PT2213661E - Moduladores de c-met e métodos de uso - Google Patents

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methyloxy
fluorophenyl
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PT10160518T
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John M Nuss
Wei Xu
Lynne Canne Bannen
Diva Sze-Ming Chan
Timothy Patrick Forsyth
Richard George Khoury
James William Leahy
Morrison B Mac
Larry W Mann
Jason Jevious Parks
Yong Wang
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Exelixis Inc
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Description

DESCRIÇÃO
MODULADORES DE C-MET E MÉTODOS DE USO
CAMPO DA INVENÇÃO
Esta invenção refere-se a compostos de modulação da actividade enzimática da proteína quinase para modular as actividades celulares tais como a proliferação, diferenciação, morte celular programada, migração e quimoinvasão. Ainda mais especificamente, a invenção refere-se a quinazolinas e quinolinas que inibem, regulam e/ou modulam as vias de transdução de sinal receptor de quinase relacionadas às mudanças nas actividades celulares, como mencionado acima, composições que contêm esses compostos, métodos de utilização para o tratamento de doenças e condições dependente de quinase, síntese dos compostos bem como processos para a formulação de compostos para fins farmacêuticos.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
Melhorias na especificidade dos agentes utilizados no tratamento do cancro são de considerável interesse por causa dos benefícios terapêuticos que seriam alcançados se os efeitos colaterais associados com a administração desses agentes pudessem ser reduzidos. Tradicionalmente, as melhorias dramáticas no tratamento do cancro estão associadas com a identificação de agentes terapêuticos agindo através de novos mecanismos. 1
As proteínas quinases são enzimas que catalisam a fosforilação de proteínas, em particular, de qrupos hidróxi em resíduos de proteínas de tirosina, serina e treonina. As consequências dessa actividade aparentemente simples são surpreendentes; diferenciação e proliferação celular; ou seja, praticamente todos os aspectos da vida da célula, de uma forma ou de outra, dependendo da actividade da proteína quinase. Além disso, a actividade anormal da proteína quinase tem sido relacionada com uma série de distúrbios, que vão desde doenças ameaçando relativamente a não-vida como a psoríase a doenças extremamente virulentas como o glioblastoma (cancro cerebral).
As proteínas quinase podem ser classificadas como de tipo receptor ou de tipo não receptor. As tirosinas quinases do tipo receptor têm uma porção extracelular, uma transmembrana e uma porção intracelular, enquanto as tirosinas quinases do tipo não receptor são totalmente intracelulares.
As tirosinas quinases do tipo receptor são compostas por um grande número de receptores de transmembrana com actividade biológica diversificada. Na verdade foram identificadas cerca de 20 subfamílias diferentes de tirosinas quinases do tipo receptor. Uma subfamilia da tirosina quinase, designada por subfamilia HER, é composta por EGFR (HER1), HER2, HER3 e HER4. Os ligantes desta subfamilia de receptores identificados até ao momento incluem o factor de crescimento epitelial, TGF-alfa, amfiregulina, HB-EGF, betacelulina e heregulina. Outra subfamilia dessas tirosinas quinases do tipo receptor é a da subfamilia 2 insulina, que inclui INS-R, IGF-IR e IR-R. A subfamilia PDGF inclui os receptores PDGF-alfa e beta, CSFIR, c-Kit e FLK-II. Depois, há a família FLK, que é composta pelo receptor de domínio de inserção quinase (KDR), quinase-1 de fígado fetal (FLK-1), quinase-4 de fígado fetal (FLK-4) e quinase-1 de tirosina do tipo fms (flt-1). As famílias PDGF e FLK são geralmente consideradas em conjunto, devido à similaridade dos dois grupos. Para uma discussão detalhada da tirosina quinase do tipo receptor, ver Plowman et al., DN & P 7 (6) : 334-339, 1994, que é aqui incorporado por referência.
As tirosinas quinases do tipo não receptor também são compostas por numerosas subfamílias, incluindo Src, Frk, Btk, Csk, Abl, Zap70, Fes/Fps, Fak, Jak, Ack e LIMK. Cada uma destas subfamílias é ainda sub-dividida em receptores diferentes. Por exemplo, a subfamilia Src é uma das maiores e inclui Src, Yes, Fyn, Lyn, Lck, Blk, Hck, Fgr e Yrk. A subfamilia de enzimas Src tem sido associada à oncogénese. Para uma discussão mais detalhada sobre tirosinas quinases, do tipo não receptor, ver Bolen, Oncogene, 8:2025-2031 (1993), que é aqui incorporada por referência.
Uma vez que as proteínas quinases e os seus ligantes desempenham papéis críticos em diversas actividades celulares, a desregulamentação da actividade enzimática da proteína quinase pode levar a alterações das propriedades celulares, tais como o crescimento celular descontrolado associado ao cancro. Além de indicações oncológicas, a sinalização da quinase alterada está implicada em várias outras doenças patológicas. Estas incluem, mas não estão 3 limitadas a: doenças imunológicas, doenças cardiovasculares, doenças inflamatórias e doenças degenerativas. Portanto, ambas as proteínas quinases do tipo receptor e não-receptor são alvos atraentes para a descoberta de pequenas moléculas de fármacos.
Um objectivo particularmente atraente para uso terapêutico da modulação da quinase refere-se às indicações oncológicas. Por exemplo, a modulação da actividade da proteína quinase para o tratamento do cancro tem sido demonstrada com sucesso com a aprovação pela FDA do Gleevec® (mesilato de imatiniba, produzido pela Novartis Pharmaceutical Corporation of East Hanover, NJ) para o tratamento da Leucemia Mielóide Crónica (LMC) e cancros gastrointestinais estroma (GIST). 0 Gleevec é um inibidor da quinase c-Kit e Abl. A modulação (particularmente a inibição) da proliferação celular e angiogénese, dois importantes processos celulares necessários para o crescimento e sobrevivência do tumor (Matter A. Drug Disc Technol 2001 6, 1005-1024), é uma meta atraente para o desenvolvimento de medicamentos de pequenas moléculas. A terapia antiangiogénica representa uma abordagem potencialmente importante para o tratamento de tumores sólidos e outras doenças associadas com a vascularização desregulada, incluindo coronariopatia isquémica, retinopatia diabética, psoríase e artrite reumatóide. Assim, os agentes celulares antiproliferativos são desejáveis para diminuir ou parar o crescimento de tumores. 4
Um alvo particularmente atraente para a modulação de pequenas moléculas, com respeito à actividade antiangiogénico e antiproliferativa é o c-Met. A quinase, c-Met, é o membro protótipo de uma subfamilia de receptores de quinases de tirosina heterodiméricas (RTKs), que incluem Met, Ron e Sea. A expressão de c-Met ocorre numa ampla variedade de tipos de células, incluindo células epiteliais, endoteliais e mesenquimais onde a activação do receptor induz a migração celular, invasão, proliferação e outras actividades biológicas associadas com "o crescimento das células invasoras". Como tal, a transdução de sinal, através da activação do receptor de c-Met é responsável por muitas das caracteristicas das células tumorais. 0 ligante endógeno para c-Met é o factor de crescimento de hepatócitos (HGF), um potente indutor da angiogenisis, também conhecido como "factor de dispersão" (SF). A ligação de HGF ao c-Met induz a activação do receptor via autofosforilação resultando num aumento de sinalização do receptor dependente, que promove o crescimento celular e invasão. Os anticorpos anti-HGF ou antagonistas de HGF mostraram inibir a metástase do tumor in vivo (Ver: Maulik et al Cytokine & Growth Factor Reviewes 2002 13, 41-59). A progressão do crescimento do tumor requer o recrutamento de novos vasos sanguíneos no tumor a partir de vasos pré-existentes bem como a invasão, adesão e proliferação de células malignas. Assim, a superexpressão de c-Met tem sido demonstrada numa ampla variedade de tipos de tumor, incluindo mama, cólon, renal, pulmonar, leucemia mielóide de células escamosas, hemangiomas, melanomas, astrocitomas 5 e glioblastomas. Além disso, activando as mutações no domínio quinase do c-Met foram identificados em papilomas renal hereditários e esporádicos e carcinoma de células escamosas. (Ver: Maulik et al Cytokine & Growth Factor reviewes 2002 13, 41-59/ Longati et al Curr Drug Targets 2001, 2, 41-55/ Funakoshi et al Clinica Chimica Acta 2003 1-23). Assim, a modulação de c-Met é desejável como um meio para tratar o cancro e doenças relacionadas com o cancro.
Os receptores Ef constituem a maior família de receptores de tirosina quinases e estão divididos em dois grupos, EphA e EphB, com base na sua sequência de homologia. Os ligantes para os receptores Eph são efrina, que são membranas ancoradas. Os ligantes de efrina A ligam-se preferencialmente aos receptores EphA enquanto os ligantes de efrina B ligam-se aos receptores EphB. A ligação da efrina com os receptores Eph causa a autofosforilação do receptor e, normalmente, requerem uma interacção célula-célula uma vez que tanto o receptor como o ligante são ligados por membrana. A superexpressão dos receptores Eph tem sido associada ao aumento da proliferação celular numa variedade de tumores (Zhou R 1998 Pharmacol Ther. 77, 151-181/ Kiyokawa E, Takai S, Tanaka M et al 1994 Câncer Res 54, 3645-3650/ Takai N Miyazaki T, Fujisawa K, Nasu K e Miyakawa 2001 Oncology reports 8, 567-573). A família do receptor Eph de tirosina quinase e os seus ligantes de efrina desempenham papéis importantes numa variedade de processos durante o desenvolvimento embrionário e também na angiogénese patológica e potencial metástase. Portanto, a modulação da 6 actividade do receptor Eph da quinase deve fornecer meios para tratamento ou prevenção de estados de doença associados com a proliferação anormal de células, tais como os descritos acima. A inibição da transdução de sinal EGF, VEGF e efrina irá impedir a proliferação celular e angiogénese, dois importantes processos celulares necessários para o crescimento e sobrevivência do tumor (Matter A. Drug. Disc. Technol. 2001 6, 1005-1024) . Os receptores EGF e VEGF são alvos descritos anteriormente para a inibição de moléculas pequenas. KDR e flt-4 são ambos receptores de VEGF.
Um alvo particularmente atraente para a modulação de moléculas pequenas é c-Kit. O proto-oncogene c-Kit foi identificado pela primeira vez como o componente oncogénico do sarcoma virus do felino Hardy-Zuckerman 4 agudo transformado (Besmer et al Nature 320:415-421 1986).0 c-Kit (também chamado de receptor do factor de tronco celular ou receptor do factor de célula-tronco) é um receptor de tirosina quinase tipo 3 (RTK), pertencente à subfamilia do receptor do factor de crescimento derivado de plaquetas. O c-Kit liga o ligante do factor de célula-tronco (SCF), e desencadeia as suas múltiplas vias de transdução de sinal incluindo quinases da família Src, quinase 3 fosfatidil-inositol, quinase de cascata Ras-Raf-Map, e fosfolipase C (Broudy et al 1999 Blood 94: 1979-1986; Lennartsson et al Oncogene 1999 18: 5546-5553; Timokhina et al EMBO J 1998 17; 6250-6262; Chian et al 2001 Blood 98 (5) 1365-1373; Blume-Jensen et al Curr Biol 1998 8:779-782; Kissel et al EMBO J 2000 19:1312-1326; Lennartsson et al. Oncogene 1999 7 18: 5546-5553; Sue et al Blood, 199892:1242-1149; Lev et al EMBO J 1991 10:647-654). 0 c-Kit é necessário para a hematopoiese normal, melanonogénese e gametogénese. 0 c-Kit é expresso em mastócitos, células mielóides imaturas, melanócitos, células epiteliais da mama e células intersticiais de Cajal (ICC). Nos mastócitos, é necessário não só para a diferenciação, maturação, quimiotaxia, e haptotaxis mas também para a promoção da sobrevivência e proliferação.
As mutações no c-Kit têm sido implicadas em doenças humanas. As mutações no domínio juxtamembrana são encontrados em muitos tumores do estroma gastrointestinal humano, e as mutações no dominio quinase são encontradas em mastocitose, tumores de células germinativas, leucemia mielóide aguda (LMA), linfoma de células NK, e outros distúrbios hematológicos (Hirota et al Science 1998 279:577-580; Singer et al J Clin Oncol 2002 203898-3905; Longley et al Proc Natl Aca Sei USA 1999:1609-1614; Tian et al Am J Pathol 1999 154: 1643-1647; Beghini et al Blood 2000 95:726-727; Hongyo et al Câncer Res 200060:2345-2347). Estas mutações resultam em atividade de tirosina quinase ligante-independente, autofosforilação do c-Kit, proliferação celular descontrolada, e estimulação de vias de sinalização a jusante. A superexpressão do c-Kit e c-Kit ligante também têm sido descritos em outros tumores, incluindo cancro de pulmão de pequenas células, neuroblastomas, tumores ginecológicos, e carcinoma do cólon, o que pode resultar em activação do c-Kit autócrina ou parácrina. 8 A superexpressão do c-Kit também tem sido implicada no desenvolvimento da neoplasia associada a neurofibromatose tipo 1 (NF1) . As mutações no gene supressor de tumor NF1 levam a uma deficiência na neurofibromina, uma proteína de activação GTPase para Ras. Essa deficiência resulta numa proliferação anormal de células de Schwann no sistema nervoso periférico, e predispõe os indivíduos afectados a tumores da bainha dos nervos periféricos (neurofibromas), astrocitomas (gliomas da via óptica), dificuldades de aprendizagem, convulsões, derrames, macrocefalia, anomalias vasculares, e leucemia mielomonocítica juvenil (Lynch & Gutmann Neurol Clin 2002 20:841-865). Experiências genéticas em ratos demonstraram que a haploinsuficiência NF1 parcialmente resgata alguns dos fenótipos associados a mutações no gene para c-Kit, indicando que estes genes funcionam ao longo de uma via comum de desenvolvimento (Ingram, et al. Exp Med J. 2000 191:181-187). Além disso, o c-Kit é expresso em células de neuroma acústico em pacientes NF1, mas não em células normais de Schwann (Ryan et al. J Neurosci Res 1994 37:415-432). Estes dados indicam que a expressão de c-Kit e elevada sensibilidade para o factor de célula-tronco podem desempenhar papéis importantes no desenvolvimento de distúrbios proliferativos associados com NF-1. Portanto, os inibidores de c-Kit poderão ser agentes quimioterápicos eficazes para o tratamento de pacientes com NF-1. GIST são os tumores mesenquimais do trato gastrointestinal mais comuns, e são geralmente resistentes à quimioterapia e radioterapia. No entanto, resultados recentes com o inibidor c-Kit/BCR-Abl STI571 indicam que a segmentação do c-Kit pode ser uma estratégia terapêutica eficaz para esta doença (Eisenberg & Mehren Expert Opin Pharmacother 2003 9 4:869-874). A doença das células mastócitas malignas frequentemente sugere um prognóstico extremamente pobre, e foram identificados agentes quimioterápicos eficazes não confiáveis (Marone et al Leuk Res 2001 25:583-594) . As doenças sistémicas dos mastócitos têm sido tratadas com interferão-alfa, embora a eficácia desta terapia tenha sido variável (Lehmann & Lammle Ann Hematol 1999 78:483-484; Butterfield Br J Dermatol 1998 138: 489-495). Portanto, o c-Kit activado poderá servir como um alvo terapêutico em GIST e doenças de mastócitos, bem como outros distúrbios associados o c-Kit activado. O Flt-3 é normalmente expresso em células progenitoras hematopoéticas e num subconjunto de células mielóides maduras e linfóides, onde modula a sobrevivência e proliferação celular. O Flt-3 é constituidamente activado através da mutação, seja na região juxtamembrano ou no circuito de activação do domínio quinase, numa grande proporção de pacientes com leucemia mielóide aguda (Reilly Leuk Lymphoma 2003 44:1-7). Além disso, mutações no flt-3 são correlacionadas significativamente com o prognóstico pobre em pacientes AML (Sawyers Câncer Cell 2002 1:413- 415) .
Assim, a identificação de moléculas pequenas de compostos que inibem especificamente, regulam e/ou modulam a transdução de sinal de quinases, em particular, incluindo c-Met, KDR, c-Kit, flt-3, e flt-4, é desejável como um meio para tratar ou prevenir estados de doença associadas com a proliferação de células anormais e angiogénese, e é um objecto da presente invenção. 10 A substituição sofrida por quinolinas e quinazolinaso, por exemplo, nas posições dois, quatro, seis e sete dos seus sistemas de anéis fundidos foram mostradas ser alvos particularmente atraentes para a inibição da quinase por um número de grupos. Inibidores convencionais da quinase de quinolina e quinazolina tipicamente têm uma substituição bastante simples sobre o sistema de anel fundido de dez membros da quinolina ou quinazolina, mas recentemente foram divulgadas moléculas mais complexas. Por exemplo, temos divulgado anteriormente, nos pedidos de patente provisória US 60/506,181 e 60/535,377 ambos incorporados por referência neste documento na sua totalidade para todos os efeitos, que certas quinolinas e quinazolinas são particularmente adequadas como moduladores quinase, mais particularmente inibidores de, por exemplo, c-Met, KDR, c-Kit, flt-3, e flt-4. Estas moléculas, em alguns casos são particularmente complexas e, embora possam ser feitas através de métodos convencionais, são desejáveis vias mais eficientes, especialmente num ambiente farmacêutico.
Os métodos convencionais de fazer quinolinas e quinazolinas com os padrões de substituição referidos geralmente envolvem a construção de um modelo linear de quinolina ou quinazolina em que as substituições relativamente simples são anexadas. Com o advento de substituição mais complexas sobre tais quinolinas e quinazolinas (vide supra), por exemplo cadeias laterais contendo sistemas cíclicos e bicíclicos com vários grupos funcionais, os métodos convencionais de síntese tornar-se-ão problemáticos devido às reacções lineares ou de série utilizadas. De facto, como tais moléculas se tornam mais complexas e a utilidade de tais grupos complexos é compreendida, o sistema de anel de quinolina e quinazolina torna-se mais uma sub-estrutura do 11 que uma estrutura principal de tais inibidores. Assim, é desejável encontrar métodos mais eficientes de síntese, particularmente sínteses convergentes que são o objecto desta invenção. A EP-A 1153920 descreve derivados de quinolina e quinazolina que são referidos como tendo actividade anti-tumoral.
RESUMO DA INVENÇÃO
Num aspecto, a presente invenção fornece compostos para a actividade de modulação de quinase e métodos de tratamento de doenças mediadas pela actividade de quinase, utilizando os compostos e composições farmacêuticas das mesmas. Doenças mediadas pela actividade de quinase incluem, mas não estão limitadas a, doenças caracterizadas, em parte, pela migração, invasão, proliferação e outras actividades biológicas associados com o crescimento das células invasoras. Em particular a esta invenção é a modulação, até, mais particularmente, mesmo a inibição de c-Met, KDR, c-Kit, flt-3, e flt-4.
Em outro aspecto, a invenção fornece métodos de triagem para moduladores de actividade de c-Met, KDR, c-Kit, flt-3, e flt-4. Os métodos compreendem combinar uma composição da invenção, uma quinase, por exemplo, c-Met, KDR, c-Kit, flt-3, ou flt-4, e pelo menos um agente candidato e determinar o efeito do agente candidato na actividade de c-Met, KDR, c-Kit, flt-3, ou flt-4. 12
Em outro aspecto, a invenção também fornece kits farmacêuticos compreendendo um ou mais recipientes cheios com um ou mais dos ingredientes dos compostos farmacêuticos e/ou composições da presente invenção, inclusive, uma ou mais quinases, por exemplo, c-Met, KDR, c-Kit, flt-3, ou flt-4, moduladores da actividade enzimática como descrito aqui. Esses kits podem também incluir, por exemplo, outros compostos e/ou composições (por exemplo, diluentes, promotores de permeação, lubrificantes e similares), um dispositivo (s) para administrar os compostos e/ou composições, e as instruções escritas na forma prescrita por uma agência governamental que regula a fabricação, uso ou venda de produtos farmacêuticos ou biológicos, essas instruções podem também reflectir a aprovação pela agência do uso, fabricação ou venda para administração a seres humanos.
Em outro aspecto, a invenção também fornece um agente de diagnóstico compreendendo um composto da invenção e, opcionalmente, adjuvantes e excipientes farmaceuticamente aceitáveis.
Em ainda outro aspecto, a presente invenção fornece processos para produção de compostos, e composições farmacêuticas dos mesmos, para a actividade de modulação de quinase e tratamento de doenças mediadas pela actividade de quinase. Em particular esta invenção são métodos para fazer quinolinas e quinazolinas usadas para a modulação da atividade de quinase, ainda mais particularmente a inibição da actividade da quinase, e ainda mais particularmente inibição do c-Met, KDR, c-Kit, flt-3, e flt -4. 13
Estas e outras características e vantagens da presente invenção serão descritas em mais detalhes abaixo com referência aos desenhos associados.
Estes aspectos da presente descrição que constitui a presente invenção são definidos nas reivindicações anexas.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
As composições desta descrição, por exemplo as composições da invenção são usadas para tratar doenças associadas com as actividades celulares anormais ou não reguladas. Os estados de doença que podem ser tratados pelos métodos e composições contidas neste documento incluem, mas não estão limitados a, cancro (discutido abaixo) , doenças imunológicas, tais como artrite reumatóide, doenças enxerto-hospedeiro, esclerose múltipla, psoriase, doenças cardiovasculares, tais como aterosclerose, enfarto do miocárdio, isquemia, acidente vascular cerebral, e reestenose; outras doenças inflamatórias e degenerativas, tais como doenças do intestino, osteoartrite, degeneração macular, retinopatia diabética.
Sabe-se que em alguns casos, as células não podem estar num estado hiper ou hipo-proliferativo e/ou migratório (estado anormal) e ainda necessitarem de tratamento. Por exemplo, durante a cicatrização de feridas, as células podem proliferar "normalmente", mas o aumento da proliferação e migração pode ser desejado. Alternativamente, a redução na 14 proliferação celular "normal" e/ou taxa de migração pode ser desejada.
Assim, em um aspecto da presente invenção compreende um composto para a modulação da atividade da quinase de acordo com a Fórmula I,
I ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, ou pró-fármaco do mesmo, em que, R1 é seleccionado de H, halogénio, -0R3, -NO2, -NH2, -NR3R4, e um alquilo inferior opcionalmente substituído; A1 é seleccionado de =N-, =C(H)-, e = C(CN)-; Z é seleccionado de -S (0) 0-2-,-0- e -NR5-;
Ar é tanto um grupo de fórmula II, ou de fórmula III,
m em que, 15 R2 é seleccionado de -H, halogénio, trihalometil, -CN,-no2, -nh2, -or3, -NR3R4, -S (0) 0-2R3, -so2nr3r3, -C02R3, -C (0) NR3R3, -N(R3)S02R3,-N(R3)C(0)R3,-N(R3)C02R3,-C(0)R3, e opcionalmente um alquilo inferior substituído; q é de 0 a 4; G é um grupo -B-L-T, em que B é seleccionado do ausente, -N (R13)-N (S02R13)-, -0-, -S (0) 0-2-, e-C (= 0) -; L é seleccionado do ausente,-C (=S) N (R13)-,-C (=NR14) N (R13)-S02N (R13) -, -S02-, -C (=0) N (R13) -, -N (R13) -, -C (=0) Ci_alquíloN (R13) -, -N (R13) Ci-2alquíloC (=0) -, -C (=0) C0-ialquilC (=0) N (R13) -,-C0-4alquileno-,-C (=0) Co-ialquiloC (=0) OR <3> -,-C (=NR14) C0- ialquiloC (=0)-,-C (=0)-,-C (=0) Co-ialquiloC (=0)-, e um heterociclilo de 4 a 6 membros opcionalmente substituído contendo de um a três heteroátomos anulares incluindo pelo menos um azoto; e T é seleccionado de -H,-R13,-Co-4alquilo,-Co-4alquiloQ,-OC0-4alquiloQ, -Co-4alquiloOQ, -N (R13) Co-4alquiloQ, -SO2C0-4alquiloQ, -C (=0) Co-4alquiloQ,-C0-4alquiloN (R13) Q, e -C (=0) N (R13) C0-4alquiloQ, em que cada um dos mencionados Co-4alquilo é opcionalmente substituído; J é seleccionado de -S (0) 0-2-, -0- e -NR15-; R3 é -H ou R4; R4 é seleccionado de um alquilo inferior opcionalmente substituído, arilo opcionalmente substituído, arialquilo inferior opcionalmente substituído, heterociclilo opcionalmente substituído, e heterociclilalquilo inferior opcionalmente substituído; ou 16 R3 e R4, quando tomados em conjunto com um azoto comum ao qual estão ligados, formam um heterociclilo de cinco a sete membros opcionalmente substituído, contendo opcionalmente o dito heterociclilo de cinco a sete membros opcionalmente substituído pelo menos um heteroátomo anular adicional seleccionado de N, 0, S e P; A2 e A3 são cada um independentemente seleccionados de =N-, =C (R2) -; R5 é -H ou alquilo inferior opcionalmente substituído; D é seleccionado de -0-,-S (0) 0-2- e -NR15-; R50 é ou R3, ou de acordo com fórmula IV;
IV em que X1, X2 e, opcionalmente, X3, representam os átomos de um sistema de anéis em ponte saturada, compreendendo o dito sistema de anéis em ponte saturada até quatro heteroátomos anulares representados por qualquer um dos X1, X2, e X3; em que, cada X1 é independentemente seleccionado de -C(R6) R7-,-0-,-S(O)0-2- e -NR8-; cada X2 é independentemente uma ponte de metino opcionalmente substituído ou uma ponte de azoto; 17 cada X3 é independentemente seleccionado de -C (R6) R7-,-0-, -S(0)o-2- e -NR8-; Y é tanto: um ligador alquileno inferior opcionalmente substituído, entre D e ou 1) qualquer átomo anular do sistema de anéis em ponte saturada, excepto X2 quando X2 é uma ponte de azoto, ou 2) qualquer heteroátomo, representado por qualquer dos R6 ou R7; desde que haja pelo menos dois átomos de carbono entre D e qualquer heteroátomo anular do sistema de anéis em ponte saturada ou qualquer heteroátomo representado por qualquer dos R6 ou R7; ou Y é ausente, quando Y é ausente, o dito sistema de anéis em ponte saturada, é directamente ligada ao D através de um anel de carbono do referido sistema de anel em ponte saturada, a menos que D seja -SO2-, caso em que o dito sistema de anéis em ponte saturada, está directamente ligado a D através de qualquer átomo anular do referido sistema de anéis em ponte saturada; m e p são cada um independentemente 1-4; n é 0-2, quando n = 0, então existe uma única ligação entre a ponte dos dois X2; R6 e R7 são cada um independentemente seleccionados de -H, halogénio, trihalometilo, -CN, -NH2, -N02, -OR3, -NR3R4, -S (0) 0-2r4, -so2nr3r4, -co2r3, -C (0) NR3R4, -N (R3) S02R4, -N (R3) C (0) R3, -NC02R3,-C(0)R3, alquilo inferior opcionalmente substituído, arilo opcionalmente substituído, arilalquilo inferior opcionalmente substituído, heterociclilo opcionalmente substituído, heterociclilalquilo inferior opcionalmente substituído, e uma ligação de Y ou D; ou 18 R6 e R7, quando tomados juntos são oxo; ou R6 e R7, quando tomadas em conjunto com um carbono comum ao qual estão ligados, formam um espirociclilo de três a sete membros opcionalmente substituído, contendo opcionalmente o dito espirociclilo de três a sete membros opcionalmente substituído pelo menos um heteroátomo anular adicional seleccionado de N, 0, S e P; R8 é seleccionado de -R3, Y, -S02NR3R4, -C02R4, -C (0) NR3R3, -S02R4, e -C (0) R3; R13 é seleccionado de -H, -C (=0) R3, -C (=0) OR3, -C(=0)SR3,-S02R4,-C (=0) N (R3) R3 e alquilo inferior opcionalmente substituído, dois R13, juntamente com o átomo ou átomos aos quais estão ligados, podem se combinar para formar um heteroaliciclico opcionalmente substituído com entre um e quatro de R60, o dito heteroaliciclico pode ter até quatro heteroátomos anulares, e o dito heteroaliciclico pode ter um arilo ou heteroarilo fundido respectivamente, caso em que o dito arilo ou heteroarilo é opcionalmente substituído com de um a quatro R60 adicional; R14 é seleccionado de -Η, -N02, -NH2, -N (R3) R4, -CN,-0R3, alquilo inferior opcionalmente substituído, heteroaliciclilalquilo opcionalmente substituído, arilo opcionalmente substituído, arilalquilo opcionalmente substituído, e heteroaliciclico opcionalmente substituído;
R15 é um grupo -M4-M2, em que M1 é seleccionado de ausente,-C(=S)N(R13) - ,-C(=NR14)N(R13) - ,-S02N(R13) -, -S02, -C (=0) N (R13) - ,-C (=0) C (=0) N (R13)-, -C0-4alquileno, -C (=0)-, e um heterciclilo anular de quatro a seis membros opcionalmente substituído contendo entre um e três heteroátomos incluindo pelo menos um azoto; e M2 é seleccionado de -H,-Co-6alquilo, alcóxi,-C 19 (=0) C0-4alquiloQ, -C0-4alquiloQ, -OC0-4alquiloQ-, -N (R13) C0- 4alquiloQ- e -C (=0) N (R13) C0-4alquiloQ; e Q é um sistema de anéis de cinco a dez membros, opcionalmente substituído com entre zero e quatro de R20; R20 é seleccionado de -H, halogénio, trihalometilo, CN, -N02, -nh2, -0R3, -NR3R4, -S (0) 0-2R3, -so2nr3r3, -co2r3, -C (0) NR3R3, -N(R3)S02R3,-N(R3)C(0)R3,-N(R3)C02R3,-C(0)R3, e alquilo inferior opcionalmente substituído; R60 é seleccionado de -H, halogénio, trihalometilo, CN,-N02, NH2, -0R3, -NR3R4, -S (0) 0-2R3, -so2nr3r3, -C02R3, -C (0) NR3R3, -N (R3) S02R3,-N(R3)C(0)R3,-N(R3)C02R3,-C(0)R3, alquilo inferior opcionalmente substituído, arilo opcionalmente substituído, heteroarilalquilo opcionalmente substituído e arilalquilo opcionalmente substituído ; dois de R60, quando ligado a um carbono não-aromático, podem ser oxo; com a ressalva, só quando Ar é de acordo com a fórmula II, se Y é um alquileno C1-6; Z é -NH- ou -N(CH3)-, R1 é um alquilo C1-6 opcionalmente substituído na posição 2 por -OH ou um grupo alcóxi C1-4; R2 é -H ou halogénio; n = 0; e os átomos, X1, de uma ponte do sistema de anéis em ponte saturada, quando combinados com os dois átomos da ponte, X2, do sistema de anéis em ponte saturada, representam: 20 1 ou pirrolidina ou uma piperidina, e qualquer átomo, X1 ou X2, de qualquer uma da dita pirrolidina ou da dita piperidina está ligado a Y, então a outra ponte do referido sistema de anéis em ponte saturada não podem ser qualquer um de -0C (0) CH2-,-CH20C (0)-, -0C(0)CH2CH2-,-CH20C(0)CH2-,- 2 CH2CH2OC (0)-, -0C (0) CH2NH-, -0C (0) CH2N (Ci_4alquilo)-, e -0C(0) CH20; ou 2) ou piperazina ou uma piperazina 4-(Ci~4alquilo), e qualquer átomo, X1 ou X2, de qualquer dita piperazina ou dita piperazina 4-(Ci-4alquilo) é anexada a Y, então a outra ponte do referido sistema de anéis em ponte saturada, apenas quando ligado através das posições 2 e 3 de ambas as ditas piperazina ou piperazina 4-(Ci-4alquilo), não pode ser um dos -CH2OC (0) CH2-, -CH2CH2OC (0)-, e uma das duas pontes opcionalmente substituídas acima mencionadas por um ou dois grupos Ci_2alquilo; ou 3) uma piperazina, e qualquer átomo, X1 ou X2, da dita piperazina é anexado a Y, então a outra ponte do referido sistema de anéis em ponte saturada, só quando ligado através das posições 3 e 4 da referida piperazina, não pode ser um dos -C (0) OCH2CH2,-CH20C (0) CH2-, e uma das duas pontes opcionalmente substituídas acima mencionadas por um ou dois grupos Ci-2alquilo, e apenas quando qualquer uma das acima mencionadas duas pontes estão ligadas à posição 3 da dita piperazina, através da sua extremidade esquerda como descrito acima; ou 4) uma 2-oxomorfolina, a dita 2-oxomorfolina ligada a Y, através da sua posição 4, então a outra ponte do referido sistema de anéis em ponte saturada, apenas quando ligado através das posições 5 e 6 da dita 2-oxomorfolina, não pode ser um dos - (CH2) g-, -CH2WCH2, -CH2WCH2CH2- e -CH2CH2WCH2-, em que W é -0-, -S (0) 0_2-, -NH-, ou -N (Ci-4alquilo) - em que g é 2, 3 ou 4; e com a ressalva de que, quando Z é -0-, Ar está de acordo com a fórmula II, e a porção de G directamente ligado ao Ar é seleccionado de: 21 H .ISL JX ^ Y v 0 Η H jhjl ^ Y v o jj s v γ V 0 0 0 ^ y 0'
então, R50 deve ser de fórmula IV; e com a ressalva de que quando Ar é fenileno ou fenileno substituído, Z é -S(O)0-2- ou -0-, então a parte do G directamente liqado ao Ar não pode conter
quando R70 é seleccionado de -H, Ci-4alquilo e Ci-4alcóxilo.
Num exemplo, o composto é de acordo com o parágrafo [0033], em que Z ou é -0- ou -NR5-. 22
Em outro exemplo, o composto é de acordo com o parágrafo [0034], onde G é seleccionado a partir do seguinte: R13 B13 R13 R13 ! I / \0-3 Nv uO / \1~2 r~fl) .N. .N- .Q x Y 0 1-W1’2 O R13 p V X/^0-2 R13 R13 Yk R13 ΛΥμ2 N^V R,s ^ x trM O 0 R13 t f .0-4 á\ 0 0 nn yγ Y^2 o o R13 γγΥ: o ot ρ o ^V= - Rí3 23 Q p V γ-3 ν' l R13 V-*r 0 vy yf Y ^r13 o o^-f° yf VV 0 (/Y ^ Y R13 0 Y Jl <e r" Y R o R1S R13 xr^y^ s Rts nw /Y S 0 !—(|)I_2 /γ^° s rlY ^ T1^° f—X X^NYN'r·3 y^ Y r1s s R13 0 R13 Ϊ / \0-4 O *?* (jí£ ^ ^0-4 O 0 R13 /^Q f 4 Po-3 v'N'yssn f ^ΝΊι 0H 0 „13 ,Α R13 / • lf°-3 R-»3 .,Ν,. A x p 1—1 yf γ r13 0 R13 í / \0-2 -Λί"Υ^ o O f—(if2 *T %>//* , a-3 ^s'n'^e-'q A» Y>« -^Νχ^ 0 0 V LV« ^ v" Y^Sf^Q À« Õ 24
em que Q, R20 e R13 são como definidos acima; cada E é seleccionado de -0-,-N (R13)-CH2-, e -S (0)o-2~; M é seleccionado de -0-, -N (R13)-, -CH2-, e -C (=0) N (R13) -; cada V é independentemente ou = N- ou = C(H)-; cada metileno em qualquer uma das fórmulas acima é independentemente opcionalmente substituído com R25; e R25 é seleccionado de halogénio, trihalometilo, -CN, -N02, NH2, -0R3, -NR3R4,-S (0) 0-2R3, -S02NR3R3, -C02R3, -C (0) NR3R3, -N (R3) S02R3, -N (R3) C (0) R3, -N (R3) C02R3,-C(0)R3, arilo opcionalmente substituído, arilalquilo opcionalmente substituído, heteroarilalquilo, e alquilo inferior opcionalmente substituído; dois de R25, juntamente com o carbono ou carbonos aos quais eles estão ligados, podem se combinar para formar um alicíclico ou heteroalicíclico de três e sete membros, dois dos R25 num único carbono podem ser oxo.
Em outro exemplo, o composto é de acordo com o parágrafo [0035], em que Ar é de acordo com uma das fórmula lia, Ilb e Illa. 25
Ha Ilb ma
Em outro exemplo, o composto é de acordo com o parágrafo [0036], em que D é -O- e R1 é -OR3.
Em outro exemplo, o composto é de acordo com o parágrafo [0037], em que -O-R50 e R1 são alternadamente localizados nas posições 6 e 7 da quinazolina ou quinolina de acordo com a fórmula I.
Em outro exemplo, o composto é de acordo com o parágrafo [0038], em que R1 é -OH ou -OCi-6alquilo.
Em outro exemplo, o composto é de acordo com o parágrafo [0039], em que A1 é = N- ou = C(H)-.
Em outro exemplo, o composto é de acordo com o parágrafo [0040], em que G é seleccionado a partir de: 26
Ria O O R13 R13 R13 f I / »0-3 x yYq R13 Rta 0 0 Rts 1 / \J-2 t vO-3 V" 0 (ffV» RlS YE 1 1 I ] li Lp2 R13 R13 ν'Νγ^ο o R13 1 f Φ-1 , vO-3 ^ Ύίΐ Q 0 0 R13 R13 i / vO-1 j. vvy%ís o13 (r8°)0-4 S δ (*”)« O OR3 em que Q, R20, R13, E, e R60 são como definidos acima; cada metileno em qualquer uma das fórmulas acima, excepto os no anel representado, é independentemente opcionalmente substituído com R25; e R25 é seleccionado a partir de halogénio, trihalometilo, oxo, -CN, -N02, -NH2, -0R3, -NR3R4, -S (0) 0-2R3, -so2nr3r3, -co2r3, -C (0) NR3R3, -N (R3) S02R3, -N (R3) C (0) R3, -N (R3) C02R3, -C (0) R3, arilo opcionalmente substituído, arilalquilo opcionalmente substituído, heteroarilalquilo e, alquilo inferior opcionalmente substituído; dois de R25, juntamente com o carbono ou carbonos aos quais eles estão ligados, podem se combinar para formar alicíclicos ou heteroalicíclicos de três sete membros.
Em outro exemplo, o composto é de acordo com o parágrafo [0041], em que Q é seleccionado a partir de: 27
)rX p
—L—(RgQ)<M em que R20 é como definido acima, e P é um anel de cinco a sete membros, incluindo os dois carbonos comuns do anel aromático, para o qual P é fundido, P contendo, opcionalmente, entre um e três heteroátomos.
Em outro exemplo, o composto é de acordo com o parágrafo [0042], em que Ar é de acordo com a fórmula lia, e G é seleccionado a partir de:
em que Q, R20, R13, E, e R60 são como definidos acima, e cada metileno em qualquer uma das fórmulas acima, excepto os no anel representado, é independentemente opcionalmente substituído com R25; e R25 é seleccionado a partir de halogénio, trihalometilo, oxo, -CN, -N02, -NH2, -OR3, -NR3R4,-S (0) 0-2R3, -so2nr3r3, -co2r3, -C (0) NR3R3, -N (R3) S02R3, -N (R3) C (0) R3, -N (R3) C02R3,-C (0) R3, arilo opcionalmente substituído, arilalquilo opcionalmente substituído, heteroarilalquilo e, 28 alquilo inferior opcionalmente substituído; dois de R25, juntamente com o carbono ou carbonos aos quais eles estão ligados, podem se combinar para formar alicíclicos ou heteroalicíclicos de três sete membros.
Em outro exemplo, o composto é de acordo com o parágrafo [0042], em que Ar é de acordo com a fórmula Ilb, e G é seleccionado a partir de:
λ λ "Ί O (Z O em que Q, R , R , E, e R são como definidos acima, e cada metileno em qualquer uma das fórmulas acima, excepto os descritos num anel, é independentemente opcionalmente substituído com R25; e R25 é seleccionado a partir de halogénio, trihalometilo, oxo, -CN, -NO2, -NH2, -OR3, -NR3R4,-S (0) 0-2R3, -so2nr3r3, -co2r3, -C (0) NR3R3, -N (R3) S02R3, -N (R3) C (0) R3, -N (R3) C02R3,-C (0) R3, arilo opcionalmente substituído, arilalquilo opcionalmente substituído, heteroarilalquilo e, alquilo inferior opcionalmente substituído; dois de R25, juntamente com o carbono ou carbonos aos quais eles estão 29 ligados, podem se combinar para formar alicíclicos ou heteroaliciclicos de três sete membros.
Em outro exemplo, o composto é de acordo com o parágrafo [0044], em que o metileno entre as duas carbonilas das fórmulas referidas é di-substituído com um alquilo inferior opcionalmente substituído, ou um espirociclo opcionalmente substituído.
Em outro exemplo, o composto é de acordo com o parágrafo [0043] ou o parágrafo [0044], em que R50 é um heteroalicilico ou heteroalicilico Ci-ealquilo-.
Em outro exemplo, o composto é de acordo com o parágrafo [0046], em que pelo menos um de R2 é halogénio.
Em outro exemplo, o composto é de acordo com o parágrafo [0046], em que R50 é de acordo com a fórmula IV.
Em outro exemplo, o composto é de acordo com o parágrafo [0048], em que o sistema de anéis em ponte saturada de acordo com a fórmula IV tem uma geometria seleccionada do grupo consistindo em [4.4.0], [4.3.0], [4,2 0,0], [4.1.0], [3.3.0], [3.2.0], [3.1.0], [3.3.3], [3.3.2], [3.3.1], [3.2.2 ] , [3.2.1] , [2.2.2] , e [2.2.1] . 30
Em outro exemplo, o composto é de acordo com o parágrafo [0049], em que Y é seleccionado a partir -CH2CH2CH2CH2-, -CH2CH2CH2-,-CH2CH2-,-CH2-, e ausente.
Em outro exemplo, o composto é de acordo com o parágrafo [0050], em que n é 0 e o sistema de anéis em ponte saturada de acordo com a fórmula IV tem uma geometria seleccionada do grupo consistindo em [4.4.0], [4.3.0], [4.2.0], [4.1.0], [3.3.0], [3.2.0] e [3.1.0].
Em outro exemplo, o composto é de acordo com o parágrafo [0051], em que o dito sistema de anéis em ponte saturada contém pelo menos um azotoo anular ou pelo menos um oxigénio anular.
Em outro exemplo, o composto é de acordo com o parágrafo [0052], em que o dito sistema de anéis em ponte saturada contém -NR8-, em que o R8 é seleccionado a partir de -H, alquilo inferior opcionalmente substituído,-C02R3, -C(0)NR3R3,-S02R3, e -C(0)R3.
Em outro exemplo, o composto é de acordo com o parágrafo [0052], em que o dito sistema de anéis em ponte saturada é da fórmula V. 31
V em que U1 é seleccionado a partir de -0-,-S (0) o-2_,-NR8-, -CRSR7-, e ausente; e e é 0 ou 1.
Em outro exemplo, o composto é de acordo com o parágrafo [0054], onde Y é -CH2-.
Em outro exemplo, o composto é de acordo com o parágrafo, [0055] em que U1 é -NR8-, em que R8 é seleccionado a partir de -H, alquilo inferior opcionalmente substituído,-CO2R3,-C (0) NR3R3,-S02R3, e -C(0)R3.
Em outro exemplo, o composto é de acordo com o parágrafo [0055], em que U1 é -0-.
Em outro exemplo, o composto é de acordo com o parágrafo [0055], em que U1 é ausente. 32
Em outro exemplo, o composto é de acordo com o parágrafo [0052], em que Y é seleccionado a partir de -CH2CH2-,-CH2-, e ausente.
Em outro exemplo, o composto é de acordo com o parágrafo [0059], em que o dito sistema de anéis em ponte saturada é da fórmula VI,
em que R9, R10 e R11 são cada um independentemente seleccionados de -H, e -OR12; ou R9 é seleccionado a partir de -H e -OR12 e R10 e R11, quando tomados em conjunto, ou são um alquilideno opcionalmente substituído ou um oxo; R12 é seleccionado a partir de -H,-C(0)R3, alquilidina inferior opcionalmente substituída, arilalquilidina inferior opcionalmente substituída, heterociclilalquilidina inferior opcionalmente substituída, alquilideno inferior opcionalmente substituído, alquilidenearilo inferior opcionalmente substituído, alquilideneheterociclilo inferior opcionalmente substituído, alquilo inferior opcionalmente substituído, alquilarilo inferior opcionalmente substituído, arilo opcionalmente substituído, heterociclilalquilo inferior 33 opcionalmente substituído, e heterociclilo opcionalmente substituído; ou dois R12, quando tomados em conjunto, formam 1) um espirociclico quetal correspondente quando os ditos dois R12, e o tronco a partir de R10 e R11 ou 2) um quetal cíclico correspondente quando os ditos dois R12, e o tronco a partir de R9 e um de R10 e R11.
Em outro exemplo, o composto é de acordo com o paráqrafo [0060], em que um dos R10 e R11 é -OR12, em que R12 é seleccionado a partir de H,-C(0)R3, e alquilo inferior opcionalmente substituído; e R9 e outro de R10 e R11 são ambos -H.
Em outro exemplo, o composto é de acordo com o parágrafo [0061], em que Y é ou -CH2-ou ausente.
Em outro exemplo, o composto é de acordo com o parágrafo [0062], em que R9 é um grupo alquilo contendo pelo menos uma substituição de flúor.
Em outro exemplo, o composto é de acordo com o parágrafo [0053], em que o dito sistema de anéis em ponte saturada é da fórmula VII. 34 R8—
vn
Em outro exemplo, o composto é de acordo com o parágrafo [0064], em que Y é ou -CH2- ou ausente.
Em outro exemplo, o composto é de acordo com o parágrafo [0065], em que R8 é metilo ou etilo.
Em outro exemplo, o composto é de acordo com o parágrafo [0053], em que o dito sistema de anéis em ponte saturada é da fórmula VIII.
Em outro exemplo, o composto é de acordo com o parágrafo [0067], em que Y é -0¾-.
Em outro exemplo, o composto é de acordo com o parágrafo [0068], em que R8 é metilo ou etilo. 35
Em outro exemplo, o composto é de acordo com o parágrafo [0052], em que o dito sistema de anéis em ponte saturada é da fórmula IX
ΊΚ em que U2 é seleccionado a partir de -O-,-S (O) 0-2-, -NR8-, -CR6R7-, e ausente.
Em outro exemplo, o composto é de acordo com o parágrafo [0070], em que R3 da fórmula IX é seleccionado a partir de -H e alquilo opcionalmente substituído.
Em outro exemplo, o composto é de acordo com o parágrafo [0071], em que U2 ou é -CR6R7- ou ausente.
Em outro exemplo, o composto é de acordo com o parágrafo [0072], em que U2 ou é -CH2- ou ausente.
Em outro exemplo, o composto é de acordo com o parágrafo [0073], em que Y é -CH2-. 36
Em outro exemplo, o composto é de acordo com o parágrafo [0053], em que o dito sistema de anéis em ponte saturada é de acordo com a fórmula X.
? x
Em outro exemplo, o composto é de acordo com o parágrafo [0075], em que R8 é metilo ou etilo.
Em outro exemplo, o composto é de acordo com o parágrafo [0033], seleccionado a partir da Tabela 1. 37
Tabela 1
Entry Name Structure 1 N-[({3-fSuoro-4-[(6-{tnethyfoxy}-7-{[(3aR, 6aS)-octahydrQcycíopenía[c]pyrol-5-y!methyl]Qxy}qu!názoiin-4-y!}oxy] phenyl}amino)carbonQ thioyS]-2-phenylaoeíamicte xo Í^U^ÓLJIJLO H 2 N-{[(34luoro-4--{[7-({J{3aR,6aS)-2-Methyloctahydrocyclopenta[c] pyrzoi-5» yljmethyl}oxy)'8'(meíhy!oxy)quinazol!n· 4-yl]oxy}phenyl)arninojcarbono thioyí}-2-phenylacetamide σ' Í^h °^XHX XjO Sr H « I 3 N-{[{4-{[6>7-bisímethyloxy)quinoíín-4-yl] oxy}-3-fluoropheny:)(methyl)amino]c afbonõihiòyl}-2-phenylacetamicie "''O uXx,i/jO 38
Erttry Mame Structure 4 í-(4-{[6,7-bis(meth.yloxy)quinolín-4-ySj oxy}-3-flLiompheny!)ímidazo!idin-2-one 7 } 0 5 1-(4-{[e,7'bls(fnethyloxy)quinolin-4-y!] oxy}-3-fluorophenyl)~3-(phenylmethyS) imidazo!idin-2-one / } o 6 1-(4-{[6,7-t>is(methy!oxy)quínolin-4-yí] oxy}-3-fliiorophenyl)-3-(pher>ylacety!) irnidazQÍÍdin-2-One K Ό 7 ethyl [(4-{[6.7-bis(rri0thyloxy)quífioljn'4' yljcsxyj -3-fl uoropheny l)am ino]{oxo) acet aís F\ Q. p -° '^SSS\ N—* 8 N-{[(4-{t6i7-bís(methyloxy)quinazolin-4- yl]amino}-3-fluorophenyl)arnirio] carbonot híoyij-2-phsnylacetamide ^XÍXAJUJ Η H 9 N’-{4-{[6,7-bis(methyloxy)qumoiin-4-yi] oxy}-3-fluorophenyl)-N-fnethyí-N-(2- pheny!ethyi)sulfamide No Η O 39
Entry Name Structure 10 N-(4'{[6,7-bis(methy!oxy)quinolin'4'yl} oxyj -3-í luo rop he ny l)-3-(phe ny Imethyí)-1 .g^-oxadiazoi-S-amirie H 11 1-(4-{[6,7-bis{m8thyloxy)quinolin-4-yl3 oxy}-3-fíuorophenyl)piperidir(-2-£3ne F_ 12 N-(4-[T6,7-bis(methy!axy)quinol(a-4-yl3 oxy3-3-f!uorophenyí)“^'-(phenySmethyl) ethanediamide F\ Qv P 13 N-{4-{[6,7-bis(m&thyioxy)quinôl(a-4-yl] oxy}-3-fiuorophenyl)-4-pheny!-1,3· thiazol'2-amine H 14 N-(4-{[6,7-bis(methy!oxy)quínoliri-4-yl3 oxy}-3-f!uorophenyl)-N-(2-phenylethyí) etbanediamície F 0 O —0 ^^ }==\ P~~\ HN-"\ /°Λ_Μ M_/ N-» 15 N-(4-{[6,7-bis(methy!oxy)quinolin-4-yl] oxy}-3-fluorophenyl)-i -phenyimethanesulfonamide -ο %=, °*rO 40
Erttry Mame Structure 16 N-(4'{[6,7-bis(methylo>!y}quinolin-4-yl] oxy3-3-fluorophenyi)-2- phenylethanesulfonamíde / o^T O 17 4-{[6,7-bis{methyloxy)quinolin-4-y1]oxy}-3-fluoro-N-(phenyimethyl) benzenesulfon amíde hJ o 18 4-{[6>7-bis(méthyloxy)qu(nolin-4-yí]ozy3-3-fiuoro-N-methyl-N-(phenylmethy!) benzenesulfon amíde -Q >=\ 9 'ò Η-* 19 4-{[6,7-bis{methyloxy)quinolSiv4-yí]oxy3-3-fluoro-NI-(2-phény!ethyí) benzenesulfonam ide °W O-A-S-™ ° '“λ 20 4'}[6,7'bis(methylQxy)quinolin'4'yi]oxy]' 3-fluoro-N-mefhy!-N-(2-phenylethyS) benzenesulfonam ide ^ ^^ N—^ 21 4'{[6,7'bis(methyloxy3quinoltn-4-yi]oxy}' 3-fluoro-N-(3-phenylpropyl) benzenesulfona mide 41
Entry Na me Structure 22 1-(4-{[6,7-bis{metíiylDxy)quinQlín-4-yl] Qxy}-3-fíuorQphenyl5pyrrol!íiÍn-2-Qne E /0"^^ o IM—^ 23 4-{[6,7-bis(melhylaxy)quinoiin-4-y!]oxy} phenyi (phenylmethyí)carbamate N-» 24 4-{[6i7-bis(methyloxy)quino!in-4-y!]Qxy} pheny! {2-phenylethyl)carbamate '°yS ϊΧΧΧΐ,ρΧι 25 4*{[6,7-bis(methybxy)quinolín-4-yl]oxy]-3-fluQro-N-methyí-N-(3-phenylprapyl) benzenesuifona mide -, V-, t rJ~^ 26 N-<4'{[6>7>'bis(methyloxy)quinoiin-4-yl] oxy}-3-fluorophenyl)-N’-phenylethaned iam ids F. O O - -o w M r-s / \ °“\ #"NH HN~-\ / W u~v 27 N-{[(3-ííuoro-4-í[7-{t(2-methyloctahydrocyciopenta[c] pyrrol-5· yl}methyl]oxy5-6-(methyloxy)quinoiin-4-yljoxyjphenyOammoJcarbono thioyl}-2-phenylaceiamide 'ÒYyj3 42
Entry Mame Structure 28 W-[(Z)-[(4-{[6,7-bis{methyloxy)quiRolin-4'yl]oxy}-3'f!uorophenyl)ammo](imino) m ethyí}-2-phenySacetamide xVÁxjuo Η H 23 4-{[6:7-bís(methyioxy)quínolin-4-yi]oxy}-3-fíuoro-N-[2-{phenyloxy)ethyl] benzenesulf onamide L ^ d 30 N, N · (4-{í6,7-bís( methy loxy )q uinoli ri-4-y!]oxy}-3-fiuorophenyí)-bis-(3-phenyipropans-l -suífonamide) Μ ζ\ °^o) \ S 31 N-(4-{[8:7-bís(metbyioxy)qumolin-4-yl] oxy}-3-fiuorophenyt)-3-phenylpropane-1 -suífonamide —O S_. H í===\ p^ o V-^ 32 !\í2-[(4'{[6,7>bts(methy!oxy)quino!in'4-yi] oxy}-3-fiuorophenyl)sutfonyl]-Ni- phenylgiycinamide 0 V1^Q 33 N-{6-{[6,7-bis(rnethySoxy3qumol(n-4-yí] oxy}pyridin-3'yl)'2-phenySacetamidB "*0 XTOLjJjO 43
Entry Natne Structure 34 N-{[(8-{[6,7-bis{methy!oxy)^uinolin-4-yi} Qxy}pyridín-3-yl)aminQ3carborsothíoy!}-2- phenytecetamide '°YS UXlXXJO Η H 35 6-{[6,7-bis{rnethyloxy}quinaíin-4-yl]oxy3-1,3-benzothia2ol-2-amiiie 36 6-{[6,7-bis(mothyloxy}quinoíin-4-yl]oxy]-5-fíuoro-l ,3-benzothiazo!-2-amine \ F 37 N-(6-{[6,7-bis(methyíoxy)quinoíin-4-yl] oxy)-5-fiuoro-i,3-ben20thiazoi-2-y!)-2- phenyfaeetamide M-* 38 N-(4-{[6,7-bis{nr!ethyíoxy)quinoíin-4-yl3 Qxyj-a-fíuoropbeÍiyO-N^ÍS-morpholin^- ylethyl)ethanediamide 38 ben2y!4[4-(SJ-dlmethoxy-quino!in-4- yloxy)-3-fluoro- phe ny fcazbamoy Ij-meíhy !} -carbamíc acid tert-buty! ester '°X\01 'f' H 44
Entry Name Structure 40 N1 -(4-{[6,7-bís( methy loxyjq u ino !in-4-y I] oxy}-3-fluorophenyl)-N2-(phenylmethyi) glycinamide tWuuuo H 41 N2-scetyl-Ni-(4-{[6,7-bis(methyloxy) quinolin-4-yl]oxy]-3- fluoropKenyi)-N2-(ptienylmethyi) glycinamide v. p Vy°yS ° Ύ0 H 42 N-(6-{[6,7-bis(methyloxy)quinoiin-4-yl] oxy]-1,3-benzothiazoi-2-yl)-2- phenyiacetamide —o /=\ iT T o 43 bert2yl-{[6-(6,7-ciimethoxy-qijmolin-4- y!oxy)-pyridin-3- yicarbamoyl]-methyl3-carbamic acid tert-butyl ester H 44 N1 •(6-{[6I7-bis(metbyloxy)quino!in'4-yl] oxy}pyridin-3-y!)-N2-(phenylmethyl) glyeinamide yO\yv uO^JUjO 45 N2-acety!-N1-(6-{[6,7-bis{merhyloxy) quitíolin-4~yl]oxy}pyridin-3- yl)-N2-(phenylmethyl)g!ycinamíde xo xrcgcco H 45
Entry Na me Structure 46 N-{6'{[6,7'bis(fTiethyíoxy}quinoiin-4-y!] oxyjpyridin-3-yl)-3-phenylpropanam!de _Q Y-/~O Λ-_ ρ—ξ V-nh Χϋ»ϊ( N™' 47 N-{6-{[6,7-biB(methyioxy)qutno!in-4-y!] Dxy}pyndín'3'y!:)'4'phenySbutafiamide χο .<yL n.SX u 48 N1-(6-{[6,7-bj6{methyloxy)quinoíín-4-yl] oxy}pyncfin-3-y!}-N2-methyl· N2-(pheny!methyí)giyeinamíde ''o M uXXXmO H 49 N-{4-{[6,7-bis(methyíoxy)qutno!in-4-y!] oxy}-3-f!uoropheny!)-N'-{2· [4-(methy ioxyjpheny Ijethy í] etha nediamide K Q O 50 Nl-(4"{[6,7-bis{methyloxy)quínoiin-4-yl] oxy}-3-fluorophenyI)-N2-metbyl- N2-(pheny!tne!hyl}giycinamicie íVà/juo 51 4-[ί2-θΓΤ!ίηο-1.3“58ηζοΙ^.ί3ΖθΙ-6-^}οχν]- 6,7-bfs(methy!ojcy)"l-{2-oxo-2- phenyiethyljquinoliniurn -O y=(Y"! vKAr yo 46
Entry Name Structure 52 N-{[(4-{[6,7-bfs(methy!oKy)qu(nolin-4-yl] amíriojphenyíjamiriojcarba nothioyl}-2-phsnyiacetamide U TXiJUO Η H 53 N-(6-{[6,7-bis(methyloxy)qujnoiin-4-yi] ojcy)-6-f luoro -1,3 -be nzath iazoi-2-yl)-3· phenylpropanamide / \—ς \ p 54 N'{[(8'{[6,7-bfs(rnethy!Qxy)quinolsiv4-yl] oxy}'5-chioropyridin-3"yi)amíno] carbonoth!oyi3-2-phenyiacetamide '''o ^°Ύΐ Cf Μ XÍXNANxjQ Η H 55 N-{4-{[6,7-bis(methyloxy)quinoiin-4-yí] oxyJ-S-fíuorophenyl-N^ISjS-dlhydro-IH-inctervl -yl)ethanedíamide -v vjwO 56 N-(4-{[6,7-bis(methyloxy)qiiirioi!iv4-yl] oxy}-3-fí uoropheny í)-N '-<2,3-díhyrfro- 1 H-inden-2-yl)8t:hanediamide 57 N-{4-{[6.7-bis(methyloxy)quinoiiri-4-y!] oxy}-3-fluQrophenyl)-N'-{1,2,3,4-íetrahydronaphtha!en-1 -yl) ethartediamide F,_ 0^ p V=\ 0—/ V-NH HN—í \ 47
Entry Name Structure 58 N'-(4-^6,7-bis(me8iy!oxy)quinoiiri-4-yl] oxy}-3-fluoraphenyl)-N-(2-phenyíethyl)-N (ph8nyimethyl)sulfamide 59 N1 -{4'{[8,7 'bis( methy loxy)q u ino ίίη-4-y I] oxy}-3-fluofophenyl)-N2-{írifluoroacetyl) glycinamide O K ^ ΗΝ~^ρ P~A / NH F F 60 N'{f4-(6:7-dimethoxy-quinol(n-4-yioxy)- 3-fiuaro- pheny!carbamoyl]-methy!}-benzamide .0 H Ov HN~f ^yA>^o H-/ 61 N-{6-{[6,7-bis(methyloxy)quino!in-4-yf] oxyjpy ridi n-3·-y Í)-N luorophenyl) propanediamkie V /°vl uxxxijy' Η , H 82 N-(4-{[6,7-bis(methyloxy)quino!in-4-yí] oxy}'3-fluorophenyl)-N’-[(2S)'1,2,3,4· tetrahydronaphthalen-2-y!] ethanediamide -v yy? /O / \ P~\ HN”'( 63 N-(4-{[6,7-bis(methyloxy)quino!in-4-yí] oxy] -3-f liiorapheny! )-N'-[2-(4-rnethyíphenySJeihyljethanedia rnide 48
Entry Name Structure 64 N-(4-{[6,7-bis(nnethyiox>')quinolin-4-yl] oxy]-3-fluorophenyl}-N’-{2- pfienyipropylíethsnediamide -o Vv V/ 65 N-(4-{[6J-bís(m8íhyloxy)quirsolin-4-yl] oxy}-3'ffuoropheny!)'N''[2'(4' ch!orepher.yl)ethyl]etbariedia mtds "V, 30^ HN“A»HQ_ct 66 N-(4-{[6,7-bÍs(m8lhyloxy)qumolin-4-yl] oxy}-3-l!uo rophe ny l)-N, N'-bis (pbenylrneíhyl)sulfamide X0 X7 Ó 37—^ cy ‘ 67 N-(4-{[6,7-bis(metbyloxy)quÍnc!iin-4-yi] oxy}-3-fiuorophenyi)-N,N’-bis(2- phsnylethybsuifamide 7 H / NH 68 eíhy! [{6-{f6,7-bis(methyioxy)quinoiin-4-yl]oxy}-5-chloropyriciin-3-yl}8mincí3(Qxo) aeetate -0 ΛλΚ o—f V-NH O—v O—^ /==\ ' V-* 63 N-(6-{[6,7-bis(fneíhylo>ty)quinol!n-4-yi] oxy]-5-chloropyridin-3-yl}-N’-{2- phenylsthyOeíhanedianiide α o o )*s\ p—$ \~NH HN-*\ Λ-a fín ^ '“O 49
Eníry Name Structure 70 N-{6-{[6J-bis(methyloxy)qu!noSin-4-yl] oxy}-5-chíoropyiidín'3~yl}'N,-(4- fluorophenyOpropanecliamicle WÒ^UyCr’ 71 N-{4-{[6.7-bis(methyloxy)quinoSin-4-yl] oxy}-3-fíuorophenyi)-N’-(l ,2,3,4-tetrahydronaphthaien-2'yi) éthariediafnitte /P~^ 72 N-{4-{[6,7-bi;símethyloxy)quínoSin-4-yl] oxy}'3-fluoropheriy!}'N'-[2-{1-methyípyrroltdin-2-yl) ethyliethanedia mide R O. .O ~°\ ,)==% \ /ci_H v~vJ —^ 73 N-(4-{[6,7-bis(metKyloxy)quinoSín-4-yl] oxy}-3-fluorophenyi)-N,-[2-{pheny!oxy) ethy!]etbanediamide —o )==\ *Λ-0 & 74 N-{4-{[6.7-bfs(methyloxy)quínoSin-4-yl] oxy]-3-fiuorophenyl)-N’-[2-hyctroxy-1 -{phenyímethyl)ethyijurea 75 1-(4-{[6,7-bis(methylo>iy}quinQÍin-4-yl] oxy}-3-fSuorophenyi)-3-[(4- methylphenyS)suífonyl]- 4-(phenylmethyí)imidazol!din-2-one )i~/ 50
Entry Narrte Strueture 76 N-(4-{[6,7-bis(methyioxy)quinolin-4-yl] oxy}-3-fiuorophenyl)-N-methyl-N-(2- phenyiethyljethanediamide F\ °\ P O—/ Y-NH N— 77 ^M[8,?'bis(methy!oxy}quinolm'4-yl] oxyJ-3-fluorophenyi)-N’-{ [3-{tnf!uoromettiyl)pheny!]methyl} ethanediamide F. 0, O -o y=\_ y~i N~/ pV 78 N-(4-{[6,7-bis(methyíoxy)quino!in-4-yl] oxy}-3-fluo:rophenyl}-N'· {2-[3-(írifluoromethyl)phenyl]ethyl} ethanediamide κ o P )==\ p—4 NH HM—\ F F 79 N-(6-{[6,7-bís(methy!oxy)quír!Ol!n-4-yl] oxyj -5-cftloropy ridi n-3 -y 1) -3-οχο-4-phenylbutanamide •N._ JX A. Ni ° Sí^T°Vn 9 9 ir> H 80 N-(6-{[6,7-bis(methyioxy}quinolin-4-yl] oxyJ-S-chiorepyríciin-S-y!}-2-[3- {trifiuoromethyl)phe nyl]aceta mide xo Cl 81 6-{[6,7-bis(m8íhyloxy)qufnolm-4-yl]oxy}- 5-fiuoro-N-[2-(phenyÍDxy}ethyi]-l,3- benzothiazol-2-amíne ^κΡ\ο V·^ 51
Entry Name Structure 82 6-{[6,743is{methyloxy)quinofin-4-yi3oxy}-5-fluoro-N'(2'piperidin-l -ylethyl)-1,3-benzothiazol-2-amme / \~ζ^Λ / n—y 83 6-{[6,7-bls{methyioxy)quínoiin-4-yfjoxy}-5-fluoro-N-methyí-N-(2-phenylethyi)-1,3-benzoíhiazol-2-amln0 84 6-{[6,7-bia<finethyloi{y)qu!no!in-4-^3oxy}~ 5-fluoro-N-(2-pyrro!idin-1 -yiethyl)-1,3-benzQfhiazoí-í-atriine 7 ^“4 / ψ H-* 85 6-{[6,7-bis<methylQ)(y)qu!no!in-4-^3oxy}~ 5-fluoro-N-{[3-(ír(fluoromethy!)phenyí] methyí]-i,3-benzothiazol-2-amíne 86 6-{[6,7-b is(msthyloxy)qu inoiin-4-yi]oxy}-5-fluoro-N-{2-[3-(trifluoromethyS)phenylj 8íhyl}-1,3-b8nzotbiazol'2-amin8 -v, o-r^X> j) ^ F——F 87 N-(6-{[6,7-bis(methyíoxy)quinolin-4-yí] oxy}-5-chloropyridirv3- yl)'N’-[3'(trifÍUQrornethyí)pheriyl]: prapanediamide '"o ΛΛ Cl 0 O U 1¾ Η H ^ F 52
Entry Name Structure 88 N'{8-{[6,7-bis(meíhyloxy)qutRolin-4-yl3 oxy}-5-fluoro-l,3-í>eri20thla2oi-2-yi)-2-[3-{trif!uoromethyl)phenyf]aceta míde _ _ τΊι / V N-J p_[_F F 83 N1 - (4-{[6,7-bis (mettiy !oxy)qu inolín-4-y!] oxy}-3-fíuorophenyl}-N2-{ [3-{tri?luorornethy!)phenyí]methyl} glyeinamide ^0 Vx°tÍ-JL»JCu H ρ'Τ 90 N1-(4-{[6,7-bis(rnethy!oxy)qiJÍno!ln-4-yl] oxy}-3-fluorophenyf)-N2-(2-phenylethyl) glyeinamide F )=» p-~\ /~nh N—^ 31 N1 - (4-{[6,7-b is (methy ioxy )qu ίποϋη-4-y i] oxy}-3'f!uorophenyi}'N2-{2-[3-(trífíu oromethy i}phenyí]ethyl} glycinamidle Fi 0 HN—' '-( rr -Q >=v y-r 3fF ^ ^—NH r F 32 benzy!-{[5-ch!oro-6-{6,7-difnethoxy-quinolfn-4-y!oxy)-pyndín-3-y!carbamoyl]-methyl}-carbamic acid tert-butyi ester cí Vt°yS j °y° jn H 93 N1 - (6-{[6, ?-b is (methy ioxy )qu inoiin-4-y i] oxy}-5-chioropyridin-3-yl)-N2-{phenyímethyi)giycinamide ^°yS a N ^ ^ H 53
Entry Mame Structure 94 N-(6-{[8,7-bis(methyi oxy) qui nol ín-4-yí] oxy}-5-f luoro-1,3-benzothiazo ί-2-y! )-2'[3,5-bis{trifiuoromethyl)phenyl]ac eíamide —o fss/ y τ \ p A^fP" xr- F 95 N~(6-{[6,7-bis{methy i oxy) qui nol in-4-yl] oxy}-5-f!uoro-l,3-benzothfa2o!-2'yl)-2-{2-chíoro-5-(tríf luo romethy I) pheny I j acetamide 96 N-{3'fiuoro-4-[(6-(methyloxy)-7-{[{i- meíhyipiperidin-4'y!)methyl]oxy} quinoltn-4-y!)o)(y]phenyi}-N'-{2- phenylethyí)eth.Bnedismide K P P —o y—% 0—£ /~NH HM—V C^v/ Çj \ 97 N-{4-{[6,7-bis{methyÍDxy)quinolin-4-yi3 oxy]-3-f iuoropheny i)-N’- (1,2,3,4-tetrahydraisoquinolin-1-yimethyi} ethanediamide F._ O_O /SS\ P—HN-v /«=Y 98 N-(4-{[6,7'bis(methyioxy)quinolin-4-yi3 oxyJ-S-fiuomphenyO-N^f^-methyi-1,2,3,4-íetrahydrolsoquinoiin-1 -yí) methyl]efhanediamicie ~v. Jk W HN—^ ^ 99 Nl-í^ge^-bisímsthySoxyíquiiiolin^-yi] oxy5-3-fluorophenyl)-N2-methy5-N2-{ [3-{trifluoromethyl)phenyl]methyl} gíycinamíde vo 54
Entry Name Structure 100 N1-(4-{[8,7-bts(methy!oxy)quinolin-4-y!] oxy}'3-fSuorQphenyl)'N2-methyl-M2' {2-f3-(trif!uororoethyl)pheriyl3ethy!} giycinamíde 101 N1-(4-{[6,7-bis{methy!oxy)quinolin-4-yl] oxy}-3-fluorophor»y!)-N2-rnethyl-N2-(2- phenylethy5)glyciriamide \ /—\ 7 p Q Vass/ 102 H4-{[6,7-bis(methyíoxy)quinolin-4-yl] oxy}-3-fluorophenyl)-4-<phenySmethyl) imidazolidin-2-one õ^çO-NÇCO / /) O N—^ 103 N'(6'{[6,7-bis(methyloxy)quinolín-4'yl] oxy}pybdazin-3-yl)-N’-(4-fíuorophenyi) propanediamlde 104 N'(8-{[6.7-bis(metbyloxy)quínol!!v4-yl] oxy}-5-chl©ropyridfn-3~y!)-N'-(2- chíorophenyi}propanediamide xo o o U Η H 1 α 105 N'(6'{[6,7-bis(methyloxy)quinolin-4'yl] oxy}-5-chloropyridín-3-yl)-N'-(3- chiorophenyi)propanediamide /0vS cí ϊΧώΛΛΑ» Η H 55
Entry Name Structure 106 Nl-(6-{[6,7“bís(methyloxy)quinoiin-4-yi] oxy}-5-chloropyrtdin-3-yi)-N2-methyl- N2'(pfi8nyimethyl)giyciaainide /0v\ α JXÚJUJO H 107 N-(6-{[6,7-bjs(meth.yioxy)quinoIin-4-y5] oxy}-5-ch!otOpyridin-3-yl)-N'-(4- chlorophenyljprepanediamide ^°vS Cl 108 (2 E)-N-(4-{f6,7-bis (m8thyioxy)qui nol in-4-yl]oxy}phenyí)-2-[(mettiy!oxy)imino] propanamide 0_r\P\j^m N~°\ N~/ 109 (2E)-N-(4-{t6,7-bis(meíhyioxy)quinolln- 4-yi3oxy}phsnyl)'2-{(ethyloxy)imÍRO] propanamide 0^===^ P~ \ /"NH N_c\_ 110 {2E)-N-(4-{[6,7-bis(meíhy!oxy)quinolín-4-y Ijoxyjph enyi}>2-{[(pheny Imethy I) oxy] iminojpropanamide -Q /—\ %-ζ 111 N-(4-{[6,7-bís(methyioxy)qufnolin-4-yn oxy}pheny l)-1-{pheny 1 methy 1) prolinamide xo Vyvii <·© 56
Entry Na me Structure 112 1 -(4-{[6,7-bís(niethy!oxy)q u ino íi η-4-yi j oxy}phen.y!)-3-[(4-methylptienyi) su!fDnyl]-4'(phenylfnelhy!)fmidazolidin-2-one 0 Sq 113 1“(4-{[6..7-bis(methyÍoxy)quinciiin-4-y!j oxy}phenyl)-4-(pherty!methyl) imída2o1idín-2-one / \ Q 114 N-(4-{[6,7-bls(methyloxy)q:uinolin-4-yi] oxy}phenyS)-4-{phenyimethyl)-4,5-dihydro-1,3-oxazol-2-arnirie 115 6,7-bis(methy!cxy)-4'( {4-[4-(phersy!methyl)piperazin-1-yí3 phenyl}oxy)quÍROÍins 0 O , /”\ r~\ \—> o-—^ y—-N N—' 0«,^ ^....../ Nsss/ V—./ 116 1-(4-{[6,7-bis(ínethyioxy)quinciím-4.y!j oxy}pheny!)-4-(phenylmethyl)pip8nazín- 2-one _0 _ ^ O f Λ O fi-J' 117 Nl-{4-{[6,7'bis{methyloxy}quinolin'4-yl] oxy}phenyi)-N2-(pheriyirnethyi) àianinarnide /,^-0 O 57
Eritry Name Structure 118 N1 ,7-bis (metíny loxyjq u ϊποΙίπ-4-y i] oxy}phenyl)-N2-methyf- N2-(phenylmethyi)a!aninamicie -q „/=V>b ^ b 1.18 N1'(4-f[8,7-bÍs(methyloxy}quÍriol(n-4-y1] oxy}phenyl)-N2-{phenylfnetiiyí) leucírcamide _0 120 N1-(4-{[6,7-bís(methyloxy)quinolin-4-yl] oxy}phenyl)-N2-nn8thyi- N2-ípfieny!methyl}leucirvamide o >.....f —Ο «κ\ / Ύ Ύ \ ' O 121 N1-(4-{[6,7-bts(melhyloxy)quinolín-4-yi] oxy}phenyl)-N2-(phenylmetfiyí) valinamide o V- —O yssa —í /0^-Q O 122 4-(6,7-dimethDxy-quinQtin-4- ylarnsno5-N-(3-phenyi- propyO-benzamide ο 123 4"benzyM-[4*{6,7"dlmethoxy-quinQÍIii‘ 4-yloxy)-phenyl]-tetrahydro-pynmidm-2- one Νγ. 58
Entry Name Structure 124 N-{3-Fluoro-4-[6-rríethoxy-7-(piperidin- 4-yitnethoxy)-quinolín'4- yloxy]-phenyf}-N'-phenethyi-oxa!amicfe “^0 125 2'(Benzyl-rnethyi-amino)-N-t4-(6,7-dimethoxy-quinoliri-4'yloxy)-phenyí]-3-methyi-bÍiíyramíde (note: Alphabetio order of prefixes igp.ored whiíe selecting parent Chain) JL ^ 126 N-[4-{6,7-Dimethoxy-quino!in-4- y!Gxy)-phenyi3-2-phenoxyinnmo- propionamide xo o 127 2-Benzyloxyimino-N-[4-{6,7-dimethoxy- quinolin-4'yioxy)-phenyl]-2-:phanyF acetamicíe 128 4-(4-(4'8enzy!-piperidin-1>y!)-phenoxy)~ 6,7-cíímethoxy-quinolíne %ο 1 XJ°X1 ^ 59
Entry Name Structure 129 N-[4-(6,7-Dimethoxy-qiiinolin-4-yloxy)- 3·ίΙυοΓθ'ρΚθηνΙ]-Ν'-(2·Ϊ5ορ™ργί-1,2,3,4-tetrahydro-isoqufnolin-1 -ylme£hyl)Oxalamide /Cyk f it ίΓ li ° " HNL 130 N'[4'{6,7'Dimethoxy'Ctu!nolin'4-yloxy)' 3-f!uoro-phenyl]-N'-(2-ethyl-1,2,3,4-tetrahydro-isoquinolin-1 -yimethyl)-oxalamide f StV0yS o H HfS qY 131 4-(4'{3'Chloro-e-[2'(4-fi uoro-phenylcarbarnoyij-acetylaminoj-pyridin-2-y!oxy)-6-rr>8thoxy-quinoÍin'7-yioxyniethyl)-piperídine-1-carboxyiio acid tsrt-butyl ester nq XuUa 0 xx tk ju„ ^ ò F 132 N-{5-Chloro-6-[6-methoxy-7-(piperidin- 4-y|:methQxy)-qulnolia-4-yloxy]-pyridín' 3-y!}-N'-(4-fluoro-pher>yi)-ma!onarnide >0 O IX XX11 í1 60
Entry Name Structure 133 N-{5-Chloro-6-[6-methoxy-7-(1-methyl- p(perldin-4-ylmeihoxy)-quinolin-4- yloxy]-pyridin-3-yl}-N'-(4-fluoro- ptienyl)-malonamide XÍw. , . LJ NJl Xjl N N NH | H J Ó F 134 N-{4-[7-(3-Diethy íam ino-propoxy )-6- methoxy-quinolin-4-yÍoxyj-3-f!uoro-phenyS}-N!-phene! hyl-oxaiamide CT* 135 N-{3-F!uoro-4-[6-methoxy-7-(3- morpholin-4-yi-propoxy)-quinoiin-4- y!oxy)-phenyl)-N’-phenethyi-axa!amíde CsVA* .N. íss. X JL -O V H ' Cr 136 N-{3-Fluoro-4-[6-methoxy-7-(3- piperidin-l-yl-propo>cy)-qifínolin-4- yloxy)-phenyl]-N'-phenethy!-oxa!annícte ^0 61
Entry Mame Structure 137 N-{4'[7'(2-DíethylaminO'ethoxy}-8' methoxy-e}uinol!n-4-yloxy]-3-f!uoro- phenyij-M^phenethyi-oxaiamíde l/°yS k kJL Λ^Ο ^ hiL or 138 N-{3-Fluoro-4-[6-methaxy-7-{1-methyl- piperidÍ!i~4'ylm8thoxy)-quino!ín-4- yíoxyJ-phenyíj-N^methyí-N^phenethy!- oxslamide • M Jl Cr 139 N-[3-Fluoro-4-[8-methoxy-7-(2-methyl-ocíahydro-cydopenta[c]pyrrol-5-y Im ethoxy)-qu ino! in-4-y ioxy]-phe oy S}-N’-phenethyl-oxalsmide vo M F WyS f H-4-4-H H^fsi ^ΛνΛ^Ο 140 N-{3-Fluoro-4-[6-fDethoxy-7-{2-methyl- ocíahydro-cyciopentafcJpyfrol-S- ylm8thoxy)-quinazoiirv-4- y!oxy]-pheny!}-N’-phenethy!-oxaiamíde xo H-4—f-H N^N Λ^Ο 62
63
Entry Na me Structure 145 N'{3'FÍL!orO'4-[6'methoxy-7'(plpertdin' 4-y!methoxy}-qumoiin-4- yloxy]-pheriyS]-N’-(2-oxo-2-phenyl- ethyl)-oxalamide O xz o i> V-^ o 146 N -[5-Chioro-6-(8,7-d imethoxy-q uinol in-4-yloxy)-pyrictin-3-yi]-2,2-difkioro-N-j'4-fiuQro-phenyi)-maionamide χ°Ύι α 147 fM-BenzyS-N’-{3-f!uoro-4-[6-methoxy-7-{1 -methyl-pipeiidin^-y i methoxy)-q u inoíín-4-y!oxy]-phenyl]-oxaíamide C^VóuL 5 H 148 N-f3-F!ijorD-4-[6-mettioxy-7-(piperidin-4-y lmsthoxy)-qumo! ín-4-y!oxy]-phenyi}-N’-[2-(2-fiuoro-pheny!)-ethyij-oxai amide ,ο.Α. ÓWíJL V O* kAXo H H ^ 64
65
Entry Name Structure 153 N-[2-(2,5-Dirnefri oxy-pherty 1)-ethyíj-N -{3-fluoro-4-[6-methoxy-7-(piperidín-4-ylmethoxy)-quinolin-4* ylaxy]-phenyl}-oxaiarnicfa 154 N-{3-Fluoro-4-[6-methoxy-7-(piperidin- 4'yímethoxy)-quino!in-4' y5oxy3-plienyl}-N'-[2-{2-trifluofomethy1- pheny!)-ethyl]-oxaíarntcle H H 155 N-[2-(2-Ethoxy-phenyl)-ethyi]-N'-{3- fSuorO'4'[6"*methoxy-7'(piperidin*4- ylmethoxy)-quinolín-4- yloxyj-phenyljOxaiamtde cSuájL» , H » JCJ 66
67
68
Entry Name Structure 184 N-[2-(2,4-Dichioro-pheny!)-ethyl]-N’-{3- fiuoro-4~[6*metho)iy-7-{píperídin-4- ylmethoxy)-quÍnolin-4- y!oxy]-phenyl]-oxalamide '"O cSuáju H H 165 N-[2-(3,4-Dimethoxy-pheny!)-ethylí-N'- {3-f!uoro-4-[6-methoxy-7-(pipericiin-4-ylmethoxy)-quino!in-4-y !oxy]-phoriyl} -oxaia mide HlN o! 1 166 N-[2-(4-Ethy1-phenyl)-eíhyl]-N43-fiuoro- 4-[6-methoxy-7-(piperidín-4- ylmethoxyJ-quinoiirHl· y!exy}-phenyl}-oxalamide ^0 cS^ArV H » hI XX, 69
Entry Nsme Structure 167 N-[2-(4-£thQxy-phenyl)-ethyij-N'-{3- fíuoiO-4-[6-methoxy-7-(pipefidin~4- ylm8thaxy)-quinoíín-4- yloxy]-phenyl}-oxalamide HNv 168 N-[2-(4-Ethoxy-3-methoxy- phenyl)-ethyl]-N’-{3-f!uoiO-4-[6- metíioxy-7-(piperidin-4- ylmethQxy)-quinoíín-4· yioxy]-phenyl}-oxalamid8 L J ti J iL JL JL > M H HN^ VJ 169 N-{3-Fluaro-4-[6-methoxy-7-{piperidin- 4-yímethoxy)-quinoiin-4- yloxy]-phenyí}-N'-[2-(4-phmoxy- phenyl)-ethyi]Oxaiamide XUVi o V ÍJJ ^λνα^ο H H Ih ojy 70
Entry Name Structure 170 N^2-(3-Ethoxy-4-me£hoxy- phenyl)'8!hyl]'N'{3-fluorQ'4'[6'me}íioxy' 7-(piperidin-4-ylmethoxy)-quino!in-4- yloxyj-phenylj-oxalamide jl x 171 N-Í3-Fluoro-4-[6-methoxy-7-{pipendin- 4-ylmethoxy)-qumolin-4- ylo)(y]'ph0nyi}'N'-(2-pyridin'2'yi' ethy!)-oxaIamide y ílj kXNA^o H H hI X) 172 N-{3-Fluoro-4-[6-m8lhoxy-7-{pipend:in- 4'ylmethoxy)'quinolin'4- y!oxy]-phenyl}-N-(2-pyriclin-4-yi- ethyi)-oxalamide όυά,ν « H hI 173 N-{3-Fluoro-4-[6-methoxy-7-Çpiperid;iri- 4-ylmethoxy)-qiimolin-4- yloxy3-pheny!}-N'-[2-(4-fluofO- phenyl)-ethyl]~oxalamide xo cS^^"°^Xna-o H H hI V. 71
Entry Name Structure 174 N-[2-(2-Bromo-phanyf)-efhyÍ]-N’-{3- fSuoro-4-[6-neíh&xy-7-{piperidín-4- ylmethoxy)~qifínolin-4- yÍQxyl-pbenyiJ-Qxaiamide ίυΛν Η H < HN\5 175 N-[2-(2-Ch!oro-6-fluof0- phenyl)-ethyl]-N’-{3-fluoro-4-[6- methoxy-7-Çpiperidm-4- ylmethoxy)-quin.olín-4- yloxy3'phenyi}-oxaíamide OXX^JL. H 176 N-{3Fluoro-4-[6-methoxy-7-(piperidiri-4- ylmethoxy)-quínolin-4- yloxy]-phenyl}-N'-(2R-phenyl- propyl)~oxa!amicie ^0 177 N-{3“Fluoro-4-[8-methoxy-7-(ptperidin- 4-ylmethoxy)-quinoifa-4- yloxy]-pheny!]-N’-irtcian-1-yl-oxalamíde Χ'^ΧΓ'°υ^]ι o kNJ kANJL.o H H * 72
73
Entry Narne Structure 182 N-{3~Fiuoro~4-[6-methoxy'7~{1-methyl· piperidin-4-ylmetfioxy)-quino!ln-4- yloxy]43henylW'índan'2'yl-oxalarníde X-. jx JL o * 183 N-{3-Fluoro-4-[S-methoxy-7"(piperidin· 4-y imethoxy)-qu i no ii rv4-yloxy|-phenyl}-N’-(1 fí-phenyl-ethyij-oxaiamide XQ 184 N'{3'RuQrO'4-[S'methQxy--7'(pÍperídirs- 4-ylmethoxy)'puinoiir!'4- yioxy]-phenyí}-M'-(1 S-pfteriyi-eth.yi)-oxalamide B H hI^XJ 185 N-[2-í3-Brorno-pderiyí)-ethyl3-N*-{3- ffuQrO'4'[6-m8thQxy-7-(pipendín'4- ylrnetiioxy}-ciuinol!n-4- yíoxyj-phenyíj-oxaiamide \q cSuáx» H H Ih 74
Etitry Na me Structure 186 N-[2*(2,6-Dichforo*phsnyI)-ethy!|>N'-{3* f I uoro-4-[6-m ethoxy-7-(piperidin-4-y Smethoxy)-q u inolin-4-yloxy]-phenyl}-oxalamidé > H ff L òí 187 N-[2-í2,4-Dichloxo-phenyl)-ethyi]-N-{3- flLioro-4-[6-meth05cy-7-(pipericiín-4- yhmethoxy)-quinolin-4- yloxy]*phenyí}*axalamíde >> F Ò utlXo X? ctj^Ní^ 188 N-(2-Benzo[1,3]dioxol-5-yi-ethy!)-N'-{3-f l uoro-4-[6-m ethoxy-7-(piperidin-4-y !methoxy)-q u ino)in-4~ yloxy]-phenyi}-oxaiamide fÇVàj, V ^ \° <XT cr^·^ 189 N-[2-(3-Bromo-4-methoxy- phenyi)'ethyí3'N’-{3-fíuorO'4'{6' methoxy-7-(piperidin-4-y imethoxy) -q u inoiÍn-4-yloxyj-phenylj-oxalamlde '''O V ^ kA lyO H H L 75
76
Entry Name Structure 193 l\i-[2-(3-Ethoxy-phenyi)-ethyi]-N’-{3- f!uoro-4-[6-me!hoKy-7-(pipericiin-4- yímethoxy)'quínolin“4·· yloxy)-phenyl}-oxa!amícíe rWr-Λ » 194 N-[2-(3,4-Dimethyl-phenyl)-ethyl]-N’-{3- fiuoro-4-t6-methoxy-7-(piperiafin-4- yimethoxy)-quinolin-4- yloxy]-phenyi}-oxatamicíe so rVS . x Π VVYi 9 H H NH XX 195 N-[2-{2,5-Dimethyl-phenyl)-ethyl]-N’-{3- f!uQro-4-[6-m8thoxy-7-(plp8ficiln-4- yhmethoxy)-quinQiin-4- yloxy]-phenyl}-oxa!amícte xo cSuáx. H H' 196 N-[2-(3-Chloro-4-propoxy phenyi}-ethyl]'N'-{3-fluorO'4-[6- fnethoxy-7-(piperi(iln-4- ylmethoxy)-quinolin-4- yloxyj-phenylj-oxalamicíe xQ ^Os>L p Òu°Ol.v H H Ah 77
Entry Name Stmcture 197 N-[2-(4-Butoxy-3-chioro- phenyi)-ethyl]-N’-{3-f!uoro-4-[6- methoxy-7-(pipendin-4- yimeifioxy)-quinoíin-4- yloxy]-ph8nyl}-oxalamide ΧςνΛ . H H Ih 198 N-[2-(4-tert-8utyl-phenyl)-ethyl]-N!-{3- fluoro-4-[6-methoxy-7-(piperidin-4- y!m8thoxy)-quinoíin-4- yioxy]-phenyi}-oxalamide cÇÍWlJL H H .NH 199 N-{3-Fluoro-4-[6-methoxy-7-{piperitiin-4-y ímethoxy)-q u ínoiin-4-yloxyj-phenylJ-N^p-CÍ-sulfamoyl-pher.yO-ethylj-oxaismide H H .NH O 'o 78
Entry Nsme Structure 200 N-{3-Fluoro-4-f8-methoxy-7-{píperídin- 4-yltnethoxy)-quirtolín-4- yío>ty]-phenyl}-N’-[2-{4-liydraxy-3- methoxy-phenyí)-ethyl]-oxalamide *v.Q 0 H U Jh 201 N-{3-Fluoro-4-t6-methoxy-7-{pipericfin- 4-ylmethoxy)-qulrtolln-4- yioxy]-phenyl)-N'-[2-(3-hydroxy-4- methoxy-pheriyl)-ethyl]-oxalam!de xo 202 N-{2,4-Dichloro-benzyl)-N‘-{3-fluoro- 4-[6-mettoxy-7-(piperidin-4- ylmethoxy)-qumo!in-4- yloxy]-phenyl}-oxalatníde xo c5u"ò-,v H H Jm «γL· Cl 79
80
Entry
Name
Structure N-(3-Chloro-4-fSuoro-Íjen2yl}-N-{3-fl u oro-4-[6-methoxy-7- (piperid in-4-yfmethoxy)-quinc!in-4-yioxy]-pheny!]-oxalamicle
Ό N-{3-Fiuoro-4-[6-methoxy-7-(piperidin-4-yirr>ethoxy)-quinolin-4-ySoxy]-phenyí} N’'[1'(3'methoxy' pheny l)-ethy i] -oxalamide
O
-v, N-{3-Fiuoro-4-[6-methoxy-7-(pipericiin-4-y!methoxy)-quinoiin*4-y loxyj-pheny !]-N'-(1 - naphthalen-2-y !-ethyl)-oxalainide
81
82
83
Entry Name Structure 215 N-(3.5-Dichtoro-benzy!)-N’-{3-fluora- 4-[6-methoxy-7”fpiperidin-4-ylmethoxy} qumolin-4-yíoxy]-phenyi}-oxalamide cSwÒlju, H ^ .NH 216 EsH3-FIU0ro-4-[6-msthoxy-7-(pipèriclin-4-ylfnethoxy}-quínoiin~4' yloxy]-phenyl}-N’-(1Rt2,3J4-tetrahydro-naphthaten-1 -yl)-oxalamide Q y ZX { /—” /OÍp \_/ 217 M-{3-Fluoro-4-[6-methoxy-7-(piperidin-d-y lmeShoxy)-qumoi in-4-y!oxy]-phenyí5-N''{1S,2,3,4'tetrahydro-naphíhaien-1 -yi)-oxaiamide XVvVi - H Aj 218 N-Cyctopentyl-N’-{3-f!uoro-4-[6- meihoxy-7-(pípendín-4- yífnet1ioxy)-quíno!in-4- yloxyj-phenyfj-oxalamide 6uá,v O 84
85
86
87
88
89
90
91
92
93
Entry Natne Structure 251 N'[5-Gh!orO'6-(6,7-dÍmethaxy'quinQlíni'· 4-y !oxy)-py ridí n-3 -yl]-N’ -(4-f luoro-phenyí)-N'-methyl-rnalonamide P °"CrO-1 \ 252 N-{3-F!uo'O-4-t6-ínethoxy-7-(piperidín-4-yimethoxy)-quiriolin-4· yloxy]-phenyl}-N’-(1 R-phenyl-propyQ-oxalamíde Λ WA · 253 N-{3-Fiuoro-4-[6-meíhoxy-7-(piperidin- 4-yirnethoxy)-quiriolin-4- yioxy]-pheny!]'N’-(iR'phenyl· propyfj-oxalamide H H .NH /""i rl! 94
Entry Name Struciure 254 N-(3,4-Dífluoro-benzyl)-N’-{3-fíuoro-4-[6-methoxy-7-(piperidin-4-ytmethoxy)-quinoíin-4-y ioxyj-pheny i]-oxaiamide V ^ ’Λν F 255 N-(2,6-Difluoro-b8nzyl}-N’-f3-fíuoro-4-[8-methoxy~7~(pipericlin~4-ytmethoxy )-q u inoíín-4-y ioxyj-pheny !]-oxalamíde H H .KH XrF 256 W-j3-F! uoro-4-[6-methoxy-7-( 1 -methyi -pipendm-4-y!methoxy)-quinolin-4-yloxy]-phenyi}-N’-[2-(4-f!uoro-phenyl)-ethy!3-oxa!amide X 0 O « n L Xj 257 N-{3-FluQro-4-[6-rnethQxy-7-{1-methyi- ptperídiri-4-y!rnethoxy)-quinolíri-4- yloxyj-phenylj-N^phenyi-oxafarnide Χ°ΊΓι F y uux· 1 σ" 95
96
Entry Namê Structure 262 N-(3,3-Qirnethyi-buty!)-N‘-{3-fluoro-4-[6- methoxy-7-{pfperidín-4- ylmethoxy)-quirsolin-4- yioxyj-phenylj-oxalamide ""O ó^Áv H H m V 263 N-{5-Chloro-6-[6-methoxy-7-(3· piperidin-l-yi-propoxy)-quino!in-4- yloxy]-pyridin-3-yl}-N’-(4-fluoro- phenylj-maionamide Γ°Ίίι a xpTxx ^ hnA> Φ F 264 N-{5-Choro-6-[6-methoxy-7-(3- morpho!in-4-yl-propoxy)-quinQÍÍn-4- yÍQxy]-pyrfdín-3-yl}-í\T-(4-?luoro- pheny!)-maSonamide o -J "~νχ o hn o F 97
Entry Name Structure 265 N-{5-Ch!oro-6-[7-{3-díethy!amjno- propoxy)-6-metiioxy-quino!ín-4- yloxy]-pyfitlin-3-yl}-N,-(4-fiuoro- phenyl)-malonsmid8 Γ°Ύι Ç{ o HN· 0 Ç F 266 N-Ç4-C htoiO'benzyí)- ! uoro-4-[6~ methoxy-7-(pipendiri”4' ylmethoxy)-quinolir\-4-yloxy3-phenyl}-oxaiamide cSvAx" H N NH V CÍ 267 N-{3,S'Diniethoxy'tjenzyl)'N'*{3' f!uQro4-[6-methoxy-7-(piperidiri-4- ylmethoxy)-quinolin-4· yloxy3-phenyl}-oxaiamide "Ό j-°Yk F V ΧΧ„α^ο H K L Λ 1 98
99
100
Entfy Name Structure 275 N-{3-Fluoro-4-[6-methoxy-7-{piperidin-4-ylmethoxy)-qulnolin-4-yloxy]-phenyl}-N-(2-fluoro-3- triíluoromethyi-benzy!}-oxaiamide 276 N-[2-(2-8romo-6-methoxy- phenyl)-ethyl]-N’-{3-fSuoro-4-[6- methoxy-7'{píperídirv4' ylmethoxy)-quirioíln-4- yloxy]'phenyS}Oxalamide 277 N-[2-(3,4-Dimethoxy-phenyl)-ethyl]-N'- {3-fluoro-4-[6-metqoxy-7-{pjperidin-4- ylmethoxy)-quíno!in'4-y!oxy]-phenyi3*N· methyl-oxalamide V JS 278 N-[2-{5-Bromo-2-methoxy- phenyl)-ethyl3-N'-í3-f!uoro-4-[6- fTiethoxy-7-{píperidin-4- ylmethaxy)-quino!in-4- yloxyj-phenyfj-oxalamide rVS j A Sf7°Y|} o M OC BTC 101
102
103
Entry Natrte Structure 286 N-[S-Ch!oro-6'(6,7-dimethoxy-quinQlín- 4-yioxy)-pyridín-3-yl]-N'-(3-fluoro- phenylj-malorsarnide -SA a SrV°Yií 0 N N Jl I hn o 287 N-[5-Chioro-S-(6,7-difnethoxy-quínolin- 4-yloxy)-pyridin-3-yí5-N-'phenyl- malonamide "Ό ij° rj § 288 N-[5-Chtoro-{6A-dimethoxy-quínoSin-4- y!oxy)-pyridiri-3-yl]-N’-(4-fluoro-phenyí)- 2,2-dimethyl'maionamide '‘"O ys çi n^I ¥6^*0 O F 289 N-Ethyl'N’-{3-fluoro-4-[6'ínethoxy' 7-(piperidiri-4-yimethoxy)-quinoli:n-4- ytoxyj-phenylj-oxaiafnide (5 uàHv 104
Entry Nsme Structure 290 N-{3-Fluoro-4-[6-methoxy-7-(pipeiidin-4-y imethoxy)-qu inoiin -4-yloxy]-phenyi}-N'-ísopropyl-oxa!amide h Ϊ,ΝΗ 291 N-8utyl'N'-{3-fluorQ'4'[6'methoxy- 7-{piperidin-4-ylmethoxy)-quinolirc-4- yloxyj-phenyl}-oxsiamide 292 N-{3-Fluoro-4-[6-methoxy-7-{piperidiri4- yítneíhoxy}-quinoiin'4-y! oxy]-pheny !}-N' -{2- methoxy-eíhyl)-oxalafnide s. - ,NH 293 N-Cyc!opropylmethyi-N’-{3-fiuoro-4-[6·· methoxy-7-(piperidin-4- y!me!hoxy)-quinoíin-4- yioxy]-phenyi}-oxaíamicfe 294 N-{3-Fiuoro-4-[6-methoxy-7.(piperfdm-4-ylmethoxy)-quinoíln-4-y k>xy]-pheny 1}-N’-(a-inDrphol in-4-yl - ethyl)-oxalamíde '''O o 105
Em outro aspecto, a invenção compreende um composto de modulação da actividade da quinase de fórmula A-B-C, ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, ou pró-fármaco do mesmo, em que A é seleccionado a partir de:
106 R® o^{ /•-Ae RS 1-4 JP /-n Rô 1-* y » / R® ' r-o R3 M R8 R3 R="N><i ro . 1 *1-4 ^•SíOW R/ 5·^} R® M /~~0 °^w> B é seleccionado a partir de:
e, C é seleccionado de: 107
fYVY* 0 o !R2), R5 i ,1-2 .0-3 x V), R5 I , .0-2 „ f Y li ^3° 0 0 § qíR2) , , „, As 0 ψ R35 R* A /x0'2 / xO-3 GfYY° P% em que R2 é seleccionado a partir de -H, halogénio, trihalometilo, -CN, -NH2/ -N02/ -0R3, -NR3R3, -S (0) 0-2R3, -S02NR3R3, -C02R3, -C (0) NR3R3, -N (R3) S02R3, -N (R3) C (0) R3, -N (R3) C02R3, -C (0) R3, e alquilo inferior opcionalmente substituído; q é 0 a 2; cada R3 é independentemente seleccionado de -H, alquilo inferior opcionalmente substituído, arilo opcionalmente 108 substituído, arilalquilo opcionalmente substituído, e heteroarilalquilo opcionalmente substituído; dois R3, juntamente com o azoto ao qual estão ligados, formam um heteroaliciclico de quatro a sete membros, o dito heteroaliciclico de quatro a sete membros contendo opcionalmente um heteroátomo adicional; quando um dos ditos heteroátomos adicionais é um azoto, em seguida, o dito azoto é opcionalmente substituído com um grupo seleccionado de -H, trihalometilo,-S02R5,-S02NR5R5,-C02R5,-C (0) NR5R5,-C (0) R5 e alquilo inferior opcionalmente substituído; cada R35 é independentemente seleccionado de -H,-C(=0)R3,-C (=0) 0R3, -C (=0) SR3,-S02R3, -C (=0) N (R3) R3, e alquilo inferior opcionalmente substituído; dois R35, juntamente com o azoto ao qual estão ligados, podem se combinar para formar um heteroaliciclico opcionalmente substituído com entre um e quatro R60, podendo ter o dito heteroaliciclico um heteroátomo anular adicional, e podendo ter o dito heteroaliciclico um arilo fundido, sendo o dito arilo opcionalmente substituído com de a quatro dos R60 adicionais; A1 é seleccionado a partir de =N-, =C(H)-, e =C(CN)-; A2 ou é =N- ou =C(H)-; R5 é -H ou alquilo inferior opcionalmente substituído; R8 é seleccionado a partir R3, -S02NR3R3, -C02R3, -C (0) NR3R3, -S02R3, e -C (0) R3; R9, R10 e R11 são cada um independentemente seleccionados de -H, e -0R12; ou 109 R9 é seleccionado a partir de -H e -0R12 e R10 e R11, quando tomados em conjunto, ou são um alquilideno opcionalmente substituído ou um oxo; e R12 é seleccionado a partirde -H,-C(0)R3, alquilidina inferior opcionalmente substituída, arilalquilidina inferior opcionalmente substituída, heterociclilalquilidina inferior opcionalmente substituída, alquilideno inferior opcionalmente substituído, alquilidenearilo inferior opcionalmente substituído, alquilideneheterociclilo inferior opcionalmente substituído, alquilo inferior opcionalmente substituído, alquilarilo inferior opcionalmente substituído, arilo opcionalmente substituído, heterociclilalquilo inferior opcionalmente substituído, e heterociclilo opcionalmente substituído; ou dois R12, quando tomados em conjunto, formam 1) um quetal espirociclico correspondente quando os ditos dois troncos de R12 a partir de R10 e R11, ou 2) um quetal cíclico correspondente quando os ditos dois troncos de R12 a partir de R9 e um de R10 e R11; E1 é seleccionado a partir de -0-, -CH2-, -N (R5) - e -S(O)0-2-/ Q é um sistema de anéis de cinco a dez membros, opcionalmente substituído com entre zero e quatro R20; R20 é seleccionado a partir de -H, halogénio, trihalometilo, -CN, -N02, -NH2, -0R3, -NR3R3, -S (0) 0-2R3, - so2nr3r3, -co2r3, -C (0) NR3R3, -N (R3) S02R3, -N (R3) C (0) R3, -N (R3) co2r3, -C(0)R3, alquilo inferior opcionalmente substituído; R60 é seleccionado a partir de -H, halogénio, trihalometilo, -CN, -N02, -NH2,-0R3,-NR3R3,-S (0) o-2R3/-so2nr3r3,-C02R3,- C (0) NR3R3, -N (R3) S02R3, -N (R3) C (0) R3, -N (R3) C02R3, -C (O) R3, alquilo inferior opcionalmente substituído; arilo 110 opcionalmente substituído, heteroarilalquilo opcionalmente substituído, e arilalquilo opcionalmente substituído; dois R60, quando ligados a um carbono não-aromático, podem ser oxo; cada de metileno em qualquer uma das fórmulas acima é independentemente opcionalmente substituído com R25; cada R25 é independentemente seleccionado de halogénio, trihalometilo, -CN, -N02, -NH2,-OR3,-NR3R3,-S (0) 0-2R3,- S02NR3R3, -C02R3, -C (0) NR3R3, -N (R3) S02R3, -N (R3) C (0) R3, -N (R3) C02R3, -C(0)R3, arilo opcionalmente substituído, arilalquilo opcionalmente substituído, heteroarilalquilo, e alquilo inferior opcionalmente substituído; dois de R25, juntamente com o carbono ou carbonos aos quais estão ligados, podem se combinar para formar um alicíclico ou heteroaliciclico com três sete membros, dois de R25 num único carbono podem ser oxo; com a ressalva de que, quando B é seleccionado a partir de:
e C contém
111 e a parte restante de C contém um dos seguintes:
o s 0 •ν^γΝ- o ^X ^x ^X 0‘ yf X V directamente ligado a
então A deve ser um dos: 112 cfc 1-4 b‘-CO-^ Rl xv XV ís—-N^Ã^A * 1-4 ο^γ^-ο ' '1-4 r( t V-2 O L_______ 0*2^ Os^J R®—\ JT J Rto 'r11 r8——Η)®*2 Ν^γ Ν ' >1-4 ο-γ^Α ^'X'' N xX^k^jA-' ' 1-4 opi. . '"'1-4 Γ Nn*V-fn X / / 1 e com a ressalva de que, quando C contém
e B é seleccionado a partir de: 113 R3_0A>.n^ A ?(0)o-2 °γ<5γ^Α’ r3.0AA^ h- A 5(0)« r3_°'v^V^a1 em seguida, a porção de C directamente ligado a
não pode conter
quando R70 é seleccionado a partir de -H, alquilo C1-4 e alcóxilo C1-4. 114
Em outro exemplo, o composto é de acordo com o parágrafo [0078], em que Q é seleccionado a partir de fenilo, naftilo, 1,2,3,4-tetrahidronaftilo, indanilo, benzodioxanilo, benzofuranilo, fenazinilo, fenotiazinilo, fenoxazinilo, tetrahidroisoquinolilo, pirrolil, pirazolil, pirazolidinil, imidazolil, imidazolinil, imidazolidinil, tetrahidropiridinil, piridinil, pirazinil, pirimidinil, piridazinil, oxazolil, oxazolinil, oxazolidinil, triazolil, isoxazolil, isoxazolidinil, tiazolil, tiazolinil, tiazolidinil, isotiazolil, isotiazolidinil, indolil, isoindolil, indolinil, isoindolinil, octahidroindolil, octahidroisoindolil, quinolil, isoquinolil, benzimidazolil, tiadiazolil, benzopiranil, benzotiazolil, benzoxazolil, furil, tienil, benzotieliil e oxadiazolil; cada opcionalmente substituído com entre um e quatro R20; em que cada R20 é independentemente seleccionado de -H, halogénio, trihalometilo, -CN, -N02, -NH2,-0R3,-NR3R3,-C02R3,-C(0)NR3R3,-N (R3) S02R3,-N (R3) C (0) R3,-N (R3) C02R3, -C(0)R3, e alquilo inferior opcionalmente substituído.
Em outro exemplo, o composto é de acordo com o parágrafo [0079], em que B é um dos seguintes:
em que A1 ou é =N- ou =C(H)-. 115
Em outro exemplo, o composto é de acordo com o parágrafo [0080], em que B é
Em outro exemplo, o composto é de acordo com o parágrafo [0081], em que C é seleccionado de: 116
117
em que R2 R3, R5, R20, R25 e R60 são como definidos acima.
Em outro exemplo, o composto é de acordo com o parágrafo [0082], R2 é seleccionado a partir de halogénio, trihalometilo, -CN, -N02, -NH2,-0R3,-NR3R3,-C02R3,-C(0)NR3R3,--N (R3) C (O) R3,-N (R3) C02R3, -C(0)R3, e alquilo inferior opcionalmente substituído.
Em outro exemplo, o composto é de acordo com o parágrafo [0083], em que R2 é halogénio.
Em outro exemplo, o composto é de acordo com o parágrafo [0484], em que R2 é ou flúor ou cloro. 118
Em outro aspecto, a invenção compreende um composto de modulação da actividade da quinase de acordo com a Fórmula XI,
ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, ou pró-fármaco do mesmo, em que, seleccionado de halogénio,-alquilo Ci-6 opcionalmente cada R1 é independentemente OR3, -NO2, -NH2, -NR3R4, -D-R50 e substituído; R70 é seleccionado a partir de -H, halogénio, -S(0)o-2R3,-NO2, -NH2, -NR3R4, e e alquilo Ci-6 opcionalmente substituído; Q é seleccionado a partir de =N-, =C(H)-, e = C(CN)-; Z é seleccionado de -S (0) 0_2-, -0- e -NR5-;
Ar é ou arileno de cinco ou seis membros ou um heteroarileno de cinco ou de seis membros contendo entre um e três heteroátomos; G ou é um cicloalquilo opcionalmente substituído ou um heteroaliciclico opcionalmente substituído; cada R2 é independentemente seleccionado de halogénio, trihalometilo, CN, -N02, -NH2, -OR3, -NR3R4,-S (0) 0-2R3, -S02NR3R3,- 119 CO2R3, -C (0) NR3R3, -N (R3) S02R3, -N (R3) C (0) R3, -N (R3) C02R3, -C (0) R3, e alquilo Ci_6 opcionalmente substituído; cada R3 é independentemente -H ou R4; cada R4 é independente seleccionado a partir de alquilo Ci_6 opcionalmente substituído; arilo opcionalmente substituído, arilo alquilo Ci_6 opcionalmente substituído, heterociclilo opcionalmente substituído, heterociclilo alquilo Ci_6 opcionalmente substituído; ou R3 e R4, quando tomadas em conjunto com um azoto comum ao qual estão ligados, formam um heterociclilo de cinco a sete membros opcionalmente substituído, o dito heterociclilo de cinco a sete membros opcionalmente substituído contendo opcionalmente pelo menos um heteroátomo anular adicional seleccionado a partir de N, 0, S e P; R5 é -H ou alquilo Ci-6 opcionalmente substituído; D é cada independentemente seleccionado de -0-,-S (0) 0_2- e -NR5 -; cada R50 é independente ou R3, ou de acordo com a fórmula XII;
ΧΠ 120 em que X1, X2 e, opcionalmente, X3, representam os átomos de um sistema de anéis em ponte saturada, o dito sistema de anéis em ponte saturada compreendendo até quatro heteroátomos anulares representado por qualquer um dos X1, X2, e X3; em que, cada X1 é independentemente seleccionado de -C (R6) R7-,-0-,-S (0) 0-2- e -NR8-; cada X2 é independentemente uma ponte metino opcionalmente substituído ou uma ponte de azoto; cada X3 é independentemente seleccionado de -C (R6) R7-,-0-, -S(O)0-2— e -NR8-; Y é ou: um ligador alquileno inferior opcionalmente substituído, entre D e ou 1) qualquer átomo anular do sistema de anéis em ponte saturada, excepto X2 quando X2 é uma ponte de azoto, ou 2) qualquer heteroátomo, representado por qualquer dos R6 ou R7; desde que pelo menos dois átomos de carbono entre D e qualquer heteroátomo anular do sistema de anéis em ponte saturada ou qualquer heteroátomo representado por qualquer dos R6 ou R7; ou Y está ausente, quando Y está ausente, o dito sistema de anéis em ponte saturada, é directamente ligada ao D através de um carbono anelar do referido sistema de anéis em ponte saturada, a menos que D seja -SO2-, caso em que o dito sistema de anéis em ponte saturada, está directamente ligado a D via um qualquer átomo anular do referido sistema de anéis em ponte saturada; m e p são cada um independentemente 1 a 4; 121 n é zero a dois, quando n é igual a zero, então existe uma ligação única entre os dois X2 em ponte; R6 e R7 são cada um independentemente selecionados de -H, halogénio, trihalometilo, CN, -NH2, -NO2, -0R3, -NR3R4, -S (0) 0-2R4, -so2nr3r4, -co2r3, -C (0) NR3R4, -N (R3) so2r\ -N (R3) C (0) R3, -NC02R3,-C (0) R3, alquilo C1-6 opcionalmente substituído, arilo opcionalmente substituído, arilo alquilo C1-6 opcionalmente substituído, heterociclilo opcionalmente substituído, heterociclilo alquilo C1-6 opcionalmente substituído, e uma ligação de Y ou D; ou R6 e R7, quando tomados juntos são oxo; ou R6 e R7, quando tomadas em conjunto com um carbono comum ao qual estão ligados, formam um espirociclilo de três a sete membros opcionalmente substituído, o dito espirociclilo de três a sete membros opcionalmente substituído contendo opcionalmente pelo menos um heteroátomo anular adicional seleccionado a partir de N, 0, S e P; R8 é seleccionado a partir de -R3, Y, -S02NR3R4, -C02R4, -C (0) NR3R3,-S02R4, e -C (0) R3; e cada R30 é independentemente seleccionado de halogénio, trihalometilo, CN, -N02, -NH2, -0R3, -NR3R4 , -S (0) 0-2R3,-S02NR3R3, -C02R3, -C (0) NR3R3, -N (R3) S02R3, -N (R3) C (0) R3, -N (R3) C02R3, -C (0) R3 e alquilo C1-6 opcionalmente substituído.
Num exemplo, o composto é de acordo com o parágrafo [0086], em que Z é ou -0- ou -NR5-. 122
Em outro exemplo, o composto é de acordo com o parágrafo 1 50 [0087], no qual pelo menos um de R é -D-R ·
Em outro exemplo, o composto é de acordo com o parágrafo 1 , 2, [0088], em que D é -O- e pelo menos outro R e -OR .
Em outro exemplo, o composto é de acordo com o parágrafo [0089], de fórmula XlIIa ou XlIIb:
Xlila XlCb em que Q1> ou é =N- ou =C(H)-.
Em outro exemplo, o composto é de acordo com o parágrafo [0090], em que R50 é seleccionado a partir de alquilo Ci-6 opcionalmente substituído com pelo menos um dos amino opcionalmente substituídos, alquilo Ci-6 amino opcionalmente substituído, dialquilo Ci-6 amino opcionalmente substituído, heteroalicilico opcionalmente substituído, e um grupo de fórmula XII. 123
Em outro exemplo, o composto é de acordo com o parágrafo [0091], onde R3 é alquilo Ci-6.
Em outro exemplo, o composto é de acordo com o parágrafo [0092], em que Z é -O-.
Em outro exemplo, o composto é de acordo com o parágrafo [0093], em que G é seleccionado a partir de ciclopropil, aziradine, ciclobutil e azetidine, cada opcionalmente substituída com entre zero e quatro de R30.
Em outro exemplo, o composto é de acordo com o parágrafo [0094], em que Q é ou =N- ou =C(H)-.
Em outro exemplo, o composto é de acordo com o parágrafo [0095], em que R2 é seleccionado a partir de -H, halogénio, alquilo Ci_6 e alquilo Ci_6 perfluoro.
Em outro exemplo, o composto é de acordo com o parágrafo [0096], em que -N(R3b)R4 é seleccionado a partir do seguinte: 124 Λη ΓΜ χ^κΎίίζ XJJ/J J#* νΛΛ yj ^yJvz ÍR60}^ em que J é um anel de cinco a dez membros, opcionalmente substituído com entre zero e cinco de R20; cada R20 é independentemente seleccionado de -H, halogénio, trihalometilo, CN, -N02, -NH2, -0R3, -NR3R4, -S (0) 0-2R3, -S02NR3R3, -C02R3, -C (0) NR3R3, -N (R3) S02R3, -N (R3) C (0) R3, -N (R3) C02R3, -C (0) R3, alquilo Ci-6 opcionalmente substituído, arilo opcionalmente substituído, arilo alquilo Ci_6 opcionalmente substituído, heterociclilo opcionalmente substituído, e heterociclilo alquilo C1-6 opcionalmente substituído; dois de R20, juntamente com o átomo ou átomos aos quais estão ligados, combinam-se para formar um heteroaliciclico de três a sete membros opcionalmente substituído, o dito heteroaliciclico de três a sete membros opcionalmente substituído é ou espiro a J ou fundido a J; E é seleccionado a partir de -0-,-N (R5)-,-CH2-, e -S(0)o-2_; cada R60 é independentemente seleccionado de halogénio, trihalometilo, -CN, -N02, -NH2, -0R3, -NR3R4, -S (0) 0-2R3, -S02NR3R3, -C02R3, -C (0) NR3R3, -N (R3) S02R3, -N (R3) C (0) R3, -N (R3) C02R3, -C (0) R3, alquilo C1-6 opcionalmente substituído, arilo opcionalmente substituído, heteroarilo alquilo C1-6 opcionalmente 125 substituído, e arilo alquilo Ci_6 opcionalmente substituído; ou cada metileno em qualquer uma das fórmulas acima, excepto os de anel representado, é independentemente opcionalmente substituído com R25; e R25 é seleccionado a partir de halogénio, trihalometilo, oxo, -cn, -no2, -nh2, -or3, -nr3r4, -S (0) 0-2R3, -so2nr3r3, -co2r3, - C (0) NR3R3, -N (R3) S02R3, -N (R3) C (0) R3, -N (R3) C02R3, -C (0) R3, arilo opcionalmente substituído, arilo alquilo Ci_6 opcionalmente substituído, heteroarilo alquilo Ci-6 , e alquilo Ci-6 opcionalmente substituído; ou dois de R25, juntamente com o carbono ou carbonos aos quais eles estão ligados, podem se combinar para formar um alicíclico de três a sete membros ou um heteroaliciclico; R3b é equivalente a R3, tal como definido acima; e R4 e R5 são como definido acima.
Em outro exemplo, o composto é de acordo com o parágrafo [0097], de fórmula XIV ou XlVb:
XlVa xiVb 126
Em outro exemplo, o composto é de acordo com o parágrafo [0098], onde R50 é alquilo Ci_6 opcionalmente substituído com um grupo seleccionado de amino opcionalmente substituído, um alquilamino opcionalmente substituído, dialquilamino opcionalmente substituído e heteroalicilico opcionalmente substituído.
Em outro exemplo, o composto é de acordo com o parágrafo [0099], em que a porção de heteroaliciclico do dito heteroaliciclico opcionalmente substituído de R50 é seleccionada do grupo que consiste em piperidina, piperazina, morfolina, tiomorfolina, 1-óxido de tiomorfolina, 1,1-dióxido de tiomorfolina, 2-oxo-morfolina, pirrolidona, e azepina.
Em outro exemplo, o composto é de acordo com o parágrafo [0099], em que 50 é de acordo com a fórmula XII.
Em outro exemplo, o composto é de acordo com o parágrafo [0101], em que o sistema de anéis em ponte saturada de acordo com a fórmula XII tem uma geometria seleccionada do grupo consistindo em [4.4.0], [4.3.0], [4.2.0], [4.1.0], [3.3.0], [3.2.0], [3.1.0], [3.3.3], [3.3.2], [3.3.1], [3.2.2 ], [3.2.1], [2.2.2], e [2.2.1].
Em outro exemplo, o composto é de acordo com o parágrafo [0102], em que Y é selecionado a partir de -CH2CH2CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH2CH2-, -CH2-, e ausente. 127
Em outro exemplo, o composto é de acordo com o parágrafo [0103], em que n é 0 e o sistema de anéis em ponte saturada de acordo com a fórmula XII tem uma geometria seleccionada do grupo consistindo em [4.4.0], [4.3.0], [4.2.0], [4.1.0], [3.3.0], [3.2.0] e [3.1.0].
Em outro exemplo, o composto é de acordo com o parágrafo [0104], em que o dito sistema de anéis em ponte saturada contém pelo menos um azoto anular ou pelo menos um oxigénio anular.
Em outro exemplo, o composto é de acordo com o parágrafo [0105], em que o dito sistema de anéis em ponte saturada contém -NR8-, em que R8 é seleccionado a partir de -H, alquilo Ci_6 opcionalmente substituído, -C02R3, -C (O) NR3R3, -S02R3, e -C (O) R3.
Em outro exemplo, o composto é de acordo com o parágafo [0105], em que o dito sistema de anéis em ponte saturada é da fórmula XV,
XV 128 em que U1 é seleccionado a partir de -0-,-S (0) o-2_,-NR8-, CRSR7-, e ausente; e e é 0 ou 1.
Em outro exemplo, o composto é de acordo com o parágafo [0107], em que Y é -CH2-.
Em outro exemplo, o composto é de acordo com o parágafo [0108], em que U1 é -NR8-, emm que R8 é seleccionado a partir de -H-, alquilo inferior opcionalmente substituído, -C02R3, -C (0) NR3R3,-S02R3, e -C(0)R3.
Em outro exemplo, o composto é de acordo com o parágafo [0108], em que U1 é -0-.
Em outro exemplo, o composto é de acordo com o parágafo [0108], em que U1 é ausente.
Em outro exemplo, o composto é de acordo com o parágafo [0103], em que Y é selecionado a partir de -CH2CH2-,-CH2-, e ausente.
Em outro exemplo, o composto é de acordo com o parágafo [0112], em que o dito sistema de anéis em ponte saturada é da fórmula XVI, 129 .0 R9 Ο
R10 RH
XVI em que R9, R10 e R11 são cada um independentemente seleccionados de -H, e -0R12; ou R9 é seleccionado a partir de -H e -OR12 e R10 e R11, quando tomados em conjunto, ou são um alquilideno opcionalmente substituído ou um oxo; R12 é seleccionado a partir de -H,-C(0)R3, alquilideno inferior opcionalmente substituído, arilalquilideno inferior opcionalmente substituído, heterociclilalquilideno inferior opcionalmente substituído, alquilideno inferior opcionalmente substituído, alquidenearilo inferior opcionalmente substituído, alquilideneheteraciclilo inferior opcionalmente substituído, alquilo inferior opcionalmente substituído, alquilarilo inferior opcionalmente substituído, arilo opcionalmente substituído, heterociclilalquilo inferior opcionalmente substituído, e heterociclilo opcionalmente substituído; ou dois R12, quando tomados em conjunto, formam 1) um quetal espirociclico correspondente quando os ditos troncos de dois R a partir de R e R , ou 2) um quetal cíclico correspondente quando os ditos troncos de dois R12 a partir de R9 e um de R10 e R11. 130
Em outro exemplo, o composto é de acordo com o parágrafo [0113], no qual um dos R10 e R11 é -OR12, em que R12 é seleccionado a partir de -H,-C(0)R3, e alquilo inferior opcionalmente substituído, e R9 e outro de R10 e R11 são ambos -H.
Em outro exemplo, o composto é de acordo com o parágafo [0114], em que Y é ou -CH2- ou ausente.
Em outro exemplo, o composto é de acordo com o parágafo [0113], onde R9 é um grupo alquilo contendo pelo menos uma substituição de flúor.
Em outro exemplo, o composto é de acordo com o paragafo [0106], em que o dito sistema de anéis em ponte saturada é da fórmula XVII.
xvn
Em outro exemplo, o composto é de acordo com o parágafo [0117], em que Y é ou -CH2- ou ausente. 131
Em outro exemplo, o composto é de acordo com o parágafo [0118], em que R8 é metilo ou etilo.
Em outro exemplo, o composto é de acordo com o parágafo [0119], no qual pelo menos um de R2 é halogénio.
Em outro exemplo, o composto é de acordo com o parágafo [0106], em que o dito sistema de anéis em ponte saturada é da fórmula XVIII.
Em outro exemplo, o composto é de acordo com o parágafo [0121], em que Y é -CH2-.
Em outro exemplo, o composto é de acordo com o parágafo [0122], em que R8 é metilo ou etilo.
Em outro exemplo, o composto é de acordo com o parágafo [0105], em que o dito sistema de anéis em ponte saturada é da fórmula XIX 132
χτχ em que U2 é seleccionado a partir de -0-,-S (0) o-2-/-NR8-,-CRSR7-, e ausente.
Em outro exemplo, o composto é de acordo com o n. 0 [0124], onde R <3> de fórmula XIX é selecionado a partir-H e alquila opcionalmente substituída.
Em outro exemplo, o composto é de acordo com o parágafo [0125], em que U2 ou é -CRSR7- ou ausente.
Em outro exemplo, o composto é de acordo com o parágafo [0126], em que U2 ou é -CH2- ou ausente.
Em outro exemplo, o composto é de acordo com o parágafo [0127], em que Y é -CH2-.
Em outro exemplo, o composto é de acordo com o parágafo [0106], em que o dito sistema de anéis em ponte saturada é de acordo com a fórmula XX. 133 NR8)—?
XX
Em outro exemplo, o composto é de acordo com o parágafo [0129], em que R8 é metilo ou etilo.
Em outro exemplo, o composto é de acordo com qualquer dos parágrafos [0099] - [0130], em que R2 é seleccionado a partir de alquilo Ci-6, alquilo Ci^6 perfluoro e halogéneo.
Em outro exemplo, o composto é de acordo com o parágafo [0131], em que R2 é seleccionado a partir de alquilo C1-3 perfluoro e halogéneo.
Em outro exemplo, o composto é de acordo com qualquer dos parágrafos [0099] - [0130], em que R20 é seleccionado a partir de halogénio, CN, -N02, -NH2, -0R3, -NR3R4, -N (R3) S02R3, -N (R3) C (O) R3,-N (R3) CO2R3, heterociclilo opcionalmente substituído, heterociclilo alquilo Ci-6 opcionalmente substituído, e (dois R20) juntamente com o átomo ou átomos aos quais estão ligados, um heteroaliciclico de três a seis membros opcionalmente substituído, sendo o dito heteroaliciclico de três a seis membros opcionalmente substituído fundido ao fenil como em XIV ou XlVb. 134
Em outro exemplo, o composto é de acordo com o parágafo [0133], em que R20 é seleccionado a partir de halogénio,-NR3R4, heterociclilo opcionalmente substituída, heterociclilo alquilo Ci-6 opcionalmente substituído, e (dois R20) juntamente com o átomo ou átomos aos quais estão ligados, um heteroaliciclico de três a seis membros opcionalmente substituído, sendo o dito heteroaliciclico de três a seis membros opcionalmente substituído fundido ao fenil como em XIV ou XlVb .
Em outro exemplo, o composto é de acordo com o parágafo [0134], em que R2 é seleccionado a partir de alquilo Ci-e, alquilo Ci-6 Cl perfluoro e halogéneo.
Em outro exemplo, o composto é de acordo com o parágafo [0135], em que R2 é seleccionado a partir de alquilo C1-3 perfluoro e halogéneo.
Em outro exemplo, o composto é de acordo com o parágafo [0086], seleccionado a partir da Tabela 2. 135
Entry Mame Structure 1 N'(6'{[fi,7-bis{methyloxy)quino!in-4~ y!joxy}-5-chioropyridin-3-y!)-N’-(4-fluorophenyl)cyclopropane'1,1 -dicarboxamide XrW“xx, 2 N-(S-{[6,7'bis(methyloxy)quino!in-4' y !]oxy}-5-chloropy ridi η-3-y !)-!SF-(4 -fluoropiienyl)cyclobutane -1,1-dicarboxamide χΜ"ΧΧ 3 N-(6-{f6,7-bis(methyloxy}quino!in-4-yi]oxy}-5-ch!oropyrid(n-3-y!)-N’-(phenylmethyl)cycíopropafie-1,1 -diearboxamide «Ai-” ° ° fS 4 N-(6-{[6,7-bis(meihyloxy)quino!in-4-yljoxy l-5-chi oropy ridi η-3-y I) -N'-phenylcydopropane-1,1 -diearboxamide Coó 5 N-[3-fluoro-4-({6-(methyioxy)-7-[{3-morp hofi η-4-y lpropyl)oxy]quí nolin-4-yl}oKy)phenyij-N’-(4-fluorophenyl) cyciopfopane-1,1 'diearboxamide A 50-¾¾.. ^ ^‘VyS 6 N-[3-fluoro-4-({6-(methyioxy)-7-[(3- pipendin-1-ylpropy!)oxy]quino!in-4- yi}axy)pheriyi]-N'-(4-fluorophenyl) cyciopropane-1,1 -dicarboxamide O^p^'0'· WW 136
Entry Natne Structure 7 N-[3-fluoro-4-({6-(rneíhyloxy)-7-[(3-pipend:in-i-ylpropy!)oxy]quíno!in-4-yl}oxy)phenyi]-N’-(4-fiuorophenylxyclobutane -1,1-dioBiboxamide 8 N-(6-{[6,7-bis(methyloxy}quinolin.-4· yijoxyj-5-cdloropyrtclin-3-yl)-N'-(2-phenylethyljcyclopropane -1,1-dicaiboxamide Χ^ΧΪ V, '-XÓ 9 M-{6-{[6,7-bis(methy!oxy}qumoiiri-4-yl]oxy}-2-methylpyiidin-3-y!}-N’-{4-fluoropfienyí)cyclopropane-1,1 -dicBrtioxamicle XX ôí XXF v JL J 10 N-{4-i[{7-Chloroquino!in-4-yl)oxy]-3-f!uorophenyl}-N’-{4-fiuorophenyl) eyeíopropane-1,1 -dicarboxamide XXÍ o o 1L JL JI^ JL J* 11 N-{4-[{7-chloroquinolin-4-yl)Qxy] phenyl]-N'-(4-fluorophenyl} cycíopropane-1,1 -dicBrboxamide /rWa, 12 N-{4-{[6,7-b!S(methy!oxy)quirioliri-4-yl]oxy}pheriyl)-N-(4-fiuorophenyl) cydopropane-1,1 -dicarboxamide rrWxx. 137
Entry Na me Structure 13 N-{4-{[6,7-bis(methy!oxy)quinazo!in -4-y!]oxy}ph8nyl)-N’-(4-fiuoiOphenyiJcyclQpropane· 1,1-dicarboxamide χΛΥιχ vw 14 N-(4-{[6,7-bís(methy!oxy)quínazoiln -4-y5oxy]-3'fiuorophenyl)-N‘-(4' fiuoropheny f)Gyclopropane-1.1-dicarboxamide /Vv^m VW 15 N-[3-f 1 uoro-4-({6 -(methy loxy) -7-[(3-morpholin-4-ylpropyí)oxy] quinazolin-4-yl}oxy)pheriyl]-N’-{4-ffuoroph8nyi)cyclopropane'1.1 dícartooxamide °'^ 16 N-{5-chloro-6-[(6-(meíhy!oxy)-7-{[ (1-msthyipíperfdin-4-yl)methyi]oxy} quíno!in-4-y!)t»iy]pyfidiri-3-yi}-N’-(4-fiuorophany !)cyclaproparis -1,1-dicarboxamide _»VVxx 17 N-[5-chloro-6-({6-(iT!ethyioxy)-7-[(piperidin-4-yimetíiyS)oxy3 quíno!in-4-yl}oxy)pyrid!n-3-ylJ-N'-(4-fiuoropheny!)cycloprapan8-1,1 -dicarboxamide 138
Entry Na me Structure 18 N-[5-ehbro-6-({6-(methyioxy)-7-[(phenylmetliyl)oxy]quino Sin-4-yl] oxy)pyrídin~3'y!]'N'-(4'fluorophenyi) cyclopropane-1,1-diearboxamide jyCOQ 19 N-(4-{[7-{[2-(diethyiamino)ethyí| oxy3-6-(methyloxy)quinolin-4-yi] oxy}-3-fluwoplienyl)-N-(4-fSuorophenyl)cycíopropane-1,1 -diearboxamide XrWtx OuOOÒ 20 N-(4-{[7-{[2-{diethyíamino)ethyi3 oxy}-6-(methyioxy)quinoiin-4-y!3 oxy}-3-f !uo ropheny I) fluorophenyl)cydo:buí:ane -1,1· diearboxamide χτ'Μχ XOOÒ 21 N-{3-fluoro-4.[(6-(methylaxy)-7-{[{1-methylpiperidin-4-yi)methy!]Dxy} q ui nazoli n -4-yi)oxy]p henyl}-N‘-(4-fiuorophenyljeycioproparie-1,1-dicarboxamide ^Yy^n 22 N-(4-{[6,7-bis(methy ioxy)q ui no! in-4-yi3oxy3-2-methyiphenyl)-N‘-{4-fiuoropbenyl}cydopropane-l ,1 -diearboxamide 0 o o ^ p 23 N-(4-fíuorophenyi3-N'-[2-methyl-6-( {8- {m ethyloxy) -7 -[{3- morpholin -4-y ipropyl) oxy]q ui nol in-4-yi}oxy) pyridin-3-y!]cycloproprane-1,1· diearboxamide χχΛ'χχ, 139
Entry Narne Strueture 24 N-(4-{[6,7-bÍB(iDethyioxy}qL)inolin-4-yl]oxy}~3-fluorophenyi)~N'-{4-f!uorophenyS)cyc!opropar!e-l ,1 -dicarfaoxarrtide oXX oo XX, 25 N-(6-{[6,7-bis(methyioxy)quinolin-4' yl]oxy}-5-chloro-2-methylpyridin-3-yl)-N’-(4-f!uorophenyl) cycíopropane-1,1 -dícarboxamide crV^· ° 0 26 N-[3-ffuoro-4-{{7-(methyloxy)-6-[(3-morphGÍÍn-4>y!propyl}Qxy] q uínazol in-4-yí}oxy)phertyl]-N '-(4-fluorophenyi)cyclopropane-1,1 -díearboxamide rO XXF k/°yy^N 'VvJv·1 27 N-(4-{[6,7-bís(methyioxy)quinolin-4-y!3oxy}“3,5-dífluoropheny!)~N''(4' fíuorophenyi)cyclopropane-1,1 -díearboxamide jÇTsí TXF 28 N-(4-{[6,7-bis(methy ioxy) q uinolin-4-yl]oxy]-2,5-dtfluafophany!)-N’-{4-fluorophenyi)cycloproparíe-1,1 -díearboxamide χχ!Α\χ 29 N-f3-fluorQ-4-({7-(meSbyloxy)-6-[(3-mofphoiin-4-ySpropy!)oxy]quíno!in-4-yí}oxy)phenyl3-N‘-(4-fiuoropheny!) cyciopropane-1,1 -dícarboxamide ο χΛΥχχ 140
Entry Name Structure 30 N-{3-fluoro-4-[(8-(methy!oxy)-7~í'2-methyi octahydrocyelo-penta[c] ρνηΌΐ-θ-νίΓηβίΙιωοΓίςυίαΒζοΙίη-^νΙ) oxy]phenyi}-N'-(4-fluorophenyí) cyciopropane-1,1 -dicarboxarnide 31 N-{3-f!uoro-4-[(7-(methy loxy )-6-{[( 1 -methylpiperidtn'4'yl)methyl]oxy} quinazoíín -4-yi)oxy]phenyl}-N'-{4-fiuorophenyi)cydopropane-1,1 -dicarboxarnide Λ XXF 32 N-[5-fluoro-2-methyi-4-( {6-(methyloxy}-7-[(3-moiphoÍ!n-4-y!propy!)oxy]quinolin-4-yi}oxy) pfrersyij-N’-(4-fluorophenyí) cycioproparte-1,1 -dicarboxarnide λ Λ^° 0 Μ-, οοό 33 N-(4-{[6,7-bís(rnethytoxy)quínolin-4-yl3oxy}-2,3,5-trifiuorophenyl)-N'-(4-f!uorophenyi)cyc!opropane-1,1 -dicarboxarnide Xjcfra. 34 N-(4-{J6,7-bjs(methyfoxy)quinolin-4-yl]oxy}-5-fíuoro-2-rnethylpheny!)-N’-(4-fiuorophenyl} cyciopropane-l ,1 -dicarboxarnide SX^LF 35 N-(4-p,7-bis(methyfoxy)quinolin“4-yi]oxy}-2-chloro-5-methylpheny!)-N’-(4-fíuorophenyl) cyciopropane-1,1 -dicarboxarnide XóVxx ccó 141
Entry Name Structure 36 N-(3-fiuoro-4-{f6-hydroxy-7-(methyloxy)cjuinolin-4-yf]oxy} phenyl)-N'-{4-fluaropheriyl) cye!opropane-1,1 -dicafboxamide XrYVrx JL j 37 N-(4-fiuorophenyl5-N'-[2-rnethyi-4-{ {6-(methy!oxy)-7-[(3-rnorphoiír!-4-ylprapyi)oxyjquinoliri-4-yi}oxy) pheríyijcycíopropa ne-1 ,1 -dicafboxamide λ XmíXXf UXÓ 38 N':[3'fíuoro-4>({e-(methyloxy)'7'[(3-pÍperazin-l-y!prapyi}oxyjquir!QÍin-4-y!}oxy)phenyl3-N'-{4-fiuorophenyi} cyc!opropan&-14-dicafboxamide •V Λ ^NH V , & NH F 39 N-{3-f!uorO'4-E(6*(methyloxy)'7>} [3-(4- methy ipiperazín-1 -yi}propyi] oxy}quinolirv-4-yl)oxy]pheriyl}-N’-{4-fluoropfianylJcycSopropana-l ,1 -dicafboxamide F-ΖΛ %-A H O^NH 142
Entry Mame Structure 40 N-{3-fiiioro-4-[{6-(met1iyloxy)-7-|[{1-methylpiperidin-4-y!}methyljoxy} qiiinoíin-4-yl)Qxy]pheny!}-N!-{4-fluorophenyíjcyclopropane-l ,1-dicarboxamide Cr^NH 41 N-(4-fiuoropheny I) -N’ -(4-( {6-{meíhyloxy)-7-[(3-rriorpholm-4-ylpropyf)oxy3quinoíin-4-yl}oxy) phenyíjcyclopropa ne-1,1 -dicarboxamide F"Q~>y <%, O. ÓXi 42 N-(4-{[7-{[3-ídiethylamino)propyl] oxy}-6-(methyloxy)quirvolin-4-ylj oxy}-3-fluoropheny!)-N‘-{4-fl uorop heny ÍJcyclopropa ne -1,1 -dicarboxamide dtf ^ 43 N-(4-{[6,7-bis(methyloxy)quinoíin-4-yi}oxy}-2-chloro-S-fluoropheriyl)-N’-(4-íSuoraphenyÍ) cyciopropane-1 ,i -dicarboxamide σ' 0 J o°YVVV Η 143
Entry Mame Structure 44 N-{4-|[6:7-bis(methy!oxy)-2-('meíhylthio)quinolin-4-y!]oxy]-3-fluorophenyi)“N'.(4'fluoroph8nyl) cydopropane-i ,1 -dicarboxamide F F Xi çy p o ^vy V 45 N-(4-f!uorophenyl)-N,-i'4-f[2-methyl-6,7-bís(methy!oxy)quinazolin -4-yl] ozy}pheny!)cyclopropa ne-1,1-dicarboxamide F f 1 JL JL J N. L H J 46 N-(4-{[2-arnino-617-bis(methyioxy) quinolin-4-yl]oxy}-3-fluorophenyi)-N’-{4-fluorophenyl) cydopropane-1,1 -dicarboxamide F λ 1 ^ " NH2 47 N-(3-fíuoro-4-{[2-(methy!amino)-8,7-bis(methyioxy)quínoSin-4-yl|oxy5 phenyl)'N'(4'fluoroph8nyl) cydbpropaned ,1 -dicarboxamide F jCjh Váí 4β (1 S,2R}'N-[3-fluoro-4'( {6-(methyíoxy)-7-[(3-morphoíin-4-yipropyi)oxy]quinolin-4-yl}oxy) pheny!]-N'-(4-fluorophenyi)-2-methylcyclopropane-1,1 -dicarboxamide ro o hn 144
Entry Name Structure 4a (1 R,2R)-N-[3-fluoro-4-( {6-(methyloxy)-7-[(3-morpholin-4-ylpropyl)oxy]quino!!D-4-yl}oxy) phenyi]-N' (4-f luo rophenyi) -2-meíhyicyclQpropane-l ,1 -dicarboxamide O S > Yi p YyYi ?<. 50 N-(4-{f6-^[3-(diet0ylaFnino)propyi] oxy]-7-{rnethyloxy)quiriolin-4-y!] oxy)-3'fiuorophenyl)-N'-{4-fluorophôn>yi)oyoioprQpane-1,1 -dicarboxamide X < Q /*“\ (o 51 N-(4-{[6-{[2-(dÍ8thyiarn!no)8thyi] oxy}-7-(methytoxy)quinoiin-4-yi] oxy}-3-f!uoraphenyl)-N'-(4-fluQroph8rtyi)cycJopropana-1,1 dicarboxamide í? JT O _F ^ 52 1,1 -dimethylethyl 4-(3-{[4-[(2-fluoro-4-{[( 1 -{[(4-íi uoropbenybamino] carbo nyljcyclopropyijcarbonyí ] amino}phsnyl}oxy3-6-(me£hyloxy) q uinoli η-7-y l]oxy]propyí}piperazi ne-1 -carboxylata Cf' o |Í^Y°YfT p F 145
Entry Name Structure 53 (1 R,2R)-N-[3-fluoro-4-{ {6-{methyíoxy)-7-[(3-motpholín-4-ytpro:py!)oxy]qulna2o!in-4-yi}o>íy) phenyij-N'-(4-fluorophenyl)-2-methylcytíopropane-1,1 -dícarboxamíde Xj o hn 54 (1 R,2R)-N '(4'{t7'{[2>(diethylamino) eínyl]oxy}-6-(methy!oxy)quina20iin-4-yl]axy}-3-f i uorop bersy fluoroph8nyl}-2-methyicyciopropane-1,1 -dicarfeoxamicie U V, 0· 55 N-(4-{[7-{[3-(diethylamino)propyl3 oxy]-6-{methy loxy)qu inazoíiri--4-y 1 j oxy}-3-fluorophenyl)-N'-(4-fluorophsnyOcycíopropane-l ,1 · diearboxamide 0 bíiW)· 56 N"(4-{[?-{|3'(4'acety!piperazin'i-yi) prapyl]oxy}-S-(methyloxy)quinolin~ 4-yl]oxy}-3'fíuorophenyl}'N‘-(4-fluorophenyi)cyclopropane-1,1 -diearboxamide cÁn^i θ'" I' V> i οΛτ 146
Entry Name Structure 5? 1,1 -dimethylethyl 4-{3-{[4-[(2-fluoro-R,2R)-1 -{f(4-fluorophenyl} amino]carbo nyl}-2-methyicyc!opropyi)carbon yljamino} phenyl)axy]-8-(methy!oxy)quinolin-7-yf)oxy}propyl)-pipera2ine-l-carboxyiaie LP Yj-n Xo 1 58 N-(4-{[6,7-bis(methy!£»!y}quinolm-4- yl3oxy}phenyl)-N'-(4-f!uorophenyl)- 1-(phenylmethyl)szetidine-3,3- dicarboxamitíe O^NH N-J HM—^ ^—O ο ζ-* 59 N-(4-{[6,7-bis(methyioxy)quinolin-4- yl]oxy}phenyl)-N'-(4-flyoropheriyl) azet!ciina'3.3-clicarboxam!de F O^NH \_f/ 147
Entry Na me Strueture 60 (1R,2S)-N-{3-f!uoro-4-{(6-(methyloxy)-7-{[3-(4-methylpiperazin-l -yl)propyl|oxy} qusnolin-4-yl}oxy]pheRy!}-N'-(4-fluofophenyi)-2-methylcyciopropane-1,1 -diearboxsmide n'' Xj 61 (1R.2R)-N-(3-fluoro-4-((6-(methiyioxy)-7-5[3-{4-methylpiperazín-1 -yl)propyl|oxy} quinolin-4-yl)oxy]phenyl}-N-(4-fíuorophenyl)-2-methylcyciopropane-1,1 -dicarboxamide fU S > SV_. & YyVí, ohn 62 (1 R,2R)-N-[3-fluonj-4-( (6-( methyloxy)-7-[(3-piperazi e-1-v i -propyi)oxy|q uinofi π-4-y !}oxy) phenylj-N '-(4-f i uo ropheny i}-2-methyfcyc!opropane-1,1-dicarboxamide r> 63 N-(3-fluoro-4-{[7-{{3-[4-(1 -methylethy l)plperaz! n-1 -y !]propy!} oxy)-6-(methyloxy)quinolin-4-ylj oxy}phenyí)-N’-(4-fluofopherty() cyelopropene-l ,1 -dicarboxamide çf' H ,Κ 148
Entry Name Structure 64 N'(4'{[7^[3'{diethylamino)propyi] oxy5-6-(methyloxy)quínazolin-4-yí] oxy}-3-fluorophenyl)-N’-(4-fluorophenyi)cyciopropane-i ,1 -dícatboxamíde 65 {1R,2R}-N-(4-{[7-p-(diethyíarnino} propyl]oxy}'6'(m0thylcxy}quinolin-4-yl]oxy}-3-fluorophenyl)-N'-(4-fluorophenyl)~2' methylcycíopropane-1,1 -dícarboxamíde c ρΛΛΛ>ο H L·..... 66 (1R,2R)-N-(4-{[7-{[2-{dÍ8t.hyiamino) ethy!]oxy}-6'(msthy!oxy}qumoliri'4' yljoxy}-3-fiuort>pheny!)-N’-(4-fluorophenyl)-2-methylcyciopropane-l .1 -dicarfeoxamide 67 (1 R,2S)-N-(4-{f7-{[3-(diethy!amirio) propyl]oxy}-6-{methyloxy)qtJ!noiin-4-yl]oxy}-3-fluorophenyl)-N’-(4-fluorophenyl}-2-meihy Icyciopropane-1,1-dicarboxamide r rM^ '"° C$ ίΓτ^°Ύ?!?νΊι ?HV 149
Entry Narne Structure 68 (1 R,2S)-N-(4-{[7-{[2-(diethy lamino) ethyl3oxy}-6-{methyíoxy)qumo!ín-4-yi]oxy}-3-fíuoropheny!)-N-(4-fiuorophenyl)-2-methylcyclopropane-1,1-dicarítoxamide u lÒOOyt^ 69 N-(4-{[7-{[2-^diethyiamíno)éthyl] oxy}-6'(methyloxy }q u inazol in-4-y I] oxy]-3-ftuoroplienyl)-N'-(4-f!uoropftenyl)cyciobutane -1,1-dieartoaxamíde °“\ H A <VNH y=^ o—ç y— nh j F O 70 (1R,2S)-N'[3~fluoro-4-( {6-{methylQxy)-7-[(3-piperazin-1-yípropy I) oxy]q ui nolin-4-yl}oxy) phenyl3-N'~{4-fluorophenyi)-2' methylcyclopropane-1,1-dicarboxamide r> Λ '"'O / XCO^ 71 (1 R,2R,3S)-N-[3-fiuoro-4-( {6-(methyloxy)-7-[{3-mozpholin-4-yipropy I) oxy]q ui nolin-4-yl3oxy) phenyí]-N'-(4-fluorophenyl)-2,3-dimethylcyciopropane-1,1-dicarboxamíds ' X° wF VyV^ ?hv 150
Entry Mame Structure 72 (1 R,2R,3S)~N'{3-fluoro-4-[(6'(metfiyioxy)-7-f[3-(4-methyfpiperazin-l-yijprapyljoxy} quinolín-4-yí)oxy3phenyl]-N’-(4-fluo!'opheny)-2,3-dimethyfcyolopropane-1,1 -dicarboxamide Xj V, 0' VV°va °Hft V'··« 73 (1 R,2R,3S)-N-[3-fluoro-4-{ {6-{rnethy!oxy)-7-[(3-morplroli n-4-ylpropyOoxylquinazoiin^-ylJojq/) pheny!3-N’-(4-?luorophenyi)-2,3-dimethylcyclopropane-l, 1 -dica rboxam Ide Xj i /-ί °yW|1 ?η\Γ 74 (1 R,2R,3S)-N-{3-fluoro-4-[(6-(methyioxy)-7-f[3-(4· methyipiperazÍa-1-yi)propyl]oxy} quinazolin-4-yl)oxy]phenyl}-N'-(4-fSuorophenyl}-2,3-dimethyleyclopropane-1,1-dicarboxamide Aj IA* 75 N-[3-f!uorO'4'({6'(m0thyloxy)-7'[{3' morpholiri-4-y!propyl)0!<y] quinazolin-4'yl]oxy)phenyi]'N'-(4-fluocophenyl)cyclobutane -1,1-dicarboxamlde o N— f τ 151
Entry Na me Structure 78 {2:R,3R)-N-[3-ffuor£>-4-{ {8- (methyloxy)-7*[(3-motp holin-4-yípcopy l)oxy]qu ino! ίη-4-y í)oxy) phenyl]-N’-(4-fluorophenyl)-2,3-d:imethylcyciopropane-1,1 -dicarboxamide p uOO^' 77 {2R,3R)-N-(4-{[7-{[3-{diethylamino} propy!]oxy}-6-(meíhyloxy)quinoiin-4-yi]oxy}-3-fluoropheriyl)-N-{4· fluorQphanyl)*2,3-dimethylcycicipropane-1,1 -clicarboxarriíde f rN^ S ''o 0 liY r^ti ?HÍ1 f h 78 N-(4-{{7-{[3-{díethy!amino)propyl] oxy}-6-(methy!oxy)quinolin-4-yí] oxy}-3-fluoropheny!)-N'-(4-fluoropheny 1)-2,2-dimetfiylcyctopropane-1,1 -dicarboxamide cXw £ 1 TYTl 0*1 79 N-[3-fiucro-4-({6-{methyioxy)-7-[(3-fnorpholin-4-yipropyl)oxy] quínazo!in-4'yi}Qxy}phenyO-N’"(4·· f luoropheny 1)-2,2-dímethylcycíopropane-1,1 -dicatboxamide cYi 0 1 VVYli °mY 152
Entry Name Structure 80 {1 R,2R,3S)-N-{4-{[7-{ [3-{diethylam!no)propy!]oxy}-8- (fnefhyloxy)q u inolm-4-y l]oxy}-3 fluorophenyl)-N’-(4-fluorophenyl)-2,3-dírneídylcyclopropane-l ,1 -dicarboxamide 81 N-{4-{[7-{[2-(ciiethyísmino)ethyl] oxy}-6-(rnethyloxy)quino!in-4-yl] oxy]-3-fluorophenyf)-N-(4-f!uorophenyí)'2,2' ditneihyieyciopropane-l,1 -dicarboxamide u S X° _vF °yS sy°^x 82 {1 R,2R,3S)-N-{4-{[7-{ t2-{díethylamino}sthy!]oxy}' 6-(metfiyloxy)q u ínolin-4-y l]oxy}-3 -fiuorophenyl)-N’-(4-fluorophenyl)-2,3-dimetiiylcyclopropane-1.1 -dicarboxamide S ''o 83 N -[3 -f i uoro-4-({6-{môthy!oxy) -7-£(3-morpholir>-4-y!propyl)oxylquinoíin-4-yí}oxy)phenyl]-N'-(4-fiuorophenyl)-2,2-dimethylsyelopropane~1,1 > dicarboxamide c°t\ 0 S YYYi ri ^ iJ^> |rJv^A/,o 153
Entry Name Structure 84 N-(4-{[7-{[2-(diathylamino)ethy!] oxy}-8-ímethyloxy)quiriazQÍin-4-yl] oxy}-3-fíuorophenyl)-í\í’-{4-fluorophanyl)-2,2' dimethyicyciopropane-1,1-dicatboxamide 0" -r Ô5 N'(4'{[7"{[3'(diethyl8mino)propyi] oxy}-8-(meíhyloxy)quirsazoíin-4-yl] oxy}-3-fiuorophenyl)-N‘d4-fiuorophenyi)-2,2-dimethyicyc!opropane-1,1 -dicarboxamide ''o jV, ^ 0 I VVrii o«n 86 N-(4-{[7-{[3-(diethy!amino)propyi3 oxy}-6-(methyloxy)qiiiriazoiin-4-yí] oxy}-3-fiuoroptienyl)-N’-{4' fíuorophenyl)eyciobutane -1,1-dicarbaxamide < N—γ Γ\ jT\ 0—ç V-nh f c/ F -V ,nh 87 N-{3-fiuoro-4-f{6-(rnethyioxy)-7-{ [3-(4-methylpipera2in-l-yi)prapyl] oxy}q uinazol in-4-yl)oxy] phenyl}-N'-(4-fíuoropheny!) cydobutsne -1,1-dicaífooxamide O M—' / i1"* o JL·. F O F fj rNH 88 N-[3-fluorc-4-{{6-(rnethyloxy)-7-[{3-pjperazin-l-ylpropyi)oxy3quinazolín-4-yi}oxy)phenyij-N’-(4-flLiorophenyl) cydobutsne -IJ-dicarboxarnide /-NH O Lhs· V/3-nh^ F Φ NH 154
Entry Name Structure 89 (2R,3R)-N--[3-fluoro-4-( {6-{rnethyloxy)'7~[{3~morphGlin-4-ylpropyl)oxy]qiiinazo!in~4-yl}Qxy) phenyl)-N' (4-fíuorcphôny 1)-2,3-dirnéthylq/ciopropané-i ,1-dicsrboxamide 90 N-{4-{[7-{[3-(d!ethyianiino)propyl3 oxyj-6-(methyloxy)quínolin-4-yl] oxy}-3-f!uorapftenyl)-N'-(4-fluorophenyl)cyclobLitane -1,1-dicarboxarnide ( N—v 1 F Φ ^NH ° ) f ) F O 91 N-{3-fi:UQrO'4'[(6'!niethyÍQxy)-7-{ [3- (4-mettiy Iptperazin-1 -y i)propyl j oxy}q u nio! in-4-y!)oxy]pheny I)-N '-(4-fluorophenyi)cyciobijfane -1,1-dicsrboxamide / r—N O / i*"\ F 0 r ff...... F O 92 (1 R,2R)-N-(4- [[7- [[3-('diethylamino) propyS]oxy}-6-{methy!oxy) qu!nazolin-4-yi]oxy}-3· f 1 uo rophenyl)-N(4-f luor opheny l)-2-methy lcycloprapane-1,1 -dicarboxamide ,Λ. r °»r I F H 155
Entry Name Structure 98 N-(4-{[8,7-bis(methyioxy)quinolirv4-yl]oxy}ptenyi}-N'-[(4-fiuDiOphenyl) methyljcyc! opropane-1,1 -dicarboxamtde F V,Q ζ*0 O n-\ JL JLJ LVn h 99 N-{4-{[6,7-bis(methyloxy)quinolin-4-y!]o)<y}pheny!)-N'-{2-morpholin-4-yiethyl)cyclopropane-1,1-diearboxamicie Q X* \ Í? o S 4a 100 N'(4'1[8,7-bis{methyloxy)qumolin' 4-yl]oxy}phenyl)-N'-f2-(pÍpendín-1-ylmethyl)phenyí]cydopro pane-1,1-dicarfeoxamtde o N-^ O O-' 101 N-{4-{[6,7-bis{methyíoxy)quinolin-4-yljoxy}phenyi)-N'-[2-(pyrroiid:in-i-y! methyl)pheny! jcyciopro pane-1,t-dicarboxarnide C? rV 102 N-(4-f[8,7-fais(methyioxy)quinolin-4-yl]oxy}phenyi)-N'-[3-ímorpholin-4-ylmethyriphenyijeydopro pane-1,1-dicarboxamtde rO s Q _jV NH o ^VW 157
Entry Name Structure 93 (iR,2R)-N-{3-fluQro-4-[(6-(methyioxy)-7-{[3-{4-methylpi:pera2(n-1-yí)propyl]oxy} c(U!nazo!in-4-yí)oxy]píienyi}-N'-{4-f!uoropheny!)'2-rnethy!cydopropane-1.1 -dicarboxamide x° 0F 9hn C J H N I 94 {2R>3R)-N-(4-{[7-f[2-(diethylammo} 8thyi3oxy}'6-(methyfoxy)qiiinazoliri-4-y ij oxy}-3-f luo rophe ny l)-N '-{4-fluorophenyl)-2,3-dimethyicydopropane-1,1-dicarboxamide /A & 'X ΌΟΟγΟ- 95 (2R,3R)-N-(4-{[7-{[3-(diethylamino) propyl}oxy}-6-(rnethy!oxy) quinazoím-4-yl]oxy}-3-fiuorophenyí)-N-{4-fiuoropheny!)-2,3-di methy icyclopropane-1,1-dicarboxamide 0HH I H 96 (1 R,ZR)'N-[3'fluoro-4-( 56-(methyloxy)"7-[{3-piperazir)ô-l· ylpropyl)oxy3quinazo!in-4-yl}oxy) phenyl]-N’'(4'fiuoroph8nyl}'2-methyicydopropsne-1,1 -dicarboxamide A / r°yL fX SVVy"1 |"C ρΛΛνΛ>0 Is. J H £*'·«, Y 97 (2R>3R)'N-(4-{[7-{[2-(diethylamino) ethyljoxy}-6-(methy!oxy)qu inoi ln-4-y!3oxy}-3-fluorophsriyi}-N’-(4-fluorophenyl}'2,3-dimethyÍcyeiopropane-1.1-dicarboxamide 156
Entry Name Structure 103 N-{4-{t6,7-bis(methyloxy)quínoiin-4- yl]oxy}phenyi)-N’-[2-{mofphQlin-4-y!methyl)phenyl]cyciapro pane-1,1 -dicarboxarnide 0 r c?, 104 N-(4-{[6,7-bis(methyloxy)quinoiin-4-yi]oxy}phenyl)-N'* phenytcydopropane-1,1 - dicarboxamide xz z\ o— 105 N-[3-(aminomethyÍ)phenyl]-M'-{4-{ [6,7bls(methyioxy)q:uinolin-4-yl]:Oxy} phenyl)cyc!opropa ne-1,1 -dicarboxamide σ' Q ^ rV 106 !M-(4-{[6,7-bis{rnethyloxy)quÍnoSln-4-yl]oxy}phenyl}-N'-:[3-(piperidin-l-y!methyl)phenyl]cyciopro pane-1,1 -dicarboxamide rO ^ Q lf-°=νΐ'!ϊ'^ 107 N-{4-{[6,7-bis(methyloxy)quino!in-4-yi]oxy}phenyi)-N’-[3-{pyrrolidiri-1-yi methyl)phenyl]cydopro pane-1,1 -dicarboxamide rO O jri rrVV 158

Claims (15)

  1. REIVINDICAÇÕES 1. Composto que é representado pela seguinte estrutura:
    ou um sal farmaceuticamente aceitável.
  2. 2. Composição farmacêutica compreendendo um composto de acordo com a reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável, e um veiculo farmaceuticamente aceitável.
  3. 3. Composto de acordo com a reivindicação 1, ou uma composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 2, para uso no tratamento de doenças ou distúrbios associados com actividades celulares descontroladas, anormais, e/ou indesejadas.
  4. 4. Composto ou composição para uso de acordo com a reivindicação 3, em que a doença ou distúrbio é cancro do estômago.
  5. 5. Composto ou composição para uso de acordo com a reivindicação 3, em que a doença ou distúrbio é cancro do esófago. 1 com a
  6. 6. Composto ou composição para uso de acordo reivindicação 3, em que a doença ou distúrbio é cancro do rim.
  7. 7. Composto ou composição para uso de acordo com a reivindicação 3, em que a doença ou distúrbio é cancro do fígado.
  8. 8. Composto ou composição para uso de acordo com a reivindicação 3, em que a doença ou distúrbio é carcinoma do ovário.
  9. 9. Composto ou composição para uso de acordo com a reivindicação 3, em que a doença ou distúrbio é cancro do intestino grosso.
  10. 10. Composto ou composição para uso de acordo com a reivindicação 3, em que a doença ou distúrbio é cancro do cérebro.
  11. 11. Composto ou composição para uso de acordo com a reivindicação 3, em que a doença ou distúrbio é cancro do pulmão.
  12. 12. Composto ou composição para uso de acordo com a reivindicação 3, em que a doença ou distúrbio é cancro da próstata.
  13. 13. Composto ou composição para uso de acordo com a reivindicação 3, em que a doença ou distúrbio é cancro do pâncreas.
  14. 14. Composto ou composição para uso de acordo com a reivindicação 3, em que a doença ou distúrbio é cancro da pele. 2
  15. 15. Uso de um composto de acordo com a reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável, para a fabricação doenças ou celulares de um medicamento para o tratamento de distúrbios associados com actividades descontroladas, anormais e/ou indesejadas. 3
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