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1. Gebiet der
Erfindung
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Die vorliegende Erfindung betrifft
pharmazeutische Zusammensetzungen, die adrenerge Wirkungen aufweisen,
und die als aktive Inhaltsstoffe ein oder mehrere 2-(2-Alkylphenylamino)-oxazolin-
oder 2-(2-Alkylphenylamino)-thiazolin-Verbindungen umfassen. Die
pharmazeutischen Zusammensetzungen sind zur Behandlung oder Vorbeugung
von Zuständen
bzw. Leiden in Tieren der Gattung Säugetier von Nutzen, die üblicherweise
auf eine Behandlung mit adrenergen Mitteln bzw. Wirkstoffen ansprechen.
Somit sind die pharmazeutischen Zusammensetzungen der Erfindung
als Mittel zur Veränderung
der Geschwindigkeit der Flüssigkeitsströmung im
Gastrointestinaltrakt (anti-diarrhetisch), als anti-spastische,
anti-hypertensive, anti-ischämische,
anti-epileptische Mittel zur Erhöhung
der Flüssigkeitsströmung in
zumindest einer Niere (diuretisch), als anästhetische, Gedächtnissteigernde
Mittel und als Schlafhilfen nützlich.
Bei einem anderen Grundgedanken betrifft die vorliegende Erfindung
die Verabreichung solcher Zubereitungen und Zusammensetzungen an
Tiere der Gattung Säugetier
(einschließlich
Menschen) zur Behandlung der oben erwähnten Erkrankungen und Leiden.
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2. Kurze Beschreibung
des Stands der Technik
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Adrenerge Mittel und insbesondere
Mittel, die an α2-adrenergen Rezeptoren wirksam sind, sind
in der Technik bekannt. Beispielsweise beschreibt US-Patent Nr.
5 091 528 6- oder 7-(2-Imino-2-imidazolidin)-1,4-benzoxazine
als α-adrenerge Mittel. Die offengelegte europäische Patentanmeldung
Nr. 0 251 453 beschreibt bestimmte Cyclohexyl-substituierte Aminodihydrooxazole,
-thiazole und- imidazole als α2-adrenerge Mittel.
US-Patent Nr. 3 598 833 beschreibt 2-Cycloalkylamino-oxazoline,
die lokale anästhetische,
sedative, vasokonstriktorische, Schleimhautmembran-abschwellende,
blutdrucksenkende und Magenflüssigkeit-Sekretions-hemmende
Wirkung aufweisen. Weitere US- und ausländische Patente und wissenschaftliche
Publikationen, die sich auf substituierte Amino-oxazoline, Imidazoline
und Thiazoline beziehen, sind wie folgt:
US-Patent Nr. 4 587
257 [2-(trisubstituierte Phenylimino)imidazolin-Verbindungen, die
zur Kontrolle einer Augenblutung in der Lage sind];
US-Patent
Nr. 3 636 219 [2-(substituierte Phenylamino)-thiazoline und Imidazoline
mit anticholinerger Aktivität];
US-Patent
Nr. 3 453 284 [2-(substituierte Anilino)-2-oxazoline];
US-Patent
Nr. 3 432 600 [teilweise reduzierte 2-(Naphthylamino)oxazoline und
Indanylaminooxazoline];
US-Patent Nr. 3 679 798 [Zusammensetzungen,
die Arylaminooxazoline und ein anticholinerges Mittel umfassen];
US-Patent
Nr. 3 624 092 [Aminooxazoline, die als Dämpfungsmittel für das zentrale
Nervensystem von Nutzen sind];
US-Patent Nr. 3 876 232 [2-(9-Fluorenylamino)-oxazoline]
und die deutschen Patente Nr. 1 191 381 und 1 195 323 und die europäische Patentanmeldung
Nr. 87304019.0. US-Patent Nr. 4 515 800 [2-(trisubstituierte Phenylimino)imidazolin-Verbindungen,
ebenfalls bekannt als 2-(trisubstituierte-anilino)-1,3-diazacyclopenten-(2)-Verbindungen,
Behandlung von Glaukom].
US-Patent Nr. 5 066 664 [2-(Hydroxy-2-alkylphenylamino)-oxazoline
und Thiazoline, Anti-Glaukom-
und vasokonstriktive Mittel].
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Chapleo et al. beschreiben im Journal
von Medicinal Chemistry, 1989, 32, 1627–1630 heteroaromatische Analoga
von Clonidin als Teilagonisten des α2-Adrenorezeptors.
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US-Patent Nr. 5 151 440 beschreibt
ophthalmische Zusammensetzungen, die zur Senkung des Augeninnendrucks
geeignet sind, umfassend Verbindungen von im Wesentlichen derselben
Struktur wie die Verbindungen, die als adrenerge Mittel in der vorliegenden
Erfindung verwendet werden.
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Wie es aus der folgenden Beschreibung
klar sein wird, sind einige der "gegenständlichen Zusammensetzungen",
die in den neuen pharmazeutischen Zusammensetzungen und Verfahren
der Verabreichung der vorliegenden Erfindung verwendet werden, in
einer oder mehreren der oben aufgelisteten Referenzen beschrieben
oder erwähnt,
es wird jedoch angenommen, dass die Aktivität dieser Verbindungen als adrenerge Mittel
und insbesondere als Mittel, die auf den α2-adrenergen
Rezeptor einwirken, für
die vorliegende Erfindung neu ist.
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Zusammenfassung
der Erfindung
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Bei einem Aspekt stellt die Erfindung
die Verwendung einer Verbindung der Formel I, wie unten definiert,
zur Herstellung eines Medikamentes zur Behandlung einer Krankheit
oder eines Zustandes des Typs bereit, der auf eine Behandlung mit α2-adrenergen Mitteln anspricht.
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Bei einem anderen Grundgedanken deckt
die vorliegende Erfindung pharmazeutische Zusammensetzungen ab,
die als aktive α
2-adrenerge Mittel
eine oder mehrere Verbindungen mit der Formel Formel
1
aufweisen, wobei X O oder S ist; n eine ganze
Zahl mit den Werten 0, 1 oder 2 ist; wenn n 0 ist, dann R
1 ein niederes Alkyl mit 1–6 Kohlenstoffatomen
und R
2 H oder niederes Alkyl mit 1–6 Kohlenstoffatomen
ist; wenn n 1 oder 2 ist, dann R
1 und R
2 beide Methylen (CH
2)
sind, oder Methylen, substituiert mit einer R
5-Gruppe,
wobei R
5 niederes Alkyl von 1–6 Kohlenstoffatomen
ist; wobei R
3 und R
4 unabhängig H oder
ein niederes Alkyl mit 1–6
Kohlenstoffatomen sind; R
6 H oder ein niederes
Alkyl von 1–6
Kohlenstoffatomen ist. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen, die
ein oder mehrere der oben definierten Verbindungen als aktive Inhaltsstoffe enthalten,
werden den Tieren der Gattung Säugetier
zum Zwecke der Behandlung oder Vorbeugung einer oder mehrerer der
Erkrankungen oder Zustände
verabreicht, von denen bekannt ist, dass sie auf α
2-adrenerge Mittel ansprechen.
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Somit werden die pharmazeutischen
Zusammensetzungen der Erfindung Tieren der Gattung Säugetier,
einschließlich
Menschen, als Mittel zur Veränderung
der Geschwindigkeit des Flüssigkeitstransportes
im Gastrointestinaltrakt (anti-diarrhetisch), als anti-spastische,
antihypertensive, anti-ischämische,
anti-epileptische Mittel, als Mittel zur Erhöhung des renalen Flüssigkeitsstromes
in zumindest einer Niere (diuretisch), als Anästhetika oder als Gedächtnis-fördernde
Mittel oder als Schlafhilfen, verabreicht.
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Allgemeine Ausführungsformen
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Definitionen
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Der Begriff "Alkyl", wie hierin verwendet,
betrifft und schließt
ein, normale bzw. unverzweigte und verzweigtkettige Alkylgruppen,
ebenso wie Cycloalkyl-Gruppen. Der Begriff "niederes Alkyl" schließt, soweit nichts
anderes angegeben ist, unverzweigtes Alkyl, verzweigtkettiges Alkyl,
ebenso wie Cycloalkyl-Gruppen mit 1–6 Kohlenstoffatomen ein.
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Ein pharmazeutisch verträgliches
Salz kann für
jede Verbindung dieser Erfindung hergestellt werden, die eine Funktionalität aufweist,
die zur Bildung eines solchen Salzes in der Lage ist, beispielsweise
eine Säure-
oder Amino-Funktionalität.
Ein pharmazeutisch verträgliches
Salz kann jedes Salz sein, das die Aktivität der Stammverbindung aufrechterhält und keine
schädlichen
oder abträglichen
Wirkungen auf das Subjekt, dem es verabreicht wird und in dem Kontext,
in dem es verabreicht wird, ausübt.
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Ein solches Salz kann aus jeder organischen
oder anorganischen Säure
oder Base abgeleitet werden. Das Salz kann ein ein- oder mehrwertiges
Ion sein. Von speziellem Interesse, wo die Säurefunktion betroffen ist,
sind die anorganischen Ionen Natrium, Kalium, Kalzium und Magnesium.
Organische Amino-Salze können mit
Aminen hergestellt werden, insbesondere Ammoniumsalze, wie beispielsweise
Mono-, Di- und Trialkylamine oder Ethanolamine. Salze können ebenfalls
mit Koffein, Tromethamin und ähnlichen
Molekülen
gebildet werden. Wo ein Stickstoff existiert, der ausreichend basisch
ist, dass er zur Bildung von sauren Additionssalzen in der Lage
ist, kann solches mit irgendwelchen anorganischen oder organischen
Säuren
oder einem Alkylierungsmittel wie beispielsweise Methyliodid gebildet
werden. Bevorzugte Salze sind solche, die mit anorganischen Säuren, wie
beispielsweise Salzsäure,
Schwefelsäure
oder Phosphorsäure
gebildet werden. Mehrere einfache organische Säuren, wie beispielsweise Mono-,
Di- oder Trisäuren,
können
ebenfalls verwendet werden.
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Unter Bezugnahme auf Formel 1 sind
in den Verbindungen, die vorzugsweise in die pharmazeutischen Zusammensetzungen
oder Formulierungen der vorliegenden Erfindung eingebaut werden,
und die im Verfahren einer Verabreichung solcher Formulierungen
an Tiere oder Menschen als α2-adrenerge
Mittel verwendet werden, die R3-, R4- und R6-Gruppen, vorzugsweise
H. Vorzugsweise ist n 0 und in diesem Fall sind die R1- und
R2-Gruppen
vorzugsweise voneinander unabhängig
niederes Alkyl mit 1–3
Kohlenstoffatomen. Es werden Verbindungen ebenfalls bevorzugt, bei
denen eine der R1- und R2-Gruppen
niederes Alkyl ist und die andere H ist. Aktive Mittel in den neuen
pharmazeutischen Zusammensetzungen und im neuen Verfahren der Verabreichung
der vorliegenden Erfindung sind ebenfalls bevorzugt, bei denen,
gemäß Formel
1, n 2 ist und die R1- und R2-Gruppen
beide CH2 sind, bei denen kein R5-Substituent vorliegt und R6 H
ist. Die aktiven Verbindungen in der Zusammensetzung und den Verfahren
zur Verabreichung der vorliegenden Erfindung sind Oxazolin-Derivate;
das heißt,
vorzugsweise ist in Formel 1 X O.
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In den neuen Zusammensetzungen und
Verfahren der Verabreichung der vorliegenden Erfindung als aktive
Mittel bevorzugt sind Oxazolin-Verbindungen, bei denen R
3 und R
4 beide H
sind und (1) n 0 und R
1 und R
2 beide
CH
3 sind oder zumindest eine der R
1- und R
2-Gruppen CH
3 und die andere H ist; oder (2) n 2 ist
und R
1 und R
2 beide
CH
2 sind, wobei kein R
5-Substituent
vorliegt und R
6 H ist. Die Verbindungen,
die als aktive Inhaltsstoffe in der Zusammensetzung und Verfahren
der Verabreichung der vorliegenden Erfindung am meisten bevorzugt
sind, gemäß des Vorhergehenden,
sind in Formel 2 dargestellt: Formel
2
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Verbindung 1 X = O n = 0, R1 = R2 = CH3
Verbindung 1a X = O n = 0, R1 = CH3, R2= H und
Verbindung 2 X = O n = 2, R1 = R2 = CH2.
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Die vorliegenden Verbindungen sind
dazu nützlich,
ein oder mehrere erwünschte
therapeutische Wirkungen in einem Säugetier wie oben erwähnt bereitzustellen.
Zu den erwünschten
therapeutischen Wirkungen zählen
eine Veränderung,
vorzugsweise eine Senkung, der Geschwindigkeit des Flüssigkeittransportes
im Gastrointestinaltrakt eines Säugetieres
(Anti-Diarrhoe-Effekt) und eine Zunahme des Nierenflüssigkeitsstromes
in zumindest einer Niere eines Säugetieres
(diuretische Wirkung) zusätzlich
zu den anderen Wirkungen, von denen im Allgemeinen in der Technik
bekannt ist, dass sie von α2adrenergen Verbindungen verursacht werden.
Somit sind die vorliegenden Verbindungen als Anti-Diarrhoe-Mittel
und/oder als eine Medikation zur Verwendung in der Behandlung oder
Handhabung einer Nieren-Erkrankung, als anti-spastische, anti-hypertensive,
antiischämische,
anti-epileptische, Gedächtnis-steigernde
Mittel und als Schlafhilfen wirksam.
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Jedes geeignete Verfahren zur Verabreichung
der vorliegenden Verbindung oder Verbindungen an das Säugetier,
das behandelt werden soll, kann verwendet werden. Das spezielle
Verfahren zur Verabreichung, das ausgewählt wird, ist vorzugsweise
eines, das ermöglicht,
dass die vorliegende Verbindung oder Verbindungen die erwünschte therapeutische
Wirkungen einer effektiven Weise aufweisen, beispielsweise eine
niedrige Medikations-Konzentration und eine geringe Inzidenz von
Nebenwirkungen. In vielen Anwendungen wird die vorliegende Verbindung
oder die Verbindungen einem Säugetier
in einer Art und Weise verabreicht, die im Wesentlichen derjenigen,
die zur Verabreichung anderer α-Agonisten,
insbesondere von α2-Agonisten, ähnlich ist, um die ähnlichen
oder gleichen therapeutischen Wirkungen zu erzielen.
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Die vorliegende Verbindung oder Verbindungen
können
in eine Medikationszusammensetzung zusammen mit einem oder mehreren
anderen Bestandteilen eingeschlossen werden, um eine Medikationszusammensetzung
bereitzustellen, die effektiv verabreicht werden kann. Solche anderen
Zusammensetzungen, beispielsweise Träger, Antioxidantien, Quellmittel
und dergleichen können
aus solchen Materialien ausgewählt werden,
die konventionell und in der Technik wohl bekannt sind, beispielsweise
wie sie in Medikationszusammensetzungen mit α2-Agonisten
eingeschlossen sind. Während
die wirksame Dosis der Verbindungen der vorliegenden Zusammensetzungen
von der Art des Wirts-Säugetiers
und der speziellen Erkrankung oder des Leidens, das behandelt wird,
abhängt,
wird angenommen, dass eine effektive tägliche Dosis der Verbindungen im
Bereich von 1 Mikrogramm bis 10 Milligramm pro kg/Körpergewicht
des Wirtes vorliegt. Die Fähigkeit
der Verbindungen innerhalb der vorliegenden Erfindung, stark und
selektiv an α2adrenerge Rezeptoren
in Bevorzugung gegenüber
?-adrenergen Rezeptoren zu binden, wurde durch die nachfolgenden
Assay-Verfahren bestätigt,
von denen im Allgemeinen in der Technik bekannt ist, dass sie eine
zuverlässige
Information bezüglich der
adrenergen Aktivität
der getesteten Verbindungen bereitstellen: Alpha1-(humanes
Gehirn)-Assay, Alpha2-A-(HT-29-Zellen)-Assay
und Alpha2B(Rattennieren)-Assay. Eine Beschreibung
dieser Assay-Verfahren ist
wie Folgt.
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Rezeptor-Bindungs-Assays
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Membranherstellung: Membransuspensionen
wurden aus menschlicher Hirnrinde (human cerebral cortex = HCC),
NT-29-Zellen (HT) und Rattennierenrinde (rat kidney cortex = RtKC),
wie anwendbar, hergestellt. Die Gewebe wurden in eiskaltem Puffer
[250 mM Saccharose, 5 mM Tris, pH 7,4 (RtKC) oder 50 mM Tris-HCl,
5 mM EDTA, pH 7,4 (HCC, HT)] mit einem Polytron-Homogenisierer über 30 Sekunden
bei Einstellung Nr. 7 homogenisiert und für 10 Minuten bei 300 × g bei
4°C zentrifugiert.
Der Überstand
wurde 1 : 2 mit 50 mM Tris-HCl-Puffer, pH 7,4 (RkCC, HCC) oder pH
8,0 (HT) verdünnt,
dann bei 49.000 × g
für 15
bis 20 Minuten zentrifugiert. Die Pellet-Fraktion wurde dreimal
(resuspendiert in Tris-HCl-Puffer und zentrifugiert für 15 bis
20 Minuten bei 49.000 × g)
gewaschen. Das Pellet wurde dann bei –80°C bis zum Bindungs-Assay aufbewahrt.
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Bindungsstudien: Die Radioliganden
[3H] Rauwolscin (spezifische Aktivität 80 Ci/mmol)
und [3H] Prazosin (spezifische Aktivität 77 Ci/mmol)
wurden von New England Nuclear, Boston, MA, bezogen. Das eingefrorene
Membran-Pellet wurde in Glycin-Glycin-Puffer, pH 7,6, resuspendiert.
Das Membran-Proteinhomogenat (150 bis 300 μg) wurde mit Radioliganden unter
den nachfolgenden Bedingungen inkubiert: 22°C, 30 Minuten (HCC, HT), 0°C, 120 Minuten
(RtKC) in einem Endvolumen von 500 μl. Am Ende der Inkubationsperiode wurden
die Proben durch Glasfaserfilter (Whatman GF/B) in einem 96-Well-Zellerntegerät filtriert
und rasch viermal mit 4 ml eiskalter 50 mM Tris-HCl-Puffer gewaschen.
Die Filter wurden darauf im Ofen bzw. Trockenschrank getrocknet
und auf Szintillations-Vials übertragen,
die 5 ml Beckman's Ready Protein® Scintillations-Cocktail
beim Zählen
enthielten. Eine unspezifische Bindung wurde durch 10 μg Phentolamin
definiert. Die Protein-Konzentrationen
wurden mit einem Protein-Assay-Kit von Bio Rad bestimmt. Die Bindungsisotherme, die
Gleichgewichtsdissoziations- und die Affinitäts-Konstanten wurden analysiert
und durch das nicht-lineare Anpassungsprogramm der kleinsten Quadrate-Kurve
AccuFit Competition/Saturation von Beckman bestimmt.
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Wie es vom Fachmann auf dem Gebiet
aus der vorhergehenden Beschreibung erkannt werden wird, sind die
beschriebenen Assays Radioliganden-Assays, die die Bindung der Test-Verbindung bezüglich des α1- oder α2-Rezeptors messen. Der Ki-Wert,
der aus diesen Tests berechnet wird, wird als die "Affinitätskonstante" bezeichnet
und ist auf die Konzentrationen (ausgedrückt in Nanomol) der Testverbindung
bezogen, die 50% des Radioliganden von den Rezeptoren verdrängt.
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Die Ergebnisse dieser Assays mit
beispielhaften Verbindungen innerhalb des Umfangs der Erfindung sind
in der nachfolgenden Tabelle dargestellt, wobei die Säule "αiKi" Ki-Werte
(in nanomol) betrifft, die im Alpha1-(humanen
Gehirn)Assay erzielt wurden, wobei die Säule "α2AKi" Ki-Werte betrifft,
die im Alpha2A-(HAT-29 Zellen)Assay erzielt
wurden und die Säule
"α2BK2"
betrifft Ki-Werte, die im Alpha2B-(Rattennieren)Assay
erzielt wurden.
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Wie in der Technik wohl bekannt ist,
zeigt in den vorhergehenden Assays ein Ki-Wert,
der ungefähr 100
nanomol oder weniger beträgt
an, dass die Verbindung aktiv bzw. wirksam ist. Eine Verbindung,
die einen Ki-Wert von 10 oder weniger aufweist,
wird als sehr aktiv angesehen. Gemäß dieser Kriterien sind die
Verbindungen, die gemäß der vorliegenden
Erfindung verwendet werden, an den α1-adrenergen
Rezeptoren nicht aktiv, sondern sind an den α2-adrenergen
Rezeptoren aktiv und können
deswegen als für
die α2-adrenergen Rezeptoren spezifisch
(oder hochselektiv) bezeichnet werden.
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Spezielle Ausführungsformen
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Die Verbindungen, die gemäß der vorliegenden
Erfindung als aktive α2-adrenerge
Mittel herausgefunden wurden, können
durch mehrere unterschiedliche chemische Synthesewege hergestellt
werden. Um die Erfindung zu veranschaulichen, ist hierin eine Reihe
von Schritten dargestellt, die sich als die aktiven Verbindungen
von Formel 1 bereitstellend herausgestellt haben, wenn eine solche
Synthese tatsächlich
und im Geiste befolgt wird. Der Synthesechemiker wird leicht erkennen,
dass die speziellen Umstände
bzw. Bedingungen, die hierin dargelegt sind, auf jede und alle der
Verbindungen, die von Formel 1 präsentiert werden, verallgemeinert
werden kann. Darüber
hinaus wird der Synthesechemiker leicht erkennen, dass die hierin
beschriebenen Syntheseschritte vom Fachmann auf dem Gebiet variiert
oder eingestellt werden können,
um die aktiven Verbindungen zu erzielen, die in der neuen pharmazeutischen
Zusammensetzung und Verfahren zur Verabreichung der vorliegenden
Erfindung verwendet werden.
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Aktive Oxazolin-Verbindungen (in
Formel 1 ist X = O), die in den pharmazeutischen. Zusammensetzungen
und Verfahren zur Verabreichung der vorliegenden Erfindung verwendet
werden, bei denen n = 0 und bei denen R1 ein
niederes Alkyl von 1–3
Kohlenstoffatomen, R2 H oder ein niederes
Alkyl von 1–6
Kohlenstoffatomen ist, und bei denen R3 und
R4 wie oben in Verbindung mit Formel 1 definiert
sind, kann gemäß des in Reaktionsschema
1 dargestellten verallgemeinerten Verfahrens synthetisiert werden.
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Als erster Schritt dieser Reaktionsfolge
wird ein Anilin-Derivat, das Formel 3 entspricht (wobei R1 niederes Alkyl von 1–6 Kohlenstoffatomen ist, R2 N oder niederes Alkyl von 1–6 Kohlenstoffatomen
ist, und bei der R3 und R4 wie
in Verbindung mit Formel 1 definiert sind) mit Chlorethylisocyanat
(Verbindung 5, ein kommerziell leicht erhältliches Reagenz) umgesetzt.
Die Reaktion zwischen den Verbindungen von Formel 3 und Chlorethylisocyanat
(Verbindung 5) wird typischerweise in einem neutralen Lösungsmittel,
wie beispielsweise Tetrahydrofuran (THF) durchgeführt und
kann bei Raumtemperatur oder bei erhöhter Temperatur durchgeführt werden.
In dem Fall, in dem ein Anilin-Derivat (Verbindung nach Formel 3)
der Reaktion als Hydrochlorid- (oder dergleichen) Salz zugesetzt
wird, kann ein Säure-Akzeptor
(beispielsweise Triethylamin) ebenfalls dem Reaktionsgemisch zugesetzt
werden.
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Das Reaktion zwischen Chlorethylisocyanat
(Verbindung 5) und dem Anilin-Derivat von Formel 3 stellt das Chlorethylurea-Zwischenprodukt-Derivat,
die Verbindung von Formel 4 (R, ist niederes Alkyl von 1–6 Kohlenstoffatomen,
R2 ist H oder niederes Alkyl von 1–6 Kohlenstoffatomen,
und wobei R3 und R4 wie
oben in Verbindung mit Formel 1 definiert sind) bereit. Das Chlorethylurea-Derivat
(Formel 4) fällt
typischerweise aus dem Reaktionsgemisch aus und wird beispielsweise
durch Vakuumfiltration isoliert. Allgemein gesprochen, kann das
Chlorethylurea-Derivat (Formel 4) adäquat charakterisiert und in
der nächsten
Reaktion ohne weitere Aufreinigung verwendet werden.
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Das Chlorethylurea-Derivat (Formel
4) wird zyklisiert, um die erwünschten
2-(Alkylphenylamino)-oxazoline
(Formel 5) durch Erhitzen vorzugsweise in einem wässrigen
Medium, wie beispielsweise einem Lösungsmittelgemisch, das Wasser
und einen niederen Alkohol, vorzugsweise Methanol, enthält, bereitzustellen. Typischerweise
wird das erwünschte
2-(Alkylphenylamino)-oxazolin (Formel 5), das in der Zyklisierungsreaktion gewonnen
wird, aus dem Reaktionsgemisch isoliert, indem dasselbe zuerst zur
Entfernung der Lösungsmittel
konzentriert und danach durch Extraktion in einem halogenierten
organischen Lösungsmittel
(wie beispielsweise Methylenchlorid), gefolgt von Abdampfen des
organischen Lösungsmittels,
isoliert wird. Das erwünschte
Produkt kann ebenfalls umkristallisiert werden, um eine höhere Reinheit
zu erreichen. Die erwünschten
2-(Alkylphenylamino)-oxazoline (Formel 5) können ebenfalls aus der Zyklisierungsreaktion
als das entsprechende Hydrochlorid (oder anderes) Salz isoliert
werden. Zur Herstellung von 2-(Alkylphenylamino)-oxazolinen im Allgemeinen und insbesondere
der Verbindung 1 wird weiter auf US-Patent Nr. 3 453 284 Bezug genommen,
deren Offenbarung durch diese Bezugnahme ausdrücklich hierin mit aufgenommen
ist. Reaktionsschema
2
![Figure 00110001](https://patentimages.storage.googleapis.com/c2/c6/14/d147288011ac50/00110001.png)
2-(5,6,7,8-Tetrahydronaphthylamino)-oxazolin-Derivate
(in Formel 1 X = O n = 2), die erfindungsgemäß sind, sind in Säugetieren
aktive α
2-adrenerge Mittel, können aus dem entsprechenden
5,6,7,8-Tetrahydronaphthyl-1-amin oder aus dem substituierten 5,6,7,8- Tetrahydronaphthyl-1-amin
(Verbindungen von Formel 6) hergestellt werden, durch Reaktion mit
Chlorethylisocyanat (Verbindung 5), wie in Reaktionsschema 2 dargestellt. Die
Bedingungen dieser Reaktion sind im Wesentlichen der analogen Reaktion ähnlich,
die oben unter Bezugnahme auf Reaktionsschema 1 beschrieben wurde.
Die sich ergebenden Chlorethylurea-Zwischenprodukte (Verbindungen
von Formel 7) werden zu den erwünschten
2-(5,6,7,8-Tetrahydronaphtylamino)-oxazolin-Derivaten (Formel 8)
durch Erhitzen in einem polaren Lösungsmittel, wie beispielsweise
wässrigem
Methanol, zyklisiert. In den Formeln 6, 7 und 8 sind die Symbole
R
3, R
4 und R
5 wie in Verbindung mit Formel 1 definiert.
Zur Herstellung von 2-(5,6,7,8-Tetrahydronaphthylamino)-oxazolin-Derivaten
im Allgemeinen und von Verbindung 2 im Besonderen wird weiter Bezug
genommen auf US-Patent Nr. 3 432 600, deren Offenbarung durch diese Bezugnahme
hierin ausdrücklich
mit aufgenommen ist. Reaktionsschema
3
2-(2-Alkylphenyl-amino)-thiazoline (d. h. Verbindungen,
bei denen in Formel 1 X = S), die gemäß der vorliegenden Erfindung
als α
2-adrenerge Mittel in Säugetieren wirksam sind, können in
eine Reaktionsfolge synthetisiert werden, wie in der oben für die entsprechenden Oxazolin-Derivate
dargelegten Reaktionsfolgen analog sind; der einzige signifikante
Unterschied besteht im ersten Schritt der Sequenz, in dem Chlorethylisothiocyanat
(Verbindung 6) (anstelle von Chlorethylisocyanat, Verbindung 5)
verwendet wird. Somit allgemein Bezug nehmend auf Reaktionsschema
3 wird ein Alkyl-substituiertes Anilin, das Formel 9 entspricht,
mit Chlorethylisocyanat (Verbindung 6) in einem geeigneten Lösungsmittel
umgesetzt (wie beispielsweise Tetrahydrofuran), um das Chlorethylthiourea-Zwischenprodukt (Formel
10) bereitzustellen. Die Symbole n und R
1 bis
R
6 in den Formeln, veranschaulicht in Reaktionsschema
3, sind wie oben unter Bezugnahme auf Formel 1 definiert. Es sei
in dieser Verbindung erwähnt,
dass Formel 9 substituierte und nicht-substituierte 5,6,7,8-Tetrahydro-1-naphthylamine
umfasst und dass in dieser Beschreibung unter Bezugnahme auf die
aromatische Komponente der aktiven Verbindungen, die in der Erfindung
verwendet werden, die Begriffe ein "Alkyl-substituiertes Phenyl"
oder "Alkylsubstituiertes Anilin" in breiter Weise 5,6,7,8-Tetrahydronaphthyl-Derivate
ebenso mit umfassen. Noch Bezug nehmend auf Reaktionsschema 3 wird
das Chlorethylthiourea-Zwischenprodukt
(Formel 10) zyklisiert, typischerweise in einem wässrigen
Lösungsmittelgemisch
(beispielsweise H
2O und CH
3OH)
bei Raumtemperatur oder durch sanftes Erhitzen, um die erwünschten
2-(2-Alkylphenylamino)-thiazoline (Formel 11) bereitzustellen.
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Spezielle Beispiele
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2-(2,3-Dimethylphenylamino)-oxazolin
(Verbindung 1)
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Chlorethylisocyanat (Verbindung 5,
Aldrich, 346 mg, 3,3 mmol) wurde einer gerührten Lösung aus 2,3-Dimethylanilin
(Aldrich, 400 mg, 3,3 mmol) in Tetrahydrofuran (5 ml) bei Raumtemperatur
zugesetzt. Nach 30 Minuten bildete sich ein weißes Präzipitat. Das feste Chlorethylurea
wurde durch Vakuumfiltration gesammelt, Ausbeute: 477 mg (64%):
Schmelzpunkt 145–146°C. HMNR (300
MHz, CDCl3) σ 7,00 (m, 3H); 6,72 (br, 1H);
5,19 (br, 1H), 3,59 (m, 2H); 3,49 (m, 2H); 2,30 (s, 3H); 2,18 (s,
3H); Massenspektrum m/e 226,0872 (C1H15ClN2O erfordert
226,0872). Das Chlorethylurea (199 mg, 0,88 mmol) wurde in H2O (4 ml) und CH3OH
(4 ml) suspendiert und unter Rückflusskühlung für 1 Stunde
erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und
im Vakuum konzentriert. Der Rückstand
wurde in CH2Cl2.
gelöst
und mit 1 N NaOH (bis pH 13) gewaschen. Die organische Schicht wurde
bei Na2CO3 getrocknet
und im Vakuum konzentriert, so dass sich 140 mg (84%) der Titelverbindung
als weißer
kristalliner Feststoff ergaben: Schmelzpunkt 112–113,5°C; 1H
NMR (300 MHz, CDCl3) σ 7,19 (m, 1H); 7,09 (m, 1H),
6,91 (m, 1H); 5,00 (br, s, 1H); 4,40 (t, 2H); 3,70 (t, 2H); 2,30
(s, 3H); 2,15 (s, 3H); Massenspektrum m/e 190,1104 (C11H14N2O erfordert 190,1106).
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2-(2-Methylphenylamino)-oxazolin
(Verbindung 1a)
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Chlorethylisocyanat (Verbindung 5,
Aldrich, 440 mg, 4,2 mmol, 356 μl)
wurde tropfenweise einer gerührten
kalten (0°)
Lösung
von ortho-Toluidin (500 mg, 4,66 mmol, 496 μl) in Tetrahydrofuran (5 ml)
zugesetzt. Nach 15 Minuten ließ man
das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur aufwärmen. Nach 1 Stunde bei Raumtemperatur
wurde ein Präzipitat
(festes Chlorethylurea) durch Filtration gesammelt und mit kalten
Tetrahydrofuran gewaschen. Ausbeute: 872 mg (98%).
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Das Chlorethylurea (202 mg, 0,95
mmol) wurde in einem Gemisch von Methanol (7 ml) und Wasser (5 ml)
gelöst
und die Lösung
wurde 4 Stunden lang unter Rückflusskühlung erhitzt.
Die Salzlösung
(2 ml) wurde zugesetzt und das Reaktionsgemisch wurde mit Diethylether
extrahiert. Das Reaktionsgemisch wurde danach auf pH 14 durch, Zusatz
von 2,5 N Natriumhydroxid basisch gemacht und wurde mit Ethylacetat
extrahiert. Die Ethylacetat-Schicht
wurde getrocknet (K2CO3)
und bis zur Trockne eingedampft, um die Titelverbindung als einen
weißen
Feststoff zu ergeben (173 mg, ungefähr 100%). Siehe ebenfalls US-Patent
Nr. 3 453 284.
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Im Anschluss an ein im Wesentlichen ähnliches
Verfahren und ausgehend von dem entsprechenden substituierten Anilin
können
die nachfolgenden zusätzlichen
Beispiele von Verbindungen der Erfindung synthetisiert werden und
können
in den neuen adrenergen Zusammensetzungen und Verfahren zur Verabreichung
der vorliegenden Erfindung verwendet werden:
2-(2,3-Diethylphenylamino)-oxazolin;
2-(2-Methyl-3-ethylphenylamino)-oxazolin;
2-(2-Ethyl-3-methylphenylamino)-oxazolin;
2-(2,3,4-Trimethylphenylamino)-oxazolin;
2-(2,3,5-Trimethylphenylamino)-oxazolin;
2-(2,5,6-Trimethylphenylamino)-oxazolin;
2-(5,6,7,8-Tetrahydronaphthylamino)-oxazolin;
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(Verbindung 2)
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Chlorethylisocyanat (Verbindung 5
210 mg, 2,05 mmol) wurde einer gerührten Lösung von 5,6,7,8-Tetrahydro-1-naphthylamin
(302 mg, 2,05 mmol) in Tetrahydrofuran (2 ml) zugesetzt. Nach 30
Minuten wurde das sich ergebende Chlorethylurea durch Vakuumfiltration
gesammelt. Ausbeute: 302 mg (58%) feiner weißer Kristalle: Schmelzpunkt
101–103 °C; H NMR
(300 MHz, CDCl3) σ 6,98–7,30 (m, 3H); 6,08 (br, s,
1H); 5,19 (br, s, 1H); 3,68 (m, 2H); 3,55 (m, 2H); 2,79 (m, 2H);
2,61 (m, 2H); 1,80 (m, 4H); Massenspektrum m/e 252,1034 (C13H17C1N2O
erfordert 252,1029). Das Chlorethylurea (237 mg, 0,94 mmol) wurde
in H2O (3 ml) und CH3OH (3
ml) suspendiert und unter Rückflusskühlung für 18 Stunden
erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und
wie oben aufgearbeitet, so dass sich nach Umkristallisierung (Hexan/CHCl3) 187,6 mg (87%) der Titelverbindung ergaben:
Schmelzpunkt 160–162°C; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) σ 7,23 (m,
1H); 7,08 (m, 1H); 6,75 (m, 1H); 5,55 (br, 1H); 4,35 (t, 2H); 3,70
(t, 2H); 2,70 (m, 2H); 2,58 (m, 2H); 1,80 (m, 4H); Massenspektrum
m/e 216,1257 (C13H16N2O erfordert 216,1262).
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Im Anschluss an ein im Wesentlichen ähnliches
Verfahren und ausgehend von dem entsprechenden substituierten 5,6,7,8-Tetrahydronaphthyl-1-amin
können
die nachfolgenden zusätzlichen
Beispiele von Verbindungen der Erfindung synthetisiert und in den
neuen adrenergen Zusammensetzungen und Verfahren zur Verabreichung
der vorliegenden Erfindung verwendet werden:
2-(2-Methyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthylamino)-oxazolin;
2-(3-Methyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthylamino)-oxazolin;
2-(4-Methyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthylamino)-oxazolin;
2-(5-Methyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthylamino)-oxazolin;
2-(6-Methyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthylamino)-oxazolin;
2-(7-Methyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthylamino)-oxazolin;
2-(8-Methyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthylamino)-oxazolin;
2-(2-Ethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthylamino)-oxazolin;
2-(3-Ethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthylamino)-oxazolin;
2-(4-Ethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthylamino)-oxazolin;
2-(5-Ethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthylamino)-oxazolin;
2-(6-Ethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthylamino)-oxazolin;
2-(7-Ethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthylamino)-oxazolin;
2-(8-Ethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthylamino)-oxazolin;
2-(2,3-Dimethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthylamino)-oxazolin;
2-(2,4-Dimethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthylamino)-oxazolin;
2-(3,4-Dimethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthylamino)-oxazolin;
2-(2,5-Dimethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthylamino)-oxazolin;
2-(2,6-Dimethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthylamino)-oxazolin;
2-(2,7-Dimethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthylamino)-oxazolin;
2-(2,8-Dimethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthylamino)-oxazolin;
2-(3,5-Dimethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthylamino)-oxazolin;
2-(3,6-Dimethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthylamino)-oxazolin;
2-(3,7-Dimethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthylamino)-oxazolin;
und
2-(3,8-Dimethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthylamino)-oxazolin.