JP2021506885A - マルチキナーゼ阻害剤としてのカルバメートおよび尿素化合物 - Google Patents
マルチキナーゼ阻害剤としてのカルバメートおよび尿素化合物 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2021506885A JP2021506885A JP2020534192A JP2020534192A JP2021506885A JP 2021506885 A JP2021506885 A JP 2021506885A JP 2020534192 A JP2020534192 A JP 2020534192A JP 2020534192 A JP2020534192 A JP 2020534192A JP 2021506885 A JP2021506885 A JP 2021506885A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- optionally substituted
- ring
- compound
- substituted
- compound according
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 title abstract description 3
- 229940124303 multikinase inhibitor Drugs 0.000 title abstract 3
- 150000003672 ureas Chemical class 0.000 title abstract 2
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 97
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 25
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims abstract description 24
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 22
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 20
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 195
- -1 quinoline-4,7-diyl Chemical group 0.000 claims description 153
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 62
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 51
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 48
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 43
- BRKLOPVCQGNNCH-UHFFFAOYSA-N N-(phenylcarbamoyl)cyclopropanecarboxamide Chemical compound C1(CC1)C(=O)NC(=O)NC1=CC=CC=C1 BRKLOPVCQGNNCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 42
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 42
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 39
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 27
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 claims description 24
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 21
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 20
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 19
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 17
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 13
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 12
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims description 11
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 10
- 125000005549 heteroarylene group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 9
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 8
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 claims description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 6
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- DJRKSFHSVSOLRK-UHFFFAOYSA-N N1(CCOCC1)C(=O)OC1=CC=C2C=CC=NC2=C1 Chemical compound N1(CCOCC1)C(=O)OC1=CC=C2C=CC=NC2=C1 DJRKSFHSVSOLRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- VUVSYFJVGSQQFN-UHFFFAOYSA-N N=1NC=C2C1CN(C2)C(=O)OC2=CC=C1C=CC=NC1=C2 Chemical compound N=1NC=C2C1CN(C2)C(=O)OC2=CC=C1C=CC=NC1=C2 VUVSYFJVGSQQFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- NKBWMBRPILTCRD-UHFFFAOYSA-N 2-Methylheptanoic acid Chemical group CCCCCC(C)C(O)=O NKBWMBRPILTCRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000004011 3 membered carbocyclic group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001845 4 membered carbocyclic group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001054 5 membered carbocyclic group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004008 6 membered carbocyclic group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000732 arylene group Chemical group 0.000 claims description 4
- AIMMVWOEOZMVMS-UHFFFAOYSA-N cyclopropanecarboxamide Chemical compound NC(=O)C1CC1 AIMMVWOEOZMVMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 4
- KXVPFIWNSHHTBV-UHFFFAOYSA-N quinolin-7-yl pyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound C=1C=C2C=CC=NC2=CC=1OC(=O)N1CCCC1 KXVPFIWNSHHTBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- ZSEOUQLSWVGOAW-UHFFFAOYSA-N quinolin-7-ylcarbamic acid Chemical compound N1=CC=CC2=CC=C(C=C12)NC(O)=O ZSEOUQLSWVGOAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- CQNGWIVQEWQQMU-UHFFFAOYSA-N 1-N'-[4-[7-(2-oxoimidazolidin-1-yl)quinolin-4-yl]oxyphenyl]-1-N'-phenylcyclopropane-1,1-dicarboxamide Chemical class O=C1N(CCN1)C1=CC=C2C(=CC=NC2=C1)OC1=CC=C(C=C1)N(C(=O)C1(CC1)C(=O)N)C1=CC=CC=C1 CQNGWIVQEWQQMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004195 4-methylpiperazin-1-yl group Chemical group [H]C([H])([H])N1C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 3
- XAHGBASEFWISBP-UHFFFAOYSA-N N1(CCNCC1)C(=O)OC1=CC=C2C=NC=NC2=C1 Chemical compound N1(CCNCC1)C(=O)OC1=CC=C2C=NC=NC2=C1 XAHGBASEFWISBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 3
- 125000001207 fluorophenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 abstract description 25
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 abstract description 25
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 abstract description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 2
- 238000010586 diagram Methods 0.000 abstract 1
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 57
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 46
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 46
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 29
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 27
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000000825 ultraviolet detection Methods 0.000 description 18
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 17
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 16
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 16
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 16
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 15
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 14
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 14
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 14
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 13
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 13
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 13
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 13
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 12
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 11
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 11
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 9
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 9
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N Ammonium bicarbonate Chemical compound [NH4+].OC([O-])=O ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229910000013 Ammonium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 8
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 8
- 235000012538 ammonium bicarbonate Nutrition 0.000 description 8
- 239000001099 ammonium carbonate Substances 0.000 description 8
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 6
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 6
- 125000000843 phenylene group Chemical group C1(=C(C=CC=C1)*)* 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 6
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- XJKJLEMVWNEUHW-UHFFFAOYSA-N N-[(2-fluorophenyl)carbamoyl]cyclopropanecarboxamide Chemical compound Fc1ccccc1NC(=O)NC(=O)C1CC1 XJKJLEMVWNEUHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- XDFNDSKSMORVNB-UHFFFAOYSA-N N-[(4-fluorophenyl)carbamoyl]cyclopropanecarboxamide Chemical compound Fc1ccc(NC(=O)NC(=O)C2CC2)cc1 XDFNDSKSMORVNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 5
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 5
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 5
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 5
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 5
- GDSLUYKCPYECNN-UHFFFAOYSA-N 3-[4-(aminomethyl)-6-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]oxy-N-[(4-fluorophenyl)methyl]benzamide Chemical compound NCC1=CC(=NC(=C1)C(F)(F)F)OC=1C=C(C(=O)NCC2=CC=C(C=C2)F)C=CC=1 GDSLUYKCPYECNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102100022014 Angiopoietin-1 receptor Human genes 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 101000753291 Homo sapiens Angiopoietin-1 receptor Proteins 0.000 description 4
- 101001106413 Homo sapiens Macrophage-stimulating protein receptor Proteins 0.000 description 4
- 101001059982 Homo sapiens Mitogen-activated protein kinase kinase kinase kinase 5 Proteins 0.000 description 4
- 101000652133 Homo sapiens STE20-like serine/threonine-protein kinase Proteins 0.000 description 4
- 101000892986 Homo sapiens Tyrosine-protein kinase FRK Proteins 0.000 description 4
- 102100021435 Macrophage-stimulating protein receptor Human genes 0.000 description 4
- 102100028195 Mitogen-activated protein kinase kinase kinase kinase 5 Human genes 0.000 description 4
- 102000001253 Protein Kinase Human genes 0.000 description 4
- 102100030571 STE20-like serine/threonine-protein kinase Human genes 0.000 description 4
- 102100030267 Serine/threonine-protein kinase PLK4 Human genes 0.000 description 4
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 102100040959 Tyrosine-protein kinase FRK Human genes 0.000 description 4
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 4
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 4
- 238000012746 preparative thin layer chromatography Methods 0.000 description 4
- 108060006633 protein kinase Proteins 0.000 description 4
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 4
- UCPYLLCMEDAXFR-UHFFFAOYSA-N triphosgene Chemical compound ClC(Cl)(Cl)OC(=O)OC(Cl)(Cl)Cl UCPYLLCMEDAXFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CXNIUSPIQKWYAI-UHFFFAOYSA-N xantphos Chemical compound C=12OC3=C(P(C=4C=CC=CC=4)C=4C=CC=CC=4)C=CC=C3C(C)(C)C2=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 CXNIUSPIQKWYAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MZSAMHOCTRNOIZ-UHFFFAOYSA-N 3-[4-(aminomethyl)-6-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]oxy-N-phenylaniline Chemical compound NCC1=CC(=NC(=C1)C(F)(F)F)OC=1C=C(NC2=CC=CC=C2)C=CC=1 MZSAMHOCTRNOIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HAEQAUJYNHQVHV-UHFFFAOYSA-N 3-[4-(aminomethyl)-6-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]oxy-N-phenylbenzamide Chemical compound NCC1=CC(=NC(=C1)C(F)(F)F)OC=1C=C(C(=O)NC2=CC=CC=C2)C=CC=1 HAEQAUJYNHQVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 3
- 101000579425 Homo sapiens Proto-oncogene tyrosine-protein kinase receptor Ret Proteins 0.000 description 3
- 101000932478 Homo sapiens Receptor-type tyrosine-protein kinase FLT3 Proteins 0.000 description 3
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- 102100028286 Proto-oncogene tyrosine-protein kinase receptor Ret Human genes 0.000 description 3
- 102100020718 Receptor-type tyrosine-protein kinase FLT3 Human genes 0.000 description 3
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102100033177 Vascular endothelial growth factor receptor 2 Human genes 0.000 description 3
- WVLAACCSUHXDMD-UHFFFAOYSA-N acetonitrile;2-fluoroacetic acid Chemical compound CC#N.OC(=O)CF WVLAACCSUHXDMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 3
- 230000000711 cancerogenic effect Effects 0.000 description 3
- 231100000315 carcinogenic Toxicity 0.000 description 3
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 3
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 3
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 3
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 3
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 3
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 3
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 3
- PLIKAWJENQZMHA-UHFFFAOYSA-N 4-aminophenol Chemical compound NC1=CC=C(O)C=C1 PLIKAWJENQZMHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LBGIYCBNJBHZSZ-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-6-methoxy-7-phenylmethoxyquinazoline Chemical compound COC1=CC2=C(Cl)N=CN=C2C=C1OCC1=CC=CC=C1 LBGIYCBNJBHZSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KNWWGBNAUNTSRV-UHFFFAOYSA-N 4-methylpiperazine-1-carboxylic acid Chemical compound CN1CCN(C(O)=O)CC1 KNWWGBNAUNTSRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 6-(4-aminophenyl)sulfonylpyridin-3-amine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=N1 XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100026810 Cyclin-dependent kinase 7 Human genes 0.000 description 2
- 230000004544 DNA amplification Effects 0.000 description 2
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 2
- 102100031480 Dual specificity mitogen-activated protein kinase kinase 1 Human genes 0.000 description 2
- 101710146526 Dual specificity mitogen-activated protein kinase kinase 1 Proteins 0.000 description 2
- 102100023272 Dual specificity mitogen-activated protein kinase kinase 5 Human genes 0.000 description 2
- 101150076616 EPHA2 gene Proteins 0.000 description 2
- 101150016325 EPHA3 gene Proteins 0.000 description 2
- 101150097734 EPHB2 gene Proteins 0.000 description 2
- 108010055211 EphA1 Receptor Proteins 0.000 description 2
- 108010055323 EphB4 Receptor Proteins 0.000 description 2
- 101150078651 Epha4 gene Proteins 0.000 description 2
- 102100030322 Ephrin type-A receptor 1 Human genes 0.000 description 2
- 102100030340 Ephrin type-A receptor 2 Human genes 0.000 description 2
- 102100030324 Ephrin type-A receptor 3 Human genes 0.000 description 2
- 102100021616 Ephrin type-A receptor 4 Human genes 0.000 description 2
- 102100030779 Ephrin type-B receptor 1 Human genes 0.000 description 2
- 102100031968 Ephrin type-B receptor 2 Human genes 0.000 description 2
- 102100031983 Ephrin type-B receptor 4 Human genes 0.000 description 2
- 102100036725 Epithelial discoidin domain-containing receptor 1 Human genes 0.000 description 2
- 101710131668 Epithelial discoidin domain-containing receptor 1 Proteins 0.000 description 2
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101000911952 Homo sapiens Cyclin-dependent kinase 7 Proteins 0.000 description 2
- 101001115390 Homo sapiens Dual specificity mitogen-activated protein kinase kinase 5 Proteins 0.000 description 2
- 101001064150 Homo sapiens Ephrin type-B receptor 1 Proteins 0.000 description 2
- 101000916644 Homo sapiens Macrophage colony-stimulating factor 1 receptor Proteins 0.000 description 2
- 101000606502 Homo sapiens Protein-tyrosine kinase 6 Proteins 0.000 description 2
- 101000601460 Homo sapiens Serine/threonine-protein kinase Nek4 Proteins 0.000 description 2
- 101000582914 Homo sapiens Serine/threonine-protein kinase PLK4 Proteins 0.000 description 2
- 101000984551 Homo sapiens Tyrosine-protein kinase Blk Proteins 0.000 description 2
- 101001022129 Homo sapiens Tyrosine-protein kinase Fyn Proteins 0.000 description 2
- 101001047681 Homo sapiens Tyrosine-protein kinase Lck Proteins 0.000 description 2
- 101000807561 Homo sapiens Tyrosine-protein kinase receptor UFO Proteins 0.000 description 2
- 101000851018 Homo sapiens Vascular endothelial growth factor receptor 1 Proteins 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100033610 MAP kinase-interacting serine/threonine-protein kinase 2 Human genes 0.000 description 2
- 101710138999 MAP kinase-interacting serine/threonine-protein kinase 2 Proteins 0.000 description 2
- 229940124647 MEK inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 102100028198 Macrophage colony-stimulating factor 1 receptor Human genes 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- 108700020796 Oncogene Proteins 0.000 description 2
- 102000043276 Oncogene Human genes 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100037596 Platelet-derived growth factor subunit A Human genes 0.000 description 2
- 102100040990 Platelet-derived growth factor subunit B Human genes 0.000 description 2
- 102100039810 Protein-tyrosine kinase 6 Human genes 0.000 description 2
- 108010019674 Proto-Oncogene Proteins c-sis Proteins 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100027053 Tyrosine-protein kinase Blk Human genes 0.000 description 2
- 102100024036 Tyrosine-protein kinase Lck Human genes 0.000 description 2
- 102100037236 Tyrosine-protein kinase receptor UFO Human genes 0.000 description 2
- 108010053099 Vascular Endothelial Growth Factor Receptor-2 Proteins 0.000 description 2
- 108010053100 Vascular Endothelial Growth Factor Receptor-3 Proteins 0.000 description 2
- 102100033178 Vascular endothelial growth factor receptor 1 Human genes 0.000 description 2
- 102100033179 Vascular endothelial growth factor receptor 3 Human genes 0.000 description 2
- ZEEBGORNQSEQBE-UHFFFAOYSA-N [2-(3-phenylphenoxy)-6-(trifluoromethyl)pyridin-4-yl]methanamine Chemical compound C1(=CC(=CC=C1)OC1=NC(=CC(=C1)CN)C(F)(F)F)C1=CC=CC=C1 ZEEBGORNQSEQBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- REAYFGLASQTHKB-UHFFFAOYSA-N [2-[3-(1H-pyrazol-4-yl)phenoxy]-6-(trifluoromethyl)pyridin-4-yl]methanamine Chemical compound N1N=CC(=C1)C=1C=C(OC2=NC(=CC(=C2)CN)C(F)(F)F)C=CC=1 REAYFGLASQTHKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SAHIZENKTPRYSN-UHFFFAOYSA-N [2-[3-(phenoxymethyl)phenoxy]-6-(trifluoromethyl)pyridin-4-yl]methanamine Chemical compound O(C1=CC=CC=C1)CC=1C=C(OC2=NC(=CC(=C2)CN)C(F)(F)F)C=CC=1 SAHIZENKTPRYSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ABRVLXLNVJHDRQ-UHFFFAOYSA-N [2-pyridin-3-yl-6-(trifluoromethyl)pyridin-4-yl]methanamine Chemical compound FC(C1=CC(=CC(=N1)C=1C=NC=CC=1)CN)(F)F ABRVLXLNVJHDRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 230000002759 chromosomal effect Effects 0.000 description 2
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 2
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 2
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 2
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 2
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 2
- IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N dihydroxy(oxo)silane Chemical compound O[Si](O)=O IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- DEFVIWRASFVYLL-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol bis(2-aminoethyl)tetraacetic acid Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCOCCOCCN(CC(O)=O)CC(O)=O DEFVIWRASFVYLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 2
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N phosphinic chloride Chemical compound ClP=O RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010017843 platelet-derived growth factor A Proteins 0.000 description 2
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 description 2
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 2
- 238000004808 supercritical fluid chromatography Methods 0.000 description 2
- WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N triflic anhydride Chemical compound FC(F)(F)S(=O)(=O)OS(=O)(=O)C(F)(F)F WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SIOVKLKJSOKLIF-HJWRWDBZSA-N trimethylsilyl (1z)-n-trimethylsilylethanimidate Chemical compound C[Si](C)(C)OC(/C)=N\[Si](C)(C)C SIOVKLKJSOKLIF-HJWRWDBZSA-N 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N (1e,4e)-1,5-diphenylpenta-1,4-dien-3-one;palladium Chemical compound [Pd].[Pd].C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N 0.000 description 1
- KVTRUBZAMRIDHX-WHFBIAKZSA-N (1s,4s)-2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptane-2-carboxylic acid Chemical compound C1N(C(O)=O)[C@]2([H])CN[C@@]1([H])C2 KVTRUBZAMRIDHX-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- RLUMNZIAWQDKCG-ZCFIWIBFSA-N (2R)-2,4-dimethylpiperazine-1-carbonyl chloride Chemical compound C[C@H]1N(CCN(C1)C)C(=O)Cl RLUMNZIAWQDKCG-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 1
- DPBBTNJEYWACKY-FYZOBXCZSA-N (3R)-1,3-dimethylpiperazine hydrochloride Chemical compound Cl.C[C@@H]1CN(C)CCN1 DPBBTNJEYWACKY-FYZOBXCZSA-N 0.000 description 1
- FMMUNDXXVADKHS-ZCFIWIBFSA-N (3r)-1,3-dimethylpiperazine Chemical compound C[C@@H]1CN(C)CCN1 FMMUNDXXVADKHS-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 1
- KWDGPGOTEARBCG-UHFFFAOYSA-N (4-nitrophenyl) hydrogen carbonate;hydrochloride Chemical compound Cl.OC(=O)OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 KWDGPGOTEARBCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZKRRZFCAYOXQE-UHFFFAOYSA-N 1$l^{2}-azinane Chemical group C1CC[N]CC1 KZKRRZFCAYOXQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PFMAFXYUHZDKPY-UHFFFAOYSA-N 1-[(4-fluorophenyl)carbamoyl]cyclopropane-1-carboxylic acid Chemical compound C=1C=C(F)C=CC=1NC(=O)C1(C(=O)O)CC1 PFMAFXYUHZDKPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 1
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSNKEJIFARPOSQ-UHFFFAOYSA-N 3-[4-(aminomethyl)-6-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]oxy-N-(1-benzothiophen-2-ylmethyl)benzamide Chemical compound NCC1=CC(=NC(=C1)C(F)(F)F)OC=1C=C(C(=O)NCC2=CC3=C(S2)C=CC=C3)C=CC=1 WSNKEJIFARPOSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SYKLZPMKNBDEOF-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-6-methoxy-7-phenylmethoxyquinoline Chemical compound COC1=CC2=C(Cl)C=CN=C2C=C1OCC1=CC=CC=C1 SYKLZPMKNBDEOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BTJIUGUIPKRLHP-UHFFFAOYSA-N 4-nitrophenol Chemical compound OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 BTJIUGUIPKRLHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ORPHLVJBJOCHBR-UHFFFAOYSA-N 403-19-0 Chemical compound OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1F ORPHLVJBJOCHBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108700042658 GAP-43 Proteins 0.000 description 1
- 108700032487 GAP-43-3 Proteins 0.000 description 1
- 208000031448 Genomic Instability Diseases 0.000 description 1
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 1
- 101000686031 Homo sapiens Proto-oncogene tyrosine-protein kinase ROS Proteins 0.000 description 1
- 101000648174 Homo sapiens Serine/threonine-protein kinase 10 Proteins 0.000 description 1
- 101000808011 Homo sapiens Vascular endothelial growth factor A Proteins 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UEKQGZQLUMSLNW-UHFFFAOYSA-N Propyl isome Chemical compound C1=C2C(C(=O)OCCC)C(C(=O)OCCC)C(C)CC2=CC2=C1OCO2 UEKQGZQLUMSLNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100023347 Proto-oncogene tyrosine-protein kinase ROS Human genes 0.000 description 1
- 102100028900 Serine/threonine-protein kinase 10 Human genes 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-M Thiocyanate anion Chemical compound [S-]C#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N Tritium Chemical compound [3H] YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 108091008605 VEGF receptors Proteins 0.000 description 1
- 102100039037 Vascular endothelial growth factor A Human genes 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- RQBBFKINEJYDOB-UHFFFAOYSA-N acetic acid;acetonitrile Chemical compound CC#N.CC(O)=O RQBBFKINEJYDOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 125000005599 alkyl carboxylate group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000003321 amplification Effects 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000003474 anti-emetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 1
- 229940125683 antiemetic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002111 antiemetic agent Substances 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 1
- DFYRUELUNQRZTB-UHFFFAOYSA-N apocynin Chemical compound COC1=CC(C(C)=O)=CC=C1O DFYRUELUNQRZTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N benzyl chloride Chemical compound ClCC1=CC=CC=C1 KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940073608 benzyl chloride Drugs 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 150000003857 carboxamides Chemical class 0.000 description 1
- 230000032823 cell division Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 150000001975 deuterium Chemical group 0.000 description 1
- 125000004431 deuterium atom Chemical group 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 239000012971 dimethylpiperazine Substances 0.000 description 1
- 208000037765 diseases and disorders Diseases 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- SFNALCNOMXIBKG-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol monododecyl ether Chemical compound CCCCCCCCCCCCOCCO SFNALCNOMXIBKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 238000007730 finishing process Methods 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N formic acid ethyl ester Natural products CCOC=O WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 1
- 125000004438 haloalkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004404 heteroalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N hydrogen thiocyanate Natural products SC#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WICNYNXYKZNNSN-UHFFFAOYSA-N hydron;4-methylpiperazine-1-carbonyl chloride;chloride Chemical compound Cl.CN1CCN(C(Cl)=O)CC1 WICNYNXYKZNNSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- YAMHXTCMCPHKLN-UHFFFAOYSA-N imidazolidin-2-one Chemical compound O=C1NCCN1 YAMHXTCMCPHKLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 description 1
- YLTGFGDODHXMFB-UHFFFAOYSA-N isoacetovanillone Chemical compound COC1=CC=C(C(C)=O)C=C1O YLTGFGDODHXMFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 1
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 description 1
- 150000002540 isothiocyanates Chemical class 0.000 description 1
- 238000000021 kinase assay Methods 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 125000006431 methyl cyclopropyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- OCHYJSATRBHPLB-UHFFFAOYSA-N n-phenylcyclopropanecarboxamide Chemical compound C1CC1C(=O)NC1=CC=CC=C1 OCHYJSATRBHPLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- PTMHPRAIXMAOOB-UHFFFAOYSA-N phosphoramidic acid Chemical compound NP(O)(O)=O PTMHPRAIXMAOOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DHRLEVQXOMLTIM-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid;trioxomolybdenum Chemical compound O=[Mo](=O)=O.O=[Mo](=O)=O.O=[Mo](=O)=O.O=[Mo](=O)=O.O=[Mo](=O)=O.O=[Mo](=O)=O.O=[Mo](=O)=O.O=[Mo](=O)=O.O=[Mo](=O)=O.O=[Mo](=O)=O.O=[Mo](=O)=O.O=[Mo](=O)=O.OP(O)(O)=O DHRLEVQXOMLTIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000010298 pulverizing process Methods 0.000 description 1
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 1
- 102220197954 rs121913245 Human genes 0.000 description 1
- 102200006308 rs74799832 Human genes 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- CGRKYEALWSRNJS-UHFFFAOYSA-N sodium;2-methylbutan-2-olate Chemical compound [Na+].CCC(C)(C)[O-] CGRKYEALWSRNJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 230000000392 somatic effect Effects 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- VLYWMPOKSSWJAL-UHFFFAOYSA-N sulfamethoxypyridazine Chemical compound N1=NC(OC)=CC=C1NS(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=C1 VLYWMPOKSSWJAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004646 sulfenyl group Chemical group S(*)* 0.000 description 1
- 125000000475 sulfinyl group Chemical group [*:2]S([*:1])=O 0.000 description 1
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- FMLPQHJYUZTHQS-MRVPVSSYSA-N tert-butyl (3r)-3-methylpiperazine-1-carboxylate Chemical compound C[C@@H]1CN(C(=O)OC(C)(C)C)CCN1 FMLPQHJYUZTHQS-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 1
- XQYJANFHPUJZBR-DTORHVGOSA-N tert-butyl (3s,5r)-4-carbonochloridoyl-3,5-dimethylpiperazine-1-carboxylate Chemical compound C[C@H]1CN(C(=O)OC(C)(C)C)C[C@@H](C)N1C(Cl)=O XQYJANFHPUJZBR-DTORHVGOSA-N 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 125000002813 thiocarbonyl group Chemical group *C(*)=S 0.000 description 1
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 1
- 125000005152 trihalomethanesulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052722 tritium Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/20—Oxygen atoms
- C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
- C07D215/233—Oxygen atoms attached in position 2 or 4 only one oxygen atom which is attached in position 4
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
- A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
- A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/20—Oxygen atoms
- C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
- C07D239/86—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 4
- C07D239/88—Oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/08—Bridged systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Quinoline Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
Description
この出願は、2017年12月20日に出願された米国仮出願番号第62/608,375号に基づく優先権を主張する。これは、その全体を参照することで本明細書に援用される。
本開示は、4−(4−(1−((4−フルオロフェニル)カルバモイル)シクロプロパン−1−カルボキサミド)フェノキシ)−6−メトキシキノリン−7−イル(R)−2,4−ジメチルピペラジン−1−カルボキシレート(1−11)のような、マルチキナーゼ阻害剤としてのカルバメートまたは尿素を含む複素環化合物、およびそのような化合物を含む医薬組成物に関する。また、本開示はそれらの化合物およびそれらの化合物を含む医薬組成物の癌、感染症または他の障害の治療のための使用に関する。
I.DDR2、DDR1、FLT3、BRK、C−MER、C−MET、c−KIT、FMS、AXL、EPHA2、RET、EPHB4、MNK2、KDR、EPHA3、EPHB2、FLT1、LCK、EPHA4、EPHB1、FLT4、PDGFA、PDGFB、TIE2/TEK、KHS/MAP4K5、BLK、PLK4/SAK、RON/MST1R、EPHA1、FRK/PTK5、MEK1、CDK7/cyclin H、MEK5、およびSLK/STK2などの点突然変異
II.DDR2、HPK4、DDR1、FLT3、BRK、C−MER、C−MET、c−KIT、FMS、AXL、EPHA2、RET、EPHB4、MNK2、KDR、EPHA3、LOK、EPHB2、FLT1、LCK、EPHA4、EPHB1、FLT4、PDGF、TIE2/TEK、KHS/MAP4K5、BLK、PLK4/SAK、RON/MST1R、EPHA1、FRK/PTK5、MEK1、CDK7/cyclin H、MEK5、およびSLK/STK2などの遺伝子増幅
III.遺伝子増幅またはHGF(MET)、VEGFA(VEGFR)などのキナーゼリガンドの融合
IV.ALK、FGR、MET、NTRK、PDGFA、PDGFB、RET、およびROS1などの遺伝子融合、を含む。
(化合物の調製)
本開示の化合物は、当技術分野で知られている手順を使用して製造することができる。以下の反応スキームは、典型的な手順を示すが、当業者は、他の手順もまた、これらの化合物を調製するために使用するのに適したものであり得ることを認識する。R1が水素ではない式IおよびIIの例について、当業者であれば、以下に概説される合成方法の適切なステップで必要な試薬への変更を行うことができることを認識する。反応には、出発物質の消費のモニタリングが含まれる場合があり、モニタリング方法は、薄層クロマトグラフィー(TLC)および液体クロマトグラフィー質量分析(LCMS)が含まれるが、これらに限定されない多くの方法がある。当業者は、以下に示される実施例において特定される任意の合成方法が、適切な場合、他の非限定的な方法によって置き換えられ得ることを認識する。
アセトニトリル:MeCNまたはACN
水性:aq.
ベンジル:Bn
N,O−ビス(トリメチルシリル)アセトアミド:BSA
4,5’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−9,9−ジメチルキサンテン:xantphos
化合物:compd
ジクロロメタン:DCM
ジイソプロピルエチルアミン:DIPEA、DIEAまたはiPr2NEt
1,2−ジメトキシエタン:DME
ジメチルホルムアミド:DMF
ジメチルスルホキシド:DMSO
当量:equiv.
エーテルまたはジエチルエーテル:Et2O
酢酸エチル:AcOEtまたはEtOAc
例:Ex.またはex.
ギ酸:FA
グラム:g
高速液体クロマトグラフィー:HPLC
抑制:Inh.
液体クロマトグラフィー質量分析:LCMSまたはLC−MS
メタノール:MeOH
マイクロリットル:μL
マイクロメートル:μm
ミリグラム:mg
ミリリットル:mL
ミリモル:mmol
核磁気共鳴分光法:NMR
塩化ホスホリル:POCl3
分取HPLC:prep−HPLC
分取TLC:prep−TLC
保持時間:tR
室温(周囲、〜25℃):rtまたはRT
カリウムtert−ブトキシド:t−BuOK
分取HPLC:prep−HPLC
分取TLC:prep−TLC
ナトリウムメトキシド:NaOMe
超臨界流体クロマトグラフィー:SFC
温度:temp.
テトラヒドロフラン:THF
薄層クロマトグラフィー:TLC
トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム:Pd2(dba)3
トリエチルアミン:Et3NまたはTEA
トリフルオロ酢酸:TFA
トリフルオロメタンスルホン酸無水物:Tf2O
トリホスゲン:ビス(トリクロロメチル)カルボネート
方法1:
実施例1:4−(4−(1−((−フルオロフェニル)カルバモイル)シクロプロパン−1−カルボキサミド)フェノキシ)−6−メトキシキノリン−7−イル4−メチルピペラジン−1−カルボキシレートの合成
200mLのDMF中の10.0g(60.2mmol)の1−(4−ヒドロキシ−3−メトキシフェニル)エタン−1−オンの撹拌溶液に、12.5g(90.5mmol)のK2CO3および11.3g(66.07mmol)の臭化ベンジルを加えた。反応混合物をN2雰囲気下で、40℃で1時間撹拌した。これを500mLの水で希釈し、濾過し、濾過ケーキを水で洗浄して化合物1−1を得、さらに精製することなく次のステップで使用した。LC−MS:m/e=257[M+H]+。
400mLのジクロロメタン中の26.0g(101.6mmol)の化合物1−1の撹拌溶液に、10.6mL(238.1mmol)のHNO3を0℃で滴下して加えた。20分後、8.2mL(154.7mmol)のH2SO4を0℃で滴下して加えた。反応混合物を0℃で45分間撹拌し、さらに7.25mL(162.3mmol)のHNO3を0℃で滴下して加えた。混合物を0℃で2時間撹拌し、800mLの氷水を加えることで停止した。500mLのジクロロメタンで3回抽出し、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させた。濾過後、濾液を濃縮して残留物を得、200mLのメタノールで粉砕洗浄することにより精製した。濾過後、濾過ケーキをメタノールで洗浄し、化合物1−2を得た。LC−MS:m/e=302[M+H]+。
375mLのH2O−EtOH(2:3)中の24.5g(81.32mmol)の化合物1−2の撹拌溶液に、17.4g(325.3mmol)のNH4Clおよび22.8g(407.0mmol)の鉄粉を室温で加えた。反応混合物を窒素雰囲気下で、90℃で2時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、250mLの酢酸エチルで希釈した。得られた混合物を濾過し、濾液をH2Oとブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。濾液を真空下で濃縮し、化合物1−3を得た。LC−MS:m/e=272[M+H]+。
350mLのDME中の13.7g(50.5mmol)の化合物1−3の混合溶液に、20.3mL(252.6mmol)のギ酸エチルおよび45.0g(30%、251.8mmol)のNaOMeを室温で加えた。反応混合物を一晩室温で撹拌した。これを1N HClでpH7に調整し、濾過し、濾過ケーキを水で洗浄して化合物1−4を得、さらに精製することなく次のステップで使用した。LC−MS:m/e=282[M+H]+。
200mLのトルエン中の13.0g(46.3mmol)の化合物1−4の撹拌溶液に、100mLのPOCl3を室温で加えた。混合物を100℃で2時間撹拌し、真空下で濃縮した。1N NaOHおよび飽和NaHCO3溶液で残留物をpH8に調整し、400mLの酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させた。濾過後、濾液を濃縮して残留物を得、石油エーテル中の0〜22%勾配の酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物1−5を得た。LC−MS:m/e=300[M+H]+。
7.4mLのキシレン中の3.7g(12.34mmol)の化合物1−5の撹拌溶液に、16.7mL(100.74mmol)のDIPEAおよび2.4g(17.25mmol)の4−ニトロフェノールを室温で加えた。混合物をN2雰囲気下で、140℃で一晩撹拌し、室温まで冷却した。混合物を50mLのエタノールで希釈し、濾過して固形物を収集し、冷たいエタノールで洗浄して化合物1−6を得た。LC−MS:m/e=403[M+H]+。
100mLのEtOH−H2O(3:2)中の5.1g(12.67mmol)の化合物1−6および2.7g(50.7mmol)のNH4Clの撹拌溶液に、3.55g(63.4mmol)の鉄粉を室温で加えた。混合物をN2雰囲気下で、90℃で2時間撹拌し、濾過し、濾過ケーキをメタノールで洗浄した。減圧下で濾液を濃縮してメタノールを除去し、水溶液を200mLの酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させた。濾過後、濾液を濃縮して残留物を得、石油エーテル中の0〜75%勾配の酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、化合物1−7を得た。LC−MS:m/e=373[M+H]+。
80mLのTHF中の2.6g(7.0mmol)の化合物1−7の撹拌溶液に、3MLのTHF中の2.7g(20.9mmol)のDIEAおよび2.5g(10.4mmol)の中間体10−1を0℃で滴下して加えた。混合物を窒素雰囲気下で、0℃で2時間撹拌し、50mLの水で希釈した。これを50mLの酢酸エチルで3回抽出し、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させた。濾過後、濾液を濃縮して残留物を得、石油エーテル中の0〜60%勾配の酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、化合物1−8を得た。LC−MS:m/e=578[M+H]+。
110mLのEtOH中の2.8g(4.9mmol)の化合物1−8の撹拌溶液に、0.6gの10%Pd/Cを加えた。混合物を、水素バルーンを用いて水素雰囲気下で、室温で一晩撹拌した。混合物を濾過し、濾過ケーキをメタノールで洗浄した。濾液を真空下で濃縮して化合物1−9を得た。LC−MS:m/e=488[M+H]+。
4mLのピリジン中の60mg(0.12mmol)の化合物1−9の撹拌溶液に、53.9mg(0.27mmol)の塩化4−メチルピペラジン−1−カルボニル塩酸塩を加えた。混合物を窒素雰囲気下で、60℃で1時間撹拌し、真空下で濃縮した。残留物を15mLの水で希釈し、20mLのDCMで3回抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させた。濾過後、濾液を濃縮して残留物を得、分取HPLC[SHIMADZU:カラム、XBridge Prep C18 OBDカラム、5μm、19×150mm;移動相、A:水(10mmol/L NH4HCO3)およびB:ACN、(勾配:8分間で41%相B〜55%);流量:20mL/分、保持時間:6.68分間、検出器,254nm UV]で精製して化合物1−10を得た。LC−MS:m/e=614[M+H]+。
実施例2:4−(4−(1−((−フルオロフェニル)カルバモイル)シクロプロパン−1−カルボキサミド)フェノキシ)−6−メトキシキノリン−7−イル(R)−3,4−ジメチルピペラジン−1−カルボキシレートの合成
30mLのTHF中の1.0g(2.1mmol)の化合物1−9の撹拌溶液に、2mLのTHF中の0.40g(3.1mmol)のDIEAおよび0.46g(2.3mmol)の4−ニトロフェニルカルボノクロリデートを0℃で加えた。混合物を室温で2時間撹拌し、水で停止した。これを50mLの酢酸エチルで3回抽出し、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させた。濾過後、濾液を真空下で濃縮して化合物2−1を得た。LC−MS:m/e=653[M+H]+。
5mLのTHF中の0.10g(0.16mmol)の化合物2−1の撹拌溶液に、0.078g(0.77mmol)のEt3Nおよび0.068g(0.46mmol)の(R)−1,2−ジメチルピペラジン塩酸塩を室温で加えた。混合物を室温で3時間撹拌し、15mLの酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させた。濾過後、濾液を濃縮して残留物を得、分取HPLC[SHIMADZU:カラム、XBridge Prep C18 OBDカラム、19×150mm、5μm;移動相、水(10mmol/L NH4HCO3)およびACN(8分間で45%相B〜53%);検出器、254nm UV]により精製して化合物2−2を得た。LC−MS:m/e=628[M+H]+。
方法2、ステップ2で概説した手順を用いて、必要なアミンを使い、表2の以下の類似体を化合物2−1から作製した。
実施例3:4−(2−フルオロ−4−(1−((4−フルオロフェニル)カルバモイル)シクロプロパン−1−カルボキサミド)フェノキシ)−6−メトキシキノリン−7−イル(R)−2,4−ジメチルピペラジン−1−カルボキシレートの合成
化合物3−1は、方法1、ステップ6に記載された手順を用い、カップリング試薬として2−フルオロ−4−ニトロフェノールを使用して、中間体1−5から調製された。LC−MS:m/e=421[M+H]+。
化合物3−2は、方法1、ステップ7に記載された手順を用いて、中間体3−1から調製された。LC−MS:m/e=391[M+H]+。
化合物3−3は、方法1、ステップ8に記載された手順を用いて、中間体3−2から調製された。LC−MS:m/e=596[M+H]+。
化合物3−4は、方法1、ステップ9に記載された手順を用いて、中間体3−3から調製された。LC−MS:m/e=506[M+H]+。
化合物3−5は、方法1、ステップ10に記載された手順を用いて、中間体3−4から調製された。LC−MS:m/e=646[M+H]+。
実施例4:4−(2−フルオロ−4−(1−((4−フルオロフェニル)カルバモイル)シクロプロパン−1−カルボキサミド)フェノキシ)−6−メトキシキノリン−7−イル(S)−3,4−ジメチルピペラジン−1−カルボキシレートの合成
方法2、ステップ1に記載された手順に従い、化合物3−4は化合物4−1に変換された。LC−MS:m/e=671[M+H]+。
方法2、ステップ2に記載された手順に従い、化合物4−1は化合物4−2に変換された。LC−MS:m/e=646[M+H]+。
実施例5:4−(4−(1−((−フルオロフェニル)カルバモイル)シクロプロパン−1−カルボキサミド)フェノキシ)−7−メトキシキノリン−6−イル4−メチルピペラジン−1−カルボキシレートの合成
方法1、ステップ1に記載された手順に従い、臭化ベンジルの代わりに塩化ベンジルを用いて、化合物5−1は、1−(3−ヒドロキシ−4−メトキシフェニル)エタン−1−オンから同様に調製された。LC−MS:m/e=257[M+H]+。
方法1、ステップ2に記載された手順に従い、化合物5−2は化合物5−1から同様に調製された。LC−MS:m/e=302[M+H]+。
方法1、ステップ3に記載された手順に従い、化合物5−3は化合物5−2から同様に調製された。LC−MS:m/e=272[M+H]+。
方法1、ステップ4に記載された手順に従い、化合物5−4は化合物5−3から同様に調製された。LC−MS:m/e=282[M+H]+。
方法1、ステップ5に記載された手順に従い、化合物5−5は化合物5−4から同様に調製された。LC−MS:m/e=300[M+H]+。
方法1、ステップ6に記載された手順に従い、化合物5−6は化合物5−5から同様に調製された。LC−MS:m/e=403[M+H]+。
方法1、ステップ7に記載された手順に従い、化合物5−7は化合物5−6から同様に調製された。LC−MS:m/e=373[M+H]+。
方法1、ステップ8に記載された手順に従い、化合物5−8は化合物5−7から同様に調製された。LC−MS:m/e=578[M+H]+。
方法1、ステップ9に記載された手順に従い、化合物5−9は化合物5−8から同様に調製された。LC−MS:m/e=488[M+H]+。
方法1、ステップ10に記載された手順に従い、化合物5−10は化合物5−9から同様に調製された。LC−MS:m/e=403[M+H]+。
実施例6:4−(4−(1−((−フルオロフェニル)カルバモイル)シクロプロパン−1−カルボキサミド)フェノキシ)−6−メトキシキノリン−7−イル2,4,6−トリメチルピペラジン−1−カルボキシレートの合成
110mLのN,N−ジメチルアセトアミド中の10.0g(33.4mmol)の7−(ベンジルオキシ)−4−クロロ−6−メトキシキノリン(化合物1−5)および7.0g(63.7mmol)の2−メチルブタン−2−オラートナトリウムの撹拌溶液に、7.0g(64.1mmol)の4−アミノフェノールを室温で加えた。混合物を窒素雰囲気下で、100℃で一晩撹拌した。これを室温まで冷却し、330mLの水で希釈した。混合物を濾過し、濾過ケーキを水で洗浄(3×150mL)し、減圧下で乾燥させて化合物1−7を得た。LC−MS:m/e=373[M+H]+。
これら2つのステップは方法1、ステップ8および9に記載されている。
6mLのピリジン中の120mg(0.44mmol)のtert−ブチル(3R,5S)−4−(カルボキシ)−3,5−ジメチルピペラジン−1−カルボキシレートの撹拌溶液に、106mg(0.22mmol)の化合物1−6を加えた。混合物を60℃で2時間撹拌し、室温まで冷却した。10mLの水を加えて反応を停止した。これを30mLの酢酸エチルで3回抽出し、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させた。濾過後、濾液を真空下で濃縮して残留物を得、分取TLC(EtOAc)により精製して化合物6−1を得た。LC−MS:m/e=728[M+H]+。
9mLのDCM中の50mg(0.07mmol)の化合物6−1の撹拌溶液に、1.8mLのTFAを加えた。混合物を室温で2時間撹拌し、濃縮した。混合物を飽和NaHCO3水溶液で塩基性化してpH7にし、35mLの酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させた。濾過後、濾液を濃縮して残留物を得、分取HPLC(XBridge Prep OBD C18カラム、30×150mm 5mm;移動相、水(10mM NH4HCO3)およびACN(8分間で32%相B〜52%);検出器、254nm UV)により精製して化合物6−2を得た。LC−MS:m/e=628[M+H]+。
10mLのMeOH中の40mg(0.06mmol)の化合物6−2の撹拌溶液に、2mLのHCHOを加え、続いて2mLのHCHO水溶液を加えた20mg(0.32mmol)、続いて20.0mg(0.32mmol)のNaBH3CNを0℃で加えた。混合物を0℃で1時間撹拌し、10mLの水を加えて停止した。これを35mLの酢酸エチルで3回抽出し、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させた。濾過後、濾液を濃縮して残留物を得、これを分取HPLC(XBridge Prep OBD C18カラム、30×150mm 5mm;移動相、水(10mM NH4HCO3)およびACN(8分間で45%相B〜60%);検出器、254nm UV)で精製して化合物6−3を得た。LC−MS:m/e=642[M+H]+。
実施例7:4−(4−(1−((−フルオロフェニル)カルバモイル)シクロプロパン−1−カルボキサミド)フェノキシ)−7−メトキシキノリン−6−イル(R)−2,4−ジメチルピペラジン−1−カルボキシレートの合成
方法6、ステップ4に記載された手順に従い、化合物5−9は化合物7−1に変換された。LC−MS:m/e=714[M+H]+。
方法6、ステップ5に記載された手順に従い、化合物7−1は化合物7−2に変換された。LC−MS:m/e=614[M+H]+。
方法6、ステップ6に記載された手順に従い、化合物7−2は化合物7−3に変換された。LC−MS:m/e=628[M+H]+。
実施例8:4−(4−(1−((4−フルオロフェニル)カルバモイル)シクロプロパン−1−カルボキサミド)フェノキシ)−6−メトキシキナゾリン−7−イル(R)−2,4−メチルピペラジン−1−カルボキシレートの合成
方法6、ステップ1に記載された手順に従い、化合物8−1は7−(ベンジルオキシ)−4−クロロ−6−メトキシキナゾリンから調製された。LC−MS:m/e=374[M+H]+。
方法1、ステップ8に記載された手順に従い、化合物8−2は化合物8−1から調製された。LC−MS:m/e=579[M+H]+。
方法1、ステップ9に記載された手順に従い、化合物8−3は化合物8−2から調製された。LC−MS:m/e=489[M+H]+。
方法6、ステップ4に記載された手順に従い、化合物8−4は化合物8−3から調製された。LC−MS:m/e=715[M+H]+。
方法6、ステップ5に記載された手順に従い、化合物8−5は化合物8−4から調製された。LC−MS:m/e=615[M+H]+。
方法6、ステップ6に記載された手順に従い、化合物8−6は化合物8−5から調製された。LC−MS:m/e=629[M+H]+。
実施例9:4−(2−フルオロ−4−(1−((4−フルオロフェニル)カルバモイル)シクロプロパン−1−カルボキサミド)フェノキシ)−6−メトキシキナゾリン−7−イル(R)−2,4−メチルピペラジン−1−カルボキシレートの合成
方法6、ステップ1に記載された手順に従い、化合物9−1は7−(ベンジルオキシ)−4−クロロ−6−メトキシキナゾリンから調製された。LC−MS:m/e=392[M+H]+。
方法1、ステップ8に記載された手順に従い、化合物9−2は化合物9−1から調製された。LC−MS:m/e=597[M+H]+。
方法1、ステップ9に記載された手順に従い、化合物9−3は化合物9−2から調製された。LC−MS:m/e=507[M+H]+。
方法6、ステップ4に記載された手順に従い、化合物9−4は化合物9−3から調製された。LC−MS:m/e=733[M+H]+。
方法6、ステップ5に記載された手順に従い、化合物9−5は化合物9−4から調製された。LC−MS:m/e=633[M+H]+。
方法6、ステップ6に記載された手順に従い、化合物9−6は化合物9−5から調製された。LC−MS:m/e=647[M+H]+。
実施例10:N−(4−フルオロフェニル)−N−(4−((6−メトキシ−7−(2−オキソイミダゾリジン−1−イル)キノリン−4−イル)オキシ)フェニル)シクロプロパン−1,1−ジカルボキサミドの合成
35mLのDCM中の150mg(0.31mmol)の化合物1−8および73mg(0.92mmol)のピリジンの撹拌溶液に、130mg(0.46mmol)のTf2Oを0℃で滴下して加えた。混合物を0℃で1時間撹拌し、室温でさらに1時間撹拌した。20mLの水で反応を停止し、30mLのDCMで3回抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させた。これを濾過し、濾液を濃縮した。残留物を分取TLC(DCM中10%MeOH)により精製して化合物10−1を得た。LC−MS:m/e=620[M+H]+。
4mLのトルエン中の120mg(0.19mmol)の化合物10−1および34mg(0.39mmol)のイミダゾリン−2−オンの撹拌溶液に、252mg(0.77mmol)のCs2CO3、18mg(0.02mmol)のPd2(dba)3および22mg(0.04mmol)のキサントホス(xantphos)を、窒素雰囲気下で、室温で少しずつ加えた。混合物を窒素雰囲気下で、100℃で1時間撹拌した。反応物を室温まで冷却し、10mLの水を加えて停止した。これを20mLのEtOAcで3回抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させた。これを濾過し、濾液を濃縮した。残留物を分取TLC(DCM中10%MeOH)で精製して残留物を得、これを分取HPLC(XBridge Prep OBD C18カラム、30×150mm 5μm;移動相A:水(10mmol/L NH4HCO3)、移動相B:ACN;(勾配:8分間で33%B〜50%B);流量:60mL/分;保持時間:7.83分間、検出器、254nm UV)により精製して化合物10−2を得た。LC−MS:m/e=556[M+H]+。
1.中間体1の合成:
5mLのDCM中の0.39g(1.33mmol)のトリホスゲンの撹拌溶液に、0.32g(3.98mmol)のピリジンを0℃で滴下して加えた。2つ目のフラスコで、4mLのDCM中の0.20g(1.33mmol)の(3R)−1,3−ジメチルピペラジン塩酸塩の撹拌溶液に、0.32g(3.98mmol)のピリジンを室温で加えた。混合物を室温で10分間撹拌し、最初のフラスコに加えた。混合物全体を室温でさらに2時間撹拌し、真空下で濃縮して中間体1を得、さらに精製することなく次のステップで使用した。
80mLの二塩化スルフリルの撹拌溶液に、5.0g(22.4mmol)の1−[(4−フルオロフェニル)カルバモイル]シクロプロパン−1−カルボン酸を数回に分けて0℃で加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、真空下で濃縮し、残留物を10mLのDCMおよび10mLのトルエンと共蒸発させて中間体10を得、これをさらに精製することなくそのまま次のステップで使用した。
条件A:Shimadzu LC20ADXR/LCMS2020、カラム:Kinextex XB−C18(50×3.0mm)2.6μm;移動相:A:0.1%ギ酸水溶液、B:アセトニトリル中0.1%ギ酸;勾配:1分間で90:10〜0:100(A:B)、0.50分間で0:100(A:B)、流量:1.5ml/分、UV検出:190〜400nm。
本開示の化合物の詳細な効力を測定するために使用され得るプロトコルを、以下に記載する。
以前に説明されているように(Anastassiadisら、2011)、HotSpotアッセイプラットフォーム(Reaction Biology)を使用してキナーゼ/阻害剤相互作用を測定した。各タンパク質キナーゼの実験の詳細を表7に記載する。具体的には、各反応について、キナーゼと基質を、20mM HEPES、10mM MgCl2、1mM EGTA[エチレングリコール−ビス(2−アミノエチルエーテル)−N,N,N’,N’−四酢酸]、0.02%Brij35、0.02mg/mL BSA(N,O−ビス(トリメチルシリル)アセトアミド)、0.1mM Na3VO4、2mM DTT、および1%DMSOを含むpH7.5のバッファー中で混合した。次に、化合物を各反応混合物に加えた。20分間のインキュベーション後、ATP(Sigma−Aldrich)および[γ−33P]ATP(PerkinElmer)を、最終合計濃度が100μMになるように添加した。反応を室温で2時間行い、P81イオン交換セルロースクロマトグラフィーペーパー(Whatman)にスポットした。ろ紙を0.75%リン酸で洗浄して、取り込まれていないATPを除去した。ビヒクル含有(DMSO)キナーゼ反応に対する残存キナーゼ活性の百分率は、各キナーゼ/阻害剤ペアについて計算した。以前に説明されているように(Anastassiadisら、2011)、外れ値を特定し、除外した。IC50値は、Prism5(GraphPad)を用いて計算した。選択した化合物の試験結果を表9および表10にまとめる。表中のAは100nM未満のIC50値を表し、Bは100〜1000nMのIC50値を表し、Cは1000nM超のIC50値を表す。
(付記1)
式
環Aは少なくとも1個の環窒素原子を有する任意に置換された10員ヘテロアリーレンであり、
環Bは少なくとも1個の環窒素原子を有する、任意に置換された6員アリーレンまたは任意に置換された6員ヘテロアリーレンであり、
環Dは任意に置換された3、4、5、もしくは6員の炭素環、または任意に置換された3、4、5、もしくは6員の複素環であり、
LはO−、−N(RA)−、または−S(O)0−2−であり、
Xは−O−、または−N(RB)−であり、
RA、RBおよびR3は独立してHまたはC1−6ヒドロカルビルであり、
R1およびR2は独立してH、任意に置換されたC1−12アルキル、任意に置換されたC6−10アリール、任意に置換されたC3−9ヘテロアリール、または任意に置換されたC3−6シクロアルキルであり、R1およびR2は、それらが結合しているN原子とともに、任意に置換された環系、任意に置換された二環式環系、または任意に置換された架橋環系を形成していてもよく、Xが−N(RB)−であるとき、R1およびRBは結合していてもよく、R1が結合しているN原子およびXが結合しているカルボニル基とともに、任意に置換された環状環を形成していてもよく、
R4およびR5は独立してH、任意に置換されたC1−12ヒドロカルビル、任意に置換されたC3−9ヘテロアリール、または任意に置換されたC3−12ヘテロシクロアルキルであり、R4およびR5は、それらが結合している窒素原子とともに、任意に置換された4、5、6、または7員の複素環を形成していてもよい、
化合物、またはその薬学的に許容される塩。
環Aが式
付記1に記載の化合物。
環Aが式
付記1に記載の化合物。
環Aが、任意に置換されたキノリン−4,7−ジ−イルを含む、付記2に記載の化合物。
環Aが、任意に置換された6−メトキシ−キノリン−4,7−ジ−イルを含む、付記4に記載の化合物。
環Aが、任意に置換されたキナゾリン−4,7−ジ−イルを含む、付記2に記載の化合物。
環Aが、任意に置換された6−メトキシ−キナゾリン−4,7−ジ−イルを含む、付記6に記載の化合物。
環Aが、任意に置換された7−メトキシ−キノリン−4,6−ジ−イルを含む、付記3に記載の化合物。
環Aが−OCH3置換基を含む、付記1、2、または3に記載の化合物。
環Bが任意に置換された6員芳香族全炭素環である、付記1、2、3、4、5、6、7、8、または9に記載の化合物。
環Bが、式
YがNである、付記11に記載の化合物。
YがC(R)であり、Rは任意に置換されたC1−3アルキルである、付記11に記載の化合物。
YがC(R)であり、RがHである、付記11に記載の化合物。
YがC(R)であり、RがFである、付記11に記載の化合物。
環BがF置換基を有する、付記1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、または15に記載の化合物。
環Dが任意に置換されたシクロブタン−1,1−ジ−イルである、付記1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、または16に記載の化合物。
環Dが置換されていないシクロブタン−1,1−ジ−イルである、付記1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、または16に記載の化合物。
環Dが任意に置換されたシクロプロパン−1,1−ジ−イルである、付記1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、または16に記載の化合物。
環Dが置換されていないシクロプロパン−1,1−ジ−イルである、付記1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、または16に記載の化合物。
環Dが1個のメチル置換基を有する、付記19に記載の化合物。
環Dが2個のメチル置換基を有する、付記19に記載の化合物。
前記2個のメチル置換基が同一の環炭素原子において置換されている、付記22に記載の化合物。
前記2個のメチル置換基が2個の異なる環炭素原子において置換されている、付記22に記載の化合物。
Lが−O−である、付記1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23または24に記載の化合物。
Lが−N(RA)−であり、RAがHである、付記1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、または23に記載の化合物。
Lが−N(RA)−であり、RAがCH3である、付記1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23または24に記載の化合物。
Lが−S(O)0−2−である、付記1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23または24に記載の化合物。
R3がHである、付記1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、または28に記載の化合物。
R1およびR2の両方がCH3である、付記1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、または29に記載の化合物。
R1およびR2の両方がHである、付記1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、または29に記載の化合物。
−N(R1)(R2)が任意に置換されたピロリジン−1−イルである、付記1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、または29に記載の化合物。
−N(R1)(R2)が任意に置換された(R)−3−ヒドロキシピロリジン−1−イルである、付記1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、または29に記載の化合物。
−N(R1)(R2)が任意に置換された(S)−3−ヒドロキシピロリジン−1−イルである、付記1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、または29に記載の化合物。
−N(R1)(R2)が任意に置換された3−ヒドロキシピロリジン−1−イルである、付記1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、または29に記載の化合物。
−N(R1)(R2)が任意に置換されたモルホリン−4−イルである、付記1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、または29に記載の化合物。
−N(R1)(R2)が任意に置換された4,4−ジフルオロピペリジン−1−イルである、付記1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、または29に記載の化合物。
−N(R1)(R2)が任意に置換された(R)−2,4−ジメチルピペラジン−1−イルである、付記1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、または29に記載の化合物。
−N(R1)(R2)が任意に置換された(S)−2,4−ジメチルピペラジン−1−イルである、付記1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、または29に記載の化合物。
(付記40)
−N(R1)(R2)が任意に置換された(R)−3,4−ジメチルピペラジン−1−イルである、付記1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、または29に記載の化合物。
−N(R1)(R2)が任意に置換された(1R,4R)−5−メチル−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イルである、付記1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、または29に記載の化合物。
−N(R1)(R2)が任意に置換された(1S,4S)−5−メチル−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イルである、付記1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、または29に記載の化合物。
−N(R1)(R2)が任意に置換された4−メチルピペラジン−1−イルである、付記1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、または29に記載の化合物。
−N(R1)(R2)が任意に置換された2−(メチルスルホニル)−2,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−5(4H)−イルである、付記1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、または29に記載の化合物。
−N(R1)(R2)が任意に置換された3−フルオロピロリジン−1−イルである、付記1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、または29に記載の化合物。
−N(R1)(R2)が任意に置換された(1R,5S)−3−メチル−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イルである、付記1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、または29に記載の化合物。
−N(R1)(R2)が任意に置換された(1R,5S)−3−メチル−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イルである、付記1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、または29に記載の化合物。
−N(R1)(R2)が任意に置換された3−メチル−3,6−ジアザビシクロ[3.1.1]ヘプタン−6−イルである、付記1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、または29に記載の化合物。
−N(R1)(R2)が任意に置換された1,4−ジアザビシクロ[3.2.2]ノナン−4−イルである、付記1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、または29に記載の化合物。
−N(R1)(R2)が任意に置換された(2R,6R)−2,4,6−トリメチルピペラジン−1−イルである、付記1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、または29に記載の化合物。
−N(R1)(R2)が任意に置換された(R)−2−メチルピペラジン−1−イルである、付記1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、または29に記載の化合物。
−N(R1)(R2)が任意に置換された6−メチル−2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタン−2−イルである、付記1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、または29に記載の化合物。
−N(R1)(R2)が任意に置換された2−オキソイミダゾリジン−1−イルである、付記1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、または29に記載の化合物。
−N(R1)(R2)が任意に置換された(2S,6R)−2,6−ジメチルピペラジン−1−イルである、付記1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、または29に記載の化合物。
−N(R1)(R2)が任意に置換された(2S,6R)−2,4,6−トリメチルピペラジン−1−イルである、付記1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、または29に記載の化合物。
−N(R1)(R2)が任意に置換された2,2−ジメチルピペラジン−1−イルである、付記1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、または29に記載の化合物。
−N(R1)(R2)が任意に置換された2,2,4−トリメチルピペラジン−1−イルである、付記1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、または29に記載の化合物。
−N(R1)(R2)が任意に置換された3,6−ジアザビシクロ[3.1.1]ヘプタン−6−イルである、付記1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、または29に記載の化合物。
(付記60)
R5がHである、付記1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59または60に記載の化合物。
R6がフェニルである、付記1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59または60に記載の化合物。
R6がフルオロフェニルである、付記1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59または60に記載の化合物。
任意に置換された4−(4−(1−(フェニルカルバモイル)シクロプロパン−1−カルボキサミド)フェノキシ)キノリン−7−イルピペラジン−1−カルボキシレート、任意に置換された4−(4−(1−(フェニルカルバモイル)シクロプロパン−1−カルボキサミド)フェノキシ)キノリン−7−イルピペリジン−1−カルボキシレート、任意に置換された4−(4−(1−(フェニルカルバモイル)シクロプロパン−1−カルボキサミド)フェノキシ)キノリン−7−イルピロリジン−1−カルボキシレート、任意に置換された4−(4−(1−(フェニルカルバモイル)シクロプロパン−1−カルボキサミド)フェノキシ)キノリン−7−イルカルバメート、任意に置換された4−(4−(1−(フェニルカルバモイル)シクロプロパン−1−カルボキサミド)フェノキシ)キノリン−7−イル2,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−5(4H)−カルボキシレート、任意に置換された4−(4−(1−(フェニルカルバモイル)シクロプロパン−1−カルボキサミド)フェノキシ)キノリン−7−イルモルホリン−4−カルボキシレート、任意に置換された4−(4−(1−(フェニルカルバモイル)シクロプロパン−1−カルボキサミド)フェノキシ)キノリン−7−イル(1R,4R)−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキシレート、任意に置換された4−(4−(1−(フェニルカルバモイル)シクロプロパン−1−カルボキサミド)フェノキシ)キノリン−7−イル(1S,4S)−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキシレート、任意に置換されたN−(4−((7−(2−オキソイミダゾリジン−1−イル)キノリン−4−イル)オキシ)フェニル)−N−フェニルシクロプロパン−1,1−ジカルボキサミド、任意に置換された4−(4−(1−(フェニルカルバモイル)シクロプロパン−1−カルボキサミド)フェノキシ)キノリン−7−イル(1R,5S)−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−カルボキシレート、任意に置換された4−(4−(1−(フェニルカルバモイル)シクロプロパン−1−カルボキサミド)フェノキシ)キノリン−6−イルピペラジン−1−カルボキシレート、任意に置換された4−(4−(1−(フェニルカルバモイル)シクロプロパン−1−カルボキサミド)フェノキシ)キナゾリン−7−イルピペラジン−1−カルボキシレート、または任意に置換された4−(4−(1−(フェニルカルバモイル)シクロプロパン−1−カルボキサミド)フェノキシ)キノリン−7−イル(1R,5S)−3,6−ジアザビシクロ[3.1.1]ヘプタン−6−カルボキシレートである化合物、またはその薬学的に許容される塩。
前記化合物がR−エナンチオマーである、付記1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、または64に記載の化合物。
前記化合物がS−エナンチオマーである、付記1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、または64に記載の化合物。
前記化合物が重水素化されている、付記1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、または64に記載の化合物。
癌、感染症、および他の障害の治療方法であって、付記1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67または68に記載の化合物を、治療を必要とする患者に投与することを含む、方法。
癌、感染症、および他の障害の治療のための医薬の製造における、付記1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67または68に記載の化合物の使用。
少なくとも1種の薬学的に許容される担体と組み合わせて、治療有効量の付記1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67または68に記載の化合物を含む、医薬組成物。
付記71の医薬組成物を、治療を必要とする患者に投与することを含む、癌、感染症、および他の障害の治療方法。
付記1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67または68に記載の化合物と、少なくとも1種の薬学的に許容される担体とを組み合わせることを含む、医薬組成物の製造方法。
R6が4−フルオロフェニルである、付記1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59または60に記載の化合物。
Claims (73)
- 式
環Aは少なくとも1個の環窒素原子を有する任意に置換された10員ヘテロアリーレンであり、
環Bは少なくとも1個の環窒素原子を有する、任意に置換された6員アリーレンまたは任意に置換された6員ヘテロアリーレンであり、
環Dは任意に置換された3、4、5、もしくは6員の炭素環、または任意に置換された3、4、5、もしくは6員の複素環であり、
LはO−、−N(RA)−、または−S(O)0−2−であり、
Xは−O−、または−N(RB)−であり、
RA、RBおよびR3は独立してHまたはC1−6ヒドロカルビルであり、
R1およびR2は独立してH、任意に置換されたC1−12アルキル、任意に置換されたC6−10アリール、任意に置換されたC3−9ヘテロアリール、または任意に置換されたC3−6シクロアルキルであり、R1およびR2は、それらが結合しているN原子とともに、任意に置換された環系、任意に置換された二環式環系、または任意に置換された架橋環系を形成していてもよく、Xが−N(RB)−であるとき、R1およびRBは結合していてもよく、R1が結合しているN原子およびXが結合しているカルボニル基とともに、任意に置換された環状環を形成していてもよく、
R4およびR5は独立してH、任意に置換されたC1−12ヒドロカルビル、任意に置換されたC3−9ヘテロアリール、または任意に置換されたC3−12ヘテロシクロアルキルであり、R4およびR5は、それらが結合している窒素原子とともに、任意に置換された4、5、6、または7員の複素環を形成していてもよい、
化合物、またはその薬学的に許容される塩。 - 環Aが式
請求項1に記載の化合物。 - 環Aが式
請求項1に記載の化合物。 - 環Aが、任意に置換されたキノリン−4,7−ジ−イルを含む、請求項2に記載の化合物。
- 環Aが、任意に置換された6−メトキシ−キノリン−4,7−ジ−イルを含む、請求項4に記載の化合物。
- 環Aが、任意に置換されたキナゾリン−4,7−ジ−イルを含む、請求項2に記載の化合物。
- 環Aが、任意に置換された6−メトキシ−キナゾリン−4,7−ジ−イルを含む、請求項6に記載の化合物。
- 環Aが、任意に置換された7−メトキシ−キノリン−4,6−ジ−イルを含む、請求項3に記載の化合物。
- 環Aが−OCH3置換基を含む、請求項1、2、または3に記載の化合物。
- 環Bが任意に置換された6員芳香族全炭素環である、請求項1、2、3、4、5、6、7、8、または9に記載の化合物。
- 環Bが、式
- YがNである、請求項11に記載の化合物。
- YがC(R)であり、Rは任意に置換されたC1−3アルキルである、請求項11に記載の化合物。
- YがC(R)であり、RがHである、請求項11に記載の化合物。
- YがC(R)であり、RがFである、請求項11に記載の化合物。
- 環BがF置換基を有する、請求項1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、または15に記載の化合物。
- 環Dが任意に置換されたシクロブタン−1,1−ジ−イルである、請求項1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、または16に記載の化合物。
- 環Dが置換されていないシクロブタン−1,1−ジ−イルである、請求項1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、または16に記載の化合物。
- 環Dが任意に置換されたシクロプロパン−1,1−ジ−イルである、請求項1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、または16に記載の化合物。
- 環Dが置換されていないシクロプロパン−1,1−ジ−イルである、請求項1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、または16に記載の化合物。
- 環Dが1個のメチル置換基を有する、請求項19に記載の化合物。
- 環Dが2個のメチル置換基を有する、請求項19に記載の化合物。
- 前記2個のメチル置換基が同一の環炭素原子において置換されている、請求項22に記載の化合物。
- 前記2個のメチル置換基が2個の異なる環炭素原子において置換されている、請求項22に記載の化合物。
- Lが−O−である、請求項1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23または24に記載の化合物。
- Lが−N(RA)−であり、RAがHである、請求項1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、または23に記載の化合物。
- Lが−N(RA)−であり、RAがCH3である、請求項1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23または24に記載の化合物。
- Lが−S(O)0−2−である、請求項1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23または24に記載の化合物。
- R3がHである、請求項1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、または28に記載の化合物。
- R1およびR2の両方がCH3である、請求項1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、または29に記載の化合物。
- R1およびR2の両方がHである、請求項1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、または29に記載の化合物。
- −N(R1)(R2)が任意に置換されたピロリジン−1−イルである、請求項1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、または29に記載の化合物。
- −N(R1)(R2)が任意に置換された(R)−3−ヒドロキシピロリジン−1−イルである、請求項1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、または29に記載の化合物。
- −N(R1)(R2)が任意に置換された(S)−3−ヒドロキシピロリジン−1−イルである、請求項1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、または29に記載の化合物。
- −N(R1)(R2)が任意に置換された3−ヒドロキシピロリジン−1−イルである、請求項1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、または29に記載の化合物。
- −N(R1)(R2)が任意に置換されたモルホリン−4−イルである、請求項1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、または29に記載の化合物。
- −N(R1)(R2)が任意に置換された4,4−ジフルオロピペリジン−1−イルである、請求項1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、または29に記載の化合物。
- −N(R1)(R2)が任意に置換された(R)−2,4−ジメチルピペラジン−1−イルである、請求項1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、または29に記載の化合物。
- −N(R1)(R2)が任意に置換された(S)−2,4−ジメチルピペラジン−1−イルである、請求項1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、または29に記載の化合物。
- −N(R1)(R2)が任意に置換された(S)−3,4−ジメチルピペラジン−1−イルである、請求項1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、または29に記載の化合物。
- −N(R1)(R2)が任意に置換された(R)−3,4−ジメチルピペラジン−1−イルである、請求項1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、または29に記載の化合物。
- −N(R1)(R2)が任意に置換された(1R,4R)−5−メチル−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イルである、請求項1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、または29に記載の化合物。
- −N(R1)(R2)が任意に置換された(1S,4S)−5−メチル−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イルである、請求項1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、または29に記載の化合物。
- −N(R1)(R2)が任意に置換された4−メチルピペラジン−1−イルである、請求項1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、または29に記載の化合物。
- −N(R1)(R2)が任意に置換された2−(メチルスルホニル)−2,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−5(4H)−イルである、請求項1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、または29に記載の化合物。
- −N(R1)(R2)が任意に置換された3−フルオロピロリジン−1−イルである、請求項1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、または29に記載の化合物。
- −N(R1)(R2)が任意に置換された(1R,5S)−3−メチル−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イルである、請求項1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、または29に記載の化合物。
- −N(R1)(R2)が任意に置換された(1R,5S)−3−メチル−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イルである、請求項1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、または29に記載の化合物。
- −N(R1)(R2)が任意に置換された3−メチル−3,6−ジアザビシクロ[3.1.1]ヘプタン−6−イルである、請求項1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、または29に記載の化合物。
- −N(R1)(R2)が任意に置換された1,4−ジアザビシクロ[3.2.2]ノナン−4−イルである、請求項1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、または29に記載の化合物。
- −N(R1)(R2)が任意に置換された(2R,6R)−2,4,6−トリメチルピペラジン−1−イルである、請求項1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、または29に記載の化合物。
- −N(R1)(R2)が任意に置換された(R)−2−メチルピペラジン−1−イルである、請求項1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、または29に記載の化合物。
- −N(R1)(R2)が任意に置換された6−メチル−2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタン−2−イルである、請求項1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、または29に記載の化合物。
- −N(R1)(R2)が任意に置換された2−オキソイミダゾリジン−1−イルである、請求項1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、または29に記載の化合物。
- −N(R1)(R2)が任意に置換された(2S,6R)−2,6−ジメチルピペラジン−1−イルである、請求項1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、または29に記載の化合物。
- −N(R1)(R2)が任意に置換された(2S,6R)−2,4,6−トリメチルピペラジン−1−イルである、請求項1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、または29に記載の化合物。
- −N(R1)(R2)が任意に置換された2,2−ジメチルピペラジン−1−イルである、請求項1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、または29に記載の化合物。
- −N(R1)(R2)が任意に置換された2,2,4−トリメチルピペラジン−1−イルである、請求項1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、または29に記載の化合物。
- −N(R1)(R2)が任意に置換された3,6−ジアザビシクロ[3.1.1]ヘプタン−6−イルである、請求項1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、または29に記載の化合物。
- −N(R1)(R2)が任意に置換された(1R,5S)−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イルである、請求項1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、または29に記載の化合物。
- R5がHである、請求項1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59または60に記載の化合物。
- R6がフェニルである、請求項1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59または60に記載の化合物。
- R6がフルオロフェニルである、請求項1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59または60に記載の化合物。
- 任意に置換された4−(4−(1−(フェニルカルバモイル)シクロプロパン−1−カルボキサミド)フェノキシ)キノリン−7−イルピペラジン−1−カルボキシレート、任意に置換された4−(4−(1−(フェニルカルバモイル)シクロプロパン−1−カルボキサミド)フェノキシ)キノリン−7−イルピペリジン−1−カルボキシレート、任意に置換された4−(4−(1−(フェニルカルバモイル)シクロプロパン−1−カルボキサミド)フェノキシ)キノリン−7−イルピロリジン−1−カルボキシレート、任意に置換された4−(4−(1−(フェニルカルバモイル)シクロプロパン−1−カルボキサミド)フェノキシ)キノリン−7−イルカルバメート、任意に置換された4−(4−(1−(フェニルカルバモイル)シクロプロパン−1−カルボキサミド)フェノキシ)キノリン−7−イル2,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−5(4H)−カルボキシレート、任意に置換された4−(4−(1−(フェニルカルバモイル)シクロプロパン−1−カルボキサミド)フェノキシ)キノリン−7−イルモルホリン−4−カルボキシレート、任意に置換された4−(4−(1−(フェニルカルバモイル)シクロプロパン−1−カルボキサミド)フェノキシ)キノリン−7−イル(1R,4R)−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキシレート、任意に置換された4−(4−(1−(フェニルカルバモイル)シクロプロパン−1−カルボキサミド)フェノキシ)キノリン−7−イル(1S,4S)−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキシレート、任意に置換されたN−(4−((7−(2−オキソイミダゾリジン−1−イル)キノリン−4−イル)オキシ)フェニル)−N−フェニルシクロプロパン−1,1−ジカルボキサミド、任意に置換された4−(4−(1−(フェニルカルバモイル)シクロプロパン−1−カルボキサミド)フェノキシ)キノリン−7−イル(1R,5S)−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−カルボキシレート、任意に置換された4−(4−(1−(フェニルカルバモイル)シクロプロパン−1−カルボキサミド)フェノキシ)キノリン−6−イルピペラジン−1−カルボキシレート、任意に置換された4−(4−(1−(フェニルカルバモイル)シクロプロパン−1−カルボキサミド)フェノキシ)キナゾリン−7−イルピペラジン−1−カルボキシレート、または任意に置換された4−(4−(1−(フェニルカルバモイル)シクロプロパン−1−カルボキサミド)フェノキシ)キノリン−7−イル(1R,5S)−3,6−ジアザビシクロ[3.1.1]ヘプタン−6−カルボキシレートである化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- 前記化合物がR−エナンチオマーである、請求項1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、または64に記載の化合物。
- 前記化合物がS−エナンチオマーである、請求項1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、または64に記載の化合物。
- 前記化合物が重水素化されている、請求項1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、または64に記載の化合物。
-
- 癌、感染症、および他の障害の治療方法であって、請求項1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67または68に記載の化合物を、治療を必要とする患者に投与することを含む、方法。
- 癌、感染症、および他の障害の治療のための医薬の製造における、請求項1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67または68に記載の化合物の使用。
- 少なくとも1種の薬学的に許容される担体と組み合わせて、治療有効量の請求項1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67または68に記載の化合物を含む、医薬組成物。
- 請求項71の医薬組成物を、治療を必要とする患者に投与することを含む、癌、感染症、および他の障害の治療方法。
- 請求項1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67または68に記載の化合物と、少なくとも1種の薬学的に許容される担体とを組み合わせることを含む、医薬組成物の製造方法。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201762608375P | 2017-12-20 | 2017-12-20 | |
US62/608,375 | 2017-12-20 | ||
PCT/US2018/064677 WO2019125798A1 (en) | 2017-12-20 | 2018-12-10 | Carbamate and urea compounds as multikinase inhibitors |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2021506885A true JP2021506885A (ja) | 2021-02-22 |
Family
ID=66994996
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2020534192A Pending JP2021506885A (ja) | 2017-12-20 | 2018-12-10 | マルチキナーゼ阻害剤としてのカルバメートおよび尿素化合物 |
Country Status (10)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US11358949B2 (ja) |
EP (1) | EP3727364A4 (ja) |
JP (1) | JP2021506885A (ja) |
KR (1) | KR20200100120A (ja) |
CN (1) | CN111511361A (ja) |
AU (1) | AU2018388439B2 (ja) |
CA (1) | CA3086522A1 (ja) |
SG (1) | SG11202005719UA (ja) |
TW (1) | TW201940473A (ja) |
WO (1) | WO2019125798A1 (ja) |
Families Citing this family (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP7480048B2 (ja) | 2018-01-26 | 2024-05-09 | エグゼリクシス, インコーポレイテッド | キナーゼ依存的障害を処置するための化合物 |
US11708367B2 (en) * | 2018-01-26 | 2023-07-25 | Exelixis, Inc. | Compounds for the treatment of kinase-dependent disorders |
CN111757735B (zh) | 2018-01-26 | 2023-09-22 | 埃克塞里艾克西斯公司 | 用于治疗激酶依赖性病症的化合物 |
AR119069A1 (es) * | 2019-06-04 | 2021-11-24 | Exelixis Inc | Compuestos para el tratamiento de trastornos dependientes de quinasas |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2007506777A (ja) * | 2003-09-26 | 2007-03-22 | エグゼリクシス, インコーポレイテッド | c−Metモジュレーターおよびその使用 |
WO2013032797A2 (en) * | 2011-08-26 | 2013-03-07 | New Hope R & D Bioscience, Inc. | Oxetane 3,3-dicarboxamide compounds and methods of making and using same |
Family Cites Families (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
PE20071042A1 (es) * | 2005-11-04 | 2007-10-12 | Wyeth Corp | Producto farmaceutico que comprende temsirolimus y malato de sunitinib |
US20090227556A1 (en) | 2008-01-31 | 2009-09-10 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Receptor tyrosine kinase inhibitors comprising pyridine and pyrimidine derivatives |
AU2011277935B2 (en) * | 2010-07-16 | 2015-01-22 | Piramal Enterprises Limited | Substituted imidazoquinoline derivatives as kinase inhibitors |
WO2013081154A1 (ja) * | 2011-12-02 | 2013-06-06 | 味の素株式会社 | キナーゼ阻害剤の副作用低減剤 |
US8993614B2 (en) * | 2012-03-15 | 2015-03-31 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Substituted pyrrolidine-2-carboxamides |
US20170342033A1 (en) | 2015-06-29 | 2017-11-30 | Ontogenesis, Llc | Multi-Tyrosine Kinase Inhibitors Derivatives and Methods of Use |
CN107646030A (zh) | 2015-08-19 | 2018-01-30 | 桑多斯股份公司 | 丙二酸酯衍生物的不对称双酰胺化 |
KR20180101488A (ko) * | 2016-01-08 | 2018-09-12 | 클리어사이드 바이오메디컬, 인코포레이드 | 아플리베르셉트 및 다른 생물제제로 후안구 장애를 치료하기 위한 방법 및 장치 및 장치 |
-
2018
- 2018-12-10 CN CN201880082742.XA patent/CN111511361A/zh active Pending
- 2018-12-10 JP JP2020534192A patent/JP2021506885A/ja active Pending
- 2018-12-10 SG SG11202005719UA patent/SG11202005719UA/en unknown
- 2018-12-10 US US16/770,697 patent/US11358949B2/en active Active
- 2018-12-10 TW TW107144377A patent/TW201940473A/zh unknown
- 2018-12-10 WO PCT/US2018/064677 patent/WO2019125798A1/en unknown
- 2018-12-10 CA CA3086522A patent/CA3086522A1/en not_active Abandoned
- 2018-12-10 KR KR1020207020433A patent/KR20200100120A/ko not_active Application Discontinuation
- 2018-12-10 AU AU2018388439A patent/AU2018388439B2/en not_active Ceased
- 2018-12-10 EP EP18890797.6A patent/EP3727364A4/en not_active Withdrawn
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2007506777A (ja) * | 2003-09-26 | 2007-03-22 | エグゼリクシス, インコーポレイテッド | c−Metモジュレーターおよびその使用 |
WO2013032797A2 (en) * | 2011-08-26 | 2013-03-07 | New Hope R & D Bioscience, Inc. | Oxetane 3,3-dicarboxamide compounds and methods of making and using same |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
ZENG, QINGBEI ET AL.: "Discovery and Evaluation of Clinical Candidate AZD3759, a Potent, Oral Active, Central Nervous Syste", JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, vol. 58(20),, JPN6021032327, 2015, pages 8200 - 8215, ISSN: 0004748878 * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
TW201940473A (zh) | 2019-10-16 |
CN111511361A (zh) | 2020-08-07 |
US11358949B2 (en) | 2022-06-14 |
WO2019125798A1 (en) | 2019-06-27 |
AU2018388439B2 (en) | 2021-05-20 |
US20210163445A1 (en) | 2021-06-03 |
SG11202005719UA (en) | 2020-07-29 |
AU2018388439A1 (en) | 2020-07-02 |
EP3727364A1 (en) | 2020-10-28 |
KR20200100120A (ko) | 2020-08-25 |
CA3086522A1 (en) | 2019-06-27 |
EP3727364A4 (en) | 2021-08-11 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP7265275B2 (ja) | Shp2阻害剤およびその使用 | |
JP6283636B2 (ja) | Trkキナーゼ阻害剤としてのマクロ環化合物 | |
ES2904544T3 (es) | Compuestos de indazol como inhibidores de la cinasa FGFR, preparación y uso de los mismos | |
JP2021506885A (ja) | マルチキナーゼ阻害剤としてのカルバメートおよび尿素化合物 | |
JP6460991B2 (ja) | 抗菌剤として使用するための三環式ジャイレース阻害剤 | |
AU2018203833A1 (en) | Tetracyclic bromodomain inhibitors | |
CA3085259A1 (en) | Substituted bicyclic heterocyclic compounds as prmt5 inhibitors | |
JP7493586B2 (ja) | Rip1阻害化合物ならびにそれを作製および使用するための方法 | |
WO2018090939A1 (zh) | 8,9-二氢咪唑[1,2-a]嘧啶并[5,4-e]嘧啶-5(6H)-酮类化合物 | |
CA2805608A1 (en) | Substituted imidazoquinoline derivatives as kinase inhibitors | |
CA2910367C (en) | [1,2,4] triazol [4,3-a] pyridine derivate, preparation method therefor or medical application thereof | |
EP3218376A1 (en) | Bromodomain inhibitors and uses thereof | |
BR112016027679B1 (pt) | Inibidores de proteína quinase, seu usos e seus métodos de fabricação, kit e composição farmacêutica | |
IL191213A (en) | Transformed derivatives in the cycles of pyrimidone | |
ES2967432T3 (es) | Compuestos de imidazo[4,5-b]piridina y composiciones farmacéuticas de los mismos para el tratamiento de trastornos inflamatorios | |
JP2023518609A (ja) | 新規アミノピリミジン系egfr阻害剤 | |
US20220235048A1 (en) | Novel compounds and pharmaceutical compositions thereof for the treatment of diseases | |
JP7436465B2 (ja) | 毛細血管拡張性運動失調症変異(ATM)キナーゼの選択的調節物質としての1-イソプロピル-3-メチル-8-(ピリジン-3-イル)-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-c]シンノリン-2-オンおよびその使用 | |
CA3022753A1 (en) | Use of 4-(difluoro methyl)-pyridin/pyrimidin-2-amine compounds for the treatment of neurological disorders | |
EP3105232B1 (en) | Substituted triazolobenzodiazepines | |
JP7511097B1 (ja) | Her2変異阻害薬 | |
WO2023250083A1 (en) | Small molecule inhibitors of dyrk/clk and uses thereof | |
JP2024089651A (ja) | Her2変異阻害薬 | |
EP3597642A1 (en) | Pharmaceutical 6,5 heterobicyclic ring derivatives |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20200909 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20200909 |
|
A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20210729 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20210824 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20211122 |
|
A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20220412 |