PT2210607E - N-[3-fluoro-4-({6-(metiloxi)-7-[(3-morfolina-4-ilpropil)oxi]quinolina-4-il}oxi)fenil]-n'-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida para o tratamento do cancro - Google Patents

N-[3-fluoro-4-({6-(metiloxi)-7-[(3-morfolina-4-ilpropil)oxi]quinolina-4-il}oxi)fenil]-n'-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida para o tratamento do cancro Download PDF

Info

Publication number
PT2210607E
PT2210607E PT10160517T PT10160517T PT2210607E PT 2210607 E PT2210607 E PT 2210607E PT 10160517 T PT10160517 T PT 10160517T PT 10160517 T PT10160517 T PT 10160517T PT 2210607 E PT2210607 E PT 2210607E
Authority
PT
Portugal
Prior art keywords
oxy
optionally substituted
compound
methyloxy
fluorophenyl
Prior art date
Application number
PT10160517T
Other languages
English (en)
Inventor
John M Nuss
Wei Xu
Lynne Canne Bannen
Diva Sze-Ming Chan
Timothy Patrick Forsyth
Richard George Khoury
James William Leahy
Morrison B Mac
Larry W Mann
Jason Jevious Parks
Yong Wang
Jeff Chen
Lisa Esther Dalrymple
Tai Phat Huynh
Vasu Jammalamadaka
Grace Mann
Craig Stacy Takeuchi
Original Assignee
Exelixis Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=34397024&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=PT2210607(E) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Exelixis Inc filed Critical Exelixis Inc
Publication of PT2210607E publication Critical patent/PT2210607E/pt

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
    • C07D215/233—Oxygen atoms attached in position 2 or 4 only one oxygen atom which is attached in position 4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/472—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine
    • A61K31/4725—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A61K31/501—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/36—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/38—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/38—Nitrogen atoms
    • C07D215/42—Nitrogen atoms attached in position 4
    • C07D215/46—Nitrogen atoms attached in position 4 with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms, attached to said nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/86—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 4
    • C07D239/88—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/86—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 4
    • C07D239/94—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D295/145—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/15—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
    • C12Q1/00—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions
    • C12Q1/48—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions involving transferase
    • C12Q1/485—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions involving transferase involving kinase
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N2500/00—Screening for compounds of potential therapeutic value
    • G01N2500/04—Screening involving studying the effect of compounds C directly on molecule A (e.g. C are potential ligands for a receptor A, or potential substrates for an enzyme A)
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Analytical Chemistry (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Oncology (AREA)

Description

DESCRIÇÃO
N-[3-FLUORO-4-({6-(METILOXI)-7-[(3-MORFOLINA-4-ILPROPIL)OXI]QUINOLINA-4-IL}OXI)FENIL]-Ν'-(4-FLUOROFENIL)CICLOPROPANO-1,1-DICARBOXAMIDA PARA O TRATAMENTO DO CANCRO
CAMPO DA INVENÇÃO
Esta invenção refere-se a compostos de modulação da actividade enzimática da proteína quinase para modular as actividades celulares tais como a proliferação, diferenciação, morte celular programada, migração e quimoinvasão. Ainda mais especificamente, a invenção refere-se a quinazolinas e quinolinas que inibem, regulam e/ou modulam as vias de transdução de sinal receptor de quinase relacionadas às mudanças nas actividades celulares, como mencionado acima, composições que contêm esses compostos, métodos de utilização para o tratamento de doenças e condições dependente de quinase, síntese dos compostos bem como processos para a formulação de compostos para fins farmacêuticos.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
Melhorias na especificidade dos agentes utilizados no tratamento do cancro são de considerável interesse por causa dos benefícios terapêuticos que seriam alcançados se os efeitos colaterais associados com a administração desses agentes pudessem ser reduzidos. Tradicionalmente, as melhorias dramáticas no tratamento do cancro estão 1 associadas com a identificação de agentes terapêuticos agindo através de novos mecanismos.
As proteínas quinases são enzimas que catalisam a fosforilação de proteínas, em particular, de grupos hidróxi em resíduos de proteínas de tirosina, serina e treonina. As consequências dessa actividade aparentemente simples são surpreendentes; diferenciação e proliferação celular; ou seja, praticamente todos os aspectos da vida da célula, de uma forma ou de outra, dependendo da actividade da proteína quinase. Além disso, a actividade anormal da proteína quinase tem sido relacionada com uma série de distúrbios, que vão desde doenças ameaçando relativamente a não-vida como a psoríase a doenças extremamente virulentas como o glioblastoma (cancro cerebral).
As proteínas quinase podem ser classificadas como de tipo receptor ou de tipo não receptor. As tirosinas quinases do tipo receptor têm uma porção extracelular, uma transmembrana e uma porção intracelular, enquanto as tirosinas quinases do tipo não receptor são totalmente intracelulares.
As tirosinas quinases do tipo receptor são compostas por um grande número de receptores de transmembrana com actividade biológica diversificada. Na verdade foram identificadas cerca de 20 subfamílias diferentes de tirosinas quinases do tipo receptor. Uma subfamília da tirosina quinase, designada por subfamília HER, é composta por EGFR (HER1), HER2, HER3 e HER4. Os ligantes desta subfamília de receptores identificados até ao momento incluem o factor de crescimento epitelial, TGF-alfa, amfiregulina, HB-EGF, 2 betacelulina e heregulina. Outra subfamília dessas tirosinas quinases do tipo receptor é a da subfamília insulina, que inclui INS-R, IGF-IR e IR-R. A subfamília PDGF inclui os receptores PDGF-alfa e beta, CSFIR, c-Kit e FLK-II. Depois, há a família FLK, que é composta pelo receptor de domínio de inserção quinase (KDR), quinase-1 de fígado fetal (FLK-1), quinase-4 de fígado fetal (FLK-4) e quinase-1 de tirosina do tipo fms (flt-1). As famílias PDGF e FLK são geralmente consideradas em conjunto, devido à similaridade dos dois grupos. Para uma discussão detalhada da tirosina quinase do tipo receptor, ver Plowman et al., DN & P 7 (6) : 334-339, 1994, que é aqui incorporado por referência.
As tirosinas quinases do tipo não receptor também são compostas por numerosas subfamílias, incluindo Src, Frk, Btk, Csk, Abl, Zap70, Fes/Fps, Fak, Jak, Ack e LIMK. Cada uma destas subfamílias é ainda sub-dividida em receptores diferentes. Por exemplo, a subfamília Src é uma das maiores e inclui Src, Yes, Fyn, Lyn, Lck, Blk, Hck, Fgr e Yrk. A subfamília de enzimas Src tem sido associada à oncogénese. Para uma discussão mais detalhada sobre tirosinas quinases, do tipo não receptor, ver Bolen, Oncogene, 8:2025-2031 (1993), que é aqui incorporada por referência.
Uma vez que as proteínas quinases e os seus ligantes desempenham papéis críticos em diversas actividades celulares, a desregulamentação da actividade enzimática da proteína quinase pode levar a alterações das propriedades celulares, tais como o crescimento celular descontrolado associado ao cancro. Além de indicações oncológicas, a 3 sinalização da quinase alterada está implicada em várias outras doenças patológicas. Estas incluem, mas não estão limitadas a: doenças imunológicas, doenças cardiovasculares, doenças inflamatórias e doenças degenerativas. Portanto, ambas as proteínas quinases do tipo receptor e não-receptor são alvos atraentes para a descoberta de pequenas moléculas de fármacos.
Um objectivo particularmente atraente para uso terapêutico da modulação da quinase refere-se às indicações oncológicas. Por exemplo, a modulação da actividade da proteína quinase para o tratamento do cancro tem sido demonstrada com sucesso com a aprovação pela FDA do Gleevec® (mesilato de imatiniba, produzido pela Novartis Pharmaceutical Corporation of East Hanover, NJ) para o tratamento da Leucemia Mielóide Crónica (LMC) e cancros gastrointestinais estroma (GIST). 0 Gleevec é um inibidor da quinase c-Kit e Abl. A modulação (particularmente a inibição) da proliferação celular e angiogénese, dois importantes processos celulares necessários para o crescimento e sobrevivência do tumor (Matter A. Drug Disc Technol 2001 6, 1005-1024), é uma meta atraente para o desenvolvimento de medicamentos de pequenas moléculas. A terapia antiangiogénica representa uma abordagem potencialmente importante para o tratamento de tumores sólidos e outras doenças associadas com a vascularização desregulada, incluindo coronariopatia isquémica, retinopatia diabética, psoríase e artrite reumatóide. Assim, os agentes celulares antiproliferativos 4 são desejáveis para diminuir ou parar o crescimento de tumores.
Um alvo particularmente atraente para a modulação de pequenas moléculas, com respeito à actividade antiangiogénico e antiproliferativa é o c-Met. A quinase, c-Met, é o membro protótipo de uma subfamilia de receptores de quinases de tirosina heterodiméricas (RTKs), que incluem Met, Ron e Sea. A expressão de c-Met ocorre numa ampla variedade de tipos de células, incluindo células epiteliais, endoteliais e mesenquimais onde a activação do receptor induz a migração celular, invasão, proliferação e outras actividades biológicas associadas com "o crescimento das células invasoras". Como tal, a transdução de sinal, através da activação do receptor de c-Met é responsável por muitas das caracteristicas das células tumorais. 0 ligante endógeno para c-Met é o factor de crescimento de hepatócitos (HGF), um potente indutor da angiogenisis, também conhecido como "factor de dispersão" (SF). A ligação de HGF ao c-Met induz a activação do receptor via autofosforilação resultando num aumento de sinalização do receptor dependente, que promove o crescimento celular e invasão. Os anticorpos anti-HGF ou antagonistas de HGF mostraram inibir a metástase do tumor in vivo (Ver: Maulik et al Cytokine & Growth Factor Reviewes 2002 13, 41-59) . A progressão do crescimento do tumor requer o recrutamento de novos vasos sanguíneos no tumor a partir de vasos pré-existentes bem como a invasão, adesão e proliferação de células malignas. Assim, a superexpressão de c-Met tem sido demonstrada numa ampla variedade de tipos de tumor, 5 incluindo mama, cólon, renal, pulmonar, leucemia mielóide de células escamosas, hemangiomas, melanomas, astrocitomas e glioblastomas. Além disso, activando as mutações no domínio quinase do c-Met foram identificados em papilomas renal hereditários e esporádicos e carcinoma de células escamosas. (Ver: Maulik et al Cytokine & Growth Factor reviewes 2002 13, 41-59; Longati et al Curr Drug Targets 2001, 2, 41-55; Funakoshi et al Clinica Chimica Acta 2003 1-23). Assim, a modulação de c-Met é desejável como um meio para tratar o cancro e doenças relacionadas com o cancro.
Os receptores Ef constituem a maior família de receptores de tirosina quinases e estão divididos em dois grupos, EphA e EphB, com base na sua sequência de homologia. Os ligantes para os receptores Eph são efrina, que são membranas ancoradas. Os ligantes de efrina A ligam-se preferencialmente aos receptores EphA enquanto os ligantes de efrina B ligam-se aos receptores EphB. A ligação da efrina com os receptores Eph causa a autofosforilação do receptor e, normalmente, requerem uma interacção célula-célula uma vez que tanto o receptor como o ligante são ligados por membrana. A superexpressão dos receptores Eph tem sido associada ao aumento da proliferação celular numa variedade de tumores (Zhou R 1998 Pharmacol Ther. 77, 151-181; Kiyokawa E, Takai S, Tanaka M et al 1994 Câncer Res 54, 3645-3650; Takai N Miyazaki T, Fujisawa K, Nasu K e Miyakawa 2001 Oncology reports 8, 567-573). A família do receptor Eph de tirosina quinase e os seus ligantes de efrina desempenham papéis importantes numa variedade de processos durante o 6 desenvolvimento embrionário e também na angiogénese patológica e potencial metástase. Portanto, a modulação da actividade do receptor Eph da quinase deve fornecer meios para tratamento ou prevenção de estados de doença associados com a proliferação anormal de células, tais como os descritos acima. A inibição da transdução de sinal EGF, VEGF e efrina irá impedir a proliferação celular e angiogénese, dois importantes processos celulares necessários para o crescimento e sobrevivência do tumor (Matter A. Drug. Disc. Technol. 2001 6, 1005-1024) . Os receptores EGF e VEGF são alvos descritos anteriormente para a inibição de moléculas pequenas. KDR e flt-4 são ambos receptores de VEGF.
Um alvo particularmente atraente para a modulação de moléculas pequenas é c-Kit. 0 proto-oncogene c-Kit foi identificado pela primeira vez como o componente oncogénico do sarcoma vírus do felino Hardy-Zuckerman 4 agudo transformado (Besmer et al Nature 320:415-421 1986).0 c-Kit (também chamado de receptor do factor de tronco celular ou receptor do factor de célula-tronco) é um receptor de tirosina quinase tipo 3 (RTK), pertencente à subfamília do receptor do factor de crescimento derivado de plaquetas. O c-Kit liga o ligante do factor de célula-tronco (SCF), e desencadeia as suas múltiplas vias de transdução de sinal incluindo quinases da família Src, quinase 3 fosfatidil-inositol, quinase de cascata Ras-Raf-Map, e fosfolipase C (Broudy et al 1999 Blood 94: 1979-1986; Lennartsson et al Oncogene 1999 18: 5546-5553; Timokhina et al EMBO J 1998 17; 6250-6262; Chian et al 2001 Blood 98 (5) 1365-1373; 7
Blume-Jensen et al Curr Biol 1998 8:779-782/ Kissel et al EMBO J 2000 19:1312-1326; Lennartsson et al. Oncogene 1999 18: 5546-5553; Sue et al Blood, 199892:1242-1149; Lev et al EMBO J 1991 10:647-654). O c-Kit é necessário para a hematopoiese normal, melanonogénese e gametogénese. O c-Kit é expresso em mastócitos, células mielóides imaturas, melanócitos, células epiteliais da mama e células intersticiais de Cajal (ICC). Nos mastócitos, é necessário não só para a diferenciação, maturação, quimiotaxia, e haptotaxis mas também para a promoção da sobrevivência e proliferação.
As mutações no c-Kit têm sido implicadas em doenças humanas. As mutações no domínio juxtamembrana são encontrados em muitos tumores do estroma gastrointestinal humano, e as mutações no domínio quinase são encontradas em mastocitose, tumores de células germinativas, leucemia mielóide aguda (LMA), linfoma de células NK, e outros distúrbios hematológicos (Hirota et al Science 1998 279:577-580; Singer et al J Clin Oncol 2002 203898-3905; Longley et al Proc Natl Aca Sei USA 1999:1609-1614; Tian et al Am J Pathol 1999 154: 1643-1647; Beghini et al Blood 2000 95:726-727; Hongyo et al Câncer Res 200060:2345-2347) . Estas mutações resultam em atividade de tirosina quinase ligante-independente, autofosforilação do c-Kit, proliferação celular descontrolada, e estimulação de vias de sinalização a jusante. A superexpressão do c-Kit e c-Kit ligante também têm sido descritos em outros tumores, incluindo cancro de pulmão de pequenas células, neuroblastomas, tumores ginecológicos, e carcinoma do cólon, o que pode resultar em activação do c-Kit autócrina ou parácrina. 8 A superexpressão do c-Kit também tem sido implicada no desenvolvimento da neoplasia associada a neurofibromatose tipo 1 (NF1) . As mutações no gene supressor de tumor NF1 levam a uma deficiência na neurofibromina, uma proteína de activação GTPase para Ras. Essa deficiência resulta numa proliferação anormal de células de Schwann no sistema nervoso periférico, e predispõe os indivíduos afectados a tumores da bainha dos nervos periféricos (neurofibromas) , astrocitomas (gliomas da via óptica), dificuldades de aprendizagem, convulsões, derrames, macrocefalia, anomalias vasculares, e leucemia mielomonocítica juvenil (Lynch & Gutmann Neurol Clin 2002 20:841-865). Experiências genéticas em ratos demonstraram que a haploinsuficiência NF1 parcialmente resgata alguns dos fenótipos associados a mutações no gene para c-Kit, indicando que estes genes funcionam ao longo de uma via comum de desenvolvimento (Ingram, et al. Exp Med J. 2000 191:181-187). Além disso, o c-Kit é expresso em células de neuroma acústico em pacientes NF1, mas não em células normais de Schwann (Ryan et al. J Neurosci Res 1994 37:415-432). Estes dados indicam que a expressão de c-Kit e elevada sensibilidade para o factor de célula-tronco podem desempenhar papéis importantes no desenvolvimento de distúrbios proliferativos associados com NF-1. Portanto, os inibidores de c-Kit poderão ser agentes quimioterápicos eficazes para o tratamento de pacientes com NF-1. GIST são os tumores mesenquimais do trato gastrointestinal mais comuns, e são geralmente resistentes à quimioterapia e radioterapia. No entanto, resultados recentes com o inibidor c-Kit/BCR-Abl STI571 indicam que a segmentação do 9 c-Kit pode ser uma estratégia terapêutica eficaz para esta doença (Eisenberg & Mehren Expert Opin Pharmacother 2003 4:869-874). A doença das células mastócitas malignas frequentemente sugere um prognóstico extremamente pobre, e foram identificados agentes quimioterápicos eficazes não confiáveis (Marone et al Leuk Res 2001 25:583-594) . As doenças sistémicas dos mastócitos têm sido tratadas com interferão-alfa, embora a eficácia desta terapia tenha sido variável (Lehmann & Lammle Ann Hematol 1999 78:483-484; Butterfield Br J Dermatol 1998 138: 489-495). Portanto, o c-Kit activado poderá servir como um alvo terapêutico em GIST e doenças de mastócitos, bem como outros distúrbios associados o c-Kit activado. O Flt-3 é normalmente expresso em células progenitoras hematopoéticas e num subconjunto de células mielóides maduras e linfóides, onde modula a sobrevivência e proliferação celular. O Flt-3 é constituidamente activado através da mutação, seja na região juxtamembrano ou no circuito de activação do domínio quinase, numa grande proporção de pacientes com leucemia mielóide aguda (Reilly Leuk Lymphoma 2003 44:1-7) . Além disso, mutações no flt-3 são correlacionadas significativamente com o prognóstico pobre em pacientes AML (Sawyers Câncer Cell 2002 1:413- 415) .
Assim, a identificação de moléculas pequenas de compostos que inibem especificamente, regulam e/ou modulam a transdução de sinal de quinases, em particular, incluindo c-Met, KDR, c-Kit, flt-3, e flt-4, é desejável como um meio para tratar ou prevenir estados de doença associadas com a 10 proliferação de células anormais e angiogénese, e é um objecto da presente invenção. A substituição sofrida por quinolinas e quinazolinaso, por exemplo, nas posições dois, quatro, seis e sete dos seus sistemas de anéis fundidos foram mostradas ser alvos particularmente atraentes para a inibição da quinase por um número de grupos. Inibidores convencionais da quinase de quinolina e quinazolina tipicamente têm uma substituição bastante simples sobre o sistema de anel fundido de dez membros da quinolina ou quinazolina, mas recentemente foram divulgadas moléculas mais complexas. Por exemplo, temos divulgado anteriormente, nos pedidos de patente provisória US 60/506,181 e 60/535,377 ambos incorporados por referência neste documento na sua totalidade para todos os efeitos, que certas quinolinas e quinazolinas são particularmente adequadas como moduladores quinase, mais particularmente inibidores de, por exemplo, c-Met, KDR, c-Kit, flt-3, e flt-4. Estas moléculas, em alguns casos são particularmente complexas e, embora possam ser feitas através de métodos convencionais, são desejáveis vias mais eficientes, especialmente num ambiente farmacêutico.
Os métodos convencionais de fazer quinolinas e quinazolinas com os padrões de substituição referidos geralmente envolvem a construção de um modelo linear de quinolina ou quinazolina em que as substituições relativamente simples são anexadas. Com o advento de substituição mais complexas sobre tais quinolinas e quinazolinas (vide supra), por exemplo cadeias laterais contendo sistemas cíclicos e bicíclicos com vários grupos funcionais, os métodos convencionais de síntese tornar-se-ão problemáticos devido às reacções lineares ou de série utilizadas. De facto, como 11 tais moléculas se tornam mais complexas e a utilidade de tais grupos complexos é compreendida, o sistema de anel de quinolina e quinazolina torna-se mais uma sub-estrutura do que uma estrutura principal de tais inibidores. Assim, é desejável encontrar métodos mais eficientes de síntese, particularmente sínteses convergentes que são o objecto desta invenção. A EP-A 1153920 descreve derivados de quinolina e quinazolina que são referidos como tendo actividade anti-tumoral.
RESUMO DA INVENÇÃO
Num aspecto, a presente invenção fornece compostos para a actividade de modulação de quinase e métodos de tratamento de doenças mediadas pela actividade de quinase, utilizando os compostos e composições farmacêuticas das mesmas. Doenças mediadas pela actividade de quinase incluem, mas não estão limitadas a, doenças caracterizadas, em parte, pela migração, invasão, proliferação e outras actividades biológicas associados com o crescimento das células invasoras. Em particular a esta invenção é a modulação, até, mais particularmente, mesmo a inibição de c-Met, KDR, c-Kit, flt-3, e flt-4.
Em outro aspecto, a invenção fornece métodos de triagem para moduladores de actividade de c-Met, KDR, c-Kit, flt-3, e flt-4. Os métodos compreendem combinar uma composição da invenção, uma quinase, por exemplo, c-Met, KDR, c-Kit, flt-3, ou flt-4, e pelo menos um agente candidato e determinar 12 o efeito do agente candidato na actividade de c-Met, KDR, c-Kit, flt-3, ou flt-4.
Em outro aspecto, a invenção também fornece kits farmacêuticos compreendendo um ou mais recipientes cheios com um ou mais dos ingredientes dos compostos farmacêuticos e/ou composições da presente invenção, inclusive, uma ou mais quinases, por exemplo, c-Met, KDR, c-Kit, flt-3, ou flt-4, moduladores da actividade enzimática como descrito aqui. Esses kits podem também incluir, por exemplo, outros compostos e/ou composições (por exemplo, diluentes, promotores de permeação, lubrificantes e similares) , um dispositivo (s) para administrar os compostos e/ou composições, e as instruções escritas na forma prescrita por uma agência governamental que regula a fabricação, uso ou venda de produtos farmacêuticos ou biológicos, essas instruções podem também reflectir a aprovação pela agência do uso, fabricação ou venda para administração a seres humanos.
Em outro aspecto, a invenção também fornece um agente de diagnóstico compreendendo um composto da invenção e, opcionalmente, adjuvantes e excipientes farmaceuticamente aceitáveis.
Em ainda outro aspecto, a presente invenção fornece processos para produção de compostos, e composições farmacêuticas dos mesmos, para a actividade de modulação de quinase e tratamento de doenças mediadas pela actividade de quinase. Em particular esta invenção são métodos para fazer quinolinas e quinazolinas usadas para a modulação da atividade de quinase, ainda mais particularmente a inibição 13 da actividade da quinase, e ainda mais particularmente inibição do c-Met, KDR, c-Kit, flt-3, e flt -4.
Estas e outras caracteristicas e vantagens da presente invenção serão descritas em mais detalhes abaixo com referência aos desenhos associados.
Estes aspectos da presente descrição que constitui a presente invenção são definidos nas reivindicações anexas.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
As composições desta descrição, por exemplo as composições da invenção são usadas para tratar doenças associadas com as actividades celulares anormais ou não reguladas. Os estados de doença que podem ser tratados pelos métodos e composições contidas neste documento incluem, mas não estão limitados a, cancro (discutido abaixo), doenças imunológicas, tais como artrite reumatóide, doenças enxerto-hospedeiro, esclerose múltipla, psoriase, doenças cardiovasculares, tais como aterosclerose, enfarto do miocárdio, isquemia, acidente vascular cerebral, e reestenose; outras doenças inflamatórias e degenerativas, tais como doenças do intestino, osteoartrite, degeneração macular, retinopatia diabética.
Sabe-se que em alguns casos, as células não podem estar num estado hiper ou hipo-proliferativo e/ou migratório (estado anormal) e ainda necessitarem de tratamento. Por exemplo, durante a cicatrização de feridas, as células podem proliferar "normalmente", mas o aumento da proliferação e 14 migração pode ser desejado. Alternativamente, a redução na proliferação celular "normal" e/ou taxa de migração pode ser desejada.
Assim, em um aspecto da presente invenção compreende um composto para a modulação da atividade da quinase de acordo com a Fórmula I,
Z /
Ar
I ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, ou pró-fármaco do mesmo, em que, R1 é seleccionado de H, halogénio, -0R3, -NO2, -NH2, -NR3R4, e um alquilo inferior opcionalmente substituído; A1 é seleccionado de =N-, =C(H)-, e = C(CN)-; Z é seleccionado de -S (0) 0-2-,-0- e -NR5-;
Ar é tanto um grupo de fórmula II, ou de fórmula III,
Π m 15 em que, R2 é seleccionado de -H, halogénio, trihalometil, -CN, -N02, -NH2, -0R3, -NR3R4, -S (0) 0-2R3, -so2nr3r3, -co2r3, -c (0) nr3r3, -N (R3) S02R3,-N (R3) C (0) R3,-N (R3) C02R3,-C (0) R3, e opcionalmente um alquilo inferior substituído; q é de 0 a 4; G é um grupo -B-L-T, em que B é seleccionado do ausente,-N (R13)-N (S02R13)-0-, -S (0) 0-2-, e-C (= 0) -; L é seleccionado do ausente,-C (=S) N (R13)-,-C (=NR14) N (R13)-S02N (R13) -, -S02-, -C (=0) N (R13) -, -N (R13) -, -C (=0) Ci-alquiloN (R13) -, -N (R13) Ci-2alquiloC (=0) -, -C (=0) C0-ialquilC (=0) N (R13)-,-C0-4alquíleno-,-C (=0) Co-ialquiloC (=0) OR <3> -,-C (=NR14) C0- lalquiloC (=0)-,-C (=0)-,-C (=0) Co-ialquiloC (=0)-, e um heterociclilo de 4 a 6 membros opcionalmente substituído contendo de um a três heteroátomos anulares incluindo pelo menos um azoto; e T é seleccionado de -H, -R13, -C0-4alquilo, -C0-4alquiloQ, -OC0-4alquiloQ, -Co-4alquiloOQ, -N (R13) C0-4alquiloQ, -SO2C0-4alquiloQ, -C (=0) Co-4alquiloQ,-Co-4alquiloN (R13) Q, e -C (=0) N (R13) Co-4alquiloQ, em que cada um dos mencionados C0-4alquilo é opcionalmente substituído; J é seleccionado de -S (0) 0-2-,-0- e -NR15-; R3 é -H ou R4; R4 é seleccionado de um alquilo inferior opcionalmente substituído, arilo opcionalmente substituído, arialquilo inferior opcionalmente substituído, heterociclilo 16 opcionalmente substituído, e heterociclilalquilo inferior opcionalmente substituído; ou R3 e R4, quando tomados em conjunto com um azoto comum ao qual estão ligados, formam um heterociclilo de cinco a sete membros opcionalmente substituído, contendo opcionalmente o dito heterociclilo de cinco a sete membros opcionalmente substituído pelo menos um heteroátomo anular adicional seleccionado de N, 0, S e P; A2 e A3 são cada um independentemente seleccionados de =N-, =C (R2) -; R5 é -H ou alquilo inferior opcionalmente substituído; D é seleccionado de -0-,-S (0) 0-2- e -NR15-; 50 5 R e ou R , ou de acordo com formula IV;
IV em que X1, X2 e, opcionalmente, X3, representam os átomos de um sistema de anéis em ponte saturada, compreendendo o dito sistema de anéis em ponte saturada até quatro heteroátomos anulares representados por qualquer um dos X1, X2, e X3; em que, cada X1 é independentemente seleccionado de -C (R6) R7-,-0-, -S(O)0-2- e -NR8-; 17 cada X2 é independentemente uma ponte de metino opcionalmente substituído ou uma ponte de azoto; cada X3 é independentemente seleccionado de -C (R6) R7-,-0-,-S (0) o-2 — e -NR8-; Y é tanto: um ligador alquileno inferior opcionalmente substituído, entre D e ou 1) qualquer átomo anular do sistema de anéis em ponte saturada, excepto X2 quando X2 é uma ponte de azoto, ou 2) qualquer heteroátomo, representado por qualquer dos R6 ou R7; desde que haja pelo menos dois átomos de carbono entre D e qualquer heteroátomo anular do sistema de anéis em ponte saturada ou qualquer heteroátomo representado por qualquer dos R6 ou R7; ou Y é ausente, quando Y é ausente, o dito sistema de anéis em ponte saturada, é directamente ligada ao D através de um anel de carbono do referido sistema de anel em ponte saturada, a menos que D seja -SO2-, caso em que o dito sistema de anéis em ponte saturada, está directamente ligado a D através de qualquer átomo anular do referido sistema de anéis em ponte saturada; m e p são cada um independentemente 1-4; n é 0-2, quando n = 0, então existe uma única ligação entre a ponte dos dois X2; R6 e R7 são cada um independentemente seleccionados de -H, halogénio, trihalometilo, -CN, -NH2, -N02, -0R3, -NR3R4,-S (O) 0-2R4, -so2nr3r4, -CO2R3, -C (0) NR3R4, -N (R3) SO2R4, -N (R3) C (0) R3, -NCO2R3,-C(0)R3, alquilo inferior opcionalmente substituído, arilo opcionalmente substituído, arilalquilo inferior opcionalmente substituído, heterociclilo opcionalmente 18 substituído, heterociclilalquilo inferior opcionalmente substituído, e uma ligação de Y ou D; ou R6 e R7, quando tomados juntos são oxo; ou R6 e R7, quando tomadas em conjunto com um carbono comum ao qual estão ligados, formam um espirociclilo de três a sete membros opcionalmente substituído, contendo opcionalmente o dito espirociclilo de três a sete membros opcionalmente substituído pelo menos um heteroátomo anular adicional seleccionado de N, 0, S e P; R8 é seleccionado de -R3, Y, -S02NR3R4, -C02R4, -C (0) NR3R3, -S02R4, e -C (0) R3; R13 é seleccionado de -H, -C (=0) R3, -C (=0) OR3, -C(=0)SR3,-S02R4,-C (=0) N (R3) R3 e alquilo inferior opcionalmente substituído, dois R13, juntamente com o átomo ou átomos aos quais estão ligados, podem se combinar para formar um heteroaliciclico opcionalmente substituído com entre um e quatro de R60, o dito heteroaliciclico pode ter até quatro heteroátomos anulares, e o dito heteroaliciclico pode ter um arilo ou heteroarilo fundido respectivamente, caso em que o dito arilo ou heteroarilo é opcionalmente substituído com de um a quatro R60 adicional; R14 é seleccionado de -Η, -N02, -NH2, -N (R3) R4, -CN, -OR3, alquilo inferior opcionalmente substituído, heteroaliciclilalquilo opcionalmente substituído, arilo opcionalmente substituído, arilalquilo opcionalmente substituído, e heteroaliciclico opcionalmente substituído; R15 é um grupo -M1-M2, em que M1 é seleccionado de ausente,-C (=S) N (R13) -, -C (=NR14) N (R13) -, -S02N (R13) -, -S02, -C (=0) N (R13) -, -C (=0) C (=0) N (R13)-, -C0-4alquileno, -C (=0)-, e um heterciclilo anular de quatro a seis membros opcionalmente substituído 19 contendo entre um e três heteroátomos incluindo pelo menos um azoto; e M2 é seleccionado de -H, -C0-6alquilo, alcóxi,-C (=0) C0-4alquiloQ, -C0-4alquiloQ, -OC0-4alquiloQ-, -N (R13) C0_ 4alquiloQ- e -C (=0) N (R13) C0-4alquiloQ; e Q é um sistema de anéis de cinco a dez membros, opcionalmente substituído com entre zero e quatro de R20; R20 é seleccionado de -H, halogénio, trihalometilo, CN, -N02, -NH2, -0R3, -NR3R4, -S (0) 0-2R3, -so2nr3r3, -co2r3, -C (0) nr3r3, -N(R3)S02R3,-N(R3)C(0)R3,-N(R3)C02R3,-C(0)R3, e alquilo inferior opcionalmente substituído; R60 é seleccionado de -H, halogénio, trihalometilo, CN,-N02, NH2, -0R3, -NR3R4, -S (0) 0-2R3, -so2nr3r3, -C02R3, -C (0) NR3R3, -N (R3) S02R3,-N(R3)C(0)R3,-N(R3)C02R3,-C(0)R3, alquilo inferior opcionalmente substituído, arilo opcionalmente substituído, heteroarilalquilo opcionalmente substituído e arilalquilo opcionalmente substituído ; dois de R60, quando ligado a um carbono não-aromático, podem ser oxo; com a ressalva, só quando Ar é de acordo com a fórmula II, se Y é um alquileno Ci-β; Z é -NH- ou -N(CH3)-, R1 é um alquilo Ci_6 opcionalmente substituído na posição 2 por -OH ou um grupo alcóxi C1-4; R2 é -H ou halogénio; n = 0; e os átomos, X1, de uma ponte do sistema de anéis em ponte saturada, quando combinados com os dois átomos da ponte, X2, do sistema de anéis em ponte saturada, representam: 20 1 ou pirrolidina ou uma piperidina, e qualquer átomo, X1 ou X2, de qualquer uma da dita pirrolidina ou da dita piperidina está ligado a Y, então a outra ponte do referido sistema de anéis em ponte saturada não podem ser qualquer um de -0C (0) CH2-,-CH20C (0)-, -0C (0) CH2CH2-,-CH20C (0) CH2-,- CH2CH2OC (Ο)-OC (0) CH2NH-,-OC (0) CH2N(Ci-4alquilo)e -OC(O) CH20; ou 2) ou piperazina ou uma piperazina 4-(Ci-4alquilo) , e qualquer átomo, X1 ou X2, de qualquer dita piperazina ou dita piperazina 4-(Ci-4alquilo) é anexada a Y, então a outra ponte do referido sistema de anéis em ponte saturada, apenas quando ligado através das posições 2 e 3 de ambas as ditas piperazina ou piperazina 4- (Ci_4alquilo) , não pode ser um dos -CH2OC (0) CH2-,-CH2CH2OC (0)-, e uma das duas pontes opcionalmente substituídas acima mencionadas por um ou dois grupos Ci-2alquilo; ou 3) uma piperazina, e qualquer átomo, X ou X , da dita piperazina é anexado a Y, então a outra ponte do referido sistema de anéis em ponte saturada, só quando ligado através das posições 3 e 4 da referida piperazina, não pode ser um dos -C (0) OCH2CH2, -CH20C (0) CH2-, e uma das duas pontes opcionalmente substituídas acima mencionadas por um ou dois grupos Ci-2alquilo, e apenas quando qualquer uma das acima mencionadas duas pontes estão ligadas à posição 3 da dita piperazina, através da sua extremidade esquerda como descrito acima; ou 4) uma 2-oxomorfolina, a dita 2-oxomorfolina ligada a Y, através da sua posição 4, então a outra ponte do referido sistema de anéis em ponte saturada, apenas quando ligado através das posições 5 e 6 da dita 2-oxomorfolina, não pode ser um dos - (CH2) g-,-CH2WCH2,-CH2WCH2CH2- e -CH2CH2WCH2-, em que W é -0-, -S (0) 0-2-, -NH-, ou -N (Ci_4alquilo) - em que g é 2, 3 ou 4; e com a ressalva de que, quando Z é -0-, Ar está de acordo com a fórmula II, e a porção de G directamente ligado ao Ar é seleccionado de: 21
V Y V 0 Η H \/Νγν JLJL •v Y V o H s 0 0‘ Y e com a ressalva de que quando Ar é fenileno ou fenileno substituído, Z é -S (0) 0-2- ou -0-, então a parte do G directamente liqado ao Ar não pode conter
9 quando R70 é seleccionado de -H, Ci-4alquilo e Ci_4alcóxilo.
Num exemplo, o composto é de acordo com o parágrafo [0033], em que Z ou é -O- ou -NR5-.
então, R50 deve ser de fórmula IV; 22
Em outro exemplo, o composto é de acordo com o parágrafo [0034], onde G é seleccionado a partir do seguinte: R13 B13 R13 R13 ! I / \0-3 Nv uO / \1~2 r~fl) .N. .N- .Q x Y 0 1-W1’2 O R13 p V X/^0-2 R13 R13 Yk R13 ΛΥμ2 N^V R,s ^ x trM O 0 R13 t f .0-4 á\ 0 0 nn yγ Y^2 o o R13 γγΥ: o ot ρ o ^V= - Rí3 23 Q p V γ-3 ν' l R13 V-*r 0 vy yf Y ^r13 o o^-f° yf VV 0 (/Y ^ Y R13 0 Y Jl <e r" Y R o R1S R13 xr^y^ s Rts nw /Y S 0 !—(|)I_2 /γ^° s rlY ^ T1^° f—X X^NYN'r·3 y^ Y r1s s R13 0 R13 Ϊ / \0-4 O *?* (jí£ ^ ^0-4 O 0 R13 /^Q f 4 Po-3 v'N'yssn f ^ΝΊι 0H 0 „13 ,Α R13 / • lf°-3 R-»3 .,Ν,. A x p 1—1 yf γ r13 0 R13 í / \0-2 -Λί"Υ^ o O f—(if2 *T %>//* , a-3 ^s'n'^e-'q A» Y>« -^Νχ^ 0 0 V LV« ^ v" Y^Sf^Q À« Õ 24
em que Q, R20 e R13 são como definidos acima; cada E é seleccionado de -0-,-N (R13)-CH2-, e -S (0)o-2~; M é seleccionado de -0-, -N (R13)-, -CH2-, e -C (=0) N (R13) -; cada V é independentemente ou = N- ou = C(H)-; cada metileno em qualquer uma das fórmulas acima é independentemente opcionalmente substituído com R25; e R25 é seleccionado de halogénio, trihalometilo, -CN, -N02, NH2, -0R3, -NR3R4,-S (0) 0-2R3, -S02NR3R3, -C02R3, -C (0) NR3R3, -N (R3) S02R3, -N (R3) C (0) R3, -N (R3) C02R3,-C(0)R3, arilo opcionalmente substituído, arilalquilo opcionalmente substituído, heteroarilalquilo, e alquilo inferior opcionalmente substituído; dois de R25, juntamente com o carbono ou carbonos aos quais eles estão ligados, podem se combinar para formar um alicíclico ou heteroalicíclico de três e sete membros, dois dos R25 num único carbono podem ser oxo.
Em outro exemplo, o composto é de acordo com o parágrafo [0035], em que Ar é de acordo com uma das fórmula lia, Ilb e Illa. 25
Ha Ilb ma
Em outro exemplo, o composto é de acordo com o parágrafo [0036], em que D é -O- e R1 é -OR3.
Em outro exemplo, o composto é de acordo com o parágrafo [0037], em que -O-R50 e R1 são alternadamente localizados nas posições 6 e 7 da quinazolina ou quinolina de acordo com a fórmula I.
Em outro exemplo, o composto é de acordo com o parágrafo [0038], em que R1 é -OH ou -OCi-6alquilo.
Em outro exemplo, o composto é de acordo com o parágrafo [0039], em que A1 é = N- ou = C(H)-.
Em outro exemplo, o composto é de acordo com o parágrafo [0040], em que G é seleccionado a partir de: 26
Ria O O R13 R13 R13 f I / »0-3 x yYq R13 Rta 0 0 Rts 1 / \J-2 t vO-3 V" 0 (ffV» RlS YE 1 1 I ] li Lp2 R13 R13 ν'Νγ^ο o R13 1 f Φ-1 , vO-3 ^ Ύίΐ Q 0 0 R13 R13 i / vO-1 j. vvy%ís o13 (r8°)0-4 S δ (*”)« O OR3 em que Q, R20, R13, E, e R60 são como definidos acima; cada metileno em qualquer uma das fórmulas acima, excepto os no anel representado, é independentemente opcionalmente substituído com R25; e R25 é seleccionado a partir de halogénio, trihalometilo, oxo, -CN, -N02, -NH2, -0R3, -NR3R4, -S (0) 0-2R3, -so2nr3r3, -co2r3, -C (0) NR3R3, -N (R3) S02R3, -N (R3) C (0) R3, -N (R3) C02R3, -C (0) R3, arilo opcionalmente substituído, arilalquilo opcionalmente substituído, heteroarilalquilo e, alquilo inferior opcionalmente substituído; dois de R25, juntamente com o carbono ou carbonos aos quais eles estão ligados, podem se combinar para formar alicíclicos ou heteroalicíclicos de três sete membros.
Em outro exemplo, o composto é de acordo com o parágrafo [0041], em que Q é seleccionado a partir de: 27
)rX p
—L—(RgQ)<M em que R20 é como definido acima, e P é um anel de cinco a sete membros, incluindo os dois carbonos comuns do anel aromático, para o qual P é fundido, P contendo, opcionalmente, entre um e três heteroátomos.
Em outro exemplo, o composto é de acordo com o parágrafo [0042], em que Ar é de acordo com a fórmula lia, e G é seleccionado a partir de:
em que Q, R20, R13, E, e R60 são como definidos acima, e cada metileno em qualquer uma das fórmulas acima, excepto os no anel representado, é independentemente opcionalmente substituído com R25; e R25 é seleccionado a partir de halogénio, trihalometilo, oxo, -CN, -N02, -NH2, -OR3, -NR3R4,-S (0) 0-2R3, -so2nr3r3, -co2r3, -C (0) NR3R3, -N (R3) S02R3, -N (R3) C (0) R3, -N (R3) C02R3,-C (0) R3, arilo opcionalmente substituído, arilalquilo opcionalmente substituído, heteroarilalquilo e, 28 alquilo inferior opcionalmente substituído; dois de R25, juntamente com o carbono ou carbonos aos quais eles estão ligados, podem se combinar para formar alicíclicos ou heteroalicíclicos de três sete membros.
Em outro exemplo, o composto é de acordo com o parágrafo [0042], em que Ar é de acordo com a fórmula Ilb, e G é seleccionado a partir de:
λ λ "Ί O (Z O em que Q, R , R , E, e R são como definidos acima, e cada metileno em qualquer uma das fórmulas acima, excepto os descritos num anel, é independentemente opcionalmente substituído com R25; e R25 é seleccionado a partir de halogénio, trihalometilo, oxo, -CN, -NO2, -NH2, -OR3, -NR3R4,-S (0) 0-2R3, -so2nr3r3, -co2r3, -C (0) NR3R3, -N (R3) S02R3, -N (R3) C (0) R3, -N (R3) C02R3,-C (0) R3, arilo opcionalmente substituído, arilalquilo opcionalmente substituído, heteroarilalquilo e, alquilo inferior opcionalmente substituído; dois de R25, juntamente com o carbono ou carbonos aos quais eles estão 29 ligados, podem se combinar para formar alicíclicos ou heteroaliciclicos de três sete membros.
Em outro exemplo, o composto é de acordo com o parágrafo [0044], em que o metileno entre as duas carbonilas das fórmulas referidas é di-substituído com um alquilo inferior opcionalmente substituído, ou um espirociclo opcionalmente substituído.
Em outro exemplo, o composto é de acordo com o parágrafo [0043] ou o parágrafo [0044], em que R50 é um heteroalicilico ou heteroalicilico Ci-ealquilo-.
Em outro exemplo, o composto é de acordo com o parágrafo [0046], em que pelo menos um de R2 é halogénio.
Em outro exemplo, o composto é de acordo com o parágrafo [0046], em que R50 é de acordo com a fórmula IV.
Em outro exemplo, o composto é de acordo com o parágrafo [0048], em que o sistema de anéis em ponte saturada de acordo com a fórmula IV tem uma geometria seleccionada do grupo consistindo em [4.4.0], [4.3.0], [4,2 0,0], [4.1.0], [3.3.0], [3.2.0], [3.1.0], [3.3.3], [3.3.2], [3.3.1], [3.2.2 ] , [3.2.1] , [2.2.2] , e [2.2.1] . 30
Em outro exemplo, o composto é de acordo com o parágrafo [0049], em que Y é seleccionado a partir -CH2CH2CH2CH2-, -CH2CH2CH2-,-CH2CH2-,-CH2-, e ausente.
Em outro exemplo, o composto é de acordo com o parágrafo [0050], em que n é 0 e o sistema de anéis em ponte saturada de acordo com a fórmula IV tem uma geometria seleccionada do grupo consistindo em [4.4.0], [4.3.0], [4.2.0], [4.1.0], [3.3.0], [3.2.0] e [3.1.0].
Em outro exemplo, o composto é de acordo com o parágrafo [0051], em que o dito sistema de anéis em ponte saturada contém pelo menos um azotoo anular ou pelo menos um oxigénio anular.
Em outro exemplo, o composto é de acordo com o parágrafo [0052], em que o dito sistema de anéis em ponte saturada contém -NR8-, em que o R8 é seleccionado a partir de -H, alquilo inferior opcionalmente substituído,-C02R3, -C(0)NR3R3,-S02R3, e -C(0)R3.
Em outro exemplo, o composto é de acordo com o parágrafo [0052], em que o dito sistema de anéis em ponte saturada é da fórmula V. 31
V em que U1 é seleccionado a partir de -0-,-S (0) o-2_,-NR8-, -CRSR7-, e ausente; e e é 0 ou 1.
Em outro exemplo, o composto é de acordo com o parágrafo [0054], onde Y é -CH2-.
Em outro exemplo, o composto é de acordo com o parágrafo, [0055] em que U1 é -NR8-, em que R8 é seleccionado a partir de -H, alquilo inferior opcionalmente substituído,-CO2R3,-C (0) NR3R3,-S02R3, e -C(0)R3.
Em outro exemplo, o composto é de acordo com o parágrafo [0055], em que U1 é -0-.
Em outro exemplo, o composto é de acordo com o parágrafo [0055], em que U1 é ausente. 32
Em outro exemplo, o composto é de acordo com o parágrafo [0052], em que Y é seleccionado a partir de -CH2CH2-,-CH2-, e ausente.
Em outro exemplo, o composto é de acordo com o parágrafo [0059], em que o dito sistema de anéis em ponte saturada é da fórmula VI,
em que R9, R10 e R11 são cada um independentemente seleccionados de -H, e -OR12; ou R9 é seleccionado a partir de -H e -OR12 e R10 e R11, quando tomados em conjunto, ou são um alquilideno opcionalmente substituído ou um oxo; R12 é seleccionado a partir de -H,-C(0)R3, alquilidina inferior opcionalmente substituída, arilalquilidina inferior opcionalmente substituída, heterociclilalquilidina inferior opcionalmente substituída, alquilideno inferior opcionalmente substituído, alquilidenearilo inferior opcionalmente substituído, alquilideneheterociclilo inferior opcionalmente substituído, alquilo inferior opcionalmente substituído, alquilarilo inferior opcionalmente substituído, arilo opcionalmente substituído, heterociclilalquilo inferior 33 opcionalmente substituído, e heterociclilo opcionalmente substituído; ou dois R12, quando tomados em conjunto, formam 1) um espirociclico quetal correspondente quando os ditos dois R12, e o tronco a partir de R10 e R11 ou 2) um quetal cíclico correspondente quando os ditos dois R12, e o tronco a partir de R9 e um de R10 e R11.
Em outro exemplo, o composto é de acordo com o paráqrafo [0060], em que um dos R10 e R11 é -OR12, em que R12 é seleccionado a partir de H,-C(0)R3, e alquilo inferior opcionalmente substituído; e R9 e outro de R10 e R11 são ambos -H.
Em outro exemplo, o composto é de acordo com o parágrafo [0061], em que Y é ou -CH2-ou ausente.
Em outro exemplo, o composto é de acordo com o parágrafo [0062], em que R9 é um grupo alquilo contendo pelo menos uma substituição de flúor.
Em outro exemplo, o composto é de acordo com o parágrafo [0053], em que o dito sistema de anéis em ponte saturada é da fórmula VII. 34 R8—
vn
Em outro exemplo, o composto é de acordo com o parágrafo [0064], em que Y é ou -CH2- ou ausente.
Em outro exemplo, o composto é de acordo com o parágrafo [0065], em que R8 é metilo ou etilo.
Em outro exemplo, o composto é de acordo com o parágrafo [0053], em que o dito sistema de anéis em ponte saturada é da fórmula VIII.
Em outro exemplo, o composto é de acordo com o parágrafo [0067], em que Y é -0¾-.
Em outro exemplo, o composto é de acordo com o parágrafo [0068], em que R8 é metilo ou etilo. 35
Em outro exemplo, o composto é de acordo com o parágrafo [0052], em que o dito sistema de anéis em ponte saturada é da fórmula IX
ΊΚ em que U2 é seleccionado a partir de -O-,-S (O) 0-2-, -NR8-, -CR6R7-, e ausente.
Em outro exemplo, o composto é de acordo com o parágrafo [0070], em que R3 da fórmula IX é seleccionado a partir de -H e alquilo opcionalmente substituído.
Em outro exemplo, o composto é de acordo com o parágrafo [0071], em que U2 ou é -CR6R7- ou ausente.
Em outro exemplo, o composto é de acordo com o parágrafo [0072], em que U2 ou é -CH2- ou ausente.
Em outro exemplo, o composto é de acordo com o parágrafo [0073], em que Y é -CH2-. 36
Em outro exemplo, o composto é de acordo com o parágrafo [0053], em que o dito sistema de anéis em ponte saturada é de acordo com a fórmula X.
? x
Em outro exemplo, o composto é de acordo com o parágrafo [0075], em que R8 é metilo ou etilo.
Em outro exemplo, o composto é de acordo com o parágrafo [0033], seleccionado a partir da Tabela 1. 37
Tabela 1
Entry Name Structure 1 N-[({3-fSuoro-4-[(6-{tnethyfoxy}-7-{[(3aR, 6aS)-octahydrQcycíopenía[c]pyrol-5-y!methyl]Qxy}qu!názoiin-4-y!}oxy] phenyl}amino)carbonQ thioyS]-2-phenylaoeíamicte xo Í^U^ÓLJIJLO H 2 N-{[(34luoro-4--{[7-({J{3aR,6aS)-2-Methyloctahydrocyclopenta[c] pyrzoi-5» yljmethyl}oxy)'8'(meíhy!oxy)quinazol!n· 4-yl]oxy}phenyl)arninojcarbono thioyí}-2-phenylacetamide σ' Í^h °^XHX XjO Sr H « I 3 N-{[{4-{[6>7-bisímethyloxy)quinoíín-4-yl] oxy}-3-fluoropheny:)(methyl)amino]c afbonõihiòyl}-2-phenylacetamicie "''O uXx,i/jO 38
Erttry Mame Structure 4 í-(4-{[6,7-bis(meth.yloxy)quinolín-4-ySj oxy}-3-flLiompheny!)ímidazo!idin-2-one 7 } 0 5 1-(4-{[e,7'bls(fnethyloxy)quinolin-4-y!] oxy}-3-fluorophenyl)~3-(phenylmethyS) imidazo!idin-2-one / } o 6 1-(4-{[6,7-t>is(methy!oxy)quínolin-4-yí] oxy}-3-fliiorophenyl)-3-(pher>ylacety!) irnidazQÍÍdin-2-One K Ό 7 ethyl [(4-{[6.7-bis(rri0thyloxy)quífioljn'4' yljcsxyj -3-fl uoropheny l)am ino]{oxo) acet aís F\ Q. p -° '^SSS\ N—* 8 N-{[(4-{t6i7-bís(methyloxy)quinazolin-4- yl]amino}-3-fluorophenyl)arnirio] carbonot híoyij-2-phsnylacetamide ^XÍXAJUJ Η H 9 N’-{4-{[6,7-bis(methyloxy)qumoiin-4-yi] oxy}-3-fluorophenyl)-N-fnethyí-N-(2- pheny!ethyi)sulfamide No Η O 39
Entry Name Structure 10 N-(4'{[6,7-bis(methy!oxy)quinolin'4'yl} oxyj -3-í luo rop he ny l)-3-(phe ny Imethyí)-1 .g^-oxadiazoi-S-amirie H 11 1-(4-{[6,7-bis{m8thyloxy)quinolin-4-yl3 oxy}-3-fíuorophenyl)piperidir(-2-£3ne F_ 12 N-(4-[T6,7-bis(methy!axy)quinol(a-4-yl3 oxy3-3-f!uorophenyí)“^'-(phenySmethyl) ethanediamide F\ Qv P 13 N-{4-{[6,7-bis(m&thyioxy)quinôl(a-4-yl] oxy}-3-fiuorophenyl)-4-pheny!-1,3· thiazol'2-amine H 14 N-(4-{[6,7-bis(methy!oxy)quínoliri-4-yl3 oxy}-3-f!uorophenyl)-N-(2-phenylethyí) etbanediamície F 0 O —0 ^^ }==\ P~~\ HN-"\ /°Λ_Μ M_/ N-» 15 N-(4-{[6,7-bis(methy!oxy)quinolin-4-yl] oxy}-3-fluorophenyl)-i -phenyimethanesulfonamide -ο %=, °*rO 40
Erttry Mame Structure 16 N-(4'{[6,7-bis(methylo>!y}quinolin-4-yl] oxy3-3-fluorophenyi)-2- phenylethanesulfonamíde / o^T O 17 4-{[6,7-bis{methyloxy)quinolin-4-y1]oxy}-3-fluoro-N-(phenyimethyl) benzenesulfon amíde hJ o 18 4-{[6>7-bis(méthyloxy)qu(nolin-4-yí]ozy3-3-fiuoro-N-methyl-N-(phenylmethy!) benzenesulfon amíde -Q >=\ 9 'ò Η-* 19 4-{[6,7-bis{methyloxy)quinolSiv4-yí]oxy3-3-fluoro-NI-(2-phény!ethyí) benzenesulfonam ide °W O-A-S-™ ° '“λ 20 4'}[6,7'bis(methylQxy)quinolin'4'yi]oxy]' 3-fluoro-N-mefhy!-N-(2-phenylethyS) benzenesulfonam ide ^ ^^ N—^ 21 4'{[6,7'bis(methyloxy3quinoltn-4-yi]oxy}' 3-fluoro-N-(3-phenylpropyl) benzenesulfona mide 41
Entry Na me Structure 22 1-(4-{[6,7-bis{metíiylDxy)quinQlín-4-yl] Qxy}-3-fíuorQphenyl5pyrrol!íiÍn-2-Qne E /0"^^ o IM—^ 23 4-{[6,7-bis(melhylaxy)quinoiin-4-y!]oxy} phenyi (phenylmethyí)carbamate N-» 24 4-{[6i7-bis(methyloxy)quino!in-4-y!]Qxy} pheny! {2-phenylethyl)carbamate '°yS ϊΧΧΧΐ,ρΧι 25 4*{[6,7-bis(methybxy)quinolín-4-yl]oxy]-3-fluQro-N-methyí-N-(3-phenylprapyl) benzenesuifona mide -, V-, t rJ~^ 26 N-<4'{[6>7>'bis(methyloxy)quinoiin-4-yl] oxy}-3-fluorophenyl)-N’-phenylethaned iam ids F. O O - -o w M r-s / \ °“\ #"NH HN~-\ / W u~v 27 N-{[(3-ííuoro-4-í[7-{t(2-methyloctahydrocyciopenta[c] pyrrol-5· yl}methyl]oxy5-6-(methyloxy)quinoiin-4-yljoxyjphenyOammoJcarbono thioyl}-2-phenylaceiamide 'ÒYyj3 42
Entry Mame Structure 28 W-[(Z)-[(4-{[6,7-bis{methyloxy)quiRolin-4'yl]oxy}-3'f!uorophenyl)ammo](imino) m ethyí}-2-phenySacetamide xVÁxjuo Η H 23 4-{[6:7-bís(methyioxy)quínolin-4-yi]oxy}-3-fíuoro-N-[2-{phenyloxy)ethyl] benzenesulf onamide L ^ d 30 N, N · (4-{í6,7-bís( methy loxy )q uinoli ri-4-y!]oxy}-3-fiuorophenyí)-bis-(3-phenyipropans-l -suífonamide) Μ ζ\ °^o) \ S 31 N-(4-{[8:7-bís(metbyioxy)qumolin-4-yl] oxy}-3-fiuorophenyt)-3-phenylpropane-1 -suífonamide —O S_. H í===\ p^ o V-^ 32 !\í2-[(4'{[6,7>bts(methy!oxy)quino!in'4-yi] oxy}-3-fiuorophenyl)sutfonyl]-Ni- phenylgiycinamide 0 V1^Q 33 N-{6-{[6,7-bis(rnethySoxy3qumol(n-4-yí] oxy}pyridin-3'yl)'2-phenySacetamidB "*0 XTOLjJjO 43
Entry Natne Structure 34 N-{[(8-{[6,7-bis{methy!oxy)^uinolin-4-yi} Qxy}pyridín-3-yl)aminQ3carborsothíoy!}-2- phenytecetamide '°YS UXlXXJO Η H 35 6-{[6,7-bis{rnethyloxy}quinaíin-4-yl]oxy3-1,3-benzothia2ol-2-amiiie 36 6-{[6,7-bis(mothyloxy}quinoíin-4-yl]oxy]-5-fíuoro-l ,3-benzothiazo!-2-amine \ F 37 N-(6-{[6,7-bis(methyíoxy)quinoíin-4-yl] oxy)-5-fiuoro-i,3-ben20thiazoi-2-y!)-2- phenyfaeetamide M-* 38 N-(4-{[6,7-bis{nr!ethyíoxy)quinoíin-4-yl3 Qxyj-a-fíuoropbeÍiyO-N^ÍS-morpholin^- ylethyl)ethanediamide 38 ben2y!4[4-(SJ-dlmethoxy-quino!in-4- yloxy)-3-fluoro- phe ny fcazbamoy Ij-meíhy !} -carbamíc acid tert-buty! ester '°X\01 'f' H 44
Entry Name Structure 40 N1 -(4-{[6,7-bís( methy loxyjq u ino !in-4-y I] oxy}-3-fluorophenyl)-N2-(phenylmethyi) glycinamide tWuuuo H 41 N2-scetyl-Ni-(4-{[6,7-bis(methyloxy) quinolin-4-yl]oxy]-3- fluoropKenyi)-N2-(ptienylmethyi) glycinamide v. p Vy°yS ° Ύ0 H 42 N-(6-{[6,7-bis(methyloxy)quinoiin-4-yl] oxy]-1,3-benzothiazoi-2-yl)-2- phenyiacetamide —o /=\ iT T o 43 bert2yl-{[6-(6,7-ciimethoxy-qijmolin-4- y!oxy)-pyridin-3- yicarbamoyl]-methyl3-carbamic acid tert-butyl ester H 44 N1 •(6-{[6I7-bis(metbyloxy)quino!in'4-yl] oxy}pyridin-3-y!)-N2-(phenylmethyl) glyeinamide yO\yv uO^JUjO 45 N2-acety!-N1-(6-{[6,7-bis{merhyloxy) quitíolin-4~yl]oxy}pyridin-3- yl)-N2-(phenylmethyl)g!ycinamíde xo xrcgcco H 45
Entry Na me Structure 46 N-{6'{[6,7'bis(fTiethyíoxy}quinoiin-4-y!] oxyjpyridin-3-yl)-3-phenylpropanam!de _Q Y-/~O Λ-_ ρ—ξ V-nh Χϋ»ϊ( N™' 47 N-{6-{[6,7-biB(methyioxy)qutno!in-4-y!] Dxy}pyndín'3'y!:)'4'phenySbutafiamide χο .<yL n.SX u 48 N1-(6-{[6,7-bj6{methyloxy)quinoíín-4-yl] oxy}pyncfin-3-y!}-N2-methyl· N2-(pheny!methyí)giyeinamíde ''o M uXXXmO H 49 N-{4-{[6,7-bis(methyíoxy)qutno!in-4-y!] oxy}-3-f!uoropheny!)-N'-{2· [4-(methy ioxyjpheny Ijethy í] etha nediamide K Q O 50 Nl-(4"{[6,7-bis{methyloxy)quínoiin-4-yl] oxy}-3-fluorophenyI)-N2-metbyl- N2-(pheny!tne!hyl}giycinamicie íVà/juo 51 4-[ί2-θΓΤ!ίηο-1.3“58ηζοΙ^.ί3ΖθΙ-6-^}οχν]- 6,7-bfs(methy!ojcy)"l-{2-oxo-2- phenyiethyljquinoliniurn -O y=(Y"! vKAr yo 46
Entry Name Structure 52 N-{[(4-{[6,7-bfs(methy!oKy)qu(nolin-4-yl] amíriojphenyíjamiriojcarba nothioyl}-2-phsnyiacetamide U TXiJUO Η H 53 N-(6-{[6,7-bis(methyloxy)qujnoiin-4-yi] ojcy)-6-f luoro -1,3 -be nzath iazoi-2-yl)-3· phenylpropanamide / \—ς \ p 54 N'{[(8'{[6,7-bfs(rnethy!Qxy)quinolsiv4-yl] oxy}'5-chioropyridin-3"yi)amíno] carbonoth!oyi3-2-phenyiacetamide '''o ^°Ύΐ Cf Μ XÍXNANxjQ Η H 55 N-{4-{[6,7-bis(methyloxy)quinoiin-4-yí] oxyJ-S-fíuorophenyl-N^ISjS-dlhydro-IH-inctervl -yl)ethanedíamide -v vjwO 56 N-(4-{[6,7-bis(methyloxy)qiiirioi!iv4-yl] oxy}-3-fí uoropheny í)-N '-<2,3-díhyrfro- 1 H-inden-2-yl)8t:hanediamide 57 N-{4-{[6.7-bis(methyloxy)quinoiiri-4-y!] oxy}-3-fluQrophenyl)-N'-{1,2,3,4-íetrahydronaphtha!en-1 -yl) ethartediamide F,_ 0^ p V=\ 0—/ V-NH HN—í \ 47
Entry Name Structure 58 N'-(4-^6,7-bis(me8iy!oxy)quinoiiri-4-yl] oxy}-3-fluoraphenyl)-N-(2-phenyíethyl)-N (ph8nyimethyl)sulfamide 59 N1 -{4'{[8,7 'bis( methy loxy)q u ino ίίη-4-y I] oxy}-3-fluofophenyl)-N2-{írifluoroacetyl) glycinamide O K ^ ΗΝ~^ρ P~A / NH F F 60 N'{f4-(6:7-dimethoxy-quinol(n-4-yioxy)- 3-fiuaro- pheny!carbamoyl]-methy!}-benzamide .0 H Ov HN~f ^yA>^o H-/ 61 N-{6-{[6,7-bis(methyloxy)quino!in-4-yf] oxyjpy ridi n-3·-y Í)-N luorophenyl) propanediamkie V /°vl uxxxijy' Η , H 82 N-(4-{[6,7-bis(methyloxy)quino!in-4-yí] oxy}'3-fluorophenyl)-N’-[(2S)'1,2,3,4· tetrahydronaphthalen-2-y!] ethanediamide -v yy? /O / \ P~\ HN”'( 63 N-(4-{[6,7-bis(methyloxy)quino!in-4-yí] oxy] -3-f liiorapheny! )-N'-[2-(4-rnethyíphenySJeihyljethanedia rnide 48
Entry Name Structure 64 N-(4-{[6,7-bis(nnethyiox>')quinolin-4-yl] oxy]-3-fluorophenyl}-N’-{2- pfienyipropylíethsnediamide -o Vv V/ 65 N-(4-{[6J-bís(m8íhyloxy)quirsolin-4-yl] oxy}-3'ffuoropheny!)'N''[2'(4' ch!orepher.yl)ethyl]etbariedia mtds "V, 30^ HN“A»HQ_ct 66 N-(4-{[6,7-bÍs(m8lhyloxy)qumolin-4-yl] oxy}-3-l!uo rophe ny l)-N, N'-bis (pbenylrneíhyl)sulfamide X0 X7 Ó 37—^ cy ‘ 67 N-(4-{[6,7-bis(metbyloxy)quÍnc!iin-4-yi] oxy}-3-fiuorophenyi)-N,N’-bis(2- phsnylethybsuifamide 7 H / NH 68 eíhy! [{6-{f6,7-bis(methyioxy)quinoiin-4-yl]oxy}-5-chloropyriciin-3-yl}8mincí3(Qxo) aeetate -0 ΛλΚ o—f V-NH O—v O—^ /==\ ' V-* 63 N-(6-{[6,7-bis(fneíhylo>ty)quinol!n-4-yi] oxy]-5-chloropyridin-3-yl}-N’-{2- phenylsthyOeíhanedianiide α o o )*s\ p—$ \~NH HN-*\ Λ-a fín ^ '“O 49
Eníry Name Structure 70 N-{6-{[6J-bis(methyloxy)qu!noSin-4-yl] oxy}-5-chíoropyiidín'3~yl}'N,-(4- fluorophenyOpropanecliamicle WÒ^UyCr’ 71 N-{4-{[6.7-bis(methyloxy)quinoSin-4-yl] oxy}-3-fíuorophenyi)-N’-(l ,2,3,4-tetrahydronaphthaien-2'yi) éthariediafnitte /P~^ 72 N-{4-{[6,7-bi;símethyloxy)quínoSin-4-yl] oxy}'3-fluoropheriy!}'N'-[2-{1-methyípyrroltdin-2-yl) ethyliethanedia mide R O. .O ~°\ ,)==% \ /ci_H v~vJ —^ 73 N-(4-{[6,7-bis(metKyloxy)quinoSín-4-yl] oxy}-3-fluorophenyi)-N,-[2-{pheny!oxy) ethy!]etbanediamide —o )==\ *Λ-0 & 74 N-{4-{[6.7-bfs(methyloxy)quínoSin-4-yl] oxy]-3-fiuorophenyl)-N’-[2-hyctroxy-1 -{phenyímethyl)ethyijurea 75 1-(4-{[6,7-bis(methylo>iy}quinQÍin-4-yl] oxy}-3-fSuorophenyi)-3-[(4- methylphenyS)suífonyl]- 4-(phenylmethyí)imidazol!din-2-one )i~/ 50
Entry Narrte Strueture 76 N-(4-{[6,7-bis(methyioxy)quinolin-4-yl] oxy}-3-fiuorophenyl)-N-methyl-N-(2- phenyiethyljethanediamide F\ °\ P O—/ Y-NH N— 77 ^M[8,?'bis(methy!oxy}quinolm'4-yl] oxyJ-3-fluorophenyi)-N’-{ [3-{tnf!uoromettiyl)pheny!]methyl} ethanediamide F. 0, O -o y=\_ y~i N~/ pV 78 N-(4-{[6,7-bis(methyíoxy)quino!in-4-yl] oxy}-3-fluo:rophenyl}-N'· {2-[3-(írifluoromethyl)phenyl]ethyl} ethanediamide κ o P )==\ p—4 NH HM—\ F F 79 N-(6-{[6,7-bís(methy!oxy)quír!Ol!n-4-yl] oxyj -5-cftloropy ridi n-3 -y 1) -3-οχο-4-phenylbutanamide •N._ JX A. Ni ° Sí^T°Vn 9 9 ir> H 80 N-(6-{[6,7-bis(methyioxy}quinolin-4-yl] oxyJ-S-chiorepyríciin-S-y!}-2-[3- {trifiuoromethyl)phe nyl]aceta mide xo Cl 81 6-{[6,7-bis(m8íhyloxy)qufnolm-4-yl]oxy}- 5-fiuoro-N-[2-(phenyÍDxy}ethyi]-l,3- benzothiazol-2-amíne ^κΡ\ο V·^ 51
Entry Name Structure 82 6-{[6,743is{methyloxy)quinofin-4-yi3oxy}-5-fluoro-N'(2'piperidin-l -ylethyl)-1,3-benzothiazol-2-amme / \~ζ^Λ / n—y 83 6-{[6,7-bls{methyioxy)quínoiin-4-yfjoxy}-5-fluoro-N-methyí-N-(2-phenylethyi)-1,3-benzoíhiazol-2-amln0 84 6-{[6,7-bia<finethyloi{y)qu!no!in-4-^3oxy}~ 5-fluoro-N-(2-pyrro!idin-1 -yiethyl)-1,3-benzQfhiazoí-í-atriine 7 ^“4 / ψ H-* 85 6-{[6,7-bis<methylQ)(y)qu!no!in-4-^3oxy}~ 5-fluoro-N-{[3-(ír(fluoromethy!)phenyí] methyí]-i,3-benzothiazol-2-amíne 86 6-{[6,7-b is(msthyloxy)qu inoiin-4-yi]oxy}-5-fluoro-N-{2-[3-(trifluoromethyS)phenylj 8íhyl}-1,3-b8nzotbiazol'2-amin8 -v, o-r^X> j) ^ F——F 87 N-(6-{[6,7-bis(methyíoxy)quinolin-4-yí] oxy}-5-chloropyridirv3- yl)'N’-[3'(trifÍUQrornethyí)pheriyl]: prapanediamide '"o ΛΛ Cl 0 O U 1¾ Η H ^ F 52
Entry Name Structure 88 N'{8-{[6,7-bis(meíhyloxy)qutRolin-4-yl3 oxy}-5-fluoro-l,3-í>eri20thla2oi-2-yi)-2-[3-{trif!uoromethyl)phenyf]aceta míde _ _ τΊι / V N-J p_[_F F 83 N1 - (4-{[6,7-bis (mettiy !oxy)qu inolín-4-y!] oxy}-3-fíuorophenyl}-N2-{ [3-{tri?luorornethy!)phenyí]methyl} glyeinamide ^0 Vx°tÍ-JL»JCu H ρ'Τ 90 N1-(4-{[6,7-bis(rnethy!oxy)qiJÍno!ln-4-yl] oxy}-3-fluorophenyf)-N2-(2-phenylethyl) glyeinamide F )=» p-~\ /~nh N—^ 31 N1 - (4-{[6,7-b is (methy ioxy )qu ίποϋη-4-y i] oxy}-3'f!uorophenyi}'N2-{2-[3-(trífíu oromethy i}phenyí]ethyl} glycinamidle Fi 0 HN—' '-( rr -Q >=v y-r 3fF ^ ^—NH r F 32 benzy!-{[5-ch!oro-6-{6,7-difnethoxy-quinolfn-4-y!oxy)-pyndín-3-y!carbamoyl]-methyl}-carbamic acid tert-butyi ester cí Vt°yS j °y° jn H 93 N1 - (6-{[6, ?-b is (methy ioxy )qu inoiin-4-y i] oxy}-5-chioropyridin-3-yl)-N2-{phenyímethyi)giycinamide ^°yS a N ^ ^ H 53
Entry Mame Structure 94 N-(6-{[8,7-bis(methyi oxy) qui nol ín-4-yí] oxy}-5-f luoro-1,3-benzothiazo ί-2-y! )-2'[3,5-bis{trifiuoromethyl)phenyl]ac eíamide —o fss/ y τ \ p A^fP" xr- F 95 N~(6-{[6,7-bis{methy i oxy) qui nol in-4-yl] oxy}-5-f!uoro-l,3-benzothfa2o!-2'yl)-2-{2-chíoro-5-(tríf luo romethy I) pheny I j acetamide 96 N-{3'fiuoro-4-[(6-(methyloxy)-7-{[{i- meíhyipiperidin-4'y!)methyl]oxy} quinoltn-4-y!)o)(y]phenyi}-N'-{2- phenylethyí)eth.Bnedismide K P P —o y—% 0—£ /~NH HM—V C^v/ Çj \ 97 N-{4-{[6,7-bis{methyÍDxy)quinolin-4-yi3 oxy]-3-f iuoropheny i)-N’- (1,2,3,4-tetrahydraisoquinolin-1-yimethyi} ethanediamide F._ O_O /SS\ P—HN-v /«=Y 98 N-(4-{[6,7'bis(methyioxy)quinolin-4-yi3 oxyJ-S-fiuomphenyO-N^f^-methyi-1,2,3,4-íetrahydrolsoquinoiin-1 -yí) methyl]efhanediamicie ~v. Jk W HN—^ ^ 99 Nl-í^ge^-bisímsthySoxyíquiiiolin^-yi] oxy5-3-fluorophenyl)-N2-methy5-N2-{ [3-{trifluoromethyl)phenyl]methyl} gíycinamíde vo 54
Entry Name Structure 100 N1-(4-{[8,7-bts(methy!oxy)quinolin-4-y!] oxy}'3-fSuorQphenyl)'N2-methyl-M2' {2-f3-(trif!uororoethyl)pheriyl3ethy!} giycinamíde 101 N1-(4-{[6,7-bis{methy!oxy)quinolin-4-yl] oxy}-3-fluorophor»y!)-N2-rnethyl-N2-(2- phenylethy5)glyciriamide \ /—\ 7 p Q Vass/ 102 H4-{[6,7-bis(methyíoxy)quinolin-4-yl] oxy}-3-fluorophenyl)-4-<phenySmethyl) imidazolidin-2-one õ^çO-NÇCO / /) O N—^ 103 N'(6'{[6,7-bis(methyloxy)quinolín-4'yl] oxy}pybdazin-3-yl)-N’-(4-fíuorophenyi) propanediamlde 104 N'(8-{[6.7-bis(metbyloxy)quínol!!v4-yl] oxy}-5-chl©ropyridfn-3~y!)-N'-(2- chíorophenyi}propanediamide xo o o U Η H 1 α 105 N'(6'{[6,7-bis(methyloxy)quinolin-4'yl] oxy}-5-chloropyridín-3-yl)-N'-(3- chiorophenyi)propanediamide /0vS cí ϊΧώΛΛΑ» Η H 55
Entry Name Structure 106 Nl-(6-{[6,7“bís(methyloxy)quinoiin-4-yi] oxy}-5-chloropyrtdin-3-yi)-N2-methyl- N2'(pfi8nyimethyl)giyciaainide /0v\ α JXÚJUJO H 107 N-(6-{[6,7-bjs(meth.yioxy)quinoIin-4-y5] oxy}-5-ch!otOpyridin-3-yl)-N'-(4- chlorophenyljprepanediamide ^°vS Cl 108 (2 E)-N-(4-{f6,7-bis (m8thyioxy)qui nol in-4-yl]oxy}phenyí)-2-[(mettiy!oxy)imino] propanamide 0_r\P\j^m N~°\ N~/ 109 (2E)-N-(4-{t6,7-bis(meíhyioxy)quinolln- 4-yi3oxy}phsnyl)'2-{(ethyloxy)imÍRO] propanamide 0^===^ P~ \ /"NH N_c\_ 110 {2E)-N-(4-{[6,7-bis(meíhy!oxy)quinolín-4-y Ijoxyjph enyi}>2-{[(pheny Imethy I) oxy] iminojpropanamide -Q /—\ %-ζ 111 N-(4-{[6,7-bís(methyioxy)qufnolin-4-yn oxy}pheny l)-1-{pheny 1 methy 1) prolinamide xo Vyvii <·© 56
Entry Na me Structure 112 1 -(4-{[6,7-bís(niethy!oxy)q u ino íi η-4-yi j oxy}phen.y!)-3-[(4-methylptienyi) su!fDnyl]-4'(phenylfnelhy!)fmidazolidin-2-one 0 Sq 113 1“(4-{[6..7-bis(methyÍoxy)quinciiin-4-y!j oxy}phenyl)-4-(pherty!methyl) imída2o1idín-2-one / \ Q 114 N-(4-{[6,7-bls(methyloxy)q:uinolin-4-yi] oxy}phenyS)-4-{phenyimethyl)-4,5-dihydro-1,3-oxazol-2-arnirie 115 6,7-bis(methy!cxy)-4'( {4-[4-(phersy!methyl)piperazin-1-yí3 phenyl}oxy)quÍROÍins 0 O , /”\ r~\ \—> o-—^ y—-N N—' 0«,^ ^....../ Nsss/ V—./ 116 1-(4-{[6,7-bis(ínethyioxy)quinciím-4.y!j oxy}pheny!)-4-(phenylmethyl)pip8nazín- 2-one _0 _ ^ O f Λ O fi-J' 117 Nl-{4-{[6,7'bis{methyloxy}quinolin'4-yl] oxy}phenyi)-N2-(pheriyirnethyi) àianinarnide /,^-0 O 57
Eritry Name Structure 118 N1 ,7-bis (metíny loxyjq u ϊποΙίπ-4-y i] oxy}phenyl)-N2-methyf- N2-(phenylmethyi)a!aninamicie -q „/=V>b ^ b 1.18 N1'(4-f[8,7-bÍs(methyloxy}quÍriol(n-4-y1] oxy}phenyl)-N2-{phenylfnetiiyí) leucírcamide _0 120 N1-(4-{[6,7-bís(methyloxy)quinolin-4-yl] oxy}phenyl)-N2-nn8thyi- N2-ípfieny!methyl}leucirvamide o >.....f —Ο «κ\ / Ύ Ύ \ ' O 121 N1-(4-{[6,7-bts(melhyloxy)quinolín-4-yi] oxy}phenyl)-N2-(phenylmetfiyí) valinamide o V- —O yssa —í /0^-Q O 122 4-(6,7-dimethDxy-quinQtin-4- ylarnsno5-N-(3-phenyi- propyO-benzamide ο 123 4"benzyM-[4*{6,7"dlmethoxy-quinQÍIii‘ 4-yloxy)-phenyl]-tetrahydro-pynmidm-2- one Νγ. 58
Entry Name Structure 124 N-{3-Fluoro-4-[6-rríethoxy-7-(piperidin- 4-yitnethoxy)-quinolín'4- yloxy]-phenyf}-N'-phenethyi-oxa!amicfe “^0 125 2'(Benzyl-rnethyi-amino)-N-t4-(6,7-dimethoxy-quinoliri-4'yloxy)-phenyí]-3-methyi-bÍiíyramíde (note: Alphabetio order of prefixes igp.ored whiíe selecting parent Chain) JL ^ 126 N-[4-{6,7-Dimethoxy-quino!in-4- y!Gxy)-phenyi3-2-phenoxyinnmo- propionamide xo o 127 2-Benzyloxyimino-N-[4-{6,7-dimethoxy- quinolin-4'yioxy)-phenyl]-2-:phanyF acetamicíe 128 4-(4-(4'8enzy!-piperidin-1>y!)-phenoxy)~ 6,7-cíímethoxy-quinolíne %ο 1 XJ°X1 ^ 59
Entry Name Structure 129 N-[4-(6,7-Dimethoxy-qiiinolin-4-yloxy)- 3·ίΙυοΓθ'ρΚθηνΙ]-Ν'-(2·Ϊ5ορ™ργί-1,2,3,4-tetrahydro-isoqufnolin-1 -ylme£hyl)Oxalamide /Cyk f it ίΓ li ° " HNL 130 N'[4'{6,7'Dimethoxy'Ctu!nolin'4-yloxy)' 3-f!uoro-phenyl]-N'-(2-ethyl-1,2,3,4-tetrahydro-isoquinolin-1 -yimethyl)-oxalamide f StV0yS o H HfS qY 131 4-(4'{3'Chloro-e-[2'(4-fi uoro-phenylcarbarnoyij-acetylaminoj-pyridin-2-y!oxy)-6-rr>8thoxy-quinoÍin'7-yioxyniethyl)-piperídine-1-carboxyiio acid tsrt-butyl ester nq XuUa 0 xx tk ju„ ^ ò F 132 N-{5-Chloro-6-[6-methoxy-7-(piperidin- 4-y|:methQxy)-qulnolia-4-yloxy]-pyridín' 3-y!}-N'-(4-fluoro-pher>yi)-ma!onarnide >0 O IX XX11 í1 60
Entry Name Structure 133 N-{5-Chloro-6-[6-methoxy-7-(1-methyl- p(perldin-4-ylmeihoxy)-quinolin-4- yloxy]-pyridin-3-yl}-N'-(4-fluoro- ptienyl)-malonamide XÍw. , . LJ NJl Xjl N N NH | H J Ó F 134 N-{4-[7-(3-Diethy íam ino-propoxy )-6- methoxy-quinolin-4-yÍoxyj-3-f!uoro-phenyS}-N!-phene! hyl-oxaiamide CT* 135 N-{3-F!uoro-4-[6-methoxy-7-(3- morpholin-4-yi-propoxy)-quinoiin-4- y!oxy)-phenyl)-N’-phenethyi-axa!amíde CsVA* .N. íss. X JL -O V H ' Cr 136 N-{3-Fluoro-4-[6-methoxy-7-(3- piperidin-l-yl-propo>cy)-qifínolin-4- yloxy)-phenyl]-N'-phenethy!-oxa!annícte ^0 61
Entry Mame Structure 137 N-{4'[7'(2-DíethylaminO'ethoxy}-8' methoxy-e}uinol!n-4-yloxy]-3-f!uoro- phenyij-M^phenethyi-oxaiamíde l/°yS k kJL Λ^Ο ^ hiL or 138 N-{3-Fluoro-4-[6-methaxy-7-{1-methyl- piperidÍ!i~4'ylm8thoxy)-quino!ín-4- yíoxyJ-phenyíj-N^methyí-N^phenethy!- oxslamide • M Jl Cr 139 N-[3-Fluoro-4-[8-methoxy-7-(2-methyl-ocíahydro-cydopenta[c]pyrrol-5-y Im ethoxy)-qu ino! in-4-y ioxy]-phe oy S}-N’-phenethyl-oxalsmide vo M F WyS f H-4-4-H H^fsi ^ΛνΛ^Ο 140 N-{3-Fluoro-4-[6-fDethoxy-7-{2-methyl- ocíahydro-cyciopentafcJpyfrol-S- ylm8thoxy)-quinazoiirv-4- y!oxy]-pheny!}-N’-phenethy!-oxaiamíde xo H-4—f-H N^N Λ^Ο 62
63
Entry Na me Structure 145 N'{3'FÍL!orO'4-[6'methoxy-7'(plpertdin' 4-y!methoxy}-qumoiin-4- yloxy]-pheriyS]-N’-(2-oxo-2-phenyl- ethyl)-oxalamide O xz o i> V-^ o 146 N -[5-Chioro-6-(8,7-d imethoxy-q uinol in-4-yloxy)-pyrictin-3-yi]-2,2-difkioro-N-j'4-fiuQro-phenyi)-maionamide χ°Ύι α 147 fM-BenzyS-N’-{3-f!uoro-4-[6-methoxy-7-{1 -methyl-pipeiidin^-y i methoxy)-q u inoíín-4-y!oxy]-phenyl]-oxaíamide C^VóuL 5 H 148 N-f3-F!ijorD-4-[6-mettioxy-7-(piperidin-4-y lmsthoxy)-qumo! ín-4-y!oxy]-phenyi}-N’-[2-(2-fiuoro-pheny!)-ethyij-oxai amide ,ο.Α. ÓWíJL V O* kAXo H H ^ 64
65
Entry Name Structure 153 N-[2-(2,5-Dirnefri oxy-pherty 1)-ethyíj-N -{3-fluoro-4-[6-methoxy-7-(piperidín-4-ylmethoxy)-quinolin-4* ylaxy]-phenyl}-oxaiarnicfa 154 N-{3-Fluoro-4-[6-methoxy-7-(piperidin- 4'yímethoxy)-quino!in-4' y5oxy3-plienyl}-N'-[2-{2-trifluofomethy1- pheny!)-ethyl]-oxaíarntcle H H 155 N-[2-(2-Ethoxy-phenyl)-ethyi]-N'-{3- fSuorO'4'[6"*methoxy-7'(piperidin*4- ylmethoxy)-quinolín-4- yloxyj-phenyljOxaiamtde cSuájL» , H » JCJ 66
67
68
Entry Name Structure 184 N-[2-(2,4-Dichioro-pheny!)-ethyl]-N’-{3- fiuoro-4~[6*metho)iy-7-{píperídin-4- ylmethoxy)-quÍnolin-4- y!oxy]-phenyl]-oxalamide '"O cSuáju H H 165 N-[2-(3,4-Dimethoxy-pheny!)-ethylí-N'- {3-f!uoro-4-[6-methoxy-7-(pipericiin-4-ylmethoxy)-quino!in-4-y !oxy]-phoriyl} -oxaia mide HlN o! 1 166 N-[2-(4-Ethy1-phenyl)-eíhyl]-N43-fiuoro- 4-[6-methoxy-7-(piperidín-4- ylmethoxyJ-quinoiirHl· y!exy}-phenyl}-oxalamide ^0 cS^ArV H » hI XX, 69
Entry Nsme Structure 167 N-[2-(4-£thQxy-phenyl)-ethyij-N'-{3- fíuoiO-4-[6-methoxy-7-(pipefidin~4- ylm8thaxy)-quinoíín-4- yloxy]-phenyl}-oxalamide HNv 168 N-[2-(4-Ethoxy-3-methoxy- phenyl)-ethyl]-N’-{3-f!uoiO-4-[6- metíioxy-7-(piperidin-4- ylmethQxy)-quinoíín-4· yioxy]-phenyl}-oxalamid8 L J ti J iL JL JL > M H HN^ VJ 169 N-{3-Fluaro-4-[6-methoxy-7-{piperidin- 4-yímethoxy)-quinoiin-4- yloxy]-phenyí}-N'-[2-(4-phmoxy- phenyl)-ethyi]Oxaiamide XUVi o V ÍJJ ^λνα^ο H H Ih ojy 70
Entry Name Structure 170 N^2-(3-Ethoxy-4-me£hoxy- phenyl)'8!hyl]'N'{3-fluorQ'4'[6'me}íioxy' 7-(piperidin-4-ylmethoxy)-quino!in-4- yloxyj-phenylj-oxalamide jl x 171 N-Í3-Fluoro-4-[6-methoxy-7-{pipendin- 4-ylmethoxy)-qumolin-4- ylo)(y]'ph0nyi}'N'-(2-pyridin'2'yi' ethy!)-oxaIamide y ílj kXNA^o H H hI X) 172 N-{3-Fluoro-4-[6-m8lhoxy-7-{pipend:in- 4'ylmethoxy)'quinolin'4- y!oxy]-phenyl}-N-(2-pyriclin-4-yi- ethyi)-oxalamide όυά,ν « H hI 173 N-{3-Fluoro-4-[6-methoxy-7-Çpiperid;iri- 4-ylmethoxy)-qiimolin-4- yloxy3-pheny!}-N'-[2-(4-fluofO- phenyl)-ethyl]~oxalamide xo cS^^"°^Xna-o H H hI V. 71
Entry Name Structure 174 N-[2-(2-Bromo-phanyf)-efhyÍ]-N’-{3- fSuoro-4-[6-neíh&xy-7-{piperidín-4- ylmethoxy)~qifínolin-4- yÍQxyl-pbenyiJ-Qxaiamide ίυΛν Η H < HN\5 175 N-[2-(2-Ch!oro-6-fluof0- phenyl)-ethyl]-N’-{3-fluoro-4-[6- methoxy-7-Çpiperidm-4- ylmethoxy)-quin.olín-4- yloxy3'phenyi}-oxaíamide OXX^JL. H 176 N-{3Fluoro-4-[6-methoxy-7-(piperidiri-4- ylmethoxy)-quínolin-4- yloxy]-phenyl}-N'-(2R-phenyl- propyl)~oxa!amicie ^0 177 N-{3“Fluoro-4-[8-methoxy-7-(ptperidin- 4-ylmethoxy)-quinoifa-4- yloxy]-pheny!]-N’-irtcian-1-yl-oxalamíde Χ'^ΧΓ'°υ^]ι o kNJ kANJL.o H H * 72
73
Entry Narne Structure 182 N-{3~Fiuoro~4-[6-methoxy'7~{1-methyl· piperidin-4-ylmetfioxy)-quino!ln-4- yloxy]43henylW'índan'2'yl-oxalarníde X-. jx JL o * 183 N-{3-Fluoro-4-[S-methoxy-7"(piperidin· 4-y imethoxy)-qu i no ii rv4-yloxy|-phenyl}-N’-(1 fí-phenyl-ethyij-oxaiamide XQ 184 N'{3'RuQrO'4-[S'methQxy--7'(pÍperídirs- 4-ylmethoxy)'puinoiir!'4- yioxy]-phenyí}-M'-(1 S-pfteriyi-eth.yi)-oxalamide B H hI^XJ 185 N-[2-í3-Brorno-pderiyí)-ethyl3-N*-{3- ffuQrO'4'[6-m8thQxy-7-(pipendín'4- ylrnetiioxy}-ciuinol!n-4- yíoxyj-phenyíj-oxaiamide \q cSuáx» H H Ih 74
Etitry Na me Structure 186 N-[2*(2,6-Dichforo*phsnyI)-ethy!|>N'-{3* f I uoro-4-[6-m ethoxy-7-(piperidin-4-y Smethoxy)-q u inolin-4-yloxy]-phenyl}-oxalamidé > H ff L òí 187 N-[2-í2,4-Dichloxo-phenyl)-ethyi]-N-{3- flLioro-4-[6-meth05cy-7-(pipericiín-4- yhmethoxy)-quinolin-4- yloxy]*phenyí}*axalamíde >> F Ò utlXo X? ctj^Ní^ 188 N-(2-Benzo[1,3]dioxol-5-yi-ethy!)-N'-{3-f l uoro-4-[6-m ethoxy-7-(piperidin-4-y !methoxy)-q u ino)in-4~ yloxy]-phenyi}-oxaiamide fÇVàj, V ^ \° <XT cr^·^ 189 N-[2-(3-Bromo-4-methoxy- phenyi)'ethyí3'N’-{3-fíuorO'4'{6' methoxy-7-(piperidin-4-y imethoxy) -q u inoiÍn-4-yloxyj-phenylj-oxalamlde '''O V ^ kA lyO H H L 75
76
Entry Name Structure 193 l\i-[2-(3-Ethoxy-phenyi)-ethyi]-N’-{3- f!uoro-4-[6-me!hoKy-7-(pipericiin-4- yímethoxy)'quínolin“4·· yloxy)-phenyl}-oxa!amícíe rWr-Λ » 194 N-[2-(3,4-Dimethyl-phenyl)-ethyl]-N’-{3- fiuoro-4-t6-methoxy-7-(piperiafin-4- yimethoxy)-quinolin-4- yloxy]-phenyi}-oxatamicíe so rVS . x Π VVYi 9 H H NH XX 195 N-[2-{2,5-Dimethyl-phenyl)-ethyl]-N’-{3- f!uQro-4-[6-m8thoxy-7-(plp8ficiln-4- yhmethoxy)-quinQiin-4- yloxy]-phenyl}-oxa!amícte xo cSuáx. H H' 196 N-[2-(3-Chloro-4-propoxy phenyi}-ethyl]'N'-{3-fluorO'4-[6- fnethoxy-7-(piperi(iln-4- ylmethoxy)-quinolin-4- yloxyj-phenylj-oxalamicíe xQ ^Os>L p Òu°Ol.v H H Ah 77
Entry Name Stmcture 197 N-[2-(4-Butoxy-3-chioro- phenyi)-ethyl]-N’-{3-f!uoro-4-[6- methoxy-7-(pipendin-4- yimeifioxy)-quinoíin-4- yloxy]-ph8nyl}-oxalamide ΧςνΛ . H H Ih 198 N-[2-(4-tert-8utyl-phenyl)-ethyl]-N!-{3- fluoro-4-[6-methoxy-7-(piperidin-4- y!m8thoxy)-quinoíin-4- yioxy]-phenyi}-oxalamide cÇÍWlJL H H .NH 199 N-{3-Fluoro-4-[6-methoxy-7-{piperitiin-4-y ímethoxy)-q u ínoiin-4-yloxyj-phenylJ-N^p-CÍ-sulfamoyl-pher.yO-ethylj-oxaismide H H .NH O 'o 78
Entry Nsme Structure 200 N-{3-Fluoro-4-f8-methoxy-7-{píperídin- 4-yltnethoxy)-quirtolín-4- yío>ty]-phenyl}-N’-[2-{4-liydraxy-3- methoxy-phenyí)-ethyl]-oxalamide *v.Q 0 H U Jh 201 N-{3-Fluoro-4-t6-methoxy-7-{pipericfin- 4-ylmethoxy)-qulrtolln-4- yioxy]-phenyl)-N'-[2-(3-hydroxy-4- methoxy-pheriyl)-ethyl]-oxalam!de xo 202 N-{2,4-Dichloro-benzyl)-N‘-{3-fluoro- 4-[6-mettoxy-7-(piperidin-4- ylmethoxy)-qumo!in-4- yloxy]-phenyl}-oxalatníde xo c5u"ò-,v H H Jm «γL· Cl 79
80
Entry
Name
Structure N-(3-Chloro-4-fSuoro-Íjen2yl}-N-{3-fl u oro-4-[6-methoxy-7- (piperid in-4-yfmethoxy)-quinc!in-4-yioxy]-pheny!]-oxalamicle
Ό N-{3-Fiuoro-4-[6-methoxy-7-(piperidin-4-yirr>ethoxy)-quinolin-4-ySoxy]-phenyí} N’'[1'(3'methoxy' pheny l)-ethy i] -oxalamide
O
-v, N-{3-Fiuoro-4-[6-methoxy-7-(pipericiin-4-y!methoxy)-quinoiin*4-y loxyj-pheny !]-N'-(1 - naphthalen-2-y !-ethyl)-oxalainide
81
82
83
Entry Name Structure 215 N-(3.5-Dichtoro-benzy!)-N’-{3-fluora- 4-[6-methoxy-7”fpiperidin-4-ylmethoxy} qumolin-4-yíoxy]-phenyi}-oxalamide cSwÒlju, H ^ .NH 216 EsH3-FIU0ro-4-[6-msthoxy-7-(pipèriclin-4-ylfnethoxy}-quínoiin~4' yloxy]-phenyl}-N’-(1Rt2,3J4-tetrahydro-naphthaten-1 -yl)-oxalamide Q y ZX { /—” /OÍp \_/ 217 M-{3-Fluoro-4-[6-methoxy-7-(piperidin-d-y lmeShoxy)-qumoi in-4-y!oxy]-phenyí5-N''{1S,2,3,4'tetrahydro-naphíhaien-1 -yi)-oxaiamide XVvVi - H Aj 218 N-Cyctopentyl-N’-{3-f!uoro-4-[6- meihoxy-7-(pípendín-4- yífnet1ioxy)-quíno!in-4- yloxyj-phenyfj-oxalamide 6uá,v O 84
85
86
87
88
89
90
91
92
93
Entry Natne Structure 251 N'[5-Gh!orO'6-(6,7-dÍmethaxy'quinQlíni'· 4-y !oxy)-py ridí n-3 -yl]-N’ -(4-f luoro-phenyí)-N'-methyl-rnalonamide P °"CrO-1 \ 252 N-{3-F!uo'O-4-t6-ínethoxy-7-(piperidín-4-yimethoxy)-quiriolin-4· yloxy]-phenyl}-N’-(1 R-phenyl-propyQ-oxalamíde Λ WA · 253 N-{3-Fiuoro-4-[6-meíhoxy-7-(piperidin- 4-yirnethoxy)-quiriolin-4- yioxy]-pheny!]'N’-(iR'phenyl· propyfj-oxalamide H H .NH /""i rl! 94
Entry Name Struciure 254 N-(3,4-Dífluoro-benzyl)-N’-{3-fíuoro-4-[6-methoxy-7-(piperidin-4-ytmethoxy)-quinoíin-4-y ioxyj-pheny i]-oxaiamide V ^ ’Λν F 255 N-(2,6-Difluoro-b8nzyl}-N’-f3-fíuoro-4-[8-methoxy~7~(pipericlin~4-ytmethoxy )-q u inoíín-4-y ioxyj-pheny !]-oxalamíde H H .KH XrF 256 W-j3-F! uoro-4-[6-methoxy-7-( 1 -methyi -pipendm-4-y!methoxy)-quinolin-4-yloxy]-phenyi}-N’-[2-(4-f!uoro-phenyl)-ethy!3-oxa!amide X 0 O « n L Xj 257 N-{3-FluQro-4-[6-rnethQxy-7-{1-methyi- ptperídiri-4-y!rnethoxy)-quinolíri-4- yloxyj-phenylj-N^phenyi-oxafarnide Χ°ΊΓι F y uux· 1 σ" 95
96
Entry Namê Structure 262 N-(3,3-Qirnethyi-buty!)-N‘-{3-fluoro-4-[6- methoxy-7-{pfperidín-4- ylmethoxy)-quirsolin-4- yioxyj-phenylj-oxalamide ""O ó^Áv H H m V 263 N-{5-Chloro-6-[6-methoxy-7-(3· piperidin-l-yi-propoxy)-quino!in-4- yloxy]-pyridin-3-yl}-N’-(4-fluoro- phenylj-maionamide Γ°Ίίι a xpTxx ^ hnA> Φ F 264 N-{5-Choro-6-[6-methoxy-7-(3- morpho!in-4-yl-propoxy)-quinQÍÍn-4- yÍQxy]-pyrfdín-3-yl}-í\T-(4-?luoro- pheny!)-maSonamide o -J "~νχ o hn o F 97
Entry Name Structure 265 N-{5-Ch!oro-6-[7-{3-díethy!amjno- propoxy)-6-metiioxy-quino!ín-4- yloxy]-pyfitlin-3-yl}-N,-(4-fiuoro- phenyl)-malonsmid8 Γ°Ύι Ç{ o HN· 0 Ç F 266 N-Ç4-C htoiO'benzyí)- ! uoro-4-[6~ methoxy-7-(pipendiri”4' ylmethoxy)-quinolir\-4-yloxy3-phenyl}-oxaiamide cSvAx" H N NH V CÍ 267 N-{3,S'Diniethoxy'tjenzyl)'N'*{3' f!uQro4-[6-methoxy-7-(piperidiri-4- ylmethoxy)-quinolin-4· yloxy3-phenyl}-oxaiamide "Ό j-°Yk F V ΧΧ„α^ο H K L Λ 1 98
99
100
Entfy Name Structure 275 N-{3-Fluoro-4-[6-methoxy-7-{piperidin-4-ylmethoxy)-qulnolin-4-yloxy]-phenyl}-N-(2-fluoro-3- triíluoromethyi-benzy!}-oxaiamide 276 N-[2-(2-8romo-6-methoxy- phenyl)-ethyl]-N’-{3-fSuoro-4-[6- methoxy-7'{píperídirv4' ylmethoxy)-quirioíln-4- yloxy]'phenyS}Oxalamide 277 N-[2-(3,4-Dimethoxy-phenyl)-ethyl]-N'- {3-fluoro-4-[6-metqoxy-7-{pjperidin-4- ylmethoxy)-quíno!in'4-y!oxy]-phenyi3*N· methyl-oxalamide V JS 278 N-[2-{5-Bromo-2-methoxy- phenyl)-ethyl3-N'-í3-f!uoro-4-[6- fTiethoxy-7-{píperidin-4- ylmethaxy)-quino!in-4- yloxyj-phenyfj-oxalamide rVS j A Sf7°Y|} o M OC BTC 101
102
103
Entry Natrte Structure 286 N-[S-Ch!oro-6'(6,7-dimethoxy-quinQlín- 4-yioxy)-pyridín-3-yl]-N'-(3-fluoro- phenylj-malorsarnide -SA a SrV°Yií 0 N N Jl I hn o 287 N-[5-Chioro-S-(6,7-difnethoxy-quínolin- 4-yloxy)-pyridin-3-yí5-N-'phenyl- malonamide "Ό ij° rj § 288 N-[5-Chtoro-{6A-dimethoxy-quínoSin-4- y!oxy)-pyridiri-3-yl]-N’-(4-fluoro-phenyí)- 2,2-dimethyl'maionamide '‘"O ys çi n^I ¥6^*0 O F 289 N-Ethyl'N’-{3-fluoro-4-[6'ínethoxy' 7-(piperidiri-4-yimethoxy)-quinoli:n-4- ytoxyj-phenylj-oxaiafnide (5 uàHv 104
Entry Nsme Structure 290 N-{3-Fluoro-4-[6-methoxy-7-(pipeiidin-4-y imethoxy)-qu inoiin -4-yloxy]-phenyi}-N'-ísopropyl-oxa!amide h Ϊ,ΝΗ 291 N-8utyl'N'-{3-fluorQ'4'[6'methoxy- 7-{piperidin-4-ylmethoxy)-quinolirc-4- yloxyj-phenyl}-oxsiamide 292 N-{3-Fluoro-4-[6-methoxy-7-{piperidiri4- yítneíhoxy}-quinoiin'4-y! oxy]-pheny !}-N' -{2- methoxy-eíhyl)-oxalafnide s. - ,NH 293 N-Cyc!opropylmethyi-N’-{3-fiuoro-4-[6·· methoxy-7-(piperidin-4- y!me!hoxy)-quinoíin-4- yioxy]-phenyi}-oxaíamicfe 294 N-{3-Fiuoro-4-[6-methoxy-7.(piperfdm-4-ylmethoxy)-quinoíln-4-y k>xy]-pheny 1}-N’-(a-inDrphol in-4-yl - ethyl)-oxalamíde '''O o 105
Em outro aspecto, a invenção compreende um composto de modulação da actividade da quinase de fórmula A-B-C, ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, ou pró-fármaco do mesmo, em que A é seleccionado a partir de:
106 R® o^{ /•-Ae RS 1-4 JP /-n Rô 1-* y » / R® ' r-o R3 M R8 R3 R="N><i ro . 1 *1-4 ^•SíOW R/ 5·^} R® M /~~0 °^w> B é seleccionado a partir de:
e, C é seleccionado de: 107
fYVY* 0 o !R2), R5 i ,1-2 .0-3 x V), R5 I , .0-2 „ f Y li ^3° 0 0 § qíR2) , , „, As 0 ψ R35 R* A /x0'2 / xO-3 GfYY° P% em que R2 é seleccionado a partir de -H, halogénio, trihalometilo, -CN, -NH2/ -N02/ -0R3, -NR3R3, -S (0) 0-2R3, -S02NR3R3, -C02R3, -C (0) NR3R3, -N (R3) S02R3, -N (R3) C (0) R3, -N (R3) C02R3, -C (0) R3, e alquilo inferior opcionalmente substituído; q é 0 a 2; cada R3 é independentemente seleccionado de -H, alquilo inferior opcionalmente substituído, arilo opcionalmente 108 substituído, arilalquilo opcionalmente substituído, e heteroarilalquilo opcionalmente substituído; dois R3, juntamente com o azoto ao qual estão ligados, formam um heteroaliciclico de quatro a sete membros, o dito heteroaliciclico de quatro a sete membros contendo opcionalmente um heteroátomo adicional; quando um dos ditos heteroátomos adicionais é um azoto, em seguida, o dito azoto é opcionalmente substituído com um grupo seleccionado de -H, trihalometilo,-S02R5,-S02NR5R5,-C02R5,-C (0) NR5R5,-C (0) R5 e alquilo inferior opcionalmente substituído; cada R35 é independentemente seleccionado de -H,-C(=0)R3,-C (=0) 0R3, -C (=0) SR3,-S02R3, -C (=0) N (R3) R3, e alquilo inferior opcionalmente substituído; dois R35, juntamente com o azoto ao qual estão ligados, podem se combinar para formar um heteroaliciclico opcionalmente substituído com entre um e quatro R60, podendo ter o dito heteroaliciclico um heteroátomo anular adicional, e podendo ter o dito heteroaliciclico um arilo fundido, sendo o dito arilo opcionalmente substituído com de a quatro dos R60 adicionais; A1 é seleccionado a partir de =N-, =C(H)-, e =C(CN)-; A2 ou é =N- ou =C(H)-; R5 é -H ou alquilo inferior opcionalmente substituído; R8 é seleccionado a partir R3, -S02NR3R3, -C02R3, -C (0) NR3R3, -S02R3, e -C (0) R3; R9, R10 e R11 são cada um independentemente seleccionados de -H, e -0R12; ou 109 R9 é seleccionado a partir de -H e -0R12 e R10 e R11, quando tomados em conjunto, ou são um alquilideno opcionalmente substituído ou um oxo; e R12 é seleccionado a partirde -H,-C(0)R3, alquilidina inferior opcionalmente substituída, arilalquilidina inferior opcionalmente substituída, heterociclilalquilidina inferior opcionalmente substituída, alquilideno inferior opcionalmente substituído, alquilidenearilo inferior opcionalmente substituído, alquilideneheterociclilo inferior opcionalmente substituído, alquilo inferior opcionalmente substituído, alquilarilo inferior opcionalmente substituído, arilo opcionalmente substituído, heterociclilalquilo inferior opcionalmente substituído, e heterociclilo opcionalmente substituído; ou dois R12, quando tomados em conjunto, formam 1) um quetal espirociclico correspondente quando os ditos dois troncos de R12 a partir de R10 e R11, ou 2) um quetal cíclico correspondente quando os ditos dois troncos de R12 a partir de R9 e um de R10 e R11; E1 é seleccionado a partir de -0-, -CH2-, -N (R5) - e -S(O)0-2-/ Q é um sistema de anéis de cinco a dez membros, opcionalmente substituído com entre zero e quatro R20; R20 é seleccionado a partir de -H, halogénio, trihalometilo, -CN, -N02, -NH2, -0R3, -NR3R3, -S (0) 0-2R3, - so2nr3r3, -co2r3, -C (0) NR3R3, -N (R3) S02R3, -N (R3) C (0) R3, -N (R3) co2r3, -C(0)R3, alquilo inferior opcionalmente substituído; R60 é seleccionado a partir de -H, halogénio, trihalometilo, -CN, -N02, -NH2,-0R3,-NR3R3,-S (0) o-2R3/-so2nr3r3,-C02R3,- C (0) NR3R3, -N (R3) S02R3, -N (R3) C (0) R3, -N (R3) C02R3, -C (O) R3, alquilo inferior opcionalmente substituído; arilo 110 opcionalmente substituído, heteroarilalquilo opcionalmente substituído, e arilalquilo opcionalmente substituído; dois R60, quando ligados a um carbono não-aromático, podem ser oxo; cada de metileno em qualquer uma das fórmulas acima é independentemente opcionalmente substituído com R25; cada R25 é independentemente seleccionado de halogénio, trihalometilo, -CN, -N02, -NH2,-OR3,-NR3R3,-S (0) 0-2R3,- S02NR3R3, -C02R3, -C (0) NR3R3, -N (R3) S02R3, -N (R3) C (0) R3, -N (R3) C02R3, -C(0)R3, arilo opcionalmente substituído, arilalquilo opcionalmente substituído, heteroarilalquilo, e alquilo inferior opcionalmente substituído; dois de R25, juntamente com o carbono ou carbonos aos quais estão ligados, podem se combinar para formar um alicíclico ou heteroaliciclico com três sete membros, dois de R25 num único carbono podem ser oxo; com a ressalva de que, quando B é seleccionado a partir de:
e C contém
111 e a parte restante de C contém um dos seguintes:
o s 0 •ν^γΝ- o ^X ^x ^X 0‘ yf X V directamente ligado a
então A deve ser um dos: 112 cfc 1-4 b‘-CO-^ Rl xv XV ís—-N^Ã^A * 1-4 ο^γ^-ο ' '1-4 r( t V-2 O L_______ 0*2^ Os^J R®—\ JT J Rto 'r11 r8——Η)®*2 Ν^γ Ν ' >1-4 ο-γ^Α ^'X'' N xX^k^jA-' ' 1-4 opi. . '"'1-4 Γ Nn*V-fn X / / 1 e com a ressalva de que, quando C contém
e B é seleccionado a partir de: 113 R3_0A>.n^ A ?(0)o-2 °γ<5γ^Α’ r3.0AA^ h- A 5(0)« r3_°'v^V^a1 em seguida, a porção de C directamente ligado a
não pode conter
quando R70 é seleccionado a partir de -H, alquilo C1-4 e alcóxilo C1-4. 114
Em outro exemplo, o composto é de acordo com o parágrafo [0078], em que Q é seleccionado a partir de fenilo, naftilo, 1,2,3,4-tetrahidronaftilo, indanilo, benzodioxanilo, benzofuranilo, fenazinilo, fenotiazinilo, fenoxazinilo, tetrahidroisoquinolilo, pirrolil, pirazolil, pirazolidinil, imidazolil, imidazolinil, imidazolidinil, tetrahidropiridinil, piridinil, pirazinil, pirimidinil, piridazinil, oxazolil, oxazolinil, oxazolidinil, triazolil, isoxazolil, isoxazolidinil, tiazolil, tiazolinil, tiazolidinil, isotiazolil, isotiazolidinil, indolil, isoindolil, indolinil, isoindolinil, octahidroindolil, octahidroisoindolil, quinolil, isoquinolil, benzimidazolil, tiadiazolil, benzopiranil, benzotiazolil, benzoxazolil, furil, tienil, benzotieliil e oxadiazolil; cada opcionalmente substituído com entre um e quatro R20; em que cada R20 é independentemente seleccionado de -H, halogénio, trihalometilo, -CN, -N02, -NH2,-0R3,-NR3R3,-C02R3,-C(0)NR3R3,-N (R3) S02R3,-N (R3) C (0) R3,-N (R3) C02R3, -C(0)R3, e alquilo inferior opcionalmente substituído.
Em outro exemplo, o composto é de acordo com o parágrafo [0079], em que B é um dos seguintes:
em que A1 ou é =N- ou =C(H)-. 115
Em outro exemplo, o composto é de acordo com o parágrafo [0080], em que B é
Em outro exemplo, o composto é de acordo com o parágrafo [0081], em que C é seleccionado de: 116
117
em que R2 R3, R5, R20, R25 e R60 são como definidos acima.
Em outro exemplo, o composto é de acordo com o parágrafo [0082], R2 é seleccionado a partir de halogénio, trihalometilo, -CN, -N02, -NH2,-0R3,-NR3R3,-C02R3,-C(0)NR3R3,--N (R3) C (O) R3,-N (R3) C02R3, -C(0)R3, e alquilo inferior opcionalmente substituído.
Em outro exemplo, o composto é de acordo com o parágrafo [0083], em que R2 é halogénio.
Em outro exemplo, o composto é de acordo com o parágrafo [0484], em que R2 é ou flúor ou cloro. 118
Em outro aspecto, a invenção compreende um composto de modulação da actividade da quinase de acordo com a Fórmula XI,
ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, ou pró-fármaco do mesmo, em que, seleccionado de halogénio,-alquilo Ci-6 opcionalmente cada R1 é independentemente OR3, -NO2, -NH2, -NR3R4, -D-R50 e substituído; R70 é seleccionado a partir de -H, halogénio, -S(0)o-2R3,-NO2, -NH2, -NR3R4, e e alquilo Ci-6 opcionalmente substituído; Q é seleccionado a partir de =N-, =C(H)-, e = C(CN)-; Z é seleccionado de -S (0) 0_2-, -0- e -NR5-;
Ar é ou arileno de cinco ou seis membros ou um heteroarileno de cinco ou de seis membros contendo entre um e três heteroátomos; G ou é um cicloalquilo opcionalmente substituído ou um heteroaliciclico opcionalmente substituído; cada R2 é independentemente seleccionado de halogénio, trihalometilo, CN, -N02, -NH2, -OR3, -NR3R4,-S (0) 0-2R3, -S02NR3R3,- 119 CO2R3, -C (0) NR3R3, -N (R3) S02R3, -N (R3) C (0) R3, -N (R3) C02R3, -C (0) R3, e alquilo Ci_6 opcionalmente substituído; cada R3 é independentemente -H ou R4; cada R4 é independente seleccionado a partir de alquilo Ci_6 opcionalmente substituído; arilo opcionalmente substituído, arilo alquilo Ci_6 opcionalmente substituído, heterociclilo opcionalmente substituído, heterociclilo alquilo Ci_6 opcionalmente substituído; ou R3 e R4, quando tomadas em conjunto com um azoto comum ao qual estão ligados, formam um heterociclilo de cinco a sete membros opcionalmente substituído, o dito heterociclilo de cinco a sete membros opcionalmente substituído contendo opcionalmente pelo menos um heteroátomo anular adicional seleccionado a partir de N, 0, S e P; R5 é -H ou alquilo Ci-6 opcionalmente substituído; D é cada independentemente seleccionado de -0-,-S (0) 0_2- e -NR5 -; cada R50 é independente ou R3, ou de acordo com a fórmula XII;
ΧΠ 120 em que X1, X2 e, opcionalmente, X3, representam os átomos de um sistema de anéis em ponte saturada, o dito sistema de anéis em ponte saturada compreendendo até quatro heteroátomos anulares representado por qualquer um dos X1, X2, e X3; em que, cada X1 é independentemente seleccionado de -C (R6) R7-,-0-,-S (0) 0-2- e -NR8-; cada X2 é independentemente uma ponte metino opcionalmente substituído ou uma ponte de azoto; cada X3 é independentemente seleccionado de -C (R6) R7-,-0-, -S(O)0-2— e -NR8-; Y é ou: um ligador alquileno inferior opcionalmente substituído, entre D e ou 1) qualquer átomo anular do sistema de anéis em ponte saturada, excepto X2 quando X2 é uma ponte de azoto, ou 2) qualquer heteroátomo, representado por qualquer dos R6 ou R7; desde que pelo menos dois átomos de carbono entre D e qualquer heteroátomo anular do sistema de anéis em ponte saturada ou qualquer heteroátomo representado por qualquer dos R6 ou R7; ou Y está ausente, quando Y está ausente, o dito sistema de anéis em ponte saturada, é directamente ligada ao D através de um carbono anelar do referido sistema de anéis em ponte saturada, a menos que D seja -SO2-, caso em que o dito sistema de anéis em ponte saturada, está directamente ligado a D via um qualquer átomo anular do referido sistema de anéis em ponte saturada; m e p são cada um independentemente 1 a 4; 121 n é zero a dois, quando n é igual a zero, então existe uma ligação única entre os dois X2 em ponte; R6 e R7 são cada um independentemente selecionados de -H, halogénio, trihalometilo, CN, -NH2, -NO2, -0R3, -NR3R4, -S (0) 0-2R4, -so2nr3r4, -co2r3, -C (0) NR3R4, -N (R3) so2r\ -N (R3) C (0) R3, -NC02R3,-C (0) R3, alquilo C1-6 opcionalmente substituído, arilo opcionalmente substituído, arilo alquilo C1-6 opcionalmente substituído, heterociclilo opcionalmente substituído, heterociclilo alquilo C1-6 opcionalmente substituído, e uma ligação de Y ou D; ou R6 e R7, quando tomados juntos são oxo; ou R6 e R7, quando tomadas em conjunto com um carbono comum ao qual estão ligados, formam um espirociclilo de três a sete membros opcionalmente substituído, o dito espirociclilo de três a sete membros opcionalmente substituído contendo opcionalmente pelo menos um heteroátomo anular adicional seleccionado a partir de N, 0, S e P; R8 é seleccionado a partir de -R3, Y, -S02NR3R4, -C02R4, -C (0) NR3R3,-S02R4, e -C (0) R3; e cada R30 é independentemente seleccionado de halogénio, trihalometilo, CN, -N02, -NH2, -0R3, -NR3R4 , -S (0) 0-2R3,-S02NR3R3, -C02R3, -C (0) NR3R3, -N (R3) S02R3, -N (R3) C (0) R3, -N (R3) C02R3, -C (0) R3 e alquilo C1-6 opcionalmente substituído.
Num exemplo, o composto é de acordo com o parágrafo [0086], em que Z é ou -0- ou -NR5-. 122
Em outro exemplo, o composto é de acordo com o parágrafo 1 50 [0087], no qual pelo menos um de R é -D-R ·
Em outro exemplo, o composto é de acordo com o parágrafo 1 , 2, [0088], em que D é -O- e pelo menos outro R e -OR .
Em outro exemplo, o composto é de acordo com o parágrafo [0089], de fórmula XlIIa ou XlIIb:
Xlila XlCb em que Q1> ou é =N- ou =C(H)-.
Em outro exemplo, o composto é de acordo com o parágrafo [0090], em que R50 é seleccionado a partir de alquilo Ci-6 opcionalmente substituído com pelo menos um dos amino opcionalmente substituídos, alquilo Ci-6 amino opcionalmente substituído, dialquilo Ci-6 amino opcionalmente substituído, heteroalicilico opcionalmente substituído, e um grupo de fórmula XII. 123
Em outro exemplo, o composto é de acordo com o parágrafo [0091], onde R3 é alquilo Ci-6.
Em outro exemplo, o composto é de acordo com o parágrafo [0092], em que Z é -O-.
Em outro exemplo, o composto é de acordo com o parágrafo [0093], em que G é seleccionado a partir de ciclopropil, aziradine, ciclobutil e azetidine, cada opcionalmente substituída com entre zero e quatro de R30.
Em outro exemplo, o composto é de acordo com o parágrafo [0094], em que Q é ou =N- ou =C(H)-.
Em outro exemplo, o composto é de acordo com o parágrafo [0095], em que R2 é seleccionado a partir de -H, halogénio, alquilo Ci_6 e alquilo Ci_6 perfluoro.
Em outro exemplo, o composto é de acordo com o parágrafo [0096], em que -N(R3b)R4 é seleccionado a partir do seguinte: 124 Λη ΓΜ χ^κΎίίζ XJJ/J J#* νΛΛ yj ^yJvz ÍR60}^ em que J é um anel de cinco a dez membros, opcionalmente substituído com entre zero e cinco de R20; cada R20 é independentemente seleccionado de -H, halogénio, trihalometilo, CN, -N02, -NH2, -0R3, -NR3R4, -S (0) 0-2R3, -S02NR3R3, -C02R3, -C (0) NR3R3, -N (R3) S02R3, -N (R3) C (0) R3, -N (R3) C02R3, -C (0) R3, alquilo Ci-6 opcionalmente substituído, arilo opcionalmente substituído, arilo alquilo Ci_6 opcionalmente substituído, heterociclilo opcionalmente substituído, e heterociclilo alquilo C1-6 opcionalmente substituído; dois de R20, juntamente com o átomo ou átomos aos quais estão ligados, combinam-se para formar um heteroaliciclico de três a sete membros opcionalmente substituído, o dito heteroaliciclico de três a sete membros opcionalmente substituído é ou espiro a J ou fundido a J; E é seleccionado a partir de -0-,-N (R5)-,-CH2-, e -S(0)o-2_; cada R60 é independentemente seleccionado de halogénio, trihalometilo, -CN, -N02, -NH2, -0R3, -NR3R4, -S (0) 0-2R3, -S02NR3R3, -C02R3, -C (0) NR3R3, -N (R3) S02R3, -N (R3) C (0) R3, -N (R3) C02R3, -C (0) R3, alquilo C1-6 opcionalmente substituído, arilo opcionalmente substituído, heteroarilo alquilo C1-6 opcionalmente 125 substituído, e arilo alquilo Ci_6 opcionalmente substituído; ou cada metileno em qualquer uma das fórmulas acima, excepto os de anel representado, é independentemente opcionalmente substituído com R25; e R25 é seleccionado a partir de halogénio, trihalometilo, oxo, -cn, -no2, -nh2, -or3, -nr3r4, -S (0) 0-2R3, -so2nr3r3, -co2r3, - C (0) NR3R3, -N (R3) S02R3, -N (R3) C (0) R3, -N (R3) C02R3, -C (0) R3, arilo opcionalmente substituído, arilo alquilo Ci_6 opcionalmente substituído, heteroarilo alquilo Ci-6 , e alquilo Ci-6 opcionalmente substituído; ou dois de R25, juntamente com o carbono ou carbonos aos quais eles estão ligados, podem se combinar para formar um alicíclico de três a sete membros ou um heteroaliciclico; R3b é equivalente a R3, tal como definido acima; e R4 e R5 são como definido acima.
Em outro exemplo, o composto é de acordo com o parágrafo [0097], de fórmula XIV ou XlVb:
XlVa xiVb 126
Em outro exemplo, o composto é de acordo com o parágrafo [0098], onde R50 é alquilo Ci_6 opcionalmente substituído com um grupo seleccionado de amino opcionalmente substituído, um alquilamino opcionalmente substituído, dialquilamino opcionalmente substituído e heteroalicilico opcionalmente substituído.
Em outro exemplo, o composto é de acordo com o parágrafo [0099], em que a porção de heteroaliciclico do dito heteroaliciclico opcionalmente substituído de R50 é seleccionada do grupo que consiste em piperidina, piperazina, morfolina, tiomorfolina, 1-óxido de tiomorfolina, 1,1-dióxido de tiomorfolina, 2-oxo-morfolina, pirrolidona, e azepina.
Em outro exemplo, o composto é de acordo com o parágrafo [0099], em que 50 é de acordo com a fórmula XII.
Em outro exemplo, o composto é de acordo com o parágrafo [0101], em que o sistema de anéis em ponte saturada de acordo com a fórmula XII tem uma geometria seleccionada do grupo consistindo em [4.4.0], [4.3.0], [4.2.0], [4.1.0], [3.3.0], [3.2.0], [3.1.0], [3.3.3], [3.3.2], [3.3.1], [3.2.2 ], [3.2.1], [2.2.2], e [2.2.1].
Em outro exemplo, o composto é de acordo com o parágrafo [0102], em que Y é selecionado a partir de -CH2CH2CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH2CH2-, -CH2-, e ausente. 127
Em outro exemplo, o composto é de acordo com o parágrafo [0103], em que n é 0 e o sistema de anéis em ponte saturada de acordo com a fórmula XII tem uma geometria seleccionada do grupo consistindo em [4.4.0], [4.3.0], [4.2.0], [4.1.0], [3.3.0], [3.2.0] e [3.1.0].
Em outro exemplo, o composto é de acordo com o parágrafo [0104], em que o dito sistema de anéis em ponte saturada contém pelo menos um azoto anular ou pelo menos um oxigénio anular.
Em outro exemplo, o composto é de acordo com o parágrafo [0105], em que o dito sistema de anéis em ponte saturada contém -NR8-, em que R8 é seleccionado a partir de -H, alquilo Ci_6 opcionalmente substituído, -C02R3, -C (O) NR3R3, -S02R3, e -C (O) R3.
Em outro exemplo, o composto é de acordo com o parágafo [0105], em que o dito sistema de anéis em ponte saturada é da fórmula XV,
XV 128 em que U1 é seleccionado a partir de -0-,-S (0) o-2_,-NR8-, CRSR7-, e ausente; e e é 0 ou 1.
Em outro exemplo, o composto é de acordo com o parágafo [0107], em que Y é -CH2-.
Em outro exemplo, o composto é de acordo com o parágafo [0108], em que U1 é -NR8-, emm que R8 é seleccionado a partir de -H-, alquilo inferior opcionalmente substituído, -C02R3, -C (0) NR3R3,-S02R3, e -C(0)R3.
Em outro exemplo, o composto é de acordo com o parágafo [0108], em que U1 é -0-.
Em outro exemplo, o composto é de acordo com o parágafo [0108], em que U1 é ausente.
Em outro exemplo, o composto é de acordo com o parágafo [0103], em que Y é selecionado a partir de -CH2CH2-,-CH2-, e ausente.
Em outro exemplo, o composto é de acordo com o parágafo [0112], em que o dito sistema de anéis em ponte saturada é da fórmula XVI, 129 .0 R9 Ο
R10 RH
XVI em que R9, R10 e R11 são cada um independentemente seleccionados de -H, e -0R12; ou R9 é seleccionado a partir de -H e -OR12 e R10 e R11, quando tomados em conjunto, ou são um alquilideno opcionalmente substituído ou um oxo; R12 é seleccionado a partir de -H,-C(0)R3, alquilideno inferior opcionalmente substituído, arilalquilideno inferior opcionalmente substituído, heterociclilalquilideno inferior opcionalmente substituído, alquilideno inferior opcionalmente substituído, alquidenearilo inferior opcionalmente substituído, alquilideneheteraciclilo inferior opcionalmente substituído, alquilo inferior opcionalmente substituído, alquilarilo inferior opcionalmente substituído, arilo opcionalmente substituído, heterociclilalquilo inferior opcionalmente substituído, e heterociclilo opcionalmente substituído; ou dois R12, quando tomados em conjunto, formam 1) um quetal espirociclico correspondente quando os ditos troncos de dois R a partir de R e R , ou 2) um quetal cíclico correspondente quando os ditos troncos de dois R12 a partir de R9 e um de R10 e R11. 130
Em outro exemplo, o composto é de acordo com o parágrafo [0113], no qual um dos R10 e R11 é -OR12, em que R12 é seleccionado a partir de -H,-C(0)R3, e alquilo inferior opcionalmente substituído, e R9 e outro de R10 e R11 são ambos -H.
Em outro exemplo, o composto é de acordo com o parágafo [0114], em que Y é ou -CH2- ou ausente.
Em outro exemplo, o composto é de acordo com o parágafo [0113], onde R9 é um grupo alquilo contendo pelo menos uma substituição de flúor.
Em outro exemplo, o composto é de acordo com o paragafo [0106], em que o dito sistema de anéis em ponte saturada é da fórmula XVII.
xvn
Em outro exemplo, o composto é de acordo com o parágafo [0117], em que Y é ou -CH2- ou ausente. 131
Em outro exemplo, o composto é de acordo com o parágafo [0118], em que R8 é metilo ou etilo.
Em outro exemplo, o composto é de acordo com o parágafo [0119], no qual pelo menos um de R2 é halogénio.
Em outro exemplo, o composto é de acordo com o parágafo [0106], em que o dito sistema de anéis em ponte saturada é da fórmula XVIII.
Em outro exemplo, o composto é de acordo com o parágafo [0121], em que Y é -CH2-.
Em outro exemplo, o composto é de acordo com o parágafo [0122], em que R8 é metilo ou etilo.
Em outro exemplo, o composto é de acordo com o parágafo [0105], em que o dito sistema de anéis em ponte saturada é da fórmula XIX 132
χτχ em que U2 é seleccionado a partir de -0-,-S (0) o-2-/-NR8-,-CRSR7-, e ausente.
Em outro exemplo, o composto é de acordo com o n. 0 [0124], onde R <3> de fórmula XIX é selecionado a partir-H e alquila opcionalmente substituída.
Em outro exemplo, o composto é de acordo com o parágafo [0125], em que U2 ou é -CRSR7- ou ausente.
Em outro exemplo, o composto é de acordo com o parágafo [0126], em que U2 ou é -CH2- ou ausente.
Em outro exemplo, o composto é de acordo com o parágafo [0127], em que Y é -CH2-.
Em outro exemplo, o composto é de acordo com o parágafo [0106], em que o dito sistema de anéis em ponte saturada é de acordo com a fórmula XX. 133 NR8)—?
XX
Em outro exemplo, o composto é de acordo com o parágafo [0129], em que R8 é metilo ou etilo.
Em outro exemplo, o composto é de acordo com qualquer dos parágrafos [0099] - [0130], em que R2 é seleccionado a partir de alquilo Ci-6, alquilo Ci^6 perfluoro e halogéneo.
Em outro exemplo, o composto é de acordo com o parágafo [0131], em que R2 é seleccionado a partir de alquilo C1-3 perfluoro e halogéneo.
Em outro exemplo, o composto é de acordo com qualquer dos parágrafos [0099] - [0130], em que R20 é seleccionado a partir de halogénio, CN, -N02, -NH2, -0R3, -NR3R4, -N (R3) S02R3, -N (R3) C (O) R3,-N (R3) CO2R3, heterociclilo opcionalmente substituído, heterociclilo alquilo Ci-6 opcionalmente substituído, e (dois R20) juntamente com o átomo ou átomos aos quais estão ligados, um heteroaliciclico de três a seis membros opcionalmente substituído, sendo o dito heteroaliciclico de três a seis membros opcionalmente substituído fundido ao fenil como em XIV ou XlVb. 134
Em outro exemplo, o composto é de acordo com o parágafo [0133], em que R20 é seleccionado a partir de halogénio,-NR3R4, heterociclilo opcionalmente substituída, heterociclilo alquilo Ci-6 opcionalmente substituído, e (dois R20) juntamente com o átomo ou átomos aos quais estão ligados, um heteroaliciclico de três a seis membros opcionalmente substituído, sendo o dito heteroaliciclico de três a seis membros opcionalmente substituído fundido ao fenil como em XIV ou XlVb .
Em outro exemplo, o composto é de acordo com o parágafo [0134], em que R2 é seleccionado a partir de alquilo Ci-e, alquilo Ci-6 Cl perfluoro e halogéneo.
Em outro exemplo, o composto é de acordo com o parágafo [0135], em que R2 é seleccionado a partir de alquilo C1-3 perfluoro e halogéneo.
Em outro exemplo, o composto é de acordo com o parágafo [0086], seleccionado a partir da Tabela 2. 135
Entry Mame Structure 1 N'(6'{[fi,7-bis{methyloxy)quino!in-4~ y!joxy}-5-chioropyridin-3-y!)-N’-(4-fluorophenyl)cyclopropane'1,1 -dicarboxamide XrW“xx, 2 N-(S-{[6,7'bis(methyloxy)quino!in-4' y !]oxy}-5-chloropy ridi η-3-y !)-!SF-(4 -fluoropiienyl)cyclobutane -1,1-dicarboxamide χΜ"ΧΧ 3 N-(6-{f6,7-bis(methyloxy}quino!in-4-yi]oxy}-5-ch!oropyrid(n-3-y!)-N’-(phenylmethyl)cycíopropafie-1,1 -diearboxamide «Ai-” ° ° fS 4 N-(6-{[6,7-bis(meihyloxy)quino!in-4-yljoxy l-5-chi oropy ridi η-3-y I) -N'-phenylcydopropane-1,1 -diearboxamide Coó 5 N-[3-fluoro-4-({6-(methyioxy)-7-[{3-morp hofi η-4-y lpropyl)oxy]quí nolin-4-yl}oKy)phenyij-N’-(4-fluorophenyl) cyciopfopane-1,1 'diearboxamide A 50-¾¾.. ^ ^‘VyS 6 N-[3-fluoro-4-({6-(methyioxy)-7-[(3- pipendin-1-ylpropy!)oxy]quino!in-4- yi}axy)pheriyi]-N'-(4-fluorophenyl) cyciopropane-1,1 -dicarboxamide O^p^'0'· WW 136
Entry Natne Structure 7 N-[3-fluoro-4-({6-(rneíhyloxy)-7-[(3-pipend:in-i-ylpropy!)oxy]quíno!in-4-yl}oxy)phenyi]-N’-(4-fiuorophenylxyclobutane -1,1-dioBiboxamide 8 N-(6-{[6,7-bis(methyloxy}quinolin.-4· yijoxyj-5-cdloropyrtclin-3-yl)-N'-(2-phenylethyljcyclopropane -1,1-dicaiboxamide Χ^ΧΪ V, '-XÓ 9 M-{6-{[6,7-bis(methy!oxy}qumoiiri-4-yl]oxy}-2-methylpyiidin-3-y!}-N’-{4-fluoropfienyí)cyclopropane-1,1 -dicBrtioxamicle XX ôí XXF v JL J 10 N-{4-i[{7-Chloroquino!in-4-yl)oxy]-3-f!uorophenyl}-N’-{4-fiuorophenyl) eyeíopropane-1,1 -dicarboxamide XXÍ o o 1L JL JI^ JL J* 11 N-{4-[{7-chloroquinolin-4-yl)Qxy] phenyl]-N'-(4-fluorophenyl} cycíopropane-1,1 -dicBrboxamide /rWa, 12 N-{4-{[6,7-b!S(methy!oxy)quirioliri-4-yl]oxy}pheriyl)-N-(4-fiuorophenyl) cydopropane-1,1 -dicarboxamide rrWxx. 137
Entry Na me Structure 13 N-{4-{[6,7-bis(methy!oxy)quinazo!in -4-y!]oxy}ph8nyl)-N’-(4-fiuoiOphenyiJcyclQpropane· 1,1-dicarboxamide χΛΥιχ vw 14 N-(4-{[6,7-bís(methy!oxy)quínazoiln -4-y5oxy]-3'fiuorophenyl)-N‘-(4' fiuoropheny f)Gyclopropane-1.1-dicarboxamide /Vv^m VW 15 N-[3-f 1 uoro-4-({6 -(methy loxy) -7-[(3-morpholin-4-ylpropyí)oxy] quinazolin-4-yl}oxy)pheriyl]-N’-{4-ffuoroph8nyi)cyclopropane'1.1 dícartooxamide °'^ 16 N-{5-chloro-6-[(6-(meíhy!oxy)-7-{[ (1-msthyipíperfdin-4-yl)methyi]oxy} quíno!in-4-y!)t»iy]pyfidiri-3-yi}-N’-(4-fiuorophany !)cyclaproparis -1,1-dicarboxamide _»VVxx 17 N-[5-chloro-6-({6-(iT!ethyioxy)-7-[(piperidin-4-yimetíiyS)oxy3 quíno!in-4-yl}oxy)pyrid!n-3-ylJ-N'-(4-fiuoropheny!)cycloprapan8-1,1 -dicarboxamide 138
Entry Na me Structure 18 N-[5-ehbro-6-({6-(methyioxy)-7-[(phenylmetliyl)oxy]quino Sin-4-yl] oxy)pyrídin~3'y!]'N'-(4'fluorophenyi) cyclopropane-1,1-diearboxamide jyCOQ 19 N-(4-{[7-{[2-(diethyiamino)ethyí| oxy3-6-(methyloxy)quinolin-4-yi] oxy}-3-fluwoplienyl)-N-(4-fSuorophenyl)cycíopropane-1,1 -diearboxamide XrWtx OuOOÒ 20 N-(4-{[7-{[2-{diethyíamino)ethyi3 oxy}-6-(methyioxy)quinoiin-4-y!3 oxy}-3-f !uo ropheny I) fluorophenyl)cydo:buí:ane -1,1· diearboxamide χτ'Μχ XOOÒ 21 N-{3-fluoro-4.[(6-(methylaxy)-7-{[{1-methylpiperidin-4-yi)methy!]Dxy} q ui nazoli n -4-yi)oxy]p henyl}-N‘-(4-fiuorophenyljeycioproparie-1,1-dicarboxamide ^Yy^n 22 N-(4-{[6,7-bis(methy ioxy)q ui no! in-4-yi3oxy3-2-methyiphenyl)-N‘-{4-fiuoropbenyl}cydopropane-l ,1 -diearboxamide 0 o o ^ p 23 N-(4-fíuorophenyi3-N'-[2-methyl-6-( {8- {m ethyloxy) -7 -[{3- morpholin -4-y ipropyl) oxy]q ui nol in-4-yi}oxy) pyridin-3-y!]cycloproprane-1,1· diearboxamide χχΛ'χχ, 139
Entry Narne Strueture 24 N-(4-{[6,7-bÍB(iDethyioxy}qL)inolin-4-yl]oxy}~3-fluorophenyi)~N'-{4-f!uorophenyS)cyc!opropar!e-l ,1 -dicarfaoxarrtide oXX oo XX, 25 N-(6-{[6,7-bis(methyioxy)quinolin-4' yl]oxy}-5-chloro-2-methylpyridin-3-yl)-N’-(4-f!uorophenyl) cycíopropane-1,1 -dícarboxamide crV^· ° 0 26 N-[3-ffuoro-4-{{7-(methyloxy)-6-[(3-morphGÍÍn-4>y!propyl}Qxy] q uínazol in-4-yí}oxy)phertyl]-N '-(4-fluorophenyi)cyclopropane-1,1 -díearboxamide rO XXF k/°yy^N 'VvJv·1 27 N-(4-{[6,7-bís(methyioxy)quinolin-4-y!3oxy}“3,5-dífluoropheny!)~N''(4' fíuorophenyi)cyclopropane-1,1 -díearboxamide jÇTsí TXF 28 N-(4-{[6,7-bis(methy ioxy) q uinolin-4-yl]oxy]-2,5-dtfluafophany!)-N’-{4-fluorophenyi)cycloproparíe-1,1 -díearboxamide χχ!Α\χ 29 N-f3-fluorQ-4-({7-(meSbyloxy)-6-[(3-mofphoiin-4-ySpropy!)oxy]quíno!in-4-yí}oxy)phenyl3-N‘-(4-fiuoropheny!) cyciopropane-1,1 -dícarboxamide ο χΛΥχχ 140
Entry Name Structure 30 N-{3-fluoro-4-[(8-(methy!oxy)-7~í'2-methyi octahydrocyelo-penta[c] ρνηΌΐ-θ-νίΓηβίΙιωοΓίςυίαΒζοΙίη-^νΙ) oxy]phenyi}-N'-(4-fluorophenyí) cyciopropane-1,1 -dicarboxarnide 31 N-{3-f!uoro-4-[(7-(methy loxy )-6-{[( 1 -methylpiperidtn'4'yl)methyl]oxy} quinazoíín -4-yi)oxy]phenyl}-N'-{4-fiuorophenyi)cydopropane-1,1 -dicarboxarnide Λ XXF 32 N-[5-fluoro-2-methyi-4-( {6-(methyloxy}-7-[(3-moiphoÍ!n-4-y!propy!)oxy]quinolin-4-yi}oxy) pfrersyij-N’-(4-fluorophenyí) cycioproparte-1,1 -dicarboxarnide λ Λ^° 0 Μ-, οοό 33 N-(4-{[6,7-bís(rnethytoxy)quínolin-4-yl3oxy}-2,3,5-trifiuorophenyl)-N'-(4-f!uorophenyi)cyc!opropane-1,1 -dicarboxarnide Xjcfra. 34 N-(4-{J6,7-bjs(methyfoxy)quinolin-4-yl]oxy}-5-fíuoro-2-rnethylpheny!)-N’-(4-fiuorophenyl} cyciopropane-l ,1 -dicarboxarnide SX^LF 35 N-(4-p,7-bis(methyfoxy)quinolin“4-yi]oxy}-2-chloro-5-methylpheny!)-N’-(4-fíuorophenyl) cyciopropane-1,1 -dicarboxarnide XóVxx ccó 141
Entry Name Structure 36 N-(3-fiuoro-4-{f6-hydroxy-7-(methyloxy)cjuinolin-4-yf]oxy} phenyl)-N'-{4-fluaropheriyl) cye!opropane-1,1 -dicafboxamide XrYVrx JL j 37 N-(4-fiuorophenyl5-N'-[2-rnethyi-4-{ {6-(methy!oxy)-7-[(3-rnorphoiír!-4-ylprapyi)oxyjquinoliri-4-yi}oxy) pheríyijcycíopropa ne-1 ,1 -dicafboxamide λ XmíXXf UXÓ 38 N':[3'fíuoro-4>({e-(methyloxy)'7'[(3-pÍperazin-l-y!prapyi}oxyjquir!QÍin-4-y!}oxy)phenyl3-N'-{4-fiuorophenyi} cyc!opropan&-14-dicafboxamide •V Λ ^NH V , & NH F 39 N-{3-f!uorO'4-E(6*(methyloxy)'7>} [3-(4- methy ipiperazín-1 -yi}propyi] oxy}quinolirv-4-yl)oxy]pheriyl}-N’-{4-fluoropfianylJcycSopropana-l ,1 -dicafboxamide F-ΖΛ %-A H O^NH 142
Entry Mame Structure 40 N-{3-fiiioro-4-[{6-(met1iyloxy)-7-|[{1-methylpiperidin-4-y!}methyljoxy} qiiinoíin-4-yl)Qxy]pheny!}-N!-{4-fluorophenyíjcyclopropane-l ,1-dicarboxamide Cr^NH 41 N-(4-fiuoropheny I) -N’ -(4-( {6-{meíhyloxy)-7-[(3-rriorpholm-4-ylpropyf)oxy3quinoíin-4-yl}oxy) phenyíjcyclopropa ne-1,1 -dicarboxamide F"Q~>y <%, O. ÓXi 42 N-(4-{[7-{[3-ídiethylamino)propyl] oxy}-6-(methyloxy)quirvolin-4-ylj oxy}-3-fluoropheny!)-N‘-{4-fl uorop heny ÍJcyclopropa ne -1,1 -dicarboxamide dtf ^ 43 N-(4-{[6,7-bis(methyloxy)quinoíin-4-yi}oxy}-2-chloro-S-fluoropheriyl)-N’-(4-íSuoraphenyÍ) cyciopropane-1 ,i -dicarboxamide σ' 0 J o°YVVV Η 143
Entry Mame Structure 44 N-{4-|[6:7-bis(methy!oxy)-2-('meíhylthio)quinolin-4-y!]oxy]-3-fluorophenyi)“N'.(4'fluoroph8nyl) cydopropane-i ,1 -dicarboxamide F F Xi çy p o ^vy V 45 N-(4-f!uorophenyl)-N,-i'4-f[2-methyl-6,7-bís(methy!oxy)quinazolin -4-yl] ozy}pheny!)cyclopropa ne-1,1-dicarboxamide F f 1 JL JL J N. L H J 46 N-(4-{[2-arnino-617-bis(methyioxy) quinolin-4-yl]oxy}-3-fluorophenyi)-N’-{4-fluorophenyl) cydopropane-1,1 -dicarboxamide F λ 1 ^ " NH2 47 N-(3-fíuoro-4-{[2-(methy!amino)-8,7-bis(methyioxy)quínoSin-4-yl|oxy5 phenyl)'N'(4'fluoroph8nyl) cydbpropaned ,1 -dicarboxamide F jCjh Váí 4β (1 S,2R}'N-[3-fluoro-4'( {6-(methyíoxy)-7-[(3-morphoíin-4-yipropyi)oxy]quinolin-4-yl}oxy) pheny!]-N'-(4-fluorophenyi)-2-methylcyclopropane-1,1 -dicarboxamide ro o hn 144
Entry Name Structure 4a (1 R,2R)-N-[3-fluoro-4-( {6-(methyloxy)-7-[(3-morpholin-4-ylpropyl)oxy]quino!!D-4-yl}oxy) phenyi]-N' (4-f luo rophenyi) -2-meíhyicyclQpropane-l ,1 -dicarboxamide O S > Yi p YyYi ?<. 50 N-(4-{f6-^[3-(diet0ylaFnino)propyi] oxy]-7-{rnethyloxy)quiriolin-4-y!] oxy)-3'fiuorophenyl)-N'-{4-fluorophôn>yi)oyoioprQpane-1,1 -dicarboxamide X < Q /*“\ (o 51 N-(4-{[6-{[2-(dÍ8thyiarn!no)8thyi] oxy}-7-(methytoxy)quinoiin-4-yi] oxy}-3-f!uoraphenyl)-N'-(4-fluQroph8rtyi)cycJopropana-1,1 dicarboxamide í? JT O _F ^ 52 1,1 -dimethylethyl 4-(3-{[4-[(2-fluoro-4-{[( 1 -{[(4-íi uoropbenybamino] carbo nyljcyclopropyijcarbonyí ] amino}phsnyl}oxy3-6-(me£hyloxy) q uinoli η-7-y l]oxy]propyí}piperazi ne-1 -carboxylata Cf' o |Í^Y°YfT p F 145
Entry Name Structure 53 (1 R,2R)-N-[3-fluoro-4-{ {6-{methyíoxy)-7-[(3-motpholín-4-ytpro:py!)oxy]qulna2o!in-4-yi}o>íy) phenyij-N'-(4-fluorophenyl)-2-methylcytíopropane-1,1 -dícarboxamíde Xj o hn 54 (1 R,2R)-N '(4'{t7'{[2>(diethylamino) eínyl]oxy}-6-(methy!oxy)quina20iin-4-yl]axy}-3-f i uorop bersy fluoroph8nyl}-2-methyicyciopropane-1,1 -dicarfeoxamicie U V, 0· 55 N-(4-{[7-{[3-(diethylamino)propyl3 oxy]-6-{methy loxy)qu inazoíiri--4-y 1 j oxy}-3-fluorophenyl)-N'-(4-fluorophsnyOcycíopropane-l ,1 · diearboxamide 0 bíiW)· 56 N"(4-{[?-{|3'(4'acety!piperazin'i-yi) prapyl]oxy}-S-(methyloxy)quinolin~ 4-yl]oxy}-3'fíuorophenyl}'N‘-(4-fluorophenyi)cyclopropane-1,1 -diearboxamide cÁn^i θ'" I' V> i οΛτ 146
Entry Name Structure 5? 1,1 -dimethylethyl 4-{3-{[4-[(2-fluoro-R,2R)-1 -{f(4-fluorophenyl} amino]carbo nyl}-2-methyicyc!opropyi)carbon yljamino} phenyl)axy]-8-(methy!oxy)quinolin-7-yf)oxy}propyl)-pipera2ine-l-carboxyiaie LP Yj-n Xo 1 58 N-(4-{[6,7-bis(methy!£»!y}quinolm-4- yl3oxy}phenyl)-N'-(4-f!uorophenyl)- 1-(phenylmethyl)szetidine-3,3- dicarboxamitíe O^NH N-J HM—^ ^—O ο ζ-* 59 N-(4-{[6,7-bis(methyioxy)quinolin-4- yl]oxy}phenyl)-N'-(4-flyoropheriyl) azet!ciina'3.3-clicarboxam!de F O^NH \_f/ 147
Entry Na me Strueture 60 (1R,2S)-N-{3-f!uoro-4-{(6-(methyloxy)-7-{[3-(4-methylpiperazin-l -yl)propyl|oxy} qusnolin-4-yl}oxy]pheRy!}-N'-(4-fluofophenyi)-2-methylcyciopropane-1,1 -diearboxsmide n'' Xj 61 (1R.2R)-N-(3-fluoro-4-((6-(methiyioxy)-7-5[3-{4-methylpiperazín-1 -yl)propyl|oxy} quinolin-4-yl)oxy]phenyl}-N-(4-fíuorophenyl)-2-methylcyciopropane-1,1 -dicarboxamide fU S > SV_. & YyVí, ohn 62 (1 R,2R)-N-[3-fluonj-4-( (6-( methyloxy)-7-[(3-piperazi e-1-v i -propyi)oxy|q uinofi π-4-y !}oxy) phenylj-N '-(4-f i uo ropheny i}-2-methyfcyc!opropane-1,1-dicarboxamide r> 63 N-(3-fluoro-4-{[7-{{3-[4-(1 -methylethy l)plperaz! n-1 -y !]propy!} oxy)-6-(methyloxy)quinolin-4-ylj oxy}phenyí)-N’-(4-fluofopherty() cyelopropene-l ,1 -dicarboxamide çf' H ,Κ 148
Entry Name Structure 64 N'(4'{[7^[3'{diethylamino)propyi] oxy5-6-(methyloxy)quínazolin-4-yí] oxy}-3-fluorophenyl)-N’-(4-fluorophenyi)cyciopropane-i ,1 -dícatboxamíde 65 {1R,2R}-N-(4-{[7-p-(diethyíarnino} propyl]oxy}'6'(m0thylcxy}quinolin-4-yl]oxy}-3-fluorophenyl)-N'-(4-fluorophenyl)~2' methylcycíopropane-1,1 -dícarboxamíde c ρΛΛΛ>ο H L·..... 66 (1R,2R)-N-(4-{[7-{[2-{dÍ8t.hyiamino) ethy!]oxy}-6'(msthy!oxy}qumoliri'4' yljoxy}-3-fiuort>pheny!)-N’-(4-fluorophenyl)-2-methylcyciopropane-l .1 -dicarfeoxamide 67 (1 R,2S)-N-(4-{f7-{[3-(diethy!amirio) propyl]oxy}-6-{methyloxy)qtJ!noiin-4-yl]oxy}-3-fluorophenyl)-N’-(4-fluorophenyl}-2-meihy Icyciopropane-1,1-dicarboxamide r rM^ '"° C$ ίΓτ^°Ύ?!?νΊι ?HV 149
Entry Narne Structure 68 (1 R,2S)-N-(4-{[7-{[2-(diethy lamino) ethyl3oxy}-6-{methyíoxy)qumo!ín-4-yi]oxy}-3-fíuoropheny!)-N-(4-fiuorophenyl)-2-methylcyclopropane-1,1-dicarítoxamide u lÒOOyt^ 69 N-(4-{[7-{[2-^diethyiamíno)éthyl] oxy}-6'(methyloxy }q u inazol in-4-y I] oxy]-3-ftuoroplienyl)-N'-(4-f!uoropftenyl)cyciobutane -1,1-dieartoaxamíde °“\ H A <VNH y=^ o—ç y— nh j F O 70 (1R,2S)-N'[3~fluoro-4-( {6-{methylQxy)-7-[(3-piperazin-1-yípropy I) oxy]q ui nolin-4-yl}oxy) phenyl3-N'~{4-fluorophenyi)-2' methylcyclopropane-1,1-dicarboxamide r> Λ '"'O / XCO^ 71 (1 R,2R,3S)-N-[3-fiuoro-4-( {6-(methyloxy)-7-[{3-mozpholin-4-yipropy I) oxy]q ui nolin-4-yl3oxy) phenyí]-N'-(4-fluorophenyl)-2,3-dimethylcyciopropane-1,1-dicarboxamíds ' X° wF VyV^ ?hv 150
Entry Mame Structure 72 (1 R,2R,3S)~N'{3-fluoro-4-[(6'(metfiyioxy)-7-f[3-(4-methyfpiperazin-l-yijprapyljoxy} quinolín-4-yí)oxy3phenyl]-N’-(4-fluo!'opheny)-2,3-dimethyfcyolopropane-1,1 -dicarboxamide Xj V, 0' VV°va °Hft V'··« 73 (1 R,2R,3S)-N-[3-fluoro-4-{ {6-{rnethy!oxy)-7-[(3-morplroli n-4-ylpropyOoxylquinazoiin^-ylJojq/) pheny!3-N’-(4-?luorophenyi)-2,3-dimethylcyclopropane-l, 1 -dica rboxam Ide Xj i /-ί °yW|1 ?η\Γ 74 (1 R,2R,3S)-N-{3-fluoro-4-[(6-(methyioxy)-7-f[3-(4· methyipiperazÍa-1-yi)propyl]oxy} quinazolin-4-yl)oxy]phenyl}-N'-(4-fSuorophenyl}-2,3-dimethyleyclopropane-1,1-dicarboxamide Aj IA* 75 N-[3-f!uorO'4'({6'(m0thyloxy)-7'[{3' morpholiri-4-y!propyl)0!<y] quinazolin-4'yl]oxy)phenyi]'N'-(4-fluocophenyl)cyclobutane -1,1-dicarboxamlde o N— f τ 151
Entry Na me Structure 78 {2:R,3R)-N-[3-ffuor£>-4-{ {8- (methyloxy)-7*[(3-motp holin-4-yípcopy l)oxy]qu ino! ίη-4-y í)oxy) phenyl]-N’-(4-fluorophenyl)-2,3-d:imethylcyciopropane-1,1 -dicarboxamide p uOO^' 77 {2R,3R)-N-(4-{[7-{[3-{diethylamino} propy!]oxy}-6-(meíhyloxy)quinoiin-4-yi]oxy}-3-fluoropheriyl)-N-{4· fluorQphanyl)*2,3-dimethylcycicipropane-1,1 -clicarboxarriíde f rN^ S ''o 0 liY r^ti ?HÍ1 f h 78 N-(4-{{7-{[3-{díethy!amino)propyl] oxy}-6-(methy!oxy)quinolin-4-yí] oxy}-3-fluoropheny!)-N'-(4-fluoropheny 1)-2,2-dimetfiylcyctopropane-1,1 -dicarboxamide cXw £ 1 TYTl 0*1 79 N-[3-fiucro-4-({6-{methyioxy)-7-[(3-fnorpholin-4-yipropyl)oxy] quínazo!in-4'yi}Qxy}phenyO-N’"(4·· f luoropheny 1)-2,2-dímethylcycíopropane-1,1 -dicatboxamide cYi 0 1 VVYli °mY 152
Entry Name Structure 80 {1 R,2R,3S)-N-{4-{[7-{ [3-{diethylam!no)propy!]oxy}-8- (fnefhyloxy)q u inolm-4-y l]oxy}-3 fluorophenyl)-N’-(4-fluorophenyl)-2,3-dírneídylcyclopropane-l ,1 -dicarboxamide 81 N-{4-{[7-{[2-(ciiethyísmino)ethyl] oxy}-6-(rnethyloxy)quino!in-4-yl] oxy]-3-fluorophenyf)-N-(4-f!uorophenyí)'2,2' ditneihyieyciopropane-l,1 -dicarboxamide u S X° _vF °yS sy°^x 82 {1 R,2R,3S)-N-{4-{[7-{ t2-{díethylamino}sthy!]oxy}' 6-(metfiyloxy)q u ínolin-4-y l]oxy}-3 -fiuorophenyl)-N’-(4-fluorophenyl)-2,3-dimetiiylcyclopropane-1.1 -dicarboxamide S ''o 83 N -[3 -f i uoro-4-({6-{môthy!oxy) -7-£(3-morpholir>-4-y!propyl)oxylquinoíin-4-yí}oxy)phenyl]-N'-(4-fiuorophenyl)-2,2-dimethylsyelopropane~1,1 > dicarboxamide c°t\ 0 S YYYi ri ^ iJ^> |rJv^A/,o 153
Entry Name Structure 84 N-(4-{[7-{[2-(diathylamino)ethy!] oxy}-8-ímethyloxy)quiriazQÍin-4-yl] oxy}-3-fíuorophenyl)-í\í’-{4-fluorophanyl)-2,2' dimethyicyciopropane-1,1-dicatboxamide 0" -r Ô5 N'(4'{[7"{[3'(diethyl8mino)propyi] oxy}-8-(meíhyloxy)quirsazoíin-4-yl] oxy}-3-fiuorophenyl)-N‘d4-fiuorophenyi)-2,2-dimethyicyc!opropane-1,1 -dicarboxamide ''o jV, ^ 0 I VVrii o«n 86 N-(4-{[7-{[3-(diethy!amino)propyi3 oxy}-6-(methyloxy)qiiiriazoiin-4-yí] oxy}-3-fiuoroptienyl)-N’-{4' fíuorophenyl)eyciobutane -1,1-dicarbaxamide < N—γ Γ\ jT\ 0—ç V-nh f c/ F -V ,nh 87 N-{3-fiuoro-4-f{6-(rnethyioxy)-7-{ [3-(4-methylpipera2in-l-yi)prapyl] oxy}q uinazol in-4-yl)oxy] phenyl}-N'-(4-fíuoropheny!) cydobutsne -1,1-dicaífooxamide O M—' / i1"* o JL·. F O F fj rNH 88 N-[3-fluorc-4-{{6-(rnethyloxy)-7-[{3-pjperazin-l-ylpropyi)oxy3quinazolín-4-yi}oxy)phenyij-N’-(4-flLiorophenyl) cydobutsne -IJ-dicarboxarnide /-NH O Lhs· V/3-nh^ F Φ NH 154
Entry Name Structure 89 (2R,3R)-N--[3-fluoro-4-( {6-{rnethyloxy)'7~[{3~morphGlin-4-ylpropyl)oxy]qiiinazo!in~4-yl}Qxy) phenyl)-N' (4-fíuorcphôny 1)-2,3-dirnéthylq/ciopropané-i ,1-dicsrboxamide 90 N-{4-{[7-{[3-(d!ethyianiino)propyl3 oxyj-6-(methyloxy)quínolin-4-yl] oxy}-3-f!uorapftenyl)-N'-(4-fluorophenyl)cyclobLitane -1,1-dicarboxarnide ( N—v 1 F Φ ^NH ° ) f ) F O 91 N-{3-fi:UQrO'4'[(6'!niethyÍQxy)-7-{ [3- (4-mettiy Iptperazin-1 -y i)propyl j oxy}q u nio! in-4-y!)oxy]pheny I)-N '-(4-fluorophenyi)cyciobijfane -1,1-dicsrboxamide / r—N O / i*"\ F 0 r ff...... F O 92 (1 R,2R)-N-(4- [[7- [[3-('diethylamino) propyS]oxy}-6-{methy!oxy) qu!nazolin-4-yi]oxy}-3· f 1 uo rophenyl)-N(4-f luor opheny l)-2-methy lcycloprapane-1,1 -dicarboxamide ,Λ. r °»r I F H 155
Entry Name Structure 93 (iR,2R)-N-{3-fluQro-4-[(6-(methyioxy)-7-{[3-{4-methylpi:pera2(n-1-yí)propyl]oxy} c(U!nazo!in-4-yí)oxy]píienyi}-N'-{4-f!uoropheny!)'2-rnethy!cydopropane-1.1 -dicarboxamide x° 0F 9hn C J H N I 94 {2R>3R)-N-(4-{[7-f[2-(diethylammo} 8thyi3oxy}'6-(methyfoxy)qiiinazoliri-4-y ij oxy}-3-f luo rophe ny l)-N '-{4-fluorophenyl)-2,3-dimethyicydopropane-1,1-dicarboxamide /A & 'X ΌΟΟγΟ- 95 (2R,3R)-N-(4-{[7-{[3-(diethylamino) propyl}oxy}-6-(rnethy!oxy) quinazoím-4-yl]oxy}-3-fiuorophenyí)-N-{4-fiuoropheny!)-2,3-di methy icyclopropane-1,1-dicarboxamide 0HH I H 96 (1 R,ZR)'N-[3'fluoro-4-( 56-(methyloxy)"7-[{3-piperazir)ô-l· ylpropyl)oxy3quinazo!in-4-yl}oxy) phenyl]-N’'(4'fiuoroph8nyl}'2-methyicydopropsne-1,1 -dicarboxamide A / r°yL fX SVVy"1 |"C ρΛΛνΛ>0 Is. J H £*'·«, Y 97 (2R>3R)'N-(4-{[7-{[2-(diethylamino) ethyljoxy}-6-(methy!oxy)qu inoi ln-4-y!3oxy}-3-fluorophsriyi}-N’-(4-fluorophenyl}'2,3-dimethyÍcyeiopropane-1.1-dicarboxamide 156
Entry Name Structure 98 N-(4-{[8,7-bis(methyioxy)quinolirv4-yl]oxy}ptenyi}-N'-[(4-fiuDiOphenyl) methyljcyc! opropane-1,1 -dicarboxamtde F V,Q ζ*0 O n-\ JL JLJ LVn h 99 N-{4-{[6,7-bis(methyloxy)quinolin-4-y!]o)<y}pheny!)-N'-{2-morpholin-4-yiethyl)cyclopropane-1,1-diearboxamicie Q X* \ Í? o S 4a 100 N'(4'1[8,7-bis{methyloxy)qumolin' 4-yl]oxy}phenyl)-N'-f2-(pÍpendín-1-ylmethyl)phenyí]cydopro pane-1,1-dicarfeoxamtde o N-^ O O-' 101 N-{4-{[6,7-bis{methyíoxy)quinolin-4-yljoxy}phenyi)-N'-[2-(pyrroiid:in-i-y! methyl)pheny! jcyciopro pane-1,t-dicarboxarnide C? rV 102 N-(4-f[8,7-fais(methyioxy)quinolin-4-yl]oxy}phenyi)-N'-[3-ímorpholin-4-ylmethyriphenyijeydopro pane-1,1-dicarboxamtde rO s Q _jV NH o ^VW 157
Entry Name Structure 103 N-{4-{t6,7-bis(methyloxy)quínoiin-4- yl]oxy}phenyi)-N’-[2-{mofphQlin-4-y!methyl)phenyl]cyciapro pane-1,1 -dicarboxarnide 0 r c?, 104 N-(4-{[6,7-bis(methyloxy)quinoiin-4-yi]oxy}phenyl)-N'* phenytcydopropane-1,1 - dicarboxamide xz z\ o— 105 N-[3-(aminomethyÍ)phenyl]-M'-{4-{ [6,7bls(methyioxy)q:uinolin-4-yl]:Oxy} phenyl)cyc!opropa ne-1,1 -dicarboxamide σ' Q ^ rV 106 !M-(4-{[6,7-bis{rnethyloxy)quÍnoSln-4-yl]oxy}phenyl}-N'-:[3-(piperidin-l-y!methyl)phenyl]cyciopro pane-1,1 -dicarboxamide rO ^ Q lf-°=νΐ'!ϊ'^ 107 N-{4-{[6,7-bis(methyloxy)quino!in-4-yi]oxy}phenyi)-N’-[3-{pyrrolidiri-1-yi methyl)phenyl]cydopro pane-1,1 -dicarboxamide rO O jri rrVV 158

Claims (15)

  1. REIVINDICAÇÕES 1. Composto que é representado pela seguinte estrutura:
    ou um sal farmaceuticamente aceitável.
  2. 2. Composição farmacêutica compreendendo um composto de acordo com a reivindicação 1, ou um seu sal farmarmaceuticamente aceitável e um veiculo farmaceuticamente aceitável.
  3. 3. Composto de acordo com a reivindicação 1, ou uma composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 2, para uso no tratamento de doenças ou distúrbios associados com actividades celulares descontroladas, anormais e/ou indesejadas.
  4. 4. Composto ou composição para uso de acordo com a reivindicação 3, em que a doença ou distúrbio é cancro de estômago. 1
  5. 5. Composto ou composição para uso de acordo com a reivindicação 3, em que a doença ou distúrbio é cancro de esófago.
  6. 6. Composto ou composição para uso de acordo com a reivindicação 3, em que a doença ou distúrbio é cancro de rim.
  7. 7. Composto ou composição para uso de acordo com a reivindicação 3, em que a doença ou distúrbio é cancro de figado.
  8. 8. Composto ou composição para uso de acordo com a reivindicação 3, em que a doença ou distúrbio é carcinoma de ovário.
  9. 9. Composto ou composição para uso de acordo com a reivindicação 3, em que a doença ou distúrbio é cancro do intestino grosso.
  10. 10. Composto ou composição para uso de acordo com a reivindicação 3, em que a doença ou distúrbio é cancro do cérebro. 2
  11. 11 . Composto ou composição para uso de acordo com a reivindicação 3, em que a doença ou distúrbio é cancro do pulmão.
  12. 12 . Composto ou composição para uso de acordo com a reivindicação 3, em que a doença ou distúrbio é cancro da próstata.
  13. 13. Composto ou composição para uso de acordo com a reivindicação 3, em que a doença ou distúrbio é cancro do pâncreas.
  14. 14 . Composto ou composição para uso de acordo com a reivindicação 3, em que a doença ou distúrbio é cancro da pele.
  15. 15. Uso de um composto de acordo com a reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável, para a fabricação de um medicamento para o tratamento de doenças ou distúrbios associados com actividades celulares descontroladas, anormais e/ou indesejadas. 3
PT10160517T 2003-09-26 2004-09-24 N-[3-fluoro-4-({6-(metiloxi)-7-[(3-morfolina-4-ilpropil)oxi]quinolina-4-il}oxi)fenil]-n'-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida para o tratamento do cancro PT2210607E (pt)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US50618103P 2003-09-26 2003-09-26
US53537704P 2004-01-09 2004-01-09
US57738404P 2004-06-04 2004-06-04

Publications (1)

Publication Number Publication Date
PT2210607E true PT2210607E (pt) 2012-01-31

Family

ID=34397024

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PT10160517T PT2210607E (pt) 2003-09-26 2004-09-24 N-[3-fluoro-4-({6-(metiloxi)-7-[(3-morfolina-4-ilpropil)oxi]quinolina-4-il}oxi)fenil]-n'-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida para o tratamento do cancro
PT10160518T PT2213661E (pt) 2003-09-26 2004-09-24 Moduladores de c-met e métodos de uso

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PT10160518T PT2213661E (pt) 2003-09-26 2004-09-24 Moduladores de c-met e métodos de uso

Country Status (19)

Country Link
US (14) US9174947B2 (pt)
EP (9) EP2392565B1 (pt)
JP (14) JP4638436B2 (pt)
AT (3) ATE520403T1 (pt)
AU (3) AU2004275842B2 (pt)
BE (1) BE2014C055I2 (pt)
CA (2) CA2537812C (pt)
CY (3) CY1111956T1 (pt)
DK (4) DK2213661T3 (pt)
ES (6) ES2369652T3 (pt)
FR (1) FR14C0067I2 (pt)
HR (4) HRP20110707T1 (pt)
HU (1) HUS1400052I1 (pt)
LU (1) LU92508I2 (pt)
NL (1) NL300678I2 (pt)
PL (3) PL2210607T3 (pt)
PT (2) PT2210607E (pt)
SI (4) SI2213661T1 (pt)
WO (1) WO2005030140A2 (pt)

Families Citing this family (282)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP3366959B2 (ja) 1998-06-19 2003-01-14 三洋昭和パネルシステム株式会社 高さ調整自在な幅木
ATE419239T1 (de) 2000-10-20 2009-01-15 Eisai R&D Man Co Ltd Verfahren zur herstellung von 4-phenoxy chinolin derivaten
JPWO2004080462A1 (ja) 2003-03-10 2006-06-08 エーザイ株式会社 ｃ−Ｋｉｔキナーゼ阻害剤
US8318752B2 (en) 2003-09-19 2012-11-27 Astrazeneca Ab 4-(3-chloro-2-fluoroanilino)-7-methoxy-6-{[1-(N-methylcarbamoyl-methyl)piperidin-4-yl]oxy}quinazoline, its pharmaceutically acceptable salts, and pharmaceutical compositions comprising the same
EP2392565B1 (en) 2003-09-26 2014-03-19 Exelixis, Inc. c-Met modulators and methods of use
CN101337930B (zh) 2003-11-11 2010-09-08 卫材R&D管理有限公司 脲衍生物的制备方法
CA2545711A1 (en) 2003-11-13 2005-06-02 Ambit Biosciences Corporation Urea derivatives as kinase modulators
WO2005073224A2 (en) * 2004-01-23 2005-08-11 Amgen Inc Quinoline quinazoline pyridine and pyrimidine counds and their use in the treatment of inflammation angiogenesis and cancer
AU2005217325B2 (en) * 2004-02-27 2007-11-29 Eisai R & D Management Co., Ltd. Novel pyridine derivative and pyrimidine derivative (1)
EP2543376A1 (en) 2004-04-08 2013-01-09 Targegen, Inc. Benzotriazine inhibitors of kinases
US7459562B2 (en) 2004-04-23 2008-12-02 Bristol-Myers Squibb Company Monocyclic heterocycles as kinase inhibitors
TW200538453A (en) 2004-04-26 2005-12-01 Bristol Myers Squibb Co Bicyclic heterocycles as kinase inhibitors
US7432373B2 (en) 2004-06-28 2008-10-07 Bristol-Meyers Squibb Company Processes and intermediates useful for preparing fused heterocyclic kinase inhibitors
US7173031B2 (en) 2004-06-28 2007-02-06 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolotriazine kinase inhibitors
US7439246B2 (en) 2004-06-28 2008-10-21 Bristol-Myers Squibb Company Fused heterocyclic kinase inhibitors
AU2005276974B2 (en) * 2004-08-25 2012-08-02 Targegen, Inc. Heterocyclic compounds and methods of use
JP4834553B2 (ja) 2004-09-17 2011-12-14 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 医薬組成物
US8071603B2 (en) 2004-09-20 2011-12-06 Xenon Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic derivatives and their use as stearoyl-CoA desaturase inhibitors
MX2007003327A (es) 2004-09-20 2007-06-05 Xenon Pharmaceuticals Inc Derivados heterociclicos, y su uso como mediadores de estearoil-coa desaturasa.
TW200626138A (en) 2004-09-20 2006-08-01 Xenon Pharmaceuticals Inc Heterocyclic derivatives and their use as therapeutic agents
BRPI0515482A (pt) 2004-09-20 2008-07-22 Xenon Pharmaceuticals Inc derivados heterocìclicos e seus usos como agentes terapêuticos
AR051026A1 (es) 2004-09-20 2006-12-13 Xenon Pharmaceuticals Inc Derivados heterociclicos y su uso como inhibidores de la estearoil-coa desaturasa
WO2006034341A2 (en) 2004-09-20 2006-03-30 Xenon Pharmaceuticals Inc. Pyridazine derivatives for inhibiting human stearoyl-coa-desaturase
CA2580855A1 (en) 2004-09-20 2006-03-30 Xenon Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic derivatives and their use as stearoyl-coa desaturase inhibitors
AU2005293336B2 (en) 2004-10-12 2009-05-28 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
JP2008521900A (ja) * 2004-11-30 2008-06-26 アムジエン・インコーポレーテツド キノリン及びキナゾリン類似体並びにがん治療のための医薬としてのその使用
US7576090B2 (en) * 2004-12-27 2009-08-18 4Sc Ag Benzazole analogues and uses thereof
EP1674466A1 (en) * 2004-12-27 2006-06-28 4Sc Ag 2,5- and 2,6-disubstituted benzazole analogues useful as protein kinase inhibitors
JO2787B1 (en) 2005-04-27 2014-03-15 امجين إنك, Alternative amide derivatives and methods of use
NZ564283A (en) * 2005-05-20 2011-07-29 Methylgene Inc Inhibitors of VEGF receptor and HGF receptor signaling
MX2007015056A (es) * 2005-06-02 2008-03-11 Galaxy Biotech Llc Metodos para el tratamiento de tumores de cerebro con anticuerpos.
US8541457B2 (en) 2005-06-03 2013-09-24 Xenon Pharmaceuticals Inc. Aminothiazole derivatives as human stearoyl-CoA desaturase inhibitors
EP1925676A4 (en) 2005-08-02 2010-11-10 Eisai R&D Man Co Ltd TEST METHOD FOR THE EFFECT OF A VASCULARIZATION INHIBITOR
TWI377198B (en) 2005-08-24 2012-11-21 Eisai R&D Man Co Ltd Novel pyridine derivatives and pyrimidine derivatives (3)
PE20070427A1 (es) 2005-08-30 2007-04-21 Novartis Ag Compuestos derivados de benzimidazoles sustituidos como inhibidores de tirosina quinasas
US7732613B2 (en) 2005-09-14 2010-06-08 Bristol-Myers Squibb Company Met kinase inhibitors
WO2007061127A1 (ja) * 2005-11-22 2007-05-31 Eisai R & D Management Co., Ltd. 多発性骨髄腫に対する抗腫瘍剤
EP1989211A2 (en) * 2006-01-30 2008-11-12 Array Biopharma, Inc. Heterobicyclic thiophene compounds for the treatment of cancer
UY30183A1 (es) 2006-03-02 2007-10-31 Astrazeneca Ab Derivados de quinolina
CA2645137A1 (en) 2006-03-07 2007-09-13 James F. Blake Heterobicyclic pyrazole compounds and methods of use
AR059922A1 (es) * 2006-04-01 2008-05-07 Galaxy Biotech Llc Anticuerpos monoclonales humanizados para el factor de crecimiento de hepatocitos
PL2010528T3 (pl) * 2006-04-19 2018-03-30 Novartis Ag 6-0-podstawione związki benzoksazolowe i benzotiazolowe i sposoby hamowania sygnalizacji csf-1r
RU2448708C3 (ru) 2006-05-18 2017-09-28 Эйсай Ар Энд Ди Менеджмент Ко., Лтд. Противоопухолевое средство против рака щитовидной железы
US7872017B2 (en) 2006-05-19 2011-01-18 Abbott Laboratories Fused bicycloheterocycle substituted azabicyclic alkane derivatives
WO2008035209A2 (en) * 2006-05-30 2008-03-27 Methylgene Inc. Inhibitors of protein tyrosine kinase activity
CA2655128A1 (en) * 2006-06-08 2007-12-21 Array Biopharma Inc. Quinoline compounds and methods of use
US7683060B2 (en) 2006-08-07 2010-03-23 Incyte Corporation Triazolotriazines as kinase inhibitors
CN101454311B (zh) 2006-08-23 2013-03-27 卫材R&D管理有限公司 苯氧基吡啶衍生物的盐和其结晶及其制备方法
US8865737B2 (en) 2006-08-28 2014-10-21 Eisai R&D Management Co., Ltd. Antitumor agent for undifferentiated gastric cancer
US7790885B2 (en) 2006-08-31 2010-09-07 Eisai R&D Management Co., Ltd. Process for preparing phenoxypyridine derivatives
EP2222647B1 (en) 2006-10-23 2015-08-05 Cephalon, Inc. Fused bicyclic derivatives of 2,4-diaminopyrimidine as alk and c-met inhibitors
WO2008049855A2 (en) * 2006-10-27 2008-05-02 Glaxo Group Limited 7-azaindole derivatives as c-met kinase inhibitors
KR101532256B1 (ko) 2006-11-22 2015-06-29 인사이트 코포레이션 키나제 억제제로서의 이미다조트리아진 및 이미다조피리미딘
US7915287B2 (en) * 2006-12-20 2011-03-29 Amgen Inc. Substituted heterocycles and methods of use
EP2125781A2 (en) * 2006-12-20 2009-12-02 Amgen Inc. Substituted heterocycles and methods of use
CA2675755C (en) * 2007-01-19 2015-10-06 Xcovery, Inc. Pyridine and pyridazine derivatives as kinase inhibitors
WO2008093855A1 (ja) 2007-01-29 2008-08-07 Eisai R & D Management Co., Ltd. 未分化型胃癌治療用組成物
ES2452349T3 (es) * 2007-05-21 2014-04-01 Novartis Ag Inhibidores de CSF-1R, composiciones, y métodos de uso
DE102007026341A1 (de) 2007-06-06 2008-12-11 Merck Patent Gmbh Benzoxazolonderivate
CL2008002384A1 (es) 2007-08-15 2009-07-17 Glaxo Group Ltd Compuestos derivados de quinoliniloxipiperidina y pirrolidina, composicion farmaceutica, combinacion farmaceutica, util para el tratamiento de enfermedades inflamatorias y/o alergicas del tracto respiratorio.
ES2635131T3 (es) 2007-08-29 2017-10-02 Methylgene Inc. Inhibidores de la actividad de la proteína tirosina cinasa
KR101513326B1 (ko) 2007-11-09 2015-04-17 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 혈관 신생 저해 물질과 항종양성 백금 착물의 병용
JP2009132660A (ja) 2007-11-30 2009-06-18 Eisai R & D Management Co Ltd 食道癌治療用組成物
WO2009094427A1 (en) 2008-01-23 2009-07-30 Bristol-Myers Squibb Company 4-pyridinone compounds and their use for cancer
HUE025197T2 (en) 2008-03-17 2016-02-29 Ambit Biosciences Corp Quinazoline derivatives as RAF kinase modulators and methods for their use
ES2423851T3 (es) 2008-04-10 2013-09-24 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. Compuesto de aciltiourea o sal del mismo y uso del mismo
JP5746015B2 (ja) * 2008-04-16 2015-07-08 マックス プランク ゲゼルシャフト ツゥアー フェデルゥン デル ヴィッセンシャフテン エー フォー Ａｘｌキナーゼ阻害剤としてのキノリン誘導体
UY31800A (es) * 2008-05-05 2009-11-10 Smithkline Beckman Corp Metodo de tratamiento de cancer usando un inhibidor de cmet y axl y un inhibidor de erbb
WO2009143211A2 (en) 2008-05-21 2009-11-26 Incyte Corporation Salts of 2-fluoro-n-methyl-4-[7-(quinolin-6-yl-methyl)- imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2-yl]benzamide and processes related to preparing the same
NZ602832A (en) 2008-07-14 2014-04-30 Gilead Sciences Inc Fused heterocyclic hdac inhibitor compounds
WO2010009139A2 (en) 2008-07-14 2010-01-21 Gilead Colorado, Inc. Imidazolyl pyrimidine inhibitor compounds
CA2728228A1 (en) 2008-07-14 2010-01-21 Gilead Sciences, Inc. Oxindolyl inhibitor compounds
EP2149565A1 (de) * 2008-07-24 2010-02-03 Bayer Schering Pharma AG Sulfonsubstituierte Chinazolinderivate als Immunmodulatoren zur Behandlung von enzündlichen und allergischen Erkrankungen
MX2011001090A (es) 2008-07-28 2011-03-15 Gilead Sciences Inc Compuestos de inhibidor de desacetilasa de histona de cicloalquilideno y heterocicloalquilideno.
AR075084A1 (es) * 2008-09-26 2011-03-09 Smithkline Beecham Corp Metodo de preparacion de quinolinil -oxidifenil - ciclopropanodicarboxamidas e intermediarios correspondientes
AU2009303602B2 (en) 2008-10-14 2012-06-14 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Compounds and methods of use
EP2365752B1 (en) * 2008-10-29 2014-09-24 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Cyclopropane amides and analogs exhibiting anti-cancer and anti-proliferative activities
CN102282134B (zh) * 2008-11-13 2015-04-01 埃克塞里艾克西斯公司 喹啉衍生物制备方法
WO2010065838A1 (en) 2008-12-04 2010-06-10 Exelixis, Inc. Methods of preparing quinoline derivatives
DE102009003975A1 (de) 2009-01-07 2010-07-08 Merck Patent Gmbh Benzothiazolonderivate
RS52754B2 (sr) * 2009-01-16 2022-08-31 Exelixis Inc Malat so n-(4- {[6,7-bis(metiloksi)hinolin-4-il]oksi}fenil-n'- (4-fluorofenil) ciklopropan-1,1-dikarboksamid-a, i njeni kristalni oblici za lečenje karcinoma
EP2210891A1 (en) * 2009-01-26 2010-07-28 Domain Therapeutics New adenosine receptor ligands and uses thereof
KR20110133048A (ko) * 2009-03-21 2011-12-09 닝 시 아미노 에스테르 유도체, 그의 염 및 이용 방법
AP2799A (en) 2009-06-05 2013-11-30 Pfizer 1-(Piperidin-4-YL)-pyrazole derivatives as GPR 119modulators
ES2463826T3 (es) 2009-06-08 2014-05-29 Gilead Sciences, Inc. Compuestos inhibidores de HDAC de cicloalquilcarbamato benzamida anilina
WO2010144371A1 (en) 2009-06-08 2010-12-16 Gilead Colorado, Inc. Alkanoylamino benzamide aniline hdac inihibitor compounds
EP2454238A1 (en) * 2009-07-17 2012-05-23 Exelixis, Inc. Crystalline forms of n-[3-fluoro-4-({6-(methyloxy)-7-[(3-morpholin-4-ylpropyl)oxy]-quinolin-4-yl}oxy)phenyl]-n'-(4-fluorophenyl)cyclopropane-1, 1-dicarboxamide
UA108618C2 (uk) * 2009-08-07 2015-05-25 Застосування c-met-модуляторів в комбінації з темозоломідом та/або променевою терапією для лікування раку
TH121482A (th) 2009-08-19 2013-02-28 นางสาวปัณณพัฒน์ เหลืองธาตุทอง องค์ประกอบทางเภสัชกรรมที่ประกอบด้วยอนุพันธ์ของควิโนลีน
CN102030705B (zh) * 2009-09-30 2012-12-19 上海睿智化学研究有限公司 7-苄氧基-6-甲氧基-4-羟基喹啉的合成方法
EP2311809A1 (en) * 2009-10-16 2011-04-20 Max-Planck-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e.V. Quinolinyloxyphenylsulfonamides
CN102711474B (zh) * 2009-11-03 2014-09-10 葛兰素史密斯克莱有限责任公司 喹唑啉化合物
CA2782127A1 (en) * 2009-11-27 2011-06-03 Proteologics, Ltd. Quinazolin-4(3a)-one derivatives and methods of use thereof
DE102009056886A1 (de) 2009-12-03 2011-06-09 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft cMet-Inhibitoren zur Behandlung der Endometriose
CN102086211B (zh) * 2009-12-08 2013-09-11 广东东阳光药业有限公司 作为蛋白激酶抑制剂的芳杂环化合物
EA025304B1 (ru) 2010-02-03 2016-12-30 Инсайт Холдингс Корпорейшн ИМИДАЗО[1,2-b][1,2,4]ТРИАЗИНЫ В КАЧЕСТВЕ c-Met ИНГИБИТОРОВ
CN102933551A (zh) * 2010-03-12 2013-02-13 埃克塞里艾克西斯公司 N-[3-氟-4-({6-(甲氧基)-7-[(3-吗啉-4-基丙基)氧基]-喹啉-4-基}氧基)苯基]-n’-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺的水合结晶形式
EP2553641A4 (en) * 2010-03-26 2015-01-07 EastNets MOBILE PAYMENT COMPUTING SYSTEM AND METHOD
CN102212062B (zh) * 2010-04-02 2015-04-29 广东东阳光药业有限公司 氨基酯类衍生物及其盐和使用方法
US20120070368A1 (en) * 2010-04-16 2012-03-22 Exelixis, Inc. Methods of Using C-Met Modulators
AR081331A1 (es) 2010-04-23 2012-08-08 Cytokinetics Inc Amino- pirimidinas composiciones de las mismas y metodos para el uso de los mismos
WO2011133920A1 (en) 2010-04-23 2011-10-27 Cytokinetics, Inc. Certain amino-pyridines and amino-triazines, compositions thereof, and methods for their use
AR081626A1 (es) 2010-04-23 2012-10-10 Cytokinetics Inc Compuestos amino-piridazinicos, composiciones farmaceuticas que los contienen y uso de los mismos para tratar trastornos musculares cardiacos y esqueleticos
CA2800998A1 (en) 2010-04-29 2011-11-10 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Pyridone amides and analogs exhibiting anti-cancer and anti-proliferative activities
ES2715611T3 (es) 2010-05-17 2019-06-05 Incozen Therapeutics Pvt Ltd Compuestos novedosos de 3H-imidazo[4,5-b]piridina-3,5-disustituida y 3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridina 3,5-disustituida como moduladores de proteína cinasas
AU2011270165B2 (en) 2010-06-25 2015-12-24 Eisai R&D Management Co., Ltd. Antitumor agent using compounds having kinase inhibitory effect in combination
EP2588107A1 (en) 2010-07-01 2013-05-08 Takeda Pharmaceutical Company Limited COMBINATION OF A cMET INHIBITOR AND AN ANTIBODY TO HGF AND/OR cMET
KR20180056807A (ko) * 2010-07-16 2018-05-29 엑셀리시스, 인코포레이티드 C-met 조절제 약제학적 조성물
EP2593091A1 (en) 2010-07-16 2013-05-22 Exelixis, Inc. C-met modulator pharmaceutical compositions
EP2423208A1 (en) 2010-08-28 2012-02-29 Lead Discovery Center GmbH Pharmaceutically active compounds as Axl inhibitors
US8664244B2 (en) * 2010-09-12 2014-03-04 Advenchen Pharmaceuticals, LLC Compounds as c-Met kinase inhibitors
JP2013537918A (ja) * 2010-09-27 2013-10-07 エクセリクシス， インク． 去勢抵抗性前立腺癌および骨芽細胞骨転移の治療のためのｍｅｔおよびｖｅｇｆの二元阻害薬
PL2621481T5 (pl) * 2010-09-27 2023-03-13 Exelixis, Inc. Podwójne inhibitory MET i VEGF do leczenia opornego na kastrację raka prostaty i osteoblastycznych przerzutów do kości
WO2012044574A1 (en) 2010-09-27 2012-04-05 Exelixis, Inc. Dual inhibitors of met and vegf for the treatment of castration resistant prostate cancer and osteoblastic bone metastases
WO2012042421A1 (en) 2010-09-29 2012-04-05 Pfizer Inc. Method of treating abnormal cell growth
JP2013543011A (ja) * 2010-11-22 2013-11-28 グラクソスミスクライン、インテレクチュアル、プロパティー、ナンバー２、リミテッド 癌の治療法
CN102093421B (zh) 2011-01-28 2014-07-02 北京康辰药业有限公司 一种含磷取代基的喹啉类化合物及其制备方法、以及含有该化合物的药物组合物及其应用
CA2826751C (en) 2011-02-10 2021-05-18 Exelixis, Inc. Processes for preparing quinoline compounds and pharmaceutical compositions containing such compounds
KR101940340B1 (ko) 2011-03-04 2019-01-18 글락소스미스클라인 인털렉츄얼 프로퍼티 디벨로프먼트 리미티드 키나제 억제제로서의 아미노-퀴놀린
US20120252840A1 (en) 2011-04-04 2012-10-04 Exelixis, Inc. Method of Treating Cancer
WO2012144463A1 (ja) 2011-04-18 2012-10-26 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 腫瘍治療剤
US8759380B2 (en) 2011-04-22 2014-06-24 Cytokinetics, Inc. Certain heterocycles, compositions thereof, and methods for their use
JP2014513129A (ja) * 2011-05-02 2014-05-29 エクセリクシス， インク． 癌および骨癌疼痛の治療方法
EP3444363B1 (en) 2011-06-03 2020-11-25 Eisai R&D Management Co., Ltd. Biomarkers for prediciting and assessing responsiveness of thyroid and kidney cancer subjects to lenvatinib compounds
TWI547494B (zh) 2011-08-18 2016-09-01 葛蘭素史克智慧財產發展有限公司 作為激酶抑制劑之胺基喹唑啉類
US9309237B2 (en) 2011-09-06 2016-04-12 New York Blood Center, Inc. HIV inhibitors
CN102408411B (zh) * 2011-09-19 2014-10-22 北京康辰药业股份有限公司 一种含喹啉基的羟肟酸类化合物及其制备方法、以及含有该化合物的药物组合物及其应用
EP2758057B1 (en) 2011-09-22 2017-05-31 Exelixis, Inc. Method for treating osteoporosis
CN104395284A (zh) 2011-10-20 2015-03-04 埃克塞里艾克西斯公司 制备喹啉衍生物的方法
US8843421B2 (en) 2011-11-01 2014-09-23 Accenture Global Services Limited Identification of entities likely to engage in a behavior
BR112014011008A2 (pt) 2011-11-08 2018-06-19 Exelixis Inc método de quantificação de tratamento de câncer
KR20140088610A (ko) 2011-11-08 2014-07-10 엑셀리시스, 인코포레이티드 암을 치료하기 위한 met 및 vegf의 이중 저해제
TWI577671B (zh) 2011-11-14 2017-04-11 Sunshine Lake Pharma Co Ltd Aminoquinazoline derivatives and salts thereof and methods of use thereof
CN103172641B (zh) * 2011-12-20 2014-06-11 钱卫 杂环胺基烷氧基取代的喹唑啉衍生物及其用途
CN102643268B (zh) * 2011-12-30 2014-05-21 沈阳药科大学 喹啉类及噌啉类化合物及其应用
EP2620869B1 (en) 2012-01-27 2017-11-01 Optim Corporation Portable terminal, method, and program of changing user interface
US9358235B2 (en) 2012-03-19 2016-06-07 Plexxikon Inc. Kinase modulation, and indications therefor
CN107082779A (zh) 2012-03-30 2017-08-22 理森制药股份公司 作为c‑met 蛋白激酶调节剂的新化合物
WO2013152252A1 (en) 2012-04-06 2013-10-10 OSI Pharmaceuticals, LLC Combination anti-cancer therapy
HK1207587A1 (en) 2012-05-02 2016-02-05 Exelixis, Inc. A dual met - vegf modulator for treating osteolytic bone metastases
WO2013180128A1 (ja) * 2012-05-28 2013-12-05 協和発酵キリン株式会社 4-[4-(5員環芳香族複素環カルボニルウレイド)フェニルオキシ]キノリン誘導体
CN103509024B (zh) * 2012-06-28 2015-10-28 上海医药工业研究院 嘧啶并苯并氮杂卓类化合物及其作为抗肿瘤药物的应用
CN103626761B (zh) * 2012-08-24 2015-07-29 上海医药工业研究院 苯并吡啶氮杂卓类化合物及其作为抗肿瘤药物的应用
CN103626762B (zh) * 2012-08-24 2015-07-29 上海医药工业研究院 苯并吡啶氮杂卓类化合物及其应用
AR092530A1 (es) 2012-09-13 2015-04-22 Glaxosmithkline Llc Compuesto de amino-quinolina, composicion farmaceutica que lo comprende y uso de dicho compuesto para la preparacion de un medicamento
AR092529A1 (es) 2012-09-13 2015-04-22 Glaxosmithkline Llc Compuesto de aminoquinazolina, composicion farmaceutica que lo comprende y uso de dicho compuesto para la preparacion de un medicamento
CN103664776B (zh) * 2012-09-26 2016-05-04 正大天晴药业集团股份有限公司 一种酪氨酸激酶抑制剂及其中间体的制备方法
CN103705521A (zh) * 2012-09-28 2014-04-09 韩冰 一类治疗脑梗塞的化合物及其用途
CN103804305A (zh) * 2012-11-05 2014-05-21 韩文毅 一类治疗湿疹的化合物及其用途
CN102977014B (zh) * 2012-11-05 2015-01-07 沈阳药科大学 新的喹啉类化合物及其用途
CN103804382A (zh) * 2012-11-05 2014-05-21 韩文毅 一类治疗湿疹的化合物及其用途
CN103804381A (zh) * 2012-11-06 2014-05-21 韩冰 一类治疗缺血性脑损伤的化合物及其用途
CN103804291A (zh) * 2012-11-07 2014-05-21 韩冰 一类治疗神经退行性疾病的化合物及其用途
CN103800328A (zh) * 2012-11-07 2014-05-21 韩冰 一类治疗神经退行性疾病的化合物及其用途
CN103804290A (zh) * 2012-11-07 2014-05-21 韩冰 一类治疗神经退行性疾病的化合物及其用途
CN103804361A (zh) * 2012-11-07 2014-05-21 韩冰 一类治疗神经退行性疾病的化合物及其用途
CN103800340A (zh) * 2012-11-09 2014-05-21 韩冰 一类治疗青光眼的化合物及其用途
CN103804298A (zh) * 2012-11-09 2014-05-21 韩冰 一类治疗青光眼的化合物及其用途
CN103804362A (zh) * 2012-11-12 2014-05-21 韩文毅 一类治疗糖尿病的化合物及其用途
CN103804306A (zh) * 2012-11-12 2014-05-21 韩文毅 一类治疗糖尿病的化合物及其用途
CN103804363A (zh) * 2012-11-14 2014-05-21 韩冰 一类具有神经保护作用的化合物及其用途
CN102964308B (zh) * 2012-11-30 2015-03-18 中国药科大学 新型嘧啶类化合物、其制备方法、包含此类化合物的药物组合物及其用途
RU2015115397A (ru) 2012-12-21 2017-01-25 Эйсай Ар Энд Ди Менеджмент Ко., Лтд. Аморфная форма производного хинолина и способ его получения
CN103965104B (zh) * 2013-01-29 2017-09-29 正大天晴药业集团股份有限公司 一种酪氨酸激酶抑制剂及其中间体的制备方法
BR112015019624A2 (pt) 2013-02-21 2017-07-18 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd quinazolinas como inibidores de quinase
WO2014145693A1 (en) * 2013-03-15 2014-09-18 Exelixis, Inc. Metabolites of n-[3-fluoro-4-({ 6-(methyloxy)-7-[(3-morpholin-4-ylpropyl)oxy]quinolin-4-yl}oxy)phenyl]-n'-(4-fluorophenyl)cyclopropane-1,1-dicarboxamide
GEP20196995B (en) * 2013-03-15 2019-07-25 Inc Exelixis Metabolites of n-(4-{[6,7-bis (methyloxy)quinolin-4-yl] oxy}phenyl)-n'-(4-fluorophenyl) cyclopropane-1,1-dicarboxamide
CN105121404A (zh) * 2013-03-15 2015-12-02 豪夫迈·罗氏有限公司 作为RORc调节剂的芳基磺酰胺和氨基磺酸衍生物
ES2927651T3 (es) 2013-04-04 2022-11-10 Exelixis Inc Forma de dosificación de cabozantinib y uso en el tratamiento del cáncer
CN108472242A (zh) 2013-04-04 2018-08-31 埃克塞里艾克西斯公司 治疗癌症的药物组合
CN104109128B (zh) * 2013-04-19 2016-10-05 连云港润众制药有限公司 卡博替尼苹果酸盐及其制备方法
CN104109124B (zh) * 2013-04-19 2016-08-31 正大天晴药业集团股份有限公司 卡博替尼·0.5苹果酸盐的晶体
ES2687968T3 (es) 2013-05-14 2018-10-30 Eisai R&D Management Co., Ltd. Biomarcadores para pronosticar y evaluar la reactividad de sujetos con cáncer de endometrio a compuestos con lenvatinib
CN104370811B (zh) * 2013-08-15 2019-02-12 广东东阳光药业有限公司 一种喹啉化合物的新晶型及其制备方法
US11136625B2 (en) 2013-08-28 2021-10-05 Crown Bioscience, Inc. (Taicang) Gene expression signatures predictive of subject response to a multi-kinase inhibitor and methods of using the same
CN104628657A (zh) * 2013-11-06 2015-05-20 韩冰 一类治疗缺血性脑损伤的化合物及其用途
EP3738952A1 (en) 2014-02-14 2020-11-18 Exelixis, Inc. Crystalline solid forms of n-{4-[(6,7-dimethoxyquinolin-4-yl)oxy]phenyl}-n'-(4-fluorophenyl) cyclopropane-1,1-dicarboxamide, processes for making, and methods of use
TWI672141B (zh) 2014-02-20 2019-09-21 美商醫科泰生技 投予ｒｏｓ１突變癌細胞之分子
CN106029632B (zh) * 2014-02-28 2019-06-21 国立大学法人东北大学 酰胺衍生物
WO2015142928A1 (en) 2014-03-17 2015-09-24 Exelixis, Inc. Dosing of cabozantinib formulations
BR112016021383A2 (pt) 2014-03-24 2017-10-03 Genentech Inc Método para identificar um paciente com câncer que é susceptível ou menos susceptível a responder ao tratamento com um antagonista de cmet, método para identificar um paciente apresentando câncer previamente tratado, método para determinar a expressão do biomarcador hgf, antagonista anti-c-met e seu uso, kit de diagnóstico e seu método de preparo
EP3906921A1 (en) 2014-04-25 2021-11-10 Exelixis, Inc. Method of treating lung adenocarcinoma
US9815789B2 (en) 2014-05-23 2017-11-14 Mylan Laboratories, Ltd. Polymorphs of cabozantinib (S)-malate and cabozantinib free base
CN104788372B (zh) * 2014-07-25 2018-01-30 上海圣考医药科技有限公司 一种氘代卡博替尼衍生物、其制备方法、应用及其中间体
MA40386A (fr) * 2014-07-31 2016-02-04 Exelixis Inc Procédé de préparation de cabozantinib marqué au fluor-18 et d'analogues de celui-ci
EA034992B1 (ru) 2014-08-05 2020-04-15 Экселиксис, Инк. Комбинации лекарственных средств для лечения множественной миеломы
KR20230043234A (ko) 2014-08-28 2023-03-30 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 고순도의 퀴놀린 유도체 및 이를 제조하는 방법
EP3194030B1 (en) 2014-09-19 2019-11-06 New York Blood Center, Inc. Substituted phenylpyrrolecarboxamides with therapeutic activity in hiv
CN107207471B (zh) 2014-12-02 2020-06-26 伊尼塔公司 用于治疗神经母细胞瘤的组合
ES2764299T3 (es) 2014-12-09 2020-06-02 Inst Nat Sante Rech Med Anticuerpos monoclonales humanos contra AXL
LT3263106T (lt) 2015-02-25 2024-01-10 Eisai R&D Management Co., Ltd. Chinolino darinių kartumo sumažinimo būdas
WO2016135041A1 (en) 2015-02-26 2016-09-01 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Fusion proteins and antibodies comprising thereof for promoting apoptosis
KR102662228B1 (ko) 2015-03-04 2024-05-02 머크 샤프 앤드 돔 코포레이션 암을 치료하기 위한 pd-1 길항제 및 vegfr/fgfr/ret 티로신 키나제 억제제의 조합
ES2716633T3 (es) 2015-03-25 2019-06-13 Sandoz Ag Formas cristalinas de fosfato de cabozantinib e hidrocloruro de cabozantinib
CN106279147A (zh) * 2015-05-21 2017-01-04 中国科学院上海药物研究所 一种吡啶并氮杂环化合物及其制备方法和用途
MX373231B (es) 2015-06-16 2020-05-08 Eisai R&D Man Co Ltd Agente anticancerigeno.
US20170020856A1 (en) * 2015-06-29 2017-01-26 Ontogenesis, Llc N-Acylalkyl Prodrugs of Multi-Tyrosine Kinase Inhibitors and Methods of Use
EP3337786B1 (en) 2015-08-19 2019-12-11 Sandoz AG Asymmetric bisamidation of malonic ester derivatives
CA2994925C (en) 2015-08-20 2023-08-29 Eisai R&D Management Co., Ltd. Tumor therapeutic agent
CN105218445B (zh) * 2015-08-25 2018-05-22 江苏中邦制药有限公司 一种酪氨酸激酶抑制剂Foretinib的制备方法
CN106543143B (zh) * 2015-09-22 2019-03-22 合肥中科普瑞昇生物医药科技有限公司 一类新型的flt3激酶抑制剂及其用途
JP7061068B2 (ja) 2015-12-18 2022-04-27 イグナイタ インコーポレイテッド 癌治療のための併用薬
CN105541798B (zh) * 2016-02-03 2018-01-23 中国人民解放军第二军医大学 具有抗肿瘤活性的喹啉类多靶点激酶抑制剂及其制备方法
CN107129465B (zh) * 2016-02-26 2020-06-19 中国科学院上海药物研究所 芳基胍类化合物及其制备方法和用途
JP2019510054A (ja) * 2016-03-31 2019-04-11 メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツングＭｅｒｃｋ Ｐａｔｅｎｔ Ｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ ｍｉｔ ｂｅｓｃｈｒａｅｎｋｔｅｒ Ｈａｆｔｕｎｇ シクロフィリンの阻害のための化合物及びその使用
EP3442531A1 (en) 2016-04-15 2019-02-20 Exelixis, Inc. Method of treating renal cell carcinoma using n-(4-(6,7-dimethoxyquinolin-4-yloxy) phenyl)-n'-(4-fluoropheny)cyclopropane-1,1-dicarboxamide, (2s)-hydroxybutanedioate
CN105906568A (zh) * 2016-04-28 2016-08-31 西安交通大学 一种具有抗肿瘤活性的环丙二酰胺化合物及其制备方法和应用
CN106083715A (zh) * 2016-06-01 2016-11-09 谢阳 一种喹啉、喹唑啉类化合物及其药物组合物和应用
CN106008371A (zh) * 2016-06-24 2016-10-12 谢阳 1-芳基脲基环烷基-1-甲酰胺类化合物及其药物组合物和应用
CN107556238A (zh) * 2016-06-30 2018-01-09 深圳万乐药业有限公司 一种卡博替尼的合成方法
WO2018026877A1 (en) 2016-08-05 2018-02-08 Calitor Sciences, Llc Process for preparing substituted quinolin-4-ol compounds
US10980792B2 (en) * 2016-09-12 2021-04-20 Zhuhai Beihai Biotech Co., Ltd. Formulations of Cabozantinib
CN107235896B (zh) * 2016-09-13 2019-11-05 上海翔锦生物科技有限公司 酪氨酸激酶抑制剂及其应用
MA46355A (fr) 2016-09-27 2019-08-07 The Us Secretary Department Of Health And Human Services Office Of Technology Transfer Procédé de traitement du carcinome urothélial et d'autres malignités génito-urinaires à l'aide de n-(4-(6,7-diméthoxyquinolin-4-yloxy)-phényl)-n'-(4-fluorophényl)cyclopropane -1,1-dicarboxamide
CN109496212B (zh) * 2016-10-18 2020-08-14 北京康辰药业股份有限公司 一种喹啉基取代的羧酸化合物或其药学上可接受的盐、其药物组合物及应用
JP7105774B2 (ja) 2016-12-01 2022-07-25 イグナイタ インコーポレイテッド がん治療のための方法
CN106632028B (zh) * 2016-12-22 2019-01-22 上海再启生物技术有限公司 一种卡博替尼的制备方法
CN108329298A (zh) * 2017-01-17 2018-07-27 南昌弘益药业有限公司 一类喹啉类新化合物制备方法
MX389966B (es) 2017-01-20 2025-03-20 Exelixis Inc Combinaciones de cabozantinib y atezolizumab para tratar cancer.
US12303505B2 (en) 2017-02-08 2025-05-20 Eisai R&D Management Co., Ltd. Tumor-treating pharmaceutical composition
KR102323255B1 (ko) 2017-02-15 2021-11-08 다이호야쿠힌고교 가부시키가이샤 의약 조성물
CN108503650B (zh) * 2017-02-27 2021-02-12 北京赛特明强医药科技有限公司 二噁烷并喹唑啉类化合物或其药用盐或其水合物及其作为酪氨酸激酶抑制剂的应用
WO2018197643A1 (en) * 2017-04-27 2018-11-01 Astrazeneca Ab Phenoxyquinazoline compounds and their use in treating cancer
BR112019023064A2 (pt) 2017-05-16 2020-06-09 Eisai R&D Man Co Ltd tratamento de carcinoma hepatocelular
CA3060370A1 (en) * 2017-05-26 2018-11-29 Exelixis, Inc. Crystalline solid forms of salts of n-{4-[(6,7-dimethoxyquinolin-4-yl)oxy]phenyl}-n'-(4-fluorophenyl) cyclopropane-1,1-dicarboxamide, processes for making, and methods of use
UA126402C2 (uk) 2017-06-09 2022-09-28 Екселіксіс, Інк. Рідка лікарська форма для лікування раку
CN111793060B (zh) 2017-07-14 2023-06-06 先天肿瘤免疫公司 Nlrp3调节剂
CN121401264A (zh) 2017-07-19 2026-01-27 伊尼塔公司 包括恩曲替尼的药物组合物
US10180422B1 (en) 2017-08-22 2019-01-15 Scripps Health Methods of treating a neuroendocrine tumor
CN111315723A (zh) * 2017-08-31 2020-06-19 艾伯维公司 膜外核苷酸焦磷酸酶-磷酸二酯酶1(enpp-1)抑制剂及其用途
US12280045B2 (en) 2017-09-08 2025-04-22 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. Antitumor agent and antitumor effect potentiator
WO2019077506A1 (en) 2017-10-17 2019-04-25 Ignyta, Inc. PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS AND SOLID GALENIC FORMS
US11299481B2 (en) 2017-10-20 2022-04-12 Vanderbilt University Antagonists of the muscarinic acetylcholine receptor M4
EP3703680B1 (en) 2017-10-31 2024-05-15 Vanderbilt University Antagonists of the muscarinic acetylcholine receptor m4
CN109824587A (zh) * 2017-11-23 2019-05-31 上海翔锦生物科技有限公司 酪氨酸激酶抑制剂xjf007及其中间体的制备方法
CN109896997A (zh) * 2017-12-08 2019-06-18 中国药科大学 N－酰基苯胺类c－Met激酶抑制剂的制备方法及其用途
TW201940473A (zh) * 2017-12-20 2019-10-16 美商安捷克斯製藥公司 作為多激酶抑制劑的胺基碳酸鹽及尿素化合物
US20190262330A1 (en) * 2017-12-21 2019-08-29 Exelixis, Inc. Method of Treating Hepatocellular Carcinoma Using N-(4-(6,7-dimethoxyquinolin-4-yloxy)phenyl)-N′-(4-fluorophenyl)cyclopropane-1,1-dicarboxamide, (2S)-hydroxybutanedioate
IL302626B2 (en) * 2018-01-26 2025-12-01 Exelixis Inc Compounds for the treatment of kinase-dependent disorders
MA51679A (fr) * 2018-01-26 2020-12-02 Exelixis Inc Composés destinés au traitement de troubles dépendant de la kinase
MY210421A (en) 2018-01-26 2025-09-22 Exelixis Inc Compounds for the treatment of kinase-dependent disorders
JP7352294B2 (ja) 2018-02-02 2023-09-28 ヴァンダービルト ユニバーシティー ムスカリン性アセチルコリン受容体ｍ４のアンタゴニスト
CN108264482A (zh) * 2018-02-05 2018-07-10 南京法恩化学有限公司 一种卡博替尼的制备方法
KR102433023B1 (ko) 2018-02-11 2022-08-16 베이징 사이텍-엠큐 파마슈티컬즈 리미티드 디옥시노퀴놀린 화합물, 이의 제조방법 및 용도
WO2019180141A1 (en) 2018-03-23 2019-09-26 Bayer Aktiengesellschaft Combinations of rogaratinib
WO2019234761A1 (en) 2018-06-05 2019-12-12 Natco Pharma Limited An improved process for the preparation of cabozantinib and its pharmaceutically acceptable salts thereof
AU2019285066B2 (en) 2018-06-15 2024-06-13 Handa Pharmaceuticals, Inc. Kinase inhibitor salts and compositions thereof
WO2020027723A1 (en) 2018-08-01 2020-02-06 Agency For Science, Technology And Research Bicyclic compounds as kinase modulators, methods and uses thereof
WO2020042972A1 (zh) * 2018-08-27 2020-03-05 北京赛特明强医药科技有限公司 脲取代的芳环连二噁烷并喹唑啉或喹啉类化合物、组合物及其应用
WO2020075196A1 (en) 2018-10-11 2020-04-16 Cipla Limited Polymorphs of n-(4-(6,7-dimethoxyquinolin-4-yloxy) phenyl)-n'-(4-fluorophenyl)cyclopropane-1, 1-dicarboxamide, (s)- malate, methods of production and pharmaceutical uses thereof
CN111303024B (zh) 2018-12-12 2023-03-28 安徽中科拓苒药物科学研究有限公司 一种喹啉结构的pan-KIT激酶抑制剂及其用途
PL3894012T3 (pl) * 2018-12-13 2026-01-05 Exelixis, Inc. Postacie krystaliczne i postacie soli inhibitora kinazy
US20220040324A1 (en) 2018-12-21 2022-02-10 Daiichi Sankyo Company, Limited Combination of antibody-drug conjugate and kinase inhibitor
CN113710322A (zh) * 2019-01-25 2021-11-26 埃克塞里艾克西斯公司 用于治疗激酶依赖性病症的化合物
CN109776432B (zh) * 2019-03-21 2020-07-24 广州六顺生物科技股份有限公司 一种多靶点激酶抑制剂、药物组合物及多靶点激酶抑制剂的制备方法和应用
CN114025755B (zh) * 2019-04-12 2024-11-29 台湾卫生研究院 以杂环化合物作为激酶抑制剂的治疗用途
CN111825609A (zh) * 2019-04-22 2020-10-27 北京康辰药业股份有限公司 化合物晶型、其制备方法、药物组合物以及应用
GEAP202415849A (en) * 2019-06-03 2024-03-11 Exelixis Inc Crystalline salt forms of kinase inhibitor
AR119069A1 (es) 2019-06-04 2021-11-24 Exelixis Inc Compuestos para el tratamiento de trastornos dependientes de quinasas
CN110117254B (zh) * 2019-06-20 2022-05-13 江苏君若药业有限公司 卡博替尼的制备方法
CN112390749B (zh) * 2019-08-19 2024-12-03 鲁南制药集团股份有限公司 一种卡博替尼及其中间体的合成方法
CN112778217B (zh) * 2019-11-08 2024-01-26 沈阳化工研究院有限公司 一种喹唑啉类化合物及其应用
CN111393363B (zh) * 2020-04-27 2022-12-20 威海海洋生物医药产业技术研究院有限公司 4-苯氧基喹啉并n-磺酰脒类化合物及其制备方法和用途
CN113577066B (zh) * 2020-04-30 2022-12-16 中国科学院上海药物研究所 芳基胍化合物或其药学上可接受的盐的用途
IT202000027678A1 (it) 2020-11-18 2022-05-18 Indena Spa Dispersioni solide amorfe di cabozantinib-(s)-malato e processi per la loro preparazione
WO2022115464A1 (en) 2020-11-25 2022-06-02 Nanocopoeia, Llc Amorphous cabozantinib particles and uses thereof
CA3204318A1 (en) * 2020-12-17 2022-06-23 Astrazeneca Ab N-(2-(4-cyanothiazolidin-3-yl)-2-oxoethyl)-quinoline-4-carboxamides
BR112023019422A2 (pt) * 2021-03-24 2023-10-24 Biocon Ltd Processo de preparação de cabozantinibe
WO2023081923A1 (en) 2021-11-08 2023-05-11 Frequency Therapeutics, Inc. Platelet-derived growth factor receptor (pdgfr) alpha inhibitors and uses thereof
WO2023098853A1 (zh) * 2021-12-03 2023-06-08 湖南湘源美东医药科技有限公司 卡博替尼共晶及制备方法以及作为药物或在药物制剂中的应用
CN114605391B (zh) * 2022-02-21 2024-01-26 广州六顺生物科技股份有限公司 喹喔啉类衍生物及其制备方法和应用
CN118974017A (zh) 2022-03-01 2024-11-15 斯索恩有限公司 卡博替尼的l-(+)-酒石酸盐及其固体形式
WO2023222946A1 (en) 2022-05-18 2023-11-23 Fermion Oy Process for the preparation of cabozantinib
AU2023274540A1 (en) 2022-05-24 2024-12-12 Daiichi Sankyo Company, Limited Dosage regimen of an anti-cdh6 antibody-drug conjugate
JP2025522965A (ja) 2022-07-08 2025-07-17 アストラゼネカ・アクチエボラーグ 癌の治療のためのｈｇｆ受容体阻害剤と組み合わせた上皮成長因子受容体チロシンキナーゼ阻害剤
WO2024110606A1 (en) 2022-11-25 2024-05-30 Synthon B.V. A process for preparation of cabozantinib or tivozanib
WO2024114710A1 (zh) * 2022-12-01 2024-06-06 江苏奥赛康药业有限公司 一种制备卡博替尼及其中间体的方法
EP4658271A1 (en) 2023-01-31 2025-12-10 Handa Oncology, LLC Improved cabozantinib compositions and methods of use
CN116751161A (zh) * 2023-06-28 2023-09-15 中国人民解放军军事科学院军事医学研究院 喹啉类化合物及其制备方法、药物组合物及医药用途
IL316197A (en) * 2023-10-17 2025-05-01 Great Novel Therapeutics Biotech & Medicals Corp Tyrosine kinase inhibitors and their uses
CN117843713A (zh) * 2023-12-18 2024-04-09 上海亲合力生物医药科技股份有限公司 基于肿瘤微环境激活的激酶抑制剂、组合物及应用
WO2025253311A1 (en) 2024-06-04 2025-12-11 Hetero Labs Limited 1,2-dicarboxamide compounds as kinase inhibitors

Family Cites Families (170)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US506181A (en) 1893-10-03 Folding crate
GB2160201B (en) * 1984-06-14 1988-05-11 Wyeth John & Brother Ltd Quinazoline and cinnoline derivatives
US5123951A (en) * 1986-03-31 1992-06-23 Rhone-Poulenc Nederland B.V. Synergistic plant growth regulator compositions
JPS646261A (en) * 1987-03-31 1989-01-10 Nisshin Flour Milling Co 4-thioquinazoline derivative, its production and antiulcer agent containing said derivative as active component
US5143854A (en) * 1989-06-07 1992-09-01 Affymax Technologies N.V. Large scale photolithographic solid phase synthesis of polypeptides and receptor binding screening thereof
US5034393A (en) * 1989-07-27 1991-07-23 Dowelanco Fungicidal use of pyridopyrimidine, pteridine, pyrimidopyrimidine, pyrimidopyridazine, and pyrimido-1,2,4-triazine derivatives
US5238951A (en) 1991-02-01 1993-08-24 E. R. Squibb & Sons, Inc. Heterocyclic amido prostaglandin analogs
DE4114733A1 (de) * 1991-05-06 1992-11-12 Huels Chemische Werke Ag Verfahren zur herstellung von substituierten malonesteraniliden und malonsaeure-monoaniliden
US5480883A (en) * 1991-05-10 1996-01-02 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Bis mono- and bicyclic aryl and heteroaryl compounds which inhibit EGF and/or PDGF receptor tyrosine kinase
US5710158A (en) * 1991-05-10 1998-01-20 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Aryl and heteroaryl quinazoline compounds which inhibit EGF and/or PDGF receptor tyrosine kinase
US5358941A (en) 1992-12-02 1994-10-25 Merck & Co., Inc. Dry mix formulation for bisphosphonic acids with lactose
US6498144B1 (en) 1993-10-18 2002-12-24 North Shore - Long Island Jewish Research Institute Use of scatter factor to enhance angiogenesis
IL112249A (en) 1994-01-25 2001-11-25 Warner Lambert Co Pharmaceutical compositions containing di and tricyclic pyrimidine derivatives for inhibiting tyrosine kinases of the epidermal growth factor receptor family and some new such compounds
GB9510757D0 (en) 1994-09-19 1995-07-19 Wellcome Found Therapeuticaly active compounds
TW321649B (pt) 1994-11-12 1997-12-01 Zeneca Ltd
GB9508538D0 (en) 1995-04-27 1995-06-14 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
US5747498A (en) 1996-05-28 1998-05-05 Pfizer Inc. Alkynyl and azido-substituted 4-anilinoquinazolines
US5650415A (en) 1995-06-07 1997-07-22 Sugen, Inc. Quinoline compounds
DE69615362T3 (de) 1995-06-07 2006-07-20 Smithkline Beecham Biologicals S.A. Impfstoff mit einem polysaccharidantigen-trägerprotein-konjugat und einem trägerprotein
EP0832073B1 (en) 1995-06-07 2002-01-16 Sugen, Inc. Quinazolines and pharmaceutical compositions
GB9514265D0 (en) 1995-07-13 1995-09-13 Wellcome Found Hetrocyclic compounds
WO1997017329A1 (en) * 1995-11-07 1997-05-15 Kirin Beer Kabushiki Kaisha Quinoline derivatives and quinazoline derivatives inhibiting autophosphorylation of growth factor receptor originating in platelet and pharmaceutical compositions containing the same
GB9523675D0 (en) 1995-11-20 1996-01-24 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9624482D0 (en) 1995-12-18 1997-01-15 Zeneca Phaema S A Chemical compounds
GB9526546D0 (en) 1995-12-23 1996-02-28 Pfizer Ltd Compounds useful in therapy
JP4471404B2 (ja) 1996-02-13 2010-06-02 アストラゼネカ ユーケイ リミテッド Ｖｅｇｆインヒビターとしてのキナゾリン誘導体
GB9603095D0 (en) 1996-02-14 1996-04-10 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
ATE211134T1 (de) 1996-03-05 2002-01-15 4-anilinochinazolin derivate
WO1997034876A1 (en) 1996-03-15 1997-09-25 Zeneca Limited Cinnoline derivatives and use as medicine
US6107300A (en) 1996-03-27 2000-08-22 Dupont Pharmaceuticals Arylamino fused pyrimidines
HU228446B1 (en) 1996-04-12 2013-03-28 Warner Lambert Co Kinazoline derivatives as irreversible inhibitors of protein-kinase, pharmaceutical compositions containing these compounds and use thereof
JP4386967B2 (ja) 1996-07-13 2009-12-16 グラクソ、グループ、リミテッド プロテインチロシンキナーゼ阻害剤としての縮合複素環式化合物
HRP970371A2 (en) 1996-07-13 1998-08-31 Kathryn Jane Smith Heterocyclic compounds
GB9718972D0 (en) 1996-09-25 1997-11-12 Zeneca Ltd Chemical compounds
WO1998013350A1 (en) 1996-09-25 1998-04-02 Zeneca Limited Qinoline derivatives inhibiting the effect of growth factors such as vegf
AU719392B2 (en) 1996-10-01 2000-05-11 Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. Nitrogen-containing heterocyclic compounds
GB9700504D0 (en) 1997-01-11 1997-02-26 Pfizer Ltd Pharmaceutical compounds
GB9705361D0 (en) 1997-03-14 1997-04-30 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
UA73073C2 (uk) 1997-04-03 2005-06-15 Уайт Холдінгз Корпорейшн Заміщені 3-ціанохіноліни, спосіб їх одержання та фармацевтична композиція
ATE244225T1 (de) 1997-04-18 2003-07-15 Kirin Brewery Verfahren zur herstellung von chinolinderivaten
ATE250035T1 (de) 1997-04-22 2003-10-15 Janssen Pharmaceutica Nv Chinolin- und chinazolin-derivate als crf antagonisten
GB9708917D0 (en) 1997-05-01 1997-06-25 Pfizer Ltd Compounds useful in therapy
AR012634A1 (es) 1997-05-02 2000-11-08 Sugen Inc Compuesto basado en quinazolina, composicion famaceutica que lo comprende, metodo para sintetizarlo, su uso, metodos de modulacion de la funcion deserina/treonina proteinaquinasa con dicho compuesto y metodo in vitro para identificar compuestos que modulan dicha funcion
ZA986732B (en) 1997-07-29 1999-02-02 Warner Lambert Co Irreversible inhibitiors of tyrosine kinases
ATE368665T1 (de) 1997-08-22 2007-08-15 Astrazeneca Ab Oxindolylchinazolinderivate als angiogenesehemmer
JP4194678B2 (ja) * 1997-11-28 2008-12-10 キリンファーマ株式会社 キノリン誘導体およびそれを含む医薬組成物
GB9800569D0 (en) 1998-01-12 1998-03-11 Glaxo Group Ltd Heterocyclic compounds
MXPA00011773A (es) 1998-05-28 2002-06-04 Parker Hughes Inst Quinazolinas para tratar tumores en el cerebro.
WO2000009495A1 (en) 1998-08-11 2000-02-24 Novartis Ag Isoquinoline derivatives with angiogenesis inhibiting activity
EP1105378B1 (en) 1998-08-21 2005-03-30 Parker Hughes Institute Quinazoline derivatives
US6184226B1 (en) 1998-08-28 2001-02-06 Scios Inc. Quinazoline derivatives as inhibitors of P-38 α
US6740326B1 (en) 1998-09-10 2004-05-25 Bioequal Ag Topical nail care compositions
PL201475B1 (pl) 1998-09-29 2009-04-30 Wyeth Corp Podstawione 3-cyjanochinoliny jako inhibitory białkowych kinaz tyrozynowych
US6288082B1 (en) * 1998-09-29 2001-09-11 American Cyanamid Company Substituted 3-cyanoquinolines
DK1117653T3 (da) 1998-10-01 2003-05-26 Astrazeneca Ab Quinolin- og quinazolinderivater og deres anvendelse som inhibitorer af cykokin-merierede sygdomme
DK1119567T3 (da) 1998-10-08 2005-07-25 Astrazeneca Ab Quinazolinderivater
EP1131304B1 (en) 1998-11-19 2002-12-04 Warner-Lambert Company N- 4-(3-chloro-4-fluoro-phenylamino)-7-(3-morpholin-4-yl-propoxy)-quinazolin-6-yl]-acrylamide, an irreversible inhibitor of tyrosine kinases
JP3519368B2 (ja) * 1999-01-22 2004-04-12 麒麟麦酒株式会社 キノリン誘導体およびキナゾリン誘導体
DK1553097T3 (da) 1999-02-10 2010-12-13 Astrazeneca Ab Quinazolinderivat som angiogeneseinhibitor og mellemprodukter dertil
GB9904103D0 (en) 1999-02-24 1999-04-14 Zeneca Ltd Quinoline derivatives
US6080747A (en) 1999-03-05 2000-06-27 Hughes Institute JAK-3 inhibitors for treating allergic disorders
DE19911509A1 (de) 1999-03-15 2000-09-21 Boehringer Ingelheim Pharma Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
US6258820B1 (en) 1999-03-19 2001-07-10 Parker Hughes Institute Synthesis and anti-tumor activity of 6,7-dialkoxy-4-phenylamino-quinazolines
JP2002539262A (ja) 1999-03-19 2002-11-19 パーカー ヒューズ インスティテュート キナゾリン化合物製剤および治療におけるその使用
RS49836B (sr) 1999-03-31 2008-08-07 Pfizer Products Inc., Postupci i intermedijeri za dobijanje anti-kancernih jedinjenja
GB9910580D0 (en) * 1999-05-08 1999-07-07 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB9910577D0 (en) 1999-05-08 1999-07-07 Zeneca Ltd Chemical compounds
US6126917A (en) 1999-06-01 2000-10-03 Hadasit Medical Research Services And Development Ltd. Epidermal growth factor receptor binding compounds for positron emission tomography
CA2375259C (en) 1999-06-21 2009-04-28 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Bicyclic heterocycles, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and processes for preparing them
GB9922171D0 (en) 1999-09-21 1999-11-17 Zeneca Ltd Chemical compounds
CN1391562A (zh) * 1999-09-21 2003-01-15 阿斯特拉曾尼卡有限公司 用作药物的喹唑啉衍生物
US6759410B1 (en) 1999-11-23 2004-07-06 Smithline Beecham Corporation 3,4-dihydro-(1H)-quinazolin-2-ones and their use as CSBP/p38 kinase inhibitors
AU4903201A (en) 1999-11-30 2001-07-03 Parker Hughes Institute Inhibitors of thrombin induced platelet aggregation
US20020002169A1 (en) 1999-12-08 2002-01-03 Griffin John H. Protein kinase inhibitors
TWI281915B (en) * 1999-12-24 2007-06-01 Kirin Brewery Quinoline and quinazoline derivatives and drugs containing the same
US6525046B1 (en) 2000-01-18 2003-02-25 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Aromatic heterocyclic compounds as antiinflammatory agents
JP2003520855A (ja) * 2000-01-28 2003-07-08 アストラゼネカ アクチボラグ 化学的化合物
US6664390B2 (en) 2000-02-02 2003-12-16 Warner-Lambert Company Llc Method for the simplified production of (3-chloro-4-fluorophenyl)-[7-(3-morpholin-4-yl-propoxy)-6-nitro-quinazoline-4-yl]-amine or (3-chloro-4-fluorophenyl)-[7-(3-morpholin-4-yl-propoxy)-6-amino-quinazoline-4-yl]-amine
JP2003521543A (ja) 2000-02-07 2003-07-15 アボット ゲーエムベーハー ウント カンパニー カーゲー ２−ベンゾチアゾリル尿素誘導体およびそのプロテインキナーゼ阻害剤としての使用
NZ521117A (en) 2000-03-13 2005-02-25 Wyeth Corp Method of treating or inhibiting colonic polyps
US6521618B2 (en) 2000-03-28 2003-02-18 Wyeth 3-cyanoquinolines, 3-cyano-1,6-naphthyridines, and 3-cyano-1,7-naphthyridines as protein kinase inhibitors
US6608048B2 (en) 2000-03-28 2003-08-19 Wyeth Holdings Tricyclic protein kinase inhibitors
US6627634B2 (en) 2000-04-08 2003-09-30 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Bicyclic heterocycles, pharmaceutical compositions containing them, their use, and processes for preparing them
UA73993C2 (uk) 2000-06-06 2005-10-17 Астразенека Аб Хіназолінові похідні для лікування пухлин та фармацевтична композиція
MXPA02012870A (es) 2000-06-22 2003-05-14 Pfizer Prod Inc Derivados biciclicos sustituidos para el tratamiento del crecimiento celular anormal.
EP1174118A1 (de) 2000-06-28 2002-01-23 Cognis France S.A. Verwendung von Inulinen und Inulinderivaten
EE200200715A (et) 2000-06-28 2004-08-16 Astrazeneca Ab Asendatud kinasoliini derivaadid ja nende kasutamine inhibiitoritena
FR2811658B1 (fr) 2000-07-17 2004-07-02 Cfpi Nufarm Reacteur biologique a lit fixe immerge et procede de traitement d'effluents liquides
JP2002030083A (ja) * 2000-07-18 2002-01-29 Kirin Brewery Co Ltd Ｎ−（２−クロロ−４−｛［６−メトキシ−７−（３−ピリジルメトキシ）−４−キノリル］オキシ｝フェニル）−ｎ’−プロピルウレアの二塩酸塩
CA2417500C (en) * 2000-07-28 2008-11-18 Georgetown University Medical Center Erbb-2 selective small molecule kinase inhibitors
AU2001278609B2 (en) 2000-08-21 2005-04-14 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
US6403580B1 (en) 2000-08-26 2002-06-11 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Quinazolines, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and processes for preparing them
DE10042058A1 (de) 2000-08-26 2002-03-07 Boehringer Ingelheim Pharma Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
US6653305B2 (en) 2000-08-26 2003-11-25 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Bicyclic heterocycles, pharmaceutical compositions containing them, their use, and processes for preparing them
US6656946B2 (en) 2000-08-26 2003-12-02 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Aminoquinazolines which inhibit signal transduction mediated by tyrosine kinases
US6740651B2 (en) 2000-08-26 2004-05-25 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Aminoquinazolines which inhibit signal transduction mediated by tyrosine kinases
US6617329B2 (en) 2000-08-26 2003-09-09 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Aminoquinazolines and their use as medicaments
AU2001292138A1 (en) 2000-10-13 2002-04-22 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives with anti-tumour activity
WO2002030926A1 (en) 2000-10-13 2002-04-18 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
ATE419239T1 (de) * 2000-10-20 2009-01-15 Eisai R&D Man Co Ltd Verfahren zur herstellung von 4-phenoxy chinolin derivaten
JP2004512335A (ja) 2000-10-25 2004-04-22 アストラゼネカ　アクチボラグ キナゾリン誘導体
WO2002044166A1 (en) 2000-11-02 2002-06-06 Astrazeneca Ab Substituted quinolines as antitumor agents
ATE383860T1 (de) 2000-11-02 2008-02-15 Nippon Shinyaku Co Ltd Chinazolinderivate und -arzneimittel
US7253184B2 (en) 2000-11-02 2007-08-07 Astrazeneca Ab 4-Substituted quinolines as antitumor agents
US7019012B2 (en) 2000-12-20 2006-03-28 Boehringer Ingelheim International Pharma Gmbh & Co. Kg Quinazoline derivatives and pharmaceutical compositions containing them
US6900220B2 (en) 2001-01-02 2005-05-31 Syntex (U.S.A.) Llc Quinazolone derivatives as alpha 1A/B adrenergic receptor antagonists
EP1381599B1 (en) 2001-04-19 2008-09-24 Astrazeneca AB Quinazoline derivatives
AU2002255284B2 (en) * 2001-04-27 2007-10-04 Kyowa Kirin Co., Ltd. Quinoline derivative having azolyl group and quinazoline derivative
SE0101675D0 (sv) 2001-05-11 2001-05-11 Astrazeneca Ab Novel composition
WO2002092577A1 (en) 2001-05-14 2002-11-21 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
WO2002092579A1 (en) 2001-05-14 2002-11-21 Astrazeneca Ab 4-anilinoquinazoline derivatives
WO2002092578A1 (en) 2001-05-14 2002-11-21 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
US6734303B2 (en) 2001-05-18 2004-05-11 Pfizer Inc. Process for the production of quinazolines
DE10125432A1 (de) * 2001-05-25 2002-11-28 Bayer Ag Substituierte Benzoylketone
EP1408980A4 (en) 2001-06-21 2004-10-20 Ariad Pharma Inc NEW QUINAZOLINES AND THEIR USE
EP2088141A3 (en) * 2001-06-22 2009-11-18 Kirin Pharma Kabushiki Kaisha Quinoline derivatives and quinazoline derivatives capable of inhibiting autophosphorylation of hepatocyte growth factor receptors, and pharmaceutical composition comprising the same
KR100397792B1 (ko) 2001-06-28 2003-09-13 한국과학기술연구원 4-(페닐아미노)-[1,4]디옥사노[2,3-ｇ]퀴나졸린 유도체 및그의 제조방법
GB0118752D0 (en) 2001-08-01 2001-09-26 Pfizer Ltd Process for the production of quinazolines
US7229774B2 (en) 2001-08-02 2007-06-12 Regents Of The University Of Michigan Expression profile of prostate cancer
US20030066060A1 (en) 2001-09-28 2003-04-03 Ford Richard L. Cross profile guided optimization of program execution
WO2003033472A1 (en) * 2001-10-17 2003-04-24 Kirin Beer Kabushiki Kaisha Quinoline or quinazoline derivatives inhibiting auto- phosphorylation of fibroblast growth factor receptors
AU2002361577A1 (en) 2001-10-30 2003-05-12 Merck And Co., Inc. Tyrosine kinase inhibitors
GB0126433D0 (en) 2001-11-03 2002-01-02 Astrazeneca Ab Compounds
GB0128108D0 (en) 2001-11-23 2002-01-16 Astrazeneca Ab Therapeutic use
PL370137A1 (en) 2001-11-27 2005-05-16 Wyeth Holdings Corporation 3-cyanoquinolines as inhibitors of egf-r and her2 kinases
GB0129099D0 (en) 2001-12-05 2002-01-23 Astrazeneca Ab Chemical compounds
AU2002347336A1 (en) 2001-12-05 2003-06-17 Astrazeneca Ab Quinoline derivatives
AU2002347359A1 (en) 2001-12-05 2003-06-17 Astrazeneca Ab Quinoline derivatives
HRP20040530A2 (en) 2001-12-12 2004-10-31 Pfizer Prod Inc Salt forms of e-2-methoxy-n-(3-(4-(3-methyl-pyridin-3-yloxy)-phenylamino)-quinazolin-6-yl)-allyl)-acetamide, its preparation and its use against cancer
WO2003049740A1 (en) 2001-12-12 2003-06-19 Pfizer Products Inc. Quinazoline derivatives for the treatment of abnormal cell growth
TW200301123A (en) 2001-12-21 2003-07-01 Astrazeneca Uk Ltd New use
WO2003055866A1 (en) 2001-12-21 2003-07-10 Bayer Pharmaceuticals Corporation Quinazoline and quinoline derivative compounds as inhibitors of prolylpeptidase, inducers of apoptosis and cancer treatment agents
ES2333702T3 (es) 2001-12-24 2010-02-26 Astrazeneca Ab Derivados de quinazolina sustituidos que actuan como unhibidores de cinasas aurora.
AU2003239302A1 (en) 2002-01-29 2003-09-02 Glaxo Group Limited Aminopiperidine compounds, process for their preparation, and pharmaceutical compositions containing them
WO2003064421A1 (en) 2002-01-29 2003-08-07 Glaxo Group Limited Aminopiperidine derivatives
DK1474420T3 (da) 2002-02-01 2012-05-21 Astrazeneca Ab Quinazolinforbindelser
DE10204462A1 (de) 2002-02-05 2003-08-07 Boehringer Ingelheim Pharma Verwendung von Tyrosinkinase-Inhibitoren zur Behandlung inflammatorischer Prozesse
WO2003074497A1 (en) * 2002-03-01 2003-09-12 Pintex Pharmaceutical, Inc. Pin1-modulating compounds and methods of use thereof
DE10217689A1 (de) 2002-04-19 2003-11-13 Boehringer Ingelheim Pharma Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, ihre Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
WO2003093238A1 (en) * 2002-05-01 2003-11-13 Kirin Beer Kabushiki Kaisha Quinoline derivatives and quinazoline derivatives inhibiting autophosphorylation of macrophage colony stimulating factor receptor
EP2280003B1 (en) 2002-07-15 2014-04-02 Symphony Evolution, Inc. Process for preparing receptor-type kinase modulators
AU2003257666A1 (en) * 2002-08-23 2004-03-11 Kirin Beer Kabushiki Kaisha COMPOUND HAVING TGFss INHIBITORY ACTIVITY AND MEDICINAL COMPOSITION CONTAINING THE SAME
GB0219746D0 (en) 2002-08-23 2002-10-02 Inst Of Ex Botany Ascr Azapurine derivatives
WO2004035572A1 (ja) 2002-10-21 2004-04-29 Kirin Beer Kabushiki Kaisha Ｎ−｛２−クロロ−４−［（６，７−ジメトキシ−４−キノリル）オキシ］フェニル｝−ｎ’−（５−メチル−３−イソキサゾリル）ウレアの塩の結晶形
US20080207617A1 (en) * 2002-10-29 2008-08-28 Kirin Beer Kabushiki Kaisha Quinoline Derivatives and Quinazoline Derivatives Inhibiting Autophosphrylation of Flt3 and Medicinal Compositions Containing the Same
NZ539408A (en) 2002-11-04 2007-09-28 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives as SRC tyrosine kinase inhibitors for treating solid tumours
AR042461A1 (es) 2002-12-13 2005-06-22 Neurogen Corp Analogos 2-sustituidos de quinazolin-4-il - amina. composiciones farmaceuticas
AU2003303045A1 (en) 2002-12-18 2004-07-09 Pfizer Products Inc. 4-anilino quinazoline derivatives for the treatment of abnormal cell growth
US7238679B2 (en) 2002-12-23 2007-07-03 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Heterocycles and uses thereof
AU2003292838A1 (en) * 2002-12-27 2004-07-29 Kirin Beer Kabushiki Kaisha Therapeutic agent for wet age-related macular degeneration
US8176532B1 (en) * 2003-03-17 2012-05-08 Sprint Communications Company L.P. Secure access point for scada devices
KR100559180B1 (ko) * 2003-05-20 2006-03-14 김민서 조건부 거래에 따른 전자결제 방법 및 전자결제 서버
WO2005003140A1 (en) 2003-07-02 2005-01-13 Pharmacia & Upjohn Company Llc 4-oxo-4,7-dihydrothieno[2,3-b]pyridine-5-carboxamides as antiviral agents
JP4750701B2 (ja) 2003-07-07 2011-08-17 メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング マロンアミド誘導体
EP2392565B1 (en) 2003-09-26 2014-03-19 Exelixis, Inc. c-Met modulators and methods of use
WO2005073224A2 (en) 2004-01-23 2005-08-11 Amgen Inc Quinoline quinazoline pyridine and pyrimidine counds and their use in the treatment of inflammation angiogenesis and cancer
US7173031B2 (en) * 2004-06-28 2007-02-06 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolotriazine kinase inhibitors
JP5368701B2 (ja) * 2004-07-02 2013-12-18 エクセリクシス、インコーポレイテッド ｃ−Ｍｅｔモジュレーター及び使用方法
CA2603748A1 (en) * 2005-04-06 2006-10-12 Exelixis, Inc. C-met modulators and methods of use
US7594258B2 (en) * 2005-06-27 2009-09-22 Yahoo! Inc. Access control systems and methods using visibility tokens with automatic propagation
WO2008035209A2 (en) * 2006-05-30 2008-03-27 Methylgene Inc. Inhibitors of protein tyrosine kinase activity
AU2009300328A1 (en) 2008-10-01 2010-04-08 Ludwig Institute For Cancer Research Methods for the treatment of cancer
WO2010065838A1 (en) 2008-12-04 2010-06-10 Exelixis, Inc. Methods of preparing quinoline derivatives
RS52754B2 (sr) 2009-01-16 2022-08-31 Exelixis Inc Malat so n-(4- {[6,7-bis(metiloksi)hinolin-4-il]oksi}fenil-n'- (4-fluorofenil) ciklopropan-1,1-dikarboksamid-a, i njeni kristalni oblici za lečenje karcinoma
EP2454238A1 (en) 2009-07-17 2012-05-23 Exelixis, Inc. Crystalline forms of n-[3-fluoro-4-({6-(methyloxy)-7-[(3-morpholin-4-ylpropyl)oxy]-quinolin-4-yl}oxy)phenyl]-n'-(4-fluorophenyl)cyclopropane-1, 1-dicarboxamide
UA108618C2 (uk) 2009-08-07 2015-05-25 Застосування c-met-модуляторів в комбінації з темозоломідом та/або променевою терапією для лікування раку
EP2475390A4 (en) 2009-09-09 2014-01-01 Quintiles Transnat Corp METHODS AND COMPOSITIONS FOR THE TREATMENT OF TYROSINE KINASE RECEPTOR MEDIATION DISEASES OR DISORDERS
JP5461213B2 (ja) 2010-01-29 2014-04-02 三洋電機株式会社 空気調和装置の室外ユニット
US20120070368A1 (en) 2010-04-16 2012-03-22 Exelixis, Inc. Methods of Using C-Met Modulators
US20120252840A1 (en) 2011-04-04 2012-10-04 Exelixis, Inc. Method of Treating Cancer

Also Published As

Publication number Publication date
JP5185332B2 (ja) 2013-04-17
CY2014037I1 (el) 2015-11-04
EP2609919A3 (en) 2014-02-26
ES2651730T3 (es) 2018-01-29
US8067436B2 (en) 2011-11-29
EP3329918B1 (en) 2022-05-25
JP2021050233A (ja) 2021-04-01
EP2409704A3 (en) 2013-02-13
FR14C0067I2 (fr) 2015-11-20
US20120022065A1 (en) 2012-01-26
HRP20140012T1 (hr) 2014-02-14
US20090170896A1 (en) 2009-07-02
US20070225307A1 (en) 2007-09-27
US20070244116A1 (en) 2007-10-18
JP2017160270A (ja) 2017-09-14
BE2014C055I2 (pt) 2023-12-14
JP2007506777A (ja) 2007-03-22
US8476298B2 (en) 2013-07-02
FR14C0067I1 (pt) 2014-10-17
PL2210607T3 (pl) 2012-01-31
US20140155396A1 (en) 2014-06-05
AU2010204461B2 (en) 2013-06-20
JP2019070015A (ja) 2019-05-09
AU2004275842B2 (en) 2010-09-02
PT2213661E (pt) 2011-12-15
SI2392564T1 (sl) 2014-02-28
JP2010280674A (ja) 2010-12-16
JP5694501B2 (ja) 2015-04-01
EP2210607A1 (en) 2010-07-28
US7579473B2 (en) 2009-08-25
CY1111956T1 (el) 2015-11-04
CA2744997A1 (en) 2005-04-07
EP2392565A1 (en) 2011-12-07
US20130252940A1 (en) 2013-09-26
US20110077233A1 (en) 2011-03-31
EP2609919A2 (en) 2013-07-03
JP5325173B2 (ja) 2013-10-23
PL2213661T3 (pl) 2011-12-30
DK2213661T3 (da) 2011-09-19
EP3329918A2 (en) 2018-06-06
US20160185725A1 (en) 2016-06-30
SI2210607T1 (sl) 2011-11-30
HK1164313A1 (en) 2012-09-21
ATE532782T1 (de) 2011-11-15
JP5325172B2 (ja) 2013-10-23
NL300678I2 (pt) 2017-01-31
EP2612853A1 (en) 2013-07-10
JP2011042686A (ja) 2011-03-03
JP2024023447A (ja) 2024-02-21
HK1256476A1 (en) 2019-09-27
HUS1400052I1 (hu) 2022-02-28
JP5185331B2 (ja) 2013-04-17
US20070054928A1 (en) 2007-03-08
ATE517091T1 (de) 2011-08-15
EP2392564B1 (en) 2013-10-23
EP1673085A4 (en) 2008-12-10
JP2014055190A (ja) 2014-03-27
US8178532B2 (en) 2012-05-15
US20210253530A9 (en) 2021-08-19
SI2392565T1 (sl) 2014-05-30
AU2010204461A1 (en) 2010-08-19
JP2010235631A (ja) 2010-10-21
CY2014037I2 (el) 2019-07-10
EP2213661A1 (en) 2010-08-04
HK1164312A1 (en) 2012-09-21
US20090105299A1 (en) 2009-04-23
DK2392564T3 (da) 2014-01-13
ES2436888T3 (es) 2014-01-07
WO2005030140A2 (en) 2005-04-07
JP2014074059A (ja) 2014-04-24
HRP20140563T1 (hr) 2014-07-18
US8497284B2 (en) 2013-07-30
WO2005030140A3 (en) 2005-05-19
AU2004275842A1 (en) 2005-04-07
JP2010235632A (ja) 2010-10-21
EP2213661B1 (en) 2011-07-20
US11124482B2 (en) 2021-09-21
ATE520403T1 (de) 2011-09-15
CA2537812A1 (en) 2005-04-07
EP2392564A1 (en) 2011-12-07
LU92508I2 (fr) 2015-11-02
HK1141799A1 (en) 2010-11-19
EP3329918A3 (en) 2018-08-15
US9174947B2 (en) 2015-11-03
DK2210607T3 (da) 2011-12-12
ES2369652T3 (es) 2011-12-02
AU2010204459B2 (en) 2013-06-20
CY1112056T1 (el) 2015-11-04
ES2371383T3 (es) 2011-12-30
ES2466818T3 (es) 2014-06-11
US20120184523A1 (en) 2012-07-19
JP4638436B2 (ja) 2011-02-23
US20150376133A1 (en) 2015-12-31
JP2015131859A (ja) 2015-07-23
EP2392565B1 (en) 2014-03-19
HK1143068A1 (en) 2010-12-24
HRP20110810T1 (hr) 2011-12-31
EP2409704A2 (en) 2012-01-25
EP2210607B1 (en) 2011-08-17
HRP20110707T1 (hr) 2011-10-31
US20170355678A1 (en) 2017-12-14
AU2010204459A1 (en) 2010-08-19
JP2010265302A (ja) 2010-11-25
US20140155378A9 (en) 2014-06-05
ES2925655T3 (es) 2022-10-19
JP2014055191A (ja) 2014-03-27
DK2392565T3 (da) 2014-05-05
CA2537812C (en) 2013-01-22
EP2409704B1 (en) 2017-09-20
EP1673085B1 (en) 2011-11-09
PL2392565T3 (pl) 2014-08-29
SI2213661T1 (sl) 2011-11-30
EP1673085A2 (en) 2006-06-28
US20200331860A1 (en) 2020-10-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PT2210607E (pt) N-[3-fluoro-4-({6-(metiloxi)-7-[(3-morfolina-4-ilpropil)oxi]quinolina-4-il}oxi)fenil]-n'-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida para o tratamento do cancro
CN100415720C (zh) 喹啉衍生物和喹唑啉衍生物以及含有这些化合物的药物组合物
ES2305808T3 (es) Diarilureas con actividad inhibidora de quinasas.
RU2463299C2 (ru) Соединения ди(ариламино)арила
AU772846B2 (en) Quinoline derivatives as inhibitors of MEK enzymes
RU2377988C2 (ru) Модуляция воспалительных и метастатических процессов
JP6474068B2 (ja) ２−アミノピリミジン系化合物およびその薬物組成物と使用
EP2621904B1 (en) Compounds as c-met kinase inhibitors
WO2023130012A1 (en) Compounds for mutant kras protein degradation and uses thereof
AU2009282962B2 (en) Compounds as kinase inhibitors
US20100029673A1 (en) Therapeutic agents comprising an anti-angiogenic agent in combination with an src-inhibitor and their therapeutic use
EP1178966B1 (en) Quinoline derivatives as inhibitors of mek enzymes
CA3033459C (en) Thienopyrimidine compound, preparation method thereof, pharmaceutical composition and application thereof
KR20210075981A (ko) 병용 요법
WO2007052849A1 (ja) 血管新生阻害物質とc-kitキナーゼ阻害物質との併用
ES2971063T3 (es) Nuevos usos terapéuticos de ligandos H3
JP6979595B2 (ja) プロテインキナーゼ阻害剤としてのアミノチアゾール化合物
CN118986981A (zh) 用于治疗或预防癌症的喹啉衍生物
CN101222850A (zh) 治疗对药物有抗性的癌症的方法
CN112313213A (zh) 3-氨基吡唑类化合物及其应用
CN112351971B (zh) 喹啉或喹唑啉类化合物及其应用
JP2009537606A5 (pt)
TWI565698B (zh) 喹啉化合物，其製造方法及用途
JP7565132B2 (ja) がんの治療又は予防用医薬
KR20250121542A (ko) 진행성 고형 종양의 치료 방법