DE60316590T2 - N-(2-CHLOR-4-((6,7-DIMETHOXY-4-CHINOLYL)OXYÜPHENYLü-N'-(5-METHYL-3-ISOXAZOLYL)HARNSTOFFSALZIN KRISTALLINER FORM - Google Patents

N-(2-CHLOR-4-((6,7-DIMETHOXY-4-CHINOLYL)OXYÜPHENYLü-N'-(5-METHYL-3-ISOXAZOLYL)HARNSTOFFSALZIN KRISTALLINER FORM Download PDF

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Description

  • [Hintergrund der Erfindung]
  • Gebiet der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung betrifft Kristalle pharmazeutisch zulässiger Salze von N-{2-Chlor-4-[(6,7-dimethoxy-4-chinolyl)oxy]phenyl}-N'-(5-methyl-3-isoxazolyl)harnstoff sowie ein Verfahren zur Herstellung derselben.
  • Stand der Technik
  • Auf dem Gebiet der Forschung zur Therapie von Krankheiten, wie von Tumoren, diabetischer Retinopathie, chronischem Rheumatismus, Psoriasis, Atherosklerose und von Kaposisarkom, ist eine Anzahl von Arzneimitteln über verschiedene Lösungsansätze bereits klinisch getestet worden. Die medizinische Behandlung mit Chemotherapeutika hat allerdings Probleme von Nebenwirkungen der Arzneimittel, individuellen Unterschieden bei den Patienten und dgl. auferlegt. Dies hat zu einer Nachfrage nach besseren Arzneimitteln geführt. Wird ferner die Lebensqualität (QOL = Quality of Life) der Patienten in die Überlegungen einbezogen, wird auch eine erhöhte Diversifikation der Dosierungsformen der Arzneimittel nachgefragt.
  • Beispielsweise sollten bei Formulierung zu Tabletten, Kapseln, Pulvern, Körnern und Suspensionen zur oralen Verabreichung oder zu Suppositorien, Verbänden und Salben zur parenteralen Verabreichung die ursprünglichen Arzneien bestimmte Bedingungen für Zubereitungen als Pharmazeutika erfüllen, d. h., sie sollten physikochemische Eigenschaften aufweisen, mit denen Verschreibungen verwirklicht werden können, die die vorgeschriebene Qualität und Entwicklung der Wirksamkeit gewährleisten. Ferner sollte die ursprüngliche Arznei als Pharmazeutikum mit einem Verfahren herstellbar sein, mit dem eine stabile Herstellung der Ursprungsarznei im kommerziellen Maßstab durchführbar ist und das sich zur Massenproduktion ebenfalls im kommerziellen Maßstab eignet.
  • [Zusammenfassung der Erfindung]
  • Die hier auftretenden Erfinder haben herausgefunden, dass N-{2-Chlor-4-[(6,7-dimethoxy-4-chinolyl)oxy]phenyl}-N'-(5-methyl-3-isoxazolyl)harnstoff wirkungsvoll in der Therapie von Krankheiten, wie von Tumoren, diabetischer Retinopathie, chronischem Rheumatismus, Psoriasis, Atherosklerose und von Kaposisarkom, ist. Die hier auftretenden Erfinder haben bereits früher eine Anmeldung (eine PCT-Anmeldung ( PCT/JP 02/04 279 , WO 02/88 110 )) eingereicht, die diese Verbindung und ein Syntheseverfahren dafür betrifft. In dieser Anmeldung gibt es allerdings keine Beschreibung über kristalline Formen von Salzen der Erfindung und ein Herstellverfahren dafür.
  • Die hier auftretenden Erfinder haben nun herausgefunden, dass es bei der kristallinen Form von Salzen des N-{2-Chlor-4-[(6,7-dimethoxy-4-chinolyl)oxy]phenyl}-N'-(5-methyl-3-isoxazolyl)harnstoffs eine Vielzahl von Polymorphen gibt, die sich bei verschiedenen physikochemischen Eigenschaften voneinander unterscheiden. Die Erfinder haben dabei ferner herausgefunden, dass einige Kristallpolymorphe Eigenschaften aufweisen, die für pharmazeutische Zubereitungen zur oralen Verabreichung erforderlich sind, d. h. dass sie gegen thermische und physikalische Belastung sowie unter hohen Feuchtigkeitsbedingungen stabil sind, d. h., dass sie ein nur niedriges Hygroskopieniveau aufweisen. Die Erfinder haben diesbezüglich auch ein Herstellverfahren aufgefunden, mit dem einige der Kristalle von Salzen des N-{2-Chlor-4-[(6,7-dimethoxy-4-chinolyl)oxy]phenyl}-N'-(5- methyl-3-isoxazolyl)harnstoffs erhältlich und das auf eine Produktionsweise in kommerziellem Maßstab anwendbar ist. Die vorliegende Erfindung ist auf der Grundlage dieser Erkenntnisse erfolgreich abgeschlossen worden.
  • Demnach ist es Aufgabe der vorliegenden Erfindung Kristalle bereitzustellen, die Kristalle von Salzen des N{-2-Chlor-4-[(6,7-dimethoxy-4-chinolyl)oxy]phenyl}-N'-(5-methyl-3-isoxazolyl)harnstoffs sind und Eigenschaften aufweisen, die sich für Anwendungsformen pharmazeutischer Zubereitungen zur oralen Verabreichung eignen.
  • Der Kristall eines Salzes gemäß der vorliegenden Erfindung ist ein Kristall eines pharmazeutisch zulässigen Salzes des N-{2-Chlor-4-[(6,7-dimethoxy-4-chinolyl)oxy]phenyl}-N'-(5-methyl-3-isoxazolyl)harnstoffs.
  • In der vorliegenden Erfindung ist der Kristall der vorliegenden Erfindung ein Form I-Kristall eines Hydrochlorids des N-{2-Chlor-4-[(6,7-dimethoxy-4-chinolyl)oxy]phenyl}-N'-(5-methyl-3-isoxazolyl)harnstoffs.
  • Der Kristall des Salzes gemäß der vorliegenden Erfindung ist zur Therapie einer Krankheit anwendbar, die aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Tumoren, diabetischer Retinopathie, chronischem Rheumatismus, Psoriasis, Atherosklerose, Kaposisarkom und aus altersbedingter Makulopathie vom Exsudationstyp besteht.
  • [Kurze Beschreibung der Zeichnungen]
  • 1 ist ein mit Differenzialrasterkalorimetrie gemessenes Diagramm des in Beispiel 1 hergestellten Form I-Hydrochloridkristalls;
  • 2 ist ein thermogravimetrisch gemessenes Diagramm des in Beispiel 1 hergestellten Hydrochloridkristalls;
  • 3 ist ein mit Differenzialrasterkalorimetrie gemessenes Diagramm des in Vergleichsbeispiel 2 hergestellten Vergleichsform II-Hydrochloridkristalls;
  • 4 ist ein thermogravimetrisch gemessenes Diagramm des in Beispiels 2 hergestellten Vergleichsform II-Hydrochloridkristalls;
  • 5 ist ein mit Differenzialrasterkalorimetrie gemessenes Diagramm des in Vergleichsbeispiel 3 hergestellten Vergleichsform III-Hydrochloridkristalls;
  • 6 ist ein thermogravimetrisch gemessenes Diagramm des in Vergleichsbeispiel 3 hergestellten Vergleichsform III-Hydrochloridkristalls;
  • 7 ist ein mit Differenzialrasterkalorimetrie gemessenes Diagramm des in Vergleichsbeispiel 4 hergestellten Vergleichsform I-Nitratkristalls;
  • 8 ist ein thermogravimetrisch gemessenes Diagramm des in Vergleichsbeispiel 4 hergestellten Vergleichsform I-Nitratkristalls;
  • 9 ist ein mit Differenzialrasterkalorimetrie gemessenes Diagramm des in Vergleichsbeispiel 5 hergestellten Vergleichsform II-Nitratkristalls;
  • 10 ist ein thermogravimetrisch gemessenes Diagramm des in Vergleichsbeispiel 5 hergestellten Vergleichsform II-Nitratkristalls;
  • 11 ist ein mit Differenzialrasterkalorimetrie gemessenes Diagramm des in Vergleichsbeispiel 6 hergestellten Vergleichsform I-Sulfatkristalls;
  • 12 ist ein thermogravimetrisch gemessenes Diagramm des in Vergleichsbeispiel 6 hergestellten Vergleichsform I-Sulfatkristalls;
  • 13 ist ein mit Differenzialrasterkalorimetrie gemessenes Diagramm des in Vergleichsbeispiel 7 hergestellten Vergleichsform II-Sulfatkristalls;
  • 14 ist ein thermogravimetrisch gemessenes Diagramm des in Vergleichsbeispiel 7 hergestellten Vergleichsform II-Sulfatkristalls;
  • 15 ist ein mit Differenzialrasterkalorimetrie gemessenes Diagramm des in Vergleichsbeispiel 8 hergestellten Vergleichsform I-Methansulfonatkristalls;
  • 16 ist ein thermogravimetrisch gemessenes Diagramm des in Vergleichsbeispiel 8 hergestellten Vergleichsform I-Methansulfonatkristalls;
  • 17 ist ein mit Differenzialrasterkalorimetrie gemessenes Diagramm des in Vergleichsbeispiel 9 hergestellten Vergleichsform II-Methansulfonatkristalls;
  • 18 ist ein thermogravimetrisch gemessenes Diagramm des in Vergleichsbeispiel 9 hergestellten Vergleichsform II-Methansulfonatkristalls;
  • 19 ist ein mit Differenzialrasterkalorimetrie gemessenes Diagramm des in Vergleichsbeispiel 10 hergestellten Vergleichsform III-Methansulfonatkristalls;
  • 20 ist ein thermogravimetrisch gemessenes Diagramm des in Vergleichsbeispiel 10 hergestellten Vergleichsform III-Methansulfonatkristalls;
  • 21 ist ein mit Differenzialrasterkalorimetrie gemessenes Diagramm des in Vergleichsbeispiel 11 hergestellten Vergleichsform IV-Methansulfonatkristalls;
  • 22 ist ein thermogravimetrisch gemessenes Diagramm des in Vergleichsbeispiel 11 hergestellten Vergleichsform IV-Methansulfonatkristalls;
  • 23 ist ein mit Differenzialrasterkalorimetrie gemessenes Diagramm des in Vergleichsbeispiel 12 hergestellten Vergleichsform V-Methansulfonatkristalls;
  • 24 ist ein thermogravimetrisch gemessenes Diagramm des in Vergleichsbeispiel 12 hergestellten Vergleichsform V-Methansulfonatkristalls;
  • 25 ist ein mit Differenzialrasterkalorimetrie gemessenes Diagramm des in Vergleichsbeispiel 13 hergestellten Vergleichsform I-p-Toluolsulfonatkristalls;
  • 26 ist ein thermogravimetrisch gemessenes Diagramm des in Vergleichsbeispiel 13 hergestellten Vergleichsform I-p-Toluolsulfonatkristalls;
  • 27 ist ein mit Differenzialrasterkalorimetrie gemessenes Diagramm des in Vergleichsbeispiel 14 hergestellten Vergleichsform II-p-Toluolsulfonatkristalls;
  • 28 ist ein thermogravimetrisch gemessenes Diagramm des in Vergleichsbeispiel 14 hergestellten Vergleichsform II-p-Toluolsulfonatkristalls;
  • 29 ist ein mit Differenzialrasterkalorimetrie gemessenes Diagramm des in Vergleichsbeispiel 15. hergestellten Vergleichsform III-p-Toluolsulfonatkristalls;
  • 30 ist ein thermogravimetrisch gemessenes Diagramm des in Vergleichsbeispiel 15 hergestellten Vergleichsform III-p-Toluolsulfonatkristalls;
  • 31 ist ein mit Differenzialrasterkalorimetrie gemessenes Diagramm des in Vergleichsbeispiel 16 hergestellten Vergleichsform I-Maleatkristalls;
  • 32 ist ein thermogravimetrisch gemessenes Diagramm des in Vergleichsbeispiel 16 hergestellten Vergleichsform I-Maleatkristalls;
  • 33 ist ein mit Differenzialrasterkalorimetrie gemessenes Diagramm des in Vergleichsbeispiel 17 hergestellten Vergleichsform II-Maleatkristalls;
  • 34 ist ein thermogravimetrisch gemessenes Diagramm des in Vergleichsbeispiel 17 hergestellten Vergleichsform II-Maleatkristalls;
  • 35 ist ein mit Differenzialrasterkalorimetrie gemessenes Diagramm des in Vergleichsbeispiel 18 hergestellten Vergleichsform III-Maleatkristalls;
  • 36 ist ein thermogravimetrisch gemessenes Diagramm des in Vergleichsbeispiel 18 hergestellten Vergleichsform III-Maleatkristalls;
  • 37 ist ein mit Differenzialrasterkalorimetrie gemessenes Diagramm des in Vergleichsbeispiel 19 hergestellten Vergleichsform IV-Maleatkristalls; und
  • 38 ist ein thermogravimetrisch gemessenes Diagramm des in Vergleichsbeispiel 19 hergestellten Vergleichsform IV-Maleatkristalls.
  • [Detaillierte Beschreibung der Erfindung]
  • Kristall des Salzes gemäß der Erfindung
  • Wie oben beschrieben, ist der Kristall des Salzes gemäß der vorliegenden Erfindung ein Kristall eines pharmazeutisch zulässigen Salzes des N-{2-Chlor-4-[(6,7-dimethoxy-4-chinolyl)oxy]phenyl}-N'-(5-methyl-3-isoxazolyl)harnstoffs. Der Kristall gemäß der vorliegenden Erfindung eignet sich für orale pharmazeutische Zubereitungen.
  • Der hierin verwendete Ausdruck "pharmazeutisch zulässiges Salz" betrifft ein Salz, das sich zur Anwendung als pharmazeutische Zubereitungen eignet und grundsätzlich harmlos gegenüber Organismen ist. Entsprechende pharmazeutisch zulässige Salze schließen solche ein, die aus pharmazeutisch zulässigen anorganischen oder organischen Säuren abgeleitet sind, d. h., sie schließen anorganische oder organische Säuresalze ein. Beispiele geeigneter Säuren schließen Salz-, Schwefel-, Salpeter-, Perchlor-, Bromwasserstoff-, Fumar-, Malein-, Phosphor-, Glycol-, Milch-, Salicyl-, p-Toluolsulfon-, Di-p-Toluoylwein-, Sulfanil-, Wein-, Essig-, Zitronen-, Methansulfon-, Ameisen-, Benzoe-, Malon-, Naphthalin-2-sulfon- und Benzolsulfonsäure ein. Ferner schließen die oben beschriebenen Salze Hydrate, Alkoholate und Etherate ein.
  • In der vorliegenden Erfindung ist das Salz des N-{2-Chlor-4-[(6,7-dimethoxy-4-chinolyl)oxy]phenyl}-N'-(5-methyl-3-isoxazolyl)harnstoffs das Form I-Hydrochlorid der Verbindung.
  • Für jedes der Hydrochloride, Nitrate, Sulfate, Methansulfonate, p-Toluolsolfonate und Maleate des N-{2-Chlor-4-[(6,7-dimethoxy-4-chinolyl)oxy]phenyl}-N'-(5-methyl-3-isoxazolyl)harnstoffs gibt es einige Kristallpolymorphismen. Die Kristalle der Salze gemäß der vorliegenden Erfindung sind Kristalle des Hydrochlorids. Kristalle von N-{2-Chlor-4-[(6,7-dimethoxy-4-chinolyl)oxy]phenyl}-N'-(5-methyl-3-isoxazolyl)harnstoff-Salzen sind z. B. mit jedem der in Beispiel 1 und in den Vergleichsbeispielen 2 bis 19 beschriebenen Verfahren herstellbar, welche später beschrieben werden.
  • Hydrochloridkristall
  • Das Hydrochlorid des N-{2-Chlor-4-[(6,7-dimethoxy-4-chinolyl)oxy]phenyl}-N'-(5-methyl-3-isoxazolyl)harnstoffs kann eine kristalline Form I, II oder III aufweisen.
  • Form I-Kristall des Hydrochlorids
  • Der Form I-Kristall des N-{2-Chlor-4-[(6,7-dimethoxy-4-chinolyl)oxy]phenyl}-N'-(5-methyl-3-isoxazolyl)harnstoff-Hydrochlorids ist ein Salzsäure-Monoaddukt und ein Monohydrat (Monohydrochlorid-Monohydrat). Für den Form I-Kristall des Hydrochlorids wurde in der Differenzialrasterkalorimetrie ein endothermer Peak bei einer Temperatur um 120°C beobachtet; in der Thermogravimetrie wurde eine Gewichtserniedrigung von 3,7% zwischen 100°C und 160°C beobachtet; und bei der Wassergehaltsmessung wurde der Wassergehalt mit 3,7% festgestellt. Auf der Grundlage dieser Ergebnisse wurde der Kristall als das Monohydrat ermittelt und bestimmt.
  • Demzufolge ist in der vorliegenden Erfindung der Kristall des Salzes gemäß der vorliegenden Erfindung ein Kristall eines N{-2-Chlor-4-[(6,7-dimethoxy-4-chinolyl)oxy]phenyl}-N'-(5-methyl-3-isoxazolyl)harnstoff-Hydrochlorids. Der Kristall dieses Salzes ist ein Kristall eines Salzsäure-Monoaddukts und eines Monohydrats. Dieser Kristall stellt den Form I-Hydrochloridkristall dar.
  • Der Form I-Kristall des N-{2-Chlor-4-[(6,7-dimethoxy-4-chinolyl)oxy]phenyl}-N'-(5-methyl-3-isoxazolyl)harnstoff-Hydrochlorids kann mit dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren hergestellt werden. Der so erhaltene Form I-Kristall des Hydrochlorids weist das in Tabelle 1 in Beispiel 1 angegebene Pulver-Röntgenbeugungsmuster auf.
  • Demgemäß ist in der vorliegenden Erfindung der Kristall des Salzes gemäß der vorliegenden Erfindung so beschaffen, dass das Salz ein Salzsäure-Monoaddukt und ein Monohydrat ist und in der Pulver-Röntgendiffraktometrie dieses Salz Peaks mit nicht weniger als 10% relativer Intensität bei den in der folgenden Tabelle A-1 angegebenen Beugungswinkeln (2θ) aufweist. Bevorzugt beträgt die relative Intensität bei den obigen Beugungswinkeln (2θ) nicht weniger als 15%, bevorzugter nicht weniger als 20%, noch bevorzugter nicht weniger als 25%, und ganz besonders bevorzugt nicht weniger als 30%: Tabelle A-1:
    Beugungswinkel (2θ)
    11,47 ± X
    22,59 ± X
    23,02 ± X
    26,27 ± X
    26,63 ± X
    worin X 0 bis 0,20 ist.
  • Bei den Beugungswinkel (2θ)-Werten treten manchmal Fehler auf, die z. B. der Kristallreinheit des der Pulver-Röntgenbeugungsanalyse unterzogenen Pulvers, der Partikelgröße des Pulvers, dem Wassergehalt des Pulvers, einem Fehler aus der Messgrenze des Pulver-Röntgenbeugungsgeräts und dgl. zugeschrieben werden können. In der vorliegenden Beschreibung sind bei Spezifizierung des Kristalls mit dem Beugungswinkel 2θ die Beugungswinkel 2θ-Werte nicht auf die gemessenen Werte begrenzt, die per se als Peaks in der Spalte der Beispiele angegeben sind, wobei auch ein Fehlerbereich als Beugungswinkel 2θ-Werte im Kristall gemäß der vorliegenden Erfindung eingeschlossen ist. In typischer Weise ist dieser Fehlerbereich ein vorbestimmter Wert von ± 0 bis 0,20. Somit beträgt, wie in der obigen Tabelle A-1 angegeben, worin der Fehlerbereich der Beugungswinkel 2θ-Werte des Kristalls mit X ausgedrückt ist, X in typischer Weise 0 bis 0,20, bevorzugt 0 bis 0,15, bevorzugter 0 bis 0,10 und noch bevorzugter 0 bis 0,05. Diese Bereiche gelten auch für Kristalle, die später beschrieben werden und sich von Hydrochloridkristallen unterscheiden, wie z. B. für die Nitrat-, Sulfat-, Methansulfonat- und p-Toluolsulfonatkristalle.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist der Kristall des Salzes gemäß der vorliegenden Erfindung so beschaffen, dass das Salz ein Salzsäure-Monoaddukt und ein Monohydrat ist und in der Pulver-Röntgendiffraktometrie Peaks mit nicht weniger als 10% relativer Intensität bei den in der folgenden Tabelle B-1 angegebenen Beugungswinkeln (2θ) aufweist. Bevorzugter beträgt die relative Intensität bei den obigen Beugungswinkeln (2θ) nicht weniger als 15% und noch bevorzugter nicht weniger als 20%: Tabelle B-1:
    Beugungswinkel (2θ)
    8,76 ± X
    11,47 ± X
    15,28 ± X
    17,16 ± X
    17,53 ± X
    18,80 ± X
    20,02 ± X
    22,59 ± X
    23,02 ± X
    25,32 ± X
    25,43 ± X
    26,27 ± X
    26,63 ± X
    27,00 ± X
    28,57 ± X
    worin X 0 bis 0,20, bevorzugt 0 bis 0,15, bevorzugter 0 bis 0,10 und noch bevorzugter 0 bis 0,05 beträgt.
  • Ferner zeigt der Form I-Hydrochloridkristall das gemessene Differenzialrasterkalorimetrie (DSC)-Diagramm der 1, worin endotherme Peaks bei Temperaturen um 120°C und 190°C vorliegen. Ferner zeigt der Form I-Hydrochloridkristall das thermogravimetrisch gemessene Diagramm der 2. Der Form I-Kristall des Hydrochlorids gemäß der vorliegenden Erfindung weist somit ganz typisch die obigen Merkmale auf.
  • Vergleichsform II-Hydrochloridkristall
  • Der Vergleichsform II-Kristall des N-{2-Chlor-4-[(6,7-dimethoxy-4-chinolyl)oxy]phenyl}-N'-(5-methyl-3-isoxazolyl)harnstoff-Hydrochlorids ist ein Salzsäure-Monoaddukt (ein Monohydrochlorid).
  • Der Vergleichsform II-Kristall des N-{2-Chlor-4-[(6,7-dimethoxy-4-chinolyl)oxy]phenyl}-N'-(5-methyl-3-isoxazolyl)harnstoff-Hydrochlorids kann mit dem in Vergleichsbeispiel 2 beschriebenen Verfahren hergestellt werden. Der so erhaltene Vergleichsform II-Hydrochloridkristall weist das Pulver-Röntgenbeugungsmuster der Tabelle 2 in Vergleichsbeispiel 2 auf.
  • Demgemäß ist dieser Salzkristall so beschaffen, dass das Salz ein Salzsäure-Monoaddukt ist und in der Pulver-Röntgendiffraktometrie Peaks mit nicht weniger als 10% relativer Intensität bei den Beugungswinkeln (2θ) der folgenden Tabelle A-2 aufweist. Bevorzugt beträgt die relative Intensität bei den obigen Beugungswinkeln (2θ) nicht weniger als 15%, bevorzugter nicht weniger als 20%, noch bevorzugter nicht weniger als 25% und ganz besonders bevorzugt nicht weniger als 30%: Tabelle A-2:
    Beugungswinkel (2θ)
    12,15 ± X
    12,54 ± X
    21,32 ± X
    21,48 ± X
    22,13 ± X
    24,12 ± X
    25,22 ± X
    25,95 ± X
    worin X 0 bis 0,20, bevorzugt 0 bis 0,15, bevorzugter 0 bis 0,10 und noch bevorzugter 0 bis 0,05 ist.
  • Bevorzugt weist der Salz-Kristall des Salzsäure-Monoaddukts in der Pulver-Röntgendiffraktometrie Peaks mit nicht weniger als 10% relativer Intensität bei Beugungswinkeln (2θ) der folgenden Tabelle B-2 auf. Die relative Intensität der obigen Beugungswinkel (2θ) beträgt nicht weniger als 15% und bevorzugter nicht weniger als 20%: Tabelle B-2:
    Beugungswinkel (2θ)
    9,37 ± X
    12,15 ± X
    12,54 ± X
    12,88 ± X
    21,32 ± X
    21,48 ± X
    21,82 ± X
    22,13 ± X
    23,16 ± X
    24,12 ± X
    25,22 ± X
    25,95 ± X
    worin X 0 bis 0,20, bevorzugt 0 bis 0,15, bevorzugter 0 bis 0,10 und noch bevorzugter 0 bis 0,05 beträgt.
  • Ferner zeigt der Vergleichsform II-Hydrochloridkristall das gemessene Differenzialrasterkalorimetrie-Diagramm der 3, worin ein endothermer Peak bei der Temperatur um 220°C vorliegt. Des Weiteren zeigt der Vergleichsform II-Hydrochloridkristall das thermogravimetrisch gemessene Diagramm der 4. Somit weist der Vergleichsform II-Hydrochloridkristall ganz typisch die obigen Merkmale auf.
  • Vergleichsform III-Hydrochloridkristall
  • Der Vergleichsform III-Kristall des N-{2-Chlor-4-[(6,7-dimethoxy-4-chinolyl)oxy]phenyl}-N'-(5-methyl-3-isoxazolyl)harnstoff-Hydrochlorids ist ein weiteres Monohydrochlorid.
  • Der Vergleichform III-Kristall des N-{2-Chlor-4-[(6,7-dimethoxy-4-chinolyl)oxy]phenyl}-N'-(5-methyl-3-isoxazolyl)harnstoff-Hydrochlorids kann mit dem in Vergleichsbeispiel 3 beschriebenen Verfahren hergestellt werden. Der so erhaltene Vergleichsform III-Hydrochloridkristall zeigt das Pulver-Röntgenbeugungsmuster der Tabelle 3 in Vergleichsbeispiel 3. Ferner zeigt der Vergleichsform III-Hydrochloridkristall das gemessene Differenzialrasterkalorimetrie-Diagramm der 5, worin endotherme Peaks bei Temperaturen um 160°C und 220°C vorliegen. Des Weiteren zeigt der Vergleichsform III-Hydrochloridkristall das thermogravimetrisch gemessene Diagramm der 6. Somit weist der Vergleichsform III-Hydrochloridkristall ganz typisch die obigen Merkmale auf.
  • Nitratkristall
  • Das Nitrat des N-{2-Chlor-4-[(6,7-dimethoxy-4-chinolyl)oxy]phenyl}-N'-(5-methyl-3-isoxazolyl)harnstoffs kann die kristalline Form I oder II aufweisen.
  • Vergleichsform I-Nitratkristall
  • Der Vergleichsform I-Kristall des N-{2-Chlor-4-[(6,7-dimethoxy-4-chinolyl)oxy]phenyl}-N'-(5-methyl-3-isoxazolyl)harnstoff-Nitrats ist ein Mononitrat.
  • Der Vergleichsform I-Kristall des N-{2-Chlor-4-[(6,7-dimethoxy-4-chinolyl)oxy]phenyl}-N'-(5-methyl-3-isoxazolyl)harnstoff-Nitrats kann mit dem in Vergleichsbeispiel 4 beschriebenen Verfahren hergestellt werden. Der so erhaltene Vergleichsform I-Nitratkristall zeigt das Pulver-Röntgenbeugungsmuster der Tabelle 4 in Vergleichsbeispiel 4. Ferner zeigt der Vergleichsform I-Nitratkristall das gemessene Differenzialrasterkalorimetrie-Diagramm der 7, worin ein endothermer Peak bei der Temperatur um 220°C vorliegt. Des Weiteren zeigt der Vergleichsform I-Nitratkristall das thermogravimetrisch gemessene Diagramm der 8. Somit weist der Vergleichsform I-Nitratkristall ganz typisch die obigen Merkmale auf.
  • Vergleichsform II-Nitratkristall
  • Der Vergleichsform II-Kristall des N-{2-Chlor-4-[(6,7-dimethoxy-4-chinolyl)oxy]phenyl}-N'-(5-methyl-3-isoxazolyl)harnstoff-Nitrats ist ebenfalls ein Mononitrat.
  • Der Vergleichsform II-Kristall des N-{2-Chlor-4-[(6,7-dimethoxy-4-chinolyl)oxy]phenyl}-N'-(5-methyl-3-isoxazolyl)harnstoff-Nitrats kann mit dem in Vergleichsbeispiel 5 beschriebenen Verfahren hergestellt werden. Der so erhaltene Vergleichsform II-Nitratkristall zeigt das Pulver-Röntgenbeugungsmuster der Tabelle 5 in Vergleichsbeispiel 5. Ferner zeigt der Vergleichsform 2-Nitratkristall das gemessene Differenzialrasterkalorimetrie-Diagramm der 9, worin ein endothermer Peak bei der Temperatur um 120°C und ein endothermer Peak bei der Temperatur um 220°C vorliegen. Des Weiteren zeigt der Vergleichsform II-Nitratkristall das thermogravimetrisch gemessene Diagramm der 10. Somit weist der Vergleichsform II-Nitratkristall ganz typisch die obigen Merkmale auf.
  • Sulfatkristall
  • Das Sulfat des N-{2-Chlor-4-[(6,7-dimethoxy-4-chinolyl)oxy]phenyl}-N'-(5-methyl-3-isoxazolyl)harnstoffs kann die kristalline Form I oder II aufweisen.
  • Vergleichsform I-Sulfatkristall
  • Der Vergleichsform I-Kristall des N-{2-Chlor-4-[(6,7-dimethoxy-4-chinolyl)oxy]phenyl}-N'-(5-methyl-3-isoxazolyl)harnstoff-Sulfats ist ein Monosulfat.
  • Der Vergleichsform I-Kristall des N-{2-Chlor-4-[(6,7-dimethoxy-4-chinolyl)oxy]phenyl}-N'-(5-methyl-3-isoxazolyl)harnstoff-Sulfats kann mit dem in Vergleichsbeispiel 6 beschriebenen Verfahren hergestellt werden. Der so erhaltene Vergleichsform I-Sulfatkristall zeigt das Pulver-Röntgenbeugungsmuster der Tabelle 6 in Vergleichsbeispiel 6. Ferner zeigt der Vergleichsform I-Sulfatkristall das gemessene Differenzialrasterkalorimetrie-Diagramm der 11, worin ein endothermer Peak bei der Temperatur um 200°C vorliegt. Des Weiteren zeigt der Vergleichsform I-Sulfatkristall das thermogravimetrisch gemessene Diagramm der 12. Somit weist der Vergleichsform I-Sulfatkristall ganz typisch die obigen Merkmale auf.
  • Vergleichsform II-Sulfatkristall
  • Der Vergleichsform II-Kristall des N-{2-Chlor-4-[(6,7-dimethoxy-4-chinolyl)oxy]phenyl}-N'-(5-methyl-3-isoxazolyl)harnstoff-Sulfats ist ein weiteres Monosulfat.
  • Der Vergleichsform II-Kristall des N-{2-Chlor-4-[(6,7-dimethoxy-4-chinolyl)oxy]phenyl}-N'-(5-methyl-3-isoxazolyl)harnstoff-Sulfats kann mit dem in Vergleichsbeispiel 7 beschriebenen Verfahren hergestellt werden. Der so erhaltene Vergleichsform II-Sulfatkristall zeigt das Pulver-Röntgenbeugungsmuster der Tabelle 7 in Vergleichsbeispiel 7. Ferner zeigt der Vergleichsform II-Sulfatkristall das gemessene Differenzialrasterkalorimetrie-Diagramm der 13, worin ein endothermer Peak bei der Temperatur um 180°C vorliegt. Des Weiteren zeigt der Vergleichsform II-Sulfatkristall das thermogravimetrisch gemessene Diagramm der 14. Somit weist der Vergleichsform II-Sulfatkristall ganz typisch die obigen Merkmale auf.
  • Methansulfonatkristall
  • Das Methansulfonat des N-{2-Chlor-4-[(6,7-dimethoxy-4-chinolyl)oxy]phenyl}-N'-(5-methyl-3-isoxazolyl)harnstoffs kann die kristallinen Formen I, II, III, IV oder V aufweisen.
  • Vergleichsform I-Methansulfonatkristall
  • Der Vergleichsform I-Kristall des N-{2-Chlor-4-[(6,7-dimethoxy-4-chinolyl)oxy]phenyl}-N'-(5-methyl-3-isoxazolyl)harnstoff-methansulfonats ist ein Monomethansulfonat.
  • Der Vergleichsform I-Kristall des N-{2-Chlor-4-[(6,7-dimethoxy-4-chinolyl)oxy]phenyl}-N'-(5-methyl-3-isoxazolyl)harnstoff-Methansulfonats kann mit dem in Vergleichsbeispiel 8 beschriebenen Verfahren hergestellt werden. Der so erhaltene Vergleichsform I-Methansulfonatkristall zeigt das Pulver-Röntgenbeugungsmuster der Tabelle 8 in Vergleichsbeispiel 8. Ferner zeigt der Vergleichsform I-Methansulfonatkristall das gemessene Differenzialrasterkalorimetrie-Diagramm der 15, worin ein endothermer Peak bei der Temperatur um 210°C vorliegt. Ferner zeigt der Vergleichsform I-Methansulfonatkristall das thermogravimetrisch gemessene Diagramm der 16. Somit weist der Vergleichsform I-Methansulfonatkristall ganz typisch die obigen Merkmale auf.
  • Vergleichsform II-Methansulfonatkristall
  • Der Vergleichsform II-Kristall des N-{2-Chlor-4-[(6,7-dimethoxy-4-chinolyl)oxy]phenyl}-N'-(5-methyl-3- isoxazolyl)harnstoff-Methansulfonats kann mit dem in Vergleichsbeispiel 9 beschriebenen Verfahren hergestellt werden. Der so erhaltene Vergleichsform II-Methansulfonatkristall zeigt das Pulver-Röntgenbeugungsmuster der Tabelle 9 in Vergleichsbeispiel 9. Ferner zeigt der Vergleichsform II-Methansulfonatkristall das gemessene Differenzialrasterkalorimetrie-Diagramm der 17, worin endotherme Peaks bei den Temperaturen um 160°C und 240°C vorliegen. Des Weiteren zeigt der Vergleichsform I-Methansulfonatkristall das thermogravimetrisch gemessene Diagramm der 18. Somit weist der Vergleichsform II-Methansulfonatkristall ganz typisch die obigen Merkmale auf.
  • Vergleichsform III-Methansulfonatkristall
  • Der Vergleichsform III-Kristall des N-{2-Chlor-4-[(6,7-dimethoxy-4-chinolyl)oxy]phenyl}-N'-(5-methyl-3-isoxazolyl)harnstoff-Methansulfonats kann mit dem in Vergleichsbeispiel 10 beschriebenen Verfahren hergestellt werden. Der so erhaltene Vergleichsform III-Methansulfonatkristall zeigt das Pulver-Röntgenbeugungsmuster der Tabelle 10 in Vergleichsbeispiel 10. Ferner zeigt der Vergleichsform III-Methansulfonatkristall das gemessene Differenzialrasterkalorimetrie-Diagramm der 19, worin endotherme Peaks bei den Temperaturen um 160°C und 240°C vorliegen. Des Weiteren zeigt der Vergleichsform III-Methansulfonatkristall das gravimetrisch gemessene Diagramm der 20. Somit weist der Vergleichsform III-Methansulfonatkristall ganz typisch die obigen Merkmale auf.
  • Vergleichsform IV-Methansulfonatkristall
  • Der Vergleichsform IV-Kristall des N-{2-Chlor-4-[(6,7-dimethoxy-4-chinolyl)oxy]phenyl}-N'-(5-methyl-3-isoxazolyl)harnstoff-Methansulfonats kann mit dem in Vergleichsbeispiel 11 beschriebenen Verfahren hergestellt werden. Der so erhaltene Vergleichsform IV-Methan sulfonatkristall zeigt das Pulver-Röntgenbeugungsmuster der Tabelle 11 in Vergleichsbeispiel 11. Ferner zeigt der Vergleichsform IV-Methansulfonatkristall das gemessene Differenzialrasterkalorimetrie-Diagramm der 21, worin endotherme Peaks bei den Temperaturen um 120°C, 160°C und 240°C vorliegen. Des Weiteren zeigt der Vergleichsform VI-Methansulfonatkristall das gravimetrisch gemessene Diagramm der 22. Somit weist der Vergleichsform IV-Methansulfonatkristall ganz typisch die obigen Merkmale auf.
  • Vergleichsform V-Methansulfonatkristall
  • Der Vergleichsform V-Kristall des N-{2-Chlor-4-[(6,7-dimethoxy-4-chinolyl)oxy]phenyl}-N'-(5-methyl-3-isoxazolyl)harnstoff-Methansulfonats kann mit dem in Vergleichsbeispiel 12 beschriebenen Verfahren hergestellt werden. Der so erhaltene Vergleichsform V-Methansulfonatkristall zeigt das Pulver-Röntgenbeugungsmuster der Tabelle 12 in Vergleichsbeispiel 12. Ferner zeigt der Vergleichsform V-Methansulfonatkristall das gemessene Differenzialrasterkalorimetrie-Diagramm der 23, worin der endotherme Peak bei der Temperatur um 160°C vorliegt. Des Weiteren zeigt der Vergleichsform V-Methansulfonatkristall das gravimetrisch gemessene Diagramm der 24. Somit weist der Vergleichsform V-Methansulfonatkristall ganz typisch die obigen Merkmale auf.
  • p-Toluolsulfonatkristall
  • Das p-Toluolsulfonat des N-{2-Chlor-4-[(6,7-dimethoxy-4-chinolyl)oxy]phenyl}-N'-(5-methyl-3-isoxazolyl)harnstoffs kann die kristallinen Formen I, II oder III aufweisen.
  • Vergleichsform I-p-Toluolsulfonatkristall
  • Der Vergleichsform I-Kristall des N-{2-Chlor-4-[(6,7-dimethoxy-4-chinolyl)oxy]phenyl}-N'-(5-methyl-3-isoxazolyl)harnstoff-p-Toluolsulfonats ist ein p-Toluolsulfonsäure-Monoaddukt und ein Monohydrat (ein Mono-p-toluolsulfonat-Monohydrat). Für den Vergleichsform I-p-Toluolsulfonatkristall wurde in der Differenzialrasterkalorimetrie ein endothermer Peak bei der Temperatur um 120°C beobachtet; in der Thermogravimetrie wurde eine Gewichtserniedrigung von 3,3% zwischen 100°C und 160°C beobachtet; und bei der Wassergehaltbestimmung wurde der Wassergehalt mit 2,8% festgestellt. Auf der Grundlage dieser Ergebnisse wurde der Kristall als Monohydrat ermittelt und bestimmt.
  • Demgemäß ist der p-Toluolsulfonatkristall ein Kristall eines p-Toluolsulfonsäure-Monoaddukts und eines Monohydrats. Bevorzugter ist dieser Kristall der Vergleichsform I-p-Toluolsulfonatkristall.
  • Der Vergleichsform I-Kristall des N-{2-Chlor-4-[(6,7-dimethoxy-4-chinolyl)oxy]phenyl}-N'-(5-methyl-3-isoxazolyl)harnstoff-p-Toluolsulfonats kann mit dem in Vergleichsbeispiel 13 beschriebenen Verfahren hergestellt werden. Der so erhaltene Vergleichsform I-p-Toluolsulfonatkristall weist das Pulver-Röntgenbeugungsmuster der Tabelle 13 in Vergleichsbeispiel 13 auf.
  • Demnach ist der Kristall dieses Salzes so beschaffen, dass das Salz ein p-Toluolsulfonsäure-Monoaddukt und ein Monohydrat ist und in der Pulver-Röntgendiffraktometrie Peaks mit nicht weniger als 30% relativer Intensität bei den Beugungswinkeln (2θ) der folgenden Tabelle A-3 aufweist. Bevorzugter beträgt die relative Intensität bei den obigen Beugungswinkeln (2θ) nicht weniger als 40% und noch bevorzugter nicht weniger als 50%: Tabelle A-3:
    Beugungswinkel (2θ)
    4,92 ± X
    9,48 ± X
    16,17 ± X
    16,85 ± X
    19,03 ± X
    24,36 ± X
    25,27 ± X
    26,88 ± X
    worin X 0 bis 0,20, bevorzugt 0 bis 0,15, bevorzugter 0 bis 0,10, noch bevorzugter 0 bis 0,05 beträgt.
  • Bevorzugt weist der Salzkristall des p-Toluolsulfonsäure-Monoaddukts und des Monohydrats in der Pulver-Röntgendiffraktometrie Peaks mit nicht weniger als 10 relativer Intensität bei den Beugungswinkeln (2θ) der folgenden Tabelle B-3 auf. Bevorzugter beträgt die relative Intensität bei den folgenden Beugungswinkeln (2θ) nicht weniger als 15 und noch bevorzugter nicht weniger als 20%: Tabelle B-3:
    Beugungswinkel (2θ)
    4,92 ± X
    9,48 ± X
    15,74 ± X
    16,17 ± X
    16,85 ± X
    17,19 ± X
    17,55 ± X
    19,03 ± X
    21,19 ± X
    21,36 ± X
    21,80 ± X
    22,30 ± X
    23,75 ± X
    23,93 ± X
    24,36 ± X
    25,27 ± X
    25,72 ± X
    26,88 ± X
    28,15 ± X
    28,41 ± X
    worin X 0 bis 0,20, bevorzugt 0 bis 0,15, bevorzugter 0 bis 0,10 und noch bevorzugter 0 bis 0,05 beträgt.
  • Ferner zeigt der Vergleichsform I-p-Toluolsulfonatkristall das gemessene Differenzialrasterkalorimetrie-Diagramm der 25, worin endotherme Peaks bei den Temperaturen um 120°C und 180°C vorliegen. Des Weiteren zeigt der Vergleichsform I-p-Toluolsulfonatkristall das thermogravimetrisch gemessene Diagramm der 26. Somit weist der Vergleichsform I-p-Toluolsulfonatkristall ganz typisch die obigen Merkmale auf.
  • Vergleichsform II-p-Toluolsulfonatkristall
  • Der Vergleichsform II-Kristall des N-{2-Chlor-4-[(6,7-dimethoxy-4-chinolyl)oxy]phenyl]-N'-(5-methyl-3-isoxazolyl)harnstoff-p-Toluolsulfonats ist ebenfalls ein p-Toluolsulfonsäure-Monoaddukt und ein Monohydrat (ein Mono-p-toluolsulfonat-Monohydrat). Für den Vergleichsform II-p-Toluolsulfonatkristall wurde in der Differenzialrasterkalorimetrie ein endothermer Peak bei der Temperatur um 120°C beobachtet; in der Thermogravimetrie wurde eine Gewichtsverringerung von 3,4 zwischen 100°C und 160°C beobachtet; und bei der Wassergehaltsmessung wurde der Wassergehalt mit 3,1 festgestellt. Auf der Grundlage dieser Ergebnisse wurde der Kristall als ein Monohydrat ermittelt und bestimmt.
  • Demgemäß ist der p-Toluolsulfonatkristall ein Kristall eines p-Toluolsulfonsäure-Monoaddukts und eines Monohydrats. Bevorzugter ist dieser Kristall der Vergleichsform II-p-Toluolsulfonatkristall.
  • Der Vergleichsform II-Kristall des N-{2-Chlor-4-[(6,7-dimethoxy-4-chinolyl)oxy]phenyl}-N'-(5-methyl-3-isoxazolyl)harnstoff-p-Toluolsulfonats kann mit dem in Vergleichsbeispiel 14 beschriebenen Verfahren hergestellt werden. Der so erhaltene Vergleichsform II-p-Toluolsulfonatkristall weist das Pulver-Röntgenbeugungsmuster der Tabelle 14 in Vergleichsbeispiel 14 auf.
  • Demnach ist der Salz-Kristall so beschaffen, dass das Salz ein p-Toluolsulfonsäure-Monoaddukt und ein Monohydrat ist und in der Pulver-Röntgendiffraktometrie Peaks mit nicht weniger als 30% relativer Intensität bei den Beugungswinkeln (2θ) der folgenden Tabelle A-4 aufweist. Bevorzugter beträgt die relative Intensität bei den folgenden Beugungswinkeln (2θ) nicht weniger als 40% und noch bevorzugter nicht weniger als 50%: Tabelle A-4:
    Beugungswinkel (2θ)
    4,86 ± X
    9,42 ± X
    18,93 ± X
    21,17 ± X
    24,03 ± X
    25,57 ± X
    27,16 ± X
    28,48 ± X
    worin X 0 bis 0,20, bevorzugt 0 bis 0,15, bevorzugter 0 bis 0,10 und noch bevorzugter 0 bis 0,05 beträgt.
  • Der Salz-Kristall des p-Toluolsulfonsäure-Monoaddukts und des Monohydrats weist in der Pulver-Röntgendiffraktometrie bevorzugt Peaks mit nicht weniger als 10% relativer Intensität bei den Beugungswinkeln (2θ) der folgenden Tabelle B-4 auf. Bevorzugter beträgt die relative Intensität bei dem folgenden Beugungswinkeln (2θ) nicht weniger als 15% und noch bevorzugter nicht weniger als 20%: Tabelle B-4:
    Beugungswinkel (2θ)
    4,86 ± X
    9,42 ± X
    12,45 ± X
    15,83 ± X
    16,16 ± X
    16,74 ± X
    17,31 ± X
    17,62 ± X
    18,93 ± X
    21,17 ± X
    21,82 ± X
    22,39 ± X
    24,03 ± X
    24,31 ± X
    25,57 ± X
    26,01 ± X
    27,16 ± X
    28,48 ± X
    worin X 0 bis 0,20, bevorzugt 0 bis 0,15, bevorzugter 0 bis 0,10 und noch bevorzugter 0 bis 0,05 beträgt.
  • Ferner zeigt der Vergleichsform II-p-Toluolsulfonatkristall das gemessene Differenzialrasterkalorimetrie-Diagramm der 27, worin endotherme Peaks bei den Temperaturen um 120°C und 180°C vorliegen. Des Weiteren zeigt der Vergleichsform II-p-Toluolsulfonatkristall das thermogravimetrisch gemessene Diagramm der 28. Somit weist der Vergleichsform II-p-Toluolsulfonatkristall ganz typisch die obigen Merkmale auf.
  • Vergleichsform III-p-Toluolsulfonatkristall
  • Der Vergleichsform III-Kristall des N-{2-Chlor-4-[(6,7-dimethoxy-4-chinolyl)oxy]phenyl}-N'-(5-methyl-3-isoxazolyl)harnstoff-p-Toluolsulfonats kann mit dem in Vergleichsbeispiel 15 beschriebenen Verfahren hergestellt werden. Der so erhaltene Vergleichsform III-p-Toluolsulfonatkristall zeigt das Pulver-Röntgenbeugungsmuster der Tabelle 15 in Vergleichsbeispiel 15. Ferner zeigt der Vergleichsform III-p-Toluolsulfonatkristall das gemessene Differenzialrasterkalorimetrie-Diagramm der 29, worin endotherme Peaks bei Temperaturen um 120°C und 190°C vorliegen. Des Weiteren zeigt der Vergleichsform III-p-Toluolsulfonatkristall das thermogravimetrisch gemessene Diagramm der 30. Somit weist der Vergleichsform III-p-Toluolsulfonatkristall ganz typisch die obigen Merkmale auf.
  • Maleatkristall
  • Das Maleat des N-{2-Chlor-4-[(6,7-dimethoxy-4-chinolyl)oxy]phenyl}-N'-(5-methyl-3-isoxazolyl)harnstoffs kann die kristallinen Formen I, II, III oder IV aufweisen.
  • Der Vergleichsform I-Kristall des N-{2-Chlor-4-[(6,7-dimethoxy-4-chinolyl)oxy]phenyl}-N'-(5-methyl-3-isoxazolyl)harnstoff-Maleats ist ein Monomaleat.
  • Vergleichsform I-Maleatkristall
  • Der Vergleichsform I-Kristall des N-{2-Chlor-4-[(6,7-dimethoxy-4-chinolyl)oxy]phenyl}-N'-(5-methyl-3-isoxazolyl)harnstoff-Maleats kann mit dem in Vergleichsbeispiel 16 beschriebenen Verfahren hergestellt werden. Der so erhaltene Vergleichsform I-Maleatkristall weist das Pulver-Röntgenbeugungsmuster der Tabelle 16 in Vergleichsbeispiel 16 auf. Ferner weist der Vergleichsform I-Maleatkristall das gemessene Differenzialrasterkalorimetrie-Diagramm der 31 auf, worin ein endothermer Peak bei der Temperatur um 190°C vorliegt. Des Weiteren weist der Vergleichsform I-Maleatkristall das thermogravimetrisch gemessene Diagramm der 32 auf. Somit weist der Vergleichsform I-Maleatkristall ganz typisch die obigen Merkmale auf.
  • Vergleichsform II-Maleatkristall
  • Der Vergleichsform II-Kristall des N-{2-Chlor-4-[(6,7-dimethoxy-4-chinolyl)oxy]phenyl}-N'-(5-methyl-3-isoxazolyl)harnstoff-Maleats ist ein weiteres Monomaleat.
  • Der Vergleichsform II-Kristall des N-{2-Chlor-4-[(6,7-dimethoxy-4-chinolyl)oxy]phenyl}-N'-(5-methyl-3-isoxazolyl)harnstoff-Maleats kann mit dem in Vergleichsbeispiel 17 beschriebenen Verfahren hergestellt werden. Der so erhaltene Vergleichsform II-Maleatkristall zeigt das Pulver-Röntgenbeugungsmuster der Tabelle 17 in Vergleichsbeispiel 17.
  • Dieser Salz-Kristall ist so beschaffen, dass das Salz ein Maleinsäure-Monoaddukt ist und in der Pulver-Röntgendiffraktometrie Peaks mit nicht weniger als 10% relativer Intensität bei den Beugungswinkeln (2θ) der folgenden Tabelle B-5 aufweist. Bevorzugter beträgt die relative Intensität bei den folgenden Beugungswinkeln (2θ) nicht weniger als 15% und noch bevorzugter nicht weniger als 20%: Tabelle B-5:
    Beugungswinkel (2θ)
    4,33 ± X
    8,70 ± X
    12,19 ± X
    12,70 ± X
    14,72 ± X
    15,88 ± X
    17,36 ± X
    22,70 ± X
    23,06 ± X
    23,22 ± X
    23,55 ± X
    24,06 ± X
    24,63 ± X
    25,65 ± X
    26,06 ± X
    27,20 ± X
    worin X 0 bis 0,20, bevorzugt 0 bis 0,15, bevorzugter 0 bis 0,10 und noch bevorzugter 0 bis 0,05 beträgt.
  • Ferner zeigt der Vergleichsform II-Maleatkristall das gemessene Differenzialrasterkalorimetrie-Diagramm der 33, worin ein endothermer Peak bei der Temperatur um 180°C vorliegt. Des Weiteren zeigt der Vergleichsform II-Maleatkristall das thermogravimetrisch gemessene Diagramm der 34. Somit weist der Vergleichsform II-Maleatkristall ganz typisch die obigen Merkmale auf.
  • Vergleichsform III-Maleatkristall
  • Der Vergleichsform III-Kristall des N-{2-Chlor-4-[(6,7-dimethoxy-4-chinolyl)oxy]phenyl}-N'-(5-methyl-3-isoxazolyl)harnstoff-Maleats kann mit dem in Vergleichsbeispiel 18 beschriebenen Verfahren hergestellt werden. Der so erhaltene Vergleichsform II-Maleatkristall zeigt das Pulver-Röntgenbeugungsmuster der Tabelle 18 in Vergleichsbeispiel 18. Ferner zeigt der Vergleichsform III-Maleatkristall das gemessene Differenzialrasterkalorimetrie-Diagramm der 35, worin endotherme Peaks bei den Temperaturen um 110°C und 190°C vorliegen. Des Weiteren zeigt der Vergleichsform III-Maleatkristall das thermogravimetrisch gemessene Diagramm der 36. Somit weist der Vergleichsform III-Maleatkristall ganz typisch die obigen Merkmale auf.
  • Vergleichsform IV-Maleatkristall
  • Der Vergleichsform IV-Kristall des N-{2-Chlor-4-[(6,7-dimethoxy-4-chinolyl)oxy]phenyl}-N'-(5-methyl-3-isoxazolyl)harnstoff-Maleats kann mit dem in Vergleichsbeispiel 19 beschriebenen Verfahren hergestellt werden. Der so erhaltene Vergleichsform IV-Maleatkristall zeigt das Pulver-Röntgenbeugungsmuster der Tabelle 19 in Vergleichsbeispiel 19. Ferner zeigt der Vergleichsform IV-Maleatkristall das gemessene Differenzialrasterkalorimetrie-Diagramm der 37, worin endotherme Peaks bei den Temperaturen um 130°C und 180°C vorliegen. Des Weiteren zeigt der Vergleichsform IV-Maleatkristall das thermogravimetrisch gemessene Diagramm der 38. Somit weist der Vergleichsform IV-Maleatkristall ganz typisch die obigen Merkmale auf.
  • Die Ergebnisse aus Testbeispiel 1, das später beschrieben wird, zeigen, dass der Form I- und Vergleichsform II-Hydrochloridkristall, der Vergleichsform I-Nitratkristall, der Vergleichsform I-Sulfatkristall, der Vergleichsform I-Methansulfonatkristall, der Vergleichsform I- und Vergleichsform II-p-Toluolsulfonatkristall und der Vergleichsform I- und Vergleichsform II-Maleatkristall eine ausgezeichnete Stabilität unter Bedingungen hoher Temperatur (von 73°C) aufweisen.
  • Die Ergebnisse aus Testbeispiel 2 zeigen, das der Form I- und Vergleichsform II-Hydrochloridkristall, der Vergleichsform I-Nitratkristall, der Vergleichsform I-Methansulfonatkristall, der Vergleichsform I- und Vergleichsform II-p-Toluolsulfonatkristall sowie der Vergleichsform I- und Vergleichsform II-Maleatkristall eine ausgezeichnete Stabilität unter Bedingungen hoher Feuchtigkeit (40°C, 75% RH) aufweisen.
  • Die Ergebnisse aus Testbeispiel 3 zeigen, dass der Form I- und Vergleichsform II-Hydrochloridkristall, der Vergleichsform I-Nitratkristall, der Vergleichsform I-Methansulfonatkristall, der Vergleichsform I- und Vergleichsform II-p-Toluolsulfonatkristall sowie der Vergleichsform II-Maleatkristall eine ausgezeichnete Stabilität gegen physikalische Belastung aufweisen.
  • Die Ergebnisse aus Testbeispiel 4 zeigen, dass der Form I- und Vergleichsform II-Hydrochloridkristall, der Vergleichsform I- und Vergleichsform II-p-Toluolsulfonatkristall sowie der Vergleichsform I- und Vergleichsform II-Maleatkristall eine nur niedrige Hygroskopie aufweisen.
  • Zur Formulierung pharmazeutischer Verbindungen ist es erwünscht, dass spezifische kristalline Formen formuliert werden, die eine gegebene Wirkung auszuüben vermögen, wobei die pharmakologischen Eigenschaften als pharmazeutische Verbindungen erhalten bleiben, d. h., dass kristalline Formen zubereitet werden, die stabil gegen thermische und physikalische Belastungen sind. Ferner sind pharmazeutische Verbindungen erwünscht, die stabil unter hohen Feuchtigkeitsbedingungen sind und bleiben und eine nur niedrige Hygroskopie aufweisen. Insbesondere weisen, bei Formulierung zu pharmazeutischen Zubereitungen zur oralen Verabreichung, die Kristalle, da eine physikalische Änderung wie die Veränderung der kristallinen Form direkt die Absorption der Zubereitungen beeinflusst, in gewünschter Weise ein hohes physikalisches Stabilitätsniveau auf.
  • Somit ist in der vorliegenden Erfindung der Salz-Kristall der vorliegenden Erfindung der Form I-Hydrochloridkristall.
  • Für diesen Kristall ist eine industrielle Produktionsweise, mit der eine stabile Herstellung bewerkstelligt werden kann, relativ leicht durchführbar.
  • In der vorliegenden Erfindung ist der Salz-Kristall gemäß der vorliegenden Erfindung ein Kristall des N-{2-Chlor-4-[(6,7-dimethoxy-4-chinolyl)oxy]phenyl}-N'-(5-methyl-3-isoxazolyl)harnstoff-Hydrochlorids. Im Kristall dieses Hydrochlorids ist das Salz ein Hydrochlorid-Monoaddukt. Das Hydrochlorid ist ein Lösungsmittel-Addukt. Das Lösungsmittel ist Wasser. Das Hydrochlorid ist somit ein Wasser-Monoaddukt. Daher ist das Hydrochlorid ein Salzsäure-Monoaddukt und ein Monohydrat.
  • In der vorliegenden Erfindung ist der Salz-Kristall gemäß der vorliegenden Erfindung der Form I-Kristall des N-{2-Chlor-4-[(6,7-dimethoxy-4-chinolyl)oxy]phenyl}-N'-(5-methyl-3-isoxazolyl)harnstoff-Hydrochlorids. Dieser Form I-Hydrochloridkristall weist alle physikochemischen Eigenschaften auf, die als pharmazeutische Zubereitungen zur oralen Verabreichung erwünscht sind. Das Pulver-Röntgenbeugungsmuster des Form I-Hydrochloridkristalls ähnelt nicht demjenigen weiterer kristalliner Formen des Hydrochlorids (z. B. des Vergleichsform II- und Vergleichsform III-Kristalls). Deshalb lässt sich das Mischungsverhältnis der kristallinen Formen leicht bestimmen. Ferner verschlechtert sich beim Suspendieren des Form I-Hydrochloridkristalls in einer wässrigen Methylcellulose-Lösung, die in einer Verabreichungslösung für Nager angewandt wird, dieser Kristall nicht, um ein Gel zu bilden, das nicht ohne Schwierigkeiten verabreicht werden könnte. Somit treten Probleme bei der Verabreichung weniger wahrscheinlich auf. Auch in dieser Beziehung ist der Form I-Hydrochloridkristall vorteilhaft.
  • Herstellung eines Salz-Kristalls gemäß der Erfindung
  • Herstellung des Hydrochloridkristalls
  • Gemäß der vorliegenden Erfindung wird ein Verfahren zur Herstellung eines Hydrochloridkristalls des N-{2-Chlor-4-[(6,7-dimethoxy-4-chinolyl)oxy]phenyl}-N'-(5-methyl-3-isoxazolyl)harnstoffs angegeben und zur Verfügung gestellt, welches die Stufen umfasst:
    Zugabe von Salzsäure und eines alkoholischen Lösungsmittels und/oder von Wasser zu einer Lösung von N-{2-Chlor-4-[(6,7-dimethoxy-4-chinolyl)oxy]phenyl}-N'-(5-methyl-3-isoxazolyl)harnstoff in einem aprotischen polaren Lösungsmittel; und
    Ausfällung von Kristallen aus der Lösung.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung können der Form I- oder der nicht-erfindungsgemäße Form II-Hydrochloridkristall des N-{2-Chlor-4-[(6,7-dimethoxy-4-chinolyl)oxy]phenyl}-N'-(5-methyl-3-isoxazolyl)harnstoffs durch Auflösen von N-{2-Chlor-4-[(6,7-dimethoxy-4-chinolyl)oxy]phenyl}-N'-(5-methyl-3-isoxazolyl)harnstoff in einem aprotischen polaren Lösungsmittel in einem Temperaturbereich von 50°C bis zum Siedepunkt zur Herstellung einer Lösung, dann durch Abkühlen der Lösung bevorzugt auf Raumtemperatur, Zugabe von Salzsäure und eines alkoholischen Lösungsmittels und/oder von Wasser und durch Ausfällen der Kristalle aus der Lösung hergestellt werden.
  • Die Konzentration der Salzsäure beträgt bevorzugt 10 bis 14 N und bevorzugter ca. 12 N.
  • Das aprotische polare Lösungsmittel ist bevorzugt N,N-Dimethylformamid oder N,N-Dimethylacetamid und bevorzugter N,N-Dimethylformamid.
  • Das alkoholische Lösungsmittel und/oder Wasser sind bevorzugt Ethanol und Wasser oder 1-Propanol.
  • In einer weiteren Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wird ein Verfahren zur Herstellung des Form I-Hydrochloridkristalls des N-{2-Chlor-4-[(6,7-dimethoxy-4-chinolyl)oxy]phenyl}-N'-(5-methyl-3-isoxazolyl)harnstoffs angegeben und zur Verfügung gestellt, welches die Stufen umfasst:
    Zugabe von Salzsäure und Ethanol zu einer Lösung des N-{2-Chlor-4-[(6,7-dimethoxy-4-chinolyl)oxy]phenyl}-N'-(5-methyl-3-isoxazolyl)harnstoffs in einem aprotischen polaren Lösungsmittel; und
    Ausfällung der Kristalle aus der Lösung. In diesem Fall wird bevorzugter, zusätzlich zur Salzsäure und zu Methanol, Wasser zugegeben.
  • Es wird auch ein Verfahren zur Herstellung des Vergleichsform II-Hydrochloridkristalls von N-{2-Chlor-4-[(6,7-dimethoxy-4-chinolyl)oxy]phenyl}-N'-(5-methyl-3-isoxazolyl)harnstoff angegeben, welches die Stufen umfasst:
    Zugabe von Salzsäure und 1-Propanol zu einer Lösung des N-{2-Chlor-4-[(6,7-dimethoxy-4-chinolyl)oxy]phenyl}-N'-(5-methyl-3-isoxazolyl)harnstoffs in einem aprotischen polaren Lösungsmittel; und
    Ausfällung von Kristallen aus der Lösung.
  • Die Menge des aprotischen organischen Lösungsmittels kann das ca. 5- bis ca. 50-Fache (V/G) und bevorzugt das ca. 7- bis 10-Fache 8V/G) der Menge des N-{2-Chlor-4-[(6,7-dimethoxy-4-chinolyl)oxy]phenyl}-N'-(5-methyl-3-isoxazolyl)harnstoffs ausmachen.
  • Ferner können ein Kristall und insbesondere der Vergleichsform III-Kristall des N-{2-Chlor-4-[(6,7-dimethoxy-4-chinolyl)oxy]phenyl}-N'-(5-methyl-3-isoxazolyl)harnstoff-Hydrochlorids durch Zugabe eines alkoholischen organischen Lösungsmittels, z. B. von 1-Butanol, und von Salzsäure zu N-{2-Chlor-4-[(6,7-dimethoxy-4-chinolyl)oxy]phenyl}-N'-(5-methyl-3-isoxazolyl)harnstoff unter deren Auflösung und dann durch Abkühlen der Lösung hergestellt werden.
  • In spezifischer Weise können z. B. die Form I- und Vergleichsform II- und -III-Hydrochloridkristalle mit den in Beispiel 1 und Vergleichsbeispielen 2 und 3 beschriebenen Verfahren hergestellt werden, die weiter unten beschrieben werden.
  • Herstellung des Nitratkristalls
  • Der Vergleichsform I- oder Vergleichsform II-Nitratkristall des N-{2-Chlor-4-[(6,7-dimethoxy-4-chinolyl)oxy]phenyl}-N'-(5-methyl-3-isoxazolyl)harnstoffs können durch Zugabe eines alkoholischen organischen Lösungsmittels, z. B. von Methanol, und von Salpetersäure zu N-{2-Chlor-4-[(6,7-dimethoxy-4-chinolyl)oxy]phenyl}-N'-(5-methyl-3-isoxazolyl)harnstoff, Rühren der Mischung, Filtrieren der gerührten Mischung, Auflösen des filtrierten Produkts in einem organischen Lösungsmittel und/oder in Wasser unter Erhitzungsbedingungen (z. B. bei ca. 100°C), Abkühlen der Lösung (z. B. auf Raumtemperatur oder ca. 5°C) und gegebenenfalls durch Zugabe von Ethylacetat oder dgl. zur Ausfällung von Kristallen hergestellt werden.
  • Das organische Lösungsmittel und/oder Wasser können z. B. Methanol und Wasser oder N,N-Dimethylformamid sein. In spezifischer Weise können z. B. der Vergleichsform I- oder Vergleichsform II-Nitratkristall mit dem in Vergleichsbeispiel 4 oder 5 beschriebenen Verfahren hergestellt werden, die weiter unten beschrieben werden.
  • Herstellung des Sulfatkristalls
  • Der Vergleichsform I- oder Vergleichsform II-Sulfatkristall des N-{2-Chlor-4-[(6,7-dimethoxy-4-chinolyl)oxy]phenyl}-N'-(5-methyl-3-isoxazolyl)harnstoffs kann durch Zugabe eines alkoholischen organischen Lösungsmittels, z. B. von Methanol, und von konzentrierter Schwefelsäure zu N-{2-Chlor-4-[(6,7-dimethoxy-4-chinolyl)oxy]phenyl}-N'-(5-methyl-3-isoxazolyl)harnstoff, Rühren der Mischung, Filtrieren der gerührten Mischung, Auflösen des filtrierten Produkts in einem organischen Lösungsmittel und/oder in Wasser unter Erhitzungsbedingungen (z. B. bei ca. 140°C) und durch Abkühlen der Lösung (z. B. auf ca. 5°C) zur Ausfällung von Kristallen hergestellt werden.
  • Das organische Lösungsmittel und/oder Wasser können z. B. Acetonitril und Wasser oder N,N-Dimethylformamid sein.
  • In spezifischer Weise können z. B. der Vergleichsform I- oder Vergleichsform II-Sulfatkristall mit dem in Vergleichsbeispiel 6 oder 7 beschriebenen Verfahren hergestellt werden, die weiter unten beschrieben werden.
  • Herstellung des Methansulfonatkristalls
  • Die Vergleichsform I- bis -V-Methansulfonatkristalle des N-{2-Chlor-4-[(6,7-dimethoxy-4-chinolyl)oxy]phenyl}-N'-(5-methyl-3-isoxazolyl)harnstoffs können durch Zugabe eines alkoholischen organischen Lösungsmittels, z. B. von Methanol, und von Methansulfonsäure zu N-{2-Chlor-4-[(6,7-dimethoxy-4- chinolyl)oxy]phenyl}-N'-(5-methyl-3-isoxazolyl)harnstoff, Rühren der Mischung, Filtrieren der gerührten Mischung, Auflösen des filtrierten Produkts in einem vorbestimmten organischen Lösungsmittel unter Erhitzungsbedingungen (z. B. bei ca. 80 bis 100°C), Abkühlen der Lösung (z. B. auf Raumtemperatur oder ca. 5°C) und gegebenenfalls durch Zugabe eines weiteren Lösungsmittels zur Ausfällung von Kristallen hergestellt werden.
  • Beispielsweise können Methanol, Ethanol, N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid, Acetonitril sowie Acetonitril und Methanol als das vorbestimmte organische Lösungsmittel genannt werden. Beispielsweise können Acetonitril und Ethylacetat als das weitere Lösungsmittel genannt werden.
  • In spezifischer Weise können z. B. die Vergleichsform I- bis -V-Methansulfonatkristalle mit den Verfahren der Vergleichsbeispiele 8 bis 12 hergestellt werden, die weiter unten beschrieben werden.
  • Herstellung des p-Toluolsulfonatkristalls
  • Der p-Toluolsulfonatkristall (Vergleichsform I bis III) des N-{2-Chlor-4-[(6,7-dimethoxy-4-chinolyl)oxy]phenyl}-N'-(5-methyl-3-isoxazolyl)harnstoffs kann durch Auflösen von N-{2-Chlor-4-[(6,7-dimethoxy-4-chinolyl)oxy]phenyl}-N'-(5-methyl-3-isoxazolyl)harnstoff-p-Toluolsulfonat in einem organischen Lösungsmittel und/oder Wasser unter Erhitzungsbedingungen (z. B. bei ca. 100°C) zur Herstellung einer Lösung, Abkühlen der Lösung (z. B. auf Raumtemperatur) und gegebenenfalls durch Zutropfen von Wasser und anschließender Abkühlung (z. B. auf ca. 5°C) zur Ausfällung von Kristallen hergestellt werden.
  • Beispielsweise können Methanol und Wasser oder N,N-Dimethylacetamid als das organische Lösungsmittel und/oder Wasser genannt werden.
  • Die Menge des organischen Lösungsmittels und/oder von Wasser kann das ca. 5- bis ca. 50-Fache (V/G) und bevorzugter ca. 10- bis 30-Fache (V/G) der Menge des N-{2-Chlor-4-[(6,7-dimethoxy-4-chinolyl)oxy]phenyl}-N'-(5-methyl-3-isoxazolyl)harnstoffs ausmachen.
  • Das N-{2-Chlor-4-[(6,7-dimethoxy-4-chinolyl)oxy]phenyl}-N'-(5-methyl-3-isoxazolyl)harnstoff-p-Toluolsulfonat, das zur Herstellung des Salz-Kristalls verwendet wird, kann durch Zugabe von Acetonitril zum N-{2-Chlor-4-[(6,7-dimethoxy-4-chinolyl)oxy]phenyl}-N'-(5-methyl-3-isoxazolyl)harnstoff, durch Zutropfen einer Lösung von p-Toluolsulfonsäure-Monohydrat in Acetonitril und durch Rühren der Mischung hergestellt werden. Demnach kann das Herstellverfahren des p-Toluolsulfonatkristalls ferner die Stufe zur Herstellung des obigen p-Toluolsulfonats einschließen.
  • Ein weiteres Verfahren zur Herstellung eines Vergleichsform I-Kristalls des N-{2-Chlor-4-[(6,7-dimethoxy-4-chinolyl)oxy]phenyl}-N'-(5-methyl-3-isoxazolyl)harnstoffp-Toluolsulfonats wird angegeben, welches die Stufen umfasst:
    Zugabe von p-Toluolsulfonsäure zu einer Lösung aus N-{2-Chlor-4-[(6,7-dimethoxy-4-chinolyl)oxy]phenyl}-N'-(5-methyl-3-isoxazolyl)harnstoff in Acetonitril zur Herstellung der entsprechenden Lösung, Ausfällen von Kristallen aus der Lösung, Auflösen der Kristalle in Methanol und Wasser und Ausfällen von Kristallen aus der Lösung, gegebenenfalls unter Abkühlen der Lösung (z. B. auf Raumtemperatur).
  • Ein weiteres Verfahren zur Herstellung des Vergleichsform II-Kristalls des N-{2-Chlor-4-[(6,7-dimethoxy-4-chinolyl)oxy]phenyl}-N'-(5-methyl-3-isoxazolyl)harnstoff-p-Toluolsulfonats wird angegeben, welches die Stufen umfasst: Zugabe von p-Toluolsulfonsäure zu einer Lösung aus N-{2-Chlor-4-[(6,7-dimethoxy-4-chinolyl)oxy]phenyl}-N'-(5-methyl-3-isoxazolyl)harnstoff in Acetonitril zur Herstellung der entsprechenden Lösung, Ausfällen von Kristallen aus der Lösung, Auflösen der Kristalle in N,N-Dimethylformamid zur Herstellung der entsprechenden Lösung, Zugabe von Wasser zur Lösung und Ausfällen von Kristallen aus der Lösung, gegebenenfalls unter Abkühlen der Lösung (z. B. auf Raumtemperatur).
  • In spezifischer Weise können z. B. die Vergleichsform I- bis -III-p-Toluolsulfonatkristalle mit einem der in den Vergleichsbeispielen 13 bis 15 beschriebenen Verfahren hergestellt werden, die später beschrieben werden.
  • Herstellung des Maleatkristalls
  • Ein Maleatkristall (Vergleichsform I bis IV) des N-{2-Chlor-4-[(6,7-dimethoxy-4-chinolyl)oxy]phenyl}-N'-(5-methyl-3-isoxazolyl)harnstoffs können durch Zugabe eines organischen Lösungsmittels und/oder von Wasser zu einem N-{2-Chlor-4-[(6,7-dimethoxy-4-chinolyl)oxy]phenyl}-N'-(5-methyl-3-isoxazolyl)harnstoff-Maleat zu dessen Auflösung unter Erhitzungsbedingungen (z. B. bei ca. 100°C) zur Herstellung der entsprechenden Lösung, Abkühlen der Lösung (z. B. auf Raumtemperatur oder ca. 5°C) und gegebenenfalls durch Zutropfen eines Lösungsmittels (z. B. von Ethylacetat) und ferner durch Abkühlen der Mischung (z. B. auf Raumtemperatur) zur Ausfällung von Kristallen hergestellt werden.
  • Beispielsweise können Methanol und Wasser, Ethanol, N,N-Dimethylformamid oder N,N-Dimethylacetamid als das organische Lösungsmittel und/oder Wasser genannt werden.
  • Das N-{2-Chlor-4-[(6,7-dimethoxy-4-chinolyl)oxy]phenyl}-N'-(5-methyl-3-isoxazolyl)harnstoff-Maleat, das zur Herstellung des Salz-Kristalls verwendet wird, kann durch Zugabe von Methanol zum N-{2-Chlor-4-[(6,7-dimethoxy-4-chinolyl)oxy]phenyl}-N'-(5-methyl-3-isoxazolyl)harnstoff, durch Zutropfen einer Lösung von Maleinsäure in Methanol und durch Rühren der Mischung hergestellt werden. Demnach kann das Herstellverfahren des Maleatkristalls ferner die Stufe zur Herstellung des obigen Maleats einschließen.
  • Es wird ein weiteres Verfahren zur Herstellung des obigen Vergleichsform II-Maleatkristalls angegeben, welches die Stufen umfasst:
    Zugabe von Methanol zum N-{2-Chlor-4-[(6,7-dimethoxy-4-chinolyl)oxy]phenyl}-N'-(5-methyl-3-isoxazolyl)harnstoff, Zutropfen einer Lösung von Maleinsäure in Methanol, Rühren der Mischung zum Erhalt des N-{2-Chlor-4-[(6,7-dimethoxy-4-chinolyl)oxy]phenyl}-N'-(5-methyl-3-isoxazolyl)harnstoff-Maleats und Auflösen des Maleats in einem organischen Lösungsmittel und/oder Wasser und Abkühlen der Lösung zur Ausfällung von Kristallen. In diesem Verfahren sind Ethanol als das organische Lösungsmittel und/oder Wasser bevorzugt.
  • In spezifischer Weise können z. B. die Vergleichsform I- bis -IV-Maleatkristalle mit einem der in den Vergleichsbeispielen 16 bis 19 beschriebenen Verfahren hergestellt werden, die später beschrieben werden.
  • Verwendung der kristallinen Formen von Salzen und pharmazeutische Zusammensetzung
  • N-{2-Chlor-4-[(6,7-dimethoxy-4-chinolyl)oxy]phenyl}-N'-(5-methyl-3-isoxazolyl)harnstoff weist eine in vivo-Inhibitoraktivität der Vergrößerung von Tumoren auf (pharmakologische Testbeispiele 2, 3 und 4 in WO 02/88 110 ). Ferner inhibiert diese Verbindung in vitro die Autophosphorylierungsaktivität in human-KDR-Intrazellularregionen, verursacht durch Stimulation von NIH3T3-Zellen, die human-KDR stabil exprimieren können, mit Gefäßendothelwachstumsfaktor (VEGF = vascular endothelial growth factor) (pharmakologisches Testbeispiel 1 in WO 02/88 110 ). Die Bindung von VEGF an KDR, das als Rezeptor von VEGF auf Zellmembranen vorliegt, verursacht die Aktivierung von MAPK (Mitogen-aktivierter Protein-Kinase) und dgl. durch Autophosphorylierung von KDR-Intrazellularregionen durch Tyrosin-Kinase (Shibuya M., Ito N., Claesson-Welsh L., in Curr. Topics Microbiol. Immunol., 237, 59–83 (1999); Abedi H. und Zachary I., J. Biol. Chem. 272, 15442–15451 (1997)). Die Aktivierung von MAPK ist dafür bekannt, eine wichtige Rolle beim Wachstum von Gefäßendothelzellen in der Angiogenese zu spielen (Merenmies J. et al., Cell Growth & Differ., 83–10 (1997); und Ferrara N. und Davis-Smyth T., Endocr. Rev., 18, 4–25 (1997)). Daher weist die obige Verbindung Angiogenese-Inhibitoraktivität auf. Es ist bekannt, dass die Angiogenese an pathologischen Stellen tief verwickelt hauptsächlich in Krankheiten, wie Tumor, diabetische Retinopathie, chronischer Rheumatismus, Psoriasis, Atherosklerose und Kaposisarkom, sowie in die Metastase solider Tumoren ist (Folkman J., Nature Med. 1: 27–31) (1995); Bicknell R., Harris A. L., Curr. Opin. Oncol. 8: 60–65 (1996)).
  • Deshalb ist N-{2-Chlor-4-[(6,7-dimethoxy-4-chinolyl)oxy]phenyl}-N'-(5-methyl-3-isoxazolyl)harnstoff wirkungsvoll in der Therapie von Tumoren, diabetischer Retinopathie, chronischem Rheumatismus, Psoriasis, Atherosklerose, Kaposisarkom und dgl. (siehe die Anmeldung gemäß PCT ( PCT/JP 02/04 279 , WO 02/88 110 )). Demzufolge sind Kristalle von Salzen von N-{2-Chlor-4-[(6,7-dimethoxy-4-chinolyl)oxy]phenyl}-N'-(5-methyl-3-isoxazolyl)harnstoff wirkungsvoll in der Therapie von Tumoren, diabetischer Retinopathie, chronischem Rheumatismus, Psoriasis, Atherosklerose, Kaposisarkom, altersbedingter Makulopathie vom Exsudationstyp, einer Metastase solider Tumoren und dgl..
  • Ferner eignen sich die Salz-Kristalle gemäß der vorliegenden Erfindung als Pharmazeutika zur oralen Verabreichung.
  • Gemäß der vorliegenden Erfindung wird eine pharmazeutische Zusammensetzung bereitgestellt, die einen Salz-Kristall von N-{2-Chlor-4-[(6,7-dimethoxy-4-chinolyl)oxy]phenyl}-N'-(5-methyl-3-isoxazolyl)harnstoff und einen pharmazeutisch zulässigen und geeigneten Träger umfasst.
  • Die pharmazeutische Zusammensetzung gemäß der vorliegenden Erfindung ist zur Therapie einer Krankheit anwendbar, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Tumoren, diabetischer Retinopathie, chronischem Rheumatismus, Psoriasis, Atherosklerose, Kaposisarkom und aus altersbedingter Makulopathie vom Exsudationstyp. Ferner ist die pharmazeutische Zusammensetzung gemäß der vorliegenden Erfindung zur Metastaseprophylaxe oder Therapie solider Tumoren anwendbar. Die pharmazeutische Zusammensetzung gemäß der vorliegenden Erfindung wird bevorzugt oral verabreicht.
  • In einer weiteren Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wird die Verwendung des Kristalls gemäß der vorliegenden Erfindung zur Herstellung eines Pharmazeutikums zur Therapie einer Krankheit, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Tumoren, diabetischer Retinopathie, chronischem Rheumatismus, Psoriasis, Atherosklerose, Kaposisarkom und aus altersbedingter Makulopathie vom Exsudationstyp, angegeben, wobei die genannte Verwendung die Stufe umfasst, eine wirkungsvolle Menge des Salz-Kristalls gemäß der vorliegenden Erfindung einem Sängerpatienten (z. B. einem Menschen oder einem nicht-menschlichen Lebewesen) zu verabreichen.
  • In einer weiteren Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wird die Verwendung des Kristalls gemäß der vorliegenden Erfindung zur Herstellung eines Pharmazeutikums zur Metastaseprophylaxe oder Therapie von soliden Tumoren angegeben, welche die Stufe der Verabreichung einer wirkungsvollen Menge des Salz-Kristalls gemäß der vorliegenden Erfindung an einen Säugerpatienten (z. B. einen Menschen oder ein nicht-menschliches Lebewesen) umfasst. Der Salz-Kristall gemäß der vorliegenden Erfindung des N-{2-Chlor-4-[(6,7-dimethoxy-4-chinolyl)oxy]phenyl}-N'-(5-methyl-3-isoxazolyl)harnstoffs kann an die Säugerpatienten entweder oral oder parenteral (z. B. durch rektale oder perkutane Verabreichung) verabreicht werden. Deshalb wird die pharmazeutische Zusammensetzung, die die kristalline Verbindung gemäß der vorliegenden Erfindung als Wirkbestandteil umfasst, zu geeigneten Dosierungsformen gemäß den Verabreichungswegen formuliert.
  • Spezifisch, schließen die oralen Zubereitungen Tabletten, Kapseln, Pulver, Körner und Suspensionen und die parenteralen Zubereitungen Suppositorien, Verbände und Salben ein.
  • Diese verschiedenen Zubereitungen können mit herkömmlichen Verfahren, z. B. mit pharmazeutisch geeigneten und zulässigen Trägern, d. h. mit gewöhnlich verwendeten Exzipienten, Zerfallförder-, Binde-, Gleit-, Färbe- und Verdünnungsmitteln, zubereitet werden.
  • Die Exzipienten schließen z. B. Lactose, Glucose, Maisstärke, Sorbit und kristalline Cellulose ein. Die Zerfallfördermittel schließen z. B. Stärke, Natriumalginat, Gelatinepulver, Calciumcarbonat, Calciumcitrat und Dextrin ein. Die Bindemittel schließen z. B. Dimethylcellulose, Polyvinylalkohol, Polyvinylether, Methylcellulose, Ethylcellulose, Gummi arabicum, Gelatine, Hydroxypropylcellulose und Polyvinylpyrrolidon ein. Die Gleitmittel schließen z. B. Talkum, Magnesiumstearat, Polyethylenglykol und hydrierte Pflanzenöle ein.
  • Die Gehaltsmenge der kristallinen Verbindung gemäß der vorliegenden Erfindung kann in der pharmazeutischen Zusammensetzung gemäß der vorliegenden Erfindung in Abhängigkeit von der Dosierungsform schwanken. Im Allgemeinen beträgt die Gehaltsmenge allerdings 0,5 bis 50 und bevorzugt 1 bis 20 Gew.-% bezogen auf die gesamte Zusammensetzung. Die Dosis kann in geeigneter Weise im Hinblick auf z. B. das Alter, Gewicht, Geschlecht, den Unterschied der Krankheiten und die Strenge der Bedingung der individuellen Patienten, z. B. im Bereich von 0,1 bis 100 mg/kg (Körpergewicht) und bevorzugt von 1 bis 50 mg/kg, bezogen auf die Menge des Wirkbestandteils, bestimmt werden. Diese Dosis wird täglich zu einem bestimmten Zeitpunkt oder in aufgeteilten Dosismengen mehrmals am Tage verabreicht.
  • Der Salz-Kristall gemäß der vorliegenden Erfindung kann in Kombination mit einem weiteren Medikament verabreicht werden. In diesem Fall kann der Salz-Kristall gemäß der vorliegenden Erfindung gleichzeitig mit oder nach oder vor der Verabreichung des weiteren Medikaments verabreicht werden. Ist die Zielkrankheit beispielsweise ein bösartiger Tumor, kann der Tumor durch die erstmalige Verabreichung der Verbindung gemäß der vorliegenden Erfindung wirkungsvoll zum Verschwinden gebracht werden, um den Tumor zurückzudrängen, worauf dann ein Carcinostatikum verabreicht wird. Der Typ und die Verabreichungsintervalle des Carcinostatikums können z. B. in Abhängigkeit vom Krebstyp und dem Bedingungszustand der Patienten bestimmt werden. Dies gilt auch für Krankheiten, die sich von einem bösartigen Tumor unterscheiden.
  • Ferner wird eine therapeutische Verwendung angegeben, welche die Stufe umfasst, den Salz-Kristall gemäß der vorliegenden Erfindung in Kontakt mit Krankheiten verursachenden Geweben (z. B. mit Tumor-, Retinopathie- oder Rheumatismusgeweben) zu bringen. Die kristalline Verbindung gemäß der vorliegenden Erfindung kann mit den die Krankheiten verursachenden Geweben z. B. durch allgemeine Verabreichung (z. B. orale Verabreichung) oder örtliche Verabreichung (z. B. perkutane Verabreichung) in Kontakt gebracht werden.
  • Es wird die Verwendung zur Inhibierung der Angiogenese eines Ziel-Blutgefäßes angegeben, welche die Stufe umfasst, eine wirkungsvolle Menge des Kristalls gemäß der vorliegenden Erfindung in Kontakt mit Gefäßendothelzellen des genannten Ziel-Blutgefäßes zu bringen.
  • In noch einer weiteren Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wird das Verfahren zur Verwendung des Kristalls gemäß der vorliegenden Erfindung zur Herstellung eines Pharmazeutikums zur Therapie einer Krankheit angegeben, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Tumoren, diabetischer Retinopathie, chronischem Rheumatismus, Psoriasis, Atherosklerose, Kaposisarkom und aus altersbedingter Makulopathie vom Exsudationstyp.
  • Schließend wird in noch einer weiteren Ausführungsform der vorliegenden Erfindung das Verfahren zur Verwendung des Kristalls gemäß der vorliegenden Erfindung zur Herstellung eines Pharmazeutikums zur Metastaseprophylaxe oder Therapie solider Tumoren angegeben.
  • [Beispiele]
  • Die vorliegende Erfindung wird nun noch weiter durch die folgenden Beispiele erläutert, die die Erfindung aber nicht einschränken sollen.
  • Herstellbeispiel: Herstellung von N-{2-Chlor-4-[(6,7-dimethoxy-4-chinolyl)oxy]phenyl)-N'-(5-methyl-3-isoxazolyl)harnstoff
  • (1) Nitrierstufe:
    Figure 00450001
  • 3,4-Dimethoxyacetophenon (1500 g) wurden in 17%iger Salpetersäure (1400 g) bei 5 bis 10°C zur Herstellung einer Lösung aufgelöst, die dann langsam zu einer gemischten Lösung aus 67%iger Salpetersäure (8430 g) und Natriumnitrit (18 g) bei 5 bis 10°C 2 bis 3 h lang getropft wurde. Kaltes Wasser (7,5 L) wurden zugegeben und die Mischung 30 min lang gerührt. Die Reaktionslösung wurde dann filtriert und mit Wasser (30 L) gewaschen. Das filtrierte Produkt wurde zu Wasser (7,5 L) gegeben und die Mischung wurde mit einer wässrigen Natriumbicarbonatlösung neutralisiert, dann filtriert und mit Wasser (7 L) gewaschen. Das filtrierte Produkt wurde unter verringertem Druck getrocknet, um 3,4-Dimethoxy-6-nitroacetophenon zu ergeben (2164 g, Ausbeute: 87,9%).
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3/ppm): δ: 2,50 (s, 3H), 3,97 (s, 3H), 3,99 (s, 3H), 6,76 (s, 1H), 7,62 (s, 1H) (2) Reduktionsstufe:
    Figure 00460001
  • Methanol (5,4 L), Essigsäure (433 g) und 5 Palladium/Kohlenstoff (162 g) wurden zu 3,4-Dimethoxy-6-nitroacetophenon (1082 g) gegeben und die Mischung wurde unter einem Wasserstoffgasdruck von 2 kg/cm2 bei 40°C 8 h lang gerührt. Die Reaktionslösung wurde filtriert und dann mit Methanol (1 L) gewaschen. Das Filtrat wurde mit einer wässrigen Natriumhydroxidlösung neutralisiert und dann unter verringertem Druck eingeengt. Wasser (10 L) wurden zum Konzentrat gegeben und die Mischung über Nacht gerührt, dann filtriert und mit Wasser (7 L) gewaschen. Toluol (4 L) wurden zum filtrierten Produkt gegeben und die Mischung auf 80°C erhitzt und 1 h lang gerührt. Die Reaktionslösung wurde heiß abgegossen und der Rückstand wurde dann unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde filtriert, mit Toluol (300 mL) gewaschen und unter verringertem Druck getrocknet, um 2-Amino-4,5-dimethoxyacetophenon zu ergeben (576 g, Ausbeute: 61,4%).
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3/ppm); δ: 2,56 (s, 3H), 3,84 (s, 3H), 3,88 (s, 3H), 6,10 (s, 1H), 7,11 (s, 1H) (3) Zyklisierungsstufe:
    Figure 00470001
  • Tetrahydrofuran (THF) (5,3 L) und Natriummethoxid (313 g) wurden zu 2-Amino-4,5-dimethoxyacetophenon (337 g) gegeben und die Mischung bei 20°C 30 min lang gerührt. Ethylformat (858 g) wurden zur Reaktionslösung bei 0°C gegeben und die Mischung bei 20°C 1 h lang gerührt. Wasser (480 mL) wurden bei 0°C zugegeben und die Mischung mit 1 N Salzsäure neutralisiert. Der entstandene Niederschlag wurde abfiltriert und das filtrierte Produkt wurde in Wasser (2 L) zum Waschen aufgeschlämmt. Die Aufschlämmung wurde filtriert und das filtrierte Produkt wurde dann unter verringertem Druck getrocknet, um 6,7-Dimethoxy-4-chinolon zu ergeben (352 g, Ausbeute: 81,5%).
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6/ppm); δ: 3,81 (s, 3H), 3,84 (s, 3H), 5,94 (d, 1H), 7,01 (s, 1H), 7,43 (s, 1H), 7,76 (d, 1H) (4) Chlorierstufe:
    Figure 00470002
  • Toluol (3 L) und Phosphoroxichlorid (1300 g) wurden zu 6,7-Dimethoxy-4-chinolon (1056 g) gegeben und die Mischung am Rückfluss unter Rühren 1 h lang erwärmt. Die Reaktionslösung wurde mit einer wässrigen Natriumhydroxidlösung bei 0°C neutralisiert. Der entstandene Niederschlag wurde abfiltriert und in Wasser zum Waschen aufgeschlämmt. Die Aufschlämmung wurde filtriert und das filtrierte Produkt wurde dann unter verringertem Druck getrocknet, um 4-Chlor-6,7-dimethoxychinolin zu ergeben (928 g, Ausbeute: 87,6%).
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6/ppm); δ: 3,95 (s, 3H), 3,96 (s, 3H), 7,35 (s, 1H), 7,43 (s, 1H), 7,54 (d, 1H), 8,59 (d, 1H) (5) Stufe zur Einführung einer Phenol-Stelle:
    Figure 00480001
  • 4-Amino-3-chlorphenol-HCl (990 g) wurde in N,N-Dimethylacetamid (6,6 L) gegeben. Kalium-t-butoxid (1452 g) wurden bei 0°C zugegeben und die Mischung bei 20°C 30 min lang gerührt. 4-Chlor-6,7-dimethoxychinolin (825 g) wurden zur Reaktionslösung gegeben und die Mischung dann bei 115°C 5 h lang gerührt. Die Reaktionslösung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, Wasser (8,3 L) und Methanol (8,3 L) wurden dann zugegeben und die Mischung 2 h lang gerührt. Der entstandene Niederschlag wurde abfiltriert und das filtrierte Produkt wurde in Wasser (8,3 L) zum Waschen aufgeschlämmt. Die Aufschlämmung wurde filtriert und das filtrierte Produkt wurde dann unter verringertem Druck getrocknet, um 4-[(4-Amino-3-chlorphenol)oxy]-6,7-dimethoxychinolin zu ergeben (852 g, Ausbeute: 69,9%).
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6/ppm); δ: 3,92 (s, 3H), 3,93 (s, 3H), 5,41 (s, 2H), 6,41 (d, 1H), 6,89 (d, 1H), 6,98 (dd, 1H), 7,19 (d, 1H), 7,36 (s, 1H), 7,48 (s, 1H), 8,43 (d, 1H) (6) Stufe zur Überführung in die Harnstoffverbindung:
    Figure 00490001
  • Phenylchlorcarbonat (601 g) wurden zu 3-Amino-5-methylisoxazol (377 g und Pyridin (1215 g) in N,N-Dimethylacetamid (4 L) bei 0°C getropft und die Mischung bei 20°C 2 h lang gerührt. 4-[(4-amino-3-chlorphenol)oxy]-6,7-dimethoxychinolin (847 g) wurden zur Reaktionslösung gegeben und die Mischung bei 80°C 5 h lang gerührt. Die Reaktionslösung wurde auf 5°C abgekühlt. Danach wurden Methanol (8,5 L) und Wasser (8,5 L) zugegeben und die Mischung mit einer wässrigen Natriumhydroxidlösung neutralisiert. Der entstandene Niederschlag wurde abfiltriert und das filtrierte Produkt wurde in Wasser (8,5 L) zum Waschen aufgeschlämmt, die Aufschlämmung wurde filtriert, worauf das filtrierte Produkt unter verringertem Druck getrocknet wurde, um N-{2-Chlor-4-[(6,7-dimethoxy-4-chinolyl)oxy]phenyl}-N'-(5-methyl-3-isoxazolyl)harnstoff zu ergeben (1002 g, Ausbeute: 86,1%).
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6/ppm); δ: 2,37 (s, 3H), 3,92 (s, 3H), 3,94 (s, 3H), 6,50 (s, 1H), 6,54 (d, 1H), 7,26 (dd, 1H), 7,39 (s, 1H), 7,48 (s, 1H), 7,51 (d, 1H), 8,23 (d, 1H), 8,49 (d, 1H), 8,77 (s, 1H), 10,16 (s, 1H)
  • Herstellung eines Kristalls und Messung von dessen Eigenschaften
  • Kristalle wurden aus den im obigen Herstellbeispiel erzeugten N-{2-Chlor-4-[(6,7-dimethoxy-4-chinolyl)oxy]phenyl}-N'-(5-methyl-3-isoxazolyl)harnstoff gemäß den weiter unten beschriebenen Beispielen hergestellt und die Eigenschaften der Kristalle mit den folgenden Messverfahren 1 bis 4 gemessen.
  • Messverfahren 1: Pulver-Röntgendiffraktometrie
  • Röntgenbeugungsmuster der Kristalle wurden mit Cu-Kα-Strahlung (40 kV, 40 mA, λ = 1,541 Angström) mit einem Pulver-Röntgenbeugungsgerät (Röntgenbeugung-RINT DMAX-2000, hergestellt von Rigaku Industrial Corporation) (Rastergeschwindigkeit: 5 Grad/min, Rasterbereich: 5.000 bis 40.000 Grad, Filter: K β-Filter) aufgenommen. Auf Basis der so erhaltenen Pulver-Röntgenbeugungsmuster wurden Peakpositionen mit deren relativer Intensität (%) für Peaks mit einer relativen Intensität von nicht weniger als 20% bestimmt.
  • Messverfahren 2: Differenzialrasterkalorimetrie
  • Die Differenzialrasterwärme der Kristalle wurde mit einem Eingabekompensationstyp-Differenzialrasterkalorien-Analysengerät (Pyris 1, hergestellt von PERKIN ELMER) bestimmt.
  • Die Probe wurde in einen Aluminium-Probenbehälter gegeben, der dann in einen Erwärmungsofenteil (Probenseite) des Analysengeräts gestellt wurde. Ein leerer Aluminium-Probenbehälter war als Bezug vorgesehen und wurde in den Erhitzungsofenteil gestellt (Bezugsseite). Der Erhitzungsofenteil wurde dann gemäß einem vorbestimmten Temperatursteuerungsprogramm erwärmt und die Änderung der Wärmemenge, die der Temperaturänderung zugeordnet werden konnte, wurde kontinuierlich gemessen und aufgenommen. Während der Messung wurde trockener Stickstoff mit konstanter Fließgeschwindigkeit in den Erwärmungsofen eingeleitet. Auf Basis der so erhaltenen Differenzialrasterkalometrie-Messdiagramme wurden exotherme/endotherme Peaks für jeden Kristall analysiert.
  • Messverfahren 3: Thermogravimetrie
  • Die Thermogravimetrie der Kristalle wurde mit einem Thermogravimetrie-Analysengerät (Thermowaage: hängender Typ) (TGA7, hergestellt von PERKIN ELMER) durchgeführt.
  • Eine Probe wurde zuerst in einen Platin-Probenbehälter gegeben, der dann in das Analysengerät bei dessen vorbestimmter Position gestellt wurde. Der Erwärmungsofenteil wurde dann gemäß einem vorbestimmten Temperatursteuerungsprogramm erwärmt und die Massenänderung der Probe, die der Temperaturänderung zugeschrieben werden konnte, wurde vom Analysengerät kontinuierlich gemessen und aufgenommen. Der Relativwert (%) der Massenänderung, die der angewandten Wärmemenge der Probe zugeordnet werden konnte, wurde aus der so erhaltenen Masse-Zeit-Kurve ermittelt, um ein thermogravimetrisch gemessenes Diagramm zu erstellen.
  • Messverfahren 4: Wassergehalt
  • Der Wassergehalt der Kristalle wurde durch coulometrische Titration mit dem Karl-Fischer-Verfahren gemessen (Japanese Pharmacopeia).
  • Herstellung eines Salz-Kristalls von N-{2-Chlor-4-[(6,7-dimethoxy-4-chinolyl)oxy]phenyl)-N'-(5-methyl-3-isoxazolyl)harnstoff
  • Beispiel 1: Herstellung des Form I-Hydrochloridkristalls
  • Gemäß dem Herstellbeispiel erzeugter N-{2-Chlor-4-[(6,7-dimethoxy-4-chinolyl)oxy]phenyl}-N'-(5-methyl-3-isoxazolyl)harnstoff (1000 g) wurde in N,N-Dimethylformamid (7 L) gegeben und bei 60°C vollständig aufgelöst. Die Lösung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, worauf 12 N Salzsäure (202 mL), Ethanol (28 L) und Wasser (2,8 L) zugegeben und die Mischung bei Raumtemperatur gerührt wurden. Nach Beendigung der Ausfällung der Kristalle wurde die Lösung bei 5°C über Nacht gerührt. Der entstandene Niederschlag wurde abfiltriert, worauf das filtrierte Produkt in Ethanol (5 L) zum Waschen aufgeschlämmt wurde. Die Aufschlämmung wurde filtriert und das filtrierte Produkt wurde dann unter verringertem Druck getrocknet, um den Form I-Kristall des N-{2-Chlor-4-[(6,7-dimethoxy-4-chinolyl)oxy]phenyl}-N'-(5-methyl-3-isoxazolyl)harnstoff-Hydrochlorids zu ergeben (836 g, Ausbeute: 74,7%).
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6/ppm); δ: 2,37 (s, 3H), 4,02 (s, 3H), 4,03 (s, 3H), 6,50 (s, 1H), 6,95 (d, 1H), 7,42 (dd, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,72 (d, 1H), 8,32 (d, 1H), 8,79 (d, 1H), 9,01 (s, 1H), 10,38 (s, 1H)
  • Der so erhaltene Kristall wurde mit den oben beschriebenen Verfahren der Pulver-Röntgendiffraktometrie, Differenzialrasterkalorimetrie und der Thermogravimetriemessung analysiert.
  • Tabelle 1 zeigt Positionen und relative Intensitäten (%) von Peaks mit relativer Intensität von nicht weniger als 20% für den Kristall.
  • 1 zeigt das gemessene Differenzialrasterkalorimetrie-Diagramm für den Kristall mit endothermen Peaks bei Temperaturen um 120°C und 190°C. 2 ist das thermogravimetrisch gemessene Diagramm für den Kristall. Tabelle 1
    Beugungswinkel (2θ) Relative Intensität (> 20%)
    8,76 22
    11,47 100
    15,28 21
    17,16 21
    17,53 23
    18,80 21
    20,02 25
    22,59 35
    23,02 37
    25,32 29
    25,43 23
    26,27 36
    26,63 32
    27,00 29
    28,57 28
  • Vergleichsbeispiel 2: Herstellung des Vergleichsform II-Hydrochloridkristalls
  • Im Herstellbeispiel erzeugter N-{2-Chlor-4-[(6,7-dimethoxy-4-chinolyl)oxy]phenyl}-N'-(5-methyl-3-isoxazolyl)harnstoff (2 g) wurden in N,N-Dimethylformamid (10 mL) gegeben und bei 80°C vollständig aufgelöst. Die Lösung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, worauf 12 N Salzsäure (202 mL) zugegeben und das Ganze dann 1 h lang gerührt wurden. Die Reaktionslösung wurde auf 80°C erhitzt, es wurden 1-Propanol (60 mL) von 80°C zugegeben und die Mischung bei 80°C gerührt.
  • Nach Beendigung der Ausfällung der Kristalle wurde die Lösung auf 5°C abgekühlt und bei dieser Temperatur über Nacht gerührt. Der entstandene Niederschlag wurde abfiltriert, worauf das filtrierte Produkt unter verringertem Druck getrocknet wurde, um den Vergleichsform II-Kristall des N-{2-Chlor-4-[(6,7-dimethoxy-4-chinolyl)oxy]phenyl}-N'-(5-methyl-3-isoxazolyl)harnstoff-Hydrochlorids zu ergeben (1,81 g, Ausbeute: 83,8%).
  • Der so erhaltene Kristall wurde mit den oben beschriebenen Verfahren der Pulver-Röntgendiffraktometrie, Differenzialrasterkalorimetrie und der Thermogravimetriemessung analysiert.
  • Tabelle 2 zeigt Positionen und relative Intensitäten (%) von Peaks mit einer relativen Intensität von nicht weniger als 20% für den Kristall.
  • 3 zeigt das gemessene Differenzialrasterkalorimetrie-Diagramm für den Kristall mit einem endothermen Peak bei der Temperatur um 220°C. 4 ist das thermogravimetrisch gemessene Diagramm für den Kristall. Tabelle 2
    Beugungswinkel (2θ) Relative Intensität (> 20%)
    9,37 26
    12,15 37
    12,54 32
    12,88 29
    21,32 31
    21,48 30
    21,82 27
    22,13 37
    23,16 37
    24,12 37
    25,22 100
    25,95 31
  • Vergleichsbeispiel 3: Herstellung des Vergleichsform III-Hydrochloridkristalls
  • Im Herstellbeispiel erzeugter N-{2-Chlor-4-[(6,7-dimethoxy-4-chinolyl)oxy]phenyl}-N'-(5-methyl-3-isoxazolyl)harnstoff (2 g) wurden 1-Butanol (120 mL) gegeben, 12 N Salzsäure (202 mL) wurden zugegeben und die Mischung 1 h lang gerührt. Die Reaktionslösung wurde unter Rühren am Rückfluss gehalten. Nach Beendigung der vollständigen Auflösung wurde die Lösung auf Raumtemperatur abgekühlt und bei dieser Temperatur über Nacht gerührt. Der entstandene Niederschlag wurde filtriert, worauf das filtrierte Produkt unter verringertem Druck getrocknet wurde, um den Vergleichsform II-Kristall des N-{2-Chlor-4-[(6,7-dimethoxy-4-chinolyl)oxy]phenyl}-N'-(5-methyl-3-isoxazolyl)harnstoff-Hydrochlorids zu ergeben (1,81 g, Ausbeute: 84,0%).
  • Der so erhaltene Kristall wurde mit den oben beschriebenen Verfahren der Pulver-Röntgendiffraktometrie, Differenzialrasterkalorimetrie und der Thermogravimetriemessung analysiert. Tabelle 3 zeigt Positionen und relativer Intensitäten (%) von Peaks mit einer relativen Intensität von nicht weniger als 20% für den Kristall.
  • 5 zeigt das gemessene Differenzialrasterkalorimetrie-Diagramm für den Kristall mit endothermen Peaks bei den Temperaturen um 160°C und 220°C. 6 ist das thermogravimetrisch gemessene Diagramm für den Kristall. Tabelle 3
    Beugungswinkel (2θ) Relative Intensität (> 20%)
    5,07 39
    7,20 100
    11,42 59
    14,58 41
    20,43 42
    21,86 59
    23,75 52
    24,59 53
    24,71 42
    25,18 61
    25,34 60
    26,01 61
  • Vergleichsbeispiel 4: Herstellung des Vergleichsform I-Nitratkristalls
  • Im Herstellbeispiel erzeugter N-{2-Chlor-4-[(6,7-dimethoxy-4-chinolyl)oxy]phenyl}-N'-(5-methyl-3-isoxazolyl)harnstoff (2,0 g) wurden zu Methanol (40 mL) gegeben, 70%ige Salpetersäure (1,2 g) wurden zugetropft und die Mischung bei Raumtemperatur 2 h lang gerührt. Der entstandene Niederschlag wurde abfiltriert, worauf das filtrierte Produkt unter verringertem Druck getrocknet wurde. Das so erhaltene Pulver wurde in Methanol (200 mL) und Wasser (100 mL) unter Rückfluss zur vollständigen Auflösung des Pulvers gerührt.
  • Die Lösung wurde dann auf 5°C abgekühlt und bei dieser Temperatur über Nacht gerührt. Der entstandene Niederschlag wurde filtriert, worauf das filtrierte Produkt unter verringertem Druck getrocknet wurde, um den Vergleichsform I-Kristall des N-{2-Chlor-4-[(6,7-dimethoxy-4-chinolyl)oxy]phenyl}-N'-(5-methyl-3-isoxazolyl)harnstoff-Nitrats zu ergeben (2,0 g, Ausbeute: 88,0%).
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6/ppm); δ: 2,37 (s, 3H), 4,03 (s, 3H), 4,05 (s, 3H), 6,50 (s, 1H), 7,00 (d, 1H), 7,43 (dd, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,72 (d, 1H), 7,74 (s, 1H), 8,36 (d, 1H), 8,84 (d, 1H), 8,87 (s, 1H), 10,23 (s, 1H)
  • Der so erhaltene Kristall wurde mit den oben beschriebenen Verfahren der Röntgendiffraktometrie, Differenzialrasterkalorimetrie und der Thermogravimetriemessung analysiert.
  • Tabelle 4 zeigt Positionen und relative Intensitäten (%) von Peaks mit einer relativen Intensität von nicht weniger als 20% für den Kristall.
  • 7 zeigt das gemessene Differenzialrasterkalorimetrie-Diagramm für den Kristall mit dem endothermen Peak bei der Temperatur um 220°C. 8 ist das gemessene Thermogravimetrie-Diagramm für den Kristall. Tabelle 4
    Beugungswinkel (2θ) Relative Intensität (> 20%)
    7,23 79
    9,50 67
    10,91 100
    11,89 62
    17,95 33
    18,93 90
    19,80 41
    21,90 51
    23,64 71
    23,83 90
    24,43 36
    25,51 91
    26,12 95
    27,40 56
    27,56 60
    28,34 81
    28,95 69
    29,06 65
  • Vergleichsbeispiel 5: Herstellung des Vergleichsform II-Nitratkristalls
  • Im Herstellbeispiel erzeugter N-{2-Chlor-4-[(6,7-dimethoxy-4-chinolyl)oxy]phenyl}-N'-(5-methyl-3-isoxazolyl)harnstoff (2,0 g) wurden zu Methanol (40 mL) gegeben, 70%ige Salpetersäure (1,2 g) wurden zugetropft und die Mischung bei Raumtemperatur 2 h lang gerührt. Der entstandene Niederschlag wurde abfiltriert, worauf das filtrierte Produkt unter verringertem Druck getrocknet wurde. Das so erhaltene Pulver wurde in N,N-Dimethylformamid (10 mL) bei 100° zur vollständigen Auflösung des Pulvers gerührt. Die Lösung wurde dann auf Raumtemperatur abgekühlt, Ethylacetat (20 mL) wurden zugetropft und die Mischung bei dieser Temperatur über Nacht gerührt. Der entstandene Niederschlag wurde filtriert, worauf das filtrierte Produkt unter verringertem Druck getrocknet wurde, um den Vergleichsform II-Kristall des N-{2-Chlor-4-[(6,7-dimethoxy-4-chinolyl)oxy]phenyl}-N'-(5-methyl-3-isoxazolyl)harnstoff-Nitrats zu ergeben (2,0 g, Ausbeute: 91,0%).
  • Der so erhaltene Kristall wurde mit den oben beschriebenen Verfahren der Röntgendiffraktometrie, Differenzialrasterkalorimetrie und der Thermogravimetriemessung analysiert.
  • Tabelle 5 zeigt Positionen und relative Intensitäten (%) von Peaks mit einer relativen Intensität von nicht weniger als 20% für den Kristall.
  • 9 zeigt das gemessene Differenzialrasterkalorimetrie-Diagramm für den Kristall mit dem endothermen Peak bei der Temperatur um 120°C und dem endothermen Peak bei der Temperatur um 220°C. 10 ist das thermogravimetrisch gemessene Diagramm für den Kristall. Tabelle 5
    Beugungswinkel (2θ) Relative Intensität (> 20%)
    9,08 51
    11,78 53
    23,33 44
    23,45 46
    23,66 47
    24,80 50
    25,91 72
    26,22 94
    26,49 100
  • Vergleichsbeispiel 6: Herstellung des Vergleichsform I-Sulfatkristalls
  • Im Herstellbeispiel erzeugter N-{2-Chlor-4-[(6,7-dimethoxy-4-chinolyl)oxy]phenyl}-N'-(5-methyl-3-isoxazolyl)harnstoff (2,0 g) wurden zu Methanol (53 mL) gegeben, konzentrierte Schwefelsäure (Konzentration = 98%) (1,3 g) wurden zugetropft und die Mischung bei Raumtemperatur 4 h lang gerührt. Der entstandene Niederschlag wurde abfiltriert, worauf das filtrierte Produkt unter verringertem Druck getrocknet wurde. Das so erhaltene Pulver wurde in Acetonitril (200 mL) und Wasser (40 mL) unter Rückfluss zur vollständigen Auflösung gerührt. Die Lösung wurde dann auf 5°C abgekühlt und bei dieser Temperatur über Nacht gerührt. Der entstandene Niederschlag wurde filtriert, worauf das filtrierte Produkt unter verringertem Druck getrocknet wurde, um den Vergleichsform I-Kristall des N-{2-Chlor-4-[(6,7-dimethoxy-4-chinolyl)oxy]phenyl}-N'-(5-methyl-3-isoxazolyl)harnstoff-Sulfats zu ergeben (1,9 g, Ausbeute: 78,0%).
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6/ppm); δ: 2,37 (s, 3H), 4,02 (s, 3H), 4,04 (s, 3H), 6,50 (s, 1H), 6,96 (d, 1H), 7,42 (dd, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,71 (d, 1H), 7,72 (s, 1H), 8,35 (d, 1H), 8,81 (d, 1H), 8,87 (s, 1H), 10,22 (s, 1H)
  • Der so erhaltene Kristall wurde mit den oben beschriebenen Verfahren der Röntgendiffraktometrie, Differenzialrasterkalorimetrie und der Thermogravimetriemessung analysiert.
  • Tabelle 6 zeigt Positionen und relative Intensitäten (%) von Peaks mit einer relativen Intensität von nicht weniger als 20% für den Kristall.
  • 11 zeigt das gemessene Differenzialrasterkalorimetrie-Diagramm für den Kristall mit dem endothermen Peak bei der Temperatur um 220°C. 12 ist das thermogravimetrisch gemessene Diagramm für den Kristall. Tabelle 6
    Beugungswinkel (2θ) Relative Intensität (> 20%)
    8,71 56
    9,40 63
    9,56 46
    12,30 81
    13,98 92
    14,41 56
    15,13 97
    17,28 52
    21,40 38
    21,96 100
    25,39 40
    25,61 34
    26,90 35
  • Vergleichsbeispiel 7: Herstellung des Vergleichsform II-Sulfatkristalls
  • Im Herstellbeispiel erzeugter N-{2-Chlor-4-[(6,7-dimethoxy-4-chinolyl)oxy]phenyl}-N'-(5-methyl-3-isoxazolyl)harnstoff (2,0 g) wurden zu Methanol (53 mL) gegeben, konzentrierte Schwefelsäure (Konzentration = 98%) (1,3 g) wurden zugetropft und die Mischung bei Raumtemperatur 4 h lang gerührt. Der entstandene Niederschlag wurde abfiltriert, worauf das filtrierte Produkt unter verringertem Druck getrocknet wurde. Das so erhaltene Pulver wurde in N,N-Dimethylformamid (20 mL) bei 140° zur vollständigen Auflösung gerührt. Die Lösung wurde dann auf 5°C abgekühlt und bei dieser Temperatur über Nacht gerührt. Der entstandene Niederschlag wurde filtriert, worauf das filtrierte Produkt unter verringertem Druck getrocknet wurde, um den Vergleichsform II-Kristall des N-{2-Chlor-4-[(6,7-dimethoxy-4-chinolyl)oxy]phenyl}-N'-(5-methyl-3-isoxazolyl)harnstoff-Sulfats zu ergeben (1,0 g, Ausbeute: 41,0%).
  • Der so erhaltene Kristall wurde mit den oben beschriebenen Verfahren der Pulver-Röntgendiffraktometrie, Differenzialrasterkalorimetrie und der Thermogravimetriemessung analysiert.
  • Tabelle 7 zeigt Positionen und relative Intensitäten (%) von Peaks mit einer relativen Intensität von nicht weniger als 20% für den Kristall.
  • 13 zeigt das gemessene Differenzialrasterkalorimetrie-Diagramm für den Kristall mit dem endothermen Peak bei der Temperatur um 180°C. 14 ist das thermogravimetrisch gemessene Diagramm für den Kristall. Tabelle 7
    Beugungswinkel (2θ) Relative Intensität (> 20%)
    6,19 76
    8,09 33
    12,35 78
    13,08 33
    16,65 100
    18,38 38
    18,52 45
    21,12 29
    22,07 59
    22,17 69
    23,03 39
    23,94 38
    24,13 34
    24,78 32
    25,68 42
    26,54 35
    27,02 33
    28,14 33
  • Vergleichsbeispiel 8: Herstellung des Vergleichsform I-Methansulfonatkristalls
  • Im Herstellbeispiel erzeugter N-{2-Chlor-4-[(6,7-dimethoxy-4-chinolyl)oxy]phenyl}-N'-(5-methyl-3-isoxazolyl)harnstoff (2,0 g) wurden zu Methanol (50 mL) gegeben, Methansulfonsäure (1,3 g) wurden zugetropft und die Mischung bei Raumtemperatur 4 h lang gerührt. Der entstandene Niederschlag wurde abfiltriert, worauf das filtrierte Produkt unter verringertem Druck getrocknet wurde. Das so erhaltene Pulver wurde in N,N-Dimethylacetamid (10 mL) bei 80°C zur vollständigen Auflösung gerührt. Die Lösung wurde dann auf Raumtemperatur abgekühlt, Acetonitril (30 mL) wurden zugetropft und die Mischung auf 5°C abgekühlt und bei dieser Temperatur über Nacht gerührt. Der entstandene Niederschlag wurde filtriert, worauf das filtrierte Produkt unter verringertem Druck getrocknet wurde, um den Vergleichsform I-Kristall des N-{2-Chlor-4-[(6,7-dimethoxy-4-chinolyl)oxy]phenyl}-N'-(5-methyl-3-isoxazolyl)harnstoff-Methansulfonats zu ergeben (1,7 g, Ausbeute: 69,0%).
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6/ppm); δ: 2,34 (s, 3H), 2,37 (s, 3H), 4,03 (s, 3H), 4,05 (s, 3H), 6,50 (s, 1H), 7,00 (d, 1H), 7,42 (dd, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,72 (d, 1H), 7,74 (s, 1H), 8,36 (d, 1H), 8,83 (d, 1H), 8,87 (s, 1H), 10,23 (s, 1H)
  • Der so erhaltene Kristall wurde mit den oben beschriebenen Verfahren der Pulver-Röntgendiffraktometrie, Differenzialrasterkalorimetrie und der Thermogravimetriemessung analysiert.
  • Tabelle 8 zeigt Positionen und relative Intensitäten (%) von Peaks mit einer relativen Intensität von nicht weniger als 20% für den Kristall.
  • 15 zeigt das gemessene Differenzialrasterkalorimetrie-Diagramm für den Kristall mit dem endothermen Peak bei der Temperatur um 210°C. 16 ist das gemessene Thermograviemetrie-Diagramm für den Kristall. Tabelle 8
    Beugungswinkel (2θ) Relative Intensität (> 20%)
    5,36 81
    8,04 95
    9,25 78
    18,38 100
    18,83 49
    19,73 53
    20,42 49
    21,30 79
    22,20 92
    22,62 41
    24,25 44
    24,72 66
    25,42 54
    26,27 59
    26,97 47
  • Vergleichsbeispiel 9: Herstellung des Vergleichsform II-Methansulfonatkristalls
  • Im Herstellbeispiel erzeugter N-{2-Chlor-4-[(6,7-dimethoxy-4-chinolyl)oxy]phenyl}-N'-(5-methyl-3-isoxazolyl)harnstoff (2,0 g) wurden zu Methanol (50 mL) gegeben, Methansulfonsäure (1,3 g) wurden zugetropft und die Mischung bei Raumtemperatur 4 h lang gerührt. Der entstandene Niederschlag wurde abfiltriert, worauf das filtrierte Produkt unter verringertem Druck getrocknet wurde. Das so erhaltene Pulver wurde in Ethanol (120 mL) unter Rückfluss zur vollständigen Auflösung gerührt. Die Lösung wurde dann auf 5°C abgekühlt und bei dieser Temperatur über Nacht gerührt. Der entstandene Niederschlag wurde filtriert, worauf das filtrierte Produkt unter verringertem Druck getrocknet wurde, um den Vergleichsform II-Kristall des N-{2-Chlor-4-[(6,7-dimethoxy-4-chinolyl)oxy]phenyl}-N'-(5-methyl-3-isoxazolyl)harnstoff-Methansulfonats zu ergeben (1,9 g, Ausbeute: 80,0%).
  • Der so erhaltene Kristall wurde mit den oben beschriebenen Verfahren der Pulver-Röntgendiffraktometrie, Differenzialrasterkalorimetrie und der Thermogravimetriemessung analysiert.
  • Tabelle 9 zeigt Positionen und relative Intensitäten (%) von Peaks mit einer relativen Intensität von nicht weniger als 20% für den Kristall.
  • 17 zeigt das gemessene Differenzialrasterkalorimetrie-Diagramm für den Kristall mit dem endothermen Peak bei den Temperaturen um 160°C und 240°C. 18 ist das gemessene Thermograviemetrie-Diagramm für den Kristall. Tabelle 9
    Beugungswinkel (2θ) Relative Intensität (> 20%)
    9,22 100
    17,35 54
    18,78 58
    21,64 56
    23,03 45
    23,12 45
    24,09 49
    24,31 60
    25,48 81
    25,67 79
    26,27 79
    26,47 84
    26,64 78
  • Vergleichsbeispiel 10: Herstellung des Vergleichsform III-Methansulfonatkristalls
  • Im Herstellbeispiel erzeugter N-{2-Chlor-4-[(6,7-dimethoxy-4-chinolyl)oxy]phenyl}-N'-(5-methyl-3-isoxazolyl)harnstoff (2,0 g) wurden zu Methanol (50 mL) gegeben, Methansulfonsäure (1,3 g) wurden zugetropft und die Mischung bei Raumtemperatur 4 h lang gerührt. Der entstandene Niederschlag wurde abfiltriert, worauf das filtrierte Produkt unter verringertem Druck getrocknet wurde. Das so erhaltene Pulver wurde in N,N-Dimethylformamid (5 mL) bei 100° zur vollständigen Auflösung gerührt. Die Lösung wurde dann auf 5°C abgekühlt und die Mischung wurde bei dieser Temperatur über Nacht gerührt. Der entstandene Niederschlag wurde filtriert, worauf das filtrierte Produkt unter verringertem Druck getrocknet wurde, um den Vergleichsform III-Kristall des N-{2-Chlor-4-[(6,7-dimethoxy-4-chinolyl)oxy]phenyl}-N'-(5- methyl-3-isoxazolyl)harnstoff-Methansulfonats zu ergeben (1,5 g, Ausbeute: 61,0%).
  • Der so erhaltene Kristall wurde mit den oben beschriebenen Verfahren der Pulver-Röntgendiffraktometrie, Differenzialrasterkalorimetrie und der Thermogravimetriemessung analysiert.
  • Tabelle 10 zeigt Positionen und relative Intensitäten (%) von Peaks mit einer relativen Intensität von nicht weniger als 20% für den Kristall.
  • 19 zeigt das gemessene Differenzialrasterkalorimetrie-Diagramm für den Kristall mit dem endothermen Peak bei den Temperaturen um 160°C und 240°C. 20 ist das gemessene Thermogravimetrie-Diagramm für den Kristall. Tabelle 10
    Beugungswinkel (2θ) Relative Intensität (> 20%)
    4,82 41
    6,35 46
    16,33 38
    17,48 42
    18,81 39
    20,58 37
    22,73 42
    22,98 43
    23,10 42
    24,59 80
    24,67 89
    24,93 100
    25,58 42
  • Vergleichsbeispiel 11: Herstellung des Vergleichsform IV-Methansulfonatkristalls
  • Im Herstellbeispiel erzeugter N-{2-Chlor-4-[(6,7-dimethoxy-4-chinolyl)oxy]phenyl}-N'-(5-methyl-3-isoxazolyl)harnstoff (2,0 g) wurden zu Methanol (50 mL) gegeben, Methansulfonsäure (1,3 g) wurden zugetropft und die Mischung bei Raumtemperatur 4 h lang gerührt. Der entstandene Niederschlag wurde abfiltriert, worauf das filtrierte Produkt unter verringertem Druck getrocknet wurde. Das so erhaltene Pulver wurde in Acetonitril (40 mL) und Methanol (10 mL) unter Rückfluss zur vollständigen Auflösung gerührt. Die Lösung wurde dann auf 5°C abgekühlt, und die Mischung wurde bei dieser Temperatur über Nacht gerührt. Der entstandene Niederschlag wurde filtriert, worauf das filtrierte Produkt unter verringertem Druck getrocknet wurde, um den Vergleichsform IV-Kristall des N-{2-Chlor-4-[(6,7-dimethoxy-4-chinolyl)oxy]phenyl}-N'-(5-methyl-3-isoxazolyl)harnstoff-Methansulfonats zu ergeben (1,5 g, Ausbeute: 62,0%).
  • Der so erhaltene Kristall wurde mit den oben beschriebenen Verfahren der Röntgendiffraktometrie, Differenzialrasterkalorimetrie und der Thermogravimetriemessung analysiert.
  • Tabelle 11 zeigt Positionen und relative Intensitäten (%) von Peaks mit einer relativen Intensität von nicht weniger als 20% für den Kristall.
  • 21 zeigt das gemessene Differenzialrasterkalorimetrie-Diagramm für den Kristall mit endothermen Peaks bei den Temperaturen um 120°C, 160°C und 240°C. 22 ist das gemessene Thermogravimetrie-Diagramm für den Kristall. Tabelle 11
    Beugungswinkel (2θ) Relative Intensität (> 20%)
    7,70 100
    9,21 45
    9,98 48
    15,32 92
    15,85 66
    16,77 41
    22,02 48
    22,14 52
    23,35 48
    25,34 39
    26,62 60
    26,76 55
  • Vergleichsbeispiel 12: Herstellung des Vergleichsform V-Methansulfonatkristalls
  • Im Herstellbeispiel erzeugter N-{2-Chlor-4-[(6,7-dimethoxy-4-chinolyl)oxy]phenyl}-N'-(5-methyl-3-isoxazolyl)harnstoff (2,0 g) wurden zu Methanol (50 mL) gegeben, Methansulfonsäure (1,3 g) wurden zugetropft und die Mischung bei Raumtemperatur 4 h lang gerührt. Der entstandene Niederschlag wurde abfiltriert, worauf das filtrierte Produkt unter verringertem Druck getrocknet wurde. Das so erhaltene Pulver wurde in N,N-Dimethylformamid (5 mL) bei 100° zur vollständigen Auflösung gerührt. Die Lösung wurde dann auf Raumtemperatur abgekühlt. Acetylacetat (20 mL) wurden zugetropft und die Mischung bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Der entstandene Niederschlag wurde filtriert, worauf das filtrierte Produkt unter verringertem Druck getrocknet wurde, um den Vergleichsform V-Kristall des N-{2-Chlor-4-[(6,7-dimethoxy-4-chinolyl)oxy]phenyl}-N'-(5-methyl-3-isoxazolyl)harnstoff-Methansulfonats zu ergeben (2,0 g, Ausbeute: 82,0%).
  • Der so erhaltene Kristall wurde mit den oben beschriebenen Verfahren der Pulver-Röntgendiffraktometrie, Differenzialrasterkalorimetrie und der Thermogravimetriemessung analysiert.
  • Tabelle 12 zeigt Positionen und relative Intensitäten (%) von Peaks mit einer relativen Intensität von nicht weniger als 20% für den Kristall.
  • 23 zeigt das gemessene Differenzialrasterkalorimetrie-Diagramm für den Kristall mit dem endothermen Peak bei der Temperatur um 160°C. 24 ist das gemessene Thermogravimetrie-Diagramm für den Kristall. Tabelle 12
    Beugungswinkel (2θ) Relative Intensität (> 20%)
    6,67 78
    18,23 44
    18,49 43
    19,57 65
    19,97 52
    20,47 44
    20,71 47
    20,99 48
    22,24 51
    22,51 53
    22,85 63
    23,16 100
    24,02 63
    24,38 85
    24,63 77
    24,95 66
  • Vergleichsbeispiel 13: Herstellung des Vergleichsform I-p-Toluolsulfonatkristalls
  • Im Herstellbeispiel erzeugter N-{2-Chlor-4-[(6,7-dimethoxy-4-chinolyl)oxy]phenyl}-N'-(5-methyl-3-isoxazolyl)harnstoff (2,0 g) wurden zu Acetonitril (27 mL) gegeben, eine Lösung von p-Toluolsulfonsäure-Monohydrat (2,5 g) in Acetonitril (27 mL) wurden zugetropft und die Mischung bei Raumtemperatur 3 h lang gerührt. Der entstandene Niederschlag wurde abfiltriert, worauf das filtrierte Produkt unter verringertem Druck getrocknet wurde. Das so erhaltene Pulver wurde in Methanol (70 mL) und Wasser (40 mL) unter Rückfluss zur vollständigen Auflösung gerührt. Die Lösung wurde dann auf Raumtemperatur abgekühlt und bei dieser Temperatur über Nacht gerührt. Der Niederschlag wurde filtriert, worauf das filtrierte Produkt unter verringertem Druck getrocknet wurde, um den Vergleichsform I-Kristall des N-{2-Chlor-4-[(6,7-dimethoxy-4-chinolyl)oxy]phenyl}-N'-(5-methyl-3-isoxazolyl)harnstoff-p-Toluolsulfonats zu ergeben (2,3 g, Ausbeute: 84,0%).
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6/ppm); δ: 2,27 (s, 3H), 2,37 (s, 3H), 4,03 (s, 3H), 4,04 (s, 3H), 6,50 (s, 1H), 7,00 (d, 1H), 7,09 (s, 1H), 7,11 (s, 1H), 7,43 (dd, 1H), 7,46 (d, 1H), 7,48 (d, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,72 (d, 1H), 7,74 (s, 1H), 8,36 (d, 1H), 8,84 (d, 1H), 8,88 (s, 1H), 10,23 (s, 1H)
  • Der so erhaltene Kristall wurde mit den oben beschriebenen Verfahren der Pulver-Röntgendiffraktometrie, Differenzialrasterkaloriemetrie und der Thermogravimetrie-Messung analysiert.
  • Tabelle 13 zeigt Positionen und relative Intensitäten (%) von Peaks mit einer relativen Intensität von nicht weniger als 20% für den Kristall.
  • 25 zeigt das gemessene Differenzialrasterkalorimetrie-Diagramm für den Kristall mit den endothermen Peaks bei den Temperaturen um 120°C und 180°C. 26 ist das gemessene Thermogravimetrie-Diagramm für den Kristall. Tabelle 13
    Beugungswinkel (2θ) Relative Intensität (> 20%)
    4,92 77
    9,48 65
    15,74 36
    16,17 82
    16,85 68
    17,19 30
    17,55 45
    19,03 100
    21,19 49
    21,36 44
    21,80 46
    22,30 26
    23,75 33
    23,93 38
    24,36 56
    25,27 76
    25,78 43
    26,88 83
    28,15 29
    28,41 41
  • Vergleichsbeispiel 14: Herstellung des Vergleichsform II-p-Toluolsulfonatkristalls
  • Im Herstellbeispiel erzeugter N-{2-Chlor-4-[(6,7-dimethoxy-4-chinolyl)oxy]phenyl}-N'-(5-methyl-3-isoxazolyl)harnstoff (2,0 g) wurden zu Acetonitril (27 mL) gegeben, eine Lösung von p-Toluolsulfonsäure-Monohydrat (2,5 g) in Acetonitril (27 mL) wurden zugetropft und die Mischung bei Raumtemperatur 3 h lang gerührt. Der entstandene Niederschlag wurde abfiltriert, worauf das filtrierte Produkt unter verringertem Druck getrocknet wurde. Das so erhaltene Pulver wurde in N,N-Dimethylacetamid (10 mL) bei 100°C zur vollständigen Auflösung gerührt. Die Lösung wurde dann auf Raumtemperatur abgekühlt, worauf Wasser (10 mL) zugetropft wurden. Die Mischung wurde auf 5°C abgekühlt und bei dieser Temperatur über Nacht gerührt. Der entstandene Niederschlag wurde filtriert, worauf das filtrierte Produkt unter verringertem Druck getrocknet wurde, um den Vergleichsform II-Kristall des N-{2-Chlor-4-[(6,7-dimethoxy-4-chinolyl)oxy]phenyl}-N'-(5-methyl-3-isoxazolyl)harnstoff-p-Toluolsulfonats zu ergeben (2,3 g, Ausbeute: 84,0%).
  • Der so erhaltene Kristall wurde mit den oben beschriebenen Verfahren der Pulver-Röntgendiffraktometrie, Differenzialrasterkalorimetrie und der Thermogravimetrie-Messung analysiert.
  • Tabelle 14 zeigt Positionen und relative Intensitäten (%) von Peaks mit einer relativen Intensität von nicht weniger als 20% für den Kristall.
  • 27 zeigt das gemessene Differenzialrasterkalorimetrie-Diagramm für den Kristall mit den endothermen Peaks bei den Temperaturen um 120°C und 180°C. 28 ist das gemessene Thermogravimetrie-Diagramm für den Kristall. Tabelle 14
    Beugungswinkel (2θ) Relative Intensität (> 20%)
    4,86 82
    9,42 54
    12,45 28
    15,83 44
    16,16 37
    16,74 39
    17,31 38
    17,62 42
    18,93 67
    21,17 51
    21,82 25
    22,39 26
    24,03 50
    24,31 39
    25,57 82
    26,01 35
    27,16 100
    28,48 50
  • Vergleichsbeispiel 15: Herstellung des Vergleichsform III-p-Toluolsulfonatkristalls
  • Im Herstellbeispiel erzeugter N-{2-Chlor-4-[(6,7-dimethoxy-4-chinolyl)oxy]phenyl}-N'-(5-methyl-3-isoxazolyl)harnstoff (2,0 g) wurden zu Acetonitril (27 mL) gegeben, es wurden eine Lösung von p-Toluolsulfonsäure-Monohydrat (2,5 g) in Acetonitril (27 mL) zugetropft und die Mischung bei Raumtemperatur 3 h lang gerührt. Der entstandene Niederschlag wurde abfiltriert, worauf das filtrierte Produkt unter verringertem Druck getrocknet wurde. Das so erhaltene Pulver wurde in Methanol (160 mL) unter Rückfluss zur vollständigen Auflösung gerührt. Die Lösung wurde dann auf Raumtemperatur abgekühlt und bei dieser Temperatur über Nacht gerührt. Der entstandene Niederschlag wurde filtriert, worauf das filtrierte Produkt unter verringertem Druck getrocknet wurde, um den Vergleichsform II-Kristall des N-{2-Chlor-4-[(6,7-dimethoxy-4-chinolyl)oxy]phenyl}-N'-(5-methyl-3-isoxazolyl)harnstoff-p-Toluolsulfonats zu ergeben (2,0 g, Ausbeute: 74,0%).
  • Der so erhaltene Kristall wurde mit den oben beschriebenen Verfahren der Pulver-Röntgendiffraktometrie, Differenzialrasterkalorimetrie und der Thermogravimetrie-Messung analysiert.
  • Tabelle 15 zeigt Positionen und relative Intensitäten (%) des Peaks mit einer relativen Intensität von nicht weniger als 20% für den Kristall.
  • 29 zeigt das gemessene Differenzialrasterkalorimetrie-Diagramm für den Kristall mit den endothermen Peaks bei den Temperaturen um 120°C und 190°C. 30 ist das gemessene Thermogravimetrie-Diagramm für den Kristall. Tabelle 15
    Beugungswinkel (2θ) Relative Intensität (> 20%)
    4,94 76
    9,53 78
    15,69 59
    16,22 68
    16,80 61
    16,98 71
    17,11 65
    17,51 81
    19,14 93
    21,36 54
    21,89 50
    22,25 43
    23,31 45
    23,44 50
    23,71 45
    24,03 56
    24,45 64
    24,86 66
    25,03 72
    25,21 72
    25,48 73
    25,59 69
    25,92 59
    26,04 58
    26,61 100
    27,11 57
    28,04 47
    28,18 48
    28,55 66
    28,85 41
  • Vergleichsbeispiel 16: Herstellung des Vergleichsform I-Maleatkristalls
  • Im Herstellbeispiel erzeugter N-{2-Chlor-4-[(6,7-dimethoxy-4-chinolyl)oxy]phenyl}-N'-(5-methyl-3-isoxazolyl)harnstoff (2,0 g) wurden zu Methanol (27 mL) gegeben, es wurden eine Lösung von Maleinsäure (1,5 g) in Methanol (27 mL) zugetropft und die Mischung bei Raumtemperatur 4 h lang gerührt. Der entstandene Niederschlag wurde abfiltriert, worauf das filtrierte Produkt unter verringertem Druck getrocknet wurde. Das so erhaltene Pulver wurde in Methanol (100 mL) und Wasser (50 mL) unter Rückfluss zur vollständigen Auflösung gerührt. Die Lösung wurde dann auf Raumtemperatur abgekühlt und bei dieser Temperatur über Nacht gerührt. Der entstandene Niederschlag wurde filtriert, worauf das filtrierte Produkt unter verringertem Druck getrocknet wurde, um den Vergleichsform I-Kristall des N-{2-Chlor-4-[(6,7-dimethoxy-4-chinolyl)oxy]phenyl}-N'-(5-methyl-3-isoxazolyl)harnstoff-Maleats zu ergeben (1,7 g, Ausbeute: 68,0%).
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6/ppm); δ: 2,37 (s, 3H), 3,96 (s, 3H), 3,98 (s, 3H), 6,19 (s, 2H), 6,50 (s, 1H), 6,71 (d, 1H), 7,32 (dd, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,59 (d, 1H), 8,28 (d, 1H), 8,62 (d, 1H), 8,81 (s, 1H), 10,18 (s, 1H)
  • Der so erhaltene Kristall wurde mit den oben beschriebenen Verfahren der Pulver-Röntgendiffraktometrie, Differenzialrasterkalorimetrie und der Thermogravimetrie-Messung analysiert.
  • Tabelle 16 zeigt Positionen und relative Intensitäten (%) des Peaks mit einer relativen Intensität von nicht weniger als 20% für den Kristall.
  • 31 zeigt das gemessene Differenzialrasterkalorimetrie-Diagramm für den Kristall mit dem endothermen Peak bei der Temperatur um 190°C. 32 zeigt das gemessene Thermogravimetrie-Diagramm für den Kristall. Tabelle 16
    Beugungswinkel (2θ) Relative Intensität (> 20%)
    6,30 22
    9,82 29
    11,68 31
    14,25 49
    15,27 35
    15,66 100
    18,86 84
    21,85 50
    22,12 78
    26,22 21
    27,37 26
    27,62 25
    28,13 20
  • Vergleichsbeispiel 17: Herstellung des Vergleichsform II-Maleatkristalls
  • Im Herstellbeispiel erzeugter N-{2-Chlor-4-[(6,7-dimethoxy-4-chinolyl)oxy]phenyl}-N'-(5-methyl-3-isoxazolyl)harnstoff (2,0 g) wurden zu Methanol (27 mL) gegeben, es wurden eine Lösung von Maleinsäure (1,5 g) in Methanol (27 mL) zugetropft und die Mischung bei Raumtemperatur 4 h lang gerührt. Der entstandene Niederschlag wurde abfiltriert, worauf das filtrierte Produkt unter verringertem Druck getrocknet wurde.
  • Das so erhaltene Pulver wurde in Ethanol (300 mL) unter Rückfluss zur vollständigen Auflösung gerührt. Die Lösung wurde dann auf 5°C abgekühlt und bei dieser Temperatur über Nacht gerührt. Der entstandene Niederschlag wurde filtriert, worauf das filtrierte Produkt unter verringertem Druck getrocknet wurde, um den Vergleichsform II-Kristall des N-{2-Chlor-4-[(6,7-dimethoxy-4-chinolyl)oxy]phenyl}-N'-(5-methyl-3-isoxazolyl)harnstoff-Maleats zu ergeben (1,9 g, Ausbeute: 76,0%).
  • Der so erhaltene Kristall wurde mit den oben beschriebenen Verfahren der Pulver-Röntgendiffraktometrie, Differenzialrasterkalorimetrie und der Thermogravimetrie-Messung analysiert.
  • Tabelle 17 zeigt Positionen und relative Intensitäten (%) des Peaks mit einer relativen Intensität von nicht weniger als 20% für den Kristall.
  • 33 zeigt das gemessene Differenzialrasterkalorimetrie-Diagramm für den Kristall mit dem endothermen Peak bei der Temperatur um 180°C. 34 zeigt das gemessene Thermogravimetrie-Diagramm für den Kristall. Tabelle 17
    Beugungswinkel (2θ) Relative Intensität (> 20%)
    4,33 35
    8,70 24
    12,19 22
    12,70 21
    14,72 25
    15,88 37
    17,36 36
    22,70 23
    23,06 24
    23,22 25
    23,55 20
    24,06 20
    24,63 33
    25,65 100
    26,06 51
    27,20 41
  • Vergleichsbeispiel 18: Herstellung des Vergleichsform III-Maleatkristalls
  • Im Herstellbeispiel erzeugter N-{2-Chlor-4-[(6,7-dimethoxy-4-chinolyl)oxy]phenyl}-N'-(5-methyl-3-isoxazolyl)harnstoff (2,0 g) wurden zu Methanol (27 mL) gegeben, es wurden eine Lösung von Maleinsäure (1,5 g) in Methanol (27 mL) zugetropft und die Mischung bei Raumtemperatur 4 h lang gerührt. Der entstandene Niederschlag wurde abfiltriert, worauf das filtrierte Produkt unter verringertem Druck getrocknet wurde. Das so erhaltene Pulver wurde in N,N-Dimethylformamid (10 mL) bei 100°C zur vollständigen Auflösung gerührt. Die Lösung wurde dann auf 5°C abgekühlt und bei dieser Temperatur über Nacht gerührt. Der entstandene Niederschlag wurde filtriert, worauf das filtrierte Produkt unter verringertem Druck getrocknet wurde, um den Vergleichsform III-Kristall des N-{2-Chlor-4-[(6,7-dimethoxy-4-chinolyl)oxy]phenyl}-N'-(5-methyl-3-isoxazolyl)harnstoff-Maleats zu ergeben (1,6 g, Ausbeute: 65,0%).
  • Der so erhaltene Kristall wurde mit den oben beschriebenen Verfahren der Pulver-Röntgendiffraktometrie, Differenzialrasterkalorimetrie und der Thermogravimetrie-Messung analysiert.
  • Tabelle 18 zeigt Positionen und relative Intensitäten (%) der Peaks mit einer relativen Intensität von nicht weniger als 20% für den Kristall.
  • 35 zeigt das gemessene Differenzialrasterkalorimetrie-Diagramm für den Kristall mit den endothermen Peaks bei den Temperaturen um 110°C und 150°C. 36 zeigt das gemessene Thermogravimetrie-Diagramm für den Kristall. Tabelle 18
    Beugungswinkel (2θ) Relative Intensität (> 20%)
    6,29 36
    8,91 91
    12,45 50
    14,03 100
    16,14 24
    17,82 54
    19,79 48
    20,44 35
    21,97 67
    23,34 34
    23,53 44
    23,88 35
    24,11 27
    24,59 32
    24,80 37
    24,94 39
    25,42 45
    25,69 52
    26,98 34
    27,28 37
    27,99 39
    28,37 30
    28,53 27
  • Vergleichsbeispiel 19: Herstellung des Vergleichsform IV-Maleatkristalls
  • Im Herstellbeispiel erzeugter N-{2-Chlor-4-[(6,7-dimethoxy-4-chinolyl)oxy]phenyl}-N'-(5-methyl-3-isoxazolyl)harnstoff (2,0 g) wurden zu Methanol (27 mL) gegeben, es wurden eine Lösung von Maleinsäure (1,5 g) in Methanol (27 mL) zugetropft und die Mischung bei Raumtemperatur 4 h lang gerührt. Der entstandene Niederschlag wurde abfiltriert, worauf das filtrierte Produkt unter verringertem Druck getrocknet wurde. Das so erhaltene Pulver wurde in N,N-Dimethylacetamid (10 mL) bei 100°C zur vollständigen Auflösung gerührt. Die Lösung wurde dann auf Raumtemperatur abgekühlt. Ethylacetat (20 mL) wurden zugegeben und die Mischung bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Der entstandene Niederschlag wurde filtriert, worauf das filtrierte Produkt unter verringertem Druck getrocknet wurde, um den Vergleichsform IV-Kristall des N-{2-Chlor-4-[(6,7-dimethoxy-4-chinolyl)oxy]phenyl}-N'-(5-methyl-3-isoxazolyl)harnstoff-Maleats zu ergeben (1,9 g, Ausbeute: 75,0%).
  • Der so erhaltene Kristall wurde mit den oben beschriebenen Verfahren der Pulver-Röntgendiffraktometrie, Differenzialrasterkalorimetrie und der Thermogravimetrie-Messung analysiert.
  • Tabelle 19 zeigt Positionen und relative Intensitäten (%) der Peaks mit einer relativen Intensität von nicht weniger als 20% für den Kristall.
  • 37 zeigt das gemessene Differenzialrasterkalorimetrie-Diagramm für den Kristall mit den endothermen Peaks bei den Temperaturen um 130°C und 180°C. 38 zeigt das gemessene Thermogravimetrie-Diagramm für den Kristall. Tabelle 19
    Beugungswinkel (2θ) Relative Intensität (> 20%)
    3,62 34
    10,37 22
    10,57 33
    13,30 45
    14,00 25
    15,47 100
    16,62 32
    17,42 23
    19,53 27
    19,76 37
    21,18 40
    21,48 43
    24,14 23
    24,52 36
    24,69 39
    25,21 85
    25,54 63
    25,76 59
    26,11 47
    26,23 41
    26,84 46
    27,57 42
    27,77 39
    27,95 30
  • Testbeispiel 1: Kristallstabilität unter Erwärmungsbedingungen (73°C)
  • Die Form I- bis Vergleichsform II und III-Hydrochloridkristalle, der Vergleichsform I-Nitratkristall, die Vergleichsform I und II-Sulfatkristalle, der Vergleichsform I-Methansulfonatkristall, die Vergleichform I und II-p-Toluolsulfonatkristalle und die Vergleichsform I und II-Maleatkristalle des N-{2-Chlor-4-[(6,7-dimethoxy-4- chinolyl)oxy]phenyl}-N'-(5-methyl-3-isoxazolyl)harnstoffs wurden bei 73°C 2 Wochen lang gelagert. Am Ende der 2 Wochen wurde für jeden der Kristalle das Pulver-Röntgenbeugungsdiagramm mit dem Verfahren I gemessen, um die Stabilität jedes Kristalls unter den Bedingungen hoher Temperatur (von 73°C) zu bewerten.
  • Die Ergebnisse sind in Tabellen 20 und 21 angegeben.
  • Für das Hydrochlorid wurde der Vergleichsform III-Kristall in den Vergleichsform II-Kristall (siehe Tabelle 20) und für das Sulfat wurde der Vergleichsform II-Kristall in eine neue kristalline Form (siehe Tabelle 21) überführt. Für die weiteren Kristalle wurde keine Veränderung beobachtet, was anzeigt, dass diese Kristalle unter hohen Temperaturbedingungen stabil waren. Tabelle 20
    Beugungswinkel (2θ) Relative Intensität (> 20%)
    9,38 45
    12,13 57
    12,60 28
    12,96 30
    20,39 23
    21,31 37
    21,51 34
    21,80 29
    22,15 56
    23,04 31
    23,20 32
    24,24 38
    25,35 100
    26,13 36
    26,58 21
    Tabelle 21
    Beugungswinkel (2θ) Relative Intensität (> 20%)
    6,22 25
    8,69 26
    9,59 24
    12,44 49
    13,91 70
    14,72 40
    15,44 80
    17,30 33
    17,48 31
    21,56 31
    21,97 100
    22,62 37
    25,00 48
    25,19 43
    26,32 47
    26,55 24
    27,15 30
    29,83 24
  • Testbeispiel 2: Kristallstabilität unter Bedingungen hoher Feuchte (40°C, 75% RH)
  • Die Form I- bis Vergleichsform II- und III-Hydrochlorid-Kristalle, der Vergleichsform I-Nitratkristall, die Vergleichsform I- und II-Sulfatkristalle, der Vergleichsform I-Methansulfonatkristall, die Vergleichsform I- und II-p-Toluolsulfonatkristalle und die Vergleichsform I- und II-Maleatkristalle des N-{2-Chlor-4-[(6,7-dimethoxy-4-chinolyl)oxy]phenyl}-N'-(5-methyl-3-isoxazolyl)harnstoffs wurden unter den Bedingungen von 40°C und 75% RH 2 Wochen lang gelagert. Am Ende der 2 Wochen wurde für jeden der Kristalle das Pulver-Röntgenbeugungsdiagramm mit dem Verfahren I gemessen, um die Stabilität jedes Kristalls unter Bedingungen hoher Feuchte (40°C, 75% RH) zu bewerten.
  • Die Ergebnisse sind in Tabellen 22 bis 24 angegeben.
  • Für das Hydrochlorid wurde der Vergleichsform III-Kristall in den Form I-Kristall (siehe Tabelle 2) und für das Sulfat wurde der Vergleichsform I-Kristall in eine Mischung aus dem Vergleichsform I-Kristall und einer neuen kristallinen Form (siehe Tabelle III), und der Vergleichsform II-Kristall wurde in eine neue kristalline Form (siehe Tabelle 24) überführt. Für die weiteren Kristalle wurde keine Veränderung beobachtet, was anzeigt, dass diese Kristalle unter hohen Feuchtigkeitsbedingungen stabil waren. Tabelle 22
    Beugungswinkel (2θ) Relative Intensität (> 20%)
    8,74 25
    11,46 100
    15,28 27
    17,53 23
    18,79 20
    19,99 22
    22,58 57
    23,01 53
    23,36 23
    25,35 42
    26,25 56
    26,60 55
    27,01 28
    28,55 35
    Tabelle 23
    Beugungswinkel (2θ) Relative Intensität (> 20%)
    9,18 54
    9,53 34
    10,08 24
    12,27 33
    13,94 33
    14,33 23
    14,65 30
    15,18 100
    17,94 23
    18,36 24
    21,96 42
    22,59 22
    22,77 25
    23,28 22
    23,98 21
    24,14 21
    26,40 23
    Tabelle 24
    Beugungswinkel (2θ) Relative Intensität (> 20%)
    10,20 100
    15,27 69
    15,65 89
    20,73 69
    22,61 67
    22,79 65
    24,52 73
    25,04 63
    25,21 71
    25,57 85
    25,69 87
    26,18 76
    26,46 67
    27,52 64
    27,39 63
  • Testbeispiel 3: Kristallstabilität gegen physikalische Belastung
  • Jeder der Form I- bis Vergleichsform II- und III-Hydrochlorid-Kristalle, der Vergleichsform I-Nitratkristall, die Vergleichsform I- und II-Sulfatkristalle, der Vergleichsform I-Methansulfonatkristall, die Vergleichsform I- und II-p-Toluolsulfonatkristalle und die Vergleichsform I- und II-Maleatkristalle des N-{2-Chlor-4-[(6,7-dimethoxy-4-chinolyl)oxy]phenyl}-N'-(5-methyl-3-isoxazolyl)harnstoffs wurden in einem Mörser gemahlen. Zum Mahlen jedes Kristalls im Mörser wurde ca. 1 mg jeder Kristallprobe in einen Achat- oder Porzellan-Mörser gegeben und gemahlen. Für jede Probe wurde vor und nach dem Mahlen das Pulver-Röntgenbeugungsdiagramm mit dem Verfahren 1 gemessen, um die Kristallstabilität gegen physikalische Belastung zu bewerten. Die Ergebnisse sind in Tabellen 25 bis 28 angegeben.
  • Für den Vergleichsform III-Hydrochloridkristall (Tabelle 25), den Vergleichsform I-Sulfatkristall (Tabelle 26), den Vergleichsform III-Sulfatkristall (Tabelle 27) und für den Vergleichsform I-Maleatkristall (Tabelle 28) wurde eine Erniedrigung der Peakintensität in der Pulver-Röntgenbeugung beobachtet. Die weiteren Kristalle blieben unverändert, was anzeigt, dass diese Kristalle gegen die physikalische Belastung ebenfalls stabil waren. Tabelle 25
    Beugungswinkel (2θ) Peakintensität (vor Mahlen) Peakintensität (nach Mahlen)
    5,07 842 -
    7,20 2162 1412
    11,42 1275 751
    14,58 880 -
    20,43 909 -
    21,86 1282 1115
    23,75 1130 1152
    24,59 1156 1181
    24,71 910 -
    25,18 1313 -
    25,34 1301 1437
    26,01 1329 1254
    Tabelle 26
    Beugungswinkel (2θ) Peakintensität (vor Mahlen) Peakintensität (nach Mahlen)
    8,71 1174 742
    9,40 1320 975
    9,56 964 -
    12,30 1699 1400
    13,98 1944 1213
    14,41 1175 818
    15,13 2045 1621
    17,28 1097 790
    21,40 796 -
    21,96 2101 1642
    35,39 844 1000
    25,61 712 724
    26,90 728 1160
    Tabelle 27
    Beugungswinkel (2θ) Peakintensität (vor Mahlen) Peakintensität (nach Mahlen)
    6,19 1829 1459
    8,09 784 676
    12,35 1870 1368
    13,08 804 646
    16,65 2402 1653
    18,38 916 913
    18,52 1086 731
    21,12 687 -
    22,07 1423 1638
    22,17 1658 -
    23,03 945 -
    23,94 907 863
    24,13 825 664
    24,78 773 724
    25,68 1008 1017
    26,54 844 735
    27,02 801 -
    28,14 801 746
    Tabelle 28
    Beugungswinkel (2θ) Peakintensität (vor Mahlen) Peakintensität (nach Mahlen)
    6,30 1030 799
    9,82 1320 1342
    11,68 1437 1947
    14,25 2239 3348
    15,27 1621 1548
    15,66 4597 3096
    18,86 38,64 2020
    21,85 2281 1523
    22,12 3568 2951
    26,22 952 1869
    27,37 1177 1167
    27,62 1151 978
    28,13 931 699
  • Testbeispiel 4: Kristall-Hygroskopie
  • Die Form I- bis Vergleichsform II- und III-Hydrochlorid-Kristalle, die Vergleichsform I-Nitratkristall, die Vergleichsform I- und II-Sulfatkristalle, die Vergleichsform I-Methansulfonatkristall, die Vergleichsform I- und II-p-Toluolsulfonatkristalle und die Vergleichsform I- und II-Maleatkristalle des N-{2-Chlor-4-[(6,7-dimethoxy-4-chinolyl)oxy]phenyl}-N'-(5-methyl-3-isoxazolyl)harnstoffs wurden unter den Bedingungen von 40°C und 75% RH 2 Wochen lang gelagert. Vor und nach der Lagerung wurde das Gewicht jedes Kristalls gemessen, um die Gewichtsdifferenz vor und nach der Lagerung zu bestimmen. Für jeden Kristall wurde die Hygroskopie auf Basis der Gewichtsänderung bewertet.
  • Die Ergebnisse sind in Tabelle 29 angegeben.
  • Für jeden der Form I- und Vergleichsform II-Hydrochloridkristalle, der Vergleichsform I- und II-p-Toluolsulfonatkristalle und der Vergleichsform I- und II-Maleatkristalle wurde die Hygroskopie auf einem niedrigen Niveau ermittelt. Andererseits wurden für jeden des Vergleichsform III-Hydrochloridkristalls, Vergleichsform I-Nitratkristalls, Vergleichsform I-Sulfatkristalls und des Vergleichsform I-Methansulfatkristalls ermittelt, hoch hygroskopisch zu sein. Tabelle 29
    Kristalline Form des Salzes Nach 2 Tagen Nach 1 Woche Nach 2 Wochen
    Form I-Hydrochlorid-kristall 0,00% 0,01% 0,00%
    Vergleichsform II-Hydrochloridkristall 0,30% 0,29% 0,20%
    Vergleichsform I-p-Toluolsulfonatkristall 0,29% 0,24% 0,25%
    Vergleichsform II-p-Toluolsulfonatkristall 0,84% 0,70% 0,80%
    Vergleichsform I-Maleatkristall 0,46% 0,41% 0,53%
    Vergleichsform II-Maleatkristall 0,60% 0,42% 0,57%
    Vergleichsform III-Hydrochloridkristall 1,06% 1,49% 1,93%
    Vergleichsform I-Sulfatkristall 4,20% 4,21% 4,25%
    Vergleichsform I-Nitratkristall 2,04% 2,22% 2,22%
    Vergleichsform I-Methansulfonatkristall 2,58% 2,70% 2,84%

Claims (21)

  1. Kristall eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes von N-{2-Chlor-4-[(6,7-dimethoxy-4-chinolyl)oxy]phenyl}-N'-(5-methyl-3-isoxazolyl)harnstoff, wobei das Salz ein Salzsäuremonoaddukt und ein Monohydrat ist und bei Pulverröntgenbeugung Peaks mit nicht weniger als 10% relativer Intensität bei mindestens den folgenden Beugungswinkeln (2θ) aufweist: Tabelle A-1 Beugungsswinkel (2θ) 11,47 ± X 22,59 ± X 23,02 ± X 26,27 ± X 26,63 ± X
    worin X 0 bis 0,20 ist, worin das Röntgenbeugungsbild des Kristalls unter Verwendung von Cu-Kα-Strahlung (λ = 1,541 Å) aufgenommen wird.
  2. Kristall gemäß Anspruch 1, worin die relative Intensität bei den Beugungswinkeln (2θ) nicht weniger als 15% ist.
  3. Kristall gemäß Anspruch 1, worin die relative Intensität bei den Beugungswinkeln (2θ) nicht weniger als 20% ist.
  4. Kristall gemäß Anspruch 1, worin die relative Intensität bei den Beugungswinkeln (2θ) nicht weniger als 25 ist.
  5. Kristall gemäß Anspruch 1, worin die relative Intensität bei den Beugungswinkeln (2θ) nicht weniger als 30% ist.
  6. Kristall gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5, worin X 0 bis 0,10 ist.
  7. Kristall gemäß Anspruch 1, wobei das Salz ein Salzsäuremonoaddukt und ein Monohydrat ist und bei Pulverröntgenbeugung Peaks mit nicht weniger als 10% relativer Intensität bei mindestens den folgenden Beugungswinkeln (2θ) aufweist: Tabelle B-1 Beugungsswinkel (2θ) 8,76 ± X 11,47 ± X 15,28 ± X 17,16 ± X 17,53 ± X 18,80 ± X 20,02 ± X 22,59 ± X 23,02 ± X 25,32 ± X 25,43 ± X 26,27 ± X 26,63 ± X 27,00 ± X 28,57 ± X
    worin X 0 bis 0,20 ist, worin das Röntgenbeugungsbild des Kristalls unter Verwendung von Cu-Kα-Strahlung (λ = 1,541 Å) aufgenommen wird.
  8. Kristall gemäß Anspruch 7, worin die relative Intensität bei den Beugungswinkeln (2θ) nicht weniger als 15 ist.
  9. Kristall gemäß Anspruch 7, worin die relative Intensität bei den Beugungswinkeln (2θ) nicht weniger als 20% ist.
  10. Kristall gemäß einem der Ansprüche 7 bis 9, worin X 0 bis 0,10 ist.
  11. Kristall gemäß Anspruch 1, wobei das Salz ein Salzsäuremonoaddukt und ein Monohydrat ist und bei Pulverröntgenbeugung Peaks mit nicht weniger als 10% relativer Intensität bei mindestens den folgenden Beugungswinkeln (2θ) aufweist: Tabelle 1 Beugungsswinkel (2θ) relative Intensität 8,76 22 11,47 100 15,28 21 17,16 21 17,53 23 18,80 21 20,02 25 22,59 35 23,02 37 25,32 29 25,43 23 26,27 36 26,63 32 27,00 29 28,57 28
    worin das Röntgenbeugungsbild des Kristalls unter Verwendung von Cu-Kα-Strahlung (λ = 1,541 Å) aufgenommen wird.
  12. Verfahren zur Herstellung eines Kristalls eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes von N-{2-Chlor-4-[(6,7-dimethoxy-4-chinolyl)oxy]phenyl}-N'-(5-methyl-3-isoxazolyl)harnstoff wie in einem der Ansprüche 1 bis 11 angegeben, wobei das Verfahren die Schritte umfaßt: Zugeben von Salzsäure und Ethanol zu einer Lösung von N-{2-Chlor-4-[(6,7-dimethoxy-4-chinolyl)oxy]phenyl}-N'-(5-methyl-3-isoxazolyl)harnstoff in einem aprotischen polaren Lösungsmittel und Ausfällen von Kristallen aus der Lösung.
  13. Verfahren gemäß Anspruch 12, worin zusätzlich zu Salzsäure und Ethanol ferner Wasser zugegeben wird.
  14. Verfahren gemäß Anspruch 12 oder 13, worin das aprotische polare Lösungsmittel N,N-Dimethylformamid oder N,N-Dimethylacetamid ist.
  15. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 12 bis 14, worin die Salzsäure eine Konzentration von 10 bis 14 N hat.
  16. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 12 bis 15, worin der Kristall gemäß einem der Ansprüche 1 bis 11 ist.
  17. Pharmazeutische Zusammensetzung umfassend den Kristall gemäß einem der Ansprüche 1 bis 11 und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger.
  18. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 17 zur Verwendung in der Therapie einer Krankheit ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Tumoren, diabetischer Retinopathie, chronischem Rheuma, Psoriasis, Atherosklerose, Kaposisarkom und altersbedingter Makulopathie vom Exsudationstyp.
  19. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 17 zur Verwendung in der Prophylaxe von Metastasen oder der Therapie von soliden Tumoren.
  20. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 17 bis 19, die oral verabreicht wird.
  21. Verwendung des Kristalls gemäß einem der Ansprüche 1 bis 11 zur Herstellung eines Arzneimittels, worin das Arzneimittel dient: zur Verwendung in der Therapie einer Krankheit ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Tumoren, diabetischer Retinopathie, chronischem Rheuma, Psoriasis, Atherosklerose, Kaposisarkom und altersbedingter Makulopathie vom Exsudationstyp, oder zur Herstellung eines Arzneimittels zur Verwendung in der Prophylaxe von Metastasen oder der Therapie von soliden Tumoren, oder zur Verwendung in der Inhibition von Angiogenese eines Zielblutgefäßes.
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