CN103804362A - 一类治疗糖尿病的化合物及其用途 - Google Patents

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韩文毅
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    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
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    • C07D231/54—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
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Abstract

本发明公开了一类化合物及其药物组合物和新用途，所述新用途为治疗糖尿病的药物中的用途。上述化合物治疗糖尿病的作用效果非常显著。

Description

一类治疗糖尿病的化合物及其用途
技术领域
本发明涉及一类治疗糖尿病的化合物及其可药用盐和其类似物，由上述化合物及其可药用盐和其类似物制备的药物组合物，以及所述化合物或其可药用盐及其类似物在制备治疗糖尿病的药物中的用途。
背景技术
糖尿病是一种因体内胰岛素绝对或者相对不足所导致的一系列临床综合症，与遗传基因有着非常密切的关联。糖尿病的主要临床表现为“三多一少”，即多饮、多尿、多食和体重下降，以及血糖高、尿液中含有葡萄糖等。
糖尿病分为1型糖尿病、2型糖尿病、续发糖尿病和妊娠期糖尿病，虽然每种类型的糖尿病的症状都是相似甚至相同的，但是发病的原因却各自不同。不同类型的糖尿病都会导致胰腺中的β细胞不能产尘足量的胰岛素以降低血糖的浓度，导致高血糖症的发尘，l型糖尿病一般是山于遗传因素致使自体破坏产尘胰岛素的β细胞导致的；2型糖尿病是山于组织细胞的胰岛素抵抗，细胞不再同胰岛素结合，使得进入细胞内部参与尘成热量的葡萄糖减少，留在血液中的葡萄糖增多，β细胞功能衰退或其他多种原因引起的；续发型糖尿病是由于其他疾病或原因造成的糖尿病，例如胰脏疾病或是避孕药物引起的糖尿病；妊娠期糖尿病则与2型糖尿病相似，也是源于细胞的胰岛素抵抗，不过其胰岛素抵抗是山于妊娠期妇女分泌的激素所导致的。
世界卫尘组织2011年的的报告指出全世界有3.5亿人患有糖尿病，超过80％的糖尿病死亡发尘在低收入和中等收入国家。目前1、2型糖尿病尚不能完全治愈，糖尿病可以引起多种并发症。如果糖尿病没有得到足够的控制，可以引起一些急性并发症，如低血糖症、酮症酸中毒、非酮高渗性昏迷。严重的长期并发症包括：心血管疾病、慢性肾衰竭等疾病。对于目前使用的治疗手段主要是胰岛素，但是胰岛素随进食给药，给药量受限，有依赖性等特点，迫使人们继续探索新的治疗药物。
本发明人意外地发现一组化合物及其类似化合物或其可药用盐在制备治疗糖尿病的药物上有意想不到的效果，目前对于这一类化合物治疗糖尿病尚无报道。
发明内容
本发明提供了一组化合物及其类似化合物或其可药用盐在制备治疗糖尿病的药物中的新用途。
本发明的技术方案如下：
本发明提供了一组可以治疗糖尿病的化合物或其可药用盐，及其类似物，所述化合物的结构如下：
Figure BSA00000805914400021
化合物(A)：
Figure BSA00000805914400022
化合物(B)：
Figure BSA00000805914400031
化合物(C)。
上式化合物及其类似物或其可药用盐可以制备成经局部给药，胃肠道给药或是非胃肠道给药的各种制剂。所述制剂包括普通制剂、控释制剂、靶向制剂等。其中控释、靶向制剂包括粉针剂、水针剂、微球制剂、纳米制剂、脂质体制剂、树枝状高分子制剂、聚乙二醇修饰制剂、水凝胶制剂等。所述的非胃肠道给药制剂为适宜静脉注射、肌肉注射、皮下注射、骨髓注射、透皮给药、粘膜给药以及吸入给药的剂型。
本发明人研究发现：此类化合物可非常好地缓解糖尿病症状，此新化合物的丌发将为对未来糖尿病患者的恢复起到很大的作用。对提高患者的生命质量具有重大的意义。
具体实施方式
本发明所用的化合物可以商购，也可以根据公丌的制备方法进行制备，其并不限制本发明的治疗范围。
药物制备实施例
Figure BSA00000805914400032
化合物(A)；
Figure BSA00000805914400041
化合物(B)；
Figure BSA00000805914400042
化合物(C)。
含化合物A冻干粉针剂的制备：
①取甘露醇、磷脂、甘油、环糊精衍生物、二甲基亚砜和泊洛沙姆共100mg和500mg式(A)化合物在注射用水中混合并使之溶解；
②混匀溶解后待稳定后先用0．45um微孔滤膜粗滤，再用0．2um微孔滤膜过滤；
③分装入小西林瓶，加入其他冻干治疗剂和辅料；
④进行程序性冻干；
⑤进行热原、无菌、可见异物、不溶性微粒等相应检查，均符合要求后待用。
含化合物B冻干粉针剂的制备：
①取甘露醇、磷脂、甘油、环糊精衍尘物、二甲基业砜和泊洛沙姆共100mg和50mg
式(B)化合物在注射用水中混合并使之溶解；
②混匀溶解后待稳定后先用0.45um微孔滤膜粗滤，再用0.2um微孔滤膜过滤；
③分装入小西林瓶，加入其他冻干治疗剂和辅料；
④进行程序性冻干；
⑤进行热原、无菌、可见异物、不溶性微粒等相应检查，均符合要求后待用。
含化合物C冻干粉针剂的制备：
①取甘露醇、磷脂、甘油、环糊精衍尘物、二甲基亚砜和泊洛沙姆共100mg和200mg
式(C)化合物在注射用水中混合并使之溶解；
②混匀溶解后待稳定后先用0.45um微孔滤膜粗滤，再用0.2um微孔滤膜过滤；
③分装入小西林瓶，加入其他冻干治疗剂和辅料；
④进行程序性冻干；
⑤进行热原、无菌、可见异物、不溶性微粒等相应检查，均符合要求后待用。
效果实施例：
1药物A-C对鼠１型糖尿病的治疗作用
1.1实验动物及分组
雄性C57BL/6J小鼠，3月龄。取10只作为空白组，剩下小鼠造模。用pH4.2的磷酸盐缓冲液溶解链脲佐菌素(STZ)，STZ以40mg/kg腹腔注射小鼠，连续5天。断尾取血，以血糖仪检测血糖，将血糖浓度连续3天或3天以上大于12mmol/L的小鼠作为1型糖尿病小鼠。不达标小鼠弃去，选造模成功小鼠分组，每组10只，其中分为模型组(不作处理)，药物A组、B组、C组(其中药物A，B，C组给药量为3mg冻干粉针剂/kg腹腔注射)。每周一给药一次，持续4周。观察并记录小鼠状态。
1.2测定指标
观察并记录各组鼠体重及血糖变化情况
1.3统计学分析
各组鼠观察所得数据以均数±标准差(x±s)来表示。组间进行t检验。
1.4实验结果
1.5.1药物对1型糖尿病小鼠体重的影响
详见表1。
表1不同给药组对1型糖尿病小鼠体重的影响n＝10
Figure BSA00000805914400061
与模型组比较*P＜0．05**P＜0．01
1．5．2药物对1型糖尿病小鼠空腹血糖的影响
详见表2。
表2不同给药组对1型糖尿病小鼠血糖(mmol／1)的影响n＝10
Figure BSA00000805914400062
与模型组比较*P＜0．05**P＜0．01
2药物A-C对鼠2型糖尿病的治疗作用
2．1实验动物及分组
正常雄性大鼠适应性饲养5天，留下10只作为空白组，其余禁食10小时后，选用40mg/kg剂量腹腔注射灭菌柠檬酸缓冲液(pH4．4)配制的4％STZ溶液。96h后，尾静脉采血，测定禁食6小时后空腹血糖值，取血糖值＞15．00 mmol／L的大鼠为模型大鼠。模型大鼠随机分组(每绢．10只)，分为模型组(不给药)、药物A-C组(其中药物A，B，C组给药量为5mg冻干粉针剂／kg腹腔注射)。每周一给药一次，持续4周。观察并记录大鼠状态。
2．2测定指标
观察并记录各组鼠体重、血糖及胰岛素分泌的变化情况
2.3统计学分析
各组鼠观察所得数据以均数土标准差(X±S)来表示。组问进行t检验。
2.4实验结果
2.5.1药物对2型糖尿病大鼠体重的影响
详见表3。
表3不同给药组对2型糖尿病大鼠体重的影响n＝10
Figure BSA00000805914400071
与模型组比较*P<0．05**P<0．01
2.5.2药物A-C组对2型糖尿病大鼠血糖和胰岛素的影响
详见表4。
表4不同给药组4周后对2型糖尿病大鼠血糖(mmol/l)及胰岛素(uIU/ml)的影响n=10
与模型组比较*P＜0．05**P＜0．01
综合上述实验结果得出结论：化合物(A)，(B)，(C)制备的药物均可以明显改善糖尿病的症状，起到非常好的对糖尿病的治疗作用。

Claims (6)

1.一类化合物或其可药用盐，及其类似物，所述化合物的结构如下： 
Figure FSA00000805914300011
化合物(A)； 
Figure FSA00000805914300012
化合物(B)； 
Figure FSA00000805914300013
化合物(C)。 
2.一种药物组合物，其包括权利要求1所述的化合物及其可药用盐和其类似物。 
3.权利要求2的药物组合物，其可以是普通制剂、控释制剂、靶向制剂等。 
4.权利要求2的药物组合物，所述化合物及其可药用盐和其类似物制备成经局部给药，胃肠道给药或是非胃肠道给药的各种制剂。 
5.权利要求2所述化合物及其可药用盐和其类似物在制备治疗糖尿病的药物中的用途。 
6.权利要求7的用途，其所述的糖尿病包括１型糖尿病和2型糖尿病、续发型糖尿病和妊娠期糖尿病。 
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