JP2024023447A - ｃ－Ｍｅｔモジュレーターおよびその使用 - Google Patents

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Abstract

【課題】プロテインキナーゼ酵素活性を調節するための化合物を提供すること。【解決手段】本発明は、増殖、分化、細胞自己死、遊走および化学浸潤のような細胞活動を調節するためのプロテインキナーゼ酵素活性を調節するための化合物を提供する。より具体的には、本発明は、上記のような細胞活動における変化に関連した、キナーゼレセプター、特に、ｃ－Ｍｅｔ、ＫＤＲ、ｃ－Ｋｉｔ、ｆｌｔ－３およびｆｌｔ－４のシグナル伝達経路を阻害、調整および／または調節する、キナゾリンおよびキノリン、これらの化合物を含む組成物、ならびにキナーゼ依存性疾患および状態を処置するためにそれらを使用する方法を提供する。本発明はまた、上記の化合物を作製するための方法、およびこれらの化合物を含む組成物を作製するための方法を提供する。【選択図】なし

Description

（関連出願の引用）
本出願は、米国仮特許出願第６０／５０６，１８１号（２００３年９月２６日出願、標
題「ｃ－Ｍｅｔ Ｍｏｄｕｌａｔｏｒｓ ａｎｄ Ｍｅｔｈｏｄ ｏｆ Ｕｓｅ」，発明
者：Ｂａｎｎｅｎ，Ｌｙｎｎｅら）、同第６０／５３５，３７７号（２００４年１月９日
出願、標題「ｃ－Ｍｅｔ Ｍｏｄｕｌａｔｏｒｓ ａｎｄ Ｍｅｔｈｏｄ ｏｆ Ｕｓｅ
」，発明者：Ｂａｎｎｅｎ，Ｌｙｎｎｅら）および同第６０／５７７，３８４号（２００
４年６月４日出願、標題「Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ Ｑｕｉｎｏｌｉｎｅ ａｎｄ Ｑ
ｕｉｎａｚｏｌｉｎｅ Ｋｉｎａｓｅ Ｍｏｄｕｌａｔｏｒｓ」，発明者：Ｂａｎｎｅｎ
，Ｌｙｎｎｅら）に対する優先権を主張する；この仮出願の各々は、全ての目的でその全
体が本明細書に参考として援用される。（発明の分野） 本発明は、細胞活動（例えば、
増殖、分化、細胞自己死（ｐｒｏｇｒａｍｍｅｄ ｃｅｌｌ ｄｅａｔｈ）、遊走および
化学浸潤（ｃｈｅｍｏｉｎｖａｓｉｏｎ））を調節するためのプロテインキナーゼ酵素活
性を調節するための化合物に関する。さらにより具体的には、本発明は、上記のような細
胞活動における変化に関するキナーゼレセプターシグナル伝達経路を阻害、調整および／
または調節する、キナゾリンおよびキノリン、これらの化合物を含む組成物、キナーゼ依
存性疾患および状態を処置するためのこれらの使用方法、この化合物の合成、ならびに薬
学目的でこの化合物を処方するためのプロセスに関する。
（発明の背景）
癌を処置するために使用される薬剤の特異性における改良は、これらの薬剤の投与と関
連した副作用が軽減され得る場合に得られる治療上の利益に起因して、かなり重要である
。伝統的には、癌の処置における劇的な改良は、新規な機構を介して作用する治療剤の同
定と関連している。
プロテインキナーゼは、タンパク質のリン酸化（特に、タンパク質のチロシン残基、セ
リン残基およびスレオニン残基上のヒドロキシ基）を触媒する酵素である。この見かけに
は単純な活性の結果は、驚異的である；細胞分化および増殖；すなわち、どの方面でも、
細胞寿命の実質的に全ての局面は、プロテインキナーゼ活性に依存している。さらに、異
常なプロテインキナーゼ活性は、比較的生命を脅かす危険性の少ない疾患（例えば、乾癬
）から極めて悪性の疾患（例えば、神経膠芽細胞腫（脳の癌））にまで及ぶ、多くの障害
に関連している。
プロテインキナーゼは、レセプター型または非レセプター型に分類され得る。レセプタ
ー型チロシンキナーゼは、細胞外部分、膜貫通部分および細胞内部分を有する一方で、非
レセプター型チロシンキナーゼは、完全に細胞内に存在する。
レセプター型チロシンキナーゼは、多様な生物学的活性を有する、非常に多くの膜貫通
レセプターから構成される。実際に、レセプター型チロシンキナーゼの約２０の異なるサ
ブファミリーが同定された。１つのチロシンキナーゼサブファミリー（ＨＥＲサブファミ
リーと表される）は、ＥＧＦＲ（ＨＥＲ１）、ＨＥＲ２、ＨＥＲ３、およびＨＥＲ４から
構成される。これまで同定されたレセプターについてのこのサブファミリーのリガンドと
しては、上皮増殖因子、ＴＧＦ－α、アンヒレグリン（ａｍｐｈｉｒｅｇｕｌｉｎ）、Ｈ
Ｂ－ＥＧＦ、ベータセルリン（ｂｅｔａｃｅｌｌｕｌｉｎ）およびヒレグリンが挙げられ
る。これらのレセプター型チロシンキナーゼについての別のサブファミリーは、インスリ
ンサブファミリーであり、このサブファミリーは、ＩＮＳ－Ｒ、ＩＧＦ－ＩＲ、およびＩ
Ｒ－Ｒを含む。ＰＤＧＦサブファミリーは、ＰＤＧＦ－αおよびベータレセプター、ＣＳ
ＦＩＲ、ｃ－ＫｉｔならびにＦＬＫ－ＩＩを含む。さらに、ＦＬＫファミリーが存在し、
このファミリーは、キナーゼインサートドメインレセプター（ＫＤＲ）、胎児肝臓キナー
ゼ－１（ＦＬＫ－１）、胎児肝臓キナーゼ－４（ＦＬＫ－４）およびｆｍｓ様チロシンキ
ナーゼ－１（ｆｌｔ－１）から構成される。このＰＤＧＦファミリーおよびＦＬＫファミ
リーは、通常、この２つのグループのサブファミリーに起因して、まとめて考えられる。
レセプター型チロシンキナーゼの詳細な議論については、非特許文献１（本明細書に参考
として援用される）を参照のこと。
非レセプター型のチロシンキナーゼはまた、多くのサブファミリーから構成される。こ
れらのサブファミリーとしては、Ｓｒｃ、Ｆｒｋ、Ｂｔｋ、Ｃｓｋ、Ａｂｌ、Ｚａｐ７０
、Ｆｅｓ／Ｆｐｓ、Ｆａｋ、Ｊａｋ、Ａｃｋ、およびＬＩＭＫが挙げられる。これらのサ
ブファミリーの各々は、種々のレセプターへとさらに細かく分けられる。例えば、Ｓｒｃ
サブファミリーは、最も大きなサブファミリーであり、Ｓｒｃ、Ｙｅｓ、Ｆｙｎ、Ｌｙｎ
、Ｌｃｋ、Ｂｌｋ、Ｈｃｋ、Ｆｇｒ、およびＹｒｋを含む。このＳｒｃサブファミリーの
酵素は、腫瘍形成に関連した。非レセプター型のチロシンキナーゼの詳細な議論について
は、非特許文献２（本明細書に参考として援用される）を参照のこと。
プロテインキナーゼおよびそれらのリガンドは、種々の細胞内活動において重要な役割
を果たしているので、プロテインキナーゼ酵素活性の非調整（ｄｅｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ
）は、変化した細胞特性（例えば、癌と関連した、制御されない細胞増殖）をもたらし得
る。腫瘍学的な徴候に加えて、変化したキナーゼシグナル伝達は、多くの他の病理学的疾
患に関連している。これらとしては、免疫学的障害、心臓血管の疾患、炎症性疾患、およ
び変性疾患が挙げられるが、これらに限定されない。従って、レセプター型および非レセ
プター型の両方のプロテインキナーゼが、低分子薬物の創薬についての魅力的な標的であ
る。
キナーゼ調節の治療的使用に関する１つの特に魅力的な目的は、腫瘍学的な徴候に関す
る。例えば、癌の処置のためのプロテインキナーゼ活性の調節は、慢性骨髄性白血病（Ｃ
ＭＬ）および消化管間質癌（ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ ｓｔｒｏｍａ ｃａｎ
ｃｅｒｓ）（ＧＩＳＴ）の処置に関する、Ｎｏｖａｒｔｉｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃ
ａｌ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ（Ｅａｓｔ Ｈａｎｏｖｅｒ、ＮＪ）により製造されてい
るＧｌｅｅｖｅｃ（登録商標）（ｉｍａｔｉｎｉｂ ｍｅｓｙｌａｔｅ））のＦＤＡによ
る認可から首尾よく実証された。Ｇｌｅｅｖｅｃは、ｃ－ＫｉｔおよびＡｂｌキナーゼイ
ンヒビターである。
腫瘍増殖および生存に必要とされる２つの重要な細胞プロセス（非特許文献３）である
、細胞増殖および新脈管形成の調節（特に阻害）は、低分子薬物の開発に関する魅力的な
目的である。抗脈管形成治療は、固形腫瘍および調節されない血管新生と関連した他の疾
患（虚血性冠状動脈疾患、糖尿病性網膜症、乾癬および慢性関節リウマチが挙げられる）
の処置のための潜在的に重要なアプローチの代表である。同様に、抗細胞増殖薬剤は、腫
瘍の増殖を遅延または停止することが望ましい。
抗脈管形成かつ抗増殖活性に関して、低分子による調節の１つの特に魅力的な標的は、
ｃ－Ｍｅｔである。このキナーゼであるｃ－Ｍｅｔは、ヘテロ二量体レセプターチロシン
キナーゼ（ＲＴＫ）についてのサブファミリーの基本メンバーであり、このサブファミリ
ーは、Ｍｅｔ、ＲｏｎおよびＳｅａを含む。ｃ－Ｍｅｔの発現は、広く種々の細胞型で起
こり、この細胞型としては、上皮細胞、内皮細胞および間葉細胞が挙げられる。これらの
細胞において、レセプターの活性化は、細胞遊走、浸潤、増殖および「浸潤性細胞増殖」
と関連した他の生物学的活性を誘導する。よって、ｃ－Ｍｅｔレセプター活性化を介した
シグナル伝達は、腫瘍細胞の特徴の多くを担う。
ｃ－Ｍｅｔについての内因性のリガンドは、肝細胞増殖因子（ＨＧＦ）、すなわち、強
力な新脈管形成の強力な誘導因子（「散乱因子（ｓｃａｔｔｅｒ ｆａｃｔｏｒ）」（Ｓ
Ｆ）としても公知である）である。ＨＧＦがｃ－Ｍｅｔへ結合すると、自己リン酸化を介
してそのレセプターの活性化が誘導され、結果として、レセプター依存性シグナル伝達の
増加が生じる。これは、細胞増殖および浸潤を促進する。抗ＨＧＦ抗体またはＨＧＦアン
タゴニストは、インビボで腫瘍転移を阻害することが示された（非特許文献４を参照のこ
と）。
腫瘍増殖の進行には、新しい血管を腫瘍の中へと既存の血管から入れること、ならびに
悪性細胞の浸潤、接着および増殖が必要である。従って、ｃ－Ｍｅｔ過剰発現は、広く種
々の腫瘍型に対して実証されてきており、この腫瘍型としては、乳房、結腸、腎臓、肺、
扁平上皮細胞、骨髄性白血病、血管腫、黒色腫、星状細胞腫、および神経膠芽細胞腫が挙
げられる。さらに、ｃ－Ｍｅｔのキナーゼドメインにおける活性化変異は、遺伝性および
散発性の腎乳頭腫および扁平上皮癌において同定された（非特許文献４；非特許文献５；
非特許文献６を参照のこと）。従って、ｃ－Ｍｅｔの調節は、癌および癌関連疾患を処置
するための手段として望ましい。
Ｅｐｈレセプターは、レセプターチロシンキナーゼの最も大きなファミリーを構成し、
それらの配列相同性に基づいて、２つのグループ（ＥｐｈＡおよびＥｐｈＢ）に分けられ
る。このＥｐｈレセプターについてのリガンドは、エフリン（ｅｐｈｒｉｎ）であり、エ
フリンは、膜に結合されている。エフリンＡリガンドは、ＥｐｈＡレセプターに優先的に
結合する一方で、エフリンＢリガンドは、ＥｐｈＢレセプターに結合する。エフリンのＥ
ｐｈレセプターへの結合は、レセプター自己リン酸化を引き起こし、代表的には、細胞－
細胞相互作用を必要とする。なぜなら、両方のレセプターおよびリガンドは、膜結合され
ているからである。
Ｅｐｈレセプターの過剰発現は、種々の腫瘍における増大した細胞増殖に関連していた
（非特許文献７；非特許文献８；非特許文献９。Ｅｐｈレセプターチロシンキナーゼのフ
ァミリーおよびそれらのエフリンリガンドは、胚発生の間の種々のプロセスにおいて重要
な役割を果たし、病理的な脈管形成および潜在的に転移においても重要な役割を果たす。
従って、Ｅｐｈレセプターキナーゼ活性の調節は、異常な細胞増殖（例えば、上記のよう
なもの）と関連した疾患状態を処置または予防するための手段を提供するはずである。
ＥＧＦ、ＶＥＧＦおよびエフリンのシグナル伝達の阻害は、細胞増殖および新脈管形成
（腫瘍増殖および生存に必要とされる２つの重要な細胞プロセス（非特許文献３）を防止
する。ＥＧＦレセプターおよびＶＥＧＦレセプターは、低分子による阻害のための以前に
記載された標的である。ＫＤＲおよびｆｌｔ－４はともに、ＶＥＧＦレセプターである。
低分子による調節のための１つの特に魅力的な標的は、ｃ－Ｋｉｔである。この癌原遺
伝子であるｃ－Ｋｉｔは、急に形質転換するＨａｒｄｙ－Ｚｕｃｋｅｒｍａｎ ４－ネコ
肉腫ウイルスの腫瘍形成成分として最初に同定された（非特許文献１０）。ｃ－Ｋｉｔ（
幹細胞因子レセプターまたはスチールファクターレセプター（ｓｔｅｅｌ ｆａｃｔｏｒ
ｒｅｃｅｐｔｏｒ）ともいわれる）は、血小板由来増殖因子レセプターサブファミリー
に属する、３型レセプターチロシンキナーゼ（ＲＴＫ）である。ｃ－Ｋｉｔは、そのリガ
ンドである幹細胞因子（ＳＣＦ）に結合し、その複数のシグナル伝達経路のきっかけとな
る。そのシグナル伝達経路としては、Ｓｒｃファミリーキナーゼ、ホスファチジル－イノ
シトール３キナーゼ、Ｒａｓ－Ｒａｆ－Ｍａｐキナーゼカスケード、およびホスホリパー
ゼＣが挙げられる（非特許文献１１；非特許文献１２；非特許文献１３；非特許文献１４
；非特許文献１５；非特許文献１６；非特許文献１７；非特許文献１８；非特許文献１９
）。ｃ－Ｋｉｔは、正常の造血、メラニン生成、および配偶子形成に必要とされる。ｃ－
Ｋｉｔは、肥満細胞、未成熟骨髄細胞、メラノサイト、乳房上皮細胞およびカハル間質核
（ＩＣＣ）において発現される。肥満細胞において、これは、分化、成熟、化学走性、お
よび走触性（ｈａｐｔｏｔａｘｉｓ）についてのみならず、生存および増殖の促進につい
ても必要とされる。
ｃ－Ｋｉｔにおける変異は、ヒトの疾患に関連していた。膜近傍ドメインにおける変異
は、多くのヒト消化管間質腫瘍において見出され、キナーゼドメインにおける変異は、肥
満細胞症、生殖細胞腫瘍、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、ＮＫリンパ腫、および他の造血
障害（非特許文献２０；非特許文献２１；非特許文献２２；非特許文献２３；非特許文献
２４；非特許文献２５）において見出されている。これらの変異は、リガンド非依存性チ
ロシンキナーゼ活性、ｃ－Ｋｉｔの自己リン酸化、制御されない細胞増殖、および下流の
シグナル伝達経路の刺激を生じる。ｃ－Ｋｉｔおよびｃ－Ｋｉｔリガンドの過剰発現はま
た、他の腫瘍において記載されており、その腫瘍としては、小細胞肺癌、神経芽腫、婦人
科系の腫瘍、および結腸癌腫が挙げられ、これらの腫瘍は、オートクラインまたはパラク
ラインのｃ－Ｋｉｔ活性化を生じる。
このｃ－Ｋｉｔの過剰発現はまた、神経線維腫症１型（ＮＦ１）と関連した新形成の発
生に関連していた。腫瘍サプレッサ遺伝子ＮＦ１における変異は、ＲａｓについてのＧＴ
Ｐａｓｅ活性化タンパク質であるニューロフィブロミン（ｎｅｕｒｏｆｉｂｒｏｍｉｎ）
における欠損をもたらす。この欠損は、末梢神経系におけるシュワン細胞の異常な増殖を
生じ、影響が及ぼされた個体を、末梢神経鞘腫瘍（神経線維腫）、星状細胞腫（視覚経路
の神経膠腫）、学習障害、癲癇、脳卒中（ｓｔｒｏｋｅ）、大頭蓋症、血管異常、および
若年性骨髄性単球白血病に罹りやすくする（非特許文献２６）。マウスにおける遺伝的実
験は、ＮＦ１におけるハプロ機能不全（ｈａｐｌｏｉｎｓｕｆｆｉｃｉｅｎｃｙ）は、ｃ
－Ｋｉｔについての遺伝子における変異と関連した表現型のいくつかを部分的に救出し、
このことは、これらの遺伝子は、共通する発生経路に沿って機能する（非特許文献２７）
ことを示す。また、ｃ－Ｋｉｔは、ＮＦ１患者に由来する神経鞘腫細胞において発現され
るが、正常なシュワン細胞においては発現されない（非特許文献２８）。これらのデータ
は、上昇したｃ－Ｋｉｔ発現および幹細胞因子に対する感受性が、ＮＦ－１と関連した増
殖性障害の発生において重要な役割を果たし得ることを示す。従って、ｃ－Ｋｉｔの阻害
は、ＮＦ－１を有する患者を処置するために有効な化学療法剤であり得る。
ＧＩＳＴは、胃腸管の最も一般的な間葉細胞腫瘍であり、化学療法および放射線療法に
一般的に耐性である。しかし、ｃ－Ｋｉｔ／ＢＣＲ－ＡｂｌインヒビターであるＳＴＩ５
７１による近年の結果によれば、ｃ－Ｋｉｔを標的とすることは、この疾患についての有
効な治療ストラテジーであり得ることが示される（非特許文献２９）。悪性肥満細胞疾患
は、しばしば、極めて悪い予後を示唆し、信頼性の高い有効な化学療法剤は同定されなか
った（非特許文献３０）。全身的な肥満細胞障害は、インターフェロン－αで処置されて
いるが、この治療の有効性は、変化しやすかった（非特許文献３１；非特許文献３２）。
従って、活性化されたｃ－Ｋｉｔは、ＧＩＳＴおよび肥満細胞疾患、ならびに活性化され
たｃ－Ｋｉｔと関連した他の障害における治療標的として働き得る。
Ｆｌｔ－３は、造血前駆細胞、および成熟した骨髄細胞およびリンパ系細胞のサブセッ
ト上で通常発現され、ここでＦｌｔ－３は、細胞生存および増殖を調節する。Ｆｌｔ－３
は、ＡＭＬを有する患者の大部分において、キナーゼドメインの膜近傍領域または活性化
ループのいずれかにおいて、変異を介して構成的に活性化される（非特許文献３３）。ま
た、ｆｌｔ－３における変異は、ＡＭＬ患者において悪い予後と有意に相関する（非特許
文献３４）。
従って、キナーゼ（特に、ｃ－Ｍｅｔ、ＫＤＲ、ｃ－Ｋｉｔ、ｆｌｔ－３、およびｆｌ
ｔ－４を含む）のシグナル伝達を特異的に阻害し、調整し、そして／または調節する低分
子化合物の同定は、異常な細胞増殖および新脈管形成と関連した疾患状態を処置または予
防するための手段として望ましく、本発明の目的である。
縮合環系の例えば、２位、４位、６位および７位において置換を有するキノリンおよび
キナゾリンは、多くのグループによるキナーゼ阻害についての特に魅力的な標的であるこ
とが示された。従来のキノリンおよびキナゾリンのキナーゼインヒビターは、代表的には
、キノリンまたはキナゾリンの縮合十員環系の周りにかなり単純な置換を有するが、近年
、より複雑な分子が開示されている。例えば、本発明者らは、以前に、米国仮特許出願第
６０／５０６，１８１号および同第６０／５３５，３７７号（ともに、全ての目的のため
にそれらの全体が本明細書に参考として援用される）において、特定のキノリンおよびキ
ナゾリンが、キナーゼモジュレーターとして、より具体的には、例えば、ｃ－Ｍｅｔ、Ｋ
ＤＲ、ｃ－Ｋｉｔ、ｆｌｔ－３、およびｆｌｔ－４のインヒビターとして、特によく適し
ていることを開示した。これらの分子は、いくつかの場合において、特に複雑であり、こ
れらの分子は従来の方法を介して生成されるが、より効率的な経路が望ましく、特に、薬
学的な状況においては、望ましい。
上述の置換パターンを有するキノリンおよびキナゾリンを生成する従来法は、通常、キ
ノリンまたはキナゾリンのテンプレートの直線的な構成を必要とし、その際に、比較的単
純な置換が加えられる。このようなキノリンおよびキナゾリン（上記参照）の周りのより
複雑な置換の出現に関しては、例えば、複数の官能基を有する環系または二環式環を含む
側鎖は、従来の合成方法が、使用される段階的なまたは連続的な反応に起因して、問題に
なっている。実際に、分子はより複雑になり、このような複雑なグループの有用性が現実
化されるので、キノリンおよびキナゾリンの環系は、このようなインヒビターの主な構造
よりも部分構造についてより複雑になっている。従って、より効率的な合成方法、特に、
本発明の目的であるコンバージェント合成を見出すことが望ましい。
Ｐｌｏｗｍａｎら、ＤＮ＆Ｐ ７（６）、１９９４年、ｐ．３３４－３３９ Ｂｏｌｅｎ、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ、８、１９９３年、ｐ．２０２５－２０３１ Ｍａｔｔｅｒ Ａ．、Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃ Ｔｅｃｈｎｏｌ、６、２００１年、ｐ．１００５－１０２４ Ｍａｕｌｉｋら、Ｃｙｔｏｋｉｎｅ ＆ Ｇｒｏｗｔｈ Ｆａｃｔｏｒ Ｒｅｖｉｅｗｓ、１３、２００２年、ｐ．４１－５９ Ｌｏｎｇａｔｉら、Ｃｕｒｒ Ｄｒｕｇ Ｔａｒｇｅｔｓ、２、２００１年、ｐ．４１－５５ Ｆｕｎａｋｏｓｈｉら、Ｃｌｉｎｉｃａ Ｃｈｉｍｉｃａ Ａｃｔａ、２００３年、ｐ．１－２３ Ｚｈｏｕ Ｒ、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｔｈｅｒ． ７７、１９９８年、ｐ．１５１－１８１ Ｋｉｙｏｋａｗａ Ｅ、Ｔａｋａｉ Ｓ、Ｔａｎａｋａ Ｍら、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ ５４、１９９４年、ｐ．３６４５－３６５０ Ｔａｋａｉ Ｎ Ｍｉｙａｚａｋｉ Ｔ、Ｆｕｊｉｓａｗａ Ｋ、Ｎａｓｕ Ｋ ａｎｄ Ｍｉｙａｋａｗａ．、Ｏｎｃｏｌｏｇｙ ｒｅｐｏｒｔｓ ８、２００１年、ｐ．５６７－５７３ Ｂｅｓｍｅｒら、Ｎａｔｕｒｅ ３２０、１９８６年、ｐ．４１５－４２１ Ｂｒｏｕｄｙら、Ｂｌｏｏｄ ９４、１９９９年、ｐ．１９７９－１９８６ Ｌｅｎｎａｒｔｓｓｏｎら、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ １８、１９９９年、ｐ．５５４６－５５５３ Ｔｉｍｏｋｈｉｎａら、ＥＭＢＯ Ｊ １７、１９９８年、ｐ．６２５０－６２６２ Ｃｈｉａｎら、Ｂｌｏｏｄ ９８（５）、２００１年、ｐ．１３６５－１３７３ Ｂｌｕｍｅ－Ｊｅｎｓｅｎら、Ｃｕｒｒ Ｂｉｏｌ ８、１９９８年、ｐ．７７９－７８２ Ｋｉｓｓｅｌら、ＥＭＢＯ Ｊ １９、２０００年、ｐ．１３１２－１３２６ Ｌｅｎｎａｒｔｓｓｏｎら、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ １８、１９９９年、ｐ．５５４６－５５５３ Ｓｕｅら、Ｂｌｏｏｄ、９２、１９９８年、ｐ．１２４２－１１４９ Ｌｅｖら、ＥＭＢＯ Ｊ １０、１９９１年、ｐ．６４７－６５４ Ｈｉｒｏｔａら、Ｓｃｉｅｎｃｅ ２７９、１９９８年、ｐ．５７７－５８０ Ｓｉｎｇｅｒら、Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ ２０、２００２年、ｐ．３８９８－３９０５ Ｌｏｎｇｌｅｙら、Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａ Ｓｃｉ ＵＳＡ、１９９９年、ｐ．１６０９－１６１４ Ｔｉａｎら、Ａｍ Ｊ Ｐａｔｈｏｌ １５４、１９９９年、ｐ．１６４３－１６４７ Ｂｅｇｈｉｎｉら、Ｂｌｏｏｄ ９５、２０００年、ｐ．７２６－７２７ Ｈｏｎｇｙｏら、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ ６０、２０００年、ｐ．２３４５－２３４７ Ｌｙｎｃｈ ＆ Ｇｕｔｍａｎｎ、Ｎｅｕｒｏｌ Ｃｌｉｎ ２０、２００２年、ｐ．８４１－８６５ Ｉｎｇｒａｍら、Ｊ．Ｅｘｐ Ｍｅｄ １９１、２０００年、ｐ．１８１－１８７ Ｒｙａｎら、Ｊ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ Ｒｅｓ ３７、１９９４年、ｐ．４１５－４３２ Ｅｉｓｅｎｂｅｒｇ ＆ Ｍｅｈｒｅｎ、Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒ ４、２００３年、ｐ．８６９－８７４ Ｍａｒｏｎｅら、Ｌｅｕｋ Ｒｅｓ ２５、２００１年、ｐ．５８３－５９４ Ｌｅｈｍａｎｎ ＆ Ｌａｍｍｌｅ、Ａｎｎ Ｈｅｍａｔｏｌ ７８、１９９９年、ｐ．４８３－４８４ Ｂｕｔｔｅｒｆｉｅｌｄ、Ｂｒ Ｊ Ｄｅｒｍａｔｏｌ １３８、１９９８年、ｐ．４８９－４９５ Ｒｅｉｌｌｙ Ｌｅｕｋ Ｌｙｍｐｈｏｍａ ４４、２００３年、ｐ．１－７ Ｓａｗｙｅｒｓ、Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｌｌ １、２００２年、ｐ．４１３－４１５
（発明の要旨）
一局面において、本発明は、キナーゼ活性を調節するための化合物、およびこの化合物
を利用して、キナーゼ活性によって媒介される疾患を処置する方法、ならびにその薬学的
組成物を提供する。キナーゼ活性によって媒介される疾患としては、遊走、浸潤、増殖お
よび浸潤性細胞増殖と関連する他の生物学的活性によって一部特徴づけられる疾患が挙げ
られるが、これらに限定されない。特に、本発明に関して、ｃ－Ｍｅｔ、ＫＤＲ、ｃ－Ｋ
ｉｔ、ｆｌｔ－３、およびｆｌｔ－４の調節、さらに具体的にはこれらの阻害がある。
別の局面において、本発明は、ｃ－Ｍｅｔ、ＫＤＲ、ｃ－Ｋｉｔ、ｆｌｔ－３、および
ｆｌｔ－４の活性のモジュレーターについてスクリーニングする方法を提供する。この方
法は、本発明の組成物と、キナーゼ（例えば、ｃ－Ｍｅｔ、ＫＤＲ、ｃ－Ｋｉｔ、ｆｌｔ
－３、またはｆｌｔ－４）と、少なくとも１種の候補薬剤とを合わせる工程、ならびにｃ
－Ｍｅｔ、ＫＤＲ、ｃ－Ｋｉｔ、ｆｌｔ－３、またはｆｌｔ－４の活性に対するこの候補
薬剤の効果を決定する工程を包含する。
なお別の局面において、本発明はまた、本発明の薬学的化合物および／または組成物の
成分（１種以上のキナーゼ（例えば、本明細書中上記のｃ－Ｍｅｔ、ＫＤＲ、ｃ－Ｋｉｔ
、ｆｌｔ－３、またはｆｌｔ－４の酵素活性モジュレーターを含む）の１種以上が満たさ
れた１つ以上の容器を含む薬学的キットを提供する。このようなキットはまた、例えば、
他の化合物および／または組成物（例えば、希釈剤、透過性増強剤、滑沢剤など）、この
化合物および／または組成物を投与するためのデバイス、ならびに医薬品または生物学的
製品の製造、使用または販売を統制する政府当局によって規定された形態の書面による指
示（この指示はまた、ヒトへの投与のための製造、使用または販売の当局による認可を反
映し得る）を含み得る。
別の局面において、本発明はまた、本発明の化合物、ならびに、必要に応じて、薬学的
に受容可能なアジュバントおよび賦形剤を含む診断剤を提供する。
なおさらに別の局面において、本発明は、キナーゼ活性を調節し、キナーゼ活性によっ
て媒介される疾患を処置するための、化合物、およびその薬学的組成物を作製するための
プロセスを提供する。特に、本発明に関して、キナーゼ活性の調節のために、より具体的
には、キナーゼ活性の阻害のために、なおより具体的には、ｃ－Ｍｅｔ、ＫＤＲ、ｃ－Ｋ
ｉｔ、ｆｌｔ－３、およびｆｌｔ－４の阻害のために使用されるキノリンおよびキナゾリ
ンを生成するための方法がある。
本発明のこれらおよび他の特徴および利点は、関連する図面を参照して、以下により詳
細に記載される。（発明の詳細な説明） 本発明の組成物は、異常なおよび／または調整
されない細胞活動と関連した疾患を処置するために使用される。本明細書に提供される方
法および組成物によって処置され得る疾患状態としては、癌（以下でさらに議論される）
、免疫学的障害（例えば、慢性関節リウマチ、対宿主性移植片疾患、多発性硬化症、乾癬
）；心臓血管疾患（例えば、アテローム硬化症（ａｒｔｈｅｒｏｓｃｒｏｓｉｓ）、心筋
梗塞、虚血、発作（ｓｔｒｏｋｅ）および再狭窄）；他の炎症性疾患および変性疾患（例
えば、腸内疾患（ｉｎｔｅｒｂｏｗｅｌ ｄｉｓｅａｓｅ）、変形性関節症、黄斑変性、
糖尿病性網膜症が挙げられるが、これらに限定されない。
いくつかの場合において、細胞が、過剰増殖状態もしくは過少増殖（ｈｙｐｏ－ｐｒｏ
ｌｉｆｅｒａｔｉｖｅ）状態および／または遊走状態（異常な状態）にないかもしれず、
さらに処置を要し得ることが理解される。例えば、創傷治癒の間に、その細胞は、「正常
に」増殖しているかもしれないが、増殖および遊走の増強が望まれ得る。あるいは、「正
常な」細胞増殖および／または遊走速度の低下が望まれ得る。
従って、本発明の一局面において、本発明は、式Ｉ：
Figure 2024023447000001



に従う、キナーゼ活性を調節するための化合物、あるいはその薬学的に受容可能な塩、水
和物またはプロドラッグを包含し、ここで、Ｒ１は、－Ｈ、ハロゲン、－ＯＲ３、－ＮＯ
２、－ＮＨ２、－ＮＲ３Ｒ４、および必要に応じて置換された低級アルキルから選択され
；Ａ１は、＝Ｎ－、＝Ｃ（Ｈ）－、および＝Ｃ（ＣＮ）－から選択され；Ｚは、－Ｓ（Ｏ
）０－２－、－Ｏ－、および－ＮＲ５－から選択され；Ａｒは、式ＩＩの基または式ＩＩ
Ｉの基：
Figure 2024023447000002



のいずれかであり、ここで、Ｒ２は、－Ｈ、ハロゲン、トリハロメチル、－ＣＮ、－ＮＯ
２、－ＮＨ２、－ＯＲ３、－ＮＲ３Ｒ４、－Ｓ（Ｏ）０－２Ｒ３、－ＳＯ２ＮＲ３Ｒ３、
－ＣＯ２Ｒ３、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ３、－Ｎ（Ｒ３）ＳＯ２Ｒ３、－Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）
Ｒ３、－Ｎ（Ｒ３）ＣＯ２Ｒ３、－Ｃ（Ｏ）Ｒ３、および必要に応じて置換された低級ア
ルキルから選択され；ｑは、０～４であり；Ｇは、基－Ｂ－Ｌ－Ｔであり、ここで、
Ｂは存在しないか、－Ｎ（Ｒ１３）－、－Ｎ（ＳＯ２Ｒ１３）－、－Ｏ－、－Ｓ（Ｏ）
０－２－、および－Ｃ（＝Ｏ）－から選択され；
Ｌは存在しないか、－Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ１３）－、－Ｃ（＝ＮＲ１４）Ｎ（Ｒ１３）－
、－ＳＯ２Ｎ（Ｒ１３）－、－ＳＯ２－、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）－、－Ｎ（Ｒ１３）
－、－Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１－２アルキルＮ（Ｒ１３）－、－Ｎ（Ｒ１３）Ｃ１－２アルキルＣ
（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｏ）Ｃ０－１アルキルＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）－、－Ｃ０－４アル
キレン－、－Ｃ（＝Ｏ）Ｃ０－１アルキルＣ（＝Ｏ）ＯＲ３－、－Ｃ（＝ＮＲ１４）Ｃ０
－１アルキルＣ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｏ）Ｃ０－１アルキルＣ（＝Ｏ）
－、および、少なくとも１つの窒素を含む１～３個の環ヘテロ原子を含む、必要に応じて
置換された四～六員環のヘテロシクリルから選択され；そして、
Ｔは、－Ｈ、－Ｒ１３、－Ｃ０－４アルキル、－Ｃ０－４アルキルＱ、－ＯＣ０－４ア
ルキルＱ、－Ｃ０－４アルキルＯＱ、－Ｎ（Ｒ１３）Ｃ０－４アルキルＱ、－ＳＯ２Ｃ０
－４アルキルＱ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｃ０－４アルキルＱ、－Ｃ０－４アルキルＮ（Ｒ１３）Ｑ
、および－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）Ｃ０－４アルキルＱから選択され、ここで上述のＣ０
－４アルキルのそれぞれは必要に応じて置換され；Ｊは、－Ｓ（Ｏ）０－２－、－Ｏ－、
および－ＮＲ１５－から選択され；Ｒ３は、－ＨまたはＲ４であるか；Ｒ４は、必要に応
じて置換された低級アルキル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換され
た低級アリールアルキル、必要に応じて置換されたヘテロシクリル、および必要に応じて
置換された低級ヘテロシクリルアルキルから選択されるか；または、Ｒ３およびＲ４は、
このＲ３およびＲ４が結合する共通の窒素と一緒になる場合、必要に応じて置換された五
員～七員のヘテロシクリルを形成し、この必要に応じて置換された五員～七員のヘテロシ
クリルは、Ｎ、Ｏ、ＳおよびＰから選択される少なくとも１つのさらなる環ヘテロ原子を
必要に応じて含み；Ａ２およびＡ３は、＝Ｎ－、＝Ｃ（Ｒ２）－からそれぞれ独立して選
択され；Ｒ５は、－Ｈまたは必要に応じて置換された低級アルキルであり；Ｄは、－Ｏ－
、－Ｓ（Ｏ）０－２－、および－ＮＲ１５－から選択され；Ｒ５０は、Ｒ３であるか、ま
たは式ＩＶ
Figure 2024023447000003



に従うかのいずれかであり；ここで、Ｘ１、Ｘ２、および必要に応じてＸ３は、架橋され
た飽和環系の原子を表し、この架橋された飽和環系は、Ｘ１、Ｘ２、およびＸ３のうちの
いずれかによって表される、４個までの環ヘテロ原子を含み；ここで、
それぞれのＸ１は、－Ｃ（Ｒ６）Ｒ７－、－Ｏ－、－Ｓ（Ｏ）０－２－、および－ＮＲ
８－から独立して選択され；
それぞれのＸ２は独立して、必要に応じて置換された橋頭のメチンまたは橋頭の窒素で
あり；
それぞれのＸ３は、－Ｃ（Ｒ６）Ｒ７－、－Ｏ－、－Ｓ（Ｏ）０－２－、および－ＮＲ
８－から独立して選択され；Ｙは：
Ｄと、以下の１）または２）：
１）Ｘ２が橋頭の窒素である場合にＸ２を除いて、この架橋された飽和環系の任意の
環原子、または
２）Ｒ６またはＲ７のうちのいずれかによって表される任意のヘテロ原子のいずれか
との間の、必要に応じて置換された低級アルキレンリンカーであり；ただしＤと、この架
橋された飽和環系の任意の環ヘテロ原子との間、またはＲ６またはＲ７のうちのいずれか
によって表される任意のヘテロ原子との間に、少なくとも２つの炭素原子が存在するか；
またはＹは存在しないかのいずれかであり、Ｙが存在しない場合、Ｄが－ＳＯ２－でな
ければ、この架橋された飽和環系は、この架橋された飽和環系の環炭素を介して直接的に
Ｄに結合され、Ｄが－ＳＯ２－である場合、この架橋された飽和環系は、この架橋された
飽和環系の任意の環原子を介してＤに直接的に結合され；ｍおよびｐは独立して１～４で
あり；ｎは０～２であり、ｎ＝０である場合、この２つの橋頭のＸ２の間に１つの単結合
が存在し；Ｒ６およびＲ７はそれぞれ、－Ｈ、ハロゲン、トリハロメチル、－ＣＮ、－Ｎ
Ｈ２、－ＮＯ２、－ＯＲ３、－ＮＲ３Ｒ４、－Ｓ（Ｏ）０－２Ｒ４、－ＳＯ２ＮＲ３Ｒ４
、－ＣＯ２Ｒ３、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、－Ｎ（Ｒ３）ＳＯ２Ｒ４、－Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ
）Ｒ３、－ＮＣＯ２Ｒ３、－Ｃ（Ｏ）Ｒ３、必要に応じて置換された低級アルキル、必要
に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換された低級アリールアルキル、必要に応
じて置換されたヘテロシクリル、必要に応じて置換された低級ヘテロシクリルアルキル、
およびＹまたはＤのいずれかへの結合から独立して選択され；またはＲ６およびＲ７は、
一緒になる場合にオキソであるか；またはＲ６およびＲ７は、このＲ６およびＲ７が結合
される共通の炭素原子と一緒になる場合、必要に応じて置換された三員～七員のスピロシ
クリルを形成し、この必要に応じて置換された三員～七員のスピロシクリルはＮ、Ｏ、Ｓ
、およびＰから選択される少なくとも１つのさらなる環ヘテロ原子を必要に応じて含み；
Ｒ８は、－Ｒ３、Ｙ、－ＳＯ２ＮＲ３Ｒ４、－ＣＯ２Ｒ４、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ３、－Ｓ
Ｏ２Ｒ４、および－Ｃ（Ｏ）Ｒ３から選択され；Ｒ１３は、－Ｈ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３、－
Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３、－Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ３、－ＳＯ２Ｒ４、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３）Ｒ３、
および必要に応じて置換された低級アルキルから選択され、２つのＲ１３は、この２つの
Ｒ１３が結合される原子と一緒になって、結合して、１～４個の間のＲ６０で必要に応じ
て置換されたヘテロ脂環式を形成し得、このヘテロ脂環式は４個までの環ヘテロ原子を有
し得、そしてこのヘテロ脂環式は、このヘテロ脂環式に縮合されるアリールまたはヘテロ
アリールを有し得、この場合、このアリールまたはヘテロアリールは、さらなる１～４個
のＲ６０で必要に応じて置換され；Ｒ１４は、－Ｈ、－ＮＯ２、－ＮＨ２、－Ｎ（Ｒ３）
Ｒ４、－ＣＮ、－ＯＲ３、必要に応じて置換された低級アルキル、必要に応じて置換され
たヘテロアリシクリルアルキル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換さ
れたアリールアルキル、および必要に応じて置換されたヘテロ脂環式から選択され；Ｒ１
５は基－Ｍ１－Ｍ２であり、ここでＭ１は存在しないか、－Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ１３）－、
－Ｃ（＝ＮＲ１４）Ｎ（Ｒ１３）－、－ＳＯ２Ｎ（Ｒ１３）－、－ＳＯ２－、－Ｃ（＝Ｏ
）Ｎ（Ｒ１３）－、－Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）－、－Ｃ０－４アルキレン－、
－Ｃ（＝Ｏ）－、および、少なくとも１つの窒素を含む１～３のヘテロ原子を含む、必要
に応じて置換された四員～六員のヘテロシクリル環状から選択され；そしてＭ２は、－Ｈ
、－Ｃ０－６アルキル、アルコキシ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｃ０－４アルキルＱ、－Ｃ０－４アル
キルＱ、－ＯＣ０－４アルキルＱ－、－Ｎ（Ｒ１３）Ｃ０－４アルキルＱ－、および－Ｃ
（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）Ｃ０－４アルキルＱから選択され；そしてＱは五員～十員の環系で
あり、必要に応じて０～４個のＲ２０によって置換され；Ｒ２０は、－Ｈ、ハロゲン、ト
リハロメチル、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＮＨ２、－ＯＲ３、－ＮＲ３Ｒ４、－Ｓ（Ｏ）０－
２Ｒ３、－ＳＯ２ＮＲ３Ｒ３、－ＣＯ２Ｒ３、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ３、－Ｎ（Ｒ３）ＳＯ
２Ｒ３、－Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）Ｒ３、－Ｎ（Ｒ３）ＣＯ２Ｒ３、－Ｃ（Ｏ）Ｒ３、および
必要に応じて置換された低級アルキルから選択され；Ｒ６０は、－Ｈ、ハロゲン、トリハ
ロメチル、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＮＨ２、－ＯＲ３、－ＮＲ３Ｒ４、－Ｓ（Ｏ）０－２Ｒ
３、－ＳＯ２ＮＲ３Ｒ３、－ＣＯ２Ｒ３、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ３、－Ｎ（Ｒ３）ＳＯ２Ｒ
３、－Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）Ｒ３、－Ｎ（Ｒ３）ＣＯ２Ｒ３、－Ｃ（Ｏ）Ｒ３、必要に応じ
て置換された低級アルキル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換された
ヘテロアリールアルキル、および必要に応じて置換されたアリールアルキルから選択され
；２つのＲ６０は、非芳香族炭素に結合される場合、オキソであり得；
ただし、
１）Ａｒが式ＩＩに従う場合のみ、ＹがＣ１－６アルキレンであり；Ｚが－ＮＨ－また
は－Ｎ（ＣＨ３）－であり；Ｒ１が、－ＯＨ基またはＣ１－４アルコキシ基で２位におい
て必要に応じて置換されたＣ１－６アルキルであり；Ｒ２が－Ｈまたはハロゲンであり；
ｎ＝０であり；そして、その架橋された飽和環系の１つの架橋の原子Ｘ１は、その架橋さ
れた飽和環系の双方の橋頭の原子Ｘ２と結合されるときに以下：
ピロリジンまたはピペリジンのいずれかを表し、そしてこのピロリジンまたはピペリジ
ンのいずれかのＸ１またはＸ２のうちの任意の原子がＹに結合されれば、この架橋された
飽和環系の他の架橋は、－ＯＣ（Ｏ）ＣＨ２－、－ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）－、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ
Ｈ２ＣＨ２－、－ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ２－、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）－、－ＯＣ（Ｏ
）ＣＨ２ＮＨ－、－ＯＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｎ（Ｃ１－４アルキル）－、および－ＯＣ（Ｏ）Ｃ
Ｈ２Ｏ－の内のいずれになることもできないか；または
２）Ａｒが式ＩＩに従う場合のみ、ＹがＣ１－６アルキレンであり；Ｚが－ＮＨ－また
は－Ｎ（ＣＨ３）－であり；Ｒ１が、－ＯＨ基またはＣ１－４アルコキシ基で２位におい
て必要に応じて置換されたＣ１－６アルキルであり；Ｒ２が－Ｈまたはハロゲンであり；
ｎ＝０であり；そして、その架橋された飽和環系の１つの架橋の原子Ｘ１は、この架橋さ
れた飽和環系の双方の橋頭の原子Ｘ２と結合されるときに以下：
ピペラジンまたは４－（Ｃ１－４アルキル）－ピペラジンのいずれかを表し、そしてこ
のピペラジンまたは４－（Ｃ１－４アルキル）－ピペラジンのいずれかの任意の原子Ｘ１
またはＸ２がＹに結合されれば、この架橋された飽和環系の他の架橋は、このピペラジン
または４－（Ｃ１－４アルキル）－ピペラジンのいずれかの２位および３位を介して結合
された場合にのみ、－ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ２－、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）－、および
必要に応じて１つまたは２つのＣ１－２アルキル基によって置換された、この２つの上述
の架橋のいずれの１つになることもできないか；または
３）Ａｒが式ＩＩに従う場合のみ、ＹがＣ１－６アルキレンであり；Ｚが－ＮＨ－また
は－Ｎ（ＣＨ３）－であり；Ｒ１が、－ＯＨ基またはＣ１－４アルコキシ基で２位におい
て必要に応じて置換されたＣ１－６アルキルであり；Ｒ２が－Ｈまたはハロゲンであり；
ｎ＝０であり；そして、その架橋された飽和環系の１つの架橋の原子Ｘ１は、この架橋さ
れた飽和環系の双方の橋頭の原子Ｘ２と結合されるときに以下：
ピペラジンを表し、そしてこのピペラジンのＸ１またはＸ２のうちのいずれかの原子が
Ｙに結合されれば、この架橋された飽和環系の他の架橋は、このピペラジンの３位および
４位を介して結合された場合にのみ、－Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ２－、－ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）
ＣＨ２－になることができず、かつこの２つの上述の架橋のいずれかは、必要に応じて１
つまたは２つのＣ１－２アルキル基によって置換され、そしてこの２つの上述の架橋のい
ずれかが、このピペラジンの３位に結合された場合にのみ、上に示したように、－Ｃ（Ｏ
）ＯＣＨ２ＣＨ２－、－ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ２－の左手末端を介して結合されるか；ま
たは
４）Ａｒが式ＩＩに従う場合のみ、ＹがＣ１－６アルキレンであり；Ｚが－ＮＨ－また
は－Ｎ（ＣＨ３）－であり；Ｒ１が、－ＯＨ基またはＣ１－４アルコキシ基で２位におい
て必要に応じて置換されたＣ１－６アルキルであり；Ｒ２が－Ｈまたはハロゲンであり；
ｎ＝０であり；そして、その架橋された飽和環系の１つの架橋の原子Ｘ１は、この架橋さ
れた飽和環系の双方の橋頭の原子Ｘ２と結合されるときに以下：
２－オキソモルホリンを表し、この２－オキソモルホリンがその４位を介してＹに結合
されれば、その上、その架橋された飽和環系の他の架橋は、この２－オキソモルホリンの
５位および６位を介して結合された場合にのみ、－（ＣＨ２）ｇ－、－ＣＨ２ＷＣＨ２－
、－ＣＨ２ＷＣＨ２ＣＨ２－、および－ＣＨ２ＣＨ２ＷＣＨ２－のいずれになることもで
きず、ここでＷは－Ｏ－、－Ｓ（Ｏ）０－２－、－ＮＨ－、または－Ｎ（Ｃ１－４アルキ
ル）－であり、ここでｇは２、３、または４であり、
そして、ただしＺが－Ｏ－である場合、Ａｒは式ＩＩに従い、そして、Ａｒに直接結合
されるＧの部分は、以下：
Figure 2024023447000004
Figure 2024023447000005



から選択されれば：Ｒ５０は式ＩＶでなければならず；そして、ただしＡｒがフェニレン
または置換されたフェニレンであり、Ｚが－Ｓ（Ｏ）０－２－または－Ｏ－である場合、
このＡｒに直接結合されたＧの部分は、Ｒ７０が－Ｈ、Ｃ１－４アルキル、およびＣ１－
４アルコキシルから選択される場合に
Figure 2024023447000006



を含むことができない。
一例において、この化合物は、段落［００３１］～［００３７］に従い、ここでＺは、
－Ｏ－または－ＮＲ５－である。
別の例において、この化合物は、段落［００３８］に従い、ここで、Ｇは以下：
Figure 2024023447000007
Figure 2024023447000008
Figure 2024023447000009



から選択され、ここで、Ｑ、Ｒ２０、およびＲ１３は上に定義される通りであり；それぞ
れのＥは、－Ｏ－、－Ｎ（Ｒ１３）－、－ＣＨ２－、および－Ｓ（Ｏ）０－２－から選択
され；Ｍは、－Ｏ－、－Ｎ（Ｒ１３）－、－ＣＨ２－、および－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）
－から選択され；それぞれのＶは、独立して＝Ｎ－または＝Ｃ（Ｈ）－のいずれかであり
；上の式のいずれかにおけるそれぞれのメチレンは、独立して、必要に応じてＲ２５によ
って置換され；そして、Ｒ２５は、ハロゲン、トリハロメチル、－ＣＮ、－ＮＯ２、－Ｎ
Ｈ２、－ＯＲ３、－ＮＲ３Ｒ４、－Ｓ（Ｏ）０－２Ｒ３、－ＳＯ２ＮＲ３Ｒ３、－ＣＯ２
Ｒ３、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ３、－Ｎ（Ｒ３）ＳＯ２Ｒ３、－Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）Ｒ３、－
Ｎ（Ｒ３）ＣＯ２Ｒ３、－Ｃ（Ｏ）Ｒ３、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じ
て置換されたアリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、および必要に応じて置換され
た低級アルキルから選択され；２つのＲ２５は、該２つのＲ２５が結合される炭素と一緒
になって、結合して三員～七員の脂環式またはヘテロ脂環式を形成し得、単一の炭素上の
２つのＲ２５はオキソであり得る。
別の例において、この化合物は、段落［００３９］～［００４２］に従い、ここでＡｒ
は、以下の式ＩＩａ、式ＩＩｂ、および式ＩＩＩａ：
Figure 2024023447000010



のうちの１つに従う。
別の例において、この化合物は、段落［００４３］～［００４４］に従い、ここでＤは
－Ｏ－であり、そしてＲ１は－ＯＲ３である。
別の例において、この化合物は、段落［００４５］に従い、ここで－Ｏ－Ｒ５０および
Ｒ１は、式Ｉに従う上記キナゾリンまたはキノリンの６位および７位に交換可能に位置す
る。
別の例において、この化合物は、段落［００４６］に従い、ここでＲ１は－ＯＨまたは
－ＯＣ１－６アルキルである。
別の例において、この化合物は、段落［００４７］に従い、ここでＡ１は＝Ｎ－または
＝Ｃ（Ｈ）－である。
別の例において、この化合物は、段落［００４８］に従い、ここでＧは以下：
Figure 2024023447000011



から選択され、ここで、Ｑ、Ｒ２０、Ｒ１３、ＥおよびＲ６０は上に定義される通りであ
り；上の式のいずれかにおけるそれぞれのメチレンは、示された環におけるもの以外は、
独立してＲ２５によって必要に応じて置換され；そして、Ｒ２５は、ハロゲン、トリハロ
メチル、オキソ、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＮＨ２、－ＯＲ３、－ＮＲ３Ｒ４、－Ｓ（Ｏ）０
－２Ｒ３、－ＳＯ２ＮＲ３Ｒ３、－ＣＯ２Ｒ３、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ３、－Ｎ（Ｒ３）Ｓ
Ｏ２Ｒ３、－Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）Ｒ３、－Ｎ（Ｒ３）ＣＯ２Ｒ３、－Ｃ（Ｏ）Ｒ３、必要
に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたアリールアルキル、ヘテロアリー
ルアルキル、および必要に応じて置換された低級アルキルから選択され；２つのＲ２５は
、該２つのＲ２５が結合される炭素と一緒になって、結合して、三員～七員の脂環式また
はヘテロ脂環式を形成し得る。
別の例において、この化合物は、段落［００４９］～［００５０］に従い、ここでＱは
以下：
Figure 2024023447000012


から選択され、ここで、Ｒ２０は上に定義されており、そしてＰは、Ｐが縮合される芳香
環の２つの共有される炭素を含む、五員～七員の環であり、Ｐは必要に応じて１～３のヘ
テロ原子を含む。
別の例において、この化合物は、段落［００５１］～［００５２］に従い、ここでＡｒ
は式ＩＩａに従い、そしてＧは以下：
Figure 2024023447000013



から選択され、ここで、Ｑ、Ｒ２０、Ｒ１３、ＥおよびＲ６０は上に定義される通りであ
り、そして上の式のいずれかにおけるそれぞれのメチレンは、示された環におけるもの以
外は、独立してＲ２５によって必要に応じて置換され；そして、Ｒ２５は、ハロゲン、ト
リハロメチル、オキソ、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＮＨ２、－ＯＲ３、－ＮＲ３Ｒ４、－Ｓ（
Ｏ）０－２Ｒ３、－ＳＯ２ＮＲ３Ｒ３、－ＣＯ２Ｒ３、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ３、－Ｎ（Ｒ
３）ＳＯ２Ｒ３、－Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）Ｒ３、－Ｎ（Ｒ３）ＣＯ２Ｒ３、－Ｃ（Ｏ）Ｒ３
、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたアリールアルキル、ヘテロ
アリールアルキル、および必要に応じて置換された低級アルキルから選択され；２つのＲ
２５は、該２つのＲ２５が結合される炭素と一緒になって、結合して、三員～七員の脂環
式またはヘテロ脂環式を形成し得る。
別の例において、この化合物は、段落［００５１］～［００５２］に従い、ここでＡｒ
は式ＩＩｂに従い、そしてＧは以下：
Figure 2024023447000014
Figure 2024023447000015



から選択され、ここで、Ｑ、Ｒ２０、Ｒ１３、ＥおよびＲ６０は上に定義される通りであ
り、そして上の式のいずれかにおけるそれぞれのメチレンは、環において示されたもの以
外は、独立してＲ２５によって必要に応じて置換され；そして、Ｒ２５は、ハロゲン、ト
リハロメチル、オキソ、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＮＨ２、－ＯＲ３、－ＮＲ３Ｒ４、－Ｓ（
Ｏ）０－２Ｒ３、－ＳＯ２ＮＲ３Ｒ３、－ＣＯ２Ｒ３、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ３、－Ｎ（Ｒ
３）ＳＯ２Ｒ３、－Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）Ｒ３、－Ｎ（Ｒ３）ＣＯ２Ｒ３、－Ｃ（Ｏ）Ｒ３
、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたアリールアルキル、ヘテロ
アリールアルキル、および必要に応じて置換された低級アルキルから選択され；２つのＲ
２５は、この２つのＲ２５が結合される炭素と一緒になって、結合して、三員～七員の脂
環式またはヘテロ脂環式を形成し得る。
別の例において、この化合物は、段落［００５５］～［００５７］に従い、ここで示さ
れる式の２つのカルボニルの間のメチレンは、必要に応じて置換された低級アルキル、ま
たは必要に応じて置換されたスピロ環のいずれかによって二置換される。
別の例において、この化合物は、段落［００５３］～［００５７］に従い、ここでＲ５
０は、ヘテロ脂環式またはＣ１－６アルキル－ヘテロ脂環式である。
別の例において、この化合物は、段落［００５９］に従い、ここで少なくとも１つのＲ
２は、ハロゲンである。
別の例において、この化合物は、段落［００５９］に従い、ここでＲ５０は、式ＩＶに
従う。
別の例において、この化合物は、段落［００６１］に従い、ここで式ＩＶに従う架橋さ
れた飽和環系は、［４．４．０］、［４．３．０］、［４．２．０］、［４．１．０］、
［３．３．０］、［３．２．０］、［３．１．０］、［３．３．３］、［３．３．２］、
［３．３．１］、［３．２．２］、［３．２．１］、［２．２．２］、および［２．２．
１］からなる群より選択される幾何構造（ｇｅｏｍｅｔｒｙ）を有する。
別の例において、この化合物は、段落［００６２］に従い、ここでＹは、－ＣＨ２ＣＨ
２ＣＨ２ＣＨ２－、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－、－ＣＨ２ＣＨ２－、－ＣＨ２－から選択さ
れるか、存在しない。
別の例において、この化合物は、段落［００６３］に従い、ここでｎは０であり、そし
て式ＩＶに記載の架橋された飽和環系が、［４．４．０］、［４．３．０］、［４．２．
０］、［４．１．０］、［３．３．０］、［３．２．０］、および［３．１．０］からな
る群より選択される幾何構造を有する。
別の例において、この化合物は、段落［００６４］に従い、ここで上記架橋された飽和
環系は、少なくとも１つの環窒素または少なくとも１つの環酸素を含む。
別の例において、この化合物は、段落［００６５］に従い、ここで上記架橋された飽和
環系は、－ＮＲ８－を含み、ここで、Ｒ８は、－Ｈ、必要に応じて置換された低級アルキ
ル、－ＣＯ２Ｒ３、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ３、－ＳＯ２Ｒ３、および－Ｃ（Ｏ）Ｒ３から選
択される。
別の例において、この化合物は、段落［００６５］に従い、ここで上記架橋された飽和
環系は式Ｖ：
Figure 2024023447000016



であり、ここで、Ｕ１は－Ｏ－、－Ｓ（Ｏ）０－２－、－ＮＲ８－、－ＣＲ６Ｒ７－から
選択されるか、存在せず；そしてｅは、０または１である。
別の例において、この化合物は、段落［００６７］～［００６８］に従い、ここでＹは
－ＣＨ２－である。
別の例において、この化合物は、段落［００６９］に従い、ここでＵ１は－ＮＲ８－で
あり、ここでＲ８は－Ｈ、必要に応じて置換された低級アルキル、－ＣＯ２Ｒ３、－Ｃ（
Ｏ）ＮＲ３Ｒ３、－ＳＯ２Ｒ３、および－Ｃ（Ｏ）Ｒ３から選択される。
別の例において、この化合物は、段落［００６９］に従い、ここでＵ１は－Ｏ－である
。
別の例において、この化合物は、段落［００６９］に従い、ここでＵ１は存在しない。
別の例において、この化合物は、段落［００６５］に従い、ここでＹは、－ＣＨ２ＣＨ
２－、－ＣＨ２－から選択されるか、存在しない。
別の例において、この化合物は、段落［００７３］に従い、ここで前記架橋された飽和
環系は、式ＶＩ：
Figure 2024023447000017



であり、
ここで、Ｒ９、Ｒ１０、およびＲ１１はそれぞれ独立して－Ｈ、および－ＯＲ１２から
選択されるか；または
Ｒ９は－Ｈおよび－ＯＲ１２から選択され、そしてＲ１０およびＲ１１は、一緒になる
場合、必要に応じて置換されたアルキリデンまたはオキソのいずれかであり；
Ｒ１２は－Ｈ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ３、必要に応じて置換された低級アルキリジン、必要に応
じて置換された低級アリールアルキリジン、必要に応じて置換された低級ヘテロシクリル
アルキリジン、必要に応じて置換された低級アルキリデン、必要に応じて置換された低級
アルキリデンアリール、必要に応じて置換された低級アルキリデンへテロシクリル、必要
に応じて置換された低級アルキル、必要に応じて置換された低級アルキルアリール、必要
に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換された低級ヘテロシクリルアルキル、お
よび必要に応じて置換されたヘテロシクリルから選択され；
あるいは２つのＲ１２は、一緒になる場合、１）この２つのＲ１２がＲ１０とＲ１１か
ら生ずる場合、対応するスピロ環式ケタール、または２）この２つのＲ１２が、Ｒ９と、
Ｒ１０およびＲ１１のうちの１つから生ずる場合、対応する環式ケタールを形成する。
別の例において、この化合物は、段落［００７４］～［００７５］に従い、ここでＲ１
０およびＲ１１のうちの一方は－ＯＲ１２であり、ここでＲ１２は、－Ｈ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ
３、および必要に応じて置換された低級アルキルから選択され；そしてＲ９ならびに、Ｒ
１０およびＲ１１の他方は、双方とも－Ｈである。
別の例において、この化合物は、段落［００７６］に従い、ここでＹが－ＣＨ２－であ
るか、または存在しないかのいずれかである。
別の例において、この化合物は、段落［００７７］に従い、ここでＲ９は、少なくとも
１つのフッ素置換を含むアルキル基である。
別の例において、この化合物は、段落［００６６］に従い、ここで上記架橋された飽和
環系は式ＶＩＩ：
Figure 2024023447000018



である。
別の例において、この化合物は、段落［００７９］～［００８０］に従い、ここでＹは
、－ＣＨ２－であるか、または存在しないかのいずれかである。
別の例において、この化合物は、段落［００８１］に従い、ここでＲ８は、メチルまた
はエチルである。
別の例において、この化合物は、段落［００６６］に従い、ここで上記架橋された飽和
環系は式ＶＩＩＩ：
Figure 2024023447000019



である。
別の例において、この化合物は、段落［００８３］～［００８４］に従い、ここでＹは
－ＣＨ２－である。
別の例において、この化合物は、段落［００８５］に従い、ここでＲ８は、メチルまた
はエチルである。
別の例において、この化合物は、段落［００６５］に従い、ここで上記架橋された飽和
環系は式ＩＸ：
Figure 2024023447000020



であり、ここで、Ｕ２は、－Ｏ－、－Ｓ（Ｏ）０－２－、－ＮＲ８－、－ＣＲ６Ｒ７－か
ら選択されるか、存在しない。
別の例において、この化合物は、段落［００８７］～［００８８］に従い、ここで式Ｉ
ＸのＲ３は、－Ｈおよび必要に応じて置換されたアルキルから選択される。
別の例において、この化合物は、段落［００８９］に従い、ここでＵ２は、－ＣＲ６Ｒ
７－であるか、または存在しないかのいずれかである。
別の例において、この化合物は、段落［００９０］に従い、ここでＵ２は、－ＣＨ２－
であるか、または存在しないかのいずれかである。
別の例において、この化合物は、段落［００９１］に従い、ここでＹは－ＣＨ２－であ
る。
別の例において、この化合物は、段落［００６６］に従い、ここで上記架橋された飽和
環系は式Ｘ：
Figure 2024023447000021



Ｘ
に従う。
別の例において、この化合物は、段落［００９３］～［００９４］に従い、ここでＲ８
は、メチルまたはエチルである。
別の例において、この化合物は、段落［００３１］～［００３７］に従い、表１から選
択される：
Figure 2024023447000022
Figure 2024023447000023
Figure 2024023447000024
Figure 2024023447000025
Figure 2024023447000026
Figure 2024023447000027
Figure 2024023447000028
Figure 2024023447000029
Figure 2024023447000030
Figure 2024023447000031
Figure 2024023447000032
Figure 2024023447000033
Figure 2024023447000034
Figure 2024023447000035
Figure 2024023447000036
Figure 2024023447000037
Figure 2024023447000038
Figure 2024023447000039
Figure 2024023447000040
Figure 2024023447000041
Figure 2024023447000042
Figure 2024023447000043
Figure 2024023447000044
Figure 2024023447000045
Figure 2024023447000046
Figure 2024023447000047
Figure 2024023447000048
Figure 2024023447000049
Figure 2024023447000050
Figure 2024023447000051
Figure 2024023447000052
Figure 2024023447000053
Figure 2024023447000054
Figure 2024023447000055
Figure 2024023447000056
Figure 2024023447000057
Figure 2024023447000058
Figure 2024023447000059
Figure 2024023447000060
Figure 2024023447000061
Figure 2024023447000062
Figure 2024023447000063
Figure 2024023447000064
Figure 2024023447000065
Figure 2024023447000066
Figure 2024023447000067
Figure 2024023447000068
Figure 2024023447000069
Figure 2024023447000070
Figure 2024023447000071
Figure 2024023447000072
Figure 2024023447000073
Figure 2024023447000074
Figure 2024023447000075
Figure 2024023447000076
Figure 2024023447000077
Figure 2024023447000078
Figure 2024023447000079
Figure 2024023447000080
Figure 2024023447000081
Figure 2024023447000082
Figure 2024023447000083
Figure 2024023447000084
Figure 2024023447000085
Figure 2024023447000086
Figure 2024023447000087
Figure 2024023447000088



。
別の例において、本発明は、式Ａ－Ｂ－Ｃのキナーゼ活性を調節するための化合物、ま
たはその薬学的に受容可能な塩、水和物またはプロドラッグを包含し、ここでＡは以下：
Figure 2024023447000089
Figure 2024023447000090


から選択され、Ｂは以下：
Figure 2024023447000091



から選択され、そして、Ｃは以下：
Figure 2024023447000092
Figure 2024023447000093



から選択され、ここで、Ｒ２は－Ｈ、ハロゲン、トリハロメチル、－ＣＮ、－ＮＨ２、－
ＮＯ２、－ＯＲ３、－ＮＲ３Ｒ３、－Ｓ（Ｏ）０－２Ｒ３、－ＳＯ２ＮＲ３Ｒ３、－ＣＯ
２Ｒ３、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ３、－Ｎ（Ｒ３）ＳＯ２Ｒ３、－Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）Ｒ３、
－Ｎ（Ｒ３）ＣＯ２Ｒ３、－Ｃ（Ｏ）Ｒ３、および必要に応じて置換された低級アルキル
から選択され；ｑは０～２であり；それぞれのＲ３は独立して、－Ｈ、必要に応じて置換
された低級アルキル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたアリー
ルアルキル、および必要に応じて置換されたヘテロアリールアルキルから選択され；２つ
のＲ３は、この２つのＲ３が結合する窒素と一緒になって、四員～七員のヘテロ脂環式を
形成し、この四員～七員のヘテロ脂環式は必要に応じて、１つのさらなるヘテロ原子を含
み；１つのこのさらなるヘテロ原子が窒素である場合、この窒素は、－Ｈ、トリハロメチ
ル、－ＳＯ２Ｒ５、－ＳＯ２ＮＲ５Ｒ５、－ＣＯ２Ｒ５、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ５、－Ｃ（
Ｏ）Ｒ５、および必要に応じて置換された低級アルキルから選択される群によって必要に
応じて置換され；それぞれのＲ３５は独立して、－Ｈ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３、－Ｃ（＝Ｏ）
ＯＲ３、－Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ３、－ＳＯ２Ｒ３、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３）Ｒ３、および必要
に応じて置換された低級アルキルから選択され；
２つのＲ３５は、この２つのＲ３５が結合する窒素と一緒になって、結合して、１～４
個のＲ６０によって必要に応じて置換されるヘテロ脂環式を形成し得、このヘテロ脂環式
は、さらなる環ヘテロ原子を有し得、そしてこのヘテロ脂環式は、そこに縮合されたアリ
ールを有し得、このアリールは、さらなる１～４個のＲ６０によって必要に応じて置換さ
れ得；Ａ１は＝Ｎ－、＝Ｃ（Ｈ）－、および＝Ｃ（ＣＮ）－から選択され；Ａ２は＝Ｎ－
または＝Ｃ（Ｈ）－のいずれかであり；Ｒ５は－Ｈまたは必要に応じて置換された低級ア
ルキルであり；Ｒ８は、Ｒ３、－ＳＯ２ＮＲ３Ｒ３、－ＣＯ２Ｒ３、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ
３、－ＳＯ２Ｒ３、および－Ｃ（Ｏ）Ｒ３から選択され；Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は、
それぞれ独立して－Ｈおよび－ＯＲ１２から選択されるか；またはＲ９は－Ｈおよび－Ｏ
Ｒ１２から選択され、そしてＲ１０およびＲ１１は、一緒になる場合、必要に応じて置換
されたアルキリデンまたはオキソのいずれかであり；そしてＲ１２は－Ｈ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ
３、必要に応じて置換された低級アルキリジン、必要に応じて置換された低級アリールア
ルキリジン、必要に応じて置換された低級ヘテロシクリルアルキリジン、必要に応じて置
換された低級アルキリデン、必要に応じて置換された低級アルキリデンアリール、必要に
応じて置換された低級アルキリデンへテロシクリル、必要に応じて置換された低級アルキ
ル、必要に応じて置換された低級アルキルアリール、必要に応じて置換されたアリール、
必要に応じて置換された低級ヘテロシクリルアルキル、および必要に応じて置換されたヘ
テロシクリルから選択され；あるいは２つのＲ１２は、一緒になる場合、１）この２つの
Ｒ１２がＲ１０とＲ１１から生じる場合、対応するスピロ環式ケタール、または２）この
２つのＲ１２がＲ９と、Ｒ１０およびＲ１１のうちの１つから生じる場合、対応する環式
ケタールを形成し；Ｅ１は－Ｏ－、－ＣＨ２－、－Ｎ（Ｒ５）－、および－Ｓ（Ｏ）０－
２－から選択され；Ｑは五員～十員の環系であって、必要に応じて０～４のＲ２０によっ
て置換されており；Ｒ２０は、－Ｈ、ハロゲン、トリハロメチル、－ＣＮ、－ＮＯ２、－
ＮＨ２、－ＯＲ３、－ＮＲ３Ｒ３、－Ｓ（Ｏ）０－２Ｒ３、－ＳＯ２ＮＲ３Ｒ３、－ＣＯ
２Ｒ３、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ３、－Ｎ（Ｒ３）ＳＯ２Ｒ３、－Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）Ｒ３、
－Ｎ（Ｒ３）ＣＯ２Ｒ３、－Ｃ（Ｏ）Ｒ３、および必要に応じて置換された低級アルキル
から選択され；Ｒ６０は、－Ｈ、ハロゲン、トリハロメチル、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＮＨ
２、－ＯＲ３、－ＮＲ３Ｒ３、－Ｓ（Ｏ）０－２Ｒ３、－ＳＯ２ＮＲ３Ｒ３、－ＣＯ２Ｒ
３、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ３、－Ｎ（Ｒ３）ＳＯ２Ｒ３、－Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）Ｒ３、－Ｎ
（Ｒ３）ＣＯ２Ｒ３、－Ｃ（Ｏ）Ｒ３、必要に応じて置換された低級アルキル、必要に応
じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたヘテロアリールアルキル、および必要
に応じて置換されたアリールアルキルから選択され；２つのＲ６０は、非芳香族炭素に結
合される場合、オキソであり得；上の式のいずれかにおけるそれぞれのメチレンは独立し
て、必要に応じてＲ２５によって置換され；それぞれのＲ２５は独立して、ハロゲン、ト
リハロメチル、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＮＨ２、－ＯＲ３、－ＮＲ３Ｒ３、－Ｓ（Ｏ）０－
２Ｒ３、－ＳＯ２ＮＲ３Ｒ３、－ＣＯ２Ｒ３、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ３、－Ｎ（Ｒ３）ＳＯ
２Ｒ３、－Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）Ｒ３、－Ｎ（Ｒ３）ＣＯ２Ｒ３、－Ｃ（Ｏ）Ｒ３、必要に
応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたアリールアルキル、ヘテロアリール
アルキル、および必要に応じて置換された低級アルキルから選択され；２つのＲ２５は、
該２つのＲ２５が結合する炭素と一緒になって、結合して、三員から七員の脂環式または
ヘテロ脂環式を形成し得、単一の炭素上の２つのＲ２５はオキソであり得；ただし、Ｂが
以下：
Figure 2024023447000094



から選択され、そしてＣが
Figure 2024023447000095



を含み、そしてＣの残余の部分が
Figure 2024023447000096



に直接結合された以下：
Figure 2024023447000097



のうちの１つを含む場合、Ａは以下：
Figure 2024023447000098



のうちの１つでなければならず、そしてただし、Ｃが
Figure 2024023447000099



を含み、そしてＢが以下：
Figure 2024023447000100



から選択される場合、
Figure 2024023447000101



に直接結合されたこのＣの一部分は、Ｒ７０が－Ｈ、Ｃ１－４アルキルおよびＣ１－４ア
ルコキシルから選択される場合に、
Figure 2024023447000102



を含み得ない。
別の例において、この化合物は、段落［０１６４］～［０１７８］に従い、ここでＱは
、フェニル、ナフチル（ｎａｐｔｈｙｌ）、１，２，３，４－テトラヒドロナフチル、イ
ンダニル（ｉｎｄａｎｙｌ）、ベンゾジオキサニル、ベンゾフラニル、フェナジニル、フ
ェノチアジニル、フェノキサジニル、テトラヒドロイソキノリル、ピロリル、ピラゾリル
、ピラゾリジニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、テトラヒドロピ
リジニル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、オキサゾリル、オキ
ザゾリニル、オキサゾリジニル、トリアゾリル、イソキサゾリル、イソキサゾリジニル、
チアゾリル、チアゾリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリル、イソチアゾリジニル、イ
ンドリル、イソインドリル、インドリニル、イソインドリニル、オクタヒドロインドリル
、オクタヒドロイソインドリル、キノリル、イソキノリル、ベンズイミダゾリル、チアジ
アゾリル、ベンゾピラニル、ベンゾチアゾリル、ベンズオキサゾリル、フリル、チエニル
、ベンゾチエリイルおよびオキサジアゾリルから選択され；それぞれは、１～４個のＲ２
０によって必要に応じて置換され；ここで、それぞれのＲ２０は、独立して－Ｈ、ハロゲ
ン、トリハロメチル、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＮＨ２、－ＯＲ３、－ＮＲ３Ｒ３、－ＣＯ２
Ｒ３、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ３、－Ｎ（Ｒ３）ＳＯ２Ｒ３、－Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）Ｒ３、－
Ｎ（Ｒ３）ＣＯ２Ｒ３、－Ｃ（Ｏ）Ｒ３、および必要に応じて置換された低級アルキルか
ら選択される。
別の例において、この化合物は、段落［０１７９］に従い、ここでＢは以下：
Figure 2024023447000103



のいずれかであり、ここでＡ１は＝Ｎ－または＝Ｃ（Ｈ）－のいずれかである。
別の例において、この化合物は、段落［０１８１］～［０１８２］に従い、ここでＢは
、
Figure 2024023447000104



である。
別の例において、この化合物は、段落［０１８２］～［０１８３］に従い、ここでＣは
以下：
Figure 2024023447000105
Figure 2024023447000106



から選択され、ここでＲ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ２０、Ｒ２５およびＲ６０は、上に定義され
るものである。
別の例において、この化合物は、段落［０１８４］～［０１８６］に従い、ここでＲ２
は、ハロゲン、トリハロメチル、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ３、－ＮＲ３Ｒ３、－ＣＯ２
Ｒ３、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ３、－Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）Ｒ３、－Ｎ（Ｒ３）ＣＯ２Ｒ３、－
Ｃ（Ｏ）Ｒ３、および必要に応じて置換された低級アルキルから選択される。
別の例において、この化合物は、段落［０１８７］に従い、ここでＲ２はハロゲンであ
る。
別の例において、この化合物は、段落［０１８８］に従い、ここでＲ２はフッ素または
塩素のいずれかである。
別の局面において、この化合物は、式ＸＩ：
Figure 2024023447000107


に従う、キナーゼ活性を調節するための化合物、あるいはその薬学的に受容可能な塩、水
和物またはプロドラッグを包含し、ここで、
それぞれのＲ１は独立して、ハロゲン、－ＯＲ３、－ＮＯ２、－ＮＨ２、－ＮＲ３Ｒ４、
－Ｄ－Ｒ５０、および必要に応じて置換されたＣ１－６アルキルから選択され；
Ｒ７０は、－Ｈ、ハロゲン、－ＯＲ３、－Ｓ（Ｏ）０－２Ｒ３、－ＮＯ２、－ＮＨ２、－
ＮＲ３Ｒ４、および必要に応じて置換されたＣ１－６アルキルから選択され；
Ｑは＝Ｎ－、＝Ｃ（Ｈ）－、および＝Ｃ（ＣＮ）－から選択され；
Ｚは－Ｓ（Ｏ）０－２－、－Ｏ－、および－ＮＲ５－から選択され；
Ａｒは、五員または六員のアリーレン、あるいは１～３個のヘテロ原子を含む五員または
六員のヘテロアリーレンのいずれかであり；
Ｇは、必要に応じて置換されたシクロアルキル、または必要に応じて置換されたヘテロ脂
環式のいずれかであり；
それぞれのＲ２は、独立して、ハロゲン、トリハロメチル、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＮＨ２
、－ＯＲ３、－ＮＲ３Ｒ４、－Ｓ（Ｏ）０－２Ｒ３、－ＳＯ２ＮＲ３Ｒ３、－ＣＯ２Ｒ３
、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ３、－Ｎ（Ｒ３）ＳＯ２Ｒ３、－Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）Ｒ３、－Ｎ（
Ｒ３）ＣＯ２Ｒ３、－Ｃ（Ｏ）Ｒ３、および必要に応じて置換されたＣ１－６アルキルか
ら選択され；
それぞれのＲ３は独立して－ＨまたはＲ４であり；
それぞれのＲ４は独立して、必要に応じて置換されたＣ１－６アルキル、必要に応じて置
換されたアリール、必要に応じて置換されたアリールＣ１－６アルキル、必要に応じて置
換されたヘテロシクリル、および必要に応じて置換されたヘテロシクリルＣ１－６アルキ
ルから選択されるか；または
Ｒ３およびＲ４は、該Ｒ３およびＲ４が結合される共通の窒素と一緒になる場合、必要に
応じて置換された五員～七員のヘテロシクリルを形成し、該必要に応じて置換された五員
～七員のヘテロシクリルは、Ｎ、Ｏ、ＳおよびＰから選択される少なくとも１つのさらな
る環ヘテロ原子を必要に応じて含み；
Ｒ５は－Ｈまたは必要に応じて置換されたＣ１－６アルキルであり；
それぞれのＤは独立して、－Ｏ－、－Ｓ（Ｏ）０－２－、および－ＮＲ５－から選択され
；
それぞれのＲ５０は独立して、Ｒ３、または式ＸＩＩ：
Figure 2024023447000108


に従うかのいずれかであり；
ここでＸ１、Ｘ２、および必要に応じてＸ３は、架橋された飽和環系の原子を表し、該架
橋された飽和環系はＸ１、Ｘ２、およびＸ３のうちのいずれかによって表される、４つま
での環ヘテロ原子を含み；ここで、
それぞれのＸ１は独立して、－Ｃ（Ｒ６）Ｒ７－、－Ｏ－、－Ｓ（Ｏ）０－２－、およ
び－ＮＲ８－から選択され；
それぞれのＸ２は独立して、必要に応じて置換された橋頭のメチンまたは橋頭の窒素で
あり；
それぞれのＸ３は独立して、－Ｃ（Ｒ６）Ｒ７－、－Ｏ－、－Ｓ（Ｏ）０－２－、およ
び－ＮＲ８－から選択され；Ｙは：
Ｄと、以下の１）または２）のいずれか：
１）Ｘ２が橋頭の窒素である場合にＸ２を除いた、その架橋された飽和環系の任意の
環原子、または
２）Ｒ６またはＲ７のうちのいずれかによって表される任意のヘテロ原子との間の、
必要に応じて置換された低級アルキレンリンカーであり；ただしＤと、この架橋された飽
和環系の任意の環ヘテロ原子との間、またはＤと、Ｒ６またはＲ７のうちのいずれかによ
って表される任意のヘテロ原子との間に、少なくとも２つの炭素原子が存在するか；
またはＹは存在しないかのいずれかであり、Ｙが存在しない場合、Ｄが－ＳＯ２－でな
ければ、この架橋された飽和環系は、この架橋された飽和環系の環炭素を介して直接的に
Ｄに結合され、Ｄが－ＳＯ２－である場合、この架橋された飽和環系は、この架橋された
飽和環系の任意の環原子を介してＤに直接的に結合され；
ｍおよびｐはそれぞれ独立して１～４であり；
ｎは０～２であり、ｎ＝０である場合、この２つの橋頭のＸ２の間に単結合が存在し；
Ｒ６およびＲ７はそれぞれ独立して、－Ｈ、ハロゲン、トリハロメチル、－ＣＮ、－ＮＨ
２、－ＮＯ２、－ＯＲ３、－ＮＲ３Ｒ４、－Ｓ（Ｏ）０－２Ｒ４、－ＳＯ２ＮＲ３Ｒ４、
－ＣＯ２Ｒ３、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、－Ｎ（Ｒ３）ＳＯ２Ｒ４、－Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）
Ｒ３、－ＮＣＯ２Ｒ３、－Ｃ（Ｏ）Ｒ３、必要に応じて置換されたＣ１－６アルキル、必
要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたアリールＣ１－６アルキル、必
要に応じて置換されたヘテロシクリル、必要に応じて置換されたヘテロシクリルＣ１－６
アルキル、およびＹまたはＤのいずれかへの結合から選択されるか；あるいは
Ｒ６およびＲ７は、一緒になる場合、オキソであるか；あるいは
Ｒ６およびＲ７は、このＲ６およびＲ７が結合される共通の炭素と一緒になる場合、必要
に応じて置換された三員から七員のスピロシクリルを形成し、この必要に応じて置換され
た三員から七員のスピロシクリルは独立して、Ｎ、Ｏ、ＳおよびＰから選択される少なく
とも１つの環ヘテロ原子を必要に応じて含み；
Ｒ８は、－Ｒ３、Ｙ、－ＳＯ２ＮＲ３Ｒ４、－ＣＯ２Ｒ４、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ３、－Ｓ
Ｏ２Ｒ４、および－Ｃ（Ｏ）Ｒ３から選択され；
そしてそれぞれのＲ３０は独立してハロゲン、トリハロメチル、－ＣＮ、－ＮＯ２、－Ｎ
Ｈ２、－ＯＲ３、－ＮＲ３Ｒ４、－Ｓ（Ｏ）０－２Ｒ３、－ＳＯ２ＮＲ３Ｒ３、－ＣＯ２
Ｒ３、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ３、－Ｎ（Ｒ３）ＳＯ２Ｒ３、－Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）Ｒ３、－
Ｎ（Ｒ３）ＣＯ２Ｒ３、－Ｃ（Ｏ）Ｒ３、および必要に応じて置換されたＣ１－６アルキ
ルから選択される。
一例において、この化合物は、段落［０１９０］～［０１９２］に従い、ここでＺは－
Ｏ－または－ＮＲ５－のいずれかである。
別の例において、この化合物は、段落［０１９３］に従い、ここでＲ１の少なくとも１
つは－Ｄ－Ｒ５０である。
別の例において、この化合物は、段落［０１９４］に従い、ここでＤが－Ｏ－であり、
そして少なくとも１つの他のＲ１は－ＯＲ３である。
別の例において、この化合物は、式ＸＩＩＩａまたは式ＸＩＩＩｂ：
Figure 2024023447000109



の段落［０１９５］に従う化合物であって、ここで、Ｑ１は＝Ｎ－または＝Ｃ（Ｈ）－の
いずれかである。
別の例において、この化合物は、段落［０１９６］～［０１９７］に従い、ここでＲ５
０は、少なくとも１つの必要に応じて置換されたアミノによって必要に応じて置換された
Ｃ１－６アルキル、必要に応じて置換されたＣ１－６アルキルアミノ、必要に応じて置換
されたＣ１－６ジアルキルアミノ、必要に応じて置換されたヘテロ脂環式、および式ＸＩ
Ｉの基から選択される。
別の例において、この化合物は、段落［０１９８］に従い、ここでＲ３ａはＣ１－６ア
ルキルである。
別の例において、この化合物は、段落［０１９９］に従い、ここでＺは－Ｏ－である。
別の例において、この化合物は、段落［０２００］に従い、ここでＧは、シクロプロピ
ル、アジラジン、シクロブチルおよびアゼチジンから選択され、それぞれ０～４個のＲ３
０で必要に応じて置換される。
別の例において、この化合物は、段落［０２０１］に従い、ここでＱは＝Ｎ－または＝
Ｃ（Ｈ）－のいずれかである。
別の例において、この化合物は、段落［０２０２］に従い、ここでＲ２は、－Ｈ、ハロ
ゲン、Ｃ１－６アルキル、およびペルフルオロＣ１－６アルキルから選択される。
別の例において、この化合物は、段落［０２０３］に従い、ここで－Ｎ（Ｒ３ｂ）Ｒ４
は以下：
Figure 2024023447000110



から選択され、ここで、Ｊは、０～５個のＲ２０によって必要に応じて置換された五員～
十員の環であり；
それぞれのＲ２０は独立して、－Ｈ、ハロゲン、トリハロメチル、－ＣＮ、－ＮＯ２、－
ＮＨ２、－ＯＲ３、－ＮＲ３Ｒ４、－Ｓ（Ｏ）０－２Ｒ３、－ＳＯ２ＮＲ３Ｒ３、－ＣＯ
２Ｒ３、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ３、－Ｎ（Ｒ３）ＳＯ２Ｒ３、－Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）Ｒ３、
－Ｎ（Ｒ３）ＣＯ２Ｒ３、－Ｃ（Ｏ）Ｒ３、必要に応じて置換されたＣ１－６アルキル、
必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたアリールＣ１－６アルキル、
必要に応じて置換されたヘテロシクリル、および必要に応じて置換されたヘテロシクリル
Ｃ１－６アルキルから選択され；
２つのＲ２０は、この２つのＲ２０が結合される原子と一緒になって、結合して、必要に
応じて置換された三員から七員のヘテロ脂環式を形成し、この必要に応じて置換された三
員から七員のヘテロ脂環式は、Ｊに対してスピロ環を形成する（ｓｐｉｒｏ）か、Ｊに縮
合するかのいずれかであり；
Ｅは、－Ｏ－、－Ｎ（Ｒ５）－、－ＣＨ２－、および－Ｓ（Ｏ）０－２－から選択され；
それぞれのＲ６０は独立して、ハロゲン、トリハロメチル、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＮＨ２
、－ＯＲ３、－ＮＲ３Ｒ４、－Ｓ（Ｏ）０－２Ｒ３、－ＳＯ２ＮＲ３Ｒ３、－ＣＯ２Ｒ３
、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ３、－Ｎ（Ｒ３）ＳＯ２Ｒ３、－Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）Ｒ３、－Ｎ（
Ｒ３）ＣＯ２Ｒ３、－Ｃ（Ｏ）Ｒ３、必要に応じて置換されたＣ１－６アルキル、必要に
応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたＣ１－６アルキル、および必要に応
じて置換されたアリールＣ１－６アルキルから選択され；
示された環におけるメチレン以外の、上の式のいずれかにおけるそれぞれのメチレンは独
立して、必要に応じてＲ２５によって置換され；そして
Ｒ２５は、ハロゲン、トリハロメチル、オキソ、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＮＨ２、－ＯＲ３
、－ＮＲ３Ｒ４、－Ｓ（Ｏ）０－２Ｒ３、－ＳＯ２ＮＲ３Ｒ３、－ＣＯ２Ｒ３、－Ｃ（Ｏ
）ＮＲ３Ｒ３、－Ｎ（Ｒ３）ＳＯ２Ｒ３、－Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）Ｒ３、－Ｎ（Ｒ３）ＣＯ
２Ｒ３、－Ｃ（Ｏ）Ｒ３、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたア
リールＣ１－６アルキル、ヘテロアリールＣ１－６アルキル、および必要に応じて置換さ
れたＣ１－６アルキルから選択されるか；または
２つのＲ２５は、この２つのＲ２５が結合される炭素と一緒になって、結合して、三員か
ら七員の脂環式ヘテロ脂環式を形成し得；
Ｒ３ｂは、上に定義されたようなＲ３と等価であり；そして
Ｒ４およびＲ５は上に定義した通りである。
別の例において、この化合物は、式ＸＩＶａまたは式ＸＩＶｂ：
Figure 2024023447000111



の、段落［０２０４］～［０２０５］に従う化合物である。
別の例において、この化合物は、段落［０２０６］～［０２０７］に従い、ここでＲ５
０は、必要に応じて置換されたアミノ、必要に応じて置換されたアルキルアミノ、必要に
応じて置換されたジアルキルアミノ、および必要に応じて置換されたヘテロ脂環式から選
択される群によって、必要に応じて置換されたＣ１－６アルキルである。
別の例において、この化合物は、段落［０２０８］に従い、ここでＲ５０の前記必要に
応じて置換されたヘテロ脂環式のヘテロ脂環式部分は、ピペリジン、ピペラジン、モルホ
リン、チオモルホリン、チオモルホリン１－オキシド、チオモルホリン１，１－ジオキシ
ド、２－オキソ－モルホリン、ピロリジンおよびアゼピンからなる群から選択される。
別の例において、この化合物は、段落［０２０８］に従い、ここでＲ５０は式ＸＩＩに
従う。
別の例において、この化合物は、段落［０２１０］に従い、ここで式ＸＩＩに従う架橋
された飽和環系は、［４．４．０］、［４．３．０］、［４．２．０］、［４．１．０］
、［３．３．０］、［３．２．０］、［３．１．０］、［３．３．３］、［３．３．２］
、［３．３．１］、［３．２．２］、［３．２．１］、［２．２．２］、および［２．２
．１］からなる群より選択される幾何構造を有する。
別の例において、この化合物は、段落［０２１１］に従い、ここでＹは、－ＣＨ２ＣＨ
２ＣＨ２ＣＨ２－、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－、－ＣＨ２ＣＨ２－、－ＣＨ２－から選択さ
れるか、存在しない。
別の例において、この化合物は、段落［０２１２］に従い、ここでｎは０であり、そし
て式ＸＩＩに従う前記架橋された飽和環系は、［４．４．０］、［４．３．０］、［４．
２．０］、［４．１．０］、［３．３．０］、［３．２．０］、および［３．１．０］か
らなる群より選択される幾何構造を有する。
別の例において、この化合物は、段落［０２１３］に従い、ここで上記架橋された飽和
環系は、少なくとも１つの環窒素または少なくとも１つの環酸素を含む。
別の例において、この化合物は、段落［０２１４］に従い、ここで上記架橋された飽和
環系は、－ＮＲ８－を含み、ここでＲ８は、－Ｈ、必要に応じて置換されたＣ１－６アル
キル、－ＣＯ２Ｒ３、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ３、－ＳＯ２Ｒ３、および－Ｃ（Ｏ）Ｒ３から
選択される。
別の例において、この化合物は、段落［０２１４］に従い、ここで上記架橋された飽和
環系は、式ＸＶ：
Figure 2024023447000112



であり、ここで、Ｕ１は、－Ｏ－、－Ｓ（Ｏ）０－２－、－ＮＲ８－、－ＣＲ６Ｒ７－か
ら選択されるか、存在せず；そしてｅは０または１である。
別の例において、この化合物は、段落［０２１６］～［０２１７］に従い、ここでＹは
－ＣＨ２－である。
別の例において、この化合物は、段落［０２１８］に従い、ここでＵ１は－ＮＲ８－で
あり、ここでＲ８は－Ｈ、必要に応じて置換された低級アルキル、－ＣＯ２Ｒ３、－Ｃ（
Ｏ）ＮＲ３Ｒ３、－ＳＯ２Ｒ３、および－Ｃ（Ｏ）Ｒ３から選択される。
別の例において、この化合物は、段落［０２１８］に従い、ここでＵ１は－Ｏ－である
。
別の例において、この化合物は、段落［０２１８］に従い、ここでＵ１は存在しない。
別の例において、この化合物は、段落［０２１２］に従い、ここでＹは、－ＣＨ２ＣＨ
２－、－ＣＨ２－から選択されるか、存在しない。
別の例において、この化合物は、段落［０２２２］に従い、ここで上記架橋された飽和
環系は、式ＸＶＩ：
Figure 2024023447000113



であり、ここでＲ９、Ｒ１０およびＲ１１はそれぞれ独立して、－Ｈおよび－ＯＲ１２か
ら選択されるか；またはＲ９は－Ｈおよび－ＯＲ１２から選択され、そしてＲ１０および
Ｒ１１は、一緒になる場合、必要に応じて置換されたアルキリデンまたはオキソのいずれ
かであり；Ｒ１２は、－Ｈ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ３、必要に応じて置換された低級アルキリジン
、必要に応じて置換された低級アリールアルキリジン、必要に応じて置換された低級ヘテ
ロシクリルアルキリジン、必要に応じて置換された低級アルキリデン、必要に応じて置換
された低級アルキリデンアリール、必要に応じて置換された低級アルキリデンへテロシク
リル、必要に応じて置換された低級アルキル、必要に応じて置換された低級アルキルアリ
ール、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換された低級ヘテロシクリルア
ルキル、および必要に応じて置換されたヘテロシクリルから選択され；あるいは２つのＲ
１２は、一緒になる場合、１）この２つのＲ１２がＲ１０とＲ１１から生じる場合、対応
するスピロ環式ケタール、または２）この２つのＲ１２がＲ９と、Ｒ１０およびＲ１１の
うちの１つから生じる場合、対応する環式ケタールを形成する。
別の例において、この化合物は、段落［０２２３］～［０２２４］に従い、ここでＲ１
０およびＲ１１の一方は－ＯＲ１２であり、ここでＲ１２は－Ｈ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ３、およ
び必要に応じて置換された低級アルキルから選択され；そしてＲ９と、Ｒ１０およびＲ１
１の他方は、双方とも－Ｈである。
別の例において、この化合物は、段落［０２２５］に従い、ここでＹは、－ＣＨ２－で
あるかまたは存在しないかのいずれかである。
別の例において、この化合物は、段落［０２２３］～［０２２４］に従い、ここでＲ９
は、少なくとも１つのフッ素置換を含むアルキル基である。
別の例において、この化合物は、段落［０２１５］に従い、ここで上記架橋された飽和
環系は式ＸＶＩＩ：
Figure 2024023447000114



である。
別の例において、この化合物は、段落［０２２８］～［０２２９］に従い、ここでＹは
、－ＣＨ２－であるかまたは存在しないかのいずれかである。
別の例において、この化合物は、段落［０２３０］に従い、ここでＲ８は、メチルまた
はエチルである。
別の例において、この化合物は、段落［０２３１］に従い、ここでＲ２の少なくとも１
つはハロゲンである。
別の例において、この化合物は、段落［０２１５］に従い、ここで上記架橋された飽和
環系は式ＸＶＩＩＩ：
Figure 2024023447000115


である。
別の例において、この化合物は、段落［０２３３］～［０２３４］に従い、ここでＹは
－ＣＨ２－である。
別の例において、この化合物は、段落［０２３５］に従い、ここでＲ８は、メチルまた
はエチルである。
別の例において、この化合物は、段落［０２１４］に従い、ここで上記架橋された飽和
環系は、式ＸＩＸ：
Figure 2024023447000116



であり、ここで、Ｕ２は、－Ｏ－、－Ｓ（Ｏ）０－２－、－ＮＲ８－、－ＣＲ６Ｒ７－か
ら選択されるか、存在しない。
別の例において、この化合物は、段落［０２３７］～［０２３８］に従い、ここで式Ｘ
ＩＸのＲ３は、－Ｈおよび必要に応じて置換されたアルキルから選択される。
別の例において、この化合物は、段落［０２３９］に従い、ここでＵ２は、－ＣＲ６Ｒ
７－であるかまたは存在しないかのいずれかである。
別の例において、この化合物は、段落［０２４０］に従い、ここでＵ２は－ＣＨ２－で
あるかまたは存在しないかのいずれかである。
別の例において、この化合物は、段落［０２４１］に従い、ここでＹは－ＣＨ２－であ
る。
別の例において、この化合物は、段落［０２１５］に従い、ここで上記架橋された飽和
環系は式ＸＸ：
Figure 2024023447000117



に従う。
別の例において、この化合物は、段落［０２４３］～［０２４４］に従い、ここでＲ８
は、メチルまたはエチルである。
別の例において、この化合物は、段落［０２０８］～［０２４５］に従い、ここでＲ２
は、Ｃ１－６アルキル、ペルフルオロＣ１－６アルキル、およびハロゲンから選択される
。
別の例において、この化合物は、段落［０２４６］に従い、ここでＲ２は、ペルフルオ
ロＣ１－３アルキルおよびハロゲンから選択される。
別の例において、この化合物は、上記の段落［０２０８］～［０２４５］に従い、ここ
でＲ２０はハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＮＨ２、－ＯＲ３、－ＮＲ３Ｒ４、－Ｎ（Ｒ
３）ＳＯ２Ｒ３、－Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）Ｒ３、－Ｎ（Ｒ３）ＣＯ２Ｒ３、必要に応じて置
換されたヘテロシクリル、および必要に応じて置換されたヘテロシクリルＣ１－６アルキ
ル、および２つのＲ２０が結合される原子と一緒になった（この２つのＲ２０）、必要に
応じて置換された三員～六員のヘテロ脂環式から選択され、この必要に応じて置換された
三員～六員のヘテロ脂環式は、ＸＩＶａまたはＸＩＶｂにあるようにフェニルに縮合され
る。
別の例において、この化合物は、段落［０２４８］に従い、ここでＲ２０は、ハロゲン
、－ＮＲ３Ｒ４、必要に応じて置換されたヘテロシクリル、および必要に応じて置換され
たヘテロシクリルＣ１－６アルキル、および２つのＲ２０が結合された原子と一緒になっ
た（この２つのＲ２０）、必要に応じて置換された五員～六員のヘテロ脂環式から選択さ
れ、この必要に応じて置換された五員～六員のヘテロ脂環式は、ＸＩＶａまたはＸＩＶｂ
にあるようにフェニルに縮合される。
別の例において、この化合物は、段落［０２４９］に従い、ここでＲ２は、Ｃ１－６ア
ルキル、ペルフルオロＣ１－６アルキル、およびハロゲンから選択される。
別の例において、この化合物は、段落［０２５０］に従い、ここでＲ２は、ペルフルオ
ロＣ１－３アルキルおよびハロゲンから選択される。
別の例において、この化合物は、段落［０１９０］～［０１９２］に従い、これらの化
合物は、以下の表２から選択される：
Figure 2024023447000118
Figure 2024023447000119
Figure 2024023447000120
Figure 2024023447000121
Figure 2024023447000122
Figure 2024023447000123
Figure 2024023447000124
Figure 2024023447000125
Figure 2024023447000126
Figure 2024023447000127
Figure 2024023447000128
Figure 2024023447000129
Figure 2024023447000130
Figure 2024023447000131
Figure 2024023447000132
Figure 2024023447000133
Figure 2024023447000134
Figure 2024023447000135
Figure 2024023447000136
Figure 2024023447000137
Figure 2024023447000138
Figure 2024023447000139
Figure 2024023447000140



。
本発明の別の局面は、上記段落［００３１］～［０２３２］のいずれかに記載の化合物
および薬学的に受容可能なキャリアを含む薬学的組成物である。
本発明の別の局面は、上記段落［００２１］～［０２３５］のいずれかに記載の化合物
または薬学的組成物の代謝産物である。
本発明の別の局面は、キナーゼのインビボ活性を調節する方法であって、この方法は、
有効量の上記段落［００３１］～［０２３４］のいずれかに記載の化合物または薬学的組
成物を被験体に投与する工程を包含する。
本発明の別の局面は、段落［０２３６］に従う方法であって、上記キナーゼのインビボ
活性を調節することは、このキナーゼの阻害を包含する方法である。
本発明の別の局面は、段落［０２３７］～［０２３８］に従う方法であって、上記キナ
ーゼは、ｃ－Ｍｅｔ、ＫＤＲ、ｃ－Ｋｉｔ、ｆｌｔ－３、およびｆｌｔ－４のうちの少な
くとも１つである。
本発明の別の局面は、段落［０２３９］に従う方法であって、上記キナーゼはｃ－Ｍｅ
ｔである。
本発明の別の局面は、制御されていない細胞活動、異常な細胞活動、および／または所
望しない細胞活動に関連する疾患または障害を処置する方法であって、この方法は、その
必要のある哺乳動物に、治療有効量の、上記の段落［００３１］～［０２３４］のいずれ
かに記載の化合物または薬学的組成物を投与する工程を包含する、方法である。
本発明の別の局面は、キナーゼのモジュレーターについてスクリーニングする方法であ
って、このキナーゼはｃ－Ｍｅｔ、ＫＤＲ、ｃ－Ｋｉｔ、ｆｌｔ－３、およびｆｌｔ－４
から選択され、この方法は、上記の段落［００３１］～［０２３２］のいずれかに記載の
化合物と、少なくとも１つの候補因子とを合わせる工程、およびこのキナーゼの活性に対
するこの候補因子の効果を決定する工程を包含する、方法である。
本発明の別の局面は、細胞における増殖活性を阻害する方法であって、この方法は、１
つの細胞または複数の細胞に、有効量の、上記の段落［００３１］～［０２３２］のいず
れかに記載の化合物を含む組成物を投与する工程を包含する、方法である。
上記のように、本発明の改良されたキノリンおよびキナゾリンは、これらの複雑な構造
に起因して、従来の連続的方法を介して作製され得、より効率的な経路が望ましく、特に
コンバージェント合成が望ましい。従って、本発明はまた、以下の式ＸＸＩの化合物：
Figure 2024023447000141



を調製するプロセスを包含し、このプロセスは、式ＸＸＩＩの化合物と式ＸＸＩＩＩの化
合物：
Figure 2024023447000142



との反応を包含し、
ここで、
それぞれのＲ１は独立して、ハロゲン、－ＯＲ３、－ＮＯ２、－ＮＨ２、－ＮＲ３Ｒ３、
－Ｄ－Ｒ５０および必要に応じて置換されたＣ１－６アルキルから選択され；
Ｒ７０は－Ｈ、ハロゲン、－ＯＲ３、－Ｓ（Ｏ）０－２Ｒ３、－ＮＯ２、－ＮＨ２、－Ｎ
Ｒ３Ｒ３、および必要に応じて置換されたＣ１－６アルキルから選択され；
Ｊは＝Ｎ－、＝Ｃ（Ｈ）－、＝Ｃ（ハロゲン）－、および＝Ｃ（ＣＮ）－から選択され；
Ｚは－Ｓ（Ｏ）０－２－、－Ｏ－、および－ＮＲ５－から選択され；
それぞれのＲ５は独立して、－Ｈ、必要に応じて置換されたＣ１－６アルキル、必要に応
じて置換されたアリール、および必要に応じて置換されたアリールＣ１－６アルキルから
選択され；
Ａｒは、五員～十員のアリーレン、または１～３個のヘテロ原子を含む五員～十員のヘテ
ロアリーレンのいずれかであり；
Ｒ２は－Ｈ、ハロゲン、トリハロメチル、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＮＨ２、－ＯＲ３、－Ｎ
Ｒ３Ｒ３、－Ｓ（Ｏ）０－２Ｒ３、－ＳＯ２ＮＲ３Ｒ３、－ＣＯ２Ｒ３、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ
３Ｒ３、－Ｎ（Ｒ３）ＳＯ２Ｒ３、－Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）Ｒ３、－Ｎ（Ｒ３）ＣＯ２Ｒ３
、－Ｃ（Ｏ）Ｒ３、および必要に応じて置換されたＣ１－６アルキルから選択され；
それぞれのＲ３は独立して、－Ｈ、－Ｓｉ（Ｒ５）（Ｒ５）Ｒ５、必要に応じて置換され
た低級アルキル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたアリールア
ルキル、および必要に応じて置換されたヘテロアリールアルキルから選択され；
２つのＲ３は、この２つのＲ３が結合される窒素と一緒になって、四員～七員のヘテロ脂
環式を形成し、この四員～七員のヘテロ脂環式は、１つのさらなるヘテロ原子を必要に応
じて含み；１つのこのさらなるヘテロ原子が窒素である場合、この窒素は、－Ｈ、トリハ
ロメチル、－ＳＯ２Ｒ５、－ＳＯ２ＮＲ５Ｒ５、－ＣＯ２Ｒ５、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ５、
－Ｃ（Ｏ）Ｒ５、および必要に応じて置換された低級アルキルから選択される群によって
必要に応じて置換され；
Ｂは存在しないか、－Ｎ（Ｒ１３）－、－Ｎ（ＳＯ２Ｒ１３）－、－Ｏ－、－Ｓ（Ｏ）０
－２－、および－Ｃ（＝Ｏ）－から選択され；
Ｌは存在しないか、－Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ１３）－、－Ｃ（＝ＮＲ１４）Ｎ（Ｒ１３）－、
－ＳＯ２Ｎ（Ｒ１３）－、－ＳＯ２－、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）－、－Ｎ（Ｒ１３）－
、－Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１－２アルキルＮ（Ｒ１３）－、－Ｎ（Ｒ１３）Ｃ１－２アルキルＣ（
＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｏ）Ｃ０－１アルキルＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）－、－Ｃ（＝Ｏ）－、
－Ｃ０－４アルキレン－、－Ｃ（＝Ｏ）Ｃ０－１アルキルＣ（＝Ｏ）ＯＲ３－、－Ｃ（＝
ＮＲ１４）Ｃ０－１アルキルＣ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｏ）Ｃ０－１アルキルＣ（＝Ｏ）－
、および、１～３個の環ヘテロ原子を含みかつ少なくとも１つの窒素を含む、必要に応じ
て置換された四～六員環のヘテロシクリルから選択され；
Ｔは－Ｈ、－Ｒ１３、－Ｃ０－４アルキル、－Ｃ０－４アルキルＱ、－ＯＣ０－４アルキ
ルＱ、－Ｃ０－４アルキルＯＱ、－Ｎ（Ｒ１３）Ｃ０－４アルキルＱ、－ＳＯ２Ｃ０－４
アルキルＱ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｃ０－４アルキルＱ、－Ｃ０－４アルキルＮ（Ｒ１３）Ｑ、お
よび－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）Ｃ０－４アルキルＱから選択され、ここでそれぞれの上述
のＣ０－４アルキルは必要に応じて置換されており；
Ｑは五員～十員の環系であって、必要に応じて０～４個のＲ２０によって置換されており
；
それぞれのＲ２０は独立して、－Ｈ、ハロゲン、トリハロメチル、－ＣＮ、－ＮＯ２、－
ＮＨ２、－ＯＲ３、－ＮＲ３Ｒ３、－Ｓ（Ｏ）０－２Ｒ３、－ＳＯ２ＮＲ３Ｒ３、－ＣＯ
２Ｒ３、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ３、－Ｎ（Ｒ３）ＳＯ２Ｒ３、－Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）Ｒ３、
－Ｎ（Ｒ３）ＣＯ２Ｒ３、－Ｃ（Ｏ）Ｒ３、必要に応じて置換されたＣ１－６アルキル、
必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたアリールＣ１－６アルキル、
必要に応じて置換されたヘテロシクリル、および必要に応じて置換されたヘテロシクリル
Ｃ１－６アルキルから選択され；
２つのＲ２０は、この２つのＲ２０が結合される原子と一緒になって、結合して、必要に
応じて置換された三員から七員のヘテロ脂環式を形成し、この必要に応じて置換された三
員から七員のヘテロ脂環式はＱに対してスピロ環を形成するか、またはＱに縮合されるか
のいずれかであり；
Ｄは－Ｏ－、－Ｓ（Ｏ）０－２－、および－ＮＲ１５－から選択され；
Ｒ５０はＲ３であるか、または式ＸＸＩＶ：
Figure 2024023447000143



に従うかのいずれかであり；
ここで、Ｘ１、Ｘ２、および必要に応じてＸ３は、架橋された飽和環系の原子を表し、こ
の架橋された飽和環系は、Ｘ１、Ｘ２およびＸ３のいずれかによって表される４個までの
環ヘテロ原子を含み；ここで、
それぞれのＸ１は独立して、－Ｃ（Ｒ６）Ｒ７－、－Ｏ－、－Ｓ（Ｏ）０－２－、およ
び－ＮＲ８－から選択され；
それぞれのＸ２は独立して、必要に応じて置換された橋頭のメチンまたは橋頭の窒素で
あり；
それぞれのＸ３は独立して、－Ｃ（Ｒ６）Ｒ７－、－Ｏ－、－Ｓ（Ｏ）０－２－、およ
び－ＮＲ８－から選択され；
Ｙは、
Ｄと、以下の１）または２）のいずれか：
１）Ｘ２が橋頭の窒素である場合にＸ２を除いた、その架橋された飽和環系の任意の
環原子、または
２）Ｒ６またはＲ７のうちのいずれかによって表される任意のヘテロ原子との間の、
必要に応じて置換されたＣ１－６アルキレンリンカーであり；ただしＤと、この架橋され
た飽和環系の任意の環ヘテロ原子との間、またはＲ６またはＲ７のうちのいずれかによっ
て表される任意のヘテロ原子との間に、少なくとも２つの炭素原子が存在するか；
またはＹは存在しないかのいずれかであり、Ｙが存在しない場合、Ｄが－ＳＯ２－でな
ければ、この架橋された飽和環系は、この架橋された飽和環系の環炭素を介して直接的に
Ｄに結合され、Ｄが－ＳＯ２－である場合、この架橋された飽和環系は、この架橋された
飽和環系の任意の環原子を介してＤに直接的に結合され；
ｍおよびｐはそれぞれ独立して１～４であり；
ｎは０～２であり、ｎが０である場合、この２つの橋頭のＸ２の間に１つの単結合が存在
し；
Ｒ６およびＲ７はそれぞれ独立して、－Ｈ、ハロゲン、トリハロメチル、－ＣＮ、－ＮＨ
２、－ＮＯ２、－ＯＲ３、－ＮＲ３Ｒ３、－Ｓ（Ｏ）０－２Ｒ３、－ＳＯ２ＮＲ３Ｒ３、
－ＣＯ２Ｒ３、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ３、－Ｎ（Ｒ３）ＳＯ２Ｒ３、－Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）
Ｒ３、－ＮＣＯ２Ｒ３、－Ｃ（Ｏ）Ｒ３、必要に応じて置換されたＣ１－６アルキル、必
要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたアリールＣ１－６アルキル、必
要に応じて置換されたヘテロシクリル、必要に応じて置換されたヘテロシクリルＣ１－６
アルキル、およびＹまたはＤのいずれかへの結合から選択され；または、
Ｒ６およびＲ７は、一緒になる場合オキソであり；または、
Ｒ６およびＲ７は、このＲ６およびＲ７が結合される共通の炭素と一緒になる場合、必要
に応じて置換された三員から七員のスピロシクリルを形成し、この必要に応じて置換され
た三員から七員のスピロシクリルはＮ、Ｏ、Ｓ、およびＰから選択される少なくとも１つ
のさらなる環ヘテロ原子を必要に応じて含み；
Ｒ８は－Ｒ３、Ｙ、－ＳＯ２ＮＲ３Ｒ３、－ＣＯ２Ｒ３、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ３、－ＳＯ
２Ｒ３、および－Ｃ（Ｏ）Ｒ３から選択され；
Ｒ１３は－Ｈ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３、－Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ３、－ＳＯ２
Ｒ３、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３）Ｒ３、および必要に応じて置換されたＣ１－６アルキルか
ら選択され；
２つのＲ１３は、この２つのＲ１３が結合される原子と一緒になって、結合して、必要に
応じて１から４個のＲ６０で置換されたヘテロ脂環式を形成し得、このヘテロ脂環式は４
個までの環ヘテロ原子を含み、そしてこのヘテロ脂環式は必要に応じて、それらに縮合さ
れたアリールまたはヘテロアリールを含み、この場合、このアリールまたはヘテロアリー
ルは必要に応じてさらなる１～４個のＲ６０で置換され；
Ｒ１４は、－Ｈ、－ＮＯ２、－ＮＨ２、－Ｎ（Ｒ３）Ｒ３、－ＣＮ、－ＯＲ３、必要に応
じて置換されたＣ１－６アルキル、必要に応じて置換されたヘテロ脂環式Ｃ１－６アルキ
ル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたアリールＣ１－６アルキ
ルおよび必要に応じて置換されたヘテロ脂環式から選択され；
Ｒ１５は－Ｍ１－Ｍ２基であり、ここでＭ１は存在しないか、－Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ１３）
－、－Ｃ（＝ＮＲ１４）Ｎ（Ｒ１３）－、－ＳＯ２Ｎ（Ｒ１３）－、－ＳＯ２－、－Ｃ（
＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）－、－Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）－、－Ｃ０－４アルキレン
－、－Ｃ（＝Ｏ）－、および、１～３個のヘテロ原子を含むが、少なくとも１つの窒素を
含む、必要に応じて置換された四～六員環のヘテロシクリルから選択され；そしてＭ２は
－Ｈ、－Ｃ０－６アルキル、アルコキシ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｃ０－４アルキルＱ、－Ｃ０－４
アルキルＱ、－ＯＣ０－４アルキルＱ－、－Ｎ（Ｒ１３）Ｃ０－４アルキルＱ－、および
－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）Ｃ０－４アルキルＱから選択され；
Ｒ６０は－Ｈ、ハロゲン、トリハロメチル、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＮＨ２、－ＯＲ３、－
ＮＲ３Ｒ３、－Ｓ（Ｏ）０－２Ｒ３、－ＳＯ２ＮＲ３Ｒ３、－ＣＯ２Ｒ３、－Ｃ（Ｏ）Ｎ
Ｒ３Ｒ３、－Ｎ（Ｒ３）ＳＯ２Ｒ３、－Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）Ｒ３、－Ｎ（Ｒ３）ＣＯ２Ｒ
３、－Ｃ（Ｏ）Ｒ３、必要に応じて置換されたＣ１－６アルキル、必要に応じて置換され
たアリール、必要に応じて置換されたヘテロアリールＣ１－６アルキル、および必要に応
じて置換されたアリールＣ１－６アルキルから選択され；
２つのＲ６０は、非芳香族炭素に結合される場合、オキソであり得；
Ｐ１は適切な脱離基であり；そして
Ｐ２は、－Ｈ、金属、および、ＸＸＩＩおよびＸＸＩＩＩと結合してＸＸＩを生成する場
合、インサイチュで除かれる基から選択される。
一例において、このプロセスは、段落［０２８５］～［０２８８］に従い、ここでＡｒ
はパラ－フェニレンであって、このパラ－フェニレンは、そのフェニレンについて－Ｚ－
および－Ｂ－Ｌ－Ｔの置換パターンによって定義される。
別の例において、このプロセスは、段落［０２８９］に従い、ここでＺは、－Ｏ－また
は－ＮＲ５－のいずれかである。
別の例において、このプロセスは、段落［０２９０］に従い、ここで－Ｂ－Ｌ－Ｔは以
下：
Figure 2024023447000144
Figure 2024023447000145



から選択され、ここで、Ｑ、Ｒ２０、およびＲ１３は上に定義される通りであり；それぞ
れのＥは－Ｏ－、－Ｎ（Ｒ１３）－、－ＣＨ２、および－Ｓ（Ｏ）０－２－から選択され
；Ｍは－Ｏ－、－Ｎ（Ｒ１３）－、－ＣＨ２－、および－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）－から
選択され；それぞれのＶは独立して、＝Ｎ－または＝Ｃ（Ｈ）－のいずれかであり；上の
式のいずれかにおけるそれぞれのメチレンは独立して、必要に応じてＲ２５によって置換
され；そしてＲ２５はハロゲン、トリハロメチル、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＮＨ２、－ＯＲ
３、－ＮＲ３Ｒ３、－Ｓ（Ｏ）０－２Ｒ３、－ＳＯ２ＮＲ３Ｒ３、－ＣＯ２Ｒ３、－Ｃ（
Ｏ）ＮＲ３Ｒ３、－Ｎ（Ｒ３）ＳＯ２Ｒ３、－Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）Ｒ３、－Ｎ（Ｒ３）Ｃ
Ｏ２Ｒ３、－Ｃ（Ｏ）Ｒ３、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換された
アリールＣ１－６アルキル、ヘテロアリールＣ１－６アルキル、および必要に応じて置換
されたＣ１－６アルキルから選択され；２つのＲ２５は、この２つのＲ２５が結合される
炭素と一緒になって、結合して、必要に応じて置換された三員から七員の脂環式またはヘ
テロ脂環式を形成し得；単一の炭素上の２つのＲ２５はオキソであり得る。
別の例において、このプロセスは、段落［０２９１］～［０２９３］に従い、ここで－
Ｄ－Ｒ５０である１つのＲ１、および－ＯＲ３ａである別のＲ１が存在する。
別の例において、このプロセスは、段落［０２９４］に従い、ここでＤは－Ｏ－である
。
別の例において、このプロセスは、段落［０２９５］に従い、ここで－Ｏ－Ｒ５０およ
び－ＯＲ３ａは交換できるように、式ＸＸＩに従うキナゾリンまたはキノリンの６位およ
び７位に位置する。
別の例において、このプロセスは、段落［０２９６］に従い、ここで－ＯＲ３ａは－Ｏ
Ｈ、－ＯＳｉ（Ｒ５）（Ｒ５）Ｒ５、および必要に応じて置換された－ＯＣ１－６アルキ
ルから選択される。
別の例において、このプロセスは、段落［０２９７］に従い、ここでＪは、＝Ｎ－また
は＝Ｃ（Ｈ）－である。
別の例において、このプロセスは、段落［０２９８］に従い、ここで－Ｂ－Ｌ－Ｔは、
以下：
Figure 2024023447000146
Figure 2024023447000147



から選択され、ここで、Ｑ、Ｒ２０、Ｒ１３、Ｅ、およびＲ６０は上に定義した通りであ
り；示した環におけるもの以外の、上の式の任意のものにおけるそれぞれのメチレンは独
立して、必要に応じてＲ２５によって置換され；そしてＲ２５はハロゲン、トリハロメチ
ル、オキソ、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＮＨ２、－ＯＲ３、－ＮＲ３Ｒ３、－Ｓ（Ｏ）０－２
Ｒ３、－ＳＯ２ＮＲ３Ｒ３、－ＣＯ２Ｒ３、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ３、－Ｎ（Ｒ３）ＳＯ２
Ｒ３、－Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）Ｒ３、－Ｎ（Ｒ３）ＣＯ２Ｒ３、－Ｃ（Ｏ）Ｒ３、必要に応
じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたアリール Ｃ１－６アルキル、ヘテロ
アリールＣ１－６アルキル、および必要に応じて置換されたＣ１－６アルキルから選択さ
れ；２つのＲ２５は、該２つのＲ２５が結合される炭素と一緒になって、結合して三員か
ら七員の必要に応じて置換された脂環式またはヘテロ脂環式を形成し得る。
別の例において、このプロセスは、段落［０２９９］～［０３０１］に従い、ここでＱ
は以下の３つの式：
Figure 2024023447000148



から選択され、ここでＲ２０は上に定義した通りであり、そしてＰは五員～七員の環であ
って、この環は、Ｐが縮合されるその芳香環の２つの共有される炭素を含み、Ｐは、必要
に応じて１～３個のヘテロ原子を含む。
別の例において、このプロセスは、段落［０３０２］～［０３０３］に従い、ここで－
Ｂ－Ｌ－Ｔは式ＸＸＶまたは式ＸＸＶＩ：
Figure 2024023447000149



のいずれかであり、ここでＲ２０は上に定義した通りであり；Ｇは必要に応じて置換され
たシクロアルキルまたは必要に応じて置換されたヘテロ脂環式のいずれかであり；それぞ
れのＲ３０は独立して、ハロゲン、トリハロメチル、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＮＨ２、－Ｏ
Ｒ３、－ＮＲ３Ｒ３、－Ｓ（Ｏ）０－２Ｒ３、－ＳＯ２ＮＲ３Ｒ３、－ＣＯ２Ｒ３、－Ｃ
（Ｏ）ＮＲ３Ｒ３、－Ｎ（Ｒ３）ＳＯ２Ｒ３、－Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）Ｒ３、－Ｎ（Ｒ３）
ＣＯ２Ｒ３、－Ｃ（Ｏ）Ｒ３、および必要に応じて置換されたＣ１－６アルキルから選択
され；そしてＲ３ａおよびＲ３ｂはそれぞれ独立して、－Ｈおよび必要に応じて置換され
たＣ１－６アルキルから選択される。
別の例において、このプロセスは、段落［０３０４］～［０３０５］に従い、ここで式
ＸＸＩＩａの化合物は、式ＸＸＩＩＩａの化合物と結合して、式ＸＸＩａの化合物を生成
し、
Figure 2024023447000150



ここで－Ｂ－Ｌ－Ｔ、Ｚ、Ｊ、Ｒ５０、およびＲ２は上に定義した通りであり；Ｒ７０は
－Ｈ、－ＮＯ２、－ＮＨ２、および－ＮＲ３Ｒ３から選択され；ただしＺが、Ｒ５が－Ｈ
、Ｃ１－３アルキル、およびアリールＣ１－３アルキルから選択される－Ｎ（Ｒ５）－で
ある場合；Ｐ１がハロゲン、必要に応じて置換されたアルキル－Ｓ（Ｏ）０－２－、必要
に応じて置換されたアリールスルホネート、必要に応じて置換されたアルキルスルホネー
ト、ホウ素を含む基、アジド、リンを含む基、および金属から選択され；そしてＰ２は－
Ｈおよび金属から選択される。
別の例において、このプロセスは、段落［０３０６］～［０３０７］に従い、ここでＰ
２は、－Ｈ、リチウム、ナトリウム、カリウム、セシウム、銅、パラジウム、およびチタ
ンから選択される。
別の例において、このプロセスは、段落［０３０８］に従い、ここでＺは－Ｏ－である
。
別の例において、このプロセスは、段落［０３０９］に従い、ここでＰ１は、塩素、臭
素、トルエンスルホネート、およびトリフルオロメタンスルホネートから選択される。
別の例において、このプロセスは、段落［０３１０］に従い、ここでＲ７０は－Ｈであ
る。
別の例において、このプロセスは、段落［０３１１］に従い、ここでＪは＝Ｃ（Ｈ）－
である。
別の例において、このプロセスは、段落［０３１２］に従い、ここでＲ２は、Ｃ１－６
アルキル、ペルフルオロＣ１－６アルキル、およびハロゲンから選択される。
別の例において、このプロセスは、段落［０３１３］に従い、ここでＸＸＩＩａおよび
ＸＸＩＩＩａは、必要に応じて塩基と、必要に応じてマイクロ波放射によって一緒に熱せ
られて、ＸＸＩａを形成する。
別の例において、このプロセスは、段落［０３１４］に従い、ここで上記塩基は、有機
塩基、無機塩基、ならびに有機塩基と無機塩基との組み合わせから選択される。
別の例において、このプロセスは、段落［０３１５］に従い、ここで上記塩基は、２，
６－ルチジン、４－Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノピリジン、および金属カルボネートから選択
される。
別の例において、このプロセスは、段落［０３１６］に従い、ここでＸＸＩＩａおよび
ＸＸＩＩＩａは、上記塩基を含む溶媒中で、約４０℃～約２００℃で、約１時間～約２４
時間、一緒に熱せられて、ＸＸＩａを形成する。
別の例において、このプロセスは、段落［０３１７］に従い、ここで上記溶媒は有機溶
媒である。
別の例において、このプロセスは、段落［０３１８］に従い、ここで１モル当量のＸＸ
ＩＩａが、約０．２５モル当量～約４モル当量のＸＸＩＩＩａと合わせられる。
別の例において、このプロセスは、段落［０３１９］に従い、ここで１モル当量のＸＸ
ＩＩａが、１モル当量より多いが２モル当量より少ないＸＸＩＩＩａと合わせられる。
別の例において、このプロセスは、段落［０３２０］に従い、ここでＸＸＩＩａは、Ｘ
ＸＩＩＩａおよび上記塩基と、芳香族溶媒中で合わせられて混合物を形成し、そしてこの
混合物は、約１００℃～約２００℃で、約１時間～約１０時間熱せられてＩａを形成する
。
別の例において、このプロセスは、段落［０３２１］に従い、ここで上記芳香族溶媒は
、必要に応じて置換されたベンゼンである。
別の例において、このプロセスは、段落［０３２２］に従い、ここで上記芳香族溶媒は
、ブロモベンゼンである。
別の例において、このプロセスは、段落［０３２３］に従い、ここで上記塩基は、４－
Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノピリジンである。
別の例において、このプロセスは、段落［０３２４］に従い、ここで上記混合物が熱せ
られて、約３時間～約７時間還流される。
別の例において、このプロセスは、段落［０３２５］に従い、ここで上記混合物が熱せ
られて、約４時間～約６時間還流される。
別の例において、このプロセスは、段落［０３２０］に従い、ここでＸＸＩＩａは、Ｘ
ＸＩＩＩａおよび上記塩基と、非芳香族溶媒中で合わせられて混合物を形成し、この混合
物は約４０℃～約１００℃で約１時間～約２０時間熱せられて、ＸＸＩａを形成する。
別の例において、このプロセスは、段落［０３２７］に従い、ここで上記非芳香族溶媒
は、アミド、およびエーテル、ニトリル、ハライド、エステル、アミン、およびケトンか
ら選択される官能基を含む。
別の例において、このプロセスは、段落［０３２８］に従い、ここで上記非芳香族溶媒
は、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミドである。
別の例において、このプロセスは、段落［０３２９］に従い、ここで上記塩基は、炭酸
カリウムである。
別の例において、このプロセスは、段落［０３３０］に従い、ここで上記混合物は、約
５０℃で、約１０時間～約２０時間熱せられる。
別の例において、このプロセスは、段落［０３３１］に従い、ここで上記芳香族溶媒は
、必要に応じて置換されたピリジンである。
別の例において、このプロセスは、段落［０３３２］に従い、ここで上記芳香族溶媒は
、２，６－ルチジンである。
別の例において、このプロセスは、段落［０３３３］に従い、ここで上記塩基は、２，
６－ルチジンである。
別の例において、このプロセスは、段落［０３３４］に従い、ここで上記混合物は、熱
せられて、約３時間～約７時間還流される。
別の例において、このプロセスは、段落［０３３５］に従い、ここで上記混合物は、熱
せられて、約４時間～約６時間還流される。
別の例において、このプロセスは、段落［０３１９］に従い、ここで１モル当量のＸＸ
ＩＩＩａが、１モル当量より多いが２モル当量より少ないＸＸＩＩａと合わせられる。
別の例において、このプロセスは、段落［０３３７］に従い、ここでＸＸＩＩａは、Ｘ
ＸＩＩＩａおよび上記塩基と芳香族溶媒中で合わせられて混合物を形成し、この混合物が
約１００℃～約２００℃で、約１０時間～約２０時間熱せられて、ＸＸＩａを形成する。
別の例において、このプロセスは、段落［０３３８］に従い、ここで上記芳香族溶媒は
、必要に応じて置換されたピリジンである。
別の例において、このプロセスは、段落［０３３９］に従い、ここで上記芳香族溶媒は
、２，６－ルチジンである。
別の例において、このプロセスは、段落［０３４０］に従い、ここで上記塩基は、２，
６－ルチジンである。
別の例において、このプロセスは、段落［０３４１］に従い、ここで上記混合物は、約
１５０℃～約２００℃まで、約１５時間～約２０時間熱せられる。
別の例において、このプロセスは、上記の段落［０３１４］～［０３４２］に従い、こ
こで式ＸＸＩＩｂの化合物は、式ＸＸＩＩａの化合物で置換され、式ＸＸＩｂの化合物ま
たは式ＸＸＩｃの化合物を生成するために、それぞれ式ＸＸＩＩＩｂの化合物または式Ｘ
ＸＩＩＩｃの化合物のいずれかが、式ＸＸＩＩＩａの化合物で置換され、
Figure 2024023447000151
Figure 2024023447000152



ここで、Ｊ、Ｒ５０、Ｒ２０およびＲ２は上に定義した通りである。
別の例において、このプロセスは、段落［０３４３］～［０３４５］に従い、ここでＲ
２は、存在する場合にはハロゲンである。
別の例において、このプロセスは、段落［０３４６］に従い、ここでＲ２は、存在する
場合にはフッ素である。
別の例において、このプロセスは、段落［０３４７］に従い、ここでＲ２は、存在する
場合には、Ｒ２が結合されるフェニレンの酸素にオルト位にある、２個までのフッ素であ
る。
別の例において、このプロセスは、段落［０２８５］～［０２８８］に従い、ここで表
１または表２のいずれかに収載された化合物の生成に用いられる。
別の例において、このプロセスは、上記段落［０２８５］～［０３４９］に従い、化合
物をその薬学的に受容可能な塩、水和物、またはプロドラッグに変換する工程をさらに包
含する。
（定義）
本明細書で使用される場合、以下の用語および語句は、これらが使用される状況が、別
のことを示すかまたはいくらか異なることを意味するように明示的に規定される程度まで
を除いて、以下に記載されるような意味を有することが一般に意図される。
記号「－」は、単結合を意味し、「＝」は、二重結合を意味し、「≡」は、三重結合を
意味する。以下の記号：




は、この記号が添えられている二重結合の末端上のいずれかの位置を占有するような二重
結合上の基をいう；すなわち、幾何構造、Ｅ－またはＺ－、の二重結合が両方あり得る。
基が、その親の式から外されて示されている場合、以下の記号：




は、その親の構造式からその基を外すために、論理的に切断された結合の末端において使
用される。
化学構造が示される場合、明示的に別のものであることが示されない限り、全ての炭素
は、結合価４に合うように水素置換を有するとされる。例えば、以下の式の左側の構造に
おいて、９個の水素が存在することが意味される。この９個の水素は、右側の構造に示さ
れている。ときおり、構造中の特定の原子が、置換として水素を有すると本文中の表現に
おいて示される（明示的に規定された水素）（例えば、－ＣＨ２ＣＨ２－）。この上述の
記述的な手法は、他の複雑な構造の記載に対して簡潔さおよび単純さを提供するために化
学分野において一般的であることは、当業者に理解される。
Figure 2024023447000155



本出願において、いくつかの環構造は、一般的に示され、本文に記載されている。例え
ば、以下の式において、左側の構造において、環Ａが「スピロシクリル」を記載するため
に使用される場合、そこで環Ａがシクロプロピルである場合、環Ａ上には４個以下の水素
が存在する（「Ｒ」が、－Ｈでもあり得る場合）。別の例においては、以下の式の右側に
示されているように、環Ｂが、「フェニレン」を記載するために使用される場合、環Ｂの
上に４個以下の水素が存在し得る（描かれた切断された結合は、Ｃ－Ｈ結合ではないと仮
定される）。
Figure 2024023447000156



基「Ｒ」が、環系の上で「どこにでも結合できる（ｆｌｏａｔｉｎｇ）」ように、例え
ば、以下の式：
Figure 2024023447000157



のように、描かれている場合、別段規定されなければ、置換基「Ｒ」は、その環系の任意
の原子上にあり得、安定な構造が形成される限りにおいて、描かれている水素、意味され
ている水素、または明示的に規定されている水素が、その環原子のうちの１つから置換さ
れていると仮定される。
基「Ｒ」が縮合環系上でどこにでも結合できるように、例えば、以下の式：
Figure 2024023447000158



のように描かれている場合、別段規定されなければ、置換基「Ｒ」は、その縮合環系の任
意の元素上にあり得、安定な構造が形成される限りにおいて、描かれている水素（例えば
、上記の式中の－ＮＨ－）、意味されている水素（例えば、上記の式中のように、その水
素が示されていないが、存在していると理解される場合）、または明示的に規定されてい
る水素（例えば、上記の式中で「Ｘ」が＝ＣＨ－に等しい）がその環原子のうちの１つか
ら置換されていると仮定される。描かれている例において、「Ｒ」基は、その縮合環系の
五員環または六員環のいずれかの上に存在し得る。上記の式において、例えば、ｙが２で
ある場合、２つの「Ｒ」は、その環系の任意の２個の原子の上に存在し得る。繰り返すと
、各々が、その環上の描かれている水素、意味されている水素または明示的に規定されて
いる水素と置き換わると仮定される。
例えば、以下の式：
Figure 2024023447000159



（ここで２つの基、すなわち「Ｒ」および親構造への結合を示す結合が存在する）のよう
に、１個より多く、このような描かれた「どこにでも結合できる」基が存在する場合、別
段規定されなければ、その「どこにでも結合できる」基は、その環系の任意の原子の上に
あり得る。繰り返すと、各々が、その環上の描かれている水素、意味されている水素また
は明示的に規定されている水素と置き換わると仮定される。
例えば、以下の式：
Figure 2024023447000160



（ここで、この例において「ｙ」は、１より大きくてもよく、各々が、その環上の描かれ
ている水素、意味されている水素または明示的に規定されている水素と置き換わると仮定
される）のように、「Ｒ」が飽和炭素を含む環系上に存在しているように描かれている場
合、別段規定されなければ、得られた構造が安定である場合、２個の「Ｒ」が、同じ炭素
の上に存在し得る。単純な例は、Ｒがメチル基である場合である；その描かれた環の炭素
（「環」炭素）上の１つの原子上に対になったジメチル（ｇｅｍｉｎａｌ ｄｉｍｅｔｈ
ｙｌ）が存在し得る。別の例において、同じ炭素上の２個のＲは、この炭素を含めて、環
を形成し、よって、例えば、以下の式：
Figure 2024023447000161



のような描かれた環を有するスピロシクリル環（「スピロシクリル」基）構造を作りだし
得る。
「アルキル」は、直鎖状、分枝状、または環状の炭化水素構造およびこれらの組み合わ
せを、全てひっくるめて含むことが意図される。例えば、「Ｃ８アルキル」とは、ｎ－オ
クチル、イソーオクチル、シクロヘキシルエチルなどに言及し得る。低級アルキルとは、
１～６個の炭素原子のアルキル基をいう。低級アルキル基の例としては、メチル、エチル
、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓ－ブチル、ｔ－ブチル、イソブチル、ペンチル、
ヘキシルなどが挙げられる。より高級なアルキルとは、８個より多い炭素原子を含むアル
キルをいう。例示的なアルキル基は、Ｃ２０以下のアルキル基である。シクロアルキルは
、アルキルの部分集合（ｓｕｂｓｅｔ）であり、３～１３個の炭素原子の環状炭化水素基
を含む。シクロアルキル基の例としては、ｃ－プロピル、ｃ－ブチル、ｃ－ペンチル、ノ
ルボニル、アダマンチルなどが挙げられる。本出願において、アルキルとは、アルカニル
残基、アルケニル残基、およびアルキニル残基（ならびにこれらの組み合わせ）をいい；
シクロヘキシルメチル、ビニル、アリル、イソプレニル、などを包含することが意図され
る。従って、特定の炭素数を有するアルキル残基が命名される場合、その炭素数を有する
全ての幾何異性体が、包含されることが意図される；よって、例えば、「ブチル」または
「Ｃ４アルキル」のいずれも、ｎ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、イソブチル、ｔ－ブチル、
イソブテニルおよびブト－２－エニル（ｙｎｅ）ラジカルを包含すると意味される；例え
ば、「プロピル」または「Ｃ３アルキル」は、各々、ｎ－プロピル、プロペニル、および
イソプロピルを包含する。
「アルキレン」とは、炭素原子および水素原子のみからなり、不飽和を含まずかつ１～
１０個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖の二価のラジカル（例えば、メチレン、エチ
レン、プロピレン、ｎ－ブチレンなど）をいう。アルキレンは、アルキルと同じ残基に言
及するが、２つの結合点を有する、具体的には、完全に飽和されているアルキルの部分集
合である。アルキレンの例としては、エチレン（－ＣＨ２ＣＨ２－）、プロピレン（－Ｃ
Ｈ２ＣＨ２ＣＨ２－）、ジメチルプロピレン（－ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２－）、およ
びシクロヘキシルプロピレン（－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（Ｃ６Ｈ１３））が挙げられる。
「アルキリデン」とは、炭素原子および水素原子のみからなり、２～１０個の炭素原子
を有する直鎖または分枝鎖の不飽和二価ラジカルをいう（例えば、エチリデン、プロピリ
デン、ｎ－ブチリデンなど）。アルキリデンは、アルキルと同じ残基に言及するが、２つ
の結合点を有する、具体的には、二重結合の不飽和を有するアルキルの部分集合である。
示される不飽和は、少なくとも１つの二重結合を含む。
「アルキリジン」とは、炭素原子および水素原子のみからなり、２～１０個の炭素原子
を有する、直鎖または分枝鎖の不飽和二価ラジカル（例えば、プロピリド－２－イニル、
ｎ－ブチリド－１－イニルなど）をいう。アルキリジンは、アルキルと同じ残基に言及す
るが、２つの結合点を有する、具体的には、三重結合不飽和を有する、アルキルの部分集
合である。示される不飽和は、少なくとも１つの三重結合を含む。
上記のラジカル、「アルキレン」、「アルキリデン」および「アルキリジン」のいずれ
かは、必要に応じて置換されている場合、それ自体が不飽和を含むアルキル置換を含み得
る。例えば、２－（２－フェニルエチニル－ブト－３－エニル）－ナフタレン（ＩＵＰＡ
Ｃ名）は、そのラジカルの２位にビニル置換基を有するｎ－ブチリド－３－イニルラジカ
ルを含む。
「アルコキシ」または「アルコキシル」とは、基－Ｏ－アルキルに言及し、例えば、酸
素原子を介して親構造に結合した、直鎖、分枝鎖、環式の配置の、不飽和鎖、およびこれ
らの組み合わせ１～８個の炭素原子を含む。例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキ
シ、イソプロポキシ、シクロプロピルオキシ、シクロヘキシルオキシなどが挙げられる。
低級アルコキシとは、１～６個の炭素を含む基をいう。
「置換されたアルコキシ」とは、このアルキル基上の置換は、一般に、炭素のみではな
いものを含む、基－Ｏ－（置換されたアルキル）である（アルコキシによって規定される
）。一例の置換されたアルコキシ基は、「ポリアルコキシ」または－Ｏ－必要に応じて置
換されたアルキレン－必要に応じて置換されたアルコキシであり、－ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣ
Ｈ３のような基、ならびにポリエチレングリコールおよび－Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｘＣＨ
３のようなグリコールエーテルを包含し、ここでｘは、別の例において約２～約２０の間
、別の例において、約２～約１０の間、さらなる例において約２～約５の間の整数である
。別の例示的な置換されたアルコキシ基は、ヒドロキシアルコキシまたは－ＯＣＨ２（Ｃ
Ｈ２）ｙＯＨであり、ここでｙは、例えば、約１～約１０の間、別の例においてｙは、約
１～約４の間の整数である。
「アシル」とは、カルボニル官能基を介して親構造に結合された、直鎖、分枝鎖、環式
の配置の、飽和、不飽和および芳香族、ならびにこれあの組み合わせの１～１０個の炭素
原子の基をいう。アシル残基中の１個以上の炭素は、親への結合点が、カルボニルに残さ
れている限りにおいて、窒素、酸素または硫黄によって置換され得る。例としては、アセ
チル、ベンゾイル、プロピオニル、イソブチリル、ｔ－ブトキシカルボニル、ベンジルオ
キシカルボニルなどが挙げられる。低級アシルとは、１～６個の炭素を含む基をいう。
「α－アミノ酸」とは、天然に存在しかつ市販されているアミノ酸およびその光学異性
体をいう。代表的異な天然の市販されているα－アミノ酸は、グリシン、アラニン、セリ
ン、ホモセリン、スレオニン、バリン、ノルバリン、ロイシン、イソロイシン、ノルロイ
シン、アスパラギン酸、グルタミン酸、リジン、オルニチン（ｏｍｉｔｈｉｎｅ）、ヒス
チジン、アルギニン、システイン、ホモシステイン、メチオニン、フェニルアラニン、ホ
モフェニルアラニン、フェニルグリシン、オルト－チロシン、メタ－チロシン、パラ－チ
ロシン、トリプトファン、グルタミン、アスパラギン、プロリンおよびヒドロキシプロリ
ンである。「α－アミノ酸の側鎖」とは、上記に規定されるα－アミノ酸のα炭素上に見
出されるラジカル（例えば、水素（グリシンに関しては）、メチル（アラニンに関しては
）、ベンジル（フェニルアラニンに関しては）、などをいう。
「アミノ」とは、基－ＮＨ２をいう。「置換されたアミノ」とは、基－Ｎ（Ｈ）Ｒまた
は－Ｎ（Ｒ）Ｒであって、ここで各Ｒが、：以下の基：必要に応じて置換されたアルキル
、必要に応じて置換されたアルコキシ、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて
置換されたヘテロシクリル、アシル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、スルファニル
、スルフィニルおよびスルホニル、例えば、ジエチルアミノ、メチルスルホニルアミノ、
フラニル－オキシ－スルホンアミノから独立して選択されるものをいう。
「アリール」とは、芳香族の六員～十四員の炭素環式環（例えば、ベンゼン、ナフタレ
ン、インダン、テトラリン、フルオレンなど）の一価のラジカルをいう。一価のラジカル
として、この上述の環の例としては、フェニル、ナフチル、インダニル、テトラリニル、
およびフルオレニルが挙げられる。
「アリーレン」とは、一般に、任意のアリールであって、これに結合した少なくとも２
つの基を有するものをいう。より具体的な例に関しては、「フェニレン」とは、二価のフ
ェニル環ラジカルをいう。よって、フェニレンは、２個より多い結合した基を有し得るが
、フェニレンに結合した最少２つの水素でない基によって規定される。
「アリールアルキル」とは、アリール部分がアルキレンラジカル、アルキリデンラジカ
ルまたはアルキリジンラジカルのうちの１つを介して親構造に結合している残基をいう。
例としては、ベンジル、フェネチル、フェニルビニル、フェニルアリルなどが挙げられる
。アリールアルキル基のアリールと、その対応するアルキレンラジカル、アルキリデンラ
ジカルまたはアルキリジンラジカル部分の両方が、必要に応じて置換され得る。「低級ア
リールアルキル」とは、この基の「アルキル」部分が１～６個の炭素を有するアリールア
ルキルをいう；これはまた、Ｃ１－６アリールアルキルにも言及され得る。
「エキソ－アルケニル」とは、環炭素から出ていてかつその環系の中にはない二重結合
、例えば、以下の式：
Figure 2024023447000162



に描かれる二重結合をいう。
いくつかの例において、当業者によって認識されるように、芳香族系の上の２つの隣接
する基は、一緒になって縮合して、環構造を形成し得る。その縮合環構造は、ヘテロ原子
を含んでいてもよく、１個以上の基で必要に応じて置換されていてもよい。このような縮
合基（すなわち、飽和環構造）の飽和炭素は、２個の置換基を含み得ることにさらに注意
すべきである。
「縮合多環式」または「縮合環系」とは、架橋した環または縮合環を含む；すなわち、
２つの環が環構造中に１つより多い共有原子を有する、多環式環系をいう。本出願におい
て、縮合多環式環系および縮合環系は、必ずしも全てが芳香族の環系である必要はない。
代表的には、しかし必然的にではなく、縮合多環式環は、一連のビシナル原子を共有する
（例えば、ナフタレンまたは１，２，３，４－テトラヒドロ－ナフタレン）。スピロ環系
は、この定義による縮合多環式環ではないが、本発明の縮合多環式環系は、それ自体、縮
合多環式環の１つの環原子を介して、これに結合したスピロ環を有し得る。
「ハロゲン」または「ハロ」とは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素をいう。「ハロア
ルキル」および「ハロアリール」とは、包括的に、アルキルラジカルおよびアリールラジ
カルであって、それぞれ１個以上のハロゲンで置換されたものに言及する。従って、「ジ
ハロアリール」、「ジハロアルキル」、「トリハロアリール」などは、アリールおよびア
ルキルであって、複数のハロゲンで置換されているが、必ずしも複数の同じハロゲンで置
換されていなくてもよいものに言及する；従って、４－クロロ－３－フルオロフェニルは
、ジハロアリールの範囲内である。
「ヘテロアリーレン」とは、包括的に、少なくとも２個の基が結合した任意のヘテロア
リールをいう。より具体的な例については、「ピリジレン」とは、二価のピリジル環ラジ
カルをいう。従って、ピリジレンは、結合された２個より多い基を有し得るが、結合され
た最低２個の非水素基によって規定される。
「ヘテロ原子」とは、Ｏ、Ｓ、Ｎ、またはＰをいう。
「ヘテロシクリル」とは、炭素原子ならびに、窒素、リン、酸素および硫黄からなる群
より選択される１～５個のヘテロ原子からなる安定した三員から十五員環のラジカルをい
う。本発明の目的のために、そのヘテロシクリルラジカルは、単環式環系であっても、二
環式環系であっても、三環式環系であってもよく、このヘテロシクリルラジカルは、縮合
環系または架橋した環系、ならびに子ピロ環系を包含し得る；そしてこのヘテロシクリル
ラジカル中の窒素、リン、炭素または硫黄原子は、必要に医王寺手、種々の酸化状態に酸
化され得る。具体的な例において、基－Ｓ（Ｏ）０－２－は、－Ｓ－（スルフィド）、－
Ｓ（Ｏ）－（スルホキシド）、および－ＳＯ２－（スルホン）に言及する。便宜上、窒素
、網羅的ではないが、特に、芳香族の環窒素として規定される窒素とは、それらの対応す
るＮ－オキシド形態を包含することを意味するが、このように具体例に明示的に規定され
ない。従って、例えば、ピリジル環を有する本発明の化合物について；その対応するピリ
ジル－Ｎ－オキシドは、本発明の別の化合物として包含されることが意味される。さらに
、環窒素原子は、必要に応じて四級化され得る；そしてその環ラジカルは、部分的に飽和
されていてもよいし、完全に飽和されていてもよいし、芳香族であってもよい。ヘテロシ
クリルラジカルの例としては、アゼチジニル、アクリジニル、ベンゾジオキソリル、ベン
ゾジオキサニル、ベンゾフラニル、カルバゾリル、シノリニル、ジオキソラニル、インド
リジニル、ナフチリジニル、ペルヒドロアゼピニル、フェナジニル、フェノチアジニル、
フェノキサジニル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、キナゾリニル、キノキサリ
ニル、キノリニル、イソキノリニル、テトラゾリル、テトラヒドロイソキノリル、ピペリ
ジニル、ピペラジニル、２－オキソピペラジニル、２－オキソピペリジニル、２－オキソ
ピロリジニル、２－オキソアゼピニル、アゼピニル、ピロリル、４－ピペリドニル、ピロ
リジニル、ピラゾリル、ピラゾリジニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジ
ニル、ジヒドロピリジニル、テトラヒドロピリジニル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミ
ジニル、ピリダジニル、オキサゾリル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、トリアゾリ
ル、イソオキサゾリル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、チアゾリル、チアゾリニ
ル、チアゾリジニル、イソチアゾリル、キヌクリジニル、イソチアゾリジニル、インドリ
ル、イソインドリル、インドリニル、イソインドリニル、オクタヒドロインドリル、オク
タヒドロイソインドリル、キノリル、イソキノリル、デカヒドロイソキノリル、ベンゾイ
ミダゾリル、チアジアゾリル、ベンゾピラニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル
、フリル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、チエニル、ベンゾチエニル（ｂ
ｅｎｚｏｔｈｉｅｌｉｙｌ）、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チア
モルホリニルスルホン、ジオキサホスホラニル、およびオキサジアゾリルが挙げられるが
、これらに限定されない。
「ヘテロ脂環式」とは、具体的には、非芳香族ヘテロシクリルラジカルをいう。ヘテロ
脂環式は、不飽和を含み得るが、芳香族ではない。
「ヘテロアリール」とは、具体的には、芳香族ヘテロシクリルラジカルをいう。
「ヘテロシクリルアルキル」とは、ヘテロシクリルが、アルキレンラジカル、アルキリ
デンラジカルまたはアルキリジンラジカルのうちの１つを介して親構造に結合されている
残基をいう。例としては、（４－メチルピペラジン－１－イル）メチル、（モルホリン－
４－イル）メチル、（ピリジン－４－イル）メチル、２－（オキサゾリン－２－イル）エ
チル、４－（４－メチルピペラジン－１－イル）－２－ブテニルなどが挙げられる。ヘテ
ロシクリル、およびヘテロシクリルアルキル基のその対応するアルキレンラジカル、アル
キリデンラジカルまたはアルキリジンラジカル部分はともに、必要に応じて置換され得る
。「低級ヘテロシクリルアルキル」とは、ヘテロシクリルアルキルであって、この基の「
アルキル」部分が１～６個の炭素を有するものをいう。「ヘテロ脂環式アルキル」とは、
具体的には、ヘテロシクリルアルキルであって、この基のヘテロシクリル部分が非芳香族
であるものをいい；そして「ヘテロアリールアルキル」とは、具体的には、ヘテロシクリ
ルアルキルであって、この基のヘテロシクリル部分が芳香族であるものをいう。このよう
な用語は、１つより多くの方法で記載され、例えば、「低級ヘテロシクリルアルキル」お
よび「ヘテロシクリルＣ１－６アルキル」は、等価な用語である。
「選択肢的な（ｏｐｔｉｏｎａｌ）」または「必要に応じて」とは、後ろに続いて記載
される事象または状況が、起こってもよいし、起こらなくてもよく、かつその記載が、そ
の事象または状況が起こる場合およびその事象または状況が起こらない場合を包含するこ
とを意味する。当業者は、１個以上の選択肢的な置換基を含むと記載される任意の分子に
関して、立体的に可能な（ｓｔｅｒｉｃａｌｌｙ ｐｒａｃｔｉｃａｌ）および／または
合成可能な化合物のみが、包含されることが意味されることのみを理解する。「必要に応
じて置換される」とは、全ての後に続く用語中の修飾語、例えば、用語「必要に応じて置
換されたアリールＣ１－８アルキル」において、選択肢的な置換が、分子の「Ｃ１－８ア
ルキル」部分および「アリール」部分の両方に対して起こり得ることに言及し；そして例
えば、潜在的に無限に、必要に応じて置換されたアルキルは、必要に応じて置換されたシ
クロアルキル基を包含し、次に、このシクロアルキル基は、必要に応じて置換されたアル
キル基を包含すると規定される。例示的な選択肢的置換の列挙は、「置換された」の定義
において、以下に挙げられる。
「架橋された飽和環系」とは、芳香族でない、二環式環系または多環式環系をいう。こ
のような系は、分離した（ｉｓｏｌａｔｅｄ）不飽和または共役した不飽和を含み得るが
、そのコア構造において、芳香族環もヘテロ芳香族環も含まない（しかしその上に芳香族
の置換を含み得る）。例えば、ヘキサヒドロ－フロ［３，２－ｂ］フラン、２，３，３ａ
，４，７，７ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－インデン、７－アザ－ビシクロ［２．２．１］ヘ
プタン、および１，２，３，４，４ａ，５，８，８ａ－オクタヒドロ－ナフタレンは、ク
ラス「架橋された飽和環系」に全て含まれる。
「スピロシクリル」または「スピロシクリル環」とは、別の環の特定の環炭素から始ま
る環をいう。例えば、以下に記載されるように、架橋された飽和環系（環ＢおよびＢ’）
の環原子（橋頭の原子ではなく）は、架橋された飽和環系とこれに結合したスピロシクリ
ル（環Ａ）との間で共有される原子であり得る。スピロシクリルは、単素環式またはヘテ
ロ脂環式であり得る：
Figure 2024023447000163



。
「置換された」アルキル、アリール、およびヘテロシクリルとは、それぞれ、アルキル
、アリール、およびヘテロシクリルであって、１個以上（例えば、約５個まで、別の例に
おいては、約３個まで）の水素原子が、以下から独立して選択される置換基：必要に応じ
て置換されたアルキル（例えば、フルオロメチル）、必要に応じて置換されたアリール（
例えば、４－ヒドロキシフェニル）、必要に応じて置換されたアリールアルキル（例えば
、１－フェニル－エチル）、必要に応じて置換されたヘテロシクリルアルキル（例えば、
１－ピリジン－３－イル－エチル）、必要に応じて置換されたヘテロシクリル（例えば、
５－クロロ－ピリジン－３－イルまたは１－メチル－ピペリジン－４－イル）、必要に応
じて置換されたアルコキシ、アルキレンジオキシ（例えば、メチレンジオキシ）、必要に
応じて置換されたアミノ（例えば、アルキルアミノおよびジアルキルアミノ）、必要に応
じて置換されたアミジノ、必要に応じて置換されたアリールオキシ（例えば、フェノキシ
）、必要に応じて置換されたアリールアルキルオキシ（例えば、ベンジルオキシ）、カル
ボキシ（－ＣＯ２Ｈ）、カルボアルコキシ（すなわちアクリルオキシ、または－ＯＣ（＝
Ｏ）Ｒ）、カルボキシアルキル（すなわち、エステルまたは－ＣＯ２Ｒ）、カルボキサミ
ド、ベンジルオキシカルボニルアミノ（ＣＢＺ－アミノ）、シアノ、アシル、ハロゲン、
ヒドロキシ、ニトロ、スルファニル、スルフィニル、スルホニル、チオール、ハロゲン、
ヒドロキシ、オキソ、カルバミル、アシルアミノ、およびスルホンアミド、によって置換
され得るものをいう。
「適切な脱離基」とは、この用語が、当業者により理解されるように規定される；すな
わち、このような基が結合された炭素は、新たな結合が形成されるべき反応に際して、そ
の新たな結合が形成されると、このような基を失う。本発明は、特に、コンバージェント
合成に関して、このような脱離基が、芳香族であり、結合形成反応を受け、かつ芳香族の
ままである反応パートナーに結合される反応に関する。このような反応の代表的な例は、
当業者によって理解されるように、求核性の芳香族の置換反応である。しかし、本発明は
、このような機械論的制限に限定されない；例えば、芳香族の反応パートナーとその脱離
基との間の結合への挿入反応（例えば、遷移金属による）、その後の還元的カップリング
がある反応はまた、本発明の範囲内で使用され得る。適切な脱離基の例としては、ハロゲ
ン、必要に応じて置換されたアリールスルホネートまたはアルキルスルホネート、ホスホ
ネート、アジド、ＲＳ（Ｏ）０－２－（ここでＲは、例えば、必要に応じて置換されたア
ルキル、必要に応じて置換されたアリール、または必要に応じて置換されたヘテロアリー
ルである）が挙げられる。
「スルファニル」とは、以下の基：－Ｓ－（必要に応じて置換されたアルキル）、－Ｓ
－（必要に応じて置換されたアリール）、および－Ｓ－（必要に応じて置換されたヘテロ
シクリル）をいう。
「スルフィニル」とは、以下の基：－Ｓ（Ｏ）－Ｈ、－Ｓ（Ｏ）－（必要に応じて置換
されたアルキル）、－Ｓ（Ｏ）－必要に応じて置換されたアリール）、および－Ｓ（Ｏ）
－（必要に応じて置換されたヘテロシクリル）をいう。
「スルホニル」とは、以下の基：－Ｓ（Ｏ２）－Ｈ、－Ｓ（Ｏ２）－（必要に応じて置
換されたアルキル）、－Ｓ（Ｏ２）－必要に応じて置換されたアリール）、－Ｓ（Ｏ２）
－（必要に応じて置換されたヘテロシクリル）、－Ｓ（Ｏ２）－（必要に応じて置換され
たアルコキシ）、－Ｓ（Ｏ２）－必要に応じて置換されたアリールオキシ）、および－Ｓ
（Ｏ２）－（必要に応じて置換されたヘテロシクリルオキシ）がをいう。
本明細書に記載される反応の各々についての「収率」とは、理論的収率のパーセンテー
ジとして表される。
本発明の化合物のいくつかは、イミノ、アミノ、オキソまたはヒドロキシ置換基を、芳
香族のヘテロシクリル系から離れて有し得る。本開示の目的で、このようなイミノ、アミ
ノ、オキソまたはヒドロキシ置換基が、それらの対応する互変異形態（すなわち、それぞ
れ、アミノ、イミノ、ヒドロキシまたはオキソ）において存在し得ることが理解される。
本発明の化合物は、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｕｎｉｏｎ ｏｆ Ｐｕｒｅ ａｎ
ｄ Ａｐｐｌｉｅｄ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（ＩＵＰＡＣ）、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ
Ｕｎｉｏｎ ｏｆ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏ
ｌｏｇｙ（ＩＵＢＭＢ）、およびＣｈｅｍｉｃａｌ Ａｂｓｔｒａｃｔｓ Ｓｅｒｖｉｃ
ｅ（ＣＡＳ）に適合した命名法の体系的適用に従って命名されている。
本発明の化合物、またはそれらの薬学的に受容可能な塩は、これらの構造中に、不斉炭
素原子、酸化された硫黄原子または四級化された窒素原子を有し得る。
本発明の化合物、およびそれらの薬学的に受容可能な塩は、単一の立体異性体またはラ
セミ体として、および鏡像異性体とジアステレオマーの混合物として存在し得る。この化
合物はまた、幾何異性体として存在し得る。全てのこのような単一の立体異性体、ラセミ
体、およびそれらの混合物、ならびに幾何異性体は、本発明の範囲内に入ると意図される
。
化合物を構築する目的で、本発明の化合物の包括的な記載を考慮する場合、このような
構築は、安定な構造の作製をもたらすと仮定される。すなわち、当業者は、通常は安定な
化合物と考えられないいくつかの構築物が理論的に存在し得る（すなわち、立体的に可能
なおよび／または合成可能、前出）ことを認識する。
その結合構造を有する特定の基が２つのパートナーに結合されると示される場合（すな
わち、二価のラジカル、例えば、－ＯＣＨ２－）、２つのパートナーのうちのいずれかが
、一方の末端において特定の基に結合され得、明示的に別のことが示されなければ、他方
のパートナーが、その特定の基の他方の末端に必然的に結合されることが理解される。別
の方法でいうと、二価のラジカルは、示された配向に限定される得と解釈されるべきでは
なく、例えば「－ＯＣＨ２－」は、示されるような「－ＯＣＨ２－」のみならず、「－Ｃ
Ｈ２Ｏ－」もまた意味することが意味される。
ラセミ混合物または立体異性体の非ラセミ混合物から単一の立体異性体を調整ならびに
／または分離および単離するための方法は、当該分野で周知である。例えば、光学的に活
性な（Ｒ）－異性体および（Ｓ）－異性体は、キラルシントンまたはキラル試薬を用いて
調製され得るか、あるいは従来技術を用いて解決され得る。エナンチオマー（Ｒ－異性体
およびＳ－異性体）は、当業者に公知の方法によって：例えば、結晶化によって分離され
得るジアステレオアイソマー塩または錯体の形成；例えば、結晶化により分離され得るジ
アステレオアイソマー誘導体の形成、エナンチオマー特異的試薬による１つのエナンチオ
マーの選択的反応（例えば、酵素的酸化または還元）、続いて修飾されたエナンチオマー
と修飾されていないエナンチオマーの分離；あるいは例えば、キラル支持体（例えば、結
合したキラルリガンドを有するか、またはキラル溶媒の存在下にあるシリカ）上で、キラ
ルの環境におけるガス－液体クロマトグラフィーまたは液体クロマトグラフィー、によっ
て解決され得る。上記の分離手順のうちの１つによって望ましいエナンチオマーが別の化
学実体に変換される場合に、さらなる工程は、望ましいエナンチオマー形態を遊離させる
ために必要とされ得ることが認識される。あるいは、特定のエナンチオマーは、光学的に
活性な試薬、基質、触媒または溶媒を用いる不斉合成によって、あるいは不斉変換（ａｓ
ｙｍｍｅｔｒｉｃ ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎ）によって一方のエナンチオマーから
他方のエナンチオマーに変換することによって、合成され得る。特定のエナンチオマーが
濃縮されたエナンチオマーの混合物については、主要な成分のエナンチオマーが、（収量
の減少を付随して）再結晶化によってさらに濃縮され得る。
本発明の目的に関して、「患者」は、ヒトおよび他の動物、特に哺乳動物、および他の
生物を包含する。従って、この方法は、ヒトの治療および獣医学的応用の両方に適用可能
である。好ましい実施形態において、患者は、哺乳動物であり、最も好ましい実施形態に
おいて、患者はヒトである。
「キナーゼ依存性の疾患または状態」とは、１種以上のプロテインキナーゼの活性に依
存する病理学的状態をいう。キナーゼは、種々の細胞活動（増殖、接着、遊走、分化およ
び浸潤が挙げられる）のシグナル伝達経路において、直接的または間接的のいずれかで関
係している。キナーゼ活性と関連した疾患としては、腫瘍増殖、固形腫瘍増殖を支持し、
過剰な局所的新生血管形成が関係する他の疾患（例えば、眼の疾患（糖尿病性網膜症、加
齢性黄斑変性など）および炎症性疾患（乾癬、慢性関節リウマチなど））と関連した病的
な新生血管形成が挙げられる。
理論に拘束されることは望まないが、ホスファターゼはまた、キナーゼの同族（ｃｏｇ
ｎａｔｅ）として「キナーゼ依存性の疾患または状態」において役割を果たし得る；すな
わち、キナーゼは、例えば、タンパク質基質をリン酸化し、ホスファターゼは、例えば、
タンパク質基質を脱リン酸化する。よって、本発明の化合物は、本明細書に記載されるキ
ナーゼ活性を調節する一方で、ホスファターゼ活性をも、直接的または間接的のいずれか
で調節し得る。このさらなる調節は、存在するのであれば、関連したキナーゼもしくはキ
ナーゼファミリー、またはさもなければ独立したキナーゼもしくはキナーゼファミリーに
対して、本発明の化合物の活性に相乗作用を示し得る（示さなくてもよい）。いずれにし
ても、先に述べたように、本発明の化合物は、異常なレベルの細胞増殖（すなわち、腫瘍
増殖）、細胞自己死（アポトーシス）、細胞遊走および浸潤、ならびに腫瘍増殖と関連し
た新脈管形成によって、一部特徴づけられる疾患を処置するために有用である。
「治療有効量」とは、患者に投与される場合、その疾患の症状を改善する、本発明の化
合物の量である。「治療有効量」を構成する本発明の化合物の量は、化合物、疾患状態お
よびその重篤度、処置されるべき患者の年齢などに依存して変化する。その治療有効量は
、当業者によって、彼らの知識およびこの開示を考慮して、慣用的に決定され得る。
「癌」とは、細胞増殖性の疾患状態をいい、心臓：肉腫（血管肉腫、線維肉腫、横紋筋
肉腫、脂肪肉腫）、粘液腫、横紋筋腫、線維腫、脂肪腫および奇形腫；肺：気管支原性癌
（扁平上皮細胞、未分化小細胞、未分化大細胞、腺癌）、肺胞細胞（細気管支）癌、気管
支腺腫、肉腫、リンパ腫、軟骨腫様過誤腫（ｃｈｏｎｄｒｏｍａｔｏｕｓ ｈａｎｌａｒ
ｔｏｍａ）、中皮腫（ｉｎｅｓｏｔｈｅｌｉｏｍａ）；胃腸：食道（扁平上皮癌、腺癌、
平滑筋肉腫、リンパ腫）、胃（癌腫、リンパ腫、平滑筋肉腫）、膵臓（腺管癌（ｄｕｃｔ
ａｌ ａｄｅｎｏｃａｒｃｉｎｏｍａ）、インスリノーマ（ｉｎｓｕｌｉｎｏｒｎａ）、
グルカゴノーマ、ガストリノーマ、類癌腫、ビポーマ）、小腸（腺癌（ａｄｅｎｏｃａｒ
ｃｉｎｏｒｎａ）、リンパ腫、類癌腫、カポージ肉腫、平滑筋腫、血管腫、脂肪腫、神経
線維腫、線維腫）、大腸（腺癌、管状腺腫、絨毛腺腫、過誤腫、平滑筋腫）；尿生殖器路
：腎臓（腺癌、ウィルムス腫瘍［腎芽細胞腫（ｎｅｐｌｒｒｏｂｌａｓｔｏｍａ）］、リ
ンパ腫、白血病）、膀胱および尿道（扁平上皮癌、移行上皮癌、腺癌）、前立腺（腺癌、
肉腫）、精巣（セミノーマ、奇形腫、胎生期癌、奇形癌、絨毛癌、肉腫、間質細胞癌、線
維腫、線維腺腫、類腺腫瘍、脂肪腫）；肝臓：肝癌（肝細胞癌）、胆管癌、胚芽腫、血管
肉腫、肝細胞腺腫、血管腫；骨：骨原性肉腫（骨肉腫）、線維肉腫、悪性線維性組織球腫
、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、悪性リンパ腫（細網肉腫）、多発性骨髄腫、悪性巨細胞腫
、軸索腫、骨軟骨腫（ｏｓｔｅｏｃｈｒｏｎｆｒｏｍａ）（骨軟骨外骨症）、良性軟骨腫
、軟骨芽細胞腫、軟骨粘液線維腫、類骨骨腫および巨細胞腫；神経系：頭蓋（骨腫、血管
腫、肉芽腫、黄色腫、変形性骨炎（ｏｓｔｅｉｔｉｓ ｄｅｆｏｒｎｉａｎｓ））、髄膜
（髄膜腫、髄膜肉腫（ｍｅｎｉｎｇｉｏｓａｒｃｏｍａ）、神経膠腫症）、脳（星状細胞
腫、髄芽腫、神経膠腫、上衣腫、胚細胞腫［松果体腫］、多形グリア芽腫、希突起神経膠
腫、神経鞘腫、網膜芽腫、先天性腫瘍（ｃｏｎｇｅｎｉｔａｌ ｔｕｍｏｒ））、脊髄神
経線維腫、髄膜腫、神経膠腫、肉腫）；婦人科学系：子宮（子宮内膜癌）、頸部（頚部癌
、腫瘍になりそうな（ｐｒｅ－ｔｕｍｏｒ）子宮頚部形成異常）、卵巣（卵巣癌［漿液性
嚢胞腺癌、粘液性嚢胞腺癌、分類されていない癌腫（ｕｎｃｌａｓｓｉｆｉｅｄ ｃａｒ
ｃｉｎｏｍａ）］、顆粒層－包膜細胞腫瘍、セルトーリ－ライディッヒ細胞腫、未分化胚
細胞腫、悪性奇形腫）、外陰部（扁平上皮癌、上皮内癌、腺癌、線維肉腫、黒色腫）、膣
（明細胞癌、扁平上皮癌、ぶどう状肉腫（胎児性横紋筋肉腫］、ファローピウス管（癌腫
）；血液病：血液（骨髄性白血病［急性および慢性］、急性リンパ芽球性白血病、慢性リ
ンパ性白血病、骨髄増殖性疾患、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群）、ホジキン病、非ホ
ジキンリンパ腫［悪性リンパ腫］；皮膚：悪性黒色腫、基底細胞癌、扁平上皮癌、カポー
ジ肉腫、異型性母斑（ｍｏｌｅｓ ｄｙｓｐｌａｓｔｉｃ ｎｅｖｉ）、脂肪腫、血管腫
、皮膚線維腫、ケロイド、乾癬；ならびに副腎（Ａｄｒｅｎａｌ ｌａｎｄ）：神経芽腫
が挙げられるが、これらに限定されない。従って、用語「癌細胞（ｃａｎｃｅｒｏｕｓ
ｃｅｌｌ）」は、本明細書で提供される場合、上記の状態のうちのいずれか１つに罹患し
た細胞を包含する。
「薬学的に受容可能な酸付加塩」とは、遊離塩基の生物学的有効性を保持しかつ生物学
的にも他の方法でも望ましい、無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸
など）、および有機酸（例えば、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、グリコール酸
、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン
酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ－トルエ
ンスルホン酸、サリチル酸など）で形成された塩をいう。
「薬学的に受容可能な塩基付加塩」とは、無機塩基（例えば、ナトリウム、カリウム、
リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、アルミ
ニウムの塩など）から得られた塩を包含する。例示的な塩は、アンモニウム塩、カリウム
塩、ナトリウム塩、カルシウム塩、およびマグネシウム塩である。薬学的に受容可能な有
機性の非毒性塩基から得られる塩としては、一級アミン、二級アミン、および三級アミン
、置換されたアミン（天然に存在する置換されたアミンを含む）、環状アミンならびに塩
基性イオン交換樹脂（例えば、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン
、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、２－ジメチルアミノエタ
ノール、２－ジエチルアミノエタノール、ジシクロヘキシルアミン、リジン、アルギニン
、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、エチレンジ
アミン、グルコサミン、メチルグルカミン、テオブロミン、プリン、ピペラジン、ピペリ
ジン、Ｎ－エチルピペリジン、ポリアミン樹脂など）が挙げられるが、これらに限定され
ない。例示的な有機塩基は、イソプロピルアミン、ジエチルアミン、エタノールアミン、
トリメチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、コリン、およびカフェインである（例えば
、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅら、「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ」，Ｊ．Ｐｈａ
ｒｍ．Ｓｃｉ．、１９７７；６６：１－１９（本明細書に参考として援用される）を参照
のこと）。
「プロドラッグ」とは、インビボで（代表的には急速に）変換されて、例えば、血液中
での加水分解によって、上記式の親化合物を生じる、化合物をいう。一般的な例としては
、カルボン酸部分を有する活性形態を有する化合物のエステル形態およびアミド形態が挙
げられるが、これらに限定されない。本発明の化合物の薬学的に受容可能なエステルの例
としては、アルキルエステル（例えば、約１～約６個の炭素を有する）であって、このア
ルキル基が直鎖または分枝鎖であるものが挙げられるが、これらに限定されない。受容可
能なエステルはまた、シクロアルキルエステルおよびアリールアルキルエステル（例えば
、ベンジルが挙げられるが、これらに限定されない）が挙げられるが、これらに限定され
ない。本発明の化合物の薬学的に受容可能なアミドの例としては、一級アミド、および二
級アルキルアミドおよび三級アルキルアミド（例えば、約１～約６個の炭素を有する）が
挙げられるが、これらに限定されない。本発明の化合物のアミドおよびエステルは、従来
の方法に従って調製され得る。プロドラッグの詳細な議論は、Ｔ．Ｈｉｇｕｃｈｉ ａｎ
ｄ Ｖ． Ｓｔｅｌｌａ、「Ｐｒｏ－ｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ
Ｓｙｓｔｅｍｓ」，Ｖｏｌ １４ ｏｆ ｔｈｅ Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ
Ｓｅｒｉｅｓ、およびＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ Ｃａｒｒｉｅｒｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ
Ｄｅｓｉｇｎ、Ｅｄｗａｒｄ Ｂ．編、Ｒｏｃｈｅ、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａ
ｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ、
１９８７（これらはともに、全ての目的で本明細書に参考として援用される）に提供され
る。
「代謝産物」とは、動物またはヒトの身体において代謝または生体内変化によって生成
される、化合物またはその塩の分解産物または最終産物をいう；例えば、より極性の分子
への生体内変化（例えば、酸化、還元、または加水分解による）、または結合体への生体
内変化（生体内変化の議論については、Ｇｏｏｄｍａｎ ａｎｄ Ｇｉｌｍａｎ、「Ｔｈ
ｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ」
８．ｓｕｐ．ｔｈ Ｅｄ．、Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ、Ｇｉｌｍａｎら（編）、１
９９０を参照のこと）。本明細書で使用される場合、本発明の化合物またはその塩の代謝
産物は、その身体において化合物の生物学的に活性な形態であり得る。一例において、プ
ロドラッグが使用され得、その結果、その生物学的に活性な形態、代謝産物がインビボで
放出される。別の例において、生物学的に活性な代謝産物が、思いがけなく発見され、す
なわち、プロドラッグ設計自体が、企画されなかった。本発明の化合物の代謝産物の活性
についてのアッセイは、本開示に鑑みて、当業者に公知である。
さらに、本発明の化合物は、非溶媒和形態、および薬学的に受容可能な溶媒（例えば、
水、エタノールなど）との溶媒和形態で存在し得る。一般に、溶媒和形態は、本発明の目
的のために、非溶媒和形態と等価であるとみなされる。
さらに、本発明は、標準的な有機合成技術（コンビナトリアルケミストリーが挙げられ
る）を用いて、または生物学的方法（例えば、細菌の消化、代謝、酵素的変換など）によ
って、かのいずれかで作製される化合物を包含することが意図される。
「処置する」または「処置」とは、本明細書で使用される場合、ヒトにおける疾患状態
の処置を包含し、この疾患状態は、異常な細胞増殖および浸潤によって特徴づけられ、処
置は、以下のうちの少なくとも１つを包含する：（ｉ）その疾患状態がヒトにおいて、特
に、このようなヒトが、その疾患状態に罹りやすいが、この疾患を有するとは未だ診断さ
れていない場合において、生じないようにすること；（ｉｉ）その疾患状態を阻害するこ
と、すなわち、その発症を阻止すること；および（ｉｉｉ）その疾患状態を緩和すること
、すなわち、その疾患状態の退縮を引き起こすこと。当該分野で公知であるように、全身
送達 対 局所送達、年齢、体重、全身の健康状態、性別、食事、投与時間、薬物相互作
用およびその状態の重篤度に関する調節が必要であり得、その調節は、当業者が慣用的実
験により確認可能である。
当業者は、特定の結晶化された、タンパク質－リガンド複合体、特に、ｃ－Ｍｅｔ－リ
ガンド複合体、ｃ－Ｋｉｔ－リガンド複合体、ＫＤＲ－リガンド複合体、ｆｌｔ－３－リ
ガンド複合体、またはｆｌｔ－４－リガンド複合体、およびこれらの対応するｘ線構造の
座標（ｃｏｏｒｄｉｎａｔｅ）が、本明細書に記載されるようなキナーゼの生物学的活性
を理解するために有用な新たな構造情報を明らかにするために使用され得ることを理解す
る。同様に、上述のタンパク質、特に、リガンド結合部位の形状の重要な構造的特徴は、
キナーゼの選択的モジュレーターを設計または同定するための、そして類似の特徴を有す
る他のタンパク質の構造を解明することにおける方法において有用である。これらのリガ
ンド成分として本発明の化合物を有する、このようなタンパク質－リガンド複合体は、本
発明の一局面である。
同様に、当業者は、このような適切なｘ線に適した品質の結晶が、結合し得る候補薬剤
を同定し、キナーゼの活性を調節する方法の一部として使用され得ることを理解する。こ
のような方法は、以下の局面によって特徴づけられ得る：ａ）適切なコンピュータープロ
グラムに、キナーゼのリガンド結合ドメインを配座（例えば、上記のようなｘ線に適した
品質の結晶から得られるｘ線構造の座標によって規定されるような）で規定する情報を導
入する工程（ここでこのコンピュータープログラムは、そのリガンド結合ドメインの三次
元構造のモデルを作る）、ｂ）このコンピュータープログラムの中に、候補薬剤の三次元
構造のモデルを導入する工程、ｃ）この候補薬剤のモデルを、そのリガンド結合ドメイン
のモデルに重ね合わせる工程、およびｄ）その候補薬剤モデルがそのリガンド結合ドメイ
ンに空間的に合うかどうかを評価する工程。局面ａ～ｄは、必ずしも上述の順序で行われ
る必要はない。このような方法は、さらに以下を包含し得る：その三次元構造のモデルを
用いて合理的薬物設計を行う工程、およびコンピューターモデリングにより、潜在的候補
薬剤を選択する工程。
さらに、当業者は、このような方法が、以下をさらに包含し得ることを理解する：キナ
ーゼ調節についての生物学的活性アッセイにおいて、リガンド結合ドメインに空間的に合
うことが決定された候補薬剤を使用する工程、およびこの候補薬剤が、このアッセイにお
いてキナーゼ活性を調節するか否かを決定する工程。このような方法はまた、キナーゼ活
性を調節することが決定されたこの候補薬剤を、キナーゼ調節によって処置可能な状態（
例えば、上記の状態）に罹患している哺乳動物に投与する工程を包含し得る。
また、当業者は、本発明の化合物が、試験薬剤が、キナーゼのリガンド結合ドメインを
含む、分子または分子複合体と会合する能力を評価する方法において使用され得ることを
理解する。このような方法は、以下の局面によって特徴づけられ得る：ａ）適切なｘ線に
適した品質のキナーゼの結晶から得られた構造座標を用いてキナーゼ結合ポケットのコン
ピューターモデルを作る工程、ｂ）コンピューターアルゴリズムを用いて、この試験薬剤
と、その結合ポケットのコンピューターモデルとの間のフィッティング操作を行う工程、
およびｃ）このフィッティング操作の結果を分析して、この試験薬剤と、この結合ポケッ
トのコンピューターモデルとの間の会合を定量する工程。
（全身投与） 本発明の化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩（純粋形態または
適切な薬学的組成物中での）の投与は、許容される投与様式または類似の有用性を提供す
るための薬剤のいずれかを介して行われ得る。従って、投与は、例えば、経口的に、経鼻
的に、非経口的に（静脈内、筋肉内、または皮下）、局所的に、経皮的に、膣内に、膀胱
内に（ｉｎｔｒａｖｅｓｉｃａｌｌｙ）、槽内に、または直腸的に、固体、半固体、凍結
乾燥粉末または液体投薬形態（例えば、錠剤、坐剤、丸剤、軟らかい弾性のゼラチンカプ
セルおよび硬質のゼラチンカプセル、散剤、液剤、懸濁液、エアロゾルなど）で、好まし
くは、正確な投与量を簡単に投与するために適した単位投薬形態で、行われ得る。
この組成物は、従来の薬学的キャリアまたは賦形剤と、活性薬剤として本発明の化合物
とを含み、さらに、他の薬剤、医薬品、キャリア、アジュバンドなどを含んでいてもよい
。本発明の組成物は、癌の処置を受けている患者に一般的に投与される抗癌剤または他の
薬剤と組み合わせて使用され得る。補助薬としては、防腐剤、湿潤剤、懸濁剤、甘味剤、
矯味矯臭剤、芳香剤、乳化剤、および分散剤が挙げられる。微生物作用の阻止は、種々の
抗菌剤および抗真菌剤（例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸
など）によって保証され得る。等張化剤（例えば、糖、塩化ナトリウムなど）を含むこと
もまた望ましい。注射可能な薬学的形態の長期化した吸収は、吸収を遅らせる薬剤（例え
ば、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチン）を使用することによってもたらされ
得る。
望ましい場合、本発明の薬学的組成物はまた、少量の補助物質（例えば、湿潤剤または
乳化剤、ｐＨ緩衝化剤、抗酸化剤など（例えば、クエン酸、ソルビタンモノラウレート、
トリエタノールアミンオレエート、ブチルヒドロキシトルエンなど））を含み得る。
腸管外の注射に適切な組成物は、生理学的に受容可能な滅菌した水溶液または非水溶液
、分散液、懸濁液または乳濁液、および眼金下注射用溶液または分散液中に再構成するた
めの滅菌散剤を含み得る。適切な水性および非水性のキャリア、希釈剤、溶媒またはビヒ
クルの例としては、水、エタノール、ポリオール（プロピレングリコール、ポリエチレン
グリコール、グリセロールなど）、それらの適切な混合物、植物性油（例えば、オリーブ
油）および注射可能な有機エステル（例えば、オレイン酸エチル）が挙げられる。例えば
、コーティング（例えば、レシチン）の使用によって、分散物の場合には必要とされる粒
径の維持によって、および界面活性剤の使用によって、適切な流動性が維持され得る。
１つの好ましい投与経路は、従来の一日の投薬レジメンを使用して、処置される疾患状
態の重篤度の程度に従って調整され得る。
経口投与のための固体投薬形態は、カプセル剤、錠剤、丸剤、散剤、および顆粒剤が挙
げられる。このような固体投薬形態において、活性化合物は、少なくとも１種の慣用的な
不活性賦形剤（またはキャリア）（例えば、クエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウ
ム）、または（ａ）賦形剤（ｆｉｌｌｅｒ）または増量剤（例えば、澱粉、ラクトース、
スクロース、グルコース、マンニトール、およびケイ酸）、（ｂ）結合材（例えば、セル
ロース誘導体、澱粉、アルギネート、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース、お
よびアカシアガム）、（ｃ）湿潤剤（例えば、グリセロール）、（ｄ）崩壊剤（例えば、
寒天（ａｇａｒ－ａｇａｒ）、炭酸カルシウム、ジャガイモもしくはタピオカの澱粉、ア
ルギン酸、クロスカルメロースナトリウム、複雑なシリケート、および炭酸ナトリウム）
、（ｅ）溶液遅延剤（ｓｏｌｕｔｉｏｎ ｒｅｔａｒｄｅｒ）（例えば、パラフィン）、
（ｆ）吸収促進剤（例えば、四級アンモニウム化合物）、（ｇ）湿潤剤（例えば、セチル
アルコール、およびモノステアリン酸グリセロール、ステアリン酸マグネシウムなど）、
（ｈ）吸着剤（例えば、カオリンおよびベントナイト）、ならびに（ｉ）滑沢剤（例えば
、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリ
コール、ラウリル硫酸ナトリウム、またはこれらの混合物）と混合される。カプセル剤、
錠剤および丸剤の場合、投薬形態はまた、緩衝化剤を含み得る。
上記のような固体投薬形態は、コーティングおよび殻（例えば、腸溶性コーティングお
よび当該分野で周知の他のもの）を用いて調製され得る。これらは、鎮静剤（ｐａｃｉｆ
ｙｉｎｇ ａｇｅｎｔ）を含み得、そしてまた、遅延された様式で腸管の特定の部分で活
性化合物を放出するような組成物であり得る。使用され得る、埋め込まれる組成物の例は
、ポリマー物質およびワックスである。この活性な化合物はまた、適切であれば、上記の
賦形剤のうちの１種以上と一緒にマイクロカプセル化された（ｍｉｃｒｏｅｎｃａｐｓｕ
ｌａｔｅｄ）形態であり得る。
経口投与のための液体投薬形態としては、薬学的に受容可能な乳濁液、液剤、懸濁液、
シロップ剤、およびエリキシル剤が挙げられる。このような投薬形態は、例えば、本発明
の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、および選択肢的な医薬補助剤（ｐｈａｒｍ
ａｃｅｕｔｉｃａｌ ａｄｊｕｖａｎｔ）を、キャリア（例えば、水、生理食塩水、水性
デキストロース、グリセロール、エタノールなど）；可溶化剤および乳化剤（例えば、エ
チルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコー
ル、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３－ブチレングリコール、ジメチル
ホルムアミド）；油（特に、綿実油、ラッカセイ油、トウモロコシ胚芽油、オリーブ油、
ひまし油およびごま油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチ
レングリコール、およびソルビタンの脂肪酸エステル；またはこれらの物質の混合物など
、中に溶解または分散（など）して、溶液または懸濁液を形成することによって、調製さ
れ得る。
懸濁液は、活性化合物に加えて、懸濁剤（例えば、エトキシル化イソステアリルアルコ
ール、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル、微結晶セルロース、
アルミニウムメタヒドロキシド、ベントナイト、寒天（ａｇａｒ－ａｇａｒ）およびトラ
ガカントゴム、またはこれらの物質の混合物などを含み得る。
直腸投与のための組成物は、本発明の化合物と、例えば、通常の温度で固体であるが、
体温では液体であり、よって適切な体腔内にある間に溶け、体腔内に活性成分を放出する
、適切な非刺激性賦形剤またはキャリア（例えば、カカオ脂、ポリエチレングリコールま
たは坐剤ワックス）とを混合することによって調製され得る、例えば、坐剤である。
本発明の化合物の局所投与のための投薬形態としては、軟膏剤、散剤、スプレー、およ
び吸入剤が挙げられる。その活性成分は、必要とされ得るような、生理学的に受容可能な
キャリアおよび任意の防腐剤、緩衝液、またはプロペラントと、滅菌条件下で混合される
。眼科用処方物、眼の軟膏剤、散剤、および液剤はまた、本発明の範囲内にあると企図さ
れる。
一般に、意図される投与様式に依存して、その薬学的に受容可能な組成物は、約１重量
％～約９９重量％の本発明の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、および９９重量
％～１重量％の適切な薬学的賦形剤を含む。一例において、組成物には、約５重量％～約
７５重量％の本発明の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩が存在し、残りは、適切
な薬学的賦形剤である。
このような投薬形態を調製する実際の方法は、当業者に公知であるかまたは明らかであ
る；例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ
ｓ、第１８版、（Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｅａｓｔｏｎ、Ｐ
ａ．、１９９０を参照のこと）。投与される組成物は、いずれにせよ、本発明の教示に従
って、疾患状態の処置のための治療有効量の、本発明の化合物またはその薬学的に受容可
能な塩を含む。
本発明の化合物またはその薬学的に受容可能な塩は、治療有効量で投与され、この治療
有効量は、種々の要因（使用される特定の化合物の活性、代謝安定性および化合物の作用
時間の長さ、年齢、体重、全身の健康状態、性別、食事、投与の様式および時間、排出速
度、薬物の組み合わせ、特定の疾患状態の重篤度、ならびに治療を受けている宿主が挙げ
られる）に依存して変動する。本発明の化合物は、約０．１～約１，０００ｍｇ／日の範
囲にある投薬レベルで、患者に投与され得る。体重約７０ｋｇを有する正常なヒト成人に
ついては、約０．０１～約１００ｍｇ／ｋｇ体重／日の範囲の投薬量が、一例である。し
かし、使用される具体的な投薬量は、変動し得る。例えば、この投薬量は、患者の要求、
処置されている状態の重篤度、および使用される化合物の薬理学的活性を含む、多くの要
因に依存し得る。特定の患者にとって最適な投薬量の決定は、当業者に周知である。
（スクリーニング剤としての本発明の化合物の有用性） 例えば、ｃ－Ｍｅｔ、ＫＤＲ
、ｃ－Ｋｉｔ、ｆｌｔ－３、またはｆｌｔ－４に結合する候補薬剤についてスクリーニン
グする方法において本発明の化合物を使用するために、そのタンパク質が、支持体に結合
され、本発明の化合物がアッセイに添加される。あるいは、本発明の化合物は、その支持
体に結合され、そのタンパク質が添加される。新規な結合剤が探索され得る候補薬剤のク
ラスは、特定の抗体、化学ライブラリーのスクリーニングにおいて同定された非天然の結
合剤、ペプチドアナログなどが挙げられる。ヒト細胞に対して低い毒性を有する候補薬剤
についてのスクリーニングアッセイが特に興味深い。広く種々のアッセイがこの目的で使
用され得る。その目的としては、インビトロでのタンパク質－タンパク質結合アッセイ、
電気泳動による移動度シフトアッセイ、タンパク質結合についてのイムノアッセイ、機能
アッセイ（リン酸化アッセイなど）などにおいて、標識され得る。
例えば、ｃ－Ｍｅｔタンパク質、ＫＤＲタンパク質、ｃ－Ｋｉｔタンパク質、ｆｌｔ－
３タンパク質、またはｆｌｔ－４タンパク質への候補薬剤の結合の決定は、多くの方法で
行われ得る。一例において、この候補薬剤（本発明の化合物）は、例えば、蛍光部分また
は放射活性部分で標識され、結合が直接決定される。よって、例えば、ｃ－Ｍｅｔタンパ
ク質、ＫＤＲタンパク質、ｃ－Ｋｉｔタンパク質、ｆｌｔ－３タンパク質、またはｆｌｔ
－４タンパク質の全てまたは一部を、固体支持体に結合させ、標識した薬剤（例えば、少
なくとも１つの原子が検出可能な同位体で置き換えられた、本発明の化合物）を添加し、
過剰な試薬を洗い流し、そしてその固体支持体上に存在するその標識の量を決定すること
によって行われ得る。当該分野で公知のように、種々のブロッキング工程および洗浄工程
が使用され得る。
本明細書で「標識される」とは、化合物が、検出可能なシグナルを提供する標識（例え
ば、放射性同位体、蛍光タグ、酵素、抗体、粒子（例えば、磁性粒子）、化学発光タグ、
または特異的結合分子など）で直接的または間接的いずれかで標識されていることを意味
する。特異的結合分子としては、例えば、ビオチンとストレプトアビジン、ジゴキシゲニ
ンとアンチジゴキシンのような対が挙げられる。特異的結合メンバーに関しては、相補メ
ンバーが、通常、上記のように、既知の手順に従って検出を提供する分子で標識される。
この標識は、検出可能なシグナルを直接的にまたは間接的に提供し得る。
いくつかの実施形態において、その成分のうちの１つだけが標識される。例えば、ｃ－
Ｍｅｔタンパク質、ＫＤＲタンパク質、ｃ－Ｋｉｔタンパク質、ｆｌｔ－３タンパク質、
またはｆｌｔ－４タンパク質は、１２５Ｉを用いて、または発蛍光団により、チロシンの
位置において標識され得る。あるいは、１つより多くの成分が、異なる標識で；例えば、
タンパク質については１２５Ｉ、および候補薬剤については発蛍光団で標識されてもよい
。
本発明の化合物はまた、さらなる薬物候補についてスクリーニングするための競合因子
（ｃｏｍｐｅｔｉｔｏｒ）として使用され得る。本明細書で使用される場合「候補生体活
性因子」または「薬物候補」またはその文法的に等価な語句は、生体活性について試験さ
れるべき任意の分子、例えば、タンパク質、オリゴペプチド、低有機分子、ポリサッカリ
ド、ポリヌクレオチドなどを記載する。それらは、細胞増殖表現型または細胞増殖の配列
（核酸配列およびタンパク質配列の両方を含む）の発現を直接的または間接的に変化させ
ることができる。他の場合には、細胞増殖タンパク質の結合および／または活性の変化が
スクリーニングされる。タンパク質の結合または活性がスクリーニングされる場合、いく
つかの実施形態は、その特定の単に結合することが既に公知の分子を除く。本明細書に記
載されるアッセイの例示的な実施形態は、内因性の天然の状態では標的タンパク質に結合
しない候補薬剤（本明細書で「外因性」因子といわれる）を含む。一例において、外因性
因子は、ｃ－Ｍｅｔ、ＫＤＲ、ｃ－Ｋｉｔ、ｆｌｔ－３、またはｆｌｔ－４に対する工程
をさらに除く。
候補薬剤は、多くの化学的クラスを包含し得るが、代表的には、これらは、約１００ダ
ルトンより大きくかつ約２，５００ダルトンより小さい分子量を有する有機分子である。
候補薬剤は、タンパク質との構造的相互作用、特に、水素結合および親油性結合に必要な
官能基を含み、代表的には、少なくとも、アミン、カルボニル、ヒドロキシル、エーテル
、またはカルボキシル基、例えば、これらの化学官能基のうちの少なくとも２つを含む。
これらの候補薬剤は、しばしば、上記官能基のうちの１つ以上で置換された、環炭素もし
くはヘテロシクリル構造および／または芳香族のもしくは多環芳香族の構造を包含する。
候補薬剤はまた、ペプチド、サッカリド、脂肪酸、ステロイド、プリン、ピリミジン、誘
導体、構造アナログ、またはこれらの組み合わせを含む生体分子の中から見出される。
候補薬剤は、合成化合物のライブラリーまたは天然化合物のライブラリーを含む、種々
の供給源から得られる。例えば、多くの手段が、広く種々の有機化合物および生体分子の
ランダム合成および指向性の合成（ランダム化オリゴヌクレオチドの発現を含む）に利用
可能である。あるいは、細菌、真菌、植物および動物の抽出物の形態にある天然化合物の
ライブラリーが利用可能であるか、または容易に生成される。さらに、天然のライブラリ
ーおよび化合物、または合成により生成されたライブラリーおよび化合物は、従来の化学
的手段、物理的手段および生化学的手段を用いて、容易に修飾され得る。公知の薬理学的
因子が、指向性化学修飾またはランダム化学修飾（例えば、アシル化、アルキル化、エス
テル化、アミド化）に供されて、構造アナログを生成し得る。
一例において、その候補薬剤の結合は、競合的結合アッセイの使用を介して決定される
。この例において、競合因子は、ｃ－Ｍｅｔ、ＫＤＲ、ｃ－Ｋｉｔ、ｆｌｔ－３、または
ｆｌｔ－４に結合することが公知の結合部分（例えば、抗体、ペプチド、結合パートナー
、リガンドなど）である。特定の状況下では、候補薬剤と結合部分との間のような競合的
結合が存在し得、その結合部分は、候補薬剤を置き換え得る。
いくつかの実施形態において、この候補薬剤は、標識される。候補薬剤、または競合因
子、またはその両方のいずれかが、まず、例えば、ｃ－Ｍｅｔ、ＫＤＲ、ｃ－Ｋｉｔ、ｆ
ｌｔ－３、またはｆｌｔ－４に、存在するのであれは、結合を可能にするに十分な時間に
わたって添加される。最適な活性を促進する任意の温度、代表的には４℃～４０℃でイン
キュベーションが行われ得る。
インキュベーション期間は、最適な活性のために選択されるが、迅速なハイスループッ
トスクリーニングを容易にするためにも最適化され得る。代表的には、０．１～１時間が
、十分である。過剰な試薬は、一般に、除去されるかまたは洗い出される。第２の成分が
次いで添加され、標識された成分の存在または非存在が追跡されて、結合が示される。
一例において、競合因子は最初に添加され、その後、候補薬剤が添加される。競合因子
の置き換わりは、候補薬剤が、ｃ－Ｍｅｔ、ＫＤＲ、ｃ－Ｋｉｔ、ｆｌｔ－３、またはｆ
ｌｔ－４に結合しており、よって、ｃ－Ｍｅｔ、ＫＤＲ、ｃ－Ｋｉｔ、ｆｌｔ－３、また
はｆｌｔ－４の活性を結合し得かつ潜在的に調節し得ることのしるしである。この実施形
態において、いずれかの成分が標識され得る。従って、例えば、競合因子が標識される場
合、洗浄溶液中の標識の存在は、その因子による置き換わりを示す。あるいは、その候補
薬剤が標識される場合、支持体上の標識の存在が置き換わりを示す。
代替例において、その候補薬剤は、最初に添加され、インキュベーションおよび洗浄が
行われ、続いて競合因子が添加される。競合因子による結合がないことは、その候補薬剤
が、より高い親和性で、ｃ－Ｍｅｔ、ＫＤＲ、ｃ－Ｋｉｔ、ｆｌｔ－３、またはｆｌｔ－
４に結合されることを示し得る。従って、その候補薬剤が標識されている場合、支持体上
に標識が存在することは、競合因子の結合がないことと合わせて、その候補薬剤が、ｃ－
Ｍｅｔ、ＫＤＲ、ｃ－Ｋｉｔ、ｆｌｔ－３、またはｆｌｔ－４に結合し得ることを示し得
る。
ｃ－Ｍｅｔ、ＫＤＲ、ｃ－Ｋｉｔ、ｆｌｔ－３、またはｆｌｔ－４の結合部位を同定す
ることは価値のあることであり得る。これは、種々の方法で行われ得る。一実施形態にお
いて、一旦ｃ－Ｍｅｔ、ＫＤＲ、ｃ－Ｋｉｔ、ｆｌｔ－３、またはｆｌｔ－４が、候補薬
剤に結合すると同定されると、このｃ－Ｍｅｔ、ＫＤＲ、ｃ－Ｋｉｔ、ｆｌｔ－３、また
はｆｌｔ－４は、フラグメント化されるかまたは改変され、かつ結合に必要な成分を同定
するためにアッセイが反復される。
調節は、ｃ－Ｍｅｔ、ＫＤＲ、ｃ－Ｋｉｔ、ｆｌｔ－３、またはｆｌｔ－４の活性を調
節し得る候補薬剤についてスクリーニングすることによって試験される。これは、以下の
工程を包含する：候補薬剤と、ｃ－Ｍｅｔ、ＫＤＲ、ｃ－Ｋｉｔ、ｆｌｔ－３、またはｆ
ｌｔ－４とを、上記のように合わせる工程、およびこのｃ－Ｍｅｔ、ＫＤＲ、ｃ－Ｋｉｔ
、ｆｌｔ－３、またはｆｌｔ－４の生物学的活性における変化を決定する工程。従って、
この実施形態において、この候補薬剤は、（必ずしも必要ではないが）このｃ－Ｍｅｔ、
ＫＤＲ、ｃ－Ｋｉｔ、ｆｌｔ－３、またはｆｌｔ－４に結合するはずであり、本明細書で
規定されるようなその生物学的活性または生化学的活性を変化させるはずである。この方
法は、細胞生存性、形態などにおける変化についての、インビトロでのスクリーニング方
法およびインビボでの細胞のスクリーニングの両方を包含する。
あるいは、ディファレンシャルスクリーニングが、天然のｃ－Ｍｅｔ、ＫＤＲ、ｃ－Ｋ
ｉｔ、ｆｌｔ－３、またはｆｌｔ－４に結合するが、改変されたｃ－Ｍｅｔ、ＫＤＲ、ｃ
－Ｋｉｔ、ｆｌｔ－３、またはｆｌｔ－４には結合できない薬物候補を同定するために使
用され得る。
ポジティブコントロールおよびネガティブコントロールが、そのアッセイにおいて使用
され得る。例えば、全てのコントロールサンプルおよび試験サンプルが、少なくとも三連
で行われて、統計的に有意な結果が得られる。サンプルのインキュベーションを、このタ
ンパク質に対する因子の結合に十分な時間にわたって行う。インキュベーションの後、サ
ンプルを、非特異的に結合した物質がないように洗浄し、そして結合した量が、一般に標
識された因子の量が決定される。例えば、放射性標識が使用される場合、サンプルが、シ
ンチレーションカウンターで計数されて、結合した化合物の量が決定される。
種々の他の試薬がスクリーニングアッセイにおいて包含され得る。これらの試薬として
は、塩、中性のタンパク質（ｎｅｕｔｒａｌ ｐｒｏｔｅｉｎ）（例えば、アルブミン）
、界面活性剤などのような試薬が挙げられ、これらは、最適なタンパク質－タンパク質結
合を促進し、そして／または非特異的相互作用またはバックグラウンド相互作用を低下さ
せるために使用され得る。アッセイの効率を他の方法で改善する全ての試薬（例えば、プ
ロテアーゼインヒビター、ヌクレアーゼインヒビター、抗菌剤など）が、使用され得る。
成分の混合物が、必須の結合を提供する任意の順序で添加され得る。
（略語およびその定義）
以下の略語および用語は、全体を通して以下に示される意味を有する。
Figure 2024023447000164
Figure 2024023447000165
Figure 2024023447000166
Figure 2024023447000167
（化合物の合成）
スキーム１および２は、本発明の化合物についての一般的合成経路を示し、限定すると
は意図されない。より具体的には、スキーム１は、キナゾリン化合物の合成を示し、スキ
ーム２は、キノリン化合物の合成を示す。特定の例が、当業者が、本発明のキナゾリンま
たはキノリンのいずれかを作製および使用できるように、これらの一般的な合成の説明に
続いて記載される。
（スキーム１）
Figure 2024023447000168



スキーム１を参照すると、安息香酸エステル１（ここでＲは、必須ではないが、代表的
にはメチルラジカルであり、Ｐは、必須ではないが、代表的にはアルキル基である）を、
求電子剤でカルボキシレート基に対してパラ位の酸素でＯ－アルキル化して、置換された
誘導体２を得る。Ｐは、代表的には、低級アルキル基であるが、合成において後で除去さ
れる保護基であり得る。Ｐが低級アルキル基である場合、それは、はじめから官能基を有
し得るか、または合成の種々の段階でこのような官能基を含むように誘導体化され得る。
基Ｅ１は、保護基（例えば、ベンジル）、または本発明の化合物に存在する部分を有する
かもしくはこのような基への前駆体として作用する官能基を有するかのいずれかである基
のいずれかを表し得る。芳香族環のニトロ化および対応するニトロ基の還元を、レジオ選
択的かつ化学選択的様式で、当該分野で周知の方法によって行って、アントラニル酸誘導
体３を得る。キナゾリン－４－オン４の形成を、当該分野で周知の方法によって、例えば
、３を蟻酸アンモニウムの存在下で、ホルムアミド溶液中で加熱することによるか、また
は例えば、塩酸ホルムアミジンで直接官能化することによって、行う。４位の官能基の導
入を、当該分野で公知の方法によって行う。例えば、キナゾリン－４－オン４を、中間体
キナゾリン５（ここで「Ｌ」は、脱離基（例えば、塩素）を表す）に変換する。次いで、
キナゾリン５を、ある範囲の求核剤（例えば、アミン、アルコール、およびチオール）と
の反応によって６に変換する。６の形成の後に、基「Ｚ」は、「そのまま」にされるか、
またはその後のある段階でその誘導体に変換されるかのいずれかである。例えば、Ｚが－
ＮＨ－である場合、窒素上の水素は、必要に応じて、アルキル基で置換され得るか、また
はＺが硫黄である場合、その硫黄原子は、例えば、スルホンに酸化され得る。構造６は、
本発明の化合物を表し得るか、または例えば、Ｅ１が保護基として働く場合、Ｅ１は除去
されて、フェノール７が提供され得る。基Ｅ２の導入は、当該分野で十分に確立された方
法によって行われる；例えば、適切に誘導体化されたアルキルハライド（またはメシレー
トなど）でアルキル化して、８（これもまた本発明の化合物を表す）を与える。
Figure 2024023447000169



スキーム２は、本発明の例示的なキノリンを作製するために使用される一般的経路を示
す。例えば、化合物９は、アルキル基Ｒ１、保護基Ｐを含む。保護されかつアルキル化さ
れたフェノールの酸素の配置は、化合物９に示されるパターンから変化し得る。化合物９
をニトロ化して、化合物１０を提供する。化合物１０のニトロ基を還元して、アニリン１
１を得る。化合物１１を、例えば、塩基性条件下で蟻酸エチルで処理して、続いて、酸化
および単離して、４－ヒドロキシキノリン１２を形成する。キノリン１２を、多くの方法
で、本発明の化合物に変換し得る。例えば、その４－酸素を、求核性芳香族の置換反応に
おける求核剤として使用して、キノリン－アリール－エーテル１３を形成する。別の例に
おいて、化合物１３を、保護基Ｐの除去を介してさらに誘導体化し、化合物１４を得る。
化合物１４の７－ヒドロキシを、例えば、求核剤Ｅでアルキル化して、本発明の化合物を
得る。スキーム１に関連して議論されるように、上記の工程のいずれかに関するバリエー
ションが考えられ、これらのスキームにおける中間体、例えば、化合物１２、１３、およ
び１４はまた、式Ｉに従う本発明の化合物であり得る。また、例えば、この４－ヒドロキ
シキノリン化合物１２を、当該分野で公知の化学を使用して、対応する４－窒素キノリン
または４－硫黄キノリンに変換して、本発明の化合物を作製するか、または代わりに、対
応する４－窒素キノリンまたは４－硫黄キノリンを、スキーム１および２に示されるもの
に類似の経路を介して作製する。
スキーム１および２は、キノリンおよびキナゾリンのそれぞれ６位および７位で、酸素
置換を有するキノリンおよびキナゾリンを示す；本発明は、このように限定することを意
図するのではなく、むしろ必ずしも置換、酸素または他のものを、これらのそれぞれの６
位または７位で有する必要はないキノリンおよびキナゾリンを包含することを意図する。
スキーム３および４は、式ＸＸＩの化合物を作製するための本発明のプロセスを示す一
般化した合成経路を示し、限定することを意図しない。より具体的には、スキーム３およ
び４は、本明細書に記載されるキノリンおよびキナゾリン化合物のコンバージェント合成
を示す。特定の例は、当業者が本発明を実施することができるように、この一般的な合成
の説明に続いて記載される。
スキーム３を参照すると、例えば、安息香酸エステル１６（ここでＲは、必須ではない
が代表的には、メチルラジカルであり、Ｒ１は、必須ではないが代表的には、１個以上の
アルコキシまたはヒドロキシ基である）。代表的合成において、スキーム３中の少なくと
も１個のＲ１は、ヒドロキシルであり、このヒドロキシルは、１つ以上の工程を介して、
キナーゼモジュレーターとして記載される化合物の活性にとって重要な基に変換（または
保護）される（－ＯＨ自体が最終化合物中に望まれれば、脱保護により、－ＯＨを得る（
上記を参照のこと））。必ずではないが好ましくは、ＸＸＩＩの合成が一旦完了すると、
この基は完全になる。ＸＸＩＩＩと結合させる前に、望ましい複雑さをＸＸＩＩに作り出
すことによって、連続的合成を超えるコンバージェント合成の利点が、より十分に実現さ
れる。レジオ選択的な芳香族の環ニトロ化、および対応するニトロ基の還元を、レジオ選
択的かつ化学選択的様式で、当該分野で周知の方法によって行って、アントラニル酸誘導
体１７を得る。キナゾリン－４－オン１８の形成を、当該分野で周知の方法によって行う
。例えば、１７を蟻酸アンモニウムの存在下で、ホルムアミド溶液中で加熱することによ
るか、または例えば、塩酸ホルムアミジンとともに加熱することによって、キナゾリン－
４－オンアナログを作製する。別の例において、１７を、塩基性条件下で蟻酸エチルで処
理して、続いて、酸化および単離して、４－ヒドロキシキノリンアナログ（上記の４－オ
ンの互変異体）を形成する。このスキームにおいて、Ｊ’は、適切な水素数を有する炭素
または窒素原子のいずれかを表し、それらそれぞれの通常の結合価の結合スキームを満た
す；Ｊ’は、Ｊに向かう前駆体である。ラジカルＪおよびＲ７０は、式ＸＸＩに従う。４
位の官能基の導入は、当該分野で公知の方法によって行われる。例えば、４－オン１８を
、ＸＸＩＩに変換し、ここで「Ｐ１」は、適切な脱離基（式ＸＸＩに従う）、例えば、塩
素（１８を脱水素／塩素化して、ＸＸＩＩを得ることを介して）を表す。別の例において
、４－ヒドロキシアナログを、スルホニルエステル、例えば、トリフルオロメタンスルホ
ネートに変換する。
Figure 2024023447000170



スキーム４は、式ＸＸＩＩＩの化合物を作製するために使用される一般的経路を示す。
例えば、芳香族化合物１９（ここで「Ｘ」は脱離基（例えば、フッ素）であり、「Ｅ」は
、求電子基（例えば、ニトロ）である）を、ある範囲の求核剤（例えば、アミン、アルコ
ール、およびチオール）（ここで「Ｚ」は酸素、窒素（置換されていてもいなくてもよい
）、または硫黄）と反応させることによって、２０を変換する。この場合、「Ｒ」は、除
去可能な基（例えば、ベンジル）を表す。代表的な合成において、２０を形成した後、基
「Ｅ”」は、「そのまま」にされるか、またはその後のある段階で、その誘導体に変換さ
れる。示される例において、ＥはＢ’（これは、式ＸＸＩに従うＢへの前駆体）に変換さ
れて、２１を作製する。例えば、Ｅがニトロである場合、Ｂ’は、ニトロ基の還元によっ
て生成されたアミノ基であり得る。構造２１は、式ＸＸＩに従う－Ｂ－Ｌ－Ｔの合成によ
ってさらに誘導体化され得る。スキーム４において、これは、連続的プロセスとして示さ
れる。それによってＬ’（Ｌへの前駆体）を導入して、２２を得、続いてＴ’（Ｔへの前
駆体）を導入して、２３を得る。いくつかの場合において、－Ｌ－Ｔの合成が行われ、Ｂ
に付加（ａｐｐｅｎｄ）される。当業者は、上記の工程のいずれかに関するバリエーショ
ンが考えられることを認識する。化合物２３を、Ｔ’をＴに変換し、Ｐ２を導入すること
によってＸＸＩＩＩに変換する（例えば、Ｒがベンジルである場合、－Ｂ－Ｌ－Ｔの慣性
の後にベンジルが除去される）。
Figure 2024023447000171



上記で議論されるように、本発明の一局面は、ＸＸＩＩとＸＸＩＩＩを結合して、式Ｘ
ＸＩの化合物を作製することを包含する。キナーゼ調節（上記を参照）について記載され
る化合物の多様性および複雑さが原因で、本発明の方法は、連続的合成に対する利点を提
供する。
Figure 2024023447000172
以下の実施例は、上記の本発明を使用する様式をより十分に記載し、本発明の種々の局
面を実施するために企図される最良の形態を示すために役立つ。これらの実施例は、本発
明の真の範囲を限定するようには如何様にも作用するのではなく、むしろ例示的目的で示
されることが理解される。本明細書で引用される全ての参考文献は、それらの全体が本明
細書に参考として援用される。必ず出はないが一般に、以下に示される各実施例は、上記
で外接したように複数工程の合成を記載する。
（キノリンおよびキナゾリンの合成）
（実施例１）
Figure 2024023447000173



１－（４－ベンジルオキシ－５－メトキシ－２－ニトロ－フェニル）－エタノンの合成
１－（４－ベンジルオキシ－３－メトキシ－フェニル）－エタノン（２００ｍｍｏｌ、
５１．３ｇ）を、ＤＣＭ（７５０ｍｌ）中に溶解し、その混合物を０℃に冷却した。硝酸
（９０％、３００ｍｍｏｌ、１４ｍｌ）を、その冷却した溶液に２０分間かけて滴下した
。次いで、硫酸（９６．２％、３００ｍｍｏｌ、８．７５ｍｌ）を、０℃で４０分間かけ
て滴下した。
さらなる硝酸（２００ｍｍｏｌ、９．４ｍｌ）を、２０分間かけて滴下した。その反応
混合物を、水（３００ｍｌ）で希釈し、水（３×２００ｍｌ）、飽和ＮａＨＣＯ３（４×
２００ｍｌ、または中性になるまで）で洗浄した。その有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥さ
せ、濃縮した。
その粗製混合物をＤＭＦで再結晶化して、２２．５ｇのニトロ生成物を得た。そのＤＭ
Ｆ層を濃縮し、酢酸エチルで再結晶化して、さらに８．７５ｇの生成物を得た。この酢酸
エチル層を濃縮し、２０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いてシリカカラムで精製して、さ
らに４．７５ｇの生成物を得た。総収量は、３６ｇである（約６０％）。１Ｈ ＮＭＲ（
ＣＤＣｌ３）： ７．６４７（１Ｈ、ｓ）、７．４４６－７．３３３（５Ｈ、ｍ）、６
．７４５（１Ｈ、ｓ）、５．２１０（２Ｈ、ｓ）、３．９６８（３Ｈ、ｓ）、２．４８７
（３Ｈ、ｓ）。
（実施例２）
Figure 2024023447000174



１－（２－アミノ－４－ベンジルオキシ－５－メトキシ－フェニル）－エタノンの合成
鉄粉（４７７ｍｍｏｌ、２７ｇ）、酢酸アンモニウム（５００ｍｍｏｌ、３１．ｇ）、
１－（４－ベンジルオキシ－５－メトキシ－２－ニトロ－フェニル）－エタノン（１２０
ｍｍｏｌ、３６ｇ）、トルエン（５００ｍｌ）および水（５００ｍｌ）の混合物を、一晩
または完了するまで還流した。その混合物を、セライトを通して濾過し、ＥｔＯＡｃで洗
浄した。その有機層を、水および飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮
して、生成物を得た（９０％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）： ７．４０８－７．２
９８（５Ｈ、ｍ）、７．１３０（１Ｈ、ｓ）、６．１５５（２Ｈ、ｂｒ）、６．１０４（
１Ｈ、ｓ）、５．１３４（２Ｈ、ｓ）、３．８３４（３Ｈ、ｓ）、２．５０７（３Ｈ、ｓ
）． ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋１ ＝ ２７２）。
（実施例３）
Figure 2024023447000175



７－ベンジルオキシ－６－メトキシ－キノリン－４－オールの合成
１－（２－アミノ－４－ベンジルオキシ－５－メトキシ－フェニル）－エタノン（１０
８ｍｍｏｌ、２９．３ｇ）のＤＭＥ（７００ｍｌ）溶液に、ナトリウムメトキシド（４３
２ｍｍｏｌ、２３．３５ｇ）を添加した。その混合物を３０分間攪拌した。蟻酸エチル（
５４０ｍｍｏｌ、４４ｍｌ）を添加し、その混合物を一晩攪拌した。（ＬＣ／ＭＳでモニ
ターしたときに反応が完了していなければ、さらなるナトリウムメトキシドを添加し得る
）。その反応が完了した後、その混合物を、水で希釈し（４０ｍｌ）、１Ｍ ＨＣｌで中
性に酸性化した。その沈殿物を濾過し、水で洗浄し、減圧下で乾燥させて、２２ｇ（７２
％）の７－ベンジルオキシ－６－メトキシ－キノリン－４－オールを得た。１Ｈ ＮＭＲ
（ＣＤＣｌ３）： １０．７（１Ｈ、ｂｒ）、７．７０３（１Ｈ、ｓ）、７．４９３－
７．４６１（１Ｈ、ｔ）、７．４３１－７．４１３（２Ｈ、ｂｒ ｄ）、７．３７２－７
．３３３（２Ｈ、ｔ）、７．２９６－７．２８３（１Ｈ、ｄ）、６．８３９（１Ｈ、ｓ）
、６．２１２－６．１９３（１Ｈ、ｄ）、５．２１２（２Ｈ、ｓ）、３．９６５（３Ｈ、
ｓ）． ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋１ ＝ ２８２）。
（実施例４）
Figure 2024023447000176



７－ベンジルオキシ－４－（２－フルオロ－４－ニトロ－フェノキシ）－６－メトキシ－
キノリン
磁性撹拌子を備えた丸底フラスコに、７－ベンジルオキシ－６－メトキシ－１Ｈ－キノ
リン－４－オン（１２．２ｇ、４３．３ｍｍｏｌ、１．０当量）、アセトニトリル（１５
０ｍｌ）、ＤＭＦ（１５０ｍｌ）および炭酸セシウム（２８．２ｇ、８６．５ｍｍｏｌ、
２．０当量）を添加した。その混合物を、室温で３０分間攪拌した。その時点で、１，２
－ジフルオロ－４－ニトロ－ベンゼン（７．５７ｇ、４７．６ｍｍｏｌ、１．１当量）を
１０分間かけて添加した。２時間後にその反応が完了し、その時点で、ＭｅＣＮおよびＤ
ＭＦの７５％を除去し、その得られた溶液を、氷水に注いだ。その固体を濾過し、乾燥さ
せ、ｂｉｏｔａｇｅシステムでさらにカラムに供した。その溶離液は、１：３ 酢酸エチ
ル／ヘキサンであった。その溶媒を除去すると、７－ベンジルオキシ－４－（２－フルオ
ロ－４－ニトロ－フェノキシ）－６－メトキシ－キノリンを淡緑色固体として得た（７．
４ｇ、４１％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）： ８．５３
（ｄ、１Ｈ）、８．４２（ｄｄ、１Ｈ）、８．１６（ｍ、１Ｈ）、７．５（ｍ、８Ｈ）、
６．７６（ｄ、１Ｈ）、５．３１（ｓ、２Ｈ）、３．９２（ｓ、３Ｈ）； ＭＳ（ＥＩ）
Ｃ２３Ｈ２７ＦＮ２Ｏ５： ４２１（ＭＨ＋）。
（実施例５）
Figure 2024023447000177



４－（２－フルオロ－４－ニトロ－フェノキシ）－６－メトキシ－キノリン－７－オール
磁性撹拌子を備えた丸底フラスコに、７－ベンジルオキシ－４－（２－フルオロ－４－
ニトロ－フェノキシ）－６－メトキシ－キノリン（２．９ｇ、６．９ｍｍｏｌ、１．０当
量）および酢酸（３０ｍｌ）中の３３％ ＨＢｒを添加した。その混合物を、室温で３時
間攪拌し、エーテルで希釈して、淡白色の固体を得た。その固体を濾過し、エーテルで洗
浄し、乾燥させて、４－（２－フルオロ－４－ニトロ－フェノキシ）－６－メトキシ－キ
ノリン－７－オールを淡白色固体として得た（２．７４ｇ、９７．５％収率）。１Ｈ Ｎ
ＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）： １１．８９（ｂｓ、１Ｈ）、８．８７（ｄ、１
Ｈ）、８．５７（ｄ、１Ｈ）、８．３０（ｄ、１Ｈ）、７．８９（ｍ、１Ｈ）、７．７３
（ｓ、１Ｈ）、７．５５（ｓ、１Ｈ）、４．０３（ｓ、３Ｈ）； ＭＳ（ＥＩ） Ｃ１６
Ｈ１１ＦＮ２Ｏ５： ４２１（Ｍ＋Ｈ＋）。
（実施例６）
Figure 2024023447000178



５－［４－（２－フルオロ－４－ニトロ－フェノキシ）－６－メトキシ－キノリン－７－
イルオキシメチル］－ヘキサヒドロ－シクロペンタ［ｃ］ピロール－２－カルボン酸ベン
ジルエステル
磁性撹拌子を備えた丸底フラスコに、４－（２－フルオロ－４－ニトロ－フェノキシ）
－６－メトキシ－キノリン－７－オール（２．７４ｇ、６．７ｍｍｏｌ、１．０当量）、
ＤＭＡ（３０ｍｌ）および炭酸セシウム（６．６ｇ、２０．２ｍｍｏｌ、３．０当量）を
添加した。その混合物を、室温で３０分間攪拌した。その時点で、５－メタンスルホニル
オキシメチル－ヘキサヒドロ－シクロペンタ［ｃ］ピロール－２－カルボン酸ベンジルエ
ステル（２．６ｇ、７．３ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加した。その反応系を、７５℃ま
で加熱し、一晩攪拌した。反応系を室温に冷却した後、その反応物を水に注いだ。その固
体を濾過し、次いで、ＥｔＯＡｃに溶解し、水で２回洗浄し、ブラインで１回洗浄し、Ｎ
ａＳＯ４で乾燥させた。その溶媒を除去して、５－［４－（２－フルオロ－４－ニトロ－
フェノキシ）－６－メトキシ－キノリン－７－イルオキシメチル］－ヘキサヒドロ－シク
ロペンタ［ｃ］ピロール－２－カルボン酸ベンジルエステルを乳白色固体として得た（３
．７ｇ、９４％収率）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）： ８．５５（ｄ
、１Ｈ）、８．１５（ｄ、１Ｈ）、８．０９（ｄ、１Ｈ）、７．３２（ｍ、８Ｈ）、６．
５２（ｄ、１Ｈ）、５．１１（ｄ、２Ｈ）、４．１３（ｄ、２Ｈ）、３．９５（ｓ、３Ｈ
）、３．５７（ｍ、２Ｈ）、３．４３（ｍ、２Ｈ）、２．９３（ｍ、３Ｈ）、２．１６（
ｍ、２Ｈ）、１．３９（ｍ、２Ｈ）； ＭＳ（ＥＩ） Ｃ３２Ｈ３０ＦＮ３Ｏ７： ５８
８（Ｍ＋Ｈ＋）。
（実施例７）
Figure 2024023447000179



４－（２－フルオロ－４－ニトロ－フェノキシ）－６－メトキシ－７－（オクタヒドロ－
シクロペンタ［ｃ］ピロール－５－イルメトキシ）－キノリン
磁性撹拌子を備えた丸底フラスコに、５－［４－（２－フルオロ－４－ニトロ－フェノ
キシ）－６－メトキシ－キノリン－７－イルオキシメチル］－ヘキサヒドロシクロペンタ
－［ｃ］ピロール－２－カルボン酸ベンジルエステル（２．５ｇ、４．１ｍｍｏｌ、１．
０当量）、酢酸（５ｍｌ）中の３３％ ＨＢｒおよび酢酸（５ｍｌ）を添加した。その混
合物を、室温で１時間攪拌し、ＥｔＯＡｃで希釈して、淡橙色の固体を得た。その固体を
濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、乾燥させ、４－（２－フルオロ－４－ニトロ－フェノキシ
）－６－メトキシ－７－（オクタヒドロ－シクロペンタ［ｃ］ピロール－５－イルメトキ
シ）－キノリン（２．１ｇ、９５％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＣＤ
Ｃｌ３）： ８．８３（ｄ、１Ｈ）、８．３２（ｍ、２Ｈ）、８．０２（ｓ、１Ｈ）、７
．７６（ｔ、１Ｈ）、７．６５（ｓ、１Ｈ）、６．８９（ｄ、１Ｈ）、５．３（ｄ、２Ｈ
）、４．１１（ｍ、３Ｈ）、３．２６（ｍ、４Ｈ）、２．９５（ｍ、２Ｈ）、２．６８（
ｍ、３Ｈ）、２．３６（ｍ、２Ｈ）、１．６８（ｍ、２Ｈ）； ＭＳ（ＥＩ） Ｃ２４Ｈ
２４ＦＮ３Ｏ５： ４５４（Ｍ＋Ｈ＋）。
（実施例８）
Figure 2024023447000180



４－（２－フルオロ－４－ニトロ－フェノキシ）－６－メトキシ－７－（２－メチル－オ
クタヒドロ－シクロペンタ［ｃ］ピロール－５－イルメトキシ）－キノリン
磁性撹拌子を備えた丸底フラスコに、４－（２－フルオロ－４－ニトロ－フェノキシ）
－６－メトキシ－７－（オクタヒドロ－シクロペンタ［ｃ］ピロール－５－イルメトキシ
）－キノリン（２．１ｇ、３．９ｍｍｏｌ、１．０当量）およびアセトニトリル／水 １
：１（５ｍｌ、５ｍｌ）を添加した。次いで、その反応混合物を、０℃に冷却し、３７％
ホルムアルデヒド水溶液（０．２ｇ、７．８ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加した。０℃で
温度を維持しつつ、Ｎａ（ＯＡｃ）３ＢＨを添加した（４．４ｇ、２０．７ｍｍｏｌ、３
．０当量）。１時間後、そのｐＨを１０に調節し、その水溶液を、２×ＤＣＭ（１００ｍ
ｌ）で抽出した。ＤＣＭを除去すると、白色固体が得られた。その化合物をｂｉｏｔａｇ
ｅシステムで溶離液ＥｔＯＡｃおよび５％ ＭｅＯＨを用いてさらに精製して、４－（２
－フルオロ－４－ニトロ－フェノキシ）－６－メトキシ－７－（２－メチル－オクタヒド
ロシクロペンタ－［ｃ］ピロール－５－イルメトキシ）－キノリン（０．９ｇ、５０％収
率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）： ８．５７（ｄ、１Ｈ）、
８．１４（ｄｄ、１Ｈ）、８．１２（ｄｄ、１Ｈ）、７．４１（ｓ、２Ｈ）、７．３４（
ｔ、１Ｈ）、６．５４（ｄ、１Ｈ）、４．１９（ｄ、２Ｈ）、４．０１（ｓ、３Ｈ）、２
．６１（ｍ、４Ｈ）、２．４３（ｍ、１Ｈ）、２．３３（ｓ、３Ｈ）、２．１１（ｍ、４
Ｈ）、１．３２（ｍ、２Ｈ）； ＭＳ（ＥＩ） Ｃ２５Ｈ２６ＦＮ３Ｏ５： ４６８（Ｍ
＋Ｈ＋）。
（実施例９）
Figure 2024023447000181



３－フルオロ－４－［６－メトキシ－７－（２－メチル－オクタヒドロ－シクロペンタ［
ｃ］ピロール－５－イルメトキシ）－キノリン－４－イルオキシ］－フェニルアミン
ｐａｒ水素付加反応容器に、４－（２－フルオロ－４－ニトロ－フェノキシ）－６－メ
トキシ－７－（２－メチル－オクタヒドロ－シクロペンタ［ｃ］ピロール－５－イルメト
キシ）－キノリン（０．８００ｇ、１．６ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＤＭＦ（５０ｍｌ）
、ＥｔｏＡｃ（５０ｍｌ）、ＭｅＯＨ（５０ｍｌ）、ＴＥＡ（５ｍｌ）および１０％ Ｐ
ｄ／Ｃ（２００ｍｇ）を添加した。その容器を、３５ｐｓｉで一晩、ｐａｒ水素付加器（
ｈｙｄｒｏｇｅｎａｔｏｒ）に入れた。このＰｄを濾過し、その溶媒を除去して、３－フ
ルオロ－４－［６－メトキシ－７－（２－メチル－オクタヒドロ－シクロペンタ［ｃ］ピ
ロール－５－イルメトキシ）－キノリン－４－イルオキシ］－フェニルアミンを淡黄色固
体として得た（０．７８ｇ、９９％収率）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３
）： ８．４５（ｄ、１Ｈ）、７．５７（ｓ、１Ｈ）、７．３６（ｓ、１Ｈ）、７．０５
（ｔ、１Ｈ）、６．５４（ｍ、２Ｈ）、６．３９（ｄ、１Ｈ）、４．１６（ｄ、２Ｈ）、
４．０１（ｓ、３Ｈ）、３．８１（ｍ、３Ｈ）、２．６１（ｍ、３Ｈ）、２．４１（ｍ、
１Ｈ）、２．２９（ｓ、３Ｈ）、２．２３（ｍ、２Ｈ）、１．３２（ｍ、２Ｈ）； ＭＳ
（ＥＩ） Ｃ２５Ｈ２８ＦＮ３Ｏ３： ４３８（Ｍ＋Ｈ＋）。
（実施例１０）
Figure 2024023447000182



１－｛３－フルオロ－４－［６－メトキシ－７－（２－メチル－オクタヒドロ－シクロペ
ンタ［ｃ］ピロール－５－イルメトキシ）－キノリン－４－イルオキシ］－フェニル｝－
３－フェニルアセチル－チオ尿素
磁性撹拌子を備えた丸底フラスコに、３－フルオロ－４－［６－メトキシ－７－（２－
メチル－オクタヒドロ－シクロペンタ［ｃ］ピロール－５－イルメトキシ）－キノリン－
４－イルオキシ］－フェニルアミン（０．７８ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ、１．０当量）、ト
ルエン（１０ｍｌ）、エタノール（１０ｍｌ）およびフェニル－アセチルイソチオシアネ
ート（１．６４ｇ、９．２ｍｍｏｌ、４．５当量）を添加した。その反応混合物を、一晩
室温で攪拌した。その溶媒を除去した後、その生成物を、溶離液ＥｔＯＡｃと４％ ＴＥ
Ａ（２Ｌ）、次いでＥｔＯＡｃ、４％ ＴＥＡ、１％ ＭｅＯＨ（１Ｌ）を用いてｂｉｏ
ｔａｇｅシステムで精製した。その溶媒を除去して、１－｛３－フルオロ－４－［６－メ
トキシ－７－（２－メチル－オクタヒドロ－シクロペンタ［ｃ］ピロール－５－イルメト
キシ）－キノリン－４－イルオキシ］－フェニル｝－３－フェニルアセチル－チオ尿素（
０．５ｇ、５０％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）： ８．４
８（ｄ、１Ｈ）、７．９２（ｄｄ、１Ｈ）、７．５３（ｓ、１Ｈ）、７．４０（ｍ、４Ｈ
）、７．３３（ｄ、２Ｈ）、７．２３（ｍ、２Ｈ）、６．５４（ｄ、２Ｈ）、６．３９（
ｄ、１Ｈ）、４．２１（ｄ、２Ｈ）、４．０２（ｓ、３Ｈ）、３．８１（ｍ、３Ｈ）、２
．８７（ｄ、２Ｈ）、２．７３（ｍ、４Ｈ）、２．５３（ｍ、１Ｈ）、２．２７（ｍ、２
Ｈ）、２．０１（ｓ、３Ｈ）、１．３６（ｍ、２Ｈ）； ＭＳ（ＥＩ） Ｃ３４Ｈ３５Ｆ
Ｎ４Ｏ４Ｓ： ６１５（Ｍ＋Ｈ＋）。
（実施例１１）
Figure 2024023447000183



６－（６，７－ジメトキシ－キノリン－４－イルオキシ）－５－フルオロ－ベンゾチアゾ
ル－２－イルアミン
４－（６，７－ジメトキシ－キノリン－４－イルオキシ）－３－フルオロ－フェニルア
ミン（１．００ｇ、３．１８ｍｍｏｌ）を、ＡｃＯＨ（８．０ｍｌ）に溶解し、それに、
ＮＨ４ＳＣＮ（４８６ｍｇ、６．３８ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を氷浴中で冷却し
た。ＡｃＯＨ（０．３３ｍｌ）中のＢｒ２（０．３３ｍｌ、６．４２ｍｍｏｌ）を、撹拌
しながら添加した。添加が完了した後、その反応混合物を室温で攪拌した。１時間後、さ
らにＮＨ４ＳＣＮ（１．０ｇ、１３．１ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、さらにＡｃＯＨ（
０．３３ｍｌ）中のＢｒ２（０．３３ｍｌ、６．４２ｍｍｏｌ）を撹拌子ながら滴下した
。次いで、その反応混合物を加熱して数分間還流した。室温に冷却する際に、固体を濾過
し、ＡｃＯＨ、続いてＨ２Ｏで洗浄した。濾液の容積を減圧下で減らして、そのｐＨを、
１．０Ｎ ＮａＯＨでｐＨ９～１０に調節した。その得られた固体を濾過し、Ｈ２Ｏで洗
浄し、減圧下で乾燥させて、６－（６，７－ジメトキシ－キノリン－４－イルオキシ）－
５－フルオロ－ベンゾチアゾル－２－イルアミン（５６８ｍｇ、４８％）を得た。１Ｈ－
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）： ８．４５（ｄ、１Ｈ）、７．８２（ｄ、１Ｈ）、
７．７３（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、７．５３（ｓ、１Ｈ）、７．３８（ｍ、２Ｈ）、６．４４
（ｄ、１Ｈ）、３．９４（ｓ、６Ｈ）． ＬＣ／ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値
３７２．１、実測値 ３７２．２。
（実施例１２）
Figure 2024023447000184



Ｎ－［６－（６，７－ジメトキシ－キノリン－４－イルオキシ）－５－フルオロ－ベンゾ
チアゾル－２－イル］－２－フェニル－アセトアミド
６－（６，７－ジメトキシ－キノリン－４－イルオキシ）－５－フルオロ－ベンゾチア
ゾル－２－イルアミン（９５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（０．１０ｍｌ、０．
７２ｍｍｏｌ）、フェニルアセチルクロリド（０．０４４ｍｌ、０．３３ｍｍｏｌ）、お
よびＴＨＦ（１．０ｍｌ）を合わせ、室温で１時間攪拌した。さらにフェニルアセチルク
ロリド（０．０４４ｍｌ、０．３３ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を加熱して、１～２
時間還流した。室温に冷却した後、その反応混合物を１：１ ＡｃＣＮ：Ｈ２Ｏ（１．０
ｍｌ）で希釈し、その得られた固体を濾過し、１：１ ＡｃＣＮ：Ｈ２Ｏで洗浄し、減圧
下で乾燥させて、Ｎ－［６－（６，７－ジメトキシ－キノリン－４－イルオキシ）－５－
フルオロ－ベンゾチアゾル－２－イル］－２－フェニル－アセトアミド（７２ｍｇｓ、５
９％）を得た。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）： １２．８０（ｓ、１Ｈ）、
８．５４（ｄ、１Ｈ）、８．１８（ｄ、１Ｈ）、７．９１（ｄ、１Ｈ）、７．６０（ｓ、
１Ｈ）、７．４５（ｓ、１Ｈ）、７．３４（ｍ、４Ｈ）、７．２８（ｍ、１Ｈ）、６．６
０（ｄ、１Ｈ）、３．９８（ｓ、３Ｈ）、３．９６（ｓ、３Ｈ）、３．８６（ｓ、２Ｈ）
． ＬＣ／ＭＳ 計算値［Ｍ＋Ｈ］＋ ４９０．１、実測値 ４９０．０。
（実施例１３）
Figure 2024023447000185



５－［４－（４－アミノ－２－フルオロ－フェノキシ）－６－メトキシ－キナゾリン－７
－イルオキシメチル］－ヘキサヒドロ－シクロペンタ［ｃ］ピロール－２－カルボン酸ベ
ンジルエステル
４－アミノ－２－フルオロ－フェノール（１．５３ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）を、乾燥Ｄ
ＭＦ（３０ｍｌ）中に溶解し、それに、６０％ ＮａＨ（７７４ｍｇ、１９．３ｍｍｏｌ
）を添加した。その混合物を、室温で数分間攪拌した後、乾燥ＤＭＦ（４０ｍｌ）中の５
－（４－クロロ－６－メトキシ－キナゾリン－７－イルオキシメチル）－ヘキサヒドロ－
シクロペンタ［ｃ］ピロール－２－カルボン酸ベンジルエステル（４．７０ｇ、６．７ｍ
ｍｏｌ）の懸濁液を添加した。その反応混合物を、室温で１～２時間攪拌し、次いで、Ｅ
ｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（３×）、Ｈ２Ｏ（１×）、飽和ＮａＣｌ（１×）
で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮して、粗製５－［４－（４－アミノ
－２－フルオロ－フェノキシ）－６－メトキシ－キナゾリン－７－イルオキシメチル］－
ヘキサヒドロ－シクロペンタ［ｃ］ピロール－２－カルボン酸ベンジルエステル（５．６
ｇ、約１００％）を得た。これを、さらに精製せずに、次の反応で使用した。１Ｈ－ＮＭ
Ｒ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）： ８．５０（ｓ、１Ｈ）、７．４８（ｓ、１Ｈ）、７．
３４（ｍ、５Ｈ）、７．２８（ｍ、１Ｈ）、７．０２（ｔ、１Ｈ）、６．４８（ｄｄ、１
Ｈ）、６．４０（ｄｄ、１Ｈ）、５．４０（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、５．０５（ｓ、２Ｈ）、
４．１６（ｄ、２Ｈ）、３．９２（ｓ、３Ｈ）、３．４８（ｍ、２Ｈ）、３．３０（ｍ、
２Ｈ）、２．６５（ｍ、２Ｈ）、２．５２（ｍ、１Ｈ）、２．１０（ｍ、２Ｈ）、１．３
０（ｍ、２Ｈ）． ＬＣ／ＭＳ 計算値 ［Ｍ＋Ｈ］＋ ５５９．２、実測値 ５５９
．４。
（実施例１４）
Figure 2024023447000186



５－｛４－［２－フルオロ－４－（３－フェニルアセチル－チオウレイド）－フェノキシ
］－６－メトキシ－キナゾリン－７－イルオキシメチル｝－ヘキサヒドロ－シクロペンタ
［ｃ］ピロール－２－カルボン酸ベンジルエステル
フェニルアセチルクロリド（２．６５ｍｌ、２０．０ｍｍｏｌ）およびＡｇＳＣＮ（４
．９２ｇ、２９．６ｍｍｏｌ）を、乾燥トルエン（５０ｍｌ）中で合わせ、加熱して、２
時間還流した。その反応混合物を室温まで冷却し、その固体をセライトを通して濾過し、
その濾液を減圧下で濃縮した。その得られた油を、１：１ ＥｔＯＨ：トルエン（１００
ｍｌ）中で５－［４－（４－アミノ－２－フルオロ－フェノキシ）－６－メトキシ－キナ
ゾリン－７－イルオキシメチル］－ヘキサヒドロ－シクロペンタ［ｃ］ピロール－２－カ
ルボン酸ベンジルエステル（５．６ｇ、１０ｍｍｏｌ）と合わせ、その混合物を室温で１
～２時間攪拌した。その反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（３×）、
Ｈ２Ｏ（１×）、飽和ＮａＣｌ（１×）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で
濃縮した。その得られた油を、フラッシュクロマトグラフィー（３：１ ＥｔＯＡｃ：ヘ
キサン）で精製して、５－｛４－［２－フルオロ－４－（３－フェニルアセチル－チオウ
レイド）－フェノキシ］－６－メトキシ－キナゾリン－７－イルオキシメチル｝－ヘキサ
ヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２－カルボン酸ベンジルエステル（３．６１ｇ、４
９％）を、暗褐色の発泡体として得た。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）： １
２．４４（ｓ、１Ｈ）、１１．８０（ｓ、１Ｈ）、８．５４（ｓ、１Ｈ）、７．９０（ｍ
、１Ｈ）、７．５３（ｓ、１Ｈ）、７．４８（ｍ、２Ｈ）、７．３８（ｓ、１Ｈ）、７．
３４（ｍ、７Ｈ）、７．２８（ｍ、３Ｈ）、５．０５（ｓ、２Ｈ）、４．１６（ｄ、２Ｈ
）、３．９４（ｓ、３Ｈ）、３．７２（ｓ、２Ｈ）、３．４８（ｍ、２Ｈ）、３．３０（
ｍ、２Ｈ）、２．６５（ｍ、２Ｈ）、２．５２（ｍ、１Ｈ）、２．１０（ｍ、２Ｈ）、１
．３０（ｍ、２Ｈ）． ＬＣ／ＭＳ 計算値 ［Ｍ＋Ｈ］＋ ７３６．２、実測値 ７
３６．０。
（実施例１５）
Figure 2024023447000187



１－｛３－フルオロ－４－［６－メトキシ－７－（オクタヒドロ－シクロペンタ［ｃ］ピ
ロール－５－イルメトキシ）－キナゾリン－４－イルオキシ］－フェニル｝－３－フェニ
ルアセチル－チオ尿素、ジヒドロブロミド塩
５－｛４－［２－フルオロ－４－（３－フェニルアセチル－チオウレイド）－フェノキ
シ］－６－メトキシ－キナゾリン－７－イルオキシメチル｝－ヘキサヒドロ－シクロペン
タ［ｃ］ピロール－２－カルボン酸 ベンジルエステル（３．３ｇ、４．５ｍｍｏｌ）を
ＡｃＯＨ（７０ｍｌ）中に溶解し、それに、ＡｃＯＨ（１２ｍｌ）中の３３％ＨＢｒを添
加した。その反応混合物を、室温で１時間攪拌し、Ｅｔ２Ｏ（１０００ｍｌ）で希釈し、
その得られた固体を濾過し、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、減圧下で乾燥させて、１－｛３－フルオ
ロ－４－［６－メトキシ－７－（オクタヒドロ－シクロペンタ［ｃ］ピロール－５－イル
メトキシ）－キナゾリン－４－イルオキシ］－フェニル｝－３－フェニルアセチル－チオ
尿素、ジヒドロブロミド塩（３．４ｇ、１００％）を得た。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ
、ＤＭＳＯ）： １２．４２（ｓ、１Ｈ）、１１．８０（ｓ、１Ｈ）、８．８４（ｂｒ
ｓ、２Ｈ）、 ８．６４（ｓ、１Ｈ）、７．９２（ｍ、１Ｈ）、７．５９（ｓ、１Ｈ）、
７．４９（ｍ、２Ｈ）、７．４１（ｓ、１Ｈ）、７．３３（ｍ、４Ｈ）、７．２７（ｍ、
１Ｈ）、４．１７（ｄ、２Ｈ）、３．９５（ｓ、３Ｈ）、３．７３（ｓ、２Ｈ）、３．１
７（ｍ、２Ｈ）、３．１０（ｍ、２Ｈ）、２．８３（ｍ、２Ｈ）、２．４５（ｍ、１Ｈ）
、２．１５（ｍ、２Ｈ）、１．３０（ｍ、２Ｈ）． ＬＣ／ＭＳ 計算値 ［Ｍ＋Ｈ］
＋ ６０２．２、実測値 ６０２．１。
（実施例１６）
Figure 2024023447000188



１－｛３－フルオロ－４－［６－メトキシ－７－（２－メチル－オクタヒドロ－シクロペ
ンタ［ｃ］ピロール－５－イルメトキシ）－キナゾリン－４－イルオキシ］－フェニル｝
－３－フェニルアセチル－チオ尿素
１－｛３－フルオロ－４－［６－メトキシ－７－（オクタヒドロ－シクロペンタ［ｃ］
ピロール－５－イルメトキシ）－キナゾリン－４－イルオキシ］－フェニル｝－３－フェ
ニルアセチル－チオ尿素、ジヒドロブロミド塩（３．４ｇ、４．５ｍｍｏｌ）を、ＡｃＣ
Ｎ（１００ｍｌ）、Ｈ２Ｏ（３０ｍｌ）、およびＡｃＯＨ（２．４５ｍｌ）と合わせて溶
解した。ホルムアルデヒド（Ｈ２Ｏ中３７％、８５５ｍｌ、１０．５ｍｍｏｌ）を添加し
、その混合物を、氷浴中で冷却した。Ｎａ（ＯＡＣ）３ＢＨ（２．９９ｇ、１４．１ｍｍ
ｏｌ）を添加し、その反応混合物を０℃で１時間攪拌し、続いて、室温で２時間攪拌した
。その反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３をさらに添加することで中和し、減圧下で濃縮し
た。得られた水溶性混合物を、ＣＨ２Ｃｌ２（３×）で抽出した。その合わせた抽出物を
、飽和ＮａＨＣＯ３（１×）、飽和ＮａＣｌ（１×）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４
）、減圧下で濃縮した。その得られた残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（１００％
ＥｔＯＡｃ、続いてＥｔＯＡｃ中４％ Ｅｔ３Ｎ）で精製して、１－｛３－フルオロ－
４－［６－メトキシ－７－（２－メチル－オクタヒドロ－シクロペンタ［ｃ］ピロール－
５－イルメトキシ）－キナゾリン－４－イルオキシ］－フェニル｝－３－フェニルアセチ
ル－チオ尿素（１．１３ｇ、４０％）の遊離塩基を得た。その遊離塩基を、２～３当量の
１Ｎ ＨＣｌを含む１：１ ＡｃＣＮ：Ｈ２Ｏの混合物中にその遊離塩基を溶解し、凍結
乾燥して、１－｛３－フルオロ－４－［６－メトキシ－７－（２－メチル－オクタヒドロ
－シクロペンタ［ｃ］ピロール－５－イルメトキシ）－キナゾリン－４－イルオキシ］－
フェニル｝－３－フェニルアセチル－チオ尿素のＨＣｌを白色固体として得ることによっ
て、そのＨＣｌ塩に変換した。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）： １２．４４
（ｓ、１Ｈ）、１１．８３（ｓ、１Ｈ）、１０．２４（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、８．５９（ｓ
、１Ｈ）、７．９３（ｍ、１Ｈ）、７．５９（ｓ、１Ｈ）、７．５０（ｍ、２Ｈ）、７．
４２（ｓ、１Ｈ）、７．３６（ｍ、４Ｈ）、７．３０（ｍ、１Ｈ）、４．２０（ｍ、２Ｈ
）、３．９５（ｓ、３Ｈ）、３．７３（ｓ、２Ｈ）、３．３９（ｍ、２Ｈ）、３．０６（
ｍ、２Ｈ）、２．９５－２．７７（ｍ、５Ｈ）、２．３５（ｍ、１Ｈ）、２．１５（ｍ、
２Ｈ）、１．４５（ｍ、２Ｈ）． ＬＣ／ＭＳ 計算値 ［Ｍ＋Ｈ］＋ ６１６．２、
実測値 ６１６．２。あるいは、その遊離塩基を、ＭｅＯＨとＣＨ２Ｃｌ２との混合物中
に溶解し、それに、３当量の酢酸を添加し、アセテート塩に変換した。その得られた混合
物を減圧下で濃縮し、その得られた残渣を、１：１ ＡｃＣＮ：Ｈ２Ｏから凍結乾燥して
、１－｛３－フルオロ－４－［６－メトキシ－７－（２－メチル－オクタヒドロ－シクロ
ペンタ［ｃ］ピロール－５－イルメトキシ）－キナゾリン－４－イルオキシ］－フェニル
｝－３－フェニルアセチル－チオ尿素のアセテート塩を白色固体として得た。１Ｈ－ＮＭ
Ｒ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）： ｄ １２．４５（ｓ、１Ｈ）、８．６５（ｓ、１Ｈ
）、７．９８（ｄｄ、１Ｈ）、７．５０（ｓ、１Ｈ）、７．４０（ｍ、４Ｈ）、７．２９
（ｍ、４Ｈ）、４．１７（ｄ、２Ｈ）、４．０５（ｓ、３Ｈ）、３．７５（ｓ、２Ｈ）、
２．９３（ｍ、２Ｈ）、２．８０（ｍ、２Ｈ）、２．７２（ｍ、２Ｈ）、２．５３（ｓ、
３Ｈ）、２．４７（ｍ、１Ｈ）、２．２５（ｍ、２Ｈ）、２．０２（ｓ、３Ｈ）、１．３
５（ｍ、２Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ 計算値 ［Ｍ＋Ｈ］＋ ６１６．２、実測値 ６１６．２
。
（実施例１７）
Figure 2024023447000189



（６，７－ジメトキシ－キナゾリン－４－イル）－（２－フルオロ－４－ニトロ－フェニ
ル）－アミン。４－クロロ－６，７－ジメトキシ－キナゾリン（５４８ｍｇ、２．４ｍｍ
ｏｌ）、２－フルオロ－４－ニトロ－フェニルアミン（３９２ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）、
ＡｃＣＮ（１０ｍｌ）、および濃ＨＣｌ（０．０５０ｍｌ）の混合物を加熱して、数時間
還流した。その反応混合物を室温まで冷却した後、その得られた固体を濾過し、ＡｃＣＮ
で洗浄し、風乾して、（６，７－ジメトキシ－キナゾリン－４－イル）－（２－フルオロ
－４－ニトロ－フェニル）－アミン（６７３ｍｇｓ、８０％）を得た。１Ｈ－ＮＭＲ（４
００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）： １２．１８（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、８．９１（ｓ、１Ｈ）、８
．４５（ｓ、１Ｈ）、８．３６（ｄｄ、１Ｈ）、８．２４（ｄｄ、１Ｈ）、７．９１（ｄ
ｄ、１Ｈ）、７．４４（ｓ、１Ｈ）、４．０４（ｓ、３Ｈ）、４．０２（ｓ、３Ｈ）。Ｌ
Ｃ／ＭＳ 計算値 ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３４５．１、実測値 ３４５．４。
（実施例１８）
Figure 2024023447000190



Ｎ１－（６，７－ジメトキシ－キナゾリン－４－イル）－２－フルオロ－ベンゼン－１，
４－ジアミン。（６，７－ジメトキシ－キナゾリン－４－イル）－（２－フルオロ－４－
ニトロ－フェニル）－アミン（６７３ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２０ｍｌ）
およびＭｅＯＨ（２０ｍｌ）の組み合わせ中に溶解し、それに、１０％ Ｐｄ／Ｃ（２２
７ｍｇ）を添加した。その混合物を、４０ｐｓｉで３時間、Ｐａｒｒ水素付加器でＨ２雰
囲気の下、振盪した。その反応混合物を、セライトを通して濾過し、その濾液を減圧下で
濃縮した。その得られた残渣を、ＥｔＯＡｃ／Ｅｔ２Ｏ中で粉砕した。その得られた固体
を濾過し、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、減圧下で乾燥して、Ｎ１－（６，７－ジメトキシ－キナゾ
リン－４－イル）－２－フルオロ－ベンゼン－１，４－ジアミン（３９８ｍｇ、６５％）
を得た。これを、さらに精製することなく、次の反応に使用した。１Ｈ－ＮＭＲ（４００
ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）： １０．８０（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、１０．３０（ｂｒ ｓ、１Ｈ）
、８．６３（ｓ、１Ｈ）、８．１５（ｓ、１Ｈ）、７．３３（ｓ、１Ｈ）、７．１５（ｍ
、１Ｈ）、６．４５（ｍ、１Ｈ）、３．９６（ｓ、６Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ 計算値 ［Ｍ＋
Ｈ］＋ ３１５．１、実測値 ３１５．４。
（実施例１９）
Figure 2024023447000191



１－［４－（６，７－ジメトキシ－キナゾリン－４－イルアミノ）－３－フルオロ－フェ
ニル］－３－フェニルアセチル－チオ尿素。フェニルアセチルクロリド（０．１８ｍｌ、
１．４ｍｍｏｌ）およびＡｇＳＣＮ（３３８ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を、乾燥トルエン（
５ｍｌ）中で合わせ、加熱して、２時間還流した。その反応混合物を室温まで冷却し、そ
の固体を、セライトを通して濾過し、その濾液を減圧下で濃縮した。その得られた油を、
１：１：２ ＥｔＯＨ：トルエン：ＭｅＯＨ（３０ｍｌ）中で、Ｎ１－（６，７－ジメト
キシ－キナゾリン－４－イル）－２－フルオロ－ベンゼン－１，４－ジアミン（３９８ｍ
ｇ、１．３ｍｍｏｌ）と合わせ、その混合物を、室温で一晩攪拌した。その得られた固体
を濾過し、トルエンで洗浄し、続いてヘキサンで洗浄した。その固体を、ＥｔＯＡｃ／Ｍ
ｅＯＨの混合物中で溶解／懸濁した。不溶性物質を濾過し、その濾液を減圧下で濃縮した
。その得られた固体を、ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨの混合物中に再び溶解／懸濁した。可溶性
物質を濾過し、その濾液を減圧下で濃縮して、１－［４－（６，７－ジメトキシ－キナゾ
リン－４－イルアミノ）－３－フルオロ－フェニル］－３－フェニルアセチル－チオ尿素
（１０５ｍｇ、１７％）を得た。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）： １２．５
３（ｓ、１Ｈ）、１１．８６（ｓ、１Ｈ）、１１．４４（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、８．８１（
ｓ、１Ｈ）、８．２５（ｓ、１Ｈ）、７．９４（ｄｄ、１Ｈ）、７．５４（ｍ、２Ｈ）、
７．１６（ｍ、５Ｈ）、７．１０（ｍ、１Ｈ）、４．０２（ｓ、６Ｈ）、３．８４（ｓ、
２Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ 計算値 ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４９２．１、実測値 ４９２．４。
（実施例２０）
Figure 2024023447000192



６，７－ジメトキシ－４－（５－ニトロ－ピリジン－２－イルオキシ）－キノリン。磁性
撹拌子を備えた丸底フラスコに、６，７－ジメトキシ－１Ｈ－キノリン－４－オン（１．
８ｇ、８．７７ｍｍｏｌ、１．０当量）、無水アセトニトリル（９０ｍＬ）およびＣｓ２
ＣＯ３（３．１３ｇ、９．６５ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加した。その反応混合物を室
温で５分間攪拌した。次いで、２－Ｃｌ－５－ニトロピリジン（１．５３ｇ、９．６５ｍ
ｍｏｌ、１．１当量）を添加した。その反応混合物を室温で１６時間攪拌した。次いで、
その固体を濾過し、その濾液をロータリーエバポレーターで濃縮した。その得られた物質
をＥｔＯＡｃ中にとり、再びその固体を濾過した。そのＥｔＯＡｃ濾液を濃縮した。溶媒
系 ＥｔＯＡｃ １００％を用いてＢｉｏｔａｇｅで精製を行った。集めた精製画分を濃
縮し、減圧下で一晩乾燥して、６，７－ジメトキシ－４－（５－ニトロ－ピリジン－２－
イルオキシ）－キノリンを黄色発泡固体として得た（０．９０２ｇ、３１．４％収率）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）： ９．０８（ｄ、１Ｈ）、８．７４（ｄ
、１Ｈ）、８．６０（ｄｄ、１Ｈ）、７．４９（ｓ、１Ｈ）、７．２６（ｄ、１Ｈ）、７
．１６（ｓ、１Ｈ）、７．０７（ｄ、１Ｈ）、４．０６（ｓ、３Ｈ）、３．９５（ｓ、３
Ｈ）； ＭＳ（ＥＩ） Ｃ１６Ｈ１３Ｎ３Ｏ５について： ３２８（Ｍ＋Ｈ＋）。
（実施例２１）
Figure 2024023447000193



６－（６，７－ジメトキシ－キノリン－４－イルオキシ）－ピリジン－３－イルアミン。
磁性撹拌子を備えた丸底フラスコに、６，７－ジメトキシ－４－（５－ニトロ－ピリジン
－２－イルオキシ）－キノリン（０．４６ｇ、１．４１ｍｍｏｌ、１．０当量）、ならび
にＴＨＦ（１０ｍＬ）、ＭｅＯＨ（４ｍＬ）、ＤＭＦ（２ｍＬ）、およびＴＥＡ（２ｍＬ
）を添加した。その６，７－ジメトキシ－４－（５－ニトロ－ピリジン－２－イルオキシ
）－キノリンを上記の溶液混合物中に完全に溶解し、窒素で少なくとも５分間フラッシュ
した。次いで、Ｐｄ／Ｃ（１０重量％）（０．０９０ｇ、２０重量％）を添加した。Ｈ２
を満たしたバルーンを、窒素を吸引した後に、フラスコに接続した。その反応混合物を、
室温で４時間攪拌した。そのパラジウムを、セライトを通して濾過し、その濾液を集め、
ロータリーエバポレーターで濃縮した。その得られた油様生成物を、５ｍＬの水および１
ｍＬのアセトニトリルの中にとり、凍結乾燥して、６－（６，７－ジメトキシ－キノリン
－４－イルオキシ）－ピリジン－３－イルアミンを淡褐色固体として得た（０．４１１ｇ
、９８．１％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）： ８．５４（ｄ、１Ｈ
）、７．８５（ｄ、１Ｈ）、７．５３（ｓ、１Ｈ）、７．４１（ｓ、１Ｈ）、７．１８（
ｄｄ、１Ｈ）、６．９６（ｄ、１Ｈ）、６．６１（ｄ、１Ｈ）、４．０５（ｓ、３Ｈ）、
４．０３（ｓ、３Ｈ）、３．７３（ｓ、２Ｈ）； ＭＳ（ＥＩ） Ｃ１６Ｈ１５Ｎ３Ｏ３
について： ２９８（Ｍ＋Ｈ＋）。
（実施例２２）
Figure 2024023447000194



１－［６－（６，７－ジメトキシ－キノリン－４－イルオキシ）－ピリジン－３－イル］
－３－フェニルアセチル－チオ尿素。磁性撹拌子を備えた丸底フラスコに、６－（６，７
－ジメトキシ－キノリン－４－イルオキシ）－ピリジン－３－イルアミン（８５ｍｇ、０
．０２８５ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加し、フェニル－アセチルイソチオシアネート（
２５６ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ、５．０当量）を、ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ ５０：５０（
２ｍＬ）に溶解した。その反応混合物を室温で１２時間撹拌し、その溶媒を、ロータリー
エバポレーターでエバポレートした。溶媒系 ９５％ ＥｔＯＡｃ、４％ ＴＥＡおよび
１％ ＭｅＯＨを用いてＢｉｏｔａｇｅで精製を行った。合わせた精製画分を濃縮し、減
圧下で一晩乾燥して、１－［６－（６，７－ジメトキシ－キノリン－４－イルオキシ）－
ピリジン－３－イル］－３－フェニルアセチル－チオ尿素を淡黄色固体として得た（４０
．４ｍｇ、２９．７％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）： ８．６５（
ｄ、１Ｈ）、８．３３（ｄ、１Ｈ）、８．２７（ｄｄ、１Ｈ）、７．３５（ｍ、７Ｈ）、
７．１５（ｄ、１Ｈ）、６．９２（ｄ、１Ｈ）、４．０５（ｓ、３Ｈ）、３．９９（ｓ、
３Ｈ）、３．７６（ｓ、２Ｈ）； ＭＳ（ＥＩ） Ｃ２５Ｈ２２Ｎ４Ｏ４Ｓについて：
４７５（Ｍ＋Ｈ＋）。
（実施例２３）
Figure 2024023447000195



Ｎ－［４－（６，７－ジメトキシ－キノリン－４－イルオキシ）－３－フルオロ－フェニ
ル］－Ｎ’－フェネチル－オキサルアミド。４－（６，７－ジメトキシ－キノリン－４－
イルオキシ）－３－フルオロ－フェニルアミン（２６３ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）および
Ｅｔ３Ｎ（０．２２３ｍｌ、１．６７ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）溶液に、エ
チルオキサリルクロリドのＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）溶液を滴下した。攪拌を室温で０．５
時間続けた。次いで、その反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、ＮａＳＯ４
で乾燥させた。その溶媒を除去すると、粗製のオキサメート（ｏｘａｍａｔｅ）が得られ
、これを、未希釈の（ｎｅａｔ）フェネチルアミン（１．０ｇ、８．３ｍｍｏｌ）で、８
０℃で３時間処理した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝
１：３）により精製すると、Ｎ－［４－（６，７－ジメトキシ－キノリン－４－イルオキ
シ）－３－フルオロ－フェニル］－Ｎ’－フェネチル－オキサルアミド（３１０ｍｇ、７
６％）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） d ９．３５（ｂｒ
ｓ、１ Ｈ）、８．７０（ｄ、Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ、１ Ｈ）、７．８３（ｄｄ、Ｊ
＝ １１．９、２．５ Ｈｚ、１ Ｈ）、７．６０－７．５４（ｍ、２ Ｈ）、７．４
３（ｓ、１ Ｈ）、７．３８－７．３２（ｍ、３ Ｈ）、７．３０－７．２０（ｍ、４
Ｈ）、６．４１（ｄ、Ｊ ＝ ５．３ Ｈｚ、１ Ｈ）、４．０７（ｓ、３ Ｈ）、４．
０５（ｓ、３ Ｈ）、３．６７（ｄｔ、Ｊ ＝ ７．０、７．０ Ｈｚ、２ Ｈ）、２．
９２（ｔ、Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ、２ Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ： ４９０ ［Ｍ＋Ｈ］＋
（実施例２４）
Figure 2024023447000196



Ｎ－｛３－フルオロ－４－［６－メトキシ－７－（１－メチル－ピペリジン－４－イルメ
トキシ）－キノリン－４－イルオキシ］－フェニル｝－Ｎ’－フェネチル－オキサルアミ
ド。７－ベンジルオキシ－４－（２－フルオロ－４－ニトロ－フェノキシ）－６－メトキ
シ－キノリン（８５０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を含むフラスコに、ＡｃＯＨ中の３０％
ＨＢｒを２０ｍＬ添加した。得られた溶液を室温で４時間攪拌した；このときに、大量の
沈殿物が形成した。その粗製生成物を濾過し、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、風乾して、４－（２－
フルオロ－４－ニトロ－フェノキシ）－６－メトキシ－７－ヒドロキシキノリン（６０９
ｍｇ、９２％収率）を得た。
その４－（２－フルオロ－４－ニトロ－フェノキシ）－６－メトキシ－７－ヒドロキシ
キノリン（６０９ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（９ｍＬ）溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１．
２４ｇ、９．０ｍｍｏｌ）およびＮ－Ｂｏｃ－４－ピペリジンメタノールメシレート（７
３２ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、その混合物を、８０℃で２．５時間攪
拌した。これを室温に冷却した後、その混合物を、Ｂｉｏｔａｇｅカラムに直接ロードし
、溶媒（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝１：３）で溶出した。得られた生成物である、４－［４
－（２－フルオロ－４－ニトロ－フェノキシ）－６－メトキシ－キノリン－７－イルオキ
シメチル］－ピペリジン－１－カルボン酸 ｔｅｒｔ－ブチルエステルを、固体として得
た（５５６ｍｇ、５６％）。
４－［４－（２－フルオロ－４－ニトロ－フェノキシ）－６－メトキシ－キノリン－７
－イルオキシメチル］－ピペリジン－１－カルボン酸 ｔｅｒｔ－ブチルエステル（３０
５ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）溶液に、０．４ｍＬのＴＦＡを添
加した。その反応混合物を１．５時間撹拌し、その溶媒を減圧下で除去した。その粗製生
成物を、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（３８１ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ）およびホルムアルデヒ
ド（０．５ｍＬ、Ｈ２Ｏ中３７％）で処理した。その攪拌を、１２時間続けた。その反応
系を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチした。１５％ ＮａＯＨを、ＰＨ＝１４になる
まで添加した。その生成物を、ＥｔＯＡｃで抽出した。その溶媒を減圧下で除去すると、
粗製生成物、４－（２－フルオロ－４－ニトロ－フェノキシ）－６－メトキシ－７－（１
－メチル－ピペリジン－４－イルメトキシ）－キノリン（２４０ｍｇ、９３％）が得られ
た。これを、次の反応に直接使用した。
４－（２－フルオロ－４－ニトロ－フェノキシ）－６－メトキシ－７－（１－メチル－
ピペリジン－４－イルメトキシ）－キノリン（２４０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）のＥｔＯ
Ｈ（２０ｍＬ）溶液に、１０％ Ｐｄ／Ｃ（５０ｍｇ）を添加した。次いで、その混合物
を、Ｐａｒｒ水素付加器（４０ｐｓｉ）で１０時間、水素化した。ＡｃＯＨを添加して、
その中間体（大部分は、そのヒドロキシルアミン）を溶解し、その水素化をさらに１２時
間続けた。ＬＣ－ＭＳを使用して、反応の進行をモニターした。その溶媒を減圧下で除去
し、その得られた粗製生成物の３－フルオロ－４－［６－メトキシ－７－（１－メチル－
ピペリジン－４－イルメトキシ）－キノリン－４－イルオキシ］－フェニルアミン（約２
２０ｍｇ）を、次の反応に直接使用した。
３－フルオロ－４－［６－メトキシ－７－（１－メチル－ピペリジン－４－イルメトキ
シ）－キノリン－４－イルオキシ］－フェニルアミン（６６ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）お
よびＥｔ３Ｎ（０．３４ｍＬ）のＣＨ２Ｃｌ２（６ｍＬ）０℃溶液に、エチルオキサリル
クロリド（９８ｍｇ）をゆっくりと添加した。その反応混合物を室温で３０分間攪拌し、
次いで、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。ＭｇＳＯ４で乾燥
させて濃縮した後、その粗製エチルオキサメートを、フェネチルアミン（８０ｍｇ、０．
６４ｍｍｏｌ）と、８０℃で２時間反応させた。ＨＰＬＣにより精製すると、生成物Ｎ－
｛３－フルオロ－４－［６－メトキシ－７－（１－メチル－ピペリジン－４－イルメトキ
シ）－キノリン－４－イルオキシ］－フェニル｝－Ｎ’－フェネチル－オキサルアミド（
５２ｍｇ、６８％収率）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ） δ ９．３８（
ｂｒ ｓ、１ Ｈ）、８．４８（ｄ、Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ、１ Ｈ）、７．８３（ｄｄ
、Ｊ ＝ １１．７、２．６ Ｈｚ、１ Ｈ）、７．５９（ｔ、Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ、
１ Ｈ）、７．５５（ｓ、１ Ｈ）、７．４０－７．２０（８ Ｈ）、６．３９（ｄ、Ｊ
＝ ５．３ Ｈｚ、１ Ｈ）、４．０６（ｄ、Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ、２ Ｈ）、４．
０４（ｓ、３ Ｈ）、３．６７（ｑ、Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ、２ Ｈ）、２．９８（ｂｒ
ｄ、Ｊ ＝ １１．５ Ｈｚ、２ Ｈ）、２．９２（ｔ、Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ、２
Ｈ）、２．３４（ｓ、３ Ｈ）、２．１０－１．８０（ｍ、５ Ｈ）、１．６０－１．５
４（ｍ、２ Ｈ）。
（実施例２５）
Figure 2024023447000197



１－（４－フルオロ－フェニルカルバモイル）－シクロプロパンカルボン酸。この標題化
合物を、ＳｈｉｈおよびＲａｎｋｉｎの改変手順［Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｃｏｍｍｕｎｉ
ｃａｔｉｏｎｓ、１９９６、２６（４）、８３３－８３６］に基づいて調製した： 無水
ＴＨＦ（２００ｍＬ）中のシクロプロパン－１，１－ジカルボン酸（２１．２ｇ、０．１
６３ｍｏｌ、１．０当量）の混合物に、窒素下で、０℃で３０分間撹拌しながら、トリエ
チルアミン（１６．４９ｇ、０．１６３ｍｏｌ、１．０当量）を滴下し、続いて、塩化チ
オニル（１９．３９ｇ、０．１６３ｍｏｌ、１．０当量）を、０℃でさらに３０分間撹拌
子ながら添加した。その得られた混合物に、窒素下で、４－フルオロアニリン（１９．９
２ｇ、０．１７９ｍｏｌ、１．１当量）の無水ＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液を、０℃で１．
５時間攪拌しながら滴下した。その反応混合物を酢酸エチルで希釈し、１Ｎ ＮａＯＨで
洗浄した。その層を分離し、その酢酸エチル層を減圧下で濃縮して、褐色固体を得た。そ
の褐色固体を少量の冷酢酸エチルで洗浄し、濾過し、減圧下で乾燥して、１－（４－フル
オロ－フェニルカルバモイル）－シクロプロパンカルボン酸を白色固体として得た（２３
．７１ｇ、６５．１８％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）： ７．５７
－７．５３（ｍ、２Ｈ）、７．０５－７．００（ｍ、２Ｈ） １．４６－１．４３（ｍ、
２Ｈ）、１．４０－１．３７（ｍ、２Ｈ）。
（実施例２６）
Figure 2024023447000198



１－（４－フルオロ－フェニルカルバモイル）－シクロブタンカルボン酸。シクロブタン
－１，１－ジカルボン酸（１０．０ｇ、６９．４ｍｍｏｌ、１．０当量）の無水ＴＨＦ（
１００ｍＬ）中の混合物に、窒素下で、トリエチルアミン（７．０２ｇ、６９．４ｍｍｏ
ｌ、１．０当量）を、０℃で３０分間攪拌しながら滴下し、続いて、塩化チオニル（８．
２５ｇ、６９．４ｍｍｏｌ、１．０当量）を、０℃でさらに３０分間攪拌しながら添加し
た。その得られた混合物に、窒素下で、４－フルオロアニリン（８．４８ｇ、７６．３ｍ
ｍｏｌ、１．１当量）の無水ＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液を、０℃で１．５時間攪拌しながら
滴下した。その反応混合物を、酢酸エチルで希釈し、２Ｎ ＮａＯＨで抽出した。その水
相を、２Ｎ ＨＣｌでｐＨ１～２に滴定し、次いで、酢酸エチルで抽出した。その有機相
を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、１－（４－フルオロ－フェニルカル
バモイル）－シクロブタンカルボン酸を淡桃色固体として得た（５．７５ｇ、３４．９％
）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３ ｗ／１滴 ＣＤ３ＯＤ）： ７．５３
－７．４８（ｍ、２Ｈ）、７．０６－７．００（ｍ、２Ｈ）、２．８１－２．６３（ｍ、
４Ｈ）、２．１４－２．０２（ｍ、２Ｈ）。
（実施例２７）
Figure 2024023447000199



１－ベンジルカルバモイル－シクロプロパンカルボン酸。この標題化合物を、Ｓｈｉｈお
よびＲａｎｋｉｎの改変手順［Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ、１
９９６、２６（４）、８３３－８３６］に基づいて調製した： シクロプロパン－１，１
－ジカルボン酸（５．０ｇ、３８．４ｍｍｏｌ、１．０当量）の無水ＴＨＦ（５０ｍＬ）
中の混合物に、窒素下で、トリエチルアミン（３．８９ｇ、３８．４ｍｍｏｌ、１．０当
量）を、０℃で３０分間攪拌しながら滴下し、続いて、塩化チオニル（４．５７ｇ、３８
．４ｍｍｏｌ、１．０当量）を、０℃でさらに３０分間攪拌しながら添加した。その得ら
れた混合物に、窒素下で、ベンジルアミン５（４．５３ｇ、４２．３ｍｍｏｌ、１．１当
量）の無水ＴＨＦ（２５ｍＬ）溶液を、０℃で１．５時間攪拌しながら滴下した。その反
応混合物を、酢酸エチルで希釈し、２Ｎ ＮａＯＨ（ｐＨ１０まで）抽出した。その水相
を、２Ｎ ＨＣｌでｐＨ１～２に滴定し、次いで、酢酸エチルで抽出した。その有機相を
、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、１－ベンジルカルバモイル－シクロプ
ロパンカルボン酸を白色固体として得た（４．３９ｇ、５２．１５％）。１Ｈ ＮＭＲ（
４００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）： ８．４４（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、７．３７－７．３３（
ｍ、２Ｈ）、７．３２－７．２６（ｍ、３Ｈ）、１．８２－１．７０（ｍ、４Ｈ）。
（実施例２８）
Figure 2024023447000200



１－フェニルカルバモイル－シクロプロパンカルボン酸。シクロプロパン－１，１－ジカ
ルボン酸（５．２９ｇ、４０．７ｍｍｏｌ、１．０当量）の無水ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の
混合物に、窒素下で、トリエチルアミン（４．１２ｇ、４０．７ｍｍｏｌ、１．０当量）
を、０℃で３０分間攪拌しながら滴下し、続いて、塩化チオニル（４．８４ｇ、４０．７
ｍｍｏｌ、１．０当量）を、０℃でさらに３０分間攪拌しながら添加した。その得られた
混合物に、窒素下で、フェニルアミン９（４．１７ｇ、４４．８ｍｍｏｌ、１．１当量）
の無水ＴＨＦ（２５ｍＬ）溶液を、０℃で１．５時間攪拌しながら滴下した。その反応混
合物を酢酸エチルで希釈し、２Ｎ ＮａＯＨで（ｐＨ＞１０まで）抽出した。その水相を
、２Ｎ ＨＣｌでｐＨ１～２まで滴定し、次いで、酢酸エチルで抽出した。その有機相を
硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、１－フェニルカルバモイル－シクロプロ
パンカルボン酸を白色固体として得た（５．０８ｇ、６０．８％）。１Ｈ ＮＭＲ（４０
０ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）： １０．５０（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、７．５６－７．５４（ｍ
、２Ｈ）、７．３５－７．３１（ｍ、２Ｈ）、７．１５－７．１０（ｍ、１Ｈ）、１．９
４－１．９１（ｍ、２Ｈ）、１．８２－１．７９（ｍ、２Ｈ）。
（実施例２９）
Figure 2024023447000201



７－ベンジルオキシ－４－クロロ－６－メトキシ－キノリン。乾燥ＤＭＦ（８．０ｍｌ、
１０３ｍｍｏｌ）を乾燥ＣＨＣｌ３（４０ｍｌ）中に溶解し、氷浴中で冷却した。ＣＨ２
Ｃｌ２（１０ｍｌ）中の塩化オキサリル（９．０ｍｌ、１０５ｍｍｏｌ）を、０℃で攪拌
しながら滴下した。その発泡が停止したときに、この溶液を、７－ベンジルオキシ－６－
メトキシ－３Ｈ－キナゾリン－４－オン（１０．０ｇ、３５．４ｍｍｏｌ）の乾燥ＣＨＣ
ｌ３（６０ｍｌ）氷冷溶液にゆっくりと添加し、次いで、その混合物を加熱して、２～３
時間還流した。室温に冷却した後、Ｈ２Ｏ（１００ｍｌ）を添加し、その相を分離した。
その水相をＣＨＣｌ３（２×）でさらに抽出した。その合わせたＣＨＣｌ３抽出物を、飽
和ＮａＣｌ（１×）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。その得ら
れた残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（１：１ ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、続いて１
００％ＥｔＯＡｃ）により精製すると、７－ベンジルオキシ－４－クロロ－６－メトキシ
－キノリン（５．１１ｇ、４８％）が得られた。ＬＣ／ＭＳ 計算値 ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３
０１．１、実測値 ３０１．１。
（実施例３０）
Figure 2024023447000202



シクロプロパン－１，１－ジカルボン酸［３－フルオロ－４－（７－ヒドロキシ－６－メ
トキシ－キノリン－４－イルオキシ）－フェニル］－アミド（４－フルオロ－フェニル）
－アミド。シクロプロパン－１，１－ジカルボン酸［４－（７－ベンジルオキシ－６－メ
トキシ－キノリン－４－イルオキシ）－３－フルオロ－フェニル］－アミド（４－フルオ
ロ－フェニル）－アミド（１．１８ｇ、２．０ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２０ｍＬ）溶液に
、１，４－シクロヘキサジエン（２．０ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）および１０％ Ｐｄ／Ｃ（
３００ｍｇ）を添加した。次いで、その反応混合物を加熱して、還流し、攪拌を２時間続
けた。これを室温にまで冷却し、セライトを通して濾過し、ＭｅＯＨで洗浄した。次いで
、そのＭｅＯＨ溶液を減圧下で濃縮した。その残渣を、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）にとっ
た。そのＥｔＯＡｃ溶液を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。その溶媒を減圧下で
除去すると、９００ｍｇ（８９％）の粗製生成物（分析用ＨＰＬＣで純度９０％）を得た
。これを、さらに精製することなく、次の反応で使用した。
（実施例３１）
Figure 2024023447000203



Ｎ－（４－｛［７－｛［２－（ジエチルアミノ）エチル］オキシ｝－６－（メチルオキシ
）キノリン－４－イル］オキシ｝－３－フルオロフェニル）－Ｎ’－（４－フルオロフェ
ニル）シクロプロパン－１，１－ジカルボキサミド。シクロプロパン－１，１－ジカルボ
ン酸［３－フルオロ－４－（７－ヒドロキシ－６－メトキシ－キノリン－４－イルオキシ
）－フェニル］－アミド（４－フルオロ－フェニル）－アミド（１８６ｍｇ、０．３６ｍ
ｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の混合物に、２－（ジエチルアミノ）エタノール
（６３ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）、およびＰＰｈ３（１４１ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を
添加した。次いで、ＤＩＡＤ（１０９ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍ
Ｌ）溶液として添加した。その得られた溶液を、室温で２時間攪拌し、その溶媒を減圧下
で除去した。その残渣に、１ Ｎ ＨＣｌ（５０ｍＬ）を添加し、これをＥｔＯＡｃで洗
浄した（５０ｍＬ×２）。その水相を、１５％ ＮａＯＨ水溶液をｐＨ＝１１～１３にな
るまで添加することによって塩基性にし、次いで、エーテル（５０ｍＬ×２）で抽出した
。その合わせた有機層を、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮した。その残渣を、分
取用ＨＰＬＣで精製して、Ｎ－（４－｛［７－｛［２－（ジエチルアミノ）エチル］オキ
シ｝－６－（メチルオキシ）キノリン－４－イル］オキシ｝－３－フルオロフェニル）－
Ｎ’－（４－フルオロ－フェニル）シクロプロパン－１，１－ジカルボキサミド（７４ｍ
ｇ、３４％）を淡黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６
） δ １０．４０（ｂｒ ｓ、１ Ｈ）、１０．０２（ｂｒ ｓ、１ Ｈ）、８．４７
（ｄ、Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ、１ Ｈ）、７．９１（ｂｒ ｄ、Ｊ ＝ １３．９ Ｈｚ
、１ Ｈ）、７．５４－７．５２（ｍ、２ Ｈ）、７．５５－７．５０（ｍ、１ Ｈ）、
７．５２（ｓ、１ Ｈ）、７．５０－７．４０（ｍ、１ Ｈ）、７．４１（ｓ、１ Ｈ）
、７．１６（ｂｒ ｔ、Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ、２ Ｈ）、６．４１（ｂｒ ｄ、Ｊ ＝
４．７ Ｈｚ、１ Ｈ）、４．１８（ｔ、Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ、２ Ｈ）、３．９４
（ｓ、３ Ｈ）、２．８７（ｂｒ ｔ、Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ、２ Ｈ）、２．５９（ｑ
、Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ、４ Ｈ）、１．４７（ｂｒ ｓ、４ Ｈ）、１．００（ｔ、Ｊ
＝ ７．０ Ｈｚ、６ Ｈ）。
（実施例３２）
Figure 2024023447000204



１－（４－ベンジルオキシ－３－メトキシフェニル）エタノン。４－ヒドロキシ－３－
メトキシアセトフェノン（４０ｇ、２４０ｍｍｏｌ）、ベンジルブロミド（３１．４ｍＬ
、２６０ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（９９．６ｇ、３６０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（８０
０ｍＬ）溶液を、４０℃まで一晩加熱した。その溶液を室温に冷却し、氷の上に注ぎ、得
られた固体を濾過した。この物質を水で洗浄し、乾燥させて、１－（４－ベンジルオキシ
－３－メトキシフェニル）エタノン（６１ｇ、９９％）を得た。
１－（４－ベンジルオキシ－５－メトキシ－２－ニトロフェニル）エタノン。ジクロロ
メタン（７５０ｍＬ）中の１－（４－ベンジルオキシ－３－メトキシフェニル）エタノン
（５１．３ｇ、２００ｍｍｏｌ）の攪拌溶液を、０℃に冷却した。硝酸（９０％、１４ｍ
Ｌ、３００ｍｍｏｌ）を、その冷却した溶液に２０分間かけて滴下した。次いで、硫酸（
９６．２％、１６．３ｍＬ、３００ｍｍｏｌ）を、０℃で４０分間かけて滴下した。さら
に硝酸（９．４ｍＬ、２００ｍｍｏｌ）を、２０分間かけて滴下した。その反応混合物を
、水（３×２００ｍＬ）で洗浄し、飽和炭酸水素ナトリウム（４×２００ｍＬ、中性にな
るまで）で洗浄した。その有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。その粗製混合物
を、ＤＭＦから再結晶化して、１－（４－ベンジルオキシ－５－メトキシ－２－ニトロフ
ェニル）エタノン（３６ｇ、６０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ
３）： δ７．６５（ｓ、１Ｈ）、７．４５－７．３３（ｍ、５Ｈ）、６．７４（ｓ、
１Ｈ）、５．２１（ｓ、２Ｈ）、３．９７（ｓ、３Ｈ）、２．４９（ｓ、３Ｈ）。
１－（２－アミノ－４－ベンジルオキシ－５－メトキシフェニル）エタノン。鉄粉（２
７ｇ、０．４８グラム原子）、蟻酸アンモニウム（３１ｇ、５００ｍｍｏｌ）、１－（４
－ベンジルオキシ－５－メトキシ－２－ニトロフェニル）エタノン（３６ｇ、１２０ｍｍ
ｏｌ）、トルエン（５００ｍＬ）および水（５００ｍＬ）の混合物を加熱して、一晩還流
した。その混合物を、セライトを通して濾過し、酢酸エチルで洗浄した。その合わせた有
機層を水およびブラインで洗浄した。その有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濃縮して
、１－（２－アミノ－４－ベンジルオキシ－５－メトキシフェニル）エタノン（２９．３
ｇ、９０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）： δ７．４１－７．３０（ｍ、５
Ｈ）、７．１３（ｓ、１Ｈ）、６．１６（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、６．１０（ｓ、１Ｈ）、５
．１３（ｓ、２Ｈ）、３．８３（ｓ、３Ｈ）、２．５１（ｓ、３Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋
Ｈ ＝ ２７２）。
７－ベンジルオキシ－６－メトキシキノリン－４－オール。ナトリウムエトキシド（７
４．８ｇ、１．１ｍｏｌ）を、１－（２－アミノ－４－ベンジルオキシ－５－メトキシフ
ェニル）エタノン（２９．３ｇ、１０８ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（７００ｍＬ）溶液に添加し
、３０分間攪拌した。蟻酸エチル（４４ｍＬ、５４０ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を
一晩攪拌した（不完全な反応の場合、さらにナトリウムエトキシドを添加することができ
、その反応をＬＣ／ＭＳでモニターする）。この反応が完了した後、その混合物を水で希
釈し（４０ｍＬ）、１Ｍ ＨＣｌで中性ｐＨへと酸性化した。その固体を濾過し、水で洗
浄し、乾燥させて、７－ベンジルオキシ－６－メトキシキノリン－４－オール（２２ｇ、
７２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）： δ１０．７（ｂｒ
ｓ、１Ｈ）、７．７０（ｓ、１Ｈ）、７．４９－７．４６（ｔ、１Ｈ）、７．４３－７
．４１（ｂｒ ｄ、２Ｈ）、７．３７－７．３３（ｔ、２Ｈ）、７．３０－７．２８（ｄ
、１Ｈ）、６．８４（ｓ、１Ｈ）、６．２１－６．１９（ｄ、１Ｈ）、５．２１（ｓ、２
Ｈ）、３．９６（ｓ、３Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ ＝ ２８２）。
７－ベンジルオキシ－４－クロロ－６－メトキシキノリン。オキシ塩化リン（３００ｍ
Ｌ）を、７－ベンジルオキシ－６－メトキシキノリン－４－オール（４０ｇ、１４０ｍｍ
ｏｌ）に添加し、その混合物を加熱して、２時間還流した。その混合物を、氷と炭酸ナト
リウムとの混合物に注意深く注いだ。その溶液を、固体炭酸水素ナトリウムを添加してｐ
Ｈ８に調節し、室温で一晩攪拌した。その固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥させて、７－
ベンジルオキシ－４－クロロ－６－メトキシキノリンを淡褐色固体として得た（４０．２
ｇ、９５％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ｄ６－ＤＭＳＯ）： δ８．６１（ｓ
、１Ｈ）、７．５７－７．３７（ｍ、８Ｈ）、５．３２（ｓ、２Ｈ）、３．９８（ｓ、３
Ｈ）； １３Ｃ ＮＭＲ（１００ ＭＨｚ、ｄ６－ＤＭＳＯ）： δ１５２．４、１５
１．５、１４８．５、１４６．２、１３９．６、１３７．０、１２９．２、１２８．８、
１２１．７、１２０．４、１１０．１、１０１．９、７０．８、５６．５； ＩＲ（ｃｍ
－１）： ２３５９、２３４１、１５０６、１４５６、１４３５、１２５２、１２２７、
１１４６、９９９、８４５、７５２、６９８、６６７； ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ ＝ ３０
０）。
（実施例３３）
Figure 2024023447000205



トリフルオロメタンスルホン酸 ７－ベンジルオキシ－６－メトキシ－キノリン－４－
イルエステル。７－ベンジルオキシ－６－メトキシキノリン－４－オール（７５．３ｇ、
２６７ｍｍｏｌ）を含む乾燥した２Ｌ ＲＢＦに、ＤＣＭ（１Ｌ）、４－ジメチルアミノ
ピリジン（３．２８ｇ、２６．８ｍｍｏｌ）および２，６－ルチジン（６２ｍＬ、５３４
ｍｍｏｌ）を添加した。ドライアイスをアセトンバスに調節して入れることで、その混合
物を－２０℃に冷却した。トリフルオロメタンスルホニルクロリド（３７ｍＬ、３５０ｍ
ｍｏｌ）を、マグネチックスターラーで攪拌しながら、２５分間かけてその冷却した溶液
に滴下した。添加が完了した後、その混合物を、浴中で２０分間攪拌し、次いで室温で３
時間攪拌した。ＬＣＭＳで、反応の完了が示された。その反応混合物を減圧下で濃縮し、
減圧下に置いて、残留している２，６－ルチジンを除去した。得られた褐色固体に、メタ
ノール（３．５Ｌ）を添加した。その得られたスラリーを、水（１．５Ｌ）を添加する前
に、メカニカルスターラーで３０分間攪拌した。この固体を濾過により単離し、続いて、
水で洗浄した。その得られた固体を減圧下で一晩乾燥させて、トリフルオロメタンスルホ
ン酸 ７－ベンジルオキシ－６－メトキシ－キノリン－４－イルエステルを淡褐色固体と
して得た（９２．２ｇ、８３．８％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ、ｄ６）
： δ ８．８２（ｄ、１Ｈ）、７．６７（ｓ、１Ｈ）、７．５９（ｄ、１Ｈ）、７．
５４－７．５２（ｍ、２Ｈ）、７．４６－７．４２（ｍ、２Ｈ）、７．３９－７．３６（
ｍ、１Ｈ）、７．２３（ｓ、１Ｈ）、５．３５（ｓ、２Ｈ）、３．９７（ｓ、３Ｈ）。Ｌ
Ｃ／ＭＳ： Ｍ＋Ｈ ＝ ４１４。
（実施例３４）
Figure 2024023447000206



６，７－ジメトキシ－キノリン－４－オールからのトリフルオロメタンスルホン酸６，７
－ジメトキシキノリン－４－イルエステル。６，７－ジメトキシ－キノリン－４－オール
（２０．９ｇ、１０２ｍｍｏｌ）（これは、Ｒｉｅｇｅｌ、Ｂ．（Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅ
ｍ．Ｓｏｃ．１９４６、６８、１２６４）の手順に従って調製することができる）を含む
乾燥した１Ｌ ＲＢＦに、ＤＣＭ（５００ｍＬ）、４－ジメチルアミノピリジン（１．２
４ｇ、１０ｍｍｏｌ）および２，６－ルチジン（２４ｍＬ、２０４ｍｍｏｌ）を添加した
。その混合物を室温で激しく攪拌した。トリフルオロメタンスルホニルクロリド（１４ｍ
Ｌ、１３２ｍｍｏｌ）を、その溶液に滴下した。添加が完了した後、その混合物を氷浴中
で２～３時間攪拌した。ＬＣ／ＭＳで、反応が完了したことがしめされた。その反応混合
物を減圧下で濃縮し、減圧下に置いて、残留する２，６－ルチジンを除去した。得られた
褐色固体に、メタノール（２５０ｍＬ）を添加した。得られたスラリーを、水（１Ｌ）を
添加する前に、３０分間攪拌した。その固体を濾過により単離し、続いて、水で洗浄した
。その得られた固体を減圧下で一晩乾燥させて、トリフルオロメタンスルホン酸 ６、７
－ジメトキシ－キノリン－４－イルエステルを淡褐色固体として得た（２７ｇ、８０％）
。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ、ｄ６）： δ ８．８２（ｄ、１Ｈ）、７
．５９（ｍ、２Ｈ）、７．２０（ｓ、１Ｈ）、３．９７（ｄ、６Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：
Ｍ＋Ｈ ＝ ３３８。
（実施例３５）
Figure 2024023447000207



１－ベンジルオキシ－２－フルオロ－４－ニトロベンゼン。２－フルオロ－４－ニトロ
フェノール（５０．０ｇ、３１８ｍｍｏｌ）、ベンジルブロミド（４２ｍＬ、３５０ｍｍ
ｏｌ）および炭酸カリウム（６６．０ｇ、４７８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２００ｍＬ）溶液
を、４０℃で一晩加熱した。その溶液を室温に冷却し、氷の上に注ぎ、得られた固体を濾
過した。この物質を水で洗浄し、乾燥させて、１－ベンジルオキシ－２－フルオロ－４－
ニトロベンゼン（７５．０ｇ、９５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ｄ６－
ＤＭＳＯ）： δ８．１９－８．１１（ｍ、２Ｈ）、７．５３－７．３７（ｍ、６Ｈ）
、５．３６（ｓ、２Ｈ）； １３Ｃ ＮＭＲ（１００ ＭＨｚ、ｄ６－ＤＭＳＯ）：
δ１５２．８、１５２．４、１４９．９、１４０．９、１３６．１、１２９．３、１２９
．１、１２８．７、１２２．０、１１５．２、１１２．８、１１２．６、７１．６； Ｉ
Ｒ（ｃｍ－１）： １４９９、１３４６、１２７９、１２１１、１１４２、１０７２、９
８６、８８５、８１２、７８９、７５４、７４２、７００、６４８、５７７。
４－ベンジルオキシ－３－フルオロアニリン。鉄粉（４５．２ｇ、０．８０９グラム原
子）、蟻酸アンモニウム（５３．６ｇ、０．８５０ｍｏｌ）、１－ベンジルオキシ－２－
フルオロ－４－ニトロベンゼン（５０．０ｇ、０．２００ｍｏｌ）、トルエン（４００ｍ
Ｌ）および水（４００ｍＬ）の混合物を加熱して、一晩還流した。その混合物をセライト
を通して濾過し、熱い酢酸エチルで洗浄した。その合わせた有機層を、水およびブライン
で洗浄し、次いで、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、４－ベンジルオキシ－３－フ
ルオロアニリン（４４ｇ、１００％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ｄ６－Ｄ
ＭＳＯ）： δ７．４３－７．２６（ｍ、５Ｈ）、６．９０（ｄｄ、１Ｈ）、６．４９
（ｄｄ、１Ｈ）、６．３４（ｍ、１Ｈ）、４．９９（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、４．９８（ｓ、
２Ｈ）； １３Ｃ ＮＭＲ（１００ ＭＨｚ、ｄ６－ＤＭＳＯ）： δ１７１．１、１
５５．１、１５２．７、１４４．９、１３８．０、１３７．２、１２９．６、１２９．０
、１２８．５、１１８．９、１１０．０、１０２．９、７２．５； ＩＲ（ｃｍ－１）：
１５１０、１４５４、１２７７、１２１５、１１２６、１００７、９５７、８４３、
８００、７８９、７３９、６９４、６０４； ＬＣ／ＭＳ （Ｍ＋Ｈ ＝ ２１８）。
エチル［（４－ベンジルオキシ－３－フルオロフェニル）アミノ］（オキソ）アセテー
ト。エチルオキサリルクロリド（４４ｍＬ、３９０ｍｍｏｌ）を、４－ベンジルオキシ－
３－フルオロアニリン（４４ｇ、１８０ｍｍｏｌ）のジイソプロピルエチルアミン（６９
ｍＬ、４００ｍｍｏｌ）溶液に添加し、室温で１５分間攪拌した。その混合物を、ジクロ
ロメタンで抽出し、水およびブラインで洗浄した。その有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥
させ、濃縮して、エチル［（４－ベンジルオキシ－３－フルオロフェニル）アミノ］（オ
キソ）アセテート（５８．４ｇ、１００％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ｄ
６－ＤＭＳＯ）： δ１０．８７（ｓ、１Ｈ）、７．７３（ｄ、１Ｈ）、７．６９（ｄ
、１Ｈ）、７．５３（ｄ、１Ｈ）、７．４６－７．４０（ｍ、４Ｈ）、５．１７（ｓ、２
Ｈ）、４．３１（ｑ、２Ｈ）、１．３１（ｔ、３Ｈ）； ＩＲ（ｃｍ－１）： １７３２
、１７０５、１５５８、１５４１、１５０８、１４５６、１２７３、１１８６、１１６７
、１１０１、９９９、８５８、７４１、６９４； ＬＣ／ＭＳ （Ｍ＋Ｈ ＝ ３１８）
。
Ｎ－（４－ベンジルオキシ－３－フルオロフェニル）－Ｎ’－（２－フェニルエチル）
エタンジアミド。フェネチル－アミン（３３ｍＬ、５２０ｍｍｏｌ）を、エチル［（４－
ベンジルオキシ－３－フルオロフェニル）アミノ］（オキソ）アセテート（８１ｇ、２６
０ｍｍｏｌ）に添加し、その混合物を、室温で３０分間超音波処理した。その得られた固
体を濾過し、水で洗浄し、乾燥させて、Ｎ－（４－ベンジルオキシ－３－フルオロフェニ
ル）－Ｎ’－（２－フェニルエチル）エタンジアミド（１００ｇ、９９％）を得た。１Ｈ
ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ｄ６－ＤＭＳＯ）： δ１０．７２（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、
９．０５（ｍ、１Ｈ）、８．７８（ｍ、１Ｈ）、７．７７（ｍ、１Ｈ）、７．５９（ｍ、
１Ｈ）、７．４６－７．１９（ｍ、８Ｈ）、５．１６（ｍ、２Ｈ）、３．４５（ｍ、２Ｈ
）、２．８３（ｍ、２Ｈ）； ＩＲ（ｃｍ－１）： ２９８０、２８８３、１６５３、１
５２２、１５０６、１４４１、１３８５、１２２１、１１２２、９５１、８０８、７４６
、６９６、５８４； ＬＣ／ＭＳ （Ｍ＋Ｈ ＝ ３９３）。
Ｎ－（３－フルオロ－４－ヒドロキシフェニル）－Ｎ’－（２－フェニルエチル）エタ
ンジアミド。Ｎ－（４－ベンジルオキシ－３－フルオロフェニル）－Ｎ’－（２－フェニ
ルエチル）エタンジアミド（４０ｇ、１００ｍｍｏｌ）および３８％ 臭化水素酸の酢酸
（２５０ｍＬ）中の混合物を、室温で一晩攪拌した。その得られた固体を濾過し、水で洗
浄し、乾燥させて、Ｎ－（３－フルオロ－４－ヒドロキシフェニル）－Ｎ’－（２－フェ
ニルエチル）エタンジアミドをわずかに黄色の固体として得た（３０．６ｇ、９９％収率
）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ｄ６－ＤＭＳＯ）： δ１０．６０（ｓ、１Ｈ）
、９．０２（ｔ、１Ｈ）、７．７０（ｄ、１Ｈ）、７．４７（ｄ、１Ｈ）、７．３２－７
．２０（ｍ、３Ｈ）、６．９１（ｔ、１Ｈ）、３．４３（ｍ、２Ｈ）、２．８１（ｍ、２
Ｈ）； １３Ｃ ＮＭＲ（１００ ＭＨｚ、ｄ６－ＤＭＳＯ）： δ１６０．５、１５
８．８、１５２．０、１４９．６、１４２．２、１３９．８、１３０．３、１２９．３、
１２９．０、１２６．８、１１８．１、１１７．４、１０９．６、１０９．３ ＩＲ（ｃ
ｍ－１）： ３２７９、１６５３、１５１８、１４５６、１２７９、１１９０、７４２、
６９６、５８４； ＬＣ／ＭＳ （Ｍ＋Ｈ ＝ ３０３）。
（実施例３６）
Figure 2024023447000208


１－ベンジルオキシ－２－フルオロ－４－ニトロ－ベンゼン。水素化ナトリウム（油中
６０％分散物、６９３ｍｍｏｌ、２７．７ｇ）およびジメチルアセトアミド（６００ｍｌ
）のスラリーに、ベンジルアルコール（４６２ｍｍｏｌ、４８ｍｌ）を、Ｎ２下で攪拌し
ながら滴下した。その混合物を、室温で１時間攪拌し、次いで、０℃に冷却した。３，４
－ジフルオロニトロベンゼン（５０８ｍｍｏｌ、５６．２ｍｌ）を、その冷却した溶液に
添加し、１時間攪拌した。その反応混合物を、飽和塩化アンモニウム溶液（８００ｍｌ）
に注ぎ、３０分間攪拌し、濾過し、水で洗浄した。その固体を、酢酸エチル（５００ｍＬ
）中で攪拌し、濾過して、５４ｇの生成物を得た。その酢酸エチルの濾液を、減圧下で濃
縮した後に、ジエチルエーテル（５００ｍＬ）で粉砕し、２時間超音波処理し、濾過して
、さらに３０ｇの生成物を得た。そのエーテル層を濃縮し、５％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン
を溶離液として用いてカラムで精製して、さらに１５ｇの生成物を得た。１－ベンジルオ
キシ－２－フルオロ－４－ニトロ－ベンゼンの総収量は、９５ｇ（８３％）であった。（
注：その生成物は、約５％の３，４－ビス－ベンジルオキシ－ニトロベンゼンを含む。こ
の生成物を、さらに精製せずに次の工程に移した。） １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、
ＣＤＣｌ３）： δ８．０４ －８．００（ｍ、２Ｈ）、７．４３－７．３７（ｍ、５
Ｈ）、７．０８（ｔ、１Ｈ）、５．２６（ｓ、２Ｈ）。
４－ベンジルオキシ－３－フルオロ－フェニルアミン。１－ベンジルオキシ－２－フル
オロ－４－ニトロ－ベンゼン（４４ｇ、１７８ｍｍｏｌ）、トルエン（４００ｍｌ）、蟻
酸アンモニウム（３５ｇ）、鉄（３０ ｇ）、および水（４００ｍｌ）の混合物を加熱し
て、一晩攪拌しながら還流した。その反応混合物を、セライトを通して濾過し、酢酸エチ
ル（４００ｍｌ）で洗浄した。その有機層を分離し、ブライン（３００ｍｌ）で洗浄し、
硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、４－ベンジルオキシ－３－フルオロ－フェニルア
ミンを油状物として得た（３３．７ｇ、８７％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣ
ｌ３）：δ７．４１－７．２９（ｍ、５Ｈ）、６．７９（ｔ、１Ｈ）、６．４５（ｄｄ、
１Ｈ）、６．１４（ｄｄ、１Ｈ）、５．０２（ｓ、２Ｈ）、３．５０（ｓ、２Ｈ）。ＬＣ
／ＭＳ：（Ｍ＋１） ２１８。
シクロプロパン－１，１－ジカルボン酸（４－ベンジルオキシ－３－フルオロ－フェニ
ル）－アミド（４－フルオロ－フェニル）－アミド。４－ベンジルオキシ－３－フルオロ
－フェニルアミン（１５５．３ｍｍｏｌ、３３．７ｇ）、１－（４－フルオロ－フェニル
カルバモイル）－シクロプロパンカルボン酸（１７０．８ｍｍｏｌ、３８．１３ｇ）およ
び無水ジクロロメタン（６００ｍｌ）の攪拌混合物に、ＥＤＣＩ（２３３．９ｍｍｏｌ、
４４．７ｇ）を少しずつ添加した。室温で１時間攪拌した後、その反応混合物を、飽和炭
酸水素ナトリウム（４００ｍｌ）で希釈し、３０分間攪拌した。その沈殿物を濾過し、風
乾して、第１の生成物発生を得た。この二相の濾液を分離し、その有機相をブライン（３
００ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。その残渣を、ＤＣＭ（１０
０ｍｌ）中にとり、１５分間攪拌し、濾過して、第２の生成物発生を得た。この合わせた
収量のシクロプロパン－１，１－ジカルボン酸（４－ベンジルオキシ－３－フルオロ－フ
ェニル）－アミド（４－フルオロ－フェニル）－アミドは、６４．５ｇ（９８％）であっ
た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）： δ８．９２（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、
８．８８ (ｂｒ ｓ、１Ｈ）、７．５０－７．３２（ｍ、８Ｈ）、７．０６－７．０２
（ｍ、３Ｈ）、６．９７－６．９２（ｔ、１Ｈ）、５．１３（ｓ、２Ｈ）、１．６５（ｓ
、４Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：（ Ｍ＋１） ４２３。
シクロプロパン－１，１－ジカルボン酸（３－フルオロ－４－ヒドロキシ－フェニル）
－アミド（４－フルオロ－フェニル）－アミド。シクロプロパン－１，１－ジカルボン酸
（４－ベンジルオキシ－３－フルオロ－フェニル）－アミド（４－フルオロ－フェニル）
－アミド（１５２．８ｍｍｏｌ、６４．５）、エタノール（８００ｍｌ）、シクロヘキサ
ジエン（７６４ｍｍｏｌ、７１ｍｌ）、および１０％ Ｐｄ／Ｃ（２ｇ）の混合物を２時
間還流した。反応混合物を冷却して、セライトを通して濾過し、メタノールで洗浄した。
その合わせた濾液を濃縮し、１０％ ＥｔＯＡｃ／エーテル（３５０ｍｌ）中で攪拌した
。その得られた沈殿物を濾過し、エーテルで洗浄して、第１の生成物発生を得た。その濾
液を濃縮し、ＤＣＭ（１５０ｍｌ）中で攪拌して、さらに沈殿物を得、次いで、これを濾
過して、第２の生成物発生を得た。その合わせた収量のシクロプロパン－１，１－ジカル
ボン酸（３－フルオロ－４－ヒドロキシ－フェニル）－アミド（４－フルオロ－フェニル
）－アミドは、ＨＰＬＣ（ＵＶ＠２５４ｎｍ）によると９５％純度で、４３ｇ（８５％）
であった。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－Ｄ６）： δ１０．０７（ｂｒ
ｓ、１Ｈ）、９．９２（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、９．６４（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、７．６４－７
．６０（ｍ、２Ｈ）、７．５５－７．５１（ｍ、１Ｈ）、７．１７－７．１２（ｍ、３Ｈ
）、６．８９－６．８４（ｔ、１Ｈ）、１．４３（ｓ、４Ｈ）． ＬＣ／ＭＳ： （Ｍ
＋１） ３３３。
（実施例３７）
Figure 2024023447000209



シクロプロパン－１，１－ジカルボン酸（４－ベンジルオキシ－フェニル）－アミド（
４－フルオロ－フェニル）－アミド。４－ベンジルオキシアニリンヒドロクロリド（４７
．０ｇ、２００ｍｍｏｌ）および１－（４－フルオロ－フェニルカルバモイル）－シクロ
プロパンカルボン酸（４９．１ｇ、２２０ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（４００ｍＬ）０℃
懸濁液に、ＥＤＣＩ（３８．２ｇ、２００ｍｍｏｌ）を添加した。攪拌を、反応が完了す
るまで、室温で２～４時間続けた。ＣＨ２Ｃｌ２を減圧下で除去した。Ｈ２Ｏ（３００ｍ
Ｌ）およびＭｅＯＨ（２００ｍＬ）を添加し、その得られた混合物を、室温で３０分間攪
拌した。濾過およびＨ２Ｏでの洗浄の後、その固体を、別の３００ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ
３水溶液を含むフラスコに移した。その混合物を、さらに３０分間攪拌した。その固体を
濾過し、水で洗浄し、一晩凍結乾燥器で乾燥させ、シクロプロパン－１，１－ジカルボン
酸（４－ベンジルオキシ－フェニル）－アミド（４－フルオロ－フェニル）－アミド（７
５．８ｇ、９５％収率）を灰白色固体として得た。
シクロプロパン－１，１－ジカルボン酸（４－フルオロ－フェニル）－アミド（４－ヒ
ドロキシ－フェニル）－アミド。ＥｔＯＨ（４００ｍＬ）中のシクロプロパン－１，１－
ジカルボン酸（４－ベンジルオキシ－フェニル）－アミド（４－フルオロ－フェニル）－
アミド（４６ｇ、１１３ｍｍｏｌ）、１０％ Ｐｄ／Ｃ（２ｇ）の得られた混合物に、１
，４－シクロヘキサジエン（６２．７ｍＬ、６７８ｍｍｏｌ）を滴下した。攪拌を、反応
が完了するまで２～５時間続けた。その混合物を室温に冷却し、セライトを通して濾過し
、ＥｔＯＨで洗浄した。次いで、その溶液を減圧下で濃縮した。粗製生成物を含むフラス
コに、ＣＨＣｌ３（２００ｍＬ）を添加した。得られた懸濁液を室温で１５分間攪拌した
。その固体を濾過し、風乾し、シクロプロパン－１，１－ジカルボン酸（４－フルオロ－
フェニル）－アミド（４－ヒドロキシ－フェニル）－アミド（３４．４ｇ、９５％収率）
を得た。
（実施例３８）
Figure 2024023447000210



シクロプロパン－１，１－ジカルボン酸（４－フルオロ－フェニル）－アミド（４－ヒ
ドロキシ－フェニル）－アミドの代替合成。４－アミノフェノール（２．９３ｇ、２６．
９ｍｍｏｌ）および１－（４－フルオロ－フェニルカルバモイル）－シクロプロパンカル
ボン酸（５．００ｇ、２２．４ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（３０ｍＬ）溶液に、ＥＤＣＩ（５．
１５ｇ、２６．９ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を、反応が完了するまで（約３時間
）、激しく攪拌した。激しく攪拌しながら、その反応混合物を次いで、飽和ＮａＨＣＯ３
水溶液（２００ｍＬ）を含むフラスコに注いだ。攪拌を１時間続けた。次いで、その得ら
れた懸濁液を、濾過した。その固体を水（５０ｍＬ）、クロロホルム（５０ｍＬ）で洗浄
し、減圧下で乾燥して、１－（４－フルオロ－フェニルカルバモイル）－シクロプロパン
カルボン酸（６．２２ｇ、８８％収率）を粉末として得た（ＨＰＬＣおよび１Ｈ ＮＭＲ
によれば、＞９５％純度）。
（実施例３９）
Figure 2024023447000211



Ｎ－｛４－［（７－ベンジルオキシ－６－メトキシキノリン－４－イル）オキシ］－３
－フルオロフェニル｝－Ｎ’－（２－フェニルエチル）エタンジアミド。７－ベンジルオ
キシ－４－クロロ－６－メトキシキノリン（３０ｇ、１００ｍｍｏｌ）、Ｎ－（３－フル
オロ－４－ヒドロキシフェニル）－Ｎ’－（２－フェニルエチル）エタンジアミド（３２
ｇ、１０６ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（１２５ｇ、１．０２ ｍｏｌ）およびブロモベンゼン
（５００ｍＬ）の混合物を加熱して、６時間還流した。その混合物を室温に冷却し、その
ブロモベンゼンを、減圧下で除去した。メタノール（５００ｍＬ）を、その残渣に添加し
、その混合物を室温で２時間攪拌した。その得られた固体を濾過し、メタノールで洗浄し
、乾燥させて、Ｎ－｛４－［（７－ベンジルオキシ－６－メトキシキノリン－４－イル）
オキシ］－３－フルオロフェニル｝－Ｎ’－（２－フェニルエチル）エタンジアミド（３
４ｇ、６１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ｄ６－ＤＭＳＯ）： δ１１
．０５（ｓ、１Ｈ）、９．１５（ｓ、１Ｈ）、８．４７（ｄ、１Ｈ）、８．０５（ｄ、１
Ｈ）、７．８４（ｄ、１Ｈ）、７．５６－６．３６（ｍ、１３Ｈ）、６．４６（ｄ、１Ｈ
）、５．３２（ｓ、２Ｈ）、３．９７（ｓ、３Ｈ）、３．４７（ｑ、２Ｈ）、２．８６（
ｔ、２Ｈ）； １３Ｃ ＮＭＲ（１００ ＭＨｚ、ｄ６－ＤＭＳＯ）： δ１６０．５
、１６０．２、１５９．９、１５９．５、１５５．２、１５２．７、１５２．２、１５０
．３、１４９．６、１４６．９、１３９．７、１３７．４、１３７．３、１３７．２、１
３７．１、１２９．３、１２９．２、１２９．１、１２９．０、１２８．９、１２８．７
、１２８．６、１２６．９、１２４．８、１１７．９、１１５．３、１０９．９、１０２
．８、９９．８、７０．６、５６．５、４１．３、３５．２； ＩＲ（ｃｍ－１）： １
６５７、１５１０、１４８１、１４３３、１４１６、１３５２、１３１０、１２５２、１
２１５、１６０９、９８６、８９１、８６８、８５０、７４２、６９６； ＬＣ／ＭＳ
（Ｍ＋Ｈ ＝ ５６６）。
（実施例４０）
Figure 2024023447000212



Ｎ－｛３－フルオロ－４－［（７－ヒドロキシ－６－メトキシキノリン－４－イル）オ
キシ］フェニル｝－Ｎ’－（２－フェニルエチル）エタンジアミド。メタノール（２００
ｍＬ）、ＤＭＦ（１００ｍＬ）、ジクロロメタン（１００ｍＬ）、酢酸エチル（１００ｍ
Ｌ）および酢酸（５ｍＬ）中のＮ－｛４－［（７－ベンジルオキシ－６－メトキシキノリ
ン－４－イル）オキシ］－３－フルオロフェニル｝－Ｎ’－（２－フェニルエチル）エタ
ンジアミド（３２ｇ、５６ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化パラジウム（４．２ｇ）を添加し
、その混合物を、４５ｐｓｉの水素圧下で４時間、Ｐａｒｒ 水素付加器で攪拌した。得
られた懸濁液を、セライトを通して濾過し、その固体残渣を、沸騰しているジクロロメタ
ン（２Ｌ）およびアセトン（２Ｌ）で洗浄した。その合わせた濾液をエバポレートして、
Ｎ－｛３－フルオロ－４－［（７－ヒドロキシ－６－メトキシキノリン－４－イル）オキ
シ］フェニル｝－Ｎ’－（２－フェニルエチル）エタンジアミドを灰白色固体として得た
（２５．６ｇ、９５％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ｄ６－ＤＭＳＯ）： δ１
１．０６（ｓ、１Ｈ）、１０．２５（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、９．１２（ｔ、１Ｈ）、８．４
０（ｄ、１Ｈ）、８．０１（ｄｄ、１Ｈ）、７．５０－７．４４（ｍ、２Ｈ）、７．３１
－７．２３（ｍ、６Ｈ）、６．３９（ｄ、１Ｈ）、３．９５（ｓ、３Ｈ）、２．８５（ｔ
、２Ｈ）、２．５０（ｍ、２Ｈ）； ＩＲ（ｃｍ－１）： １６６６、１６２４、１５８
５、１５２０、１４８１、１４２７、１３７７、１２５６、１２１１、１１９４、１０２
２、８８０、８５０、８３９、８０２、７５０、７００； ＬＣ／ＭＳ （Ｍ＋Ｈ ＝
４７６）。
（実施例４１）
Figure 2024023447000213


Ｎ－（３－フルオロ－４－｛［６－メトキシ－７－（３－モルホリン－４－イルプロポ
キシ）キノリン－４－イル］オキシ｝フェニル）－Ｎ’－（２－フェニルエチル）エタン
ジアミド。Ｎ－｛３－フルオロ－４－［（７－ヒドロキシ－６－メトキシキノリン－４－
イル）オキシ］フェニル｝－Ｎ’－（２－フェニルエチル）エタンジアミド（２５．６ｇ
、５４ｍｍｏｌ）、Ｎ－（３－クロロプロピル）モルホリンヒドロクロリド（１１．７ｇ
、５９２ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１６．６ｇ、１２０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３０
０ｍＬ）溶液を、８０℃で一晩加熱した。冷却時に、大部分のＤＭＦ（２５０ｍＬ）を、
ロータリーエバポレーターで除去し、５％ ＬｉＣｌ水溶液（３００ｍＬ）を添加し、そ
の混合物を、室温で超音波処理した。その固体を濾過し、１Ｎ ＨＣｌ中に懸濁し、酢酸
エチル（２×３００ｍＬ）で洗浄した。その溶液を、２Ｎ 水酸化ナトリウムを用いてｐ
Ｈ１４に調節し、その後、ジクロロメタン（３×２００ｍＬ）で抽出した。その有機層を
、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、エバポレートして、Ｎ－（３－フルオロ－４－｛
［６－メトキシ－７－（３－モルホリン－４－イルプロポキシ）キノリン－４－イル］オ
キシ｝フェニル）－Ｎ’－（２－フェニルエチル）エタンジアミドを、黄色固体として得
た（２４ｇ、７４％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）： δ９．３７
（ｓ、１Ｈ）、８．４６（ｄ、１Ｈ）、７．８１（ｄｄ、１Ｈ）、７．５７（ｔ、１Ｈ）
、７．５３（ｓ、１Ｈ）、７．４２（ｓ、２Ｈ）、７．３４－７．２０（ｍ、６Ｈ）、６
．３９（ｄ、１Ｈ）、４．２７（ｔ、２Ｈ）、４．０３（ｓ、３Ｈ）、３．７１（ｍ、４
Ｈ）、３．６５（ｑ、２Ｈ）、２．９１（ｔ、２Ｈ）、２．５６（ｂｒ ｓ、４Ｈ）、２
．１３（ｍ、２Ｈ）； １３Ｃ ＮＭＲ（１００ ＭＨｚ、ｄ６－ＤＭＳＯ）： δ１
６０．１、１６０．０、１５９．５、１５５．２、１５２．７、１５２．６、１５０．２
、１４９．５、１４７．１、１３９．７、１３７．３、１３７．１、１２９．３、１２９
．１、１２６．９、１２４．８、１１７．９、１１５．１、１０９．２、１０２．７、９
９．６、６７．４、６６．９、５６．５、５５．５、５４．１、４１．３、３５．２、２
６．４； ＩＲ（ｃｍ－１）： １６５５、１５０６、１４８３、１４３１、１３５０、
１３０２、１２４８、１２２１、１１７６、１１１９、８６４、８４３、８０４、７４１
、７００； ＬＣ／ＭＳ （Ｍ＋Ｈ ＝ ６０３）。
（実施例４２）
Figure 2024023447000214



シクロプロパン－１，１－ジカルボン酸 ［４－（７－ベンジルオキシ－６－メトキシ
－キノリン－４－イルオキシ）－３－フルオロ－フェニル］－アミド（４－フルオロ－フ
ェニル）－アミド。シクロプロパン－１，１－ジカルボン酸（３－フルオロ－４－ヒドロ
キシ－フェニル）－アミド（４－フルオロ－フェニル）－アミド（２．２５ｇ、６．７ｍ
ｍｏｌ）およびトリフルオロメタンスルホン酸 ７－ベンジルオキシ－６－メトキシ－キ
ノリン－４－イルエステル（１．８７ｇ、４．５ｍｍｏｌ）を含むフラスコに、乾燥２，
６－ルチジン（９ｍＬ）を添加した。その反応混合物を加熱して、激しく攪拌しながら還
流した（１４３ｏＣ）。その反応の進行を、ＬＣ－ＭＳによりモニターした。２，６－ル
チジンを、その反応が完了したとき（約６時間）に、減圧下で除去した。その残渣を、Ｅ
ｔＯＡｃ（５０ｍＬ）を１５分間還流させた状態で、活性炭（１．５ｇ）で処理し、セラ
イトを通して濾過した。その濾液の容積を、約２０ｍＬに減少させ、２０ｍＬの１Ｎ Ｈ
Ｃｌを添加した。その粗製生成物は、ＨＣｌ塩として沈澱し、この塩を濾過し、ＥｔＯＡ
ｃおよびＨ２Ｏで洗浄した（分析用ＨＰＬＣによれば８８％ 純度）。そのＨＣｌ塩は、
飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で塩基を遊離させた。カラムクロマトグラフィー（ヘキサン：Ｅ
ｔＯＡｃ＝１：４）によりさらに精製すると、シクロプロパン－１，１－ジカルボン酸［
４－（７－ベンジルオキシ－６－メトキシ－キノリン－４－イルオキシ）－３－フルオロ
－フェニル］－アミド（４－フルオロ－フェニル）－アミドが灰白色固体として得られた
（１．３ｇ、４８％収率）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ、ｄ６）： １
０．４１（ｓ、１Ｈ）、１０．０２（ｓ、１Ｈ）、８．４８（ｄ、１Ｈ）、７．９２（ｄ
ｄ、１Ｈ）、７．６５（ｍ、２Ｈ）、７．５４（ｍ、５Ｈ）、７．４１（ｍ、４Ｈ）、７
．１７（ｍ、２Ｈ）、６．４３（ｄ、１Ｈ）、５．３２（ｓ、２Ｈ）、３．９７（ｓ、３
Ｈ）、１．４８（ｍ、４Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ 計算値 ［Ｍ＋Ｈ］＋ ５９６．２、実測値
５９６．３。
（実施例４３）
Figure 2024023447000215



シクロプロパン－１，１－ジカルボン酸［３－フルオロ－４－（７－ヒドロキシ－６－
メトキシ－キノリン－４－イルオキシ）－フェニル］－アミド（４－フルオロ－フェニル
）－アミド。そのシクロプロパン－１，１－ジカルボン酸［４－（７－ベンジルオキシ－
６－メトキシ－キノリン－４－イルオキシ）－３－フルオロ－フェニル］－アミド（４－
フルオロ－フェニル）－アミド（２２．４ｇ、３７．６ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（３４０ｍ
Ｌ）溶液に、１，４－シクロヘキサジエン（３５ｍＬ、３７６ｍｍｏｌ）および１０％
Ｐｄ／Ｃ（２．０８ｇ）を添加した。次いで、その反応混合物を、攪拌しながら６５℃で
３時間加熱した（注：Ｈ２ガスが、反応系から放出される）。次いで、これを室温に冷却
し、セライトを通して濾過し、続いて、ＭｅＯＨで洗浄した。次いで、その溶液を減圧下
で濃縮した。その黄色残渣を、ＥｔＯＡｃ（１Ｌ）にとった。そのＥｔＯＡｃ溶液を、水
（１×）、ブライン（２×）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。シク
ロプロパン－１，１－ジカルボン酸［３－フルオロ－４－（７－ヒドロキシ－６－メトキ
シ－キノリン－４－イルオキシ）－フェニル］－アミド（４－フルオロ－フェニル）－ア
ミドを、黄色固体として得た（１７．３ｇ、９１．１％収率）。これを、さらに精製する
ことなく、次の反応に続けた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ、ｄ６）：
１０．３９（ｓ、１Ｈ）、１０．１５（ｓ、１Ｈ）、１０．００（ｓ、１Ｈ）、８．３８
（ｄ、１Ｈ）、７．８８（ｄｄ、１Ｈ）、７．６３（ｍ、２Ｈ）、７．５０（ｍ、２Ｈ）
、７．４０（ｔ、１Ｈ）、７．２７（ｓ、１Ｈ）、７．１４（ｍ、２Ｈ）、６．３３（ｄ
、１Ｈ）、３．９５（ｓ、３Ｈ）、１．４７（ｍ、４Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ 計算値 ［Ｍ＋
Ｈ］＋ ５０６．２、実測値 ５０６．３。分析用ＨＰＬＣ： ９９．４％ 純度。
（実施例４４）
Figure 2024023447000216



Ｎ－［３－フルオロ－４－（｛６－（メチルオキシ）－７－［（３－モルホリン－４－
イルプロピル）オキシ］キノリン－４－イル｝オキシ）フェニル］－Ｎ’－（４－フルオ
ロフェニル）シクロプロパン－１，１－ジカルボキサミド。ＤＭＦ（２５０ｍＬ）中のシ
クロプロパン－１，１－ジカルボン酸［３－フルオロ－４－（７－ヒドロキシ－６－メト
キシ－キノリン－４－イルオキシ）－フェニル］－アミド（４－フルオロ－フェニル）－
アミド（１６．６ｇ、３２．８ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１３．６ｇ、９８．６ｍ
ｍｏｌ）の機械的に攪拌したスラリーに、４－（３－クロロプロピル）－モルホリンヒド
ロクロリド（１３、７．９２ｇ、３９．６ｍｍｏｌ）を添加した。その得られた混合物を
、９０℃で５時間（フェノールが完全に消費されるまで）加熱した。その反応混合物を室
温まで冷却し、次いで、水（９００ｍＬ）の中に入れ、続いて、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽
出した。その合わせた抽出物を、５％ ＬｉＣｌ（水溶液）（３×）およびブライン（１
×）で洗浄し、続いて、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。褐色固体として得ら
れたその粗製物（１８．８ｇ）を、さらにフラッシュクロマトグラフィー［シリカゲル、
４段階勾配系：１）ＥｔＯＡｃ；２）ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ：７ＮＮＨ３／ＭｅＯＨ（９
５：５：０．５）；３）ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：７Ｎ ＮＨ３／ＭｅＯＨ（９５：５：０．５
）；４）ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：７Ｎ ＮＨ３／ＭｅＯＨ（９３：８：１）］によりさらに精
製して、Ｎ－［３－フルオロ－４－（｛６－（メチルオキシ）－７－［（３－モルホリン
－４－イルプロピル）オキシ］キノリン－４－イル｝オキシ）フェニル］－Ｎ’－（４－
フルオロフェニル）シクロプロパン－１，１－ジカルボキサミドを灰白色固体として得た
（１５．０ｇ、７２％収率）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）：
１０．４１（ｓ、１Ｈ）、１０．０２（ｓ、１Ｈ）、８．４７（ｄ、１Ｈ）、７．９１（
ｄｄ、１Ｈ）、７．６５（ｍ、２Ｈ）、７．５３（ｍ、２Ｈ）、７．４２（ｔ、１Ｈ）、
７．４０（ｓ、１Ｈ）、７．１６（ｍ、２Ｈ）、６．４２（ｄ、１Ｈ）、４．２０（ｔ、
２Ｈ）、３．９６（ｓ、３Ｈ）、３．５９（ｔ、４Ｈ）、２．４７（ｔ、２Ｈ）、２．３
９（ｂｒ、ｓ、４Ｈ）、１．９８（ｍ、２Ｈ）、１．４８（ｍ、４Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ 計
算値 ［Ｍ＋Ｈ］＋ ６３３．３、実測値 ６３３．０。
（実施例４５）
Figure 2024023447000217



シクロプロパン－１，１－ジカルボン酸 ［４－（７－ベンジルオキシ－６－メトキシ
－キナゾリン－４－イルオキシ）－３－フルオロ－フェニル］－アミド（４－フルオロ－
フェニル）－アミド：７－ベンジルオキシ－４－クロロ－６－メトキシ－キナゾリン（５
ｇ、１６．６７ｍｍｏｌ）、シクロプロパン－１，１－ジカルボン酸（３－フルオロ－４
－ヒドロキシ－フェニル）－アミド（４－フルオロ－フェニル）－アミド（８．３ｇ、２
５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１２５ｍｍｏｌ、１７．２５ｇ）、およびジメチルアセト
アミド（１２５ｍｌ）の混合物を、攪拌しながら５０℃で１６時間加熱した。反応混合物
を、氷／水（６００ｍｌ）に注ぎ、３０分間攪拌し、濾過した。その固体を、酢酸エチル
中に溶解し、水（１×）、ブラインで洗浄し、濃縮した。その粗製物を、ヘキサン中３０
％ アセトンで溶出するシリカゲルカラムで精製して、シクロプロパン－１，１－ジカル
ボン酸［４－（７－ベンジルオキシ－６－メトキシ－キナゾリン－４－イルオキシ）－３
－フルオロ－フェニル］－アミド（４－フルオロ－フェニル）－アミド（７．５ｇ、７６
％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）： ８．６４（１Ｈ、ｂｒ． ｓ）、８．５
５（１Ｈ、ｓ）、８．３３（１Ｈ、ｂｒ． ｓ）、７．７４－７．７１（１Ｈ、ｄｄ）、
７．５４（１Ｈ、ｓ）、７．４８－７．３３（８Ｈ、ｍ）、７．３１－７．２４（２Ｈ、
ｍ）、７．０６－７．０２（２Ｈ、ｍ）、５．３２（２Ｈ、ｓ）、４．０６（３Ｈ、ｓ）
、１．７７－１．７４（２Ｈ、ｍ）、１．６３－１．６１（２Ｈ、ｍ）。
（実施例４６）
Figure 2024023447000218



シクロプロパン－１，１－ジカルボン酸 ［３－フルオロ－４－（７－ヒドロキシ－６
－メトキシ－キナゾリン－４－イルオキシ）－フェニル］－アミド（４－フルオロ－フェ
ニル）－アミド。シクロプロパン－１，１－ジカルボン酸［４－（７－ベンジルオキシ－
６－メトキシ－キナゾリン－４－イルオキシ）－３－フルオロ－フェニル］－アミド（４
－フルオロ－フェニル）－アミド（７．５ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）、酢酸（数滴）、ジク
ロロメタン（５０ｍｌ）およびメタノール（１００ｍｌ）の混合物に、１０％ Ｐｄ／Ｃ
（７００ｍｇ）を添加した。その混合物を、水素ガス（４０ｐｓｉ）中で、反応が完了す
るまで（約４時間）攪拌した。その溶液を、セライトを通して濾過し、濃縮して、粗製生
成物を固体として得た。その粗製生成物を、エーテルで粉砕し、濾過した。そのフィルタ
ーケーキを、減圧下で乾燥させて、シクロプロパン－１，１－ジカルボン酸［３－フルオ
ロ－４－（７－ヒドロキシ－６－メトキシ－キナゾリン－４－イルオキシ）－フェニル］
－アミド（４－フルオロ－フェニル）－アミド（６．１ｇ、９５％収率）を得た。１Ｈ
ＮＭＲ（ｄｍｓｏ－ｄ６）： １０．８６（１Ｈ、ｂｒ． ｓ）、１０．３４（１Ｈ、
ｂｒ． ｓ）、１０．０４（１Ｈ、ｂｒ． ｓ）、８．４６（１Ｈ、ｓ）、７．８４－７
．８０（１Ｈ、ｄｄ）、７．６６－７．６２（２Ｈ、ｍ）、７．５５（１Ｈ、ｓ）、７．
４７－７．４５（１Ｈ、ｍ）、７．４１－７．３７（１Ｈ、ｍ）、７．２４（１Ｈ、ｓ）
、７．１８－７．１３（２Ｈ、ｔ）、３．９８（３Ｈ、ｓ）、１．４６（４Ｈ、ｓ）。
（実施例４７）
Figure 2024023447000219



Ｎ－［３－フルオロ－４－（｛６－（メチルオキシ）－７－［（３－モルホリン－４－
イルプロピル）オキシ］キナゾリン－４－イル｝オキシ）フェニル］－Ｎ’－（４－フル
オロフェニル）シクロプロパン－１，１－ジカルボキサミド。シクロプロパン－１，１－
ジカルボン酸［３－フルオロ－４－（７－ヒドロキシ－６－メトキシ－キナゾリン－４－
イルオキシ）－フェニル］－アミド（４－フルオロ－フェニル）－アミド（１．５ｇ、２
．９６ｍｍｏｌ）、４－（３－ヒドロキシプロピル）モルホリン（０．６２３ｍＬ、４．
５ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（１．１８ｇ、４．５ｍｍｏｌ）、およびジクロ
ロメタン（５０ｍＬ）の混合物に、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（０．８８６
ｍＬ、４．５ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を室温で１６時間攪拌し、ＬＣＭＳでモ
ニターした。溶媒を除去した後、その粗製混合物を、フラッシュカラムクロマトグラフィ
ー（シリカ）により分離し、ジクロロメタン中の５％ メタノールで溶出して、Ｎ－［３
－フルオロ－４－（｛６－（メチルオキシ）－７－［（３－モルホリン－４－イルプロピ
ル）オキシ］キナゾリン－４－イル｝オキシ）フェニル］－Ｎ’－（４－フルオロフェニ
ル）シクロプロパン－１，１－ジカルボキサミドを溶出した（８９０ｍｇ、４７％収率）
。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）： ｄ １０．３６（ｂｒ ｓ、１Ｈ）
、１０．０５（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、８．５５（ｓ、１Ｈ）、７．８３（ｍ、１Ｈ）、７．
６４（ｍ、２Ｈ）、７．５７（ｓ、１Ｈ）、７．４４（ｍ、３Ｈ）、７．１８（ｔ、２Ｈ
）、４．２７（ｍ、２Ｈ）、３．９９（ｓ、３Ｈ）、３．６１（ｍ、６Ｈ）、２．４０（
ｍ、４Ｈ）、２．０１（ｍ、２Ｈ）、１．４７（ｍ、４Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ 計算値 ［Ｍ
＋Ｈ］＋ ６３４．２、実測値 ６３４．３。
（実施例４８）
Figure 2024023447000220



Ｎ－（４－｛［６，７－ビス（メチルオキシ）キノリン－４－イル］オキシ｝フェニル
）－Ｎ’－（４－フルオロフェニル）シクロ－プロパン－１，１－ジカルボキサミド。シ
クロプロパン－１，１－ジカルボン酸（４－フルオロ－フェニル）－アミド（４－ヒドロ
キシ－フェニル）－アミド（６．９８ｇ、２２．２ｍｍｏｌ）の無水２，６－ルチジン（
５０ｍＬ）溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸６，７－ジメトキシ－キノリン－４－
イルエステル（５ｇ、１４．８ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を、攪拌しながら
密封した圧力チューブ中で１６５℃で１８時間加熱した。その反応混合物を減圧下で濃縮
して、ルチジンを完全に除去した。その得られた固体物質を、ＤＣＭ（２５０ｍＬ）中に
溶解し、数回１Ｎ 水酸化ナトリウムで洗浄して、過剰なフェノールを除去した。その粗
製混合物を、シリカゲルフラッシュカラムに充填し、７５％ ＥｔＯＡｃ－ヘキサンで溶
出し、Ｎ－（４－｛［６，７－ビス（メチルオキシ）キノリン－４－イル］オキシ｝フェ
ニル）－Ｎ’－（４－フルオロフェニル）シクロプロパン－１，１－ジカルボキサミドを
得た（３．２ｇ、４４％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ｄ６－ＤＭＳＯ）： δ
１０．２（ｓ、１Ｈ）、１０．０５（ｓ、１Ｈ）、８．４（ｓ、１Ｈ）、７．８（ｍ、２
Ｈ）、７．６５（ｍ、２Ｈ）、７．５（ｓ、１Ｈ）、７．３５（ｓ、１Ｈ）、７．２５（
ｍ、２Ｈ）、７．１５（ｍ、２Ｈ）、６．４（ｓ、１Ｈ）、４．０（ｄ、６Ｈ）、１．５
（ｓ、４Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ： Ｍ＋Ｈ＝ ５０２。
（実施例４９）
Figure 2024023447000221


４，７－ジクロロキノリン。オキシ塩化リン（４ｍＬ、４２９ｍｍｏｌ）を、還流凝縮
器を装備した丸底フラスコの中の７－クロロ－４－ヒドロキシキノリン（２．８６ｇ、１
５．９ｍｍｏｌ）に添加した。その混合物を加熱して、２時間還流し、次いで、室温に冷
却した。その溶液を減圧下で粘稠性の油にまで濃縮して、砕いた氷の中に入れた。その得
られた溶液を飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）で中和した。そのスラリーを濾過し、水で洗浄
した。その固体を減圧下で乾燥して、４，７－ジクロロキノリンを白色固体として得た（
２．７９ｇ、８８．５％収率）。
（実施例５０）
Figure 2024023447000222



４－［４－（２－フルオロ－４－｛［１－（４－フルオロ－フェニルカルバモイル）－
シクロプロパンカルボニル］－アミノ｝－フェノキシ）－６－メトキシ－キナゾリン－７
－イルオキシメチル］－ピペリジン－１－カルボン酸 ｔｅｒｔ－ブチルエステル。シク
ロプロパン－１，１－ジカルボン酸［３－フルオロ－４－（７－ヒドロキシ－６－メトキ
シ－キナゾリン－４－イルオキシ）－フェニル］－アミド（４－フルオロ－フェニル）－
アミド（３２５ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）、４－メタンスルホニルオキシメチル－ピペリ
ジン－１－カルボン酸 ｔｅｒｔ－ブチルエステル（１９３ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）、
Ｋ２ＣＯ３（１８１ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（５ｍｌ）中で合わせ、８０℃
で一晩加熱した。その反応は完了せず、さらに４－メタンスルホニルオキシメチル－ピペ
リジン－１－カルボン酸 ｔｅｒｔ－ブチルエステル（９０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）お
よびＫ２ＣＯ３（９０ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を添加し、８０℃での加熱をさらに一晩
続けた。その反応混合物を室温まで冷却し、次いで、ＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ２Ｏ（３×
）、飽和ＮａＣｌ（１×）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。得
られた粗製物質を、フラッシュクロマトグラフィー（１：１ ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、続
いて、１：３ ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）により精製して、４－［４－（２－フルオロ－４
－｛［１－（４－フルオロ－フェニルカルバモイル）－シクロプロパンカルボニル］－ア
ミノ｝－フェノキシ）－６－メトキシ－キナゾリン－７－イルオキシメチル］－ピペリジ
ン－１－カルボン酸 ｔｅｒｔ－ブチルエステル（２７３ｍｇ、６０％）を得た。ＬＣ／
ＭＳ 計算値 ［Ｍ＋Ｈ］＋ ７０４．３、実測値 ７０４．４。
（実施例５１）
Figure 2024023447000223



シクロプロパン－１，１－ジカルボン酸 ｛３－フルオロ－４－［６－メトキシ－７－
（ピペリジン－４－イルメトキシ）－キナゾリン－４－イルオキシ］－フェニル｝－アミ
ド（４－フルオロ－フェニル）－アミド、ＴＦＡ塩。４－［４－（２－フルオロ－４－｛
［１－（４－フルオロ－フェニルカルバモイル）－シクロプロパンカルボニル］－アミノ
｝－フェノキシ）－６－メトキシ－キナゾリン－７－イルオキシメチル］－ピペリジン－
１－カルボン酸 ｔｅｒｔ－ブチルエステル（２７３ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を、ＣＨ
２Ｃｌ２（８ｍｌ）中に溶解し、これに、ＴＦＡ（８ｍｌ）を添加し、その混合物を室温
で１時間攪拌した。その反応混合物を減圧下で濃縮し、その得られた油状物をＥｔ２Ｏで
粉砕した。その得られた固体を濾過し、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、減圧下で乾燥させて、シクロ
プロパン－１，１－ジカルボン酸 ｛３－フルオロ－４－［６－メトキシ－７－（ピペリ
ジン－４－イルメトキシ）－キナゾリン－４－イルオキシ］－フェニル｝－アミド（４－
フルオロ－フェニル）－アミド、ＴＦＡ塩を得た（２２２ｍｇ、８０％）。ＬＣ／ＭＳ
計算値 ［Ｍ＋Ｈ］＋ ６０４．２、実測値 ６０４．３。
（実施例５２）
Figure 2024023447000224



Ｎ－｛３－フルオロ－４－［（６－（メチルオキシ）－７－｛［（１－メチルピペリジ
ン－４－イル）メチル］オキシ｝キナゾリン－４－イル）オキシ］フェニル｝－Ｎ’－（
４－フルオロフェニル）シクロプロパン－１，１－ジカルボキサミド。シクロプロパン－
１，１－ジカルボン酸 ｛３－フルオロ－４－［６－メトキシ－７－（ピペリジン－４－
イルメトキシ）－キナゾリン－４－イルオキシ］－フェニル｝－アミド（４－フルオロ－
フェニル）－アミド、ＴＦＡ塩（２２２ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、Ｈ２Ｏ（３ｍｌ）、
Ｈ２Ｏ（０．１８ｍｌ）中の３７％ ホルムアルデヒドおよび酢酸（２７滴）を、アセト
ニトリル（９ｍｌ）中で合わせ、それに、トリアセトキシ水素化ホウ素（５６１ｍｇ、２
．６５ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。その混合物を、室温で１～２時間攪拌し、次い
で、１Ｎ ＮａＯＨおよびＨ２Ｏで希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×）で抽出した。その合わ
せたＣＨ２Ｃｌ２抽出物を、飽和ＮａＣｌ（１×）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）
、減圧下で濃縮した。その得られた残渣を、最小限の１：１ ジオキサン：ＥｔＯＡｃに
溶解して、これに、ジオキサン（１～２ｍｌ）中の４Ｍ ＨＣｌを添加した。その得られ
た固体を濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、減圧下で乾燥させて、Ｎ－｛３－フルオロ－４－
［（６－（メチルオキシ）－７－｛［（１－メチルピペリジン－４－イル）メチル］オキ
シ｝キナゾリン－４－イル）オキシ］フェニル｝－Ｎ’－（４－フルオロフェニル）シク
ロプロパン－１，１－ジカルボキサミド、ＨＣｌ塩を得た（１６７ｍｇ、８３％）。１Ｈ
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ １０．４０（ｓ、１Ｈ）、１０．１７
（ｂｒ ｓ、１Ｈ） １０．０７（ｓ、１Ｈ）、８．６１（ｓ、１Ｈ）、７．８５（ｍ、
１Ｈ）、７．６５（ｍ、２Ｈ）、７．４８（ｍ、２Ｈ）、７．４２（ｔ、１Ｈ）、７．１
６（ｔ、２Ｈ）、４．１２（２、２Ｈ）、４．００（ｓ、３Ｈ）、３．４６（ｍ、２Ｈ）
、２．９９（ｍ、２Ｈ）、２．７３（ｄ、３Ｈ）、２．１３（ｍ、１Ｈ）、２．０１（ｍ
、２Ｈ）、１．６３（ｍ、２Ｈ）、１．４７（ｍ、４Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ 計算値 ［Ｍ＋
Ｈ］＋ ６１８．２、実測値 ６１８．３。
（架橋された二環の合成）
以下は、例えば、アルキル化剤として使用するための、脱離基が付加された架橋された
二環の合成を記載する。本発明の状況において、これらのアルキル化剤は、例えば、キナ
ゾリンまたはキノリンを６－酸素または７－酸素でアルキル化して、本発明の化合物を作
製するために使用される。本発明は、このような架橋された二環を付加するためのアルキ
ル化化学に限定されず、むしろ、この上述の記載は、本発明の局面の例示に過ぎないこと
を意味する。
（実施例５３）
１，４：３，６－ジアンヒドロ－２－Ｏ－メチル－５－Ｏ－（メチルスルホニル）－Ｄ
－グルシトール： １，４：３，６－ジアンヒドロ－２－Ｏ－メチル－Ｄ－グルシトール
（１．１９ｇ、７．４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液に、ピリジン（１ｍＬ、１２．３
６ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、メタンスルホニルクロリド（０．６９ｍＬ、８．９２ｍ
ｍｏｌ）を添加し、その混合物を、室温で１２時間攪拌した。その溶媒を除去して、その
無定形の残渣を、酢酸エチルと０．１Ｍ 塩酸水溶液で分配した。その水相を、さらに酢
酸エチルで一度抽出し、その合わせた有機層を、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、次
いで、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。濾過および濃縮し、続いて、減圧下で乾燥さ
せると、１，４：３，６－ジアンヒドロ－２－Ｏ－メチル－５－Ｏ－（メチルスルホニル
）－Ｄ－グルシトール（１．６７ｇ、９４％収率）が、無色の油として得られた。ＧＣ／
ＭＳ 計算値 Ｃ８Ｈ１４ＳＯ６： ２３８（Ｍ＋）。
（実施例５４）
１，４：３，６－ジアンヒドロ－５－Ｏ－（フェニルカルボニル）－Ｄ－フルクトース
エチレングリコールアセタール： １，４：３，６－ジアンヒドロ－５－Ｏ－（フェニル
カルボニル）－Ｄ－フルクトース（２．００ｇ、８．０６ｍｍｏｌ）、エチレングリコー
ル（５．００ｇ、８０．６ｍｍｏｌ）、およびｐ－トルエンスルホン酸（１．５３ｇ、８
．０６ｍｍｏｌ）のベンゼン（１００ｍＬ）溶液を、Ｄｅａｎ－Ｓｔａｒｋ Ｔｒａｐ装
置を用いて９０分間還流した。その反応混合物を酢酸エチルで希釈し（１００ｍＬ）、飽
和炭酸水素ナトリウム水溶液（２×５０ｍＬ）、次いで、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し
、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過、濃縮およびシリカ（１：１ ヘキサン／酢酸
エチル）でのカラムクロマトグラフィーにより、１．４４ｇ（６１％収率）の１，４：３
，６－ジアンヒドロ－５－Ｏ－（フェニルカルボニル）－Ｄ－フルクトースエチレングリ
コールアセタールが、無色の固体として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ； Ｃ
ＤＣｌ３）： ８．０８（ｍ、２Ｈ）、７．５８（ｍ、１Ｈ）、７．５４（ｍ、２Ｈ）
、５．３８（ｄｄ、１Ｈ）、４．９７（ｔ、１Ｈ）、４．２１－４．０２（ｍ、７Ｈ）、
３．８６（ｄ、１Ｈ）、３．７５（ｄ、１Ｈ）。
（実施例５５）
１，４：３，６－ジアンヒドロ－Ｄ－フルクトースエチレングリコールアセタール：
１，４：３，６－ジアンヒドロ－５－Ｏ－（フェニルカルボニル）－Ｄ－フルクトースエ
チレングリコールアセタール（１．４４ｇ、４．９３ｍｍｏｌ）のメタノール（４０ｍＬ
）溶液に、５０％ 水酸化ナトリウム水溶液（０．３８ｇ、４．７５ｍｍｏｌ）を添加し
、その混合物を、室温で３０分間攪拌した。１Ｍ ＨＣｌで中和し、続いて、濃縮し、シ
リカ（１：２ ヘキサン／酢酸エチル）でのカラムクロマトグラフィーを行って、０．７
４ｇ（８０％収率）の１，４：３，６－ジアンヒドロ－Ｄ－フルクトースエチレングリコ
ールアセタールを、無色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ； ＣＤＣｌ３
）： ４．６０（ｔ、１Ｈ）、４．３２（ｍ、１Ｈ）、４．１４（ｄ、１Ｈ）、４．０
５－３．９８（ｍ、５Ｈ）、３．８２（ｓ、２Ｈ）、３．６２（ｄｄ、１Ｈ）、２．６５
（ｄ、１Ｈ）。
１，４：３，６－ジアンヒドロ－５－Ｏ－（メチルスルホニル）－Ｄ－フルクトースエ
チレングリコールアセタール： １，４：３，６－ジアンヒドロ－Ｄ－フルクトースエチ
レングリコールアセタール（０．７４ｇ、３．９３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（
１．２０ｇ、１１．８６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４０ｍＬ）溶液に、メタンスルホ
ニルクロリド（０．９０ｇ、７．８８ｍｍｏｌ）を、０℃、窒素下で添加した。その溶液
を室温まで加温し、１３時間攪拌した。ジクロロメタン（５０ｍＬ）を添加し、その有機
層を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）、水（３０ｍＬ）、およびブライン（
３０ｍＬ）で洗浄し、次いで、無水硫酸ナトリウム乾燥させた。濾過および濃縮すると、
１．０２ｇ（９７％）の１，４：３，６－ジアンヒドロ－５－Ｏ－（メチルスルホニル）
－Ｄ－フルクトースエチレングリコールアセタールが黄色油状物として得られた。１Ｈ
ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ； ＣＤＣｌ３）： ５．０８（ｍ、１Ｈ）、４．８２（ｔ、
１Ｈ）、４．１３（ｄｄ、１Ｈ）、４．０４（ｍ、４Ｈ）、３．９３（ｄｄ、１Ｈ）、３
．８７（ｄ、１Ｈ）、３．８１（ｄ、１Ｈ）、３．１３（ｓ、３Ｈ）。
（実施例５６）
１，４：３，６－ジアンヒドロ－２－デオキシ－２－メチリデン－Ｄ－アラビノ－ヘキ
シトール： １，４：３，６－ジアンヒドロ－２－デオキシ－２－メチリデン－５－Ｏ－
（フェニルカルボニル）－Ｄ－アラビノ－ヘキシトール（３２９ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ
）のメタノール（１０ｍＬ）溶液に、５０％ 水酸化ナトリウム水溶液（９５ｍｇ、１．
１９ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を、室温で３０分間攪拌した。１，４－ジオキサン
中の４Ｍ 塩化水素で中和し、続いて、濃縮およびシリカでのカラムクロマトグラフィー
（１：１ ヘキサン／酢酸エチル）により、１４１ｍｇ（７４％）の１，４：３，６－ジ
アンヒドロ－２－デオキシ－２－メチリデン－Ｄ－アラビノ－ヘキシトールが無色固体と
して得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ； ＣＤＣｌ３）： ５．３７（ｍ、１
Ｈ）、５．２０（ｍ、１Ｈ）、４．８０（ｍ、１Ｈ）、４．５４（ｍ、２Ｈ）、４．４３
（ｍ、１Ｈ）、４．２６（ｍ、１Ｈ）、３．９５（ｄｄ、１Ｈ）、３．５４（ｄｄ、１Ｈ
）、２．７０（ｄ、１Ｈ）。
１，４：３，６－ジアンヒドロ－２－デオキシ－２－メチリデン－５－Ｏ－（メチルス
ルホニル）－Ｄ－アラビノ－ヘキシトール： １，４：３，６－ジアンヒドロ－２－デオ
キシ－２－メチリデン－Ｄ－アラビノ－ヘキシトール（１３５ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）
およびトリエチルアミン（２８８ｍｇ、２．８５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ
）溶液に、メタンスルホニルクロリド（２２２ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ）を、０ｏＣ、窒
素下で、添加した。その溶液を室温まで加温し、１８時間攪拌した。ジクロロメタン（５
０ｍＬ）を添加し、その有機層を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２×２５ｍＬ）、水
（２５ｍＬ）およびブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、次いで、無水硫酸ナトリウム乾燥さ
せた。濾過および濃縮により、２１３ｍｇ（７２％）の１，４：３，６－ジアンヒドロ－
２－デオキシ－２－メチリデン－５－Ｏ－（メチルスルホニル）－Ｄ－アラビノ－ヘキシ
トールが黄色油状物として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ； ＣＤＣｌ３）：
５．４０（ｍ、１Ｈ）、５．２３（ｍ、１Ｈ）、５．０４（ｍ、１Ｈ）、４．８５（
ｍ、１Ｈ）、４．７３（ｔ、１Ｈ）、４．５８（ｍ、１Ｈ）、４．４１（ｍ、１Ｈ）、４
．０８（ｄｄ、１Ｈ）、３．８６（ｄｄ、１Ｈ）、３．１４（ｓ、３Ｈ）。
（実施例５７）
１，４：３，６－ジアンヒドロ－２－デオキシ－５－Ｏ－（フェニルカルボニル）－Ｌ
－アラビノ－ヘキサ－１－エニトール： １，４：３，６－ジアンヒドロ－５－Ｏ－（フ
ェニルカルボニル）－（Ｄ）－グリシトール（４．３２ｇ、１７．３ｍｍｏｌ）、トリエ
チルアミン（４．９１ｍＬ、３５．３ｍｍｏｌ）および４－ジメチルアミノピリジン（０
．６３ｇ、５．２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５０ｍＬ）中の混合物に、－１０～－１
５℃で、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（３．４８ｍＬ、２０．７ｍｍｏｌ）を、
１０分間かけて滴下し、その得られた混合物を、この温度で３時間攪拌した。その混合物
を、１００ｍＬの氷－水に注ぎ、ジクロロメタン（３×５０ｍＬ）で抽出した。その合わ
せた有機層を、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、次いで濃縮
した。その粗製トリフレートを、トルエン（５０ｍＬ）中に懸濁し、続いて、１，８－ジ
アザビシクロ［４，５，０］ウンデカ－７－エン（５．２５ｍＬ、３４．６ｍｍｏｌ）を
添加し、その混合物を、室温で１８時間攪拌した。その反応混合物を、氷－水に注ぎ、分
配し、次いで、その水性部分を、ジクロロメタン（３×５０ｍＬ）で抽出した。その合わ
せた有機性部分を、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過および濃縮
した。その残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、５－２０％ 酢酸エチ
ル－ヘキサン）で精製して、１，４：３，６－ジアンヒドロ－２－デオキシ－５－Ｏ－（
フェニルカルボニル）－Ｌ－アラビノ－ヘキサ－１－エニトールを、白色固体として得た
（３．１０ｇ、７７％収率）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ； ＣＤＣｌ３）： ８．
０８－８．０６（ｍ、２Ｈ）、７．６１－７．５７（ｍ、１Ｈ）、７．５６－７．４３（
ｍ、２Ｈ）、６．６２－６．６１（ｄ、１Ｈ）、５．４８－５．４６（ｍ，１Ｈ）、５．
３２－５．２６（ｍ，１Ｈ）、５．１３－５．１０（ｍ、２Ｈ）、４．１８－４．１４（
ｔｒ，１Ｈ）、３．６１－３．５６（ｔｒ、１Ｈ）。
（実施例５８）
メチル３，６－アンヒドロ－５－Ｏ－（フェニルカルボニル）－β－Ｌ－グルコフラノ
シド： １，４：３，６－ジアンヒドロ－２－デオキシ－５－Ｏ－（フェニルカルボニル
）－Ｌ－アラビノ－ヘキサ－１－エニトール（１．００ｇ、４．３ｍｍｏｌ）のメタノー
ル（１７ｍＬ）溶液に、－４℃で、３－クロロペルオキシ安息香酸（８５％、１．３５ｇ
、８．６ｍｍｏｌ）を添加し、その得られた混合物を、ゆっくりと室温まで加温し、１８
時間攪拌した。その反応混合物を濃縮し、ジクロロメタン（５０ｍＬ）で希釈し、飽和炭
酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。その
残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、２５－６０％ 酢酸エチル－ヘキ
サン）により精製して、メチル３，６－アンヒドロ－５－Ｏ－（フェニルカルボニル）－
β－Ｌ－グルコフラノシドが白色固体として得られた（１．０３ｇ、８３％ 収率）。１
Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ； ＣＤＣｌ３）： ８．１１－８．０８（ｄ、２Ｈ）、７
．６１－７．５６（ｔｒ、１Ｈ）、７．４８－７．４４（ｍ、２Ｈ）、５．２４－５．１
７（ｍ、２Ｈ）、４．９６（ｓ、１Ｈ）、４．５７－４．５６（ｄ、１Ｈ）、４．２７（
ｓ、１Ｈ）、４．２２－４．１８（ｄｄ、１Ｈ）、４．０８－４．０４（ｄｄ、１Ｈ）
３．３６（ｓ、３Ｈ）。
メチル３，６－アンヒドロ－２－Ｏ－メチル－５－Ｏ－（フェニルカルボニル）－β－
Ｌ－グルコフラノシド： メチル３，６－アンヒドロ－５－Ｏ－（フェニルカルボニル）
－β－Ｌ－グルコフラノシド（１．０３ｇ、３．７ｍｍｏｌ）、酸化銀（Ｉ）（０．８５
ｇ、３．７ｍｍｏｌ）およびヨウ化メチル（０．３４ｍＬ、５．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（
２ｍＬ）中混合物を、６０ｏＣで１時間加熱した。室温に冷却した後、その反応混合物を
酢酸エチルで希釈し（５０ｍＬ）、セライトで濾過し、シリカゲル（１０ｇ）に吸着させ
、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、５－３０％ 酢酸エチル－ヘキサン）に
より精製して、メチル３，６－アンヒドロ－２－Ｏ－メチル－５－Ｏ－（フェニルカルボ
ニル）－β－Ｌ－グルコフラノシドを無色油状物として得た（０．８２ｇ、７６％ 収率
）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ； ＣＤＣｌ３）： ８．１１－８．０９（ｄ、２Ｈ
）、７．６０－７．５６（ｍ、１Ｈ）、７．４６－７．４４（ｍ、２Ｈ）、５．２４－５
．２０（ｍ、１Ｈ）、５．１８－５．０９（ｔｒ、１Ｈ）、４．９９（ｓ、１Ｈ）、４．
６１－４．６０（ｄ、１Ｈ）、４．２１－４．１７（ｔｒ、１Ｈ）、４．０８－４．０３
（ｔｒ、１Ｈ）、３．８１（ｓ、１Ｈ）、３．４０（ｓ、３Ｈ）、３．５７（ｓ、３Ｈ）
。
メチル３，６－アンヒドロ－２－Ｏ－メチル－α－Ｄ－イドフラノシド（ｉｄｏｆｕｒ
ａｎｏｓｉｄｅ）： メチル３，６－アンヒドロ－２－Ｏ－メチル－５－Ｏ－（フェニル
カルボニル）－β－Ｌ－グルコフラノシド（８２０ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ）および５０％
水酸化ナトリウム（２４８ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）溶液を、
室温で３０分間攪拌した。この物質を、シリカゲル（５ｇ）に吸着させ、短いカラムに通
過させて（ヘキサン中１５％ 酢酸エチルから酢酸エチル中５％ メタノールへ）、メチ
ル３，６－アンヒドロ－２－Ｏ－メチル－α－Ｄ－イドフラノシドを無色油状物として得
た（４２０ｍｇ、８５％ 収率）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ； ＣＤＣｌ３）：
５．０４（ｓ、１Ｈ）、５．８４－５．８１（ｔｒ、１Ｈ）、４．４４－４．４２（ｔｒ
、１Ｈ）、４．２５－４．１９（ｍ、１Ｈ）、３．８５－３．７５（ｍ、１Ｈ）、３．４
９（ｓ、３Ｈ）、３．４３（ｓ、３Ｈ）、２．７５－２．７２（ｄ、１Ｈ）。
メチル３，６－アンヒドロ－２－Ｏ－メチル－５－Ｏ－（メチルスルホニル）－β－Ｌ
－グルコフラノシド： メチル３，６－アンヒドロ－２－Ｏ－メチル－α－Ｄ－イドフラ
ノシド（４２０ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１０ｍＬ）およびピリジン
（０．３６ｍＬ、３．７ｍｍｏｌ）中に、０℃で溶解させた。メタンスルホニルクロリド
（０．１４ｍＬ、３．１ｍｍｏｌ）を添加し、その得られた混合物を、０℃で１時間攪拌
し、次いで、室温で２時間攪拌した。その反応混合物を、水および飽和炭酸水素ナトリウ
ム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過および濃縮して、メチル３，６
－アンヒドロ－２－Ｏ－メチル－５－Ｏ－（メチルスルホニル）－β－Ｌ－グルコフラノ
シドを無色油状物として得た（６６９ｍｇ、９５％ 収率）。これを、さらに精製せずに
使用した。
（実施例５９）
３，６－アンヒドロ－５－Ｏ－（フェニルカルボニル）－α－Ｌ－グルコフラノース：
四酸化オスミウム（水中４％、０．２５ｍＬ、０．０３ｍｍｏｌ）およびＮ－メチルモ
ルホリン（５０５ｍｇ、４．３ｍｍｏｌ）の３ｍＬの水中５０％ アセトン中の混合物を
、６０℃に加温した。１，４：３，６－ジアンヒドロ－２－デオキシ－５－Ｏ－（フェニ
ルカルボニル）－Ｌ－アラビノ－ヘキサ－１－エニトール（２．００ｇ、８．６ｍｍｏｌ
）の水中５０％ アセトン溶液６ｍＬを、３時間かけて添加した。この時間の間に、さら
なる量のＮ－メチルモルホリン（１．０１ｇ、８．６ｍｍｏｌ）を少量ずつ、規則的に添
加した。添加プロセスが完了したときに、その反応系を、さらに１時間攪拌し、室温に冷
却した。その粗製混合物を、シリカゲルカラムにアプライし、フラッシュし（１：１ 酢
酸エチル：ヘキサン中０～６％ メタノール）、３，６－アンヒドロ－５－Ｏ－（フェニ
ルカルボニル）－α－Ｌ－グルコフラノースを白色固体として得た（１．５ｇ、６５％
収率）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ； ＤＭＳＯ－ｄ６）： ８．０１－７．９５、
（ｍ、２Ｈ）、７．６８－７．６６（ｍ、１Ｈ）、７．５７－７．５３（ｍ、２Ｈ）、５
．１８－５．１１（ｍ、２Ｈ）、４．８５－４．８１（ｍ、１Ｈ、ｍ）、４．３７－４．
３５（ｍ、１Ｈ）、４．０５－３．９６（ｍ、２Ｈ）、３．８５－３．８３（ｍ、１Ｈ）
。
３，６－アンヒドロ－２－Ｏ－メチル－５－Ｏ－（フェニルカルボニル）－α－Ｌ－グ
ルコフラノシド： ３，６－アンヒドロ－５－Ｏ－（フェニルカルボニル）－α－Ｌ－グ
ルコフラノース（５７６ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）を、水素化ナトリウム（６０％ 油中分
散物、３４６ｍｇ、８．７ｍｍｏｌ）およびヨウ化メチル（０．５４ｍＬ、８．７ｍｍｏ
ｌ）の、５ｍＬ ＤＭＦ中の混合物に、０℃で添加し、その得られた混合物を、１時間攪
拌した。その反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水（５ｍＬ）でクエンチした。その水性
部分を、酢酸エチルで抽出した（３×５ｍＬ）。その合わせた有機部分を、ブラインで洗
浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。その残渣を、フラッシュクロ
マトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン中５～２０％ 酢酸エチル）により精製して、３
，６－アンヒドロ－２－Ｏ－メチル－５－Ｏ－（フェニルカルボニル）－α－Ｌ－グルコ
フラノシドを白色固体として得た（２７０ｍｇ、４２％ 収率）。１Ｈ ＮＭＲ（４００
ＭＨｚ； ＣＤＣｌ３）： ８．０９－８．０７（ｍ、２Ｈ）、７．６１－７．５７（
ｍ、１Ｈ）、７．４８－７．２７（ｍ、２Ｈ）、５．２５－５．２２（ｍ、１Ｈ）、５．
０７－５．０６（ｄ、１Ｈ）、４．９４－４．９１（ｍ、１Ｈ）、４．７３－４．７１（
ｍ、１Ｈ）、４．２０－４．１６（ｍ、１Ｈ）、３．９６－３．９４（ｍ、１Ｈ）、３．
８５－３．８３（ｔｒ、１Ｈ）、３．５０（ｓ、３Ｈ）、３．４２（ｓ、３Ｈ）。
メチル ３，６－アンヒドロ－２－Ｏ－メチル－５－Ｏ－（メチルスルホニル）－α－
Ｌ－グルコフラノシド： メチル３，６－アンヒドロ－２－Ｏ－メチル－５－Ｏ－（フェ
ニルカルボニル）－α－Ｌ－グルコフラノシド（２３０ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）および
５０％ 水酸化ナトリウム（７４ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）のメタノール（５ｍＬ）溶液
を、室温で３０分間攪拌した。その混合物を、シリカゲル（２ｇ）に吸着させ、短いカラ
ムに通過させて（ヘキサン中１５％ 酢酸エチルから酢酸エチル中５％ メタノールへ）
、無色の油状物を得た。これを、次の工程に直接使用した。（１４０ｍｇ、０．７２ｍｍ
ｏｌ、９５％ 収率）。そのアルコールを、ジクロロメタン（５ｍＬ）中に溶解し、ピリ
ジン（１２１μＬ、１．０３ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。メタンスルホニルクロリド（
２７μＬ、０．８８ｍｍｏｌ）を添加し、その得られた混合物を、０ｏＣで１時間攪拌し
、次いで、室温で２時間攪拌した。その反応混合物を、水および飽和炭酸水素ナトリウム
水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、メチル３，６－アンヒ
ドロ－２－Ｏ－メチル－５－Ｏ－（メチルスルホニル）－α－Ｌ－グルコフラノシドを無
色油状物として得た（１９０ｍｇ、９６％ 収率）。
（実施例６０）
３，６－アンヒドロ－１，２－Ｏ－（１－メチルエチリデン）－５－Ｏ－（フェニルカ
ルボニル）－α－Ｌ－グルコフラノース： ３，６－アンヒドロ－５－Ｏ－（フェニルカ
ルボニル）－α－Ｌ－グルコフラノース（１．００ｇ）、２，２－ジメトキシプロパン（
０．６３ｍＬ）、ｐ－トルエンスルホン酸（２０ｍｇ）およびベンゼン（１０ｍＬ）の混
合物を、還流下で３時間加熱した。その反応混合物を冷却し、次いで、シリカゲル（１０
ｇ）で吸着し、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン中５～３５％ 酢
酸エチル）により精製して、３，６－アンヒドロ－１，２－Ｏ－（１－メチルエチリデン
）－５－Ｏ－（フェニルカルボニル）－α－Ｌ－グルコフラノースを無色油状物として得
た（０．８５ｇ、７４％ 収率）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ； ＣＤＣｌ３）：
８．０８－８．０６（ｄ、２Ｈ）、７．５９－７．５６（ｔｒ、１Ｈ）、７．４６－７．
４２（ｍ、２Ｈ）、５．９９－５．９８（ｄ、１Ｈ）、５．３５－５．３１（ｔｒ、１Ｈ
）、５．１０－５．０８（ｄ、１Ｈ）、４．６６－４．６５（ｄ、１Ｈ）、４．６１－４
．６０（ｄ、１Ｈ）、４．２０－４．１６（ｄｄ、１Ｈ）、３．９１－３．７４（ｔｒ、
１Ｈ，）、１．５０（ｓ、３Ｈ）、１．３４（ｓ、３Ｈ）。
３，６－アンヒドロ－１，２－Ｏ－（１－メチルエチリデン）－５－Ｏ－（メチルスル
ホニル）－α－Ｌ－グルコフラノース： ３，６－アンヒドロ－１，２－Ｏ－（１－メチ
ルエチリデン）－５－Ｏ－（フェニルカルボニル）－α－Ｌ－グルコフラノース（８５０
ｍｇ）および５０％ 水酸化ナトリウム（１１１ｍｇ）のメタノール（１０ｍＬ）溶液を
、室温で３０分間攪拌した。次いで、その混合物を、シリカゲル（５ｇ）に吸着させ、短
いカラムに通過させて（ヘキサン中１５％ 酢酸エチルから酢酸エチル中５％ メタノー
ルへ）、アルコール中間体を得（３９０ｍｇ、７０％ 収率）、これを、次の工程におい
て直ぐに使用した。そのアルコールを、ジクロロメタン（１０ｍＬ）およびピリジン（０
．３２ｍＬ）中、０℃で溶解させた。メタンスルホニルクロリド（０．１２ｍＬ）を添加
し、その得られた混合物を、０℃で１時間攪拌し、次いで、室温で２時間攪拌した。その
反応混合物を、水および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで
乾燥させ、濾過し、濃縮して、３，６－アンヒドロ－１，２－Ｏ－（１－メチルエチリデ
ン）－５－Ｏ－（メチルスルホニル）－α－Ｌ－グルコフラノースを無色油状物として得
た（４８５ｍｇ、９０％ 収率）。これを、次の工程において直ぐに使用した。
（実施例６１）
（３Ｓ，８ａＳ）－３－（クロロメチル）ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロロ［２，１－ｃ］
［１，４］オキサジン： （Ｓ）－（＋）－ピロリノール（６．００ｇ、５９．３ｍｍｏ
ｌ）を、０℃で、エピクロロヒドリン（４７ｍＬ、６００ｍｍｏｌ）に添加した。その溶
液を、４０℃で０．５時間攪拌し、次いで、減圧下で濃縮した。その残留する油状物を、
氷浴中で冷却し、濃硫酸（１８ｍＬ）を、攪拌しながら添加した。その混合物を、１７０
～１８０℃で１．５時間加熱し、氷に注ぎ（３００ｍＬ）、次いで、炭酸ナトリウムでｐ
Ｈ約８に塩基性にした。その混合物を酢酸エチル／ヘキサンで分配して、濾過した。その
濾液を分離し、その水性部分を酢酸エチルで２回抽出した。その合わせた有機部分を、硫
酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、油状物を得、これをカラムクロマ
トグラフィー（極性の低い生成物のために、酢酸エチルで、次いで、酢酸エチル中の３０
％ メタノールで）により精製した。（３Ｓ，８ａＳ）－３－（クロロメチル）ヘキサヒ
ドロ－１Ｈ－ピロロ［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン（極性の低い生成物）（１．８
７ｇ、１０．７ｍｍｏｌ、１８％収率）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）
： ４．０６（ｄｄ、１Ｈ）、３．７９－３．７１（ｍ、１Ｈ）、３．６０－３．４８
（ｍ、２Ｈ）、３．３６（ｄｄ、１Ｈ）、３．１５（ｄｄ、１Ｈ）、３．１３－３．０６
（ｍ、１Ｈ）、２．２１－２．０１（ｍ、３Ｈ）、１．９０－１．６８（ｍ、３Ｈ）、１
．３９－１．２４（ｍ、１Ｈ）； ＭＳ（ＥＩ） Ｃ８Ｈ１４ＮＯＣｌ： １７６（ＭＨ
＋）。 （３Ｒ，８ａＳ）－３－（クロロメチル）ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロロ［２，１
－ｃ］［１，４］オキサジン（１．５４ｇ、８．７７ｍｍｏｌ、１５％収率）： １Ｈ
ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）： ３．９４－３．７７（ｍ、４Ｈ）、３．５
５（ｄｄ、１Ｈ）、３．０２－２．９３（ｍ、２Ｈ）、２．４５（ｄｄ、１Ｈ）、２．２
９－２．１５（ｍ、２Ｈ）、１．８８－１．６４（ｍ、３Ｈ）、１．４９－１．３８（ｍ
、１Ｈ）； ＭＳ（ＥＩ） Ｃ８Ｈ１４ＮＯＣｌ： １７６（ＭＨ＋）。
同じまたは類似の合成技術を使用し、そして／または代替出発物質に置換して、以下を
調製した： （３Ｒ，８ａＲ）－３－（クロロメチル）ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロロ［２
，１－ｃ］［１，４］オキサジン： １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：
４．０５（ｄｄ、１Ｈ）、３．７９－３．７０（ｍ、１Ｈ）、３．６１－３．４８（ｍ
、２Ｈ）、３．３５（ｄｄ、１Ｈ）、３．１５（ｄｄ、１Ｈ）、３．１３－３．０７（ｍ
、１Ｈ）、２．２１－２．０１（ｍ、３Ｈ）、１．８９－１．６７（ｍ、３Ｈ）、１．３
９－１．２５（ｍ、１Ｈ）； Ｃ８Ｈ１４ＮＯＣｌについてのＭＳ（ＥＩ）： １７６（
ＭＨ＋）。
（３Ｓ，８ａＲ）－３－（クロロメチル）ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロロ［２，１－ｃ］
［１，４］オキサジン： １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）： ３．９３
－３．７７（ｍ、４Ｈ）、３．５５（ｄｄ、１Ｈ）、３．０２－２．９３（ｍ、２Ｈ）、
２．４５（ｄｄ、１Ｈ）、２．３０－２．１５（ｍ、２Ｈ）、１．８８－１．６４（ｍ、
３Ｈ）、１．４９－１．３７（ｍ、１Ｈ）； Ｃ８Ｈ１４ＮＯＣｌについてのＭＳ（ＥＩ
）： １７６（ＭＨ＋）。
（実施例６２）
（３Ｓ，８ａＳ）－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロロ［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン
－３－イルメチルアセテート：（３Ｓ，８ａＳ）－３－（クロロメチル）ヘキサヒドロ－
１Ｈ－ピロロ［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン（２．３０ｇ、１３．１ｍｍｏｌ）お
よび酢酸カリウム（１２．８ｇ、１３１ｍｍｏｌ）を、ジメチルホルムアミド（２５ｍＬ
）中、１４０℃で２０時間攪拌した。その混合物を、酢酸エチルと水との間で分配した。
その有機部分を、水で２回洗浄し、次いで、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥さ
せ、濾過し、減圧下で濃縮して、（３Ｓ，８ａＳ）－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロロ［２，
１－ｃ］［１，４］オキサジン－３－イルメチルアセテートを褐色油状物として得た（２
．５３ｇ、１２．７ｍｍｏｌ、９７％収率）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ
３）： ４．１４－４．０２（ｍ、３Ｈ）、３．８１－３．７２（ｍ、１Ｈ）、３．３
７－３．３１（ｍ、１Ｈ）、３．０９（ｄｔ、１Ｈ）、３．００（ｄｄ、１Ｈ）、２．２
１－２．００（ｍ、３Ｈ）、２．１０（ｓ、３Ｈ）、１．９０－１．６７（ｍ、３Ｈ）、
１．３９－１．２４（ｍ、１Ｈ）； ＭＳ（ＥＩ） Ｃ１０Ｈ１７ＮＯ３について： ２
００（ＭＨ＋）。
（３Ｓ，８ａＳ）－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロロ［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン
－３－イルメタノール： （３Ｓ，８ａＳ）－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロロ［２，１－ｃ
］［１，４］オキサジン－３－イルメチルアセテート（２．３６ｇ、１１．９ｍｍｏｌ）
を、ナトリウムメトキシド（メタノール中の２５重量％溶液；２．７ｍＬ）で０．５時間
処理した。その混合物を氷浴中で冷却し、４Ｍ ＨＣｌの１，４－ジオキサン（３ｍＬ、
１２．０ｍｍｏｌ）溶液を、ゆっくりと添加した。その混合物を室温で５分間攪拌し、次
いで減圧下で濃縮して、懸濁液を得、これを、ジクロロメタンで希釈し、濾過し、その濾
液を減圧下で濃縮して、（３Ｓ，８ａＳ）－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロロ［２，１－ｃ］
［１，４］オキサジン－３－イルメタノールを褐色油状物として得た（１．９３ｇ、＞１
００％収率）。 １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）： ４．０５（ｄｄ、
１Ｈ）、３．７３－３．６５（ｍ、２Ｈ）、３．６２－３．５６（ｍ、１Ｈ）、３．３９
－３．３４（ｍ、１Ｈ）、３．１０（ｄｔ、１Ｈ）、３．００－２．９５（ｍ、１Ｈ）、
２．２４－１．９８（ｍ、４Ｈ）、１．９７－１．７０（ｍ、３Ｈ）、１．４４－１．２
８（ｍ、１Ｈ）； ＭＳ（ＥＩ） Ｃ８Ｈ１５ＮＯ２について： １５８（ＭＨ＋）。
（３Ｓ，８ａＳ）－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロロ［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン
－３－イルメチルメタンスルホネート： （３Ｓ，８ａＳ）－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロ
ロ［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－３－イルメタノール（１．００ｇ、６．３７ｍ
ｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１０ｍＬ）中に溶解し、トリエチルアミン（２．４ｍＬ、
１７．３ｍｍｏｌ）を、０℃で添加し、続いて、メタンスルホニルクロリド（０．９３ｍ
Ｌ、１２．０ｍｍｏｌ）を滴下した。その溶液を室温まで加温し、１．２５時間攪拌し、
次いで、減圧下で濃縮した。その残渣を、酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム溶液との
間で分配した。その有機部分を、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄した。その合わせた
水性部分を、酢酸エチルで抽出した。その合わせた有機部分を、ブラインで洗浄し、硫酸
ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、（３Ｓ，８ａＳ）－ヘキサヒドロ－
１Ｈ－ピロロ［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－３－イルメチルメタンスルホネート
を橙色から褐色の油状物として得た（１．２０ｇ、５．１ｍｍｏｌ、８０％収率）。ＭＳ
（ＥＩ） Ｃ９Ｈ１７ＮＯ４Ｓについて： ２３６（ＭＨ＋）。
（実施例６３）
オクタヒドロ－２Ｈ－キノリジン－３－イルメタノール： エチルオクタヒドロ－２Ｈ
－キノリジン－３－カルボキシレート（２．３５ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）を、水素化リチ
ウムアルミニウム（テトラヒドロフラン中の１Ｍ溶液、３３ｍＬ、３３ｍｍｏｌ）のテト
ラヒドロフラン（５０ｍＬ）攪拌溶液に、０℃で滴下した。その反応系を、室温で３時間
攪拌した。その混合物を氷浴中で冷却し、酢酸エチル（６ｍＬ）をゆっくりと添加し、続
いて水（１．２５ｍＬ）、１５％ 水酸化ナトリウム水溶液（５ｍＬ）および水（１．２
５ｍＬ）を添加した。その混合物をセライトのパッドを通して濾過し、エーテルで洗浄し
た。その濾液を減圧下で濃縮し、厳密に乾燥させて、オクタヒドロ－２Ｈ－キノリジン－
３－イルメタノールを黄色油状物として得た（１．６６ｇ、９．８２ｍｍｏｌ、８８％収
率）。ＭＳ（ＥＩ） Ｃ１０Ｈ１９ＮＯについて： １７０（ＭＨ＋）。
オクタヒドロ－２Ｈ－キノリジン－３－イルメチルメタンスルホネート： オクタヒド
ロ－２Ｈ－キノリジン－３－イルメタノール（６００ｍｇ、３．５５ｍｍｏｌ）を、ジク
ロロメタン（８ｍＬ）中に溶解させ、トリエチルアミン（１．５ｍＬ、１０．８ｍｍｏｌ
）を、０℃で添加し、続いて、メタンスルホニルクロリド（０．５６ｍＬ、７．１６ｍｍ
ｏｌ）を滴下した。その溶液を室温まで加温し、１．２５時間攪拌し、次いで減圧下で濃
縮した。その残渣を、酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム溶液との間で分配した。その
水性部分を、酢酸エチルで抽出した。その合わせた有機部分をブラインで洗浄し、硫酸ナ
トリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、オクタヒドロ－２Ｈ－キノリジン－３
－イルメチルメタンスルホネートを、橙色油状物として得た（７９６ｍｇ、３．２２ｍｍ
ｏｌ、９１％収率）。ＭＳ（ＥＩ） Ｃ１１Ｈ２１ＮＯ３Ｓについて： ２４８（ＭＨ＋
）。
（実施例６４）
（３Ｓ，８ａＳ）－３－（ヒドロキシメチル）ヘキサヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラ
ジン－１（２Ｈ）－オン： メチル１－［（２Ｓ）－３－ヒドロキシ－２－（｛［（フェ
ニルメチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）プロピル］－Ｌ－ピロリネート（３．５０ｇ
、１０．４ｍｍｏｌ）のメタノール溶液を、メタノール中の５％ 炭素担持パラジウム（
水中５０重量％）に添加し、水素で４０ｐｓｉで１時間処理した。その混合物を濾過し、
その濾液を短時間還流して、次いで冷却して、減圧下で濃縮して、（３Ｓ，８ａＳ）－３
－（ヒドロキシメチル）ヘキサヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－１（２Ｈ）－オン
を無色固体として得た（１．５０ｇ、８．８３ｍｍｏｌ、８５％収率）。１Ｈ ＮＭＲ（
４００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）： ７．２８－７．２２（ｍ、１Ｈ）、３．８３－３．７
５（ｍ、１Ｈ）、３．６９（ｄｄ、１Ｈ）、３．５６（ｄｄ、１Ｈ）、３．３１（ｔ、１
Ｈ）、３．０８（ｄｄ、１Ｈ）、２．９２（ｄｔ、１Ｈ）、２．７６－２．７０（ｍ、１
Ｈ）、２．６６（ｄｄ、１Ｈ）、２．２８－２．１６（ｍ、１Ｈ）、２．０２－１．７３
（ｍ、３Ｈ）； ＭＳ（ＥＩ） Ｃ８Ｈ１４Ｎ２Ｏ２について： １７１（ＭＨ＋）。
（３Ｓ，８ａＳ）－３－（｛［（１，１－ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキ
シ｝メチル）ヘキサヒドロ－ピロロ［１，２－ａ］ピラジン－１（２Ｈ）－オン： （３
Ｓ，８ａＳ）－３－（ヒドロキシメチル）ヘキサヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－
１（２Ｈ）－オン（１．４９ｇ、８．８２ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（２０ｍＬ
）溶液に、トリエチルアミン（２．４５ｍＬ、１７．６ｍｍｏｌ）および４－ジメチルア
ミノピリジン（９０ｍｇ、０．８８２ｍｍｏｌ）を添加した。その溶液を、氷浴中で冷却
し、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルクロリド（２．６６ｇ、１７．６ｍｍｏｌ）を添加
した。その混合物を室温まで加温し、１４時間攪拌した。その混合物を減圧下で濃縮し、
その残渣を、酢酸エチルと水との間で分配した。その水性部分を、酢酸エチルで２回抽出
した。その合わせた有機部分を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して
、淡褐色固体を得た。これを、酢酸エチルで粉砕して、（３Ｓ，８ａＳ）－３－（｛［（
１，１－ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）ヘキサヒドロピロロ［
１，２－ａ］ピラジン－１（２Ｈ）－オンを灰白色固体として得た（１．７４ｇ、５．８
４ｍｍｏｌ、６６％収率）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）： ６．０９
－５．９０（ｍ、１Ｈ）、３．８６－３．７６（ｍ、１Ｈ）、３．６３（ｄｄ、１Ｈ）、
３．４４（ｄｄ、１Ｈ）、３．２５（ｔ、１Ｈ）、３．１０（ｄｄｄ、１Ｈ）、２．９８
－２．９０（ｍ、１Ｈ）、２．６８－２．６０（ｍ、１Ｈ）、２．５２（ｄｄ、１Ｈ）、
２．２８－２．１８（ｍ、１Ｈ）、２．０６－１．９５（ｍ、１Ｈ）、１．９３－１．７
４（ｍ、２Ｈ）、０．９０（ｓ、９Ｈ）、０．０７（ｓ、６Ｈ）； ＭＳ（ＥＩ） Ｃ１
４Ｈ２８Ｎ２Ｏ２Ｓｉについて： ２８５（ＭＨ＋）。
（３Ｓ，８ａＳ）－３－（｛［（１，１－ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキ
シ｝メチル）－２－メチルヘキサヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－１（２Ｈ）－オ
ン： ジメチルホルムアミド（８ｍＬ）中の（３Ｓ，８ａＳ）－３－（｛［（１，１－ジ
メチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）ヘキサヒドロピロロ［１，２－ａ
］ピラジン－１（２Ｈ）－オン（１．５１ｇ、５．３２ｍｍｏｌ）を、水素化ナトリウム
（６０重量％ 油中懸濁液；２１３ｍｇ、５．３２ｍｍｏｌ）の氷冷ジメチルホルムアミ
ド（８ｍＬ）懸濁液に添加した。その混合物を、０℃で０．２５時間攪拌し、次いで、ヨ
ードメタン（０．３３２ｍＬ、５．３２ｍｍｏｌ）を滴下した。その混合物を、室温で０
．５時間攪拌し、次いで、７０℃で２時間攪拌した。その混合物を減圧下で濃縮し、その
残渣を、酢酸エチルと水との間で分配した。その水性部分を、酢酸エチルで抽出した。そ
の合わせた有機部分を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、（３Ｓ，
８ａＳ）－３－（｛［（１，１－ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル
）－２－メチルヘキサヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－１（２Ｈ）－オンを黄色油
状物として得た（１．５５２ｇ、５．２１ｍｍｏｌ）。これを、テトラヒドロフラン（２
０ｍＬ）中で溶解し、テトラブチルアンモニウムフルオリド（テトラヒドロフラン中の１
．０Ｍ溶液；１０．４ｍＬ、１０．４ｍｍｏｌ）で２時間室温で処理した。その混合物を
減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中の１０％ メタノール）
により精製して、（３Ｓ，８ａＳ）－３－（｛［（１，１－ジメチルエチル）（ジメチル
）シリル］オキシ｝メチル）ヘキサヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－１（２Ｈ）－
オン）から（３Ｓ，８ａＳ）－３－（ヒドロキシメチル）－２－メチルヘキサヒドロピロ
ロ［１，２－ａ］ピラジン－１（２Ｈ）－オンを黄色油状物として得た（４９６ｍｇ、２
．７０ｍｍｏｌ、５１％ 収率）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）： ３
．９８－３．９３（ｍ、１Ｈ）、３．８６（ｄｄ、１Ｈ）、３．６１－３．５５（ｍ、１
Ｈ）、３．２９－３．２５（ｍ、１Ｈ）、３．０９－３．０３（ｍ、１Ｈ）、３．０３－
２．９７（ｍ、１Ｈ）、３．０２（ｓ、３Ｈ）、２．９３（ｄｄ、１Ｈ）、２．８７－２
．７９（ｍ、１Ｈ）、２．３２－２．２１（ｍ、１Ｈ）、２．００－１．８６（ｍ、２Ｈ
）、１．８３－１．６４（ｍ、１Ｈ）； ＭＳ（ＥＩ） Ｃ９Ｈ１６Ｎ２Ｏ２について：
１８５（ＭＨ＋）。
（実施例６５）
１，２－ジデオキシ－１－［（２Ｓ）－２－（メトキシカルボニル）－１－ピロリジニ
ル］－２－［［（フェニルメトキシ）カルボニル］アミノ］－Ｄ－グリセロ－ヘキシトー
ル： ２－デオキシ－２－｛［（フェニルメチルオキシ） カルボニル］アミノ｝－Ｄ－
グリセロ－ヘキソピラノース（５．０ｇ、０．０１６ｍｏｌ）のメタノール（５００ｍＬ
）溶液に、Ｌ－プロリンメチルエステルヒドロクロリド（２．８ｇ、０．０２２ｍｏｌ）
およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（３．４ｇ、０．０５４ｍｏｌ）を添加した。その
溶液を、６４℃で１４時間加熱した。室温に冷却した後、その反応混合物を減圧下で濃縮
して、１，２－ジデオキシ－１－［（２Ｓ）－２－（メトキシカルボニル）－１－ピロリ
ジニル］－２－［［（フェニルメトキシ）カルボニル］アミノ］－Ｄ－グリセロ－ヘキシ
トール（６．８１ｇ、１００％）を透明かつ無色の油状物を得た。ＭＳ（ＥＩ） Ｃ２０
Ｈ３１Ｎ２Ｏ８について： ４２７（ＭＨ＋）。
（実施例６６）
メチル１－［（２Ｓ）－３－ヒドロキシ－２－（｛［（フェニルメチル）オキシ］カル
ボニル｝アミノ）プロピル］－Ｌ－ピロリネート： １，２－ジデオキシ－１－［（２Ｓ
）－２－（メトキシカルボニル）－１－ピロリジニル］－２－［［（フェニルメトキシ）
カルボニル］アミノ］－Ｄ－グリセロ－ヘキシトール（６．８１ｇ、０．０１６ｍｏｌ）
を水（１００ｍＬ）にとって、その得られた溶液を、０℃に冷却した。水に溶解した過ヨ
ウ化ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ ｐｅｒｉｏｄｉａｔｅ）（１４．８ｇ、０．０６９ｍｏ
ｌ）を滴下し、その得られた混合物を、０℃で２時間攪拌した。その反応混合物を、ジク
ロロメタン（３×１００ｍＬ）で分配し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減
圧下で濃縮した。その残渣を、メタノール（２００ｍＬ）にとり、その得られた溶液を、
０℃に冷却した。水素化ホウ素ナトリウム（１．９８ｇ、０．０５２ｍｏｌ）を添加し、
その反応混合物を、０℃で１時間攪拌した。その反応混合物を減圧下で濃縮し、ジクロロ
メタンと飽和塩化アンモニウム水溶液との間で分配した。その有機層を、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。その得られた粗製生成物を、カラムクロ
マトグラフィー（ジクロロメタン中の５％ メタノール）により精製して、メチル１－［
（２Ｓ）－３－ヒドロキシ－２－（｛［（フェニルメチル）オキシ］カルボニル｝アミノ
）プロピル］－Ｌ－ピロリネート（４．９ｇ、９２％）を白色固体として得た。ＭＳ（Ｅ
Ｉ） Ｃ１７Ｈ２５Ｎ２Ｏ５について： ３３７（ＭＨ＋）。
メチル１－［（２Ｓ）－３－［（メチルスルホニル）オキシ］－２－（｛［（フェニル
メチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）プロピル］－Ｌ－ピロリネート： メチル１－［
（２Ｓ）－３－ヒドロキシ－２－（｛［（フェニルメチル）オキシ］カルボニル｝アミノ
）プロピル］－Ｌ－ピロリネート（２００ｍｇ、０．５９４ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタ
ン（５ｍＬ）中に溶解し、続いて、４－（ジメチルアミノ）ピリジン（３．６ｍｇ、０．
０３９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１２５ｍＬ、０．８９１ｍｍｏｌ）を添
加し、その得られた混合物を、０℃に冷却した。メタンスルホニルクロリド（０．０６０
ｍＬ、０．７７３ｍｍｏｌ）を滴下し、その反応混合物を０℃で１時間攪拌した。その混
合物を、ジクロロメタンと、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液との間で分配した。その有機
層を、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、メチル１－［（２
Ｓ）－３－［（メチルスルホニル）オキシ］－２－（｛［（フェニルメチル）オキシ］カ
ルボニル｝アミノ）プロピル］－Ｌ－ピロリネート（２４６ｍｇ、１００％）を透明かつ
無色の油状物として得た。ＭＳ（ＥＩ） Ｃ１８Ｈ２７Ｎ２Ｏ７Ｓについて： ４１５（
ＭＨ＋）。
（実施例６７）
１，１－ジメチルエチル（３ａＲ，６ａＳ）－５－（ヒドロキシメチル）ヘキサヒドロ
シクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキシレート： 窒素雰囲気下で、ボラ
ンテトラヒドロフラン複合体（ＴＨＦ中１Ｍ、４２ｍＬ、４１．９ｍｍｏｌ）を、テトラ
ヒドロフラン（４２ｍＬ）で希釈し、氷浴で冷却した。未希釈の２，３－ジメチルブト－
２－エン（５．０ｍＬ、４１．９ｍｍｏｌ）を、０．２５時間かけて、少しずつ添加し、
その溶液を、０℃で３時間攪拌した。１，１－ジメチルエチル（３ａＲ，６ａＳ）－５－
メチリデンヘサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキシレート（１
．９８ｇ、８．８８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液をゆっくりと添加
し、その溶液を室温まで加温し、１２時間攪拌した。０℃に冷却した後、１０％ 水酸化
ナトリウム水溶液（１７ｍＬ、４１．７ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加し、続いて３０％
過酸化水素（１３ｍＬ、１２８ｍｍｏｌ）を添加し、その溶液を室温まで加温した。その
溶媒を減圧下で除去して、その溶液を、水とジエチルエーテルとの間で分配した。その層
を分離し、その水層をさらに抽出した（３×５０ｍＬ ジエチルエーテル）。その合わせ
た有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、２．０４（９
５％）の１，１－ジメチルエチル（３ａＲ，６ａＳ）－５－（ヒドロキシメチル）ヘキサ
ヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキシレートを得た。これを、精
製することなく使用した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）： ８．５０（
ブロード ｓ、１Ｈ）、３．６６－３．４６（ｍ、３Ｈ）、３．２０－３．００（ｍ、２
Ｈ）、２．７０－２．５９（ｍ、２Ｈ）、２．３７－２．１８（ｍ、１Ｈ）、２．０４（
ｍ、１Ｈ）、１．８４（ブロード ｓ、１Ｈ）、１．７０－１．５５（ｍ、１Ｈ）、１．
４６（ｓ、９Ｈ）、１．１７（ｍ、１Ｈ）、０．９３（ｍ、１Ｈ）。
１，１－ジメチルエチル（３ａＲ，６ａＳ）－５－｛［（メチルスルホニル）オキシ］
メチル｝ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキシレート：
メタンスルホニルクロリド（０．２ｍＬ、２．４８ｍｍｏｌ）を、１，１－ジメチルエチ
ル（３ａＲ，６ａＳ）－５－（ヒドロキシメチル）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロ
ール－２（１Ｈ）－カルボキシレート（０．４０ｇ、１．６５ｍｍｏｌ）およびトリエチ
ルアミン（０．６９ｍＬ、４．９５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）溶液に、０
℃で滴下し、その反応混合物を、室温で１時間攪拌した。その溶媒をエバポレートし、そ
の得られた粗製混合物を、１００ｍＬ 酢酸エチルで希釈し、水（３０ｍＬ）、１Ｍ 水
酸化ナトリウム、ブライン、１Ｍ 塩酸、およびブラインで再び洗浄した。その有機層を
無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。その得られた１，１－ジメ
チルエチル（３ａＲ，６ａＳ）－５－｛［（メチルスルホニル）オキシ］メチル｝ヘキサ
ヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキシレートを、さらに精製する
ことなく使用した。ＭＳ（ＥＩ） Ｃ１４Ｈ２５ＮＯ５Ｓについて： ３２０（ＭＨ＋）
、２６４（Ｍ－ｔＢｕ）。
（実施例６８）
１，１－ジメチルエチル（３ａＲ，６ａＳ）－５－（ヒドロキシ）－ヘキサヒドロシク
ロペンタ［ｃ］ ピロール－２（１Ｈ）－カルボキシレート： 水素化ホウ素ナトリウム
（０．１５ｇ、４．００ｍｍｏｌ）を、１，１－ジメチルエチル（３ａＲ，６ａＳ）－５
－オキソ－ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキシレート（
０．４５ｇ、２．００ｍｍｏｌ）に１０ｍＬ メタノール溶液に、０℃で添加し、その反
応混合物を、この温度で１時間攪拌した。その溶媒をエバポレートし、その粗製混合物を
、１００ｍＬ 酢酸エチルで希釈し、水（３０ｍＬ）、１Ｍ 塩酸およびブラインで洗浄
した。その有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、１，１－ジメ
チルエチル（３ａＲ，６ａＳ）－５－（ヒドロキシ）－ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］
ピロール－２（１Ｈ）－カルボキシレート（０．４４ｇ、９８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ
（４００ ＭＨｚ、ｄ６－ＤＭＳＯ）： ４．０８（ｍ、１Ｈ）、３．４０（ｍ、２Ｈ）
、３．３０（ｍ、２Ｈ）、２．５０（ｍ、２Ｈ）、１．９８（ｍ、２Ｈ）、１．４０（ｓ
、９Ｈ）、 １．３０（ｍ、２Ｈ）． ＭＳ（ＥＩ） Ｃ１２Ｈ２１ＮＯ３について：
２２８（ＭＨ＋）。
１，１－ジメチルエチル（３ａＲ，６ａＳ）－５－｛［（メチルスルホニル）オキシ］
｝ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキシレート： メタン
スルホニルクロリド（０．１８ｍＬ、２．３３ｍｍｏｌ）を、１，１－ジメチルエチル（
３ａＲ，６ａＳ）－５－（ヒドロキシ）－ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２
（１Ｈ）－カルボキシレート（０．４４ｇ、１．９４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン
（０．８１ｍＬ、５．８１ｍｍｏｌ）の１０ｍＬ ジクロロメタン溶液に０℃で滴下し、
その反応混合物を、１時間室温で攪拌した。その溶媒をエバポレートし、その得られた粗
製混合物を、１００ｍＬ 酢酸エチルで希釈し、水（３０ｍＬ）、ブライン、１Ｍ 塩酸
およびブラインで再び洗浄した。その有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、
濃縮した。その得られた粗製１，１－ジメチルエチル（３ａＲ，６ａＳ）－５－｛［（メ
チルスルホニル）オキシ］｝ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カ
ルボキシレートを、さらに精製することなく使用した。ＭＳ（ＥＩ） Ｃ１３Ｈ２３ＮＯ
５Ｓについて： ３０６（ＭＨ＋）。
（実施例６９）
３－（クロロメチル）ヘキサヒドロ－１Ｈ－［１，４］オキサジノ［３，４－ｃ］［１
，４］オキサジン： （３Ｒ）－モルホリン－３－イルメタノール（４．２１ｇ、３６．
０ｍｍｏｌ）の２－（クロロメチル）オキシラン（２８．２ｍＬ、０．３６０ｍｏｌ）溶
液を、３時間４０℃に加熱し、次いで、その溶液を減圧下で濃縮した。その中間体を、氷
浴中で冷却し、３０．０ｍＬの濃硫酸で処理した。その混合物を、２時間、１７０℃に加
熱し、次いで、室温に冷却した。その混合物を、氷－水に注ぎ、固体炭酸水素ナトリウム
を、その溶液が塩基性になるまで注意深く添加した。酢酸エチル中の１０％ メタノール
を添加し、その二相混合物を濾過した。その層を分離し、その層を抽出した（３×１００
ｍＬ、酢酸エチル中の１０％ メタノール）。その合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、２：
５ ヘキサン：酢酸エチル）により、３－（クロロメチル）ヘキサヒドロ－１Ｈ－［１，
４］オキサジノ［３，４－ｃ］［１，４］オキサジン ２．４４ｇ（３５％）が２つの別
個のジアステレオマーとして得られた。（３Ｒ，９ａＳ）－３－（クロロメチル）ヘキサ
ヒドロ－１Ｈ－［１，４］オキサジノ［３，４－ｃ］［１，４］オキサジン： （０．８
８６ｇ、１３％収率）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）： ３．９１（
ｍ、３Ｈ）、 ３．８２（ｍ、１Ｈ）、３．６８（ｄｔ、１Ｈ）、３．６１（ｄｄ、１Ｈ
）、３．４７（ｄｄ、１Ｈ）、３．３５（ｔ、１Ｈ）、３．１９（ｔ、１Ｈ）、２．８０
（ｄ、１Ｈ）、２．５４（ｍ、２Ｈ）、２．４０（ｍ、２Ｈ）； ＭＳ（ＥＩ） Ｃ８
Ｈ１４ＮＯ２Ｃｌについて： １９２（ＭＨ＋）。（３Ｓ，９ａＳ）－３－（クロロメチ
ル）ヘキサヒドロ－１Ｈ－［１，４］オキサジノ［３，４－ｃ］［１，４］オキサジン：
（１．５５ｇ、２２％収率）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）： ３
．８５（ｍ、２Ｈ）、３．７３（ｍ、３Ｈ）、３．５０（ｍ、２Ｈ）、３．２９（ｔ、１
Ｈ）、３．１８（ｔ、１Ｈ）、２．８５（ｄｄ、１Ｈ）、２．６４（ｄｄ、１Ｈ）、２．
４０（ｍ、２Ｈ）、２．１７（ｔ、１Ｈ）； ＭＳ（ＥＩ） Ｃ８Ｈ１４ＮＯ２Ｃｌに
ついて：１９２（ＭＨ＋）。
ヘキサヒドロ－１Ｈ－［１，４］オキサジノ［３，４－ｃ］［１，４］オキサジン－３
－イルメチルアセテート： （３Ｒ，９ａＳ）－３－（クロロメチル）ヘキサヒドロ－１
Ｈ－［１，４］オキサジノ［３，４－ｃ］［１，４］オキサジン（１．９７ｇ、１０．３
ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（１０．１ｇ、１０２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０．０ｍＬ
）懸濁液を、１４０℃で１６時間攪拌し、次いで、１５０℃でさらに１２時間攪拌した。
その反応混合物を、水（２５０ｍＬ）と酢酸エチル（２５０ｍＬ）との間で分配し、その
有機層を、５％ 塩化リチウム（２×１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄
し、次いで、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフ
ィー（ＳｉＯ２、１：１ ヘキサン：酢酸エチル、次いで、１００％ 酢酸エチル）によ
り、０．９２ｇ（４２％）のヘキサヒドロ－１Ｈ－［１，４］オキサジノ［３，４－ｃ］
［１，４］オキサジン－３－イルメチルアセテートが黄色油状物として得られた。上記の
異なるジアステレオマーを、この工程で変換して、以下を得た：（３Ｒ，９ａＳ）－ヘキ
サヒドロ－１Ｈ－［１，４］オキサジノ［３，４－ｃ］［１，４］オキサジン－３－イル
メチルアセテート： １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）： ４．１８（
ｄｄ、１Ｈ）、４．００（ｍ、１Ｈ）、３．８０（ｄｄ、１Ｈ）、３．６８（ｄｔ、１Ｈ
）、３．６０（ｄｄ、１Ｈ）、３．４６（ｍ、２Ｈ）、３．２２（ｔ、１Ｈ）、２．６４
（ｄｄ、１Ｈ）、２．５３（ｍ、２Ｈ）、２．４３－２．３５（ｍ、２Ｈ）、２．１０（
ｓ、３Ｈ）、および（３Ｓ，９ａＳ）－ヘキサヒドロ－１Ｈ－［１，４］オキサジノ［３
，４－ｃ］［１，４］オキサジン－３－イルメチルアセテート： １Ｈ ＮＭＲ（４０
０ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）： ４．０９（ｄ、２Ｈ）、３．９０－３．８２（ｍ、２Ｈ
）、３．７５－３．６４（ｍ、３Ｈ）、３．２７（ｔ、１Ｈ）、３．１８（ｔ、１Ｈ）、
２．６９（ｄｄ、１Ｈ）、２．６３（ｍ、１Ｈ）、２．４６－２．３３（ｍ、２Ｈ）、２
．１６（ｔ、１Ｈ）、２．１０（ｓ、３Ｈ）。
（３Ｒ，９ａＳ）－ヘキサヒドロ－１Ｈ－［１，４］オキサジノ［３，４－ｃ］［１，
４］オキサジン－３－イルメチルメタンスルホネート： （３Ｒ，９ａＳ）－ヘキサヒド
ロ－１Ｈ－［１，４］オキサジノ［３，４－ｃ］［１，４］オキサジン－３－イルメチル
アセテート（０．９２２ｇ、４．２８ｍｍｏｌ）のメタノール（１４．０ｍＬ）溶液に、
１．０３ｍＬ（４．５０ｍｍｏｌ）のナトリウムメトキシド（メタノール中２５重量％）
を室温で滴下した。５分後に、１．６ｍＬ（６．４３ｍｍｏｌ）のジオキサン中の４．０
Ｍ 塩化水素を添加し、桃色の沈殿物が形成した。その溶液を減圧下で濃縮し、その桃色
固体を、３０．０ｍＬ ジクロロメタンにとった。このスラリーを、氷浴中で冷却し、ト
リエチルアミン（３．０ｍＬ、２１．５ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、メタンスルホニル
クロリド（０．３７ｍＬ、４．７１ｍｍｏｌ）を添加した。その得られた黄色溶液を、３
０分間室温で攪拌した。その混合物を、ジクロロメタンと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液
との間で分配し、次いで、その水層を抽出した（３×５０ｍＬ ジクロロメタン）。その
合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗製（
３Ｒ，９ａＳ）－ヘキサヒドロ－１Ｈ－［１，４］オキサジノ［３，４－ｃ］［１，４］
オキサジン－３－イルメチルメタンスルホネートを得た。これを、さらに精製することな
く、以下の反応に使った。
（実施例７０）
（８ａＲ）－６－（クロロメチル）テトラヒドロ－１Ｈ－［１，３］チアゾロ［４，３
－ｃ］［１，４］オキサジン： （４Ｒ）－１，３－チアゾリジン－４－イルメタノール
（０．３００ｇ、２．５２ｍｍｏｌ）の２－（クロロメチル）オキシラン（２．０ｍＬ、
２５．５ｍｍｏｌ）溶液を、窒素下で、４０℃に１２時間加熱した。次いで、その溶液を
室温に冷却し、２－（クロロメチル）オキシランを減圧下で除去した。その粗製中間体を
氷中で冷却し、２．０ｍＬの濃硫酸中にとった。その得られた混合物を、２００℃に０．
５時間加熱し、次いで、しめった氷の上に注意深く注ぎ、これを、融解させた。その水溶
液を、固体炭酸水素ナトリウムを用いて注意深く塩基性にし、その得られた混合物を、溶
離液としての、水および酢酸エチル中の１０％ メタノールを用いて濾過した。その層を
分離し、その水層を、酢酸エチル中で１０％ メタノールで抽出した。その合わせた有機
層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、１１．６ｍｇ（２．４
％収率）の粗製（８ａＲ）－６－（クロロメチル）テトラヒドロ－１Ｈ－［１，３］チア
ゾロ［４，３－ｃ］［１，４］オキサジンをジアステレオマーの混合物として得た。これ
を、次の工程に調節使用した。
（実施例７１）
１，１－ジメチルエチル（３－エンド）－３－｛２－［（メチルスルホニル）オキシ］
エチル｝－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート： １，１
－ジメチルエチル（３－エンド）－３－（２－ヒドロキシエチル）－８－アザビシクロ［
３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（３０．３ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）のジ
クロロメタン（４．０ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（０．５ｍＬ、３．５６ｍｍｏｌ
）を添加し、その溶液を、窒素下で０℃に冷却した。メタンスルホニルクロリド（０．１
１ｍＬ、１．４２ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加し、混合物を、室温に加温し、１時間攪拌
した。その反応混合物を、ジクロロメタンと水との間で分配した。その水相を、ジクロロ
メタン（２×１００ｍＬ）で抽出した。その合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾
燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、３５．１ｍｇ（８９％）の１，１－ジメチルエチル
（３－エンド）－３－｛２－［（メチルスルホニル）オキシ］エチル｝－８－アザビシク
ロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレートを得た。これを、さらに精製すること
なく、アルキル化を進めた。
（実施例７２）
Figure 2024023447000225



Ｎ－［３－フルオロ－４－（｛７－（メチルオキシ）－６－［（３－モルホリン－４－
イルプロピル）オキシ］キナゾリン－４－イル｝オキシ）フェニル］－Ｎ’－（４－フル
オロフェニル）シクロプロパン－１，１－ジカルボキサミド。 粗製シクロプロパン－１
，１－ジカルボン酸［３－フルオロ－４－（６－ヒドロキシ－７－メトキシ－キナゾリン
－４－イルオキシ）－フェニル］－アミド（４－フルオロ－フェニル）－アミド（３３３
ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）、ＰＳ－ＰＰｈ３樹脂、（充填＝２．３３ｍｍｏｌ／ｇ、７９
７ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）、３－モルホリン－４－イル－プロパン－１－オール（０．
２６ｍｌ、１．８８ｍｍｏｌ）、およびＤＥＡＤ（０．３１ｍｌ、１．９１ｍｍｏｌ）を
、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｌ）中で合わせて、室温で１～２時間攪拌した。その反応混合物
を濾過し、その樹脂を、ＣＨ２Ｃｌ２で完全に洗浄した。その濾液を減圧下で濃縮し、そ
の得られた残渣を、ＥｔＯＡｃに溶解し、Ｈ２Ｏ（４×）および飽和ＮａＣｌ（１×）で
洗浄し、次いで、１Ｎ ＨＣｌ（３×）で抽出した。その合わせた１Ｎ ＨＣｌ抽出物を
、ＥｔＯＡｃで洗浄した（２×）。次いで、その酸性の水相を、１Ｎ ＮａＯＨで塩基性
にし、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。その合わせたＥｔＯＡｃ抽出物を、Ｈ２Ｏ（１×
）、飽和ＮａＣｌ（１×）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。そ
の得られた残渣を、分取用逆相ＨＰＬＣ（２５ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃ／アセトニトリル）に
より精製し、その純粋画分を凍結乾燥して、シクロプロパン－１，１－ジカルボン酸｛３
－フルオロ－４－［７－メトキシ－６－（３－モルホリン－４－イル－プロポキシ）－キ
ナゾリン－４－イルオキシ］－フェニル｝－アミド（４－フルオロ－フェニル）－アミド
（４２．６ｍｇ、１０％）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）： ｄ
１０．３７（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、１０．０５（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、８．５５（ｓ、１Ｈ
）、７．８４（ｍ、１Ｈ）、７．６５（ｍ、２Ｈ）、７．５８（ｓ、１Ｈ）、７．４３（
ｍ、３Ｈ）、７．１６（ｔ、２Ｈ）、４．２７（ｍ、２Ｈ）、４．００（ｓ、３Ｈ）、３
．６０（ｍ、６Ｈ）、２．３９（ｍ、４Ｈ）、１．９９（ｍ、２Ｈ）、１．４７（ｍ、４
Ｈ）． ＬＣ／ＭＳ 計算値 ［Ｍ＋Ｈ］＋ ６３４．２、実測値 ６３４．１。
同じまたは類似の合成技術を使用して、そして／または代替出発物質に交換して、以下
を調製した： Ｎ－｛３－フルオロ－４－［（７－（メチルオキシ）－６－｛［（１－メ
チルピペリジン－４－イル）メチル］オキシ｝キナゾリン－４－イル）オキシ］フェニル
｝－Ｎ’－（４－フルオロフェニル）シクロプロパン－１，１－ジカルボキサミド： １
Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）： δ ９．６７（ｓ、１Ｈ）、８．５９（ｓ
、１Ｈ）、８．４３（ｓ、１Ｈ）、７．７５（ｄ、１Ｈ）、７．５２（ｓ、１Ｈ）、７．
４６（ｍ、２Ｈ）、７．３１（ｓ、１Ｈ）、７．２０（ｍ、２Ｈ）、７．０６（ｔ、２Ｈ
）、４．０４（ｄ、２Ｈ）、４．０３（ｓ、３Ｈ）、２．９８（ｄ、２Ｈ）、２．３４（
ｓ、３Ｈ）、２．１２－２．１．９５（ｍ、５Ｈ）、１．７６（ｍ、２Ｈ）、１．６４（
ｍ、２Ｈ）、１．５７（ｍ、２Ｈ）。
（実施例７３）
Figure 2024023447000226



１－［４－（６，７－ジメトキシ－キノリン－４－イルオキシ）－フェニルカルバモイ
ル］－シクロプロパンカルボン酸の調製。ＴＨＦ（３．５ｍＬ）中のシクロプロピルジ－
カルボン酸（４４９ｍｇ、３．４５ｍｍｏｌ）に、ＴＥＡ（４８５μＬ、３．４５ｍｍｏ
ｌ）を添加した。その得られた溶液を、窒素雰囲気下で、４０分間室温で攪拌し、その後
、塩化チオニル（２５０μＬ、３．４４ｍｍｏｌ）を添加した。その反応を、ＬＣＭＳに
よりモノ酸クロリドの形成についてモニターした（そのサンプルをＭｅＯＨでクエンチし
、対応するモノメチルエステルについて探索する）。室温で３時間攪拌した後、４－（６
，７－ジメトキシ－キノリン－４－イルオキシ）－フェニルアミン（１．０２ｇ、３．４
４ｍｍｏｌ）を固体として添加し、続いて、さらにＴＨＦ（１．５ｍＬ）を添加した。室
温で１６時間、攪拌し続けた。その得られた濃いスラリーをＥｔＯＡｃで希釈し（１０ｍ
Ｌ）、１Ｎ ＮａＯＨで抽出した。その二相のスラリーを濾過し、その水相を、濃ＨＣｌ
でｐＨ＝６まで酸性にし、濾過した。両方の固体を合わせ、ＥｔＯＡｃで洗浄し、次いで
、減圧下で乾燥した。その望ましい生成物である、１－［４－（６，７－ジメトキシ－キ
ノリン－４－イルオキシ）－フェニルカルバモイル］－シクロプロパンカルボン酸を白色
固体として得た（９６２ｍｇ、６８．７％ 収率、９７％ 純粋）。１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２
Ｏ／ＮａＯＨ）： ７．９７（ｄ、１Ｈ）、７．１８（ｄ、２Ｈ）、６．７６（ｍ、４
Ｈ）、６．０８（ｄ、１Ｈ）、３．７３（ｓ、３Ｈ）、３．５６（ｓ、３Ｈ）、１．１５
（ｄ、４Ｈ）。
（実施例７４）
Figure 2024023447000227



’Ｎ－（４－｛［６，７－ビス（メチルオキシ）キノリン－４－イル］オキシ｝フェニ
ル）－Ｎ’－［（４－フルオロフェニル）メチル］シクロプロパン－１，１－ジカルボキ
サミド。１－［４－（６，７－ジメトキシ－キノリン－４－イルオキシ）－フェニルカル
バモイル］－シクロプロパンカルボン酸（７４．３ｍｇ、０．１８２ｍｍｏｌ）、４－フ
ルオロベンジルアミン（２５μＬ、０．２１９ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（９０．０μＬ、０
．５４４ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（１．０ｍＬ）溶液に、ＨＡＴＵ（２０３ｍｇ、０．５３４
ｍｍｏｌ）を添加した。その得られた溶液を、室温で１時間攪拌し、その後、水（１０ｍ
Ｌ）を攪拌しながら滴下した。そのスラリーを超音波処理し、濾過し、その固体を１Ｎ
ＮａＯＨ、続いて、水で洗浄した。風乾後、その固体を、分取用ＨＰＬＣによってさらに
精製して、’Ｎ－（４－｛［６，７－ビス（メチルオキシ）キノリン－４－イル］オキシ
｝フェニル）－Ｎ’－［（４－フルオロフェニル）メチル］シクロプロパン－１，１－ジ
カルボキサミドを白色固体として得た（３３ｍｇ、３５％ 収率、９８％ 純粋）。１Ｈ
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ、ｄ６）： １０．８２（ｓ、１Ｈ）、８．８０（ｄ、１Ｈ）、８
．５０（ｔ、１Ｈ）、７．８３（ｄ、２Ｈ）、７．７４（ｓ、１Ｈ）、７．５６（ｓ、１
Ｈ）、７．３０－７．３８（ｍ、４Ｈ）、７．１５（ｔ、２Ｈ）、６．８０（ｄ、１Ｈ）
、４．３２（ｄ、２Ｈ）、４．０４（ｓ、３Ｈ）、４．０３（ｓ、３Ｈ）、１．４２（ｓ
、４Ｈ）。
以下の化合物を、上記と類似の様式で、１－［４－（６，７－ジメトキシ－キノリン－
４－イルオキシ）－フェニルカルバモイル］－シクロプロパンカルボン酸と対応するアル
キルアミンもしくはアリールアミンとのカップリングから調製した。
Ｎ－（４－｛［６，７－ビス（メチルオキシ）キノリン－４－イル］オキシ｝フェニル
）－Ｎ’－［２－（ピペリジン－１－イルメチル）フェニル］シクロプロパン－１，１－
ジカルボキサミド。 １Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）： １０．６２（ｓ、１Ｈ）、
８．７９（ｄ、１Ｈ）、８．２４（ｔ、１Ｈ）、７．８３（ｄ、２Ｈ）、７．７２（ｓ、
１Ｈ）、７．５８（ｓ、１Ｈ）、７．３７（ｄ、２Ｈ）、６．７６（ｄ、１Ｈ）、４．０
４（ｓ、３Ｈ）、４．０３（ｓ、３Ｈ）、３．９８（ｍ、２Ｈ）、３．６６（ｍ、２Ｈ）
、３．４９（ｍ、４Ｈ）、３．２５（ｔ、２Ｈ）、３．１３（ｂｒ．、２Ｈ）、１．４２
（ｄ、４Ｈ）。
（Ｎ－（４－｛［６，７－ビス（メチルオキシ）キノリン－４－イル］オキシ｝フェニ
ル）－Ｎ’－［２－（ピペリジン－１－イルメチル）フェニル］シクロプロパン－１，１
－ジカルボキサミド） １Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）： １０．７８（ｓ、１Ｈ）
、１０．５３（ｓ、１Ｈ）、８．４３（ｄ、１Ｈ）、８．１２（ｄ、１Ｈ）、７．８２（
ｄ、２Ｈ）、７．４９（ｓ、１Ｈ）、７．３７（ｓ、１Ｈ）、７．２０－７．２８（ｍ、
３Ｈ）、７．１５（ｄｄ、１Ｈ）、７．０１（ｔｄ、１Ｈ）、６．３５（ｄ、１Ｈ）、３
．９３（ｓ、３Ｈ）、３．９２（ｓ、３Ｈ）、３．４７（ｓ、２Ｈ）、２．１７（ｂｒ．
、４Ｈ）、１．４９（ｍ、４Ｈ）、１．４１（ｍ、４Ｈ）、１．３２（ｂｒ．、２Ｈ）。
’Ｎ－（４－｛［６，７－ビス（メチルオキシ）キノリン－４－イル］オキシ｝フェニ
ル）－Ｎ’－［２－（ピロリジン－１－イルメチル）フェニル］シクロプロパン－１，１
－ジカルボキサミド． １Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）： １０．９８（ｓ、１Ｈ）
、１０．５６（ｓ、１Ｈ）、８．４２（ｄ、１Ｈ）、８．１０（ｄｄ、１Ｈ）、７．８１
（ｍ、２Ｈ）、７．４９（ｓ、１Ｈ）、７．３７（ｓ、１Ｈ）、７．１７－７．２７（ｍ
、４Ｈ）、 ７．０１（ｔｄ、１Ｈ）、６．３５（ｄ、１Ｈ）、３．９３（ｓ、３Ｈ）、
３．９２（ｓ、３Ｈ）、３．６１（ｓ、２Ｈ）、２．３０（ｂｒ．、４Ｈ）、１．４７（
ｂｒ．、４Ｈ）、１．４３（ｍ、４Ｈ）。
’Ｎ－（４－｛［６，７－ビス（メチルオキシ）キノリン－４－イル］オキシ｝フェニ
ル）－Ｎ’－［３－（モルホリン－４－イルメチル）フェニル］シクロプロパン－１，１
－ジカルボキサミド。 １Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）： １０．１２（ｓ、１Ｈ）
、１０．０３（ｓ、１Ｈ）、８．４４（ｄ、１Ｈ）、７．７４（ｄ、２Ｈ）、７．５７（
ｓ、１Ｈ）、７．５３（ｄ、１Ｈ）、７．４８（ｓ、１Ｈ）、７．３７（ｓ、１Ｈ）、７
．２１（ｍ、３Ｈ）、６．９８（ｄ、１Ｈ）、６．４０（ｄ、１Ｈ）、３．９３（ｓ、３
Ｈ）、３．９２（ｓ、３Ｈ）、３．５６（ｔ、４Ｈ）、３．４１（ｓ、２Ｈ）、２．３４
（ｂｒ．、４Ｈ）、１．４８（ｓ、４Ｈ）。
’Ｎ－（４－｛［６，７－ビス（メチルオキシ）キノリン－４－イル］オキシ｝フェニ
ル）－Ｎ’－［２－（モルホリン－４－イルメチル）フェニル］シクロプロパン－１，１
－ジカルボキサミド。 １Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）： １０．５４（ｓ、１Ｈ）
、１０．４７（ｓ、１Ｈ）、８．４３（ｄ、１Ｈ）、８．０８（ｄ、１Ｈ）、７．７８（
ｄ、２Ｈ）、７．４９（ｓ、１Ｈ）、７．３７（ｄ、１Ｈ）、７．１８－７．３０（ｍ、
４Ｈ）、７．０３（ｔ、１Ｈ）、６．３７（ｄ、１Ｈ）、３．９４（ｓ、３Ｈ）、３．９
３（ｓ、３Ｈ）、３．５０（ｓ、２Ｈ）、３．４４（ｂｒ．、４Ｈ）、２．２０（ｂｒ．
、４Ｈ）、１．４８（ｄ、４Ｈ）。
’Ｎ－（４－｛［６，７－ビス（メチルオキシ）キノリン－４－イル］オキシ｝フェニ
ル）－Ｎ’－［３－（ピペリジン－１－イルメチル）フェニル］シクロプロパン－１，１
－ジカルボキサミド。 １Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）： １０．０－１０．２（ｂ
ｒ．、２Ｈ）、８．４６（ｄ、１Ｈ）、７．７６（ｄ、２Ｈ）、７．５３（ｍ、３Ｈ）、
７．３９（ｓ、１Ｈ）、７．２４（ｍ、３Ｈ）、６．９８（ｄ、１Ｈ）、６．４３（ｄ、
１Ｈ）、３．９５（ｓ、３Ｈ）、３．９３（ｓ、３Ｈ）、３．３７（ｓ、２Ｈ）、２．３
１（ｂｒ．、４Ｈ）、１．４８（ｍ、８Ｈ）、１．３９（ｂｒ．、２Ｈ）。
’Ｎ－（４－｛［６，７－ビス（メチルオキシ）キノリン－４－イル］オキシ｝フェニ
ル）－Ｎ’－［３－（ピロリジン－１－イルメチル）フェニル］シクロプロパン－１，１
－ジカルボキサミド。 １Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）： １０．０－１０．２（ｂ
ｒ．、２Ｈ）、８．４６（ｄ、１Ｈ）、７．７７（ｄ、２Ｈ）、７．５９（ｓ、１Ｈ）、
７．５３（ｄ、１Ｈ）、７．５１（ｓ、１Ｈ）、７．３９（ｓ、１Ｈ）、７．２３（ｍ、
３Ｈ）、６．９９（ｄ、１Ｈ）、６．４３（ｄ、１Ｈ）、３．９５（ｓ、３Ｈ）、３．９
３（ｓ、３Ｈ）、３．５２（ｓ、２Ｈ）、２．４２（ｂｒ．、４Ｈ）、１．６９（ｂｒ、
４Ｈ）、１．４８（ｓ、４Ｈ）。
（実施例７５）
Figure 2024023447000228



（Ｎ－（４－｛［６，７－ビス（メチルオキシ）－２－（メチルチオ）キノリン－４－
イル］オキシ｝－３－フルオロフェニル）－Ｎ’－（４－フルオロフェニル）シクロプロ
パン－１，１－ジカルボキサミドの合成）
市販の５－（ビス－メチルスルファニル－メチレン）－２，２－ジメチル－［１，３］
ジオキサン－４，６－ジオン（３．５ｇ、１４ｍｍｏｌ）および３，４－ジメトキシアニ
リン（２．２ｇ、１４ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中で２時間還流した。そのＥ
ｔＯＨを減圧下で除去し、ＥｔＯＡｃをその残渣に添加した。その生成物を濾過し、冷Ｅ
ｔＯＡｃ（３×）で洗浄した。５－［（３，４－ジメトキシ－フェニルアミノ）－メチル
スルファニル－メチレン］－２，２－ジメチル－［１，３］ジオキサン－４，６－ジオン
を白色固体として得た（１．７ｇ、４７％収率）。これをさらに精製することなく使用し
た。ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ３５２（Ｍ－Ｈ）－。
５－［（３，４－ジメトキシ－フェニルアミノ）－メチルスルファニル－メチレン］－
２，２－ジメチル－［１，３］ジオキサン－４，６－ジオン（１．７ｇ、６．６ｍｍｏｌ
）およびジフェニルエーテル（３．５ｇ、２１ｍｍｏｌ）の混合物を、２６０℃で１０分
間加熱した。その混合物を室温に冷却し、ヘプタンを添加した。６，７－ジメトキシ－２
－メチルスルファニル－キノリン－４－オールを濾過し、橙色固体として単離し、さらに
精製することなく使用した（１．４ｇ、８３％収率）。ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ３５２（Ｍ
＋Ｈ）＋。
６，７－ジメトキシ－２－メチルスルファニル－キノリン－４－オール（１．０ｇ、４
．０ｍｍｏｌ）、３，４－ジフルオロニトロベンゼン（０．４８ｍＬ、４．３ｍｍｏｌ）
、炭酸セシウム（２．６ｇ、８．０ｍｍｏｌ）、およびＤＭＦ（１５ｍＬ）の混合物を、
室温で１２時間攪拌し、その後、その混合物を濾過した。その濾液をＤＣＭで抽出し、１
０％ ＬｉＣｌ（水溶液）、水（１×）およびブライン（１×）で洗浄し、続いて、Ｎａ
２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。その粗製固体を、フラッシュクロマトグラフィ
ー（シリカゲル、ＤＣＭ中の５％ ＭｅＯＨ）により精製して、そのニトロキノリンを橙
色固体として得た（１．３ｇ、８５．８％収率）。ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ３９１（Ｍ＋Ｈ
）＋。ＥｔＯＨ（５ｍＬ）中のニトロキノリン（０．３３ｇ、０．８５ｍｍｏｌ）、５％
炭素担持Ｐｔ／Ｓ（０．０５０ｇ）、蟻酸アンモニウム（０．４０ｇ、６．３ｍｍｏｌ
）の混合物を、８０℃で１時間加熱し、その混合物を室温に冷却し、その溶媒を減圧下で
除去した。その残渣を、ＤＣＭ中に溶解し、その混合物を濾過し、その沈殿物を廃棄した
。有機溶媒を除去すると、４－（６，７－ジメトキシ－２－メチルスルファニル－キノリ
ン－４－イルオキシ）－３－フルオロ－フェニルアミンが橙色油状物として得られた（２
２０ｍｇ、７３％収率）。ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ３６１（Ｍ＋Ｈ）＋。
４－（６，７－ジメトキシ－２－メチルスルファニル－キノリン－４－イルオキシ）－
３－フルオロ－フェニルアミン（０．２２ｇ、０．６１ｍｍｏｌ）および１－（４－フル
オロ－フェニルカルバモイル）－シクロプロパンカルボン酸（０．１６ｇ、０．７３ｍｍ
ｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中の混合物に、ＴＥＡ（０．２５ｍＬ、１．８ｍｍｏｌ）を添
加し、続いて、ＨＡＴＵ（０．５７ｇ、１．５ｍｍｏｌ）を添加した。その得られた溶液
を、室温で一晩攪拌した。その反応混合物を水に入れ、ＤＣＭ（２×）で抽出した。その
合わせた抽出物を、５％ ＬｉＣｌ（水溶液）（３×）、水、（１×）およびブライン（
１×）で洗浄し、続いて、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。その粗製固体を
、酢酸アンモニウムを用いる分取用ＨＰＬＣにより精製し、Ｎ－（４－｛［６，７－ビス
（メチルオキシ）－２－（メチルチオ）キノリン－４－イル］オキシ｝－３－フルオロフ
ェニル）－Ｎ’－（４－フルオロフェニル）シクロプロパン－１，１－ジカルボキサミド
を白色固体として得た（０．３９ｇ、１１％収率）。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）
δ １０．３４（ｓ、１Ｈ）、９．９４（ｓ、１Ｈ）、７．８３（ｄ、１Ｈ）、７．５９
（ｍ、２Ｈ）、７．５６（ｍ、１Ｈ）、７．４０（ｍ、２Ｈ）、７．２３（ｓ、１Ｈ）、
７．０９（ｔ、２Ｈ）、６．１２（ｓ、１Ｈ）、３．８８（ｓ、３Ｈ）、３．８５（ｓ、
３Ｈ）、２．４８（ｓ、３Ｈ）、１．４０（ｍ、４Ｈ）。
（実施例７６）
Figure 2024023447000229



（Ｎ－（４－｛［２－アミノ－６，７－ビス（メチルオキシ）キノリン－４－イル］オ
キシ｝－３－フルオロフェニル）－Ｎ’－（４－フルオロフェニル）シクロプロパン－１
，１－ジカルボキサミドの合成）
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の、５－［（３，４－ジメトキシ－フェニルアミノ）－メチルスル
ファニル－メチレン］－２，２－ジメチル－［１，３］ジオキサン－４，６－ジオン（１
．０ｇ、２．８ｍｍｏｌ）、３０％ 水酸化アンモニウム（８．５ｍＬ）、ＨｇＣｌ２（
０．７６ｇ、２．８ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で３０分間攪拌した。その混合物をＤＣ
Ｍおよび水（３×）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。減圧下で濃縮して、５－［ア
ミノ－（３，４－ジメトキシ－フェニルアミノ）－メチレン］－２，２－ジメチル－［１
，３］ジオキサン－４，６－ジオンを白色固体として得た（０．９０ｇ、９７％収率）。
この化合物さらに精製することなく使用した。ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ３２１（Ｍ－Ｈ）－
。
５－［アミノ－（３，４－ジメトキシ－フェニルアミノ）－メチレン］－２，２－ジメ
チル－［１，３］ジオキサン－４，６－ジオン（０．９０ｇ、２．８ｍｍｏｌ）およびジ
フェニルエーテル（３．０ｇ、１８ｍｍｏｌ）の混合物を、２６０℃で３０分間加熱した
。その混合物を室温に冷却し、ヘプタンを添加した。生成物２－アミノ－６，７－ジメト
キシ－キノリン－４－オールを濾過し、橙色固体として単離し、さらに精製することなく
使用した（０．３１ｇ、３３％収率）。ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ２２１（Ｍ＋Ｈ）＋。
４－（４－アミノ－２－フルオロ－フェノキシ）－６，７－ジメトキシ－キノリン－２
－イルアミンを、４－（６，７－ジメトキシ－２－メチルスルファニル－キノリン－４－
イルオキシ）－３－フルオロ－フェニルアミン類似の様式で、２－アミノ－６，７－ジメ
トキシ－キノリン－４－オールから合成し、これを白色固体として得た（４．０％収率）
。ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ３３０（Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｎ－（４－｛［２－アミノ－６，７－ビス（メチルオキシ）キノリン－４－イル］オキ
シ｝－３－フルオロフェニル）－Ｎ’－（４－フルオロフェニル）シクロプロパン－１，
１－ジカルボキサミドを、Ｎ－（４－｛［６，７－ビス（メチルオキシ）－２－（メチル
チオ）キノリン－４－イル］オキシ｝－３－フルオロフェニル）－Ｎ’－（４－フルオロ
フェニル）シクロプロパン－１，１－ジカルボキサミドと類似の様式で、４－（４－アミ
ノ－２－フルオロ－フェノキシ）－６，７－ジメトキシ－キノリン－２－イルアミンから
合成した。これを、酢酸アンモニウムを用いて分取用ＨＰＬＣにより精製し、白色固体と
して単離した（４．０％収率）。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．３４（ｓ
、１Ｈ）、９．９５（ｓ、１Ｈ）、７．８２（ｄ、１Ｈ）、７．５８（ｍ、２Ｈ）、７．
４４（ｄ、１Ｈ）、７．３３（ｔ、１Ｈ）、７．２５（ｓ、１Ｈ）、７．０９（ｔ、２Ｈ
）、７．０７（ｓ、１Ｈ）、６．１７（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、５．６６（ｓ、１Ｈ）、３．
７９（ｓ、３Ｈ）、３．７７（ｓ、３Ｈ）、１．４０（ｄ、４Ｈ）。ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ
５３５（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例７７）
Figure 2024023447000230



（’Ｎ－（３－フルオロ－４－｛［２－（メチルアミノ）－６，７－ビス（メチルオキ
シ）キノリン－４－イル］オキシ｝フェニル）－Ｎ’－（４－フルオロフェニル）シクロ
プロパン－１，１－ジカルボキサミドの合成） ＴＨＦ（５ｍＬ）中の、５－［（３，
４－ジメトキシ－フェニルアミノ）－メチルスルファニル－メチレン］－２，２－ジメチ
ル－［１，３］ジオキサン－４，６－ジオン（０．５０ｇ、１．４ｍｍｏｌ）、メチルア
ミン（ＴＨＦ中２Ｍ、０．７５ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）、ＨｇＣｌ２（０．３８ｇ、１．
４ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で３０分間攪拌した。その混合物を、ＤＣＭおよび水（３
×）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４を乾燥させた。減圧下で濃縮して、５－［（３，４－ジメト
キシ－フェニルアミノ）－メチルアミノ－メチレン］－２，２－ジメチル－［１，３］ジ
オキサン－４，６－ジオンを黄色固体として得た（０．４８ｇ、９９％収率）、この化合
物さらに精製することなく使用した。ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ３３５（Ｍ－Ｈ）－。
５－［（３，４－ジメトキシ－フェニルアミノ）－メチルアミノ－メチレン］－２，２
－ジメチル－［１，３］ジオキサン－４，６－ジオン（０．４０ｇ、２．８ｍｍｏｌ）お
よびジフェニルエーテル（３．０ｇ、１８ｍｍｏｌ）の混合物を、２６０℃で１５分間加
熱した。その混合物を室温に冷却し、ヘプタンを添加した。生成物６，７－ジメトキシ－
２－メチルアミノ－キノリン－４－オールを濾過し、黄褐色固体として単離し、さらに精
製することなく使用した（０．３０ｇ、定量的収率）。ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ２３５（Ｍ
＋Ｈ）＋。
［４－（４－アミノ－２－フルオロ－フェノキシ）－６，７－ジメトキシ－キノリン－
２－イル］－メチル－アミンを、４－（４－アミノ－２－フルオロ－フェノキシ）－６，
７－ジメトキシ－キノリン－２－イルアミンと類似の様式で、６，７－ジメトキシ－２－
メチルアミノ－キノリン－４－オールから合成し、黄色油状物として単離した（５８％収
率）。ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ３３０（Ｍ＋Ｈ）＋。
’Ｎ－（３－フルオロ－４－｛［２－（メチルアミノ）－６，７－ビス（メチルオキシ
）キノリン－４－イル］オキシ｝フェニル）－Ｎ’－（４－フルオロフェニル）シクロプ
ロパン－１，１－ジカルボキサミドを、Ｎ－（４－｛［６，７－ビス（メチルオキシ）－
２－（メチルチオ）キノリン－４－イル］オキシ｝－３－フルオロフェニル）－Ｎ’－（
４－フルオロ－フェニル）シクロプロパン－１，１－ジカルボキサミドと類似の様式で、
［４－（４－アミノ－２－フルオロ－フェノキシ）－６，７－ジメトキシ－キノリン－２
－イル］－メチル－アミンから合成した。これを、分取用ＨＰＬＣにより酢酸アンモニウ
ムを用いて精製し、白色固体として単離した（６．０ｍｇ、４．０％収率）。１Ｈ ＮＭ
Ｒ（ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．４２（ｓ、１Ｈ）、９．９１（ｓ、１Ｈ）、７．８８
（ｄｄ、１Ｈ）、７．５６（ｍ、２Ｈ）、７．４４（ｍ、４Ｈ）、７．０９（ｔ、２Ｈ）
、５．９０（ｓ、１Ｈ）、３．８８（ｓ、３Ｈ）、３．８５（ｓ、３Ｈ）、３．３９（ｂ
ｒ ｓ、１Ｈ）、２．９２（ｓ、３Ｈ）、１．４１（ｄｔ、４Ｈ）． ＬＣＭＳ： ｍ／
ｚ ５３５（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例７８）
Figure 2024023447000231



’Ｎ－（４－｛［６－｛［３－（ジエチルアミノ）プロピル］オキシ｝－７－（メチル
オキシ）キノリン－４－イル］オキシ｝－３－フルオロフェニル）－Ｎ’－（４－フルオ
ロフェニル）シクロプロパン－１，１－ジカルボキサミド。シクロプロパン－１，１－ジ
カルボン酸［３－フルオロ－４－（６－ヒドロキシ－７－メトキシ－キノリン－４－イル
オキシ）－フェニル］－アミド（４－フルオロ－フェニル）－アミド（０．１２ｇ、０．
２３ｍｍｏｌ）、ヒドロキシプロピルジエチルアミン（０．０９０ｍＬ、０．６１ｍｍｏ
ｌ）、トリフェニルホスフィン（０．２０ｇ、０．７６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）
中のスラリーに、ＤＩＡＤ（０．１７ｍＬ、０．８６ｍｍｏｌ）を添加した。その得られ
た混合物を、室温で１２時間攪拌した。その後、その溶媒を減圧下で除去した。その残渣
を、ＥｔＯＡｃで抽出し、そして１Ｎ ＨＣｌ（６×）およびブライン（１×）、続いて
、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。この有機画分を減圧下で濃縮すると、’Ｎ－（４－｛［６
－｛［３－（ジエチルアミノ）プロピル］オキシ｝－７－（メチルオキシ）キノリン－４
－イル］オキシ｝－３－フルオロフェニル）－Ｎ’－（４－フルオロフェニル）シクロプ
ロパン－１，１－ジカルボキサミドが、黄色油状物（０．１８ｇ、湿潤、分析ＨＰＬＣか
ら判断して約９５％純度）として得られた。酢酸アンモニウムを用いる分取用ＨＰＬＣに
よってさらに精製すると、生成物が、分析ＨＰＬＣから判断して９９％の純度で得られた
。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ６１９（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．
３７（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、１０．００（ｓ、１Ｈ）、８．４４（ｄ、１Ｈ）、７．８７（
ｄ、１Ｈ）、７．６２（ｍ、２Ｈ）、７．４９（ｍ、２Ｈ）、７．４１（ｍ、２Ｈ）、７
．１３（ｔ、２Ｈ）、６．４０（ｄ、１Ｈ）、４．１７（ｔ、２Ｈ）、３．９３（ｓ、３
Ｈ）、２．５９（ｔ、２Ｈ）、２．４９（ｍ、６Ｈ）、１．９１（ｍ、４Ｈ）、０．９４
（ｔ、６Ｈ）。
（実施例７９）
Figure 2024023447000232



（’Ｎ－（４－フルオロフェニル）－Ｎ’－（４－｛［２－メチル－６，７－ビス（メ
チルオキシ）キナゾリン－４－イル］オキシ｝フェニル）シクロプロパン－１，１－ジカ
ルボキサミド）。市販の２－アミノ－４，５－ジメトキシ－安息香酸メチルエステル（３
ｇ、０．０１４ｍｏｌ）および無水酢酸（４．０３ｍＬ、０．０４２６ｍｏｌ）を、ヘプ
タン中で１００ｏＣで３時間加熱した。ヘプタンを減圧下で除去した後に、２－アセチル
アミノ－４，５－ジメトキシ－安息香酸メチルエステルの粗製生成物が得られ、さらに精
製せずに使用した。ＬＣ／ＭＳ： ｍ／ｚ ２５４（Ｍ＋Ｈ）。
上記で得られた粗製２－アセチルアミノ－４，５－ジメトキシ－安息香酸メチルエステ
ルに、酢酸アンモニウム（７．９８ｇ、０．１０４ｍｏｌ）および酢酸（１０ｍＬ）を添
加した。その混合物を、加圧チューブ内で、ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ ２２１（Ｍ＋Ｈ）によ
って確認されるように所望の環化生成物が形成するまで加熱還流した。室温まで冷却した
後に、その反応混合物を水で希釈し、そしてＥｔＯＡｃで３回抽出した。その合わせた有
機相を、水性ＮａＯＨ溶液で塩基性化し、そしてＥｔＯＡｃで３回洗浄した。次いで、そ
の水相を、水性ＨＣｌで酸性化し、そしてＥｔＯＡｃで３回抽出した。その合わせた有機
抽出物を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、６，７－ジメトキシ－２
－メチル－キナゾリン－４－オール（０．１５ｇ）を得、これをさらに精製することなく
使用した。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ ２２１（Ｍ＋Ｈ）。
先の工程から得られた６，７－ジメトキシ－２－メチル－キナゾリン－４－オール（０
．１５ｇ、０．６８ｍｍｏｌ）とＰＯＣｌ３（１．５９ｍＬ、１７．０４ｍｍｏｌ）との
混合物を、４８時間加熱還流した。その反応混合物を氷水に注ぎ、ＮａＨＣＯ３で中和し
、Ｋ２ＣＯ３で塩基性に調整した。その混合物を、攪拌しながら０ｏＣまで冷却した。得
られた沈殿物を濾過して、４－クロロ－６，７－ジメトキシ－２－メチル－キナゾリン（
０．０９４ｇ）を得、これをさらに精製することなく使用した。
上記で得られたクロロキナゾリン（０．０９４ｇ、０．３９７ｍｍｏｌ）と、４－ニト
ロフェノール（０．１１ｇ、０．７９５ｍｍｏｌ）と、ブロモベンゼン（３ｍＬ）との混
合物を、１６０ｏＣで４８時間加熱した。次いで、その溶媒を除去し、そしてその反応物
を、ＭｅＯＨに溶解した。Ｅｔ２Ｏを添加し、そしてこの反応物を、３０分間攪拌し、そ
してその沈殿物を濾過して、６，７－ジメトキシ－２－メチル－４－（４－ニトロ－フェ
ノキシ）－キナゾリン（０．０８１ｇ）を、非常に淡い黄色の固形物として得た。ＬＣ／
ＭＳ：ｍ／ｚ ３４２（Ｍ＋Ｈ）。
６，７－ジメトキシ－２－メチル－４－（４－ニトロ－フェノキシ）－キナゾリン（０
．０８１ｇ、０．２３６ｍｍｏｌ）と、Ｐｔ／Ｓ（０．００８ｇ、１５ｍｏｌ％）と、蟻
酸アンモニウム（０．０９８ｇ、１．５６ｍｍｏｌ）と、ＥｔＯＨ（３ｍＬ）との混合物
を、攪拌しながら７０ｏＣで３時間加熱した。次いで、その反応混合物を熱時濾過し、そ
して熱ＥｔＯＨで洗浄した、４－（６，７－ジメトキシ－２－メチル－キナゾリン－４－
イルオキシ）－フェニルアミン（０．９２４ｇ）の粗製生成物が、黄色固形物として得ら
れ、これをさらに精製することなく、次の反応で使用した。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ ３１２
（Ｍ＋Ｈ）。
４－（６，７－ジメトキシ－２－メチル－キナゾリン－４－イルオキシ）－フェニルア
ミン（０．１００ｇ、０．３２１ｍｍｏｌ）と１－（４－フルオロ－フェニルカルバモイ
ル）－シクロプロパンカルボン酸（０．０５６ｇ、０．３８６ｍｍｏｌ）との、ＤＭＦ中
の混合物に、ＤＩＥＡ（０．１６８ｍＬ、０．９６３ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＨＡＴ
Ｕ（０．１８３ｇ、０．４８２ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を室温で１５時間
攪拌した。その混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、５％ ＬｉＣｌ水溶液で３回洗浄し、Ｎａ
２ＳＯ４で乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。この粗製生成物を、分取ＨＰＬＣで精製
して、’Ｎ－（４－フルオロフェニル）－Ｎ’－（４－｛［２－メチル－６，７－ビス（
メチルオキシ）キナゾリン－４－イル］オキシ｝フェニル）シクロプロパン－１，１－ジ
カルボキサミド（３．２ｍｇ）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）
１０．１５（ｂｓ、１Ｈ）、１０．０１（ｂｓ、１Ｈ）、７．６９－７．７５（ｍ、２
Ｈ）、７．６１－７．６８（ｍ、２Ｈ）、７．５２（ｓ、１Ｈ）、７．３２（ｓ、１Ｈ）
、７．２３－７．２９（ｍ、２Ｈ）、７．１２－７．１９（ｍ、２Ｈ）、３．９３（ｄ、
６Ｈ）、２．４３（ｓ、３Ｈ）、１．５３（ｓ、４Ｈ）。
（実施例８０）
Figure 2024023447000233



（１－（４－フルオロ－フェニルカルバモイル）－２－メチル－シクロプロパンカルボ
ン酸の調製）。２－メチルシクロプロパン－１，１－ジカルボン酸メチルエステルを、文
献の手順（Ｂａｌｄｗｉｎ、Ｊ．Ｅ．；Ａｄｌｉｎｇｔｏｎ、Ｒ．Ｍ．；Ｒａｗｌｉｎｇ
ｓ、Ｂ．Ｊ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．１９８５、４８１．）に従って調製し
た。カルボン酸（７００ｍｇ、４．４ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）に溶解し
た。その得られた溶液に、４－フルオロアニリン（５９０ｍｇ、５．３ｍｍｏｌ）、ＨＯ
Ｂｔ（８９０ｍｇ、６．６ｍｍｏｌ）およびＥＤＣＩ（２．５ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）を
添加した。その攪拌を、室温で３時間継続した。ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）を、その反応
混合物に添加し、そしてその得られた溶液をブラインで洗浄し、そしてＮａ２ＳＯ４で乾
燥させた。ＣＨ２Ｃｌ２を減圧下で除去した。カラムクロマトグラフィーによるさらなる
精製によって、６３５ｍｇ（５７％）の所望のアミドを得た。
次いで、上記で得られたメチルエステルを、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１１６ｍｇ、２．７８
ｍｍｏｌ、１．１当量）で、ＴＨＦ（２ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１ｍＬ）で、３時間室温で
処理した。ＴＨＦを、減圧下で除去したこの水溶液を、２０ｍＬのＨ２Ｏで希釈し、エー
テル（１０ｍＬ）で洗浄し、そして１Ｎ ＨＣｌで酸性化した。その固体を濾過し、Ｅｔ
ＯＡｃに溶解し、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。ＥｔＯＡｃの除去によって、１－（
４－フルオロ－フェニルカルバモイル）－２－メチル－シクロプロパン－カルボン酸の粗
製生成物を得、これを、次の反応で使用した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ
－ｄ６）δ １２．９９（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、１０．３３（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、７．５９
（ｄｄ、Ｊ＝９．０、５．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．１１（ｄｄ、Ｊ＝９．０、９．０Ｈｚ、
２Ｈ）、１．８６－１．７８（ｍ、１Ｈ）、１．４３（ｄｄ、Ｊ＝９．０、４．２Ｈｚ、
１Ｈ）、１．３０（ｄｄ、Ｊ＝７．８、４．３Ｈｚ、１Ｈ）、１．１９（ｄ、Ｊ＝６．３
Ｈｚ、３Ｈ）。
（実施例８１）
Figure 2024023447000234



（１Ｓ，２Ｒ）－Ｎ－［３－フルオロ－４－（｛６－（メチルオキシ）－７－［（３－
モルホリン－４－イルプロピル）オキシ］キノリン－４－イル｝オキシ）フェニル］－Ｎ
’－（４－フルオロフェニル）－２－メチルシクロプロパン－１，１－ジカルボキサミド
の合成。４－（７－ベンジルオキシ－６－メトキシ－キノリン－４－イルオキシ）－３－
フルオロ－フェニルアミン（１５０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）
溶液に、ＤＩＥＡ（３４１ｍｇ、２．６４ｍｍｏｌ）、１－（４－フルオロ－フェニルカ
ルバモイル）－２－メチル－シクロプロパンカルボン酸（１２０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ
）およびＰｙＢＯＰ（６８６ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を、
室温で６時間攪拌した。標準的な後処理の後、その粗製生成物を、カラムクロマトグラフ
ィーによって精製した。
上記で得られたカップリング生成物（１３０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（
２ｍＬ）に溶解した。１，４－シクロヘキサジエン（１７０ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）およ
び１０％ Ｐｄ／Ｃ（１０ｍｇ）を添加した。その混合物を、２時間加熱還流した。冷却
後、その混合物を、セライトに通して濾過し、そしてＭｅＯＨで洗浄した。その溶媒を除
去すると、粗製生成物（１３６ｍｇ）が得られ、これを、次の反応で使用した。
この７－ヒドロキシキノリン（１３６ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶
液に、４－（３－クロロプロピル）モルホリン塩酸塩（７０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）お
よびＫ２ＣＯ３（６９ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、その反応混合物を
、８０℃で５時間攪拌した。冷却後、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）を添加した。このＥｔＯＡ
ｃ溶液を、ブラインで２回洗浄し、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。ＥｔＯＡｃを除去
し、そしてカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝１０：１）により精製
すると、’（１Ｓ，２Ｒ）－Ｎ－［３－フルオロ－４－（｛６－（メチルオキシ）－７－
［（３－モルホリン－４－イルプロピル）オキシ］キノリン－４－イル｝オキシ）フェニ
ル］－Ｎ’－（４－フルオロフェニル）－２－メチルシクロプロパン－１，１－ジカルボ
キサミドが得られた。次いで、この生成物を、エチルエーテルに溶解し、そして１．５当
量の１Ｎ ＨＣｌ／エーテルで処理した。濾過および凍結乾燥により、’（１Ｓ，２Ｒ）
－Ｎ－［３－フルオロ－４－（｛６－（メチルオキシ）－７－［（３－モルホリン－４－
イルプロピル）オキシ］キノリン－４－イル｝オキシ）フェニル］－Ｎ’－（４－フルオ
ロフェニル）－２－メチルシクロプロパン－１，１－ジカルボキサミドのＨＣｌ塩が得ら
れた：１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．４９（ｂｒ ｓ、１
Ｈ）、１０．２６（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、１０．１５（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、８．７４（ｂｒ
ｓ、１Ｈ）、７．９５（ｂｒ ｄ、Ｊ＝１３．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．８－７．５（ｍ、
６Ｈ）、７．１６（ｔ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、２Ｈ）、６．８２（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、４．３
４（ｔ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、２Ｈ）、４．０２（ｓ、３Ｈ）、３．９９（ｂｒ ｓ、２Ｈ）
、３．７７（ｂｒ ｔ、Ｊ＝１２．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．５６－３．３０（ｍ、４Ｈ）、
３．１７－３．０７（ｍ、２Ｈ）、２．４０－２．３０（ｍ、２Ｈ）、２．０４－１．９
５（ｍ、１Ｈ）、１．４５（ｄｄ、Ｊ＝７．２、４．７Ｈｚ、１Ｈ）、１．３６（ｄｄ、
Ｊ＝８．５、４．５Ｈｚ、１Ｈ）、１．０９（ｄ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、３Ｈ）。
（実施例８２）
Figure 2024023447000235



（（１Ｒ，２Ｒ）－Ｎ－［３－フルオロ－４－（｛６－（メチルオキシ）－７－［（３
－モルホリン－４－イルプロピル）オキシ］－キノリン－４－イル｝オキシ）フェニル］
－Ｎ’－（４－フルオロフェニル）－２－メチルシクロプロパン－１，１－ジカルボキサ
ミドの合成）。４－（７－ベンジルオキシ－６－メトキシ－キノリン－４－イルオキシ）
－３－フルオロ－フェニルアミン（３２２ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）および２－メチル－
シクロプロパン－１，１－ジカルボン酸メチルエステル（１９５ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ
）の、ＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）溶液に、ＨＯＢｔ（６１ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）および
ＥＤＣＩ（２１１ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）を添加した。その攪拌を、室温で１２時間続
けた。次いで、その反応混合物を、ＥｔＯＡｃで希釈し、そしてブラインで洗浄した。減
圧下で有機溶媒を除去し、そしてカラムクロマトグラフィーによってさらに精製すると、
所望のカップリング生成物（１５３ｍｇ）が得られた。
上記で得られた生成物（１５３ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１５
ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）で、ＴＨＦ（１ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１ｍＬ）中で、２時間処
理した。ＴＨＦを除去した。１０ｍＬのＨ２Ｏを、その混合物に添加した。この水溶液を
エーテルで洗浄し、そして１Ｎ ＨＣｌで酸性化した。次いで、その固体を濾過し、そし
て減圧下で乾燥した。
その粗製カルボン酸（１１８ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）および４－フルオロアニリン（
１１１ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解した。この溶液に、ＤＩＥ
Ａ（１７８ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）およびＰｙＢＯＰ（３５８ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ
）を添加した。その混合物を、室温で一晩攪拌した。次いで、これをＥｔＯＡｃで希釈し
、ブラインで２回洗浄した。ＥｔＯＡｃの除去およびカラムクロマトグラフィーにより、
所望の生成物が得られた。
上記で得られた生成物（６６ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（２ｍＬ）に溶解
した。１，４－シクロヘキサジエン（８０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）および１０％ Ｐｄ／
Ｃ（１０ｍｇ）を添加した。その混合物を、還流しながら２時間攪拌した。冷却後、その
混合物を、セライトに通して濾過し、そしてＭｅＯＨで洗浄した。その溶媒を除去すると
、粗製生成物（７０ｍｇ）が得られ、これを、次の反応で使用した。
７－ヒドロキシキノリン（８０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に、
４－（３－クロロプロピル）モルホリン塩酸塩（６２ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）およびＫ
２ＣＯ３（６４ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、その反応混合物を、８０
℃で５時間攪拌した。冷却後、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）を添加した。このＥｔＯＡｃ溶液
を、ブラインで２回洗浄し、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。ＥｔＯＡｃを除去し、そ
してカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝１０：１）によって精製する
と、’（１Ｒ，２Ｒ）－Ｎ－［３－フルオロ－４－（｛６－（メチルオキシ）－７－［（
３－モルホリン－４－イルプロピル）オキシ］キノリン－４－イル｝オキシ）フェニル］
－Ｎ’－（４－フルオロフェニル）－２－メチルシクロプロパン－１，１－ジカルボキサ
ミドが得られた。次いで、この生成物を、エチルエーテルに溶解し、そして１．５当量の
１Ｎ ＨＣｌ／エーテルで処理した。濾過および凍結乾燥により、’（１Ｒ，２Ｒ）－Ｎ
－［３－フルオロ－４－（｛６－（メチルオキシ）－７－［（３－モルホリン－４－イル
プロピル）オキシ］キノリン－４－イル｝オキシ）フェニル］－Ｎ’－（４－フルオロフ
ェニル）－２－メチルシクロプロパン－１，１－ジカルボキサミドのＨＣｌ塩が得られた
：１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．６５（ｂｒ ｓ、１Ｈ）
、１０．５４（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、９．７４（ｓ、１Ｈ）、８．７５（ｂｒ ｓ、１Ｈ）
、８．０１（ｂｒ ｄ、Ｊ＝１２．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．８０－７．５０（ｍ、６Ｈ）、
７．２０－７．１０（ｍ、２Ｈ）、６．８４（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、４．３４（ｂｒ ｔ、
Ｊ＝５Ｈｚ、２Ｈ）、４．０４（ｓ、３Ｈ）、４．０５－３．９５（ｍ、２Ｈ）、３．７
７（ｂｒ ｔ、Ｊ＝１１Ｈｚ、２Ｈ）、３．５２（ｂｒ ｄ、Ｊ＝１２．７Ｈｚ、４Ｈ）
、３．１２（ｂｒ ｑ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．４０－２．３０（ｍ、２Ｈ）、２
．１０－１．９５（ｍ、１Ｈ）、１．４０－１．３０（ｍ、２Ｈ）、１．１０（ｄ、Ｊ＝
６．２Ｈｚ、３Ｈ）。
（実施例８３）
Figure 2024023447000236



（’（２Ｒ，３Ｒ）－Ｎ－［３－フルオロ－４－（｛６－（メチルオキシ）－７－［（
３－モルホリン－４－イルプロピル）オキシ］－キノリン－４－イル｝オキシ）フェニル
］－Ｎ’－（４－フルオロフェニル）－２，３－ジメチルシクロプロパン－１，１－ジカ
ルボキサミドの合成）。２，３－ｔｒａｎｓ－ジメチル－シクロプロパン－１，１－ジカ
ルボン酸ジエチルエステルを、文献の手順（Ｏｈｉｓｈｉ、Ｊ．Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、１
９８０、６９０）に従って調製した。２，３－ｔｒａｎｓ－ジメチル－シクロプロパン－
１，１－ジカルボン酸ジエチルエステル（６．７５ｇ、３１．５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（
３０ｍＬ）溶液に、３３ｍＬの１Ｎ ＮａＯＨ水溶液を添加した。その混合物を、８５℃
で５時間攪拌した。ＭｅＯＨを、減圧下で除去した；その残渣を、４０ｍＬのＨ２Ｏで希
釈した。この水溶液を、２０ｍＬのエーテルで洗浄し、そして１Ｎ ＨＣｌで酸性化した
。濾過および減圧下での乾燥により、４．７２ｇ（８０％）の所望のカルボン酸が得られ
た。
上記で調製されたアニリン（１．０８ｇ、２．７８ｍｍｏｌ）およびカルボン酸（５１
８ｍｇ、２．７８ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）に溶解した。ＨＡＴＵ（２．
１１ｇ、５．５６ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１．８ｍＬ、１１．１ｍｍｏｌ）を添加し
た。その反応混合物を、室温で一晩攪拌した。次いで、これを濃縮し、そしてＥｔＯＡｃ
で希釈した。次いで、このＥｔＯＡｃ溶液を、５％ ＮａＯＨおよびブラインで洗浄した
。ＥｔＯＡｃの除去により、粗製カップリング生成物が得られ、これをＴＨＦ（１００ｍ
Ｌ）－Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）中のＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１７５ｍｇ、４．１７ｍｍｏｌ）で、
６０℃で１０時間処理することにより加水分解して、対応するカルボン酸にした。
このカルボン酸（８５０ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ）および４－フルオロアニリン（３５
５ｍｇ、３．２０ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（８ｍＬ）に溶解した。ＨＡＴＵ（３．８９ｇ、
３．２ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１．１ｍｌ、６．４ｍｍｏｌ）を添加した。その反応
混合物を、室温で一晩攪拌した。Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）を、この反応物に添加すると、沈殿
物が形成された。その固体を濾過し、水性飽和Ｎａ２ＣＯ３およびエーテルで洗浄した。
カラムクロマトグラフィーによるさらなる精製により、５９６ｍｇ（６０％）の所望の生
成物が得られた。脱ベンジル化を、標準的な手順に従って行った。
この７－ヒドロキシキノリン（２６１ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶
液に、４－（３－クロロプロピル）モルホリン塩酸塩（１９５ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）
およびＫ２ＣＯ３（２０２ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、その反応混合
物を、８０℃で４時間攪拌した。冷却後、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）を添加した。このＥｔ
ＯＡｃ溶液を、ブラインで２回洗浄し、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。ＥｔＯＡｃを
除去し、そしてカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝１０：１）によっ
て精製すると、１２２ｍｇ（３７％）の’（２Ｒ，３Ｒ）－Ｎ－［３－フルオロ－４－（
｛６－（メチルオキシ）－７－［（３－モルホリン－４－イルプロピル）オキシ］キノリ
ン－４－イル｝オキシ）フェニル］－Ｎ’－（４－フルオロフェニル）－２，３－ジメチ
ル－シクロプロパン－１，１－ジカルボキサミドが得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ Ｍ
Ｈｚ、ＣＤＣｌ３）δ ８．４４（ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．１１（ｂｒ ｓ、
１Ｈ）、７．７７－７．７０（ｍ、２Ｈ）、７．５３（ｓ、１Ｈ）、７．５０－７．４４
（ｍ、２Ｈ）、７．４０（ｓ、１Ｈ）、７．２２－７．１６（ｍ、２Ｈ）、７．０６－６
．９８（ｍ、２Ｈ）、６．３６（ｂｒ ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．２６（ｔ、Ｊ
＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、４．０２（ｓ、３Ｈ）、３．７２（ｔ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、４Ｈ）
、２．５７（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、２．５０－２．４２（ｍ、４Ｈ）、２．１８
－２．１０（ｍ、２Ｈ）、１．８０－１．６６（ｍ、２Ｈ）、１．３０－１．２４（ｍ、
６Ｈ）。
（実施例８４）
Figure 2024023447000237



（’Ｎ－（４－｛［６，７－ビス（メチルオキシ）キノリン－４－イル］オキシ｝フェ
ニル）－Ｎ’－（４－フルオロフェニル）－１－（フェニルメチル）アゼチジン－３，３
－ジカルボキサミドの合成）。１－ベンジル－アゼチジン－３，３－ジカルボン酸を、文
献の手順（Ｍｉｌｌｅｒ、Ｒ．Ａ．ら；Ｓｙｎ．Ｃｏｍｍ．２００３、３３、３３４７）
に従って調製した。４－（６，７－ジメトキシ－キノリン－４－イルオキシ）－フェニル
アミン（４．２ｍｍｏｌ、１当量）および４－フルオロアニリン（４．２ｍｍｏｌ、１当
量）のＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液に、ＤＩＥＡ（１２．６ｍｍｏｌ、３当量）および１－ベ
ンジル－アゼチジン－３，３－ジカルボン酸（４．２ｍｍｏｌ、１当量）のＤＭＦ（１０
ｍＬ）溶液を充填した。その反応混合物を室温で攪拌し、そしてＬＣＭＳによってモニタ
ーした。この反応は、６時間で完了した。その反応混合物を、酢酸エチルで希釈し、そし
て１０％ ＬｉＣｌ（３×）、ブライン（３×）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、
濾過し、そしてその溶媒を減圧下で減少させた。この粗製生成物を、ＥｔＯＡｃ中２％の
ＭｅＯＨで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって、精製した。所望の生成物を
含有する画分を、分取用ＨＰＬＣを使用してさらに精製し、’Ｎ－（４－｛［６，７－ビ
ス（メチルオキシ）キノリン－４－イル］オキシ｝フェニル）－Ｎ’－（４－フルオロフ
ェニル）－１－（フェニルメチル）アゼチジン－３，３－ジカルボキサミド（３００ｍｇ
、１２％収率）を、白色固形物として得た。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）：１０．０（
ｓ、１Ｈ）、９．９０（ｓ、１Ｈ）、８．４５（ｄ、１Ｈ）、７．８０（ｄ、２Ｈ）、７
．７０（ｍ、２Ｈ）、７．５０（ｓ、１Ｈ）、７．４０（ｓ、１Ｈ）、７．４８－７．１
５（ｍ、９Ｈ）、３．９５（ｓ、６Ｈ）、３．７０（ｓ、４Ｈ）、３．６０（ｓ、２Ｈ）
。ＬＣＭＳ（ＰＯＳ）：６０７．２（Ｍ＋Ｈ）。
Ｎ－（４－｛［６，７－ビス（メチルオキシ）キノリン－４－イル］オキシ｝フェニル
）－Ｎ’－（４－フルオロフェニル）アゼチジン－３，３－ジカルボキサミド。’Ｎ－（
４－｛［６，７－ビス（メチルオキシ）キノリン－４－イル］オキシ｝フェニル）－Ｎ’
－（４－フルオロフェニル）－１－（フェニルメチル）アゼチジン－３，３－ジカルボキ
サミド（３００ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５０ｍＬ）溶液に、Ｐｄ／Ｃ（５０
％湿潤、１０％ｍｍｏｌ、２６５ｍｇ）および酢酸（２ｍＬ）を充填した。その反応混合
物を、Ｐａｒｒ水素付加器で、Ｈ２（５０ｐｓｉ）下の水素化条件に１６時間供した。そ
の反応混合物を、セライトを通して濾過し、そしてＭｅＯＨで洗浄した。溶媒を減圧下で
除去した後に、この粗製生成物を、分取用ＨＰＬＣ（溶媒系：ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ／ＮＨ４
ＯＡｃ）を使用して精製し、Ｎ－（４－｛［６，７－ビス（メチルオキシ）キノリン－４
－イル］オキシ｝フェニル）－Ｎ’－（４－フルオロフェニル）アゼチジン－３，３－ジ
カルボキサミド（８２ｍｇ、３２％収率）を白色固形物として得た。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳ
Ｏ－ｄ６）：８．４６（ｄ、１Ｈ）、７．８４（ｄ、２Ｈ）、７．７０（ｍ、２Ｈ）、７
．５０（ｓ、１Ｈ）、７．４０（ｓ、１Ｈ）、７．２４（ｄ、２Ｈ）、７．２０（ｔ、２
Ｈ）、６．４４（ｄ、１Ｈ）、４．０３（ｓ、４Ｈ）、３．９５（ｓ、６Ｈ）、１．９０
（ｓ、３Ｈ、酢酸塩）。ＬＣＭＳ（ＰＯＳ）：５１７．３（Ｍ＋Ｈ）。
（実施例８５）
Figure 2024023447000238



（Ｎ－｛３－フルオロ－４－［（６－（メチルオキシ）－７－｛［（１－メチルピペリ
ジン－４－イル）メチル］オキシ｝キノリン－４－イル）オキシ］フェニル｝－Ｎ’－（
４－フルオロフェニル）シクロプロパン－１，１－ジカルボキサミド）。シクロプロパン
－１，１－ジカルボン酸｛３－フルオロ－４－［６－メトキシ－７－（ピペリジン－４－
イルメトキシ）－キノリン－４－イルオキシ］－フェニル｝－アミド（４－フルオロ－フ
ェニル）－アミドのＴＦＡ塩（約５００ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）の、ＣｌＣＨ２Ｈ２Ｃ
ｌ（８ｍＬ）溶液に、３０％ホルムアルデヒド（４ｍＬ）およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（
７５２ｍｇ、３．５５ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を一晩攪拌した。次いで、
これを水性飽和ＮａＨＣＯ３でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。その有機相を、ブラ
インで洗浄し、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。乾燥用の塩を濾過し、ＥｔＯＡｃで洗
浄し、そしてその濾液を減圧下で濃縮して、２１０ｍｇの粗製生成物を得た。その得られ
た残渣を、ＥｔＯＡｃに再溶解し、そしてあらゆる不溶性物質を濾過した。その濾液に、
ジオキサン中４ＭのＨＣｌ（２００μｌ）を添加し、そしてその混合物を、室温で１時間
攪拌した。固体を濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、減圧下で乾燥させて、５０％水性ＡｃＣ
Ｎに溶解し、そして凍結乾燥して、’Ｎ－｛３－フルオロ－４－［（６－（メチルオキシ
）－７－｛［（１－メチルピペリジン－４－イル）メチル］オキシ｝キノリン－４－イル
）オキシ］フェニル｝－Ｎ’－（４－フルオロフェニル）シクロプロパン－１，１－ジカ
ルボキサミドのＨＣｌ塩（１１３ｍｇ、約２５％収率）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨ
ｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ １０．５１（ｓ、１Ｈ）、１０．３０（ｂｒ． ｓ、１Ｈ）
、１０．０４（ｓ、１Ｈ）、８．８０（ｄ、１Ｈ）、７．９９（ｄｄ、１Ｈ）、７．５５
（ｍ、２Ｈ）、７．６７－７．５３（ｍ、４Ｈ）、７．１６（ｔ、２Ｈ）、６．８９（ｄ
、１Ｈ）、４．１３（ｄ、２Ｈ）、４．０５（ｓ、３Ｈ）、３．４７（ｍ、２Ｈ）、３．
００（ｍ、２Ｈ）、２．７４（ｄ、３Ｈ）、２．１７（ｍ、１Ｈ）、２．０３（ｍ、２Ｈ
）、１．６８（ｍ、２Ｈ）、１．４９（ｍ、４Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ 計算値 ［Ｍ＋Ｈ］＋
６１７．３、実測値 ６１７．４。分析ＨＰＬＣ（８分の勾配）：９８％純粋、３．１
１分。
（実施例８６）
Figure 2024023447000239



（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）－Ｎ－（４－｛［７－｛［２－（ジエチルアミノ）エチル］オ
キシ｝－６－（メチルオキシ）キノリン－４－イル］オキシ｝－３－フルオロフェニル）
－Ｎ’－（４－フルオロフェニル）－２，３－ジメチルシクロプロパン－１，１－ジカル
ボキサミド）。２，３－ジメチル－シクロプロパン－１，１－ジカルボン酸 ［３－フル
オロ－４－（７－ヒドロキシ－６－メトキシ－キノリン－４－イルオキシ）－フェニル］
－アミド（４－フルオロ－フェニル）－アミド（２１０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、ＤＭ
Ａ（２ｍｌ）、（２－クロロ－エチル）－ジエチル－アミンＨＣｌ塩（７３ｍｇ、０．４
２ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１３６ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）を、混合し、そして８
０℃で一晩加熱した。次いで、その反応混合物を、Ｈ２Ｏで希釈し、そして超音波処理し
た。その得られた固体を濾過し、Ｈ２Ｏで洗浄し、そして減圧下で乾燥させた。次いで、
この粗製生成物を、酢酸アンモニウム緩衝系を使用する分取用ＨＰＬＣによって精製し、
そして凍結乾燥して、’（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）－Ｎ－（４－｛［７－｛［２－（ジエチル
アミノ）エチル］オキシ｝－６－（メチルオキシ）キノリン－４－イル］オキシ｝－３－
フルオロフェニル）－Ｎ’－（４－フルオロフェニル）－２，３－ジメチルシクロプロパ
ン－１，１－ジカルボキサミド（３９ｍｇ、１６％収率）を得た。１ＨＮＭＲ（４００Ｍ
Ｈｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ １０．１４（ｓ、１Ｈ）、９．６１（ｓ、１Ｈ）、８．４
６（ｄ、１Ｈ）、７．８７（ｄｄ、１Ｈ）、７．６７（ｍ、２Ｈ）、７．５７（ｍ、１Ｈ
）、７．５１（ｓ、１Ｈ）、７．４２（ｓ、１Ｈ）、７．３９（ｍ、１Ｈ）、７．１５（
ｔ、２Ｈ）、６．４１（ｄ、１Ｈ）、４．２０（ｍ、２Ｈ）、３．９４（ｓ、３Ｈ）、２
．８７（ｍ、２Ｈ）、２．６０（ｍ、４Ｈ）、１．８０（ｍ、２Ｈ）、１．１８（ｓ、３
Ｈ）、１．１７（ｓ、３Ｈ）、１．０１（ｍ、６Ｈ）。注記：ＮＭＲから判断すると、０
．５当量のＡｃＯＨが存在した。ＬＣ／ＭＳ 計算値 ［Ｍ＋Ｈ］＋ ６３３．３、実測
値 ６３３．４。分析ＨＰＬＣ（２５分の勾配）：９６％純粋、１８．５２分。
（実施例８７）
Figure 2024023447000240



（Ｎ－（４－｛［７－｛［２－（ジエチルアミノ）エチル］オキシ｝－６－（メチルオ
キシ）キナゾリン－４－イル］オキシ｝－３－フルオロフェニル）－Ｎ’－（４－フルオ
ロフェニル）－２，２－ジメチルシクロプロパン－１，１－ジカルボキサミド）。２，２
－ジメチル－シクロプロパン－１，１－ジカルボン酸［３－フルオロ－４－（７－ヒドロ
キシ－６－メトキシ－キナゾリン－４－イルオキシ）－フェニル］－アミド（４－フルオ
ロ－フェニル）－アミド（２０３ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、ＤＭＡ（２ｍｌ）、（２－
クロロ－エチル）－ジエチル－アミンＨＣｌ塩（７３ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）およびＫ
２ＣＯ３（１４６ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）を混合し、そして８０℃で一晩加熱した。次
いで、その反応混合物を、Ｈ２Ｏで希釈し、そしてＣＨ２Ｃｌ２（３×）で抽出した。合
わせたＣＨ２Ｃｌ２抽出物を、飽和ＮａＨＣＯ３（１×）、飽和ＮａＣｌ（１×）で洗浄
し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、そして減圧下で濃縮した。得られた粗製生成物を、フラ
ッシュクロマトグラフィー（シリカゲル６０、１００％ ＥｔＯＡｃ、次いでＥｔＯＡｃ
中１０％ ＭｅＯＨ、１％トリエチルアミン）によって精製し、次いで、５０％水性Ａｃ
ＣＮに溶解し、そして凍結乾燥して、’Ｎ－（４－｛［７－｛［２－（ジエチルアミノ）
エチル］オキシ｝－６－（メチルオキシ）キナゾリン－４－イル］オキシ｝－３－フルオ
ロフェニル）－Ｎ’－（４－フルオロフェニル）－２，２－ジメチル－シクロプロパン－
１，１－ジカルボキサミド（７０ｍｇ、２９％収率）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ
、ＤＭＳＯ）：δ １０．２４（ｓ、１Ｈ）、１０．００（ｓ、１Ｈ）、８．５４（ｓ、
１Ｈ）、７．８４（ｄｄ、１Ｈ）、７．６６（ｍ、２Ｈ）、７．５６（ｓ、１Ｈ）、７．
５１（ｍ、１Ｈ）、７．４３（ｍ、２Ｈ）、７．１８（ｔ、２Ｈ）、４．２６（ｍ、２Ｈ
）、３．９８（ｓ、３Ｈ）、２．８８（ｍ、２Ｈ）、２．５９（ｍ、４Ｈ）、１．５８（
ｍ、２Ｈ）、１．１８（ｓ、６Ｈ）、１．００（ｔ、６Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ 計算値 ［Ｍ
＋Ｈ］＋ ６３４．３、実測値 ６３４．４．分析ＨＰＬＣ（２５分の勾配）：９４％純
粋、２４．０８分。
（実施例８８）
Figure 2024023447000241



（’Ｎ－［３－（アミノメチル）フェニル］－Ｎ’－（４－｛［６，７－ビス（メチル
オキシ）キノリン－４－イル］オキシ｝フェニル）シクロプロパン－１，１－ジカルボキ
サミド．（４－ニトロ－ベンジル）－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステルの合成）。
４－ニトロ－ベンジルアミンＨＣｌ塩（５．１９ｇ、２７．５ｍｍｏｌ）を、ジオキサン
（１００ｍｌ）に溶解した。Ｈ２Ｏ（２０ｍｌ）中のＮａＯＨ（３．４ｇ、８５．０ｍｍ
ｏｌ）を添加し、続いて、Ｂｏｃ無水物（７．６ｇ、３４．８ｍｍｏｌ）を添加した。そ
の混合物を、室温で攪拌した。３時間後、その反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、そして
Ｈ２Ｏ（３×）、飽和ＮａＣｌ（１×）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、そして減
圧下で濃縮した。その得られた残渣を、ヘキサンで粉砕し、その得られた固体を濾過し、
ヘキサンで洗浄し、そして減圧下で乾燥して、（４－ニトロ－ベンジル）－カルバミン酸
ｔｅｒｔ－ブチルエステル（６．３４ｇ、９１％収率）を得た。ＬＣ／ＭＳ 計算値 ［
Ｍ＋Ｈ］＋ ２５３．１、実測値 １９７．０（ｔ－ブチルがなくなっている）。
（４－アミノ－ベンジル）－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル。（４－ニトロ－
ベンジル）－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル（６．３４ｇ、２５．１ｍｍｏｌ）
、鉄粉（６．５ｇ、１１６ｍｍｏｌ）、蟻酸アンモニウム（１３．０ｇ、２０６ｍｍｏｌ
）、Ｈ２Ｏ（７５ｍｌ）、およびトルエン（７５ｍｌ）を混合し、そして加熱還流した。
３時間後、その反応混合物を冷却し、そしてセライトに通して濾過し、ＥｔＯＡｃで徹底
的に洗浄した。その濾液を分液漏斗に移し、そして層分離した。その有機相を、Ｈ２Ｏ（
１×）、飽和ＮａＣｌ（１×）でさらに洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、そして減圧
下で濃縮して、（４－アミノ－ベンジル）－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル（５
．０２ｇ、９０％収率）を得た。ＬＣ／ＭＳ 計算値 ［Ｍ＋Ｈ］＋ ２２３．１、実測
値 １６７．１（ｔ－ブチルがなくなっている）。
［３－（｛１－［４－（６，７－ジメトキシ－キノリン－４－イルオキシ）－フェニル
カルバモイル］－シクロプロパン－カルボニル｝－アミノ）－ベンジル］－カルバミン酸
ｔｅｒｔ－ブチルエステル。１－［４－（６，７－ジメトキシ－キノリン－４－イルオキ
シ）－フェニルカルバモイル］－シクロプロパンカルボン酸（２５４ｍｇ、０．６２ｍｍ
ｏｌ）、（４－アミノ－ベンジル）－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル（１６４ｍ
ｇ、０．７４ｍｍｏｌ）、乾燥ＤＭＡ（１０ｍｌ）、ＨＡＴＵ（７１４ｍｇ、１．８８ｍ
ｍｏｌ）、およびＤＩＥＡ（３２５ｍｌ、１．８６ｍｍｏｌ）を混合し、そして室温で攪
拌した。２時間後、その反応混合物をＨ２Ｏで希釈し、そしてその得られた固体を濾過し
、Ｈ２Ｏ、続いて飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、そして減圧下で乾燥させて、粗製［３－（
｛１－［４－（６，７－ジメトキシ－キノリン－４－イルオキシ）－フェニルカルバモイ
ル］－シクロプロパンカルボニル｝－アミノ）－ベンジル］－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブ
チルエステル（３０１ｍｇ、７９％収率）を得、これをさらに精製することなく、次の反
応で使用した。ＬＣ／ＭＳ 計算値 ［Ｍ＋Ｈ］＋ ６１３．３、実測値 ６１３．１。
Ｎ－［３－（アミノメチル）フェニル］－Ｎ’－（４－｛［６，７－ビス（メチルオキ
シ）キノリン－４－イル］オキシ｝フェニル）シクロプロパン－１，１－ジカルボキサミ
ドＴＦＡ塩。［３－（｛１－［４－（６，７－ジメトキシ－キノリン－４－イルオキシ）
－フェニルカルバモイル］－シクロプロパンカルボニル｝－アミノ）－ベンジル］－カル
バミン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル（５０ｍｇ、０．０８１ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（
１０ｍｌ）中５０％のＴＦＡに溶解し、そして室温で攪拌した。２時間後、その反応混合
物を減圧下で濃縮し、そしてその得られた残渣を、Ｅｔ２Ｏで粉砕した。その得られた固
体を濾過し、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、そして減圧下で乾燥させて、’Ｎ－［３－（アミノメチ
ル）フェニル］－Ｎ’－（４－｛［６，７－ビス（メチルオキシ）キノリン－４－イル］
オキシ｝フェニル）シクロプロパン－１，１－ジカルボキサミドを、そのＴＦＡ塩（５４
ｍｇ、１００％）として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ １０
．２８（ｓ、１Ｈ）、１０．１９（ｓ、１Ｈ）、８．７７（ｍ、１Ｈ）、８．２１（ｍ、
３Ｈ）、７．８４（ｍ、２Ｈ）、７．７６（ｍ、１Ｈ）、７．７１（ｍ、１Ｈ）、７．５
８（ｍ、２Ｈ）、７．３８（ｍ、３Ｈ）、７．１９（ｍ、１Ｈ）、６．７６（ｍ、１Ｈ）
、４．０３（ｓ、６Ｈ）、３．３９（ｍ、２Ｈ）、１．５３（ｍ、４Ｈ）。注記：全ての
ピークは、非常に幅広であり、分解されない。ＬＣ／ＭＳ 計算値 ［Ｍ＋Ｈ］＋ ５１
３．２、実測値 ５１３．４。分析ＨＰＬＣ（２５分の勾配）：８８％純粋、１２．３９
分。
表３は、選択された本発明の化合物についての１Ｈ－ＮＭＲデータを含む。
Figure 2024023447000242
Figure 2024023447000243
Figure 2024023447000244
Figure 2024023447000245
Figure 2024023447000246
Figure 2024023447000247
Figure 2024023447000248
Figure 2024023447000249
Figure 2024023447000250
Figure 2024023447000251
Figure 2024023447000252



。
（アッセイ）
キナーゼアッセイを、γ－３３Ｐ ＡＴＰの、固定したミエリン塩基性タンパク質（Ｍ
ＢＰ）への組み込みの測定により行った。高い結合の白い３８４ウェルプレート（Ｇｒｅ
ｉｎｅｒ）を、Ｔｒｉｓ緩衝化生理食塩水（ＴＢＳ；５０ｍＭ Ｔｒｉｓ ｐＨ ８．０
、１３８ｍＭ ＮａＣｌ、２．７ｍＭ ＫＣｌ）中２０μｇ／ｍｌ ＭＢＰを６０μｌ／
ウェルで２４時間４℃でインキュベーションすることにより、ＭＢＰ（Ｓｉｇｍａ ＃Ｍ
－１８９１）でコーティングした。プレートを、１００μｌ ＴＢＳで３回洗浄した。キ
ナーゼ反応を、キナーゼ緩衝液（５ｍＭ Ｈｅｐｅｓ ｐＨ ７．６、１５ｍＭ ＮａＣ
ｌ、０．０１％ ウシγグロビン（Ｓｉｇｍａ ＃Ｉ－５５０６）、１０ｍＭ ＭｇＣｌ
２、１ｍＭ ＤＴＴ、０．０２％ ＴｒｉｔｏｎＸ－１００）中で、総容量３４μｌで行
った。化合物の希釈を、ＤＭＳＯで行い、アッセイウェルに最終ＤＭＳＯ濃度が１％にな
るように添加した。各データ点を二連で測定し、各個々の化合物の測定について少なくと
も２回の２連のアッセイを行った。酵素を、例えば、最終濃度が１０ｎＭまたは２０ｎＭ
になるまで添加した。非標識ＡＴＰおよびγ－３３Ｐ ＡＴＰの混合物を添加して、反応
を開始した（２×１０６ｃｐｍのγ－３３Ｐ ＡＴＰ／ウェル（３０００Ｃｉ／ｍｍｏｌ
）および代表的には、１０μＭまたは３０μＭいずれかの非標識ＡＴＰ）。その反応を、
振盪しながら、室温で１時間行った。プレートを、ＴＢＳで７回洗浄し、続いて、５０μ
ｌ／ウェルのシンチレーション液（Ｗａｌｌａｃ）を添加した。プレートを、Ｗａｌｌａ
ｃ Ｔｒｉｌｕｘカウンターで読み出した。これは、このようなアッセイのフォーマット
の１つであるにすぎず、当業者に既知であるように種々の他のフォーマットが、考えられ
る。
上記のアッセイ手順を使用して、阻害についてのＩＣ５０および／または阻害定数Ｋｉ
を決定し得る。このＩＣ５０は、アッセイ条件下で酵素活性を５０％減少させるのに必要
な化合物濃度として規定される。例示的な組成物は、例えば、約１００μＭ未満、約１０
μＭ未満、約１μＭ未満のＩＣ５０を有し、さらに、例えば、約１００ｎＭ未満、なおさ
らには、例えば、約１０ｎＭ未満のＩＣ５０を有する。化合物についてのＫｉは、３つの
仮定に基づいてＩＣ５０から決定し得る。第１に、だた１つの化合物分子が、その酵素に
結合し、協同性はない。第２に、活性酵素および試験化合物の濃度は、既知である（すな
わち、調製物中の不純物の量も不活性形態の量も重大ではない）。第３に、酵素－インヒ
ビター複合体の酵素速度はゼロである。その速度（すなわち、化合物濃度）データは、以
下の式に当てはめられる：
Figure 2024023447000253



ここでＶは、実測速度であり、Ｖｍａｘは、遊離酵素の速度であり、Ｉ０は、インヒビタ
ー濃度であり、Ｅ０は、酵素濃度であり、Ｋｄは、酵素－インヒビター複合体の解離定数
である。
（キナーゼ特異性アッセイ：）
キナーゼ活性および化合物阻害を、上記の３つのアッセイフォーマットのうちの１つを
用いて調査した。各アッセイについてのＡＴＰ濃度を選択して、各個々のキナーゼについ
てのミカエリス－メンテン定数（ＫＭ）に近くする。用量応答実験を、３８４ウェルプレ
ートフォーマットで、１０種の異なるインヒビター濃度で行う。このデータを、以下の４
つのパラメーターの等式に当てはめる：
Ｙ＝Ｍｉｎ＋（Ｍａｘ－Ｍｉｎ）／（１＋（Ｘ／ＩＣ５０）＾Ｈ）
ここでＹは、実測シグナルであり、Ｘは、インヒビター濃度であり、Ｍｉｎは、酵素が
ない（０％ 酵素活性）の場合のバックグラウンドシグナルであり、Ｍａｘは、インヒビ
ターがない（１００％ 酵素活性）の場合のシグナルであり、ＩＣ５０は、５０％ 酵素
阻害のインヒビター濃度であり、Ｈは、協同性を測定するための経験的ヒル傾きを表す。
代表的には、Ｈは、協同に近い。
（ｃ－Ｍｅｔアッセイ）
ｃ－Ｍｅｔ生化学活性を、上記のように、ルシフェラーゼ結合化学発光キナーゼアッセ
イ（ＬＣＣＡ）フォーマットを用いて評価した。再び、キナーゼ活性を、そのキナーゼ反
応の後に残っているＡＴＰ％として測定した。残っているＡＴＰを、ルシフェラーゼ－ル
シフェリン結合化学発光によって検出した。具体的には、その反応を、試験化合物と、１
μＭ ＡＴＰ、１μＭ ポリ－ＥＹおよび１０ｎＭ ｃ－Ｍｅｔ（バキュロウイルスが発
現したヒトｃ－ＭｅｔキナーゼドメインＰ９４８－Ｓ１３４３）とを、２０μＬ アッセ
イ緩衝液（２０ｍＭ Ｔｒｉｓ－ＨＣＬ ｐＨ７．５、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、０．０２
％ Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ－１００、１００ｍＭ ＤＴＴ、２ｍＭ ＭｎＣｌ２）中で混合す
ることによって開始した。その混合物を、周囲温度で２時間インキュベートし、その後、
２０μＬ ルシフェラーゼ－ルシフェリンミックスを添加し、化学発光シグナルを、Ｗａ
ｌｌａｃ Ｖｉｃｔｏｒ２ リーダーを用いて読み出した。このルシフェラーゼ－ルシフ
ェリンミックスは、５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ ７．８、８．５μｇ／ｍＬ シュウ酸
（ｐＨ ７．８）、５（または５０）ｍＭ ＤＴＴ、０．４％ Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ－１０
０、０．２５ｍｇ／ｍＬ 補酵素Ａ、６３μＭ ＡＭＰ、２８μｇ／ｍＬ ルシフェリン
および４０，０００ユニット光／ｍＬのルシフェラーゼからなる。
（ＫＤＲアッセイ）
ＫＤＲ生化学的活性を、ルシフェラーゼ結合化学発光キナーゼアッセイ（ＬＣＣＡ）フ
ォーマットを用いて評価した。キナーゼ活性を、そのキナーゼ反応の後に残っているＡＴ
Ｐ％として測定した。残っているＡＴＰを、ルシフェラーゼ－ルシフェリン結合化学発光
によって検出した。具体的には、その反応を、試験化合物と、３μＭ ＡＴＰ、１．６μ
Ｍ ポリ－ＥＹおよび５ｎＭ ＫＤＲ（バキュロウイルスが発現したヒトＫＤＲキナーゼ
ドメインＤ８０７－Ｖ１３５６）とを、２０μＬ アッセイ緩衝液（２０ｍＭ Ｔｒｉｓ
－ＨＣＬ ｐＨ７．５、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、０．０１％ Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ－１００
、１ｍＭ ＤＴＴ、３ｍＭ ＭｎＣｌ２）中で混合することによって開始した。その混合
物を、周囲温度で４時間インキュベートし、その後、２０μＬ ルシフェラーゼ－ルシフ
ェリンミックスを添加し、化学発光シグナルを、Ｗａｌｌａｃ Ｖｉｃｔｏｒ２ リーダ
ーを用いて読み出した。このルシフェラーゼ－ルシフェリンミックスは、５０ｍＭ ＨＥ
ＰＥＳ、ｐＨ ７．８、８．５μｇ／ｍＬ シュウ酸（ｐＨ ７．８）、５（または５０
）ｍＭ ＤＴＴ、０．４％ Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ－１００、０．２５ｍｇ／ｍＬ 補酵素Ａ
、６３μＭ ＡＭＰ、２８μｇ／ｍＬ ルシフェリンおよび４０，０００ユニット光／ｍ
Ｌのルシフェラーゼからなる。
（ｆｌｔ－４アッセイ）
ｆｌｔ－４についての生化学的活性を、Ａｌｐｈａｓｃｒｅｅｎチロシンキナーゼプロ
トコルを用いて行った。ＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎＴＭ（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）技術
は、微粒子を使用する近接アッセイである。レーザー励起後のドナービーズに由来する一
重項酸素は、生体分子相互作用によって、アクセプタービーズに対して近く（１００Å）
にある場合、化学発光を生じる。Ｆｌｔ－４アッセイについては、ストレプトアビジンで
コーティングしたドナービーズおよびＰＹ１００ 抗ホスホチロシン抗体でコーティング
したアクセプタービーズを使用した（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）。ビオチン化ポリ（Ｇ
ｌｕ，Ｔｙｒ） ４：１（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）を、基質として使用した。基質の
リン酸化を、ドナー／アクセプタービーズの添加によるドナー－アクセプタービーズ複合
体形成の後の化学発光により、測定した。試験化合物、５μＭ ＡＴＰ、３ｎＭ ビオチ
ン化ポリ（Ｇｌｕ、Ｔｙｒ）および１ｎＭ Ｆｌｔ－４（バキュロウイルスが発現したヒ
トＦｌｔ－４キナーゼドメインＤ７２５－Ｒ１２９８）を、白い、中程度の結合のマイク
ロタイタープレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ）である３８４ウェル中の容量２０μＬ中に合わせ
た。反応混合物を、周囲温度で１時間インキュベートした。反応を、１０μＬの１５～３
０ｍｇ／ｍＬのＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎビーズ懸濁物（７５ｍＭ Ｈｅｐｅｓ、ｐＨ ７
．４、３００ｍＭ ＮａＣｌ、１２０ｍＭ ＥＤＴＡ、０．３％ＢＳＡおよび０．０３％
Ｔｗｅｅｎ－２０を含む）の添加によってクエンチした。２～１６時間の周囲温度での
インキュベーション後、プレートを、ＡｌｐｈａＱｕｅｓｔリーダー（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅ
ｌｍｅｒ）を用いて読み取った。ＩＣ５０値は、放射線測定アッセイによって決定される
ものと十分に相関する。
（ｆｌｔ－３アッセイ）
ｆｌｔ－３についての生化学的活性を、ルシフェラーゼ結合化学発光キナーゼアッセイ
（ＬＣＣＡ）フォーマットを用いて評価した。キナーゼ活性を、そのキナーゼ反応の後に
残っているＡＴＰ％として測定した。残っているＡＴＰを、ルシフェラーゼ－ルシフェリ
ン結合化学発光によって検出した。具体的には、その反応を、試験化合物と、５μＭ Ａ
ＴＰ、３μＭ ポリ－ＥＹおよび５ｎＭ Ｆｌｔ－３（バキュロウイルスが発現したヒト
Ｆｌｔ－３キナーゼドメインＲ５７１－Ｓ９９３）とを、２０μＬ アッセイ緩衝液（２
０ｍＭ Ｔｒｉｓ－ＨＣＬ ｐＨ７．５、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、０．０１％ Ｔｒｉｔ
ｏｎ Ｘ－１００、１ｍＭ ＤＴＴ、２ｍＭ ＭｎＣｌ２）中で混合することによって開
始した。その混合物を、周囲温度で３時間インキュベートし、その後、２０μＬ ルシフ
ェラーゼ－ルシフェリンミックスを添加し、化学発光シグナルを、Ｗａｌｌａｃ Ｖｉｃ
ｔｏｒ２ リーダーを用いて読み出した。このルシフェラーゼ－ルシフェリンミックスは
、５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ ７．８、８．５μｇ／ｍＬ シュウ酸（ｐＨ ７．８）
、５（または５０）ｍＭ ＤＴＴ、０．４％ Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ－１００、０．２５ｍｇ
／ｍＬ 補酵素Ａ、６３μＭ ＡＭＰ、２８μｇ／ｍＬ ルシフェリンおよび４０，００
０ユニット光／ｍＬのルシフェラーゼからなる。
（ｃ－Ｋｉｔアッセイ）
ｃ－Ｋｉｔ生化学的活性を、上記のＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎＴＭ（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌ
ｍｅｒ）技術を用いて評価した。試験化合物、ＡＴＰ、ビオチン化ポリ（Ｇｌｕ、Ｔｙｒ
）およびｃ－Ｋｉｔキナーゼを、３８４ウェルの白い、中程度の結合にマイクロタイター
プレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ）中、容量２０μＬ中で合わせた。反応混合物を、周囲温度で
１時間インキュベートした。反応を、１０μＬの１５～３０ｍｇ／ｍＬ ＡｌｐｈａＳｃ
ｒｅｅｎビーズ懸濁液（７５ｍＭ Ｈｅｐｅｓ、ｐＨ ７．４、３００ｍＭ ＮａＣｌ、
１２０ｍＭ ＥＤＴＡ、０．３％ ＢＳＡおよび０．０３％ Ｔｗｅｅｎ－２０を含む）
を添加することによってクエンチした。周囲温度での１６時間のインキュベーションの後
、プレートを、ＡｌｐｈａＱｕｅｓｔリーダー（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）を用いて読
み出した。
（構造活性関係性）
表４は、選択された本発明の化合物についての構造活性関係性のデータを示す。阻害は
、以下の記号を有するＩＣ５０として示される：Ａ＝５０ｎＭ未満のＩＣ５０、Ｂ＝５０
ｎＭより大きいが、５００ｎＭ未満のＩＣ５０、Ｃ＝５００ｎＭより大きいが、５０００
ｎＭ未満のＩＣ５０、およびＤ＝５，０００ｎＭより大きいＩＣ５０。キナゾリンまたは
キノリンについての機能性に依存して、例示的な本発明の化合物は、ｃ－Ｍｅｔ、ＫＤＲ
、ｃ－Ｋｉｔ、ｆｌｔ－３、およびｆｌｔ－４のいずれかに対する選択性を示す。表２～
３に列挙された酵素についての略語は、以下のように規定される：ｃ－Ｍｅｔとは、肝細
胞増殖因子レセプターキナーゼをいう；ＫＤＲとは、キナーゼインサートドメインレセプ
ターチロシンキナーゼをいう；ｆｌｔ－４は、ｆｍｓ－様チロシンキナーゼ－４（レセプ
ターチロシンキナーゼのＦＬＫファミリーに代表的）；ｃ－Ｋｉｔは、幹細胞因子レセプ
ターまたはスチールファクターレセプターともいわれる；ｆｌｔ－３（ｆｍｓ－様チロシ
ンキナーゼ－３）。表中の空の欄は、データがないことのみを示す。
Figure 2024023447000254
Figure 2024023447000255
Figure 2024023447000257
Figure 2024023447000258
Figure 2024023447000259
Figure 2024023447000260
Figure 2024023447000261
Figure 2024023447000262
Figure 2024023447000263
Figure 2024023447000264
Figure 2024023447000265
Figure 2024023447000266
Figure 2024023447000267
Figure 2024023447000268
Figure 2024023447000269
Figure 2024023447000270
Figure 2024023447000271
Figure 2024023447000272
Figure 2024023447000273
Figure 2024023447000274
Figure 2024023447000275
Figure 2024023447000276
Figure 2024023447000277
Figure 2024023447000278
Figure 2024023447000279
Figure 2024023447000280
本発明は、例えば、以下を提供する。
（項目１）
式Ｉ
Figure 2024023447000281



に従う、キナーゼ活性を調節するための化合物、あるいはその薬学的に受容可能な塩、水
和物またはプロドラッグであって、ここで、Ｒ１は、－Ｈ、ハロゲン、－ＯＲ３、－ＮＯ
２、－ＮＨ２、－ＮＲ３Ｒ４、および必要に応じて置換された低級アルキルから選択され
；
Ａ１は、＝Ｎ－、＝Ｃ（Ｈ）－、および＝Ｃ（ＣＮ）－から選択され；
Ｚは、－Ｓ（Ｏ）０－２－、－Ｏ－、および－ＮＲ５－から選択され；
Ａｒは、式ＩＩの基または式ＩＩＩの基
Figure 2024023447000282



のいずれかであり、ここで、Ｒ２は、－Ｈ、ハロゲン、トリハロメチル、－ＣＮ、－ＮＯ
２、－ＮＨ２、－ＯＲ３、－ＮＲ３Ｒ４、－Ｓ（Ｏ）０－２Ｒ３、－ＳＯ２ＮＲ３Ｒ３、
－ＣＯ２Ｒ３、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ３、－Ｎ（Ｒ３）ＳＯ２Ｒ３、－Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）
Ｒ３、－Ｎ（Ｒ３）ＣＯ２Ｒ３、－Ｃ（Ｏ）Ｒ３、および必要に応じて置換された低級ア
ルキルから選択され；
ｑは、０～４であり；
Ｇは、基－Ｂ－Ｌ－Ｔであり、ここで、
Ｂは存在しないか、－Ｎ（Ｒ１３）－、－Ｎ（ＳＯ２Ｒ１３）－、－Ｏ－、－Ｓ（Ｏ）
０－２－、および－Ｃ（＝Ｏ）－から選択され；
Ｌは存在しないか、－Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ１３）－、－Ｃ（＝ＮＲ１４）Ｎ（Ｒ１３）－
、－ＳＯ２Ｎ（Ｒ１３）－、－ＳＯ２－、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）－、－Ｎ（Ｒ１３）
－、－Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１－２アルキルＮ（Ｒ１３）－、－Ｎ（Ｒ１３）Ｃ１－２アルキルＣ
（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｏ）Ｃ０－１アルキルＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）－、－Ｃ０－４アル
キレン－、－Ｃ（＝Ｏ）Ｃ０－１アルキルＣ（＝Ｏ）ＯＲ３－、－Ｃ（＝ＮＲ１４）Ｃ０
－１アルキルＣ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｏ）Ｃ０－１アルキルＣ（＝Ｏ）
－、および、少なくとも１つの窒素を含む、１～３の環ヘテロ原子を含む、必要に応じて
置換された四～六員環のヘテロシクリルから選択され；そして、
Ｔは、－Ｈ、－Ｒ１３、－Ｃ０－４アルキル、－Ｃ０－４アルキルＱ、－ＯＣ０－４ア
ルキルＱ、－Ｃ０－４アルキルＯＱ、－Ｎ（Ｒ１３）Ｃ０－４アルキルＱ、－ＳＯ２Ｃ０
－４アルキルＱ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｃ０－４アルキルＱ、－Ｃ０－４アルキルＮ（Ｒ１３）Ｑ
、および－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）Ｃ０－４アルキルＱから選択され、ここで上述のＣ０
－４アルキルのそれぞれは必要に応じて置換され；
Ｊは、－Ｓ（Ｏ）０－２－、－Ｏ－、および－ＮＲ１５－から選択され；
Ｒ３は、－ＨまたはＲ４であるか；
Ｒ４は、必要に応じて置換された低級アルキル、必要に応じて置換されたアリール、必要
に応じて置換された低級アリールアルキル、必要に応じて置換されたヘテロシクリル、お
よび必要に応じて置換された低級ヘテロシクリルアルキルから選択されるか；または、
Ｒ３およびＲ４は、該Ｒ３およびＲ４が結合する共通の窒素と一緒になる場合、必要に応
じて置換された五員～七員のヘテロシクリルを形成し、該必要に応じて置換された五員～
七員のヘテロシクリルは、必要に応じて、Ｎ、Ｏ、ＳおよびＰから選択される少なくとも
１つのさらなる環ヘテロ原子を含み；
Ａ２およびＡ３は、＝Ｎ－、＝Ｃ（Ｒ２）－からそれぞれ独立して選択され；
Ｒ５は、－Ｈまたは必要に応じて置換された低級アルキルであり；
Ｄは、－Ｏ－、－Ｓ（Ｏ）０－２－、および－ＮＲ１５－から選択され；
Ｒ５０は、Ｒ３であるか、または式ＩＶ
Figure 2024023447000283



に従うかのいずれかであり；
ここで、Ｘ１、Ｘ２、および必要に応じてＸ３は、架橋された飽和環系の原子を表し、該
架橋された飽和環系はＸ１、Ｘ２、およびＸ３のうちのいずれかによって表される、４つ
までの環ヘテロ原子を含み；
ここで、
それぞれのＸ１は、－Ｃ（Ｒ６）Ｒ７－、－Ｏ－、－Ｓ（Ｏ）０－２－、および－ＮＲ
８－から独立して選択され；
それぞれのＸ２は独立して、必要に応じて置換された橋頭のメチンまたは橋頭の窒素で
あり；
それぞれのＸ３は、－Ｃ（Ｒ６）Ｒ７－、－Ｏ－、－Ｓ（Ｏ）０－２－、および－ＮＲ
８－から独立して選択され；
Ｙは：
Ｄと、以下の１）または２）：
１）Ｘ２が橋頭の窒素である場合にＸ２を除いた、該架橋された飽和環系の任意の環
原子、または
２）Ｒ６またはＲ７のうちのいずれかによって表される任意のヘテロ原子のいずれか
との間の、必要に応じて置換された低級アルキレンリンカーであり；
ただしＤと、該架橋された飽和環系の任意の環ヘテロ原子との間、またはＲ６またはＲ７
のうちのいずれかによって表される任意のヘテロ原子との間に、少なくとも２つの炭素原
子が存在するか；
またはＹは存在しないかのいずれかであり、Ｙが存在しない場合、Ｄが－ＳＯ２－でな
ければ、該架橋された飽和環系は、該架橋された飽和環系の環炭素を介して直接的にＤに
結合され、Ｄが－ＳＯ２－である場合、該架橋された飽和環系は、該架橋された飽和環系
の任意の環原子を介してＤに直接的に結合され；
ｍおよびｐは独立して１～４であり；
ｎは０～２であり、ｎ＝０である場合、該２つの橋頭のＸ２の間に１つの単結合が存在し
；
Ｒ６およびＲ７はそれぞれ、－Ｈ、ハロゲン、トリハロメチル、－ＣＮ、－ＮＨ２、－Ｎ
Ｏ２、－ＯＲ３、－ＮＲ３Ｒ４、－Ｓ（Ｏ）０－２Ｒ４、－ＳＯ２ＮＲ３Ｒ４、－ＣＯ２
Ｒ３、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、－Ｎ（Ｒ３）ＳＯ２Ｒ４、－Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）Ｒ３、－
ＮＣＯ２Ｒ３、－Ｃ（Ｏ）Ｒ３、必要に応じて置換された低級アルキル、必要に応じて置
換されたアリール、必要に応じて置換された低級アリールアルキル、必要に応じて置換さ
れたヘテロシクリル、必要に応じて置換された低級ヘテロシクリルアルキル、およびＹま
たはＤのいずれかへの結合から独立して選択され；
またはＲ６およびＲ７は、一緒になる場合にオキソであるか；または
Ｒ６およびＲ７は、該Ｒ６およびＲ７が結合される共通の炭素原子と一緒になる場合、必
要に応じて置換された三員～七員のスピロシクリルを形成し、該必要に応じて置換された
三員～七員のスピロシクリルは必要に応じて、Ｎ、Ｏ、Ｓ、およびＰから選択される、少
なくとも１つのさらなる環ヘテロ原子を含み；
Ｒ８は、－Ｒ３、Ｙ、－ＳＯ２ＮＲ３Ｒ４、－ＣＯ２Ｒ４、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ３、－Ｓ
Ｏ２Ｒ４、および－Ｃ（Ｏ）Ｒ３から選択され；
Ｒ１３は、－Ｈ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３、－Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ３、－ＳＯ
２Ｒ４、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３）Ｒ３、および必要に応じて置換された低級アルキルから
選択され、２つのＲ１３は、該２つのＲ１３が結合される原子と一緒になって、結合して
、１～４個の間のＲ６０で必要に応じて置換されたヘテロ脂環式を形成し得、該ヘテロ脂
環式は４個までの環ヘテロ原子を有し得、そして該ヘテロ脂環式は、該ヘテロ脂環式に縮
合されるアリールまたはヘテロアリールを有し得、この場合、該アリールまたはヘテロア
リールは、さらなる１～４個のＲ６０で必要に応じて置換され；
Ｒ１４は、－Ｈ、－ＮＯ２、－ＮＨ２、－Ｎ（Ｒ３）Ｒ４、－ＣＮ、－ＯＲ３、必要に応
じて置換された低級アルキル、必要に応じて置換されたヘテロアリシクリルアルキル、必
要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたアリールアルキル、および必要
に応じて置換されたヘテロ脂環式から選択され；
Ｒ１５は基－Ｍ１－Ｍ２であり、ここでＭ１は存在しないか、－Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ１３）
－、－Ｃ（＝ＮＲ１４）Ｎ（Ｒ１３）－、－ＳＯ２Ｎ（Ｒ１３）－、－ＳＯ２－、－Ｃ（
＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）－、－Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）－、－Ｃ０－４アルキレン
－、－Ｃ（＝Ｏ）－、および、少なくとも１つの窒素を含む１～３のヘテロ原子を含む、
必要に応じて置換された四員～六員のヘテロシクリル環状から選択され；そして
Ｍ２は、－Ｈ、－Ｃ０－６アルキル、アルコキシ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｃ０－４アルキルＱ、－
Ｃ０－４アルキルＱ、－ＯＣ０－４アルキルＱ－、－Ｎ（Ｒ１３）Ｃ０－４アルキルＱ－
、および－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）Ｃ０－４アルキルＱから選択され；そして
Ｑは五員～十員の環系であり、必要に応じて０～４個のＲ２０によって置換され；
Ｒ２０は、－Ｈ、ハロゲン、トリハロメチル、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＮＨ２、－ＯＲ３、
－ＮＲ３Ｒ４、－Ｓ（Ｏ）０－２Ｒ３、－ＳＯ２ＮＲ３Ｒ３、－ＣＯ２Ｒ３、－Ｃ（Ｏ）
ＮＲ３Ｒ３、－Ｎ（Ｒ３）ＳＯ２Ｒ３、－Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）Ｒ３、－Ｎ（Ｒ３）ＣＯ２
Ｒ３、－Ｃ（Ｏ）Ｒ３、および必要に応じて置換された低級アルキルから選択され；
Ｒ６０は、－Ｈ、ハロゲン、トリハロメチル、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＮＨ２、－ＯＲ３、
－ＮＲ３Ｒ４、－Ｓ（Ｏ）０－２Ｒ３、－ＳＯ２ＮＲ３Ｒ３、－ＣＯ２Ｒ３、－Ｃ（Ｏ）
ＮＲ３Ｒ３、－Ｎ（Ｒ３）ＳＯ２Ｒ３、－Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）Ｒ３、－Ｎ（Ｒ３）ＣＯ２
Ｒ３、－Ｃ（Ｏ）Ｒ３、必要に応じて置換された低級アルキル、必要に応じて置換された
アリール、必要に応じて置換されたヘテロアリールアルキル、および必要に応じて置換さ
れたアリールアルキルから選択され；
２つのＲ６０は、非芳香族炭素に結合される場合、オキソであり得；
ただし、
１）Ａｒが式ＩＩに従う場合のみ、ＹがＣ１－６アルキレンであり；
Ｚが－ＮＨ－または－Ｎ（ＣＨ３）－であり；
Ｒ１が、－ＯＨ基またはＣ１－４アルコキシ基で２位において必要に応じて置換されたＣ
１－６アルキルであり；
Ｒ２が－Ｈまたはハロゲンであり；
ｎ＝０であり；そして、
該架橋された飽和環系の１つの架橋の原子Ｘ１は、該架橋された飽和環系の双方の橋頭の
原子Ｘ２と結合されるときに以下：
ピロリジンまたはピペリジンのいずれかを表し、そして該ピロリジンまたは該ピペリジ
ンのいずれかのＸ１またはＸ２のうちの任意の原子がＹに結合されれば、該架橋された飽
和環系の他の架橋は、－ＯＣ（Ｏ）ＣＨ２－、－ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）－、－ＯＣ（Ｏ）ＣＨ
２ＣＨ２－、－ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ２－、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）－、－ＯＣ（Ｏ）
ＣＨ２ＮＨ－、－ＯＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｎ（Ｃ１－４アルキル）－、および－ＯＣ（Ｏ）ＣＨ
２Ｏ－の内のいずれになることもできないか；
または
２）Ａｒが式ＩＩに従う場合のみ、ＹがＣ１－６アルキレンであり；
Ｚが－ＮＨ－または－Ｎ（ＣＨ３）－であり；
Ｒ１が、－ＯＨ基またはＣ１－４アルコキシ基で２位において必要に応じて置換されたＣ
１－６アルキルであり；
Ｒ２が－Ｈまたはハロゲンであり；
ｎ＝０であり；そして、
該架橋された飽和環系の１つの架橋の原子Ｘ１は、該架橋された飽和環系の双方の橋頭の
原子Ｘ２と結合されるときに以下：
ピペラジンまたは４－（Ｃ１－４アルキル）－ピペラジンのいずれかを表し、そして該
ピペラジンまたは該４－（Ｃ１－４アルキル）－ピペラジンのいずれかの任意の原子Ｘ１
またはＸ２がＹに結合されれば、該架橋された飽和環系の他の架橋は、該ピペラジンまた
は該４－（Ｃ１－４アルキル）－ピペラジンのいずれかの２位および３位を介して結合さ
れた場合にのみ、－ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ２－、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）－、および必
要に応じて１つまたは２つのＣ１－２アルキル基によって置換された、該２つの上述の架
橋のいずれの１つになることもできないか；または
３）Ａｒが式ＩＩに従う場合のみ、ＹがＣ１－６アルキレンであり；
Ｚが－ＮＨ－または－Ｎ（ＣＨ３）－であり；
Ｒ１が、－ＯＨ基またはＣ１－４アルコキシ基で２位において必要に応じて置換されたＣ
１－６アルキルであり；
Ｒ２が－Ｈまたはハロゲンであり；
ｎ＝０であり；そして、
該架橋された飽和環系の１つの架橋の原子Ｘ１は、該架橋された飽和環系の双方の橋頭の
原子Ｘ２と結合されるときに以下：
ピペラジンを表し、そして該ピペラジンのＸ１またはＸ２のうちのいずれかの原子がＹ
に結合されれば、該架橋された飽和環系の他の架橋は、該ピペラジンの３位および４位を
介して結合された場合にのみ、－Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ２－、－ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ２
－になることができず、かつ該２つの上述の架橋のいずれかは、必要に応じて１つまたは
２つのＣ１－２アルキル基によって置換され、そして該２つの上述の架橋のいずれかが、
該ピペラジンの３位に結合された場合にのみ、上に示したように、－Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｃ
Ｈ２－、－ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ２－の左手末端を介して結合されるか；または
４）Ａｒが式ＩＩに従う場合のみ、ＹがＣ１－６アルキレンであり；
Ｚが－ＮＨ－または－Ｎ（ＣＨ３）－であり；
Ｒ１が、－ＯＨ基またはＣ１－４アルコキシ基で２位において必要に応じて置換されたＣ
１－６アルキルであり；
Ｒ２が－Ｈまたはハロゲンであり；
ｎ＝０であり；そして、
該架橋された飽和環系の１つの架橋の原子Ｘ１は、該架橋された飽和環系の双方の橋頭の
原子Ｘ２と結合されるときに以下：
２－オキソモルホリンを表し、該２－オキソモルホリンがその４位を介してＹに結合さ
れれば、その上、該架橋された飽和環系の他の架橋は、該２－オキソモルホリンの５位お
よび６位を介して結合された場合にのみ、－（ＣＨ２）ｇ－、－ＣＨ２ＷＣＨ２－、－Ｃ
Ｈ２ＷＣＨ２ＣＨ２－、および－ＣＨ２ＣＨ２ＷＣＨ２－のいずれになることもできず、
ここでＷは－Ｏ－、－Ｓ（Ｏ）０－２－、－ＮＨ－、または－Ｎ（Ｃ１－４アルキル）－
であり、ここでｇは２、３、または４であり、
そして、ただしＺが－Ｏ－である場合、Ａｒは式ＩＩに従い、そして、Ａｒに直接結合
されるＧの部分は、以下：
Figure 2024023447000284



から選択されれば：Ｒ５０は式ＩＶでなければならず；そして、
ただしＡｒがフェニレンまたは置換されたフェニレンであり、Ｚが－Ｓ（Ｏ）０－２－ま
たは－Ｏ－である場合、該Ａｒに直接結合されたＧの部分は、Ｒ７０が－Ｈ、Ｃ１－４ア
ルキル、およびＣ１－４アルコキシルから選択される場合に
Figure 2024023447000285



を含むことができない、化合物。
（項目２）
Ｚは、－Ｏ－または－ＮＲ５－である、項目１に記載の化合物。
（項目３）
項目２に記載の化合物であって、ここで、Ｇは以下：
Figure 2024023447000286


Figure 2024023447000287


Figure 2024023447000288



から選択され、ここで、Ｑ、Ｒ２０、およびＲ１３は上に定義される通りであり；
それぞれのＥは、－Ｏ－、－Ｎ（Ｒ１３）－、－ＣＨ２－、および－Ｓ（Ｏ）０－２－か
ら選択され；
Ｍは、－Ｏ－、－Ｎ（Ｒ１３）－、－ＣＨ２－、および－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）－から
選択され；
それぞれのＶは、独立して＝Ｎ－または＝Ｃ（Ｈ）－のいずれかであり；
上の式のいずれかにおけるそれぞれのメチレンは、独立して、必要に応じてＲ２５によっ
て置換され；そして、
Ｒ２５は、ハロゲン、トリハロメチル、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＮＨ２、－ＯＲ３、－ＮＲ
３Ｒ４、－Ｓ（Ｏ）０－２Ｒ３、－ＳＯ２ＮＲ３Ｒ３、－ＣＯ２Ｒ３、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ３
Ｒ３、－Ｎ（Ｒ３）ＳＯ２Ｒ３、－Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）Ｒ３、－Ｎ（Ｒ３）ＣＯ２Ｒ３、
－Ｃ（Ｏ）Ｒ３、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたアリールア
ルキル、ヘテロアリールアルキル、および必要に応じて置換された低級アルキルから選択
され；
２つのＲ２５は、該２つのＲ２５が結合される炭素と一緒になって、結合して三員～七員
の脂環式またはヘテロ脂環式を形成し得、単一の炭素上の２つのＲ２５はオキソであり得
る、化合物。（項目４）
Ａｒは、以下の式ＩＩａ、式ＩＩｂ、および式ＩＩＩａ：
Figure 2024023447000289



のうちの１つに従う、項目３に記載の化合物。
（項目５）
Ｄは－Ｏ－であり、そしてＲ１は－ＯＲ３である、項目４に記載の化合物。
（項目６）
－Ｏ－Ｒ５０およびＲ１は、式Ｉに従う前記キナゾリンまたはキノリンの６位および７位
に交換可能に位置する、項目５に記載の化合物。
（項目７）
Ｒ１は－ＯＨまたは－ＯＣ１－６アルキルである、項目６に記載の化合物。
（項目８）
Ａ１は＝Ｎ－または＝Ｃ（Ｈ）－である、項目７に記載の化合物。
（項目９）
項目８に記載の化合物であり、ここでＧは以下：
Figure 2024023447000290


から選択され、ここで、Ｑ、Ｒ２０、Ｒ１３、ＥおよびＲ６０は上に定義される通りであ
り；
上の式のいずれかにおけるそれぞれのメチレンは、示された環におけるもの以外は、独立
してＲ２５によって必要に応じて置換され；そして、
Ｒ２５は、ハロゲン、トリハロメチル、オキソ、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＮＨ２、－ＯＲ３
、－ＮＲ３Ｒ４、－Ｓ（Ｏ）０－２Ｒ３、－ＳＯ２ＮＲ３Ｒ３、－ＣＯ２Ｒ３、－Ｃ（Ｏ
）ＮＲ３Ｒ３、－Ｎ（Ｒ３）ＳＯ２Ｒ３、－Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）Ｒ３、－Ｎ（Ｒ３）ＣＯ
２Ｒ３、－Ｃ（Ｏ）Ｒ３、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたア
リールアルキル、ヘテロアリールアルキル、および必要に応じて置換された低級アルキル
から選択され；
２つのＲ２５は、該２つのＲ２５が結合される炭素と一緒になって、結合して、三員～七
員の脂環式またはヘテロ脂環式を形成し得る、化合物。
（項目１０）
項目９に記載の化合物であって、ここでＱは以下：
Figure 2024023447000291



から選択され、ここで、Ｒ２０は上に定義されており、そしてＰは、Ｐが縮合される芳香
環の２つの共有される炭素を含む、五員～七員の環であり、Ｐは必要に応じて１～３のヘ
テロ原子を含む、化合物。
（項目１１）
項目１０に記載の化合物であって、ここでＡｒは式ＩＩａに従い、そしてＧは以下：
Figure 2024023447000292



から選択され、ここで、Ｑ、Ｒ２０、Ｒ１３、ＥおよびＲ６０は上に定義される通りであ
り、そして上の式のいずれかにおけるそれぞれのメチレンは、示された環におけるもの以
外は、独立してＲ２５によって必要に応じて置換され；そして、
Ｒ２５は、ハロゲン、トリハロメチル、オキソ、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＮＨ２、－ＯＲ３
、－ＮＲ３Ｒ４、－Ｓ（Ｏ）０－２Ｒ３、－ＳＯ２ＮＲ３Ｒ３、－ＣＯ２Ｒ３、－Ｃ（Ｏ
）ＮＲ３Ｒ３、－Ｎ（Ｒ３）ＳＯ２Ｒ３、－Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）Ｒ３、－Ｎ（Ｒ３）ＣＯ
２Ｒ３、－Ｃ（Ｏ）Ｒ３、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたア
リールアルキル、ヘテロアリールアルキル、および必要に応じて置換された低級アルキル
から選択され；
２つのＲ２５は、該２つのＲ２５が結合される炭素と一緒になって、結合して、三員～七
員の脂環式またはヘテロ脂環式を形成し得る、化合物。
（項目１２）
項目１０に記載の化合物であって、ここでＡｒは式ＩＩｂに従い、そしてＧは以下：
Figure 2024023447000293



から選択され、ここで、Ｑ、Ｒ２０、Ｒ１３、ＥおよびＲ６０は上に定義される通りであ
り、そして上の式のいずれかにおけるそれぞれのメチレンは、環において示されたもの以
外は、独立してＲ２５によって必要に応じて置換され；そして、
Ｒ２５は、ハロゲン、トリハロメチル、オキソ、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＮＨ２、－ＯＲ３
、－ＮＲ３Ｒ４、－Ｓ（Ｏ）０－２Ｒ３、－ＳＯ２ＮＲ３Ｒ３、－ＣＯ２Ｒ３、－Ｃ（Ｏ
）ＮＲ３Ｒ３、－Ｎ（Ｒ３）ＳＯ２Ｒ３、－Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）Ｒ３、－Ｎ（Ｒ３）ＣＯ
２Ｒ３、－Ｃ（Ｏ）Ｒ３、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたア
リールアルキル、ヘテロアリールアルキル、および必要に応じて置換された低級アルキル
から選択され；
２つのＲ２５は、該２つのＲ２５が結合される炭素と一緒になって、結合して、三員～七
員の脂環式またはヘテロ脂環式を形成し得る、化合物。
（項目１３）
項目１２に記載の化合物であって、ここで、示される式の２つのカルボニルの間のメチレ
ンは、必要に応じて置換された低級アルキル、または必要に応じて置換されたスピロ環の
いずれかによって二置換される、化合物。
（項目１４）
Ｒ５０は、ヘテロ脂環式またはＣ１－６アルキル－ヘテロ脂環式である、項目１１または
項目１２に記載の化合物。
（項目１５）
少なくとも１つのＲ２は、ハロゲンである、項目１４に記載の化合物。
（項目１６）
Ｒ５０は、式ＩＶに従う、項目１４に記載の化合物。
（項目１７）
項目１６に記載の化合物であって、ここで、式ＩＶに従う前記架橋された飽和環系は、［
４．４．０］、［４．３．０］、［４．２．０］、［４．１．０］、［３．３．０］、［
３．２．０］、［３．１．０］、［３．３．３］、［３．３．２］、［３．３．１］、［
３．２．２］、［３．２．１］、［２．２．２］、および［２．２．１］からなる群より
選択される幾何構造を有する、化合物。
（項目１８）
Ｙは、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－、－ＣＨ２ＣＨ２－、－
ＣＨ２－から選択されるか、存在しない、項目１７に記載の化合物。
（項目１９）
項目１８に記載の化合物であって、ここでｎは０であり、そして式ＩＶに記載の架橋され
た飽和環系は、［４．４．０］、［４．３．０］、［４．２．０］、［４．１．０］、［
３．３．０］、［３．２．０］、および［３．１．０］からなる群より選択される幾何構
造を有する、化合物。
（項目２０）
前記架橋された飽和環系は、少なくとも１つの環窒素または少なくとも１つの環酸素を含
む、項目１９に記載の化合物。
（項目２１）
前記架橋された飽和環系は、－ＮＲ８－を含み、ここで、Ｒ８は、－Ｈ、必要に応じて置
換された低級アルキル、－ＣＯ２Ｒ３、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ３、－ＳＯ２Ｒ３、および－
Ｃ（Ｏ）Ｒ３から選択される、項目２０に記載の化合物。
（項目２２）
項目２０に記載の化合物であって、ここで前記架橋された飽和環系は式Ｖ：
Figure 2024023447000294



であり、ここで、Ｕ１は－Ｏ－、－Ｓ（Ｏ）０－２－、－ＮＲ８－、－ＣＲ６Ｒ７－から
選択されるか、存在せず；そして
ｅは、０または１である、化合物。
（項目２３）
Ｙは－ＣＨ２－である、項目２２に記載の化合物。
（項目２４）
項目２３に記載の化合物であって、ここでＵ１は－ＮＲ８－であり、ここでＲ８は－Ｈ、
必要に応じて置換された低級アルキル、－ＣＯ２Ｒ３、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ３、－ＳＯ２
Ｒ３、および－Ｃ（Ｏ）Ｒ３から選択される、化合物。
（項目２５）
Ｕ１は－Ｏ－である、項目２３に記載の化合物。
（項目２６）
Ｕ１は存在しない、項目２３に記載の化合物。
（項目２７）
Ｙは、－ＣＨ２ＣＨ２－、－ＣＨ２－から選択されるか、存在しない、項目２０に記載の
化合物。
（項目２８）
項目２７に記載の化合物であって、ここで前記架橋された飽和環系は、式ＶＩ：
Figure 2024023447000295



であり、
ここで、Ｒ９、Ｒ１０、およびＲ１１はそれぞれ独立して－Ｈ、および－ＯＲ１２から
選択されるか；または
Ｒ９は－Ｈおよび－ＯＲ１２から選択され、そしてＲ１０およびＲ１１は、一緒になる
場合、必要に応じて置換されたアルキリデンまたはオキソのいずれかであり；
Ｒ１２は－Ｈ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ３、必要に応じて置換された低級アルキリジン、必要に応
じて置換された低級アリールアルキリジン、必要に応じて置換された低級ヘテロシクリル
アルキリジン、必要に応じて置換された低級アルキリデン、必要に応じて置換された低級
アルキリデンアリール、必要に応じて置換された低級アルキリデンへテロシクリル、必要
に応じて置換された低級アルキル、必要に応じて置換された低級アルキルアリール、必要
に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換された低級ヘテロシクリルアルキル、お
よび必要に応じて置換されたヘテロシクリルから選択され；
あるいは２つのＲ１２は、一緒になる場合、１）該２つのＲ１２がＲ１０とＲ１１から
生ずる場合、対応するスピロ環式ケタール、または２）該２つのＲ１２が、Ｒ９と、Ｒ１
０およびＲ１１のうちの１つから生ずる場合、対応する環式ケタールを形成する、化合物
。
（項目２９）
項目２８に記載の化合物であって、ここでＲ１０およびＲ１１のうちの一方は－ＯＲ１２
であり、ここでＲ１２は、－Ｈ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ３、および必要に応じて置換された低級ア
ルキルから選択され；そして
Ｒ９ならびに、Ｒ１０およびＲ１１の他方は、双方とも－Ｈである、化合物。
（項目３０）
Ｙは－ＣＨ２－であるか、または存在しないかのいずれかである、項目２９に記載の化合
物。
（項目３１）
Ｒ９は、少なくとも１つのフッ素置換を含むアルキル基である、項目３０に記載の化合物
。
（項目３２）
前記架橋された飽和環系は、式ＶＩＩ：
Figure 2024023447000296



である、項目２１に記載の化合物。
（項目３３）
Ｙは、－ＣＨ２－であるか、または存在しないかのいずれかである、項目３２に記載の化
合物。
（項目３４）
Ｒ８は、メチルまたはエチルである、項目３３に記載の化合物。
（項目３５）
前記架橋された飽和環系は式ＶＩＩＩ：
Figure 2024023447000297



である、項目２１に記載の化合物。
（項目３６）
Ｙは－ＣＨ２－である、項目３５に記載の化合物。
（項目３７）
Ｒ８は、メチルまたはエチルである、項目３６に記載の化合物。
（項目３８）
項目２０に記載の化合物であって、ここで前記架橋された飽和環系は、式ＩＸ：
Figure 2024023447000298



であり、ここで、Ｕ２は、－Ｏ－、－Ｓ（Ｏ）０－２－、－ＮＲ８－、－ＣＲ６Ｒ７－か
ら選択されるか、存在しない、化合物。
（項目３９）
式ＩＸのＲ３は、－Ｈおよび必要に応じて置換されたアルキルから選択される、項目３８
に記載の化合物。
（項目４０）
Ｕ２は、－ＣＲ６Ｒ７－であるか、または存在しないかのいずれかである、項目３９に記
載の化合物。
（項目４１）
Ｕ２は、－ＣＨ２－であるか、または存在しないかのいずれかである、項目４０に記載の
化合物。
（項目４２）
Ｙは－ＣＨ２－である、項目４１に記載の化合物。
（項目４３）
前記架橋された飽和環系は式Ｘ：
Figure 2024023447000299



に従う、項目２１に記載の化合物。
（項目４４）
Ｒ８は、メチルまたはエチルである、項目４３に記載の化合物。
（項目４５）
表１から選択される、項目１に記載の化合物：
Figure 2024023447000300



Figure 2024023447000301



Figure 2024023447000302


Figure 2024023447000303


Figure 2024023447000304



Figure 2024023447000305



Figure 2024023447000306



Figure 2024023447000307



Figure 2024023447000308



Figure 2024023447000309



Figure 2024023447000310



Figure 2024023447000311



Figure 2024023447000312



Figure 2024023447000313



Figure 2024023447000314



Figure 2024023447000315



Figure 2024023447000316



Figure 2024023447000317



Figure 2024023447000318



Figure 2024023447000319



Figure 2024023447000320



Figure 2024023447000321



Figure 2024023447000322



Figure 2024023447000323



Figure 2024023447000324



Figure 2024023447000325



Figure 2024023447000326



Figure 2024023447000327



Figure 2024023447000328



Figure 2024023447000329



Figure 2024023447000330



Figure 2024023447000331



Figure 2024023447000332



Figure 2024023447000333



Figure 2024023447000334



Figure 2024023447000335



Figure 2024023447000336



Figure 2024023447000337



Figure 2024023447000338



Figure 2024023447000339



Figure 2024023447000340



Figure 2024023447000341



Figure 2024023447000342



Figure 2024023447000343



Figure 2024023447000344



Figure 2024023447000345



Figure 2024023447000346



Figure 2024023447000347



Figure 2024023447000348



Figure 2024023447000349



Figure 2024023447000350



Figure 2024023447000351



Figure 2024023447000352



Figure 2024023447000353



Figure 2024023447000354



Figure 2024023447000355



Figure 2024023447000356



Figure 2024023447000357



Figure 2024023447000358



Figure 2024023447000359



Figure 2024023447000360



Figure 2024023447000361



Figure 2024023447000362



Figure 2024023447000363



Figure 2024023447000364



Figure 2024023447000365



Figure 2024023447000366


。
（項目４６）
式Ａ－Ｂ－Ｃのキナーゼ活性を調節するための化合物、またはその薬学的に受容可能な塩
、水和物またはプロドラッグであって、ここでＡは以下：
Figure 2024023447000367


Figure 2024023447000368



から選択され、Ｂは以下：
Figure 2024023447000369



から選択され、そして、Ｃは以下：
Figure 2024023447000370


Figure 2024023447000371



から選択され、ここで、Ｒ２は－Ｈ、ハロゲン、トリハロメチル、－ＣＮ、－ＮＨ２、－
ＮＯ２、－ＯＲ３、－ＮＲ３Ｒ３、－Ｓ（Ｏ）０－２Ｒ３、－ＳＯ２ＮＲ３Ｒ３、－ＣＯ
２Ｒ３、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ３、－Ｎ（Ｒ３）ＳＯ２Ｒ３、－Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）Ｒ３、
－Ｎ（Ｒ３）ＣＯ２Ｒ３、－Ｃ（Ｏ）Ｒ３、および必要に応じて置換された低級アルキル
から選択され；
ｑは０～２であり；
それぞれのＲ３は独立して、－Ｈ、必要に応じて置換された低級アルキル、必要に応じて
置換されたアリール、必要に応じて置換されたアリールアルキル、および必要に応じて置
換されたヘテロアリールアルキルから選択され；
２つのＲ３は、該２つのＲ３が結合する窒素と一緒になって、四員～七員のヘテロ脂環式
を形成し、該四員～七員のヘテロ脂環式は必要に応じて、１つのさらなるヘテロ原子を含
み；
１つの該さらなるヘテロ原子が窒素である場合、該窒素は、－Ｈ、トリハロメチル、－Ｓ
Ｏ２Ｒ５、－ＳＯ２ＮＲ５Ｒ５、－ＣＯ２Ｒ５、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ５、－Ｃ（Ｏ）Ｒ５
、および必要に応じて置換された低級アルキルから選択される群によって必要に応じて置
換され；
それぞれのＲ３５は独立して、－Ｈ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３、－Ｃ（＝
Ｏ）ＳＲ３、－ＳＯ２Ｒ３、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３）Ｒ３、および必要に応じて置換され
た低級アルキルから選択され；
２つのＲ３５は、該２つのＲ３５が結合する窒素と一緒になって、結合して、１～４個
のＲ６０によって必要に応じて置換されるヘテロ脂環式を形成し得、該ヘテロ脂環式は、
さらなる環ヘテロ原子を有し得、そして該ヘテロ脂環式は、そこに縮合されたアリールを
有し得、該アリールは、さらなる１～４個のＲ６０によって必要に応じて置換され得；
Ａ１は＝Ｎ－、＝Ｃ（Ｈ）－、および＝Ｃ（ＣＮ）－から選択され；
Ａ２は＝Ｎ－または＝Ｃ（Ｈ）－のいずれかであり；
Ｒ５は－Ｈまたは必要に応じて置換された低級アルキルであり；
Ｒ８は、Ｒ３、－ＳＯ２ＮＲ３Ｒ３、－ＣＯ２Ｒ３、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ３、－ＳＯ２Ｒ
３、および－Ｃ（Ｏ）Ｒ３から選択され；
Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は、それぞれ独立して－Ｈおよび－ＯＲ１２から選択されるか
；または
Ｒ９は－Ｈおよび－ＯＲ１２から選択され、そしてＲ１０およびＲ１１は、一緒になる場
合、必要に応じて置換されたアルキリデンまたはオキソのいずれかであり；そして
Ｒ１２は－Ｈ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ３、必要に応じて置換された低級アルキリジン、必要に応じ
て置換された低級アリールアルキリジン、必要に応じて置換された低級ヘテロシクリルア
ルキリジン、必要に応じて置換された低級アルキリデン、必要に応じて置換された低級ア
ルキリデンアリール、必要に応じて置換された低級アルキリデンへテロシクリル、必要に
応じて置換された低級アルキル、必要に応じて置換された低級アルキルアリール、必要に
応じて置換されたアリール、必要に応じて置換された低級ヘテロシクリルアルキル、およ
び必要に応じて置換されたヘテロシクリルから選択され；あるいは
２つのＲ１２は、一緒になる場合、１）該２つのＲ１２がＲ１０とＲ１１から生じる場合
、対応するスピロ環式ケタール、または２）該２つのＲ１２がＲ９と、Ｒ１０およびＲ１
１のうちの１つから生じる場合、対応する環式ケタールを形成し；
Ｅ１は－Ｏ－、－ＣＨ２－、－Ｎ（Ｒ５）－、および－Ｓ（Ｏ）０－２－から選択され；
Ｑは五員～十員の環系であって、必要に応じて０～４のＲ２０によって置換されており；
Ｒ２０は、－Ｈ、ハロゲン、トリハロメチル、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＮＨ２、－ＯＲ３、
－ＮＲ３Ｒ３、－Ｓ（Ｏ）０－２Ｒ３、－ＳＯ２ＮＲ３Ｒ３、－ＣＯ２Ｒ３、－Ｃ（Ｏ）
ＮＲ３Ｒ３、－Ｎ（Ｒ３）ＳＯ２Ｒ３、－Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）Ｒ３、－Ｎ（Ｒ３）ＣＯ２
Ｒ３、－Ｃ（Ｏ）Ｒ３、および必要に応じて置換された低級アルキルから選択され；
Ｒ６０は、－Ｈ、ハロゲン、トリハロメチル、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＮＨ２、－ＯＲ３、
－ＮＲ３Ｒ３、－Ｓ（Ｏ）０－２Ｒ３、－ＳＯ２ＮＲ３Ｒ３、－ＣＯ２Ｒ３、－Ｃ（Ｏ）
ＮＲ３Ｒ３、－Ｎ（Ｒ３）ＳＯ２Ｒ３、－Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）Ｒ３、－Ｎ（Ｒ３）ＣＯ２
Ｒ３、－Ｃ（Ｏ）Ｒ３、必要に応じて置換された低級アルキル、必要に応じて置換された
アリール、必要に応じて置換されたヘテロアリールアルキル、および必要に応じて置換さ
れたアリールアルキルから選択され；
２つのＲ６０は、非芳香族炭素に結合される場合、オキソであり得；
上の式のいずれかにおけるそれぞれのメチレンは独立して、必要に応じてＲ２５によって
置換され；
それぞれのＲ２５は独立して、ハロゲン、トリハロメチル、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＮＨ２
、－ＯＲ３、－ＮＲ３Ｒ３、－Ｓ（Ｏ）０－２Ｒ３、－ＳＯ２ＮＲ３Ｒ３、－ＣＯ２Ｒ３
、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ３、－Ｎ（Ｒ３）ＳＯ２Ｒ３、－Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）Ｒ３、－Ｎ（
Ｒ３）ＣＯ２Ｒ３、－Ｃ（Ｏ）Ｒ３、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置
換されたアリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、および必要に応じて置換された低
級アルキルから選択され；
２つのＲ２５は、該２つのＲ２５が結合する炭素と一緒になって、結合して、三員から七
員の脂環式またはヘテロ脂環式を形成し得、単一の炭素上の２つのＲ２５はオキソであり
得；
ただし、Ｂが以下：
Figure 2024023447000372



から選択され、そしてＣが
Figure 2024023447000373



を含み、そしてＣの残余の部分が
Figure 2024023447000374



に直接結合された以下：
Figure 2024023447000375



のうちの１つを含む場合、Ａは以下：
Figure 2024023447000376



のうちの１つでなければならず、そしてただし、Ｃが
Figure 2024023447000377



を含み、そしてＢが以下：
Figure 2024023447000378



から選択される場合、
Figure 2024023447000379



に直接結合された該Ｃの一部分は、Ｒ７０が－Ｈ、Ｃ１－４アルキルおよびＣ１－４アル
コキシルから選択される場合に、
Figure 2024023447000380



を含み得ない、化合物。
（項目４７）
項目４６に記載の化合物であって、ここでＱは、フェニル、ナフチル（ｎａｐｔｈｙｌ）
、１，２，３，４－テトラヒドロナフチル、インダニル（ｉｎｄａｎｙｌ）、ベンゾジオ
キサニル、ベンゾフラニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、テト
ラヒドロイソキノリル、ピロリル、ピラゾリル、ピラゾリジニル、イミダゾリル、イミダ
ゾリニル、イミダゾリジニル、テトラヒドロピリジニル、ピリジニル、ピラジニル、ピリ
ミジニル、ピリダジニル、オキサゾリル、オキザゾリニル、オキサゾリジニル、トリアゾ
リル、イソキサゾリル、イソキサゾリジニル、チアゾリル、チアゾリニル、チアゾリジニ
ル、イソチアゾリル、イソチアゾリジニル、インドリル、イソインドリル、インドリニル
、イソインドリニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロイソインドリル、キノリル
、イソキノリル、ベンズイミダゾリル、チアジアゾリル、ベンゾピラニル、ベンゾチアゾ
リル、ベンズオキサゾリル、フリル、チエニル、ベンゾチエリイルおよびオキサジアゾリ
ルから選択され；
それぞれは、１～４個のＲ２０によって必要に応じて置換され；
ここで、それぞれのＲ２０は、独立して－Ｈ、ハロゲン、トリハロメチル、－ＣＮ、－Ｎ
Ｏ２、－ＮＨ２、－ＯＲ３、－ＮＲ３Ｒ３、－ＣＯ２Ｒ３、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ３、－Ｎ
（Ｒ３）ＳＯ２Ｒ３、－Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）Ｒ３、－Ｎ（Ｒ３）ＣＯ２Ｒ３、－Ｃ（Ｏ）
Ｒ３、および必要に応じて置換された低級アルキルから選択される、化合物。
（項目４８）
Ｂは以下：
Figure 2024023447000381



のいずれかであり、ここでＡ１は＝Ｎ－または＝Ｃ（Ｈ）－のいずれかである、項目４７
に記載の化合物。
（項目４９）
Ｂは、
Figure 2024023447000382



である、項目４８に記載の化合物。
（項目５０）
Ｃは以下：
Figure 2024023447000383


Figure 2024023447000384



から選択され、ここでＲ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ２０、Ｒ２５およびＲ６０は上に定義される
ものである、項目４９に記載の化合物。
（項目５１）
Ｒ２は、ハロゲン、トリハロメチル、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ３、－ＮＲ３Ｒ３、－Ｃ
Ｏ２Ｒ３、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ３、－Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）Ｒ３、－Ｎ（Ｒ３）ＣＯ２Ｒ３
、－Ｃ（Ｏ）Ｒ３、および必要に応じて置換された低級アルキルから選択される、項目５
０に記載の化合物。
（項目５２）
Ｒ２はハロゲンである、項目５１に記載の化合物。
（項目５３）
Ｒ２はフッ素または塩素のいずれかである、項目５２に記載の化合物。
（項目５４）
式ＸＩ：
Figure 2024023447000385



に従う、キナーゼ活性を調節するための化合物、あるいはその薬学的に受容可能な塩、水
和物またはプロドラッグであって、ここで、それぞれのＲ１は独立して、ハロゲン、－Ｏ
Ｒ３、－ＮＯ２、－ＮＨ２、－ＮＲ３Ｒ４、－Ｄ－Ｒ５０、および必要に応じて置換され
たＣ１－６アルキルから選択され；
Ｒ７０は、－Ｈ、ハロゲン、－ＯＲ３、－Ｓ（Ｏ）０－２Ｒ３、－ＮＯ２、－ＮＨ２、－
ＮＲ３Ｒ４、および必要に応じて置換されたＣ１－５アルキルから選択され；
Ｑは＝Ｎ－、＝Ｃ（Ｈ）－、および＝Ｃ（ＣＮ）－から選択され；
Ｚは－Ｓ（Ｏ）０－２－、－Ｏ－、および－ＮＲ５－から選択され；
Ａｒは、五員または六員のアリーレン、あるいは１～３個のヘテロ原子を含む五員または
六員のヘテロアリーレンのいずれかであり；
Ｇは、必要に応じて置換されたシクロアルキル、または必要に応じて置換されたヘテロ脂
環式のいずれかであり；
それぞれのＲ２は、独立して、ハロゲン、トリハロメチル、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＮＨ２
、－ＯＲ３、－ＮＲ３Ｒ４、－Ｓ（Ｏ）０－２Ｒ３、－ＳＯ２ＮＲ３Ｒ３、－ＣＯ２Ｒ３
、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ３、－Ｎ（Ｒ３）ＳＯ２Ｒ３、－Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）Ｒ３、－Ｎ（
Ｒ３）ＣＯ２Ｒ３、－Ｃ（Ｏ）Ｒ３、および必要に応じて置換されたＣ１－６アルキルか
ら選択され；
それぞれのＲ３は独立して－ＨまたはＲ４であり；
それぞれのＲ４は独立して、必要に応じて置換されたＣ１－６アルキル、必要に応じて置
換されたアリール、必要に応じて置換されたアリールＣ１－６アルキル、必要に応じて置
換されたヘテロシクリル、および必要に応じて置換されたヘテロシクリルＣ１－６アルキ
ルから選択されるか；または
Ｒ３およびＲ４は、該Ｒ３およびＲ４が結合される共通の窒素と一緒になる場合、必要に
応じて置換された五員～七員のヘテロシクリルを形成し、該必要に応じて置換された五員
～七員のヘテロシクリルは、Ｎ、Ｏ、ＳおよびＰから選択される少なくとも１つのさらな
る環ヘテロ原子を必要に応じて含み；
Ｒ５は－Ｈまたは必要に応じて置換されたＣ１－６アルキルであり；
それぞれのＤは独立して、－Ｏ－、－Ｓ（Ｏ）０－２－、および－ＮＲ５－から選択され
；
それぞれのＲ５０は独立して、Ｒ３、または式ＸＩＩ：
Figure 2024023447000386



に従うかのいずれかであり；
ここでＸ１、Ｘ２、および必要に応じてＸ３は、架橋された飽和環系の原子を表し、該架
橋された飽和環系はＸ１、Ｘ２、およびＸ３のうちのいずれかによって表される、４つま
での環ヘテロ原子を含み；
ここで、
それぞれのＸ１は独立して、－Ｃ（Ｒ６）Ｒ７－、－Ｏ－、－Ｓ（Ｏ）０－２－、およ
び－ＮＲ８－から選択され；
それぞれのＸ２は独立して、必要に応じて置換された橋頭のメチンまたは橋頭の窒素で
あり；
それぞれのＸ３は独立して、－Ｃ（Ｒ６）Ｒ７－、－Ｏ－、－Ｓ（Ｏ）０－２－、およ
び－ＮＲ８－から選択され；
Ｙは：
Ｄと、以下の１）または２）のいずれか：
１）Ｘ２が橋頭の窒素である場合にＸ２を除いた、該架橋された飽和環系の任意の環
原子、または
２）Ｒ６またはＲ７のうちのいずれかによって表される任意のヘテロ原子との間の、
必要に応じて置換された低級アルキレンリンカーであり；
ただしＤと、該架橋された飽和環系の任意の環ヘテロ原子との間、またはＤと、Ｒ６また
はＲ７のうちのいずれかによって表される任意のヘテロ原子との間に、少なくとも２つの
炭素原子が存在するか；
またはＹは存在しないかのいずれかであり、Ｙが存在しない場合、Ｄが－ＳＯ２－でな
ければ、該架橋された飽和環系は、該架橋された飽和環系の環炭素を介して直接的にＤに
結合され、Ｄが－ＳＯ２－である場合、該架橋された飽和環系は、該架橋された飽和環系
の任意の環原子を介してＤに直接的に結合され；
ｍおよびｐはそれぞれ独立して１～４であり；
ｎは０～２であり、ｎ＝０である場合、該２つの橋頭のＸ２の間に単結合が存在し；
Ｒ６およびＲ７はそれぞれ独立して、－Ｈ、ハロゲン、トリハロメチル、－ＣＮ、－ＮＨ
２、－ＮＯ２、－ＯＲ３、－ＮＲ３Ｒ４、－Ｓ（Ｏ）０－２Ｒ４、－ＳＯ２ＮＲ３Ｒ４、
－ＣＯ２Ｒ３、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、－Ｎ（Ｒ３）ＳＯ２Ｒ４、－Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）
Ｒ３、－ＮＣＯ２Ｒ３、－Ｃ（Ｏ）Ｒ３、必要に応じて置換されたＣ１－６アルキル、必
要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたアリールＣ１－６アルキル、必
要に応じて置換されたヘテロシクリル、必要に応じて置換されたヘテロシクリルＣ１－６
アルキル、およびＹまたはＤのいずれかへの結合から選択されるか；あるいは
Ｒ６およびＲ７は、一緒になる場合、オキソであるか；あるいは
Ｒ６およびＲ７は、該Ｒ６およびＲ７が結合される共通の炭素と一緒になる場合、必要に
応じて置換された三員から七員のスピロシクリルを形成し、該必要に応じて置換された三
員から七員のスピロシクリルは独立して、Ｎ、Ｏ、ＳおよびＰから選択される少なくとも
１つの環ヘテロ原子を必要に応じて含み；
Ｒ８は、－Ｒ３、Ｙ、－ＳＯ２ＮＲ３Ｒ４、－ＣＯ２Ｒ４、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ３、－Ｓ
Ｏ２Ｒ４、および－Ｃ（Ｏ）Ｒ３から選択され；そして
それぞれのＲ３０は独立してハロゲン、トリハロメチル、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＮＨ２、
－ＯＲ３、－ＮＲ３Ｒ４、－Ｓ（Ｏ）０－２Ｒ３、－ＳＯ２ＮＲ３Ｒ３、－ＣＯ２Ｒ３、
－Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ３、－Ｎ（Ｒ３）ＳＯ２Ｒ３、－Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）Ｒ３、－Ｎ（Ｒ
３）ＣＯ２Ｒ３、－Ｃ（Ｏ）Ｒ３、および必要に応じて置換されたＣ１－５アルキルから
選択される、化合物。
（項目５５）
Ｚは－Ｏ－または－ＮＲ５－のいずれかである、項目５４に記載の化合物。
（項目５６）
Ｒ１の少なくとも１つは－Ｄ－Ｒ５０である、項目５５に記載の化合物。
（項目５７）
Ｄが－Ｏ－であり、そして少なくとも１つの他のＲ１は－ＯＲ３である、項目５６に記載
の化合物。
（項目５８）
式ＸＩＩＩａまたは式ＸＩＩＩｂ：
Figure 2024023447000387



の、項目５７に記載の化合物であって、ここで、Ｑ１は＝Ｎ－または＝Ｃ（Ｈ）－のいず
れかである、化合物。
（項目５９）
項目５８に記載の化合物であって、ここでＲ５０は、少なくとも１つの必要に応じて置換
されたアミノによって必要に応じて置換されたＣ１－６アルキル、必要に応じて置換され
たＣ１－６アルキルアミノ、必要に応じて置換されたＣ１－６ジアルキルアミノ、必要に
応じて置換されたヘテロ脂環式、および式ＸＩＩの基から選択される、化合物。
（項目６０）
Ｒ３ａはＣ１－６アルキルである、項目５９に記載の化合物。
（項目６１）
Ｚは－Ｏ－である、項目６０に記載の化合物。
（項目６２）
項目６１に記載の化合物であって、ここで、Ｇは、シクロプロピル、アジラジン、シクロ
ブチルおよびアゼチジンから選択され、それぞれ０～４個のＲ３０で必要に応じて置換さ
れる、化合物。
（項目６３）
Ｑは＝Ｎ－または＝Ｃ（Ｈ）－のいずれかである、項目６２に記載の化合物。
（項目６４）
Ｒ２は、－Ｈ、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、およびペルフルオロＣ１－６アルキルから
選択される、項目６３に記載の化合物。
（項目６５）
項目６４に記載の化合物であって、ここで－Ｎ（Ｒ３ｂ）Ｒ４は以下：
Figure 2024023447000388



から選択され、ここで、Ｊは、０～５個のＲ２０によって必要に応じて置換された五員～
十員の環であり；
それぞれのＲ２０は独立して、－Ｈ、ハロゲン、トリハロメチル、－ＣＮ、－ＮＯ２、－
ＮＨ２、－ＯＲ３、－ＮＲ３Ｒ４、－Ｓ（Ｏ）０－２Ｒ３、－ＳＯ２ＮＲ３Ｒ３、－ＣＯ
２Ｒ３、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ３、－Ｎ（Ｒ３）ＳＯ２Ｒ３、－Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）Ｒ３、
－Ｎ（Ｒ３）ＣＯ２Ｒ３、－Ｃ（Ｏ）Ｒ３、必要に応じて置換されたＣ１－６アルキル、
必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたアリールＣ１－６アルキル、
必要に応じて置換されたヘテロシクリル、および必要に応じて置換されたヘテロシクリル
Ｃ１－６アルキルから選択され；
２つのＲ２０は、該２つのＲ２０が結合される原子と一緒になって、結合して、必要に応
じて置換された三員から七員のヘテロ脂環式を形成し、該必要に応じて置換された三員か
ら七員のヘテロ脂環式は、Ｊに対してスピロ環を形成する（ｓｐｉｒｏ）か、Ｊに縮合す
るかのいずれかであり；
Ｅは、－Ｏ－、－Ｎ（Ｒ５）－、－ＣＨ２－、および－Ｓ（Ｏ）０－２－から選択され；
それぞれのＲ６０は独立して、ハロゲン、トリハロメチル、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＮＨ２
、－ＯＲ３、－ＮＲ３Ｒ４、－Ｓ（Ｏ）０－２Ｒ３、－ＳＯ２ＮＲ３Ｒ３、－ＣＯ２Ｒ３
、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ３、－Ｎ（Ｒ３）ＳＯ２Ｒ３、－Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）Ｒ３、－Ｎ（
Ｒ３）ＣＯ２Ｒ３、－Ｃ（Ｏ）Ｒ３、必要に応じて置換されたＣ１－６アルキル、必要に
応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたＣ１－６アルキル、および必要に応
じて置換されたアリールＣ１－６アルキルから選択され；
示された環におけるメチレン以外の、該上の式のいずれかにおけるそれぞれのメチレンは
独立して、必要に応じてＲ２５によって置換され；そして
Ｒ２５は、ハロゲン、トリハロメチル、オキソ、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＮＨ２、－ＯＲ３
、－ＮＲ３Ｒ４、－Ｓ（Ｏ）０－２Ｒ３、－ＳＯ２ＮＲ３Ｒ３、－ＣＯ２Ｒ３、－Ｃ（Ｏ
）ＮＲ３Ｒ３、－Ｎ（Ｒ３）ＳＯ２Ｒ３、－Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）Ｒ３、－Ｎ（Ｒ３）ＣＯ
２Ｒ３、－Ｃ（Ｏ）Ｒ３、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたア
リールＣ１－６アルキル、ヘテロアリールＣ１－６アルキル、および必要に応じて置換さ
れたＣ１－６アルキルから選択されるか；または
２つのＲ２５は、該２つのＲ２５が結合される炭素と一緒になって、結合して、三員から
七員の脂環式ヘテロ脂環式を形成し得；
Ｒ３ｂは、上に定義されたようなＲ３と等価であり；そして
Ｒ４およびＲ５は上に定義した通りである、化合物。
（項目６６）
式ＸＩＶａまたは式ＸＩＶｂ：
Figure 2024023447000389



の、項目６５に記載の化合物。
（項目６７）
項目６６に記載の化合物であって、ここでＲ５０は、必要に応じて置換されたアミノ、必
要に応じて置換されたアルキルアミノ、必要に応じて置換されたジアルキルアミノ、およ
び必要に応じて置換されたヘテロ脂環式から選択される群によって、必要に応じて置換さ
れたＣ１－６アルキルである、化合物。
（項目６８）
項目６７に記載の化合物であって、ここで、Ｒ５０の前記必要に応じて置換されたヘテロ
脂環式の該ヘテロ脂環式部分は、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン
、チオモルホリン１－オキシド、チオモルホリン１，１－ジオキシド、２－オキソ－モル
ホリン、ピロリジンおよびアゼピンからなる群から選択される、化合物。
（項目６９）
Ｒ５０は式ＸＩＩに従う、項目６７に記載の化合物。
（項目７０）
項目６９に記載の化合物であって、ここで式ＸＩＩに従う該架橋された飽和環系は、［４
．４．０］、［４．３．０］、［４．２．０］、［４．１．０］、［３．３．０］、［３
．２．０］、［３．１．０］、［３．３．３］、［３．３．２］、［３．３．１］、［３
．２．２］、［３．２．１］、［２．２．２］、および［２．２．１］からなる群より選
択される幾何構造を有する、化合物。
（項目７１）
Ｙは、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－、－ＣＨ２ＣＨ２－、－
ＣＨ２－から選択されるか、存在しない、項目７０に記載の化合物。
（項目７２）
項目７１に記載の化合物であって、ここでｎは０であり、そして式ＸＩＩに従う前記架橋
された飽和環系は［４．４．０］、［４．３．０］、［４．２．０］、［４．１．０］、
［３．３．０］、［３．２．０］、および［３．１．０］からなる群より選択される幾何
構造を有する、化合物。
（項目７３）
前記架橋された飽和環系は、少なくとも１つの環窒素または少なくとも１つの環酸素を含
む、項目７２に記載の化合物。
（項目７４）
項目７３に記載の化合物であって、ここで前記架橋された飽和環系は、－ＮＲ８－を含み
、ここでＲ８は、－Ｈ、必要に応じて置換されたＣ１－６アルキル、－ＣＯ２Ｒ３、－Ｃ
（Ｏ）ＮＲ３Ｒ３、－ＳＯ２Ｒ３、および－Ｃ（Ｏ）Ｒ３から選択される、化合物。
（項目７５）
項目７３に記載の化合物であって、ここで前記架橋された飽和環系は式ＸＶであり、
Figure 2024023447000390



ここで、Ｕ１は、－Ｏ－、－Ｓ（Ｏ）０－２－、－ＮＲ８－、－ＣＲ６Ｒ７－から選択さ
れるか、存在せず；そして
ｅは０または１である、化合物。
（項目７６）
Ｙは－ＣＨ２－である、項目７５に記載の化合物。
（項目７７）
項目７６に記載の化合物であって、ここでＵ１は－ＮＲ８－であり、ここでＲ８は－Ｈ、
必要に応じて置換された低級アルキル、－ＣＯ２Ｒ３、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ３、－ＳＯ２
Ｒ３、および－Ｃ（Ｏ）Ｒ３から選択される、化合物。
（項目７８）
Ｕ１は－Ｏ－である、項目７６に記載の化合物。
（項目７９）
Ｕ１は存在しない、項目７６に記載の化合物。
（項目８０）
Ｙは、－ＣＨ２ＣＨ２－、－ＣＨ２－から選択されるか、存在しない、項目７１に記載の
化合物。
（項目８１）
項目８０に記載の化合物であって、ここで前記架橋された飽和環系は、式ＸＶＩ：
Figure 2024023447000391



であり、ここでＲ９、Ｒ１０およびＲ１１はそれぞれ独立して、－Ｈおよび－ＯＲ１２か
ら選択されるか；
またはＲ９は－Ｈおよび－ＯＲ１２から選択され、そしてＲ１０およびＲ１１は、一緒に
なる場合、必要に応じて置換されたアルキリデンまたはオキソのいずれかであり；
Ｒ１２は、－Ｈ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ３、必要に応じて置換された低級アルキリジン、必要に応
じて置換された低級アリールアルキリジン、必要に応じて置換された低級ヘテロシクリル
アルキリジン、必要に応じて置換された低級アルキリデン、必要に応じて置換された低級
アルキリデンアリール、必要に応じて置換された低級アルキリデンへテロシクリル、必要
に応じて置換された低級アルキル、必要に応じて置換された低級アルキルアリール、必要
に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換された低級ヘテロシクリルアルキル、お
よび必要に応じて置換されたヘテロシクリルから選択され；あるいは
２つのＲ１２は、一緒になる場合、１）該２つのＲ１２がＲ１０とＲ１１から生じる場合
、対応するスピロ環式ケタール、または２）該２つのＲ１２がＲ９と、Ｒ１０およびＲ１
１のうちの１つから生じる場合、対応する環式ケタールを形成する、化合物。
（項目８２）
項目８１に記載の化合物であって、ここでＲ１０およびＲ１１の一方は－ＯＲ１２であり
、ここでＲ１２は－Ｈ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ３、および必要に応じて置換された低級アルキルか
ら選択され；そして
Ｒ９と、Ｒ１０およびＲ１１の他方は、双方とも－Ｈである、化合物。
（項目８３）
Ｙは、－ＣＨ２－であるかまたは存在しないかのいずれかである、項目８２に記載の化合
物。
（項目８４）
Ｒ９は、少なくとも１つのフッ素置換を含むアルキル基である、項目８１に記載の化合物
。
（項目８５）
前記架橋された飽和環系は式ＸＶＩＩ：
Figure 2024023447000392



である、項目７４に記載の化合物。
（項目８６）
Ｙは、－ＣＨ２－であるかまたは存在しないかのいずれかである、項目８５に記載の化合
物。
（項目８７）
Ｒ８は、メチルまたはエチルである、項目８６に記載の化合物。
（項目８８）
Ｒ２の少なくとも１つはハロゲンである、項目８７に記載の化合物。
（項目８９）
上記架橋された飽和環系は式ＸＶＩＩＩ：
Figure 2024023447000393



である、項目７４に記載の化合物。
（項目９０）
Ｙは－ＣＨ２－である、項目８９に記載の化合物。
（項目９１）
Ｒ８は、メチルまたはエチルである、項目９０に記載の化合物。
（項目９２）
項目７３に記載の化合物であって、ここで前記架橋された飽和環系は、式ＸＩＸ：
Figure 2024023447000394



であり、ここで、Ｕ２は、－Ｏ－、－Ｓ（Ｏ）０－２－、－ＮＲ８－、－ＣＲ６Ｒ７－か
ら選択されるか、存在しない、化合物。
（項目９３）
式ＸＩＸのＲ３は、－Ｈおよび必要に応じて置換されたアルキルから選択される、項目９
２に記載の化合物。
（項目９４）
Ｕ２は、－ＣＲ６Ｒ７－であるかまたは存在しないかのいずれかである、項目９３に記載
の化合物。
（項目９５）
Ｕ２は－ＣＨ２－であるかまたは存在しないかのいずれかである、項目９４に記載の化合
物。
（項目９６）
Ｙは－ＣＨ２－である、項目９５に記載の化合物。
（項目９７）
前記架橋された飽和環系は式ＸＸ：
Figure 2024023447000395


に従う、項目７４に記載の化合物。
（項目９８）
Ｒ８は、メチルまたはエチルである、項目９７に記載の化合物。
（項目９９）
Ｒ２は、Ｃ１－６アルキル、ペルフルオロＣ１－６アルキル、およびハロゲンから選択さ
れる、項目６７～項目９８のいずれかに記載の化合物。
（項目１００）
Ｒ２は、ペルフルオロＣ１－３アルキルおよびハロゲンから選択される、項目９９に記載
の化合物。
（項目１０１）
項目６７～項目９８のいずれかに記載の化合物であって、ここでＲ２０はハロゲン、－Ｃ
Ｎ、－ＮＯ２、－ＮＨ２、－ＯＲ３、－ＮＲ３Ｒ４、－Ｎ（Ｒ３）ＳＯ２Ｒ３、－Ｎ（Ｒ
３）Ｃ（Ｏ）Ｒ３、－Ｎ（Ｒ３）ＣＯ２Ｒ３、必要に応じて置換されたヘテロシクリル、
および必要に応じて置換されたヘテロシクリルＣ１－６アルキル、および２つのＲ２０が
結合される原子と一緒になった（該２つのＲ２０）、必要に応じて置換された三員～六員
のヘテロ脂環式から選択され、該必要に応じて置換された三員～六員のヘテロ脂環式は、
ＸＩＶａまたはＸＩＶｂにあるようにフェニルに縮合される、化合物。
（項目１０２）
項目１０１に記載の化合物であって、ここでＲ２０は、ハロゲン、－ＮＲ３Ｒ４、必要に
応じて置換されたヘテロシクリル、および必要に応じて置換されたヘテロシクリルＣ１－
６アルキル、および２つのＲ２０が結合された原子と一緒になった（該２つのＲ２０）、
必要に応じて置換された五員～六員のヘテロ脂環式から選択され、該必要に応じて置換さ
れた五員～六員のヘテロ脂環式は、ＸＩＶａまたはＸＩＶｂにあるようにフェニルに縮合
される、化合物。
（項目１０３）
Ｒ２は、Ｃ１－６アルキル、ペルフルオロＣ１－６アルキル、およびハロゲンから選択さ
れる、項目１０２に記載の化合物。
（項目１０４）
Ｒ２は、ペルフルオロＣ１－３アルキルおよびハロゲンから選択される、項目１０３に記
載の化合物。
（項目１０５）
表２から選択される、項目５４に記載の化合物：
Figure 2024023447000396


Figure 2024023447000397


Figure 2024023447000398


Figure 2024023447000399


Figure 2024023447000400


Figure 2024023447000401


Figure 2024023447000402


Figure 2024023447000403


Figure 2024023447000404


Figure 2024023447000405


Figure 2024023447000406


Figure 2024023447000407


Figure 2024023447000408


Figure 2024023447000409


Figure 2024023447000410


Figure 2024023447000411


Figure 2024023447000412


Figure 2024023447000413


Figure 2024023447000414


Figure 2024023447000415


Figure 2024023447000416


Figure 2024023447000417



Figure 2024023447000418



。
（項目１０６）
項目１～項目１０５のいずれか１項に記載の化合物および薬学的に受容可能なキャリアを
含む、薬学的組成物。
（項目１０７）
項目１～項目１０６のいずれか１項に記載の化合物または薬学的組成物の代謝産物。
（項目１０８）
キナーゼのインビボ活性を調節する方法であって、該方法は、有効量の項目１～項目１０
５のいずれかに記載の化合物または薬学的組成物を被験体に投与する工程を包含する、方
法。
（項目１０９）
前記キナーゼのインビボ活性を調節することは、該キナーゼの阻害を包含する、項目１０
８に記載の方法。
（項目１１０）
前記キナーゼは、ｃ－Ｍｅｔ、ＫＤＲ、ｃ－Ｋｉｔ、ｆｌｔ－３、およびｆｌｔ－４のう
ちの少なくとも１つである、項目１０８に記載の方法。
（項目１１１）
前記キナーゼはｃ－Ｍｅｔである、項目１１０に記載の方法。
（項目１１２）
制御されていない細胞活動、異常な細胞活動、および／または所望しない細胞活動に関連
する疾患または障害を処置する方法であって、該方法は、その必要のある哺乳動物に、治
療有効量の、項目１～項目１０６のいずれか１つに記載の化合物または薬学的組成物を投
与する工程を包含する、方法。
（項目１１３）
キナーゼのモジュレーターについてスクリーニングする方法であって、該キナーゼはｃ－
Ｍｅｔ、ＫＤＲ、ｃ－Ｋｉｔ、ｆｌｔ－３、およびｆｌｔ－４から選択され、該方法は、
項目１～項目１０５のいずれか１項に記載の化合物と、少なくとも１つの候補因子とを合
わせる工程、および該キナーゼの活性に対する該候補因子の効果を決定する工程を包含す
る、方法。
（項目１１４）
細胞における増殖活性を阻害する方法であって、該方法は、１つの細胞または複数の細胞
に、有効量の、項目１～項目１０５のいずれかに記載の化合物を含む組成物を投与する工
程を包含する、方法。
（項目１１５）
式ＸＸＩの化合物：
Figure 2024023447000419



を調製するプロセスであって、該プロセスは、式ＸＸＩＩの化合物と式ＸＸＩＩＩの化合
物との反応を包含し、
Figure 2024023447000420



ここで、それぞれのＲ１は独立して、ハロゲン、－ＯＲ３、－ＮＯ２、－ＮＨ２、－ＮＲ
３Ｒ３、－Ｄ－Ｒ５０および必要に応じて置換されたＣ１－６アルキルから選択され；
Ｒ７０は－Ｈ、ハロゲン、－ＯＲ３、－Ｓ（Ｏ）０－２Ｒ３、－ＮＯ２、－ＮＨ２、－Ｎ
Ｒ３Ｒ３、および必要に応じて置換されたＣ１－６アルキルから選択され；
Ｊは＝Ｎ－、＝Ｃ（Ｈ）－、＝Ｃ（ハロゲン）－、および＝Ｃ（ＣＮ）－から選択され；
Ｚは－Ｓ（Ｏ）０－２－、－Ｏ－、および－ＮＲ５－から選択され；
それぞれのＲ５は独立して、－Ｈ、必要に応じて置換されたＣ１－６アルキル、必要に応
じて置換されたアリール、および必要に応じて置換されたアリールＣ１－６アルキルから
選択され；
Ａｒは、五員～十員のアリーレン、または１～３個のヘテロ原子を含む五員～十員のヘテ
ロアリーレンのいずれかであり；
Ｒ２は－Ｈ、ハロゲン、トリハロメチル、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＮＨ２、－ＯＲ３、－Ｎ
Ｒ３Ｒ３、－Ｓ（Ｏ）０－２Ｒ３、－ＳＯ２ＮＲ３Ｒ３、－ＣＯ２Ｒ３、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ
３Ｒ３、－Ｎ（Ｒ３）ＳＯ２Ｒ３、－Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）Ｒ３、－Ｎ（Ｒ３）ＣＯ２Ｒ３
、－Ｃ（Ｏ）Ｒ３、および必要に応じて置換されたＣ１－６アルキルから選択され；
それぞれのＲ３は独立して、－Ｈ、－Ｓｉ（Ｒ５）（Ｒ５）Ｒ５、必要に応じて置換され
た低級アルキル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたアリールア
ルキル、および必要に応じて置換されたヘテロアリールアルキルから選択され；
２つのＲ３は、該２つのＲ３が結合される窒素と一緒になって、四員～七員のヘテロ脂環
式を形成し、該四員～七員のヘテロ脂環式は、１つのさらなるヘテロ原子を必要に応じて
含み；
１つの該さらなるヘテロ原子が窒素である場合、該窒素は、－Ｈ、トリハロメチル、－Ｓ
Ｏ２Ｒ５、－ＳＯ２ＮＲ５Ｒ５、－ＣＯ２Ｒ５、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ５、－Ｃ（Ｏ）Ｒ５
、および必要に応じて置換された低級アルキルから選択される群によって必要に応じて置
換され；
Ｂは存在しないか、－Ｎ（Ｒ１３）－、－Ｎ（ＳＯ２Ｒ１３）－、－Ｏ－、－Ｓ（Ｏ）０
－２－、および－Ｃ（＝Ｏ）－から選択され；
Ｌは存在しないか、－Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ１３）－、－Ｃ（＝ＮＲ１４）Ｎ（Ｒ１３）－、
－ＳＯ２Ｎ（Ｒ１３）－、－ＳＯ２－、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）－、－Ｎ（Ｒ１３）－
、－Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１－２アルキルＮ（Ｒ１３）－、－Ｎ（Ｒ１３）Ｃ１－２アルキルＣ（
＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｏ）Ｃ０－１アルキルＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）－、－Ｃ（＝Ｏ）－、
－Ｃ０－４アルキレン－、－Ｃ（＝Ｏ）Ｃ０－１アルキルＣ（＝Ｏ）ＯＲ３－、－Ｃ（＝
ＮＲ１４）Ｃ０－１アルキルＣ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｏ）Ｃ０－１アルキルＣ（＝Ｏ）－
、および、１～３個の環ヘテロ原子を含みかつ少なくとも１つの窒素を含む、必要に応じ
て置換された四～六員環のヘテロシクリルから選択され；
Ｔは－Ｈ、－Ｒ１３、－Ｃ０－４アルキル、－Ｃ０－４アルキルＱ、－ＯＣ０－４アルキ
ルＱ、－Ｃ０－４アルキルＯＱ、－Ｎ（Ｒ１３）Ｃ０－４アルキルＱ、－ＳＯ２Ｃ０－４
アルキルＱ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｃ０－４アルキルＱ、－Ｃ０－４アルキルＮ（Ｒ１３）Ｑ、お
よび－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）Ｃ０－４アルキルＱから選択され、ここでそれぞれの該上
述のＣ０－４アルキルは必要に応じて置換されており；
Ｑは五員～十員の環系であって、必要に応じて０～４個のＲ２０によって置換されており
；
それぞれのＲ２０は独立して、－Ｈ、ハロゲン、トリハロメチル、－ＣＮ、－ＮＯ２、－
ＮＨ２、－ＯＲ３、－ＮＲ３Ｒ３、－Ｓ（Ｏ）０－２Ｒ３、－ＳＯ２ＮＲ３Ｒ３、－ＣＯ
２Ｒ３、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ３、－Ｎ（Ｒ３）ＳＯ２Ｒ３、－Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）Ｒ３、
－Ｎ（Ｒ３）ＣＯ２Ｒ３、－Ｃ（Ｏ）Ｒ３、必要に応じて置換されたＣ１－６アルキル、
必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたアリールＣ１－６アルキル、
必要に応じて置換されたヘテロシクリル、および必要に応じて置換されたヘテロシクリル
Ｃ１－６アルキルから選択され；
２つのＲ２０は、該２つのＲ２０が結合される原子と一緒になって、結合して、必要に応
じて置換された三員から七員のヘテロ脂環式を形成し、該必要に応じて置換された三員か
ら七員のヘテロ脂環式はＱに対してスピロ環を形成するか、またはＱに縮合されるかのい
ずれかであり；
Ｄは－Ｏ－、－Ｓ（Ｏ）０－２－、および－ＮＲ１５－から選択され；
Ｒ５０はＲ３であるか、または式ＸＸＩＶ：
Figure 2024023447000421



に従うかのいずれかであり；
ここで、Ｘ１、Ｘ２、および必要に応じてＸ３は、架橋された飽和環系の原子を表し、該
架橋された飽和環系は、Ｘ１、Ｘ２およびＸ３のいずれかによって表される４個までの環
ヘテロ原子を含み；
ここで、
それぞれのＸ１は独立して、－Ｃ（Ｒ６）Ｒ７－、－Ｏ－、－Ｓ（Ｏ）０－２－、およ
び－ＮＲ８－から選択され；
それぞれのＸ２は独立して、必要に応じて置換された橋頭のメチンまたは橋頭の窒素で
あり；
それぞれのＸ３は独立して、－Ｃ（Ｒ６）Ｒ７－、－Ｏ－、－Ｓ（Ｏ）０－２－、およ
び－ＮＲ８－から選択され；
Ｙは、
Ｄと、以下の１）または２）のいずれか：
１）Ｘ２が橋頭の窒素である場合にＸ２を除いた、該架橋された飽和環系の任意の環
原子、または
２）Ｒ６またはＲ７のうちのいずれかによって表される任意のヘテロ原子との間の、
必要に応じて置換されたＣ１－６アルキレンリンカーであり；
ただしＤと、該架橋された飽和環系の任意の環ヘテロ原子との間、またはＲ６またはＲ７
のうちのいずれかによって表される任意のヘテロ原子との間に、少なくとも２つの炭素原
子が存在するか； または
Ｙは存在しないかのいずれかであり、Ｙが存在しない場合、Ｄが－ＳＯ２－でなければ、
該架橋された飽和環系は、該架橋された飽和環系の環炭素を介して直接的にＤに結合され
、Ｄが－ＳＯ２－である場合、該架橋された飽和環系は、該架橋された飽和環系の任意の
環原子を介してＤに直接的に結合され；
ｍおよびｐはそれぞれ独立して１～４であり；
ｎは０～２であり、ｎが０である場合、該２つの橋頭のＸ２の間に１つの単結合が存在し
；
Ｒ６およびＲ７はそれぞれ独立して、－Ｈ、ハロゲン、トリハロメチル、－ＣＮ、－ＮＨ
２、－ＮＯ２、－ＯＲ３、－ＮＲ３Ｒ３、－Ｓ（Ｏ）０－２Ｒ３、－ＳＯ２ＮＲ３Ｒ３、
－ＣＯ２Ｒ３、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ３、－Ｎ（Ｒ３）ＳＯ２Ｒ３、－Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）
Ｒ３、－ＮＣＯ２Ｒ３、－Ｃ（Ｏ）Ｒ３、必要に応じて置換されたＣ１－６アルキル、必
要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたアリールＣ１－６アルキル、必
要に応じて置換されたヘテロシクリル、必要に応じて置換されたヘテロシクリルＣ１－６
アルキル、およびＹまたはＤのいずれかへの結合から選択され；または、
Ｒ６およびＲ７は、一緒になる場合オキソであり；または、
Ｒ６およびＲ７は、該Ｒ６およびＲ７が結合される共通の炭素と一緒になる場合、必要に
応じて置換された三員から七員のスピロシクリルを形成し、該必要に応じて置換された三
員から七員のスピロシクリルはＮ、Ｏ、Ｓ、およびＰから選択される少なくとも１つのさ
らなる環ヘテロ原子を必要に応じて含み；
Ｒ８は－Ｒ３、Ｙ、－ＳＯ２ＮＲ３Ｒ３、－ＣＯ２Ｒ３、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ３、－ＳＯ
２Ｒ３、および－Ｃ（Ｏ）Ｒ３から選択され；
Ｒ１３は－Ｈ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３、－Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ３、－ＳＯ２
Ｒ３、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３）Ｒ３、および必要に応じて置換されたＣ１－５アルキルか
ら選択され；
２つのＲ１３は、該２つのＲ１３が結合される原子と一緒になって、結合して、必要に応
じて１から４個のＲ６０で置換されたヘテロ脂環式を形成し得、該ヘテロ脂環式は４個ま
での環ヘテロ原子を含み、そして該ヘテロ脂環式は必要に応じて、それらに縮合されたア
リールまたはヘテロアリールを含み、この場合、該アリールまたはヘテロアリールは必要
に応じてさらなる１～４個のＲ６０で置換され；
Ｒ１４は、－Ｈ、－ＮＯ２、－ＮＨ２、－Ｎ（Ｒ３）Ｒ３、－ＣＮ、－ＯＲ３、必要に応
じて置換されたＣ１－６アルキル、必要に応じて置換されたヘテロ脂環式Ｃ１－６アルキ
ル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたアリールＣ１－６アルキ
ルおよび必要に応じて置換されたヘテロ脂環式から選択され；
Ｒ１５は－Ｍ１－Ｍ２基であり、ここでＭ１は存在しないか、－Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ１３）
－、－Ｃ（＝ＮＲ１４）Ｎ（Ｒ１３）－、－ＳＯ２Ｎ（Ｒ１３）－、－ＳＯ２－、－Ｃ（
＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）－、－Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）－、－Ｃ０－４アルキレン
－、－Ｃ（＝Ｏ）－、および、１～３個のヘテロ原子を含むが、少なくとも１つの窒素を
含む、必要に応じて置換された四～六員環のヘテロシクリルから選択され；そして
Ｍ２は－Ｈ、－Ｃ０－６アルキル、アルコキシ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｃ０－４アルキルＱ、－Ｃ
０－４アルキルＱ、－ＯＣ０－４アルキルＱ－、－Ｎ（Ｒ１３）Ｃ０－４アルキルＱ－、
および－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）Ｃ０－４アルキルＱから選択され；
Ｒ６０は－Ｈ、ハロゲン、トリハロメチル、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＮＨ２、－ＯＲ３、－
ＮＲ３Ｒ３、－Ｓ（Ｏ）０－２Ｒ３、－ＳＯ２ＮＲ３Ｒ３、－ＣＯ２Ｒ３、－Ｃ（Ｏ）Ｎ
Ｒ３Ｒ３、－Ｎ（Ｒ３）ＳＯ２Ｒ３、－Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）Ｒ３、－Ｎ（Ｒ３）ＣＯ２Ｒ
３、－Ｃ（Ｏ）Ｒ３、必要に応じて置換されたＣ１－５アルキル、必要に応じて置換され
たアリール、必要に応じて置換されたヘテロアリールＣ１－６アルキル、および必要に応
じて置換されたアリールＣ１－６アルキルから選択され；
２つのＲ６０は、非芳香族炭素に結合される場合、オキソであり得；
Ｐ１は適切な脱離基であり；そして
Ｐ２は、－Ｈ、金属、および、ＸＸＩＩおよびＸＸＩＩＩと結合してＸＸＩを生成する場
合、インサイチュで除かれる基から選択される、プロセス。
（項目１１６）
Ａｒはパラ－フェニレンであって、該パラ－フェニレンは、該フェニレンについて－Ｚ－
および－Ｂ－Ｌ－Ｔの置換パターンによって定義される、項目１１５に記載のプロセス。
（項目１１７）
Ｚは、－Ｏ－または－ＮＲ５－のいずれかである、項目１１６に記載のプロセス。
（項目１１８）
項目１１７に記載のプロセスであって、ここで－Ｂ－Ｌ－Ｔは以下：
Figure 2024023447000422


Figure 2024023447000423


Figure 2024023447000424



から選択され、ここで、Ｑ、Ｒ２０、およびＲ１３は上に定義される通りであり；
それぞれのＥは－Ｏ－、－Ｎ（Ｒ１３）－、－ＣＨ２、および－Ｓ（Ｏ）０－２－から選
択され；
Ｍは－Ｏ－、－Ｎ（Ｒ１３）－、－ＣＨ２－、および－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）－から選
択され；
それぞれのＶは独立して、＝Ｎ－または＝Ｃ（Ｈ）－のいずれかであり；
上の式のいずれかにおけるそれぞれのメチレンは独立して、必要に応じてＲ２５によって
置換され；そして
Ｒ２５はハロゲン、トリハロメチル、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＮＨ２、－ＯＲ３、－ＮＲ３
Ｒ３、－Ｓ（Ｏ）０－２Ｒ３、－ＳＯ２ＮＲ３Ｒ３、－ＣＯ２Ｒ３、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ
３、－Ｎ（Ｒ３）ＳＯ２Ｒ３、－Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）Ｒ３、－Ｎ（Ｒ３）ＣＯ２Ｒ３、－
Ｃ（Ｏ）Ｒ３、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたアリールＣ１
－６アルキル、ヘテロアリールＣ１－６アルキル、および必要に応じて置換されたＣ１－
６アルキルから選択され；
２つのＲ２５は、該２つのＲ２５が結合される炭素と一緒になって、結合して、必要に応
じて置換された三員から七員の脂環式またはヘテロ脂環式を形成し得；
単一の炭素上の２つのＲ２５はオキソであり得る、プロセス。
（項目１１９）
－Ｄ－Ｒ５０である１つのＲ１、および－ＯＲ３ａである別のＲ１が存在する、項目１１
８に記載のプロセス。
（項目１２０）
Ｄは－Ｏ－である、項目１１９に記載のプロセス。
（項目１２１）
項目１２０に記載のプロセスであって、ここで－Ｏ－Ｒ５０および－ＯＲ３ａは交換でき
るように、式ＸＸＩに従うキナゾリンまたはキノリンの６位および７位に位置する、プロ
セス。
（項目１２２）
－ＯＲ３ａは－ＯＨ、－ＯＳｉ（Ｒ５）（Ｒ５）Ｒ５、および必要に応じて置換された－
ＯＣ１－６アルキルから選択される、項目１２１に記載のプロセス。
（項目１２３）
Ｊは、＝Ｎ－または＝Ｃ（Ｈ）－である、項目１２２に記載のプロセス。
（項目１２４）
項目１２３に記載のプロセスであって、ここで－Ｂ－Ｌ－Ｔは、以下：
Figure 2024023447000425


Figure 2024023447000426



から選択され、ここで、Ｑ、Ｒ２０、Ｒ１３、Ｅ、およびＲ６０は上に定義した通りであ
り；
示した環におけるもの以外の、上の式の任意のものにおけるそれぞれのメチレンは独立し
て、必要に応じてＲ２５によって置換され；そして
Ｒ２５はハロゲン、トリハロメチル、オキソ、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＮＨ２、－ＯＲ３、
－ＮＲ３Ｒ３、－Ｓ（Ｏ）０－２Ｒ３、－ＳＯ２ＮＲ３Ｒ３、－ＣＯ２Ｒ３、－Ｃ（Ｏ）
ＮＲ３Ｒ３、－Ｎ（Ｒ３）ＳＯ２Ｒ３、－Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）Ｒ３、－Ｎ（Ｒ３）ＣＯ２
Ｒ３、－Ｃ（Ｏ）Ｒ３、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたアリ
ールＣ１－６アルキル、ヘテロアリールＣ１－６アルキル、および必要に応じて置換され
たＣ１－６アルキルから選択され；
２つのＲ２５は、該２つのＲ２５が結合される炭素と一緒になって、結合して三員から七
員の必要に応じて置換された脂環式またはヘテロ脂環式を形成し得る、プロセス。
（項目１２５）
項目１２４に記載のプロセスであって、ここでＱは以下の３つの式：
Figure 2024023447000427



から選択され、ここでＲ２０は上に定義した通りであり、そしてＰは五員～七員の環であ
って、該環は、Ｐが縮合される該芳香環の２つの共有される炭素を含み、Ｐは、必要に応
じて１～３個のヘテロ原子を含む、プロセス。
（項目１２６）
項目１２５に記載のプロセスであって、ここで－Ｂ－Ｌ－Ｔは式ＸＸＶまたは式ＸＸＶＩ
：
Figure 2024023447000428



のいずれかであり、ここでＲ２０は上に定義した通りであり；
Ｇは必要に応じて置換されたシクロアルキルまたは必要に応じて置換されたヘテロ脂環式
のいずれかであり；
それぞれのＲ３０は独立して、ハロゲン、トリハロメチル、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＮＨ２
、－ＯＲ３、－ＮＲ３Ｒ３、－Ｓ（Ｏ）０－２Ｒ３、－ＳＯ２ＮＲ３Ｒ３、－ＣＯ２Ｒ３
、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ３、－Ｎ（Ｒ３）ＳＯ２Ｒ３、－Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）Ｒ３、－Ｎ（
Ｒ３）ＣＯ２Ｒ３、－Ｃ（Ｏ）Ｒ３、および必要に応じて置換されたＣ１－６アルキルか
ら選択され；そして
Ｒ３ａおよびＲ３ｂはそれぞれ独立して、－Ｈおよび必要に応じて置換されたＣ１－６ア
ルキルから選択される、プロセス。
（項目１２７）
項目１２６に記載のプロセスであって、ここで、式ＸＸＩＩａの化合物は、式ＸＸＩＩＩ
ａの化合物と結合して、式ＸＸＩａの化合物を生成し、
Figure 2024023447000429



ここで－Ｂ－Ｌ－Ｔ、Ｚ、Ｊ、Ｒ５０、およびＲ２は上に定義した通りであり；
Ｒ７０は－Ｈ、－ＮＯ２、－ＮＨ２、および－ＮＲ３Ｒ３から選択され；
ただしＺが、Ｒ５が－Ｈ、Ｃ１－３アルキル、およびアリールＣ１－３アルキルから選択
される－Ｎ（Ｒ５）－である場合；
Ｐ１がハロゲン、必要に応じて置換されたアルキル－Ｓ（Ｏ）０－２－、必要に応じて置
換されたアリールスルホネート、必要に応じて置換されたアルキルスルホネート、ホウ素
を含む基、アジド、リンを含む基、および金属から選択され；そして
Ｐ２は－Ｈおよび金属から選択される、プロセス。
（項目１２８）
Ｐ２は、－Ｈ、リチウム、ナトリウム、カリウム、セシウム、銅、パラジウム、およびチ
タンから選択される、項目１２７に記載のプロセス。
（項目１２９）
Ｚは－Ｏ－である、項目１２８に記載のプロセス。
（項目１３０）
Ｐ１は、塩素、臭素、トルエンスルホネート、およびトリフルオロメタンスルホネートか
ら選択される、項目１２９に記載のプロセス。
（項目１３１）
Ｒ７０は－Ｈである、項目１３０に記載のプロセス。
（項目１３２）
Ｊは＝Ｃ（Ｈ）－である、項目１３１に記載のプロセス。
（項目１３３）
Ｒ２は、Ｃ１－６アルキル、ペルフルオロＣ１－６アルキル、およびハロゲンから選択さ
れる、項目１３２に記載のプロセス。
（項目１３４）
ＸＸＩＩａおよびＸＸＩＩＩａは、必要に応じて塩基と、必要に応じてマイクロ波放射に
よって一緒に熱せられて、ＸＸＩａを形成する、項目１３３に記載のプロセス。
（項目１３５）
前記塩基は、有機塩基、無機塩基、ならびに有機塩基と無機塩基との組み合わせから選択
される、項目１３４に記載のプロセス。
（項目１３６）
前記塩基は、２，６－ルチジン、４－Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノピリジン、および金属カル
ボネートから選択される、項目１３５に記載のプロセス。
（項目１３７）
ＸＸＩＩａおよびＸＸＩＩＩａは、前記塩基を含む溶媒中で、約４０℃～約２００℃で、
約１時間～約２４時間、一緒に熱せられて、ＸＸＩａを形成する、項目１３６に記載のプ
ロセス。
（項目１３８）
前記溶媒は有機溶媒である、項目１３７に記載のプロセス。
（項目１３９）
１モル当量のＸＸＩＩａが、約０．２５モル当量～約４モル当量のＸＸＩＩＩａと合わせ
られる、項目１３８に記載のプロセス。
（項目１４０）
１モル当量のＸＸＩＩａが、１モル当量より多いが２モル当量より少ないＸＸＩＩＩａと
合わせられる、項目１３９に記載のプロセス。
（項目１４１）
ＸＸＩＩａは、ＸＸＩＩＩａおよび前記塩基と、芳香族溶媒中で合わせられて混合物を形
成し、そして該混合物は、約１００℃～約２００℃で、約１時間～約１０時間熱せられて
Ｉａを形成する、項目１４０に記載のプロセス。
（項目１４２）
前記芳香族溶媒は、必要に応じて置換されたベンゼンである、項目１４１に記載のプロセ
ス。
（項目１４３）
前記芳香族溶媒は、ブロモベンゼンである、項目１４２に記載のプロセス。
（項目１４４）
前記塩基は、４－Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノピリジンである、項目１４３に記載のプロセス
。
（項目１４５）
前記混合物が熱せられて、約３時間～約７時間還流される、項目１４４に記載のプロセス
。
（項目１４６）
前記混合物が熱せられて、約４時間～約６時間還流される、項目１４５に記載のプロセス
。
（項目１４７）
ＸＸＩＩａがＸＸＩＩＩａおよび前記塩基と、非芳香族溶媒中で合わせられて混合物を形
成し、該混合物が約４０℃～約１００℃で約１時間～約２０時間熱せられて、ＸＸＩａを
形成する、項目１４０に記載のプロセス。
（項目１４８）
前記非芳香族溶媒は、アミド、およびエーテル、ニトリル、ハライド、エステル、アミン
、およびケトンから選択される官能基を含む、項目１４７に記載のプロセス。
（項目１４９）
前記非芳香族溶媒は、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミドである、項目１４８に記載のプロセ
ス。
（項目１５０）
前記塩基は、炭酸カリウムである、項目１４９に記載のプロセス。
（項目１５１）
前記混合物は、約５０℃で、約１０時間～約２０時間熱せられる、項目１５０に記載のプ
ロセス。
（項目１５２）
前記芳香族溶媒は、必要に応じて置換されたピリジンである、項目１５１に記載のプロセ
ス。
（項目１５３）
前記芳香族溶媒は、２，６－ルチジンである、項目１５２に記載のプロセス。
（項目１５４）
前記塩基は、２，６－ルチジンである、項目１５３に記載のプロセス。
（項目１５５）
前記混合物は、熱せられて、約３時間～約７時間還流される、項目１５４に記載のプロセ
ス。
（項目１５６）
前記混合物は、熱せられて、約４時間～約６時間還流される、項目１５５に記載のプロセ
ス。
（項目１５７）
１モル当量のＸＸＩＩＩａが、１モル当量より多いが２モル当量より少ないＸＸＩＩａと
合わせられる、項目１３９に記載のプロセス。
（項目１５８）
ＸＸＩＩａが、ＸＸＩＩＩａおよび前記塩基と芳香族溶媒中で合わせられて混合物を形成
し、該混合物が約１００℃～約２００℃で、約１０時間～約２０時間熱せられて、ＸＸＩ
ａを形成する、項目１５７に記載のプロセス。
（項目１５９）
前記芳香族溶媒は、必要に応じて置換されたピリジンである、項目１５８に記載のプロセ
ス。
（項目１６０）
前記芳香族溶媒は、２，６－ルチジンである、項目１５９に記載のプロセス。
（項目１６１）
前記塩基は、２，６－ルチジンである、項目１６０に記載のプロセス。
（項目１６２）
前記混合物は、約１５０℃～約２００℃まで、約１５時間～約２０時間熱せられる、項目
１６１に記載のプロセス。
（項目１６３）
項目１３４～項目１６２のいずれかに記載のプロセスであって、ここで式ＸＸＩＩｂの化
合物は、式ＸＸＩＩａの化合物で置換され、式ＸＸＩｂの化合物または式ＸＸＩｃの化合
物を生成するために、それぞれ式ＸＸＩＩＩｂの化合物または式ＸＸＩＩＩｃの化合物の
いずれかが、式ＸＸＩＩＩａの化合物で置換され、
Figure 2024023447000430



Figure 2024023447000431



ここで、Ｊ、Ｒ５０、Ｒ２０およびＲ２は上に定義した通りである、プロセス。
（項目１６４）
Ｒ２は、存在する場合にはハロゲンである、項目１６３に記載のプロセス。
（項目１６５）
Ｒ２は、存在する場合にはフッ素である、項目１６４に記載のプロセス。
（項目１６６）
Ｒ２は、存在する場合には、Ｒ２が結合されるフェニレンの酸素にオルト位にある、２個
までのフッ素である、項目１６５に記載のプロセス。
（項目１６７）
表１または表２のいずれかに収載された化合物の生成に用いられる、項目１１５に記載の
プロセス。
（項目１６８）
前記化合物をその薬学的に受容可能な塩、水和物、またはプロドラッグに変換する工程を
さらに包含する、項目１１５～項目１６７のいずれかに記載のプロセス。

Claims (1)

  1. 明細書中に記載の発明。
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