DE60132484T2

DE60132484T2 - Chinazolinderivate und -arzneimittel

Info

Publication number: DE60132484T2
Application number: DE60132484T
Authority: DE
Inventors: Masahiko Nagaokakyou-shi OKANO; Kazuya Kyoto-shi MORI
Original assignee: Nippon Shinyaku Co Ltd
Current assignee: Nippon Shinyaku Co Ltd
Priority date: 2000-11-02
Filing date: 2001-11-01
Publication date: 2009-01-15
Anticipated expiration: 2021-11-02
Also published as: EP1340748B1; DE60132484D1; JPWO2002036577A1; ATE383860T1; US20040034044A1; EP1340748A1; EP1340748A4; WO2002036577A1; AU2002212697A1; US7220751B2

Description

Fachgebiet
Die vorliegende Erfindung betrifft ein pharmazeutisch verwendbares neues Chinazolinderivat oder ein Salz davon und ein Arzneimittel, das dasselbe als Wirkstoff enthält.
Fachgebietshintergrund
Als Analgetikum wird ein narkotisches Analgetikum (wie Morphin), ein nicht-narkotisches Analgetikum (wie Aspirin oder Indomethacin) oder ein narkotisch-antagonistisches Analgetikum (wie Pentazocin) eingesetzt. Ein narkotisches Analgetikum übt seine analgetische Wirkung hauptsächlich dadurch aus, dass eine zentrale algetische exzitatorische Übertragung gehemmt wird. Ein nicht-narkotisches Analgetikum übt seine analgetische Wirkung hauptsächlich dadurch aus, dass die Erzeugung eines peripheren schmerzauslösenden Stoffs gehemmt wird. Ein narkotisch-antagonistisches Analgetikum übt seine analgetische Wirkung in einem Mechanismus aus, der dem eines narkotischen Analgetikums ähnlich ist.
Jedoch gibt es kein Analgetikum, das gegen einen chronischen Schmerz, der nicht durch Morphin unterdrückt wird, eine mit Herpes zoster einhergehende Allodynie oder eine Hyperalgesie wirksam ist, und es ist daher erwünscht, ein ausgezeichnetes Analgetikum zu schaffen.
Nociceptin ist ein Neuropeptid, das mit verschiedenen Nervenaktivitäten einschließlich einer in vivo-Algesie zusammenhängt. JP 10-212290 A beschreibt, dass ein Nociceptin-Agonist und/oder -Antagonist beim Behandeln einer geistigen Störung, einer Neuropathie und einer physiologischen Störung wirksam und insbesondere zur Minderung von Angst und einem Stress-Syndrom, einer Depression, einer traumatischen Störung, einer Amnesie infolge einer Alzheimer-Krankheit oder einer anderen Demenz, Symptomen von Epilepsie und Verkrampfung, akutem und/oder chronischem Schmerz, Entzugserscheinungen bei Drogenmissbrauch, der Wasserhaushaltskontrolle, der Na⁺-Ausscheidung, einer Störung des arteriellen Blutdrucks und einer Essstörung, wie Fettsucht, wirksam sein kann.
Als an einem Nociceptin-Rezeptor wirkende Nicht-Peptidverbindung sind Lofentanil, Naloxonbenzoylhydrazon und 2-Oxoimidazolderivat ( WO98/54168 ) bekannt. Jedoch sind diese Verbindungen noch im Stadium der Grundlagenforschung und keine von ihnen ist im Handel erhältlich gewesen.
Verschiedene Chinazolinderivate, die mit einer Verbindung (I) gemäß der vorliegenden Erfindung zusammenhängen, sind bekannt ( WO93/07124 , JP 2923742 , WO98/50370 , WO99/09986 , JP 47-2927 A ). Zu solchen Derivaten gehört 4-Phenylmethylamino-2-[2-(3-pyridyl)vinyl]chinazolin, das in JP 2923742 offenbart ist und von dem berichtet wird, dass es eine hemmende Wirkung auf cyclische GMP-Phosphodiesterase oder eine hemmende Wirkung auf Thromboxan A₂ (TXA₂)-Synthetase aufweist und bei der Prophylaxe und/oder Behandlung von Entzündungen, Bluthochdruck, Thrombose, Arteriosklerose, Hirnblutung, Asthma, Myokardinfarkt, Angina pectoris, Hirninfarkt und dergleichen verwendbar ist. Es wird berichtet, dass 4-(2-Dimethylaminoethylamino)-6,7-dimethoxy-2-(E)-styrylchinazolin oder 6,7-Dimethoxy-4-[N-methyl-N-(3-dimethylamino)propylamino]-2-(E)-styrylchinazolin, das in WO99/09986 offenbart ist, als Promotor der Insulinsekretion oder als Mittel zum Behandeln von Diabetes verwendbar ist. JP 47-2927 A beschreibt, dass 4-(4-Diethylamino-1-methyl)butylamino-2-(E)-(4-chlorstyryl)chinazolin als entzündungshemmendes Mittel und dergleichen verwendbar ist.
Offenbarung der Erfindung
Eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, ein ausgezeichnetes Analgetikum bereitzustellen. Insbesondere ist die vorliegende Erfindung dafür gedacht, ein neues Analgetikum mit einer analgetischen Wirkung bereitzustellen, das weitgehend gegen einen chronischen Schmerz oder eine mit Herpes zoster einhergehende Allodynie durch Wirken an einem Nociceptin-Rezeptor wirksam ist.
Um die vorstehend beschriebenen Aufgaben zu erfüllen, fanden die vorliegenden Erfinder bei Verfahren zum Synthetisieren und Untersuchen verschiedener Verbindungen, dass eine Verbindung, die durch die folgende allgemeine Formel (I) wiedergegeben wird, ein Agonist und/oder Antagonist eines Nociceptin-Rezeptors ist und eine ausgezeichnete analgetische Wirkung aufweist, wodurch die vorliegende Erfindung begründet wurde.
So betrifft die Erfindung die Verwendung eines Analgetikums, das eine durch Formel (I) wiedergegebene Verbindung oder ein Salz davon als Wirkstoff enthält, zur Herstellung eines Arzneimittels als Nociceptin-Rezeptoragonist oder Nociceptin-Rezeptorantagonist, das eine diuretische, anästhetische, anxiolytische, gehörregulierende, antidepressive, Antidemenz- oder einer Toleranz gegen Opioidanalgetika entgegenwirkende Wirksamkeit bereitstellt,
wobei, R¹ ein Wasserstoffatom oder ein Alkyl darstellt;
A¹ und A² gleich oder verschieden sind und jeweils (1) eine Einfachbindung oder (2) einen zweiwertigen aliphatischen Kohlenwasserstoffrest darstellen, der substituiert sein kann und 1 bis 3 ungesättigte Bindungen in beliebiger Position enthalten kann (ein derartiger aliphatischer Kohlenwasserstoffrest kann einen zweiwertigen Rest oder ein aus -NH-, O und S ausgewähltes Heteroatom aufweisen);
Q (1) eine Einfachbindung, (2) einen gegebenenfalls substituierten 3- bis 8-gliedrigen Cycloalkylenrest, (3) eine gegebenenfalls substituierte Phenylengruppe oder (4) einen gegebenenfalls substituierten 4- bis 8-gliedrigen zweiwertigen heterocyclischen Rest darstellt;
R^2A und R^2B gleich oder verschieden sind und jeweils ein Wasserstoffatom oder Alkyl darstellen; oder einen 5- bis 7-gliedrigen Ring wie -N(R¹)-A¹-Q-A²-N(R^2A)- darstellen;
R³ eine gegebenenfalls substituierte Phenylgruppe oder einen heterocyclischen Rest darstellt;
R⁴ und R⁵ gleich oder verschieden sind und (1) jeweils ein Wasserstoffatom, Alkyl, Alkoxy, Aralkyloxy, Halogen, Nitro, Hydroxy, Alkoxycarbonyl, -NR⁶R⁷, -NR⁶COR⁷, -NR⁶SO₂R⁷, -CONR⁶R⁷ darstellen (wobei R⁶ und R⁷ gleich oder verschieden sind und jeweils ein Wasserstoffatom oder Alkyl darstellen) oder (2) benachbarte R⁴ und R⁵ gemeinsam -O(CH₂)_nO- (wobei n eine ganze Zahl 1 oder 2 ist) oder -CH=CH-CH=CH- bilden.
Vorzugsweise stellt R¹ in Formel (I) ein Wasserstoffatom oder ein Alkyl dar;
sind A¹ und A² gleich oder verschieden und stellen jeweils (1) eine Einfachbindung oder (2) einen zweiwertigen aliphatischen Kohlenwasserstoffrest dar, der mit Alkyl, Carbamoyl, Monoalkylcarbamoyl, Dialkylcarbamoyl, Hydroxy, Alkoxy oder Trifluormethyl substituiert sein kann (ein derartiger aliphatischer Kohlenwasserstoffrest kann einen zweiwertigen Rest oder ein aus -NH-, O und S ausgewähltes Heteroatom aufweisen und kann 1 bis 3 ungesättigte Bindungen in beliebiger Position enthalten);
stellt Q (1) eine Einfachbindung, (2) einen 3- bis 8-gliedrigen Cycloalkylenrest, der mit Alkyl, Alkoxycarbonyl, Carbamoyl, Monoalkylcarbamoyl, Dialkylcarbamoyl oder Alkoxy substituiert sein kann, (3) eine Phenylengruppe, die mit Alkyl, Alkoxy, Alkoxycarbonyl, Carbamoyl, Monoalkylcarbamoyl, Dialkylcarbamoyl, Sulfamoyl, Monoalkylsulfamoyl, Dialkylsulfamoyl, Amino, Monoalkylamino, Dialkylamino, Nitro, Halogen, Cyano oder Trifluormethyl substituiert sein kann, oder (4) einen 4- bis 8-gliedrigen zweiwertigen heterocyclischen Rest, der mit Alkyl, Alkoxy, Alkoxycarbonyl, Carbamoyl, Monoalkylcarbamoyl, Dialkylcarbamoyl, Amino, Monoalkylamino oder Dialkylamino substituiert sein kann, dar;
sind R^2A und R^2B gleich oder verschieden und stellen jeweils ein Wasserstoffatom oder Alkyl dar;
oder stellen einen 5- bis 7-gliedrigen Ring wie -N(R¹)-A¹-Q-A²-N(R^2A)- dar;
stellt R³ eine Phenylgruppe oder einen heterocyclischen Rest dar, der mit Alkyl, Alkoxy, Alkoxycarbonyl, Carbamoyl, Monoalkylcarbamoyl, Dialkylcarbamoyl, Sulfamoyl, Monoalkylsulfamoyl, Dialkylsulfamoyl, Alkylsulfonylamino, (N-Alkyl)alkylsulfonylamino, Amino, Monoalkylamino, Dialkylamino, Nitro, Halogen, Cyano, Hydroxy oder Trifluormethyl substituiert sein kann;
sind R⁴ und R⁵ gleich oder verschieden und stellen (1) jeweils ein Wasserstoffatom, Alkyl, Alkoxy, Aralkyloxy, Halogen, Nitro, Hydroxy, Alkoxycarbonyl, -NR⁶R⁷, -NR⁶COR⁷, -NR⁶SO₂R⁷, -CONR⁶R⁷ dar (wobei R⁶ und R⁷ jeweils ein Wasserstoffatom oder ein Alkyl darstellen) oder bilden (2) benachbarte R⁴ und R⁵ gemeinsam -O(CH₂)_nO- (wobei n eine ganze Zahl 1 oder 2 ist) oder -CH=CH-CH=CH-.
Außerdem betrifft die Erfindung eine durch Formel (Ia) wiedergegebene Verbindung oder ein Salz davon:
In der Formel stellt R¹ ein Wasserstoffatom oder ein Alkyl dar;
sind A¹ und A² gleich oder verschieden und stellen jeweils (1) eine Einfachbindung oder (2) einen zweiwertigen aliphatischen Kohlenwasserstoffrest dar, der substituiert ist und/oder 1 bis 3 ungesättigte Bindungen in beliebiger Position enthalten kann (ein derartiger aliphatischer Kohlenwasserstoffrest kann einen zweiwertigen Rest oder ein aus -NH-, O und S ausgewähltes Heteroatom aufweisen);
stellt Q (1) einen gegebenenfalls substituierten 3- bis 8-gliedrigen Cycloalkylenrest, (2) eine gegebenenfalls substituierte Phenylengruppe oder (3) einen gegebenenfalls substituierten 4- bis 8-gliedrigen zweiwertigen heterocyclischen Rest dar;
stellt R^2B ein Wasserstoffatom oder ein Alkyl dar;
stellt R³ eine gegebenenfalls substituierte Phenylgruppe oder einen heterocyclischen Rest dar;
sind R⁴ und R⁵ gleich oder verschieden und stellen (1) jeweils ein Wasserstoffatom, Alkyl, Alkoxy, Aralkyloxy, Halogen, Nitro, Hydroxy, Alkoxycarbonyl, -NR⁶R⁷, -NR⁶COR⁷, -NR⁶SO₂R⁷, -CONR⁶R⁷ dar (wobei R⁶ und R⁷ gleich oder verschieden sind und jeweils ein Wasserstoffatom oder Alkyl darstellen) oder bilden (2) benachbarte R⁴ und R⁵ gemeinsam -O(CH₂)_nO- (wobei n eine ganze Zahl 1 oder 2 ist) oder -CH=CH-CH=CH-.
Vorzugsweise stellt R¹ in Formel (Ia) ein Wasserstoffatom oder ein Alkyl dar;
sind A¹ und A² gleich oder verschieden und stellen jeweils (1) eine Einfachbindung oder (2) einen zweiwertigen aliphatischen Kohlenwasserstoffrest dar, der mit Alkyl, Carbamoyl, Monoalkylcarbamoyl, Dialkylcarbamoyl, Hydroxy, Alkoxy oder Trifluormethyl substituiert ist (ein derartiger aliphatischer Kohlenwasserstoffrest kann einen zweiwertigen Rest oder ein aus -NH-, O und S ausgewähltes Heteroatom aufweisen und/oder kann 1 bis 3 ungesättigte Bindungen in beliebiger Position enthalten);
stellt Q (1) einen 3- bis 8-gliedrigen Cycloalkylenrest, der mit Alkyl, Alkoxycarbonyl, Carbamoyl, Monoalkylcarbamoyl, Dialkylcarbamoyl oder Alkoxy substituiert sein kann, (2) eine Phenylengruppe, die mit Alkyl, Alkoxy, Alkoxycarbonyl, Carbamoyl, Monoalkylcarbamoyl, Dialkylcarbamoyl, Sulfamoyl, Monoalkylsulfamoyl, Dialkylsulfamoyl, Amino, Monoalkylamino, Dialkylamino, Nitro, Halogen, Cyano oder Trifluormethyl substituiert sein kann, oder (3) einen 4- bis 8-gliedrigen zweiwertigen heterocyclischen Rest, der mit Alkyl, Alkoxy, Alkoxycarbonyl, Carbamoyl, Monoalkylcarbamoyl, Dialkylcarbamoyl, Amino, Monoalkylamino oder Dialkylamino substituiert sein kann, dar;
stellt R^2B ein Wasserstoffatom dar;
stellt R³ eine Phenylgruppe oder einen heterocyclischen Rest dar, der mit Alkyl, Alkoxy, Alkoxycarbonyl, Carbamoyl, Monoalkylcarbamoyl, Dialkylcarbamoyl, Sulfamoyl, Monoalkylsulfamoyl, Dialkylsulfamoyl, Alkylsulfonylamino, (N-Alkyl)alkylsulfonylamino, Amino, Monoalkylamino, Dialkylamino, Nitro, Halogen, Cyano, Hydroxy oder Trifluormethyl substituiert sein kann;
sind R⁴ und R⁵ gleich oder verschieden und stellen (1) jeweils ein Wasserstoffatom, Alkyl, Alkoxy, Aralkyloxy, Halogen, Nitro, Hydroxy, Alkoxycarbonyl, -NR⁶R⁷, -NR⁶COR⁷, -NR⁶SO₂R⁷, -CONR⁶R⁷ dar (wobei jeweils R⁶ und R⁷ ein Wasserstoffatom oder ein Alkyl darstellen) oder bilden (2) benachbarte R⁴ und R⁵ gemeinsam -O(CH₂)_nO- (wobei n eine ganze Zahl 1 oder 2 ist) oder -CH=CH-CH=CH-.
Eine bevorzugte Verbindung (I) oder Verbindung (Ia) gemäß der Erfindung kann zum Beispiel cis-4-Amino-cis-2-methyl-N-{6-methyl-2-[2-(2-pyridyl)ethenyl]chinazolin-4-yl}cyclohexylamintrihydrochlorid (Verbindung des Beispiels 1), cis-4-[2-(4-Chlorstyryl)-6-methylchinazolin-4-yl]aminocyclohexylamindihydrochlorid (Beispiel 22), cis-2-[2-(4-Chlorstyryl)-6-methoxychinazolin-4-yl]aminocyclohexylamindihydrochlorid (Beispiel 25), cis-4-{6-Methyl-2-[2-(2-pyridyl)ethenyl]chinazolin-4-yl}aminocyclohexylamintrihydrochlorid (Beispiel 40), cis-4-{6-Methoxy-2-[2-(2-pyridyl)ethenyl]chinazolin-4-yl}aminocyclohexylamintrihydrochlorid (Beispiel 44), cis-4-Amino-cis-2-methyl-N-[2-(4-chlorstyryl)-6-methoxychinazolin-4-yl] cyclohexylamin (Beispiel 48), cis-4-Amino-cis-2-methyl-N-{6-methoxy-2-[2-(3-pyridyl)ethenyl]chinazolin-4-yl}cyclohexylamintrihydrochlorid (Beispiel 50), cis-4-Amino-cis-2-methyl-N-{6-methoxy-2-[2-(2-pyridyl)ethenyl]chinazolin-4-yl}- cyclohexylamintrihydrochlorid (Beispiel 51), cis-4-Amino-cis-2-methyl-N-{6-methyl-2-[2-(6-methyl-2-pyridyl)ethenyl]chinazolin-4-yl}cyclohexylamintrihydrochlorid (Beispiel 52), (1R,2S,4S)-4-Amino-2-methyl-N-{6-methyl-2-[2-(2-pyridyl)ethenyl]chinazolin-4-yl}cyclohexylamintrihydrochlorid (Beispiel 57) und (1S,2R,4R)-4-Amino-2-methyl-N-{6-methyl-2-[2-(2-pyridyl)ethenyl]chinazolin-4-yl}cyclohexylamintrihydrochlorid (Beispiel 58) sein.
Ein Merkmal der Erfindung basiert auf der Feststellung, dass eine durch Formel (I) wiedergegebene Verbindung (hier nachstehend als eine Verbindung gemäß der Erfindung bezeichnet) eine vorher unbekannte agonistische oder antagonistische Wirkung am Nociceptin-Rezeptor aufweist.
Das Merkmal einer neuen durch Formel (Ia) wiedergegebenen Verbindung (hier nachstehend als erfindungsgemäße Verbindung bezeichnet) ist strukturell durch eine unsubstituierte Aminogruppe oder eine monoalkylsubstituierte Aminogruppe gekennzeichnet, die am Ende von -N(R¹)-A¹-Q-A²-, das ein Substituent in der 4-Stellung des Chinazolingerüsts ist, vorliegt. Eine durch Formel (Ia) wiedergegebene Verbindung ist eine neue Verbindung, über die in keinerlei Veröffentlichungen berichtet worden ist. Diese Verbindung wird in Formel (I) umfasst.
Eine erfindungsgemäße Verwendung der durch Formel (I) wiedergegebenen Verbindung oder der durch Formel (Ia) wiedergegebenen erfindungsgemäßen Verbindung wirkt an einem Nociceptin-Rezeptor und zeigt eine ausgezeichnete analgetische Wirkung.
Beispiele eines "Alkyls" in der vorliegenden Erfindung können einen geraden oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, zum Beispiel Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl, tert.-Butyl, n-Pentyl, 5-Isopentyl, n-Hexyl, Isohexyl und dergleichen, einschließen. Insbesondere ist Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bevorzugt.
Beispiele von "Alkoxy" können einen geraden oder verzweigten Alkoxyrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, zum Beispiel Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, n-Butoxy, Isobutoxy, sek.-Butoxy, tert.-Butoxy, n-Pentyloxy, Isopentyloxy, n-Hexyloxy, Isohexyloxy und dergleichen, einschließen. Insbesondere ist Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bevorzugt.
Beispiele von "Aralkyloxy" können einen Aralkyloxyrest mit 7 bis 10 Kohlenstoffatomen, zum Beispiel Benzyloxy, Phenethyloxy und dergleichen, einschließen. Insbesondere ist Benzyloxy bevorzugt.
Beispiele eines "zweiwertigen aliphatischen Kohlenwasserstoffrests" können einen geraden oder verzweigten Alkylenrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen (zum Beispiel Methylen, Ethylen, Trimethylen, Tetramethylen, Pentamethylen, Hexamethylen, 2-Ethyltrimethylen und 1-Methyltetramethylen), einen geraden oder verzweigten Alkenylenrest mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen (zum Beispiel Vinylen und Propenylen) oder einen geraden oder verzweigten Alkinylenrest mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen (zum Beispiel Ethinylen) einschließen. Ein derartiger aliphatischer Kohlenwasserstoffrest kann einen zweiwertigen Rest oder ein aus NH, einem Sauerstoffatom und einem Schwefelatom ausgewähltes Heteroatom enthalten.
Beispiele eines "Cycloalkylens können einen Cycloalkylenrest mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, der ungesättigte Bindungen enthalten kann, zum Beispiel Cyclopropylen, Cyclobutylen, Cyclopentylen, Cyclohexylen, Cycloheptylen und Cyclooctylen, Cyclohexenylen, Cycloheptenylen, Cyclooctenylen und dergleichen, einschließen. Ein derartiger Cycloalkylenrest kann 1 bis 2 Substituenten aufweisen und ein Beispiel solcher Substituenten kann Alkyl, Alkoxycarbonyl, Carbamoyl, Monoalkylcarbamoyl, Dialkylcarbamoyl oder Alkoxy einschließen.
Beispiele eines "Halogens" können Fluor-, Chlor-, Brom- und Iodatome einschließen.
Beispiele eines heterocyclischen Rings in einem "heterocyclischen Rest" und "zweiwertigen heterocyclischen Rest" können einen 4- bis 8-gliedrigen monocyclischen oder kondensierten Ring einschließen, der 1 bis 2 aus einem Stickstoff-, Sauerstoff- und Schwefelatom ausgewählte Heteroatome enthält und der 1 bis 4 ungesättigte Bindungen aufweisen kann. Beispiele von R³ können 2-Pyridyl, 3-Pyridyl, 4-Pyridyl, 2-Pyrimidinyl; 4-Pyrimidinyl, 5-Pyrimidinyl, 3-Pyridazinyl, 4-Pyridazinolyl, 2-Pyrazinyl, 3-Pyrazinyl und 3-Indolyl einschließen. Ein derartiger heterocyclischer Rest kann 1 bis 2 Substituenten aufweisen und Beispiele der Substituenten können Alkyl, Alkoxy, Alkoxycarbonyl, Carbamoyl, Monoalkylcarbamoyl, Dialkylcarbamoyl, Sulfamoyl, Monoalkylsulfamoyl, Dialkylsulfamoyl, Alkylsulfonylamino, N-(Alkyl)alkylsulfonylamino, Amino, Monoalkylamino, Dialkylamino, Nitro, Halogen, Cyano, Hydroxy oder Trifluormethyl einschließen. Beispiele eines heterocyclischen Rings in einem heterocyclischen Rest Q können Pyridin, Pyrimidin, Piperazin, Homopiperazin, Furan, Thiophen und dergleichen einschließen. Der heterocyclische Rest Q kann 1 bis 2 Substituenten aufweisen und Beispiele solcher Substituenten können Alkyl, Alkoxy, Alkoxycarbonyl, Carbamoyl, Monoalkylcarbamoyl, Dialkylcarbamoyl, Amino, Monoalkylamino oder Dialkylamino und dergleichen einschließen.
Eine "Phenylengruppe" kann 1 bis 2 Substituenten aufweisen und Beispiele solcher Substituenten können Alkyl, Alkoxy, Alkoxycarbonyl, Carbamoyl, Monoalkylcarbamoyl, Dialkylcarbamoyl, Sulfamoyl, Monoalkylsulfamoyl, Dialkylsulfamoyl, Amino, Monoalkylamino, Dialkylamino, Hydroxy, Nitro, Halogen, Cyano und Trifluormethyl einschließen.
Ein Beispiel eines durch -N(R¹)-A¹-Q-A²-N(R^2A)- wiedergegebenen Rings kann einen 5- bis 7-gliedrigen gesättigten Ring, wie Piperazino oder Homopiperazino, einschließen.
Beispiele eines "Salzes" können ein Salz mit einer anorganischen Säure, wie Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure, Fluorwasserstoffsäure oder Bromwasserstoffsäure und dergleichen, oder ein Salz mit einer organischen Säure, wie Essigsäure, Weinsäure, Milchsäure, Citronensäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Bernsteinsäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Naphthalinsulfonsäure oder Camphersulfonsäure und dergleichen, einschließen.
Eine Verbindung (I) gemäß der Erfindung kann als cis-Isomer (Z-Form) oder trans-Isomer (E-Form) vorliegen und einzelne Isomere und Gemische davon sind auch in der Erfindung umfasst.
Von den Verbindungen (I), die gemäß der Erfindung verwendet werden, können einige asymmetrische Kohlenstoffatome enthalten und einzelne optische Isomere und racemische Gemische davon sind auch in der Erfindung umfasst. Ein optisches Isomer kann durch eine bekannte optische Trennung unter Verwendung einer optisch aktiven Säure (Weinsäure, Dibenzoylweinsäure, Mandelsäure, 10-Camphersulfonsäure und dergleichen) unter Ausnutzen der basischen Beschaffenheit eines racemischen Ausgangsgemischs, das wie vorstehend beschrieben erhalten wird, oder ausgehend von einer vorher hergestellten optisch aktiven Verbindung hergestellt werden.
Eine durch Formel (Ia) wiedergegebene erfindungsgemäße Verbindung kann gemäß folgenden Reaktionsschritten hergestellt werden:
(wobei R¹, A¹, A², Q, R^2B, R³, R⁴ und R⁵ wie vorstehend für die Substituenten in der vorstehend gezeigten Formel (Ia) definiert sind. X¹ ist eine Schutzgruppe.) Eine Schutzgruppe kann zum Beispiel tert.-Butoxycarbonyl, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl und dergleichen sein.
Eine Verbindung (II) wird mit einem Äquivalent bis zu einem Überschuss einer Verbindung (III) in einem Lösungsmittel nötigenfalls in Gegenwart einer Base (z. B. Triethylamin, N,N-Diisopropylethylamin), bei einer Temperatur von 0°C bis zum Siedepunkt des eingesetzten Lösungsmittels über einen Zeitraum von mehreren Stunden bis zu mehreren Tagen umgesetzt und dann wird das Entblockieren durch ein an sich bekanntes Verfahren durchgeführt, wobei eine Verbindung (Ia) erhalten wird. Das Lösungsmittel kann zum Beispiel ein Lösungsmittel auf Kohlenwasserstoffbasis, wie Benzol und Toluol, ein Lösungsmittel auf Etherbasis, wie Dioxan und Tetrahydrofuran, ein Lösungsmittel auf Halogenbasis, wie Chloroform und 1,2-Dichlorethan, ein Lösungsmittel auf Alkoholbasis, wie Ethanol und Isopropanol, sowie N,N-Dimethylformamid und dergleichen sein. Vorzugsweise werden 1 bis 2 Äquivalente einer Verbindung (III), wobei X¹ tert.-Butoxycarbonyl ist und R^2B ein Wasserstoffatom ist, sich in Toluol als Lösungsmittel in Gegenwart von Triethylamin bei 100°C bis 130°C 24 bis 48 Stunden umsetzen gelassen und dann erfolgt das Entblockieren unter Verwendung von Trifluoressigsäure oder Chlorwasserstoffsäure.
Eine so hergestellte Verbindung (Ia) kann durch ein an sich bekanntes Verfahren, wie Einengen, Umwandlung der flüssigen Beschaffenheit, Lösemittelextraktion, Kristallisation, Umkristallisation, fraktionierte Destillation, Chromatographie und dergleichen, isoliert und gereinigt werden.
Eine gemäß der Erfindung verwendete Verbindung, die durch Formel (I) wiedergegeben wird, kann durch die in WO93/07 124 , JP 2923742 , WO98/50370 , WO99/09986 und JP 47-2927 A offenbarten Verfahren hergestellt werden.
Eine Ausgangsverbindung (II) kann gemäß der Beschreibung auf den Seiten 13 bis 15 in WO99/09986 erhalten werden.
Eine Ausgangsverbindung (III) kann durch ein bekanntes Verfahren hergestellt werden. Zum Beispiel kann eine Verbindung (IIIa), bei der R¹ und R^2B Wasserstoffatome sind, A¹ und A² Einfachbindungen sind und Q eine 2-Methylcyclohexylengruppe ist, gemäß den folgenden Reaktionsschritten hergestellt werden:
(wobei Me Methyl ist, X¹ wie vorstehend definiert ist und X eine Phthalimidgruppe oder Azidgruppe ist.)
(Erster Schritt)
Eine Verbindung (V) wird durch ein an sich bekanntes Verfahren geschützt, wobei eine Verbindung (VI) erhalten wird.
(Zweiter Schritt)
Die Verbindung (VI) wird mit Phthalimid oder Stickstoffwasserstoffsäure in einem Lösungsmittel in Gegenwart von Triphenylphosphin und Azodicarbonsäurediethylester bei einer Temperatur von –40°C bis zum Siedepunkt des eingesetzten Lösungsmittels über einen Zeitraum von mehreren Stunden bis zu mehreren Tagen umgesetzt, wobei eine Verbindung (VII) erhalten wird. Das Lösungsmittel kann zum Beispiel ein Lösungsmittel auf Kohlenwasserstoffbasis, wie Benzol und Toluol, ein Lösungsmittel auf Etherbasis, wie Dioxan und Tetrahydrofuran, ein Lösungsmittel auf Halogenbasis, wie Chloroform und 1,2-Dichlorethan, sein.
(Dritter Schritt)
Die Verbindung (VII) wird durch ein an sich bekanntes Verfahren, das die Schutzgruppe X¹ nicht angreift, reduziert oder hydrolysiert, wobei eine Verbindung (IIIa) erhalten wird. Bei einem derartigen Verfahren ist es bevorzugt, dass eine Verbindung (VI), bei der X¹ tert.-Butoxycarbonyl ist, mit Phthalimid in Toluol als Lösungsmittel in Gegenwart von Triphenylphosphin und Azodicarbonsäurediethylester bei 0°C bis 20°C 2 bis 5 Stunden umgesetzt wird und dann die Schutzgruppe durch eine 1- bis 2-stündige Umsetzung mit Hydrazin in unter Rückfluss siedendem Ethanol abgespalten wird.
Die Verbindung (V) kann durch ein bekanntes Verfahren ( WO98/54 157 ) hergestellt werden.
Bei dem vorstehend beschriebenen Herstellungsverfahren kann eine Aminogruppe oder Hydroxylgruppe nötigenfalls durch eine üblicherweise eingesetzte Schutzgruppe geschützt werden und dann kann die Schutzgruppe nach der vorstehend beschriebenen Umsetzung auf einer geeigneten Stufe durch ein an sich bekanntes Verfahren, wie Säurebehandlung, Alkalibehandlung, katalytische Hydrierung und dergleichen, abgespalten werden. Die Schutzgruppe für eine Aminogruppe kann zum Beispiel Benzyl, Benzyloxycarbonyl, tert.-Butoxycarbonyl und Trifluoracetyl sein. Die Schutzgruppe für eine Hydroxylgruppe kann zum Beispiel Methoxymethyl, 2-Methoxyethoxymethyl, Methylthiomethyl, Tetrahydropyranyl, tert.-Butyl, Benzyl, Trimethylsilyl, tert.-Butyldimethylsilyl und dergleichen sein.
Ein Salz einer gemäß der Erfindung verwendeten Verbindung (I) kann durch ein an sich bekanntes Verfahren hergestellt werden. Zum Beispiel kann ein Hydrochlorid einer Verbindung (I) gemäß der Erfindung erhalten werden durch Behandeln der Verbindung (I) gemäß der Erfindung mit einer Alkohollösung oder Ethyletherlösung von Chlorwasserstoff, gefolgt von einem Gewinnen der ausgefallenen Kristalle durch Filtration oder, falls kein Niederschlag auftritt, gefolgt von einem Einengen der Lösung, um die Kristalle auszufällen, die dann durch eine Filtration gewonnen werden.
Da eine gemäß der Erfindung verwendete Verbindung, die durch die Formel (I) wiedergegeben wird, wie es in dem folgenden Versuchsbeispiel beschrieben ist, an einen Nociceptin-Rezeptor bindet, um eine agonistische oder antagonistische Wirkung auszuüben, ist sie als Analgetikum, entzündungshemmendes Mittel, diuretisches, anästhetisches, anxiolytisches, gehörregulierendes Mittel, Antidepressivum, Mittel gegen Demenz und Mittel, das einer Toleranz gegen Opioidanalgetika entgegenwirkt, verwendbar.
Wenn Verbindung (I) gemäß der Erfindung als Arzneimittel zu verabreichen ist, wird Verbindung (I) wie sie ist oder in Form eines Arzneimittels verwendet, das sie zum Beispiel zu 0,1% bis 99,5%, vorzugsweise 0,5% bis 90% in einem pharmazeutisch verträglichen, nicht-toxischen und inerten Träger für Säuger einschließlich des Menschen enthält.
Als Träger werden ein oder mehrere feste, halbfeste oder flüssige Verdünnungsmittel, Füllstoffe und andere Formulierungshilfsmittel eingesetzt. Ein Arzneimittel ist vorzugsweise in einer Einheitsdosierungsform zu verabreichen. Unter den gemäß der Erfindung verwendeten Verbindungen (I) kann eine wasserlösliche Verbindung nicht nur als feste Formulierung, sondern auch als flüssige Formulierung (z. B. intravenöse Injektionsformulierung, Formulierung zur Infusion in die Blase, oraler Sirup) eingesetzt werden. Ein Arzneimittel kann durch eine Verabreichung in das Gewebe, orale Verabreichung, topische Verabreichung (wie perkutane Verabreichung) oder rektale Verabreichung gegeben werden. Es ist eine Selbstverständlichkeit, dass Dosierungsformen, die für die betreffenden Verabreichungsarten geeignet sind, eingesetzt werden. Zum Beispiel ist eine orale oder intravenöse Verabreichung bevorzugt.
Die Dosis als Analgetikum wird eingestellt, wie es auf der Basis des Alters, des Körpergewichts, der Bedingungen, wie Beschaffenheit und Schwere der Erkrankung des Patienten, sowie der Verabreichungsart zweckmäßig ist, und sie beträgt üblicherweise 1 mg bis 1000 mg, vorzugsweise 1 mg bis 500 mg, täglich als Wirkstoff einer Verbindung (I) gemäß der Erfindung, wenn sie einem Erwachsenen intravenös gegeben wird. In einigen Fällen kann eine geringere Dosis ausreichend sein oder eine höhere Dosis kann erforderlich sein. Üblicherweise kann die Dosis einmal am Tag oder auf mehrere Portionen verteilt oder kontinuierlich über einen Zeitraum von 1 bis 24 Stunden am Tag über eine intravenöse Verabreichung gegeben werden.
Die orale Verabreichung kann unter Verwendung einer festen oder flüssigen Dosierungseinheit, zum Beispiel in der Dosierungsform eines Kügelchens, eines Pulvers, einer Tablette, einer Zucker-überzogenen Tablette, einer Kapsel, eines Granulats, einer Suspension, einer Flüssigkeit, eines Sirups, von Tropfen, einer bukkalen Formulierung, eines Zäpfchens und anderer Dosierungsformen ausgeführt werden. Das Kügelchen wird durch Pulverisieren eines Wirkstoffs zu einer geeigneten Teilchengröße hergestellt. Das Pulver wird durch Pulverisieren eines Wirkstoffs zu einer geeigneten Teilchengröße und dann Mischen mit einem in ähnlicher Weise pulverisierten pharmazeutischen Träger, zum Beispiel einem essbaren Kohlenhydrat, wie einer Stärke und Mannit, zusammen mit anderen fakultativen Materialien hergestellt. Falls nötig, können ein Würzmittel, Konservierungsmittel, Dispergiermittel, Farbmittel, Aroma und andere Zusätze beigemischt werden.
Eine Kapsel wird dadurch hergestellt, dass ein Kügelchen oder Pulver, das wie vorstehend beschrieben pulverisiert worden ist, oder ein Granulat, das wie nachstehend in dem Abschnitt einer Tablette beschrieben erhalten wird, zum Beispiel in eine verkapselnde Schale, wie eine Gelatinekapsel, gefüllt wird. Die Abfüllung kann nach Mischen des pulverisierten Materials mit einem Gleitmittel, Fluidisierungsmittel, wie kolloidalem Siliciumdioxid, Talk, Magnesiumstearat, Calciumstearat, festem Polyethylenglycol und dergleichen, ausgeführt werden. Die Verfügbarkeit eines Arzneimittels, nachdem es eingenommen worden ist, kann durch Zugeben eines Spreng- oder Solubilisierungsmittels, wie Carboxymethylcellulose, Calciumcarboxymethylcellulose, niedersubstituierter Hydroxypropylcellulose, Natriumcroscarmellose, Natriumcarboxystärke, Calciumcarbonat, Natriumcarbonat und dergleichen, verbessert werden.
Ein Mikroteilchen der erfindungsgemäßen Verbindung kann in einem Pflanzenöl, Polyethylenglycol, Glycerin oder grenzflächenaktiven Mittel suspendiert und dispergiert und dann in eine Gelatinefolie eingeschlossen werden, um eine Weichkapsel herzustellen. Eine Tablette wird durch Herstellen eines Pulvergemischs, Umwandeln zu einem Granulat oder Rohling, Zusetzen eines Sprengmittels oder Gleitmittels und dann Verdichten zu einer Tablette hergestellt. Für das Pulvergemisch wird ein geeignet pulverisierter Stoff mit einem Verdünnungsmittel oder einer Formulierungsgrundlage, die vorstehend beschrieben ist, falls nötig zusammen mit einem Bindemittel (zum Beispiel Natriumcarboxymethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Methylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Gelatine, Polyvinylpyrrolidon, Polyvinylalkohol und dergleichen), einem Auflösungsverzögerer (zum Beispiel Paraffin, Wachs, gehärtetem Rizinusöl und dergleichen), einem Resorptionsmittel (zum Beispiel einem quaternären Salz) oder einem Adsorptionsmittel (zum Beispiel Bentonit, Kaolin, Dicalciumphosphat und dergleichen) gemischt. Das Pulvergemisch kann dadurch granuliert werden, dass es mit einem Bindemittel, wie Sirup, Stärkeleim, Gummi arabicum, Celluloselösung oder Polymermateriallösung benetzt wird und es dann mit Gewalt durch ein Sieb gedrückt wird. Statt das Pulver wie vorstehend beschrieben zu granulieren, kann das Pulver zuerst einer Tablettierungsmaschine unterworfen werden, um einen unvollständig geformten Rohling zu erhalten, der dann pulverisiert wird, um ein Granulat zu erhalten.
Dass ein so erhaltenes Granulat aneinanderklebt, kann dadurch verhindert werden, dass ein Gleitmittel, wie Stearinsäure, Stearat, Talk, Mineralöl und dergleichen, zugesetzt wird. Das so gleitfähig gemachte Gemisch wird dann zu einer Tablette verdichtet.
Eine so erhaltene glatte Tablette kann dann mit einem Film überzogen oder mit Zucker überzogen werden.
Ein Arzneimittel kann nach Mischen mit einem verflüssigten inerten Träger auch direkt zu einer Tablette verdichtet werden, statt dem Verfahren zum Bilden eines Granulats oder Rohlings, wie es vorstehend beschrieben ist, unterworfen zu werden. Ein durchsichtiger oder halbdurchsichtiger Schutzfilm, wie ein dicht abschirmender Schellack-Überzug, ein Zucker- oder Polymerfilm oder ein Wachspoliturfilm, können auch eingesetzt werden.
Beliebige andere orale Formulierungen, wie eine Lösung, ein Sirup und ein Elixier, können als Einheitsdosierungsform hergestellt werden, die eine bestimmte Menge eines Arzneimittels in einer bestimmten Menge der Formulierung enthält. Ein Sirup wird durch Auflösen einer Verbindung in einer geeignet aromatisierten wässrigen Lösung hergestellt und ein Elixier wird unter Verwendung eines nicht-toxischen alkoholischen Trägers hergestellt. Eine Suspension wird durch Dispergieren einer Verbindung in einem nicht-toxischen Träger formuliert. Falls nötig, können ein Solubilisierungsmittel oder Emulgator (zum Beispiel ethoxylierte Isostearylalkohole, Polyoxyethylensorbitolester), ein Konservierungsmittel, ein Würzmittel (zum Beispiel Pfefferminzöl, Saccharin) und andere Zusätze zugesetzt werden.
Eine Einheitsdosierungsform für eine orale Verabreichung kann nötigenfalls als Mikrokapsel formuliert werden. Einer derartigen Form kann dadurch eine verlängerte Wirksamkeitsdauer und ein anhaltendes Freigabeprofil vermittelt werden, dass sie mit einem Film überzogen wird oder sie in einem Polymer oder Wachs eingebettet wird.
Eine Verabreichung in das Gewebe kann unter Verwendung einer flüssigen Einheitsdosierungsform als Formulierung, die subkutan, intramuskulär, in die Blase oder intravenös injiziert wird, wie eine Lösungs- oder Suspensionsformulierung, ausgeführt werden. Beliebige dieser Formulierungen werden durch Suspendieren oder Auflösen einer bestimmten Menge einer Verbindung in einem nicht-toxischen flüssigen Träger, der zum Zweck der Injektion geeignet ist, wie einem wässrigen oder öligen Lösungsmittel, gefolgt von Sterilisieren der Suspension oder Lösung hergestellt. In einer anderen Ausführungsform wird eine bestimmte Menge einer Verbindung in ein Fläschchen gegeben, das dann zusammen mit seinem Inhalt sterilisiert und dann abgedichtet wird. Zum Auflösen oder Mischen direkt vor der Verabreichung kann ein Pulver oder ein gefriergetrockneter Wirkstoff zusammen mit einem zusätzlichen Fläschchen und Träger bereitgestellt werden. Ein nicht-toxisches Salz oder eine Salzlösung kann zugesetzt werden, um eine isotonische Formulierung zur Injektion zu erhalten. Es ist auch möglich, Stabilisatoren, Konservierungsmittel und Emulgatoren zuzusetzen.
Eine rektale Verabreichung kann unter Verwendung eines Zäpfchens ausgeführt werden, das durch Mischen einer Verbindung mit einem wasserlöslichen oder unlöslichen Feststoff, wie Polyethylenglycol, Kakaobutter, höheren Ester (zum Beispiel Myristylpalmitat) und einem Gemisch davon, hergestellt wird.
Beste Art zum Ausführen der Erfindung
Die Erfindung wird weiter mit Bezug auf die Herstellungsbeispiele (Referenzbeispiele) repräsentativer Ausgangsverbindungen, die Herstellungsbeispiele (Beispiele) erfindungsgemäßer Verbindungen, die Formulierungsbeispiele und die Versuchsbeispiele, die nicht dazu gedacht sind, die Erfindung zu beschränken, ausführlich beschrieben. Eine spezifische optische Drehung wurde bei 20°C gemessen. Die Struktur der Verbindung eines Beispiels wurde durch MS, NMR und Elementaranalyse identifiziert.
Referenzbeispiel 1

cis-4-tert.-Butoxycarbonylamino-cis-2-methylcyclohexylamin

Schritt 1

trans-4-tert.-Butoxycarbonylamino-trans-2-methylcyclohexanol

Einer Lösung aus 1,0 g trans-4-Amino-trans-2-methylcyclohexanol in 20 ml Chloroform wurde eine Lösung aus 2,53 g Di-tert.-butyldicarbonat in 10 ml Chloroform tropfenweise zugesetzt und das Gemisch wurde 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde eingeengt, und der Rückstand wurde durch Kieselgelchromatographie (n-Hexan:Essigester = 2:1) gereinigt, wobei Kristalle erhalten wurden, die mit Diisopropylether gewaschen wurden, wobei 0,97 g der beabsichtigten Verbindung erhalten wurden.
Schritt 2

cis-4-tert.-Butoxycarbonylamino-cis-2-methyl-N-phthaloylcyclohexylamin

Zu 50 ml einer Toluollösung aus 0,97 g trans-4-tert.-Butoxycarbonylamino-trans-2-methylcyclohexanol wurden 1,35 g Triphenylphosphin zugesetzt und das Gemisch wurde tropfenweise mit 0,75 g Phthalimid und 2,22 g einer 40%igen Lösung aus Azodicarbonsäurediethylester in Toluol unter Kühlen auf Eis behandelt und dann über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionslösung wurde eingeengt und der Rückstand wurde an einer Kieselgelsäule (n-Hexan:Essigester = 4:1) gereinigt, wobei 1,25 g der beabsichtigten Verbindung erhalten wurden.
Schritt 3

cis-4-tert.-Butoxycarbonylamino-cis-2-methylcyclohexylamin

Zu 40 ml einer Ethanolsuspension aus 1,25 g cis-4-tert.-Butoxycarbonylamino-cis-2-methyl-N-phthaloylcyclohexylamin wurde 1,00 g Hydrazinmonohydrat zugesetzt und das Gemisch wurde 2 Stunden bei 80°C gerührt. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels wurde der Rückstand mit 10% Natriumhydroxid vereint, mit Chloroform extrahiert, über Natriumsulfat getrocknet und dann eingeengt. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Chloroform:Methanol = 10:1) gereinigt, wobei 0,75 g der beabsichtigten Verbindung erhalten wurden.
Referenzbeispiel 2

(1R,2S,45)-4-tert.-Butoxycarbonylamino-2-methylcyclohexylamin

Schritt 1

trans-4-Benzoyloxy-N-tert.-butoxycarbonyl-cis-3-methylcyclohexylamin

Eine Lösung aus 0,54 g trans-4-tert.-Butoxycarbonylamino-trans-2-methylcyclohexanol in 15 ml Methylenchlorid wurde tropfenweise mit 0,358 g Triethylamin und 0,356 ml Benzoylchlorid unter Kühlen auf Eis behandelt und dann 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionslösung wurde mit Wasser vereint, mit Methylenchlorid extrahiert, mit Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel (n-Hexan:Essigester = 5:1) gereinigt, wobei 0,61 g der beabsichtigten Verbindung erhalten wurden.
Schritt 2

(1S,2S,4S)-4-tert.-Butoxycarbonylamino-2-methylcyclohexanol

trans-4-Benzoyloxy-N-tert.-butoxycarbonyl-cis-3-methylcyclohexylamin wurde unter Verwendung einer optisch aktiven Säule (DAICEL CHIRALPAK AD Säule; n-Hexan:Isopropylalkohol:Diethylamin = 970:30:1) optisch getrennt und eine Verbindung wurde aus einer vorangehenden Fraktion erhalten, die [α]_D ²⁰ +37,78 (c = 1,0, Methanol) aufwies. Aus der resultierenden Verbindung wurde die Benzoylgruppe in Methanol unter Verwendung einer 10%igen wässrigen Natriumhydroxidlösung abgespalten, wobei die beabsichtigte Verbindung erhalten wurde. Die absolute Konfiguration wurde durch NMR nach Umwandeln des resultierenden Alkohols in den entsprechenden Ester mittels einer Umsetzung mit (+)-α-Methoxy-α-(trifluormethyl)phenylacetylchlorid und (-)-α-Methoxy-α-(trifluormethyl)phenylacetylchlorid identifiziert.
Schritt 3

(1R,2S,4S)-4-tert.-Butoxycarbonylamino-2-methyl-N-phthaloylcyclohexylamin

In ähnlicher Weise zu Schritt 2 in Referenzbeispiel 1 und ausgehend von (1S,2S,4S)-4-tert.-Butoxycarbonylamino-2-methylcyclohexanol wurde die beabsichtigte Verbindung erhalten.
Schritt 4

(1R,2S,4S)-4-tert.-Butoxycarbonylamino-2-methylcyclohexylamin

In ähnlicher Weise zu Schritt 3 in Referenzbeispiel 1 und ausgehend von (1R,2S,4S)-4-tert.-Butoxycarbonylamino-2-methyl-N-phthaloylcyclohexylamin wurde die beabsichtigte Verbindung erhalten.
Referenzbeispiel 3

(1S,2R,4R)-4-tert.-Butoxycarbonylamino-2-methylcyclohexylamin

In ähnlicher Weise zu den Schritten 2, 3 und 4 in Referenzbeispiel 2 und ausgehend von der nachlaufenden Fraktion mit [α]_D ²⁰ –39,94 (c = 1,0, Methanol), die in Schritt 2 in Referenzbeispiel 2 erhalten wurde, wurde die beabsichtigte Verbindung erhalten.
Beispiel 1

cis-4-Amino-cis-2-methyl-N-{6-methyl-2-[2-(2-pyridyl)ethenyl]chinazolin-4-yl}cyclohexylamintrihydrochlorid

Schritt 1

cis-4-tert.-Butoxycarbonylamino-cis-2-methyl-N-{6-methyl-2-[2-(2-pyridyl)ethenyl]chinazolin-4-yl}cyclohexylamin

10 ml einer Toluollösung aus 70 mg 4-Chlor-6-methyl-2-[2-(2-pyridyl)ethenyl]chinazolin, 60 mg cis-4-tert.-Butoxycarbonylamino-cis-2-methylcyclohexylamin und 100 mg Triethylamin wurde mit einer katalytischen Menge 4-Dimethylaminopyridin vereint und 24 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Nach Abdestillieren der Reaktionslösung wurde der Rückstand mit Wasser vereint, mit Chloroform extrahiert, mit Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Chloroform:Methanol = 50:1) gereinigt, wobei 50 mg der beabsichtigten Verbindung erhalten wurden.
Schritt 2

Eine Lösung aus 50 mg cis-4-tert.-Butoxycarbonylamino-cis-2-methyl-N-{6-methyl-2-[2-(2-pyridyl)ethenyl]chinazolin-4-yl}cyclohexylamin in 3 ml Methanol und 3 ml Chloroform wurde mit 5 ml einer 4 N Lösung von Chlorwasserstoff in Essigester vereint und 48 Stunden bei 50°C umgesetzt. Nach Einengen, gefolgt von Kristallisation aus Essigester wurden 40 mg der beabsichtigten Verbindung als blassgelbes Pulver erhalten.
Positiv-Ionen-FAB-MS m/z: 374 [M+H]⁺
In ähnlicher Weise zu Beispiel 1 wurden die folgenden Verbindungen hergestellt.
Beispiel 2

N-[2-(4-Chlorstyryl)chinazolin-4-yl]-1,2-ethylendiamindihydrochlorid
Positiv-Ionen-FAB-MS m/z: 325 [M+H]⁺
Aussehen: Weißes Pulver

Beispiel 3

N-[2-(4-Chlorstyryl)chinazolin-4-yl]-1,4-butandiamindihydrochlorid
Positiv-Ionen-FAB-MS m/z: 353 [M+H]⁺
Aussehen: Weiße Kristalle

Beispiel 4

N-[2-(4-Chlorstyryl)chinazolin-4-yl]-1,5-pentandiamindihydrochlorid
Positiv-Ionen-FAB-MS m/z: 367 [M+H]⁺
Aussehen: Weißes Pulver

Beispiel 5

N-[2-(4-Chlorstyryl)chinazolin-4-yl]-1,6-hexandiamindihydrochlorid
Positiv-Ionen-FAB-MS m/z: 381 [M+H]⁺
Aussehen: Weißes Pulver

Beispiel 6

N-[6-Chlor-2-(4-chlorstyryl)chinazolin-4-yl]-1,6-hexandiamindihydrochlorid
Positiv-Ionen-FAB-MS m/z: 415 [M+H]⁺

Beispiel 7

N-[2-(4-Chlorstyryl)-6-methylchinazolin-4-yl]-1,6-hexandiamindihydrochlorid
Positiv-Ionen-FAB-MS m/z: 395 [M+H]⁺

Beispiel 8

N-[2-(4-Chlorstyryl)-6-methylchinazolin-4-yl]-1,4-butandiamindihydrochlorid
Positiv-Ionen-FAB-MS m/z: 367 [M+H]⁺
Weißes Pulver

Beispiel 9

N-[2-(4-Chlorstyryl)-6,7-difluorchinazolin-4-yl]-1,6-hexandiamindihydrochlorid
Positiv-Ionen-FAB-MS m/z: 417 [M+H]⁺
Weißes Pulver

Beispiel 10

N-[2-(4-Chlorstyryl)chinazolin-4-yl]-1,8-octandiamindihydrochlorid
Positiv-Ionen-FAB-MS m/z: 409 [M+H]⁺
Aussehen: Blassrotes Pulver

Beispiel 11

trans-2-[2-(4-Chlorstyryl)-6-methylchinazolin-4-yl]aminocyclohexylamindihydrochlorid
Positiv-Ionen-FAB-MS m/z: 393 [M+H]⁺
Aussehen: Blassgelbes Pulver

Beispiel 12

cis-2-[2-(4-Chlorstyryl)-6-methylchinazolin-4-yl]aminocyclohexylamindihydrochlorid
Positiv-Ionen-FAB-MS m/z: 393 [M+H]⁺
Aussehen: Dunkelblassgelbes Pulver

Beispiel 13

N-[2-(4-Chlorstyryl)-5-methylchinazolin-4-yl]-1,6-hexandiamindihydrochlorid
Positiv-Ionen-FAB-MS m/z: 395 [M+H]⁺

Beispiel 14

N-[2-(4-Chlorstyryl)-8-methylchinazolin-4-yl]-1,6-hexandiamindihydrochlorid
Positiv-Ionen-FAB-MS m/z: 395 [M+H]⁺

Beispiel 15
N-[2-(4-Chlorstyryl)chinazolin-4-yl]-1,4-diamino-2-butendihydrochlorid

Positiv-Ionen-FAB-MS m/z: 351 [M+H]⁺
Aussehen: Blassgelbe Kristalle

Beispiel 16

N-[2-(4-Chlorstyryl)-6-methylchinazolin-4-yl]-1,2-ethylendiamindihydrochlorid
Positiv-Ionen-FAB-MS m/z: 339 [M+H]⁺
Weißes Pulver

Beispiel 17

N-[2-(4-Chlorstyryl)-7-methylchinazolin-4-yl]-1,6-hexandiamindihydrochlorid
Positiv-Ionen-FAB-MS m/z: 395 [M+H]⁺

Beispiel 18

N-[2-(4-Chlorstyryl)-6-tert.-butylchinazolin-4-yl]-1,6-hexandiamindihydrochlorid
Positiv-Ionen-FAB-MS m/z: 437 [M+H]⁺
Aussehen: Weißes Pulver

Beispiel 19

N-[2-(4-Chlorstyryl)-6-hydroxychinazolin-4-yl]-1,6-hexandiamindihydrochlorid
Positiv-Ionen-FAB-MS m/z: 397 [M+H]⁺
Orangegelbes Pulver

Beispiel 20

N-[2-(3-Indolylethenyl)-6-methylchinazolin-4-yl]-hexan-1,6-hexandiamindihydrochlorid
Positiv-Ionen-FAB-MS m/z: 400 [M+H]⁺

Beispiel 21

N-[2-(4-Chlorstyryl)-6-methoxychinazolin-4-yl]-1,6-hexandiamindihydrochlorid
Positiv-Ionen-FAB-MS m/z: 411 [M+H]⁺

Beispiel 22

cis-4-[2-(4-Chlorstyryl)-6-methylchinazolin-4-yl]aminocyclohexylamindihydrochlorid
Positiv-Ionen-FAB-MS m/z: 393 [M+H]⁺

Beispiel 23

N-[2-(4-Chlorstyryl)-6,7-dimethylchinazolin-4-yl]-1,5-pentandiamindihydrochlorid
Positiv-Ionen-FAB-MS m/z: 395 [M+H]⁺

Beispiel 24

N-[2-(4-Chlorstyryl)-6-isopropylchinazolin-4-yl]-1,6-hexandiamindihydrochlorid
Positiv-Ionen-FAB-MS m/z: 423 [M+H]⁺

Beispiel 25

cis-2-[2-(4-Chlorstyryl)-6-methylchinazolin-4-yl]aminocyclohexylamindihydrochlorid
Positiv-Ionen-FAB-MS m/z: 409 [M+H]⁺

Beispiel 26

cis-2-[2-(4-Chlorstyryl)-6-isopropylchinazolin-4-yl]aminocyclohexylamindihydrochlorid
Positiv-Ionen-FAB-MS m/z: 421 [M+H]⁺

Beispiel 27

cis-4-[2-(4-Chlorstyryl)-6-isopropylchinazolin-4-yl]aminocyclohexylamindihydrochlorid
Positiv-Ionen-FAB-MS m/z: 421 [M+H]⁺

Beispiel 28

cis-4-[2-(4-Chlorstyryl)-6-methoxychinazolin-4-yl]aminocyclohexylamindihydrochlorid
Positiv-Ionen-FAB-MS m/z: 409 [M+H]⁺

Beispiel 29

cis-4-[2-(4-Chlorstyryl)-6-ethylchinazolin-4-yl]aminocyclohexylamindihydrochlorid
Positiv-Ionen-FAB-MS m/z: 407 [M+H]⁺

Beispiel 30

cis-3-[2-(4-Chlorstyryl)-6-methylchinazolin-4-yl]aminocyclohexylamindihydrochlorid
Positiv-Ionen-FAB-MS m/z: 393 [M+H]⁺

Beispiel 31

trans-3-[2-(4-Chlorstyryl)-6-methylchinazolin-4-yl]aminocyclohexylamindihydrochlorid
Positiv-Ionen-FAB-MS m/z: 393 [M+H]⁺

Beispiel 32

cis-2-[2-(4-Chlorstyryl)-6-hydroxychinazolin-4-yl]aminocyclohexylamindihydrochlorid
Positiv-Ionen-FAB-MS m/z: 395 [M+H]⁺
Gelbes Pulver

Beispiel 33

cis-2-[6-Benzyloxy-2-(4-chlorstyryl)chinazolin-4-yl]aminocyclohexylamindihydrochlorid
Positiv-Ionen-FAB-MS m/z: 485 [M+H]⁺
Blassgrünes Pulver

Beispiel 34

cis-4-{6-Methyl-2-[2-(4-pyridyl)ethenyl]chinazolin-4-yl}aminocyclohexylamintrihydrochlorid
Positiv-Ionen-FAB-MS m/z: 360 [M+H]⁺

Beispiel 35

cis-4-[2-(4-Chlorstyryl)-6-methoxychinazolin-4-yl]aminomethylcyclohexylamindihydrochlorid
Positiv-Ionen-FAB-MS m/z: 423 [M+H]⁺

Beispiel 36

trans-4-[2-(4-Chlorstyryl)-6-methylchinazolin-4-yl]aminocyclohexylamindihydrochlorid
Positiv-Ionen-FAB-MS m/z: 393 [M+H]⁺

Beispiel 37

cis-4-{6-Methyl-2-[2-(3-pyridyl)ethenyl]chinazolin-4-yl}aminocyclohexylamintrihydrochlorid
Positiv-Ionen-FAB-MS m/z: 360 [M+H]⁺

Beispiel 38

cis-4-[2-(4-Chlorstyryl)-6-ethoxychinazolin-4-yl]aminocyclohexylamindihydrochlorid
Positiv-Ionen-FAB-MS m/z: 423 [M+H]⁺
Orangegelbes Pulver

Beispiel 39
cis-4-Aminomethyl-N-[2-(4-chlorstyryl)-6-methoxychinazolin-4-yl]cyclohexylamindihydrochlorid
Positiv-Ionen-FAB-MS m/z: 423 [M+H]⁺

Beispiel 40

cis-4-{6-Methyl-2-[2-(2-pyridyl)ethenyl]chinazolin-4-yl}aminocyclohexylamintrihydrochlorid
Positiv-Ionen-FAB-MS m/z: 360 [M+H]⁺

Beispiel 41
cis-4-[2-(4-Chlorstyryl)-6-isopropyloxychinazolin-4-yl]aminocyclohexylamindihydrochlorid

Positiv-Ionen-FAB-MS m/z: 437 [M+H]⁺
Gelblich weißes Pulver

Beispiel 42

cis-4-Amino-N-[2-(4-chlorstyryl)-6-methoxychinazolin-4-yl]-N-methylcyclohexylamindihydrochlorid
Positiv-Ionen-FAB-MS m/z: 423 [M+H]⁺

Beispiel 43

cis-4-{6-Methoxy-2-[2-(3-pyridyl)ethenyl]chinazolin-4-yl}aminocyclohexylamintrihydrochlorid
Positiv-Ionen-FAB-MS m/z: 376 [M+H]⁺

Beispiel 44

cis-4-{6-Methoxy-2-[2-(2-pyridyl)ethenyl]chinazolin-4-yl}aminocyclohexylamintrihydrochlorid
Positiv-Ionen-FAB-MS m/z: 376 [M+H]⁺

Beispiel 45

cis-4-{6-Methoxy-2-[2-(4-pyridyl)ethenyl]chinazolin-4-yl}aminocyclohexylamintrihydrochlorid
Positiv-Ionen-FAB-MS m/z: 376 [M+H]⁺

Beispiel 46

cis-4-Amin-cis-3-methyl-N-[2-(4-chlorstyryl)-6-methoxychinazolin-4-yl]cyclohexylamin
Positiv-Ionen-FAB-MS m/z: 423 [M+H]⁺
Aussehen: Weißes Pulver

Beispiel 47

cis-4-[2-(4-Chlorstyryl)-6-hydroxychinazolin-4-yl]aminocyclohexylamindihydrochlorid
Positiv-Ionen-FAB-MS m/z: 395 [M+H]⁺
Blassgelbes Pulver

Beispiel 48

cis-4-Amino-cis-2-methyl-N-[2-(4-chlorstyryl)-6-methoxychinazolin-4-yl]cyclohexylamin
Positiv-Ionen-FAB-MS m/z: 423 [M+H]⁺
Aussehen: Weißes Pulver

Beispiel 49

cis-4-[2-(2-Chlorstyryl)-6-methoxychinazolin-4-yl]aminocyclohexylamindihydrochlorid
Positiv-Ionen-FAB-MS m/z: 409 [M+H]⁺

Beispiel 50

cis-4-Amin-cis-2-methyl-N-{6-methoxy-2-[2-(3-pyridyl)ethenyl]chinazolin-4-yl}cyclohexylamintrihydrochlorid
Positiv-Ionen-FAB-MS m/z: 390 [M+H]⁺
Aussehen: Blassgelbes Pulver

Beispiel 51

cis-4-Amino-cis-2-methyl-N-{6-methoxy-2-[2-(2-pyridyl)ethenyl]chinazolin-4-yl}cyclohexylamintrihydrochlorid
Positiv-Ionen-FAB-MS m/z: 390 [M+H]⁺
Aussehen: Blassgelbes Pulver

Beispiel 52

cis-4-Amino-cis-2-methyl-N-{6-methyl-2-[2-(6-methyl-2-pyridyl)ethenyl]chinazolin-4-yl}cyclohexylamintrihydrochlorid
Positiv-Ionen-FAB-MS m/z: 388 [M+H]⁺

Beispiel 53

cis-4-{6-Chlor-2-[2-(2-pyridyl)ethenyl]chinazolin-4-yl}aminocyclohexylamintrihydrochlorid
Positiv-Ionen-FAB-MS m/z: 380 [M+H]⁺

Beispiel 54

4-{6-Methyl-2-[2-(2-pyridyl)ethenyl]chinazolin-4-yl}aminomethylbenzylamintrihydrochlorid
Positiv-Ionen-FAB-MS m/z: 382 [M+H]⁺
Aussehen: gelbes Pulver

Beispiel 55

2-{6-Methyl-2-[2-(2-pyridyl)ethenyl]chinazolin-4-yl]aminoethoxyethylamintrihydrochlorid
Positiv-Ionen-FAB-MS m/z: 350 [M+H]⁺
Aussehen: Gelbes Pulver

Beispiel 56

2-{6-Methoxy-2-[2-(2-pyridyl)ethenyl]chinazolin-4-yl}aminoethylphenylethylamintrihydrochlorid
Positiv-Ionen-FAB-MS m/z: 426 [M+H]⁺
Aussehen: Gelbes Pulver

Beispiel 57

(1R,2S,4S)-4-Amino-2-methyl-N-{6-methyl-2-[2-(2-pyridyl)ethenyl]chinazolin-4-yl}cyclohexylamintrihydrochlorid

In ähnlicher Weise zu Beispiel 1 und ausgehend von 100 mg 4-Chlor-6-methyl-2-[2-(2-pyridyl)ethenyl]chinazolin und 80 mg (1R,2S,4S)-4-tert.-Butoxycarbonylamino-2-methylcyclohexylamin wurden 60 mg der beabsichtigten Verbindung erhalten.
Positiv-Ionen-FAB-MS m/z: 374 [M+H]⁺
Aussehen: Blassgelbes Pulver
Spezifische optische Drehung [α]_D ²⁰ = –34,78/MeOH, c = 1,058
Beispiel 58

(1S,2R,4R)-4-Amino-2-methyl-N-{6-methyl-2-[2-(2-pyridyl)ethenyl]chinazolin-4-yl}cyclohexylamintrihydrochlorid

In ähnlicher Weise zu Beispiel 1 und ausgehend von 100 mg 4-Chlor-6-methyl-2-[2-(2-pyridyl)ethenyl]chinazolin und 80 mg (1S,2R,4R)-4-tert.-Butoxycarbonylamino-2-methylcyclohexylamin wurden 55 mg der beabsichtigten Verbindung erhalten.
Positiv-Ionen-FAB-MS m/z: 374 [M+H]⁺
Aussehen: Blassgelbes Pulver
Spezifische optische Drehung [α]_D ²⁰ = +36,82/MeOH, c = 0,983
Formulierungsbeispiel 1
100 g der Verbindung des Beispiels 40, 292 g D-Mannit, 120 g Maisstärke und 28 g niedersubstituierte Hydroxypropylcellulose werden in einen Fließbettgranuliertrockner (STREA; POWREX) gefüllt und mit Versprühen einer bestimmten Menge einer 5 %igen wässrigen Hydroxypropylcelluloselösung granuliert. Nach dem Trocknen wird eine Pulverisier-Klassier-Maschine (COMIL; POWREX) zum Klassieren des Granulats verwendet, das einem Mischer (Bohle Container Mixer, Modell MC; KOTOBUKI ENGINEERING & MANUFACTURING CO., LTD.) zum Mischen mit einer bestimmten Menge Magnesiumstearat unterworfen wird und dann einer Rotationstablettiermaschine (CORRECT, 12HUK; KIKUSUI) unterworfen wird, wobei es zu einer 140 mg Tablette geformt wird, deren Durchmesser 7 mm beträgt, wodurch eine Tablette erhalten wird, die 25 mg der vorliegenden Verbindung enthält.
Formulierungsbeispiel 2
75 g der Verbindung des Beispiels 40, 180 g Lactose, 75 g Maisstärke und 18 g Calciumcarmellose werden in einen Rührgranulator (Vertical Granulator Modell VG-01) gefüllt, mit einer bestimmten Menge einer 5 %igen wässrigen Lösung aus Hydroxypropylmethylcellulose vereint, um eine Granulation zu bewirken, und dann mit Hilfe eines Fließbettgranuliertrockners (STREA; POWREX) getrocknet und dann in einer Pulverisier-Klassier-Maschine (COMIL; POWREX) gemahlen. 120 mg des klassierten Materials wird unter Verwendung einer Kapselfüllmaschine (Capsule Filler; Shionogi Qualicaps Co., Ltd.) in eine Kapsel Nr. 3 gefüllt, wodurch eine Kapsel erhalten wird, die 25 mg der vorliegenden Verbindung enthält.
Formulierungsbeispiel 3
2,5 g der Verbindung des Beispiels 40 und 4,5 g Natriumchlorid werden abgewogen und unter Rühren in 450 ml Wasser zur Injektion gelöst und mit 0,1 mol/l Salzsaure oder 0,1 mol/l Natriumhydroxid auf einen pH-Wert von 6,5 eingestellt. Anschließend wird das Wasser zur Injektion zugesetzt, um das Endvolumen von 500 ml herzustellen. Die so hergestellte Lösung wird unter Druck durch ein Membranfilter (Porengröße: 0,22 um) filtriert. 5,3 ml der Lösung werden dann keimfrei in eine braune 5 ml Ampulle gefüllt, wodurch eine Injektionsformulierung erhalten wird, die 25 mg der vorliegenden Verbindung enthält. Das Verfahren wird von der Herstellung bis zur Abfüllung in aseptischer Weise durchgeführt.
Formulierungsbeispiel 4
99,75 g WITEPSOL H-15 (Hüls) wird bei 45°C geschmolzen und mit 0,25 g der Verbindung des Beispiels 40 vereint und unter Rühren dispergiert. Die Masse wird vorsichtig in eine Form für ein 1 g-Zäpfchen gegossen, um jegliches warme Absetzen zu verhindern, und dann verfestigt und aus der Form gelöst, wodurch ein Zäpfchen erhalten wird, das 25 mg der vorliegenden Verbindung enthält.

Versuchsbeispiel 1
Maus-Formalin-Test

Eine männliche Maus vom ddy-Stamm (4 bis 5 Wochen alt) wurde bei einer Temperatur von 21 bis 25°C und einer Luftfeuchtigkeit von 45 bis 65% in einem Aufzuchtraum unter den Bedingungen eines konstanten Beleuchtungszyklus. (hell: 12 Stunden, dunkel: 12 Stunden) gehalten, während dem Tier erlaubt wurde, nach Belieben auf Futter und Wasser zuzugreifen, wodurch das Tier über einen Zeitraum von 1 Woche oder länger akklimatisiert wurde. Jeweils 6 bis 7 Tiere wurden jeder Gruppe zugeordnet.
Nachdem die Maus ausreichend an einen Beobachtungskäfig akklimatisiert war, wurde sie mit einer Testverbindung behandelt und dann wurden nach 15 Minuten in eine hintere Extremität subkutan 20 μl einer 1%igen Formalin-Lösung verabreicht. Die Testverbindung wurde in einer Kochsalzlösung gelöst und der Maus sofort subkutan in einer Dosis von 0,1 ml pro 10 g Körpergewicht unter Verwendung einer 27G-Nadel gegeben. Eine Kontrollgruppe bekam die physiologische Kochsalzlösung. Die Tiere wurden in ihre Beobachtungskäfige zurückgebracht und auf die Dauer der aversiven Reaktionen, wie Lecken oder Beißen der hinteren Extremität, unter Verwendung einer Stoppuhr über einen Zeitraum von 30 Minuten untersucht. Die Dauer der aversiven Reaktion, die während des Zeitraums von 0 bis 10 Minuten beobachtet wurde, wurde als Phase 1 bezeichnet, während die Dauer der aversiven Reaktion, die während des Zeitraums von 10 bis 30 Minuten beobachtet wurde, als Phase 2 bezeichnet wurde, und die Wirkung der Verbindung auf die Dauer in der jeweiligen Phase wurde bewertet.

Die Ergebnisse werden als Mittelwert und Standardfehler angegeben. Die Aussagekraft der Differenz wurde durch die One-Way-Layout-Varianzanalyse zwischen der Kontrollgruppe und einer Behandlungsgruppe, gefolgt von einem Mehrfachvergleich nach Dunnett analysiert. Die Ergebnisse sind in Tabelle 1 gezeigt. Tabelle 1

Zeitraum nach Formalin-Behandlung (min)	Dauer der aversiven Reaktion (sec)
	Kontrolle	Beispiel 1 30 mg/kg n = 6	Beispiel 40 30 mg/kg n = 6	Beispiel 52 30 mg/kg n = 7
0~10	142,5 (16,6)	47,5** (9,3)	64,5** (7,4)	79,4** (9,4)
10~30	220,7 (38,1)	74,5* (17,0)	77,6* (11,5)	77,0** (17,9)

(): Standardfehler des Mittelwerts.
*: P < 0,05, **: P < 0,01 (im Vergleich zu Kontrolle durch Mehrfachvergleich nach Dunnett).

Wie aus der vorstehend gezeigten Tabelle offensichtlich ist, verringerte jede erfindungsgemäße Verbindung die Dauer der aversiven Reaktion und wies eine analgetische Wirkung auf.
Versuchsbeispiel 2
Nociceptin-Rezeptorbindungstest
Eine Zellmembransuspension, die von einer den menschlichen Nociceptin-Rezeptor exprimierenden Zelle erhalten wurde, wurde auf eine Proteinkonzentration von 5 bis 10 μg/ml unter Verwendung einer Tris-Pufferlösung [50 mM Tris-HCl (pH 7,8), 5 mM MgCl₂, 1 mM EGTA, 0,1% BSA] eingestellt. Die Lösung wurde mit [³H]-Nociceptin (unter Verwendung von Tris-Puffer auf die Endkonzentration von 0,08 nM verdünnt) und einer Testverbindung bei 25°C 60 Minuten inkubiert. Die Membran wurde unter Verwendung eines Zellsammlers auf einem Glasfaser (GF)-Filter GF/B, das vorher mit 0,3% Polyethylenimin (PEI) behandelt worden war, gewonnen und dann weitere 4 Male mit einer Waschlösung [50 mM Tris-HCl (pH 7,8), 4°C] gewaschen. Das Filter wurde in ein Zählfläschchen überführt. Eine entsprechende Menge an Szintillator wurde dem Fläschchen zugesetzt und die Radioaktivität wurde unter Verwendung eines Flüssigszintillationszählers gemessen. Eine nichtspezifische Bindung wurde als Bindung von [³H]-Nociceptin in Gegenwart von 10 μM Nociceptin angesehen und eine spezifische Bindung wurde als Differenz zwischen der Gesamtbindung und der nichtspezifischen Bindung angesehen. Bezogen auf die % Bindungshemmung in Gegenwart der Testverbindung wurde ein IC₅₀-Wert bestimmt und zusammen mit dem Kd- Wert des [³H]-Nociceptins zum Berechnen des Ki-Werts der Testverbindung verwendet.

Die Ergebnisse sind in Tabelle 2 gezeigt. Tabelle 2

Beispiel Nr.	Nociceptin-Rezeptor Ki (μM)	μ-Rezeptor Ki(μM)
Beispiel 1	0,004	0,207
Beispiel 22	0,029	0,313
Beispiel 25	0,110	0,204
Beispiel 40	0,018	0,288
Beispiel 44	0,023	0,492
Beispiel 51	0,006	0,206
Beispiel 57	0,042	0,284
Beispiel 58	0,002	0,234

Jede erfindungsgemäße Verbindung zeigte eine starke Bindungskapazität zum Nociceptin-Rezeptor.
Versuchsbeispiel 3
μ-Rezeptorbindungstest
Ein Nociceptin-Rezeptor gehört zur Opioid-Rezeptorfamilie. Eine erfindungsgemäße Verbindung wurde auf ihre Bindungskapazität zu einem μ-Rezeptor untersucht, der auch zur Opioid-Rezeptorfamilie gehört und der an einer analgetischen Wirkung und einer Abhängigkeit beteiligt ist, und mit der Bindungskapazität zum Nociceptin-Rezeptor verglichen.
Eine den menschlichen μ-Rezeptor exprimierende Zellemembranzubereitung (Receptor Biology, Inc.) wurde unter Verwendung einer Tris-Pufferlösung [50 mM Tris-HCl (pH 7,8), 5 mM MgCl₂, 1 mM EGTA, 0,1% BSA] auf eine Proteinkonzentration von 8,5 μg/ml eingestellt. Die Lösung wurde mit [³H]-Diprenorphin (unter Verwendung von Iris-Puffer auf die Endkonzentration von 0,13 nM verdünnt) und einer Testverbindung bei 25°C 90 Minuten inkubiert. Die Membran wurde unter Verwendung eines Zellsammlers auf einem GF/B-Filter, das vorher mit 0,3% PEI behandelt worden war, gewonnen und dann weitere 4 Male mit einer Waschlösung [50 mM Tris-HCl (pH 7,8), 4°C] gewaschen. Das Filter wurde in ein Zählfläschchen überführt. Eine entsprechende Menge an Szintillator wurde zugesetzt und die Radioaktivität wurde unter Verwendung eines Flüssigszintillationszählers gemessen. Eine nichtspezifische Bindung wurde als Bindung von [³H]-Diprenorphin in Gegenwart von 100 μM Naloxon angesehen und eine spezifische Bindung wurde als Differenz zwischen der Gesamtbindung und der nichtspezifischen Bindung angesehen. Bezogen auf die % Bindungshemmung in Gegenwart der Testverbindung wurde ein IC₅₀-Wert bestimmt und zusammen mit dem Kd-Wert des [³H]-Diprenorphins zum Berechnen des Ki-Werts der Testverbindung verwendet.
Die Ergebnisse sind in Tabelle 2 gezeigt.
Jede erfindungsgemäße Verbindung zeigte ein μ-Rezeptorbindungsvermögen, das geringer als die Bindungskapazität zum Nociceptin-Rezeptor war.
Auf Grundlage der Ergebnisse der Versuchsbeispiele 2 und 3 wurde bewiesen, dass jede erfindungsgemäße Verbindung eine hohe Selektivität zum Nociceptin-Rezeptor aufweist.
Industrielle Anwendbarkeit
Eine Verbindung (I) gemäß der Erfindung mit einer ausgezeichneten analgetischen Wirkung kann sicher über einen ausgedehnten Zeitraum als therapeutisches Mittel gegen eine mit einem Schmerz einhergehende Erkrankung, wie Migräne, rheumatoide Arthritis, Neuralgie und dergleichen, sowie als Mittel, das einer Toleranz gegen Morphin oder andere Stoffe entgegenwirkt, verwendet werden. Da die Verbindung ein Nociceptinbindungsvermögen zeigt, ist sie auch gegen einen chronischen Schmerz oder eine mit Herpes zoster verbundene Allodynie verwendbar.

Claims

Verwendung einer Verbindung gemäß Formel (I) oder eines Salzes davon zur Herstellung eines Arzneimittels als Nociceptin-Rezeptoragonist oder Nociceptin-Rezeptorantagonist mit diuretischer, anästhetischer, anxiolytischer, gehörregulierender, antidepressiver, Antidemenz- oder einer Toleranz gegen Opioidanalgetika entgegenwirkender Aktivität,
wobei R¹ ein Wasserstoffatom oder ein Alkyl darstellt; A¹ und A² gleich oder verschieden sind und jeweils (1) eine Einfachbindung darstellen oder (2) einen zweiwertigen aliphatischen Kohlenwasserstoffrest darstellen, welcher substituiert sein kann und 1 bis 3 ungesättigte Bindungen in beliebiger Position enthalten kann (ein derartiger aliphatischer Kohlenwasserstoffrest kann einen zweiwertigen Rest oder ein aus -NH-, O und S ausgewähltes Heteroatom besitzen); Q (1) eine Einfachbindung, (2) einen gegebenenfalls substituierten 3- bis 8-gliedrigen Cycloalkylenrest, (3) eine gegebenenfalls substituierte Phenylengruppe, oder (4) einen gegebenenfalls substituierten 4- bis 8-gliedrigen zweiwertigen heterocyclischen Rest darstellt; R^2A und R^2B gleich oder verschieden sind und jeweils ein Wasserstoffatom oder Alkyl darstellen; oder einen 5- bis 7-gliedrigen Ring der Formel -N(RI)-A¹-Q-A²-N(R^2A)- darstellen; R³ eine gegebenenfalls substituierte Phenylgruppe oder einen heterocyclischen Rest darstellt; R⁴ und R⁵ gleich oder verschieden sind und (1) jeweils ein Wasserstoffatom, Alkyl, Alkoxy, Aralkyloxy, Halogen, Nitro, Hydroxy, Alkoxycarbonyl, -NR⁶R⁷, -NR⁶COR⁷, NR⁶SO₂R⁷, -CONR⁶R⁷ darstellen (wobei R⁶ und R⁷ gleich oder verschieden sind und jeweils ein Wasserstoffatom oder Alkyl darstellen) oder (2) benachbarte R⁴ und R⁵ gemeinsam -O(CH₂)_nO- bilden (wobei n eine ganze Zahl 1 oder 2 ist) oder -CH=CH-CH=CH-.
Verwendung gemäß Anspruch 1, wobei R¹ ein Wasserstoffatom oder ein Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt, R^2A und R^2B Wasserstoffatome darstellen, R³ eine Phenylgruppe darstellt oder einen heterocyclischen Rest darstellt, welcher gegebenenfalls mit Alkyl, Alkoxy, Alkoxycarbonyl, Amino, Monoalkylamino, Dialkylamino, Nitro, Halogen, Cyano oder Hydroxy substituiert ist, R⁴ und R⁵ gleich oder verschieden sind und jeweils ein Wasserstoffatom, Alkyl, Alkoxy, Aralkyloxy, Halogen, Nitro, Hydroxy, Alkoxycarbonyl, -NR⁶R⁷, NHCOR⁶, NHSO₂R⁶, oder -CONR⁶R⁷ darstellen (wobei R⁶ und R⁷ gleich oder verschieden sind und jeweils ein Wasserstoffatom oder Alkyl darstellen), A¹ und A² gleich oder verschieden sind und jeweils (1) eine Einfachbindung, oder (2) Alkylen, welches gegebenenfalls substituiert ist mit Alkyl, Carbamoyl, Monoalkylcarbamoyl, Dialkylcarbamoyl, Hydroxy, Alkoxy, oder Trifluormethyl, darstellen, Q (1) einen 4- bis 8-gliedrigen Cycloalkylenrest darstellt, welcher gegebenenfalls substituiert ist mit Alkyl, Alkoxycarbonyl, Carbamoyl, Monoalkylcarbamoyl, Dialkylcarbamoyl oder Alkoxy, (2) eine Phenylengruppe, welche gegebenenfalls substituiert ist mit Alkyl, Alkoxy, Alkoxycarbonyl, Carbamoyl, Monoalkylcarbamoyl, Dialkylcarbamoyl, Amino, Monoalkylamino, Dialkylamino, Nitro, Halogen, Cyano oder Trifluormethyl.
Verwendung gemäß Anspruch 1, wobei R¹ ein Wasserstoffatom oder ein Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen darstellt, R^2A und R^2B Wasserstoffatome darstellen, R³ eine Phenylgruppe darstellt oder einen heterocyclischen Rest darstellt, welcher gegebenenfalls mit Alkyl, Alkoxy, Amino, Monoalkylamino, Dialkylamino, Halogen, Cyano oder Hydroxy substituiert ist, R⁴ und R⁵ gleich oder verschieden sind und jeweils ein Wasserstoffatom, Alkyl, Alkoxy, Aralkyloxy, Halogen, Hydroxy, Alkoxycarbonyl, NR⁶R⁷, NHCOR⁶ darstellen (wobei R⁶ und R⁷ gleich oder verschieden sind und jeweils ein Wasserstoffatom oder Alkyl darstellen), A¹ und A² jeweils eine (1) Einfachbindung darstellen, oder (2) Alkylen darstellen, welches gegebenenfalls mit Alkyl, Hydroxy, Alkoxy oder Trifluormethyl substituiert ist, Q einen 4- bis 8-gliedrigen Cycloalkylenrest darstellt, welcher gegebenenfalls mit Alkyl, Alkoxycarbonyl, Carbamoyl, Monoalkylcarbamoyl, Dialkylcarbamoyl oder Alkoxy substituiert ist.
Verwendung gemäß Anspruch 1, wobei die Verbindung ausgewählt ist aus: cis-4-amino-cis-2-methyl-N-{6-methyl-2-[2-(2-pyridyl)-ethenyl]-chinazolin-4-yl}-cyclohexylamin-trihydrochlorid, cis-4-[2-(4-chlorstyryl)-6-methylchinazolin-4-yl]-aminocyclohexylamin-dihydrochlorid; cis-2-[2-(4-chlorstyryl)-6-methoxychinazolin-4-yl]-aminocyclohexylamin-dihydrochlorid, cis-4-{6-methyl-2-[2-(2-pyridyl)-ethenyl]-chinazolin-4-yl}-aminocyclohexylamin-trihydrochlorid, cis-4-{6-methoxy-2-[2-(2-pyridyl)-ethenyl]-chinazolin-4-yl}-aminocyclohexylamin-trihydrochlorid, cis-4-amino-cis-2-methyl-N-[2-(4-chlorstyryl)-6-methoxychinazolin-4-yl)-cyclohexylamin, cis-4-amino-cis-2-methyl-N-{6-methoxy-2-[2-(3-pyridyl)-ethenyl]-chinazolin-4-yl}-cyclohexylamin-trihydrochlorid, cis-4-amino-cis-2-methyl-N-{6-methoxy-2-[2-(2-pyridyl)-ethenyl]-chinazolin-4-yl}-cyclohexylamin-trihydrochlorid, cis-4-amino-cis-2-methyl-N-{6-methyl-2-[2-(6-methyl-2-pyridyl)-ethenyl]-chinazolin-4-yl}-cyclohexylamin-trihydrochlorid, (1R,2S,4S)-4-amino-2-methyl-N-{6-methyl-2-[2-(2-pyridyl)-ethenyl]-chinazolin-4-yl}-cyclohexylamin-trihydrochlorid und (1S,2R,4R)-4-amino-2-methyl-N-{6-methyl-2-[2-(2-pyridyl)-ethenyl]-chinazolin-4-yl}-cyclohexylamin-trihydrochlorid.
Verwendung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei das Arzneimittel analgetisch wirkt.
Verbindung gemäß Formel (Ia) oder ein Salz davon:
wobei R¹ ein Wasserstoffatom oder ein Alkyl darstellt; A¹ und A² gleich oder verschieden sind und jeweils (1) eine Einfachbindung darstellen oder (2) einen zweiwertigen aliphatischen Kohlenwasserstoffrest darstellen, welcher substituiert ist und/oder 1 bis 3 ungesättigte Bindungen in beliebiger Position enthalten kann (ein derartiger aliphatischer Kohlenwasserstoffrest kann einen zweiwertigen Rest oder ein aus -NH-, O und S ausgewähltes Heteroatom besitzen); Q (1) einen gegebenenfalls substituierten 3- bis 8-gliedrigen Cycloalkylerrest, (2) eine gegebenenfalls subsituierte Phenylengruppe, oder (3) einen gegebenenfalls substituierten 4- bis 8-gliedrigen zweiwertigen heterocyclischen Rest darstellt; R^2B ein Wasserstoffatom oder Alkyl darstellt; R³ eine Phenylgruppe oder einen heterocyclischen Rest darstellt, welche gegebenenfalls substituiert sind; R⁴ und R⁵ gleich oder verschieden sind und (1) jeweils ein Wasserstoffatom, Alkyl, Alkoxy, Aralkyloxy, Halogen, Nitro, Hydroxy, Alkoxycarbonyl, NR⁶R⁷, NR⁶COR⁷, NR⁶SO₂R⁷ oder -CONR⁶R⁷ darstellen (wobei R⁶ und R⁷ gleich oder verschieden sind und jeweils ein Wasserstoffatom oder Alkyl darstellen) oder (2) benachbarte R⁴ und R⁵ gemeinsam -O(CH₂)_nO- (wobei n eine ganze Zahl 1 oder 2 ist) oder -CH=CH-CH=CH- bilden.
Verbindung gemäß Anspruch 6 oder ein Salz davon, wobei R¹ ein Wasserstoffatom oder ein Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt, R^2B ein Wasserstoffatom darstellt, R³ eine Phenylgruppe darstellt oder einen heterocyclischen Rest darstellt, welcher gegebenenfalls mit Alkyl, Alkoxy, Alkoxycarbonyl, Amino, Monoalkylamino, Dialkylamino, Nitro, Halogen, Cyano oder Hydroxy substituiert ist, R⁴ und R⁵ sind gleich oder verschieden und jeweils ein Wasserstoffatom, Alkyl, Alkoxy, Aralkyloxy, Halogen, Nitro, Hydroxy, Alkoxycarbonyl, NR⁶R⁷, -NHCOR⁶, -NHSO₂R⁶, oder -CONR⁶R⁷ darstellen (wobei R⁶ und R⁷ gleich oder verschieden sind und jeweils ein Wasserstoffatom oder Alkyl darstellen), A¹ und A² gleich oder verschieden sind und jeweils (1) eine Einfachbindung, oder (2) Alkylen, welches gegebenenfalls substituiert ist mit Alkyl, Carbamoyl, Monoalkylcarbamoyl, Dialkylcarbamoyl, Hydroxy, Alkoxy oder Trifluormethyl darstellen, Q (1) einen 4- bis 8-gliedrigen Cycloalkylenrest darstellt, welcher gegebenenfalls substituiert ist mit Alkyl, Alkoxycarbonyl, Carbamoyl, Monoalkylcarbamoyl, Dialkylcarbamoyl oder Alkoxy, oder (2) eine Phenylengruppe darstellt, welche gegebenenfalls substituiert ist mit Alkyl, Alkoxy, Alkoxycarbonyl, Carbamoyl, Monoalkylcarbamoyl, Dialkylcarbamoyl, Amino, Monoalkylamino, Dialkylamino, Nitro, Halogen, Cyano oder Trifluormethyl.
Verbindung gemäß Anspruch 6 oder ein Salz davon, wobei R¹ ein Wasserstoffatom oder ein Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen darstellt, R^2B ein Wasserstoffatom darstellt, R³ eine Phenylgruppe oder einen heterocyclischen Rest darstellt, welcher gegebenenfalls mit Alkyl, Alkoxy, Amino, Monoalkylamino, Dialkylamino, Halogen, Cyano oder Hydroxy substituiert ist, R⁴ und R⁵ gleich oder verschieden sind und jeweils ein Wasserstoffatom, Alkyl, Alkoxy, Aralkyloxy, Halogen, Hydroxy, Alkoxycarbonyl, -NR⁶R⁷, -NHCOR⁶ darstellen (wobei R⁶ und R⁷ gleich oder verschieden sind und jeweils ein Wasserstoffatom oder Alkyl darstellen), A¹ und A² jeweils (1) eine Einfachbindung darstellen oder (2) Alkylen darstellen, welches gegebenenfalls substituiert ist mit Alkyl, Hydroxy, Alkoxy oder Trifluormethyl, Q einen 4- bis 8-gliedrigen Cycloalkylenrest darstellt, welcher gegebenenfalls substituiert ist mit Alkyl, Alkoxycarbonyl, Carbamoyl, Monoalkylcarbamoyl, Dialkylcarbamoyl oder Alkoxy.
Verbindung gemäß Anspruch 1 oder ein Salz davon, ausgewählt aus: cis-4-amino-cis-2-methyl-N-{6-methyl-2-[2-(2-pyridyl)-ethenyl]-chinazolin-4-yl}-cyclohexylamin-trihydrochlorid, cis-4-[2-(4-chlorstyryl)-6-methylchinazolin-4-yl]-aminocyclohexylamin-dihydrochlorid, cis-2-[2-(4-chlorstyryl)-6-methoxychinazolin-4-yl]-aminocyclohexylamin-dihydrochlorid, cis-4-{6-methyl-2-[2-(2-pyridyl)ethenyl]-chinazolin-4-yl}-aminocyclohexylamin-trihydrochlorid, cis-4-{6-methoxy-2-[2-(2-pyridyl)-ethenyl]-chinazolin-4-yl}-aminocyclohexylamin-trihydrochlorid, cis-4-amino- cis-2-methyl-N-[2-(4-chlorstyryl)-6-methoxychinazolin-4-yl]-cyclohexylamin, cis-4-amino-cis-2-methyl-N-{6-methoxy-2-[2-(3-pyridyl)-ethenyl]-chinazolin-4-yl}-cyclohexylamin-trihydrochlorid, cis-4-amino-cis-2-methyl-N-{6-methoxy-2-[2-(2-pyridyl)-ethenyl]-chinazolin-4-yl}-cyclohexylamin-trihydrochlorid, cis-4-amino-cis-2-methyl-N-{6-methyl-2-[2-(6-methyl-2-pyridyl)-ethenyl]-chinazolin-4-yl}-cyclohexylamin-trihydrochlorid, (1R,2S,4S)-4-amino-2-methyl-N-{6-methyl-2-[2-(2-pyridyl)-ethenyl]-chinazolin-4-yl}-cyclohexylamin-trihydrochlorid und (1S,2R,4R)-4-amino-2-methyl-N-{6-methyl-2-[2-(2-pyridyl)-ethenyl]-chinazolin-4-yl}-cyclohexylamin-trihydrochlorid.
Arzneimittel, welches als Wirkstoff eine Verbindung gemäß Anspruch 6 oder ein Salz davon beinhaltet.