JP2007506777A5 - - Google Patents
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Description
(関連出願の引用)
本出願は、米国仮特許出願第60/506,181号(2003年9月26日出願、標題「c−Met Modulators and Method of Use」,発明者:Bannen,Lynneら)、同第60/535,377号(2004年1月9日出願、標題「c−Met Modulators and Method of Use」,発明者:Bannen,Lynneら)および同第60/577,384号(2004年6月4日出願、標題「Synthesis of Quinoline and Quinazoline Kinase Modulators」,発明者:Bannen,Lynneら)に対する優先権を主張する;この仮出願の各々は、全ての目的でその全体が本明細書に参考として援用される。(発明の分野) 本発明は、細胞活動(例えば、増殖、分化、細胞自己死(programmed cell death)、遊走および化学浸潤(chemoinvasion))を調節するためのプロテインキナーゼ酵素活性を調節するための化合物に関する。さらにより具体的には、本発明は、上記のような細胞活動における変化に関するキナーゼレセプターシグナル伝達経路を阻害、調整および/または調節する、キナゾリンおよびキノリン、これらの化合物を含む組成物、キナーゼ依存性疾患および状態を処置するためのこれらの使用方法、この化合物の合成、ならびに薬学目的でこの化合物を処方するためのプロセスに関する。
本出願は、米国仮特許出願第60/506,181号(2003年9月26日出願、標題「c−Met Modulators and Method of Use」,発明者:Bannen,Lynneら)、同第60/535,377号(2004年1月9日出願、標題「c−Met Modulators and Method of Use」,発明者:Bannen,Lynneら)および同第60/577,384号(2004年6月4日出願、標題「Synthesis of Quinoline and Quinazoline Kinase Modulators」,発明者:Bannen,Lynneら)に対する優先権を主張する;この仮出願の各々は、全ての目的でその全体が本明細書に参考として援用される。(発明の分野) 本発明は、細胞活動(例えば、増殖、分化、細胞自己死(programmed cell death)、遊走および化学浸潤(chemoinvasion))を調節するためのプロテインキナーゼ酵素活性を調節するための化合物に関する。さらにより具体的には、本発明は、上記のような細胞活動における変化に関するキナーゼレセプターシグナル伝達経路を阻害、調整および/または調節する、キナゾリンおよびキノリン、これらの化合物を含む組成物、キナーゼ依存性疾患および状態を処置するためのこれらの使用方法、この化合物の合成、ならびに薬学目的でこの化合物を処方するためのプロセスに関する。
(発明の背景)
癌を処置するために使用される薬剤の特異性における改良は、これらの薬剤の投与と関連した副作用が軽減され得る場合に得られる治療上の利益に起因して、かなり重要である。伝統的には、癌の処置における劇的な改良は、新規な機構を介して作用する治療剤の同定と関連している。
癌を処置するために使用される薬剤の特異性における改良は、これらの薬剤の投与と関連した副作用が軽減され得る場合に得られる治療上の利益に起因して、かなり重要である。伝統的には、癌の処置における劇的な改良は、新規な機構を介して作用する治療剤の同定と関連している。
プロテインキナーゼは、タンパク質のリン酸化(特に、タンパク質のチロシン残基、セリン残基およびスレオニン残基上のヒドロキシ基)を触媒する酵素である。この見かけには単純な活性の結果は、驚異的である;細胞分化および増殖;すなわち、どの方面でも、細胞寿命の実質的に全ての局面は、プロテインキナーゼ活性に依存している。さらに、異常なプロテインキナーゼ活性は、比較的生命を脅かす危険性の少ない疾患(例えば、乾癬)から極めて悪性の疾患(例えば、神経膠芽細胞腫(脳の癌))にまで及ぶ、多くの障害に関連している。
プロテインキナーゼは、レセプター型または非レセプター型に分類され得る。レセプター型チロシンキナーゼは、細胞外部分、膜貫通部分および細胞内部分を有する一方で、非レセプター型チロシンキナーゼは、完全に細胞内に存在する。
レセプター型チロシンキナーゼは、多様な生物学的活性を有する、非常に多くの膜貫通レセプターから構成される。実際に、レセプター型チロシンキナーゼの約20の異なるサブファミリーが同定された。1つのチロシンキナーゼサブファミリー(HERサブファミリーと表される)は、EGFR(HER1)、HER2、HER3、およびHER4から構成される。これまで同定されたレセプターについてのこのサブファミリーのリガンドとしては、上皮増殖因子、TGF−α、アンヒレグリン(amphiregulin)、HB−EGF、ベータセルリン(betacellulin)およびヒレグリンが挙げられる。これらのレセプター型チロシンキナーゼについての別のサブファミリーは、インスリンサブファミリーであり、このサブファミリーは、INS−R、IGF−IR、およびIR−Rを含む。PDGFサブファミリーは、PDGF−αおよびベータレセプター、CSFIR、c−KitならびにFLK−IIを含む。さらに、FLKファミリーが存在し、このファミリーは、キナーゼインサートドメインレセプター(KDR)、胎児肝臓キナーゼ−1(FLK−1)、胎児肝臓キナーゼ−4(FLK−4)およびfms様チロシンキナーゼ−1(flt−1)から構成される。このPDGFファミリーおよびFLKファミリーは、通常、この2つのグループのサブファミリーに起因して、まとめて考えられる。レセプター型チロシンキナーゼの詳細な議論については、非特許文献1(本明細書に参考として援用される)を参照のこと。
非レセプター型のチロシンキナーゼはまた、多くのサブファミリーから構成される。これらのサブファミリーとしては、Src、Frk、Btk、Csk、Abl、Zap70、Fes/Fps、Fak、Jak、Ack、およびLIMKが挙げられる。これらのサブファミリーの各々は、種々のレセプターへとさらに細かく分けられる。例えば、Srcサブファミリーは、最も大きなサブファミリーであり、Src、Yes、Fyn、Lyn、Lck、Blk、Hck、Fgr、およびYrkを含む。このSrcサブファミリーの酵素は、腫瘍形成に関連した。非レセプター型のチロシンキナーゼの詳細な議論については、非特許文献2(本明細書に参考として援用される)を参照のこと。
プロテインキナーゼおよびそれらのリガンドは、種々の細胞内活動において重要な役割を果たしているので、プロテインキナーゼ酵素活性の非調整(deregulation)は、変化した細胞特性(例えば、癌と関連した、制御されない細胞増殖)をもたらし得る。腫瘍学的な徴候に加えて、変化したキナーゼシグナル伝達は、多くの他の病理学的疾患に関連している。これらとしては、免疫学的障害、心臓血管の疾患、炎症性疾患、および変性疾患が挙げられるが、これらに限定されない。従って、レセプター型および非レセプター型の両方のプロテインキナーゼが、低分子薬物の創薬についての魅力的な標的である。
キナーゼ調節の治療的使用に関する1つの特に魅力的な目的は、腫瘍学的な徴候に関する。例えば、癌の処置のためのプロテインキナーゼ活性の調節は、慢性骨髄性白血病(CML)および消化管間質癌(gastrointestinal stroma cancers)(GIST)の処置に関する、Novartis Pharmaceutical Corporation(East Hanover、NJ)により製造されているGleevec(登録商標)(imatinib mesylate))のFDAによる認可から首尾よく実証された。Gleevecは、c−KitおよびAblキナーゼインヒビターである。
腫瘍増殖および生存に必要とされる2つの重要な細胞プロセス(非特許文献3)である、細胞増殖および新脈管形成の調節(特に阻害)は、低分子薬物の開発に関する魅力的な目的である。抗脈管形成治療は、固形腫瘍および調節されない血管新生と関連した他の疾患(虚血性冠状動脈疾患、糖尿病性網膜症、乾癬および慢性関節リウマチが挙げられる)の処置のための潜在的に重要なアプローチの代表である。同様に、抗細胞増殖薬剤は、腫瘍の増殖を遅延または停止することが望ましい。
抗脈管形成かつ抗増殖活性に関して、低分子による調節の1つの特に魅力的な標的は、c−Metである。このキナーゼであるc−Metは、ヘテロ二量体レセプターチロシンキナーゼ(RTK)についてのサブファミリーの基本メンバーであり、このサブファミリーは、Met、RonおよびSeaを含む。c−Metの発現は、広く種々の細胞型で起こり、この細胞型としては、上皮細胞、内皮細胞および間葉細胞が挙げられる。これらの細胞において、レセプターの活性化は、細胞遊走、浸潤、増殖および「浸潤性細胞増殖」と関連した他の生物学的活性を誘導する。よって、c−Metレセプター活性化を介したシグナル伝達は、腫瘍細胞の特徴の多くを担う。
c−Metについての内因性のリガンドは、肝細胞増殖因子(HGF)、すなわち、強力な新脈管形成の強力な誘導因子(「散乱因子(scatter factor)」(SF)としても公知である)である。HGFがc−Metへ結合すると、自己リン酸化を介してそのレセプターの活性化が誘導され、結果として、レセプター依存性シグナル伝達の増加が生じる。これは、細胞増殖および浸潤を促進する。抗HGF抗体またはHGFアンタゴニストは、インビボで腫瘍転移を阻害することが示された(非特許文献4を参照のこと)。
腫瘍増殖の進行には、新しい血管を腫瘍の中へと既存の血管から入れること、ならびに悪性細胞の浸潤、接着および増殖が必要である。従って、c−Met過剰発現は、広く種々の腫瘍型に対して実証されてきており、この腫瘍型としては、乳房、結腸、腎臓、肺、扁平上皮細胞、骨髄性白血病、血管腫、黒色腫、星状細胞腫、および神経膠芽細胞腫が挙げられる。さらに、c−Metのキナーゼドメインにおける活性化変異は、遺伝性および散発性の腎乳頭腫および扁平上皮癌において同定された(非特許文献4;非特許文献5;非特許文献6を参照のこと)。従って、c−Metの調節は、癌および癌関連疾患を処置するための手段として望ましい。
Ephレセプターは、レセプターチロシンキナーゼの最も大きなファミリーを構成し、それらの配列相同性に基づいて、2つのグループ(EphAおよびEphB)に分けられる。このEphレセプターについてのリガンドは、エフリン(ephrin)であり、エフリンは、膜に結合されている。エフリンAリガンドは、EphAレセプターに優先的に結合する一方で、エフリンBリガンドは、EphBレセプターに結合する。エフリンのEphレセプターへの結合は、レセプター自己リン酸化を引き起こし、代表的には、細胞−細胞相互作用を必要とする。なぜなら、両方のレセプターおよびリガンドは、膜結合されているからである。
Ephレセプターの過剰発現は、種々の腫瘍における増大した細胞増殖に関連していた(非特許文献7;非特許文献8;非特許文献9。Ephレセプターチロシンキナーゼのファミリーおよびそれらのエフリンリガンドは、胚発生の間の種々のプロセスにおいて重要な役割を果たし、病理的な脈管形成および潜在的に転移においても重要な役割を果たす。従って、Ephレセプターキナーゼ活性の調節は、異常な細胞増殖(例えば、上記のようなもの)と関連した疾患状態を処置または予防するための手段を提供するはずである。
EGF、VEGFおよびエフリンのシグナル伝達の阻害は、細胞増殖および新脈管形成(腫瘍増殖および生存に必要とされる2つの重要な細胞プロセス(非特許文献3)を防止する。EGFレセプターおよびVEGFレセプターは、低分子による阻害のための以前に記載された標的である。KDRおよびflt−4はともに、VEGFレセプターである。
低分子による調節のための1つの特に魅力的な標的は、c−Kitである。この癌原遺伝子であるc−Kitは、急に形質転換するHardy−Zuckerman 4−ネコ肉腫ウイルスの腫瘍形成成分として最初に同定された(非特許文献10)。c−Kit(幹細胞因子レセプターまたはスチールファクターレセプター(steel factor receptor)ともいわれる)は、血小板由来増殖因子レセプターサブファミリーに属する、3型レセプターチロシンキナーゼ(RTK)である。c−Kitは、そのリガンドである幹細胞因子(SCF)に結合し、その複数のシグナル伝達経路のきっかけとなる。そのシグナル伝達経路としては、Srcファミリーキナーゼ、ホスファチジル−イノシトール3キナーゼ、Ras−Raf−Mapキナーゼカスケード、およびホスホリパーゼCが挙げられる(非特許文献11;非特許文献12;非特許文献13;非特許文献14;非特許文献15;非特許文献16;非特許文献17;非特許文献18;非特許文献19)。c−Kitは、正常の造血、メラニン生成、および配偶子形成に必要とされる。c−Kitは、肥満細胞、未成熟骨髄細胞、メラノサイト、乳房上皮細胞およびカハル間質核(ICC)において発現される。肥満細胞において、これは、分化、成熟、化学走性、および走触性(haptotaxis)についてのみならず、生存および増殖の促進についても必要とされる。
c−Kitにおける変異は、ヒトの疾患に関連していた。膜近傍ドメインにおける変異は、多くのヒト消化管間質腫瘍において見出され、キナーゼドメインにおける変異は、肥満細胞症、生殖細胞腫瘍、急性骨髄性白血病(AML)、NKリンパ腫、および他の造血障害(非特許文献20;非特許文献21;非特許文献22;非特許文献23;非特許文献24;非特許文献25)において見出されている。これらの変異は、リガンド非依存性チロシンキナーゼ活性、c−Kitの自己リン酸化、制御されない細胞増殖、および下流のシグナル伝達経路の刺激を生じる。c−Kitおよびc−Kitリガンドの過剰発現はまた、他の腫瘍において記載されており、その腫瘍としては、小細胞肺癌、神経芽腫、婦人科系の腫瘍、および結腸癌腫が挙げられ、これらの腫瘍は、オートクラインまたはパラクラインのc−Kit活性化を生じる。
このc−Kitの過剰発現はまた、神経線維腫症1型(NF1)と関連した新形成の発生に関連していた。腫瘍サプレッサ遺伝子NF1における変異は、RasについてのGTPase活性化タンパク質であるニューロフィブロミン(neurofibromin)における欠損をもたらす。この欠損は、末梢神経系におけるシュワン細胞の異常な増殖を生じ、影響が及ぼされた個体を、末梢神経鞘腫瘍(神経線維腫)、星状細胞腫(視覚経路の神経膠腫)、学習障害、癲癇、脳卒中(stroke)、大頭蓋症、血管異常、および若年性骨髄性単球白血病に罹りやすくする(非特許文献26)。マウスにおける遺伝的実験は、NF1におけるハプロ機能不全(haploinsufficiency)は、c−Kitについての遺伝子における変異と関連した表現型のいくつかを部分的に救出し、このことは、これらの遺伝子は、共通する発生経路に沿って機能する(非特許文献27)ことを示す。また、c−Kitは、NF1患者に由来する神経鞘腫細胞において発現されるが、正常なシュワン細胞においては発現されない(非特許文献28)。これらのデータは、上昇したc−Kit発現および幹細胞因子に対する感受性が、NF−1と関連した増殖性障害の発生において重要な役割を果たし得ることを示す。従って、c−Kitの阻害は、NF−1を有する患者を処置するために有効な化学療法剤であり得る。
GISTは、胃腸管の最も一般的な間葉細胞腫瘍であり、化学療法および放射線療法に一般的に耐性である。しかし、c−Kit/BCR−AblインヒビターであるSTI571による近年の結果によれば、c−Kitを標的とすることは、この疾患についての有効な治療ストラテジーであり得ることが示される(非特許文献29)。悪性肥満細胞疾患は、しばしば、極めて悪い予後を示唆し、信頼性の高い有効な化学療法剤は同定されなかった(非特許文献30)。全身的な肥満細胞障害は、インターフェロン−αで処置されているが、この治療の有効性は、変化しやすかった(非特許文献31;非特許文献32)。従って、活性化されたc−Kitは、GISTおよび肥満細胞疾患、ならびに活性化されたc−Kitと関連した他の障害における治療標的として働き得る。
Flt−3は、造血前駆細胞、および成熟した骨髄細胞およびリンパ系細胞のサブセット上で通常発現され、ここでFlt−3は、細胞生存および増殖を調節する。Flt−3は、AMLを有する患者の大部分において、キナーゼドメインの膜近傍領域または活性化ループのいずれかにおいて、変異を介して構成的に活性化される(非特許文献33)。また、flt−3における変異は、AML患者において悪い予後と有意に相関する(非特許文献34)。
従って、キナーゼ(特に、c−Met、KDR、c−Kit、flt−3、およびflt−4を含む)のシグナル伝達を特異的に阻害し、調整し、そして/または調節する低分子化合物の同定は、異常な細胞増殖および新脈管形成と関連した疾患状態を処置または予防するための手段として望ましく、本発明の目的である。
縮合環系の例えば、2位、4位、6位および7位において置換を有するキノリンおよびキナゾリンは、多くのグループによるキナーゼ阻害についての特に魅力的な標的であることが示された。従来のキノリンおよびキナゾリンのキナーゼインヒビターは、代表的には、キノリンまたはキナゾリンの縮合十員環系の周りにかなり単純な置換を有するが、近年、より複雑な分子が開示されている。例えば、本発明者らは、以前に、米国仮特許出願第60/506,181号および同第60/535,377号(ともに、全ての目的のためにそれらの全体が本明細書に参考として援用される)において、特定のキノリンおよびキナゾリンが、キナーゼモジュレーターとして、より具体的には、例えば、c−Met、KDR、c−Kit、flt−3、およびflt−4のインヒビターとして、特によく適していることを開示した。これらの分子は、いくつかの場合において、特に複雑であり、これらの分子は従来の方法を介して生成されるが、より効率的な経路が望ましく、特に、薬学的な状況においては、望ましい。
上述の置換パターンを有するキノリンおよびキナゾリンを生成する従来法は、通常、キノリンまたはキナゾリンのテンプレートの直線的な構成を必要とし、その際に、比較的単純な置換が加えられる。このようなキノリンおよびキナゾリン(上記参照)の周りのより複雑な置換の出現に関しては、例えば、複数の官能基を有する環系または二環式環を含む側鎖は、従来の合成方法が、使用される段階的なまたは連続的な反応に起因して、問題になっている。実際に、分子はより複雑になり、このような複雑なグループの有用性が現実化されるので、キノリンおよびキナゾリンの環系は、このようなインヒビターの主な構造よりも部分構造についてより複雑になっている。従って、より効率的な合成方法、特に、本発明の目的であるコンバージェント合成を見出すことが望ましい。
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(発明の要旨)
一局面において、本発明は、キナーゼ活性を調節するための化合物、およびこの化合物を利用して、キナーゼ活性によって媒介される疾患を処置する方法、ならびにその薬学的組成物を提供する。キナーゼ活性によって媒介される疾患としては、遊走、浸潤、増殖および浸潤性細胞増殖と関連する他の生物学的活性によって一部特徴づけられる疾患が挙げられるが、これらに限定されない。特に、本発明に関して、c−Met、KDR、c−Kit、flt−3、およびflt−4の調節、さらに具体的にはこれらの阻害がある。
一局面において、本発明は、キナーゼ活性を調節するための化合物、およびこの化合物を利用して、キナーゼ活性によって媒介される疾患を処置する方法、ならびにその薬学的組成物を提供する。キナーゼ活性によって媒介される疾患としては、遊走、浸潤、増殖および浸潤性細胞増殖と関連する他の生物学的活性によって一部特徴づけられる疾患が挙げられるが、これらに限定されない。特に、本発明に関して、c−Met、KDR、c−Kit、flt−3、およびflt−4の調節、さらに具体的にはこれらの阻害がある。
別の局面において、本発明は、c−Met、KDR、c−Kit、flt−3、およびflt−4の活性のモジュレーターについてスクリーニングする方法を提供する。この方法は、本発明の組成物と、キナーゼ(例えば、c−Met、KDR、c−Kit、flt−3、またはflt−4)と、少なくとも1種の候補薬剤とを合わせる工程、ならびにc−Met、KDR、c−Kit、flt−3、またはflt−4の活性に対するこの候補薬剤の効果を決定する工程を包含する。
なお別の局面において、本発明はまた、本発明の薬学的化合物および/または組成物の成分(1種以上のキナーゼ(例えば、本明細書中上記のc−Met、KDR、c−Kit、flt−3、またはflt−4の酵素活性モジュレーターを含む)の1種以上が満たされた1つ以上の容器を含む薬学的キットを提供する。このようなキットはまた、例えば、他の化合物および/または組成物(例えば、希釈剤、透過性増強剤、滑沢剤など)、この化合物および/または組成物を投与するためのデバイス、ならびに医薬品または生物学的製品の製造、使用または販売を統制する政府当局によって規定された形態の書面による指示(この指示はまた、ヒトへの投与のための製造、使用または販売の当局による認可を反映し得る)を含み得る。
別の局面において、本発明はまた、本発明の化合物、ならびに、必要に応じて、薬学的に受容可能なアジュバントおよび賦形剤を含む診断剤を提供する。
なおさらに別の局面において、本発明は、キナーゼ活性を調節し、キナーゼ活性によって媒介される疾患を処置するための、化合物、およびその薬学的組成物を作製するためのプロセスを提供する。特に、本発明に関して、キナーゼ活性の調節のために、より具体的には、キナーゼ活性の阻害のために、なおより具体的には、c−Met、KDR、c−Kit、flt−3、およびflt−4の阻害のために使用されるキノリンおよびキナゾリンを生成するための方法がある。
本発明のこれらおよび他の特徴および利点は、関連する図面を参照して、以下により詳細に記載される。(発明の詳細な説明) 本発明の組成物は、異常なおよび/または調整されない細胞活動と関連した疾患を処置するために使用される。本明細書に提供される方法および組成物によって処置され得る疾患状態としては、癌(以下でさらに議論される)、免疫学的障害(例えば、慢性関節リウマチ、対宿主性移植片疾患、多発性硬化症、乾癬);心臓血管疾患(例えば、アテローム硬化症(artheroscrosis)、心筋梗塞、虚血、発作(stroke)および再狭窄);他の炎症性疾患および変性疾患(例えば、腸内疾患(interbowel disease)、変形性関節症、黄斑変性、糖尿病性網膜症が挙げられるが、これらに限定されない。
いくつかの場合において、細胞が、過剰増殖状態もしくは過少増殖(hypo−proliferative)状態および/または遊走状態(異常な状態)にないかもしれず、さらに処置を要し得ることが理解される。例えば、創傷治癒の間に、その細胞は、「正常に」増殖しているかもしれないが、増殖および遊走の増強が望まれ得る。あるいは、「正常な」細胞増殖および/または遊走速度の低下が望まれ得る。
従って、本発明の一局面において、本発明は、式I:
に従う、キナーゼ活性を調節するための化合物、あるいはその薬学的に受容可能な塩、水和物またはプロドラッグを包含し、ここで、R1は、−H、ハロゲン、−OR3、−NO2、−NH2、−NR3R4、および必要に応じて置換された低級アルキルから選択され;A1は、=N−、=C(H)−、および=C(CN)−から選択され;Zは、−S(O)0−2−、−O−、および−NR5−から選択され;Arは、式IIの基または式IIIの基:
のいずれかであり、ここで、R2は、−H、ハロゲン、トリハロメチル、−CN、−NO2、−NH2、−OR3、−NR3R4、−S(O)0−2R3、−SO2NR3R3、−CO2R3、−C(O)NR3R3、−N(R3)SO2R3、−N(R3)C(O)R3、−N(R3)CO2R3、−C(O)R3、および必要に応じて置換された低級アルキルから選択され;qは、0〜4であり;Gは、基−B−L−Tであり、ここで、
Bは存在しないか、−N(R13)−、−N(SO2R13)−、−O−、−S(O)0−2−、および−C(=O)−から選択され;
Lは存在しないか、−C(=S)N(R13)−、−C(=NR14)N(R13)−、−SO2N(R13)−、−SO2−、−C(=O)N(R13)−、−N(R13)−、−C(=O)C1−2アルキルN(R13)−、−N(R13)C1−2アルキルC(=O)−、−C(=O)C0−1アルキルC(=O)N(R13)−、−C0−4アルキレン−、−C(=O)C0−1アルキルC(=O)OR3−、−C(=NR14)C0−1アルキルC(=O)−、−C(=O)−、−C(=O)C0−1アルキルC(=O)−、および、少なくとも1つの窒素を含む1〜3個の環ヘテロ原子を含む、必要に応じて置換された四〜六員環のヘテロシクリルから選択され;そして、
Tは、−H、−R13、−C0−4アルキル、−C0−4アルキルQ、−OC0−4アルキルQ、−C0−4アルキルOQ、−N(R13)C0−4アルキルQ、−SO2C0−4アルキルQ、−C(=O)C0−4アルキルQ、−C0−4アルキルN(R13)Q、および−C(=O)N(R13)C0−4アルキルQから選択され、ここで上述のC0−4アルキルのそれぞれは必要に応じて置換され;Jは、−S(O)0−2−、−O−、および−NR15−から選択され;R3は、−HまたはR4であるか;R4は、必要に応じて置換された低級アルキル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換された低級アリールアルキル、必要に応じて置換されたヘテロシクリル、および必要に応じて置換された低級ヘテロシクリルアルキルから選択されるか;または、R3およびR4は、このR3およびR4が結合する共通の窒素と一緒になる場合、必要に応じて置換された五員〜七員のヘテロシクリルを形成し、この必要に応じて置換された五員〜七員のヘテロシクリルは、N、O、SおよびPから選択される少なくとも1つのさらなる環ヘテロ原子を必要に応じて含み;A2およびA3は、=N−、=C(R2)−からそれぞれ独立して選択され;R5は、−Hまたは必要に応じて置換された低級アルキルであり;Dは、−O−、−S(O)0−2−、および−NR15−から選択され;R50は、R3であるか、または式IV
に従うかのいずれかであり;ここで、X1、X2、および必要に応じてX3は、架橋された飽和環系の原子を表し、この架橋された飽和環系は、X1、X2、およびX3のうちのいずれかによって表される、4個までの環ヘテロ原子を含み;ここで、
それぞれのX1は、−C(R6)R7−、−O−、−S(O)0−2−、および−NR8−から独立して選択され;
それぞれのX2は独立して、必要に応じて置換された橋頭のメチンまたは橋頭の窒素であり;
それぞれのX3は、−C(R6)R7−、−O−、−S(O)0−2−、および−NR8−から独立して選択され;Yは:
Dと、以下の1)または2):
1)X2が橋頭の窒素である場合にX2を除いて、この架橋された飽和環系の任意の環原子、または
2)R6またはR7のうちのいずれかによって表される任意のヘテロ原子のいずれかとの間の、必要に応じて置換された低級アルキレンリンカーであり;ただしDと、この架橋された飽和環系の任意の環ヘテロ原子との間、またはR6またはR7のうちのいずれかによって表される任意のヘテロ原子との間に、少なくとも2つの炭素原子が存在するか;
またはYは存在しないかのいずれかであり、Yが存在しない場合、Dが−SO2−でなければ、この架橋された飽和環系は、この架橋された飽和環系の環炭素を介して直接的にDに結合され、Dが−SO2−である場合、この架橋された飽和環系は、この架橋された飽和環系の任意の環原子を介してDに直接的に結合され;mおよびpは独立して1〜4であり;nは0〜2であり、n=0である場合、この2つの橋頭のX2の間に1つの単結合が存在し;R6およびR7はそれぞれ、−H、ハロゲン、トリハロメチル、−CN、−NH2、−NO2、−OR3、−NR3R4、−S(O)0−2R4、−SO2NR3R4、−CO2R3、−C(O)NR3R4、−N(R3)SO2R4、−N(R3)C(O)R3、−NCO2R3、−C(O)R3、必要に応じて置換された低級アルキル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換された低級アリールアルキル、必要に応じて置換されたヘテロシクリル、必要に応じて置換された低級ヘテロシクリルアルキル、およびYまたはDのいずれかへの結合から独立して選択され;またはR6およびR7は、一緒になる場合にオキソであるか;またはR6およびR7は、このR6およびR7が結合される共通の炭素原子と一緒になる場合、必要に応じて置換された三員〜七員のスピロシクリルを形成し、この必要に応じて置換された三員〜七員のスピロシクリルはN、O、S、およびPから選択される少なくとも1つのさらなる環ヘテロ原子を必要に応じて含み;R8は、−R3、Y、−SO2NR3R4、−CO2R4、−C(O)NR3R3、−SO2R4、および−C(O)R3から選択され;R13は、−H、−C(=O)R3、−C(=O)OR3、−C(=O)SR3、−SO2R4、−C(=O)N(R3)R3、および必要に応じて置換された低級アルキルから選択され、2つのR13は、この2つのR13が結合される原子と一緒になって、結合して、1〜4個の間のR60で必要に応じて置換されたヘテロ脂環式を形成し得、このヘテロ脂環式は4個までの環ヘテロ原子を有し得、そしてこのヘテロ脂環式は、このヘテロ脂環式に縮合されるアリールまたはヘテロアリールを有し得、この場合、このアリールまたはヘテロアリールは、さらなる1〜4個のR60で必要に応じて置換され;R14は、−H、−NO2、−NH2、−N(R3)R4、−CN、−OR3、必要に応じて置換された低級アルキル、必要に応じて置換されたヘテロアリシクリルアルキル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたアリールアルキル、および必要に応じて置換されたヘテロ脂環式から選択され;R15は基−M1−M2であり、ここでM1は存在しないか、−C(=S)N(R13)−、−C(=NR14)N(R13)−、−SO2N(R13)−、−SO2−、−C(=O)N(R13)−、−C(=O)C(=O)N(R13)−、−C0−4アルキレン−、−C(=O)−、および、少なくとも1つの窒素を含む1〜3のヘテロ原子を含む、必要に応じて置換された四員〜六員のヘテロシクリル環状から選択され;そしてM2は、−H、−C0−6アルキル、アルコキシ、−C(=O)C0−4アルキルQ、−C0−4アルキルQ、−OC0−4アルキルQ−、−N(R13)C0−4アルキルQ−、および−C(=O)N(R13)C0−4アルキルQから選択され;そしてQは五員〜十員の環系であり、必要に応じて0〜4個のR20によって置換され;R20は、−H、ハロゲン、トリハロメチル、−CN、−NO2、−NH2、−OR3、−NR3R4、−S(O)0−2R3、−SO2NR3R3、−CO2R3、−C(O)NR3R3、−N(R3)SO2R3、−N(R3)C(O)R3、−N(R3)CO2R3、−C(O)R3、および必要に応じて置換された低級アルキルから選択され;R60は、−H、ハロゲン、トリハロメチル、−CN、−NO2、−NH2、−OR3、−NR3R4、−S(O)0−2R3、−SO2NR3R3、−CO2R3、−C(O)NR3R3、−N(R3)SO2R3、−N(R3)C(O)R3、−N(R3)CO2R3、−C(O)R3、必要に応じて置換された低級アルキル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたヘテロアリールアルキル、および必要に応じて置換されたアリールアルキルから選択され;2つのR60は、非芳香族炭素に結合される場合、オキソであり得;
ただし、
1)Arが式IIに従う場合のみ、YがC1−6アルキレンであり;Zが−NH−または−N(CH3)−であり;R1が、−OH基またはC1−4アルコキシ基で2位において必要に応じて置換されたC1−6アルキルであり;R2が−Hまたはハロゲンであり;n=0であり;そして、その架橋された飽和環系の1つの架橋の原子X1は、その架橋された飽和環系の双方の橋頭の原子X2と結合されるときに以下:
ピロリジンまたはピペリジンのいずれかを表し、そしてこのピロリジンまたはピペリジンのいずれかのX1またはX2のうちの任意の原子がYに結合されれば、この架橋された飽和環系の他の架橋は、−OC(O)CH2−、−CH2OC(O)−、−OC(O)CH2CH2−、−CH2OC(O)CH2−、−CH2CH2OC(O)−、−OC(O)CH2NH−、−OC(O)CH2N(C1−4アルキル)−、および−OC(O)CH2O−の内のいずれになることもできないか;または
2)Arが式IIに従う場合のみ、YがC1−6アルキレンであり;Zが−NH−または−N(CH3)−であり;R1が、−OH基またはC1−4アルコキシ基で2位において必要に応じて置換されたC1−6アルキルであり;R2が−Hまたはハロゲンであり;n=0であり;そして、その架橋された飽和環系の1つの架橋の原子X1は、この架橋された飽和環系の双方の橋頭の原子X2と結合されるときに以下:
ピペラジンまたは4−(C1−4アルキル)−ピペラジンのいずれかを表し、そしてこのピペラジンまたは4−(C1−4アルキル)−ピペラジンのいずれかの任意の原子X1またはX2がYに結合されれば、この架橋された飽和環系の他の架橋は、このピペラジンまたは4−(C1−4アルキル)−ピペラジンのいずれかの2位および3位を介して結合された場合にのみ、−CH2OC(O)CH2−、−CH2CH2OC(O)−、および必要に応じて1つまたは2つのC1−2アルキル基によって置換された、この2つの上述の架橋のいずれの1つになることもできないか;または
3)Arが式IIに従う場合のみ、YがC1−6アルキレンであり;Zが−NH−または−N(CH3)−であり;R1が、−OH基またはC1−4アルコキシ基で2位において必要に応じて置換されたC1−6アルキルであり;R2が−Hまたはハロゲンであり;n=0であり;そして、その架橋された飽和環系の1つの架橋の原子X1は、この架橋された飽和環系の双方の橋頭の原子X2と結合されるときに以下:
ピペラジンを表し、そしてこのピペラジンのX1またはX2のうちのいずれかの原子がYに結合されれば、この架橋された飽和環系の他の架橋は、このピペラジンの3位および4位を介して結合された場合にのみ、−C(O)OCH2CH2−、−CH2OC(O)CH2−になることができず、かつこの2つの上述の架橋のいずれかは、必要に応じて1つまたは2つのC1−2アルキル基によって置換され、そしてこの2つの上述の架橋のいずれかが、このピペラジンの3位に結合された場合にのみ、上に示したように、−C(O)OCH2CH2−、−CH2OC(O)CH2−の左手末端を介して結合されるか;または
4)Arが式IIに従う場合のみ、YがC1−6アルキレンであり;Zが−NH−または−N(CH3)−であり;R1が、−OH基またはC1−4アルコキシ基で2位において必要に応じて置換されたC1−6アルキルであり;R2が−Hまたはハロゲンであり;n=0であり;そして、その架橋された飽和環系の1つの架橋の原子X1は、この架橋された飽和環系の双方の橋頭の原子X2と結合されるときに以下:
2−オキソモルホリンを表し、この2−オキソモルホリンがその4位を介してYに結合されれば、その上、その架橋された飽和環系の他の架橋は、この2−オキソモルホリンの5位および6位を介して結合された場合にのみ、−(CH2)g−、−CH2WCH2−、−CH2WCH2CH2−、および−CH2CH2WCH2−のいずれになることもできず、ここでWは−O−、−S(O)0−2−、−NH−、または−N(C1−4アルキル)−であり、ここでgは2、3、または4であり、
そして、ただしZが−O−である場合、Arは式IIに従い、そして、Arに直接結合されるGの部分は、以下:
から選択されれば:R50は式IVでなければならず;そして、ただしArがフェニレンまたは置換されたフェニレンであり、Zが−S(O)0−2−または−O−である場合、このArに直接結合されたGの部分は、R70が−H、C1−4アルキル、およびC1−4アルコキシルから選択される場合に
を含むことができない。
一例において、この化合物は、段落[0031]〜[0037]に従い、ここでZは、−O−または−NR5−である。
別の例において、この化合物は、段落[0038]に従い、ここで、Gは以下:
から選択され、ここで、Q、R20、およびR13は上に定義される通りであり;それぞれのEは、−O−、−N(R13)−、−CH2−、および−S(O)0−2−から選択され;Mは、−O−、−N(R13)−、−CH2−、および−C(=O)N(R13)−から選択され;それぞれのVは、独立して=N−または=C(H)−のいずれかであり;上の式のいずれかにおけるそれぞれのメチレンは、独立して、必要に応じてR25によって置換され;そして、R25は、ハロゲン、トリハロメチル、−CN、−NO2、−NH2、−OR3、−NR3R4、−S(O)0−2R3、−SO2NR3R3、−CO2R3、−C(O)NR3R3、−N(R3)SO2R3、−N(R3)C(O)R3、−N(R3)CO2R3、−C(O)R3、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたアリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、および必要に応じて置換された低級アルキルから選択され;2つのR25は、該2つのR25が結合される炭素と一緒になって、結合して三員〜七員の脂環式またはヘテロ脂環式を形成し得、単一の炭素上の2つのR25はオキソであり得る。
別の例において、この化合物は、段落[0039]〜[0042]に従い、ここでArは、以下の式IIa、式IIb、および式IIIa:
のうちの1つに従う。
別の例において、この化合物は、段落[0043]〜[0044]に従い、ここでDは−O−であり、そしてR1は−OR3である。
別の例において、この化合物は、段落[0045]に従い、ここで−O−R50およびR1は、式Iに従う上記キナゾリンまたはキノリンの6位および7位に交換可能に位置する。
別の例において、この化合物は、段落[0046]に従い、ここでR1は−OHまたは−OC1−6アルキルである。
別の例において、この化合物は、段落[0047]に従い、ここでA1は=N−または=C(H)−である。
別の例において、この化合物は、段落[0048]に従い、ここでGは以下:
から選択され、ここで、Q、R20、R13、EおよびR60は上に定義される通りであり;上の式のいずれかにおけるそれぞれのメチレンは、示された環におけるもの以外は、独立してR25によって必要に応じて置換され;そして、R25は、ハロゲン、トリハロメチル、オキソ、−CN、−NO2、−NH2、−OR3、−NR3R4、−S(O)0−2R3、−SO2NR3R3、−CO2R3、−C(O)NR3R3、−N(R3)SO2R3、−N(R3)C(O)R3、−N(R3)CO2R3、−C(O)R3、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたアリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、および必要に応じて置換された低級アルキルから選択され;2つのR25は、該2つのR25が結合される炭素と一緒になって、結合して、三員〜七員の脂環式またはヘテロ脂環式を形成し得る。
別の例において、この化合物は、段落[0049]〜[0050]に従い、ここでQは以下:
から選択され、ここで、R20は上に定義されており、そしてPは、Pが縮合される芳香環の2つの共有される炭素を含む、五員〜七員の環であり、Pは必要に応じて1〜3のヘテロ原子を含む。
別の例において、この化合物は、段落[0051]〜[0052]に従い、ここでArは式IIaに従い、そしてGは以下:
から選択され、ここで、Q、R20、R13、EおよびR60は上に定義される通りであり、そして上の式のいずれかにおけるそれぞれのメチレンは、示された環におけるもの以外は、独立してR25によって必要に応じて置換され;そして、R25は、ハロゲン、トリハロメチル、オキソ、−CN、−NO2、−NH2、−OR3、−NR3R4、−S(O)0−2R3、−SO2NR3R3、−CO2R3、−C(O)NR3R3、−N(R3)SO2R3、−N(R3)C(O)R3、−N(R3)CO2R3、−C(O)R3、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたアリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、および必要に応じて置換された低級アルキルから選択され;2つのR25は、該2つのR25が結合される炭素と一緒になって、結合して、三員〜七員の脂環式またはヘテロ脂環式を形成し得る。
別の例において、この化合物は、段落[0051]〜[0052]に従い、ここでArは式IIbに従い、そしてGは以下:
から選択され、ここで、Q、R20、R13、EおよびR60は上に定義される通りであり、そして上の式のいずれかにおけるそれぞれのメチレンは、環において示されたもの以外は、独立してR25によって必要に応じて置換され;そして、R25は、ハロゲン、トリハロメチル、オキソ、−CN、−NO2、−NH2、−OR3、−NR3R4、−S(O)0−2R3、−SO2NR3R3、−CO2R3、−C(O)NR3R3、−N(R3)SO2R3、−N(R3)C(O)R3、−N(R3)CO2R3、−C(O)R3、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたアリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、および必要に応じて置換された低級アルキルから選択され;2つのR25は、この2つのR25が結合される炭素と一緒になって、結合して、三員〜七員の脂環式またはヘテロ脂環式を形成し得る。
別の例において、この化合物は、段落[0055]〜[0057]に従い、ここで示される式の2つのカルボニルの間のメチレンは、必要に応じて置換された低級アルキル、または必要に応じて置換されたスピロ環のいずれかによって二置換される。
別の例において、この化合物は、段落[0053]〜[0057]に従い、ここでR50は、ヘテロ脂環式またはC1−6アルキル−ヘテロ脂環式である。
別の例において、この化合物は、段落[0059]に従い、ここで少なくとも1つのR2は、ハロゲンである。
別の例において、この化合物は、段落[0059]に従い、ここでR50は、式IVに従う。
別の例において、この化合物は、段落[0061]に従い、ここで式IVに従う架橋された飽和環系は、[4.4.0]、[4.3.0]、[4.2.0]、[4.1.0]、[3.3.0]、[3.2.0]、[3.1.0]、[3.3.3]、[3.3.2]、[3.3.1]、[3.2.2]、[3.2.1]、[2.2.2]、および[2.2.1]からなる群より選択される幾何構造(geometry)を有する。
別の例において、この化合物は、段落[0062]に従い、ここでYは、−CH2CH2CH2CH2−、−CH2CH2CH2−、−CH2CH2−、−CH2−から選択されるか、存在しない。
別の例において、この化合物は、段落[0063]に従い、ここでnは0であり、そして式IVに記載の架橋された飽和環系が、[4.4.0]、[4.3.0]、[4.2.0]、[4.1.0]、[3.3.0]、[3.2.0]、および[3.1.0]からなる群より選択される幾何構造を有する。
別の例において、この化合物は、段落[0064]に従い、ここで上記架橋された飽和環系は、少なくとも1つの環窒素または少なくとも1つの環酸素を含む。
別の例において、この化合物は、段落[0065]に従い、ここで上記架橋された飽和環系は、−NR8−を含み、ここで、R8は、−H、必要に応じて置換された低級アルキル、−CO2R3、−C(O)NR3R3、−SO2R3、および−C(O)R3から選択される。
別の例において、この化合物は、段落[0065]に従い、ここで上記架橋された飽和環系は式V:
であり、ここで、U1は−O−、−S(O)0−2−、−NR8−、−CR6R7−から選択されるか、存在せず;そしてeは、0または1である。
別の例において、この化合物は、段落[0067]〜[0068]に従い、ここでYは−CH2−である。
別の例において、この化合物は、段落[0069]に従い、ここでU1は−NR8−であり、ここでR8は−H、必要に応じて置換された低級アルキル、−CO2R3、−C(O)NR3R3、−SO2R3、および−C(O)R3から選択される。
別の例において、この化合物は、段落[0069]に従い、ここでU1は−O−である。
別の例において、この化合物は、段落[0069]に従い、ここでU1は存在しない。
別の例において、この化合物は、段落[0065]に従い、ここでYは、−CH2CH2−、−CH2−から選択されるか、存在しない。
別の例において、この化合物は、段落[0073]に従い、ここで前記架橋された飽和環系は、式VI:
であり、
ここで、R9、R10、およびR11はそれぞれ独立して−H、および−OR12から選択されるか;または
R9は−Hおよび−OR12から選択され、そしてR10およびR11は、一緒になる場合、必要に応じて置換されたアルキリデンまたはオキソのいずれかであり;
R12は−H、−C(O)R3、必要に応じて置換された低級アルキリジン、必要に応じて置換された低級アリールアルキリジン、必要に応じて置換された低級ヘテロシクリルアルキリジン、必要に応じて置換された低級アルキリデン、必要に応じて置換された低級アルキリデンアリール、必要に応じて置換された低級アルキリデンへテロシクリル、必要に応じて置換された低級アルキル、必要に応じて置換された低級アルキルアリール、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換された低級ヘテロシクリルアルキル、および必要に応じて置換されたヘテロシクリルから選択され;
あるいは2つのR12は、一緒になる場合、1)この2つのR12がR10とR11から生ずる場合、対応するスピロ環式ケタール、または2)この2つのR12が、R9と、R10およびR11のうちの1つから生ずる場合、対応する環式ケタールを形成する。
別の例において、この化合物は、段落[0074]〜[0075]に従い、ここでR10およびR11のうちの一方は−OR12であり、ここでR12は、−H、−C(O)R3、および必要に応じて置換された低級アルキルから選択され;そしてR9ならびに、R10およびR11の他方は、双方とも−Hである。
別の例において、この化合物は、段落[0076]に従い、ここでYが−CH2−であるか、または存在しないかのいずれかである。
別の例において、この化合物は、段落[0077]に従い、ここでR9は、少なくとも1つのフッ素置換を含むアルキル基である。
別の例において、この化合物は、段落[0066]に従い、ここで上記架橋された飽和環系は式VII:
である。
別の例において、この化合物は、段落[0079]〜[0080]に従い、ここでYは、−CH2−であるか、または存在しないかのいずれかである。
別の例において、この化合物は、段落[0081]に従い、ここでR8は、メチルまたはエチルである。
別の例において、この化合物は、段落[0066]に従い、ここで上記架橋された飽和環系は式VIII:
である。
別の例において、この化合物は、段落[0083]〜[0084]に従い、ここでYは−CH2−である。
別の例において、この化合物は、段落[0085]に従い、ここでR8は、メチルまたはエチルである。
別の例において、この化合物は、段落[0065]に従い、ここで上記架橋された飽和環系は式IX:
であり、ここで、U2は、−O−、−S(O)0−2−、−NR8−、−CR6R7−から選択されるか、存在しない。
別の例において、この化合物は、段落[0087]〜[0088]に従い、ここで式IXのR3は、−Hおよび必要に応じて置換されたアルキルから選択される。
別の例において、この化合物は、段落[0089]に従い、ここでU2は、−CR6R7−であるか、または存在しないかのいずれかである。
別の例において、この化合物は、段落[0090]に従い、ここでU2は、−CH2−であるか、または存在しないかのいずれかである。
別の例において、この化合物は、段落[0091]に従い、ここでYは−CH2−である。
別の例において、この化合物は、段落[0066]に従い、ここで上記架橋された飽和環系は式X:
X
に従う。
別の例において、この化合物は、段落[0093]〜[0094]に従い、ここでR8は、メチルまたはエチルである。
別の例において、この化合物は、段落[0031]〜[0037]に従い、表1から選択される:
。
別の例において、本発明は、式A−B−Cのキナーゼ活性を調節するための化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、水和物またはプロドラッグを包含し、ここでAは以下:
から選択され、そして、Cは以下:
から選択され、ここで、R2は−H、ハロゲン、トリハロメチル、−CN、−NH2、−NO2、−OR3、−NR3R3、−S(O)0−2R3、−SO2NR3R3、−CO2R3、−C(O)NR3R3、−N(R3)SO2R3、−N(R3)C(O)R3、−N(R3)CO2R3、−C(O)R3、および必要に応じて置換された低級アルキルから選択され;qは0〜2であり;それぞれのR3は独立して、−H、必要に応じて置換された低級アルキル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたアリールアルキル、および必要に応じて置換されたヘテロアリールアルキルから選択され;2つのR3は、この2つのR3が結合する窒素と一緒になって、四員〜七員のヘテロ脂環式を形成し、この四員〜七員のヘテロ脂環式は必要に応じて、1つのさらなるヘテロ原子を含み;1つのこのさらなるヘテロ原子が窒素である場合、この窒素は、−H、トリハロメチル、−SO2R5、−SO2NR5R5、−CO2R5、−C(O)NR5R5、−C(O)R5、および必要に応じて置換された低級アルキルから選択される群によって必要に応じて置換され;それぞれのR35は独立して、−H、−C(=O)R3、−C(=O)OR3、−C(=O)SR3、−SO2R3、−C(=O)N(R3)R3、および必要に応じて置換された低級アルキルから選択され;
2つのR35は、この2つのR35が結合する窒素と一緒になって、結合して、1〜4個のR60によって必要に応じて置換されるヘテロ脂環式を形成し得、このヘテロ脂環式は、さらなる環ヘテロ原子を有し得、そしてこのヘテロ脂環式は、そこに縮合されたアリールを有し得、このアリールは、さらなる1〜4個のR60によって必要に応じて置換され得;A1は=N−、=C(H)−、および=C(CN)−から選択され;A2は=N−または=C(H)−のいずれかであり;R5は−Hまたは必要に応じて置換された低級アルキルであり;R8は、R3、−SO2NR3R3、−CO2R3、−C(O)NR3R3、−SO2R3、および−C(O)R3から選択され;R9、R10およびR11は、それぞれ独立して−Hおよび−OR12から選択されるか;またはR9は−Hおよび−OR12から選択され、そしてR10およびR11は、一緒になる場合、必要に応じて置換されたアルキリデンまたはオキソのいずれかであり;そしてR12は−H、−C(O)R3、必要に応じて置換された低級アルキリジン、必要に応じて置換された低級アリールアルキリジン、必要に応じて置換された低級ヘテロシクリルアルキリジン、必要に応じて置換された低級アルキリデン、必要に応じて置換された低級アルキリデンアリール、必要に応じて置換された低級アルキリデンへテロシクリル、必要に応じて置換された低級アルキル、必要に応じて置換された低級アルキルアリール、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換された低級ヘテロシクリルアルキル、および必要に応じて置換されたヘテロシクリルから選択され;あるいは2つのR12は、一緒になる場合、1)この2つのR12がR10とR11から生じる場合、対応するスピロ環式ケタール、または2)この2つのR12がR9と、R10およびR11のうちの1つから生じる場合、対応する環式ケタールを形成し;E1は−O−、−CH2−、−N(R5)−、および−S(O)0−2−から選択され;Qは五員〜十員の環系であって、必要に応じて0〜4のR20によって置換されており;R20は、−H、ハロゲン、トリハロメチル、−CN、−NO2、−NH2、−OR3、−NR3R3、−S(O)0−2R3、−SO2NR3R3、−CO2R3、−C(O)NR3R3、−N(R3)SO2R3、−N(R3)C(O)R3、−N(R3)CO2R3、−C(O)R3、および必要に応じて置換された低級アルキルから選択され;R60は、−H、ハロゲン、トリハロメチル、−CN、−NO2、−NH2、−OR3、−NR3R3、−S(O)0−2R3、−SO2NR3R3、−CO2R3、−C(O)NR3R3、−N(R3)SO2R3、−N(R3)C(O)R3、−N(R3)CO2R3、−C(O)R3、必要に応じて置換された低級アルキル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたヘテロアリールアルキル、および必要に応じて置換されたアリールアルキルから選択され;2つのR60は、非芳香族炭素に結合される場合、オキソであり得;上の式のいずれかにおけるそれぞれのメチレンは独立して、必要に応じてR25によって置換され;それぞれのR25は独立して、ハロゲン、トリハロメチル、−CN、−NO2、−NH2、−OR3、−NR3R3、−S(O)0−2R3、−SO2NR3R3、−CO2R3、−C(O)NR3R3、−N(R3)SO2R3、−N(R3)C(O)R3、−N(R3)CO2R3、−C(O)R3、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたアリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、および必要に応じて置換された低級アルキルから選択され;2つのR25は、該2つのR25が結合する炭素と一緒になって、結合して、三員から七員の脂環式またはヘテロ脂環式を形成し得、単一の炭素上の2つのR25はオキソであり得;ただし、Bが以下:
から選択され、そしてCが
を含み、そしてCの残余の部分が
に直接結合された以下:
のうちの1つを含む場合、Aは以下:
のうちの1つでなければならず、そしてただし、Cが
を含み、そしてBが以下:
から選択される場合、
に直接結合されたこのCの一部分は、R70が−H、C1−4アルキルおよびC1−4アルコキシルから選択される場合に、
を含み得ない。
別の例において、この化合物は、段落[0164]〜[0178]に従い、ここでQは、フェニル、ナフチル(napthyl)、1,2,3,4−テトラヒドロナフチル、インダニル(indanyl)、ベンゾジオキサニル、ベンゾフラニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、テトラヒドロイソキノリル、ピロリル、ピラゾリル、ピラゾリジニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、テトラヒドロピリジニル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、オキサゾリル、オキザゾリニル、オキサゾリジニル、トリアゾリル、イソキサゾリル、イソキサゾリジニル、チアゾリル、チアゾリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリル、イソチアゾリジニル、インドリル、イソインドリル、インドリニル、イソインドリニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロイソインドリル、キノリル、イソキノリル、ベンズイミダゾリル、チアジアゾリル、ベンゾピラニル、ベンゾチアゾリル、ベンズオキサゾリル、フリル、チエニル、ベンゾチエリイルおよびオキサジアゾリルから選択され;それぞれは、1〜4個のR20によって必要に応じて置換され;ここで、それぞれのR20は、独立して−H、ハロゲン、トリハロメチル、−CN、−NO2、−NH2、−OR3、−NR3R3、−CO2R3、−C(O)NR3R3、−N(R3)SO2R3、−N(R3)C(O)R3、−N(R3)CO2R3、−C(O)R3、および必要に応じて置換された低級アルキルから選択される。
別の例において、この化合物は、段落[0179]に従い、ここでBは以下:
のいずれかであり、ここでA1は=N−または=C(H)−のいずれかである。
別の例において、この化合物は、段落[0181]〜[0182]に従い、ここでBは、
である。
別の例において、この化合物は、段落[0182]〜[0183]に従い、ここでCは以下:
から選択され、ここでR2、R3、R5、R20、R25およびR60は、上に定義されるものである。
別の例において、この化合物は、段落[0184]〜[0186]に従い、ここでR2は、ハロゲン、トリハロメチル、−CN、−NO2、−OR3、−NR3R3、−CO2R3、−C(O)NR3R3、−N(R3)C(O)R3、−N(R3)CO2R3、−C(O)R3、および必要に応じて置換された低級アルキルから選択される。
別の例において、この化合物は、段落[0187]に従い、ここでR2はハロゲンである。
別の例において、この化合物は、段落[0188]に従い、ここでR2はフッ素または塩素のいずれかである。
別の局面において、この化合物は、式XI:
に従う、キナーゼ活性を調節するための化合物、あるいはその薬学的に受容可能な塩、水和物またはプロドラッグを包含し、ここで、
それぞれのR1は独立して、ハロゲン、−OR3、−NO2、−NH2、−NR3R4、−D−R50、および必要に応じて置換されたC1−6アルキルから選択され;
R70は、−H、ハロゲン、−OR3、−S(O)0−2R3、−NO2、−NH2、−NR3R4、および必要に応じて置換されたC1−6 アルキルから選択され;
Qは=N−、=C(H)−、および=C(CN)−から選択され;
Zは−S(O)0−2−、−O−、および−NR5−から選択され;
Arは、五員または六員のアリーレン、あるいは1〜3個のヘテロ原子を含む五員または六員のヘテロアリーレンのいずれかであり;
Gは、必要に応じて置換されたシクロアルキル、または必要に応じて置換されたヘテロ脂環式のいずれかであり;
それぞれのR2は、独立して、ハロゲン、トリハロメチル、−CN、−NO2、−NH2、−OR3、−NR3R4、−S(O)0−2R3、−SO2NR3R3、−CO2R3、−C(O)NR3R3、−N(R3)SO2R3、−N(R3)C(O)R3、−N(R3)CO2R3、−C(O)R3、および必要に応じて置換されたC1−6アルキルから選択され;
それぞれのR3は独立して−HまたはR4であり;
それぞれのR4は独立して、必要に応じて置換されたC1−6アルキル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたアリールC1−6アルキル、必要に応じて置換されたヘテロシクリル、および必要に応じて置換されたヘテロシクリルC1−6アルキルから選択されるか;または
R3およびR4は、該R3およびR4が結合される共通の窒素と一緒になる場合、必要に応じて置換された五員〜七員のヘテロシクリルを形成し、該必要に応じて置換された五員〜七員のヘテロシクリルは、N、O、SおよびPから選択される少なくとも1つのさらなる環ヘテロ原子を必要に応じて含み;
R5は−Hまたは必要に応じて置換されたC1−6アルキルであり;
それぞれのDは独立して、−O−、−S(O)0−2−、および−NR5−から選択され;
それぞれのR50は独立して、R3、または式XII:
に従うかのいずれかであり;
ここでX1、X2、および必要に応じてX3は、架橋された飽和環系の原子を表し、該架橋された飽和環系はX1、X2、およびX3のうちのいずれかによって表される、4つまでの環ヘテロ原子を含み;ここで、
それぞれのX1は独立して、−C(R6)R7−、−O−、−S(O)0−2−、および−NR8−から選択され;
それぞれのX2は独立して、必要に応じて置換された橋頭のメチンまたは橋頭の窒素であり;
それぞれのX3は独立して、−C(R6)R7−、−O−、−S(O)0−2−、および−NR8−から選択され;Yは:
Dと、以下の1)または2)のいずれか:
1)X2が橋頭の窒素である場合にX2を除いた、その架橋された飽和環系の任意の環原子、または
2)R6またはR7のうちのいずれかによって表される任意のヘテロ原子との間の、必要に応じて置換された低級アルキレンリンカーであり;ただしDと、この架橋された飽和環系の任意の環ヘテロ原子との間、またはDと、R6またはR7のうちのいずれかによって表される任意のヘテロ原子との間に、少なくとも2つの炭素原子が存在するか;
またはYは存在しないかのいずれかであり、Yが存在しない場合、Dが−SO2−でなければ、この架橋された飽和環系は、この架橋された飽和環系の環炭素を介して直接的にDに結合され、Dが−SO2−である場合、この架橋された飽和環系は、この架橋された飽和環系の任意の環原子を介してDに直接的に結合され;
mおよびpはそれぞれ独立して1〜4であり;
nは0〜2であり、n=0である場合、この2つの橋頭のX2の間に単結合が存在し;
R6およびR7はそれぞれ独立して、−H、ハロゲン、トリハロメチル、−CN、−NH2、−NO2、−OR3、−NR3R4、−S(O)0−2R4、−SO2NR3R4、−CO2R3、−C(O)NR3R4、−N(R3)SO2R4、−N(R3)C(O)R3、−NCO2R3、−C(O)R3、必要に応じて置換されたC1−6アルキル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたアリールC1−6アルキル、必要に応じて置換されたヘテロシクリル、必要に応じて置換されたヘテロシクリルC1−6アルキル、およびYまたはDのいずれかへの結合から選択されるか;あるいは
R6およびR7は、一緒になる場合、オキソであるか;あるいは
R6およびR7は、このR6およびR7が結合される共通の炭素と一緒になる場合、必要に応じて置換された三員から七員のスピロシクリルを形成し、この必要に応じて置換された三員から七員のスピロシクリルは独立して、N、O、SおよびPから選択される少なくとも1つの環ヘテロ原子を必要に応じて含み;
R8は、−R3、Y、−SO2NR3R4、−CO2R4、−C(O)NR3R3、−SO2R4、および−C(O)R3から選択され;
そしてそれぞれのR30は独立してハロゲン、トリハロメチル、−CN、−NO2、−NH2、−OR3、−NR3R4、−S(O)0−2R3、−SO2NR3R3、−CO2R3、−C(O)NR3R3、−N(R3)SO2R3、−N(R3)C(O)R3、−N(R3)CO2R3、−C(O)R3、および必要に応じて置換されたC1−6 アルキルから選択される。
一例において、この化合物は、段落[0190]〜[0192]に従い、ここでZは−O−または−NR5−のいずれかである。
別の例において、この化合物は、段落[0193]に従い、ここでR1の少なくとも1つは−D−R50である。
別の例において、この化合物は、段落[0194]に従い、ここでDが−O−であり、そして少なくとも1つの他のR1は−OR3である。
別の例において、この化合物は、式XIIIaまたは式XIIIb:
の段落[0195]に従う化合物であって、ここで、Q1は=N−または=C(H)−のいずれかである。
別の例において、この化合物は、段落[0196]〜[0197]に従い、ここでR50は、少なくとも1つの必要に応じて置換されたアミノによって必要に応じて置換されたC1−6アルキル、必要に応じて置換されたC1−6アルキルアミノ、必要に応じて置換されたC1−6ジアルキルアミノ、必要に応じて置換されたヘテロ脂環式、および式XIIの基から選択される。
別の例において、この化合物は、段落[0198]に従い、ここでR3aはC1−6アルキルである。
別の例において、この化合物は、段落[0199]に従い、ここでZは−O−である。
別の例において、この化合物は、段落[0200]に従い、ここでGは、シクロプロピル、アジラジン、シクロブチルおよびアゼチジンから選択され、それぞれ0〜4個のR30で必要に応じて置換される。
別の例において、この化合物は、段落[0201]に従い、ここでQは=N−または=C(H)−のいずれかである。
別の例において、この化合物は、段落[0202]に従い、ここでR2は、−H、ハロゲン、C1−6アルキル、およびペルフルオロC1−6アルキルから選択される。
別の例において、この化合物は、段落[0203]に従い、ここで−N(R3b)R4は以下:
から選択され、ここで、Jは、0〜5個のR20によって必要に応じて置換された五員〜十員の環であり;
それぞれのR20は独立して、−H、ハロゲン、トリハロメチル、−CN、−NO2、−NH2、−OR3、−NR3R4、−S(O)0−2R3、−SO2NR3R3、−CO2R3、−C(O)NR3R3、−N(R3)SO2R3、−N(R3)C(O)R3、−N(R3)CO2R3、−C(O)R3、必要に応じて置換されたC1−6アルキル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたアリールC1−6アルキル、必要に応じて置換されたヘテロシクリル、および必要に応じて置換されたヘテロシクリルC1−6アルキルから選択され;
2つのR20は、この2つのR20が結合される原子と一緒になって、結合して、必要に応じて置換された三員から七員のヘテロ脂環式を形成し、この必要に応じて置換された三員から七員のヘテロ脂環式は、Jに対してスピロ環を形成する(spiro)か、Jに縮合するかのいずれかであり;
Eは、−O−、−N(R5)−、−CH2−、および−S(O)0−2−から選択され;
それぞれのR60は独立して、ハロゲン、トリハロメチル、−CN、−NO2、−NH2、−OR3、−NR3R4、−S(O)0−2R3、−SO2NR3R3、−CO2R3、−C(O)NR3R3、−N(R3)SO2R3、−N(R3)C(O)R3、−N(R3)CO2R3、−C(O)R3、必要に応じて置換されたC1−6アルキル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたC1−6アルキル、および必要に応じて置換されたアリールC1−6アルキルから選択され;
示された環におけるメチレン以外の、上の式のいずれかにおけるそれぞれのメチレンは独立して、必要に応じてR25によって置換され;そして
R25は、ハロゲン、トリハロメチル、オキソ、−CN、−NO2、−NH2、−OR3、−NR3R4、−S(O)0−2R3、−SO2NR3R3、−CO2R3、−C(O)NR3R3、−N(R3)SO2R3、−N(R3)C(O)R3、−N(R3)CO2R3、−C(O)R3、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたアリールC1−6アルキル、ヘテロアリールC1−6アルキル、および必要に応じて置換されたC1−6アルキルから選択されるか;または
2つのR25は、この2つのR25が結合される炭素と一緒になって、結合して、三員から七員の脂環式ヘテロ脂環式を形成し得;
R3bは、上に定義されたようなR3と等価であり;そして
R4およびR5は上に定義した通りである。
別の例において、この化合物は、式XIVaまたは式XIVb:
の、段落[0204]〜[0205]に従う化合物である。
別の例において、この化合物は、段落[0206]〜[0207]に従い、ここでR50は、必要に応じて置換されたアミノ、必要に応じて置換されたアルキルアミノ、必要に応じて置換されたジアルキルアミノ、および必要に応じて置換されたヘテロ脂環式から選択される群によって、必要に応じて置換されたC1−6アルキルである。
別の例において、この化合物は、段落[0208]に従い、ここでR50の前記必要に応じて置換されたヘテロ脂環式のヘテロ脂環式部分は、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、チオモルホリン1−オキシド、チオモルホリン1,1−ジオキシド、2−オキソ−モルホリン、ピロリジンおよびアゼピンからなる群から選択される。
別の例において、この化合物は、段落[0208]に従い、ここでR50は式XIIに従う。
別の例において、この化合物は、段落[0210]に従い、ここで式XIIに従う架橋された飽和環系は、[4.4.0]、[4.3.0]、[4.2.0]、[4.1.0]、[3.3.0]、[3.2.0]、[3.1.0]、[3.3.3]、[3.3.2]、[3.3.1]、[3.2.2]、[3.2.1]、[2.2.2]、および[2.2.1]からなる群より選択される幾何構造を有する。
別の例において、この化合物は、段落[0211]に従い、ここでYは、−CH2CH2CH2CH2−、−CH2CH2CH2−、−CH2CH2−、−CH2−から選択されるか、存在しない。
別の例において、この化合物は、段落[0212]に従い、ここでnは0であり、そして式XIIに従う前記架橋された飽和環系は、[4.4.0]、[4.3.0]、[4.2.0]、[4.1.0]、[3.3.0]、[3.2.0]、および[3.1.0]からなる群より選択される幾何構造を有する。
別の例において、この化合物は、段落[0213]に従い、ここで上記架橋された飽和環系は、少なくとも1つの環窒素または少なくとも1つの環酸素を含む。
別の例において、この化合物は、段落[0214]に従い、ここで上記架橋された飽和環系は、−NR8−を含み、ここでR8は、−H、必要に応じて置換されたC1−6アルキル、−CO2R3、−C(O)NR3R3、−SO2R3、および−C(O)R3から選択される。
別の例において、この化合物は、段落[0214]に従い、ここで上記架橋された飽和環系は、式XV:
であり、ここで、U1は、−O−、−S(O)0−2−、−NR8−、−CR6R7−から選択されるか、存在せず;そしてeは0または1である。
別の例において、この化合物は、段落[0216]〜[0217]に従い、ここでYは−CH2−である。
別の例において、この化合物は、段落[0218]に従い、ここでU1は−NR8−であり、ここでR8は−H、必要に応じて置換された低級アルキル、−CO2R3、−C(O)NR3R3、−SO2R3、および−C(O)R3から選択される。
別の例において、この化合物は、段落[0218]に従い、ここでU1は−O−である。
別の例において、この化合物は、段落[0218]に従い、ここでU1は存在しない。
別の例において、この化合物は、段落[0212]に従い、ここでYは、−CH2CH2−、−CH2−から選択されるか、存在しない。
別の例において、この化合物は、段落[0222]に従い、ここで上記架橋された飽和環系は、式XVI:
であり、ここでR9、R10およびR11はそれぞれ独立して、−Hおよび−OR12から選択されるか;またはR9は−Hおよび−OR12から選択され、そしてR10およびR11は、一緒になる場合、必要に応じて置換されたアルキリデンまたはオキソのいずれかであり;R12は、−H、−C(O)R3、必要に応じて置換された低級アルキリジン、必要に応じて置換された低級アリールアルキリジン、必要に応じて置換された低級ヘテロシクリルアルキリジン、必要に応じて置換された低級アルキリデン、必要に応じて置換された低級アルキリデンアリール、必要に応じて置換された低級アルキリデンへテロシクリル、必要に応じて置換された低級アルキル、必要に応じて置換された低級アルキルアリール、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換された低級ヘテロシクリルアルキル、および必要に応じて置換されたヘテロシクリルから選択され;あるいは2つのR12は、一緒になる場合、1)この2つのR12がR10とR11から生じる場合、対応するスピロ環式ケタール、または2)この2つのR12がR9と、R10およびR11のうちの1つから生じる場合、対応する環式ケタールを形成する。
別の例において、この化合物は、段落[0223]〜[0224]に従い、ここでR10およびR11の一方は−OR12であり、ここでR12は−H、−C(O)R3、および必要に応じて置換された低級アルキルから選択され;そしてR9と、R10およびR11の他方は、双方とも−Hである。
別の例において、この化合物は、段落[0225]に従い、ここでYは、−CH2−であるかまたは存在しないかのいずれかである。
別の例において、この化合物は、段落[0223]〜[0224]に従い、ここでR9は、少なくとも1つのフッ素置換を含むアルキル基である。
別の例において、この化合物は、段落[0215]に従い、ここで上記架橋された飽和環系は式XVII:
である。
別の例において、この化合物は、段落[0228]〜[0229]に従い、ここでYは、−CH2−であるかまたは存在しないかのいずれかである。
別の例において、この化合物は、段落[0230]に従い、ここでR8は、メチルまたはエチルである。
別の例において、この化合物は、段落[0231]に従い、ここでR2の少なくとも1つはハロゲンである。
別の例において、この化合物は、段落[0215]に従い、ここで上記架橋された飽和環系は式XVIII:
である。
別の例において、この化合物は、段落[0233]〜[0234]に従い、ここでYは−CH2−である。
別の例において、この化合物は、段落[0235]に従い、ここでR8は、メチルまたはエチルである。
別の例において、この化合物は、段落[0214]に従い、ここで上記架橋された飽和環系は、式XIX:
であり、ここで、U2は、−O−、−S(O)0−2−、−NR8−、−CR6R7−から選択されるか、存在しない。
別の例において、この化合物は、段落[0237]〜[0238]に従い、ここで式XIXのR3は、−Hおよび必要に応じて置換されたアルキルから選択される。
別の例において、この化合物は、段落[0239]に従い、ここでU2は、−CR6R7−であるかまたは存在しないかのいずれかである。
別の例において、この化合物は、段落[0240]に従い、ここでU2は−CH2−であるかまたは存在しないかのいずれかである。
別の例において、この化合物は、段落[0241]に従い、ここでYは−CH2−である。
別の例において、この化合物は、段落[0215]に従い、ここで上記架橋された飽和環系は式XX:
に従う。
別の例において、この化合物は、段落[0243]〜[0244]に従い、ここでR8は、メチルまたはエチルである。
別の例において、この化合物は、段落[0208]〜[0245]に従い、ここでR2は、C1−6アルキル、ペルフルオロC1−6アルキル、およびハロゲンから選択される。
別の例において、この化合物は、段落[0246]に従い、ここでR2は、ペルフルオロC1−3アルキルおよびハロゲンから選択される。
別の例において、この化合物は、上記の段落[0208]〜[0245]に従い、ここでR20はハロゲン、−CN、−NO2、−NH2、−OR3、−NR3R4、−N(R3)SO2R3、−N(R3)C(O)R3、−N(R3)CO2R3、必要に応じて置換されたヘテロシクリル、および必要に応じて置換されたヘテロシクリルC1−6アルキル、および2つのR20が結合される原子と一緒になった(この2つのR20)、必要に応じて置換された三員〜六員のヘテロ脂環式から選択され、この必要に応じて置換された三員〜六員のヘテロ脂環式は、XIVaまたはXIVbにあるようにフェニルに縮合される。
別の例において、この化合物は、段落[0248]に従い、ここでR20は、ハロゲン、−NR3R4、必要に応じて置換されたヘテロシクリル、および必要に応じて置換されたヘテロシクリルC1−6アルキル、および2つのR20が結合された原子と一緒になった(この2つのR20)、必要に応じて置換された五員〜六員のヘテロ脂環式から選択され、この必要に応じて置換された五員〜六員のヘテロ脂環式は、XIVaまたはXIVbにあるようにフェニルに縮合される。
別の例において、この化合物は、段落[0249]に従い、ここでR2は、C1−6アルキル、ペルフルオロC1−6アルキル、およびハロゲンから選択される。
別の例において、この化合物は、段落[0250]に従い、ここでR2は、ペルフルオロC1−3アルキルおよびハロゲンから選択される。
別の例において、この化合物は、段落[0190]〜[0192]に従い、これらの化合物は、以下の表2から選択される:
。
本発明の別の局面は、上記段落[0031]〜[0232]のいずれかに記載の化合物および薬学的に受容可能なキャリアを含む薬学的組成物である。
本発明の別の局面は、上記段落[0021]〜[0235]のいずれかに記載の化合物または薬学的組成物の代謝産物である。
本発明の別の局面は、キナーゼのインビボ活性を調節する方法であって、この方法は、有効量の上記段落[0031]〜[0234]のいずれかに記載の化合物または薬学的組成物を被験体に投与する工程を包含する。
本発明の別の局面は、段落[0236]に従う方法であって、上記キナーゼのインビボ活性を調節することは、このキナーゼの阻害を包含する方法である。
本発明の別の局面は、段落[0237]〜[0238]に従う方法であって、上記キナーゼは、c−Met、KDR、c−Kit、flt−3、およびflt−4のうちの少なくとも1つである。
本発明の別の局面は、段落[0239]に従う方法であって、上記キナーゼはc−Metである。
本発明の別の局面は、制御されていない細胞活動、異常な細胞活動、および/または所望しない細胞活動に関連する疾患または障害を処置する方法であって、この方法は、その必要のある哺乳動物に、治療有効量の、上記の段落[0031]〜[0234]のいずれかに記載の化合物または薬学的組成物を投与する工程を包含する、方法である。
本発明の別の局面は、キナーゼのモジュレーターについてスクリーニングする方法であって、このキナーゼはc−Met、KDR、c−Kit、flt−3、およびflt−4から選択され、この方法は、上記の段落[0031]〜[0232]のいずれかに記載の化合物と、少なくとも1つの候補因子とを合わせる工程、およびこのキナーゼの活性に対するこの候補因子の効果を決定する工程を包含する、方法である。
本発明の別の局面は、細胞における増殖活性を阻害する方法であって、この方法は、1つの細胞または複数の細胞に、有効量の、上記の段落[0031]〜[0232]のいずれかに記載の化合物を含む組成物を投与する工程を包含する、方法である。
上記のように、本発明の改良されたキノリンおよびキナゾリンは、これらの複雑な構造に起因して、従来の連続的方法を介して作製され得、より効率的な経路が望ましく、特にコンバージェント合成が望ましい。従って、本発明はまた、以下の式XXIの化合物:
を調製するプロセスを包含し、このプロセスは、式XXIIの化合物と式XXIIIの化合物:
との反応を包含し、
ここで、
それぞれのR1は独立して、ハロゲン、−OR3、−NO2、−NH2、−NR3R3、−D−R50および必要に応じて置換されたC1−6アルキルから選択され;
R70は−H、ハロゲン、−OR3、−S(O)0−2R3、−NO2、−NH2、−NR3R3、および必要に応じて置換されたC1−6アルキルから選択され;
Jは=N−、=C(H)−、=C(ハロゲン)−、および=C(CN)−から選択され;
Zは−S(O)0−2−、−O−、および−NR5−から選択され;
それぞれのR5は独立して、−H、必要に応じて置換されたC1−6アルキル、必要に応じて置換されたアリール、および必要に応じて置換されたアリールC1−6アルキルから選択され;
Arは、五員〜十員のアリーレン、または1〜3個のヘテロ原子を含む五員〜十員のヘテロアリーレンのいずれかであり;
R2は−H、ハロゲン、トリハロメチル、−CN、−NO2、−NH2、−OR3、−NR3R3、−S(O)0−2R3、−SO2NR3R3、−CO2R3、−C(O)NR3R3、−N(R3)SO2R3、−N(R3)C(O)R3、−N(R3)CO2R3、−C(O)R3、および必要に応じて置換されたC1−6アルキルから選択され;
それぞれのR3は独立して、−H、−Si(R5)(R5)R5、必要に応じて置換された低級アルキル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたアリールアルキル、および必要に応じて置換されたヘテロアリールアルキルから選択され;
2つのR3は、この2つのR3が結合される窒素と一緒になって、四員〜七員のヘテロ脂環式を形成し、この四員〜七員のヘテロ脂環式は、1つのさらなるヘテロ原子を必要に応じて含み;1つのこのさらなるヘテロ原子が窒素である場合、この窒素は、−H、トリハロメチル、−SO2R5、−SO2NR5R5、−CO2R5、−C(O)NR5R5、−C(O)R5、および必要に応じて置換された低級アルキルから選択される群によって必要に応じて置換され;
Bは存在しないか、−N(R13)−、−N(SO2R13)−、−O−、−S(O)0−2−、および−C(=O)−から選択され;
Lは存在しないか、−C(=S)N(R13)−、−C(=NR14)N(R13)−、−SO2N(R13)−、−SO2−、−C(=O)N(R13)−、−N(R13)−、−C(=O)C1−2アルキルN(R13)−、−N(R13)C1−2アルキルC(=O)−、−C(=O)C0−1アルキルC(=O)N(R13)−、−C(=O)−、−C0−4アルキレン−、−C(=O)C0−1アルキルC(=O)OR3−、−C(=NR14)C0−1アルキルC(=O)−、−C(=O)C0−1アルキルC(=O)−、および、1〜3個の環ヘテロ原子を含みかつ少なくとも1つの窒素を含む、必要に応じて置換された四〜六員環のヘテロシクリルから選択され;
Tは−H、−R13、−C0−4アルキル、−C0−4アルキルQ、−OC0−4アルキルQ、−C0−4アルキルOQ、−N(R13)C0−4アルキルQ、−SO2C0−4アルキルQ、−C(=O)C0−4アルキルQ、−C0−4アルキルN(R13)Q、および−C(=O)N(R13)C0−4アルキルQから選択され、ここでそれぞれの上述のC0−4アルキルは必要に応じて置換されており;
Qは五員〜十員の環系であって、必要に応じて0〜4個のR20によって置換されており;
それぞれのR20は独立して、−H、ハロゲン、トリハロメチル、−CN、−NO2、−NH2、−OR3、−NR3R3、−S(O)0−2R3、−SO2NR3R3、−CO2R3、−C(O)NR3R3、−N(R3)SO2R3、−N(R3)C(O)R3、−N(R3)CO2R3、−C(O)R3、必要に応じて置換されたC1−6アルキル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたアリールC1−6アルキル、必要に応じて置換されたヘテロシクリル、および必要に応じて置換されたヘテロシクリルC1−6アルキルから選択され;
2つのR20は、この2つのR20が結合される原子と一緒になって、結合して、必要に応じて置換された三員から七員のヘテロ脂環式を形成し、この必要に応じて置換された三員から七員のヘテロ脂環式はQに対してスピロ環を形成するか、またはQに縮合されるかのいずれかであり;
Dは−O−、−S(O)0−2−、および−NR15−から選択され;
R50はR3であるか、または式XXIV:
に従うかのいずれかであり;
ここで、X1、X2、および必要に応じてX3は、架橋された飽和環系の原子を表し、この架橋された飽和環系は、X1、X2およびX3のいずれかによって表される4個までの環ヘテロ原子を含み;ここで、
それぞれのX1は独立して、−C(R6)R7−、−O−、−S(O)0−2−、および−NR8−から選択され;
それぞれのX2は独立して、必要に応じて置換された橋頭のメチンまたは橋頭の窒素であり;
それぞれのX3は独立して、−C(R6)R7−、−O−、−S(O)0−2−、および−NR8−から選択され;
Yは、
Dと、以下の1)または2)のいずれか:
1)X2が橋頭の窒素である場合にX2を除いた、その架橋された飽和環系の任意の環原子、または
2)R6またはR7のうちのいずれかによって表される任意のヘテロ原子との間の、必要に応じて置換されたC1−6アルキレンリンカーであり;ただしDと、この架橋された飽和環系の任意の環ヘテロ原子との間、またはR6またはR7のうちのいずれかによって表される任意のヘテロ原子との間に、少なくとも2つの炭素原子が存在するか;
またはYは存在しないかのいずれかであり、Yが存在しない場合、Dが−SO2−でなければ、この架橋された飽和環系は、この架橋された飽和環系の環炭素を介して直接的にDに結合され、Dが−SO2−である場合、この架橋された飽和環系は、この架橋された飽和環系の任意の環原子を介してDに直接的に結合され;
mおよびpはそれぞれ独立して1〜4であり;
nは0〜2であり、nが0である場合、この2つの橋頭のX2の間に1つの単結合が存在し;
R6およびR7はそれぞれ独立して、−H、ハロゲン、トリハロメチル、−CN、−NH2、−NO2、−OR3、−NR3R3、−S(O)0−2R3、−SO2NR3R3、−CO2R3、−C(O)NR3R3、−N(R3)SO2R3、−N(R3)C(O)R3、−NCO2R3、−C(O)R3、必要に応じて置換されたC1−6アルキル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたアリールC1−6アルキル、必要に応じて置換されたヘテロシクリル、必要に応じて置換されたヘテロシクリルC1−6アルキル、およびYまたはDのいずれかへの結合から選択され;または、
R6およびR7は、一緒になる場合オキソであり;または、
R6およびR7は、このR6およびR7が結合される共通の炭素と一緒になる場合、必要に応じて置換された三員から七員のスピロシクリルを形成し、この必要に応じて置換された三員から七員のスピロシクリルはN、O、S、およびPから選択される少なくとも1つのさらなる環ヘテロ原子を必要に応じて含み;
R8は−R3、Y、−SO2NR3R3、−CO2R3、−C(O)NR3R3、−SO2R3、および−C(O)R3から選択され;
R13は−H、−C(=O)R3、−C(=O)OR3、−C(=O)SR3、−SO2R3、−C(=O)N(R3)R3、および必要に応じて置換されたC1−6 アルキルから選択され;
2つのR13は、この2つのR13が結合される原子と一緒になって、結合して、必要に応じて1から4個のR60で置換されたヘテロ脂環式を形成し得、このヘテロ脂環式は4個までの環ヘテロ原子を含み、そしてこのヘテロ脂環式は必要に応じて、それらに縮合されたアリールまたはヘテロアリールを含み、この場合、このアリールまたはヘテロアリールは必要に応じてさらなる1〜4個のR60で置換され;
R14は、−H、−NO2、−NH2、−N(R3)R3、−CN、−OR3、必要に応じて置換されたC1−6アルキル、必要に応じて置換されたヘテロ脂環式C1−6アルキル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたアリールC1−6アルキルおよび必要に応じて置換されたヘテロ脂環式から選択され;
R15は−M1−M2基であり、ここでM1は存在しないか、−C(=S)N(R13)−、−C(=NR14)N(R13)−、−SO2N(R13)−、−SO2−、−C(=O)N(R13)−、−C(=O)C(=O)N(R13)−、−C0−4アルキレン−、−C(=O)−、および、1〜3個のヘテロ原子を含むが、少なくとも1つの窒素を含む、必要に応じて置換された四〜六員環のヘテロシクリルから選択され;そしてM2は−H、−C0−6アルキル、アルコキシ、−C(=O)C0−4アルキルQ、−C0−4アルキルQ、−OC0−4アルキルQ−、−N(R13)C0−4アルキルQ−、および−C(=O)N(R13)C0−4アルキルQから選択され;
R60は−H、ハロゲン、トリハロメチル、−CN、−NO2、−NH2、−OR3、−NR3R3、−S(O)0−2R3、−SO2NR3R3、−CO2R3、−C(O)NR3R3、−N(R3)SO2R3、−N(R3)C(O)R3、−N(R3)CO2R3、−C(O)R3、必要に応じて置換されたC1−6 アルキル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたヘテロアリールC1−6アルキル、および必要に応じて置換されたアリールC1−6アルキルから選択され;
2つのR60は、非芳香族炭素に結合される場合、オキソであり得;
P1は適切な脱離基であり;そして
P2は、−H、金属、および、XXIIおよびXXIIIと結合してXXIを生成する場合、インサイチュで除かれる基から選択される。
一例において、このプロセスは、段落[0285]〜[0288]に従い、ここでArはパラ−フェニレンであって、このパラ−フェニレンは、そのフェニレンについて−Z−および−B−L−Tの置換パターンによって定義される。
別の例において、このプロセスは、段落[0289]に従い、ここでZは、−O−または−NR5−のいずれかである。
別の例において、このプロセスは、段落[0290]に従い、ここで−B−L−Tは以下:
から選択され、ここで、Q、R20、およびR13は上に定義される通りであり;それぞれのEは−O−、−N(R13)−、−CH2、および−S(O)0−2−から選択され;Mは−O−、−N(R13)−、−CH2−、および−C(=O)N(R13)−から選択され;それぞれのVは独立して、=N−または=C(H)−のいずれかであり;上の式のいずれかにおけるそれぞれのメチレンは独立して、必要に応じてR25によって置換され;そしてR25はハロゲン、トリハロメチル、−CN、−NO2、−NH2、−OR3、−NR3R3、−S(O)0−2R3、−SO2NR3R3、−CO2R3、−C(O)NR3R3、−N(R3)SO2R3、−N(R3)C(O)R3、−N(R3)CO2R3、−C(O)R3、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたアリールC1−6アルキル、ヘテロアリールC1−6アルキル、および必要に応じて置換されたC1−6アルキルから選択され;2つのR25は、この2つのR25が結合される炭素と一緒になって、結合して、必要に応じて置換された三員から七員の脂環式またはヘテロ脂環式を形成し得;単一の炭素上の2つのR25はオキソであり得る。
別の例において、このプロセスは、段落[0291]〜[0293]に従い、ここで−D−R50である1つのR1、および−OR3aである別のR1が存在する。
別の例において、このプロセスは、段落[0294]に従い、ここでDは−O−である。
別の例において、このプロセスは、段落[0295]に従い、ここで−O−R50および−OR3aは交換できるように、式XXIに従うキナゾリンまたはキノリンの6位および7位に位置する。
別の例において、このプロセスは、段落[0296]に従い、ここで−OR3aは−OH、−OSi(R5)(R5)R5、および必要に応じて置換された−OC1−6アルキルから選択される。
別の例において、このプロセスは、段落[0297]に従い、ここでJは、=N−または=C(H)−である。
別の例において、このプロセスは、段落[0298]に従い、ここで−B−L−Tは、以下:
から選択され、ここで、Q、R20、R13、E、およびR60は上に定義した通りであり;示した環におけるもの以外の、上の式の任意のものにおけるそれぞれのメチレンは独立して、必要に応じてR25によって置換され;そしてR25はハロゲン、トリハロメチル、オキソ、−CN、−NO2、−NH2、−OR3、−NR3R3、−S(O)0−2R3、−SO2NR3R3、−CO2R3、−C(O)NR3R3、−N(R3)SO2R3、−N(R3)C(O)R3、−N(R3)CO2R3、−C(O)R3、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたアリール C1−6アルキル、ヘテロアリールC1−6アルキル、および必要に応じて置換されたC1−6アルキルから選択され;2つのR25は、該2つのR25が結合される炭素と一緒になって、結合して三員から七員の必要に応じて置換された脂環式またはヘテロ脂環式を形成し得る。
別の例において、このプロセスは、段落[0299]〜[0301]に従い、ここでQは以下の3つの式:
から選択され、ここでR20は上に定義した通りであり、そしてPは五員〜七員の環であって、この環は、Pが縮合されるその芳香環の2つの共有される炭素を含み、Pは、必要に応じて1〜3個のヘテロ原子を含む。
別の例において、このプロセスは、段落[0302]〜[0303]に従い、ここで−B−L−Tは式XXVまたは式XXVI:
のいずれかであり、ここでR20は上に定義した通りであり;Gは必要に応じて置換されたシクロアルキルまたは必要に応じて置換されたヘテロ脂環式のいずれかであり;それぞれのR30は独立して、ハロゲン、トリハロメチル、−CN、−NO2、−NH2、−OR3、−NR3R3、−S(O)0−2R3、−SO2NR3R3、−CO2R3、−C(O)NR3R3、−N(R3)SO2R3、−N(R3)C(O)R3、−N(R3)CO2R3、−C(O)R3、および必要に応じて置換されたC1−6アルキルから選択され;そしてR3aおよびR3bはそれぞれ独立して、−Hおよび必要に応じて置換されたC1−6アルキルから選択される。
別の例において、このプロセスは、段落[0304]〜[0305]に従い、ここで式XXIIaの化合物は、式XXIIIaの化合物と結合して、式XXIaの化合物を生成し、
ここで−B−L−T、Z、J、R50、およびR2は上に定義した通りであり;R70は−H、−NO2、−NH2、および−NR3R3から選択され;ただしZが、R5が−H、C1−3アルキル、およびアリールC1−3アルキルから選択される−N(R5)−である場合;P1がハロゲン、必要に応じて置換されたアルキル−S(O)0−2−、必要に応じて置換されたアリールスルホネート、必要に応じて置換されたアルキルスルホネート、ホウ素を含む基、アジド、リンを含む基、および金属から選択され;そしてP2は−Hおよび金属から選択される。
別の例において、このプロセスは、段落[0306]〜[0307]に従い、ここでP2は、−H、リチウム、ナトリウム、カリウム、セシウム、銅、パラジウム、およびチタンから選択される。
別の例において、このプロセスは、段落[0308]に従い、ここでZは−O−である。
別の例において、このプロセスは、段落[0309]に従い、ここでP1は、塩素、臭素、トルエンスルホネート、およびトリフルオロメタンスルホネートから選択される。
別の例において、このプロセスは、段落[0310]に従い、ここでR70は−Hである。
別の例において、このプロセスは、段落[0311]に従い、ここでJは=C(H)−である。
別の例において、このプロセスは、段落[0312]に従い、ここでR2は、C1−6アルキル、ペルフルオロC1−6アルキル、およびハロゲンから選択される。
別の例において、このプロセスは、段落[0313]に従い、ここでXXIIaおよびXXIIIaは、必要に応じて塩基と、必要に応じてマイクロ波放射によって一緒に熱せられて、XXIaを形成する。
別の例において、このプロセスは、段落[0314]に従い、ここで上記塩基は、有機塩基、無機塩基、ならびに有機塩基と無機塩基との組み合わせから選択される。
別の例において、このプロセスは、段落[0315]に従い、ここで上記塩基は、2,6−ルチジン、4−N,N−ジメチルアミノピリジン、および金属カルボネートから選択される。
別の例において、このプロセスは、段落[0316]に従い、ここでXXIIaおよびXXIIIaは、上記塩基を含む溶媒中で、約40℃〜約200℃で、約1時間〜約24時間、一緒に熱せられて、XXIaを形成する。
別の例において、このプロセスは、段落[0317]に従い、ここで上記溶媒は有機溶媒である。
別の例において、このプロセスは、段落[0318]に従い、ここで1モル当量のXXIIaが、約0.25モル当量〜約4モル当量のXXIIIaと合わせられる。
別の例において、このプロセスは、段落[0319]に従い、ここで1モル当量のXXIIaが、1モル当量より多いが2モル当量より少ないXXIIIaと合わせられる。
別の例において、このプロセスは、段落[0320]に従い、ここでXXIIaは、XXIIIaおよび上記塩基と、芳香族溶媒中で合わせられて混合物を形成し、そしてこの混合物は、約100℃〜約200℃で、約1時間〜約10時間熱せられてIaを形成する。
別の例において、このプロセスは、段落[0321]に従い、ここで上記芳香族溶媒は、必要に応じて置換されたベンゼンである。
別の例において、このプロセスは、段落[0322]に従い、ここで上記芳香族溶媒は、ブロモベンゼンである。
別の例において、このプロセスは、段落[0323]に従い、ここで上記塩基は、4−N,N−ジメチルアミノピリジンである。
別の例において、このプロセスは、段落[0324]に従い、ここで上記混合物が熱せられて、約3時間〜約7時間還流される。
別の例において、このプロセスは、段落[0325]に従い、ここで上記混合物が熱せられて、約4時間〜約6時間還流される。
別の例において、このプロセスは、段落[0320]に従い、ここでXXIIaは、XXIIIaおよび上記塩基と、非芳香族溶媒中で合わせられて混合物を形成し、この混合物は約40℃〜約100℃で約1時間〜約20時間熱せられて、XXIaを形成する。
別の例において、このプロセスは、段落[0327]に従い、ここで上記非芳香族溶媒は、アミド、およびエーテル、ニトリル、ハライド、エステル、アミン、およびケトンから選択される官能基を含む。
別の例において、このプロセスは、段落[0328]に従い、ここで上記非芳香族溶媒は、N,N−ジメチルアセトアミドである。
別の例において、このプロセスは、段落[0329]に従い、ここで上記塩基は、炭酸カリウムである。
別の例において、このプロセスは、段落[0330]に従い、ここで上記混合物は、約50℃で、約10時間〜約20時間熱せられる。
別の例において、このプロセスは、段落[0331]に従い、ここで上記芳香族溶媒は、必要に応じて置換されたピリジンである。
別の例において、このプロセスは、段落[0332]に従い、ここで上記芳香族溶媒は、2,6−ルチジンである。
別の例において、このプロセスは、段落[0333]に従い、ここで上記塩基は、2,6−ルチジンである。
別の例において、このプロセスは、段落[0334]に従い、ここで上記混合物は、熱せられて、約3時間〜約7時間還流される。
別の例において、このプロセスは、段落[0335]に従い、ここで上記混合物は、熱せられて、約4時間〜約6時間還流される。
別の例において、このプロセスは、段落[0319]に従い、ここで1モル当量のXXIIIaが、1モル当量より多いが2モル当量より少ないXXIIaと合わせられる。
別の例において、このプロセスは、段落[0337]に従い、ここでXXIIaは、XXIIIaおよび上記塩基と芳香族溶媒中で合わせられて混合物を形成し、この混合物が約100℃〜約200℃で、約10時間〜約20時間熱せられて、XXIaを形成する。
別の例において、このプロセスは、段落[0338]に従い、ここで上記芳香族溶媒は、必要に応じて置換されたピリジンである。
別の例において、このプロセスは、段落[0339]に従い、ここで上記芳香族溶媒は、2,6−ルチジンである。
別の例において、このプロセスは、段落[0340]に従い、ここで上記塩基は、2,6−ルチジンである。
別の例において、このプロセスは、段落[0341]に従い、ここで上記混合物は、約150℃〜約200℃まで、約15時間〜約20時間熱せられる。
別の例において、このプロセスは、上記の段落[0314]〜[0342]に従い、ここで式XXIIbの化合物は、式XXIIaの化合物で置換され、式XXIbの化合物または式XXIcの化合物を生成するために、それぞれ式XXIIIbの化合物または式XXIIIcの化合物のいずれかが、式XXIIIaの化合物で置換され、
ここで、J、R50、R20およびR2は上に定義した通りである。
別の例において、このプロセスは、段落[0343]〜[0345]に従い、ここでR2は、存在する場合にはハロゲンである。
別の例において、このプロセスは、段落[0346]に従い、ここでR2は、存在する場合にはフッ素である。
別の例において、このプロセスは、段落[0347]に従い、ここでR2は、存在する場合には、R2が結合されるフェニレンの酸素にオルト位にある、2個までのフッ素である。
別の例において、このプロセスは、段落[0285]〜[0288]に従い、ここで表1または表2のいずれかに収載された化合物の生成に用いられる。
別の例において、このプロセスは、上記段落[0285]〜[0349]に従い、化合物をその薬学的に受容可能な塩、水和物、またはプロドラッグに変換する工程をさらに包含する。
(定義)
本明細書で使用される場合、以下の用語および語句は、これらが使用される状況が、別のことを示すかまたはいくらか異なることを意味するように明示的に規定される程度までを除いて、以下に記載されるような意味を有することが一般に意図される。
(定義)
本明細書で使用される場合、以下の用語および語句は、これらが使用される状況が、別のことを示すかまたはいくらか異なることを意味するように明示的に規定される程度までを除いて、以下に記載されるような意味を有することが一般に意図される。
記号「−」は、単結合を意味し、「=」は、二重結合を意味し、「≡」は、三重結合を意味する。以下の記号:
は、この記号が添えられている二重結合の末端上のいずれかの位置を占有するような二重結合上の基をいう;すなわち、幾何構造、E−またはZ−、の二重結合が両方あり得る。基が、その親の式から外されて示されている場合、以下の記号:
は、その親の構造式からその基を外すために、論理的に切断された結合の末端において使用される。
化学構造が示される場合、明示的に別のものであることが示されない限り、全ての炭素は、結合価4に合うように水素置換を有するとされる。例えば、以下の式の左側の構造において、9個の水素が存在することが意味される。この9個の水素は、右側の構造に示されている。ときおり、構造中の特定の原子が、置換として水素を有すると本文中の表現において示される(明示的に規定された水素)(例えば、−CH2CH2−)。この上述の記述的な手法は、他の複雑な構造の記載に対して簡潔さおよび単純さを提供するために化学分野において一般的であることは、当業者に理解される。
本出願において、いくつかの環構造は、一般的に示され、本文に記載されている。例えば、以下の式において、左側の構造において、環Aが「スピロシクリル」を記載するために使用される場合、そこで環Aがシクロプロピルである場合、環A上には4個以下の水素が存在する(「R」が、−Hでもあり得る場合)。別の例においては、以下の式の右側に示されているように、環Bが、「フェニレン」を記載するために使用される場合、環Bの上に4個以下の水素が存在し得る(描かれた切断された結合は、C−H結合ではないと仮定される)。
基「R」が、環系の上で「どこにでも結合できる(floating)」ように、例えば、以下の式:
のように、描かれている場合、別段規定されなければ、置換基「R」は、その環系の任意の原子上にあり得、安定な構造が形成される限りにおいて、描かれている水素、意味されている水素、または明示的に規定されている水素が、その環原子のうちの1つから置換されていると仮定される。
基「R」が縮合環系上でどこにでも結合できるように、例えば、以下の式:
のように描かれている場合、別段規定されなければ、置換基「R」は、その縮合環系の任意の元素上にあり得、安定な構造が形成される限りにおいて、描かれている水素(例えば、上記の式中の−NH−)、意味されている水素(例えば、上記の式中のように、その水素が示されていないが、存在していると理解される場合)、または明示的に規定されている水素(例えば、上記の式中で「X」が=CH−に等しい)がその環原子のうちの1つから置換されていると仮定される。描かれている例において、「R」基は、その縮合環系の五員環または六員環のいずれかの上に存在し得る。上記の式において、例えば、yが2である場合、2つの「R」は、その環系の任意の2個の原子の上に存在し得る。繰り返すと、各々が、その環上の描かれている水素、意味されている水素または明示的に規定されている水素と置き換わると仮定される。
例えば、以下の式:
(ここで2つの基、すなわち「R」および親構造への結合を示す結合が存在する)のように、1個より多く、このような描かれた「どこにでも結合できる」基が存在する場合、別段規定されなければ、その「どこにでも結合できる」基は、その環系の任意の原子の上にあり得る。繰り返すと、各々が、その環上の描かれている水素、意味されている水素または明示的に規定されている水素と置き換わると仮定される。
例えば、以下の式:
(ここで、この例において「y」は、1より大きくてもよく、各々が、その環上の描かれている水素、意味されている水素または明示的に規定されている水素と置き換わると仮定される)のように、「R」が飽和炭素を含む環系上に存在しているように描かれている場合、別段規定されなければ、得られた構造が安定である場合、2個の「R」が、同じ炭素の上に存在し得る。単純な例は、Rがメチル基である場合である;その描かれた環の炭素(「環」炭素)上の1つの原子上に対になったジメチル(geminal dimethyl)が存在し得る。別の例において、同じ炭素上の2個のRは、この炭素を含めて、環を形成し、よって、例えば、以下の式:
のような描かれた環を有するスピロシクリル環(「スピロシクリル」基)構造を作りだし得る。
「アルキル」は、直鎖状、分枝状、または環状の炭化水素構造およびこれらの組み合わせを、全てひっくるめて含むことが意図される。例えば、「C8アルキル」とは、n−オクチル、イソーオクチル、シクロヘキシルエチルなどに言及し得る。低級アルキルとは、1〜6個の炭素原子のアルキル基をいう。低級アルキル基の例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、s−ブチル、t−ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシルなどが挙げられる。より高級なアルキルとは、8個より多い炭素原子を含むアルキルをいう。例示的なアルキル基は、C20以下のアルキル基である。シクロアルキルは、アルキルの部分集合(subset)であり、3〜13個の炭素原子の環状炭化水素基を含む。シクロアルキル基の例としては、c−プロピル、c−ブチル、c−ペンチル、ノルボニル、アダマンチルなどが挙げられる。本出願において、アルキルとは、アルカニル残基、アルケニル残基、およびアルキニル残基(ならびにこれらの組み合わせ)をいい;シクロヘキシルメチル、ビニル、アリル、イソプレニル、などを包含することが意図される。従って、特定の炭素数を有するアルキル残基が命名される場合、その炭素数を有する全ての幾何異性体が、包含されることが意図される;よって、例えば、「ブチル」または「C4アルキル」のいずれも、n−ブチル、sec−ブチル、イソブチル、t−ブチル、イソブテニルおよびブト−2−エニル(yne)ラジカルを包含すると意味される;例えば、「プロピル」または「C3アルキル」は、各々、n−プロピル、プロペニル、およびイソプロピルを包含する。
「アルキレン」とは、炭素原子および水素原子のみからなり、不飽和を含まずかつ1〜10個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖の二価のラジカル(例えば、メチレン、エチレン、プロピレン、n−ブチレンなど)をいう。アルキレンは、アルキルと同じ残基に言及するが、2つの結合点を有する、具体的には、完全に飽和されているアルキルの部分集合である。アルキレンの例としては、エチレン(−CH2CH2−)、プロピレン(−CH2CH2CH2−)、ジメチルプロピレン(−CH2C(CH3)2CH2−)、およびシクロヘキシルプロピレン(−CH2CH2CH(C6H13))が挙げられる。
「アルキリデン」とは、炭素原子および水素原子のみからなり、2〜10個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖の不飽和二価ラジカルをいう(例えば、エチリデン、プロピリデン、n−ブチリデンなど)。アルキリデンは、アルキルと同じ残基に言及するが、2つの結合点を有する、具体的には、二重結合の不飽和を有するアルキルの部分集合である。示される不飽和は、少なくとも1つの二重結合を含む。
「アルキリジン」とは、炭素原子および水素原子のみからなり、2〜10個の炭素原子を有する、直鎖または分枝鎖の不飽和二価ラジカル(例えば、プロピリド−2−イニル、n−ブチリド−1−イニルなど)をいう。アルキリジンは、アルキルと同じ残基に言及するが、2つの結合点を有する、具体的には、三重結合不飽和を有する、アルキルの部分集合である。示される不飽和は、少なくとも1つの三重結合を含む。
上記のラジカル、「アルキレン」、「アルキリデン」および「アルキリジン」のいずれかは、必要に応じて置換されている場合、それ自体が不飽和を含むアルキル置換を含み得る。例えば、2−(2−フェニルエチニル−ブト−3−エニル)−ナフタレン(IUPAC名)は、そのラジカルの2位にビニル置換基を有するn−ブチリド−3−イニルラジカルを含む。
「アルコキシ」または「アルコキシル」とは、基−O−アルキルに言及し、例えば、酸素原子を介して親構造に結合した、直鎖、分枝鎖、環式の配置の、不飽和鎖、およびこれらの組み合わせ1〜8個の炭素原子を含む。例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、シクロプロピルオキシ、シクロヘキシルオキシなどが挙げられる。低級アルコキシとは、1〜6個の炭素を含む基をいう。
「置換されたアルコキシ」とは、このアルキル基上の置換は、一般に、炭素のみではないものを含む、基−O−(置換されたアルキル)である(アルコキシによって規定される)。一例の置換されたアルコキシ基は、「ポリアルコキシ」または−O−必要に応じて置換されたアルキレン−必要に応じて置換されたアルコキシであり、−OCH2CH2OCH3のような基、ならびにポリエチレングリコールおよび−O(CH2CH2O)xCH3のようなグリコールエーテルを包含し、ここでxは、別の例において約2〜約20の間、別の例において、約2〜約10の間、さらなる例において約2〜約5の間の整数である。別の例示的な置換されたアルコキシ基は、ヒドロキシアルコキシまたは−OCH2(CH2)yOHであり、ここでyは、例えば、約1〜約10の間、別の例においてyは、約1〜約4の間の整数である。
「アシル」とは、カルボニル官能基を介して親構造に結合された、直鎖、分枝鎖、環式の配置の、飽和、不飽和および芳香族、ならびにこれあの組み合わせの1〜10個の炭素原子の基をいう。アシル残基中の1個以上の炭素は、親への結合点が、カルボニルに残されている限りにおいて、窒素、酸素または硫黄によって置換され得る。例としては、アセチル、ベンゾイル、プロピオニル、イソブチリル、t−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニルなどが挙げられる。低級アシルとは、1〜6個の炭素を含む基をいう。
「α−アミノ酸」とは、天然に存在しかつ市販されているアミノ酸およびその光学異性体をいう。代表的異な天然の市販されているα−アミノ酸は、グリシン、アラニン、セリン、ホモセリン、スレオニン、バリン、ノルバリン、ロイシン、イソロイシン、ノルロイシン、アスパラギン酸、グルタミン酸、リジン、オルニチン(omithine)、ヒスチジン、アルギニン、システイン、ホモシステイン、メチオニン、フェニルアラニン、ホモフェニルアラニン、フェニルグリシン、オルト−チロシン、メタ−チロシン、パラ−チロシン、トリプトファン、グルタミン、アスパラギン、プロリンおよびヒドロキシプロリンである。「α−アミノ酸の側鎖」とは、上記に規定されるα−アミノ酸のα炭素上に見出されるラジカル(例えば、水素(グリシンに関しては)、メチル(アラニンに関しては)、ベンジル(フェニルアラニンに関しては)、などをいう。
「アミノ」とは、基−NH2をいう。「置換されたアミノ」とは、基−N(H)Rまたは−N(R)Rであって、ここで各Rが、:以下の基:必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたアルコキシ、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたヘテロシクリル、アシル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、スルファニル、スルフィニルおよびスルホニル、例えば、ジエチルアミノ、メチルスルホニルアミノ、フラニル−オキシ−スルホンアミノから独立して選択されるものをいう。
「アリール」とは、芳香族の六員〜十四員の炭素環式環(例えば、ベンゼン、ナフタレン、インダン、テトラリン、フルオレンなど)の一価のラジカルをいう。一価のラジカルとして、この上述の環の例としては、フェニル、ナフチル、インダニル、テトラリニル、およびフルオレニルが挙げられる。
「アリーレン」とは、一般に、任意のアリールであって、これに結合した少なくとも2つの基を有するものをいう。より具体的な例に関しては、「フェニレン」とは、二価のフェニル環ラジカルをいう。よって、フェニレンは、2個より多い結合した基を有し得るが、フェニレンに結合した最少2つの水素でない基によって規定される。
「アリールアルキル」とは、アリール部分がアルキレンラジカル、アルキリデンラジカルまたはアルキリジンラジカルのうちの1つを介して親構造に結合している残基をいう。例としては、ベンジル、フェネチル、フェニルビニル、フェニルアリルなどが挙げられる。アリールアルキル基のアリールと、その対応するアルキレンラジカル、アルキリデンラジカルまたはアルキリジンラジカル部分の両方が、必要に応じて置換され得る。「低級アリールアルキル」とは、この基の「アルキル」部分が1〜6個の炭素を有するアリールアルキルをいう;これはまた、C1−6アリールアルキルにも言及され得る。
「エキソ−アルケニル」とは、環炭素から出ていてかつその環系の中にはない二重結合、例えば、以下の式:
に描かれる二重結合をいう。
いくつかの例において、当業者によって認識されるように、芳香族系の上の2つの隣接する基は、一緒になって縮合して、環構造を形成し得る。その縮合環構造は、ヘテロ原子を含んでいてもよく、1個以上の基で必要に応じて置換されていてもよい。このような縮合基(すなわち、飽和環構造)の飽和炭素は、2個の置換基を含み得ることにさらに注意すべきである。
「縮合多環式」または「縮合環系」とは、架橋した環または縮合環を含む;すなわち、2つの環が環構造中に1つより多い共有原子を有する、多環式環系をいう。本出願において、縮合多環式環系および縮合環系は、必ずしも全てが芳香族の環系である必要はない。代表的には、しかし必然的にではなく、縮合多環式環は、一連のビシナル原子を共有する(例えば、ナフタレンまたは1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン)。スピロ環系は、この定義による縮合多環式環ではないが、本発明の縮合多環式環系は、それ自体、縮合多環式環の1つの環原子を介して、これに結合したスピロ環を有し得る。
「ハロゲン」または「ハロ」とは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素をいう。「ハロアルキル」および「ハロアリール」とは、包括的に、アルキルラジカルおよびアリールラジカルであって、それぞれ1個以上のハロゲンで置換されたものに言及する。従って、「ジハロアリール」、「ジハロアルキル」、「トリハロアリール」などは、アリールおよびアルキルであって、複数のハロゲンで置換されているが、必ずしも複数の同じハロゲンで置換されていなくてもよいものに言及する;従って、4−クロロ−3−フルオロフェニルは、ジハロアリールの範囲内である。
「ヘテロアリーレン」とは、包括的に、少なくとも2個の基が結合した任意のヘテロアリールをいう。より具体的な例については、「ピリジレン」とは、二価のピリジル環ラジカルをいう。従って、ピリジレンは、結合された2個より多い基を有し得るが、結合された最低2個の非水素基によって規定される。
「ヘテロ原子」とは、O、S、N、またはPをいう。
「ヘテロシクリル」とは、炭素原子ならびに、窒素、リン、酸素および硫黄からなる群より選択される1〜5個のヘテロ原子からなる安定した三員から十五員環のラジカルをいう。本発明の目的のために、そのヘテロシクリルラジカルは、単環式環系であっても、二環式環系であっても、三環式環系であってもよく、このヘテロシクリルラジカルは、縮合環系または架橋した環系、ならびに子ピロ環系を包含し得る;そしてこのヘテロシクリルラジカル中の窒素、リン、炭素または硫黄原子は、必要に医王寺手、種々の酸化状態に酸化され得る。具体的な例において、基−S(O)0−2−は、−S−(スルフィド)、−S(O)−(スルホキシド)、および−SO2−(スルホン)に言及する。便宜上、窒素、網羅的ではないが、特に、芳香族の環窒素として規定される窒素とは、それらの対応するN−オキシド形態を包含することを意味するが、このように具体例に明示的に規定されない。従って、例えば、ピリジル環を有する本発明の化合物について;その対応するピリジル−N−オキシドは、本発明の別の化合物として包含されることが意味される。さらに、環窒素原子は、必要に応じて四級化され得る;そしてその環ラジカルは、部分的に飽和されていてもよいし、完全に飽和されていてもよいし、芳香族であってもよい。ヘテロシクリルラジカルの例としては、アゼチジニル、アクリジニル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキサニル、ベンゾフラニル、カルバゾリル、シノリニル、ジオキソラニル、インドリジニル、ナフチリジニル、ペルヒドロアゼピニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、キノリニル、イソキノリニル、テトラゾリル、テトラヒドロイソキノリル、ピペリジニル、ピペラジニル、2−オキソピペラジニル、2−オキソピペリジニル、2−オキソピロリジニル、2−オキソアゼピニル、アゼピニル、ピロリル、4−ピペリドニル、ピロリジニル、ピラゾリル、ピラゾリジニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ジヒドロピリジニル、テトラヒドロピリジニル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、オキサゾリル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、トリアゾリル、イソオキサゾリル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、チアゾリル、チアゾリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリル、キヌクリジニル、イソチアゾリジニル、インドリル、イソインドリル、インドリニル、イソインドリニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロイソインドリル、キノリル、イソキノリル、デカヒドロイソキノリル、ベンゾイミダゾリル、チアジアゾリル、ベンゾピラニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、フリル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、チエニル、ベンゾチエニル(benzothieliyl)、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアモルホリニルスルホン、ジオキサホスホラニル、およびオキサジアゾリルが挙げられるが、これらに限定されない。
「ヘテロ脂環式」とは、具体的には、非芳香族ヘテロシクリルラジカルをいう。ヘテロ脂環式は、不飽和を含み得るが、芳香族ではない。
「ヘテロアリール」とは、具体的には、芳香族ヘテロシクリルラジカルをいう。
「ヘテロシクリルアルキル」とは、ヘテロシクリルが、アルキレンラジカル、アルキリデンラジカルまたはアルキリジンラジカルのうちの1つを介して親構造に結合されている残基をいう。例としては、(4−メチルピペラジン−1−イル)メチル、(モルホリン−4−イル)メチル、(ピリジン−4−イル)メチル、2−(オキサゾリン−2−イル)エチル、4−(4−メチルピペラジン−1−イル)−2−ブテニルなどが挙げられる。ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルアルキル基のその対応するアルキレンラジカル、アルキリデンラジカルまたはアルキリジンラジカル部分はともに、必要に応じて置換され得る。「低級ヘテロシクリルアルキル」とは、ヘテロシクリルアルキルであって、この基の「アルキル」部分が1〜6個の炭素を有するものをいう。「ヘテロ脂環式アルキル」とは、具体的には、ヘテロシクリルアルキルであって、この基のヘテロシクリル部分が非芳香族であるものをいい;そして「ヘテロアリールアルキル」とは、具体的には、ヘテロシクリルアルキルであって、この基のヘテロシクリル部分が芳香族であるものをいう。このような用語は、1つより多くの方法で記載され、例えば、「低級ヘテロシクリルアルキル」および「ヘテロシクリルC1−6アルキル」は、等価な用語である。
「選択肢的な(optional)」または「必要に応じて」とは、後ろに続いて記載される事象または状況が、起こってもよいし、起こらなくてもよく、かつその記載が、その事象または状況が起こる場合およびその事象または状況が起こらない場合を包含することを意味する。当業者は、1個以上の選択肢的な置換基を含むと記載される任意の分子に関して、立体的に可能な(sterically practical)および/または合成可能な化合物のみが、包含されることが意味されることのみを理解する。「必要に応じて置換される」とは、全ての後に続く用語中の修飾語、例えば、用語「必要に応じて置換されたアリールC1−8アルキル」において、選択肢的な置換が、分子の「C1−8アルキル」部分および「アリール」部分の両方に対して起こり得ることに言及し;そして例えば、潜在的に無限に、必要に応じて置換されたアルキルは、必要に応じて置換されたシクロアルキル基を包含し、次に、このシクロアルキル基は、必要に応じて置換されたアルキル基を包含すると規定される。例示的な選択肢的置換の列挙は、「置換された」の定義において、以下に挙げられる。
「架橋された飽和環系」とは、芳香族でない、二環式環系または多環式環系をいう。このような系は、分離した(isolated)不飽和または共役した不飽和を含み得るが、そのコア構造において、芳香族環もヘテロ芳香族環も含まない(しかしその上に芳香族の置換を含み得る)。例えば、ヘキサヒドロ−フロ[3,2−b]フラン、2,3,3a,4,7,7a−ヘキサヒドロ−1H−インデン、7−アザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタン、および1,2,3,4,4a,5,8,8a−オクタヒドロ−ナフタレンは、クラス「架橋された飽和環系」に全て含まれる。
「スピロシクリル」または「スピロシクリル環」とは、別の環の特定の環炭素から始まる環をいう。例えば、以下に記載されるように、架橋された飽和環系(環BおよびB’)の環原子(橋頭の原子ではなく)は、架橋された飽和環系とこれに結合したスピロシクリル(環A)との間で共有される原子であり得る。スピロシクリルは、単素環式またはヘテロ脂環式であり得る:
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「置換された」アルキル、アリール、およびヘテロシクリルとは、それぞれ、アルキル、アリール、およびヘテロシクリルであって、1個以上(例えば、約5個まで、別の例においては、約3個まで)の水素原子が、以下から独立して選択される置換基:必要に応じて置換されたアルキル(例えば、フルオロメチル)、必要に応じて置換されたアリール(例えば、4−ヒドロキシフェニル)、必要に応じて置換されたアリールアルキル(例えば、1−フェニル−エチル)、必要に応じて置換されたヘテロシクリルアルキル(例えば、1−ピリジン−3−イル−エチル)、必要に応じて置換されたヘテロシクリル(例えば、5−クロロ−ピリジン−3−イルまたは1−メチル−ピペリジン−4−イル)、必要に応じて置換されたアルコキシ、アルキレンジオキシ(例えば、メチレンジオキシ)、必要に応じて置換されたアミノ(例えば、アルキルアミノおよびジアルキルアミノ)、必要に応じて置換されたアミジノ、必要に応じて置換されたアリールオキシ(例えば、フェノキシ)、必要に応じて置換されたアリールアルキルオキシ(例えば、ベンジルオキシ)、カルボキシ(−CO2H)、カルボアルコキシ(すなわちアクリルオキシ、または−OC(=O)R)、カルボキシアルキル(すなわち、エステルまたは−CO2R)、カルボキサミド、ベンジルオキシカルボニルアミノ(CBZ−アミノ)、シアノ、アシル、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、スルファニル、スルフィニル、スルホニル、チオール、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、カルバミル、アシルアミノ、およびスルホンアミド、によって置換され得るものをいう。
「適切な脱離基」とは、この用語が、当業者により理解されるように規定される;すなわち、このような基が結合された炭素は、新たな結合が形成されるべき反応に際して、その新たな結合が形成されると、このような基を失う。本発明は、特に、コンバージェント合成に関して、このような脱離基が、芳香族であり、結合形成反応を受け、かつ芳香族のままである反応パートナーに結合される反応に関する。このような反応の代表的な例は、当業者によって理解されるように、求核性の芳香族の置換反応である。しかし、本発明は、このような機械論的制限に限定されない;例えば、芳香族の反応パートナーとその脱離基との間の結合への挿入反応(例えば、遷移金属による)、その後の還元的カップリングがある反応はまた、本発明の範囲内で使用され得る。適切な脱離基の例としては、ハロゲン、必要に応じて置換されたアリールスルホネートまたはアルキルスルホネート、ホスホネート、アジド、RS(O)0−2−(ここでRは、例えば、必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたアリール、または必要に応じて置換されたヘテロアリールである)が挙げられる。
「スルファニル」とは、以下の基:−S−(必要に応じて置換されたアルキル)、−S−(必要に応じて置換されたアリール)、および−S−(必要に応じて置換されたヘテロシクリル)をいう。
「スルフィニル」とは、以下の基:−S(O)−H、−S(O)−(必要に応じて置換されたアルキル)、−S(O)−必要に応じて置換されたアリール)、および−S(O)−(必要に応じて置換されたヘテロシクリル)をいう。
「スルホニル」とは、以下の基:−S(O2)−H、−S(O2)−(必要に応じて置換されたアルキル)、−S(O2)−必要に応じて置換されたアリール)、−S(O2)−(必要に応じて置換されたヘテロシクリル)、−S(O2)−(必要に応じて置換されたアルコキシ)、−S(O2)−必要に応じて置換されたアリールオキシ)、および−S(O2)−(必要に応じて置換されたヘテロシクリルオキシ)がをいう。
本明細書に記載される反応の各々についての「収率」とは、理論的収率のパーセンテージとして表される。
本発明の化合物のいくつかは、イミノ、アミノ、オキソまたはヒドロキシ置換基を、芳香族のヘテロシクリル系から離れて有し得る。本開示の目的で、このようなイミノ、アミノ、オキソまたはヒドロキシ置換基が、それらの対応する互変異形態(すなわち、それぞれ、アミノ、イミノ、ヒドロキシまたはオキソ)において存在し得ることが理解される。
本発明の化合物は、International Union of Pure and Applied Chemistry(IUPAC)、International Union of Biochemistry and Molecular Biology(IUBMB)、およびChemical Abstracts Service(CAS)に適合した命名法の体系的適用に従って命名されている。
本発明の化合物、またはそれらの薬学的に受容可能な塩は、これらの構造中に、不斉炭素原子、酸化された硫黄原子または四級化された窒素原子を有し得る。
本発明の化合物、およびそれらの薬学的に受容可能な塩は、単一の立体異性体またはラセミ体として、および鏡像異性体とジアステレオマーの混合物として存在し得る。この化合物はまた、幾何異性体として存在し得る。全てのこのような単一の立体異性体、ラセミ体、およびそれらの混合物、ならびに幾何異性体は、本発明の範囲内に入ると意図される。
化合物を構築する目的で、本発明の化合物の包括的な記載を考慮する場合、このような構築は、安定な構造の作製をもたらすと仮定される。すなわち、当業者は、通常は安定な化合物と考えられないいくつかの構築物が理論的に存在し得る(すなわち、立体的に可能なおよび/または合成可能、前出)ことを認識する。
その結合構造を有する特定の基が2つのパートナーに結合されると示される場合(すなわち、二価のラジカル、例えば、−OCH2−)、2つのパートナーのうちのいずれかが、一方の末端において特定の基に結合され得、明示的に別のことが示されなければ、他方のパートナーが、その特定の基の他方の末端に必然的に結合されることが理解される。別の方法でいうと、二価のラジカルは、示された配向に限定される得と解釈されるべきではなく、例えば「−OCH2−」は、示されるような「−OCH2−」のみならず、「−CH2O−」もまた意味することが意味される。
ラセミ混合物または立体異性体の非ラセミ混合物から単一の立体異性体を調整ならびに/または分離および単離するための方法は、当該分野で周知である。例えば、光学的に活性な(R)−異性体および(S)−異性体は、キラルシントンまたはキラル試薬を用いて調製され得るか、あるいは従来技術を用いて解決され得る。エナンチオマー(R−異性体およびS−異性体)は、当業者に公知の方法によって:例えば、結晶化によって分離され得るジアステレオアイソマー塩または錯体の形成;例えば、結晶化により分離され得るジアステレオアイソマー誘導体の形成、エナンチオマー特異的試薬による1つのエナンチオマーの選択的反応(例えば、酵素的酸化または還元)、続いて修飾されたエナンチオマーと修飾されていないエナンチオマーの分離;あるいは例えば、キラル支持体(例えば、結合したキラルリガンドを有するか、またはキラル溶媒の存在下にあるシリカ)上で、キラルの環境におけるガス−液体クロマトグラフィーまたは液体クロマトグラフィー、によって解決され得る。上記の分離手順のうちの1つによって望ましいエナンチオマーが別の化学実体に変換される場合に、さらなる工程は、望ましいエナンチオマー形態を遊離させるために必要とされ得ることが認識される。あるいは、特定のエナンチオマーは、光学的に活性な試薬、基質、触媒または溶媒を用いる不斉合成によって、あるいは不斉変換(asymmetric transformation)によって一方のエナンチオマーから他方のエナンチオマーに変換することによって、合成され得る。特定のエナンチオマーが濃縮されたエナンチオマーの混合物については、主要な成分のエナンチオマーが、(収量の減少を付随して)再結晶化によってさらに濃縮され得る。
本発明の目的に関して、「患者」は、ヒトおよび他の動物、特に哺乳動物、および他の生物を包含する。従って、この方法は、ヒトの治療および獣医学的応用の両方に適用可能である。好ましい実施形態において、患者は、哺乳動物であり、最も好ましい実施形態において、患者はヒトである。
「キナーゼ依存性の疾患または状態」とは、1種以上のプロテインキナーゼの活性に依存する病理学的状態をいう。キナーゼは、種々の細胞活動(増殖、接着、遊走、分化および浸潤が挙げられる)のシグナル伝達経路において、直接的または間接的のいずれかで関係している。キナーゼ活性と関連した疾患としては、腫瘍増殖、固形腫瘍増殖を支持し、過剰な局所的新生血管形成が関係する他の疾患(例えば、眼の疾患(糖尿病性網膜症、加齢性黄斑変性など)および炎症性疾患(乾癬、慢性関節リウマチなど))と関連した病的な新生血管形成が挙げられる。
理論に拘束されることは望まないが、ホスファターゼはまた、キナーゼの同族(cognate)として「キナーゼ依存性の疾患または状態」において役割を果たし得る;すなわち、キナーゼは、例えば、タンパク質基質をリン酸化し、ホスファターゼは、例えば、タンパク質基質を脱リン酸化する。よって、本発明の化合物は、本明細書に記載されるキナーゼ活性を調節する一方で、ホスファターゼ活性をも、直接的または間接的のいずれかで調節し得る。このさらなる調節は、存在するのであれば、関連したキナーゼもしくはキナーゼファミリー、またはさもなければ独立したキナーゼもしくはキナーゼファミリーに対して、本発明の化合物の活性に相乗作用を示し得る(示さなくてもよい)。いずれにしても、先に述べたように、本発明の化合物は、異常なレベルの細胞増殖(すなわち、腫瘍増殖)、細胞自己死(アポトーシス)、細胞遊走および浸潤、ならびに腫瘍増殖と関連した新脈管形成によって、一部特徴づけられる疾患を処置するために有用である。
「治療有効量」とは、患者に投与される場合、その疾患の症状を改善する、本発明の化合物の量である。「治療有効量」を構成する本発明の化合物の量は、化合物、疾患状態およびその重篤度、処置されるべき患者の年齢などに依存して変化する。その治療有効量は、当業者によって、彼らの知識およびこの開示を考慮して、慣用的に決定され得る。
「癌」とは、細胞増殖性の疾患状態をいい、心臓:肉腫(血管肉腫、線維肉腫、横紋筋肉腫、脂肪肉腫)、粘液腫、横紋筋腫、線維腫、脂肪腫および奇形腫;肺:気管支原性癌(扁平上皮細胞、未分化小細胞、未分化大細胞、腺癌)、肺胞細胞(細気管支)癌、気管支腺腫、肉腫、リンパ腫、軟骨腫様過誤腫(chondromatous hanlartoma)、中皮腫(inesothelioma);胃腸:食道(扁平上皮癌、腺癌、平滑筋肉腫、リンパ腫)、胃(癌腫、リンパ腫、平滑筋肉腫)、膵臓(腺管癌(ductal adenocarcinoma)、インスリノーマ(insulinorna)、グルカゴノーマ、ガストリノーマ、類癌腫、ビポーマ)、小腸(腺癌(adenocarcinorna)、リンパ腫、類癌腫、カポージ肉腫、平滑筋腫、血管腫、脂肪腫、神経線維腫、線維腫)、大腸(腺癌、管状腺腫、絨毛腺腫、過誤腫、平滑筋腫);尿生殖器路:腎臓(腺癌、ウィルムス腫瘍[腎芽細胞腫(neplrroblastoma)]、リンパ腫、白血病)、膀胱および尿道(扁平上皮癌、移行上皮癌、腺癌)、前立腺(腺癌、肉腫)、精巣(セミノーマ、奇形腫、胎生期癌、奇形癌、絨毛癌、肉腫、間質細胞癌、線維腫、線維腺腫、類腺腫瘍、脂肪腫);肝臓:肝癌(肝細胞癌)、胆管癌、胚芽腫、血管肉腫、肝細胞腺腫、血管腫;骨:骨原性肉腫(骨肉腫)、線維肉腫、悪性線維性組織球腫、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、悪性リンパ腫(細網肉腫)、多発性骨髄腫、悪性巨細胞腫、軸索腫、骨軟骨腫(osteochronfroma)(骨軟骨外骨症)、良性軟骨腫、軟骨芽細胞腫、軟骨粘液線維腫、類骨骨腫および巨細胞腫;神経系:頭蓋(骨腫、血管腫、肉芽腫、黄色腫、変形性骨炎(osteitis defornians))、髄膜(髄膜腫、髄膜肉腫(meningiosarcoma)、神経膠腫症)、脳(星状細胞腫、髄芽腫、神経膠腫、上衣腫、胚細胞腫[松果体腫]、多形グリア芽腫、希突起神経膠腫、神経鞘腫、網膜芽腫、先天性腫瘍(congenital tumor))、脊髄神経線維腫、髄膜腫、神経膠腫、肉腫);婦人科学系:子宮(子宮内膜癌)、頸部(頚部癌、腫瘍になりそうな(pre−tumor)子宮頚部形成異常)、卵巣(卵巣癌[漿液性嚢胞腺癌、粘液性嚢胞腺癌、分類されていない癌腫(unclassified carcinoma)]、顆粒層−包膜細胞腫瘍、セルトーリ−ライディッヒ細胞腫、未分化胚細胞腫、悪性奇形腫)、外陰部(扁平上皮癌、上皮内癌、腺癌、線維肉腫、黒色腫)、膣(明細胞癌、扁平上皮癌、ぶどう状肉腫(胎児性横紋筋肉腫]、ファローピウス管(癌腫);血液病:血液(骨髄性白血病[急性および慢性]、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ性白血病、骨髄増殖性疾患、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群)、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫[悪性リンパ腫];皮膚:悪性黒色腫、基底細胞癌、扁平上皮癌、カポージ肉腫、異型性母斑(moles dysplastic nevi)、脂肪腫、血管腫、皮膚線維腫、ケロイド、乾癬;ならびに副腎(Adrenal land):神経芽腫が挙げられるが、これらに限定されない。従って、用語「癌細胞(cancerous cell)」は、本明細書で提供される場合、上記の状態のうちのいずれか1つに罹患した細胞を包含する。
「薬学的に受容可能な酸付加塩」とは、遊離塩基の生物学的有効性を保持しかつ生物学的にも他の方法でも望ましい、無機酸(例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸など)、および有機酸(例えば、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸、サリチル酸など)で形成された塩をいう。
「薬学的に受容可能な塩基付加塩」とは、無機塩基(例えば、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、アルミニウムの塩など)から得られた塩を包含する。例示的な塩は、アンモニウム塩、カリウム塩、ナトリウム塩、カルシウム塩、およびマグネシウム塩である。薬学的に受容可能な有機性の非毒性塩基から得られる塩としては、一級アミン、二級アミン、および三級アミン、置換されたアミン(天然に存在する置換されたアミンを含む)、環状アミンならびに塩基性イオン交換樹脂(例えば、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、2−ジメチルアミノエタノール、2−ジエチルアミノエタノール、ジシクロヘキシルアミン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、グルコサミン、メチルグルカミン、テオブロミン、プリン、ピペラジン、ピペリジン、N−エチルピペリジン、ポリアミン樹脂など)が挙げられるが、これらに限定されない。例示的な有機塩基は、イソプロピルアミン、ジエチルアミン、エタノールアミン、トリメチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、コリン、およびカフェインである(例えば、S.M.Bergeら、「Pharmaceutical Salts」,J.Pharm.Sci.、1977;66:1−19(本明細書に参考として援用される)を参照のこと)。
「プロドラッグ」とは、インビボで(代表的には急速に)変換されて、例えば、血液中での加水分解によって、上記式の親化合物を生じる、化合物をいう。一般的な例としては、カルボン酸部分を有する活性形態を有する化合物のエステル形態およびアミド形態が挙げられるが、これらに限定されない。本発明の化合物の薬学的に受容可能なエステルの例としては、アルキルエステル(例えば、約1〜約6個の炭素を有する)であって、このアルキル基が直鎖または分枝鎖であるものが挙げられるが、これらに限定されない。受容可能なエステルはまた、シクロアルキルエステルおよびアリールアルキルエステル(例えば、ベンジルが挙げられるが、これらに限定されない)が挙げられるが、これらに限定されない。本発明の化合物の薬学的に受容可能なアミドの例としては、一級アミド、および二級アルキルアミドおよび三級アルキルアミド(例えば、約1〜約6個の炭素を有する)が挙げられるが、これらに限定されない。本発明の化合物のアミドおよびエステルは、従来の方法に従って調製され得る。プロドラッグの詳細な議論は、T.Higuchi and V. Stella、「Pro−drugs as Novel Delivery Systems」,Vol 14 of the A.C.S.Symposium Series、およびBioreversible Carriers in Drug Design、Edward B.編、Roche、American Pharmaceutical Association and Pergamon Press、1987(これらはともに、全ての目的で本明細書に参考として援用される)に提供される。
「代謝産物」とは、動物またはヒトの身体において代謝または生体内変化によって生成される、化合物またはその塩の分解産物または最終産物をいう;例えば、より極性の分子への生体内変化(例えば、酸化、還元、または加水分解による)、または結合体への生体内変化(生体内変化の議論については、Goodman and Gilman、「The Pharmacological Basis of Therapeutics」8.sup.th Ed.、Pergamon Press、Gilmanら(編)、1990を参照のこと)。本明細書で使用される場合、本発明の化合物またはその塩の代謝産物は、その身体において化合物の生物学的に活性な形態であり得る。一例において、プロドラッグが使用され得、その結果、その生物学的に活性な形態、代謝産物がインビボで放出される。別の例において、生物学的に活性な代謝産物が、思いがけなく発見され、すなわち、プロドラッグ設計自体が、企画されなかった。本発明の化合物の代謝産物の活性についてのアッセイは、本開示に鑑みて、当業者に公知である。
さらに、本発明の化合物は、非溶媒和形態、および薬学的に受容可能な溶媒(例えば、水、エタノールなど)との溶媒和形態で存在し得る。一般に、溶媒和形態は、本発明の目的のために、非溶媒和形態と等価であるとみなされる。
さらに、本発明は、標準的な有機合成技術(コンビナトリアルケミストリーが挙げられる)を用いて、または生物学的方法(例えば、細菌の消化、代謝、酵素的変換など)によって、かのいずれかで作製される化合物を包含することが意図される。
「処置する」または「処置」とは、本明細書で使用される場合、ヒトにおける疾患状態の処置を包含し、この疾患状態は、異常な細胞増殖および浸潤によって特徴づけられ、処置は、以下のうちの少なくとも1つを包含する:(i)その疾患状態がヒトにおいて、特に、このようなヒトが、その疾患状態に罹りやすいが、この疾患を有するとは未だ診断されていない場合において、生じないようにすること;(ii)その疾患状態を阻害すること、すなわち、その発症を阻止すること;および(iii)その疾患状態を緩和すること、すなわち、その疾患状態の退縮を引き起こすこと。当該分野で公知であるように、全身送達 対 局所送達、年齢、体重、全身の健康状態、性別、食事、投与時間、薬物相互作用およびその状態の重篤度に関する調節が必要であり得、その調節は、当業者が慣用的実験により確認可能である。
当業者は、特定の結晶化された、タンパク質−リガンド複合体、特に、c−Met−リガンド複合体、c−Kit−リガンド複合体、KDR−リガンド複合体、flt−3−リガンド複合体、またはflt−4−リガンド複合体、およびこれらの対応するx線構造の座標(coordinate)が、本明細書に記載されるようなキナーゼの生物学的活性を理解するために有用な新たな構造情報を明らかにするために使用され得ることを理解する。同様に、上述のタンパク質、特に、リガンド結合部位の形状の重要な構造的特徴は、キナーゼの選択的モジュレーターを設計または同定するための、そして類似の特徴を有する他のタンパク質の構造を解明することにおける方法において有用である。これらのリガンド成分として本発明の化合物を有する、このようなタンパク質−リガンド複合体は、本発明の一局面である。
同様に、当業者は、このような適切なx線に適した品質の結晶が、結合し得る候補薬剤を同定し、キナーゼの活性を調節する方法の一部として使用され得ることを理解する。このような方法は、以下の局面によって特徴づけられ得る:a)適切なコンピュータープログラムに、キナーゼのリガンド結合ドメインを配座(例えば、上記のようなx線に適した品質の結晶から得られるx線構造の座標によって規定されるような)で規定する情報を導入する工程(ここでこのコンピュータープログラムは、そのリガンド結合ドメインの三次元構造のモデルを作る)、b)このコンピュータープログラムの中に、候補薬剤の三次元構造のモデルを導入する工程、c)この候補薬剤のモデルを、そのリガンド結合ドメインのモデルに重ね合わせる工程、およびd)その候補薬剤モデルがそのリガンド結合ドメインに空間的に合うかどうかを評価する工程。局面a〜dは、必ずしも上述の順序で行われる必要はない。このような方法は、さらに以下を包含し得る:その三次元構造のモデルを用いて合理的薬物設計を行う工程、およびコンピューターモデリングにより、潜在的候補薬剤を選択する工程。
さらに、当業者は、このような方法が、以下をさらに包含し得ることを理解する:キナーゼ調節についての生物学的活性アッセイにおいて、リガンド結合ドメインに空間的に合うことが決定された候補薬剤を使用する工程、およびこの候補薬剤が、このアッセイにおいてキナーゼ活性を調節するか否かを決定する工程。このような方法はまた、キナーゼ活性を調節することが決定されたこの候補薬剤を、キナーゼ調節によって処置可能な状態(例えば、上記の状態)に罹患している哺乳動物に投与する工程を包含し得る。
また、当業者は、本発明の化合物が、試験薬剤が、キナーゼのリガンド結合ドメインを含む、分子または分子複合体と会合する能力を評価する方法において使用され得ることを理解する。このような方法は、以下の局面によって特徴づけられ得る:a)適切なx線に適した品質のキナーゼの結晶から得られた構造座標を用いてキナーゼ結合ポケットのコンピューターモデルを作る工程、b)コンピューターアルゴリズムを用いて、この試験薬剤と、その結合ポケットのコンピューターモデルとの間のフィッティング操作を行う工程、およびc)このフィッティング操作の結果を分析して、この試験薬剤と、この結合ポケットのコンピューターモデルとの間の会合を定量する工程。
(全身投与) 本発明の化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩(純粋形態または適切な薬学的組成物中での)の投与は、許容される投与様式または類似の有用性を提供するための薬剤のいずれかを介して行われ得る。従って、投与は、例えば、経口的に、経鼻的に、非経口的に(静脈内、筋肉内、または皮下)、局所的に、経皮的に、膣内に、膀胱内に(intravesically)、槽内に、または直腸的に、固体、半固体、凍結乾燥粉末または液体投薬形態(例えば、錠剤、坐剤、丸剤、軟らかい弾性のゼラチンカプセルおよび硬質のゼラチンカプセル、散剤、液剤、懸濁液、エアロゾルなど)で、好ましくは、正確な投与量を簡単に投与するために適した単位投薬形態で、行われ得る。
この組成物は、従来の薬学的キャリアまたは賦形剤と、活性薬剤として本発明の化合物とを含み、さらに、他の薬剤、医薬品、キャリア、アジュバンドなどを含んでいてもよい。本発明の組成物は、癌の処置を受けている患者に一般的に投与される抗癌剤または他の薬剤と組み合わせて使用され得る。補助薬としては、防腐剤、湿潤剤、懸濁剤、甘味剤、矯味矯臭剤、芳香剤、乳化剤、および分散剤が挙げられる。微生物作用の阻止は、種々の抗菌剤および抗真菌剤(例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸など)によって保証され得る。等張化剤(例えば、糖、塩化ナトリウムなど)を含むこともまた望ましい。注射可能な薬学的形態の長期化した吸収は、吸収を遅らせる薬剤(例えば、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチン)を使用することによってもたらされ得る。
望ましい場合、本発明の薬学的組成物はまた、少量の補助物質(例えば、湿潤剤または乳化剤、pH緩衝化剤、抗酸化剤など(例えば、クエン酸、ソルビタンモノラウレート、トリエタノールアミンオレエート、ブチルヒドロキシトルエンなど))を含み得る。
腸管外の注射に適切な組成物は、生理学的に受容可能な滅菌した水溶液または非水溶液、分散液、懸濁液または乳濁液、および眼金下注射用溶液または分散液中に再構成するための滅菌散剤を含み得る。適切な水性および非水性のキャリア、希釈剤、溶媒またはビヒクルの例としては、水、エタノール、ポリオール(プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセロールなど)、それらの適切な混合物、植物性油(例えば、オリーブ油)および注射可能な有機エステル(例えば、オレイン酸エチル)が挙げられる。例えば、コーティング(例えば、レシチン)の使用によって、分散物の場合には必要とされる粒径の維持によって、および界面活性剤の使用によって、適切な流動性が維持され得る。
1つの好ましい投与経路は、従来の一日の投薬レジメンを使用して、処置される疾患状態の重篤度の程度に従って調整され得る。
経口投与のための固体投薬形態は、カプセル剤、錠剤、丸剤、散剤、および顆粒剤が挙げられる。このような固体投薬形態において、活性化合物は、少なくとも1種の慣用的な不活性賦形剤(またはキャリア)(例えば、クエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウム)、または(a)賦形剤(filler)または増量剤(例えば、澱粉、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、およびケイ酸)、(b)結合材(例えば、セルロース誘導体、澱粉、アルギネート、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース、およびアカシアガム)、(c)湿潤剤(例えば、グリセロール)、(d)崩壊剤(例えば、寒天(agar−agar)、炭酸カルシウム、ジャガイモもしくはタピオカの澱粉、アルギン酸、クロスカルメロースナトリウム、複雑なシリケート、および炭酸ナトリウム)、(e)溶液遅延剤(solution retarder)(例えば、パラフィン)、(f)吸収促進剤(例えば、四級アンモニウム化合物)、(g)湿潤剤(例えば、セチルアルコール、およびモノステアリン酸グリセロール、ステアリン酸マグネシウムなど)、(h)吸着剤(例えば、カオリンおよびベントナイト)、ならびに(i)滑沢剤(例えば、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、またはこれらの混合物)と混合される。カプセル剤、錠剤および丸剤の場合、投薬形態はまた、緩衝化剤を含み得る。
上記のような固体投薬形態は、コーティングおよび殻(例えば、腸溶性コーティングおよび当該分野で周知の他のもの)を用いて調製され得る。これらは、鎮静剤(pacifying agent)を含み得、そしてまた、遅延された様式で腸管の特定の部分で活性化合物を放出するような組成物であり得る。使用され得る、埋め込まれる組成物の例は、ポリマー物質およびワックスである。この活性な化合物はまた、適切であれば、上記の賦形剤のうちの1種以上と一緒にマイクロカプセル化された(microencapsulated)形態であり得る。
経口投与のための液体投薬形態としては、薬学的に受容可能な乳濁液、液剤、懸濁液、シロップ剤、およびエリキシル剤が挙げられる。このような投薬形態は、例えば、本発明の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、および選択肢的な医薬補助剤(pharmaceutical adjuvant)を、キャリア(例えば、水、生理食塩水、水性デキストロース、グリセロール、エタノールなど);可溶化剤および乳化剤(例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、1,3−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド);油(特に、綿実油、ラッカセイ油、トウモロコシ胚芽油、オリーブ油、ひまし油およびごま油)、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール、およびソルビタンの脂肪酸エステル;またはこれらの物質の混合物など、中に溶解または分散(など)して、溶液または懸濁液を形成することによって、調製され得る。
懸濁液は、活性化合物に加えて、懸濁剤(例えば、エトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル、微結晶セルロース、アルミニウムメタヒドロキシド、ベントナイト、寒天(agar−agar)およびトラガカントゴム、またはこれらの物質の混合物などを含み得る。
直腸投与のための組成物は、本発明の化合物と、例えば、通常の温度で固体であるが、体温では液体であり、よって適切な体腔内にある間に溶け、体腔内に活性成分を放出する、適切な非刺激性賦形剤またはキャリア(例えば、カカオ脂、ポリエチレングリコールまたは坐剤ワックス)とを混合することによって調製され得る、例えば、坐剤である。
本発明の化合物の局所投与のための投薬形態としては、軟膏剤、散剤、スプレー、および吸入剤が挙げられる。その活性成分は、必要とされ得るような、生理学的に受容可能なキャリアおよび任意の防腐剤、緩衝液、またはプロペラントと、滅菌条件下で混合される。眼科用処方物、眼の軟膏剤、散剤、および液剤はまた、本発明の範囲内にあると企図される。
一般に、意図される投与様式に依存して、その薬学的に受容可能な組成物は、約1重量%〜約99重量%の本発明の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、および99重量%〜1重量%の適切な薬学的賦形剤を含む。一例において、組成物には、約5重量%〜約75重量%の本発明の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩が存在し、残りは、適切な薬学的賦形剤である。
このような投薬形態を調製する実際の方法は、当業者に公知であるかまたは明らかである;例えば、Remington’s Pharmaceutical Sciences、第18版、(Mack Publishing Company、Easton、Pa.、1990を参照のこと)。投与される組成物は、いずれにせよ、本発明の教示に従って、疾患状態の処置のための治療有効量の、本発明の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を含む。
本発明の化合物またはその薬学的に受容可能な塩は、治療有効量で投与され、この治療有効量は、種々の要因(使用される特定の化合物の活性、代謝安定性および化合物の作用時間の長さ、年齢、体重、全身の健康状態、性別、食事、投与の様式および時間、排出速度、薬物の組み合わせ、特定の疾患状態の重篤度、ならびに治療を受けている宿主が挙げられる)に依存して変動する。本発明の化合物は、約0.1〜約1,000mg/日の範囲にある投薬レベルで、患者に投与され得る。体重約70kgを有する正常なヒト成人については、約0.01〜約100mg/kg体重/日の範囲の投薬量が、一例である。しかし、使用される具体的な投薬量は、変動し得る。例えば、この投薬量は、患者の要求、処置されている状態の重篤度、および使用される化合物の薬理学的活性を含む、多くの要因に依存し得る。特定の患者にとって最適な投薬量の決定は、当業者に周知である。
(スクリーニング剤としての本発明の化合物の有用性) 例えば、c−Met、KDR、c−Kit、flt−3、またはflt−4に結合する候補薬剤についてスクリーニングする方法において本発明の化合物を使用するために、そのタンパク質が、支持体に結合され、本発明の化合物がアッセイに添加される。あるいは、本発明の化合物は、その支持体に結合され、そのタンパク質が添加される。新規な結合剤が探索され得る候補薬剤のクラスは、特定の抗体、化学ライブラリーのスクリーニングにおいて同定された非天然の結合剤、ペプチドアナログなどが挙げられる。ヒト細胞に対して低い毒性を有する候補薬剤についてのスクリーニングアッセイが特に興味深い。広く種々のアッセイがこの目的で使用され得る。その目的としては、インビトロでのタンパク質−タンパク質結合アッセイ、電気泳動による移動度シフトアッセイ、タンパク質結合についてのイムノアッセイ、機能アッセイ(リン酸化アッセイなど)などにおいて、標識され得る。
例えば、c−Metタンパク質、KDRタンパク質、c−Kitタンパク質、flt−3タンパク質、またはflt−4タンパク質への候補薬剤の結合の決定は、多くの方法で行われ得る。一例において、この候補薬剤(本発明の化合物)は、例えば、蛍光部分または放射活性部分で標識され、結合が直接決定される。よって、例えば、c−Metタンパク質、KDRタンパク質、c−Kitタンパク質、flt−3タンパク質、またはflt−4タンパク質の全てまたは一部を、固体支持体に結合させ、標識した薬剤(例えば、少なくとも1つの原子が検出可能な同位体で置き換えられた、本発明の化合物)を添加し、過剰な試薬を洗い流し、そしてその固体支持体上に存在するその標識の量を決定することによって行われ得る。当該分野で公知のように、種々のブロッキング工程および洗浄工程が使用され得る。
本明細書で「標識される」とは、化合物が、検出可能なシグナルを提供する標識(例えば、放射性同位体、蛍光タグ、酵素、抗体、粒子(例えば、磁性粒子)、化学発光タグ、または特異的結合分子など)で直接的または間接的いずれかで標識されていることを意味する。特異的結合分子としては、例えば、ビオチンとストレプトアビジン、ジゴキシゲニンとアンチジゴキシンのような対が挙げられる。特異的結合メンバーに関しては、相補メンバーが、通常、上記のように、既知の手順に従って検出を提供する分子で標識される。この標識は、検出可能なシグナルを直接的にまたは間接的に提供し得る。
いくつかの実施形態において、その成分のうちの1つだけが標識される。例えば、c−Metタンパク質、KDRタンパク質、c−Kitタンパク質、flt−3タンパク質、またはflt−4タンパク質は、125Iを用いて、または発蛍光団により、チロシンの位置において標識され得る。あるいは、1つより多くの成分が、異なる標識で;例えば、タンパク質については125I、および候補薬剤については発蛍光団で標識されてもよい。
本発明の化合物はまた、さらなる薬物候補についてスクリーニングするための競合因子(competitor)として使用され得る。本明細書で使用される場合「候補生体活性因子」または「薬物候補」またはその文法的に等価な語句は、生体活性について試験されるべき任意の分子、例えば、タンパク質、オリゴペプチド、低有機分子、ポリサッカリド、ポリヌクレオチドなどを記載する。それらは、細胞増殖表現型または細胞増殖の配列(核酸配列およびタンパク質配列の両方を含む)の発現を直接的または間接的に変化させることができる。他の場合には、細胞増殖タンパク質の結合および/または活性の変化がスクリーニングされる。タンパク質の結合または活性がスクリーニングされる場合、いくつかの実施形態は、その特定の単に結合することが既に公知の分子を除く。本明細書に記載されるアッセイの例示的な実施形態は、内因性の天然の状態では標的タンパク質に結合しない候補薬剤(本明細書で「外因性」因子といわれる)を含む。一例において、外因性因子は、c−Met、KDR、c−Kit、flt−3、またはflt−4に対する工程をさらに除く。
候補薬剤は、多くの化学的クラスを包含し得るが、代表的には、これらは、約100ダルトンより大きくかつ約2,500ダルトンより小さい分子量を有する有機分子である。候補薬剤は、タンパク質との構造的相互作用、特に、水素結合および親油性結合に必要な官能基を含み、代表的には、少なくとも、アミン、カルボニル、ヒドロキシル、エーテル、またはカルボキシル基、例えば、これらの化学官能基のうちの少なくとも2つを含む。これらの候補薬剤は、しばしば、上記官能基のうちの1つ以上で置換された、環炭素もしくはヘテロシクリル構造および/または芳香族のもしくは多環芳香族の構造を包含する。候補薬剤はまた、ペプチド、サッカリド、脂肪酸、ステロイド、プリン、ピリミジン、誘導体、構造アナログ、またはこれらの組み合わせを含む生体分子の中から見出される。
候補薬剤は、合成化合物のライブラリーまたは天然化合物のライブラリーを含む、種々の供給源から得られる。例えば、多くの手段が、広く種々の有機化合物および生体分子のランダム合成および指向性の合成(ランダム化オリゴヌクレオチドの発現を含む)に利用可能である。あるいは、細菌、真菌、植物および動物の抽出物の形態にある天然化合物のライブラリーが利用可能であるか、または容易に生成される。さらに、天然のライブラリーおよび化合物、または合成により生成されたライブラリーおよび化合物は、従来の化学的手段、物理的手段および生化学的手段を用いて、容易に修飾され得る。公知の薬理学的因子が、指向性化学修飾またはランダム化学修飾(例えば、アシル化、アルキル化、エステル化、アミド化)に供されて、構造アナログを生成し得る。
一例において、その候補薬剤の結合は、競合的結合アッセイの使用を介して決定される。この例において、競合因子は、c−Met、KDR、c−Kit、flt−3、またはflt−4に結合することが公知の結合部分(例えば、抗体、ペプチド、結合パートナー、リガンドなど)である。特定の状況下では、候補薬剤と結合部分との間のような競合的結合が存在し得、その結合部分は、候補薬剤を置き換え得る。
いくつかの実施形態において、この候補薬剤は、標識される。候補薬剤、または競合因子、またはその両方のいずれかが、まず、例えば、c−Met、KDR、c−Kit、flt−3、またはflt−4に、存在するのであれは、結合を可能にするに十分な時間にわたって添加される。最適な活性を促進する任意の温度、代表的には4℃〜40℃でインキュベーションが行われ得る。
インキュベーション期間は、最適な活性のために選択されるが、迅速なハイスループットスクリーニングを容易にするためにも最適化され得る。代表的には、0.1〜1時間が、十分である。過剰な試薬は、一般に、除去されるかまたは洗い出される。第2の成分が次いで添加され、標識された成分の存在または非存在が追跡されて、結合が示される。
一例において、競合因子は最初に添加され、その後、候補薬剤が添加される。競合因子の置き換わりは、候補薬剤が、c−Met、KDR、c−Kit、flt−3、またはflt−4に結合しており、よって、c−Met、KDR、c−Kit、flt−3、またはflt−4の活性を結合し得かつ潜在的に調節し得ることのしるしである。この実施形態において、いずれかの成分が標識され得る。従って、例えば、競合因子が標識される場合、洗浄溶液中の標識の存在は、その因子による置き換わりを示す。あるいは、その候補薬剤が標識される場合、支持体上の標識の存在が置き換わりを示す。
代替例において、その候補薬剤は、最初に添加され、インキュベーションおよび洗浄が行われ、続いて競合因子が添加される。競合因子による結合がないことは、その候補薬剤が、より高い親和性で、c−Met、KDR、c−Kit、flt−3、またはflt−4に結合されることを示し得る。従って、その候補薬剤が標識されている場合、支持体上に標識が存在することは、競合因子の結合がないことと合わせて、その候補薬剤が、c−Met、KDR、c−Kit、flt−3、またはflt−4に結合し得ることを示し得る。
c−Met、KDR、c−Kit、flt−3、またはflt−4の結合部位を同定することは価値のあることであり得る。これは、種々の方法で行われ得る。一実施形態において、一旦c−Met、KDR、c−Kit、flt−3、またはflt−4が、候補薬剤に結合すると同定されると、このc−Met、KDR、c−Kit、flt−3、またはflt−4は、フラグメント化されるかまたは改変され、かつ結合に必要な成分を同定するためにアッセイが反復される。
調節は、c−Met、KDR、c−Kit、flt−3、またはflt−4の活性を調節し得る候補薬剤についてスクリーニングすることによって試験される。これは、以下の工程を包含する:候補薬剤と、c−Met、KDR、c−Kit、flt−3、またはflt−4とを、上記のように合わせる工程、およびこのc−Met、KDR、c−Kit、flt−3、またはflt−4の生物学的活性における変化を決定する工程。従って、この実施形態において、この候補薬剤は、(必ずしも必要ではないが)このc−Met、KDR、c−Kit、flt−3、またはflt−4に結合するはずであり、本明細書で規定されるようなその生物学的活性または生化学的活性を変化させるはずである。この方法は、細胞生存性、形態などにおける変化についての、インビトロでのスクリーニング方法およびインビボでの細胞のスクリーニングの両方を包含する。
あるいは、ディファレンシャルスクリーニングが、天然のc−Met、KDR、c−Kit、flt−3、またはflt−4に結合するが、改変されたc−Met、KDR、c−Kit、flt−3、またはflt−4には結合できない薬物候補を同定するために使用され得る。
ポジティブコントロールおよびネガティブコントロールが、そのアッセイにおいて使用され得る。例えば、全てのコントロールサンプルおよび試験サンプルが、少なくとも三連で行われて、統計的に有意な結果が得られる。サンプルのインキュベーションを、このタンパク質に対する因子の結合に十分な時間にわたって行う。インキュベーションの後、サンプルを、非特異的に結合した物質がないように洗浄し、そして結合した量が、一般に標識された因子の量が決定される。例えば、放射性標識が使用される場合、サンプルが、シンチレーションカウンターで計数されて、結合した化合物の量が決定される。
種々の他の試薬がスクリーニングアッセイにおいて包含され得る。これらの試薬としては、塩、中性のタンパク質(neutral protein)(例えば、アルブミン)、界面活性剤などのような試薬が挙げられ、これらは、最適なタンパク質−タンパク質結合を促進し、そして/または非特異的相互作用またはバックグラウンド相互作用を低下させるために使用され得る。アッセイの効率を他の方法で改善する全ての試薬(例えば、プロテアーゼインヒビター、ヌクレアーゼインヒビター、抗菌剤など)が、使用され得る。成分の混合物が、必須の結合を提供する任意の順序で添加され得る。
(略語およびその定義)
以下の略語および用語は、全体を通して以下に示される意味を有する。
以下の略語および用語は、全体を通して以下に示される意味を有する。
(化合物の合成)
スキーム1および2は、本発明の化合物についての一般的合成経路を示し、限定するとは意図されない。より具体的には、スキーム1は、キナゾリン化合物の合成を示し、スキーム2は、キノリン化合物の合成を示す。特定の例が、当業者が、本発明のキナゾリンまたはキノリンのいずれかを作製および使用できるように、これらの一般的な合成の説明に続いて記載される。
(スキーム1)
スキーム1および2は、本発明の化合物についての一般的合成経路を示し、限定するとは意図されない。より具体的には、スキーム1は、キナゾリン化合物の合成を示し、スキーム2は、キノリン化合物の合成を示す。特定の例が、当業者が、本発明のキナゾリンまたはキノリンのいずれかを作製および使用できるように、これらの一般的な合成の説明に続いて記載される。
(スキーム1)
スキーム1を参照すると、安息香酸エステル1(ここでRは、必須ではないが、代表的にはメチルラジカルであり、Pは、必須ではないが、代表的にはアルキル基である)を、求電子剤でカルボキシレート基に対してパラ位の酸素でO−アルキル化して、置換された誘導体2を得る。Pは、代表的には、低級アルキル基であるが、合成において後で除去される保護基であり得る。Pが低級アルキル基である場合、それは、はじめから官能基を有し得るか、または合成の種々の段階でこのような官能基を含むように誘導体化され得る。基E1は、保護基(例えば、ベンジル)、または本発明の化合物に存在する部分を有するかもしくはこのような基への前駆体として作用する官能基を有するかのいずれかである基のいずれかを表し得る。芳香族環のニトロ化および対応するニトロ基の還元を、レジオ選択的かつ化学選択的様式で、当該分野で周知の方法によって行って、アントラニル酸誘導体3を得る。キナゾリン−4−オン4の形成を、当該分野で周知の方法によって、例えば、3を蟻酸アンモニウムの存在下で、ホルムアミド溶液中で加熱することによるか、または例えば、塩酸ホルムアミジンで直接官能化することによって、行う。4位の官能基の導入を、当該分野で公知の方法によって行う。例えば、キナゾリン−4−オン4を、中間体キナゾリン5(ここで「L」は、脱離基(例えば、塩素)を表す)に変換する。次いで、キナゾリン5を、ある範囲の求核剤(例えば、アミン、アルコール、およびチオール)との反応によって6に変換する。6の形成の後に、基「Z」は、「そのまま」にされるか、またはその後のある段階でその誘導体に変換されるかのいずれかである。例えば、Zが−NH−である場合、窒素上の水素は、必要に応じて、アルキル基で置換され得るか、またはZが硫黄である場合、その硫黄原子は、例えば、スルホンに酸化され得る。構造6は、本発明の化合物を表し得るか、または例えば、E1が保護基として働く場合、E1は除去されて、フェノール7が提供され得る。基E2の導入は、当該分野で十分に確立された方法によって行われる;例えば、適切に誘導体化されたアルキルハライド(またはメシレートなど)でアルキル化して、8(これもまた本発明の化合物を表す)を与える。
スキーム2は、本発明の例示的なキノリンを作製するために使用される一般的経路を示す。例えば、化合物9は、アルキル基R1、保護基Pを含む。保護されかつアルキル化されたフェノールの酸素の配置は、化合物9に示されるパターンから変化し得る。化合物9をニトロ化して、化合物10を提供する。化合物10のニトロ基を還元して、アニリン11を得る。化合物11を、例えば、塩基性条件下で蟻酸エチルで処理して、続いて、酸化および単離して、4−ヒドロキシキノリン12を形成する。キノリン12を、多くの方法で、本発明の化合物に変換し得る。例えば、その4−酸素を、求核性芳香族の置換反応における求核剤として使用して、キノリン−アリール−エーテル13を形成する。別の例において、化合物13を、保護基Pの除去を介してさらに誘導体化し、化合物14を得る。化合物14の7−ヒドロキシを、例えば、求核剤Eでアルキル化して、本発明の化合物を得る。スキーム1に関連して議論されるように、上記の工程のいずれかに関するバリエーションが考えられ、これらのスキームにおける中間体、例えば、化合物12、13、および14はまた、式Iに従う本発明の化合物であり得る。また、例えば、この4−ヒドロキシキノリン化合物12を、当該分野で公知の化学を使用して、対応する4−窒素キノリンまたは4−硫黄キノリンに変換して、本発明の化合物を作製するか、または代わりに、対応する4−窒素キノリンまたは4−硫黄キノリンを、スキーム1および2に示されるものに類似の経路を介して作製する。
スキーム1および2は、キノリンおよびキナゾリンのそれぞれ6位および7位で、酸素置換を有するキノリンおよびキナゾリンを示す;本発明は、このように限定することを意図するのではなく、むしろ必ずしも置換、酸素または他のものを、これらのそれぞれの6位または7位で有する必要はないキノリンおよびキナゾリンを包含することを意図する。
スキーム3および4は、式XXIの化合物を作製するための本発明のプロセスを示す一般化した合成経路を示し、限定することを意図しない。より具体的には、スキーム3および4は、本明細書に記載されるキノリンおよびキナゾリン化合物のコンバージェント合成を示す。特定の例は、当業者が本発明を実施することができるように、この一般的な合成の説明に続いて記載される。
スキーム3を参照すると、例えば、安息香酸エステル16(ここでRは、必須ではないが代表的には、メチルラジカルであり、R1は、必須ではないが代表的には、1個以上のアルコキシまたはヒドロキシ基である)。代表的合成において、スキーム3中の少なくとも1個のR1は、ヒドロキシルであり、このヒドロキシルは、1つ以上の工程を介して、キナーゼモジュレーターとして記載される化合物の活性にとって重要な基に変換(または保護)される(−OH自体が最終化合物中に望まれれば、脱保護により、−OHを得る(上記を参照のこと))。必ずではないが好ましくは、XXIIの合成が一旦完了すると、この基は完全になる。XXIIIと結合させる前に、望ましい複雑さをXXIIに作り出すことによって、連続的合成を超えるコンバージェント合成の利点が、より十分に実現される。レジオ選択的な芳香族の環ニトロ化、および対応するニトロ基の還元を、レジオ選択的かつ化学選択的様式で、当該分野で周知の方法によって行って、アントラニル酸誘導体17を得る。キナゾリン−4−オン18の形成を、当該分野で周知の方法によって行う。例えば、17を蟻酸アンモニウムの存在下で、ホルムアミド溶液中で加熱することによるか、または例えば、塩酸ホルムアミジンとともに加熱することによって、キナゾリン−4−オンアナログを作製する。別の例において、17を、塩基性条件下で蟻酸エチルで処理して、続いて、酸化および単離して、4−ヒドロキシキノリンアナログ(上記の4−オンの互変異体)を形成する。このスキームにおいて、J’は、適切な水素数を有する炭素または窒素原子のいずれかを表し、それらそれぞれの通常の結合価の結合スキームを満たす;J’は、Jに向かう前駆体である。ラジカルJおよびR70は、式XXIに従う。4位の官能基の導入は、当該分野で公知の方法によって行われる。例えば、4−オン18を、XXIIに変換し、ここで「P1」は、適切な脱離基(式XXIに従う)、例えば、塩素(18を脱水素/塩素化して、XXIIを得ることを介して)を表す。別の例において、4−ヒドロキシアナログを、スルホニルエステル、例えば、トリフルオロメタンスルホネートに変換する。
スキーム4は、式XXIIIの化合物を作製するために使用される一般的経路を示す。例えば、芳香族化合物19(ここで「X」は脱離基(例えば、フッ素)であり、「E」は、求電子基(例えば、ニトロ)である)を、ある範囲の求核剤(例えば、アミン、アルコール、およびチオール)(ここで「Z」は酸素、窒素(置換されていてもいなくてもよい)、または硫黄)と反応させることによって、20を変換する。この場合、「R」は、除去可能な基(例えば、ベンジル)を表す。代表的な合成において、20を形成した後、基「E”」は、「そのまま」にされるか、またはその後のある段階で、その誘導体に変換される。示される例において、EはB’(これは、式XXIに従うBへの前駆体)に変換されて、21を作製する。例えば、Eがニトロである場合、B’は、ニトロ基の還元によって生成されたアミノ基であり得る。構造21は、式XXIに従う−B−L−Tの合成によってさらに誘導体化され得る。スキーム4において、これは、連続的プロセスとして示される。それによってL’(Lへの前駆体)を導入して、22を得、続いてT’(Tへの前駆体)を導入して、23を得る。いくつかの場合において、−L−Tの合成が行われ、Bに付加(append)される。当業者は、上記の工程のいずれかに関するバリエーションが考えられることを認識する。化合物23を、T’をTに変換し、P2を導入することによってXXIIIに変換する(例えば、Rがベンジルである場合、−B−L−Tの慣性の後にベンジルが除去される)。
上記で議論されるように、本発明の一局面は、XXIIとXXIIIを結合して、式XXIの化合物を作製することを包含する。キナーゼ調節(上記を参照)について記載される化合物の多様性および複雑さが原因で、本発明の方法は、連続的合成に対する利点を提供する。
以下の実施例は、上記の本発明を使用する様式をより十分に記載し、本発明の種々の局面を実施するために企図される最良の形態を示すために役立つ。これらの実施例は、本発明の真の範囲を限定するようには如何様にも作用するのではなく、むしろ例示的目的で示されることが理解される。本明細書で引用される全ての参考文献は、それらの全体が本明細書に参考として援用される。必ず出はないが一般に、以下に示される各実施例は、上記で外接したように複数工程の合成を記載する。
(キノリンおよびキナゾリンの合成)
(実施例1)
(実施例1)
1−(4−ベンジルオキシ−5−メトキシ−2−ニトロ−フェニル)−エタノンの合成
1−(4−ベンジルオキシ−3−メトキシ−フェニル)−エタノン(200mmol、51.3g)を、DCM(750ml)中に溶解し、その混合物を0℃に冷却した。硝酸(90%、300mmol、14ml)を、その冷却した溶液に20分間かけて滴下した。次いで、硫酸(96.2%、300mmol、8.75ml)を、0℃で40分間かけて滴下した。
さらなる硝酸(200mmol、9.4ml)を、20分間かけて滴下した。その反応混合物を、水(300ml)で希釈し、水(3×200ml)、飽和NaHCO3(4×200ml、または中性になるまで)で洗浄した。その有機層を、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。
その粗製混合物をDMFで再結晶化して、22.5gのニトロ生成物を得た。そのDMF層を濃縮し、酢酸エチルで再結晶化して、さらに8.75gの生成物を得た。この酢酸エチル層を濃縮し、20% EtOAc/ヘキサンを用いてシリカカラムで精製して、さらに4.75gの生成物を得た。総収量は、36gである(約60%)。1H NMR(CDCl3): 7.647(1H、s)、7.446−7.333(5H、m)、6.745(1H、s)、5.210(2H、s)、3.968(3H、s)、2.487(3H、s)。
(実施例2)
1−(2−アミノ−4−ベンジルオキシ−5−メトキシ−フェニル)−エタノンの合成
鉄粉(477mmol、27g)、酢酸アンモニウム(500mmol、31.g)、1−(4−ベンジルオキシ−5−メトキシ−2−ニトロ−フェニル)−エタノン(120mmol、36g)、トルエン(500ml)および水(500ml)の混合物を、一晩または完了するまで還流した。その混合物を、セライトを通して濾過し、EtOAcで洗浄した。その有機層を、水および飽和NaClで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮して、生成物を得た(90%)。1H NMR(CDCl3): 7.408−7.298(5H、m)、7.130(1H、s)、6.155(2H、br)、6.104(1H、s)、5.134(2H、s)、3.834(3H、s)、2.507(3H、s). LC/MS(M+1 = 272)。
(実施例3)
7−ベンジルオキシ−6−メトキシ−キノリン−4−オールの合成
1−(2−アミノ−4−ベンジルオキシ−5−メトキシ−フェニル)−エタノン(108mmol、29.3g)のDME(700ml)溶液に、ナトリウムメトキシド(432mmol、23.35g)を添加した。その混合物を30分間攪拌した。蟻酸エチル(540mmol、44ml)を添加し、その混合物を一晩攪拌した。(LC/MSでモニターしたときに反応が完了していなければ、さらなるナトリウムメトキシドを添加し得る)。その反応が完了した後、その混合物を、水で希釈し(40ml)、1M HClで中性に酸性化した。その沈殿物を濾過し、水で洗浄し、減圧下で乾燥させて、22g(72%)の7−ベンジルオキシ−6−メトキシ−キノリン−4−オールを得た。1H NMR(CDCl3): 10.7(1H、br)、7.703(1H、s)、7.493−7.461(1H、t)、7.431−7.413(2H、br d)、7.372−7.333(2H、t)、7.296−7.283(1H、d)、6.839(1H、s)、6.212−6.193(1H、d)、5.212(2H、s)、3.965(3H、s). LC/MS(M+1 = 282)。
(実施例4)
7−ベンジルオキシ−4−(2−フルオロ−4−ニトロ−フェノキシ)−6−メトキシ−キノリン
磁性撹拌子を備えた丸底フラスコに、7−ベンジルオキシ−6−メトキシ−1H−キノリン−4−オン(12.2g、43.3mmol、1.0当量)、アセトニトリル(150ml)、DMF(150ml)および炭酸セシウム(28.2g、86.5mmol、2.0当量)を添加した。その混合物を、室温で30分間攪拌した。その時点で、1,2−ジフルオロ−4−ニトロ−ベンゼン(7.57g、47.6mmol、1.1当量)を10分間かけて添加した。2時間後にその反応が完了し、その時点で、MeCNおよびDMFの75%を除去し、その得られた溶液を、氷水に注いだ。その固体を濾過し、乾燥させ、biotageシステムでさらにカラムに供した。その溶離液は、1:3 酢酸エチル/ヘキサンであった。その溶媒を除去すると、7−ベンジルオキシ−4−(2−フルオロ−4−ニトロ−フェノキシ)−6−メトキシ−キノリンを淡緑色固体として得た(7.4g、41%収率)を得た。1H NMR(400 MHz、CDCl3): 8.53(d、1H)、8.42(dd、1H)、8.16(m、1H)、7.5(m、8H)、6.76(d、1H)、5.31(s、2H)、3.92(s、3H); MS(EI) C23H27FN2O5: 421(MH+)。
(実施例5)
4−(2−フルオロ−4−ニトロ−フェノキシ)−6−メトキシ−キノリン−7−オール
磁性撹拌子を備えた丸底フラスコに、7−ベンジルオキシ−4−(2−フルオロ−4−ニトロ−フェノキシ)−6−メトキシ−キノリン(2.9g、6.9mmol、1.0当量)および酢酸(30ml)中の33% HBrを添加した。その混合物を、室温で3時間攪拌し、エーテルで希釈して、淡白色の固体を得た。その固体を濾過し、エーテルで洗浄し、乾燥させて、4−(2−フルオロ−4−ニトロ−フェノキシ)−6−メトキシ−キノリン−7−オールを淡白色固体として得た(2.74g、97.5%収率)。1H NMR(400 MHz、CDCl3): 11.89(bs、1H)、8.87(d、1H)、8.57(d、1H)、8.30(d、1H)、7.89(m、1H)、7.73(s、1H)、7.55(s、1H)、4.03(s、3H); MS(EI) C16H11FN2O5: 421(M+H+)。
(実施例6)
5−[4−(2−フルオロ−4−ニトロ−フェノキシ)−6−メトキシ−キノリン−7−イルオキシメチル]−ヘキサヒドロ−シクロペンタ[c]ピロール−2−カルボン酸ベンジルエステル
磁性撹拌子を備えた丸底フラスコに、4−(2−フルオロ−4−ニトロ−フェノキシ)−6−メトキシ−キノリン−7−オール(2.74g、6.7mmol、1.0当量)、DMA(30ml)および炭酸セシウム(6.6g、20.2mmol、3.0当量)を添加した。その混合物を、室温で30分間攪拌した。その時点で、5−メタンスルホニルオキシメチル−ヘキサヒドロ−シクロペンタ[c]ピロール−2−カルボン酸ベンジルエステル(2.6g、7.3mmol、1.1当量)を添加した。その反応系を、75℃まで加熱し、一晩攪拌した。反応系を室温に冷却した後、その反応物を水に注いだ。その固体を濾過し、次いで、EtOAcに溶解し、水で2回洗浄し、ブラインで1回洗浄し、NaSO4で乾燥させた。その溶媒を除去して、5−[4−(2−フルオロ−4−ニトロ−フェノキシ)−6−メトキシ−キノリン−7−イルオキシメチル]−ヘキサヒドロ−シクロペンタ[c]ピロール−2−カルボン酸ベンジルエステルを乳白色固体として得た(3.7g、94%収率)。1H NMR(400 MHz、CDCl3): 8.55(d、1H)、8.15(d、1H)、8.09(d、1H)、7.32(m、8H)、6.52(d、1H)、5.11(d、2H)、4.13(d、2H)、3.95(s、3H)、3.57(m、2H)、3.43(m、2H)、2.93(m、3H)、2.16(m、2H)、1.39(m、2H); MS(EI) C32H30FN3O7: 588(M+H+)。
(実施例7)
4−(2−フルオロ−4−ニトロ−フェノキシ)−6−メトキシ−7−(オクタヒドロ−シクロペンタ[c]ピロール−5−イルメトキシ)−キノリン
磁性撹拌子を備えた丸底フラスコに、5−[4−(2−フルオロ−4−ニトロ−フェノキシ)−6−メトキシ−キノリン−7−イルオキシメチル]−ヘキサヒドロシクロペンタ−[c]ピロール−2−カルボン酸ベンジルエステル(2.5g、4.1mmol、1.0当量)、酢酸(5ml)中の33% HBrおよび酢酸(5ml)を添加した。その混合物を、室温で1時間攪拌し、EtOAcで希釈して、淡橙色の固体を得た。その固体を濾過し、EtOAcで洗浄し、乾燥させ、4−(2−フルオロ−4−ニトロ−フェノキシ)−6−メトキシ−7−(オクタヒドロ−シクロペンタ[c]ピロール−5−イルメトキシ)−キノリン(2.1g、95%収率)を得た。1H NMR(400 MHz、CDCl3): 8.83(d、1H)、8.32(m、2H)、8.02(s、1H)、7.76(t、1H)、7.65(s、1H)、6.89(d、1H)、5.3(d、2H)、4.11(m、3H)、3.26(m、4H)、2.95(m、2H)、2.68(m、3H)、2.36(m、2H)、1.68(m、2H); MS(EI) C24H24FN3O5: 454(M+H+)。
(実施例8)
4−(2−フルオロ−4−ニトロ−フェノキシ)−6−メトキシ−7−(2−メチル−オクタヒドロ−シクロペンタ[c]ピロール−5−イルメトキシ)−キノリン
磁性撹拌子を備えた丸底フラスコに、4−(2−フルオロ−4−ニトロ−フェノキシ)−6−メトキシ−7−(オクタヒドロ−シクロペンタ[c]ピロール−5−イルメトキシ)−キノリン(2.1g、3.9mmol、1.0当量)およびアセトニトリル/水 1:1(5ml、5ml)を添加した。次いで、その反応混合物を、0℃に冷却し、37%ホルムアルデヒド水溶液(0.2g、7.8mmol、2.0当量)を添加した。0℃で温度を維持しつつ、Na(OAc)3BHを添加した(4.4g、20.7mmol、3.0当量)。1時間後、そのpHを10に調節し、その水溶液を、2×DCM(100ml)で抽出した。DCMを除去すると、白色固体が得られた。その化合物をbiotageシステムで溶離液EtOAcおよび5% MeOHを用いてさらに精製して、4−(2−フルオロ−4−ニトロ−フェノキシ)−6−メトキシ−7−(2−メチル−オクタヒドロシクロペンタ−[c]ピロール−5−イルメトキシ)−キノリン(0.9g、50%収率)を得た。1H NMR(400 MHz、CDCl3): 8.57(d、1H)、8.14(dd、1H)、8.12(dd、1H)、7.41(s、2H)、7.34(t、1H)、6.54(d、1H)、4.19(d、2H)、4.01(s、3H)、2.61(m、4H)、2.43(m、1H)、2.33(s、3H)、2.11(m、4H)、1.32(m、2H); MS(EI) C25H26FN3O5: 468(M+H+)。
(実施例9)
3−フルオロ−4−[6−メトキシ−7−(2−メチル−オクタヒドロ−シクロペンタ[c]ピロール−5−イルメトキシ)−キノリン−4−イルオキシ]−フェニルアミン
par水素付加反応容器に、4−(2−フルオロ−4−ニトロ−フェノキシ)−6−メトキシ−7−(2−メチル−オクタヒドロ−シクロペンタ[c]ピロール−5−イルメトキシ)−キノリン(0.800g、1.6mmol、1.0当量)、DMF(50ml)、EtoAc(50ml)、MeOH(50ml)、TEA(5ml)および10% Pd/C(200mg)を添加した。その容器を、35psiで一晩、par水素付加器(hydrogenator)に入れた。このPdを濾過し、その溶媒を除去して、3−フルオロ−4−[6−メトキシ−7−(2−メチル−オクタヒドロ−シクロペンタ[c]ピロール−5−イルメトキシ)−キノリン−4−イルオキシ]−フェニルアミンを淡黄色固体として得た(0.78g、99%収率)。1H NMR(400 MHz、CDCl3): 8.45(d、1H)、7.57(s、1H)、7.36(s、1H)、7.05(t、1H)、6.54(m、2H)、6.39(d、1H)、4.16(d、2H)、4.01(s、3H)、3.81(m、3H)、2.61(m、3H)、2.41(m、1H)、2.29(s、3H)、2.23(m、2H)、1.32(m、2H); MS(EI) C25H28FN3O3: 438(M+H+)。
(実施例10)
1−{3−フルオロ−4−[6−メトキシ−7−(2−メチル−オクタヒドロ−シクロペンタ[c]ピロール−5−イルメトキシ)−キノリン−4−イルオキシ]−フェニル}−3−フェニルアセチル−チオ尿素
磁性撹拌子を備えた丸底フラスコに、3−フルオロ−4−[6−メトキシ−7−(2−メチル−オクタヒドロ−シクロペンタ[c]ピロール−5−イルメトキシ)−キノリン−4−イルオキシ]−フェニルアミン(0.78mg、1.7mmol、1.0当量)、トルエン(10ml)、エタノール(10ml)およびフェニル−アセチルイソチオシアネート(1.64g、9.2mmol、4.5当量)を添加した。その反応混合物を、一晩室温で攪拌した。その溶媒を除去した後、その生成物を、溶離液EtOAcと4% TEA(2L)、次いでEtOAc、4% TEA、1% MeOH(1L)を用いてbiotageシステムで精製した。その溶媒を除去して、1−{3−フルオロ−4−[6−メトキシ−7−(2−メチル−オクタヒドロ−シクロペンタ[c]ピロール−5−イルメトキシ)−キノリン−4−イルオキシ]−フェニル}−3−フェニルアセチル−チオ尿素(0.5g、50%収率)を得た。1H NMR(400 MHz、DMSO): 8.48(d、1H)、7.92(dd、1H)、7.53(s、1H)、7.40(m、4H)、7.33(d、2H)、7.23(m、2H)、6.54(d、2H)、6.39(d、1H)、4.21(d、2H)、4.02(s、3H)、3.81(m、3H)、2.87(d、2H)、2.73(m、4H)、2.53(m、1H)、2.27(m、2H)、2.01(s、3H)、1.36(m、2H); MS(EI) C34H35FN4O4S: 615(M+H+)。
(実施例11)
6−(6,7−ジメトキシ−キノリン−4−イルオキシ)−5−フルオロ−ベンゾチアゾル−2−イルアミン
4−(6,7−ジメトキシ−キノリン−4−イルオキシ)−3−フルオロ−フェニルアミン(1.00g、3.18mmol)を、AcOH(8.0ml)に溶解し、それに、NH4SCN(486mg、6.38mmol)を添加し、その混合物を氷浴中で冷却した。AcOH(0.33ml)中のBr2(0.33ml、6.42mmol)を、撹拌しながら添加した。添加が完了した後、その反応混合物を室温で攪拌した。1時間後、さらにNH4SCN(1.0g、13.1mmol)を添加し、続いて、さらにAcOH(0.33ml)中のBr2(0.33ml、6.42mmol)を撹拌子ながら滴下した。次いで、その反応混合物を加熱して数分間還流した。室温に冷却する際に、固体を濾過し、AcOH、続いてH2Oで洗浄した。濾液の容積を減圧下で減らして、そのpHを、1.0N NaOHでpH9〜10に調節した。その得られた固体を濾過し、H2Oで洗浄し、減圧下で乾燥させて、6−(6,7−ジメトキシ−キノリン−4−イルオキシ)−5−フルオロ−ベンゾチアゾル−2−イルアミン(568mg、48%)を得た。1H−NMR(400MHz、DMSO): 8.45(d、1H)、7.82(d、1H)、7.73(br s、2H)、7.53(s、1H)、7.38(m、2H)、6.44(d、1H)、3.94(s、6H). LC/MS [M+H]+についての計算値 372.1、実測値 372.2。
(実施例12)
N−[6−(6,7−ジメトキシ−キノリン−4−イルオキシ)−5−フルオロ−ベンゾチアゾル−2−イル]−2−フェニル−アセトアミド
6−(6,7−ジメトキシ−キノリン−4−イルオキシ)−5−フルオロ−ベンゾチアゾル−2−イルアミン(95mg、0.25mmol)、Et3N(0.10ml、0.72mmol)、フェニルアセチルクロリド(0.044ml、0.33mmol)、およびTHF(1.0ml)を合わせ、室温で1時間攪拌した。さらにフェニルアセチルクロリド(0.044ml、0.33mmol)を添加し、その混合物を加熱して、1〜2時間還流した。室温に冷却した後、その反応混合物を1:1 AcCN:H2O(1.0ml)で希釈し、その得られた固体を濾過し、1:1 AcCN:H2Oで洗浄し、減圧下で乾燥させて、N−[6−(6,7−ジメトキシ−キノリン−4−イルオキシ)−5−フルオロ−ベンゾチアゾル−2−イル]−2−フェニル−アセトアミド(72mgs、59%)を得た。1H−NMR(400MHz、DMSO): 12.80(s、1H)、8.54(d、1H)、8.18(d、1H)、7.91(d、1H)、7.60(s、1H)、7.45(s、1H)、7.34(m、4H)、7.28(m、1H)、6.60(d、1H)、3.98(s、3H)、3.96(s、3H)、3.86(s、2H). LC/MS 計算値[M+H]+ 490.1、実測値 490.0。
(実施例13)
5−[4−(4−アミノ−2−フルオロ−フェノキシ)−6−メトキシ−キナゾリン−7−イルオキシメチル]−ヘキサヒドロ−シクロペンタ[c]ピロール−2−カルボン酸ベンジルエステル
4−アミノ−2−フルオロ−フェノール(1.53g、12.0mmol)を、乾燥DMF(30ml)中に溶解し、それに、60% NaH(774mg、19.3mmol)を添加した。その混合物を、室温で数分間攪拌した後、乾燥DMF(40ml)中の5−(4−クロロ−6−メトキシ−キナゾリン−7−イルオキシメチル)−ヘキサヒドロ−シクロペンタ[c]ピロール−2−カルボン酸ベンジルエステル(4.70g、6.7mmol)の懸濁液を添加した。その反応混合物を、室温で1〜2時間攪拌し、次いで、EtOAcで希釈し、飽和NaHCO3(3×)、H2O(1×)、飽和NaCl(1×)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、減圧下で濃縮して、粗製5−[4−(4−アミノ−2−フルオロ−フェノキシ)−6−メトキシ−キナゾリン−7−イルオキシメチル]−ヘキサヒドロ−シクロペンタ[c]ピロール−2−カルボン酸ベンジルエステル(5.6g、約100%)を得た。これを、さらに精製せずに、次の反応で使用した。1H−NMR(400MHz、DMSO): 8.50(s、1H)、7.48(s、1H)、7.34(m、5H)、7.28(m、1H)、7.02(t、1H)、6.48(dd、1H)、6.40(dd、1H)、5.40(br s、2H)、5.05(s、2H)、4.16(d、2H)、3.92(s、3H)、3.48(m、2H)、3.30(m、2H)、2.65(m、2H)、2.52(m、1H)、2.10(m、2H)、1.30(m、2H). LC/MS 計算値 [M+H]+ 559.2、実測値 559.4。
(実施例14)
5−{4−[2−フルオロ−4−(3−フェニルアセチル−チオウレイド)−フェノキシ]−6−メトキシ−キナゾリン−7−イルオキシメチル}−ヘキサヒドロ−シクロペンタ[c]ピロール−2−カルボン酸ベンジルエステル
フェニルアセチルクロリド(2.65ml、20.0mmol)およびAgSCN(4.92g、29.6mmol)を、乾燥トルエン(50ml)中で合わせ、加熱して、2時間還流した。その反応混合物を室温まで冷却し、その固体をセライトを通して濾過し、その濾液を減圧下で濃縮した。その得られた油を、1:1 EtOH:トルエン(100ml)中で5−[4−(4−アミノ−2−フルオロ−フェノキシ)−6−メトキシ−キナゾリン−7−イルオキシメチル]−ヘキサヒドロ−シクロペンタ[c]ピロール−2−カルボン酸ベンジルエステル(5.6g、10mmol)と合わせ、その混合物を室温で1〜2時間攪拌した。その反応混合物をEtOAcで希釈し、飽和NaHCO3(3×)、H2O(1×)、飽和NaCl(1×)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、減圧下で濃縮した。その得られた油を、フラッシュクロマトグラフィー(3:1 EtOAc:ヘキサン)で精製して、5−{4−[2−フルオロ−4−(3−フェニルアセチル−チオウレイド)−フェノキシ]−6−メトキシ−キナゾリン−7−イルオキシメチル}−ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−2−カルボン酸ベンジルエステル(3.61g、49%)を、暗褐色の発泡体として得た。1H−NMR(400MHz、DMSO): 12.44(s、1H)、11.80(s、1H)、8.54(s、1H)、7.90(m、1H)、7.53(s、1H)、7.48(m、2H)、7.38(s、1H)、7.34(m、7H)、7.28(m、3H)、5.05(s、2H)、4.16(d、2H)、3.94(s、3H)、3.72(s、2H)、3.48(m、2H)、3.30(m、2H)、2.65(m、2H)、2.52(m、1H)、2.10(m、2H)、1.30(m、2H). LC/MS 計算値 [M+H]+ 736.2、実測値 736.0。
(実施例15)
1−{3−フルオロ−4−[6−メトキシ−7−(オクタヒドロ−シクロペンタ[c]ピロール−5−イルメトキシ)−キナゾリン−4−イルオキシ]−フェニル}−3−フェニルアセチル−チオ尿素、ジヒドロブロミド塩
5−{4−[2−フルオロ−4−(3−フェニルアセチル−チオウレイド)−フェノキシ]−6−メトキシ−キナゾリン−7−イルオキシメチル}−ヘキサヒドロ−シクロペンタ[c]ピロール−2−カルボン酸 ベンジルエステル(3.3g、4.5mmol)をAcOH(70ml)中に溶解し、それに、AcOH(12ml)中の33%HBrを添加した。その反応混合物を、室温で1時間攪拌し、Et2O(1000ml)で希釈し、その得られた固体を濾過し、Et2Oで洗浄し、減圧下で乾燥させて、1−{3−フルオロ−4−[6−メトキシ−7−(オクタヒドロ−シクロペンタ[c]ピロール−5−イルメトキシ)−キナゾリン−4−イルオキシ]−フェニル}−3−フェニルアセチル−チオ尿素、ジヒドロブロミド塩(3.4g、100%)を得た。1H−NMR(400MHz、DMSO): 12.42(s、1H)、11.80(s、1H)、8.84(br s、2H)、 8.64(s、1H)、7.92(m、1H)、7.59(s、1H)、7.49(m、2H)、7.41(s、1H)、7.33(m、4H)、7.27(m、1H)、4.17(d、2H)、3.95(s、3H)、3.73(s、2H)、3.17(m、2H)、3.10(m、2H)、2.83(m、2H)、2.45(m、1H)、2.15(m、2H)、1.30(m、2H). LC/MS 計算値 [M+H]+ 602.2、実測値 602.1。
(実施例16)
1−{3−フルオロ−4−[6−メトキシ−7−(2−メチル−オクタヒドロ−シクロペンタ[c]ピロール−5−イルメトキシ)−キナゾリン−4−イルオキシ]−フェニル}−3−フェニルアセチル−チオ尿素
1−{3−フルオロ−4−[6−メトキシ−7−(オクタヒドロ−シクロペンタ[c]ピロール−5−イルメトキシ)−キナゾリン−4−イルオキシ]−フェニル}−3−フェニルアセチル−チオ尿素、ジヒドロブロミド塩(3.4g、4.5mmol)を、AcCN(100ml)、H2O(30ml)、およびAcOH(2.45ml)と合わせて溶解した。ホルムアルデヒド(H2O中37%、855ml、10.5mmol)を添加し、その混合物を、氷浴中で冷却した。Na(OAC)3BH(2.99g、14.1mmol)を添加し、その反応混合物を0℃で1時間攪拌し、続いて、室温で2時間攪拌した。その反応混合物を、飽和NaHCO3をさらに添加することで中和し、減圧下で濃縮した。得られた水溶性混合物を、CH2Cl2(3×)で抽出した。その合わせた抽出物を、飽和NaHCO3(1×)、飽和NaCl(1×)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、減圧下で濃縮した。その得られた残渣を、フラッシュクロマトグラフィー(100% EtOAc、続いてEtOAc中4% Et3N)で精製して、1−{3−フルオロ−4−[6−メトキシ−7−(2−メチル−オクタヒドロ−シクロペンタ[c]ピロール−5−イルメトキシ)−キナゾリン−4−イルオキシ]−フェニル}−3−フェニルアセチル−チオ尿素(1.13g、40%)の遊離塩基を得た。その遊離塩基を、2〜3当量の1N HClを含む1:1 AcCN:H2Oの混合物中にその遊離塩基を溶解し、凍結乾燥して、1−{3−フルオロ−4−[6−メトキシ−7−(2−メチル−オクタヒドロ−シクロペンタ[c]ピロール−5−イルメトキシ)−キナゾリン−4−イルオキシ]−フェニル}−3−フェニルアセチル−チオ尿素のHClを白色固体として得ることによって、そのHCl塩に変換した。1H−NMR(400MHz、DMSO): 12.44(s、1H)、11.83(s、1H)、10.24(br s、1H)、8.59(s、1H)、7.93(m、1H)、7.59(s、1H)、7.50(m、2H)、7.42(s、1H)、7.36(m、4H)、7.30(m、1H)、4.20(m、2H)、3.95(s、3H)、3.73(s、2H)、3.39(m、2H)、3.06(m、2H)、2.95−2.77(m、5H)、2.35(m、1H)、2.15(m、2H)、1.45(m、2H). LC/MS 計算値 [M+H]+ 616.2、実測値 616.2。あるいは、その遊離塩基を、MeOHとCH2Cl2との混合物中に溶解し、それに、3当量の酢酸を添加し、アセテート塩に変換した。その得られた混合物を減圧下で濃縮し、その得られた残渣を、1:1 AcCN:H2Oから凍結乾燥して、1−{3−フルオロ−4−[6−メトキシ−7−(2−メチル−オクタヒドロ−シクロペンタ[c]ピロール−5−イルメトキシ)−キナゾリン−4−イルオキシ]−フェニル}−3−フェニルアセチル−チオ尿素のアセテート塩を白色固体として得た。1H−NMR(400MHz、CDCl3): d 12.45(s、1H)、8.65(s、1H)、7.98(dd、1H)、7.50(s、1H)、7.40(m、4H)、7.29(m、4H)、4.17(d、2H)、4.05(s、3H)、3.75(s、2H)、2.93(m、2H)、2.80(m、2H)、2.72(m、2H)、2.53(s、3H)、2.47(m、1H)、2.25(m、2H)、2.02(s、3H)、1.35(m、2H)。LC/MS 計算値 [M+H]+ 616.2、実測値 616.2。
(実施例17)
(6,7−ジメトキシ−キナゾリン−4−イル)−(2−フルオロ−4−ニトロ−フェニル)−アミン。4−クロロ−6,7−ジメトキシ−キナゾリン(548mg、2.4mmol)、2−フルオロ−4−ニトロ−フェニルアミン(392mg、2.5mmol)、AcCN(10ml)、および濃HCl(0.050ml)の混合物を加熱して、数時間還流した。その反応混合物を室温まで冷却した後、その得られた固体を濾過し、AcCNで洗浄し、風乾して、(6,7−ジメトキシ−キナゾリン−4−イル)−(2−フルオロ−4−ニトロ−フェニル)−アミン(673mgs、80%)を得た。1H−NMR(400MHz、DMSO): 12.18(br s、1H)、8.91(s、1H)、8.45(s、1H)、8.36(dd、1H)、8.24(dd、1H)、7.91(dd、1H)、7.44(s、1H)、4.04(s、3H)、4.02(s、3H)。LC/MS 計算値 [M+H]+ 345.1、実測値 345.4。
(実施例18)
N1−(6,7−ジメトキシ−キナゾリン−4−イル)−2−フルオロ−ベンゼン−1,4−ジアミン。(6,7−ジメトキシ−キナゾリン−4−イル)−(2−フルオロ−4−ニトロ−フェニル)−アミン(673mg、1.95mmol)を、DMF(20ml)およびMeOH(20ml)の組み合わせ中に溶解し、それに、10% Pd/C(227mg)を添加した。その混合物を、40psiで3時間、Parr水素付加器でH2雰囲気の下、振盪した。その反応混合物を、セライトを通して濾過し、その濾液を減圧下で濃縮した。その得られた残渣を、EtOAc/Et2O中で粉砕した。その得られた固体を濾過し、Et2Oで洗浄し、減圧下で乾燥して、N1−(6,7−ジメトキシ−キナゾリン−4−イル)−2−フルオロ−ベンゼン−1,4−ジアミン(398mg、65%)を得た。これを、さらに精製することなく、次の反応に使用した。1H−NMR(400MHz、DMSO): 10.80(br s、1H)、10.30(br s、1H)、8.63(s、1H)、8.15(s、1H)、7.33(s、1H)、7.15(m、1H)、6.45(m、1H)、3.96(s、6H)。LC/MS 計算値 [M+H]+ 315.1、実測値 315.4。
(実施例19)
1−[4−(6,7−ジメトキシ−キナゾリン−4−イルアミノ)−3−フルオロ−フェニル]−3−フェニルアセチル−チオ尿素。フェニルアセチルクロリド(0.18ml、1.4mmol)およびAgSCN(338mg、2.0mmol)を、乾燥トルエン(5ml)中で合わせ、加熱して、2時間還流した。その反応混合物を室温まで冷却し、その固体を、セライトを通して濾過し、その濾液を減圧下で濃縮した。その得られた油を、1:1:2 EtOH:トルエン:MeOH(30ml)中で、N1−(6,7−ジメトキシ−キナゾリン−4−イル)−2−フルオロ−ベンゼン−1,4−ジアミン(398mg、1.3mmol)と合わせ、その混合物を、室温で一晩攪拌した。その得られた固体を濾過し、トルエンで洗浄し、続いてヘキサンで洗浄した。その固体を、EtOAc/MeOHの混合物中で溶解/懸濁した。不溶性物質を濾過し、その濾液を減圧下で濃縮した。その得られた固体を、EtOAc/MeOHの混合物中に再び溶解/懸濁した。可溶性物質を濾過し、その濾液を減圧下で濃縮して、1−[4−(6,7−ジメトキシ−キナゾリン−4−イルアミノ)−3−フルオロ−フェニル]−3−フェニルアセチル−チオ尿素(105mg、17%)を得た。1H−NMR(400MHz、DMSO): 12.53(s、1H)、11.86(s、1H)、11.44(br s、1H)、8.81(s、1H)、8.25(s、1H)、7.94(dd、1H)、7.54(m、2H)、7.16(m、5H)、7.10(m、1H)、4.02(s、6H)、3.84(s、2H)。LC/MS 計算値 [M+H]+ 492.1、実測値 492.4。
(実施例20)
6,7−ジメトキシ−4−(5−ニトロ−ピリジン−2−イルオキシ)−キノリン。磁性撹拌子を備えた丸底フラスコに、6,7−ジメトキシ−1H−キノリン−4−オン(1.8g、8.77mmol、1.0当量)、無水アセトニトリル(90mL)およびCs2CO3(3.13g、9.65mmol、1.1当量)を添加した。その反応混合物を室温で5分間攪拌した。次いで、2−Cl−5−ニトロピリジン(1.53g、9.65mmol、1.1当量)を添加した。その反応混合物を室温で16時間攪拌した。次いで、その固体を濾過し、その濾液をロータリーエバポレーターで濃縮した。その得られた物質をEtOAc中にとり、再びその固体を濾過した。そのEtOAc濾液を濃縮した。溶媒系 EtOAc 100%を用いてBiotageで精製を行った。集めた精製画分を濃縮し、減圧下で一晩乾燥して、6,7−ジメトキシ−4−(5−ニトロ−ピリジン−2−イルオキシ)−キノリンを黄色発泡固体として得た(0.902g、31.4%収率)。1H NMR(400 MHz、CDCl3): 9.08(d、1H)、8.74(d、1H)、8.60(dd、1H)、7.49(s、1H)、7.26(d、1H)、7.16(s、1H)、7.07(d、1H)、4.06(s、3H)、3.95(s、3H); MS(EI) C16H13N3O5について: 328(M+H+)。
(実施例21)
6−(6,7−ジメトキシ−キノリン−4−イルオキシ)−ピリジン−3−イルアミン。磁性撹拌子を備えた丸底フラスコに、6,7−ジメトキシ−4−(5−ニトロ−ピリジン−2−イルオキシ)−キノリン(0.46g、1.41mmol、1.0当量)、ならびにTHF(10mL)、MeOH(4mL)、DMF(2mL)、およびTEA(2mL)を添加した。その6,7−ジメトキシ−4−(5−ニトロ−ピリジン−2−イルオキシ)−キノリンを上記の溶液混合物中に完全に溶解し、窒素で少なくとも5分間フラッシュした。次いで、Pd/C(10重量%)(0.090g、20重量%)を添加した。H2を満たしたバルーンを、窒素を吸引した後に、フラスコに接続した。その反応混合物を、室温で4時間攪拌した。そのパラジウムを、セライトを通して濾過し、その濾液を集め、ロータリーエバポレーターで濃縮した。その得られた油様生成物を、5mLの水および1mLのアセトニトリルの中にとり、凍結乾燥して、6−(6,7−ジメトキシ−キノリン−4−イルオキシ)−ピリジン−3−イルアミンを淡褐色固体として得た(0.411g、98.1%)。1H NMR(400 MHz、CDCl3): 8.54(d、1H)、7.85(d、1H)、7.53(s、1H)、7.41(s、1H)、7.18(dd、1H)、6.96(d、1H)、6.61(d、1H)、4.05(s、3H)、4.03(s、3H)、3.73(s、2H); MS(EI) C16H15N3O3について: 298(M+H+)。
(実施例22)
1−[6−(6,7−ジメトキシ−キノリン−4−イルオキシ)−ピリジン−3−イル]−3−フェニルアセチル−チオ尿素。磁性撹拌子を備えた丸底フラスコに、6−(6,7−ジメトキシ−キノリン−4−イルオキシ)−ピリジン−3−イルアミン(85mg、0.0285mmol、1.0当量)を添加し、フェニル−アセチルイソチオシアネート(256mg、1.44mmol、5.0当量)を、EtOAc/MeOH 50:50(2mL)に溶解した。その反応混合物を室温で12時間撹拌し、その溶媒を、ロータリーエバポレーターでエバポレートした。溶媒系 95% EtOAc、4% TEAおよび1% MeOHを用いてBiotageで精製を行った。合わせた精製画分を濃縮し、減圧下で一晩乾燥して、1−[6−(6,7−ジメトキシ−キノリン−4−イルオキシ)−ピリジン−3−イル]−3−フェニルアセチル−チオ尿素を淡黄色固体として得た(40.4mg、29.7%)。1H NMR(400 MHz、CDCl3): 8.65(d、1H)、8.33(d、1H)、8.27(dd、1H)、7.35(m、7H)、7.15(d、1H)、6.92(d、1H)、4.05(s、3H)、3.99(s、3H)、3.76(s、2H); MS(EI) C25H22N4O4Sについて: 475(M+H+)。
(実施例23)
N−[4−(6,7−ジメトキシ−キノリン−4−イルオキシ)−3−フルオロ−フェニル]−N’−フェネチル−オキサルアミド。4−(6,7−ジメトキシ−キノリン−4−イルオキシ)−3−フルオロ−フェニルアミン(263mg、0.83mmol)およびEt3N(0.223ml、1.67mmol)のCH2Cl2(10mL)溶液に、エチルオキサリルクロリドのCH2Cl2(1mL)溶液を滴下した。攪拌を室温で0.5時間続けた。次いで、その反応混合物を、飽和NaHCO3水溶液で洗浄し、NaSO4で乾燥させた。その溶媒を除去すると、粗製のオキサメート(oxamate)が得られ、これを、未希釈の(neat)フェネチルアミン(1.0g、8.3mmol)で、80℃で3時間処理した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:EtOAc=1:3)により精製すると、N−[4−(6,7−ジメトキシ−キノリン−4−イルオキシ)−3−フルオロ−フェニル]−N’−フェネチル−オキサルアミド(310mg、76%)が得られた。1H NMR(400 MHz、CDCl3) d 9.35(br s、1 H)、8.70(d、J = 6.3 Hz、1 H)、7.83(dd、J = 11.9、2.5 Hz、1 H)、7.60−7.54(m、2 H)、7.43(s、1 H)、7.38−7.32(m、3 H)、7.30−7.20(m、4 H)、6.41(d、J = 5.3 Hz、1 H)、4.07(s、3 H)、4.05(s、3 H)、3.67(dt、J = 7.0、7.0 Hz、2 H)、2.92(t、J = 7.2 Hz、2 H)。LC−MS: 490 [M+H]+ (実施例24)
N−{3−フルオロ−4−[6−メトキシ−7−(1−メチル−ピペリジン−4−イルメトキシ)−キノリン−4−イルオキシ]−フェニル}−N’−フェネチル−オキサルアミド。7−ベンジルオキシ−4−(2−フルオロ−4−ニトロ−フェノキシ)−6−メトキシ−キノリン(850mg、2.0mmol)を含むフラスコに、AcOH中の30% HBrを20mL添加した。得られた溶液を室温で4時間攪拌した;このときに、大量の沈殿物が形成した。その粗製生成物を濾過し、Et2Oで洗浄し、風乾して、4−(2−フルオロ−4−ニトロ−フェノキシ)−6−メトキシ−7−ヒドロキシキノリン(609mg、92%収率)を得た。
その4−(2−フルオロ−4−ニトロ−フェノキシ)−6−メトキシ−7−ヒドロキシキノリン(609mg、1.8mmol)のDMF(9mL)溶液に、K2CO3(1.24g、9.0mmol)およびN−Boc−4−ピペリジンメタノールメシレート(732mg、2.5mmol)を添加した。次いで、その混合物を、80℃で2.5時間攪拌した。これを室温に冷却した後、その混合物を、Biotageカラムに直接ロードし、溶媒(ヘキサン:EtOAc=1:3)で溶出した。得られた生成物である、4−[4−(2−フルオロ−4−ニトロ−フェノキシ)−6−メトキシ−キノリン−7−イルオキシメチル]−ピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステルを、固体として得た(556mg、56%)。
4−[4−(2−フルオロ−4−ニトロ−フェノキシ)−6−メトキシ−キノリン−7−イルオキシメチル]−ピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステル(305mg、0.58mmol)のCH2Cl2(1mL)溶液に、0.4mLのTFAを添加した。その反応混合物を1.5時間撹拌し、その溶媒を減圧下で除去した。その粗製生成物を、NaBH(OAc)3(381mg、1.80mmol)およびホルムアルデヒド(0.5mL、H2O中37%)で処理した。その攪拌を、12時間続けた。その反応系を、飽和NaHCO3水溶液でクエンチした。15% NaOHを、PH=14になるまで添加した。その生成物を、EtOAcで抽出した。その溶媒を減圧下で除去すると、粗製生成物、4−(2−フルオロ−4−ニトロ−フェノキシ)−6−メトキシ−7−(1−メチル−ピペリジン−4−イルメトキシ)−キノリン(240mg、93%)が得られた。これを、次の反応に直接使用した。
4−(2−フルオロ−4−ニトロ−フェノキシ)−6−メトキシ−7−(1−メチル−ピペリジン−4−イルメトキシ)−キノリン(240mg、0.54mmol)のEtOH(20mL)溶液に、10% Pd/C(50mg)を添加した。次いで、その混合物を、Parr水素付加器(40psi)で10時間、水素化した。AcOHを添加して、その中間体(大部分は、そのヒドロキシルアミン)を溶解し、その水素化をさらに12時間続けた。LC−MSを使用して、反応の進行をモニターした。その溶媒を減圧下で除去し、その得られた粗製生成物の3−フルオロ−4−[6−メトキシ−7−(1−メチル−ピペリジン−4−イルメトキシ)−キノリン−4−イルオキシ]−フェニルアミン(約220mg)を、次の反応に直接使用した。
3−フルオロ−4−[6−メトキシ−7−(1−メチル−ピペリジン−4−イルメトキシ)−キノリン−4−イルオキシ]−フェニルアミン(66mg、0.13mmol)およびEt3N(0.34mL)のCH2Cl2(6mL)0℃溶液に、エチルオキサリルクロリド(98mg)をゆっくりと添加した。その反応混合物を室温で30分間攪拌し、次いで、CH2Cl2で希釈し、飽和NaHCO3水溶液で洗浄した。MgSO4で乾燥させて濃縮した後、その粗製エチルオキサメートを、フェネチルアミン(80mg、0.64mmol)と、80℃で2時間反応させた。HPLCにより精製すると、生成物N−{3−フルオロ−4−[6−メトキシ−7−(1−メチル−ピペリジン−4−イルメトキシ)−キノリン−4−イルオキシ]−フェニル}−N’−フェネチル−オキサルアミド(52mg、68%収率)が得られた。1H NMR(400 MHz) δ 9.38(br s、1 H)、8.48(d、J = 5.2 Hz、1 H)、7.83(dd、J = 11.7、2.6 Hz、1 H)、7.59(t、J = 6.2 Hz、1 H)、7.55(s、1 H)、7.40−7.20(8 H)、6.39(d、J = 5.3 Hz、1 H)、4.06(d、J = 6.6 Hz、2 H)、4.04(s、3 H)、3.67(q、J = 6.8 Hz、2 H)、2.98(br d、J = 11.5 Hz、2 H)、2.92(t、J = 7.0 Hz、2 H)、2.34(s、3 H)、2.10−1.80(m、5 H)、1.60−1.54(m、2 H)。
(実施例25)
1−(4−フルオロ−フェニルカルバモイル)−シクロプロパンカルボン酸。この標題化合物を、ShihおよびRankinの改変手順[Synthetic Communications、1996、26(4)、833−836]に基づいて調製した: 無水THF(200mL)中のシクロプロパン−1,1−ジカルボン酸(21.2g、0.163mol、1.0当量)の混合物に、窒素下で、0℃で30分間撹拌しながら、トリエチルアミン(16.49g、0.163mol、1.0当量)を滴下し、続いて、塩化チオニル(19.39g、0.163mol、1.0当量)を、0℃でさらに30分間撹拌子ながら添加した。その得られた混合物に、窒素下で、4−フルオロアニリン(19.92g、0.179mol、1.1当量)の無水THF(100mL)溶液を、0℃で1.5時間攪拌しながら滴下した。その反応混合物を酢酸エチルで希釈し、1N NaOHで洗浄した。その層を分離し、その酢酸エチル層を減圧下で濃縮して、褐色固体を得た。その褐色固体を少量の冷酢酸エチルで洗浄し、濾過し、減圧下で乾燥して、1−(4−フルオロ−フェニルカルバモイル)−シクロプロパンカルボン酸を白色固体として得た(23.71g、65.18%)。1H NMR(400 MHz、CD3OD): 7.57−7.53(m、2H)、7.05−7.00(m、2H) 1.46−1.43(m、2H)、1.40−1.37(m、2H)。
(実施例26)
1−(4−フルオロ−フェニルカルバモイル)−シクロブタンカルボン酸。シクロブタン−1,1−ジカルボン酸(10.0g、69.4mmol、1.0当量)の無水THF(100mL)中の混合物に、窒素下で、トリエチルアミン(7.02g、69.4mmol、1.0当量)を、0℃で30分間攪拌しながら滴下し、続いて、塩化チオニル(8.25g、69.4mmol、1.0当量)を、0℃でさらに30分間攪拌しながら添加した。その得られた混合物に、窒素下で、4−フルオロアニリン(8.48g、76.3mmol、1.1当量)の無水THF(50mL)溶液を、0℃で1.5時間攪拌しながら滴下した。その反応混合物を、酢酸エチルで希釈し、2N NaOHで抽出した。その水相を、2N HClでpH1〜2に滴定し、次いで、酢酸エチルで抽出した。その有機相を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、1−(4−フルオロ−フェニルカルバモイル)−シクロブタンカルボン酸を淡桃色固体として得た(5.75g、34.9%)。1H NMR(400 MHz、CDCl3 w/1滴 CD3OD): 7.53−7.48(m、2H)、7.06−7.00(m、2H)、2.81−2.63(m、4H)、2.14−2.02(m、2H)。
(実施例27)
1−ベンジルカルバモイル−シクロプロパンカルボン酸。この標題化合物を、ShihおよびRankinの改変手順[Synthetic Communications、1996、26(4)、833−836]に基づいて調製した: シクロプロパン−1,1−ジカルボン酸(5.0g、38.4mmol、1.0当量)の無水THF(50mL)中の混合物に、窒素下で、トリエチルアミン(3.89g、38.4mmol、1.0当量)を、0℃で30分間攪拌しながら滴下し、続いて、塩化チオニル(4.57g、38.4mmol、1.0当量)を、0℃でさらに30分間攪拌しながら添加した。その得られた混合物に、窒素下で、ベンジルアミン5(4.53g、42.3mmol、1.1当量)の無水THF(25mL)溶液を、0℃で1.5時間攪拌しながら滴下した。その反応混合物を、酢酸エチルで希釈し、2N NaOH(pH10まで)抽出した。その水相を、2N HClでpH1〜2に滴定し、次いで、酢酸エチルで抽出した。その有機相を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、1−ベンジルカルバモイル−シクロプロパンカルボン酸を白色固体として得た(4.39g、52.15%)。1H NMR(400 MHz、CDCl3): 8.44(br s、1H)、7.37−7.33(m、2H)、7.32−7.26(m、3H)、1.82−1.70(m、4H)。
(実施例28)
1−フェニルカルバモイル−シクロプロパンカルボン酸。シクロプロパン−1,1−ジカルボン酸(5.29g、40.7mmol、1.0当量)の無水THF(50mL)中の混合物に、窒素下で、トリエチルアミン(4.12g、40.7mmol、1.0当量)を、0℃で30分間攪拌しながら滴下し、続いて、塩化チオニル(4.84g、40.7mmol、1.0当量)を、0℃でさらに30分間攪拌しながら添加した。その得られた混合物に、窒素下で、フェニルアミン9(4.17g、44.8mmol、1.1当量)の無水THF(25mL)溶液を、0℃で1.5時間攪拌しながら滴下した。その反応混合物を酢酸エチルで希釈し、2N NaOHで(pH>10まで)抽出した。その水相を、2N HClでpH1〜2まで滴定し、次いで、酢酸エチルで抽出した。その有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、1−フェニルカルバモイル−シクロプロパンカルボン酸を白色固体として得た(5.08g、60.8%)。1H NMR(400 MHz、CDCl3): 10.50(br s、1H)、7.56−7.54(m、2H)、7.35−7.31(m、2H)、7.15−7.10(m、1H)、1.94−1.91(m、2H)、1.82−1.79(m、2H)。
(実施例29)
7−ベンジルオキシ−4−クロロ−6−メトキシ−キノリン。乾燥DMF(8.0ml、103mmol)を乾燥CHCl3(40ml)中に溶解し、氷浴中で冷却した。CH2Cl2(10ml)中の塩化オキサリル(9.0ml、105mmol)を、0℃で攪拌しながら滴下した。その発泡が停止したときに、この溶液を、7−ベンジルオキシ−6−メトキシ−3H−キナゾリン−4−オン(10.0g、35.4mmol)の乾燥CHCl3(60ml)氷冷溶液にゆっくりと添加し、次いで、その混合物を加熱して、2〜3時間還流した。室温に冷却した後、H2O(100ml)を添加し、その相を分離した。その水相をCHCl3(2×)でさらに抽出した。その合わせたCHCl3抽出物を、飽和NaCl(1×)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、減圧下で濃縮した。その得られた残渣を、フラッシュクロマトグラフィー(1:1 ヘキサン:EtOAc、続いて100%EtOAc)により精製すると、7−ベンジルオキシ−4−クロロ−6−メトキシ−キノリン(5.11g、48%)が得られた。LC/MS 計算値 [M+H]+ 301.1、実測値 301.1。
(実施例30)
シクロプロパン−1,1−ジカルボン酸[3−フルオロ−4−(7−ヒドロキシ−6−メトキシ−キノリン−4−イルオキシ)−フェニル]−アミド(4−フルオロ−フェニル)−アミド。シクロプロパン−1,1−ジカルボン酸[4−(7−ベンジルオキシ−6−メトキシ−キノリン−4−イルオキシ)−3−フルオロ−フェニル]−アミド(4−フルオロ−フェニル)−アミド(1.18g、2.0mmol)のEtOH(20mL)溶液に、1,4−シクロヘキサジエン(2.0mL、20mmol)および10% Pd/C(300mg)を添加した。次いで、その反応混合物を加熱して、還流し、攪拌を2時間続けた。これを室温にまで冷却し、セライトを通して濾過し、MeOHで洗浄した。次いで、そのMeOH溶液を減圧下で濃縮した。その残渣を、EtOAc(200mL)にとった。そのEtOAc溶液を水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。その溶媒を減圧下で除去すると、900mg(89%)の粗製生成物(分析用HPLCで純度90%)を得た。これを、さらに精製することなく、次の反応で使用した。
(実施例31)
N−(4−{[7−{[2−(ジエチルアミノ)エチル]オキシ}−6−(メチルオキシ)キノリン−4−イル]オキシ}−3−フルオロフェニル)−N’−(4−フルオロフェニル)シクロプロパン−1,1−ジカルボキサミド。シクロプロパン−1,1−ジカルボン酸[3−フルオロ−4−(7−ヒドロキシ−6−メトキシ−キノリン−4−イルオキシ)−フェニル]−アミド(4−フルオロ−フェニル)−アミド(186mg、0.36mmol)のCH2Cl2(10mL)中の混合物に、2−(ジエチルアミノ)エタノール(63mg、0.54mmol)、およびPPh3(141mg、0.54mmol)を添加した。次いで、DIAD(109mg、0.54mmol)を、CH2Cl2(1mL)溶液として添加した。その得られた溶液を、室温で2時間攪拌し、その溶媒を減圧下で除去した。その残渣に、1 N HCl(50mL)を添加し、これをEtOAcで洗浄した(50mL×2)。その水相を、15% NaOH水溶液をpH=11〜13になるまで添加することによって塩基性にし、次いで、エーテル(50mL×2)で抽出した。その合わせた有機層を、乾燥させ(MgSO4)、減圧下で濃縮した。その残渣を、分取用HPLCで精製して、N−(4−{[7−{[2−(ジエチルアミノ)エチル]オキシ}−6−(メチルオキシ)キノリン−4−イル]オキシ}−3−フルオロフェニル)−N’−(4−フルオロ−フェニル)シクロプロパン−1,1−ジカルボキサミド(74mg、34%)を淡黄色固体として得た。1H NMR(400 MHz、DMSO−d6) δ 10.40(br s、1 H)、10.02(br s、1 H)、8.47(d、J = 5.2 Hz、1 H)、7.91(br d、J = 13.9 Hz、1 H)、7.54−7.52(m、2 H)、7.55−7.50(m、1 H)、7.52(s、1 H)、7.50−7.40(m、1 H)、7.41(s、1 H)、7.16(br t、J = 8.7 Hz、2 H)、6.41(br d、J = 4.7 Hz、1 H)、4.18(t、J = 6.0 Hz、2 H)、3.94(s、3 H)、2.87(br t、J = 6.3 Hz、2 H)、2.59(q、J = 7.1 Hz、4 H)、1.47(br s、4 H)、1.00(t、J = 7.0 Hz、6 H)。
(実施例32)
1−(4−ベンジルオキシ−3−メトキシフェニル)エタノン。4−ヒドロキシ−3−メトキシアセトフェノン(40g、240mmol)、ベンジルブロミド(31.4mL、260mmol)および炭酸カリウム(99.6g、360mmol)のDMF(800mL)溶液を、40℃まで一晩加熱した。その溶液を室温に冷却し、氷の上に注ぎ、得られた固体を濾過した。この物質を水で洗浄し、乾燥させて、1−(4−ベンジルオキシ−3−メトキシフェニル)エタノン(61g、99%)を得た。
1−(4−ベンジルオキシ−5−メトキシ−2−ニトロフェニル)エタノン。ジクロロメタン(750mL)中の1−(4−ベンジルオキシ−3−メトキシフェニル)エタノン(51.3g、200mmol)の攪拌溶液を、0℃に冷却した。硝酸(90%、14mL、300mmol)を、その冷却した溶液に20分間かけて滴下した。次いで、硫酸(96.2%、16.3mL、300mmol)を、0℃で40分間かけて滴下した。さらに硝酸(9.4mL、200mmol)を、20分間かけて滴下した。その反応混合物を、水(3×200mL)で洗浄し、飽和炭酸水素ナトリウム(4×200mL、中性になるまで)で洗浄した。その有機層をNa2SO4で乾燥させ、濃縮した。その粗製混合物を、DMFから再結晶化して、1−(4−ベンジルオキシ−5−メトキシ−2−ニトロフェニル)エタノン(36g、60%)を得た。1H NMR(400 MHz、CDCl3): δ7.65(s、1H)、7.45−7.33(m、5H)、6.74(s、1H)、5.21(s、2H)、3.97(s、3H)、2.49(s、3H)。
1−(2−アミノ−4−ベンジルオキシ−5−メトキシフェニル)エタノン。鉄粉(27g、0.48グラム原子)、蟻酸アンモニウム(31g、500mmol)、1−(4−ベンジルオキシ−5−メトキシ−2−ニトロフェニル)エタノン(36g、120mmol)、トルエン(500mL)および水(500mL)の混合物を加熱して、一晩還流した。その混合物を、セライトを通して濾過し、酢酸エチルで洗浄した。その合わせた有機層を水およびブラインで洗浄した。その有機層を、Na2SO4で乾燥させて濃縮して、1−(2−アミノ−4−ベンジルオキシ−5−メトキシフェニル)エタノン(29.3g、90%)を得た。1H NMR(CDCl3): δ7.41−7.30(m、5H)、7.13(s、1H)、6.16(br s、2H)、6.10(s、1H)、5.13(s、2H)、3.83(s、3H)、2.51(s、3H)。LC/MS(M+H = 272)。
7−ベンジルオキシ−6−メトキシキノリン−4−オール。ナトリウムエトキシド(74.8g、1.1mol)を、1−(2−アミノ−4−ベンジルオキシ−5−メトキシフェニル)エタノン(29.3g、108mmol)のDME(700mL)溶液に添加し、30分間攪拌した。蟻酸エチル(44mL、540mmol)を添加し、その混合物を一晩攪拌した(不完全な反応の場合、さらにナトリウムエトキシドを添加することができ、その反応をLC/MSでモニターする)。この反応が完了した後、その混合物を水で希釈し(40mL)、1M HClで中性pHへと酸性化した。その固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥させて、7−ベンジルオキシ−6−メトキシキノリン−4−オール(22g、72%)を得た。1H NMR(400 MHz、CDCl3): δ10.7(br s、1H)、7.70(s、1H)、7.49−7.46(t、1H)、7.43−7.41(br d、2H)、7.37−7.33(t、2H)、7.30−7.28(d、1H)、6.84(s、1H)、6.21−6.19(d、1H)、5.21(s、2H)、3.96(s、3H)。LC/MS(M+H = 282)。
7−ベンジルオキシ−4−クロロ−6−メトキシキノリン。オキシ塩化リン(300mL)を、7−ベンジルオキシ−6−メトキシキノリン−4−オール(40g、140mmol)に添加し、その混合物を加熱して、2時間還流した。その混合物を、氷と炭酸ナトリウムとの混合物に注意深く注いだ。その溶液を、固体炭酸水素ナトリウムを添加してpH8に調節し、室温で一晩攪拌した。その固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥させて、7−ベンジルオキシ−4−クロロ−6−メトキシキノリンを淡褐色固体として得た(40.2g、95%)。1H NMR(400 MHz、d6−DMSO): δ8.61(s、1H)、7.57−7.37(m、8H)、5.32(s、2H)、3.98(s、3H); 13C NMR(100 MHz、d6−DMSO): δ152.4、151.5、148.5、146.2、139.6、137.0、129.2、128.8、121.7、120.4、110.1、101.9、70.8、56.5; IR(cm−1): 2359、2341、1506、1456、1435、1252、1227、1146、999、845、752、698、667; LC/MS(M+H = 300)。
(実施例33)
トリフルオロメタンスルホン酸 7−ベンジルオキシ−6−メトキシ−キノリン−4−イルエステル。7−ベンジルオキシ−6−メトキシキノリン−4−オール(75.3g、267mmol)を含む乾燥した2L RBFに、DCM(1L)、4−ジメチルアミノピリジン(3.28g、26.8mmol)および2,6−ルチジン(62mL、534mmol)を添加した。ドライアイスをアセトンバスに調節して入れることで、その混合物を−20℃に冷却した。トリフルオロメタンスルホニルクロリド(37mL、350mmol)を、マグネチックスターラーで攪拌しながら、25分間かけてその冷却した溶液に滴下した。添加が完了した後、その混合物を、浴中で20分間攪拌し、次いで室温で3時間攪拌した。LCMSで、反応の完了が示された。その反応混合物を減圧下で濃縮し、減圧下に置いて、残留している2,6−ルチジンを除去した。得られた褐色固体に、メタノール(3.5L)を添加した。その得られたスラリーを、水(1.5L)を添加する前に、メカニカルスターラーで30分間攪拌した。この固体を濾過により単離し、続いて、水で洗浄した。その得られた固体を減圧下で一晩乾燥させて、トリフルオロメタンスルホン酸 7−ベンジルオキシ−6−メトキシ−キノリン−4−イルエステルを淡褐色固体として得た(92.2g、83.8%)。1H NMR(400MHz、DMSO、d6): δ 8.82(d、1H)、7.67(s、1H)、7.59(d、1H)、7.54−7.52(m、2H)、7.46−7.42(m、2H)、7.39−7.36(m、1H)、7.23(s、1H)、5.35(s、2H)、3.97(s、3H)。LC/MS: M+H = 414。
(実施例34)
6,7−ジメトキシ−キノリン−4−オールからのトリフルオロメタンスルホン酸6,7−ジメトキシキノリン−4−イルエステル。6,7−ジメトキシ−キノリン−4−オール(20.9g、102mmol)(これは、Riegel、B.(J.Amer.Chem.Soc.1946、68、1264)の手順に従って調製することができる)を含む乾燥した1L RBFに、DCM(500mL)、4−ジメチルアミノピリジン(1.24g、10mmol)および2,6−ルチジン(24mL、204mmol)を添加した。その混合物を室温で激しく攪拌した。トリフルオロメタンスルホニルクロリド(14mL、132mmol)を、その溶液に滴下した。添加が完了した後、その混合物を氷浴中で2〜3時間攪拌した。LC/MSで、反応が完了したことがしめされた。その反応混合物を減圧下で濃縮し、減圧下に置いて、残留する2,6−ルチジンを除去した。得られた褐色固体に、メタノール(250mL)を添加した。得られたスラリーを、水(1L)を添加する前に、30分間攪拌した。その固体を濾過により単離し、続いて、水で洗浄した。その得られた固体を減圧下で一晩乾燥させて、トリフルオロメタンスルホン酸 6、7−ジメトキシ−キノリン−4−イルエステルを淡褐色固体として得た(27g、80%)。1H NMR(400MHz、DMSO、d6): δ 8.82(d、1H)、7.59(m、2H)、7.20(s、1H)、3.97(d、6H)。LC/MS: M+H = 338。
(実施例35)
1−ベンジルオキシ−2−フルオロ−4−ニトロベンゼン。2−フルオロ−4−ニトロフェノール(50.0g、318mmol)、ベンジルブロミド(42mL、350mmol)および炭酸カリウム(66.0g、478mmol)のDMF(200mL)溶液を、40℃で一晩加熱した。その溶液を室温に冷却し、氷の上に注ぎ、得られた固体を濾過した。この物質を水で洗浄し、乾燥させて、1−ベンジルオキシ−2−フルオロ−4−ニトロベンゼン(75.0g、95%)を得た。1H NMR(400 MHz、d6−DMSO): δ8.19−8.11(m、2H)、7.53−7.37(m、6H)、5.36(s、2H); 13C NMR(100 MHz、d6−DMSO): δ152.8、152.4、149.9、140.9、136.1、129.3、129.1、128.7、122.0、115.2、112.8、112.6、71.6; IR(cm−1): 1499、1346、1279、1211、1142、1072、986、885、812、789、754、742、700、648、577。
4−ベンジルオキシ−3−フルオロアニリン。鉄粉(45.2g、0.809グラム原子)、蟻酸アンモニウム(53.6g、0.850mol)、1−ベンジルオキシ−2−フルオロ−4−ニトロベンゼン(50.0g、0.200mol)、トルエン(400mL)および水(400mL)の混合物を加熱して、一晩還流した。その混合物をセライトを通して濾過し、熱い酢酸エチルで洗浄した。その合わせた有機層を、水およびブラインで洗浄し、次いで、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、4−ベンジルオキシ−3−フルオロアニリン(44g、100%)を得た。1H NMR(400 MHz、d6−DMSO): δ7.43−7.26(m、5H)、6.90(dd、1H)、6.49(dd、1H)、6.34(m、1H)、4.99(br s、2H)、4.98(s、2H); 13C NMR(100 MHz、d6−DMSO): δ171.1、155.1、152.7、144.9、138.0、137.2、129.6、129.0、128.5、118.9、110.0、102.9、72.5; IR(cm−1): 1510、1454、1277、1215、1126、1007、957、843、800、789、739、694、604; LC/MS (M+H = 218)。
エチル[(4−ベンジルオキシ−3−フルオロフェニル)アミノ](オキソ)アセテート。エチルオキサリルクロリド(44mL、390mmol)を、4−ベンジルオキシ−3−フルオロアニリン(44g、180mmol)のジイソプロピルエチルアミン(69mL、400mmol)溶液に添加し、室温で15分間攪拌した。その混合物を、ジクロロメタンで抽出し、水およびブラインで洗浄した。その有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、エチル[(4−ベンジルオキシ−3−フルオロフェニル)アミノ](オキソ)アセテート(58.4g、100%)を得た。1H NMR(400 MHz、d6−DMSO): δ10.87(s、1H)、7.73(d、1H)、7.69(d、1H)、7.53(d、1H)、7.46−7.40(m、4H)、5.17(s、2H)、4.31(q、2H)、1.31(t、3H); IR(cm−1): 1732、1705、1558、1541、1508、1456、1273、1186、1167、1101、999、858、741、694; LC/MS (M+H = 318)。
N−(4−ベンジルオキシ−3−フルオロフェニル)−N’−(2−フェニルエチル)エタンジアミド。フェネチル−アミン(33mL、520mmol)を、エチル[(4−ベンジルオキシ−3−フルオロフェニル)アミノ](オキソ)アセテート(81g、260mmol)に添加し、その混合物を、室温で30分間超音波処理した。その得られた固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥させて、N−(4−ベンジルオキシ−3−フルオロフェニル)−N’−(2−フェニルエチル)エタンジアミド(100g、99%)を得た。1H NMR(400 MHz、d6−DMSO): δ10.72(br s、1H)、9.05(m、1H)、8.78(m、1H)、7.77(m、1H)、7.59(m、1H)、7.46−7.19(m、8H)、5.16(m、2H)、3.45(m、2H)、2.83(m、2H); IR(cm−1): 2980、2883、1653、1522、1506、1441、1385、1221、1122、951、808、746、696、584; LC/MS (M+H = 393)。
N−(3−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−N’−(2−フェニルエチル)エタンジアミド。N−(4−ベンジルオキシ−3−フルオロフェニル)−N’−(2−フェニルエチル)エタンジアミド(40g、100mmol)および38% 臭化水素酸の酢酸(250mL)中の混合物を、室温で一晩攪拌した。その得られた固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥させて、N−(3−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−N’−(2−フェニルエチル)エタンジアミドをわずかに黄色の固体として得た(30.6g、99%収率)。1H NMR(400 MHz、d6−DMSO): δ10.60(s、1H)、9.02(t、1H)、7.70(d、1H)、7.47(d、1H)、7.32−7.20(m、3H)、6.91(t、1H)、3.43(m、2H)、2.81(m、2H); 13C NMR(100 MHz、d6−DMSO): δ160.5、158.8、152.0、149.6、142.2、139.8、130.3、129.3、129.0、126.8、118.1、117.4、109.6、109.3 IR(cm−1): 3279、1653、1518、1456、1279、1190、742、696、584; LC/MS (M+H = 303)。
(実施例36)
1−ベンジルオキシ−2−フルオロ−4−ニトロ−ベンゼン。水素化ナトリウム(油中60%分散物、693mmol、27.7g)およびジメチルアセトアミド(600ml)のスラリーに、ベンジルアルコール(462mmol、48ml)を、N2下で攪拌しながら滴下した。その混合物を、室温で1時間攪拌し、次いで、0℃に冷却した。3,4−ジフルオロニトロベンゼン(508mmol、56.2ml)を、その冷却した溶液に添加し、1時間攪拌した。その反応混合物を、飽和塩化アンモニウム溶液(800ml)に注ぎ、30分間攪拌し、濾過し、水で洗浄した。その固体を、酢酸エチル(500mL)中で攪拌し、濾過して、54gの生成物を得た。その酢酸エチルの濾液を、減圧下で濃縮した後に、ジエチルエーテル(500mL)で粉砕し、2時間超音波処理し、濾過して、さらに30gの生成物を得た。そのエーテル層を濃縮し、5% EtOAc/ヘキサンを溶離液として用いてカラムで精製して、さらに15gの生成物を得た。1−ベンジルオキシ−2−フルオロ−4−ニトロ−ベンゼンの総収量は、95g(83%)であった。(注:その生成物は、約5%の3,4−ビス−ベンジルオキシ−ニトロベンゼンを含む。この生成物を、さらに精製せずに次の工程に移した。) 1H NMR(400MHz、CDCl3): δ8.04 −8.00(m、2H)、7.43−7.37(m、5H)、7.08(t、1H)、5.26(s、2H)。
4−ベンジルオキシ−3−フルオロ−フェニルアミン。1−ベンジルオキシ−2−フルオロ−4−ニトロ−ベンゼン(44g、178mmol)、トルエン(400ml)、蟻酸アンモニウム(35g)、鉄(30 g)、および水(400ml)の混合物を加熱して、一晩攪拌しながら還流した。その反応混合物を、セライトを通して濾過し、酢酸エチル(400ml)で洗浄した。その有機層を分離し、ブライン(300ml)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、4−ベンジルオキシ−3−フルオロ−フェニルアミンを油状物として得た(33.7g、87%)。1H NMR(400MHz、CDCl3):δ7.41−7.29(m、5H)、6.79(t、1H)、6.45(dd、1H)、6.14(dd、1H)、5.02(s、2H)、3.50(s、2H)。LC/MS:(M+1) 218。
シクロプロパン−1,1−ジカルボン酸(4−ベンジルオキシ−3−フルオロ−フェニル)−アミド(4−フルオロ−フェニル)−アミド。4−ベンジルオキシ−3−フルオロ−フェニルアミン(155.3mmol、33.7g)、1−(4−フルオロ−フェニルカルバモイル)−シクロプロパンカルボン酸(170.8mmol、38.13g)および無水ジクロロメタン(600ml)の攪拌混合物に、EDCI(233.9mmol、44.7g)を少しずつ添加した。室温で1時間攪拌した後、その反応混合物を、飽和炭酸水素ナトリウム(400ml)で希釈し、30分間攪拌した。その沈殿物を濾過し、風乾して、第1の生成物発生を得た。この二相の濾液を分離し、その有機相をブライン(300ml)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。その残渣を、DCM(100ml)中にとり、15分間攪拌し、濾過して、第2の生成物発生を得た。この合わせた収量のシクロプロパン−1,1−ジカルボン酸(4−ベンジルオキシ−3−フルオロ−フェニル)−アミド(4−フルオロ−フェニル)−アミドは、64.5g(98%)であった。1H NMR(400MHz、CDCl3): δ8.92(br s、1H)、8.88 (br s、1H)、7.50−7.32(m、8H)、7.06−7.02(m、3H)、6.97−6.92(t、1H)、5.13(s、2H)、1.65(s、4H)。LC/MS:( M+1) 423。
シクロプロパン−1,1−ジカルボン酸(3−フルオロ−4−ヒドロキシ−フェニル)−アミド(4−フルオロ−フェニル)−アミド。シクロプロパン−1,1−ジカルボン酸(4−ベンジルオキシ−3−フルオロ−フェニル)−アミド(4−フルオロ−フェニル)−アミド(152.8mmol、64.5)、エタノール(800ml)、シクロヘキサジエン(764mmol、71ml)、および10% Pd/C(2g)の混合物を2時間還流した。反応混合物を冷却して、セライトを通して濾過し、メタノールで洗浄した。その合わせた濾液を濃縮し、10% EtOAc/エーテル(350ml)中で攪拌した。その得られた沈殿物を濾過し、エーテルで洗浄して、第1の生成物発生を得た。その濾液を濃縮し、DCM(150ml)中で攪拌して、さらに沈殿物を得、次いで、これを濾過して、第2の生成物発生を得た。その合わせた収量のシクロプロパン−1,1−ジカルボン酸(3−フルオロ−4−ヒドロキシ−フェニル)−アミド(4−フルオロ−フェニル)−アミドは、HPLC(UV@254nm)によると95%純度で、43g(85%)であった。1H NMR(400MHz、DMSO−D6): δ10.07(br s、1H)、9.92(br s、1H)、9.64(br s、1H)、7.64−7.60(m、2H)、7.55−7.51(m、1H)、7.17−7.12(m、3H)、6.89−6.84(t、1H)、1.43(s、4H). LC/MS: (M+1) 333。
(実施例37)
シクロプロパン−1,1−ジカルボン酸(4−ベンジルオキシ−フェニル)−アミド(4−フルオロ−フェニル)−アミド。4−ベンジルオキシアニリンヒドロクロリド(47.0g、200mmol)および1−(4−フルオロ−フェニルカルバモイル)−シクロプロパンカルボン酸(49.1g、220mmol)のCH2Cl2(400mL)0℃懸濁液に、EDCI(38.2g、200mmol)を添加した。攪拌を、反応が完了するまで、室温で2〜4時間続けた。CH2Cl2を減圧下で除去した。H2O(300mL)およびMeOH(200mL)を添加し、その得られた混合物を、室温で30分間攪拌した。濾過およびH2Oでの洗浄の後、その固体を、別の300mLの飽和NaHCO3水溶液を含むフラスコに移した。その混合物を、さらに30分間攪拌した。その固体を濾過し、水で洗浄し、一晩凍結乾燥器で乾燥させ、シクロプロパン−1,1−ジカルボン酸(4−ベンジルオキシ−フェニル)−アミド(4−フルオロ−フェニル)−アミド(75.8g、95%収率)を灰白色固体として得た。
シクロプロパン−1,1−ジカルボン酸(4−フルオロ−フェニル)−アミド(4−ヒドロキシ−フェニル)−アミド。EtOH(400mL)中のシクロプロパン−1,1−ジカルボン酸(4−ベンジルオキシ−フェニル)−アミド(4−フルオロ−フェニル)−アミド(46g、113mmol)、10% Pd/C(2g)の得られた混合物に、1,4−シクロヘキサジエン(62.7mL、678mmol)を滴下した。攪拌を、反応が完了するまで2〜5時間続けた。その混合物を室温に冷却し、セライトを通して濾過し、EtOHで洗浄した。次いで、その溶液を減圧下で濃縮した。粗製生成物を含むフラスコに、CHCl3(200mL)を添加した。得られた懸濁液を室温で15分間攪拌した。その固体を濾過し、風乾し、シクロプロパン−1,1−ジカルボン酸(4−フルオロ−フェニル)−アミド(4−ヒドロキシ−フェニル)−アミド(34.4g、95%収率)を得た。
(実施例38)
シクロプロパン−1,1−ジカルボン酸(4−フルオロ−フェニル)−アミド(4−ヒドロキシ−フェニル)−アミドの代替合成。4−アミノフェノール(2.93g、26.9mmol)および1−(4−フルオロ−フェニルカルバモイル)−シクロプロパンカルボン酸(5.00g、22.4mmol)のDMA(30mL)溶液に、EDCI(5.15g、26.9mmol)を添加した。その混合物を、反応が完了するまで(約3時間)、激しく攪拌した。激しく攪拌しながら、その反応混合物を次いで、飽和NaHCO3水溶液(200mL)を含むフラスコに注いだ。攪拌を1時間続けた。次いで、その得られた懸濁液を、濾過した。その固体を水(50mL)、クロロホルム(50mL)で洗浄し、減圧下で乾燥して、1−(4−フルオロ−フェニルカルバモイル)−シクロプロパンカルボン酸(6.22g、88%収率)を粉末として得た(HPLCおよび1H NMRによれば、>95%純度)。
(実施例39)
N−{4−[(7−ベンジルオキシ−6−メトキシキノリン−4−イル)オキシ]−3−フルオロフェニル}−N’−(2−フェニルエチル)エタンジアミド。7−ベンジルオキシ−4−クロロ−6−メトキシキノリン(30g、100mmol)、N−(3−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−N’−(2−フェニルエチル)エタンジアミド(32g、106mmol)、DMAP(125g、1.02 mol)およびブロモベンゼン(500mL)の混合物を加熱して、6時間還流した。その混合物を室温に冷却し、そのブロモベンゼンを、減圧下で除去した。メタノール(500mL)を、その残渣に添加し、その混合物を室温で2時間攪拌した。その得られた固体を濾過し、メタノールで洗浄し、乾燥させて、N−{4−[(7−ベンジルオキシ−6−メトキシキノリン−4−イル)オキシ]−3−フルオロフェニル}−N’−(2−フェニルエチル)エタンジアミド(34g、61%)を得た。1H NMR(400 MHz、d6−DMSO): δ11.05(s、1H)、9.15(s、1H)、8.47(d、1H)、8.05(d、1H)、7.84(d、1H)、7.56−6.36(m、13H)、6.46(d、1H)、5.32(s、2H)、3.97(s、3H)、3.47(q、2H)、2.86(t、2H); 13C NMR(100 MHz、d6−DMSO): δ160.5、160.2、159.9、159.5、155.2、152.7、152.2、150.3、149.6、146.9、139.7、137.4、137.3、137.2、137.1、129.3、129.2、129.1、129.0、128.9、128.7、128.6、126.9、124.8、117.9、115.3、109.9、102.8、99.8、70.6、56.5、41.3、35.2; IR(cm−1): 1657、1510、1481、1433、1416、1352、1310、1252、1215、1609、986、891、868、850、742、696; LC/MS (M+H = 566)。
(実施例40)
N−{3−フルオロ−4−[(7−ヒドロキシ−6−メトキシキノリン−4−イル)オキシ]フェニル}−N’−(2−フェニルエチル)エタンジアミド。メタノール(200mL)、DMF(100mL)、ジクロロメタン(100mL)、酢酸エチル(100mL)および酢酸(5mL)中のN−{4−[(7−ベンジルオキシ−6−メトキシキノリン−4−イル)オキシ]−3−フルオロフェニル}−N’−(2−フェニルエチル)エタンジアミド(32g、56mmol)の溶液に、水素化パラジウム(4.2g)を添加し、その混合物を、45psiの水素圧下で4時間、Parr 水素付加器で攪拌した。得られた懸濁液を、セライトを通して濾過し、その固体残渣を、沸騰しているジクロロメタン(2L)およびアセトン(2L)で洗浄した。その合わせた濾液をエバポレートして、N−{3−フルオロ−4−[(7−ヒドロキシ−6−メトキシキノリン−4−イル)オキシ]フェニル}−N’−(2−フェニルエチル)エタンジアミドを灰白色固体として得た(25.6g、95%)。1H NMR(400 MHz、d6−DMSO): δ11.06(s、1H)、10.25(br s、1H)、9.12(t、1H)、8.40(d、1H)、8.01(dd、1H)、7.50−7.44(m、2H)、7.31−7.23(m、6H)、6.39(d、1H)、3.95(s、3H)、2.85(t、2H)、2.50(m、2H); IR(cm−1): 1666、1624、1585、1520、1481、1427、1377、1256、1211、1194、1022、880、850、839、802、750、700; LC/MS (M+H = 476)。
(実施例41)
N−(3−フルオロ−4−{[6−メトキシ−7−(3−モルホリン−4−イルプロポキシ)キノリン−4−イル]オキシ}フェニル)−N’−(2−フェニルエチル)エタンジアミド。N−{3−フルオロ−4−[(7−ヒドロキシ−6−メトキシキノリン−4−イル)オキシ]フェニル}−N’−(2−フェニルエチル)エタンジアミド(25.6g、54mmol)、N−(3−クロロプロピル)モルホリンヒドロクロリド(11.7g、592mmol)および炭酸カリウム(16.6g、120mmol)のDMF(300mL)溶液を、80℃で一晩加熱した。冷却時に、大部分のDMF(250mL)を、ロータリーエバポレーターで除去し、5% LiCl水溶液(300mL)を添加し、その混合物を、室温で超音波処理した。その固体を濾過し、1N HCl中に懸濁し、酢酸エチル(2×300mL)で洗浄した。その溶液を、2N 水酸化ナトリウムを用いてpH14に調節し、その後、ジクロロメタン(3×200mL)で抽出した。その有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、エバポレートして、N−(3−フルオロ−4−{[6−メトキシ−7−(3−モルホリン−4−イルプロポキシ)キノリン−4−イル]オキシ}フェニル)−N’−(2−フェニルエチル)エタンジアミドを、黄色固体として得た(24g、74%)。1H NMR(400 MHz、CDCl3): δ9.37(s、1H)、8.46(d、1H)、7.81(dd、1H)、7.57(t、1H)、7.53(s、1H)、7.42(s、2H)、7.34−7.20(m、6H)、6.39(d、1H)、4.27(t、2H)、4.03(s、3H)、3.71(m、4H)、3.65(q、2H)、2.91(t、2H)、2.56(br s、4H)、2.13(m、2H); 13C NMR(100 MHz、d6−DMSO): δ160.1、160.0、159.5、155.2、152.7、152.6、150.2、149.5、147.1、139.7、137.3、137.1、129.3、129.1、126.9、124.8、117.9、115.1、109.2、102.7、99.6、67.4、66.9、56.5、55.5、54.1、41.3、35.2、26.4; IR(cm−1): 1655、1506、1483、1431、1350、1302、1248、1221、1176、1119、864、843、804、741、700; LC/MS (M+H = 603)。
(実施例42)
シクロプロパン−1,1−ジカルボン酸 [4−(7−ベンジルオキシ−6−メトキシ−キノリン−4−イルオキシ)−3−フルオロ−フェニル]−アミド(4−フルオロ−フェニル)−アミド。シクロプロパン−1,1−ジカルボン酸(3−フルオロ−4−ヒドロキシ−フェニル)−アミド(4−フルオロ−フェニル)−アミド(2.25g、6.7mmol)およびトリフルオロメタンスルホン酸 7−ベンジルオキシ−6−メトキシ−キノリン−4−イルエステル(1.87g、4.5mmol)を含むフラスコに、乾燥2,6−ルチジン(9mL)を添加した。その反応混合物を加熱して、激しく攪拌しながら還流した(143oC)。その反応の進行を、LC−MSによりモニターした。2,6−ルチジンを、その反応が完了したとき(約6時間)に、減圧下で除去した。その残渣を、EtOAc(50mL)を15分間還流させた状態で、活性炭(1.5g)で処理し、セライトを通して濾過した。その濾液の容積を、約20mLに減少させ、20mLの1N HClを添加した。その粗製生成物は、HCl塩として沈澱し、この塩を濾過し、EtOAcおよびH2Oで洗浄した(分析用HPLCによれば88% 純度)。そのHCl塩は、飽和NaHCO3水溶液で塩基を遊離させた。カラムクロマトグラフィー(ヘキサン:EtOAc=1:4)によりさらに精製すると、シクロプロパン−1,1−ジカルボン酸[4−(7−ベンジルオキシ−6−メトキシ−キノリン−4−イルオキシ)−3−フルオロ−フェニル]−アミド(4−フルオロ−フェニル)−アミドが灰白色固体として得られた(1.3g、48%収率)。1H NMR(400 MHz、DMSO、d6): 10.41(s、1H)、10.02(s、1H)、8.48(d、1H)、7.92(dd、1H)、7.65(m、2H)、7.54(m、5H)、7.41(m、4H)、7.17(m、2H)、6.43(d、1H)、5.32(s、2H)、3.97(s、3H)、1.48(m、4H)。LC/MS 計算値 [M+H]+ 596.2、実測値 596.3。
(実施例43)
シクロプロパン−1,1−ジカルボン酸[3−フルオロ−4−(7−ヒドロキシ−6−メトキシ−キノリン−4−イルオキシ)−フェニル]−アミド(4−フルオロ−フェニル)−アミド。そのシクロプロパン−1,1−ジカルボン酸[4−(7−ベンジルオキシ−6−メトキシ−キノリン−4−イルオキシ)−3−フルオロ−フェニル]−アミド(4−フルオロ−フェニル)−アミド(22.4g、37.6mmol)のEtOH(340mL)溶液に、1,4−シクロヘキサジエン(35mL、376mmol)および10% Pd/C(2.08g)を添加した。次いで、その反応混合物を、攪拌しながら65℃で3時間加熱した(注:H2ガスが、反応系から放出される)。次いで、これを室温に冷却し、セライトを通して濾過し、続いて、MeOHで洗浄した。次いで、その溶液を減圧下で濃縮した。その黄色残渣を、EtOAc(1L)にとった。そのEtOAc溶液を、水(1×)、ブライン(2×)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。シクロプロパン−1,1−ジカルボン酸[3−フルオロ−4−(7−ヒドロキシ−6−メトキシ−キノリン−4−イルオキシ)−フェニル]−アミド(4−フルオロ−フェニル)−アミドを、黄色固体として得た(17.3g、91.1%収率)。これを、さらに精製することなく、次の反応に続けた。1H NMR(400 MHz、DMSO、d6): 10.39(s、1H)、10.15(s、1H)、10.00(s、1H)、8.38(d、1H)、7.88(dd、1H)、7.63(m、2H)、7.50(m、2H)、7.40(t、1H)、7.27(s、1H)、7.14(m、2H)、6.33(d、1H)、3.95(s、3H)、1.47(m、4H)。LC/MS 計算値 [M+H]+ 506.2、実測値 506.3。分析用HPLC: 99.4% 純度。
(実施例44)
N−[3−フルオロ−4−({6−(メチルオキシ)−7−[(3−モルホリン−4−イルプロピル)オキシ]キノリン−4−イル}オキシ)フェニル]−N’−(4−フルオロフェニル)シクロプロパン−1,1−ジカルボキサミド。DMF(250mL)中のシクロプロパン−1,1−ジカルボン酸[3−フルオロ−4−(7−ヒドロキシ−6−メトキシ−キノリン−4−イルオキシ)−フェニル]−アミド(4−フルオロ−フェニル)−アミド(16.6g、32.8mmol)および炭酸カリウム(13.6g、98.6mmol)の機械的に攪拌したスラリーに、4−(3−クロロプロピル)−モルホリンヒドロクロリド(13、7.92g、39.6mmol)を添加した。その得られた混合物を、90℃で5時間(フェノールが完全に消費されるまで)加熱した。その反応混合物を室温まで冷却し、次いで、水(900mL)の中に入れ、続いて、EtOAc(3×)で抽出した。その合わせた抽出物を、5% LiCl(水溶液)(3×)およびブライン(1×)で洗浄し、続いて、MgSO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。褐色固体として得られたその粗製物(18.8g)を、さらにフラッシュクロマトグラフィー[シリカゲル、4段階勾配系:1)EtOAc;2)EtOAc:MeOH:7NNH3/MeOH(95:5:0.5);3)DCM:MeOH:7N NH3/MeOH(95:5:0.5);4)DCM:MeOH:7N NH3/MeOH(93:8:1)]によりさらに精製して、N−[3−フルオロ−4−({6−(メチルオキシ)−7−[(3−モルホリン−4−イルプロピル)オキシ]キノリン−4−イル}オキシ)フェニル]−N’−(4−フルオロフェニル)シクロプロパン−1,1−ジカルボキサミドを灰白色固体として得た(15.0g、72%収率)。1H NMR(400 MHz、DMSO−d6): 10.41(s、1H)、10.02(s、1H)、8.47(d、1H)、7.91(dd、1H)、7.65(m、2H)、7.53(m、2H)、7.42(t、1H)、7.40(s、1H)、7.16(m、2H)、6.42(d、1H)、4.20(t、2H)、3.96(s、3H)、3.59(t、4H)、2.47(t、2H)、2.39(br、s、4H)、1.98(m、2H)、1.48(m、4H)。LC/MS 計算値 [M+H]+ 633.3、実測値 633.0。
(実施例45)
シクロプロパン−1,1−ジカルボン酸 [4−(7−ベンジルオキシ−6−メトキシ−キナゾリン−4−イルオキシ)−3−フルオロ−フェニル]−アミド(4−フルオロ−フェニル)−アミド:7−ベンジルオキシ−4−クロロ−6−メトキシ−キナゾリン(5g、16.67mmol)、シクロプロパン−1,1−ジカルボン酸(3−フルオロ−4−ヒドロキシ−フェニル)−アミド(4−フルオロ−フェニル)−アミド(8.3g、25mmol)、炭酸カリウム(125mmol、17.25g)、およびジメチルアセトアミド(125ml)の混合物を、攪拌しながら50℃で16時間加熱した。反応混合物を、氷/水(600ml)に注ぎ、30分間攪拌し、濾過した。その固体を、酢酸エチル中に溶解し、水(1×)、ブラインで洗浄し、濃縮した。その粗製物を、ヘキサン中30% アセトンで溶出するシリカゲルカラムで精製して、シクロプロパン−1,1−ジカルボン酸[4−(7−ベンジルオキシ−6−メトキシ−キナゾリン−4−イルオキシ)−3−フルオロ−フェニル]−アミド(4−フルオロ−フェニル)−アミド(7.5g、76%)を得た。1H NMR(CDCl3): 8.64(1H、br. s)、8.55(1H、s)、8.33(1H、br. s)、7.74−7.71(1H、dd)、7.54(1H、s)、7.48−7.33(8H、m)、7.31−7.24(2H、m)、7.06−7.02(2H、m)、5.32(2H、s)、4.06(3H、s)、1.77−1.74(2H、m)、1.63−1.61(2H、m)。
(実施例46)
シクロプロパン−1,1−ジカルボン酸 [3−フルオロ−4−(7−ヒドロキシ−6−メトキシ−キナゾリン−4−イルオキシ)−フェニル]−アミド(4−フルオロ−フェニル)−アミド。シクロプロパン−1,1−ジカルボン酸[4−(7−ベンジルオキシ−6−メトキシ−キナゾリン−4−イルオキシ)−3−フルオロ−フェニル]−アミド(4−フルオロ−フェニル)−アミド(7.5g、12.6mmol)、酢酸(数滴)、ジクロロメタン(50ml)およびメタノール(100ml)の混合物に、10% Pd/C(700mg)を添加した。その混合物を、水素ガス(40psi)中で、反応が完了するまで(約4時間)攪拌した。その溶液を、セライトを通して濾過し、濃縮して、粗製生成物を固体として得た。その粗製生成物を、エーテルで粉砕し、濾過した。そのフィルターケーキを、減圧下で乾燥させて、シクロプロパン−1,1−ジカルボン酸[3−フルオロ−4−(7−ヒドロキシ−6−メトキシ−キナゾリン−4−イルオキシ)−フェニル]−アミド(4−フルオロ−フェニル)−アミド(6.1g、95%収率)を得た。1H NMR(dmso−d6): 10.86(1H、br. s)、10.34(1H、br. s)、10.04(1H、br. s)、8.46(1H、s)、7.84−7.80(1H、dd)、7.66−7.62(2H、m)、7.55(1H、s)、7.47−7.45(1H、m)、7.41−7.37(1H、m)、7.24(1H、s)、7.18−7.13(2H、t)、3.98(3H、s)、1.46(4H、s)。
(実施例47)
N−[3−フルオロ−4−({6−(メチルオキシ)−7−[(3−モルホリン−4−イルプロピル)オキシ]キナゾリン−4−イル}オキシ)フェニル]−N’−(4−フルオロフェニル)シクロプロパン−1,1−ジカルボキサミド。シクロプロパン−1,1−ジカルボン酸[3−フルオロ−4−(7−ヒドロキシ−6−メトキシ−キナゾリン−4−イルオキシ)−フェニル]−アミド(4−フルオロ−フェニル)−アミド(1.5g、2.96mmol)、4−(3−ヒドロキシプロピル)モルホリン(0.623mL、4.5mmol)、トリフェニルホスフィン(1.18g、4.5mmol)、およびジクロロメタン(50mL)の混合物に、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート(0.886mL、4.5mmol)を添加した。その混合物を室温で16時間攪拌し、LCMSでモニターした。溶媒を除去した後、その粗製混合物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ)により分離し、ジクロロメタン中の5% メタノールで溶出して、N−[3−フルオロ−4−({6−(メチルオキシ)−7−[(3−モルホリン−4−イルプロピル)オキシ]キナゾリン−4−イル}オキシ)フェニル]−N’−(4−フルオロフェニル)シクロプロパン−1,1−ジカルボキサミドを溶出した(890mg、47%収率)。1HNMR(400MHz、DMSO−d6): d 10.36(br s、1H)、10.05(br s、1H)、8.55(s、1H)、7.83(m、1H)、7.64(m、2H)、7.57(s、1H)、7.44(m、3H)、7.18(t、2H)、4.27(m、2H)、3.99(s、3H)、3.61(m、6H)、2.40(m、4H)、2.01(m、2H)、1.47(m、4H)。LC/MS 計算値 [M+H]+ 634.2、実測値 634.3。
(実施例48)
N−(4−{[6,7−ビス(メチルオキシ)キノリン−4−イル]オキシ}フェニル)−N’−(4−フルオロフェニル)シクロ−プロパン−1,1−ジカルボキサミド。シクロプロパン−1,1−ジカルボン酸(4−フルオロ−フェニル)−アミド(4−ヒドロキシ−フェニル)−アミド(6.98g、22.2mmol)の無水2,6−ルチジン(50mL)溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸6,7−ジメトキシ−キノリン−4−イルエステル(5g、14.8mmol)を添加した。その反応混合物を、攪拌しながら密封した圧力チューブ中で165℃で18時間加熱した。その反応混合物を減圧下で濃縮して、ルチジンを完全に除去した。その得られた固体物質を、DCM(250mL)中に溶解し、数回1N 水酸化ナトリウムで洗浄して、過剰なフェノールを除去した。その粗製混合物を、シリカゲルフラッシュカラムに充填し、75% EtOAc−ヘキサンで溶出し、N−(4−{[6,7−ビス(メチルオキシ)キノリン−4−イル]オキシ}フェニル)−N’−(4−フルオロフェニル)シクロプロパン−1,1−ジカルボキサミドを得た(3.2g、44%)。1H NMR(400 MHz、d6−DMSO): δ 10.2(s、1H)、10.05(s、1H)、8.4(s、1H)、7.8(m、2H)、7.65(m、2H)、7.5(s、1H)、7.35(s、1H)、7.25(m、2H)、7.15(m、2H)、6.4(s、1H)、4.0(d、6H)、1.5(s、4H)。LC/MS: M+H= 502。
(実施例49)
4,7−ジクロロキノリン。オキシ塩化リン(4mL、429mmol)を、還流凝縮器を装備した丸底フラスコの中の7−クロロ−4−ヒドロキシキノリン(2.86g、15.9mmol)に添加した。その混合物を加熱して、2時間還流し、次いで、室温に冷却した。その溶液を減圧下で粘稠性の油にまで濃縮して、砕いた氷の中に入れた。その得られた溶液を飽和NaHCO3(水溶液)で中和した。そのスラリーを濾過し、水で洗浄した。その固体を減圧下で乾燥して、4,7−ジクロロキノリンを白色固体として得た(2.79g、88.5%収率)。
(実施例50)
4−[4−(2−フルオロ−4−{[1−(4−フルオロ−フェニルカルバモイル)−シクロプロパンカルボニル]−アミノ}−フェノキシ)−6−メトキシ−キナゾリン−7−イルオキシメチル]−ピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステル。シクロプロパン−1,1−ジカルボン酸[3−フルオロ−4−(7−ヒドロキシ−6−メトキシ−キナゾリン−4−イルオキシ)−フェニル]−アミド(4−フルオロ−フェニル)−アミド(325mg、0.64mmol)、4−メタンスルホニルオキシメチル−ピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステル(193mg、0.66mmol)、K2CO3(181mg、1.31mmol)を、DMF(5ml)中で合わせ、80℃で一晩加熱した。その反応は完了せず、さらに4−メタンスルホニルオキシメチル−ピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステル(90mg、0.31mmol)およびK2CO3(90mg、0.65mmol)を添加し、80℃での加熱をさらに一晩続けた。その反応混合物を室温まで冷却し、次いで、EtOAcで希釈し、H2O(3×)、飽和NaCl(1×)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、減圧下で濃縮した。得られた粗製物質を、フラッシュクロマトグラフィー(1:1 ヘキサン:EtOAc、続いて、1:3 ヘキサン:EtOAc)により精製して、4−[4−(2−フルオロ−4−{[1−(4−フルオロ−フェニルカルバモイル)−シクロプロパンカルボニル]−アミノ}−フェノキシ)−6−メトキシ−キナゾリン−7−イルオキシメチル]−ピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステル(273mg、60%)を得た。LC/MS 計算値 [M+H]+ 704.3、実測値 704.4。
(実施例51)
シクロプロパン−1,1−ジカルボン酸 {3−フルオロ−4−[6−メトキシ−7−(ピペリジン−4−イルメトキシ)−キナゾリン−4−イルオキシ]−フェニル}−アミド(4−フルオロ−フェニル)−アミド、TFA塩。4−[4−(2−フルオロ−4−{[1−(4−フルオロ−フェニルカルバモイル)−シクロプロパンカルボニル]−アミノ}−フェノキシ)−6−メトキシ−キナゾリン−7−イルオキシメチル]−ピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステル(273mg、0.39mmol)を、CH2Cl2(8ml)中に溶解し、これに、TFA(8ml)を添加し、その混合物を室温で1時間攪拌した。その反応混合物を減圧下で濃縮し、その得られた油状物をEt2Oで粉砕した。その得られた固体を濾過し、Et2Oで洗浄し、減圧下で乾燥させて、シクロプロパン−1,1−ジカルボン酸 {3−フルオロ−4−[6−メトキシ−7−(ピペリジン−4−イルメトキシ)−キナゾリン−4−イルオキシ]−フェニル}−アミド(4−フルオロ−フェニル)−アミド、TFA塩を得た(222mg、80%)。LC/MS 計算値 [M+H]+ 604.2、実測値 604.3。
(実施例52)
N−{3−フルオロ−4−[(6−(メチルオキシ)−7−{[(1−メチルピペリジン−4−イル)メチル]オキシ}キナゾリン−4−イル)オキシ]フェニル}−N’−(4−フルオロフェニル)シクロプロパン−1,1−ジカルボキサミド。シクロプロパン−1,1−ジカルボン酸 {3−フルオロ−4−[6−メトキシ−7−(ピペリジン−4−イルメトキシ)−キナゾリン−4−イルオキシ]−フェニル}−アミド(4−フルオロ−フェニル)−アミド、TFA塩(222mg、0.31mmol)、H2O(3ml)、H2O(0.18ml)中の37% ホルムアルデヒドおよび酢酸(27滴)を、アセトニトリル(9ml)中で合わせ、それに、トリアセトキシ水素化ホウ素(561mg、2.65mmol)をゆっくりと添加した。その混合物を、室温で1〜2時間攪拌し、次いで、1N NaOHおよびH2Oで希釈し、CH2Cl2(3×)で抽出した。その合わせたCH2Cl2抽出物を、飽和NaCl(1×)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、減圧下で濃縮した。その得られた残渣を、最小限の1:1 ジオキサン:EtOAcに溶解して、これに、ジオキサン(1〜2ml)中の4M HClを添加した。その得られた固体を濾過し、EtOAcで洗浄し、減圧下で乾燥させて、N−{3−フルオロ−4−[(6−(メチルオキシ)−7−{[(1−メチルピペリジン−4−イル)メチル]オキシ}キナゾリン−4−イル)オキシ]フェニル}−N’−(4−フルオロフェニル)シクロプロパン−1,1−ジカルボキサミド、HCl塩を得た(167mg、83%)。1HNMR(400MHz、DMSO−d6): δ 10.40(s、1H)、10.17(br s、1H) 10.07(s、1H)、8.61(s、1H)、7.85(m、1H)、7.65(m、2H)、7.48(m、2H)、7.42(t、1H)、7.16(t、2H)、4.12(2、2H)、4.00(s、3H)、3.46(m、2H)、2.99(m、2H)、2.73(d、3H)、2.13(m、1H)、2.01(m、2H)、1.63(m、2H)、1.47(m、4H)。LC/MS 計算値 [M+H]+ 618.2、実測値 618.3。
(架橋された二環の合成)
以下は、例えば、アルキル化剤として使用するための、脱離基が付加された架橋された二環の合成を記載する。本発明の状況において、これらのアルキル化剤は、例えば、キナゾリンまたはキノリンを6−酸素または7−酸素でアルキル化して、本発明の化合物を作製するために使用される。本発明は、このような架橋された二環を付加するためのアルキル化化学に限定されず、むしろ、この上述の記載は、本発明の局面の例示に過ぎないことを意味する。
以下は、例えば、アルキル化剤として使用するための、脱離基が付加された架橋された二環の合成を記載する。本発明の状況において、これらのアルキル化剤は、例えば、キナゾリンまたはキノリンを6−酸素または7−酸素でアルキル化して、本発明の化合物を作製するために使用される。本発明は、このような架橋された二環を付加するためのアルキル化化学に限定されず、むしろ、この上述の記載は、本発明の局面の例示に過ぎないことを意味する。
(実施例53)
1,4:3,6−ジアンヒドロ−2−O−メチル−5−O−(メチルスルホニル)−D−グルシトール: 1,4:3,6−ジアンヒドロ−2−O−メチル−D−グルシトール(1.19g、7.4mmol)のジクロロメタン溶液に、ピリジン(1mL、12.36mmol)を添加し、続いて、メタンスルホニルクロリド(0.69mL、8.92mmol)を添加し、その混合物を、室温で12時間攪拌した。その溶媒を除去して、その無定形の残渣を、酢酸エチルと0.1M 塩酸水溶液で分配した。その水相を、さらに酢酸エチルで一度抽出し、その合わせた有機層を、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、次いで、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。濾過および濃縮し、続いて、減圧下で乾燥させると、1,4:3,6−ジアンヒドロ−2−O−メチル−5−O−(メチルスルホニル)−D−グルシトール(1.67g、94%収率)が、無色の油として得られた。GC/MS 計算値 C8H14SO6: 238(M+)。
1,4:3,6−ジアンヒドロ−2−O−メチル−5−O−(メチルスルホニル)−D−グルシトール: 1,4:3,6−ジアンヒドロ−2−O−メチル−D−グルシトール(1.19g、7.4mmol)のジクロロメタン溶液に、ピリジン(1mL、12.36mmol)を添加し、続いて、メタンスルホニルクロリド(0.69mL、8.92mmol)を添加し、その混合物を、室温で12時間攪拌した。その溶媒を除去して、その無定形の残渣を、酢酸エチルと0.1M 塩酸水溶液で分配した。その水相を、さらに酢酸エチルで一度抽出し、その合わせた有機層を、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、次いで、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。濾過および濃縮し、続いて、減圧下で乾燥させると、1,4:3,6−ジアンヒドロ−2−O−メチル−5−O−(メチルスルホニル)−D−グルシトール(1.67g、94%収率)が、無色の油として得られた。GC/MS 計算値 C8H14SO6: 238(M+)。
(実施例54)
1,4:3,6−ジアンヒドロ−5−O−(フェニルカルボニル)−D−フルクトースエチレングリコールアセタール: 1,4:3,6−ジアンヒドロ−5−O−(フェニルカルボニル)−D−フルクトース(2.00g、8.06mmol)、エチレングリコール(5.00g、80.6mmol)、およびp−トルエンスルホン酸(1.53g、8.06mmol)のベンゼン(100mL)溶液を、Dean−Stark Trap装置を用いて90分間還流した。その反応混合物を酢酸エチルで希釈し(100mL)、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(2×50mL)、次いで、ブライン(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過、濃縮およびシリカ(1:1 ヘキサン/酢酸エチル)でのカラムクロマトグラフィーにより、1.44g(61%収率)の1,4:3,6−ジアンヒドロ−5−O−(フェニルカルボニル)−D−フルクトースエチレングリコールアセタールが、無色の固体として得られた。1H NMR(400 MHz; CDCl3): 8.08(m、2H)、7.58(m、1H)、7.54(m、2H)、5.38(dd、1H)、4.97(t、1H)、4.21−4.02(m、7H)、3.86(d、1H)、3.75(d、1H)。
1,4:3,6−ジアンヒドロ−5−O−(フェニルカルボニル)−D−フルクトースエチレングリコールアセタール: 1,4:3,6−ジアンヒドロ−5−O−(フェニルカルボニル)−D−フルクトース(2.00g、8.06mmol)、エチレングリコール(5.00g、80.6mmol)、およびp−トルエンスルホン酸(1.53g、8.06mmol)のベンゼン(100mL)溶液を、Dean−Stark Trap装置を用いて90分間還流した。その反応混合物を酢酸エチルで希釈し(100mL)、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(2×50mL)、次いで、ブライン(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過、濃縮およびシリカ(1:1 ヘキサン/酢酸エチル)でのカラムクロマトグラフィーにより、1.44g(61%収率)の1,4:3,6−ジアンヒドロ−5−O−(フェニルカルボニル)−D−フルクトースエチレングリコールアセタールが、無色の固体として得られた。1H NMR(400 MHz; CDCl3): 8.08(m、2H)、7.58(m、1H)、7.54(m、2H)、5.38(dd、1H)、4.97(t、1H)、4.21−4.02(m、7H)、3.86(d、1H)、3.75(d、1H)。
(実施例55)
1,4:3,6−ジアンヒドロ−D−フルクトースエチレングリコールアセタール: 1,4:3,6−ジアンヒドロ−5−O−(フェニルカルボニル)−D−フルクトースエチレングリコールアセタール(1.44g、4.93mmol)のメタノール(40mL)溶液に、50% 水酸化ナトリウム水溶液(0.38g、4.75mmol)を添加し、その混合物を、室温で30分間攪拌した。1M HClで中和し、続いて、濃縮し、シリカ(1:2 ヘキサン/酢酸エチル)でのカラムクロマトグラフィーを行って、0.74g(80%収率)の1,4:3,6−ジアンヒドロ−D−フルクトースエチレングリコールアセタールを、無色固体として得た。1H NMR(400 MHz; CDCl3): 4.60(t、1H)、4.32(m、1H)、4.14(d、1H)、4.05−3.98(m、5H)、3.82(s、2H)、3.62(dd、1H)、2.65(d、1H)。
1,4:3,6−ジアンヒドロ−D−フルクトースエチレングリコールアセタール: 1,4:3,6−ジアンヒドロ−5−O−(フェニルカルボニル)−D−フルクトースエチレングリコールアセタール(1.44g、4.93mmol)のメタノール(40mL)溶液に、50% 水酸化ナトリウム水溶液(0.38g、4.75mmol)を添加し、その混合物を、室温で30分間攪拌した。1M HClで中和し、続いて、濃縮し、シリカ(1:2 ヘキサン/酢酸エチル)でのカラムクロマトグラフィーを行って、0.74g(80%収率)の1,4:3,6−ジアンヒドロ−D−フルクトースエチレングリコールアセタールを、無色固体として得た。1H NMR(400 MHz; CDCl3): 4.60(t、1H)、4.32(m、1H)、4.14(d、1H)、4.05−3.98(m、5H)、3.82(s、2H)、3.62(dd、1H)、2.65(d、1H)。
1,4:3,6−ジアンヒドロ−5−O−(メチルスルホニル)−D−フルクトースエチレングリコールアセタール: 1,4:3,6−ジアンヒドロ−D−フルクトースエチレングリコールアセタール(0.74g、3.93mmol)およびトリエチルアミン(1.20g、11.86mmol)のジクロロメタン(40mL)溶液に、メタンスルホニルクロリド(0.90g、7.88mmol)を、0℃、窒素下で添加した。その溶液を室温まで加温し、13時間攪拌した。ジクロロメタン(50mL)を添加し、その有機層を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(30mL)、水(30mL)、およびブライン(30mL)で洗浄し、次いで、無水硫酸ナトリウム乾燥させた。濾過および濃縮すると、1.02g(97%)の1,4:3,6−ジアンヒドロ−5−O−(メチルスルホニル)−D−フルクトースエチレングリコールアセタールが黄色油状物として得られた。1H NMR(400 MHz; CDCl3): 5.08(m、1H)、4.82(t、1H)、4.13(dd、1H)、4.04(m、4H)、3.93(dd、1H)、3.87(d、1H)、3.81(d、1H)、3.13(s、3H)。
(実施例56)
1,4:3,6−ジアンヒドロ−2−デオキシ−2−メチリデン−D−アラビノ−ヘキシトール: 1,4:3,6−ジアンヒドロ−2−デオキシ−2−メチリデン−5−O−(フェニルカルボニル)−D−アラビノ−ヘキシトール(329mg、1.34mmol)のメタノール(10mL)溶液に、50% 水酸化ナトリウム水溶液(95mg、1.19mmol)を添加し、その混合物を、室温で30分間攪拌した。1,4−ジオキサン中の4M 塩化水素で中和し、続いて、濃縮およびシリカでのカラムクロマトグラフィー(1:1 ヘキサン/酢酸エチル)により、141mg(74%)の1,4:3,6−ジアンヒドロ−2−デオキシ−2−メチリデン−D−アラビノ−ヘキシトールが無色固体として得られた。1H NMR(400 MHz; CDCl3): 5.37(m、1H)、5.20(m、1H)、4.80(m、1H)、4.54(m、2H)、4.43(m、1H)、4.26(m、1H)、3.95(dd、1H)、3.54(dd、1H)、2.70(d、1H)。
1,4:3,6−ジアンヒドロ−2−デオキシ−2−メチリデン−D−アラビノ−ヘキシトール: 1,4:3,6−ジアンヒドロ−2−デオキシ−2−メチリデン−5−O−(フェニルカルボニル)−D−アラビノ−ヘキシトール(329mg、1.34mmol)のメタノール(10mL)溶液に、50% 水酸化ナトリウム水溶液(95mg、1.19mmol)を添加し、その混合物を、室温で30分間攪拌した。1,4−ジオキサン中の4M 塩化水素で中和し、続いて、濃縮およびシリカでのカラムクロマトグラフィー(1:1 ヘキサン/酢酸エチル)により、141mg(74%)の1,4:3,6−ジアンヒドロ−2−デオキシ−2−メチリデン−D−アラビノ−ヘキシトールが無色固体として得られた。1H NMR(400 MHz; CDCl3): 5.37(m、1H)、5.20(m、1H)、4.80(m、1H)、4.54(m、2H)、4.43(m、1H)、4.26(m、1H)、3.95(dd、1H)、3.54(dd、1H)、2.70(d、1H)。
1,4:3,6−ジアンヒドロ−2−デオキシ−2−メチリデン−5−O−(メチルスルホニル)−D−アラビノ−ヘキシトール: 1,4:3,6−ジアンヒドロ−2−デオキシ−2−メチリデン−D−アラビノ−ヘキシトール(135mg、0.95mmol)およびトリエチルアミン(288mg、2.85mmol)のジクロロメタン(10mL)溶液に、メタンスルホニルクロリド(222mg、1.94mmol)を、0oC、窒素下で、添加した。その溶液を室温まで加温し、18時間攪拌した。ジクロロメタン(50mL)を添加し、その有機層を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(2×25mL)、水(25mL)およびブライン(25mL)で洗浄し、次いで、無水硫酸ナトリウム乾燥させた。濾過および濃縮により、213mg(72%)の1,4:3,6−ジアンヒドロ−2−デオキシ−2−メチリデン−5−O−(メチルスルホニル)−D−アラビノ−ヘキシトールが黄色油状物として得られた。1H NMR(400 MHz; CDCl3): 5.40(m、1H)、5.23(m、1H)、5.04(m、1H)、4.85(m、1H)、4.73(t、1H)、4.58(m、1H)、4.41(m、1H)、4.08(dd、1H)、3.86(dd、1H)、3.14(s、3H)。
(実施例57)
1,4:3,6−ジアンヒドロ−2−デオキシ−5−O−(フェニルカルボニル)−L−アラビノ−ヘキサ−1−エニトール: 1,4:3,6−ジアンヒドロ−5−O−(フェニルカルボニル)−(D)−グリシトール(4.32g、17.3mmol)、トリエチルアミン(4.91mL、35.3mmol)および4−ジメチルアミノピリジン(0.63g、5.2mmol)のジクロロメタン(50mL)中の混合物に、−10〜−15℃で、トリフルオロメタンスルホン酸無水物(3.48mL、20.7mmol)を、10分間かけて滴下し、その得られた混合物を、この温度で3時間攪拌した。その混合物を、100mLの氷−水に注ぎ、ジクロロメタン(3×50mL)で抽出した。その合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、次いで濃縮した。その粗製トリフレートを、トルエン(50mL)中に懸濁し、続いて、1,8−ジアザビシクロ[4,5,0]ウンデカ−7−エン(5.25mL、34.6mmol)を添加し、その混合物を、室温で18時間攪拌した。その反応混合物を、氷−水に注ぎ、分配し、次いで、その水性部分を、ジクロロメタン(3×50mL)で抽出した。その合わせた有機性部分を、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過および濃縮した。その残渣を、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、5−20% 酢酸エチル−ヘキサン)で精製して、1,4:3,6−ジアンヒドロ−2−デオキシ−5−O−(フェニルカルボニル)−L−アラビノ−ヘキサ−1−エニトールを、白色固体として得た(3.10g、77%収率)。1H NMR(400MHz; CDCl3): 8.08−8.06(m、2H)、7.61−7.57(m、1H)、7.56−7.43(m、2H)、6.62−6.61(d、1H)、5.48−5.46(m,1H)、5.32−5.26(m,1H)、5.13−5.10(m、2H)、4.18−4.14(tr,1H)、3.61−3.56(tr、1H)。
1,4:3,6−ジアンヒドロ−2−デオキシ−5−O−(フェニルカルボニル)−L−アラビノ−ヘキサ−1−エニトール: 1,4:3,6−ジアンヒドロ−5−O−(フェニルカルボニル)−(D)−グリシトール(4.32g、17.3mmol)、トリエチルアミン(4.91mL、35.3mmol)および4−ジメチルアミノピリジン(0.63g、5.2mmol)のジクロロメタン(50mL)中の混合物に、−10〜−15℃で、トリフルオロメタンスルホン酸無水物(3.48mL、20.7mmol)を、10分間かけて滴下し、その得られた混合物を、この温度で3時間攪拌した。その混合物を、100mLの氷−水に注ぎ、ジクロロメタン(3×50mL)で抽出した。その合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、次いで濃縮した。その粗製トリフレートを、トルエン(50mL)中に懸濁し、続いて、1,8−ジアザビシクロ[4,5,0]ウンデカ−7−エン(5.25mL、34.6mmol)を添加し、その混合物を、室温で18時間攪拌した。その反応混合物を、氷−水に注ぎ、分配し、次いで、その水性部分を、ジクロロメタン(3×50mL)で抽出した。その合わせた有機性部分を、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過および濃縮した。その残渣を、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、5−20% 酢酸エチル−ヘキサン)で精製して、1,4:3,6−ジアンヒドロ−2−デオキシ−5−O−(フェニルカルボニル)−L−アラビノ−ヘキサ−1−エニトールを、白色固体として得た(3.10g、77%収率)。1H NMR(400MHz; CDCl3): 8.08−8.06(m、2H)、7.61−7.57(m、1H)、7.56−7.43(m、2H)、6.62−6.61(d、1H)、5.48−5.46(m,1H)、5.32−5.26(m,1H)、5.13−5.10(m、2H)、4.18−4.14(tr,1H)、3.61−3.56(tr、1H)。
(実施例58)
メチル3,6−アンヒドロ−5−O−(フェニルカルボニル)−β−L−グルコフラノシド: 1,4:3,6−ジアンヒドロ−2−デオキシ−5−O−(フェニルカルボニル)−L−アラビノ−ヘキサ−1−エニトール(1.00g、4.3mmol)のメタノール(17mL)溶液に、−4℃で、3−クロロペルオキシ安息香酸(85%、1.35g、8.6mmol)を添加し、その得られた混合物を、ゆっくりと室温まで加温し、18時間攪拌した。その反応混合物を濃縮し、ジクロロメタン(50mL)で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。その残渣を、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、25−60% 酢酸エチル−ヘキサン)により精製して、メチル3,6−アンヒドロ−5−O−(フェニルカルボニル)−β−L−グルコフラノシドが白色固体として得られた(1.03g、83% 収率)。1H NMR(400MHz; CDCl3): 8.11−8.08(d、2H)、7.61−7.56(tr、1H)、7.48−7.44(m、2H)、5.24−5.17(m、2H)、4.96(s、1H)、4.57−4.56(d、1H)、4.27(s、1H)、4.22−4.18(dd、1H)、4.08−4.04(dd、1H) 3.36(s、3H)。
メチル3,6−アンヒドロ−5−O−(フェニルカルボニル)−β−L−グルコフラノシド: 1,4:3,6−ジアンヒドロ−2−デオキシ−5−O−(フェニルカルボニル)−L−アラビノ−ヘキサ−1−エニトール(1.00g、4.3mmol)のメタノール(17mL)溶液に、−4℃で、3−クロロペルオキシ安息香酸(85%、1.35g、8.6mmol)を添加し、その得られた混合物を、ゆっくりと室温まで加温し、18時間攪拌した。その反応混合物を濃縮し、ジクロロメタン(50mL)で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。その残渣を、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、25−60% 酢酸エチル−ヘキサン)により精製して、メチル3,6−アンヒドロ−5−O−(フェニルカルボニル)−β−L−グルコフラノシドが白色固体として得られた(1.03g、83% 収率)。1H NMR(400MHz; CDCl3): 8.11−8.08(d、2H)、7.61−7.56(tr、1H)、7.48−7.44(m、2H)、5.24−5.17(m、2H)、4.96(s、1H)、4.57−4.56(d、1H)、4.27(s、1H)、4.22−4.18(dd、1H)、4.08−4.04(dd、1H) 3.36(s、3H)。
メチル3,6−アンヒドロ−2−O−メチル−5−O−(フェニルカルボニル)−β−L−グルコフラノシド: メチル3,6−アンヒドロ−5−O−(フェニルカルボニル)−β−L−グルコフラノシド(1.03g、3.7mmol)、酸化銀(I)(0.85g、3.7mmol)およびヨウ化メチル(0.34mL、5.5mmol)のDMF(2mL)中混合物を、60oCで1時間加熱した。室温に冷却した後、その反応混合物を酢酸エチルで希釈し(50mL)、セライトで濾過し、シリカゲル(10g)に吸着させ、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、5−30% 酢酸エチル−ヘキサン)により精製して、メチル3,6−アンヒドロ−2−O−メチル−5−O−(フェニルカルボニル)−β−L−グルコフラノシドを無色油状物として得た(0.82g、76% 収率)。1H NMR(400MHz; CDCl3): 8.11−8.09(d、2H)、7.60−7.56(m、1H)、7.46−7.44(m、2H)、5.24−5.20(m、1H)、5.18−5.09(tr、1H)、4.99(s、1H)、4.61−4.60(d、1H)、4.21−4.17(tr、1H)、4.08−4.03(tr、1H)、3.81(s、1H)、3.40(s、3H)、3.57(s、3H)。
メチル3,6−アンヒドロ−2−O−メチル−α−D−イドフラノシド(idofuranoside): メチル3,6−アンヒドロ−2−O−メチル−5−O−(フェニルカルボニル)−β−L−グルコフラノシド(820mg、3.1mmol)および50% 水酸化ナトリウム(248mg、3.1mmol)のメタノール(10mL)溶液を、室温で30分間攪拌した。この物質を、シリカゲル(5g)に吸着させ、短いカラムに通過させて(ヘキサン中15% 酢酸エチルから酢酸エチル中5% メタノールへ)、メチル3,6−アンヒドロ−2−O−メチル−α−D−イドフラノシドを無色油状物として得た(420mg、85% 収率)。1H NMR(400MHz; CDCl3): 5.04(s、1H)、5.84−5.81(tr、1H)、4.44−4.42(tr、1H)、4.25−4.19(m、1H)、3.85−3.75(m、1H)、3.49(s、3H)、3.43(s、3H)、2.75−2.72(d、1H)。
メチル3,6−アンヒドロ−2−O−メチル−5−O−(メチルスルホニル)−β−L−グルコフラノシド: メチル3,6−アンヒドロ−2−O−メチル−α−D−イドフラノシド(420mg、2.6mmol)を、ジクロロメタン(10mL)およびピリジン(0.36mL、3.7mmol)中に、0℃で溶解させた。メタンスルホニルクロリド(0.14mL、3.1mmol)を添加し、その得られた混合物を、0℃で1時間攪拌し、次いで、室温で2時間攪拌した。その反応混合物を、水および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過および濃縮して、メチル3,6−アンヒドロ−2−O−メチル−5−O−(メチルスルホニル)−β−L−グルコフラノシドを無色油状物として得た(669mg、95% 収率)。これを、さらに精製せずに使用した。
(実施例59)
3,6−アンヒドロ−5−O−(フェニルカルボニル)−α−L−グルコフラノース: 四酸化オスミウム(水中4%、0.25mL、0.03mmol)およびN−メチルモルホリン(505mg、4.3mmol)の3mLの水中50% アセトン中の混合物を、60℃に加温した。1,4:3,6−ジアンヒドロ−2−デオキシ−5−O−(フェニルカルボニル)−L−アラビノ−ヘキサ−1−エニトール(2.00g、8.6mmol)の水中50% アセトン溶液6mLを、3時間かけて添加した。この時間の間に、さらなる量のN−メチルモルホリン(1.01g、8.6mmol)を少量ずつ、規則的に添加した。添加プロセスが完了したときに、その反応系を、さらに1時間攪拌し、室温に冷却した。その粗製混合物を、シリカゲルカラムにアプライし、フラッシュし(1:1 酢酸エチル:ヘキサン中0〜6% メタノール)、3,6−アンヒドロ−5−O−(フェニルカルボニル)−α−L−グルコフラノースを白色固体として得た(1.5g、65% 収率)。1H NMR(400MHz; DMSO−d6): 8.01−7.95、(m、2H)、7.68−7.66(m、1H)、7.57−7.53(m、2H)、5.18−5.11(m、2H)、4.85−4.81(m、1H、m)、4.37−4.35(m、1H)、4.05−3.96(m、2H)、3.85−3.83(m、1H)。
3,6−アンヒドロ−5−O−(フェニルカルボニル)−α−L−グルコフラノース: 四酸化オスミウム(水中4%、0.25mL、0.03mmol)およびN−メチルモルホリン(505mg、4.3mmol)の3mLの水中50% アセトン中の混合物を、60℃に加温した。1,4:3,6−ジアンヒドロ−2−デオキシ−5−O−(フェニルカルボニル)−L−アラビノ−ヘキサ−1−エニトール(2.00g、8.6mmol)の水中50% アセトン溶液6mLを、3時間かけて添加した。この時間の間に、さらなる量のN−メチルモルホリン(1.01g、8.6mmol)を少量ずつ、規則的に添加した。添加プロセスが完了したときに、その反応系を、さらに1時間攪拌し、室温に冷却した。その粗製混合物を、シリカゲルカラムにアプライし、フラッシュし(1:1 酢酸エチル:ヘキサン中0〜6% メタノール)、3,6−アンヒドロ−5−O−(フェニルカルボニル)−α−L−グルコフラノースを白色固体として得た(1.5g、65% 収率)。1H NMR(400MHz; DMSO−d6): 8.01−7.95、(m、2H)、7.68−7.66(m、1H)、7.57−7.53(m、2H)、5.18−5.11(m、2H)、4.85−4.81(m、1H、m)、4.37−4.35(m、1H)、4.05−3.96(m、2H)、3.85−3.83(m、1H)。
3,6−アンヒドロ−2−O−メチル−5−O−(フェニルカルボニル)−α−L−グルコフラノシド: 3,6−アンヒドロ−5−O−(フェニルカルボニル)−α−L−グルコフラノース(576mg、2.2mmol)を、水素化ナトリウム(60% 油中分散物、346mg、8.7mmol)およびヨウ化メチル(0.54mL、8.7mmol)の、5mL DMF中の混合物に、0℃で添加し、その得られた混合物を、1時間攪拌した。その反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水(5mL)でクエンチした。その水性部分を、酢酸エチルで抽出した(3×5mL)。その合わせた有機部分を、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。その残渣を、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中5〜20% 酢酸エチル)により精製して、3,6−アンヒドロ−2−O−メチル−5−O−(フェニルカルボニル)−α−L−グルコフラノシドを白色固体として得た(270mg、42% 収率)。1H NMR(400MHz; CDCl3): 8.09−8.07(m、2H)、7.61−7.57(m、1H)、7.48−7.27(m、2H)、5.25−5.22(m、1H)、5.07−5.06(d、1H)、4.94−4.91(m、1H)、4.73−4.71(m、1H)、4.20−4.16(m、1H)、3.96−3.94(m、1H)、3.85−3.83(tr、1H)、3.50(s、3H)、3.42(s、3H)。
メチル 3,6−アンヒドロ−2−O−メチル−5−O−(メチルスルホニル)−α−L−グルコフラノシド: メチル3,6−アンヒドロ−2−O−メチル−5−O−(フェニルカルボニル)−α−L−グルコフラノシド(230mg、0.92mmol)および50% 水酸化ナトリウム(74mg、0.92mmol)のメタノール(5mL)溶液を、室温で30分間攪拌した。その混合物を、シリカゲル(2g)に吸着させ、短いカラムに通過させて(ヘキサン中15% 酢酸エチルから酢酸エチル中5% メタノールへ)、無色の油状物を得た。これを、次の工程に直接使用した。(140mg、0.72mmol、95% 収率)。そのアルコールを、ジクロロメタン(5mL)中に溶解し、ピリジン(121μL、1.03mmol)を0℃で添加した。メタンスルホニルクロリド(27μL、0.88mmol)を添加し、その得られた混合物を、0oCで1時間攪拌し、次いで、室温で2時間攪拌した。その反応混合物を、水および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、メチル3,6−アンヒドロ−2−O−メチル−5−O−(メチルスルホニル)−α−L−グルコフラノシドを無色油状物として得た(190mg、96% 収率)。
(実施例60)
3,6−アンヒドロ−1,2−O−(1−メチルエチリデン)−5−O−(フェニルカルボニル)−α−L−グルコフラノース: 3,6−アンヒドロ−5−O−(フェニルカルボニル)−α−L−グルコフラノース(1.00g)、2,2−ジメトキシプロパン(0.63mL)、p−トルエンスルホン酸(20mg)およびベンゼン(10mL)の混合物を、還流下で3時間加熱した。その反応混合物を冷却し、次いで、シリカゲル(10g)で吸着し、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中5〜35% 酢酸エチル)により精製して、3,6−アンヒドロ−1,2−O−(1−メチルエチリデン)−5−O−(フェニルカルボニル)−α−L−グルコフラノースを無色油状物として得た(0.85g、74% 収率)。1H NMR(400MHz; CDCl3): 8.08−8.06(d、2H)、7.59−7.56(tr、1H)、7.46−7.42(m、2H)、5.99−5.98(d、1H)、5.35−5.31(tr、1H)、5.10−5.08(d、1H)、4.66−4.65(d、1H)、4.61−4.60(d、1H)、4.20−4.16(dd、1H)、3.91−3.74(tr、1H,)、1.50(s、3H)、1.34(s、3H)。
3,6−アンヒドロ−1,2−O−(1−メチルエチリデン)−5−O−(フェニルカルボニル)−α−L−グルコフラノース: 3,6−アンヒドロ−5−O−(フェニルカルボニル)−α−L−グルコフラノース(1.00g)、2,2−ジメトキシプロパン(0.63mL)、p−トルエンスルホン酸(20mg)およびベンゼン(10mL)の混合物を、還流下で3時間加熱した。その反応混合物を冷却し、次いで、シリカゲル(10g)で吸着し、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中5〜35% 酢酸エチル)により精製して、3,6−アンヒドロ−1,2−O−(1−メチルエチリデン)−5−O−(フェニルカルボニル)−α−L−グルコフラノースを無色油状物として得た(0.85g、74% 収率)。1H NMR(400MHz; CDCl3): 8.08−8.06(d、2H)、7.59−7.56(tr、1H)、7.46−7.42(m、2H)、5.99−5.98(d、1H)、5.35−5.31(tr、1H)、5.10−5.08(d、1H)、4.66−4.65(d、1H)、4.61−4.60(d、1H)、4.20−4.16(dd、1H)、3.91−3.74(tr、1H,)、1.50(s、3H)、1.34(s、3H)。
3,6−アンヒドロ−1,2−O−(1−メチルエチリデン)−5−O−(メチルスルホニル)−α−L−グルコフラノース: 3,6−アンヒドロ−1,2−O−(1−メチルエチリデン)−5−O−(フェニルカルボニル)−α−L−グルコフラノース(850mg)および50% 水酸化ナトリウム(111mg)のメタノール(10mL)溶液を、室温で30分間攪拌した。次いで、その混合物を、シリカゲル(5g)に吸着させ、短いカラムに通過させて(ヘキサン中15% 酢酸エチルから酢酸エチル中5% メタノールへ)、アルコール中間体を得(390mg、70% 収率)、これを、次の工程において直ぐに使用した。そのアルコールを、ジクロロメタン(10mL)およびピリジン(0.32mL)中、0℃で溶解させた。メタンスルホニルクロリド(0.12mL)を添加し、その得られた混合物を、0℃で1時間攪拌し、次いで、室温で2時間攪拌した。その反応混合物を、水および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、3,6−アンヒドロ−1,2−O−(1−メチルエチリデン)−5−O−(メチルスルホニル)−α−L−グルコフラノースを無色油状物として得た(485mg、90% 収率)。これを、次の工程において直ぐに使用した。
(実施例61)
(3S,8aS)−3−(クロロメチル)ヘキサヒドロ−1H−ピロロ[2,1−c][1,4]オキサジン: (S)−(+)−ピロリノール(6.00g、59.3mmol)を、0℃で、エピクロロヒドリン(47mL、600mmol)に添加した。その溶液を、40℃で0.5時間攪拌し、次いで、減圧下で濃縮した。その残留する油状物を、氷浴中で冷却し、濃硫酸(18mL)を、攪拌しながら添加した。その混合物を、170〜180℃で1.5時間加熱し、氷に注ぎ(300mL)、次いで、炭酸ナトリウムでpH約8に塩基性にした。その混合物を酢酸エチル/ヘキサンで分配して、濾過した。その濾液を分離し、その水性部分を酢酸エチルで2回抽出した。その合わせた有機部分を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、油状物を得、これをカラムクロマトグラフィー(極性の低い生成物のために、酢酸エチルで、次いで、酢酸エチル中の30% メタノールで)により精製した。(3S,8aS)−3−(クロロメチル)ヘキサヒドロ−1H−ピロロ[2,1−c][1,4]オキサジン(極性の低い生成物)(1.87g、10.7mmol、18%収率):1H NMR(400 MHz、CDCl3): 4.06(dd、1H)、3.79−3.71(m、1H)、3.60−3.48(m、2H)、3.36(dd、1H)、3.15(dd、1H)、3.13−3.06(m、1H)、2.21−2.01(m、3H)、1.90−1.68(m、3H)、1.39−1.24(m、1H); MS(EI) C8H14NOCl: 176(MH+)。 (3R,8aS)−3−(クロロメチル)ヘキサヒドロ−1H−ピロロ[2,1−c][1,4]オキサジン(1.54g、8.77mmol、15%収率): 1H NMR(400 MHz、CDCl3): 3.94−3.77(m、4H)、3.55(dd、1H)、3.02−2.93(m、2H)、2.45(dd、1H)、2.29−2.15(m、2H)、1.88−1.64(m、3H)、1.49−1.38(m、1H); MS(EI) C8H14NOCl: 176(MH+)。
(3S,8aS)−3−(クロロメチル)ヘキサヒドロ−1H−ピロロ[2,1−c][1,4]オキサジン: (S)−(+)−ピロリノール(6.00g、59.3mmol)を、0℃で、エピクロロヒドリン(47mL、600mmol)に添加した。その溶液を、40℃で0.5時間攪拌し、次いで、減圧下で濃縮した。その残留する油状物を、氷浴中で冷却し、濃硫酸(18mL)を、攪拌しながら添加した。その混合物を、170〜180℃で1.5時間加熱し、氷に注ぎ(300mL)、次いで、炭酸ナトリウムでpH約8に塩基性にした。その混合物を酢酸エチル/ヘキサンで分配して、濾過した。その濾液を分離し、その水性部分を酢酸エチルで2回抽出した。その合わせた有機部分を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、油状物を得、これをカラムクロマトグラフィー(極性の低い生成物のために、酢酸エチルで、次いで、酢酸エチル中の30% メタノールで)により精製した。(3S,8aS)−3−(クロロメチル)ヘキサヒドロ−1H−ピロロ[2,1−c][1,4]オキサジン(極性の低い生成物)(1.87g、10.7mmol、18%収率):1H NMR(400 MHz、CDCl3): 4.06(dd、1H)、3.79−3.71(m、1H)、3.60−3.48(m、2H)、3.36(dd、1H)、3.15(dd、1H)、3.13−3.06(m、1H)、2.21−2.01(m、3H)、1.90−1.68(m、3H)、1.39−1.24(m、1H); MS(EI) C8H14NOCl: 176(MH+)。 (3R,8aS)−3−(クロロメチル)ヘキサヒドロ−1H−ピロロ[2,1−c][1,4]オキサジン(1.54g、8.77mmol、15%収率): 1H NMR(400 MHz、CDCl3): 3.94−3.77(m、4H)、3.55(dd、1H)、3.02−2.93(m、2H)、2.45(dd、1H)、2.29−2.15(m、2H)、1.88−1.64(m、3H)、1.49−1.38(m、1H); MS(EI) C8H14NOCl: 176(MH+)。
同じまたは類似の合成技術を使用し、そして/または代替出発物質に置換して、以下を調製した: (3R,8aR)−3−(クロロメチル)ヘキサヒドロ−1H−ピロロ[2,1−c][1,4]オキサジン: 1H NMR(400 MHz、CDCl3): 4.05(dd、1H)、3.79−3.70(m、1H)、3.61−3.48(m、2H)、3.35(dd、1H)、3.15(dd、1H)、3.13−3.07(m、1H)、2.21−2.01(m、3H)、1.89−1.67(m、3H)、1.39−1.25(m、1H); C8H14NOClについてのMS(EI): 176(MH+)。
(3S,8aR)−3−(クロロメチル)ヘキサヒドロ−1H−ピロロ[2,1−c][1,4]オキサジン: 1H NMR(400 MHz、CDCl3): 3.93−3.77(m、4H)、3.55(dd、1H)、3.02−2.93(m、2H)、2.45(dd、1H)、2.30−2.15(m、2H)、1.88−1.64(m、3H)、1.49−1.37(m、1H); C8H14NOClについてのMS(EI): 176(MH+)。
(実施例62)
(3S,8aS)−ヘキサヒドロ−1H−ピロロ[2,1−c][1,4]オキサジン−3−イルメチルアセテート:(3S,8aS)−3−(クロロメチル)ヘキサヒドロ−1H−ピロロ[2,1−c][1,4]オキサジン(2.30g、13.1mmol)および酢酸カリウム(12.8g、131mmol)を、ジメチルホルムアミド(25mL)中、140℃で20時間攪拌した。その混合物を、酢酸エチルと水との間で分配した。その有機部分を、水で2回洗浄し、次いで、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、(3S,8aS)−ヘキサヒドロ−1H−ピロロ[2,1−c][1,4]オキサジン−3−イルメチルアセテートを褐色油状物として得た(2.53g、12.7mmol、97%収率)。1H NMR(400 MHz、CDCl3): 4.14−4.02(m、3H)、3.81−3.72(m、1H)、3.37−3.31(m、1H)、3.09(dt、1H)、3.00(dd、1H)、2.21−2.00(m、3H)、2.10(s、3H)、1.90−1.67(m、3H)、1.39−1.24(m、1H); MS(EI) C10H17NO3について: 200(MH+)。
(3S,8aS)−ヘキサヒドロ−1H−ピロロ[2,1−c][1,4]オキサジン−3−イルメチルアセテート:(3S,8aS)−3−(クロロメチル)ヘキサヒドロ−1H−ピロロ[2,1−c][1,4]オキサジン(2.30g、13.1mmol)および酢酸カリウム(12.8g、131mmol)を、ジメチルホルムアミド(25mL)中、140℃で20時間攪拌した。その混合物を、酢酸エチルと水との間で分配した。その有機部分を、水で2回洗浄し、次いで、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、(3S,8aS)−ヘキサヒドロ−1H−ピロロ[2,1−c][1,4]オキサジン−3−イルメチルアセテートを褐色油状物として得た(2.53g、12.7mmol、97%収率)。1H NMR(400 MHz、CDCl3): 4.14−4.02(m、3H)、3.81−3.72(m、1H)、3.37−3.31(m、1H)、3.09(dt、1H)、3.00(dd、1H)、2.21−2.00(m、3H)、2.10(s、3H)、1.90−1.67(m、3H)、1.39−1.24(m、1H); MS(EI) C10H17NO3について: 200(MH+)。
(3S,8aS)−ヘキサヒドロ−1H−ピロロ[2,1−c][1,4]オキサジン−3−イルメタノール: (3S,8aS)−ヘキサヒドロ−1H−ピロロ[2,1−c][1,4]オキサジン−3−イルメチルアセテート(2.36g、11.9mmol)を、ナトリウムメトキシド(メタノール中の25重量%溶液;2.7mL)で0.5時間処理した。その混合物を氷浴中で冷却し、4M HClの1,4−ジオキサン(3mL、12.0mmol)溶液を、ゆっくりと添加した。その混合物を室温で5分間攪拌し、次いで減圧下で濃縮して、懸濁液を得、これを、ジクロロメタンで希釈し、濾過し、その濾液を減圧下で濃縮して、(3S,8aS)−ヘキサヒドロ−1H−ピロロ[2,1−c][1,4]オキサジン−3−イルメタノールを褐色油状物として得た(1.93g、>100%収率)。 1H NMR(400 MHz、CDCl3): 4.05(dd、1H)、3.73−3.65(m、2H)、3.62−3.56(m、1H)、3.39−3.34(m、1H)、3.10(dt、1H)、3.00−2.95(m、1H)、2.24−1.98(m、4H)、1.97−1.70(m、3H)、1.44−1.28(m、1H); MS(EI) C8H15NO2について: 158(MH+)。
(3S,8aS)−ヘキサヒドロ−1H−ピロロ[2,1−c][1,4]オキサジン−3−イルメチルメタンスルホネート: (3S,8aS)−ヘキサヒドロ−1H−ピロロ[2,1−c][1,4]オキサジン−3−イルメタノール(1.00g、6.37mmol)を、ジクロロメタン(10mL)中に溶解し、トリエチルアミン(2.4mL、17.3mmol)を、0℃で添加し、続いて、メタンスルホニルクロリド(0.93mL、12.0mmol)を滴下した。その溶液を室温まで加温し、1.25時間攪拌し、次いで、減圧下で濃縮した。その残渣を、酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム溶液との間で分配した。その有機部分を、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄した。その合わせた水性部分を、酢酸エチルで抽出した。その合わせた有機部分を、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、(3S,8aS)−ヘキサヒドロ−1H−ピロロ[2,1−c][1,4]オキサジン−3−イルメチルメタンスルホネートを橙色から褐色の油状物として得た(1.20g、5.1mmol、80%収率)。MS(EI) C9H17NO4Sについて: 236(MH+)。
(実施例63)
オクタヒドロ−2H−キノリジン−3−イルメタノール: エチルオクタヒドロ−2H−キノリジン−3−カルボキシレート(2.35g、11.1mmol)を、水素化リチウムアルミニウム(テトラヒドロフラン中の1M溶液、33mL、33mmol)のテトラヒドロフラン(50mL)攪拌溶液に、0℃で滴下した。その反応系を、室温で3時間攪拌した。その混合物を氷浴中で冷却し、酢酸エチル(6mL)をゆっくりと添加し、続いて水(1.25mL)、15% 水酸化ナトリウム水溶液(5mL)および水(1.25mL)を添加した。その混合物をセライトのパッドを通して濾過し、エーテルで洗浄した。その濾液を減圧下で濃縮し、厳密に乾燥させて、オクタヒドロ−2H−キノリジン−3−イルメタノールを黄色油状物として得た(1.66g、9.82mmol、88%収率)。MS(EI) C10H19NOについて: 170(MH+)。
オクタヒドロ−2H−キノリジン−3−イルメタノール: エチルオクタヒドロ−2H−キノリジン−3−カルボキシレート(2.35g、11.1mmol)を、水素化リチウムアルミニウム(テトラヒドロフラン中の1M溶液、33mL、33mmol)のテトラヒドロフラン(50mL)攪拌溶液に、0℃で滴下した。その反応系を、室温で3時間攪拌した。その混合物を氷浴中で冷却し、酢酸エチル(6mL)をゆっくりと添加し、続いて水(1.25mL)、15% 水酸化ナトリウム水溶液(5mL)および水(1.25mL)を添加した。その混合物をセライトのパッドを通して濾過し、エーテルで洗浄した。その濾液を減圧下で濃縮し、厳密に乾燥させて、オクタヒドロ−2H−キノリジン−3−イルメタノールを黄色油状物として得た(1.66g、9.82mmol、88%収率)。MS(EI) C10H19NOについて: 170(MH+)。
オクタヒドロ−2H−キノリジン−3−イルメチルメタンスルホネート: オクタヒドロ−2H−キノリジン−3−イルメタノール(600mg、3.55mmol)を、ジクロロメタン(8mL)中に溶解させ、トリエチルアミン(1.5mL、10.8mmol)を、0℃で添加し、続いて、メタンスルホニルクロリド(0.56mL、7.16mmol)を滴下した。その溶液を室温まで加温し、1.25時間攪拌し、次いで減圧下で濃縮した。その残渣を、酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム溶液との間で分配した。その水性部分を、酢酸エチルで抽出した。その合わせた有機部分をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、オクタヒドロ−2H−キノリジン−3−イルメチルメタンスルホネートを、橙色油状物として得た(796mg、3.22mmol、91%収率)。MS(EI) C11H21NO3Sについて: 248(MH+)。
(実施例64)
(3S,8aS)−3−(ヒドロキシメチル)ヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン: メチル1−[(2S)−3−ヒドロキシ−2−({[(フェニルメチル)オキシ]カルボニル}アミノ)プロピル]−L−ピロリネート(3.50g、10.4mmol)のメタノール溶液を、メタノール中の5% 炭素担持パラジウム(水中50重量%)に添加し、水素で40psiで1時間処理した。その混合物を濾過し、その濾液を短時間還流して、次いで冷却して、減圧下で濃縮して、(3S,8aS)−3−(ヒドロキシメチル)ヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オンを無色固体として得た(1.50g、8.83mmol、85%収率)。1H NMR(400 MHz、CDCl3): 7.28−7.22(m、1H)、3.83−3.75(m、1H)、3.69(dd、1H)、3.56(dd、1H)、3.31(t、1H)、3.08(dd、1H)、2.92(dt、1H)、2.76−2.70(m、1H)、2.66(dd、1H)、2.28−2.16(m、1H)、2.02−1.73(m、3H); MS(EI) C8H14N2O2について: 171(MH+)。
(3S,8aS)−3−(ヒドロキシメチル)ヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン: メチル1−[(2S)−3−ヒドロキシ−2−({[(フェニルメチル)オキシ]カルボニル}アミノ)プロピル]−L−ピロリネート(3.50g、10.4mmol)のメタノール溶液を、メタノール中の5% 炭素担持パラジウム(水中50重量%)に添加し、水素で40psiで1時間処理した。その混合物を濾過し、その濾液を短時間還流して、次いで冷却して、減圧下で濃縮して、(3S,8aS)−3−(ヒドロキシメチル)ヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オンを無色固体として得た(1.50g、8.83mmol、85%収率)。1H NMR(400 MHz、CDCl3): 7.28−7.22(m、1H)、3.83−3.75(m、1H)、3.69(dd、1H)、3.56(dd、1H)、3.31(t、1H)、3.08(dd、1H)、2.92(dt、1H)、2.76−2.70(m、1H)、2.66(dd、1H)、2.28−2.16(m、1H)、2.02−1.73(m、3H); MS(EI) C8H14N2O2について: 171(MH+)。
(3S,8aS)−3−({[(1,1−ジメチルエチル)(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)ヘキサヒドロ−ピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン: (3S,8aS)−3−(ヒドロキシメチル)ヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン(1.49g、8.82mmol)のジメチルホルムアミド(20mL)溶液に、トリエチルアミン(2.45mL、17.6mmol)および4−ジメチルアミノピリジン(90mg、0.882mmol)を添加した。その溶液を、氷浴中で冷却し、tert−ブチルジメチルシリルクロリド(2.66g、17.6mmol)を添加した。その混合物を室温まで加温し、14時間攪拌した。その混合物を減圧下で濃縮し、その残渣を、酢酸エチルと水との間で分配した。その水性部分を、酢酸エチルで2回抽出した。その合わせた有機部分を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、淡褐色固体を得た。これを、酢酸エチルで粉砕して、(3S,8aS)−3−({[(1,1−ジメチルエチル)(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)ヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オンを灰白色固体として得た(1.74g、5.84mmol、66%収率)。1H NMR(400 MHz、CDCl3): 6.09−5.90(m、1H)、3.86−3.76(m、1H)、3.63(dd、1H)、3.44(dd、1H)、3.25(t、1H)、3.10(ddd、1H)、2.98−2.90(m、1H)、2.68−2.60(m、1H)、2.52(dd、1H)、2.28−2.18(m、1H)、2.06−1.95(m、1H)、1.93−1.74(m、2H)、0.90(s、9H)、0.07(s、6H); MS(EI) C14H28N2O2Siについて: 285(MH+)。
(3S,8aS)−3−({[(1,1−ジメチルエチル)(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−2−メチルヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン: ジメチルホルムアミド(8mL)中の(3S,8aS)−3−({[(1,1−ジメチルエチル)(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)ヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン(1.51g、5.32mmol)を、水素化ナトリウム(60重量% 油中懸濁液;213mg、5.32mmol)の氷冷ジメチルホルムアミド(8mL)懸濁液に添加した。その混合物を、0℃で0.25時間攪拌し、次いで、ヨードメタン(0.332mL、5.32mmol)を滴下した。その混合物を、室温で0.5時間攪拌し、次いで、70℃で2時間攪拌した。その混合物を減圧下で濃縮し、その残渣を、酢酸エチルと水との間で分配した。その水性部分を、酢酸エチルで抽出した。その合わせた有機部分を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、(3S,8aS)−3−({[(1,1−ジメチルエチル)(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−2−メチルヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オンを黄色油状物として得た(1.552g、5.21mmol)。これを、テトラヒドロフラン(20mL)中で溶解し、テトラブチルアンモニウムフルオリド(テトラヒドロフラン中の1.0M溶液;10.4mL、10.4mmol)で2時間室温で処理した。その混合物を減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン中の10% メタノール)により精製して、(3S,8aS)−3−({[(1,1−ジメチルエチル)(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)ヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン)から(3S,8aS)−3−(ヒドロキシメチル)−2−メチルヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オンを黄色油状物として得た(496mg、2.70mmol、51% 収率)。1H NMR(400 MHz、CDCl3): 3.98−3.93(m、1H)、3.86(dd、1H)、3.61−3.55(m、1H)、3.29−3.25(m、1H)、3.09−3.03(m、1H)、3.03−2.97(m、1H)、3.02(s、3H)、2.93(dd、1H)、2.87−2.79(m、1H)、2.32−2.21(m、1H)、2.00−1.86(m、2H)、1.83−1.64(m、1H); MS(EI) C9H16N2O2について: 185(MH+)。
(実施例65)
1,2−ジデオキシ−1−[(2S)−2−(メトキシカルボニル)−1−ピロリジニル]−2−[[(フェニルメトキシ)カルボニル]アミノ]−D−グリセロ−ヘキシトール: 2−デオキシ−2−{[(フェニルメチルオキシ) カルボニル]アミノ}−D−グリセロ−ヘキソピラノース(5.0g、0.016mol)のメタノール(500mL)溶液に、L−プロリンメチルエステルヒドロクロリド(2.8g、0.022mol)およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム(3.4g、0.054mol)を添加した。その溶液を、64℃で14時間加熱した。室温に冷却した後、その反応混合物を減圧下で濃縮して、1,2−ジデオキシ−1−[(2S)−2−(メトキシカルボニル)−1−ピロリジニル]−2−[[(フェニルメトキシ)カルボニル]アミノ]−D−グリセロ−ヘキシトール(6.81g、100%)を透明かつ無色の油状物を得た。MS(EI) C20H31N2O8について: 427(MH+)。
1,2−ジデオキシ−1−[(2S)−2−(メトキシカルボニル)−1−ピロリジニル]−2−[[(フェニルメトキシ)カルボニル]アミノ]−D−グリセロ−ヘキシトール: 2−デオキシ−2−{[(フェニルメチルオキシ) カルボニル]アミノ}−D−グリセロ−ヘキソピラノース(5.0g、0.016mol)のメタノール(500mL)溶液に、L−プロリンメチルエステルヒドロクロリド(2.8g、0.022mol)およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム(3.4g、0.054mol)を添加した。その溶液を、64℃で14時間加熱した。室温に冷却した後、その反応混合物を減圧下で濃縮して、1,2−ジデオキシ−1−[(2S)−2−(メトキシカルボニル)−1−ピロリジニル]−2−[[(フェニルメトキシ)カルボニル]アミノ]−D−グリセロ−ヘキシトール(6.81g、100%)を透明かつ無色の油状物を得た。MS(EI) C20H31N2O8について: 427(MH+)。
(実施例66)
メチル1−[(2S)−3−ヒドロキシ−2−({[(フェニルメチル)オキシ]カルボニル}アミノ)プロピル]−L−ピロリネート: 1,2−ジデオキシ−1−[(2S)−2−(メトキシカルボニル)−1−ピロリジニル]−2−[[(フェニルメトキシ)カルボニル]アミノ]−D−グリセロ−ヘキシトール(6.81g、0.016mol)を水(100mL)にとって、その得られた溶液を、0℃に冷却した。水に溶解した過ヨウ化ナトリウム(sodium periodiate)(14.8g、0.069mol)を滴下し、その得られた混合物を、0℃で2時間攪拌した。その反応混合物を、ジクロロメタン(3×100mL)で分配し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。その残渣を、メタノール(200mL)にとり、その得られた溶液を、0℃に冷却した。水素化ホウ素ナトリウム(1.98g、0.052mol)を添加し、その反応混合物を、0℃で1時間攪拌した。その反応混合物を減圧下で濃縮し、ジクロロメタンと飽和塩化アンモニウム水溶液との間で分配した。その有機層を、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。その得られた粗製生成物を、カラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン中の5% メタノール)により精製して、メチル1−[(2S)−3−ヒドロキシ−2−({[(フェニルメチル)オキシ]カルボニル}アミノ)プロピル]−L−ピロリネート(4.9g、92%)を白色固体として得た。MS(EI) C17H25N2O5について: 337(MH+)。
メチル1−[(2S)−3−ヒドロキシ−2−({[(フェニルメチル)オキシ]カルボニル}アミノ)プロピル]−L−ピロリネート: 1,2−ジデオキシ−1−[(2S)−2−(メトキシカルボニル)−1−ピロリジニル]−2−[[(フェニルメトキシ)カルボニル]アミノ]−D−グリセロ−ヘキシトール(6.81g、0.016mol)を水(100mL)にとって、その得られた溶液を、0℃に冷却した。水に溶解した過ヨウ化ナトリウム(sodium periodiate)(14.8g、0.069mol)を滴下し、その得られた混合物を、0℃で2時間攪拌した。その反応混合物を、ジクロロメタン(3×100mL)で分配し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。その残渣を、メタノール(200mL)にとり、その得られた溶液を、0℃に冷却した。水素化ホウ素ナトリウム(1.98g、0.052mol)を添加し、その反応混合物を、0℃で1時間攪拌した。その反応混合物を減圧下で濃縮し、ジクロロメタンと飽和塩化アンモニウム水溶液との間で分配した。その有機層を、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。その得られた粗製生成物を、カラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン中の5% メタノール)により精製して、メチル1−[(2S)−3−ヒドロキシ−2−({[(フェニルメチル)オキシ]カルボニル}アミノ)プロピル]−L−ピロリネート(4.9g、92%)を白色固体として得た。MS(EI) C17H25N2O5について: 337(MH+)。
メチル1−[(2S)−3−[(メチルスルホニル)オキシ]−2−({[(フェニルメチル)オキシ]カルボニル}アミノ)プロピル]−L−ピロリネート: メチル1−[(2S)−3−ヒドロキシ−2−({[(フェニルメチル)オキシ]カルボニル}アミノ)プロピル]−L−ピロリネート(200mg、0.594mmol)を、ジクロロメタン(5mL)中に溶解し、続いて、4−(ジメチルアミノ)ピリジン(3.6mg、0.039mmol)およびトリエチルアミン(0.125mL、0.891mmol)を添加し、その得られた混合物を、0℃に冷却した。メタンスルホニルクロリド(0.060mL、0.773mmol)を滴下し、その反応混合物を0℃で1時間攪拌した。その混合物を、ジクロロメタンと、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液との間で分配した。その有機層を、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、メチル1−[(2S)−3−[(メチルスルホニル)オキシ]−2−({[(フェニルメチル)オキシ]カルボニル}アミノ)プロピル]−L−ピロリネート(246mg、100%)を透明かつ無色の油状物として得た。MS(EI) C18H27N2O7Sについて: 415(MH+)。
(実施例67)
1,1−ジメチルエチル(3aR,6aS)−5−(ヒドロキシメチル)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−2(1H)−カルボキシレート: 窒素雰囲気下で、ボランテトラヒドロフラン複合体(THF中1M、42mL、41.9mmol)を、テトラヒドロフラン(42mL)で希釈し、氷浴で冷却した。未希釈の2,3−ジメチルブト−2−エン(5.0mL、41.9mmol)を、0.25時間かけて、少しずつ添加し、その溶液を、0℃で3時間攪拌した。1,1−ジメチルエチル(3aR,6aS)−5−メチリデンヘサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−2(1H)−カルボキシレート(1.98g、8.88mmol)のテトラヒドロフラン(10mL)溶液をゆっくりと添加し、その溶液を室温まで加温し、12時間攪拌した。0℃に冷却した後、10% 水酸化ナトリウム水溶液(17mL、41.7mmol)をゆっくりと添加し、続いて30% 過酸化水素(13mL、128mmol)を添加し、その溶液を室温まで加温した。その溶媒を減圧下で除去して、その溶液を、水とジエチルエーテルとの間で分配した。その層を分離し、その水層をさらに抽出した(3×50mL ジエチルエーテル)。その合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、2.04(95%)の1,1−ジメチルエチル(3aR,6aS)−5−(ヒドロキシメチル)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−2(1H)−カルボキシレートを得た。これを、精製することなく使用した。1H NMR(400 MHz、CDCl3): 8.50(ブロード s、1H)、3.66−3.46(m、3H)、3.20−3.00(m、2H)、2.70−2.59(m、2H)、2.37−2.18(m、1H)、2.04(m、1H)、1.84(ブロード s、1H)、1.70−1.55(m、1H)、1.46(s、9H)、1.17(m、1H)、0.93(m、1H)。
1,1−ジメチルエチル(3aR,6aS)−5−(ヒドロキシメチル)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−2(1H)−カルボキシレート: 窒素雰囲気下で、ボランテトラヒドロフラン複合体(THF中1M、42mL、41.9mmol)を、テトラヒドロフラン(42mL)で希釈し、氷浴で冷却した。未希釈の2,3−ジメチルブト−2−エン(5.0mL、41.9mmol)を、0.25時間かけて、少しずつ添加し、その溶液を、0℃で3時間攪拌した。1,1−ジメチルエチル(3aR,6aS)−5−メチリデンヘサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−2(1H)−カルボキシレート(1.98g、8.88mmol)のテトラヒドロフラン(10mL)溶液をゆっくりと添加し、その溶液を室温まで加温し、12時間攪拌した。0℃に冷却した後、10% 水酸化ナトリウム水溶液(17mL、41.7mmol)をゆっくりと添加し、続いて30% 過酸化水素(13mL、128mmol)を添加し、その溶液を室温まで加温した。その溶媒を減圧下で除去して、その溶液を、水とジエチルエーテルとの間で分配した。その層を分離し、その水層をさらに抽出した(3×50mL ジエチルエーテル)。その合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、2.04(95%)の1,1−ジメチルエチル(3aR,6aS)−5−(ヒドロキシメチル)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−2(1H)−カルボキシレートを得た。これを、精製することなく使用した。1H NMR(400 MHz、CDCl3): 8.50(ブロード s、1H)、3.66−3.46(m、3H)、3.20−3.00(m、2H)、2.70−2.59(m、2H)、2.37−2.18(m、1H)、2.04(m、1H)、1.84(ブロード s、1H)、1.70−1.55(m、1H)、1.46(s、9H)、1.17(m、1H)、0.93(m、1H)。
1,1−ジメチルエチル(3aR,6aS)−5−{[(メチルスルホニル)オキシ]メチル}ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−2(1H)−カルボキシレート: メタンスルホニルクロリド(0.2mL、2.48mmol)を、1,1−ジメチルエチル(3aR,6aS)−5−(ヒドロキシメチル)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−2(1H)−カルボキシレート(0.40g、1.65mmol)およびトリエチルアミン(0.69mL、4.95mmol)のジクロロメタン(20mL)溶液に、0℃で滴下し、その反応混合物を、室温で1時間攪拌した。その溶媒をエバポレートし、その得られた粗製混合物を、100mL 酢酸エチルで希釈し、水(30mL)、1M 水酸化ナトリウム、ブライン、1M 塩酸、およびブラインで再び洗浄した。その有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。その得られた1,1−ジメチルエチル(3aR,6aS)−5−{[(メチルスルホニル)オキシ]メチル}ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−2(1H)−カルボキシレートを、さらに精製することなく使用した。MS(EI) C14H25NO5Sについて: 320(MH+)、264(M−tBu)。
(実施例68)
1,1−ジメチルエチル(3aR,6aS)−5−(ヒドロキシ)−ヘキサヒドロシクロペンタ[c] ピロール−2(1H)−カルボキシレート: 水素化ホウ素ナトリウム(0.15g、4.00mmol)を、1,1−ジメチルエチル(3aR,6aS)−5−オキソ−ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−2(1H)−カルボキシレート(0.45g、2.00mmol)に10mL メタノール溶液に、0℃で添加し、その反応混合物を、この温度で1時間攪拌した。その溶媒をエバポレートし、その粗製混合物を、100mL 酢酸エチルで希釈し、水(30mL)、1M 塩酸およびブラインで洗浄した。その有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、1,1−ジメチルエチル(3aR,6aS)−5−(ヒドロキシ)−ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−2(1H)−カルボキシレート(0.44g、98%)を得た。1H NMR(400 MHz、d6−DMSO): 4.08(m、1H)、3.40(m、2H)、3.30(m、2H)、2.50(m、2H)、1.98(m、2H)、1.40(s、9H)、 1.30(m、2H). MS(EI) C12H21NO3について: 228(MH+)。
1,1−ジメチルエチル(3aR,6aS)−5−(ヒドロキシ)−ヘキサヒドロシクロペンタ[c] ピロール−2(1H)−カルボキシレート: 水素化ホウ素ナトリウム(0.15g、4.00mmol)を、1,1−ジメチルエチル(3aR,6aS)−5−オキソ−ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−2(1H)−カルボキシレート(0.45g、2.00mmol)に10mL メタノール溶液に、0℃で添加し、その反応混合物を、この温度で1時間攪拌した。その溶媒をエバポレートし、その粗製混合物を、100mL 酢酸エチルで希釈し、水(30mL)、1M 塩酸およびブラインで洗浄した。その有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、1,1−ジメチルエチル(3aR,6aS)−5−(ヒドロキシ)−ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−2(1H)−カルボキシレート(0.44g、98%)を得た。1H NMR(400 MHz、d6−DMSO): 4.08(m、1H)、3.40(m、2H)、3.30(m、2H)、2.50(m、2H)、1.98(m、2H)、1.40(s、9H)、 1.30(m、2H). MS(EI) C12H21NO3について: 228(MH+)。
1,1−ジメチルエチル(3aR,6aS)−5−{[(メチルスルホニル)オキシ]}ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−2(1H)−カルボキシレート: メタンスルホニルクロリド(0.18mL、2.33mmol)を、1,1−ジメチルエチル(3aR,6aS)−5−(ヒドロキシ)−ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−2(1H)−カルボキシレート(0.44g、1.94mmol)およびトリエチルアミン(0.81mL、5.81mmol)の10mL ジクロロメタン溶液に0℃で滴下し、その反応混合物を、1時間室温で攪拌した。その溶媒をエバポレートし、その得られた粗製混合物を、100mL 酢酸エチルで希釈し、水(30mL)、ブライン、1M 塩酸およびブラインで再び洗浄した。その有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。その得られた粗製1,1−ジメチルエチル(3aR,6aS)−5−{[(メチルスルホニル)オキシ]}ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−2(1H)−カルボキシレートを、さらに精製することなく使用した。MS(EI) C13H23NO5Sについて: 306(MH+)。
(実施例69)
3−(クロロメチル)ヘキサヒドロ−1H−[1,4]オキサジノ[3,4−c][1,4]オキサジン: (3R)−モルホリン−3−イルメタノール(4.21g、36.0mmol)の2−(クロロメチル)オキシラン(28.2mL、0.360mol)溶液を、3時間40℃に加熱し、次いで、その溶液を減圧下で濃縮した。その中間体を、氷浴中で冷却し、30.0mLの濃硫酸で処理した。その混合物を、2時間、170℃に加熱し、次いで、室温に冷却した。その混合物を、氷−水に注ぎ、固体炭酸水素ナトリウムを、その溶液が塩基性になるまで注意深く添加した。酢酸エチル中の10% メタノールを添加し、その二相混合物を濾過した。その層を分離し、その層を抽出した(3×100mL、酢酸エチル中の10% メタノール)。その合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー(SiO2、2:5 ヘキサン:酢酸エチル)により、3−(クロロメチル)ヘキサヒドロ−1H−[1,4]オキサジノ[3,4−c][1,4]オキサジン 2.44g(35%)が2つの別個のジアステレオマーとして得られた。(3R,9aS)−3−(クロロメチル)ヘキサヒドロ−1H−[1,4]オキサジノ[3,4−c][1,4]オキサジン: (0.886g、13%収率):1H NMR(400 MHz、CDCl3): 3.91(m、3H)、 3.82(m、1H)、3.68(dt、1H)、3.61(dd、1H)、3.47(dd、1H)、3.35(t、1H)、3.19(t、1H)、2.80(d、1H)、2.54(m、2H)、2.40(m、2H); MS(EI) C8H14NO2Clについて: 192(MH+)。(3S,9aS)−3−(クロロメチル)ヘキサヒドロ−1H−[1,4]オキサジノ[3,4−c][1,4]オキサジン: (1.55g、22%収率):1H NMR(400 MHz、CDCl3): 3.85(m、2H)、3.73(m、3H)、3.50(m、2H)、3.29(t、1H)、3.18(t、1H)、2.85(dd、1H)、2.64(dd、1H)、2.40(m、2H)、2.17(t、1H); MS(EI) C8H14NO2Clについて:192(MH+)。
3−(クロロメチル)ヘキサヒドロ−1H−[1,4]オキサジノ[3,4−c][1,4]オキサジン: (3R)−モルホリン−3−イルメタノール(4.21g、36.0mmol)の2−(クロロメチル)オキシラン(28.2mL、0.360mol)溶液を、3時間40℃に加熱し、次いで、その溶液を減圧下で濃縮した。その中間体を、氷浴中で冷却し、30.0mLの濃硫酸で処理した。その混合物を、2時間、170℃に加熱し、次いで、室温に冷却した。その混合物を、氷−水に注ぎ、固体炭酸水素ナトリウムを、その溶液が塩基性になるまで注意深く添加した。酢酸エチル中の10% メタノールを添加し、その二相混合物を濾過した。その層を分離し、その層を抽出した(3×100mL、酢酸エチル中の10% メタノール)。その合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー(SiO2、2:5 ヘキサン:酢酸エチル)により、3−(クロロメチル)ヘキサヒドロ−1H−[1,4]オキサジノ[3,4−c][1,4]オキサジン 2.44g(35%)が2つの別個のジアステレオマーとして得られた。(3R,9aS)−3−(クロロメチル)ヘキサヒドロ−1H−[1,4]オキサジノ[3,4−c][1,4]オキサジン: (0.886g、13%収率):1H NMR(400 MHz、CDCl3): 3.91(m、3H)、 3.82(m、1H)、3.68(dt、1H)、3.61(dd、1H)、3.47(dd、1H)、3.35(t、1H)、3.19(t、1H)、2.80(d、1H)、2.54(m、2H)、2.40(m、2H); MS(EI) C8H14NO2Clについて: 192(MH+)。(3S,9aS)−3−(クロロメチル)ヘキサヒドロ−1H−[1,4]オキサジノ[3,4−c][1,4]オキサジン: (1.55g、22%収率):1H NMR(400 MHz、CDCl3): 3.85(m、2H)、3.73(m、3H)、3.50(m、2H)、3.29(t、1H)、3.18(t、1H)、2.85(dd、1H)、2.64(dd、1H)、2.40(m、2H)、2.17(t、1H); MS(EI) C8H14NO2Clについて:192(MH+)。
ヘキサヒドロ−1H−[1,4]オキサジノ[3,4−c][1,4]オキサジン−3−イルメチルアセテート: (3R,9aS)−3−(クロロメチル)ヘキサヒドロ−1H−[1,4]オキサジノ[3,4−c][1,4]オキサジン(1.97g、10.3mmol)および酢酸カリウム(10.1g、102mmol)のDMF(20.0mL)懸濁液を、140℃で16時間攪拌し、次いで、150℃でさらに12時間攪拌した。その反応混合物を、水(250mL)と酢酸エチル(250mL)との間で分配し、その有機層を、5% 塩化リチウム(2×100mL)およびブライン(100mL)で洗浄し、次いで、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー(SiO2、1:1 ヘキサン:酢酸エチル、次いで、100% 酢酸エチル)により、0.92g(42%)のヘキサヒドロ−1H−[1,4]オキサジノ[3,4−c][1,4]オキサジン−3−イルメチルアセテートが黄色油状物として得られた。上記の異なるジアステレオマーを、この工程で変換して、以下を得た:(3R,9aS)−ヘキサヒドロ−1H−[1,4]オキサジノ[3,4−c][1,4]オキサジン−3−イルメチルアセテート: 1H NMR(400 MHz、CDCl3): 4.18(dd、1H)、4.00(m、1H)、3.80(dd、1H)、3.68(dt、1H)、3.60(dd、1H)、3.46(m、2H)、3.22(t、1H)、2.64(dd、1H)、2.53(m、2H)、2.43−2.35(m、2H)、2.10(s、3H)、および(3S,9aS)−ヘキサヒドロ−1H−[1,4]オキサジノ[3,4−c][1,4]オキサジン−3−イルメチルアセテート: 1H NMR(400 MHz、CDCl3): 4.09(d、2H)、3.90−3.82(m、2H)、3.75−3.64(m、3H)、3.27(t、1H)、3.18(t、1H)、2.69(dd、1H)、2.63(m、1H)、2.46−2.33(m、2H)、2.16(t、1H)、2.10(s、3H)。
(3R,9aS)−ヘキサヒドロ−1H−[1,4]オキサジノ[3,4−c][1,4]オキサジン−3−イルメチルメタンスルホネート: (3R,9aS)−ヘキサヒドロ−1H−[1,4]オキサジノ[3,4−c][1,4]オキサジン−3−イルメチルアセテート(0.922g、4.28mmol)のメタノール(14.0mL)溶液に、1.03mL(4.50mmol)のナトリウムメトキシド(メタノール中25重量%)を室温で滴下した。5分後に、1.6mL(6.43mmol)のジオキサン中の4.0M 塩化水素を添加し、桃色の沈殿物が形成した。その溶液を減圧下で濃縮し、その桃色固体を、30.0mL ジクロロメタンにとった。このスラリーを、氷浴中で冷却し、トリエチルアミン(3.0mL、21.5mmol)を添加し、続いて、メタンスルホニルクロリド(0.37mL、4.71mmol)を添加した。その得られた黄色溶液を、30分間室温で攪拌した。その混合物を、ジクロロメタンと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液との間で分配し、次いで、その水層を抽出した(3×50mL ジクロロメタン)。その合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗製(3R,9aS)−ヘキサヒドロ−1H−[1,4]オキサジノ[3,4−c][1,4]オキサジン−3−イルメチルメタンスルホネートを得た。これを、さらに精製することなく、以下の反応に使った。
(実施例70)
(8aR)−6−(クロロメチル)テトラヒドロ−1H−[1,3]チアゾロ[4,3−c][1,4]オキサジン: (4R)−1,3−チアゾリジン−4−イルメタノール(0.300g、2.52mmol)の2−(クロロメチル)オキシラン(2.0mL、25.5mmol)溶液を、窒素下で、40℃に12時間加熱した。次いで、その溶液を室温に冷却し、2−(クロロメチル)オキシランを減圧下で除去した。その粗製中間体を氷中で冷却し、2.0mLの濃硫酸中にとった。その得られた混合物を、200℃に0.5時間加熱し、次いで、しめった氷の上に注意深く注ぎ、これを、融解させた。その水溶液を、固体炭酸水素ナトリウムを用いて注意深く塩基性にし、その得られた混合物を、溶離液としての、水および酢酸エチル中の10% メタノールを用いて濾過した。その層を分離し、その水層を、酢酸エチル中で10% メタノールで抽出した。その合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、11.6mg(2.4%収率)の粗製(8aR)−6−(クロロメチル)テトラヒドロ−1H−[1,3]チアゾロ[4,3−c][1,4]オキサジンをジアステレオマーの混合物として得た。これを、次の工程に調節使用した。
(8aR)−6−(クロロメチル)テトラヒドロ−1H−[1,3]チアゾロ[4,3−c][1,4]オキサジン: (4R)−1,3−チアゾリジン−4−イルメタノール(0.300g、2.52mmol)の2−(クロロメチル)オキシラン(2.0mL、25.5mmol)溶液を、窒素下で、40℃に12時間加熱した。次いで、その溶液を室温に冷却し、2−(クロロメチル)オキシランを減圧下で除去した。その粗製中間体を氷中で冷却し、2.0mLの濃硫酸中にとった。その得られた混合物を、200℃に0.5時間加熱し、次いで、しめった氷の上に注意深く注ぎ、これを、融解させた。その水溶液を、固体炭酸水素ナトリウムを用いて注意深く塩基性にし、その得られた混合物を、溶離液としての、水および酢酸エチル中の10% メタノールを用いて濾過した。その層を分離し、その水層を、酢酸エチル中で10% メタノールで抽出した。その合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、11.6mg(2.4%収率)の粗製(8aR)−6−(クロロメチル)テトラヒドロ−1H−[1,3]チアゾロ[4,3−c][1,4]オキサジンをジアステレオマーの混合物として得た。これを、次の工程に調節使用した。
(実施例71)
1,1−ジメチルエチル(3−エンド)−3−{2−[(メチルスルホニル)オキシ]エチル}−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−カルボキシレート: 1,1−ジメチルエチル(3−エンド)−3−(2−ヒドロキシエチル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−カルボキシレート(30.3mg、1.19mmol)のジクロロメタン(4.0mL)溶液に、トリエチルアミン(0.5mL、3.56mmol)を添加し、その溶液を、窒素下で0℃に冷却した。メタンスルホニルクロリド(0.11mL、1.42mmol)をゆっくりと添加し、混合物を、室温に加温し、1時間攪拌した。その反応混合物を、ジクロロメタンと水との間で分配した。その水相を、ジクロロメタン(2×100mL)で抽出した。その合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、35.1mg(89%)の1,1−ジメチルエチル(3−エンド)−3−{2−[(メチルスルホニル)オキシ]エチル}−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−カルボキシレートを得た。これを、さらに精製することなく、アルキル化を進めた。
1,1−ジメチルエチル(3−エンド)−3−{2−[(メチルスルホニル)オキシ]エチル}−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−カルボキシレート: 1,1−ジメチルエチル(3−エンド)−3−(2−ヒドロキシエチル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−カルボキシレート(30.3mg、1.19mmol)のジクロロメタン(4.0mL)溶液に、トリエチルアミン(0.5mL、3.56mmol)を添加し、その溶液を、窒素下で0℃に冷却した。メタンスルホニルクロリド(0.11mL、1.42mmol)をゆっくりと添加し、混合物を、室温に加温し、1時間攪拌した。その反応混合物を、ジクロロメタンと水との間で分配した。その水相を、ジクロロメタン(2×100mL)で抽出した。その合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、35.1mg(89%)の1,1−ジメチルエチル(3−エンド)−3−{2−[(メチルスルホニル)オキシ]エチル}−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−カルボキシレートを得た。これを、さらに精製することなく、アルキル化を進めた。
(実施例72)
N−[3−フルオロ−4−({7−(メチルオキシ)−6−[(3−モルホリン−4−イルプロピル)オキシ]キナゾリン−4−イル}オキシ)フェニル]−N’−(4−フルオロフェニル)シクロプロパン−1,1−ジカルボキサミド。 粗製シクロプロパン−1,1−ジカルボン酸[3−フルオロ−4−(6−ヒドロキシ−7−メトキシ−キナゾリン−4−イルオキシ)−フェニル]−アミド(4−フルオロ−フェニル)−アミド(333mg、0.66mmol)、PS−PPh3樹脂、(充填=2.33mmol/g、797mg、1.86mmol)、3−モルホリン−4−イル−プロパン−1−オール(0.26ml、1.88mmol)、およびDEAD(0.31ml、1.91mmol)を、CH2Cl2(10ml)中で合わせて、室温で1〜2時間攪拌した。その反応混合物を濾過し、その樹脂を、CH2Cl2で完全に洗浄した。その濾液を減圧下で濃縮し、その得られた残渣を、EtOAcに溶解し、H2O(4×)および飽和NaCl(1×)で洗浄し、次いで、1N HCl(3×)で抽出した。その合わせた1N HCl抽出物を、EtOAcで洗浄した(2×)。次いで、その酸性の水相を、1N NaOHで塩基性にし、EtOAc(3×)で抽出した。その合わせたEtOAc抽出物を、H2O(1×)、飽和NaCl(1×)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、減圧下で濃縮した。その得られた残渣を、分取用逆相HPLC(25mM NH4OAc/アセトニトリル)により精製し、その純粋画分を凍結乾燥して、シクロプロパン−1,1−ジカルボン酸{3−フルオロ−4−[7−メトキシ−6−(3−モルホリン−4−イル−プロポキシ)−キナゾリン−4−イルオキシ]−フェニル}−アミド(4−フルオロ−フェニル)−アミド(42.6mg、10%)を得た。1HNMR(400MHz、DMSO−d6): d 10.37(br s、1H)、10.05(br s、1H)、8.55(s、1H)、7.84(m、1H)、7.65(m、2H)、7.58(s、1H)、7.43(m、3H)、7.16(t、2H)、4.27(m、2H)、4.00(s、3H)、3.60(m、6H)、2.39(m、4H)、1.99(m、2H)、1.47(m、4H). LC/MS 計算値 [M+H]+ 634.2、実測値 634.1。
同じまたは類似の合成技術を使用して、そして/または代替出発物質に交換して、以下を調製した: N−{3−フルオロ−4−[(7−(メチルオキシ)−6−{[(1−メチルピペリジン−4−イル)メチル]オキシ}キナゾリン−4−イル)オキシ]フェニル}−N’−(4−フルオロフェニル)シクロプロパン−1,1−ジカルボキサミド: 1H NMR(400MHz、CDCl3): δ 9.67(s、1H)、8.59(s、1H)、8.43(s、1H)、7.75(d、1H)、7.52(s、1H)、7.46(m、2H)、7.31(s、1H)、7.20(m、2H)、7.06(t、2H)、4.04(d、2H)、4.03(s、3H)、2.98(d、2H)、2.34(s、3H)、2.12−2.1.95(m、5H)、1.76(m、2H)、1.64(m、2H)、1.57(m、2H)。
(実施例73)
1−[4−(6,7−ジメトキシ−キノリン−4−イルオキシ)−フェニルカルバモイル]−シクロプロパンカルボン酸の調製。THF(3.5mL)中のシクロプロピルジ−カルボン酸(449mg、3.45mmol)に、TEA(485μL、3.45mmol)を添加した。その得られた溶液を、窒素雰囲気下で、40分間室温で攪拌し、その後、塩化チオニル(250μL、3.44mmol)を添加した。その反応を、LCMSによりモノ酸クロリドの形成についてモニターした(そのサンプルをMeOHでクエンチし、対応するモノメチルエステルについて探索する)。室温で3時間攪拌した後、4−(6,7−ジメトキシ−キノリン−4−イルオキシ)−フェニルアミン(1.02g、3.44mmol)を固体として添加し、続いて、さらにTHF(1.5mL)を添加した。室温で16時間、攪拌し続けた。その得られた濃いスラリーをEtOAcで希釈し(10mL)、1N NaOHで抽出した。その二相のスラリーを濾過し、その水相を、濃HClでpH=6まで酸性にし、濾過した。両方の固体を合わせ、EtOAcで洗浄し、次いで、減圧下で乾燥した。その望ましい生成物である、1−[4−(6,7−ジメトキシ−キノリン−4−イルオキシ)−フェニルカルバモイル]−シクロプロパンカルボン酸を白色固体として得た(962mg、68.7% 収率、97% 純粋)。1H NMR(D2O/NaOH): 7.97(d、1H)、7.18(d、2H)、6.76(m、4H)、6.08(d、1H)、3.73(s、3H)、3.56(s、3H)、1.15(d、4H)。
(実施例74)
’N−(4−{[6,7−ビス(メチルオキシ)キノリン−4−イル]オキシ}フェニル)−N’−[(4−フルオロフェニル)メチル]シクロプロパン−1,1−ジカルボキサミド。1−[4−(6,7−ジメトキシ−キノリン−4−イルオキシ)−フェニルカルバモイル]−シクロプロパンカルボン酸(74.3mg、0.182mmol)、4−フルオロベンジルアミン(25μL、0.219mmol)、DIEA(90.0μL、0.544mmol)のDMA(1.0mL)溶液に、HATU(203mg、0.534mmol)を添加した。その得られた溶液を、室温で1時間攪拌し、その後、水(10mL)を攪拌しながら滴下した。そのスラリーを超音波処理し、濾過し、その固体を1N NaOH、続いて、水で洗浄した。風乾後、その固体を、分取用HPLCによってさらに精製して、’N−(4−{[6,7−ビス(メチルオキシ)キノリン−4−イル]オキシ}フェニル)−N’−[(4−フルオロフェニル)メチル]シクロプロパン−1,1−ジカルボキサミドを白色固体として得た(33mg、35% 収率、98% 純粋)。1H NMR(DMSO、d6): 10.82(s、1H)、8.80(d、1H)、8.50(t、1H)、7.83(d、2H)、7.74(s、1H)、7.56(s、1H)、7.30−7.38(m、4H)、7.15(t、2H)、6.80(d、1H)、4.32(d、2H)、4.04(s、3H)、4.03(s、3H)、1.42(s、4H)。
以下の化合物を、上記と類似の様式で、1−[4−(6,7−ジメトキシ−キノリン−4−イルオキシ)−フェニルカルバモイル]−シクロプロパンカルボン酸と対応するアルキルアミンもしくはアリールアミンとのカップリングから調製した。
N−(4−{[6,7−ビス(メチルオキシ)キノリン−4−イル]オキシ}フェニル)−N’−[2−(ピペリジン−1−イルメチル)フェニル]シクロプロパン−1,1−ジカルボキサミド。 1H NMR(DMSO−d6): 10.62(s、1H)、8.79(d、1H)、8.24(t、1H)、7.83(d、2H)、7.72(s、1H)、7.58(s、1H)、7.37(d、2H)、6.76(d、1H)、4.04(s、3H)、4.03(s、3H)、3.98(m、2H)、3.66(m、2H)、3.49(m、4H)、3.25(t、2H)、3.13(br.、2H)、1.42(d、4H)。
(N−(4−{[6,7−ビス(メチルオキシ)キノリン−4−イル]オキシ}フェニル)−N’−[2−(ピペリジン−1−イルメチル)フェニル]シクロプロパン−1,1−ジカルボキサミド) 1H NMR(DMSO−d6): 10.78(s、1H)、10.53(s、1H)、8.43(d、1H)、8.12(d、1H)、7.82(d、2H)、7.49(s、1H)、7.37(s、1H)、7.20−7.28(m、3H)、7.15(dd、1H)、7.01(td、1H)、6.35(d、1H)、3.93(s、3H)、3.92(s、3H)、3.47(s、2H)、2.17(br.、4H)、1.49(m、4H)、1.41(m、4H)、1.32(br.、2H)。
’N−(4−{[6,7−ビス(メチルオキシ)キノリン−4−イル]オキシ}フェニル)−N’−[2−(ピロリジン−1−イルメチル)フェニル]シクロプロパン−1,1−ジカルボキサミド. 1H NMR(DMSO−d6): 10.98(s、1H)、10.56(s、1H)、8.42(d、1H)、8.10(dd、1H)、7.81(m、2H)、7.49(s、1H)、7.37(s、1H)、7.17−7.27(m、4H)、 7.01(td、1H)、6.35(d、1H)、3.93(s、3H)、3.92(s、3H)、3.61(s、2H)、2.30(br.、4H)、1.47(br.、4H)、1.43(m、4H)。
’N−(4−{[6,7−ビス(メチルオキシ)キノリン−4−イル]オキシ}フェニル)−N’−[3−(モルホリン−4−イルメチル)フェニル]シクロプロパン−1,1−ジカルボキサミド。 1H NMR(DMSO−d6): 10.12(s、1H)、10.03(s、1H)、8.44(d、1H)、7.74(d、2H)、7.57(s、1H)、7.53(d、1H)、7.48(s、1H)、7.37(s、1H)、7.21(m、3H)、6.98(d、1H)、6.40(d、1H)、3.93(s、3H)、3.92(s、3H)、3.56(t、4H)、3.41(s、2H)、2.34(br.、4H)、1.48(s、4H)。
’N−(4−{[6,7−ビス(メチルオキシ)キノリン−4−イル]オキシ}フェニル)−N’−[2−(モルホリン−4−イルメチル)フェニル]シクロプロパン−1,1−ジカルボキサミド。 1H NMR(DMSO−d6): 10.54(s、1H)、10.47(s、1H)、8.43(d、1H)、8.08(d、1H)、7.78(d、2H)、7.49(s、1H)、7.37(d、1H)、7.18−7.30(m、4H)、7.03(t、1H)、6.37(d、1H)、3.94(s、3H)、3.93(s、3H)、3.50(s、2H)、3.44(br.、4H)、2.20(br.、4H)、1.48(d、4H)。
’N−(4−{[6,7−ビス(メチルオキシ)キノリン−4−イル]オキシ}フェニル)−N’−[3−(ピペリジン−1−イルメチル)フェニル]シクロプロパン−1,1−ジカルボキサミド。 1H NMR(DMSO−d6): 10.0−10.2(br.、2H)、8.46(d、1H)、7.76(d、2H)、7.53(m、3H)、7.39(s、1H)、7.24(m、3H)、6.98(d、1H)、6.43(d、1H)、3.95(s、3H)、3.93(s、3H)、3.37(s、2H)、2.31(br.、4H)、1.48(m、8H)、1.39(br.、2H)。
’N−(4−{[6,7−ビス(メチルオキシ)キノリン−4−イル]オキシ}フェニル)−N’−[3−(ピロリジン−1−イルメチル)フェニル]シクロプロパン−1,1−ジカルボキサミド。 1H NMR(DMSO−d6): 10.0−10.2(br.、2H)、8.46(d、1H)、7.77(d、2H)、7.59(s、1H)、7.53(d、1H)、7.51(s、1H)、7.39(s、1H)、7.23(m、3H)、6.99(d、1H)、6.43(d、1H)、3.95(s、3H)、3.93(s、3H)、3.52(s、2H)、2.42(br.、4H)、1.69(br、4H)、1.48(s、4H)。
(実施例75)
(N−(4−{[6,7−ビス(メチルオキシ)−2−(メチルチオ)キノリン−4−イル]オキシ}−3−フルオロフェニル)−N’−(4−フルオロフェニル)シクロプロパン−1,1−ジカルボキサミドの合成)
市販の5−(ビス−メチルスルファニル−メチレン)−2,2−ジメチル−[1,3]ジオキサン−4,6−ジオン(3.5g、14mmol)および3,4−ジメトキシアニリン(2.2g、14mmol)を、EtOH(20mL)中で2時間還流した。そのEtOHを減圧下で除去し、EtOAcをその残渣に添加した。その生成物を濾過し、冷EtOAc(3×)で洗浄した。5−[(3,4−ジメトキシ−フェニルアミノ)−メチルスルファニル−メチレン]−2,2−ジメチル−[1,3]ジオキサン−4,6−ジオンを白色固体として得た(1.7g、47%収率)。これをさらに精製することなく使用した。LCMS: m/z 352(M−H)−。
5−[(3,4−ジメトキシ−フェニルアミノ)−メチルスルファニル−メチレン]−2,2−ジメチル−[1,3]ジオキサン−4,6−ジオン(1.7g、6.6mmol)およびジフェニルエーテル(3.5g、21mmol)の混合物を、260℃で10分間加熱した。その混合物を室温に冷却し、ヘプタンを添加した。6,7−ジメトキシ−2−メチルスルファニル−キノリン−4−オールを濾過し、橙色固体として単離し、さらに精製することなく使用した(1.4g、83%収率)。LCMS: m/z 352(M+H)+。
6,7−ジメトキシ−2−メチルスルファニル−キノリン−4−オール(1.0g、4.0mmol)、3,4−ジフルオロニトロベンゼン(0.48mL、4.3mmol)、炭酸セシウム(2.6g、8.0mmol)、およびDMF(15mL)の混合物を、室温で12時間攪拌し、その後、その混合物を濾過した。その濾液をDCMで抽出し、10% LiCl(水溶液)、水(1×)およびブライン(1×)で洗浄し、続いて、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。その粗製固体を、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、DCM中の5% MeOH)により精製して、そのニトロキノリンを橙色固体として得た(1.3g、85.8%収率)。LCMS: m/z 391(M+H)+。EtOH(5mL)中のニトロキノリン(0.33g、0.85mmol)、5% 炭素担持Pt/S(0.050g)、蟻酸アンモニウム(0.40g、6.3mmol)の混合物を、80℃で1時間加熱し、その混合物を室温に冷却し、その溶媒を減圧下で除去した。その残渣を、DCM中に溶解し、その混合物を濾過し、その沈殿物を廃棄した。有機溶媒を除去すると、4−(6,7−ジメトキシ−2−メチルスルファニル−キノリン−4−イルオキシ)−3−フルオロ−フェニルアミンが橙色油状物として得られた(220mg、73%収率)。LCMS: m/z 361(M+H)+。
4−(6,7−ジメトキシ−2−メチルスルファニル−キノリン−4−イルオキシ)−3−フルオロ−フェニルアミン(0.22g、0.61mmol)および1−(4−フルオロ−フェニルカルバモイル)−シクロプロパンカルボン酸(0.16g、0.73mmol)のDMF(5mL)中の混合物に、TEA(0.25mL、1.8mmol)を添加し、続いて、HATU(0.57g、1.5mmol)を添加した。その得られた溶液を、室温で一晩攪拌した。その反応混合物を水に入れ、DCM(2×)で抽出した。その合わせた抽出物を、5% LiCl(水溶液)(3×)、水、(1×)およびブライン(1×)で洗浄し、続いて、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。その粗製固体を、酢酸アンモニウムを用いる分取用HPLCにより精製し、N−(4−{[6,7−ビス(メチルオキシ)−2−(メチルチオ)キノリン−4−イル]オキシ}−3−フルオロフェニル)−N’−(4−フルオロフェニル)シクロプロパン−1,1−ジカルボキサミドを白色固体として得た(0.39g、11%収率)。1H NMR(DMSO−d6) δ 10.34(s、1H)、9.94(s、1H)、7.83(d、1H)、7.59(m、2H)、7.56(m、1H)、7.40(m、2H)、7.23(s、1H)、7.09(t、2H)、6.12(s、1H)、3.88(s、3H)、3.85(s、3H)、2.48(s、3H)、1.40(m、4H)。
(実施例76)
(N−(4−{[2−アミノ−6,7−ビス(メチルオキシ)キノリン−4−イル]オキシ}−3−フルオロフェニル)−N’−(4−フルオロフェニル)シクロプロパン−1,1−ジカルボキサミドの合成)
THF(5mL)中の、5−[(3,4−ジメトキシ−フェニルアミノ)−メチルスルファニル−メチレン]−2,2−ジメチル−[1,3]ジオキサン−4,6−ジオン(1.0g、2.8mmol)、30% 水酸化アンモニウム(8.5mL)、HgCl2(0.76g、2.8mmol)の混合物を、室温で30分間攪拌した。その混合物をDCMおよび水(3×)で抽出し、Na2SO4で乾燥させた。減圧下で濃縮して、5−[アミノ−(3,4−ジメトキシ−フェニルアミノ)−メチレン]−2,2−ジメチル−[1,3]ジオキサン−4,6−ジオンを白色固体として得た(0.90g、97%収率)。この化合物さらに精製することなく使用した。LCMS: m/z 321(M−H)−。
5−[アミノ−(3,4−ジメトキシ−フェニルアミノ)−メチレン]−2,2−ジメチル−[1,3]ジオキサン−4,6−ジオン(0.90g、2.8mmol)およびジフェニルエーテル(3.0g、18mmol)の混合物を、260℃で30分間加熱した。その混合物を室温に冷却し、ヘプタンを添加した。生成物2−アミノ−6,7−ジメトキシ−キノリン−4−オールを濾過し、橙色固体として単離し、さらに精製することなく使用した(0.31g、33%収率)。LCMS: m/z 221(M+H)+。
4−(4−アミノ−2−フルオロ−フェノキシ)−6,7−ジメトキシ−キノリン−2−イルアミンを、4−(6,7−ジメトキシ−2−メチルスルファニル−キノリン−4−イルオキシ)−3−フルオロ−フェニルアミン類似の様式で、2−アミノ−6,7−ジメトキシ−キノリン−4−オールから合成し、これを白色固体として得た(4.0%収率)。LCMS: m/z 330(M+H)+。
N−(4−{[2−アミノ−6,7−ビス(メチルオキシ)キノリン−4−イル]オキシ}−3−フルオロフェニル)−N’−(4−フルオロフェニル)シクロプロパン−1,1−ジカルボキサミドを、N−(4−{[6,7−ビス(メチルオキシ)−2−(メチルチオ)キノリン−4−イル]オキシ}−3−フルオロフェニル)−N’−(4−フルオロフェニル)シクロプロパン−1,1−ジカルボキサミドと類似の様式で、4−(4−アミノ−2−フルオロ−フェノキシ)−6,7−ジメトキシ−キノリン−2−イルアミンから合成した。これを、酢酸アンモニウムを用いて分取用HPLCにより精製し、白色固体として単離した(4.0%収率)。1H NMR(DMSO−d6) δ 10.34(s、1H)、9.95(s、1H)、7.82(d、1H)、7.58(m、2H)、7.44(d、1H)、7.33(t、1H)、7.25(s、1H)、7.09(t、2H)、7.07(s、1H)、6.17(br s、2H)、5.66(s、1H)、3.79(s、3H)、3.77(s、3H)、1.40(d、4H)。LCMS: m/z 535(M+H)+。
(実施例77)
(’N−(3−フルオロ−4−{[2−(メチルアミノ)−6,7−ビス(メチルオキシ)キノリン−4−イル]オキシ}フェニル)−N’−(4−フルオロフェニル)シクロプロパン−1,1−ジカルボキサミドの合成) THF(5mL)中の、5−[(3,4−ジメトキシ−フェニルアミノ)−メチルスルファニル−メチレン]−2,2−ジメチル−[1,3]ジオキサン−4,6−ジオン(0.50g、1.4mmol)、メチルアミン(THF中2M、0.75mL、1.5mmol)、HgCl2(0.38g、1.4mmol)の混合物を、室温で30分間攪拌した。その混合物を、DCMおよび水(3×)で抽出し、Na2SO4を乾燥させた。減圧下で濃縮して、5−[(3,4−ジメトキシ−フェニルアミノ)−メチルアミノ−メチレン]−2,2−ジメチル−[1,3]ジオキサン−4,6−ジオンを黄色固体として得た(0.48g、99%収率)、この化合物さらに精製することなく使用した。LCMS: m/z 335(M−H)−。
5−[(3,4−ジメトキシ−フェニルアミノ)−メチルアミノ−メチレン]−2,2−ジメチル−[1,3]ジオキサン−4,6−ジオン(0.40g、2.8mmol)およびジフェニルエーテル(3.0g、18mmol)の混合物を、260℃で15分間加熱した。その混合物を室温に冷却し、ヘプタンを添加した。生成物6,7−ジメトキシ−2−メチルアミノ−キノリン−4−オールを濾過し、黄褐色固体として単離し、さらに精製することなく使用した(0.30g、定量的収率)。LCMS: m/z 235(M+H)+。
[4−(4−アミノ−2−フルオロ−フェノキシ)−6,7−ジメトキシ−キノリン−2−イル]−メチル−アミンを、4−(4−アミノ−2−フルオロ−フェノキシ)−6,7−ジメトキシ−キノリン−2−イルアミンと類似の様式で、6,7−ジメトキシ−2−メチルアミノ−キノリン−4−オールから合成し、黄色油状物として単離した(58%収率)。LCMS: m/z 330(M+H)+。
’N−(3−フルオロ−4−{[2−(メチルアミノ)−6,7−ビス(メチルオキシ)キノリン−4−イル]オキシ}フェニル)−N’−(4−フルオロフェニル)シクロプロパン−1,1−ジカルボキサミドを、N−(4−{[6,7−ビス(メチルオキシ)−2−(メチルチオ)キノリン−4−イル]オキシ}−3−フルオロフェニル)−N’−(4−フルオロ−フェニル)シクロプロパン−1,1−ジカルボキサミドと類似の様式で、[4−(4−アミノ−2−フルオロ−フェノキシ)−6,7−ジメトキシ−キノリン−2−イル]−メチル−アミンから合成した。これを、分取用HPLCにより酢酸アンモニウムを用いて精製し、白色固体として単離した(6.0mg、4.0%収率)。1H NMR(DMSO−d6) δ 10.42(s、1H)、9.91(s、1H)、7.88(dd、1H)、7.56(m、2H)、7.44(m、4H)、7.09(t、2H)、5.90(s、1H)、3.88(s、3H)、3.85(s、3H)、3.39(br s、1H)、2.92(s、3H)、1.41(dt、4H). LCMS: m/z 535(M+H)+。
(実施例78)
’N−(4−{[6−{[3−(ジエチルアミノ)プロピル]オキシ}−7−(メチルオキシ)キノリン−4−イル]オキシ}−3−フルオロフェニル)−N’−(4−フルオロフェニル)シクロプロパン−1,1−ジカルボキサミド。シクロプロパン−1,1−ジカルボン酸[3−フルオロ−4−(6−ヒドロキシ−7−メトキシ−キノリン−4−イルオキシ)−フェニル]−アミド(4−フルオロ−フェニル)−アミド(0.12g、0.23mmol)、ヒドロキシプロピルジエチルアミン(0.090mL、0.61mmol)、トリフェニルホスフィン(0.20g、0.76mmol)のDCM(10mL)中のスラリーに、DIAD(0.17mL、0.86mmol)を添加した。その得られた混合物を、室温で12時間攪拌した。その後、その溶媒を減圧下で除去した。その残渣を、EtOAcで抽出し、そして1N HCl(6×)およびブライン(1×)、続いて、Na2SO4で乾燥させた。この有機画分を減圧下で濃縮すると、’N−(4−{[6−{[3−(ジエチルアミノ)プロピル]オキシ}−7−(メチルオキシ)キノリン−4−イル]オキシ}−3−フルオロフェニル)−N’−(4−フルオロフェニル)シクロプロパン−1,1−ジカルボキサミドが、黄色油状物(0.18g、湿潤、分析HPLCから判断して約95%純度)として得られた。酢酸アンモニウムを用いる分取用HPLCによってさらに精製すると、生成物が、分析HPLCから判断して99%の純度で得られた。LCMS:m/z 619(M+H)+。1H NMR(DMSO−d6)δ 10.37(br s、1H)、10.00(s、1H)、8.44(d、1H)、7.87(d、1H)、7.62(m、2H)、7.49(m、2H)、7.41(m、2H)、7.13(t、2H)、6.40(d、1H)、4.17(t、2H)、3.93(s、3H)、2.59(t、2H)、2.49(m、6H)、1.91(m、4H)、0.94(t、6H)。
(実施例79)
(’N−(4−フルオロフェニル)−N’−(4−{[2−メチル−6,7−ビス(メチルオキシ)キナゾリン−4−イル]オキシ}フェニル)シクロプロパン−1,1−ジカルボキサミド)。市販の2−アミノ−4,5−ジメトキシ−安息香酸メチルエステル(3g、0.014mol)および無水酢酸(4.03mL、0.0426mol)を、ヘプタン中で100oCで3時間加熱した。ヘプタンを減圧下で除去した後に、2−アセチルアミノ−4,5−ジメトキシ−安息香酸メチルエステルの粗製生成物が得られ、さらに精製せずに使用した。LC/MS: m/z 254(M+H)。
上記で得られた粗製2−アセチルアミノ−4,5−ジメトキシ−安息香酸メチルエステルに、酢酸アンモニウム(7.98g、0.104mol)および酢酸(10mL)を添加した。その混合物を、加圧チューブ内で、LC/MS:m/z 221(M+H)によって確認されるように所望の環化生成物が形成するまで加熱還流した。室温まで冷却した後に、その反応混合物を水で希釈し、そしてEtOAcで3回抽出した。その合わせた有機相を、水性NaOH溶液で塩基性化し、そしてEtOAcで3回洗浄した。次いで、その水相を、水性HClで酸性化し、そしてEtOAcで3回抽出した。その合わせた有機抽出物を、Na2SO4で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、6,7−ジメトキシ−2−メチル−キナゾリン−4−オール(0.15g)を得、これをさらに精製することなく使用した。LC/MS:m/z 221(M+H)。
先の工程から得られた6,7−ジメトキシ−2−メチル−キナゾリン−4−オール(0.15g、0.68mmol)とPOCl3(1.59mL、17.04mmol)との混合物を、48時間加熱還流した。その反応混合物を氷水に注ぎ、NaHCO3で中和し、K2CO3で塩基性に調整した。その混合物を、攪拌しながら0oCまで冷却した。得られた沈殿物を濾過して、4−クロロ−6,7−ジメトキシ−2−メチル−キナゾリン(0.094g)を得、これをさらに精製することなく使用した。
上記で得られたクロロキナゾリン(0.094g、0.397mmol)と、4−ニトロフェノール(0.11g、0.795mmol)と、ブロモベンゼン(3mL)との混合物を、160oCで48時間加熱した。次いで、その溶媒を除去し、そしてその反応物を、MeOHに溶解した。Et2Oを添加し、そしてこの反応物を、30分間攪拌し、そしてその沈殿物を濾過して、6,7−ジメトキシ−2−メチル−4−(4−ニトロ−フェノキシ)−キナゾリン(0.081g)を、非常に淡い黄色の固形物として得た。LC/MS:m/z 342(M+H)。
6,7−ジメトキシ−2−メチル−4−(4−ニトロ−フェノキシ)−キナゾリン(0.081g、0.236mmol)と、Pt/S(0.008g、15mol%)と、蟻酸アンモニウム(0.098g、1.56mmol)と、EtOH(3mL)との混合物を、攪拌しながら70oCで3時間加熱した。次いで、その反応混合物を熱時濾過し、そして熱EtOHで洗浄した、4−(6,7−ジメトキシ−2−メチル−キナゾリン−4−イルオキシ)−フェニルアミン(0.924g)の粗製生成物が、黄色固形物として得られ、これをさらに精製することなく、次の反応で使用した。LC/MS:m/z 312(M+H)。
4−(6,7−ジメトキシ−2−メチル−キナゾリン−4−イルオキシ)−フェニルアミン(0.100g、0.321mmol)と1−(4−フルオロ−フェニルカルバモイル)−シクロプロパンカルボン酸(0.056g、0.386mmol)との、DMF中の混合物に、DIEA(0.168mL、0.963mmol)を添加し、続いてHATU(0.183g、0.482mmol)を添加した。その反応混合物を室温で15時間攪拌した。その混合物をEtOAcで希釈し、5% LiCl水溶液で3回洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。この粗製生成物を、分取HPLCで精製して、’N−(4−フルオロフェニル)−N’−(4−{[2−メチル−6,7−ビス(メチルオキシ)キナゾリン−4−イル]オキシ}フェニル)シクロプロパン−1,1−ジカルボキサミド(3.2mg)を白色固体として得た。1H NMR(DMSO−d6) 10.15(bs、1H)、10.01(bs、1H)、7.69−7.75(m、2H)、7.61−7.68(m、2H)、7.52(s、1H)、7.32(s、1H)、7.23−7.29(m、2H)、7.12−7.19(m、2H)、3.93(d、6H)、2.43(s、3H)、1.53(s、4H)。
(実施例80)
(1−(4−フルオロ−フェニルカルバモイル)−2−メチル−シクロプロパンカルボン酸の調製)。2−メチルシクロプロパン−1,1−ジカルボン酸メチルエステルを、文献の手順(Baldwin、J.E.;Adlington、R.M.;Rawlings、B.J.Tetrahedron Lett.1985、481.)に従って調製した。カルボン酸(700mg、4.4mmol)を、CH2Cl2(10mL)に溶解した。その得られた溶液に、4−フルオロアニリン(590mg、5.3mmol)、HOBt(890mg、6.6mmol)およびEDCI(2.5g、13.2mmol)を添加した。その攪拌を、室温で3時間継続した。CH2Cl2(30mL)を、その反応混合物に添加し、そしてその得られた溶液をブラインで洗浄し、そしてNa2SO4で乾燥させた。CH2Cl2を減圧下で除去した。カラムクロマトグラフィーによるさらなる精製によって、635mg(57%)の所望のアミドを得た。
次いで、上記で得られたメチルエステルを、LiOH・H2O(116mg、2.78mmol、1.1当量)で、THF(2mL)およびH2O(1mL)で、3時間室温で処理した。THFを、減圧下で除去したこの水溶液を、20mLのH2Oで希釈し、エーテル(10mL)で洗浄し、そして1N HClで酸性化した。その固体を濾過し、EtOAcに溶解し、そしてNa2SO4で乾燥させた。EtOAcの除去によって、1−(4−フルオロ−フェニルカルバモイル)−2−メチル−シクロプロパン−カルボン酸の粗製生成物を得、これを、次の反応で使用した。1H NMR(400 MHz、DMSO−d6)δ 12.99(br s、1H)、10.33(br s、1H)、7.59(dd、J=9.0、5.0Hz、2H)、7.11(dd、J=9.0、9.0Hz、2H)、1.86−1.78(m、1H)、1.43(dd、J=9.0、4.2Hz、1H)、1.30(dd、J=7.8、4.3Hz、1H)、1.19(d、J=6.3Hz、3H)。
(実施例81)
(1S,2R)−N−[3−フルオロ−4−({6−(メチルオキシ)−7−[(3−モルホリン−4−イルプロピル)オキシ]キノリン−4−イル}オキシ)フェニル]−N’−(4−フルオロフェニル)−2−メチルシクロプロパン−1,1−ジカルボキサミドの合成。4−(7−ベンジルオキシ−6−メトキシ−キノリン−4−イルオキシ)−3−フルオロ−フェニルアミン(150mg、0.38mmol)のCH2Cl2(3mL)溶液に、DIEA(341mg、2.64mmol)、1−(4−フルオロ−フェニルカルバモイル)−2−メチル−シクロプロパンカルボン酸(120mg、0.49mmol)およびPyBOP(686mg、1.32mmol)を添加した。その反応混合物を、室温で6時間攪拌した。標準的な後処理の後、その粗製生成物を、カラムクロマトグラフィーによって精製した。
上記で得られたカップリング生成物(130mg、0.21mmol)を、EtOH(2mL)に溶解した。1,4−シクロヘキサジエン(170mg、2.1mmol)および10% Pd/C(10mg)を添加した。その混合物を、2時間加熱還流した。冷却後、その混合物を、セライトに通して濾過し、そしてMeOHで洗浄した。その溶媒を除去すると、粗製生成物(136mg)が得られ、これを、次の反応で使用した。
この7−ヒドロキシキノリン(136mg、0.26mmol)のDMF(2mL)溶液に、4−(3−クロロプロピル)モルホリン塩酸塩(70mg、0.35mmol)およびK2CO3(69mg、0.50mmol)を添加した。次いで、その反応混合物を、80℃で5時間攪拌した。冷却後、EtOAc(20mL)を添加した。このEtOAc溶液を、ブラインで2回洗浄し、そしてNa2SO4で乾燥させた。EtOAcを除去し、そしてカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2:MeOH=10:1)により精製すると、’(1S,2R)−N−[3−フルオロ−4−({6−(メチルオキシ)−7−[(3−モルホリン−4−イルプロピル)オキシ]キノリン−4−イル}オキシ)フェニル]−N’−(4−フルオロフェニル)−2−メチルシクロプロパン−1,1−ジカルボキサミドが得られた。次いで、この生成物を、エチルエーテルに溶解し、そして1.5当量の1N HCl/エーテルで処理した。濾過および凍結乾燥により、’(1S,2R)−N−[3−フルオロ−4−({6−(メチルオキシ)−7−[(3−モルホリン−4−イルプロピル)オキシ]キノリン−4−イル}オキシ)フェニル]−N’−(4−フルオロフェニル)−2−メチルシクロプロパン−1,1−ジカルボキサミドのHCl塩が得られた:1H NMR(400 MHz、DMSO−d6)δ 10.49(br s、1H)、10.26(br s、1H)、10.15(br s、1H)、8.74(br s、1H)、7.95(br d、J=13.2Hz、1H)、7.8−7.5(m、6H)、7.16(t、J=8.9Hz、2H)、6.82(br s、1H)、4.34(t、J=5.9Hz、2H)、4.02(s、3H)、3.99(br s、2H)、3.77(br t、J=12.0Hz、2H)、3.56−3.30(m、4H)、3.17−3.07(m、2H)、2.40−2.30(m、2H)、2.04−1.95(m、1H)、1.45(dd、J=7.2、4.7Hz、1H)、1.36(dd、J=8.5、4.5Hz、1H)、1.09(d、J=6.2Hz、3H)。
(実施例82)
((1R,2R)−N−[3−フルオロ−4−({6−(メチルオキシ)−7−[(3−モルホリン−4−イルプロピル)オキシ]−キノリン−4−イル}オキシ)フェニル]−N’−(4−フルオロフェニル)−2−メチルシクロプロパン−1,1−ジカルボキサミドの合成)。4−(7−ベンジルオキシ−6−メトキシ−キノリン−4−イルオキシ)−3−フルオロ−フェニルアミン(322mg、0.82mmol)および2−メチル−シクロプロパン−1,1−ジカルボン酸メチルエステル(195mg、1.23mmol)の、CH2Cl2(4mL)溶液に、HOBt(61mg、0.32mmol)およびEDCI(211mg、1.64mmol)を添加した。その攪拌を、室温で12時間続けた。次いで、その反応混合物を、EtOAcで希釈し、そしてブラインで洗浄した。減圧下で有機溶媒を除去し、そしてカラムクロマトグラフィーによってさらに精製すると、所望のカップリング生成物(153mg)が得られた。
上記で得られた生成物(153mg、0.29mmol)を、LiOH・H2O(15mg、0.35mmol)で、THF(1mL)およびH2O(1mL)中で、2時間処理した。THFを除去した。10mLのH2Oを、その混合物に添加した。この水溶液をエーテルで洗浄し、そして1N HClで酸性化した。次いで、その固体を濾過し、そして減圧下で乾燥した。
その粗製カルボン酸(118mg、0.23mmol)および4−フルオロアニリン(111mg、0.27mmol)を、DMF(2mL)に溶解した。この溶液に、DIEA(178mg、1.38mmol)およびPyBOP(358mg、0.69mmol)を添加した。その混合物を、室温で一晩攪拌した。次いで、これをEtOAcで希釈し、ブラインで2回洗浄した。EtOAcの除去およびカラムクロマトグラフィーにより、所望の生成物が得られた。
上記で得られた生成物(66mg、0.11mmol)を、EtOH(2mL)に溶解した。1,4−シクロヘキサジエン(80mg、1.1mmol)および10% Pd/C(10mg)を添加した。その混合物を、還流しながら2時間攪拌した。冷却後、その混合物を、セライトに通して濾過し、そしてMeOHで洗浄した。その溶媒を除去すると、粗製生成物(70mg)が得られ、これを、次の反応で使用した。
7−ヒドロキシキノリン(80mg、0.15mmol)のDMF(2mL)溶液に、4−(3−クロロプロピル)モルホリン塩酸塩(62mg、0.31mmol)およびK2CO3(64mg、0.46mmol)を添加した。次いで、その反応混合物を、80℃で5時間攪拌した。冷却後、EtOAc(20mL)を添加した。このEtOAc溶液を、ブラインで2回洗浄し、そしてNa2SO4で乾燥させた。EtOAcを除去し、そしてカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2:MeOH=10:1)によって精製すると、’(1R,2R)−N−[3−フルオロ−4−({6−(メチルオキシ)−7−[(3−モルホリン−4−イルプロピル)オキシ]キノリン−4−イル}オキシ)フェニル]−N’−(4−フルオロフェニル)−2−メチルシクロプロパン−1,1−ジカルボキサミドが得られた。次いで、この生成物を、エチルエーテルに溶解し、そして1.5当量の1N HCl/エーテルで処理した。濾過および凍結乾燥により、’(1R,2R)−N−[3−フルオロ−4−({6−(メチルオキシ)−7−[(3−モルホリン−4−イルプロピル)オキシ]キノリン−4−イル}オキシ)フェニル]−N’−(4−フルオロフェニル)−2−メチルシクロプロパン−1,1−ジカルボキサミドのHCl塩が得られた:1H NMR(400 MHz、DMSO−d6)δ 10.65(br s、1H)、10.54(br s、1H)、9.74(s、1H)、8.75(br s、1H)、8.01(br d、J=12.9Hz、1H)、7.80−7.50(m、6H)、7.20−7.10(m、2H)、6.84(br s、1H)、4.34(br t、J=5Hz、2H)、4.04(s、3H)、4.05−3.95(m、2H)、3.77(br t、J=11Hz、2H)、3.52(br d、J=12.7Hz、4H)、3.12(br q、J=9.0Hz、2H)、2.40−2.30(m、2H)、2.10−1.95(m、1H)、1.40−1.30(m、2H)、1.10(d、J=6.2Hz、3H)。
(実施例83)
(’(2R,3R)−N−[3−フルオロ−4−({6−(メチルオキシ)−7−[(3−モルホリン−4−イルプロピル)オキシ]−キノリン−4−イル}オキシ)フェニル]−N’−(4−フルオロフェニル)−2,3−ジメチルシクロプロパン−1,1−ジカルボキサミドの合成)。2,3−trans−ジメチル−シクロプロパン−1,1−ジカルボン酸ジエチルエステルを、文献の手順(Ohishi、J.Synthesis、1980、690)に従って調製した。2,3−trans−ジメチル−シクロプロパン−1,1−ジカルボン酸ジエチルエステル(6.75g、31.5mmol)のMeOH(30mL)溶液に、33mLの1N NaOH水溶液を添加した。その混合物を、85℃で5時間攪拌した。MeOHを、減圧下で除去した;その残渣を、40mLのH2Oで希釈した。この水溶液を、20mLのエーテルで洗浄し、そして1N HClで酸性化した。濾過および減圧下での乾燥により、4.72g(80%)の所望のカルボン酸が得られた。
上記で調製されたアニリン(1.08g、2.78mmol)およびカルボン酸(518mg、2.78mmol)を、CH2Cl2(15mL)に溶解した。HATU(2.11g、5.56mmol)およびDIEA(1.8mL、11.1mmol)を添加した。その反応混合物を、室温で一晩攪拌した。次いで、これを濃縮し、そしてEtOAcで希釈した。次いで、このEtOAc溶液を、5% NaOHおよびブラインで洗浄した。EtOAcの除去により、粗製カップリング生成物が得られ、これをTHF(100mL)−H2O(50mL)中のLiOH・H2O(175mg、4.17mmol)で、60℃で10時間処理することにより加水分解して、対応するカルボン酸にした。
このカルボン酸(850mg、1.60mmol)および4−フルオロアニリン(355mg、3.20mmol)を、DMF(8mL)に溶解した。HATU(3.89g、3.2mmol)およびDIEA(1.1ml、6.4mmol)を添加した。その反応混合物を、室温で一晩攪拌した。H2O(10mL)を、この反応物に添加すると、沈殿物が形成された。その固体を濾過し、水性飽和Na2CO3およびエーテルで洗浄した。カラムクロマトグラフィーによるさらなる精製により、596mg(60%)の所望の生成物が得られた。脱ベンジル化を、標準的な手順に従って行った。
この7−ヒドロキシキノリン(261mg、0.49mmol)のDMF(5mL)溶液に、4−(3−クロロプロピル)モルホリン塩酸塩(195mg、0.98mmol)およびK2CO3(202mg、1.46mmol)を添加した。次いで、その反応混合物を、80℃で4時間攪拌した。冷却後、EtOAc(20mL)を添加した。このEtOAc溶液を、ブラインで2回洗浄し、そしてNa2SO4で乾燥させた。EtOAcを除去し、そしてカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2:MeOH=10:1)によって精製すると、122mg(37%)の’(2R,3R)−N−[3−フルオロ−4−({6−(メチルオキシ)−7−[(3−モルホリン−4−イルプロピル)オキシ]キノリン−4−イル}オキシ)フェニル]−N’−(4−フルオロフェニル)−2,3−ジメチル−シクロプロパン−1,1−ジカルボキサミドが得られた。1H NMR(400 MHz、CDCl3)δ 8.44(d、J=5.1Hz、1H)、8.11(br s、1H)、7.77−7.70(m、2H)、7.53(s、1H)、7.50−7.44(m、2H)、7.40(s、1H)、7.22−7.16(m、2H)、7.06−6.98(m、2H)、6.36(br d、J=5.1Hz、1H)、4.26(t、J=7.0Hz、2H)、4.02(s、3H)、3.72(t、J=4.4Hz、4H)、2.57(t、J=7.3Hz、2H)、2.50−2.42(m、4H)、2.18−2.10(m、2H)、1.80−1.66(m、2H)、1.30−1.24(m、6H)。
(実施例84)
(’N−(4−{[6,7−ビス(メチルオキシ)キノリン−4−イル]オキシ}フェニル)−N’−(4−フルオロフェニル)−1−(フェニルメチル)アゼチジン−3,3−ジカルボキサミドの合成)。1−ベンジル−アゼチジン−3,3−ジカルボン酸を、文献の手順(Miller、R.A.ら;Syn.Comm.2003、33、3347)に従って調製した。4−(6,7−ジメトキシ−キノリン−4−イルオキシ)−フェニルアミン(4.2mmol、1当量)および4−フルオロアニリン(4.2mmol、1当量)のDMF(20mL)溶液に、DIEA(12.6mmol、3当量)および1−ベンジル−アゼチジン−3,3−ジカルボン酸(4.2mmol、1当量)のDMF(10mL)溶液を充填した。その反応混合物を室温で攪拌し、そしてLCMSによってモニターした。この反応は、6時間で完了した。その反応混合物を、酢酸エチルで希釈し、そして10% LiCl(3×)、ブライン(3×)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そしてその溶媒を減圧下で減少させた。この粗製生成物を、EtOAc中2%のMeOHで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって、精製した。所望の生成物を含有する画分を、分取用HPLCを使用してさらに精製し、’N−(4−{[6,7−ビス(メチルオキシ)キノリン−4−イル]オキシ}フェニル)−N’−(4−フルオロフェニル)−1−(フェニルメチル)アゼチジン−3,3−ジカルボキサミド(300mg、12%収率)を、白色固形物として得た。1HNMR(DMSO−d6):10.0(s、1H)、9.90(s、1H)、8.45(d、1H)、7.80(d、2H)、7.70(m、2H)、7.50(s、1H)、7.40(s、1H)、7.48−7.15(m、9H)、3.95(s、6H)、3.70(s、4H)、3.60(s、2H)。LCMS(POS):607.2(M+H)。
N−(4−{[6,7−ビス(メチルオキシ)キノリン−4−イル]オキシ}フェニル)−N’−(4−フルオロフェニル)アゼチジン−3,3−ジカルボキサミド。’N−(4−{[6,7−ビス(メチルオキシ)キノリン−4−イル]オキシ}フェニル)−N’−(4−フルオロフェニル)−1−(フェニルメチル)アゼチジン−3,3−ジカルボキサミド(300mg、0.5mmol)のMeOH(50mL)溶液に、Pd/C(50%湿潤、10%mmol、265mg)および酢酸(2mL)を充填した。その反応混合物を、Parr水素付加器で、H2(50psi)下の水素化条件に16時間供した。その反応混合物を、セライトを通して濾過し、そしてMeOHで洗浄した。溶媒を減圧下で除去した後に、この粗製生成物を、分取用HPLC(溶媒系:MeCN/H2O/NH4OAc)を使用して精製し、N−(4−{[6,7−ビス(メチルオキシ)キノリン−4−イル]オキシ}フェニル)−N’−(4−フルオロフェニル)アゼチジン−3,3−ジカルボキサミド(82mg、32%収率)を白色固形物として得た。1HNMR(DMSO−d6):8.46(d、1H)、7.84(d、2H)、7.70(m、2H)、7.50(s、1H)、7.40(s、1H)、7.24(d、2H)、7.20(t、2H)、6.44(d、1H)、4.03(s、4H)、3.95(s、6H)、1.90(s、3H、酢酸塩)。LCMS(POS):517.3(M+H)。
(実施例85)
(N−{3−フルオロ−4−[(6−(メチルオキシ)−7−{[(1−メチルピペリジン−4−イル)メチル]オキシ}キノリン−4−イル)オキシ]フェニル}−N’−(4−フルオロフェニル)シクロプロパン−1,1−ジカルボキサミド)。シクロプロパン−1,1−ジカルボン酸{3−フルオロ−4−[6−メトキシ−7−(ピペリジン−4−イルメトキシ)−キノリン−4−イルオキシ]−フェニル}−アミド(4−フルオロ−フェニル)−アミドのTFA塩(約500mg、0.71mmol)の、ClCH2H2Cl(8mL)溶液に、30%ホルムアルデヒド(4mL)およびNaBH(OAc)3(752mg、3.55mmol)を添加した。その反応混合物を一晩攪拌した。次いで、これを水性飽和NaHCO3でクエンチし、EtOAcで抽出した。その有機相を、ブラインで洗浄し、そしてNa2SO4で乾燥させた。乾燥用の塩を濾過し、EtOAcで洗浄し、そしてその濾液を減圧下で濃縮して、210mgの粗製生成物を得た。その得られた残渣を、EtOAcに再溶解し、そしてあらゆる不溶性物質を濾過した。その濾液に、ジオキサン中4MのHCl(200μl)を添加し、そしてその混合物を、室温で1時間攪拌した。固体を濾過し、EtOAcで洗浄し、減圧下で乾燥させて、50%水性AcCNに溶解し、そして凍結乾燥して、’N−{3−フルオロ−4−[(6−(メチルオキシ)−7−{[(1−メチルピペリジン−4−イル)メチル]オキシ}キノリン−4−イル)オキシ]フェニル}−N’−(4−フルオロフェニル)シクロプロパン−1,1−ジカルボキサミドのHCl塩(113mg、約25%収率)を得た。1HNMR(400MHz、DMSO−d6):δ 10.51(s、1H)、10.30(br. s、1H)、10.04(s、1H)、8.80(d、1H)、7.99(dd、1H)、7.55(m、2H)、7.67−7.53(m、4H)、7.16(t、2H)、6.89(d、1H)、4.13(d、2H)、4.05(s、3H)、3.47(m、2H)、3.00(m、2H)、2.74(d、3H)、2.17(m、1H)、2.03(m、2H)、1.68(m、2H)、1.49(m、4H)。LC/MS 計算値 [M+H]+ 617.3、実測値 617.4。分析HPLC(8分の勾配):98%純粋、3.11分。
(実施例86)
((1R,2R,3S)−N−(4−{[7−{[2−(ジエチルアミノ)エチル]オキシ}−6−(メチルオキシ)キノリン−4−イル]オキシ}−3−フルオロフェニル)−N’−(4−フルオロフェニル)−2,3−ジメチルシクロプロパン−1,1−ジカルボキサミド)。2,3−ジメチル−シクロプロパン−1,1−ジカルボン酸 [3−フルオロ−4−(7−ヒドロキシ−6−メトキシ−キノリン−4−イルオキシ)−フェニル]−アミド(4−フルオロ−フェニル)−アミド(210mg、0.39mmol)、DMA(2ml)、(2−クロロ−エチル)−ジエチル−アミンHCl塩(73mg、0.42mmol)およびK2CO3(136mg、0.98mmol)を、混合し、そして80℃で一晩加熱した。次いで、その反応混合物を、H2Oで希釈し、そして超音波処理した。その得られた固体を濾過し、H2Oで洗浄し、そして減圧下で乾燥させた。次いで、この粗製生成物を、酢酸アンモニウム緩衝系を使用する分取用HPLCによって精製し、そして凍結乾燥して、’(1R,2R,3S)−N−(4−{[7−{[2−(ジエチルアミノ)エチル]オキシ}−6−(メチルオキシ)キノリン−4−イル]オキシ}−3−フルオロフェニル)−N’−(4−フルオロフェニル)−2,3−ジメチルシクロプロパン−1,1−ジカルボキサミド(39mg、16%収率)を得た。1HNMR(400MHz、DMSO−d6):δ 10.14(s、1H)、9.61(s、1H)、8.46(d、1H)、7.87(dd、1H)、7.67(m、2H)、7.57(m、1H)、7.51(s、1H)、7.42(s、1H)、7.39(m、1H)、7.15(t、2H)、6.41(d、1H)、4.20(m、2H)、3.94(s、3H)、2.87(m、2H)、2.60(m、4H)、1.80(m、2H)、1.18(s、3H)、1.17(s、3H)、1.01(m、6H)。注記:NMRから判断すると、0.5当量のAcOHが存在した。LC/MS 計算値 [M+H]+ 633.3、実測値 633.4。分析HPLC(25分の勾配):96%純粋、18.52分。
(実施例87)
(N−(4−{[7−{[2−(ジエチルアミノ)エチル]オキシ}−6−(メチルオキシ)キナゾリン−4−イル]オキシ}−3−フルオロフェニル)−N’−(4−フルオロフェニル)−2,2−ジメチルシクロプロパン−1,1−ジカルボキサミド)。2,2−ジメチル−シクロプロパン−1,1−ジカルボン酸[3−フルオロ−4−(7−ヒドロキシ−6−メトキシ−キナゾリン−4−イルオキシ)−フェニル]−アミド(4−フルオロ−フェニル)−アミド(203mg、0.38mmol)、DMA(2ml)、(2−クロロ−エチル)−ジエチル−アミンHCl塩(73mg、0.42mmol)およびK2CO3(146mg、1.05mmol)を混合し、そして80℃で一晩加熱した。次いで、その反応混合物を、H2Oで希釈し、そしてCH2Cl2(3×)で抽出した。合わせたCH2Cl2抽出物を、飽和NaHCO3(1×)、飽和NaCl(1×)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、そして減圧下で濃縮した。得られた粗製生成物を、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル60、100% EtOAc、次いでEtOAc中10% MeOH、1%トリエチルアミン)によって精製し、次いで、50%水性AcCNに溶解し、そして凍結乾燥して、’N−(4−{[7−{[2−(ジエチルアミノ)エチル]オキシ}−6−(メチルオキシ)キナゾリン−4−イル]オキシ}−3−フルオロフェニル)−N’−(4−フルオロフェニル)−2,2−ジメチル−シクロプロパン−1,1−ジカルボキサミド(70mg、29%収率)を得た。1HNMR(400MHz、DMSO):δ 10.24(s、1H)、10.00(s、1H)、8.54(s、1H)、7.84(dd、1H)、7.66(m、2H)、7.56(s、1H)、7.51(m、1H)、7.43(m、2H)、7.18(t、2H)、4.26(m、2H)、3.98(s、3H)、2.88(m、2H)、2.59(m、4H)、1.58(m、2H)、1.18(s、6H)、1.00(t、6H)。LC/MS 計算値 [M+H]+ 634.3、実測値 634.4.分析HPLC(25分の勾配):94%純粋、24.08分。
(実施例88)
(’N−[3−(アミノメチル)フェニル]−N’−(4−{[6,7−ビス(メチルオキシ)キノリン−4−イル]オキシ}フェニル)シクロプロパン−1,1−ジカルボキサミド.(4−ニトロ−ベンジル)−カルバミン酸tert−ブチルエステルの合成)。4−ニトロ−ベンジルアミンHCl塩(5.19g、27.5mmol)を、ジオキサン(100ml)に溶解した。H2O(20ml)中のNaOH(3.4g、85.0mmol)を添加し、続いて、Boc無水物(7.6g、34.8mmol)を添加した。その混合物を、室温で攪拌した。3時間後、その反応混合物をEtOAcで希釈し、そしてH2O(3×)、飽和NaCl(1×)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、そして減圧下で濃縮した。その得られた残渣を、ヘキサンで粉砕し、その得られた固体を濾過し、ヘキサンで洗浄し、そして減圧下で乾燥して、(4−ニトロ−ベンジル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル(6.34g、91%収率)を得た。LC/MS 計算値 [M+H]+ 253.1、実測値 197.0(t−ブチルがなくなっている)。
(4−アミノ−ベンジル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル。(4−ニトロ−ベンジル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル(6.34g、25.1mmol)、鉄粉(6.5g、116mmol)、蟻酸アンモニウム(13.0g、206mmol)、H2O(75ml)、およびトルエン(75ml)を混合し、そして加熱還流した。3時間後、その反応混合物を冷却し、そしてセライトに通して濾過し、EtOAcで徹底的に洗浄した。その濾液を分液漏斗に移し、そして層分離した。その有機相を、H2O(1×)、飽和NaCl(1×)でさらに洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、そして減圧下で濃縮して、(4−アミノ−ベンジル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル(5.02g、90%収率)を得た。LC/MS 計算値 [M+H]+ 223.1、実測値 167.1(t−ブチルがなくなっている)。
[3−({1−[4−(6,7−ジメトキシ−キノリン−4−イルオキシ)−フェニルカルバモイル]−シクロプロパン−カルボニル}−アミノ)−ベンジル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル。1−[4−(6,7−ジメトキシ−キノリン−4−イルオキシ)−フェニルカルバモイル]−シクロプロパンカルボン酸(254mg、0.62mmol)、(4−アミノ−ベンジル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル(164mg、0.74mmol)、乾燥DMA(10ml)、HATU(714mg、1.88mmol)、およびDIEA(325ml、1.86mmol)を混合し、そして室温で攪拌した。2時間後、その反応混合物をH2Oで希釈し、そしてその得られた固体を濾過し、H2O、続いて飽和NaHCO3で洗浄し、そして減圧下で乾燥させて、粗製[3−({1−[4−(6,7−ジメトキシ−キノリン−4−イルオキシ)−フェニルカルバモイル]−シクロプロパンカルボニル}−アミノ)−ベンジル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル(301mg、79%収率)を得、これをさらに精製することなく、次の反応で使用した。LC/MS 計算値 [M+H]+ 613.3、実測値 613.1。
N−[3−(アミノメチル)フェニル]−N’−(4−{[6,7−ビス(メチルオキシ)キノリン−4−イル]オキシ}フェニル)シクロプロパン−1,1−ジカルボキサミドTFA塩。[3−({1−[4−(6,7−ジメトキシ−キノリン−4−イルオキシ)−フェニルカルバモイル]−シクロプロパンカルボニル}−アミノ)−ベンジル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル(50mg、0.081mmol)をCH2Cl2(10ml)中50%のTFAに溶解し、そして室温で攪拌した。2時間後、その反応混合物を減圧下で濃縮し、そしてその得られた残渣を、Et2Oで粉砕した。その得られた固体を濾過し、Et2Oで洗浄し、そして減圧下で乾燥させて、’N−[3−(アミノメチル)フェニル]−N’−(4−{[6,7−ビス(メチルオキシ)キノリン−4−イル]オキシ}フェニル)シクロプロパン−1,1−ジカルボキサミドを、そのTFA塩(54mg、100%)として得た。1HNMR(400MHz、DMSO−d6):δ 10.28(s、1H)、10.19(s、1H)、8.77(m、1H)、8.21(m、3H)、7.84(m、2H)、7.76(m、1H)、7.71(m、1H)、7.58(m、2H)、7.38(m、3H)、7.19(m、1H)、6.76(m、1H)、4.03(s、6H)、3.39(m、2H)、1.53(m、4H)。注記:全てのピークは、非常に幅広であり、分解されない。LC/MS 計算値 [M+H]+ 513.2、実測値 513.4。分析HPLC(25分の勾配):88%純粋、12.39分。
表3は、選択された本発明の化合物についての1H−NMRデータを含む。
。
(アッセイ)
キナーゼアッセイを、γ−33P ATPの、固定したミエリン塩基性タンパク質(MBP)への組み込みの測定により行った。高い結合の白い384ウェルプレート(Greiner)を、Tris緩衝化生理食塩水(TBS;50mM Tris pH 8.0、138mM NaCl、2.7mM KCl)中20μg/ml MBPを60μl/ウェルで24時間4℃でインキュベーションすることにより、MBP(Sigma #M−1891)でコーティングした。プレートを、100μl TBSで3回洗浄した。キナーゼ反応を、キナーゼ緩衝液(5mM Hepes pH 7.6、15mM NaCl、0.01% ウシγグロビン(Sigma #I−5506)、10mM MgCl2、1mM DTT、0.02% TritonX−100)中で、総容量34μlで行った。化合物の希釈を、DMSOで行い、アッセイウェルに最終DMSO濃度が1%になるように添加した。各データ点を二連で測定し、各個々の化合物の測定について少なくとも2回の2連のアッセイを行った。酵素を、例えば、最終濃度が10nMまたは20nMになるまで添加した。非標識ATPおよびγ−33P ATPの混合物を添加して、反応を開始した(2×106cpmのγ−33P ATP/ウェル(3000Ci/mmol)および代表的には、10μMまたは30μMいずれかの非標識ATP)。その反応を、振盪しながら、室温で1時間行った。プレートを、TBSで7回洗浄し、続いて、50μl/ウェルのシンチレーション液(Wallac)を添加した。プレートを、Wallac Triluxカウンターで読み出した。これは、このようなアッセイのフォーマットの1つであるにすぎず、当業者に既知であるように種々の他のフォーマットが、考えられる。
キナーゼアッセイを、γ−33P ATPの、固定したミエリン塩基性タンパク質(MBP)への組み込みの測定により行った。高い結合の白い384ウェルプレート(Greiner)を、Tris緩衝化生理食塩水(TBS;50mM Tris pH 8.0、138mM NaCl、2.7mM KCl)中20μg/ml MBPを60μl/ウェルで24時間4℃でインキュベーションすることにより、MBP(Sigma #M−1891)でコーティングした。プレートを、100μl TBSで3回洗浄した。キナーゼ反応を、キナーゼ緩衝液(5mM Hepes pH 7.6、15mM NaCl、0.01% ウシγグロビン(Sigma #I−5506)、10mM MgCl2、1mM DTT、0.02% TritonX−100)中で、総容量34μlで行った。化合物の希釈を、DMSOで行い、アッセイウェルに最終DMSO濃度が1%になるように添加した。各データ点を二連で測定し、各個々の化合物の測定について少なくとも2回の2連のアッセイを行った。酵素を、例えば、最終濃度が10nMまたは20nMになるまで添加した。非標識ATPおよびγ−33P ATPの混合物を添加して、反応を開始した(2×106cpmのγ−33P ATP/ウェル(3000Ci/mmol)および代表的には、10μMまたは30μMいずれかの非標識ATP)。その反応を、振盪しながら、室温で1時間行った。プレートを、TBSで7回洗浄し、続いて、50μl/ウェルのシンチレーション液(Wallac)を添加した。プレートを、Wallac Triluxカウンターで読み出した。これは、このようなアッセイのフォーマットの1つであるにすぎず、当業者に既知であるように種々の他のフォーマットが、考えられる。
上記のアッセイ手順を使用して、阻害についてのIC50および/または阻害定数Kiを決定し得る。このIC50は、アッセイ条件下で酵素活性を50%減少させるのに必要な化合物濃度として規定される。例示的な組成物は、例えば、約100μM未満、約10μM未満、約1μM未満のIC50を有し、さらに、例えば、約100nM未満、なおさらには、例えば、約10nM未満のIC50を有する。化合物についてのKiは、3つの仮定に基づいてIC50から決定し得る。第1に、だた1つの化合物分子が、その酵素に結合し、協同性はない。第2に、活性酵素および試験化合物の濃度は、既知である(すなわち、調製物中の不純物の量も不活性形態の量も重大ではない)。第3に、酵素−インヒビター複合体の酵素速度はゼロである。その速度(すなわち、化合物濃度)データは、以下の式に当てはめられる:
ここでVは、実測速度であり、Vmaxは、遊離酵素の速度であり、I0は、インヒビター濃度であり、E0は、酵素濃度であり、Kdは、酵素−インヒビター複合体の解離定数である。
(キナーゼ特異性アッセイ:)
キナーゼ活性および化合物阻害を、上記の3つのアッセイフォーマットのうちの1つを用いて調査した。各アッセイについてのATP濃度を選択して、各個々のキナーゼについてのミカエリス−メンテン定数(KM)に近くする。用量応答実験を、384ウェルプレートフォーマットで、10種の異なるインヒビター濃度で行う。このデータを、以下の4つのパラメーターの等式に当てはめる:
Y=Min+(Max−Min)/(1+(X/IC50)^H)
ここでYは、実測シグナルであり、Xは、インヒビター濃度であり、Minは、酵素がない(0% 酵素活性)の場合のバックグラウンドシグナルであり、Maxは、インヒビターがない(100% 酵素活性)の場合のシグナルであり、IC50は、50% 酵素阻害のインヒビター濃度であり、Hは、協同性を測定するための経験的ヒル傾きを表す。代表的には、Hは、協同に近い。
キナーゼ活性および化合物阻害を、上記の3つのアッセイフォーマットのうちの1つを用いて調査した。各アッセイについてのATP濃度を選択して、各個々のキナーゼについてのミカエリス−メンテン定数(KM)に近くする。用量応答実験を、384ウェルプレートフォーマットで、10種の異なるインヒビター濃度で行う。このデータを、以下の4つのパラメーターの等式に当てはめる:
Y=Min+(Max−Min)/(1+(X/IC50)^H)
ここでYは、実測シグナルであり、Xは、インヒビター濃度であり、Minは、酵素がない(0% 酵素活性)の場合のバックグラウンドシグナルであり、Maxは、インヒビターがない(100% 酵素活性)の場合のシグナルであり、IC50は、50% 酵素阻害のインヒビター濃度であり、Hは、協同性を測定するための経験的ヒル傾きを表す。代表的には、Hは、協同に近い。
(c−Metアッセイ)
c−Met生化学活性を、上記のように、ルシフェラーゼ結合化学発光キナーゼアッセイ(LCCA)フォーマットを用いて評価した。再び、キナーゼ活性を、そのキナーゼ反応の後に残っているATP%として測定した。残っているATPを、ルシフェラーゼ−ルシフェリン結合化学発光によって検出した。具体的には、その反応を、試験化合物と、1μM ATP、1μM ポリ−EYおよび10nM c−Met(バキュロウイルスが発現したヒトc−MetキナーゼドメインP948−S1343)とを、20μL アッセイ緩衝液(20mM Tris−HCL pH7.5、10mM MgCl2、0.02% Triton X−100、100mM DTT、2mM MnCl2)中で混合することによって開始した。その混合物を、周囲温度で2時間インキュベートし、その後、20μL ルシフェラーゼ−ルシフェリンミックスを添加し、化学発光シグナルを、Wallac Victor2 リーダーを用いて読み出した。このルシフェラーゼ−ルシフェリンミックスは、50mM HEPES、pH 7.8、8.5μg/mL シュウ酸(pH 7.8)、5(または50)mM DTT、0.4% Triton X−100、0.25mg/mL 補酵素A、63μM AMP、28μg/mL ルシフェリンおよび40,000ユニット光/mLのルシフェラーゼからなる。
c−Met生化学活性を、上記のように、ルシフェラーゼ結合化学発光キナーゼアッセイ(LCCA)フォーマットを用いて評価した。再び、キナーゼ活性を、そのキナーゼ反応の後に残っているATP%として測定した。残っているATPを、ルシフェラーゼ−ルシフェリン結合化学発光によって検出した。具体的には、その反応を、試験化合物と、1μM ATP、1μM ポリ−EYおよび10nM c−Met(バキュロウイルスが発現したヒトc−MetキナーゼドメインP948−S1343)とを、20μL アッセイ緩衝液(20mM Tris−HCL pH7.5、10mM MgCl2、0.02% Triton X−100、100mM DTT、2mM MnCl2)中で混合することによって開始した。その混合物を、周囲温度で2時間インキュベートし、その後、20μL ルシフェラーゼ−ルシフェリンミックスを添加し、化学発光シグナルを、Wallac Victor2 リーダーを用いて読み出した。このルシフェラーゼ−ルシフェリンミックスは、50mM HEPES、pH 7.8、8.5μg/mL シュウ酸(pH 7.8)、5(または50)mM DTT、0.4% Triton X−100、0.25mg/mL 補酵素A、63μM AMP、28μg/mL ルシフェリンおよび40,000ユニット光/mLのルシフェラーゼからなる。
(KDRアッセイ)
KDR生化学的活性を、ルシフェラーゼ結合化学発光キナーゼアッセイ(LCCA)フォーマットを用いて評価した。キナーゼ活性を、そのキナーゼ反応の後に残っているATP%として測定した。残っているATPを、ルシフェラーゼ−ルシフェリン結合化学発光によって検出した。具体的には、その反応を、試験化合物と、3μM ATP、1.6μM ポリ−EYおよび5nM KDR(バキュロウイルスが発現したヒトKDRキナーゼドメインD807−V1356)とを、20μL アッセイ緩衝液(20mM Tris−HCL pH7.5、10mM MgCl2、0.01% Triton X−100、1mM DTT、3mM MnCl2)中で混合することによって開始した。その混合物を、周囲温度で4時間インキュベートし、その後、20μL ルシフェラーゼ−ルシフェリンミックスを添加し、化学発光シグナルを、Wallac Victor2 リーダーを用いて読み出した。このルシフェラーゼ−ルシフェリンミックスは、50mM HEPES、pH 7.8、8.5μg/mL シュウ酸(pH 7.8)、5(または50)mM DTT、0.4% Triton X−100、0.25mg/mL 補酵素A、63μM AMP、28μg/mL ルシフェリンおよび40,000ユニット光/mLのルシフェラーゼからなる。
KDR生化学的活性を、ルシフェラーゼ結合化学発光キナーゼアッセイ(LCCA)フォーマットを用いて評価した。キナーゼ活性を、そのキナーゼ反応の後に残っているATP%として測定した。残っているATPを、ルシフェラーゼ−ルシフェリン結合化学発光によって検出した。具体的には、その反応を、試験化合物と、3μM ATP、1.6μM ポリ−EYおよび5nM KDR(バキュロウイルスが発現したヒトKDRキナーゼドメインD807−V1356)とを、20μL アッセイ緩衝液(20mM Tris−HCL pH7.5、10mM MgCl2、0.01% Triton X−100、1mM DTT、3mM MnCl2)中で混合することによって開始した。その混合物を、周囲温度で4時間インキュベートし、その後、20μL ルシフェラーゼ−ルシフェリンミックスを添加し、化学発光シグナルを、Wallac Victor2 リーダーを用いて読み出した。このルシフェラーゼ−ルシフェリンミックスは、50mM HEPES、pH 7.8、8.5μg/mL シュウ酸(pH 7.8)、5(または50)mM DTT、0.4% Triton X−100、0.25mg/mL 補酵素A、63μM AMP、28μg/mL ルシフェリンおよび40,000ユニット光/mLのルシフェラーゼからなる。
(flt−4アッセイ)
flt−4についての生化学的活性を、Alphascreenチロシンキナーゼプロトコルを用いて行った。AlphaScreenTM(Perkin Elmer)技術は、微粒子を使用する近接アッセイである。レーザー励起後のドナービーズに由来する一重項酸素は、生体分子相互作用によって、アクセプタービーズに対して近く(100Å)にある場合、化学発光を生じる。Flt−4アッセイについては、ストレプトアビジンでコーティングしたドナービーズおよびPY100 抗ホスホチロシン抗体でコーティングしたアクセプタービーズを使用した(Perkin Elmer)。ビオチン化ポリ(Glu,Tyr) 4:1(Perkin Elmer)を、基質として使用した。基質のリン酸化を、ドナー/アクセプタービーズの添加によるドナー−アクセプタービーズ複合体形成の後の化学発光により、測定した。試験化合物、5μM ATP、3nM ビオチン化ポリ(Glu、Tyr)および1nM Flt−4(バキュロウイルスが発現したヒトFlt−4キナーゼドメインD725−R1298)を、白い、中程度の結合のマイクロタイタープレート(Greiner)である384ウェル中の容量20μL中に合わせた。反応混合物を、周囲温度で1時間インキュベートした。反応を、10μLの15〜30mg/mLのAlphaScreenビーズ懸濁物(75mM Hepes、pH 7.4、300mM NaCl、120mM EDTA、0.3%BSAおよび0.03% Tween−20を含む)の添加によってクエンチした。2〜16時間の周囲温度でのインキュベーション後、プレートを、AlphaQuestリーダー(Perkin Elmer)を用いて読み取った。IC50値は、放射線測定アッセイによって決定されるものと十分に相関する。
flt−4についての生化学的活性を、Alphascreenチロシンキナーゼプロトコルを用いて行った。AlphaScreenTM(Perkin Elmer)技術は、微粒子を使用する近接アッセイである。レーザー励起後のドナービーズに由来する一重項酸素は、生体分子相互作用によって、アクセプタービーズに対して近く(100Å)にある場合、化学発光を生じる。Flt−4アッセイについては、ストレプトアビジンでコーティングしたドナービーズおよびPY100 抗ホスホチロシン抗体でコーティングしたアクセプタービーズを使用した(Perkin Elmer)。ビオチン化ポリ(Glu,Tyr) 4:1(Perkin Elmer)を、基質として使用した。基質のリン酸化を、ドナー/アクセプタービーズの添加によるドナー−アクセプタービーズ複合体形成の後の化学発光により、測定した。試験化合物、5μM ATP、3nM ビオチン化ポリ(Glu、Tyr)および1nM Flt−4(バキュロウイルスが発現したヒトFlt−4キナーゼドメインD725−R1298)を、白い、中程度の結合のマイクロタイタープレート(Greiner)である384ウェル中の容量20μL中に合わせた。反応混合物を、周囲温度で1時間インキュベートした。反応を、10μLの15〜30mg/mLのAlphaScreenビーズ懸濁物(75mM Hepes、pH 7.4、300mM NaCl、120mM EDTA、0.3%BSAおよび0.03% Tween−20を含む)の添加によってクエンチした。2〜16時間の周囲温度でのインキュベーション後、プレートを、AlphaQuestリーダー(Perkin Elmer)を用いて読み取った。IC50値は、放射線測定アッセイによって決定されるものと十分に相関する。
(flt−3アッセイ)
flt−3についての生化学的活性を、ルシフェラーゼ結合化学発光キナーゼアッセイ(LCCA)フォーマットを用いて評価した。キナーゼ活性を、そのキナーゼ反応の後に残っているATP%として測定した。残っているATPを、ルシフェラーゼ−ルシフェリン結合化学発光によって検出した。具体的には、その反応を、試験化合物と、5μM ATP、3μM ポリ−EYおよび5nM Flt−3(バキュロウイルスが発現したヒトFlt−3キナーゼドメインR571−S993)とを、20μL アッセイ緩衝液(20mM Tris−HCL pH7.5、10mM MgCl2、0.01% Triton X−100、1mM DTT、2mM MnCl2)中で混合することによって開始した。その混合物を、周囲温度で3時間インキュベートし、その後、20μL ルシフェラーゼ−ルシフェリンミックスを添加し、化学発光シグナルを、Wallac Victor2 リーダーを用いて読み出した。このルシフェラーゼ−ルシフェリンミックスは、50mM HEPES、pH 7.8、8.5μg/mL シュウ酸(pH 7.8)、5(または50)mM DTT、0.4% Triton X−100、0.25mg/mL 補酵素A、63μM AMP、28μg/mL ルシフェリンおよび40,000ユニット光/mLのルシフェラーゼからなる。
flt−3についての生化学的活性を、ルシフェラーゼ結合化学発光キナーゼアッセイ(LCCA)フォーマットを用いて評価した。キナーゼ活性を、そのキナーゼ反応の後に残っているATP%として測定した。残っているATPを、ルシフェラーゼ−ルシフェリン結合化学発光によって検出した。具体的には、その反応を、試験化合物と、5μM ATP、3μM ポリ−EYおよび5nM Flt−3(バキュロウイルスが発現したヒトFlt−3キナーゼドメインR571−S993)とを、20μL アッセイ緩衝液(20mM Tris−HCL pH7.5、10mM MgCl2、0.01% Triton X−100、1mM DTT、2mM MnCl2)中で混合することによって開始した。その混合物を、周囲温度で3時間インキュベートし、その後、20μL ルシフェラーゼ−ルシフェリンミックスを添加し、化学発光シグナルを、Wallac Victor2 リーダーを用いて読み出した。このルシフェラーゼ−ルシフェリンミックスは、50mM HEPES、pH 7.8、8.5μg/mL シュウ酸(pH 7.8)、5(または50)mM DTT、0.4% Triton X−100、0.25mg/mL 補酵素A、63μM AMP、28μg/mL ルシフェリンおよび40,000ユニット光/mLのルシフェラーゼからなる。
(c−Kitアッセイ)
c−Kit生化学的活性を、上記のAlphaScreenTM(Perkin Elmer)技術を用いて評価した。試験化合物、ATP、ビオチン化ポリ(Glu、Tyr)およびc−Kitキナーゼを、384ウェルの白い、中程度の結合にマイクロタイタープレート(Greiner)中、容量20μL中で合わせた。反応混合物を、周囲温度で1時間インキュベートした。反応を、10μLの15〜30mg/mL AlphaScreenビーズ懸濁液(75mM Hepes、pH 7.4、300mM NaCl、120mM EDTA、0.3% BSAおよび0.03% Tween−20を含む)を添加することによってクエンチした。周囲温度での16時間のインキュベーションの後、プレートを、AlphaQuestリーダー(Perkin Elmer)を用いて読み出した。
c−Kit生化学的活性を、上記のAlphaScreenTM(Perkin Elmer)技術を用いて評価した。試験化合物、ATP、ビオチン化ポリ(Glu、Tyr)およびc−Kitキナーゼを、384ウェルの白い、中程度の結合にマイクロタイタープレート(Greiner)中、容量20μL中で合わせた。反応混合物を、周囲温度で1時間インキュベートした。反応を、10μLの15〜30mg/mL AlphaScreenビーズ懸濁液(75mM Hepes、pH 7.4、300mM NaCl、120mM EDTA、0.3% BSAおよび0.03% Tween−20を含む)を添加することによってクエンチした。周囲温度での16時間のインキュベーションの後、プレートを、AlphaQuestリーダー(Perkin Elmer)を用いて読み出した。
(構造活性関係性)
表4は、選択された本発明の化合物についての構造活性関係性のデータを示す。阻害は、以下の記号を有するIC50として示される:A=50nM未満のIC50、B=50nMより大きいが、500nM未満のIC50、C=500nMより大きいが、5000nM未満のIC50、およびD=5,000nMより大きいIC50。キナゾリンまたはキノリンについての機能性に依存して、例示的な本発明の化合物は、c−Met、KDR、c−Kit、flt−3、およびflt−4のいずれかに対する選択性を示す。表2〜3に列挙された酵素についての略語は、以下のように規定される:c−Metとは、肝細胞増殖因子レセプターキナーゼをいう;KDRとは、キナーゼインサートドメインレセプターチロシンキナーゼをいう;flt−4は、fms−様チロシンキナーゼ−4(レセプターチロシンキナーゼのFLKファミリーに代表的);c−Kitは、幹細胞因子レセプターまたはスチールファクターレセプターともいわれる;flt−3(fms−様チロシンキナーゼ−3)。表中の空の欄は、データがないことのみを示す。
表4は、選択された本発明の化合物についての構造活性関係性のデータを示す。阻害は、以下の記号を有するIC50として示される:A=50nM未満のIC50、B=50nMより大きいが、500nM未満のIC50、C=500nMより大きいが、5000nM未満のIC50、およびD=5,000nMより大きいIC50。キナゾリンまたはキノリンについての機能性に依存して、例示的な本発明の化合物は、c−Met、KDR、c−Kit、flt−3、およびflt−4のいずれかに対する選択性を示す。表2〜3に列挙された酵素についての略語は、以下のように規定される:c−Metとは、肝細胞増殖因子レセプターキナーゼをいう;KDRとは、キナーゼインサートドメインレセプターチロシンキナーゼをいう;flt−4は、fms−様チロシンキナーゼ−4(レセプターチロシンキナーゼのFLKファミリーに代表的);c−Kitは、幹細胞因子レセプターまたはスチールファクターレセプターともいわれる;flt−3(fms−様チロシンキナーゼ−3)。表中の空の欄は、データがないことのみを示す。
Claims (15)
- 以下の構造式:
- 請求項1に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩および薬学的に受容可能なキャリアを含む、薬学的組成物。
- 制御されていない細胞活動、異常な細胞活動、および/または所望しない細胞活動に関連する疾患または障害を処置する際に使用するための請求項2に記載の薬学的組成物。
- 前記疾患または障害が胃癌である、請求項3に記載の組成物。
- 前記疾患または障害が食道癌である、請求項3に記載の組成物。
- 前記疾患または障害が腎臓癌である、請求項3に記載の組成物。
- 前記疾患または障害が肝臓癌である、請求項3に記載の組成物。
- 前記疾患または障害が卵巣癌である、請求項3に記載の組成物。
- 前記疾患または障害が大腸癌である、請求項3に記載の組成物。
- 前記疾患または障害が脳癌である、請求項3に記載の組成物。
- 前記疾患または障害が肺癌である、請求項3に記載の組成物。
- 前記疾患または障害が前立腺癌である、請求項3に記載の組成物。
- 前記疾患または障害が膵臓癌である、請求項3に記載の組成物。
- 前記疾患または障害が皮膚癌である、請求項3に記載の組成物。
- 制御されていない細胞活動、異常な細胞活動、および/または所望しない細胞活動に関連する疾患または障害を処置するための医薬の製造のための、請求項1に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩の使用。
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