wkroplono bromek benzylu (33 ml). Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez noc, po czym dodano wody (200 ml) i ekstrahowano octanem etylu. Do warstwy organicznej dodano nasyconego roztworu solanki i mieszaninę ekstrahowano octanem etylu. Do warstwy organicznej, w celu jej wysuszenia, dodano siarczanu sodu, po czym warstwę organiczną przesączono i rozpuszczalnik usunięto przez oddestylowanie pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość wysuszono stosując pompę próżniową i otrzymano 68 g białej substancji stałej. Do substancji tej podczas oziębiania lodem dodano 100 ml kwasu octowego i 200 ml kwasu azotowego. Mieszaninę mieszano przez 8 godzin, a następnie dodano wody. Otrzymaną substancję stałą zebrano przez odsączenie, przemyto dokładnie wodą, wysuszono stosując pompę próżniową i otrzymano 74 g (93% wydajności) związku tytułowego.
1H-NMR (CDCI3, 400 MHz): δ 3,90 (s, 3H), 3,98 (s, 3H), 5,21 (s, 2H), 7,08 (s, 1H), 7,31-7,45 (m, 5H), 7,51 (s, 1H).
P r z y k ł a d wytwarzania 26: 7-(benzyloksy)-6-metoksy-3,4-dihydro-4-chinazolina
4-(benzyloksy)-5-metoksy-2-nitrobenzoesan metylu (15,0 g) w temperaturze pokojowej rozpuszczono w kwasie octowym (200 ml). Do roztworu dodano żelaza (sproszkowanego) (13,2 g). Temperaturę mieszaniny podniesiono do 90°C i mieszaninę ogrzewano przez 1 godzinę. Otrzymaną szarą substancję stałą przesączono przez Celite, a następnie przemyto kwasem octowym. Do roztworu macierzystego dodano stężonego kwasu solnego. Następnie rozpuszczalnik usunięto przez oddestylowanie pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego wytrąciła się substancja stała. Substancję tę zebrano przez odsączenie, przemyto octanem etylu i eterem i wysuszono stosując pompę próżniową. Następnie do substancji stałej dodano metanolu i otrzymano zawiesinę. Aby rozpuścić substancję stałą dodano 10% wodnego roztworu wodorotlenku sodu, po czym ekstrahowano chloroformem. Po przemyciu wodą warstwę organiczną wysuszono nad siarczanem sodu, a następnie przesączono i rozpuszczalnik usunięto przez oddestylowanie pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość wysuszono stosując pompę próżniową i otrzymano 9,5 g (70% wydajności) surowego produktu, 2-amino-4-(benzyloksy)-5-metoksybenzoesanu metylu.
2-amino-4-(benzyloksy)-5-metoksybenzoesan metylu (650 mg) rozpuszczono w N,N-dimetyloformamidzie (15 ml) i metanolu (3 ml). Do roztworu dodano formamidu (0,46 ml) i metanolanu sodu (373 mg). Mieszaninę ogrzewano do temperatury 100°C i mieszano przez noc. Roztwór reakcyjny oziębiono do temperatury pokojowej, po czym do oziębionego roztworu dodano 10 ml wody. Roztwór zobojętniono dodatkiem 1M wodnego roztworu kwasu solnego i wytrąciła się substancja stała. Substancję tę zebrano przez odsączenie, przemyto wodą i eterem, a następnie wysuszono stosując pompę próżniową i otrzymano 566 mg (87% wydajności) związku tytułowego.
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 3,88 (s, 3H), 5,25 (s, 2H), 7,23 (s, 1H), 7,33-7,49 (m, 6H), 7,97 (s, 1H), 12,06 (br, 1H).
P r z y k ł a d wytwarzania 27: 7-(benzyloksy)-4-chloro-6-metoksychinazolina
Do 7-(benzyloksy)-6-metoksy-3,4-dihydro-4-chinazolinonu (400 mg) i diizopropyloetyloaminy (0,3 ml) dodano tlenochlorku fosforu (515 ml) i mieszaninę ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 20 minut. Roztwór reakcyjny oziębiono do temperatury pokojowej. Następnie do roztworu reakcyjnego dodano 10% wodnego roztworu wodorotlenku sodu, po czym ekstrahowano chloroformem. Warstwę organiczną wysuszono nad siarczanem sodu, przesączono i rozpuszczalnik usunięto przez oddestylowanie pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość wysuszono stosując pompę próżniową i otrzymano 420 mg (99% wydajności) związku tytułowego.
1H-NMR (CDCI3, 400 MHz): δ 4,08 (s, 3H), 5,34 (s, 3H), 5,34 (s, 2H), 7,35-7,51 (m, 7H), 8,86 (s, 1H).
P r z y k ł a d wytwarzania 28: 5-(benzyloksy)-4-metoksy-2-nitrobenzoesan metylu
Dostępny na rynku 3-hydroksy-4-metoksybenzoesan metylu (10 g) i węglan potasu (23 g) rozpuszczono w N,N-dimetyloformamidzie (50 ml). Do roztworu w ciągu 10 minut wkroplono bromek benzylu (6,5 ml). Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez noc. Dodano wody i mieszaninę ekstrahowano octanem etylu. Następnie do warstwy organicznej dodano nasyconego roztworu solanki, po czym ekstrahowano octanem etylu. W celu wysuszenia warstwy organicznej dodano do niej siarczanu sodu, a następnie warstwę organiczną przesączono i rozpuszczalnik usunięto przez oddestylowanie pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość wysuszono stosując pompę próżniową i otrzymano 8,4 g białej substancji stałej. 7,0 g tej substancji umieszczono w kolbie i podczas oziębiania lodem doPL 206 627 B1 dano 100 ml kwasu octowego i 200 ml kwasu azotowego. Mieszaninę mieszano przez 8 godzin, a następnie dodano wody. Otrzymaną substancję stałą zebrano przez odsączenie, dokładnie przemyto wodą, wysuszono stosując pompę próżniową i otrzymano 7,9 g (96% wydajności) związku tytułowego.
1H-NMR (CDCI3, 400 MHz): δ 3,89 (s, 3H), 3,96 (s, 3H), 5,21 (s, 2H), 7,15 (s, 1H), 7,34-7,45 (m, 6H).
P r z y k ł a d wytwarzania 29: 6-(benzyloksy)-7-metoksy-3,4-dihydro-4-chinazolinon
5-(benzyloksy)-4-metoksy-2-nitrobenzoesan metylu (15,8 g) w temperaturze pokojowej rozpuszczono w kwasie octowym (200 ml). Do roztworu dodano żelaza (sproszkowanego) (13,9 g). Mieszaninę ogrzewano do temperatury 90°C i mieszano przez 1 godzinę. Otrzymaną szarą substancję stałą przesączono przez Celite i przemyto kwasem octowym. Do roztworu macierzystego dodano stężonego kwasu solnego i aby wytrącić substancję stałą rozpuszczalnik usunięto przez oddestylowanie pod zmniejszonym ciśnieniem. Substancję stałą zebrano przez odsączenie, przemyto octanem etylu i wysuszono stosując pompę próżniową. Następnie do substancji stałej dodano chloroformu i metanolu i otrzymano zawiesinę. W celu rozpuszczenia stałej substancji do zawiesiny dodano 10% wodnego roztworu wodorotlenku sodu, po czym ekstrahowano chloroformem. Ekstrakt przemyto wodą i warstwę organiczną wysuszono nad siarczanem sodu, a następnie przesączono i rozpuszczalnik usunięto przez oddestylowanie pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość wysuszono stosując pompę próżniową i otrzymano 10,4 g (73% wydajności) surowego produktu, 2-amino-5-(benzyloksy)-4-metoksybenzoesanu metylu.
2-amino-5-(benzyloksy)-4-metoksybenzoesan metylu (5,0 g) rozpuszczono w N,N-dimetyloformamidzie (150 ml) i metanolu (30 ml). Do roztworu dodano formamidu (3,5 ml) i metanolanu sodu (2,8 g). Mieszaninę ogrzewano do temperatury 100°C, po czym mieszano przez noc. Następnie roztwór reakcyjny oziębiono do temperatury pokojowej i dodano 10 ml wody. Roztwór reakcyjny zobojętniono 1M roztworem kwasu solnego i wytrąciła się substancja stała. Substancję tę zebrano przez odsączenie, przemyto wodą i eterem i wysuszono stosując pompę próżniową. Otrzymano 3,7 g (76% wydajności) związku tytułowego.
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 3,92 (s, 3H), 5,21 (s, 2H), 7,16 (s, 1H), 7,33-7,49 (m, 5H), 7,55 (s, 1H), 7,99 (s, 1H), 12,05 (szer., 1H).
P r z y k ł a d wytwarzania 30: 6-(benzyloksy)-4-chloro-7-metoksychinazolina
Do 6-(benzyloksy)-7-metoksy-3,4-dihydro-4-chinazolinonu (3,5 g) i diizopropyloetyloaminy (11,5 ml) dodano tlenochlorku fosforu (3,1 ml). Mieszaninę ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 20 minut. Roztwór reakcyjny oziębiono do temperatury pokojowej i do oziębionego roztworu dodano 10% wodnego roztworu wodorotlenku sodu, a następnie ekstrahowano chloroformem. Warstwę organiczną wysuszono nad siarczanem sodu, przesączono, po czym rozpuszczalnik usunięto przez oddestylowanie pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość wysuszono stosując pompę próżniową i otrzymano 2,9 g (72% wydajności) związku tytułowego.
1H-NMR (CDCI3, 400 MHz): δ 4,07 (s, 3H), 5,32 (s, 2H), 7,35-7,53 (m, 7H), 8,86 (s, 1H).
P r z y k ł a d wytwarzania 31: 4-{[7-(benzyloksy)-6-metoksy-4-chinazolinylo]oksy}-2-chloroanilina
7-(benzyloksy)-4-chloro-6-metoksychinazolinę (30,0 g) i chlorek tetrabutyloamoniowy (13,9 g) rozpuszczono w acetonie (400 ml) i roztwór mieszano w temperaturze pokojowej. Dodano roztworu chlorowodorku 4-amino-3-chlorofenolu (36,0 g) w 20% wodnym roztworze wodorotlenku sodu (64 ml). Następnie mieszaninę ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 3 godziny. Roztwór reakcyjny oziębiono do temperatury pokojowej i do oziębionego roztworu dodano chloroformu i wody, po czym ekstrahowano chloroformem. Ekstrakt przemyto nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu i nasyconym roztworem solanki i wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu. Następnie siarczan sodu usunięto i rozpuszczalnik usunięto przez oddestylowanie. Pozostałość przemyto metanolem i przemytą stałą substancję odparowano do suchości stosując pompę próżniową. Otrzymano 36,6 g (90% wydajności) związku tytułowego.
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 3,96 (s, 3H), 5,34 (s, 2H), 6,86 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,00 (d, J = 2,7 Hz, 8,8 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,35-7,54 (m, 7H), 8,53 (s, 1H).
P r z y k ł a d wytwarzania 32: N-(4-{[7-(benzyloksy)-6-metoksy-4-chinazolinylo]oksy}-2-chlorofenylo)-N'-propylomocznik
4-{[7-(benzyloksy)-6-metoksy-4-chinazolinylo]oksy}-2-chloroanilinę (12,2 g) rozpuszczono w bezwodnym chloroformie. Do roztworu dodano trietyloaminy (8,4 ml) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej. Oddzielnie trifosgen (4,5 g) rozpuszczono w bezwodnym chloroformie (12 ml) i otrzymany roztwór podczas mieszania wkroplono do poprzedniego roztworu. Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 20 minut, po czym dodano n-propyloaminy (4,9 ml), mieszano
PL 206 627 B1 w temperaturze pokojowej jeszcze przez 1 godzinę i wytrąciła się biała substancja stała. Substancję tę zebrano przez odsączenie, przemyto chloroformem i otrzymano 9,4 g (63% wydajności) związku tytułowego.
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 0,91 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 1,44-1,50 (m, 2H), 3, 06-3,09 (m, 2H), 3,98 (s, 3H), 5,35 (s, 2H), 6,97-7,01 (m, 1H), 7,23 (dd, J = 2,7 Hz, 9,0 Hz, 1H), 7,37-7,57 (m, 9H), 8,20 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 8,55 (s, 1H).
Przykład wytwarzania 33: N-{2-chloro-4-[(7-hydroksy-6-metoksy-4-chinazolinylo)oksy]fenylo}-N'-propylomocznik
N-(4-{[7-(benzyloksy)-6-metoksy-4-chinazolinylo]oksy}-2-chlorofenylo)-N'-propylomocznik (42,2 g) rozpuszczono w kwasie trifluorooctowym (200 ml). Do roztworu dodano kwasu metanosulfonowego (11,1 ml) i mieszaninę mieszano w temperaturze 100°C przez 4 godziny. Roztwór reakcyjny oziębiono do temperatury pokojowej i kwas trifluorooctowy usunięto przez oddestylowanie pod zmniejszonym ciśnieniem. Do pozostałej mieszaniny dodano chloroformu i metanolu, po czym trzy razy ekstrahowano 10% wodnym roztworem wodorotlenku sodu. Warstwę wodną zobojętniono stężonym kwasem solnym i wytrąciła się substancja stała. Substancję tę przemyto kolejno wodą, metanolem i eterem, a następnie wysuszono stosując pompę próżniową. Otrzymano 20,7 g (60% wydajności) związku tytułowego.
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 0,91 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 1,42-1,49 (m, 2H), 3,06-3,17 (m, 2H), 3,84 (s, 3H), 6,65 (s, 1H), 7,03 (m, 1H), 7,14 (dd, J = 2,7 Hz, 9,0 Hz, 1H), 7,20 (s, 1H), 7,35 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 8,05 (s, 1H), 8,14 (dd, J = 2,7 Hz, 8,8 Hz, 1H), 8,19 (s, 1H).
P r z y k ł a d wytwarzania 34: 6,7-dimetoksy-4-chinazolon
Do 2-amino-3,4-dimetoksybenzoesanu metylu (20,0 g, 94,8 mmola) dodano formamidu (150 ml). Mieszaninę ogrzewano w temperaturze 160°C przez 8,5 godziny. Roztwór reakcyjny oziębiono, a następnie przesączono. Zebrany osad przemyto wodą (2 razy po 100 ml) i wysuszono pod próżnią, uzyskując 17,85 g (91,5% wydajności) tytułowego związku.
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 4,01 (s, 3H), 4,02 (s, 3H), 7,14 (s, 1H), 7,34 (s, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,97 (s, 1H).
P r z y k ł a d wytwarzania 35: 4-chloro-6,7-dimetoksychinazolina
Do 6,7-dimetoksy-4-chinazolonu (50,1 g, 0,24 mola) dodano sulfolanu (250 ml) i tlenochlorku fosforu (250 ml = 412 g, 2,69 mola) i mieszaninę mieszano w temperaturze 120°C przez 1 godzinę. Mieszaninę reakcyjną oziębiono do temperatury pokojowej i nadmiar tlenochlorku fosforu usunięto przez oddestylowanie pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość przelano do wody z lodem (1000 ml) i dodano chloroformu (1000 ml). pH warstwy wodnej doprowadzono do wartości 6,5 dodatkiem 20% roztworu wodorotlenku sodu, po czym warstwę organiczną oddzielono od warstwy wodnej. Oddzieloną warstwę organiczną przemyto wodą (sześć razy po 1000 ml), wysuszono nad siarczanem sodu i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Do pozostałości dodano tetrahydrofuranu (470 ml) i mieszaninę ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Roztwór reakcyjny oziębiono do temperatury -5°C do -10°C, przesączono i wysuszono, uzyskując 38,5 g (71,4% wydajności) żądanego produktu.
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 4,09 (s, 3H), 4,09 (s, 3H), 7,14 (s, 1H), 7,34 (s, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,97 (s, 1H).
P r z y k ł a d wytwarzania 36: 4-chloro-6,7-dimetoksychinazolina
Do 6,7-dimetoksy-4-chinazolonu (10,0 g, 48,5 mmola) dodano toluenu (100 ml) i tlenochlorku fosforu (7,4 g, 48,6 mmola) i mieszaninę mieszano w temperaturze 120°C przez 6,5 godziny. Roztwór reakcyjny oziębiono do temperatury pokojowej, po czym przesączono, przemyto toluenem (100 ml, 50 ml) i wysuszono, uzyskując 11,5 g (91% wydajności) docelowego produktu.
P r z y k ł a d wytwarzania 37: 4-(4'-amino-3'-chloro)-fenoksy-6,7-dimetoksychinazolina
W chlorowodorku 4-amino-3-chlorofenolu (14,6 g, 81 mmola) rozpuszczono wodorotlenek sodu (8,5 g, 0,21 mola) i wodę (90 ml). Do roztworu dodano 4-chloro-6,7-dimetoksychinazoliny (12 g, 53 mmole) i ketonu metylowo-etylowego (225 ml) i mieszaninę ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 2 godziny. Roztwór reakcyjny oziębiono do temperatury około 50°C, po czym do oziębionego roztworu dodano chloroformu (500 ml) i wody (500 ml). Mieszaninę mieszano przez 10 minut, a następnie warstwę organiczną oddzielono od warstwy wodnej. Do warstwy wodnej dodano chloroformu (250 ml) i mieszaninę mieszano przez 10 minut, po czym rozdzielono warstwy. Warstwę organiczną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Do pozostałości dodano metanolu (50 ml) i mieszaninę mieszano przez 30 minut. Następnie roztwór reakcyjny przesączono i wysuszono, uzyskując 15,6 g (85% wydajności) docelowego produktu.
PL 206 627 B1 1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 3,95 (s, 3H), 3,97 (s, 3H), 5,33 (s, 2H), 6,85 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,98 (dd, J = 2,8 Hz, J = 8,8 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,36 (s, 1H), 7,51 (s, 1H), 8,53 (s, 1H).
P r z y k ł a d wytwarzania 38: 4-(4'-amino-3'-chloro)fenoksy-6,7-dimetoksychinazolina
Do chlorowodorku 4-amino-3-chlorofenolu (1,3 g, 7,2 mmola) dodano i rozpuszczono 20% wodny roztwór wodorotlenku sodu (3,5 ml) i wodę (2 ml). Do roztworu dodano 4-chloro-6,7-dimetoksychinazoliny (0,8 g, 3,6 mmola), chloroformu (6 ml) i bromku tetrabutyloamoniowego (0,58 g, 1,8 mmola) i mieszaninę ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 2 godziny. Roztwór reakcyjny oziębiono. Do oziębionego roztworu dodano następnie chloroformu (10 ml) i wody (10 ml) i mieszaninę mieszano przez 10 minut, po czym warstwę organiczną oddzielono od warstwy wodnej. Do oddzielonej warstwy wodnej dodano chloroformu (10 ml) i mieszaninę mieszano przez 10 minut, a następnie oddzielono warstwę. Warstwę organiczną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Do pozostałości dodano metanolu (2 ml) i mieszaninę mieszano przez 30 minut. Następnie roztwór reakcyjny przesączono i wysuszono, uzyskując 1,0 g (83% wydajności) docelowego produktu.
P r z y k ł a d 1. N-{2-chloro-4-[(6,7-dimetoksy-4-chinazolinylo)oksy]fenylo}-N'-propylomocznik
2-chloro-4-[(6,7-dimetoksy-4-chinazolinylo)oksy]anilinę (5,13 g) rozpuszczono w chloroformie (100 ml) i trietyloaminie (50 ml) i do roztworu dodano roztworu trifosgenu (4,59 g) w chloroformie (3 ml). Mieszaninę mieszano przez 30 minut, po czym do roztworu reakcyjnego dodano n-propyloaminy (2,74 g) i mieszaninę mieszano jeszcze przez 2 godziny. Do roztworu reakcyjnego dodano nasyconego wodnego roztworu wodorowęglanu sodu i mieszaninę ekstrahowano chloroformem. Warstwę z chloroformem wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu. Rozpuszczalnik usunięto przez oddestylowanie pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii na żelu krzemionkowym, stosując układ rozwijający chloroform/metanol (50/1), i otrzymano 4,14 g (64% wydajności) związku tytułowego.
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 0,91 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 1,41-1,53 (m, 2H), 3,05-3,12 (m, 2H), 3,97 (s, 3H), 3,99 (s, 3H), 6,99 (t, J = 5,4 Hz, 1H), 7,22 (dd, J = 2,7 Hz, 9,0 Hz, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,46 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 7,54 (s, 1H), 8,04 (s, 1H), 8,20 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 8,55 (s, 1H).
Analiza mas, znaleziono (ESI-MS, m/z): 417 (M++1).
P r z y k ł a d 2. N-{2-chloro-4-[(6,7-dimetoksy-4-chinazolinylo)oksy]fenylo}-N'-etylomocznik
2-chloro-4-[(6,7-dimetoksy-4-chinazolinylo)oksy]anilinę (200 mg) rozpuszczono w chloroformie (5 ml) i trietyloaminie (1 ml) i do roztworu dodano roztworu trifosgenu (179 mg) w chloroformie. Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 30 minut. Do roztworu reakcyjnego dodano następnie chlorowodorku etyloaminy (246 mg) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez noc. Do roztworu reakcyjnego dodano nasyconego wodnego roztworu wodorowęglanu sodu i mieszaninę ekstrahowano chloroformem. Warstwę z chloroformem wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu. Rozpuszczalnik usunięto przez oddestylowanie pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą HPLC, stosując układ rozwijający chloroform/metanol i otrzymano 159 mg (65% wydajności) związku tytułowego.
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 1,08 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 3,11-3,16 (m, 2H), 3,97 (s, 3H), 3,99 (s, 3H), 6,96 (t, J= 5,6 Hz, 1H), 7,23 (dd, J = 2,7 Hz, 9,0 Hz, 1H), 7,39 (s, 1H), 7,47 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,55 (s, 1H), 8,02 (s, 1H), 8,20 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 8,56 (s, 1H).
Analiza mas, znaleziono (ESI-MS, m/z): 403 (M++1).
P r z y k ł a d 3. N-butylo-N'-{2-chloro-4-[(6,7-dimetoksy-4-chinazolinylo)oksy]fenylo}mocznik
2-chloro-4-[(6,7-dimetoksy-4-chinazolinylo)oksy]anilinę (50 mg) rozpuszczono w chloroformie (5 ml) i trietyloaminie (1 ml) i do roztworu dodano roztworu trifosgenu (45 mg) w chloroformie. Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 30 minut. Do roztworu reakcyjnego dodano następnie butyloaminy (22 μθ i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej jeszcze przez 30 minut. Do roztworu reakcyjnego dodano nasyconego wodnego roztworu wodorowęglanu sodu i mieszaninę ekstrahowano chloroformem. Warstwę z chloroformem wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu. Rozpuszczalnik usunięto przez oddestylowanie pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą HPLC, stosując układ rozwijający chloroform/metanol, i otrzymano 30 mg (46% wydajności) związku tytułowego.
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 0,91 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 1,31-1,46 (m, 4H), 3,09-3,14 (m, 2H), 3,97 (s, 3H), 3,99 (s, 3H), 6,96 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 7,23 (dd, J = 2,7 Hz, 9,0 Hz, 1H), 7,39 (s, 1H), 7,47 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,55 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 8,20 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,56 (s, 1H).
Analiza mas, znaleziono (ESI-MS, m/z): 431 (M++1).
PL 206 627 B1
P r z y k ł a d 4. N-{2-chloro-4-[(6,7-dimetoksy-4-chinazolinylo)oksy]fenylo}-N'-pentylomocznik
2-chloro-4-[(6,7-dimetoksy-4-chinazolinylo)oksy]anilinę (50 mg) rozpuszczono w chloroformie (5 ml) i trietyloaminie (1 ml) i do roztworu dodano roztworu trifosgenu (45 mg) w chloroformie. Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 30 minut. Do roztworu reakcyjnego dodano następnie amyloaminy (26 μθ i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej jeszcze przez 30 minut. Do roztworu reakcyjnego dodano nasyconego wodnego roztworu wodorowęglanu sodu i mieszaninę ekstrahowano chloroformem. Warstwę z chloroformem wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu. Rozpuszczalnik usunięto przez oddestylowanie pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą HPLC, stosując układ rozwijający chloroform/metanol, i otrzymano 33 mg (49% wydajności) związku tytułowego, 1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 0,90 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,24-1,34 (m, 4H), 1,43-1,48 (m, 2H), 3,08-3,14 (m, 2H), 3,97 (s, 3H), 3,99 (s, 3H), 6,97 (t, J = 5,1 Hz, 1H), 7,23 (dd, J = 2,7 Hz, 9,0 Hz, 1H), 7,39 (s, 1H), 7,47 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,55 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 8,20 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,56 (s, 1H).
Analiza mas, znaleziono (ESI-MS, m/z): 445 (M++1).
P r z y k ł a d 5. N-(sec-butylo)-N'-{2-chloro-4-[(6,7-dimetoksy-4-chinazolinylo)oksy]fenylo}mocznik
2-chloro-4-[(6,7-dimetoksy-4-chinazolinylo)oksy]anilinę (50 mg) rozpuszczono w chloroformie (5 ml) i trietyloaminie (1 ml) i do roztworu dodano roztworu trifosgenu (45 mg) w chloroformie. Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 30 minut. Do roztworu reakcyjnego dodano następnie sec-butyloaminy (23 μθ i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej jeszcze przez 30 minut. Do roztworu reakcyjnego dodano nasyconego wodnego roztworu wodorowęglanu sodu i mieszaninę ekstrahowano chloroformem. Warstwę z chloroformem wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu. Rozpuszczalnik usunięto przez oddestylowanie pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą HPLC, stosując układ rozwijający chloroform/metanol, i otrzymano 34 mg (52% wydajności) związku tytułowego.
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 0,89 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,09 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 1,43-1,46 (m, 2H), 3,58-3,66 (m, 1H), 3,97 (s, 3H), 3,99 (s, 3H), 6,88 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,22 (dd, J = 2,4 Hz, 9,3 Hz, 1H), 7,39 (s, 1H), 7,47 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,98 (s, 1H), 8,23 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,55-8,56 (m, 1H).
Analiza mas, znaleziono (ESI-MS, m/z): 431 (M++1).
P r z y k ł a d 6. N-allilo-N'-{2-chloro-4-[(6,7-dimetoksy-4-chinazolinylo)oksy]fenylo}mocznik
2-chloro-4-[(6,7-dimetoksy-4-chinazolinylo)oksy]anilinę (50 mg) rozpuszczono w chloroformie (5 ml) i trietyloaminie (1 ml) i do roztworu dodano roztworu trifosgenu (45 mg) w chloroformie. Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 30 minut. Do roztworu reakcyjnego dodano następnie chlorowodorku alliloaminy (21 mg) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej jeszcze przez 30 minut. Do roztworu reakcyjnego dodano nasyconego wodnego roztworu wodorowęglanu sodu i mieszaninę ekstrahowano chloroformem. Warstwę z chloroformem wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu. Rozpuszczalnik usunięto przez oddestylowanie pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą HPLC, stosując układ rozwijający chloroform/metanol, i otrzymano 45 mg (72% wydajności) związku tytułowego.
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 3,76-3,79 (m, 2H), 3,97 (s, 3H), 3,99 (s, 3H), 5,10-5,24 (m, 2H), 5,85-5,94 (m, 1H), 7,11 (t, J = 5,4 Hz, 1H), 7,24 (dd, J = 2,7 Hz, 9,0 Hz, 1H), 7,39 (s, 1H), 7,49 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,55 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 8,19 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,56 (s, 1H).
Analiza mas, znaleziono (ESI-MS, m/z): 415 (M++1).
P r z y k ł a d 7. N-{2-chloro-4-[(6,7-dimetoksy-4-chinazolinylo)oksy]fenylo}-N'-(2-propynylo)mocznik
2-chloro-4-[(6,7-dimetoksy-4-chinazolinylo)oksy]anilinę (50 mg) rozpuszczono w chloroformie (5 ml) i trietyloaminie (1 ml) i do roztworu dodano roztworu trifosgenu (45 mg) w chloroformie. Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 30 minut. Do roztworu reakcyjnego dodano następnie chlorowodorku propargiloaminy (21 mg) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej jeszcze przez 30 minut. Wytrącone kryształy zebrano przez odsączenie, przemyto i otrzymano 38 mg (61% wydajności) związku tytułowego.
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 3,16-3,17 (m, 1H), 3,93-3,95 (m, 2H), 3,97 (s, 3H), 3,99 (s, 3H), 7,25 (dd, J = 2,7 Hz, 9,0 Hz, 1H), 7,30 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 7,39 (s, 1H), 7,50 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,55 (s, 1H), 8,16 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 8,18 (s, 1H), 8,56 (s, 1H).
Analiza mas, znaleziono (ESI-MS, m/z): 413 (M++1).
PL 206 627 B1
Poniżej przedstawiono struktury związków opisanych w przykładach. Znaczenia podstawników R1-R11 dotyczą wzoru (I), podanego we wcześniejszej części opisu.
| -4 Pi | <, | > | / | —- . .I,,.-.. ,-; V\ | |||
| su | >G | HH FM | su | su | W | su | |
| Ρί | su | ffi | W | su | hel f—· | £X| | su |
| pi | w | (xj | w | su | SU | SU | tu |
| ί-, Pi | w | ju | w | su | su | SU | su |
| Μ u | T-ł o | i—4 U | *—t o | r—< O | 1-4 O | T—( o | |
| Pi | su | w | « . ...1 su | su | SU | SU | |
| Pi | su | w | w | su | su | SU | SU |
| Pi | o ju o | o | o s | o | o tri1 8 | o si* o | o § |
| PS | o O | o tu1 o | o s? HM ϋ | o | O s3 u | o cy | o tu □ |
| Ρ | SU | tu | SU | HM HM | tu | HM Ł-J.J i—i | tu |
| Ν | 6. | HM o | HM □ | g | su o | tu o | g |
| X | fc | X | Z | z | J2^ | & | is |
| γΗ | c4 | CC | uS |
PL 206 627 B1
Przykład badania farmakologicznego 1: Pomiar aktywności hamującej aktywację MAPK w komórkach śródbłonka naczyń wywołanej przez stymulację VEGF
Ludzkie komórki śródbłonka żyły pępowinowej (zakupione z firmy Chronetics) hodowano w pożywce EGM-2 (zakupionej z firmy Chronetics) w inkubatorze zawierającym 5% ditlenku węgla aż do 50 do 70% zlewności i hodowlę inokulowano do studzienek zawierających tę samą pożywkę 96-studzienkowej płaskodennej płytki w ilości 1,5 x 105 na studzienkę. Po hodowaniu w temperaturze 37°C przez noc pożywkę zastąpiono pożywką EBM-2 zawierającą 0,5% płodowej surowicy cielęcej (zakupionej z firmy Chronetics), a następnie hodowano przez 24 godziny. Do każdej studzienki dodano roztworu badanego związku w sulfotlenku dimetylu i hodowlę prowadzono dalej w temperaturze 37°C jeszcze przez 1 godzinę. Dodano ludzki rekombinowany czynnik wzrostu komórek śródbłonka (określany tu skrótem „VEGF) do końcowego stężenia 50 ng/ml i stymulację komórek prowadzono w temperaturze 37°C przez 8 minut. Pożywkę usunięto, komórki przemyto roztworem soli buforowanym fosforanem (pH 7,4) i następnie dodano buforu do solubilizowania (solanka buforowana Tris (pH 7,4) zawierająca 1% Triton X100, 2 mM ortowanadylanu sodu i 1 mM etylenodiaminotetraoctanu disodu). W celu solubilizowania komórek mieszaninę wytrząsano w temperaturze 4°C przez 1 godzinę. Dodano równą ilość solanki buforowanej Tris zawierającej 1% laurylosiarczanu sodu i dokładnie zmieszano z roztworem. Otrzymany roztwór (2 μθ adsorbowano na filtrze PVDF metodą dot blotting i filtr poddano immunoblotingowi z fosforylowanym przeciwciałem MAPK przeciwko tyrozynie (zakupionym z firmy Daiichi Pure Chemicals).
Przy użyciu densytometru określono ilościowo poziom fosforylowanego MAPK i określono procent fosforylowanego MAPK w obecności badanego związku, przyjmując, że poziom fosforylowanego MAPK z dodatkiem VEGF w nieobecności badanego związku wynosi 100%, a poziom fosforylowanego MAPK w nieobecności badanego związku i VEGF wynosi 0%. Na podstawie procentowej zawartości fosforylowanego MAPK obliczono stężenie badanego związku (IC50) konieczne do zahamowania 50% aktywności MAPK.
Wyniki przedstawiono w Tablicy 1.
T a b l i c a 1
| Związek | IC50 (nM) |
| 1 | 16 |
| 2 | 8,0 |
| 3 | 71,0 |
| 4 | 4,1 |
| 5 | 30,0 |
| 6 | 13,0 |
Przykład badania farmakologicznego 2: Pomiar aktywności hamującej fosforylację KDR metodą
ELISA
Komórki NIH 3T3 (A. Sawano i in.. Cell Growth & Differentiation, 7, 213-221 (1996), „Flt-1 but not KDR/Flk-1 tyrosine kinase is a receptor for placenta growth factor, which is related to vascular endothelial growth factor) wytworzone przez transfekowanie ludzkiej KDR hodowano w pożywce DMEM zawierającej 10% płodowej surowicy cielęcej (zakupionej z firmy GIBCO BRL) w inkubatorze zawierający 5% ditlenku węgla aż do 50 do 70% zlewności. Zebrane komórki inokulowano do studzienek 96-studzienkowej płaskodennej płytki powleczonych kolagenem typu I, zawierających tę samą pożywkę, w ilości 1,5 x 105 komórek na studzienkę, po czym hodowano w temperaturze 37°C przez noc. Następnie pożywkę zastąpiono pożywką DMEM zawierającą 0,1% płodowej surowicy cielęcej. Do każdej studzienki dodano roztwór badanego związku w sulfotlenku dimetylu i hodowlę prowadzono dalej w temperaturze 37°C jeszcze przez 21 godzin. Dodano ludzki rekombinowany czynnik wzrostu komórek śródbłonka (określany tu skrótem „VEGF) do końcowego stężenia 100 ng/ml i stymulację komórek prowadzono w temperaturze 37°C przez 2 minuty. Pożywkę usunięto, komórki przemyto solanką buforowaną fosforanem (pH 7,4) i dodano buforu do solubilizowania (20 mM HEPES (pH 7,4), 150 mM NaCl, 0,2% Triton X-100, 10% gliceryny, 5 mM ortowanadylanu sodu, 5 mM etylenodiaminotetraoctanu disodu i 2 mM Na4P2O7). W celu wytworzenia ekstraktu komórkowego mieszaninę wytrząsano w temperaturze 4°C przez 2 godziny.
PL 206 627 B1
Oddzielnie, do mikropłytki do badań ELISA (Maxisorp; z firmy NUNC) dodano solanki buforowanej fosforanem (50 gl, pH 7,4) zawierającej przeciwciało przeciwko fosfotyrozynie (PY20; zakupione z firmy Transduction Laboratories), po czym pozostawiono do odstania w temperaturze 4°C przez noc i w studzienkach wytworzyła się faza stała. Po przemyciu płytki dodano 300 gl roztworu blokującego, po czym, w celu blokowania, pozostawiono do odstania w temperaturze pokojowej na 2 godziny. Po przemyciu całość ekstraktu komórkowego przeniesiono do studzienek i płytki pozostawiono do odstania w temperaturze 4°C przez noc. Po przemyciu przeciwciało przeciwko KDR (z firmy Santa Cruz) pozostawiono do przereagowania w temperaturze pokojowej na 1 godzinę i, po przemyciu, dodano znakowanego peroksydazą przeciwciała przeciwko króliczej Ig (z firmy Amersham) i pozostawiono do przereagowania w temperaturze pokojowej na 1 godzinę. Po przemyciu, w celu zapoczątkowania reakcji dodano chromoforowego substratu dla peroksydazy (zakupionego z firmy Sumimoto Bakelite Co., Ltd.). Po uzyskaniu odpowiedniego poziomu zabarwienia, w celu przerwania reakcji dodano roztworu zatrzymującego reakcję i stosując czytnik do mikropłytek zmierzono absorbancję przy 450 nm. Dla każdej studzienki oznaczono aktywność fosforylowania KDR, przyjmując, że absorbancja przy dodatku VEGF i bez dodatku leku wynosi 100% aktywności fosforylowania KDR, zaś absorbancja bez leku i VEGF wynosi 0% aktywności fosforylowania KDR. Przy różnych poziomach stężeń badanego związku określono zahamowanie (%) fosforylowania KDR i obliczono stężenie badanego związku konieczne do zahamowania 50% fosforylowania KDR (IC50).
Wyniki przedstawiono w Tablicy 2.
T a b l i c a 2
| Związek | IC50 (nM) |
| 1 | 11,0 |
| 2 | 3,5 |
| 3 | 6,0 |
| 4 | 3,4 |
| 5 | 18,0 |
| 6 | 2,7 |
| 7 | 4,1 |
Przykład badania farmakologicznego 3: Badanie kariomorfozy
Ludzkie komórki czerniaka A375 (2 x 104) (otrzymane z Japanese Foundation for Cancer Research) inokulowano na szkiełku do hodowli (wytwarzanym przez firmę Falcon) i hodowano w temperaturze 37°. Po upłynięciu 5 godziny od rozpoczęcia hodowli dodano badany związek do 10 gM i 1 gM i hodowlę prowadzono dalej przez 48 godzin. Po utrwaleniu komórek, w celu zabarwienia jąder dodano 50 gg/mol roztworu jodku propidiowego zawierającego rybonukleazę (200 gg/ml). W celu zbadania nieprawidłowości kariomorfozy zabarwione jądra obserwowano pod mikroskopem fluorescencyjnym. Zmiany w kariomorfozie dla badanych związków oceniono jako (2+), gdy zaobserwowano je przy 1 gM, jako (+), gdy miały one miejsce przy 10 gM; oraz jako (-), gdy przy stężeniu 10 gM nie zaobserwowano zmian w kariomorfozie komórek.
Wyniki przedstawiono w Tablicy 3.
T a b l i c a 3
| Nr związku | Zmiany |
| 1 | (-) |
Przykład badania farmakologicznego 4: Działanie przeciwnowotworowe wobec ludzkich komórek glejaka (GL07)
Myszom nagim wszczepiono ludzkie komórki glejaka GL07 (uzyskane z Central Laboratories for 3
Experimental Animals). Gdy guz osiągnął objętość około 100 mm3, myszy podzielono na grupy. Grupa składała się z 4 myszy o takiej samej objętości guza. Grupie leczonej badany związek podawano doustnie lub dootrzewnowo w dawce 20 mg/kg raz dziennie przez 9 dni, a grupie kontrolnej podawano nośnik, w ten sam sposób, jak lek. Stopień zahamowania wzrostu guza (TGIR) obliczano w następujący sposób (TGIR) = (1 Tx/Cx) x 100, gdzie Cx oznacza objętość guza w dniu x w grupie kontrolnej,
PL 206 627 B1 przy założeniu, że objętość guza w dniu rozpoczęcia badania wynosi 1; zaś Tx oznacza objętość guza w grupie leczonej badanym związkiem.
Stopień zahamowania wzrostu guza dla reprezentatywnych przykładów grupy związków według wynalazku przedstawiono w Tablicy 4.
T a b l i c a 4
| Nr przykładu | Droga podawania | TGIR, % |
| 1 | Doustnie | 78 |
| 3 | Doustnie | 26 |
| 4 | Doustnie | 21 |
| 5 | Doustnie | 28 |
| 6 | Doustnie | 52 |
TGIR, % = Stopień zahamowania wzrostu guza (%)
Claims (4)
- Zastrzeżenia patentowe1. Pochodna chinazoliny stanowiąca związek wybrany z grupy obejmującej następujące związkia) N-{2-chloro4-[(6,7-dimetoksy-4-chinazolinylo)oksy]fenylo}-N'-propylomocznik,b) N-{2-chloro-4-[(6,7-dimetoksy-4-chinazolinylo)oksy]fenylo}-N'-etylomocznik,c) N-butylo-N'-{2-chloro-4-[(6,7-dimetoksy-4-chinazolinylo)oksy]fenylo}mocznik,d) N-{2-chloro-4-[(6,7-dimetoksy-4-chinazolinylo)oksy]fenylo}-N'-pentylomocznik,e) N-(sec-butylo)-N'-{2-chloro-4-[(6,7-dimetoksy-4-chinazolinylo)oksy]fenylo}mocznik,f) N-allilo-N'-{2-chloro-4-[(6,7-dimetoksy-4-chinazolinylo)oksy]fenylo}mocznik,g) N-{2-chloro-4-[(6,7-dimetoksy-4-chinazolinylo)-oksy]fenylo}-N'-(2-propynylo)mocznik, lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
- 2. Kompozycja farmaceutyczna zawierająca składnik czynny, znamienna tym, że zawiera związek określony w zastrz. 1 lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól.
- 3. Związek określony w zastrz. 1 lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, do zastosowania jako lek.
- 4. Zastosowanie związku określonego w zastrz. 1 lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli do wytwarzania środka leczniczego do leczenia choroby wybranej z grupy obejmującej nowotwór, retinopatię cukrzycową, przewlekły reumatyzm, łuszczycę, miażdżycę naczyń i mięsak Kaposi'ego.Departament Wydawnictw UP RP
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP1485899 | 1999-01-22 | ||
| JP2669199 | 1999-02-03 | ||
| JP14249399 | 1999-05-21 | ||
| JP25362499 | 1999-09-07 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL206627B1 true PL206627B1 (pl) | 2010-09-30 |
Family
ID=27456291
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL388667A PL206627B1 (pl) | 1999-01-22 | 2000-01-20 | Pochodna chinazoliny, jej zastosowanie i kompozycja farmaceutyczna |
| PL349036A PL204856B1 (pl) | 1999-01-22 | 2000-01-20 | Pochodne chinoliny lub chinazoliny, jej zastosowanie i kompozycja farmaceutyczna |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL349036A PL204856B1 (pl) | 1999-01-22 | 2000-01-20 | Pochodne chinoliny lub chinazoliny, jej zastosowanie i kompozycja farmaceutyczna |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US6797823B1 (pl) |
| EP (2) | EP1153920B1 (pl) |
| JP (2) | JP3519368B2 (pl) |
| KR (1) | KR100787254B1 (pl) |
| CN (1) | CN1183114C (pl) |
| AT (2) | ATE253051T1 (pl) |
| AU (1) | AU771504B2 (pl) |
| BR (1) | BR0007656A (pl) |
| CA (1) | CA2361057C (pl) |
| DE (2) | DE60006216T2 (pl) |
| ES (2) | ES2208261T3 (pl) |
| HU (1) | HU230789B1 (pl) |
| IL (2) | IL144461A0 (pl) |
| NO (1) | NO321295B1 (pl) |
| NZ (1) | NZ513006A (pl) |
| PL (2) | PL206627B1 (pl) |
| TR (1) | TR200102090T2 (pl) |
| TW (1) | TWI229667B (pl) |
| WO (1) | WO2000043366A1 (pl) |
Families Citing this family (124)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7517880B2 (en) | 1997-12-22 | 2009-04-14 | Bayer Pharmaceuticals Corporation | Inhibition of p38 kinase using symmetrical and unsymmetrical diphenyl ureas |
| US7329670B1 (en) | 1997-12-22 | 2008-02-12 | Bayer Pharmaceuticals Corporation | Inhibition of RAF kinase using aryl and heteroaryl substituted heterocyclic ureas |
| RU2319693C9 (ru) | 1999-01-13 | 2008-08-20 | Байер Копэрейшн | Производные мочевины (варианты), фармацевтическая композиция (варианты) и способ лечения заболевания, связанного с ростом раковых клеток (варианты) |
| ATE538794T1 (de) | 1999-01-13 | 2012-01-15 | Bayer Healthcare Llc | Gamma carboxyarylsubstituierte diphenylharnstoffverbindungen als p38 kinasehemmer |
| EP1140840B1 (en) | 1999-01-13 | 2006-03-22 | Bayer Pharmaceuticals Corp. | -g(v)-carboxyaryl substituted diphenyl ureas as raf kinase inhibitors |
| US8124630B2 (en) | 1999-01-13 | 2012-02-28 | Bayer Healthcare Llc | ω-carboxyaryl substituted diphenyl ureas as raf kinase inhibitors |
| JP3519368B2 (ja) * | 1999-01-22 | 2004-04-12 | 麒麟麦酒株式会社 | キノリン誘導体およびキナゾリン誘導体 |
| TWI281915B (en) | 1999-12-24 | 2007-06-01 | Kirin Brewery | Quinoline and quinazoline derivatives and drugs containing the same |
| ATE419239T1 (de) * | 2000-10-20 | 2009-01-15 | Eisai R&D Man Co Ltd | Verfahren zur herstellung von 4-phenoxy chinolin derivaten |
| GB0029015D0 (en) | 2000-11-28 | 2001-01-10 | Univ London | Medical device |
| US7235576B1 (en) | 2001-01-12 | 2007-06-26 | Bayer Pharmaceuticals Corporation | Omega-carboxyaryl substituted diphenyl ureas as raf kinase inhibitors |
| US7371763B2 (en) | 2001-04-20 | 2008-05-13 | Bayer Pharmaceuticals Corporation | Inhibition of raf kinase using quinolyl, isoquinolyl or pyridyl ureas |
| AU2002255284B2 (en) | 2001-04-27 | 2007-10-04 | Kyowa Kirin Co., Ltd. | Quinoline derivative having azolyl group and quinazoline derivative |
| EP2088141A3 (en) | 2001-06-22 | 2009-11-18 | Kirin Pharma Kabushiki Kaisha | Quinoline derivatives and quinazoline derivatives capable of inhibiting autophosphorylation of hepatocyte growth factor receptors, and pharmaceutical composition comprising the same |
| WO2003008388A1 (en) * | 2001-07-19 | 2003-01-30 | Kirin Beer Kabushiki Kaisha | I-form crystal of n-{2-chloro-4-[(6,7-dimethoxy-4-quinazolinyl)oxy]phenyl}-n'-propylurea and process for producing the same |
| WO2003033472A1 (en) * | 2001-10-17 | 2003-04-24 | Kirin Beer Kabushiki Kaisha | Quinoline or quinazoline derivatives inhibiting auto- phosphorylation of fibroblast growth factor receptors |
| DK1474420T3 (da) | 2002-02-01 | 2012-05-21 | Astrazeneca Ab | Quinazolinforbindelser |
| US7838541B2 (en) | 2002-02-11 | 2010-11-23 | Bayer Healthcare, Llc | Aryl ureas with angiogenesis inhibiting activity |
| PT1580188E (pt) | 2002-02-11 | 2012-01-25 | Bayer Healthcare Llc | Aril-ureias como inibidores de cinases |
| US20030216396A1 (en) | 2002-02-11 | 2003-11-20 | Bayer Corporation | Pyridine, quinoline, and isoquinoline N-oxides as kinase inhibitors |
| WO2003093238A1 (en) * | 2002-05-01 | 2003-11-13 | Kirin Beer Kabushiki Kaisha | Quinoline derivatives and quinazoline derivatives inhibiting autophosphorylation of macrophage colony stimulating factor receptor |
| US7202244B2 (en) | 2002-05-29 | 2007-04-10 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Chk-1 inhibitors |
| EP2280003B1 (en) | 2002-07-15 | 2014-04-02 | Symphony Evolution, Inc. | Process for preparing receptor-type kinase modulators |
| US20080207617A1 (en) * | 2002-10-29 | 2008-08-28 | Kirin Beer Kabushiki Kaisha | Quinoline Derivatives and Quinazoline Derivatives Inhibiting Autophosphrylation of Flt3 and Medicinal Compositions Containing the Same |
| UY28213A1 (es) | 2003-02-28 | 2004-09-30 | Bayer Pharmaceuticals Corp | Nuevos derivados de cianopiridina útiles en el tratamiento de cáncer y otros trastornos. |
| JPWO2004080462A1 (ja) * | 2003-03-10 | 2006-06-08 | エーザイ株式会社 | ｃ−Ｋｉｔキナーゼ阻害剤 |
| US20040242568A1 (en) | 2003-03-25 | 2004-12-02 | Syrrx, Inc. | Dipeptidyl peptidase inhibitors |
| WO2004103993A1 (en) | 2003-05-14 | 2004-12-02 | Syrrx, Inc. | Dipeptidyl peptidase inhibitors |
| WO2004113274A2 (en) | 2003-05-20 | 2004-12-29 | Bayer Pharmaceuticals Corporation | Diaryl ureas with kinase inhibiting activity |
| RS52625B (sr) | 2003-07-23 | 2013-06-28 | Bayer Healthcare Llc | Fluoro supstituisana omega-karboksiaril difenil urea za lečenje i prevenciju bolesti i stanja bolesti |
| EP1506967B1 (en) | 2003-08-13 | 2007-11-21 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Dipeptidyl peptidase inhibitors |
| AU2013204031B2 (en) * | 2003-09-26 | 2016-10-27 | Exelixis, Inc. | c-Met modulators and methods of use |
| EP2392565B1 (en) * | 2003-09-26 | 2014-03-19 | Exelixis, Inc. | c-Met modulators and methods of use |
| CN101337930B (zh) | 2003-11-11 | 2010-09-08 | 卫材R&D管理有限公司 | 脲衍生物的制备方法 |
| EP1690856A4 (en) * | 2003-11-28 | 2007-09-05 | Aveo Pharmaceuticals Inc | CHINAZOLINE DERIVATIVE AND METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF |
| KR100807920B1 (ko) | 2003-12-23 | 2008-02-27 | 화이자 인코포레이티드 | 신규한 퀴놀린 유도체 |
| TW200530236A (en) | 2004-02-23 | 2005-09-16 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Heteroaryl phenylurea |
| US7459562B2 (en) | 2004-04-23 | 2008-12-02 | Bristol-Myers Squibb Company | Monocyclic heterocycles as kinase inhibitors |
| TW200538453A (en) | 2004-04-26 | 2005-12-01 | Bristol Myers Squibb Co | Bicyclic heterocycles as kinase inhibitors |
| ATE517885T1 (de) | 2004-04-30 | 2011-08-15 | Bayer Healthcare Llc | Substituierte pyrazolyl-harnstoff-derivate zur behandlung von krebs |
| US7439246B2 (en) | 2004-06-28 | 2008-10-21 | Bristol-Myers Squibb Company | Fused heterocyclic kinase inhibitors |
| US7173031B2 (en) | 2004-06-28 | 2007-02-06 | Bristol-Myers Squibb Company | Pyrrolotriazine kinase inhibitors |
| US7432373B2 (en) | 2004-06-28 | 2008-10-07 | Bristol-Meyers Squibb Company | Processes and intermediates useful for preparing fused heterocyclic kinase inhibitors |
| US8383637B2 (en) * | 2004-08-06 | 2013-02-26 | Jansssen Pharmaceutica N.V. | 2-amino-quinazoline derivatives useful as inhibitors of β-secretase (BACE) |
| US8426429B2 (en) | 2004-08-06 | 2013-04-23 | Jansssen Pharmaceutica N.V. | 2-amino-quinazoline derivatives useful as inhibitors of β-secretase (BACE) |
| US8436006B2 (en) * | 2004-08-06 | 2013-05-07 | Jansssen Pharmaceutica N.V. | 2-amino-quinazoline derivatives useful as inhibitors of β-secretase (BACE) |
| JP4834553B2 (ja) | 2004-09-17 | 2011-12-14 | エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 | 医薬組成物 |
| JP2008521900A (ja) * | 2004-11-30 | 2008-06-26 | アムジエン・インコーポレーテツド | キノリン及びキナゾリン類似体並びにがん治療のための医薬としてのその使用 |
| KR101335932B1 (ko) * | 2005-03-07 | 2013-12-04 | 바이엘 헬스케어 엘엘씨 | 암의 치료를 위한 오메가-카르복시아릴 치환된 디페닐우레아를 포함하는 제약 조성물 |
| JO2787B1 (en) * | 2005-04-27 | 2014-03-15 | امجين إنك, | Alternative amide derivatives and methods of use |
| TW200740820A (en) * | 2005-07-05 | 2007-11-01 | Takeda Pharmaceuticals Co | Fused heterocyclic derivatives and use thereof |
| WO2007015569A1 (ja) * | 2005-08-01 | 2007-02-08 | Eisai R & D Management Co., Ltd. | 血管新生阻害物質の効果を予測する方法 |
| EP1925676A4 (en) | 2005-08-02 | 2010-11-10 | Eisai R&D Man Co Ltd | TEST METHOD FOR THE EFFECT OF A VASCULARIZATION INHIBITOR |
| EP1938842A4 (en) * | 2005-09-01 | 2013-01-09 | Eisai R&D Man Co Ltd | METHOD FOR PRODUCING A PHARMACEUTICAL COMPOSITION COMPRISING IMPROVED CRASHING CHARACTERISTICS |
| ME02005B (me) | 2005-09-14 | 2012-08-31 | Takeda Pharmaceuticals Co | Inhibitori dipeptidil peptidaze za lečenje dijabetesa |
| CN101360723A (zh) | 2005-09-16 | 2009-02-04 | 武田药品工业株式会社 | 制备嘧啶二酮衍生物的方法 |
| JPWO2007052849A1 (ja) * | 2005-11-07 | 2009-04-30 | エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 | 血管新生阻害物質とｃ−ｋｉｔキナーゼ阻害物質との併用 |
| WO2007061127A1 (ja) * | 2005-11-22 | 2007-05-31 | Eisai R & D Management Co., Ltd. | 多発性骨髄腫に対する抗腫瘍剤 |
| WO2007092854A2 (en) * | 2006-02-06 | 2007-08-16 | Janssen Pharmaceutica N.V. | 2-AMINO-QUINOLINE DERIVATIVES USEFUL AS INHIBITORS OF β-SECRETASE (BACE) |
| US7932261B2 (en) * | 2006-02-06 | 2011-04-26 | Janssen Pharmaceutica Nv | Macrocycle derivatives useful as inhibitors of β-secretase (BACE) |
| US7776882B2 (en) * | 2006-02-06 | 2010-08-17 | Baxter Ellen W | 2-amino-3,4-dihydro-quinoline derivatives useful as inhibitors of β-secretase (BACE) |
| WO2007112347A1 (en) | 2006-03-28 | 2007-10-04 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Dipeptidyl peptidase inhibitors |
| RU2448708C3 (ru) | 2006-05-18 | 2017-09-28 | Эйсай Ар Энд Ди Менеджмент Ко., Лтд. | Противоопухолевое средство против рака щитовидной железы |
| EP2044939A1 (en) * | 2006-06-29 | 2009-04-08 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Therapeutic agent for liver fibrosis |
| JP5238697B2 (ja) | 2006-08-04 | 2013-07-17 | 武田薬品工業株式会社 | 縮合複素環誘導体およびその用途 |
| WO2008020302A2 (en) * | 2006-08-17 | 2008-02-21 | Pfizer Products Inc. | Heteroaromatic quinoline-based compounds as phosphodiesterase (pde) inhibitors |
| US8865737B2 (en) * | 2006-08-28 | 2014-10-21 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Antitumor agent for undifferentiated gastric cancer |
| WO2008044688A1 (en) * | 2006-10-11 | 2008-04-17 | Daiichi Sankyo Company, Limited | Urea derivative |
| TW200838536A (en) | 2006-11-29 | 2008-10-01 | Takeda Pharmaceutical | Polymorphs of succinate salt of 2-[6-(3-amino-piperidin-1-yl)-3-methyl-2,4-dioxo-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-1-ylmethy]-4-fluor-benzonitrile and methods of use therefor |
| JPWO2008087736A1 (ja) * | 2007-01-19 | 2010-05-06 | 宇部興産株式会社 | アラルキルオキシ又はヘテロアラルキルオキシ基を有する芳香族アミンの製法 |
| WO2008093855A1 (ja) | 2007-01-29 | 2008-08-07 | Eisai R & D Management Co., Ltd. | 未分化型胃癌治療用組成物 |
| US8557853B2 (en) * | 2007-02-09 | 2013-10-15 | Allergan, Inc. | Aryl fluoroethyl ureas acting as alpha 2 adrenergic agents |
| CA2689514C (en) | 2007-06-05 | 2015-09-29 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Heterobicyclic compounds as kinase inhibitors |
| JP5270553B2 (ja) * | 2007-08-23 | 2013-08-21 | 武田薬品工業株式会社 | 複素環化合物およびその用途 |
| KR101513326B1 (ko) | 2007-11-09 | 2015-04-17 | 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 | 혈관 신생 저해 물질과 항종양성 백금 착물의 병용 |
| UA105763C2 (uk) * | 2007-12-19 | 2014-06-25 | Кансер Рісерч Текнолоджі Лімітед | 8-ЗАМІЩЕНІ ПІРИДО[2,3-b]ПІРАЗИНИ ТА ЇХ ЗАСТОСУВАННЯ |
| EP2247579B1 (en) * | 2008-01-17 | 2012-04-18 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Sulphoximine-substituted quinazoline derivatives as immunomodulators, their preparation and use as medicaments |
| CA2713998A1 (en) * | 2008-01-28 | 2009-08-06 | Janssen Pharmaceutica N.V. | 6-substituted-thio-2-amino-quinoline derivatives useful as inhibitors of.beta.-secretase (bace) |
| MX2010008187A (es) * | 2008-01-29 | 2010-08-10 | Eisai R&D Man Co Ltd | Uso combinado de inhibidor de angiogenesis y taxano. |
| CN101970429B (zh) * | 2008-01-29 | 2013-05-29 | 詹森药业有限公司 | 可用作β-分泌酶(BACE)抑制剂的2-氨基喹啉衍生物 |
| HUE025197T2 (en) * | 2008-03-17 | 2016-02-29 | Ambit Biosciences Corp | Quinazoline derivatives as RAF kinase modulators and methods for their use |
| JP5746015B2 (ja) * | 2008-04-16 | 2015-07-08 | マックス プランク ゲゼルシャフト ツゥアー フェデルゥン デル ヴィッセンシャフテン エー フォー | Ａｘｌキナーゼ阻害剤としてのキノリン誘導体 |
| AU2009303602B2 (en) | 2008-10-14 | 2012-06-14 | Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. | Compounds and methods of use |
| EP2399921B1 (en) * | 2008-12-01 | 2015-08-12 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Heterocyclic compound and use thereof |
| JO3101B1 (ar) * | 2008-12-02 | 2017-09-20 | Takeda Pharmaceuticals Co | مشتقات بنزوثيازول كعوامل مضادة للسرطان |
| RS52754B2 (sr) | 2009-01-16 | 2022-08-31 | Exelixis Inc | Malat so n-(4- {[6,7-bis(metiloksi)hinolin-4-il]oksi}fenil-n'- (4-fluorofenil) ciklopropan-1,1-dikarboksamid-a, i njeni kristalni oblici za lečenje karcinoma |
| KR20110133048A (ko) * | 2009-03-21 | 2011-12-09 | 닝 시 | 아미노 에스테르 유도체, 그의 염 및 이용 방법 |
| WO2010108503A1 (en) | 2009-03-24 | 2010-09-30 | Life & Brain Gmbh | Promotion of neuronal integration in neural stem cell grafts |
| CN101671301B (zh) * | 2009-05-05 | 2014-02-26 | 江苏省药物研究所有限公司 | 杂环取代的二苯脲类衍生物及其用途 |
| UA108618C2 (uk) | 2009-08-07 | 2015-05-25 | Застосування c-met-модуляторів в комбінації з темозоломідом та/або променевою терапією для лікування раку | |
| TH121482A (th) | 2009-08-19 | 2013-02-28 | นางสาวปัณณพัฒน์ เหลืองธาตุทอง | องค์ประกอบทางเภสัชกรรมที่ประกอบด้วยอนุพันธ์ของควิโนลีน |
| AU2011270165B2 (en) | 2010-06-25 | 2015-12-24 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Antitumor agent using compounds having kinase inhibitory effect in combination |
| US20130225581A1 (en) | 2010-07-16 | 2013-08-29 | Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd | Nitrogen-containing aromatic heterocyclic derivative |
| CA2826751C (en) | 2011-02-10 | 2021-05-18 | Exelixis, Inc. | Processes for preparing quinoline compounds and pharmaceutical compositions containing such compounds |
| WO2012144463A1 (ja) | 2011-04-18 | 2012-10-26 | エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 | 腫瘍治療剤 |
| EP3444363B1 (en) | 2011-06-03 | 2020-11-25 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Biomarkers for prediciting and assessing responsiveness of thyroid and kidney cancer subjects to lenvatinib compounds |
| CN102311395B (zh) * | 2011-07-05 | 2014-04-16 | 张爱华 | 喹唑啉环取代的二苯脲类衍生物及其用途 |
| CN102432595B (zh) * | 2011-09-14 | 2013-09-25 | 湖南有色凯铂生物药业有限公司 | N-吲哚-1-酰胺类化合物及作为抗癌药物的应用 |
| CN102408418A (zh) * | 2011-10-21 | 2012-04-11 | 武汉迈德森医药科技有限公司 | Tivozanib酸性盐及其制备方法和晶型 |
| AU2012339640B2 (en) | 2011-11-14 | 2017-01-05 | Ignyta, Inc. | Uracil derivatives as AXL and c-MET kinase inhibitors |
| CN102603718B (zh) * | 2012-02-08 | 2014-01-29 | 武汉凯斯瑞科技有限公司 | 西地尼布的合成方法 |
| EP2626073A1 (en) | 2012-02-13 | 2013-08-14 | Harmonic Pharma | Compound for use in the prevention and/or treatment of a neurogenerative disease or a disease involving an activation of phosphodiesterase-4 (PDE4) |
| RU2015115397A (ru) | 2012-12-21 | 2017-01-25 | Эйсай Ар Энд Ди Менеджмент Ко., Лтд. | Аморфная форма производного хинолина и способ его получения |
| HK1217092A1 (zh) * | 2013-02-15 | 2016-12-23 | Kala Pharmaceuticals, Inc. | 治疗性化合物及其用途 |
| WO2014127335A1 (en) * | 2013-02-15 | 2014-08-21 | Kala Pharmaceuticals, Inc. | Therapeutic compounds and uses thereof |
| ES2687968T3 (es) | 2013-05-14 | 2018-10-30 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Biomarcadores para pronosticar y evaluar la reactividad de sujetos con cáncer de endometrio a compuestos con lenvatinib |
| KR20230043234A (ko) | 2014-08-28 | 2023-03-30 | 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 | 고순도의 퀴놀린 유도체 및 이를 제조하는 방법 |
| LT3263106T (lt) | 2015-02-25 | 2024-01-10 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Chinolino darinių kartumo sumažinimo būdas |
| KR102662228B1 (ko) | 2015-03-04 | 2024-05-02 | 머크 샤프 앤드 돔 코포레이션 | 암을 치료하기 위한 pd-1 길항제 및 vegfr/fgfr/ret 티로신 키나제 억제제의 조합 |
| MX373231B (es) | 2015-06-16 | 2020-05-08 | Eisai R&D Man Co Ltd | Agente anticancerigeno. |
| CA2994925C (en) | 2015-08-20 | 2023-08-29 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Tumor therapeutic agent |
| WO2017062500A2 (en) | 2015-10-05 | 2017-04-13 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Activators of autophagic flux and phospholipase d and clearance of protein aggregates including tau and treatment of proteinopathies |
| CN106496116A (zh) * | 2016-10-21 | 2017-03-15 | 沈阳药科大学 | 含双芳基脲结构的喹啉类化合物及其用途 |
| JP7105774B2 (ja) | 2016-12-01 | 2022-07-25 | イグナイタ インコーポレイテッド | がん治療のための方法 |
| CN108239067A (zh) * | 2016-12-27 | 2018-07-03 | 沈阳药科大学 | 喹唑啉酮类衍生物及其制备方法和用途 |
| US12303505B2 (en) | 2017-02-08 | 2025-05-20 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Tumor-treating pharmaceutical composition |
| BR112019023064A2 (pt) | 2017-05-16 | 2020-06-09 | Eisai R&D Man Co Ltd | tratamento de carcinoma hepatocelular |
| CN109824587A (zh) * | 2017-11-23 | 2019-05-31 | 上海翔锦生物科技有限公司 | 酪氨酸激酶抑制剂xjf007及其中间体的制备方法 |
| CN109553581B (zh) * | 2018-09-25 | 2022-01-25 | 广州六顺生物科技股份有限公司 | 取代脲化合物、其药学上可接受的盐或其溶剂合物、其应用、药物及药物组合物 |
| CN111303024B (zh) | 2018-12-12 | 2023-03-28 | 安徽中科拓苒药物科学研究有限公司 | 一种喹啉结构的pan-KIT激酶抑制剂及其用途 |
| JP2020100598A (ja) | 2018-12-25 | 2020-07-02 | 公益財団法人応用生化学研究所 | レンバチニブ誘導体、並びにそれを用いた医薬研究用組成物及び腫瘍治療剤 |
| WO2021144360A1 (en) | 2020-01-17 | 2021-07-22 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Small molecule csf-1r inhibitors in therapeutic and cosmetic uses |
| CN113620873B (zh) * | 2020-05-07 | 2023-12-08 | 沈阳药科大学 | 含锌结合基以及喹啉骨架的化合物的制备方法和用途 |
| CN116763787A (zh) * | 2022-03-08 | 2023-09-19 | 安徽中科拓苒药物科学研究有限公司 | 喹啉类化合物的新用途 |
Family Cites Families (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5480883A (en) | 1991-05-10 | 1996-01-02 | Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. | Bis mono- and bicyclic aryl and heteroaryl compounds which inhibit EGF and/or PDGF receptor tyrosine kinase |
| JP2783722B2 (ja) * | 1991-07-12 | 1998-08-06 | 麒麟麦酒株式会社 | スピカマイシン誘導体およびそれを含む抗腫瘍剤 |
| GB9510757D0 (en) | 1994-09-19 | 1995-07-19 | Wellcome Found | Therapeuticaly active compounds |
| CN1158599A (zh) * | 1994-09-20 | 1997-09-03 | 住友金属工业株式会社 | 介质陶瓷组成物及其制造方法 |
| WO1997017329A1 (en) * | 1995-11-07 | 1997-05-15 | Kirin Beer Kabushiki Kaisha | Quinoline derivatives and quinazoline derivatives inhibiting autophosphorylation of growth factor receptor originating in platelet and pharmaceutical compositions containing the same |
| JP4194678B2 (ja) * | 1997-11-28 | 2008-12-10 | キリンファーマ株式会社 | キノリン誘導体およびそれを含む医薬組成物 |
| JP3519368B2 (ja) * | 1999-01-22 | 2004-04-12 | 麒麟麦酒株式会社 | キノリン誘導体およびキナゾリン誘導体 |
| TWI281915B (en) * | 1999-12-24 | 2007-06-01 | Kirin Brewery | Quinoline and quinazoline derivatives and drugs containing the same |
| AU2002255284B2 (en) * | 2001-04-27 | 2007-10-04 | Kyowa Kirin Co., Ltd. | Quinoline derivative having azolyl group and quinazoline derivative |
| WO2003033472A1 (en) * | 2001-10-17 | 2003-04-24 | Kirin Beer Kabushiki Kaisha | Quinoline or quinazoline derivatives inhibiting auto- phosphorylation of fibroblast growth factor receptors |
| WO2003093238A1 (en) * | 2002-05-01 | 2003-11-13 | Kirin Beer Kabushiki Kaisha | Quinoline derivatives and quinazoline derivatives inhibiting autophosphorylation of macrophage colony stimulating factor receptor |
| WO2004035572A1 (ja) * | 2002-10-21 | 2004-04-29 | Kirin Beer Kabushiki Kaisha | Ｎ−｛２−クロロ−４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］フェニル｝−ｎ’−（５−メチル−３−イソキサゾリル）ウレアの塩の結晶形 |
| US20080207617A1 (en) * | 2002-10-29 | 2008-08-28 | Kirin Beer Kabushiki Kaisha | Quinoline Derivatives and Quinazoline Derivatives Inhibiting Autophosphrylation of Flt3 and Medicinal Compositions Containing the Same |
| US20040229676A1 (en) * | 2003-04-28 | 2004-11-18 | Gerald Duhamel | Method of playing a game of chance |
-
2000
- 2000-01-20 JP JP2000594782A patent/JP3519368B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2000-01-20 EP EP00900841A patent/EP1153920B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-01-20 AT AT00900841T patent/ATE253051T1/de not_active IP Right Cessation
- 2000-01-20 TR TR2001/02090T patent/TR200102090T2/xx unknown
- 2000-01-20 BR BR0007656-2A patent/BR0007656A/pt active Search and Examination
- 2000-01-20 ES ES00900841T patent/ES2208261T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-01-20 KR KR1020017009144A patent/KR100787254B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2000-01-20 EP EP03024911A patent/EP1384712B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-01-20 IL IL14446100A patent/IL144461A0/xx active IP Right Grant
- 2000-01-20 CA CA2361057A patent/CA2361057C/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-01-20 HU HU0105133A patent/HU230789B1/hu unknown
- 2000-01-20 NZ NZ513006A patent/NZ513006A/en not_active IP Right Cessation
- 2000-01-20 AT AT03024911T patent/ATE356117T1/de not_active IP Right Cessation
- 2000-01-20 ES ES03024911T patent/ES2281591T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-01-20 PL PL388667A patent/PL206627B1/pl not_active IP Right Cessation
- 2000-01-20 AU AU30748/00A patent/AU771504B2/en not_active Ceased
- 2000-01-20 US US09/889,858 patent/US6797823B1/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-01-20 DE DE60006216T patent/DE60006216T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-01-20 PL PL349036A patent/PL204856B1/pl not_active IP Right Cessation
- 2000-01-20 CN CNB008054282A patent/CN1183114C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2000-01-20 DE DE60033857T patent/DE60033857T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-01-20 WO PCT/JP2000/000255 patent/WO2000043366A1/ja not_active Ceased
- 2000-01-21 TW TW089100998A patent/TWI229667B/zh not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-05-29 NO NO20012617A patent/NO321295B1/no not_active IP Right Cessation
- 2001-07-19 IL IL144461A patent/IL144461A/en not_active IP Right Cessation
-
2003
- 2003-05-06 JP JP2003128216A patent/JP2003286263A/ja not_active Withdrawn
-
2004
- 2004-05-10 US US10/842,009 patent/US7169789B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2006
- 2006-09-26 US US11/526,739 patent/US20070027318A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL206627B1 (pl) | Pochodna chinazoliny, jej zastosowanie i kompozycja farmaceutyczna | |
| AU2002313249B2 (en) | Quinoline derivative and quinazoline derivate inhibiting self-phosphorylation of hepatocytus proliferator receptor, and medicinal composition containing the same | |
| EP1382604B1 (en) | Quinoline derivative having azolyl group and quinazoline derivative | |
| JPWO2000043366A1 (ja) | キノリン誘導体およびキナゾリン誘導体 | |
| KR100831116B1 (ko) | 키나아제 억제제로서의 퀴나졸린 유도체 | |
| RU2256654C2 (ru) | Хинолиновые и хиназолиновые производные | |
| JP7022454B2 (ja) | ジオキシノキノリン系化合物、その調製方法および使用 | |
| JP2002030083A (ja) | Ｎ−（２−クロロ−４−｛［６−メトキシ−７−（３−ピリジルメトキシ）−４−キノリル］オキシ｝フェニル）−ｎ’−プロピルウレアの二塩酸塩 | |
| US20040259881A1 (en) | Nitrogenous heterocyclic compounds | |
| MXPA01007251A (en) | Quinoline derivatives and quinazoline derivatives | |
| CN110078712A (zh) | 一类含有氨基咪唑基化合物、其药物组合物和用途 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20110120 |