TWI229667B - Quinoline derivative and quinazoline derivative - Google Patents

Quinoline derivative and quinazoline derivative Download PDF

Info

Publication number
TWI229667B
TWI229667B TW089100998A TW89100998A TWI229667B TW I229667 B TWI229667 B TW I229667B TW 089100998 A TW089100998 A TW 089100998A TW 89100998 A TW89100998 A TW 89100998A TW I229667 B TWI229667 B TW I229667B
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
group
added
oxy
scope
patent application
Prior art date
Application number
TW089100998A
Other languages
English (en)
Inventor
Kazuo Kubo
Yasunari Fujiwara
Toshiyuki Isoe
Original Assignee
Kirin Brewery
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Kirin Brewery filed Critical Kirin Brewery
Application granted granted Critical
Publication of TWI229667B publication Critical patent/TWI229667B/zh

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
    • C07D215/233—Oxygen atoms attached in position 2 or 4 only one oxygen atom which is attached in position 4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/86—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 4
    • C07D239/88—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)

Description

1229667 A7 B7 五、發明說明（1 發明之背景 發明之範續 本發明係關於有抗腫瘤效果之4琳衍生物及P奎吐琳衍生 物，更詳細τ之，係關於在腫瘤、糖尿病性視網膜症、慢 性風濕性關節炎、乾癖、動脈粥腫樣硬化症及卡波西肉瘤 症（Kaposi sarcoma)等疾病之治療上有效之碴啉衍生物及峻 峻琳衍生物。 背景技術 在W097/17329號公報中曾記載有抗腫瘤效果之喹啉衍生 物及喹峻啉衍生物。但是在W097/17329號公報中顯然未揭 示本發明之化合物對於細胞形態變化之影響。 發明之概要 本發明者發現峡琳衍生物及π奎峻琳衍生物中之一群化人 物不僅有抗腫瘤效果，而且對細胞形態的影響小。細胞形 態之巨大化作用會謗發組織障害作用。 按照本發明之化合物爲如下式（I)之化合物或其在醫藥上 容許之鹽或溶媒合物： Ί--Γ---Γ---裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁)
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1229667 A7 B7 五、發明說明（2 ) [式中 X及Z各表示CH或N ; R1，R2及R3可相同或相異，各表示氫原子、Ci6烷基、 Ci-6烷氧基、C2-6烯基、（：2·6炔基、硝基或胺基，該Cb6 烷基、C〖·6烷氧基、C 2 ·6烯基及c 2 _ 6块基可被自素原子、 #里基、Ci_4：fe乳基、Ci_4燒氧談基、胺基（該胺基之1或2 個氫原子各可被匕-4烷基取代，且該Cu烷基又可被羥基 或匸^烷氧基取代）、R12R13N-C( = 0)_0-[R12及R13可 相同或相異，各表示氫原子或(^_4烷基（該烷基可被羥基或 Cu烷氧基取代）]、或者R14-(s)m-(R14表示可被（^_4跪 基取代之飽和或不飽和3〜7員碳環基或雜環基，m表示0或 1) ^ R4表示氫原子； R5，R6，尺7及尺8可相同或相異，各表示氫原子、鹵素 原子、Ci_4抗基、Ci_4fe氧基、Ci-4燒硫基、硝基或胺 基，但是R5，R6，R7及R8不全爲氫原子； R9及R1G可相同或相異，各表示氫原子、d_6烷基或Ci-4 烷羰基，其中該^-6烷基或烷羰基之烷基部分可被下 列基取代：鹵素原子、Ci—4烷氧基、胺基（該胺基可被Cl_4 烷基取代，該Cl·4烷基又可被Ci_4烷氧基取代）、或者飽和 或不飽和3〜7員碳環基或雜環基；以及 R1 1表示C卜6烷基、C2_6烯基、C2_6块基（Cu烷基、 C2-6晞基及C2-6块基各可被鹵素原子或Ci_6燒氧基取代）， 或R15-(CH2)n_(n表示0〜4之整數，：R15表示飽和或不飽和 -5- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝--------訂--------- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1229667 A7 B7 五、發明說明（） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 之3〜7員碳環基或雜環基，該碳環基及雜環基可被自素原 子、Cufe基或Ci_1坑氧基取代，或可與其他飽和或不飽 和之3〜7員碳環或雜環縮合成二環系）]。 按照本發明之化合物，在腫瘤、糖尿病性視網膜症、慢 性風濕性關節炎、乾癖、動脈粥腫樣硬化症及卡波西肉瘤 症（Kaposi sarcoma)及固形癌等之治療上有用。 發明之具體説明 化合物 在本説明書中，做爲基或基之一部份之「Ci6烷基」及 「Ci-6燒乳基」意指具1〜6個碳原子（較佳1〜4個碳原子） 之直鏈或分枝鏈烷基及烷氧基。 在本説明書中，做爲基或基之一部份之「c2 6烯基」及 「C2·1块基」意指具2〜6個碳原子（較佳2〜4個碳原子）之 直鍵或分枝鍵晞基及決基。 做爲C〗·1貌基之例子者，例如有甲基、乙基、正_丙基、 異丙基、正-丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、正-戊 基及正-己基。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 做爲C i ·1烷氧基之例子者，例如有曱氧基、乙氧基、正· 丙氧基、異丙氧基、正_ 丁氧基、異丁氧基、第二丁氧基及 第三丁氧基。 做爲C 2 -1晞基者’例如有晞丙基、丁缔基、戊綿基、及 己晞基。 做爲C 2 _1炔基者，例如有2 -丙炔基、丁块基、戊炔基、 及己炔基。 1 本紙張尺度適用中國國豕钛準（CNS)A4規格（210 X 297公爱) 1229667
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 所謂齒素原子意指氟原子、氯原子、漠原子或破原子。 飽和或不飽和之3〜7員碳環或雜環較佳爲5〜7員，更佳爲 5或ό員之飽和或不飽和碳環或雜環。 … 做爲飽和或不飽和之3〜7員碳環基之例子者，有苯基、 環庚基、環己基、環戊基。 飽和或不飽和之3〜7員雜環含有一個以上選自氧原子、 氮原子及硫原子之雜原子。在本文中，所謂雜原子意指氧 原子、氮原子及硫原子。做爲飽和或不飽和之3〜7員雜環 基之例子者有Μ基、六氫#基、六氫^井基、嗎福琳 基、咪唑基、三唑基、四唑基、吟唑基、嘧唑基、吡咯啶 基及峨峻基。 R15及R32所表示之飽和或不飽和雜環基也可爲與其他飽 和或不飽和雜環基縮合而成之二環，做爲該縮合環基者例 如有莕基、氫萍基、P奎琳基及。奎峻淋基。 R1較佳表示氫原子。 R2及R3較佳表示可被取代之Cu燒氧基。 R ，R2及R3所表示之Ci_6烷基、Cu烷氧基、c2_6烯基 及C2_6块基也可被R14-(s)m —取代。 R 所表示之碳環基及雜環基較佳表示飽和或不飽和之5 或ό員碳環基或雜環基。碳環基更佳表示苯基。雜環基更 佳表示含有1〜4氮原子之飽和或不飽和5員雜環基，或者冬 有選自氮原子及氧原子之1〜2個雜原子之飽和或不飽和6員 雜環基（較佳爲峨淀基）。構成6員雜環基之雜原子，更具體 而言’爲1個氮原子及1個氧原子，或者爲1或2個氮原子。 -7- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）
• 1 n I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) Τ裝 ----訂--- 1229667 A7 B7 五、發明說明（ 5 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 m爲0時’ -(S)m•表示一鍵。 R1，R2及R3所表示之被取代之Cl 6烷氧基，較佳爲 r31-(ch2)p-o -基[其中R3i表示鹵素原子、羥基、烷 氧基、C^4烷氧羰基、胺基（該胺基之丄或2個氫原子各可 被匕·4烷基取代，且該Cl4烷基可被羥基或（^_4烷氧基取 代）、R12R13N-C( = 〇)-〇_(r12 及 R13如在式（I)中之定 義）、或R14-(S)m- (R“如在式⑴中之定義）；p表示 1〜6，以1〜4爲較佳，以1或2爲更佳，以1爲特佳]。 式（I)化合物之較佳群例如有： R1表示氫原子，以及R2及R3表示未經取代之Cl“烷氧基 (以甲氧基爲較佳）之化合物； R1表示氫原子，R2表示經取代之Cl 4烷氧基（以r3L (CH2)p_〇-基爲較佳），以及R3爲未經取代之Ci4烷氧基 (以甲氧基爲較佳）之化合物； R1表示氫原子，R2表示未經取代iCi4烷氧基（以甲氧 基爲較佳），以及R3表示經取代之Ci 4烷氧基（以R3L (CH2)p-0 -基爲較佳）之化合物。 式（I)化合物之較佳群例如有： R ，R ，R7及R8之至少一者表示鹵素原子（以氣原子或 氟原子爲較佳）之化合物； R ，R6，R7及R8之至少一者表示。^烷基之化合物； R5，R6，R7及R8之中有二者表示甲基，其餘二者表示 氫原子； R ，R6，R7及R8之至少—者表示硝基、胺基、Gw烷 (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) ----訂--------- -L., -8 - 1229667 A7
1229667 A7 B7 五、發明說明（） 式（I)化合物之較佳群例如爲·· X袅示N或CH，Z表示CH 之化合物。 、 式（I)化合物之較佳群例如爲式（Ia)之化合物：
Λ、 R29 (la) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 {式中： X表示CH或N ; R21及R22可相同或相異，各表示未經取代之Cu烷氧基 或R31-(CH2)p-0-基[其中R31表示鹵素原子、羥基、Cb4 烷氧基、烷氧羰基、胺基（該胺基之1或2個氫原子各 可被CL4烷基取代，且該（^_4烷基可被羥基SCu烷氧基 取代）、111211131^-(：( = 0)-0-基（1112及尺13可相同或相異， 各表示氫原子或匕-4烷基，且該烷基可被羥基或（^ -4烷氧 基取代）、或者R14-(S)m-(R14表示可被CL4烷基取代之飽 和或不飽和3〜7員碳環基或雜環基，m表示0或1)，p表示 1〜6之整數]; R23，R24，R25及R26可相同或相異，各表示氫原子、鹵 素原子、Cb4烷基、Ci_4烷氧基、Ci-4烷硫基、硝基或胺 基，但是R23，R24，R25及R2()不全爲氫原子； 2 5 2 6 -10 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） .裝--------訂--------- 81229667 A7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（ R27及R28可相同或相異，各表示氫原子、Ci0烷基或 羧基’其中該Ci_6烷基或Ci 4烷羰基之烷基部分可 被下列基取代·· _素原子、Ci 4烷氧基、胺基（該胺基可被 Q·4烷基取代，該c^4烷基又可被Ci4烷氧基取代）、或者 飽和或不飽和3〜7員碳環基或雜環基； R29表示Cb6燒基、C2-6烯基、C26炔基（Ci6烷基、 C2·6晞基及Cl6块基各可被鹵素原子*Ci 6烷氧基取代）， 或R32-(CH2)q-(q表示〇〜4之整數，r32表示飽和或不飽和 心ό員碳環基或雜環基，該碳環基及雜環基可被画素原 子、Ci_4燒基或4烷氧基取代，或可與其他飽和或不飽 和之5或6員碳環或雜環縮合成二環系）； R21及R22各表示未經取代之Ci6烷氧基（以甲氧基爲較 佳）}。 R21與R22中之任一者表示未經取代之Ci6烷氧基（以甲 氧基爲較佳），以及另一者表eR3i_(CH2)p_〇_基。 在R31_(CH2)p-0-基中，口較佳爲卜4，更佳爲丄或〕， 特佳爲1。 式（I a)化合物之較佳群例如爲： R ，R ，R2 5及r2 6之至少一者表示鹵素原子（以氣原 子或氟原子爲較佳）之化合物； R23，R24，R25及R26之至少一者表示。_4烷基之化合 物； R23 ’ R24 ’ R25及P之中有二個表示甲基，其餘二個表 示氫原子之化合物； _---1 l·---裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} -11 - 1229667 A7
1229667 A7 B7 10 五、發明說明（） R23，R25及R26表示氫原子， R2表不鹵素原子烷基、Ci4烷氧基或硝基， R27及R28表示氫原子，以及 R29表tjtCu烷基、c2_6烯基、c26炔基（該Ci6烷基、 c：2_6烯基及C2-6炔基各可被_素原子*Ci 4烷氧基取代）、 或-(CH2)q-R32(q表示（^^^之整數，R32表示可被鹵素原 子、（^_4烷基或Ci_4烷氧基取代之苯基、吡啶基或莕基）之 化合物； X表示CH或N， R21及R22表示未經取代之Cl 4烷氧基， R23，R25及R26表示氫原子， R24表示鹵素原子、（^_4烷基、Cb4烷氧基或硝基， R27及R2 8之任一者或二者表示氫原子以外之基， R29表示Cu烷基、c2-6烯基、c2_6炔基（該Cb6烷基、 C2·6烯基及C2·6炔基各可被鹵素原子*Ci 4烷氧基取代）、 或- (CH2)q_R (q表示0或1之整數，R32表示可被鹵素原 子、Ci_4燒基或Ci_4烷氧基取代之苯基、吡啶基或萘基）之 化合物； X表示CH或N， R21及R 2 2表示未經取代之C i · 4淀氧基， R23，R25及R26表示氫原子， R24表示鹵素原子、Ci_4虎基、Cm烷氧基或硝基， R 表不氯原子， R28表示氯原子以外之基， -13- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) T裝 !tr---------i. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1229667 A7 B7 五、發明說明（11 ) R29表示Cu燒基、c2 6烯基、C2 6炔基（該Ci 6烷基、 C2 — 6烯基及C2_6炔基各可被鹵素原子或Ci 4烷氧基取代）、 或_(CH2)q-R32(q表示〇或1之整數，r32表示可被鹵素原 子、Cwfe基或Ch烷氧基取代之苯基、吡啶基或莕基）之 化合物； X表示CH或N， R21及R22之任一者表示未經取代之Ci4烷氧基，另一者 表tjtR31-(CH2)p_〇·，R3i較佳表示未經取代之Ci4烷氧 基， R22 表示 R31-(CH2)p-〇-基， R23，R25及R26表示氫原子， R24表示鹵素原子、Ci-4烷基、Ci_4烷氧基或硝基， R27及R28表示氫原子， R29表示Ci_6烷基、c2-6烯基、C2_6炔基（該Cu烷基、 C2_6烯基及炔基各可被鹵素原子*Ci 4烷氧基取代）、 或- (CH2)q-R (q表示0或1之整數，R32表示可被鹵素原 子、Ci_4烷基或CL4烷氧基取代之苯基、吡啶基或莕基）之 化合物； X表示CH或N， 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 R21與R22中之任一者表示未經取代之Ci4烷氧基以及另 一者表示R31-(CH2)p-〇·基，較佳爲表示未經取代之 Ci-4燒氧基以及R22表示R31-(CH2)p-〇·基， r23，r25及r26表示氫原子， R24表示鹵素原子、烷基、（^_4烷氧基或硝基， -14- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） " 121229667 A7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（ R27及R28<任一者或兩者表示氫原子以外之基，以及 R29表tfCu燒基、C26烯基、C26炔基（該Ci6烷基、 C2_6婦基及C2·6块基各可被鹵素原子4烷氧基取代）、 或-(CH2)q-R32(q表示〇或1之整數，r32表示可被鹵素原 子、Ci·4烷基或(^_4烷氧基取代之苯基、吡啶基或莕基）之 化合物； X表示CH或N， R21與R22中之任一者表示未經取代之Ci_4烷氧基以及另 一者表示Π31-(〇：ίί2)ρ-〇_基，較佳爲表示未經取代之 Cb4烷氧基以及R22表示R3i_(CH2)p_〇-基， R23，R25及R26表示氫原子， R24表示函素原子、Ci_4烷基、Cb4烷氧基或硝基， R27表示氫原子， R28表示氫原子以外之基，以及 R表不ci-6燒基、C2_6烯基、c2_6炔基（該Ci_6烷基 缔基及C2_6块基各可被鹵素原子或^“烷氧基取代） 或·（CDq-R32。表示〇或整數，R32表示可被鹵素 子、Ci_4统基或Ci_4燒氧基取代之苯基、峨啶基或莕基）· 化合物； X表示CH或N， R21與R22中之任一者表示未經取代之Ci4烷氧基以及 一者表示R31-(CH；2)p-〇·基，較佳爲表示未經取代^ Ci-4烷氧基以及R22表示R31-(CH2)p_〇-基， R23及R26表示氫原子， -15- —I— t—I -------"訂——— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1229667
發明說明（ 基 R及R25表示由素原子、C“4坑基、Ci“燒氧基或硝 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 R及R28表示氫原子，以及 R29表示C丄_6燒基、c，接甘 r &甘 2·6蹄基、C2_6炔基（該Cu烷基、 2 6、*C23_26块基各可破自素原子或Cw燒氧基取代）、 芝（CH2)q-R (q表之整數，&32表示可被齒素原 子、Cl·4燒基或Cl-4故氧基取代之苯基”比唆基《基）之 化合物。 按…、本發明之較佳例子例如爲實例1〜1 $ 6記載之化合 物。 按照本發明之化合物之較佳例子例如爲下述化合物： N-{2_氣-4-[(6,7-二甲基-4_喹唑啉基）氧]苯基卜N,_異 丁基尿素， Ν (4·{[7_(苄氧基）·6_甲氧基- 奎峻琳基]氧卜2_氯苯 基）_N’-丙基尿素， Ν·(4-{[6-(芊氧基）-7 -甲氧基-4-喹峻啉基]氧}-2-氣苯 基）-Ν’-丙基尿素， Ν_(2_氣·4-{[7 -甲氧基_6_(3 -嗎福啉丙氧基）-4_喹唑啉 基]氧}苯基）-Ν，-丙基尿素， Ν-[2-氣-4-({6 -甲氧基-7_[2_(1Η-1-咪唑基）乙氧基]· 4〇奎峻啉基}氧）苯基乙基尿素， Ν-[2_ 氣-4-({6 -甲氧基-7-[2_(1Η-1，2,3-三唑-1·基） 乙氧基]-4-喹唑啉基}氧）苯基]·Ν，_乙基尿素， ^[2_氣_4_({6_ 甲氧基-7-[3_(1Η·1，2,3_ 三唑-1-基） -16- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) Τ裝 ----訂---------^11^· 1229667 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（14 ) 丙氧基]_4_〃奎唑啉基}氧）苯基]-N，-乙基尿素， N-[2_氣-4- ({6_甲氧基- 7·[2-(4_甲基六氫吡畊基）乙氧 基]-4-喹唑啉基}氧）苯基]-Ν，-乙基尿素， Ν_(2-氣-4-{[6·甲氧基-7-(2-嗎福啉乙氧基）·4·喳唑啉 基]氧}苯基）-N，-乙基尿素， N-(2_氣-4-{[6·甲氧基_7-(3·嗎福啉丙氧基）-4-喹唑啉 基]氧}苯基）-N，_乙基尿素， N-[2-氯-4-({6 -甲氧基_7·[2_(二甲胺基）乙氧基]-4-喹 唑啉基}氧）苯基]-Ν，-乙基尿素， Ν·[2 -氣_4·({6·甲氧基_7-[2-(1Η_1-咪唑基）乙氧基]-4-喹唑啉基}氧）苯基卜ν’-丙基尿素， Ν-[2·氣 _4-({6_ 甲氧基 _7·[2_(1Η_1，2,3_ 三唑-1_基） 乙氧基]-4 -峻峻淋基}氧）苯基]·Ν’_丙基尿素， Ν-[2 -氣-4_({6_ 甲氧基- 7-[3·(1Η-1，2,3 -三唑-1-基） 丙氧基]-4-喹唑啉基}氧）苯基]_Ν，_丙基尿素， Ν-(2·氣- 4·{[6 -甲氧基- 7- (3 -嗎福琳丙氧基）_4·ρ奎峻淋 基]氧}苯基）-Ν’-丙基尿素， Ν-[2 -氣- 4- ({6 -甲氧基-7_[2-(二甲胺基）乙氧基]·4_喹 唑啉基}氧）苯基]-Ν，-丙基尿素， Ν-[2_氣-4-({6·甲氧基-7-[2-(1Η-1-咪唑基）乙氧基卜 4-喹唑啉基}氧）苯基卜ν’-丁基尿素， Ν_[2_ 氣·4·({6 -甲氧基- 7- [2_(1Η-1，2,3_ 三峻·1·基） 乙氧基]-4_4峻〃林基}氧）苯基]-Ν’· 丁基尿素， Ν-[2-氣-4·({6-甲氧基三唑-i-基） -17- • j -------------^--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
1229667
、發明說明（15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 丙氧基]-4-喹唑啉基}氧）苯基卜N，_ 丁基尿素， N-[2_氣_4.({6_甲氧基_7_[2_(4_甲基六氫七井基）乙氧 基]_4·喹唑啉基}氧）苯基]_N、丁基尿素， >^(2-氣-4-U6-甲氧基-7_(2_嗎福啉乙氧基）_4•喹唑淋 基]氧}苯基）_N’-丁基尿素， N_(2-氣-4_U6·甲氧基·7_(3·嗎福啉丙氧基）_4_喹唑淋 基]氧}苯基）-Ν，-丁基尿素， Ν-[2-氣-4-({6 -甲氧基·7-[2-(二甲胺基）乙氧基]•心喹 峻琳基}氧）苯基卜Ν，· 丁基尿素，以及 Ν-[2-氣-4·({6 -甲氧基-7_[2-(二甲胺基）乙氧基]_4•喹 峻啉基}氧）苯基]-Ν，-丙基尿素。 按照本發明之化合物之特佳例子例如有下列化合物： I3. Ν-{2-氣-4-[(6,7-二甲氧基-4_喹啉基）氧]苯基卜 Ν -丙基尿素， 5 1· Ν-(2-氣-4·{[6_甲氧基_7-(2嗎福啉乙氧基卜4_喹 啉基]氧}苯基）-Ν，-(2,4-二氟苯基）尿素， 62· Ν_{2 -氣_4-[(6,7_二甲氧基喹唑啉基）氧]苯 S}-N，·丙基尿素， 76· Ν·{2_氣- 4- [(6,7 -二甲氧基_4_喹唑啉基）氧]苯 乙基尿素， 117· N-{2 -氯- 4-[(6,7 -二甲氧基喹唑啉基）氧]苯 基卜N，-甲基尿素， 119· N-{2 -氯-4-{[6 -甲氧基·7_(3·嗎福啉丙氧基卜4· 4唑啉基]氧}苯基卜Ν，-丙基尿素， -18- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） _—}—Γ—Aw> ^--------訂---------^9 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1229667
五、發明說明（16 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 135· N-(2 -氣- 4_{[6 -甲氧基_7_(3_六氫吡啶基丙氧 基）-4-喹唑啉基]氧}苯基）-N1-丙基尿素， 142· N-(2-氯_4-{[6 -甲氧基-7_(3-吡啶基甲氧基）-4_ 夂奎啉基]氧}苯基）-N’·丙基尿素， 143. >^-(2_氯_4-{[6_甲氧基-7-(4_吡啶基甲氧基）·4_ 喹啉基]氧}苯基）-Ν’-丙基尿素， 144· Ν-(2 -氯-4-{ [6 -曱氧基_7_(2 -嗎福琳基乙氧基）_ 4-喹啉基]氧}苯基）-Ν’-丙基尿素， 145· Ν-[2 -氣-4- (6_ 甲氧基- 7- {[2-(1Η-1,2,3 -三峻- 1-基）乙氧基]-4-口奎淋基}氧）苯基]-Ν’ -丙基尿素， 146. Ν-[2·氣- 4-(7-{[2-(1Η_1-咪峻基）乙氧基]-6 -甲 氧基_4_喹啉基}氧）苯基]-Ν’-丙基尿素， 148· Ν_[2-氣-4-(6 -甲氧基-7-{[2_(4_甲基六氫吡畊基) 乙乳基] 4 - 〃奎淋基}氧）豕基]·Ν’ -丙基尿素， 149. Ν_(2 -氯_4_{[7-(2-邊乙基）_6 -甲氧基_4_峻琳基] 氧}苯基）-Ν’-丙基尿素， 151· Ν-(2 -氣- 4- {[6 -甲氧基- 7_(3-嗎福琳基丙氧基）_ 4-喹啉基]氧}苯基）-Ν’_丙基尿素， 152. Ν-[2_氣- 4- (6 -曱氧基- 7_{[3-(4·甲氧基六氫竹匕叫1 基）丙氧基]-4·喹啉基}氧）苯基]-Ν’-丙基尿素， 153· N_[2_^- 4- (6 -甲氧基- 7- {[3-(1Η-1,2,3 -三峻_ 1-基）丙氧基]-4 -峻琳基}氧）苯基]-Ν’ -丙基尿素， 157.1{2-氣-4_[(7-{3-[(2-羥乙基）（甲基）胺基]丙氧 基}-6-甲氧基-4-喹啉基）氧]苯基}·Ν’-丙基尿素， -19- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） - / Γ — 裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) 1229667 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Α7 Β7 五、發明說明（17) 159. N-{2 -氣 _4·[(6 -甲氧基 _7-{[5-(1Η-1,2,3 -三唑-1_基）戊基]氧}-4-喹啉基）氧]苯基}·Ν’-丙基尿素， 160. Ν·[2·氯-4-(7·{[4-(1Η_1·咪唑基）丁 氧基]-6 -甲 氧》基-4-峻淋基}氧）苯基]-Ν’·丙基尿素， 162· N-(2-氣-4-{[6 -甲氧基-7-(2·嗎福啉基乙氧基）_ 4-喹唑啉基]氧}苯基）-Ν’-(2,4_二氟苯基）尿素， 163. Ν-(2_氯·4_{[6 -甲氧基- 7- (3 -嗎福琳基丙氧基）_ 4-喹唑啉基]氧}苯基）-N’-(2,4-二氟苯基）尿素， 164. N_[2 -氣_4-(6 -甲氧基-7_{[3_(4_甲氧基六氫峨p井 基）丙氧基]-4-喹唑啉基}氧）苯基]-Ν’-(2,4-二氟苯基）尿 素， 165· Ν_{2·氯-4-[(7_{3-[(2-羥乙基）（甲基）胺基]丙氧 基}-6 -甲氧基_4-ρ奎峻淋基）氧]苯基}_ν’-(2,4 -二氟苯基） 尿素， 168· Ν-(2 -氯- 4-{[6 -甲氧基- 7-(3•嗎福啉基丙氧基）_ 4-喹啉基]氧}苯基）^’-(2,4_二氟苯基）尿素， 169· Ν-(2·氣- 4·{[6 -甲氧基- 7-(3·吡啶基甲氧基>4- 喹啉基]氧}苯基）·Ν’-(2,4-二氟苯基）尿素， 170· ]^-[2-氣_4-(6·甲氧基·7-{[2_(ιη-1，2,3_ 三峻 _ 1-基）乙氧基]-4-喹淋基}氧）苯基]-Ν，- (2,4 -二氟苯基）尿 素， 184. Ν_(2 -氯- 4-{[6 -甲氧基- 7-(3•六氫吡啶基丙氧 基）_4•喹唑啉基]氧}苯基）·Ν’_曱基尿素， 185· Ν-(2·氣_4-{[6·甲氧基- 7-(3·六氫吡啶基丙氧 -20- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） . / ^I 裝--------訂---------^9 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
1229667 五、發明說明（18 ) 基）_4_喹唑啉基]氧}苯基）_N，_乙基尿素，以及 186· N-(2_氣_4·{[6-甲氧基_7_(4_吡啶基甲氧基）·4_ 4啉基]氧}苯基）-Ν’-(2,4-二氟苯基）尿素。 按照苯發明之化合物之最佳例子例如爲下列化合物： 62· Ν_{2-氯-4-[(6,7_二甲氧基_4_喹唑啉基）氧]苯 基}-Ν’-丙基尿素， 142· Ν-(2_氣_4-{[6_甲氧基_7_(3_吡啶基甲氧基卜[ 口奎啉基]氧}苯基）-Ν，-丙基尿素，以及 169· Ν-(2-氣·4-{[6-甲氧基_7_(3_吡啶基甲氧基）_4_ 4啉基]氧}苯基）-Ν，-(2,4·二氟苯基）尿素。 按照本發明之化合物可以爲醫藥上容許之鹽。較佳之例 子例如鹼金屬鹽或鹼土金屬鹽類之金屬鹽諸如鈉鹽、鉀鹽 或鈣鹽，卣氫酸鹽諸如氫氟酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽及氫 破酸鹽，典機缸鹽諸如硝酸鹽、過氣酸鹽、硫酸鹽及磷酸 鹽等’低碳燒崎鹽諸如甲續酸鹽、三氟甲續酸鹽及乙續酸 鹽，芳基續酸鹽諸如苯磺酸鹽及對-曱苯磺酸鹽，有機酸鹽 諸如反丁烯二酸鹽、琥珀酸鹽、檸檬酸鹽、酒石酸鹽、草 酸鹽、順丁烯二酸鹽、醋酸鹽、蘋果酸鹽、乳酸鹽及抗壞 血酸鹽，以及胺基酸鹽諸如甘胺酸鹽、苯丙胺酸鹽、穀胺 酸鹽及天冬胺酸鹽。 按照本發明之化合物，可做成溶媒合物（例如水合物）。 化合物之f i告 本發明之化合物，例如按照反應圖式i及反應圖式2而製 造〇 -21 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） —一---------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1229667 A7 B7 五、發明說明（
反應圖式I 19 R1 0 R1 0 RS 甲酸酯 Λ liV R3^ 鹼 氣化劑 R1 0 R1 o r2d 甲醛 · ryy 氣化劑 R3> 鹼 R3^ ☆ R1 c\ r^Y 人> y (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) R1 〇\ R2 R3
R6 加熱
R6 HO
RB -Nh2 鹼 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
R6
-22- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1229667
五、發明說明（2Q ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 在本發明化合物合成時所需要之原料可以從市面購得， 或按照習用方法製造。舉例言之，4•氯喹啉基衍生物可以 用被記載在 Org· Synth· C〇l· ν〇1· 3, 272 (1955)，Acta CMm
Hung·，JJX 241 (1983)或W098/47873 中之習用方法合成。 又，4_氯喹唑啉基衍生物可以用被記載在了 Am chem S〇c·，姐，1299 (1946)、J· Am· chem· Soc·,赵，1305 (1946) 中之習用方法合成。 或者，4-氣喹唑啉基衍生物藉（1)首先使安息香酸酯與甲 醯胺反應以得到喹唑酮（參照製造例34)，（2)繼而用甲苯 或環丁砜做爲溶劑並於氯氧化磷存在下，將4_喹唑酮衍生 物加熱（參照製造例3 5及3 6 )而製造。峻峻酮衍生物於安息 香酸酯、甲氧化鈉、甲醯胺以及DMF及甲醇等溶劑存在下 合成爲一般的方法。而在（i )中，由於係於只存在安息香酸 酯及甲醯胺下進行反應，所以具使用原料少之優點。至於 4 -峻峻酮衍生物之齒化反應，藉著將峻峻酮衍生物與氣氧 化嶙一起加熱而實施者爲一般的方法。在該場合，由喹唑 林竹生物之反應性佳’在溶媒之影響下峻峻琳衍生物會轉 變回原料，所以反應不完全之情況多。而在（2)中，由於在 甲苯或環丁颯之存在下反應完全，具產量增加之優點。 接下來，若在適當的溶媒中或在無溶媒中，使硝基酚與 4 ·氣4:琳衍生物或相當的4唑4衍生物反應而合成4 -(硝 基苯氧基）喹p林衍生物或相當的喹唑琳衍生物後，在適當的 落媒（例如N，N-二甲基甲醯胺）中，於觸媒（例如氫氧化鈀-碳、Ιε-碳）存在下，在氫氣蒙氣下攪拌，得到4_(胺基苯氧 -23- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） . 一 Γ ^--------^---------^9 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1229667 A7 五、發明說明（21 ) ^ ^ '〜- 基）如林衍生物或相當㈣峻切生物。又或者在驗 虱乳化鈉）存在下’使胺基_4_氣如林衍生物或相 峻琳衍生物反應，得到4_(胺基苯氧基）峻琳衍生物或相各 的口奎峻琳衍生物0 田 或—者，4-(胺基苯氧基）喹啉衍生物或相當的喹唑啉衍生 物藉著將胺基酚溶於氫氧化鈉水溶液中，然後與溶於有機 落媒<4-氯喹啉衍生物或相當的喹唑啉衍生物於相間移動 觸媒存在下，或無觸媒存在下進行二層系反應而製造（參照 製造例37及38)。在該反應中，未反應之酚等以及4_氣喹 峻琳之分解物殘留於水層中，生成的目的物則在有機層 中’由於所得的有機層中只存在目的物，因此具後處理簡 便之優點。又能夠抑制副產物N _燒胺基苯氧基p奎峻琳之點 亦屬有利。 C請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -24- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4^ (210 x 297公爱) 1229667 A7 B7 五、發明說明（22 ) 反應圖式2
零 R-Hal
JZL
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
R3·
-25- ▼— j—Ϊ—"裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1229667 A7 B7 五、發明說明（ 23 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 使所得到之4 -(胺基苯氧基）p奎淋衍生物或相當的4峻淋 衍生物於鹼存在下，與酸氯化物或酸酐反應，接下來，藉 氫化鋰鋁等還原而導入R9取代基（步驟1A)。 或者，使得到之4-(胺基苯氧基）喹啉衍生物或相當的，奎 嗅啉衍生物與醛或酮反應，形成亞胺後藉硼氫氰化鈉等還 原，而導入R9取代基（步驟1B) 將導入R 9取代基之衍生物，按照公知之方法與異氰酸酯 衍生物（C^C^N-R11)反應（步驟2)，然後於鹼（例如氫化 鈉）存在下與適當的烷化劑（R1G Hal)反應（步驟3)，以製造 式（I)之化合物。 R9及R1G，係於鹼（例如氫化鈉）存在下，藉著適當烷化 劑（R9Hal、R10Hal)之作用而被導入尿素衍生物中尺9及/ 或R1G爲氫原子者之内（步驟5及7)。 R9及/或R1G爲氫原子之尿素衍生物，係藉在反應圖式1 中得到之4 _ (胺基苯氧基）喹啉衍生物或相當的喹唑琳衍生 物按照公知方法與異氰酸酯衍生物反應而製得，或是於鹼 (例如二乙胺）存在下，添加三光氣後與適當的坑胺 (RHNH2、r10RhNH)反應而製造（步驟4及6)。 在4琳環之7位有特定取代基之衍生物，例如可按照反應 圖式3製造。 (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) -26- 1229667 A7 . B7 五、發明說明（24 ) 反應圖式3 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
(光延反應等) -27- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1229667 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 五、發明說明（25 市售之4 羥基苯乙酮衍生物以適當之取代基（例如芊基） 處理而保護羥基後，與硝化劑（例如硝酸_乙酸）反應而導入 硝基。 接下來將確基還原成胺基後，於驗存在下，與甲酸g旨反 應以形成4琳酮環，接著藉與氯化劑（例如氣氧化磷）反應 而生成4 -氯峻琳衍生物。 若將得到之4 -氯喹啉衍生物，於鹼（例如氫化鈉）存在 下，與胺基酚反應，則可得到4-(胺基苯氧基）嶮啉衍生 物。 藉著將得到之衍生物按照公知方法與異氰酸酯衍生物 (〇 — c—)反應，或者於三光氣處理後與芳香族胺或 燒胺（R NH2)反應而合成尿素部分。 接下來，除去喹啉環上7位之羥基之保護基（PG)，然後 藉著於鹼基存在下與鹵代燒基（R22’Hal，其中R22,表示R22 爲祝氧基時之燒基部分）反應，或者按照公知方法（例如光 延反應）與醇類衍生物（R22'〇H)反應，而製造在喹啉環7位 上有烷氧基之本發明化合物。 置換反應所使用之齒代烷基可從市面購得，或者按照L Am· Chem· Soc·，1945, 67,736 等記載之方法製造。 置換反應所使用之醇類衍生物可從市面購得，或者按照】
Antibiot· (1993)，46 (1)，177、Ann· Pharm· Fr. 1977, 35,503 等記載之方法製造。 在喹啉環之6位上有特定取代基之衍生物，以3，_護基苯 乙酮衍生物爲原料，按照反應圖式3製造。 -28- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -----------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) [229667 A7 B7 26 五、發明說明（）在喹唑啉環之7位上有特定取代基之衍生物，按照反應圖 式4製造。反應圖式4
Η ° 保護 硝化 PGO 人^ 0
pgct^^、no2 Ο η
R21 還原 R,1 °
OMe PGCT Cl (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 7裝 R24
R29NH2 三光氣，鹸 或 、R29 R24
訂--------- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 脱保護
29 -29- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1229667 A7 ------~SZ____ 五、發明綱（27 ) ' 2-胺基-安息香酸酷衍生物，藉著將按照j Med chem 1977，20,146等记載之方法合成之2_硝基-安息香酸衍生 物，於鹼（碳酸鉀）存在下以例如硫酸二甲酯予以酯化後， 用例如鐵/乙酸將硝基還原而製造。 接下來’藉著將所得之化合物於鹼存在下與甲醯胺反 應，以形成4-喹唑酮環，繼而藉著用氣化劑（例如氣氧化磷） 處理而製造4 ·氯p奎也琳衍生物。 若將所得到之4 -氣喹唑啉衍生物，於鹼（例如氫化鈉）存 在下與胺基酚衍生物反應，可以得到4胺基苯氧基）喹唑 淋衍生物。 藉著將得到之衍生物按照公知方法與異氰酸酯衍生物 (0 = C = N-R29)反應，或者於三光氣處理後與芳香族胺或 虎胺（R29NH2)反應而合成尿素部分。 接下來，除去喹唑啉環上7位之羥基之保護基（PG)，然 後藉著於鹼基存在下與鹵代烷基（R2 2’Hal，其中R22,表示 R22爲烷氧基時之烷基部分）反應，或者按照公知方法（例 如光延反應）與醇類衍生物（r22’〇H)反應，而製造在喹啉 環7位上有燒氧基之本發明化合物。 置換反應所使用之_代烷基及醇類衍生物可從市面購 得’或者按照反應圖式3之説明中記載之文獻製造。 在喹唑啉環之6位上有特定取代基之衍生物，以3-羥基芊 醛衍生物爲原料，按照反應圖式4製造。 化金物之用涂/罄藥組合物 按照本發明之化合物，在活體中有腫瘤增殖抑制作用（參 -30- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) i裝 ----訂---------鲁- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1229667 A7 _B7_ 28 五、發明說明（） 照藥理試驗例4 )。 又本發明之化合物，對於在試管内用VEGF (血管内皮生 長因子）刺激血管内皮細胞而引起之MAPK (被有絲分裂原 活化之蛋白質激酶）之活化有抑制作用（參照藥理試驗例1及 2 )。若用VEGF刺激血管内皮細胞，則將藉著受器下游之 信號傳達系統使MAPK活化，而觀察到被磷酸化之MAPK上 升（Abedi，H. and Zachary，I·，J. Biol. Chem·，272, 15442-15451 (1997))。已知MAPK之活化在血管新生方面之血管 内皮細胞增殖上扮有重要角色（Merenmies，J. et al·, Cell Growth & Differ., 83-10 (1997) ； Ferrara, N. and Davis-Smyth, T., Endocr. Rev., 18，4-25 (1997))。因此本發明化 合物有血管新生抑制作用。 在病態部位中之血管新生主要與腫瘤、糖尿病性視網膜 症、慢性風濕性關節炎、乾癬、動脈粥腫樣硬化症及卡波 西肉瘤症等疾病以及固形癌之轉移有密切關聯（Forkman，J· Nature Med. 1:27-31 (1995) ； Bicknell, R., Harris, A. L. Curr. Opin. Oncol· 8:60-65 (1996))。因此，本發明之化合物可被 用於治療腫瘤、糖尿病性視網膜症、慢性風濕性關節炎、 乾癖、動脈粥腫樣硬化症及卡波西肉瘤症等疾病以及固形 癌之轉移。 本發明之化合物對於細胞形態之影響小（參照藥理試驗例 3 )。因此本發明之化合物在投與至身體之場合，安全性非 常優異。 本發明提供一種含有本發明化合物之醫藥組合物。本發 -31 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) _裝--------訂---------. 29 五、發明說明（） =之醫藥組合物可被用於治療腫瘤、糖尿病性視網膜症、 反性風濕性關節炎、乾癬、動脈粥腫樣硬化症及卡波西肉 瘤症等疾病以及固形癌之轉移。 /發明又提供—種治療選自腫瘤、糖尿病性視網膜症、 ‘性風濕性關節炎、乾癖、動脈粥腫樣硬化症及卡波西肉 瘤症所組成族群中之疾狀方法，其包含將本發明之化合 物與醫藥上容許之載劑一起投給哺乳類。 本發明化合物經由口服及非口服（例如靜脈内投與、肌肉 内投與、皮下投與、直腸投與及經皮投與）之任—者之投與 途徑’投給人類及人類以外之動物。因此以本發明化合物 做爲有效成分之醫藥組合物，可視投與途徑而被處方爲適 當的劑型。 具體而言，做爲口服劑者，例如爲錠劑、膠囊劑、散 劑、顆粒劑及糖漿劑等；做爲非口服劑者，例如爲注射 劑、栓劑、貼片及軟膏劑。 此等劑型，可藉著使用習用之賦形劑、崩散劑、枯合 劑、潤滑劑、著色劑及稀釋劑等，以及按照習用方法製 造。 做爲賦形劑者，例如有乳糖、葡萄糖、玉米澱粉、山梨 醇及結晶形纖維素等；做爲崩散劑者，例如有澱粉、海藻 n明㈣末、碳_、檸檬_及糊精等；做爲枯合 劑者，例如有：曱基纖維素、聚乙烯醇、《乙缔醚、甲基 纖維素、乙基纖維素、阿拉伯膠、明膠、趣丙基纖維素及 聚乙埽基吡咯啶酮等；做爲潤滑劑者例如有滑石粉、硬脂 -32- 本紙張尺度適用甲關家標準（CNS)A4規格⑽χ 297公爱） 1229667
、t----·裝--------訂---------% (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) I229667
五、 發明說明（ 31 實例 然而本發明並不被此等 以下藉由下列實例説明本發明 實例所限定。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 氧基-4·喹啉基、氣m 在一甲基亞砜（1 〇耄升）中加入氫化鈉（6 〇重量〇/〇，〇 72公 ^) ’在50C攪拌30分鐘後，於室溫加入4_胺基_3•氯酚鹽 酸鹽（1.61公克）並在室溫攪拌1〇分鐘。繼而加入4_氯· 6,7-二甲氧基喹啉（1.00公克）並在loot攪拌一夜。將水加 至反應液中並用氯仿萃取，氣仿層用飽和碳酸氫鈉水溶液 洗淨，並以無水硯酸鈉乾燥。於減壓下餾去溶媒，在得到 之殘餘物中加入甲醇，將析出之結晶吸濾，得到標題化合 物0.89公克，產率60%。 H-NMR (CDC13, 400 MHz) H05 (s，3H)，4.05 (s，3H)， 4·08 (s，2H)，6.44 (d5 J=5.4 Hz，1H)，6.85 (d，J=8.5 Hz，1H)， 6.93-6.96 (m，1H)，7.15 (d, J=2.7 Hz，1H)，7.41 (s，1H)，7.54 (s，1H)，8.48 (d，J=5.1 Hz，1H)。 甲基 1埠例2 : 4-丨（6,7-二甲氣某-4_喹啉某）氧卜23_二 苯胺 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 在二甲基亞颯（1 0毫升）中加入氫化鈉（6 〇重量〇/〇，〇. 72公 克）’在50C攪拌30分鐘後，於室溫加入4_胺基_2,3_二甲 基驗鹽酸鹽（1.55公克）並在室溫攪掉10分鐘。繼而加入扣 氯-6,7 -二甲氧基喹琳（i.oo公克）加入並在1〇〇擾拌一 夜。將水加至反應液中並用氯仿萃取，氣仿層用飽和碳酸 氳鈉水溶液洗淨，並以無水硫酸鈉乾燥。於減壓下餾去溶 -34 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1229667 A7 五、發明說明（ 32 B7 媒，在得到之殘餘物中加入 $11 ^ 甲醇將析出之結晶吸濾 到柃通化合物0.94公克，產率65%。 H-NMR (CDC135 400 MHz) ： ά 2 01 r } d 2 〇7 (s，3H)，2.15 (s5 3H). 3.62 (s9 2H)? 4.05 (s 3m 4 〇7 , 、，H)，4 07 (s，3H)，6.25 (d，J=5.4 Hz_ ，6.64 (d，〗=8.5 Hz，1H)，6 83 ⑷ 1H), 7.64 (s, 1H), 8.42 (d, J=5.4 Hz, 1H) 〇 製造例3 : 4 - Γ f 6 7 _ -浓尽# ,,—~ 基）氧卜 2，5 二甲某苯胺 ~ ~ 在二甲基亞颯（1〇毫升）中加入氫化鈉（60重量％，0.36公 克），在50 C攪拌30分鐘後冷卻至室溫，然後加入扣胺基_ 2，5-二甲基酚（123公克）並在室溫攪掉ι〇分鐘。繼而加入 4_氯_6,7·二甲氧基喹啉（1 〇〇公克）加入並在i〇〇QC攪拌一 夜。將水加至反應液中並用氣仿萃取，氣仿層用飽和碳酸 氫鈉水落液洗淨，並以無水硫酸鈉乾燥。於減壓下餾去溶 媒’得到之殘餘物藉由用氣仿/丙酮（丨/ i )展開之矽凝膠層 析法精製，得到標題化合物。 1—造例4 : 3，5 ·二氣-4 · μ 6 7 -二甲氧基-4 - ρ杳啉某）1苽 得 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ▼•裝 0 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 在二甲基亞砜（10毫升）中加入氫化鈉（60重量〇/〇，0.36公 克）加入，在50°C攪拌30分鐘後冷卻至室溫，加入4-胺基-2,6_二氣酚（1,59公克）並在室溫攪拌10分鐘。繼而加入4_ 氣-6,7-二甲氧基喹啉（1·〇〇公克）並在l〇〇°C攪拌一夜。將 水加至反應液中並用氯仿萃取，氯仿層用飽和碳酸氫鈉水 溶液洗淨，並以無水硫酸鈉乾燥。於減壓下餾去溶媒，得 35- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1229667 A7 ' ---— B7___ 五、發明說明（33 ) _ 到 <殘餘物藉由用氣仿/丙酮（1/1)展開之矽凝膠層析法精 1製’得到標題化合物〇.35公克，產率22〇/〇。 H-NMR (CDC13, 400 MHz) ： ^ 3.84 (s? 2H)? 4.05 (s? 3H), (08 (s，3H)，6.28 (d，J=5.4 Hz，1H), 6.74 (s，2H)，7.43 (s， 叫，7.64 (s，1H)，8.48 (d，J=5.4 Hz，1H)。 基jg：例5 · 4_[(6,7·二甲氧基_4^奎〃林基）氧i_2_硝基苯胺 在二甲基亞砜（1 5毫升）中加入氫化鈉（6 〇重量％，〇 54公 克）加入，在7(TC攪拌30分鐘後冷卻至室溫，加入4•胺基_ 3-硝基酚（2.07公克）並在室溫攪拌1〇分鐘。繼而加入4_氣 •6,7-二曱氧基喹啉（15〇公克）並在1〇〇。(：攪摔4小時。將水 加至反應液中並用氣仿萃取，氣仿層用飽和碳酸氫鈉水溶 液洗淨，並以無水硫酸鋼乾燥。於減壓下餚去溶媒，得到 之殘餘物藉由用氣仿/丙酮（i / i )展開之矽凝膠層析法精 製，得到標題化合物〇·53公克，產率2 3 %。 Μ例θ : 1_丨2-胺基·4_(芊氣基）-5-甲氧苽基μ•乙酮 將1-(4-羥基-3 -甲氧苯基）-1-乙酮（20公克）、碳酸鉀 (18·3公克）、碘化四正丁基銨（4 45公克）、苄基溴（17 3毫 升）溶於Ν，Ν_二甲基甲醯胺（300毫升），並在1〇(rc反應1小 時。於減壓下餾去溶媒，將水加至得到之殘餘物中並以乙 酸乙酯萃取，將乙酸乙酯層用硫酸鈉乾燥。繼而將於減壓 下餾去溶媒所得之殘餘物及發煙硝酸（12.47亳升）溶於乙酸 (120毫升）並在室溫反應2小時。於〇 °C下加入氫氧化鈉水 溶液使其成爲中性後，用氯仿萃取，氣仿層用硫酸鈉乾 燥。然後將於減壓下餾去溶媒所得之殘餘物，於加熱下溶 -36- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 7裝 ----訂---------. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1229667 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（ 於乙醇（1160¾升）及水（120亳升）中，然後加入氣化銨 (19.2公克）及鋅（101.7公克）並加熱回流3小時。以砂藻土 過濾，用氣仿/甲醇（3 / 1 )洗淨，於減壓下餾去溶媒，得到 之殘餘物用氫氧化鈉水溶液調成鹼性並用氯仿萃取，氣仿 層以硫酸鈉乾燥。於減壓下餾去溶媒，得到之殘餘物藉由 用氯仿/乙酸乙酯（1 0 / 1 )展開之矽凝膠層析法精製，得到標 題化合物24.95公克，產率77%(3步驟）。 iH_NMR (CDC13, 400 MHz) : 4 2.51 (s，3H)，3.84 (s，3H)， 5.14 (s，2H)，6·12 (s，2H), 7·15_7.62 (m，7H)。 製造例7 : 7-(节氧基）_6_甲氧基-1，4_二氫奎淋酮 將1·[2-胺基-4-(芊氧基）-5 -甲氧苯基]_i_乙酮（24.95公 克）溶於四氫呋喃（450毫升），加入甲氧基化鈉（24.87公克） 並在室溫攪拌1小時後，加入甲酸乙酯（37.07毫升），於室 溫攪拌2小時後，加水（150毫升）攪拌一夜。在〇。(：加入濃 硫酸調至p Η 4，加水並用氯仿萃取，氣仿層以無水硫酸鈉 乾燥。於減壓下餾去溶媒，得到之殘餘物藉由用氯仿/甲醇 (10/1)展開之矽凝膠層析法精製，得到標題化合物17.16公 克，產率6 6 %。 'H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) ： ^3.84 (s? 3H), 5.19 (s? 2H), 5.97 (d, J=7.1 Hz? 1H), 7.09 (s9 1H)? 7.28-7.51 (m9 6H)? 7.78 (d，J=7.3 Hz，1H)，11.50_11.75 (br，1H) 〇 製造例8 : 7 - ( +氧基）·4 -氣-6_曱氧基奎淋 在7-(芊氧基）·6·甲氧基-1，4 -二氫_4·喹啉酮（17·16公克) 中加入氣氧化磷（14.19毫升），加熱回流1小時。於減塵下 -37- 本紙張尺4過用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱^ 麻 、 裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1229667 A7 五、發明說明（ 顧去溶媒，所得到殘餘物用氣仿溶解，加入氫氧化鋼水溶 液使成驗性，用氣仿萃取，氯仿層以硫酸鈉乾燥。於減壓 下餾去媒知到之殘餘物藉由用氣仿/丙酮（1 〇 /丨）展開之 矽凝膠層析法精製，得到標題化合物3 8 2公克，產率 2 1%。 WNMR (CDC13, 400 MHz) : ί 4.06 (s，3H)，5·32 (s，2H)， 7.30-7.55 (m，8Η)，8.56 (d，J=4.9 Ηζ，1Η)。 製造銳甲氧基卜9 L 二甲基苯胺 在二甲基亞砜（25毫升）中加入氫化鈉（6〇重量％，i 17公 克），在60°C攪拌30分鐘後冷卻至室溫。繼而加入4•胺基_ 2,5-二甲基酚（4.00公克）並在室溫攪拌1〇分鐘後，加入7 _ (芊氧基）-4 -氣·6_甲氧基喹琳（4.36公克）。攪拌22小時 後，將水加至反應液中並用氣仿萃取後，氣仿層用飽和碳 酸氫鈉水溶液洗淨，並以無水硫酸鈉乾燥。於減壓下館去 溶媒’在得到之殘餘物中加入甲醇使成爲懸浮液。將析出 之結晶吸滤’得到標題化合物3 · 04公克，產率5 2 %。 'H-NMR (CDC13, 400 MHz) ： ^2.05 (s9 3H)5 2.16 (s, 3H) 3.58 (s，2H), 4·06 (s，3H)，5.32 (s，2H)，6.28 (d，J=5.1 Hz， 1H)，6.61 (s，1H)，6.81 (s5 1H)，7.28-7.42 (m，3H)，7.44 (s, 1H)，7.49-7.54 (m，2H), 7.63 (s，1H)，8.39 (d，J=5.1 Hz， 1H) 0 質量分析値（ESI-MS，m/z) : 401(M + +l)。 製造例10 ·· N_(4-{『7_(字氧基）_6_甲氧農- 4-p奎淋基i氣卜 38- ‘紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) —訂---------· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1229667
發明說明（ 二甲苯基）-Ν’_(2,4·二氟 I 篡、^^ 將4-{[7-(苄氧基）-6·甲氧基·4 -喹啉基]氧卜2,5_二甲 基苯胺（300毫克）溶於氯仿（5毫升）中後，加入異氰酸2 4_ 二氟苯醋（200微升），在70 °C攪拌一夜。反應液藉由用氯 仿/丙酮（7 5 / 2 5 )展開之砍凝膠層析法精製，得到標題化合 物368毫克，產率88%。 iH-NMR (CDC13，400 MHz) : d 2.17 (s，3H)，2.26 (s，3H) 4.06 (s5 3H)，5.33 (s，2H)，6.29 (d，J=5.1 Hz，1H)，6.42 (s 1H)，6.76-6.93 (m，3H)，6.70 (s，3H)，7.30-7.54 (m，7H)，7·6〇 (s，1H)，8.04-8.12 (m，1H)，8·44 (d，J=5.4 Hz，1H)。 盤造例11 ·· Ν-(4_{Γ7-(芊氧基）-6-甲氧基-4-4啉甚 二甲苯基）-Ν’-(2 -甲氧苯基）尿素 將4-{[7-(卞乳基）-6 -曱氧基_4·峻琳基]氧}-2,5 -二甲 基苯胺（300毫克）溶於氣仿（5毫升）中後，加入異氰酸2-甲 氧苯酯（0.24毫升），在70°C攪拌一夜。反應液藉由用氣仿/ 丙酮（75/25)展開之矽凝膠層析法精製，得到標題化合物 365毫克，產率89%。 ^-NMR (CDC13, 400 MHz) ： ^2.17 (s, 3H)? 2.28 (s? 3H), 3·83 (s，3H)，4·07 (s，3H)，5·33 (s, 2H), 6·26 (s, 3H)，6.29 (d， J=5.4 Hz，1H)，6.86-7.06 (m，4H)，7.12 (s，1H)，7.30-7.41 (m， 3H)，7.46 (s，1H)，7.50-7.56 (m，3H)，7.61 (s，1H)，8.11-8.16 (m，1H), 8.43 (d，J=5.4 Hz，1H) 0 製造例1 2 : 4 - {丨7 -(芊氫某）-6 -甲氧基-4 喹啉基1氣 氣苯胺 -39- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝i ---丨—訂-----· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1229667 A7 ______ B7__ '37 " --- 五、發明說明（） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 在二甲基亞楓（3.6毫升）中加入氫化鈉（6〇重量0/〇，320毫 克）加入，在60 C擾捽30分鐘後冷卻至室溫，加入4 -胺基一 3 -氯驗鹽酸鹽（720毫克），在室溫攪掉丨〇分鐘後，加入7-(芊氧基）-4-氣-6-甲氧基4琳（6〇〇毫克）。在1〇5。(^揽拌2 2 小時後，將水加至反應液中並用氯仿萃取，氯仿層用飽和 碳酸氫鈉水溶液洗淨，並以無水硫酸鈉乾燥。於減壓下餾 去溶媒，所得到殘餘物中加入甲醇使成爲懸浮液。將析出 之結晶吸濾，得到標題化合物533毫克，產率6 6 %。 iH-NMR (CDC13，400 MHz) : 6 4.05 (s，3H)，4.08 (s，2H)， 5·32 (s，2H)，6.42 (d，J=5.1 Hz，1H)，6.84 (d，J=8.5 Hz，1H)， 6.93 (dd，J=2.4 Hz，8.1 Hz，1H)，7.14 (d，J=2.4 Hz，1H)， 7·29_7·42 (m，3H)，7.44 (s, 1H)，7·49-7·53 (m，2H)，7.55 (s, 1H), 8.45 (d，J=5.3 Hz，1H) 〇 質量分析値（ESI-MS，m/z) : 497(M + +1)。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 製造例13 : N_(4-{『7-(芊氧基）-6-甲氧基_4_4啉某1氪卜 2-氯苯基）-N’-(2,4-二氟笨某、屄音 將4_{[7-(苄氧基）-6 -甲氧基- 4-4淋基]氧}-2 -氣苯胺 (260毫克）溶於氯仿（1 〇毫升）中，加入異氰酸2，4-二氟苯 酯（198毫克）並在室溫攪拌2小時。將反應液藉由用氣仿/丙 酮（10/1)展開之矽凝膠層析法精製，得到標題化合物337 毫克，產率9 4 %。 iH-NMR (CDC13，400 MHz) : d 4.04 (s，3H)，5.32 (s，2H)， 6.49 (d，J=5.1 Hz，1H)，6.86-6.96 (m，3H)，7.10-7.17 (m，2H)， 7.22-7.28 (m，1H)，7.28_7.41 (m，3H)，7.45-7.53 (m，4H)， -40- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1229667 A7 發明說明（ 7.96-8.04 (m，1H)，8.27 (d，J=9.0 Hz，1H)，8.49 (d，J=5.4 HZ, 1H) 〇 ’ 質量分析値（ESI-MS，m/z) ·· 562,564(M + + 1 )。 里造例14 ·· N-{2_氯- 查基-6-甲氧基-4-p奎琳基）氧丄 冬基丨- Ν’- (2,4·二氟苯基）尿素 將N-(4-{[7-(苄氧基）-6·甲氧基-4-喹啉基]氧}-2 -氣苯 基）-N’-(2,4-二氟苯基）尿素（215毫克）溶於二甲基甲醯胺 (11毫升）中，加入鈀碳（2 15毫克），在氫氣籠罩及室溫下 攪拌一夜。在反應液中加入乙酸乙酯（3 〇毫升），並以矽藻 土過濾。將溶媒在減壓下餾去，得到標題化合物丨74毫 克，產率9 6 %。 1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) ： δ 3.94 (s, 3H), 6.47 (d5 J=5.1Hz，lH)，7.01-7.11(m，iH)，7.18-7.36(m，3H)，7.44-7.52 (m，2H)，7.95 (s，1H)，7.98-8.13 (m，1H)，8.23 (d，J=9.5 Hz，1H)，6.50 (d，J=5.1 Hz，1H)，8.81 (s，1H)，9.31 (s，1H)。 質量分析値（ESI-MS，m/z) : 472(M + +1)。 里^例15 : 4-{[7-(苄氧基）-6-甲氲篡_4〇杳啉基i氧卜 2,3-二甲基笨胺 在二甲基亞颯（6毫升）中加入氫化鈉（6〇重量〇/〇，0.32公 克）加入，在室溫攪拌30分鐘後，在室溫加入4_胺基-2,3-二甲基酚（1.10公克）並在室溫攪捽1〇分鐘。繼而加入7-(苄 氧基）-4·氣-6_甲氧基喹啉（1.20公克）並在110。(：攪捽6小 時。在反應液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液並用氯仿萃取， 氯仿層以無水硫酸鎂乾燥。於減壓下餾去溶媒，得到之殘 41 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公t ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ----訂---------鲁· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1229667 A7 Β7 、發明說明（ 39 餘物藉由用氯仿/丙酮（6Π)展開之砂凝膠層析法精製，得 到標題化合物0.78公克，產率49%。 ^-NMRCDMSO-d^OOMHz)： ^ 1.87 (s, 3H), 1.96 (s, 3H) 3.97 (S, 3H)，4.78 (S, 2H)，5.23 (s，2H)，6 i2 (d，片 3 如’ m)，6.54 (d，J=8.4 Hz，1H)，6·69 (d j=8 * & ih), 7 &7.51 (m，7H)，8.31 (d，J=5.3 Hz，1H)。_L16 : N-(4-U7-(爷氧基 ^^基_4_,奎琳基 甲苯基）-1^’-(2,4-二氟笨^^ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將爷氧基）·6·甲氧基喳啉基]氧}_23•二甲 基苯胺（260毫克）溶解在Ν,Ν-二甲基甲釀胺（5毫升）中，加 入異氰酸2,4_二氟苯醋（121毫克），在室溫㈣—夜。加人 甲醇，於減壓下顧去溶媒，殘餘物用甲醇洗淨及滤取，得 到標題化合物219毫克，產率6 1%。 iNMR _S0-d6,權 MHz) : " (s，叫，2 i? (s，3⑴ 3.90 (S,3H)，5.24 (s,2H)，6.18(d，h5 lHz iH)，6 95 6 98 加，2Η)，7.25_7.63 (m，9Η)，8·05_8 〇8 (m，ih) 8 34 8 % ( 2H)，8.79 (s，1H)。 、， 星^·17 : 7·(爷氧基甲氧幕 口奎琳 " "~ -----' 將7-(苄氧基）-4-氣-6-甲氧基喹啉（3〇〇毫克）、3_氟_4_ 硝基酚（785毫克）溶解在氯苯（3毫升）中並在η(Γ(：攪拌5小 時。在反應液中加入氣仿及氳氧化鈉水溶液並攪拌 時。反應液用氣仿萃取，氯仿層以無水硫酸鎂乾燥。於減 壓下餾去落媒，得到之殘餘物藉由用己烷/乙酸乙酯（U” -42- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公ΐ" (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} ----------------- Φ. 1229667 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（ 展開之薄層矽凝膠層析法精製，得到標題化合物Μ?毫 克，產率4 7 %。 1 H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) ： ^ 3.83 (s? 3H), 5.25 (s? 2H) 6.91 (d，卜5.1 Hz，1H)，7.29-7.50 (m，9H)，8·18·8.23 (m，1H)，， 8.56 (d，J=5.1 Hz，1H) 〇 ’ ’ 製鱼激18 : 胺基-3·氟苯氧基） 將7-(苄氧基）-4-(3-氟-4-硝苯氧基）-6 -甲氧基喳啉（19〇 毫克）溶解在N，N-二甲基甲醯胺（5毫升）及三乙胺（1毫升） 中，加入氫氧化鈀（40毫克），在氫氣蘢罩及室溫下攪拌一 夜。於減壓下館去溶媒，得到之殘餘物藉由用氣仿/甲醇 (20/1)展開之薄層矽凝膠層析法精製，得到標題化合物75 毫克，產率5 6 %。 iH-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) : J 3.87 (s，3H)，5.11 (s，2H) 6.29 (d，J=5.1 Hz，1H)，6.77-6.80 (m，2H)，6.93-6.99 (m，1H) 7.19 (s，1H)，7.40 (s，1H)，8.31 (d，J=5] Hz，1H)5 10·03 (s’ 1H) 〇 ’ 重N-(2,4-二氟苯基惫-甲氧基-4 · 4嗾某）氫1苯基丨屁音 將4-(4·胺基-3·氟苯氧基）-6 -甲氧基-7〇奎琳醇（70亳克） 溶解在氣仿（1.5毫升）及N，N -二甲基甲醯胺（丨毫升）中後， 加入異氰酸2,4 -二氟苯酯（43毫克）並在室溫攪拌3小時。 在反應液中加入甲醇，於減壓下餾去溶媒，殘餘物藉由用 氯仿/甲醇（2 0/1)展開之薄層矽凝膠層析法精製，可定量地 得到標題化合物。 ' t ·裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -43 1229667 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 _______B7_ 41 五、發明說明（） iH-NMR (DMSO_d6，400 MHz) : β 3.94 (s，3H)，6.47 (d， J=5.1 Hz，1H)，7.04-7.10 (m，2H)，7·28-7·34 (m，2H)，7.47 (s， 1H)，8.05-8.15 (m，2H)，8.30 (s，1H)，8.43 (d，J=5.1 Hz，1H)， 8.97-9.03 (m，2H)，l〇.10 (s，1H)。 里壤例2 0 ·· 4 -氣-6 _甲氧基-7 - pr奎琳醇 將7 _(苄氧基）-4-氣-6_甲氧基喹啉（100毫克）、硫代苯曱 醚（300微升）及甲基磺酸（25微升）溶解在三氟甲基磺酸（1 耄升）中並在室溫攪拌3〇分鐘。於減壓下餾去溶媒，在得 到之殘餘物中加入氫氧化鈉水溶液使成中性，加入己烷使 成懸浮液。吸濾結晶，得到標題化合物5 3毫克，產率 75% 〇 H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) ·· d 3·98 (s，3H)，7.33 (s，1H)， 7.36 (s，1Η)，7.47 (d，J=4.9 Ηζ，1Η)，8.54 (d，J=4.9 Ηζ，1Η)， 10.37 (br, 1H) 〇 _製_莫例2 1 ·· 4 氣-6 -甲氧基_ 7 - ( 2 -甲氣乙氧基）4啦 將4_氣-6-甲氧基-7-喹啉醇（50毫克）、碳酸鉀（4〇毫 克）、碘化四正丁基銨（9毫克）、2_溴乙基甲基醚（4〇毫克） 溶解在N，N-二甲基甲醯胺（10毫升）中並在7(rc攪拌一 夜。於減壓下餾去溶媒，在得到之殘餘物中加入飽和碳酸 氫鈉水落液並用氣仿萃取，氣仿層以硫酸鈉乾燥。於減壓 下餾去溶媒，得到之殘餘物藉由用己烷/丙酮/二氣甲烷 (6/2/1)展開之矽凝膠層析法精製，得到標題化合物毫 克，產率7 4 %。 ^-NMR (CDC139 400 MHz) ： ci 3.49 (s, 3H)? 3.88-3.90 (m5 -44- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 7裝--------訂 春. 1229667 A7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 發明說明（ 2H), 4.04 (s, 3H), 4.32-4.35 (m, 2H), 7.35 (d, J=4.9 Hz, 1H) 7.40 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 8.57 (d, J=4.9 Hz, lH) 〇 ， 2_ 甲氳匕氬篡hn本 i基l氧}茉胺 在一甲基亞减（2耄升）中加入氫化鈉（60重量％，153毫 克），在60 C攪拌30分鐘後冷卻至室溫，加入4•胺基_3_氯 酚鹽酸鹽（343毫克）並在室溫攪拌1〇分鐘。繼而加入溶於 一甲基亞颯（2毫升）之4 -氯-6_甲氧基- 7- (2 -甲氧乙氧基） 喹啉（254笔克）並在ii〇C攪掉一夜。將水加至反應液中並 用氣仿萃取，氯仿層用飽和碳酸氫鈉水溶液洗淨，再以無 水硫酸鈉乾燥。於減壓下餾去溶媒，得到之殘餘物藉由用 氣仿/丙酮（7/3)展開之矽凝膠層析法精製，得到標題化合 物。 ^-NMR (CDCI3, 400 MHz) ： ^3.49 (s9 3H)9 3.89-3.91 (m? 2H)，4.02 (s，3H)，4.09 (s，2H)，4.33-4.35 (m，2H)，6.43 (d， J=5.4 Hz，1H)，6.85 (d，J=8.5 Hz，1H)，6.93-6.96 (m，1H)， 7.15 (d，J=2.7 Hz，1H)，7.41 (s，1H)，7.52 (s，1H)，8.47 (d J=5.1 Hz, 1H)。 里例23 · 2 -氣-4-『（6,7-二甲氧基-4_〇奎峻琳基）氧1苯胺 在一甲基亞職（40毫升）中加入氫化鈉（60重量％，5.80公 克），在60 °C攪拌30分鐘後冷卻至室溫。繼而加入4 -胺基· 3-氣驗鹽酸鹽（13.05公克），在室溫攪摔1〇分鐘後，加入依 照 J. Am· Chem· Soc·，纽，1299(1946)、J. Am. Chem· Soc·, 68, 1305(1946)等記載之慣用方法合成之氯喹唑啉衍生物，即 -45- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 ----訂--- %· 1229667 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 五、發明說明（ 4-氣-6,7_二甲氧基4唑琳（8.14公克）。在ii〇°c禮拌3〇分 鐘後，將水加至反應液中並用氣仿萃取。氣仿層接下來用 飽和碳酸氫鈉水溶液洗淨，再以無水硫酸鈉乾燥。於減壓 下餾去溶媒，在得到之殘餘物中加入甲醇使成懸浮液。將 析出之結晶吸遽’得到標題化合物9 · 13公克，產率7 6 %。 iH-NMR (CDC13, 400 MHz) : “.05-4.08 (m，8H)，6.85 (d J=8.5 Hz，1H)，7.00 (dd，J=2.7 Hz, 8.8 Hz，1H)，7·21 (d， J=2.7 Hz，1H)，7.32 (s，1H)，7.52 (s，1H)，8.64 (s，1H)。 質量分析値（ESI-MS，m/z) : 332(M + + 1 )。 皇A例24 ·· N-苄基-Ν·(2·4·二氟笨基）胺 在2,4 -二氟苯胺（2· 37毫升）及芊醛（2.36毫升）溶於曱醇 (46毫升）之溶液中，加入硫酸鎂（5 59公克）及少量之乙 酸，在室溫攪摔45分鐘。於冰水冷卻下加入硼氫化鈉（2,64 公克）並在室溫攪摔1小時。於減壓下餾去溶媒，加入水、 乙酸乙酯並攪摔，再用矽藻土過濾。有機層以乙酸乙酯萃 取，以無水硫酸鈉乾燥。於減壓下餾去溶媒，得到之殘餘 物藉由用己烷/丙酮（3 0/1)展開之矽凝膠層析法精製，得到 標題化合物3.04公克，產率60%。 iH-NMR (CDC13，400 MHz) ·· d 4.34 (s，2Η)，6.56-6.82 (m 3H)，7.25-7.38 (m, 5H)。 ’ 1造例25 : 4_(芊氫基）_5_甲氧基-2-硝某芊酩帀酯 將市售之香草酸甲酯（50公克）、碳酸鉀（76公克）溶解在 N，N-二甲基甲醯胺（200毫升）中，將苄基溴（33亳升）以1() 分鐘時間滴下並在室溫攪;拌一夜。加水2〇〇毫升，用乙酸 -46- ^紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 X 297公釐 (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁}
一-裂--------訂i I Φ. 1229667 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（ 乙酯萃取後，在有機相加入飽和食鹽水並用乙酸乙酯萃 取。在有機相中加入硫酸鈉以乾燥。繼而將有機相過濾 後’於減壓下餾去溶媒，所得到之殘餘物使用眞空泵乾 燥，得到白色固體68公克。繼而，在冰水冷卻下加入乙酸 100毫升及硝酸200毫升，攪拌8小時後加水。濾取得到之 固體’用水充分洗淨，再以眞空泵乾燥，得到標題化合物 74公克，產率93 %。 W-NMR (CDC13, 400 MHz) 13.90 (s，3H)，3.98 (s，3H), 5.21 (s，2H)，7.08 (s，1H)，7.31-7.45 (m，5H)，7.51 (s，1H)。 I造例26 : 7-(爷氧基）_6·甲氧基_3,4_二氫·4·ρ奎峻琳酮 於室溫下將4-(苄氧基）-5 -甲氧基·2·硝基苄酸甲酯（15.0 公克）溶於乙酸（200毫升）中，加入鐵（粉末）（13·2公克）， 升溫至9 0 °C並攪拌1小時。得到之灰色固體以矽藻土過 滤，用乙酸洗淨。在母液中加入濃鹽酸後，於減壓下餾去 落媒’將固體析出。濾取得到之固體，以乙酸乙酯及乙醚 洗淨，用眞空泵乾燥。繼而，在得到之固體中加入氯仿及 甲醇使其懸浮後，加入10%氳氧化鈉水溶液使其溶解。然 後，以氣仿萃取，以水洗淨後，將有機層用硫酸鈉乾燥。 接下來將有機相過濾，於減壓下餾去溶媒，得到之殘餘物 用眞空泵乾燥，得到2-胺基-4-(芊氧基）-5-甲氧基苄酸甲 酯之粗精製物9.5公克，產率70%。 將得到之2-胺基-4-(苄氧基）-5-甲氧基苄酸甲酯（650毫 克）溶在N，N-二甲基甲醯胺（15毫升）及甲醇（3毫升）中，加 入甲酶胺（0.46毫升）及甲氧化鈉（373毫克），升溫至1〇〇度 -47- 本紙張尺度適財國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} ----訂--------- 1229667 A7 五、發明說明（ 45
S 員 費 並攪拌夜冷卻至室溫後加水1 〇毫升。以1 Μ鹽酸水溶 液將反應液中和，將固體析出。濾取固體，用水及乙醚洗 淨後’再以眞空果乾燥，得到標題化合物566毫克，產率 8 7% 〇 H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) ： 3.88 (s, 3H), 5.25 (s, 2H), 7.23 (s’ 1H)，7·33·7·49 (m，6H)，7 97 (s，m)，12 〇6 (br， 1H) 〇 里至例2 7 : 7 •(爷6 -甲氧基喹唑啉 在7-(下氧基）-6 -甲氧基_3,4-二氫_4•喹唑啉酮（4〇〇毫克） 及二異丙基乙胺（〇·3亳升）中加入氯氧化磷（515亳升）並回 心2 0刀鐘。冷卻至室溫後，加入丨〇 %氫氧化鈉水溶液，以 氯仿萃取:將有機相用硫酸鋼乾燥，有機相過滤後，於減 壓下餘去溶媒’將得到之殘餘物用眞空泵乾燥，得到標題 化合物420毫克，產率9 9 %。 ^H.NMRCCDC^ 400 MHz)： , 4.08 (s, 3H), 5.34 (s 2H) 7.35-7.51 (m, 7H), 8.86 (s, 1H) 〇 ’ 基拉例2 8 · 5 ·(下氧苺）_ 4 _甲氣某· ? _硝基芊醋甲i ^售之3-禮基-4-甲氧基爷酸甲醋(1。公克)及碳酸却 (23么克）落解在N，N-二甲基甲醯胺（5〇亳升）中，將苄 溴（6.5毫升）以i 〇分鐘時間滴下並在室溫攪拌一夜: 綱毫升，用乙酸乙醋萃取後，在有機相加入飽和食^ 水，用乙酸乙酯萃取。在有機相中加入硫酸鈉以乾燥：-下來將有機相過遽後，於減壓下餾去溶媒，得到 接 用眞空栗乾燥，得到白色固體8.4公克。繼而，將所=物 -48 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 χ 297公釐
裝--------訂---- ^1 ϋ n I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) φ
I 1229667
發明說明（ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 月五7.〇克置入燒瓶中，在冰水冷卻下加入乙酸1〇()毫升及硝 酸200笔升’攪拌8小時後加水。濾取得到之固體，用水充 分洗淨，再以眞空泵乾燥，得到標題化合物79公克，產 9 6% 〇 H-NMR (CDC13, 400 MHz) : 3.89 (s，3H)，3.96 (s，3H)，5.21 (s, 2H), 7.15 (s5 1H)? 7.34-7.45 (m? 6H) 〇 1·造例29 甲氣基-3,4_二氳_4崦衅毗1 於至溫下將5_(苄氧基）-4 -甲氧基_2·硝基苄酸甲酯（158 公克）溶^乙酸（2〇〇亳升）中後，加入鐵（粉末）（139公 克），升溫至9(TC並攪拌J小時。將得到之灰色固體以矽藻 土過濾，用乙酸洗淨。在母液中加入濃鹽酸後，於減壓下 館去落媒，將固體析出。濾、取得到之固體，以乙酸乙醋及 乙酸洗淨用眞2栗乾燥。繼而，在得到之固體中加入氯 =及甲醇使其懸浮後，加人10%氫氧化鋼水溶液使其溶 解：更且’以氣仿萃取，以水洗淨後，將有機層用硫酸鈉 乾燥接下來將有機相過濾後，於減壓下餾去溶媒，將得 到之殘餘物用眞空泵乾燥，得到胺基_5_(苄氧基）_4_甲 氧基苄酸甲酯之粗精製物10.4公克，產率73%。 將知到之2_胺基_5·(Τ氧基）·4·甲氧基爷酸甲g旨（5〇公 克）溶於N，N-二甲基甲醯胺（15〇毫升）及甲醇（3〇毫升）中， 加入甲醯胺（3.5毫升）及甲氧化鈉（2 8公克），升溫至1〇代 並攪掉-夜。冷卻至室溫後加水1〇亳升。以…鹽酸水溶 液將反應液中和，冑固體析出。濾、取固體，用水及乙㈣ 淨後，再以眞空栗乾燥，得到標題化合物37公克，產率 -49- 本紙張尺度適用中國國豕標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 7裝 ----訂-----
H ^1 1 I %· 五、發明說明（） 7 6%。 ^-NMR (DMSO-d69 400 MHz) ： 3.92 (s, 3H)9 5.21 (s? 2H)? 7.16 (s，1H)，7.33-7.49 (m，5H)，7.55 (s，1H)，7.99 (s，1H), 12.06 (br，1H)。 览壤例3〇 : 6_(苄氧^上甲氧基 在6 (下氧基）·7 -甲氧基-3,4_二氫_4喹唑啉酮（35公克） 及二異丙基乙胺（11.5毫升）中加人氯氧化鱗（31毫升）並回 分鐘。冷卻至室溫後，加入1〇%氫氧化鋼水溶液，以 氯仿萃取。將有機相用硫酸鈉乾燥及將有機相過遽後，於 減壓下餘去溶媒，得到之殘餘物用眞空栗乾燥，得到標題 化合物2.9公克，產率72%。 !H.NMR (CDC13? 400 MHz) ： 4.07 (s? 3H)9 5.32 (s? 2H), 7.35-7.53 (m，7H)，8.86 (s，1H)。 i逢例31 喹唑啉基i氫 基}-2 -氣笨胺 將7-(ΐ氧基）-4_氣-6_甲氧基„奎唆琳（3〇〇公克）與氯化 四丁基按（13.9公克）溶在肖酮（4〇〇毫升）中並在室溫下攪 拌。在此溶液中添加溶於2〇%氬氧化納水溶液（64毫升）之 4-胺基-3-氣酚鹽酸鹽（36.0公克）後，加熱回流3小時。冷 卻到室溫’加入氯仿及水後用氯仿萃取，用飽和碳酸氨鈉 及飽和食鹽水洗淨，再以無水硫酸納乾燥。接下來將硫酸 鈉除去後，餾去溶媒，將得到之殘餘物用甲醇洗淨，得到 之固體以眞空系減壓使其乾燥，而得到標題化合物队6公 克，產率9 0 %。 1229667 A7 _______ B7 I 48 ---*— -- 五、發明說明（） 1 H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) : d 3.96 (s，3H)，5.34 (s，2H) 6·86 (d，J=8.8 HZ，1H)，7.00 (dd，J=2.7 Hz，8·8 HZ，1H)，7·22 (d，J=2.7 Hz，1H)，7.35-7.54 (m，7H)，8.53 (s，1H)。 1 逵..例 32 : N-(4：ilZ：L(苄氧基 基}-2 -氣苯基）-N’·两基尿素 將4-{[7-(苄氧基）_6_甲氧基-4-4峻淋基]氧卜2-氣苯 胺（12.2公克）各在無水氣仿中後，添加三乙胺（84毫升）並 在室溫攪摔。接下來將三光氣（4·5公克）溶解在無水氣仿 (1 2笔升）中之溶液滴入該混合液中。在室溫攪拌2 〇分鐘 後，加入正丙胺（4.9毫升）。於室溫再攪拌1小時，將白色 固體析出。濾取此固體，用氯仿洗淨，得到標題化合物9 4 公克，產率6 3 %。 j-NMR (DMSO-d6，400 MHz) : d 0.91 (t，J=7.3 Hz，3H)， 1.44-1.50 (m，2H)，3.06-3.09 (m，2H)，3.98 (s，3H)，5.35 (s， 2H)，6.97-7.01 (m，1H)，7.23 (dd, J=2.7 Hz，9.0 Hz，1H)， 7.37-7.57 (m，9H)，8.20 (d，J=9.3 Hz，1H)，8.55 (s，1H)。 裝例3 3二Ν-{2·氣- 4-『（7_經基_6·曱氧基- 4_p奎峻p林基） 乳]参基丨_N’-丙基尿素 將Ν-(4·{[7-(苄氧基）_6•甲氧基奎唑啉基]氧卜2_氣 苯基）-Ν’ -丙基尿素（42·2公克）溶在三氟乙酸（200毫升）中 後’添加曱基磺酸（11 · 1毫升），在1〇〇 攪拌4小時。冷卻 回到室溫’將三氟乙酸減壓：餾去。在殘餘混合物中加入氯 仿及甲醇’再以1 〇 %氫氧化鈉水溶液萃取3回。將水相以 濃鹽酸中和，使固體析出。將得到之固體用水及乙醚依順 -51 - 本紙張尺錢帛㈣國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 7裝 !丨丨訂--------- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1229667 A7 B7 五、發明說明（ 49 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 序洗淨，以眞空泵於減壓下乾燥，得到標題化合物2〇7公 克，產率6 0 %。 W-NMR (DMSO-d6，400 MHz) ·· β 0.91 (t，J=7 3 Hz，3H)， 1.42-1.49 (m, 2H), 3.06-3.17 (m, 2H)? 3.84 (s? 3H)? 6.65 (s, 1H)，7.03 (m，1H)，7.14 (dd，J=2.7 Hz，9.0 Hz，1H)，7.20 (s， 1H)，7·35 (d，J=2.7 Hz，1H)，8.05 (s，1H)，8.14 (dd，J=2 7 Hz， 8.8 Hz，1H)，8.19 (s，1H)。 皇造例3 4 : 6,7 -二甲氧基_ 4 _喹唑酮 在2-胺基-3,4_二甲氧基安息香酸甲酯（2〇 〇公克，94 8 毫莫耳）中加入甲醯胺（150毫升）並在i6(rC加熱8·5小時。 將反應液冷卻後，過濾，將得到之沉澱物以水（1〇〇毫升χ2 回）洗淨。將洗淨之沉澱物於減壓下乾燥，得到目的物 17.85公克，產率91.5%。 'H-NMR (DMSO-d6? 400 MHz) ： cJ4.01 (s, 3H)? 4.0 (s? 3H)? 7.14 (s，1H)，7.34 (s，1H)，7.61 (s5 1H)，7.97 (s，ih)。 製造例35 : 4·氣-6-7·二甲氧基4唑呲 在6,7 -二甲氧基-4 -喹唑酮（50.1公克，〇 24莫耳）中加入 環丁颯（250毫升）及氣氧化磷（25〇毫升=412 5公克，2 69莫 耳），在120 C攪拌1小時。冷卻至室溫後，於減壓下將過 剩之氣氧化嶙餾去，將殘餘物注入冰水（丨〇〇〇毫升）中，並 加入氣仿（ 1000毫升）。用20%氫氧化鈉將水層之pH調整爲 6.5，以及將有機層與水層進行分液。將分液後之有機層用 水（ 1000毫升X6回）洗淨，以硫酸鈉乾燥後，減壓濃縮。在 殘餘物中加入四氫吱喃（470毫升）並回流，冷卻至_ 5〜 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 訂---------· -52- 1229667 A7 _JB7 50 五、發明說明（） -1 〇 °C，過濾、乾燥後，得到目的物38.5公克，產率 71.4%。 iH-NMR (DMSO-d6，400 MHz) : d 4.09 (s，3H)，4.09 (s 3H) 7.14 (s，1H)，7·34 (s，1H)，7.61 (s，1H)，7·97 (s5 1H) 〇 製造例3 6 : 4 •氣-6，7 -二甲氣篡4崦4 在6,7-二甲氧基-4-喹唑酮（1〇.〇公克，48.5亳莫耳）中加 入甲苯（100毫升）及氣氧化磷（7.4公克，48.6毫莫耳），並 在120 C授拌6.5小時。冷卻至室溫後，過滤，以甲苯（ 毫升、5 0毫升）洗淨，乾燥後，得到目的物11 ·5公克，產率 9 1 % 〇 製造例3 一7 : 4-(4’-胺基·3，_氣笨氣基-6,7-二甲氧基口奋唑 生 在4·胺基-3_氣紛鹽酸鹽（14.6公克，81毫莫耳）中加入氫 氧化鈉（8.5公克，0.21莫耳）及水（90毫升）以使之溶解，再 加入4 -氣_6,7 -二甲氧基ρ奎峻ρ林（12公克，53毫莫耳）及甲 基乙基酮（225毫升）並回流2小時。將反應液冷卻至約5 0 °C 後，加入氣仿（500毫升）及水（5〇〇毫升），攪拌10分鐘後， 將有機層及水層進行分液。在分液後之水層中再加入氣仿 (250毫升），攪拌1 〇分鐘後，再分液。將得到之有機層減 壓濃縮，得到殘餘物。在殘餘物中加入甲醇（5 0毫升），攪 拌3 0分鐘後，過濾、乾燥，得到目的物15.6公克，產率 8 5%。 iH-NMR (DMSO_d6, 400 MHz) : d 3.95 (s, 3H)，3.97 (s，3H)， 5.33 (s，2H)，6.85 (d，J=8.8 Hz，1H)，6·98 (dd，J=2.8 Hz， -53- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ”---'---- ——裝 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---------· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1229667 A7 __B7____ 51 五、發明說明（） J=8.8 Hz，1H)，7.20 (d，J=2.8 Hz，1H)，7.36 (s，1H)，7.51 (s， 1H)，8.53 (s，1H)。 製造例38 ·· 4·(4’_胺基- 3’_氣笨氧基_6.7 -二甲氧基p奎峻 淋 在4-胺基-3 -氣酚鹽酸鹽（L3公克，7.2毫莫耳）中加入 2 〇 %氫氧化鈉水溶液（3.5亳升）及水（2毫升）以使之溶解， 加入4 -氯_6,7 -二甲氧基π奎峻琳（〇·8公克，3.6毫莫耳）、氣 仿（6毫升）及溴化四丁基銨（0 58公克，1.8毫莫耳）並回流2 小時。將反應液冷卻後，加入氯仿（1 〇亳升）及水（丨〇毫 升），攪拌10分鐘後，將有機層及水層進行分液。在分液 後之水層中再加入氣仿（i 〇毫升），攪拌丨〇分鐘後，再分 液。將得到之有機層減壓濃縮，而得到殘餘物。在殘餘物 中加入甲醇（2耄升）’攪拌3 〇分鐘後，過攄、乾燥，得到 目的物1 ·0公克，產率8 3 %。 复至U··: N-(2,4-二氟芊基二甲氣某_4·邊 生基）氧卜2·氟苯基}尿素 將4-[(6,7-二甲氧基-4-喹啉基）氧卜2 -氟苯胺（100毫克） 在甲木（5.0¾升）及二乙胺（1〇耄升）中加熱溶解後，加入 溶於二氣甲烷（1.0毫升）之三光氣（103毫克）並加熱回流3分 鐘。繼而加入2,4-二氟芊胺（54毫克），並再加熱回流5小 時。在反應液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液並用氣仿萃取， 氣仿層以無水硫酸鈉乾燥。於減壓下餾去溶媒，得到之殘 餘物藉由用氣仿/丙酮（2/1)展開之矽凝膠層析法精製，得 到標題化合物123毫克，產率80%。 } t—·-裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -54-
1229667 A7 B7 f v 52 五、發明說明（） iH-NMR (CDC13, 400 MHz) : d 4.02 (s，3H)，4.03 (s，3H)， 4.47 (d? J=5.9 Hz, 2H), 5.78-5.90 (m, 1H), 6.46 (d, J=5.4 Hz, 1H)，6.74-6.99 (m，4H)，7.03-7.14 (m，1H)，7.35-7.44 (m5 2H)， 7.50 (s，1H)，8.16 (t，J=9.0 Hz，1H)，8.47 (d，J=5.1 Hz， 1H) 〇 質量分析値（FD-MS，m/z) : 483(M + )。 免例2 : N - { 4 丨（—6—，7 二曱氧基 4 喳啉基）氳卜7 _氟苯基卜 N\(2_氣乙某）屁素 將4-[(6,7 -二甲氧基-4-峻琳基）氧]-2_氟苯胺（1〇〇毫克） 在甲苯（10毫升）及三乙胺（0.5毫升）中加熱溶解後，加入溶 於一氣甲燒（1.0¾升）之三光氣（47毫克）並加熱回流5分 鐘。接下來加入2_氟乙胺鹽酸鹽（42毫克）並再加熱回流8 小時。在反應液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，用乙酸乙酷 萃取，乙酸乙酯層以無水硫酸鈉乾燥。於減壓下館去溶 媒’得到之殘餘物藉由用氯仿/丙酮（2/1)展開之砍凝膠層 析法精製，得到標題化合物93毫克，產率72 %。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ”---》--------裝--- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) iH-NMR (DMSO-d6，400 MHz) : J 3.40 (m，1H)，3.47 (m， 1H)，3.93 (s，3H), 3.95 (s，3H)，4·42 (t，J=4.9 Hz，1H)，4·54 (t，J=4.9 Hz，1H)，6.51 (d，J=5.4 Hz，1H)，6.88 (m, 1H)，7.05 (m，1H)，7·28 (dd，J=2.7 Hz, J=11.7 Hz，1H)，7.40 (s，1H)， 7.49 (s，1H)，8.21 (m，1H)，8.47 (br，1H)，8.48 (d，J=5.4 Hz， 1H) 〇 ’ 質量分析値（ESI_MS，m/z) : 404(M + +1)。 實....例3 ·· N _ { 4 - [ ( 6，7 _二甲氧基-4 -喹啉基）氧卜2 ·氟苯基}- -55- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1229667 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 53 五、發明說明（） N’_(2-吡啶甲基）尿素 將4-[(6,7 -二甲氧基-4-喹啉基）氧]_2_氟苯胺（1〇〇毫克） 在甲苯（5毫升）及三乙胺（1毫升）中加熱溶解後，加入溶於 一氣甲坑之二光氣（1 〇4毫克）並回流5分鐘。繼而加入2· (胺甲基）吡啶（4 0微升）並加熱回流2小時。在反應液中加 入飽和碳酸氫鈉水溶液（1毫升）及氣仿（2毫升），將其保持 在矽藻土上並用氯仿萃取。於減壓下餾去溶媒，得到之殘 餘物藉由用氣仿/甲醇（8 / 1 )展開之矽凝膠層析法精製，得 到標題化合物126毫克，產率8 8 %。 iH-NMR (CDC13，400 MHz) : d 4.07 (s，3H)，4.09 (s，3H)， 4·61 (d，J=5.4 Hz，2H)，6.40-6.50 (br，1H)，6·61 (d，J=5.9 Hz， 1H)，6.92-7.01 (m，2H)，7·21·7·25 (m，1H)，7.36 (d，J=7.8 Hz， 1H)，7.56 (s，1H)，7.68-7.78 (m，2H)，7.75 (s，1H)，8.27-8.34 (m，1H)，8·49 (d，J=6.1 Hz，1H)，8.55 (d，J=4.1 Hz，1H)。 f例4 : N 烯丙基_ Nf - M -『（6，7 -二甲氳基_ 4 喹淋基）氧卜 2-氟苯基丨屁素 將4-[(6,7-二甲氧基-4_喹啉基）氧]-2-氟苯胺（100毫克） 在甲苯（5毫升）及三乙胺（1毫升）中加熱溶解後，加入溶於 一氣甲垸之三光氣（104毫克）並加熱回流5分鐘。繼而加入 晞丙胺（22毫克）並再加熱回流4小時。在反應液中加入飽 和碳酸氫鈉水溶液（1毫升）及氯仿（2毫升），將其保持在矽 藻土上並用氣仿萃取。於減壓下餾去溶媒，得到之殘餘物 藉由用氣仿/丙酮（2/1)展開之矽凝膠層析法精製，得到標 題化合物125毫克，產率98%。 -56- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ----、--------·裝-------^訂--------- (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 1229667 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 54 五、發明說明（） H-NMR (CDCI3，400 MHz) ·· d 3.91-3.96 (m，2H) 4·06 (s， 3Η)，4.09 (s，3Η)，5.14-5.20 (m，1Η)，5.26-5.33 (m，1Η)， 5.58-5.66 (br，1H)，5.86-5.98 (m，1H)，6.56 (d，J=5.9 Hz，1H)， 6.88-7.01 (m，2H)，7.23 (s，1H)，7.55 (s，1H)，7.66 (s，1H), 8.26-8.33 (m，1H)，8.47 (d，J=5.9 Hz，1H)。 質量分析値（FD-MS，m/z) : 397(M + )。 實例5 N__ { 4 _ [ —( 6,7二甲氧基_4-喹τ>林某>ί氧卜2-氩苯基}- N’-丙基尿素 將4-[(6,7_二甲氧基-4-喹啉基）氧]_2_氟苯胺（100毫克） 在曱苯（10毫升）、三乙胺（2毫升）中加熱溶解後，加入溶 於二氣甲烷之三光氣（104毫克）並加熱回流5分鐘。繼而加 入丙胺（29毫克），加熱回流40分鐘。在反應液中加入飽和 碳酸氫鈉水溶液，用乙酸乙酯萃取後，乙酸乙酷層以無水 硫酸鈉乾燥。於減壓下餾去溶媒，得到之殘餘物藉由用氯 仿/甲醇（10/1)展開之薄層矽凝膠層析法精製，得到標題化 合物8 9毫克，產率7 1 %。 iH-NMR (CDC13, 400 MHz) : J 0.97 (t，J=7.6 Hz，3H) l 55. 1.64 (m，2H)，3.24-3.29 (m, 2H)，4.05 (s，3H)，4·〇6 (s 3H) 5.11 (t，J=5.4 Hz，1H)，6.51 (d，J=5.4 Hz, 1H)，6·74< % (m 1H)，6·91-6·99 (m，2H)，7.48 (s, 1H)，7.52 (s，1H)，8 l8 8 23’ (m，1H)，8.49 (d，J=5.6 Hz，1H)。 質量分析値（FD-MS，m/z) : 399(M + )。 實例6 ·· N - { 4 · [ ( 6，7 -二甲氧基-4 -喹啉基苯基i N’-(4-氟丁基）尿素 -57- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝--------訂--- 1229667 A7 B7 55 五、發明說明（ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 將4-[(6,7-二甲氧基-4-喹啉基）氧]_2_氟苯胺（1〇〇毫克） 在甲苯（6毫升）及三乙胺（1·〇毫升）中加熱溶解後，加入溶 於二氯甲烷之三光氣（104毫克）並加熱回流5分鐘。繼而加 入4 -氟丁胺鹽酸鹽（55毫克），並再加熱回流2小時。在反 應液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，用氯仿萃取，氣仿層以 無水硫酸鈉乾燥。於減壓下餾去溶媒，得到之殘餘物藉由 用氯仿/丙酮（2/1)展開之矽凝膠層析法精製，得到標題化 合物8 0毫克，產率5 5 %。 'H-NMR (CDC139 400 MHz) ： d 1.66-1.87 (m9 4H)5 3.33-3.40 (m，2H)，4.04 (s，3H)，4.05 (s，3H)，4.44 (t，J=5.6 Hz，1H)， 4.56 (t，J=5.7 Hz，1H)，4.90 (t，J=5.7 Hz，1H)，6.48-6.52 (m， 2H)，6.93-7.02 (m，2H)，7.42 (s，1H)，7·51 (s，1H)，8.15 (t， J=8.9 Hz，1H)，8.50 (d，J=5.1 Hz，1H)。 質量分析値（FD-MS，m/z) : 431(M + )。 實例7 : N _ { 4 -『（6，7 -二甲氧基_ 4 · 4淋基、氧卜2 -翁茉某ί- N’-(2-丙炔基）尿素 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將4-[(6,7 -二甲氧基-4 -4：琳基）氧]-2 -氟苯胺（150毫克） 溶於氣仿（10毫升）及三乙胺（2毫升）中，加入溶於二氯甲 燒之三光氣（156毫克）並加熱回流1 〇分鐘。繼而加入炔丙 胺（53毫克），並再加熱回流30分鐘。在反應液中加入飽和 碳酸氫鈉水溶液，用氣仿萃取，氯仿層以無水硫酸鈉乾 燥。於減壓下餾去溶媒，得到之殘餘物藉由用氣仿/丙酮 (2 / 1)展開之矽凝膠層析法精製，得到標題化合物164毫 克，產率8 7 %。 58- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1229667 A7 B7 56 五、發明說明（） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1H-NMR(DMSO-d6,400 MHz):d2.49-2.51(m，iH)，3.90-3.95 (m，8H)，6·52 (d，J=5.1 Hz，1H)，6.89-6.92 (m，1H), 7.04-7.06 (m，1H)，7.26-7.29 (m，1H)，7.39 (s，1H)，7.49 (s， 1H)，8.16-8.20 (m，1H)，8.46-8.49 (m，2H)。 實例8 : Ν-{4·「（6,7-二甲氧基·4-喹啉基）氯卜2-氟苯基卜 N’·乙基尿素 將4-[(6,7-二甲氧基-4-喹啉基）氧]-2 -氟苯胺（100毫克） 在甲苯（8毫升）及三乙胺（1.0毫升）中加熱溶解後，加入溶 於甲苯（1.0毫升）之三光氣（47毫克）並加熱回流5分鐘。繼 而加入乙胺鹽酸鹽（6 0毫克），並再加熱回流5小時。在反 應液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，用乙酸乙酯萃取，乙酸 乙酯層以無水硫酸鈉乾燥。於減壓下餾去溶媒，得到之殘 餘物藉由用氯仿/丙酮（2/1)展開之矽凝膠層析法精製，得 到標題化合物7 0毫克，產率5 3 %。 ^-NMR (CDC13? 400 MHz) ： S 1.21 (t? J=7.3 Hz, 3H)? 3.34 (m，2H)，4.06 (s，3H)，4.08 (s，3H)，5.64 (br，1H)，6.55 (d， J=5.6 Hz，1H)，6.89 (dd，卜2.7 Hz，J=11.2 Hz，1H), 6.97 (m， 1H)，7.26 (br，1H)，7·54 (s，1H)，7.62 (s，1H)，8.28 (t，J=9.0 Hz，1H)，8.47 (d，J=5.6 Hz，1H) 〇 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 質量分析値（ESI_MS, m/z) : 386(M + +1)。 實例9 : N-丁基-Ν’-{4-Γ(6,7-二甲氧基-4-喹啉基）氧] 氟苯基）尿素 將4-[(6,7-二甲氧基-4-喹啉基）氧]-2-氟苯胺（100亳克） 在甲苯（8毫升）及三乙胺（1.0毫升）中加熱溶解後，加入溶 -59- @張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐) "~ " 1229667 A7 B7 五、發明說明（ 57 於甲苯（1·〇亳升）之三光氣（47毫克）並加熱回流5分鐘。繼 而加入丁胺（8 0毫克），並再加熱回流5小時。在反應液中 加入飽和碳酸氫鈉水溶液，用乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯層 以無水硫酸鈉乾燥。於減壓下餾去溶媒，得到之殘餘物藉 由用氣仿/丙酮（2/1)展開之矽凝膠層析法精製，得到標題 化合物117毫克，產率8 1%。 W-NMR (CDC13, 400 ΜΗζ) : β 0.94 (t5 J=7.3 Ηζ，3Η)，1.40 (m，2H)，1.55 (m，2H)，3.29 (dd，J=7.1 Hz，J=12.9 Hz, 2H)， (06 (s, 3H)，4.09 (s，3H)，5.72 (br，1H)，6.56 (d，J=5.9 Hz， IH), 6.88 (dd, J=2.7 Hz, J=11.2 Hz, 1H)? 6.97 (d, J-9.0 Hz5 1H)，7.33 (s，1H)，7.55 (s，1H)，7.65 (s，1H)，8.30 (t，J=9.0 Hz，1H)，8·46 (d，J=5.9 Hz，1H)。 質量分析値（ESI-MS，m/z) ·· 414(M + +1)。 复1L10 : N-(第二丁某、-Ν，-ί4·Γ(6,7-二甲氧某-4-冰毗其、 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 ----訂---- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 I1-2 -氟苯基}展音 將4-[(6,7-二甲氧基-4-喹啉基）氧]-2-氟苯胺（1〇〇毫克） 么於氣仿（5毫升）及三乙胺（1毫升）後，加入溶於二氯甲燒 之二光氣（104毫克）並加熱回流5分鐘。繼而加入第二丁胺 (4 8微升）並加熱回流1 〇分鐘。於減壓下餘去溶媒，得到之 殘餘物藉由用氯仿/丙酮（8/2)展開之矽凝膠層析法精製， 得到標題化合物117毫克，產率89%。 ^-NMR (CDC13, 400 MHz) ： δ 0.95 (t, J=7.6 Hz, 3H), 1.18 (d，J=6.6 Hz，3H)，1.47-1.55 (m，2H)，3·79-3·89 (m，m)，4.04 (s，6H)，5.28 (d，J=8.1 Hz，1H)，6.48 (d，J=5.4 Hz，ih), 6.89· -60- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） % 1229667 A7 ____Β7 ___ 58~ ^^ ---- 五、發明說明（） 6.98 (m，2Η)，7.08 (d，J=2.7 Ηζ，1Η)，7.42 (s，1Η)，7 51 (s 1H)，8.20-8.24 (m，J=9.0 Hz，1H)，8.48 (d，J=5 4 Hz，。 質量分析値（ESI-MS，m/z) : 414(M + + 1 )。 兔jfjll : N-{4-『（6,7-二甲氧基-4-j生卜2·氟笔 基}^’-異丁某屐音 將4-[(6,7-二甲氧基_4_喹啉基）氧]-2_氟苯胺（1〇〇毫克） 溶於氯仿（5毫升）及三乙胺（1毫升）後，加入溶於二氣甲燒 之二光氣（104¾克）並加熱回流5分鐘。繼而加入異丁胺 (50微升）並加熱回流10分鐘。將反應液藉由用氯仿/丙酮 (4 / 1 )展開之矽凝膠層析法精製，可定量地得到標題化合 物0 H-NMR (CDCI3, 400 ΜΗζ) ： ά 0.94 (d, 1=6.6 Hz, 6H) 1 77- 1·84 (m，1H)，3.10-3.13 (m，2H)，4.03 (s，3H)，4.03 (s，3H), 5.58 (t5 J=5.4 Hz，1H)，6.47 (d5 J=5.4 Hz，1H)，6.88-6.97 (m, 2H)，7.18 (s，3H)，7.41 (s，1H), 7.50 (s，1H)，8.18-8.23 (m， 1H)，8.48 (d，J=5.1 Hz, 1H)。 質量分析値（ESI-MS，m/z) : 414(M + +1)。 實例12 : N_M-r(6,7_二甲氣基-4-喹啉基）氫1-2-串节 基卜Ν’-Π.2-二甲基丙基）尿素 將4-[(6,7-二甲氧基-4_喹啉基）氧]·2 -氟苯胺（1〇〇毫克） 溶於氣仿（5毫升）及三乙胺（1毫升）後，加入溶於二氯甲烷 之三光氣（47毫克）並在室溫攪拌30分鐘。繼而加入1，2-二 甲基丙胺（55微升）並在室溫攪拌10分鐘。於減壓下餾去溶 媒，得到之殘餘物藉由用氯仿/丙酮（2 / 1 )展開之矽凝膠層 -61 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -^--------1T--------- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1229667 A7 __B7___ 59 五、發明說明（） 析法精製，得到標題化合物8 9毫克，產率6 5 %。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ^-NMR (CDC135 400 MHz) ： d 0.93 (d? J=2.2 Hz, 3H)? 0.95 (d，J=2.4 Hz，3H)，1.14 (d，J=6.8 Hz，3H)，1·72_1·80 (m，1H)， 3.76-3.84 (m，1H)，4.03 (s，3H)，4.05 (s，3H)，4.91 (d，J=8.5 Hz，1H)，6.48 (d，J=5.4 Hz, 1H)，6.74 (d，J=2.9 Hz，1H)， 6.91-6.98 (m，2H)，7.42 (s，1H)，7.51 (s，1H)，8.18-8.23 (m， 1H)，8.49 (d，J=5.4 Hz, 1H) 〇 質量分析値（ESI-MS, m/z) : 428(M + +1)。 實例13 : N-{2-氣-4-Γ(6·7-二甲氧基-4-4啉基）氧1笨 基卜Ν’-丙基尿素 將2-氯-4-[(6,7-二甲氧基-4-喹啉基）氧]苯胺（100毫克） 溶於氣仿（7.5毫升）及三乙胺（1毫升）後，加入溶於氯仿之 二光氣（99¾克）並加熱回流5分鐘。繼而加入正丙胺（21毫 克），並再加熱回流2小時。在反應液中加入飽和碳酸氫鈉 水溶液，將其保持在矽藻土上並用氣仿萃取。於減壓下餾 去溶媒，得到之殘餘物藉由用氯仿/甲醇（8/1)展開之矽凝 膠層析法精製，可定量地得到標題化合物。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 iH-NMR(CDCl3,400 MHz):J0.99(t，J=7.3Hz，3H)，1.58· 1.65 (m，2H), 3.24-3.31 (m, 2H), 4.04 (s，3H)，4.05 (s，3H), 4.94 (t，J=5.9 Hz，1H)，6·48 (d，J=5.1 Hz，1H)，6·77 (s, 1H)， 7.11 (dd，J=2.7 Hz，9.0 Hz，1H)，7.21 (d，J=2.7 Hz，1H)，7.43 (s，1H)，7.52 (s，1H)，8.27 (d，J=9.0 Hz, 1H)，8.50 (d，J=5.1 Hz，1H)。 質量分析値（FD_MS，m/z) : 415, 417(M + )。 -62- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公爱) " " 1229667 A7 B7 _ 60 五、發明說明（） 豐例14 : 1^-(2_氯_4-『（6,7-二甲氧基-4-喹啉基）氧1茉 氟-2 -甲基苯基）尿素 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 將2-氣·4_[(6,7-二甲氧基·4·τ奎啉基）氧]苯胺（122毫克） 溶於氣仿（10毫升）及三乙胺（1毫升）後，加入溶於氯仿之 二光氣（110¾克）並在室溫擾摔3 0分鐘。繼而加入4-氣-2_ 甲基苯胺（126微升）並在室溫攪摔2小時。於減壓下餾去溶 媒’得到之殘餘物藉由用氣仿/丙_(2/1)展開之碎凝膠層 析法精製，得到標題化合物142毫克，產率7 9 %。 iH-NMR (CDC13, 400 MHz) : 4 2.37 (s，3H)，4·04 (s，3H)， 4.04 (s，3Η)，6·31 (s，1Η)，6.47 (d，J=5.1 Ηζ，1Η)，6·97_7·06 (m，3H)，7.11-7.14 (m，1H)，7.19 (d，J=2.7 Hz，1H)，7.41-7.44 (m5 2H)，7.50 (s，1H)，8.35 (d，J=9.0 Hz，1H)，8.50 (d，J=5.4
Hz，1H)。 質量分析値（ESI-MS，m/z) ·· 482, 484(M + +1)。 實例1 5 : N - ( 5 -溴-6 -甲基· 2 吡啶基）· N，- { 2 -氣_ 4 _ [(6，7-二甲氧基-4-喹啉基）氧1苯基丨尿素 將2 -氣-4-[(6,7-二甲氧基-4-4琳基）氧]苯胺（122毫克） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 溶於氣仿（10毫升）及三乙胺（1毫升）後，加入溶於二氣甲 烷之三光氣（110毫克）並在室溫攪拌30分鐘。繼而加入6_ 胺基-3·溴-2-甲基吡啶（208毫克）並在室溫攪掉2小時。在 反應液中加入甲醇，於減壓下餾去溶媒，得到之殘餘物藉 由用氣仿/丙酮（2/1)展開之矽凝膠層析法精製，得到標題 化合物155毫克，產率77%。 iH-NMR (CDC13, 400 MHz) : 6 2·69 (s，3H)，4.06 (s，6H) -63- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐i ----
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1229667 •53 (d，J-5.4 HZ，1H)，6.56 (d，J=8.5 Hz，1H)，7.14-7.17 (m， 1H)，_7·30 (d，J=2.7 Hz，1H)，7.44 (s, 1H)，7.53 (s，1H)，7.75 (,J 8.5 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 8.49 (d, J=9.0 Hz, 1H), 8.52 (d，J=5.4 Hz，1H)，11.92 (s，1H)。 質量分析値（ESI-MS，m/z) : 543, 545, 547 (M + +1)。 复_例16 · N二氣-4-丨（6,7•二甲氧基_4_喹啉某、氣1笨 羞J _ N、（ 5 ·氣_ 2 ·吡啶農、屁辛 、將2-氣_4·[(6,7·二甲氧基-4-喹啉基）氧]苯胺（122毫克） 溶於氣仿（10毫升）及三乙胺（1毫升）後，加入溶於二氯甲 烷4三光氣（110毫克）並在室溫攪掉30分鐘。繼而加入2_ 胺基-5_氣-吡啶（143毫克）並在室溫攪拌2小時。再反應液 中加入甲醇’於減壓下餾去溶媒，得到之殘餘物藉由用氯 仿/丙_(2/1)展開之矽凝膠層析法精製，得到標題化合物 148毫克，產率82%。 1H-NMR (CDC13，400 MHz) : 6 4.06 (s，3Η)，4.06 (s，3Η)， 6.53 (d，J=5.1 Hz，1H)，6.95 (d, J=8.8 Hz，1H)，7.14-7.17 (m， !H)5 7.31 (d, J=2.7 Hz, 1H)? 7.44 (s9 1H), 7.53 (s? 1H), 7.64-7.67 (m，1H)，8.28 (d，J=2.7 Hz，1H)，8.50-8.53 (m，2H)，8.92 (s，1H)，12.11 (brs，1H) 〇 質量分析値（ESI-MS，m/z) : 485, 487, 489 : (M + +l)。 复例 17 : Ν·(5_ 溴-2_ 吡啶基）_Nf-(2-氣-4·Κ6,7-二甲氣 基-4-喹啉基）氧1苯基丨尿素 將2·氣-4-[(6,7-二甲氧基-4-喹啉基）氧]苯胺（122毫克） 溶於氯仿（10毫升）及三乙胺（1毫升）後，加入溶於二氯甲 -64- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）
裝--------訂---- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1229667 A7 _ B7__ 62 五、發明說明（） 烷之三光氣（110毫克）並在室溫攪拌3〇分鐘。繼而加入2 胺基·5_溴吡啶（192毫克）並在室溫攪拌2小時。在反應液 中加入甲醇’於減壓下館去溶媒，得到之殘餘物藉由用氯 仿/丙酮（2 / 1 )展開之矽凝膠層析法精製，得到標題化合物 108毫克，產率55%。 'H-NMR (CDC13, 400 MHz) ： ^4.06 (s? 3H)? 4.06 (s? 3H)? 6.53 (d，J=5.1 Hz，1H)，6.80 (d，J=8.8 Hz，1H)，7.14-7.18 (m， lH)，7.30(d，J=2.7Hz，lH)，7.45(s，lH)，7.53(s，lH)，7.77· 7.80 (m5 1H)，8.15 (s，1H)，8.39 (d，J=2.4 Hz，1H)，8.50 (d， J=9.0 Hz，1H)，8.52 (d，J=5.4 Hz，1H)，12.09 (brs，1H)。 質量分析値（ESI-MS，m/z) : 529, 531，533(M + +1)。 實例18 ·· N-{2_氣-4-K6,7-二甲氫某-4-喹啉某Vg 1节 基卜N’-(2-甲氧笨基）尿素 將2-氣-4-[(6,7-二甲氧基_4_喹啉基）氧]苯胺（100毫克） 溶於氣仿（10毫升）後，加入異氰酸2 -甲氧苯酯（54毫克）並 在6 0 °C攪拌一夜。在反應液中加入甲醇，於減壓下餾去溶 媒，得到之殘餘物藉由用氣仿/丙酮（6/4)展開之矽凝膠層 析法精製，得到標題化合物111毫克，產率7 7 %。 iH-NMR (CDC13，400 MHz) : d 3.85 (s，3H)，4.04 (s，3H)， 4.05(s，3H)，6.50(d，J=5.1Hz，lH)，6.89-6.93 (m，lH)，6.98_ 7.03 (m，1H)，7.05-7.10 (m，1H)，7.14 (dd，J=2.7 Hz，9.0 Hz， 1H)，7.23 (d，J=2.7 Hz，1H)，7.35 (s，1H)，7.36 (s，1H)，7.44 (s，1H)，7.52 (s，1H)，8.05-8.07 (m，1H), 8.34 (d，J=9.〇 Hz 1H)，8.52 (d，J=5.4 Hz，1H) o -65- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 裝--------訂--------- 1229667 Α7 Β7 五、發明說明（63) 質量分析値（ESI-MS，m/z) : 480，482(M + +1)。 复19 : N-{2_氯- 4- f(6二二甲氧基_ 4 _喹啉基）氧1茇 基卜Ν’-(2·甲茉某、屁音 將2-氣-4-[(6,7-二甲氧基·4-喹啉基）氧;|苯胺（122毫克） 溶於氣仿（10毫升）後，加入異氰酸鄰甲苯酯（59毫克）並在 室溫攪拌一夜。在反應液中加入甲醇，於減壓下餾去溶 媒，將得到之殘餘物溶於少量氯仿，並在其中加入大量乙 醚。濾取析出之結晶，得到標題化合物5 9毫克，產率 34% 〇 W-NMR (CDC13，400 MHz) : 6 2.38 (s，3Η)，4.04 (s，3Η)， 4.05 (s，3H)，6.22 (s，1H)，6.47 (d，J=5.1 Hz，1H)，7.01 (s， 1H)，7.11-7.14 (m，1H)，7.18 (d，J=2.7 Hz，1H)，7.25-7.35 (m， 3H)，7.42 (s，1H)，7.46 (d，J=6.8 Hz，1H)，7.50 (s，1H)，8.37 (d，J=8.8 Hz，1H)，8.50 (d，J=5.1 Hz，1H)。 質量分析値（ESI-MS，m/z): 464, 466(M + +1)。 t例2 0 : N · { 2 -氯-4 - [ ( 6，7 -二甲氧基_ 4 _ 4淋農）氧i笨 基卜Ν’-(5_甲某-2·吡啶基）尿紊 將2·氯·4-[(6,7-二甲氧基-4〇奎琳基）氧]苯胺（122毫克） 溶於氣仿（10毫升）及三乙胺（1毫升）後，加入溶於二氣甲 燒之三光氣（110毫克）並在室溫攪拌30分鐘。繼而加入2_ 胺基-5-甲基吡啶（120毫克）並在室溫攪拌2小時。在反應 液中加入甲醇並於減壓下餾去溶媒，得到之殘餘物藉由用 氣仿/丙酮（2/1)展開之矽凝膠層析法精製，得到標題化合 物119毫克，產率69%。 -66- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ▼丨裝--------訂--------- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1229667 A7 B7 —. 64 五、發明說明（） iH-NMR (CDC13，400 MHz) : 6 2.31 (s，3H)，4.06 (s，6H), 6.53 (d，J=5.4 Hz，1H)，6.76 (d，J=8.3 Hz，1H)，7.13-7.16 (m， 1H)，7.29 (d，J=2.7 Hz，1H)，7.43 (s，1H)，7.49-7.52 (m，1H)， 7.54 (s，1H)，8.00 (s，1H)，8.14 (s，1H)，8.52 (d，J=5.1 Hz， 1H)，8.55 (d，J=9.0 Hz，1H)，12.57 (brs，1H)。 質量分析値（ESI-MS，m/z) : 465，467(M + + 1)。 童例21 :N-{2 -氯_4-[(6,7 -二甲氧基_4〇奎琳基）氧i苯 羞^ 甲基-2 -外b淀基）尿素 將2 -氣·4_[(6,7 -二甲氧基-4-”奎琳基）氧]苯胺（122毫克） 溶於氣仿（10毫升）及三乙胺（1毫升）後，加入溶於二氯甲 烷之三光氣（110毫克）並在室溫攪拌30分鐘。繼而加入6-胺基·2-甲基吡啶（120毫克）並在室溫攪拌2小時。在反應 液中加入甲醇，於減壓下餾去溶媒，得到之殘餘物藉由用 氣仿/丙酮（2/1)展開之矽凝膠層析法精製，得到標題化合 物7 3毫克，產率4 2 %。 iH_NMR (CDC13, 400 MHz” J 2.57 (s，3Η)，4.06 (s，6Η), 6.54 (d，J=5.4 Hz，1H)，6.66 (d，J=8.1 Hz，1H)，6·83 (d，J=7.6 Hz，1H)，7.15-7.18 (m，1H)，7.30 (d，J=2.7 Hz，1H)，7.44 (s， 1H)，7.54-7.59 (m，2H)，8.36 (s，1H)，8.52 (d，J=5.1 Hz，1H)， 8.57 (d，J=9.0 Hz, 1H)，12.45 (s，1H)。 質量分析値（ESI-MS，m/z) ·· 465, 467(M + +1)。 實例22 · N_{2 -乳4-『（6,7-二甲氧基_4_峰淋基）氧1苯 基}-N’-(4_甲氧苯基）尿素鹽酸鹽 將2 -氣-4·[(6,7·二甲氧基- 4_p奎淋基）氧]苯胺（1〇〇毫克） -67- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) .裝--------訂---- Φ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 l229667 A7 ----2Z_-—--- τ 65 五、發明說明（） 溶於氯仿（4毫升）中後，加入異氰酸4-甲氧苯酯（60微升） 並在室溫反應一夜。於減壓下餾去溶媒，將得到之殘餘物 溶於少量氣仿中。在其中加入大量乙醚，吸濾析出之沉澱 物，得到N-2-氣-4-[(6,7-二甲氧基-4-喹啉基）氧]苯基· Ν’-(4-甲氧苯基）尿素9〇毫克，產率67 %。將其懸浮於甲 醇4毫升中，加入鹽酸-甲醇溶液並在室溫攪拌4小時後， 將溶媒餾去，得到標題化合物。 ^-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) ： ^3.73 (s, 3H)? 4.03 (s5 3H)? 4.05 (s，3H)，6.90 (d，J=9.3 Hz，2H)，6.97 (d，J=6.6 Hz，1H)， 7.37-7.41 (m，3H)，7.62 (s，1H)，7.67 (d，J=2.7 Hz，1H)，8.39 (d，J=9.0 Hz，1H)，8.49 (s，1H)，8.82 (d，J=6.6 Hz，1H)，9·49 (s，1H” 宜例23 ·· N_{2 -氧-二甲氧基_4-喹啉篡、氫i苽 |}-Ν’-(1·蕃基）展音 將2-氯·4-[(6,7-二甲氧基-4-喹啉基）氧]苯胺（122毫克） 溶於氯仿（10毫升）後，加入異氰酸卜莕酯（75毫克）並在室 溫反應一夜。在反應液中加入甲醇，於減壓下餾去溶媒， 將得到之殘餘物溶於少量氣仿中，並在其中加入大量乙 醚。濾取析出之結晶，得到標題化合物1〇5毫克，產率 57%。 ^H-NMR (CDCI3, 400 MHz) ： ,4.03 (s? 3H), 4.04 (s, 3H), 6.44 (d, J=5.4 Hz9 1H), 6.72 (s? 1H)? 7.1〇.7.13 (m? 3H), 7.41 (s，1H)，7.48 (s，1H)，7.55-7.69 (m，4H)，7.88-7.96 (m，2H), 8.5 (d，J=7.6 Hz，1H)，8.38-8.40 (m，1H)，8 48 (d，J=51 Hz， -68- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 裝 訂--------- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) Ϊ229667 A7 B7 五、 66 發明說明（） 1H) 〇 复盤 24 : Ν·(2,4_ 二氟苯基 υ，ί4-Γ(6,7-二甲氫基-4 !^基）氧卜2,3·二甲苽基}屁去_ 將4-[(6,7·二甲氧基-4-峻琳基）氧]-2,3 -二甲苯胺（71〇 亳克）溶於氯仿（7毫升）後，加入異氰酸2,4 -二氟苯酯（31〇 微升）並加熱回流1小時。在其中加入大量乙醚。吸濾、析出 之沉澱物，得到標題化合物735毫克，產率70 〇/0。 iH-NMR (CDC13, 400 MHz) : 6 2.14 (s，3Η)，2.27 (s, 3Η)， 4.04 (s，3H)，4.06 (s，3H)，6.27 (d，J=5.4 Hz，1H)，6 78_6 89 (m，2H)，6.95 (s，1H)，7·03 (d，卜8·5 Hz，1H)，7·10 (s，1H)， 7.40-7.45 (m，2H)，7.61 (s，1H)，8.03-8.12 (m，1H)，8.46 (d, J=5.4 Hz，1H)。 ’ 質量分析値（FAB-MS，m/z) : 480(M + +1)。 复j列25 : N_{4-『（6,7-二甲氧基-4·喹啉基二甲 氟·2·甲笨基）尿素 將4-[(6,7 - 一甲乳基·4 -峻琳基）氧]-2,3•二甲苯胺（12〇 毫克）溶於氯仿（10毫升）及三乙胺（1毫升）後，加入溶於二 氣甲燒之三光氣（110毫克）並在室溫攪拌3()分鐘。繼而加 入4-氟-2-甲苯胺（126微升）並在室溫攪拌2小時。在反應 液中加入甲醇，於減壓下餾去溶媒，得到之殘餘物藉由用 氣仿/甲醇（9 1 / 9 )展開之矽凝膠層析法精製，得到標題化合 物160毫克，產率91%。 ^-NMR (CDC13, 400 MHz) ： ^2.12 (s, 3H), 2.22 (s? 3H) 2.25 (s，3H)，4.05 (s，3H)，4.06 (s，3H), 6·24 (d，>5」Hz’ -69- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) 裳--------訂---- Φ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1229667 A7 _____B7___ 心 67 五、發明說明（） 1H)，6.33 (s，1H)，6.42 (s，1H)，6.94-7.03 (m，3H)，7.43 (s， 1H)，7.46-7.55 (m，2H)，7.60 (s，1H)，8.43 (d，J=5.1 Hz， 1H) 〇 質量分析値（ESI-MS，m/z) : 476(M + +1)。 童例26 ·· Ν_(4·Γ(6,7-二甲氧基-4_喹啉基）氧卜2,3_二审 苯基卜Ν’Π·氟-2 -甲氧苯基）尿素 將4-[(6,7-二甲氧基-4_喹啉基）氧]-2,3-二甲苯胺（12〇毫 克）溶於氯仿（10毫升）及三乙胺（1毫升）後，加入溶於二氣 甲烷之三光氣（110毫克）並在室溫攪掉30分鐘。繼而加入 3 -氟-鄰甲氧苯胺（132微升）並在室溫攪摔2小時。在反應 液中加入甲醇，於減壓下館去溶媒，得到之殘餘物藉由用 氣仿/甲醇（9 1/9)展開之矽凝膠層析法精製，得到標題化合 物23毫克，產率13 %。 iH-NMR (CDC13, 400 MHz) : 4 2.15 (s，3Η), 2.32 (s，3Η)， 3.84 (d，J=1.7 Hz，3H)，4.05 (s，3H)，4.08 (s，3H)，6.28 (d， J=5.4 Hz，1H)，6.72-6.77 (m，1H)，6.96-7.09 (m，3H)，7.43 (d， J=8.5Hz，1H)，7.46(S，1H),7.60(S，1H),7.62(s，ih)，8.02- 8.05 (m，1H)，8.46 (d，J=5.4 Hz，1H)。 質量分析値（ESI-MS，m/z) : 492(M + +1)。 實例 2 7 : N ( 5 溴 _ 6 -甲基-2 -吡啶基） N，{ 4 _ f ( 6 · 7 -二甲 氧基-4 -喹啉基）氧1-2.3 -二甲苯基丨尿素 將4-[(6,7_二曱氧基-4-喹啉基）氧]-2,3_二甲苯胺（12〇 毫克）溶於氣仿（10毫升）及三乙胺（1亳升）後，加入溶於二 亂甲燒之二光氣（110¾克）並在室溫攪拌30分鐘。繼而加 -70- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公β ' ---^----1----裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1229667 A7 五、發明說明（ 入6-胺基-3-溴_2甲基吡啶（208毫克）並在室溫攪拌2小 時。在反應液中加入甲醇，於減壓下餾去溶媒，得到之殘 餘物藉由用氣仿/甲醇（9 1/9)展開之矽凝膠層析法精製，得 到標題化合物103毫克，產率5 2 %。 ^-NMR (CDC13? 400 MHz) ： ^2.16 (s? 3H)? 2.42 (s? 3H)? 2.65 (s，3H)，4.06 (s，3H)，4.08 (s，3H)，6.32 (d，J=5.1 Hz， 1H)，6.64 (d，J=8.8 Hz，1H)，7.04 (d，J=8.8 Hz，1H)，7.44 (s, 1H)，7.64 (s，1H)，7.74 (d，J=8.8 Hz，1H)，7·91 (d，J=8.8 Hz， 1H)，8.29 (s，1H)，8·45 (d，J=5.4 Hz，1H)，11.30 (brs，ih)。 質量分析値（ESI-MS，m/z) : 53 7，539(M + +1)。 t例 28 : N-(5-氣-2·吡啶基二甲章，芊^一 喳啉基）氧卜2,3 -二甲笨基丨屁音 將4_[(6,7-二甲氧基-4-喹啉基）氧]_2,3-二甲苯胺（3〇{) 公克）溶於氣仿（150毫升）及三乙胺（6毫升）中後，加入溶於 一氯甲fe之二光氣（2.74公克）並在室溫再攪拌3 〇分鐘。繼 而加入2·胺基-5-氣吡啶（2.38公克）並在室溫擾摔2小時。 在反應液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液並用氣仿萃取，氣4、 層以無水硫酸鈉乾燥。於減壓下餾去溶媒，得到之殘餘物 藉由用氣仿/甲醇（20/1)展開之矽凝膠層析法精製，得 題化合物3.4公克，產率77%。 $ ^-NMR (CDC13, 400 MHz) ： d 2.16 (s, 3H)5 2 38 (s 4.06 (s，3H)，4.08 (s，3H)，6.31 (d，J=5.4 Hz，1H)，6 89 J=8.8 Hz，1H)，7.04 (d，J二8·8 Hz，1H)，7.44 (s，1H) 7 ’ 7.68 (m，2H)，7·90 (d，J=8.8 Hz，1H)，8.23 (d，J=2.4 HZ ! ' x ) i> 71 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公爱） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) .裝 tr---------Φ. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1229667 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 心 69 一"" " -- 五、發明說明（） 8.45 (d, J=5.4 Hz, 1H)? 8.50 (s? 1H), 11.23 (brs9 1H) 〇 質量分析値（ESI-MS，m/z) : 479, 481(M + +1)。 豊.例29 : N-(5-袭-2-吡淀、仁『（6,7二甲氧基-口泰 1_基）氧卜2,3-二甲苯某 將4_[(6,7·二曱氧基_4_喹啉基）氧卜2,3_二甲苯胺（12〇 毫克）溶於氯仿（10毫升）及三乙胺（1毫升）後，加入溶於二 氣甲烷之三光氣（110毫克），在室溫攪拌3〇分鐘。繼而加 入2 -胺基-5 _溴吡啶（192毫克）並在室溫攪摔2小時。在反 應液中加入甲醇，於減壓下餾去溶媒，得到之殘餘物藉由 用氣仿/甲醇（91/9)展開之矽凝膠層析法精製。以少量甲醇 與大里乙醚析出結晶，濾、取後，得到標題化合物8 〇毫克， 產率4 1 %。 H-NMR (CDC13，400 MHz) : d 2.16 (s，3Η)，2.38 (s，3Η)， 4.06 (s，3H)，4·08 (s，3H)，6·31 (d，J=5.1 Hz，1H)，6.96 (d, J=8.5 Hz，1H)，7·03 (d，J=8.8 Hz，1H)，7.45 (s，1H)，7.64 (s， 1H)，7.75-7.77 (m，1H)，7.89 (d，J=8.8 Hz，1H)，8.31 (d， J-2.4 Hz，1H)，8.45 (d，J=5.4 Hz，1H)，8.81 (s，1H)，11.17 (brs，1H) o 質量分析値（ESI_MS，m/z) : 523，525(M + + 1)。 實例30 : Ν-(4_Γ(6·7·二甲氧基-4二奎啉基）氲卜2 %二ψ 苯基}·Ν’-(2-甲氣装基）尿素 將4-[(6,7-二曱氧基-4_4琳基）氧]-2,3-二曱苯胺（12〇 毫克）溶解於氯仿（10毫升）後，加入異氰酸2_甲氧苯酯（6〇 微升）並在室溫攪掉一夜。在反應液中加入甲醇，於減壓下 -72- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） J ^裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1229667 A7 B7 五、發明說明（ 70 館去溶媒，將得到之殘餘物溶於少量氯仿中並在其中加入 大量乙醚。濾取析出之結晶，得到標題化合物13 1亳克， 產率7 5 %。 'H-NMR (CDC13? 400 MHz) ： ^ 2.16 (s, 3H)? 2.32 (s, 3H)5 3.81 (s，3H)，4.06 (s，3H)，4·08 (s，3H)，6.25 (s，1H)，6.26 (d， J=5.4 Hz，1H)，6.85-6.87 (m5 1H)，6.97-7.04 (m，4H)，7.41 (d， J=8.5 Hz，1H)，7.44 〇, 1H)，7·62 (s，1H)，8.15-8.17 (m，1H)， 8.45 (d，J=5.4 Hz，1H)。 質量分析値（ESI-MS，m/z) : 474(M + + 1 )。 直j歹丨J 3 1 : N - { 4 - [ ( 6,7 -二甲氧基_4-喹啉基）氧1·2·3_二甲 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝---- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 蓋基卜N’（2-甲基笨某）屁音 將4-[(6,7 -二甲氧基-4 -喹琳基）氧]-2,3 -二甲苯胺（120 毫克）溶於氣仿（10毫升）後，加入異氰酸鄰甲苯酯（55微升） 並在室溫攪摔一夜。在反應液中加入甲醇，於減壓下館去 溶媒，將得到之殘餘物溶於少量氯仿並在其中加入大量乙 醚。濾取析出之結晶，得到標題化合物130毫克，產率 7 0% 〇 j-NMR (CDC13, 400 MHz) : 6 2.12 (s，3H)，2.22 (s，3H)， 2·26 (s，3H)，4_05 (s，3H)，4.07 (s，3H)，6.23-6.28 (m, 3H)， 7.02 (d，J=8.5 Hz，1H)，7.14-7.17 (m，1H), 7.24-7.29 (m，2H)， 7.43 (s, 1H)，7.49 (d，J=8.5 Hz，1H)，7.60 (s，1H)，7.63 (d， J=7.3 Hz，1H)，8.43 (d，J二5·4 Hz，1H)。 質量分析値（ESI_MS，m/z) : 458(M + +1)。 實例32:>^(4-氣-2-甲茉基）_>^，-{4-『（6,7-二甲氣基-4· -73- ----訂--------- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1229667 A7 _______B7 x 71 五、發明說明（） 喹啉某）氣1-2,3-二甲苯基丨尿素 將4_[(6,7-二曱氧基-4-喹啉基）氧]-2,3-二甲苯胺（120 愛克）落於鼠仿（10¾升）及二乙胺（1¾升）後，加入溶於二 氣甲烷之三光氣（110毫克）並在室溫攪摔30分鐘。繼而加 入4 _氯-2甲基苯胺（130微升）並在室溫攪摔2小時。在反應 液中加入甲醇，於減壓下餾去溶媒，得到之殘餘物藉由用 氣仿/甲醇（9 1/9)展開之矽凝膠層析法精製，得到標題化合 物136毫克，產率75%。 iH-NMR (CDC13，400 MHz) : 4 2.14 (s，3H)，2.18 (s，3H)， 2.27 (s，3H)，4.05 (s，3H)，4·07 (s，3H)，6.24 (d，J=5.4 Hz 1H)，6.33 (s，1H)，6.40 (s，1H)，7.03 (d，J=8.5 Hz，1H)，7.19_ 7.21 (m，2H)，7.42-7.44 (m，2H)，7.60 (s，1H)，7.65 (d，J=9.〇
Hz，1H)，8.44 (d，J=5.1 Hz，1H) 〇 質量分析値（ESI-MS，m/z) : 492，494(M + +1)。 竟例33 : Ν_{4-Γ(6,7-二甲氧基-4-喹啉基）氫u? 3-二帀 苯基丨·Ν’-(2_#Ι：淀基）尿素 將4·[(6,7 -二甲氧基- 4-4琳基）氧]_2,3 -二甲苯胺（12〇 毫克）溶於氣仿（10毫升）及三乙胺（1毫升）後，加入溶於二 氣曱烷之三光氣（110毫克）並在室溫攪拌30分鐘。繼而加 入2 -胺基峨淀（1 〇4毫克）並加熱回流一夜。在反應液中加入 甲醇’於減壓下餘去溶媒，得到之殘餘物藉由用氣仿/甲醇 (9 1/9)展開之矽凝膠層析法精製，得到標題化合物72毫 克，產率4 4 %。 iH-NMR (CDC13, 400 MHz) : 6 2.16 (s，3Η)，2.41 (s，3Η) 74- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ϋ a^i Ji I ^1· ϋ ϋ·-_， ϋ ϋ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) i 1229667 A7 B7 72 - 五、發明說明（） 4.06 (s，3H)，4.08 (s，3H)，6.32 (d，J=5.4 Hz，1H)，6·92_6 98 (m，2Η)，7·04 (d，J=8.8 Ηζ，1Η), 7·44 (s，1Η)，7.65 (s 1H) 7.67-7.69 (m，1H)，7.97 (d，J=8.8 Ήζ，1H)，8.25-8.27 (m，1H) 8.45 (d，J=5.1 Hz，1H)，8.72 (s5 1H)，11.77 (brs，ih)。， ’ 質量分析値（ESI-MS，m/z) : 445(M + +1)。 宜..例34 : 苯基}-Ν’·（5 -甲基- 2-p比淀基）尿素 將4-[(6,7-二甲氧基·4_喹琳基）氧]_2,3-二甲苯胺（12〇 毫克）溶於氣仿（10毫升）及三乙胺（1毫升）後，加入溶於二 氣甲:ki之二光氣（110¾克）並在室溫擾摔3〇分鐘。繼而加 入2 -胺基-5 -甲基吡啶（120毫克）並在室溫授拌2小時。在 反應液中加入甲醇，於減壓下餾去溶媒，得到之殘餘物藉 由用氣仿/甲醇（9 1/9)展開之矽凝膠層析法精製，得到標題 化合物122毫克，產率72%。 iH-NMR (CDC13, 400 MHz) : ί 2.15 (s，3H), 2.28 (s，3H)， 2.39 (s，3Η)，4.04 (s，3Η)，4·07 (s，3Η)，6·32 (d，J=5.4 Ηζ， 1H)，6.90 (d，J=8.3 Hz，1H)，7·02 (d，J=8.8 Hz，1H)，7.43 (s, 1H)，7.45-7.48 (m，1H)，7.64 (s，1H)，7.99 (d，J=8.8 Hz，1H)， 8.06 (d，J=1.5 Hz，1H)，8.44 (d，J=5.4 Hz，1H)，9.23 (s，1H)， 11.77 (brs, 1H)。 質量分析値（FD-MS，m/z) : 458(M + )。 實例35 : Ν_{4·Γ(6,7·二甲氣基·4·4啉基）氧]_2,3·二甲 苯基-甲基- 2-p比淀基）尿素 將4-[(6,7•二甲氧基-4-喹啉基）氧]-2,3-二甲苯胺（120 -75- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -·裝--------訂--------- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1229667 A7 B7 73 " 五、發明說明（） 毫克）溶於氯仿（10毫升）及三乙胺（1毫升）後，加入溶於二 氯甲貌之三光氣（110毫克）並在室溫攪摔30分鐘。繼而加 入6 -胺基-2 -甲基吡啶（120毫克）並加熱回流一夜。在反應 液中加入甲醇，於減壓下餾去溶媒，得到之殘餘物藉由用 氣仿/丙酮（40/60)展開之矽凝膠層析法精製，得到標題化 合物64毫克，產率38 %。 H-NMR (CDC13，400 MHz) : 6 2.16 (s，3H)，2.44 (s，3H) 2.54 (s，3H)，4.06 (s，3H)，4.08 (s，3H)，6.32 (d，P5.4 Hi 1H)，6.61 (d，J=8.3 Hz，1H)，6.82 (d，J=7.6 Hz，1H)，7.04 (d: J=8.8 Hz，1H)，7.44 (s，1H)，7.53-7.57 (m，1H)，7.65 (s，1H)，’ 7.79 (s，1H)，7.99 (d，J=8.8 Hz，1H)，8.44 (d，J=5.1 HZ，1H)，， 11.76 (brs, 1H) ° 質量分析値（FD-MS，m/z) : 458(M + )。 宜_例3 6 : N : { 4 -1~ ( 6，7 - 士甲氧基-4 - 口杳琳基）氣卜2 - 3 -二曱 1基卜Nf·(4 -甲氧苯基）尿素 將4_[(6,7_二甲氧基-4-4琳基）氧]_2,3-二甲苯胺（1〇〇 毫克）溶解於氣仿（4毫升）後，加入異氰酸仁甲氧苯酯（6〇 微升）並在室溫反應一夜。於減壓下餾去溶媒，將得到之殘 餘物溶於少量氣仿中。在其中加入大量乙醚，吸濾析出之 /几氣物’得到標題化合物115毫克，產率7 8 % 〇 iH-NMR (CDC13, 400 MHz) : 6 2.02 (s，3H)，2.30 (s, 3H)， 3.76 (s，3H)，4.06 (s，3H)，4·12 (s，3H)，6.46 (d，卜6·3 Hz， 1Η)，6.78 (d，J=9.0 Ηζ，1Η), 6.91 (d，J=8.8 Ηζ，1Η)，7·39 (d， ㈣·〇 Hz，2H)，7.67 (s，1H)，7.69 (d，卜8·8 Hz，1H)，7.92 (s， -76- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） J—裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) 1229667 A7 B7 五 、發明說明（ 74 1H)，8.20-8.23 (m，1H)。 質量分析値（ESI-MS，m/z) : 474(M + +1)。 t例 37 ·· N-(2,4_ 二氟苯基）_Ν’-{4·Γ(6,7二甲氣某 _4_ 喳啉基）氧卜2,5-二甲苯基丨尿素 將4_[(6,7 -二甲氧基_4_峻琳基）氧]·2,5·二甲苯胺（200 耄克）溶於氯仿（15毫升）後’加入異氰酸2,4_二氟苯酯（88 微升）並加熱回流1小時。將反應液用氣仿/丙酮（4 / 1 )展開 之矽凝膠層析法精製，得到標題化合物287毫克，產率 97% 〇 iH-NMR (CDC13，400 MHz) : 6 2.17 (s，3Η)，2.26 (s，3Η), 4·05 (s，3H)，4.06 (s5 3H)，6.31 (d，J=5.4 Hz, 1H)，6.57 (s， 1H)，6.81-6.95 (m，3H)，7.00 (s，1H)，7.43 (s，1H)，7.55 (s, 1H)，7.59 (s，1H)，8.05-8.13 (m，1H)，8·47 (d，J=5.4 Hz， 1H) 〇 質量分析値（FD-MS，m/z) : 479(M + )。 f例38 : Ν·{4-『（6,7_二甲氧基-4·ρ奎淋基）氧1·2 5 -二甲 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 訂--------- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 苯基卜Ν’-丙基尿素 將4-[(6,7-二甲氧基-4-喹琳基）氧]·2,5-二甲苯胺（150 毫克）溶於氣仿（13毫升）及三乙胺（1.5毫升）後，加入溶於 二氯甲燒之三光氣（151毫克）並加熱回流5分鐘。繼而加入 正丙胺（3 3毫克）並再加熱回流2小時。在反應液中加入飽 和碳酸氫鈉水溶液，將其保持在矽藻土上並用氯仿萃取。 於減壓下餾去溶媒，得到之殘餘物藉由用氯仿/丙酮（4 / 1 ) 展開之矽凝膠層析法精製，得到標題化合物178毫克，產 -77 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） i 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 I229667 A7 ^----B7_ 石 75 &、發明說明（） 率 9 5 % 〇 ^-NMR (CDC13, 400 MHz) ： ά 0.94 (t? 7.3 Hz, 3H)? 1.51-^65 (m，2H)，2.15 (s，3H)，2.26 (s，3H)，3.21-3.28 (m5 2H)， 4.〇5 (s，3H)，4.06 (s，3H)，4.63-4.69 (m，1H)，5.97 (s，1H), 6·31 (d，J=5.1 Hz，1H)，6.98 (s，1H)，7.43 (s，2H)，7.58 (s， 1H)，8.46 (d，J=5.4 Hz，1H)。 質量分析値（FD-MS，m/z) : 409(M + )。 复: Ν-(4·氣 _2_ 甲苯基）_Ν’_ί4-Γ(6·7-二甲氧基-4-邊·#基）氧卜2.5-二甲苯基}尿素 將4-[(6,7-二甲氧基-4〇奎琳基）氧]-2,5-二甲基苯胺 (100毫克）溶於氯仿（1 〇毫升）及三乙胺（1毫升）後，加入溶 於二氣甲燒之三光氣（92毫克）並在室溫攪拌3〇分鐘。繼而 加入4-氣-2-甲基苯胺（44微升），並在室溫攪拌一夜。在 反應液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液並用氣仿萃取，氣仿層 以硫酸鈉乾燥。於減壓下餾去溶媒，得到之殘餘物溶於少 量氣仿中，在其中加入大量乙醚。濾取析出之結晶，得到 標題化合物118毫克，產率78 %。 W-NMR (CDC13, 400 MHz) : d 2.16 (s，3Η)，2 21 (s 3Η) 2.23 (s，3Η)，4.05 (s，3Η)，4.06 (s，3Η)，6·28 J=5 4 Ηζ’ 1H)，6.30 (s，1H)，6·32 (s5 1H)，6·98 (s，1H)，7 22_7 23 (m 2H)，7.43 (S，1H)，7.58 (S，1H)，7.59-7.63 (m，2H)，8 45 二 J=5.1 Hz，1H) 〇 ’ ’ 質量分析値（ESI-MS，m/z) : 492, 494(M + +1)。 實例 40 : Ν·ί4-Γ(6,7_ 二甲氣基-4-喹啉 -78- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ---\----5-----裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1229667 A7 ________B7___ ^ . 76 五、發明說明（） 氣-2 -甲苯基）尿素 將4_[(6,7_二曱氧基-4-喹啉基）氧卜2,5-二甲基苯胺 (1〇〇毫克）溶於氯仿（10毫升）及三乙胺（1亳升）後，加入溶 於二氯甲烷之三光氣（92毫克）並在室溫攪拌30分鐘。繼而 加入4-氟-2-曱基苯胺（42微升），並在室溫攪掉一夜。在 反應液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液並用氯仿萃取，氣仿層 以硫酸納乾燥。於減壓^下館去溶媒，得到之殘餘物溶於少 量氯仿中，在其中加入大量乙醚。濾取析出之結晶，得到 標題化合物108毫克，產率74%。 iH-NMR (CDC13, 400 MHz) : J 2.15 (s，6Η)，2.30 (s，3Η) 4.05 (s，3Η)，4.06 (s，3Η)，6.24 (s，2Η)，6.28 (d，J=5.1 Ηζ， 1H)，6·94 (s，1H)，6·96_7·00 (m，2H)，7.42 (s，1H)，7·49-7·52 (m，1H)，7.58 (s，1H)，7.64 (s，1H)，8.44 (d，卜5·1 Hz，1H)。 質量分析値（ESI_MS, m/z) : 476(M + +1)。 复例4 1 :."-[以^-二甲氧基-^口杳啉某^翁卜， 荃基卜Nf-(3-氟-2 -甲氧苯基）尿素 將4-[(6,7·二甲氧基-4-喹啉基）氧]-2,5_二甲基苯胺 (100毫克）溶於氣仿（10毫升）及三乙胺（1毫升）後，加入溶 於二氣甲烷之三光氣（92毫克）並在室溫攪拌3〇分鐘。繼而 加入3-氟-鄰甲氧苯胺（44微升），並在室溫攪拌一夜。在 反應液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液並用氣仿萃取，氣仿層 以硫酸鈉乾燥。於減壓下餾去溶媒，得到之殘餘物藉由用 氣仿/丙酮（2/1)展開之矽凝膠層析法精製，得到標題化合 物126毫克，產率83%。 -79- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公髮) ------ (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) 裝 ----訂---- 參 1229667 A7 B7 77 五、發明說明（） iH-NMR (CDC13，400 MHz) : d 2.16 (s，3H)，2.27 (s, 3H)， 3.83 (d，J=1.7 Hz，3H)，4.04 (s，3H)，4.07 (s，3H)，6.31 (d， J=5.1 Hz，1H)，6.74-6.79 (m，1H)，6.97-7.03 (m，3H)，7.44 (s， 1H)，7.57 (s，1H)，7·60 (s，1H)，7.66 (s，1H)，8.02-8.04 (m, 1H)，8.48 (d，J=5.1 Hz，1H) 〇 質量分析値（ESI-MS，m/z) : 492(M + +1)。 實例42 ·· Ν-{4·[(6,7-二甲氧基-4-喹啉基）氧卜2,5_二甲 苯基丨- -甲苯基）尿素 將4-[(6,7_二甲氧基-4-峻琳基）氧]-2,5-二甲基苯胺 (100¾克）溶於氣仿（10毫升），加入異氰酸鄰甲苯酯（46微 升）並在室溫攪拌一夜。在反應液中加入甲醇，於減壓下館 去溶媒’將得到之殘餘物藉由用氣仿/丙酮（2/1)展開之碎 凝膠層析法精製，得到標題化合物11 i毫克，產率7 9 %。 H-NMR (CDCI3，400 MHz) : d 2.12 (s，6H)，2.26 (s，3H)， 4·03 (s，3H)，4·05 (s，3H)，6.27 (d，J=5.1 Hz，1H)，6.77 (s， 1H)，6.81 (s，1H)，6.91 (s，1H)，7.11-7.15 (m，1H)，7.22 (s， 1H)，7.24 (s，1H)，7.42 (s，1H)，7.59 (s，1H)，7.63 (d，J=7.8 Hz, 1H)，7.68 (s，1H)，8.43 (d，J=5.4 Hz，1H)。 質量分析値（ESI-MS，m/z) : 458(M + +1)。 實例43 : Ν-Μ-Γ(6,7-二甲氧基-4_4呲I、氧卜2,5·二甲 苯基卜Ν’-(2-甲氣茉某）屁音 將4_[(6,7 -二曱氧基-4-”奎淋基）氧]_2,5 -二甲基苯胺 (100¾克）溶於氣仿（10毫升），加入異氰酸2_甲氧苯酯（49 微升）並加熱回流一夜。在反應液中加入甲醇，於減壓下餾 -80- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 —訂--------- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1229667 A7 ________Β7_ ~— 78 五、發明說明（） 去溶媒，將得到之殘餘物藉由用氣仿/丙酮（2 /丨）展開之矽 凝膠層析法精製’可定量地得到標題化合物。 h-NMR (CDC13，400 MHz) ·· J 2.14 (s，3H)，2.24 (s，3H)， 3.75 (s，3H)，4·03 (s，3H)，4.07 (s，3H)，6.31 (d，J=5.1 Hz， 1H)，6.84-6.87 (m，1H)，6.95-7.03 (m，3H)，7.06 (s，1H)，7.44 (s，1H)，7.56 (s，1H)，7.61 (s，1H)，7.63 (s，1H)，8.17-8.20 (m， 1H)，8.46 (d5 J=5.1 Hz，1H)。 質量分析値（ESI-MS，m/z) : 474(M+ + 1 )。 f 例 44 ·· N-(5 -溴-6-甲基 _2-p比淀基）-]^，-{4-『（6,7_ 二甲 氧基琳基）氧卜2,5_二甲苯基丨展去 將4-[(6,7 -二甲氧基-4-喹啉基）氧]_2,5 -二甲基苯胺 (100毫克）溶於氣仿（1〇毫升）及三乙胺（1毫升）後，加入溶 於二氯甲烷之三光氣（92毫克）並在室溫攪拌3〇分鐘。繼而 加入6 -胺基_3_溴-2-甲基-吡啶（69毫克），並在室溫攪掉 一夜。在反應液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液並用氣仿萃 取，氣仿層以硫酸鈉乾燥。於減壓下餾去溶媒，得到之殘 餘物溶於少量氣仿中，在其中加入大量乙醚。濾取析出之 結晶，得到標題化合物80毫克，產率48%。 lH-NMR (CDCI3, 400 MHz) ： ^2.18 (s5 3H), 2.42 (s, 3H) 2·65 (s，3H)，4.06 (s，3H)，4.08 (s，3H)，6.34 (d，J=5.4 Hz’ 1H)，6.57 (d, J=8.5 Hz，1H)，6.98 (s, 1H)，7.43 (s，iH)，7 (s, 1H)，7.70 (s5 1H)，7.74 (d，J=8.5 Hz，1H)，8.05 (s，1H) 8·46 (d，J=5.4 Hz，1H)，11.17 (br，1H)。 ’ 質量分析値（ESI-MS，m/z) ·· 53 7, 539(M + +1)。 -81 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） Ί·--^----Γ----裝--------訂--------—^9, (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 1229667 A7 B7 79 五、發明說明（） 實例 45 : N_(2,6_ 二甲氧基-3-吡啶基）-Ν，-ί4-ΓΓ6 7- - 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 甲氧基·4·喹啉基）氫1-2,5 -二甲苯基丨尿素 將4-[(6,7·二甲氧基_4_喹啉基）氧]_2,5_二甲基苯胺 (100毫克）溶於氣仿（10毫升）及三乙胺（1毫升）後，加入溶 於二氣甲烷之三光氣（92毫克）並在室溫攪拌30分鐘。繼而 加入3 -胺基-2,6 -二甲氧基说淀（70毫克），並在室溫檀拌 一夜。在反應液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液並用氯仿萃 取，氣仿層以硫酸鈉乾燥。於減壓下餾去溶媒，得到之殘 餘物溶於少量氣仿中，在其中加入大量乙醚。濾取析出之 結晶，得到標題化合物124毫克，產率79%。 'H-NMR (CDC13? 400 MHz) ： ^ 2.17 (s? 3H)? 2.27 (s? 3H)? 3·89 (s，3H)，3.95 (s，3H)，4.06 (s，3H)，4.07 (s，3H)，6.31 (d， J=5.1 Hz，1H)，6.34 (d，J=8.5 Hz，1H)，6.36 (s，1H)，ό·74 (s， 1H)，6.99 (s，1H)，7.44 (s，1H)，7.57 (s，1H)，7.60 (s，1H)， 8.20 (d，J=8.3 Hz，1H)，8.46 (d，J=5.1 Hz，1H)。 質量分析値（ESI-MS，m/z) : 505(M + +1)。 實例46:>^-{4-丨（6,7-二甲氧基-4-邊琳基）氧~|_2-5_-1 篆基卜Ν’-(4·甲氧苯基）尿素 將4-[(6,7-二甲氧基-4-喹啉基）氧]-2,5-二甲基苯胺 (1〇〇毫克）溶於氣仿（4毫升）後，加入異氰酸4_甲氧苯酉旨 (60微升），並在室溫反應一夜。於減壓下餘去溶媒，得到 之殘餘物溶於少量氣仿中，在其中加入大量乙_，吸遽析 出之沉澱物，得到標題化合物110毫克，產率74%。 'H-NMR (CDCI3, 400 MHz) ： ^2.07 (s? 3H)? 2.26 (s? 3H)? -82- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁} 裝— II訂--- i. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1229667 A7 _____ B7__ π 80 五、發明說明（） 3.76 (s，3H)，4.03 (s，3H), 4.08 (s，3H)，6.39 (d，J=6.1 Hz, 1H)，6.80 (d，J=9.0 Hz，2H), 6.87 (s，1H)，7.36 (d, J=9.0 Hz, 2H)，7.55 (br，1H)，7_62 (s，1H)，7.67 (s，1H)，7.80 (s，1H), 8.19 (br，1H), 8.27 (d，J=6.1 Hz，1H) 〇 質量分析値（ESI_MS，m/z) : 474(M + +1)。 t例47 : Ν·{4_Γ(6,7_二甲氧基-4-喹啉基）氧卜2 -硝苯 基i-Ν,-丙基尿素 將4-[(6,7-二甲氧基-4_喹啉基）氧]-2-硝基苯胺（150毫 克）溶於氣仿（10毫升）及三乙胺（1.5毫升）後，加入溶於氯 仿之三光氣（144毫克）並加熱回流5分鐘。繼而加入正丙胺 (3 1毫克）並再加熱回流2小時。在反應液中加入飽和碳酸 氫鈉水溶液，將其保持在矽藻土上並用氣仿萃取。於減壓 下餾去溶媒，得到之殘餘物藉由用氣仿/丙酮（4 / 1 )展開之 碎凝膠層析法精製，得到標題化合物160毫克，產率 8 6% 〇 'H-NMR (CDCls, 400 MHz) ： d 1.01 (t, J=7.5 Hz, 3H)? 1.59- 1.69 (m，2H)，3.27-3.34 (m，2H)，4.05 (s，3H)，4.06 (s，3H)， 4.95-5.01 (br，1H)，6.47 (d，J=5.4 Hz，1H)，7.43-7.51 (m，3H)， 8.04 (d，J=2.7 Hz，1H)，8.53 (d，J=5.4 Hz，1H)，8.81 (d，J=9.3
Hz，1H)，9.74-9.79 (br，1H) 〇 質量分析値（FD-MS，m/z) : 426(M + )。 實例48 : N“2,4-二氟笨基）-化-{4-『（6,7-二甲氧基_4_ 喹啉基）氧1 · 2 -硝苯基丨尿素 將4-[(6,7 -二甲氧基-4·喹啉基）氧]_2_硝基苯胺（1〇〇毫 -83- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ----Y---τ----^r 裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1229667 A7 ______B7 , 81 五、發明說明（） 克）溶於氯仿（10毫升）及三乙胺（i毫升）中後，加入溶於氯 仿之二光氣（96¾克）並加熱回流5分鐘。繼而加入2,4 -二 氟苯胺（4 5毫克）並再加熱回流一夜。在反應液中加入飽和 碳酸氫鈉水溶液，將其保持在矽藻土上並用氣仿萃取。於 減壓下餾去溶媒，得到之殘餘物藉由用氯仿/丙酮（3/1)展 開之薄層矽凝膠層析法精製，得到標題化合物8 1毫克，產 率 5 6 % 〇 1H-NMR (CDC13, 400 MHz) : 4 4.05 (s，3H)，4.06 (s，3H)， 6.50 (d，J=5.1 Hz，1H), 6·91·6·98 (m，3H)，7·45 (s，1H)，7·49 (s，1H)，7.50-7.54 (m5 1H)，7.88-7.97 (m，1H)，8.05 (d，J=2.9 Hz，1H)，8.54 (d，J=5.1 Hz，1H)，8.77 (d5 J=9.3 Hz，1H)，9.98 (s，1H) 〇 質量分析値（F D - MS，m/z) : 496( M + )。 1例 49 : N_{3.5-二氣-4-Γί6,7-二甲氧基·4-炎基卜Ν’-(2，4_二氟茉某1屁音 將3,5-二氣-4-[(6,7_二甲氧基-4-喹啉基）氧]苯胺（53毫 克）溶於氣仿（5毫升）中後，加入異氰酸2,4 -二氟苯酯（34 微升）並加熱回流一夜。於減壓下餾去溶媒，得到之殘餘物 藉由用氣仿/丙酮（2/1)展開之矽凝膠層析法精製，得到標 題化合物56毫克，產率74 %。 ^-NMR (CDC13, 400 MHz) ： d 4.05 (s, 3H), 4.09 (s, 3H)? 6.26 (d，J=5.4 Hz，1H)，6.86-6.93 (m, 2H)，7.05 (s，1H)，7.44 (s，1H)，7.46 (s，1H)，7.60 (s5 2H)，7.64 (s，1H)，8.01-8.05 (m， 1H)，8.48 (d，J=5.4 Hz，1H) 〇 84- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ----^----^----裝--------訂---- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) i 1229667 A7 B7 82 五、發明說明（ 質量分析値（FAB_MS，m/z) : 502, 522, 524(M + +1)。 實例 50 : N-(2,4 -二氣苯基）-1^’-(2-氣-4_{|~6_甲氧甚_7 _ -嗎福琳乙氣基）-4 -〃奎琳基）氧1苯基丨尿素 將Ν·(2,4_二氟苯基）·Ν’-{2-氟·4·[(7_羥基_6_甲氧基_ 4-喹啉基）氧]苯基}尿素（2 0毫克）、碳酸鉀（7毫克）、破化 四正丁基錢（2¾克）、Ν-(2 -氣乙基）嗎福琳鹽酸鹽（1〇亳克） 溶解在Ν，Ν_二甲基甲醯胺（1毫升）中並在70 °C攪掉—夜。 於反應液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液並用氣仿萃取，氣仿 層以硫酸鎂乾燥。於減壓下餾去溶媒，得到之殘餘物藉由 用氣仿/甲醇（30/1)展開之薄層矽凝膠層析法精製，得到標 題化合物1 4毫克，產率5 7 %。 'H-NMR (CDC13? 400 MHz) ： ci 2.57 (t, J=4.4 Hz, 4H)? 2.88 (m，2H)，3.69 (t，J=4.4 Hz，4H)，3.94 (s，3H)，4.26 (t，J=5.9 Hz，2H)，6.43 (d，J=5.1 Hz, 1H)，6.77-6.95 (m，4H), 7.35 (s 1H), 7.43 (s, 1H)，7.96-8.02 (m，1H)，8.13-8.17 (m，1H)，8.44 (d，J=5.1 Hz，1H)。 耋例51 : N-(2 -氣- 4- {|~6 -甲氧基- 7- (2 -嗎福淋乙童基、_ i-喹啉基）氧1苯基卜Ν’·(2,4-二氟茉某、屁辛 將Ν-{2 -氣-4- [(7-每基-6-甲氧基- 4-Ρ奎琳基）氧]苯基}_ Ν’-(2,4·二氟苯基）尿素（174毫克）溶於ν，Ν_二甲基甲酶 胺（9毫升）後，加入碳酸鉀（64毫克）、碘化四正丁基銨（14 毫克）、Ν-(2·氣乙基）嗎福啉鹽酸鹽（86毫克）。在7〇°c揽 拌1 7小時後，於反應液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液並用氯 仿萃取’乳仿層以無水硫酸鋼乾燥。於減壓下餘去溶媒， -85 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） Ί---^----7----^^襄--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1229667 A7 ____B7__ 五、發明說明（83 ) 得到之殘餘物藉由用氣仿/甲醇（2〇/1)展開之矽凝膠層析法 精製，得到標題化合物7 5毫克，產率3 5 %。 W-NMR (CDC13，400 MHz) : 6 2.60-2.67 (m，4H)，2.95 (t J=6.0 Hz，2H)，3.71-3.79 (m，4H)，4.01 (s，3H)，4·33 (t，J=6.〇
Hz，2H)，6.50 (d，J=5.1 Hz，1H)，6·85·6.97 (m，2H)，7 〇9_ 7.17 (m，2H)，7.22-7.27 (m，2H)，7·42 (s，1H)，7.50 (s，1H)， 7.97-8.01 (m，1H)，8.28 (d，J=9.0 Hz，1H)，8.51 (d，J=5] Hz 1H)。 ， ， 質量分析値（ESI-MS，m/z) : 585, 587(M + +1)。 复巧 52 : N-(2,4-二氟苯莘」_Ν，·（4_(Γ6甲重^_7-(2_嗎 林乙氧基）-4 -喹啉基1氧丨_2·5 -二甲苯基丨屁辛 將Ν-(4_{[7·(苄氧基）-6_甲氧基·4-喹啉基]氧卜2,5_二 甲苯基）-Ν -(2,4 -二氟苯基）尿素（3 66毫克）溶於ν，ν_二甲 基甲醯胺（6毫升）中，加入氫氧化鈀（366毫克），在氫氣蘢 罩及室溫下攪拌一夜。於減壓下餾去溶媒，再溶解於氯仿 及甲醇，並用矽藻土過濾。繼而於減壓下餾去溶媒，得到 之殘餘物（213毫克）、碳酸鉀（109毫克）、碘化四正丁基銨 (12¾克）、Ν·(2 -氣乙基）嗎福啉鹽酸鹽（74亳克）溶於 Ν，Ν-二甲基甲醯胺（5毫升）中，在7〇r攪拌一夜。於減壓 下餾去溶媒，得到之殘餘物中加水並用氯仿萃取，氣仿層 =硫酸鈉乾燥。於減壓下餾去溶媒，得到之殘餘物藉由用 氣仿/甲醇（10/1)展開之薄層矽凝膠層析法精製，得到標題 化合物106毫克，產率55%。 w ^-NMR (CDC135 400 MHz) ： ^ 2.17 (s, 3H), 2.27 (s, 3H)；
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 裝 -86- I229667 A7 ^—----B7__ — " - 五、發明說明（） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 2·64 (t，J=4.6 Hz，4H), 2.96 (t, J=6.0 Hz，2H)，3.76 (t，j=4 6 Hz，4H)，4·03 (s，3H)，4·34 (t，J=6.0 Hz, 2H), 6.31 (d，j=5 4 Hz，1H)，6.47 (s，1H)，6.81-6.92 (m，3H)，7.00 (s，1H)，7 43 (s，1H)，7.54 (s，1H)，7.58 (s，1H)，8.05-8.12 (m，1H)，8.47 (d J:=5.4 Hz，1H)。 复iii_3 : Ν-(4·{[6_甲氧υ·(2_嗎福啉乙氣基 iJA}-2,5_二甲苯基）氫苽基）尿素 將N-(4-{[7-(芊氧基）·6 -甲氧基·4 -喹琳基]氧}_2,5 -二 甲苯基）-N’-(2 -甲氧苯基）尿素（3 63毫克）溶於Ν，Ν_二甲基 甲酿胺（6毫升）中，加入氫氧化鈀（363毫克），在氫氣蘢罩 及室溫下攪摔一夜。於減壓下餾去溶媒，再溶解於氯仿及 甲醇，並用矽藻土過濾。繼而於減壓下餾去溶媒，得到之 殘餘物（191毫克）、碳酸鉀（219毫克）、碘化四正丁基銨 U2毫克）、Ν-(2_氣乙基）嗎福琳鹽酸鹽（148毫克）溶於 Ν，Ν-二甲基甲酸胺（5毫升）中，在70 攪掉一夜。於減壓 下餾去溶媒，得到之殘餘物中加水並用氣仿萃取，氣仿層 以硫酸鈉乾燥。於減壓下餾去溶媒，得到之殘餘物藉由用 氣仿/甲醇（10/1)展開之薄層矽凝膠層析法精製，得到標題 化合物101毫克，產率55%。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 H-NMR (CDCI3，400 MHz) : d 2.17 (s，3H), 2.28 (s，3H) 2·64 (t，J=4.5 Hz，4H)，2.96 (t，卜5.9 Hz，2H)，3.76 (t, J=4.6 Hz，4H)，3.83 (s，3H)，4.04 (s, 3H)，4.34 (t，卜6·0 Hz，2H)， 6·30 (d，J=5.4 Hz，2H)，6.86-6.90 (m，1H)，6.96-7.06 (m，3H)， 7.16 (s，1H)，7.43 (s，1H)，7.57 (s，1H)，7.59 (s，1H)，8.11- -87- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） I229667
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 8.16 (m，1H)，8.46 (d，J=5.4 Hz，1H)。 复Ag.4 : Ν·(2_氣-4-{Γ6-甲氲基-7-(2-甲氧乙氧美上^ 查棊]氧}苯基）-Nf_(2,4_二氟笨基）屁音 在二甲基亞颯（2毫升）中加入氫化鈉（6〇重量0/〇，ι53亳 克）’在60C攪拌30分鐘後，於室溫加入胺基氯酚鹽 酸鹽（343毫克）並在室溫攪拌1〇分鐘。繼而加入溶於二甲 基亞颯（2¾升）中之4·氣-6 -甲氧基-7-(2 -甲氧乙氧基）喹 啉（254耄克）並在ll〇°C攪拌一夜。將水加至反應液中並用 氯仿萃取後’氣仿層用飽和碳酸氫鈉水溶液洗淨，並以無 水硫酸鈉乾燥。於減壓下餾去溶媒，得到之殘餘物藉由用 氯仿/丙酮（7/3)展開之矽凝膠層析法精製，得到以2_氣_4_ {[6 -甲氧基- 7_(2 -甲氧乙氧基）_4-4琳基]氧}苯胺爲主生 成物之混合物332毫克。將其中83毫克溶於氯仿（5毫升） 中，加入異氰酸2,4-二氟苯酯（32微升）並加熱回流一夜。 於減壓下餚去溶媒’得到之殘餘物藉由用氣仿/丙酮（2/工） 展開之矽凝膠層析法精製，得到標題化合物5〇毫克。 'H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) ·· 4 3.75-3.77 (m，2H)，3.94 (s， 3H)，4.27-4.29 (m，2H)，6.55 (d，J=5.1 Hz，1H)，7.04-7.09 (m， 1H)，7.25-7.36 (m，2H)，7.42 (s，1H)，7.50 (s，1H)，7·51 (s， 1H)，8.09-8.15 (m，1H)，8.24 (d，J=9.0 Hz，1H)，8.49 (d， J=5.4 Hz，1H)，8.82 (s，1H)，9.31 (s，1H)。 實性Ν-(2·氣-4:丄|^6-甲氧基·7·(2-甲氫乙氧基）_4一 4兔基]氧}苯基）-N，·（2-甲氫芄某、屍音 在二甲基亞颯（2毫升）中加入氫化鈉（6〇重量0/〇，ι53毫 -88- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1 ^ i^> Μ--------^--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1229667 A7 B7 86 五、發明說明（ 克），在60°C攪拌30分鐘後，於室溫加入4-胺基-3_氣酚鹽 酸鹽（343毫克）並在室溫攪拌1〇分鐘。繼而加入溶於二甲 基亞颯（2毫升）中之4 -氣-6-甲氧基- 7- (2-甲氧乙氧基）喹 啉（254毫克）並在110°C攪掉一夜。將水加至反應液中並用 氣仿萃取後，氣仿層用飽和碳酸氫鈉水溶液洗淨，並以無 水硫酸鈉乾燥。於減壓下餾去溶媒，得到之殘餘物藉由用 氣仿/丙酮（7/3)展開之矽凝膠層析法精製，得到以2-氣_4_ {[6 -甲氧基- 7·(2 -甲氧乙氧基）-4 -喹啉基]氧}苯胺爲主生 成物之混合物332毫克。將其中83毫克溶於氣仿（5毫升） 中，加入異氰酸2 -甲氧苯酯（3 5微升）並加熱回流一夜。於 減壓下餾去溶媒’得到之殘餘物藉由用氯仿/丙酮（2 / i )展 開之碎凝膠層析法精製，得到標題化合物3 1毫克。 1 H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) : J 3·75·3·77 (m，2H)，3.90 (S， 3H)，3.94 (s，3H), 4.27-4.29 (m，2H)，6·55 (d，J=5.1 Hz，1H)， 6.89-7.05 (m，3H), 7.24-7.27 (m，1H), 7·42 (s, 1H)，7·48 (d， J-2.7 Hz，1H)，7.50 (s，1H)，8.08-8.11 (m，1H), 8.18-8.22 (m， 1H)，8.49 (d，J=5.4 Hz，1H)，8.99-9.03 (m，2H)。 寬例56 二氟笨基-甲氧基- -甲 氧一乙氧基）-4-p奎琳基1氧}_ 2,3 -二甲苯基}尿音 將Ν-(4-{[7·(芊氧基）·6_甲氧基_4•喹啉基]氧卜2,3_二 甲苯基）-Ν’-(2,4_二氟苯基）尿素（213毫克）溶於ν，ν-二 甲基甲醯胺（5毫升）及三乙胺（1毫升）中，加入氫氧化鈀 (40毫克），在氫氣籠罩及室溫下攪摔一夜。反應液以矽藻 土過濾並用氣仿/甲醇洗淨。減壓下餾去溶媒，得到之殘餘 1--^--------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -89- 1229667 A7 B7 _ 87 五、發明說明（） 物184毫克中之90毫克溶於N，N_二甲基甲醯胺（15毫升） 中，在其中加入碳酸鉀（32毫克）、碘化四正丁基銨（7亳 克）、2 -溪乙基甲基醚（32毫克），在7〇°C攪拌一夜。將飽 和碳酸氫鈉水溶液加至反應液中並用氯仿萃取後，氯仿層 以無水硫酸鎂乾燥。於減壓下餾去溶媒，得到之殘餘物藉 由用氣仿/丙酮（2/1)展開之薄層矽凝膠層析法精製，得到 標題化合物1 1 〇毫克。 iH-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) H97 (s，3H)，2.17 (s，3H) 3.31 (s，3H)，3·70 (t，J=4.4 Hz，2H)，3·90 (s, 3H)，4·21 (t: J=4.4 Hz，2H)，6.18 (d，J=5.1 Hz，1H)，6.95-6.98 (m5 2H): 7.22-7.31 (m，1H)，7.34 (s，1H)，7.51 (s，1H)，7.62 (d，J=8 8
Hz，1H)，8.03-8.10 (m，1H)，8.36 (d，J=5.1 Hz，1H)，8.38 (s， 1H)，8.79 (s，1H)。 ’ 复迥57 : Ν-(4-{『6·甲氧基-7-(2-甲氧乙氧基 氧}-2,3-二甲苽某νΝ，·（2_甲氧苯基）屁素 將1^-(4-{[7-(爷氧基）-6_甲氧基-4-4淋基]氧卜2 3-二 甲苯基）-Ν’_(2 -甲氧苯基）尿素（161毫克）溶於Ν，Ν_二甲 基甲醯胺（4毫升）及三乙胺（1毫升）中，加入氫氧化免（32 毫克），在氫氣籠罩及室溫下攪拌一夜。反應液以矽藻土過 濾並用氣仿/甲醇洗淨。減壓下餾去溶媒，得到之殘餘物 223毫克中之11〇毫克溶於ν，Ν_二甲基甲醯胺（ι·5亳升） 中，在其中加入碳酸鉀（23毫克）、碘化四正丁基餘（5毫 克）、2·溴乙基甲基醚（23毫克），在70攪拌一夜。將飽 和碳酸氫鈉水溶液加至反應液中並用氣仿萃取後，氯仿層 -90- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） C請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 裝--------訂---------. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 88 1229667 A7 五、發明說明（ 以無水硫酸鎂乾燥。於減壓下餾去溶媒，得到之殘餘物一 由用氣仿/丙酮（2/1)展開之薄層矽凝膠層析法精製，彳^藉 標題化合物8 9毫克。 ~到 H-NMR (DMSO_d6, 400 MHz) : J 2.00 (s，3Η)，2 17 (s 3 3.70 (t，J=4.2 Hz，2H), 3.83 (s，3H)，3.90 (s，3H)，4·22 (/’ J=4.2 Hz，2H)，6.19 (d，J=5.1 Hz，1H)，6.81-6.88 (m，2Η|’ 6.94-6.97 (m，2H)，7.34 (s，1H)，7.51 (s，1H)，7·58 (d，j=8 8 Hz，1H)，8.07 (d，J=8.8 Hz，1H)，8.36 (d，J=5.1 HZ，1H)，8 48 (s，1H)，8.58 (s，1H)。 ’ _ 宽_^5 8 : N_(2,4-二氟苯基）_Ν，_(4_{Γ6曱氳e 福_#乙氧基）_4_4r琳基1氧}_2·5·二甲笨基}尿辛— 將N-(4-{[7-(苄氧基）-6 -甲氧基_4_喹琳基]氧卜2 5 一 甲苯基）·Ν -(2,4 -一甲苯基）尿素（3 66毫克）溶於n，N -二甲 基甲醯胺（6毫升）中，加入氫氧化鈀（366毫克），在氫氣蘢 罩及室溫下攪拌一夜。於減壓下餾去溶媒，再溶解於氣仿 及甲醇，並用矽藻土過濾。繼而於減壓下餾去溶媒，得到 之殘餘物（213毫克）、碳酸鉀（丨09毫克）、碘化四正丁基銨 (12見克）、2·溴乙基甲基醚（4〇微升）溶於ν，ν·二甲基甲 醯胺（5毫升）中，在70。(：攪拌一夜。於減壓下餾去溶媒， 得到之殘餘物中加水並用氯仿萃取，氯仿層以硫酸鈉乾 燥。於減壓下餾去溶媒，得到之殘餘物藉由用氣仿/甲醇 (10/1)展開之薄層矽凝膠層析法精製，得到標題化合物 124毫克，產率73 %。 ^-NMR (CDC13, 400 MHz) ： ^2.17 (s? 3H)? 2.26 (s, 3H)? -91 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1229667 A7 ----- -B7 五、發明說明（89 ) 3.49 (s，3H)，3·90 (t，J=4_8 Hz，2H)，4·03 (s，3H)，4.34 (t, J4.8Hz，2H)，6.30(d，J=5.1Hz，lH)，6.57(s，lH)，6.81-6 95 (m，3H)，7 00 (s，1H)，7.43 (s，1H)，7.55 (s, 1H), 7.57 (s， 1H)，8.05-8.14 (m，1H)，8.46 (d，J=5.4 Hz，1H)。 質量分析値（ESI-MS，m/z) : 524(M + +1)。 甲氧基·7_(2·甲氧乙氣基）_4-喹啉基1 基-甲氧苯基）屁去 將Ν-(4-{[7-(苄氧基）_6_甲氧基喹啉基]氧卜2,5_二 甲私基）Ν _(2-甲氧苯基）尿素（363毫克）溶於ν，Ν-二甲基 甲醯胺（6宅升）中，加入氫氧化鈀（363毫克），在氫氣籠罩 及罜溫下攪拌一夜。於減壓下餾去溶媒，再溶解於氣仿及 曱醇，並用矽藻土過濾。繼而於減壓下餾去溶媒，得到之 殘餘物（191毫克）、碳酸鉀（11〇毫克）、碘化四正丁基銨 (12¾克）、2-溴乙基甲基醚（8〇毫克）溶於Ν，Ν-二甲基甲 醯胺（5毫升）中，在7(rc攪拌一夜。於減壓下餾去溶媒， 得到之殘餘物中加水並用氣仿萃取，氣仿層以硫酸鈉乾 燥。於減壓下餾去溶媒，得到之殘餘物藉由用氯仿/甲醇 (1 〇/ 1)展開之薄層矽凝膠層析法精製，得到標題化合物 128毫克，產率76%。 W-NMR (CDC13, 400 MHz) : 6 2.17 (s，3H), 2.28 (s，3H)， 3.49 (s，3H)，3.83 (S，3H)，3.90 (t，J=4.8 Hz，2H)，4.04 (s， 3H)，4.35 (t，J=4.9 Hz，2H)，6.30 (d，J=5.4 Hz，1H)，6.33 (s， 1H)，6·86-6·90 (m，1H)，6.96-7.06 (m5 3H)，7.17 (s，ih)，7.43 (s，1H)，7.56 (S，1H)，7.58 (s，1H), 8.12-8.17 (m，1H)，8 45 (d -92- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -! 1 -----裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 B7 五、 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 I229667 發明說明（ J=5.1 Hz，1H)。 質量分析値（ESI-MS，m/z) : 518(M + +1)。 f例60 : Ν-(4_Π7-(苄氧基）-6-甲氣茱_4_口杳4^ g，3-二甲苯基）-Ν’-(2-甲氧笨基）尿素 將4-{[7-(苄氧基）_6_甲氧基-4-喹淋基]氧卜2,3_ _ 基苯胺（260毫克）溶於Ν，Ν_二甲基甲醯胺（5亳升）後，加 異氰酸2·曱氧苯酯（116毫克）並在室溫反應一夜。將飽和 碳酸氫鈉水溶液加至反應液中並用氯仿萃取後，氣^方層乂 無水硫酸鍰乾燥。於減壓下餘去溶媒，得到之殘餘物_由 用氣仿/丙酮（2/1)展開之薄層矽凝膠層析法精製，得到伊 題化合物169毫克，產率47%。 W-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) : d 1.99 (s，3Η)，2.02 (s，3Η) 3.83 (s，3H), 3.90 (s，3H)，5.25 (s，2H)，6·18 (d，J=5.3 HZ， 1H)，6.81-6.87 (m，2H)，6.95 (d，J=6.1 Hz，1H)，7.29-7.59 (m， 7H)，8.07 (d，J=6.1 Hz，1H)，8.35 (d，J=5.3 Hz，1H)，8·48 (s， 1H)，8.58 (s，1H) 〇 實例61 :N-{2·氣_4丨（6,7 -二甲氧基-4_p奎峻琳基）氧1苯 基hN’-(2,4-二氟苯基）尿素 將2-氣-4-[(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基）氧]苯胺（214毫 克）溶於氣仿（5毫升）後，加入異氰酸2,4_二氟苯酯（180微 升）並在7 0 °C反應4小時。在其中加入大量乙醚，吸濾析出 之沉澱物，得到標題化合物146毫克，產率4 6 %。 iH-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) : d 3.98 (s，3H)，3.99 (s，3H)， 7·03_7·10 (m，1H)，7·28·7·37 (m，2H)，7.40 (s, 1H)，7.56 (s， -93 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） C請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
裝------訂II I229667 A7 ------- B7 五、發明說明（91 ) 2H)，8.08-8.21 (m，2H)，8.57 (s，1H)，8.80 (s, 1H)，9.30 (s， 1H)。 (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 質量分析値（ESI-MS，m/z) : 487，489(M + + 1 )。 复H 62 : Ν-{2·氣-4-『（6,7 -二甲氣基-4-4峻琳基）氣1苯 基1-N’_丙基尿素 將2 -氯_4·[(6,7_二甲氧基_4_峡峻琳基）氧]苯胺（5.13公 克）溶於氣仿（100毫升）及三乙胺（50毫升）後，加入溶於氯 仿（3毫升）之三光氣（4·59公克）並授摔3 0分鐘。繼而加入正 丙胺（2.74公克），並再攪摔2小時。在反應液中加入飽和碳 酸氫鈉水溶液並用氣仿萃取，氯仿層以硫酸鈉乾燥。於減 壓下餾去溶媒，得到之殘餘物藉由用氣仿/甲醇（5 〇 /丨）展開 之碎凝膠層析法精製，得到標題化合物4· 14公克，產率 6 40/〇 〇 H-NMR (DMSO-d69 400 MHz) · ά 0.91 (t? J=7.3 Hz 3H), 1.41-1.53 (m，2H)，3.05-3.12 (m，2H)，3.97 (s，3H)，3.99 (s， 3H)，6.99 (t，J=5.4 Hz, 1H)，7.22 (dd，J=2.7 Hz，9.0 Hz，1H)， 7.38 (s，1H)，7.46 (d，J=2.9 Hz, 1H)，7.54 (s，1H)，8.04 (s， 1H)，8·20 (d，J=9.3 Hz，1H)，8.55 (s，1H)。 質量分析値（ESI-MS，m/z) : 417(M + +1)。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 复例63 : 1\[-{4-[(6,7_二甲氧基_4_味峻琳基）氧·|苯基卜 t乙基尿素 將4-[(6,7 -二甲氧基-4-喹唑啉基）氧]苯胺（5〇毫克）溶於 氣仿（3毫升）及三乙胺（〇·2毫升）後，加入溶於氣仿之三光 氣（5〇耄克）並在室溫攪:拌30分鐘。繼而加入乙胺鹽酸鹽 -94· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1229667 A7 〜^ ______B7__ X 92 1、發明說明（) (69毫克），並再在室溫攪拌一夜。在反應液中加入甲醇， 並藉由用氣仿/曱醇展開之HPLC精製，得到標題化合物10 亳克，產率1 6 %。 A-NMR (DMSO-d6，400 MHz) : d 1.07 (t，J=7.3 Hz, 3H)， 3.11-3.14 (m，2H)，3.97 (s，3H)，3.99 (s，3H)，6.10 (t，J=：5.4 Hz，1H)，7.14 (d，J=9.0 Hz，2H)，7.37 (s，1H)，7.46 (d，J=9.0 Hz，2H)，7.55 (s，1H)，8.49 (br, 1H)，8·53 (s，1H) 〇 質量分析値（ESI-MS，m/z) : 369(M + +1)。 免例64 : Ν-ί4·『（6,7·二甲氧基喹唑啉基Hi苯基卜 Ν’-丙基尿素 將4-[(6,7·二甲氧基-4-峻峻琳基）氧]苯胺（50毫克）溶於 氣仿（3毫升）及三乙胺（0.2毫升）後，加入溶於氯仿之三光 氣（50毫克）並在室溫擾拌30分鐘。繼而加入丙胺（21微 升），並再在室溫攪捽一夜。在反應液中加入甲醇，並藉由 用氣仿/甲醇展開之HPLC精製，得到標題化合物30毫克， 產率4 7 %。 !H-NMR (DMSO-d6? 400 MHz) ： d 0.89 (t, J=7.6 Hz, 3H)? 1.41-1.50 (m，2H)，3.04-3.08 (m，2H)，3.97 (s，3H)，3.99 (s， 3H)，6.15 (t，J=5.9 Hz，1H)，7.15 (d，J=8.8 Hz，2H)，7.37 (s, 1H)，7.46 (d，J=9.0 Hz，2H)，7.55 (s，1H)，8·48 (br，1H)，8.53 (s，1H) 〇 質量分析値（ESI-MS，m/z) : 383(M + +1)。 實例65:：^-丁基_1^-{4_『（6,7-二甲氧基-4-喹唑啉^^ 苯基丨尿素 -95- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） Ί. ^----Μ----裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 B7 1229667 93 五、發明說明（） 將4-[(6,7_二甲氧基·4-喹唑啉基）氧]苯胺（5〇毫克）溶於 氣仿（3¾升）及三乙胺（〇·2毫升）後，加入溶於氯仿之三光 氣（50毫克）並在室溫攪拌30分鐘。繼而加入丁胺（2 2微 升）’並再在室溫攪：拌一夜。在反應液中加入甲醇，並藉由 用氯仿/甲醇展開之HPLC精製，得到標題化合物29毫克， 產率4 3 %。 H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) ： δ 0.91 (t, J=7.3 Hz, 3H), 1.28-1.47 (m，4H)，3.07-3.12 (m5 2H)，3.97 (s, 3H), 3.99 (s， 3H)，6.12 (t，J=5.6 Hz, 1H)，7.15 (d，J=8.8 Hz，2H)，7.37 (s， 1H)，7.46 (d，J=9.0 Hz，2H)，7.55 (s，1H)，8.47 (br，1H)，8.53 (s，1H). 質量分析値（ESI-MS，m/z) : 397(M + +1)。 f例66 : N-{4-f(6,7 -二甲氧基_4· 口奎峻琳基）氣1菜某}- Ν’-戊基尿素 將4_[(6,7 -二甲氧基-4 -4唑琳基）氧]苯胺（50毫克）溶於 氣仿（3毫升）及三乙胺（〇·2毫升）後，加入溶於氣仿之三光 氣（50毫克）並在室溫攪拌30分鐘。繼而加入戊胺（26微 升），並再在室溫攪拌一夜。在反應液中加入甲醇，並藉由 用氣仿/甲醇展開之HPLC精製，得到標題化合物2 1毫克， 產率3 0 % 〇 h-NMR (DMSO-d6，400 MHz) : d 0.89 (t，J=7.1 Hz，3H)， 1.27-1.47 (m，4H)，1.41-1.48 (m，2H)，3.06-3.11 (m，2H)， 3.97 (s，3H)，3.99 (s，3H)，6.13 (t，J=5.6 Hz，1H)，7.15 (d， J=9.0 Hz，2H)，7.37 (s，1H)，7.46 (d，J=8.8 Hz，2H)，7.55 (s， -96- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝--------訂 i 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 I229667 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（94) 1H)，8·47 (br，1H)，8.53 (s，1H” 質量分析値（ESI_MS，m/z) : 411(M + +1)。 复魁: N-第二丁基·Ν，_{4-Γ(6,7-二甲氫某-4_喹唑啉 基I氧1苯基丨尿素 將4·[(6,7 -二甲氧基_4-p奎峻p林基）氧]苯胺（50毫克）溶於 氯仿（3毫升）及三乙胺（0.2毫升）後，加入溶於氯仿之三光 乳（50¾克）並在室溫揽掉3 〇分鐘。繼而加入第二丁胺（23 微升），並再在室溫攪拌一夜。在反應液中加入甲醇，並藉 由用氯仿/甲醇展開之HPLC精製，得到標題化合物3 3毫 克，產率4 9 %。 A-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) : d 0.88 (t，J=7.3 Hz 3H) 1.08 (d，J=6.6 Hz，3H)，1.40-1.47 (m，2H)，3.58-3.64 (m，1H)， 3.97 (s，3H)，3.99 (s，3H)，5.98 (t, J=8.1 Hz，1H)，7.15 (d， J=9.0 Hz，2H)，7.37 (s，1H)，7.46 (d, J=9.0 Hz，2H)，7.53 (s 1H)，8.38 (s，1H)，8.53 (s，1H)。 ’ 質量分析値（ESI-MS，m/z) : 397(M + +1)。 »例68 : N-烯丙基-Ν，-{4-Γ(6,7-二甲氣蓋二峻淋基） 氧1笨基丨尿素 將4-[(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基）氧]苯胺（5〇亳克）溶於 氣仿（3毫升）及三乙胺（0.2毫升）後，加入溶於氣仿之二光 氣（50毫克）並在室溫攪拌30分鐘。繼而加入埽丙胺鹽酸鹽 (31毫克），並再在室溫攪拌一夜。在反應液中加入甲醇， 並藉由用氯仿/甲醇展開之HPLC精製，得到標題化合物2ι 毫克，產率3 3 %。 -97- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） .IH---：----0 Μ--------訂---------^9. (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1229667 A7 __B7__ 95 五、發明說明（） h-NMR (DMSO-d6，400 MHz) : 3.73-3.76 (m, 2H)，3.97 (s， 3H)，3·99 (s，3H)，5.07-5.21 (m，2H), 5.84-5.92 (m，1H)，6.28 (t，J=5.6 Hz，1H)，7.16 (d5 J=9.0 Hz，2H)，7.38 (s，1H)，7·47 (d，J=9.0 Hz，2H)，7·55 (s，1H)，8.53 (s5 1H)，8.59 (s，1H)。 質量分析値（ESI-MS，m/z) : 381(M + +1)。 實例69 : Ν-{4·[(6,7 -二甲氧基·4-ρ奎峻琳基）氧i苯基卜 Ν’-(2-丙块基）尿素 將4-[(6,7 -二甲氧基-4-4唑琳基）氧]苯胺（5〇毫克）溶於 氯仿（3¾升）及二乙胺（0.2¾升）後，加入溶於氯仿之三光 氣（5 0笔克）並在皇溫揽摔3 0分鐘。繼而加入丙決胺鹽酸趟 (31毫克），並再在室溫攪拌一夜。在反應液中加入甲醇， 並藉由用氯仿/甲醇展開之HPLC精製，得到標題化合物26 毫克，產率4 1 %。 ^-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) ： 3.11-3.12 (m5 1H), 3 g9-3.90 (m，2H)，3_97 (s，3H), 3.99 (s，3H)，6.49 (t5 Ju Hz 1H)，7·17 (d，J=9.0 Hz，2H)，7.38 (s，1H)，7.48 (d，Ju Hz 2H)，7.55 (s，1H)，8.53 (s，1H)，8.68 (s，1H) 〇 質量分析値（ESI-MS，m/z) : 379(M + +1)。 實例 70 ·· Ν_(2,4·二氟苄基）-Ν，-Μ·丨（6,7二 4 喹唑啉基）氣1笨基丨尿素 將4-[(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基）氧]苯胺（50亳克）溶於 氯仿（3毫升）及三乙胺（0.2毫升）後，加入溶於氣仿之三光 氣（50毫克）並在室溫攪拌30分鐘。繼而加入2,4 -二氣^胺 (2 2微升），並再在室溫攪拌一夜。在反應液中加入甲醇， -98 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） _----7---^----裝--------訂---------^9, (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 I229667 A7 -____B7______ ^ 96 五、發明說明（） 並藉由用氣仿/甲醇展開之HPLC精製，得到標題化合物3 2 亳克，產率4 1 %。 iNMR (DMSO-d6, 400 MHz) : 3.97 (s，3H)，3.98 (s，3H)， 4·32·4·33 (m，2H)，6.66 (t，卜5·9 Hz，1H)，7.06_7·10 (m，1H)， 7.16(d,J=8.8Hz，2H)，7.19-7.24(m，lH)，7.37(s，lH)，7.40-7.44 (m，1H)，7.48 (d，J=9.0 Hz，2H)，7.55 (s，1H)，8.52 (s， 1H)，8.69 (s，1H) 〇 質量分析値（ESI-MS，m/z) : 467(M + +1)。 實例71:>^{4-丨（6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基）氧1笨基}· N’-(2-吡啶甲基）尿素 將4-[(6,7-二甲氧基-4-唛唑啉基）氧]苯胺（50亳克）溶於 氣仿（3毫升）及三乙胺（〇·2毫升）後，加入溶於氯仿之三光 氣（50毫克）並在室溫攪拌30分鐘。繼而加入2,4 -二氟爷胺 (31微升）’並再在室溫攪捽一夜。在反應液中加入甲醇， 並藉由用氣仿/甲醇展開之HPLC精製，得到標題化合物3 i 毫克，產率4 3 %。 iH-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) : 3.42 (s, 2H)，3·98 (s，3H)， 3.99 (s5 3Η)，7.16-7.19 (m，2Η)，7.22-7.27 (m, 3Η)，7.38 (s， 1H)，7.57 (s，1H)，7.67 (d，J=8.8 Hz，2H)，7.88-7.92 (m，1H) 8.46-8.48 (m，1H)，8.54 (s，1H)，8.87 (s，1H)，12.19 (s, ih)。 質量分析値（FD-MS，m/z) : 431(M + )。 實例 72 : N_(2,4_:氟笨基）-?^，-{4_丨（6,7_二艺—氧基_4_ 峻吐y林基）氣1苯基丨尿素 將4·[(6,7·二甲氧基-4-喹唑啉基）氧]苯胺（5〇亳克）溶於 -99- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） •I.---j--------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1229667 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Α7 Β7 97 五、發明說明（） 氣仿（3毫升）後，加入異氰酸2,4-二氟苯酯（24微升），並 加熱回流一夜。滤取析出之結晶並洗淨，得到標題化合物 55毫克，產率72 %。 1h_NMR (DMSO_d6，400 MHz) : 3.98 (s，3H)，3.99 (s 3H) 7.04-7.08 (m，2H)，7·24 (d，J=8.8 Hz，2H)，7.29-7.35 (m，1H)， 7.38 (s，1H)，7.54 (d，J=9.0 Hz，2H)，7.56 (s，1H)，8.06-8.14 (m，1H)，8.51-8.54 (m，1H)，8.54 (s，1H)，9.11-9 i2 (m 1H) 〇 ’ 質量分析値（ESI_MS, m/z) : 453(M + +1)。 實例7 3_·__N - { 4·[(6’7_ 一甲乳基_4·峻峻琳基）氧1笨基卜 氟苯基）尿素 將4-[(6,7 -二甲氧基-4-喹唑啉基）氧]苯胺（5〇毫克）溶於 氣仿（3毫升）後，加入異氰酸對氟苯酯（23微升），並加熱 回流一夜。在反應液中加入甲醇，並藉由用氣仿/甲醇展開 之HPLC精製’得到標題化合物2 6毫克，產率3 6 %。 1h_NMR (DMSO_d6，400 MHz) : 3.98 (s，3H)，3.99 (s，3H)， 7.11-7.15(m，2H)，7.22(d,J=8.8Hz，2H)，7.38(s，lH)，7.46-7·50 (m，2H)，7.54 (d，J=9.0 Hz，2H)，7·56 (s，1H)，8.54 (s， 1H)，8.72 (s，1H)，8.75 (s，1H) 〇 質量分析値（ESI-MS，m/z) : 435(M + +1)。 實例74 : N_{4-『（6,7 -二甲氧基- 4_4峻琳基）氧1笨農卜 f-(2-甲苯基）尿素 將4-[(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基）氧]苯胺（50毫克）溶於 氯仿（3毫升）後，加入異氰酸鄰甲苯酯（25微升），並加熱 100- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） •----Η---^----裝--------訂---------^9. (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1229667 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 98 " " "" 五、發明說明（） 回流一夜。在反應液中加入甲醇，並藉由用氯仿/甲醇展開 之HPLC精製’得到標題化合物3 〇毫克，產率4 1 %。 iH-NMR (DMSO-d6，400 MHz) : 2.26 (s，3H)，3.98 (s, 3H)， 3·99 (s，3H)，6.93-6.98 (m，1H)，7·13_7.19 (m, 2H)，7·22 (d， J=8.8 Hz，2H)，7.38 (s，1H)，7·54_7·56 (m, 3H)，7·83_7·86 (m， 1H)，7.97 (s，1H)，8.54 (s，1H)，9.10-9.11 (m，1H)。 質量分析値（ESI-MS，m/z) : 43 1 (M + + 1)。 宜..例75 : Ν_{4·[(6,7_:甲氧基_4-4峻琳基）氧1茉美卜 比-(2-曱氧笨基）尿素 將4-[(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基）氧]苯胺（50毫克）溶於 氣仿（3毫升）後，加入異氰酸2 -甲氧苯酯（27微升），並加 熱回流一夜。在反應液中加入甲醇，並藉由用氯仿/甲醇展 開之HPLC精製，得到標題化合物34毫克，產率45 %。 ifi-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) : 3.89 (s，3Η)，3.98 (s，3Η)， 3.99 (s, 3H)，6.89-7.05 (m，3H)，7.22 (d，J=8.8 Hz，2H)，7·38 (s，1H)，7.54 (d，J=8.8 Hz，2H), 7.56 (s，1H)，8.13-8.15 (m， 1H)，8.23-8.24 (m，1H)，8.54 (s，1H)，9.40-9.41 (m，1H)。 質量分析値（ESI-MS，m/z) : 447(M + +1)。 寬例7 6 : N - {2·氣-4二i (6,7 -二甲氧基-4〃奎峻啉基）氧1苯 基}_N’-乙基尿素 將2-氣-4-[(6,7-二甲氧基-4·喹唑啉基）氧]苯胺（200毫 克）溶於氯仿（5毫升）及三乙胺（1毫升）後，加入溶於氣仿之 三光氣（179毫克）並攪拌30分鐘。繼而加入乙胺鹽酸鹽 (246毫克），並再在室溫攪拌一夜。在反應液中加入飽和碳 -101 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） * I emmmw Ηϋ ϋ «1 I ϋ I tmf->、 I ϋ ϋ I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) I229667 A7
x* 99 五、發明說明（） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 酸氫鋼水溶液並用氣仿萃取，氣仿層以無水硫酸鈉乾燥。 於減壓下餘去溶媒’得到之殘餘物藉由用氯仿/甲醇展開之 HPLC精製，得到標題化合物丨5 9毫克，產率6 5 0/〇。 H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) ·* ά 1.08 (t? J=7.1 Hz, 3H), 3.11-3.16 (m，2H)，3·97 (s，3H)，3.99 (s，3H)，6.96 (t，J=5.6 Hz，1H)，7.23 (dd，J=2.7 Hz，9.0 Hz，1H)，7.39 (s，1H)，7.47 (d，J=2.7 Hz，1H), 7.55 (s, 1H)，8.02 (s，1H)，8·20 (d，J=9.3 Hz，1H)，8.56 (s，1H) 〇 質量分析値（ESI_MS，m/z) : 403(M + + 1 )。 复例77:>^-丁基-；^，_{2-氣-4-『（6,7-二甲氧基-4-4唑啉 基）氧1苯基}尿素 將2 -氣·4-[(6,7·二甲氧基-4-4峻琳基）氧]苯胺（5〇毫克) 溶於氣仿（5毫升）及三乙胺（1毫升）後，加入溶於氯仿之三 光氣（45¾克）並攪拌30分鐘。繼而加入丁胺（22微升），並 再在室溫攪拌3 0分鐘。在反應液中加入飽和碳酸氫鈉水溶 液並用氣仿萃取，氣仿層以無水硫酸鈉乾燥。於減壓下餾 去溶媒’得到之殘餘物藉由用氣仿/甲醇展開之Hplc精 製’得到標題化合物30毫克，產率46%。 1 H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) ： ά 0.91 (t? J=7.3 Hz, 3H), 1.31-1.46 (m, 4H)，3.09_3.14 (m，2H)，3.97 (s，3H)，3.99 (s, 3H)，6.96 (t，J=5.6 Hz，1H)，7·23 (dd，J=2.7 Hz，9.0 Hz，1H)， 7.39 (s，1H)，7.47 (d，卜2.7 Hz，1H), 7.55 (s，1H)，8.03 (s， 1H)，8.20 (d，J=9.0 Hz，1H)，8.56 (s，1H)。 質量分析値（ESI_MS，m/z) __ 431(M + +1)。 -102- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） • r ^ 裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1229667 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 100 五、發明說明（） 實例78 : Ν_{2·氯-4_丨（6,7_二甲氧基-4-喹唑啉基）氧1苯 基卜Ν’_戊某屐音 將2-氣-4-[(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基）氧]苯胺（50毫克） 各於氣仿（5¾升）及三乙胺（1毫升）後，加入溶於氣仿之三 光氣（45毫克）並攪拌30分鐘。繼而加入戊胺（26微升），並 再在室溫攪拌30分鐘。在反應液中加入飽和碳酸氫鈉水溶 液並用氣仿萃取，氣仿層以無水硫酸鈉乾燥。於減壓下餾 去落媒’得到之殘餘物藉由用氣仿/甲醇展開之Hplc精 製，得到標題化合物3 3毫克，產率4 9 %。 W-NMR (DMSO-d6，400 MHz) : β 0.90 (t，J=7.1 Hz，3H)， 124-1.34 (m，4H)，1.43.1.48 (m，2H)，3.08-3.14 (m，2H)， 3.97 (s，3H)，3.99 (s，3H)，6.97 (t，J=5.1 Hz，1H)，7.23 (dd， J=2.7 Hz，9.0 Hz，1H)，7.39 (s，1H)，7.47 (d，J=2.8 Hz，1H), 7.55 (s，1H)，8.03 (s，1H)，8.20 (d，J=9.0 Hz，1H)，8.56 (s， 1H)。 ， ， 質量分析値（ESI-MS，m/z) : 445(M + + 1 )。 AJ79 : N-第二丁基 喳啉基）氣1苽某}屐去 將2-氣-4-[(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基）氧]苯胺（5〇毫克） 溶於氣仿（5毫升）及三乙胺（1毫升）後，加入溶於氣仿之三 光氣（45毫克）並攪拌30分鐘。繼而加入第二丁胺（23微 ^)，並再在室溫攪拌30分鐘。在反應液中加入飽和碳酸 氳鈉水溶液並用氣仿萃取，氣仿層以無水硫酸鈉乾燥。於 減壓下餾去溶媒，得到之殘餘物藉由用氯仿/甲醇展開1 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝-------訂---- Φ -103 1229667 A7 B7 101 五、發明說明（ HPLC精製，得到標題化合物3 4毫克，產率5 2 %。 ^-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) ： ά 0.89 (t, J=7.6 Hz, 3H), 1.09 (d，J=6.6 Hz，3H)，1.43-1.46 (m，2H)，3.58-3.66 (m，1H)， 3·97 (s，3H)，3.99 (s，3H)，6.88 (d，J=7.6Hz，1H)，7.22 (dd， J=2.4 Hz，9.3 Hz，1H)，7.39 (s，1H)，7.47 (d，J=2.7 Hz，1H)， 7.55 (s，1H)，7.98 (s，1H)，8.23 (d，J=9.0 Hz，1H)，8.55-8.56 (m，1H) 〇 質量分析値（ESI_MS，m/z) ·_ 431(M + +1)。 實例80 : N-烯丙基氣-4_Γ(6,7-二甲氧基_4-喹唑 啉基）氧1苯基丨尿素 將2 -氣·4-[(6,7 -二甲氧基-4 -p奎峻琳基）氧]苯胺（50毫克） 溶於氯仿（5毫升）及三乙胺（1毫升）後，加入溶於氣仿之三 光氣（45毫克）並於室溫攪拌30分鐘。繼而加入烯丙胺鹽酸 鹽（21毫克），並在室溫再攪拌30分鐘。在反應液中加入飽 和碳酸氫鈉水溶液並用氣仿萃取，氣仿層以無水硫酸納乾 燥。於減壓下餾去溶媒，得到之殘餘物藉由用氯仿/甲醇展 開之HPLC精製，得到標題化合物45毫克，產率72 %。 W-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) : 3.76-3.79 (m, 2Η)，3.97 (s 3H)，3.99 (s，3H)，5.10-5.24 (m，2H)，5.85-5.94 (m，1H) 7 ii (t，J=5.4 Hz，1H)，7.24 (dd，J=2.7 Hz，9.0 Hz，1H)，7 39 (s 1H), 7.49 (d, J-2.7 Hz, 1H), 7.55 (s，1H)，8.14 (s，1H) 8 19 (d5 J=9.0 Hz，1H)，8.56 (s，1H)。 質量分析値（ESI-MS，m/z) : 415(M + +1)。 實例 81 : 氣 _4-f(6,7-二甲氣某·^ • J—-I—：----裝--------訂---------^9. (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -104- 1229667 A7 __B7 102 五、發明說明（） 基丙炔基）屎素 將2 -氣- 4- [(6,7 -二甲氧基_4—奎峻琳基）氧]苯胺（50毫克) 溶於氣仿（5毫升）及三乙胺〇毫升）後，加入溶於氣仿之三 光氣（45毫克）並於室溫攪摔30分鐘。繼而加入丙炔胺鹽酸 鹽（2 1毫克），並再在室溫攪拌3 〇分鐘。濾取析出之結晶並 洗淨，得到標題化合物3 8毫克，產率6 1 %。 ^-NMR (DMSO-d6? 400 MHz) ： 3.16-3.17 (m, 1H), 3.93- 3.95 (m，2H)，3·97 (s，3H)，3·99 (s, 3H)，7·25 (dd，J=2.7 Hz， 9.0 Hz，1H)，7.30 (t，卜5·6 Hz，1H)，7.39 (s，1H)，7.50 (d， J=2.7 Hz，1H)，7.55 (s，1H)，8.16 (d，J=9.3 Hz，1H)，8.18 (s, 1H)，8.56 (s，1H)。 質量分析値（ESI-MS，m/z) : 413(M + +1)。 宽_例82 : N-{2-氣-4-『（6·7·二甲氧基-4· 基}-1^’-(2,4-二氟爷基）尿素 將2_氣-4-[(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基）氧]苯胺（50毫克) 溶於氣仿（5毫升）及三乙胺（1毫升）後，加入溶於氯仿之三 光氣（45笔克）並揽摔3 0分鐘。繼而加入2，4 -二氣卞胺（2 2 微升），並再在室溫攪拌3 0分鐘。濾取析出之結晶並洗 淨，得到標題化合物4 8毫克，產率6 4 %。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ·!------；----裝--------訂 i (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) j-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) : 3.97 (s，3H), 3.99 (s，3H)， 4·33_4·36 (m，2H)，7.08-7.12 (m，1H)，7.22_7·28 (m，2H)， 7.39 (s，1H)，7.42-7.46 (m，1H)，7.49 (d，J=2.7 Hz，1H)，7.54 0, 1H)，8.18-8.20 (m，2H)，8.56 (s，1H)。 質量分析値（ESI-MS，m/z) : 5 01(M + +1)。 -105- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 I229667 A7 -------B7 _ 五、發明說明（1〇3) 复8 3 : N - { 2 _氣_二1—__ [(6,7_二甲氣某-4-喹唑啉基）氧1苯 ^}·Ν’·（2-吡啶甲基）尿素 將2 -氣-4- [(6,7 -二甲氧基-4·竣唑啉基）氧]苯胺（5〇毫克) 溶於氣仿（5毫升）及三乙胺（1亳升）後，加入溶於氣仿之三 光氣（45毫克）並在室溫攪拌30分鐘。繼而加入2_甲胺基吡 啶（19微升），並再在6(TC攪拌丨小時。在反應液中加入飽 和碳酸氫鈉水溶液並用氣仿萃取，氯仿層以無水硫酸鈉乾 燥。於減壓下餾去溶媒，得到之殘餘物藉由用氣仿/甲醇展 開之HPLC精製，得到標題化合物26毫克，產率37〇/〇。 W-NMR (CDC13, 400 MHz) : d 3.51 (s，2H)，4.07 (s，3H)， 4.07 (s，3H)，7·03·7·10 (m，2H)，7.19(dd，J=2.7 Hz，9·0 Hz， 1H), 7.35 (s9 1H)9 7.36 (d? J=2.7 Hz, 1H)5 7.54 (s, 1H)? 7.76^ 7.81 (m，1H)，8.38-8.43 (m，1H)，8.56 (d，J=9.0 Hz，1H), 8.64 (s，1H)，13.53 (s，1H) 〇 質量分析値（ESI-MS，m/z) : 466(M + +1)。 例85 : N-{2-氣_4_f(6,7_二甲氧基_4_喹唑嗾基）氣^ 氣苯基、屄杳 將2-氣-4-[(6,7-二甲氧基喹唑啉基）氧]苯胺（5〇毫克） 溶於氣仿（5毫升）後，加入異氰酸對氟苯酯（2丨微升），並 在6 0 C攪拌1小時。濾取析出之結晶並洗淨，得到標題化 合物5 7毫克，產率8 1 %。 !H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) ： 3.98 (s? 3H)? 3.99 (s5 3H), 7.13-7.17 (m，2H)，7.30 (dd，J=2.4 Hz，8.8 Hz，1H), 7.40 (s， 1H)，7.48-7.51 (m，2H)，7.55-7.56 (m，2H)，8.21 (d，J=9.0 Hz， -106- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） Ί---^---r----裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1229667 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 ___B7_ 心 104 五、發明說明（） 1H)，8.31 (s，1H)，8.57 (s，1H)。 質量分析値（ESI-MS，m/z) : 469(M + +1)。 复例86 : N-(2-氣_4-K6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基）氣1笨 ^}·Ν’·（2-甲氫茉某）屁素 將2-氣-4-[(6,7-二甲氧基-4_喹唑啉基）氧]苯胺（50毫克) 溶於氣仿（5毫升）後，加入異氰酸2 -甲氧苯酯（24微升）， 並在60 °C攪摔1小時。在反應液中加入甲醇，並藉由用氯 仿/甲醇展開之HPLC精製，得到標題化合物39毫克，產率 5 4% 〇 H-NMR (DMSO-d6，400 MHz) : 3.90 (s，3H)，3.98 (s, 3H)， 3.99 (s，3H)，6·89-7·05 (m，3H)，7.29 (dd5 J=2.7 Hz，9.0 Hz， lH)，7.40(s，lH)，7.54(d，J=2.7Hz，lH)，7.56(s，lH)，8.09· 8.16 (m，2H)，8.58 (s，1H)，8.96-9.02 (m，2H)。 質量分析値（ESI-MS，m/z) : 418(M + +1)。 實例8 7 : N { 2 ·氣 4-[(6,7_二甲氧基唑成基）氣i茉 基}_>^’-(5-氣-2-吡啶基）尿棄 將2 -氣·4-[(6,7 -二甲氧基_4_喹唑啉基）氧]苯胺（5〇毫克） 溶於氣仿（5毫升）及三乙胺（1毫升）後，加入溶於氣仿之三 光氣（4 5毫克）並在室溫攪拌30分鐘。繼而加入2_胺基_5-氣-吡啶（23毫克），並再在6(TC攪拌i小時。在反應液中加 入飽和碳酸氫鈉水溶液並用氯仿萃取，氯仿層以無水硫酸 納乾燥。於減壓下餾去溶媒，得到之殘餘物藉由用氣仿/甲 醇展開之HPLC精製，得到標題化合物39毫克，產率 53%。 -107- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） .J---^---:----裝-------^訂---------^9. (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) I229667 A7 _____B7_ _ 五、發明說明（1〇5) (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) j-NMR (DMSO-d6，400 MHz) : 3.98 (s，3H)，4·00 (s，3H), 7.33 (dd，J=2.7 Hz，9·3 Hz，1H)，7.40 (s，1H)，7.43-7.48 (m， 1H)，7.56 (s，1H)，7.60 (d，J=2.7 Hz，1H)，7.91 (dd，J=2.7 Hz， 9.0 Hz，1H)，8.35 (d，J=8.8 Hz，1H)，8.40 (d，J=2.4 Hz，1H)， 8.58 (s，1H)，10.17 (s，1H)。 質量分析値（ESI-MS，m/z) : 486(M + +1)。 重例88 : N-{4-『（6,7_二甲氧基-4-峻峻琳基）氧i_2•氟装 基卜Ν’-丙篡嚴音 將4·[(6,7 -二甲氧基·4·〃奎峻琳基）氧]_2_氟苯胺（5〇毫克) 溶於氣仿（3毫升）及三乙胺（0.3毫升）後，加入溶於氣仿之 二光氣（47¾克）並在室溫攪拌30分鐘。繼而加入丙胺（2〇 微升）’並再在室溫擺摔*一夜。在反應液中加入甲醇，並藉 由用氣仿/甲醇展開之HPLC精製，得到標題化合物9毫克， 產率1 4 %。 ^-NMR (DMSO-d6? 400 MHz) ： ά 0.90 (t, J=7.6 Hz, 3H) 1.43-1.49 (m，2H)，3.05-3.10 (m，2H)，3.97 (s，3H)，3.99 (s， 3H)，6·61 (t，J=5.6 Hz, 1H)，7.05-7.07 (m，1H)，7·27_7·31 (m 1H)，7.38 (s，1H)，7.54 (s，1H)，8.14-8.19 (m，1H)，8.28-8.29 (m，1H)，8.55 (s, 1H) 0 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 質量分析値（ESI-MS，m/z) : 401(M + +1)。 實例 89 : N - 丁基- Ν’_{4-[(6,7·二甲氧基 _4-p奎峻 氧]·2-氟苯某}尿素 將4-[(6,7-二甲氧基-4·喳唑啉基）氧]_2_氟苯胺（5〇亳克) 溶於氣仿（3毫升）及三乙胺（0.3毫升）後，加入溶於氯仿之 -108- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） [229667
發明說明（ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 三光氣（47毫克）並在室溫攪拌3〇分鐘。繼而加入丁胺（24 微升），並再在室溫攪掉一夜。在反應液中加入甲醇，並藉 由用氣仿/甲醇展開之HPLC精製，得到標題化合物以毫 克，產率3 8 %。 'H-NMR (DMSO-d6? 400 MHz) ： d 0.91 (t, J=7.3 Hz, 3H), 1.30-1.47 (m，4H)，3.09-3.13 (m，2H)，3.97 (s，3H)，3.99 (S， 3H)，6.58 (t，J=5.6 Hz，1H)，7.04-7.07 (m，1H)，7.28-7.31 (m， 1H)，7.38 (s，1H)，7.54 (s，1H)，8.14-8.19 (s，1H)，8.26-8.28 (m，1H)，8.55 (s5 1H) 〇 質量分析値（ESI-MS，m/z) : 415(M + +1)。
Aj^]90 : N-第二丁某 _Ν，·{4·Γ(6,7_ 二甲氣某 _4·邊岫说 基）氧1-2 -氟苯基丨尿素 將4-[(6,7 -二曱氧基-4·喹唑啉基）氧]-2 -氟苯胺（50毫克） 溶於氣仿（3毫升）及三乙胺（0.3毫升）後，加入溶於氣仿之 三光氣（47毫克）並在室溫攪拌3〇分鐘。繼而加入第二丁胺 (25微升），並再在室溫攪拌一夜。在反應液中加入甲醇， 並藉由用氣仿/甲醇展開之HPLC精製，得到標題化合物1 2 毫克，產率1 8 %。 iH-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) : 0.89 (t，J=7.6 Ηζ，3Η)，1.08 (d，J=6.6 Hz，3H)，1.39-1.48 (m，2H)，3.58-3.64 (m，1H)，3·97 (s，3H)，3.99 (s，3H)，6.51 (d，JN7.6 Hz, 1H)，7.04-7.08 (m， 1H)，7.30 (dd5 J=2.4 Hz, 11.7 Hz, 1H)，7.39 (s，1H)，7.54 (s， 1H)，8.16-8.22 (m，2H)，8.56 (s，1H)。 質量分析値（ESI-MS，m/z) : 415(M + +1)。 109 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ·----7——r----φ-裝---- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) tr--------- !229667 Α7 Β7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ζη 107 五、發明說明（） t例91 : Ν -烯丙基[ ( ό 7 -二甲氧基_ 4 - 4唑被某、 惠1-2 -氣苯基丨尿素 將4_[(6,7-二甲氧基-4_喹唑啉基）氧]-2-氟苯胺（50毫克) 溶於氣仿（3毫升）及三乙胺（〇·3毫升）後，加入溶於氯仿之 二光氣（47¾克）並在室溫攪摔3〇分鐘。繼而加入埽丙胺鹽 酸鹽（30毫克），並再在室溫攪拌一夜。在反應液中加入甲 醇，並藉由用氣仿/甲醇展開之HPLC精製，得到標題化合 物18毫克，產率28%。 [H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) ： 3.75-3.79 (m? 2H)? 3.97 (s? 3H)，3.99 (s，3H)，5.08-5.22 (m5 2H)，5.84-5.94 (m，1H)，6.72 (t，J=5.9 Hz，1H)，7.06-7.08 (m, 1H)，7.30-7.33 (m，1H)，7.39 (s，1H)，7·54 (s，1H)，8.13-8.18 (m，1H)，8.40 (s，1H)，8.56 (s 1H)。 ， ， 質量分析値（ESI-MS，m/z) : 399(M + +1)。 宜·Μ.92 : N-{4-[(6,7-二甲氧^氣苯 基卜Ντ-(2-丙炔基）尿素 將4-[(6,7·二甲氧基-4-喹唑啉基）氧]_2-氟苯胺（5〇毫克） 溶於氯仿（3毫升）及三乙胺（0·3毫升）後，加入溶於氯仿之 三光氣（47毫克）並在室溫攪拌30分鐘。繼而加入丙炔胺趟 酸鹽（29毫克），並再在室溫授拌一夜。在反應液中加入ς 和碳酸氮納水溶液並用氣仿萃取，氯仿層以無水硫酸鋼乾 燥。於減壓下餾去溶媒，得到之殘餘物用氣仿洗淨，得到 標題化合物2 1毫克，產率3 3 %。 1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) : 3 H λ (t，J=2·4 Ηζ，1Η)， -110- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） •-----^---：----裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 1229667 _____B7 _ 108 五、發明說明（） 3.91-3.94 (m，2H)，3.97 (s，3H)，3.99 (s，3H)，7.07-7.11 (m， 1H)，7.33 (dd，J=2.4 Hz，11.7 Hz，1H)，7.39 (s，1H), 7.54 (s， 1H)，8.09-8.15 (m，1H)，8.47-8.48 (m，1H)，8.56 (s，1H)。 質量分析値（ESI-MS，m/z) : 397(M + +1)。 實例 93 : N-(2,4·二氟爷基）·Ν’- {4 -「（6,7 -二甲氧基- 4- 喹唑啉基）氣卜2-氟苯基}尿素 將4-[(6,7·二甲氧基_4_喹唑啉基）氧]_2_氟苯胺（5〇毫克) 溶於氯仿（3毫升）及三乙胺（〇·3毫升）後，加入溶於氯仿之 二光氣（47¾克）並在室溫攪拌30分鐘。繼而加入2,4 -二氟 苄胺（2 8微升），並再在室溫攪拌一夜。濾取析出之結晶並 洗淨，得到標題化合物20毫克，產率26%。 1h_NMR (DMSO-d6, 400 MHz) : 3.97 (S，3H)，3·99 (s，3H), 4.34 (d，J=5.8 Ηζ，2Η)，7.07-7.11 (m，3Η)，7·21·7·27 (m，1Η)， 7.30-7.33 (m，1H)，7·39 (s，1H)，7·41_7.47 (m，1H)，7.54 (s， 1H)，8.12-8.16 (m，1H)，8.46-8.47 (m，1H), 8.55 (s，1H)。 質量分析値（FD-MS，m/z) : 484(M + )。 t例 94 ·· N-(2,4-二氟苯基二甲氣某-4- 全唑啉基）氧1-2·氣苯基}尿素 將4-[(6,7 -二甲氧基-4-喹唑啉基）氧卜2 -氟苯胺（50毫克） 溶於氣仿（3毫升）後，加入異氰酸2,4 -二氟苯酯（29微 升）’並在6 0 °C攪拌一夜。濾取析出之結晶並洗淨，得到 標題化合物5 0毫克，產率6 7 %。 iH-NMR (DMSO_d6, 400 MHz) : 3.98 (s，3H), 3.99 (s，3H)， 7.04-7.08 (m，1H)，7.13-7.15 (m，1H)，7.29-7.40 (m, 3H)， -111 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） Ί---7---：----裝--------訂---------^一^"" (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1229667 A7 B7 109 ' ' 五、發明說明（） 7.55 (s, 1H), 8.10-8.23 (m, 2H), 8.57 (s, 1H), 8.97-9.04 (m 2H)。 ， 質量分析値（ESI_MS，m/z) : 471(M + +i)。 實例MJ n-{4-K6,7-二甲林基）氧m笑 基卜Ν’-(2·甲笨基）屁素 將4·[(6,7-二甲氧基-4-峻峻淋基）氧]+氣苯胺（5〇毫克) 溶於氣仿（3毫升）後，加入異氰酸鄰甲苯酯（3〇微升），並 在60°C攪拌一夜。在反應液中加入甲醇，並藉由用氣仿/ 曱醇展開之HPLC精製，得到標題化合物17毫克，產率 2 4%。 ^-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) ： 2.27 (s, 3H), 3.98 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 6.95-6.98 (m, 1H), 7.12-7.20 (m, 3H), 7.36-7.39 (m，2H)，7.55 (s，1H)，7.86 (d，J=7.8 Hz, 1H)，8.21-8.26 (m， 1H)，8.35 (s，1H)，8.57 (s，1H)，9.00-9.02 (m，1H)。 ’ 質量分析値（ESI-MS，m/z) : 449(M + +l)。 : N-{4-『（6,7-二甲氧峻啉基）氣卜2_顏笑 甲氣苯基）尿素 將4-[(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基）氧]·2_氟苯胺（5〇毫克） 溶於氟仿（3¾升）後’加入異氰酸2 -甲氧苯酯（32微升）， 並在60 °C攪拌一夜。在反應液中加入甲醇，並藉由用氣仿 /甲醇展開之HPLC精製，得到標題化合物22毫克，產率 3 0 % 〇 iH-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) : 3.89 (s，3H)，3.98 (s，3H)， 3.99 (s，3H)，6.88-7.04 (m，3H)，7.11-7.14 (m，1H)，7.35-7.39 -112- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 裝--------訂---------. (請先閱讀背面之注咅3事項再填寫本頁) I229667 A7 B7 五 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 、發明說明（11Q) (m，lH)，7.40(S，lH)，7.56(S，lH)，8.12-8.15(m，lH)，8.19-8.25 (m，1H)，8.57 (s，1H)，8.75-8.78 (m，1H)，9.26-9 29 1H) 〇 質量分析値（ESI-MS，m/z) : 465(M + +1)。 二甲氣某-4—泰唑啉基）氧1_上^^ 丙某屁音 將4-[(6,7 -二甲氧基-4_喹唑啉基）氧卜3 -甲苯胺（5〇亳克） 落於氣仿（3毫升）及三乙胺（0·2毫升）後，加入溶於氣仿之 三光氣（48毫克）並在室溫攪拌30分鐘。繼而加入丙胺（2〇 微升），並再在室溫攪拌一夜。在反應液中加入甲醇，並藉 由用氣仿/甲醇展開之HPLC精製，得到標題化合物3〇^ 克，產率4 7 %。 'H-NMR (DMSO-d6? 400 MHz) ： d 0.89 (t? J=7.5 Hz 3H) 1.41-1.50 (m，2H)，2.03 (s，3H)，3.03-3.08 (m，2H)，3·98 (s， 3H)，3.99 (s，3H)，6.13 (t，J=5.4 Hz，1H)，7.04 (d，J=8.5 Hz 1H)，7.28 (dd，J=2.4 Hz，8·5 Hz，1H)，7.36 (d，J=2.4 Hz，1H): 7.38 (s，1H)，7.58 (s，1H)，8.39 (s，1H)，8.50 (s，iH)。 質量分析値（ESI-MS，m/z) : 397(M + +1)。 : N-丁基-Ν，-|4_Γ(6·7·二甲 峻琳基 -113 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） •1、------；----裝--------訂---------^^1 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) M-3-甲苯基}尿素 將4-[(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基）氧;|·3_甲苯胺（5〇毫克） 溶於氣仿（3毫升）及三乙胺（0·2毫升）後，加入溶於氯仿之 三光氣（48毫克）並在室溫攪拌30分鐘。繼而加入丁胺（24 微升），並再在室溫攪拌一夜。在反應液中加入甲醇，並藉 1229667 A7 B7 111 -- 五、發明說明（） 由用氯仿/曱醇展開之HPLC精製，得到標題化合物31毫 克，產率4 7 %。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) j-NMR (DMSO-d6，400 MHz) : 0.91 (t，J=7 3 Hz 3H) 1.29-1.46 (m，4H)，2.03 (s，3H)，3 〇7_3 l2 加 2h)，s’％ (s，， 3H), 3.99 (s, 3H), 6.11 (t5 J=5.6 Hz, 1H), ?.〇5 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.27 (dd, J=2.3 Hz, 8.5 Hz, 1H), 7.36 (d, J=2.4 Hz, 1H)! 7.38 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.51 (s, 1H) 〇 質量分析値（ESI-MS，m/z) : 411(M + +l)。 實仓9 · Ν·(2,4_ 二氟苯基）·Ν’_{4 - 7 -二甲氲某 _ 4 _ 喳唑啉基）氧卜3-甲苯基丨尿素 將4·[(6,7 -二甲氧基_4-〃奎唑琳基）氧卜3_甲苯胺（5〇毫克) 溶於氣仿（3毫升）後，加入異氰酸2,4•二氟苯酯（23微 升），並加熱回流一夜。濾取析出之結晶並洗淨，得到標題 化合物5 9毫克，產率7 9 %。 'H-NMR (DMSO-d6? 400 MHz) ： 2.07 (s? 3H), 3.99 (s, 3H)? 3.99(s，3H)，7.03-7.08 (m，lH)，7.14(d，J=8.5Hz，lH)，7.29· 7.37 (m，2H)，7.39 (s，1H)，7.48 (d，J=2.4 Hz，1H)，7.60 (s， 1H)，8.07-8.14 (m，1H)，8.52 (s，1H)，9.03-9.05 (m，1H)。 質量分析値（ESI_MS，m/z) : 467(M + +1)。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實例100 : N-{4_[(6,7 -二甲氧基- 4_ff奎峻喊基）氧1_3_甲笨 基}-化_(4-氟笨基）尿素 將4-[(6,7_二甲氧基-4-峻唑琳基）氧]_3_甲苯胺（50毫克） 溶於氣仿（3毫升）後，加入異氰酸對氟苯酯（22微升），並 加熱回流一夜。濾取析出之結晶並洗淨，得到標題化合物 -114- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1229667 A7 _B7_____ 112 五、發明說明（） 42毫克，產率58 %。 iH-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) ·· 2.07 (s，3H)，3 98 (s，3H) 3.99 (s，3H)，7.10-7.14 (m，3H), 7·35 (dd，J=2.4 Ηζ，8·5 Hz， 1H)，7.39 (s，1H)，7.43 (d，J=2.4 Hz，1H)，7.46-7.49 (m，2H)， 7.59 (s，1H)，8.51 (s，1H), 8.66 (s, 1H)，8.70 (s，1H)。 質量分析値（ESI-MS，m/z) : 449(M + +l)。 實jgj 101 : N-{4-[(6,7_二甲氧基- 4-g杳崎琳基）氣1_3_甲艾 基}-1^’-(2·甲氧苯基）尿素 將4-[(6,7_二甲氧基·4-喹唑啉基）氧]_3_甲苯胺（5〇亳克) 溶於氣仿（3毫升）後，加入異氰酸2 -甲氧苯酯（26微升）， 並加熱回流一夜。在反應液中加入甲醇，並藉由用氯仿/甲 醇展開之HPLC精製，得到標題化合物4 1毫克，產率 5 5% 〇 iH-NMR (DMSO-d6, 400 MHz” J 2.07 (s，3Η)，3.89 (s，3Η) 3.99 (s，3H)，3.99 (s，3H)，6.88-6.97 (m，2H)，7.01-7.03 (m 1H)，7.12 (d，J=8.5 Hz，1H)，7.35 (dd，J=2.4 Hz, 8.5 Hz，1H)， 7.39 (s，1H), 7.44 (d，J=2.4 Hz，1H)，7.60 (s，1H)，8.13-8.15 (m，1H)，8.23 (s，1H)，8.52 (s，1H)，9.33 (s, 1H) 〇 質量分析値（ESI-MS，m/z) : 461(M + +i)。 111102 : N-{4-丨（6,7·二甲氧基唑啉基）氣· 基卜N’·丙某屁素 將4-[(6,7 -二甲氧基-4-喹唑啉基）氧卜2·甲苯胺（5〇亳克） 溶於氣仿（3毫升）及三乙胺（0.2毫升）後，加入溶於氣仿之 三光氣（48毫克）並在室溫攪摔30分鐘。繼而加入丙胺（2〇 -115- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） .]—j----裝--------訂---------^^1 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1229667 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
‘紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） A7 五、發明說明（ 微升），並再在室溫攪拌一夜。在反應液中加入甲醇，並藉 由用氣仿/甲醇展開之HPLC精製，得到標題化合物3〇^ 克，產率4 7 %。 h-NMR (DMSO-d6，400 MHz) : J 0.90 (t，J=7 3 Hz 3H) 1.42-1.51 (m，2H)，2.21 (s，3H), 3.04-3.09 (m，2H)，3 97 (s，’ 3H)，3·99 (s，3H)，6.53 (t，J=5.6 Hz，1H)，7.02 (d，J=2.7 Hz， 8·8 Hz，1H)，7.08 (d，J=2.7 Hz，1H)，7.37 (s，ih)，7.54 (s， 1H)，7.65 (s，1H)，7.85 (d，J=8.8 Hz，1H)，8.53 (s，1H)。 質量分析値（ESI-MS，m/z) : 3 97(M + +1)。
Hl—03 : N - 丁基 _ν，-{4·Γ(6,7·二甲氣基_4-4 崦毗篡、 氧1-2 -甲苯基}尿素 將4-[(6,7 -二甲氧基·4·喹唑啉基）氧]_2·甲苯胺（50毫克） 溶於氣仿（3毫升）及三乙胺（0·2毫升）後，加入溶於氣仿之 三光氣（48毫克）並在室溫攪拌30分鐘。繼而加入丁胺（24 微升）’並再在室溫攪摔一夜。在反應液中加入甲醇，並藉 由用氣仿/甲醇展開之HPLC精製，得到標題化合物3 7毫 克，產率5 6 %。 ^-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) ： ά 0.92 (t, J=7.1 Hz, 3H)? 1.31-1.48 (m，4H)，2.21 (s，3H)，3.08-3.13 (m，2H)，3.97 (s， 3H)，3.99 (s，3H)，6.50 (t，J=5.4 Hz，1H)，7.02 (dd，J=2.7 Hz， 8·8 Hz，1H)，7.08 (d，J=2.7 Hz, 1H)，7.37 (s，1H)，7.54 (s， 1H), 7.64 (s5 1H)，7.86 (d，J=8.8 Hz，1H)，8.53 (s，1H) o 質量分析値（ESI-MS，m/z) : 411(M + +1)。 實例104:>^_(2,4-二氟笨基）4，-(4-丨（6.7-二甲氧基-4_ .J J---；----裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1229667 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 114 五、發明說明（） 邊唑啉基）氧卜2 -甲苯基}尿音 將4_[(6,7 -二甲氧基-4-喹唑啉基）氧]-2·甲苯胺（50毫克) 溶於氣仿（3毫升）後，加入異氰酸2,4_二氟苯酯（23微 升），並加熱回流一夜。滤取析出之結晶並洗淨，可定量地 得到標題化合物。 1 H-NMR (DMSO-d69 400 MHz) ： d 2.29 (s, 3H)5 3.98 (s, 3H)9 3.99(s，3H)，7.03-7.11(m，2H)，7.16(d，J=2.7Hz,lH)，7.29-7.35 (m，1H)，7.38 (s，1H)，7:55 (s，1H)，7.87-7.90 (m，1H)， 8.13-8.19 (m，1H)，8.36-8.39 (m，1H)，8.55 (s，ih)，8.92-8.95 (m，1H) 〇 質量分析値（ESI-MS，m/z) : 467(M + +1)。 實例105 : N-{4_!~(6,7 -二甲氧基_4-π奎峻p株基）氧1-2 -甲装 基卜N’-(4-氟苯基）尿素 將4·[(6,7_二甲氧基-4-喹唑啉基）氧]-2_甲苯胺（5〇毫克） 溶於氣仿（3毫升）後，加入異氰酸對氟苯g旨（22微升），並 加熱回流一夜。濾取析出之結晶並洗淨，可定量地得到標 題化合物。 j-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) : 2·28 (s，3H)，3.98 (s，3H)， 3.99 (s，3Η)，7.08-7.15 (m，4Η)，7.38 (s，1Η)，7.47-7.50 (m， 2H)，7.55 (s，1H)，7.84-7.88 (m，1H)，7.98 (s, 1H)，8.55 (s， 1H)，9.03-9.05 (m，1H)。 質量分析値（ESI-MS，m/z) : 449(M + +1)。 實例106 : Ν·{4-丨（6,7-二甲氧基-4-，奎唑啉某H卜甲苯 基}_N，-(2_甲氧苯基）尿素 117- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝--------- 1229667 A7 B7______ 五、發明說明（) 將4-[(6,7-二甲氧基-4_喹唑啉基）氧]_2_甲苯胺（50毫克） 溶於氯仿（3毫升）後，加入異氰酸2·甲氧苯酯（26微升）， (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 並加熱回流一夜。濾取析出之結晶並洗淨，得到標題化合 物7 0毫克，產率9 5 %。 W-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) : 2·29 (s，3H)，3.90 (s，3H)， 3.98 (s，3Η)，3.99 (s，3Η)，6.87-6.97 (m，2Η)，7.02-7.04 (m， 1H)，7.08 (dd，J=2.9 Hz，8.8 Hz，1H)，7-14 (d，J=2.7 Hz，1H)， 7.38 (s，1H), 7.55 (s，1H)，7.84 (d，卜8.8 Hz, 1H)，8.13-8.15 (m，1H)，8.55 (s，1H)，8.58 (s，1H), 8.61-8.62 (m，1H)。 質量分析値（ESI-MS，m/z) : 461(M + +1)。 實例107 ·· N-{4-丨（6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基）氧卜2-础芨 基丙基尿素 將4-[(6,7 -二甲氧基-4-〃奎峻淋基）氧]-2 -硝基苯胺（5〇毫 克）溶於氣仿（10毫升）及三乙胺（0.2毫升）後，加入溶於氯 仿之三光氣（43毫克）並在室溫攪;拌30分鐘。繼而加入丙胺 (18微升），並再在室溫攪拌一夜。在反應液中加入甲醇， 並藉由用氯仿/甲醇展開之HPLC精製，得到標題化合物24 毫克，產率3 8 %。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 j-NMR (DMSO_d6，400 MHz) : d 0.91 (t，J=7.6 Hz，3H)， 1.45-1.51 (m，2H)，3.06-3.09 (m，2H)，3.98 (s，3H)，4.00 (s， 3H)，7.40 (s，1H), 7.52 (br，1H)，7.58 (s，1H)，7·67·7 7〇 (m， 1H)，8.04-8.06 (m，1H)，8.38-8.41 (m，1H)，8.57 (s，1H)，9 35 (s，1H) 〇 質量分析値（ESI-MS，m/z) : 428(M + +1)。 -118- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1229667 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 ____ B7___ 116 一 一 ' 五、發明說明（） 复丄列108 : N-丁 ^n，_{4_K6,7•二甲费篡·/^^奎唑啉基） 氧>2-硝苯基}尿音 將4·[(6,7 -二甲氧基_4_喹唑啉基）氧]_2_硝基苯胺（5〇毫 克）溶於氯仿（10毫升）及三乙胺（〇·2毫升）後，加入溶於氯 仿之三光氣（43毫克）並在室溫攪拌3〇分鐘。繼而加入丁胺 (22微升），並再在室溫攪掉一夜。在反應液中加入甲醇， 並藉由用氣仿/甲醇展開之HPLC精製，得到標題化合物15 毫克，產率2 3 %。 iH-NMR (DMSO-d6，400 MHz) : J 0.91 (t，J=7.3 Ηζ，3Η)， 1.30-1.49 (m? 4H)? 3.10-3.15 (m, 2H)5 3.98 (s, 3H)9 4.00 (s? 3H)，7.40 (s，1H)，7.51 (br，1H)，7.57 (s，1H)，7.68 (dd，J=2.9 Hz，9.3 Hz，1H)，8.05 (d，J=2.9 Hz, 1H)，8.40 (d，J二9.2 Hz， 1H)，8.57 (s，1H)，9.35 (s，1H)。 質量分析値（ESI_MS，m/z) : 442( M + + 1 )。 耋例109 · N_{2_氟·4_『（6,7·二甲氧基- 4-p奎峻说基）氧i苯 基丄·Ν·甲氧甲基-Ν’-丙基屁音 將Ν·{2_氣-4-[(6,7 -二曱氧基·4_喹唑啉基）氧]苯基卜 Ν ’ ·丙基尿素（1〇〇毫克）溶於無水四氫呋喃（3 〇毫升），加入 氫化鈉（60重量％，88毫克）並在室溫攪拌15分鐘。繼而加 入氣曱基甲基醚（67微升），並再在室溫攪拌3〇分鐘。於減 壓下餾去溶媒，加水並用氣仿萃取。氣仿層以無水硫酸鈉 乾燥’於減壓下館去溶媒，得到之殘餘物藉由用氯仿/甲醇 展開之HPLC精製，得到標題化合物1 8毫克，產率丨8 %。 j-NMR (DMSO-d6，400 MHz) : Θ 0.89 (t，J=7.6 Hz，3H) -119- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） j —.----裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1229667 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 發明說明（ 1.46-1.55 (m, 2H), 3.20 (br, 2H), 3.48 (s, 3H), 4.07 (s, 3H), •〇8 (s, 3H), 4.54 (br, 2H), 7,9 (dd, J=2 ? Hzj s 5 Hzj m)? 7.37 (s，1H)，7.47 (d5 J=8.8 Hz 1H、7 srw T，， ，叫，7 50 (s，1H)，7.50 (d， J=2.7 Hz，1H)，8.66 (s，ih)。 處量分析値（ESI-MS，m/z) : 461(M + +i)。 宜例 110 : N-乙醯某Λ \(，n ~ 氧基-4·喹唑 氧i苯基卜丙^^ 將Ν·{2-氣-4-[(6,7·二甲氧基-4-4峻琳基）氧]苯基卜 Y’·丙基尿素（100毫克）溶於無水四氫呋喃（3〇毫升），加入 氫化鈉（60重量％，88亳克）並在室溫攪拌15分鐘。繼而加 入氣化乙醯基（63微升），並再在室溫攪拌2小時。於減壓 下餾去溶媒，加水並用氣仿萃取。氣仿層以無水硫酸鈉乾 燥，於減壓下餾去溶媒，得到之殘餘物藉由用氣仿/丙酮展 開之HPLC精製’得到標題化合物27毫克，產率26%。 h-NMR (DMSO-d6，400 MHz) : d 0.98 (t，J=7.3 Hz，3H)， 1.59-1.68 (m，2H), 2.04 (s，3H)，3·27_3·36 (m，2H)，4.07 (s， 3H)，4.08 (s，3H)，7·31_7·33 (m，1H)，7.35 (s，1H)，7.41 (d， J=9.0 Hz，1H)，7.50-7.51 (m，2H)，8.63 (s，1H)，9.08 (br， 1H) 〇 質量分析値（ESI-MS，m/z) : 459(M + +1)。 實例111 : Ν，-{2·氣-4-丨（6,7-二甲氫基-4-喹唑啉基L氧1 苯基卜N -甲基-N -丙基尿素 將2 -氣-4·[(6,7 -二甲氧基-4-喹唑啉基）氧]苯胺（56亳克） 溶於氯仿（4毫升）及三乙胺（0.3毫升）後，加入溶於氣仿之 -120- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） .-----J---；----裝--------訂---------^^1 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1229667 A7 ____B7 118 五、發明說明（） 三光氣（50毫克）並在室溫攪拌3 〇分鐘。繼而加入N_曱基丙 胺（26微升），並再在室溫攪拌1小時。在反應液中加入甲 •—•— — η---.----^裝--- (請先閱讀背面之注音3事項再填寫本頁) 醇，並藉由用氣仿/甲醇展開之HPLc精製，餾去溶媒，得 到之結晶以己燒洗淨，得到標題化合物42毫克，產率 5 8% 〇 H-NMR (DMSO-d6? 400 MHz) ： d 0.99 (t? J=7.3 Hz? 3H)? 1.64-174 (m，2H)，3.08 (s，3H)，3.34 (t，J=7.6 Hz, 2H)，4.07 (s，3H)，4.08 (s5 3H)，7.00 (s，ih)，7.17 (dd，J=2.7 Hz, 9.3 Hz, 1H)，7·31 (d，J=2.7 Hz，1H)，7.38 (s，1H)，7.53 (s，1H)，8.41 (d，J=9.0 Hz，1H)，8.64 (s，1H)。 質量分析値（ESI_MS，m/z) : 43 1 ( M + + 1 )。 實例 112 : Ν’-{2 -氣-4-「（6.7·二甲氧基-4-4 唑 苯基卜N -乙基-Ν·丙基屐音 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將2-氣_4-[(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基）氧]苯胺（80毫克） 溶於氣仿（3毫升）及三乙胺（〇·3毫升）後，加入溶於二氣甲 烷之三光氣（72毫克）並於室溫攪捽15分鐘。繼而加入Ν -乙 基丙胺（44微升）並再於室溫攪拌30分鐘。在反應液中加入 甲醇，藉使用氯仿/甲醇展開之HPLC精製，餾去溶媒，將 得到之結晶用己烷洗淨，得到標題化合物4 0毫克，產率 3 7%。 ^-NMR (DMSO-d65 400 MHz) ： δ 1.00 (t, J=7.3 Hz, 3H), 1·28 (t，J=7.1 Hz，3H)，1.69-1.74 (m，2H)，3.32 (t, J=7.6 Hz， 2H)，3.43 (q，J=7.1 Hz，2H)，4.07 (s，3H)，4.07 (s，3H)，7.02 (s，1H)，7.17 (dd，J=2.9 Hz，9.2 Hz, 1H), 7.31 (d，J=2.7 Hz, 121 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） 1229667 Α7 Β7 χ 心 119 五、發明說明（） 1Η)，7.36 (s，1Η)，7.53 (s，1Η)，8.42 (d, J=9.0 Ηζ，1Η)，8.63 (s，1Η)。 5 質量分析値（ESI-MS，m/z) : 445(M + +1)。 宣例113 : N’-{2 -氣- 4- [(6,7_二甲氧基- 4·ρ奎峻啦篡、氧l 蓋基卜N，N-二丙某屁素 將2 -氟- 4- [(6,7 -二甲氧基-4·峻峻琳基）氧]苯胺（1〇〇亳 克）溶於氣仿（3毫升）及三乙胺（〇·3毫升）後，加入溶於二氣 曱燒之三光氣（90毫克）並於室溫攪拌15分鐘。繼而加入二 丙胺（62微升）並再於室溫攪拌30分鐘。在反應液中加入甲 醇’藉使用氣仿/甲醇展開之HPLC精製，餾去溶媒，將得 到之結晶用己烷洗淨，得到標題化合物4 8毫克，產率 3 5 % 〇 iH-NMR (DMSO-d6，400 MHz) : d 0.99 (t，J=7.3 Hz，6H)， 1.66-1.76 (m，4H)，3.32 (t，J=7.8 Hz，4H)，4.07 (s，3H)，4·07 (s，3H)，7·03 (s，1H)，7·16 (dd，J=2.7 Hz，9·3 Hz，1H)，7.31 (d，J=2.7 Hz，1H)，7.34 (s，1H)，7.52 (s，1H)，8.43 (d，J=9.0
Hz，1H)，8.63 (s，1H)。 質量分析値（ESI-MS，m/z) : 459(M + +1)。 實例114 : Ν’ -丁基- Ν’_{2·氣_4_『（6,7 -二甲氣基-4_饮杏4 哄基）氧1苯基卜Ν·甲基尿素 將2_氣·4-[(6,7 -二甲氧基-4-4峻琳基）氧]苯胺（8〇毫克） 溶於氣仿（3毫升）及三乙胺（0.3毫升）後，加入溶於二氣甲 燒之三光氣（72毫克）並於室溫攪拌15分鐘。繼而加入Ν甲 基丁胺（43微升）並再於室溫攪掉3〇分鐘。在反應液中加入 -122- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 — II 訂· — — — si. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1229667 A7 B7 120 五、發明說明（ 甲醇，藉使用氯仿/甲睁展開之HPLC精製，餾去溶媒，將 得到之結晶用己烷洗淨，得到標題化合物2 6毫克，產率 2 4%。 W-NMR (DMSO_d6，400 MHz) : θ 0·99 (t，J二7·3 Hz，3H)， 1.38-1.43 (m，2H)，1.62-1.66 (m，2H)，3.07 (s，3H)，3.40 (t， J=7.3 Hz，2H)，4.07 (s5 3H)，4.07 (s，3H)，7.00 (s，1H)，7.17 (dd, J=2.7 Hz，9·3 Hz，1H)，7.31 (d, J=2.7 Hz，1H)，7.36 (s， 1H)，7.53 (s，1H)，8.41 (d，J=9.3 Hz，1H)，8.63 (s，1H) 〇 質量分析値（ESI-MS，m/z) : 445(M + +1)。 實例115 :〜-{2_氣-4-『（6,7_二甲氧基-4_喹唑啉某、盞1 笨基卜N-(4-氣苯基）-Ν·甲基尿素 將2·氣-4·[(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基）氧]苯胺（8〇毫克） 溶於氣仿（3毫升）及三乙胺（0.3毫升）後，加入溶於二氣甲 烷之三光氣（72毫克）並於室溫攪拌15分鐘。繼而加入4-氣 -Ν-甲基苯胺（35微升）並加熱回流30分鐘。在反應液中加 入甲醇，藉使用氣仿/甲醇展開之HPLC精製，餾去溶媒， 將得到之結晶用乙醚洗淨，得到標題化合物8 3毫克，產率 6 9%。 iH-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) : 3·36 (s，3Η)，4·06 (s，3Η)， 4.07 (s，3Η)，6.89 (s，1Η)，7.17 (dd，J=2.7 Ηζ，9·0 Ηζ，1Η)， 7.23 (d，J=2.7 Hz，1H)，7.33-7.35 (m，3H)，7.48-7.50 (m，3H)， 8.41 (d，J=9.0 Hz，1H)，8.61 (s，1H)。 質量分析値（ESI-MS，m/z) : 499(M + +1)。 置例116 : 氣-4_Γ(6,7-二甲氧基_4_喹唑啉某 •-----^---/----^裝--- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) I 訂 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 -123- A7 1229667 B7___ 121 五、發明說明（） 苯基卜N.N-二乙基尿素 將2 -氯- 4_[(6,7·二甲氧基- 4_ρ奎峻琳基）氧]苯胺（5〇亳克） 溶於氣仿（2毫升）及三乙胺（0.5毫升）後，加入溶於二氣甲 烷之三光氣（48毫克）並於室溫攪拌30分鐘。繼而加入二乙 胺（0.5毫升）並再於室溫攪掉一夜。在反應液中加入甲醇， 藉使用氯仿/甲醇展開之HPLC精製，得到標題化合物37毫 克，產率9 3 %。 iH-NMR (CDC13，400 MHz) _· J 1.30 (t，J=7.1 Ηζ，6Η)，3·44 (q，J=7.1 Hz，4H), 4·12 (s，3H), 4.20 (s，3H)，7.16 (dd，J=2.7 Hz，9·0 Hz，1H)，7.27 (s，1H)，7·31 (d，J=2.7 Hz，1H)，7.59 (s， 1H)，8.15 (s，1H), 8.48 (d，J=9.0 Hz，1H)，8.81 (s，1H)。 質量分析値（ESI-MS，m/z) : 431(M + + 1)。 實例117 : N-{2 -氣- 4- [(6,7·二甲氣基·4_4峻淋基）氧i笨 基卜甲基尿素 將2 -氣-4-[(6,7_二甲氧基- 4- 4峻琳基）氧]苯胺（5〇毫克） 溶於氣仿（2毫升）及三乙胺（0.5毫升）後，加入溶於二氯甲 烷之三光氣（48毫克）並於室溫攪拌30分鐘。繼而冷卻至 -78 °C，加入甲胺鹽酸鹽（130毫克）並讓其自然升溫，然後 再於室溫攪拌一夜。在反應液中加入甲醇，藉使用氯仿/甲 醇展開之HPLC精製，得到標題化合物4 1毫克，產率 7 0% 〇 1 H-NMR (DMSO-de, 400 MHz) ： d 2.68 (d, J=4.4 Hz 3H) 3.97 (s，3H)，3.99 (s，3H)，6.86-6.88 (m，1H)，7.21 (dd，J=2.7 Hz，9.0 Hz，1H)，7.37 (s，1H)，7.43 (d，J=2.7 Hz，1H)，7.53 (s， -124- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐）~一 "~ •I,---^---,----裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 !229667 A7 B7 五、發明說明（22) 1H)，8.07 (s，1H)，8.17 (d，J=9.0 Hz，1H), 8.54 (s，1H)。 質量分析値（ESI-MS，m/z) : 389(M + +1)。 直_例118 : -氯- 4- f(6,7 -二甲氧基-4- g奎峻林基）氣1 支基卜Ν,Ν-二甲基尿素 將2 -氯-4-[(6,7 -二甲氧基-4-喹唑啉基）氧]苯胺（5〇亳克) 溶於氣仿（2毫升）及三乙胺（0.5毫升）後，加入溶於二氯曱 燒之三光氣（48毫克）並於室溫授拌30分鐘。繼而冷卻至 -78 °C，加入二甲胺鹽酸鹽（250毫克）並讓其自然升溫，然 後再於室溫攪拌一夜。在反應液中加入甲醇，藉使用氣仿/ 甲醇展開之HPLC精製，得到標題化合物3 3毫克，產率 5 3% 〇 A-NMR (CDC13，400 MHz) : β 3.11 (s，6H)，4.12 (s，3H)， 4.20 (s，3Η)，7.05 (s，1Η)，7.17 (dd，J=2.4 Ηζ，9.3 Ηζ，1Η)， 7.31 (d，J=2.4 Hz，1H)，7.59 (s，1H), 8.15 (s，1H)，8.46 (d， 卜9.3 Hz，1H)，8.82 (s，1H) 〇 質量分析値（ESI-MS，m/z) : 403(M + +1)。 1例119 : Ν“2-1-4·{『6-甲氧基-7_(3-嗎福啉丙氫篡U 奎唑啉基1氣丨茉基）-Ν’·丙某屐音 將Ν_{2·氣-4-[(7 -經基-6_甲氧基-4_ρ奎峻琳基）氧]苯 基卜Ν’-丙基尿素（75毫克）、碳酸鉀（51毫克）及13-二溴 丙烷（76微升）溶解在Ν，Ν-二甲基甲醯胺（4毫升）中並在室 溫授拌3小時。於減壓下餾去溶媒，在得到之殘餘物中加 入水並用氣仿萃取。將有機層用無水硫酸鈉乾燥，於減屢 下館去溶媒，並將得到之殘餘物用乙醚洗淨，得到ν_(4_ -125- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝--------訂---- S-. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1229667 A7 B7 五、發明說明（） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) {[7·(3 -溴丙氧基）-6 -甲氧基_4-p奎峻琳基]氧卜2_氯苯 基）-Nf -丙基尿素74毫克，產率78%。將得到之中間體（74 耄克），碳酸鉀（51毫克）及嗎福啉（130微升）溶於N，N_二甲 基甲醯胺（4¾升）並於室溫攪;掉一夜。於減壓下餘去溶媒， 在得到之殘餘物中加入飽和碳酸氫鈉水溶液並用氣仿萃 取。將有機層用無水硫酸鈉乾燥，於減壓下餾去溶媒，得 到之殘餘物藉使用氯仿/甲醇展開之矽膠色層分析法精製， 得到標題化合物4 9毫克，產率6 3 %。 W-NMR (CDC13，400 MHz) : j 〇·89 (t，J=7.44 Hz，3H)， 1.41-1.50 (m，2H)，1.97 (t，J=6.83 Hz，1H)，2.33-2.49 (m，4H)， 3.04-3.09 (m，2H)，3·32·3·38 (m，4H)，3·52·3·68 (m，3H)， 4·03 (s，3H)，4.23-4.29 (m，1H)，4.32 (t5 J=5.89 Hz，1H)，6.89 (t，J一5.49 Hz，1H)，7.21 (dd，J=2.68，9.03 Hz，1H)，7.36 (s， 1H)，7.46 (d，J=2.68 Hz，1H)，7.53 (d，J=7.81 Hz，1H)，8.03 (s，1H)，8.18 (d，J=9.27 Hz，1H)，8.54 (d，J=4.39 Hz，1H)。 質量分析値（ESI-MS，m/z) : 529(M + +1)。 1例120 : N_(2-氣·4-{『6_甲氧基_7_(2-嗎福啉乙氧基）_ 奎唑啉基1氫}茇基丙篡屁辛 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將Ν·{2 -氣- 4- [(7-羥基_6_甲氧基·4_喹唑啉基）氧]苯 丙基尿素（72毫克）、碳酸鉀（3〇毫克）及12-二溴 乙烷（62微升）溶解在N，N_二甲基甲醯胺（4毫升）中並在室 溫攪拌3小時。於減壓下餾去溶媒，在得到之殘餘物中加 入水並用氣仿萃取。將有機層用無水硫酸鈉乾燥，於減壓 下館去溶媒，並將得到之殘餘物用乙醚洗淨，得到n_(4- -126- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） 1229667 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 124 五、發明說明（） {[7-(2 -溴乙氧基）-6 -甲氧基_4•喹唑啉基]氧卜2 -氯苯 基）_N’-丙基尿素40毫克，產率45%。將得到之中間體（45 耄克）’碳酸鉀（30毫克）及嗎福啉（8〇微升）溶於N，N•二甲 基甲醯胺（2毫升）並於室溫攪拌一夜。於減壓下餾去溶媒， 在得到之殘餘物中加入飽和碳酸氫鈉水溶液並用氣仿萃 取。將有機層用無水硫酸鈉乾燥，於減壓下餾去溶媒，得 到之殘餘物藉使用氣仿/甲醇展開之矽膠色層分析法精製， 得到標題化合物4 2毫克，產率5 6 %。 W-NMR (CDC13，400 MHz) : j 0.89 (t，J=7.32 Hz, 3H)， 1.43-1.49 (m，2H)，2.32-2.38 (m，2H)，2.66 (bs，1H)，2.79 (t， J=5.86 Hz，1H)，3·04_3·09 (m，2H)，3.29-3.36 (m，4H)，3.53’ (m，1H)，3.57-3.59 (m，2H)，3.96 (s，3H)，4.31 (t，J=5 85 Hz， 1H)，6.98 (m，1H)，7.21-7.23 (m，ih)，7·41 (s，1H)，7.46-7.47 (m，1H)，7·55 (d，J=12.69 Hz，1H)，8.03 (s，1H), 8.19 (d， J=9.27 Hz，1H)，8.55 (d，J=5.37 Hz，1H)。 質量分析値（ESI-MS，m/z) : 517(Μ + +1；)。 »姓121 : N-(2-氣·4-{『7-(·3二^基丙氧羞上^甲氣某_4_ 喹唑啉基1氧丨苯基）-N，·丙某屁去 將N-{2-氣-4_[(7_羥基·6_甲氧基_4_喹唑啉基）氧]苯 丙基尿素（55毫克）、碳酸鉀（2〇亳克）及％溴·丨_丙 醇（62微升）溶解在N，N_二甲基甲醯胺（4亳升）中並在室溫 禮掉3 ^時。於減壓下餘去溶媒，謂到之殘餘物中加= 水並用氣仿萃取。將有機層用無水硫酸鈉乾燥，於減壓下 餾去溶媒，得到之殘餘物藉使用氯仿/甲醇展開之矽膠色層 •I.---^---.----裝---I----訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 127- 1229667 A7 厂 _B7_ 125 五、發明說明（） 分析法精製，得到標題化合物25毫克，產率40%。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) H-NMR (CDC13, 400 MHz) : d 0.91 (t，J=7.44 Hz，3H)，1.24 (bs，lH)，1.43-1.52 (m，2H),1.97(t，J=6.22Hz，2H)，3.06_ 3·11 (m，2H)，3.56-3.71 (m，2H)，3.97 (s，3H)，4.27 (m，2H)， 6.99 (t，J=5.62 HZ，1H)，7.23 (dd，J=2.68, 9·03 Hz，1H)，7.38 (d，J=9.03 Hz，1H)，7.47 (d，J=2.68 Hz，1H)，7.54 (s，1H)， 8.05 (s，1H)，8.20 (d，J=9.03 Hz，1H)，8.55 (s，1H)。 質量分析値（ESI-MS，m/z) : 461(M + +1)。 复A122 ·· 氣-4-{「7·(2_羥基乙氣基）-6·甲望U- 麦^基1氧}苯基VN’-丙基尿素 將^^-{2 -氣-4- [(7_巍基-6-甲氧基-4-p奎峻琳基）氧]苯 基卜Ν’-丙基尿素（5〇毫克）、碳酸鉀（30亳克）及伸乙基溴 乙醇（44微升）;谷解在ν，Ν·二甲基甲酿胺（4毫升）中並在室 溫攪拌3小時。於減壓下餾去溶媒，在得到之殘餘物中加 入水並用氣仿萃取。將有機層用無水硫酸鈉乾燥，於減壓 下餾去溶媒，得到之殘餘物藉使用氣仿/甲醇展開之矽膠色 層分析法精製，得到標題化合物12毫克，產率22%。 lH-NMR (CDC139 400 MHz) ： d 0.91 (t, j=7.44 Hz, 3H), 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1.42-1.49 (m，2H)，3.06-3.11 (m，2H)，3.80-3.83 (m，2H)， 3.98 (s，3H)，4.22 (t，J=4.64 Hz，2H)，4.98 (t，J=5.37 Hz，1H)’， 6·99 (t，J=5.37 Hz，1H)，7.33 (dd，J=2.69 Hz，9.03 Hz，1H) 7.39 (s，ih)，7.48 (d，J=2.68 Hz，1H)，7.55 (s，1H)，8 〇5 (s， iH)，8.19 (d，J=9.27 Hz，1H)，8.55 (s，1H)。 質量分析値（ESI-MS，m/z) : 447(M + +1)。 -128- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1229667 Α7 Β7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 126 五、發明說明（） 复例123 : Ν·(2·氣_4-丄甲氣基_7·(4 -吡啶基甲望.篡、_ 奎峻琳基]氧}苯基）_N，_丙某展音 將原料N_{2 -氣- 4·[(7-羥基_6_甲氧基-4-喹唑啉基）氧] 苯基}-Ν’-丙基尿素（80毫克）、碳酸鉀（138毫克）及4_氯_ 甲基吡啶鹽酸鹽（41毫克）溶解在Ν,Ν-二甲基甲醯胺〇毫 升）中並在8 0 C攪拌3小時。在該反應混合物中加入水並用 氯仿-丙醇（3/1)萃取。將有機層用無水硫酸鈉乾燥，於減 壓下餾去溶媒，得到之殘餘物藉HPLC精製，得到標題化合 物6 5毫克，產率6 6 %。 iH-NMRCCDClUOOMHzrcyowdWjHzdHXlW· 1.64 (m，2H)，3.25 (dd，J=7.3 Ηζ，12·9 Hz，2H)，4.07 (s，3H)， 5.32 (s，2H)，6.66 (s，1H)，7.14 (dd，2.7 HZ，9.0 Hz，1H)， 7.27 (s，1H)，7.29 (d，J=2.7 Hz，1H)，7.41 (d，J=5.9 Hz，2H)， 7.54 (S，1H)，8·24 (d，J=9.0 Hz, 1H)，8·59 (s，1H)，8·63 (d， J=6· 1 Hz，2H)。 質量分析値（ESI-MS，m/z) : 494(M + + 1)。 ϋ124 : N]2-氣福啉基戊某 皇J · 4 -喹唑啉基}氧）苯基卜Ν，-丙基尿素 將Ν-{2·氣-4-[(7-羥基_6_甲氧基_4_喹唑啉基）氧]肩 &}·Ν’·丙基尿素（70毫克）、碳酸鉀（3〇亳克）及五亞甲』 溴（80微升）溶解在Ν，Ν_二甲基甲醯胺（5亳升）中並在室廷 攪摔3小時。於減壓下料溶媒，在得到之魏物中加: 水並用氣仿萃取。將有機層用無水硫酸鈉乾燥，於減壓1 餾去溶媒，並將得到之殘餘物用乙醚洗淨，得到Ν [ 4 129- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ：-------,----φ 裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1229667 A7 _____ B7___ 127 五、發明說明（） ({7-(5 -溴戊基）氧}-6 -甲氧基-4-喹唑啉基）氧]-2 -氯苯 基]-Ν’·丙基尿素43毫克，產率46%。將得到之中間體（43 耄克），碳酸钾（30¾克）及嗎福淋（7〇微升）溶於ν，Ν-二甲 基甲醯胺（4毫升）並於室溫攪拌一夜。於減壓下餾去溶媒， 在得到之殘餘物中加入飽和碳酸氫鈉水溶液並用氯仿萃 取。將有機層用無水硫酸鈉乾燥，於減壓下餾去溶媒，得 到之殘餘物藉使用氯仿/甲醇展開之矽膠色層分析法精製， 得到標題化合物3 0毫克，產率6 8 %。 1h_NMR (CDC13, 400 MHz) ·· J 1·71 (t，J=7.32 Ηζ，3Η)，2.28 (t, J-7.20 Hz，2H)，2·63 (m，2H)，3.08-3.14 (m，5H)，3·29· 3.30 (m，5H)，3·47 (bs，1H)，3.73 (m，1H)，3.86-3.90 (m，2H)， 4.36 (t，J=4.65 Hz，3H)，4.46 (t，J=4.76 Hz，1H)，4.77 (s，1H)， 4.99 (t，J=6.34 Hz，2H)，7.80 (m，1H)，8.02 (dd，J=2.68 Hz， 9.27 Hz，1H)，8·18 (s，1H)，8.27 (d，J=2.68 HZ，1H), 8.34 (s， 1H)，8.85 (s，1H)，9.00 (d，J=9.03 Hz，1H)，9.35 (s，1H)。 質量分析値（ESI-MS，m/z) : 559(M + +1)。 复例 125_LN-{2 -氣- 4-『（6·甲氧基ι，a : 兔7 1-基）戊基1氧卜4 -喹唑啉基）氧1苯基丨-N 3基尿素 將三唑（0.41毫升），1_溴-5_氣戊烷（ΐ·〇毫升），碘化四 丁基按（10毫克）及3M氫氧化鈉水溶液（1亳升）溶解在丙_ (10毫升）中並在50°C攪拌18小時。在該反應混合物中加入 水並用鼠仿萃取。將有機層用無水硫酸納乾燥，於減壓下 館去溶媒，得到之殘餘物藉使用氣仿展開之色層分析法精 製，得到中間體（390毫克）。 -130- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） — ^ -111,·裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1229667 A7 B7___ 128 一 " 五、發明說明（） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 將原料（N · { 2 -氯-4 - [ ( 7 -經基_ 6 -甲氧基-4 _ p奎唑琳基）氧] 苯基}-N’-丙基尿素（80毫克）、碳酸鉀（138毫克）及前述中 間體（52毫克）溶解在N，N二甲基甲醯胺（1毫升）中並在 120 °C攪拌5小時。在該反應混合物中加入水並用氯仿丙 醇（3/1)萃取。將有機層用無水硫酸鈉乾燥，於減壓下餾去 溶媒，得到之殘餘物藉HPLC精製，得到標題化合物4 1亳 克，產率3 8 %。 iH-NMR(CDCl3,400 MHz):J0.96(t，J=7.6Hz，3H)，1.50-1·65 (m，4H)，1.90-2.08 (m，4H)，3.24 (dd，J=7.1 Hz，12.9 HZ， 2H)，4_01 (s，3H)，4·17 (t，J=6.6 Hz，2H)，4.44 (t，J=7.3 Hz， 2H)，4.88-4.94 (m，1H)，6.32 (s，1H)，7.14 (dd, J=2.7 Hz，9.0 Hz，1H)，7.25 (s，1H)，7.29 (d，J=2.7 Hz，1H)，7.48 (s，1H)， 7.55 (s，1H)，7.70 (s，1H)，8.23 (d，J=9.0 Hz，1H)，8.58 (s， 1H) 〇 質量分析値（ESI_MS, m/z) : 540(M + +1)。 實例126 _ N _(2·氣- 4·{『6 -甲氧基- 比淀基甲氧基 4-喹唑啉基1氣丨苯基）-n，N-二乙基尿素 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將原料（N’_{2-氣_4-[(7-羥基_6_甲氧基-4-喹唑啉基）氧] 苯基}-N，N-二乙基尿素（83毫克）、碳酸鉀（13 8毫克）及4>β 氣甲基吡啶鹽酸鹽（49毫克）溶解在N，N·二曱基甲醯胺（l 毫升）中並在室溫攪捽1 8小時。在該反應混合物中加入水 並用氯仿·丙醇（3/1)萃取。將有機層用無水硫酸鈉乾燥， 於減壓下餾去溶媒，得到之殘餘物藉HPLC精製，得到標題 化合物57毫克，產率56 %。 -131 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格m〇 X 297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1229667 A7 ___B7 心 129 五、發明說明（） ^-NMR (CDC13? 400 MHz) ： ^ 1.26 (t9 J=7.3 Hz, 6H), 3.41 (q, J=7.1 Hz，4H)，4.08 (s，3H)，5·32 (s，2H)，6.98 (s, 1H)， 7.14 (dd，J=2.7 Hz，9.0 Hz，1H)，7.27 (s，1H)，7.29 (d, J=2.7 Hz，1H)，7·41 (d，J=5.9 Hz，2H)，7.55 (s，1H)，8.37 (d，J=9.0 Hz，1H)，8.58 (s，1H)，8.63 (d，J=5.9 Hz，2H)。 質量分析値（ESI-MS，m/z) : 5〇8(M + +l)。 复ΙΟ2? : N_(2·氣-4-{卜二甲氧基_7_M_遷福啉基丁氣 基）_4·喹唑啉基1氧}笨基乜、丙基尿素 將N-[2 -氯-4-[(7-羥基·6_甲氧基-4-喹唑啉基）氧]苯 基}-Ν’ -丙基尿素（70毫克）、碳酸鉀（3〇毫克）及五亞甲基 溴（80微升）溶解在ν，Ν·二甲基甲醯胺（5毫升）中並在室溫 攪拌3小時。於減壓下餾去溶媒，在得到之殘餘物中加入 水並用氣仿萃取。將有機層用無水硫酸鈉乾燥，於減壓下 餾去溶媒，並將得到之殘餘物用乙醚洗淨，得到ν_(4_ {[7·(4 -溴丁氧基）-6 -甲氧基-4-喹唑啉基]氧卜2_氯苯 基）-Ν’-丙基尿素43毫克，產率46〇/〇。將得到之中間體（43 耄克），碳酸鉀（3 0毫克）及嗎福啉（40微升）溶於Ν，Ν二甲 基甲醯胺（4毫升）並於室溫攪拌一夜。於減壓下餾去溶媒， 在得到之殘餘物中加入飽和碳酸氫鈉水溶液並用氯仿萃 取。將有機層用無水硫酸鈉乾燥，於減壓下餾去溶媒，得 到之殘餘物藉使用氣仿/甲醇展開之矽膠色層分析法精製， 得到標題化合物2 3毫克，產率5 3 %。 'H-NMR (CDC13, 400 MHz) ： ^ 0.99 (t, J=7.32 Hz, 3H)? 1.56-1.62 (m，13H)，2.00-2.08 (m，2H)，3.26-3.28 (m，2H)， -132- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ——；——.----φ裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1229667 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 130 五、發明說明（） 4.04 (S，3H)，4.24 (m，2H)，4 72 4 77 (m，ih)，以 = (S,1H)，7.19-7.26(m，1H)，7.3〇(s,1H) 7 32 7 ’ 1H), 7.51 (s, 1H), 8.25 (dj J=9.〇3 Hz, 1H), 8.61 (s, 1H) 〇 ， 兔量分析値（ESI-MS，m/z) : 545(M + +1)。 她.28 : 氧基·7_『2也甲基六氫吡色 蓋丄心氧基卜4·峰兔座羞丄氧）苯基^ν，·丙&丞素 將Ν·{2·氯-4-[(7-幾基+甲氧基_4〇奎峻淋基）氧]苯 基卜Ν’-丙基尿素（6〇亳克）、碳酸鉀（3 0毫克）2•二、、臭 乙烷（70微升）溶解在N，N•二甲基甲醯胺（4亳升）中並在室 溫授摔3 ^時：於減壓下餘去溶媒，在得到之殘餘物中加 入水並用氣仿萃取。將有機層用無水硫酸鈉乾燥，於減壓 下餾去溶媒，並將得到之殘餘物用乙醚洗淨，得到n_(4_ {[7-(2 -溴乙氧基）_6_甲氧基·4_喹唑淋基]氧卜2 -氣苯 基）-N -丙基尿素46毫克，產率62。/〇。將得到之中間體（46 毫克），碳酸鉀（20毫克）及N-甲基六氫吡畊（5〇微升）溶於 Ν，Ν·二甲基甲醯胺毫升）並於室溫攪拌一夜。於減壓下 館去溶媒’在得到之殘餘物中加入飽和碳酸氫鈉水溶液並 用氣仿萃取。將有機層用無水硫酸鈉乾燥，於減壓下餾去 溶媒’得到之殘餘物藉使用氯仿/甲醇展開之矽膠色層分析 法精製，得到標題化合物24毫克，產率50%。 ^-NMR (CDC13, 400 MHz) ： d 0.99 (t, J=7.32 Hz, 3H), 1.61-1.64(m，2H)，2.75(m，2H)，3.00-3.16(m，4H)，3.25· 3.16 (m，4H)，3.25-3.29 (m，2H)，4.02 (s，3H)，4.27-4.35 (m， 2H)，4·78_4·83 (m，2H)，5.33 (s，3H)，6.69 (s，1H)，7.17 (dd5 -133 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ϋ I mtmm n mmMe a^i n ϋ > I - 1 an I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 I229667 A7 ---------B7_ 131 五、發明說明（） J=2.68 Ηζ，9·03 Hz，1H)，7.31 (s，1H)，7.49 (s，1H)，8.26 (d， >9.27 Hz，1H)，8·59 (s，1H)。 質量分析値（ESI_MS，m/z) : 53 0(M + + 1 )。 复1〇29 : >^{3_氯_4-『（7-{2-『（2-羥基乙基）（甲基）胺某1 U^}_6·曱氧基_4_喹唑啉基）氣i苯基bN，_丙基尿素 將Ν-{2·氣-4-[(7_羥基-6_甲氧基_4_喹唑啉基）氧]苯 S}-N，·丙基尿素（65毫克）、碳酸鉀（3〇毫克）及丨，2-二溴 乙烷（3 0微升）溶解在N，N_二甲基甲醯胺（4毫升）中並在室 溫攪拌3小時。於減壓下餾去溶媒，在得到之殘餘物中加 入水並用氣仿萃取。將有機層用無水硫酸鈉乾燥，於減壓 下餾去落媒，並將得到之殘餘物用乙醚洗淨，得到N _( 4 _ {[7·(2_溴乙氧基）_6_甲氧基·4-喹唑啉基]氧卜2_氯苯 基]-Ν’·丙基尿素36毫克，產率45%。將得到之中間體（36 毫克），碳酸鉀（3 0毫克）及Ν-甲基乙醇胺（3〇微升）溶於 Ν，Ν-二甲基甲醯胺（3毫升）並於室溫攪拌一夜。於減壓下 餾去溶媒，在得到之殘餘物中加入飽和碳酸氫鈉水溶液並 用氣仿萃取。將有機層用無水硫酸鈉乾燥，於減壓下餾去 溶媒，得到之殘餘物藉使用氣仿/甲醇展開之矽膠色層分析 法精製，得到標題化合物21毫克，產率55%。 ^-NMR (CDC139 400 MHz) ： ^ 0.98 (t? J=7.32 Hz? 3H), 1.59 (m9 2H), 1.94 (bs, 1H), 3.23 (m, 2H), 4.03 (s? 3H), 4.07-4.15 (m, 4H)? 4.76 (m? 4H), 5.35 (s? 3H)? 7.1〇.7.17 (m, 1H)? 7.28 (s，3H)，7.40 (s，1H)，7.54 (S，1H)，8·37 (d，J=9 〇3 Hz，m)， 8.64 (s，1H)。 -134- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ,----裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) I229667 A7
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 質量分析値（ESI-MS，m/z) : 5〇4(M + + 1 )。 ^!1130 ： N-丨氣基-7-丨基六氫吡畊 D丙氧基卜4_喹唑啉|^氧）苯基Ί·Ν，_丙某屄免 將Ν-{2_氯·4_[(7·羥基_6_甲氧基-4·喹唑啉基）氧]苯 基卜Ν，-丙基尿素（75毫克）、碳酸鉀（3〇毫克）及1，3_二溴 丙烷（75微升）溶解在ν，Ν-二甲基甲醯胺（4毫升）中並在室 溫攪摔3小時。於減壓下餾去溶媒，在得到之殘餘物中加 入水並用氣仿萃取。將有機層用無水硫酸鈉乾燥，於減壓 下餾去溶媒，並將得到之殘餘物用乙醚洗淨，得到Ν _( 4 _ {[7-(3 - >臭丙氧基）-6 -甲氧基·4_峻峻淋基]氧卜2·氣苯 基]_N’_丙基尿素50毫克，產率52〇/〇。將得到之中間體（3〇 毫克）’碳酸鉀（20毫克）及N -甲基六氫吡畊（40微升）溶於 N，N -二甲基甲醯胺（3毫升）並於室溫攪拌一夜。於減壓下 餘去溶媒，在得到之殘餘物中加入飽和碳酸氫鈉水溶液並 用氣仿萃取。將有機層用無水硫酸鈉乾燥，於減|下餾去 溶媒，得到之殘餘物藉使用氣仿/甲醇展開之矽膠色層分析 法精製，得到標題化合物2 0毫克，產率6 3 %。 ^-NMR (CDC13> 400 MHz) ： δ 0.99 (t, J=7.32 Hz, 3H)? 1.58-1.62 (m，2H)，2.25·2·50 (m，3H)，2.70-2.85 (m，3H)， 2.92-2.98 (m，3H)，3.25 (m，2H)，4.04 (s，3H)，4.25 (m，2H)， 4.83 (m，3H)，5.34 (s，3H)，6.70 (s，1H)，7.21 (dd，J=2.68, 9.03 Hz，1H)，6.70 (s，1H)，7.21 (dd，J=2.68，9.03 Hz, 1H)， 7.26 (s，2H)，7.31 (s，1H), 7.49 (s，1H)，8.18 (d，J=9.27 Hz， 1H)，8.59 (s，1H) 〇 135· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）
Ml--.---.----装--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) I229667 A7 --------B7__ 133 五、發明說明（） 質量分析値（ESI_MS，m/z) : 544(M + + 1 )。 复^131 : N’-[2-氯·4·({6-甲氣某一 至li-基）乙氧基卜4_喹峻啉基}氧）苯基ι_Ν Ν_ 一^^^^ 將原料（Ν’-{2-氯-4-[(7-羥基-6 -曱氧基·4_喹唑啉基）氧] 苯基}·Ν，Ν_二乙基尿素（83毫克）、碳酸鉀（138亳克）及4 甲基_1_苯磺酸[2-(111-1，2,3_三唑_1_基）乙基二溴乙]酯 (5 9毫克）溶於1>^二甲基甲醯胺（1毫升）中並在8〇。(：授^ 18小時。在反應混合物中加入水並用氣仿·丙醇（3/ι)萃 取。將有機層用無水硫酸鈉乾燥，於減壓下餘去溶媒，並 將得到之殘餘物用乙醚洗淨，得到中間體。在得到之中間 體及三乙胺（0.027毫升）溶於氯仿（1毫升）之溶液中，於〇。& 加入三光氣（90毫克）並攪拌30分鐘。將反應混合物冷卻至 〇 C後，滴加二乙胺（0.044毫升），經2小時升溫至室溫。在 反應混合物中加入飽和碳酸氫鈉水溶液並用氣仿-丙醇（3/1) 萃取。將有機層用無水硫酸鈉乾燥，於減壓下餘去溶媒， 得到之殘餘物藉HPLC精製，得到標題化合物3 〇毫克，產 率 2 9%。 iH-NMR (CDC13, 400 MHz) : d 1.26 (t，J=7.1 Ηζ，6Η)，3.41 (q，J=7.1 Hz，4H)，4.03 (s，3H)，4.53 (t，J=4.9 Hz，2H)，4·94 (t，J=5.1 Hz，2H)，6.98 (s，1H)，7.13 (dd，J=2.7 Hz，9.0 Hz, 1H)，7.26 (s，1H)，7.73 (s，1H)，7.94 (s，1H)，8.38 (d，J=9.0
Hz，1H)，8.60 (s，1H) 〇 f _例132 : 3_{[4-(3·氣_4-{[(二乙胺基）羰某]胺基}苯氧 基）-6 -甲氧基·7_。奎唑琳基1氧}丙基- N,N_二乙某展素 -136- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝—-----訂---------· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1229667 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（ 卜將原料（N，-{2-氣-4-[(7-羥基-6-甲氧基_4_喹唑啉基）氧] 苯基}_N，N-二乙基尿素（83毫克）、碳酸却（138毫克）及3_ 溴-1-丙醇（0.027毫升）溶於N，N_二甲基甲醯胺（1毫升）中 並在8 0 C攪拌1 8小時。在反應混合物中加入水並用氣仿_ 丙醇（3/1)萃取。將有機層用無水硫酸鈉乾燥，於減壓下餾 去落媒，並將得到之殘餘物用乙醚洗淨，得到中間體。在 得到之中間體及三乙胺（0·027毫升）溶於氣仿（1毫升）之溶 液中，於0°C加入三光氣（90毫克）並攪拌30分鐘。將反應 混合物冷卻至〇°C後，滴加二乙胺（0.044毫升），經2小時升 溫至室溫。在反應混合物中加入飽和碳酸氫鈉水溶液並用 氣仿-丙醇（3/1)萃取。將有機層用無水硫酸鈉乾燥，於減 壓下餾去溶媒，得到之殘餘物藉HPLC精製，得到標題化合 物1 9毫克，產率1 7 %。 ^-NMR (CDC13? 400 MHz) ： ά 1.04 (t5 J=7.1 Hz, 6H), 1.22 (t，J=7.3 Hz，6H)，3.09 (q，J=7.1 Hz，4H)，3.36 (q，J=7.1 Hz， 4H)，3.75 (t，J=6.3 Hz，2H)，3.97 (s，3H)，4·29 (t，J=6.1 Hz， 2H)，6.93 (s，1H)，7.10 (dd，J=2.7 Hz，9·0 Hz，1H)，7.24 (d， J=2.7 Hz，1H)，7.27 (s，1H)，7.45 (s5 1H)，8.33 (d，J=9.3 Hz， 1H)，8.55 (s，1H)。 實例133 : Ν·『2-氣-4-((6 -甲氣基-7-丨3-(4·吡啶硫基）丙 氧基卜4-喹唑啉基丨氧）苯基1·Ν’·丙基尿素 將原料（Ν-(4-{[7-(3•溴丙氧基）-6 -甲氧基-4·喹唑啉基] 氧}-2-氣苯基）-^^-丙基尿素（80毫克）、碳酸鉀（13 8毫克） 及4·硫醇基吡啶（22毫克）溶於N，N -二甲基甲醯胺（1毫升） -137- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐）
Ml-—·---.----裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1229667 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 五、發明說明（） 中並在室溫攪拌3小時。在反應混合物中加入水並用氣仿_ 丙醇（3/1)萃取。將有機層用無水硫酸鈉乾燥，於減壓下餾 去溶媒，並將得到之殘餘物用乙醚洗淨，得到標題化合物 60毫克，產率72%。 ^-NMR (CDC139 400 MHz) ： d0.91 (t? J=7.6 Hz, 3H), 1.50- 1.60 (m，2H)，2·24·2·32 (m，2H)，3.11-3.24 (m，4H)，3.99 (s， 3H)，4.25 (t，J=5.9 Hz，2H)，4.70-4.80 (m，1H)，6.62 (s，1H)， 7.11 (dd，J=2.7 Hz，9.0 Hz，1H)，7·11_7·16 (m，2H)，7.23 (s， 1H)，7.25 (d，J=2.7 Hz，1H)，7.45 (s，1H)，8.19 (d，J=9.0 Hz， 1H)，8.30-8.34 (m，2H)，8.55 (s，1H)。 質量分析値（ESI_MS，m/z) : 554(M + + 1)。 宜例 134 : N_{2-氯·4·Γ(6-甲氧基·7_{3_|Ύ1-甲基-1H- h2?3,4·四峻-5·基）硫1丙氧基}·4·4峻p株基）氣1苯基卜 Ν’-丙基尿素 將原料（Ν-(4-{[7-(3 -溴丙氧基）-6 -甲氧基-4-喹唑琳基] 氧}-2-氣苯基）-N’-丙基尿素（80毫克）、碳酸鉀（138毫克） 及5-硫醇基·ι_四峻基（23毫克）溶於Ν，Ν·二甲基甲醯胺（1 毫升）中並在室溫攪摔3小時。在反應混合物中加入水並用 氣仿-丙醇（3/1)萃取。將有機層用無水硫酸鈉乾燥，於減 壓下餾去溶媒，並將得到之殘餘物用乙醚洗淨，得到標題 化合物7 1毫克，產率8 5 %。 ^-NMR (CDC13? 400 MHz) ： d 0.91 (t, J-7.3 Hz, 3H), 1.51- 1.56 (m，2H)，2.39-2.48 (m，2H)，3.17-3.23 (m，2H)，3.56 (t， 卜7·1 Hz，2H)，3.86 (s, 3H)，3.97 (s，3H)，4.27 (t，J=5.9 Hz， -138- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公爱) — 1,--·---.----裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1229667 A7 _____B7 _ _ 心 136 五、發明說明（） 2H)，4.75-4.82 (m，1H)，6.63 (s，1H)，7.10 (dd, J=2.7 Hz，9.0 Hz，1H)，7.24 (d，J=3.7 Hz，1H)，7.44 (s，1H)，8·19 (d，拎9·0
Hz，1H)，8.55 (s，1H) 〇 質量分析値（ESI-MS，m/z) : 559(M + +1)。 兔i列135 : N_(2_氯-4-{『6-甲—氧基-7_(3_六氤^基丙氧 基）_4_喹唑啉基1氧> 苯基）·Ν·-丙篡嚴辛 將原料Ν·{2·氣·4·[(7-羥基·6_曱氧基_4_喹唑啉基）氧] 苯基} - Ν’·丙基尿素（500毫克）、碳酸鉀（857毫克）及工3 _ 二溴丙烷（0.5毫升）溶於Ν,Ν_二甲基甲醯胺毫升）中並在 室溫攪摔3小時。於減壓下餾去溶媒，在所得之殘餘物中 加入水並用氣仿/2-丙醇（4/1)萃取。將有機層用無水硫酸 鈉乾燥，於減壓下餾去溶媒，並將得到之殘餘物用乙醚洗 淨，得到Ν·(4-{[7-(3-溴丙氧基）-6_甲氧基_4•喹唑啉基] 氧卜2_氣苯基卜Ν，-丙基尿素451毫克，產率71%。將Ν_ (4_{[7-(3 -溪丙氧基）-6 -甲氧基-4-Τ1奎峻淋基]氧卜2 -氣苯 丙基尿素（70毫克），碳酸鉀（54亳克）及六氫吡啶 (3 9微升）溶於N,N_二甲基甲醯胺（2毫升）中並在室溫攪摔 一夜。於減壓下餾去溶媒，在得到之殘餘物中加入飽和碳 酸氫鈉水溶液並用氣仿萃取。將有機層用無水硫酸鈉乾 燥，於減壓下餾去溶媒，得到之殘餘物藉使用氣仿/甲醇 (20/1)展開之矽膠色層分析法精製，得到標題化合物35毫 克，產率5 0 %。 'H-NMR (CDC13? 400 MHz) ： ^ 0.98 (t, J=7.6 Hz, 3H) 1 46 (br，2H)，1.54-1.66 (m，8H)，2·15 (br，2H)，2·44 (br，2H) -139· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）
Ml- .. - 裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1229667 A7 ___ B7___ 137 五、發明說明（） 2.55 (br，2H)，3.20-3.30 (m，2H)，4.04 (s，3H)，4.27 (t，J=6.6 Hz，2H)，4.77 (t，J=5.9 Hz，1H)，6.65 (s，1H)，7·17 (dd，J=2.7 Hz，9.0 Hz，1H)，7.32 (d，J=2.7 Hz，1H)，7.33 (s，1H)，7.49 (s， 1H)，8.24 (d，J=9.0 Hz，1H)，8.61 (s，1H)。 h列136 : Ν-『2·氯-4-({7-甲氧基-642-(4_甲基六氫吡畊 基_1乙氧基卜4-喹唑啉基丨氧）笨基丙某屍去 將原料（Ν-{2-氣-4·[(6-羥基·7_甲氧基-4_喹唑啉基）氧] 苯基}-Ν’-丙基尿素（5〇〇毫克）、碳酸鉀（857毫克）及13_ 二溴丙烷（0_5毫升）溶於Ν，Ν -二甲基甲醯胺（5毫升）中並在 主溫攪拌3小時。於減壓下館去溶媒，在所得之殘餘物中 加入水並用氣仿/2_丙醇（4/1)萃取。將有機層用無水硫酸 鈉乾燥，於減壓下餾去溶媒，並將得到之殘餘物用乙醚洗 淨，得到Ν·(4_{[6·(2_溴乙氧基）·7_甲氧基·4_喹唑啉基] 氧}-2-乳本基}->|’-丙基尿素451毫克，產率71%。將]^_ (4-{[6-(2·漠乙氧基）-7 -甲氧基-4-峻峻琳基]氧卜2氣苯 丙基尿素（50毫克），碳酸鉀（4〇毫克）及N_甲基六 氫峨畊（50微升）溶於ν，Ν·二甲基甲醯胺（1毫升）中並在室 溫攪拌一夜。於減壓下餾去溶媒，在得到之殘餘物中加入 飽和碳酸氫鈉水溶液並用氣仿萃取。將有機層用無水硫酸 鋼乾燥，於減壓下餘去溶媒，得到之殘餘物藉使用氣仿/甲 醇展開之矽膠色層分析法精製，得到標題化合物2 〇毫克， 產率4 4 %。 iH-NMR (CDC13, 400 MHz) : J 0.98 (t，J=7.3 Ηζ，3Η) 156· 1.65 (m，2H)，1.77 (br, 4H)，2.31 (s，3H)，2.53 (br，2H)，2.71 -140- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）
Ml. ·· . 裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1229667 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 iH-NMR (CDC13; 五、發明說明（ (br, 2H), 2.97 (t? J=6.l Hz, 3H)? 3.24-3.29 (m5 2H)? 4.04 (s9 3H)5 4.32 (t? J=6.1 Hz, 2H), 4.83 (br9 1H)? 6.69 (s, lH) 7 16 (dd? J^2.7 Hz? 9.0 Hz, 1H)? 7.30 (s? 1H), 7.31 (s? 1H)? 7?.55 (s 1H)，8.25 (d，J=9.〇 Hz，1H)，8.62 (s，1H)。 貝里分析値（ESI-MS，m/z) : 529(M + +1)。
Hjl37 : 甲氧基_6_丨3·Μ_ι基六氫吡畊 蓋丄內氧基1-4-·»支^苯基卜Ν，_丙篡屁^ —將原料（N-{2-氯_4_[(6_經基-7_甲氧基·4_峻心林基）氧] 苯基}-Ν’-丙基尿素（5〇〇毫克）、碳酸鉀（857毫克）及I，％ 二溴丙烷（0.5毫升）溶於Ν，Ν_二甲基曱醯胺（5毫升）中並在 室溫攪拌3小時。於減壓下餾去溶媒，在所得之殘餘物中 加入水並用氣仿/2_丙醇（4/1)萃取。將线層用無水硫酸 納乾燥’於減壓下料溶媒，並將得到之殘餘物用乙醜洗 淨’得到Ν·(4-{[6-(3-澳丙氧基）_7_甲氧基_4_峻峻琳基 氧}-2·氣苯基}·Ν，·丙基尿素451毫克，產率7ι%。將& (4-{[6-(3-溴丙氧基）_7_甲氧基_4_喹唑啉基]氧卜2·氣苯 *}·Ν’-丙基尿素（50毫克），碳酸鉀（4〇毫克）&ν•甲基六 氫吡啡（5 0微升）溶於Ν，Ν_二曱基曱醯胺（1毫升）中並二 溫擺拌ϋ減壓下館去溶媒，在得到之殘餘物中力二 飽和碳酸氫㈣溶液並用氣仿萃取。將有機層用無水碎酸 納乾燥’於減壓下館去溶媒，得到之殘餘物藉使用氣仿 醇展開之矽膠色層分析法精製，得到標题化合物其 產率44%。 ρ 笔无， OOMHz)： ^〇.98(t, J=7.6Hz 3H)5 158_ 141 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） M i .--;--------Aw M.--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1229667 Α7 Β7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 139 五、發明說明（） 1.64 (m，2H)，1.71 (br，4H)，2.31 (s，3H)，2.53 (br，2H)，2.71 (br，2H)，2.11-2.17 (m，2H)，2.30 (s，3H)，2.59-2.62 (m，2H)， 3.24-3.29 (m，2H)，4.04 (s，3H)，4.26 (t，J=6.6 Hz，2H)，4.80 (br，1H)，6.67 (s，1H)，7.17 (dd，J=2.7 Hz，9·0 Hz，1H)，7.31 (s，1H)，7.31 (s，1H)，7.52 (s，1H)，8.25 (d，J=9.0 Hz，1H)， 8.61 (s，1H)。 質量分析値（ESI-MS, m/z) : 543(M + +1)。 列138: N-(2-氯·4-{〖7_甲氧基-6J2-吡啶基甲氧基）-奎唑啉基1氧丨苯基）·Ν’·丙篡屁鲁 將原料（Ν-{2·氯-4-[(6·羥基-7 -甲氧基-4-喹唑琳基）氧] 苯基}-Ν’-丙基尿素（80毫克）、碳酸鉀（138毫克）及2·(氣 甲基）峨淀鹽酸鹽（41毫克）溶於Ν，Ν -二甲基甲醯胺（1毫升） 中並在120 C擺拌3小時。在反應混合物中加入水並用氯仿 /丙醇（3/1)萃取。將有機層用無水硫酸鈉乾燥，於減壓下 餾去溶媒，並將得到之殘餘物用乙酸乙酯洗淨，得到標題 化合物54毫克，產率55 %。 JH-NMR (CDC13, 400 MHz) ： ί 0.91 (t, J-7.6 Hz? 3H), 1.51- 1.58 (m5 2H)，3.17-3.22 (m，2H)，4.02 (s，3H)，4.69 (br，1H) 5.36 (s，2H)，6.57 (s，1H)，7·08 (dd，J=2.7 Hz，9·〇 Hz，1H), 7.21-7.29 (m，2H)，7.53-7.55 (m，2H)，7.66-7.71 (m，1H)， 8.15 (d，J=9.0 Hz，1H)，8.55-8.57 (m，2H) 〇 質量分析値（ESI-MS, m/z) : 494(M + +1)。 i·.例139 : N-(2 -氣·4-{[7·甲氧棊-6 嗎福ρ林某丙1 D-4-喹唑呲|~|氧}苯基）_ν’_丙基尿素 -142- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -11^—,---.----裝---- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---- s'. 1229667 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 — _B7 _ _ 心 140 五、發明說明（） 將原料（N-(4-{[6-(3 -丙氧基）-7 -甲氧基_4_喹唑琳基] 氧卜2 -氣苯基}-N’-丙基尿素（54毫克）、碳酸钾（138毫克） 及嗎福琳（0.017毫升）溶於n，N-二甲基甲醯胺（丨毫升）中並 在120 C攪拌3小時。在反應混合物中加入水並用氯仿/丙 醇（3/1)萃取。將有機層用無水硫酸納乾燥，於減壓下饀去 溶媒，並將得到之殘餘物用乙酸乙酯洗淨，得到標題化合 物42毫克，產率77 %。 'H-NMR (CDC13, 400 MHz) ： ci 0.91 (t, J=7.6 Hz, 3H)? 1.47- 1·59 (m，4H)，1.88-2.00 (m，2H)，2.35-2.48 (m，4H)，3.20 (dd， J-7.3 Hz，12.9 Hz，2H)，3.62-3.74 (m，4H)，3.97 (s，3H)，4.15 (t，J=6.3 Hz，2H)，4.74-4.80 (m，1H)，6·63 (s，ih)，7.09 (dd， J=2.7 Hz，9.0 Hz，1H)，7.24 (d，J=2.7 Hz，1H)，7.42 (s，1H)， 8·18 (d，J=9.0 Hz，1H)，8.54 (s，1H)。 質量分析値（\ESI-MS，m/z) : 530(M + +1)。 ϋΐ!40 : N-(2-l-4-f(6-f3-(2-羥基乙基）（甲某、脉篡 1 座氧基）-7_甲氧基_4_，奎唑琳基）氧1苯基卜n’-兩基尿素 將原料（N-(4-{[6-(3-溴丙氧基）-7-甲氧基_4_喹唑啉基] 氧卜2-氣苯基）-N，_丙基尿素（51毫克）、碳酸绅（68毫克） 及2-(甲胺基）乙醇（15毫克）溶於N，N_二甲基甲醯胺（1毫 升）中並在80°C攪拌3小時。在反應混合物中加入水並用氣 仿/丙醇（3/1)萃取。將有機層用無水硫酸鈉乾燥，於減磬 下館去溶媒，並將得到之殘餘物藉使用氯仿/甲醇展開之 HPLC精製，得到標題化合物2 5毫克，產率4 8 %。 iH-NMR (CDC13, 400 MHz) ·· J0.95 (t，J=7.6 HZ，3H)，1 53- -143- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 11^--,---.----裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1229667 A7 _—____B7 141 五、發明說明（） 1.62 (m，2H)，2.08-2.15 (m，2H)，2.30 (s，3H)，2.58 (t, J=5.4 Hz，2H)，2·68 (t，J=7.1 Hz，2H)，3.21-3.26 (m，2H)，3.60 (t， J-5·4 Hz，2H)，4.02 (s，3H)，4.23 (t，J=6.3 Hz，2H)，5.06 (t， J=5.6 Hz，1H)，6.79 (s，1H)，7·13 dd，J=2.7 Hz，9.0 Hz，1H)， 7.27-7.28 (m，2H)，7.48 (s，1H)，8.21 (d，J=9.0 Hz，1H)，8.58 (s，1H) 〇 宜：.例141 : N-(2 -氯- 4·{『6_甲氧基- 7_Γ2_吡啶甲氧基）-4- 喳啉基1氧丨苯基）-N，_丙某屄去 將原料（N-{2 -氣·4-[(7 -羥基-6-甲氧基_4_喹琳基）氧] 苯基卜Ν’·丙基尿素（80毫克）、碳酸鉀（138毫克）及2_(氯 甲基）峨淀鹽酸鹽（41毫克）溶於ν，Ν -二甲基甲醯胺（1亳升） 中並在8 0 C擾摔3小時。在反應混合物中加入水並用氣仿/ 丙醇（3/1)萃取。將有機層用無水硫酸鈉乾燥，於減壓下餾 去溶媒，並將得到之殘餘物用HPLC精製，得到標題化合物 8 1毫克，產率8 2 %。 iH-NMR(CDCl3,400 MHz):J0.97(t，J=7.6Hz，3H)，1.54-1.65 (m，2H)，3.25 (dd，J=7.1 Hz，12.9 Hz, 2H)，4.05 (s，3H)， 4.75-4.82 (m，1H)，5.42 (s，2H)，6.46 (d，J=5.4 Hz，1H)，6.67 (s, 1H)，7.08 (dd，J=2.9 Hz, 9.0 Hz，1H)，7.19 (d, J=2.7 Hz， 1H)，7.44 (s，1H)，7.53 (s，1H)，7.56 (d，J=7.8 Hz，1H)，7.69 (dt, J=2.0 Hz，7.8 Hz，1H)，8.25 (d，J=9.0 Hz，1H)，8.46 (d， J=5.1 Hz，1H)，8.61 (d，J=4.6 Hz，1H)。 質量分析値（ESI-MS，m/z) : 493(M + +1)。 實例142 : Ν-(2·氣·4·{『6_甲氣基-7-(3_吡啶基甲氧基 -144- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）
Mi ^—·—·—裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1229667 A7 ___B7______ 心 142 五、發明說明（） t喹啉基1氧丨苯基）-NT -丙基尿素 將原料（Ν·{2·氣-4-[(7_羥基_6-曱氧基·4·喹啉基）氧] 苯基}·Ν’_丙基尿素（80毫克）、碳酸抑（138亳克）及3-(氯 甲基）峨淀鹽酸鹽（4 1毫克）溶於Ν，Ν-二甲基甲醯胺（1毫升） 中並在80°C攪拌3小時。在反應混合物中加入水並用氣仿/ 丙醇（3/1)萃取。將有機層用無水硫酸鈉乾燥，於減|下餾 去溶媒，並將得到之殘餘物用HPLC精製，得到標題化合物 7 〇毫克，產率7 1 %。 'H-NMR (CDCls, 400 MHz) ： ^0.97 (t9 J=7.3 Hz, 3H), 1.54- 1.65 (m，2H)，3·25 (dd5 J=7.3 Hz，12·9 Hz，2H)，4.02 (s，3H)， 4.82-4.90 (m，1H)，5.30 (s，2H)，6.47 (d，J=5.4 HZ，1H)，6.72 (s，1H)，7.09 (dd，J=2.7 Hz，9·0 Hz，1H)，7.19 (d，J=2.7 Hz， 1H)，7.32 (dd，J=4_9 Hz，7·8 Hz，1H)，7.47 (s，1H)，7 52 (s， 1H)，7.84 (d，J=7.8 Hz, 1H)，8.26 (d，J=9.3 Hz，1H)，8.47 (d， J=5.4 Hz，1H)，8.58 (d，J=3.2 Hz，1H)，8.75 (s, 1H)。 質量分析値（ESI_MS，m/z) : 493(M + +1)。 AJ1143 : Ν·(2-氯·4-{[6-1·氧棊-7_(^啶基甲氣某 v 奎啉基1氣丨苯基）-N’·丙基尿素 將原料（N-{2-氯-4-[(7-羥基-6-甲氧基_4_喹啉基）氧] 苯基卜Ν’-丙基尿素（80毫克）、碳酸鉀（ι38毫克）及4_(氣 甲基）被啶鹽酸鹽（41毫克）溶於Ν，Ν·二甲基曱醯胺（1毫升） 中並在8(TC攪拌3小時。在反應混合物中加入水並用氯仿/ 丙醇（3/1)萃取。將有機層用無水硫酸鈉乾燥，於減壓下餘 去溶媒，並將得到之殘餘物用HPLC精製，得到標題化合物 •145- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -I1;--·---·----裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1229667 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 _ 心 143 五、發明說明（） 7 1毫克，產率7 1 %。 ^-NMR (CDC13, 400 MHz) ： ^0.97 (t? J=7.6 Hz, 3H), 1.54- 1.65 (m，2H)，3.25 (dd，J=7.1 Hz，12.9 Hz，2H)，4.05 (s，3H)， 4.86-4.92 (m，1H), 5.32 (s，2H)，6.48 (d，J=4.7 Hz，1H)，6.73 (s，1H)，7.08 (dd，J=2.7 Hz，9.0 Hz，1H)，7.19 (d，J=2.9 Hz， 1H)，7.38 (s，1H)，7.41 (d，J=6.1Hz，2H)，7.54 (s，1H)，8.26 (d，J=9.0 Hz，1H)，8.46 (d，J=5.4 Hz，1H)，8_61 (d，J=6.1 Hz， 2H) 〇 質量分析値（ESI-MS，m/z) : 493(M + +1)。 例144」N - ( 2 -氣-4 - { f 6 -甲氧基-7 - ( 2 嗎福说其广氫 基j-4-喳啉基1氧}苯基）-ν’ -丙某屁音 將原料（>^{2-氣-4-[(7-羥基-6-甲氧基_4_喹啉基）氧] 苯基}_Ν’_丙基尿素（1〇〇毫克）、碳酸神（172毫克）及12_ 二溴乙烷（0.086毫升）溶於Ν，Ν·二甲基甲醯胺（1毫升）中並 在室溫攪拌3小時。在反應混合物中加入水並用氣仿/丙醇 (3/1)萃取。將有機層用無水硫酸鈉乾燥，於減壓下餾去溶 媒，並將得到之殘餘物用乙醚洗淨，得到中間體(仁 {[7-(2-溴乙氧基）-6-甲氧基-4_喹啉基]氧}_2_氯苯基）-Ν’·丙基尿素。將該中間體，碳酸卸（138毫克^嗎福琳 (〇·17毫升）溶於Ν，Ν_二甲基甲醯胺（1毫升）中並在“π 摔2小時。在反應混合物中加入水並用氯仿/丙醇 取。將有機層用無水硫酸鈉乾燥，於減壓下餾去溶媒、、 將得到之殘餘物藉使用氯仿/甲醇展開之砂膠色層 製，得到標題化合物70毫克，產率54%。 /稍' •146- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） — 1 — —.---·----·裝---- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) I 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1229667 A7 _ B7____— 一 144 五、發明說明（） ^-NMR (CDC13, 400 MHz) ： ^0.91 (t9 J=7.6 Hz? 3H)? 1.50-1.59 (m，2H)，2.57 (t，J=4.6 Hz，4H)，2·88 (t，J=5.9 Hz，2H)， 3.18-3.23 (m，2H)，3.68 (t，J=4.6 Hz，4H)，3.94 (s，3H)，4.26 (t，J=5.9 Hz，2H)，4.98 (t，J=5.3 Hz，2H)，6.41 (d，J=5.3 Hz， 1H)，6.74 (br5 1H)，7.03 (dd5 J=2_7 Hz, 9.0 Hz，1H)，7.14 (d， J=2.7 Hz，1H)，7_34 (s5 1H)，7.43 (s，1H)，8·42 (d，J=5_l Hz， 1H) 〇 質量分析値（ESI-MS，m/z) : 515(M + +1)。 實例 145 : Ν-Γ2-氣-4-Π6·曱氧基-7·『2-(1Η-12,3-三唑 -1二基）乙氧基卜4-喹啉基}氣）苯基卜Ν，_丙基尿素 將原料（Ν-{2-氣-4-[(7-羥基-6 -甲氧基-4-喹啉基）氧] 苯基}-Ν* -丙基尿素（80毫克）、碳酸鉀（138毫克）及4 -甲基 -1-苯磺酸2-(1Η-1，2,3 -三唑-1_基）乙酯（59毫克）溶於 Ν，Ν_二甲基甲醯胺（1毫升）中並在12〇t攪拌5小時。在反 應混合物中加入水並用氣仿/丙醇（3/1)萃取。將有機層藉 使用氣仿/甲醇展開之HPLC精製，得到標題化合物92毫 克，產率9 2 %。 iH-NMR(CDCl3，400 MHz):J0.97(t，J=7.0Hz，3H)，157-1·63 (m，2H)，3.23-3.28 (m，2H)，4.01 (s，3H)，4.52 (t，J=5.1 Hz，2H)，4.81 (br，1H)，4.93 (t，J=5.1 Hz，2H)，6.47 (d，J=5.4 Hz，1H)，6.69 (s，1H)，7.08 (dd, J=2.7 Hz，9·〇 Hz，1H)，7.18 (d，J=2.7 Hz，1H)，7.37 (s，1H), 7.51 (s，1H)，7.72 (d，J=1.〇 Hz，1H)，7.97 (d，J=1.0 Hz，1H)，8.26 (d，J=9.〇 Hz, 1H)，8.48 (d? J=5.4 Hz, 1H) 〇 •147- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -I-7I·---.----·裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 1229667 B7_ 145 五、發明說明（） 質量分析値（ESI-MS，m/z) : 497(M + +1)。 實例146:!^_{2_氯-4-({7-『2-(11^1-咪唑基）乙氣基卜6二 甲氧基_4_喹啉基丨氧）苯基1·Ν’-丙基屁音 將原料（Ν· {2-氣-4-[(7·羥基·6·甲氧基-4-喹啉基）氧] 苯基}-Ν’_丙基尿素（80毫克）、碳酸鉀（138毫克）及4 -甲基 -1-苯磺酸2-(1Η-1-咪唑基）乙酯（59毫克）溶於ν，Ν-二甲 基甲感胺（1毫升）中並在120°C攪拌5小時。在反應混合物 中加入水並用氣仿/丙醇（3/1)萃取。將有機層藉使用氯仿/ 甲醇展開之HPLC精製，得到標題化合物8 1毫克，產率 8 2%。 'H-NMR (CDC13? 400 MHz) ： d 0.96 (t? J=7.6 Hz? 3H), 1.50- 1.65 (m，2H)，1.90-2.08 (m，2H)，3.24 (dd，J=7.1 Hz，12.9 Hz, 2H)，4.01 (s，3H)，4.17 (t，J=6.6 Hz，2H)，4.44 (t，J=7.3 Hz， 2H)，4.88-4.94 (m，1H)，6.32 (s，1H)，7.14 (dd，J=2.7 Hz，9.0 Hz，1H)，7.25 (s，1H)，7.29 (d，J=2.7 Hz，1H)，7.48 (s，1H)， 7.55 (s，1H)，7.70 (s，1H)，8.23 (d，J=9.0 Hz，1H)，8.58 (s， 1H)。 ’ 質量分析値（ESI-MS，m/z) : 496( Μ + + 1 )。 實」3 147:1^(2-1-4-{『7_(3-羥基丙氫某、_6_甲管芊」— 基1氧丨笨某）·Ν’_丙某尿素 將原料（Ν-{2 -氣-4- [(7-海基-6 -甲氧基_4_ρ奎淋基）氧] 苯基}_Ν’_丙基尿素（80毫克）、碳酸鉀（138毫克）及3•溴· 1_丙醇（0.027毫升）溶於Ν，Ν-二甲基甲醯胺（1亳升）中並在 罜溫攪摔1 8小時。在反應混合物中加入水並用氯仿/丙醇 -148- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -Ι-1-I.---·----裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1229667 A7 B7 五、發明說明（1 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) (3/1)萃取。將有機層用無水硫酸鈉乾燥，於減壓下餘去溶 媒’將得到之殘餘物藉使用氯仿/甲醇展開之HpLC精製， 得到標題化合物94毫克，產率100 %。 ^-NMR (CDC139 400 MHz) ： ci 0.92 (t? J==7.6 Hz? 3H)9 1.45. L62 (m，2H)，2.09-2.18 (m，2H)，3·21 (dd，J=71 Hz，12 9 Hz， 2H)5 3.87 (t9 J=5.6 Hz, 2H), 3.94 (s? 3H)? 4.31 (t? J=6.1 Hz! 2H)，4.81-4.87 (m，1H)，6.42 (d，J=5.1 Hz，1H)，6.69 (s，1H)， 7.03 (dd9 J=2.7 Hz9 9.0 Hz, 1H)? 7.14 (d? J=2.7 Hz, 1H)! 7.36 (s，1H)，7.43 (S，1H)，8.20 (d，J=9.0 Hz，1H)，8.42 (d，J=5.4
Hz, 1H) 〇 ’ 實例148 : N-『2-氣-4-({6-甲氧幕甲某六蔚#成 基）乙氧基1-4 -峻琳基丨氧）苯基基尿素 將原料（Ν-(4-{[7-(2_溴乙氧基）_6_甲氧基_4_喹啉基] 氧}-2-氣苯基）-1^’_丙基尿素（50毫克）、碳酸鉀（138毫克） 及1_甲基六氫吡啩（0.055毫升）溶於Ν，Ν二甲基甲醯胺（1 毫升）中並在室溫攪拌18小時。在反應混合物中加入水並 用氣仿/丙醇（3/1)萃取。將有機層用無水硫酸鈉乾燥，於 減壓下餘去溶媒，將得到之殘餘物用乙醚洗淨，得到標題 化合物54毫克，產率1〇〇〇/0。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 H_NMR(CDCl3,400 MHz):“.92(t，j=7.3Hz，3H)，1.49_ 1.62 (m，2H)，2.24 (S，3H)，2.35-2.70 (m，2H)，2.9〇 (t，J=4 6
Hz，2H)，3·21 (dd，J=7.3 Hz，12.9 Hz，2H)，3·94 (s，3H)，4.26 (t，J=6.1 Hz，2H)，4.75-4.85 (m，1H)，6.41 (d，J=5.1 Hz，1H)， 6.67 (S，1H)，7.04 (dd，J=2.7 Hz，9.0 Hz，1H)，7.14 (d，拎2·^ -149- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1229667 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7_ _ 147
五、發明說明（S
Hz，1H)，7.34 (s，1H)，7.42 (s，1H)，8·19 (d，J=9.0 Hz，1H)， 8.42 (d，J=5.1 Hz，1H)。 質量分析値（ESI_MS，m/z) : 528(M + +1)。 實何丄4》·· N_(2 -氣-4- {[7-(2-經基乙氧基）·6_甲氧基- 4-邊琳基1乳丨苯基）-Ν’ -丙基尿素 將原料（Ν-{2_氯-4·[(7-羥基_6_甲氧基_4_喹啉基）氧] 苯基卜Ν’-丙基尿素（80毫克）、碳酸鉀（138毫克）及2_溴乙 醇（0.021毫升）溶於Ν，Ν-二甲基甲醯胺（1毫升）中並在室溫 攪拌18小時。在反應混合物中加入水並用氯仿/丙醇（3/1) 萃取。將有機層用無水硫酸鈉乾燥，於減壓下館去溶媒， 將得到之殘餘物藉使用氣仿/甲醇展開之HPLC精製，得到 標題化合物8 0毫克，產率9 0 %。 1 H-NMR (CDC135 400 MHz) ： δ 0.96 (t, J=7.6 Hz, 3H), 1.54- 1.62 (m，2H)，3.25 (dd，J=7.1 Hz，12.9 Hz，2H)，3.99 (s，3H) 4.07 (t，J=4.4 Hz，2H)，4.28 (t，J=4.6 Hz，2H)，6.46 (d，J=5.4 Hz，1H)，6.77 (d，J=8.3 Hz，1H)，7.08 (s，1H)，7.08 (dd，J=2.7 Hz，9.0 Hz，1H)，7.42 (s，1H)，7.49 (s，1H)，8.25 (d，J=9.0 Hz， 1H)，8.48 (d，J=2.9 Hz，1H) 〇 實例150 : N-{ 2 ·氯-4 _ f(7 - { 2 -「（2 - #呈基乙基U甲某、脸其1 乙氧基}-6 -甲氧基-4 -峻琳基）氧1笨基丨丙篡屁辛 將原料（N-(4-{[7-(2 -溪乙氧基）-6_甲氧基-4-P奎琳基] 氧}-2·氣苯基）_N’_丙基尿素（50毫克）、碳酸毫克） 及2-(甲胺基）乙醇（0.040¾升）溶於Ν，Ν·二甲基甲醯胺（1 毫升）中並在室溫擺掉1 8小時。在反應混合物中加入水並 -150- 本紙張尺度適用帽國家標準（CNS)A4規格⑽X 297公爱) " 丨 r-M—·---·----裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1229667 A7 ---*--—___B7_______ 五、發明說明（ 用氯仿/丙醇（3/1)萃取。將有機層用無水硫酸鈉乾燥，於 減壓下餾去溶媒，將得到之殘餘物用乙醚洗淨，得到標題 化合物5 3毫克，產率1〇6%。 丁 'H-NMR (CDC13, 400 MHz) ： ^ 0.97 (t, J=7.6 Hz, 3H), i.54. 1-65 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.69 (t, J=5.l Hz, 2H), 3.〇〇 (t, J-5.6 Hz，2H), 3.26 (dd，J=7.1 Hz，12.7 Hz, 2H)，3·64 (t J=5.1 Hz, 2H), 3.99 (s, 3H), 4.26 (t, J=5.6 Hz, 2H), 4.66-4 69 (m, 1H), 6.46 (d, J=5.1 Hz, 1H), 6.70 (s, iH), 7.09 (dd, J=2 7 Hz, 9.0 Hz, 1H), 7.19 (d, 1=2.7 Hz, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.47 (s, 1H)，8_24 (d，J=9.0 Hz, 1H)，8.47 (d，Hz，1H)。 ’ 質量分析値（ESI-MS, m/z) : 503(M + +i)。 复A151 : Ν-(2-4^·-{[6_甲氧^^(卜嗎福啉某^ 基）·4·喹啉基1氧}茉某W丙基尿主 "將原料（Ν-(4·{[7-(3•溴丙氧基）_6_甲氧基·仁喹啉基] 氧卜2-氯苯基}·Ν，-丙基尿素（52亳克）、碳酸鉀（138毫克） 及嗎福啉（0.044毫升）溶於Ν，Ν_二甲基曱醯胺（1毫升）中並 在室溫攪拌18小時。在反應混合物中加入水並用氯仿/丙 醇（3/1)萃取。將有機層用無水硫酸鈉乾燥，於減壓下餾去 溶媒，將得到之殘餘物用乙醚洗淨，得到標題化合物23毫 克，產率4 4 %。 iH-NMR(CDCl3,400 MHZ):d0.92(t，J==76Hz3H)149- 1.60 (m，2H)，2·02·2·11 (m，2H)，2·40-2·47 (m，4H)，2.52 (t， J=7.1 Hz，2H)，3.21 (dd，J=7.1 Hz，12·9 Hz，2H)，3.62-3.69 (m，4H)，3.95 (s，3H)，4.20 (t，J=6.6 Hz，2H), 4.70-4.78 (m 151 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ί 7-1—.----·裝--------tr--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1229667 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Α7 Β7 五、發明說明（14$ 1H)，6.41 (d，J=5.1 Hz，1H)，6.64 (s，1H)，7.04 (dd，J=2.7 Hz， 9.0 Hz，1H)，7.15 (d，J=2.7 Hz，1H)，7.37 (s，1H)，7.43 (s， 1H)，8.20 (d，J=9.0 Hz，1H)，8.42 (d, J=5.4 Hz，1H)。 复到152 : 1『2-氣_4_(6-甲氣某_7-H3-(4-甲基六 丙氧基卜4-4毗基}氧）笨某ι·ν，_丙基尿素 將原料（Ν-(4-{[7-(3-溴丙氧基）-6 -甲氧基-4-喹啉基] 氧}-2 -鼠苯基）-N’·丙基尿素（52毫克）、碳酸許（138毫克） 及1_甲基六氫吡畊（0_055毫升）溶於Ν，Ν·二甲基甲醯胺（1 毫升）中並在室溫攪拌18小時。在反應混合物中加入水並 用氣仿/丙醇（3/1)萃取。將有機層用無水硫酸鈉乾燥，於 減壓下餾去溶媒，將得到之殘餘物用乙醚洗淨，得到標題 化合物4 1毫克，產率7 6 %。 iH-NMR (CDC13, 400 MHz) : 6 0.92 (t，J=7.6 Ηζ，3Η)，1·49_ 1.64 (m，2Η)，2.02-2.10 (m，2Η)，2.23 (s，3Η)，2.30-2.56 (m， 8H)，2.52 (t，J=7.3 Hz，2H)，3.20 (dd, J=7.1 Hz, 12.9 Hz，2H)， 3.94 (s，3H)，4.19 (t，J=6.8 Hz，2H)，4.83-4.92 (m，1H)，6.40 (d，J=5.1 Hz，1H)，6.69 (s，1H)，7.03 (dd，J=2.9 Hz，9.3 Hz， 1H)，7.14 (d，J=2.7 Hz，1H)，7.35 (s，1H)，7.42 (s，1H)，8.19 (d，J=9.0 Hz, 1H)，8.42 (d，J=5.4 Hz，1H)。 質量分析値（ESI_MS，m/z) : 542(M + +1)。 實例 153 : Ν_Γ2·氣-4·(6_ 甲氧基·7-Η3·ΠΗ-1·2^_ 三峡 -1 -基）丙氧基卜4 喹啉基}氧）苯基卜Ν ’·丙基尿素^ 將三唑（0.41毫升），1-溴-3-氯丙烷（0.79毫升），硤化四 丁基銨（1 0毫克）及3 Μ氫氧化鈉水溶液（1毫升）溶解在丙_ -152- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1—·---.----裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 1229667
五、 發明說明（ 150 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (10毫升）中並在50°C攪摔18小時。在該反應混合物中加入 水並用氯仿萃取。將有機層用無水硫酸鈉乾燥，於減壓下 餘去溶媒，得到之殘餘物藉使用氣仿展開之色層分析法精 製，得到中間體（327毫克）。 將原料（N-{2-氣-4-[(7-羥基-6-甲氧基—4-喹啉基）氧] 苯基卜Ν’-丙基尿素（80毫克）、碳酸鉀（138毫克）及前述中 間體（43毫克）溶解在ν，Ν·二甲基甲醯胺（1毫升）中並在8〇 C攪拌3小時。在該反應混合物中加入水並用氯仿-丙醇 (3/1)萃取。將有機層用無水硫酸鈉乾燥，於減壓下餾去溶 媒’得到之殘餘物藉使用氣仿/甲醇展開之HPLC精製，得 到標題化合物5 4毫克，產率5 2 %。 iH-NMR (CDC13, 400 MHz) : β 0.97 (t，J==7.6 Ηζ，3Η)，1.54· 1·65 (m，2H)，2.49-2.58 (m，2H)，3.26 (dd，J=7.1 Hz，13·2 Hz， 2H)，4.01 (s，3H)，4.15 (t5 J=5.9 Hz, 2H)，4.69 (t，J=6.6 Hz， 2H)，4.90-5.00 (m，1H)，6.46 (d，J=5.1 Hz，1H)，6.77 (s，1H)， 7.08 (dd，J=2.7 Hz，9·0 Hz，1H), 7.19 (d5 J=2.7 Hz，1H)，7.36 (s，1H)，7·51 (s，1H)，7.61 (s，1H)，7.67 (s，1H)，8.26 (d， J=9.0 Hz，1H)，8.47 (d，J=5.4 Hz，1H)。 質量分析値（ESI-MS，m/z) : 511(M + +1)。 免例154 : N-{2-氣-4·({7-『3·(1Η-1·咪唑基）丙氧|卜6-甲氧基-4-喹啉基丨氧）苯基1-N，-丙基尿素 將咪唑（680毫克），1-溴_3-氣丙烷（0.79毫升），碘化四 丁基銨（10毫克）及3M氫氧化鈉水溶液（1毫升）溶解在丙酮 (10毫升）中並在50°C攪拌18小時。在該反應混合物中加入 -153- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） •丨17—·--------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1229667 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 五、發明說明（ 水並用氣仿萃取。將有機層用無水硫酸鈉乾燥，於減壓下 餾去溶媒，得到之殘餘物藉使用氯仿展開之色層分析法料 製，得到中間體（1 _(3 ·氣丙基）-1 H-咪唑（525亳克）。、 將原料（N-{2-氣-4-[(7_羥基-6_甲氧基_4_喹啉基）氧] 苯基}_N’·丙基尿素（80毫克）、碳酸鉀（138亳克）及前述中 間體（42毫克）溶於Ν，Ν·二甲基甲醯胺（1亳升）中並在8〇<>c 攪拌3小時。在反應混合物中加入水並用氣仿/丙醇㈠μ)萃 取。將有機層藉使用氣仿/甲醇展開之HPLC精製，得到栌 題化合物23毫克，產率23%。 ^-NMR (CDC139 400 MHz) ： ^0.91 (t, J=7.3 Hz, 3H)? 1 48. 1.60 (m，2H)，2.27-2.36 (m，2H)，3.20 (dd，J=6.8 Hz，12·9 Hz 2H)，3.97 (s，3H)，4.06 (t，J=5.9 Hz，2H)，4.21 (t，卜6 8 Hz 2H)，6.39 (d，J=5.4 Hz，1H)，6.90 (S，1H)，6.98-7.04 (m，2H) 712 (d，J=2.7 Hz，1H)，7.30 (s，1H)，7.44-7.48 (m，2H)，8 22 (d，J=9.0 Hz，1H)，8.41 (d，J=5.4 Hz，1H)。 基bU氧基·4_喹啉基彳氧1笨某卜N，·丙基尿免 將原料（N-(4-{[7_(2 -溴乙氧基）-6_甲氧基_4_喹淋基] 乳} 2 -氟苯基）_N’·丙基尿素（5〇毫克）、碳酸神（138亳克） 及1-甲基六氫吡畊（0.055毫升）溶於N，N_二甲基甲醯胺（1 毫升）中並在室溫攪拌i 8小時。在反應混合物中加入水並 用氯仿/丙醇（3/1)萃取。將有機層用無水硫酸鈉乾燥，於 減壓下餾去么媒’將得到之殘餘物用乙醚洗淨，得到標題 化合物46亳克，產率92 %。 »154- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 x 297公釐 (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁} 裝--------訂--------- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1229667 A7 _____B7 152 五、發明說明（） iH-NMR(CDCl3,400 MHz):c?0.92(t，J:7.3Hz,3H)，1.50-1.60 (m，2H)，2.74 (t，J=4.9 Hz，4H), 3.04 (t，J=4.9 Hz，2H)， 3.15-3.24 (m，2H)，3.60 (t，J=5.1Hz，4H)，3·94 (s，3H)，4·17 (t，J=5.0 Hz，2H)，6.41 (d，J=5.4 Hz，1H)，6.75 (s，1H)，7.04 (dd，J=2.4 Hz，8.8 Hz，1H)，7.14 (d，J=2.7 Hz，1H)，7.38 (s， 1H)，7.43 (s，1H), 8.19 (d，J=9.0 Hz，1H)，8.42 (d，J=5.4 Hz， 1H) 〇 宜_性156 : N-{2-氡_4_『（7·Π-Γ二（2·#某乙基）胺基1丙量. 羞J-6·甲氧基-4-喹啉基）氧1苯基丙基嚴辛 將原料（Ν·(4-{[7-(3 -溴丙氧基）_6_甲氧基-4-喹啉基] 氧}-2 -氣苯基）_Ν’-丙基尿素（52毫克）、碳酸钾（138毫克） 及二乙醇胺（5 3毫克）溶於Ν，Ν-二甲基甲醯胺（1毫升）中並 在室溫攪拌1 8小時。在反應混合物中加入水並用氣仿/丙 醇（3/1)萃取。將有機層用無水硫酸鈉乾燥，於減壓下餾去 溶媒’將得到之殘餘物用乙酸洗淨，得到標題化合物41毫 克，產率8 2 %。 j-NMR (CDC13, 400 MHz) ·· d 0.89 (t，3 Hz，3H) i & 1.56 (m，2H)，1.97-2.05 (m，2H)，2.63 (t，J=51 以肩，2 69_ (t，J=6] Hz，2H)，3.19 (dd，卜？」Hz，13 2 Hz，2H)，3 6〇 J=4.9 Hz, 4H), 3.94 (s, 3H), 4.32 (t, J=5.9 Hz, 2H), 5.27-5 35 (m，1H)，6.37 (d, J=5.4 Hz，1H), 6.94 (s，1H) 7 〇1 ⑽，J=2 9
Hz, 9.0 Hz, 1H), 7.10 (d, J=2.7 Hz, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.53 (s 1H)，8·19 (d，J=9.0 Hz, 1H)，8.35 (d，J=5.4 Hz，1H)。 ’ 質量分析値（ESI-MS，m/z) : 547(M + +i)。 155· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公------ —Ml,—·----裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1229667 A7 ------B7_ 五、發明說明（153) : >^-{^^1^^_[(7_{3^(2_蕤某乙基）（甲基）胺某1 度^棊丨-6-甲氣1-4_喹啉基）氣1苯基卜n，-丙基尿素 將原料（N-(4-{[7_(3·溴丙氧基）_6_甲氧基-4-喹啉基] 氧卜2 -氯苯基）-N’-丙基尿素（52毫克）、碳酸鉀（138毫克） 及2-(甲胺基）乙醇（〇 〇4〇毫升）溶於n，n-二甲基甲醯胺（1 毫升）中並在室溫攪拌1 8小時。在反應混合物中加入水並 用氣仿/丙醇（3/1)萃取。將有機層用無水硫酸鈉乾燥，於 減壓下餾去溶媒’將得到之殘餘物用乙醚洗淨，得到標題 化合物5 1毫克，產率9 8 %。 A-NMR (CDC13, 400 MHz) : 4 0.91 (t，J=7.6 Hz，3H)，1.45-1.59 (m，2H)，2.05 (t，J=6.8 Hz，2H)，2·24 (s，3H)，2.51 (t, J=5.1 Hz，2H)，2.59 (t，卜7·1 Hz，2H)，3.20 (dd，J=6.8 Hz， 12.9 Hz，2H)，3.57 (t,卜5.4 Hz，2H)，3.95 (s，3H)，4.22 (t， J=6.3 Hz，2H), 5.00-5.08 (m，1H)，6.40 (d，J=5.1 Hz，1H)， 6.79(s，lH)，7.03(dd，J=2.7Hz59.0Hz，lH)，7.13(d，J=2.7
Hz, 1H), 7.426 (s, 1H), 7.433 (s? 1H)? 8.19 (d5 J.9.O Hz, 1H)? 8.40 (d，J=5.4 Hz，1H)。 質量分析値（ESI-MS，m/z) : 517(M + +1)。 寬i歹L!58 : N-f2-氣-4·Π6·甲氧基i i 2 3三唑 -1二基）丁氧基卜喹啉基}氧）笨基卜N，-丙甚 將三唆（0·41毫升），1_溴-4-氣丁烷（〇·93亳升），碘化四 丁基銨（10毫克）及3 Μ氫氧化鈉水溶液（1毫升）溶解在丙酮 (1 〇笔升）中並在5 0 C授拌1 8小時。在該反應混合物中加入 水並用鼠仿萃取。將有機層用無水硫酸鋼乾燥，於減廢下 -156- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 丨-· ；7 丨·；---·----·裝--------1Τ---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1229667 A7 __B7_ " 154 " 五、發明說明（） 餾去溶媒，得到之殘餘物藉使用氯仿展開之色層分析法 製，得到中間體（1-(4_氣丁基三唑/ : 克）。 笔 將原料（N-{2-氣·4-[(7-羥基-6_甲氧基奎啉基）氧] 苯基}-Ν，-丙基尿素（80毫克）、碳酸鉀（138毫克）及前述中 間體（48¾克）落解在ν，Ν -二甲基甲醯胺（丨毫升）中並在8〇 C攪拌3小時。在孩反應混合物中加入水並用氯仿-丙醇 (3/1)萃取。將有機層用無水硫酸鈉乾燥，於減壓下餾去溶 媒，得到之殘餘物藉使用氣仿/甲醇展開之Ηριχ精製，得 到標題化合物42毫克，產率40%。 ^-NMR (CDC13, 400 MHz) ： ^0.96 (t, J=7.3 Hz, 3H)9 1.54. 1.65 (m, 2H), 1.88-1.98 (m? 2H)? 2.14-2.24 (m5 2H)? 3.26 (dd5 1=6.6 Hz9 13.2 Hz, 2H), 3.99 (s? 3H)? 4.20 (t, J=5.9 Hz? 2H), 4.55 (t，J=7.1 Hz，2H)，5.00-5.06 (m, 1H)，6.46 (d，J=5.4 Hz， 1H), 6.80 (s，1H)，7.08 (dd，J=2.7 Hz，9.0 Hz，1H)，7.19 (d， J=2.7 Hz，1H)，7.37 (s，1H)，7.49 (s，1H)，7.68-7.72 (m，2H)， 8.26 (d，J=9.0 Hz，1H)，8.47 (d，J=5.1 Hz，1H)。 質量分析値（ESI-MS，m/z) : 525(M + + 1 )。 實J列 159 : Ν-{2·氣-4-『（6-甲氣基·7_(『5_「ιη-1,2,3-三 兔:1-基）戊基~|氧}-4-4^林基）氧1苯基卜化_而基尿素 將三唑（0.41毫升），1·溴·5·氯戊烷（1 〇毫升），碘化四 丁基銨（10毫克）及3M氫氧化鈉水溶液（1毫升）溶解在丙酮 (1 0耄升）中並在5 0 C攪拌1 8小時。在該反應混合物中加入 水並用氣仿萃取。將有機層用無水硫酸鈉乾燥，於減壓下 -157- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -11^ — ^--------裂--------訂---------線 (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) 1229667
發明說明（ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 餾去溶媒，得到之殘餘物藉使用氯仿展開之色層分析法浐 製，得到中間體（1-(5-氣戊基hiHd,2,3·三唑9 : 克）。 笔 將原料（N-{2-氣-4-[(7-羥基_6_甲氧基-4-喳啉基）氧] 苯基卜Ν’-丙基尿素（80毫克）、碳酸鉀（138毫克）及前述中 間體（51毫克）溶解在Ν，Ν·二甲基甲醯胺（1毫升）中並在8〇 °C攪拌3小時。在該反應混合物中加入水並用氣仿-丙醇 (3/1)萃取。將有機層用無水硫酸鈉乾燥，於減壓下餾去溶 媒，得到之殘餘物藉使用氯仿/甲醇展開之HPLC精製，^ 到標題化合物33毫克，產率31%。 W-NMR (CDC13, 400 MHz) 10.92 (t，J=7.6Hz，3H)，1.47_ 1·59 (m，2H)，1.85-2.03 (m，4H)，3.21 (dd，J=6.6 Hz，13.2 Hz 2H)，3·94 (s，3H)，4·11 (t，J=6.3 Hz，2H)，4.38 (t, >7] Hz， 2H)，4.86-4.94 (m，1H)，6.41 (d，J=5.4 Hz，1H)，6.71 (s，ih)， 7.03 (dd，J=2.4 Hz，9.0 Hz，1H)，7.14 (d，J=2.7 Hz，1H)，7.31 (s，1H)，7.43 (s，1H)，7.51 (s，1H)，7.64 (s，1H)，8.20 (d， J=9.0 Hz，1H)，8.41 (d，J=5.4 Hz，1H) 〇 質量分析値（ESI_MS，m/z) : 539(M + +1)。 t 例 160 : N-『2-氣-4-({7-「4-ΠΗ-1 -咪峻基）丁曼其 f氧基·4-4啉基丨氣）苯基卜1^_丙基屁素 將咪唑（680毫克），1-溴-4-氯丁烷（〇·93毫升），碘化四 丁基銨（10毫克）及3M氫氧化鈉水溶液（1毫升）溶解在丙酮 (10毫升）中並在50°C攪拌18小時。在該反應混合物中加入 水並用乳仿萃取。將有機層用無水硫酸鈉乾燥，於減壓下 158- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） iJM—，---·----裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 五、發明說明（156) 餾去溶媒，得到之殘餘物藉使用氣仿展開之色層 製，得到中間體（1-(4-氯丁基）_1H_咪唑（756亳克）。同 卜將原料（N-{2-氯-4-[(7_羥基甲氧基_4_喹啉基）氧] 苯基卜N，-丙基尿素（80毫克）、碳酸舞（138毫克）及前述中 間體（48毫克）溶解在N，N_二甲基甲醯胺（1毫升）中並在 °C揽拌3小時。在該反應混合物中加入水並用氯仿-丙醇 (3/1)萃取。將有機層用無水硫酸鈉乾燥，於減壓下餾去溶 媒，得到之殘餘物藉使用氯仿/甲醇展開之Ηρΐχ精製，得 到標題化合物29毫克，產率28%。 ^-NMR (CDC139 400 MHz) ： ^0.96 (t? J=7.3 Hz? 3H), I.54. 1·65 (m，2H)，1.83-1.95 (m，2H)，1.98-2.08 (m，2H)，3.25 (dd， J=6.8 Hz，12.7 Hz，2H)，4.00 (s，3H)，4·10 (t，J=7.1 Hz，2H)， 4.20 (t，J=6.1 Hz，2H)，5·08·5·16 (m，1H)，6.46 (d，J=5.1 Hz， 1H)，6.83 (s，1H)，6.97 (s，1H)，7.06 (s，1H)，7.08 (dd，J=2.9 Hz，9·3 Hz，1H)，7.18 (d，J=2.7 Hz，1H)，7.37 (s, 1H)，7.49 (s， 1H)，7.58 (s，1H), 8.26 (d，J=9.0 Hz，1H)，8.46 (d，J=5.4 Hz， 1H)。 复_例161 :N-(2-氣·4_{『6 -甲氧基吡啶基甲氧基 jL·/奎峻啉基1氧}苯基）_N，-(2,4 -二氟茉某）屁素 將原料（Nf-{2-氯-4-[(7-羥基-6 -甲氧基-4-喹唑啉基）氧] 苯基卜Ν’-(2,4 -二氟苯基）尿素（80毫克）、碳酸鉀（138毫 克）及4·氣甲基吡啶鹽酸鹽（41毫克）溶解在Ν，Ν·二甲基甲 醯胺（1毫升）中並在室溫攪拌1 8小時。在該反應混合物中 加入水並用氣仿-丙醇（3 / 1 )萃取。將有機層用無水硫酸鈉 -159- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1229667 A7 ____Β7__ 157 五、發明說明（） 乾燥，於減壓下餾去溶媒，得到之殘餘物用乙醚洗淨，得 到標題化合物5 0毫克，產率5 2 0/〇。 ^-NMR (CDC139 400 MHz) ： ci 4.03 (s? 3H)? 5.46 (s? 2H)5 7.03-7.11 (m，ih)，7.28-7.38 (m，1H), 7.47 (s，1H)，7.50 (d, J-5·9 Hz，2H)，7.56 (d，Ι=2·7 Hz，1H)，7.61 (s，ih)，7.95 (s， 1H)，8.09-8.18 (m，1H)，8.19 (d，J=9.0 Hz，1H)，8.57 (s，1H)， 8.63 (d，J=5.9 Hz，2H)，8.81 (s，1H)，9.30 (s，1H)。 氯·4_{『6·—y氧基-7_(^福啉乙氣某u ilZ奎^林基mi苯基芡莘丄 將（Ν’-{2-氣-4· [(7·羥基-6_甲氧基_4_喹唑啉基）氧]苯 基}->1’-(2,4-二氟苯基）尿素（100毫克）、碳酸鉀（857毫克） 及1，2_二溴乙烷（0·085毫升）溶解在Ν，Ν_二甲基甲醯胺〇 毫升）中並在室溫攪捽18小時。在反應混合物中加入水並 用氣仿·丙醇（3/1)萃取。將有機層用無水硫酸鈉乾燥，於 減壓下餾去溶媒，並將得到之殘餘物用乙醚洗淨，得到中 間體（Ν_(4-{[7-(2-溴乙氧基）-6·甲氧基_4·喹唑啉基] 氧}-2-氣苯基）_1^，_(2,4_二氟苯基）尿素。將該中間體， 碳酸鉀（138毫克）及嗎福啉（0·05毫升）溶於ν，ν•二甲^甲 醯胺（1毫升）並於室溫攪拌18小時。在反應混合物中加入 水並用氣仿·丙醇（3/1)萃取。將有機層用無水硫酸納^乾 燥，於減壓下餾去溶媒，並將得到之殘餘物用氣仿/甲醇^ 開之HPLC精製，得到標題化合物57亳克，產率46〇/ 'H-NMR (CDC135 4〇〇 ΜΗζ) ： ^ 2.54-2.63 (m V111，4H)，2.85-2.94 (m，2H)，3.66-3.73 (m，4H)，3.97 (s，3H)，4 25-4 m 4·32 (m，2H)， -160- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） {·I—、--------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1229667 A7 _____ B7 158 五、發明說明（） 6.77-6.88 (m，2H)，7.09 (s，1H)，7.14 (dd，J=2.7 Hz，9 〇 Hz， 1H)，7.257 (s，1H)，7.264 (s，1H)，7.44 (s，1H)，7.90-7.99 (叫 1H)，8.22 (d，J=9.〇 Hz，1H)，8.56 (s，1H) 0 質量分析値（ESI_MS，m/z) : 586(M + + 1 )。 宜」列 163 : N-(2-fc_-4-U.6-甲惠氧基 奎峻啉基1氣}苽基）-N，_(2,4-二氣笨基）屁素 將（Ν·(4-{[7-(3·溴丙氧基）·6 -甲氧基-4-喹唑琳基] 氧}-2-氯苯基）-1_(2,4-二氟苯基）尿素（59毫克）、碳酸 鉀（857毫克）及嗎福啉（0.043毫升）溶於Ν，Ν-二甲基甲醯胺 (1毫升）並於室溫攪拌18小時。在反應混合物中加入水並 用氣仿·丙醇（3/1)萃取。將有機層用無水硫酸鈉乾燥，於 減壓下餾去溶媒，將得到之殘餘物用乙醚洗淨，得到標題 化合物53毫克，產率89 %。 ^-NMR (CDC13? 400 MHz) ： ^2.06-2.16 (m? 2H), 2.43-2.57 (m，4H)，2.56 (t，J=6.8 Hz，2H)，3.68-3.75 (m，4H)，4.03 (s， 3H)，4.27 (t，J=6.6 Hz，2H), 6.79-6.91 (m，2H)，7.14 (s，1H)， 7.19 (dd，J=2.7 Hz，9.0 Hz，1H)，7.28 (s，1H)，7.29 (d，J=9.〇 Hz，1H)，7.33 (s，1H)，7.49 (s，1H), 8.26 (d，J=9.0 Hz, 1H)， 8.61 (s，1H) 〇 質量分析値（ESI-MS，m/z) : 600( M + + 1)。 實例164 : Ν·丨2_氯-4_Π6_甲氧基_7_Γ3_(4-曱基六氤 基）丙氧基卜4-喹唑啉基}氧）苯基卜n，_(2,4-二氟笨某上^ 兔 將（Ν·(4-{[7-(3·溴丙氧基）_6·曱氧基_4_喹唑啉基] -161 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 11.—：— ：----裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1229667 A7 __B7 159 五、發明說明（） 氧}-2_氣苯基）-N’_(2,4 -二氣木基）尿素（59亳克）、破酸 鉀（138毫克）及1_甲基六氫吡畊（0.055亳升）溶於N，N-二甲 基甲醯胺（1毫升）並於室溫攪摔1 8小時。在反應混合物中 加入水並用氯仿-丙醇（3/1)萃取。將有機層用無水硫酸鈉 乾燥’於減壓下館去溶媒，將得到之殘餘物用乙醚洗淨， 得到標題化合物5 8毫克，產率9 5 %。 W-NMR (CDC13, 400 MHz) ·· 4 2.01-2.12 (m，2H)，2.23 (s, 3H)，2.23-2.80 (m，8H)，2·51 (t，J=7.1 Hz，2H)，3.97 (s, 3H), 4.20 (t，J=7.2 Hz，2H)，6.73-6.87 (m，2H)，7.13 (dd, J=2.7 Hz, 9.0 Hz，1H)，7.24 (d，J=2.7 Hz，1H)，7.27 (s，1H)，7.30 (s, 1H)，7.44 (s5 1H)，7.91-8.00 (m，2H)，8.21 (d，J=9.0 Hz, 1H), 8.56 (s，1H)。 ±^165 : N-{2-氣-4·Γ(7-Ι3-Γ〔2·蕤乙基U 甲某）胺基 _氧基}-6·甲氧基-4-口奎峻淋基）氧1苯基}-ΧΓ，-(9 4 -二氟苯 基）尿素 將（Ν·(4·{[7-(3·溴丙氧基）-6-甲氧基-4-峻咬淋基] 氧}-2·氣苯基）-Ν’·（2,4·二氟苯基）尿素（59毫克）、碳酸 鉀（138毫克）及2-(甲胺基）乙醇（0.040毫升）溶於Ν，Ν-二甲 基甲醯胺（1毫升）並於室溫攪拌18小時。在反應混合物中 加入水並用氣仿-丙醇（3/1)萃取。將有機層用無水硫酸鈉 乾燥，於減壓下餾去溶媒，將得到之殘餘物用乙醚洗淨， 得到標題化合物5 8毫克，產率1 〇〇 %。 'H-NMR (CDC13? 400 MHz) ： ^2.06-2.16 (m? 2H)? 2.30 (s9 3H)，2.57 (t，J=5.1 Hz, 2H)，2.65 (t，J=6.8 Hz, 1H), 3·63 (t， -162- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ltnlMI!----·裝--------訂 i (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 線 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1229667 A7 ____B7________ 五、發明說明（16Q) J=5.4 Hz，2H)，4.02 (s，3H)，4·28 (t，J=6.1 HZ，2H)，6.79-6.91 (m，2H)，7.18 (dd，J=2.7 Hz，9.0 Hz，1H)，7.28 (d, J=2.7 Hz， 1H)，7.37 (s，1H)，7·48 (S，1H)，7.96-8.06 (m，2H)，8.26 (d， J=9.〇 Hz，1H)，8.59 (s，1H) 〇 質量分析値（ESI-MS，m/z) : 588(M + +1)。 复1L166 : N_丨2-氣·4·({6·甲氣基_7-丨2_(4_甲基六氫吡畊 赢）乙氧基卜4_喹啉基}氧）苯基卜N’_(2,4_二氟苯基）尿素 將原料（Ν·(4-{[7_(2 -漠乙氧基）-6_甲氧基_4-峻琳基] 氧}-2 -氣苯基）-Ν’_(2,4 -二氟苯基）尿素（5〇毫克）、碳酸 鉀（138毫克）及1_甲基六氫吡畊（〇·〇55毫升）溶於Ν，Ν-二甲 基甲醯胺（1毫升）並於室溫攪拌18小時。在反應混合物中 加入水並用氣仿·丙醇（3/1)萃取。將有機層用無水硫酸鈉 乾燥’於減壓下餾去溶媒，將得到之殘餘物用乙醚洗淨， 得到標題化合物4 8毫克，產率9 3 %。 iH-NMR (CDC13, 400 MHz) : 4 2.31 (s，3Η)，2.40-2.75 (m， 8H)，2.95 (t，J=6.1 Hz，2H)，3.99 (s，3H)，4.31 (t，J=5.9 Hz， 2H)，6.48 (d，J=5.1 Hz，1H)，6.85-6.96 (m，3H)，7.12 (dd, J=2.7 Hz，9.0 Hz，1H)，7.15 (s，1H)，7.22 (d，J=2.7 Hz，1H)， 7.40 (s，1H)，7.47 (s，1H)，7.94-8.03 (m，1H)，8·25 (d，J=9.0
Hz, 1H)，8.49 (d，J=5.1 Hz，1H) 〇 f例167 : Ν·Ι2_氣-4彳（7_{2-『（2_羥乙基）（甲基）胺基1乙 氪基卜6_甲氣基啉基）氧1苯基}-Ν，-(2,4·二氟苯基） 尿素 將原料（N-(4-(17-(2 -溴乙氧基）-6 -甲氧基-4-喹啉基] -163- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） I f ^ I ^-------裝--------訂---------線 (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) 1229667 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 161 五、發明說明（） 氧}-2 -氟本基）·ν’_(2,4 -二氟苯基）尿素（5〇毫克）、碳酸 鉀（13 8毫克）及2·(甲胺基）乙醇（0.040毫升）溶於Ν，Ν-二甲 基甲醯胺（1毫升）並於室溫攪掉18小時。在反應混合物中 加入水並用氣仿-丙醇（3 / 1 )萃取。將有機層用無水硫酸鈉 乾燥，於減壓下餾去溶媒，將得到之殘餘物用乙醚洗淨， 得到標題化合物4 8毫克，產率9 7 %。 ^-NMR (CDC13, 400 MHz) ： ά 2.44 (s, 3Η), 2.71 (t5 J=4.9 Hz，2H)，3.02 (t，J=5.6 Hz，4H)，3.66 (t，J=5.1 Hz，2H)，3.97 (s,3H)，4.27(t，J=5.6Hz，2H)，6.46(d，J=5.4Hz，lH)，6.80-6.93 (m，2H)，7.11 (dd，J=2.7 Hz，9·0 Hz，1H)，7.19 (d，J=2.7 Hz，1H)，7.45 (s，1H)，7.96_8.04 (m，1H)，8.25 (d，J=9.0 Hz， 1H)，8.48 (d，J=5.1 Hz, 1H) 〇 實例168 ·· N-(2-氣-4-{Γ6-甲氧基-7_(3_嗎福啉丙氣某V 4-喹啉基1氧丨苯基）-Nf-(2,4-二氟苯基）尿素 將（N-(4-{[7-(3-溴丙氧基）-6 -甲氧基-4_喹啉基]氧}-2 -氣苯基）->Γ·(2,4 -二氟苯基）尿素（50毫克）、碳酸鉀 (138毫克）及嗎福啉（0.044毫升）溶於Ν，Ν·二甲基甲醯胺 (1毫升）並於室溫攪拌1 8小時。在反應混合物中加入水並 用氯仿·丙醇（3/1)萃取。將有機層用無水硫酸鈉乾燥，於 減壓下餾去溶媒，將得到之殘餘物用乙醚洗淨，得到標題 化合物32毫克，產率64 %。 ^-NMR (CDC13, 400 MHz) ： ^2.06-2.16 (m9 2H), 2.43-2.51 (m，4H)，2.56 (t，J=7.3 Hz，2H)，3.68-3.74 (m, 4H)，4.00 (s， 3H)，4.25 (t，J=6.6 Hz，2H)，6.47 (d，J=5.1 Hz，1H)，6.84- -164- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） 11 Π I ^-------裝--------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1229667 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 162 五、發明說明（） 6.93 (m，2H)，7.06 (s，1H)，7.12 (dd，J=2.7 Hz，9.0 Hz，1H)， 7.22 (d，J=2.9 Hz，1H)，7.42 (s，1H)，7·47 (s，1H)，7·95·8·04 (m，1H)，8·25 (d，J=9.0 Hz，1H)，8.48 (d，J=5.4 Hz，1H)。 f例169 : N-(2-氣-4 - {丨6 -甲氧基_7_(3 _吡啶基甲氧基）· il"嗅琳基1_氧}苯基）·Ν，-(2,4·二氟苽篡、显去 將Ν-{2-氣-4-[(7-羥基·6_甲氧基奎啉基）氧]苯基卜 屮-(2,4-二氟苯基）尿素（55毫克）、碳酸鉀（31毫克）及3_ 甲基峨淀氣化物鹽酸鹽（22毫克）溶於Ν,Ν_二甲基甲醯胺 (1¾升）並於80°C攪拌1小時。於減壓下餾去溶媒，在殘餘 物中加入飽和碳酸氫鈉水溶液並用氣仿萃取。將氯仿層用 無水硫酸鈉乾燥，於減壓下餾去溶媒，將得到之殘餘物用 乙醚洗淨’得到標題化合物3 〇毫克，產率4 8 %。 H-NMR (CDC13，400 MHz) : d 4.03 (s，3H)，5.31 (s，2H), 6.49 (d，J=5.4 Hz，1H)，6.77-6.88 (m5 2H)，7.10-7.16 (m，2H)， 7·31_7·35 (m，1H)，7.48 (s，1H)，7.54 (s，1H)，7·86 (d，J=7.8 Hz，1H)，7.96 (s，1H)，8·03·8·10 (m，1H)，8.32 (d，J=9.0 Hz， 1H)，8.42 (s，1H)，8.49 (d，J=5.4 Hz，1H)，8.59 (d，J=3.9 Hz， 1H)，8.77 (s，1H)。 ’ 實例 170 : Ν·『2-氣-4·({6-甲氧基-7-Γ2_Γ1Η_ 1 2 3-:岫 ·_1·基）_乙氧基卜4_喹啉基}氧）苯基）-ν，·Γ2,4_二氣茉某、 尿素 將1^-{2_氣-4-[(7-經基-6-甲氧基-4-4淋基）氧]苯基卜 Ν’-(2,4-二氟苯基）尿素（55毫克）、碳酸鉀（3 1毫克）及4-甲基-1·苯磺酸[2-(1Η-1，2,3 -三唑_1_基）乙]酯（36毫克） -165- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）
Ifni.-------•裝--------訂---------線· (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) I229667 A7 B7 五 、發明說明（ 163 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 溶於N，N_二甲基甲醯胺（1毫升）中並在8(rc檀掉i】時 於減壓下餾去溶媒，在殘餘物中加入飽和碳龄_ & ' 嘴^虱鈉水溶液 並用氣仿萃取。將氣仿層用無水硫酸鈉乾燥，於、域壓下館 去溶媒’將得到之殘餘物用乙酸洗淨，得到標題化人物4 6 毫克，產率7 2 %。 θ 'H-NMR (CDCIs, 400 MHz) ： ^4.02 (s, 3H^ 4 ^ ,, ’，D3 (d，J=4.9
Hz，2H)，4.95 (d，J=5.1 Hz，2H)，6.47 (d，J=5 l Hz m) 6.83-6.92 (m，2H)，7.11 (dd，J=2.7 Hz, 9·0 Hz，1H) 7 (d J=2.7 Hz，1H), 7.39 (s，1H)，7.52 (s，1H)，7.58 (s，；H), 7 7〇 (s，1H)，7·76 (s，1H)，8.00 (s，1H)，8.01-8.07 (m，1H) 8 29 (d J=9.0 Hz，1H)，8.49 (d，J=5.4 Hz，1H)。 ’ ’ 直土]171 : N-(?二甲氧基·4-{『6·甲氧基氧 基喹唑啉基1氧}苯基）·Ν’·丙基尿素 將Ν-4·[(7-羥基-6_甲氧基-4-喹唑啉基）氧]_2_甲氧基 本基}·Ν’_丙基尿素（1〇〇毫克）、破酸神（丨38亳克）及丄3 二溴丙燒（56¾克）溶於Ν，Ν_二甲基甲醯胺（5毫升）並於室 溫攪摔3小時。於減壓下餾去溶媒，在得到之殘餘物中加 入水並用氣仿-2-丙醇（4/1)萃取。將有機層用無水硫酸鈉 乾故’於減壓下鶴去溶媒’將得到之殘餘物用乙酸洗淨， 得到Ν_(4·[7-(3·溴丙氧基）-6 -甲氧基-4-喹唑啉基]氧 甲氧基苯基）·Ν’·丙基尿素53毫克，產率41%。將n-(4_ {[6-(3·溪丙氧基）-7_甲氧基-4-峻峻琳基]氧}_2•氯苯 基）-Ν’ -丙基尿素（50毫克），碳酸鉀（60毫克）&Ν_甲基六 氫吡畊（100微升）溶於Ν，Ν-二甲基甲醯胺（2亳升）並於室溫 -166- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） I ί ^ I ^-------裝--------訂---------線 (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 1229667 Α7 Β7 164 五、發明說明（） 攪拌16小時。於減壓下餾去溶媒，在得到之殘餘物中加入 飽和破酸氫納水溶液並用氯仿萃取。將有機層用無水疏酸 鈉乾燥，於減壓下館去溶媒’得到之殘餘物藉使用氣仿/甲 醇展開之矽膠色層分析法精製，得到標題化合物22毫克， 產率4 2 %。 1 H-NMR (CDCI3，400 MHz):汐 0.97 (t，J=7.6 Ηζ，3Η) 1 56 1·60 (m，2Η)，2·14 (br，2Η)，2.50 (br，4Η)，2.58 (br，2Η)， 3·23·3·26 (m，2H), 3.74 (br，4H), 3·87 (s，3H)，4.04 (s 3H) 4.27-4.31 (m，2H)，4.62-4.64 (m，1H)，6.65 (s，1H)，6.79-6.85 (m, 2H), 7.33 (s，1H)，7·53 (s，1H)，8.10 (d，J=8.5 Hz，1H)， 8.62 (s，1H) 〇 質量分析値（ESI-MS，m/z) : 526(M + +1)。 U.172 : N-(2,4-二氟苯基）·Ν，-(2-甲氧基·4·(Γ6·甲夤 4.,- 將N_(2,4_:氟苯基）_n，-4_[(7_羥基-6_甲氧基-4-喹唑 琳基）氧]-2-甲氧基苯基尿素（375毫克）、碳酸鉀（442毫克） 及1，3-二溴丙烷（242毫克）溶於Ν,Ν·二甲基甲醯胺（5毫升） 並於室溫攪拌3小時。於減壓下餾去溶媒，在得到之殘餘 物中加入水並用乙酸乙酯萃取。將有機層用無水硫酸鈉乾 燥’於減壓下餾去溶媒，將得到之殘餘物用乙醚洗淨，得 到Ν-{4-[7-(3 -溴丙氧基）·6 -甲氧基-4·喹唑啉基]氧-2 -甲 氧基苯基丨-N’- (2,4 -二氟苯基）尿素210毫克，產率45 %。 將Ν-(4·{[6_(3·溴丙氧基）-7·甲氧基-4-喹唑啉基]氧卜2· 氣苯基）_Ν，_丙基尿素（130毫克），三乙胺（0.5毫升）及嗎福 -167- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 χ 297公釐） C請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) ··裴--------訂： ▲ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1229667 Α7 Β7 165 五、發明說明（ 琳（0.5¾升）溶於ν，Ν -二甲基甲感胺（4毫升）並於室溫授摔 1 8小時。於減壓下餾去溶媒，在得到之殘餘物中加入飽和 碳酸氫鈉水溶液並用氯仿萃取。將有機層用無水硫酸鈉乾 燥’於減壓下餘去溶媒，得到之殘餘物藉使用氣仿/甲醇展 開之矽膠色層分析法精製，得到標題化合物8 1毫克，產率 62%。 W-NMR (CDC13, 400 MHz) : d 1.97-2.00 (m，2Η)，2.39 (br， 4H)，2.49-2.51 (m，2H)，3.58-3.60 (m，4H)，3.88 (s，3H)，3.98 (s，3H)，4.25 (t, J=6.3 Hz，2H)，4.27-4.31 (m，2H)5 4·62_4·64 (m，1H), 6.84 (dd，J=2.7 Hz，8·8 Hz，1H)，7·03-7·07 (m，2H)， 7.28-7.34 (m，1H)，7.38 (s，1H)，7.55 (s，1H)，8.11-8.17 (m， 2H)，8.55 (s，1H)，8.74 (s，1H)，9.18 (s，1H)。 質量分析値（ESI-MS，m/z) : 596(M + +1)。
實例_173 : N_jj-甲氧基·4-{[6-甲氧基-7_n_噍福毗兩M 基）·4·喹啉基1氣丨芜基）_n，-丙基尿素 將（N-{4-[(7 -經基-6-甲氧基- 4·4：ρ林基）氧]_2·甲氧基 苯基}-Ν’-丙基尿素（80毫克）、碳酸神（138毫克）及1,3•二 溴丙烷（0·10毫升）溶於Ν,Ν_二甲基曱醯胺（1毫升）並於室 溫攪拌1 8小時。在反應混合物中加入水並用氣仿-丙醇 (3/1)萃取。將有機層用無水硫酸鈉乾燥，於減壓下餾去溶 媒，將得到之殘餘物以乙醚洗淨，獲得中間體。將此中間 體與碳酸钾（138毫升）及嗎琳（0.040亳升）溶於ν，Ν_二甲基 甲醯胺（1毫升）中，在室溫下攪摔18小時。而後，於反應 混合物中加入水，以氯仿-丙醇（3 / 1 )萃取。將有機層用無 168 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 丨4ΙΊΤ------裝--------訂---- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1229667
五、發明說明（ 水土酸鈉乾燥’於減壓下餘去溶媒，將得到之殘餘物藉使 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 用氯仿/甲醇展開之矽膠層析法精製，得到標題化合物74 毫克，產率7 1 %。 lH-NMR(CDCl3,4i)()MHz)H95(t，J=7.6HZ，3H)，1.52- 1.69 (m，2H)，2.06-2.15 (m，2H)，2.43-2.49 (m, 4H)，2.55 (t， J 7.3 Hz, 2H)，3.23 (dd，J=6.1 Hz，12·9 Hz，2H)，3·67·3_72 (m，4H)，3·81 (s，3H)，4 〇〇 (s，3H)，4 24 (t，J=6 8 Hz，2H)， 6.44 (d，J=5.1 Hz，1H)，6.68 (d，J二2·4 Hz，1H), 6.76 (dd， J=2.4 Hz，8.8 Hz，1H)，7.40 (s，ih)，7.53 (s，1H)，8.12 (d， J=8.8 Hz，1H)，8.44 (d，J=5.1 Hz，1H)。 實J列174 : N-丄2-甲氧基-4-ί Γ6-甲氧基-7-毗啶某甲氳 棊琳基：[氧}苯基）-n，-丙某屣音 將原料（Ν·[4-{(7-羥基-6 -甲氧基-4-喹啉基）氧]-2 -甲 氧基苯基丨-N、丙基尿素（8〇毫克）、碳酸鉀（138毫克）及4-氯甲基ρ比啶鹽酸鹽（48毫克）溶於Ν，Ν_二甲基甲醯胺（1毫 升）並於室溫攪拌1 8小時。在反應混合物中加入水並用氯 仿-丙醇（3/1)萃取。將有機層用無水硫酸鈉乾燥，於減壓 下館去丨谷媒’將得到之殘餘物藉使用氯仿/甲酵展開之 HPLC精製，得到標題化合物65毫克，產率67%。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ^-NMR (CDC13, 400 MHz) ： ά 0.95 (t? J=7.3 Hz, 3H), 1.52-1.69 (m，2H)，3.24 (dd，J=7.3 Hz，12·9 Hz，2H)，3.82 (s，3H)， 4.06 (s，3H), 4.63-4.69 (m，1H)，5.32 (s，2H)，6.46 (d，J=5.4 Hz，1H)，6·68 (d，J=2.7 Hz，1H)，6.77 (dd，J=2.4 Hz，8.5 Hz， 1H)，7.37 (s，1H)，7.42 (d，J=6.1 Hz，2H)，7.59 (s，1H)，8.14 -169- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） 1229667 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（16$
(d, J=8.5 Hz, 1H), 8.43 (d, J=5.4 Hz, 1H), 8.61 (d9 J=6 1 H 2H) 〇 · Z， N-乙基-N’-(4-{f6 二甲氧基嗎福啉 基丄=1^:啉基1氧卜2,5-二甲基苽篡、屄去 將原料（N·乙基·Ν’-{4·[(7_羥基_6_甲氧基奎琳基） 氧]-2,5 -二甲基苯基}尿素（76毫克）、碳酸神（138亳克）及 1，2-二溴乙烷（〇_〇85毫升）溶於1>1-二甲基甲醯胺（1毫升） 並於室溫攪拌1 8小時。在反應混合物中加入水並用氣仿_ 丙醇（3/1)萃取。將有機層用無水硫酸鈉乾燥，於減壓下餘 去;表媒’將得到之殘餘物用乙醚洗淨，得到中間體（Ν _( * {[7-(2 -溪乙氧基）-6 -甲氧基-4-4淋基]氧卜2,5_二甲基 苯基）·Ν’ -乙基尿素。將該中間體，碳酸鉀（138毫克）及嗎 福啉（0.044毫升）溶於Ν，Ν-二甲基甲醯胺（丨毫升）並於室溫 攪掉1 8小時。在反應混合物中加入水並用氣仿-丙醇（3 /工） 萃取。將有機層用無水硫酸鈉乾燥，於減壓下饀去溶媒， 將得到之殘餘物藉使用氯仿/甲醇展開之HPLC精製，得到 標題化合物72毫克，產率73 %。 iH-NMR (CDC13, 400 MHz) : J 1.10 (t，J=7.3 Hz，3H)，2.07 (s，3H)，2·16 (s，3H)，2·53·2·59 (m，4H)，2.88 (t，J=5.9 Hz, 2H)，3.20-3.30 (m，2H)，3.66-3.71 (m，4H)，3·96 (s，3H)，4.26 (t，J=5.9 Hz，2H)，4.73-4.82 (m，1H)，6.16 (s，1H)，6.23 (d， 卜5.4 Hz, 1H)，6.88 (s, 1H)，7.35 (s，1H)，7.40 (s, 1H)，7·50 (s，1H)，8.38 (d，J=5.1 Hz，1H) 〇 實例176 : N -乙基-『4-({6·甲氧基_7-Γ3-(4 -甲基六氫i?比口井 -170- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ί- u 7-------裝--------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1229667 A7 x 心 168 $、發明說明（） ϋ丙氧基卜4-4琳基丄氧；)_2 5_二甲基茉某卜N，_丙基尿素 將原料（Ν-{4·[(7-羥基-6_甲氧基_4〇奎啉基）氧]-2,5_ 二甲基苯基}-Ν’·丙基尿素（8〇毫克）、碳酸鉀（138毫克）及 1，3-二溴丙烷（〇.1〇亳升）溶於Ν，Ν二甲基甲醯胺〇毫升） 並於室溫攪拌1 8小時。在反應混合物中加入水並用氣仿_ 丙醇（3/1)萃取。將有機層用無水硫酸鈉乾燥，於減壓下餾 去溶媒，將得到之殘餘物用乙醚洗淨，得到中間體（Ν_ (4 _ {[7_(3_溴丙氧基）-6 -甲氧基_4_喹啉基]氧卜2,5·二甲基 苯基）·Ν’·丙基尿素。將該中間體，碳酸鉀（138毫克）及卜 甲基六氫吡畊（0.055毫升）溶於Ν，Ν_二甲基甲醯胺（丨毫升） 並於室溫攪拌1 8小時。在反應混合物中加入水並用氣仿_ 丙醇（3/1)萃取。將有機層用無水硫酸鈉乾燥，於減壓下餾
去溶媒，將得到之殘餘物用乙醚洗淨，得到標題化合物W 毫克，產率3 1 %。 WNMR (CDC13, 400 MHz) : β 0.91 (t, J二7 g u ，ττ、 ’ ν Λ6 Ηζ, 3Η)? 1.50- 1.58 (m，2Η)，2.07·2·20 (m，2Η)，2·12 (s，3Η)，2 23 (s 3η) 2·28 (s，3Η)，2.33-2.70 (m，10Η)，3.21 (dd，J=7 3 Ηζ，13’ 4 Ηζ’ 2Η), 4.00 (S? 3Η)9 4.24 (t5 J=6.6 Hz, 2H)? 4.64.4.76 (m9 IH)^ 5.95-6.05 (m，1H)，6.27 (d, J=5.1 Hz，1H)，6·95 (s，1H)，’7 7.42 (m，2H)，7.54 (s，1H)，8·42 (d，J=5.1 Hz，1H)。 ’ 質量分析値（ESI-MS，m/z) : 536(M + +1)。 宜·ϋ22_^-(2,4-二氟苯基）-N，_[4-(」^^ 氧基 _7_Γ2· (1„.11-1，2,3-三峻-1-基）乙氧基]-4-口奎|连丄氧）-2 5- 一甲 基苯基1尿音 -171 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) --------訂---------線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1229667 Α7 Β7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 169 五、發明說明（） 將原料（N-(2,4_二氟苯基）-N，-{4_[(7_羥基·6_甲氧基_ 4-喹啉基）氧]-2,5-二甲基苯基}尿素（93毫克）、碳酸鉀 (138毫克）及4-甲基_1_苯磺酸+ 2 乙]醋（5 2毫克）溶於N，N-二甲基甲醯胺（1毫升）中並在8〇 C攪捽5小時。在反應混合物中加入水並用氣仿_丙醇（3/ι) 萃取。將有機層用無水硫酸鈉乾燥，於減壓下餾去溶媒， 將得到之殘餘物藉使用氣仿/甲醇展開之Hplc精製，得到 標題化合物3 3毫克，產率3 0 %。 ^-NMR (CDC139 400 MHz) ： ^2.10 (s, 3H)9 2.19 (s, 3H)? 4·01 (s，3H)，4.51 (t，J=4.9 Hz，2H)，4.93 (t，J=5.4 Hz，2H)， 4.94 (s，1H)，6.28 (d，J=5.1 Hz，1H)，6.75-6.88 (m，2H)，6·90 (s，1H)，7.36 (s，1H)，7·58 (s，1H)，7·60 (s，1H), 7.73 (s: 1H)， 7.99 (s，1H)，8.08 (dd，J=9.3 Hz，15.1 Hz，1H)，8.41 (d，J=5.i
Hz，1H) 〇 ’ · 兔例178 : N，-(2-氣-4-{『6-甲(八嗎福啉甚^^ 基）_4·喹唑啉基1氧}苯基）·Ν,Ν-二甲其平辛 將原料（Ν’-{2-氣-4·[(7-羥基-6 -甲氧基喹唑啉基）氧] 苯基卜Ν，Ν·二甲基尿素（80毫克）、碳酸鉀（138毫克）及 1，2-二溴丙烷（〇·〇85毫升）溶於Ν，Ν_二甲基甲醯胺（！亳升） 並於室溫攪拌18小時。在反應混合物中加入水並用氣仿_ 丙醇（3/1)萃取。將有機層用無水硫酸鈉乾燥，於減壓下餾 去溶媒，將得到之殘餘物用乙醚洗淨，得到中間體（ν，·（4_ {[7·(2_/臭乙氧基）·6 -甲氧基— 4-ϊτ奎唾ρ林基]氧卜2·氯苯 基）-Ν，Ν-二甲基尿素。將該中間體，碳酸鉀（138毫克）及 -172- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）
It---0-------·裝--------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1229667 A7 B7 170 五、發明說明（） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 嗎福啉（0.043毫升）溶於N，N_二甲基甲醯胺（1毫升）並於室 ，攪拌一夜。在反應混合物中加入水並用氯仿-丙醇（3/ι) 萃取。將有機層用無水硫酸鈉乾燥，於減壓下餾去溶媒， 將得到（殘餘物藉由用氯仿/甲醇展開之HpLc精製，得到 標題化合物72毫克，產率72%。 ^-NMR (CDC13, 400 MHz) ： d 2.58-2.66 (m, 4H), 2 90-2 98 (m, 2H), 3.08 (s, 6H), 3.70-3.79 (m, 4H), 4.02 (s, 3H), 4.29- 4.37 (m, 2H), 6.97 (s, 1H), 7.15 (dd, J=2.7 Hz, 9.0 Hz 1H) 7.24-7.26 (m, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 8.36 (d/j=9.3 Hz，1H)，8.60 (s，1H)。 質量分析値（ESI-MS，m/2〇 : 502(；Μ + +1；)。 :¾例 m · N _(2二g^_4_{ f6_ 甲氧^^(4·嗎福说基丁夤 羞上_4-峻峻琳基苯基）_Ν Ν•二甲芊曱千 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 卜將原料（『{2-氣-4.[(7_窺基_6_甲氧基_4+上琳基）氧] 苯基}-Ν，Ν-二甲基尿素（8〇亳克）、碳酸鉀ο%亳克）及 1，4-二漢丁烷（0·12亳升）溶於ν，ν_二甲基甲醯胺（1亳 並於室溫攪拌18小時。在反應混合物中加人水並用氣仿 丙醇（3/1)萃取。將有機層用無水硫酸㈣燥，於減壓下餘 去溶媒，將得到之殘餘物用乙醚洗淨，得到中間體（Ν 广⑷漠丁氧基）+甲氧基Lp林基]氧氣苯 基）-Ν，Ν-二甲基尿素。將該中間體，碳酸鉀ο%亳克 嗎福琳⑽43毫升）溶於Ν，Ν•二甲基甲酸胺㈠毫升）並於室 :盈攪拌-畏。在反應混合物中加入水並用氯仿_ 3 卒取。將有機層用無水硫酸鈉乾燥，於減壓下餾去溶媒， -173 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 I229667 A7 ------— —_B7__ 171 —- 五、發明說明（） 將得到之殘餘物藉由用氣仿/甲醇展開之HPLC精製，得到 標題化合物47¾克，產率44%。 'H-NMR (CDCI3, 400 MHz) ： ci 1.67-1.77 (m? 2H), 1.93-2.03 (m，2H)，2.39-2.50 (m，4H)，3 67 (s，6H)，3 64 3 75 (m，4H)， 4.02 (s，3H)，4.21 (t，J=6.6 Hz，2H)，6.97 (s，1H)，7.16 (dd， J=2.7 Hz，9·3 Hz，1H)，7.26 (s，1H)，7.28 (s，1H)，7·29 (d， J-2.7 Hz，1H), 7.48 (s，1H)，8·36 (d，J=9.3 Hz，1H)，8.59 (s， 1H)。 實例l8〇丄N’-(2-氯_4_{丨6·甲氫農_7_(4吡啶基甲氣某、-4-4咬淋基]氧丨笨基）-1]^-二甲某展音 將原料（N - {2 -氣-4·[(7_經基_6 -甲氧基- 4_p奎峻琳基）氧] 苯基}-Ν，Ν·二甲基尿素（5〇毫克）、碳酸鉀（138毫克）及4_ 氯曱基吡啶鹽酸鹽（4 9毫克）溶於Ν，Ν-二甲基甲醯胺（1毫 升）中並在室溫攪拌1 8小時。在反應混合物中加入水並用 氯仿-丙醇（3 / 1 )萃取。將有機層用無水硫酸鈉乾燥，於減 签下館去基媒’將得到之殘餘物藉使用氣仿/甲醇展開之 HPLC精製，得到標題化合物37毫克，產率60%。 iH-NMR (CDC13, 400 MHz) : J 3.07 (s，6Η)，4.07 (s，3Η)， 5·32 (s，2H)，6.97 (s，1H)，7.15 (dd，J=2.7 Ηζ，9·0 Hz，1H), 7.26 (s，1H), 7.29 (d，J=2.7 Hz，1H)，7.41 (d，J=6.1 Hz，1H)， 7.55 (s，1H)，8.37 (d，J=9.0 Hz，1H)，8.58 (s，1H)，8.63 (d， J=6.1 Hz，1H)。 實例181 : 2_{『4·(3-氣-4_{丨（二甲胺基）羰基1胺I丨笑释 基6·甲氧基·7-4唑啉基1氧}乙酸甲酯 -174- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公璧） 丨·!-------裝--------訂 --------線^^· (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1229667 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將原料（N’-{2-氯-4-[(7-羥基-6-甲氧基_4•喹唑啉基）氧] 苯基}-N，N-二甲基尿素（50毫克）、碳酸鉀（138亳克）及溴 乙酸乙g旨（49毫克）溶於N，N-二甲基甲醯胺（1毫升）中並在 室溫攪摔18小時。在反應混合物中加入水並用氯仿_丙醇 (3 / 1 )萃取。將有機層用無水硫酸鈉乾燥，於減壓下餘去溶 媒，將得到之殘餘物藉使用氯仿/甲醇展開之hplc精製， 得到標題化合物3 7毫克，產率6 0 %。 ^-NMR (CDC13, 400 MHz) ： ^ 3.07 (s, 6H), 3.82 (s, 3H), 4.06 (s, 3H), 4.87 (s, 2H), 6.97 (s, 1H), 7.14 (dd, J=2.7 Hz! 9.0 Hz, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.29 (d, J=2.7 Hz, 1H), 7.54 (s! 1H)，8.36 (d，J=9.0 Hz，1H)，8.60 (s，1H)。 直J歹U82 : Ν’-丄?氯·4·({6·甲氧甲某六薪⑽ 172 五、發明說明（） 1基）丙氧基卜4-喹唑啉基}氧）苯二甲某尿 將原料^’-{2_氣-4-[(7-羥基·6_甲氧基_4·喹唑啉基）氧] 豕基}-Ν，Ν -一甲基尿素（400 ^:克）、碳酸神（966毫克）及 1，3-二溴丙烷（〇·51毫升）溶於Ν，Ν_二甲基甲醯胺（5毫升） 並於皇溫攪拌1 8小時。在反應混合物中加入水並用氣仿_ 丙醇（3/1)萃取。將有機層用無水硫酸鈉乾燥，於減壓下餘 去;容媒’將得到之殘餘物用乙醚洗淨，得到中間體（Ν，_( 4 _ {[7-(3 -溴丙氧基）_6·甲氧基_4_峻峻ρ林基]氧卜2·氯苯 基）-N，N_二曱基尿素398毫克，產率：78%。將該中間體 (5 1毫克），碳酸鉀（138毫克）及丨_甲基六氫吡畊（〇 〇55毫升） 溶於N，N-二甲基甲醯胺（1毫升）並於室溫攪拌is小時。在 反應混合物中加入水並用氣仿-丙醇（3/1)萃取。將有機層 -175 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） :11:------1·裝--------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 1229667 A7 B7 173 五、發明說明（） 用無水硫酸鈉乾燥，於減壓下餾去溶媒，將得到之殘餘物 用乙醚洗淨，得到標題化合物4 6毫克，產率8 5 〇/〇。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) iH-NMR (CDC13, 400 MHz) : 4 2·06·2·16 (m, 2H)，2.29 (S， 3H)，2.30-2.60 (m，10H)，3.07 (s，6H)，4 〇2 (s，3H)，4·25 (t J=6.8 Hz, 2H)，6.96 (s，1H)，7.15 (dd，J=2.7 Hz，9·0 Hz，1H)， 7.29 (d，J=2.7 HZ，1H)，7.30 (s，1H)，7·48 (s，1H)，8.36 (d， J=9.0 Hz，1H)，8.59 (s，1H) o 質量分析値（ESI-MS，m/z) ·· 529(M + +i)。 复例 183 : N’_{2-氣基甲基）胺某 i i氧基卜4·4唑啉基）氣1笨基卜Ν,Ν-三！基尿素 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將原料（Ν，·{2-氣·4-[(7·羥基-6_甲氧基_4•喹唑啉基）氧] 苯基卜Ν，Ν -二曱基尿素（400毫克）、碳酸鉀（966毫克）及 1，3-二溴丙烷（〇·5ΐ毫升）溶於Ν，Ν -二甲基甲醯胺（5毫升） 並於室溫攪拌1 8小時。在反應混合物中加入水並用氣仿_ 丙醇（3/1)萃取。將有機層用無水硫酸鈉乾燥，於減壓下餘 去溶媒，將得到之殘餘物用乙醚洗淨，得到中間體（ν，·（4_ {[7-(3 -漠丙乳基）·6·甲氧基-4 -ρ奎峻琳基]氧卜2_氯苯 基）-Ν，Ν-二甲基尿素398毫克，產率：78%。將該中間體 (5 1毫克），碳酸鉀（138毫克）及2-(甲胺基）乙醇（〇 〇4〇亳升） 溶於Ν，Ν-二甲基甲醯胺（1毫升）並於室溫攪拌a小時。在 反應混合物中加入水並用氣仿-丙醇（3/1)萃取。將有機層 用無水硫酸鈉乾燥，於減壓下餾去溶媒，將得到之殘餘物 用乙醚洗淨，得到標題化合物49毫克，產率97%。 'H-NMR (CDC13? 400 MHz) ： d 2.01-2.11 (m? 2H), 2 25 (s 176- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1229667 A7 B7 174 五、發明說明（） 3H)，2·52 (t，J=5.1 Hz，2H)，2.61 (t，J=7.1 Hz，2H)，3.03 (s， 6H)，3.57 (t，J=5.1 Hz, 2H)，3·98 (s，3H)，4·23 (t，J=6.6 Hz， 2H), 6.92 (s，1H)，7.10 (dd，J=2.7 Hz，9·3 Hz，1H)，7.24 (d， J=2.7 Hz，1H)，7.31 (s，1H)，7.44 (s，1H), 8.31 (d，J=9.0 Hz， 1H)，8.54 (s，1H)。 質量分析値（ESI_MS，m/z) : 504(M + +1)。 實例184 : Ν_Γ2-氣_4-{丨6·甲氧基-7_(3-六氫吡畊基丙氧 基）-4·喳唑啉基1氧丨苯基）_n’·甲基尿素 將Ν-{2·氯-4_[(7 -羥基-6_甲氧基-4-喹唑啉基）氧]苯 S}-N、甲基尿素（2.0公克）溶於N，N-二甲基甲醯胺（50毫 升），然後添加三苯膦（2.8公克），吡啶基丙醇（0.9公克）， 二乙基偶氮二羧酸酯（1.9公克）。於室溫擴拌2小時後，再 加入三苯膦（2.8公克），吡啶基丙醇（0.6公克）及二乙基偶 氮二羧酸酯（1.9公克）並於室溫攪拌10小時，於減壓下餾去 溶媒，將得到之殘餘物藉使用氯仿/甲醇（20/1)展開之矽膠 色層分析法精製，得到標題化合物650毫克，產率2 5 %。 ^-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) ： d 1.37-1.43 (m? 2H), 1.43- 1.53 (m，4H)，1·96·2·00 (m，2H)，2·29_2·50 (m, 6H)，2.68 (d， J=4.6 Hz，3H)，3.97 (s，3H)，4·23 (t，J=6.3 Hz，2H)，6·82·6·85 (m，1H)，7·23 (dd，J=2.7 Hz，9·0 Hz，1H)，7.38 (s，1H)，7.47 (d，J=2.7 Hz，1H), 7.54 (s，1H)，8.07 (s，1H), 8.17 (d，J=9.〇 Hz，1H)，8.55 (s，1H) 〇 質量分析値（ESI-MS，m/z) : 500(M + +1)。 實例185 : N - (2 -氣_ 4 _ (丨6 -甲氧基-7 _ i 3 -六氫吡畊基丙& -177- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇χ297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) I裝--------訂---------線▲ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1229667 ΚΙ _____Β7____ 175 五、發明說明（） 基）_4_邊峻y林基1氧丨苯基）-Ν’ -乙基尿素 將Ν-{2 -氯-4_[(7_每基-6 -甲氧基_4_ρ奎峻琳基）氧]苯 乙基尿素（2.7公克）溶於Ν，Ν-二甲基甲醯胺（3〇毫 升），然後添加三苯膦（3 · 6公克），ρ比淀基丙醇（1 2公克）， 二乙基偶氮二瘦酸酯（2.4公克）。於室溫授拌2小時後，再 加入三苯膦（3.6公克），吡啶基丙醇（〇·8公克）及二乙基偶 氮二羧酸酯（1.9公克）並於室溫攪拌10小時。於減壓下餘去 溶媒，將得到之殘餘物藉使用氣仿/甲醇（2 〇 / 1 )展開之砍膠 色層分析法精製，得到標題化合物1.5公克，產率42%。 ^-NMR (DMSO-d6? 400 MHz) ： δ 1.08 (t? J=7.0 Hz 3H) 1.38-1.41 (m，2H)，1·47_1·53 (m，4H)，1.95-2.00 (m，2H)， 2.31-2.46 (m，6H)，3.10-3.17 (m，2H)，3.97 (s，3H)，4.23 (t， J=6.3 Hz，2H)，6·96 (t，J=5.6 Hz，1H)，7.23 (dd，J=2.7 Hz, 9.0 Hz，1H)，7.37 (s，1H)，7.47 (d5 J=2.7 Hz，1H)，7.54 (s 1H)，8.02 (s，1H)，8.19 (d，J=9.3 Hz，1H)，8.55 (s，1H) 〇 質量分析値（ESI-MS，m/z) : 514(M + +1)。 -實例18 6」N - ( 2 _氧-4 - {[ 6 甲氧基-7 _ (4 _六氫p比p井基甲氳 基）-4 - 4淋基]氧}苯基）-Nf _ ( 2，4 ·二氟苯基）尿素 將Ν·{2 -氣·4-[(7 -羥基_6_甲氧基_4·喹啉基）氧]苯基卜 Ν’_(2,4 -二氟苯基）尿素（55毫克），碳酸鉀（62毫克）及4_ (氯甲基）吡啶鹽酸鹽（22毫克）溶於Ν，Ν_二甲基甲醯胺（1毫 升）並於80°C攪拌1小時。於減壓下餾去溶媒，在得到之殘 餘物中加入飽和碳酸氫鈉水溶液並用氯仿萃取。將有機層 用無水硫酸鈉乾燥，於減壓下餾去溶媒，將得到之殘餘物 -178- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） I ί ^---------裝--------訂---------線 (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) 1229667 A7 B7_ 心 176 五、發明說明（) 用乙酸洗淨，得到標題化合物3 5毫克，產率5 5 %。 iH-NMR (DMSO, 400 MHz) : 3.98 (s, 3H)，5.41 (s，2H)，6.56 (d，J二5.1 Hz，1H), 7.04-7.10 (m，1H)，7.25-7.37 (m，2H)，7.47 (s, 1H)，7.40-7.52 (m，4H), 7.55 (s，1H)，8.08-8.15 (m，1H), 8.24 (d，J=9.0 Hz，1H)，8.49 (d，J=5.4 Hz，1H)，8.60-8.63 (m， 1H)，8·81·8·83 (m，1H)，9.30-9.31 (m，1H)。 質量分析値（ESI-MS，m/z) : 563(M + +1)。 實例記載之化合物之構造被列於下。 —:|—"^-------裝--------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -179- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1229667 A7 B7 177五、發明說明（） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 10 CK OK π oso030 工 H Frr;Xxx
CoCH CH H CHOOH30 ^ H 匀 江、H U tt
CH CH Fi CHOOHOK H F H Η Η H X/ 7 CH CH H S30 OHOH H ? H Η M¾(#
6 OK3C
5 ctcCH Η nuio CHu»o h soCHOΗ
IT n π CH CH ¾ CFiwo CHWO H H /\wy
2 CH CHH
cnwo CH3O H
CHOCHOH
H
F
DC X N 为 UI PO pa 7〇 —---^-------裝--------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -180- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1229667 A7 B7 178五、發明說明（）
20 CH CH H CHJ0CH50Hn:cl H f-I H 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
H
19 ox0 ^ ^ 0H3O CHOH Η 0 1 Η Η Η H 18 οίχ0 ^ H CH30CH50H H 01¾KH ff 16 CH OH H CHOCHOH 0 1 H H H2: IS OHOH H 0^0 0^0 Hn:o
i3 CH OH ii CHOCHOH¾0 一KffX3: 二ox^030 £b Η H 01 Η32Η H
12 CH s H CHulo 0H3〇 H H
F Hus H 11 cx CH H CHOCHOH3:匀 Η 、H H Η I ---^-------裝--------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
XX OCI X CD’ 005 o一 "Br F 、2<CH3
913
<r ^ 8 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1229667 A7
_;_B7五、發明說明（I
3〇 CH CH H CHOOHOH CH' C5H
H
29 ox s π CHOCHOH 0H3 c? Η Η X
2B 0Π:s H OH30 CHO2 c? S3 H a M 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 oi v6 CDr 0H3
H
2-0OH CH H S30 CHOH 0H3 CH> Μ Η HK Z6on:00:p: 25 ox 0nc工
CX30 OHJ〇 H CS30 CthO H
CH3 0n:3ntl H H
CHuiopcw w Η Η H
24 ox ox ^ S30 OHOH S3 S3 H H H H
23 cacCH H CHOCHOΗ K 0 - ^ Η Η H
22 s s H S30 CHOH
Zl cf-【s n CHOeHoΗ H Cl H Ηo【 π
pdΗ H (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
coi 083 xy VOH3
-182- Λ
/p.
oci
CJ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1229667 A7 B7 180五、發明說明（）
34 CH CH H 35 CH Cf{3: 36 C H C H H 37 C H C H H 38 C H C Η H 39 CH CH H 40 CK CiiM
oaculo CH30 M nxb {:3:30 s CHOCH30 H 0 = -0 CHioM cp:30 0^-0a: 0W>0 crEJO X CK3〇 CHaO M
32 ϊ £ 江 ox-0 33 ox OS X CHO S3nHJ H c? CHi H nH3 03:3 XH F S3 H CH\UOKW ^ 0ΓΠ3 oaw ^ S3 cl-wr
choh CHj C5H CHOH C5S3 H CDT30 ca:30 ϋ R- 0ΓΠ3 »«/) :脛濟郜智慧财產局員工.誚費合作社印製
为* 匁«ο匀u 23 -183- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） I ----‘-------裝--------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1229667 A7 B7 181五、發明說明（）
含 OH CH H S30 S3。h c【卬 X CHUIO 050¾
oi H 部智慧財產局員工消費合作社印製 Η =二 s CH Κ F〇 I Η η ΝΠ …:、’ rf icnCH OH¾
^s S ±:£ οκ C50 CH50S: ο-ί
工 C50 CHO 工工，ί S3 Η 、·Η Η X 0*0 CHoii Η S3 S3 Η Η η νοί -184- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） XοΗ3 c? H η s s S Η I I η Η. Η XZ R1 OHJO CHJOa: ΟΗ, S3 ηλη Η 丨i 1------·裝--------訂---------線· (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
'cm3
R· 1229667 A7 B7 182五、發明說明（）
s CH CH¾CH b 0\/0\ K s.
οη,μ Η Η H
'59 CH CH H CHoCB30(CD2)20 Η H S3 CH3 H H
58 CH CH H S30 3112)20 Η K ss c? H
57 CH CH H chos3g(s2〕2oh oxw S3 Η H
56 CH CH H CHoCH3s2)20H S3 S3 Η H
55 CH CH H ch3oc€(22)20h . H i〇 1 Η Η H
54 s s H CH-0 S30(S2)20 Η H C 1 H H
52 OS ncc H
51 CH CH H OHO XΜIVρσΜ ()0\
<>/ON
Η HnH3 CH- Η H 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 0,05 -d,A 0、CH3 0'〔 hhb -185- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）
DC3:CH3 CH3 Η Η H
11 ^---Ί------裝--------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1229667 A7 B7 五、發明說明（ 183 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 合 作 杜 印 製 S Μ CH Η CH30CH0H Η ίί Η Hfl κ ^ Ν S Η CH30* S30 Η Η X Η Η Η Ητι'
s ζ CH Η CHOCH3〇3CH H Η X Η s e CH Η CHOΟΗΟΜΗ Η Η H X
Η γ\ SNΟΗ Η CH10CH0H Η Η Η Η Η Η \/\ s Ν S Η CHb FO Η w Η κ Η Η Η « S20H Η S30 ciOUFT Η ΗκΗ Η/>> -186- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） s2Cli3:0?0οΗοπίκκρ: ><z R- irm^ W734 匁5·?α·α/ΰ«ΒI3CIWS 6一 N CH H CH,0 CHOH H ci . Η Η Η S 之 ηχ X 0H0C5OD:Η Cl Η Η Η Η： (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1229667 A7 B7 184五、發明說明（）
s2:cp;H chuoOHbH 00020 hi H CHOox-0 X 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
CH H CHbCHOWKC l Η Η X H
?-02:s H CH】o CHOfi H Cl Η HrrH gzoH H CHbCHOH H CIU κ Η K <
^fNCH H S30 ch3〇 H3:ffi. H H
K CHa H d oCHa^ d. -187- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） dz03:2 OHWQCHV^OH Η H ffi ϋ H2
72 之 CH Η CHoOHorcK HrcH CHH CHOCHOH Η Η. Η Η Η
H
IR “ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1229667 A7 B7 185五、發明說明（） 85 N CH H COG2C H H 87 M C Η H 88 N C Η H 89 N C Η H 9ϋ N C Htr
S30 CHOH nH30 CHOH CHJ〇 OHOH CH3〇 OHuto H CHOCHOH CHOOHOH 002 Ν CH Η CHOCHOH 003 Ν CH Η CHOOHOΗ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 a: π X κ ο ο >—· ο 1-^ ta Ρ： X X Ρ： π sc: 'Χ 3： X 江 S： ΠΕ re PC π X π: 3： -188- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） H C 1 Η¾nc -(ο Η 0一 Fi li Η Η CX31 N £rcCHOCHOH H c.luli Η Η -1----^-------裝--------訂---------線 4 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
1229667 A7 B7 v 186五、發明說明（） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
98ZCHH S30 CH3〇 H 0h3 H H Fi Η H 99ZCH HnHbCH3O H CH, Η HH H 100 之 CH H CH.OCHOH CHUIH
H FT H H "0:.
97 Mr)H H CHOCHOH S3 H H E! H H
96 N CH w CHOCHbH3:F wp:Η H
95 h? OH H CHOCHOM HF'H Η Η H
s2:CH H CH30 CHS〇 Η M 匁 H H Pi H
93 N OHH0H30 CH-0 H；¾勺 H H Η H
92 Ν s H CHOCHOΗ H F Η Η Η H 91 N CH H S30 CH3〇 Η Η HUH Η —-----;-------裝--------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
On?
-189- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1229667 A7 B7 187五、發明說明（） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
Is Μ S Η CHOCHOΗ H Cl H HQss- Η iZCH Η CHOCH3O Η Η Ci Η ^ S20CD5 a X Z R 一 Ry R"巧 2 3 ^ 一〇一 N s 一一 0?0 CHOHOH3.SK H Η 102 M CH 工o?o S30 Μ Η S3 Η H i 艺 £ π ΟΗΟCHOΗ Η CH3. H Η Η 10- Μ ΟΗ Η OHbOHoH Η S3 Η Η Η Is2CHD:CHOCHOΗ Η CH3D:Η Η i ΝΟΗ Η CHOS30 Η Η ΟΗ3 Η π Η 10? Ν CH Η CHOOHJO Η ΗΖ02 Η Η Η 58 ζ 0^ 江 so0?0 π w Νο2 江 Η 工 η Χλ, 85 为10匁一一 ◦CH3 Η β 1-----；-------裝·-------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -190- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1229667 A7 B7 五、發明說明（ 188 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 is.on:H CHOCT^〜/3:3:23:工江工 \< 119 之on:DC0^0 1SS;CH H CHOCHOH H cin:H¾
5 N CH¾CHOCHOΗ H Cl H H H 115ZCH H CHO 1162013:0 工 S2 c? CHOH H Cl H H HP /0/ CHOΗ H Cl HffiKnHwCH, /\ 9 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）
5 N CH H Fo CHOH H Cl Η Η H CH0H2 U3 N CH H S30 CHWO Η H Cl Η Η H CHi(F)： H OHOCHOH H CiacH H CH
BzsffisosoH fi Cl w K H s】 5 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) |裝--------訂---------線一 1229667 A7 _：_B7 189 五、發明說明（） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 i N*oH H CHbi〆Η H CJ Η X¾oc 129 NnH H CHSOHO"^一
rr;H C【 H H H2G D >so ί28 2 s κ CHbi2!</·工¾OJ KDCDCH />
127 M CH fi CHoo,/J HHC1H Η Η Η<
126 N 2； Ο 3C； 3： 〇 π W 〇 124 ^
CH H cno
'ζ.
X
Cl
PC
H OPUCH: U： Ο π D： -192- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐）
VH
H
Cl
H
H
X
ti rr H 122 2
CH H CH3〇 xo\/\0/
Pi = 0 /\y
121 N
CH H CHbH0<o、 X ρα (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
H
H
Cl
H
H
CT CD 1229667 A7 _：_B7 190五、發明說明（）
1¾ N CH K
HO 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 139 M CH Η 0, z^^/°CHoΗ ^ 0J 江 H U li 138 之 onr-一 卬
13?2S 工 IZ
CO CO 〇 ΣΧ
A Ο cn CO 2： % 之: 〇 〇 〇 X s: 山 〇 〇 〇 Π： 〇 〇 〇
132 N CH H CH 131 fgo=D:0工0
X
CSJ 70 0ΗΟ 〇 UJ 〇 π ffi ο π: 'Χ
〇 pq P： a s 〇 〇 ο S： tc S3 3： VC □: 3： X :r 193 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐）
Hscc 1 K ffi K 0H3CH: HH.C l Fi Η Bi crn3CH: \Μ 70 70 CD ?0 --1----Ί------裝--------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1229667 A7 B7 五、發明說明（ 191 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
ig CH s H CH3P 5 〜n 〜o\3c江0【江 卬a:H 149 OH CH H S30 xo)(n 147 s CH ^ 0^-0 xo\(/o\ocf-i Cl Η Η Η H /) 1400CH CH H CH3〇 iDz〜o/Η H Cl Η Η Η H /\/ 14G CH H cliwo i45 CH CH H CH30 Η H nl w3:^ H ir、 94 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 144 03 卬 0^-0 H3 CH OH H caulo U2 ox OK0:orEo 141 CH OH H CX30
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) b.
H nol H3:3:H H3:Cl Η Η H H /\/
IT 1229667 A7 、 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（ 192 g ci σο 0 〇 Ο Du re 0 ο 0 工 re Λ Π： π: 卬 〇 ο ο rr ' 0 0 〇 2Q Ο Ο ο / 0 0 \ Ρί \ 工 κ ηα ο ο Ο 江 a 卬 cc ίΧ rr α; s CH CH H CHO工 H Clff 156 s 0¾π:0?0
HP 155 CH s H CH,0 154 s CH 工 s 2 3Hr>〖 Hew
H H°v .0 oz
3 1ΐ c ls2:FI acH CIK X fi 153 C H CH X wo 3^)<)0\ ^ H Cl Η 予Ν 152 ^ CH30 丨 z.
icnl CH CH H CHOO X Z R2 »w (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ▼裝 H H cinnac 卞1 π
H
KH C l¾p:H 为“ 卬VII»0»^wCB^io习一 訂---------線一 -195 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1229667 A7 . B7 經濟部智慧財產局員工诮費合作社印製 194五、發明說明（） S 9^* $ts^ !2 之 ο ο ο Ο 工 3： Iju 〇 ο ο ο ο ο 〇 Π；' D： ,·ΧΪ X 0C nc "X α: rc 〇 ο ο ο η ο 〇 3C yji PC ：Χί Ρ： Λ ；Χ 〇 〇 ο ο ο Ο οι 〇
3： n? tJZ ac η; CC Π： X X •x a: ο ο ο η cc w o Vi o X w o π 〇 κ ϋί η: ο rn Ul o 3: IM n re ui rc K U： π m ffi Γπ； a: s ο α; ο X Ο rc Ui ΠΕ X rr tx m N CK H CH30 OONi\ Η Η . CHOH Η Η Η s2s3:o5〇 〇<0\ ΗΏίS30 Η Η 江 Η S CH CH Η i ΟΛ/ν Η· Η i Η Η Η Η X Z R- R3 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝--------訂---------線一 -197- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1229667 Α7 、 Β7 五、發明說明（ 195
cr> cjn 〇〇 ΌΟ CO OO ο X 之 之 2 2 X ο ο n 〇 〇 〇 rx rx; n: IS) X n: X a: ο D O o o 〇 π: a: u> D： tc ：C >0 ο 〇 o o 〇 w 〇 KJ
Q Q 5 、。 pd tu (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Ο 3： ac 3： a: a: in n: PC .ΓΕ； o o 〇 o o o a: K -a: K 苫 为 pq a: rr n: a: Λ a: 3： PQ o ac U： 江 O O o o X w 3； w 口： Ul ( o o o o / \ ΓΠ rn -198- Μ--------訂---------線一 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1229667 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 ______ B7_______ 196 五、發明說明（） i理試驗例1 :對於藉VEGF刺激之血管内皮細胞之MAPK 活性化之抑制度之測定 將人類臍帶靜脈血管内皮細胞（從克隆太克斯公司購入） 在含5 %二氧化碳氣體之培育器内，以EGM-2培養基（從克 隆太克斯公司購入）培養至50〜70 %會合，然後播種於含相 同培養基之96凹穴平皿中，每個凹穴播種ΐ·5χ1〇5個。於 3 7 °C培養一夜後，將培養基交換成含〇.5 %牛胎血清之 EBM-2培養基（從克隆太克斯公司購入）並培養24小時。將 溶解於二甲基亞颯之被驗物質於37 X：下加至各凹穴中並再 培養1小時。添加人類重組型血管内皮增殖因子（以下簡稱 爲VEGF )並使最終濃度爲50 ng/ml，於3 7 °C刺激細胞8分 鐘。除去培養基並將細胞用磷酸緩衝之生理食鹽水（pH 7.4) 洗淨後，添加1 0微升可溶裂緩衝液（含WTriton X 100、2 mM原釩酸鈉及1 mM乙二胺四乙酸二鈉之Tris緩衝生理食 鹽水（pH 7.4))。於4 °C震盪1小時並將細胞溶裂，在該溶液 中添加等量含1 %硫酸月桂酯鈉之Tris緩衝生理食鹽水（pH 7.4)並充分混合。使2微升之該溶液點吸潰於pvdf濾器 上，在該濾器上用抗酪胺酸磷酸化MAPK抗體（購自第一化 學藥品股份有限公司）進行免疫吸潰。 被磷酸化之MAPK量用電子測量計定量，將不存在被驗 物質下添加VEGF所得之磷酸化MAPK量當做1〇〇% ,將不 存在被驗物質及VEGF下所得之嶙酸化]viAPK量當做〇 ， 並求得於被驗物質存在下之磷酸化MAPK百分率。從該鱗 酸化MAPK百分率計算出達成50%抑制所需之被驗物質濃 -199 - 本紙張尺度適用中國國家鮮（CNS)A4規格（210 X 297公爱)~· I ΊΊ 4-------------^訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1229667 A7 B7 197五、發明說明（） 度（IC50” 結果如表1所示。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 表1 化合物 IC5〇(nM) 化合物 IC5〇(nM) 化合物 IC5〇(nM) 1 1.8 45 2.0 85 0.7 4 2.1 46 4.3 86 0.6 5 2.9 47 4.0 87 58.0 7 5.2 48 0.5 89 45.0 8 11.0 49 4.3 90 42.0 9 5.1 50 0.5 92 46.0 10 7.8 52 4.4 93 14.0 11 15.0 53 5.9 94 1.8 13 2.2 54 0.5 95 2.7 14 0.7 55 2.8 96 <1 16 2.9 56 5.1 97 518.0 17 11.0 57 6.5 98 450.0 18 0.6 58 6.1 99 8.8 19 0.6 59 5.8 100 5.2 20 8.5 62 16.0 102 150.0 21 3.4 63 70.0 103 53.0 22 0.4 64 42.0 104 5.3 23 5.4 65 36.0 105 2.3 24 0.6 66 21.0 106 <1 25 3.9 67 345.0 107 10.2 26 5.3 68 45.0 -200- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1229667 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 198 五、發明說明（） 28 4.0 69 67.0 29 4.4 70 6.8 30 1.7 71 750.0 31 2.5 72 3.9 32 7.3 73 <2 33 3.5 74 6.0 34 4.2 75 1.2 35 3.7 76 8.0 36 3.3 77 71.0 37 2.3 78 4.1 40 12.0 79 30.0 41 4.9 80 13.0 42 5.9 82 3.8 43 3.8 83 >1000 藥理試驗例2 :用ELISA法測定KDR磷酸化抑制活性 將以人類KDR轉染之NIH3T3細胞（Sawano A et al·，Cell
Growth & Differentation，7，213-221 (1996)，"Flt-1 而非 KDR/Flk-1酪胺酸激酶爲胎盤生長因子之受器，其與血管 内皮生長因子相關）在含5 %二氧化碳氣體之培育器内，以 含10%牛胎血清之DMEM培養基（從GIBCO BRL公司購入） 培養至50〜7〇%會合。將獲得之細胞以每凹穴15 xlO4個之 量播種在塗佈有第I型膠原之96凹穴平皿中，並用相同培 養基於37 °C培養一夜。將培養基交換成含01%牛胎血清之 DMEM培養基，然後將溶解於二甲基亞職之被驗物質加至 -201 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） — l· JI4------^^裝--------訂---------線· (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1229667 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 199 五、發明說明（） 各凹穴中並於37C下再培養1小時。添加人類重組型血管 内皮增殖因子（以下簡稱爲VEGF)並使最終濃度爲1〇〇 ng/ml，然後於3 7 °C刺激細胞2分鐘。除去培養基並將細胞 用磷酸緩衝之生理食鹽水（ρΗ 7·4)洗淨後，添加5〇微升可 溶化緩衝液（含 20 mM HEPES(pH 7.4)、150 mM NaCl、 0.2%TritonX-100、1 〇% 甘油、5 原訊酸鋼、5 mM 乙二 胺四乙酸二鈉及2 mM Na4P2〇7)，於4。(：震盪2小時並調製 細胞萃取液。 在供ELISA用之顯微平皿（Maxisorp ;購自NUNC公司） 中’加入50微升含5微克/毫升抗嶙酸化酪胺酸抗體 (PY20 ;購自轉染實驗公司）之嶙酸緩衝生理食鹽水（pH 7 · 4 )’然後於4 C靜置一夜並進行固相化。將平皿洗淨後， 添加300微升之封阻液並靜置於室溫2小時以進行封阻。洗 淨後，將上述細胞萃取液全部移出並於4 靜置一夜。洗 淨後，將其與抗KDR抗體（購自商塔庫魯茲公司）於室溫反 應1小時，再洗淨後，與以過氧化物酶標記之抗山羊〗g抗 體（購自阿瑪夏姆公司）於室溫反應1小時。洗淨後添加供過 氧化物酶用之顯色基質（購自住友貝克蘭公司）並開始反 應。得到適當的顯色後，添加反應停止液以使反應終止， 然後藉顯微平皿讀數器測定450 nm之吸光度。將未添加藥 物而添加VEGF之場合之吸光度當做KDR磷酸化活性爲 1〇〇% ’將未添加藥物及VEGF之場合之吸光度當做KDR嶙 酸化活性爲0%，並求出各凹穴之KDR磷酸化活性。將被驗 物質之濃度以數段變化，求出在各場合中對於KDR磷酸化 -202- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） —T-—*--------------訂---------線 4^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1229667 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 200 五、發明說明（） 之抑制率，而計算出被驗物質之KDR磷酸化之50%抑制濃 度（IC50” 結果如表2所示。 表2 化合物 IC5〇(nM) 化合物 IC5〇(nM) 化合物 IC5〇(nM) 62 11.0 103 78.0 146 1.0 63 150.0 104 3.9 147 1.0 64 150.0 105 2.0 148 15.0 65 27.0 106 1.5 149 1.6 66 15.0 107 11.0 150 1.8 67 63.0 108 5.0 151 0.5 68 24.0 110 >1000 152 0.8 69 64.0 111 >1000 153 1.5 70 32.0 112 >1000 154 1.5 71 350.0 113 >1000 155 2.1 72 3.5 114 >1000 156 0.8 73 1.0 115 >1000 157 0.4 74 11.0 116 >1000 158 1.6 75 1.4 117 24.0 159 1.9 76 3.5 118 >1000 160 0.9 77 6.0 119 3.6 161 3.9 78 3.4 120 3.9 162 1.0 79 18.0 121 12.5 163 1.4 80 2.7 122 5.8 164 0.9 81 4.1 123 8.9 165 0.6 -203- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） I l·'!--r--------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 201 1229667 五、 發明說明（
,---y — J —卜JI4------裝--------訂---------線 41^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 复理試驗例3 :核形 將A375人類黑素瘤細胞（購 、 ㈡4圏法人癌研舍、以 2x1 04個播種於培養玻片（法 痕研九曰）以 主 、娜孔公司製）上並於37 °C培 養。5小時後添加被驗物質並使其濃度爲ι〇" MM"M， 然後再繼續培養48小時。將細胞固定後，加入含脂質核酸 酶（200微克/ *升）之5 0微克/毫升碘化吡錠溶液以將核染 -204- 私紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公餐） 1229667 A7 B7 又，在10 " Μ下未觀察到形態變 202 五、發明說明（） 色。將被染色之核用螢光顯微鏡觀察，以解析核形態是否 有異常。至於被驗物質夕私 〈核形態變化，在1 " Μ下觀察到形 態變化細胞之場合以（2 +、本-丄 )表不，在10 " Μ下觀察到形態變 化細胞之場合以（+ )表示。 化細胞之場合以（-)表示。 結果被示於表3。 表3 化合物編號 ^—----- 形態變化 化合物編號 形態蠻 13 Θ 37 ㈠ 14 ㈠ 38 ㈠ 15 Θ 39 ㈠ 16 ㈠ 40 (_) 17 ㈠ 41 〇 18 ㈠ 42 〇 20 ㈠ 43 (-) 21 ㈠ 44 ㈠ 22 ㈠ 45 (-) 24 (_) 46 ㈠ 25 ㈠ 47 (-) 26 (-) 48 ㈠ 28 ㈠ 49 ㈠ 29 ㈠ 52 ㈠ 30 ㈠ 53 (-) 31 ㈠ 55 ^__ -205 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） I l· -------41^ 裝--------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1229667 A7 B7 203 五、發明說明（
士將人類神經膠質細胞瘤細胞GLG7(得自實㈣物中㈣ 九所）移植於裸鼠，在腫瘤體積達到約1G0 mm3之時點分 组，每組4隻且使各组之_體積平均値均—。被驗化人 物經口或腹腔内投與，投與量爲2〇毫克/公斤，每田: 次，共投與9日，紙组則投與溶媒。投與開始日之腫瘤 體積當做1時，對照組於第ΧΕΙ之腫瘤體積以cx表示，被驗 化合物投與組之腫瘤體積以Τχ表示，藉此求出腫瘤增殖抑 制率（TGIR) = (1-Tx/Cx) X 1〇〇。 本發明化合物之代表群之腫瘤增殖抑制率被示於表4中。 (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁)
--------訂---------線 I 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 表4 實施例 番號 投與 部位 TGIR (%) 實施例 番號 投與 部位 TGIR (%) 實施例 番號 投與 部位 TGIR (%) 4 經口 61 102 經口 24 147 經口 V /υ/ 34 5 經口 59 103 經口 23 148 經口 54 9 腹腔内 59 104 經口 22 149 經口 47 13 腹腔内 52 105 經口 20 150 經口 22 206- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1229667 A7B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 204 五、發明說明（） 14 腹腔内 81 107 經口 49 151 經口 44 16 腹腔内 77 109 經口 71 152 經口 44 17 腹腔内 85 110 經口 26 153 經口 53 18 經口 57 111 經口 78 154 經口 34 24 經口 63 112 經口 81 155 經口 29 25 腹腔内 68 113 經口 61 156 經口 24 28 腹腔内 84 114 經口 60 157 經口 44 29 經口 64 115 經口 74 158 經口 39 37 腹腔内 70 116 經口 83 159 經口 40 48 腹腔内 90 119 經口 40 160 經口 43 50 經口 59 120 經口 30 161 經口 39 51 經口 65 121 經口 22 162 經口 40 54 經口 59 122 經口 21 163 經口 52 62 經口 78 123 經口 31 164 經口 55 64 經口 37 124 經口 27 165 經口 44 66 經口 26 125 經口 30 166 經口 27 67 經口 30 126 經口 52 167 經口 28 68 經口 57 127 經口 25 168 經口 42 69 經口 26 128 經口 21 169 經口 55 71 經口 67 129 經口 25 170 經口 64 73 經口 34 130 經口 32 171 經口 13 74 經口 28 131 經口 31 172 經口 42 77 經口 26 132 經口 24 173 經口 21 78 經口 21 133 經口 20 174 經口 19 79 經口 28 134 經口 29 175 經口 17 -207- 攀裝---- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---------4 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1229667 A7 B7 205 五、發明說明（） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 80 經口 52 135 經口 62 176 經口 22 82 經口 27 136 經口 23 177 經口 35 83 經口 31 137 經口 20 178 經口 28 85 經口 26 138 經口 21 179 經口 33 89 經口 40 139 經口 27 180 經口 45 93 經口 29 140 經口 21 181 經口 21 94 經口 29 141 經口 28 182 經口 31 97 經口 48 142 經口 48 183 經口 22 98 經口 38 143 經口 53 184 經口 48 99 經口 33 144 經口 56 185 經口 59 100 經口 36 145 經口 57 186 經口 47 101 經口 44 146 經口 48 TGIR(%) =腫瘍增殖抑制率（％) -208- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
-农--------訂---------線I 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）

Claims (1)

  1. 财利申請案 A 砰文微斗利範圍替換本(93年9月) ABCD -Γ 申請專利範圍 1 · 一種式（I)化合物或其在醫藥上容許之鹽或溶媒合物，
    (I) [式中 X表示CH或N，Z表示CH ; R1，R2及R3可相同或相異，各表示氫原子或Ci 6烷氧 基’该C!·6烧氧基可被鹵素原子、經基、q·4燒氧基、 C i _4烧氧幾基、胺基（該胺基之1或2個氫原子各可被c ! 4 烧基取代，且該C〗_4烷基又可被1個羥基或（：14烷氧基取 代）、111211131^-(：( = 〇)-〇-[1112及1113可相同或相異，各 表示氫原子或C!·4烷基（該烷基可被1個羥基或^“烷氧 基取代）]、或者R14-(S)m_ (R14表示可被Cl_4烷基取代 之飽和或不飽和之5〜7員碳環基或可含卜4個選自N、 0、S之飽和或不飽和之5〜7員雜環基，m表示0或1)取 代； R4表示氫原子； R5，R6，R7&R8可相同或相異，各表示氫原子、鹵素 原子、Cl-4烧基、C1-4烧氧基、或硝基，但是r5，r6， R7及R8不全為氫原子； 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） A B c D 1229667 六、申請專利範園 R9及R1G可相同或相異，各表示氫原子、Ci 6烷基或 c!·4烷羰基，其中該烷基可被Cl-4烷氧基取代；以 及 R11表示Cb6烷基、c2-6烯基、C2.6炔基（Ci 6烷基可 被1個_素原子取代），或Ri5_(CH2)n_ (n表示0〜4之整 數’ R15表示飽和或不飽和之5〜7員碳環基或可含卜4個 選自N、0、S之飽和或不飽和之5〜7員雜環基，該碳環 基及雜環基可被1〜3個i素原子、c1-0烷基或Ci6烷氧 基取代，或莕基）]。 2 ·根據申請專利範圍第1項之化合物，其中X表示c Ή。 3 ·根據申請專利範圍第i項之化合物，其中Rl表示氣原 子。 ’、 4 .根據申請專利範圍第1項之化合物，其中R2及R3為未經 取代之Cu烷氧基。 … 5 ·根據申請專利範圍第1項之化合物，其中R2及R3為 44. 羊L 基0 6.根據申請專利範圍第1項之化合物，其中R5、R7及汉8表 示鼠原子，R6表示_素原子。 7 ·根據申请專利範圍第6項之化合物，其中R 6表示氣 子。 原 8·根據申請專利範圍第！項之化合物，其中R9及Rl0表示7 原子。 ^氧 9 .根據申請專利範圍第丨項之化合物，其中R i5表示飽和戈 不飽和之5〜7員碳環基或可含1〜4個選自n、〇、；§之飽 -2-
    1229667 A BCD 申請專利範圍 和或不飽和之5〜7員雜環基。 1〇·根據申请專利範圍第1項之化合物，其中X表示C Η，R1 表示氫原子，R2及R3為未經取代之Ci6烷氧基，r5、R7 及R8表示氫原子，R6表示鹵素原子，R9及rig表示氫原 子，而R15表示飽和或不飽和之5〜7員碳環基或可含1〜4 個選自N、Ο、S之飽和或不飽和之5〜7員雜環基。 U.根據申請專利範圍第1項之化合物，其中 R1表不氮原子； R2及R3可相同或相異，各表示未經取代之烧氧基 或R31-(CH2)p-0-基[其中r3i表示鹵素原子、羥基、 C!·4烷氧基、Ci_4烷氧羰基、胺基（該胺基之1或2個氫原 子各可被C ^ 4烷基取代，且該c】· 4烷基可被1個羥基或 Ci-4 烧氧基取代）、R12Ri3N-C( = 0)_〇 -基（R12 及 R13 可 相同或相異，各表示氫原子或Ci-4烷基，且該烷基可被1 個羥基或Ci_4烷氧基取代）、或者R14-(S)m- (Rl4表示可 被。！·4烧基取代之飽和或不飽和之5〜7員碳環基或可含 1〜4個選自N、Ο、S之飽和或不飽和之5〜7員雜環基，m 表示0或1)，P表示1〜6之整數]; R 5表示飽和或不飽和之6員碳環基或可含1〜4個選自 N、Ο、S之飽和或不飽和之6員雜環基，該碳環基及雜 環基可被1〜3個_素原子、Q·4烷基或Cl“烷氧基取 代，或莕基。 12. 根據申請專利範圍第1 1項之化合物，其中X表示〔η。 13. 根據申請專利範圍第1 1項之化合物，其中r 2與R3之任一
    1229667 六、申請專利範圍 A BCD 者表示未經取代之（^-4烷氧基 (ch2v〇-基。 14.根據申請專利範圍第1 1項之化合物，其中R 2表 %不禾經取 代之C1-4烷氧基，而R3表示r31_(CH2)p_〇-。 15·根據申請專利範圍第1 1項之化合物，其中R2 基。 衣不甲氧 16·根據申請專利範圍第n項之化合物，其中p表示工 R31 表示 R14-(S)m_。 〜4 ’ 17·根據申請專利範圍第丨6項之化合物，其中m為〇，汉u 飽和或不飽和之5〜7員碳環基或可含1〜4個選自N、 ^ S之飽和或不飽和之5〜7員雜環基。 、 18·根據申請專利範圍第1 7項之化合物， 個選自N、〇、S之飽和之6員雜環基 19. 根據申請專利範圍第1 1項之化合物， R8之至少一者為鹵素原子。 20. 根據申清專利範圍第1 1項之化合物， R之至少一者為氯原子或氟原子。 21·根據申請專利範圍第n項之化合物 原子。 22.根據申請專利範圍第丨丨項之化合物 基。 23·根據申請專利範圍第丨丨項之化合物， 示未經取代之Cl“烷氧基，R3表示R31_(CHjp_〇_， 為1〜4，Rh表示Ri4_(s)m-，〇1為〇，Rl4為飽^或不 其中R14為可含i 〇 其中 R5、R6、R7 其中R5、 R 其中R9及rm炎 其中R11為C 其中X為CH，R2 4- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐） A BCD 1229667 六、申請專利範圍 和之5〜7員碳環基或可含1〜4個選自N、〇、S之飽和或 不飽和之5〜7員雜環基，R5、R6、R7及之至少一者為 鹵素原子，R9及R10為氫原子，而R11為Cl6烷基。 24·根據申請專利範圍第1 1項之化合物，其中·· X表示CH或N， R2及R3表示未經取代2Cl.4烷氧基， R5，R7及R8表示氫原子， R6表示鹵素原子、（^_4烷基、Ci-4烷氧基或硝基， R9及R1G表示氫原子，以及 R11表示cle6烷基、c2-6烯基、C2_6炔基（該Ci-6烷基 可被1個鹵素原子取代）、或-(CH2)n_R15(n表示〇或1之 整數，R15表示可被鹵素原子、Cl.4烷基或烷氧基取 代之苯基、ΪΙ比ϋ定基或莕基）。 25.根據申請專利範圍第2 4項之化合物，其中X為Ν。 26·根據申請專利範圍第2 4項之化合物，其中R 2及R3表示 甲氧基。 27.根據申請專利範圍第2 4項之化合物，其中R6表示鹵素原 子。 28·根據申請專利範圍第2 7項之化合物，其中R6表示氯原 子。 29. 根據申請專利範圍第24項之化合物，其中R11表示Cl-6 烷基。 30. 根據申請專利範圍第2 4項之化合物，其中X為n，R2及 R3表示甲氧基，R6表示鹵素原子，而Rii表示Cu烷 -5- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) A B c D 1229667 六、申請專利範圍 基。 31.根據申請專利範圍第2 4項之化合物，其為n - { 2 -氯-4 · [(6,7-二曱氧基-4-喹唑啉基）氧]苯基卜N，_丙基尿素。 32· —種用於治療腫瘤、糖尿病性視網膜症、慢性風濕性關 節炎、乾癬、動脈粥腫樣硬化症及卡波西肉瘤等疾病之 醫藥組合物，其含有申請專利範圍第1至3丨項中任一項 之化合物或其醫藥上容許之鹽或溶媒合物做為有效成 分。 33· —種使用根據申請專利範圍第丨至31項中任一項之化合物 或其醫藥上容許之鹽或溶媒合物來製造藥劑之用途，其 係用以治療選自包含腫瘤、糖尿病性視網膜症、慢性風 濕性關節炎、乾癬、動脈粥腫樣硬化症及卡波西肉瘤之 群的疾病。 34_ —種血管新生抑制劑，其含有申請專利範圍第丨項之化合 物或其醫藥上容許之鹽或溶媒合物。 -6 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐）
TW089100998A 1999-01-22 2000-01-21 Quinoline derivative and quinazoline derivative TWI229667B (en)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP1485899 1999-01-22
JP2669199 1999-02-03
JP14249399 1999-05-21
JP25362499 1999-09-07

Publications (1)

Publication Number Publication Date
TWI229667B true TWI229667B (en) 2005-03-21

Family

ID=27456291

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW089100998A TWI229667B (en) 1999-01-22 2000-01-21 Quinoline derivative and quinazoline derivative

Country Status (20)

Country Link
US (3) US6797823B1 (zh)
EP (2) EP1153920B1 (zh)
JP (2) JP3519368B2 (zh)
KR (1) KR100787254B1 (zh)
CN (1) CN1183114C (zh)
AT (2) ATE356117T1 (zh)
AU (1) AU771504B2 (zh)
BR (1) BR0007656A (zh)
CA (1) CA2361057C (zh)
DE (2) DE60033857T2 (zh)
ES (2) ES2281591T3 (zh)
HK (1) HK1043792A1 (zh)
HU (1) HU230789B1 (zh)
IL (2) IL144461A0 (zh)
NO (1) NO321295B1 (zh)
NZ (1) NZ513006A (zh)
PL (2) PL206627B1 (zh)
TR (1) TR200102090T2 (zh)
TW (1) TWI229667B (zh)
WO (1) WO2000043366A1 (zh)

Families Citing this family (111)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL144144A0 (en) 1999-01-13 2002-05-23 Bayer Ag Omega-carboxy aryl substituted diphenyl ureas as p38 kinase inhibitors
US8124630B2 (en) 1999-01-13 2012-02-28 Bayer Healthcare Llc ω-carboxyaryl substituted diphenyl ureas as raf kinase inhibitors
WO2000042012A1 (en) * 1999-01-13 2000-07-20 Bayer Corporation φ-CARBOXYARYL SUBSTITUTED DIPHENYL UREAS AS RAF KINASE INHIBITORS
JP3519368B2 (ja) * 1999-01-22 2004-04-12 麒麟麦酒株式会社 キノリン誘導体およびキナゾリン誘導体
US7135466B2 (en) 1999-12-24 2006-11-14 Kirin Beer Kabushiki Kaisha Quinoline and quinazoline derivatives and drugs containing the same
ES2318649T3 (es) * 2000-10-20 2009-05-01 EISAI R&D MANAGEMENT CO., LTD. Procedimiento de preparacion de derivados de 4-fenoxi quinolinas.
GB0029015D0 (en) 2000-11-28 2001-01-10 Univ London Medical device
WO2002088110A1 (fr) * 2001-04-27 2002-11-07 Kirin Beer Kabushiki Kaisha Derives de quinoline ayant un groupe azolyle et derives de quinazoline
KR100883731B1 (ko) 2001-06-22 2009-02-12 기린 파마 가부시끼가이샤 간세포 증식 인자 수용체 자기 인산화를 저해하는 퀴놀린유도체 및 퀴나졸린 유도체 및 이들을 함유하는 의약 조성물
WO2003008388A1 (fr) * 2001-07-19 2003-01-30 Kirin Beer Kabushiki Kaisha Cristal en i de n-?2-chloro-4-?(6,7-dimethoxy-4-quinazolinyl)oxy?phenyl?-n'-propyluree et methode de production du cristal
WO2003033472A1 (fr) * 2001-10-17 2003-04-24 Kirin Beer Kabushiki Kaisha Derives de quinoline ou de quinazoline inhibant l'autophosphorylation de recepteurs du facteur de croissance des fibroblastes
CA2473572C (en) 2002-02-01 2011-05-10 Astrazeneca Ab Quinazoline compounds
WO2003068229A1 (en) 2002-02-11 2003-08-21 Bayer Pharmaceuticals Corporation Pyridine, quinoline, and isoquinoline n-oxides as kinase inhibitors
US8110587B2 (en) 2002-02-11 2012-02-07 Bayer Healthcare Llc Aryl ureas as kinase inhibitors
EP2324825A1 (en) 2002-02-11 2011-05-25 Bayer Healthcare LLC Aryl ureas with angiogenesis inhibiting activity
AU2003235838A1 (en) * 2002-05-01 2003-11-17 Kirin Beer Kabushiki Kaisha Quinoline derivatives and quinazoline derivatives inhibiting autophosphorylation of macrophage colony stimulating factor receptor
AU2003243318A1 (en) * 2002-05-29 2003-12-19 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Diarylurea compounds and derivatives as chk-1 inhibitors for the treatment of cancer
ES2400339T3 (es) 2002-07-15 2013-04-09 Symphony Evolution, Inc. Compuestos, composiciones farmacéuticas de los mismos y su uso en el tratamiento del cáncer
EP1566379A4 (en) * 2002-10-29 2005-11-09 Kirin Brewery QUINOLINE AND QUINAZOLINE DERIVATIVES INHIBITING THE AUTOPHOSPHORYLATION OF FLT3 AND MEDICAL COMPOSITIONS CONTAINING SAME
US7557129B2 (en) 2003-02-28 2009-07-07 Bayer Healthcare Llc Cyanopyridine derivatives useful in the treatment of cancer and other disorders
JPWO2004080462A1 (ja) 2003-03-10 2006-06-08 エーザイ株式会社 ｃ−Ｋｉｔキナーゼ阻害剤
ATE384264T1 (de) 2003-05-20 2008-02-15 Bayer Pharmaceuticals Corp Diaryl-harnstoffe mit kinasehemmender wirkung
NZ580384A (en) 2003-07-23 2011-03-31 Bayer Pharmaceuticals Corp 4{4-[3-(4-chloro-3-trifluoromethylphenyl)-ureido]-3-fluorophenoxy}-pyridine-2-carboxylic acid methylamide and metabolites for the treatment and prevention of diseases and conditions
AU2013204031B2 (en) * 2003-09-26 2016-10-27 Exelixis, Inc. c-Met modulators and methods of use
JP4638436B2 (ja) * 2003-09-26 2011-02-23 エグゼリクシス， インコーポレイテッド ｃ−Ｍｅｔモジュレーターおよびその使用
JP4303726B2 (ja) 2003-11-11 2009-07-29 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 ウレア誘導体およびその製造方法
US20070270589A1 (en) * 2003-11-28 2007-11-22 Mitsubishi Pharma Corporation Quinazoline Derivative and Process for Producing the Same
KR100807920B1 (ko) * 2003-12-23 2008-02-27 화이자 인코포레이티드 신규한 퀴놀린 유도체
TW200530236A (en) 2004-02-23 2005-09-16 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Heteroaryl phenylurea
US7459562B2 (en) 2004-04-23 2008-12-02 Bristol-Myers Squibb Company Monocyclic heterocycles as kinase inhibitors
TW200538453A (en) 2004-04-26 2005-12-01 Bristol Myers Squibb Co Bicyclic heterocycles as kinase inhibitors
CN101010315A (zh) 2004-04-30 2007-08-01 拜耳制药公司 用于治疗癌症的取代的吡唑基脲衍生物
US7439246B2 (en) 2004-06-28 2008-10-21 Bristol-Myers Squibb Company Fused heterocyclic kinase inhibitors
US7173031B2 (en) 2004-06-28 2007-02-06 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolotriazine kinase inhibitors
US7432373B2 (en) 2004-06-28 2008-10-07 Bristol-Meyers Squibb Company Processes and intermediates useful for preparing fused heterocyclic kinase inhibitors
US8436006B2 (en) * 2004-08-06 2013-05-07 Jansssen Pharmaceutica N.V. 2-amino-quinazoline derivatives useful as inhibitors of β-secretase (BACE)
US8426429B2 (en) 2004-08-06 2013-04-23 Jansssen Pharmaceutica N.V. 2-amino-quinazoline derivatives useful as inhibitors of β-secretase (BACE)
US8383637B2 (en) * 2004-08-06 2013-02-26 Jansssen Pharmaceutica N.V. 2-amino-quinazoline derivatives useful as inhibitors of β-secretase (BACE)
ES2322175T3 (es) 2004-09-17 2009-06-17 EISAI R&D MANAGEMENT CO., LTD. Composicion medicinal con estabilidad mejorada y gelificacion reducida.
WO2006060318A2 (en) * 2004-11-30 2006-06-08 Amgen Inc. Quinolines and quinazoline analogs and their use as medicaments for treating cancer
KR101335932B1 (ko) * 2005-03-07 2013-12-04 바이엘 헬스케어 엘엘씨 암의 치료를 위한 오메가-카르복시아릴 치환된 디페닐우레아를 포함하는 제약 조성물
JO2787B1 (en) * 2005-04-27 2014-03-15 امجين إنك, Alternative amide derivatives and methods of use
TW200740820A (en) * 2005-07-05 2007-11-01 Takeda Pharmaceuticals Co Fused heterocyclic derivatives and use thereof
EP1925941B1 (en) * 2005-08-01 2012-11-28 Eisai R&D Management Co., Ltd. Method for prediction of the efficacy of vascularization inhibitor
US9006240B2 (en) 2005-08-02 2015-04-14 Eisai R&D Management Co., Ltd. Method for assay on the effect of vascularization inhibitor
KR100990590B1 (ko) * 2005-09-01 2010-10-29 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 붕해성이 개선된 의약 조성물의 제조 방법
SI1942898T2 (sl) 2005-09-14 2014-08-29 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidil-peptidazni inhibitorji za zdravljenje diabetesa
CN102675221A (zh) 2005-09-16 2012-09-19 武田药品工业株式会社 用于制备嘧啶二酮衍生物的方法中的中间体
KR101353763B1 (ko) * 2005-11-07 2014-01-21 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 혈관 신생 저해 물질과 ｃ―ｋｉｔ 키나아제 저해 물질의병용
US20090247576A1 (en) * 2005-11-22 2009-10-01 Eisai R & D Management Co., Ltd. Anti-tumor agent for multiple myeloma
US7776882B2 (en) * 2006-02-06 2010-08-17 Baxter Ellen W 2-amino-3,4-dihydro-quinoline derivatives useful as inhibitors of β-secretase (BACE)
WO2007092854A2 (en) * 2006-02-06 2007-08-16 Janssen Pharmaceutica N.V. 2-AMINO-QUINOLINE DERIVATIVES USEFUL AS INHIBITORS OF β-SECRETASE (BACE)
WO2007092839A2 (en) * 2006-02-06 2007-08-16 Janssen Pharmaceutica N.V. Macrocycle derivatives useful as inhibitors of beta-secretase (bace)
WO2007112347A1 (en) 2006-03-28 2007-10-04 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
CN104706637A (zh) 2006-05-18 2015-06-17 卫材R&D管理有限公司 针对甲状腺癌的抗肿瘤剂
US20090203693A1 (en) * 2006-06-29 2009-08-13 Eisai R & D Management Co., Ltd. Therapeutic agent for liver fibrosis
EP2049541B1 (en) 2006-08-04 2015-09-23 Takeda Pharmaceutical Company Limited N-[5-({2-[(cyclopropylcarbonyl)amino]imidazo[1,2-b]pyridazin-6-yl}oxy)-2-methylphenyl]-1,3-dimethyl-1h-pyrazole-5-carboxamide as vegfr inhibitor
WO2008020302A2 (en) * 2006-08-17 2008-02-21 Pfizer Products Inc. Heteroaromatic quinoline-based compounds as phosphodiesterase (pde) inhibitors
EP2065372B1 (en) * 2006-08-28 2012-11-28 Eisai R&D Management Co., Ltd. Antitumor agent for undifferentiated gastric cancer
WO2008044688A1 (fr) * 2006-10-11 2008-04-17 Daiichi Sankyo Company, Limited Dérivé de l'urée
TW200838536A (en) 2006-11-29 2008-10-01 Takeda Pharmaceutical Polymorphs of succinate salt of 2-[6-(3-amino-piperidin-1-yl)-3-methyl-2,4-dioxo-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-1-ylmethy]-4-fluor-benzonitrile and methods of use therefor
JPWO2008087736A1 (ja) * 2007-01-19 2010-05-06 宇部興産株式会社 アラルキルオキシ又はヘテロアラルキルオキシ基を有する芳香族アミンの製法
WO2008093855A1 (ja) * 2007-01-29 2008-08-07 Eisai R & D Management Co., Ltd. 未分化型胃癌治療用組成物
US8557853B2 (en) * 2007-02-09 2013-10-15 Allergan, Inc. Aryl fluoroethyl ureas acting as alpha 2 adrenergic agents
EP2162445B1 (en) * 2007-06-05 2013-11-27 Takeda Pharmaceutical Company Limited Heterobicyclic compounds as kinase inhibitors
US8324395B2 (en) * 2007-08-23 2012-12-04 Takeda Pharmaceutical Company Limited Heterocyclic compound and use thereof
EP2218712B1 (en) 2007-11-09 2015-07-01 Eisai R&D Management Co., Ltd. Combination of anti-angiogenic substance and anti-tumor platinum complex
WO2009077766A1 (en) * 2007-12-19 2009-06-25 Cancer Research Technology Limited Pyrido[2,3-b]pyrazine-8-substituted compounds and their use
CA2712367C (en) * 2008-01-17 2016-01-19 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Sulphoximine-substituted quinazoline derivatives as immunomodulators, their preparation and use as medicaments
WO2009097278A1 (en) * 2008-01-28 2009-08-06 Janssen Pharmaceutica N.V. 6-SUBSTITUTED-THIO-2-AMINO-QUINOLINE DERIVATIVES USEFUL AS INHIBITORS OF β-SECRETASE (BACE)
BRPI0906576A2 (pt) * 2008-01-29 2015-07-07 Eisai R&D Man Co Ltd Composição farmacêutica, kit, uso de um composto, e, agente terapêutico para câncer
AU2009209147B2 (en) * 2008-01-29 2013-03-14 Janssen Pharmaceutica Nv 2-amino-quinoline derivatives useful as inhibitors of beta-secretase (BACE)
MY161576A (en) 2008-03-17 2017-04-28 Ambit Biosciences Corp Quinazoline derivatives as raf kinase modulators and methods of use thereof
RU2010146474A (ru) * 2008-04-16 2012-05-27 Макс-Планк-Гезелльшафт Цур Фердерунг Дер Виссеншафтен Е.Ф. (De) Производные хинолина в качестве ингибиторов axl киназ
EP2532657B9 (en) 2008-10-14 2017-04-19 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Compounds and methods of use
JP5579619B2 (ja) * 2008-12-01 2014-08-27 武田薬品工業株式会社 複素環化合物およびその用途
JO3101B1 (ar) 2008-12-02 2017-09-20 Takeda Pharmaceuticals Co مشتقات بنزوثيازول كعوامل مضادة للسرطان
TWI577664B (zh) 2009-01-16 2017-04-11 艾克塞里克斯公司 Ｎ-（４-｛〔６，７-雙（甲氧基）喹啉-４-基〕氧基｝苯基）-ｎ’-（４-氟苯基）環丙烷-１，１-二甲醯胺蘋果酸鹽、包含其之醫藥組合物及其用途
AU2010229147B2 (en) * 2009-03-21 2012-07-05 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Amino ester derivatives, salts thereof and methods of use
WO2010108503A1 (en) 2009-03-24 2010-09-30 Life & Brain Gmbh Promotion of neuronal integration in neural stem cell grafts
CN101671301B (zh) * 2009-05-05 2014-02-26 江苏省药物研究所有限公司 杂环取代的二苯脲类衍生物及其用途
UA108618C2 (uk) 2009-08-07 2015-05-25 Застосування c-met-модуляторів в комбінації з темозоломідом та/або променевою терапією для лікування раку
JP5898074B2 (ja) 2010-06-25 2016-04-06 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 キナーゼ阻害作用を有する化合物の併用による抗腫瘍剤
WO2012008563A1 (ja) 2010-07-16 2012-01-19 協和発酵キリン株式会社 含窒素芳香族複素環誘導体
US9717720B2 (en) 2011-02-10 2017-08-01 Exelixis, Inc. Processes for preparing quinoline compounds and pharmaceutical compositions containing such compounds
CA2828946C (en) 2011-04-18 2016-06-21 Eisai R&D Management Co., Ltd. Therapeutic agent for tumor
EP2714937B1 (en) 2011-06-03 2018-11-14 Eisai R&D Management Co., Ltd. Biomarkers for predicting and assessing responsiveness of thyroid and kidney cancer subjects to lenvatinib compounds
CN102311395B (zh) * 2011-07-05 2014-04-16 张爱华 喹唑啉环取代的二苯脲类衍生物及其用途
CN102432595B (zh) * 2011-09-14 2013-09-25 湖南有色凯铂生物药业有限公司 N-吲哚-1-酰胺类化合物及作为抗癌药物的应用
CN102408418A (zh) * 2011-10-21 2012-04-11 武汉迈德森医药科技有限公司 Tivozanib酸性盐及其制备方法和晶型
EP3045453A1 (en) 2011-11-14 2016-07-20 Cephalon, Inc. Uracil derivatives as axl and c-met kinase inhibitors
CN102603718B (zh) * 2012-02-08 2014-01-29 武汉凯斯瑞科技有限公司 西地尼布的合成方法
EP2626073A1 (en) 2012-02-13 2013-08-14 Harmonic Pharma Compound for use in the prevention and/or treatment of a neurogenerative disease or a disease involving an activation of phosphodiesterase-4 (PDE4)
KR20150098605A (ko) 2012-12-21 2015-08-28 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 퀴놀린 유도체의 비정질 형태 및 그의 제조방법
WO2014127335A1 (en) * 2013-02-15 2014-08-21 Kala Pharmaceuticals, Inc. Therapeutic compounds and uses thereof
AU2014216178B2 (en) * 2013-02-15 2018-06-28 KALA BIO, Inc. Therapeutic compounds and uses thereof
WO2014185540A1 (en) 2013-05-14 2014-11-20 Eisai R&D Management Co., Ltd. Biomarkers for predicting and assessing responsiveness of endometrial cancer subjects to lenvatinib compounds
KR102329681B1 (ko) 2014-08-28 2021-11-23 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 고순도의 퀴놀린 유도체 및 이를 제조하는 방법
CA2976325C (en) 2015-02-25 2023-07-04 Eisai R&D Management Co., Ltd. Method for suppressing bitterness of quinoline derivative
KR20240064733A (ko) 2015-03-04 2024-05-13 머크 샤프 앤드 돔 코포레이션 암을 치료하기 위한 pd-1 길항제 및 vegfr/fgfr/ret 티로신 키나제 억제제의 조합
RU2729936C2 (ru) 2015-06-16 2020-08-13 Эйсай Ар Энд Ди Менеджмент Ко., Лтд. Противораковое средство
MX2018004109A (es) 2015-10-05 2018-09-27 Univ Columbia Activadores de flujo autofágico y fosfolipasa d y depuración de acumulaciones de proteína que incluyen tau y tratamiento de proteinopatías.
CN106496116A (zh) * 2016-10-21 2017-03-15 沈阳药科大学 含双芳基脲结构的喹啉类化合物及其用途
US10799503B2 (en) 2016-12-01 2020-10-13 Ignyta, Inc. Methods for the treatment of cancer
CN108239067A (zh) * 2016-12-27 2018-07-03 沈阳药科大学 喹唑啉酮类衍生物及其制备方法和用途
CN109824587A (zh) * 2017-11-23 2019-05-31 上海翔锦生物科技有限公司 酪氨酸激酶抑制剂xjf007及其中间体的制备方法
CN109553581B (zh) * 2018-09-25 2022-01-25 广州六顺生物科技股份有限公司 取代脲化合物、其药学上可接受的盐或其溶剂合物、其应用、药物及药物组合物
CN111303024B (zh) * 2018-12-12 2023-03-28 安徽中科拓苒药物科学研究有限公司 一种喹啉结构的pan-KIT激酶抑制剂及其用途
JP2020100598A (ja) 2018-12-25 2020-07-02 公益財団法人応用生化学研究所 レンバチニブ誘導体、並びにそれを用いた医薬研究用組成物及び腫瘍治療剤
WO2021144360A1 (en) 2020-01-17 2021-07-22 F. Hoffmann-La Roche Ag Small molecule csf-1r inhibitors in therapeutic and cosmetic uses
CN113620873B (zh) * 2020-05-07 2023-12-08 沈阳药科大学 含锌结合基以及喹啉骨架的化合物的制备方法和用途

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5480883A (en) 1991-05-10 1996-01-02 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Bis mono- and bicyclic aryl and heteroaryl compounds which inhibit EGF and/or PDGF receptor tyrosine kinase
JP2783722B2 (ja) * 1991-07-12 1998-08-06 麒麟麦酒株式会社 スピカマイシン誘導体およびそれを含む抗腫瘍剤
GB9510757D0 (en) 1994-09-19 1995-07-19 Wellcome Found Therapeuticaly active compounds
WO1996009264A1 (fr) * 1994-09-20 1996-03-28 Sumitomo Metal Industries, Ltd. Composition de porcelaine dielectrique et son procede de production
EP0860433B1 (en) * 1995-11-07 2002-07-03 Kirin Beer Kabushiki Kaisha Quinoline derivatives and quinazoline derivatives inhibiting autophosphorylation of growth factor receptor originating in platelet and pharmaceutical compositions containing the same
JP4194678B2 (ja) 1997-11-28 2008-12-10 キリンファーマ株式会社 キノリン誘導体およびそれを含む医薬組成物
JP3519368B2 (ja) * 1999-01-22 2004-04-12 麒麟麦酒株式会社 キノリン誘導体およびキナゾリン誘導体
US7135466B2 (en) * 1999-12-24 2006-11-14 Kirin Beer Kabushiki Kaisha Quinoline and quinazoline derivatives and drugs containing the same
WO2002088110A1 (fr) * 2001-04-27 2002-11-07 Kirin Beer Kabushiki Kaisha Derives de quinoline ayant un groupe azolyle et derives de quinazoline
WO2003033472A1 (fr) * 2001-10-17 2003-04-24 Kirin Beer Kabushiki Kaisha Derives de quinoline ou de quinazoline inhibant l'autophosphorylation de recepteurs du facteur de croissance des fibroblastes
AU2003235838A1 (en) * 2002-05-01 2003-11-17 Kirin Beer Kabushiki Kaisha Quinoline derivatives and quinazoline derivatives inhibiting autophosphorylation of macrophage colony stimulating factor receptor
DE60316590T2 (de) * 2002-10-21 2008-06-19 Kirin Beer K.K. N-(2-CHLOR-4-((6,7-DIMETHOXY-4-CHINOLYL)OXYÜPHENYLü-N'-(5-METHYL-3-ISOXAZOLYL)HARNSTOFFSALZIN KRISTALLINER FORM
EP1566379A4 (en) * 2002-10-29 2005-11-09 Kirin Brewery QUINOLINE AND QUINAZOLINE DERIVATIVES INHIBITING THE AUTOPHOSPHORYLATION OF FLT3 AND MEDICAL COMPOSITIONS CONTAINING SAME
US20040229676A1 (en) * 2003-04-28 2004-11-18 Gerald Duhamel Method of playing a game of chance

Also Published As

Publication number Publication date
JP2003286263A (ja) 2003-10-10
ES2281591T3 (es) 2007-10-01
DE60033857D1 (de) 2007-04-19
CN1183114C (zh) 2005-01-05
KR100787254B1 (ko) 2007-12-20
HUP0105133A3 (en) 2002-09-30
AU3074800A (en) 2000-08-07
NO20012617D0 (no) 2001-05-29
NO20012617L (no) 2001-09-14
DE60033857T2 (de) 2007-10-25
AU771504B2 (en) 2004-03-25
KR20010101857A (ko) 2001-11-15
EP1384712B1 (en) 2007-03-07
ATE356117T1 (de) 2007-03-15
CN1344254A (zh) 2002-04-10
CA2361057C (en) 2010-04-06
WO2000043366A1 (fr) 2000-07-27
HK1043792A1 (en) 2002-09-27
EP1153920B1 (en) 2003-10-29
EP1153920A4 (en) 2002-04-17
ES2208261T3 (es) 2004-06-16
EP1384712A1 (en) 2004-01-28
US20040209905A1 (en) 2004-10-21
PL206627B1 (pl) 2010-09-30
IL144461A0 (en) 2002-05-23
US20070027318A1 (en) 2007-02-01
EP1153920A1 (en) 2001-11-14
US7169789B2 (en) 2007-01-30
NO321295B1 (no) 2006-04-18
TR200102090T2 (tr) 2002-01-21
BR0007656A (pt) 2001-10-30
CA2361057A1 (en) 2000-07-27
IL144461A (en) 2007-07-04
NZ513006A (en) 2003-10-31
US6797823B1 (en) 2004-09-28
PL349036A1 (en) 2002-07-01
HU230789B1 (en) 2018-05-02
DE60006216T2 (de) 2004-07-15
ATE253051T1 (de) 2003-11-15
DE60006216D1 (de) 2003-12-04
HUP0105133A2 (hu) 2002-07-29
PL204856B1 (pl) 2010-02-26
JP3519368B2 (ja) 2004-04-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TWI229667B (en) Quinoline derivative and quinazoline derivative
EP3299369B1 (en) Pyrido-azaheterecydic compound and preparation method and use thereof
CN107840846B (zh) 一种含嘧啶环的化合物、egfr抑制剂及其应用
JP5840763B2 (ja) ブロモドメイン阻害剤として有用なテトラヒドロキノリン誘導体
JP5905075B2 (ja) ブロモドメイン阻害剤として有用なテトラヒドロキノリン誘導体
JP5926793B2 (ja) ブロモドメイン阻害剤としてのテトラヒドロキノリン誘導体
CN101522633B (zh) 作为rock-i抑制剂的6-取代的异喹啉衍生物
RU2694252C2 (ru) Производные 4-(замещенного фениламино)хиназолина или их фармацевтически приемлемые соли, способ ингибирования рецепторной тирозинкиназы и фармацевтическая композиция
WO2017219500A1 (zh) 用作egfr抑制剂的嘧啶类化合物及其应用
WO2004039782A1 (ja) Ｆｌｔ３自己リン酸化を阻害するキノリン誘導体およびキナゾリン誘導体並びにそれらを含有する医薬組成物
CA2832504A1 (en) Compounds for inhibiting cell proliferation in egfr-driven cancers
TW200410695A (en) Quinazolinone derivatives useful as anti-hyperalgesic agents
CN103382182B (zh) 苯基脲偶联喹唑啉类化合物及其制备方法、药物组合物及药物用途
JP2014532063A (ja) キナーゼ阻害剤としてのキナゾリン誘導体およびその使用方法
CN109988110B (zh) 4-苯氧基喹啉并磺酰脲类化合物、合成该化合物的中间体及其制备方法和用途
CN112236422B (zh) 喹唑啉类化合物作为egfr三突变抑制剂及其应用
JP7022454B2 (ja) ジオキシノキノリン系化合物、その調製方法および使用
Wang et al. Synthesis, Crystal Structure and Anticancer Activity of Substituted Quinazoline Derivatives.
CN107501283B (zh) 取代芳甲杂基取代苯胺基缩乙二醇醚环代喹唑啉的制备及肿瘤治疗药物应用
JPH10310576A (ja) イソキノリンスルフォンアミド誘導体及びこれを有効成分とする医薬
CN106083836B (zh) 基于喹唑啉结构的h2s供体化合物及其应用
CN117126164A (zh) 一种吡咯并三嗪类化合物，其制备方法及用途
KR100714370B1 (ko) 항종양 활성을 갖는〔1,2,4〕―트리아졸로〔4,3―ｃ〕퀴나졸린 유도체
MXPA01007251A (en) Quinoline derivatives and quinazoline derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Annulment or lapse of patent due to non-payment of fees