DE1191381B

DE1191381B - Verfahren zur Herstellung von 2-[5', 6', 7', 8'-Tetrahydronaphthyl-(1')-amino]-imidazolin und seinen Salzen

Info

Publication number: DE1191381B
Application number: DET24192A
Authority: DE
Inventors: Dipl-Chem Dr Alex Berg
Original assignee: Dr Karl Thomae GmbH
Current assignee: Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Priority date: 1961-08-04
Filing date: 1963-06-24
Publication date: 1965-04-22
Also published as: SE325895B; FR108F; BR6460180D0; FR93451E; BE649602A

Description

Verfahren zur Herstellung von 2-[5',6',7',8'-Tetrahydronaphthyl-(1')-amino]-imidazolin und seinen Salzen Gegenstand des Patents 1 173 904 ist ein Verfahren zur Herstellung von 2-[5',6',7',8'-Tetrahydronaphthyl-(1')-amino]-imidazolin der Formel und seinen Salzen, bei dem man in an sich bekannter Weise 2-[Naphthyl-(1')-amino]-imidazolin der Formel oder ein Säureadditionssalz hiervon mit Wasserstoff in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators bei erhöhten Drucken und Temperaturen, behandelt, ein gegebenenfalls erhaltenes Salz mit einer Base umsetzt und gegebenenfalls die erhaltene Base mit Säuren behandelt.
In Abänderung des Verfahrens zur Herstellung von 2- [5',6',7',8'-Tetrahydronaphthyl-(1')-amino]-imidazolin und seinen Salzen wurde nun gefunden, daß man 2-[5',6',7',8'-Tetrahydronaphthyl-(1')-amino]-imidazolin und seine Salze auch erhält, wenn man in an sich bekannter Weise Hydrohalogenide vom N - [5',6',7',8'-Tetrahydronaphthyl -(1')] -S-alkyl -isothioharnstoffen der allgemeinen Formel in der R eine niedere Alkylgruppe mit X ein Halogenatom bedeutet, mit Äthylendiamin umsetzt, gegebenenfalls die erhaltenen Hydrohalogenide mit Basen behandelt und gegebenenfalls die erhaltene Base mit Säure behandelt.
Die Umsetzung kann bei erhöhten Temperaturen, vorzugsweise bei Temperaturen über 60°C, gegebenenfalls in Gegenwart von wasserfreien Lösungsmitteln, durchgeführt werden.
Das erfindungsgemäße Verfahren wird in vorteilhafter Weise ohne Lösungsmittel im Vakuum durchgeführt, wobei das gebildete Alkylmerkaptan und der gebildete Ammoniak sofort entfernt werden. Es bleibt eine halbkristalline Masse zurück, die nach Aufschlämmen mit Wasser abgenutscht werden kann. Wird ein inertes Lösungsmittel, z. B. Methanol oder Benzol, verwendet, so ist ein längeres Erhitzen, z. B. 1tägiges Erhitzen, vorzugsweise bei Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels. erforderlich.
Aus dem erhaltenen rohen Hydrohalogenid kann die freie Base in an sich bekannter Weise isoliert und durch Umkristallisation gereinigt werden.
Die erhaltene Base kann für die therapeutische Anwendung in an sich bekannter Weise in ihre Salze durch die Behandlung mit anorganischen und organischen Säuren, wie Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Zitronensäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure, übergeführt werden.
Die als Ausgangsverbindungen verwendeten Salze des S-Alkylisothioharnstoffs der Formel III lassen sich durch die Umsetzung des entsprechenden N-[5,6,7,8-Tetrahydronaphthyl-(1)]-thioharnstoffs mit einem Alkylhalogenid in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels in bekannter Weise herstellen. N-[5,6, 7,8-Tetrahydronaphthyl-(1)]-thioharnstoff läßt sich aus 5,6,7,8-Tetrahydronaphthylamin-(1) und Ammoniumrhodanid in salzsaurer Lösung herstellen und besitzt einen Schmelzpunkt von 157°C. Für die vorstehend angegebene Herstellung der als Ausgangsmaterial verwendeten Verbindungen wird im Rahmen der Erfindung kein Schutz beansprucht.
Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen besitzen wertvolle therapeutische Eigenschaften. Insbesondere weisen sie eine starke wehenerregende und vor allem eine abschwellende Wirkung auf die Schleimhaut aus.

Die vasokonstriktorische Wirkung von 2-[5',6', 7',8'- Tetrahydronaphthyl - (1') - amino] - imidazolinhydrochlorid und von dem aus B. H e 1 w i g, Moderne Arzneimittel, 1956, S. 636, Absatz 2, bekannten 2 - [1',2',3',4'- Tetrahydronaphthyl - (1')] - imidazolinhydrochlorid wurde am isolierten Kaninchenohr nach K r a w k o w und P i s s e m s k i (Ther., Pharmakologische Methoden, Stuttgart, 1949, S.193) verglichen. Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle zusammengefaßt.

2-[5',6',7',8'-Tetra- 2-[1',2',3',4'-Tetrahydro-

hydronaphthyl-(1')- naphthyl-(1')]-imidazolin-

amino]-imidazolin- hydrochlorid

Dosis hydrochlorid

in y Vasokon- Dauer Vaso- Dauer

striktion in Mi- konstriktioa in

°% nuten 0/a Minuten

100 45±12(11) 81±26

10 25±2 (21) 23±4

1 60±7 (13) 42±7 26±3 (21) 29±3

0,1 55±7 (8) 21±4 12±3 (20) 16±2

0,01 46±8 (10) 236 keine Wirkung -

0,0011 38±5 (7) 17±5 keine Wirkung -

Standardabweichung.

( ) = Anzahl der Versuche.

0/0 = Verminderung des Blutdurchflusses in den

betreffenden Gefäßen gegenüber dem Aus-

gangswert.

Mengen von über 1 y-2-[5',6',7',8'-Tetrahydronaphthyl-(1')-amino@imidazolin-hydrochlorid führten stets zu einer maximalen Vasokonstriktion, die auch bei mehrstündiger Versuchsdauer nicht mehr zum Ausgangswert zurückkehrte.

Die Wirkung der erfindungsgemäß hergestellten Substanz war sowohl in stark saurer als auch in alkalischer Lösung vorhanden.
Die obige Tabelle zeigt, daß die erfindungsgemäß hergestellte Substanz nicht nur mindestens zehnmal stärker als die Vergleichssubstanz ist, sondern auch in vergleichbaren Dosierungen deutlich länger wirkt.
Die folgenden Beispiele dienen zur Erläuterung der Erfindung.
Beispiel 1 36,2 g (0,1 Mol) Hydrojodid des N-[5',6',7',8'-Tetrahydronaphthyl-(1')]-S-methyl-isothioharnstoffs (F. = 177°C) werden mit 6 g (0,1 Mol) wasserfreiem Athylendiamin langsam im Vakuum erwärmt. Nach der Beendigung der Entwicklung von Methylmerkaptan und Ammoniak wird das Hydrojodid des Reaktionsproduktes durch die Aufschlämmung des halbkristallinen Rückstandes kristallin abgeschieden, die Base mit Natronlauge in Freiheit gesetzt, abgesaugt, mit Wasser gewaschen und aus Isopropanol umkristallisiert. F. = 142°C. Die Ausbeute beträgt 15,7 g (730% der Theorie).
Das Hydrojodid wird gleichfalls durch mindestens 20stündiges Kochen des angegebenen Isothioharnstoffderivats mit der äquivalenten Menge Athylendiamin in methanolischer Lösung erhalten.
Beispiel 2 181 g (0,5 Mol) Hydrojodid des N-[5',6',7',8'-Tetrahydronaphthyl-(1')]-S-methyl-isothioharnstoffs (F. = 177°C) in 150 ml Methanol oder absolutem Athanol werden mit 30 g (0,5 Mol) wasserfreiem Athylendiamin 35 bis 40 Stunden unter Rückfluß gekocht. Nach guter Abkühlung wird abgesaugt, mit wenig kaltem Aceton nachgewaschen, die Base in alkoholischer Suspension mit Natronlauge in Freiheit gesetzt, mit Wasser gefällt und aus Isopropanol umkristallisiert. Das Reaktionsprodukt hat den Schmelzpunkt 142°C. Die Ausbeute beträgt 73,7 g (68,5% der Theorie).

Claims

Patentansprüche: 1. Abänderung des Verfahrens zur Herstellung von 2-[5',6',7',8'-Tetrahydronaphthyl-(1')-amino]-imidazolin der Formel und seinen Salzen gemäß Patent 1 173 904, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise Hydrohalogenide von N - [5',6',7',8'-Tetrahydronaphthyl -(1')]-S -alkylisothioharnstoffen der allgemeinen Formel in der R niedere Alkylgruppen und X Halogenatome bedeuten, mit Äthylendiamin umsetzt und gegebenenfalls die erhaltenen Hydrohalogenide mit Basen umsetzt.
2. Verfahren nach Anspruch], dadurch gekennzeichnet. daß man das Hydrohalogenid des N- [5',6',7',8' -Tetrahydronaphthyl -(1')] - S -alkylisothioharnstoffs mit Athylendiamin im Vakuum ohne Lösungsmittel umsetzt. In Betracht gezogene Druckschriften: Schweizerische Patentschrift Nr. 338 464; USA.-Patentschrift Nr. 2 899 426.