PL206627B1 - Pochodna chinazoliny, jej zastosowanie i kompozycja farmaceutyczna - Google Patents

Pochodna chinazoliny, jej zastosowanie i kompozycja farmaceutyczna

Info

Publication number
PL206627B1
PL206627B1 PL388667A PL38866700A PL206627B1 PL 206627 B1 PL206627 B1 PL 206627B1 PL 388667 A PL388667 A PL 388667A PL 38866700 A PL38866700 A PL 38866700A PL 206627 B1 PL206627 B1 PL 206627B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
added
mixture
chloroform
solution
chloro
Prior art date
Application number
PL388667A
Other languages
English (en)
Inventor
Kazuo Kubo
Yasunari Fujiwara
Toshiyuki Isoe
Original Assignee
Kirin Pharma Kk
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Kirin Pharma Kk filed Critical Kirin Pharma Kk
Publication of PL206627B1 publication Critical patent/PL206627B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
    • C07D215/233—Oxygen atoms attached in position 2 or 4 only one oxygen atom which is attached in position 4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/86—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 4
    • C07D239/88—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Description

Urząd Patentowy Rzeczypospolitej Polskiej (22) Data zgłoszenia: 20.01.2000 (62) Numer zgłoszenia, z którego nastąpiło wydzielenie:
349036 (86) Data i numer zgłoszenia międzynarodowego:
20.01.2000, PCT/JP00/000255 (87) Data i numer publikacji zgłoszenia międzynarodowego:
14.11.2001,WO00/43366 (51) Int.Cl.
C07D 215/233 (2006.01) C07D 239/88 (2006.01) C07D 401/12 (2006.01) A61K 31/47 (2006.01) A61P 35/00 (2006.01) (54) Pochodna chinazoliny, jej zastosowanie i kompozycja farmaceutyczna
(30) Pierwszeństwo: (73) Uprawniony z patentu:
22.01.1999, JP, 11/14858 KIRIN PHARMA KABUSHIKI KAISHA,
03.02.1999, JP, 11/26691 Tokio, JP
21.05.1999, JP, 11/142493 07.09.1999, JP, 11/253624 (72) Twórca(y) wynalazku:
KAZUO KUBO, Takasaki, JP
(43) Zgłoszenie ogłoszono: YASUNARI FUJIWARA, Takasaki, JP
12.10.2009 BUP 21/09 TOSHIYUKI ISOE, Takasaki, JP
(45) O udzieleniu patentu ogłoszono: (74) Pełnomocnik:
30.09.2010 WUP 09/10 rzecz. pat. Zofia Szczepańska
PL 206 627 B1
Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku jest pochodna chinazoliny, jej zastosowanie i kompozycja farmaceutyczna. Pochodne te wykazują aktywność przeciwnowotworową. Bardziej konkretnie, wynalazek dotyczy pochodnych chinazoliny, które są użyteczne do leczenia chorób takich, jak nowotwór, retinopatia cukrzycowa, przewlekły reumatyzm, łuszczyca, miażdżyca tętnic i mięsak Kaposi'ego.
W publikacji WO 97/17329 opisano pochodne chinoliny i pochodne chinazoliny o aktywności przeciwnowotworowej. Jednakże, w dokumencie tym nie ujawniono działania pochodnych chinoliny i pochodnych chinazoliny na cytomorfozę, jak również nie ujawniono związków według niniejszego wynalazku.
Twórcy niniejszego wynalazku stwierdzili, że grupa pochodnych chinoliny i pochodnych chinazoliny ma aktywność przeciwnowotworową, a jednocześnie nie ma znaczącego wpływu na cytomorfozę. Działanie zwiększające wielkość komórki można uważać za działanie prowadzące do zaburzeń tkanek.
Celem niniejszego wynalazku jest dostarczenie związków, które mają działanie przeciwnowotworowe, a jednocześnie nie mają znaczącego wpływu na cytomorfozę.
Pochodna chinazoliny, zgodnie z wynalazkiem charakteryzuje się tym, że stanowi związek wybrany z grupy obejmującej następujące związki
a) N-{2-chloro-4-[(6,7-dimetoksy-4-chinazolinylo)oksy]fenylo}-N'-propylomocznik,
b) N-{2-chloro-4-[(6,7-dimetoksy-4-chinazolinylo)oksy]fenylo}-N'-etylomocznik,
c) N-butylo-N'-{2-chloro-4-[(6,7-dimetoksy-4-chinazolinylo)oksy]fenylo}mocznik,
d) N-{2-chloro-4-[(6,7-dimetoksy-4-chinazolinylo)oksy]fenylo}-N'-pentylomocznik,
e) N-(sec-butylo)-N'-{2-chloro-4-[(6,7-dimetoksy-4-chinazolinylo)oksy]fenylo}mocznik,
f) N-allilo-N'-{2-chloro-4-[(6,7-dimetoksy-4-chinazolinylo)oksy]fenylo}mocznik,
g) N-{2-chloro-4-[(6,7-dimetoksy-4-chinazolinylo)oksy]fenylo}-N'-(2-propynylo)mocznik, lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól.
Związek określony powyżej lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, zgodnie z wynalazkiem charakteryzuje się tym, że służy do zastosowania jako lek.
Kompozycja farmaceutyczna, zgodnie z wynalazkiem charakteryzuje się tym, że jako składnik czynny zawiera związek określony wcześniej lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól.
Zastosowanie związku określonego wcześniej lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli, zgodnie z wynalazkiem charakteryzuje się tym, że związek ten stosuje się do wytwarzania środka leczniczego do leczenia choroby wybranej z grupy obejmującej nowotwór, retinopatię cukrzycową, przewlekły reumatyzm, łuszczycę, miażdżycę naczyń i mięsak Kaposi'ego.
Związki według wynalazku są użyteczne, na przykład, do leczenia nowotworu, retinopatii cukrzycowej, przewlekłego reumatyzmu, łuszczycy, miażdżycy tętnic, mięsaka Kaposi'ego i guzów litych.
Przykłady korzystnych związków według wynalazku obejmują:
(1) N-{2-chloro-4-[(6,7-dimetoksy-4-chinazolinylo)oksy]fenylo}-N'-propylomocznik;
(2) N-{2-chloro-4-[(6,7-dimetoksy-4-chinazolinylo)oksy]fenylo}-N'-etylomocznik.
Przykładem bardziej korzystnego związku według wynalazku jest (1) N-{2-chloro-4-[(6,7-dimetoksy-4-chinazolinylo)oksy]fenylo}-N'-propylomocznik.
Związki według wynalazku mogą tworzyć farmaceutycznie dopuszczalne sole. Korzystnymi przykładami takich soli są: sole metali alkalicznych lub metali ziem alkalicznych, takie jak sole sodu, sole potasu i sole wapnia; sole kwasów halogenowodorowych, takie jak fluorowodorki, chlorowodorki, bromowodorki i jodowodorki; sole kwasów nieorganicznych, takie jak sole kwasu azotowego, sole kwasu nadchlorowego, sole kwasu siarkowego lub sole kwasu fosforowego; sole niższych kwasów alkilosulfonowych, takie jak sole kwasu metanosulfonowego, sole kwasu trifluorometanosulfonowego lub sole kwasu etanosulfonowego; sole kwasów arylosulfonowych, takie jak sole kwasu benzenosulfonowego lub sole kwasu p-toluenosulfonowego; sole kwasów organicznych, takie jak sole kwasu fumarowego, sole kwasu bursztynowego, sole kwasu cytrynowego, sole kwasu winowego, sole kwasu szczawiowego, sole kwasu maleinowego, sole kwasu octowego, sole kwasu jabłkowego, sole kwasu mlekowego lub sole kwasu askorbinowego; oraz sole aminokwasów, takie jak sole glicyny, sole fenyloalaniny, sole kwasu glutaminowego lub sole kwasu asparaginowego.
Wytwarzanie związków
Związki według wynalazku można wytworzyć, na przykład, zgodnie ze schematem 1 i schematem 2.
Schematy te dotyczą wytwarzania związków o wzorze (I)
PL 206 627 B1
albo związków o wzorze (la)
Znaczenia podstawników R1-R11 we wzorze (I) są takie, jak podane w tabeli w dalszej części 21 29 podstawników R1-R11 we wzorze (I).
opisu. Znaczenia podstawników R21-R29 we wzorze (la) są takie, jak odpowiadające im znaczenia wników R1
Schemat 1
PL 206 627 B1
Konieczne do syntezy związków według wynalazku związki wyjściowe są dostępne na rynku lub, alternatywnie, można je wytworzyć konwencjonalnym sposobem. Przykładowo, pochodną
4-chlorochinoliny można zsyntetyzować konwencjonalnym sposobem opisanym w Org. Synth. Col.,
Vol. 3, 272 (1955), Acta Chim. Hung., 112, 241 (1983) lub w publikacji WO 98/47873. Pochodną 4-chlorochinazoliny można zsyntetyzować konwencjonalnym sposobem, jak opisano w J. Am. Chem. Soc, 68, 1299 (1946) lub w J. Am. Chem. Soc, 68, 1305 (1946).
Alternatywnie, pochodną 4-chlorochinazoliny można wytworzyć sposobem, który obejmuje następujące etapy: (1) najpierw reakcję estru kwasu benzoesowego z formamidem, z wytworzeniem pochodnej chinazolonu (patrz przykład wytwarzania 34), a następnie (2) ogrzewanie pochodnej 4-chinazolonu, w toluenie lub sulfolanie jako rozpuszczalniku, w obecności tlenochlorku fosforu (patrz przykłady wytwarzania 35 i 36). Pochodną chinazolonu syntetyzuje się na ogół w obecności estru kwasu benzoesowego, metanolanu sodu, formamidu i rozpuszczalnika, takiego jak DMF lub metanol. W etapie (1) reakcję prowadzi się w układzie, w którym obecne są tylko ester kwasu benzoesowego i formaldehyd. Zaletą tego sposobu jest fakt, że syntezę można prowadzić stosując niewielką ilość związków wyjściowych. Pochodną 4-chinazolonu halogenuje się przez ogrzewanie z tlenochorkiem fosforu. W tym i w wielu przypadkach, z uwagi na wysoką reaktywność pochodnej chinazoliny, działanie rozpuszczalnika może spowodować, że pochodna ta zostanie zawrócona do związku wyjściowego, co w konsekwencji uniemożliwi zakończenie reakcji. W etapie (2) reakcję zakańcza się w obecności toluenu lub sulfolanu, co jest korzystne z uwagi na wzrost wydajności.
Następnie, pochodną 4-chlorochinoliny, lub odpowiednią pochodną chinazoliny, poddaje się działaniu nitrofenolu w obecności odpowiedniego rozpuszczalnika lub w nieobecności rozpuszczalnika, z wytworzeniem pochodnej 4-(nitrofenoksy)chinoliny, lub odpowiedniej pochodnej chinazoliny, którą następnie miesza się w odpowiednim rozpuszczalniku, na przykład, N,N-dimetyloformamidzie, w obecności katalizatora, na przykład wodorotlenku palladu na węglu lub palladu na węglu, w atmosferze wodoru, z wytworzeniem pochodnej 4-(aminofenoksy)chinoliny, lub odpowiedniej pochodnej chinazoliny. Alternatywnie, pochodną 4-chlorochinoliny, lub odpowiednią pochodną chinazoliny, można poddać działaniu aminofenolu w obecności zasady, na przykład wodorku sodu, z wytworzeniem pochodnej 4-(aminofenoksy)chinoliny, lub odpowiadającej jej pochodnej chinazoliny.
Alternatywnie, pochodną 4-(aminofenoksy)chinoliny, lub odpowiadającą jej pochodną chinazoliny, można również wytworzyć przez rozpuszczenie aminofenolu w wodnym roztworze wodorotlenku sodu, i przez poddanie wytworzonego roztworu dwufazowej reakcji z roztworem pochodnej 4-chlorochinazoliny, lub odpowiadającej jej pochodnej chinazoliny, w organicznym rozpuszczalniku w obecności katalizatora przenoszenia fazowego lub bez takiego katalizatora (patrz przykłady wytwarzania 37 i 38). W tej reakcji, na przykład, w warstwie wodnej pozostaje nieprzereagowany fenol i produkt rozkładu 4-chlorochinazoliny, zaś docelowy produkt jest obecny w warstwie organicznej, co oznacza, że warstwa organiczna zawiera jedynie żądany produkt. A zatem, obróbka końcowa jest korzystnie prosta. Ponadto, korzystnie można zmniejszyć wytwarzanie N-alkiloaminofenoksy-chinazoliny jako produktu ubocznego.
PL 206 627 B1
: Zasada R9Hal
PL 206 627 B1
Tak otrzymaną pochodną 4-(aminofenoksy)chinoliny, lub odpowiadającą jej pochodną chinazoliny, można poddać reakcji z chlorkiem kwasowym lub bezwodnikiem kwasowym w obecności zasady, a na9 stępnie redukcji, na przykład wodorkiem litowoglinowym, z wprowadzenie podstawnika do R9 (etap 1A).
Alternatywnie, pochodną 4-(aminofenoksy)chinoliny, lub odpowiadającą jej pochodną chinazoliny, można poddać reakcji z aldehydem lub ketonem, z wytworzeniem iminy, a następnie redukcji, na przykład, stosując cyjanoborowodorek sodu, z wprowadzeniem podstawnika do R9 (etap 1B).
Na pochodną izocyjanianu (O=C=N-R11) konwencjonalnym sposobem (etap 2) działa się pochodną z podstawnikiem wprowadzonym do R9, a następnie odpowiednim czynnikiem alkilującym (R10Hal) w obecności zasady, na przykład, wodorku sodu (etap 3) i otrzymuje się związek o wzorze (I). 9 10
Alternatywnie, R9 i R10 można również wprowadzić działając odpowiednim czynnikiem alkilującym (R9Hal, R10Hal) na pochodną mocznika, w której R9 i/lub R10 oznaczają atom wodoru, w obecności zasady, na przykład wodorku sodu (etapy 5 i 7).
Pochodną mocznika, w której R9 i/lub R10 oznaczają atom wodoru, można wytworzyć przez reakcję pochodnej izocyjanianu z pochodną 4-(aminofenoksy)chinoliny, lub odpowiadającą jej pochodną chinazoliny, wytworzoną zgodnie ze schematem 1 konwencjonalnym sposobem, lub przez dodanie trifosgenu do pochodnej 4-(aminofenoksy)chinoliny, lub odpowiadającej jej pochodnej chinazoliny, w obecności zasady, na przykład, trietyloaminy, a nastę pnie przez reakcję mieszaniny z odpowiednią alkiloaminą (R11NH2, R10R11NH) (etapy 4 i 6).
Pochodną, która w pozycji 7 pierścienia chinolinowego zawiera konkretny podstawnik, można wytworzyć, na przykład zgodnie ze Schematem 3.
PL 206 627 B1
Odpowiedni podstawnik (na przykład, benzyl) można poddać reakcji z dostępną w handlu pochodną 4'-hydroksyacetofenonu w celu ochrony obecnej w niej grupy hydroksylowej, a następnie reakcji z czynnikiem nitrującym (na przykład kwasem azotowym-kwasem octowym), w celu wprowadzenia grupy nitrowej.
Następnie grupę nitrową można zredukować do grupy aminowej, którą z kolei poddaje się reakcji z estrem kwasu mrówkowego w obecności zasady, z wytworzeniem pierścienia chinolonowego, na który następnie działa się czynnikiem chlorującym, na przykład tlenochlorkiem fosforu, uzyskując pochodną 4-chlorochinoliny.
Tak otrzymaną pochodną 4-chlorochinoliny można poddać reakcji z aminofenolem w obecności zasady, na przykład, wodorku sodu, uzyskując pochodną 4-(aminofenoksy)chinoliny.
Część mocznikową można zsyntetyzować przez reakcję otrzymanej pochodnej z pochodną izocyjanianową (O=C=N-R29), zgodnie z konwencjonalnym sposobem, lub przez działanie na pochodną trifosgenem, a następnie aromatyczną aminą lub alkiloaminą (R29NH2).
Grupę ochronną (PG) dla grupy hydroksylowej w pozycji 7 pierścienia chinolinowego można następnie usunąć, a następnie prowadzić reakcję z halogenkiem alkilu (R22'Hal, gdzie R22' oznacza alkoksyl) w obecności zasady, lub z pochodną alkoholu (R22'OH), stosując konwencjonalny sposób, na przykład reakcję Mitsunobu, z wytworzeniem związku według wynalazku, który w pozycji 7 pierścienia chinolinowego zawiera grupę alkoksylową.
Stosowany w reakcji podstawienia halogenek alkilu jest dostępny na rynku lub można go wytworzyć sposobem opisanym, na przykład, w J. Am. Chem. Soc, 1945, 67, 736.
Stosowana w reakcji podstawienia pochodna alkoholu jest dostępna na rynku lub można ją wytworzyć sposobem opisanym, na przykład, w J. Antibiot. (1993), 46(1), 177 i Ann. Pharm. Fr. 1977, 35, 503.
Pochodną zawierającą konkretny podstawnik w pozycji 6 pierścienia chinolinowego można wytworzyć zgodnie ze schematem 3, stosując pochodną 3'-hydroksyacetofenonu jako związek wyjściowy.
Pochodną zawierającą konkretny podstawnik w pozycji 7 pierścienia chinazolinowego można wytworzyć zgodnie ze schematem 4.
PL 206 627 B1
Schemat 4
Tnfosgen zasada
Zasada pgq
Ochrona trowame
PGO
Ut eman
Estryfi kowanie
Redukcja p21
NL .N
Odbiotowanie
Y Y
Zasada
R22 Hal lub R22OH (reakcja
Mitsunobu itd.) · R
Formamid
-)►
Zasada
Czynnik chlorujący
PL 206 627 B1
Pochodną estrową kwasu 2-amino-benzoesowego można wytworzyć przez estryfikowanie pochodnej kwasu 2-amino-benzoesowego wytworzonej zgodnie ze sposobem opisanym, na przykład, w J. Med. Chem, 1977, 20, 146, stosując, na przyk ład, kwas dimetylosiarkowy w obecności zasady, na przykład węglanu potasu, a następnie redukując grupę nitrową przy użyciu, na przykład, układu żelazo/kwas octowy.
Następnie, tak wytworzony związek można poddać reakcji z formamidem w obecności zasady, z wytworzeniem pierścienia 4-chinazolonowego, na który działa się czynnikiem chlorującym, na przykład tlenochlorkiem fosforu, uzyskując pochodną 4-chlorochinazoliny.
Otrzymaną pochodną 4-chlorochinazoliny można poddać reakcji z pochodną aminofenolu w obecności zasady, na przykład wodorku sodu, uzyskując pochodną 4-(aminofenoksy)chinazoliny.
Część mocznikową można zsyntetyzować przez reakcję otrzymanej pochodnej z pochodną izocyjanianu (O=C=N-R29) prowadzoną konwencjonalnym sposobem, lub przez działanie na tę pochodną trifosgenem, a następnie aminą lub alkiloaminą (R29NH2).
Następnie grupę ochronną (PG) dla grupy hydroksylowej w pozycji 7 pierścienia chinazolinowego można usunąć, a następnie prowadzić reakcję z halogenkiem alkilu (R22'Hal, gdzie R22' oznacza część alkilową, gdy R22 oznacza alkoksyl) w obecności zasady, lub z pochodną alkoholu (R22'OH), konwencjonalnym sposobem, na przykład na drodze reakcji Mitsunobu, z wytworzeniem związku według wynalazku, który w pozycji 7 pierścienia chinazolinowego zawiera grupę alkoksylową.
Stosowane w reakcji podstawienia halogenek alkilu i pochodna alkoholu są dostępne na rynku lub można je wytworzyć sposobem opisanym w literaturze i przedstawionym w niniejszym opisie na schemacie 3.
Pochodną zawierającą konkretny podstawnik w pozycji 6 pierścienia chinazolinowego można wytworzyć zgodnie ze schematem 4, stosując pochodną 3-hydroksybenzaldehydu jako związek wyjściowy.
Zastosowanie związków/kompozycja farmaceutyczna
Związki według wynalazku mają aktywność hamującą proliferację komórek nowotworowych in vivo (patrz Przykład badania farmakologicznego 4).
Ponadto, związki według wynalazku hamują in vitro aktywację MAPK (kinaza proteinowa aktywowana mitogenem) spowodowaną stymulacją komórek śródbłonka naczyń przez VEGF (czynnik wzrostu śródbłonka naczyń) (patrz Przykłady badania farmakologicznego 1 i 2). Po stymulacji komórek śródbłonka naczyń przez VEGF, MAPK aktywuje się przez układ przekazywania sygnału poniżej receptora, co w konsekwencji objawia się wzrostem fosforylacji MAPK (H. Abedi i I. Zachary, J. Biol. Chem., 272, 15442-15451 (1997)). Jak wiadomo, aktywacja MAPK odgrywa ważną rolę we wzroście komórek śródbłonka naczyń w angiogenezie (J. Merenmies i in. Cell Growth & Differ., 83-10 (1997); i N. Ferrara i T. Davis-Smyth, Endocr. Rev., 4-25 (1997)). A zatem, związki według wynalazku mają aktywność hamującą angiogenezę,
Angiogeneza w miejscach patologicznych wiąże się ściśle głównie z chorobami, takimi jak nowotwory, retinopatia cukrzycowa, reumatyzm, łuszczyca, miażdżyca tętnic, mięsak Kaposi'ego oraz przerzuty guzów litych (J. Forkman, Nature Med. 1: 27-31 (1995); R. Bicknell, A.L. Harris, Curr. Opin. Oncol. 8: 60-65 (1996)). A zatem, związki według wynalazku mogą być stosowane w leczeniu chorób, takich jak nowotwór, retinopatia cukrzycowa, przewlekły reumatyzm, łuszczyca, miażdżyca tętnic, mięsak Kaposi'ego oraz przerzuty guzów litych.
Związki według wynalazku nie mają znaczącego wpływu na cytomorfozę (patrz Przykład badania farmakologicznego 3). Tak więc, związki według wynalazku z bardzo wysokim bezpieczeństwem można stosować wobec żywych organizmów.
Zgodnie z niniejszym wynalazkiem dostarczono kompozycji farmaceutycznej zawierającej związek według wynalazku. Kompozycję farmaceutyczną według wynalazku można stosować do leczenia chorób, takich jak nowotwór, retinopatia cukrzycowa, przewlekły reumatyzm, łuszczyca, miażdżyca tętnic, mięsak Kaposi'ego oraz przerzuty guzów litych.
Poprzez podawanie ssakom związku według wynalazku razem z farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem leczy się choroby wybrane z grupy obejmującej nowotwór, retinopatię cukrzycową, przewlekły reumatyzm, łuszczycę, miażdżycę tętnic, mięsak Kaposi'ego oraz przerzuty guzów litych.
Związki według wynalazku można podawać ludziom i zwierzętom doustną lub pozajelitową drogą podawania, na przykład przez podawanie dożylne, domięśniowe, podskórne, doodbytnicze lub przezskórne. A zatem, kompozycję farmaceutyczną zawierającą związek według wynalazku wytwarza się w postaciach użytkowych odpowiednich dla danej drogi podawania.
PL 206 627 B1
Konkretnie, kompozycje do podawania doustnego obejmują tabletki, kapsułki, proszki, granulki i syropy, zaś kompozycje do podawania pozajelitowego obejmują preparaty do wstrzyknięć, czopki, plastry i maści.
Takie różne preparaty wytwarza się konwencjonalnymi sposobami, na przykład przy użyciu stosowanych powszechnie składników, takich jak substancje pomocnicze, substancje ułatwiające rozpadanie, substancje wiążące, substancje poślizgowe, barwniki i rozcieńczalniki.
Substancje pomocnicze obejmują, na przykład, laktozę, glukozę, skrobię kukurydzianą, sorbitol i krystaliczną celulozę . Czynniki ułatwiają ce rozpadanie obejmują , na przykład, skrobię , alginian sodu, sproszkowaną żelatynę, węglan wapnia, cytrynian wapnia i dekstrynę. Do substancji wiążących należą, na przykład, dimetyloceluloza, polialkohol winylowy, polieter winylowy, metyloceluloza, etyloceluloza, guma arabska, żelatyna, hydroksypropyloceluloza i poliwinylopirolidon. Substancjami poślizgowymi są, na przykład, talk, stearynian magnezu, glikol polietylenowy oraz uwodornione oleje roślinne.
Przy wytwarzaniu preparatów do wstrzykiwania w razie potrzeby można dodawać bufory, regulatory pH, stabilizatory, czynniki regulujące toniczność oraz substancje konserwujące.
Zawartość związku według wynalazku w kompozycji farmaceutycznej według wynalazku może zmieniać się w zależności od postaci użytkowej. Jednakże, na ogół zawartość ta wynosi 0,5 do 50% wagowych, a korzystnie 1 do 20% wagowych w odniesieniu do całości kompozycji.
Odpowiednią dawkę ustala się biorąc pod uwagę, na przykład, wiek, ciężar ciała, płeć, daną chorobę, zaawansowanie stanu chorobowego u pacjenta, a kompozycję można podawać, na przykład w iloś ci 0,1 do 100 mg/kg, a korzystnie 1 do 50 mg/kg. Dawkę taką podaje się raz dziennie lub w dawkach podzielonych kilka razy dziennie.
Związek według wynalazku można podawać w kombinacji z innym(i) lekiem(ami). W takim przypadku, związek według wynalazku można podawać jednocześnie, po lub przed podaniem innego (ych) leku(ów). Przykładowo, gdy leczoną chorobą jest nowotwór złośliwy, związkiem według wynalazku można działać na docelowe komórki śródbłonka naczyń, powodując zmniejszenie guza, a następnie można podawać środek hamujący rozwój nowotworu, aż do skutecznego zwalczenia guza. Rodzaj, częstotliwość podawania itp. środka hamującego rozwój nowotworu ustala się w zależności od rodzaju nowotworu i stanu pacjenta. Taki sposób leczenia sprawdza się również w przypadku chorób innych niż nowotwór.
Zgodnie z niniejszym wynalazkiem dostarczono ponadto sposobu hamowania angiogenezy naczyń krwionośnych, który obejmuje etap kontaktowania komórek śródbłonka naczyń leczonych naczyń krwionośnych ze związkiem według wynalazku. Docelowe naczynia krwionośne obejmują naczynia krwionośne związane z odżywianiem tkanek, które jest przyczyną chorób (na przykład tkanek nowotworowych, tkanek retinopatycznych lub reumatycznych). Związek według wynalazku można kontaktować z komórkami śródbłonka naczyń, na przykład przez podawania doustrojowe (na przykład podawanie dożylne lub doustne), podawanie miejscowe (na przykład podawanie podskórne lub dostawowe) lub przez dostarczanie leku przy użyciu nośnika (na przykład liposomów, mikrokuleczek lipidów lub leku w postaci polimerycznej).
PRZYKŁADY
Wynalazek został zilustrowany następującymi przykładami, które jednakże nie ograniczają jego zakresu.
P r z y k ł a d wytwarzania 1: 2-chloro-4-[(6,7-dimetoksy-4-chinolilo)anilina
Do sulfotlenku dimetylu (10 ml) dodano wodorku sodu (60% wagowych, 0,72 g). Mieszaninę mieszano w temperaturze 50°C przez 30 minut, po czym oziębiono do temperatury pokojowej. Do oziębionej mieszaniny dodano chlorowodorku 4-amino-3-chlorofenolu (1,61 g) i całość mieszano w temperaturze pokojowej przez 10 minut. Następnie dodano 4-chloro-6,7-dimetoksychinoliny (1,00 g) i mieszaninę mieszano w temperaturze 100°C przez noc. Do roztworu reakcyjnego dodano wody, po czym ekstrahowano chloroformem. Warstwę z chloroformem przemyto nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu i wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu. Rozpuszczalnik usunięto przez oddestylowanie pod zmniejszonym ciśnieniem i do pozostałości dodano metanolu. Wytrącone kryształy zebrano przez odsączenie pod próżnią i otrzymano 0,89 g (60% wydajności) związku tytułowego.
1H-NMR (CDCI3, 400 MHz): δ 4,05 (s, 3H), 4,05 (s, 3H), 4,08 (s, 2H), 6,44 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 6,85 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,93-6,96 (m, 1H), 7,15 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,54 (s, 1H), 8,48 (d, J = 5,1 Hz, 1H).
PL 206 627 B1
P r z y k ł a d wytwarzania 2: 4-[(6,7-dimetoksy-4-chinolilo)oksy]-2,3-dimetyloanilina
Do sulfotlenku dimetylu (10 ml) dodano wodorku sodu (60% wagowych, 0,72 g). Mieszaninę mieszano w temperaturze 50°C przez 30 minut, po czym oziębiono do temperatury pokojowej. Do oziębionej mieszaniny dodano chlorowodorku 4-amino-2,3-dimetylofenolu (1,55 g) i całość mieszano w temperaturze pokojowej przez 10 minut. Następnie dodano 4-chloro-6,7-dimetoksychinoliny (1,00 g) mieszaninę mieszano w temperaturze 100°C przez noc. Do roztworu reakcyjnego dodano wody, po czym ekstrahowano chloroformem. Warstwę z chloroformem przemyto nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu i wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu. Rozpuszczalnik usunięto przez oddestylowanie pod zmniejszonym ciśnieniem i do pozostałości dodano metanolu. Wytrącone kryształy zebrano przez sączenie pod próżnią i otrzymano 0,94 g (65% wydajności) związku tytułowego.
1H-NMR (CDCI3, 400 MHz): δ 2,07 (s, 3H), 2,15 (s, 3H), 3,62 (s, 2H), 4,05 (s, 3H), 4,07 (s, 3H),
6,25 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 6,64 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,83 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,64 (s, 1H), 8,42 (d, J = 5,4 Hz, 1H).
P r z y k ł a d wytwarzania 3: 4-[6,7-dimetoksy-4-chinolilo)oksy]-2,5-dimetyloanilina
Do sulfotlenku dimetylu (10 ml) dodano wodorku sodu (60% wagowych, 0,36 g) i mieszaninę mieszano w temperaturze 50°C przez 30 minut, po czym oziębiono do temperatury pokojowej. Do oziębionej mieszaniny dodano 4-amino-2,5-dimetylofenolu (1,23 g) i całość mieszano w temperaturze pokojowej przez 10 minut. Następnie dodano 4-chloro-6,7-dimetoksychinoliny (1,00 g) i mieszaninę mieszano w temperaturze 100°C przez noc. Do roztworu reakcyjnego dodano wody, po czym ekstrahowano chloroformem. Warstwę z chloroformem przemyto nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu i wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu. Rozpuszczalnik usunięto przez oddestylowanie pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość oczyszczono metodą chromatografii na żelu krzemionkowym, stosując układ rozwijający chloroform/aceton (1/1) i otrzymano związek tytułowy.
P r z y k ł a d wytwarzania 4: 3,5-dichloro-4-[(6,7-dimetoksy-4-chinolilo)oksy]anilina
Do sulfotlenku dimetylu (10 ml) dodano wodorku sodu (60% wagowych, 0,36 g) i mieszaninę mieszano w temperaturze 50°C przez 30 minut, po czym oziębiono do temperatury pokojowej. Do oziębionej mieszaniny dodano 4-amino-2,6-dichlorofenolu (1,59 g) i całość mieszano w temperaturze pokojowej przez 10 minut. Następnie dodano 4-chloro-6,7-dimetoksychinoliny (1,00 g) i mieszaninę mieszano w temperaturze 100°C przez noc. Do roztworu reakcyjnego dodano wody, po czym ekstrahowano chloroformem. Warstwę z chloroformem przemyto nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu i wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu. Rozpuszczalnik usunięto przez oddestylowanie pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość oczyszczono metodą chromatografii na żelu krzemionkowym, stosując układ rozwijający chloroform/aceton (1/1) i otrzymano 0,35 g (22% wydajności) związku tytułowego.
1H-NMR (CDCI3, 400 MHz): δ 3,84 (s, 2H), 4,05 (s, 3H), 4,08 (s, 3H), 6,28 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 6,74 (s, 2H), 7,43 (s, 1H), 7,64 (s, 1H), 8,48 (d, J = 5,4 Hz, 1H).
P r z y k ł a d wytwarzania 5: 4-[(6,7-dimetoksy-4-chinolilo)oksy]-2-nitroanilina
Do sulfotlenku dimetylu (15 ml) dodano wodorku sodu (60% wagowych, 0,54 g) i mieszaninę mieszano w temperaturze 70°C przez 30 minut, po czym oziębiono do temperatury pokojowej. Do oziębionej mieszaniny dodano 4-amino-3-nitrofenolu (2,07 g) i całość mieszano w temperaturze pokojowej przez 10 minut. Następnie dodano 4-chloro-6,7-dimetoksychinoliny (1,50 g) i mieszaninę mieszano w temperaturze 100°C przez 4 godziny. Do roztworu reakcyjnego dodano wody, po czym ekstrahowano chloroformem. Warstwę z chloroformem przemyto nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu i wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu. Rozpuszczalnik usunięto przez oddestylowanie pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość oczyszczono metodą chromatografii na żelu krzemionkowym, stosując układ rozwijający chloroform/aceton (1/1) i otrzymano 0,53 g (23% wydajności) związku tytułowego.
P r z y k ł a d wytwarzania 6: 1-[2-amino-4-(benzyloksy)-5-metoksyfenylo]-1-etanon
1-(4-hydroksy-3-metoksyfenylo)-1-etanon (20 g), węglan potasu (18,3 g), jodek tetra-n-butyloamoniowy (4,45 g) i bromek benzylu (17,3 ml) rozpuszczono w N,N-dimetyloformamidzie (300 ml) i mieszaninę pozostawiono w temperaturze 100°C na 1 godzinę. Rozpuszczalnik usunięto przez oddestylowanie pod zmniejszonym ciśnieniem, do pozostałości dodano wody, po czym ekstrahowano octanem etylu. Warstwę z octanem etylu wysuszono nad siarczanem sodu. Następnie, rozpuszczalnik usunięto przez oddestylowanie pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość i dymiący kwas azotowy (12,47 ml) rozpuszczono w kwasie octowym (120 ml) i mieszaninę pozostawiono w temperaturze pokojowej na godziny. Roztwór reakcyjny zobojętniono w temperaturze 0°C dodatkiem wodnego roztworu wodoro12
PL 206 627 B1 tlenku sodu, po czym ekstrahowano chloroformem. Warstwę z chloroformem wysuszono nad siarczanem sodu. Następnie, rozpuszczalnik usunięto przez oddestylowanie pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość podczas ogrzewania rozpuszczono w etanolu (1160 ml) i wodzie (120 ml) i dodano chlorku amonu (19,2 g) i cynku (101,7 g). Mieszaninę ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 3 godziny. Roztwór reakcyjny przesączono przez Celite, po czym przemyto układem chloroform/metanol (3/1). Rozpuszczalnik usunięto przez oddestylowanie pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostał ość zalkalizowano wodnym roztworem wodorotlenku sodu i ekstrahowano chloroformem. Warstwę z chloroformem wysuszono nad siarczanem sodu. Rozpuszczalnik usunięto przez oddestylowanie pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość oczyszczono metodą chromatografii na żelu krzemionkowym, stosując układ rozwijający chloroform/octan etylu (10/1) i otrzymano 24,95 g (77% wydajności) związku tytułowego (3 etapy).
1H-NMR (CDCI3, 400 MHz): δ 2,51 (s, 3H), 3,84 (s, 3H), 5,14 (s, 2H), 6,12 (s, 2H), 7,15-7,62 (m, 7H).
P r z y k ł a d wytwarzania 7: 7-(benzyloksy)-6-metoksy-1,4-dihydro-4-chinolinon
1-[2-amino-4-(benzyloksy)-5-metoksyfenylo]-1-etanon (24,95 g) rozpuszczono w tetrahydrofuranie (450 ml) i do roztworu dodano metanolanu sodu (24,87 g). Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę. Następnie dodano mrówczanu etylu (37,07 ml) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny. Do mieszaniny dodano wody (150 ml) i mieszaninę mieszano przez noc. pH roztworu reakcyjnego doprowadzono do wartości 4 dodatkiem stężonego kwasu siarkowego w temperaturze 0°C. Do mieszaniny dodano wody i ekstrahowano chloroformem. Warstwę z chloroformem wysuszono nad siarczanem sodu. Rozpuszczalnik usunięto przez oddestylowanie pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii na żelu krzemionkowym, stosując układ rozwijający chloroform/metanol (10/1) i otrzymano 17,16 g (66% wydajności) związku tytułowego.
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 3,84 (s, 3H), 5,19 (s, 2H), 5,97 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 7,09 (s, 1H), 7,28-7,51 (m, 6H), 7,78 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 11,50-11,75 (br, 1H).
P r z y k ł a d wytwarzania 8: 7-(benzyloksy)-4-chloro-6-metoksychinolina
Do 7-(benzyloksy)-6-metoksy-1,4-dihydro-4-chinolinonu (17,16 g) dodano tlenochlorku fosforu (14,19 ml) i mieszaninę ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 1 godzinę. Rozpuszczalnik usunięto przez oddestylowanie pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszczono w chloroformie i roztwór zalkalizowano dodatkiem wodnego roztworu wodorotlenku sodu, po czym ekstrahowano chloroformem. Warstwę z chloroformem wysuszono nad siarczanem sodu. Rozpuszczalnik usunięto przez oddestylowanie pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość oczyszczono metodą chromatografii na żelu krzemionkowym, stosując układ rozwijający chloroform/aceton (10/1). Otrzymano 3,82 g (21% wydajności) związku tytułowego.
1H-NMR (CDCI3, 400 MHz): δ 4,06 (s, 3H), 5,32 (s, 2H), 7,30-7,55 (m, 8H), 8,56 (d, J = 4,9 Hz, 1H).
P r z y k ł a d wytwarzania 9: 4-{[7-(benzyloksy)-6-metoksy-4-chinolilo]oksy}-2,5-dimetyloanilina
Do sulfotlenku dimetylu (25 ml) dodano wodorku sodu (60% wagowych, 1,17 g) i mieszaninę mieszano w temperaturze 60°C przez 30 minut, po czym oziębiono do temperatury pokojowej. Następnie do mieszaniny dodano 4-amino-2,5-dimetylofenolu (4,00 g) i całość mieszano w temperaturze pokojowej przez 10 minut, a następnie dodano 7-(benzyloksy)-4-chloro-6-metoksychinoliny (4,36 g). Mieszaninę mieszano przez 22 godziny, po czym do roztworu reakcyjnego dodano wody, a następnie ekstrahowano chloroformem. Warstwę z chloroformem przemyto nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu i wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Rozpuszczalnik usunięto przez oddestylowanie pod zmniejszonym ciśnieniem, do pozostałości dodano metanolu i otrzymano zawiesinę. Wytrącone kryształy zebrano przez odsączenie pod próżnią i otrzymano 3,04 (52% wydajności) związku tytułowego.
1H-NMR (CDCI3, 400 MHz): δ 2,05 (s, 3H), 2,16 (s, 3H), 3,58 (s, 2H), 4,06 (s, 3H), 5,32 (s, 2H), 6,28 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 6,61 (s, 1H), 6,81 (s, 1H), 7,28-7,42 (m, 3H), 7,44 (s, 1H), 7,49-7,54 (m, 2H), 7,63 (s, 1H), 8,39 (d, J = 5,1 Hz, 1H).
Analiza mas, znaleziono (ESI-MS, m/z) : 401 (M++1).
P r z y k ł a d wytwarzania 10: N-(4-{[7-(benzyloksy)-6-metoksy-4-chinolilo]oksy}-2,5-dimetylofenylo)-N'-(2,4-difluorofenylo)mocznik
4-{[7-(benzyloksy)-6-metoksy-4-chinolilo]oksy}-2,5-dimetyloanilinę (300 mg) rozpuszczono w chloroformie (5 ml). Następnie do roztworu dodano izocyjanianu 2,4-difluorofenylu (200 μθ i mieszaninę mieszano w temperaturze 70°C przez noc. Roztwór reakcyjny oczyszczono metodą chromaPL 206 627 B1 tografii na żelu krzemionkowym, stosując układ rozwijający chloroform/aceton (75/25) i otrzymano 368 mg (88% wydajności) związku tytułowego.
1H-NMR (CDCI3, 400 MHz): δ 2,17 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 4,06 (s, 3H), 5,33 (s, 2H), 6,29 (d, J =
5,1 Hz, 1H), 6,42 (s, 1H), 6,76-6,93 (m, 3H), 6,70 (s, 3H), 7,30-7,54 (m, 7H), 7,60 (s, 1H), 8,04-8,12 (m, 1H), 8,44 (d, J = 5,4 Hz, 1H).
P r z y k ł a d wytwarzania 11: N-(4-{[7-(benzyloksy)-6-metoksy-4-chinoililo]oksy}-2,5-dimetylofenylo)-N'-(2-metoksyfenylo)mocznik
4-{[7-(benzyloksy)-6-metoksy-4-chinolilo]oksy}-2,5-dimetyloanilinę (300 mg) rozpuszczono w chloroformie (5 ml). Do roztworu dodano izocyjanianu 2-metoksyfenylu (0,24 ml) i mieszaninę mieszano w temperaturze 70°C przez noc. Roztwór reakcyjny oczyszczono metodą chromatografii na żelu krzemionkowym, stosując układ rozwijający chloroform/aceton (75/25) i otrzymano 365 mg (89% wydajności) związku tytułowego.
1H-NMR (CDCI3, 400 MHz): δ 2,17 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 3,83 (s, 3H), 4,07 (s, 3H), 5,33 (s, 2H),
6.26 (s, 3H), 6,29 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 6,86-7,06 (m, 4H), 7,12 (s, 1H), 7,30-7,41 (m, 3H), 7,46 (s, 1H), 7,50-7,56 (m, 3H), 7,61 (s, 1H), 8,11-8,16 (m, 1H), 8,43 (d, J = 5,4 Hz, 1H).
P r z y k ł a d wytwarzania 12: 4-{[7-(benzyloksy)-6-metoksy-4-chinolilo]oksy)-2-chloroanilina
Do sulfotlenku dimetylu (3,6 ml) dodano wodorku sodu (60% wagowych, 320 mg) i mieszaninę mieszano w temperaturze 60°C przez 30 minut, a następnie oziębiono do temperatury pokojowej. Następnie dodano chlorowodorku 4-amino-3-chlorofenolu (720 mg) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 10 minut. Następnie dodano 7-(benzyloksy)-4-chloro-6-metoksychinoliny (600 mg) i mieszaninę mieszano w temperaturze 105°C przez 22 godziny. Do roztworu reakcyjnego dodano wody, po czym ekstrahowano chloroformem. Warstwę z chloroformem przemyto następnie nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu i wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu. Rozpuszczalnik usunięto przez oddestylowanie pod zmniejszonym ciśnieniem i do pozostałości dodano metanolu, uzyskując zawiesinę. Wytrącone kryształy zebrano przez odsączenie pod próżnią i otrzymano 533 mg (66% wydajności) związku tytułowego.
1H-NMR (CDCI3, 400 MHz): δ 4,05 (s, 3H), 4,08 (s, 2H), 5,32 (s, 2H), 6,42 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 6,84 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,93 (dd, J = 2,4 Hz, 8,1 Hz, 1H), 7,14 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,29-7,42 (m, 3H), 7,44 (s, 1H), 7,49-7,53 (m, 2H), 7,55 (s, 1H), 8,45 (d, J = 5,3 Hz, 1H).
Analiza mas, znaleziono (ESI-MS, m/z): 497 (M++1).
P r z y k ł a d wytwarzania 13: N-(4-{[7-(benzyloksy)-6-metoksy-4-chinolilo]oksy}-2-chlorofenylo)-N'-(2,4-difluorofenylo)mocznik
4-{[7-(benzyloksy)-6-metoksy-4-chinolilo]oksy}-2-chloroanilinę (260 mg) rozpuszczono w chloroformie (10 ml). Następnie do roztworu dodano izocyjanianu 2,4-difluorofenylu (198 mg) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny. Roztwór reakcyjny oczyszczono metodą chromatografii na żelu krzemionkowym, stosując układ rozwijający chloroform/aceton (10/1), i otrzymano 337 mg (94% wydajności) związku tytułowego.
1H-NMR (CDCI3, 400 MHz): δ 4,04 (s, 3H), 5,32 (s, 2H), 6,49 (d, J= 5,1 Hz, 1H), 6,86-6,96 (m, 3H), 7,10-7,17 (m, 2H), 7,22-7,28 (m, 1H), 7,28-7,41 (m, 3H), 7,45-7,53 (m, 4H), 7,96-8,04 (m, 1H),
8.27 (d, J = 9,0 Hz), 8,49 (d, J = 5,4 Hz, 1H).
Analiza mas, znaleziono (ESI-MS, m/z) : 562, 564 (M++1).
P r z y k ł a d wytwarzania 14: N-{2-chloro-4-[(7-hydroksy-6-metoksy-4-chinolilo)oksy]fenylo}N'-(2,4-difluorofenylo)mocznik
N-(4-{[7-(benzyloksy)-6-metoksy-4-chinolilo]oksy}-2-chlorofenylo)-N'-(2,4-difluorofenylo)mocznik (215 mg) rozpuszczono w dimetyloformamidzie (11 ml). Do roztworu dodano palladu na węglu (215 mg) i mieszaninę mieszano w atmosferze wodoru w temperaturze pokojowej przez noc. Do roztworu reakcyjnego dodano octanu etylu (30 ml), a następnie mieszaninę przesączono przez Celite. Rozpuszczalnik usunięto przez oddestylowanie pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymano 174 mg (96% wydajności) związku tytułowego.
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 3,94 (s, 3H), 6,47 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 7,01-7,11 (m, 1H), 7,187,36 (m, 3H), 7,44-7,52 (m, 2H), 7,95 (s, 1H), 7,98-8,13 (m, 1H), 8,23 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 6,50 (d, J =
5,1 Hz, 1H), 8,81 (s, 1H), 9,31 (s, 1H).
Analiza mas, znaleziono (ESI-MS, m/z) : 472 (M++1).
P r z y k ł a d wytwarzania 15: 4-{[7-(benzyloksy)-6-metoksy-4-chinolilo]oksy}-2,3-dimetyloanilina
Do sulfotlenku dimetylu (6 ml) dodano wodorku sodu (60%, 0,32 g) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 30 minut. Następnie dodano 4-amino-2,3-dimetylofenolu (1,10 g)
PL 206 627 B1 i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 10 minut. Do mieszaniny dodano 7-(benzyloksy)-4-chloro-6-metoksychinoliny (1,20 g) i mieszaninę mieszano w temperaturze 110°C przez 6 godzin. Do roztworu reakcyjnego dodano nasyconego wodnego roztworu wodorowęglanu sodu, po czym ekstrahowano chloroformem. Warstwę z chloroformem wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Rozpuszczalnik usunięto przez oddestylowanie pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość oczyszczono metodą chromatografii na żelu krzemionkowym, stosując układ rozwijający chloroform/aceton (6/1) i otrzymano 0,78 g (49% wydajności) związku tytułowego.
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 1,87 (s, 3H), 1,96 (s, 3H), 3,97 (s, 3H), 4,78 (s, 2H), 5,23 (s, 2H), 6,12 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 6,54 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,69 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,27-7,51 (m, 7H), 8,31 (d, J = 5,3 Hz, 1H).
P r z y k ł a d wytwarzania 16: N-(4-{[7-(benzyloksy)-6-metoksy-4-chinolilo]oksy}-2,3-dimetylofenylo)-N'-(2,4-difluorofenylo)mocznik
4-{[7-(benzyloksy)-6-metoksy-4-chinolilo]oksy}-2,3-dimetyloanilinę (260 mg) rozpuszczono w N,N-dimetyloformamidzie (5 ml). Następnie do roztworu dodano izocyjanianu 2,4-difluorofenylu (121 mg) i mieszaninę reakcyjną pozostawiono w temperaturze pokojowej przez noc. Do roztworu reakcyjnego dodano metanolu i rozpuszczalnik usunięto przez oddestylowanie pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość przemyto metanolem i zebrano przez odsączenie, uzyskując 219 mg (61% wydajności) związku tytułowego.
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 1,99 (s, 3H), 2,17 (s, 3H), 3,90 (s, 3H), 5,24 (s, 2H), 6,18 (d, J =
5,1 Hz, 1H), 6,95-6,98 (m, 2H), 7,25-7,63 (m, 9H), 8,05-8,08 (m, 1H), 8,34-8,36 (m, 2H), 8,79 (s, 1H).
P r z y k ł a d wytwarzania 17: 7-(benzyloksy)-4-(3-fluoro-4-nitrofenoksy)-6-metoksychinolina
7-(benzyloksy)-4-chloro-6-metoksychinolinę (300 mg) i 3-fluoro-4-nitrofenol (785 mg) rozpuszczono w chlorobenzenie (3 ml) i roztwór mieszano w temperaturze 130°C przez 5 godzin. Do roztworu reakcyjnego dodano chloroformu i wodnego roztworu wodorotlenku sodu i mieszaninę mieszano przez 1 godzinę. Roztwór reakcyjny ekstrahowano chloroformem i warstwę chloroformową wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Rozpuszczalnik usunięto przez oddestylowanie pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii cienkowarstwowej na żelu krzemionkowym z układem rozwijającym heksan/octan etylu (1/1) i otrzymano 197 mg (47% wydajności) związku tytułowego.
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 3,83 (s, 3H), 5,25 (s, 2H), 6,91 (d, J= 5,1 Hz, 1H), 7,29-7,50 (m, 9H), 8,18-8,23 (m, 1H), 8,56 (d, J = 5,1 Hz, 1H).
P r z y k ł a d wytwarzania 18: 4-(4-amino-3-fluorofenoksy)-6-metoksy-7-chinolinol
7-(benzyloksy)-4-(3-fluoro-4-nitrofenoksy)-6-metoksychinolinę (190 mg) rozpuszczono w N,N-dimetyloformamidzie (5 ml) i trietyloaminie (1 ml). Do roztworu dodano wodorotlenku palladu (40 mg) i mieszaninę mieszano w atmosferze wodoru w temperaturze pokojowej przez noc. Rozpuszczalnik usunięto przez oddestylowanie pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii cienkowarstwowej na żelu krzemionkowym z układem rozwijającym chloroform/metanol (20/1) i otrzymano 75 mg (56% wydajności) związku tytułowego.
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 3,87 (s, 3H), 5,11 (s, 2H), 6,29 (d, J= 5,1 Hz, 1H), 6,77-6,80 (m, 2H), 6,93-6,99 (m, 1H), 7,19 (s, 1H), 7,40 (s, 1H), 8,31 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 10,03 (s, 1H).
P r z y k ł a d wytwarzania 19: N-(2,4-difluorofenylo)-N'-{2-fluoro-4-[(7-hydroksy-6-metoksy-4-chinolilo)oksy]fenylo}mocznik
4-(4-amino-3-fluorofenoksy)-6-metoksy-7-chinolinol (70 mg) rozpuszczono w chloroformie (1,5 ml) i N,N-dimetyloformamidzie (1 ml). Do roztworu dodano izocyjanianu 2,4-difluorofenylu i mieszaninę reakcyjną pozostawiono w temperaturze pokojowej na 3 godziny. Do roztworu reakcyjnego dodano metanolu. Rozpuszczalnik usunięto przez oddestylowanie pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii cienkowarstwowej na żelu krzemionkowym, stosując układ rozwijający chloroform/metanol (20/1) i otrzymano związek tytułowy z wydajnością ilościową.
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 3,94 (s, 3H), 6,47 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 7,04-7,10 (m, 2H), 7,287,34 (m, 2H), 7,47 (s, 1H), 8,05-8,15 (m, 2H), 8,30 (s, 1H), 8,43 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 8,97-9,03 (m, 2H), 10,10 (s, 1H).
P r z y k ł a d wytwarzania 20: 4-chloro-6-metoksy-7-chinolinol
7-(benzyloksy)-4-chloro-6-metoksychinolinę (100 mg), tioanizol (300 μΐ) i kwas metanosulfonowy (25 μθ rozpuszczono w kwasie trifluorometanosulfonowym (1 ml). Roztwór mieszano w temperaturze pokojowej przez 30 minut. Rozpuszczalnik usunięto przez oddestylowanie pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość zobojętniono dodatkiem wodnego roztworu wodorotlenku sodu i heksanu
PL 206 627 B1 i otrzymano zawiesinę. Kryształy zebrano przez odsączenie pod próżnią i otrzymano 53 mg (75% wydajności) związku tytułowego.
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 3,98 (s, 3H), 7,33 (s, 1H), 7,36 (s, 1H), 7,47 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 8,54 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 10,37 (br, 1H).
P r z y k ł a d wytwarzania 21: 4-chloro-6-metoksy-7-(2-metoksyetoksy)chinolina
4-chloro-6-metoksy-7-chinolinol (50 mg), węglan potasu (40 mg), jodek tetra-n-butyloamoniowy (9 ml) i eter 2-bromoetylowo-metylowy (40 mg) rozpuszczono w N,N-dimetyloformamidzie (10 ml). Roztwór mieszano w temperaturze 70°C przez noc. Rozpuszczalnik usunięto przez oddestylowanie pod zmniejszonym ciśnieniem. Do pozostałości dodano nasyconego wodnego roztworu wodorowęglanu sodu, a następnie ekstrahowano chloroformem. Warstwę z chloroformem wysuszono nad siarczanem sodu. Rozpuszczalnik usunięto przez oddestylowanie pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii na żelu krzemionkowym, stosując układ rozwijający heksan/aceton/dichlorometan (6/2/1) i otrzymano 47 mg (74% wydajności) związku tytułowego.
1H-NMR (CDCI3, 400 MHz): δ 3,49 (s, 3H), 3,88-3,90 (m, 2H), 4,04 (s, 3H), 4,32-4,35 (m, 2H),
7,35 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 7,40 (d, 1H), 7,43 (s, 1H), 8,57 (d, J = 4,9 Hz, 1H).
P r z y k ł a d wytwarzania 22: 2-chloro-4-{[(6-metoksy-7-(2-metoksyetoksy)-4-chinolilo]oksy}anilina
Do sulfotlenku dimetylu (2 ml) dodano wodorku sodu (60% wagowych, 153 mg). Mieszaninę mieszano w temperaturze 60°C przez 30 minut, po czym oziębiono do temperatury pokojowej. Dodano chlorowodorku 4-amino-3-chlorofenolu (343 mg) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 10 minut. Następnie do roztworu reakcyjnego dodano roztworu 4-chloro-6-metoksy-7-(2-metoksyetoksy)chinoliny (254 mg) w sulfotlenku dimetylu 92 ml) i mieszaninę mieszano w temperaturze 110°C przez noc. Do roztworu reakcyjnego dodano wody, po czym ekstrahowano chloroformem. Warstwę z chloroformem przemyto nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu i wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu. Rozpuszczalnik usunięto przez oddestylowanie pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii na żelu krzemionkowym, stosując układ rozwijający chloroform/aceton (7/3) i otrzymano związek tytułowy.
1H-NMR (CDCI3, 400 MHz): δ 3,49 (s, 3H), 3,89-3,91 (m, 2H), 4,02 (s, 3H), 4,09 (s, 2H), 4,334,35 (m, 2H), 6,43 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 6,85 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,93-6,96 (m, 1H), 7,15 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,52 (s, 1H), 8,47 (d, J = 5,1 Hz, 1H).
P r z y k ł a d wytwarzania 23: 2-chloro-4-[(6,7-dimetoksy-4-chinazolinylo)oksy]anilina
Do sulfotlenku dimetylu (40 ml) dodano wodorku sodu (60% wagowych, 5,80 g). Mieszaninę mieszano w temperaturze 60°C przez 30 minut, po czym oziębiono do temperatury pokojowej, a następnie dodano chlorowodorku 4-amino-3-chlorofenolu (13,05 g). Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 10 minut. Następnie dodano 4-chloro-6,7-dimetoksychinazoliny (8,14 g), która jest pochodną chlorochinazoliny zsyntetyzowaną konwencjonalnym sposobem, na przykład jak opisano w J. Am. Chem. Soc. 68, 1299 (1946) lub J. Am. Chem. Soc, 68, 1305 (1946). Mieszaninę mieszano w temperaturze 110°C przez 30 minut. Następnie do roztworu reakcyjnego dodano wody, po czym ekstrahowano chloroformem. Warstwę z chloroformem przemyto nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu i wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu. Rozpuszczalnik usunięto przez oddestylowanie pod zmniejszonym ciśnieniem, do pozostałości dodano metanolu i otrzymano zawiesinę. Wytrącone kryształy zebrano przez odsączenie pod próżnią i otrzymano 9,13 g (76% wydajności) związku tytułowego.
1H-NMR (CDCI3, 400 MHz): δ 4,05-4,08 (m, 8H), 6,85 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,00 (dd, J = 2,7 Hz, 8,8 Hz, 1H), 7,21 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,32 (s, 1H), 7,52 (s, 1H), 8,64 (s, 1H).
Analiza mas, znaleziono (ESI-MS, m/z) : 332 (M++1).
P r z y k ł a d wytwarzania 24: N-benzylo-N-(2,4-difluorofenylo)amina
Do roztworu 2,4-difluoroaniliny (2,37 ml) i benzaldehydu (2,36 ml) w metanolu (46 ml) dodano siarczanu magnezu (5,59 g) i małą ilość kwasu octowego. Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 45 minut. Podczas oziębiania lodem dodano borowodorku sodu (2,64 g) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę. Rozpuszczalnik usunięto przez oddestylowanie pod zmniejszonym ciśnieniem. Do pozostałości dodano wody i octanu etylu. Mieszaninę mieszano i przesączono przez Celite. Warstwę organiczną ekstrahowano octanem etylu i wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu. Rozpuszczalnik usunięto przez oddestylowanie pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii na żelu krzemionkowym, stosując układ rozwijający heksan/aceton (30/1) i otrzymano 3,04 g (60% wydajności) związku tytułowego.
PL 206 627 B1 1H-NMR (CDCI3, 400 MHz): δ 4,34 (s, 2H), 6,56-6,82 (m, 3H), 7,25-7,38 (m, 5H).
P r z y k ł a d wytwarzania 25: 4-(benzyloksy)-5-metoksy-2-nitrobenzoesan metylu
Dostępny na rynku wanilinian metylu (50 mg) i węglan potasu (76 g) rozpuszczono w N,N-dimetyloformamidzie (200 ml). Do roztworu w ciągu 10 minut wkroplono bromek benzylu (33 ml). Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez noc, po czym dodano wody (200 ml) i ekstrahowano octanem etylu. Do warstwy organicznej dodano nasyconego roztworu solanki i mieszaninę ekstrahowano octanem etylu. Do warstwy organicznej, w celu jej wysuszenia, dodano siarczanu sodu, po czym warstwę organiczną przesączono i rozpuszczalnik usunięto przez oddestylowanie pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość wysuszono stosując pompę próżniową i otrzymano 68 g białej substancji stałej. Do substancji tej podczas oziębiania lodem dodano 100 ml kwasu octowego i 200 ml kwasu azotowego. Mieszaninę mieszano przez 8 godzin, a następnie dodano wody. Otrzymaną substancję stałą zebrano przez odsączenie, przemyto dokładnie wodą, wysuszono stosując pompę próżniową i otrzymano 74 g (93% wydajności) związku tytułowego.
1H-NMR (CDCI3, 400 MHz): δ 3,90 (s, 3H), 3,98 (s, 3H), 5,21 (s, 2H), 7,08 (s, 1H), 7,31-7,45 (m, 5H), 7,51 (s, 1H).
P r z y k ł a d wytwarzania 26: 7-(benzyloksy)-6-metoksy-3,4-dihydro-4-chinazolina
4-(benzyloksy)-5-metoksy-2-nitrobenzoesan metylu (15,0 g) w temperaturze pokojowej rozpuszczono w kwasie octowym (200 ml). Do roztworu dodano żelaza (sproszkowanego) (13,2 g). Temperaturę mieszaniny podniesiono do 90°C i mieszaninę ogrzewano przez 1 godzinę. Otrzymaną szarą substancję stałą przesączono przez Celite, a następnie przemyto kwasem octowym. Do roztworu macierzystego dodano stężonego kwasu solnego. Następnie rozpuszczalnik usunięto przez oddestylowanie pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego wytrąciła się substancja stała. Substancję tę zebrano przez odsączenie, przemyto octanem etylu i eterem i wysuszono stosując pompę próżniową. Następnie do substancji stałej dodano metanolu i otrzymano zawiesinę. Aby rozpuścić substancję stałą dodano 10% wodnego roztworu wodorotlenku sodu, po czym ekstrahowano chloroformem. Po przemyciu wodą warstwę organiczną wysuszono nad siarczanem sodu, a następnie przesączono i rozpuszczalnik usunięto przez oddestylowanie pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość wysuszono stosując pompę próżniową i otrzymano 9,5 g (70% wydajności) surowego produktu, 2-amino-4-(benzyloksy)-5-metoksybenzoesanu metylu.
2-amino-4-(benzyloksy)-5-metoksybenzoesan metylu (650 mg) rozpuszczono w N,N-dimetyloformamidzie (15 ml) i metanolu (3 ml). Do roztworu dodano formamidu (0,46 ml) i metanolanu sodu (373 mg). Mieszaninę ogrzewano do temperatury 100°C i mieszano przez noc. Roztwór reakcyjny oziębiono do temperatury pokojowej, po czym do oziębionego roztworu dodano 10 ml wody. Roztwór zobojętniono dodatkiem 1M wodnego roztworu kwasu solnego i wytrąciła się substancja stała. Substancję tę zebrano przez odsączenie, przemyto wodą i eterem, a następnie wysuszono stosując pompę próżniową i otrzymano 566 mg (87% wydajności) związku tytułowego.
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 3,88 (s, 3H), 5,25 (s, 2H), 7,23 (s, 1H), 7,33-7,49 (m, 6H), 7,97 (s, 1H), 12,06 (br, 1H).
P r z y k ł a d wytwarzania 27: 7-(benzyloksy)-4-chloro-6-metoksychinazolina
Do 7-(benzyloksy)-6-metoksy-3,4-dihydro-4-chinazolinonu (400 mg) i diizopropyloetyloaminy (0,3 ml) dodano tlenochlorku fosforu (515 ml) i mieszaninę ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 20 minut. Roztwór reakcyjny oziębiono do temperatury pokojowej. Następnie do roztworu reakcyjnego dodano 10% wodnego roztworu wodorotlenku sodu, po czym ekstrahowano chloroformem. Warstwę organiczną wysuszono nad siarczanem sodu, przesączono i rozpuszczalnik usunięto przez oddestylowanie pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość wysuszono stosując pompę próżniową i otrzymano 420 mg (99% wydajności) związku tytułowego.
1H-NMR (CDCI3, 400 MHz): δ 4,08 (s, 3H), 5,34 (s, 3H), 5,34 (s, 2H), 7,35-7,51 (m, 7H), 8,86 (s, 1H).
P r z y k ł a d wytwarzania 28: 5-(benzyloksy)-4-metoksy-2-nitrobenzoesan metylu
Dostępny na rynku 3-hydroksy-4-metoksybenzoesan metylu (10 g) i węglan potasu (23 g) rozpuszczono w N,N-dimetyloformamidzie (50 ml). Do roztworu w ciągu 10 minut wkroplono bromek benzylu (6,5 ml). Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez noc. Dodano wody i mieszaninę ekstrahowano octanem etylu. Następnie do warstwy organicznej dodano nasyconego roztworu solanki, po czym ekstrahowano octanem etylu. W celu wysuszenia warstwy organicznej dodano do niej siarczanu sodu, a następnie warstwę organiczną przesączono i rozpuszczalnik usunięto przez oddestylowanie pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość wysuszono stosując pompę próżniową i otrzymano 8,4 g białej substancji stałej. 7,0 g tej substancji umieszczono w kolbie i podczas oziębiania lodem doPL 206 627 B1 dano 100 ml kwasu octowego i 200 ml kwasu azotowego. Mieszaninę mieszano przez 8 godzin, a następnie dodano wody. Otrzymaną substancję stałą zebrano przez odsączenie, dokładnie przemyto wodą, wysuszono stosując pompę próżniową i otrzymano 7,9 g (96% wydajności) związku tytułowego.
1H-NMR (CDCI3, 400 MHz): δ 3,89 (s, 3H), 3,96 (s, 3H), 5,21 (s, 2H), 7,15 (s, 1H), 7,34-7,45 (m, 6H).
P r z y k ł a d wytwarzania 29: 6-(benzyloksy)-7-metoksy-3,4-dihydro-4-chinazolinon
5-(benzyloksy)-4-metoksy-2-nitrobenzoesan metylu (15,8 g) w temperaturze pokojowej rozpuszczono w kwasie octowym (200 ml). Do roztworu dodano żelaza (sproszkowanego) (13,9 g). Mieszaninę ogrzewano do temperatury 90°C i mieszano przez 1 godzinę. Otrzymaną szarą substancję stałą przesączono przez Celite i przemyto kwasem octowym. Do roztworu macierzystego dodano stężonego kwasu solnego i aby wytrącić substancję stałą rozpuszczalnik usunięto przez oddestylowanie pod zmniejszonym ciśnieniem. Substancję stałą zebrano przez odsączenie, przemyto octanem etylu i wysuszono stosując pompę próżniową. Następnie do substancji stałej dodano chloroformu i metanolu i otrzymano zawiesinę. W celu rozpuszczenia stałej substancji do zawiesiny dodano 10% wodnego roztworu wodorotlenku sodu, po czym ekstrahowano chloroformem. Ekstrakt przemyto wodą i warstwę organiczną wysuszono nad siarczanem sodu, a następnie przesączono i rozpuszczalnik usunięto przez oddestylowanie pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość wysuszono stosując pompę próżniową i otrzymano 10,4 g (73% wydajności) surowego produktu, 2-amino-5-(benzyloksy)-4-metoksybenzoesanu metylu.
2-amino-5-(benzyloksy)-4-metoksybenzoesan metylu (5,0 g) rozpuszczono w N,N-dimetyloformamidzie (150 ml) i metanolu (30 ml). Do roztworu dodano formamidu (3,5 ml) i metanolanu sodu (2,8 g). Mieszaninę ogrzewano do temperatury 100°C, po czym mieszano przez noc. Następnie roztwór reakcyjny oziębiono do temperatury pokojowej i dodano 10 ml wody. Roztwór reakcyjny zobojętniono 1M roztworem kwasu solnego i wytrąciła się substancja stała. Substancję tę zebrano przez odsączenie, przemyto wodą i eterem i wysuszono stosując pompę próżniową. Otrzymano 3,7 g (76% wydajności) związku tytułowego.
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 3,92 (s, 3H), 5,21 (s, 2H), 7,16 (s, 1H), 7,33-7,49 (m, 5H), 7,55 (s, 1H), 7,99 (s, 1H), 12,05 (szer., 1H).
P r z y k ł a d wytwarzania 30: 6-(benzyloksy)-4-chloro-7-metoksychinazolina
Do 6-(benzyloksy)-7-metoksy-3,4-dihydro-4-chinazolinonu (3,5 g) i diizopropyloetyloaminy (11,5 ml) dodano tlenochlorku fosforu (3,1 ml). Mieszaninę ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 20 minut. Roztwór reakcyjny oziębiono do temperatury pokojowej i do oziębionego roztworu dodano 10% wodnego roztworu wodorotlenku sodu, a następnie ekstrahowano chloroformem. Warstwę organiczną wysuszono nad siarczanem sodu, przesączono, po czym rozpuszczalnik usunięto przez oddestylowanie pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość wysuszono stosując pompę próżniową i otrzymano 2,9 g (72% wydajności) związku tytułowego.
1H-NMR (CDCI3, 400 MHz): δ 4,07 (s, 3H), 5,32 (s, 2H), 7,35-7,53 (m, 7H), 8,86 (s, 1H).
P r z y k ł a d wytwarzania 31: 4-{[7-(benzyloksy)-6-metoksy-4-chinazolinylo]oksy}-2-chloroanilina
7-(benzyloksy)-4-chloro-6-metoksychinazolinę (30,0 g) i chlorek tetrabutyloamoniowy (13,9 g) rozpuszczono w acetonie (400 ml) i roztwór mieszano w temperaturze pokojowej. Dodano roztworu chlorowodorku 4-amino-3-chlorofenolu (36,0 g) w 20% wodnym roztworze wodorotlenku sodu (64 ml). Następnie mieszaninę ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 3 godziny. Roztwór reakcyjny oziębiono do temperatury pokojowej i do oziębionego roztworu dodano chloroformu i wody, po czym ekstrahowano chloroformem. Ekstrakt przemyto nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu i nasyconym roztworem solanki i wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu. Następnie siarczan sodu usunięto i rozpuszczalnik usunięto przez oddestylowanie. Pozostałość przemyto metanolem i przemytą stałą substancję odparowano do suchości stosując pompę próżniową. Otrzymano 36,6 g (90% wydajności) związku tytułowego.
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 3,96 (s, 3H), 5,34 (s, 2H), 6,86 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,00 (d, J = 2,7 Hz, 8,8 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,35-7,54 (m, 7H), 8,53 (s, 1H).
P r z y k ł a d wytwarzania 32: N-(4-{[7-(benzyloksy)-6-metoksy-4-chinazolinylo]oksy}-2-chlorofenylo)-N'-propylomocznik
4-{[7-(benzyloksy)-6-metoksy-4-chinazolinylo]oksy}-2-chloroanilinę (12,2 g) rozpuszczono w bezwodnym chloroformie. Do roztworu dodano trietyloaminy (8,4 ml) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej. Oddzielnie trifosgen (4,5 g) rozpuszczono w bezwodnym chloroformie (12 ml) i otrzymany roztwór podczas mieszania wkroplono do poprzedniego roztworu. Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 20 minut, po czym dodano n-propyloaminy (4,9 ml), mieszano
PL 206 627 B1 w temperaturze pokojowej jeszcze przez 1 godzinę i wytrąciła się biała substancja stała. Substancję tę zebrano przez odsączenie, przemyto chloroformem i otrzymano 9,4 g (63% wydajności) związku tytułowego.
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 0,91 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 1,44-1,50 (m, 2H), 3, 06-3,09 (m, 2H), 3,98 (s, 3H), 5,35 (s, 2H), 6,97-7,01 (m, 1H), 7,23 (dd, J = 2,7 Hz, 9,0 Hz, 1H), 7,37-7,57 (m, 9H), 8,20 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 8,55 (s, 1H).
Przykład wytwarzania 33: N-{2-chloro-4-[(7-hydroksy-6-metoksy-4-chinazolinylo)oksy]fenylo}-N'-propylomocznik
N-(4-{[7-(benzyloksy)-6-metoksy-4-chinazolinylo]oksy}-2-chlorofenylo)-N'-propylomocznik (42,2 g) rozpuszczono w kwasie trifluorooctowym (200 ml). Do roztworu dodano kwasu metanosulfonowego (11,1 ml) i mieszaninę mieszano w temperaturze 100°C przez 4 godziny. Roztwór reakcyjny oziębiono do temperatury pokojowej i kwas trifluorooctowy usunięto przez oddestylowanie pod zmniejszonym ciśnieniem. Do pozostałej mieszaniny dodano chloroformu i metanolu, po czym trzy razy ekstrahowano 10% wodnym roztworem wodorotlenku sodu. Warstwę wodną zobojętniono stężonym kwasem solnym i wytrąciła się substancja stała. Substancję tę przemyto kolejno wodą, metanolem i eterem, a następnie wysuszono stosując pompę próżniową. Otrzymano 20,7 g (60% wydajności) związku tytułowego.
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 0,91 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 1,42-1,49 (m, 2H), 3,06-3,17 (m, 2H), 3,84 (s, 3H), 6,65 (s, 1H), 7,03 (m, 1H), 7,14 (dd, J = 2,7 Hz, 9,0 Hz, 1H), 7,20 (s, 1H), 7,35 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 8,05 (s, 1H), 8,14 (dd, J = 2,7 Hz, 8,8 Hz, 1H), 8,19 (s, 1H).
P r z y k ł a d wytwarzania 34: 6,7-dimetoksy-4-chinazolon
Do 2-amino-3,4-dimetoksybenzoesanu metylu (20,0 g, 94,8 mmola) dodano formamidu (150 ml). Mieszaninę ogrzewano w temperaturze 160°C przez 8,5 godziny. Roztwór reakcyjny oziębiono, a następnie przesączono. Zebrany osad przemyto wodą (2 razy po 100 ml) i wysuszono pod próżnią, uzyskując 17,85 g (91,5% wydajności) tytułowego związku.
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 4,01 (s, 3H), 4,02 (s, 3H), 7,14 (s, 1H), 7,34 (s, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,97 (s, 1H).
P r z y k ł a d wytwarzania 35: 4-chloro-6,7-dimetoksychinazolina
Do 6,7-dimetoksy-4-chinazolonu (50,1 g, 0,24 mola) dodano sulfolanu (250 ml) i tlenochlorku fosforu (250 ml = 412 g, 2,69 mola) i mieszaninę mieszano w temperaturze 120°C przez 1 godzinę. Mieszaninę reakcyjną oziębiono do temperatury pokojowej i nadmiar tlenochlorku fosforu usunięto przez oddestylowanie pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość przelano do wody z lodem (1000 ml) i dodano chloroformu (1000 ml). pH warstwy wodnej doprowadzono do wartości 6,5 dodatkiem 20% roztworu wodorotlenku sodu, po czym warstwę organiczną oddzielono od warstwy wodnej. Oddzieloną warstwę organiczną przemyto wodą (sześć razy po 1000 ml), wysuszono nad siarczanem sodu i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Do pozostałości dodano tetrahydrofuranu (470 ml) i mieszaninę ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Roztwór reakcyjny oziębiono do temperatury -5°C do -10°C, przesączono i wysuszono, uzyskując 38,5 g (71,4% wydajności) żądanego produktu.
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 4,09 (s, 3H), 4,09 (s, 3H), 7,14 (s, 1H), 7,34 (s, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,97 (s, 1H).
P r z y k ł a d wytwarzania 36: 4-chloro-6,7-dimetoksychinazolina
Do 6,7-dimetoksy-4-chinazolonu (10,0 g, 48,5 mmola) dodano toluenu (100 ml) i tlenochlorku fosforu (7,4 g, 48,6 mmola) i mieszaninę mieszano w temperaturze 120°C przez 6,5 godziny. Roztwór reakcyjny oziębiono do temperatury pokojowej, po czym przesączono, przemyto toluenem (100 ml, 50 ml) i wysuszono, uzyskując 11,5 g (91% wydajności) docelowego produktu.
P r z y k ł a d wytwarzania 37: 4-(4'-amino-3'-chloro)-fenoksy-6,7-dimetoksychinazolina
W chlorowodorku 4-amino-3-chlorofenolu (14,6 g, 81 mmola) rozpuszczono wodorotlenek sodu (8,5 g, 0,21 mola) i wodę (90 ml). Do roztworu dodano 4-chloro-6,7-dimetoksychinazoliny (12 g, 53 mmole) i ketonu metylowo-etylowego (225 ml) i mieszaninę ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 2 godziny. Roztwór reakcyjny oziębiono do temperatury około 50°C, po czym do oziębionego roztworu dodano chloroformu (500 ml) i wody (500 ml). Mieszaninę mieszano przez 10 minut, a następnie warstwę organiczną oddzielono od warstwy wodnej. Do warstwy wodnej dodano chloroformu (250 ml) i mieszaninę mieszano przez 10 minut, po czym rozdzielono warstwy. Warstwę organiczną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Do pozostałości dodano metanolu (50 ml) i mieszaninę mieszano przez 30 minut. Następnie roztwór reakcyjny przesączono i wysuszono, uzyskując 15,6 g (85% wydajności) docelowego produktu.
PL 206 627 B1 1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 3,95 (s, 3H), 3,97 (s, 3H), 5,33 (s, 2H), 6,85 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,98 (dd, J = 2,8 Hz, J = 8,8 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,36 (s, 1H), 7,51 (s, 1H), 8,53 (s, 1H).
P r z y k ł a d wytwarzania 38: 4-(4'-amino-3'-chloro)fenoksy-6,7-dimetoksychinazolina
Do chlorowodorku 4-amino-3-chlorofenolu (1,3 g, 7,2 mmola) dodano i rozpuszczono 20% wodny roztwór wodorotlenku sodu (3,5 ml) i wodę (2 ml). Do roztworu dodano 4-chloro-6,7-dimetoksychinazoliny (0,8 g, 3,6 mmola), chloroformu (6 ml) i bromku tetrabutyloamoniowego (0,58 g, 1,8 mmola) i mieszaninę ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 2 godziny. Roztwór reakcyjny oziębiono. Do oziębionego roztworu dodano następnie chloroformu (10 ml) i wody (10 ml) i mieszaninę mieszano przez 10 minut, po czym warstwę organiczną oddzielono od warstwy wodnej. Do oddzielonej warstwy wodnej dodano chloroformu (10 ml) i mieszaninę mieszano przez 10 minut, a następnie oddzielono warstwę. Warstwę organiczną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Do pozostałości dodano metanolu (2 ml) i mieszaninę mieszano przez 30 minut. Następnie roztwór reakcyjny przesączono i wysuszono, uzyskując 1,0 g (83% wydajności) docelowego produktu.
P r z y k ł a d 1. N-{2-chloro-4-[(6,7-dimetoksy-4-chinazolinylo)oksy]fenylo}-N'-propylomocznik
2-chloro-4-[(6,7-dimetoksy-4-chinazolinylo)oksy]anilinę (5,13 g) rozpuszczono w chloroformie (100 ml) i trietyloaminie (50 ml) i do roztworu dodano roztworu trifosgenu (4,59 g) w chloroformie (3 ml). Mieszaninę mieszano przez 30 minut, po czym do roztworu reakcyjnego dodano n-propyloaminy (2,74 g) i mieszaninę mieszano jeszcze przez 2 godziny. Do roztworu reakcyjnego dodano nasyconego wodnego roztworu wodorowęglanu sodu i mieszaninę ekstrahowano chloroformem. Warstwę z chloroformem wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu. Rozpuszczalnik usunięto przez oddestylowanie pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii na żelu krzemionkowym, stosując układ rozwijający chloroform/metanol (50/1), i otrzymano 4,14 g (64% wydajności) związku tytułowego.
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 0,91 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 1,41-1,53 (m, 2H), 3,05-3,12 (m, 2H), 3,97 (s, 3H), 3,99 (s, 3H), 6,99 (t, J = 5,4 Hz, 1H), 7,22 (dd, J = 2,7 Hz, 9,0 Hz, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,46 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 7,54 (s, 1H), 8,04 (s, 1H), 8,20 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 8,55 (s, 1H).
Analiza mas, znaleziono (ESI-MS, m/z): 417 (M++1).
P r z y k ł a d 2. N-{2-chloro-4-[(6,7-dimetoksy-4-chinazolinylo)oksy]fenylo}-N'-etylomocznik
2-chloro-4-[(6,7-dimetoksy-4-chinazolinylo)oksy]anilinę (200 mg) rozpuszczono w chloroformie (5 ml) i trietyloaminie (1 ml) i do roztworu dodano roztworu trifosgenu (179 mg) w chloroformie. Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 30 minut. Do roztworu reakcyjnego dodano następnie chlorowodorku etyloaminy (246 mg) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez noc. Do roztworu reakcyjnego dodano nasyconego wodnego roztworu wodorowęglanu sodu i mieszaninę ekstrahowano chloroformem. Warstwę z chloroformem wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu. Rozpuszczalnik usunięto przez oddestylowanie pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą HPLC, stosując układ rozwijający chloroform/metanol i otrzymano 159 mg (65% wydajności) związku tytułowego.
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 1,08 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 3,11-3,16 (m, 2H), 3,97 (s, 3H), 3,99 (s, 3H), 6,96 (t, J= 5,6 Hz, 1H), 7,23 (dd, J = 2,7 Hz, 9,0 Hz, 1H), 7,39 (s, 1H), 7,47 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,55 (s, 1H), 8,02 (s, 1H), 8,20 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 8,56 (s, 1H).
Analiza mas, znaleziono (ESI-MS, m/z): 403 (M++1).
P r z y k ł a d 3. N-butylo-N'-{2-chloro-4-[(6,7-dimetoksy-4-chinazolinylo)oksy]fenylo}mocznik
2-chloro-4-[(6,7-dimetoksy-4-chinazolinylo)oksy]anilinę (50 mg) rozpuszczono w chloroformie (5 ml) i trietyloaminie (1 ml) i do roztworu dodano roztworu trifosgenu (45 mg) w chloroformie. Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 30 minut. Do roztworu reakcyjnego dodano następnie butyloaminy (22 μθ i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej jeszcze przez 30 minut. Do roztworu reakcyjnego dodano nasyconego wodnego roztworu wodorowęglanu sodu i mieszaninę ekstrahowano chloroformem. Warstwę z chloroformem wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu. Rozpuszczalnik usunięto przez oddestylowanie pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą HPLC, stosując układ rozwijający chloroform/metanol, i otrzymano 30 mg (46% wydajności) związku tytułowego.
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 0,91 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 1,31-1,46 (m, 4H), 3,09-3,14 (m, 2H), 3,97 (s, 3H), 3,99 (s, 3H), 6,96 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 7,23 (dd, J = 2,7 Hz, 9,0 Hz, 1H), 7,39 (s, 1H), 7,47 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,55 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 8,20 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,56 (s, 1H).
Analiza mas, znaleziono (ESI-MS, m/z): 431 (M++1).
PL 206 627 B1
P r z y k ł a d 4. N-{2-chloro-4-[(6,7-dimetoksy-4-chinazolinylo)oksy]fenylo}-N'-pentylomocznik
2-chloro-4-[(6,7-dimetoksy-4-chinazolinylo)oksy]anilinę (50 mg) rozpuszczono w chloroformie (5 ml) i trietyloaminie (1 ml) i do roztworu dodano roztworu trifosgenu (45 mg) w chloroformie. Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 30 minut. Do roztworu reakcyjnego dodano następnie amyloaminy (26 μθ i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej jeszcze przez 30 minut. Do roztworu reakcyjnego dodano nasyconego wodnego roztworu wodorowęglanu sodu i mieszaninę ekstrahowano chloroformem. Warstwę z chloroformem wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu. Rozpuszczalnik usunięto przez oddestylowanie pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą HPLC, stosując układ rozwijający chloroform/metanol, i otrzymano 33 mg (49% wydajności) związku tytułowego, 1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 0,90 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,24-1,34 (m, 4H), 1,43-1,48 (m, 2H), 3,08-3,14 (m, 2H), 3,97 (s, 3H), 3,99 (s, 3H), 6,97 (t, J = 5,1 Hz, 1H), 7,23 (dd, J = 2,7 Hz, 9,0 Hz, 1H), 7,39 (s, 1H), 7,47 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,55 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 8,20 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,56 (s, 1H).
Analiza mas, znaleziono (ESI-MS, m/z): 445 (M++1).
P r z y k ł a d 5. N-(sec-butylo)-N'-{2-chloro-4-[(6,7-dimetoksy-4-chinazolinylo)oksy]fenylo}mocznik
2-chloro-4-[(6,7-dimetoksy-4-chinazolinylo)oksy]anilinę (50 mg) rozpuszczono w chloroformie (5 ml) i trietyloaminie (1 ml) i do roztworu dodano roztworu trifosgenu (45 mg) w chloroformie. Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 30 minut. Do roztworu reakcyjnego dodano następnie sec-butyloaminy (23 μθ i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej jeszcze przez 30 minut. Do roztworu reakcyjnego dodano nasyconego wodnego roztworu wodorowęglanu sodu i mieszaninę ekstrahowano chloroformem. Warstwę z chloroformem wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu. Rozpuszczalnik usunięto przez oddestylowanie pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą HPLC, stosując układ rozwijający chloroform/metanol, i otrzymano 34 mg (52% wydajności) związku tytułowego.
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 0,89 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,09 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 1,43-1,46 (m, 2H), 3,58-3,66 (m, 1H), 3,97 (s, 3H), 3,99 (s, 3H), 6,88 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,22 (dd, J = 2,4 Hz, 9,3 Hz, 1H), 7,39 (s, 1H), 7,47 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,98 (s, 1H), 8,23 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,55-8,56 (m, 1H).
Analiza mas, znaleziono (ESI-MS, m/z): 431 (M++1).
P r z y k ł a d 6. N-allilo-N'-{2-chloro-4-[(6,7-dimetoksy-4-chinazolinylo)oksy]fenylo}mocznik
2-chloro-4-[(6,7-dimetoksy-4-chinazolinylo)oksy]anilinę (50 mg) rozpuszczono w chloroformie (5 ml) i trietyloaminie (1 ml) i do roztworu dodano roztworu trifosgenu (45 mg) w chloroformie. Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 30 minut. Do roztworu reakcyjnego dodano następnie chlorowodorku alliloaminy (21 mg) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej jeszcze przez 30 minut. Do roztworu reakcyjnego dodano nasyconego wodnego roztworu wodorowęglanu sodu i mieszaninę ekstrahowano chloroformem. Warstwę z chloroformem wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu. Rozpuszczalnik usunięto przez oddestylowanie pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą HPLC, stosując układ rozwijający chloroform/metanol, i otrzymano 45 mg (72% wydajności) związku tytułowego.
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 3,76-3,79 (m, 2H), 3,97 (s, 3H), 3,99 (s, 3H), 5,10-5,24 (m, 2H), 5,85-5,94 (m, 1H), 7,11 (t, J = 5,4 Hz, 1H), 7,24 (dd, J = 2,7 Hz, 9,0 Hz, 1H), 7,39 (s, 1H), 7,49 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,55 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 8,19 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,56 (s, 1H).
Analiza mas, znaleziono (ESI-MS, m/z): 415 (M++1).
P r z y k ł a d 7. N-{2-chloro-4-[(6,7-dimetoksy-4-chinazolinylo)oksy]fenylo}-N'-(2-propynylo)mocznik
2-chloro-4-[(6,7-dimetoksy-4-chinazolinylo)oksy]anilinę (50 mg) rozpuszczono w chloroformie (5 ml) i trietyloaminie (1 ml) i do roztworu dodano roztworu trifosgenu (45 mg) w chloroformie. Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 30 minut. Do roztworu reakcyjnego dodano następnie chlorowodorku propargiloaminy (21 mg) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej jeszcze przez 30 minut. Wytrącone kryształy zebrano przez odsączenie, przemyto i otrzymano 38 mg (61% wydajności) związku tytułowego.
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 3,16-3,17 (m, 1H), 3,93-3,95 (m, 2H), 3,97 (s, 3H), 3,99 (s, 3H), 7,25 (dd, J = 2,7 Hz, 9,0 Hz, 1H), 7,30 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 7,39 (s, 1H), 7,50 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,55 (s, 1H), 8,16 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 8,18 (s, 1H), 8,56 (s, 1H).
Analiza mas, znaleziono (ESI-MS, m/z): 413 (M++1).
PL 206 627 B1
Poniżej przedstawiono struktury związków opisanych w przykładach. Znaczenia podstawników R1-R11 dotyczą wzoru (I), podanego we wcześniejszej części opisu.
-4 Pi <, > / —- . .I,,.-.. ,-; V\
su >G HH FM su su W su
Ρί su ffi W su hel f—· £X| su
pi w (xj w su SU SU tu
ί-, Pi w ju w su su SU su
Μ u T-ł o i—4 U *—t o r—< O 1-4 O T—( o
Pi su w « . ...1 su su SU SU
Pi su w w su su SU SU
Pi o ju o o o s o o tri1 8 o si* o o §
PS o O o tu1 o o s? HM ϋ o O s3 u o cy o tu □
Ρ SU tu SU HM HM tu HM Ł-J.J i—i tu
Ν 6. HM o HM □ g su o tu o g
X fc X Z z J2^ & is
γΗ c4 CC uS
PL 206 627 B1
Przykład badania farmakologicznego 1: Pomiar aktywności hamującej aktywację MAPK w komórkach śródbłonka naczyń wywołanej przez stymulację VEGF
Ludzkie komórki śródbłonka żyły pępowinowej (zakupione z firmy Chronetics) hodowano w pożywce EGM-2 (zakupionej z firmy Chronetics) w inkubatorze zawierającym 5% ditlenku węgla aż do 50 do 70% zlewności i hodowlę inokulowano do studzienek zawierających tę samą pożywkę 96-studzienkowej płaskodennej płytki w ilości 1,5 x 105 na studzienkę. Po hodowaniu w temperaturze 37°C przez noc pożywkę zastąpiono pożywką EBM-2 zawierającą 0,5% płodowej surowicy cielęcej (zakupionej z firmy Chronetics), a następnie hodowano przez 24 godziny. Do każdej studzienki dodano roztworu badanego związku w sulfotlenku dimetylu i hodowlę prowadzono dalej w temperaturze 37°C jeszcze przez 1 godzinę. Dodano ludzki rekombinowany czynnik wzrostu komórek śródbłonka (określany tu skrótem „VEGF) do końcowego stężenia 50 ng/ml i stymulację komórek prowadzono w temperaturze 37°C przez 8 minut. Pożywkę usunięto, komórki przemyto roztworem soli buforowanym fosforanem (pH 7,4) i następnie dodano buforu do solubilizowania (solanka buforowana Tris (pH 7,4) zawierająca 1% Triton X100, 2 mM ortowanadylanu sodu i 1 mM etylenodiaminotetraoctanu disodu). W celu solubilizowania komórek mieszaninę wytrząsano w temperaturze 4°C przez 1 godzinę. Dodano równą ilość solanki buforowanej Tris zawierającej 1% laurylosiarczanu sodu i dokładnie zmieszano z roztworem. Otrzymany roztwór (2 μθ adsorbowano na filtrze PVDF metodą dot blotting i filtr poddano immunoblotingowi z fosforylowanym przeciwciałem MAPK przeciwko tyrozynie (zakupionym z firmy Daiichi Pure Chemicals).
Przy użyciu densytometru określono ilościowo poziom fosforylowanego MAPK i określono procent fosforylowanego MAPK w obecności badanego związku, przyjmując, że poziom fosforylowanego MAPK z dodatkiem VEGF w nieobecności badanego związku wynosi 100%, a poziom fosforylowanego MAPK w nieobecności badanego związku i VEGF wynosi 0%. Na podstawie procentowej zawartości fosforylowanego MAPK obliczono stężenie badanego związku (IC50) konieczne do zahamowania 50% aktywności MAPK.
Wyniki przedstawiono w Tablicy 1.
T a b l i c a 1
Związek IC50 (nM)
1 16
2 8,0
3 71,0
4 4,1
5 30,0
6 13,0
Przykład badania farmakologicznego 2: Pomiar aktywności hamującej fosforylację KDR metodą
ELISA
Komórki NIH 3T3 (A. Sawano i in.. Cell Growth & Differentiation, 7, 213-221 (1996), „Flt-1 but not KDR/Flk-1 tyrosine kinase is a receptor for placenta growth factor, which is related to vascular endothelial growth factor) wytworzone przez transfekowanie ludzkiej KDR hodowano w pożywce DMEM zawierającej 10% płodowej surowicy cielęcej (zakupionej z firmy GIBCO BRL) w inkubatorze zawierający 5% ditlenku węgla aż do 50 do 70% zlewności. Zebrane komórki inokulowano do studzienek 96-studzienkowej płaskodennej płytki powleczonych kolagenem typu I, zawierających tę samą pożywkę, w ilości 1,5 x 105 komórek na studzienkę, po czym hodowano w temperaturze 37°C przez noc. Następnie pożywkę zastąpiono pożywką DMEM zawierającą 0,1% płodowej surowicy cielęcej. Do każdej studzienki dodano roztwór badanego związku w sulfotlenku dimetylu i hodowlę prowadzono dalej w temperaturze 37°C jeszcze przez 21 godzin. Dodano ludzki rekombinowany czynnik wzrostu komórek śródbłonka (określany tu skrótem „VEGF) do końcowego stężenia 100 ng/ml i stymulację komórek prowadzono w temperaturze 37°C przez 2 minuty. Pożywkę usunięto, komórki przemyto solanką buforowaną fosforanem (pH 7,4) i dodano buforu do solubilizowania (20 mM HEPES (pH 7,4), 150 mM NaCl, 0,2% Triton X-100, 10% gliceryny, 5 mM ortowanadylanu sodu, 5 mM etylenodiaminotetraoctanu disodu i 2 mM Na4P2O7). W celu wytworzenia ekstraktu komórkowego mieszaninę wytrząsano w temperaturze 4°C przez 2 godziny.
PL 206 627 B1
Oddzielnie, do mikropłytki do badań ELISA (Maxisorp; z firmy NUNC) dodano solanki buforowanej fosforanem (50 gl, pH 7,4) zawierającej przeciwciało przeciwko fosfotyrozynie (PY20; zakupione z firmy Transduction Laboratories), po czym pozostawiono do odstania w temperaturze 4°C przez noc i w studzienkach wytworzyła się faza stała. Po przemyciu płytki dodano 300 gl roztworu blokującego, po czym, w celu blokowania, pozostawiono do odstania w temperaturze pokojowej na 2 godziny. Po przemyciu całość ekstraktu komórkowego przeniesiono do studzienek i płytki pozostawiono do odstania w temperaturze 4°C przez noc. Po przemyciu przeciwciało przeciwko KDR (z firmy Santa Cruz) pozostawiono do przereagowania w temperaturze pokojowej na 1 godzinę i, po przemyciu, dodano znakowanego peroksydazą przeciwciała przeciwko króliczej Ig (z firmy Amersham) i pozostawiono do przereagowania w temperaturze pokojowej na 1 godzinę. Po przemyciu, w celu zapoczątkowania reakcji dodano chromoforowego substratu dla peroksydazy (zakupionego z firmy Sumimoto Bakelite Co., Ltd.). Po uzyskaniu odpowiedniego poziomu zabarwienia, w celu przerwania reakcji dodano roztworu zatrzymującego reakcję i stosując czytnik do mikropłytek zmierzono absorbancję przy 450 nm. Dla każdej studzienki oznaczono aktywność fosforylowania KDR, przyjmując, że absorbancja przy dodatku VEGF i bez dodatku leku wynosi 100% aktywności fosforylowania KDR, zaś absorbancja bez leku i VEGF wynosi 0% aktywności fosforylowania KDR. Przy różnych poziomach stężeń badanego związku określono zahamowanie (%) fosforylowania KDR i obliczono stężenie badanego związku konieczne do zahamowania 50% fosforylowania KDR (IC50).
Wyniki przedstawiono w Tablicy 2.
T a b l i c a 2
Związek IC50 (nM)
1 11,0
2 3,5
3 6,0
4 3,4
5 18,0
6 2,7
7 4,1
Przykład badania farmakologicznego 3: Badanie kariomorfozy
Ludzkie komórki czerniaka A375 (2 x 104) (otrzymane z Japanese Foundation for Cancer Research) inokulowano na szkiełku do hodowli (wytwarzanym przez firmę Falcon) i hodowano w temperaturze 37°. Po upłynięciu 5 godziny od rozpoczęcia hodowli dodano badany związek do 10 gM i 1 gM i hodowlę prowadzono dalej przez 48 godzin. Po utrwaleniu komórek, w celu zabarwienia jąder dodano 50 gg/mol roztworu jodku propidiowego zawierającego rybonukleazę (200 gg/ml). W celu zbadania nieprawidłowości kariomorfozy zabarwione jądra obserwowano pod mikroskopem fluorescencyjnym. Zmiany w kariomorfozie dla badanych związków oceniono jako (2+), gdy zaobserwowano je przy 1 gM, jako (+), gdy miały one miejsce przy 10 gM; oraz jako (-), gdy przy stężeniu 10 gM nie zaobserwowano zmian w kariomorfozie komórek.
Wyniki przedstawiono w Tablicy 3.
T a b l i c a 3
Nr związku Zmiany
1 (-)
Przykład badania farmakologicznego 4: Działanie przeciwnowotworowe wobec ludzkich komórek glejaka (GL07)
Myszom nagim wszczepiono ludzkie komórki glejaka GL07 (uzyskane z Central Laboratories for 3
Experimental Animals). Gdy guz osiągnął objętość około 100 mm3, myszy podzielono na grupy. Grupa składała się z 4 myszy o takiej samej objętości guza. Grupie leczonej badany związek podawano doustnie lub dootrzewnowo w dawce 20 mg/kg raz dziennie przez 9 dni, a grupie kontrolnej podawano nośnik, w ten sam sposób, jak lek. Stopień zahamowania wzrostu guza (TGIR) obliczano w następujący sposób (TGIR) = (1 Tx/Cx) x 100, gdzie Cx oznacza objętość guza w dniu x w grupie kontrolnej,
PL 206 627 B1 przy założeniu, że objętość guza w dniu rozpoczęcia badania wynosi 1; zaś Tx oznacza objętość guza w grupie leczonej badanym związkiem.
Stopień zahamowania wzrostu guza dla reprezentatywnych przykładów grupy związków według wynalazku przedstawiono w Tablicy 4.
T a b l i c a 4
Nr przykładu Droga podawania TGIR, %
1 Doustnie 78
3 Doustnie 26
4 Doustnie 21
5 Doustnie 28
6 Doustnie 52
TGIR, % = Stopień zahamowania wzrostu guza (%)

Claims (4)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Pochodna chinazoliny stanowiąca związek wybrany z grupy obejmującej następujące związki
    a) N-{2-chloro4-[(6,7-dimetoksy-4-chinazolinylo)oksy]fenylo}-N'-propylomocznik,
    b) N-{2-chloro-4-[(6,7-dimetoksy-4-chinazolinylo)oksy]fenylo}-N'-etylomocznik,
    c) N-butylo-N'-{2-chloro-4-[(6,7-dimetoksy-4-chinazolinylo)oksy]fenylo}mocznik,
    d) N-{2-chloro-4-[(6,7-dimetoksy-4-chinazolinylo)oksy]fenylo}-N'-pentylomocznik,
    e) N-(sec-butylo)-N'-{2-chloro-4-[(6,7-dimetoksy-4-chinazolinylo)oksy]fenylo}mocznik,
    f) N-allilo-N'-{2-chloro-4-[(6,7-dimetoksy-4-chinazolinylo)oksy]fenylo}mocznik,
    g) N-{2-chloro-4-[(6,7-dimetoksy-4-chinazolinylo)-oksy]fenylo}-N'-(2-propynylo)mocznik, lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
  2. 2. Kompozycja farmaceutyczna zawierająca składnik czynny, znamienna tym, że zawiera związek określony w zastrz. 1 lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól.
  3. 3. Związek określony w zastrz. 1 lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, do zastosowania jako lek.
  4. 4. Zastosowanie związku określonego w zastrz. 1 lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli do wytwarzania środka leczniczego do leczenia choroby wybranej z grupy obejmującej nowotwór, retinopatię cukrzycową, przewlekły reumatyzm, łuszczycę, miażdżycę naczyń i mięsak Kaposi'ego.
    Departament Wydawnictw UP RP
PL388667A 1999-01-22 2000-01-20 Pochodna chinazoliny, jej zastosowanie i kompozycja farmaceutyczna PL206627B1 (pl)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP1485899 1999-01-22
JP2669199 1999-02-03
JP14249399 1999-05-21
JP25362499 1999-09-07

Publications (1)

Publication Number Publication Date
PL206627B1 true PL206627B1 (pl) 2010-09-30

Family

ID=27456291

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL388667A PL206627B1 (pl) 1999-01-22 2000-01-20 Pochodna chinazoliny, jej zastosowanie i kompozycja farmaceutyczna
PL349036A PL204856B1 (pl) 1999-01-22 2000-01-20 Pochodne chinoliny lub chinazoliny, jej zastosowanie i kompozycja farmaceutyczna

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL349036A PL204856B1 (pl) 1999-01-22 2000-01-20 Pochodne chinoliny lub chinazoliny, jej zastosowanie i kompozycja farmaceutyczna

Country Status (20)

Country Link
US (3) US6797823B1 (pl)
EP (2) EP1384712B1 (pl)
JP (2) JP3519368B2 (pl)
KR (1) KR100787254B1 (pl)
CN (1) CN1183114C (pl)
AT (2) ATE253051T1 (pl)
AU (1) AU771504B2 (pl)
BR (1) BR0007656A (pl)
CA (1) CA2361057C (pl)
DE (2) DE60006216T2 (pl)
ES (2) ES2281591T3 (pl)
HK (1) HK1043792A1 (pl)
HU (1) HU230789B1 (pl)
IL (2) IL144461A0 (pl)
NO (1) NO321295B1 (pl)
NZ (1) NZ513006A (pl)
PL (2) PL206627B1 (pl)
TR (1) TR200102090T2 (pl)
TW (1) TWI229667B (pl)
WO (1) WO2000043366A1 (pl)

Families Citing this family (111)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8124630B2 (en) 1999-01-13 2012-02-28 Bayer Healthcare Llc ω-carboxyaryl substituted diphenyl ureas as raf kinase inhibitors
ATE556713T1 (de) 1999-01-13 2012-05-15 Bayer Healthcare Llc Omega-carboxyarylsubstituierte-diphenyl- harnstoffe als p38-kinasehemmer
WO2000042012A1 (en) * 1999-01-13 2000-07-20 Bayer Corporation φ-CARBOXYARYL SUBSTITUTED DIPHENYL UREAS AS RAF KINASE INHIBITORS
KR100787254B1 (ko) * 1999-01-22 2007-12-20 기린 홀딩스 가부시키가이샤 퀴놀린유도체 및 퀴나졸린유도체
US7135466B2 (en) 1999-12-24 2006-11-14 Kirin Beer Kabushiki Kaisha Quinoline and quinazoline derivatives and drugs containing the same
JP3712393B2 (ja) * 2000-10-20 2005-11-02 エーザイ株式会社 含窒素芳香環誘導体
GB0029015D0 (en) 2000-11-28 2001-01-10 Univ London Medical device
DK1382604T3 (da) * 2001-04-27 2006-04-18 Kirin Brewery Quinolinderivater med en azolylgruppe og quinazolinderivater
EP1411046B1 (en) 2001-06-22 2009-09-16 Kirin Pharma Kabushiki Kaisha Quinoline derivative and quinazoline derivative inhibiting self-phosphorylation of hepatocytus proliferator receptor, and medicinal composition containing the same
WO2003008388A1 (fr) * 2001-07-19 2003-01-30 Kirin Beer Kabushiki Kaisha Cristal en i de n-?2-chloro-4-?(6,7-dimethoxy-4-quinazolinyl)oxy?phenyl?-n'-propyluree et methode de production du cristal
US7495104B2 (en) 2001-10-17 2009-02-24 Kirin Beer Kabushiki Kaisha Quinoline or quinazoline derivatives inhibiting auto-phosphorylation of fibroblast growth factor receptors
AU2003202094B2 (en) 2002-02-01 2009-10-08 Astrazeneca Ab Quinazoline compounds
ATE529406T1 (de) 2002-02-11 2011-11-15 Bayer Healthcare Llc Aryl-harnstoffe als kinase inhibitoren
EP2324825A1 (en) 2002-02-11 2011-05-25 Bayer Healthcare LLC Aryl ureas with angiogenesis inhibiting activity
WO2003068229A1 (en) 2002-02-11 2003-08-21 Bayer Pharmaceuticals Corporation Pyridine, quinoline, and isoquinoline n-oxides as kinase inhibitors
AU2003235838A1 (en) * 2002-05-01 2003-11-17 Kirin Beer Kabushiki Kaisha Quinoline derivatives and quinazoline derivatives inhibiting autophosphorylation of macrophage colony stimulating factor receptor
WO2003101444A1 (en) * 2002-05-29 2003-12-11 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Diarylurea compounds and derivatives as chk-1 inhibitors for the treatment of cancer
AU2003249212C1 (en) 2002-07-15 2011-10-27 Symphony Evolution, Inc. Receptor-type kinase modulators and methods of use
EP1566379A4 (en) * 2002-10-29 2005-11-09 Kirin Brewery QUINOLINE AND QUINAZOLINE DERIVATIVES INHIBITING THE AUTOPHOSPHORYLATION OF FLT3 AND MEDICAL COMPOSITIONS CONTAINING SAME
US7557129B2 (en) 2003-02-28 2009-07-07 Bayer Healthcare Llc Cyanopyridine derivatives useful in the treatment of cancer and other disorders
WO2004080462A1 (ja) * 2003-03-10 2004-09-23 Eisai Co., Ltd. c-Kitキナーゼ阻害剤
PT1626714E (pt) 2003-05-20 2007-08-24 Bayer Pharmaceuticals Corp Diarilureias para doenças mediadas por pdgfr
SI1663978T1 (sl) 2003-07-23 2008-02-29 Bayer Pharmaceuticals Corp Fluoro substituirana omega-karboksiaril difenil secnina za zdravljenje ali preprecevanje bolezni instanj
EP2213661B1 (en) * 2003-09-26 2011-07-20 Exelixis Inc. c-Met Modulators and Methods of Use
AU2013204031B2 (en) * 2003-09-26 2016-10-27 Exelixis, Inc. c-Met modulators and methods of use
US7683172B2 (en) 2003-11-11 2010-03-23 Eisai R&D Management Co., Ltd. Urea derivative and process for preparing the same
AU2004293310A1 (en) * 2003-11-28 2005-06-09 Aveo Pharmaceuticals, Inc. Quinazoline derivative and process for producing the same
NZ547009A (en) 2003-12-23 2009-09-25 Pfizer Novel quinoline derivatives
TW200530236A (en) 2004-02-23 2005-09-16 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Heteroaryl phenylurea
US7459562B2 (en) 2004-04-23 2008-12-02 Bristol-Myers Squibb Company Monocyclic heterocycles as kinase inhibitors
TW200538453A (en) 2004-04-26 2005-12-01 Bristol Myers Squibb Co Bicyclic heterocycles as kinase inhibitors
ATE517885T1 (de) 2004-04-30 2011-08-15 Bayer Healthcare Llc Substituierte pyrazolyl-harnstoff-derivate zur behandlung von krebs
US20050288290A1 (en) 2004-06-28 2005-12-29 Borzilleri Robert M Fused heterocyclic kinase inhibitors
US7432373B2 (en) 2004-06-28 2008-10-07 Bristol-Meyers Squibb Company Processes and intermediates useful for preparing fused heterocyclic kinase inhibitors
US7439246B2 (en) 2004-06-28 2008-10-21 Bristol-Myers Squibb Company Fused heterocyclic kinase inhibitors
US8436006B2 (en) * 2004-08-06 2013-05-07 Jansssen Pharmaceutica N.V. 2-amino-quinazoline derivatives useful as inhibitors of β-secretase (BACE)
US8383637B2 (en) * 2004-08-06 2013-02-26 Jansssen Pharmaceutica N.V. 2-amino-quinazoline derivatives useful as inhibitors of β-secretase (BACE)
US8426429B2 (en) 2004-08-06 2013-04-23 Jansssen Pharmaceutica N.V. 2-amino-quinazoline derivatives useful as inhibitors of β-secretase (BACE)
ATE428421T1 (de) 2004-09-17 2009-05-15 Eisai R&D Man Co Ltd Medizinische zusammensetzung mit verbesserter stabilität und reduzierten gelierungseigenschaften
MX2007006230A (es) * 2004-11-30 2007-07-25 Amgen Inc Quinolinas y analogos de quinazolinas y su uso como medicamentos para tratar cancer.
CA2601955C (en) * 2005-03-07 2012-07-10 Bayer Healthcare Ag Pharmaceutical composition comprising an omega-carboxyaryl substituted diphenyl urea for the treatment of cancer
JO2787B1 (en) * 2005-04-27 2014-03-15 امجين إنك, Alternative amide derivatives and methods of use
TW200740820A (en) * 2005-07-05 2007-11-01 Takeda Pharmaceuticals Co Fused heterocyclic derivatives and use thereof
US20100105031A1 (en) * 2005-08-01 2010-04-29 Esai R & D Management Co., Ltd. Method for prediction of the efficacy of vascularization inhibitor
US9006240B2 (en) 2005-08-02 2015-04-14 Eisai R&D Management Co., Ltd. Method for assay on the effect of vascularization inhibitor
JP5209966B2 (ja) * 2005-09-01 2013-06-12 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 崩壊性の改善された医薬組成物の製造方法
EA015169B1 (ru) 2005-09-14 2011-06-30 Такеда Фармасьютикал Компани Лимитед Применение ингибиторов дипептидилпептидазы
CA2622642C (en) 2005-09-16 2013-12-31 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
EP1949902B1 (en) 2005-11-07 2012-06-27 Eisai R&D Management Co., Ltd. USE OF COMBINATION OF ANTI-ANGIOGENIC SUBSTANCE AND c-kit KINASE INHIBITOR
EP1964837A4 (en) * 2005-11-22 2010-12-22 Eisai R&D Man Co Ltd Antitumor agent against multiple myeloma
US7868022B2 (en) * 2006-02-06 2011-01-11 Janssen Pharmaceutica Nv 2-amino-quinoline derivatives useful as inhibitors of β-secretase (BACE)
US7776882B2 (en) * 2006-02-06 2010-08-17 Baxter Ellen W 2-amino-3,4-dihydro-quinoline derivatives useful as inhibitors of β-secretase (BACE)
US7932261B2 (en) * 2006-02-06 2011-04-26 Janssen Pharmaceutica Nv Macrocycle derivatives useful as inhibitors of β-secretase (BACE)
WO2007112347A1 (en) 2006-03-28 2007-10-04 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
US20090209580A1 (en) 2006-05-18 2009-08-20 Eisai R & D Management Co., Ltd. Antitumor agent for thyroid cancer
EP2044939A1 (en) * 2006-06-29 2009-04-08 Eisai R&D Management Co., Ltd. Therapeutic agent for liver fibrosis
JP5238697B2 (ja) 2006-08-04 2013-07-17 武田薬品工業株式会社 縮合複素環誘導体およびその用途
WO2008020302A2 (en) * 2006-08-17 2008-02-21 Pfizer Products Inc. Heteroaromatic quinoline-based compounds as phosphodiesterase (pde) inhibitors
US8865737B2 (en) 2006-08-28 2014-10-21 Eisai R&D Management Co., Ltd. Antitumor agent for undifferentiated gastric cancer
WO2008044688A1 (fr) * 2006-10-11 2008-04-17 Daiichi Sankyo Company, Limited Dérivé de l'urée
TW200838536A (en) 2006-11-29 2008-10-01 Takeda Pharmaceutical Polymorphs of succinate salt of 2-[6-(3-amino-piperidin-1-yl)-3-methyl-2,4-dioxo-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-1-ylmethy]-4-fluor-benzonitrile and methods of use therefor
JPWO2008087736A1 (ja) * 2007-01-19 2010-05-06 宇部興産株式会社 アラルキルオキシ又はヘテロアラルキルオキシ基を有する芳香族アミンの製法
CN101600694A (zh) 2007-01-29 2009-12-09 卫材R&D管理有限公司 未分化型胃癌治疗用组合物
US8557853B2 (en) * 2007-02-09 2013-10-15 Allergan, Inc. Aryl fluoroethyl ureas acting as alpha 2 adrenergic agents
EP2162445B1 (en) * 2007-06-05 2013-11-27 Takeda Pharmaceutical Company Limited Heterobicyclic compounds as kinase inhibitors
WO2009025358A1 (ja) * 2007-08-23 2009-02-26 Takeda Pharmaceutical Company Limited 複素環化合物およびその用途
KR101513326B1 (ko) 2007-11-09 2015-04-17 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 혈관 신생 저해 물질과 항종양성 백금 착물의 병용
KR101665143B1 (ko) * 2007-12-19 2016-10-11 캔써 리서치 테크놀로지 리미티드 피리도[2,3-ｂ]피라진-8 치환 화합물 및 이의 용도
ATE554076T1 (de) * 2008-01-17 2012-05-15 Bayer Pharma AG Sulfoximinsubstituierte chinazolinderivate als immunmodulatoren, ihre herstellung und ihre verwendung als medikamente
EP2238111B1 (en) * 2008-01-28 2013-01-16 Janssen Pharmaceutica NV 6-substituted-thio-2-amino-quinoline derivatives useful as inhibitors of -secretase (bace)
AU2009210098B2 (en) * 2008-01-29 2013-06-13 Eisai R & D Management Co., Ltd. Combined use of angiogenesis inhibitor and taxane
BRPI0907061A2 (pt) * 2008-01-29 2015-07-07 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados de 2-aminoquinolina úteis como inibidores de beta-secretase (base)
PT2268623E (pt) 2008-03-17 2015-09-17 Ambit Biosciences Corp Derivados de quinazolina como moduladores de cinase raf e métodos para utilização dos mesmos
AU2009237938A1 (en) * 2008-04-16 2009-10-22 Max-Planck-Gesellschaft Zur Forderung Der Wissenschaften E.V. Quinoline derivatives as AXL kinase inhibitors
EP2532657B9 (en) * 2008-10-14 2017-04-19 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Compounds and methods of use
EP2399921B1 (en) * 2008-12-01 2015-08-12 Takeda Pharmaceutical Company Limited Heterocyclic compound and use thereof
JO3101B1 (ar) 2008-12-02 2017-09-20 Takeda Pharmaceuticals Co مشتقات بنزوثيازول كعوامل مضادة للسرطان
TWI641593B (zh) 2009-01-16 2018-11-21 美商艾克塞里克斯公司 包含ｎ-（４-｛〔６，７-雙（甲氧基）喹啉-４-基〕氧基｝苯基）-ｎ’-（４-氟苯基）環丙烷-１，１-二甲醯胺之蘋果酸鹽之醫藥組合物及其用途
WO2010111063A1 (en) * 2009-03-21 2010-09-30 Ning Xi Amino ester derivatives, salts thereof and methods of use
WO2010108503A1 (en) 2009-03-24 2010-09-30 Life & Brain Gmbh Promotion of neuronal integration in neural stem cell grafts
CN101671301B (zh) * 2009-05-05 2014-02-26 江苏省药物研究所有限公司 杂环取代的二苯脲类衍生物及其用途
UA108618C2 (uk) 2009-08-07 2015-05-25 Застосування c-met-модуляторів в комбінації з темозоломідом та/або променевою терапією для лікування раку
EP2586443B1 (en) 2010-06-25 2016-03-16 Eisai R&D Management Co., Ltd. Antitumor agent using compounds having kinase inhibitory effect in combination
WO2012008563A1 (ja) 2010-07-16 2012-01-19 協和発酵キリン株式会社 含窒素芳香族複素環誘導体
TW201309650A (zh) * 2011-02-10 2013-03-01 Exelixis Inc 製造喹啉化合物之方法及包含該化合物之醫藥組合物
KR101762999B1 (ko) 2011-04-18 2017-07-28 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 종양 치료제
US9945862B2 (en) 2011-06-03 2018-04-17 Eisai R&D Management Co., Ltd. Biomarkers for predicting and assessing responsiveness of thyroid and kidney cancer subjects to lenvatinib compounds
CN102311395B (zh) * 2011-07-05 2014-04-16 张爱华 喹唑啉环取代的二苯脲类衍生物及其用途
CN102432595B (zh) * 2011-09-14 2013-09-25 湖南有色凯铂生物药业有限公司 N-吲哚-1-酰胺类化合物及作为抗癌药物的应用
CN102408418A (zh) * 2011-10-21 2012-04-11 武汉迈德森医药科技有限公司 Tivozanib酸性盐及其制备方法和晶型
SG10201510307WA (en) 2011-11-14 2016-01-28 Cephalon Inc Uracil derivatives as axl and c-met kinase inhibitors
CN102603718B (zh) * 2012-02-08 2014-01-29 武汉凯斯瑞科技有限公司 西地尼布的合成方法
EP2626073A1 (en) 2012-02-13 2013-08-14 Harmonic Pharma Compound for use in the prevention and/or treatment of a neurogenerative disease or a disease involving an activation of phosphodiesterase-4 (PDE4)
WO2014098176A1 (ja) 2012-12-21 2014-06-26 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 キノリン誘導体のアモルファス及びその製造方法
AU2014216178B2 (en) * 2013-02-15 2018-06-28 KALA BIO, Inc. Therapeutic compounds and uses thereof
US9695184B2 (en) 2013-02-15 2017-07-04 Kala Pharmaceuticals, Inc. Therapeutic compounds and uses thereof
NZ714049A (en) 2013-05-14 2020-05-29 Eisai R&D Man Co Ltd Biomarkers for predicting and assessing responsiveness of endometrial cancer subjects to lenvatinib compounds
CA2957005C (en) 2014-08-28 2021-10-12 Eisai R&D Management Co., Ltd. High-purity quinoline derivative and method for manufacturing same
PL3263106T3 (pl) 2015-02-25 2024-04-02 Eisai R&D Management Co., Ltd. Sposób tłumienia goryczy pochodnej chinoliny
KR20170122809A (ko) 2015-03-04 2017-11-06 머크 샤프 앤드 돔 코포레이션 암을 치료하기 위한 pd-1 길항제 및 vegfr/fgfr/ret 티로신 키나제 억제제의 조합
WO2016204193A1 (ja) 2015-06-16 2016-12-22 株式会社ＰＲＩＳＭ Ｐｈａｒｍａ 抗がん剤
KR20180086187A (ko) 2015-10-05 2018-07-30 더 트러스티이스 오브 콜롬비아 유니버시티 인 더 시티 오브 뉴욕 자가포식 유동의 활성체 및 포스포리파제 d 및 타우를 포함하는 단백질 응집물의 클리어런스 및 단백질질환의 치료
CN106496116A (zh) * 2016-10-21 2017-03-15 沈阳药科大学 含双芳基脲结构的喹啉类化合物及其用途
US10799503B2 (en) 2016-12-01 2020-10-13 Ignyta, Inc. Methods for the treatment of cancer
CN108239067A (zh) * 2016-12-27 2018-07-03 沈阳药科大学 喹唑啉酮类衍生物及其制备方法和用途
CN109824587A (zh) * 2017-11-23 2019-05-31 上海翔锦生物科技有限公司 酪氨酸激酶抑制剂xjf007及其中间体的制备方法
CN109553581B (zh) * 2018-09-25 2022-01-25 广州六顺生物科技股份有限公司 取代脲化合物、其药学上可接受的盐或其溶剂合物、其应用、药物及药物组合物
CN111303024B (zh) * 2018-12-12 2023-03-28 安徽中科拓苒药物科学研究有限公司 一种喹啉结构的pan-KIT激酶抑制剂及其用途
JP2020100598A (ja) 2018-12-25 2020-07-02 公益財団法人応用生化学研究所 レンバチニブ誘導体、並びにそれを用いた医薬研究用組成物及び腫瘍治療剤
WO2021144360A1 (en) 2020-01-17 2021-07-22 F. Hoffmann-La Roche Ag Small molecule csf-1r inhibitors in therapeutic and cosmetic uses
CN113620873B (zh) * 2020-05-07 2023-12-08 沈阳药科大学 含锌结合基以及喹啉骨架的化合物的制备方法和用途

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5480883A (en) 1991-05-10 1996-01-02 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Bis mono- and bicyclic aryl and heteroaryl compounds which inhibit EGF and/or PDGF receptor tyrosine kinase
JP2783722B2 (ja) * 1991-07-12 1998-08-06 麒麟麦酒株式会社 スピカマイシン誘導体およびそれを含む抗腫瘍剤
GB9510757D0 (en) 1994-09-19 1995-07-19 Wellcome Found Therapeuticaly active compounds
US5733831A (en) * 1994-09-20 1998-03-31 Sumitomo Metal Industries, Ltd. Ceramic dielectrics and methods for forming them
US6143764A (en) * 1995-11-07 2000-11-07 Kirin Beer Kabushiki Kaisha Quinoline and quinazoline derivatives inhibiting platelet-derived growth factor receptor autophosphorylation and pharmaceutical compositions containing the same
JP4194678B2 (ja) 1997-11-28 2008-12-10 キリンファーマ株式会社 キノリン誘導体およびそれを含む医薬組成物
KR100787254B1 (ko) * 1999-01-22 2007-12-20 기린 홀딩스 가부시키가이샤 퀴놀린유도체 및 퀴나졸린유도체
US7135466B2 (en) * 1999-12-24 2006-11-14 Kirin Beer Kabushiki Kaisha Quinoline and quinazoline derivatives and drugs containing the same
DK1382604T3 (da) * 2001-04-27 2006-04-18 Kirin Brewery Quinolinderivater med en azolylgruppe og quinazolinderivater
US7495104B2 (en) * 2001-10-17 2009-02-24 Kirin Beer Kabushiki Kaisha Quinoline or quinazoline derivatives inhibiting auto-phosphorylation of fibroblast growth factor receptors
AU2003235838A1 (en) * 2002-05-01 2003-11-17 Kirin Beer Kabushiki Kaisha Quinoline derivatives and quinazoline derivatives inhibiting autophosphorylation of macrophage colony stimulating factor receptor
WO2004035572A1 (ja) * 2002-10-21 2004-04-29 Kirin Beer Kabushiki Kaisha Ｎ−｛２−クロロ−４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］フェニル｝−ｎ’−（５−メチル−３−イソキサゾリル）ウレアの塩の結晶形
EP1566379A4 (en) * 2002-10-29 2005-11-09 Kirin Brewery QUINOLINE AND QUINAZOLINE DERIVATIVES INHIBITING THE AUTOPHOSPHORYLATION OF FLT3 AND MEDICAL COMPOSITIONS CONTAINING SAME
US20040229676A1 (en) * 2003-04-28 2004-11-18 Gerald Duhamel Method of playing a game of chance

Also Published As

Publication number Publication date
PL204856B1 (pl) 2010-02-26
ES2281591T3 (es) 2007-10-01
BR0007656A (pt) 2001-10-30
JP2003286263A (ja) 2003-10-10
HUP0105133A2 (hu) 2002-07-29
DE60033857D1 (de) 2007-04-19
WO2000043366A1 (fr) 2000-07-27
US6797823B1 (en) 2004-09-28
EP1153920A1 (en) 2001-11-14
AU3074800A (en) 2000-08-07
CN1183114C (zh) 2005-01-05
CA2361057A1 (en) 2000-07-27
US7169789B2 (en) 2007-01-30
NO20012617D0 (no) 2001-05-29
NO20012617L (no) 2001-09-14
ES2208261T3 (es) 2004-06-16
EP1384712B1 (en) 2007-03-07
DE60006216T2 (de) 2004-07-15
AU771504B2 (en) 2004-03-25
HU230789B1 (en) 2018-05-02
EP1384712A1 (en) 2004-01-28
CN1344254A (zh) 2002-04-10
EP1153920A4 (en) 2002-04-17
JP3519368B2 (ja) 2004-04-12
US20070027318A1 (en) 2007-02-01
HK1043792A1 (en) 2002-09-27
EP1153920B1 (en) 2003-10-29
TWI229667B (en) 2005-03-21
KR100787254B1 (ko) 2007-12-20
US20040209905A1 (en) 2004-10-21
IL144461A0 (en) 2002-05-23
ATE356117T1 (de) 2007-03-15
DE60033857T2 (de) 2007-10-25
KR20010101857A (ko) 2001-11-15
NO321295B1 (no) 2006-04-18
TR200102090T2 (tr) 2002-01-21
HUP0105133A3 (en) 2002-09-30
PL349036A1 (en) 2002-07-01
ATE253051T1 (de) 2003-11-15
CA2361057C (en) 2010-04-06
NZ513006A (en) 2003-10-31
IL144461A (en) 2007-07-04
DE60006216D1 (de) 2003-12-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL206627B1 (pl) Pochodna chinazoliny, jej zastosowanie i kompozycja farmaceutyczna
AU2002313249B2 (en) Quinoline derivative and quinazoline derivate inhibiting self-phosphorylation of hepatocytus proliferator receptor, and medicinal composition containing the same
EP1382604B1 (en) Quinoline derivative having azolyl group and quinazoline derivative
KR100831116B1 (ko) 키나아제 억제제로서의 퀴나졸린 유도체
KR102379959B1 (ko) 신규 2,4,6-트리치환된-s-트리아진 화합물, 그 제조방법 및 용도
CN109988110B (zh) 4-苯氧基喹啉并磺酰脲类化合物、合成该化合物的中间体及其制备方法和用途
RU2256654C2 (ru) Хинолиновые и хиназолиновые производные
JP2002030083A (ja) Ｎ−（２−クロロ−４−｛［６−メトキシ−７−（３−ピリジルメトキシ）−４−キノリル］オキシ｝フェニル）−ｎ’−プロピルウレアの二塩酸塩
JP7022454B2 (ja) ジオキシノキノリン系化合物、その調製方法および使用
US20040259881A1 (en) Nitrogenous heterocyclic compounds
MXPA01007251A (en) Quinoline derivatives and quinazoline derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
LAPS Decisions on the lapse of the protection rights

Effective date: 20110120