DE1173904B

DE1173904B - Verfahren zur Herstellung von 2-[5', 6', 7', 8'-Tetrahydronaphthyl-(1')-aminol]-imidazolin und seinen Salzen

Info

Publication number: DE1173904B
Application number: DET20558A
Authority: DE
Inventors: Dipl-Chem Dr Alex Berg
Original assignee: Dr Karl Thomae GmbH
Current assignee: Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Priority date: 1961-08-04
Filing date: 1961-08-04
Publication date: 1964-07-16
Also published as: BE621016A; CH469713A; FR1355530A; CH464939A; IT7949623A0; GB970957A; FI42566B; CH415649A; DK105031C; DK105030C; DK105029C; FR2577M; FI42563B

Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND

DEUTSCHES

PATENTAMT

AUSLEGESCHRIFT

Internat. KI.: Cö7d

Deutsche KL: 12p-9

Nummer: 1173 904

Aktenzeichen: T 20558 IV d /12 ρ

Anmeldetag: 4. August 1961

Auslegetag: 16. Juli 1964

Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von 2-[5',6',7',8'-Tetrahydronaphthyl-(r)-amino]-imidazolin der Formel

und seinen Salzen. — Diese Verbindungen wurden in der Literatur bisher noch nicht beschrieben.

2 - [5',6',7',S' - Tetrahydronaphthyl - (1') - amino]-imidazolin wird erfindungsgemäß hergestellt, indem man in an sich bekannter Weise 2-[Naphtnyl-(l')-amino]-imidazolin der Formel

vorzugsweise als Salz von Halogenwasserstoffsäuren mit Wasserstoff in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators bei erhöhten Drücken und Temperaturen behandelt, ein gegebenenfalls erhaltenes Salz mit einer Base umsetzt und gegebenenfalls die erhaltene Base mit Säuren behandelt. Als Hydrierungskatalysator kann Raney-Nickel verwendet werden. Die Hydrierung erfolgt vorzugsweise bei einem Druck von 50 bis 150 Atm. und bei Temperaturen über 80⁰C, zweckmäßig in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, beispielsweise in einem niederen aliphatischen Alkohol. Die besten Ausbeuten werden erhalten, wenn nicht die freie Base, sondern ein Salz des Naphthylaminoimidazolins, vorzugsweise ein halogenwasserstoffsaures Salz eingesetzt wird. — Sobald die Wasserstoffaufnahme beendet ist, wird die freie Base in an sich bekannter Weise isoliert und durch Umkristallisation gereinigt.

Verfahren zur Herstellung von
2-[5',6',7',8'-Tetrahydronaphthyl-(l')-aminoI-imidazolin und seinen Salzen

Anmelder:

Dr. Kari'Thomae

Gesellschaft mit beschränkter Haftung,

Biberach/Riß

Als Erfinder benannt:

Dipl.-Chem. Dr. Alex Berg, Biberach/Riß

Aus dem erhaltenen rohen Hydrohalogenid kann die freie Base in an sich bekannter Weise isoliert und durch Umkristallisation gereinigt werden.

Die erhaltenen Basen können für die therapeutische Anwendung in an sich bekannter Weise in ihre Salze mit anorganischen und organischen Säuren, wie Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Zitronensäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure, übergeführt werden.

Das als Ausgangsverbindung verwendete 2-[Naphthyl-(l')-amino]-imidazolin der Formel II läßt sich z. B. nach dem in der deutschen Patentschrift 539 179 beschriebenen Verfahren aus einem 2-Alkylmercaptoimidazolin und a-Naphthylamin in bekannter Weise erhalten.

Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen besitzen wertvolle therapeutische Eigenschaften. Insbesondere weisen sie eine starke wehenerregende und vor allem abschwellende Wirkung gegenüber der Schleimhaut auf.

Die vasokonstriktorische Wirkung von 2-[5',6', 7',8' - Tetrahydronaphthyl -(V)- amino] - imidazolin hydrochlorid und von dem aus B. H e 1 w i g, Moderne Arzneimittel, 1956, S. 636, Absatz 2, bekannten 2 - [l',2',3',4' - Tetrahydronaphthyl - (1')]-imidazolin-hydrochlorid wurde am isolierten Kaninchenohr nach K r a w k ο w und P i s s e m s k i (T h e r , Pharmakologische Methoden, Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft, Stuttgart, 1949, S. 193) verglichen. Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle zusammengefaßt.

409 630/387

Dosis
in γ

0,1
0,01

2-[5',6',7',8'-Tetrahydro-

naphthyl-O >amino]-

imidazolin-hydrochlorid

Vasokonstriktion

60 ± 7(13)
55 ±7 (8)
46 ± 8 (10)

Dauer

Minuten

42 ± 7
21 ±4
23 ±6

2-[l',2',3',4'-Tetrahydro-

naphthyl-O')]-imidazolin-hydrochlorid

Vasokonstriktion

45 ± 12(11)

25 ± 2(21)

26 ± 3(21) 12 ± 3(20)

Dauer

Minuten

81 ± 26

23 zt 29 ± 16 ±

IO

keine Wirkung

0,001 38 ± 5 (7) 17 ± 5 keine

Wirkung

% = Verminderung des Blutdurchflusses in den betreffenden

Gefäßen gegenüber dem Ausgangswert. ± = Standardabweichung.
() = Anzahl der Versuche.

Mengen von über 1 γ 2-[5',6',7',8'-Tetrahydronaphthyl-OO-aminoJ-imidazolin-hydrochlorid führten stets zu einer maximalen Vasokonstriktion, die auch bei mehrstündiger Versuchsdauer nicht mehr zum Ausgangswert zurückkehrte.

Die Wirkung der erfindungsgemäß hergestellten Substanz war sowohl in stark saurer als auch in alkalischer Lösung vorhanden.

Die obige Tabelle zeigt, daß die erfindungsgemäß hergestellte Substanz nicht nur mindestens lOmal stärker als die Vergleichssubstanz war, sondern auch in vergleichbaren Dosierungen deutlich länger wirkte.

Beispiel 1

169,5 g (0,5 Mol) 2-(a-Naphthylamino)-imidazolinhydrojodid werden in 750 ml absolutem Äthanol gelöst und nach der Zugabe von 75 g Raney-Nickel (feucht gewogen) bei einem Druck von 100 Atm. und einer Temperatur von 100⁰C hydriert. Nach der Aufnahme der theoretischen Menge Wasserstoff wird vom Raney-Nickel abgesaugt und das Filtrat im Vakuum eingeengt. In der stark eingeengten Lösung wird die Base mit Natronlauge in Freiheit gesetzt, die ausgefällte Base abgesaugt, mit Wasser gewaschen und aus Isopropanol umkristallisiert. F. = 142 bis 143 ⁰C. Die Ausbeute beträgt 80,5 g (75% der Theorie).

Das Hydrochlorid wird durch Behandlung einer konzentrierten Lösung der Base in Isopropanol mit ätherischem Chlorwasserstoff und Ausfällung mit Äther erhalten. Die Umkristallisation erfolgt aus Alkohol - Äther- oder Aceton - Äther - Gemischen. F. = 172 bis 174° C (enthält 1 Mol Kristall wasser).

Beispiel 2

5 g reines 2-(a-Naphthylamino)-imidazolin-hydrobromid werden in 75 ml Äthanol gelöst und in Gegenwart von 0,5 g PtC>2 bei einem Druck von 100 Atm. und einer Temperatur von 100⁰C hydriert. Das Reaktionsgemisch wird auf etwa 10 ml eingeengt und mit 2 normaler wäßriger^ Natronlauge alkalisch gestellt. Das anfangs als Öl ausfallende S.

Produkt kann nach längerem Reiben kristallin erhalten werden.

Die Substanz wird heiß in Isopropanol gelöst, durch Kohle gesaugt, abgekühlt, abgesaugt und getrocknet.

Die Ausbeute beträgt 1,72 g = 47,7% der Theorie. Die Verbindung hat den F. = 140 bis 144⁰C.

Im Dünnschichtchromatogramm konnte kein 2-(a-Naphthylamino)-imidazolin mehr festgestellt werden.

Claims

Patentansprüche:

I. Verfahren zur Herstellung von 2-[5',6',7', 8' - Tetrahydronaphthyl - (1') - amino] - imidazolin der Formel

und seinen Salzen, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise 2-[Naphthyl-(l')-amino]-imidazolin der Formel

oder ein Säureadditionssalz hiervon mit Wasserstoff in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators bei erhöhten Drücken und Temperaturen behandelt, ein gegebenenfalls erhaltenes Salz mit einer Base umsetzt und gegebenenfalls die erhaltene Base mit Säuren behandelt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man Raney-Nickel als Hydrierungskatalysator verwendet.
3. Verfahren nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß man 2-[Naphthyl-(l')-amino]-imidazolin als Salz von Halogenwasserstoffsäuren verwendet.

In Betracht gezogene Druckschriften: Deutsche Patentschrift Nr. 479 401; B. H e 1 w i g, Moderne Arzneimittel, 636, Abs. 2.

1956,

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