JP2005534669A - 治療剤として有用なチエノピリジンのベンゾ縮合ヘテロアリールアミド誘導体、それが含まれる医薬組成物、並びにその使用の方法 - Google Patents

Abstract

本発明は、式Ｉにより表される化合物とそのプロドラッグまたは代謝産物、または前記化合物、前記プロドラッグ、および前記代謝産物の製剤的に許容される塩若しくは溶媒和物に関し、ここでＺ、Ｙ、Ｒ^１１およびＲ^１４、Ｒ^１５、Ｒ^１６、およびＲ^１７は、本明細書に定義される通りである。本発明はまた、式Ｉの化合物を含有する医薬組成物と、式Ｉの化合物を投与することによって哺乳動物における過剰増殖障害を治療する方法に関する。

Description

本特許出願は、すべての目的のためにそのまま参照により本明細書に組み込まれる、米国特許出願６０／３８９，１１０号、２００２年６月１４日出願に対する優先権を主張する。

発明の分野
本発明は、癌のような過剰増殖性疾患の哺乳動物における治療に有用である新規のチエノピリジンおよびチエノピリジン誘導体に関する。本発明はまた、過剰増殖性疾患の哺乳動物、特にヒトにおける治療にそうした化合物を使用する方法とそうした化合物を含有する医薬組成物に関する。

背景技術
細胞は、そのＤＮＡの一部の腫瘍遺伝子（即ち、活性化時に、悪性腫瘍細胞の形成をもたらす遺伝子）への形質転換により癌性になり得ることが知られている。多くの腫瘍遺伝子は、細胞形質転換を引き起こすことが可能な異常チロシンキナーゼであるタンパク質をコードする。あるいは、正常な癌原遺伝子のチロシンキナーゼの過剰発現も増殖障害をもたらし、悪性腫瘍の表現型をもたらすことがある。

受容体チロシンキナーゼは、細胞膜に広がって、上皮増殖因子のような増殖因子への細胞外結合ドメイン、膜貫通ドメイン、並びに、タンパク質中の特定チロシン残基をリン酸化して細胞増殖に影響を及ぼすキナーゼとして機能する細胞内部分を保有する大きな酵素である。上述のチロシンキナーゼは、増殖因子受容体（例、ＥＧＦＲ、ＰＤＧＦＲ、ＦＧＦＲおよびｅｒｂＢ２）または非受容体（例、ｃ−ｓｒｃおよびｂｃｒ−ａｂｌ）キナーゼとして分類される場合がある。そうしたキナーゼは、乳癌、結腸、直腸または胃の癌のような胃腸癌、白血病、および卵巣、気管支または膵臓の癌のような一般的なヒト癌においてしばしば異常に発現されていることが知られている。異常なｅｒｂＢ２活性は、乳癌、卵巣癌、非小細胞肺癌、膵臓癌、胃癌および結腸癌との関連が示唆されてきた。また、脳の癌、肺癌、扁平細胞癌、膀胱癌、胃癌、乳癌、頭頚部癌、食道癌、婦人科系の癌、および甲状腺癌のような多くのヒト癌では、上皮増殖因子受容体（ＥＧＦＲ）が突然変異しているかまたは過剰発現していることも示されている。従って、本発明の化合物のような、受容体チロシンキナーゼの阻害剤は、哺乳動物の癌細胞の増殖の選択阻害剤として有用であると考えられている。

また、ＥＧＦＲ阻害剤は、膵炎および腎臓疾患（増殖性糸球体腎炎および糖尿病起因性腎疾患のような）の治療に有用である可能性があり、成功した未分化胎細胞の着床を抑制し得るので、避妊薬として有用であり得ることも示されている。参照によりそのまま本明細書に組み込まれる、ＰＣＴ国際出願公開公報番号ＷＯ９５／１９９７０（１９９５年７月２７日公開）を参照のこと。

ヒトキナーゼ挿入ドメイン含有受容体（ＫＤＲ）またはマウス胎児肝臓キナーゼ１（ＦＬＫ−１）受容体に対して高いアフィニティーを有する血管内皮細胞増殖因子（ＶＥＧＦ）のようなポリペプチド増殖因子は、内皮細胞の増殖と、より特別には脈管形成および血管形成に関連があることが知られている。そのまま参照により本明細書に組み込まれる、ＰＣＴ国際特許出願公開広報番号ＷＯ９５／２１６１３（１９９５年８月１７日公開）を参照のこと。ＫＤＲ／ＦＬＫ−１受容体へ結合するかまたはそれを変調させることが可能である、本発明の化合物のような薬剤は、糖尿病、糖尿病性網膜症、加齢関連黄斑変性、血管腫、神経膠腫、黒色腫、カポシ肉腫、並びに卵巣、乳房、肺、膵臓、前立腺、結腸および類表皮の癌のような脈管形成および血管形成に関連した障害を治療するために使用可能である。

過剰増殖性疾患の治療に有用である化合物は、以下の特許および出願にも開示されている：ＰＣＴ国際特許出願公開公報番号ＷＯ００／３８６６５（２００１年７月６日公開）、ＰＣＴ国際特許出願公開公報番号ＷＯ９７／４９６８８（１９９７年１２月３１日公開）、ＰＣＴ国際特許出願公開公報番号ＷＯ９８／２３６１３（１９９８年６月４日公開）、米国特許出願番号６０／３６０，９５２（２００２年３月１日出願）、米国特許出願番号６０／２９９，８７９（２００１年６月２１日出願）、米国特許出願番号０９／５０２，１２９（２０００年２月１０日出願）、米国特許出願番号６０／２０９，６８６（２０００年６月６日出願）、米国特許出願番号６０／２１４，３７３（２０００年６月２８日出願）、米国特許出願番号０８／９５３，０７８（１９９７年１０月１７日出願）、米国特許第６，０７１，９３５号（２０００年６月６日発行）、ＰＣＴ国際特許出願公開公報番号ＷＯ９６／３０３４７（１９９６年１０月３日公開）、ＰＣＴ国際特許出願公開公報番号ＷＯ９６／４０１４２（１９９６年１２月１９日公開）、ＰＣＴ国際特許出願公開公報番号ＷＯ９７／１３７７１（１９９７年４月１７日公開）、およびＰＣＴ国際特許出願公開公報番号ＷＯ９５／２３１４１（１９９５年８月３１日公開）。上述の特許および出願は、それぞれそのまま参照により本明細書に組み込まれる。

発明の概要
側面の１つにおいて、本発明は、式Ｉ：

［式中：
Ｙは、−ＮＨ−、−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＣＨ_２−であり；
Ｚは、−Ｏ−、−Ｓ−、または−Ｎ−であり；
Ｒ^１４は、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルアミノ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルヒドロキシ、Ｃ_３〜Ｃ_１０シクロアルキルアミノ、またはメチルウレイド基であり；
Ｒ^１５とＲ^１７は、独立して、Ｈ、ハロ、または、未置換であるかまたは１以上のＲ^５基により置換されるＣ_１〜Ｃ_６アルキル基であり；
Ｒ^１６は、ＺがＮであるとき、ＨまたはＣ_１〜Ｃ_６アルキル基であり、そしてＲ^１６は、Ｚが−Ｏ−または−Ｓ−であるとき、非存在であり；
Ｒ^１１は、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_１０シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１２Ｒ^１３、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ_６〜Ｃ_１０アリール）、−（ＣＨ_２）_ｔ（Ｃ_６〜Ｃ_１０アリール）、−（ＣＨ_２）_ｔ（５〜１０員の複素環）、−（ＣＨ_２）_ｔＮＲ^１２Ｒ^１３、−ＳＯ_２ＮＲ^１２Ｒ^１３、または−ＣＯ_２Ｒ^１２であり、ここで前記Ｒ^１１基の前記Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ_６〜Ｃ_１０アリール）、−（ＣＨ_２）_ｔ（Ｃ_６〜Ｃ_１０アリール）、および−（ＣＨ_２）_ｔ（５〜１０員の複素環）部分は、未置換であるかまたは１以上のＲ^５基により置換され；
それぞれのＲ^５は、独立して、ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、アジド、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^８、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^８、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ^８、−ＮＲ^６Ｃ（Ｏ）Ｒ^７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^６Ｒ^７、−ＮＲ^６Ｒ^７、−ＯＲ^９、−ＳＯ_２ＮＲ^６Ｒ^７、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_１０シクロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルアミノ、−（ＣＨ_２）_ｊＯ（ＣＨ_２）_ｑＮＲ^６Ｒ^７、−（ＣＨ_２）_ｔＯ（ＣＨ_２）_ｑＯＲ^９、−（ＣＨ_２）_ｔＯＲ^９、−Ｓ（Ｏ）_ｊ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）、−（ＣＨ_２）_ｔ（Ｃ_６〜Ｃ_１０アリール）、−（ＣＨ_２）_ｔ（５〜１０員の複素環）、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ_２）_ｔ（Ｃ_６〜Ｃ_１０アリール）、−（ＣＨ_２）_ｔＯ（ＣＨ_２）_ｊ（Ｃ_６〜Ｃ_１０アリール）、−（ＣＨ_２）_ｔＯ（ＣＨ_２）_ｑ（５〜１０員の複素環）、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ_２）_ｔ（５〜１０員の複素環）、−（ＣＨ_２）_ｊＮＲ^７（ＣＨ_２）_ｑＮＲ^６Ｒ^７、−（ＣＨ_２）_ｊＮＲ^７ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）ＮＲ^６Ｒ^７、−（ＣＨ_２）_ｊＮＲ^７（ＣＨ_２）_ｑＮＲ^９Ｃ（Ｏ）Ｒ^８、−（ＣＨ_２）_ｊＮＲ^７（ＣＨ_２）_ｔＯ（ＣＨ_２）_ｑＯＲ^９、−（ＣＨ_２）_ｊＮＲ^７（ＣＨ_２）_ｑＳ（Ｏ）_ｊ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）、−（ＣＨ_２）_ｊＮＲ^７（ＣＨ_２）_ｔＲ^６、−ＳＯ_２（ＣＨ_２）_ｔ（Ｃ_６〜Ｃ_１０アリール）、および−ＳＯ_２（ＣＨ_２）_ｔ（５〜１０員の複素環）より選択され、前記Ｒ^５基の−（ＣＨ_２）_ｑ−および−（ＣＨ_２）_ｔ−部分には、炭素−炭素二重または三重結合が随意に含まれ、前記Ｒ^５基のアルキル、アリールおよび複素環式部分は、未置換であるかまたはハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、アジド、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^８、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^８、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ^８、−ＮＲ^６Ｃ（Ｏ）Ｒ^７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^６Ｒ^７、−（ＣＨ_２）_ｔＮＲ^６Ｒ^７、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_１０シクロアルキル、−（ＣＨ_２）_ｔ（Ｃ_６〜Ｃ_１０アリール）、−（ＣＨ_２）_ｔ（５〜１０員の複素環）、−（ＣＨ_２）_ｔＯ（ＣＨ_２）_ｑＯＲ^９、および−（ＣＨ_２）_ｔＯＲ^９より独立して選択される１以上の置換基で置換され；
それぞれのＲ^６およびＲ^７は、独立して、Ｈ、ＯＨ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_１０シクロアルキル、−（ＣＨ_２）_ｔ（Ｃ_６〜Ｃ_１０アリール）、−（ＣＨ_２）_ｔ（５〜１０員の複素環）、−（ＣＨ_２）_ｔＯ（ＣＨ_２）_ｑＯＲ^９、−（ＣＨ_２）_ｔＣＮ（ＣＨ_２）_ｔＯＲ^９、−（ＣＨ_２）_ｔＣＮ（ＣＨ_２）_ｔＲ^９、および−（ＣＨ_２）_ｔＯＲ^９より選択され、そして前記Ｒ^６およびＲ^７基のアルキル、アリールおよび複素環式部分は、未置換であるかまたはヒドロキシ、ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、アジド、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^８、−ＣＯ（Ｏ）Ｒ^８、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ^８、−ＮＲ^９Ｃ（Ｏ）Ｒ^１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^９Ｒ^１０、−ＮＲ^９Ｒ^１０、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、−（ＣＨ_２）_ｔ（Ｃ_６〜Ｃ_１０アリール）、−（ＣＨ_２）_ｔ（５〜１０員の複素環）、−（ＣＨ_２）_ｔＯ（ＣＨ_２）_ｑＯＲ^９、および−（ＣＨ_２）_ｔＯＲ^９より独立して選択される１以上の置換基で置換され、ここでＲ^６およびＲ^７がいずれも同じ窒素へ付くとき、Ｒ^６およびＲ^７がともに酸素を介して直接窒素へ結合することはなく；
それぞれのＲ^８は、独立して、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_１０シクロアルキル、−（ＣＨ_２）_ｔ（Ｃ_６〜Ｃ_１０アリール）、および−（ＣＨ_２）_ｔ（５〜１０員の複素環）より選択され；
それぞれのＲ^９およびＲ^１０は、独立して、Ｈ、−ＯＲ^６、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、およびＣ_３〜Ｃ_１０シクロアルキルより選択され；
ここで、ｊは、０〜２の整数であり、ｔは、０〜６の整数であり、ｑは、２〜６の整数であり；そして
それぞれのＲ^１２およびＲ^１３は、独立して、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_１０シクロアルキル、−（ＣＨ_２）_ｔ（Ｃ_３〜Ｃ_１０シクロアルキル）、−（ＣＨ_２）_ｔ（Ｃ_６〜Ｃ_１０アリール）、−（ＣＨ_２）_ｔ（５〜１０員の複素環）、−（ＣＨ_２）_ｔＯ（ＣＨ_２）_ｑＯＲ^９、および−（ＣＨ_２）_ｔＯＲ^９より選択され、そして前記Ｒ^１２およびＲ^１３基のアルキル、アリールおよび複素環式部分は、未置換であるかまたはＲ^５より独立して選択される１以上の置換基で置換される、またはＲ^１２およびＲ^１３は、それらが付く窒素と一緒になって、Ｃ_５〜Ｃ_９アザ二環式、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、イソキノリニル、またはジヒドロイソキノリニル環を形成し、ここで前記Ｃ_５〜Ｃ_９アザ二環式、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、イソキノリニル、またはジヒドロイソキノリニル環は、未置換であるかまたは１以上のＲ^５置換基で置換され、ここでＲ^１２およびＲ^１３がともに酸素を介して直接窒素へ結合することはない］により表される化合物、またはそのプロドラッグ、または前記化合物および前記プロドラッグの製剤的に許容される塩若しくは溶媒和物に関する。

式Ｉの化合物の１つの態様において、Ｒ^１１は、−（ＣＨ_２）_ｔ（５〜１０員の複素環）、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１２Ｒ^１３、−ＳＯ_２ＮＲ^１２Ｒ^１３、および−ＣＯ_２Ｒ^１２であり、ここで前記Ｒ^１１基の−（ＣＨ_２）_ｔ（５〜１０員の複素環）は、未置換であるかまたは１以上のＲ^５基により置換され、そしてここで、それぞれのＲ^１２およびＲ^１３は、独立して、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_１０シクロアルキル、−（ＣＨ_２）_ｔ（Ｃ_３〜Ｃ_１０シクロアルキル）、−（ＣＨ_２）_ｔ（Ｃ_６〜Ｃ_１０アリール）、−（ＣＨ_２）_ｔ（５〜１０員の複素環）、−（ＣＨ_２）_ｔＯ（ＣＨ_２）_ｑＯＲ^９、−（ＣＨ_２）_ｔＯＲ^９より選択され、そして前記Ｒ^１２およびＲ^１３基のアルキル、アリールおよび複素環式部分は、未置換であるかまたはＲ^５より独立して選択される１以上の置換基により置換される、またはＲ^１２およびＲ^１３は、それらが付く窒素と一緒になって、Ｃ_５〜Ｃ_９アザ二環式、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、イソキノリニル、またはジヒドロイソキノリニル環を形成し、ここで前記Ｃ_５〜Ｃ_９アザ二環式、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、イソキノリニル、またはジヒドロイソキノリニル環は、未置換であるかまたは１以上のＲ^５置換基により置換され、ここで前記Ｒ^１２およびＲ^１３がともに酸素を介して直接窒素へ結合することはない。

式Ｉの化合物の別の態様において、Ｒ^１１は、−（ＣＨ_２）_ｔ（５〜１０員の複素環）、および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１２Ｒ^１３である。
式Ｉの化合物のなお別の態様において、Ｒ^１１は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１２Ｒ^１３であり、ここでＲ^１２およびＲ^１３は、独立して、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_１０シクロアルキル、−（ＣＨ_２）_ｔ（Ｃ_３〜Ｃ_１０シクロアルキル）、−（ＣＨ_２）_ｔ（Ｃ_６〜Ｃ_１０アリール）、−（ＣＨ_２）_ｔ（５〜１０員の複素環）、−（ＣＨ_２）_ｔＯ（ＣＨ_２）_ｑＯＲ^９、−（ＣＨ_２）_ｔＯＲ^９より選択され（ここでｔは、０〜６の整数であり、ｑは、２〜６の整数である）、そして前記Ｒ^１２およびＲ^１３基のアルキル、アリールおよび複素環式部分は、未置換であるかまたはＲ^５より独立して選択される１以上の置換基で置換される、またはＲ^１２およびＲ^１３は、それらが付く窒素と一緒になって、Ｃ_５〜Ｃ_９アザ二環式、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、イソキノリニル、またはジヒドロイソキノリニル環を形成し、ここで前記Ｃ_５〜Ｃ_９アザ二環式、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、イソキノリニル、またはジヒドロイソキノリニル環は、未置換であるかまたは１〜５のＲ^５置換基で置換され、ここでＲ^１２およびＲ^１３がともに酸素を介して直接窒素へ結合することはない。

式Ｉの化合物の別の態様において、Ｒ^１１は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１２Ｒ^１３であり、ここでＲ^１２およびＲ^１３は、それらが付く窒素と一緒になって、Ｃ_５〜Ｃ_９アザ二環式、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、イソキノリニル、またはジヒドロイソキノリニル環を形成し、ここで前記Ｃ_５〜Ｃ_９アザ二環式、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、イソキノリニル、またはジヒドロイソキノリニル環は、未置換であるかまたは１〜５のＲ^５置換基で置換される。

式Ｉの化合物のなお別の態様において、Ｒ^１１は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１２Ｒ^１３であり、ここでＲ^１２およびＲ^１３は、それらが付く窒素と一緒になって、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、イソキノリニル、またはジヒドロイソキノリニル環を形成し、ここで前記ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、イソキノリニル、またはジヒドロイソキノリニル環は、未置換であるかまたは１〜５のＲ^５置換基で置換される。

式Ｉの化合物のなお別の態様において、Ｒ^１１は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１２Ｒ^１３であり、ここでＲ^１２およびＲ^１３は、それらが付く窒素と一緒になって、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、またはチオモルホリニル環を形成し、ここで前記ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、またはチオモルホリニル環は、未置換であるかまたは１〜５のＲ^５置換基で置換される。

式Ｉの化合物のなお別の態様において、Ｒ^１１は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１２Ｒ^１３であり、ここでＲ^１２およびＲ^１３は、それらが付く窒素と一緒になって、ピロリジニルまたはピペリジニル環を形成し、ここで前記ピロリジニルまたはピペリジニル環は、未置換であるかまたは１〜５のＲ^５置換基で置換される。

式Ｉの化合物のなお別の態様において、Ｒ^１１は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１２Ｒ^１３であり、ここでＲ^１２およびＲ^１３は、それらが付く窒素と一緒になって、ピロリジニル環を形成し、ここで前記ピロリジニルは、未置換であるかまたは１〜５のＲ^５置換基で置換される。

式Ｉの化合物のなお別の態様において、Ｒ^１１は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１２Ｒ^１３であり、ここでＲ^１２およびＲ^１３は、それらが付く窒素と一緒になって、ピロリジン−１−イル環を形成し、ここで前記ピロリジン−１−イルは、未置換であるかまたは１〜５のＲ^５置換基により置換される。

式Ｉの化合物のなお別の態様において、Ｒ^１１は、−（ＣＨ_２）_ｔ（５〜１０員の複素環式）基であり、ここで前記−（ＣＨ_２）_ｔ（５〜１０員の複素環式）基は、未置換であるかまたは１〜５のＲ^５基により置換される。

式Ｉの化合物のなお別の態様において、Ｒ^１１は、−（ＣＨ_２）_ｔ（５〜８員の複素環式）基であり、前記−（ＣＨ_２）_ｔ（５〜８員の複素環式）基は、未置換であるかまたは１〜５のＲ^５基により置換される。

式Ｉの化合物のなお別の態様において、Ｒ^１１は、−（ＣＨ_２）_ｔ（５若しくは６員の複素環式）基であり、前記−（ＣＨ_２）_ｔ（５若しくは６員の複素環式）基は、未置換であるかまたは１〜５のＲ^５基により置換される。

式Ｉの化合物のなお別の態様において、Ｒ^１１は、−（ＣＨ_２）_ｔ（５員の複素環式）基であり、前記−（ＣＨ_２）_ｔ（５員の複素環式）基は、未置換であるかまたは１〜５のＲ^５基により置換される。

式Ｉの化合物のなお別の態様において、Ｒ^１１は、−（ＣＨ_２）_ｔチアゾリルであり、ここでｔは、０〜６の整数であり、前記−（ＣＨ_２）_ｔチアゾリルは、未置換であるかまたは１〜５のＲ^５基により置換される。

式Ｉの化合物のなお別の態様において、Ｒ^１１は、チアゾリルであり、前記チアゾリルは、未置換であるかまたは１〜５のＲ^５基により置換される。
式Ｉの化合物のなお別の態様において、Ｒ^１１は、イミダゾリルであり、前記イミダゾリルは、未置換であるかまたは１〜５のＲ^５基により置換される。

本発明はまた、式ＩＩ：

［式中：
Ｚは、−Ｏ−、−Ｓ−、または−Ｎ−であり；
Ｒ^１４は、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルアミノ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルヒドロキシ、Ｃ_３〜Ｃ_１０シクロアルキルアミノ、またはメチルウレイド基であり；
Ｒ^１５とＲ^１７は、独立して、Ｈ、ハロ、またはＣ_１〜Ｃ_６アルキル基であり；
Ｒ^１６は、ＺがＮであるとき、ＨまたはＣ_１〜Ｃ_６アルキル基であり、そしてＲ^１６は、Ｚが−Ｏ−または−Ｓ−であるとき、非存在であり；そしてここで、Ｒ^１１は、式Ｉの前記化合物、プロドラッグ、代謝産物、塩または溶媒和物について定義される通りである］により表される化合物、またはそのプロドラッグまたは代謝産物、前記化合物、前記プロドラッグ、および前記代謝産物の製剤的に許容される塩若しくは溶媒和物に関する。

１つの態様において、Ｒ^１６は、メチルである。
別の態様において、Ｒ^１４は、メチルである。
さらに本発明は、式ＩＩＩ：

［式中：
Ｒ^１４は、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルアミノ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルヒドロキシ、Ｃ_３〜Ｃ_１０シクロアルキルアミノ、またはメチルウレイド基であり；
Ｒ^１５とＲ^１７は、独立して、ＨまたはＣ_１〜Ｃ_６アルキル基であり；そして
Ｒ^１１は、未置換であるか、または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^８、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、および−（ＣＨ_２）_ｔＯＲ^９（ここで、ｔは、０〜６の整数である）より選択される１以上の基によって置換される複素環式若しくはヘテロアリール基であり；
それぞれのＲ^８は、独立して、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_１０シクロアルキル、−（ＣＨ_２）_ｔ（Ｃ_６〜Ｃ_１０アリール）、および−（ＣＨ_２）_ｔ（５〜１０員の複素環）より選択され、ここで、ｔは、０〜６の整数であり；
それぞれのＲ^９は、独立して、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、およびＣ_３〜Ｃ_１０シクロアルキルより選択される］により表される化合物、またはそのプロドラッグ、前記化合物および前記プロドラッグの製剤的に許容される塩若しくは溶媒和物に関する。

別の態様において、本発明は、式ＩＶ：

［式中：
Ｒ^１４は、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルアミノ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルヒドロキシ、Ｃ_３〜Ｃ_１０シクロアルキルアミノ、またはメチルウレイド基であり；
Ｒ^１５とＲ^１７は、独立して、ＨまたはＣ_１〜Ｃ_６アルキル基であり；そして
Ｒ^１１は、未置換であるか、または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^８、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、および−（ＣＨ_２）_ｔＯＲ^９より選択される１以上の基によって置換される複素環式若しくはヘテロアリール基であり、ここでｔは、０〜６の整数であり；
それぞれのＲ^８は、独立して、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_１０シクロアルキル、−（ＣＨ_２）_ｔ（Ｃ_６〜Ｃ_１０アリール）、および−（ＣＨ_２）_ｔ（５〜１０員の複素環）より選択され、ここで、ｔは、０〜６の整数であり；
それぞれのＲ^９は、独立して、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、およびＣ_３〜Ｃ_１０シクロアルキルより選択される］により表される化合物、またはそのプロドラッグまたは代謝産物、または前記化合物、前記プロドラッグ、および前記代謝産物の製剤的に許容される塩若しくは溶媒和物である。

式ＩＩ、ＩＩＩ、およびＩＶの上記化合物は、式Ｉにより表される上記化合物を製造するために使用可能である。
別の態様において、本発明は：

からなる群より選択される化合物、そのプロドラッグまたは代謝産物、または前記化合物、前記プロドラッグ、および前記代謝産物の製剤的に許容される塩若しくは溶媒和物を含む。

本発明の方法に従って、式Ｉの化合物とそのプロドラッグ、前記化合物および前記プロドラッグの製剤的に許容される塩若しくは溶媒和物で治療可能である患者には、例えば、乾癬、ＢＰＨ、肺癌、眼の癌、骨癌、膵臓癌、皮膚癌、頭頚部の癌、皮膚または眼球内の黒色腫、子宮癌、卵巣癌、直腸癌、肛門領域の癌、胃癌、結腸癌、乳癌、婦人科系の腫瘍（例、子宮肉腫、卵管の癌腫、子宮内膜の癌腫、子宮頚部の癌腫、膣の癌腫、または外陰の癌腫）、ホジキン病、食道の癌、小腸の癌、内分泌系の癌（例、甲状腺、副甲状腺または副腎の癌）、軟組織の肉腫、尿道の癌、陰茎の癌、前立腺癌、慢性または急性の白血病、小児期の固形腫瘍、リンパ球性リンパ腫、膀胱の癌、腎臓または尿管の癌（例、腎細胞癌、腎盂の癌腫）、または中枢神経系の新生物（例、原発性ＣＮＳリンパ腫、脊髄腫瘍、脳幹神経膠腫または下垂体腺腫）を有すると診断された患者が含まれる。

本発明はまた、式Ｉの化合物のプロドラッグを含有する医薬組成物と、それを投与することによって異常な細胞増殖を治療する方法に関する。フリーのアミノ、アミド、ヒドロキシまたはカルボキシル基を有する式Ｉの化合物は、プロドラッグへ変換可能である。

本発明はまた、式Ｉの化合物またはそのプロドラッグ、前記化合物および前記プロドラッグの製剤的に許容される塩若しくは溶媒和物の治療有効量と製剤的に許容される担体を含む、哺乳動物における過剰増殖障害の治療用の医薬組成物に関する。１つの態様において、前記医薬組成物は、脳、肺、眼、扁平細胞、膀胱、胃、膵臓、乳房、頭頚部、腎、腎臓、卵巣、前立腺、結直腸、食道、婦人科系、または甲状腺の癌のような癌の治療用である。別の態様において、前記医薬組成物は、皮膚の良性肥大症（例、乾癬）または前立腺のそれ（例、良性前立腺肥大症（ＢＰＨ））のような非癌性の過剰増殖障害の治療用である。

本発明はまた、式Ｉの化合物またはそのプロドラッグ、前記化合物および前記プロドラッグの製剤的に許容される塩若しくは溶媒和物の治療有効量と製剤的に許容される担体を含む、哺乳動物における膵炎または腎疾患（増殖性糸球体腎炎および糖尿病起因性腎疾患が含まれる）の治療用の医薬組成物に関する。

本発明はまた、式Ｉの化合物またはそのプロドラッグ、前記化合物および前記プロドラッグの製剤的に許容される塩若しくは溶媒和物の治療有効量と製剤的に許容される担体を含む、哺乳動物における未分化胎細胞着床の予防用の医薬組成物に関する。

本発明はまた、式Ｉの化合物またはそのプロドラッグ、前記化合物および前記プロドラッグの製剤的に許容される塩若しくは溶媒和物の治療有効量と製剤的に許容される担体を含む、哺乳動物における脈管形成または血管形成に関連した疾患を治療するための医薬組成物に関する。１つの態様において、前記医薬組成物は、腫瘍血管形成、慢性関節リウマチのような慢性炎症疾患、アテローム動脈硬化症、乾癬、湿疹、および強皮症のような皮膚疾患、糖尿病、糖尿病性網膜症、未熟児網膜症、加齢関連黄斑変性、血管腫、神経膠腫、黒色腫、カポシ肉腫、卵巣、乳房、肺、膵臓、前立腺、結腸および類表皮の癌からなる群より選択される疾患を治療するためのものである。

本発明はまた、哺乳動物における過剰増殖障害を治療する方法に関し、該方法は、式Ｉの化合物またはそのプロドラッグ、前記化合物および前記プロドラッグの製剤的に許容される塩若しくは溶媒和物の治療有効量を前記哺乳動物へ投与することを含む。１つの態様において、前記方法は、脳、眼、扁平細胞、膀胱、胃、膵臓、乳房、頭頚部、食道、前立腺、結直腸、肺、腎、腎臓、卵巣、婦人科系、または甲状腺の癌のような癌の治療に関する。別の態様において、前記方法は、皮膚の良性肥大症（例、乾癬）または前立腺のそれ（例、良性前立腺肥大症（ＢＰＨ））のような非癌性の過剰増殖障害の治療に関する。

本発明はまた、哺乳動物における過剰増殖障害の治療の方法に関し、該方法は、式Ｉの化合物またはそのプロドラッグ、前記化合物および前記プロドラッグの製剤的に許容される塩若しくは溶媒和物の治療有効量を、細胞分裂阻害剤、アルキル化剤、代謝拮抗薬、挿入抗生物質、増殖因子阻害剤、細胞周期阻害剤、酵素、トポイソメラーゼ阻害剤、生物学的応答調節剤、抗ホルモン薬、および抗アンドロゲンからなる群より選択される抗腫瘍剤と組み合わせて前記哺乳動物へ投与することを含む。

治療有効量のＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼ阻害剤を前記哺乳動物へ投与することを含む、哺乳動物における過剰増殖障害の治療は、血圧の持続上昇をもたらす場合がある。本発明の化合物は、哺乳動物における過剰増殖障害の治療における使用のために、ファイザーより市販されているＮＯＲＶＡＳＣまたはＰＲＯＣＡＲＤＩＡ ＸＬのような降圧剤とともに使用可能である。

本発明はまた、請求項１の化合物、プロドラッグ、代謝産物、塩または溶媒和物の治療有効量、降圧剤の化合物、プロドラッグ、代謝産物、塩または溶媒和物の治療有効量、並びに製剤的に許容される担体を含んでなる、哺乳動物における脈管形成または血管形成に関連した疾患を治療するための医薬組成物に関する。

本発明はまた、ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼを阻害するのに有効である、上記に定義されるような式Ｉの化合物、またはそのプロドラッグ、前記化合物および前記プロドラッグの製剤的に許容される塩若しくは溶媒和物の量と製剤的に許容される担体を含んでなる、ヒトを含む哺乳動物における異常な細胞増殖を阻害するための医薬組成物に関する。

本発明はまた、式Ｉの化合物、またはそのプロドラッグ、前記化合物および前記プロドラッグの製剤的に許容される塩若しくは溶媒和物の量をある量の化学療法剤と組み合わせて含む、哺乳動物における異常な細胞増殖を阻害するための医薬組成物に関し、ここで前記化合物、塩、溶媒和物、またはプロドラッグと化学療法剤の量は、一緒になって、異常な細胞増殖を阻害するのに有効である。現在、多くの化学療法剤が当該技術分野で知られている。１つの態様において、化学療法剤は、細胞分裂阻害剤、アルキル化剤、代謝拮抗薬、挿入抗生物質、増殖因子阻害剤、細胞周期阻害剤、酵素、トポイソメラーゼ阻害剤、生物学的応答調節剤、抗ホルモン薬、例えば抗アンドロゲンからなる群より選択される。

さらに本発明は、哺乳動物における異常な細胞増殖を阻害するための方法に関し、該方法は、式Ｉの化合物、またはそのプロドラッグ、前記化合物および前記プロドラッグの製剤的に許容される塩若しくは溶媒和物の量を放射線療法と組み合わせて前記哺乳動物へ投与することを含み、ここで該化合物、塩、溶媒和物またはプロドラッグの量は、放射線療法と組み合わせて、哺乳動物における異常な細胞増殖を阻害するのに有効である。放射線療法を投与する技術が当該技術分野で知られていて、これらの技術は、本明細書に記載の組合せ療法において使用可能である。この組合せ療法における本発明の化合物の投与は、本明細書に記載のように決定可能である。

式Ｉの化合物により、異常な細胞は、そのような細胞を殺傷する、および／またはその増殖を阻害する目的のための放射線での治療に対してより感受性になり得ると考えられている。故に、さらに本発明は、哺乳動物における異常細胞を放射線での治療へ感作する方法に関し、該方法は、式Ｉの化合物、またはそのプロドラッグ、前記化合物および前記プロドラッグの製剤的に許容される塩若しくは溶媒和物の量を前記哺乳動物へ投与することを含み、この量は、異常細胞を放射線での治療に感作するのに有効である。この方法における化合物、塩、溶媒和物またはプロドラッグの量は、本明細書に記載のそうした化合物の有効量を確定するための手段に従って、決定可能である。

本発明はまた、哺乳動物における異常な細胞増殖を阻害するための方法と医薬組成物に関し、これは、式Ｉの化合物、またはそのプロドラッグ、前記化合物および前記プロドラッグの製剤的に許容される塩若しくは溶媒和物、またはその同位体標識誘導体の量と、抗血管形成剤、シグナル伝達阻害剤、および抗増殖剤より選択される１以上の物質の量を含む。

ＭＭＰ−２（マトリックスメタロプロテイナーゼ２）阻害剤、ＭＭＰ−９（マトリックスメタロプロテイナーゼ９）阻害剤、およびＣＯＸ−ＩＩ（シクロオキシゲナーゼＩＩ）阻害剤のような抗血管形成剤は、本明細書に記載の式Ｉの化合物や医薬組成物と一緒に使用可能である。有用なＣＯＸ−ＩＩ阻害剤の例には、ＣＥＬＥＢＲＥＸ^ＴＭ（アレコキシブ）、バルデコキシブ、およびロフェコキシブが含まれる。有用なマトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤の例が、ＷＯ９６／３３１７２（１９９６年１０月２４日公開）、ＷＯ９６／２７５８３（１９９６年３月７日公開）、ヨーロッパ特許出願番号９７３０４９７．１（１９９７年７月８日出願）、ヨーロッパ特許出願番号９９３０８６１７．２（１９９９年１０月２９日出願）、ＷＯ９８／０７６９７（１９９８年２月２６日公開）、ＷＯ９８／０３５１６（１９９８年１月２９日公開）、ＷＯ９８／３４９１８（１９９８年８月１３日公開）、ＷＯ９８／３４９１５（１９９８年８月１３日公開）、ＷＯ９８／３３７６８（１９９８年８月６日公開）、ＷＯ９８／３０５６６（１９９８年７月１６日公開）、ヨーロッパ特許公開公報６０６，０４６（１９９４年７月１３日公開）、ヨーロッパ特許公開公報９３１，７８８（１９９９年７月２８日公開）、ＷＯ９０／０５７１９（１９９０年５月３１日公開）、ＷＯ９９／５２９１０（１９９９年１０月２１日公開）、ＷＯ９９／５２８８９（１９９９年１０月２１日公開）、ＷＯ９９／２９６６７（１９９９年６月１７日公開）、ＰＣＴ国際特許出願番号ＰＣＴ／ＩＢ９８／０１１１３（１９９８年７月２１日出願）、ヨーロッパ特許出願番号９９３０２２３２．１（１９９９年３月２５日出願）、イギリス特許出願番号９９１２９６．１（１９９９年６月３日出願）、米国仮特許出願番号６０／１４８，４６４（１９９９年８月１２日出願）、米国特許第５，８６３，９４９号（１９９９年１月２６日発行）、米国特許第５，８６１，５１０号（１９９９年１月１９日発行）、およびヨーロッパ特許公開公報７８０，３８６（１９９７年６月２５日公開）に記載され、これらはいずれもそのまま参照により本明細書に組み込まれる。好ましいＭＭＰ−２およびＭＭＰ−９阻害剤は、ＭＭＰ−１を阻害する活性がほとんどないかまたはまったくないものである。より好ましいのは、他のマトリックスプロテイナーゼ（即ち、ＭＭＰ−１、ＭＭＰ−３、ＭＭＰ−４、ＭＭＰ−５、ＭＭＰ−６、ＭＭＰ−７、ＭＭＰ−８、ＭＭＰ−１０、ＭＭＰ−１１、ＭＭＰ−１２およびＭＭＰ−１３）に比べて、ＭＭＰ−２および／またはＭＭＰ−９を選択的に阻害するものである。

本発明に有用なＭＭＰ阻害剤のいくつかの特定の例は、プリノマスタット（Ｐｒｉｎｏｍａｓｔａｔ）、ＲＯ３２−３５５５、ＲＳ１３−０８３０、および以下のリストに引用される化合物：３−［［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニル］−（１−ヒドロキシカルバモイル−シクロペンチル）−アミノ］−プロピオン酸；３−エクソ−３−［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−８−オキサ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド；（２Ｒ，３Ｒ）１−［４−（２−クロロ−４−フルオロ−ベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニル］−３−ヒドロキシ−３−メチル−ピペリジン−２−カルボン酸ヒドロキシアミド；４−［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸ヒドロキシアミド；３−［［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニル］−（１−ヒドロキシカルバモイル−シクロブチル）−アミノ］−プロピオン酸；４−［４−（４−クロロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸ヒドロキシアミド；（Ｒ）３−［４−（４−クロロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−テトラヒドロ−ピラン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド；（２Ｒ，３Ｒ）１−［４−（４−フルオロ−２−メチル−ベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニル］−３−ヒドロキシ−３−メチル−ピペリジン−２−カルボン酸ヒドロキシアミド；３−［［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニル］−（１−ヒドロキシカルバモイル−１−メチル−エチル）−アミノ］−プロピオン酸；３−［［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニル］−（４−ヒドロキシカルバモイル−テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミノ］−プロピオン酸；３−エクソ−３−［４−（４−クロロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−８−オキサ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド；３−エンド−３−［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−８−オキサ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド；および（Ｒ）３−［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−テトラヒドロ−フラン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド；並びに、前記化合物の製剤的に許容される塩および溶媒和物である。他のＣＯＸ−ＩＩ阻害剤と他のＭＭＰ阻害剤が含まれる、他の抗血管形成剤も本発明に使用可能である。

さらに本発明は、哺乳動物における脈管形成または血管形成に関連した疾患を治療する方法に関し、該方法は、治療有効量の降圧剤とともに請求項１の化合物、プロドラッグ、代謝産物、塩または溶媒和物の治療有効量を前記哺乳動物へ投与することを含んでなる。

式Ｉの化合物はまた、ＥＧＦＲ抗体、ＥＧＦ抗体、およびＥＧＦＲ阻害剤である分子のように、ＥＧＦＲ（上皮増殖因子受容体）の応答を阻害することができる薬剤のようなシグナル伝達阻害剤；ＶＥＧＦ受容体やＶＥＧＦを阻害することができる分子のような、ＶＥＧＦ（血管内皮増殖因子）阻害剤；並びに、ｅｒｂＢ２受容体へ結合する有機分子または抗体のような、ｅｒｂＢ２受容体阻害剤、例えば、ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ^ＴＭ（ジェネンテク社、サウスサンフランシスコ、カリフォルニア州、アメリカ）とともに使用可能である。

ＥＧＦＲ阻害剤は、例えば、ＷＯ９５／１９９７０（１９９５年７月２７日公開）、ＷＯ９８／１４４５１（１９９８年４月９日公開）、ＷＯ９８／０２４３４（１９９８年１月２２日公開）、および米国特許第５，７４７，４９８号（１９９８年５月５日発行）に記載されていて、そうした物質は、本明細書に記載のように本発明において使用可能である。ＥＧＦＲ阻害剤には、限定されないが、モノクローナル抗体Ｃ２２５および抗ＥＧＦＲ ２２Ｍａｂ（イムクローン・システムズ社、ニューヨーク、ニューヨーク州、アメリカ）、化合物ＺＤ−１８３９（アストラゼネカ）、ＢＩＢＸ−１３８２（ベーリンガーインゲルハイム）、ＭＤＸ−４４７（メダレックス社、アナンデール、ニュージャージー州、アメリカ）、およびＯＬＸ−１０３（メルク社、ホワイトハウスステーション、ニュージャージー州、アメリカ）、ＶＲＣＴＣ−３１０（ヴェンテック・リサーチ）、およびＥＧＦ融合毒素（セラジェン社、ホプキントン、マサチューセッツ州）が含まれる。これらと他のＥＧＦＲ阻害剤が本発明において使用可能である。

ＶＥＧＦ阻害剤、例えばＳＵ−５４１６およびＳＵ−６６６８（スジェン社、サウスサンフランシスコ、カリフォルニア州、アメリカ）も、本発明の化合物と組み合わせてよい。ＶＥＧＦ阻害剤は、例えば、ＷＯ９９／２４４４０（１９９９年５月２０日公開）、ＰＣＴ国際特許出願 ＰＣＴ／ＩＢ９９／００７９７（１９９９年５月３日出願）、ＷＯ９５／２１６１３（１９９５年８月１７日公開）、ＷＯ９９／６１４２２（１９９９年１２月２日公開）、米国特許第５，８３４，５０４号（１９９８年１１月１０日発行）、ＷＯ９８／５０３５６（１９９８年１１月１２日公開）、米国特許第５，８８３，１１３号（１９９９年３月１６日発行）、米国特許第５，８８６，０２０号（１９９９年３月２３日発行）、米国特許第５，７９２，７８３号（１９９８年８月１１日発行）、ＷＯ９９／１０３４９（１９９９年３月４日公開）、ＷＯ９７／３２８５６（１９９７年９月１２日公開）、ＷＯ９７／２２５９６（１９９７年６月２６日公開）、ＷＯ９８／５４０９３（１９９８年１２月３日公開）、ＷＯ９８／０２４３８（１９９８年１月２２日公開）、ＷＯ９９／１６７５５（１９９９年４月８日公開）、およびＷＯ９８／０２４３７（１９９８年１月２２日公開）、に記載され、これらはいずれもそのまま参照により本明細書に組み込まれる。本発明において有用なある特定のＶＥＧＦ阻害剤の他の例は、ＩＭ８６２（サイトラン社、カークランド、ワシントン州、アメリカ）；抗ＶＥＧＦモノクローナル抗体（ジェネンテク社、サウスサンフランシスコ、カリフォルニア州）；並びに、リボザイム（ボルダー、コロラド州）およびカイロン（エメリヴィル、カリフォルニア州）からのアンジオザイム、合成リボザイムである。これらと他のＶＥＧＦ阻害剤が、本明細書に記載のように、本明細書において使用可能である。

さらに、ＧＷ−２８２９７４（グラクソウェルカム社）、およびモノクローナル抗体ＡＲ−２０９（アロネックス・ファーマシューティカルズ社、ウッドランズ、テキサス州、アメリカ）、および２Ｂ−１（カイロン）のようなＥｒｂＢ２受容体阻害剤も本発明の化合物と組み合わせてよく、それらは、例えば、ＷＯ９８／０２４３４（１９９８年１月２２日公開）、ＷＯ９９／３５１４６（１９９９年７月１５日公開）、ＷＯ９９／３５１３２（１９９９年７月１５日公開）、ＷＯ９８／０２４３７（１９９８年１月２２日公開）、ＷＯ９７／１３７６０（１９９７年４月１７日公開）、ＷＯ９５／１９９７０（１９９５年７月２７日公開）、米国特許第５，５８７，４５８号（１９９６年１２月２４日発行）、および米国特許第５，８７７，３０５号（１９９９年３月２日発行）に示され、これらはいずれもそのまま参照により本明細書に組み込まれる。本発明において有用なＥｒｂＢ２阻害剤は、米国仮特許出願番号６０／１１７，３４１（１９９９年１月２７日出願）および米国特許第仮特許出願番号６０／１１７，３４６（１９９９年１月２７日出願）にも記載されていて、これらはともにそのまま参照により本明細書に組み込まれる。上記のＰＣＴ出願、米国特許、および米国仮出願に記載されるｅｒｂＢ２受容体阻害の化合物および物質、並びにｅｒｂＢ２受容体を阻害する他の化合物および物質が、本発明の化合物とともに使用可能である。

本発明の化合物はまた、異常な細胞増殖または癌を処置するのに有用な他の薬剤とともに使用可能であり、それには、限定されないが、ＣＴＬＡ４（細胞傷害性リンパ球抗原４）抗体のような、抗腫瘍免疫応答を高めることが可能な薬剤とＣＴＬＡ４を遮断することが可能な他の薬剤；並びに、他のファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤のような抗増殖剤、等が含まれる。本発明において使用可能である特異ＣＴＬＡ４抗体には、そのまま参照により本明細書に組み込まれる米国仮特許出願６０／１１３，６４７（１９９８年１２月２３日出願）に記載されるものが含まれるが、他のＣＴＬＡ４抗体も本発明において使用可能である。

本発明には同位体標識された化合物も含まれ、それは、１以上の原子が通常天然に見出される原子量または質量数とは異なる原子量または質量数を有する原子に置き換わっているということ以外は、式Ｉに引用されるものと同一である。本発明の化合物へ取り込むことができる同位体の例には、^２Ｈ、^３Ｈ、^１３Ｃ、^１４Ｃ、^１５Ｎ、^１８Ｏ、^１７Ｏ、^３１Ｐ、^３２Ｐ、^３５Ｓ、^１８Ｆ、および^３６Ｃｌといった、それぞれ水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素および塩素の同位体が含まれる。上記の同位体および／または他の原子の他の同位体を含有する、本発明の化合物、そのプロドラッグ、および、前記化合物または前記プロドラッグの製剤的に許容される塩も、本発明の範囲内にある。本発明のある種の同位体標識化合物、例えば、^３Ｈおよび^１４Ｃのような放射活性同位体を取り込んだものは、薬物および／または基質の組織分布アッセイに有用である。トリチウム化、即ち^３Ｈと炭素１４、即ち^１４Ｃ同位体は、その調製のし易さと検出能力のために特に好ましい。さらに、重水素、即ち^２Ｈのようなより重い同位体での置換は、よりおおきな代謝安定性より生じるある種の治療上の利点、例えば in vivo 半減期の増加または投与必要量の低下を提供することができて、それ故、ある状況では好ましい場合がある。一般に、本発明の式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、またはＩＶの同位体標識化合物とそのプロドラッグは、以下の「スキーム」および／または「実施例」に開示される方法を行って、容易に利用可能な同位体標識試薬を非同位体標識試薬に代用することによって、製造可能である。式Ｉの化合物とその製剤的に許容される塩および溶媒和物も、それぞれ独立して、本明細書に引用した疾患に関連した症状、並びに異常な細胞増殖に関連した症状を軽減する対症的なネオアジュバント／アジュバント療法に使用可能である。そうした療法は、単独療法であっても、化学療法および／または免疫療法との組合せでもよい。

用語「異常な細胞増殖」および「過剰増殖障害」は、本出願において交換可能的に使用される。
本明細書に使用する「異常な細胞増殖」は、正常な調節機構に無関係である細胞増殖（例、接触阻止の喪失）を意味し、正常細胞の異常増殖と異常細胞の増殖が含まれる。これには、限定されないが、（１）活性化Ｒａｓ腫瘍遺伝子を発現する、良性と悪性の両方の腫瘍細胞（腫瘍）；（２）別の遺伝子における腫瘍遺伝子の突然変異の結果としてＲａｓタンパク質が活性化されている、良性と悪性の両方の腫瘍細胞；（３）異常なＲａｓ活性化が起きている他の増殖性疾患の良性および悪性細胞の異常増殖が含まれる。こうした良性増殖性疾患の例は、乾癬、良性前立腺肥大症、ヒト乳頭腫ウイルス（ＨＰＶ）、および再狭窄である。「異常な細胞増殖」はまた、酵素ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼの活性より生じる、良性と悪性の両方の細胞の異常な増殖を意味し、それが含まれる。

本明細書に使用する用語「治療する」は、他に明示しなければ、その用語が適用される障害または状態、またはそのような障害または状態の１以上の症状を逆転させる、軽減する、その進行を阻害する、またはそれを予防することを意味する。本明細書に使用する用語「治療」は、治療する行為を意味し、「治療する」は、直前に定義されている。

本明細書に使用する用語「ハロ」は、他に明示しなければ、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを意味する。好ましいハロ基は、フルオロ、クロロおよびブロモである。
本明細書に使用する用語「アルキル」は、他に明示しなければ、直鎖、環式または分岐鎖部分を有する１価の飽和炭化水素基を意味する。前記「アルキル」基には、随意の炭素−炭素二重若しくは三重結合が含まれる場合があり、ここで前記アルキル基は、少なくとも２つの炭素原子を含む。環式部分では、前記アルキル基に少なくとも３つの炭素原子が必要とされると理解される。

本明細書に使用する用語「アルコキシ」は、他に明示しなければ、Ｏ−アルキル基を意味し、ここで「アルキル」は、上記に定義した通りである。
本明細書に使用する用語「アリール」は、他に明示しなければ、芳香族炭化水素より１つの水素原子の除去によって派生する、フェニルまたはナフチルのような、有機ラジカルを意味する。

本明細書に使用する用語「複素環式基」には、芳香族および非芳香族の複素環式基が含まれる。他に明示しなければ、好ましい複素環式基には、３〜１３の環原子、より好ましくは５〜１０の環原子、そしてさらにより好ましくは５〜６の環原子を有する基が含まれる。さらに、好ましい複素環式基には、Ｏ、ＳおよびＮより選択されるそれぞれ１〜４のヘテロ原子を含有する基が含まれる。複素環式基には、ベンゾ縮合環系と、ピロリジン−２−オンのように、１または２のオキソ（＝Ｏ）部分で置換された環系が含まれる。５員の複素環式基の例はチアゾリルであり、１０員の複素環式基の例はキノリニルであり、そして、１３員の複素環式基の例はカルバゾール基である。非芳香族の複素環式基の例には、ピロリジニル、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノおよびピペラジニルが含まれる。芳香族の複素環式基の例には、ピリジニル、イミダゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソオキサゾリルおよびチアゾリルが含まれる。縮合ベンゼン環を有する複素環式基には、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、およびベンゾ「１，３」ジオキソリルが含まれる。

本明細書に使用する句「製剤的に許容される塩」は、他に明示しなければ、式Ｉの化合物またはプロドラッグに存在し得る酸性または塩基性の基の塩を意味する。性質が塩基性である式Ｉの化合物およびプロドラッグは、様々な無機および有機酸と多種多様な塩を形成することが可能である。式Ｉのそのような塩基性の化合物およびプロドラッグの製剤的に許容される酸付加塩を製造するために使用可能である酸は、無毒の酸付加塩、即ち、塩酸、臭酸、ヨウ化水素酸、硝酸、硫酸、重硫酸、リン酸、酸リン酸、イソニコチン酸、酢酸、乳酸、サリチル酸、クエン酸、酸クエン酸、酒石酸、パントテン酸、重酒石酸、アスコルビン酸、コハク酸、マレイン酸、ゲンチジン酸、フマル酸、グルコン酸、グルカロン酸、サッカリン酸、ギ酸、安息香酸、グルタミン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸およびパモ酸［即ち、１，１’−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフト酸）］の塩のような薬理学的に許容されるアニオンを含有する塩を形成するものである。

性質が酸性である式Ｉの化合物およびプロドラッグは、様々な薬理学的に許容されるカチオンと塩基塩を形成すること可能である。そうした塩の例には、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の塩、そして特に、ナトリウムおよびカリウム塩が含まれる。

本発明の化合物は、不斉炭素を有する場合がある。そうしたジアステレオマー混合物は、当業者に知られた方法によって、例えば、クロマトグラフィーまたは分画結晶化によってその物理化学上の差異に基づいてその個別のジアステレオマーへ分離可能である。エナンチオマーは、適切な光学活性化合物（例、アルコール）との反応によってエナンチオマー混合物をジアステレオマー混合物へ変換すること、このジアステレオマーを分離すること、そして個別のジアステレオマーを対応する純粋なエナンチオマーへ変換すること（例えば、加水分解すること）によって分離可能である。ジアステレオマー混合物と純粋なエナンチオマーが含まれる、すべてのそうした異性体が本発明の一部とみなされる。

本発明の化合物は、ある事例において、互変異性体として存在する場合がある。本発明は、すべてのそうした互変異性体とその混合物の使用に関する。
本明細書に使用する用語「プロドラッグ」は、他に明示しなければ、投与に続いて、ある化学的または生理学的プロセスを介して薬物を in vivo で放出する薬物前駆体である化合物を意味する（例えば、あるプロドラッグは、生理学的ｐＨへ運ばれると、所望の薬物型へ変換される）。

プロドラッグには、アミノ酸残基、または２以上（例、２、３または４）のアミノ酸残基のポリペプチド鎖がアミドまたはエステル結合を介して式Ｉの化合物のフリーのアミノ、ヒドロキシまたはカルボン酸基へ共有結合している化合物が含まれる。アミノ酸残基には、限定されないが、３文字記号により一般的に呼称される２０の天然に存在するアミノ酸が含まれ、そしてまた、４−ヒドロキシプロリン、ヒドロキシリジン、デモシン、イソデモシン、３−メチルヒスチジン、ノルバリン、β−アラニン、γ−アミノ酪酸、シトルリン、ホモシステイン、ホモセリン、オルニチンおよびメチオニンスルホンも含まれる。追加の種類のプロドラッグも含まれる。例えば、フリーのカルボキシル基をアミドまたはアルキルエステルとして誘導化することができる。フリーのヒドロキシ基は、Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｒｅｖｉｅｗｓ，１９９６，１９，１１５に概説されるように、限定されないが、ヘミスクシネート、リン酸エステル、ジメチルアミノアセテート、およびホスホリルオキシメチルオキシカルボニルが含まれる基を使用して誘導化することができる。ヒドロキシおよびアミノ基のカルバメートプロドラッグも、ヒドロキシ基の炭酸プロドラッグ、スルホン酸エステルおよび硫酸エステルと同様に、含まれる。ヒドロキシ基の（アシルオキシ）メチルおよび（アシルオキシ）エチルエーテルとしての誘導化（ここで、アシル基は、限定されないが、エーテル、アミンおよびカルボン酸の官能基が含まれる基で随意に置換されるアルキルエステルでよいか、またはここでアシル基は、上記のようなアミノ酸エステルである）も含まれる。この種のプロドラッグは、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９６，３９，１０に記載されている。フリーのアミンもアミド、スルホンアミドまたはホスホンアミドとして誘導化することができる。これらプロドラッグ部分のいずれも、限定されないが、エーテル、アミンおよびカルボン酸の官能基が含まれる基を取り込むことができる。

式Ｉの化合物のどの溶媒和（例、水和）型とそのプロドラッグも本発明の目的に使用可能であると理解されたい。
本明細書に使用する用語「含んでなる」および「含まれる」は、本明細書においてその広義の非限定的な意味で使用される。

本明細書に使用する用語「アルキル」は、１〜１２の炭素原子、好ましくは１〜６の炭素、そしてより好ましくは１〜３の炭素を有する直鎖および分岐鎖のアルキル基を意味する。例示のアルキル基には、メチル（Ｍｅ）、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル（ｔＢｕ）、ペンチル、イソペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、等が含まれる。

本明細書に使用する用語「ヘテロアルキル」は、Ｓ、Ｏ、およびＮより選択される１以上のヘテロ原子を含有する直鎖および分岐鎖のアルキル基を意味する。
用語「アルケニル」は、２〜１２の炭素原子、好ましくは２〜６の炭素、そしてより好ましくは２〜４の炭素を有する直鎖および分岐鎖のアルケニル基を意味する。例示のアルケニル基には、プロプ−２−エニル、ブト−２−エニル、ブト−３−エニル、２−メチルプロプ−２−エニル、ヘクス−２−エニル、等が含まれる。

用語「アルキニル」は、２〜１２の炭素原子、好ましくは２〜６の炭素、そしてより好ましくは２〜４の炭素を有する直鎖および分岐鎖のアルキニル基を意味する。例示のアルキニル基には、プロプ−２−イニル、ブト−２−イニル、ブト−３−イニル、２−メチルブト−２−イニル、ヘクス−２−イニル、等が含まれる。

用語「アリール」（Ａｒ）は、炭素および水素だけを含有する単環式および多環式の芳香環構造を意味する。好ましいアリール基は、４〜２０の環原子、そしてより好ましくは６〜１４の環原子を有する。アリール基の例示の例には、以下の部分が含まれる：

用語「ヘテロアリール」（ヘテロＡｒ）は、窒素、酸素およびイオウより選択される１以上のヘテロ原子が含まれるアリール基を意味する。多環式ヘテロアリール基は、縮合しても、非縮合でもよい。ヘテロアリール基の例示の例には、以下の部分が含まれる：

用語「シクロアルキル」は、炭素および水素だけを含有して、飽和、一部飽和、または完全に不飽和であり得る単環式または多環式の基を意味する。好ましいシクロアルキル基には、３〜１２の環原子、より好ましくは５〜１０の環原子、そしてなおより好ましくは５〜６の環原子を有する基が含まれる。シクロアルキル基の例示の例には、以下の部分が含まれる：

「ヘテロシクロアルキル」基は、窒素、酸素およびイオウより選択される少なくとも１つのヘテロ原子が含まれるシクロアルキル基を意味する。この基は、アリールまたはヘテロアリールと縮合してよい。ヘテロシクロアルキル基の例示の例には：

が含まれる。
用語「複素環式」は、ヘテロシクロアルキル基とヘテロアリール基の両方を含む。
用語「アルコキシ」は、基：−Ｏ−Ｒを意味し、ここでＲは、上記に定義されるようなアルキルである。アルコキシ基の例には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、等が含まれる。

用語「ハロゲン」は、塩素、フッ素、臭素またはヨウ素を表す。用語「ハロ」は、クロロ、フルオロ、ブロモまたはヨードを表す。
用語「アルコール」は、基：−Ｒ−ＯＨを意味し、ここでＲは、上記に定義されるようなアルキル、アルケニル、アルキニル、Ａｒ、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、またはシクロアルキルである。アルコールの例には、メタノール、エタノール、プロパノール、フェノール、等が含まれる。

用語「アシル」は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒまたは−ＯＣ（Ｏ）ＯＲを表し、ここでＲは、上記に定義されるようなアルキル、アルケニル、アルキニル、Ａｒ、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、またはシクロアルキルである。

用語「アミド」は、基：−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）（Ｒ”）を意味し、ここでＲ’とＲ”は、それぞれ独立して、上記に定義されるような、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、−ＯＨ、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、アリールより選択されるか、またはＲ’とＲ”は、窒素と一緒に環化して、上記に定義されるようなヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールを形成する。

本明細書に使用する用語「置換される」は、問題としている基、例えばアルキル基が、１以上の置換基を担い得ることを意味する。
上記に定義されるような、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリール基とこれらの基を含有する置換基は、少なくとも１つの他の置換基によって随意に置換可能である。用語「随意に置換される」は、特定の基が未置換であるかまたは本明細書に定義される１以上の置換基により置換されることを明確に示すと企図される。明示されるように、様々な基が未置換でも置換されてもよい（即ち、それらは随意に置換される）。

置換基そのものが本発明の合成法と適合しなければ、これらの方法に使用する反応条件に対して安定である好適な保護基で置換基を保護する場合がある。保護基は、所望の中間体または標的化合物を提供するために、上記方法の合成順序の適所で除去可能である。好適な保護基とそうした好適な保護基を使用して様々な置換基を保護および脱保護する方法が当業者によく知られていて、その例は、そのまま参照により本明細書に組み込まれる、Ｔ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｗｕｔｓ，「化学合成の保護基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）」（第３版）、ジョン・ウィリー・アンド・サンズ、ニューヨーク（１９９９）に見出すことができる。ある事例において、置換基は、本発明の方法に使用する反応条件の下で反応性であるように特別に選択される場合がある。これらの状況下では、反応条件により、選択された置換基が本発明の方法における中間化合物に有用であるか、または標的化合物中の所望の置換基である別の置換基へ変換される。

本発明の化合物の中には、様々な立体異性型または互変異性型で存在するものがある。本発明には、単一の純粋エナンチオマー（即ち、本質的に他の立体異性体を含まない）、ラセミ化合物、エナンチオマーおよび／またはジアステレオマーおよび／または互変異性体の混合物の形態の活性化合物を含む、そのような細胞増殖阻害化合物がすべて含まれる。好ましくは、光学的に活性である本発明の化合物は、光学的に純粋な形態で使用される。

当業者により概して理解されるように、１つのキラル中心（即ち、１つの不斉炭素原子）を有する光学的に純粋な化合物は、本質的には２つの可能なエナンチオマーの１つからなるものであり（即ち、鏡像異性的に純粋である）、そして１より多いキラル中心を有する光学的に純粋な化合物は、ジアステレ尾異性的に純粋で、鏡像異性的にも純粋であるものである。

好ましくは、本発明の化合物は、少なくとも９０％は光学的に純粋である形態、即ち、少なくとも９０％（８０％のエナンチオマー過剰（「ｅ．ｅ．」）またはジアステレオマー過剰（「ｄ．ｅ．」）、より好ましくは少なくとも９５％（９０％ ｅ．ｅ．またはｄ．ｅ．）、なおより好ましくは少なくとも９７．５％（９５％ ｅ．ｅ．またはｄ．ｅ．）、そして最も好ましくは少なくとも９９％（９８％ ｅ．ｅ．またはｄ．ｅ．）の単一異性体を含有する形態である。

さらに、本発明の式は、同定された構造の溶媒和型並びに非溶媒和型を含むと企図される。例えば、式Ｉには、指定構造の水和型と非水和型の両方の化合物が含まれる。溶媒和物の追加例には、イソプロパノール、エタノール、メタノール、ＤＭＳＯ、酢酸エチル、酢酸、またはエタノールアミンと組み合った構造が含まれる。

式Ｉの化合物に加えて、本発明には、製剤的に許容されるプロドラッグ、医薬活性のある代謝産物、並びに、そのような化合物および代謝産物の製剤的に許容される塩が含まれる。

用語「製剤的に許容される」は、薬理学的に許容され、その薬剤を投与される被検者に対して実質的に無毒であることを意味する。
「製剤的に許容されるプロドラッグ」は、生理学的条件下かまたは加溶媒分解により、特定の化合物またはそうした化合物の製剤的に許容される塩へ変換され得る化合物である。「医薬活性のある代謝産物」は、特定の化合物またはその塩の体内での代謝を介して産生される薬理学的に活性のある産物を意味すると企図される。化合物のプロドラッグおよび活性代謝産物は、当該技術分野で知られている定型技術を使用して同定可能である。例えば、Ｂｅｒｔｏｌｉｎｉら，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，４０，２０１１−２０１６（１９９７）；Ｓｈａｎら，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，８６（７），７６５−７６７；Ｂｅｇｓｈａｗｅ，Ｄｒｕｇ Ｄｅｖ．Ｒｅｓ．，３４，２２０−２３０（１９９５）；Ｂｏｄｏｒ，Ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｒｅｓ．，１３，２２４−３３１（１９８４）；Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，「プロドラッグの設計（Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ）」（エルセヴィエ・プレス １９９５）；および、Ｌａｒｓｅｎ，「プロドラッグの設計および応用、医薬品の設計および開発（Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ）」（Ｋｒｏｇｓｇａａｒｄ−Ｌａｒｓｅｎら，監修、ハーウッド・アカデミック・パブリッシャーズ、１９９１）を参照のこと。

「製剤的に許容される塩」は、特定化合物の遊離酸および塩基の生物学的有効性を保持し、生物学的にも、あるいは他の点でも望ましくなくはない塩を意味すると企図される。本発明の化合物は、十分に酸性である基、十分に塩基性である基、または両方の官能基を保有して、それ故に、いくつかの無機または有機塩基、そして無機および有機酸のいずれとも反応して、製剤的に許容される塩を生じる場合がある。例示の製剤的に許容される塩には、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、リン酸塩、リン酸一水素塩、リン酸二水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、ギ酸塩、イソ酪酸塩、カプリン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオル酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベル酸塩、セバク酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、ブチン−１，４−ジオエート、ヘキシン−１，６−ジオエート、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、フタル酸塩、スルホン酸塩、キシレンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニル酪酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、γ−ヒドロキシ酪酸塩、グリコール酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、ナフタレン−１−スルホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩、およびマンデル酸塩が含まれる塩のような、鉱酸または有機酸または無機塩基と本発明の化合物の反応により製造される塩が含まれる。

本発明の化合物が塩基であれば、所望の製剤的に許容される塩は、当該技術分野で利用可能なあらゆる好適な方法、例えば、塩酸、臭酸、硫酸、スルファミン酸、硝酸、リン酸、等のような無機酸で、または酢酸、フェニル酢酸、プロピオン酸、ステアリン酸、乳酸、アスコルビン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、イセチオン酸、コハク酸、マンデル酸、フマル酸、マロン酸、ピルビン酸、シュウ酸、グリコール酸、サリチル酸、グルクロン酸若しくはガラクツロン酸のようなピラノシジル酸、クエン酸若しくは酒石酸のようなα−ヒドロキシ酸、アスパラギン酸若しくはグルタミン酸のようなアミノ酸、安息香酸、２−アセトキシ安息香酸またはケイ皮酸のような芳香族酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸またはエタンスルホン酸のようなスルホン酸、等のような有機酸で遊離塩基を処理することによって製造可能である。

本発明の化合物が酸であれば、所望の製剤的に許容される塩は、あらゆる好適な方法、例えば、アミン（一級、二級または三級）、水酸化アルカリ金属または水酸化アルカリ土類金属、等のような無機または有機の塩基で遊離酸を処理することによって製造可能である。好適な塩の例示の例には、グリシンおよびアルギニンのようなアミノ酸、アンモニア、炭酸塩、重炭酸塩、一級、二級、および三級アミン、並びに、ベンジルアミン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリンおよびピペラジンのような環式アミンより派生する有機塩と、ナトリウム、カルシウム、カリウム、マグネシウム、マンガン、鉄、銅、亜鉛、アルミニウムおよびリチウムより派生する無機塩が含まれる。

本発明による医薬組成物は、式Ｉの化合物の代わりに、またはそれに加えて、製剤的に許容されるプロドラッグ、医薬活性のある代謝産物、並びにそのような化合物および代謝産物の製剤的に許容される塩を有効成分として含む。そうした化合物、プロドラッグ、マルチマー、塩、および代謝産物は、本明細書において集合的に「活性剤」または「薬剤」と呼ばれるときがある。

固体である薬剤の場合、当業者により、本発明の化合物および塩は、異なる結晶または多型の形態で存在する場合があり、このすべてが本発明と特定の式の範囲内にあると企図される。

本発明の活性剤の治療有効量は、プロテインキナーゼの変調または調節により仲介される疾患を治療するために使用可能である。「有効量」は、有意に、真核細胞、例えば、哺乳動物、昆虫、植物または真菌の細胞の増殖を阻害する、および／またはその脱分化を予防して、指定の有用性、例えば特定の療法的処置にとって有効である薬剤の量を意味すると企図される。

そうした量に対応する所与の薬剤の量は、特別な化合物、疾患の状態とその重篤性、治療の必要な被検者または宿主のアイデンティティー（例、体重）といった要因に依存して変動するが、それでも、例えば、投与される特定の薬剤、投与の経路、治療される状態、そして治療される被検者または宿主が含まれる、症例をめぐる特別な状況に従って、当該技術分野で知られたやり方で定型的に決定可能である。「治療すること」は、１以上のキナーゼ、例えばチロシンキナーゼのようなプロテインキナーゼの活性によって少なくとも一部影響を受ける、哺乳動物（例、ヒト）のような被検者における疾患状態の少なくとも緩和を意味すると企図され、（特に、哺乳動物にその疾患状態に罹る素因があることがわかっているものの、それに罹っているとまだ診断されていないときに）その疾患状態が哺乳動物に発生するのを防ぐこと；疾患状態を変調させる、および／または阻害すること；および／または疾患状態を軽減することが含まれる。

細胞増殖を強力に調節する、変調させる、または阻害する薬剤が好ましい。特定の機序では、ＣＤＫ複合体に関連したプロテインキナーゼ活性の阻害、とりわけ、血管形成および／または炎症を阻害する機序が好ましい。さらに本発明は、例えば哺乳動物組織において、本発明の薬剤を投与することによってプロテインキナーゼ活性を変調させるかまたは阻害する方法へ向けられる。薬剤の抗増殖薬としての活性は、既知の方法によって、例えば全細胞培養物をＭＴＴアッセイにおいて使用することによって、容易に測定される。キナーゼの活性のようなプロテインキナーゼ活性の変調剤としての本発明の薬剤の活性は、ｉｎ ｖｉｖｏおよび／またはｉｎ ｖｉｔｒｏアッセイを含む、当業者に利用可能などの方法でも測定可能である。活性測定に適したアッセイの例には、国際特許公開公報番号ＷＯ９９／２１８４５；Ｐａｒａｓｔら，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，３７，１６７８８−１６８０１（１９９８）；Ｃｏｎｎｅｌｌ−Ｃｒｏｗｌｅｙ ａｎｄ Ｈａｒｐｅｓ，「細胞周期：材料と方法（Ｃｅｌｌ Ｃｙｃｌｅ：Ｍａｔｅｒｉａｌｓ ａｎｄ Ｍｅｔｈｏｄｓ），（Ｍｉｃｈｅｌｅ Ｐａｇａｎｏ監修、スプリンガー、ベルリン、ドイツ）（１９９５）；国際特許公開公報番号ＷＯ９７／３４８７６；および、国際特許公開公報番号ＷＯ９６／１４８４３に記載のものが含まれる。上記の特性は、例えば、以下の実施例において説明する生物学的試験法の１以上を使用して評価可能である。

本発明の活性剤は、以下に記載のように医薬組成物へ製剤化可能である。本発明の医薬組成物は、式Ｉまたは式ＩＩの化合物の有効に変調、調節、または阻害する量と製剤的に許容される不活性な担体または希釈剤を含む。医薬組成物の１つの態様において、本発明の薬剤の有効レベルは、抗増殖能力を伴う治療利益をもたらすように提供される。「有効レベル」は、増殖が阻害されるかまたは制御されるレベルを意味する。上記の組成物は、投与、例えば非経口または経口投与の形式に適した単位剤形で調製される。

本発明の薬剤は、有効成分としての薬剤（例、式Ｉの化合物）の治療有効量を適切な医薬担体または希釈剤と慣用の手順に従って組み合わせることによって調製される慣用の剤形において投与可能である。これらの手順は、所望の調製物に適するように、これらの成分を混合、造粒、並びに圧縮または溶解することを含む場合がある。

利用する医薬担体は、固体でも液体でもよい。固体担体の例は、乳糖、ショ糖、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アカシア、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、等である。液体担体の例は、シロップ、落花生油、オリーブ油、水、などである。同様に、担体または希釈剤には、単独またはワックスとのモノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリル、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルメタクリレート、等のような当該技術分野で知られた時間遅延または時間放出材料が含まれる場合がある。

多様な医薬剤形が利用可能である。従って、固体担体を使用する場合、製剤は錠剤化するか、散剤またはペレット剤の形態かまたはトローチ剤または甘味入り錠剤の形態で硬ゼラチンカプセル剤へ入れてよい。固体担体の量は変動する場合があるが、一般的には、約２５ｍｇ〜約１ｇであろう。液体担体を使用するならば、調製物は、アンプルまたはバイアル中のシロップ剤、乳剤、軟ゼラチンカプセル剤、無菌の注射可能な溶液剤または懸濁液剤、または非水性の液体懸濁液剤の形態であろう。

安定な水溶性の剤形を得るには、本発明の薬剤の製剤的に許容される塩をコハク酸またはクエン酸の０．３Ｍ溶液のような、有機酸または無機酸の水溶液に溶かしてよい。可溶性の塩型が利用可能でなければ、本薬剤を好適な共溶媒または共溶媒の組合せに溶かしてよい。好適な共溶媒の例には、限定されないが、アルコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール３００、ポリソルベート８０、グリセリン、等が全容量の０〜６０％に及ぶ濃度で含まれる。例示の態様において、式Ｉの化合物をＤＭＳＯに溶かし、水で希釈する。組成物は、水または等張生理食塩水またはデキストロース溶液のような好適な水性担体中の有効成分の塩型の溶液の形態でもよい。

本発明の組成物に使用する薬剤の実際の投与量は、使用する特別な複合体、製剤化される特別な組成物、投与の形式と特別な部位、治療される宿主および疾患に従って変動する場合がある。所与の条件のセットに最適な投与量は、薬剤の実験データに照らした慣用の投与量決定試験を使用して、当業者が確定してよい。経口投与では、一般的に利用される例示の１日用量は、体重ｋｇにつき約０．００１〜約１０００ｍｇであり、治療の経過に伴って適切な間隔で繰り返される。プロドラッグの投与は、典型的には、完全活性型の重量レベルと化学的に同等である重量レベルで投薬される。

本発明の医薬組成物は、医薬組成物を調製することについて一般的に知られたやり方で、例えば混合、溶解、造粒、糖剤作製、水ひ、乳化、被包化、捕捉または凍結乾燥のような慣用技術を使用して、製造可能である。医薬組成物は、医薬品として使用可能である調製物へ活性化合物を加工処理することを容易にする賦形剤および助剤より選択され得る、１以上の生理学的に許容される担体を使用する慣用の手段で製剤化可能である。

適切な製剤は、選択する投与経路に依存する。注射では、本発明の薬剤を水溶液剤へ、好ましくは、ハンクス液、リンゲル液、または生理食塩水緩衝液のような生理学的に適合可能な緩衝液へ製剤化可能である。経粘膜投与では、透過すべき障壁に適した浸透剤を製剤中に使用する。そのような浸透剤は、当該技術分野で一般的に知られている。

経口投与では、当該技術分野において知られた製剤的に許容される担体と本化合物を組み合わせることによって容易に製剤化可能である。そうした担体は、治療される患者が経口摂取するための、錠剤、丸剤、糖剤、カプセル剤、液剤、ゲル剤、シロップ剤、スラリー剤、懸濁液剤、等として本発明の化合物を製剤化することを可能にする。経口使用のための医薬調製物は、有効成分（薬剤）と混合して固体賦形剤を使用し、生じた混合物を随意に粉砕し、所望されるならば、錠剤または糖剤の芯を得るために、好適な助剤を追加した後で顆粒の混合物を加工処理して、入手可能である。好適な賦形剤には、乳糖、ショ糖、マンニトール、またはソルビトールが含まれる糖；並びに、セルロース調製物、例えば、トウモロコシデンプン、小麦デンプン、コメデンプン、ジャガイモデンプン、ゼラチン、ゴム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチル−セルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、またはポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）のような充填剤が含まれる。所望されるならば、架橋性ポリビニルピロリドン、寒天、またはアルギン酸またはアルギン酸ナトリウムのようなその塩、といった崩壊剤を加えてよい。

糖剤の芯は、好適なコーティング剤で提供される。この目的には、濃縮糖溶液が使用可能であり、これは、アラビアゴム、ポリビニルピロリドン、Ｃａｒｂｏｐｏｌゲル、ポリエチレングリコール、および／または二酸化チタン、ラッカー溶液、並びに好適な有機溶媒または溶媒混合物を随意に含有してよい。識別のためかまたは異なる薬剤の組合せを特性決定するために、錠剤または糖剤のコーティング剤へ染料または色素を加えてよい。

経口で使用可能である医薬調製物には、ゼラチン製のプッシュフィット式カプセル剤、並びにゼラチン製の密封された軟カプセル剤と、グリセロールまたはソルビトールのような可塑剤が含まれる。プッシュフィット式カプセル剤は、乳糖のような充填剤、デンプンのような結合剤、および／またはタルクまたはステアリン酸マグネシウムのような滑沢剤、並びに、随意に安定化剤と混合して薬剤を含有する場合がある。軟カプセル剤では、脂肪オイル、流動パラフィン、または液体ポリエチレングリコールのような好適な液体に薬剤を溶かすかまたは懸濁させてよい。さらに、安定化剤を加えてよい。経口投与用の製剤は、いずれもそのような投与に適した剤形であるべきである。頬内投与では、組成物は、慣用のやり方で製剤化される錠剤または甘味入り錠剤の形態をとる。

鼻腔内または吸入による投与では、本発明による使用の化合物は、好便にも、好適な噴霧剤、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素または他の好適なガスの使用により、加圧パックまたはネブライザーからエアゾールスプレー表出の形態で送達される。加圧エアゾールの場合、投与量単位は、目盛量を送達するバルブを提供することによって決定可能である。吸入器または通気器、等に使用されるゼラチンのカプセル剤およびカートリッジ剤は、本化合物と乳糖またはデンプンのような好適な粉末基剤との粉末混合物を含有して製剤化可能である。

本化合物は、注射による、例えばボーラス注射または連続注入による非経口投与用に製剤化可能である。注射用の製剤は、単位剤形において、例えば、アンプルまたは多用量容器において、添加の保存剤と一緒に提示可能である。本組成物は、油性または水性の担体中の懸濁液剤、溶液剤または乳剤のような形態をとり、懸濁剤、安定化剤、および／または分散剤のような製剤用の薬剤を含有してよい。

非経口投与用の医薬製剤には、水溶型の薬剤の水溶液剤が含まれる。さらに、薬剤の懸濁液剤も好適な油性の注射懸濁液剤として調製可能である。好適な親油性の溶媒または担体には、ゴマ油のような脂肪油、またはオレイン酸エチルまたはトリグリセリドのような合成脂肪酸エステル、またはリポソームが含まれる。水性の注射懸濁液剤は、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ソルビトール、またはデキストランのような、懸濁液剤の粘度を高める物質を含有してよい。所望により、懸濁液剤はまた、化合物の溶解度を高めて高濃度の溶液剤の調製を可能にする好適な安定化剤または薬剤を含有してよい。

眼への投与では、本薬剤は、製剤的に許容される眼科用の担体において送達され、本化合物が眼の表面と接触した状態で十分な時間の間維持され、化合物が眼の角膜および内部領域、例えば、前眼房、後眼房、硝子体、房水、硝子体液、角膜、虹彩／毛様体、水晶体、脈絡膜／網膜、および強膜に浸透することを可能にする。製剤的に許容される眼科用の担体は、軟膏、植物油、または被包材料であり得る。本発明の化合物はまた、硝子体液および房水へ直に注射してもよい。

あるいは、本薬剤は、使用前に好適な担体、例えば、発熱物質を含まない滅菌水で構成するための粉末型であってよい。本化合物はまた、例えばココア脂または他のグリセリドのような慣用の坐剤基剤を含有する、坐剤または停留浣腸剤のような直腸用組成物にも製剤化可能である。

上記の製剤に加えて、本薬剤は、デポー調製物としても製剤化可能である。そうした長期作用性の製剤は、埋込み（例えば、皮下または筋肉内）によるかまたは筋肉内注射により投与可能である。このように、例えば、本化合物は、好適な高分子または疎水性の材料（例えば、許容されるオイル中の乳剤として）またはイオン交換樹脂とともに、または、ほとんど溶けない誘導体として、例えばほとんど溶けない塩として製剤化可能である。

疎水性化合物のための例示の医薬担体は、ベンジルアルコール、非極性界面活性剤、水混和性の有機高分子、および水相を含んでなる共溶媒系である。共溶媒系は、ＶＰＤ共溶媒系でよい。ＶＰＤは、３％（ｗ／ｖ）ベンジルアルコール、８％（ｗ／ｖ）の非極性界面活性剤、ポリソルベート８０、および６５％（ｗ／ｖ）ポリエチレングリコール３００の溶液であり、無水エタノールで容量調整する。ＶＰＤ共溶媒系（ＶＰＤ：５Ｗ）は、５％デキストロース水溶液で１：１希釈したＶＰＤを含有する。この共溶媒系は、疎水性化合物も溶かし、それ自体は、全身投与時に低毒性を生じる。当然ながら、この共溶媒系の比率は、その溶解度および毒性の特徴を壊すことなく、かなり変化させてよい。さらに、共溶媒成分のアイデンティティーも変化させてよい：例えば、ポリソルベート８０の代わりに、他の低毒性の非極性界面活性剤が使用可能であり；ポリエチレングリコールの分画サイズを変化させてよく；ポリエチレングリコールを他の生体適合性ポリマー、例えばポリビニルピロリドンに置き換えてよく；デキストロースを他の糖または多糖で代用してよい。

あるいは、疎水性医薬化合物の他の送達系も利用可能である。リポソームと乳剤は、疎水性薬物の送達担体または担体の既知例である。ジメチルスルホキシドのようなある種の有機溶媒も利用可能であるが、通常は、より大きな毒性の代償がある。さらに、本化合物は、治療薬剤を含有する固体の疎水性ポリマーの半透過マトリックスのような、持続放出系を使用して送達してよい。様々な持続放出材料が確立され、当業者に知られている。持続放出カプセル剤は、その化学的性質に依存して、数週間〜１００日を越えるまでの間化合物を放出することができる。治療薬剤の化学的性質および生物学的安定性に依存して、タンパク質安定化の追加戦略が利用可能である。

本医薬組成物はまた、好適な固相またはゲル相の担体または賦形剤を含んでよい。そうした担体または賦形剤の例には、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、糖、デンプン、セルロース誘導体、ゼラチン、およびポリエチレングリコールのようなポリマーが含まれる。

本発明の化合物のいくつかは、製剤適合性の対イオンと一緒の塩として提供可能であるある。製剤適合性の塩は、塩酸、硫酸、酢酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、コハク酸、等が含まれる、多くの酸とともに形成可能である。塩は、水性溶媒や他のプロトン性溶媒において、対応する遊離塩基型より溶けやすい傾向がある。

本発明の化合物は、シスプラチンまたはドキソルビシンのようなＤＮＡ相互作用剤；エトポシドのようなトポイソメラーゼＩＩ阻害剤；ＣＰＴ−１１またはトポテカンのようなトポイソメラーゼＩ阻害剤；パクリタキセル、ドセタキセルまたはエポチロン類のようなチューブリン相互作用剤；タモキシフェンのようなホルモン剤；５−フルオロウラシルのようなチミジル酸シンターゼ阻害剤；並びに、メトトレキセートのような代謝阻害剤といった既知の抗癌治療薬との組合せにおいて有用であるかもしれない。それらは、一緒に、または連続的に投与可能であり、連続的に投与するとき、薬剤は、既知の抗癌剤または細胞傷害剤の投与に先立って投与しても、その後で投与してもよい。

本薬剤は、容易に利用可能である出発材料を使用して、当該技術分野で知られた一般技術を利用して、以下に記載の反応経路および合成スキームを使用して製造可能である。本発明の好ましい化合物の製造は、以下の実施例において詳しく記載するが、当業者は、記載される化学反応が本発明のいくつかの他の抗増殖剤またはプロテインキナーゼ阻害剤を製造するのに容易に適用可能であることを理解されよう。例えば、本発明による非例示の化合物の合成は、当業者に明らかな修飾によって、例えば、干渉性の基を適切に保護すること、当該技術分野で知られた他の好適な試薬へ変更すること、または反応条件の定型的な修飾をすることによって成功裡に実施可能である。あるいは、本明細書に開示されるかまたは当該技術分野で一般的に知られている他の反応も、本発明の他の化合物を製造するための適用可能性を有するものとして認識されよう。

発明の詳細な説明

実施例
以下に記載の実施例において、他に特定しなければ、温度はいずれも摂氏（℃）で示し、分量と比率はいずれも重量による。試薬は、アルドリッチ・ケミカル・カンパニーまたはランカスター・システムズといった市販供給業者より購入し、他に特定しなければ、さらに精製せずに使用した。テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジクロロメタン、トルエン、およびジオキサンは、アルドリッチより密封ボトルで購入し、受領時に使用した。どの溶媒も、他に特定しなければ、当業者によく知られた標準法を使用して精製した。

以下に示す反応は、一般に、アルゴンまたは窒素の陽圧下かまたは乾燥管を用いて、周囲温度（他に述べなければ）、無水溶媒中で行って、反応フラスコには基質および試薬のシリンジを介した導入のためのゴム栓を取り付けた。ガラス容器をオーブン乾燥、および／または加熱乾燥させた。分析用薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）は、裏面ガラスのシリカゲル６０Ｆ２５４プレート、Ａｎａｌｔｅｃｈ（０．２５ｍｍ）で実施し、適切な溶媒比（ｖ／ｖ）で溶出させ、適宜表示する。反応はＴＬＣにより検定し、出発材料の消費により判定して終了した。

ＴＬＣプレートの可視化は、ｐ−アニスアルデヒドのスプレー試薬またはホスホモリブデン酸試薬（アルドリッチ・ケミカル、エタノール中２０重量％）で行って、加熱して活性化した。後処理は、典型的には、反応溶媒または抽出溶媒で反応容量を倍にしてから、他に特定しなければ、抽出容量の２５容量％を使用して指定の水溶液で洗浄することによって行った。生成物の溶液を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた後で濾過し、減圧下にロータリーエバポレーターで溶媒を蒸発させて、溶媒と認められるものを真空で除去した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｓｔｉｌｌら，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，４３，２９２３（１９７８））は、他に特定しなければ、Ｂａｋｅｒグレードのフラッシュシリカゲル（４７〜６１μｍ）と約２０：１〜５０：１のシリカゲル：粗製材料比を使用して行った。水素化分解は、実施例に示す気圧かまたは周囲圧で行なった。

^１Ｈ−ＮＭＲスペクトルは、３００ＭＨｚで作動するＢｒｕｋｅｒ機器で記録して、^１３Ｃ−ＮＭＲスペクトルは、７５ＭＨｚで作動する同機器で記録した。ＮＭＲスペクトルは、参照標準（７．２５ｐｐｍおよび７７．００ｐｐｍ）としてのクロロホルムまたはＣＤ_３ＯＤ（３．４および４．８ｐｐｍと４９．３ｐｐｍ）、または内部にはテトラメチルシラン（０．００ｐｐｍ）を適宜使用して、ＣＤＣｌ_３溶液として入手した（ｐｐｍで報告する）。他のＮＭＲ溶媒も必要に応じて使用した。ピーク多重度を報告する場合、以下の略号を使用する：ｓ（一重項）、ｄ（二重項）、ｔ（三重項）、ｍ（多重項）、ｂｒ（広がっている）、ｄｄ（二重項の二重項）、ｄｔ（三重項の二重項）。カップリング定数は、示す場合、ヘルツ（Ｈｚ）で報告する。

赤外線（ＩＲ）スペクトルはパーキン・エルマーＦＴ−ＩＲ分光計で、純オイル、ＫＢｒペレットとして、またはＣＤＣｌ_３溶液として報告し、示す場合、波数（ｃｍ^−１）で報告する。質量スペクトルは、ＬＳＩＭＳまたはエレクトロスプレーを使用して入手した。どの融点（ｍｐ）も、補正していない。

１つの一般的な合成法において、式Ｉの化合物は、以下の反応スキームに従って製造する：

文献に知られている、６−メトキシ−２−メチルベンゾ［ｂ］チオフェンまたは対応のベンゾフラン（化合物１０）を三塩化アルミニウムの存在下に塩化オキサリルでアシル化する。生じた酸クロリドを過剰量の適切なアミン、例えばメチルアミンで処理して、式１２の必須アミド誘導体を得る。三臭化ホウ素のような好適な試薬での脱メチル化により、式１３の化合物を得る。式１３および１４の化合物を、ＤＭＳＯ、ＤＭＦまたはアセトニトリルのような溶媒において、塩基、好ましくはＣｓ_２ＣＯ_３と一緒にそれらを加熱することによって組み合わせると、式１５の化合物が生じる。式１４ａ、１４ｂおよび１４ｃの化合物を使用する代わりに、Ｒ_２がカルボン酸である式１４の化合物を、式１５の化合物を生成するこのカップリング反応に使用してよい。次いで、アミド形成が最終工程になり得る。

ベンゾフランおよびベンゾチオフェンについて上記に記載したのと同様の方式でインドール類似体が作製可能である。

実施例（１ａ）：６−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン

アセトン（１００ｍｌ）中の３−メトキシベンゼンチオール（１０ｍｌ，１１．３０ｇ，８０ミリモル）、Ｋ_２ＣＯ_３（１１．１５ｇ，８０ミリモル）およびブロモアセトアルデヒドジエチルアセタール（１２ｍｌ，１５．７２ｇ，８０ミリモル）の混合物を周囲温度で１６時間撹拌してから、濾過した。引き続き、濾液を真空で濃縮した。得られた残渣をＨ_２Ｏ（１５０ｍｌ）とＥｔ_２Ｏ（１５０ｍｌ）の間に分画した。層を分離させ、水相をＥｔ_２Ｏ（１５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を０．５Ｍ ＫＯＨ（水溶液）、Ｈ_２Ｏおよび塩水で洗浄してから、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空で濃縮して、２０．４ｇの琥珀色のオイルを得て、これをさらに精製せずに後続の環化にそのまま使用した。

方法Ａ：この粗製の１−（２，２−ジエトキシエチルスルファニル）−３−メトキシベンゼン（６．４１ｇ，２５ミリモル）のＣＨ_２Ｃｌ_２（５０ｍｌ）溶液を、三フッ化ホウ素エテラート（ｅｔｈｅｒａｔｅ）（３．４ｍｌ，３．８１ｇ，２７ミリモル）のＣＨ_２Ｃｌ_２（５００ｍｌ）溶液へ滴下した。生じた溶液を周囲温度でさらに３０分間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（２００ｍｌ）を加え、二相の混合物をさらに１時間撹拌した。層を分離させ、水相をＣＨ_２Ｃｌ_２（１５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空で濃縮して、４．３ｇの赤いオイルを得て、これをシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製した。ヘキサン：Ｅｔ_２Ｏ（９８：２）での溶出と適正な分画の蒸発により、１．６２ｇ（３９％）の無色のオイルを得た。

方法Ｂ：粗製の１−（２，２−ジエトキシエチルスルファニル）−３−メトキシベンゼン（８．２７ｇ，３２．３ミリモル）のヘキサン（１００ｍｌ）溶液を、１６．５ｇ（２重量当量）のセライトを含有する、メタンスルホン酸（１．０５ｍｌ，１．５５ｇ，１６．１ミリモル）のヘキサン（１０００ｍｌ）溶液へ滴下した。生じた溶液を還流で１時間加熱した。室温へ冷やした後で、Ｅｔ_３Ｎ（４．５ｍｌ，３．２６ｇ，３２．２ミリモル）の添加により反応を止めた。この粗製の反応混合物を濾過し、濾液を真空で濃縮して赤いオイルを得て、これをシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製した。ヘキサン：Ｅｔ_２Ｏ（９８：２）での溶出と適正な分画の蒸発により、３．３５ｇ（６３％）の無色のオイルを得た。

元素分析：Ｃ_９Ｈ_８ＯＳの計算値：Ｃ，６５．８２；Ｈ，４．９１；Ｓ，１９．５３。実測値：Ｃ，６６．０１；Ｈ，５．００；Ｓ，１９．４０。

実施例１（ｂ）：６−メトキシ−２−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン

ｎ−ブチルリチウムの２．５Ｍヘキサン溶液（２０ｍｌ，５０ミリモル）を、アルゴン下に、６−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン（１ａ）（３．６８ｇ，２２．４ミリモル）のＴＨＦ（１５０ｍｌ）溶液へ−７５℃で加えた。−７５℃でさらに３０分間撹拌した後で、冷却浴を交換し、この反応物を−１０℃へ温めた後で、ＣＨ_３Ｉ（４．２ｍｌ，９．５８ｇ，６７ミリモル）を加えた。生じた混合物を０℃でさらに３０分間撹拌してから、徐々に室温へ温めた後で、飽和ＮａＨＣＯ_３（１５０ｍｌ）で希釈した。層を分離させ，水相をＥｔＯＡｃ（２ｘ１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空で濃縮して、４．２ｇの琥珀色のオイルを得て、これをシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製した。ヘキサン：Ｅｔ_２Ｏ（９８：２）での溶出と適正な分画の蒸発により、３．６３ｇ（９１％）の無色のオイルを得た。

元素分析：Ｃ_１０Ｈ_１０ＯＳの計算値：Ｃ，６７．３８；Ｈ，５．６６；Ｓ，１７．９９。実測値：Ｃ，６７．４２；Ｈ，５．７４；Ｓ，１７．８７。

実施例１（ｃ）：６−メトキシ−２−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸メチルアミド

塩化オキサリルの２．０Ｍ ＣＨ_２Ｃｌ_２溶液（１０ｍｌ，２０ミリモル）をＣＨ_２Ｃｌ_２（２０ｍｌ）中のＡｌＣｌ_３（２．６９ｇ，２０ミリモル）のスラリーへ０℃で加えた。０℃でさらに３０分間撹拌した後で、６−メトキシ−２−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン（１ｂ）（７２５ｍｇ，４．１ミリモル）のＣＨ_２Ｃｌ_２（４０ｍｌ）溶液を１０分間隔にわたり加えた。冷却浴を外し、この反応物を周囲温度で３時間撹拌した後で、砕いた氷（５０ｍｌ）を加えた。層を分離させ、水相をＣＨ_２Ｃｌ_２（３ｘ５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空で濃縮して、９５０ｍｇの琥珀色の樹脂を得て、これをさらに精製せずに利用した。

この粗製の６−メトキシ−２−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボニルクロリドのＴＨＦ（５０ｍｌ）溶液をＣＨ_３ＮＨ_２の２．０Ｍ ＴＨＦ溶液（２０ｍｌ，４０ミリモル）と一緒にした。生じた反応混合物を周囲温度で３時間撹拌した。溶媒を真空での濃縮により除去し、得られた残渣をＨ_２Ｏ（５０ｍｌ）とＣＨ_２Ｃｌ_２（５０ｍｌ）の間に分画した。層を分離させ、水相をＣＨ_２Ｃｌ_２（２ｘ３０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空で濃縮して、０．８ｇの琥珀色の固形物を得て、これをシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製した。ＣＨ_２Ｃｌ_２：ＥｔＯＡｃ（８０：２０）での溶出と適正な分画の蒸発により、６９３ｍｇ（７２％）のオフホワイトの固形物を得た。

元素分析：Ｃ_１２Ｈ_１３ＮＯ_２Ｓの計算値：Ｃ，６１．２５；Ｈ，５．５７；Ｎ，５．９５；Ｓ，１３．６３。実測値：Ｃ，６０．９７；Ｈ，５．５６；Ｎ，５．８５；Ｓ，１３．４４。

実施例１（ｄ）：６−ヒドロキシ−２−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸メチルアミド

ＢＢｒ_３の１．０Ｍ ＣＨ_２Ｃｌ_２溶液（６ｍｌ，６ミリモル）を６−メトキシ−２−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸メチルアミド（１ｃ）（６９３ｍｇ，２．９ミリモル）のＣＨ_２Ｃｌ_２（６０ｍｌ）溶液へ０℃で加えた。この反応物を１４時間撹拌し続けて、徐々に周囲温度へ温めてから、砕いた氷（約７０ｇ）上へ注いだ。層を分離させ、水相をＥｔＯＡｃ（２ｘ５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空で濃縮して、６２３ｍｇ（９７％）のベージュ色の固形物を得て、これをさらに精製せずに利用した。

実施例１（ｅ）：７−クロロ−２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン

表題化合物は、ＰＣＴ出願ＷＯ９９／２４４４０、実施例１４９（参照により本明細書に組み込まれる）に記載の方法により製造した。

実施例１：２−メチル−６−（２−［１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸メチルアミド

７−クロロ−２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン（１ｅ）（１００ｍｇ，０．４ミリモル）および６−ヒドロキシ−２−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸メチルアミド（１ｄ）（１３３ｍｇ，０．６ミリモル）のＤＭＳＯ（１０ｍｌ）溶液を周囲温度に数分間アルゴンでパージした後で、
新鮮に砕いたＣｓ_２ＣＯ_３（６５１ｍｇ，２ミリモル）を加えた。生じた反応混合物を１１０℃で２時間加熱した。室温へ冷やした後で、粗製の反応混合物を冷水（６０ｍｌ）へ注いだ。生じた沈殿を濾過により採取し、シリカゲルのクロマトグラフィーにより精製した。ＣＨ_２Ｃｌ_２：ＣＨ_３ＯＨ（９５：５）での溶出と適正な分画の蒸発により、６９ｍｇ（４０％）のオフホワイトの固形物を得た。

元素分析：Ｃ_２２Ｈ_１８Ｎ_４Ｏ_２Ｓ_２・０．３ＣＨ_２Ｃｌ_２・０．２ＣＨ_３ＯＨの計算値：Ｃ，５７．９４；Ｈ，４．１９；Ｎ，１２．０１。実測値：Ｃ，５７．６７；Ｈ，４．１３；Ｎ，１２．０４。

実施例２（ａ）：７−クロロ−２−［（Ｓ）−２−（メトキシメチル）ピロリジン−１−カルボニル］チエノ［３，２−ｂ］ピリジン

ＤＭＦ（１００ｍｌ）中の７−クロロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸リチウム（６．５９ｇ，３０ミリモル）の混合物へジイソプロピルエチルアミン（６ｍｌ，４．４５ｇ，３４．３ミリモル）、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ピロリジノ）ホスホニウム・ヘキサフルオロリン酸塩（１６．１６ｇ，３１ミリモル）およびＳ−（＋）−２−（メトキシメチル）ピロリジン（３．７３ｇ，３２．４ミリモル）を加えた。生じた反応混合物を周囲温度で１６時間撹拌した。この粗製の反応混合物を水（６００ｍｌ）へ注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３ｘ２００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（４ｘ２００ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空で濃縮して、８．８ｇの琥珀色のオイルを得て、これをシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製した。Ｅｔ_２Ｏ：ＥｔＯＡｃ（６７：３３）での溶出と適正な分画の蒸発により、６．８９ｇ（７４％）の橙色のシロップを得た。

元素分析：Ｃ_１４Ｈ_１５Ｎ_２Ｏ_２ＳＣｌの計算値：Ｃ，５４．１０；Ｈ，４．８７；Ｎ，９．０１；Ｓ，１０．３２；Ｃｌ，１１．４１。実測値：Ｃ，５３．９６；

実施例２：６−（２−［（Ｓ）−２−（メトキシメチル）ピロリジン−１−カルボニル］チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）−２−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸メチルアミド

この材料は、実施例１について既述したようなやり方で、７−クロロ−２−［（Ｓ）−２−（メトキシメチル）ピロリジン−１−カルボニル］チエノ［３，２−ｂ］ピリジン（２ａ）（１５３ｍｇ，０．５ミリモル）の６−ヒドロキシ−２−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸メチルアミド（１ｄ）（１６４ｍｇ，０．７ミリモル）およびＣｓ_２ＣＯ_３（８６８ｍｇ，２．７ミリモル）との反応により製造して、１７８ｍｇ（７３％）の黄色い固形物を得た。

元素分析：Ｃ_２５Ｈ_２５Ｎ_３Ｏ_４Ｓ_２の計算値：Ｃ，６０．５８；Ｈ，５．０８；Ｎ，８．４８；Ｓ，１２．９４。実測値：Ｃ，６０．５５；Ｈ，５．３３；Ｎ，８．２７；Ｓ，１２．６８。

実施例３（ａ）：７−クロロ−２−［（Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−カルボニル］チエノ［３，２−ｂ］ピリジン

この材料は、実施例２ａについて既述したようなやり方で、７−クロロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸リチウムとＳ−（＋）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジンのカップリングにより製造して、４．９５ｇ（５５％）のオフホワイトの固形物を得た。

元素分析：Ｃ_１３Ｈ_１３Ｎ_２Ｏ_２ＳＣｌの計算値：Ｃ，５２．６１；Ｈ，４．４２；Ｎ，９．４４；Ｓ，１０．８０；Ｃｌ，１１．９５。実測値：Ｃ，５２．６１；Ｈ，４．５２；Ｎ，９．６２；Ｓ，１０．５９；Ｃｌ，１１．９６。

実施例３（ｂ）：７−クロロ−２−［（Ｓ）−２−（［ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ］メチル）ピロリジン−１−カルボニル］チエノ［３，２−ｂ］ピリジン

７−クロロ−２−［（Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−カルボニル］チエノ［３，２−ｂ］ピリジン（３ａ）（４．５０ｇ，１５ミリモル）の撹拌溶液へｔ−ブチルジメチルクロロシラン（３．１８ｇ，２１ミリモル）とトリエチルアミン（３．４ｍｌ，２．４７ｇ，２４ミリモル）を加えた。生じた反応混合物を周囲温度で１６時間撹拌した。粗製の反応混合物を水（１５０ｍｌ）へ注ぎ、ＣＨ_２Ｃｌ_２（１５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水（１５０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空で濃縮して、７．８ｇの橙色のシロップを得て、これをシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製した。Ｅｔ_２Ｏ：ヘキサン（６７：３３）での溶出と適正な分画の蒸発により、５．７３ｇ（９２％）のオフホワイトの固形物を得た。

元素分析：Ｃ_１９Ｈ_２７Ｎ_２Ｏ_２ＳＣｌＳｉの計算値：Ｃ，５５．５２；Ｈ，６．６２；Ｎ，６．８２；Ｓ，７．８０；Ｃｌ，８．６３。実測値：Ｃ，５５．４９；Ｈ，６．４６；Ｎ，６．９２；Ｓ，７．８０；Ｃｌ，８．８８。

実施例３：６−（２−［（Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−カルボニル］チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）−２−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸メチルアミド

実施例３は、実施例１について既述したようなやり方で、７−クロロ−２−［（Ｓ）−２−（［ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ］メチル）−ピロリジン−１−カルボニル］チエノ［３，２−ｂ］ピリジン（３ｂ）（８１２ｍｇ，２ミリモル）の６−ヒドロキシ−２−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸メチルアミド（１ｄ）（６５６ｍｇ，３ミリモル）およびＣｓ_２ＣＯ_３（３．４７ｇ，１１ミリモル）との反応により製造して、３０２ｍｇ（３２％）の黄色い固形物を得た。

元素分析：Ｃ_２４Ｈ_２３Ｎ_３Ｏ_４Ｓ_２・０．４ＣＨ_２Ｃｌ_２の計算値：Ｃ，５６．８４；Ｈ，４．６５；Ｎ，８．１５；Ｓ，１２．４４。実測値：Ｃ，５６．８１；Ｈ，４．７８；Ｎ，７．９９；Ｓ，１２．４９。

実施例４（ａ）：７−クロロ−２−［（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボニル］チエノ［３，２−ｂ］ピリジン

この材料は、実施例２ａについて既述したようなやり方で、７−クロロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸リチウムと（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジンのカップリングにより製造して、３．０６ｇ（３６％）のオフホワイトの固形物を得た。

実施例４（ｂ）：７−クロロ−２−［（Ｒ）−３−メトキシピロリジン−１−カルボニル］チエノ［３，２−ｂ］ピリジン

７−クロロ−２−［（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボニル］チエノ［３，２−ｂ］ピリジン（４ａ）（１．８６ｇ，６．６ミリモル）のＴＨＦ（１５０ｍｌ）溶液を−１０℃へ冷やした後で、ＮａＨ（９２０ｍｇ，２３ミリモル、６０重量％の鉱油分散液として）を加えた。生じた混合物を０℃で４０分間撹拌した。次いで、この反応物へヨードメタン（４ｍｌ，９．１２ｇ，６４ミリモル）を加え、これをさらに３時間撹拌して、徐々に室温へ温めた。この粗製の反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３（１５０ｍｌ）で不活性化してから、ＥｔＯＡｃ（２ｘ１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空で濃縮して、２．４ｇの琥珀色のペーストを得て、これをシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製した。ＣＨ_２Ｃｌ_２：ＣＨ_３ＯＨ（９８：２）での溶出と適正な分画の蒸発により、１．６４ｇ（８４％）の黄色い固形物を得た。

元素分析：Ｃ_１３Ｈ_２３Ｎ_２Ｏ_２ＳＣｌの計算値：Ｃ，５２．６１；Ｈ，４．４２；Ｎ，９．４４；Ｓ，１０．８０；Ｃｌ，１１．９５。実測値：Ｃ，５２．７６；Ｈ，４．４７；Ｎ，９．３８；Ｓ，１０．８４；Ｃｌ，１２．０１。

実施例４：６−（２−［（Ｒ）−３−メトキシピロリジン−１−カルボニル］チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）−２−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸メチルアミド

この材料は、実施例１について既述したようなやり方で、７−クロロ−２−［（Ｒ）−３−メトキシピロリジン−１−カルボニル］チエノ［３，２−ｂ］ピリジン（４ｂ）（２６７ｍｇ，０．９ミリモル）の６−ヒドロキシ−２−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸メチルアミド（１ｄ）（２９９ｍｇ，１．４ミリモル）およびＣｓ_２ＣＯ_３（１．４７ｇ，４．５ミリモル）との反応により製造して、３５６ｍｇ（８２％）の黄色い固形物を得た。

元素分析：Ｃ_２４Ｈ_２３Ｎ_３Ｏ_４Ｓ_２・０．４Ｈ_２Ｏの計算値：Ｃ，５８．９７；Ｈ，４．９１；Ｎ，８．６０；Ｓ，１３．１２。実測値：Ｃ，５８．９８；Ｈ，４．９８；Ｎ，８．４０；Ｓ，１３．３７。

実施例５（ａ）：３，４−ｃｉｓ−ジヒドロキシ−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル

３−ピロリン−１−カルボン酸ベンジル（１５ｇ，９０％，６６．４ミリモル）のＴＨＦ（１００ｍｌ）および水（２５ｍｌ）溶液へ四酸化オスミウム（１０ｍｌ，２−メチル−２−プロパノール中２．５重量％溶液、０．８ミリモル）と４−メチルモルホリンＮ−オキシド（８．５６ｇ，７３ミリモル）を固形物として加えた。この混合物を室温で一晩撹拌し、真空で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（３００ｍｌ）に再び溶かし、Ｎａ_２ＳＯ_３水溶液（１００ｍｌの水中１．５ｇ）、ＮａＨＣＯ_３水溶液および塩水で洗浄した。合わせた水層をＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）で１回抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空で濃縮した。この粗生成物を、ＣＨ_２Ｃｌ_２中４〜５％ ＭｅＯＨで溶出させるフラッシュカラムクロマトグラフィーによりさらに精製して、１５．２６ｇ（９７％）の白い固形物を得た。

実施例５（ｂ）：３，４−ｃｉｓ−ジメトキシ−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル

無水ＴＨＦ（１３０ｍｌ）中の３，４−ｃｉｓ−ジヒドロキシ−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（５ａ）（１５．２ｇ，６４．３ミリモル）の撹拌溶液へヨードメタン（３６ｇ，２５７ミリモル）を０℃で加え、次いで、水素化ナトリウム（６．４ｇ，鉱油中６０％，１６０ミリモル）を同じように０℃でゆっくり加えた。この混合物を温めて室温とし、室温で３時間撹拌した。次いで、この混合物へ１Ｎ ＨＣｌ水溶液（３０ｍｌ）を加え、これを真空で濃縮して、ＴＨＦを除去した。残渣をＥｔＯＡｃ（３００ｍｌ）に再び溶かし、水と塩水で洗浄した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。この粗生成物を、ＣＨ_２Ｃｌ_２中５〜２５％ ＥｔＯＡｃで溶出させるフラッシュカラムクロマトグラフィーによりさらに精製して、１７ｇ（９９％）の黄色いオイルを得た。

実施例５（ｃ）：３，４−ｃｉｓ−ジメトキシ−ピロリジン

ＭｅＯＨ（１５０ｍｌ）中の３，４−ｃｉｓ−ジメトキシ−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（５ｂ）（１６．９５ｇ，６３．９ミリモル）の撹拌溶液へ１０％ Ｐｄ／Ｃ（１．３ｇ）を加えた。この混合物をＨ_２バルーン下に室温で３時間撹拌し、セライトに通して濾過した。濾液を真空で濃縮し、ＣＨ_２Ｃｌ_２に再び溶かし、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。この溶液を濃縮して、８．３ｇ（９９％）の黄色いオイルを得た。

実施例（５ｄ）：７−クロロ−２−［ｍｅｓｏ−３，４−ジメトキシピロリジン−１−カルボニル］チエノ［３，２−ｂ］ピリジン

この材料は、実施例２ａについて既述したようなやり方で、７−クロロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸リチウムと３，４−ｃｉｓ−ジメトキシ−ピロリジン（５ｃ）のカップリングにより製造して、薄黄色のシロップを得た。

実施例（５）：６−（２−［ｍｅｓｏ−３，４−ジメトキシピロリジン−１−カルボニル］チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）−２−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸メチルアミド

この材料は、実施例１について既述したようなやり方で、７−クロロ−２−［ｍｅｓｏ−３，４−ジメトキシピロリジン−１−カルボニル］チエノ［３，２−ｂ］ピリジン（５ｄ）（１６４ｍｇ，０．５ミリモル）の６−ヒドロキシ−２−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸メチルアミド（１ｄ）（１６４ｍｇ，０．７ミリモル）およびＣｓ_２ＣＯ_３（８６８ｍｇ，２．７ミリモル）との反応により製造して、１２３ｍｇ（４８％）のオフホワイトの固形物を得た。

元素分析：Ｃ_２５Ｈ_２５Ｎ_３Ｏ_５Ｓ_２・０．６Ｈ_２Ｏの計算値：Ｃ，５７．４７；Ｈ，５．０６；Ｎ，８．０４；Ｓ，１２．２８。実測値：Ｃ，５７．３５；Ｈ，５．０２；Ｎ，７．８９；Ｓ，１２．３７。

実施例６：６−（２−［（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボニル］チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）−２−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸メチルアミド

この材料は、実施例１ｄについて既述したようなやり方で、６−（２−［（Ｒ）−３−メトキシピロリジン−１−カルボニル］チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）−２−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸メチルアミド（４）（１７２ｍｇ，０．４ミリモル）よりＢＢｒ_３での処理によって製造して、１０８ｍｇ（６５％）のオフホワイトの固形物を得た。

元素分析：Ｃ_２３Ｈ_２１Ｎ_３Ｏ_４Ｓ_２・１．０ＣＨ_３ＯＨの計算値：Ｃ，５７．７０；Ｈ，５．０４；Ｎ，８．４１；Ｓ，１２．８４。実測値：Ｃ，５７．４１；Ｈ，４．９８；Ｎ，８．４２；Ｓ，１２．６３。

実施例７：６−（２−［ｍｅｓｏ−３，４−ジヒドロキシピロリジン−１−カルボニル］チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）−２−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸メチルアミド

実施例７は、実施例１ｄについて既述したようなやり方で、６−（２−［ｍｅｓｏ−３，４−ジメトキシピロリジン−１−カルボニル］チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）−２−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸メチルアミド（５）（７４ｍｇ，０．１ミリモル）よりＢＢｒ_３での処理によって製造して、５１ｍｇ（７３％）のオフホワイトの固形物を得た。

元素分析：Ｃ_２５Ｈ_２５Ｎ_３Ｏ_５Ｓ_２・０．５ＮａＢｒ・Ｈ_２Ｏの計算値：Ｃ，４９．９５；Ｈ，４．１９；Ｎ，７．６０；Ｓ，１１．６０。実測値：Ｃ，４９．９３；Ｈ，４．１５；Ｎ，７．４４；Ｓ，１１．４４。

実施例８ａ：６−ヒドロキシ−２−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン

この材料は、実施例１ｄについて既述したようなやり方で、６−メトキシ−２−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン（１ｂ）（２．９２ｇ，１６．４ミリモル）よりＢＢｒ_３での処理によって製造して、２．５１ｇ（９３％）の白い固形物を得た。

元素分析：Ｃ_９Ｈ_８ＯＳの計算値：Ｃ，６５．８２；Ｈ，４．９１；Ｓ，１９．５３。実測値：Ｃ，６５．９６；Ｈ，５．１１；Ｓ，１９．６９。

実施例８（ｂ）：６−アセトキシ−２−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン

６−ヒドロキシ−２−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン（８ａ）（２．５１ｇ，１５ミリモル）のＴＨＦ（１２０ｍｌ）溶液へ塩化アセチル（１．５ｍｌ，１．６６ｇ，２１ミリモル）とＥｔ_３Ｎ（３ｍｌ，２．１８ｇ，２１．５ミリモル）を順に０℃で加えた。この反応物を１４時間撹拌し続け、徐々に周囲温度へ温めてから、ＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）で希釈し、Ｈ_２Ｏ（１００ｍｌ）と塩水（１００ｍｌ）で洗浄した。合わせた水層をＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）で抽出した。引き続き、合わせた有機抽出物をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空で濃縮して、３．９ｇの黄色い固形物を得て、これをシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製した。ヘキサン：Ｅｔ_２Ｏ（９０：１０）での溶出と適正な分画の蒸発により、２．９３ｇ（９３％）の白い固形物を得た。

元素分析：Ｃ_１１Ｈ_１０Ｏ_２Ｓの計算値：Ｃ，６４．０５；Ｈ，４．８９；Ｓ，１５．５５。実測値：Ｃ，６３．８４；Ｈ，４．９３；Ｓ，１５．５７。

実施例８（ｃ）：６−ヒドロキシ−２−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸シクロプロピルアミド

この材料は、実施例１ｃについて既述したようなやり方で、６−アセトキシ−２−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン（８ｂ）（４１３ｍｇ，２ミリモル）よりＡｌＣｌ_３の存在下における塩化オキサリルでのアシル化に続く、シクロプロピルアミンでの処理により製造して、３８４ｍｇ（７８％）の薄黄色の固形物を得た。

元素分析：Ｃ_１３Ｈ_１３ＮＯ_２Ｓ・０．２Ｈ_２Ｏの計算値：Ｃ，６２．２３；Ｈ，５．３８；Ｎ，５．６０。実測値：Ｃ，６２．２２；Ｈ，５．３６；Ｎ，５．６０。

実施例８：６−（２−［（Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−カルボニル］チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）−２−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸シクロプロピルアミド

この材料は、実施例１について既述したようなやり方で、７−クロロ−２−［（Ｓ）−２−（［ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ］メチル）−ピロリジン−１−カルボニル］チエノ［３，２−ｂ］ピリジン（３ｂ）（２０６ｍｇ，０．５ミリモル）の６−ヒドロキシ−２−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸シクロプロピルアミド（８ｃ）（１８６ｍｇ，０．７５ミリモル）およびＣｓ_２ＣＯ_３（８６８ｍｇ，２．７ミリモル）との反応により製造して、１３２ｍｇ（５２％）の黄色い固形物を得た。

元素分析：Ｃ_２４Ｈ_２３Ｎ_３Ｏ_４Ｓ_２・０．４ＣＨ_２Ｃｌ_２・０．４ＣＨ_３ＯＨの計算値：Ｃ，５８．０６；Ｈ，４．９８；Ｎ，７．５８。実測値：Ｃ，５８．０３；Ｈ，４．９８；Ｎ，７．５２。

実施例９（ａ）：１−ベンズヒドリルアゼチジン−３−オール

ＤＭＦ（２５ｍｌ）中の（ジフェニルメチル）アミン（２．２ｍｌ，１２．８ミリモル）、２−クロロメチルオキシラン（２．０ｍｌ，２５．６ミリモル）の混合物を９５℃で７２時間加熱した。生じた黄色い溶液を０℃へ冷やし、０．５Ｍ ＨＣｌ（２５０ｍｌ）で処理した。水層をメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（３ｘ１５０ｍｌ）で洗浄し、有機層を捨てた。この水層をＮａＯＨで塩基性にして、生じた乳白色の懸濁液をメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（３ｘ１５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、真空で濃縮して、澄明なオイル（３．１ｇ）とした。このオイルをシクロヘキサンおよびメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルで摩砕し、白い固形物（２．３ｇ，７４％）を得た：ＴＬＣ（４％メタノール−クロロホルム、０．１％水酸化アンモニウム含有）Ｒｆ＝０．３；

実施例９（ｂ）：３−ヒドロキシアゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル

１−ベンズヒドリルアゼチジン−３−オール（９ａ）（４．０ｇ，１６．７ミリモル）、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍｌ）、二炭酸ジｔｅｒｔ−ブチル（４．４ｇ，２０．１ミリモル）および２０％ Ｐｄ（ＯＨ）_２担持カーボン（０．８ｇ，２０重量％）を順に丸底フラスコへ加えた。この混合物を脱気し、水素でパージした。１気圧で２４時間後に水素化分解が完了した。この反応混合物をセライトに通して濾過し、真空で濃縮して、澄明なオイル（７．０ｇ）を得た。この粗生成物をＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍｌ）に溶かし、シリカゲルプラグ（３５ｇ）で精製し、これをＣＨ_２Ｃｌ_２（１５０ｍｌ）に続いてＥｔＯＡｃ（１５０ｍｌ）で溶出させた。ＥｔＯＡｃ分画を真空で濃縮して、澄明なオイル（３．１ｇ、＞１００％）とした：ＴＬＣ（５０％酢酸エチル−シクロヘキサン）Ｒｆ＝０．４（Ｉ_２染色）；

実施例９（ｃ）：アゼチジン−３−オール・トリフルオロ酢酸塩

３−ヒドロキシ−アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（９ｂ）（０．７３ｇ，４．２ミリモル）をＣＨ_２Ｃｌ_２（２ｍｌ）およびトリフルオロ酢酸（２ｍｌ）に溶かした。（注意：この脱保護化は、ガスの急激な発生をもたらした。）この澄明な溶液を７５分間撹拌し、溶媒を真空で除去して、澄明なオイル（１．４ｇ，＞１００％）とした：

実施例９（ｄ）：７−クロロ−２−［３−ヒドロキシアゼチジン−１−カルボニル］チエノ［３，２−ｂ］ピリジン

７−クロロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸のリチウム塩（０．９２ｇ，４．２ミリモル）、ＣＨ_２Ｃｌ_２（４０ｍｌ）および塩化チオニル（０．９２ｍｌ，１２．６ミリモル）の混合物を加熱して還流させた。生じた白いスラリーは、ＤＭＦ（５ｍｌ）の添加により、琥珀色の溶液を生じた。６０分後、この反応混合物を真空で濃縮して、白いスラリーとした。この酸クロリドをＣＨ_２Ｃｌ_２（４０ｍｌ）に懸濁させ、アゼチジン−３−オール・トリフルオロ酢酸塩（９ｃ）（０．７８ｇ，４．２ミリモル）およびＥｔ_３Ｎ（０．５８ｍｌ，４．２ミリモル）のＤＭＦ（２ｍｌ）溶液で処理した。６０分後、ＣＨ_２Ｃｌ_２層を真空で除去し、生じたベージュ色の残渣を飽和ＮａＨＣＯ_３（１００ｍｌ）へ注いだ。水層をＥｔＯＡｃ（３ｘ１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、真空で濃縮して、ベージュ色のスラリー（１．７ｇ）とした。このスラリーをメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルで摩砕して、ベージュ色の固形物（０．２３ｇ，２１％）を得た：ＴＬＣ（５％メタノール−ジクロロメタン）Ｒｆ＝０．４；

実施例９：６−（２−［３−ヒドロキシアゼチジン−１−カルボニル］チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）−２−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸メチルアミド

アセトニトリル（１５ｍｌ）中の７−クロロ−２−［３−ヒドロキシアゼチジン−１−カルボニル］チエノ［３，２−ｂ］ピリジン（９ｄ）（１２０ｍｇ，０．４５ミリモル）、６−ヒドロキシ−２−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸メチルアミド（１ｄ）（１００ｍｇ，０．４５ミリモル）およびＣｓ_２ＣＯ_３（０．７３ｇ，２．２ミリモル）のスラリーを７０℃まで加熱した。３０時間後、どの出発材料も残っていたが、反応を止めた。この反応混合物を５０％飽和ＮａＨＣＯ_３の溶液（１５０ｍｌ）へ注いだ。水層を１０％イソプロパノール−クロロホルム（３ｘ１５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を塩水、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、白い固形物（０．１８ｇ）を得た。この粗生成物をシリカゲルのラジアル・クロマトグラフィーにより精製し、勾配の移動相は、０．１％ ＮＨ_４ＯＨ含有５〜１０％ ＣＨ_３ＯＨ−ＣＨ_２Ｃｌ_２であった。生成物を酢酸エチル−シクロヘキサンで摩砕し、白い固形物（４０ｍｇ，２０％）として単離した：ＴＬＣ（５％ ＣＨ_３ＯＨ−ＣＨ_２Ｃｌ_２）Ｒｆ＝０．２；

元素分析：Ｃ_２２Ｈ_１９Ｎ_３Ｏ_４Ｓ_２・０．９Ｈ_２Ｏの計算値：Ｃ，５６．２５；Ｈ，４．４６；Ｎ，８．９５；Ｓ，１３．６５。実測値：Ｃ，５６．３６；Ｈ，４．２２；Ｎ，９．００；Ｓ，１３．５１。

実施例１０（ａ）：１−メチル−５−トリメチルスタンナニル−１Ｈ−ピラゾール

１−メチル−１Ｈ−ピラゾール（１．６ｇ，２０．０ミリモル）のＥｔ_２Ｏ溶液を室温で１０分間にわたりｎ−ブチルリチウム（１２．５ｍｌ，ヘキサン中１．６Ｍ，２０．０ミリモル）で処理した。この黄色いスラリーをさらに９０分間撹拌した。引き続き、塩化トリメチルスズ（４．０ｇ，２０．０ミリモル）を１分量で加えた。褐色のスラリーを３０分間撹拌し、濾過し、濾液を真空で濃縮して、黒いオイル（５．０ｇ）とした。この生成物を１．５トル（６７〜７２℃）での蒸留により澄明なオイル（２．１ｇ，４２％）として単離した：

ＥＳＩＭＳ ｍ／ｚ ２４３〜２４７ イオンクラスター（Ｍ＋Ｈ）^＋。

実施例１０（ｂ）：７−クロロ−２−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン

ｏ−キシレン（８５ｍｌ）中の１−メチル−５−トリメチルスタンナニル−１Ｈ−ピラゾール（１０ａ）（２．１ｇ，８．５ミリモル）、７−クロロ−２−ヨード−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン（２．５ｇ，８．５ミリモル）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．５ｇ，０．４ミリモル、５モル％）の混合物を脱気し、窒素でパージし、１２０℃まで加熱して、橙色の溶液を得た。１４時間後、この黒い反応混合物をトルエン（１００ｍｌ）で希釈し、１．２Ｍ ＨＣｌ（３ｘ６０ｍｌ）で抽出した。合わせた水層をトルエン（１００ｍｌ）で洗浄した。有機層を捨て、水層をＮａＯＨで処理して、ｐＨ１４とした。生じた白い固形物（１．１ｇ，５２％）を採取した：ＴＬＣ（６％メタノール−ジクロロメタン）Ｒｆ＝０．８；

実施例１０：２−メチル−６−（２−［２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸メチルアミド

実施例１０は、実施例１について既述したようなやり方で、７−クロロ−２−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン（１０ｂ）の６−ヒドロキシ−２−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸メチルアミド（１ｄ）およびＣｓ_２ＣＯ_３との反応により製造して、１１５ｍｇ（６０％）のベージュ色の固形物を得た。ＴＬＣ（６％メタノール−ジクロロメタン）Ｒｆ＝０．６；

元素分析：Ｃ_２２Ｈ_１８Ｎ_４Ｏ_２Ｓ_２・１．３Ｈ_２Ｏの計算値：Ｃ，５７．７０；Ｈ，４．５３；Ｎ，１２．２３；Ｓ，１４．００。実測値：Ｃ，５７．７５；Ｈ，４．５５；Ｎ，１２．２１；Ｓ，１４．１３。

実施例１１（ａ）：６−ヒドロキシ−２−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸メチル

この材料は、実施例１ｃについて既述したようなやり方で、６−アセトキシ−２−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン（８ｂ）（５００ｍｇ，２．４２ミリモル）よりＡｌＣｌ_３の存在下における塩化オキサリルでのアシル化によって製造した。粗製の６−メトキシ−２−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボニルクロリドのＭｅＯＨ（２４ｍｌ）溶液を０℃へ冷やした後で、Ｋ_２ＣＯ_３（３５１ｍｇ，２．６６ミリモル）を添加した。この反応物を周囲温度へ温めて、３時間撹拌した。溶媒を真空で除去し、生じた残渣をＣＨ_２Ｃｌ_２（７５ｍｌ）とＨ_２Ｏ（２５ｍｌ）で希釈した。有機層を分離させ、水層をＣＨ_２Ｃｌ_２（５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機物を塩水（２５ｍｌ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）させ、濾過し、真空で濃縮して、４６８ｍｇ（８７％）の薄褐色の固形物を得た。

実施例１１（ｂ）：６−［（２−｛［(３Ｒ)−３−メトキシピロリジン−１−イル］カルボニル｝チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル）オキシ］−２−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸メチル

実施例１１（ｂ）は、実施例１について既述したようなやり方で、７−クロロ−２−［（Ｒ）−３−メトキシピロリジン−１−カルボニル］チエノ［３，２−ｂ］ピリジン（４ｂ）（４１７ｍｇ，１．４０ミリモル）の６−ヒドロキシ−２−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸メチル（１１ａ）（４１７ｍｇ，２．１１ミリモル）およびＣｓ_２ＣＯ_３（２．２９ｇ，７．０２ミリモル）との反応により製造して、２９０ｍｇ（４３％）の黄色い固形物を得た。

実施例１１（ｃ）：６−［（２−｛［(３Ｒ)−３−メトキシピロリジン−１−イル］カルボニル｝チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル）オキシ］−２−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸

ＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ_２Ｏ（３：２：１，６ｍｌ）の混合物中の６−［（２−｛［(３Ｒ)−３−メトキシピロリジン−１−イル］カルボニル｝チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル）オキシ］−２−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸メチル（１１ｂ）（２５８ｍｇ，０．５３５ミリモル）の溶液へＬｉＯＨ・Ｈ_２Ｏ（２２４ｍｇ，５．３５ミリモル）を加えた。この反応物を周囲温度で２４時間撹拌した。この混合物をＨ_２Ｏ（１０ｍｌ）で希釈し、１Ｍ ＨＣｌでｐＨ１へ酸性化した。沈殿を真空濾過により採取し、ＭｅＯＨで濯ぎ、５０℃で真空下に乾燥させて、１１６ｍｇ（４５％）の薄褐色の固形物を得た。

実施例１１：６−［（２−｛［(３Ｒ)−３−メトキシピロリジン−１−イル］カルボニル｝チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル）オキシ］−２−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸シクロプロピルアミド

６−［（２−｛［(３Ｒ)−３−メトキシピロリジン−１−イル］カルボニル｝チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル）オキシ］−２−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸（１１ｃ）（４０ｍｇ，０．０８５ミリモル）のジクロロエタン（１ｍｌ）懸濁液へ塩化チオニル（３１μｌ，０．４２７ミリモル）を加えた。この反応混合物を加熱して９０分間還流させ、室温へ冷やし、真空で濃縮した。黄色い残渣をＣＨ_２Ｃｌ_２（１ｍｌ）に溶かし、シクロプロピルアミン（３０μｌ，０．４２７ミリモル）を加えた。生じた混合物を周囲温度で１６時間撹拌し、ＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍｌ）で希釈し、Ｈ_２Ｏ（５ｍｌ）で洗浄した。水層をＣＨ_２Ｃｌ_２（２ｘ５ｍｌ）で抽出し、合わせた有機物を乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）させ、濾過し、真空で濃縮した。粗製の混合物をシリカゲルのクロマトグラフィー（５％ ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）により精製して、２０ｍｇ（４６％）の薄黄色の固形物を得た。

元素分析：Ｃ_２６Ｈ_２５Ｎ_３Ｏ_４Ｓ_２の計算値：Ｃ，６１．５２；Ｈ，４．９６；Ｎ，８．２８；Ｓ，１２．６３。実測値：Ｃ，５９．３０；Ｈ，４．７８；Ｎ，７．９５；Ｓ，１２．２３。

実施例１２（ａ）：６−メトキシ−２−メチルベンゾフラン

圧力管に、撹拌子、２−ヨード−５−メトキシフェノール（５００ｍｇ，２．０ミリモル）（Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ ４５，（６），１９９７，１１３７に従って製造した）、Ｃｌ_２Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_２（７０ｍｇ，０．１ミリモル）、ＣｕＩ（１９ｍｇ，０．１ミリモル）、１，１，３，３−テトラメチルグアニジン（２．５ｍｌ，２０．０ミリモル）およびＤＭＦ（１０ｍｌ）を入れてから、−７８℃へ冷やし、その間にプロピンガスを濃縮した。この管を密封し、室温へ温めた。１８時間後、この管の内容物を飽和ＮａＣｌ溶液へ注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２ｘ）で抽出した。合わせた有機層を塩水（３ｘ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）させ、減圧で濃縮した。残渣を、３：１（ヘキサン／酢酸エチル）で溶出させるシリカゲルでフラッシュクロマトグラフ処理して、２３９ｍｇ（７４％）の琥珀色の液体を得た。

元素分析：Ｃ_１０Ｈ_１０Ｏ_２・０．０５へキサンの計算値：Ｃ，７４．３０；Ｈ，６．４８。実測値：Ｃ，７４．６３；Ｈ，６．４８。

実施例１２（ｂ）：６−メトキシ−２−メチルベンゾフラン−３−カルボン酸メチルアミド

この材料は、実施例１ｃについて既述したようなやり方で、６−メトキシ−２−メチルベンゾフラン（１１ａ）（５００ｍｇ，３．１ミリモル）よりＡｌＣｌ_３の存在下における塩化オキサリルでのアシル化に続く、メチルアミンでの処理により製造して、５４１ｍｇ（８０％）のオフホワイトの固形物を得た。

元素分析：Ｃ_１２Ｈ_１３ＮＯ_３の計算値：Ｃ，６５．７４；Ｈ，５．９８；Ｎ，６．３９。実測値：Ｃ，６５．８６；Ｈ，５．９６；Ｎ，６．３５。

実施例１２（ｃ）：６−ヒドロキシ−２−メチルベンゾフラン−３−カルボン酸メチルアミド

この材料は、実施例１ｄについて既述したようなやり方で、６−メトキシ−２−メチルベンゾ［ｂ］フラン−３−カルボン酸メチルアミド（１１ｂ）（５１６ｍｇ，２．３５ミリモル）よりＢＢｒ_３での処理によって製造して、４２９ｍｇ（８９％）のオフホワイトの固形物を得た。

元素分析：Ｃ_１１Ｈ_１１ＮＯ_３・０．１ＥｔＯＡｃの計算値：Ｃ，６３．９７；Ｈ，５．５６；Ｎ，６．５４。実測値：Ｃ，６３．８７；Ｈ，５．６８；Ｎ，６．４５。

実施例１２：６−（２−［３−メトキシピロリジン−１−カルボニル］チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）−２−メチルベンゾフラン−３−カルボン酸メチルアミド

この材料は、実施例１について既述したようなやり方で、７−クロロ−２−［（Ｒ）−３−メトキシピロリジン−１−カルボニル］チエノ［３，２−ｂ］ピリジン（４ｂ）（１４４ｍｇ，０．５ミリモル）の６−ヒドロキシ−２−メチルベンゾ［ｂ］フラン−３−カルボン酸メチルアミド（１１ｃ）（１２０ｍｇ，０．６ミリモル）およびＣｓ_２ＣＯ_３（７９４ｍｇ，２．４ミリモル）との反応により製造して、１３４ｍｇ（５９％）のオフホワイトの固形物を得た。

元素分析：Ｃ_２４Ｈ_２３Ｎ_３Ｏ_５Ｓ・０．５Ｈ_２Ｏの計算値：Ｃ，６０．７４；Ｈ，５．１０；Ｎ，８．８６；Ｓ，６．７６。実測値：Ｃ，６０．８９；Ｈ，５．１６；Ｎ，８．６９；Ｓ，６．５８。

実施例１３：２−メチル−６−［２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ］−ベンゾフラン−３−カルボン酸メチルアミド

この材料は、実施例１について既述したようなやり方で、７−クロロ−２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン（１ｅ）の６−ヒドロキシ−２−メチルベンゾ［ｂ］フラン−３−カルボン酸メチルアミド（１１ｃ）およびＣｓ_２ＣＯ_３との反応により製造して、収率５１％の淡黄色の固形物を得た。

元素分析：Ｃ_２２Ｈ_１８Ｎ_４Ｏ_３Ｓ・０．２５Ｈ_２Ｏの計算値：Ｃ，６２．４７；Ｈ，４．４１；Ｎ，１３．２５；Ｓ，７．２９。実測値：Ｃ，６２．５７；Ｈ，４．３７；Ｎ，１３．０５；Ｓ，７．２９。

実施例１４（ａ）：６−メトキシ−２−エチルベンゾフラン

この材料は、実施例１２ａについて既述したようなやり方で、２−ヨード−５−メトキシフェノール（１ｇ，４ミリモル）および１−ブチンより製造して、５７０ｍｇ（８１％）の褐色のオイルを得た。

実施例１４（ｂ）：メトキシ−２−エチルベンゾフラン−３−カルボン酸メチルアミド

実施例１４（ｂ）は、実施例１ｃについて既述したようなやり方で、６−メトキシ−２−エチルベンゾフラン（１４ａ）（５２２ｍｇ，２．９６ミリモル）よりＡｌＣｌ_３の存在下における塩化オキサリルでのアシル化に続く、メチルアミンでの処理により製造して、４３３ｍｇ（６３％）のオフホワイトの固形物を得た。

元素分析：Ｃ_１３Ｈ_１５ＮＯ_３の計算値：Ｃ，６６．９３；Ｈ，６．４８；Ｎ，６．００。実測値：Ｃ，６６．９６；Ｈ，６．４６；Ｎ，５．９５。

実施例１４（ｃ）：６−ヒドロキシ−２−エチルベンゾフラン−３−カルボン酸メチルアミド

実施例１４（ｃ）は、実施例１ｄについて既述したようなやり方で、６−メトキシ−２−エチルベンゾ［ｂ］フラン−３−カルボン酸メチルアミド（１４ｂ）（４０１ｍｇ，１．７２ミリモル）よりＢＢｒ_３での処理によって製造して、３１８ｍｇ（８４％）のオフホワイトの固形物を得た。

元素分析：Ｃ_１２Ｈ_１３ＮＯ_３の計算値：Ｃ，６５．７４；Ｈ，５．９８；Ｎ，６．３９。実測値：Ｃ，６５．５１；Ｈ，６．０６；Ｎ，６．３２。

実施例１４：６−（２−［３−メトキシピロリジン−１−カルボニル］チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）−２−エチルベンゾフラン−３−カルボン酸メチルアミド

実施例１４は、実施例１について既述したようなやり方で、７−クロロ−２−［（Ｒ）−３−メトキシピロリジン−１−カルボニル］チエノ［３，２−ｂ］ピリジン（４ｂ）（１３５ｍｇ，０．４６ミリモル）の６−ヒドロキシ−２−エチルベンゾ［ｂ］フラン−３−カルボン酸メチルアミド（１４ｃ）（１２０ｍｇ，０．５５ミリモル）およびＣｓ_２ＣＯ_３（５９４ｍｇ，１．８２ミリモル）との反応により製造して、７５ｍｇ（３４％）のオフホワイトの固形物を得た。

元素分析：Ｃ_２５Ｈ_２５Ｎ_３Ｏ_５Ｓ・０．２ＣＨ_２Ｃｌ_２・０．２５ヘキサンの計算値：Ｃ，６１．９０；Ｈ，５．６２；Ｎ，８．１１；Ｓ，６．１９。実測値：Ｃ，６１．８８；Ｈ，５．６４；Ｎ，８．０３；Ｓ，６．１１。

実施例１５（ａ）：６−メトキシ−２−（１−メチルエチル）ベンゾフラン

実施例１５（ａ）は、実施例１２ａについて既述したようなやり方で、２−ヨード−５−メトキシフェノール（８９６ｍｇ，３．６ミリモル）および３−メチル−１−ブチンより製造して、２６５ｍｇ（３８％）の琥珀色のオイルを得た。

実施例１５（ｂ）：６−メトキシ−２−（１−メチルエチル）ベンゾフラン−３−カルボン酸メチルアミド

実施例１５（ｂ）は、実施例１ｃについて既述したようなやり方で、６−メトキシ−２−（１−メチルエチル）ベンゾフラン（１５ａ）（２６３ｍｇ，１．３６ミリモル）よりＡｌＣｌ_３の存在下における塩化オキサリルでのアシル化に続く、メチルアミンでの処理により製造して、２００ｍｇ（６０％）のオフホワイトの固形物を得た。

実施例１５（ｃ）：６−ヒドロキシ−２−（１−メチルエチル）ベンゾフラン−３−カルボン酸メチルアミド

この材料は、実施例１ｄについて既述したようなやり方で、６−メトキシ−２−（１−メチルエチル）ベンゾ［ｂ］フラン−３−カルボン酸メチルアミド（１５ｂ）（１７３ｍｇ，０．８４ミリモル）よりＢＢｒ_３での処理によって製造して、１５７ｍｇ（８０％）の脆いフォームを得た。

実施例１５：６−（２−［３−メトキシピロリジン−１−カルボニル］チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）−２−（１−メチルエチル）ベンゾフラン−３−カルボン酸メチルアミド

この材料は、実施例１について既述したようなやり方で、７−クロロ−２−［（Ｒ）−３−メトキシピロリジン−１−カルボニル］チエノ［３，２−ｂ］ピリジン（４ｂ）（１２２ｍｇ，０．４１ミリモル）の６−ヒドロキシ−２−（１−メチルエチル）ベンゾ［ｂ］フラン−３−カルボン酸メチルアミド（１５ｃ）（１２５ｍｇ，０．５３ミリモル）およびＣｓ_２ＣＯ_３（２００ｍｇ，０．６１ミリモル）との反応により製造して、８２ｍｇ（４０％）の白い固形物を得た。

元素分析：Ｃ_２６Ｈ_２７Ｎ_３Ｏ_５Ｓ・０．２Ｈ_２Ｏ／０．２ＭＴＢＥの計算値：Ｃ，６２．９９；Ｈ，５．８４；Ｎ，８．１８６；Ｓ，６．２３。実測値：Ｃ，６２．９２；Ｈ，５．９３；Ｎ，７．９７；Ｓ，６．０７。

実施例１６（ａ）：６−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸

表題化合物の製法は、Ｓｗａｉｎら，（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９２，３５，１０１９−１０３１）によりかつて公表された研究より採用した。ＤＭＦ（１００ｍｌ）中の６−メトキシ−１Ｈ−インドール（１０ｇ，６８ミリモル）の撹拌溶液へ無水トリフルオロ酢酸（２１．４ｍｌ，１５０ミリモル）を滴下した。この添加の後で、混合物を１６５℃で１８時間加熱した。この混合物を熱源より外し、氷水（１Ｌ）へ滴下した。生じた沈殿を濾過により採取し、水で洗浄してから、２０％ ＮａＯＨ水溶液（２００ｍｌ）に懸濁させた。この懸濁液を９０℃で均質になるまで（約２時間）加熱した。暗色の混合物を室温へ冷やし、Ｅｔ_２Ｏ（２００ｍｌ）で洗浄した。水層をＣＨ_２Ｃｌ_２で洗浄した。抽出の間に生じた沈殿を濾過により採取した。濾液を複層へ分割させ、６Ｎ ＨＣｌを使用して水層をｐＨ３へ酸性化すると、沈殿の形成を生じた。先に採取した固形物をこの懸濁液へ加え、この混合物を３時間撹拌した。６Ｎ ＨＣｌを使用してこの混合物をｐＨ２へ酸性化し、固形物を濾過により採取した。この固形物を水で洗浄し、空気中で乾燥させて、１０．０８ｇ（７７％）のオフホワイトの固形物を得て、これをさらに精製せずに続けた。

実施例１６（ｂ）：６−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸

無水ＤＭＦ（１００ｍｌ）中の６−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（１６ａ）（８．０ｇ，４１．２ミリモル）の撹拌溶液へ０℃でＮａＨ（オイル中６０％分散液、４．１２ｇ，１０３ミリモル）を１分量で加えた。０℃で１．３時間撹拌した後で、ヨードメタン（７．５ｍｌ，１２０ミリモル）をシリンジより加えた。生じた混合物を１８時間撹拌し、徐々に室温へ温めてから、０．２Ｎ ＮａＯＨ（１Ｌ）へ注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３ｘ２５０ｍｌ）で抽出した。合わせた抽出物を１Ｎ ＮａＯＨ（５０ｍｌ）、水（３ｘ５０ｍｌ）、および塩水（５０ｍｌ）で順に洗浄してから、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空で濃縮した。生じた粗製の６−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチルエステルをヘキサンで摩砕し、濾過により採取した。この材料をＫＯＨ水溶液（１５０ｍｌ中３．３６ｇ，６０ミリモル）に懸濁させ、生じた懸濁液を還流で３．５時間加熱した。次いで、この混合物を２００ｇの氷へ注ぎ、ＣＨ_２Ｃｌ_２（２ｘ５０ｍｌ）で洗浄した。水層を６Ｎ ＨＣｌでｐＨ２へ酸性化すると白い沈殿が生じ、これを濾過により採取し、水で洗浄し、空気乾燥させて、７．２５ｇ（８６％）の表題化合物を得て、これをさらに精製せずに続けた。

元素分析：Ｃ_１１Ｈ_１１ＮＯ_３・０．２Ｈ_２Ｏの計算値：Ｃ，６３．２７；Ｈ，５．５０；Ｎ，６．７１。実測値：Ｃ，６３．６３；Ｈ，５．３５；Ｎ，６．６３。

実施例１６（ｃ）：１，２−ジメチル−６−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸

表題化合物の製法は、Ｂｕｔｔｅｒｙら，（Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ．Ｔｒａｎｓ．１９９３，１４２５−１４３１）によりかつて公表された研究より採用した。６−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（１６ｂ）（５．２ｇ，２５．４ミリモル）の無水ＴＨＦ（１００ｍｌ）溶液を無水ＴＨＦ（５０ｍｌ）中のＬＤＡ［ｎ−ＢｕＬｉ（６９ミリモル）とジイソプロピルアミン（６０ミリモル）より作製］の撹拌溶液へ−７８℃で３０分にわたり滴下した。生じた混合物を３０分にわたり−１０℃へ温めてから、−７８℃へ冷やした後で、ヨードメタン（８ｍｌ，１２８．５ミリモル）をシリンジより加えた。生じた琥珀色の混合物を３時間にわたり１５℃へ温めてから、１Ｎ ＮａＯＨ（１００ｍｌ）で洗浄した。この分離の間に生じた沈殿を濾過により採取した。濾液を複層へ分離させた。有機層を再び１Ｎ ＮａＯＨ（５０ｍｌ）で洗浄した。固形物を水に懸濁させ、生じた懸濁液を、０．５Ｎ ＨＣｌを使用してｐＨ３へ酸性化した。生じた濃い懸濁液を音波処理し、１５分間撹拌してから、固形物を濾過により採取し、水で洗浄した。上記より合わせたＮａＯＨ層を、６Ｎ ＨＣｌを使用してｐＨ４へ酸性化して、別のバッチの固形物を得て、これを濾過により採取し、水で洗浄した。第一バッチの固形物を温ＣＨＣｌ_３：ＭｅＯＨ（３：１）に懸濁させ、不溶性の材料を濾過により採取した。この単離物が所望の生成物であることがわかった。濾液を減圧で濃縮乾固させて、残渣を温ＣＨＣｌ_３で２回摩砕して、第二収穫の生成物を得た。塩基性の水層の酸性化より得られた固形物を温ＣＨＣｌ_３で３回摩砕して、第三収穫の生成物を得た。この第三収穫物を合わせ、ＭＴＢＥで摩砕し、濾過して、３．１３ｇ（５６％）の白い固形物を得た。この材料は好適な純度であり、さらに精製せずに続けることができた。

元素分析：Ｃ_１２Ｈ_１３ＮＯ_３・０．２Ｈ_２Ｏの計算値：Ｃ，６４．６８；Ｈ，６．０６；Ｎ，６．２９。実測値：Ｃ，６４．８９；Ｈ，５．９１；Ｎ，６．２９。

実施例１６（ｄ）：６−メトキシ−１，２−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチルアミド

無水ＣＨ_２Ｃｌ_２（１５ｍｌ）中のカルボキシレート（１６ｃ）（７００ｍｇ，３．２ミリモル）の撹拌溶液へ１滴のＤＭＦに続き、塩化オキサリル（０．５５ｍｌ，６．４ミリモル）を０℃でシリンジより加えた。０℃で１５分間撹拌した後で、氷浴を外し、この混合物を周囲温度で５５分間撹拌した。この混合物をベンゼンで希釈し、減圧で濃縮乾固させた。残渣をＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍｌ）に溶かし、メチルアミンの２Ｍ ＴＨＦ溶液（３０ｍｌ）へシリンジより加えた。添加の開始時にわずかな発熱を観測した後で、残りの添加では、混合物を０℃へ冷やした。この反応物をさらに１６時間撹拌し、徐々に室温へ温めてから、ＣＨ_２Ｃｌ_２（１００ｍｌ）と１Ｎ ＮａＯＨ（１００ｍｌ）の間に分画した。有機層を１Ｎ ＮａＯＨ（５０ｍｌ）、塩水（５０ｍｌ）で順に洗浄してから、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空で濃縮した。粗製の残渣をＭＴＢＥで摩砕し、濾過して、５９０ｍｇ（７９％）の白い固形物を得た。

元素分析：Ｃ_１３Ｈ_１６Ｎ_２Ｏ_２の計算値：Ｃ，６７．２２；Ｈ，６．５４；Ｎ，１２．０６。実測値：Ｃ，６７．００；Ｈ，６．９５；Ｎ，１１．９９。

実施例１６（ｅ）：６−ヒドロキシ−１，２−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチルアミド

実施例１６（ｅ）は、実施例１ｄについて既述したようなやり方で、６−メトキシ−１，２−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチルアミド（１６ｄ）（５６０ｍｇ，２．４ミリモル）よりＢＢｒ_３での処理によって製造して、３８０ｍｇ（７３％）の白い固形物を得た。

元素分析：Ｃ_１２Ｈ_１４Ｎ_２Ｏ_２・０．３Ｈ_２Ｏの計算値：Ｃ，６４．４４；Ｈ，６．５８；Ｎ，１２．５３。実測値：Ｃ，６４．５５；Ｈ，６．４９；Ｎ，１２．３５。

実施例１６：６−［２−（２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−カルボニル）−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ］−１，２−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチルアミド

この材料は、実施例１について既述したようなやり方で、７−クロロ−２−［（Ｓ）−２−（［ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ］メチル）−ピロリジン−１−カルボニル］チエノ［３，２−ｂ］ピリジン（３ｂ）（７６ｍｇ，０．３ミリモル）の６−ヒドロキシ−１，２−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチルアミド（１６ｅ）（１００ｍｇ，０．４６ミリモル）およびＣｓ_２ＣＯ_３（４８８ｍｇ，１．５ミリモル）との反応により製造して、５３ｍｇ（４３％）のオフホワイトの固形物を得た。

元素分析：Ｃ_２５Ｈ_２６Ｎ_４Ｏ_４Ｓ・０．４Ｈ_２Ｏ・０．２ＥｔＯＡｃの計算値：Ｃ，６１．５６；Ｈ，５．６９；

実施例１７：１，２−ジメチル−６−（２−［１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチルアミド

この材料は、実施例１について既述したようなやり方で、７−クロロ−２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン（１ｅ）（７６ｍｇ，０．３ミリモル）の６−ヒドロキシ−１，２−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチルアミド（１６ｅ）（１００ｍｇ，０．４６ミリモル）およびＣｓ_２ＣＯ_３（４８８ｍｇ，１．５ミリモル）との反応により製造して、５１ｍｇ（３９％）の生成物をオフホワイトの固形物として得た。

元素分析：Ｃ_２３Ｈ_２１Ｎ_５Ｏ_２Ｓ・０．３Ｈ_２Ｏ・０．１ＥｔＯＡｃの計算値：Ｃ，６３．０５；Ｈ，５．０７；Ｎ，１５．７１；Ｓ，７．１９。実測値：Ｃ，６３．０６；Ｈ，５．０６；Ｎ，１５．５６；Ｓ，６．９６。

実施例１８：１，２−ジメチル−６−（２−［３−メトキシ−ピロリジン−１−カルボニル］チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチルアミド

この材料は、実施例１について既述したようなやり方で、７−クロロ−２−［（Ｒ）−３−メトキシピロリジン−１−カルボニル］チエノ［３，２−ｂ］ピリジン（４ｂ）（１５７ｍｇ，０．５ミリモル）の６−ヒドロキシ−１，２−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチルアミド（１６ｅ）（１５０ｍｇ，０．７ミリモル）およびＣｓ_２ＣＯ_３（６７３ｍｇ，２．１ミリモル）との反応により製造して、５１ｍｇ（３９％）の脆いフォームを得た。

元素分析：Ｃ_２５Ｈ_２６Ｎ_４Ｏ_４Ｓ・０．９Ｈ_２Ｏ・０．２ＥｔＯＡｃの計算値：Ｃ，６０．４７；Ｈ，５．７８；Ｎ，１０．９３；Ｓ，６．２６。実測値：Ｃ，６０．４６；Ｈ，５．５６；Ｎ，１０．８１；Ｓ，６．３４。

実施例１９：１，２−ジメチル−６−（２−［３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−カルボニル］チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチルアミド

この材料は、実施例１ｄについて既述したようなやり方で、１，２−ジメチル−６−（２−［３−メトキシ−ピロリジン−１−カルボニル］チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチルアミド（１８）（１２８ｍｇ，０．２７ミリモル）よりＢＢｒ_３での処理によって製造して、７０ｍｇ（５６％）の白い固形物を得た。

元素分析：Ｃ_２４Ｈ_２４Ｎ_４Ｏ_４Ｓ・０．９Ｈ_２Ｏの計算値：Ｃ，５９．９６；Ｈ，５．４１；Ｎ，１１．６５；Ｓ，６．６７。実測値：Ｃ，５９．８７；Ｈ，５．１９；Ｎ，１１．５１；Ｓ，６．４８。

実施例２０（ａ）：６−メトキシ−１，２−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸シクロプロピルアミド

この材料は、実施例１６ｄについて既述したようなやり方で、１，２−ジメチル−６−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（１６ｃ）（５００ｍｇ，２．３ミリモル）、塩化オキサリル（０．４ｍｌ，４．６ミリモル）およびシクロプロピルアミン（１．６ｍｌ，２３ミリモル）より製造して、４８０ｍｇ（８２％）の白い固形物を得た。

実施例２０（ｂ）：６−ヒドロキシ−１，２−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸シクロプロピルアミド

この材料は、実施例１ｄについて既述したようなやり方で、６−メトキシ−１，２−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸シクロプロピルアミド（２０ａ）（６５５ｍｇ，２．５ミリモル）よりＢＢｒ_３での処理によって製造して、１３０ｍｇ（２１％）の白い固形物を得た。

実施例２０：１，２−ジメチル−６−［２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ］−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸シクロプロピルアミド

この材料は、実施例１について既述したようなやり方で、７−クロロ−２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン（１ｅ）（７９ｍｇ，０．３ミリモル）の１，２−ジメチル−６−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸シクロプロピルアミド（２０ｂ）（９３ｍｇ，０．４ミリモル）およびＣｓ_２ＣＯ_３（５１７ｍｇ，１．６ミリモル）との反応により製造して、８４ｍｇ（５８％）の白い固形物を得た。

元素分析：Ｃ_２５Ｈ_２３Ｎ_５Ｏ_２Ｓ・０．５ＭｅＯＨの計算値：Ｃ，６４．６７；Ｈ，５．３２；Ｎ，１４．７９；Ｓ，６．７７。実測値：Ｃ，６４．５７；Ｈ，５．２４；Ｎ，１４．７２；Ｓ，６．８１。

実施例２１（ａ）：６−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチルアミド

この材料は、実施例１６ｄについて既述したようなやり方で、６−メトキシ−１−メチル−インドール−３−カルボン酸（１６ｂ）（５１５ｍｇ，２．５ミリモル）、塩化オキサリル（０．９ｍｌ，１２．６ミリモル）およびメチルアミン（７．５ミリモル）より製造して、４５７ｍｇ（８３％）の薄褐色の固形物を得た。

実施例２１（ｂ）：６−ヒドロキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチルアミド

この材料は、実施例１ｄについて既述したようなやり方で、６−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチルアミド（２１ａ）（４５３ｍｇ，２．１ミリモル）よりＢＢｒ_３での処理によって製造して、２１９ｍｇ（５１％）の薄橙色の固形物を得た。

実施例２１：６−｛２−［３−（Ｒ）−ヒドロキシ−ピロリジン−１−カルボニル］チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ｝−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチルアミド

この材料は、実施例１について既述したようなやり方で、７−クロロ−２−［（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボニル］チエノ［３，２−ｂ］ピリジン（４ａ）（１５２ｍｇ，０．５ミリモル）の６−ヒドロキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチルアミド（２１ｂ）（１１０ｍｇ，０．５ミリモル）およびＣｓ_２ＣＯ_３（１７６ｍｇ，０．５ミリモル）との反応により製造して、６５ｍｇ（２７％）の白い固形物を得た。

元素分析：Ｃ_２３Ｈ_２２Ｎ_４Ｏ_４Ｓ・０．６ＣＨ_３ＯＨ・０．２ＣＨ_２Ｃｌ_２の計算値：Ｃ，５７．９１；Ｈ，５．０２；Ｎ，１１．３５。実測値：Ｃ，５７．６８；Ｈ，５．０６；Ｎ，１１．４３。

実施例２２：６−［２−（３−メトキシピロリジン−１−カルボニル）−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ｝−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチルアミド

この材料は、実施例１について既述したようなやり方で、７−クロロ−２−［（Ｒ）−３−メトキシピロリジン−１−カルボニル］チエノ［３，２−ｂ］ピリジン（４ｂ）の６−ヒドロキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチルアミド（２１ｂ）およびＣｓ_２ＣＯ_３との反応により製造した。

ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）［Ｍ＋Ｈ］／Ｚ 計算値：４６５，実測値：４６５。元素分析（Ｃ_２４Ｈ_２４Ｎ_４Ｏ_４Ｓ・０．４ＣＨ_２Ｃｌ_２）Ｃ，Ｈ，Ｎ。

実施例２３：１−メチル−６−［２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ］−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチルアミド

この材料は、実施例１について既述したようなやり方で、７−クロロ−２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン（１ｅ）の６−ヒドロキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチルアミド（２１ｂ）およびＣｓ_２ＣＯ_３との反応により製造した。

ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）［Ｍ＋Ｈ］／Ｚ 計算値：４１８，実測値：４１８。元素分析（Ｃ_２２Ｈ_１９Ｎ_５Ｏ_２Ｓ・０．２５ＥｔＯＡｃ）Ｃ，Ｈ，Ｎ。

実施例２４（ａ）：６−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチルアミド

室温に維持した８ｍＬの無水ＴＨＦ中の６−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール（５００ｍｇ，３．１ミリモル）（ＪＡＣＳ １９８８，１１０，２２４２に従って製造）の撹拌溶液へ臭化メチルマグネシウム（１．１３ｍｌ，ジエチルエーテル中３．０Ｍ溶液、３．４１ミリモル）を加えた。室温で１時間撹拌した後に、ＴＨＦ中０．５Ｍ塩化亜鉛の溶液（７．４４ｍｌ，３．７２ミリモル）を導入し、この混合物を室温で１時間撹拌した後で、メチルイソシアネート（４２４ｍｇ，７．４４ミリモル）を加えた。生じた混合物を周囲温度で一晩撹拌し、水で不活性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。ＣＨ_２Ｃｌ_２中２〜５％ ＭｅＯＨで溶出させるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製して、２００ｍｇ（収率３０％）の生成物を得た。

ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）［Ｍ＋Ｈ］／Ｚ 計算値：２１９，実測値：２１９。

実施例２４（ｂ）：６−ヒドロキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチルアミド

この材料は、実施例１ｄについて既述したようなやり方で、６−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチルアミド（２４ａ）よりＢＢｒ_３での処理によって製造した。

ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）［Ｍ＋Ｈ］／Ｚ 計算値：２０５，実測値：２０５。

実施例２４：６−［２−（３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−カルボニル）−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ｝−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチルアミド

この材料は、実施例１について既述したようなやり方で、７−クロロ−２−［（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボニル］チエノ［３，２−ｂ］ピリジン（４ａ）の６−ヒドロキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチルアミドおよびＣｓ_２ＣＯ_３との反応により製造した。

ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）［Ｍ＋Ｈ］／Ｚ 計算値：４５１，実測値：４５１。

実施例２５（ａ）：２−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−７−クロロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン

この材料は、実施例９ｄについて既述したようなやり方で、７−クロロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸リチウム（１００ｍｇ，０．４７ミリモル）より、塩化チオニルでの処理に続くアゼチジンとのカップリングにより製造して、９８ｍｇ（８３％）の濃黄色の固形物を得た。

元素分析：Ｃ_１１Ｈ_９Ｎ_２ＯＳＣｌの計算値：Ｃ，５２．２８；Ｈ，３．５９；Ｃｌ，１４．０３；Ｎ，１１．０９；Ｓ，１２．６９。実測値：Ｃ，５２．３９；Ｈ，３．６３；Ｃｌ，１４．２９；Ｎ，１０．９９；Ｓ，１２．７４。

実施例２５：６−［２−（アゼチジン−１−カルボニル）−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ］−１，２−ジメチル−３Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチルアミド

この材料は、実施例１について既述したようなやり方で、２−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−７−クロロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン（２５ａ）の６−ヒドロキシ−１，２−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチルアミド（１６ｅ）およびＣｓ_２ＣＯ_３との反応により製造した。

ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）［Ｍ＋Ｈ］／Ｚ 計算値：４３５，実測値：４３５。元素分析（Ｃ_２３Ｈ_２２Ｎ_４Ｏ_３Ｓ・０．３５ＣＨ_２Ｃｌ_２）Ｃ，Ｈ，Ｎ。

実施例２６：１，２−ジメチル−６−（２−［４−（ヒドロキシメチル）チアゾール−２−イル］チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチルアミド

この材料は、実施例１について既述したようなやり方で、［２−（７−クロロ−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−チアゾール−４−イル］−メタノールの６−ヒドロキシ−１，２−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチルアミド（１６ｅ）およびＣｓ_２ＣＯ_３との反応により製造した。

ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）［Ｍ＋Ｈ］／Ｚ 計算値：４６５，実測値：４６５。元素分析（Ｃ_２３Ｈ_２０Ｎ_４Ｏ_３Ｓ_２・０．６ＣＨ_３ＯＨ）Ｃ，Ｈ，Ｎ。

実施例２７（ａ）：（３Ｒ）−１−［（７−クロロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）カルボニル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルピロリジン−３−アミン

この材料は、実施例９ｄについて既述したようなやり方で、７−クロロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸リチウム（０．２１４ｇ，１．０ミリモル）より、塩化チオニルでの処理に続く、生じた塩化アシルの（３Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピロリジン−３−アミン（０．１１４ｇ，１．０ミリモル）およびＥｔ_３Ｎ（０．１３９ｍｌ，１．０ミリモル）との反応により製造して、茶褐色の固形物（０．１３４ｇ，４３％）を得た。

実施例２７：６−［（２−｛［(３Ｒ)−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル］カルボニル｝チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル）オキシ］−Ｎ，１，２−トリメチル−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド

この材料は、実施例１について既述したようなやり方で、（３Ｒ）−１−［（７−クロロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）カルボニル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルピロリジン−３−アミン（２７ａ）（０．１３６ｇ，０．４４ミリモル）の６−ヒドロキシ−Ｎ，１，２−トリメチル−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（１６ｅ）（０．０６４ｇ，０．２８４ミリモル）およびＣｓ_２ＣＯ_３（０．０９６ｇ，０．２９ミリモル）との反応により製造して、茶褐色のフォーム（０．０５９ｇ，１７％）を得た。

ＨＲＭＳ（ＭＨ^＋）：計算値：４９２．２０８５；実測値：４９２．２０６９。

実施例２８（ａ）：（７−クロロ−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−ピロリジン−１−イル−メタノン

この材料は、実施例９ｄについて既述したようなやり方で、７−クロロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボンおよびピロリジンのカップリングより製造した。

ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）［Ｍ＋Ｈ］／Ｚ 計算値：２６７，実測値：２６７。

実施例２８：１，２−ジメチル−６−［２−（ピロリジン−１−カルボニル）−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ］−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチルアミド

この材料は、実施例１について既述したようなやり方で、（７−クロロ−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−ピロリジン−１−イル−メタノン（２８ａ）の６−ヒドロキシ−１，２−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチルアミド（１６ｅ）およびＣｓ_２ＣＯ_３との反応より製造した。

ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）［Ｍ＋Ｈ］／Ｚ 計算値：４４９，実測値：４４９。元素分析（Ｃ_２４Ｈ_２４Ｎ_４Ｏ_３Ｓ・０．５ＣＨ_３ＯＨ）Ｃ，Ｈ，Ｎ。

実施例２９（ａ）：７−クロロ−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−Ｎ−メチルチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド

この材料は、実施例９ｄについて既述したようなやり方で、７−クロロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸リチウム（０．９５７ｇ，４．４８ミリモル）より、塩化チオニルでの処理に続く、生じた塩化アシルのＮ，Ｎ，Ｎ−トリメチルエタン−１，２−ジアミン（０．６４０ｍｌ，４．９３ミリモル）およびＥｔ_３Ｎ（０．６２４ｍｌ，４．４８ミリモル）との反応により製造して、茶褐色の固形物（０．１６７ｇ，１３％）を得た。

実施例２９：Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−７−（｛１，２−ジメチル−３−［（メチルアミノ）カルボニル］−１Ｈ−インドール−６−イル｝オキシ）−Ｎ−メチルチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド

この材料は、実施例１について既述したようなやり方で、７−クロロ−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−Ｎ−メチルチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド（２９ａ）（０．１６７ｇ，０．５６ミリモル）の６−ヒドロキシ−Ｎ，１，２−トリメチル−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（１６ｅ）（０．１２３ｇ，０．５６ミリモル）およびＣｓ_２ＣＯ_３（０．１８２ｇ，０．５６ミリモル）との反応により製造して、黄色い固形物（０．０４０ｇ，１３％）を得た。

ＨＲＭＳ（ＭＨ^＋）：計算値：４８０．２０９０；実測値：４８０．２０６９。

実施例３０：６−［２−（３−ヒドロキシ−アゼチジン−１−カルボニル）−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ］−１，２−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチルアミド

この材料は、実施例１について既述したようなやり方で、（７−クロロ−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−（３−ヒドロキシ−アゼチジン−１−イル）−メタノン（９ｄ）の６−ヒドロキシ−１，２−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチルアミド（１６ｅ）およびＣｓ_２ＣＯ_３との反応により製造した。

ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）［Ｍ＋Ｈ］／Ｚ 計算値：４５１，実測値：４５１。元素分析（Ｃ_２３Ｈ_２２Ｎ_４Ｏ_４Ｓ・１．１ＣＨ_２Ｃｌ_２）Ｃ，Ｈ，Ｎ。

実施例３１（ａ）：７−クロロ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチルチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド

この材料は、実施例９ｄについて既述したようなやり方で、７−クロロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸リチウム（１．０ｇ，４．６８ミリモル）より、塩化チオニルでの処理に続く、生じた塩化アシルの２−（メチルアミノ）エタノール（０．４１４ｍｌ，５．１５ミリモル）およびＥｔ_３Ｎ（０．７１８ｍｌ，５．１５ミリモル）との反応により製造して、薄い茶褐色の固形物（０．６２４ｇ，収率４９％）を得た。

実施例３１（ｂ）：Ｎ−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）−７−クロロ−Ｎ−メチルチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド

この材料は、（３ｂ）について既述したようなやり方で、７−クロロ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチルチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド（３１ａ）（１．２７ｇ，４．６８ミリモル）、塩化ｔ−ブチルジメチルシリル（０．７０５ｇ，４．６８ミリモル）およびＥｔ_３Ｎ（０．７１８ｍｌ，４．６８ミリモル）より製造して、橙色のオイル（１．４０ｇ，７８％）を得た。

実施例３１：Ｎ−（｛１，２−ジメチル−３−［（メチルアミノ）カルボニル］−１Ｈ−インデン−６−イル｝オキシ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチルチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド

この材料は、実施例１について既述したようなやり方で、Ｎ−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）−７−クロロ−Ｎ−メチルチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド（３１ｂ）（０．１３３ｇ，０．３５ミリモル）の６−ヒドロキシ−Ｎ，１，２−トリメチル−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（１６ｅ）（０．７６ｇ，０．３５ミリモル）およびＣｓ_２ＣＯ_３（０．１１４ｇ，０．３５ミリモル）との反応により製造して、Ｎ−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）−７−（｛１，２−ジメチル−３−［（メチルアミノ）カルボニル］−１Ｈ−インドール−６−イル｝オキシ）−Ｎ−メチルチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミドおよび７−（｛１，２−ジメチル−３−［（メチルアミノ）カルボニル］−１Ｈ−インデン−６−イル｝オキシ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチルチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミドの混合物を得て、これをＴＨＦ（１０ｍｌ）に溶かし、ＴＢＡＦ（０．７ｍｌ）で２時間処理した。この反応混合物をＨ_２Ｏで不活性化し、ＣＨ_２Ｃｌ_２（５０ｘ２ｍｌ）とＨ_２Ｏ（５０ｍｌ）の間に分画した。合わせた有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濃縮した。ＣＨ_２Ｃｌ_２中５〜８％ ＣＨ_３ＯＨで溶出させるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製して、オフホワイトの固形物（０．０６４ｇ，収率４１％）を得た。

ＨＲＭＳ（ＭＨ^＋）：計算値：４５３．１６０６；実測値：４５３．１５９７。

実施例３２（ａ）：７−クロロ−Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−Ｎ−メチルチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド

この材料は、実施例９ｄについて既述したようなやり方で、７−クロロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸（１．０ｇ，４．６８ミリモル）、ＳＯＣｌ_２（１０ｍｌ）、Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルプロパン−１，３−ジアミン（０．８６８ｍｌ，４．６８ミリモル）およびＥｔ_３Ｎ（１．９６ｍｌ，１４．０４ミリモル）より製造して、白いフォーム（１．０７ｇ，７７％）を得た。

実施例３２：Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−７−（｛１，２−ジメチル−３−［（メチルアミノ）カルボニル］−１Ｈ−インドール−６−イル｝オキシ）−Ｎ−メチルチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド

この材料は、実施例１について既述したようなやり方で、７−クロロ−Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−Ｎ−メチルチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド（３２ａ）（０．０９５ｇ，０．３２ミリモル）の６−ヒドロキシ−Ｎ，１，２−トリメチル−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（１６ｅ）（０．０７０ｇ，０．３２ミリモル）およびＣｓ_２ＣＯ_３（０．１０４ｇ，０．３２ミリモル）との反応により製造して、白い固形物（０．０９８ｇ，６２％）を得た。

ＨＲＭＳ（ＭＨ^＋）：計算値：４９４．２２２３；実測値：４９４．２２６０。

実施例３３（ａ）：７−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド

この材料は、実施例９ｄについて既述したようなやり方で、７−クロロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸（０．５７ｇ，２．６７ミリモル）、ＳＯＣｌ_２（５ｍｌ）、ＴＨＦ中２．０Ｍ Ｎ，Ｎ，−ジメチルアミン（１．６０ｍｌ，３．２０ミリモル）およびＥｔ_３Ｎ（０．４４７ｍｌ，３．２０ミリモル）より製造して、茶褐色の固形物（０．５４ｇ，８４％）を得た。

実施例３３：７−（｛１，２−ジメチル−３−［（メチルアミノ）カルボニル］−１Ｈ−インドール−６−イル｝オキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド

この材料は、実施例１について既述したようなやり方で、７−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド（３３ａ）（０．０７７ｇ，０．３２ミリモル）の６−ヒドロキシ−Ｎ，１，２−トリメチル−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（１６ｅ）（０．０７０ｇ，０．３２ミリモル）およびＣｓ_２ＣＯ_３（０．１０４ｇ，０．３２ミリモル）との反応により製造して、薄黄色の固形物（０．０９８ｇ，７３％）を得た。

元素分析：Ｃ_２２Ｈ_２２Ｎ_４Ｏ_３Ｓ・０．６Ｈ_２Ｏの計算値：Ｃ，５９．２１；Ｈ，５．２８；Ｎ，１２．４４。実測値：Ｃ，５９．２０；Ｈ，５．２８；Ｎ，１２．４４。

実施例３４（ａ）：（３Ｒ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］ピロリジン−１−カルボン酸ベンジル

メチル［（３Ｒ）−ピロリジン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．０ｇ，５．２６ミリモル）の溶液へＢｏｃ_２Ｏ（１．２６ｇ，５．７８ミリモル）およびＤＭＡＰ（６．４ｍｇ，０．０５３ミリモル）を加えた。この反応混合物を室温で一晩撹拌し、ＣＨ_２Ｃｌ_２（２ｘ１００ｍｌ）とＨ_２Ｏ（１００ｍｌ）の間に分画した。合わせた有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濃縮した。ＣＨ_２Ｃｌ_２中１〜２％ ＣＨ_３ＯＨで溶出させるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製して、薄黄色のオイル（１．５１ｇ，９９％）を得た。

実施例３４（ｂ）：メチル［（３Ｒ）−ピロリジン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル

ＭｅＯＨ（１０ｍｌ）中の（３Ｒ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］ピロリジン−１−カルボン酸ベンジル（３４ａ）（１．５ｇ，５．１７ミリモル）の撹拌溶液へＰｄ（ＯＨ）_２担持カーボン（１５０ｍｇ）を加えた。この反応混合物を１気圧のＨ_２下に一晩置いて、セライトに通して濾過し、真空で濃縮した。得られた残渣をさらに精製せずに後続の反応に直接使用した。下記参照。

実施例３４（ｃ）：（３Ｒ）−１−［（７−クロロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）カルボニル］ピロリジン−３−イル（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル

この材料は、実施例９ｄについて既述したようなやり方で、７−クロロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸（１．０５ｇ，４．９４ミリモル）、ＳＯＣｌ_２（１０ｍｌ）、メチル［（３Ｒ）−ピロリジン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３４ｂ）（０．９８９ｇ，４．９４ミリモル）およびＥｔ_３Ｎ（０．６８９ｍｌ，４．９４ミリモル）より製造して、茶褐色のオイル（０．７２３ｇ，０．３０％）を得た。

実施例３４：（３Ｒ）−１−｛［７−（｛１，２−ジメチル−３−［（メチルアミノ）カルボニル］−１Ｈ−インドール−６−イル｝オキシ）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル］カルボニル｝ピロリジン−３−イル（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル

この材料は、実施例１について既述したようなやり方で、（３Ｒ）−１−［（７−クロロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）カルボニル］ピロリジン−３−イル（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３４ｃ）（０．１８１ｇ，０．４６ミリモル）の６−ヒドロキシ−Ｎ，１，２−トリメチル−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（１６ｅ）（０．１０ｇ，０．４６ミリモル）およびＣｓ_２ＣＯ_３（０．１４９ｇ，０．４６ミリモル）との反応により製造して、黄色い固形物（０．１０５ｇ，４０％）を得た。

ＨＲＭＳ（ＭＨ^＋）：計算値：５７８．２４５０；実測値：５７８．２４３７。

実施例３５：１，２−ジメチル−６−［２−（３−メチルアミノ−ピロリジン−１−カルボニル）−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ｝−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチルアミド

（３Ｒ）−１−｛［７−（｛１，２−ジメチル−３−［（メチルアミノ）カルボニル］−１Ｈ−インドール−６−イル｝オキシ）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル］カルボニル｝ピロリジン−３−イル（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３４）（０．０９０ｇ，０．１６ミリモル）の１，４−ジオキサン（５ｍｌ）溶液へ１，４−ジオキサン中４Ｎ ＨＣｌ（１．０ｍｌ）を加えた。この反応混合物を室温で３時間撹拌してから、真空で濃縮した。Ｈ_２Ｏ中１０〜６０％ ＣＨ_３ＣＮで溶出させる逆相クロマトグラフィーにより残渣を精製して、白い固形物（０．０２０ｇ，２６％）を得た。

元素分析：Ｃ_２５Ｈ_２７Ｎ_５Ｏ_３Ｓ・１．２ＣＨ_２Ｃｌ_２の計算値：Ｃ，５４．３０；Ｈ，５．１１；Ｎ，１２．０９。実測値：Ｃ，５３．９５；Ｈ，５．５２；Ｎ，１１．９６。

実施例３６：６−［２−（３，４−ジメトキシ−ピロリジン−１−カルボニル）−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ］−１，２−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチルアミド（３６）

この材料は、実施例１について既述したようなやり方で、７−クロロ−２−｛［（３Ｒ，４Ｓ）−３，４−ジメトキシピロリジン−１−イル］カルボニル｝チエノ［３，２−ｂ］ピリジン（５ｄ）（０．１５２ｇ，０．４７ミリモル）の６−ヒドロキシ−Ｎ，１，２−トリメチル−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（１６ｅ）（０．１０２ｇ，０．４７ミリモル）およびＣｓ_２ＣＯ_３（０．１５３ｇ，０．４７ミリモル）との反応により製造して、オフホワイトの固形物（０．０９３ｇ，３９％）を得た。

元素分析：Ｃ_２６Ｈ_２８Ｎ_４Ｏ_５Ｓ・０．２ＣＨ_２Ｃｌ_２・０．５ＥｔＯＡｃの計算値：Ｃ，５９．４６；Ｈ，５．７３；Ｎ，９．８４。実測値：Ｃ，５９．０９；Ｈ，５．９５；Ｎ，９．９３。

実施例３７：６−［２−（３，４−ジヒドロキシ−ピロリジン−１−カルボニル）−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ］−１，２−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチルアミド（３７）

この材料は、実施例１ｄについて既述したようなやり方で、６−［（２−｛［（３Ｒ，４Ｓ）−３，４−ジメトキシピロリジン−１−イル］カルボニル｝チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル）オキシ］−１，２−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチルアミド（３６）をＣＨ_２Ｃｌ_２中１．０Ｍ ＢＢｒ_３（０．０７０ｍｌ，０．７７ミリモル）で処理することによって製造して、白い固形物（０．０１７ｇ，３３％）を得た。

元素分析：Ｃ_２４Ｈ_２４Ｎ_４Ｏ_５Ｓ・０．２ＣＨ_２Ｃｌ_２・Ｈ_２Ｏの計算値：Ｃ，５６．３８；Ｈ，５．１６；Ｎ，１０．８７。実測値：Ｃ，５６．３６；Ｈ，５．０９；Ｎ，１０．６０。

実施例３８（ａ）：７−クロロ−２−ピリジン−４−イルチエノ［３，２−ｂ］ピリジン

４−（トリブチルスタンニル）ピリジン（０．４３２ｇ，１．１７ミリモル）および７−クロロ−２−ヨードチエノ［３，２−ｂ］ピリジン（０．３４７ｇ，１．１７ミリモル）のＤＭＦ（５ｍｌ）溶液へテレアキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（５４ｍｇ，０．０５ミリモル）を加えた。この反応混合物を還流で３時間撹拌し、室温へ冷やした。この混合物を濾過し、ＣＨ_２Ｃｌ_２で洗浄し、Ｈ_２Ｏ（５０ｍｌ）とＣＨ_２Ｃｌ_２（２ｘ５０ｍｌ）の間に分画した。合わせた有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濃縮した。ヘキサン中３０〜６０％ ＥｔＯＡｃで溶出させるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製して、薄黄色の固形物（０．１０３ｇ，３６％）を得た；

実施例３８：１，２−ジメチル−６−（２−ピリジン−４−イル−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチルアミド

この材料は、実施例１について既述したようなやり方で、７−クロロ−２−ピリジン−４−イルチエノ［３，２−ｂ］ピリジン（３８ａ）（０．１０３ｇ，０．４２ミリモル）の６−ヒドロキシ−Ｎ，１，２−トリメチル−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（１６ｅ）（０．０７０ｇ，０．３２ミリモル）およびＣｓ_２ＣＯ_３（０．１０４ｇ，０．３２ミリモル）との反応により製造して、オフホワイトの固形物（０．０５５ｇ，３１％）を得た。

元素分析：Ｃ_２４Ｈ_２０Ｎ_４Ｏ_２Ｓ・０．５ＣＨ_２Ｃｌ_２・０．４ＥｔＯＡｃの計算値：Ｃ，６１．９２；Ｈ，４．８２；Ｎ，１１．０７。実測値：Ｃ，６１．９３；Ｈ，４．９７；Ｎ，１０．９９。

実施例３９（ａ）：７−クロロ−２−（トリメチルスタンニル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン

ヘキサメチルジスタンナン（１．６８ｇ，５．１ミリモル）および７−クロロ−２−ヨードチエノ［３，２−ｂ］ピリジン（１．５２ｇ，５．１ミリモル）の１，４−ジオキサン（２０ｍｌ）溶液へテレアキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（２３８ｍｇ，０．２ミリモル）を加えた。この反応混合物を１１０℃で３時間撹拌した。室温へ冷やした後で、この混合物を濾過し、ＣＨ_２Ｃｌ_２で洗浄し、Ｈ_２Ｏ（１００ｍｌ）とＣＨ_２Ｃｌ_２（２ｘ１００ｍｌ）の間に分画した。合わせた有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濃縮した。ヘキサン中１０〜１５％ ＥｔＯＡｃで溶出させるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製して、橙色の固形物（１．０９ｇ，６３％）を得た。

実施例３９（ｂ）：７−クロロ−２−ピリミジン−５−イルチエノ［３，２−ｂ］ピリジン

５−ブロモピリミジン（０．０５７ｇ，０．３６ミリモル）および７−クロロ−２−（トリメチルスタンニル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン（３９ａ）（０．１１９ｇ，０．３６ミリモル）のトルエン（１０ｍｌ）溶液へテレアキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１７ｍｇ）を加えた。この反応混合物を９０℃で一晩撹拌した。室温へ冷やした後で、この混合物を濾過し、ＣＨ_２Ｃｌ_２で洗浄し、Ｈ_２Ｏ（２０ｍｌ）とＣＨ_２Ｃｌ_２（２ｘ２０ｍｌ）の間に分画した。合わせた有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濃縮した。ＣＨ_２Ｃｌ_２中０〜１％ ＭｅＯＨで溶出させるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製して、白い固形物（０．０４５ｇ，５１％）を得た；

実施例３９：１，２−ジメチル−６−（２−ピリミジン−５−イル−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチルアミド

この材料は、実施例１について既述したようなやり方で、７−クロロ−２−ピリミジン−５−イルチエノ［３，２−ｂ］ピリジン（３９ｂ）（０．０４５ｇ，０．１８ミリモル）の６−ヒドロキシ−Ｎ，１，２−トリメチル−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（１６ｅ）（０．０４０ｇ，０．１８ミリモル）およびＣｓ_２ＣＯ_３（０．０５９ｇ，０．１８ミリモル）との反応により製造して、オフホワイトの固形物（０．０１８ｇ，２３％）を得た。

元素分析：Ｃ_２４Ｈ_２０Ｎ_４Ｏ_２Ｓ・１．０ＣＨ_２Ｃｌ_２・１．５ＣＨ_３ＯＨの計算値：Ｃ，５４．４５；Ｈ，４．８４；Ｎ，１２．４５。実測値：Ｃ，５４．１２；Ｈ，４．８９；Ｎ，１２．３０。

実施例４０（ａ）：２−［２−（７−クロロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−１，３−チアゾール−４−イル］プロパン−２−オール

表題化合物は、ＰＣ１０７９５Ａ，セクションＡ，実施例２７に記載の方法により製造した。

実施例４０：６−｛２−［４−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−チアゾール−２−イル］−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ｝−１，２−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチルアミド

この材料は、実施例１について既述したようなやり方で、２−［２−（７−クロロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−１，３−チアゾール−４−イル］プロパン−２−オール（４０ａ）（０．０９９ｇ，０．３２ミリモル）の６−ヒドロキシ−Ｎ，１，２−トリメチル−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（１６ｅ）（０．０７１ｇ，０．３２ミリモル）およびＣｓ_２ＣＯ_３（０．１０６ｇ，０．３２ミリモル）との反応により製造して、黄色い色の固形物（０．１１６ｇ，７３％）を得た。

元素分析：Ｃ_２５Ｈ_２４Ｎ_４Ｏ_２Ｓ_２・０．４５ＣＨ_２Ｃｌ_２・１．０ＣＨ_３ＯＨの計算値：Ｃ，５５．６４；Ｈ，５．１８；Ｎ，９．９５。実測値：Ｃ，５６．３７；Ｈ，５．２２；Ｎ，９．８９。

実施例４１（ａ）：７−クロロ−２−（１，３−チアゾール−２−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン

この材料は、実施例３９ｂにおいて既述したようなやり方で、７−クロロ−２−（トリメチルスタンニル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン（３９ａ）（０．１４０ｇ，０．４２ミリモル）および２−ブロモ−１，３−チアゾール（０．０３８ｍｌ，０．４２ミリモル）のテレアキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．０１９ｇ）とのカップリングにより製造して、黄色い固形物（０．０４９ｇ，４６％）を得た。

実施例４１：１，２−ジメチル−６−（２−チアゾール−２−イル−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチルアミド

この材料は、実施例１について既述したようなやり方で、７−クロロ−２−（１，３−チアゾール−２−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン（４１ａ）（０．０４９ｇ，０．１９ミリモル）の６−ヒドロキシ−Ｎ，１，２−トリメチル−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（１６ｅ）（０．０４３ｇ，０．１９ミリモル）およびＣｓ_２ＣＯ_３（０．０６２ｇ，０．１９ミリモル）との反応により製造して、オフホワイトの固形物（０．０５０ｇ，６０％）を得た。

元素分析：Ｃ_２２Ｈ_１８Ｎ_４Ｏ_２Ｓ_２・０．４５ＣＨ_２Ｃｌ_２・１．０ＣＨ_３ＯＨの計算値：Ｃ，５５．６４；Ｈ，５．１８；Ｎ，９．９５。実測値：Ｃ，５６．３７；Ｈ，５．２２；Ｎ，９．８９。

実施例４２（ａ）：７−クロロ−２−ピリジン−２−イルチエノ［３，２−ｂ］ピリジン

この材料は、実施例３９ｂにおいて既述したようなやり方で、テレアキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０３６ｇ）を触媒として使用して、７−クロロ−２−（トリメチルスタンニル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン（３９ａ）（０．２５５ｇ，０．７７ミリモル）を２−ブロモピリジン（０．１２１ｇ，０．７７ミリモル）とカップリングすることによって製造して、白い固形物（０．０５８ｇ，３１％）を得た。

実施例４２：１，２−ジメチル−６−（２−ピリジン−２−イル−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチルアミド

この材料は、実施例１について既述したようなやり方で、７−クロロ−２−ピリジン−２−イルチエノ［３，２−ｂ］ピリジン（４２ａ）（０．１００ｇ，０．４１ミリモル）の６−ヒドロキシ−Ｎ，１，２−トリメチル−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（１６ｅ）（０．０８９ｇ，０．４１ミリモル）およびＣｓ_２ＣＯ_３（０．１３４ｇ，０．４１ミリモル）との反応により製造して、オフホワイトの固形物（０．０４８ｇ，２７％）を得た。

元素分析：Ｃ_２４Ｈ_２０Ｎ_４Ｏ_２Ｓ・０．８Ｈ_２Ｏの計算値：Ｃ，６５．０８；Ｈ，４．９２；Ｎ，１２．６５。実測値：Ｃ，６５．１６；Ｈ，４．９３；Ｎ，１２．４０。

実施例４３（ａ）：２−（７−クロロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−１，３−チアゾール−４−カルボン酸

ＰＣ１０７９５Ａ，セクションＡ，実施例２６に記載の方法により製造した、２−（７−クロロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−１，３−チアゾール−４−カルボン酸メチル（０．２００ｇ，０．６２ミリモル）のＥｔＯＡｃ（５ｍｌ）溶液へ１Ｎ ＮａＯＨ水溶液（１．８５ｍｌ，１．８５ミリモル）を加えた。この反応混合物を５０℃で１時間撹拌し、室温へ冷やし、Ｈ_２Ｏ（１０ｍｌ）で希釈し、１Ｎ ＨＣｌでほぼｐＨ２へ酸性化した。生じた溶液をＣＨ_２Ｃｌ_２中１０％ ＭｅＯＨ（５ｘ１０ｍｌ）で抽出し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濃縮し、真空で乾燥させて、黄色い固形物（０．１８１ｇ，９８％）を得た。

実施例４３（ｂ）：２−（７−クロロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−Ｎ−メチル−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド

０℃に冷やした、２−（７−クロロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（４３ａ）（０．１２３ｇ，０．４１ミリモル）のＣＨ_２Ｃｌ_２溶液へＣＨ_２Ｃｌ_２中２．０Ｍ塩化オキサリル（０．５２０ｍｌ，１．０４ミリモル）とＤＭＦ（２滴）を加えた。この反応混合物を室温で１時間撹拌し、濃縮し、乾燥させた。残渣をＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍｌ）に取り、ＣＨ_２Ｃｌ_２中２．０Ｍメチルアミン（０．２５０ｍｌ，０．４９２ミリモル）を加えた。この反応混合物を室温で１時間撹拌してから、Ｈ_２Ｏ（１００ｍｌ）とＣＨ_２Ｃｌ_２（２ｘ１００ｍｌ）の間に分画した。合わせた有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濃縮した。ＣＨ_２Ｃｌ_２中２〜８％ ＣＨ_３ＯＨで溶出させるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製して、黄色い固形物（０．１１６ｇ，９１％）を得た。

実施例４３：１，２−ジメチル−６−［２−（４−メチルカルバモイル−チアゾール−２−イル）−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチルアミド

この材料は、実施例１について既述したようなやり方で、２−（７−クロロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−Ｎ−メチル−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド（４３ｂ）（０．１２５ｇ，０．４０３ミリモル）の６−ヒドロキシ−１，２−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチルアミド（１６ｅ）（０．０９２ｇ，０．４０３ミリモル）およびＣｓ_２ＣＯ_３（０．１３７ｇ，０．４２ミリモル）との反応により製造して、オフホワイトの固形物（０．０１５ｇ，９％）を得た。

元素分析：Ｃ_２４Ｈ_２１Ｎ_４Ｏ_３Ｓ_２Ｃｌ・０．５ＣＨ_２Ｃｌ_２の計算値：Ｃ，５５．１０；Ｈ，４．１５；Ｎ，１３．１１。実測値：Ｃ，５５．１４；Ｈ，４．４２；Ｎ，１２．９９。

実施例４４（ａ）：ピロリジン−３−イルメチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル

（１−ベンジルピロリジン−３−イル）メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３．０ｇ，１０．３３ミリモル）のＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）溶液へＰｄ（ＯＨ）_２担持カーボン（０．３ｇ）を加えた。この混合物をＨ_２バルーン下に室温で３時間撹拌し、セライトに通して濾過した。濾液を濃縮して、無色のオイル（１．８７ｇ，９０％）を得た。

実施例４４（ｂ）：｛１−［（７−クロロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）カルボニル］ピロリジン−３−イル｝メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル

この材料は、実施例９ｄについて既述したようなやり方で、７−クロロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸リチウム塩（２．２７ｇ，１０．３３ミリモル）、ＳＯＣｌ_２（１０ｍｌ）、ピロリジン−３−イルメチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４４ａ）（２．０７ｇ，１０．３３ミリモル）およびＥｔ_３Ｎ（１．４４ｍｌ，１０．３３ミリモル）より製造して、黄色い固形物（２．４４ｇ，６０％）を得た。

実施例４４：（１−｛［７−（｛１，２−ジメチル−３−［（メチルアミノ）カルボニル］−１Ｈ−インドール−６−イル｝オキシ）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル］カルボニル｝ピロリジン−３−イル）メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル

この材料は、実施例１について既述したようなやり方で、｛１−［（７−クロロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）カルボニル］ピロリジン−３−イル｝メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４４ｂ）（０．２０６ｇ，０．５２ミリモル）の６−ヒドロキシ−Ｎ，１，２−トリメチル−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（１６ｅ）（０．１１３ｇ，０．５２ミリモル）およびＣｓ_２ＣＯ_３（０．１６９ｇ，０．５２ミリモル）との反応により製造して、オフホワイトの固形物（０．１６８ｇ，５６％）を得た。

元素分析：Ｃ_３０Ｈ_３５Ｎ_５Ｏ_５Ｓ・１．０Ｈ_２Ｏ・１．２ＥｔＯＡｃの計算値：Ｃ，５９．５９；Ｈ，６．７０；Ｎ，９．９８。実測値：Ｃ，５９．５４；Ｈ，６．４４；Ｎ，９．８５。

実施例４５：６−［２−（３−アミノメチル−ピロリジン−１−カルボニル）−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ］−１，２−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチルアミド

（１−｛［７−（｛１，２−ジメチル−３−［（メチルアミノ）カルボニル］−１Ｈ−インドール−６−イル｝オキシ）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル］カルボニル｝ピロリジン−３−イル）メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４４）（０．１４８ｇ，０．２６ミリモル）の撹拌溶液へトリフルオロ酢酸（１ｍｌ）を加えた。この反応混合物を室温で１５分間撹拌し、濃縮した。残渣をＥｔ_２Ｏで摩砕し、濾過して、黄色い固形物（０．０５０ｇ，４０％）を得た。

元素分析：Ｃ_２５Ｈ_２７Ｎ_５Ｏ_３Ｓ・１．０ＣＦ_３ＣＯ_２Ｈ・２．７ＣＨ_２Ｃｌ_２の計算値：Ｃ，４６．６９；Ｈ，４．４１；Ｎ，９．１７。実測値：Ｃ，４６．８７；Ｈ，４．２７；Ｎ，９．０６。

実施例４６（ａ）：Ｎ−（｛１−［（７−クロロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）カルボニル］ピロリジン−３−イル｝メチル）−Ｎ−メチルアミン

｛１−［（７−クロロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）カルボニル］ピロリジン−３−イル｝メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４３）（０．２７１ｇ，０．６８ミリモル）のＴＨＦ溶液へ０℃でＮａＨ（０．０３３ｇ，０．８２ミリモル）とＣＨ_３Ｉ（０．０６４ｍｌ，１．０２ミリモル）を加えた。この反応混合物を撹拌し、室温まで一晩温めて、Ｈ_２Ｏ（５０ｍｌ）とＥｔＯＡｃ（２ｘ５０ｍｌ）の間に分画した。合わせた有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濃縮した。ＣＨ_２Ｃｌ_２中０〜２％ ＣＨ_３ＯＨで溶出させるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製して、黄色い固形物（０．２８３ｇ，８２％）を得た。

実施例４６：１，２−ジメチル−６−［２−（３−メチルアミノメチル−ピロリジン−１−カルボニル）−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ］−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチルアミド

この材料は、実施例１について既述したようなやり方で、Ｎ−（｛１−［（７−クロロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）カルボニル］ピロリジン−３−イル｝メチル）−Ｎ−メチルアミン（４６ａ）（０．１１５ｇ，０．４１ミリモル）の６−ヒドロキシ−Ｎ，１，２−トリメチル−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（１６ｅ）（０．０９０ｇ，０．４１ミリモル）およびＣｓ_２ＣＯ_３（０．１４７ｇ，０．４１ミリモル）との反応により製造して、オフホワイトの固形物（０．１１０ｇ，５４％）を得た。

ＨＲＭＳ（ＭＨ^＋）：計算値：４９２．２０６４；実測値：４９２．２０４８。

実施例４７（ａ）：Ｎ−［（７−クロロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）カルボニル］−Ｌ−セリン酸メチル

この材料は、実施例９ｄについて既述したようなやり方で、７−クロロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸リチウム（２．６９ｇ，１２．２５ミリモル）、ＳＯＣｌ_２（１０ｍｌ）、Ｌ−セリンメチルエステル塩酸塩（２．８６ｇ，１８．４ミリモル）およびＥｔ_３Ｎ（５．１２ｍｌ，３７．７ミリモル）より製造して、白い固形物（２．０９ｇ，５４％）を得た。

実施例４７（ｂ）：２−［２−（７−クロロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−４−イル］プロパン−２−オール

ＴＨＦ（１０ｍｌ）中のＮ−［（７−クロロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）カルボニル］−Ｌ−セリン酸メチル（４７ａ）（０．７２８ｇ，２．３１ｍｌ）の撹拌溶液へＢｕｒｇｅｓｓ試薬（０．６０６ｇ，２．５４ミリモル）を加えた。この反応混合物を還流で２時間撹拌し、ＭｅＯＨ（１ｍｌ）で不活性化し、飽和Ｈ_２Ｏ（３０ｍｌ）とＥｔＯＡｃ（２ｘ３０ｍｌ）の間に分画した。合わせた有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濃縮した。ヘキサン中２０〜６０％ ＥｔＯＡｃで溶出させるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製して、白い固形物（０．３１４ｇ，４６％）とした。

実施例４７（ｃ）：２−（７−クロロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−１，３−オキサゾール−４−カルボン酸メチル

２−［２−（７−クロロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−４−イル］プロパン−２−オール（４７ｂ）（０．３１４ｇ，１．０６ミリモル）のベンゼン（１５ｍｌ）溶液へＭｎＯ_２（０．６２８ｍｇ）を加えた。この反応混合物を加熱して２時間還流させてから、セライトに通して濾過した。濾液を濃縮し、ヘキサン中１０〜６０％ ＥｔＯＡｃで溶出させるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製して、白い固形物（０．２２０ｇ，７１％）を得た。

実施例４７（ｄ）：２−［２−（７−クロロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−１，３−オキサゾール−４−イル］プロパン−２−オール

２−（７−クロロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−１，３−オキサゾール−４−カルボン酸メチル（４７ｃ）（０．１７１ｇ，０．５８ミリモル）のＴＨＦ（１０ｍｌ）溶液へＭｅＭｇＢｒ（０．４８３ｍｌ，１．４５ミリモル）を加えた。この反応混合物を０℃で１時間撹拌し、飽和ＮＨ_４Ｃｌ（１ｍｌ）で不活性化し、飽和ＮａＨＣＯ_３（２０ｍｌ）とＥｔＯＡｃ（２ｘ２０ｍｌ）の間に分画した。合わせた有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濃縮した。１：１ ＥｔＯＡｃおよびＣＨ_２Ｃｌ_２中０〜２％ ＣＨ_３ＯＨで溶出させるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製して、オフホワイトの固形物（０．０７０ｇ，４１％）を得た。

実施例４７：６−｛２−［４−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−オキサゾール−２−イル］−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）−１，２−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチルアミド（４７）

この材料は、実施例１について既述したようなやり方で、２−［２−（７−クロロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−１，３−オキサゾール−４−イル］プロパン−２−オール（４７ｄ）（０．０６８ｇ，０．２３ミリモル）の６−ヒドロキシ−Ｎ，１，２−トリメチル−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（１６ｅ）（０．０５１ｇ，０．２３ミリモル）およびＣｓ_２ＣＯ_３（０．０８１ｇ，０．２３ミリモル）との反応により製造して、黄色い固形物（０．０４６ｇ，４２％）を得た。

元素分析：Ｃ_２５Ｈ_２５Ｎ_４Ｏ_４Ｓ・０．２５ＣＨ_２Ｃｌ_２の計算値：Ｃ，６０．８０；Ｈ，５．１５；Ｎ，１１．２６。実測値：Ｃ，６０．８４；Ｈ，５．２１；Ｎ，１０．９８。

実施例４８（ａ）：７−クロロ−２−（５−メトキシピリジン−２−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン

この材料は、実施例３９ｂについて既述したようなやり方で、テレアキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３０ｍｇ）を触媒として使用して、７−クロロ−２−（トリメチルスタンニル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン（３９ａ）（０．２１４ｇ，０．６４ミリモル）を２−ヨード−５−メトキシピリジン（０．１５２ｇ，０．６４ミリモル）とカップリングすることによって製造して、黄色い固形物（０．０６０ｇ，３４％）を得た。

実施例４８：６−［２−（５−メトキシ−ピリジン−２−イル）−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ］−１，２−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチルアミド

この材料は、実施例１について既述したようなやり方で、７−クロロ−２−（５−メトキシピリジン−２−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン（４８ａ）（０．０５８ｇ，０．２１ミリモル）の６−ヒドロキシ−Ｎ，１，２−トリメチル−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（１６ｅ）（０．０４６ｇ，０．２１ミリモル）およびＣｓ_２ＣＯ_３（０．０６８ｇ，０．２１ミリモル）との反応により製造して、薄黄色の固形物（０．０１４ｇ，１５％）を得た。

元素分析：Ｃ_２５Ｈ_２２Ｎ_４Ｏ_３Ｓ・０．７ＣＨ_３ＯＨの計算値：Ｃ，６４．１８；Ｈ，５．２０；Ｎ，１１．６５。実測値：Ｃ，６４．２８；Ｈ，５．２７；Ｎ，１１．４７。

実施例４９（ａ）：７−クロロ−２−（６−メトキシピリジン−２−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン

この材料は、実施例３９ｂについて既述したようなやり方で、テレアキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（６７ｍｇ）を触媒として使用して、７−クロロ−２−（トリメチルスタンニル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン（３９ａ）（０．４７８ｇ，１．４４ミリモル）を２−ブロモ−６−メトキシピリジン（０．１７７ｍｌ，１．４４ミリモル）とカップリングすることによって製造して、薄黄色の固形物（０．２４９ｇ，６３％）を得た。

実施例４９：６−［２−（６−メトキシ−ピリジン−２−イル）−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ］−１，２−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチルアミド

この材料は、実施例１について既述したようなやり方で、７−クロロ−２−（６−メトキシピリジン−２−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン（４９ａ）（０．０９３ｇ，０．３４ミリモル）の６−ヒドロキシ−Ｎ，１，２−トリメチル−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（１６ｅ）（０．０７４ｇ，０．３４ミリモル）およびＣｓ_２ＣＯ_３（０．１１１ｇ，０．３４ミリモル）との反応により製造して、白い固形物（０．０２９ｇ，１９％）を得た。

元素分析：Ｃ_２５Ｈ_２２Ｎ_４Ｏ_３Ｓ・０．８５Ｈ_２Ｏの計算値：Ｃ，６３．３７；Ｈ，５．０４；Ｎ，１１．８２。実測値：Ｃ，６３．４８；Ｈ，４．９８；Ｎ，１１．４３。

実施例５０（ａ）：７−クロロ−２−ピリミジン−２−イルチエノ［３，２−ｂ］ピリジン

この材料は、実施例３９ｂについて既述したようなやり方で、テレアキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３１ｍｇ）を触媒として使用して、７−クロロ−２−（トリメチルスタンニル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン（３９ａ）（０．２１８ｇ，０．６６ミリモル）を２−ブロモピリミジン（０．１０４ｇ，０．６６ミリモル）とカップリングすることによって製造して、白い固形物（０．０６６ｇ，４０％）を得た。

実施例５０：１，２−ジメチル−６−（２−ピリミジン−２−イル−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチルアミド

この材料は、実施例１について既述したようなやり方で、７−クロロ−２−ピリミジン−２−イルチエノ［３，２−ｂ］ピリジン（５０ａ）（０．０６６ｇ，０．２３ミリモル）の６−ヒドロキシ−Ｎ，１，２−トリメチル−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（１６ｅ）（０．０５０ｇ，０．２３ミリモル）およびＣｓ_２ＣＯ_３（０．０７５ｇ，０．２３ミリモル）との反応により製造して、白い固形物（０．０４１ｇ，４１％）を得た。

元素分析：Ｃ_２３Ｈ_１９Ｎ_５Ｏ_２Ｓ・０．７５ＣＨ_３ＯＨの計算値：Ｃ，６２．９０；Ｈ，４．８９；Ｎ，１５．４４。実測値：Ｃ，６２．９２；Ｈ，４．６１；Ｎ，１５．３９。

実施例５１（ａ）：１−（７−クロロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）プロパン−１−オン

７−クロロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン（０．２５０ｇ，１．４７ミリモル）のＴＨＦ（５ｍｌ）溶液へヘキサン中２．５Ｍ ｎＢｕＬｉ（０．６１９ｍｌ，１．５５ミリモル）を−７８℃で加えた。この反応混合物を−７８℃で３０分間撹拌してから、塩化プロパノイル（０．１６２ｍｌ，１．７６ミリモル）を加えた。この反応混合物を−７８℃で撹拌し、０℃へゆっくり温めて、Ｈ_２Ｏ（１０ｍｌ）で不活性化し、ＥｔＯＡｃ（２ｘ１０ｍｌ）で抽出した。有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濃縮した。ヘキサン中１０〜７０％ ＥｔＯＡｃで溶出させるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製して、オフホワイトの固形物（０．０８４ｇ，２５％）を得た。

実施例５１：１，２−ジメチル−６−（２−プロピオニル−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチルアミド

この材料は、実施例１について既述したようなやり方で、１−（７−クロロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）プロパン−１−オン（５１ａ）（０．０６２ｇ，０．２８ミリモル）の６−ヒドロキシ−Ｎ，１，２−トリメチル−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（１６ｅ）（０．０６１ｇ，０．２８ミリモル）およびＣｓ_２ＣＯ_３（０．０９１ｇ，０．２８ミリモル）との反応により製造して、オフホワイトの固形物（０．０３５ｇ，３１％）を得た。

元素分析：Ｃ_２２Ｈ_２１Ｎ_３Ｏ_３Ｓ・０．１５ＣＨ_２Ｃｌ_２の計算値：Ｃ，６３．３１；Ｈ，５．１１；Ｎ，１０．００。実測値：Ｃ，６３．４２；Ｈ，５．０３；Ｎ，９．８３。

実施例５２（ａ）：６−（７−クロロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）ピリジン−２−カルバルデヒド

この材料は、実施例３９ｂについて既述したようなやり方で、テレアキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１００ｍｇ）を触媒として使用して、７−クロロ−２−（トリメチルスタンニル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン（３９ａ）（０．７０７ｇ，２．１７ミリモル）を６−ブロモピリジン−２−カルバルデヒド（０．３９６ｇ，２．１７ミリモル）とカップリングすることによって製造して、白い固形物（０．１６１ｇ，２７％）を得た。

実施例５２（ｂ）：Ｎ−｛［６−（７−クロロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）ピリジン−２−イル］メチル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミン

６−（７−クロロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）ピリジン−２−カルバルデヒド（５２ａ）（０．１２７ｇ，０．４６ミリモル）のＴＨＦ（２０ｍｌ）溶液へＴＨＦ中２．０Ｍジメチルアミン（１．５ｍｌ，２．３ミリモル）、ＮａＣＮＢＨ_３（０．０６３ｇ，０．９２ミリモル）およびＮａＯＡｃ（０．０７６ｇ，０．９２ミリモル）を加えた。この反応混合物を室温で一晩撹拌し、濃縮した。ＣＨＣｌ_３中２〜１０％ ＣＨ_３ＯＨで溶出させるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製して、黄色い固形物（０．０８６ｇ，６１％）を得た。

実施例５２：６−［２−（６−ジメチルアミノメチル−ピリジン−２−イル）−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ］−１，２−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチルアミド

この材料は、実施例１について既述したようなやり方で、Ｎ−｛［６−（７−クロロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）ピリジン−２−イル］メチル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミン（５２ｂ）（０．０８０ｇ，０．２６ミリモル）の６−ヒドロキシ−Ｎ，１，２−トリメチル−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（１６ｅ）（０．０５８ｇ，０．２６ミリモル）およびＣｓ_２ＣＯ_３（０．０８５ｇ，０．２６ミリモル）との反応により製造して、白い固形物（０．０１６ｇ，１３％）を得た。

元素分析：Ｃ_２７Ｈ_２７Ｎ_５Ｏ_２Ｓ・１．５ＣＨ_２Ｃｌ_２の計算値：Ｃ，５５．８４；Ｈ，４．９３；Ｎ，１１．４３。実測値：Ｃ，５５．７５；Ｈ，５．１５；Ｎ，１１．０１。

実施例５３：６−［２−（（Ｒ）−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−カルボニル）−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ］−１，２−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸シクロプロピルアミド

この材料は、実施例１について既述したようなやり方で、（７−クロロ−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−（（Ｒ）−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−メタノン（４ａ）の６−ヒドロキシ−１，２−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸シクロプロピルアミド（２０ｂ）およびＣｓ_２ＣＯ_３との反応により製造した。

ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）［Ｍ＋Ｈ］／Ｚ 計算値：４９１，実測値：４９１。元素分析（Ｃ_２６Ｈ_２６Ｎ_４Ｏ_４Ｓ・０．２ＣＨ_２Ｃｌ_２）Ｃ，Ｈ，Ｎ。

実施例５４：Ｎ−シクロプロピル−６−［（２−｛［（２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル］カルボニル｝チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル）オキシ］−１，２−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド

この材料は、実施例１について既述したようなやり方で、｛（２Ｓ）−１−［（７−クロロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）カルボニル］ピロリジン−２−イル｝メタノール（３ｂ）（０．１０７ｇ，０．３４５ミリモル）のＮ−シクロプロピル−６−ヒドロキシ−１，２−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（２０ｂ）（０．０５５ｇ，０．２３ミリモル）およびＣｓ_２ＣＯ_３（０．０７３ｇ，０．２３ミリモル）との反応により製造して、茶褐色の固形物（０．０５９ｇ，５１％）を得た。

元素分析：Ｃ_２７Ｈ_２８Ｎ_４Ｏ_４Ｓ・０．４５ＣＨ_２Ｃｌ_２の計算値：Ｃ，６０．７４；Ｈ，５．３７；Ｎ，１０．３２。実測値：Ｃ，６０．４０；Ｈ，５．５６；Ｎ，１０．０６。

実施例５５（ａ）：Ｎ−（シクロプロピルメチル）−６−メトキシ−１，２−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド

この材料は、実施例９ｄについて既述したようなやり方で、６−メトキシ−１，２−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（１６ｃ）（０．８０ｇ，３．６５ミリモル）、ＳＯＣｌ_２（０．７９９ｍｌ，１０．９５ミリモル）およびシクロプロピルメチルアミン（０．３８ｍｌ，４．３８ミリモル）より製造して、薄黄色の固形物（０．３８２ｇ，３８％）を得た。

実施例５５（ｂ）：Ｎ−（シクロプロピルメチル）−６−ヒドロキシ−１，２−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド

この材料は、実施例１ｄについて既述したようなやり方で、Ｎ−（シクロプロピルメチル）−６−メトキシ−１，２−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（５５ａ）（０．３８ｇ，１．４ミリモル）のＣＨ_２Ｃｌ_２中１．０Ｍ ＢＢｒ_３（４．１９ｍｌ，４．１９ミリモル）との反応により製造して、薄黄色の固形物（０．２７８ｇ，７７％）を得た。

実施例５５：Ｎ−（シクロプロピルメチル）−１，２−ジメチル−６−｛［２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル］オキシ｝−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド

この材料は、実施例１について既述したようなやり方で、７−クロロ−２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン（１ｅ）（０．７６ｇ，０．３２ミリモル）の６−ヒドロキシ−Ｎ，１，２−トリメチル−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（５５ｂ）（０．０７４ｇ，０．３２ミリモル）およびＣｓ_２ＣＯ_３（０．０９８ｇ，０．３０ミリモル）との反応により製造して、薄黄色の固形物（０．０６０ｇ，４０％）を得た。

元素分析：Ｃ_２６Ｈ_２５Ｎ_５Ｏ_２Ｓ・０．５ＣＨ_３ＯＨの計算値：Ｃ，６５．２７；Ｈ，５．５８；Ｎ，１４．３６。実測値：Ｃ，６５．５２；Ｈ，５．５８；Ｎ，１４．１２。

実施例５６：Ｎ−（シクロプロピルメチル）−６−［（２−｛［（３Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］カルボニル｝チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル）オキシ］−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド

この材料は、実施例１について既述したようなやり方で、（３Ｒ）−１−［（７−クロロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）カルボニル］ピロリジン−３−オール（４ａ）（０．０８３ｇ，０．２９ミリモル）の６−ヒドロキシ−Ｎ，１，２−トリメチル−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（５５ｂ）（０．０７５ｇ，０．２９ミリモル）およびＣｓ_２ＣＯ_３（０．０９４ｇ，０．２９ミリモル）との反応により製造して、薄黄色の固形物（０．０５０ｇ，３４％）を得た。

元素分析：Ｃ_２７Ｈ_２８Ｎ_４Ｏ_４Ｓ・０．２５ＣＨ_２Ｃｌ_２の計算値：Ｃ，６２．２４；Ｈ，５．４６；Ｎ，１０．６６。実測値：Ｃ，６２．１０；Ｈ，５．７４；Ｎ，１０．３３。

実施例５７：６−｛２−［４−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−チアゾール−２−イル］−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ｝−１，２−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸シクロプロピルメチル−アミド

この材料は、実施例１について既述したようなやり方で、２−［２−（７−クロロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−１，３−チアゾール−４−イル］プロパン−２−オール（４０ａ）（０．１０２ｇ，０．３３ミリモル）のＮ−（シクロプロピルメチル）−６−ヒドロキシ−１，２−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（５５ｂ）（０．０８５ｇ，０．３３ミリモル）およびＣｓ_２ＣＯ_３（０．１０８ｇ，０．３３ミリモル）との反応により製造した。

元素分析：Ｃ_２８Ｈ_２８Ｎ_４Ｏ_３Ｓ_２・０．２５Ｈ_２Ｏの計算値：Ｃ，６２．６０；Ｈ，５．３５；Ｎ，１０．４３。実測値：Ｃ，６２．６５；Ｈ，５．３７；Ｎ，１０．２０。

実施例５８（ａ）：６−メトキシ−１，２−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸プロピルアミド

この材料は、実施例９ｄについて既述したようなやり方で、１，２−ジメチル−６−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（１６ｃ）、塩化チオニルおよびプロピルアミンより製造した。

ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）［Ｍ＋Ｈ］／Ｚ 計算値：２６１，実測値：２６１。

実施例５８（ｂ）：６−ヒドロキシ−１，２−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸プロピルアミド

この材料は、実施例１ｄについて既述したようなやり方で、６−メトキシ−１，２−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸プロピルアミド（５８ａ）よりＢＢｒ_３での処理によって製造した。

ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）［Ｍ＋Ｈ］／Ｚ 計算値：２４７，実測値：２４７。

実施例５８：６−（２−［２−（Ｓ）ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−カルボニル］チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）−１，２−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸プロピルアミド

この材料は、実施例１について既述したようなやり方で、（７−クロロ−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−（３−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノン（３ａ）（０．１２７ｇ，０．４３ミリモル）の６−ヒドロキシ−１，２−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸プロピルアミド（５８ｂ）（０．０７０ｇ，０．２８５ミリモル）およびＣｓ_２ＣＯ_３（０．０９９ｇ，０．３５ミリモル）との反応により製造して、３０ｍｇ（収率１４％）の薄黄色の固形物を得た。

元素分析：Ｃ_２７Ｈ_３０Ｎ_４Ｏ_４Ｓ・１．０ＣＨ_３ＯＨの計算値：Ｃ，６２．４３；Ｈ，６．３６；Ｎ，１０．４０。実測値：Ｃ，６２．４４；Ｈ，６．１３；Ｎ，１０．１３。

実施例５９：６−［２−（３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−カルボニル）−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ］−１，２−ジメチル−３Ｈ−インドール−３−カルボン酸プロピルアミド

この材料は、実施例１について既述したようなやり方で、７−クロロ−２−［（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボニル］チエノ［３，２−ｂ］ピリジン（４ａ）の６−ヒドロキシ−１，２−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸プロピルアミド（５８ｂ）およびＣｓ_２ＣＯ_３との反応により製造した。

ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）［Ｍ＋Ｈ］／Ｚ 計算値：４９３，実測値：４９３。元素分析（Ｃ_２６Ｈ_２８Ｎ_４Ｏ_４Ｓ・０．３ＣＨ_２Ｃｌ_２）Ｃ，Ｈ，Ｎ。

実施例６０：１，２−ジメチル−６−（２−チアゾール−２−イル−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸プロピルアミド

この材料は、実施例１について既述したようなやり方で、７−クロロ−２−（１，３−チアゾール−２−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン（４１ａ）（０．０７８ｇ，０．３１４ミリモル）の６−ヒドロキシ−１，２−ジメチル−Ｎ−プロピル−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（５８ｂ）（０．０７６ｇ，０．３１ミリモル）およびＣｓ_２ＣＯ_３（０．１０１ｇ，０．３１ミリモル）との反応により製造して、黄色い固形物（０．０３５ｇ，２４％）を得た。

元素分析：Ｃ_２４Ｈ_２２Ｎ_４Ｏ_２Ｓ_２・０．０５ＣＨ_２Ｃｌ_２の計算値：Ｃ，６１．８７；Ｈ，４．７７；Ｎ，１２．００。実測値：Ｃ，６１．９０；Ｈ，４．７７；Ｎ，１１．９０。

実施例６１：１，２−ジメチル−６−［２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ］−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸プロピルアミド

この材料は、実施例１について既述したようなやり方で、７−クロロ−２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン（１ｅ）の６−ヒドロキシ−１，２−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸プロピルアミド（５８ｂ）およびＣｓ_２ＣＯ_３との反応により製造した。

ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）［Ｍ＋Ｈ］／Ｚ 計算値：４６０，実測値：４６０。元素分析（Ｃ_２５Ｈ_２５Ｎ_５Ｏ_２Ｓ・１．０ＣＨ_３ＯＨ）Ｃ，Ｈ，Ｎ。

実施例６２（ａ）：６−メトキシ−１，２−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸ブチルアミド

この材料は、実施例１６ｄについて既述したようなやり方で、６−メトキシ−１，２−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（１６ｃ）（１．１２ｇ，５．１１ミリモル）の塩化オキサリル（０．６８２ｍｌ，１３．６ミリモル）およびブタン−１−アミン（１．５１ｍｌ，１５．３３ミリモル）との反応により製造して、黄色い固形物（０．９９０ｇ，７１％）を得た。

実施例６２（ｂ）：６−ヒドロキシ−１，２−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸ブチルアミド

この材料は、実施例１ｄについて既述したようなやり方で、６−メトキシ−１，２−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸ブチルアミド（６２ａ）（０．７８ｇ，２．８４ミリモル）のＣＨ_２Ｃｌ_２中１．０Ｍ ＢＢｒ_３（８．５３ｍｌ，８．５３ミリモル）との反応により製造して、オフホワイトの固形物（０．６２３ｇ，９６％）を得た。

実施例６２：１，２−ジメチル−６−（２−チアゾール−２−イル−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸ブチルアミド

この材料は、実施例１について既述したようなやり方で、７−クロロ−２−（１，３−チアゾール−２−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン（４１ａ）（０．０８５ｇ，０．３３ミリモル）の６−ヒドロキシ−１，２−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸ブチルアミド（６２ｂ）（０．０８７ｇ，０．３３ミリモル）およびＣｓ_２ＣＯ_３（０．１０８ｇ，０．３３ミリモル）との反応により製造して、黄色い固形物（０．０９０ｇ，５７％）を得た。

元素分析：Ｃ_２５Ｈ_２４Ｎ_４Ｏ_２Ｓ_２・０．７Ｈ_２Ｏの計算値：Ｃ，６１．３７；Ｈ，５．２３；Ｎ，１１．４５。実測値：Ｃ，６１．３４；Ｈ，５．２２；Ｎ，１１．１１。

実施例６３（ａ）：６−メトキシ−１，２−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（３−ヒドロキシ−プロピル）−アミド

この材料は、実施例１６ｄについて既述したようなやり方で、１，２−ジメチル−６−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（１６ｃ）の３−ヒドロキシ−プロピルアミンおよび塩化オキサリルとの反応により製造した。

ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）［Ｍ＋Ｈ］／Ｚ 計算値：２９１，実測値：２９１。

実施例６３（ｂ）：６−ヒドロキシ−１，２−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（３−ヒドロキシ−プロピル）−アミド

この材料は、実施例１ｄについて既述したようなやり方で、６−メトキシ−１，２−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（３−メトキシ−プロピル）−アミド（６３ａ）よりＢＢｒ_３での処理によって製造した。

ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）［Ｍ＋Ｈ］／Ｚ 計算値：２６３，実測値：２６３。

実施例６３：６−［２−（アゼチジン−１−カルボニル）−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ］−１，２−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（３−ヒドロキシ−プロピル）−アミド

この材料は、実施例１について既述したようなやり方で、２−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−７−クロロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン（２５ａ）の６−ヒドロキシ−１，２−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（３−ヒドロキシ−プロピル）−アミド（６３ｂ）およびＣｓ_２ＣＯ_３との反応により製造した。

ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）［Ｍ＋Ｈ］／Ｚ 計算値：４７８，実測値：４７８。元素分析（Ｃ_２５Ｈ_２６Ｎ_４Ｏ_３Ｓ・０．９ＣＨ_２Ｃｌ_２）Ｃ，Ｈ，Ｎ。

実施例６４：６−［２−（（Ｒ）−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−カルボニル）−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ］−１，２−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（３−ヒドロキシ−プロピル）−アミド

この材料は、実施例１について既述したようなやり方で、（７−クロロ−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−（（Ｒ）−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−メタノン（４ａ）の６−ヒドロキシ−１，２−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（３−ヒドロキシ−プロピル）−アミド（６３ｂ）およびＣｓ_２ＣＯ_３との反応により製造した。

ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）［Ｍ＋Ｈ］／Ｚ 計算値：５０９，実測値：５０９。元素分析（Ｃ_２６Ｈ_２８Ｎ_４Ｏ_５Ｓ・０．６ＣＨ_２Ｃｌ_２）Ｃ，Ｈ，Ｎ。

実施例６５：１，２−ジメチル−６−［２−（ピロリジン−１−カルボニル）−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ］−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（３−ヒドロキシ−プロピル）−アミド

この材料は、実施例１について既述したようなやり方で、（７−クロロ−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−ピロリジン−１−イル−メタノンの６−ヒドロキシ−１，２−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（３−ヒドロキシ−プロピル）−アミド（６３ｂ）およびＣｓ_２ＣＯ_３との反応により製造した。

ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）［Ｍ＋Ｈ］／Ｚ 計算値：４９３，実測値：４９３。元素分析（Ｃ_２６Ｈ_２８Ｎ_４Ｏ_４Ｓ・０．５ＣＨ_３ＯＨ）Ｃ，Ｈ，Ｎ。

実施例６６（ａ）：６−メトキシ−１，２−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸イソプロピルアミド

この材料は、実施例１６ｄについて既述したようなやり方で、１，２−ジメチル−６−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（１６ｃ）、塩化オキサリルおよびイソプロピルアミンより製造した。

ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）［Ｍ＋Ｈ］／Ｚ 計算値：２６１，実測値：２６１。

実施例６６（ｂ）：６−ヒドロキシ−１，２−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸イソプロピルアミド

この材料は、実施例１ｄについて既述したようなやり方で、６−メトキシ−１，２−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸イソプロピルアミド（６６ａ）よりＢＢｒ_３での処理によって製造した。

ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）［Ｍ＋Ｈ］／Ｚ 計算値：２４７，実測値：２４７。

実施例６６：１，２−ジメチル−６−（２−チアゾール−２−イル−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸イソプロピルアミド

この材料は、７−クロロ−２−（１，３−チアゾール−２−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン（４１ａ）（０．０８４ｇ，０．３３ミリモル）の６−ヒドロキシ−Ｎ−イソプロピル−１，２−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（６６ｂ）（０．０８２ｇ，０．３３ミリモル）およびＣｓ_２ＣＯ_３（０．１１６ｇ，０．３３ミリモル）との反応により製造して、オフホワイトの固形物（０．０５８ｇ，３８％）を得た。

元素分析：Ｃ_２４Ｈ_２２Ｎ_４Ｏ_２Ｓ_２・０．３Ｈ_２Ｏの計算値：Ｃ，６１．５９；Ｈ，４．８７；Ｎ，１１．９７。実測値：Ｃ，６１．４８；Ｈ，４．６７；Ｎ，１１．８６。

実施例６７（ａ）：６−メトキシ−１，２−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸イソブチル−アミド

この材料は、実施例１６ｄについて既述したようなやり方で、１，２−ジメチル−６−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（１６ｃ）、塩化オキサリルおよびイソブチルアミンより製造した。

ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）［Ｍ＋Ｈ］／Ｚ 計算値：２７５，実測値：２７５。

実施例６７（ｂ）：６−ヒドロキシ−１，２−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸イソブチル−アミド

この材料は、実施例１ｄについて既述したようなやり方で、６−メトキシ−１，２−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸イソブチル−アミド（６７ａ）よりＢＢｒ_３での処理によって製造した。

ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）［Ｍ＋Ｈ］／Ｚ 計算値：２６１，実測値：２６１。

実施例６７：１，２−ジメチル−６−（２−チアゾール−２−イル−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸イソブチル−アミド

この材料は、７−クロロ−２−（１，３−チアゾール−２−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン（４１ａ）（０．０８６ｇ，０．３４ミリモル）の６−ヒドロキシ−Ｎ−イソブチル−１，２−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（６７ｂ）（０．０８７ｇ，０．３４ミリモル）およびＣｓ_２ＣＯ_３（０．１２０ｇ，０．３４ミリモル）との反応により製造して、薄黄色の固形物（０．０６５ｇ，４０％）を得た。

元素分析：Ｃ_２５Ｈ_２４Ｎ_４Ｏ_２Ｓ_２・０．４Ｈ_２Ｏの計算値：Ｃ，６２．０６；Ｈ，５．１７；Ｎ，１１．５８。実測値：Ｃ，６１．９７；Ｈ，５．００；Ｎ，１１．４７。

実施例６８（ａ）：６−メトキシ−１，２−ジメチル−Ｎ−（３−モルホリン−４−イルプロピル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド

この材料は、実施例１６ｄについて既述したようなやり方で、６−メトキシ−１，２−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（１６ｃ）（０．４８３ｇ，２．２０ミリモル）のＣＨ_２Ｃｌ_２中２．０Ｍ塩化オキサリル（２．２ｍｌ，４．４ミリモル）および３−モルホリン−４−イルプロピルアミンとの反応により製造して、白い固形物（０．４４５ｇ，５９％）を得た。

実施例６８（ｂ）：６−ヒドロキシ−１，２−ジメチル−Ｎ−（３−モルホリン−４−イルプロピル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド

この材料は、実施例１ｄについて既述したようなやり方で、６−メトキシ−１，２−ジメチル−Ｎ−（３−モルホリン−４−イルプロピル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（６８ａ）（０．４４５ｇ，１．２９ミリモル）のＣＨ_２Ｃｌ_２中１．０Ｍ ＢＢｒ_３（３．８６ｍｌ，３．８６ミリモル）での処理により製造して、白い固形物（０．４４５ｇ，５９％）を得た。

実施例６８：１，２−ジメチル−６−（２−プロピオニル−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−アミド

この材料は、実施例１について既述したようなやり方で、１−（７−クロロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）プロパン−１−オン（５１ａ）（０．０７４ｇ，０．３３ミリモル）の６−ヒドロキシ−１，２−ジメチル−Ｎ−（３−モルホリン−４−イルプロピル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（６８ｂ）（０．１１０ｇ，０．３３ミリモル）およびＣｓ_２ＣＯ_３（０．１０８ｇ，０．３３ミリモル）との反応により製造して、白い固形物（０．０１９ｇ，１１％）を得た。

元素分析：Ｃ_２８Ｈ_３２Ｎ_４Ｏ_４Ｓ・１．５Ｈ_２Ｏの計算値：Ｃ，６１．４０；Ｈ，６．４４；Ｎ，１０．２３。実測値：Ｃ，６１．４０；Ｈ，６．１３；Ｎ，１０．０９。

実施例６９（ａ）：６−メトキシ−１，２−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸ピリジン−２−イルアミド

この材料は、実施例１６ｄについて既述したようなやり方で、１，２−ジメチル−６−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（１６ｃ）、塩化オキサリルおよびプロピルアミンより製造した。

ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）［Ｍ＋Ｈ］／Ｚ 計算値：２９６，実測値：２９６。

実施例６９（ｂ）：６−ヒドロキシ−１，２−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸ピリジン−２−イルアミド

この材料は、実施例１ｄについて既述したようなやり方で、６−メトキシ−１，２−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸ピリジン−２−イルアミド（６９ａ）よりＢＢｒ_３での処理によって製造した。

ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）［Ｍ＋Ｈ］／Ｚ 計算値：２８２，実測値：２８２。

実施例６９：１，２−ジメチル−６−［２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ］−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸ピリジン−２−イルアミド

この材料は、実施例１について既述したようなやり方で、７−クロロ−２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン（１ｅ）の６−ヒドロキシ−１，２−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸ピリジン−２−イルアミド（６９ｂ）およびＣｓ_２ＣＯ_３との反応により製造した。

ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）［Ｍ＋Ｈ］／Ｚ 計算値：４９５，実測値：４９５。元素分析（Ｃ_２７Ｈ_２２Ｎ_６Ｏ_２Ｓ・１．０Ｈ_２Ｏ）Ｃ，Ｈ，Ｎ。

実施例７０：１，２−ジメチル−６−（２−チアゾール−２−イル−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸ピリジン−２−イルアミド

この材料は、実施例１について既述したようなやり方で、７−クロロ−２−（１，３−チアゾール−２−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン（４１ａ）（０．１１７ｇ，０．４６ミリモル）の６−ヒドロキシ−１，２−ジメチル−Ｎ−ピリジン−２−イル−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（６９ｂ）（０．１３０ｇ，０．４６ミリモル）およびＣｓ_２ＣＯ_３（０．１５０ｇ，０．４６ミリモル）との反応により製造して、黄色い固形物（０．０５１ｇ，２２％）を得た。

元素分析：Ｃ_２６Ｈ_１９Ｎ_５Ｏ_２Ｓ_２・０．１Ｈ_２Ｏの計算値：Ｃ，６２．５３；Ｈ，３．８８；Ｎ，１４．０２。実測値：Ｃ，６２．４４；Ｈ，３．９６；Ｎ，１３．８３。

実施例７１（ａ）：２，２，２−トリフルオロ−１−（６−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−エタノン

２５ｍｌのＴＨＦ中の６−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール（１ｇ，６．２ミリモル）（ＪＡＣＳ １９９８，１１０，２２４２に従って製造）の溶液へ氷浴で冷やしながらＴＦＡＡ（１．５６ｇ，７．４４ミリモル）を加えた。この混合物を室温へ温めて２時間撹拌し、真空で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２で溶出させる）により残渣をさらに精製して、１．３４ｇ（収率８２％）の生成物を薄黄色の固形物として得た。

実施例７１（ｂ）：１−（１−エチル−６−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−２，２，２−トリフルオロ−エタノン

２０ｍｌの無水ＴＨＦ中の２，２，２−トリフルオロ−１−（６−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−エタノン（７１ａ）（１．３ｇ，５．０５ミリモル）の溶液へ氷浴で冷やしながらヨウ化エチル（２．３６ｇ，１５．１５ミリモル）と水素化ナトリウム（４０４ｍｇ，鉱油中６０％，１０．１ミリモル）を加えた。この混合物を室温へゆっくり温めて、さらに４時間の間撹拌した。この反応物を水で不活性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、回転蒸発下に濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中２０〜３０％ ＥｔＯＡｃで溶出させる）により精製して、茶褐色のオイル（５８０ｍｇ，収率４０％）を得た。

実施例７１（ｃ）：１−エチル−６−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸

１０ｍｌのエタノール中の１−（１−エチル−６−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−２，２，２−トリフルオロ−エタノン（７１ｂ）（５８０ｍｇ，２．０３ミリモル）の溶液へ１０ｍｌの水中のＫＯＨ（１．１ｇ，２０ミリモル）の溶液を加えた。この混合物を加熱して１時間還流させ、室温へ冷やした。濃ＨＣｌを加えてｐＨを１へ調整した。この混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２中１〜２％ ＭｅＯＨで溶出させる）によりさらに精製して、３５０ｍｇ（収率７４％）の生成物を茶褐色の固形物として得た。

実施例７１（ｄ）：１−エチル−６−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチルアミド

この材料は、実施例１６ｄについて既述したようなやり方で、１−エチル−６−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（７１ｃ）（３５０ｍｇ，１．５ミリモル）、塩化オキサリル（１．１ｍｌ，２．０Ｍ溶液）およびメチルアミン（１．５ｍｌ，２．０Ｍ溶液）の反応より製造して、３５０ｍｇ（収率９５％）の生成物をベージュ色の固形物として得た。

実施例７１（ｅ）：１−エチル−６−ヒドロキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチルアミド

この材料は、実施例１ｄについて既述したようなやり方で、１−エチル−６−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチルアミド（７１ｄ）（３５０ｍｇ，１．４２ミリモル）よりＢＢｒ_３での処理によって製造して、２８０ｍｇ（収率８５％）の生成物を白い固形物として得た。

実施例７１：６−［２−（アゼチジン−１−カルボニル）−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ］−１−エチル−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチルアミド

この材料は、実施例１について既述したようなやり方で、２−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−７−クロロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン（２５ａ）の１−エチル−６−ヒドロキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチルアミド（７１ｅ）およびＣｓ_２ＣＯ_３との反応により製造した。

ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）［Ｍ＋Ｈ］／Ｚ 計算値：４４９，実測値：４４９。元素分析（Ｃ_２４Ｈ_２４Ｎ_４Ｏ_３Ｓ・０．５Ｈ_２Ｏ・０．２５ＭｅＯＨ）Ｃ，Ｈ，Ｎ。

実施例７２：１−エチル−２−メチル−６−［２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ］−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチルアミド

この材料は、実施例１について既述したようなやり方で、７−クロロ−２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン（１ｅ）の１−エチル−６−ヒドロキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチルアミド（７１ｅ）およびＣｓ_２ＣＯ_３との反応により製造した。

ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）［Ｍ＋Ｈ］／Ｚ 計算値：４４６，実測値：４４６。元素分析（Ｃ_２４Ｈ_２３Ｎ_５Ｏ_２Ｓ・０．５Ｈ_２Ｏ・０．５ＭｅＯＨ）Ｃ，Ｈ，Ｎ。

実施例７３（ａ）：［２−（２−ヒドロキシ−ブチル）−５−メトキシ−フェニル］−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル

−４５℃に冷やした１００ｍｌのＴＨＦ中の（５−メトキシ−２−メチル−フェニル）−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（６．９５ｇ，２９．３ミリモル）の溶液へ温度を−４５℃より低く保ってｓｅｃ−ＢｕＬｉ（４５ｍｌ，５８．５ミリモル）をゆっくり加えた。この反応混合物を撹拌し、−２０℃まで温めてから、−４５℃へ冷やし、プロピオンアルデヒド（２．６７ｍｌ，３６．６３ミリモル）を加えた。この反応混合物を撹拌し、室温まで１時間温めて、１Ｎ ＨＣｌで不活性化して、ＥｔＯＡｃで抽出し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中１０〜１５％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、無色のオイル（３．４０ｇ，３９％）を得た。

実施例７３（ｂ）：［５−メトキシ−２−（２−オキソ−ブチル）−フェニル］−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル

０℃に冷やした８０ｍｌ ＴＨＦ中のＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ試薬（２．８２ｇ，６．６８ミリモル）の溶液へ２０ｍｌ ＴＨＦ中の［２−（２−ヒドロキシ−ブチル）−５−メトキシ−フェニル］−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（７３ａ）（１．６４ｇ，５．５７ミリモル）を加えた。この反応混合物を撹拌し、室温まで２時間温め、半飽和ＮａＨＣＯ_３で不活性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中１０〜１５％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、無色のオイル（１．３６ｇ，８４％）を得た。

実施例７３（ｃ）：２−エチル−６−メトキシ−１Ｈ−インドール

１０ｍｌ ＴＨＦ中の［５−メトキシ−２−（２−オキソ−ブチル）−フェニル］−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（７３ｂ）（１．３６ｇ，４．６５ミリモル）の溶液へ４ｍｌ ＴＦＡを加えた。この反応混合物を室温で５時間撹拌し、５０ｍｌ Ｈ_２Ｏで不活性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させて、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中１０〜１５％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、薄黄色の固形物（１．３６ｇ，７３％）を得た。

実施例７３（ｄ）：１−（２−エチル−６−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−２，２，２−トリフルオロ−エタノン

５０ｍｌ ＴＨＦ中の２−エチル−６−メトキシ−１Ｈ−インドール（７３ｃ）（１．７９ｇ，１０．２ミリモル）の溶液へ０℃でＴＦＡＡ（１．５８ｍｌ，１１．２２ミリモル）を加えた。この反応混合物を０℃で１時間撹拌してから濃縮し、真空で乾燥させ、これを精製せずに使用した。ＥＳＩＭＳ（ＭＨ^＋）：２７２．１０。上記の残渣を２５ｍｌ ＴＨＦに溶かし、０℃へ冷やし、ＭｅＩ（１．５９ｍｌ，２５．５ミリモル）とＮａＨ（６０％，０．８１６ｇ，２０．４ミリモル）を加えた。この反応物を室温で１時間撹拌し、Ｈ_２Ｏで不活性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中２５％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、黄色い色の固形物（２．４２ｇ，７３％）を得た。

実施例７３（ｅ）：２−エチル−６−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸

２０ｍｌ ＥｔＯＨ中の１−（２−エチル−６−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−２，２，２−トリフルオロ−エタノン（７３ｄ）（２．４２ｇ，８．４７ミリモル）の溶液へ２０ｍｌ Ｈ_２Ｏ中のＫＯＨ（１．９ｇ，３３．４９ミリモル）を加えた。この反応混合物を加熱して８時間還流させ、濃縮した。残渣をＨ_２Ｏに溶かし、１Ｎ ＨＣｌでほぼｐＨ１へ酸性化し、濾過した。この固形物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２中２〜５％ ＣＨ_３ＯＨ）により精製して、黄色い色の固形物（１．３ｇ，７３％）を得た。

実施例７３（ｆ）：２−エチル−６−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチルアミド

２−エチル−６−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（７３ｅ）（０．３４７ｇ，１．４８ミリモル）の溶液へ塩化チオニル（０．３８３ｍｌ，４．４５ミリモル）を加えた。この反応混合物を加熱して３０分間還流させて、濃縮した。残渣を５ｍｌ ＣＨ_２Ｃｌ_２に溶かし、メチルアミン（ＴＨＦ中２．０Ｍ，２．２２ｍｌ，４．４４ミリモル）を加えた。この反応混合物を室温で１時間撹拌してから、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２中２〜５％ ＣＨ_３ＯＨ）により精製して、黄色い色の固形物（０．２６７ｇ，７３％）を得た。

実施例７３（ｇ）：２−エチル−６−ヒドロキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチルアミド

１５ｍｌ ＣＨ_２Ｃｌ_２中の２−エチル−６−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチルアミド（７３ｆ）（０．２６７ｇ，１．０８ミリモル）の溶液へ０℃でＢＢｒ_３（ＣＨ_２Ｃｌ_２中１．０Ｍ，３．２５ｍｌ，３．２５ミリモル）を加えた。この反応混合物を室温で２時間撹拌し、飽和ＮＨ_４ＯＨで不活性化して、ほぼｐＨ１０とした。この混合物をＨ_２Ｏで希釈し、ＣＨ_２Ｃｌ_２中１０％ ＣＨ_３ＯＨで抽出した。有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２中３〜５％ ＣＨ_３ＯＨ）により精製して、薄黄色い色の固形物（０．１７０ｇ，６８％）を得た。

実施例７３：２−エチル−６−［２−（３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−カルボニル）−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ］−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチルアミド

この材料は、実施例１について既述したようなやり方で、（７−クロロ−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−（３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−メタノン（４ａ）（０．１４６ｇ，０．５１７ミリモル）の２−エチル−６−ヒドロキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチルアミド（７３ｇ）（０．０８０ｇ，０．３４４ミリモル）およびＣｓ_２ＣＯ_３（０．１１２ｇ，０．３４４ミリモル）との反応により製造して、３０ｍｇ（収率１８％）の薄黄色の固形物を得た。

元素分析：Ｃ_２５Ｈ_２６Ｎ_４Ｏ_４Ｓ・０．５５ＣＨ_２Ｃｌ_２の計算値：Ｃ，５８．４２；Ｈ，５．２０；Ｎ，１０．６７。実測値：Ｃ，５８．４７；Ｈ，５．４３；Ｎ，１１．３１。

実施例７４：２−エチル−１−メチル−６−［２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ］−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチルアミド

この材料は、実施例１について既述したようなやり方で、７−クロロ−２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン（１ｅ）（０．０８４ｇ，０．３４ミリモル）の２−エチル−６−ヒドロキシ−Ｎ，１−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（７３ｇ）（０．０７８ｇ，０．３３ミリモル）およびＣｓ_２ＣＯ_３（０．１１１ｇ，０．３４ミリモル）との反応により製造して、オフホワイトの固形物（０．０５８ｇ，４０％）を得た。

ＨＲＭＳ（ＭＨ^＋）：計算値：４４６．１６５５；実測値：４４６．１６５１。

実施例７５（ａ）：６−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチルアミド

この材料は、実施例１６ｄについて既述したようなやり方で、６−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（１６ｂ）（２．３９ｇ，１０．９ミリモル）、塩化オキサリルおよびメチルアミンより製造して、茶褐色の固形物（１．０８ｇ，４５％）を得た。

実施例７５（ｂ）：２−クロロ−６−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチルアミド

６−メトキシ−Ｎ，１−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（７５ａ）（０．２４３ｇ，１．１１ミリモル）のＣＣｌ_４（１０ｍｌ）およびＤＭＦ（３ｍｌ）溶液へＮ−クロロスクシンイミド（０．１５０ｇ，１．１２ミリモル）を加えた。この反応混合物を６０℃まで３時間加熱し、濃縮した。１：１ ＥｔＯＡｃおよびＣＨ_２Ｃｌ_２中０〜１％ ＣＨ_３ＯＨで溶出させる逆相クロマトグラフィーにより残渣を精製して、茶褐色の色のオイル（０．２４３ｇ，収率８７％）を得た；

実施例７５（ｃ）：２−クロロ−６−ヒドロキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチルアミド

この材料は、実施例１ｄについて既述したようなやり方で、２−クロロ−６−メトキシ−Ｎ，１−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（７５ｂ）（０．３８ｇ，１．４ミリモル）のＣＨ_２Ｃｌ_２中１．０Ｍ ＢＢｒ_３（４．１９ｍｌ，４．１９ミリモル）との反応によって製造して、オフホワイトの固形物（０．１９５ｇ，８５％）を得た。

実施例７５：２−クロロ−６−｛２−［４−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−チアゾール−２−イル］−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ｝−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチルアミド

この材料は、実施例１について既述したようなやり方で、２−［２−（７−クロロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−１，３−チアゾール−４−イル］プロパン−２−オール（４０ａ）（０．１０２ｇ，０．３３ミリモル）の２−クロロ−６−ヒドロキシ−Ｎ，１−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（７５ｃ）（０．０８５ｇ，０．３３ミリモル）およびＣｓ_２ＣＯ_３（０．１０８ｇ，０．３３ミリモル）との反応により製造して、オフホワイトの固形物（０．０３９ｇ，２１％）を得た。

元素分析：Ｃ_２４Ｈ_２１Ｎ_４Ｏ_３Ｓ_２Ｃｌ・０．６Ｈ_２Ｏ・１．０ＣＨ_３ＯＨの計算値：Ｃ，５４．７１；Ｈ，４．５３；Ｎ，１０．３６。実測値：Ｃ，５４．５６；Ｈ，４．４５；Ｎ，１０．１７。

実施例７６（ａ）：２−ヨード−５−メトキシ−フェニルアミン

１００ｍｌメタノール中の４−ヨード−３−ニトロアニソール（５ｇ，１７．９ミリモル）の溶液へＦｅＣｌ_３（５０ｍｇ，０．３ミリモル）と活性炭（４０ｍｇ）を加えた。この混合物を加熱して還流させ、ヒドラジン水和物（１．７５ｇ，３５ミリモル）を滴下した。この混合物をさらに８時間還流させて、室温へ冷やし、Ｃｅｌｉｔｅに通して濾過した。濾液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン中１０％ ＥｔＯＡｃで溶出させる）により精製して、４．０５ｇ（収率９１％）の生成物を薄黄色のオイルとして得た。

実施例７６（ｂ）：２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（２−ヨード−５−メトキシ−フェニル）−アセトアミド

１０ｍｌの無水ＣＨ_２Ｃｌ_２中の２−ヨード−５−メトキシ−フェニルアミン（７６ａ）（４．０５ｇ，１６．３ミリモル）の溶液へＴＦＡＡ（４．１ｇ，１９．５ミリモル）を加えた。この混合物を３６℃で一晩撹拌すると、ＴＬＣは、出発材料がいくらか残っていることを示した。追加のＴＦＡＡ（４．１ｇ，１９．５ミリモル）を加え、３８℃でさらに２４時間撹拌した。この混合物を回転蒸発下に濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン中５〜１０％ ＥｔＯＡｃで溶出させる）により精製して、４．６ｇ（収率８１％）の生成物を得た。

実施例７６（ｃ）：４，４，４−トリフルオロ−３−（２−ヨード−５−メトキシ−フェニルアミノ）−ブト−２−エン酸エチルエステル

５０ｍｌトルエン中の２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（２−ヨード−５−メトキシ−フェニル）−アセトアミド（７６ｂ）（４．６ｇ，１３．３ミリモル）および（トリフェニルホスホラニリデン）酢酸メチル（８．７ｇ，２５ミリモル）の溶液を５時間還流させて、室温へ冷やした。この溶液を真空で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン中２〜６％ ＥｔＯＡｃで溶出させる）により精製して、４．８ｇ（収率８７％）の組成物を得た。

実施例７６（ｄ）：６−メトキシ−２−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸エチルエステル

５ｍｌ ＤＭＦ中の４，４，４−トリフルオロ−３−（２−ヨード−５−メトキシ−フェニルアミノ）−ブト−２−エン酸エチルエステル（７６ｃ）（０．５ｇ，１．２ミリモル）、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２（２２．４ｍｇ，０．１ミリモル）、ＰＰｈ_３（５２．５ｍｇ，０．２ミリモル）およびＮａＨＣＯ_３（５０５ｍｇ，６ミリモル）の混合物をアルゴン下に１２０℃で２４時間加熱し、室温へ冷やした。この混合物をＥｔＯＡｃ／水へ注ぎ、塩水で洗浄した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、回転蒸発下に濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して、２１７ｍｇ（収率６３％）の生成物を得た。

実施例７６（ｅ）：６−メトキシ−１−メチル−２−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸エチルエステル

この材料は、実施例１６ｂについて既述したようなやり方で、６−メトキシ−２−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸エチルエステル（７６ｄ）（１．６４ｇ，５．７ミリモル）よりＮａＨ（２７４ｍｇ，鉱油中６０％，６．８４ミリモル）およびヨウ化メチル（１，２１ｇ，８．５５ミリモル）での処理によって製造して、１，５ｇ（収率８７％）の生成物を得た。

実施例７６（ｆ）：６−メトキシ−１−メチル−２−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸

１０ｍｌ ＴＨＦおよび５ｍｌ ＭｅＯＨ中の６−メトキシ−１−メチル−２−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸エチルエステル（７６ｅ）（１．５ｇ，４．９８ミリモル）の溶液へ氷浴で冷やしながら５ｍｌ水中のＫＯＨ（２．８ｇ，５０ミリモル）の溶液を加えた。この混合物を室温へ温めて、一晩撹拌した。濃ＨＣｌ水溶液を加えて、ｐＨを１へ調整した。この混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２中１〜５％ ＭｅＯＨで溶出させる）によりさらに精製して、８８０ｍｇ（収率６５％）の生成物を得た。

実施例７６（ｇ）：６−メトキシ−１−メチル−２−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチルアミド

この材料は、実施例１６ｄについて既述したようなやり方で、６−メトキシ−１−メチル−２−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（７６ｆ）（８８０ｍｇ，３．２２ミリモル）、塩化オキサリル（３ｍｌ，２．０Ｍ溶液）およびメチルアミン（５ｍｌ，２．０Ｍ溶液）より製造して、９００ｍｇ（収率９８％）の生成物を白い固形物として得た。

実施例７６（ｈ）：６−ヒドロキシ−１−メチル−２−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチルアミド

この材料は、実施例１ｄについて既述したようなやり方で、６−メトキシ−１−メチル−２−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチルアミド（７６ｇ）（９００ｍｇ，３．１４ミリモル）よりＢＢｒ_３での処理によって製造して、７８０ｍｇ（収率８９％）の白い固形物を得た。

実施例７６：１−メチル−６−［２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ］−２−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチルアミド

この材料は、実施例１について既述したようなやり方で、７−クロロ−２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン（１ｅ）の６−ヒドロキシ−１−メチル−２−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチルアミド（７６ｈ）およびＣｓ_２ＣＯ_３との反応により製造した。

ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）［Ｍ＋Ｈ］／Ｚ 計算値：４８６，実測値：４８６。元素分析（Ｃ_２３Ｈ_１８Ｆ_３Ｎ_５Ｏ_２Ｓ・１．３Ｈ_２Ｏ）Ｃ，Ｈ，Ｎ。

実施例７７：６−［２−（アゼチジン−１−カルボニル）−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ］−２−メチル−ベンゾフラン−３−カルボン酸メチルアミド

この材料は、実施例１について既述したようなやり方で、２−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−７−クロロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン（２５ａ）（１００ｍｇ，０．４０ミリモル）の６−ヒドロキシ−２−メチルベンゾフラン−３−カルボン酸メチルアミド（１００ｍｇ，０．４９ミリモル）およびＣｓ_２ＣＯ_３（２５７ｍｇ，０．７９ミリモル）との反応により製造して、１２４ｍｇ（７４％）の黄褐色の固形物を得た。

元素分析：Ｃ_２２Ｈ_１９Ｎ_３Ｏ_４Ｓ・０．５Ｈ_２Ｏの計算値：Ｃ，６２．０３；Ｈ，４．６１；Ｎ，９．８６；Ｓ，７．５３。実測値：Ｃ，６２．３１；Ｈ，４．６５；Ｎ，９．６０；Ｓ，７．３４。

実施例７８（ａ）：１−ベンズヒドリル−３−メトキシ−アゼチジン

ＤＭＦ（１０ｍｌ）中の１−ベンズヒドリルアゼチジン−３−オール（９ａ）（１．０ｇ，４．２ミリモル）の氷冷溶液へ鉱油中６０％ ＮａＨ分散液（０．２５ｇ，６．３ミリモル）を加えた。０℃で３０分後、５ｍｌ強のＤＭＦをヨウ化メチル（０．３９ｍｌ，６．３ミリモル）とともに加えた。氷浴を外し、反応物を室温（ｒｔ）で撹拌した。１．５時間後、この反応物を塩水へ注ぎ、Ｅｔ_２Ｏ（ｘ２）で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）させ、減圧で濃縮した。ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（１：１）で溶出させるシリカゲルで残渣をフラッシュクロマトグラフ処理して、静置すると結晶になる、９１２ｍｇ（９２％）の無色のオイルを得た。

実施例７８（ｂ）：（７−クロロ−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−（３−メトキシ−アゼチジン−１−イル）−メタノン

１００ｍｌの丸底フラスコへ１−ベンズヒドリル−３−メトキシ−アゼチジン（７８ａ）（４４７ｍｇ，１．７７ミリモル）、１０％ Ｐｄ／Ｃ（３００ｍｇ）、トリフルオロ酢酸（０．１５ｍｌ，１．９４ミリモル）およびＥｔＯＨ（３０ｍｌ）を入れて、１気圧のＨ_２下に置き、室温で激しく撹拌した。２時間後、触媒を除去し、ＭｅＯＨで洗浄した。濾液を減圧で濃縮して、粗製のアゼチジンを得て、これをＣＨ_２Ｃｌ_２に溶かした。この溶液へトリエチルアミン（０．６ｍｌ，４．４１ミリモル）と、実施例２５に既述のように製造した、７−クロロ−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボニルクロリドを加えた。周囲温度で一晩撹拌した後で、この反応混合物をさらにＣＨ_２Ｃｌ_２で希釈してから、０．５Ｎ ＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ_３（水溶液）、および塩水で順に洗浄した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ_４）させ、減圧でほとんど濃縮乾固させてから、ヘキサンで摩砕して、２７８ｍｇ（５６％）の所望の生成物を淡黄色の固形物として得た。

実施例７８：メトキシ−アゼチジン−１−カルボニル−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ−２−メチル−ベンゾフラン−３−カルボン酸メチルアミド

この材料は、実施例１について既述したようなやり方で、（７−クロロ−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−（３−メトキシ−アゼチジン−１−イル）−メタノン（７８ｂ）（２４１ｍｇ，０．８５ミリモル）の６−ヒドロキシ−２−メチルベンゾ［ｂ］フラン−３−カルボン酸メチルアミド（１２ｃ）（２１０ｍｇ，１．０２ミリモル）およびＣｓ_２ＣＯ_３（８３３ｍｇ，２．５６ミリモル）との反応により製造して、２９８ｍｇ（７７％）の黄色い固形物を得た。

元素分析：Ｃ_２３Ｈ_２１Ｎ_３Ｏ_５Ｓ・０．４Ｈ_２Ｏの計算値：Ｃ，６０．２２；Ｈ，４．７９；Ｎ，９．１６；Ｓ，６．９９。実測値：Ｃ，６０．３３；Ｈ，４．７８；Ｎ，９．１３；Ｓ，６．７９。

実施例７９：６−（２−［（Ｓ）−２−（メトキシメチル）ピロリジン−１−カルボニル］チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）−２−メチル−ベンゾフラン−３−カルボン酸メチルアミド

この材料は、実施例１について既述したようなやり方で、７−クロロ−２−［（Ｒ）−２−メトキシメチルピロリジン−１−カルボニル］チエノ［３，２−ｂ］ピリジン（２ａ）の６−ヒドロキシ−２−メチルベンゾフラン−３−カルボン酸メチルアミド（１２ｃ）およびＣｓ_２ＣＯ_３との反応により製造した。

元素分析：Ｃ_２５Ｈ_２５Ｎ_３Ｏ_５Ｓ・０．６Ｈ_２Ｏ・０．２ヘキサンの計算値：Ｃ，６１．９９；Ｈ，５．７６；Ｎ，８．２８；Ｓ，６．３２。実測値：Ｃ，６１．９４；Ｈ，５．７４；Ｎ，８．１２；Ｓ，６．３２。

実施例８０：６−（２−［（Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−カルボニル］チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）−２−メチル−ベンゾフラン−３−カルボン酸メチルアミド

この材料は、実施例１ｄについて既述したようなやり方で、２−メチル−６−［２−（２−メトキシメチル−ピロリジン−１−カルボニル）−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ］−ベンゾフラン−３−カルボン酸メチルアミド（７９）よりＢＢｒ_３での処理によって製造した。

元素分析：Ｃ_２４Ｈ_２３Ｎ_３Ｏ_５Ｓ・２Ｈ_２Ｏ・０．２ＥｔＯＡｃの計算値：Ｃ，５７．３７；Ｈ，５．５５；Ｎ，８．０９；Ｓ，６．１８。実測値：Ｃ，５７．１５；Ｈ，５．２４；Ｎ，７．７１；Ｓ，６．０１。

実施例８１：６−［２−（４−ヒドロキシメチル−チアゾール−２−イル）−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ］−２−メチル−ベンゾフラン−３−カルボン酸メチルアミド

この材料は、実施例１について既述したようなやり方で、［２−（７−クロロ−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−チアゾール−４−イル］−メタノールの６−ヒドロキシ−２−メチルベンゾフラン−３−カルボン酸メチルアミド（１２ｃ）およびＣｓ_２ＣＯ_３との反応により製造した。

元素分析：Ｃ_２２Ｈ_１７Ｎ_３Ｏ_４Ｓ_２・０．６Ｈ_２Ｏの計算値：Ｃ，５７．１５；Ｈ，３．９７；Ｎ，９．０９；Ｓ，１３．８７。実測値：Ｃ，５７．１３；Ｈ，４．０７；Ｎ，８．９５；Ｓ，１３．８７。

実施例８２（ａ）：６−メトキシ−２−メチル−ベンゾフラン−３−カルボン酸イソプロピルアミド

この材料は、実施例１ｃについて既述したようなやり方で、６−メトキシ−２−メチルベンゾフラン（１２ａ）（５００ｍｇ，３．１ミリモル）よりＡｌＣｌ_３の存在下における塩化オキサリルでのアシル化に続く、イソプロピルアミンでの処理により製造して、５４０ｍｇ（７１％）のオフホワイトの固形物を得た。

元素分析：Ｃ_１４Ｈ_１７ＮＯ_３の計算値：Ｃ，６７．９９；Ｈ，６．９３；Ｎ，５．６６。実測値：Ｃ，６７．８６；Ｈ，６．８７；Ｎ，５．６０。

実施例８２（ｂ）：６−ヒドロキシ−２−メチル−ベンゾフラン−３−カルボン酸イソプロピルアミド

この材料は、実施例１ｄについて既述したようなやり方で、６−メトキシ−２−メチルベンゾフラン−３−カルボン酸イソプロピルアミド（８２ａ）（５０７ｍｇ，２．０５ミリモル）よりＢＢｒ_３での処理によって製造して、４２５ｍｇ（８９％）の黄褐色の固形物を得た。

元素分析：Ｃ_１３Ｈ_１５ＮＯ_３・０．１ＭｅＯＨ計算値：Ｃ，６６．５４；Ｈ，６．５６；Ｎ，５．９２。実測値：Ｃ，６６．３８；Ｈ，６．４８；Ｎ，５．９３。

実施例８２：６−（２−［（Ｓ）−２−（メトキシメチル）ピロリジン−１−カルボニル］チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）−２−メチル−ベンゾフラン−３−カルボン酸イソプロピルアミド

この材料は、既述したようなやり方で、７−クロロ−２−［（Ｓ）−２−（メトキシメチル）ピロリジン−１−カルボニル］チエノ［３，２−ｂ］ピリジン（２ａ）（１３３ｍｇ，０．４３ミリモル）の６−ヒドロキシ−２−メチル−ベンゾフラン−３−カルボン酸イソプロピルアミド（８２ｂ）（１２０ｍｇ，０．５１ミリモル）およびＣｓ_２ＣＯ_３（２７９ｍｇ，０．８６ミリモル）との反応により製造して、１５０ｍｇ（６９％）のオフホワイトで砕けやすいフォームを得た。

元素分析：Ｃ_２７Ｈ_２９Ｎ_３Ｏ_５Ｓ・０．３ＥｔＯＡｃの計算値：Ｃ，６３．４２；Ｈ，５．９３；Ｎ，７．８７；Ｓ，６．００。実測値：Ｃ，６３．２０；Ｈ，５．９０；Ｎ，７．８５；Ｓ，６．０３。

実施例８３：２−メチル−６−［２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ］−ベンゾフラン−３−カルボン酸イソプロピルアミド

この材料は、実施例１について既述したようなやり方で、７−クロロ−２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン（１ｅ）（８９ｍｇ，０．３６ミリモル）の６−ヒドロキシ−２−メチルベンゾ［ｂ］フラン−３−カルボン酸イソプロピルアミド（８２ａ）（１００ｍｇ，０．４３ミリモル）およびＣｓ_２ＣＯ_３（２３３ｍｇ，０．７２ミリモル）との反応により製造して、収率３７％の淡黄色の固形物を得た。

元素分析：Ｃ_２４Ｈ_２２Ｎ_４Ｏ_３Ｓ・０．９ＥｔＯＡｃの計算値：Ｃ，６３．０４；Ｈ，５．６０；Ｎ，１０．６６；Ｓ，６．１０。実測値：Ｃ，６２．８５；Ｈ，５．５２；Ｎ，１０．７６；Ｓ，６．２４。

実施例８４（ａ）：６−メトキシ−２−メチル−ベンゾフラン−３−カルボン酸イソブチルアミド

この材料は、実施例１ｃについて既述したようなやり方で、６−メトキシ−２−メチルベンゾフラン（１２ａ）（５００ｍｇ，３．１ミリモル）よりＡｌＣｌ_３の存在下における塩化オキサリルでのアシル化に続く、イソブチルアミンでの処理により製造して、５８５ｍｇ（７３％）のオフホワイトの固形物を得た。

元素分析：Ｃ_１５Ｈ_１９ＮＯ_３の計算値：Ｃ，６８．９４；Ｈ，７．３３；Ｎ，５．３６。実測値：Ｃ，６８．７５；Ｈ，７．２７；Ｎ，５．３８。

実施例８４（ｂ）：６−ヒドロキシ−２−メチル−ベンゾフラン−３−カルボン酸イソブチルアミド

この材料は、実施例１ｄについて既述したようなやり方で、６−メトキシ−２−メチルベンゾフラン−３−カルボン酸イソブチルアミド（８４ａ）よりＢＢｒ_３での処理によって製造した。

実施例８４：２−メチル−６−［２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ］−ベンゾフラン−３−カルボン酸イソブチルアミド

この材料は、実施例１について既述したようなやり方で、７−クロロ−２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン（１ｅ）の６−ヒドロキシ−２−メチル−ベンゾフラン−３−カルボン酸イソブチルアミド（８４ｂ）およびＣｓ_２ＣＯ_３との反応により製造した。

元素分析：Ｃ_２５Ｈ_２４Ｎ_４Ｏ_３Ｓ・０．３Ｈ_２Ｏの計算値：Ｃ，６４．４４；Ｈ，５．３２；Ｎ，１２．０２；Ｓ，６．８８。実測値：Ｃ，６４．４０；Ｈ，５．３８；Ｎ，１１．７６；Ｓ，６．７２。

実施例８５：６−［２−（２−メトキシメチル−ピロリジン−１−カルボニル）−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ］−２−メチル−ベンゾフラン−３−カルボン酸イソブチルアミド

この材料は、実施例１について既述したようなやり方で、７−クロロ−２−［（Ｒ）−２−メトキシメチルピロリジン−１−カルボニル］チエノ［３，２−ｂ］ピリジン（２ａ）の６−ヒドロキシ−２−メチル−ベンゾフラン−３−カルボン酸イソブチルアミド（８４ｂ）およびＣｓ_２ＣＯ_３との反応により製造した。

元素分析：Ｃ_２８Ｈ_３１Ｎ_３Ｏ_５Ｓ・０．２Ｈ_２Ｏの計算値：Ｃ，６４．０３；Ｈ，６．０３；Ｎ，８．００；Ｓ，６．１０。実測値：Ｃ，６４．０２；Ｈ，６．１１；Ｎ，７．７９；Ｓ，５．８９。

実施例８６：２−メチル−６−［２−（２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−カルボニル）−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ］−ベンゾフラン−３−カルボン酸イソブチルアミド

この材料は、実施例１ｄについて既述したようなやり方で、２−メチル−６−［２−（２−メトキシメチル−ピロリジン−１−カルボニル）−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ］−ベンゾフラン−３−カルボン酸イソブチルアミド（８５）よりＢＢｒ_３での処理によって製造した。

元素分析：Ｃ_２７Ｈ_２９Ｎ_３Ｏ_５Ｓの計算値：Ｃ，６３．８９；Ｈ，５．７６；Ｎ，８．２８；Ｓ，６．３２。実測値：Ｃ，６３．５６；Ｈ，５．９５；Ｎ，８．０１；Ｓ，６．０７。

実施例８７：６−［２−（３−メトキシ−ピロリジン−１−カルボニル）−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ］−２−メチル−ベンゾフラン−３−カルボン酸イソブチルアミド

この材料は、実施例１について既述したようなやり方で、７−クロロ−２−［（Ｒ）−３−メトキシピロリジン−１−カルボニル］チエノ［３，２−ｂ］ピリジン（４ｂ）の６−ヒドロキシ−２−メチル−ベンゾフラン−３−カルボン酸イソブチルアミド（８４ｂ）およびＣｓ_２ＣＯ_３との反応により製造した。

元素分析：Ｃ_２７Ｈ_２９Ｎ_３Ｏ_５Ｓの計算値：Ｃ，６３．８９；Ｈ，５．７６；Ｎ，８．２８；Ｓ，６．３２。実測値：Ｃ，６３．８３；Ｈ，５．９５；Ｎ，８．０８；Ｓ，６．１０。

実施例８８：２−メチル−６−［２−（３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−カルボニル）−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ］−ベンゾフラン−３−カルボン酸イソブチルアミド

この材料は、実施例１ｄについて既述したようなやり方で、２−メチル−６−［２−（３−メトキシ−ピロリジン−１−カルボニル）−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ］−ベンゾフラン−３−カルボン酸イソブチルアミド（８７）よりＢＢｒ_３での処理によって製造した。

元素分析：Ｃ_２６Ｈ_２７Ｎ_３Ｏ_５Ｓ・０．５ＣＨ_２Ｃｌ_２の計算値：Ｃ，５９．３７；Ｈ，５．２７；Ｎ，７．８４；Ｓ，５．９６。実測値：Ｃ，５９．４２；Ｈ，５．４４；Ｎ，７．８６；Ｓ，５．９９。

実施例８９（ａ）：６−ヒドロキシ−２−メチルベンゾフラン

この材料は、実施例１ｄについて既述したようなやり方で、６−メトキシ−２−メチルベンゾフラン（１．００ｇ，６．１７ミリモル）よりＢＢｒ_３での処理によって製造して、静置すると固化する、無色のオイル（６９０ｍｇ，７５％）を得た。

元素分析：Ｃ_９Ｈ_８Ｏ_２の計算値：Ｃ，７２．９６；Ｈ，５．４４。実測値：Ｃ，７２．７２；Ｈ，５．４３。

実施例８９（ｂ）：６−アセトキシ−２−メチルベンゾフラン

この材料は、実施例８ｂについて既述したようなやり方で、６−ヒドロキシ−２−メチルベンゾフラン（６５４ｍｇ，４．４１ミリモル）より塩化アセチル（０．４１ｍｌ，５．７４ミリモル）およびトリエチルアミン（０．７４ｍｌ，５．３０ミリモル）での処理によって製造して、所望の生成物（８５０ｍｇ，ほぼ定量的）をオイルとして得た。

元素分析：Ｃ_１１Ｈ_１０Ｏ_３の計算値：Ｃ，６９．４６；Ｈ，５．３０。実測値：Ｃ，６９．０２；Ｈ，５．４４。

実施例８９（ｃ）：６−ヒドロキシ−２−メチルベンゾフラン−３−カルボン酸メチル

この材料は、実施例１１ａについて既述したようなやり方で、６−アセトキシ−２−メチルベンゾフラン（８９ｂ）（０．８１ｇ，４．３ミリモル）よりＡｌＣｌ_３の存在下における塩化オキサリルでのアシル化に続く、メタノールおよびＫ_２ＣＯ_３での処理により製造して、ベージュ色の固形物（６０７ｍｇ，６９％）を得た。

元素分析：Ｃ_１１Ｈ_１０Ｏ_４の計算値：Ｃ，６４．０７；Ｈ，４．８９。実測値：Ｃ，６４．０６；Ｈ，４．８９。

実施例８９（ｄ）：６−［２−（３−メトキシピロリジン−１−カルボニル）−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ］−２−メチル−ベンゾフラン−３−カルボン酸メチル

この材料は、実施例１について既述したようなやり方で、７−クロロ−２−［（Ｒ）−３−メトキシピロリジン−１−カルボニル］チエノ［３，２−ｂ］ピリジン（４ｂ）（７０７ｍｇ，２．３８ミリモル）の６−ヒドロキシ−２−メチル−ベンゾフラン−３−カルボン酸メチル（８９ｃ）（５６５ｍｇ，２．７４ミリモル）およびＣｓ_２ＣＯ_３（３．１０ｇ，９．５３ミリモル）との反応により製造して、６５０ｍｇ（５８％）のオフホワイトの固形物を得た。

元素分析：Ｃ_２４Ｈ_２２Ｎ_２Ｏ_６Ｓ・０．２Ｈ_２Ｏの計算値：Ｃ，６１．３１；Ｈ，４．８０；Ｎ，５．９６；Ｓ，６．８２。実測値：Ｃ，６１．２１；Ｈ，４．９９；Ｎ，５．９０；Ｓ，６．６８。

実施例８９（ｅ）：６−［２−（３−メトキシピロリジン−１−カルボニル）−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ］−２−メチル−ベンゾフラン−３−カルボン酸

ＴＨＦ／ＭｅＯＨ／ＭｅＯＨ（６ｍｌ，１：１：１）中の６−［２−（３−メトキシピロリジン−１−カルボニル）−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ］−２−メチル−ベンゾフラン−３−カルボン酸メチル（８９ｄ）（５４０ｍｇ，１．１６ミリモル）の撹拌溶液へ水酸化リチウム一水和物（５４ｍｇ，１．２９ミリモル）を加えた。このエステルが薄層クロマトグラフィー（ｔｌｃ）により消失したとき、有機溶媒を減圧で除去し、水性の残渣を２Ｎ ＨＣｌで中和した。沈殿した白い固形物を濾過により採取して、真空で乾燥させて、所望の酸（４１１ｍｇ，８３％）を得た。

実施例８９：６−［２−（３−メトキシピロリジン−１−カルボニル）−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ］−２−メチル−ベンゾフラン−３−カルボン酸シクロプロピルアミド

この材料は、実施例１６ｄについて既述したようなやり方で、６−［２−（３−メトキシピロリジン−１−カルボニル）−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ］−２−メチル−ベンゾフラン−３−カルボン酸（８９ｅ）（３７ｍｇ，０．０８ミリモル）より塩化オキサリル（１５μｌ，０．１７ミリモル）およびシクロプロピルアミン（５６μｌ，０．８１ミリモル）での処理によって製造して、白い固形物（１３ｍｇ，３３％）を得た。

元素分析：Ｃ_２６Ｈ_２５Ｎ_３Ｏ_５Ｓ・０．１ヘキサンの計算値：Ｃ，６３．８７；Ｈ，５．３２；Ｎ，８．４０；Ｓ，６．４１。実測値：Ｃ，６３．６１；Ｈ，５．５１；Ｎ，８．３１；Ｓ，６．２３。

実施例９０：６−［２−（３−メトキシ−ピロリジン−１−カルボニル）−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ］−２−メチル−ベンゾフラン−３−カルボン酸（２−モルホリン−４−イル−エチル）−アミド

この材料は、実施例１６ｄについて既述したようなやり方で、６−［２−（３−メトキシピロリジン−１−カルボニル）−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ］−２−メチル−ベンゾフラン−３−カルボン酸（８９ｅ）より塩化オキサリルおよび２−（モルホリン−４−イル）エチルアミンでの処理によって製造した。

元素分析：Ｃ_２９Ｈ_３２Ｎ_４Ｏ_６Ｓ・０．７Ｈ_２Ｏの計算値：Ｃ，６０．３４；Ｈ，５．８３；Ｎ，９．７１；Ｓ，５．５５。実測値：Ｃ，６０．６７；Ｈ，５．９２；Ｎ，９．７１；Ｓ，５．３９。

実施例９１：６−［２−（３−メトキシ−ピロリジン−１−カルボニル）−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ］−２−メチル−ベンゾフラン−３−カルボン酸シクロプロピルメチル−アミド

この材料は、実施例１６ｄについて既述したようなやり方で、６−［２−（３−メトキシピロリジン−１−カルボニル）−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ］−２−メチル−ベンゾフラン−３−カルボン酸（８９ｅ）より塩化オキサリルおよび（アミノメチル）シクロプロパンでの処理によって製造した。

元素分析：Ｃ_２７Ｈ_２７Ｎ_３Ｏ_５Ｓ・０．２ヘキサン・０．６Ｈ_２Ｏの計算値：Ｃ，６３．４７；Ｈ，５．８６；Ｎ，８．８７；Ｓ，６．０１。実測値：Ｃ，６３．５４；Ｈ，５．８８；Ｎ，７．７４；Ｓ，５．９１。

実施例９２：６−［２−（３−メトキシ−ピロリジン−１−カルボニル）−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ］−２−メチル−ベンゾフラン−３−カルボン酸プロピルアミド

この材料は、実施例１６ｄについて既述したようなやり方で、６−［２−（３−メトキシピロリジン−１−カルボニル）−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ］−２−メチル−ベンゾフラン−３−カルボン酸（８９ｅ）より塩化オキサリルおよび１−アミノプロパンでの処理によって製造した。

元素分析：Ｃ_２６Ｈ_２７Ｎ_３Ｏ_５Ｓ・０．７Ｈ_２Ｏ・０．３ＭＴＢＥの計算値：Ｃ，６２．０１；Ｈ，６．０６；Ｎ，７．８９；Ｓ，６．０２。実測値：Ｃ，６１．８２；Ｈ，６．０７；Ｎ，７．８７；Ｓ，５．９７。

実施例９３：６−［２−（３−メトキシ−ピロリジン−１−カルボニル）−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ］−２−メチル−ベンゾフラン−３−カルボン酸２−ヒドロキシエチルアミド

この材料は、実施例１６ｄについて既述したようなやり方で、６−［２−（３−メトキシピロリジン−１−カルボニル）−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ］−２−メチル−ベンゾフラン−３−カルボン酸（８９ｅ）より塩化オキサリルおよび２−アミノエタノールでの処理によって製造した。

実施例９４：２−エチル−６−［２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ］−ベンゾフラン−３−カルボン酸メチルアミド

この材料は、実施例１について既述したようなやり方で、７−クロロ−２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン（１ｅ）（１１４ｍｇ，０．４６ミリモル）の６−ヒドロキシ−２−エチルベンゾフラン−３−カルボン酸メチルアミド（１４ｃ）（１２０ｍｇ，０．５５ミリモル）およびＣｓ_２ＣＯ_３（５９４ｍｇ，１．８２ミリモル）との反応により製造して、６０ｍｇ（３０％）の黄褐色の固形物を得た。

元素分析：Ｃ_２３Ｈ_２０Ｎ_４Ｏ_３Ｓ・０．１ヘキサン・０．３Ｈ_２Ｏの計算値：Ｃ，６３．４８；Ｈ，４．９７；Ｎ，１２．５５；Ｓ，７．１８。実測値：Ｃ，６３．４０；Ｈ，５．０７；Ｎ，１２．２８；Ｓ，７．１５。

実施例９５：２−エチル−６−［２−（３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−カルボニル）−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ］−ベンゾフラン−３−カルボン酸メチルアミド

この材料は、（１ｄ）について既述したようなやり方で、２−エチル−６−［２−（３−メトキシピロリジン−１−カルボニル）−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ］−ベンゾフラン−３−カルボン酸メチルアミド（１４）よりＢＢｒ_３での処理によって製造した。

元素分析：Ｃ_２４Ｈ_２３Ｎ_３Ｏ_５Ｓ・０．５Ｈ_２Ｏの計算値：Ｃ，６０．７４；Ｈ，５．１０；Ｎ，８．８６；Ｓ，６．７６。実測値：Ｃ，６０．７９；Ｈ，５．２４；Ｎ，８．６１；Ｓ，６．６９。

実施例９６：２−エチル−６−（２−［（Ｓ）−２−（メトキシメチル）ピロリジン−１−カルボニル］チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）−ベンゾフラン−３−カルボン酸メチルアミド

この材料は、既述したようなやり方で、７−クロロ−２−［（Ｒ）−２−メトキシメチルピロリジン−１−カルボニル］チエノ［３，２−ｂ］ピリジン（２ａ）の６−ヒドロキシ−２−エチルベンゾフラン−３−カルボン酸メチルアミド（１４ｃ）およびＣｓ_２ＣＯ_３との反応により製造した。

元素分析：Ｃ_２６Ｈ_２７Ｎ_３Ｏ_５Ｓ・０．５Ｈ_２Ｏ・０．２ＭＴＢＥの計算値：Ｃ，６２．３４；Ｈ，５．８９；Ｎ，８．０８；Ｓ，６．１６。実測値：Ｃ，６２．３８；Ｈ，５．８６；Ｎ，７．９７；Ｓ，６．１５。

実施例９７：２−エチル−６−（２−［（Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−カルボニル］チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）−ベンゾフラン−３−カルボン酸メチルアミド

この材料は、（１ｄ）について既述したようなやり方で、２−エチル−６−［２−（２−メトキシメチル−ピロリジン−１−カルボニル）−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ］−ベンゾフラン−３−カルボン酸メチルアミド（９５）よりＢＢｒ_３での処理によって製造した。

元素分析：Ｃ_２５Ｈ_２５Ｎ_３Ｏ_５Ｓ・１Ｈ_２Ｏの計算値：Ｃ，６０．３５；Ｈ，５．４７；Ｎ，８．４５；Ｓ，６．４４。実測値：Ｃ，６０．５９；Ｈ，５．４７；Ｎ，８．２８；Ｓ，６．２０。

実施例９８：６−［２−（アゼチジン−１−カルボニル）−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ］−２−エチル−ベンゾフラン−３−カルボン酸メチルアミド

この材料は、実施例１について既述したようなやり方で、２−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−７−クロロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン（２５ａ）の６−ヒドロキシ−２−エチルベンゾフラン−３−カルボン酸メチルアミド（１４ｃ）およびＣｓ_２ＣＯ_３との反応により製造した。

元素分析：Ｃ_２３Ｈ_２１Ｎ_３Ｏ_４Ｓ・０．３Ｈ_２Ｏの計算値：Ｃ，６２．６５；Ｈ，４．９４；Ｎ，９．５３；Ｓ，７．２７。実測値：Ｃ，６２．６６；Ｈ，４．８４；Ｎ，９．４７；Ｓ，７．５２。

実施例９９：６−［チエノ（３，２−ｂ）ピリジン−７−イルオキシ］−２−メチル−ベンゾフラン−３−カルボン酸メチルアミド

この材料は、実施例１について既述したようなやり方で、７−クロロ−チエノ［３，２−ｂ］ピリジンの６−ヒドロキシ−２−メチルベンゾフラン−３−カルボン酸メチルアミド（１２ｃ）およびＣｓ_２ＣＯ_３との反応により製造した。

実施例１００（ａ）：２−メチル−６−［チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ］ベンゾフラン−３−カルボン酸メチル

この材料は、既述したようなやり方で、７−クロロ−チエノ［３，２−ｂ］ピリジンの６−ヒドロキシ−２−メチルベンゾフラン−３−カルボン酸メチル（８９ｃ）およびＣｓ_２ＣＯ_３との反応により製造した。

実施例１００：２−メチル−６−［チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ］ベンゾフラン−３−カルボン酸

この材料は、実施例８９（ｅ）について既述したようなやり方で、２−メチル−６−［チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ］ベンゾフラン−３−カルボン酸メチル（１００ａ）より製造した。

実施例１０１：２−メチル−６−［チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ］ベンゾフラン−３−カルボニルクロリド

ＣＨＣｌ_３（２０ｍｌ）中の２−メチル−６−［チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ］ベンゾフラン−３−カルボン酸（１００）（８００ｍｇ，２．３３ミリモル）の撹拌懸濁液へ塩化チオニル（８５０μｌ，１１．６ミリモル）と触媒量のＤＭＦを加えた。この反応物を５０℃で３時間撹拌した後で、揮発物質を減圧で除去した。粗製の残渣をＭＴＢＥで摩砕して、酸クロリドを薄黄色の固形物として得た。

実施例１０２：２−メチル−６−（チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）ベンゾフラン−３−カルボン酸（６−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−イル）アミド

２−メチル−６−［チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ］ベンゾフラン−３−カルボン酸（１００）（７０ｍｇ，０．２１５ミリモル）、６−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−イルアミン（７７ｍｇ，０．４３ミリモル）、ＨＡＴＵ（１６３ｍｇ，０．４３ミリモル）、およびジイソプロピルエチルアミン（７５μｌ，０．４３ミリモル）の溶液をＤＭＦ（２ｍｌ）において周囲温度で１７時間撹拌した。次いで、この混合物を冷ＮａＨＣＯ_３水溶液へ滴下すると沈殿が生じ、これを濾過により採取した。この材料を、酢酸エチルおよびジクロロメタンの１：１混合物中０〜５％メタノールの勾配液を溶出液として使用するシリカゲルで精製して、７７ｍｇ（７４％）のラベンダー色の固形物を得た。

元素分析：Ｃ_２６Ｈ_２２Ｎ_４Ｏ_４Ｓの計算値：Ｃ，６４．１８；Ｈ，４．５６；Ｎ，１１．５２；Ｓ，６．５９。実測値：Ｃ，６４．４２；Ｈ，４．７７；Ｎ，１１．３２；Ｓ，６．５０。

実施例１０３：２−メチル−６−［チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ］ベンゾフラン−３−カルボン酸（２−モルホリン−４−イル−エチル）−アミド

この材料は、実施例１０２の記載に類似したやり方で、２−メチル−６−［チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ］ベンゾフラン−３−カルボン酸（１００）と２−（モルホリン−４−イル）エチルアミンより製造した。

元素分析：Ｃ_２３Ｈ_２３Ｎ_３Ｏ_４Ｓ・１．４Ｈ_２Ｏ・０．０５ＣＨ_２Ｃｌ_２の計算値：Ｃ，５９．２８；Ｈ，５．５９；Ｎ，９．００；Ｓ，６．８７。実測値：Ｃ，５９．１８；Ｈ，５．２３；Ｎ，８．９９；Ｓ，６．７４。

実施例１０４：２−メチル−６−（チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）−ベンゾフラン−３−カルボン酸［２−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル］−アミド

この材料は、実施例１０２の記載に類似したやり方で、２−メチル−６−［チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ］ベンゾフラン−３−カルボン酸（１００）と２−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチルアミンより製造した。

元素分析：Ｃ_２７Ｈ_２０Ｎ_３Ｏ_３ＳＦ・０．７Ｈ_２Ｏの計算値：Ｃ，６５．１０；Ｈ，４．３３；Ｎ，８．４４；Ｓ，６．４４。実測値：Ｃ，６５．０４；Ｈ，４．４２；Ｎ，８．３４；Ｓ，６．４０。

実施例１０５：２−メチル−６−［チエノ（３，２−ｂ）ピリジン−７−イルオキシ］ベンゾフラン−３−カルボン酸ブチルアミド

この材料は、実施例１０２の記載に類似したやり方で、２−メチル−６−［チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ］ベンゾフラン−３−カルボン酸（１００）とブチルアミンより製造した。

実施例１０６：２−メチル−６−（チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）−ベンゾフラン−３−カルボン酸（５−フェニル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）−アミド

この材料は、実施例１０２の記載に類似したやり方で、２−メチル−６−［チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ］ベンゾフラン−３−カルボン酸（１００）と５−フェニル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イルアミンより製造した。

実施例１０７：２−メチル−６−［チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ］ベンゾフラン−３−カルボン酸２−［（４−ピリジル）−メチル］アミド

この材料は、実施例１０２の記載に類似したやり方で、２−メチル−６−［チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ］ベンゾフラン−３−カルボン酸（１００）と４−（アミノメチル）ピリジンより製造した。

元素分析：Ｃ_２３Ｈ_１７Ｎ_３Ｏ_３Ｓ・０．４Ｈ_２Ｏの計算値：Ｃ，６５．３６；Ｈ，４．２５；Ｎ，９．９４；Ｓ，７．５９。実測値：Ｃ，６５．３３；Ｈ，４．２１；Ｎ，９．９２；Ｓ，７．４９。

実施例１０８：２−メチル−６−（チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）−ベンゾフラン−３−カルボン酸［２−（４−スルファモイル−フェニル）−エチル］−アミド

２−［（４−スルファモイル−フェニル）−エチル］−アミン（１１６ｍｇ，０．５８ミリモル）、トリエチルアミン（８０μｌ，０．５８ミリモル）、およびジメチルアミノピリジン（５ｍｇ）のＤＭＦ（２ｍｌ）溶液へ２−メチル−６−［チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ］ベンゾフラン−３−カルボニルクロリド（１０１）（１００ｍｇ，０．２９ミリモル）のＤＭＦ（１ｍｌ）懸濁液を５０℃で滴下した。生じた黄色い溶液を５０℃で２時間撹拌してから、氷冷した重炭酸ナトリウム水溶液へ加えた。生じた沈殿を濾過により採取し、水で洗浄し、空気乾燥させた。濾液を酢酸エチルで２回抽出した。抽出物を１Ｎ ＮａＯＨで洗浄してから、先の固形物と合わせてＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濃縮乾固させた。残渣をＭＴＢＥに次いでＥｔＯＡｃで摩砕して、４９ｍｇ（３３％）のオフホワイトの固形物を得た。

元素分析：Ｃ_２５Ｈ_２１Ｎ_３Ｏ_５Ｓ_２・０．９Ｈ_２Ｏ・０．４ＥｔＯＡｃの計算値：Ｃ，５７．１５；Ｈ，４．６９；Ｎ，７．５２；Ｓ，１１．４７。実測値：Ｃ，５７．１５；Ｈ，４．４２；Ｎ，７．６０；Ｓ，１１．５５。

実施例１０９：２−メチル−６−（チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）−ベンゾフラン−３−カルボン酸（２−イソプロピル−エチル）−アミド

この材料は、実施例１０８の記載に類似したやり方で、２−メチル−６−［チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ］ベンゾフラン−３−カルボニルクロリド（１０１）と２−（イソプロポキシ）エチルアミンより製造した。

元素分析：Ｃ_２２Ｈ_２２Ｎ_２Ｏ_４Ｓの計算値：Ｃ，６４．３７；Ｈ，５．４０；Ｎ，６．８２；Ｓ，７．８１。実測値：Ｃ，６４．３５；Ｈ，５．５１；Ｎ，６．７６；Ｓ，７．７４。

実施例１１０：２−メチル−６−（チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）−ベンゾフラン−３−カルボン酸［２−（１−メチル−ピロリジン−２−イル）−エチル］アミド

この材料は、実施例１０８の記載に類似したやり方で、２−メチル−６−［チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ］ベンゾフラン−３−カルボニルクロリド（１０１）と２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エチルアミンより製造した。

元素分析：Ｃ_２４Ｈ_２５Ｎ_３Ｏ_３Ｓ・０．５Ｈ_２Ｏの計算値：Ｃ，６４．８４；Ｈ，５．９０；Ｎ，９．４５；Ｓ，７．２１。実測値：Ｃ，６４．７３；Ｈ，５．９４；Ｎ，９．４１；Ｓ，６．９８。

実施例１１１：２−メチル−６−（チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）−ベンゾフラン−３−カルボン酸（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド

この材料は、実施例１０８の記載に類似したやり方で、２−メチル−６−［チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ］ベンゾフラン−３−カルボニルクロリド（１０１）と（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミンより製造した。

実施例１１２：２−メチル−６−（チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）−ベンゾフラン−３−カルボン酸（３−モルホリン−４−イルプロピル）−アミド

この材料は、実施例１０８の記載に類似したやり方で、２−メチル−６−［チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ］ベンゾフラン−３−カルボニルクロリド（１０１）と３−（モルホリン−４−イル）プロピルアミンより製造した。

実施例１１３：２−メチル−６−（チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）−ベンゾフラン−３−カルボン酸（１Ｈ−インドール−５−イル）−アミド

この材料は、実施例１０８の記載に類似したやり方で、２−メチル−６−［チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ］ベンゾフラン−３−カルボニルクロリド（１０１）と５−アミノインドールより製造した。

実施例１１４（ａ）：２−（ヒドロキシメチル）−７−クロロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン

７−クロロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸リチウム塩（２．０ｇ，９．１ミリモル）をＤＭＦ（１０ｍＬ）およびクロロホルム（５０ｍＬ）の溶液に溶かした。このカルボン酸塩を塩化チオニル（２．０ｍＬ，２７．３ミリモル）で処理し、１時間還流させた。生じた酸クロリドを室温へ冷やし、ホウ水素化ナトリウム（０．７ｇ，１８．２ミリモル）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液へ０℃で滴下した。温度を２時間にわたり室温へ達せしめ、この反応物を濃ＨＣｌで不活性化した。この反応混合物をＮａＯＨで中和し、ＭＴＢＥ、塩水、およびＭｇＳＯ_４で後処理を実施した。粗生成物をＭＴＢＥで摩砕し、これにより表題化合物（０．７ｇ，４０％）をベージュ色の固形物として得た。

実施例１１４（ｂ）：７−クロロ−２−［２−（ピロリジン−１−イル）エトキシメチル］チエノ［３，２−ｂ］ピリジン

トルエン中の２−（ヒドロキシメチル）−７−クロロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン（１１４ａ）（０．３５ｇ，１．８ミリモル）、１−（２−クロロ−エチル）−ピロリジン塩酸塩（３．１ｇ，１８ミリモル）、臭化ベンジルトリエチルアンモニウム（０．２ｇ，０．７ミリモル）および１９Ｍ水酸化ナトリウム（１０ｍＬ）の混合物を３時間還流させた。この反応混合物を５０％飽和重炭酸ナトリウムで緩衝化し、酢酸エチル、塩水、および硫酸マグネシウムで後処理を実施した。０．１％水酸化アンモニウム入りの２〜７％メタノール−クロロホルムを使用するシリカゲル（１００ｇ）で粗生成物を精製し、それにより表題化合物（０．３８ｇ，６２％）を琥珀色のオイルとして得た：

実施例１１４：２−メチル−６−（２−［２−（ピロリジン−１−イル）エトキシメチル］チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸メチルアミド

この材料は、実施例１の記載に類似したやり方で、７−クロロ−２−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシメチル）−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン（１１４ｂ）（１５０ｍｇ，０．５１ミリモル）、６−ヒドロキシ−２−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸メチルアミド（１ｄ）（１２３ｍｇ，０．５６ミリモル）および炭酸セシウム（４９７ｍｇ，１０．５３ミリモル）より製造して、ベージュ色の固形物（０．１ｇ，４１％）を得た。

元素分析：Ｃ_２５Ｈ_２７Ｎ_３Ｏ_３Ｓ_２・０．３Ｈ_２Ｏの計算値：Ｃ，６１．６５；Ｈ，５．７１；Ｎ，８．６３；Ｓ，１３．１７。実測値：Ｃ，６１．５５；Ｈ，５．７１；Ｎ，８．４７；Ｓ，１２．９７。

実施例１１５（ａ）：７−クロロ−２−（ピロリジン−１−イルメチル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン

２−（ヒドロキシメチル）−７−クロロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン（１１４ａ）（１００ｍｇ，０．５ミリモル）のジクロロエタン溶液をトリエチルアミン（０．０８ｍＬ，０．５５ミリモル）および塩化メシル（０．０４ｍＬ，０．５５ミリモル）で処理した。この澄明な溶液を３０分間撹拌し、ピロリジン（０．１２ｍＬ，１．５ミリモル）で処理した。１時間後、この反応混合物を５％重炭酸ナトリウムへ注ぎ、ジクロロメタン、塩水、および硫酸マグネシウムで後処理を実施した。０．１％水酸化アンモニウム入りの２％メタノール−クロロホルムを使用するシリカゲル（１ｍｍプレート）で粗生成物（１６７ｍｇの緑がかったオイル）を精製し、それにより表題化合物（７１ｍｇ，５６％）を澄明なオイルとして得た：

実施例１１５：２−メチル−６−（２−［ピロリジン−１−イルメチル］チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸メチルアミド

この材料は、実施例１の記載に類似したやり方で、７−クロロ−２−（ピロリジン−１−イルメチル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン（１１５ａ）、６−ヒドロキシ−２−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸メチルアミド（１ｄ）および炭酸セシウムより製造した。

元素分析：Ｃ_２３Ｈ_２３Ｎ_３Ｏ_２Ｓ_２の計算値：Ｃ，６３．１３；Ｈ，５．３０；Ｎ，９．６０；Ｓ，１４．６６。実測値：Ｃ，６２．７５；Ｈ，５．３８；Ｎ，９．３５；Ｓ，１４．３９。

実施例１１６：６−（２−［ジメチルアミノメチル］チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）−２−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸メチルアミド

この材料は、実施例１の記載に類似したやり方で、７−クロロ−２−（ジメチルアミノメチル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン、６−ヒドロキシ−２−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸メチルアミド（１ｄ）および炭酸セシウムより製造した。

元素分析：Ｃ_２１Ｈ_２１Ｎ_３Ｏ_２Ｓ_２・０．３Ｈ_２Ｏの計算値：Ｃ，６０．４９；Ｈ，５．２２；Ｎ，１０．０８；Ｓ，１５．３８。実測値：Ｃ，６０．４７；Ｈ，５．０１；Ｎ，９．７６；Ｓ，１５．０９。

実施例１１７（ａ）：２−メチル−６−｛［２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル］オキシ｝ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸メチル

この材料は、実施例１について既述したようなやり方で、６−ヒドロキシ−２−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸メチル（１１ａ）（２００ｍｇ，０．９０ミリモル）の７−クロロ−２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン（１ｅ）（１８８ｍｇ，０．７５ミリモル）およびＣｓ_２ＣＯ_３（１．２２ｇ，３．７５ミリモル）との反応より製造して、黄色い固形物（２００ｍｇ，５１％）を得た。

実施例１１７（ｂ）：２−メチル−６−｛［２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル］オキシ｝ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸

この材料は、実施例１１ｃについて既述したようなやり方で、２−メチル−６−｛［２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル］オキシ｝ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸メチル（１１７ａ）（２００ｍｇ，０．４６ミリモル）のＬｉＯＨ・Ｈ_２Ｏ（１９２ｍｇ，４．６ミリモル）との反応により製造して、黄色い固形物（１６５ｍｇ，８５％）を得た。

実施例１１７：２−メチル−６−｛［２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル］オキシ｝ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸シクロプロピルアミド

２−メチル−６−｛［２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル］オキシ｝ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸（１１７ｂ）（７５ｍｇ，０．１８ミリモル）のＤＭＦ（１．５ｍＬ）溶液へ０℃でＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（６８μＬ，０．３９ミリモル）とＨＢＴＵ（１００ｍｇ，０．２７ミリモル）を加えた。この反応混合物を０℃で３０分撹拌してから室温へ温め、１８時間撹拌した。この混合物をＨ_２Ｏ（２５ｍＬ）へ注ぎ、沈殿を真空濾過により採取した。濾紙を、ＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１０ｍＬ）の混合物で抽出した。この溶液を濃縮し、粗製の混合物をシリカゲルのクロマトグラフィー（５％ ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）により精製して、薄黄色の固形物（５８ｍｇ，７１％）を得た。

元素分析：Ｃ_２４Ｈ_２０Ｎ_４Ｏ_２Ｓ_２の計算値：Ｃ，６２．５９；Ｈ，４．３８；Ｎ，１２．１７；Ｓ，１３．９２。実測値：Ｃ，６２．０４；Ｈ，４．２２；Ｎ，１１．９１；Ｓ，１３．４９。

実施例１１８：２−メチル−６−｛［２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル］オキシ｝ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸３−ヒドロキシプロピルアミド

この材料は、実施例１１７について既述したようなやり方で、２−メチル−６−｛［２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル］オキシ｝ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸（１１７ｂ）（８５ｍｇ，０．２０ミリモル）の３−アミノ−１−プロパノール（４６μＬ，０．４４ミリモル）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（７７μＬ，０．３０ミリモル）、およびＨＢＴＵ（１１５ｍｇ，０．３０３ミリモル）との反応により製造した。この粗製材料をシリカゲルのクロマトグラフィー（１０：３０：６０％ ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＥｔＯＡｃ）により精製して、黄色い固形物（５７ｍｇ，５９％）を得た。

元素分析：Ｃ_２４Ｈ_２２Ｎ_４Ｏ_２Ｓ_２の計算値：Ｃ，６０．２３；Ｈ，４．６３；Ｎ，１１．７１；Ｓ，１３．４０。実測値：Ｃ，５９．０１；Ｈ，４．７０；Ｎ，１１．１３；Ｓ，１２．８９。

実施例１１９：２−メチル−６−｛［２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル］オキシ｝ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸（シクロプロピルメチル）アミド

この材料は、実施例１１７についての既述に類似したやり方で、２−メチル−６−｛［２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル］オキシ｝ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸（１１７ｂ）（７０ｍｇ，０．１６６ミリモル）、（アミノメチル）シクロプロパン（４３μＬ，０．５０ミリモル）およびジイソプロピルエチルアミン（５８μＬ，０．３３ミリモル）、およびＨＢＴＵ（９４ｍｇ，０．２５ミリモル）の反応により製造して、薄黄色の固形物（６４ｍｇ，５３％）を得た。

元素分析：Ｃ_２５Ｈ_２２Ｎ_４Ｏ_２Ｓ_２・２（ＣＦ_３ＣＯ_２Ｈ）の計算値：Ｃ，４９．５７；Ｈ，３．４４；Ｎ，７．９７；Ｓ，９．１３。実測値：Ｃ，４８．２５；Ｈ，３．４８；Ｎ，７．６４；Ｓ，８．７７。

実施例１２０：６−［（２−｛［（２Ｓ）−２−（メトキシメチル）ピロリジン−１−イル］カルボニル｝チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル）オキシ］−２−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸シクロプロピルアミド

この材料は、実施例１について既述したようなやり方で、７−クロロ−２−｛［（２Ｓ）−２−（メトキシメチル）ピロリジン−１−イル］カルボニル｝チエノ［３，２−ｂ］ピリジン（２ａ）（１２４ｍｇ，０．４０ミリモル）の６−ヒドロキシ−２−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸シクロプロピルアミド（８ｃ）（１１９ｍｇ，０．４８ミリモル）およびＣｓ_２ＣＯ_３（３９１ｍｇ，１．２ミリモル）との反応により製造して、黄色い固形物（１４６ｍｇ，７０％）を得た。

元素分析：Ｃ_２７Ｈ_２７Ｎ_３Ｏ_４Ｓ_２の計算値：Ｃ，６２．１７；Ｈ，５．２２；Ｎ，８．０６；Ｓ，１２．１９。実測値：Ｃ，６０．９４；Ｈ，５．３４；Ｎ，７．７１；Ｓ，１１．７１。

実施例１２１：６−［（２−｛［（３Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］カルボニル｝チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル）オキシ］−２−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸シクロプロピルアミド

この材料は、実施例１について既述したようなやり方で、７−クロロ−２−［（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボニル］チエノ［３，２−ｂ］ピリジン（４ａ）（１１３ｍｇ，０．４０ミリモル）の６−ヒドロキシ−２−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸シクロプロピルアミド（８ｃ）（１１９ｍｇ，０．４８ミリモル）およびＣｓ_２ＣＯ_３（３９１ｍｇ，１．２ミリモル）との反応により製造して、黄色い固形物（１３０ｍｇ，６６％）を得た。

元素分析：Ｃ_２５Ｈ_２３Ｎ_３Ｏ_４Ｓの計算値：Ｃ，６０．８３；Ｈ，４．７０；Ｎ，８．５１；Ｓ，１２．９９。実測値：Ｃ，５７．４６；Ｈ，４．８０；Ｎ，７．８１；Ｓ，１３．８５。

実施例１２２（ａ）：６−［（２−｛［（２Ｓ）−２−（メトキシメチル）ピロリジン−１−イル］カルボニル｝チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル）オキシ］−２−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸メチル

この材料は、実施例１について既述したものに類似したやり方で、６−ヒドロキシ−２−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸メチル（１１ａ）（８５．８ｍｇ，０．３８６ミリモル）の７−クロロ−２−｛［（２Ｓ）−２−（メトキシメチル）ピロリジン−１−イル］カルボニル｝チエノ［３，２−ｂ］ピリジン（２ａ）（１００ｍｇ，０．３２２ミリモル）およびＣｓ_２ＣＯ_３（５２４ｍｇ，１．６１ミリモル）との反応より製造して、茶褐色の固形物（６４ｍｇ，４０％）を得た。

実施例１２２（ｂ）：６−［（２−｛［（２Ｓ）−２−（メトキシメチル）ピロリジン−１−イル］カルボニル｝チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル）オキシ］−２−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸

この材料は、実施例１１ｃについて既述したようなやり方で、６−［（２−｛［（２Ｓ）−２−（メトキシメチル）ピロリジン−１−イル］カルボニル｝チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル）オキシ］−２−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸メチル（１２２ａ）（６３ｍｇ，０．１３ミリモル）のＬｉＯＨ・Ｈ_２Ｏ（５４ｍｇ，１３ミリモル）での加水分解により製造して、白い固形物（４６ｍｇ，７５％）を得た。

実施例１２２：６−［（２−｛［（２Ｓ）−２−（メトキシメチル）ピロリジン−１−イル］カルボニル｝チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル）オキシ］−２−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸３−ヒドロキシプロピルアミド

この材料は、実施例１１７について既述したようなやり方で、６−［（２−｛［（２Ｓ）−２−（メトキシメチル）ピロリジン−１−イル］カルボニル｝チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル）オキシ］−２−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸（１２１ｂ）（４５ｍｇ，０．０９３ミリモル）の３−アミノ−１−プロパノール（２１μＬ，０．２８ミリモル）、ＨＢＴＵ（５３ｍｇ，０．１４ミリモル）、およびジイソプロピルエチルアミン（３６μＬ，０．２１ミリモル）との反応により製造して、黄色い固形物（４４ｍｇ，８８％）を得た。

元素分析：Ｃ_２７Ｈ_２９Ｎ_３Ｏ_５Ｓ_２の計算値：Ｃ，６０．０９；Ｈ，５．４２；Ｎ，７．７９；Ｓ，１１．８８。実測値：Ｃ，５７．２２；Ｈ，５．７２；Ｎ，７．２２；Ｓ，１１．１６。

実施例１２３（ａ）：６−［（２−｛［（３Ｒ）−３−メトキシピロリジン−１−イル］カルボニル｝チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル）オキシ］−２−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸メチル

この材料は、実施例１について既述したものに類似したやり方で、６−ヒドロキシ−２−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸メチル（１１ａ）（２６７ｍｇ，１．２０ミリモル）の７−クロロ−２−｛［（３Ｒ）−３−メトキシピロリジン−１−イル］カルボニル｝チエノ［３，２−ｂ］ピリジン（４ｂ）（２９７ｍｇ，１．００ミリモル）およびＣｓ_２ＣＯ_３（９７７ｍｇ，３．００ミリモル）との反応より製造して、茶褐色の固形物（４８０ｍｇ，１００％）を得た。

実施例１２３（ｂ）：６−［（２−｛［（３Ｒ）−３−メトキシピロリジン−１−イル］カルボニル｝チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル）オキシ］−２−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸

この材料は、実施例１１ｃの記載に類似したやり方で、６−［（２−｛［（３Ｒ）−３−メトキシピロリジン−１−イル］カルボニル｝チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル）オキシ］−２−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸メチル（１２２ａ）（４８３ｍｇ，１．００ミリモル）のＬｉＯＨ・Ｈ_２Ｏ（４２０ｍｇ，１０．０ミリモル）との反応により製造した。この粗製材料を１０％ ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２でシリカゲルのプラグにさっと通し、生じた生成物の混合物をさらに精製せずに後続の反応に使用した。

実施例１２３：６−［（２−｛［（３Ｒ）−３−メトキシピロリジン−１−イル］カルボニル｝チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル）オキシ］−２−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸２−ヒドロキシエチルアミド

この材料は、実施例１１７について既述したものに類似したやり方で、６−［（２−｛［（３Ｒ）−３−メトキシピロリジン−１−イル］カルボニル｝チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル）オキシ］−２−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸（１２３ｂ）（１３０ｍｇ，０．２７８ミリモル）のエタノールアミン（８４μＬ，１．３９ミリモル）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１５ｍＬ，０．８３ミリモル）、およびＨＢＴＵ（２６３ｍｇ，０．６９４ミリモル）との反応より製造して、黄色い固形物（４０ｍｇ，２８％）を得た。

元素分析：Ｃ_２５Ｈ_２５Ｎ_３Ｏ_５Ｓ_２の計算値：Ｃ，５８．６９；Ｈ，４．９３；Ｎ，８．２１；Ｓ，１２．５４。実測値：Ｃ，５６．５６；Ｈ，５．０１；Ｎ，７．６２；Ｓ，１１．６７。

実施例１２４：６−［（２−｛［（３Ｒ）−３−メトキシピロリジン−１−イル］カルボニル｝チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル）オキシ］−２−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸３−ヒドロキシプロピルアミド

この材料は、実施例１１７について既述したものに類似したやり方で、６−［（２−｛［（３Ｒ）−３−メトキシピロリジン−１−イル］カルボニル｝チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル）オキシ］−２−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸（１２３ｂ）（１３０ｍｇ，０．２７８ミリモル）の３−アミノ−１−プロパノール（１０６μＬ，１．３９ミリモル）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１５ｍＬ，０．８３ミリモル）、およびＨＢＴＵ（２６３ｍｇ，０．６９４ミリモル）との反応より製造して、黄色い固形物（３４ｍｇ，２３％）を得た。

元素分析：Ｃ_２６Ｈ_２７Ｎ_３Ｏ_５Ｓ_２・ＨＣｌの計算値：Ｃ，５５．５６；Ｈ，５．０２；Ｎ，７．４８；Ｓ，１１．４１。実測値：Ｃ，５３．３８；Ｈ，４．９６；Ｎ，７．０９；Ｓ，１０．８３。

実施例１２５：６−［（２−｛［（３Ｒ）−３−メトキシピロリジン−１−イル］カルボニル｝チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル）オキシ］−２−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸（シクロプロピルメチル）アミド

この材料は、実施例１１７について既述したものに類似したやり方で、６−［（２−｛［（３Ｒ）−３−メトキシピロリジン−１−イル］カルボニル｝チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル）オキシ］−２−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸（１２３ｂ）（１３０ｍｇ，０．２７８ミリモル）の（アミノメチル）シクロプロパン（１２０μＬ，１．３９ミリモル）、ジイソプロピルエチルアミン（０．１５ｍＬ，０．８３ミリモル）、およびＨＢＴＵ（２６３ｍｇ，０．６９４ミリモル）との反応により製造して、薄黄色の固形物（４２ｍｇ，２４％）を得た。

元素分析：Ｃ_２７Ｈ_２７Ｎ_３Ｏ_４Ｓ_２・２（ＣＦ_３ＣＯ_２Ｈ）の計算値：Ｃ，４９．６６；Ｈ，３．９０；Ｎ，５．６０；Ｓ，８．５５。実測値：Ｃ，４９．２９；Ｈ，４．０３；Ｎ，５．６４；Ｓ，８．５９。

実施例１２６（ａ）：６−［（２−｛［（３Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］カルボニル｝チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル）オキシ］−２−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸

この材料は、実施例１について既述したようなやり方で、６−ヒドロキシ−２−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸メチル（１１ａ）（２８３ｍｇ，１．００ミリモル）の７−クロロ−２−［（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボニル］チエノ［３，２−ｂ］ピリジン（４ａ）およびＣｓ_２ＣＯ_３（９７７ｍｇ，３．００ミリモル）との反応より製造した。次いで、この粗生成物を実施例１１ｃの記載に類似したやり方でＬｉＯＨ・Ｈ_２Ｏ（２２７ｍｇ，５．４ミリモル）と反応させて、黄色い固形物（２０２ｍｇ，４５％）を得た。

実施例１２６：６−［（２−｛［（３Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］カルボニル｝チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル）オキシ］−２−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸（シクロプロピルメチル）アミド

この材料は、実施例１１７について既述したものに類似したやり方で、６−［（２−｛［（３Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］カルボニル｝チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル）オキシ］−２−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸（１２６ａ）（６５ｍｇ，０．１４ミリモル）の（アミノメチル）シクロプロパン（３７μＬ，０．４３ミリモル）、ジイソプロピルエチルアミン（５０μＬ，０．２９ミリモル）、およびＨＢＴＵ（８１ｍｇ，０．２２ミリモル）との反応より製造して、薄黄色の固形物（４７ｍｇ，４６％）を得た。

元素分析：Ｃ_２６Ｈ_２５Ｎ_３Ｏ_４Ｓ_２・２（ＣＦ_３ＣＯ_２Ｈ）の計算値：Ｃ，４９．７２；Ｈ，３．７７；Ｎ，５．８６；Ｓ，８．９５。実測値：Ｃ，４９．５２；Ｈ，３．７１；Ｎ，５．８３；Ｓ，８．９２。

実施例１２７：６−｛［２−（アゼチジン−１−イルカルボニル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル］オキシ｝−２−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸シクロプロピルアミド

この材料は、実施例１の記載に類似したやり方で、２−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−７−クロロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン（２５ａ）（９０ｍｇ，０．３６ミリモル）を６−ヒドロキシ−２−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸シクロプロピルアミド（８ｃ）（１０６ｍｇ，０．４３ミリモル）およびＣｓ_２ＣＯ_３（３４９ｍｇ，１．０７ミリモル）と反応させることによって製造して、黄色い固形物（１０６ｍｇ，４７％）を得た。

元素分析：Ｃ_２４Ｈ_２１Ｎ_３Ｏ_３Ｓ_２・１．５（ＣＦ_３ＣＯ_２Ｈ）の計算値：Ｃ，５１．１０；Ｈ，３．５７；Ｎ，６．６２；Ｓ，１０．１１。実測値：Ｃ，５１．４０；Ｈ，３．９５；Ｎ，６．８５；Ｓ，１０．２９。

実施例１２８：（６−（｛２−［４−（ヒドロキシメチル）−１，３−チアゾール−２−イル］チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル｝オキシ）−２−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸メチルアミド

この材料は、実施例１について既述したものに類似したやり方で、７−クロロ−２−［４−（ヒドロキシメチル）−１，３−チアゾール−２−イル］チエノ［３，２−ｂ］ピリジン（１１３ｍｇ，０．４ミリモル）を６−ヒドロキシ−２−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸メチルアミド（１ｄ）（１１１ｍｇ，０．５ミリモル）およびＣｓ_２ＣＯ_３（６５１ｍｇ，２ミリモル）と反応させることによって製造して、黄色い固形物（９９ｍｇ，５３％）を得た。

元素分析：Ｃ_２２Ｈ_１７Ｎ_３Ｏ_３Ｓ_３・０．３ＣＨ_３ＯＨ・０．２ＥｔＯＡｃの計算値：Ｃ，５６．０７；Ｈ，４．０３；Ｎ，８．４９；Ｓ，１９．４４。実測値：Ｃ，５６．０５；Ｈ，４．０８；Ｎ，８．４３；Ｓ，１９．４７。

１２９：（６−（｛２−［４−（ヒドロキシメチル）−１，３−チアゾール−２−イル］チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル｝オキシ）−２−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸シクロプロピルアミド

この材料は、実施例１について既述したものに類似したやり方で、［２−（７−クロロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−１，３−チアゾール−４−イル］メタノール（１２４ｍｇ，０．５ミリモル）を６−ヒドロキシ−２−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸シクロプロピルアミド（８ｃ）（１１３ｍｇ，０．４ミリモル）およびＣｓ_２ＣＯ_３（３９１ｍｇ，１．２ミリモル）と反応させることによって製造して、黄色い固形物（８６ｍｇ，４４％）を得た。

元素分析：Ｃ_２４Ｈ_１９Ｎ_３Ｏ_３Ｓ_３・１．２Ｈ_２Ｏの計算値：Ｃ，５５．９４；Ｈ，４．１９；Ｎ，８．１６；Ｓ，１８．６７。実測値：Ｃ，５５．８５；Ｈ，４．１９；Ｎ，７．９５；Ｓ，１９．０１。

実施例１３０（ａ）：６−ヒドロキシ−２−メチル−１−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸（シクロプロピルメチル）アミド

この材料は、実施例８ｃについて既述したものに類似したやり方で、粗製の３−（クロロカルボニル）−２−メチル−１−ベンゾチエン−６−イルアセテート（６５０ｍｇ，２．４２ミリモル（理論量））の（アミノメチル）シクロプロパン（１．２ｍＬ，１３．８ミリモル）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．５ｍＬ，２．９ミリモル）との反応により製造した。粗製の生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー（２５〜５０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、黄色いガラス（４５７ｍｇ，７２％）を得た。

実施例１３０：（６−（｛２−［４−（ヒドロキシメチル）−１，３−チアゾール−２−イル］チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル｝オキシ）−２−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸（シクロプロピルメチル）アミド

この材料は、実施例１について既述したものに類似したやり方で、［２−（７−クロロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−１，３−チアゾール−４−イル］メタノール（８５ｍｇ，０．３０ミリモル）を６−ヒドロキシ−２−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸（シクロプロピルメチル）アミド（１３０ａ）（９４ｍｇ，０．３６ミリモル）およびＣｓ_２ＣＯ_３（１９５ｍｇ，０．６０ミリモル）と反応させることによって製造して、黄色い固形物（５７ｍｇ，２５％）を得た。

元素分析：Ｃ_２５Ｈ_２１Ｎ_３Ｏ_３Ｓ_３・２（ＣＦ_３ＣＯ_２Ｈ）の計算値：Ｃ，４７．３４；Ｈ，３．１５；Ｎ，５．７１；Ｓ，１３．０８。実測値：Ｃ，４６．７２；Ｈ，３．１５；Ｎ，５．７１；Ｓ，１２．９２。

実施例１３１：６−｛［２−（アゼチジン−１−イルカルボニル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル］オキシ｝−２−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸（シクロプロピルメチル）アミド

この材料は、実施例１について既述したものに類似したやり方で、２−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−７−クロロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン（２５ａ）（８８ｍｇ，０．３５ミリモル）を６−ヒドロキシ−２−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸（シクロプロピルメチル）アミド（１３０ａ）（１１０ｍｇ，０．４２ミリモル）およびＣｓ_２ＣＯ_３（２２８ｍｇ，０．７０ミリモル）と反応させることによって製造して、黄色い固形物（９０ｍｇ，５４％）を得た。

元素分析：Ｃ_２５Ｈ_２３Ｎ_３Ｏ_３Ｓ_２の計算値：Ｃ，６２．８７；Ｈ，４．８５；Ｎ，８．８０；Ｓ，１３．４３。実測値：Ｃ，６２．５８；Ｈ，４．９０；Ｎ，８．６６；Ｓ，１３．３３。

実施例１３２：６−［（２−｛［（２Ｓ）−２−（メトキシメチル）ピロリジン−１−イル］カルボニル｝チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル）オキシ］−２−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸（シクロプロピルメチル）アミド

この材料は、実施例１について既述したものに類似したやり方で、７−クロロ−２−｛［（３Ｒ）−３−メトキシピロリジン−１−イル］カルボニル｝チエノ［３，２−ｂ］ピリジン（２ａ）（９３ｍｇ，０．３０ミリモル）、６−ヒドロキシ−２−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸（シクロプロピルメチル）アミド（１３０ａ）（９４ｍｇ，０．３６ミリモル）およびＣｓ_２ＣＯ_３（１９５ｍｇ，０．６０ミリモル）より製造して、黄色い固形物（３３ｍｇ，１８％）を得た。

元素分析：Ｃ_２８Ｈ_２９Ｎ_３Ｏ_４Ｓ_２・１．５（ＨＣｌ）の計算値：Ｃ，５６．９６；Ｈ，５．２１；Ｎ，７．１２；Ｓ，１０．８６。実測値：Ｃ，５６．０５；Ｈ，５．４４；Ｎ，７．０９；Ｓ，１０．６８。

実施例１３３（ａ）：２−メチル−６−（チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸

この材料は、実施例１について既述したものに類似したやり方で、７−クロロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン（１７０ｍｇ，１．０ミリモル）を６−ヒドロキシ−２−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸メチル（１１ａ）（２６７ｍｇ，１．２ミリモル）およびＣｓ_２ＣＯ_３（４８８ｍｇ，１．５ミリモル）と反応させることによって製造した。シリカゲルのクロマトグラフィー（１０％ ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２）により、表題化合物（９３ｍｇ，２７％）を茶褐色の粘稠なオイルとして得た。

実施例１３３：２−メチル−６−（チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸（２−モルホリン−４−イル）エチルアミド

この材料は、実施例１１７について既述したものに類似したやり方で、２−メチル−６−（チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸（１３３ａ）（９３ｍｇ，０．２７ミリモル）の４−（２−アミノエチル）モルホリン（０．１２ｍＬ，０．８２ミリモル）、ジイソプロピルエチルアミン（０．１０ｍＬ，０．５５ミリモル）、およびＨＢＴＵ（１５５ｍｇ，０．４１ミリモル）との反応より製造して、白い結晶性の固形物（３５ｍｇ，２８％）を得た。

元素分析：Ｃ_２３Ｈ_２３Ｎ_３Ｏ_３Ｓ_２の計算値：Ｃ，６０．９０；Ｈ，５．１１；Ｎ，９．２６；Ｓ，１４．４。実測値：Ｃ，６１．１２；Ｈ，５．１６；Ｎ，９．１６；Ｓ，１４．０２。

実施例１３４（ａ）：２−エチル−６−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン

この材料は、実施例１ｂについて既述したようなやり方で、６−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン（１ａ）（２．６３ｇ，１６ミリモル）よりｎ−ＢｕＬｉおよびヨウ化エチル（７．８０ｇ，５０ミリモル）での処理によって製造して、白い固形物（２．７８ｇ，９０％）を得た。

元素分析：Ｃ_１１Ｈ_１２ＯＳの計算値：Ｃ，６８．７１；Ｈ，６．２９；Ｓ，１６．６８。実測値：Ｃ，６８．５０；Ｈ，６．２１；Ｓ，１６．９３。

実施例１３４（ｂ）：２−エチル−６−ヒドロキシベンゾ［ｂ］チオフェン

この材料は、実施例１ｄについて既述したようなやり方で、２−エチル−６−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン（１３４ａ）（２．３０ｇ，１２ミリモル）よりＢＢｒ_３での処理によって製造して、白い固形物（１．７５ｇ，８２％）を得た。

実施例１３４（ｃ）：６−アセトキシ−２−エチルベンゾ［ｂ］チオフェン

この材料は、実施例８ｂについて既述したようなやり方で、２−エチル−６−ヒドロキシベンゾ［ｂ］チオフェン（１３４ｂ）（１．６０ｇ，９ミリモル）の塩化アセチル（１ｍｌ，１．１０ｇ，１４ミリモル）およびＥｔ_３Ｎ（２ｍｌ，１．４５ｇ，１４ミリモル）での処理により製造して、白い固形物（２．９３ｇ，９３％）を得た。

元素分析：Ｃ_１２Ｈ_１２Ｏ_２Ｓの計算値：Ｃ，６５．４３；Ｈ，５．４９；Ｓ，１４．５６。実測値：Ｃ，６５．６４；Ｈ，５．６１；Ｓ，１４．４９。

実施例１３４（ｄ）：２−エチル−６−ヒドロキシベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸メチルアミド

この材料は、実施例１ｄについて既述したようなやり方で、６−アセトキシ−２−エチルベンゾ［ｂ］チオフェン（１３４ｃ）（１．７７ｇ，８ミリモル）よりＡｌＣｌ_３の存在下における塩化オキサリルでのアシル化に続く、メチルアミンでの処理により製造して、薄黄色の固形物（１．５５ｇ，８２％）を得た。

元素分析：Ｃ_１２Ｈ_１３ＮＯ_２Ｓの計算値：Ｃ，６１．２５；Ｈ，５．５７；Ｎ，５．９５；Ｓ，１３．６３。実測値：Ｃ，６１．１１；Ｈ，５．６８；Ｎ，５．８８；Ｓ，１３．４１。

実施例１３４：２−エチル−６−｛［２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル］オキシ｝ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸メチルアミド

この材料は、実施例１の記載に類似したやり方で、７−クロロ−２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン（１ｅ）（８７ｍｇ，０．３５ミリモル）を２−エチル−６−ヒドロキシベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸メチルアミド（１３４ｄ）（９９ｍｇ，０．４２ミリモル）およびＣｓ_２ＣＯ_３（３４２ｍｇ，１．０５ミリモル）と反応させることによって製造して、黄色い固形物（８９ｍｇ，３７％）を得た。

元素分析：Ｃ_２３Ｈ_２０Ｎ_４Ｏ_２Ｓ_２・２（ＣＦ_３ＣＯ_２Ｈ）の計算値：Ｃ，４７．９３；Ｈ，３．２８；Ｎ，８．２８；Ｓ，９．４８。実測値：Ｃ，４７．６３；Ｈ，３．２４；Ｎ，８．１４；Ｓ，９．２９。

実施例１３５：２−エチル−６−［（２−｛［（３Ｒ）−３−メトキシピロリジン−１−イル］カルボニル｝チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル）オキシ］ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸メチルアミド

この材料は、実施例１の記載に類似したやり方で、７−クロロ−２−｛［（３Ｒ）−３−メトキシピロリジン−１−イル］カルボニル｝チエノ［３，２−ｂ］ピリジン（４ｂ）（７４ｍｇ，０．２５ミリモル）を２−エチル−６−ヒドロキシベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸メチルアミド（１３４ｄ）（７１ｍｇ，０．３０ミリモル）およびＣｓ_２ＣＯ_３（２４４ｍｇ，０．７５ミリモル）と反応させることによって製造して、黄色い固形物（３４ｍｇ，１９％）を得た。

元素分析：Ｃ_２５Ｈ_２５Ｎ_３Ｏ_４Ｓ_２・１．２５（ＣＦ_３ＣＯ_２Ｈ）の計算値：Ｃ，５１．７６；Ｈ，４．１５；Ｎ，６．５８；Ｓ，１０．０５。実測値：Ｃ，５１．２４；Ｈ，４．２３；Ｎ，６．５５；Ｓ，１０．０５。

実施例１３６：２−エチル−６−［（２−｛［（３Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］カルボニル｝チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル）オキシ］ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸メチルアミド

この材料は、実施例１の記載に類似したやり方で、７−クロロ−２−｛［（３Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］カルボニル｝チエノ［３，２−ｂ］ピリジン（４ａ）（７１ｍｇ，０．２５ミリモル）を２−エチル−６−ヒドロキシベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸メチルアミド（１３４ｄ）（７１ｍｇ，０．３０ミリモル）およびＣｓ_２ＣＯ_３（２４４ｍｇ，０．７５ミリモル）と反応させることによって製造して、淡い茶褐色の固形物（７６ｍｇ，６３％）を得た。

元素分析：Ｃ_２４Ｈ_２３Ｎ_３Ｏ_４Ｓ_２の計算値：Ｃ，５９．８６；Ｈ，４．８１；Ｎ，８．７３；Ｓ，１３．３２。実測値：Ｃ，５８．６３；Ｈ，４．７８；Ｎ，８．４６；Ｓ，１３．３３。

実施例１３７：２−エチル−６−［（２−｛［（２Ｓ）−２−（メトキシメチル）ピロリジン−１−イル］カルボニル｝チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル）オキシ］ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸メチルアミド

この材料は、実施例１の記載に類似したやり方で、７−クロロ−２−｛［（３Ｒ）−３−メトキシピロリジン−１−イル］カルボニル｝チエノ［３，２−ｂ］ピリジン（２ａ）（１５５ｍｇ，０．５ミリモル）を２−エチル−６−ヒドロキシベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸メチルアミド（１３４ｄ）（１４１ｍｇ，０．６０ミリモル）およびＣｓ_２ＣＯ_３（４８８ｍｇ，１．５ミリモル）と反応させることによって製造して、黄色い固形物（２５ｍｇ，１０％）を得た。

元素分析：Ｃ_２６Ｈ_２７Ｎ_３Ｏ_４Ｓ_２・１．７５（ＨＣｌ）の計算値：Ｃ，５４．４６；Ｈ，５．０５；Ｎ，７．３３；Ｓ，１１．１８。実測値：Ｃ，５４．５０；Ｈ，５．１９；Ｎ，７．３０；Ｓ，１１．２２。

実施例１３８：６−｛［２−（アゼチジン−１−イルカルボニル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル］オキシ｝−２−エチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸メチルアミド

この材料は、実施例１の既述に類似した類似したやり方で、２−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−７−クロロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン（２５ａ）（９７ｍｇ，０．４０ミリモル）を２−エチル−６−ヒドロキシベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸メチルアミド（１３４ｄ）（１１３ｍｇ，０．４８ミリモル）およびＣｓ_２ＣＯ_３（３９１ｍｇ，１．２ミリモル）と反応させることによって製造して、黄色い固形物（１２０ｍｇ，５２％）を得た。

元素分析：Ｃ_２４Ｈ_２１Ｎ_３Ｏ_３Ｓ_２・ＣＦ_３ＣＯ_２Ｈの計算値：Ｃ，５３．０９；Ｈ，３．９２；Ｎ，７．４３；Ｓ，１１．３４。実測値：Ｃ，５２．５８；Ｈ，３．８０；Ｎ，７．２６；Ｓ，１１．１２。

実施例１３９（ａ）：７−クロロ−２−メチルチエノ［３，２−ｂ］ピリジン

この材料は、実施例１ｂについて既述したようなやり方で、７−クロロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン（１．６９ｇ，１０ミリモル）よりｎ−ＢｕＬｉおよびヨードメタン（２ｍｌ，４．５６ｇ，３２ミリモル）での処理によって製造して、薄黄色い、低融点の固形物（１．４８ｇ，８１％）を得た。

元素分析：Ｃ_８Ｈ_６ＮＳＣｌの計算値：Ｃ，５２．３２；Ｈ，３．２９；Ｎ，７．６３；Ｓ，１７．４６；Ｃｌ，１９．３０。実測値：Ｃ，５２．１３；Ｈ，３．３６；Ｎ，７．８６；Ｓ，１７．４４；Ｃｌ，１９．２０。

実施例１３９（ｂ）：２−メチル−６−（２−メチルチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸メチル

この材料は、実施例１について既述したようなやり方で、７−クロロ−２−メチルチエノ［３，２−ｂ］ピリジン（１３９ａ）（１．２９ｇ，７ミリモル）の６−ヒドロキシ−２−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸メチル（１１ａ）（２．１８ｇ，９．８ミリモル）およびＣｓ_２ＣＯ_３（６．５１ｇ，２０ミリモル）との反応により製造して、黄色い固形物（１．９１ｇ，７４％）を得た。

元素分析：Ｃ_１９Ｈ_１５Ｎ_３Ｏ_２Ｓ・０．１ＣＨ_２Ｃｌ_２の計算値：Ｃ，６０．７０；Ｈ，４．０５；Ｎ，３．７１；Ｓ，１６．９７。実測値：Ｃ，６０．７１；Ｈ，４．１７；Ｎ，３．６０；Ｓ，１７．１１。

実施例１３９（ｃ）：２−メチル−６−（２−メチルチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸

この材料は、実施例１１ｃについて既述したようなやり方で、２−メチル−６−（２−メチルチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸メチル（１３９ｂ）（１．８０ｇ，４．８ミリモル）より製造して、黄色い固形物（１．４１ｇ，８２％）を得た。

元素分析：Ｃ_１８Ｈ_１３ＮＯ_３Ｓ_２・０．５Ｈ_２Ｏの計算値：Ｃ，５９．３２；Ｈ，３．８７；Ｎ，３．８４；Ｓ，１７．６０。実測値：Ｃ，５９．３１；Ｈ，３．７４；Ｎ，３．７９；Ｓ，１７．４９。

実施例１３９（ｄ）：２−メチル−６−（２−メチルチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボニルクロリド

この材料は、実施例１１について既述したようなやり方で、２−メチル−６−（２−メチルチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸（１３９ｃ）（１．３４ｇ，３．８ミリモル）より塩化チオニル（１ｍｌ，１．６３ｇ，１３．７ミリモル）での処理によって製造して、橙色の固形物（１．３７ｇ，９７％）を得た。

元素分析：Ｃ_１８Ｈ_１２ＮＯＳ_２Ｃｌ・０．９ＨＣｌの計算値：Ｃ，５０．６９；Ｈ，３．５７；Ｎ，３．２８；Ｓ，１５．０４；Ｃｌ，１５．７９。実測値：Ｃ，５０．６４；Ｈ，３．５６；Ｎ，３．２２；Ｓ，１４．９８；Ｃｌ，１５．６５。

実施例１３９：２−メチル−６−（２−メチルチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸（２−モルホリン−４−イル−エチル）−アミド

この材料は、実施例１０８の記載に類似したやり方で、２−メチル−６−（２−メチルチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボニルクロリド（１３９ｄ）（１１２ｍｇ，０．３ミリモル）および２−（モルホリン−４−イル）エチルアミン（１５７ｍｇ，１．２ミリモル）より製造して、黄色い固形物（１０５ｍｇ，７５％）を得た。

元素分析：Ｃ_２４Ｈ_２５Ｎ_３Ｏ_３Ｓ_２の計算値：Ｃ，６１．６４；Ｈ，５．３９；Ｎ，８．９９；Ｓ，１３．７１。実測値：Ｃ，６１．３４；Ｈ，５．４９；Ｎ，８．９０；Ｓ，１３．６８。

実施例１４０：２−メチル−６−（２−メチルチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸（３−モルホリン−４−イルプロピル）−アミド

この材料は、実施例１０８の記載に類似したやり方で、２−メチル−６−（２−メチルチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボニルクロリド（１３９ｄ）（１１２ｍｇ，０．３ミリモル）および３−（モルホリン−４−イル）プロピルアミン（１７５ｍｇ，１．２ミリモル）より製造して、黄色い固形物（６４ｍｇ，４４％）を得た。

元素分析：Ｃ_２５Ｈ_２７Ｎ_３Ｏ_３Ｓ_２・０．１ＣＨ_２Ｃｌ_２の計算値：Ｃ，６１．５１；Ｈ，５．５９；Ｎ，８．５７；Ｓ，１３．０８。実測値：Ｃ，６１．５３；Ｈ，５．５５；Ｎ，８．２５；Ｓ，１３．０８。

上記に記載の例示化合物について、以下に記載の試験を使用してその活性を検査することができる。
生物学的試験；酵素アッセイ
ＶＥＦＧ、ＦＧＦ、等のような増殖因子による細胞増殖の刺激は、そのそれぞれの受容体のチロシンキナーゼがそれぞれを自己リン酸化することの誘導に依存する。故に、これら増殖因子により誘導される細胞増殖を遮断するプロテインキナーゼ阻害剤の能力は、受容体の自己リン酸化を遮断するその能力に直接関連付けられる。化合物のプロテインキナーゼ阻害を測定するために、以下の構築体を設計した。

アッセイ用のＶＥＧＦ−Ｒ２構築体：
この構築体は、チロシンキナーゼ活性を阻害する試験化合物の能力を決定する。キナーゼ挿入ドメインの６８残基の中央の５０残基を欠く、ヒト血管内皮細胞増殖因子受容体２（ＶＥＧＦ−Ｒ２）の細胞質ドメインの構築体（ＶＥＧＦ−Ｒ２Δ５０）をバキュロウイルス／昆虫細胞系において発現した。全長ＶＥＧＦ−Ｒ２の１３５６残基のうち、ＶＥＧＦ−Ｒ２Δ５０は、残基８０６〜９３９および９９０〜１１７１と、さらにキナーゼ挿入ドメイン内に、野生型ＶＥＧＦ−Ｒ２に対する１つの点突然変異（Ｅ９９０Ｖ）を含有する。この精製構築体の自己リン酸化は、５％グリセロールおよび５ｍＭ ＤＴＴを含有する１００ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）中３ｍＭ ＡＴＰおよび４０ｍＭ ＭｇＣｌ_２の存在下、４μＭの濃度の酵素の４℃で２時間のインキュベーションにより実施した。自己リン酸化の後で、この構築体は、野生型の自己リン酸化されるキナーゼドメイン構築体に本質的に同等な触媒活性を保有することが示された。Ｐａｒａｓｔら，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，３７，１６７８８−１６８０１（１９９８）を参照のこと。

アッセイ用のＦＧＦ−Ｒ１構築体：
バキュロウイルスベクター発現系を使用して、ヒトＦＧＦ−Ｒ１の細胞内キナーゼドメインを、Ｍｏｈａｍｍａｄｉら，Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．，１６，９７７−９８９（１９９６）の残基番号付けシステムによる、内因性メチオニン残基４５６から出発してグルタメート７６６まで発現させた。さらに、この構築体はまた、以下の３つのアミノ酸置換を有する：Ｌ４５７Ｖ、Ｃ４８８Ａ、およびＣ５８４Ｓ。

ＶＥＧＦ−Ｒ２アッセイ
共役分光測定（ＦＬＶＫ−Ｐ）アッセイ
ホスホリル転移を伴う、ＡＤＰのＡＴＰからの産生に、ホスホエノールピルビン酸塩（ＰＥＰ）とピルビン酸キナーゼ（ＰＫ）および乳酸デヒドロゲナーゼ（ＬＤＨ）を有する系を使用する、ＮＡＤＨの酸化を共役した。ＮＡＤＨの酸化は、Ｂｅｃｋｍａｎ ＤＵ６５０分光光度計を使用して、３４０ｎｍでの吸光度（ｅ_３４０＝６．２２ｃｍ^−１ｍＭ^−１）の減少を追跡することによってモニタリングした。リン酸化ＶＥＧＦ−Ｒ２Δ５０（以下の表においてＦＬＶＫ−Ｐとして示す）のアッセイ条件は、以下の通りであった：２００ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）中１ｍＭ ＰＥＰ；２５０μＭ ＮＡＤＨ；５０ユニットのＬＤＨ／ｍＬ；２０ユニットのＰＫ／ｍＬ；５ｍＭ ＤＴＴ；５．１ｍＭ ポリ（Ｅ_４Ｙ_１）；１ｍＭ ＡＴＰ；および２５ｍＭ ＭｇＣｌ_２。非リン酸化ＶＥＧＦ−Ｒ２Δ５０（以下の表においてＦＬＶＫとして示す）のアッセイ条件は、以下の通りであった：２００ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）中１ｍＭ ＰＥＰ；２５０μＭ ＮＡＤＨ；５０ユニットのＬＤＨ／ｍＬ；２０ユニットのＰＫ／ｍＬ；５ｍＭ ＤＴＴ；２０ｍＭ ポリ（Ｅ_４Ｙ_１）；３ｍＭ ＡＴＰ；および６０ｍＭ ＭｇＣｌ_２および２ｍＭ ＭｎＣｌ_２。アッセイは、５〜４０ｎＭの酵素で開始した。様々な濃度の試験化合物の存在下での酵素活性を測定することによって、Ｋ_ｉ値を決定した。吸光度を時間の関数とする線形最小二乗回帰分析によって５０ｎｍでの阻害比率（％阻害＠５０ｎｍ）を決定した。Ｍｏｒｒｉｓｏｎによる記載の等式へ結合阻害を適合した。データは、Ｅｎｚｙｍｅ ＫｉｎｅｔｉｃおよびＫａｌｅｉｄａｇｒａｐｈのソフトウェアを使用して解析した。

ＦＧＦ−Ｒアッセイ
ＶＥＧＦ−Ｒ２についての上記の記載のように分光測定アッセイを行なったが、但し、濃度を以下のように変更した：ＦＧＦ−Ｒ＝５０ｎＭ，ＡＴＰ＝２ｍＭ，およびポリ（Ｅ_４Ｙ_１）＝１５ｍＭ。

ＨＵＶＥＣ＋ＶＥＧＦ増殖アッセイ
このアッセイは、ヒト臍静脈内皮細胞（「ＨＵＶＥＣ」）の増殖因子刺激増殖を阻害する試験化合物の濃度を決定する。ＨＵＶＥＣ細胞（継代数３〜４、Ｃｌｏｎｅｔｉｃｓ社）をＴ７５フラスコ中のＥＧＭ２培養基（Ｃｌｏｎｅｔｉｃｓ社）へ融かした。２４時間後、このフラスコへ新鮮なＥＧＭ２培地を加えた。４〜５日後、細胞を別の培養基（１０％胎仔ウシ血清（ＦＢＳ）、６０μｇ／ｍＬの内皮細胞増殖サプリメント（ＥＣＧＳ）、およびヘパリン ０．１ｍｇ／ｍＬを補充したＦ１２Ｋ培地）へ曝露した。その後の実験では、指数増殖期のＨＵＶＥＣ細胞を使用した。１０，０００〜１２，０００個のＨＵＶＥＣ細胞を９６ウェル・ディッシュにおいて１００μｌの濃縮培養基（以下に記載）においてプレート培養した。この細胞を、この培地において２４時間付着させた。次いで、培地を吸引により除去し、１０５μｌの飢餓培地（Ｆ１２Ｋ＋１％ ＦＢＳ）を各ウェルへ加えた。２４時間後、飢餓培地中１％ ＤＭＳＯに溶かした１５μｌの試験薬剤かまたはこの担体単独をそれぞれの処理ウェルへ加えた；最終ＤＭＳＯ濃度は０．１％であった。１時間後、飢餓培地中３０μｌのＶＥＧＦ（３０ｎｇ／ｍＬ）を、未処理対照を含有するウェルを除くすべてのウェルへ加えた；最終ＶＥＧＦ濃度は６ｎｇ／ｍＬであった。７２時間後にＭＴＴ色素低下により細胞の増殖を定量したが、この時点で細胞をＭＴＴ（プロメガ社）へ４時間曝露した。停止溶液（プロメガ社）の添加により色素低下を止め、９６ウェル分光光度計プレートリーダーで５９５ｎｍでの吸光度を決定した。

マウスＰＫアッセイ
薬物のマウスにおける薬物動態（例、吸収と消失）について、以下の実験を使用して解析した。試験化合物は、３０：７０（ＰＥＧ４００：酸性化Ｈ_２Ｏ）担体中の懸濁液として製剤化した。この溶液を、２つの別個群（ｎ＝４）のＢ６雌マウスへ５０ｍｇ／ｋｇで経口（ｐ．ｏ．）および腹腔内（ｉ．ｐ．）投与した。０時間（投薬前）、投薬後０．５時間、１．０時間、２．０時間、および４．０時間の時点で眼窩出血により血液試料を採取した。各試料より、２５００ｒｐｍで５分間の遠心分離によって血漿を入手した。この血漿より有機タンパク質沈殿法によって試験化合物を抽出した。各時点の出血につき、５０μＬの血漿を１．０ｍＬのアセトニトリルと一緒にし、２分間激しく振り混ぜてから、４０００ｒｐｍで１５分間スピンしてタンパク質を沈殿させ、試験化合物を抽出した。次いで、アセトニトリル上清（試験化合物を含有する抽出物）を新しい試験管へ注ぎ、Ｎ_２ガスの蒸気下にホットプレート（２５℃）で蒸発させた。乾燥した試験化合物の抽出物を含有するそれぞれの試験管へ１２５μＬの移動相（６０：４０，０．０２５Ｍ ＮＨ_４Ｈ_２ＰＯ_４＋２．５ｍＬ／Ｌ ＴＥＡ：アセトニトリル）を加えた。激しく撹拌することによって、試験化合物をこの移動相に再懸濁させ、４０００ｒｐｍで５分間の遠心分離によりさらにタンパク質を除去した。ＵＶ検出付きヒューレット・パッカード１１００シリーズＨＰＬＣでの試験化合物分析のために各試料をＨＰＬＣバイアルへ注いだ。各試料より９５μＬをＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ−Ｐｒｏｄｉｇｙ逆相Ｃ−１８，１５０ｘ３．２ｍｍカラムへ注入し、１０分にわたる４５〜５０％アセトニトリル勾配で溶出させた。血漿試料より上記のやり方で抽出した既知濃度の試験化合物を使用して、標準曲線（ピーク面積ｘ濃度μｇ／ｍＬ）との比較により、試験化合物の血漿濃度（μｇ／ｍＬ）を決定した。標準品と未知検体と一緒に、３群（ｎ＝４）の品質コントロール（０．２５μｇ／ｍＬ、１．５μｇ／ｍＬ、および７．５μｇ／ｍＬ）を実施して、分析の一貫性を保証した。標準曲線はＲ_２＞０．９９を有し、品質コントロールは、いずれもその予測値の１０％範囲内にあった。Ｋａｌｉｄａｇｒａｐｈソフトウェアを使用して、定量した試験試料について可視ディスプレイのためにプロットし、ＷＩＮ ＮＯＮＬＩＮソフトウェアを使用して、その薬物動態パラメータを決定した。

ヒト肝ミクロソーム（ＨＬＭ）アッセイ
ヒト肝ミクロソームにおける化合物の代謝について、以下のようなＬＳ−ＭＳ分析アッセイ手順により測定した。はじめに、ヒト肝ミクロソーム（ＨＬＭ）を融かし、冷１００ｍＭリン酸カリウム（ＫＰＯ_４）緩衝液で５ｍｇ／ｍＬへ希釈した。適正量のＫＰＯ_４緩衝液、ＮＡＤＰＨ再生溶液（Ｂ−ＮＡＤＰ、グルコース−６−リン酸、グルコース−６−リン酸デヒドロゲナーゼ、およびＭｇＣｌ_２を含有する）およびＨＬＭを１３ｘ１００ｍｍのガラス試験管において３７℃で１０分間プレインキュベートした（各試験化合物につき３つの試験管；同一３検体）。試験化合物（最終５μＭ）を各試験管へ加えて反応を開始させ、穏やかに振り混ぜて混合した後で、３７℃でインキュベートした。ｔ＝０および２時間で、各インキュベーション試験管より２５０μＬの試料を取り出し、１ｍＬの氷冷アセトニトリル（＋０．０５μＭレセルピン）を含有する分離用１２ｘ７５ｍｍガラス試験管へ移した。試料を４０００ｒｐｍで２０分間遠心分離して、タンパク質と塩を沈殿させた（ベックマン Ａｌｌｅｇｒａ ６ＫＲ，Ｓ／Ｎ ＡＬＫ９８Ｄ０６，＃６３４）。上清を新しい１２ｘ７５ｍｍガラス試験管へ移し、Ｓｐｅｅｄ−Ｖａｃ遠心分離真空エバポレーターにより蒸発させた。２００μＬの０．１％ギ酸／アセトニトリル（９０／１０）中で試料を復元し、激しく撹拌して溶かした。次いで、この試料を分離用ポリプロピレンミクロ遠心分離管へ移し、１４０００ｘｇで１０分間遠心分離した（Ｆｉｓｈｅｒ Ｍｉｃｒｏ １４，Ｓ／Ｎ Ｍ００１７５８０）。各時点（０および２時間）での各同一検体（＃１〜３）について、各試験化合物のアリコート試料を、以下に記載する、ＬＣ−ＭＳ分析用の単回ＨＰＬＣバイアルインサート（全部で６つの試料）へ合わせた。

合わせた化合物試料を、ヒューレット・パッカード ＨＰ１１００ ダイオードアレイＨＰＬＣとポジティブエレクトロスプレーＳＩＲモードで作動するＭｉｃｒｏｍａｓｓ Ｑｕａｔｔｒｏ ＩＩ三連四重極型質量分析計からなる（各試験化合物の分子イオンを特別に走査するようにプログラムされている）、ＬＣ−ＭＳシステムへ注入した。各試験化合物のピークを各時点で積分した。各化合物について、各時点でのピーク面積（ｎ＝３）を平均化して、この２時間での平均ピーク面積を０時間の時点での平均ピーク面積で割って、２時間で残存する試験化合物の比率を得た。

ＰＡＥ−ＫＤＲ細胞におけるＫＤＲ（ＶＥＧＦ−Ｒ２）リン酸化アッセイ
このアッセイは、ブタ大動脈内皮（ＰＡＥ）−ＫＤＲ細胞におけるＫＤＲの自己リン酸化を阻害する試験化合物の能力を決定する。このアッセイでは、ヒトＫＤＲを過剰発現するＰＡＥ細胞を使用した。１０％胎仔ウシ血清（ＦＢＳ）および４００μｇ／ｍＬ Ｇ４１８を補充したＨａｍ Ｆ１２培地においてこの細胞を培養した。９６穴プレートの各ウェルへ７５μＬの増殖培地に３万個の細胞をまき、３７℃で６時間付着させた。次いで、細胞を飢餓培地（０．１％ ＦＢＳを補充したＨａｍ Ｆ１２培地）へ１６時間曝露した。この飢餓期間が終わった後で、飢餓培地中５％ ＤＭＳＯ中の１０μＬの試験薬剤を試験ウェルへ加え、１０μＬの担体（飢餓培地中５％ ＤＭＳＯ）を対照ウェルへ加えた。各ウェル中の最終ＤＭＳＯ濃度は、０．５％であった。プレートを３７℃で１時間インキュベートしてから、２ｍＭ Ｎａ_３ＶＯ_４の存在下に、細胞を５００ｎｇ／ｍＬのＶＥＧＦ（Ｒ＆Ｄシステムより市販されている）で８分間刺激した。この細胞をＨＢＳＳ中１ｍＭ Ｎａ_３ＶＯ_４で１回洗浄し、各ウェルにつき５０μＬの溶解緩衝液を加えることによって溶解した。次いで、各ウェルへ１００μＬの希釈緩衝液を加え、希釈した細胞溶解液を、ウサギ抗ヒトＡｎｔｉ−ｆｌｋ−１ Ｃ−２０抗体（サンタクルスより市販されている）でプレコートした、９６ウェルのヤギ抗ウサギ抗体コートプレート（ピアスより市販されている）へ移した。このプレートを室温で２時間インキュベートし、ＰＢＳ中１％ Ｔｗｅｅｎ ２０で７回洗浄した。ＨＲＰ−ＰＹ２０（サンタクルスより市販されている）を希釈して、このプレートへ加えて３０分間インキュベートした。次いで、プレートを再び洗浄し、ＴＭＢペルオキシダーゼ基質（Ｋｉｒｋｅｇａａｒｄ ＆ Ｐｅｒｒｙより市販されている）を加えて１０分間インキュベートした。９６穴プレートの各ウェルへ１００μＬの０．０９Ｎ Ｈ_２ＳＯ_４を加えて、反応を止めた。分光光度計の４５０ｎｍでの読み取りによりリン酸化状態を評価した。４変数解析を使用する曲線適合によってＩＣ_５０値を計算した。

ＰＡＥ−ＰＤＧＦＲβ細胞におけるＰＡＥ−ＰＤＧＦＲβリン酸化アッセイ
このアッセイは、ブタ大動脈内皮（ＰＡＥ）−ＰＤＧＦＲβ細胞におけるＰＤＧＦＲβの自己リン酸化を阻害する試験化合物の能力を決定する。このアッセイでは、ヒトＰＤＧＦＲβを過剰発現するＰＡＥ細胞を使用した。１０％胎仔ウシ血清（ＦＢＳ）および４００μｇ／ｍＬ Ｇ４１８を補充したＨａｍ Ｆ１２培地においてこの細胞を培養した。９６穴プレートの各ウェルへ５０μＬの増殖培地に２万個の細胞をまき、３７℃で６時間付着させた。次いで、細胞を飢餓培地（０．１％ ＦＢＳを補充したＨａｍ Ｆ１２培地）へ１６時間曝露した。この飢餓期間が終わった後で、飢餓培地中５％ ＤＭＳＯ中の１０μＬの試験薬剤を試験ウェルへ加え、１０μＬの担体（飢餓培地中５％ ＤＭＳＯ）を対照ウェルへ加えた。各ウェル中の最終ＤＭＳＯ濃度は、０．５％であった。プレートを３７℃で１時間インキュベートしてから、２ｍＭ Ｎａ_３ＶＯ_４の存在下に、細胞を１μｇ／ｍＬのＰＤＧＦ−ＢＢ（Ｒ＆Ｄシステム）で８分間刺激した。この細胞をＨＢＳＳ中１ｍＭ Ｎａ_３ＶＯ_４で１回洗浄し、各ウェルにつき５０μＬの溶解緩衝液を加えることによって溶解した。次いで、各ウェルへ１００μＬの希釈緩衝液を加え、希釈した細胞溶解液を、ウサギ抗ヒトＰＤＧＦＲβ抗体（サンタクルス）でプレコートした、９６ウェルのヤギ抗ウサギ抗体コートプレート（ピアス）へ移した。このプレートを室温で２時間インキュベートし、ＰＢＳ中１％ Ｔｗｅｅｎ ２０で７回洗浄した。ＨＲＰ−ＰＹ２０（サンタクルス）を希釈して、このプレートへ加えて３０分間インキュベートした。次いで、プレートを再び洗浄し、ＴＭＢペルオキシダーゼ基質（Ｋｉｒｋｅｇａａｒｄ ＆ Ｐｅｒｒｙ）を加えて１０分間インキュベートした。９６穴プレートの各ウェルへ１００μＬの０．０９Ｎ Ｈ_２ＳＯ_４を加えて、反応を止めた。分光光度計の４５０ｎｍでの読み取りによりリン酸化状態を評価した。４変数解析を使用する曲線適合によってＩＣ_５０値を計算した。

様々なアッセイを使用する試験化合物の試験の結果を以下の表１および２に要約する（ここで、「％＠」という表記は、明示濃度での阻害比率を示す）。
表３に収載するアミンはいずれも実施例１０１と反応したものであり、以下の構造を有するＲ_１０１として表３に表示する：

表３のライブラリープレートは、以下の一般的なやり方で製造した：
アミド結合形成の一般法：
無水ピリジンおよびＤＭＦの１：１混合物中の表３の各アミンの０．１３Ｍ溶液を調製し、１ｍＬ深穴プレートの適切なウェルへ入れた。ＤＭＦ溶液中の実施例１０１の０．１０Ｍ溶液を調製し、各ウェルへ加えた。この反応物を５０℃で４時間振り混ぜた。Ｓｐｅｅｄｖａｃ^ＴＭ装置を使用して揮発物質を除去し、粗製混合物をＤＭＳＯ中で復元して、０．０１Ｍの最終理論濃度の溶液を得た。

上記の例示化合物は、以下の一般例に従って医薬組成物へ製剤化可能である。

実施例１：非経口組成物
注射による投与に適した非経口医薬組成物を調製するには、式Ｉの化合物の水溶性塩の１００ｍｇをＤＭＳＯに溶かしてから、１０ｍＬの０．９％滅菌生理食塩水と混合する。この混合物を注射による投与に適した単位剤形へ組み込む。

実施例２：経口組成物
経口送達用の医薬組成物を調製するには、式Ｉの化合物の１００ｍｇを７５０ｍｇの乳糖と混合する。この混合物を、経口投与に適している、硬ゼラチンカプセル剤のような、経口剤形へ組み込む。

上記の記載は例示であって、本質的に説明のためのものであり、本発明とその好ましい態様を例示することを企図すると理解されたい。当業者は、定型的な実験により、明らかな改良および変更が本発明の精神より逸脱することなくなし得ることを理解されよう。従って、本発明は、上記の記載によってではなく、以下の特許請求の範囲とその同等物により規定されると企図される。

Claims (15)

1. 式Ｉ：
   

   

   ［式中：
   Ｙは、−ＮＨ−、−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＣＨ_２−であり；
   Ｚは、−Ｏ−、−Ｓ−、または−Ｎ−であり；
   Ｒ^１４は、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルアミノ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルヒドロキシ、Ｃ_３〜Ｃ_１０シクロアルキルアミノ、またはメチルウレイド基であり；
   Ｒ^１５とＲ^１７は、独立して、Ｈ、ハロ、または、未置換であるかまたは１以上のＲ^５基により置換されるＣ_１〜Ｃ_６アルキル基であり；
   Ｒ^１６は、ＺがＮであるとき、ＨまたはＣ_１〜Ｃ_６アルキル基であり、そしてＲ^１６は、Ｚが−Ｏ−または−Ｓ−であるとき、非存在であり；
   Ｒ^１１は、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_１０シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１２Ｒ^１３、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ_６〜Ｃ_１０アリール）、−（ＣＨ_２）_ｔ（Ｃ_６〜Ｃ_１０アリール）、−（ＣＨ_２）_ｔ（５〜１０員の複素環）、−（ＣＨ_２）_ｔＮＲ^１２Ｒ^１３、−ＳＯ_２ＮＲ^１２Ｒ^１３、または−ＣＯ_２Ｒ^１２であり、ここで前記Ｒ^１１基の前記Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ_６〜Ｃ_１０アリール）、−（ＣＨ_２）_ｔ（Ｃ_６〜Ｃ_１０アリール）、および−（ＣＨ_２）_ｔ（５〜１０員の複素環）部分は、未置換であるかまたは１以上のＲ^５基により置換され；
   それぞれのＲ^５は、独立して、ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、アジド、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^８、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^８、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ^８、−ＮＲ^６Ｃ（Ｏ）Ｒ^７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^６Ｒ^７、−ＮＲ^６Ｒ^７、−ＯＲ^９、−ＳＯ_２ＮＲ^６Ｒ^７、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_１０シクロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルアミノ、−（ＣＨ_２）_ｊＯ（ＣＨ_２）_ｑＮＲ^６Ｒ^７、−（ＣＨ_２）_ｔＯ（ＣＨ_２）_ｑＯＲ^９、−（ＣＨ_２）_ｔＯＲ^９、−Ｓ（Ｏ）_ｊ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）、−（ＣＨ_２）_ｔ（Ｃ_６〜Ｃ_１０アリール）、−（ＣＨ_２）_ｔ（５〜１０員の複素環）、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ_２）_ｔ（Ｃ_６〜Ｃ_１０アリール）、−（ＣＨ_２）_ｔＯ（ＣＨ_２）_ｊ（Ｃ_６〜Ｃ_１０アリール）、−（ＣＨ_２）_ｔＯ（ＣＨ_２）_ｑ（５〜１０員の複素環）、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ_２）_ｔ（５〜１０員の複素環）、−（ＣＨ_２）_ｊＮＲ^７（ＣＨ_２）_ｑＮＲ^６Ｒ^７、−（ＣＨ_２）_ｊＮＲ^７ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）ＮＲ^６Ｒ^７、−（ＣＨ_２）_ｊＮＲ^７（ＣＨ_２）_ｑＮＲ^９Ｃ（Ｏ）Ｒ^８、−（ＣＨ_２）_ｊＮＲ^７（ＣＨ_２）_ｔＯ（ＣＨ_２）_ｑＯＲ^９、−（ＣＨ_２）_ｊＮＲ^７（ＣＨ_２）_ｑＳ（Ｏ）_ｊ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）、−（ＣＨ_２）_ｊＮＲ^７（ＣＨ_２）_ｔＲ^６、−ＳＯ_２（ＣＨ_２）_ｔ（Ｃ_６〜Ｃ_１０アリール）、および−ＳＯ_２（ＣＨ_２）_ｔ（５〜１０員の複素環）より選択され、前記Ｒ^５基の−（ＣＨ_２）_ｑ−および−（ＣＨ_２）_ｔ−部分には、炭素−炭素二重または三重結合が随意に含まれ、前記Ｒ^５基のアルキル、アリールおよび複素環式部分は、未置換であるかまたはハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、アジド、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^８、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^８、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ^８、−ＮＲ^６Ｃ（Ｏ）Ｒ^７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^６Ｒ^７、−（ＣＨ_２）_ｔＮＲ^６Ｒ^７、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_１０シクロアルキル、−（ＣＨ_２）_ｔ（Ｃ_６〜Ｃ_１０アリール）、−（ＣＨ_２）_ｔ（５〜１０員の複素環）、−（ＣＨ_２）_ｔＯ（ＣＨ_２）_ｑＯＲ^９、および−（ＣＨ_２）_ｔＯＲ^９より独立して選択される１以上の置換基で置換され；
   それぞれのＲ^６およびＲ^７は、独立して、Ｈ、ＯＨ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_１０シクロアルキル、−（ＣＨ_２）_ｔ（Ｃ_６〜Ｃ_１０アリール）、−（ＣＨ_２）_ｔ（５〜１０員の複素環）、−（ＣＨ_２）_ｔＯ（ＣＨ_２）_ｑＯＲ^９、−（ＣＨ_２）_ｔＣＮ（ＣＨ_２）_ｔＯＲ^９、−（ＣＨ_２）_ｔＣＮ（ＣＨ_２）_ｔＲ^９、および−（ＣＨ_２）_ｔＯＲ^９より選択され、そして前記Ｒ^６およびＲ^７基のアルキル、アリールおよび複素環式部分は、未置換であるかまたはヒドロキシ、ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、アジド、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^８、−ＣＯ（Ｏ）Ｒ^８、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ^８、−ＮＲ^９Ｃ（Ｏ）Ｒ^１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^９Ｒ^１０、−ＮＲ^９Ｒ^１０、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、−（ＣＨ_２）_ｔ（Ｃ_６〜Ｃ_１０アリール）、−（ＣＨ_２）_ｔ（５〜１０員の複素環）、−（ＣＨ_２）_ｔＯ（ＣＨ_２）_ｑＯＲ^９、および−（ＣＨ_２）_ｔＯＲ^９より独立して選択される１以上の置換基で置換され、ここでＲ^６およびＲ^７がいずれも同じ窒素へ付くとき、Ｒ^６およびＲ^７がともに酸素を介して直接窒素へ結合することはなく；
   それぞれのＲ^８は、独立して、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_１０シクロアルキル、−（ＣＨ_２）_ｔ（Ｃ_６〜Ｃ_１０アリール）、および−（ＣＨ_２）_ｔ（５〜１０員の複素環）より選択され；
   ｔは、０〜６の整数であり；ｊは、０〜２の整数であり；ｑは、２〜６の整数であり；
   それぞれのＲ^９およびＲ^１０は、独立して、Ｈ、−ＯＲ^６、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、およびＣ_３〜Ｃ_１０シクロアルキルより選択され；そして、
   それぞれのＲ^１２およびＲ^１３は、独立して、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_１０シクロアルキル、−（ＣＨ_２）_ｔ（Ｃ_３〜Ｃ_１０シクロアルキル）、−（ＣＨ_２）_ｔ（Ｃ_６〜Ｃ_１０アリール）、−（ＣＨ_２）_ｔ（５〜１０員の複素環）、−（ＣＨ_２）_ｔＯ（ＣＨ_２）_ｑＯＲ^９、および−（ＣＨ_２）_ｔＯＲ^９より選択され、そして前記Ｒ^１２およびＲ^１３基のアルキル、アリールおよび複素環式部分は、未置換であるかまたはＲ^５より独立して選択される１以上の置換基で置換される、またはＲ^１２およびＲ^１３は、それらが付く窒素と一緒になって、Ｃ_５〜Ｃ_９アザ二環式、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、イソキノリニル、またはジヒドロイソキノリニル環を形成し、ここで前記Ｃ_５〜Ｃ_９アザ二環式、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、イソキノリニル、またはジヒドロイソキノリニル環は、未置換であるかまたは１以上のＲ^５置換基で置換され、ここでＲ^１２およびＲ^１３がともに酸素を介して直接窒素へ結合することはない］により表される化合物、またはそのプロドラッグまたは代謝産物、または前記化合物および前記プロドラッグおよび前記代謝産物の製剤的に許容される塩若しくは溶媒和物。
2. Ｒ^１１が未置換であるかまたは１〜５のＲ^５基により置換されるチアゾリルである、請求項１の化合物。
3. Ｒ^１１が未置換であるかまたは１〜５のＲ^５基により置換されるイミダゾリルである、請求項１の化合物。
4. Ｒ^１６がメチルである、請求項１の化合物。
5. Ｒ^１４がメチルである、請求項１の化合物。
6. 式ＩＩ：
   

   

   ［式中：
   Ｚは、−Ｏ−、−Ｓ−、または−Ｎ−であり；
   Ｒ^１４は、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルアミノ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルヒドロキシ、Ｃ_３〜Ｃ_１０シクロアルキルアミノ、またはメチルウレイド基であり；
   Ｒ^１５とＲ^１７は、独立して、Ｈ、ハロ、またはＣ_１〜Ｃ_６アルキル基であり；
   Ｒ^１６は、Ｚが−Ｎ−であるとき、ＨまたはＣ_１〜Ｃ_６アルキル基であり、そしてＲ^１６は、Ｚが−Ｏ−または−Ｓ−であるとき、非存在であり；
   Ｒ^１１は、未置換であるか、または１以上のハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、アジド、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^８、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^８、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ^８、−ＮＲ^６Ｃ（Ｏ）Ｒ^７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^６Ｒ^７、−ＮＲ^６Ｒ^７、−ＯＲ^９、−ＳＯ_２ＮＲ^６Ｒ^７、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_１０シクロアルキル、−（ＣＨ_２）_ｊＯ（ＣＨ_２）_ｑＮＲ^６Ｒ^７、−（ＣＨ_２）_ｔＯ（ＣＨ_２）_ｑＯＲ^９、−（ＣＨ_２）_ｔＯＲ^９、−Ｓ（Ｏ）_ｊ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）、−（ＣＨ_２）_ｔ（Ｃ_６〜Ｃ_１０アリール）、−（ＣＨ_２）_ｔ（５〜１０員の複素環）、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ_２）_ｔ（Ｃ_６〜Ｃ_１０アリール）、−（ＣＨ_２）_ｔＯ（ＣＨ_２）_ｊ（Ｃ_６〜Ｃ_１０アリール）、−（ＣＨ_２）_ｔＯ（ＣＨ_２）_ｑ（５〜１０員の複素環）、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ_２）_ｔ（５〜１０員の複素環）、−（ＣＨ_２）_ｊＮＲ^７（ＣＨ_２）_ｑＮＲ^６Ｒ^７、−（ＣＨ_２）_ｊＮＲ^７ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）ＮＲ^６Ｒ^７、−（ＣＨ_２）_ｊＮＲ^７（ＣＨ_２）_ｑＮＲ^９Ｃ（Ｏ）Ｒ^８、−（ＣＨ_２）_ｊＮＲ^７（ＣＨ_２）_ｔＯ（ＣＨ_２）_ｑＯＲ^９、−（ＣＨ_２）_ｊＮＲ^７（ＣＨ_２）_ｑＳ（Ｏ）_ｊ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）、−（ＣＨ_２）_ｊＮＲ^７−（ＣＨ_２）_ｔＲ^６、−ＳＯ_２（ＣＨ_２）_ｔ（Ｃ_６〜Ｃ_１０アリール）、および−ＳＯ_２（ＣＨ_２）_ｔ（５〜１０員の複素環）により置換されるヘテロアリール基であり、前記Ｒ^５基の−（ＣＨ_２）_ｑ−および−（ＣＨ_２）_ｔ−部分には、炭素−炭素二重または三重結合が随意に含まれ、前記Ｒ^５基のアルキル、アリールおよび複素環式部分は、未置換であるかまたはハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、アジド、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^８、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^８、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ^８、−ＮＲ^６Ｃ（Ｏ）Ｒ^７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^６Ｒ^７、−（ＣＨ_２）_ｔＮＲ^６Ｒ^７、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_１０シクロアルキル、−（ＣＨ_２）_ｔ（Ｃ_６〜Ｃ_１０アリール）、−（ＣＨ_２）_ｔ（５〜１０員の複素環）、−（ＣＨ_２）_ｔＯ（ＣＨ_２）_ｑＯＲ^９、および−（ＣＨ_２）_ｔＯＲ^９より独立して選択される１以上の置換基で置換され；
   それぞれのＲ^６およびＲ^７は、独立して、Ｈ、ＯＨ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_１０シクロアルキル、−（ＣＨ_２）_ｔ（Ｃ_６〜Ｃ_１０アリール）、−（ＣＨ_２）_ｔ（５〜１０員の複素環）、−（ＣＨ_２）_ｔＯ（ＣＨ_２）_ｑＯＲ^９、−（ＣＨ_２）_ｔＣＮ（ＣＨ_２）_ｔＯＲ^９、−（ＣＨ_２）_ｔＣＮ（ＣＨ_２）_ｔＲ^９、および−（ＣＨ_２）_ｔＯＲ^９より選択され、そして前記Ｒ^６およびＲ^７基のアルキル、アリールおよび複素環式部分は、未置換であるかまたはヒドロキシ、ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、アジド、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^８、−ＣＯ（Ｏ）Ｒ^８、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ^８、−ＮＲ^９Ｃ（Ｏ）Ｒ^１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^９Ｒ^１０、−ＮＲ^９Ｒ^１０、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、−（ＣＨ_２）_ｔ（Ｃ_６〜Ｃ_１０アリール）、−（ＣＨ_２）_ｔ（５〜１０員の複素環）、−（ＣＨ_２）_ｔＯ（ＣＨ_２）_ｑＯＲ^９、および−（ＣＨ_２）_ｔＯＲ^９より独立して選択される１以上の置換基で置換され、ここでＲ^６およびＲ^７がいずれも同じ窒素へ付くとき、Ｒ^６およびＲ^７がともに酸素を介して直接窒素へ結合することはなく；
   それぞれのＲ^８は、独立して、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_１０シクロアルキル、−（ＣＨ_２）_ｔ（Ｃ_６〜Ｃ_１０アリール）、および−（ＣＨ_２）_ｔ（５〜１０員の複素環）より選択され；
   それぞれのＲ^９およびＲ^１０は、独立して、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、およびＣ_３〜Ｃ_１０シクロアルキルより選択され；
   ｔは、０〜６の整数であり；ｊは、０〜２の整数であり；ｑは、２〜６の整数である］により表される化合物、またはそのプロドラッグまたは代謝産物、または前記化合物、前記プロドラッグ、または前記代謝産物の製剤的に許容される塩若しくは溶媒和物。
7. Ｒ^１４がメチルである、請求項６の化合物。
8. 式ＩＶ：
   

   

   ［式中：
   Ｒ^１４は、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルアミノ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルヒドロキシ、Ｃ_３〜Ｃ_１０シクロアルキルアミノ、またはメチルウレイド基であり；
   Ｒ^１５とＲ^１７は、独立して、Ｈ、ハロ、またはＣ_１〜Ｃ_６アルキル基であり；
   Ｒ^１１は、未置換であるか、または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^８、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、および−（ＣＨ_２）_ｔＯＲ^９より選択される１以上の基によって置換される複素環式若しくはヘテロアリール基であり；
   それぞれのＲ^８は、独立して、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_１０シクロアルキル、−（ＣＨ_２）_ｔ（Ｃ_６〜Ｃ_１０アリール）、および−（ＣＨ_２）_ｔ（５〜１０員の複素環）より選択され、
   それぞれのＲ^９は、独立して、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、およびＣ_３〜Ｃ_１０シクロアルキルより選択され；そして
   ｔは、０〜６の整数であり；ｊは、０〜２の整数であり；ｑは、２〜６の整数である］により表される化合物、またはそのプロドラッグまたは代謝産物、または前記化合物、前記プロドラッグ、および前記代謝産物の製剤的に許容される塩若しくは溶媒和物。
9. 前記化合物が：
   

   

   

   

   からなる群より選択される、請求項１の化合物、またはそのプロドラッグまたは代謝産物、または前記化合物、前記プロドラッグ、および前記代謝産物の製剤的に許容される塩若しくは溶媒和物。
10. 請求項１の化合物、プロドラッグ、代謝産物、塩または溶媒和物の治療有効量と製剤的に許容される担体を含んでなる、哺乳動物における過剰増殖障害の治療用の医薬組成物。
11. 前記過剰増殖障害が癌であるかまたは非癌性である、請求項１０の医薬組成物。
12. 請求項１の化合物、プロドラッグ、代謝産物、塩または溶媒和物の治療有効量と製剤的に許容される担体を含んでなる、哺乳動物における脈管形成または血管形成に関連した疾患を治療するための医薬組成物。
13. 前記疾患が、腫瘍血管形成、慢性炎症疾患、アテローム性動脈硬化症、皮膚疾患、糖尿病、糖尿病性網膜症、未熟児網膜症、加齢関連黄斑変性、血管腫、神経膠腫、黒色腫、カポシ肉腫、そして卵巣、乳房、肺、膵臓、前立腺、結腸および類表皮の癌からなる群より選択される、請求項１２の医薬組成物。
14. 請求項１の化合物、プロドラッグ、代謝産物、塩または溶媒和物の治療有効量、降圧剤の化合物、プロドラッグ、代謝産物、塩または溶媒和物の治療有効量、並びに製剤的に許容される担体を含んでなる、哺乳動物における脈管形成または血管形成に関連した疾患を治療するための医薬組成物。
15. 哺乳動物における脈管形成または血管形成に関連した疾患を治療するための医薬組成物であって、治療有効量の降圧剤とともに請求項１の化合物、プロドラッグ、代謝産物、塩または溶媒和物の治療有効量を前記哺乳動物へ投与することを含んでなる、前記医薬組成物。