KR20210075981A - 병용 요법 - Google Patents

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KR20210075981A
KR20210075981A KR1020217008616A KR20217008616A KR20210075981A KR 20210075981 A KR20210075981 A KR 20210075981A KR 1020217008616 A KR1020217008616 A KR 1020217008616A KR 20217008616 A KR20217008616 A KR 20217008616A KR 20210075981 A KR20210075981 A KR 20210075981A
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inhibitor
kras
alkyl
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erbb family
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KR1020217008616A
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Inventor
라스 다니엘 엥스트롬
루스 웨이 아란다
피터 올슨
제임스 게일 크리스텐슨
질 홀린
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미라티 테라퓨틱스, 인크.
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Publication date
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Abstract

본 발명은 KRas G12C 암을 치료하기 위한 조합 요법들에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 치료적 유효량의, pan ErbB 패밀리 억제제 및 화학식 (I), 화학식 (I-A) 또는 화학식 (I-B)의 KRAS G12C 억제제의 조합을 대상에게 투여하는 단계를 포함하는, 이를 필요로 하는 대상에서 암을 치료하는 방법들, 치료적 유효량의 상기 억제제들을 포함하는 약학적 조성물들, 상기 조성물들을 포함하는 키트들 및 이를 사용하는 방법들에 관한 것이다.

Description

조합 요법
본 발명은 암 치료에 유용한 조합 요법들에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 pan ErbB 패밀리 억제제 및 KRas G12C 억제제의 치료적으로 유효한 조합들, 상기 억제제들을 포함하는 약학적 조성물들, 상기 조성물들을 포함하는 키트들 및 이의 사용 방법들에 관한 것이다.
키르스텐 랫트 육종 2 바이러스성 종양유전자 동족체 (Kirsten Rat Sarcoma 2 Viral Oncogene Homolog; "KRas")는 작은 GTPase이며 종양유전자의 Ras 패밀리의 구성원이다. KRas는 불활성 (GDP-결합)과 활성 (GTP-결합) 상태 사이의 분자 스위치 사이클링을 제공하여 다중 티로신 키나제로부터 수신된 업스트림 세포 신호를 세포 증식을 포함한 다양한 과정을 조절하는 다운스트림 효과기로 변환한다 (예를 들어 문헌 [Alamgeer et al., (2013) Current Opin Pharmcol. 13:394-401] 참조).
악성 종양에서의 활성화된 KRas의 역할이 과거 30년에 걸쳐 관찰되었다 (예를 들어, 문헌 [Santos et al., (1984) Science 223:661-664] 참조). KRas의 비정상적인 발현은 모든 암의 최대 20%를 차지하며, GTP 결합을 안정화시키고 KRas의 구성적 활성화와 다운스트림 신호전달을 유발하는 발암성 KRas 돌연변이가 폐 선암종의 25-30%에서 보고되었다. (예를 들어 문헌 [Samatar and Poulikakos (2014) Nat Rev Drug Disc 13(12): 928-942 doi: 10.1038/nrd428] 참조). KRas 1차 아미노산 서열의 코돈 12 및 13에서 미스센스 돌연변이를 초래하는 단일 뉴클레오타이드 치환은 폐 선암종에서의 이들 KRas 드라이버 돌연변이의 약 40%를 구성하며, G12C 전환이 가장 흔한 활성화 돌연변이이다 (예를 들어 문헌 [Dogan et al., (2012) Clin Cancer Res. 18(22):6169-6177, published online 2012 Sep 26. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-11-3265] 참조).
악성 종양에서의 KRas의 공지된 역할 및 다양한 종양 유형의 KRas에서의 이러한 빈번한 돌연변이의 발견으로 인해, Kras는 암 요법을 위한 제약 산업의 매우 매력적인 표적이 되었다. 암을 치료하기 위한 KRas의 억제제를 개발하기 위한 30년 동안의 대규모의 발견 노력에도 불구하고, KRas 억제제는 규제 승인을 받기 위한 충분한 안전성 및/또는 효능을 입증하지 못하였다 (예를 들어 문헌 [McCormick (2015) Clin Cancer Res. 21 (8):1797-1801] 참조).
KRas 활성을 억제하는 화합물은 여전히 매우 바람직하고 연구 중이며, 이는 구아닌 뉴클레오타이드 교환 인자와 같은 효과기를 방해하는 것들 (예를 들어 문헌 [Sun et al., (2012) Agnew Chem Int Ed Engl. 51(25):6140-6143 doi: 10.1002/anie201201358 참조]) 및 KRas G12C를 표적화하는 것들 (예를 들어, 문헌 [Ostrem et al., (2013) Nature 503:548-551] 참조)을 포함한다. KRas의 억제제, 특히 KRas G12C를 포함한 활성화 KRas 돌연변이체의 억제제를 개발하기 위한 계속된 관심 및 노력이 분명히 존재한다.
본원에 개시된 KRas G12C 억제제는 KRas G12C 효소 활성의 강력한 억제제이고, KRas G12C 돌연변이를 보유하는 세포주의 시험관내 증식을 억제하는 단일 작용제 활성을 나타내는 반면, 임의의 특정 KRas G12C 억제제의 상대적 효력 및/또는 관찰된 최대 효과는 KRAS 돌연변이체 세포주에 따라 다를 수 있다. 효력 및 관찰된 최대 효과의 범위에 대한 이유 또는 이유들이 완전히 이해되지는 않았지만, 특정 세포주들이 상이한 자연 내성 (intrinsic resistance)을 갖는 것으로 보인다. 따라서, 시험관내 및 생체내에서의 KRas G12C 억제제의 효력, 효능, 치료 지수 (therapeutic index) 및/또는 임상적 이점을 최대화하기 위한 대안적 접근법을 개발할 필요가 있다.
일 양태에서, 본 발명의 조합 요법은 KRas G12C 억제제의 효력을 상승적으로 증가시켜 본원에 개시된 KRas G12C 억제제의 효능을 개선시킨다. 다른 양태에서, 본 발명의 조합 요법은, 본원에 개시된 KRas G12C 억제제를 단일 작용제로서 사용한 치료와 비교하여 환자에게 개선된 임상적 이점을 제공한다.
본 발명의 일 양태에서, 본원은 이를 필요로 하는 대상에서 암을 치료하는 방법을 제공하며, 이는 치료적 유효량의, pan ErbB 패밀리 억제제 및 하기 화학식 (I)의 KRAS G12C 억제제 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 조합을 상기 대상에게 투여하는 단계를 포함한다:
Figure pct00001
(여기서,
X는 4-12원 포화된 또는 부분적으로 포화된 단환형, 가교된 또는 스피로사이클릭 고리이고, 상기 포화된 또는 부분적으로 포화된 단환형 고리는 하나 이상의 R8로 선택적으로 치환되고;
Y는 결합, O, S 또는 NR5이고;
R1은 -C(O)C(RA)
Figure pct00002
C(RB)p 또는 -SO2C(RA)
Figure pct00003
C(RB)p이고;
R2는 수소, 알킬, 하이드록시알킬, 디하이드록시알킬, 알킬아미닐알킬, 디알킬아미닐알킬, -Z-NR5R10, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로아릴알킬이고, 상기 Z, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로아릴알킬 각각은 하나 이상의 R9로 선택적으로 치환될 수 있고;
Z는 C1-C4 알킬렌이고;
각각의 R3은 독립적으로 C1-C3 알킬, 옥소 또는 할로알킬이고;
L은 결합, -C(O)- 또는 C1-C3 알킬렌이고;
R4는 수소, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 아르알킬 또는 헤테로아릴이고, 상기 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 아르알킬 및 헤테로아릴 각각은 하나 이상의 R6 또는 R7로 선택적으로 치환될 수 있고;
각각의 R5는 독립적으로 수소 또는 C1-C3 알킬이고;
R6은 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고, 상기 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 또는 헤테로아릴 각각은 하나 이상의 R7로 선택적으로 치환될 수 있고;
각각의 R7은 독립적으로 할로겐, 하이드록실, C1-C6 알킬, 사이클로알킬, 알콕시, 할로알킬, 아미노, 시아노, 헤테로알킬, 하이드록시알킬 또는 Q-할로알킬이고, Q는 O 또는 S이고;
R8은 옥소, C1-C3 알킬, C2-C4 알키닐, 헤테로알킬, 시아노, -C(O)OR5, -C(O)N(R5)2, -N(R5)2이고, 상기 C1-C3 알킬은 시아노, 할로겐, -OR5, -N(R5)2, 또는 헤테로아릴로 선택적으로 치환될 수 있고
각각의 R9는 독립적으로 수소, 옥소, 아실, 하이드록실, 하이드록시알킬, 시아노, 할로겐, C1-C6 알킬, 아르알킬, 할로알킬, 헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴알킬, 알콕시, 디알킬아미닐, 디알킬아미도알킬, 또는 디알킬아미닐알킬이고, 상기 C1-C6 알킬은 사이클로알킬로 선택적으로 치환될 수 있고;
각각의 R10은 독립적으로 수소, 아실, C1-C3 알킬, 헤테로알킬 또는 하이드록시알킬이고;
R11은 할로알킬이고;
RA는 존재하지 않거나, 수소, 중수소, 시아노, 할로겐, C1-C3 알킬, 할로알킬, 헤테로알킬, -C(O)N(R5)2, 또는 하이드록시알킬이고;
각각의 RB는 독립적으로 수소, 중수소, 시아노, C1-C3 알킬, 하이드록시알킬, 헤테로알킬, C1-C3 알콕시, 할로겐, 할로알킬, -ZNR5R11, -C(O)N(R5)2, -NHC(O)C1-C3 알킬, -CH2NHC(O)C1-C3 알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 디알킬아미닐알킬, 또는 헤테로사이클릴알킬이고, 상기 헤테로사이클릴 부분은 할로겐, 하이드록실, 알콕시 및 C1-C3 알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되고, 상기 헤테로아릴 또는 상기 헤테로아릴알킬의 헤테로아릴 부분은 하나 이상의 R7로 선택적으로 치환되고;
m은 0 또는 1 내지 2의 정수이고;
p는 1 또는 2이고;
Figure pct00004
이 삼중 결합인 경우, RA는 존재하지 않고, RB는 존재하고, p는 1이거나,
또는
Figure pct00005
이 이중 결합인 경우, RA는 존재하고, RB는 존재하고, p는 2이거나, 또는 RA, RB 및 이들이 부착된 탄소 원자는 하나 이상의 R7로 선택적으로 치환된 5-8원 부분적으로 포화된 사이클로알킬을 형성함).
본원에 제공된 방법에 사용하기 위해 또한 포함되는 것은, 하기 화학식 I-A를 갖는 화학식 I의 KRas G12C 억제제 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다:
Figure pct00006
(여기서, R1, R3, R4, R5, R10, R11, L 및 m은 화학식 I에 대해 정의된 바와 같고, 피페라지닐 고리는 R8로 선택적으로 치환되고, R8은 화학식 I에 대해 정의된 바와 같음).
본원에 제공된 방법에 사용하기 위해 또한 포함되는 것은, 하기 화학식 I-B를 갖는 화학식 I의 KRas G12C 억제제 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다:
Figure pct00007
(여기서, R1, R3, R4, L 및 m은 화학식 I에 대해 정의된 바와 같고, R2는 하나 이상의 R9로 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴알킬이고, R9는 화학식 I에 대해 정의된 바와 같고, 피페라지닐 고리는 R8로 선택적으로 치환되고, R8은 화학식 I에 대해 정의된 바와 같음).
본 발명의 다른 양태에서, 상기 방법에 사용하기 위한 약학적 조성물이 제공되며, 이는 치료적 유효량의, pan ErbB 패밀리 억제제 및 화학식 I, 화학식 I-A, 또는 화학식 1-B의 KRas G12C 억제제 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 조합 및 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함한다.
본 발명의 일 양태에서, 본원은 이를 필요로 하는 대상에서 암을 치료하는 방법을 제공하며, 이는 치료적 유효량의, pan ErbB 패밀리 억제제 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 약학적 조성물 및 화학식 (I), 화학식 I-A 또는 화학식 I-B의 KRAS G12C 억제제 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 약학적 조성물의 조합을 상기 대상에게 투여하는 단계를 포함한다. 일 구현예에서, 상기 암은 KRas G12C-관련된 암이다. 일 구현예에서, 상기 KRas G12C-관련된 암은 폐암이다.
본 발명의 일부 양태에서, KRas G12C 억제제 화합물 및 pan ErbB 패밀리 억제제는, 제공된 조성물 및 방법에서의 유일한 활성제이다.
일 구현예에서, 상기 pan ErbB 패밀리 억제제는 비가역적 억제제이다. 제공된 조성물 및 방법에 적합한 비가역적 pan ErbB 패밀리 억제제의 예는 아파티닙 (afatinib); 다코미티닙 (dacomitinib); 카네르티닙 (canertinib); 포지오티닙 (poziotinib), AV 412; PF 6274484 및 HKI 357를 포함하지만 이에 제한되지는 않는다.
일 구현예에서, 상기 pan ErbB 패밀리 억제제는 가역적 억제제이다. 제공된 조성물 및 방법에 적합한 가역적 pan ErbB 패밀리 억제제의 예는 엘로티닙 (erlotinib), 게피티닙 (gefitinib), 사피티닙 (sapitinib); 바리티닙 (varlitinib); TAK-285 (N-[2-[4-[3-클로로-4-[3-(트리플루오로메틸)페녹시]페닐아미노]-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일]에틸]-3-하이드록시-3-메틸부티르아미드); AEE788 (6-[4-(4-에틸피페라진-1-일메틸)페닐]-N-[1(R)-페닐에틸]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민); 타록소티닙 (tarloxotinib) 3-[N-[4-(3-브로모-4-클로로페닐아미노)피리도[3,4-d]피리미딘-6-일] 카르바모일]-N,N-디메틸-N-(1-메틸-4-니트로-1H-이미다졸-5-일메틸)-2(E)-프로펜-1-아미늄 브로마이드); BMS 599626/AC-480 (N-[4-[1-(3-플루오로벤질)-1H-인다졸-5-일아미노]-5-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-일]카르밤산 모르폴린-3(S)-일메틸 에스테르 하이드로클로라이드); 및 GW 583340 HCl (N-[3-클로로-4-(3-플루오로벤질옥시)페닐]-6-[2-[2-(메틸설포닐)에틸아미노메틸]티아졸-4-일]퀴나졸린-4-아민)을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다.
일 구현예에서, 상기 pan ErbB 패밀리 억제제는 EGFR 억제제 및 HER2 억제제의 조합이고, 여기서 상기 EGFR 억제제 및 상기 HER2 억제제는 하기 중 둘의 조합이다: AG 1478 (N-(3-클로로페닐)-6-메톡시-7-[11C]메톡시퀴나졸린-4-아민); AG 555 (2-시아노-3-(3,4-디하이드록시페닐)-N-(3-페닐프로필)-2(E)-프로펜아미드); AG 556 ((E)-2-시아노-3-(3,4-디하이드록시페닐)-N-(4-페닐부틸)아크릴아미드; AG 825 (3-[3-(벤조티아졸-2-일설파닐메틸)-4-하이드록시-5-메톡시페닐]-2-시아노-2-프로펜아미드); CP 724714 (2-메톡시-N-[3-[4-[3-메틸-4-(6-메틸피리딘-3-일옥시)페닐아미노]퀴나졸린-6-일]-2(E)-프로페닐]아세트아미드; BIBU 1361 (N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-6-[4-(디에틸아미노메틸)피페리딘-1-일]피리미도[5,4-d]피리미딘-4-아민); BIBU 1382; JNJ 28871063 ((E)-4-아미노-6-[4-(벤질옥시)-3-클로로페닐아미노]피리미딘-5-카르브알데히드 O-[2-(4-모르폴리닐)에틸]옥심); PD 153035 (4-(3-브로모페닐아미노)-6,7-디메톡시퀴나졸린); 및 PD 158780 (N 4-(3-브로모 페닐)-N 6-메틸-피리도[3,4-d]피리미딘-4,6-디아민).
일 구현예에서, 상기 pan ErbB 패밀리 억제제는 항-EGFR 항체, 항-HER2 항체 또는 항-EGFR 항체 및 항-HER2 항체의 조합이다. EGFR 및/또는 HER2를 표적화하는 항체, 예를 들어 단일클론 항체, 항체 접합체 및 이중특이적 항체는 널리 공지되어 있으며 많은 항체가 연구 및 인간 임상 용도로 상업적으로 이용가능하다.
제공된 조성물 및 방법에 적합한 항-EGFR 항체의 예는 네시투무맙 (necitumumab), 파니투무맙 (panitumumab) 및 세툭시맙 (cetuximab)을 포함한다. 제공된 조성물 및 방법에 적합한 항-HER2 항체의 예는 페르투주맙 (pertuzumab), 트라스투주맙 (trastuzumab) 및 트라스투주맙 엠탄신 (trastuzumab emtansine)을 포함한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 KRas G12C 억제제에 대한 암 세포의 민감성을 증가시키는 방법을 제공하며, 이는 상기 암 세포를 치료적 유효량의, 화학식 (I), 화학식 I-A 또는 화학식 I-B의 KRas G12C 억제제 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 약학적 조성물 및 pan ErbB 패밀리 억제제 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 약학적 조성물의 조합과 접촉시키는 단계를 포함하고, 여기서 상기 pan ErbB 패밀리 억제제는 상기 KRas G12C 억제제에 대한 암 세포의 민감성을 상승적으로 증가시킨다. 일 구현예에서, 상기 접촉은 시험관내이다. 일 구현예에서, 상기 접촉은 생체내이다.
또한, 본원은 이를 필요로 하는 대상에서 암을 치료하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 (a) (예를 들어, 규제 기관-승인된, 예를 들어 FDA-승인된 검정 또는 키트를 사용하여 측정하였을 때) 암이 KRas G12C 돌연변이와 관련이 있는 것으로 (예를 들어, KRas G12C-관련된 암) 결정하는 단계; 및 (b) 치료적 유효량의, pan ErbB 패밀리 억제제 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 약학적 조성물 및 화학식 (I), 화학식 I-A 또는 화학식 1-B의 KRas G12C 억제제 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 약학적 조성물의 조합을 상기 환자에게 투여하는 단계를 포함하고, 여기서 상기 pan ErbB 패밀리 억제제는 상기 KRas G12C 억제제에 대한 KRas G12C-관련된 암의 민감성을 상승적으로 증가시킨다.
본원은 또한 키트를 제공하며, 이는 pan ErbB 억제제 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 약학적 조성물 및 화학식 (I), 화학식 I-A 또는 화학식 I-B의 KRas G12C 억제제 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 약학적 조성물을 포함한다. 본원은 또한 KRas G12C 암을 치료하는 데 사용하기 위한 키트를 제공하며, 이는 pan ErbB 패밀리 억제제 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 약학적 조성물 및 화학식 (I), 화학식 I-A 또는 화학식 I-B의 KRas G12C 억제제 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 약학적 조성물을 포함한다.
관련된 양태에서, 본 발명은 키트를 제공하며, 이는 대상에서 암 세포의 증식을 억제하기에 유효한 양의, 일정 용량의, pan ErbB 억제제 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 약학적 조성물 및 화학식 (I), 화학식 I-A 또는 화학식 I-B의 KRas G12C 억제제 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 약학적 조성물을 함유한다. 일부 경우에서, 상기 키트는 상기 pan ErbB 패밀리 억제제 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 약학적 조성물 및 화학식 (I), 화학식 I-A 또는 화학식 I-B의 KRas G12C 억제제 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 약학적 조성물의 투여에 대한 지침서를 갖는 삽입물을 포함한다. 상기 키트는 사용자에게 상기 pan ErbB 패밀리 억제제 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 약학적 조성물을 화학식 (I), 화학식 I-A 또는 화학식 I-B의 KRas G12C 억제제 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 약학적 조성물과 조합하여 사용하는 것에 대한 한 세트의 지침서를 제공한다.
본원에 기술된 방법들 중 임의의 것의 일부 구현예에서, 본 발명의 조성물 또는 방법으로 치료되기 전에, 상기 환자는 화학 요법, 표적화된 항암제, 방사선 요법 및 수술 중 하나 이상으로 치료되었고, 선택적으로, 상기 선행 치료가 실패하였고/거나; 상기 환자는 수술을 받았으며 선택적으로, 상기 수술이 실패하였고/거나; 상기 환자는 백금계 화학 요법제로 치료를 받았으며, 선택적으로, 상기 환자는 상기 백금계 화학 요법제를 사용한 치료에 반응하지 않는 것으로 이전에 결정되었고/거나; 상기 환자는 키나제 억제제로 치료를 받았으며, 선택적으로, 상기 키나제 억제제를 사용한 선행 치료가 실패하였고/거나; 상기 환자는 하나 이상의 다른 치료제(들)로 치료받았다.
본 발명은 KRas G12C 암을 치료하기 위한 조합 요법들에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 치료적 유효량의, pan ErbB 패밀리 억제제 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 약학적 조성물 및 화학식 (I), 화학식 I-A 또는 화학식 I-B의 KRAS G12C 억제제 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 약학적 조성물의 조합을 대상에게 투여하는 단계를 포함하는, 이를 필요로 하는 대상에서 암을 치료하는 방법들, 각각 별도로 치료적 유효량의 상기 억제제들을 포함하는 약학적 조성물들, 상기 조성물들을 포함하는 키트들 및 이를 사용하는 방법들에 관한 것이다.
pan ErbB 패밀리 억제제와 화학식 (I), 화학식 I-A 또는 화학식 I-B의 KRas G12C 억제제 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 조합은 KRas G12C를 발현하는 암 세포에 대한 화학식 (I), 화학식 I-A 또는 화학식 I-B의 KRas G12C 억제제 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 효력을 상승적으로 증가시키며, 이에 의해, 화학식 (I), 화학식 I-A 또는 화학식 I-B의 KRas G12C 억제제 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염의 효능 및 치료 지수를 증가시킨다.
정의
달리 정의되지 않는 한, 본원에 사용된 모든 기술적 및 과학적 용어는 본 발명이 속하는 기술 분야의 당업자에게 통상적으로 이해되는 바와 동일한 의미를 갖는다. 본원에 언급된 모든 특허, 특허 출원, 및 간행물은 원용에 의해 본원에 포함된다.
본원에서, "KRas G12C"는 아미노산 위치 12에서의 글리신을 시스테인으로 치환하는 아미노산 치환을 함유하는 포유동물 KRas 단백질의 돌연변이체 형태를 지칭한다. 인간 KRas에 대한 아미노산 코돈 및 잔기 위치의 배정은 UniProtKB/Swiss-Prot P01116: 변이체 p.Gly12Cys에 의해 확인된 아미노산 서열을 기반으로 한다.
본원에서, "KRas G12C 억제제"는 본원에 기술된 바와 같은 화학식 (I), 화학식 I-A 및 화학식 I-B로 표시되는 본 발명의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염을 지칭한다. 이들 화합물은 KRas G12C의 효소 활성의 전부 또는 일부를 부정적으로 조절 또는 억제할 수 있다. 본 발명의 KRas G12C 억제제는 12번 위치에서의 시스테인 잔기의 설프하이드릴 측쇄와 공유 부가물 (covalent adduct)을 형성함으로써 KRas G12C와 상호작용하고 이에 비가역적으로 결합하여, KRas G12C의 효소 활성의 억제를 초래한다. 일 구현예에서, 상기 KRas G12C 억제제는 화합물 번호 1-678 (WO2019099524에서 번호가 매겨짐)로부터 선택된 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 (예를 들어 실시예 번호 234, 359, 478 또는 507, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염)이다.
본원에서, "KRas G12C-관련된 질환 또는 장애"는 KRas G12C 돌연변이와 관련되거나 이에 의해 매개되거나 이를 갖는 질환 또는 장애를 지칭한다. KRas G12C-관련된 질환 또는 장애의 비제한적인 예는 KRas G12C-관련된 암이다.
본원에서, "ErbB 패밀리"또는 "ErbB 패밀리 구성원"은 EGFR, ErbB2 (HER2), ErbB3 (HER3), 및 ErbB4 (HER4)를 포함한 포유동물 막관통 단백질 티로신 키나제 패밀리의 구성원을 지칭한다.
본원에서, "pan ErbB 패밀리 억제제"는 ErbB 패밀리의 적어도 하나의 구성원의 활성의 전부 또는 일부를 부정적으로 조절 또는 억제할 수 있는 작용제, 예를 들어 화합물 또는 항체를 지칭한다. 하나 이상의 ErbB 패밀리 구성원의 조절 또는 억제는, 하나 이상의 ErbB 패밀리 구성원의 키나제 효소 활성을 조절 또는 억제하거나 또는 ErbB 패밀리 구성원의 동종이량체화 또는 이종이량체화를 차단함으로써 발생할 수 있다. 본원의 방법의 일부 구현예에서, 용어 "pan ErbB 억제제"는 단일 pan ErbB 억제제의 사용을 지칭한다. 본원의 방법의 일부 구현예에서, 용어 "pan ErbB 억제제"는 2개의 pan ErbB 억제제의 사용을 지칭한다.
본원에서, 용어 "대상", "개체" 또는 "환자"는 상호교환적으로 사용되며, 마우스, 랫트, 다른 설치류, 토끼, 개, 고양이, 돼지, 소, 양, 말, 영장류, 및 인간을 지칭한다. 일부 양태에서, 상기 환자는 인간이다. 일부 구현예에서, 상기 대상은 치료 및/또는 예방될 질환 또는 장애의 적어도 하나의 증상을 경험했고/거나 나타냈다. 일부 구현예에서, 상기 대상은 (예를 들어, 규제 기관-승인된, 예를 들어, FDA-승인된 검정 또는 키트를 사용하여 측정하였을 때) KRas G12C 돌연변이를 갖는 암을 갖는 것으로 확인 또는 진단되었다. 일부 구현예에서, 상기 대상은 (예를 들어, 규제 기관-승인된 검정 또는 키트를 사용하여 측정하였을 때) KRas G12C 돌연변이에 대해 양성인 종양을 갖는다. 상기 대상은 (예를 들어, 규제 기관-승인된, 예를 들어, FDA-승인된 검정 또는 키트를 사용하여 양성인 것으로 확인된) KRas G12C 돌연변이에 대해 양성인 종양(들)을 갖는 대상일 수 있다. 상기 대상은 종양이 KRas G12C 돌연변이를 갖는 대상일 수 있다 (예를 들어, 상기 종양은 규제 기관-승인된, 예를 들어, FDA-승인된 검정 또는 키트를 사용하여 이와 같이 확인되는 경우). 일부 구현예에서, 상기 대상은 KRas G12C 유전자-관련된 암을 갖는 것으로 의심된다. 일부 구현예에서, 상기 대상은, 상기 대상이 KRas G12C 돌연변이를 갖는 종양을 가짐을 나타내는 임상 기록 (및 선택적으로, 상기 대상이 본원에 제공된 조성물 중 임의의 것으로 치료되어야 함을 나타내는 임상 기록)을 갖는다.
본원에서, 용어 "소아 환자"는 진단 또는 치료 시점에서 16세 미만인 환자를 지칭한다. 용어 "소아"는 하기를 포함하는 다양한 하위 집단으로 추가로 나뉠 수 있다: 신생아 (출생부터 생후 첫 달까지); 유아 (1개월부터 2세까지); 어린이 (2세부터 12세까지); 및 청소년 (12세부터 21세까지 (스물 두 번째 생일까지이지만 이를 포함하지는 않음)). 문헌 [Berhman RE, Kliegman R, Arvin AM, Nelson WE. Nelson Textbook of Pediatrics, 15th Ed. Philadelphia: W.B. Saunders Company, 1996]; 문헌 [Rudolph AM, et al. Rudolph's Pediatrics, 21st Ed. New York: McGraw-Hill, 2002]; 및 문헌 [Avery MD, First LR. Pediatric Medicine, 2nd Ed. Baltimore: Williams & Wilkins; 1994].
본원에 기술된 방법 또는 용도 중 임의의 것의 일부 구현예에서, 검정은, 환자 (예를 들어, KRas G12C-관련된 암을 갖는 것으로 의심되는 환자, KRas G12C-관련된 암의 하나 이상의 증상을 갖는 환자, 및/또는 KRas G12C-관련된 암이 발병할 위험이 증가된 환자)로부터의 샘플 (예를 들어, 생물학적 샘플 또는 생검 샘플 (예를 들어, 파라핀-포매된 생검 샘플)을 사용하여 상기 환자가 KRas G12C 돌연변이를 갖는지 여부를 측정하기 위해 사용되고, 그 예는 차세대 서열분석, 면역조직화학, 형광 현미경검사, 브레이크 어파트 FISH 분석 (break apart FISH analysis), 서던 블로팅, 웨스턴 블로팅, FACS 분석, 노던 블로팅, 및 PCR-기반 증폭 (예를 들어, RT-PCR 및 정량적 실시간 RT-PCR, 대립 유전자 특이적 유전형 분석 또는 ddPCR)를 포함할 수 있다. 당업계에 널리 공지된 바와 같이, 상기 검정은 전형적으로, 예를 들어, 적어도 하나의 표지된 핵산 탐침 또는 적어도 하나의 표지된 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 사용하여 수행된다.
용어 "규제 기관"은 해당 국가에서의 약제의 의학적 사용의 승인을 위한 국가 기관이다. 예를 들어, 규제 기관의 비제한적인 예는 미국 식품 의약품국 (U.S. Food and Drug Administration; FDA)이다.
용어 "아미노"는 -NH2를 지칭하고;
용어 "아실"은 -C(O)CH3를 지칭한다.
본원에서, 용어 "알킬"은 1, 2 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환된 1 내지 12개의 탄소 원자, 1-8개의 탄소 원자 1-6개의 탄소 원자, 또는 1-3개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 및 분지쇄 지방족 기를 지칭한다. 알킬기의 예는, 비제한적으로, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 및 헥실을 포함한다.
용어 "할로알킬"은 하나 이상의 수소가 할로겐으로 대체된 알킬 사슬을 지칭한다. 할로알킬의 예는 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸 및 플루오로메틸이다.
용어 "할로알킬옥시"는 -O-할로알킬을 지칭한다.
"알킬렌"기는, 2개의 다른 화학기 사이에 배치되고 이들을 연결하는 역할을 하는, 상기에 정의된 바와 같은 알킬기이다. 예시적인 알킬렌기는, 비제한적으로, 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, 및 부틸렌을 포함한다.
용어 "알콕시"는 -OC1-C6 알킬을 지칭한다.
본원에서, 용어 "사이클로알킬"은 3 내지 12개의 탄소, 예를 들어 3 내지 8개의 탄소, 및 추가 예로서 3 내지 6개의 탄소를 갖는 포화된 및 부분적으로 불포화된 환형 탄화수소기를 포함하고, 여기서 상기 사이클로알킬기는 추가로 선택적으로 치환된다. 사이클로알킬기의 예는, 비제한적으로, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로펜테닐, 사이클로헥실, 사이클로헥세닐, 사이클로헵틸, 및 사이클로옥틸을 포함한다.
용어 "헤테로알킬"은, 사슬 중 하나 이상의 탄소 원자가 O, S, 및 N으로 구성된 군으로부터 선택된 헤테로원자에 의해 대체된, 상기에 정의된 바와 같은 알킬기를 지칭한다.
본원에서, 용어 "하이드록시알킬"은 -알킬-OH를 지칭한다.
용어 "디하이드록시알킬"은, 2개의 탄소 원자 각각이 하이드록실기로 치환된, 본원에서 정의된 바와 같은 알킬기를 지칭한다.
용어 "알킬아미닐"은 -NRx-알킬 (여기서 Rx는 수소임)을 지칭한다. 일 구현예에서, Rx는 수소이다.
용어 "디알킬아미닐"은 N(Ry)2 (여기서 각각의 Ry은 C1-C3 알킬임)을 지칭한다.
용어 "알킬아미닐알킬"은 -알킬-NRx-알킬 (여기서 Rx는 수소임)을 지칭한다. 일 구현예에서, Rx는 수소이다.
용어 "디알킬아미닐알킬"은 -알킬-N(Ry)2 (여기서 각각의 Ry은 C1-C4 알킬이고, 상기 -알킬-N(Ry)2의 알킬은 하이드록시 또는 하이드록시알킬로 선택적으로 치환될 수 있음)을 지칭한다.
"아릴"기는 선택적으로 치환된 1 내지 3개의 방향족 고리를 포함하는 C6-C14 방향족 모이어티이다. 일 구현예로서, 상기 아릴기는 C6-C10 아릴기이다. 아릴기의 예는, 비제한적으로, 페닐, 나프틸, 안트라세닐, 플루오레닐 및 디하이드로벤조푸라닐을 포함한다.
"아르알킬" 또는 "아릴알킬" 기는 알킬기에 공유 결합된 아릴기를 포함하며, 이들 중 하나는 독립적으로, 선택적으로 치환 또는 비치환될 수 있다. 아르알킬기의 예는 (C1-C6)알킬(C6-C10)아릴이며, 비제한적으로, 벤질, 페네틸, 및 나프틸메틸을 포함한다. 치환된 아르알킬의 예는 알킬기가 하이드록시알킬로 치환된 경우이다.
"헤테로사이클릴" 또는 "복소환형" 기는 약 3 내지 약 12개의 원자, 예를 들어 4 내지 8개의 원자를 갖는 고리 구조이며, 여기서 하나 이상의 원자는 N, O, 및 S로 구성된 군으로부터 선택되고, 고리 원자의 나머지는 탄소이다. 상기 헤테로사이클릴은 단환형, 이환형, 스피로사이클릭 또는 가교된 고리계일 수 있다. 상기 복소환형 기는 하나 이상의 위치에서의 탄소 또는 질소 상에서 R7로 선택적으로 치환되고, 여기서 R7은 화학식 I에 대해 정의된 바와 같다. 상기 복소환형 기는 또한 독립적으로, 질소 상에서, 알킬, 아릴, 아르알킬, 알킬카르보닐, 알킬설포닐, 아릴카르보닐, 아릴설포닐, 알콕시카르보닐, 아르알콕시카르보닐로, 또는 황 상에서, 옥소 또는 저급 알킬로 선택적으로 치환된다. 복소환형 기의 예는, 비제한적으로, 에폭시, 아제티디닐, 아지리디닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로피라닐, 피롤리디닐, 피롤리디노닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 이미다졸리디닐, 티아졸리디닐, 디티아닐, 트리티아닐, 디옥솔라닐, 옥사졸리디닐, 옥사졸리디노닐, 데카하이드로퀴놀리닐, 피페리도닐, 4-피페리디노닐, 티오모르폴리닐, 티오모르폴리닐 1,1 디옥사이드, 모르폴리닐, 옥사제파닐, 아자바이사이클로헥산, 아자바이사이클로헵탄 및 옥사 아자바이사이클로헵탄을 포함한다. 구체적으로, 인접한 환상 O 및/또는 S 원자를 갖는 화합물은 이 용어의 범위에서 제외된다.
용어 "헤테로사이클릴알킬"은 알킬 링커를 통해 분자의 나머지 부분에 연결된 본원에서 정의된 바와 같은 헤테로사이클릴기를 지칭하며, 여기서 상기 헤테로사이클릴알킬의 알킬 링커는 하이드록시 또는 하이드록시알킬로 선택적으로 치환될 수 있다.
본원에서, 용어 "헤테로아릴"은 5 내지 14개의 고리 원자, 바람직하게는 5, 6, 9, 또는 10개의 고리 원자를 가지며; 환형 배열에서 공유된 6, 10, 또는 14개의 π 전자를 가지며; 탄소 원자 외에, N, O, 및 S로 구성된 군으로부터 선택된 고리 당 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 기를 지칭한다. 헤테로아릴기의 예는 아크리디닐, 아조시닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티오푸라닐, 벤조티오페닐, 벤즈옥사졸릴, 벤즈티아졸릴, 벤즈트리아졸릴, 벤즈테트라졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 벤즈이미다졸리닐, 카르바졸릴, 4aH-카르바졸릴, 카르볼리닐, 크로마닐, 크로메닐, 신놀리닐, 푸라닐, 푸라자닐, 이미다졸리닐, 이미다졸릴, 1H-인다졸릴, 인돌레닐, 인돌리닐, 인돌리지닐, 인돌릴, 3H-인돌릴, 이소벤조푸라닐, 이소크로마닐, 이소인다졸릴, 이소인돌리닐, 이소인돌릴, 이소퀴놀리닐, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 메틸렌디옥시페닐, 나프티리디닐, 옥타하이드로이소퀴놀리닐, 옥사디아졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,2,5-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 옥사졸리디닐, 옥사졸릴, 옥사졸리디닐, 피리미디닐, 페난트리디닐, 페난트롤리닐, 페나지닐, 페노티아지닐, 페녹사티이닐, 페녹사지닐, 프탈라지닐, 피페로닐, 프테리디닐, 퓨리닐, 피라닐, 피라지닐, 피라졸리디닐, 피라졸리닐, 피라졸릴, 피리다지닐, 피리도옥사졸, 피리도이미다졸, 피리도티아졸, 피리디닐, 피리딜, 피리미디닐, 피롤리닐, 2H-피롤릴, 피롤릴, 퀴나졸리닐, 퀴놀리닐, 4H-퀴놀리지닐, 퀴녹살리닐, 퀴누클리디닐, 테트라하이드로이소퀴놀리닐, 테트라하이드로퀴놀리닐, 테트라졸릴, 6H-1,2,5-티아디아지닐, 1,2,3-티아디아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 1,2,5-티아디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 티안트레닐, 티아졸릴, 티에닐, 티에노티아졸릴, 티에노옥사졸릴, 티에노이미다졸릴, 티오페닐, 트리아지닐, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 1,2,5-트리아졸릴, 1,3,4-트리아졸릴, 및 크산테닐을 포함한다.
"헤테로아릴알킬"기는 알킬기에 공유 결합된 헤테로아릴기를 포함하며, 여기서 라디칼은 알킬기 상에 존재하고, 이 중 하나는 독립적으로, 선택적으로 치환 또는 비치환된다. 헤테로아릴알킬기의 예는 C1-C6 알킬기에 결합된 5, 6, 9, 또는 10개의 고리 원자를 갖는 헤테로아릴기를 포함한다. 헤테로아르알킬기의 예는 피리딜메틸, 피리딜에틸, 피롤릴메틸, 피롤릴에틸, 이미다졸릴메틸, 이미다졸릴에틸, 티아졸릴메틸, 티아졸릴에틸, 벤즈이미다졸릴메틸, 벤즈이미다졸릴에틸 퀴나졸리닐메틸, 퀴놀리닐메틸, 퀴놀리닐에틸, 벤조푸라닐메틸, 인돌리닐에틸 이소퀴놀리닐메틸, 이소이노딜메틸, 신놀리닐메틸, 및 벤조티오페닐에틸을 포함한다. 구체적으로, 인접한 환상 O 및/또는 S 원자를 갖는 화합물은 이 용어의 범위에서 제외된다.
본원에서, 화합물의 "유효량"은 목적하는 표적, 즉 ErbB 패밀리 구성원 또는 KRas G12C의 활성을 부정적으로 조절 또는 억제하기에 충분한 양이다. 이러한 양은 예를 들어 단일 용량으로 투여될 수 있거나, 또는 이를 효과적으로 만드는 양생법에 따라 투여될 수 있다.
본원에서, 화합물의 "치료적 유효량"은 증상을 완화시키거나, 일부 방식에서 감소시키거나 또는 병태의 진행을 멈추거나 역전시키거나, 또는 ErbB 패밀리 구성원(들) 또는 KRas G12C의 활성을 부정적으로 조절 또는 억제하기에 충분한 양이다. 이러한 양은 예를 들어 단일 용량으로 투여될 수 있거나, 또는 이를 효과적으로 만드는 양생법에 따라 투여될 수 있다.
본원에서, 2개의 화합물의 "조합의 치료적 유효량"은 상기 조합 내의 각각의 화합물의 치료적 유효량과 비교하여 상기 조합의 활성을 함께 상승적으로 증가시키는, 즉, 단순 부가 효과 초과의 양이다. 대안적으로, 생체내에서, 치료적 유효량의, pan ErbB 억제제 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 약학적 조성물 및 화학식 (I), 화학식 I-A 또는 화학식 I-B의 KRas G12C 억제제 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 약학적 조성물의 조합은 상기 KRas G12C 억제제만을 사용한 치료에 비해 대상에서 전체 생존 (overall survival; "OS") 기간을 증가시킨다. 일 구현예에서, 치료적 유효량의, pan ErbB 억제제 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 약학적 조성물 및 화학식 (I), 화학식 I-A 또는 화학식 I-B의 KRas G12C 억제제 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 약학적 조성물의 조합은 상기 KRas G12C 억제제만을 사용한 치료에 비해 대상에서 무진행 생존 (progression-free survival; "PFS") 기간을 증가시킨다. 일 구현예에서, 치료적 유효량의, pan ErbB 억제제 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 약학적 조성물 및 화학식 (I), 화학식 I-A 또는 화학식 I-B의 KRas G12C 억제제 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 약학적 조성물의 조합은 상기 KRas G12C 억제제만을 사용한 치료에 비해 대상에서 종양 퇴행을 증가시킨다. 일 구현예에서, 치료적 유효량의, pan ErbB 억제제 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 약학적 조성물 및 화학식 (I), 화학식 I-A 또는 화학식 I-B의 KRas G12C 억제제 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 약학적 조성물의 조합은 상기 KRas G12C 억제제만을 사용한 치료에 비해 대상에서 종양 성장 억제를 증가시킨다. 일 구현예에서, 치료적 유효량의, pan ErbB 억제제 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 약학적 조성물 및 화학식 (I), 화학식 I-A 또는 화학식 I-B의 KRas G12C 억제제 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 약학적 조성물의 조합은 상기 KRas G12C 억제제만을 사용한 치료에 비해 대상에서 안정 질환 (stable disease) 기간을 개선한다. 이러한 양은 예를 들어 단일 용량으로 투여될 수 있거나, 또는 이를 효과적으로 만드는 양생법에 따라 투여될 수 있다.
본원에서, 치료는, 병태, 장애 또는 질환의 증상 또는 병리가 완화되거나 달리 유익하게 변경되는 임의의 방식을 의미한다. 치료는 또한 본원의 조성물의 임의의 약학적 사용을 포함한다.
본원에서, 특정 약학적 조성물의 투여에 의한 특정 장애의 증상의 완화는, 상기 조성물의 투여에 기인하거나 이와 관련될 수 있는 임의의 약화 (영구적 또는 일시적인지, 지속적 또는 일과성인지 여부에 관계없음)을 지칭한다.
본원에서, 수치적으로 정의된 매개 변수 (예를 들어, KRAS 억제제 또는 pan ErbB 패밀리 억제제 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용량, 또는 본원에 기술된 조합 요법을 사용한 치료 시간의 길이)을 수식하는 데 사용되는 경우, 용어 "약"은 상기 매개 변수가 그 매개 변수에 대해 언급된 수치보다 최대 10% 이하 또는 이상으로 변화할 수 있음을 의미한다. 예를 들어, 약 5mg/kg의 용량은 4.5 mg/kg과 5.5 mg/kg 사이에서 변화할 수 있다. 매개 변수 목록의 시작 부분에 사용되는 경우 "약"은 각각의 매개 변수를 수식하도록 의도된다. 예를 들어, 약 0.5 mg, 0.75 mg 또는 1.0 mg은 약 0.5 mg, 약 0.75 mg 또는 약 1.0 mg을 의미한다. 마찬가지로, 약 5% 이상, 10% 이상, 15% 이상, 20% 이상 및 25% 이상은 약 5% 이상, 약 10% 이상, 약 15% 이상, 약 20%, 및 약 25% 이상을 의미한다.
억제제 화합물
본 발명의 일 양태에서, 본원은 이를 필요로 하는 대상에서 암, 예를 들어 KRas G12C-관련된 암을 치료하는 방법을 제공하며, 이는 치료적 유효량의, pan ErbB 패밀리 억제제 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 약학적 조성물 및 화학식 (I), 화학식 I-A 또는 화학식 I-B의 KRAS G12C 억제제 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 약학적 조성물의 조합을 상기 대상에게 투여하는 단계를 포함한다.
1. ErbB 패밀리
표피 성장 인자 수용체 (EGFR)는 ErbB 수용체 패밀리의 막관통 단백질 티로신 키나제이다. 표피 성장 인자 (EGF)에 결합 시, EGFR 수용체는 다른 EGFR 분자와 동종이량체화하거나 또는 다른 패밀리 구성원, 예를 들어 ErbB2 (HER2), ErbB3 (HER3), 또는 ErbB4 (HER4)과 이종이량체화할 수 있다. ErbB 수용체의 동종 및/또는 이종이량체화는 세포내 도메인에서의 주요 티로신 잔기의 인산화를 초래하고, 세포 증식 및 생존에 관련된 수많은 세포내 신호전달 경로의 자극을 유도한다.
EGFR 유전자의 과발현이 방광, 뇌, 두경부, 췌장, 폐, 유방, 난소, 결장, 전립선 및 신장을 포함한 다양한 암에서 확인되었다. 과발현 외에도, EGFR 활성화 돌연변이가 비소세포 폐암 (NSCLC) 종양의 하위 집합에서 검출되었다. 이러한 돌연변이는 EGFR 키나제 도메인의 일부를 암호화하는 EGFR 엑손 18-21 내에서 발생하는 경향이 있다. 이러한 돌연변이의 약 90%는 엑손 19 결실 또는 엑손 21 L858R 점 돌연변이이다 (문헌 [Ladanyi and Pao (2008) Mod Path. May;21 Suppl 2:S16-22. doi: 10.1038/modpathol.3801018]). 이러한 돌연변이는 EGFR의 키나제 활성을 증가시켜 다운스트림 생존성 신호전달 경로 (pro-survival signaling pathway)의 과활성화를 유발한다.
EGFR의 과발현 및/또는 활성화 돌연변이의 빈도로 인해, EGFR은 항암 요법의 바람직한 표적이 되었으며, 많은 EGFR 억제제가 개발되었으며 임상적으로 이용가능하다.
1세대 엘로티닙 및 게피티닙은 EGFR 키나제 도메인의 ATP 결합 부위에 경쟁적으로 결합함으로써 EGFR 활성을 억제하지만; EGFR 유전자의 추가 돌연변이, 예를 들어 T790M 돌연변이는 엘로티닙 및 게피티닙과 같은 약물이 덜 잘 결합하는 돌연변이체 EGFR 단백질을 생성한다. 이러한 돌연변이는 상기 약물들 및 이러한 돌연변이를 보유한 암 환자에서의 재발에 대한 내성과 관련되어 있어서, T790M 돌연변이체를 표적화하는 2세대 EGFR 억제제의 개발을 초래하였다.
또한, 경로 관련 효소 MEK의 억제는 ErbB 패밀리 구성원, 특히 EGFR의 발현을 증가시키며, 이는 ErbB 패밀리 억제제에 대한 적응 및 획득 내성 (adaptive and acquired resistance)을 유발할 수 있다 (문헌 [Sun et al., (2014) Cell Reports 7:86-93]).
2. Pan ErbB 패밀리 억제제
본 발명의 방법에 사용된 pan ErbB 패밀리 억제제는 가역적 또는 비가역적 ErbB 패밀리 억제제일 수 있다. 일 구현예에서, 상기 pan ErbB 패밀리 억제제는 하나 초과의 ErbB 패밀리 구성원의 활성을 억제한다.
일 구현예에서, 상기 pan ErbB 패밀리 억제제는 비가역적 억제제이다. 비가역적 pan ErbB 패밀리 억제제는, 각각 시스테인 797 및 시스테인 773의 설프하이드릴기와 공유 결합을 형성하여 ATP가 세포내 촉매 도메인에 결합하는 것을 차단함으로써 EGFR 및 HER2의 활성을 억제한다. 따라서, 이러한 억제제는, 예를 들어 EGFR 엑손 19 결실/삽입 및 L858R 및 T790M 내성 돌연변이를 보유하는 세포주에 대해 활성이다.
상기 방법에 사용하기 위한 예시적인 비가역적 pan ErbB 패밀리 억제제는 아파티닙 ((E)-N-(4-((3-클로로-4-플루오로페닐)아미노)-7-((테트라하이드로푸란-3-일)옥시)퀴나졸린-6-일)-4-(디메틸아미노)부트-2-엔아미드); 다코미티닙 ((2E)-N-{4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-7-메톡시-6-퀴나졸리닐}-4-(1-피페리디닐)-2-부텐아미드); 카네르티닙 (N-(4-((3-클로로-4-플루오로페닐)아미노)-7-(3-모르폴리노프로폭시)퀴나졸린-6-일)아크릴아미드); 포지오티닙 (1-(4-((4-((3,4-디클로로-2-플루오로페닐)아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)옥시)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온); AV 412 (N-[4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-7-[3-메틸-3-(4-메틸-1-피페라지닐)-1-부틴-1-일]-6-퀴나졸리닐]-2-프로펜아미드); PF 6274484 (N-[4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-7-메톡시-6-퀴나졸리닐]-2-프로펜아미드) 및 HKI 357 ((2E)-N-[[4-[[(3-클로로-4-[(3-플루오로페닐)메톡시]페닐]아미노]-3-시아노-7-에톡시-6-퀴놀리닐]-4-(디메틸아미노)-2-부텐아미드) 및 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 약학적 조성물을 포함한다. 일 구현예에서, 상기 비가역적 pan ErbB 패밀리 억제제는 아파티닙이다. 일 구현예에서, 상기 비가역적 pan ErbB 패밀리 억제제는 다코미티닙이다.
일 구현예에서, 상기 pan ErbB 패밀리 억제제는 가역적 억제제이다. 예시적인 가역적 pan EGFR 패밀리 억제제는 엘로티닙 ([6,7-비스-(2-메톡시-에톡시)-퀴나졸린-4-일]-(3-에티닐-페닐)-아민), 게피티닙 (4-(3'-클로로-4'-플루오로아닐리노)-7-메톡시-6-(3-모르폴리노프로폭시)퀴나졸린, 사피티닙 (2-(4-((4-((3-클로로-2-플루오로페닐)아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)옥시)피페리딘-1-일)-N-메틸아세트아미드); 바리티닙 ((R)-N4-(3-클로로-4-(티아졸-2-일메톡시)페닐)-N6-(4-메틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)퀴나졸린-4,6-디아민); TAK-285 (N-(2-(4-((3-클로로-4-(3-(트리플루오로메틸)페녹시)페닐)아미노))-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)에틸)-3-하이드록시-3-메틸부탄아미드); AEE788 ((S)-6-(4-((4-에틸피페라진-1-일))메틸)페닐)-N-(1-페닐에틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민); 타록소티닙 3-[N-[4-(3-브로모-4-클로로페닐아미노)피리도[3,4-d]피리미딘-6-일] 카르바모일]-N,N-디메틸-N-(1-메틸-4-니트로-1H-이미다졸-5-일메틸)-2(E)-프로펜-1-아미늄 브로마이드); BMS 599626 ((3S)-3-모르폴리닐메틸-[4-[[1-[(3-플루오로페닐)메틸]-1H-인다졸-5-일]아미노]-5-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-일]-카르바메이트 디하이드로클로라이드); 및 GW 583340 HCl (N-[3-클로로-4-[(3-플루오로페닐)메톡시]페닐]-6-[2-[[[2-(메틸설포닐)에틸]아미노]메틸]-4-티아졸릴]-4-퀴나졸린아민 디하이드로클로라이드) 및 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 약학적 조성물을 포함한다. 일 구현예에서, 상기 가역적 pan ErbB 패밀리 억제제는 사피티닙이다. 일 구현예에서, 상기 가역적 pan ErbB 패밀리 억제제는 타록소티닙이다.
일 구현예에서, 상기 pan ErbB 패밀리 억제제는 EGFR 억제제 및 HER2 억제제의 조합이고, 여기서 상기 EGFR 억제제 및 상기 HER2 억제제는 하기 중 둘의 조합이다: AG 1478 HCl (N-(3-클로로페닐)-6,7-디메톡시-4-퀴나졸리나닌 하이드로클로라이드); AG 494 (E)-2-시아노-3-(3,4-디하이드록시페닐)-N-페닐-2-프로펜아미드; AG 555 (E)-2-시아노-3-(3,4-디하이드록시페닐)-N-(3-페닐프로필)-2-프로펜아미드; AG 556 (E)-2-시아노-3-(3,4-디하이드록시페닐)-N-(4-페닐부틸)-2-프로펜아미드; AG 825 (E)-3-[3-[2-벤조티아졸리티오)메틸]-4-하이드록시-5-메톡시페닐]-2-시아노-2-프로펜아미드; CP 724714 (2-메톡시-N-[(2E)-3-[4-[[3-메틸-4-[(6-메틸-3-피리디닐)옥시]페닐]아미노]-6-퀴나졸리닐]-2-프로펜-1-일]아세트아미드; BIBU 1361 디HCl (N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-6-[4-[(디에틸아미노)메틸]-1-피페리디닐]-피리미도[5,4-d]피리미딘-4-아민 디하이드로클로라이드); BIBU 1382 (N 8-(3-클로로-4-플루오로페닐)-N 2-(1-메틸-4-피페리디닐)-피리미도[5,4-d]피리미딘-2,8-디아민 디하이드로클로라이드); JNJ 28871063 HCl (5E-4-아미노-6-(4-벤질옥시-3-클로로페닐아미노)피리미딘-5-카르복스알데히드 N-(2-모르폴린-4-일에틸)옥심 하이드로클로라이드); PD 153035 (4-[(3-브로모 페닐)아미노]-6,7-디메톡시퀴나졸린 하이드로클로라이드); PD 158780 (N 4-(3-브로모 페닐)-N 6-메틸-피리도[3,4-d]피리미딘-4,6-디아민) 및 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 약학적 조성물.
야생형 및 돌연변이체 ErbB 패밀리 구성원을 표적화하는 가역적 및 비가역적 pan ErbB 패밀리 억제제를 제조하는 방법은 당업자에게 널리 공지되어 있으며, pan ErbB 패밀리 억제제는 연구 또는 인간 용도 둘 모두에 적합한 형태로 다양한 상업적 공급업체로부터 입수할 수 있다. 또한, 본원에 개시된 조성물 및 방법에 사용하기에 적합한 가역적 및 비가역적 pan ErbB 패밀리 억제제 및 이러한 억제제를 제조하는 방법은 하기 미국 특허 출원 공개 번호에 개시되어 있다: US20180050993; US20180016268; US20180008607; US20170362204; US 20170362203; US20170355683; US20170342055; US20170267671; US20170183330; US20170174697; 20170008856; US20160375148; US20160332994; US20160257682; US 20160244469; US 20160137610; US20160102076; US20160016948; US20150284340; US20150274678; US20150250778; US 20150246047; US20150126508; US20150025055; US 20140221403; US 20140178412; US20140161722; US20140155606; US20140038981; US20140038940; US20140005391; US 20130296348; US20130209461; US20130137709; US 20120316135L US 20120094999; US 20110295004; US 20110033453; US 20100196365; US20100143295; US 20100120678; US 20100034689; US 20090209758; US 20090111772; US20090029968; US20080194578; US 20080139590; US 2000125448; US 20080051395; US 20070232607; US 20060235046 및 US20040023957.
일 구현예에서, 상기 pan ErbB 패밀리 억제제는 항-EGFR 항체, 항-HER2 항체 또는 항-EGFR 항체 및 항-HER2 항체의 조합 또는 이의 약학적 조성물이다. EGFR 및/또는 HER-2를 표적화하는 항체, 예를 들어 단일클론 항체, 항체 약물 접합체 및 이중특이적 항체는 널리 공지되어 있으며 많은 항체가 연구 및 인간 임상 용도로 상업적으로 이용가능하다.
인간 임상 용도로 승인된 예시적인 항-EGFR 단일클론 항체는 네시투무맙 (Eli Lilly), 파니투무맙 (Amgen) 및 세툭시맙 (ImClone)을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다. 상기 방법에 사용하기에 적합한 다른 항-EGFR 항체는 EP384, H11, 11.6, 225 및 199.12 (Thermo Fisher), GT133 (GeneTex) 및 하기 미국 특허 출원 공개 번호에 개시된 것들을 포함한다; US 20080274114; US 20100166755; US 20100117110; US 20120034211; US 20120308576; US 20130273033; US 20130344093; US 20140286969; US 20150337042; US 20170218073; US 20170267765, US 20180036405, US 20180066066, US 20180094062, US 20180155433, US 20180306049, US 20180362443, US 20190040143, US 20190151328, US 20190194347, US 20190194350, US 20190209704, US 20190216924, 및 US 20190263930.
일 구현예에서, 상기 항-EGFR 단일클론 항체는 세툭시맙이다.
인간 임상 용도로 승인된 예시적인 항-HER-2 단일클론 항체는 페르투주맙 (Roche), 트라스투주맙 (Roche) 및 트라스투주맙 엠탄신 (Roche)을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다. 상기 방법에 사용하기에 적합한 다른 항-Her2 항체, 항체 약물 접합체 및 이중특이적 항체는 하기 미국 특허 출원 공개 번호에 개시된 것들을 포함한다; US 20030228663; US 20060018899; US 20090187007; US 20090285837; US 20110159014; US 20110177095; US 20110313137; US 20120309942; US 20150166664; US 20150352225; US 20160051695; US 20160096893, US 20180022816, US 20180022820, US 20180057608, US 20180118837, US 20180258173, US 20190177428, 및 US 20190248918.
2. KRas G12C 억제제
일 구현예에서, 상기 방법에 사용된 KRas G12C 억제제는 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다:
Figure pct00008
(여기서,
X는 4-12원 포화된 또는 부분적으로 포화된 단환형, 가교된 또는 스피로사이클릭 고리이고, 상기 포화된 또는 부분적으로 포화된 단환형 고리는 하나 이상의 R8로 선택적으로 치환되고;
Y는 결합, O, S 또는 NR5이고;
R1은 -C(O)C(RA)
Figure pct00009
C(RB)p 또는 -SO2C(RA)
Figure pct00010
C(RB)p이고;
R2는 수소, 알킬, 하이드록시알킬, 디하이드록시알킬, 알킬아미닐알킬, 디알킬아미닐알킬, -Z-NR5R10, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로아릴알킬이고, 상기 Z, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로아릴알킬 각각은 하나 이상의 R9로 선택적으로 치환될 수 있고;
Z는 C1-C4 알킬렌이고;
각각의 R3은 독립적으로 C1-C3 알킬, 옥소 또는 할로알킬이고;
L은 결합, -C(O)- 또는 C1-C3 알킬렌이고;
R4는 수소, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 아르알킬 또는 헤테로아릴이고, 상기 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 아르알킬 및 헤테로아릴 각각은 하나 이상의 R6 또는 R7로 선택적으로 치환될 수 있고;
각각의 R5는 독립적으로 수소 또는 C1-C3 알킬이고;
R6은 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고, 상기 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 또는 헤테로아릴 각각은 하나 이상의 R7로 선택적으로 치환될 수 있고;
각각의 R7은 독립적으로 할로겐, 하이드록실, C1-C6 알킬, 사이클로알킬, 알콕시, 할로알킬, 아미노, 시아노, 헤테로알킬, 하이드록시알킬 또는 Q-할로알킬이고, Q는 O 또는 S이고;
R8은 옥소, C1-C3 알킬, C2-C4 알키닐, 헤테로알킬, 시아노, -C(O)OR5, -C(O)N(R5)2, -N(R5)2이고, 상기 C1-C3 알킬은 시아노, 할로겐, -OR5, -N(R5)2, 또는 헤테로아릴로 선택적으로 치환될 수 있고;
각각의 R9는 독립적으로 수소, 옥소, 아실, 하이드록실, 하이드록시알킬, 시아노, 할로겐, C1-C6 알킬, 아르알킬, 할로알킬, 헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴알킬, 알콕시, 디알킬아미닐, 디알킬아미도알킬, 또는 디알킬아미닐알킬이고, 상기 C1-C6 알킬은 사이클로알킬로 선택적으로 치환될 수 있고;
각각의 R10은 독립적으로 수소, 아실, C1-C3 알킬, 헤테로알킬 또는 하이드록시알킬이고;
R11은 할로알킬이고;
RA는 존재하지 않거나, 수소, 중수소, 시아노, 할로겐, C1-C3 알킬, 할로알킬, 헤테로알킬, -C(O)N(R5)2, 또는 하이드록시알킬이고;
각각의 RB는 독립적으로 수소, 중수소, 시아노, C1-C3 알킬, 하이드록시알킬, 헤테로알킬, C1-C3 알콕시, 할로겐, 할로알킬, -ZNR5R11, -C(O)N(R5)2, -NHC(O)C1-C3 알킬, -CH2NHC(O)C1-C3 알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 디알킬아미닐알킬, 또는 헤테로사이클릴알킬이고, 상기 헤테로사이클릴 부분은 할로겐, 하이드록실, 알콕시 및 C1-C3 알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되고, 상기 헤테로아릴 또는 상기 헤테로아릴알킬의 헤테로아릴 부분은 하나 이상의 R7로 선택적으로 치환되고;
m은 0 또는 1 내지 2의 정수이고;
p는 1 또는 2이고;
Figure pct00011
이 삼중 결합인 경우, RA는 존재하지 않고, RB는 존재하고, p는 1이거나,
또는
Figure pct00012
이 이중 결합인 경우, RA는 존재하고, RB는 존재하고, p는 2이거나, 또는 RA, RB 및 이들이 부착된 탄소 원자는 하나 이상의 R7로 선택적으로 치환된 5-8원 부분적으로 포화된 사이클로알킬을 형성함).
일 구현예에서, 본원의 방법에 사용된 KRas G12C 억제제는 하기 화학식 I-A를 갖는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다:
Figure pct00013
(여기서, R1, R3, R4, R5, R10, L 및 m은 화학식 I에 대해 정의된 바와 같고, R11은 수소, 메틸 또는 하이드록시알킬이고, 피페리디닐 고리는 R8로 선택적으로 치환되고, R8은 화학식 I에 대해 정의된 바와 같음).
일 구현예에서, 본원의 방법에 사용된 KRas G12C 억제제는 하기 화학식 I-B를 갖는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다:
Figure pct00014
(여기서, R1, R3, R4, R9, R11, L 및 m은 화학식 I에 대해 정의된 바와 같음).
본원에 개시된 방법에 유용한 화학식 (I), 화학식 I-A 및 화학식 I-B의 KRas G12C 억제제 화합물의 비제한적인 예는 하기 구조를 포함하는 실시예 번호 1-678 및 이의 약학적으로 허용가능한 염으로 구성된 군으로부터 선택된다:
Figure pct00015
Figure pct00016
Figure pct00017
Figure pct00018
Figure pct00019
Figure pct00020
Figure pct00021
Figure pct00022
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Figure pct00027
Figure pct00028
Figure pct00029
Figure pct00030
Figure pct00031
Figure pct00032
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Figure pct00035
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Figure pct00040
Figure pct00041
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Figure pct00044
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Figure pct00047
Figure pct00048
Figure pct00049
Figure pct00050
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Figure pct00055
Figure pct00056
Figure pct00057
Figure pct00058
Figure pct00059
Figure pct00060
Figure pct00061
일 구현예에서, 상기 KRas G12C 억제제는 하기 및 이의 약학적으로 허용가능한 염으로부터 선택된다:
Figure pct00062
일 구현예에서, 상기 KRas G12C 억제제는,
Figure pct00063
(실시예 234로도 지칭됨) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다.
일 구현예에서, 상기 KRas G12C 억제제는,
Figure pct00064
(실시예 359로도 지칭됨) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다.
일 구현예에서, 상기 KRas G12C 억제제는,
Figure pct00065
(실시예 478로도 지칭됨) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다.
일 구현예에서, 상기 KRas G12C 억제제는,
Figure pct00066
(실시예 507로도 지칭됨) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다.
본 발명의 방법에 사용된 KRas G12C 억제제는 하나 이상의 키랄 중심을 가질 수 있고, 공간에서의 원자 배열이 상이한 동일한 구성의 이성질체들인 입체 이성질체 혼합물로 합성될 수 있다. 상기 화합물은 혼합물로 사용될 수 있거나, 또는 개별 성분/이성질체는, 상업적으로 입수가능한 시약 및 당업자에게 널리 공지된 입체 이성질체 및 거울상 이성질체의 분리를 위한 통상적인 방법을 사용하여, 예를 들어 제조업체의 지침에 따라 CHIRALPAK® (Sigma-Aldrich) 또는 CHIRALCEL® (Diacel Corp) 키랄 크로마토그래피 HPLC 컬럼을 사용하여 분리될 수 있다. 대안적으로, 본 발명의 화합물은 광학적으로 순수한 키랄 시약 및 중간체를 사용하여 합성되어 개별 이성질체 또는 거울상 이성질체를 제조할 수 있다. 달리 지시되지 않는 한, 모든 키랄 (거울상 이성질체 및 부분 입체 이성질체) 및 라세미 형태가 본 발명의 범위 내에 속한다. 달리 지시되지 않는 한, 청구범위를 포함한 본 명세서에서 본 발명의 화합물이 언급되는 경우, 용어 "화합물"은 모든 키랄 (거울상 이성질체 및 부분 입체 이성질체) 및 라세미 형태를 포함하는 것으로 이해되어야 한다.
일 구현예에서, 상기 방법에 사용된 화학식 I, 화학식 I-A 또는 화학식 I-B의 KRas G12C 억제제 화합물은 상기 화합물의 트리플루오로아세트산염을 포함한다.
본원에 개시된 KRas G12C 억제제를 제조하는 방법은 공지되어 있다. 예를 들어, 공동 소유된(commonly owned) 공개된 국제 PCT 출원 번호 WO2017201161 및 WO2019099524는 화학식 I, 화학식 I-A, 또는 화학식 I-B의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제조하기 위한 일반적인 반응식을 기술하고 있으며, 또한 본원에 개시된 각각의 KRas G12C 억제제의 제조를 위한 상세한 합성 경로를 제공한다.
상기 Pan ErbB 억제제 및 화학식 (I), 화학식 I-A 또는 화학식 I-B의 KRas G12C 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 약학적 조성물로 제형화될 수 있다.
약학적 조성물
다른 양태에서, 본 발명은 약학적 조성물을 제공하며, 이는 본 발명에 따른 pan ErbB 패밀리 억제제 및 KRas G12C 억제제 및 본원에 개시된 방법에 사용될 수 있는 약학적으로 허용가능한 담체, 부형제 또는 희석제를 포함한다. 상기 pan ErbB 패밀리 억제제 및 KRas G12C 억제제는 당업계에 널리 공지된 임의의 방법에 의해 독립적으로 제형화될 수 있으며, 비경구, 경구, 설하, 경피, 국소, 비강내, 기관내, 또는 직장내를 포함하지만 이에 제한되지는 않는 임의의 경로에 의한 투여를 위해 제조될 수 있다. 특정 구현예에서, pan ErbB 패밀리 억제제 및 KRas G12C 억제제는 병원 환경에서 정맥내로 투여된다. 일 구현예에서, 투여는 경구 경로에 의해 이루어질 수 있다.
상기 담체의 특성은 투여 경로에 따라 결정될 것이다. 본원에서, 용어 "약학적으로 허용가능한"은 세포, 세포 배양물, 조직 또는 유기체와 같은 생물학적 시스템과 양립할 수 있고 활성 성분(들)의 생물학적 활성의 효과를 방해하지 않는 무독성 물질을 의미한다. 따라서, 상기 조성물은, 상기 억제제 이외에, 희석제, 충전제, 염, 완충제, 안정화제, 가용화제 및 당업계에 널리 공지된 다른 물질을 함유할 수 있다. 약학적으로 허용가능한 제제의 제조는 예를 들어, 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Edition, ed. A. Gennaro, Mack Publishing Co., Easton, Pa., 1990]에 기술되어 있다.
본원에서, 약학적으로 허용가능한 염이라는 용어는 상기 확인된 화합물의 목적하는 생물학적 활성을 유지하면서 최소한의 원치않는 독물학적 효과를 나타내거나 원치 않는 독물학적 효과를 전혀 나타내지 않는 염을 지칭한다. 이러한 염의 예는 무기산 (예를 들어, 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 질산 등)으로 형성된 산 부가염, 및 유기산, 예를 들어 아세트산, 옥살산, 타르타르산, 석신산, 말산, 아스코르브산, 벤조산, 탄닌산, 파모산, 알긴산, 폴리글루탐산, 나프탈렌설폰산, 나프탈렌디설폰산, 및 폴리갈락투론산으로 형성된 염을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다. 상기 화합물은 또한 당업자에게 공지된 약학적으로 허용가능한 4차 염으로서 투여될 수 있고, 이는 구체적으로 화학식 -NR+Z- (여기서, R는 수소, 알킬, 또는 벤질이고, Z는 반대이온, 예를 들어 염화물, 브로마이드, 아이오다이드, -O-알킬, 톨루엔설포네이트, 메틸설포네이트, 설포네이트, 포스페이트, 또는 카르복실레이트 (예를 들어 벤조에이트, 석시네이트, 아세테이트, 글라이콜레이트, 말레에이트, 말레이트, 시트레이트, 타르트레이트, 아스코르베이트, 벤조에이트, 신나모에이트, 만델로에이트, 벤질로에이트, 및 디페닐아세테이트)임)의 4차 암모늄염을 포함한다.
상기 활성 화합물은, 치료된 환자에서 심각한 독성 효과를 야기하지 않으면서 환자에게 치료적 유효량을 전달하는 데 충분한 양으로, 상기 약학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제 내에 포함된다. 일 구현예에서, 전술된 모든 병태에 대한 상기 활성 화합물의 용량은 약 0.01 내지 300 mg/kg/일, 예를 들어 0.1 내지 100 mg/kg/일, 및 추가 예로서 0.5 내지 약 25 mg/수령체의 체중 킬로그램/일의 범위이다. 전형적인 국소 용량은 적합한 담체에서 0.01-3% wt/wt의 범위일 것이다. 약학적으로 허용가능한 유도체의 효과적인 용량 범위는 전달될 모 화합물의 중량을 기준으로 계산될 수 있다. 상기 유도체가 그 자체로 활성을 나타내는 경우, 효과적인 용량은 상기 유도체의 중량을 사용하여 상기와 같이, 또는 당업자에게 공지된 다른 수단에 의해 추정될 수 있다.
pan ErbB 패밀리 억제제 및 KRas G12C 억제제를 포함하는 약학적 조성물은 본원에 기술된 사용 방법에서 사용될 수 있다.
공동 투여
상기 pan ErbB 패밀리 억제제 및 상기 KRas G12C 억제제는 차례로 공동 투여될 수 있는 개별 또는 각각의 투여 형태로 제형화될 수 있다. 다른 옵션은, 투여 경로가 동일한 경우 (예를 들어, 경구), 2개의 활성 화합물이 공동 투여를 위한 단일 형태로 제형화될 수 있지만, 공동 투여 방법 둘 모두가 동일한 치료법 또는 양생법의 일부인 것이다.
상기 방법에 사용하기 위한 pan ErbB 패밀리 억제제 및/또는 KRas G12C 억제제를 포함하는 약학적 조성물은 동시, 개별 또는 순차적 사용을 위한 것일 수 있다. 일 구현예에서, 상기 pan ErbB 패밀리 억제제는 화학식 (I), 화학식 I-A 또는 화학식 I-B의 KRas G12C 억제제 화합물의 투여 전에 투여된다. 다른 구현예에서, 상기 pan ErbB 패밀리 억제제는 화학식 (I), 화학식 I-A 또는 화학식 I-B의 KRas G12C 억제제 화합물의 투여 후에 투여된다. 다른 구현예에서, 상기 pan ErbB 패밀리 억제제는 화학식 (I), 화학식 I-A 또는 화학식 I-B의 KRas G12C 억제제 화합물의 투여와 대략 같은 시간에 투여된다.
각각의 억제제를 상이한 시간에 상이한 경로로 개별로 투여하는 것이, 일부 경우에서, 유리할 것이다. 따라서, 상기 조합의 성분, 즉 화학식 (I), 화학식 I-A 또는 화학식 I-B의 KRas G12C 억제제 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 상기 pan ErbB 패밀리 억제제 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 본질적으로 같은 시간에 또는 임의의 순서로 반드시 투여될 필요는 없다.
종양학 약물은 전형적으로, 허용되지 않는 부작용을 일으키지 않는 최고 약물 용량인 최대 허용 용량 (maximum tolerated dose; "MTD")으로 투여된다. 일 구현예에서, 상기 KRas G12C 억제제 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 약학적 조성물 및 상기 pan ErbB 패밀리 억제제 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 약학적 조성물 각각은 이들 각각의 MTD로 투여된다. 일 구현예에서, 상기 KRas G12C 억제제 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 약학적 조성물은 이의 MTD로 투여되고, 상기 pan ErbB 패밀리 억제제 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 약학적 조성물은 이의 MTD 미만의 양으로 투여된다. 일 구현예에서, 상기 KRas G12C 억제제 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 약학적 조성물은 이의 MTD 미만의 양으로 투여되고, 상기 pan ErbB 패밀리 억제제 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 약학적 조성물은 이의 MTD로 투여된다. 일 구현예에서, 상기 KRas G12C 억제제 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 약학적 조성물 및 상기 pan ErbB 패밀리 억제제 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 약학적 조성물 각각은 이들 각각의 MTD 미만으로 투여된다. 한 화합물의 최대 약동학적 효과가 다른 화합물의 최대 약동학적 효과와 일치하도록 투여 시기를 정할 수 있다.
일 구현예에서, 화학식 (I), 화학식 I-A 또는 화학식 I-B의 KRas G12C 억제제 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 약학적 조성물은 1일 당 (즉, 약 24시간 간격으로) (즉, QD) 투여된다. 다른 구현예에서, 화학식 (I), 화학식 I-A 또는 화학식 I-B의 KRas G12C 억제제 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 약학적 조성물은 1일 당 (즉, BID) 투여된다. 다른 구현예에서, 화학식 (I), 화학식 I-A 또는 화학식 I-B의 KRas G12C 억제제 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 약학적 조성물은 1일 당 (즉, TID) 투여된다.
일 구현예에서, 상기 pan ErbB 패밀리 억제제 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 약학적 조성물은 QD 투여된다. 다른 구현예에서, 상기 pan ErbB 패밀리 억제제 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 약학적 조성물은 BID 투여된다. 다른 구현예에서, 본 발명의 pan ErbB 패밀리 억제제 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 약학적 조성물은 TID 투여된다.
일 구현예에서, 단일 용량의, 화학식 (I), 화학식 I-A 또는 화학식 I-B의 KRas G12C 억제제 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 약학적 조성물 및 pan ErbB 패밀리 억제제 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 약학적 조성물 각각은 1일 1회 투여된다.
일 구현예에서, 상기 pan ErbB 패밀리 억제제는 비가역적 억제제이다. 본원의 방법에 사용하기 위한 예시적인 비가역적 pan ErbB 패밀리 억제제는 아파티닙 ((E)-N-(4-((3-클로로-4-플루오로페닐)아미노)-7-((테트라하이드로푸란-3-일)옥시)퀴나졸린-6-일)-4-(디메틸아미노)부트-2-엔아미드); 다코미티닙 ((2E)-N-{4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-7-메톡시-6-퀴나졸리닐}-4-(1-피페리디닐)-2-부텐아미드); 카네르티닙 (N-(4-((3-클로로-4-플루오로페닐)아미노)-7-(3-모르폴리노프로폭시)퀴나졸린-6-일)아크릴아미드); 포지오티닙 (1-(4-((4-((3,4-디클로로-2-플루오로페닐)아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)옥시)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온); AV 412 (N-[4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-7-[3-메틸-3-(4-메틸-1-피페라지닐)-1-부틴-1-일]-6-퀴나졸리닐]-2-프로펜아미드); PF 6274484 (N-[4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-7-메톡시-6-퀴나졸리닐]-2-프로펜아미드) 및 HKI 357 ((2E)-N-[[4-[[(3-클로로-4-[(3-플루오로페닐)메톡시]페닐]아미노]-3-시아노-7-에톡시-6-퀴놀리닐]-4-(디메틸아미노)-2-부텐아미드) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 약학적 조성물을 포함한다.
일 구현예에서, 상기 pan ErbB 패밀리 억제제는 가역적 억제제이다. 예시적인 가역적 pan EGFR 패밀리 억제제는 엘로티닙 ([6,7-비스-(2-메톡시-에톡시)-퀴나졸린-4-일]-(3-에티닐-페닐)-아민)), 게피티닙 (4-(3'-클로로-4'-플루오로아닐리노)-7-메톡시-6-(3-모르폴리노프로폭시)퀴나졸린, 사피티닙 (2-(4-((4-((3-클로로-2-플루오로페닐)아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)옥시)피페리딘-1-일)-N-메틸아세트아미드); 바리티닙 ((R)-N4-(3-클로로-4-(티아졸-2-일메톡시)페닐)-N6-(4-메틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)퀴나졸린-4,6-디아민); TAK-285 (N-(2-(4-((3-클로로-4-(3-(트리플루오로메틸)페녹시)페닐)아미노))-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)에틸)-3-하이드록시-3-메틸부탄아미드); AEE788 ((S)-6-(4-((4-에틸피페라진-1-일))메틸)페닐)-N-(1-페닐에틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민); 타록소티닙 ([(E)-4-[[4-(3-브로모-4-클로로아닐리노)피리도 [3,4-d]피리미딘-6-일]아미노]-4-옥소부트-2-에닐]-디메틸-[(3-메틸-5-니트로이미다졸-4-일)메틸]아자늄); BMS 599626 ((3S)-3-모르폴리닐메틸-[4-[[1-[(3-플루오로페닐)메틸]-1H-인다졸-5-일]아미노]-5-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-일]-카르바메이트 디하이드로클로라이드); 및 GW 583340 HCl (N-[3-클로로-4-[(3-플루오로페닐)메톡시]페닐]-6-[2-[[[2-(메틸설포닐)에틸]아미노]메틸]-4-티아졸릴]-4-퀴나졸린아민 디하이드로클로라이드), 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 약학적 조성물을 포함한다.
일 구현예에서, 상기 pan ErbB 패밀리 억제제는 항-EGFR 항체, 항-HER2 항체 또는 항-EGFR 항체 및 항-HER2 항체의 조합 또는 이의 약학적 조성물이다. 일 구현예에서, 상기 항-EGFR 항체는 네시투무맙, 파니투무맙 또는 세툭시맙이다. 일 구현예에서, 상기 항-EGFR 항체는 세툭시맙이다. 일 구현예에서, 본원의 방법에 사용하기에 적합한 항-HER2 항체는 페르투주맙, 트라스투주맙 또는 트라스투주맙 엠탄신이다.
일 구현예에서, 상기 pan ErbB 패밀리 억제제는 EGFR 억제제 및 HER2 억제제이고, 여기서 상기 EGFR 억제제 및 상기 HER2 억제제는 하기로 구성된 군으로부터 선택된 2개의 작용제로부터 독립적으로 선택된다: AG 1478 HCl (N-(3-클로로페닐)-6,7-디메톡시-4-퀴나졸리나닌 하이드로클로라이드); AG 494 (E)-2-시아노-3-(3,4-디하이드록시페닐)-N-페닐-2-프로펜아미드; AG 555 (E)-2-시아노-3-(3,4-디하이드록시페닐)-N-(3-페닐프로필)-2-프로펜아미드; AG 556 (E)-2-시아노-3-(3,4-디하이드록시페닐)-N-(4-페닐부틸)-2-프로펜아미드; AG 825 (E)-3-[3-[2-벤조티아졸리티오)메틸]-4-하이드록시-5-메톡시페닐]-2-시아노-2-프로펜아미드; CP 724714 (2-메톡시-N-[(2E)-3-[4-[[3-메틸-4-[(6-메틸-3-피리디닐)옥시]페닐]아미노]-6-퀴나졸리닐]-2-프로펜-1-일]아세트아미드; BIBU 1361 디HCl (N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-6-[4-[(디에틸아미노)메틸]-1-피페리디닐]-피리미도[5,4-d]피리미딘-4-아민 디하이드로클로라이드); BIBU 1382 (N 8-(3-클로로-4-플루오로페닐)-N 2-(1-메틸-4-피페리디닐)-피리미도[5,4-d]피리미딘-2,8-디아민 디하이드로클로라이드); JNJ 28871063 HCl (5E-4-아미노-6-(4-벤질옥시-3-클로로페닐아미노)피리미딘-5-카르복스알데히드 N-(2-모르폴린-4-일에틸)옥심 하이드로클로라이드); PD 153035 (4-[(3-브로모 페닐)아미노]-6,7-디메톡시퀴나졸린 하이드로클로라이드); PD 158780 (N 4-(3-브로모 페닐)-N 6-메틸-피리도[3,4-d]피리미딘-4,6-디아민) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 약학적 조성물.
조합 요법
본 발명의 일 양태에서, 본원은 이를 필요로 하는 대상에서 암을 치료하는 방법을 제공하며, 이는 치료적 유효량의, pan ErbB 패밀리 억제제 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 약학적 조성물 및 화학식 (I), 화학식 I-A 또는 화학식 I-B의 KRAS G12C 억제제 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 약학적 조성물의 조합을 상기 대상에게 투여하는 단계를 포함한다. 일 구현예에서, 상기 암은 KRas G12C-관련된 암이다. 일 구현예에서, 상기 KRas G12C-관련된 암은 폐암이다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 KRas G12C 억제제에 대한 암 세포의 민감성을 증가시키는 방법을 제공하며, 이는 상기 암 세포를 유효량의, 화학식 (I), 화학식 I-A 또는 화학식 I-B의 KRas G12C 억제제 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 약학적 조성물 및 pan ErbB 패밀리 억제제 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 약학적 조성물의 조합과 접촉시키는 단계를 포함하고, 여기서 상기 pan ErbB 패밀리 억제제는 상기 KRas G12C 억제제에 대한 암 세포의 민감성을 상승적으로 증가시킨다. 일 구현예에서, 상기 접촉은 시험관내이다. 일 구현예에서, 상기 접촉은 생체내이다.
일 구현예에서, 상기 조합 요법은 하기 화학식을 갖는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 pan ErbB 패밀리 억제제의 조합을 포함한다:
Figure pct00067
.
일 구현예에서, 상기 pan ErbB 패밀리 억제제는 아파티닙이다. 일 구현예에서, 상기 pan ErbB 패밀리 억제제는 다코미티닙이다. 일 구현예에서, 상기 pan ErbB 패밀리 억제제는 포지오티닙이다. 일 구현예에서, 상기 pan ErbB 패밀리 억제제는 엘로티닙이다. 일 구현예에서, 상기 pan ErbB 패밀리 억제제는 게피티닙이다. 일 구현예에서, 상기 pan ErbB 패밀리 억제제는 사피티닙이다. 일 구현예에서, 상기 pan ErbB 패밀리 억제제는 타록소티닙이다. 일 구현예에서, 상기 pan ErbB 패밀리 억제제는 항-EGFR 항체이고, 여기서 상기 항-EGFR 항체는 세툭시맙이다.
일 구현예에서, 상기 조합 요법은 하기 화학식을 갖는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 pan ErbB 패밀리 억제제의 조합을 포함한다:
Figure pct00068
.
일 구현예에서, 상기 pan ErbB 패밀리 억제제는 아파티닙이다. 일 구현예에서, 상기 pan ErbB 패밀리 억제제는 다코미티닙이다. 일 구현예에서, 상기 pan ErbB 패밀리 억제제는 포지오티닙이다. 일 구현예에서, 상기 pan ErbB 패밀리 억제제는 엘로티닙이다. 일 구현예에서, 상기 pan ErbB 패밀리 억제제는 게피티닙이다. 일 구현예에서, 상기 pan ErbB 패밀리 억제제는 사피티닙이다. 일 구현예에서, 상기 pan ErbB 패밀리 억제제는 타록소티닙이다. 일 구현예에서, 상기 pan ErbB 패밀리 억제제는 항-EGFR 항체이고, 여기서 상기 항-EGFR 항체는 세툭시맙이다.
일 구현예에서, 상기 조합 요법은 하기 화학식을 갖는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 pan ErbB 패밀리 억제제의 조합을 포함한다:
Figure pct00069
.
일 구현예에서, 상기 pan ErbB 패밀리 억제제는 아파티닙이다. 일 구현예에서, 상기 pan ErbB 패밀리 억제제는 다코미티닙이다. 일 구현예에서, 상기 pan ErbB 패밀리 억제제는 포지오티닙이다. 일 구현예에서, 상기 pan ErbB 패밀리 억제제는 엘로티닙이다. 일 구현예에서, 상기 pan ErbB 패밀리 억제제는 게피티닙이다. 일 구현예에서, 상기 pan ErbB 패밀리 억제제는 사피티닙이다. 일 구현예에서, 상기 pan ErbB 패밀리 억제제는 타록소티닙이다. 일 구현예에서, 상기 pan ErbB 패밀리 억제제는 항-EGFR 항체이고, 여기서 상기 항-EGFR 항체는 세툭시맙이다.
일 구현예에서, 상기 조합 요법은 하기 화학식을 갖는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 pan ErbB 패밀리 억제제의 조합을 포함한다:
Figure pct00070
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일 구현예에서, 상기 pan ErbB 패밀리 억제제는 아파티닙이다. 일 구현예에서, 상기 pan ErbB 패밀리 억제제는 다코미티닙이다. 일 구현예에서, 상기 pan ErbB 패밀리 억제제는 포지오티닙이다. 일 구현예에서, 상기 pan ErbB 패밀리 억제제는 엘로티닙이다. 일 구현예에서, 상기 pan ErbB 패밀리 억제제는 게피티닙이다. 일 구현예에서, 상기 pan ErbB 패밀리 억제제는 사피티닙이다. 일 구현예에서, 상기 pan ErbB 패밀리 억제제는 타록소티닙이다. 일 구현예에서, 상기 pan ErbB 패밀리 억제제는 항-EGFR 항체이고, 여기서 상기 항-EGFR 항체는 세툭시맙이다.
본원에서 용어 "접촉시키는"은 시험관내 시스템 또는 생체내 시스템에서 지시된 모이어티를 합쳐주는 것을 지칭한다. 예를 들어, 암 세포를 "접촉시키는" 것은 본원에 제공된 조합을, KRas G12C를 갖는 개체 또는 대상, 예를 들어 인간에게 투여하는 것뿐만 아니라, 예를 들어, 본원에 제공된 조합을 KRas G12C를 함유하는 세포 또는 정제된 제제를 함유하는 샘플에 도입하는 것을 포함한다.
본원에 기술된 방법은, KRas G12C의 활성을 부정적으로 조절함으로써, 세포 내에서의 향상된 KRas G12C 활성으로 인한 원치 않는 세포 증식을 억제하도록 설계되었다. KRas G12C의 공유 변형 (covalent modification) 정도는 공개된 국제 PCT 출원 번호 WO2017201161 및 WO2019099524에 기술된 것들을 포함한 널리 공지된 방법을 사용하여 시험관내에서 모니터링할 수 있다. 또한, 세포에서의 조합의 억제 활성은, 예를 들어 인산화된 ERK의 양의 KRas G12C 활성의 억제를 측정하여 치료 효과를 평가함으로써 모니터링할 수 있으며, 주치의가 그에 따라 용량을 조정할 수 있다.
본원에 제공된 조성물 및 방법은 이를 필요로 하는 대상에서의 KRas G12C-관련된 암의 치료를 위해 사용될 수 있으며, 이는 치료적 유효량의, pan ErbB 패밀리 억제제 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 약학적 조성물 및 화학식 (I), 화학식 I-A 또는 화학식 I-B의 KRas G12C 억제제 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 약학적 조성물의 조합을 상기 대상에게 투여하는 단계를 포함하고, 여기서 상기 pan ErbB 패밀리 억제제는 상기 KRas G12C 억제제에 대한 상기 KRas G12C-관련된 암의 민감성을 상승적으로 증가시킨다. 일 구현예에서, 상기 KRas G12C-관련된 암은 폐암이다.
일 구현예에서, 치료적 유효량의, pan ErbB 패밀리 억제제 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 약학적 조성물 및 화학식 (I), 화학식 I-A 또는 화학식 I-B의 KRas G12C 억제제 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 약학적 조성물의 조합은 상기 KRas G12C 억제제만을 사용한 치료에 비해 대상에서 전체 생존 (overall survival; "OS") 기간을 증가시킨다. 일 구현예에서, 치료적 유효량의, pan ErbB 패밀리 억제제 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 약학적 조성물 및 화학식 (I), 화학식 I-A 또는 화학식 I-B의 KRas G12C 억제제 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 약학적 조성물의 조합은 상기 KRas G12C 억제제만을 사용한 치료에 비해 대상에서 무진행 생존 (progression-free survival; "PFS") 기간을 증가시킨다. 일 구현예에서, 치료적 유효량의, pan ErbB 패밀리 억제제 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 약학적 조성물 및 화학식 (I), 화학식 I-A 또는 화학식 I-B의 KRas G12C 억제제 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 약학적 조성물의 조합은 상기 KRas G12C 억제제만을 사용한 치료에 비해 대상에서 종양 성장 억제를 증가시킨다. 일 구현예에서, 치료적 유효량의, pan ErbB 패밀리 억제제 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 약학적 조성물 및 화학식 (I), 화학식 I-A 또는 화학식 I-B의 KRas G12C 억제제 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 약학적 조성물의 조합은 상기 KRas G12C 억제제만을 사용한 치료에 비해 대상에서 안정 질환 (stable disease) 기간을 개선한다. 일 구현예에서, 상기 KRas G12C 억제제는 화합물 번호 1-678 (WO2019099524에서 번호가 매겨짐)로부터 선택된 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 (예를 들어 실시예 번호 234, 359, 478 또는 507, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염)이다. 일 구현예에서, 상기 pan ErbB 패밀리 억제제는 아파티닙, 다코미티닙, 포지오티닙, 엘로티닙, 게피티닙, 사피티닙 및 타록소티닙으로부터 선택된다. 일 구현예에서, 상기 치료제 조합은 치료적 유효량의, 실시예 번호 234 및 아파티닙을 포함한다. 일 구현예에서, 상기 치료제 조합은 치료적 유효량의, 실시예 번호 234 및 다코미티닙을 포함한다. 일 구현예에서, 상기 치료제 조합은 치료적 유효량의, 실시예 번호 234 및 포지오티닙을 포함한다. 일 구현예에서, 상기 치료제 조합은 치료적 유효량의, 실시예 번호 234 및 엘로티닙을 포함한다. 일 구현예에서, 상기 치료제 조합은 치료적 유효량의, 실시예 번호 234 및 게피티닙을 포함한다. 일 구현예에서, 상기 치료제 조합은 치료적 유효량의, 실시예 번호 234 및 타록소티닙을 포함한다. 일 구현예에서, 상기 치료제 조합은 치료적 유효량의, 실시예 번호 234 및 항-EGFR 항체 세툭시맙을 포함한다. 일 구현예에서, 상기 치료제 조합은 치료적 유효량의, 실시예 번호 359 및 아파티닙을 포함한다. 일 구현예에서, 상기 치료제 조합은 치료적 유효량의, 실시예 번호 359 및 다코미티닙을 포함한다. 일 구현예에서, 상기 치료제 조합은 치료적 유효량의, 실시예 번호 359 및 포지오티닙을 포함한다. 일 구현예에서, 상기 치료제 조합은 치료적 유효량의, 실시예 번호 359 및 엘로티닙을 포함한다. 일 구현예에서, 상기 치료제 조합은 치료적 유효량의, 실시예 번호 359 및 게피티닙을 포함한다. 일 구현예에서, 상기 치료제 조합은 치료적 유효량의, 실시예 번호 359 및 타록소티닙을 포함한다. 일 구현예에서, 상기 치료제 조합은 치료적 유효량의, 실시예 번호 359 및 항-EGFR 항체 세툭시맙을 포함한다. 일 구현예에서, 상기 치료제 조합은 치료적 유효량의, 실시예 번호 478 및 아파티닙을 포함한다. 일 구현예에서, 상기 치료제 조합은 치료적 유효량의, 실시예 번호 478 및 다코미티닙을 포함한다. 일 구현예에서, 상기 치료제 조합은 치료적 유효량의, 실시예 번호 478 및 포지오티닙을 포함한다. 일 구현예에서, 상기 치료제 조합은 치료적 유효량의, 실시예 번호 478 및 엘로티닙을 포함한다. 일 구현예에서, 상기 치료제 조합은 치료적 유효량의, 실시예 번호 478 및 게피티닙을 포함한다. 일 구현예에서, 상기 치료제 조합은 치료적 유효량의, 실시예 번호 478 및 타록소티닙을 포함한다. 일 구현예에서, 상기 치료제 조합은 치료적 유효량의, 실시예 번호 478 및 항-EGFR 항체 세툭시맙을 포함한다. 일 구현예에서, 상기 치료제 조합은 치료적 유효량의, 실시예 번호 507 및 아파티닙을 포함한다. 일 구현예에서, 상기 치료제 조합은 치료적 유효량의, 실시예 번호 507 및 다코미티닙을 포함한다. 일 구현예에서, 상기 치료제 조합은 치료적 유효량의, 실시예 번호 507 및 포지오티닙을 포함한다. 일 구현예에서, 상기 치료제 조합은 치료적 유효량의, 실시예 번호 507 및 엘로티닙을 포함한다. 일 구현예에서, 상기 치료제 조합은 치료적 유효량의, 실시예 번호 507 및 게피티닙을 포함한다. 일 구현예에서, 상기 치료제 조합은 치료적 유효량의, 실시예 번호 507 및 타록소티닙을 포함한다. 일 구현예에서, 상기 치료제 조합은 치료적 유효량의, 실시예 번호 507 및 항-EGFR 항체 세툭시맙을 포함한다. 상기 조합 요법 중 임의의 것의 일 구현예에서, 상기 조합은 KRas G12C-관련된 암을 치료하는 데 유용하다. 일 구현예에서, 상기 KRas G12C-관련된 암은 폐암이다.
다른 구현예에서, 일단 KRas G12C 단일 요법에 대해 질환 진행이 관찰되면, 상기 pan ErbB 패밀리 억제제, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 약학적 조성물이 상기 KRas G12C 억제제, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 약학적 조성물과 조합하여 투여되며, 여기서 상기 조합 요법은 환자에서의 OS, PFS, 종양 퇴행, 종양 성장 억제 또는 안정 질환 기간을 증가시킴으로써 환자의 임상적 이점 또는 생존 시간을 향상시킨다. 일 구현예에서, 상기 KRas G12C 억제제는 화합물 번호 1-678 (WO2019099524에서 번호가 매겨짐)로부터 선택된 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 (예를 들어 실시예 번호 234, 359, 478 또는 507, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염)이다. 일 구현예에서, 상기 pan ErbB 패밀리 억제제는 아파티닙, 다코미티닙, 포지오티닙, 엘로티닙, 게피티닙, 사피티닙 및 타록소티닙으로부터 선택된다. 일 구현예에서, 상기 치료제 조합은 치료적 유효량의, 실시예 번호 234 및 아파티닙을 포함한다. 일 구현예에서, 상기 치료제 조합은 치료적 유효량의, 실시예 번호 234 및 다코미티닙을 포함한다. 일 구현예에서, 상기 치료제 조합은 치료적 유효량의, 실시예 번호 234 및 포지오티닙을 포함한다. 일 구현예에서, 상기 치료제 조합은 치료적 유효량의, 실시예 번호 234 및 엘로티닙을 포함한다. 일 구현예에서, 상기 치료제 조합은 치료적 유효량의, 실시예 번호 234 및 게피티닙을 포함한다. 일 구현예에서, 상기 치료제 조합은 치료적 유효량의, 실시예 번호 234 및 타록소티닙을 포함한다. 일 구현예에서, 상기 치료제 조합은 치료적 유효량의, 실시예 번호 234 및 항-EGFR 항체 세툭시맙을 포함한다. 일 구현예에서, 상기 치료제 조합은 치료적 유효량의, 실시예 번호 359 및 아파티닙을 포함한다. 일 구현예에서, 상기 치료제 조합은 치료적 유효량의, 실시예 번호 359 및 다코미티닙을 포함한다. 일 구현예에서, 상기 치료제 조합은 치료적 유효량의, 실시예 번호 359 및 포지오티닙을 포함한다. 일 구현예에서, 상기 치료제 조합은 치료적 유효량의, 실시예 번호 359 및 엘로티닙을 포함한다. 일 구현예에서, 상기 치료제 조합은 치료적 유효량의, 실시예 번호 359 및 게피티닙을 포함한다. 일 구현예에서, 상기 치료제 조합은 치료적 유효량의, 실시예 번호 359 및 타록소티닙을 포함한다. 일 구현예에서, 상기 치료제 조합은 치료적 유효량의, 실시예 번호 359 및 항-EGFR 항체 세툭시맙을 포함한다. 일 구현예에서, 상기 치료제 조합은 치료적 유효량의, 실시예 번호 478 및 아파티닙을 포함한다. 일 구현예에서, 상기 치료제 조합은 치료적 유효량의, 실시예 번호 478 및 다코미티닙을 포함한다. 일 구현예에서, 상기 치료제 조합은 치료적 유효량의, 실시예 번호 478 및 포지오티닙을 포함한다. 일 구현예에서, 상기 치료제 조합은 치료적 유효량의, 실시예 번호 478 및 엘로티닙을 포함한다. 일 구현예에서, 상기 치료제 조합은 치료적 유효량의, 실시예 번호 478 및 게피티닙을 포함한다. 일 구현예에서, 상기 치료제 조합은 치료적 유효량의, 실시예 번호 478 및 타록소티닙을 포함한다. 일 구현예에서, 상기 치료제 조합은 치료적 유효량의, 실시예 번호 478 및 항-EGFR 항체 세툭시맙을 포함한다. 일 구현예에서, 상기 치료제 조합은 치료적 유효량의, 실시예 번호 507 및 아파티닙을 포함한다. 일 구현예에서, 상기 치료제 조합은 치료적 유효량의, 실시예 번호 507 및 다코미티닙을 포함한다. 일 구현예에서, 상기 치료제 조합은 치료적 유효량의, 실시예 번호 507 및 포지오티닙을 포함한다. 일 구현예에서, 상기 치료제 조합은 치료적 유효량의, 실시예 번호 507 및 엘로티닙을 포함한다. 일 구현예에서, 상기 치료제 조합은 치료적 유효량의, 실시예 번호 507 및 게피티닙을 포함한다. 일 구현예에서, 상기 치료제 조합은 치료적 유효량의, 실시예 번호 507 및 타록소티닙을 포함한다. 일 구현예에서, 상기 치료제 조합은 치료적 유효량의, 실시예 번호 507 및 항-EGFR 항체 세툭시맙을 포함한다. 상기 조합 요법 중 임의의 것의 일 구현예에서, 상기 조합은 KRas G12C-관련된 암을 치료하는 데 유용하다. 일 구현예에서, 상기 KRas G12C-관련된 암은 폐암이다.
본원의 방법 중 임의의 것의 일 구현예에서, 상기 pan ErbB 패밀리 억제제 및 상기 KRAS G12C 억제제는 같은 날에 투여된다.
본원의 방법 중 임의의 것의 일 구현예에서, 상기 pan ErbB 패밀리 억제제 및 상기 KRAS G12C 억제제는 상이한 날에 투여된다.
본원에 제공된 조성물 및 방법은 폐, 전립선, 유방, 뇌, 피부, 자궁경부 암종, 고환 암종 등과 같은 종양을 포함한 다양한 암의 치료에 사용될 수 있다. 보다 구체적으로, 본 발명의 조성물 및 방법에 의해 치료될 수 있는 암은 성상 세포, 유방, 자궁경부, 결장직장, 자궁내막, 식도, 위, 두경부, 간세포, 후두, 폐, 구강, 난소, 전립선 및 갑상선 암종 및 육종과 같은 종양 유형을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다. 보다 구체적으로, 이들 화합물을 사용하여 하기를 치료할 수 있다: 심장: 육종 (혈관육종, 섬유육종, 횡문근육종, 지방육종), 점액종, 횡문근종, 섬유종, 지방종 및 기형종; 폐: 기관지 암종 (편평 세포, 미분화된 소세포, 미분화된 대세포, 선암종), 폐포 (세기관지) 암종, 기관지 선종, 육종, 림프종, 연골성 과오종, 중피종; 위장: 식도 (편평 세포 암종, 선암종, 평활근육종, 림프종), 위 (암종, 림프종, 평활근육종), 췌장 (관상 선암종, 인슐린종, 글루카곤종, 가스트린종, 유암종, 비포마), 소장 (선암종, 림프종, 유암종, 카포시 육종, 평활근종, 혈관종, 지방종, 신경섬유종, 섬유종), 대장 (선암종, 관상 선종, 융모 선종, 과오종, 평활근종); 비뇨생식관: 신장 (선암종, 윌름스 종양 (신아세포종), 림프종, 백혈병), 방광 및 요도 (편평 세포 암종, 이행 세포 암종, 선암종), 전립선 (선암종, 육종), 고환 (정상피종, 기형종, 배아 암종, 기형암종, 융모막 암종, 육종, 간질 세포 암종, 섬유종, 섬유선암종, 유선종성 종양, 지방종); 간: 간종양 (간세포 암종), 담관암종, 간모세포종, 혈관육종, 간세포 선종, 혈관종; 담관: 담낭 암종, 팽대부성 암종, 담관암종; 뼈: 골원성 육종 (골육종), 섬유육종, 악성 섬유질 조직구종, 연골육종, 유잉 육종, 악성 림프종 (세망 세포 육종), 다발성 골수종, 악성 거대세포 종양 척삭종, 골연골종 (골연골성 외골종), 양성 연골종, 연골모세포종, 연골점액섬유종, 유골 골종 및 거대세포 종양; 신경계: 두개골 (골종, 혈관종, 육아종, 황색종, 변형성 골염), 수막 (수막종, 수막육종, 신경교종증), 뇌 (성상 세포종, 수모세포종, 신경교종, 뇌실막세포종, 종자세포종 (송과체종), 다형성 교모세포종, 희소돌기아교세포종, 신경집종, 망막모세포종, 선천성 종양), 척수 신경섬유종, 수막종, 신경교종, 육종); 부인과: 자궁 (자궁내막 암종), 자궁경부 (자궁경부 암종, 전종양 자궁경부 이형성증), 난소 (난소 암종 (장액성 낭선암종, 점액성 낭선암종, 미분류 암종), 과립난포막 세포 종양, 세르톨리-라이디히 세포 종양, 미분화배세포종, 악성 기형종), 외음부 (편평 세포 암종, 상피내 암종, 선암종, 섬유육종, 흑색종), 질 (투명 세포 암종, 편평 세포 암종, 포도상 육종 (배아형 횡문근육종), 나팔관 (암종); 혈액: 혈액 (골수 백혈병 (급성 및 만성), 급성 림프아구성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, 골수증식성 질환, 다발성 골수종, 골수이형성 증후군), 호지킨 질환, 비-호지킨 림프종 (악성 림프종); 피부: 악성 흑색종, 기저 세포 암종, 편평 세포 암종, 카포시 육종, 몰스 이형성 모반, 지방종, 혈관종, 피부섬유종, 켈로이드, 건선; 및 부신: 신경모세포종. 특정 구현예에서, 상기 암은 비소세포 폐암이다.
또한, 본원은 이를 필요로 하는 대상에서 암을 치료하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 (a) (예를 들어, 규제 기관-승인된, 예를 들어 FDA-승인된 검정 또는 키트를 사용하여 측정하였을 때) 암이 KRas G12C 돌연변이와 관련이 있는 것으로 (예를 들어, KRas G12C-관련된 암) 결정하는 단계; 및 (b) 치료적 유효량의, pan ErbB 패밀리 억제제 및 화학식 I, 화학식 I-A 또는 화학식 I-B의 KRas G12C 억제제 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 약학적 조성물의 조합을 상기 환자에게 투여하는 단계를 포함하고, 여기서 상기 pan ErbB 억제제는 상기 KRas G12C 억제제에 대한 KRas G12C-관련된 암의 민감성을 상승적으로 증가시킨다. 일 구현예에서, 상기 KRas G12C 억제제는 화합물 번호 1-678 (WO2019099524에서 번호가 매겨짐)로부터 선택된 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 (예를 들어 실시예 번호 234, 359, 478 또는 507, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염)이다. 일 구현예에서, 상기 pan ErbB 패밀리 억제제는 아파티닙, 다코미티닙, 포지오티닙, 엘로티닙, 게피티닙, 사피티닙 및 타록소티닙으로부터 선택된다. 일 구현예에서, 상기 치료제 조합은 치료적 유효량의, 실시예 번호 234 및 아파티닙을 포함한다. 일 구현예에서, 상기 치료제 조합은 치료적 유효량의, 실시예 번호 234 및 다코미티닙을 포함한다. 일 구현예에서, 상기 치료제 조합은 치료적 유효량의, 실시예 번호 234 및 포지오티닙을 포함한다. 일 구현예에서, 상기 치료제 조합은 치료적 유효량의, 실시예 번호 234 및 엘로티닙을 포함한다. 일 구현예에서, 상기 치료제 조합은 치료적 유효량의, 실시예 번호 234 및 게피티닙을 포함한다. 일 구현예에서, 상기 치료제 조합은 치료적 유효량의, 실시예 번호 234 및 타록소티닙을 포함한다. 일 구현예에서, 상기 치료제 조합은 치료적 유효량의, 실시예 번호 234 및 항-EGFR 항체 세툭시맙을 포함한다. 일 구현예에서, 상기 치료제 조합은 치료적 유효량의, 실시예 번호 359 및 아파티닙을 포함한다. 일 구현예에서, 상기 치료제 조합은 치료적 유효량의, 실시예 번호 359 및 다코미티닙을 포함한다. 일 구현예에서, 상기 치료제 조합은 치료적 유효량의, 실시예 번호 359 및 포지오티닙을 포함한다. 일 구현예에서, 상기 치료제 조합은 치료적 유효량의, 실시예 번호 359 및 엘로티닙을 포함한다. 일 구현예에서, 상기 치료제 조합은 치료적 유효량의, 실시예 번호 359 및 게피티닙을 포함한다. 일 구현예에서, 상기 치료제 조합은 치료적 유효량의, 실시예 번호 359 및 타록소티닙을 포함한다. 일 구현예에서, 상기 치료제 조합은 치료적 유효량의, 실시예 번호 359 및 항-EGFR 항체 세툭시맙을 포함한다. 일 구현예에서, 상기 치료제 조합은 치료적 유효량의, 실시예 번호 478 및 아파티닙을 포함한다. 일 구현예에서, 상기 치료제 조합은 치료적 유효량의, 실시예 번호 478 및 다코미티닙을 포함한다. 일 구현예에서, 상기 치료제 조합은 치료적 유효량의, 실시예 번호 478 및 포지오티닙을 포함한다. 일 구현예에서, 상기 치료제 조합은 치료적 유효량의, 실시예 번호 478 및 엘로티닙을 포함한다. 일 구현예에서, 상기 치료제 조합은 치료적 유효량의, 실시예 번호 478 및 게피티닙을 포함한다. 일 구현예에서, 상기 치료제 조합은 치료적 유효량의, 실시예 번호 478 및 타록소티닙을 포함한다. 일 구현예에서, 상기 치료제 조합은 치료적 유효량의, 실시예 번호 478 및 항-EGFR 항체 세툭시맙을 포함한다. 일 구현예에서, 상기 치료제 조합은 치료적 유효량의, 실시예 번호 507 및 아파티닙을 포함한다. 일 구현예에서, 상기 치료제 조합은 치료적 유효량의, 실시예 번호 507 및 다코미티닙을 포함한다. 일 구현예에서, 상기 치료제 조합은 치료적 유효량의, 실시예 번호 507 및 포지오티닙을 포함한다. 일 구현예에서, 상기 치료제 조합은 치료적 유효량의, 실시예 번호 507 및 엘로티닙을 포함한다. 일 구현예에서, 상기 치료제 조합은 치료적 유효량의, 실시예 번호 507 및 게피티닙을 포함한다. 일 구현예에서, 상기 치료제 조합은 치료적 유효량의, 실시예 번호 507 및 타록소티닙을 포함한다. 일 구현예에서, 상기 치료제 조합은 치료적 유효량의, 실시예 번호 507 및 항-EGFR 항체 세툭시맙을 포함한다. 상기 조합 요법 중 임의의 것의 일 구현예에서, 상기 조합은 KRas G12C-관련된 암을 치료하는 데 유용하다. 일 구현예에서, 상기 KRas G12C-관련된 암은 폐암이다.
다른 구현예에서, 일단 KRas G12C 단일 요법에 대해 질환 진행이 관찰되면, 상기 pan ErbB 패밀리 억제제, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 약학적 조성물이 상기 KRas G12C 억제제, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 약학적 조성물과 조합하여 투여되며, 여기서 상기 조합 요법은 환자에서의 OS, PFS, 종양 퇴행, 종양 성장 억제 또는 안정 질환 기간을 증가시킴으로써 환자의 임상적 이점 또는 생존 시간을 향상시킨다. 일 구현예에서, 상기 KRas G12C 억제제는 화합물 번호 1-678 (WO2019099524에서 번호가 매겨짐)로부터 선택된 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 (예를 들어 실시예 번호 234, 359, 478 또는 507, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염)이다. 일 구현예에서, 상기 pan ErbB 패밀리 억제제는 아파티닙, 다코미티닙, 포지오티닙, 엘로티닙, 게피티닙, 사피티닙 및 타록소티닙으로부터 선택된다. 일 구현예에서, 상기 치료제 조합은 치료적 유효량의, 실시예 번호 234 및 아파티닙을 포함한다. 일 구현예에서, 상기 치료제 조합은 치료적 유효량의, 실시예 번호 234 및 다코미티닙을 포함한다. 일 구현예에서, 상기 치료제 조합은 치료적 유효량의, 실시예 번호 234 및 포지오티닙을 포함한다. 일 구현예에서, 상기 치료제 조합은 치료적 유효량의, 실시예 번호 234 및 엘로티닙을 포함한다. 일 구현예에서, 상기 치료제 조합은 치료적 유효량의, 실시예 번호 234 및 게피티닙을 포함한다. 일 구현예에서, 상기 치료제 조합은 치료적 유효량의, 실시예 번호 234 및 타록소티닙을 포함한다. 일 구현예에서, 상기 치료제 조합은 치료적 유효량의, 실시예 번호 234 및 항-EGFR 항체 세툭시맙을 포함한다. 일 구현예에서, 상기 치료제 조합은 치료적 유효량의, 실시예 번호 359 및 아파티닙을 포함한다. 일 구현예에서, 상기 치료제 조합은 치료적 유효량의, 실시예 번호 359 및 다코미티닙을 포함한다. 일 구현예에서, 상기 치료제 조합은 치료적 유효량의, 실시예 번호 359 및 포지오티닙을 포함한다. 일 구현예에서, 상기 치료제 조합은 치료적 유효량의, 실시예 번호 359 및 엘로티닙을 포함한다. 일 구현예에서, 상기 치료제 조합은 치료적 유효량의, 실시예 번호 359 및 게피티닙을 포함한다. 일 구현예에서, 상기 치료제 조합은 치료적 유효량의, 실시예 번호 359 및 타록소티닙을 포함한다. 일 구현예에서, 상기 치료제 조합은 치료적 유효량의, 실시예 번호 359 및 항-EGFR 항체 세툭시맙을 포함한다. 일 구현예에서, 상기 치료제 조합은 치료적 유효량의, 실시예 번호 478 및 아파티닙을 포함한다. 일 구현예에서, 상기 치료제 조합은 치료적 유효량의, 실시예 번호 478 및 다코미티닙을 포함한다. 일 구현예에서, 상기 치료제 조합은 치료적 유효량의, 실시예 번호 478 및 포지오티닙을 포함한다. 일 구현예에서, 상기 치료제 조합은 치료적 유효량의, 실시예 번호 478 및 엘로티닙을 포함한다. 일 구현예에서, 상기 치료제 조합은 치료적 유효량의, 실시예 번호 478 및 게피티닙을 포함한다. 일 구현예에서, 상기 치료제 조합은 치료적 유효량의, 실시예 번호 478 및 타록소티닙을 포함한다. 일 구현예에서, 상기 치료제 조합은 치료적 유효량의, 실시예 번호 478 및 항-EGFR 항체 세툭시맙을 포함한다. 일 구현예에서, 상기 치료제 조합은 치료적 유효량의, 실시예 번호 507 및 아파티닙을 포함한다. 일 구현예에서, 상기 치료제 조합은 치료적 유효량의, 실시예 번호 507 및 다코미티닙을 포함한다. 일 구현예에서, 상기 치료제 조합은 치료적 유효량의, 실시예 번호 507 및 포지오티닙을 포함한다. 일 구현예에서, 상기 치료제 조합은 치료적 유효량의, 실시예 번호 507 및 엘로티닙을 포함한다. 일 구현예에서, 상기 치료제 조합은 치료적 유효량의, 실시예 번호 507 및 게피티닙을 포함한다. 일 구현예에서, 상기 치료제 조합은 치료적 유효량의, 실시예 번호 507 및 타록소티닙을 포함한다. 일 구현예에서, 상기 치료제 조합은 치료적 유효량의, 실시예 번호 507 및 항-EGFR 항체 세툭시맙을 포함한다. 상기 조합 요법 중 임의의 것의 일 구현예에서, 상기 조합은 KRas G12C-관련된 암을 치료하는 데 유용하다. 일 구현예에서, 상기 KRas G12C-관련된 암은 폐암이다.
일 구현예에서, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 약학적 조성물은 일정 기간 동안 캡슐로서 투여된다. 일 구현예에서, 화학식 I의 화합물의 정제 또는 캡슐 제제는 약 10 mg 내지 약 100 mg (예를 들어, 약 10 mg 내지 약 95 mg, 약 10 mg 내지 약 90 mg, 약 10 mg 내지 약 85 mg, 약 10 mg 내지 약 80 mg, 약 10 mg 내지 약 75 mg, 약 10 mg 내지 약 70 mg, 약 10 mg 내지 약 65 mg, 약 10 mg 내지 약 60 mg, 약 10 mg 내지 약 55 mg, 약 10 mg 내지 약 50 mg, 약 10 mg 내지 약 45 mg, 약 10 mg 내지 약 40 mg, 약 10 mg 내지 약 35 mg, 약 10 mg 내지 약 30 mg, 약 10 mg 내지 약 25 mg, 약 10 mg 내지 약 20 mg, 약 10 mg 내지 약 15 mg, 약 15 mg 내지 약 100 mg, 약 15 mg 내지 약 95 mg, 약 15 mg 내지 약 90 mg, 약 15 mg 내지 약 85 mg, 약 15 mg 내지 약 80 mg, 약 15 mg 내지 약 75 mg, 약 15 mg 내지 약 70 mg, 약 15 mg 내지 약 65 mg, 약 15 mg 내지 약 60 mg, 약 15 mg 내지 약 55 mg, 약 15 mg 내지 약 50 mg, 약 15 mg 내지 약 45 mg, 약 15 mg 내지 약 40 mg, 약 15 mg 내지 약 35 mg, 약 15 mg 내지 약 30 mg, 약 15 mg 내지 약 25 mg, 약 15 mg 내지 약 20 mg, 약 20 mg 내지 약 100 mg, 약 20 mg 내지 약 95 mg, 약 20 mg 내지 약 90 mg, 약 20 mg 내지 약 85 mg, 약 20 mg 내지 약 80 mg, 약 20 mg 내지 약 75 mg, 약 20 mg 내지 약 70 mg, 약 20 mg 내지 약 65 mg, 약 20 mg 내지 약 60 mg, 약 20 mg 내지 약 55 mg, 약 20 mg 내지 약 50 mg, 약 20 mg 내지 약 45 mg, 약 20 mg 내지 약 40 mg, 약 20 mg 내지 약 35 mg, 약 20 mg 내지 약 30 mg, 약 20 mg 내지 약 25 mg, 약 25 mg 내지 약 100 mg, 약 25 mg 내지 약 95 mg, 약 25 mg 내지 약 90 mg, 약 25 mg 내지 약 85 mg, 약 25 mg 내지 약 80 mg, 약 25 mg 내지 약 75 mg, 약 25 mg 내지 약 70 mg, 약 25 mg 내지 약 65 mg, 약 25 mg 내지 약 60 mg, 약 25 mg 내지 약 55 mg, 약 25 mg 내지 약 50 mg, 약 25 mg 내지 약 45 mg, 약 25 mg 내지 약 40 mg, 약 25 mg 내지 약 35 mg, 약 25 mg 내지 약 30 mg, 약 30 mg 내지 약 100 mg, 약 30 mg 내지 약 95 mg, 약 30 mg 내지 약 90 mg, 약 30 mg 내지 약 85 mg, 약 30 mg 내지 약 80 mg, 약 30 mg 내지 약 75 mg, 약 30 mg 내지 약 70 mg, 약 30 mg 내지 약 65 mg, 약 30 mg 내지 약 60 mg, 약 30 mg 내지 약 55 mg, 약 30 mg 내지 약 50 mg, 약 30 mg 내지 약 45 mg, 약 30 mg 내지 약 40 mg, 약 30 mg 내지 약 35 mg, 약 35 mg 내지 약 100 mg, 약 35 mg 내지 약 95 mg, 약 35 mg 내지 약 90 mg, 약 35 mg 내지 약 85 mg, 약 35 mg 내지 약 80 mg, 약 35 mg 내지 약 75 mg, 약 35 mg 내지 약 70 mg, 약 35 mg 내지 약 65 mg, 약 35 mg 내지 약 60 mg, 약 35 mg 내지 약 55 mg, 약 35 mg 내지 약 50 mg, 약 35 mg 내지 약 45 mg, 약 35 mg 내지 약 40 mg, 약 40 mg 내지 약 100 mg, 약 40 mg 내지 약 95 mg, 약 40 mg 내지 약 90 mg, 약 40 mg 내지 약 85 mg, 약 40 mg 내지 약 80 mg, 약 40 mg 내지 약 75 mg, 약 40 mg 내지 약 70 mg, 약 40 mg 내지 약 65 mg, 약 40 mg 내지 약 60 mg, 약 40 mg 내지 약 55 mg, 약 40 mg 내지 약 50 mg, 약 40 mg 내지 약 45 mg, 약 45 mg 내지 약 100 mg, 약 45 mg 내지 약 95 mg, 약 45 mg 내지 약 90 mg, 약 45 mg 내지 약 85 mg, 약 45 mg 내지 약 80 mg, 약 45 mg 내지 약 75 mg, 약 45 mg 내지 약 70 mg, 약 45 mg 내지 약 65 mg, 약 45 mg 내지 약 60 mg, 약 45 mg 내지 약 55 mg, 약 45 mg 내지 약 50 mg, 약 50 mg 내지 약 100 mg, 약 50 mg 내지 약 95 mg, 약 50 mg 내지 약 90 mg, 약 50 mg 내지 약 85 mg, 약 50 mg 내지 약 80 mg, 약 50 mg 내지 약 75 mg, 약 50 mg 내지 약 70 mg, 약 50 mg 내지 약 65 mg, 약 50 mg 내지 약 60 mg, 약 50 mg 내지 약 55 mg, 약 55 mg 내지 약 100 mg, 약 55 mg 내지 약 95 mg, 약 55 mg 내지 약 90 mg, 약 55 mg 내지 약 85 mg, 약 55 mg 내지 약 80 mg, 약 55 mg 내지 약 75 mg, 약 55 mg 내지 약 70 mg, 약 55 mg 내지 약 65 mg, 약 55 mg 내지 약 60 mg, 약 60 mg 내지 약 100 mg, 약 60 mg 내지 약 95 mg, 약 60 mg 내지 약 90 mg, 약 60 mg 내지 약 85 mg, 약 60 mg 내지 약 80 mg, 약 60 mg 내지 약 75 mg, 약 60 mg 내지 약 70 mg, 약 60 mg 내지 약 65 mg, 약 65 mg 내지 약 100 mg, 약 65 mg 내지 약 95 mg, 약 65 mg 내지 약 90 mg, 약 65 mg 내지 약 85 mg, 약 65 mg 내지 약 80 mg, 약 65 mg 내지 약 75 mg, 약 65 mg 내지 약 70 mg, 약 70 mg 내지 약 100 mg, 약 70 mg 내지 약 95 mg, 약 70 mg 내지 약 90 mg, 약 70 mg 내지 약 85 mg, 약 70 mg 내지 약 80 mg, 약 70 mg 내지 약 75 mg, 약 75 mg 내지 약 100 mg, 약 75 mg 내지 약 95 mg, 약 75 mg 내지 약 90 mg, 약 75 mg 내지 약 85 mg, 약 75 mg 내지 약 80 mg, 약 80 mg 내지 약 100 mg, 약 80 mg 내지 약 95 mg, 약 80 mg 내지 약 90 mg, 약 80 mg 내지 약 85 mg, 약 85 mg 내지 약 100 mg, 약 85 mg 내지 약 95 mg, 약 85 mg 내지 약 90 mg, 약 90 mg 내지 약 100 mg, 약 90 mg 내지 약 95 mg, 약 95 mg 내지 약 100 mg, 약 10 mg, 약 15 mg, 약 20 mg, 약 25 mg, 약 30 mg, 약 35 mg, 약 40 mg, 약 45 mg, 약 50 mg, 약 55 mg, 약 60 mg, 약 65 mg, 약 70 mg, 약 75 mg, 약 80 mg, 약 85 mg, 약 90 mg, 약 95 mg, 또는 약 100 mg)의 화학식 I의 화합물 (예를 들어, 화합물 번호 1-678 (WO2019099524에서 번호가 매겨짐)로부터 선택된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 (예를 들어 실시예 번호 234, 359, 478 또는 507, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염))을 포함한다. 일 구현예에서, 화학식 I의 화합물은 일정 기간 동안 매일 1일 1회 (QD) 경구 투여된다. 일 구현예에서, 화학식 I의 화합물은 일정 기간 동안 매일 1일 2회 (BID) 경구 투여된다. 일 구현예에서, 화학식 I의 화합물은, 일정 기간 동안, 약 20 mg 내지 약 500 mg (예를 들어, 약 20 mg 내지 약 480 mg, 약 20 mg 내지 약 460 mg, 약 20 mg 내지 약 440 mg, 약 20 mg 내지 약 420 mg, 약 20 mg 내지 약 400 mg, 약 20 mg 내지 약 380 mg, 약 20 mg 내지 약 360 mg, 약 20 mg 내지 약 340 mg, 약 20 mg 내지 약 320 mg, 약 20 mg 내지 약 300 mg, 약 20 mg 내지 약 280 mg, 약 20 mg 내지 약 260 mg, 약 20 mg 내지 약 240 mg, 약 20 mg 내지 약 220 mg, 약 20 mg 내지 약 200 mg, 약 20 mg 내지 약 180 mg, 약 20 mg 내지 약 160 mg, 약 20 mg 내지 약 140 mg, 약 20 mg 내지 약 120 mg, 약 20 mg 내지 약 100 mg, 약 20 mg 내지 약 80 mg, 약 20 mg 내지 약 60 mg, 약 20 mg 내지 약 40 mg, 약 40 mg 내지 약 500 mg, 약 40 mg 내지 약 480 mg, 약 40 mg 내지 약 460 mg, 약 40 mg 내지 약 440 mg, 약 40 mg 내지 약 420 mg, 약 40 mg 내지 약 400 mg, 약 40 mg 내지 약 380 mg, 약 40 mg 내지 약 360 mg, 약 40 mg 내지 약 340 mg, 약 40 mg 내지 약 320 mg, 약 40 mg 내지 약 300 mg, 약 40 mg 내지 약 280 mg, 약 40 mg 내지 약 260 mg, 약 40 mg 내지 약 240 mg, 약 40 mg 내지 약 220 mg, 약 40 mg 내지 약 200 mg, 약 40 mg 내지 약 180 mg, 약 40 mg 내지 약 160 mg, 약 40 mg 내지 약 140 mg, 약 40 mg 내지 약 120 mg, 약 40 mg 내지 약 100 mg, 약 40 mg 내지 약 80 mg, 약 40 mg 내지 약 60 mg, 약 60 mg 내지 약 500 mg, 약 60 mg 내지 약 480 mg, 약 60 mg 내지 약 460 mg, 약 60 mg 내지 약 440 mg, 약 60 mg 내지 약 420 mg, 약 60 mg 내지 약 400 mg, 약 60 mg 내지 약 380 mg, 약 60 mg 내지 약 360 mg, 약 60 mg 내지 약 340 mg, 약 60 mg 내지 약 320 mg, 약 60 mg 내지 약 300 mg, 약 60 mg 내지 약 280 mg, 약 60 mg 내지 약 260 mg, 약 60 mg 내지 약 240 mg, 약 60 mg 내지 약 220 mg, 약 60 mg 내지 약 200 mg, 약 60 mg 내지 약 180 mg, 약 60 mg 내지 약 160 mg, 약 60 mg 내지 약 140 mg, 약 60 mg 내지 약 120 mg, 약 60 mg 내지 약 100 mg, 약 60 mg 내지 약 80 mg, 약 80 mg 내지 약 500 mg, 약 80 mg 내지 약 480 mg, 약 80 mg 내지 약 460 mg, 약 80 mg 내지 약 440 mg, 약 80 mg 내지 약 420 mg, 약 80 mg 내지 약 400 mg, 약 80 mg 내지 약 380 mg, 약 80 mg 내지 약 360 mg, 약 80 mg 내지 약 340 mg, 약 80 mg 내지 약 320 mg, 약 80 mg 내지 약 300 mg, 약 80 mg 내지 약 280 mg, 약 80 mg 내지 약 260 mg, 약 80 mg 내지 약 240 mg, 약 80 mg 내지 약 220 mg, 약 80 mg 내지 약 200 mg, 약 80 mg 내지 약 180 mg, 약 80 mg 내지 약 160 mg, 약 80 mg 내지 약 140 mg, 약 80 mg 내지 약 120 mg, 약 80 mg 내지 약 100 mg, 약 100 mg 내지 약 500 mg, 약 100 mg 내지 약 480 mg, 약 100 mg 내지 약 460 mg, 약 100 mg 내지 약 440 mg, 약 100 mg 내지 약 420 mg, 약 100 mg 내지 약 400 mg, 약 100 mg 내지 약 380 mg, 약 100 mg 내지 약 360 mg, 약 100 mg 내지 약 340 mg, 약 100 mg 내지 약 320 mg, 약 100 mg 내지 약 300 mg, 약 100 mg 내지 약 280 mg, 약 100 mg 내지 약 260 mg, 약 100 mg 내지 약 240 mg, 약 100 mg 내지 약 220 mg, 약 100 mg 내지 약 200 mg, 약 100 mg 내지 약 180 mg, 약 100 mg 내지 약 160 mg, 약 100 mg 내지 약 140 mg, 약 100 mg 내지 약 120 mg, 약 120 mg 내지 약 500 mg, 약 120 mg 내지 약 480 mg, 약 120 mg 내지 약 460 mg, 약 120 mg 내지 약 440 mg, 약 120 mg 내지 약 420 mg, 약 120 mg 내지 약 400 mg, 약 120 mg 내지 약 380 mg, 약 120 mg 내지 약 360 mg, 약 120 mg 내지 약 340 mg, 약 120 mg 내지 약 320 mg, 약 120 mg 내지 약 300 mg, 약 120 mg 내지 약 280 mg, 약 120 mg 내지 약 260 mg, 약 120 mg 내지 약 240 mg, 약 120 mg 내지 약 220 mg, 약 120 mg 내지 약 200 mg, 약 120 mg 내지 약 180 mg, 약 120 mg 내지 약 160 mg, 약 120 mg 내지 약 140 mg, 약 140 mg 내지 약 500 mg, 약 140 mg 내지 약 480 mg, 약 140 mg 내지 약 460 mg, 약 140 mg 내지 약 440 mg, 약 140 mg 내지 약 420 mg, 약 140 mg 내지 약 400 mg, 약 140 mg 내지 약 380 mg, 약 140 mg 내지 약 360 mg, 약 140 mg 내지 약 340 mg, 약 140 mg 내지 약 320 mg, 약 140 mg 내지 약 300 mg, 약 140 mg 내지 약 280 mg, 약 140 mg 내지 약 260 mg, 약 140 mg 내지 약 240 mg, 약 140 mg 내지 약 220 mg, 약 140 mg 내지 약 200 mg, 약 140 mg 내지 약 180 mg, 약 140 mg 내지 약 160 mg, 약 160 mg 내지 약 500 mg, 약 160 mg 내지 약 480 mg, 약 160 mg 내지 약 460 mg, 약 160 mg 내지 약 440 mg, 약 160 mg 내지 약 420 mg, 약 160 mg 내지 약 400 mg, 약 160 mg 내지 약 380 mg, 약 160 mg 내지 약 360 mg, 약 160 mg 내지 약 340 mg, 약 160 mg 내지 약 320 mg, 약 160 mg 내지 약 300 mg, 약 160 mg 내지 약 280 mg, 약 160 mg 내지 약 260 mg, 약 160 mg 내지 약 240 mg, 약 160 mg 내지 약 220 mg, 약 160 mg 내지 약 200 mg, 약 160 mg 내지 약 180 mg, 약 180 mg 내지 약 500 mg, 약 180 mg 내지 약 480 mg, 약 180 mg 내지 약 460 mg, 약 180 mg 내지 약 440 mg, 약 180 mg 내지 약 420 mg, 약 180 mg 내지 약 400 mg, 약 180 mg 내지 약 380 mg, 약 180 mg 내지 약 360 mg, 약 180 mg 내지 약 340 mg, 약 180 mg 내지 약 320 mg, 약 180 mg 내지 약 300 mg, 약 180 mg 내지 약 280 mg, 약 180 mg 내지 약 260 mg, 약 180 mg 내지 약 240 mg, 약 180 mg 내지 약 220 mg, 약 180 mg 내지 약 200 mg, 약 200 mg 내지 약 500 mg, 약 200 mg 내지 약 480 mg, 약 200 mg 내지 약 460 mg, 약 200 mg 내지 약 440 mg, 약 200 mg 내지 약 420 mg, 약 200 mg 내지 약 400 mg, 약 200 mg 내지 약 380 mg, 약 200 mg 내지 약 360 mg, 약 200 mg 내지 약 340 mg, 약 200 mg 내지 약 320 mg, 약 200 mg 내지 약 300 mg, 약 200 mg 내지 약 280 mg, 약 200 mg 내지 약 260 mg, 약 200 mg 내지 약 240 mg, 약 200 mg 내지 약 220 mg, 약 220 mg 내지 약 500 mg, 약 220 mg 내지 약 480 mg, 약 220 mg 내지 약 460 mg, 약 220 mg 내지 약 440 mg, 약 220 mg 내지 약 420 mg, 약 220 mg 내지 약 400 mg, 약 220 mg 내지 약 380 mg, 약 220 mg 내지 약 360 mg, 약 220 mg 내지 약 340 mg, 약 220 mg 내지 약 320 mg, 약 220 mg 내지 약 300 mg, 약 220 mg 내지 약 280 mg, 약 220 mg 내지 약 260 mg, 약 220 mg 내지 약 240 mg, 약 240 mg 내지 약 500 mg, 약 240 mg 내지 약 480 mg, 약 240 mg 내지 약 460 mg, 약 240 mg 내지 약 440 mg, 약 240 mg 내지 약 420 mg, 약 240 mg 내지 약 400 mg, 약 240 mg 내지 약 380 mg, 약 240 mg 내지 약 360 mg, 약 240 mg 내지 약 340 mg, 약 240 mg 내지 약 320 mg, 약 240 mg 내지 약 300 mg, 약 240 mg 내지 약 280 mg, 약 240 mg 내지 약 260 mg, 약 260 mg 내지 약 500 mg, 약 260 mg 내지 약 480 mg, 약 260 mg 내지 약 460 mg, 약 260 mg 내지 약 440 mg, 약 260 mg 내지 약 420 mg, 약 260 mg 내지 약 400 mg, 약 260 mg 내지 약 380 mg, 약 260 mg 내지 약 360 mg, 약 260 mg 내지 약 340 mg, 약 260 mg 내지 약 320 mg, 약 260 mg 내지 약 300 mg, 약 260 mg 내지 약 280 mg, 약 280 mg 내지 약 500 mg, 약 280 mg 내지 약 480 mg, 약 280 mg 내지 약 460 mg, 약 280 mg 내지 약 440 mg, 약 280 mg 내지 약 420 mg, 약 280 mg 내지 약 400 mg, 약 280 mg 내지 약 380 mg, 약 280 mg 내지 약 360 mg, 약 280 mg 내지 약 340 mg, 약 280 mg 내지 약 320 mg, 약 280 mg 내지 약 300 mg, 약 300 mg 내지 약 500 mg, 약 300 mg 내지 약 480 mg, 약 300 mg 내지 약 460 mg, 약 300 mg 내지 약 440 mg, 약 300 mg 내지 약 420 mg, 약 300 mg 내지 약 400 mg, 약 300 mg 내지 약 380 mg, 약 300 mg 내지 약 360 mg, 약 300 mg 내지 약 340 mg, 약 300 mg 내지 약 320 mg, 약 320 mg 내지 약 500 mg, 약 320 mg 내지 약 480 mg, 약 320 mg 내지 약 460 mg, 약 320 mg 내지 약 440 mg, 약 320 mg 내지 약 420 mg, 약 320 mg 내지 약 400 mg, 약 320 mg 내지 약 380 mg, 약 320 mg 내지 약 360 mg, 약 320 mg 내지 약 340 mg, 약 340 mg 내지 약 500 mg, 약 340 mg 내지 약 480 mg, 약 340 mg 내지 약 460 mg, 약 340 mg 내지 약 440 mg, 약 340 mg 내지 약 420 mg, 약 340 mg 내지 약 400 mg, 약 340 mg 내지 약 380 mg, 약 340 mg 내지 약 360 mg, 약 360 mg 내지 약 500 mg, 약 360 mg 내지 약 480 mg, 약 360 mg 내지 약 460 mg, 약 360 mg 내지 약 440 mg, 약 360 mg 내지 약 420 mg, 약 360 mg 내지 약 400 mg, 약 360 mg 내지 약 380 mg, 약 380 mg 내지 약 500 mg, 약 380 mg 내지 약 480 mg, 약 380 mg 내지 약 460 mg, 약 380 mg 내지 약 440 mg, 약 380 mg 내지 약 420 mg, 약 380 mg 내지 약 400 mg, 약 400 mg 내지 약 500 mg, 약 400 mg 내지 약 480 mg, 약 400 mg 내지 약 460 mg, 약 400 mg 내지 약 440 mg, 약 400 mg 내지 약 420 mg, 약 420 mg 내지 약 500 mg, 약 420 mg 내지 약 480 mg, 약 420 mg 내지 약 460 mg, 약 420 mg 내지 약 440 mg, 약 440 mg 내지 약 500 mg, 약 440 mg 내지 약 480 mg, 약 440 mg 내지 약 460 mg, 약 460 mg 내지 약 500 mg, 약 460 mg 내지 약 480 mg, 약 480 mg 내지 약 500 mg, 약 25, 약 50, 약 75, 약 100, 약 150, 약 200, 약 250, 약 300, 약 350, 약 400, 약 450, 또는 약 500 mg)의 양으로 경구 투여된다.
일 구현예에서, 상기 조합 요법은 화학식 I의 화합물을 (일정 기간 동안) 매일 1일 1회 또는 2회, 예를 들어 약 10 mg 내지 약 400 mg (예를 들어, 약 10 mg 내지 약 380 mg, 약 10 mg 내지 약 360 mg, 약 10 mg 내지 약 340 mg, 약 10 mg 내지 약 320 mg, 약 10 mg 내지 약 300 mg, 약 10 mg 내지 약 280 mg, 약 10 mg 내지 약 260 mg, 약 10 mg 내지 약 240 mg, 약 10 mg 내지 약 220 mg, 약 10 mg 내지 약 200 mg, 약 10 mg 내지 약 180 mg, 약 10 mg 내지 약 160 mg, 약 10 mg 내지 약 140 mg, 약 10 mg 내지 약 120 mg, 약 10 mg 내지 약 100 mg, 약 10 mg 내지 약 80 mg, 약 10 mg 내지 약 60 mg, 약 10 mg 내지 약 40 mg, 약 10 mg 내지 약 20 mg, 약 20 mg 내지 약 400 mg, 약 20 mg 내지 약 380 mg, 약 20 mg 내지 약 360 mg, 약 20 mg 내지 약 340 mg, 약 20 mg 내지 약 320 mg, 약 20 mg 내지 약 300 mg, 약 20 mg 내지 약 280 mg, 약 20 mg 내지 약 260 mg, 약 20 mg 내지 약 240 mg, 약 20 mg 내지 약 220 mg, 약 20 mg 내지 약 200 mg, 약 20 mg 내지 약 180 mg, 약 20 mg 내지 약 160 mg, 약 20 mg 내지 약 140 mg, 약 20 mg 내지 약 120 mg, 약 20 mg 내지 약 100 mg, 약 20 mg 내지 약 80 mg, 약 20 mg 내지 약 60 mg, 약 20 mg 내지 약 40 mg, 약 40 mg 내지 약 400 mg, 약 40 mg 내지 약 380 mg, 약 40 mg 내지 약 360 mg, 약 40 mg 내지 약 340 mg, 약 40 mg 내지 약 320 mg, 약 40 mg 내지 약 300 mg, 약 40 mg 내지 약 280 mg, 약 40 mg 내지 약 260 mg, 약 40 mg 내지 약 240 mg, 약 40 mg 내지 약 220 mg, 약 40 mg 내지 약 200 mg, 약 40 mg 내지 약 180 mg, 약 40 mg 내지 약 160 mg, 약 40 mg 내지 약 140 mg, 약 40 mg 내지 약 120 mg, 약 40 mg 내지 약 100 mg, 약 40 mg 내지 약 80 mg, 약 40 mg 내지 약 60 mg, 약 60 mg 내지 약 400 mg, 약 60 mg 내지 약 380 mg, 약 60 mg 내지 약 360 mg, 약 60 mg 내지 약 340 mg, 약 60 mg 내지 약 320 mg, 약 60 mg 내지 약 300 mg, 약 60 mg 내지 약 280 mg, 약 60 mg 내지 약 260 mg, 약 60 mg 내지 약 240 mg, 약 60 mg 내지 약 220 mg, 약 60 mg 내지 약 200 mg, 약 60 mg 내지 약 180 mg, 약 60 mg 내지 약 160 mg, 약 60 mg 내지 약 140 mg, 약 60 mg 내지 약 120 mg, 약 60 mg 내지 약 100 mg, 약 60 mg 내지 약 80 mg, 약 80 mg 내지 약 400 mg, 약 80 mg 내지 약 380 mg, 약 80 mg 내지 약 360 mg, 약 80 mg 내지 약 340 mg, 약 80 mg 내지 약 320 mg, 약 80 mg 내지 약 300 mg, 약 80 mg 내지 약 280 mg, 약 80 mg 내지 약 260 mg, 약 80 mg 내지 약 240 mg, 약 80 mg 내지 약 220 mg, 약 80 mg 내지 약 200 mg, 약 80 mg 내지 약 180 mg, 약 80 mg 내지 약 160 mg, 약 80 mg 내지 약 140 mg, 약 80 mg 내지 약 120 mg, 약 80 mg 내지 약 100 mg, 약 100 mg 내지 약 400 mg, 약 100 mg 내지 약 380 mg, 약 100 mg 내지 약 360 mg, 약 100 mg 내지 약 340 mg, 약 100 mg 내지 약 320 mg, 약 100 mg 내지 약 300 mg, 약 100 mg 내지 약 280 mg, 약 100 mg 내지 약 260 mg, 약 100 mg 내지 약 240 mg, 약 100 mg 내지 약 220 mg, 약 100 mg 내지 약 200 mg, 약 100 mg 내지 약 180 mg, 약 100 mg 내지 약 160 mg, 약 100 mg 내지 약 140 mg, 약 100 mg 내지 약 120 mg, 약 120 mg 내지 약 400 mg, 약 120 mg 내지 약 380 mg, 약 120 mg 내지 약 360 mg, 약 120 mg 내지 약 340 mg, 약 120 mg 내지 약 320 mg, 약 120 mg 내지 약 300 mg, 약 120 mg 내지 약 280 mg, 약 120 mg 내지 약 260 mg, 약 120 mg 내지 약 240 mg, 약 120 mg 내지 약 220 mg, 약 120 mg 내지 약 200 mg, 약 120 mg 내지 약 180 mg, 약 120 mg 내지 약 160 mg, 약 120 mg 내지 약 140 mg, 약 140 mg 내지 약 400 mg, 약 140 mg 내지 약 380 mg, 약 140 mg 내지 약 360 mg, 약 140 mg 내지 약 340 mg, 약 140 mg 내지 약 320 mg, 약 140 mg 내지 약 300 mg, 약 140 mg 내지 약 280 mg, 약 140 mg 내지 약 260 mg, 약 140 mg 내지 약 240 mg, 약 140 mg 내지 약 220 mg, 약 140 mg 내지 약 200 mg, 약 140 mg 내지 약 180 mg, 약 140 mg 내지 약 160 mg, 약 160 mg 내지 약 400 mg, 약 160 mg 내지 약 380 mg, 약 160 mg 내지 약 360 mg, 약 160 mg 내지 약 360 mg, 약 160 mg 내지 약 340 mg, 약 160 mg 내지 약 320 mg, 약 160 mg 내지 약 300 mg, 약 160 mg 내지 약 280 mg, 약 160 mg 내지 약 260 mg, 약 160 mg 내지 약 240 mg, 약 160 mg 내지 약 220 mg, 약 160 mg 내지 약 200 mg, 약 160 mg 내지 약 180 mg, 약 180 mg 내지 약 400 mg, 약 180 mg 내지 약 380 mg, 약 180 mg 내지 약 360 mg, 약 180 mg 내지 약 340 mg, 약 180 mg 내지 약 320 mg, 약 180 mg 내지 약 300 mg, 약 180 mg 내지 약 280 mg, 약 180 mg 내지 약 260 mg, 약 180 mg 내지 약 240 mg, 약 180 mg 내지 약 220 mg, 약 180 mg 내지 약 200 mg, 약 200 mg 내지 약 400 mg, 약 200 mg 내지 약 380 mg, 약 200 mg 내지 약 360 mg, 약 200 mg 내지 약 340 mg, 약 200 mg 내지 약 320 mg, 약 200 mg 내지 약 300 mg, 약 200 mg 내지 약 280 mg, 약 200 mg 내지 약 260 mg, 약 200 mg 내지 약 240 mg, 약 200 mg 내지 약 220 mg, 약 220 mg 내지 약 400 mg, 약 220 mg 내지 약 380 mg, 약 220 mg 내지 약 360 mg, 약 220 mg 내지 약 340 mg, 약 220 mg 내지 약 320 mg, 약 220 mg 내지 약 300 mg, 약 220 mg 내지 약 280 mg, 약 220 mg 내지 약 260 mg, 약 220 mg 내지 약 240 mg, 약 240 mg 내지 약 400 mg, 약 240 mg 내지 약 380 mg, 약 240 mg 내지 약 360 mg, 약 240 mg 내지 약 340 mg, 약 240 mg 내지 약 320 mg, 약 240 mg 내지 약 300 mg, 약 240 mg 내지 약 280 mg, 약 240 mg 내지 약 260 mg, 약 260 mg 내지 약 400 mg, 약 260 mg 내지 약 380 mg, 약 260 mg 내지 약 360 mg, 약 260 mg 내지 약 340 mg, 약 260 mg 내지 약 320 mg, 약 260 mg 내지 약 300 mg, 약 260 mg 내지 약 280 mg, 약 280 mg 내지 약 400 mg, 약 280 mg 내지 약 380 mg, 약 280 mg 내지 약 360 mg, 약 280 mg 내지 약 340 mg, 약 280 mg 내지 약 320 mg, 약 280 mg 내지 약 300 mg, 약 300 mg 내지 약 400 mg, 약 300 mg 내지 약 380 mg, 약 300 mg 내지 약 360 mg, 약 300 mg 내지 약 340 mg, 약 300 mg 내지 약 320 mg, 약 320 mg 내지 약 400 mg, 약 320 mg 내지 약 380 mg, 약 320 mg 내지 약 360 mg, 약 340 mg 내지 약 360 mg, 약 340 mg 내지 약 400 mg, 약 340 mg 내지 약 380 mg, 약 340 mg 내지 약 360 mg, 약 360 mg 내지 약 400 mg, 약 360 mg 내지 약 380 mg, 약 380 mg 내지 약 400 mg, 약 100 mg, 약 200 mg, 약 300 mg, 또는 약 400 mg)의 양으로, 경구 투여하는 것 및 pan ErbB 억제제를 (일정 기간 동안), 예를 들어 매일 1일 1회, 경구 투여하는 것을 포함한다. 일 구현예에서, 상기 KRAS G12C 억제제, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 약학적 조성물은 1일 1회 경구 투여된다. 일 구현예에서, 상기 KRAS G12C 억제제, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 약학적 조성물은 1일 2회 경구 투여된다.
당업자는 적합하고 공지되고 일반적으로 허용되는 세포 및/또는 동물 모델을 사용하는 생체내 및 시험관내 시험 둘 모두가, 특정 장애를 치료 또는 예방하는 시험 화합물의 능력을 예측한다는 것을 인식할 것이다.
당업자는 건강한 환자 및/또는 특정 장애를 앓고 있는 환자들에서의, 인간대상 최초 (first-in-human) 용량 범위 설정 및 효능 시험을 포함한 인간 임상 시험이 임상 및 의료 분야에 널리 공지된 방법에 따라 완료될 수 있음을 추가로 인식할 것이다.
상승작용
일 구현예에서, pan ErbB 패밀리 억제제의 첨가는 KRas G12C를 발현하는 암 세포주에 대한 화학식 (I), 화학식 I-A 또는 화학식 I-B의 KRas G12C 억제제 화합물의 활성을 상승적으로 증가시킨다. 상기 조합의 상승 효과를 측정하기 위해, 2개의 화합물이 상승작용을 나타내는지 여부를 측정하는 임의의 방법을 사용할 수 있다.
2개의 화합물이 상승적으로 작용하는지, 즉, 단순 부가 효과 (mere additive effect)를 넘는지 여부를 측정하기 위해 몇 가지 수학적 모델이 개발되었다. 예를 들어, 로에베 상가성 (Loewe Additivity) (문헌 [Loewe (1928) Physiol. 27: 47-187]), 블리스 독립 (Bliss Independence) (문헌 [Bliss (1939) Ann. Appl. Biol. 26: 585-615]), 최고 단일 작용제 (Highest Single Agent), ZIP (문헌 [Yadav et al (2015) Comput Struct Biotech J 13: 504-513]) 및 다른 모델들 (문헌 [Chou & Talalay (1984) Adv Enzyme Regul 22: 27-55. #6382953; 및 Greco et al. (1995) Pharmacol Rev 47(2): 331-85. #7568331])이 제약 산업에서 널리 공지된 모델이며, 상승작용이 검출되었는지 여부와 이러한 상승작용의 크기를 나타내는 "상승작용 점수 (synergy score)"를 계산하는 데 사용될 수 있다. 이러한 상승작용 점수를 조합하면 Pan ErbB 억제제와 조합된 화학식 (I), 화학식 I-A 또는 화학식 I-B의 KRas G12C 억제제 화합물을 평가하고 특성화하는 데 사용될 수 있는 종합 상승작용 점수가 생성된다.
일반적으로, 상기 수학적 모델들은 단일 작용제 값으로부터 얻은 데이터를 사용하여 상기 조합의 예측된 부가 효과를 측정하고, 이를 상기 조합에 대해 관찰된 효과와 비교한다. 관찰된 효과가 예측된 효과보다 큰 경우, 그 조합은 상승적인 것으로 간주된다. 예를 들어, 블리스 독립 모델은 관찰된 조합 반응 (Y O )을, 약물-약물 상호 작용으로 인한 영향이 없다는 가정을 기반으로 얻은 예측된 조합 반응 (Y P )과 비교한다. 전형적으로, Y O 가 Y P 보다 크면, 그 조합 효과는 상승적인 것으로 선언된다.
일부 구현예에서, 본원에서, "상승 효과"는 KRAS 억제제 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 pan ErbB 패밀리 억제제 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 조합이, 화학식 I, 화학식 I-A 또는 화학식 I-B의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 (예를 들어, 1-678 (WO2019099524에서 번호가 매겨짐) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 (예를 들어 실시예 번호 234, 359, 478 또는 507, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염)) 및 pan ErbB 패밀리 억제제 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 단독으로 투여되는 경우 관찰된 효과의 합보다 더 큰 효과, 예를 들어, 본원에 기술된 바와 같은 임상 결과 또는 종점을 포함한 유익한 또는 목적하는 결과 중 임의의 것을 생성하는 것을 지칭한다. 일 구현예에서, 상기 KRas G12C 억제제는 화합물 번호 1-678 (WO2019099524에서 번호가 매겨짐)로부터 선택된 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 (예를 들어 실시예 번호 234, 359, 478 또는 507, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염)이다. 일 구현예에서, 상기 pan ErbB 패밀리 억제제는 아파티닙, 다코미티닙, 게피티닙, 사피티닙 및 타록소티닙으로부터 선택된다. 일 구현예에서, 상기 치료제 조합은 치료적 유효량의, 실시예 번호 234 및 아파티닙을 포함한다. 일 구현예에서, 상기 치료제 조합은 치료적 유효량의, 실시예 번호 234 및 다코미티닙을 포함한다. 일 구현예에서, 상기 치료제 조합은 치료적 유효량의, 실시예 번호 234 및 게피티닙을 포함한다. 일 구현예에서, 상기 치료제 조합은 치료적 유효량의, 실시예 번호 234 및 타록소티닙을 포함한다. 일 구현예에서, 상기 치료제 조합은 치료적 유효량의, 실시예 번호 234 및 항-EGFR 항체 세툭시맙을 포함한다. 일 구현예에서, 상기 치료제 조합은 치료적 유효량의, 실시예 번호 359 및 아파티닙을 포함한다. 일 구현예에서, 상기 치료제 조합은 치료적 유효량의, 실시예 번호 359 및 다코미티닙을 포함한다. 일 구현예에서, 상기 치료제 조합은 치료적 유효량의, 실시예 번호 359 및 게피티닙을 포함한다. 일 구현예에서, 상기 치료제 조합은 치료적 유효량의, 실시예 번호 359 및 타록소티닙을 포함한다. 일 구현예에서, 상기 치료제 조합은 치료적 유효량의, 실시예 번호 359 및 항-EGFR 항체 세툭시맙을 포함한다. 일 구현예에서, 상기 치료제 조합은 치료적 유효량의, 실시예 번호 478 및 아파티닙을 포함한다. 일 구현예에서, 상기 치료제 조합은 치료적 유효량의, 실시예 번호 478 및 다코미티닙을 포함한다. 일 구현예에서, 상기 치료제 조합은 치료적 유효량의, 실시예 번호 478 및 게피티닙을 포함한다. 일 구현예에서, 상기 치료제 조합은 치료적 유효량의, 실시예 번호 478 및 타록소티닙을 포함한다. 일 구현예에서, 상기 치료제 조합은 치료적 유효량의, 실시예 번호 478 및 항-EGFR 항체 세툭시맙을 포함한다. 일 구현예에서, 상기 치료제 조합은 치료적 유효량의, 실시예 번호 507 및 아파티닙을 포함한다. 일 구현예에서, 상기 치료제 조합은 치료적 유효량의, 실시예 번호 507 및 다코미티닙을 포함한다. 일 구현예에서, 상기 치료제 조합은 치료적 유효량의, 실시예 번호 507 및 게피티닙을 포함한다. 일 구현예에서, 상기 치료제 조합은 치료적 유효량의, 실시예 번호 507 및 타록소티닙을 포함한다. 일 구현예에서, 상기 치료제 조합은 치료적 유효량의, 실시예 번호 507 및 항-EGFR 항체 세툭시맙을 포함한다. 상기 조합 요법 중 임의의 것의 일 구현예에서, 상기 조합은 KRas G12C-관련된 암을 치료하는 데 유용하다. 일 구현예에서, 상기 KRas G12C-관련된 암은 폐암이다.
일부 구현예에서, 본원에 제공된 방법은, 1일 내지 2년의 기간 (예를 들어, 1일 내지 22개월, 1일 내지 20개월, 1일 내지 18개월, 1일 내지 16개월, 1일 내지 14개월, 1일 내지 12개월, 1일 내지 10개월, 1일 내지 9개월, 1일 내지 8개월, 1일 내지 7개월, 1일 내지 6개월, 1일 내지 5개월, 1일 내지 4개월, 1일 내지 3개월, 1일 내지 2개월, 1일 내지 1개월, 1주 내지 2년, 1주 내지 22개월, 1주 내지 20개월, 1주 내지 18개월, 1주 내지 16개월, 1주 내지 14개월, 1주 내지 12개월, 1주 내지 10개월, 1주 내지 9개월, 1주 내지 8개월, 1주 내지 7개월, 1주 내지 6개월, 1주 내지 5개월, 1주 내지 4개월, 1주 내지 3개월, 1주 내지 2개월, 1주 내지 1개월, 2주 내지 2년, 2주 내지 22개월, 2주 내지 20개월, 2주 내지 18개월, 2주 내지 16개월, 2주 내지 14개월, 2주 내지 12개월, 2주 내지 10개월, 2주 내지 9개월, 2주 내지 8개월, 2주 내지 7개월, 2주 내지 6개월, 2주 내지 5개월, 2주 내지 4개월, 2주 내지 3개월, 2주 내지 2개월, 2주 내지 1개월, 1개월 내지 2년, 1개월 내지 22개월, 1개월 내지 20개월, 1개월 내지 18개월, 1개월 내지 16개월, 1개월 내지 14개월, 1개월 내지 12개월, 1개월 내지 10개월, 1개월 내지 9개월, 1개월 내지 8개월, 1개월 내지 7개월, 1개월 내지 6개월, 1개월 내지 6개월, 1개월 내지 5개월, 1개월 내지 4개월, 1개월 내지 3개월, 1개월 내지 2개월, 2개월 내지 2년, 2개월 내지 22개월, 2개월 내지 20개월, 2개월 내지 18개월, 2개월 내지 16개월, 2개월 내지 14개월, 2개월 내지 12개월, 2개월 내지 10개월, 2개월 내지 9개월, 2개월 내지 8개월, 2개월 내지 7개월, 2개월 내지 6개월, 또는 2개월 내지 5개월, 2개월 내지 4개월, 3개월 내지 2년, 3개월 내지 22개월, 3개월 내지 20개월, 3개월 내지 18개월, 3개월 내지 16개월, 3개월 내지 14개월, 3개월 내지 12개월, 3개월 내지 10개월, 3개월 내지 8개월, 3개월 내지 6개월, 4개월 내지 2년, 4개월 내지 22개월, 4개월 내지 20개월, 4개월 내지 18개월, 4개월 내지 16개월, 4개월 내지 14개월, 4개월 내지 12개월, 4개월 내지 10개월, 4개월 내지 8개월, 4개월 내지 6개월, 6개월 내지 2년, 6개월 내지 22개월, 6개월 내지 20개월, 6개월 내지 18개월, 6개월 내지 16개월, 6개월 내지 14개월, 6개월 내지 12개월, 6개월 내지 10개월, 또는 6개월 내지 8개월) 동안 상기 조합 요법으로 치료한 후 (예를 들어, 치료 전의 환자에서의 하나 이상의 고형 종양의 크기에 비해) 환자에서의 하나 이상의 고형 종양 부피의 1% 내지 99% (예를 들어, 1% 내지 98%, 1% 내지 95%, 1% 내지 90%, 1 내지 85%, 1 내지 80%, 1% 내지 75%, 1% 내지 70%, 1% 내지 65%, 1% 내지 60%, 1% 내지 55%, 1% 내지 50%, 1% 내지 45%, 1% 내지 40%, 1% 내지 35%, 1% 내지 30%, 1% 내지 25%, 1% 내지 20%, 1% 내지 15%, 1% 내지 10%, 1% 내지 5%, 2% 내지 99%, 2% 내지 90%, 2% 내지 85%, 2% 내지 80%, 2% 내지 75%, 2% 내지 70%, 2% 내지 65%, 2% 내지 60%, 2% 내지 55%, 2% 내지 50%, 2% 내지 45%, 2% 내지 40%, 2% 내지 35%, 2% 내지 30%, 2% 내지 25%, 2% 내지 20%, 2% 내지 15%, 2% 내지 10%, 2% 내지 5%, 4% 내지 99%, 4% 내지 95%, 4% 내지 90%, 4% 내지 85%, 4% 내지 80%, 4% 내지 75%, 4% 내지 70%, 4% 내지 65%, 4% 내지 60%, 4% 내지 55%, 4% 내지 50%, 4% 내지 45%, 4% 내지 40%, 4% 내지 35%, 4% 내지 30%, 4% 내지 25%, 4% 내지 20%, 4% 내지 15%, 4% 내지 10%, 6% 내지 99%, 6% 내지 95%, 6% 내지 90%, 6% 내지 85%, 6% 내지 80%, 6% 내지 75%, 6% 내지 70%, 6% 내지 65%, 6% 내지 60%, 6% 내지 55%, 6% 내지 50%, 6% 내지 45%, 6% 내지 40%, 6% 내지 35%, 6% 내지 30%, 6% 내지 25%, 6% 내지 20%, 6% 내지 15%, 6% 내지 10%, 8% 내지 99%, 8% 내지 95%, 8% 내지 90%, 8% 내지 85%, 8% 내지 80%, 8% 내지 75%, 8% 내지 70%, 8% 내지 65%, 8% 내지 60%, 8% 내지 55%, 8% 내지 50%, 8% 내지 45%, 8% 내지 40%, 8% 내지 35%, 8% 내지 30%, 8% 내지 25%, 8% 내지 20%, 8% 내지 15%, 10% 내지 99%, 10% 내지 95%, 10% 내지 90%, 10% 내지 85%, 10% 내지 80%, 10% 내지 75%, 10% 내지 70%, 10% 내지 65%, 10% 내지 60%, 10% 내지 55%, 10% 내지 50%, 10% 내지 45%, 10% 내지 40%, 10% 내지 35%, 10% 내지 30%, 10% 내지 25%, 10% 내지 20%, 10% 내지 15%, 15% 내지 99%, 15% 내지 95%, 15% 내지 90%, 15% 내지 85%, 15% 내지 80%, 15% 내지 75%, 15% 내지 70%, 15% 내지 65%, 15% 내지 60%, 15% 내지 55%, 15% 내지 50%, 15% 내지 55%, 15% 내지 50%, 15% 내지 45%, 15% 내지 40%, 15% 내지 35%, 15% 내지 30%, 15% 내지 25%, 15% 내지 20%, 20% 내지 99%, 20% 내지 95%, 20% 내지 90%, 20% 내지 85%, 20% 내지 80%, 20% 내지 75%, 20% 내지 70%, 20% 내지 65%, 20% 내지 60%, 20% 내지 55%, 20% 내지 50%, 20% 내지 45%, 20% 내지 40%, 20% 내지 35%, 20% 내지 30%, 20% 내지 25%, 25% 내지 99%, 25% 내지 95%, 25% 내지 90%, 25% 내지 85%, 25% 내지 80%, 25% 내지 75%, 25% 내지 70%, 25% 내지 65%, 25% 내지 60%, 25% 내지 55%, 25% 내지 50%, 25% 내지 45%, 25% 내지 40%, 25% 내지 35%, 25% 내지 30%, 30% 내지 99%, 30% 내지 95%, 30% 내지 90%, 30% 내지 85%, 30% 내지 80%, 30% 내지 75%, 30% 내지 70%, 30% 내지 65%, 30% 내지 60%, 30% 내지 55%, 30% 내지 50%, 30% 내지 45%, 30% 내지 40%, 30% 내지 35%, 35% 내지 99%, 35% 내지 95%, 35% 내지 90%, 35% 내지 85%, 35% 내지 80%, 35% 내지 75%, 35% 내지 70%, 35% 내지 65%, 35% 내지 60%, 35% 내지 55%, 35% 내지 50%, 35% 내지 45%, 35% 내지 40%, 40% 내지 99%, 40% 내지 95%, 40% 내지 90%, 40% 내지 85%, 40% 내지 80%, 40% 내지 75%, 40% 내지 70%, 40% 내지 65%, 40% 내지 60%, 40% 내지 55%, 40% 내지 60%, 40% 내지 55%, 40% 내지 50%, 40% 내지 45%, 45% 내지 99%, 45% 내지 95%, 45% 내지 95%, 45% 내지 90%, 45% 내지 85%, 45% 내지 80%, 45% 내지 75%, 45% 내지 70%, 45% 내지 65%, 45% 내지 60%, 45% 내지 55%, 45% 내지 50%, 50% 내지 99%, 50% 내지 95%, 50% 내지 90%, 50% 내지 85%, 50% 내지 80%, 50% 내지 75%, 50% 내지 70%, 50% 내지 65%, 50% 내지 60%, 50% 내지 55%, 55% 내지 99%, 55% 내지 95%, 55% 내지 90%, 55% 내지 85%, 55% 내지 80%, 55% 내지 75%, 55% 내지 70%, 55% 내지 65%, 55% 내지 60%, 60% 내지 99%, 60% 내지 95%, 60% 내지 90%, 60% 내지 85%, 60% 내지 80%, 60% 내지 75%, 60% 내지 70%, 60% 내지 65%, 65% 내지 99%, 60% 내지 95%, 60% 내지 90%, 60% 내지 85%, 60% 내지 80%, 60% 내지 75%, 60% 내지 70%, 60% 내지 65%, 70% 내지 99%, 70% 내지 95%, 70% 내지 90%, 70% 내지 85%, 70% 내지 80%, 70% 내지 75%, 75% 내지 99%, 75% 내지 95%, 75% 내지 90%, 75% 내지 85%, 75% 내지 80%, 80% 내지 99%, 80% 내지 95%, 80% 내지 90%, 80% 내지 85%, 85% 내지 99%, 85% 내지 95%, 85% 내지 90%, 90% 내지 99%, 90% 내지 95%, 또는 95% 내지 100%) 감소를 초래할 수 있다.
본원에 기술된 방법들 중 임의의 것의 일부 구현예에서, 본 발명의 조성물 또는 방법으로 치료되기 전에, 상기 환자는 화학 요법, 표적화된 항암제, 방사선 요법 및 수술 중 하나 이상으로 치료되었고, 선택적으로, 상기 선행 치료가 실패하였고/거나; 상기 환자는 수술을 받았으며 선택적으로, 상기 수술이 실패하였고/거나; 상기 환자는 백금계 화학 요법제로 치료를 받았으며, 선택적으로, 상기 환자는 상기 백금계 화학 요법제를 사용한 치료에 반응하지 않는 것으로 이전에 결정되었고/거나; 상기 환자는 키나제 억제제로 치료를 받았으며, 선택적으로, 상기 키나제 억제제를 사용한 선행 치료가 실패하였고/거나; 상기 환자는 하나 이상의 다른 치료제(들)로 치료받았다.
키트
본원은 또한 키트를 제공하며, 이는 pan ErbB 패밀리 억제제 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 화학식 (I), 화학식 I-A 또는 화학식 I-B의 KRas G12C 억제제 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다. 본원은 또한 KRas G12C-관련된 암을 치료하는 데 사용하기 위한 키트를 제공하며, 이는 pan ErbB 패밀리 억제제 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 화학식 (I), 화학식 I-A 또는 화학식 I-B의 KRas G12C 억제제 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다.
관련된 양태에서, 본원은 키트를 제공하며, 이는 대상에서 암 세포, 특히 KRas G12C-발현 암 세포의 증식을 억제하기에 유효한 양의, 일정 용량의 pan ErbB 패밀리 억제제 및 일정 용량의 화학식 (I), 화학식 I-A 또는 화학식 I-B의 KRas G12C 억제제 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 함유한다. 일부 경우에서, 상기 키트는 상기 pan ErbB 패밀리 억제제 및 화학식 (I), 화학식 I-A 또는 화학식 I-B의 KRas G12C 억제제 화합물의 투여에 대한 지침서를 갖는 삽입물을 포함한다. 상기 키트는 사용자에게 pan ErbB 패밀리 억제제를 화학식 (I), 화학식 I-A 또는 화학식 I-B의 KRas G12C 억제제 화합물과 조합하여 사용하는 것에 대한 한 세트의 지침서를 제공한다.
실시예 A
Pan ErbB 패밀리 억제제는 KRas G12C를 발현하는 세포주에 대한 KRas G12C 억제제의 활성을 상승적으로 증가시킨다.
이 실시예는, 화학식 I, 화학식 I-A 및 화학식 1-B의 예시적인 KRas G12C 억제제 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 (예를 들어, 화합물 실시예 번호 1-678로부터 선택된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 예를 들어, 실시예 번호 234, 359, 478 또는 507 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염) 및 pan ErbB 패밀리 억제제 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 약학적 조성물의 조합이 KRas G12C를 발현하는 종양 세포주의 성장을 상승적으로 억제함을 입증한다.
pan ErbB 패밀리 억제제와 본원에 개시된 예시적인 KRas G12C 억제제를 조합하는 것이 상승작용 활성을 초래하는지 여부를 측정하기 위해, KRas G12C 돌연변이를 보유하는 9개의 폐암 및 1개의 결장직장 세포주의 패널을 조립하였다. 상기 모음은 NCI-H1373 (ATCC CRL-5866); NCI-H1792 (ATCC CRL-5895); NCI-H2030 (ATCC CRL-5985); NCI-H2122 (ATCC CRL-5985); HCC1171 (KCLB 71171); HCC44 (DSMZ ACC-534); LU99 (RCB1900); SW1573 (ATCC CRL-2170), SW837 (ATCC CCL-235) 및 KYSE-410 (ECACC 94072023)를 포함하였다.
각각의 세포주에 대한 쌍별 조합 (pairwise combination)에 대한 상승작용 점수를 측정하기위한 검정을 3회 수행하였다. 3개의 96-웰 플레이트와 기준선 발광을 측정하기 위한 별도의 96-웰 대조군 플레이트의 추가 4개 웰에, 90 μl의 총 부피의, 해당 세포주에 적합한 성장 배지, 예를 들어, 10% FBS가 보충된 RPMI 1640 배지와 성장에 필요한 임의의 세포주 특이적 시약에서 2000개 세포/웰의 특정 세포주를 접종하였다. 플레이트를 5% CO2 분위기에서 37℃에서 밤새 배양하였다.
지정된 기준선 웰 각각에, 30 μl의 Cell-Titer Glo 시약 (CTG; Promega Corporation)을 첨가하고 플레이트를 실온에서 진탕하면서 20분 동안 배양하였다. 제조업체의 지침에 따라 BMG ClarioStar 다중 모드 플레이트 판독기를 사용하여 기준선 발광을 정량화하였다.
화학식 (I)의 예시적인 KRas G12C 억제제의 8-포인트 단일 작용제 희석물 및 pan ErbB 패밀리 억제제의 5-포인트 단일 작용제 희석물을 포함하는 100% DMSO 중의 일련의 작업 스톡 (working stock) 1000X 약물 희석물을 제조하였다. KRas G12C 억제제 및 pan ErbB 패밀리 억제제에 사용된 희석은 각각의 개별 화합물마다 달랐지만 3배 내지 6배/연속 희석 범위였다.
이 실시예에서 시험된 예시적인 KRas G12C 억제제는 하기를 포함하였다:
Figure pct00071
화학식 (I)의 예시적인 KRas G12C 억제제 또는 Pan ErbB 억제제의 배열된 단일 작용제 희석물을 함유하는 무혈청 RPMI 배지에서 10X 중간체 투약 플레이트를 제조하였다. 또한, 화학식 (I), 화학식 I-A 또는 화학식 I-B의 예시적인 KRas G12C 억제제 및 pan ErbB 패밀리 억제제의 40개의 희석물 조합의 매트릭스를 시험 샘플로서 제조하였다.
상기의 적합한 세포주가 접종된 3개의 96-웰 플레이트의 각각의 해당 웰에, 10 μl의 각각의 10X 단일 작용제와 용량 매트릭스의 40개 조합을 첨가하고, 플레이트를 5% CO2 분위기에서 37℃에서 72시간 동안 배양하였다. 30 μl 분취량의 Cell-Titer Glo 시약 (CTG)을 각각의 시험 웰에 첨가하고, 플레이트를 실온에서 진탕하면서 20분 동안 배양하고, 제조업체의 지침에 따라 BMG ClarioStar 다중 모드 플레이트 판독기를 사용하여 발광을 정량화하였다.
미가공 데이터 및 메타데이터 파일을 입력 파일로 사용하여 각각의 치료 조건에 대한 효과 백분율을 계산하였고, 2개의 시험 화합물이 상승작용을 나타내는지 여부를 측정하기 위해 설계된 4개의 독립적인 수학적 기준 모델 (로에베 상가성, 블리스 독립, 최고 단일 작용제 및 ZIP)을 사용하여 분석하였다.
각각의 수학적 모델로부터의 데이터 출력은 상대적 상승작용 점수의 할당이다. 표 3에 보고된 데이터는 로에베 상가성, 블리스 독립, 최고 단일 작용제 및 ZIP 점수의 총합 ("종합 상승작용 점수")이다.
Figure pct00072
27 이상의 종합 점수는 상승 효과로 해석되는 반면, 17 내지 26의 종합 점수는 잠재적 상승작용을 나타낸다. 이들 결과는, KRas G12C 단일 작용제 치료에 대해 덜 민감한 표 1에 열거된 KRas G12C 돌연변이를 보유하는 다수의 세포주에서 다양한 pan ErbB 패밀리 억제제 및 화학식 (I)의 예시적인 KRas G12C 억제제 화합물의 조합에 대해 상승 효과가 관찰되었으며, 이로 인해 상기 KRas G12C 억제제에 대한 상기 KRas G12C 세포주의 민감성을 증가시켰음을 입증한다.
실시예 B
KRas G12C 억제제와 Pan ErbB 패밀리 억제제 조합을 검사하기 위한 생체내 모델
면역 저하 누드/누드 마우스의 우측 뒷 옆구리에 KRas G12C 돌연변이를 보유하는 세포 또는 환자 유래 종양 샘플을 접종하였다. 종양 부피가 200-400 mm3에 도달했을 때, 마우스를 각각 5-12마리 마우스의 4개의 그룹으로 나누었다. 첫 번째 그룹에는 비히클만을 투여하였다. 두 번째 그룹에는, 세포주 및 단일 작용제 활성에 따라, 완전한 종양 퇴행을 초래하지 않는 최대 미만의 생물학적 효과 또는 최대 생물학적 효과를 생성하는 농도로 단일 작용제 용량의 KRas G12C 억제제를 투여하였다. 세 번째 그룹에는, 세포주 및 단일 작용제 활성에 따라, 또한 완전한 종양 퇴행을 초래하지 않는 최대 미만의 생물학적 효과 또는 최대 생물학적 효과를 생성하는 농도로 단일 작용제 용량의 pan ErbB 억제제를 투여하였다. 네 번째 그룹에는 단일 작용제 용량의 pan ErbB 패밀리 억제제와 조합하여 단일 작용제 용량의 KRas G12C 억제제를 투여하였다. 치료 기간은 세포주마다 달랐지만 전형적으로 21-35일이었다. 종양 부피는 2-3일마다 캘리퍼스를 사용하여 측정하였으며, 종양 부피는 0.5 x (길이 x 너비)2의 공식으로 계산되었다. 이 모델에서의 상기 조합에 대한 더 큰 정도의 종양 퇴행은, 상기 조합 요법이 KRas G12C 억제제만을 사용한 치료에 비해 치료 대상에게 임상적으로 의미있는 이점을 가질 가능성이 있음을 보여준다.
예를 들어, 1일째에, 3세트의 20마리의 누드/누드 마우스 각각에 5 x 106개의 H2122 세포, KYSE-410 세포 또는 LU6405 세포 (PDX 모델)를 우측 뒷다리에 접종하였다. 종양 부피가 약 300 mm3 (11일째)에 도달했을 때, 4개 그룹 각각의 5마리의 마우스에 21일 동안 매일 하기를 p.o. 투여하였다: 비히클만 (10% 캡티솔 (Captisol)), 100 mg/kg의 KRas G12C 억제제 화합물 478 (50 mM 시트레이트 완충제 중의 10% 캡티솔, pH 5.0), 12.5 mg/kg의 pan ErbB 패밀리 억제제 아파티닙 (0.5% 메틸셀룰로오스/0.4% 트윈-80 (Tween-80)), 또는 100 mg/kg의 KRas G12C 억제제 화합물 478 및 12.5 mg/kg의 아파티닙. 종양 부피는 하기에 명시된 사전 지정된 날짜에 측정되었다. 그룹 당 5마리 마우스에 대한 종양 부피를 평균하여 표 4a (H2122 세포주), 4b (KYSE-410 세포주) 및 4c (LU6405 세포)에 보고하였다.
Figure pct00073
Figure pct00074
Figure pct00075
표 4a에 나타난 바와 같이, 화합물 478 또는 아파티닙을 단일 작용제로서 H2122 종양 보유 마우스에 투여한 결과, 22일째 (치료 10일째)에 각각 85% 및 41% 종양 성장 억제를 나타냈다. pan ErbB 패밀리 억제제 아파티닙 및 화합물 478의 조합은 22일째에 41% 종양 퇴행을 초래하였다.
표 4b에 나타난 바와 같이, 화합물 478을 단일 작용제로서 KYSE-410 종양 보유 마우스에 투여한 결과, 37일째 (치료 27일째)에 64% 종양 성장 억제를 초래한 반면, pan ErbB 패밀리 억제제 아파티닙 및 화합물 478의 조합은 단일 작용제로서의 화합물 478의 투여와 비교하여 37일째에 93% 종양 퇴행을 초래하였다.
표 4c에 나타난 바와 같이, 화합물 478을 단일 작용제로서 LU6405-이식된 마우스에 투여한 결과, 34일째 (치료 24일째)에 96% 종양 성장 억제를 초래한 반면, pan ErbB 패밀리 억제제 아파티닙 및 화합물 478의 조합은 단일 작용제로서의 화합물 478의 투여와 비교하여 37일째에 67% 종양 퇴행을 초래하였다.
관련된 실험에서, 1일째에, 2세트의 20마리의 누드/누드 마우스 각각에 5 x 106개의 CR6256 세포 또는 CR2528 세포 (PDX 모델)를 우측 뒷다리에 접종하였다. 종양 부피가 약 200-300 mm3 (11일째)에 도달했을 때, 첫 번째 2개의 그룹 각각의 5마리의 마우스에 21일 동안 매일 하기를 p.o. 투여하였다: 비히클만 (10% 캡티솔) 또는 100 mg/kg의 KRas G12C 억제제 화합물 478 (50 mM 시트레이트 완충제 중의 10% 캡티솔, pH 5.0). 세 번째 그룹의 마우스에는 3일마다 0.25 mg/kg의 pan ErbB 패밀리 억제제 항체 세툭시맙 (PBS, pH 7.2)을 i.p 투여하거나, 또는 3일마다 100 mg/kg의 KRas G12C 억제제 화합물 478을 p.o로 및 0.25 mg/kg의 세툭시맙을 i.p로 투여하였다. 종양 부피는 하기에 명시된 사전 지정된 날짜에 측정되었다. 그룹 당 5마리의 마우스에 대한 종양 부피를 평균하여 표 5a (CR6256 세포주) 및 5b (CR2528 세포주)에 보고하였다.
Figure pct00076
Figure pct00077
표 5a에 나타난 바와 같이, 화합물 478을 단일 작용제로서 CR6258-이식된 마우스에 투여한 결과, 37일째 (치료 27일째)에 71% 종양 퇴행을 초래한 반면, pan ErbB 패밀리 억제제 세툭시맙 및 화합물 478의 조합은 단일 작용제로서의 화합물 478의 투여와 비교하여 37일째에 완전 반응 또는 100% 종양 퇴행을 초래하였다.
표 5b에 나타난 바와 같이, 화합물 478을 단일 작용제로서 CR2528-이식된 마우스에 투여한 결과, 34일째 (치료 24일째)에 단일 작용제 항종양 활성을 초래하지 못한 반면, pan ErbB 패밀리 억제제 세툭시맙 및 화합물 478의 조합은 단일 작용제로서의 화합물 478의 투여와 비교하여 37일째에 31% 종양 퇴행을 초래하였다.
또 다른 실험에서, 1일째에, 2세트의 20마리의 누드/누드 마우스 각각에 5 x 106개의 H2122 세포 또는 KYSE-410 세포를 우측 뒷다리에 접종하였다. 종양 부피가 약 300 mm3 (11일째)에 도달했을 때, 4개의 그룹 각각의 5마리의 마우스에 21일 동안 매일 하기를 p.o. 투여하였다: 비히클만 (10% 캡티솔) 또는 100 mg/kg의 KRas G12C 억제제 화합물 478 (50 mM 시트레이트 완충제 중의 10% 캡티솔, pH 5.0). 5마리 마우스의 세 번째 그룹에는 7일마다 48 mg/kg의 pan ErbB 패밀리 억제제 타록소티닙 (10 mg/kg 베타-시클로덱스트린)을 i.p 투여하거나, 또는 7일마다 100 mg/kg의 KRas G12C 억제제 화합물 478를 p.o로 및 48 mg/kg의 타록소티닙을 i.p로 투여하였다. 종양 부피는 하기에 명시된 사전 지정된 날짜에 측정되었다. 그룹 당 5마리의 마우스에 대한 종양 부피를 평균하여 표 6a (KYSE-410 세포주) 및 6b (H2122 세포주)에 보고하였다.
Figure pct00078
Figure pct00079
표 6a에 나타난 바와 같이, 화합물 478을 단일 작용제로서 KYSE-410-이식된 마우스에 투여한 결과, 61일째 (치료 50일째)에 71% 종양 성장 억제를 초래한 반면, pan ErbB 패밀리 억제제 세툭시맙 및 화합물 478의 조합은 단일 작용제로서의 화합물 478의 투여와 비교하여 61일째에 97% 종양 퇴행을 초래하였다.
표 6b에 나타난 바와 같이, 화합물 478을 단일 작용제로서 H2122-이식된 마우스에 투여한 결과, 46일째 (치료 35일째)에 3% 종양 퇴행을 초래한 반면, pan ErbB 패밀리 억제제 세툭시맙 및 화합물 478의 조합은 단일 작용제로서의 화합물 478의 투여와 비교하여 37일째에 79% 종양 퇴행을 초래하였다.
이들 결과는 상기 조합 요법 각각이 단일 작용제 단독에 비해 더 많은 양의 종양 성장 억제를 초래했음을 입증하며, 이는 상기 조합의 향상된 생체내 항종양 효능을 입증한다.
본 발명이 특정 구현예들과 관련하여 설명되었지만, 추가적인 변형이 가능하며, 본원은, 일반적으로, 본 발명의 원리를 따르고 본 발명이 속하는 기술 분야 내의 공지된 또는 관례적 실시에 속하는 본 개시내용으로부터의 이탈을 포함하며 상기에 제시된 필수적인 특징들에 적용될 수 있는 바와 같으며 첨부된 청구범위의 범위 내에서와 같은 본 발명의 임의의 변화, 사용 또는 적응을 포함하도록 의도됨을 이해할 것이다.

Claims (90)

  1. 이를 필요로 하는 대상에서 암을 치료하는 방법으로서, 치료적 유효량의, pan ErbB 패밀리 억제제 및 하기 화학식 (I)의 KRAS G12C 억제제 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 조합을 상기 대상에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법:
    Figure pct00080

    (여기서,
    X는 4-12원 포화된 또는 부분적으로 포화된 단환형, 가교된 또는 스피로사이클릭 고리이고, 상기 포화된 또는 부분적으로 포화된 단환형 고리는 하나 이상의 R8로 선택적으로 치환되고;
    Y는 결합, O, S 또는 NR5이고;
    R1은 -C(O)C(RA)
    Figure pct00081
    C(RB)p 또는 -SO2C(RA)
    Figure pct00082
    C(RB)p이고;
    R2는 수소, 알킬, 하이드록시알킬, 디하이드록시알킬, 알킬아미닐알킬, 디알킬아미닐알킬, -Z-NR5R10, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로아릴알킬이고, 상기 Z, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로아릴알킬 각각은 하나 이상의 R9로 선택적으로 치환될 수 있고;
    각각의 Z는 C1-C4 알킬렌이고;
    각각의 R3은 독립적으로 C1-C3 알킬, 옥소, 할로알킬, 하이드록실 또는 할로겐이고;
    L은 결합, -C(O)- 또는 C1-C3 알킬렌이고;
    R4는 수소, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 아르알킬 또는 헤테로아릴이고, 상기 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 아르알킬 및 헤테로아릴 각각은 하나 이상의 R6, R7 또는 R8로 선택적으로 치환될 수 있고;
    각각의 R5는 독립적으로 수소 또는 C1-C3 알킬이고;
    R6은 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고, 상기 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 또는 헤테로아릴 각각은 하나 이상의 R7로 선택적으로 치환될 수 있고;
    각각의 R7은 독립적으로 할로겐, 하이드록실, C1-C6 알킬, 사이클로알킬, 알콕시, 할로알킬, 아미노, 시아노, 헤테로알킬, 하이드록시알킬 또는 Q-할로알킬이고, Q는 O 또는 S이고;
    R8은 옥소, C1-C3 알킬, C2-C4 알키닐, 헤테로알킬, 시아노, -C(O)OR5, -C(O)N(R5)2, -N(R5)2이고, 상기 C1-C3 알킬은 시아노, 할로겐, -OR5, -N(R5)2, 또는 헤테로아릴로 선택적으로 치환될 수 있고
    각각의 R9는 독립적으로 수소, 옥소, 아실, 하이드록실, 하이드록시알킬, 시아노, 할로겐, C1-C6 알킬, 아르알킬, 할로알킬, 헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴알킬, 알콕시, 디알킬아미닐, 디알킬아미도알킬, 또는 디알킬아미닐알킬이고, 상기 C1-C6 알킬은 사이클로알킬로 선택적으로 치환될 수 있고;
    각각의 R10은 독립적으로 수소, 아실, C1-C3 알킬, 헤테로알킬 또는 하이드록시알킬이고;
    R11은 할로알킬이고;
    RA는 존재하지 않거나, 수소, 중수소, 시아노, 할로겐, C1-C3 알킬, 할로알킬, 헤테로알킬, -C(O)N(R5)2, 또는 하이드록시알킬이고;
    각각의 RB는 독립적으로 수소, 중수소, 시아노, C1-C3 알킬, 하이드록시알킬, 헤테로알킬, C1-C3 알콕시, 할로겐, 할로알킬, -ZNR5R11, -C(O)N(R5)2, -NHC(O)C1-C3 알킬, -CH2NHC(O)C1-C3 알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 디알킬아미닐알킬, 또는 헤테로사이클릴알킬이고, 상기 헤테로사이클릴 부분은 할로겐, 하이드록실, 알콕시 및 C1-C3 알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되고, 상기 헤테로아릴 또는 상기 헤테로아릴알킬의 헤테로아릴 부분은 하나 이상의 R7로 선택적으로 치환되고;
    Figure pct00083
    이 삼중 결합인 경우, RA는 존재하지 않고, RB는 존재하고, p는 1이거나,
    또는
    Figure pct00084
    이 이중 결합인 경우, RA는 존재하고, RB는 존재하고, p는 2이거나, 또는 RA, RB 및 이들이 부착된 탄소 원자는 하나 이상의 R7로 선택적으로 치환된 5-8원 부분적으로 포화된 사이클로알킬을 형성하고;
    m은 0 또는 1 내지 2의 정수이고;
    p는 1 또는 2임).
  2. 제1항에 있어서, R1-X는 하기와 같은, 방법:
    Figure pct00085

    (여기서, 피페라지닐 고리는 R8로 선택적으로 치환됨).
  3. 제2항에 있어서, R1은 -C(O)C(RA)
    Figure pct00086
    C(RB)p인, 방법.
  4. 제3항에 있어서,
    Figure pct00087
    은 삼중 결합이고, RA가 존재하지 않고, p가 1이고, RB가 C1-C3 알킬, 하이드록시알킬 또는 C1-C3 알콕시인, 방법.
  5. 제3항에 있어서,
    Figure pct00088
    은 이중 결합이고 RA는 수소이고 RB는 수소인, 방법.
  6. 제3항에 있어서,
    Figure pct00089
    은 이중 결합이고 RA는 수소이고, p는 2이고, 적어도 하나의 RB는 독립적으로 중수소, 시아노, 할로겐, 할로알킬, 하이드록시알킬, 헤테로알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, -ZNR5R11, -C(O)N(R5)2, -NHC(O)C1-C3 알킬 또는 헤테로사이클릴알킬이고, 상기 헤테로사이클릴 부분은 할로겐, 하이드록실, 알콕시 또는 C1-C3 알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된, 방법.
  7. 제6항에 있어서, 상기 적어도 하나의 RB가 할로겐인, 방법.
  8. 제6항에 있어서, 상기 적어도 하나의 RB가 할로알킬인, 방법.
  9. 제6항에 있어서, 상기 적어도 하나의 RB가 -ZNR5R11인, 방법.
  10. 제9항에 있어서, Z가 메틸렌이고, R5가 메틸이고, R11이 트리플루오로메틸인, 방법.
  11. 제6항에 있어서, 상기 적어도 하나의 RB가 시아노인, 방법.
  12. 제6항에 있어서, 상기 적어도 하나의 RB가 하이드록시알킬인, 방법.
  13. 제6항에 있어서, 상기 적어도 하나의 RB가 헤테로알킬인, 방법.
  14. 제13항에 있어서, 상기 헤테로알킬이 메톡시메틸인, 방법.
  15. 제6항에 있어서, 상기 적어도 하나의 RB가-C(O)N(R5)2이고, 각각의 R5는 수소인, 방법.
  16. 제6항에 있어서, 상기 적어도 하나의 RB가-C(O)N(R5)2이고, 각각의 R5는 C1-C3 알킬인, 방법.
  17. 제6항에 있어서, 상기 적어도 하나의 RB가 하나 이상의 R7로 선택적으로 치환된 헤테로아릴인, 방법.
  18. 제17항에 있어서, 상기 헤테로아릴이 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐 또는 트리아지닐이고, 각각은 하나 이상의 R7로 치환된, 방법.
  19. 제6항에 있어서, 상기 적어도 하나의 RB가 하나 이상의 R7로 선택적으로 치환된 헤테로아릴알킬인, 방법.
  20. 제19항에 있어서, 상기 헤테로아릴알킬의 헤테로아릴 부분이 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐 또는 트리아지닐이고, 각각은 하나 이상의 R7로 선택적으로 치환된, 방법.
  21. 제6항에 있어서, 상기 하나 이상의 RB가 하나 이상의 R7로 치환된 헤테로사이클릴알킬인, 방법.
  22. 제21항에 있어서, 상기 헤테로사이클릴알킬의 헤테로사이클릴 부분이 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐 피페라지닐 또는 모르폴리닐이고, 각각은 할로겐, 하이드록실, 알콕시 또는 C1-C3 알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 치환된, 방법.
  23. 제6항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 이중 결합이 E 배열인, 방법.
  24. 제6항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 이중 결합이 Z 배열인, 방법.
  25. 제6항에 있어서,
    Figure pct00090
    은 이중 결합이고 p는 2이고, 각각의 RB는 수소이고, RA는 중수소, 시아노, 할로겐, 할로알킬, 헤테로알킬, -C(O)N(R5)2, 또는 하이드록시알킬인, 방법.
  26. 제25항에 있어서, RA가 할로겐인, 방법.
  27. 제25항에 있어서, RA가 할로알킬인, 방법.
  28. 제25항에 있어서, RA가 시아노인, 방법.
  29. 제25항에 있어서, RA가 헤테로알킬인, 방법.
  30. 제29항에 있어서, 상기 헤테로알킬이 메톡시메틸인, 방법.
  31. 제29항에 있어서, 상기 헤테로알킬이 알콕시인, 방법.
  32. 제25항에 있어서, RA가 -C(O)N(R5)2이고, 각각의 R5는 수소인, 방법.
  33. 제25항에 있어서, RA가 하이드록시알킬인, 방법.
  34. 제2항에 있어서,
    Figure pct00091
    는 이중 결합이고 p는 2이고, 하나의 RB는 수소이고, 두 번째 RB는 디알킬아미닐알킬이고, RA는 할로겐인, 방법.
  35. 제2항에 있어서,
    Figure pct00092
    은 이중 결합이고 p는 2이고, 각각의 RB는 중수소이고, RA는 중수소인, 방법
  36. 제2항에 있어서,
    Figure pct00093
    가 이중 결합이고 p가 2인 경우, 하나의 RB는 수소이고 RA 및 하나의 RB 및 이들이 부착된 탄소 원자는 옥소로 치환된 5-8원 부분적으로 포화된 사이클로알킬을 형성하는, 방법.
  37. 제2항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, Y가 O인, 방법.
  38. 제2항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서, R2는 하이드록시알킬, 알킬아미닐알킬, 디알킬아미닐알킬, -ZNR5R10, 헤테로사이클릴 및 헤테로사이클릴알킬로 구성된 군으로부터 선택되고, 상기 Z, 헤테로사이클릴 또는 헤테로사이클릴알킬 각각은 독립적으로 R9로 선택적으로 치환된, 방법.
  39. 제38항에 있어서, R2가 하나 이상의 R9로 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴알킬인, 방법.
  40. 제39항에 있어서, 상기 헤테로사이클릴알킬의 헤테로사이클릴이 독립적으로 아제티디닐, 메틸아제티디닐, 디플루오로아제티디닐, 테트라하이드로피란, 피롤리디닐, 메틸피롤리디닐, 디메틸피롤리디닐, 이소프로필피롤리디닐, 사이클로알킬알킬피롤리디닐, 하이드록시피롤리디닐, 플루오로피롤리디닐, 디플루오로피롤리디닐, (N-메틸)플루오로피롤리디닐, (N-메틸) 디플루오로피롤리디닐, 메톡시에틸피롤리디닐, (N-메틸)메톡시피롤리디닐, 피페라지닐, 디메틸아미닐피롤리디닐, 모르폴리닐, 메틸모르폴리닐, 1,4-옥사제파닐, 피페르디닐, 메틸피페리디닐 아실피페르디닐, 시아노피페르디닐, 사이클로알킬피페르디닐, 할로피페르디닐, 디할로피페르디닐, 플루오로피페르디닐, 디플루오로피페르디닐, 알콕시피페르디닐, 피롤리도닐, 피페리디노닐, 티오모르필리닐-1,1-디옥사이드, 3-아자바이사이클로[3.1.0]헥사닐, 옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-5-일, 또는 아자바이사이클로[2.2.1] 헵탄-2-일인, 방법.
  41. 제40항에 있어서, 상기 (N-메틸)디플루오로피롤리디닐이 3,3-디플루오로-1-메틸피롤리디닐인, 방법.
  42. 제40항에 있어서, 상기 헤테로사이클릴이 N-메틸피롤리디닐인, 방법.
  43. 제38항에 있어서, R2가 하나 이상의 R9로 선택적으로 치환된 디알킬아미닐알킬인, 방법.
  44. 제2항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서, R4가 하나 이상의 R7로 선택적으로 치환된 아릴인, 방법.
  45. 제44항에 있어서, 상기 아릴이 하나 이상의 R7로 선택적으로 치환된 페닐 및 나프틸로 구성된 군으로부터 선택되는, 방법.
  46. 제45항에 있어서, 상기 페닐 및 상기 나프틸은 각각 할로겐, 하이드록실, 시아노, C1-C6 알킬, 할로알킬, Q-할로알킬 및 알콕시로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 R7로 선택적으로 치환된, 방법.
  47. 제46항에 있어서, R7이 할로겐, 할로알킬, 메틸, 이소프로필, 메톡시, Q-할로알킬, 하이드록실 및 시아노로 구성된 군으로부터 선택되는, 방법.
  48. 제2항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서, R4가 헤테로아릴인, 방법.
  49. 제2항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서, R4가 하나 이상의 R7로 선택적으로 치환된 아르알킬인, 방법.
  50. 제2항 내지 제49항 중 어느 한 항에 있어서, m이 0인, 방법.
  51. 제2항 내지 제50항 중 어느 한 항에 있어서, L이 결합인, 방법.
  52. 제2항 내지 제51항 중 어느 한 항에 있어서, R8이 헤테로알킬, C2-C4 알키닐, 또는 -OR5, 시아노 또는 헤테로아릴로 선택적으로 치환된 C1-C3 알킬인, 방법.
  53. 제52항에 있어서, R8이 시아노로 선택적으로 치환된 C1-C3 알킬인, 방법.
  54. 제52항에 있어서, R8이 시아노메틸인, 방법.
  55. 제52항 내지 제54항 중 어느 한 항에 있어서, X가 하나의 R8로 치환된, 방법.
  56. 제1항에 있어서, 상기 KRas G12C 억제제가,
    Figure pct00094

    Figure pct00095

    Figure pct00096

    Figure pct00097

    Figure pct00098

    Figure pct00099

    Figure pct00100

    Figure pct00101

    Figure pct00102

    Figure pct00103

    Figure pct00104

    Figure pct00105

    Figure pct00106

    Figure pct00107

    Figure pct00108

    Figure pct00109

    Figure pct00110

    Figure pct00111

    Figure pct00112

    Figure pct00113

    Figure pct00114

    Figure pct00115

    Figure pct00116

    Figure pct00117

    Figure pct00118

    Figure pct00119

    Figure pct00120

    Figure pct00121

    Figure pct00122

    Figure pct00123

    Figure pct00124

    Figure pct00125

    Figure pct00126

    Figure pct00127

    Figure pct00128

    Figure pct00129

    Figure pct00130

    Figure pct00131

    Figure pct00132

    Figure pct00133

    Figure pct00134

    Figure pct00135

    Figure pct00136

    Figure pct00137

    Figure pct00138

    Figure pct00139

    Figure pct00140
    Figure pct00141

    또는 이의 약학적으로 허용가능한 염인, 방법.
  57. 제1항에 있어서, 상기 KRas G12C 억제제가 하기 및 이의 약학적으로 허용가능한 염으로 구성된 군으로부터 선택되는, 방법:
    Figure pct00142
  58. 제1항에 있어서, 상기 KRas G12C 억제제가,
    Figure pct00143

    또는 이의 약학적으로 허용가능한 염인, 방법.
  59. 제1항에 있어서, 상기 KRas G12C 억제제가,
    Figure pct00144

    또는 이의 약학적으로 허용가능한 염인, 방법.
  60. 제1항에 있어서, 상기 KRas G12C 억제제가,
    Figure pct00145

    또는 이의 약학적으로 허용가능한 염인, 방법.
  61. 제1항에 있어서, 상기 KRas G12C 억제제가,
    Figure pct00146

    또는 이의 약학적으로 허용가능한 염인, 방법.
  62. 제1항 내지 제61항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 pan ErbB 패밀리 억제제가 비가역적 pan ErbB 억제제인, 방법.
  63. 제62항에 있어서, 상기 비가역적 pan ErbB 패밀리 억제제는 아파티닙 ((E)-N-(4-((3-클로로-4-플루오로페닐)아미노)-7-((테트라하이드로푸란-3-일)옥시)퀴나졸린-6-일)-4-(디메틸아미노)부트-2-엔아미드); 다코미티닙 ((2E)-N-{4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-7-메톡시-6-퀴나졸리닐}-4-(1-피페리디닐)-2-부텐아미드); 카네르티닙 (N-(4-((3-클로로-4-플루오로페닐)아미노)-7-(3-모르폴리노프로폭시)퀴나졸린-6-일)아크릴아미드); 포지오티닙 (1-(4-((4-((3,4-디클로로-2-플루오로페닐)아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)옥시)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온); AV 412 (N-[4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-7-[3-메틸-3-(4-메틸-1-피페라지닐)-1-부틴-1-일]-6-퀴나졸리닐]-2-프로펜아미드); PF 6274484 (N-[4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-7-메톡시-6-퀴나졸리닐]-2-프로펜아미드) 또는 HKI 357 ((2E)-N-[[4-[[(3-클로로-4-[(3-플루오로페닐)메톡시]페닐]아미노]-3-시아노-7-에톡시-6-퀴놀리닐]-4-(디메틸아미노)-2-부텐아미드)인, 방법.
  64. 제63항에 있어서, 상기 비가역적 pan ErbB 패밀리 억제제가 아파티닙 ((E)-N-(4-((3-클로로-4-플루오로페닐)아미노)-7-((테트라하이드로푸란-3-일)옥시)퀴나졸린-6-일)-4-(디메틸아미노)부트-2-엔아미드)인, 방법.
  65. 제63항에 있어서, 상기 비가역적 pan ErbB 패밀리 억제제가 다코미티닙 ((2E)-N-{4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-7-메톡시-6-퀴나졸리닐}-4-(1-피페리디닐)-2-부텐아미드)인, 방법.
  66. 제1항 내지 제61항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 pan ErbB 패밀리 억제제가 가역적 pan ErbB 패밀리 억제제인, 방법.
  67. 제66항에 있어서, 상기 가역적 pan ErbB 패밀리 억제제는 엘로티닙 ([6,7-비스-(2-메톡시-에톡시)-퀴나졸린-4-일]-(3-에티닐-페닐)-아민)), 게피티닙 (4-(3'-클로로-4'-플루오로아닐리노)-7-메톡시-6-(3-모르폴리노프로폭시)퀴나졸린, 사피티닙 (2-(4-((4-((3-클로로-2-플루오로페닐)아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)옥시)피페리딘-1-일)-N-메틸아세트아미드); 바리티닙 ((R)-N4-(3-클로로-4-(티아졸-2-일메톡시)페닐)-N6-(4-메틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)퀴나졸린-4,6-디아민); TAK-285 (N-(2-(4-((3-클로로-4-(3-(트리플루오로메틸)페녹시)페닐)아미노))-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)에틸)-3-하이드록시-3-메틸부탄아미드); AEE788 ((S)-6-(4-((4-에틸피페라진-1-일))메틸)페닐)-N-(1-페닐에틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민); 타록소티닙 ([(E)-4-[[4-(3-브로모-4-클로로아닐리노)피리도 [3,4-d]피리미딘-6-일]아미노]-4-옥소부트-2-에닐]-디메틸-[(3-메틸-5-니트로이미다졸-4-일)메틸]아자늄); BMS 599626 ((3S)-3-모르폴리닐메틸-[4-[[1-[(3-플루오로페닐)메틸]-1H-인다졸-5-일]아미노]-5-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-일]-카르바메이트 디하이드로클로라이드); 및 GW 583340 HCl (N-[3-클로로-4-[(3-플루오로페닐)메톡시]페닐]-6-[2-[[[2-(메틸설포닐)에틸]아미노]메틸]-4-티아졸릴]-4-퀴나졸린아민 디하이드로클로라이드)인, 방법.
  68. 제67항에 있어서, 상기 가역적 pan ErbB 패밀리 억제제가 사피티닙 (2-(4-((4-((3-클로로-2-플루오로페닐)아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)옥시)피페리딘-1-일)-N-메틸아세트아미드) 또는 타록소티닙 ([(E)-4-[[4-(3-브로모-4-클로로아닐리노)피리도 [3,4-d]피리미딘-6-일]아미노]-4-옥소부트-2-에닐]-디메틸-[(3-메틸-5-니트로이미다졸-4-일)메틸]아자늄)인, 방법.
  69. 제1항 내지 제61항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 pan ErbB 패밀리 억제제가 항-EGFR 항체, 항-HER2 항체 또는 항-EGFR 항체 및 항-HER2 항체의 조합인, 방법.
  70. 제69항에 있어서, 상기 항-EGFR 항체는 네시투무맙, 파니투무맙 또는 세툭시맙인, 방법.
  71. 제69항에 있어서, 상기 항-HER2 항체가 트라스투주맙, 트라스투주맙 엠탄신 또는 페르투주맙인, 방법.
  72. 제1항 내지 제71항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 pan ErbB 패밀리 억제제 및 상기 KRAS G12C 억제제는 같은 날에 투여되는, 방법.
  73. 제1항 내지 제71항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 pan ErbB 패밀리 억제제 및 상기 KRAS G12C 억제제는 상이한 날에 투여되는, 방법.
  74. 제1항 내지 제71항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 KRas G12C 억제제가 최대 허용 용량으로 투여되는, 방법.
  75. 제1항 내지 제71항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 pan ErbB 패밀리 억제제 및 상기 KRAS G12C 억제제 각각이 최대 허용 용량으로 투여되는, 방법.
  76. 제1항 내지 제75항 중 어느 한 항에 있어서, 치료적 유효량의, 상기 pan ErbB 패밀리 억제제 및 상기 KRAS G12C 억제제의 조합이 상기 KRas G12C 억제제만을 사용한 치료에 비해 상기 대상에서 전체 생존 기간 증가, 무진행 생존 기간 증가, 종양 성장 퇴행의 증가, 종양 성장 억제의 증가 또는 안정 질환 기간의 증가를 초래하는, 방법.
  77. 약학적 조성물로서, 치료적 유효량의, pan ErbB 패밀리 억제제 및 화학식 (I), 화학식 I-A, 또는 화학식 I-B의 KRas G12C 억제제의 조합 및 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는, 약학적 조성물.
  78. 세포에서의 KRas G12C 활성을 억제하는 방법으로서, KRas G12C 활성의 억제가 요망되는 세포를 유효량의, pan ErbB 패밀리 억제제 및 화학식 (I), 화학식 I-A 또는 화학식 I-B의 KRas G12C 억제제 화합물, 이의 약학적 조성물 또는 약학적으로 허용가능한 염과 접촉시키는 단계를 포함하고, 상기 pan ErbB 패밀리 억제제는 상기 KRas G12C 억제제에 대한 암 세포의 민감성을 상승적으로 증가시키는, 방법.
  79. 제1항 내지 제76항 또는 제78항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 pan ErbB 패밀리 억제제가 상기 KRas G12C 억제제에 대한 암 세포의 민감성을 상승적으로 증가시키는, 방법.
  80. 화학식 (I), 화학식 I-A 또는 화학식 I-B의 KRas G12C 억제제 화합물에 대한 암 세포의 민감성을 증가시키는 방법으로서, 화학식 (I), 화학식 I-A 또는 화학식 I-B의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 단독으로 또는 약학적으로 허용가능한 담체, 부형제 또는 희석제와 조합하여 사용하는 KRas G12C 치료를 받고 있는 대상에게, 치료적 유효량의 pan ErbB 패밀리 억제제를 투여하는 단계를 포함하고, 상기 pan ErbB 패밀리 억제제는 상기 KRas G12C 억제제에 대한 암 세포의 민감성을 상승적으로 증가시키는, 방법.
  81. 제1항 내지 제76항 및 제78항 내지 제80항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 KRas G12C 억제제의 치료적 유효량이 약 0.01 내지 100 mg/kg/일인, 방법.
  82. 제81항에 있어서, 상기 KRas G12C 억제제의 치료적 유효량이 약 0.1 내지 50 mg/kg/일인, 방법.
  83. 제1항 내지 제76항 및 제78항 내지 제80항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 pan ErbB 패밀리 억제제의 치료적 유효량이 약 0.01 내지 100 mg/kg/일인, 방법.
  84. 제83항에 있어서, 상기 pan ErbB 패밀리 억제제의 치료적 유효량이 약 0.1 내지 50 mg/kg/일인, 방법.
  85. 제1항 내지 제76항 및 제78항 내지 제80항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 암은 하기로 구성된 군으로부터 선택되는, 방법: 심장: 육종 (혈관육종, 섬유육종, 횡문근육종, 지방육종), 점액종, 횡문근종, 섬유종, 지방종 및 기형종; 폐: 기관지 암종 (편평 세포, 미분화된 소세포, 미분화된 대세포, 선암종), 폐포 (세기관지) 암종, 기관지 선종, 육종, 림프종, 연골성 과오종, 중피종; 위장: 식도 (편평 세포 암종, 선암종, 평활근육종, 림프종), 위 (암종, 림프종, 평활근육종), 췌장 (관상 선암종, 인슐린종, 글루카곤종, 가스트린종, 유암종, 비포마), 소장 (선암종, 림프종, 유암종, 카포시 육종, 평활근종, 혈관종, 지방종, 신경섬유종, 섬유종), 대장 (선암종, 관상 선종, 융모 선종, 과오종, 평활근종); 비뇨생식관: 신장 (선암종, 윌름스 종양 (신아세포종), 림프종, 백혈병), 방광 및 요도 (편평 세포 암종, 이행 세포 암종, 선암종), 전립선 (선암종, 육종), 고환 (정상피종, 기형종, 배아 암종, 기형암종, 융모막 암종, 육종, 간질 세포 암종, 섬유종, 섬유선암종, 유선종성 종양, 지방종); 간: 간종양 (간세포 암종), 담관암종, 간모세포종, 혈관육종, 간세포 선종, 혈관종; 담관: 담낭 암종, 팽대부성 암종, 담관암종; 뼈: 골원성 육종 (골육종), 섬유육종, 악성 섬유질 조직구종, 연골육종, 유잉 육종, 악성 림프종 (세망 세포 육종), 다발성 골수종, 악성 거대세포 종양 척삭종, 골연골종 (골연골성 외골종), 양성 연골종, 연골모세포종, 연골점액섬유종, 유골 골종 및 거대세포 종양; 신경계: 두개골 (골종, 혈관종, 육아종, 황색종, 변형성 골염), 수막 (수막종, 수막육종, 신경교종증), 뇌 (성상 세포종, 수모세포종, 신경교종, 뇌실막세포종, 종자세포종 (송과체종), 다형성 교모세포종, 희소돌기아교세포종, 신경집종, 망막모세포종, 선천성 종양), 척수 신경섬유종, 수막종, 신경교종, 육종); 부인과: 자궁 (자궁내막 암종), 자궁경부 (자궁경부 암종, 전종양 자궁경부 이형성증), 난소 (난소 암종 (장액성 낭선암종, 점액성 낭선암종, 미분류 암종), 과립난포막 세포 종양, 세르톨리-라이디히 세포 종양, 미분화배세포종, 악성 기형종), 외음부 (편평 세포 암종, 상피내 암종, 선암종, 섬유육종, 흑색종), 질 (투명 세포 암종, 편평 세포 암종, 포도상 육종 (배아형 횡문근육종), 나팔관 (암종); 혈액: 혈액 (골수 백혈병 (급성 및 만성), 급성 림프아구성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, 골수증식성 질환, 다발성 골수종, 골수이형성 증후군), 호지킨 질환, 비-호지킨 림프종 (악성 림프종); 피부: 악성 흑색종, 기저 세포 암종, 편평 세포 암종, 카포시 육종, 몰스 이형성 모반, 지방종, 혈관종, 피부섬유종, 켈로이드, 건선; 및 부신: 신경모세포종.
  86. 제1항 내지 제76항 및 제78항 내지 제80항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 암이 KRas G12C-관련된 암인, 방법.
  87. 제86항에 있어서, 상기 KRas G12C-관련된 암이 비소세포 폐암인, 방법.
  88. 대상에서 암을 치료하기 위한 키트로서, 제77항의 약학적 조성물을 포함하는, 키트.
  89. 대상에서 암을 치료하기 위한 키트로서, a) pan ErbB 패밀리 억제제를 포함하는 약학적 조성물 및 b) 하기의 KRas G12C 억제제를 포함하는 약학적 조성물을 포함하는, 키트:
    Figure pct00147

    또는 이의 약학적으로 허용가능한 염
    (여기서,
    X는 4-12원 포화된 또는 부분적으로 포화된 단환형, 가교된 또는 스피로사이클릭 고리이고, 상기 포화된 또는 부분적으로 포화된 단환형 고리는 하나 이상의 R8로 선택적으로 치환되고;
    Y는 결합, O, S 또는 NR5이고;
    R1은 -C(O)C(RA)
    Figure pct00148
    C(RB)p 또는 -SO2C(RA)
    Figure pct00149
    C(RB)p이고;
    R2는 수소, 알킬, 하이드록시알킬, 디하이드록시알킬, 알킬아미닐알킬, 디알킬아미닐알킬, -Z-NR5R10, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로아릴알킬이고, 상기 Z, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로아릴알킬 각각은 하나 이상의 R9로 선택적으로 치환될 수 있고;
    각각의 Z는 C1-C4 알킬렌이고;
    각각의 R3은 독립적으로 C1-C3 알킬, 옥소, 할로알킬, 하이드록실 또는 할로겐이고;
    L은 결합, -C(O)- 또는 C1-C3 알킬렌이고;
    R4는 수소, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 아르알킬 또는 헤테로아릴이고, 상기 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 아르알킬 및 헤테로아릴 각각은 하나 이상의 R6, R7 또는 R8로 선택적으로 치환될 수 있고;
    각각의 R5는 독립적으로 수소 또는 C1-C3 알킬이고;
    R6은 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고, 상기 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 또는 헤테로아릴 각각은 하나 이상의 R7로 선택적으로 치환될 수 있고;
    각각의 R7은 독립적으로 할로겐, 하이드록실, C1-C6 알킬, 사이클로알킬, 알콕시, 할로알킬, 아미노, 시아노, 헤테로알킬, 하이드록시알킬 또는 Q-할로알킬이고, Q는 O 또는 S이고;
    R8은 옥소, C1-C3 알킬, C2-C4 알키닐, 헤테로알킬, 시아노, -C(O)OR5, -C(O)N(R5)2, -N(R5)2이고, 상기 C1-C3 알킬은 시아노, 할로겐, -OR5, -N(R5)2, 또는 헤테로아릴로 선택적으로 치환될 수 있고;
    각각의 R9는 독립적으로 수소, 옥소, 아실, 하이드록실, 하이드록시알킬, 시아노, 할로겐, C1-C6 알킬, 아르알킬, 할로알킬, 헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴알킬, 알콕시, 디알킬아미닐, 디알킬아미도알킬, 또는 디알킬아미닐알킬이고, 상기 C1-C6 알킬은 사이클로알킬로 선택적으로 치환될 수 있고;
    각각의 R10은 독립적으로 수소, 아실, C1-C3 알킬, 헤테로알킬 또는 하이드록시알킬이고;
    R11은 할로알킬이고;
    RA는 존재하지 않거나, 수소, 중수소, 시아노, 할로겐, C1-C3 알킬, 할로알킬, 헤테로알킬, -C(O)N(R5)2, 또는 하이드록시알킬이고;
    각각의 RB는 독립적으로 수소, 중수소, 시아노, C1-C3 알킬, 하이드록시알킬, 헤테로알킬, C1-C3 알콕시, 할로겐, 할로알킬, -ZNR5R11, -C(O)N(R5)2, -NHC(O)C1-C3 알킬, -CH2NHC(O)C1-C3 알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 디알킬아미닐알킬, 또는 헤테로사이클릴알킬이고, 상기 헤테로사이클릴 부분은 할로겐, 하이드록실, 알콕시 및 C1-C3 알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되고, 상기 헤테로아릴 또는 상기 헤테로아릴알킬의 헤테로아릴 부분은 하나 이상의 R7로 선택적으로 치환되고;
    Figure pct00150
    이 삼중 결합인 경우, RA는 존재하지 않고, RB는 존재하고, p는 1이거나,
    또는
    Figure pct00151
    이 이중 결합인 경우, RA는 존재하고, RB는 존재하고, p는 2이거나, 또는 RA, RB 및 이들이 부착된 탄소 원자는 하나 이상의 R7로 선택적으로 치환된 5-8원 부분적으로 포화된 사이클로알킬을 형성하고;
    m은 0 또는 1 내지 2의 정수이고;
    p는 1 또는 2임),
    또는
    Figure pct00152

    및 이의 약학적으로 허용가능한 염 (여기서, R1, R3, R4, R5, R10, L 및 m은 화학식 I에 대해 정의된 바와 같고, R11은 수소, 메틸 또는 하이드록시알킬이고, 피페리디닐 고리는 R8로 선택적으로 치환되고, R8은 화학식 I에 대해 정의된 바와 같음),
    또는
    Figure pct00153

    및 이의 약학적으로 허용가능한 염 (여기서, R1, R3, R4, L 및 m은 화학식 I에 대해 정의된 바와 같고, R2는 하나 이상의 R9로 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴알킬이고, R9는 화학식 I에 대해 정의된 바와 같고, 피페라지닐 고리는 R8로 선택적으로 치환되고, R8은 화학식 I에 대해 정의된 바와 같음).
  90. 제88항 또는 제89항에 있어서, 상기 약학적 조성물(들)의 투여에 대한 지침서를 갖는 삽입물을 추가로 포함하는, 키트.
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