CN100998584A - 一种用于注射制剂的药物组合物及其制备方法 - Google Patents
一种用于注射制剂的药物组合物及其制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一种用于注射制剂的药物组合物，其中组合物含有丹参丹酚酸A、丹参丹酚酸B，丹参丹酚酸A纯度大于等于80％且小于100％，丹参丹酚酸B纯度大于等于80％且小于100％，制备成水针剂、输液剂、冻干粉针剂，其特征在于药物组合物和制剂进行高效液相色谱法测定，得到2个特征峰，以丹酚酸B标准品为参照物的峰面积与以丹酚酸A标准品为参照物的峰面积比大于等于0.01且小于0.4；通过稳定性考察、药代动力学考察、药效学考察、毒理学考察确定上述峰面积比的范围是科学的；药理实验表明，在本申请峰面积比范围内的药物组合物及制剂具有很好的药理作用。
Description
技术领域
本发明涉及中药制药技术领域，具体涉及一种含中药有效成分丹酚酸A、丹酚酸B的药物组合物及其制备方法。
背景技术
中药有效成分是从中药中提取的单体化合物，在保留了传统中药功能的基础上，具有含量高、活性强、作用靶点清楚的特点，在有效物质基础和作用机制清楚的前提下，在中医理论的指导下，将有效成分开发成为临床上安全有效的中药制剂，在中药现代化研究方面具有重要意义。
丹参的化学成分主要可分为水溶性成分和脂溶性成分，众所周知，丹参的传统应用方式为水煎液，因此，其有效成分应以水溶性物质为主，丹参水溶性成分多具有酚酸性结构，即丹酚酸A、B、C、D、E等有效成分，具有很好药理活性的主要为丹酚酸A和丹酚酸B。很多医药工作者希望将丹酚酸A和丹酚酸B开发成中药新药，特别是将丹酚酸A和丹酚酸B进行组合进行开发，但存在着很大疑问：(1)丹酚酸A和丹酚酸B是自然界抗氧化活性较强的化合物，易于被氧化，在水溶液中不稳定，高温灭菌时更容易降解，因此其稳定性成了难以跨越的技术屏障，通过二者一定组合，是否可以避免降解和氧化，使二者更加稳定；(2)丹酚酸A、丹酚酸B属于同一中药的有效成分，药理活性等性质相近，二者组合是否存在着一定的内在关系，是否通过一定的组合可以将组合发挥较大的作用，而不是简单的1+1＝2的组合；(3)丹酚酸A和丹酚酸B通过一定组合后进入体内，其吸收、分布、代谢等情况是否有新的变化；等等很多问题困扰着医药科研者，不能将二者组合开发成为临床上安全有效的药物制剂。
中国专利“一种从中药丹参提取酚酸各组分的方法及其冻干粉针剂”(申请号03132382.0)公开了将丹酚酸A和丹酚酸B组合制备冻干粉针剂，但其主要是研究如何从丹参中提取得到丹参丹酚酸A和丹酚酸B，对其组合只是通过药理实验进行了粗浅的研究：组合中丹酚酸B的用量越多其药理作用越好；这种研究只是将丹参有效成分进行简单的叠加，对有效成分组合的深入研究没有任何实际意义。文献“丹酚酸A/丹酚酸B不同配比对大鼠心肌缺血再灌注性损伤的保护作用”(《河北中医药学报》，2006年21卷第2期)，公开了将丹酚酸A和丹酚酸B组合进行研究，其结论是丹酚酸A∶丹酚酸B的重量比2∶1时药理作用最好，也是从药效方面对组合进行了简单的研究。这两篇文献都针对丹酚酸A和丹酚酸B组合进行了研究，但过于表面化，只是将二者进行了简单的叠加，认为有效成分相加就是好的，没有针对丹酚酸A和丹酚酸B组合进行深入的研究，没有挖掘深层次东西，将中药有效成分的组方流于形式；中药有效成分复方的确定，是在分析病机的基础上，确定治法，在治法的的指导下组成符合病情需要的方剂，方剂是由药物组成，但它不是随意使用中药有效成分的乌合之众，而是以治法为依据，选择适宜的药物有效成分，在中医理论指导下，组合而成的，治法是方剂的理论依据，方剂是治法的具体体现，因此，方剂是治法，治法既是方剂，二者不可分割，作为中药的有效成分入药，同样具有上述特点。
发明内容
基于上述原因，我们通过长期的研究发现，将丹参丹酚酸A和丹参丹酚酸B按照一定的规律进行组合：药物组合物和制剂进行高效液相色谱法测定，得到2个特征峰，一个是丹酚酸B，另一个丹酚酸A，丹酚酸B的峰面积与丹酚酸A的峰面积比大于等于0.01且小于0.4；优选为得到2个特征峰，一个是丹酚酸B，另一个丹酚酸A，丹酚酸B的峰面积与丹酚酸A的峰面积比大于等于0.01且小于等于0.16；优选为得到2个特征峰，一个是丹酚酸B，另一个丹酚酸A，丹酚酸B的峰面积与丹酚酸A的峰面积比大于等于0.25且小于等于0.38。这种组合并不是现有技术中有效成分重量简单的相加，而是通过高效液相色谱法，通过峰面积比调整比例，这种组合在峰面积比的一定范围内成梯形表现形式(有效成分稳定性、药效学、药代动力学、毒理学等方面)，小于这个范围或者大于这个范围，其表现形式成直线下降，这充分说明了丹酚酸A和丹酚酸B存在着内在的关系。
本发明通过以下技术方案实现的。
一.组合物有效成分的制备和制剂制备
丹参丹酚酸A制备方法：
丹参用水或乙醇溶液提取得到水提取液或醇提取液，醇提液浓缩乙醇至尽，调PH值至7.5-9.0、30-80℃温度、加热1-6小时或调PH值至3.5-6.0、110-130℃温度、表压0.05MPa-0.17MPa压强，加热1-6小时；溶液进行过滤，滤液经非极性或弱极性大孔树脂柱层析分离，先用水、10-30％稀乙醇洗脱，除去杂质，再用30-70％浓度的乙醇洗脱，收集洗脱液，回收乙醇至尽；浓缩液用葡聚糖凝胶LH-20或聚酰胺层析柱分离，用洗脱剂洗脱，收集洗脱液，洗脱液回收洗脱剂至尽；浓缩液调PH值至2-5，经有机溶剂萃取，分离有机溶剂相，得含药溶液，浓缩，干燥或冷冻干燥，得丹参丹酚酸A；
丹参丹酚酸B制备方法：
丹参用水或乙醇溶液提取得到水提取液或醇提取液，醇提液浓缩乙醇至尽，浓缩液经非极性或弱极性大孔树脂柱层析分离，先用水洗脱，除去杂质，再用10-30％稀乙醇洗脱，收集洗脱液，洗脱液回收乙醇至尽；浓缩液调PH值至1-4，经有机溶剂萃取，分离有机溶剂相，得含药溶液，浓缩，干燥或冷冻干燥，得丹参丹酚酸B；
其制备方法中所述大孔树脂柱为HPD-100、HPD-100A、HPD-300、HPD-400、HPD-400A、HPD-450、D101、1300-I、1400或AB-8。
其制备方法中所述葡聚糖凝胶LH-20或聚酰胺层析柱分离，先用水、20-50％乙醇溶液洗脱，弃去洗脱液，再用50-95％乙醇溶液洗脱。
其制备方法中所述的有机溶剂选自乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、正丁醇、异丙醇中的一种。
制剂制备：
制剂原料药：丹参丹酚酸A、丹参丹酚酸B；
丹参丹酚酸A纯度大于等于80％且小于100％，丹参丹酚酸B纯度大于等于80％且小于100％；(检测分析方法按照本申请说明书检测方法实验进行)
药物组合物进行高效液相色谱法测定，得到2个特征峰，一个是丹酚酸B，另一个丹酚酸A，丹酚酸B的峰面积与丹酚酸A的峰面积比大于等于0.01且小于0.4。
其中药物组合物进行高效液相色谱法测定，得到2个特征峰，一个是丹酚酸B，另一个丹酚酸A，丹酚酸B的峰面积与丹酚酸A的峰面积比大于等于0.01且小于等于0.16。
其中药物组合物进行高效液相色谱法测定，得到2个特征峰，一个是丹酚酸B，另一个丹酚酸A，丹酚酸B的峰面积与丹酚酸A的峰面积比是大于等于0.25且小于等于0.38。
水针剂的制备：分别取丹参丹酚酸A、丹参丹酚酸B加注射用水溶解，分别加入维生素C溶解完全，调PH值，加0.5％活性炭，水浴加热30分钟，冷却后滤过，合并滤液，加入维生素C，滤液加注射用水，精滤，灌封，灭菌，得到单位剂量的水针剂；
输液剂的制备：分别取丹参丹酚酸A、丹参丹酚酸B加注射用水溶解，分别加入维生素C溶解完全调PH值，加0.5％活性炭，水浴加热30分钟，冷却后滤过，合并滤液，加入维生素C，滤液加注射用水，加入等渗调节剂氯化钠或葡萄糖，精滤，灌装，灭菌，得到单位剂量的输液剂；
粉针剂的制备：分别取丹参丹酚酸A、丹参丹酚酸B加注射用水溶解，分别加入维生素C溶解完全调PH值，加0.5％活性炭，水浴加热30分钟，冷却后滤过，合并滤液，加入维生素C，滤液加注射用水，无菌过滤或按照注射剂的要求进行高压灭菌，分装在西林瓶中，冷冻干燥，压盖，得到单位剂量的冻干粉针剂。
制剂进行高效液相色谱法测定，得到2个特征峰，一个是丹酚酸B，另一个丹酚酸A，丹酚酸B的峰面积与丹酚酸A的峰面积比大于等于0.01且小于0.4。
其中制剂进行高效液相色谱法测定，得到2个特征峰，一个是丹酚酸B，另一个丹酚酸A，丹酚酸B的峰面积与丹酚酸A的峰面积比大于等于0.01且小于等于0.16。
其中制剂进行高效液相色谱法测定，得到2个特征峰，一个是丹酚酸B，另一个丹酚酸A，丹酚酸B的峰面积与丹酚酸A的峰面积比大于等于0.25且小于等于0.38。
其中所述的单位剂量为5-500mg；
优选所述的单位剂量为10-200mg；
单位剂量小于5mg的制剂不利于临床应用；
水针剂、输液剂、粉针剂在制备治疗治疗和/或预防心脑血管疾病、肝损伤、肝纤维化、肺纤维化、肿瘤、衰老药物中的应用。
本发明在于提供一种以高效液相色谱法测定峰面积比来确定含有丹参丹酚酸A和丹参丹酚酸B的药物组合物；
本发明还在于提供一种以高效液相色谱法测定峰面积比来确定含有丹参丹酚酸A和丹参丹酚酸B的药物组合物制备成的水针剂、输液剂、冻干粉针剂；
本发明还在于提供一种含有丹参丹酚酸A和丹参丹酚酸B的药物组合物注射制剂的制备方法。
二.检测方法
实验方法：
色谱柱：C18反相色谱柱，NUCLEODUR，250*4.6mm，ODS；
色谱条件与系统适用性实验：以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；流速1.0ml/min；柱温35℃；检测波长286nm；理论板数按丹酚酸A计应不低于60000；以乙腈-0.2％醋酸水溶液为流动相，按下述梯度洗脱条件进行梯度洗脱，运行90分钟；
0-15分钟时，乙腈的比例由10％升至20％，0.2％醋酸水溶液的比例由90％降至80％；15-55分钟时，乙腈的比例由20％升至30％，0.2％醋酸水溶液的比例由80％降至70％；55-65分钟时，乙腈的比例由30％升至50％，0.2％醋酸水溶液的比例由70％降至50％；65-72分钟时，乙腈的比例由50％升至80％，0.2％醋酸水溶液的比例由50％降至20％；72-77分钟时，乙腈的比例80％，0.2％醋酸水溶液的比例20％；77-80分钟时，乙腈的比例由80％降至10％，0.2％醋酸水溶液的比例由20％升至90％；80-90分钟时，保持乙腈-0.2％醋酸水溶液以10∶90的比例进行洗脱；
对照品溶液的配制：精密称取丹酚酸A、丹酚酸B对照品到容量瓶中，加甲醇溶解摇匀，并稀释至刻度；
样品溶液的配制：分别取丹酚酸A样品、丹酚酸B样品，加入甲醇溶解摇匀，并稀释至刻度；或精密量取或称取制剂，加甲醇溶解摇匀，并稀释至刻度；
测定法：分别精密吸取对照品溶液，注入液相色谱仪，记录色谱图；先分别取丹参丹酚酸A样品、丹参丹酚酸B样品溶液，注入液相色谱仪，计算峰面积比，对照峰面积比值范围，调整样品溶液的配置，再注入液相色谱仪，重复操作，配置样品溶液的峰面积比大于等于0.01且小于0.4范围内。
或精密吸取制剂样品溶液，注入液相色谱仪，计算峰面积比。
或分别精密吸取丹酚酸A样品、丹酚酸B样品溶液，注入液相色谱仪，记录色谱图，采用外标法以峰面积计算，即得。
1.制剂检测分析实验
取本申请工艺方法得到的水针剂、输液剂、粉针剂，按照上述分析实验方法进行检测分析，得到制剂中丹参丹酚酸A和丹参丹酚酸B的峰面积，计算其比值，结果见表1：
表1本申请制剂丹酚酸B与丹酚酸A峰面积比值
| 组别 | 1.丹酚酸B与丹酚酸A峰面积比值 | 2.丹酚酸B与丹酚酸A峰面积比值 | 3.丹酚酸B与丹酚酸A峰面积比值 | 4.丹酚酸B与丹酚酸A峰面积比值 | 5.丹酚酸B与丹酚酸A峰面积比值 | 6.丹酚酸B与丹酚酸A峰面积比值 | 7.丹酚酸B与丹酚酸A峰面积比值 |
| 本申请水针剂本申请输液剂 | 0.3970.25 | 0.060.01 | 0.160.38 | 0.380.16 | 0.250.09 | 0.010.398 | 0.290.37 |
| 本申请冻干粉针剂 | 0.01 | 0.07 | 0.16 | 0.25 | 0.396 | 0.38 | 0.29 |
实验结论：通过上述实验表明，本申请药物组合物是按照丹酚酸B与丹酚酸A高效液相检测峰面积比在大于等于0.01且小于0.4范围内，制备成注射制剂。
二.稳定性考察
实验方案：
方案1：丹酚酸B与丹酚酸A峰面积比0.005的药物组合物及制备的注射制剂；
方案2：丹酚酸B与丹酚酸A峰面积比0.008的药物组合物及制备的注射制剂；
方案3：丹酚酸B与丹酚酸A峰面积比0.009的药物组合物及制备的注射制剂；
方案4：丹酚酸B与丹酚酸A峰面积比0.01的药物组合物及制备的注射制剂；
方案5：丹酚酸B与丹酚酸A峰面积比0.05的药物组合物及制备的注射制剂；
方案6：丹酚酸B与丹酚酸A峰面积比0.16的药物组合物及制备的注射制剂；
方案7：丹酚酸B与丹酚酸A峰面积比0.22的药物组合物及制备的注射制剂；
方案8：丹酚酸B与丹酚酸A峰面积比0.25的药物组合物及制备的注射制剂；
方案9：丹酚酸B与丹酚酸A峰面积比0.38的药物组合物及制备的注射制剂；
方案10：丹酚酸B与丹酚酸A峰面积比0.39的药物组合物及制备的注射制剂；
方案11：丹酚酸B与丹酚酸A峰面积比0.40的药物组合物及制备的注射制剂；
方案12：丹酚酸B与丹酚酸A峰面积比0.43的药物组合物及制备的注射制剂；
方案13：丹酚酸A水溶液；
方案14：丹酚酸B水溶液；
实验方法：分别取上述实验方案的药物组合物，按照本申请检测分析实验方法进行检测分析，以其峰面积的和设定为单位1，将药物组合物放置3个月，检测分析，计算丹酚酸A和丹酚酸B的峰面积和，与前述峰面积和(单位1)进行比较，计算相对含量；取制备的制剂和放置3个月的制剂，依上述方法实验，方案13、方案14以检测分析的实际结果为准，实验结果见表2：
表2不同实验方案结果
| 细别 | 丹酚酸A+丹酚酸B相对含量％ | 放置3个月丹酚酸A+丹酚酸B相对含量％ |
| 方案1药物组合物方案1注射制剂 | 10074.3 | 80.268.2 |
| 方案2药物组合物方案2注射制剂方案3药物组合物方案3注射制剂方案4药物组合物方案4注射制剂方案5药物组合物方案5注射制剂方案6药物组合物方案6注射制剂方案7药物组合物方案7注射制剂方案8药物组合物方案8注射制剂方案9药物组合物方案9注射制剂方案10药物组合物方案10注射制剂方案11药物组合物方案11注射制剂方案12药物组合物方案12注射制剂方案13 | 10078.210080.110098.710098.910099.010099.210099.510099.210098.910088.710079.695.4 | 82.775.183.778.198.998.698.998.899.198.899.099.099.499.399.199.099.098.890.386.482.174.684.2 |
| 方案14 | 94.7 | 78.2 |
实验结论：通过上述实验表明，丹酚酸A与丹酚酸B峰面积的比值对丹酚酸A和丹酚酸B的稳定性有一定的规律性，当比值小于0.01时，丹酚酸A和丹酚酸B在制备过程中就有损失，放置3个月后降解的更多；当比值大于等于0.01时，发生了转折，其降解明显处于停止状态；当大于等于0.4时，又明显发生了降解反应；其变化呈梯形状态变化；从丹酚酸A和丹酚酸B稳定性状况考虑，其峰面积的比值应该确定在大于等于0.01且小于0.4的范围内；从实验中我们还可以确定丹酚酸B与丹酚酸A峰面积比大于等于0.01且小于等于0.16稳定性更好；优选丹酚酸B与丹酚酸A峰面积比大于等于0.25且小于等于0.38稳定性好。
三.药代动力学考察
1.半衰期的考察
实验方案：
方案1：丹酚酸B与丹酚酸A峰面积比0.009的药物组合物及制备的注射制剂；
方案2：丹酚酸B与丹酚酸A峰面积比0.01的药物组合物及制备的注射制剂；
方案3：丹酚酸B与丹酚酸A峰面积比0.16的药物组合物及制备的注射制剂；
方案4：丹酚酸B与丹酚酸A峰面积比0.25的药物组合物及制备的注射制剂；
方案5：丹酚酸B与丹酚酸A峰面积比0.38的药物组合物及制备的注射制剂；
方案6：丹酚酸B与丹酚酸A峰面积比0.40的药物组合物及制备的注射制剂；
方案7：丹酚酸B与丹酚酸A峰面积比0.43的药物组合物及制备的注射制剂；
实验方法：
实验动物：SD大鼠，雄性，8周龄，SPF级；测定方法：选用LC-MS/MS方法检测；血浆处理方法：精密量取血浆标本100μl，加入100μl 0.1％磷酸、400μl甲醇，涡旋混匀后，10000r/min离心5min。经0.2μm过滤器过滤后，上清液通过自动进样器进样；雄性SD大鼠，每组6只，经尾静脉单次给予不同峰面积比的丹酚酸A和丹酚酸B药物组合物及其制剂，由生理盐水溶解，给药体积为1ml/kg，。在药前及给药后2min、5min、10min、20min、30min、45min、1h、1.5h、2h、3h、4h、6h经大鼠尾静脉收集血样(0.3ml)，计算不同峰面积比的丹酚酸A和丹酚酸B的半衰期，实验结果见表3：
表3不同峰面积比丹酚酸A和丹酚酸B的半衰期
| 组别 | 丹酚酸A的T1/2a(min) | 丹酚酸B的T1/2a(min) | 丹酚酸A的T1/2β(min) | 丹酚酸B的T1/2β(min) |
| 方案1药物组合物组方案1注射剂组方案2药物组合物组方案2注射剂组方案3药物组合物组方案3注射剂组方案4药物组合物组方案4注射剂组方案5药物组合物组方案5注射剂组方案6药物组合物组方案6注射剂组方案7药物组合物组 | 9.7±0.879.7±0.846.9±0.976.8±0.917.1±1.007.1±0.997.4±1.067.4±1.037.0±1.017.1±0.9810.2±0.8710.2±0.889.4±0.80 | 9.9±0.919.8±0.897.1±1.037.0±1.037.2±1.107.3±1.157.6±1.317.6±1.387.2±1.217.3±1.1810.4±0.9810.5±1.019.7±0.94 | 187±5.32185±5.21210±6.78211±6.89214±7.03214±6.99216±7.94215±7.90208±7.25206±7.21184±5.92184±5.75167±4.30 | 82±4.3082±4.7990±5.0791±5.1297±5.5998±5.74100±5.8199±5.9292±4.9892±4.9088±4.2086±4.5474±4.01 |
| 方案7注射剂组 | 9.5±0.81 | 9.6±0.92 | 166±4.58 | 75±3.94 |
2.排泄的考察
将给完药的动物继续饲养3天，处死，解剖肾脏，检测方案1、6、7有丹酚酸A、丹酚酸B痕量蓄积，而方案2-5未检测到丹酚酸A、丹酚酸B，说明方案2-5在体内没有蓄积。
实验结论：通过上述实验表明，当丹酚酸B与丹酚酸A峰面积比小于0.01时，药物组合物及制剂半衰期明显不好；当丹酚酸B与丹酚酸A峰面积比大于等于0.01且小于0.4范围内，药物组合物及制剂具有很好的半衰期；当丹酚酸B与丹酚酸A峰面积比大于0.4时，药物组合物及制剂半衰期又明显下降，充分说明峰面积的比值在药代动力学方面呈梯形；其中可以优选丹酚酸B与丹酚酸A峰面积比大于等于0.01且小于等于0.16具有很好的半衰期；优选丹酚酸B与丹酚酸A峰面积比大于等于0.25且小于等于0.38具有很好的半衰期。
四.药效学考察
实验方案：
方案1：丹酚酸B与丹酚酸A峰面积比0.009的药物组合物及制备的注射制剂；
方案2：丹酚酸B与丹酚酸A峰面积比0.01的药物组合物及制备的注射制剂；
方案3：丹酚酸B与丹酚酸A峰面积比0.16的药物组合物及制备的注射制剂；
方案4：丹酚酸B与丹酚酸A峰面积比0.25的药物组合物及制备的注射制剂；
方案5：丹酚酸B与丹酚酸A峰面积比0.38的药物组合物及制备的注射制剂；
方案6：丹酚酸B与丹酚酸A峰面积比0.40的药物组合物及制备的注射制剂；
方案7：丹酚酸B与丹酚酸A峰面积比0.43的药物组合物及制备的注射制剂；
方案8：丹参丹酚酸A；
方案9：丹参丹酚酸B；
实验1
对麻醉大鼠心肌缺血再灌注损伤的保护作用
实验方法：
取健康SD大鼠，体重240-260g，随机分组：空白对照组、模型组、注射用丹参多酚酸盐对照组、实验方案组(8mg/kg)，置于相同环境预饲养2天，自由饮食。预饲养结束后，进行实验，动物称重，20％乌拉坦按0.6ml/100g腹腔注射，待麻醉满意后，仰卧固定于鼠板上，气管插管，接呼吸机，按10～12ml潮气量，70次/分的频率给予呼气，持续正压呼吸，吸∶呼比为1∶1。根据呼吸频率及深度调整呼吸参数。随后接心电图机，测正常心电图。剪去胸前手术区毛，碘酒消毒，剪开皮肤、皮下组织、胸前肌肉及筋膜3～4cm，用18#血管钳沿第三肋间钝性分离肋间肌3cm长，打开胸腔及心包膜，记录心电图，撑开3、4肋骨，用左手四指托住大鼠右侧胸腔，助手用眼科镊将胸腺向上推，在左心耳与肺动脉圆锥之间找到结扎标志血管左冠状静脉，在左心耳下方2mm处用无创小圆针带6-0丝线穿线，进针深度为1～1.5mm，宽2～3mm，穿线后记录心电图，经尾静脉给予相应药液，给药10min后记录心电图，并用一带凹槽的小塑料管垫在结扎部位，两端线头在其上结扎。结扎后即刻记录心电图，以左室前壁呈紫绀或II导联S-T段弓背向上抬高大于0.1mv并持续0.5h以上为结扎成功标志(S-T段无改变者淘汰)。结扎后10min再次记录心电图，结扎30min后剪开结扎线，实现再灌注，并记录再灌注即刻心电图，清除胸腔内积血后逐层缝合胸壁，撤呼吸机，动物恢复自主呼吸，气管切口不做处理。再灌即刻、10min、20min、40min、1h、2h、3h分别记录心电图。再灌3小时，经腹主动脉取血，4000rpm离心10min取血清，采用全自动生化分析仪检测LDH、CK及CK-MB活性，并采用相应试剂盒检测血清SOD、MDA，解剖取心脏，冰生理盐水洗去残血，剪去心房及右心室，立即放入冰箱中冷冻。将心脏在冰箱中冷冻10min后，自心尖向心底平行房室沟方向将左室切成相等厚度的5片，放入1％TTC染液中，37℃染色10min，未坏死区为暗红色，坏死区呈灰白色。数码相机拍照。将坏死区和非坏死区分别称重，计算坏死区占左心室重量的百分比，即梗死范围。
检测指标分别为，心肌梗死范围。 实验结果详见表4：
表4结扎/再通大鼠左冠状动脉前降支所致心肌缺血/再灌注损伤心肌梗死范围(％)的影响
| 组别 | 剂量(mg/kg) | 心肌梗死范围(％) |
| 模型组方案1药物组合物组方案1注射剂组方案2药物组合物组方案2注射剂组方案3药物组合物组方案3注射剂组方案4药物组合物组方案4注射剂组方案5药物组合物组方案5注射剂组方案6药物组合物组方案6注射剂组方案7药物组合物组方案7注射剂组注射用丹参多酚酸盐方案8丹酚酸A | ---88888888888888408 | 21.26±9.8715.21±2.3615.30±2.188.29±1.21**#8.27±1.34**#8.21±1.17**#8.20±1.34**#8.10±1.17**#8.08±1.30**#8.34±1.21**#8.30±1.39**#14.90±2.3014.97±2.3715.89±2.8715.80±2.9414.28±7.34*9.04±2.09** |
| 方案9丹酚酸B | 8 | 13.17±5.31* |
注：与模型组相比，*P＜0.05，**P＜0.01；与注射用丹参多酚酸盐比较#P＜0.05。
对结扎/再通大鼠左冠状动脉前降支所致大鼠心肌缺血/再灌注模型血清中SOD活性、MDA含量的影响，实验方法见本申请说明书结果详见表5。
表5对结扎/再通大鼠左冠状动脉前降支所致大鼠心肌缺血/再灌注模型血清中SOD活性、MDA含量的影响
| 组别 | 剂量(mg/kg) | SOD(U/ml) | MDA(nmol/ml) |
| 正常组假手术组模型组方案1药物组合物组方案1注射剂组方案2药物组合物组方案2注射剂组方案3药物组合物组方案3注射剂组方案4药物组合物组方案4注射剂组方案5药物组合物组方案5注射剂组方案6药物组合物组方案6注射剂组方案7药物组合物组方案7注射剂组注射用丹参多酚酸盐方案8丹酚酸A方案9丹酚酸B | ---------888888888888884088 | 292.89±66.47290.33±62.52195.87±79.15233.33±52.30232.30±58.10280.17±62.39**281.47±62.10**282.30±61.25**280.07±55.98**289.01±67.38**288.22±65.44**276.55±60.32**279.24±60.99**231.19±51.90232.54±52.12227.14±47.49226.80±48.03270.12±58.97**288.32±64.32**274.36±54.31** | 7.90±2.907.87±2.4119.03±5.8013.32±3.7413.89±3.508.02±2.10**#8.05±2.07**#8.00±2.13**#7.95±2.17**#7.98±1.94**#7.94±1.97**#8.92±2.88**#8.94±2.80**#13.24±3.5513.57±3.3714.79±4.2514.80±4.2911.24±3.87*9.18±1.80**10.87±3.14* |
注：与模型组相比，*P＜0.05，**P＜0.01；与注射用丹参多酚酸盐比较#P＜0.05。
实验2
对大鼠大脑中动脉缺血再灌注损伤保护作用的研究
实验方法：
动物随机分组：空白对照组、注射用丹参多酚酸组、本申请方案组，各剂量组连续给药3天，第4天药后20分钟用改良线栓法制成大脑中动脉阻塞(MCAO)模型。大鼠麻醉后，将其仰卧固定。分离右侧颈总动脉(CCA)、颈内动脉(ICA)及颈外动脉(ECA)，结扎ECA与CCA，用动脉夹夹闭ICA远心端后，迅速于ECA与ICA分叉处作一切口，插入一端加热成光滑球形并涂了0.1％多聚赖氨酸的尼龙线(直径为0.25mm，距球端18mm处作标记，插入前沾肝素溶液)，插入深度为18mm，实现大脑中动脉阻塞导致脑缺血。结扎入口处，尼龙线外留约1cm，缝合皮肤。2小时后轻轻提拉所留线头至略有阻力，实现大脑中动脉再灌注，造模完成。在缺血2h和再灌注1h内用电热毯维持大鼠的体温，体温维持在肛温36.5～37.5℃。动物入选标准，按Longa五级评分法，取神经功能行为评分为1、2、3、4分的动物，(0分：无神经缺损症状；1分：对侧前肢不能完全伸直；2分：向对侧旋转；3分：向对侧倾倒；4分：不能自己行走或昏迷)。脑梗塞范围测定，模型大鼠再灌注24h，行为学评分后，断头取脑，去掉嗅球、小脑和低位脑干，剩余部分在-20℃冰箱冷冻10min，在冰盘上冠状切成6片，迅速将脑片置于TTC染液中，37℃避光温孵1h，取出后置于10％甲醛液中避光保存24h。经染色后非缺血区为玫瑰红色，梗塞区为白色。将白色组织仔细挖下称重，以梗塞组织重量占全脑重量百分比作为脑梗塞范围。
脑含水量测定：TTC染色称重后，将大脑置于120℃真空干燥器内烘干12h称干重。脑含水量＝(脑湿重-脑干重)/脑湿重×100％。实验结果详见表6。
表6对大鼠大脑中动脉缺血再灌注损伤大鼠脑梗塞范围及脑水含量的影响
| 组别 | 剂量(mg/kg) | 脑缺血范围百分比(％) | 脑水含量百分比(％) |
| 空白对照组方案1药物组合物组方案1注射剂组方案2药物组合物组方案2注射剂组方案3药物组合物组方案3注射剂组方案4药物组合物组方案4注射剂组方案5药物组合物组方案5注射剂组方案6药物组合物组方案6注射剂组方案7药物组合物组方案7注射剂组注射用丹参多酚酸盐方案8丹酚酸A | --88888888888888408 | 44.50±10.2440.28±9.3140.44±9.4627.81±4.81**#27.78±4.75**#27.66±5.02**#27.71±5.09**#27.51±4.51**#27.48±4.48**#29.34±5.31**#28.97±5.29**#39.81±9.1839.75±9.0641.54±10.3441.87±10.5931.59±7.30*27.11±4.33** | 89.07±6.3281.21±6.1881.30±6.6673.20±3.94**#73.01±3.81**#73.11±4.04**#73.07±4.07**#72.64±3.40**#72.58±3.34**#74.12±4.30**#75.01±4.27**#81.94±6.1081.39±6.5882.09±6.7582.37±6.8179.59±8.31*75.18±3.20** |
| 方案9丹酚酸B | 8 | 30.74±4.78* | 78.64±7.59* |
注：与模型组相比，*P＜0.05，**P＜0.01；与注射用丹参多酚酸盐比较#P＜0.05。
实验结论：通过上述实验表明，当丹酚酸B与丹酚酸A峰面积比小于0.01时，药物组合物及制剂药理作用明显不好；当丹酚酸B与丹酚酸A峰面积比大于等于0.01且小于0.4范围内，药物组合物及制剂具有很好的药理作用(p＜0.01)；当丹酚酸B与丹酚酸A峰面积比大于0.4时，药物组合物及制剂药理作用又下降了，充分说明峰面积的比值在药效学方面呈梯形；其中可以优选丹酚酸B与丹酚酸A峰面积比大于等于0.01且小于等于0.16具有很好的药理作用；优选丹酚酸B与丹酚酸A峰面积比大于等于0.25且小于等于0.38具有很好的药理作用；通过上述药理实验表明，本申请注射制剂具有很好的药理作用，充分说明本申请制剂具有实际意义。
注：将上述不同方案进行抗衰老实验、抗肿瘤实验、抗肺纤维化实验、抗肝纤维化实验，得到药理数据，我们同样可以得出丹酚酸B与丹酚酸A峰面积比大于等于0.01且小于0.4范围内的药物组合物及制剂具有很好的药理作用；其中可以优选丹酚酸B与丹酚酸A峰面积比在大于等于0.01且小于等于0.16具有很好的药理作用；优选丹酚酸B与丹酚酸A峰面积比大于等于0.25且小于等于0.38具有很好的药理作用。
五.毒理学研究
方案1：丹酚酸B与丹酚酸A峰面积比0.009的药物组合物及制备的注射制剂；
方案2：丹酚酸B与丹酚酸A峰面积比0.01的药物组合物及制备的注射制剂；
方案3：丹酚酸B与丹酚酸A峰面积比0.16的药物组合物及制备的注射制剂；
方案4：丹酚酸B与丹酚酸A峰面积比0.25的药物组合物及制备的注射制剂；
方案5：丹酚酸B与丹酚酸A峰面积比0.38的药物组合物及制备的注射制剂；
方案6：丹酚酸B与丹酚酸A峰面积比0.40的药物组合物及制备的注射制剂；
方案7：丹酚酸B与丹酚酸A峰面积比0.43的药物组合物及制备的注射制剂；
实验方法：上述不同方案的药物组合物和制剂，进行毒理学实验，测定小鼠单次静脉给药急性毒性的LD50，实验结果见表7：
表7不同方案的LD50值
| 组别 | LD50值mg/kg |
| 方案1药物组合物组方案1注射剂组方案2药物组合物组方案2注射剂组方案3药物组合物组方案3注射剂组方案4药物组合物组方案4注射剂组方案5药物组合物组 | 328.4330.7524.3520.9541.3538.6552.3551.1517.6 |
| 方案5注射剂组方案6药物组合物组方案6注射剂组方案7药物组合物组 | 515.3343.1341.9317.6 |
| 方案7注射剂组 | 314.0 |
实验结论：我们实验研究当LD50值大于400mg/kg时，在临床用药才是安全的；通过上述实验表明，当丹酚酸B与丹酚酸A峰面积比值大于等于0.01且小于0.4时，安全性是最好的；优选丹酚酸B的峰面积与丹酚酸A的峰面积比大于等于0.01且小于等于0.16；优选为丹酚酸B的峰面积与丹酚酸A的峰面积比是大于等于0.25且小于等于0.38。
与现有技术比较：
本申请通过丹酚酸A和丹酚酸B组合物和制剂稳定性、药效学、药代动力学方面考察二者组合的内在关系，确定丹酚酸A、丹酚酸B在一定关系下其稳定性、药效学、药代动力学、安全性是好的，二者的一定关系表现在制剂高效液相色谱方面即丹酚酸B与丹酚酸A峰面积的比大于等于0.01且小于0.4；优选为得到2个特征峰，一个是丹酚酸B，另一个丹酚酸A，丹酚酸B的峰面积与丹酚酸A的峰面积比大于等于0.01且小于等于0.16；优选为得到2个特征峰，一个是丹酚酸B，另一个丹酚酸A，丹酚酸B的峰面积与丹酚酸A的峰面积比是大于等于0.25且小于等于0.38。
制备实施例
实施例1
丹参丹酚酸A制备方法：
丹参用水提取得到水提取液，调PH值至7.5、30℃温度、加热1小时；溶液进行过滤，滤液经HPD-100大孔树脂柱层析分离，先用水、10％稀乙醇洗脱，除去杂质，再用30％浓度的乙醇洗脱，收集洗脱液，回收乙醇至尽；浓缩液用葡聚糖凝胶LH-20层析柱分离，用先用水、20％乙醇溶液洗脱，弃去洗脱液，再用50％乙醇溶液洗脱，收集洗脱液，洗脱液回收乙醇至尽；浓缩液调PH值至2，经有机溶剂乙酸乙酯萃取，分离有机溶剂相，得含药溶液，浓缩，干燥或冷冻干燥，得丹参丹酚酸A；
丹参丹酚酸B制备方法：
丹参用30％乙醇溶液提取得到醇提取液，醇提液浓缩乙醇至尽，浓缩液经HPD-100A大孔树脂柱层析分离，先用水洗脱，除去杂质，再用10％稀乙醇洗脱，收集洗脱液，洗脱液回收乙醇至尽；浓缩液调PH值至1，经有机溶剂乙酸丙酯萃取，分离有机溶剂相，得含药溶液，浓缩，干燥或冷冻干燥，得丹参丹酚酸B；
制剂制备：
制剂原料药：丹参丹酚酸A、丹参丹酚酸B；
丹参丹酚酸A纯度80％，丹参丹酚酸B纯度80.3％，组合物进行高效液相色谱法测定，得到2个特征峰，一个是丹酚酸B，另一个丹酚酸A，丹酚酸B的峰面积与丹酚酸A的峰面积比0.01。
水针剂的制备：分别取丹参丹酚酸A、丹参丹酚酸B加注射用水溶解，分别加入维生素C溶解完全，调PH值，加0.5％活性炭，水浴加热30分钟，冷却后滤过，合并滤液，加入维生素C，滤液加注射用水，精滤，灌封，灭菌，得到单位剂量水针剂1000支；
输液剂的制备：分别取丹参丹酚酸A、丹参丹酚酸B加注射用水溶解，分别加入维生素C溶解完全调PH值，加0.5％活性炭，水浴加热30分钟，冷却后滤过，合并滤液，加入维生素C，滤液加注射用水，加入等渗调节剂氯化钠或葡萄糖，精滤，灌装，灭菌，得到单位剂量的输液剂1000瓶；
粉针剂的制备：分别取丹参丹酚酸A、丹参丹酚酸B加注射用水溶解，分别加入维生素C溶解完全调PH值，加0.5％活性炭，水浴加热30分钟，冷却后滤过，合并滤液，加入维生素C，滤液加注射用水，无菌过滤或按照注射剂的要求进行高压灭菌，分装在西林瓶中，冷冻干燥，压盖，得到单位剂量的冻干粉针剂1000支。
制剂进行高效液相色谱法测定，得到2个特征峰，一个是丹酚酸B，另一个丹酚酸A，丹酚酸B的峰面积与丹酚酸A的峰面积比0.01；
临床使用单位剂量5mg；
水针剂、输液剂、粉针剂在制备治疗治疗和/或预防心脑血管疾病、肝损伤、肝纤维化、肺纤维化、肿瘤、衰老药物中的应用。
实施例2
丹参丹酚酸A制备方法：
丹参用70％乙醇溶液提取得到醇提取液，醇提液浓缩乙醇至尽，调PH值至9.0、80℃温度、加热6小时；溶液进行过滤，滤液经HPD-300大孔树脂柱层析分离，先用水、30％稀乙醇洗脱，除去杂质，再用70％浓度的乙醇洗脱，收集洗脱液，回收乙醇至尽；浓缩液用聚酰胺层析柱分离，先用水、50％乙醇溶液洗脱，弃去洗脱液，再用95％乙醇溶液洗脱，洗脱液回收乙醇至尽；浓缩液调PH值至5，经有机溶剂乙酸丁酯萃取，分离有机溶剂相，得含药溶液，浓缩，干燥或冷冻干燥，得丹参丹酚酸A；
丹参丹酚酸B制备方法：
丹参用水提取得到水提取液，浓缩液经HPD-400大孔树脂柱层析分离，大孔树脂柱层析分离，先用水洗脱，除去杂质，再用30％稀乙醇洗脱，收集洗脱液，洗脱液回收乙醇至尽；浓缩液调PH值至4，经有机溶剂正丁醇萃取，分离有机溶剂相，得含药溶液，浓缩，干燥或冷冻干燥，得丹参丹酚酸B；
制剂制备：
制剂原料药：丹参丹酚酸A、丹参丹酚酸B；
丹参丹酚酸A纯度99.8％，丹参丹酚酸B纯度99.9％，药物组合物进行高效液相色谱法测定，得到2个特征峰，一个是丹酚酸B，另一个丹酚酸A，丹酚酸B的峰面积与丹酚酸A的峰面积比0.393。
水针剂的制备：分别取丹参丹酚酸A、丹参丹酚酸B加注射用水溶解，分别加入维生素C溶解完全，调PH值，加0.5％活性炭，水浴加热30分钟，冷却后滤过，合并滤液，加入维生素C，滤液加注射用水，精滤，灌封，灭菌，得到单位剂量水针剂1000支；
输液剂的制备：分别取丹参丹酚酸A、丹参丹酚酸B加注射用水溶解，分别加入维生素C溶解完全调PH值，加0.5％活性炭，水浴加热30分钟，冷却后滤过，合并滤液，加入维生素C，滤液加注射用水，加入等渗调节剂氯化钠或葡萄糖，精滤，灌装，灭菌，得到单位剂量的输液剂1000瓶；
粉针剂的制备：分别取丹参丹酚酸A、丹参丹酚酸B加注射用水溶解，分别加入维生素C溶解完全调PH值，加0.5％活性炭，水浴加热30分钟，冷却后滤过，合并滤液，加入维生素C，滤液加注射用水，无菌过滤或按照注射剂的要求进行高压灭菌，分装在西林瓶中，冷冻干燥，压盖，得到单位剂量的冻干粉针剂1000支。
制剂进行高效液相色谱法测定，得到2个特征峰，一个是丹酚酸B，另一个丹酚酸A，丹酚酸B的峰面积与丹酚酸A的峰面积比0.38。
临床使用单位剂量500mg；
水针剂、输液剂、粉针剂在制备治疗治疗和/或预防心脑血管疾病、肝损伤、肝纤维化、肺纤维化、肿瘤、衰老药物中的应用。
实施例3
丹参丹酚酸A制备方法：
丹参用水提取得到水提取液，调PH值至8.0、55℃温度、加热4小时；溶液进行过滤，滤液经HPD-400A大孔树脂柱层析分离，先用水、20％稀乙醇洗脱，除去杂质，再用50％浓度的乙醇洗脱，收集洗脱液，回收乙醇至尽；浓缩液用葡聚糖凝胶LH-20分离，先用水、35％乙醇溶液洗脱，弃去洗脱液，再用70％乙醇溶液洗脱，洗脱液回收乙醇至尽；浓缩液调PH值至4.0，经有机溶剂正丁醇萃取，分离有机溶剂相，得含药溶液，浓缩，干燥或冷冻干燥，得丹参丹酚酸A；
丹参丹酚酸B制备方法：
丹参用50％乙醇溶液提取得到醇提取液，醇提液浓缩乙醇至尽，浓缩液经HPD-400A大孔树脂柱层析分离，先用水洗脱，除去杂质，再用20％稀乙醇洗脱，收集洗脱液，洗脱液回收乙醇至尽；浓缩液调PH值至3，经有机溶剂异丙醇萃取，分离有机溶剂相，得含药溶液，浓缩，干燥或冷冻干燥，得丹参丹酚酸B；
制剂制备：
制剂原料药：丹参丹酚酸A、丹参丹酚酸B；
组合物丹参丹酚酸A纯度90.7％，丹参丹酚酸B纯度91.3％，药物组合物进行高效液相色谱法测定，得到2个特征峰，一个是丹酚酸B，另一个丹酚酸A，丹酚酸B的峰面积与丹酚酸A的峰面积比0.16。
水针剂的制备：分别取丹参丹酚酸A、丹参丹酚酸B加注射用水溶解，分别加入维生素C溶解完全，调PH值，加0.5％活性炭，水浴加热30分钟，冷却后滤过，合并滤液，加入维生素C，滤液加注射用水，精滤，灌封，灭菌，得到单位剂量水针剂1000支；
输液剂的制备：分别取丹参丹酚酸A、丹参丹酚酸B加注射用水溶解，分别加入维生素C溶解完全调PH值，加0.5％活性炭，水浴加热30分钟，冷却后滤过，合并滤液，加入维生素C，滤液加注射用水，加入等渗调节剂氯化钠或葡萄糖，精滤，灌装，灭菌，得到单位剂量的输液剂1000瓶；
粉针剂的制备：分别取丹参丹酚酸A、丹参丹酚酸B加注射用水溶解，分别加入维生素C溶解完全调PH值，加0.5％活性炭，水浴加热30分钟，冷却后滤过，合并滤液，加入维生素C，滤液加注射用水，无菌过滤或按照注射剂的要求进行高压灭菌，分装在西林瓶中，冷冻干燥，压盖，得到单位剂量的冻干粉针剂1000支。
制剂进行高效液相色谱法测定，得到2个特征峰，一个是丹酚酸B，另一个丹酚酸A，丹酚酸B的峰面积与丹酚酸A的峰面积比0.15。
临床使用单位剂量200mg；
水针剂、输液剂、粉针剂在制备治疗治疗和/或预防心脑血管疾病、肝损伤、肝纤维化、肺纤维化、肿瘤、衰老药物中的应用。
实施例4
丹参丹酚酸A制备方法：
丹参用45％乙醇溶液提取得到醇提取液，醇提液浓缩乙醇至尽，调PH值至3.5、110℃温度、表压0.05MPa压强，加热1小时；溶液进行过滤，滤液经HPD-450大孔树脂柱层析分离，先用水、10％稀乙醇洗脱，除去杂质，再用30％浓度的乙醇洗脱，收集洗脱液，回收乙醇至尽；浓缩液用葡聚糖凝胶LH-20分离，先用水、20％乙醇溶液洗脱，弃去洗脱液，再用50％乙醇溶液洗脱，洗脱液回收乙醇至尽；浓缩液调PH值至2，经有机溶剂乙酸乙酯萃取，分离有机溶剂相，得含药溶液，浓缩，干燥或冷冻干燥，得丹参丹酚酸A；
丹参丹酚酸B制备方法：
丹参用45％乙醇溶液提取得到醇提取液，醇提液浓缩乙醇至尽，浓缩液经D101大孔树脂柱层析分离，先用水洗脱，除去杂质，再用10％稀乙醇洗脱，收集洗脱液，洗脱液回收乙醇至尽；浓缩液调PH值至1，经有机溶剂乙酸丙酯萃取，分离有机溶剂相，得含药溶液，浓缩，干燥或冷冻干燥，得丹参丹酚酸B；
制剂制备：
制剂原料药：丹参丹酚酸A、丹参丹酚酸B；
丹参丹酚酸A纯度81.2％，丹参丹酚酸B纯度80.7％，组合物进行高效液相色谱法测定，得到2个特征峰，一个是丹酚酸B，另一个丹酚酸A，丹酚酸B的峰面积与丹酚酸A的峰面积比0.25。
水针剂的制备：分别取丹参丹酚酸A、丹参丹酚酸B加注射用水溶解，分别加入维生素C溶解完全，调PH值，加0.5％活性炭，水浴加热30分钟，冷却后滤过，合并滤液，加入维生素C，滤液加注射用水，精滤，灌封，灭菌，得到单位剂量水针剂1000支；
输液剂的制备：分别取丹参丹酚酸A、丹参丹酚酸B加注射用水溶解，分别加入维生素C溶解完全调PH值，加0.5％活性炭，水浴加热30分钟，冷却后滤过，合并滤液，加入维生素C，滤液加注射用水，加入等渗调节剂氯化钠或葡萄糖，精滤，灌装，灭菌，得到单位剂量的输液剂1000瓶；
粉针剂的制备：分别取丹参丹酚酸A、丹参丹酚酸B加注射用水溶解，分别加入维生素C溶解完全调PH值，加0.5％活性炭，水浴加热30分钟，冷却后滤过，合并滤液，加入维生素C，滤液加注射用水，无菌过滤或按照注射剂的要求进行高压灭菌，分装在西林瓶中，冷冻干燥，压盖，得到单位剂量的冻干粉针剂1000支。
制剂进行高效液相色谱法测定，得到2个特征峰，一个是丹酚酸B，另一个丹酚酸A，丹酚酸B的峰面积与丹酚酸A的峰面积0.23。
临床使用单位剂量10mg；
水针剂、输液剂、粉针剂在制备治疗治疗和/或预防心脑血管疾病、肝损伤、肝纤维化、肺纤维化、肿瘤、衰老药物中的应用。
实施例5
丹参丹酚酸A制备方法：
丹参用水提取得到水提取液，调PH值至6.0、130℃温度、表压0.17MPa压强，加热6小时；溶液进行过滤，滤液经1300-I大孔树脂柱层析分离，先用水、30％稀乙醇洗脱，除去杂质，再用70％浓度的乙醇洗脱，收集洗脱液，回收乙醇至尽；浓缩液用聚酰胺层析柱分离，先用水、50％乙醇溶液洗脱，弃去洗脱液，再用95％乙醇溶液洗脱，洗脱液回收乙醇至尽；浓缩液调PH值至5，经有机溶剂乙酸丙酯萃取，分离有机溶剂相，得含药溶液，浓缩，干燥或冷冻干燥，得丹参丹酚酸A；
丹参丹酚酸B制备方法：
丹参用水得到水提取液，浓缩液经1400大孔树脂柱层析分离，先用水洗脱，除去杂质，再用30％稀乙醇洗脱，收集洗脱液， 洗脱液回收乙醇至尽；浓缩液调PH值至4，经有机溶剂乙酸丁酯萃取，分离有机溶剂相，得含药溶液，浓缩，干燥或冷冻干燥，得丹参丹酚酸B；
制剂制备：
制剂原料药：丹参丹酚酸A、丹参丹酚酸B；
丹参丹酚酸A纯度99.3％，丹参丹酚酸B纯度99.1％，组合物进行高效液相色谱法测定，得到2个特征峰，一个是丹酚酸B，另一个丹酚酸A，丹酚酸B的峰面积与丹酚酸A的峰面积比0.38。
水针剂的制备：分别取丹参丹酚酸A、丹参丹酚酸B加注射用水溶解，分别加入维生素C溶解完全，调PH值，加0.5％活性炭，水浴加热30分钟，冷却后滤过，合并滤液，加入维生素C，滤液加注射用水，精滤，灌封，灭菌，得到单位剂量水针剂1000支；
输液剂的制备：分别取丹参丹酚酸A、丹参丹酚酸B加注射用水溶解，分别加入维生素C溶解完全调PH值，加0.5％活性炭，水浴加热30分钟，冷却后滤过，合并滤液，加入维生素C，滤液加注射用水，加入等渗调节剂氯化钠或葡萄糖，精滤，灌装，灭菌，得到单位剂量的输液剂1000瓶；
粉针剂的制备：分别取丹参丹酚酸A、丹参丹酚酸B加注射用水溶解，分别加入维生素C溶解完全调PH值，加0.5％活性炭，水浴加热30分钟，冷却后滤过，合并滤液，加入维生素C，滤液加注射用水，无菌过滤或按照注射剂的要求进行高压灭菌，分装在西林瓶中，冷冻干燥，压盖，得到单位剂量的冻干粉针剂1000支。
制剂进行高效液相色谱法测定，得到2个特征峰，一个是丹酚酸B，另一个丹酚酸A，丹酚酸B的峰面积与丹酚酸A的峰面积比0.36。
临床使用单位剂量200mg；
水针剂、输液剂、粉针剂在制备治疗治疗和/或预防心脑血管疾病、肝损伤、肝纤维化、肺纤维化、肿瘤、衰老药物中的应用。
实施例6
丹参丹酚酸A制备方法：
丹参用80％乙醇溶液提取得到醇提取液，醇提液浓缩乙醇至尽，调PH值至5.5、120℃温度、表压0.12MPa压强，加热4小时；溶液进行过滤，滤液经AB-8大孔树脂柱层析分离，先用水、20％稀乙醇洗脱，除去杂质，再用50％浓度的乙醇洗脱，收集洗脱液，回收乙醇至尽；浓缩液用葡聚糖凝胶LH-20层析柱分离，先用水、35％乙醇溶液洗脱，弃去洗脱液，再用75％乙醇溶液洗脱，收集洗脱液，洗脱液回收乙醇至尽；浓缩液调PH值至3.5，经有机溶剂乙酸丁酯萃取，分离有机溶剂相，得含药溶液，浓缩，干燥或冷冻干燥，得丹参丹酚酸A；
丹参丹酚酸B制备方法：
丹参用85％乙醇溶液提取得到醇提取液，醇提液浓缩乙醇至尽，浓缩液经HPD-100A大孔树脂柱层析分离，先用水洗脱，除去杂质，再用20％稀乙醇洗脱，收集洗脱液，洗脱液回收乙醇至尽；浓缩液液调PH值至2.5，经有机溶剂正丁醇萃取，分离有机溶剂相，得含药溶液，浓缩，干燥或冷冻干燥，得丹参丹酚酸B；
制剂制备：
制剂原料药：丹参丹酚酸A、丹参丹酚酸B；
丹参丹酚酸A纯度91.2％，丹参丹酚酸B纯度94.3％，组合物制剂进行高效液相色谱法测定，得到2个特征峰，一个是丹酚酸B，另一个丹酚酸A，丹酚酸B的峰面积与丹酚酸A的峰面积比0.28。
水针剂的制备：分别取丹参丹酚酸A、丹参丹酚酸B加注射用水溶解，分别加入维生素C溶解完全，调PH值，加0.5％活性炭，水浴加热30分钟，冷却后滤过，合并滤液，加入维生素C，滤液加注射用水，精滤，灌封，灭菌，得到单位剂量水针剂1000支；
输液剂的制备：分别取丹参丹酚酸A、丹参丹酚酸B加注射用水溶解，分别加入维生素C溶解完全调PH值，加0.5％活性炭，水浴加热30分钟，冷却后滤过，合并滤液，加入维生素C，滤液加注射用水，加入等渗调节剂氯化钠或葡萄糖，精滤，灌装，灭菌，得到单位剂量的输液剂1000瓶；
粉针剂的制备：分别取丹参丹酚酸A、丹参丹酚酸B加注射用水溶解，分别加入维生素C溶解完全调PH值，加0.5％活性炭，水浴加热30分钟，冷却后滤过，合并滤液，加入维生素C，滤液加注射用水，无菌过滤或按照注射剂的要求进行高压灭菌，分装在西林瓶中，冷冻干燥，压盖，得到单位剂量的冻干粉针剂1000支。
制剂进行高效液相色谱法测定，得到2个特征峰，一个是丹酚酸B，另一个丹酚酸A，丹酚酸B的峰面积与丹酚酸A的峰面积比0.25。
临床使用单位剂量100mg；
水针剂、输液剂、粉针剂在制备治疗治疗和/或预防心脑血管疾病、肝损伤、肝纤维化、肺纤维化、肿瘤、衰老药物中的应用。
实施例7
丹参丹酚酸A制备方法：
丹参用水提取得到水提取液，调PH值至8.0、50℃温度、加热3.5小时；溶液进行过滤，滤液经D101大孔树脂柱层析分离，先用水、15％稀乙醇洗脱，除去杂质，再用65％浓度的乙醇洗脱，收集洗脱液，回收乙醇至尽；浓缩液用聚酰胺层析柱分离，先用水、25％乙醇溶液洗脱，弃去洗脱液，再用60％乙醇溶液洗脱，收集洗脱液，洗脱液回收乙醇至尽；浓缩液调PH值至4.5，经有机溶剂异丙醇萃取，分离有机溶剂相，得含药溶液，浓缩，干燥或冷冻干燥，得丹参丹酚酸A；
丹参丹酚酸B制备方法：
丹参用20％乙醇溶液提取得到醇提取液，醇提液浓缩乙醇至尽，浓缩液经1400大孔树脂柱层析分离，大孔树脂柱层析分离，先用水洗脱，除去杂质，再用15％稀乙醇洗脱，收集洗脱液，洗脱液回收乙醇至尽；浓缩液调PH值至3.5，经有机溶剂乙酸乙酯萃取，分离有机溶剂相，得含药溶液，浓缩，干燥或冷冻干燥，得丹参丹酚酸B；
制剂制备：
制剂原料药：丹参丹酚酸A、丹参丹酚酸B；
丹参丹酚酸A纯度84.5％，丹参丹酚酸B纯度86.3％，组合物制剂进行高效液相色谱法测定，得到2个特征峰，一个是丹酚酸B，另一个丹酚酸A，丹酚酸B的峰面积与丹酚酸A的峰面积比0.17。
水针剂的制备：分别取丹参丹酚酸A、丹参丹酚酸B加注射用水溶解，分别加入维生素C溶解完全，调PH值，加0.5％活性炭，水浴加热30分钟，冷却后滤过，合并滤液，加入维生素C，滤液加注射用水，精滤，灌封，灭菌，得到单位剂量水针剂1000支；
输液剂的制备：分别取丹参丹酚酸A、丹参丹酚酸B加注射用水溶解，分别加入维生素C溶解完全调PH值，加0.5％活性炭，水浴加热30分钟，冷却后滤过，合并滤液，加入维生素C，滤液加注射用水，加入等渗调节剂氯化钠或葡萄糖，精滤，灌装，灭菌，得到单位剂量的输液剂1000瓶；
粉针剂的制备：分别取丹参丹酚酸A、丹参丹酚酸B加注射用水溶解，分别加入维生素C溶解完全调PH值，加0.5％活性炭，水浴加热30分钟，冷却后滤过，合并滤液，加入维生素C，滤液加注射用水，无菌过滤或按照注射剂的要求进行高压灭菌，分装在西林瓶中，冷冻干燥，压盖，得到单位剂量的冻干粉针剂1000支。
制剂进行高效液相色谱法测定，得到2个特征峰，一个是丹酚酸B，另一个丹酚酸A，丹酚酸B的峰面积与丹酚酸A的峰面积比0.16。
临床使用单位剂量20mg；
水针剂、输液剂、粉针剂在制备治疗治疗和/或预防心脑血管疾病、肝损伤、肝纤维化、肺纤维化、肿瘤、衰老药物中的应用。
实施例8
丹参丹酚酸A制备方法：
丹参用10％乙醇溶液提取得到醇提取液，醇提液浓缩乙醇至尽，调PH值至5.5、125℃温度、表压0.15MPa压强，加热5.5小时；溶液进行过滤，滤液经D101大孔树脂柱层析分离，先用水、25％稀乙醇洗脱，除去杂质，再用45％浓度的乙醇洗脱，收集洗脱液，回收乙醇至尽；浓缩液用葡聚糖凝胶LH-20层析柱分离，先用水、45％乙醇溶液洗脱，弃去洗脱液，再用90％乙醇溶液洗脱，收集洗脱液，洗脱液回收乙醇至尽；浓缩液调PH值至4.5，经有机溶剂乙酸丙酯萃取，分离有机溶剂相，得含药溶液，浓缩，干燥或冷冻干燥，得丹参丹酚酸A；
丹参丹酚酸B制备方法：
丹参用水提取得到水提取液，浓缩液经HPD-400大孔树脂柱层析分离，先用水洗脱，除去杂质，再用25％稀乙醇洗脱，收集洗脱液，洗脱液回收乙醇至尽；浓缩液调PH值至3.5，经有机溶剂乙酸丁酯萃取，分离有机溶剂相，得含药溶液，浓缩，干燥或冷冻干燥，得丹参丹酚酸B；
制剂制备：
制剂原料药：丹参丹酚酸A、丹参丹酚酸B；
丹参丹酚酸A纯度95.2％，丹参丹酚酸B纯度94.7％，组合物制剂进行高效液相色谱法测定，得到2个特征峰，一个是丹酚酸B，另一个丹酚酸A，丹酚酸B的峰面积与丹酚酸A的峰面积比0.35。
水针剂的制备：分别取丹参丹酚酸A、丹参丹酚酸B加注射用水溶解，分别加入维生素C溶解完全，调PH值，加0.5％活性炭，水浴加热30分钟，冷却后滤过，合并滤液，加入维生素C，滤液加注射用水，精滤，灌封，灭菌，得到单位剂量水针剂1000支；
输液剂的制备：分别取丹参丹酚酸A、丹参丹酚酸B加注射用水溶解，分别加入维生素C溶解完全调PH值，加0.5％活性炭，水浴加热30分钟，冷却后滤过，合并滤液，加入维生素C，滤液加注射用水，加入等渗调节剂氯化钠或葡萄糖，精滤，灌装，灭菌，得到单位剂量的输液剂1000瓶；
粉针剂的制备：分别取丹参丹酚酸A、丹参丹酚酸B加注射用水溶解，分别加入维生素C溶解完全调PH值，加0.5％活性炭，水浴加热30分钟，冷却后滤过，合并滤液，加入维生素C，滤液加注射用水，无菌过滤或按照注射剂的要求进行高压灭菌，分装在西林瓶中，冷冻干燥，压盖，得到单位剂量的冻干粉针剂1000支。
制剂进行高效液相色谱法测定，得到2个特征峰，一个是丹酚酸B，另一个丹酚酸A，丹酚酸B的峰面积与丹酚酸A的峰面积比0.34。
临床使用单位剂量350mg；
水针剂、输液剂、粉针剂在制备治疗治疗和/或预防心脑血管疾病、肝损伤、肝纤维化、肺纤维化、肿瘤、衰老药物中的应用。
Claims (15)
1.一种用于注射制剂的药物组合物，其中组合物含有丹参丹酚酸A、丹参丹酚酸B，其特征在于药物组合物进行高效液相色谱法测定，得到2个特征峰，一个是丹酚酸B，另一个丹酚酸A，丹酚酸B的峰面积与丹酚酸A的峰面积比大于等于0.01且小于0.4。
2.根据权利要求1所述的一种用于注射制剂的药物组合物，其中丹参丹酚酸A纯度大于等于80％且小于100％，丹参丹酚酸B纯度大于等于80％且小于100％。
3.根据权利要求1所述的一种用于注射制剂的药物组合物，其中药物组合物制备成水针剂、输液剂、冻干粉针剂，其特征在于制剂进行高效液相色谱法测定，得到2个特征峰，一个是丹酚酸B，另一个丹酚酸A，丹酚酸B的峰面积与丹酚酸A的峰面积比大于等于0.01且小于0.4。
4.根据权利要求1所述的一种用于注射制剂的药物组合物，其中药物组合物进行高效液相色谱法测定，得到2个特征峰，一个是丹酚酸B，另一个丹酚酸A，丹酚酸B的峰面积与丹酚酸A的峰面积比大于等于0.01且小于等于0.16。
5.根据权利要求1所述的一种用于注射制剂的药物组合物，其中药物组合物进行高效液相色谱法测定，得到2个特征峰，一个是丹酚酸B，另一个丹酚酸A，丹酚酸B的峰面积与丹酚酸A的峰面积比大于等于0.25且小于等于0.38。
6.根据权利要求3所述的一种用于注射制剂的药物组合物，其中制剂进行高效液相色谱法测定，得到2个特征峰，一个是丹酚酸B，另一个丹酚酸A，丹酚酸B的峰面积与丹酚酸A的峰面积比大于等于0.01且小于等于0.16。
7.根据权利要求3所述的一种用于注射制剂的药物组合物，其中制剂进行高效液相色谱法测定，得到2个特征峰，一个是丹酚酸B，另一个丹酚酸A，丹酚酸B的峰面积与丹酚酸A的峰面积比大于等于0.25且小于等于0.38。
8.根据权利要求1、3-7任一项所述的一种用于注射制剂的药物组合物，其中药物组合物、制剂高效液相色谱法测定方法为：
色谱条件与系统适用性实验：以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；流速1.0ml/min；柱温35℃；检测波长286nm；理论板数按丹酚酸A计应不低于60000；以乙腈-0.2％醋酸水溶液为流动相，按下述梯度洗脱条件进行梯度洗脱，运行90分钟；
0-15分钟时，乙腈的比例由10％升至20％，0.2％醋酸水溶液的比例由90％降至80％；15-55分钟时，乙腈的比例由20％升至30％，0.2％醋酸水溶液的比例由80％降至70％；55-65分钟时，乙腈的比例由30％升至50％，0.2％醋酸水溶液的比例由70％降至50％；65-72分钟时，乙腈的比例由50％升至80％，0.2％醋酸水溶液的比例由50％降至20％；72-77分钟时，乙腈的比例80％，0.2％醋酸水溶液的比例20％；77-80分钟时，乙腈的比例由80％降至10％，0.2％醋酸水溶液的比例由20％升至90％；80-90分钟时，保持乙腈-0.2％醋酸水溶液以10∶90的比例进行洗脱；
对照品溶液的配制：精密称取丹酚酸A、丹酚酸B对照品到容量瓶中，加甲醇溶解摇匀，并稀释至刻度；
样品溶液的配制：精密称取或量取药物组合物、制剂样品，加入甲醇溶解摇匀，并稀释至刻度；
测定法：分别精密吸取对照品溶液，注入液相色谱仪，记录色谱图；精密吸取药物组合物、制剂样品溶液，注入液相色谱仪，计算峰面积比。
9.根据权利要求3所述的一种用于注射制剂的药物组合物，其中制剂的制备方法为：
丹参丹酚酸A制备方法：
丹参用水或乙醇溶液提取得到水提取液或醇提取液，醇提液浓缩乙醇至尽，调PH值至7.5-9.0、30-80℃温度、加热1-6小时或调PH值至3.5-6.0、110-130℃温度、表压0.05MPa-0.17MPa压强，加热1-6小时；溶液进行过滤，滤液经非极性或弱极性大孔树脂柱层析分离，先用水、10-30％稀乙醇洗脱，除去杂质，再用30-70％浓度的乙醇洗脱，收集洗脱液，回收乙醇至尽；浓缩液用葡聚糖凝胶LH-20或聚酰胺层析柱分离，用洗脱剂洗脱，收集洗脱液，洗脱液回收洗脱剂至尽；浓缩液调PH值至2-5，经有机溶剂萃取，分离有机溶剂相，得含药溶液，浓缩，干燥或冷冻干燥，得丹参丹酚酸A；
丹参丹酚酸B制备方法：
丹参用水或乙醇溶液提取得到水提取液或醇提取液，醇提液浓缩乙醇至尽，浓缩液经非极性或弱极性大孔树脂柱层析分离，先用水洗脱，除去杂质，再用10-30％稀乙醇洗脱，收集洗脱液，洗脱液回收乙醇至尽；浓缩液调PH值至1-4，经有机溶剂萃取，分离有机溶剂相，得含药溶液，浓缩，干燥或冷冻干燥，得丹参丹酚酸B；
制剂制备：
制剂原料药：丹参丹酚酸A、丹参丹酚酸B；
水针剂的制备：分别取丹参丹酚酸A、丹参丹酚酸B加注射用水溶解，分别加入维生素C溶解完全，调PH值，加0.5％活性炭，水浴加热30分钟，冷却后滤过，合并滤液，加入维生素C，滤液加注射用水，精滤，灌封，灭菌，得到单位剂量的水针剂；
输液剂的制备：分别取丹参丹酚酸A、丹参丹酚酸B加注射用水溶解，分别加入维生素C溶解完全调PH值，加0.5％活性炭，水浴加热30分钟，冷却后滤过，合并滤液，加入维生素C，滤液加注射用水，加入等渗调节剂氯化钠或葡萄糖，精滤，灌装，灭菌，得到单位剂量的输液剂；
粉针剂的制备：分别取丹参丹酚酸A、丹参丹酚酸B加注射用水溶解，分别加入维生素C溶解完全调PH值，加0.5％活性炭，水浴加热30分钟，冷却后滤过，合并滤液，加入维生素C，滤液加注射用水，无菌过滤或按照注射剂的要求进行高压灭菌，分装在西林瓶中，冷冻干燥，压盖，得到单位剂量的冻干粉针剂。
10.根据权利要求9所述的一种用于注射制剂的药物组合物，其制备方法中所述大孔树脂柱为HPD-100、HPD-100A、HPD-300、HPD-400、HPD-400A、HPD-450、D101、1300-I、1400或AB-8。
11.根据权利要求9所述的一种用于注射制剂的药物组合物，其制备方法中所述葡聚糖凝胶LH-20或聚酰胺层析柱分离，先用水、20-50％乙醇溶液洗脱，弃去洗脱液，再用50-95％乙醇溶液洗脱。
12.根据权利要求9所述的一种用于注射制剂的药物组合物，其制备方法中所述的有机溶剂选自乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、正丁醇、异丙醇中的一种。
13.根据权利要求9所述的一种用于注射制剂的药物组合物，其制备方法中所述的单位剂量为5-500mg。
14.根据权利要求9所述的一种用于注射制剂的药物组合物，其制备方法中所述的单位剂量为10-200mg。
15.根据权利要求3或9所述的任一种用于注射制剂的药物组合物，其中水针剂、输液剂、粉针剂在制备治疗治疗和/或预防心脑血管疾病、肝损伤、肝纤维化、肺纤维化、肿瘤、衰老药物中的应用。
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