ES2290460T3 - Derivados de heteroarilamida benzocondensada de tienopiridinas utiles como agentes terapeuticos, composiciones farmaceuticas que incluyen los mismos, y metodos para su uso. - Google Patents
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- C07D495/04—Ortho-condensed systems
Abstract
Un compuesto representado por la fórmula I: en la que: Y es -NH-, -O-, -S-, o -CH2-; Z es -O-, -S-, o -N-; R14 es un alquilo de C1-C6, alquil de C1-C6-amino, alquil de C1-C6-hidroxi, cicloalquil de C3-C10-amino, o grupo metilureido; R15 y R17 son independientemente H, halo, o un grupo alquilo de C1-C6 sin substituir o substituido con uno o más grupos R5; R16 es H o un grupo alquilo de C1-C6 cuando Z es N, y R16 está ausente cuando Z es -O- o -S-; R11 es H, alquilo de C1-C6, cicloalquilo de C3-C10, -C(O)NR12R13, -C(O)(arilo de C1-C6), -(CH2)t(arilo de C6-C10), -(CH2)t(heterociclo de 5 a 10 miembros), -(CH2)tNR12R13, -SO2NR12R13 o -CO2R12, en la que dicho alquilo de C1-C6, -C(O)(arilo de C6-C10), -(CH2)t(arilo de C6-C10), y restos -(CH2)t(heterociclo de 5 a 10 miembros) de dichos grupos R11 están sin substituir o substituidos con uno o más grupos R5; cada R5 se selecciona independientemente de halo, ciano, nitro, trifluorometoxi, trifluorometilo, azido, -C(O)R8, -C(O)OR8, -OC(O)R8, -OC(O)OR8,-NR6C(O)R7, -C(O)NR6R7, -NR6R7, -OR9, -SO2NR6R7, alquilo de C1-C6, cicloalquilo de C3-C10, alquil de C1-C6-amino, -(CH2)jO(CH2)qNR6R7, -(CH2)tO(CH2)qOR9, -(CH2)tOR9, -S(O)j(alquilo de C1-C6), -(CH2)t(arilo de C6-C10), -(CH2)t(heterociclo de 5 a 10 miembros), -C(O)(CH2)t(arilo de C6-C10), -(CH2)tO(CH2)j(arilo de C6-C10), -(CH2)tO(CH2)q(heterociclo de 5 a 10 miembros), -C(O)(CH2)t(heterociclo de 5 a 10 miembros), -(CH2)jNR7(CH2)qNR6R7, -(CH2)jNR7CH2C(O)NR6R7, -(CH2)jNR7(CH2)qNR9C(O)R8, -(CH2)jNR7(CH2)tO(CH2)qOR9, -(CH2)jNR7(CH2)qS(O)j(alquilo de C1-C6), -(CH2)jNR7(CH2)tR6, -SO2(CH2)t(arilo de C6-C10), y -SO2(CH2)t(heterociclo de 5 a 10 miembros), los restos -(CH2)q- y -(CH2)t- de dichos grupos R5 opcionalmente incluyen un doble o triple enlace carbono-carbono, y el alquilo, arilo y restos heterocíclicos de dichos grupos R5 están sin substituir o substituidos.
Description
Derivados de heteroarilamida benzocondensada de
tienopiridinas útiles como agentes terapéuticos, composiciones
farmacéuticas que incluyen los mismos, y métodos para su uso.
La presente solicitud de patente reivindica
prioridad al documento de Estados Unidos No. de Serie 60/389.110,
presentado el 14 de junio de 2002, que se incorpora aquí como
referencia en su totalidad para todos los propósitos.
Esta invención se refiere a nueva tienopiridina
y derivados de tienopiridina que son útiles en el tratamiento de
enfermedades hiperproliferativas, tales como cánceres, en mamíferos.
Esta invención se refiere también a un método de usar tales
compuestos en el tratamiento de enfermedades hiperproliferativas en
mamíferos, especialmente seres humanos, y a composiciones
farmacéuticas que contienen tales compuestos.
Se sabe que una célula se puede convertir en
cancerígena en virtud de la transformación de una porción de su ADN
en un oncogen (es decir, un gen que con la activación conduce a la
formación de células tumorales malignas). Muchos oncogenes
codifican proteínas que son tirosina quinasas aberrantes capaces de
provocar la transformación celular. Alternativamente, la
sobreexpresión de una tirosina quinasa protooncogénica normal puede
también dar como resultado trastornos proliferativos, dando como
resultado a veces un fenotipo maligno.
Las tirosina quinasas del receptor son grandes
enzimas que abarcan la membrana celular y poseen un dominio de
unión extracelular para factores de crecimiento tales como factor de
crecimiento epidérmico, un dominio transmembrana, y una porción
intracelular que funciona como una quinasa para fosforilar un resto
de tirosina específico en proteínas y por tanto influir en la
proliferación celular. Las tirosina quinasas precedentes se pueden
clasificar como quinasas del receptor (por ejemplo, EGFR; PDGFR,
FGFR y erbB2) o no del receptor (por ejemplo,
c-src- y bcr-abl) del factor de
crecimiento. Se sabe que tales quinasas se expresan a menudo
aberrantemente en cánceres humanos comunes tales como cáncer de
pecho, cáncer gastrointestinal tal como cáncer de colon, de recto o
de estómago, leucemia, y cáncer de ovarios, de bronquios o de
páncreas. La actividad de erbB2 aberrante ha sido implicada en los
cánceres de pecho, de ovarios, de pulmón de células no pequeñas, de
páncreas, gástrico y de colon. También se ha mostrado que el
receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) está mutado o
sobreexpresado en muchos cánceres humanos tales como cánceres de
cerebro, pulmones, células escamosas, vejiga, gástrico, de pecho,
cabeza y cuello, esofágico, ginecológico y de tiroides. De este
modo, se cree que los inhibidores de tirosina quinasas del
receptor, tales como los compuestos
de la presente invención, son útiles como inhibidores selectivos del crecimiento de células cancerosas de mamíferos.
de la presente invención, son útiles como inhibidores selectivos del crecimiento de células cancerosas de mamíferos.
También se ha mostrado que los inhibidores de
EGFR pueden ser útiles en el tratamiento de pancreatitis y
enfermedades del riñón (tales como glomerulonefritis proliferativa
y enfermedad renal inducida por la diabetes), y pueden reducir la
implantación de blastocitos con éxito y por lo tanto pueden ser
útiles como anticonceptivos. Véase la publicación de la solicitud
internacional PCT número WO 95/19970 (publicada el 27 de julio,
1995), incorporada por eso como referencia en su totalidad.
Se sabe que los factores de crecimiento de
polipéptido tales como el factor de crecimiento endotelial vascular
(VEGF) que tienen una alta afinidad por el receptor que contiene el
dominio de inserción de la quinasa humana (KDR) o el receptor de
quinasa de hígado fetal de ratón (FLK-1) han sido
asociados con la proliferación de células endoteliales y más
particularmente, vasculogénesis y angiogénesis. Véase la publicación
de solicitud internacional PCT número WO 95/21613 (publicada el 17
de agosto, 1995), incorporada por eso como referencia en su
totalidad. Los agentes, tales como los compuestos de la presente
invención, que son capaces de unirse a o modular el receptor
KDR/FLK-1 se pueden usar para tratar trastornos
relacionados con la vasculogénesis o angiogénesis tales como
diabetes, retinopatía diabética, degeneración macular relacionada
con la edad, hemangioma, glioma, melanoma, sarcoma de Kaposi y
cáncer de ovario, pecho, pulmón, páncreas, próstata, colon y
epidermoide.
Los compuestos que son útiles en el tratamiento
de enfermedades hiperproliferativas se describen también en las
siguientes patentes y solicitudes: publicación de solicitud de
patente internacional PCT número WO 00/38665 (publicada el 6 de
julio de 2001), publicación de solicitud de patente internacional
PCT número WO 97/49688 (publicada el 31 de diciembre de 1997),
publicación de solicitud de patente internacional PCT número WO
98/23613 (publicada 4 de junio de 1998), solicitud de patente de
EE.UU. número 60/360.952 (presentada el 1 de marzo de 2002),
solicitud de patente de EE.UU. número 60/299.879 (presentada el 21
de junio de 2001), solicitud de patente de EE.UU. número 09/502.129
(presentada el 10 de febrero de 2000), solicitud de patente de
EE.UU. número 60/209.686 (presentada el 6 de junio de 2000),
solicitud de patente de EE.UU. número 60/214.373 (presentada el 28
de junio de 2000), solicitud de patente de EE.UU. número 08/953.078
(presentada el 17 de octubre de 1997), patente de EE.UU. número
6.071.935 (otorgada el 6 de junio de 2000), publicación de solicitud
de patente internacional PCT número WO 96/30347 (publicada el 3 de
octubre de 1996), publicación de solicitud de patente internacional
PCT número WO 96/40142 (publicada el 19 de diciembre de 1996),
publicación de solicitud de patente internacional PCT número WO
97/13771 (publicada el 17 de abril de 1997), y publicación de
solicitud de patente internacional PCT número WO 95/23141
(publicada el 31 de agosto de 1995). Las patentes y solicitudes
precedentes se incorporan cada una aquí como referencia en su
totalidad.
En uno de los aspectos, la presente invención se
refiere a un compuesto representado por la fórmula I:
en la
que:
Y es -NH-, -O-, -S-, o -CH_{2}-;
Z es -O-, -S-, o -N-;
R^{14} es un alquilo de
C_{1}-C_{6}, alquil de
C_{1}-C_{6}-amino, alquil de
C_{1}-C_{6}-hidroxi,
cicloalquil de
C_{3}-C_{10}-amino, o grupo
metilureido;
R^{15} y R^{17} son independientemente H,
halo, o un grupo alquilo de C_{1}-C_{6} sin
substituir o substituido con uno o más grupos R^{5};
R^{16} es H o un grupo alquilo de
C_{1}-C_{6}, preferentemente metilo, cuando Z es
N, y R^{16} está ausente cuando Z es -O- o -S-;
R^{11} es H, alquilo de
C_{1}-C_{6}, cicloalquilo de
C_{3}-C_{10},
-C(O)NR^{12}R^{13}, -C(O)(arilo de
C_{1}-C_{6}),
-(CH_{2})_{t}(arilo de
C_{6}-C_{10}),
-(CH_{2})_{t}(heterociclo de 5 a 10 miembros),
-(CH_{2})_{t}NR^{12}R^{13},
-SO_{2}NR^{12}R^{13} o -CO_{2}R^{12}, en la que dicho
alquilo de C_{1}-C_{6}, -C(O)(arilo de
C_{6}-C_{10}) y restos
-(CH_{2})_{t}(heterociclo de 5 a 10 miembros) de
dichos grupos R^{11} están sin substituir o substituidos con uno o
más grupos R^{5};
cada R^{5} se selecciona independientemente de
halo, ciano, nitro, trifluorometoxi, trifluorometilo, azido,
-C(O)R^{8}, -C(O)OR^{8},
-OC(O)R^{8}, -OC(O)OR^{8},
-NR^{6}C(O)R^{7}, -CONR^{6}R^{7},
-NR^{6}R^{7}, -OR^{9}, -SO_{2}NR^{6}R^{7}, alquilo de
C_{1}-C_{6}, cicloalquilo de
C_{3}-C_{10}, alquil de
C_{1}-C_{6}-amino,
-(CH_{2})_{j}O(CH_{2})_{q}NR^{6}R^{7},
-(CH_{2})_{t}O(CH_{2})_{q}OR^{9},
-(CH_{2})_{t}OR^{9},
-S(O)_{j}(alquilo de
C_{1}-C_{6}),
-(CH_{2})_{t}(arilo de
C_{6}-C_{10}),
-(CH_{2})_{t}(heterociclo de 5 a 10 miembros),
-C(O)(CH_{2})_{t}(arilo de
C_{6}-C_{10}), -(CH_{2})_{t}
O(CH_{2})_{j}(arilo de C_{6}-C_{10}), -(CH_{2})_{t}O(CH_{2})_{q}(heterociclo de 5 a 10 miembros), -C(O)(CH_{2})_{t}(heterociclo de 5 a 10 miembros), -(CH_{2})_{j}NR^{7}(CH_{2})_{q}NR^{6}R^{7}, -(CH_{2})_{j}NR^{7}CH_{2}C(O)NR^{6}R^{7}, -(CH_{2})_{j}NR^{7}(CH_{2})_{q}NR^{9}C(O)R^{8}, -(CH_{2})_{j}NR^{7}(CH_{2})_{t}
O(CH_{2})_{q}OR^{9}, -(CH_{2})_{j}NR^{7}(CH_{2})_{q}S(O)_{j}(alquilo de C_{1}-C_{6}), -(CH_{2})_{j}NR^{7}(CH_{2})_{t}NR^{6}, -SO_{2}(CH_{2})_{t}(arilo de C_{6}-C_{10}), y -SO_{2}(CH_{2})_{t}(heterociclo de 5 a 10 miembros), los restos -(CH_{2})_{q}- y -(CH_{2})_{t}- de dichos grupos R^{5} opcionalmente incluyen un doble o triple enlace carbono-carbono en los que t es un número entero entre 2 y 6, y el alquilo, arilo y restos heterocíclicos de dichos grupos R^{5} están sin substituir o substituidos con uno o más substituyentes independientemente seleccionados de halo, ciano, nitro, trifluorometilo, azido, -OH, -C(O)R^{8}, -C(O)OR^{8}, -OC(O)R^{8}, -OC(O)OR^{8}, -NR^{6}C(O)R^{7}, -C(O)NR^{6}R^{7}, -(CH_{2})_{t}NR^{6}R^{7}, alquilo de C_{1}-C_{6}, cicloalquilo de C_{3}-C_{10}, -(CH_{2})_{t}(arilo de C_{6}-C_{10}), -(CH_{2})_{t}(heterociclo de 5 a 10 miembros), -(CH_{2})_{t}O(CH_{2})_{q}OR^{9}, y -(CH_{2})_{t}OR^{9};
O(CH_{2})_{j}(arilo de C_{6}-C_{10}), -(CH_{2})_{t}O(CH_{2})_{q}(heterociclo de 5 a 10 miembros), -C(O)(CH_{2})_{t}(heterociclo de 5 a 10 miembros), -(CH_{2})_{j}NR^{7}(CH_{2})_{q}NR^{6}R^{7}, -(CH_{2})_{j}NR^{7}CH_{2}C(O)NR^{6}R^{7}, -(CH_{2})_{j}NR^{7}(CH_{2})_{q}NR^{9}C(O)R^{8}, -(CH_{2})_{j}NR^{7}(CH_{2})_{t}
O(CH_{2})_{q}OR^{9}, -(CH_{2})_{j}NR^{7}(CH_{2})_{q}S(O)_{j}(alquilo de C_{1}-C_{6}), -(CH_{2})_{j}NR^{7}(CH_{2})_{t}NR^{6}, -SO_{2}(CH_{2})_{t}(arilo de C_{6}-C_{10}), y -SO_{2}(CH_{2})_{t}(heterociclo de 5 a 10 miembros), los restos -(CH_{2})_{q}- y -(CH_{2})_{t}- de dichos grupos R^{5} opcionalmente incluyen un doble o triple enlace carbono-carbono en los que t es un número entero entre 2 y 6, y el alquilo, arilo y restos heterocíclicos de dichos grupos R^{5} están sin substituir o substituidos con uno o más substituyentes independientemente seleccionados de halo, ciano, nitro, trifluorometilo, azido, -OH, -C(O)R^{8}, -C(O)OR^{8}, -OC(O)R^{8}, -OC(O)OR^{8}, -NR^{6}C(O)R^{7}, -C(O)NR^{6}R^{7}, -(CH_{2})_{t}NR^{6}R^{7}, alquilo de C_{1}-C_{6}, cicloalquilo de C_{3}-C_{10}, -(CH_{2})_{t}(arilo de C_{6}-C_{10}), -(CH_{2})_{t}(heterociclo de 5 a 10 miembros), -(CH_{2})_{t}O(CH_{2})_{q}OR^{9}, y -(CH_{2})_{t}OR^{9};
cada R^{6} y R^{7} se selecciona
independientemente de H, OH, alquilo de
C_{1}-C_{6}, cicloalquilo de
C_{3}-C_{10},
-(CH_{2})_{t}(arilo de
C_{6}-C_{10}),
-(CH_{2})_{t}(heterociclo de 5 a 10 miembros),
-(CH_{2})_{t}O(CH_{2})_{q}OR^{9},
(CH_{2})_{t}CN(CH_{2})_{t}OR^{9},
(CH_{2})_{t}CN(CH_{2})_{t}R^{9} y
-(CH_{2})_{t}OR^{9}, y el alquilo, arilo y restos
heterocíclicos de dichos grupos R^{6} y R^{7} están sin
substituir o substituidos con uno o más substituyentes
independientemente seleccionados de hidroxi, halo, ciano, nitro,
trifluorometilo, azido, -C(O)R^{8},
-C(O)OR^{8}, -CO(O)R^{8},
-OC(O)OR^{8}, -NR^{9}C(O)R^{10},
-C(O)NR^{9}R^{10}, -NR^{9}R^{10}, alquilo de
C_{1}-C_{6},
-(CH_{2})_{t}(arilo de
C_{6}-C_{10}),
-(CH_{2})_{t}(heterociclo de 5 a 10 miembros),
-(CH_{2})_{t}O(CH_{2})_{q}OR^{9}, y
-(CH_{2})_{t}OR^{9}, en los que R^{6} y R^{7}
están ambos unidos al mismo nitrógeno, luego R^{6} y R^{7} no
están ambos unidos al nitrógeno directamente por medio de un
oxígeno;
cada R^{8} se selecciona independientemente de
H, alquilo de C_{1}-C_{10}, cicloalquilo de
C_{3}-C_{10},
-(CH_{2})_{t}(arilo de
C_{6}-C_{10}), y
-(CH_{2})_{t}(heterociclo de 5 a 10 miembros);
cada R^{9} y R^{10} se selecciona
independientemente de H, -OR^{6}, alquilo de
C_{1}-C_{6} y cicloalquilo de
C_{3}-C_{10};
en los que j es un número entero de 0 a 2, t es
un número entero de 0 a 6, q es un número entero de 2 a 6; y
cada R^{12} y R^{13} se selecciona
independientemente de H, alquilo de C_{1}-C_{6},
cicloalquilo de C_{3}-C_{10},
-(CH_{2})_{t}(cicloalquilo de
C_{3}-C_{10}),
-(CH_{2})_{t}(arilo de
C_{6}-C_{10}),
-(CH_{2})_{t}(heterociclo de 5 a 10 miembros),
-(CH_{2})_{t}O(CH_{2})_{q}OR^{9}, y
-(CH_{2})_{t}
OR^{9}, y el alquilo, arilo y restos heterocíclicos de dichos grupos R^{12} y R^{13} están sin substituir o substituidos con uno o más substituyentes independientemente seleccionados de R^{5}, o R^{12} y R^{13} se toman conjuntamente con el nitrógeno al que están unidos para formar un anillo azabiciclo de C_{5}-C_{9}, aziridinilo, azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, isoquinolinilo o dihidroisoquinolinilo, en los que dichos anillos azabiciclo de C_{5}-C_{9}, aziridinilo, azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, isoquinolinilo o dihidroisoquinolinilo están substituidos o sin substituir con uno o más substituyentes, en los que R^{12} y R^{13} no están ambos unidos al nitrógeno directamente por medio de un oxígeno;
OR^{9}, y el alquilo, arilo y restos heterocíclicos de dichos grupos R^{12} y R^{13} están sin substituir o substituidos con uno o más substituyentes independientemente seleccionados de R^{5}, o R^{12} y R^{13} se toman conjuntamente con el nitrógeno al que están unidos para formar un anillo azabiciclo de C_{5}-C_{9}, aziridinilo, azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, isoquinolinilo o dihidroisoquinolinilo, en los que dichos anillos azabiciclo de C_{5}-C_{9}, aziridinilo, azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, isoquinolinilo o dihidroisoquinolinilo están substituidos o sin substituir con uno o más substituyentes, en los que R^{12} y R^{13} no están ambos unidos al nitrógeno directamente por medio de un oxígeno;
o las sales o solvatos farmacéuticamente
aceptables de dichos compuestos.
En una realización del compuesto de fórmula I,
R^{11} es -(CH_{2})_{t}(heterociclo de 5 a 10
miembros), -C(O)NR^{12}R^{13},
-SO_{2}NR^{12}R^{13} y -CO_{2}R^{12}, en los que dicho
grupo R^{11} -CH_{2})_{t}(heterociclo de 5 a 10
miembros) está sin substituir o substituido con uno o más grupos
R^{5} y en los que cada R^{12} y R^{13} se selecciona
independientemente de H, alquilo de C_{1}-C_{6},
cicloalquilo de C_{3}-C_{10},
-(CH_{2})_{t}(cicloalquilo de
C_{3}-C_{10}),
-(CH_{2})_{t}(arilo de
C_{6}-C_{10}),
-(CH_{2})_{t}(heterociclo de 5 a 10 miembros),
-(CH_{2})_{t}O(CH_{2})_{q}OR^{9},
-(CH_{2})_{t}OR^{9}, y el alquilo, arilo y restos
heterocíclicos de dichos grupos R^{12} y R^{13} están sin
substituir o substituidos con uno o más substituyentes
independientemente seleccionados de R^{5}, o R^{12} y R^{13}
se toman conjuntamente con el nitrógeno al que están unidos para
formar un anillo azabiciclo de C_{5}-C_{9},
aziridinilo, azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo,
piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, isoquinolinilo o
dihidroisoquinolinilo, en los que dicho anillo azabiciclo de
C_{5}-C_{9}, aziridinilo, azetidinilo,
pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo,
tiomorfolinilo, isoquinolinilo o dihidroisoquinolinilo está sin
substituir o substituido con uno o más substituyentes R^{5}, en
los que R^{12} y R^{13} no están ambos unidos al nitrógeno
directamente por medio de un oxígeno;
En otra realización del compuesto de formula I,
R^{11} es -(CH_{2})_{t}(heterociclo de 5 a 10
miembros), y -C(O)NR^{12}R^{13}.
En otra realización más del compuesto de fórmula
I, R^{11} es -C(O)NR^{12}R^{13}, en la que
R^{12} y R^{13} se seleccionan independientemente de H, alquilo
de C_{1}-C_{6}, cicloalquilo de
C_{3}-C_{10},
-(CH_{2})_{t}(cicloalquilo de
C_{3}-C_{10}),
-(CH_{2})_{t}(arilo de
C_{6}-C_{10}),
-(CH_{2})_{t}(heterociclo de 5 a 10 miembros),
-(CH_{2})_{t}O(CH_{2})_{q}OR^{9},
-(CH_{2})_{t}OR^{9}, en las que t es un número entero
de 0 a 6, q es un número entero de 2 a 6, y el alquilo, arilo y
restos heterocíclicos de dichos grupos R^{12} y R^{13} están
sin substituir o substituidos con uno o más substituyentes
independientemente seleccionados de R^{5}, o R^{12} y R^{13}
se toman conjuntamente con el nitrógeno al que están unidos para
formar un anillo azabiciclo de C_{5}-C_{9},
aziridinilo, azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo,
piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, isoquinolinilo o
dihidroisoquinolinilo, en el que dicho anillo azabiciclo de
C_{5}-C_{9}, aziridinilo, azetidinilo,
pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo,
tiomorfolinilo, isoquinolinilo o dihidroisoquinolinilo está sin
substituir o substituido con 1 a 5 substituyentes R^{5}, en los
que R^{12} y R^{13} no están ambos unidos al nitrógeno
directamente por medio de un oxígeno;
En otra realización del compuesto de la fórmula
I, R^{11} es -C(O)NR^{12}R^{13}, en la que
R^{12} y R^{13} se toman conjuntamente con el nitrógeno al que
están unidos para formar un anillo azabiciclo de
C_{5}-C_{9}, aziridinilo, azetidinilo,
pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo,
tiomorfolinilo, isoquinolinilo o dihidroisoquinolinilo, en el que
dicho anillo azabiciclo de C_{5}-C_{9},
aziridinilo, azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo,
piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, isoquinolinilo o
dihidroisoquinolinilo está sin substituir o substituido con 1 a 5
substituyentes R^{5}.
En otra realización más del compuesto de fórmula
I, R^{11} es -C(O)NR^{12}R^{13}, en la que
R^{12} y R^{13} se toman conjuntamente con el nitrógeno al que
están unidos para formar un anillo pirrolidinilo, piperidinilo,
piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, isoquinolinilo o
dihidroisoquinolinilo, en el que dicho anillo pirrolidinilo,
piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo,
isoquinolinilo o dihidroisoquinolinilo está sin substituir o
substituido con 1 a 5 substituyentes R^{5}.
En otra realización más del compuesto de fórmula
I, R^{11} es -C(O)NR^{12}R^{13}, en la que
R^{12} y R^{13} se toman conjuntamente con el nitrógeno al que
están unidos para formar un anillo pirrolidinilo, piperidinilo,
piperazinilo, morfolinilo o tiomorfolinilo, en el que dicho anillo
pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo o
tiomorfolinilo está sin substituir o substituido con 1 a 5
substituyentes R^{5}.
En otra realización más del compuesto de fórmula
I, R^{11} es -C(O)NR^{12}R^{13}, en la que
R^{12} y R^{13} se toman conjuntamente con el nitrógeno al que
están unidos para formar un anillo pirrolidinilo o piperidinilo, en
el que dicho anillo pirrolidinilo o piperidinilo, está sin
substituir o substituido con 1 a 5 substituyentes R^{5}.
En otra realización más del compuesto de fórmula
I, R^{11} es -C(O)NR^{12}R^{13}, en la que
R^{12} y R^{13} se toman conjuntamente con el nitrógeno al que
están unidos para formar un anillo pirrolidinilo, en el que dicho
anillo pirrolidinilo está sin substituir o substituido con 1 a 5
substituyentes R^{5}.
En otra realización más del compuesto de fórmula
I, R^{11} es -C(O)NR^{12}R^{13}, en la que
R^{12} y R^{13} se toman conjuntamente con el nitrógeno al que
están unidos para formar un anillo
pirrolidin-1-ilo, en el que dicho
anillo pirrolidin-1-ilo está sin
substituir o substituido con 1 a 5 substituyentes R^{5}.
En otra realización más del compuesto de fórmula
I, R^{11} es un grupo -(CH_{2})_{t}(heterociclo
de 5 a 10 miembros), en el que dicho grupo
-(CH_{2})_{t}(heterociclo de 5 a 10 miembros) está
sin substituir o substituido con 1 a 5 grupos R^{5}
En otra realización más del compuesto de fórmula
I, R^{11} es un grupo -(CH_{2})_{t}(heterociclo
de 5 a 8 miembros), en el que dicho grupo
-(CH_{2})_{t}(heterociclo de 5 a 8 miembros) está
sin substituir o substituido con 1 a 5 grupos R^{5}.
En otra realización más del compuesto de fórmula
I, R^{11} es un grupo -(CH_{2})_{t}(heterociclo
de 5 o 6 miembros), en el que dicho grupo
-(CH_{2})_{t}(heterociclo de 5 o 6 miembros) está
sin substituir o substituido con 1 a 5 grupos R^{5}.
En otra realización más del compuesto de fórmula
I, R^{11} es un grupo -(CH_{2})_{t}(heterociclo
de 5 miembros), en el que dicho grupo
-(CH_{2})_{t}(heterociclo de 5 miembros) está sin
substituir o substituido con 1 a 5 grupos R^{5}.
En otra realización más del compuesto de la
fórmula I, R^{11} es -(CH_{2})_{t}tiazolilo, en el que
t es un número entero de 0 a 6, dicho
-(CH_{2})_{t}tiazolilo está sin substituir o substituido
con 1 a 5 grupos R^{5}.
En otra realización más del compuesto de fórmula
I, R^{11} es un tiazolilo, dicho tiazolilo está sin substituir o
substituido con 1 a 5 grupos R^{5}.
En otra realización más del compuesto de fórmula
I, R^{11} es un imidazolilo, dicho imidazolilo está sin
substituir o substituido con 1 a 5 grupos R^{5}.
La presente invención se refiere también a los
compuestos representados por la fórmula II:
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que:
Z es -O-, -S-, o -N-;
R^{14} es un alquilo de
C_{1}-C_{6}, alquil de
C_{1}-C_{6}-amino, alquil de
C_{1}-C_{6}-hidroxi,
cicloalquil de
C_{3}-C_{10}-amino, o grupo
metilureido;
R^{15} y R^{17} son independientemente H,
halo, o un grupo alquilo de C_{1}-C_{6.};
R^{16} es H o un grupo alquilo de
C_{1}-C_{6} cuando Z es N; y R^{16} está
ausente cuando Z es -O- o -S-; y
en la que R^{11} es como se define para dichos
compuestos de fórmula I, sales o solvatos farmacéuticamente
aceptables de dichos compuestos.
En una realización R^{16} es metilo.
En otra realización R^{14} es metilo.
La presente invención se refiere adicionalmente
a compuestos representados por la fórmula III:
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
en la
que:
R^{14} es un alquilo de
C_{1}-C_{6}, alquil de
C_{1}-C_{6}-amino, alquil de
C_{1}-C_{6}-hidroxi,
cicloalquil de
C_{3}-C_{10}-amino, o grupo
metilureido;
R^{15} y R^{17} son independientemente H, o
un grupo alquilo de C_{1}-C_{6}, y
R^{11} es un heterociclo o un grupo
heteroarilo sin substituir o substituido con uno o más grupos
seleccionados de -C(O)OR^{8}, alquilo de
C_{1}-C_{6}, y -(CH_{2})_{t}OR^{9},
en el que t es un número entero de 0 a 6;
cada R^{8} se selecciona independientemente de
H, alquilo de C_{1}-C_{10}, cicloalquilo de
C_{3}-C_{10},
-(CH_{2})_{t}(arilo de
C_{6}-C_{10}), y
-(CH_{2})_{t}(heterociclo de 5 a 10 miembros), en
los que t es un número entero de 0 a 6;
cada R^{9} se selecciona independientemente de
H, alquilo de C_{1}-C_{6}, y cicloalquilo de
C_{3}-C_{10};
o sales o solvatos
farmacéuticamente aceptables de dichos
compuestos.
\vskip1.000000\baselineskip
En otra realización, la presente invención es un
compuesto representado por la fórmula IV:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que:
R^{14} es un alquilo de
C_{1}-C_{6}, alquil de
C_{1}-C_{6}-amino, alquil de
C_{1}-C_{6}-hidroxi,
cicloalquil de
C_{3}-C_{10}-amino, o grupo
metilureido;
R^{15} y R^{17} son independientemente H, o
un grupo alquilo de C_{1}-C_{6}, y
R^{11} es un heterociclo o un grupo
heteroarilo sin substituir o substituido con uno o más grupos
seleccionados de -C(O)OR^{8}, alquilo de
C_{1}-C_{6}, y -(CH_{2})_{t}OR^{9},
en el que t es un número entero de 0 a 6;
cada R^{8} se selecciona independientemente de
H, alquilo de C_{1}-C_{10}, cicloalquilo de
C_{3}-C_{10},
-(CH_{2})_{t}(arilo de
C_{6}-C_{10}), y
-(CH_{2})_{t}(heterociclo de 5 a 10 miembros), en
los que t es un número entero de 0 a 6;
cada R^{9} se selecciona independientemente de
H, alquilo de C_{1}-C_{6}, y cicloalquilo de
C_{3}-C_{10};
o sales o solvatos
farmacéuticamente aceptables de dichos
compuestos.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos anteriores de fórmulas II, III y
IV se pueden usar para preparar los anteriores compuestos
representados por la fórmula I.
\newpage
En otra realización, la presente invención
comprende compuestos seleccionados del grupo que consiste en:
o sales o solvatos
farmacéuticamente aceptables de dichos
compuestos.
Los pacientes que pueden ser tratados con los
compuestos de fórmula I, y sales o solvatos farmacéuticamente
aceptables de dichos compuestos, según los métodos de esta
descripción, incluyen, por ejemplo, pacientes que se ha sido
diagnosticado que tienen psoriaris, BPH, cáncer de pulmón, cáncer de
ojos, cáncer de huesos, cáncer pancreático, cáncer de piel, cáncer
de cabeza y cuello, melanoma cutáneo o intraocular, cáncer de útero,
cáncer de ovarios, cáncer de recto, cáncer de la región anal,
cáncer de estómago, cáncer de colon, cáncer de pecho, tumores
ginecológicos (por ejemplo, sarcomas uterinos, carcinoma de las
trompas de falopio, carcinoma del endometrio, carcinoma del cervix,
carcinoma de la vagina o carcinoma de la vulva), enfermedad de
Hodkin, cáncer de esófago, cáncer del intestino delgado, cáncer del
sistema endocrino (por ejemplo, cáncer de tiroides, paratiroides o
glándulas adrenales), sarcomas de tejidos blandos, cáncer de uretra,
cáncer del pene, cáncer de próstata, leucemia crónica o aguda,
tumores sólidos de la niñez, linfomas linfocíticos, cáncer de la
vejiga, cáncer de riñón o uréter (por ejemplo, carcinoma de células
renales, carcinoma de pelvis renal), o neoplasmas del sistema
nervioso central (por ejemplo, linfoma del SNC primario, tumores de
la médula espinal, gliomas del tronco cerebral o adenomas
pituitarios).
Esta invención se refiere también a
composiciones farmacéuticas que contienen compuestos de la fórmula
I.
La invención se refiere también a una
composición farmacéutica para el tratamiento de un trastorno
hiperproliferativo en un mamífero que comprende una cantidad
terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula I, sales o
solvatos farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos y un
vehículo farmacéuticamente aceptable. En una realización, dicha
composición farmacéutica es para el tratamiento del cáncer, tal como
cáncer de cerebro, pulmón, oftálmico, de células escamosas, vejiga,
gástrico, pancreático, de pecho, cabeza, cuello, renal, de riñón,
ovario, próstata, colorectal, esofágico, ginecológico o de tiroides.
En otra realización, dicha composición farmacéutica es para el
tratamiento de un trastorno hiperproliferativo no canceroso tal como
hiperplasia benigna de la piel (por ejemplo, psoriasis) o de
próstata (por ejemplo, hipertropía prostática benigna (BPH)).
La invención se refiere también a una
composición farmacéutica para el tratamiento de pancreatitis o
enfermedad del riñón (que incluye glomerulonefritis proliferativa y
enfermedad renal inducida por la diabetes) en un mamífero, que
comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de
fórmula I, sales o solvatos farmacéuticamente aceptables de dichos
compuestos y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
La invención se refiere también a una
composición farmacéutica para la prevención de la implantación de
blastocitos en un mamífero, que comprende una cantidad
terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula I, sales o
solvatos farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos y un
vehículo farmacéuticamente aceptable.
La invención se refiere también a una
composición farmacéutica para tratar una enfermedad relacionada con
vasculogénesis o angiogénesis en un mamífero, que comprende una
cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula I,
sales o solvatos farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos y
un vehículo farmacéuticamente aceptable. En una realización, dicha
composición farmacéutica es para tratar una enfermedad seleccionada
del grupo que consiste en angiogénesis tumoral, enfermedad
inflamatoria crónica tal como artritis reumatoide, aterosclerosis,
enfermedades de la piel tales como psoriasis, eczema, y
escleroderma, diabetes, retinopatía diabética, retinopatía del
premaduro, degeneración macular relacionada con la edad, hemangioma,
glioma, melanoma, sarcoma de Kaposi y cáncer de ovario, pecho,
pulmón, pancreático, de próstata, colon y epidermoide.
La descripción se refiere también a un método de
tratar un trastorno hiperproliferativo en un mamífero, que
comprende administrar a dicho mamífero una cantidad terapéuticamente
efectiva del compuesto de fórmula I, sales o solvatos
farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos. En una
realización, dicho método se refiere al tratamiento de cáncer tal
como cáncer cerebral, oftálmico, de células escamosas, de vejiga,
gástrico, pancreático, de pecho, cabeza, cuello, esofágico, de
próstata, colorectal, de pulmón, renal, de riñón, de ovario,
ginecológico o de tiroides. En otra realización, dicho método se
refiere al tratamiento de un trastorno hiperproliferativo no
canceroso tal como hiperplasia benigna de la piel (por ejemplo,
psoriasis) o próstata (por, ejemplo, hipertropia prostática
benigna
(BPH)).
(BPH)).
La descripción se refiere también a un método
para el tratamiento de un trastorno hiperproliferativo en un
mamífero, que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad
terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula I, sales o
solvatos farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos, en
combinación con un agente anti-tumor seleccionado
del grupo que consiste en inhibidores mitóticos, agentes
alquilantes, anti-metabolitos, antibióticos
intercalantes, inhibidores del factor de crecimiento, inhibidores
del ciclo celular, enzimas, inhibidores de la topoisomerasa,
modificadores de la respuesta biológica,
anti-hormonas, y
anti-andrógenos.
El tratamiento de un trastorno
hiperproliferativo en un mamífero, que comprende administrar a dicho
mamífero una cantidad terapéuticamente efectiva de un inhibidor de
la tirosina quinasa del receptor de VEGF puede conducir a un
incremento sostenido de la presión sanguínea. Los compuestos de la
presente invención se pueden usar en conjunción con un
anti-hipertensivo, tal como NORVASC o PROCARDIA XL,
comercialmente disponible de Pfizer, para uso en el tratamiento de
un trastorno hiperproliferativo en un mamífero.
Esta invención se refiere también a una
composición farmacéutica para tratar una enfermedad relacionada con
vasculogénesis o angiogénesis en un mamífero, que comprende una
cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto, sal o solvato
de la reivindicación 1, una cantidad terapéuticamente efectiva de un
compuesto, sal o solvato de un agente
anti-hipertensivo, y un vehículo farmacéuticamente
aceptable.
Esta invención se refiere también a una
composición farmacéutica para inhibir el crecimiento celular anormal
en un mamífero, incluyendo a un ser humano, que comprende una
cantidad de un compuesto de la fórmula I como se define
anteriormente, sal o solvato farmacéuticamente aceptable de dicho
compuesto que es efectivo para inhibir la
farnesil-protein-transferasa, y un
vehículo farmacéuticamente aceptable.
Esta invención se refiere también a una
composición farmacéutica para inhibir el crecimiento celular anormal
en un mamífero, que comprende una cantidad de un compuesto de
fórmula I, sal o solvato farmacéuticamente aceptable de dicho
compuesto, en combinación con una cantidad de un compuesto
quimioterapéutico, en el que las cantidades del compuesto, sal,
solvato, y del compuesto quimioterapéutico son conjuntamente
efectivas para inhibir el crecimiento celular anormal. Se conocen
actualmente en la técnica muchos compuestos quimioterapéuticos. En
una realización, el compuesto quimioterapéutico se selecciona del
grupo que consiste en inhibidores mitóticos, agentes de
alquilación, anti-metabolitos, antibióticos
intercalantes, inhibidores del factor de crecimiento, inhibidores
del ciclo celular, enzimas, inhibidores de la topoisomerasa,
modificadores de la respuesta biológica,
anti-hormonas, por ejemplo,
anti-andrógenos.
Esta descripción se refiere adicionalmente a un
método para inhibir el crecimiento celular anormal en un mamífero,
método que comprende administrar al mamífero una cantidad de un
compuesto de fórmula I, sal o solvato farmacéuticamente aceptable
de dicho compuesto, en combinación con terapia de radiación, en la
que la cantidad del compuesto, sal, solvato o profármaco está en
combinación con la terapia de radiación efectiva para inhibir el
crecimiento celular anormal en el mamífero. Se conocen en la
técnica técnicas para administrar terapia de radiación, y estas
técnicas se pueden usar en la terapia de combinación descrita aquí.
La administración del compuesto de la invención en esta terapia de
combinación se puede determinar como se describe aquí.
Se cree que los compuestos de fórmula I pueden
convertir las células anormales en más sensibles al tratamiento con
radiación con el propósito de matar y/o inhibir el crecimiento de
tales células. Por consiguiente, esta descripción se refiere
adicionalmente a un método para sensibilizar células anormales en un
mamífero para el tratamiento con radiación, que comprende
administrar al mamífero una cantidad de un compuesto de fórmula I,
sal o solvato farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto,
cantidad la cual, es efectiva para sensibilizar células anormales
para el tratamiento con radiación. La cantidad del compuesto, sal,
solvato en este método se puede determinar según los medios para
verificar las cantidades efectivas de tales compuestos descritos
aquí.
Esta invención se refiere también a una
composición farmacéutica para inhibir el crecimiento celular anormal
en un mamífero, que comprende una cantidad de un compuesto de
fórmula I, sal o solvato farmacéuticamente aceptable de dicho
compuesto, o uno de sus derivados marcado isotópicamente, y una
cantidad de una o más substancias seleccionadas de agentes
anti-angiogénesis, inhibidores de la transducción de
la señal, y agentes antiproliferativos.
Los agentes anti-angiogénesis,
tales como los inhibidores de MMP-2
(matriz-metaloproteinasa 2), inhibidores de
MMP-9 (matriz-metaloproteinasa 9), e
inhibidores de COX-II (ciclooxigenasa II) se pueden
usar en conjunción con un compuesto de fórmula 1 y las
composiciones farmacéuticas descritas aquí.
Los ejemplos de inhibidores de
COX-II útiles incluyen CELEBREX^{TM} (alecoxib),
valdecoxib, y rofecoxib. Los ejemplos de inhibidores de
metaloproteinasa de matriz útiles se describen en los documentos WO
96/33172 (publicado el 24 de octubre de 1996), WO 96/27583
(publicado el 7 de marzo de 1996), Solicitud de Patente Europea No.
97304971.1 (presentada el 8 de julio de 1997), Solicitud de Patente
Europea No. 99308617.2 (presentada el 29 de octubre de 1999),
documentos WO 98/07697 (publicado el 26 de febrero de 1998), WO
98/03516 (publicado el 29 de enero de 1998), WO 98/34918 (publicado
el 13 de agosto de 1998), WO 98/34915 (publicado el 13 de agosto de
1998), WO 98/33768 (publicado el 6 de agosto de 1998), WO 98/30566
(publicado el 16 de julio de 1998), Publicación de Patente Europea
606.046 (publicada el 13 de julio de 1994), Publicación de Patente
Europea 931.788 (publicada el 28 de julio de 1999), documentos WO
90/05719 (publicado el 31 de mayo de 1990), WO 99/52910 (publicado
el 21 de octubre de 1999), WO 99/52889 (publicado el 21 de octubre
de 1999), WO 99/29667 (publicado el 17 de junio de 1999), Solicitud
internacional PCT No. PCT/IB98/01113 (presentada el 21 de julio de
1998), Solicitud de Patente Europea No. 99302232.1 (presentada el
25 de marzo de 1999), solicitud de patente de Gran Bretaña número
9912961.1 (presentada el 3 de junio de 1999), Solicitud Provisional
de EE.UU. No. 60/148.464 (presentada el 12 de agosto de 1999),
Patente de EE:UU. 5.863.949 (otorgada el 26 de enero de 1999),
Patente de EE.UU. 5.861.510 (otorgada el 19 de enero de 1999), y
Publicación de Patente Europea 780.386 (publicada el 25 de junio de
1997), todas las cuales se incorporan aquí en su totalidad como
referencia. Los inhibidores de MMP-2 y
MMP-9 preferidos son aquellos que tienen poca o
ninguna actividad de inhibir MMP-1. Más preferidos
son aquellos que inhiben selectivamente MMP-2 y/o
MMP-9 en relación a las otras
matriz-metaloproteinasas (es decir,
MMP-1, MMP-3, MMP-4,
MMP-5, MMP-6, MMP-7,
MMP-8, MMP-10,
MMP-11, MMP-12 y
MMP-13).
Algunos ejemplos específicos de inhibidores de
MMP útiles en la presente invención son Prinomastat, RO
32-3555, RS 13-0830, y los
compuestos citados en la siguiente lista:
ácido
3-[[4-(4-fluoro-fenoxi)-bencenosulfonil]-(1-hidroxicarbamoil-ciclopentil)-amino]-propionico;
hidroxiamida del ácido
3-exo-3-[4-(4-fluoro-fenoxi)-bencenosulfonilamino]-8-oxa-biciclo[3.2.1]octano-3-carboxílico;
hidroxiamida del ácido (2R, 3R)
1-[4-(2-cloro-4-fluoro-benciloxi)-bencenosulfonil]-3-hidroxi-3-metil-piperidina-2-carboxílico;
hidroxiamida del ácido
4-[4-(4-fluoro-fenoxi)-bencenosulfonilamino]-tetrahidro-piran-4-carboxílico;
ácido
3-[[4-(4-fl(1-hidroxicarbamoil-ciclobutil)-amino]-propiónico;
hidroxiamida del ácido
4-[4-(4-cloro-fenoxi)-bencenosulfonilamino]-tetrahidro-piran-4-carboxílico;
hidroxiamida del ácido (R)
3-[4-(4-cloro-fenoxi)-bencenosulfonilamino]-tetrahidro-piran-3-carboxílico;
hidroxiamida del ácido (2R, 3R)
1-[4-(4-fluoro-2-metil-benciloxi)-bencenosulfonil]-3-hidroxi-3-metil-piperidina-2-carboxílico;
ácido
3-[[4-(4-fluoro-fenoxi)-bencenosulfonil]-(1-hidroxicarbamoil-1-metil-etil)-amino]-propiónico;
ácido
3-[[4-(4-fluoro-fenoxi)-bencenosulfonil]-(4-hidroxicarbamoil-tetrahidro-piran-4-il)-amino]-propiónico;
hidroxiamida del ácido
3-exo-3-[4-(4-cloro-fenoxi)-bencenosulfonilamino]-8-oxa-biciclo[3.2.1]octano-3-carboxílico;
hidroxiamida del ácido
3-endo-3-[4-(4-cloro-fenoxi)-bencenosulfonilamino]-8-oxa-biciclo
[3.2.1]octano-3-carboxílico; e hidroxiamida del ácido (R) 3-[4-(4-fluoro-fenoxi)-bencenosulfonilamino]-tetrahidro-furan-3-carboxílico; y sales y solvatos farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos. También se pueden usar en la presente invención otros agentes anti-angiogenésis, incluyendo otros inhibidores de COX-II y otros inhibidores de MMP.
[3.2.1]octano-3-carboxílico; e hidroxiamida del ácido (R) 3-[4-(4-fluoro-fenoxi)-bencenosulfonilamino]-tetrahidro-furan-3-carboxílico; y sales y solvatos farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos. También se pueden usar en la presente invención otros agentes anti-angiogenésis, incluyendo otros inhibidores de COX-II y otros inhibidores de MMP.
Esta descripción se refiere adicionalmente a un
método para tratar una enfermedad relacionada con vasculogénesis o
angiogénesis en un mamífero, que comprende administrar a dicho
mamífero una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto,
sal o solvato de la reivindicación 1 en conjunción con una cantidad
terapéuticamente efectiva de un agente
anti-hipertensivo.
Un compuesto de fórmula I, se puede usar también
con inhibidores de transducción de la señal, tales como agentes que
pueden inhibir las respuestas del EGFR (receptor del factor de
crecimiento epidérmico), tales como anticuerpos de EGFR,
anticuerpos de EGF, y moléculas que son inhibidores del EGFR;
inhibidores del VEGF (factor de crecimiento endotelial vascular),
tales como receptores de VEGF y moléculas que pueden inhibir el
VEGF; e inhibidores del receptor ergB2, tales como moléculas
orgánicas o anticuerpos que se unen al receptor erbB2, por ejemplo,
HERCEPTIN^{TM} (Genetech, Inc. de South San Francisco, California,
USA).
Se describen inhibidores de EGFR, por ejemplo,
en los documentos WO 95/19970 (publicado el 27 de julio de 1995),
WO 98/14451 (publicado el 9 de abril de 1998), WO 98/02434
(publicado el 22 de enero de 1998), y patente de EE.UU. 5.747.498
(otorgada el 5 de mayo de 1998), y tales substancias se pueden usar
en la presente invención tal como se describe aquí. Los agentes que
inhiben EGFR incluyen, pero no están limitados a, los anticuerpos
monoclonales C225 y 22Mab anti-EGFR (ImClone Systems
Incorporated of New York, New York, USA), los compuestos
ZD-1839 (AstraZeneca), BIBX-1382
(Boehringer Ingelheim), MDX-447 (Medarex Inc. de
Annadale, New Jersey, USA), y OLX-103 (Merck &
Co. de Whitehouse Station, New Yersey USA),
VRCTC-310 (Ventech Research y la tosina de fusión
de EGF (Seragen Inc. de Hopkinton, Massachusetts. Este y otros
agentes inhibidores de EGFR se pueden usar en la presente
invención.
Los inhibidores del VEGF, por ejemplo
SU-5416 y SU-6668 (Sugen Inc. de
South San Francisco, California, USA), se pueden combinar también
con el compuesto de la presente invención. Los inhibidores del VEGF
se describen, por ejemplo, en el documento WO 99/24440 (publicado
el 20 de mayo de 1999), Solicitud Internacional PCT PCT/IB99/00797
(presentada el 3 de mayo de 1999), en los documentos 95/21613
(publicado el 17 de agosto de 1995), WO 99/61442 (publicado el 2 de
diciembre de 1999), Patente de EE.UU. 5.834.504 (otorgada el 10 de
noviembre de 1998), documento WO 98/50356 (publicado el 12 de
noviembre de 1998), Patente de EE.UU. 5.883.113 (otorgada el 16 de
marzo de 1999), Patente de EE.UU. 5.886.020 (otorgada el 23 de marzo
de 1999), Patente de EE.UU. 5.792.783 (otorgada el 11 de agosto de
1998), documentos WO 99/10349 (publicado el 4 de marzo de 1999), WO
97/32856 (publicado el 12 de septiembre de 1999), WO 97/22596
(publicado el 26 de junio de 1997), WO 98/54093 (publicado el 3 de
diciembre de 1998), WO 98/02438 (publicado el 22 de enero de 1998),
WO 99/16755 (publicado el 8 de abril de 1999) y WO 98/02437
(publicado el 22 de enero de 1998), todos los cuales se incorporan
aquí en su totalidad como referencia. Otros ejemplos de algunos
inhibidores específicos del VEGF útiles en la presente invención
son IM862 (Cytran Inc. de Kirkland, Washinton, USA); anticuerpo
monoclonal anti-VEGF de Genetech Inc. de South San
Francisco, California; y angiozima, una ribozima sintética de
Ribozyme (Boulder, Colorado y Chiron (Emeryville, California).
Estos y otros inhibidores del VEGF se pueden usar en la presente
invención como se describe aquí.
Los inhibidores del receptor ErbB2, tales como
GW-282974 (Glaxo Wellcome plc.) y los anticuerpos
monoclonales Ar-209 (Aronex Pharmaceuticals Inc. de
The Woodlands, Texas, USA) y 2B-1 (Chiron), se
pueden combinar además con el compuesto de la invención, por
ejemplo, aquellos indicados en los documentos WO 98/02243 (publicado
el 22 de enero de 1998), WO 99/35146 (publicado el 15 de julio de
1999), WO 99/35132 (publicado el 15 de julio de 1999), WO 99/02437
(publicado el 22 de enero de 1999), WO 97/13760 (publicado el 17 de
abril de 1997), WO 95/19970 (publicado el 27 de julio de 1995),
Patente de EE.UU: 5.587.458 (otorgada el 24 de diciembre de 1996),
y patente de EE.UU. 5,877.305 (otorgada el 2 de marzo de 1999), que
se incorporan todos aquí por eso en su totalidad como referencia.
Los inhibidores del receptor de ErbB2 útiles en la presente
invención se describen también en la Solicitud Provisional de
EE.UU. No 60/117.341, presentada el 27 de enero de 1999, y en la
Solicitud Provisional de EE.UU: No. 60/117.346, presentada el 27 de
enero de 1999, ambas se incorporan aquí en su totalidad como
referencia. Los compuestos del inhibidor del receptor de erbB2 y la
substancia descrita en las anteriormente mencionadas solicitudes
PCT, patentes de EE.UU., solicitudes provisionales, así como otros
compuestos y substancias que inhiben el receptor de erbB2, se pueden
usar con los compuestos de la presente invención.
Los compuestos de la invención se pueden usar
también con otros agentes útiles para tratar el crecimiento celular
anormal o cáncer, que incluyen, pero no están limitados a, agentes
capaces de mejorar las respuestas inmunes antitumor, tales como los
anticuerpos de CTLA4 (antígeno de linfocito citotóxico 4), y otros
agentes capaces de bloquear el CTLA4; y agentes antiproliferativos
tales como otros inhibidores de la
farnesil-protein-transferasa, y
similares. Los anticuerpos de CTLA4 específicos que se pueden usar
en la presente invención incluyen aquellos descritos en la
Solicitud Provisional de EE.UU. 60/113.647 (presentada el 23 de
diciembre de 1998) que se incorpora como referencia en su
totalidad, sin embargo se pueden usar otros anticuerpos de CTLA4 en
la presente invención.
La presente invención también incluye compuestos
isotópicamente marcados, que son idénticos a los citados en la
fórmula I, excepto por el hecho de que uno o más átomos están
reemplazados por un átomo que tiene una masa atómica o número de
masa diferente de la masa atómica o número de masa usualmente
encontrada en la naturaleza. Los ejemplos de isótopos que se pueden
incorporar en los compuestos de la invención incluyen isótopos de
hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, flúor y cloro,
tales como ^{2}H, ^{3}H, ^{13}C, ^{14}C, ^{15}N,
^{18}O, ^{17}O, ^{31}P, ^{32}P, ^{35}S, ^{18}F y
^{36}Cl, respectivamente. Los compuestos de la presente invención
y sales farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos que
contienen los anteriormente mencionados isótopos y/u otros isótopos
de otros átomos están dentro del alcance de la invención. Ciertos
compuestos isotópicamente marcados de la presente invención, por
ejemplo, aquellos en los que se incorporan isótopos radiactivos
tales como ^{3}H y ^{14}C, son útiles en ensayos de distribución
en el tejido del substrato y/o fármaco. Los isótopos tritiados, es
decir con ^{3}H, y los de Carbono-14, es decir,
^{14}C, son particularmente preferidos por su facilidad de
preparación y detectabilidad. Además, la substitución con isótopos
más pesados tales como deuterio, es decir, ^{2}H, puede dar
ciertas ventajas terapéuticas que son el resultado de mayor
estabilidad metabólica, por ejemplo, media vida incrementada in
vivo o requerimientos de dosificación reducidos y, por
consiguiente, se pueden preferir en algunas circunstancias. Los
compuestos isotópicamente marcados de fórmula I, II, III, o IV de
esta invención se pueden preparar generalmente llevando a cabo los
procedimientos descritos en los Esquemas y/o en los Ejemplos a
continuación, substituyendo un reactivo no isotópicamente marcado
por un reactivo isotópicamente marcado fácilmente disponible. Los
compuestos de fórmula I y sus sales y solvatos farmacéuticamente
aceptables se puede usar también cada uno independientemente en una
terapia paliativa neoadyuvante/adyuvante para aliviar los síntomas
asociados a las enfermedades citadas aquí además de los síntomas
asociados al crecimiento celular anormal. Tal terapia puede ser una
monoterapia o puede ser en una combinación con quimioterapia
y/o
inmunoterapia.
inmunoterapia.
Las expresiones "crecimiento celular
anormal" y "trastorno hiperproliferativo" se usan
intercambiablemente en esta solicitud.
"Crecimiento celular anormal", tal como se
usa aquí, ser refiere al crecimiento celular que es independiente
de los mecanismos reguladores normales (por ejemplo, pérdida de
inhibición por contacto), que incluyen el crecimiento anormal de
células normales y el crecimiento de células anormales. Este
incluye, pero no está limitado, al crecimiento anormal de: (1)
células tumorales (tumores), tanto benignos como malignos, que
expresan un oncogén Ras activado; (2) células tumorales, tanto
benignas como malignas, en las que la proteína de Ras se activa
como resultado de mutación oncogénica en otro gen; (3) células
benignas y malignas de otras enfermedades proliferativas en las que
ocurre la activación de Ras aberrante. Los ejemplos de tales
enfermedades proliferativas benignas son psoriasis, hipertropia
prostática benigna, virus de papiloma humano (HPV), y restinosis. El
"crecimiento celular anormal" se refiere también e incluye el
crecimiento anormal de células, tanto benignas como malignas, que
es el resultado de la actividad de la enzima
farnesil-protein-transferasa.
El término "tratar", tal como se usa aquí,
a menos que se indique lo contrario, quiere decir invertir, aliviar,
inhibir el progreso de, o prevenir el trastorno o el estado al que
se aplica tal término, o uno o más síntomas de tal trastorno o
estado. El término "tratamiento" tal como se usa aquí, se
refiere al acto de tratar, tal como se define "tratar"
inmediatamente antes.
El término "halo" tal como se usa aquí, a
menos que se indique lo contrario, quiere decir fluoro, cloro, bromo
o yodo. Los grupos halo preferidos son fluoro, cloro y bromo.
El término "alquilo", tal como se usa aquí,
a menos que se indique lo contrario, quiere decir radicales
hidrocarbonados monovalentes saturados que consisten en restos
lineales o ramificados.
El término "alcoxi", tal como se usa aquí,
a menos que se indique lo contrario, quiere decir grupos
O-alquilo en los que el "alquilo" es como se
define anteriormente.
El término "arilo", tal como se usa aquí, a
menos que se indique lo contrario, quiere decir un radical orgánico
derivado de un hidrocarburo aromático por retirada de un hidrógeno,
tal como fenilo o naftilo.
La expresión "grupo heterocíclico", tal
como se usa aquí, incluye grupos heterocíclicos aromáticos y no
aromáticos que incluyen uno o más heteroátomos en el anillo
seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre. A menos que se
indique lo contrario, los grupos heterocíclicos preferidos incluyen
grupos que tienen de 3 a 13 átomos en el anillo, más
preferentemente de 5 a 10 átomos en el anillo, y aún más
preferentemente de 5 a 6 átomos en el anillo. Además, los grupos
heterocíclicos preferidos incluyen grupos que contienen uno a cuatro
heteroátomos. Los grupos heterocíclicos incluyen sistemas de anillo
benzocondensados y sistemas de anillo substituido con uno o dos
restos oxo (=O) tales como
pirrolidin-2-ona. Un ejemplo de un
grupo heterocíclico de 5 miembros es tiazolilo, un ejemplo de un
grupo heterocíclico de 10 miembros es quinolinilo, y un ejemplo de
un grupo heterocíclico de 13 miembros es un grupo carbazol. Los
ejemplos de grupos heterocíclicos no aromáticos incluyen
pirrolidinilo, piperidino, morfolino, tiomorfolino y piperazinilo.
Los ejemplos de grupos heterocíclicos aromáticos incluyen
piridinilo, imidazolilo, pirimidinilo, pirazolilo, triazolilo,
pirazinilo, tetrazolilo, furilo, tienilo, isoxazolilo y tiazolilo.
Los grupos heterocíclicos que tienen un anillo de benceno condensado
incluyen benzimidazolilo, benzofuranilo y
benzo[1,3]dioxolilo.
La frase "sal(es)
farmacéutica(s) aceptable(s)", tal como se usa
aquí, a menos que se indique lo contrario, quiere decir sales de
grupos ácidos o básicos que pueden estar presentes en los compuestos
o profármacos de fórmula I. Los compuestos y profármacos de fórmula
I que son de naturaleza básica son capaces de formar una amplia
variedad de sales con varios ácidos inorgánicos y orgánicos. Los
ácidos que se pueden usar para preparar sales de adición de ácido
farmacéuticamente aceptable de tales compuestos y profármacos
básicos de fórmula I son aquellos que forman sales de adición de
ácido no tóxico, es decir, sales que contienen aniones
farmacológicamente aceptables, tales como las sales de
hidrocloruro, hidrobromuro, hidroyoduro, nitrato, sulfato,
bisulfato, fostato, fosfato ácido, isonicotinato, acetato, lactato,
salicilato, citrato, citrato ácido, tartrato, pantotenato,
bitartrato, ascorbato, succinato, maleato, gentisinato, fumarato,
gluconato, glucaronato, sacarato, formiato, benzoato, glutamato,
metanosulfonato, etanosulfonato, bencenosulfonato,
p-toluenosulfonato y pamoato [es decir,
1,1'-metileno-bis(2-hidroxi-3-naftoato)].
Aquellos compuestos de las fórmulas I que son de
naturaleza ácida, son capaces de formar sales básicas con varios
cationes farmacológicamente aceptables. Los ejemplos de tales sales
incluyen las sales de metal alcalino o metal alcalinotérreo y
particularmente, las sales de sodio y potasio.
Los compuestos de la presente invención pueden
tener átomos de carbono asimétrico. Tales mezclas diastereoisómeras
se pueden separar en sus diastereoisómeros individuales en base a
sus diferencias quimicofísicas por métodos conocidos por los
expertos en la técnica, por ejemplo, por cromatografía o
cristalización fraccionada. Los enantiómeros se pueden separar
convirtiendo las mezclas enantiómeras en una mezcla diastereoisómera
por reacción con un compuesto ópticamente activo apropiado (por
ejemplo, alcohol), separando los diastereoisómeros y convirtiendo
(por ejemplo, hidrolizando) los diastereoisómeros individuales en
los enantiómeros puros correspondientes. Todos de tales isómeros,
que incluyen las mezclas diastereoisómeras y los enantiómeros puros
se consideran parte de la invención.
Los compuestos de la presente invención pueden
en ciertos casos existir como tautómeros. Esta invención se refiere
al uso de todos de tales tautómeros y sus mezclas.
Se apreciará que cualquier forma de solvato (por
ejemplo, hidrato) de los compuestos de fórmula I y sus profármacos
se puede usar para los propósitos de la presente invención.
Las expresiones "que comprende" y "que
incluye" se usan aquí en su sentido abierto, no limitante.
El término "alquilo" tal como se usa aquí
se refiere a grupos alquilo de cadena lineal y ramificada que tienen
de uno a doce átomos de carbono, preferentemente de 1 a 6 carbonos,
y más preferentemente de 1 a 3 carbonos. Los grupos alquilo
ejemplares incluyen metilo (Me), etilo, n-propilo,
isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo,
terc-butilo (tBu), pentilo, isopentilo,
terc-pentilo, hexilo, isohexilo y similares.
El término "heteroalquilo" tal como se usa
aquí se refiere a grupos alquilo de cadena lineal y ramificada que
contienen uno o más heteroátomos seleccionados de S, O y N.
El término "alquenilo" se refiere a grupos
alquenilo de cadena lineal y ramificada que tienen de dos a doce
átomos de carbono, preferentemente de 2 a 6 carbonos, y más
preferentemente de 2 a 4 carbonos. Los grupos alquenilo
ilustrativos incluyen prop-2-enilo,
but-2-enilo,
but-3-enilo,
2-metilprop-2-enilo,
hex-2-enilo, y similares.
El término "alquinilo" se refiere a grupos
alquinilo de cadena lineal y ramificada que tienen de dos a doce
átomos de carbono, preferentemente de 2 a 6 carbonos, y más
preferentemente de 2 a 4 carbonos. Los grupos alquinilo
ilustrativos incluyen prop-2-inilo,
but-2-inilo,
but-3-inilo,
2-metilbut-2-inilo,
hex-2-inilo, y similares.
El término "arilo" (Ar) se refiere a
estructuras de anillo aromático monocíclico y policíclico que
contienen solo carbono e hidrógeno. Los grupos arilo preferidos
tienen de 4 a 20 átomos en el anillo, y más preferentemente de 6 a
14 átomos en el anillo. Los ejemplos ilustrativos de grupos arilo
incluyen los siguientes restos:
y
similares.
El término "heteroarilo" (heteroAr) se
refiere a un grupo arilo que incluye uno o más heteroátomos en el
anillo seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre. El grupo
heteroarilo policíclico puede ser condensado o no condensado. Los
ejemplos ilustrativos de grupos arilo incluyen los siguientes
restos:
y
similares.
El término "cicloalquilo" se refiere a un
radical monocíclico o policíclico que contiene solo carbono e
hidrógeno. Los grupos cicloalquilo preferidos incluyen grupos que
tienen de tres a doce átomos en el anillo, más preferentemente de 5
a 10 átomos en el anillo, y aún más preferentemente de 5 a 6 átomos
en el anillo. Los ejemplos ilustrativos de grupos cicloalquilo
incluyen los siguientes restos:
y
similares.
Un grupo "heterocicloalquilo" se refiere a
un grupo cicloalquilo que incluye por lo menos un heteroátomo
seleccionado de nitrógeno, oxígeno y azufre. Los radicales se
pueden condensar con un arilo o heteroarilo. Los ejemplos
ilustrativos de grupos heterocicloalquilo incluyen:
y
similares
El término "heterocíclico" comprende tanto
los grupos heterocicloalquilo como heteroarilo.
El término "alcoxi" se refiere al radical
-O-R en el que R es un alquilo como se define
anteriormente. Los ejemplos de grupos alcoxi incluyen metoxi,
etoxi, propoxi y similares.
El término "halógeno" representa cloro,
flúor, bromo o yodo. El término "halo" representa cloro,
fluoro, bromo o yodo.
El término "alcohol" se refiere al radical
-R-OH en el que R es alquilo, alquenilo, alquinilo,
Ar, heteroarilo, heterocicloalquilo, o cicloalquilo como se define
anteriormente. Los ejemplos de alcoholes incluyen metanol, etanol,
propanol, fenol, y similares.
El término "acilo" representa
-C(O)R, -C(O)OR, -OC(O)R o
-OC(O)OR en los que R es alquilo, alquenilo,
alquinilo, Ar, heteroarilo, heterocicloalquilo, o cicloalquilo como
se define anteriormente.
El término "amida" se refiere al radical
-C(O)N(R')(R'') en el que R' y R'' se
seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno, alquilo,
alquenilo, alquinilo, -OH, alcoxi, cicloalquilo, heterocicloalquilo,
heteroarilo, arilo como se define anteriormente; o R' y R'' se
ciclan conjuntamente con el nitrógeno para formar un
heterocicloalquilo o heteroarilo como se define anteriormente.
El término "substituido" tal como se usa
aquí quiere decir que el grupo en cuestión, por ejemplo, grupo
alquilo, etc., puede llevar uno o más substituyentes.
Si los substituyentes mismos no son compatibles
con los métodos sintéticos de esta invención, el substituyente se
puede proteger con un grupo protector apropiado que es estable en
las condiciones de reacción usadas en estos métodos. El grupo
protector se puede retirar en un momento apropiado de la secuencia
de reacción del método para proporcionar un intermedio deseado o el
compuesto objetivo. Los grupos protectores apropiados y los métodos
para proteger y desproteger diferentes substituyentes usando tales
grupos protectores apropiados son bien conocidos para los expertos
en la técnica, ejemplos de los cuales se pueden encontrar en T.
Greene and P. Wuts, Protecting Groups in Chemical Synthesis (3rd
de.), John Wiley & Sons, NY (1999), que se incorpora aquí como
referencia en su totalidad. En algunos casos, se puede seleccionar
que un substituyente sea reactivo en las condiciones de reacción
usadas en los métodos de esta invención. En estas circunstancias,
las condiciones de reacción convierten el substituyente
seleccionado en otro substituyente que es útil como compuesto
intermedio en los métodos de esta invención o es un substituyente
deseado en un compuesto objetivo.
Algunos de los compuestos de la invención pueden
existir en varias formas estereoisómeras o tautómeras. La presente
invención incluye todos de tales compuestos inhibidores de la
proliferación celular, que incluyen compuestos activos en forma de
enantiómeros puros individuales (es decir, esencialmente libres de
otros estereoisómeros), racematos, mezclas de enantiómeros, y/o
diastereoisómeros, y/o tautómeros. Preferentemente, los compuestos
de la invención que son ópticamente activos se usan en forma
ópticamente pura.
Como se entiende generalmente por los expertos
en la técnica, un compuesto ópticamente puro que tiene un centro
quiral (es decir, un átomo de carbono asimétrico) es uno que
consiste esencialmente en uno de los dos posibles enantiómeros (es
decir, enantiómeramente puro), y un compuesto ópticamente puro que
tiene más de un centro quiral es uno que es tanto
diastereoisoméricamente puro como enantioméricamente puro.
Preferentemente, los compuestos de la presente
invención se usan en una forma que es por lo menos 90% ópticamente
pura, esto es, una forma que contiene por lo menos 90% de un isómero
individual (80% de exceso enantiomérico ("e.e") o exceso
diastereoisomérico ("d.e"), más preferentemente por lo menos
95% (90% e.e o d.e), incluso más preferentemente por lo menos 97,5%
(95% e.e o d.e), y lo más preferentemente por lo menos 99% (98% e.e.
o d.e.).
Adicionalmente, se pretende que las fórmulas
abarquen las formas solvatadas además de las no solvatadas de las
estructuras identificadas. Por ejemplo, la fórmula I incluye
compuestos de la estructura indicada tanto en las formas hidratadas
como en las no hidratadas. Los ejemplos adicionales de solvatos
incluyen las estructuras en combinación con isopropanol, etanol,
metanol, DMSO, acetato de etilo, ácido acético o etanolamina.
Además de los compuestos de fórmula I, la
invención incluye sales farmacéuticamente aceptables de tales
compuestos.
La expresión "farmacéuticamente aceptable"
quiere decir farmacológicamente aceptable y sustancialmente no
tóxico para el sujeto al que se está administrando el agente.
"Una sal farmacéuticamente aceptable" se
pretende que signifique una sal que retiene la efectividad biológica
de los ácidos y bases libres del compuesto especificado y que no es
indeseable biológicamente o de otro modo. Un compuesto de la
invención puede poseer un grupo funcional suficientemente ácido, uno
suficientemente básico o ambos, y por consiguiente puede reaccionar
con cualquiera de varias bases orgánicas o inorgánicas, y ácidos
orgánicos o inorgánicos, para formar una sal farmacéuticamente
aceptable. Las sales farmacéuticamente aceptables ejemplares
incluyen aquellas sales preparadas por reacción de los compuestos de
la presente invención con un ácido orgánico o mineral, o una base
inorgánica, tales como las sales que incluyen sulfatos,
pirosulfatos, bisulfatos, sulfitos, bisulfitos, fosfatos,
monohidrogenofosfatos, dihidrogenofosfatos, metafosfatos,
pirofosfatos, cloruros, bromuros, yoduros, acetatos, propionatos,
decanoatos, caprilatos, acrilatos, formiatos, isobutiratos,
caproatos, heptanoatos, propiolatos, oxalatos, malonatos,
succinatos, suberatos, sebacatos, fumaratos, maleatos,
butino-1,4-dioatos,
hexino-1,6-dioatos, benzoatos,
clorobenzoatos, metilbenzoatos, dinitrobenzoatos, hidroxibenzoatos,
metoxibenzoatos, ftalatos, sulfonatos, xilenosulfonatos,
fenilacetatos, fenilpropionatos, fenilbutiratos, citratos,
lactatos, \gamma-hidroxibutiratos, glicolatos,
tartratos, metanosulfonatos, propanosulfonatos,
naftaleno-1-sulfonatos,
naftaleno-2-sulfonatos y
mandelatos.
Si el compuesto de la invención es una base, la
sal farmacéuticamente aceptable deseada se puede preparar por
cualquier método apropiado disponible en la técnica, por ejemplo,
tratamiento de la base libre con un ácido inorgánico, tal como
ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido
sulfámico, ácido nítrico, ácido fosfórico y similares, o con un
ácido orgánico, tal como ácido acético, ácido fenilacético, ácido
propiónico, ácido esteárico, ácido láctico, ácido ascórbico, ácido
maleico, ácido hidroximaleico, ácido isetiónico, ácido succínico,
ácido mandélico, ácido fumárico, ácido malónico, ácido pirúvico,
ácido oxálico, ácido glicólico, ácido salicílico, un ácido
piranosidílico tal como ácido glucurónico o ácido galacturónico, un
alfa-hidroxi-acido, tal como ácido
cítrico o tartárico, un aminoácido, tal como ácido aspártico o ácido
glutámico, un ácido aromático tal como ácido benzoico, ácido
2-acetoxibenzoico o ácido cinámico, un ácido
sulfónico, tal como ácido p-toluenosulfónico, ácido
metanosulfónico o ácido etanosulfónico, o similares.
Si el compuesto de la invención es un ácido, la
sal farmacéuticamente aceptable deseada se puede preparar por
cualquier método apropiado, por ejemplo, tratamiento del ácido libre
con una base orgánica o inorgánica, tal como una amina (primaria,
secundaria o terciaria), un hidróxido de metal alcalino o un
hidróxido de metal alcalinotérreo, o similares. Los ejemplos
ilustrativos de sales apropiadas incluyen sales orgánicas derivadas
de aminoácidos, tales como glicina y arginina, amoníaco, carbonatos,
bicarbonatos, aminas primarias, secundarias y terciarias, y aminas
cíclicas, tales como benzilaminas, pirrolidinas, piperidina,
morfolina y piperazina, y sales inorgánicas derivadas de sodio,
calcio, potasio, magnesio, manganeso, hierro, cobre, cinc, aluminio
y litio.
Las composiciones farmacéuticas según la
invención pueden, alternativamente o además de un compuesto de
Fórmula I, comprender como ingrediente activo sales
farmacéuticamente aceptables de tales compuestos. Tales compuestos,
y sales se denominan a veces aquí colectivamente "agentes
activos" o "agentes".
En el caso de agentes que son sólidos, se
entiende por los expertos en la técnica que los compuestos y sales
de la invención pueden existir en diferentes formas cristalinas o
polimórficas, todas las cuales se pretende que estén dentro del
alcance de la presente invención y fórmulas especificadas.
Se pueden usar cantidades terapéuticamente
efectivas de los agentes activos de la invención para tratar
enfermedades mediadas por la modulación o regulación de proteína
quinasas. Una "cantidad efectiva" se pretende que signifique
esa cantidad de un agente que inhibe significativamente la
proliferación y/o previene la des-diferenciación de
una célula eucariota, por ejemplo, una célula de un mamífero,
insecto, planta u hongo, y es efectiva para la utilidad indicada,
por ejemplo, el tratamiento terapéutico específico.
La cantidad de un agente dado que corresponderá
a tal cantidad variará dependiendo de factores tales como el
compuesto particular, estado de la enfermedad y su severidad, la
identidad (por ejemplo, peso) del sujeto u hospedante que necesita
el tratamiento, pero sin embargo se puede determinar rutinariamente
de una manera conocida en la técnica según las circunstancias
particulares que rodean el caso, que incluyen, por ejemplo, el
agente específico que se está administrando, la ruta de
administración, el estado que se está tratando, y el sujeto u
hospedante que se está tratando. "Tratar" se pretende que
signifique por lo menos la mitigación de un estado de enfermedad en
un sujeto tal como un mamífero (por ejemplo, un ser humano), que
está afectado, por lo menos en parte, por la actividad de una o más
quinasas, por ejemplo proteína quinasas, tales como tirosina
quinasas, e incluye: prevenir que ocurra el estado de enfermedad en
un mamífero, particularmente cuando se encuentra que el mamífero
está predispuesto a tener el estado de enfermedad pero aún no se ha
diagnosticado que la tenga; modular y/o inhibir el estado de
enfermedad; y/o aliviar el estado de enfermedad.
Son preferidos los agentes que regulan, modulan
o inhiben potentemente la proliferación celular. Para ciertos
mecanismos se prefiere la inhibición de la actividad de la proteína
quinasa asociada a los complejos CDK, entre otras, y los que
inhiben la angiogénesis y/o la inflamación. La presente invención se
refiere adicionalmente a métodos de modular o inhibir la actividad
de la proteína quinasa, por ejemplo, en tejido de mamífero,
administrando un compuesto de la invención. La actividad de los
agentes como antiproliferativos se mide fácilmente por métodos
conocidos, por ejemplo, usando cultivos de células enteras en un
ensayo MTT. La actividad de los agentes de la invención como
moduladores de la actividad de la proteína quinasa, tal como la
actividad de las quinasas, se puede medir por cualquiera de los
métodos disponibles para los expertos en la técnica, que incluyen
ensayos in vivo y/o in vitro. Los ejemplos de ensayos
apropiados para las medidas de actividad incluyen los descritos en
International Publication No. WO 99/21845; Parast et al.,
Biochemistry, 37 16788-16801 (1988);
Connell-Crowley and Harpes, Cell Cycle: Materials
and Methods, (Michele Pagano, de. Springer, Berlin, Germany) (1995);
International Publication No. WO 97/34876; e International
Publication No. WO 96/14843. Estas propiedades se pueden verificar,
por ejemplo, usando uno o más de los procedimientos de ensayo
biológico descritos en los ejemplos a continuación.
Los agentes activos de la invención se pueden
formular en composiciones farmacéuticas como se describe a
continuación. Las composiciones farmacéuticas de esta invención
comprenden una cantidad inhibidora, reguladora o moduladora
efectiva de un compuesto de Fórmula I o Fórmula II y un vehículo o
diluyente inerte farmacéuticamente aceptable. En una realización de
las composiciones farmacéuticas, se proporcionan concentraciones
eficaces de los agentes de la invención para proporcionar
beneficios terapéuticos que implican capacidad antiproliferativa.
Por "concentraciones eficaces" se entiende concentraciones en
las que se inhibe o controla la proliferación. Estas composiciones
se preparan en forma de dosificación unitaria apropiada para el modo
de administración, por ejemplo, administración parenteral u
oral.
Un agente de la invención se puede administrar
en forma de dosificación convencional preparada combinando una
cantidad terapéuticamente efectiva de un agente (por ejemplo, un
compuesto de Fórmula I) como ingrediente activo con vehículos o
diluyentes farmacéuticamente apropiados según procedimientos
convencionales. Estos procedimientos pueden implicar mezclar,
granular y comprimir o disolver los ingredientes según sea apropiado
para la preparación deseada.
El vehículo farmacéutico apropiado puede ser un
sólido o líquido. Los vehículos sólidos ejemplares son lactosa,
sacarosa, talco, gelatina, agar, pectina, acacia, estearato de
magnesio, ácido esteárico y similares. Los vehículos líquidos
ejemplares son jarabe, aceite de cacahuete, aceite de oliva, agua y
similares. Similarmente, el vehículo o diluyente puede incluir
material de retardo o de desprendimiento en el tiempo conocido en la
técnica, tal como monoestearato de glicerilo o diestearato de
glicerilo solos o con una cera, etilcelulosa,
hidroxipropilcelulosa, metacrilato de metilo y similares.
Se pueden emplear varias formas farmacéuticas.
De este modo, si se usa un vehículo sólido, la preparación se puede
comprimir, colocar en una cápsula de gelatina dura en forma de polvo
o pelet o en forma de un trocisco o pastilla romboédrica, La
cantidad de vehículo sólido puede variar, pero generalmente será de
alrededor de 25 mg a alrededor de 1 g. Si se usa un vehículo
líquido, la preparación será en forma de jarabe, emulsión, cápsula
de gelatina blanda, disolución o suspensión inyectable estéril en
una ampolla o vial o suspensión líquida no acuosa.
Para obtener una forma estable de dosis soluble
en agua, una sal farmacéuticamente aceptable de un agente de la
invención se puede disolver en una disolución acuosa de un ácido
orgánico o inorgánico, tal como disolución 0,3 M de ácido succínico
o ácido cítrico. Si no está disponible una forma de sal soluble, el
agente se puede disolver en un codisolvente apropiado o en
combinaciones de codisolventes. Los ejemplos de codisolventes
apropiados incluyen, pero no están limitados a, alcohol,
propilenglicol, polietilenglicol 300, polisorbato 80, glicerina y
similares en concentraciones que varían de 0-60% del
volumen total. En una realización ejemplar, se disuelve un
compuesto de Fórmula I en DMSO y se diluye con agua. La composición
puede estar también en la forma de una disolución de una forma de
sal del ingrediente activo en un vehículo acuoso apropiado tal como
agua o disolución salina isotónica o disolución de dextrosa.
\newpage
Se apreciará que las dosificaciones reales de
los agentes usados en las composiciones de esta invención variarán
según el complejo particular que se va a usar, la composición
particular formulada, el modo de administración, y el sitio,
hospedante y enfermedad particular que se va a tratar. Las
dosificaciones óptimas para un conjunto dado de estados se pueden
verificar por los expertos en la técnica usando ensayos
convencionales de determinación de la dosificación en vista de los
datos experimentales para un agente. Para la administración oral,
una dosis diaria ejemplar empleada es de alrededor de 0,001 a
alrededor de 1000 mg/kg de peso corporal, con secuencias de
tratamiento repetido a intervalos apropiados. La administración de
profármacos está típicamente dosificada a concentraciones en peso
que son químicamente equivalentes a las concentraciones en peso de
la forma activa completa.
Las composiciones de la invención se pueden
fabricar de maneras generalmente conocidas para preparar
composiciones farmacéuticas, por ejemplo, usando técnicas
convencionales tales como mezclar, disolver, granular, fabricar
grageas, levigar, emulsionar, encapsular, inmovilizar o liofilizar.
Las composiciones farmacéuticas se pueden formular de una manera
convencional usando uno o más vehículos fisiológicamente aceptables,
que se pueden seleccionar de excipientes y compuestos auxiliares
que facilitan el procesado de los compuestos activos en forma de
preparaciones que se pueden usar farmacéuticamente.
La formulación apropiada depende de la ruta de
administración escogida. Para inyección, los agentes de la
invención se pueden formular en disoluciones acuosas,
preferentemente en tampones fisiológicamente compatibles tales como
la disolución de Hank, disolución de Ringer, o tampón salino
fisiológico. Para la administración transmucosa, se usan en la
formulación penetrantes apropiados para la barrera que se va a
permear. Tales penetrantes son generalmente conocidos en la
técnica.
Para la administración oral, los compuestos se
pueden formular fácilmente combinando los compuestos con vehículos
farmacéuticamente aceptables conocidos en la técnica. Tales
vehículos permiten que los compuestos de la invención se formulen
en forma de comprimidos, píldoras, grageas, cápsulas, líquidos,
geles, jarabes, suspensiones y similares, para la ingestión por
parte de un paciente que se va tratar. Las preparaciones
farmacéuticas para uso oral se pueden obtener usando un excipiente
sólido mezclado con el ingrediente activo (agente), moliendo
opcionalmente la mezcla resultante, y procesando la mezcla de
gránulos después de añadir compuestos auxiliares apropiados, si se
desea, para obtener comprimidos o núcleos de grageas. Los
excipientes apropiados incluyen: cargas tales como azúcares, que
incluyen lactosa, sacarosa, manitol, o sorbitol; y preparaciones de
celulosa, por ejemplo, almidón de maíz, almidón de trigo, almidón
de arroz, almidón de patata, gelatina, goma, metilcelulosa,
hidroxipropilmetilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio, o
polivinilpirrolidona (PVP). Si se desea, se pueden añadir agentes
desintegrantes, tales como polivinilpirrolidona reticulada, agar, o
ácido algínico o una de sus sales tales como alginato de sodio.
Se proporcionan revestimientos apropiados a los
núcleos de gragea. Para este propósito, se pueden usar disoluciones
concentradas de azúcar, que pueden opcionalmente contener goma
arábiga, polivinilpirrolidona, gel Carbopol, polietilenglicol, y/o
dióxido de titanio, disoluciones de laca, y disolventes orgánicos
apropiados o mezclas disolventes. Se pueden añadir colorantes o
pigmentos a los comprimidos o revestimientos de grageas para su
identificación o para caracterizar diferentes combinaciones de
agentes.
Las preparaciones farmacéuticas que se pueden
usar oralmente incluyen cápsulas push-fit de
gelatina, además de cápsulas selladas blandas hechas de gelatina y
un plastificante, tal como glicerol o sorbitol. Las cápsulas
push-fit pueden contener los agentes mezclados con
cargas tales como lactosa, aglomerantes tales como almidones, y/o
lubricantes tales como talco o estearato de magnesio, y,
opcionalmente, estabilizantes. En las cápsulas blandas, los agentes
pueden estar disueltos o suspendidos en líquidos apropiados, tales
como aceites grasos, parafina líquida, o polietilenglicoles
líquidos. Además, se pueden añadir estabilizantes. Todas las
formulaciones para la administración oral deben estar en dosis
apropiadas para tal administración. Para la administración bucal,
las composiciones toman la forma de comprimidos o pastillas
romboédricas formuladas de maneras convencionales.
Para la administración intranasal o para
inhalación, los compuestos para su uso según la presente invención
se suministran convenientemente en forma de una presentación de
pulverización de aerosol en envases presurizados o en un
nebulizador, con el uso de un propulsor apropiado, por ejemplo,
diclorodifluorometano, triclorofluorometano,
diclorotetrafluoroetano, dióxido de carbono u otro gas apropiado. En
el caso de un aerosol presurizado la unidad de dosificación se
puede determinar proporcionando una válvula para suministrar una
cantidad medida. Se pueden formular cápsulas y cartuchos de
gelatina para su uso en un inhalador o insuflador y similares que
contienen una mezcla de polvo del compuesto y una base de polvo
apropiada tal como lactosa o almidón.
Los compuestos se pueden formular para la
administración parenteral por inyección, por ejemplo, por inyección
de bolus o infusión continua. Las formulaciones para inyección se
pueden presentar en forma de dosificación unitaria, por ejemplo, en
ampollas o en recipientes multidosis, con un conservante añadido.
Las composiciones pueden tener tales formas como suspensiones,
disoluciones o emulsiones en vehículos acuosos o aceitosos, y
pueden contener agentes de formulación tales como agentes
suspensores, estabilizantes y/o dispersantes.
Las formulaciones farmacéuticas para
administración la parenteral incluyen disoluciones acuosas de los
agentes en forma soluble en agua. Adicionalmente, se pueden
preparar suspensiones de los agentes tales como suspensiones para
inyección aceitosas apropiadas. Los disolventes o vehículos
lipófilos apropiados incluyen aceites grasos tales como aceite de
sésamo, o ésteres de ácidos grasos sintéticos, tales como oleato de
etilo o triglicéridos, o liposomas. Las suspensiones acuosas para
inyección pueden contener substancias que incrementan la viscosidad
de la suspensión, tales como carboximetilcelulosa de sodio, sorbitol
o dextran. Opcionalmente, la suspensión puede contener también
estabilizantes apropiados o agentes que incrementan la solubilidad
de los compuestos para permitir la preparación de disoluciones
altamente concentradas.
Para la administración en los ojos, el agente se
suministra en un vehículo oftálmico farmacéuticamente aceptable de
tal modo que el compuesto se mantiene en contacto con la superficie
ocular durante un periodo de tiempo suficiente para permitir que el
compuesto penetre en la córnea y regiones internas del ojo, por
ejemplo, la cámara anterior, cámara posterior, cuerpo vítreo, humor
acuoso, humor vítreo, córnea, iris/ciliar, cristalino,
coroides/retina y esclerótica. El vehículo oftálmico
farmacéuticamente aceptable puede ser una pomada, aceite vegetal, o
un material de encapsulación. Un compuesto de la invención se puede
inyectar también directamente dentro del humor vítreo y acuoso.
Alternativamente, los agentes pueden estar en
forma de polvo para su constitución con un vehículo apropiado, por
ejemplo, agua estéril libre de pirógenos, antes de su uso. Los
compuestos también se pueden formular en composiciones rectales
tales como supositorios o enemas de retención, por ejemplo, que
contienen bases de supositorio convencionales tales como manteca de
cacao u otros glicéridos.
Además de las formulaciones descritas
anteriormente, los agentes se pueden formular también como una
preparación de almacenamiento. Tales formulaciones de larga
duración se pueden administrar por implantación (por ejemplo,
subcutáneamente o intramuscularmente) o por inyección intramuscular.
De este modo, por ejemplo, los compuestos se pueden formular con
materiales hidrófobos o poliméricos apropiados (por ejemplo, en
forma de emulsión en un aceite aceptable) o resinas de intercambio
iónico, o como derivados escasamente solubles, por ejemplo, en
forma de sal escasamente soluble.
Un vehículo farmacéutico ejemplar para
compuestos hidrófobos es un sistema codisolvente que comprende
alcohol bencílico, un tensioactivo no polar, un polímero orgánico
miscible en agua, y una fase acuosa. El sistema codisolvente puede
ser un sistema codisolvente VPD. El VPD es una disolución de 3%
peso/v de alcohol bencílico, 8% peso/v del tensioactivo no polar
polisorbato 80, y 65% peso/v de polietilenglicol 300, completado
hasta el volumen total con etanol absoluto. El sistema codisolvente
VPD (VPD:5W) contiene VPD diluido 1:1 con dextrosa al 5% en
disolución acuosa. Este sistema codisolvente disuelve bien los
compuestos hidrófobos, y él mismo produce baja toxicidad en la
administración sistémica. Naturalmente, las proporciones del sistema
codisolvente se pueden variar considerablemente sin destruir sus
características de solubilidad y toxicidad. Además, la identidad de
los componentes codisolventes se puede variar: por ejemplo, se
pueden usar en lugar de polisorbato 80 otros tensioactivos no
polares de baja toxicidad; se puede variar el tamaño de la fracción
del polietilenglicol; otros polímeros biocompatibles pueden
reemplazar al polietilenglicol, por ejemplo, polivinilpirrolidona; y
otros azúcares o polisacáridos pueden substituir a la dextrosa.
Alternativamente, se pueden emplear otros
sistemas de suministro para los compuestos farmacéuticos hidrófobos.
Los liposomas y emulsiones son ejemplos conocidos de vehículos de
suministro o portadores para fármacos hidrófobos. También se pueden
emplear ciertos disolventes orgánicos tales como dimetilsulfóxido,
aunque usualmente con el coste de mayor toxicidad. Adicionalmente,
los compuestos se pueden suministrar usando un sistema de
desprendimiento sostenido, tales como matrices semipermeables de
polímeros hidrófobos sólidos que contienen el agente terapéutico.
Se han establecido varios materiales de desprendimiento sostenido y
son conocidos por los expertos en la técnica. Las cápsulas de
desprendimiento sostenido pueden, dependiendo de su naturaleza
química, desprender los productos desde durante unas pocas semanas
hasta alrededor de 100 días. Dependiendo de la naturaleza química y
la estabilidad biológica del reactivo terapéutico, se pueden
emplear estrategias adicionales para la estabilización de
proteínas.
Las composiciones farmacéuticas pueden
comprender también vehículos o excipientes apropiados en fase sólido
o gel. Los ejemplos de tales vehículos o excipientes incluyen
carbonato de calcio, fosfato de calcio, azúcares, almidones,
derivados de celulosa, gelatina, y polímeros tales como
polietilenglicoles.
Algunos de los compuestos de la invención se
pueden proporcionar en forma de sales con contraiones
farmacéuticamente compatibles. Se puede formar sales
farmacéuticamente compatibles con muchos ácidos, que incluyen
clorhídrico, sulfúrico, acético, láctico, tartárico, málico,
succínico, etc. Las sales tienden a ser más solubles en disolventes
acuosos u otros disolventes protónicos de lo que lo son las formas
de base libre correspondientes.
Los agentes de la invención pueden ser útiles en
combinación con conocidos tratamientos anticáncer tales como:
agentes interactivos con el ADN tales como cisplatina o
doxorubicina; inhibidores de la topoisomerasa II tales como
etopóxido; inhibidores de la topoisomerasa I tales como
CPT-11 o topotecan; agentes que interaccionan con
la tubulina tales como paclitaxel, docetaxel o las epotilonas;
agentes hormonales tales como tamoxifen; inhibidores de la
timidilato sintasa tales como 5-fluoracilo; y
antimetabolitos tales como metotrexato. Se pueden administrar
conjuntamente o secuencialmente, y cuando se administran
secuencialmente, los agentes se pueden administrar previamente o
después de la administración del agente anticáncer o citotóxico
conocido.
Los agentes se pueden preparar usando las rutas
de reacción y esquemas de síntesis tal como se describe a
continuación, empleando las técnicas generales conocidas en la
técnica usando materiales de partida que están fácilmente
disponibles. La preparación de los compuestos preferidos de la
presente invención se describe con detalle en los siguientes
ejemplos, pero el experto reconocerá que las reacciones químicas
descritas se pueden adaptar fácilmente para preparar varios otros
antiproliferativos o inhibidores de la proteína quinasa de la
invención. Por ejemplo, la síntesis de compuestos no ejemplificados
según la invención se puede realizar con éxito por modificaciones
evidentes para los expertos en la técnica, por ejemplo, protegiendo
apropiadamente los grupos que interfieren, cambiando a otros
reactivos apropiados conocidos en la técnica, o haciendo
modificaciones rutinarias de las condiciones de reacción.
Alternativamente, se reconocerá que otras reacciones descritas aquí
o generalmente conocidas en la técnica tienen aplicabilidad para
preparar otros compuestos de la invención.
En los ejemplos descritos a continuación, a
menos que se indique lo contrario, todas las temperaturas se dan en
grados Celsius y todas las partes y porcentajes están en peso. Los
reactivos se compraron de suministradores tales como Aldrich
Chemical Company o Lancaster Synthesis Ltd. y se usaron sin
purificación adicional a menos que se indique lo contrario.
Tetrahidrofurano (THF), N,N-dimetilformamida (DMF),
diclorometano, tolueno y dioxano se compraron de Aldrich en
botellas Sure Seal y se usaron tal como se recibieron. Todos los
disolventes se purificaron usando métodos estándar fácilmente
conocidos por los expertos en la técnica, a menos que se indique lo
contrario.
Las reacciones descritas a continuación se
realizaron generalmente bajo presión positiva de argón o nitrógeno
o con un tubo de secado, a temperatura ambiente (a menos que se
afirme lo contrario), en disolventes anhidros, y los matraces de
reacción estaban provistos de septos de caucho para la introducción
de substratos y reactivos vía una jeringa. El material de vidrio se
secó en el horno y/o se secó con calor. Se realizó cromatografía
analítica en capa fina (TLC) en placas de gel de sílice con refuerzo
de vidrio Analtech 60 F 254 (0,25 mm) y se eluyó con las relaciones
de disolventes apropiadas (v/v), y se citan cuando es apropiado. Las
reacciones se verificaron por TLC y terminaron tal como se juzgó
por el consumo de material de partida.
La visualización de las placas de TLC se realizó
con un agente de pulverización de p-anisaldehído o
reactivo de ácido fosfomolíbdico (Aldrich Chemical, al 20% en peso
en etanol) y se activó con calor. Los tratamientos se realizaron
típicamente doblando el volumen de reacción con el disolvente de
reacción o disolvente de extracción y a continuación lavando con
las disoluciones acuosas indicadas usando el 25% en volumen del
volumen de extracción a menos que se indique lo contrario. Las
disoluciones del producto se secaron sobre Na_{2}SO_{4}
previamente a la filtración y evaporación de los disolventes a
presión reducida o en evaporador rotatorio y se citan como
disolventes retirados a vacío. Se realizó cromatografía flash en
columna (Still et al., J. Org. Chem. 43, 2923 (1978)) usando
gel de sílice de flash de grado Baker (47-61 \mum)
y una relación gel de sílice/material en bruto de alrededor de 20:1
a 50:1, a menos que se afirme lo contrario. La hidrogenolisis se
realizó a la presión indicada en los ejemplos o a presión
atmosférica.
Los espectros ^{1}H RMN se registraron en un
instrumento Bruker funcionando a 300 MHz y los espectros ^{13}C
RMN se registraron funcionando a 75 MHz. Los espectros de RMN se
obtuvieron en forma de disoluciones de CDCl_{3} (dadas en ppm),
usando cloroformo como estándar de referencia (7,25 ppm y 77,00 ppm)
o CD_{3}OD (3,4 y 4,8 ppm y 49,3 ppm), o internamente
tetrametilsilano (0,00 ppm) cuando era apropiado. Se usaron otros
disolventes para RMN cuando fue necesario. Cuando se dan
multiplicidades de los picos, se usan las siguientes abreviaturas:
s (singlete), d (doblete), t (triplete), m (multiplete), br
(ensanchado), dd (doblete de dobletes), dt (doblete de tripletes).
Las constantes de acoplamiento, cuando se dan, se dan en Hercios
(Hz).
Se registraron espectros de infrarrojo (IR) en
un espectrofotómetro de infrarrojos Perkin-Elmer
FT-IR en forma de aceites puros, en forma de pelets
en KBR, o en forma de disoluciones de CDCl_{3}, y cuando se dan,
se dan en números de onda (cm^{-1}). Los espectros de masas se
obtuvieron usando LSIMS o electroespray. Todos los puntos de fusión
(p.f.) están sin corregir.
En un procedimiento sintético general, se
preparan compuestos de Fórmula I según el siguiente esquema de
reacción:
El
6-metoxi-2-metilbenzo[2]tiofeno
o el correspondiente benzofurano (compuesto 10), que son conocidos
en la bibliografía, se acilan con cloruro de oxalilo en presencia
de tricloruro de aluminio. El tratamiento del cloruro de ácido
resultante con un exceso de la amina apropiada, por ejemplo,
metilamina, proporciona el derivado de amida requerido de fórmula
12. La desmetilación con un reactivo apropiado, tal como tribromuro
de boro, da compuestos de fórmula 13. Los compuestos de fórmula 13
y 14 se combinan calentándolos con una base, preferentemente
Cs_{2}CO_{3}, en un disolvente tal como DMSO, DMF o acetonitrilo
para formar los compuestos de Formula 15. Alternativamente a usar
los compuestos de fórmulas 14 a, 14b y 14 c, se pueden usar los
compuestos de fórmula 14 en la que R_{2} es un ácido carboxílico
en la reacción de copulación que genera los compuestos de fórmula
15. La formación de la amida sería entonces la etapa final.
Los análogos de indol se pueden fabricar de un
modo similar como se describe anteriormente para los benzofuranos y
benzotiofenos.
Una mezcla de
3-metoxibencenotiol (10 ml, 11,30 g, 80 mmol),
K_{2}CO_{3} (11,5 g, 80 mmol) y acetal dietílico de
bromoacetaldehído (12 ml, 15,72 g, 80 mmol) en acetona (100 ml) se
agitó a temperatura ambiente durante 16 horas, a continuación se
filtró. El filtrado se concentró subsecuentemente a vacío. El
residuo obtenido se repartió entre H_{2}O (150 ml) y Et_{2}O
(150 ml). Las capas se separaron y se extrajo la capa acuosa con
Et_{2}O (150 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron
con KOH acuoso 0,5 M, H_{2}O y salmuera, a continuación se
secaron sobre Na_{2}SO_{4} y se concentraron a vacío, para dar
20,4 g de un aceite ámbar que se usó directamente en la ciclación
subsecuente sin ninguna purificación adicional.
Método
A
Una disolución de este
1-(2,2-dietoxietilsulfanil)-3-metoxibenceno
(6,41 g, 25 mmol) en bruto en CH_{2}Cl_{2} (50 ml) se añadió
gota a gota a una disolución de eterato de trifluoruro de boro (3,4
ml, 3,81 g, 27 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (500 ml). La disolución
resultante se agitó a temperatura ambiente durante unos 30 minutos
adicionales. Se añadió NaHCO_{3} (200 ml) acuoso saturado y la
mezcla de dos fases se agitó durante otra hora. Las capas se
separaron y la fase acuosa se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (150 ml).
Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre
Na_{2}SO_{4} y se concentraron a vacío para dar 4,3 g de un
aceite rojo que se purificó por cromatografía en gel de sílice. La
elución con hexano:Et_{2}O (98:2) y la evaporación de las
fracciones apropiadas dio 1,62 g (39%) de un aceite incoloro.
Método
B
Una disolución de
1-(2,2-dietoxietisulfanil)-3-metoxibenceno
(8,27 g, 32,3 mmol) en bruto en hexano (100 ml) se añadió gota a
gota a una disolución de ácido metanosulfónico (1,05 ml, 1,55 g,
16,1 mmol) en hexano (1000 ml) que contiene 16,5 g de celite (2 eq.
en peso). La disolución resultante se calentó a reflujo durante una
hora. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, la reacción se
enfrió rápidamente por adición de Et_{3}N (4,5 ml, 3,26 g, 32,3
mmol). La mezcla de reacción en bruto se filtró y el filtrado se
concentró a vacío para dar un aceite rojo que se purificó por
cromatografía en gel de sílice. La elución con hexano:Et_{2}O
(98:2) y la evaporación de las fracciones apropiadas dio 3,35 g
(63%) de un aceite incoloro. ^{1}H RMN
(DMSO-d_{6}) \delta 7,74 (1H, d, J = 8,7 Hz),
7,56 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,52 (1H, d, J = 5,3 Hz), 7,33 (1H, d, J =
5,3 Hz), 6,99 (1H, dd, J = 2,3, 8,7 Hz), 3,81 (3H, s), Análisis.
Calculado para C_{9}H_{8}OS: C, 65, 82,; H, 4,91; S, 19,53.
Encontrado: C, 66,01; H, 5,00; S, 19,40.
Una disolución 2,5 M de
n-butillitio en hexanos (20 ml, 50 mmol) se añadió
en argón a una disolución de
6-metoxibenzo[b]tiofeno 1 a (3,68 g,
22,4 mmol) en THF (150 ml) a -75ºC. Después de agitar a -75ºC
durante unos 30 minutos adicionales, se cambió el baño de
refrigeración y se calentó la reacción hasta -10ºC previamente a la
adición de CH_{3}I (4,2 ml, 9,58 g, 67 mmol). La mezcla
resultante se agitó a 0ºC durante unos 30 minutos adicionales, a
continuación se dejó calentar gradualmente hasta temperatura
ambiente antes de diluir con NaHCO_{3} saturado (150 ml). Las
capas se separaron y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 100
ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre
Na_{2}SO_{4} y se concentraron a vacío para dar 4,2 g de un
aceite ámbar que se purificó por cromatografía en gel de sílice. La
elución con hexano:Et_{2}O (98:2) y la evaporación de las
fracciones apropiadas dio 3,63 g (91%) de un aceite incoloro.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 7,57 (1H, d, J =
8,7 Hz), 7,43 (1H, d, J = 2,4 Hz), 6,99 (1H, s), 6,92 (1H, dd, J =
2,4, 8,7 Hz), 3,78 (3H, s), 2,50 (3H, s), Análisis. Calculado para
C_{10}H_{10}OS: C, 67,38; H, 5,66; S, 17,99. Encontrado: C,
67,42; H, 5,74; S, 17,87.
Una disolución 2,0 M de cloruro de oxalilo en
CH_{2}Cl_{2} (10 ml, 20 mmol) se añadió a una suspensión de
AlCl_{3} (2,69 g, 20 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (20 ml) a 0ºC.
Después de agitar a 0ºC durante unos 30 minutos adicionales, se
añadió una disolución de
6-metoxi-2-metilbenzo[b]tiofeno
1 b (725 mg, 4,1 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (40 ml) en un intervalo
de 10 minutos. Se retiró el baño de enfriamiento y la reacción se
agitó a temperatura ambiente durante 3 horas previamente a la
adición de hielo picado (50 ml). Las capas se separaron y la fase
acuosa se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3 x 50 ml). Los extractos
orgánicos combinados se secaron sobre Na_{2}SO_{4} y se
concentraron a vacío para dar 950 mg de una resina ámbar que se
empleó sin purificación adicional.
Una disolución de este cloruro de
6-metoxi-2-metilbenzo[b]tiofeno-3-carbonilo
en bruto en THF (50 ml) se combinó con una disolución 2,0 M de
CH_{3}NH_{2} en THF (20 ml, 40 mmol). La mezcla de reacción
resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. El
disolvente se retiró por concentración a vacío y el residuo
obtenido se repartió entre H_{2}O (50 ml) y CH_{2}Cl_{2} (50
ml). Las capas se separaron y la fase acuosa se extrajo con
CH_{2}Cl_{2} (2 x 30 ml). Los extractos orgánicos combinados se
secaron sobre Na_{2}SO_{4} y se concentraron a vacío para dar
0,8 g de un sólido ámbar que se purificó por cromatografía en gel de
sílice. La elución con CH_{2}Cl_{2}:EtOAc (80:20) y la
evaporación de las fracciones apropiadas dio 693 mg (72%) de un
sólido blancuzco. ^{1}H RMN (DMSO-d_{6})
\delta 8,15 (1H, q, J = 4,6 Hz), 7,62 (1H, d, J = 8,9 Hz), 7,47
(1H, d, J = 2,4 Hz), 6,97 (1H, dd, J = 2,4, 8,9 Hz), 3,79 (3H, s),
2,80 (3H, d, J = 4,6 Hz), 2,53 (3H, s), Análisis. Calculado para
C_{12}H_{13}NO_{2}S: C, 61,25; H, 5,57; N, 5,95; S, 13,63.
Encontrado: C, 60,97; H, 5,56; N, 5,85; S, 13, 44.
Una disolución 1,0 M de BBr_{3} en
CH_{2}Cl_{2} (6 ml, 6 mmol) se añadió a una disolución de
metilamida del ácido
6-metoxi-2-metilbenzo[b]tiofeno-3-carboxílico
1 c (683 mg, 2,9 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (60 ml) a 0ºC. La
reacción se dejó agitando durante 14 horas, calentando gradualmente
hasta temperatura ambiente, a continuación se vertió sobre hielo
triturado (\sim70 g). Las capas se separaron y la fase acuosa se
extrajo con EtOAc (2 x 50 ml). Los extractos orgánicos combinados
se secaron sobre Na_{2}SO_{4} y se concentraron a vacío para
dar 623 mg (97%) de un sólido beis que se empleó sin purificación
adicional. ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 9,56
(1H, s), 8,11 (1H, q, J = 4,4 Hz), 7,53 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,18
(1H, d, J = 2,3 Hz), 6,83 (1H, dd, J = 2,3, 8,7 Hz), 2,79 (3H, d, J
= 4,4 Hz), 2,50 (3H, s).
El compuesto del título se preparó por el método
descrito en la solicitud PCT WO-99/24440, Ejemplo
149; incorporada aquí como referencia.
Una disolución de
7-cloro-2-(1-metil-1H-imidazol-2-il)tieno[3,2-b]piridina
1 e (100 mg, 0,4 mmol) y metilamida del ácido
6-hidroxi-2-metilbenzo[b]tiofeno-3-carboxílico
1 d (133 mg, 0,6 mmol) en DMSO (10 ml) se purgó con argón durante
minutos a temperatura ambiente previamente a la adición de
Cs_{2}CO_{3} recientemente molido (651 mg, 2 mmol). La mezcla
de reacción resultante se calentó a 110ºC durante 2 horas. Después
de enfriar hasta temperatura ambiente, la mezcla de reacción en
bruto se vertió en agua fría (60 ml). El precipitado que se formó
se recogió por filtración y se purificó por cromatografía en gel de
sílice. La elución con CH_{2}Cl_{2}:CH_{3}OH (95:5) y la
evaporación de las fracciones apropiadas dio 69 mg (40%) de un
sólido blancuzco. ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}):
\delta 8,52 (1H, d, J = 5,4 Hz), 8,29 (1H, q, J = 4,6 Hz), 7,95
(1H, d, J = 2,3 Hz), 7,88 (1H, s), 7,85 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,40
(1H, d, J = 0,8 Hz), 7,32 (1H, dd, J = 2,3, 8,8 Hz), 7,02 (1H, d, J
= 0,8 Hz), 6,70 (1H, d, J = 5,4 Hz), 3,98 (3H, s), 2,83 (3H, d, J =
4,6 Hz), 2,60 (3H, s). Análisis. Calculado para
C_{22}H_{18}N_{4}O_{2}S_{2}. 0,3 CH_{2}Cl_{2}.0,2
CH_{3}OH: C, 57,94; H, 4,19; N, 12,01. Encontrado: C, 57,67; H,
4,13; N, 12,04.
A una mezcla de
7-clorotieno[3,2-b]piridina-2-carboxilato
de litio (6,59 g, 30 mmol) en DMF (100 ml) se añadieron
diisopropiletilamina (6 ml, 4,45 g, 34,4 mmol), hexafluorofosfato de
benzotriazol-1-iloxitris(pirrolidino)fosfonio
(16,6 g, 31 mmol) y
S-(+)-2-(metoximetil)pirrolidina (3,73 g,
32,4 mmol). La mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura
ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción en bruto se vertió
en agua (600 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 200 ml). Los extractos
orgánicos combinados se lavaron con agua (4 x 200 ml), se secaron
sobre Na_{2}SO_{4} y se concentraron a vacío para dar 8,8 g de
un aceite ámbar, que se purificó por cromatografía en gel de
sílice. La elución con Et_{2}O:EtOAc (67:33) y la evaporación del
las fracciones apropiadas dio 6,89 g (74%) de un jarabe naranja.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta 8,62 (1H, d, J
= 5,0 Hz), 7,88 (1H, s), 7,35 (1H, d, J = 5,0 Hz),
4,54-4,47(1H, m), 3,93-3,75
(2H, m), 3,71-3,55 (2H, m), 3,37 (3H, s),
2,15-1,92 (4H, m). Análisis. Calculado para
C_{14}H_{15}N_{2}O_{2}SCl: C, 54,10; H, 4,87; N, 9,01; S,
10,32; Cl, 11,41. Encontrado: C, 53,96.
Este material se preparó por la reacción de
7-cloro-2-[(S)-1-(metoximetil)pirrolidina-1-carbonil]tieno[3,2-b]piridina
2 a (153 mg, 0,5 mmol) con metilamida del ácido
6-hidroxi-2-metilbenzo[b]tiofeno-3-carboxílico
1 d (164 mg, 0,7 mmol) y Cs_{2}CO_{3} (868 mg, 2,7 mmol) de una
manera como se describe previamente para el ejemplo 1 para dar 178
mg (73%) de un sólido amarillo. ^{1}H RMN
(DMSO-d_{6}): \delta 8,57 (1H, d, J = 5,4 Hz),
8,29 (1H, q, J = 4,5 Hz), 8,02 (1H, s), 7,95 (1H, d, J = 2,2 Hz),
7,85 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,32 (1H, dd, J = 2,2, 8,8 Hz), 6,75 (1H,
d, J = 5,4 Hz), 4,37-4,23 (1H, m),
3,95-3,74 (2H, m), 3,60-3,48 (2H,
m), 3,27 (3H, s), 2,83 (3H, d, J = 4,5 Hz), 2,60 (3H, s),
2,08-1,81 (4H, m). Análisis. Calculado para
C_{25}H_{25}N_{3}O_{4}S_{2}: C, 60,58; H, 5,08; N, 8,48;
S, 12,94. Encontrado: C, 60,55; H, 5,33; N, 8,27; S, 12,68.
Este material se preparó por la copulación de
7-clorotieno[3,2-b]piridina-2-carboxilato
de litio y S-(+)-2-(hidroxi-
metil)pirrolidina de una manera como se describe previamente para el ejemplo 2 a para dar 4,95 g (55%) de un sólido blancuzco. ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 8,72 (1H, d, J = 5,1 Hz), 8,08 (1H, s), 7,68 (1H, d, J = 5,1 Hz), 4,27-4,13 (1H, m), 3,94-3,73 (2H, m), 3,67-3,44 (2H, m), 2.09-1,79 (4H, m).
metil)pirrolidina de una manera como se describe previamente para el ejemplo 2 a para dar 4,95 g (55%) de un sólido blancuzco. ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 8,72 (1H, d, J = 5,1 Hz), 8,08 (1H, s), 7,68 (1H, d, J = 5,1 Hz), 4,27-4,13 (1H, m), 3,94-3,73 (2H, m), 3,67-3,44 (2H, m), 2.09-1,79 (4H, m).
Análisis. Calculado para
C_{13}H_{13}N_{2}O_{2}SCl: C, 52,61; H, 4,42; N, 9,44; S,
10,80; Cl, 11,95: Encontrado: C, 52, 61; H, 4,52; N, 9,62; S,
10,59; Cl, 11,96.
A una disolución agitada de
7-cloro-2-[(S)-2-(hidroximetil)pirrolidina-1-carbonil]tieno[3,2-b]piridina
3 a (4,50 g, 15 mmol) se añadieron
t-butildimetilclorosilano (3,18 g, 21 mmol) y
trietilamina (3,4 ml, 2,47 g, 24 mmol). La mezcla de reacción
resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La
mezcla de reacción en bruto se vertió en agua (150 ml) y se extrajo
con CH_{2}Cl_{2} (150 ml). Los extractos orgánicos combinados
se lavaron con salmuera (150 ml), se secaron sobre Na_{2}SO_{4}
y se concentraron a vacío para dar 7,8 g de un jarabe naranja, que
se purificó por cromatografía en gel de sílice. La elución con
Et_{2}O:hexano (67:33) y la evaporación de las fracciones
apropiadas dio 5,73 g (92%) de un sólido blancuzco. ^{1}H RMN
(DMSO-d_{6}) \delta 8,72 (1H, d, J = 5,0 Hz),
8,07 (1H, s), 7,68 (1H, d, J = 5,0 Hz), 4,30-4,15
(1H, m), 3,94-3,67 (4H, m),
2,12-1,81 (4H, m), 0,85 (9H, s), 0,03 (3H, s), 0,00
(3H, s). Análisis Calculado para
C_{19}H_{27}N_{2}O_{2}SClSi: C, 55,52; H, 6,62; N, 6,82; S,
7,80; Cl, 8,63. Encontrado: C, 55,49; H, 6,46; N, 6,92; S, 7,80; Cl,
8,88.
El ejemplo 3 se preparó por la reacción de
7-cloro-2-[(S)-2-([t-butildimetilsililoxi]metil)-pirrolidina-1-carbonil]tieno[3,2-b]piridina
3 b (812 mg, 2 mmol) con metilamida del ácido
6-hidroxi-2-metilbenzo[b]tiofeno-3-carboxílico
1 d (656 mg, 3 mmol) y Cs_{2}CO_{3} (3,47 g, 11 mmol) de una
manera como se describe previamente para el ejemplo 1 para dar 302
mg (32%) de un sólido amarillo. ^{1}H RMN
(DMSO-d_{6}) \delta 8,57 (1H, d, J = 5,3 Hz),
8,29 (1H, q, J = 4,5 Hz), 8,01 (1H, s), 7,96 (1H, d, J = 2,2 Hz),
7,85 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,32 (1H, dd, J = 2,2, 8,8 Hz), 6,75 (1H,
d, J = 5,3 Hz), 4,81 (1H, t, J = 5,9 Hz), 4,24-4,12
(1H, m), 3,92-3,74 (2H, m),
3,63-3,44 (2H, m), 2,83 (3H, d, J = 4,5 Hz), 2,60
(3H, s), 2,08-1,81 (4H, m).
Análisis Calculado para
C_{24}H_{23}N_{3}O_{4}S_{2}. 0,4 CH_{2}Cl_{2}: C,
56,84; H, 4,65; N, 8,15; S, 12,44. Encontrado: C, 56,81; H, 4,78;
N, 7,99; S, 12,49.
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Este material se preparó por la copulación de
7-clorotieno[3,2-b]piridina-2-carboxilato
de litio y (R)-3-hidroxipirrolidina
de una manera como se describe previamente para el ejemplo 2 a para
dar 3,06 g (36%) de un sólido blancuzco. ^{1}H RMN
(DMSO-d_{6}) \delta 8,73 (1H, d, J = 5,1 Hz),
8,15, 8,09 (1H, s), 7,69 (1H, d, J = 5,1 Hz),
5,10-5,06 (1H, m), 4,43-4,29 (1H,
m), 4,05-3,89 (2H, m), 3,72-3,43
(2H, m), 2,08-1,79 (2H, m).
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Una disolución de
7-cloro-2-[(R)-3-hidroxipirrolidina-1-carbonil]tieno[3,2-b]piridina
4 a (1,86 g, 6,6 mmol) en THF (150 ml) se enfrió hasta -10ºC
previamente a la adición de NaH (920 mg, 23 mmol en forma de
dispersión en aceite mineral al 60% en peso). La mezcla resultante
se agitó a 0ºC durante 40 minutos. Se añadió a continuación
yodometano (4 ml, 9,12 g, 64 mmol) a la reacción que se agitó
durante otras 3 horas, calentando gradualmente hasta temperatura
ambiente. La mezcla de reacción en bruto se enfrió rápidamente con
NaHCO_{3} saturado (150 ml), a continuación se extrajo con EtOAc
(2 x 100 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre
Na_{2}SO_{4} y se concentraron a vacío para dar 2,4 g de una
pasta ámbar que se purificó por cromatografía en gel de sílice. La
elución con CH_{2}Cl_{2}:CH_{3}OH (98:2) y la evaporación de
las fracciones apropiadas dio 1,64 g (84%) de un sólido amarillo.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta 8,73 (1H, d, J
= 5,1 Hz), 8,15 (1H, s), 7,69 (1H, d, J = 5,1 Hz),
4,11-3,83 (3H, m), 3,69-3,47 (2H,
m), 3,27, 3,24 (3H, s), 2,18-1,93 (2H, m). Análisis
Calculado para C_{13}H_{23}N_{2}O_{2}SCl: C, 52,61; H, 4,42;
N, 9,44; S, 10,80; Cl, 11,95. Encontrado: C, 52,76; H, 4,47; N,
9,38; S, 10,84; Cl, 12,01.
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Este material se preparó por la reacción de
7-cloro-2-[(R)-3-metoxipirrolidina-1-carbonil]tieno[3,2-b]piridina
4 b (267 mg, 0,9 mmol) con metilamida del ácido
6-hidroxi-2-metilbenzo[b]tiofeno-3-carboxílico
1 d (299 mg, 1,4 mmol) y Cs_{2}CO_{3} (1,47 g, 4,5 mmol) de una
manera como se describe previamente para el ejemplo 1 para dar 356
mg (82%) de un sólido amarillo. ^{1}H RMN
(DMSO-d_{6}) \delta 8,58 (1H, d, J = 5,4 Hz),
8,29 (1H, q, J = 4,6 Hz), 8,06 (1H, s), 7,96 (1H, d, J = 2,3 Hz),
7,85 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,32 (1H, dd, J = 2,3, 8,7 Hz), 6,75 (1H,
d, J = 5,4 Hz), 4,11-3,82 (3H, m),
3,68-3,45 (2H, m), 3,27, 3,24 (3H, s), 2,83 (3H, d,
J = 4,6 Hz), 2,60 (3H, s), 2,17-1,93 (2H, m).
Análisis Calculado para C_{24}H_{23}N_{3}O_{4}S_{2}. 0,4
H_{2}O: C, 58,97; H, 4,91; N, 8,60; S, 13,12. Encontrado: C,
58,98; H, 4,98; N, 8,40; S, 13,37.
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\vskip1.000000\baselineskip
A una disolución de
3-pirrolina-1-carboxilato
de bencilo (15 g, 90%, 66,4 mmol) en THF (100 ml) y agua (25 ml) se
añadió tetróxido de osmio (10 ml, disolución al 2,5% en peso en
2-metil-2-propanol,
0,8 mmol) y N-óxido de 4-metilmorfolina (8,56 g, 73
mmol) en forma de sólido. La mezcla se agitó a temperatura ambiente
durante la noche y se concentró a vacío. El residuo se redisolvió
en EtOAc (300 ml) y se lavó con disolución acuosa de
Na_{2}SO_{3} (1,5 g en 100 ml de agua), disolución acuosa de
NaHCO_{3} y salmuera. La capa acuosa combinada se extrajo una vez
con EtOAc (100 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron
sobre Na_{2}SO_{4} y se concentraron a vacío. El producto en
bruto se purificó adicionalmente por cromatografía flash en columna
eluyendo con MeOH al 4-5% en CH_{2}Cl_{2} para
dar 15,26 g (97%) de un sólido blanco. ^{1}H RMN (300 MHz,
CDCl_{3}) \delta 7,34 (5H, m), 5,11 (2H, s ancho), 4,26 (2H, m),
3,66 (2H, m), 3,41 (2H, m), 1,56 (2H, s ancho).
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A una disolución agitada de éster bencílico del
ácido
3,4-cis-dihidroxi-pirrolidina-1-carboxílico
5 a (15,2 g, 64,3 mmol) en THF anhidro (130 ml) se añadió
yodometano (36 g, 257 mmol) a 0ºC; se añadió lentamente a
continuación hidruro de sodio (6,4 g, al 60% en aceite mineral, 160
mmol) a 0ºC. La mezcla se dejó calentar hasta temperatura ambiente
y se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Se añadió a
continuación HCl acuoso 1 N (30 ml) a la mezcla que se concentró a
vacío para retirar THF. El residuo se redisolvió en EtOAc (300 ml)
y se lavó con agua y salmuera. La capa orgánica se secó sobre
Na_{2}SO_{4}, se filtró y concentró a vació. El producto en
bruto se purificó adicionalmente por cromatografía flash en columna
eluyendo con EtOAc al 5-25% en CH_{2}Cl_{2}
para dar 17 g (99%) de un aceite amarillo. ^{1}H RMN (300 MHz,
CDCl_{3}) \delta 7,35 (5H, m), 5,12 (2H, m), 3,87 (2H, m), 3,55
(2H, m), 3,42 (6H, s ancho), 1,58 (2H, s)
\vskip1.000000\baselineskip
A una disolución agitada de éster bencílico del
ácido
3,4-cis-dimetoxi-pirrolidina-1-carboxílico
5 b (16,95 g, 63,9 mmol) en MeOH (150 ml) se añadió 10% de Pd sobre
C (1,3 g). La mezcla se agitó en un globo de H_{2} a temperatura
ambiente durante 3 horas y se filtró a través de celite. El filtrado
se concentró a vacío, se redisolvió en CH_{2}Cl_{2} y se secó
sobre Na_{2}SO_{4}. La disolución se concentró para dar 8,3 g
(99%) de un aceite amarillo. ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3})
\delta 3,80 (2H, m), 3,47 (2H, s ancho), 3,41 (6H, s), 3,01 (2H,
s ancho).
Este material se preparó por la copulación de
7-clorotieno[3,2-b]piridina-2-carboxilato
de litio y
3,4-cis-dimetoxipirrolidina 5 c de
una manera como se describe previamente para el ejemplo 2 a para dar
un jarabe amarillo pálido. ^{1}H RMN (CD_{3}OD): \delta 8,70
(1H, d, J = 5,1 Hz), 8,03 (1H, s), 7,61 (1H, d, J = 5,1 Hz),
4,20-4,07 (2H, m), 3,97-3,75 (2H,
m), 3,52 (3H, s), 3,48 (3H, s), 3,35-3,29 (2H,
m).
Este material se preparó por la reacción de
7-cloro-2-[meso-3,4-dimetoxipirrolidina-1-carbonil]tieno[3,2-b]piridina
5 d (164 mg, 0,5 mmol) con metilamida del ácido
6-hidroxi-2-metilbenzo[b]tiofeno-3-carboxílico
1 d (164 mg, 0,7 mmol) y Cs_{2}CO_{3} (868 mg, 2,7 mmol) de una
manera como se describe previamente para el ejemplo 1 para dar 123
mg (48%) de un sólido blancuzco. ^{1}H RMN
(DMSO-d_{6}): \delta 8,59 (1H, d, J = 5,4 Hz),
8,29 (1H, q, J = 4,7 Hz), 8,07 (1H, s), 7,96 (1H, d, J = 2,3 Hz),
7,85 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,32 (1H, dd, J = 2,3, 8,8 Hz), 6,76 (1H,
d, J = 5,4 Hz), 4,12-3,98 (3H, m), 3,83 (1H, dd, J =
3,6, 9,1 Hz), 3,66 (1H, dd, J = 4,8, 12,9 Hz), 3,51 (1H, dd, J =
4,2, 12,9 Hz), 3,36 (6H, s), 2,83 (3H, d, J = 4,7 Hz), 2,60 (3H, s).
Análisis Calculado para C_{25}H_{25}N_{3}O_{5}S_{2}. 0,6
H_{2}O: C, 57,47; H, 5,06; N, 8,04; S, 12,28: Encontrado: C,
57,35; H, 5,02; N, 7,89; S, 12,37.
Este material se preparó a partir de metilamida
del ácido
6-(2-[(R)-3-metoxipirrolidina-1-carbonil]tieno[3,2-b]piridin-7-iloxi)-2-metilbenzo[b]tiofeno-3-carboxílico
4 (172 mg, 0,4 mmol) por tratamiento con BBr_{3} de una manera
como se describe previamente para el ejemplo 1 d para dar 108 mg
(65%) de un sólido blancuzco. ^{1}H RMN
(DMSO-d_{6}): \delta 8,58 (1H, d, J = 5,3 Hz),
8,29 (1H, q, J = 4,4 Hz), 8,06 (1H, s), 7,96 (1H, d, J = 1,2 Hz),
7,85 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,33 (1H, dd, J = 1,2, 8,7 Hz), 6,75 (1H,
d, J = 5,3 Hz), 4,44-4,27 (1H, m),
4,05-3,88 (1H, m), 3,71-3,42 (3H,
m), 2,83 (3H, d, J = 4,4 Hz), 2,60 (3H, s),
2,10-1,77 (2H, m). Análisis Calculado para
C_{23}H_{21}N_{3}O_{4}S_{2}. 1,0 CH_{3}OH: C, 57,70; H,
5,04; N, 8,41; S, 12,84. Encontrado: C, 57,41; H, 4,98; N, 8,42; S,
12,63.
El ejemplo 7 se preparó a partir de metilamida
del ácido
6-(2-[meso-3,4-dimetoxipirrolidina-1-carbonil]tieno[3,2-b]piridin-7-iloxi)-2-metilbenzo[b]tiofeno-3-carboxílico
5 (74 mg, 0,1 mmol) por tratamiento con BBr_{3} de una manera
como se describe previamente para el ejemplo 1 d para dar 51 mg
(73%) de un sólido blancuzco. ^{1}H RMN
(DMSO-d_{6}): \delta 8,58 (1H, d, J = 5,4 Hz),
8,29 (1H, q, J = 4,6 Hz), 7,99 (1H, s), 7,96 (1H, d, J = 2,3 Hz),
7,85 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,32 (1H, dd, J = 2,3, 8,8 Hz), 6,75 (1H,
d, J = 5,4 Hz), 5,1 (2H, d, J = 5,3 Hz), 4,18-4,07
(2H, m), 4,02 (1H, dd, J = 5,6, 10,2 Hz), 3,66 (1H, dd, J = 4,9 Hz,
10,2 Hz), 3,62 (1H, dd, J = 5,1, 12,8 Hz), 3,40 (1H, dd, J = 4,4,
12,8 Hz), 2,83 (3H, d, J = 4,7 Hz), 2,60 (3H, s). Análisis
Calculado para C_{25}H_{25}N_{3}O_{5}S_{2}. 0,5 NaBr.
H_{2}O: C, 49,95; H, 4,19; N, 7,60; S, 11,60. Encontrado: C,
49,93; H, 4,15; N, 7,44; S, 11,44.
Este material se preparó a partir de
6-metoxi-2-metilbenzo[b]tiofeno
1 b (2,92 g, 16,4 mmol) por tratamiento con BBr_{3} de una manera
como se describe previamente para el ejemplo 1 d para dar 2,51 g
(93%) de un sólido blanco. ^{1}H RMN
(DMSO-d_{6}) \delta 9,43 (1H, s), 7,47 (1H, d, J
= 8,5 Hz), 7,14 (1H, d, J = 2,2 Hz), 6,92 (1H, s), 6,78 (1H, dd, J
= 2,2, 8,5 Hz), 2,46 (3H, s). Análisis Calculado para
C_{9}H_{8}OS: C, 65,82; H, 4,91; S, 19,53. Encontrado: C,
65,96; H, 5,11; S, 19,69.
Se añadieron cloruro de acetilo (1,5 ml, 1,66 g,
21 mmol) y Et_{3}N (3 ml, 2,18 g, 21,5 mmol) secuencialmente a
una disolución de
6-hidroxi-2-metilbenzo[b]tiofeno
8 a (2,51 g, 15 mmol) en THF (120 ml) a 0ºC. La reacción se dejó
agitando durante 14 horas, calentando gradualmente hasta temperatura
ambiente, se diluyó a continuación con EtOAc (100 ml) y se lavó con
H_{2}O (100 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron
subsecuentemente sobre NaSO_{4} y se concentraron a vacío para
dar 3,9 g de un sólido amarillo que se purificó por cromatografía
en gel de sílice. La elución con hexano:Et_{2}O (90:10) y la
evaporación de las fracciones apropiadas dio 2,93 g (93%) de un
sólido blanco. ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta
7,70 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,66 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,12 (1H, s),
7,07 (1H, dd, J = 2,2, 8,6 Hz), 2,54 (3H, s), 2,27 (3H, s), Análisis
Calculado para C_{11}H_{10}O_{2}S: C, 64,05; H, 4,89; S,
15,55. Encontrado: C, 63,84; H, 4,93; S, 15,57.
\vskip1.000000\baselineskip
Este material se preparó a partir de
6-acetoxi-2-metilbenzo[b]tiofeno
8 b (413 mg, 2 mmol) por acilación con cloruro de oxalilo en
presencia de AlCl_{3} seguido de tratamiento con ciclopropilamina
de una manera como se describe previamente para el ejemplo 1 c para
dar 384 mg (78%) de un sólido amarillo pálido. ^{1}H RMN
(DMSO-d_{6}) \delta 9,56 (1H, s), 8,29 (1H, d, J
= 4,3 Hz), 7,48 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,17 (1H, d, J = 2,2 Hz), 6,83
(1H, dd, J = 2,2, 8,7 Hz), 2,92-2,81 (1H, m), 2,46
(3H, s), 0,74-0,66 (2H, m),
0,58-0,51 (2H, m). Análisis Calculado para
C_{13}H_{13}NO_{2}S. 0,2 H_{2}O: C, 62,23; H, 5,38; N, 5,60.
Encontrado: C, 62,22; H, 5,36; N, 5,60.
Este material se preparó por la reacción de
7-cloro-2-[(S)-2-([t-butildimetilsililoxi]metil)-pirrolidina-1-carbonil]tieno[3,2-b]piridina
3 b (206 mg, 0,5 mmol) con ciclopropilamida del ácido
6-hidroxi-2-metilbenzo[b]tiofeno-3-carboxílico
8 c (186 mg, 0,75 mmol) y Cs_{2}CO_{3} (868 mg, 2,7 mmol) de
una manera como se describe previamente para el ejemplo 1 para dar
132 mg (52%) de un sólido amarillo. ^{1}H RMN
(DMSO-d_{6}): \delta 8,58 (1H, d, J = 5,4 Hz),
8,46 (1H, d, J = 4,3 Hz), 8,00 (1H, s), 7,95 (1H, d, J = 2,3 Hz),
7,80 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,32 (1H, dd, J = 2,3, 8,8 Hz), 6,75 (1H,
d, J = 5,4 Hz), 4,90-4,72 (1H, m),
4,24-4,11 (1H, m), 3,92-3,74 (2H,
m), 3,64-3,43 (2H, m), 2,95-2,84
(1H, m), 2,57 (3H, s), 2,09-1,80 (4H, m),
0,77-0,67 (2H, m), 0,60-0,52 (2H,
m). Análisis Calculado para C_{24}H_{23}N_{3}O_{4}S_{2}.
0,4 CH_{2}Cl_{2}. 0,4 CH_{3}OH: C, 58,06; H, 4,98; N, 7,58.
Encontrado: C, 58,03; H, 4,98; N, 7,52.
Una mezcla de (difenilmetil)amina (2,2
ml, 12,8 mmol), 2-clorometiloxirano (2,0 ml, 25,6
mmol) en DMF (25 ml) se calentó a 95ºC durante 72 horas. La
disolución amarilla resultante se enfrió hasta 0ºC y se trató con
HCl 0,5 M (250 ml). La capa acuosa se lavó con
metil-(t-butil)-éter (3 x 150 ml) y se descartaron
las capas orgánicas. La capa acuosa se hizo básica con NaOH y la
suspensión blanca lechosa resultante se extrajo con
metil-(t-butil)-éter (3 x 150 ml). Las capas
orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre
MgSO_{4} y se concentraron a vacío para dar un aceite transparente
(3,1 g). El aceite se trituró con ciclohexano y
metil-(terc-butil)-éter y proporcionó un sólido
blanco (2,3 g, 74%): TLC (4% metanol-cloroformo con
0,1% hidróxido de amonio) R_{f} 0,3: ^{1}H RMN
(DMSO-d_{6}, 400 MHz) \delta
7,40-7,38 (4H, m), 7,27-7,23 (4H,
m), 7,17-7,13 (2H, m), 5,28 (1H, d, J = 6,3 Hz),
4,34 (1H, s), 4,22-4,18 (1H, m),
3,36-3,34 (2H, m), 2,69-2,66 (2H,
m).
Se añadieron
1-benzhidril-azetidin-3-ol
9 a (4,0 g, 16,7 mmol), EtOAc (150 ml), dicarbonato de
di-terc-butilo (4,4 g, 20,1 mmol) y
20% de Pd(OH)_{2} sobre carbono (0,8 g, 20% en peso)
secuencialmente a un matraz de fondo redondo. La mezcla se
desgasificó y purgó con hidrógeno. La hidrogenolisis fue completa
después de 24 horas a una atmósfera. La mezcla de reacción se
filtró a través de celite y se concentró a vacío hasta dar un
aceite transparente (7,0 g). El producto en bruto se disolvió en
CH_{2}Cl_{2} (10 ml) y se purificó sobre un relleno de gel de
sílice (35 g), que se eluyó con CH_{2}Cl_{2} (150 ml) seguido de
EtOAc (150 ml). Las fracciones de EtOAc se concentraron a vacío
hasta dar un aceite transparente (3,1 g, >100%): TLC (50%
acetato de etilo-ciclohexano) R_{f} 0,4 (mancha de
I_{2}); ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 300 MHz)
\delta 5,62 (1H, d, J = 6,4 Hz), 4,39-4,32 (1H,
m), 3,97 (2H, t, J = 7,8 Hz), 3,57 (2H, t, J = 4,4 Hz), 1,35 (9H,
s).
Se disolvió éster terc-butílico
del ácido
3-hidroxi-azetidina-1-carboxílico
9 b (0,73 g, 4,2 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (2 ml) y ácido
trifluoroacético. PRECAUCIÓN: La desprotección generó un rápido
desprendimiento de gas. La disolución transparente se agitó durante
75 minutos y se retiró el disolvente a vacío hasta dar un aceite
transparente (1,4 g, >100%): ^{1}H RMN
(DMSO-d_{6}, 400 MHz),\delta 8,63 (2H, s ancho),
4,55-4,48 (1H, m), 4,09-4,02 (2H,
m), 3,76-3,68 (2H, m).
Una mezcla de la sal de litio del ácido
7-clorotieno[3,2-b]piridina-2-carboxílico
(0,92 g, 4,2 mmol), CH_{2}Cl_{2} (40 ml) y cloruro de tionilo
(0,92 ml, 12,6 mmol) se calentó a reflujo. La suspensión blanca
resultante dio lugar a una disolución ámbar con la adición del DMF
(5 ml). Después de 60 minutos la mezcla de reacción se concentró a
vacío hasta dar una suspensión blanca. El cloruro de ácido se
suspendió en CH_{2}Cl_{2} (40 ml) y se trató con una disolución
de sal del ácido trifluoroacético y
azetidin-3-ol 9 c (0,78 g, 4,2 mmol)
y Et_{3}N (0,58 ml, 4,2 mmol) en DMF (2 ml). Después de 60
minutos se retiró la capa de CH_{2}Cl_{2} a vacío y el residuo
beis resultante se vertió en NaHCO_{3} saturado (100 ml). La capa
acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 100 ml). Las capas orgánicas
combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO_{4} y
se concentraron a vacío hasta dar una suspensión beis (1,7 g). La
suspensión se trituró con metil-(terc-butil)-éter y
proporcionó un sólido beis (0,23 g, 21%): TLC (5%
metanol-diclorometano) R_{f} 0,4; ^{1}H RMN
(DMSO-d_{6}, 400 MHz) \delta 8,74 (1H, d, J =
5,1 Hz), 7,99 (1H, s), 7,70 (1H, d, J = 4,8 Hz), 5,88 (1H, d, J =
6,3 Hz), 4,80-4,78 (1H, m),
4,60-4,56 (1H, m), 4,37-4,34 (2H,
m), 3,86-3,84 (1H, m); ESIMS m/z 269
(M+H)^{+}.
Una suspensión de
7-cloro-2-[3-hidroxiazetidin-1-carbonil]tieno[3,2-b]piridina
9 d (120 mg, 0,45 mmol), metilamida del ácido
6-hidroxi-2-metilbenzo[b]tiofeno-3-carboxílico
1 d (100 mg, 0,45 mmol) y Cs_{2}CO_{3} (0,73 g, 2,2 mmol) en
acetonitrilo (15 ml) se calentó hasta 70ºC. Después de 30 horas
quedaban ambos materiales de partida, pero la reacción se paró. La
mezcla de reacción se vertió en una disolución al 50% de NaHCO_{3}
saturado (150 ml). La capa acuosa se extrajo con 10%
isopropanol-cloroformo (3 x 50 ml). Las capas
orgánicas combinadas se secaron con salmuera, sulfato de magnesio,
se filtraron y concentraron a vacío hasta dar un sólido blanco
(0,18 g). El producto en bruto se purificó por cromatografía radial
en gel de sílice y el gradiente de la fase móvil era
5-10% CH_{3}OH-CH_{2}Cl_{2}
con NH_{4}OH al 0,1%. El producto se trituró con acetato de
etilo-ciclohexano y se aisló en forma de sólido
blanco (40 mg, 20%): TLC (5%
CH_{3}OH-CH_{2}Cl_{2}) R_{f} 0,2; ^{1}H
RMN (DMSO-d_{6}, 400 MHz) \delta 8,58 (1H, d, J
= 5,3 Hz), 8,30-8,27 (1H, m),
7,96-7,84 (3H, m), 7,32 (1H, d, J = 8,9 Hz), 6,75
(1H, d, J = 5,3 Hz), 5,88 (1H, d, J = 6,6 Hz),
4,80-4,78 (1H, m), 4,58-4,55 (1H,
m), 4,35-4,30 (2H, m), 3,87-3,82
(1H, m), 2,84 (3H, d, J = 4,3 Hz), 2,60 (3H, s). ESIMS m/z 454
(M+H)^{+}. p.f. 237-239ºC. Análisis
Calculado para C_{22}H_{19}N_{3}O_{4}S_{2}. 0,9 H_{2}O:
C, 56,25; H, 4,46; N, 8,95; S, 13,65. Encontrado: C, 56,36; H,
4,22; N, 9,00; S, 13,51.
\vskip1.000000\baselineskip
Una disolución de
1-metil-1H-pirazol
(1,6 g, 20,0 mmol) en Et_{2}O se trató con
n-butillitio (12,5 ml, 1,6 M en hexanos, 20,0 mmol)
durante un periodo de 10 minutos a temperatura ambiente. La
suspensión amarilla se agitó durante unos 90 minutos adicionales.
Subsecuentemente, se añadió en una porción cloruro de trimetilestaño
(4,0 g, 20,0 mmol). La suspensión marrón se agitó durante 30
minutos, se filtró y el filtrado se concentró a vacío hasta dar un
aceite negro (5,0 g). El producto se aisló por destilación a 1,5
torr (67-72ºC) en forma de aceite transparente (2,1
g, 42%): ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 400 MHz)
\delta 7,40 (1H, d, J = 1,5 Hz), 6,27 (1H, d, J = 1,7 Hz), 3,84
(3H, s), 0,34 (9H, s), ESIMS m/z 243-247
conglomerado iónico (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de
1-metil-5-trimetilestannil-1H-pirazol
10 a (2,1 g, 8,5 mmol),
7-cloro-2-yodo-tieno[3,2-b]piridina
(2,5 g, 8,5 mmol),
tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) (0,5 g,
0,4 mmol, 5% mol) en o-xileno (85 ml) se
desgasificó, se purgó con nitrógeno y se calentó a 120ºC, lo que
dio una disolución naranja. Después de 14 horas la mezcla de
reacción negra se diluyó con tolueno (100 ml) y se extrajo con HCl
1,2 M (3 x 60 ml). Las fases acuosas combinadas se lavaron con
tolueno (100 ml). Las capas orgánicas se desecharon y la capa acuosa
se trató con NaOH hasta pH 14. Se recogió el sólido blanco
resultante (1,1 g, 52%): TLC (6%
metanol-diclorometano) R_{f} 0,8; ^{1}H RMN
(DMSO-d_{6}, 400 MHz) \delta 8,70 (1H, d, J =
5,3 Hz), 8,00 (1H, s), 7,63 (1H, d, J = 5,3 Hz), 7,56 (1H, d, J =
2,0 Hz), 6,79 (1H, d, J = 2,0 Hz), 4,09 (3H, s), ESIMS 250 m/z 250
(M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El ejemplo 10 se preparó por la reacción de
7-cloro-2-(2-metil-2H-pirazol-3-il)tieno[3,2-b]piridina
10 b con metilamida del ácido
6-hidroxi-2-metilbenzo[b]tiofeno-3-carboxílico
1 d y Cs_{2}CO_{3} de una manera como se describe previamente
para el ejemplo 1 para dar 115 mg de un sólido beis (60%): TLC (6%
metanol-diclorometano) R_{f} 0,6; ^{1}H RMN
(DMSO-d_{6}, 400 MHz) \delta 8,54 (1H, d, J =
5,5 Hz), 8,28 (1H, q, J = 4,5 Hz), 7,96 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,92
(1H, s), 7,86 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,54 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,33
(1H, dd, J = 2,3, 8,8 Hz), 6,72 (1H, d, J = 2,0 Hz), 6,68 (1H, d, J
= 5,5 Hz), 4,08 (3H, s), 2,84 (1H, d, J = 4,5 Hz), 2,60 (3H, s).
ESIMS m/z 435 (M+H)^{+}, p.f. 210-212ºC.
Análisis Calculado para C_{22}H_{18}N_{4}O_{2}S_{2}. 1,3
H_{2}O: C, 57,70; H, 4,53; N, 12,23; S, 14,00. Encontrado: C,
57,75; H, 4,55; N, 12,21; S, 14,13.
Este material se preparó a partir de
6-acetoxi-2-metilbenzo[b]tiofeno
8 b (500 mg, 2,42 mmol) por acilación con cloruro de oxalilo en
presencia de AlCl_{3} como se describe previamente para el ejemplo
1 c. Una disolución de cloruro de
6-metoxi-2-metilbenzo[b]tiofeno-3-carbonilo
en bruto en MeOH (24 ml) se enfrió a 0ºC previamente a la adición
de K_{2}CO_{3} (351 mg, 2,66 mmol). La reacción se calentó hasta
temperatura ambiente y se agitó 3 horas. El disolvente se retiró a
vacío y el residuo resultante se diluyó con CH_{2}Cl_{2} (75
ml) y H_{2}O (25 ml). La capa orgánica se separó y la capa acuosa
se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (50 ml). Las capas orgánicas
combinadas se lavaron con salmuera (25 ml), se secaron
(Na_{2}SO_{4}), se filtraron y se concentraron a vacío para dar
468 mg (87%) de un sólido marrón pálido. ^{1}H RMN (300 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 9,68 (1H, s), 8,06 (1H, d, J
= 8,9 Hz), 7,23 (1H, d, J = 2,3 Hz), 6,91 (1H, dd, J = 2,3, 8,9
Hz).
El ejemplo 11(b) se preparó por la
reacción de
7-cloro-2-[(R)-3-metoxipirrolidina-1-carbonil]tieno[3,2-b]piridina
4 b (417 mg, 1,40 mmol) con
6-hidroxi-2-metilbenzo[b]tiofeno-3-carboxilato
de metilo 11 a (417 mg, 2,11 mmol) y Cs_{2}CO_{3} (2,29 g, 7.02
mmol) de una manera como se describe previamente para el ejemplo 1
para dar 290 mg (43%) de un sólido amarillo. ^{1}H RMN
(DMSO-d_{6}): \delta 8,58 (1H, d, J = 5,4 Hz),
8,39 (1H, d, J = 9,0 Hz), 8,07 (1H, s), 8,02 (1H, d, J = 2,3 Hz),
7,42 (1H, dd, J = 2,3, 9,0 Hz), 6,79 (1H, d, J = 5,4 Hz),
4,08-3,99 (3H, m), 3,87-3,86 (2H,
m), 3,91 (3H, s), 3,64-3,59 (2H, m), 3,27, 3,24 (3H,
s), 2,82 (3H, s).
A una disolución de
6-[(2-{[(3R)-3-metoxipirrolidin-1-il]carbonil}tieno[3,2-b]piridin-7-il)oxi]-2-metilbenzo[b]tiofeno-3-carboxilato
de metilo 11 b (258 mg, 0,535 mmol) en una mezcla de
THF/MeOH/H_{2}O (3:2:1,6 ml) se añadió LiOH. H_{2}O (224 mg,
5,35 mmol). La reacción se agitó 24 horas a temperatura ambiente. La
mezcla se diluyó con H_{2}O (10 ml) y se acidificó a pH 1 con HCl
1 M. El precipitado se recogió por filtración a vacío, se lavó con
MeOH, y se secó a 50ºC a vacío para dar 116 mg (45%) de un sólido
marrón pálido. ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta
8,58 (1H, d, J = 5,4 Hz), 8,44 (1H, d, J = 8,9 Hz), 8,07 (1H, s),
8,00 (1H, d, J = 24 Hz), 7,39 (1H, dd, J = 2,4, 8,9 Hz), 6,78 (1H,
d, J = 5,4 Hz), 4,10-3,81 (3H, m),
3,69-3,54 (4H, m), 3,27, 3,24 (3H, s), 2,81 (3H,
s).
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió cloruro de tionilo (31 \mul, 0,427
mmol) a una suspensión de ácido
6-[(2-{[(3R)-3-metoxipirrolidin-1-il]carbonil}tieno[3,2-b]piridin-7-il)oxi]-2-metilbenzo[b]tiofeno-3-carboxílico
11 c (40 mg, 0,085 mmol) en dicloroetano (1 ml). La mezcla de
reacción se calentó a reflujo durante 90 minutos, se enfrió hasta
temperatura ambiente y se concentró a vacío. El residuo amarillo se
disolvió en CH_{2}Cl_{2} (1 ml) y se añadió ciclopropilamina
(30 \mul, 0,427 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura
ambiente durante 16 horas, se diluyó con CH_{2}Cl_{2} (10 ml) y
se lavó con H_{2}O (5 ml). La capa acuosa se extrajo con
CH_{2}Cl_{2} (2 x 5 ml) y las capas orgánicas combinadas se
secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron y se concentraron a vacío.
La mezcla en bruto se purificó por cromatografía en gel de sílice
(5% MeOH/EtOAc) para dar 20 mg (46%) de un sólido amarillo pálido.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 300 MHz) \delta 8,58
(1H, d, J = 5,3 Hz), 8,46 (1H, d, J = 4,5 Hz), 8,06 (1H, s), 7,96
(1H, d, J = 2,3 Hz), 7,81 (1H, J = 8,7 Hz), 7,32 (1H, dd, J = 2,3,
8,7 Hz), 6,75 (1H, d, J = 5,3 Hz), 4,10-3,82 (4H,
m), 3,61 (2H, m), 3,27, 3,24 (3H, s), 2,91 (1H, m), 2,72 (1H, m),
2,57 (3H, s), 0,76-0,70 (2H, m),
0,50-0,55 (2H, m). Análisis Calculado para
C_{26}H_{25}N_{3}O_{4}S_{2}: C, 61,52; H, 4,96; N, 8,28;
S, 12,63. Encontrado: C, 59,30; H, 4,78; N, 7,95; S, 12,23.
\vskip1.000000\baselineskip
Un tubo a presión se cargó con una barra
agitadora,
2-yodo-5-metoxifenol
(500 mg, 2,0 mmol) (preparado según Heterocycles 45, (6), 1997,
1137), Cl_{2}Pd(PPh_{3})_{2} (70 mg, 0,1 mmol),
CuI (19 mg, 0,1 mmol), 1,1,3,3-tetrametilguanidina
(2,5 ml, 20,0 mmol) y DMF (10 ml), a continuación se enfrió a -78ºC
mientras se condensó propino gaseoso. El tubo se selló y se dejó
calentar hasta temperatura ambiente. Después de 18 horas, los
contenidos del tubo se vertieron en disolución saturada de NaCl y
se extrajeron con EtOAc (2 x). Las capas orgánicas combinadas se
lavaron con salmuera (3 x), se secaron (MgSO_{4}) y se
concentraron a presión reducida. El residuo se sometió a
cromatografía flash en gel de sílice eluyendo con 3:1
(hexanos/acetato de etilo) para dar 239 mg (74%) de un líquido
ámbar. ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 7,31 (1H,
d, J = 8,3 Hz), 6,95 (1H, d, J = 2,2 Hz), 6,80 (1H, dd, J = 2,2,
8,3 Hz), 6,27 (1H, s), 3,85 (3H, s), 2,40 (3H, s). Análisis
Calculado para C_{10}H_{10}O_{2}. 0,05 hexanos: C, 74,30; H,
6,48. Encontrado: C, 74,63; H, 6,48.
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Este material se preparó a partir de
6-metoxi-2-metilbenzofuran
11 a (500 mg, 3,1 mmol) por acilación con cloruro de oxalilo en
presencia de AlCl_{3}, seguido de tratamiento con metilamina de
una manera como se describe previamente para el ejemplo 1 c para
dar 541 mg (80%) de un sólido blancuzco. ^{1}H RMN (CDCl_{3})
\delta (como un par de rotámeros) 7,48, 7,41 (1H, d, J = 8,6 Hz),
6,98, 6,65 (1H, s), 6,89, 6,71 (1H, dd, J = 2,3, 8,6 Hz), 6,22,
5,83 (1H, s ancho), 3,84, 3,82 (3H, s), 3,03, 2,93 (3H, d, J = 4,8
Hz), 2,69, 2,38 (3H, s). Análisis Calculado para
C_{12}H_{13}NO_{3}: C, 65,74; H, 5,98; N, 6,39. Encontrado: C,
65,86; H, 5,96; N, 6,35.
Este material se preparó a partir de metilamida
del ácido
6-metoxi-2-metilbenzo[b]furan-3-carboxílico
11 b (516 mg, 2,35 mmol) por tratamiento con BBr_{3} de una
manera como se describe previamente para el ejemplo 1 d para dar
429 mg (89%) de un sólido blancuzco. ^{1}H RMN
(DMSO-d_{6}) \delta 9,54 (1H, s), 7,80 (1H, d,
J = 4,5 Hz), 7,50 (1H, d, J = 8,3 Hz), 6,88 (1H, s), 6,72 (1H, d, J
= 8,3 Hz), 2,79 (3H, d, J = 4,5 Hz), 2,57 (3H, s). Análisis
Calculado para C_{11}H_{11}NO_{3}. 0,1 EtOAc: C, 63,97; H,
5,56; N, 6,54. Encontrado: C, 63,87; H, 5,68; N, 6,45.
Este material se preparó por la reacción de
7-cloro-2-[(R)-3-metoxipirrolidina-1-carbonil]tieno[3,2-b]piridina
4 b (144 mg, 0,5 mmol) con metilamida del ácido
6-hidroxi-2-metilbenzo[b]furan-3-carboxílico
11 c (120 mg, 0,6 mmol) y Cs_{2}CO_{3} (794 mg, 2,4 mmol) de
una manera como se describe previamente para el ejemplo 1 para dar
134 mg (59%) de un sólido blancuzco. ^{1}H RMN
(DMSO-d_{6}) \delta 8,58 (1H, d, J = 5,3 Hz),
8,07 (1H, s), 7,97 (1H, d, J = 4,5 Hz), 7,83 (1H, d, J = 8,6 Hz),
7,65 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,24 (1H, dd, J = 2,0, 8,6 Hz), 6,72 (1H,
d, J = 5,3 Hz), 4,25-3,75 (3H, m),
3,65-3,45 (2H, m), 3,27, 3,24 (3H, s), 2,82 (3H, d,
J = 4,3 Hz), 2,62 (3H, s), 2,15-1,95 (2H, m).
Análisis Calculado para C_{24}H_{23}N_{3}O_{5}S. 0,5
H_{2}O: C, 60,74; H, 5,10; N, 8,86; S, 6,76. Encontrado: C,
60,89; H, 5,16; N, 8,69; S, 6,58.
Este material se preparó por la reacción de
7-cloro-2-(1-metil-1H-imidazol-2-il)tieno[3,2-b]piridina
1 e con mietilamida del ácido
6-hidroxi-2-metilbenzo[b]furan-3-carboxílico
11 c y Cs_{2}CO_{3} de una manera como se describe previamente
para el ejemplo 1 para dar un rendimiento del 51% de un sólido
amarillo claro. ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta
8,50 (1H, d, J = 5,6 Hz), 8,01 (1H, d, J = 4,5 Hz), 7,88 (1H, s),
7,82 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,64 (1H, s), 7,40 (1H, s), 7,25 (1H, d,
J = 8,3 Hz), 7,03 (1H, s), 6,66 (1H, d, J = 5,6 Hz), 3,97 (3H, s),
2,81 (3H, d, J = 4,5 Hz), 2,64 (3H, s). Análisis Calculado para
C_{22}H_{18}N_{4}O_{3}S. 0,25 H_{2}O: C, 62,47; H, 4,41;
N, 13,25; S, 7,29. Encontrado: C, 62,57; H, 4,37; N, 13,05; S,
7,29.
\newpage
Este material se preparó a partir de
2-yodo-5-metoxifenol
(1 g, 4 mmol) y 1-butino de una manera como se
describe previamente para el ejemplo 12 a para dar 570 mg (81%) de
un aceite marrón.^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,33 (1H, d, J =
8,6 Hz), 6,97 (1H, d, J = 2,2 Hz), 6,80 (1H, dd, J = 2,2, 8,6 Hz),
6,26 (1H, s), 3,83 (3H, s), 3,04 (2H, q, J = 7,3 Hz), 1,28 (3H, t,
J = 7,3 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El ejemplo 14(b) se preparó a partir de
6-metoxi-2-etilbenzofurano
14 a (522 mg, 2,96 mmol) por acilación con cloruro de oxalilo en
presencia de AlCl_{3} seguido de tratamiento con metilamina de una
manera como se describe previamente en el Ejemplo 1 c para dar 433
mg (63%) de un sólido blancuzco. ^{1}H RMN
(DMSO-d_{6}) \delta 7,83 (1H, d, J = 4,8 Hz),
7,56 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,23 (1H, d, J = 2,3 Hz), 6,83 (1H, dd, J
= 2,3, 8,8 Hz), 3,78 (3H, s), 3,05 (2H, q, J = 7,2 Hz), 2,80 (3H,
d, J = 4,8 Hz), 1,26 (3H, t, J = 7,2 Hz). Análisis Calculado para
C_{13}H_{15}NO_{3}: C, 66,93; H, 6,48; N, 6,00. Encontrado: C,
66,96; H, 6,46; N, 5,95.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El ejemplo 14(c) se preparó a partir de
metilamida del ácido
6-metoxi-2-etilbenzo[b]furan-3-carboxílico
14 b (401 mg, 1,72 mmol) por tratamiento con BBr_{3} de una
manera como se describe previamente para el ejemplo 1 d para dar
318 mg (84%) de un sólido blancuzco. ^{1}H RMN
(DMSO-d_{6}) \delta 9,53 (1H, s), 7,79 (1H, d,
J = 4,6 Hz), 7,45 (1H, d, J = 8,6 Hz), 6,88 (1H, d, J = 2,0 Hz),
6,74 (1H, dd, J = 2,0, 8,6 Hz), 3,03 (2H, q, J = 7,3 Hz), 2,77 (3H,
d, J = 4,6 Hz), 1,24 (3H, t, J = 7,3 Hz). Análisis Calculado para
C_{12}H_{13}NO_{3}: C, 65,74; H, 5,98; N, 6,39. Encontrado:
C, 65,61; H, 6,06; N, 6,32.
\vskip1.000000\baselineskip
El ejemplo 14 se preparó por la reacción de
7-cloro-2-[(R)-3-metoxipirrolidina-1-carbonil]tieno[3,2-b]piridina
4 b (135 mg, 0,46 mmol) con metilamida del ácido
6-hidroxi-2-etilbenzo[b]furan-3-carboxílico
14 c (120 mg, 0,55 mmol) y Cs_{2}CO_{3} (594 mg, 1,82 mmol) de
una manera como se describe previamente para el ejemplo 1 para dar
75 mg (34%) de un sólido blancuzco. ^{1}H RMN
(DMSO-d_{6}) \delta 8,57 (1H, d, J = 5,4 Hz),
8,07 (1H, s), 8,01 (1H, d, J = 4,5 Hz), 7,83 (1H, d, J = 8,6 Hz),
7,68 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,26 (1H, dd, J = 2,0, 8,6 Hz), 6,73 (1H,
d, J = 5,4 Hz), 4,11-3,82 (3H, m),
3,69-3,43 (2H, m), 3,27, 3,24 (3H, s), 3,05 (2H, q,
J = 7,5 Hz), 2,82 (3H, d, J = 4,5 Hz), 2,18-1,94
(2H, m), 1,27 (3H, t, J = 7,5 Hz). Análisis Calculado para
C_{25}H_{25}N_{3}O_{5}S. 0,2 CH_{2}Cl_{2}. 0,25 hexano:
C, 61,90; H, 5,62; N, 8,11; S, 6,19. Encontrado: C, 61,88; H, 5,64;
N, 8,03; S, 6,11.
El ejemplo 15(a) se preparó a partir de
2-yodo-5-metoxifenol
(896 mg, 3,6 mmol) y
3-metil-1-butino de
una manera como se describe previamente para el ejemplo 12 a para
dar 265 mg (38%) de un aceite ámbar. ^{1}H RMN (CDCl_{3})
\delta 7,33 (1H, d, J = 8,6 Hz), 6,97 (1H, d, J = 2,2 Hz), 6,80
(1H, dd, J = 2,2, 8,6 Hz), 6,26 (1H, s), 3,83 (3H,s),
3,07-3,01 (1H, m), 1,31 (6H, d, J = 7,1 Hz).
El ejemplo 15(b) se preparó a partir de
6-metoxi-2-(1-metiletil)benzofurano
15 a (263 mg, 1,36 mmol) por acilación con cloruro de oxalilo en
presencia de AlCl_{3}, seguido de tratamiento con metilamina de
una manera como se describe previamente para el ejemplo 1 c para
dar 200 mg (60%) de un sólido blancuzco. ^{1}H RMN
(DMSO-d_{6}) \delta 7,83 (1H, d, J = 4,8 Hz),
7,56 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,20 (1H, d, J = 2,3 Hz), 6,89 (1H, dd, J
= 2,3, 8,8 Hz), 3,78 (3H, s), 3,68-3,61 (1H, m),
2,78 (3H, d, J = 4,8 Hz), 1,26 (6H, d, J = 6,8 Hz).
Este material se preparó a partir de metilamida
del ácido
6-metoxi-2-(1-metiletil)benzo[b]furan-3-carboxílico
15 b (173 mg, 0,84 mmol) por tratamiento con BBr_{3} de una
manera como se describe previamente para el ejemplo 1 d para dar
157 mg (80%) de una espuma crujiente. ^{1}H RMN
(DMSO-d_{6}) \delta 9,54 (1H, s), 7,76 (1H, d,
J = 4,6 Hz), 7,45 (1H, d, J = 8,6 Hz), 6,88 (1H, d, J = 2,0 Hz),
6,74 (1H, dd, J = 2,0, 8,6 Hz), 3,68-3,61 (1H, m),
2,75 (3H, d, J = 4,6 Hz), 1,24 (6H, d, J = 7,1 Hz).
Este material se preparó por la reacción de
7-cloro-2-[(R)-3-metoxipirrolidina-1-carbonil]tieno[3,2-b]piridina
4 b (122 mg, 0,41 mmol) con metilamida del ácido
6-hidroxi-2-(1-metiletil)benzo[b]furan-3-carboxílico
15 c (125 mg, 0,53 mmol) y Cs_{2}CO_{3} (200 mg, 0,61 mmol) de
una manera como se describe previamente para el ejemplo 1 par dar
82 mg (40%) de un sólido blanco. ^{1}H RMN
(DMSO-d_{6}) \delta 8,56 (1H, d, J = 5,3 Hz),
8,06 (1H, s), 8,01 (1H, d, J = 4,6 Hz), 7,79 (1H, d, J = 8,6 Hz),
7,68 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,25 (1H, dd, J = 2,2, 8,6 Hz), 6,73 (1H,
d, J = 5,3 Hz), 4,15-3,85 (3H, m),
3,70-3,45 (3H, m), 3,27, 3,24 (3H, s), 2,82 (3H, d,
J = 4,6 Hz), 2,15-1,95 (2H, m), 1,30 (6H, d, J =
7,1 Hz). Análisis Calculado para C_{26}H_{27}N_{3}O_{5}S.
0,2 H_{2}O/0,2 MTBE: C, 62,99; H, 5,84; N, 8,186; S, 6,23.
Encontrado: C, 62,92; H, 5,93; N, 7,97; S, 6,07.
La preparación del compuesto del título se
adaptó del trabajo previamente publicado por Swain et al. (J.
Med. Chem. 1992. 35, 1019-1031). A una disolución
agitada de
6-metoxi-1H-indol
(10 g, 68 mmol) en DMF (100 ml) a 0ºC se añadió anhídrido
trifluoroacético (21,4 ml, 150 mmol) gota a gota. Después de la
adición, la mezcla se calentó a 165ºC durante 18 horas. La mezcla
se retiró del calor y se añadió gota a gota a agua con hielo (1 l).
El precipitado resultante se recogió por filtración, se lavó con
agua y a continuación se suspendió en NaOH acuoso al 20% (200 ml).
La suspensión se calentó a 90ºC hasta homogeneidad (\sim 2 h). La
mezcla oscura se dejó enfriar hasta ta. y se lavó con Et_{2}O
(200 ml). La capa acuosa se lavó con CH_{2}Cl_{2}. Durante la
extracción se formó un precipitado que fue recogido por filtración.
El filtrado se dividió en capas y la capa acuosa se acidificó a pH
3 usando HCl 6 N, dando como resultado la formación de un
precipitado. Los sólidos recogidos previamente se añadieron a la
suspensión y la mezcla se agitó durante 3 horas. La mezcla se
acidificó a pH 2 usando HCl 6 N y los sólidos se recogieron por
filtración. Los sólidos se lavaron con agua y se secaron en aire
para dar 10,08 g (77%) de un sólido blancuzco que se utilizó a
continuación sin purificación adicional. ^{1}H RMN
(DMSO-d_{6}) \delta 11,53 (1H, s ancho), 7,88
(1H, d, J = 8,7 Hz), 7,75 (1H, s), 6,91 (1H, d, J = 2,0 Hz), 6,74
(1H, dd, J = 2,0, 8,7 Hz), 3,75 (3H, s).
A una disolución agitada de ácido
6-metoxi-1H-indol-3-carboxílico
16 a (8,0 g, 41,2 mmol) en DMF anhidro (100 ml) a 0ºC se añadió NaH
(dispersión al 60% en aceite, 4,12 g, 103 mmol) en una única
porción. Después de agitar a 0ºC durante 1,3 horas, se añadió
yodometano (7,5 ml, 120 mmol) vía una jeringa. La mezcla resultante
se agitó durante 18 horas, calentando gradualmente hasta
temperatura ambiente, a continuación se vertió en NaOH 0,2 N (1 l)
y se extrajo con EtOAc (3 x 250 ml). Los extractos combinados se
lavaron secuencialmente con NaOH 1 N (50 ml), agua (3x 50 ml), y
salmuera (50 ml), a continuación se secaron sobre Na_{2}SO_{4} y
se concentraron a vacío. El éster metílico del ácido
6-metoxi-1-metil-1H-indol-3-carboxílico
en bruto resultante se trituró con hexanos y se recogió por
filtración. Este material se suspendió en KOH acuoso (3,36 g, 60
mmol en 150 ml) y la suspensión resultante se calentó a reflujo
durante 3,5 horas. La mezcla se vertió a continuación sobre 200 g
de hielo y se lavó con CH_{2}Cl_{2} (2 x 50 ml). La capa acuosa
se acidificó con HCl 6 N hasta pH 2 dando como resultado un
precipitado blanco que se recogió por filtración, se lavó con agua y
se secó al aire para dar 7,25 g (86%) del compuesto del título que
se utilizó a continuación sin ninguna purificación adicional.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 11,84 (1H, s
ancho), 7,88 (1H, s), 7,84 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,02 (1H, d, J =
2,2 Hz), 6,82 (1H, dd, J = 2,2, 8,7 Hz), 3,81 (3H, s), 3,79 (3H, s).
Análisis Calculado para C_{11}H_{11}NO_{3}. 0,2 H_{2}O: C,
63,27; H, 5,50; N, 6,71. Encontrado: C, 63,36; H, 5,35; N, 6,63.
La preparación del compuesto del título se
adaptó del trabajo previamente publicado por Buttery et al.
(J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1993, 1425-1431). Una
disolución de ácido
6-metoxi-1-metil-1H-indol-3-carboxílico
16 b (5,2 g, 25,4 mmol) en THF anhidro (100 ml) se añadió gota a
gota durante 30 minutos a una disolución agitada de LDA [preparada
de N-BuLi (69 mmol) y diisopropilamina (60 mmol)] en
THF anhidro (50 ml) a -78ºC. La mezcla resultante se dejó calentar
hasta -10ºC durante 30 minutos, a continuación se enfrió hasta -78ºC
previamente a la adición de yodometano (8 ml, 128,5 mmol) vía una
jeringa. La mezcla ámbar resultante se dejó calentar hasta 15ºC
durante 3 horas, a continuación se lavó con NaOH 1 N (100 ml).
Durante la separación se formó un precipitado que se recogió por
filtración. El filtrado se separó en capas. La capa orgánica se lavó
de nuevo con NaOH 1 N (50 ml). Los sólidos se suspendieron en agua
y la suspensión resultante se acidificó hasta pH 3 usando HCl 0,5
N. Las suspensión espesa resultante se sonicó y agitó durante 15
minutos, a continuación se recogieron los sólidos por filtración y
se lavaron con agua. Las capas de NaOH combinadas anteriores se
acidificaron hasta pH 4 usando HCl 6 N para dar otro lote de sólidos
que se recogió por filtración y se lavó con agua. El primer lote de
sólidos se suspendió en CHCl_{3}:MeOH (3:1) caliente y el material
insoluble se recogió por filtración. Se encontró que este material
aislado era el producto deseado. El filtrado se concentró a
sequedad a presión reducida y el residuo se trituró dos veces con
CHCl_{3} caliente para dar una segunda cosecha de producto. Los
sólidos obtenidos de la acidificación de la capa acuosa básica se
trituraron tres veces con CHCl_{3} caliente para dar una tercera
cosecha de producto. Las tres cosechas se combinaron, se trituraron
con MTBE y se filtraron para dar 3,13 g (56%) de un sólido blanco.
Este material era de pureza apropiada para ser utilizado a
continuación sin purificación adicional. ^{1}H RMN
(DMSO-d_{6}) \delta 11,83 (1H, s ancho), 7,81
(1H, d, J = 8,6 Hz), 7,03 (1H, d, J = 2,3 Hz), 6,76 (1H, dd, J =
2,3, 8,6 Hz), 3,79 (3H,s), 3,67 (3H, s), 2,67 (3H, s). Análisis
Calculado para C_{12}H_{13}NO_{3}. 0,2 H_{2}O: C, 64,68; H,
6,06; N, 6,29. Encontrado: C, 64,89; H, 5,91; N, 6,29.
A una disolución agitada del carboxilato 16 c
(700 mg, 3,2 mmol) en CH_{2}Cl_{2} anhidro (15 ml) a 0ºC se
añadió una gota de DMF, seguida de cloruro de oxalilo (0,55 ml, 6,4
mmol) vía una jeringa. Después de agitar a 0ºC durante 15 minutos
se retiró el baño de hielo y la mezcla se agitó a temperatura
ambiente durante 55 minutos. La mezcla se diluyó con benceno y se
concentró hasta sequedad a presión reducida. El residuo se disolvió
en CH_{2}Cl_{2} (10 ml) y se añadió vía una jeringa a una
disolución 2 M de metilamina en THF (30 ml). Después de observar
una ligera exoterma al comienzo de la adición, la mezcla se enfrió
hasta 0ºC durante el resto de la adición. La reacción se agitó
durante unas 16 horas adicionales, calentando gradualmente hasta
temperatura ambiente, a continuación se repartió entre
CH_{2}Cl_{2} (100 ml) y NaOH 1 N (100 ml). La capa orgánica se
lavó secuencialmente con NaOH 1 N (50 ml), salmuera (50 ml), a
continuación se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró a vacío.
El residuo en bruto se trituró con MTBE y se filtró para dar 590 mg
(79%) de un sólido blanco. ^{1}H RMN
(DMSO-d_{6}) \delta 7,60 (1H, d, J = 8,6 Hz),
7,39-7,35 (1H, m), 7,00 (1H, d, J = 2,3 Hz), 6,72
(1H, dd, J = 2,3, 8,6 Hz), 3,79 (3H, s), 3,63 (3H, s), 2,76 (3H, d,
J = 4,6 Hz), 2,53 (3H, s).
Análisis Calculado para
C_{13}H_{16}N_{2}O_{2}: C, 67,22; H, 6,54; N, 12,06.
Encontrado: C, 67,00; H, 6,95; N, 11,99.
El ejemplo 16(e) se preparó a partir de
metilamida del ácido
6-metoxi-1,2-dimetil-1H-indol-3-carboxílico
16 d (560 mg, 2,4 mmol) por tratamiento con BBr_{3} de una manera
como se describe previamente para el ejemplo 1 d para obtener 380
mg (73%) de sólido blanco. ^{1}H RMN
(DMSO-d_{6}) \delta 9,05 (1H, s), 7,50 (1H, d,
J = 8,59 Hz), 7,35-7,28 (1H, m), 6,73 (1H, d, J =
1,77 Hz), 6,60 (1H, dd, J = 8,5, 2,27 Hz), 3,54 (3H, s), 2,75 (3H,
d, J = 4,55 Hz), 2,53 (3H, s). Análisis Calculado para
C_{12}H_{14}N_{2}O_{2}. 0,3 H_{2}O: C, 64,44; H, 6,58; N,
12,53. Encontrado: C, 64,55; H, 6,49; N, 12,35.
\newpage
Este material se preparó por la reacción de
7-cloro-2-[(S)-2-([t-butildimetilsililoxi]metil)-pirrolidina-1-carbonil]tieno[3,2-b]piridina
3 b (76 mg, 0,3 mmol) con metilamida del ácido
6-hidroxi-1,2-dimetil-1H-indol-3-carboxílico
16 e (100 mg, 0,46 mmol) y Cs_{2}CO_{3} (488 mg, 1,5 mmol) de
una manera como se describe previamente para el ejemplo 1 para dar
53 mg (43%) de un sólido blancuzco. ^{1}H RMN
(DMSO-d_{6}) \delta 8,54 (1H, d, J = 5,46 Hz),
7,99 (1H, s), 7,83 (1H, d, J = 8,67 Hz), 7,61-7,55
(1H, m), 7,54 (1H, d, J = 2,07 Hz), 7,03 (1H, dd, J = 8,48, 2,07
Hz), 6,64 (1H, d, J = 5,27 Hz), 5,10-4,80 (1H, 2m),
4,41-4,16 (1H, 2m), 3,91-3,77 (1H,
m), 3,67 (3H, s), 3,64-3,47 (2H, m), 2,80 (3H, d, J
= 4,52 Hz), 2,60 (3H, s), 2,04-1,81 (4H, m).
Análisis Calculado para C_{25}H_{26}N_{4}O_{4}S. 0,4
H_{2}O. 0,2 EtOAc: C, 61,56; H, 5,69;
Este material se preparó por la reacción de
7-cloro-2-(1-metil-1H-imidazol-2-il)tieno[3,2-b]piridina
1 e (76 mg, 0,3 mmol) con metilamida del ácido
6-hidroxi-1,2-dimetil-1H-indol-3-carboxílico
16 e (100 mg, 0,46 mmol) y Cs_{2}CO_{3} (488 mg, 1,5 mmol) de
una manera como se describe previamente para el ejemplo 1 para dar
51 mg (39%) de producto en forma de sólido blancuzco. ^{1}H RMN
(DMSO-d_{6}) \delta 8,48 (1H, d, J = 5,5 Hz),
7,88 (1H, s), 7,83 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,61-7,55
(1H, m), 7,53 (1H, t, J = 2,3 Hz), 7,41 (1H, d, J = 1,0 Hz),
7,0-6,99 (2H, m), 6,59 (1H, d, J = 5,5 Hz), 3,98
(3H, s), 3,67 (3H, s), 2,80 (3H, d, J = 4,6 Hz), 2,60 (3H, s).
Análisis Calculado para C_{23}H_{21}N_{5}O_{2}S. 0,3
H_{2}O. 0,1 EtOAc: C, 63,05; H, 5,07; N, 15,71; S, 7,19.
Encontrado: C, 63,06; H, 5,06; N, 15,56; S, 6,96.
Este material se preparó por la reacción de
7-cloro-2-[(R)-3-metoxipirrolidina-1-carbonil]tieno[3,2-b]piridina
4 b (157 mg, 0,5 mmol) con metilamida del ácido
6-hidroxi-1,2-dimetil-1H-indol-3-carboxílico
16 e (150 mg, 0,7 mmol) y Cs_{2}CO_{3} (673 mg, 2,1 mmol) de
una manera como se describe previamente para el ejemplo 1 para dar
51 mg (39%) de una espuma crujiente. ^{1}H RMN
(DMSO-d_{6}) \delta 8,54 (1H, dd, J = 5,5, 1,13
Hz), 8,05 (1H, s), 7,84 (1H, d, J = 8,6 Hz),
7,61-7,55 (1H, m), 7,54 (1H, d, J = 2,1 Hz), 7,03
(1H, dd, J = 2,01, 8,6 Hz), 6,64 (1H, d, J = 5,5 Hz),
4,12-3,51 (5H, m), 3,67 (3H, s), 3,27, 3,24 (3H,
2s), 2,80 (3H, d, J = 4,5 Hz), 2,60 (3H, s),
2,35-1,95 (2H, m). Análisis Calculado para
C_{25}H_{26}N_{4}O_{4}S. 0,9 H_{2}O. 0,2 EtOAc: C, 60,47;
H, 5,78; N, 10,93; S, 6,26. Encontrado: C, 60,46; H, 5,56; N, 10,81;
S, 6,34.
Este material se preparó a partir de metilamida
del ácido
1,2-dimetil-6-(2-[3-metoxi-pirrolidina-1-carbonil]tieno[3,2-b]piridin-7-iloxi)-1H-indol-3-carboxílico
18 (128 mg, 0,27 mmol) por tratamiento con BBr_{3} de una manera
como se describe previamente para el ejemplo 1 d para dar 70 mg
(56%) de un sólido blanco. ^{1}H RMN
(DMSO-d_{6}) \delta 8,54 (1H, dd, J = 5,3, 1,1
Hz), 8,05, 7,99 (1H, 2s), 7,83 (1H, d, J = 8,6 Hz),
7,61-7,55 (1H, m), 7,54 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,03
(1H, dd, J = 2,2, 8,6 Hz), 6,64 (1H, dd, J = 5,3, 1,1 Hz),
5,10-5,05 (1H, m), 4,41-4,31 (1H,
m), 4,00-3,90 (1H, m), 3,67 (3H, s),
3,66-3,42 (3H, m), 2,80 (3H, d, J = 4,5 Hz), 2,60
(3H, s), 2,06-1,92 (2H, m). Análisis Calculado para
C_{24}H_{24}N_{4}O_{4}S. 0,9 H_{2}O: C, 59,96; H, 5,41; N,
11,65; S, 6,67. Encontrado: C, 59,87; H, 5,19; N, 11,51; S,
6,48.
Este material se preparó a partir de ácido
1,2-dimetil-6-metoxi-1H-indol-3-carboxílico
16 c (500 mg, 2,3 mmol), cloruro de oxalilo (0,4 ml, 4,6 mmol) y
ciclopropilamina (1,6 ml, 23 mmol) de una manera como se describe
previamente para el ejemplo 16 d para dar 480 mg (82%) de un sólido
blanco. ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 7,57
(1H, d, J = 3,8 Hz), 7,50 (1H, d, J = 8,8 Hz), 6,99 (1H, d, J = 2,3
Hz), 6,71 (1H, dd, J = 2,3, 8,8 Hz), 3,78 (3H, s), 3,63 (3H, s),
2,83-2,80 (1H, m), 2,51 (3H, s),
0,68-0,62 (2H, m), 0,57-0,53 (2H,
m).
Este material se preparó a partir de
ciclopropilamida del ácido
6-metoxi-1,2-dimetil-1H-indol-3-carboxílico
20 a (655 mg, 2,5 mmol) por tratamiento con BBr_{3} de una manera
como se describe previamente para el ejemplo 1 d para dar 130 mg
(21%) de un sólido blanco. ^{1}H RMN
(DMSO-d_{6}) \delta 9,06 (1H, s), 7,51 (1H, d,
J = 4,0 Hz), 7,41 (1H, d, J = 8,5 Hz), 6,73 (1H, d, J = 1,8 Hz),
6,60 (1H, dd, J = 1,8, 8,5 Hz), 3,56 (3H, s), 2,82 (1H, m), 2,50
(3H, s), 0,62 (2H, m), 0,52 (2H, m).
Este material se preparó por la reacción de
7-cloro-2-(1-metil-1H-imidazol-2-il)tieno[3,2-b]piridina
1 e (79 mg, 0,3 mmol) con ciclopropilamida del ácido
1,2-dimetil-6-hidroxi-1H-indol-3-carboxílico
20 b (93 mg, 0,4 mmol) y Cs_{2}CO_{3} (517 mg, 1,6 mmol) de una
manera como se describe previamente para el ejemplo 1 para dar 84
mg (58%) de un sólido blanco. ^{1}H RMN
(DMSO-d_{6}) \delta 8,47 (1H, d, J = 4,9 Hz),
7,87 (1H, s), 7,78 (1H, d, J = 3,7 Hz), 7,72 (1H, d, J = 8,5 Hz),
7,52 (1H, s), 7,40 (1H, s), 7,02 (1H, s), 7,01 (1H, d, J = 8,9 Hz),
6,58 (1H, d, J = 5,3 Hz), 3,98 (3H, s), 3,67 (3H, s), 2,85 (1H, m),
2,57 (3H, s), 0,68 (2H, m), 0,58 (2H, m).
Análisis Calculado para
C_{25}H_{23}N_{5}O_{2}S. 0,5 MeOH: C, 64,67; H, 5,32; N,
14,79; S, 6,77. Encontrado: C, 64,57; H, 5,24; N, 14,72; S,
6,81.
Este material se preparó a partir del ácido
6-metoxi-1-metil-indol-3-carboxílico
16 b (515 mg, 2,5 mmol), cloruro de oxalilo (0,9 ml, 12,6 mmol) y
metilamina (7,5 mmol) de una manera como se describe previamente
para el ejemplo 16 d para dar 457 mg de un sólido marrón pálido
(83%). ^{1}H RMN (CD_{3}OD) \delta 7,83 (1H, d, J = 8,7 Hz),
7,51 (1H, s), 6,81 (1H, d, J = 2,3 Hz), 6,72 (1H, dd, J = 2,3, 8,7
Hz), 3,75 (3H, s), 3,67 (3H, s),2,80 (3H, s); ESIMS (MH^{+}):
219,05.
Este material se preparó a partir de metilamida
del ácido
6-metoxi-1-metil-1H-indol-3-carboxílico
21 a (453 mg, 2,1 mmol) por tratamiento con BBr_{3} de una manera
como se describe previamente para el ejemplo 1 d para dar 219 mg
(51%) de un sólido naranja pálido. ^{1}H RMN (CD_{3}OD) \delta
7,75 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,47 (1H, s), 6,61-6,66
(2H, m), 3,62 (3H, s), 3,24 (1H, s), 2,79 (3H, s). ESIMS (MH^{+}):
205,10.
Este material se preparó por la reacción de
7-cloro-2-[(R)-3-hidroxipirrolidina-1-carbonil]tieno[3,2-b]piridina
4 a (152 mg, 0,5 mmol) con metilamida del ácido
6-hidroxi-1-metil-1H-indol-3-carboxílico
21 b (110 mg, 0,5 mmol) y Cs_{2}CO_{3} (176 mg, 0,5 mmol) de
una manera como se describe previamente para el ejemplo 1 para dar
65 mg (27%) de un sólido blanco. ^{1}H RMN (CD_{3}OD) \delta
8,39 (1H, d, J = 5,5 Hz), 8,12 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,77 (1H, d, J
= 17,33 Hz), 7,72 (1H, s), 7,32 (2H, m), 6,99 (1H, dd, J_{1}=6,59
Hz, J_{2}=2,08 Hz), 6,60 (1H, d, J = 5,5 Hz), 4,43 (1H, m), 3,95
(1H, m), 3,73 (3H, s), 3,59-3,69 (3H, m), 2,83 (3H,
s), 2,01 (2H, m), ESIMS (MH^{+}): 451,10; Análisis Calculado para
C_{23}H_{22}N_{4}O_{4}S. 0,6 CH_{3}OH. 0,2
CH_{2}Cl_{2}: C, 57,91; H, 5,02; N, 11,35. Encontrado: C, 57,68;
H, 5,06; N, 11,43.
\newpage
Este material se preparó por la reacción de
7-cloro-2-[(R)-3-metoxipirrolidina-1-carbonil]tieno[3,2-b]piridina
4 b con metilamida del ácido
6-hidroxi-1-metil-1H-indol-3-carboxílico
21 b y Cs_{2}CO_{3} de una manera como se describe previamente
para el ejemplo 1. ^{1}H RMN (CD_{3}OD) \delta 8,53 (1H, d, J
= 5,5 Hz), 8,25 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,96 (1H, d, J = 6,2 Hz), 7,86
(1H, s), 7,46 (1H, d, J = 1,9 Hz), 7,12 (1H, d, J = 8,5 Hz), 6,74
(1H, d, J = 5,5 Hz), 4,19-4,11 (1H, m),
4,05-3,95 (2H, m), 3,38 (3H, s),
3,85-3,72 (2H, m), 3,40 (3H, d, J = 13,9 Hz), 2,96
(3H, s), 2,30-2,09 (2H, m), LCMS (ESI+): [M+H]/z
Calculado 465, encontrado 465. Análisis Calculado para
C_{24}H_{24}N_{4}O_{4}S. 0,4 CH_{2}Cl_{2}: C, N, H.
Este material se preparó por la reacción de
7-cloro-2-(1-metil-1H-imidazol-2-il)tieno[3,2-b]piridina
1 e con metilamida del ácido
6-hidroxi-1-metil-1H-indol-3-carboxílico
21 b y Cs_{2}CO_{3} de una manera como se describe previamente
para el ejemplo 1. ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,43
(1H, d, J = 5,5 Hz), 8,05 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,67 (1H, s), 7,61
(1H, s), 7,17 (1H, d, J = 2,1 Hz), 7,13 (1H, s), 7,08 (1H, dd, J =
2,1, 8,7 Hz), 7,02 (1H, s), 6,54 (1H, d, J = 5,5 Hz), 3,95 (3H, s),
3,75 (3H, s), 3,01 (3H, s). LCMS (ESI+) [M+H]/z Calculado 418,
encontrado 418. Análisis (C_{22}H_{19}N_{5}O_{2}S. 0,25
EtOAc) C, H, N.
A una disolución agitada de
6-metoxi-2-metil-1H-indol
(500 mg, 3,1 mmol) (preparada según JACS 1988, 110, 2242) en 8 ml
de THF anhidro mantenida a temperatura ambiente se añadió bromuro de
metilmagnesio (1,13 ml, disolución 3,0 M en éter dietílico, 3,41
mmol). Después de agitar durante 1 hora a temperatura ambiente, se
introdujo una disolución de cloruro de cinc 0,5 M en THF (7,44 ml,
3,72 mmol) y la mezcla se agitó durante 1 hora a temperatura
ambiente antes de la adición de isocianato de metilo (424 mg, 7,44
mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante
la noche, se enfrió rápidamente con agua, y se extrajo con EtOAc.
La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre
Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró. El residuo se purificó
por cromatografía flash en columna eluyendo con MeOH al
2-5% en CH_{2}Cl_{2} para dar 200 mg de
producto (rendimiento del 30%). ^{1}H RMN (300 MHz, CD_{3}OD)
\delta 7,55 (1H, d, J = 8,6 Hz), 6,78 (1H, d, J = 2,2 Hz), 6,70
(1H, dd, J = 2,2, 8,6 Hz), 3,73 (3H, s), 2,90 (3H, s), 2,52 (3H, s).
LCMS (ESI+) [M+H]/z Calculado 219, encontrado 219.
Este material se preparó a partir de metilamida
del ácido
6-metoxi-2-metil-1H-indol-3-carboxílico
24 a por tratamiento con BBr_{3} de una manera como se describe
previamente para el ejemplo 1 d. ^{1}H RMN (300 MHz, CD_{3}OD)
\delta 7,52 (1H, d, J = 8,7 Hz), 6,72 (1H, d, J = 2,3 Hz), 6,65
(1H, dd, J = 2,3, 8,7 Hz), 2,93 (3H, s), 2,55 (3H, s), LCMS (ESI+)
[M+H]/z Calculado 205, encontrado 205.
\vskip1.000000\baselineskip
Este material se preparó por la reacción de
7-cloro-2-[(R)-3-hidroxipirrolidina-1-carbinil]tieno[3,2-b]piridina
4 a con metilamida del ácido
6-hidroxi-2-metil-1H-indol-3-carboxílico
y Cs_{2}CO_{3} de una manera como se describe previamente para
el Ejemplo 1. ^{1}H RMN (300 MHz, CD_{3}OD) \delta 8,48 (1H,
d, J = 5,5 Hz), 7,91 (1H, d, J = 17,3 Hz), 7,86 (1H, d, J = 8,6
Hz), 7,21 (1H, s), 7,00 (1H, d, J = 8,6 H), 6,69 (1H, d, J = 5,5
Hz), 4,50 (1H, m), 4,05-3,70 (4H, m), 2,97 (3H, s),
2,63 (3H, s), 2,40-1,90 (2H, m). LCMS (ESI+) [M+H]/z
Calculado 451, encontrado 451.
\vskip1.000000\baselineskip
Este material se preparó a partir de
7-clorotieno[3,2-b]piridina-2-carboxilato
de litio (100 mg, 0,47 mmol) por tratamiento con cloruro de tionilo
seguido de copulación con azetidina, de una manera como se describe
para el ejemplo 9 d para dar 98 mg (83%) de un sólido amarillo
oscuro. ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 8,72
(1H, d, J = 5,1 Hz), 7,96 (1H, s), 7,70 (1H, d, J = 5,1 Hz), 4,62
(2H, t, J = 7,4 Hz), 4,12 (2H, t, J = 7,7 Hz), 2,34 (2H, tt, J =
7,4, 7,7 Hz).
Análisis Calculado para
C_{11}H_{9}N_{2}OSCl: C, 52,28; H, 3,59; Cl, 14,03; N, 11,09;
S, 12,69. Encontrado: C, 52,39; H, 3,63; Cl, 14,29; 10,99; S,
12,74.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Este material se preparó por la reacción de
2-(azetidin-1-il-carbonil)-7-clorotieno[3,2-b]piridina
25 a con metilamida del ácido
6-hidroxi-1,2-dimetil-1H-indol-3-carboxílico
16 e y Cs_{2}CO_{3} de una manera como se describe previamente
para el ejemplo 1. ^{1}H RMN (300 MHz, CD_{3}OD) \delta 8,41
(1H, d, J = 5,5 Hz), 7,80 (1H, d, J = 3,20 Hz), 7,74 (1H, d, J =
11,68 Hz), 7,30 (1H, s), 6,94 (1H, d, J = 8,66 Hz), 6,62 (1H, d, J =
5,5 Hz), 4,64-4,59 (2H, m),
4,20-4,15 (2H, m), 3,63 (3H, s), 2,85 (3H, s), 2,57
(3H, s), 2,44-2,36 (2H, m). LCMS (ESI+) [M+H]/z
Calculado 435, encontrado 435.
Análisis (C_{23}H_{22}N_{4}O_{3}S. 0,35
CH_{2}Cl_{2}) C, H, N.
Este material se preparó por la reacción de
[2-(7-cloro-tieno[3,2-b]piridin-2-il)-tiazol-4-il]-metanol
con metilamida del ácido
6-hidroxi-1,2-dimetil-1H-indol-3-carboxílico
16 e y Cs_{2}CO_{3} de una manera como se describe previamente
para el ejemplo 1. ^{1}H RMN (300 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 8,52 (1H, d, J = 5,5 Hz),
8,14 (1H, s), 7,83 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,63 (1H, s), 7,58 (1H, d, J
= 4,7 Hz), 7,54 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,04 (1H, dd, J = 2,0, 8,6
Hz), 6,64 (1H, d, J = 5,5 Hz), 4,60 (2H, s), 3,67 (3H, s), 2,80 (3H,
d, J = 4,3 Hz), 2,61 (3H, s). LCMS (ESI+) [M+H]/z Calculado 465,
encontrado 465. Análisis (C_{23}H_{20}N_{4}O_{3}S_{2}.
0,6 CH_{3}OH) C, H, N.
Este material se preparó a partir de
7-clorotieno[3,2-b]piridina-2-carboxilato
de litio (0,214 g, 1,0 mmol) por tratamiento con cloruro de tionilo
seguido de reacción del cloruro de acilo resultante con
(3R)-N,N-dimetilpirrolidin-3-amina
(0,114 g, 1,0 mmol) y Et_{3}N (0,139 ml, 1,0 mmol), de una manera
como se describe previamente para el ejemplo 9 d para dar un sólido
marrón (0,134 g, 43%). ^{1}H RMN (300 MHz, CD_{3}OD) \delta
7,24 (1H, d, J = 5,1 Hz), 6,57 (1H, d, J = 8,48 Hz), 6,15 (1H, d, J
= 5,1 Hz), 2,70 (1H, m), 2,51 (2H, m), 2,24 (1H, m), 2,04 (1H, m),
1,49 (1H, m), 0,93 (3H, s), 0,90 (3H, s), 0,52 (1H, m); ESIMS
(MH^{+}): 310,10.
Este material se preparó por la reacción de
(3R)-1-[(7-clorotieno[3,2-b]piridin-2-il)carbonil]-N,N-dimetilpirrolidin-3-amina
27 a (0,136 g, 0,44 mmol) con
6-hidroxi-N,1,2-trimetil-1H-indol-3-carboxamida
16 e (0,064 g, 0,294 mmol) y Cs_{2}CO_{3} (0,096 g, 0,29 mmol)
de una manera como se describe previamente para el ejemplo 1 para
dar una espuma de color marrón (0,059 g, 17%). ^{1}H RMN (300
MHz, CD_{3}OD) \delta 8,40 (1H, d, J = 5,46 Hz), 7,84 (1H, d, J
= 6,59 Hz), 7,76 (1H, d, J = 8,67 Hz), 7,29 (1H, d, J = 2,07 Hz),
6,95 (1H, dd, J = 8,57, 2,17 Hz), 6,62 (1H, d, J = 5,65 Hz), 4,06
(1H, m), 3,87 (2H, m), 3,63 (3H, s), 3,03 (2H, m), 2,88 (3H, s),
2,57 (3H, s), 2,37 (3H, s), 2,32 (3H, s), 2,23 (1H, m), 1,95 (1H,
m); HRMS (MH^{+}): Calculado: 492,2085; Encontrado: 492,2069.
\vskip1.000000\baselineskip
Este material se preparó a partir de la
copulación de ácido
7-clorotieno[3,2-b]piridina-2-carboxílico
y pirrolidina de una manera como se describe previamente para el
ejemplo 9 d. ^{1}H RMN (300 MHz, CD_{3}OD) \delta 8,60 (1H,
d, J = 5,1 Hz), 7,84 (1H, s), 7,32 (1H, d, J = 5,1 Hz), 3,82 (2H, t,
J = 6,4 Hz), 3,70 (2H, t, J = 6,6 Hz), 2,02 (4H, m). LCMS (ESI+)
[M+H]/z Calculado 267, encontrado 267.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Este material se preparó por la reacción de
(7-cloro-tieno[3,2-b]piridin-2-il)-pirrolidin-1-il-metanona
28 a con metilamida del ácido
6-hidroxi-1,2-dimetil-1H-indol-3-carboxílico
16 e y Cs_{2}CO_{3} de una manera como se describe previamente
para el ejemplo 1. ^{1}H RMN (300 MHz, CD_{3}OD) \delta 8,47
(1H, d, J = 5,3 Hz), 7,82 (1H, s), 7,74 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,14
(1H, d, J = 1,7 Hz), 7,02 (1H, dd, J = 1,7, 8,4 Hz), 6,55 (1H, d, J
= 5,3 Hz), 5,91 (1H, s ancho), 3,84 (2H, m), 3,70 (2H, m), 3,65 (3H,
s), 3,05 (3H, d, J = 4,5 Hz), 2,72 (3H, s), 2,02 (4H, m). LCMS
(ESI+) [M+H]/z Calculado 449, encontrado 449.
Análisis (C_{24}H_{24}N_{4}O_{3}S. 0,5
CH_{3}OH) C, H, N.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Este material se preparó a partir de
7-clorotieno[3,2-b]piridina-2-carboxilato
de litio (0,957 g, 4,48 mmol) por tratamiento con cloruro de
tionilo seguido de reacción del cloruro de acilo resultante con
N,N,N-trimetiletano-1,2-diamina
(0,640 ml, 4,93 mmol) y Et_{3}N (0,624 ml, 4,48 mmol), de una
manera como se describe previamente para el ejemplo 9 d para dar un
sólido marrón (0,167 g, 13%). ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3})
\delta 8,60 (1H, d, J = 5,1 Hz), 7,74 (1H, s), 7,32 (1H, d, J =
5,1 Hz), 3,66 (2H, t, J = 6,4 Hz), 3,26 (3H, s), 2,57 (2H, t, J =
6,4 Hz), 2,25 (6H, s); ESIMS (MH^{+}): 298,05.
Este material se preparó por la reacción de
7-cloro-N-[2-(dimetilamino)etil]-N-metiltieno[3,2-b]piridina-2-carboxamida
29 a (0,167 g, 0,56 mmol) con
6-hidroxi-N,1,2-trimetil-1H-indol-3-carboxamida
16 e (0,123 g, 0,56 mmol) y Cs_{2}CO_{3} (0,182 g, 0,56 mmol)
de una manera como se describe previamente para el ejemplo 1 para
dar un sólido amarillo (0,040 g, 13%). ^{1}H RMN (400 MHz,
CD_{3}OD) \delta 8,71 (1H, d, J = 6,8 Hz), 8,06 (1H, s); 7,83
(1H, d, J = 8,6 Hz), 7,46 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,09 (1H, d, J = 6,8
Hz), 7,05 (1H, dd, J = 2,0, 8,6 Hz), 3,90 (2H, t, J = 5,8 Hz), 3,64
(3H, s), 3,42 (2H, t, J = 5,8 Hz), 3,23 (6H, s), 2,93 (3H, s), 2,88
(3H, s), 2,58 (3H, s). HRMS (MH^{+}): Calculado 480,2090;
Encontrado 480,2069.
Este material se preparó por la reacción de
(7-cloro-tieno[3,2-b]piridin-2-il)-(3-hidroxi-azetidin-1-il)-metanona
9 d con metilamida del ácido
6-hidroxi-1,2-dimetil-1H-indol-3-carboxílico
16 e y Cs_{2}CO_{3} de una manera como se describe previamente
para el ejemplo 1. ^{1}H RMN (300 MHz, CD_{3}OD) \delta 8,41
(1H, d, J = 5,5 Hz), 7,78-7,74 (2H, m), 7,29 (1H,
d, J = 2,1 Hz), 6,95 (1H, dd, J = 2,1, 8,6 Hz), 6,62 (1H, d, J = 5,5
Hz), 4,76-4,73 (2H, m), 4,63 (1H, s ancho),
4,35-4,32 (2H, m), 3,97-3,94 (1H,
m), 3,62 (3H, s), 2,89 (3H, s), 2,57 (3H, s), LCMS (ESI+) [M+H]/z
Calculado 451, encontrado 451.
Análisis (C_{23}H_{22}N_{4}O_{4}S. 1,1
CH_{2}Cl_{2}) C, H, N.
Este material se preparó a partir de
7-clorotieno[3,2-b]piridina-2-carboxilato
de litio (1,0 g, 4,68 mmol) por tratamiento con cloruro de tionilo
seguido de la reacción del cloruro de acilo resultante con
2-(metilamino)etanol (0,414 ml, 5,15 mmol) y Et_{3}N
(0,718 ml, 5,15 mmol), de una manera como se describe previamente
para el ejemplo 9 d para dar un sólido marrón pálido (0,624 g, 49%
de rendimiento). ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,61
(1H, d, J = 4,8 Hz), 7,80 (1H, s), 7,33 (1H, d, J = 4,8 Hz), 3,92
(2H, m), 3,76 (2H, t, J = 5,1 Hz), 3,37 (3H, s), 3,19 (1H, s);
ESIMS (MH^{+}): 259,10.
Este material se preparó a partir de
7-cloro-N-(hidroxietil)-N-metiltieno[3,2-b]piridina-2-carboxamida
31 a (1,27 g, 4,68 mmol), cloruro de
t-butildimetilsililo (0,705 g, 4,68 mmol) y
Et_{3}N (0,718 ml, 4,68 mmol) de una manera como se describe
previamente para 3 b para dar un aceite naranja (1,40 g, 78%).
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,61 (1H, d, J = 5,1
Hz), 7,74 (1H, s), 7,32 (1H, d, J = 5,1 Hz), 3,89 (2H, m), 3,71
(2H, m), 3,37 (3H, s), 0,89 (9H, m), 0,07 (6H, m); ESIMS (MH^{+}):
385,10.
Este material se preparó por la reacción de
N-(2-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}etil)-7-cloro-N-metiltieno[3,2-b]piridina-2-carboxamida
31 b (0,133 g, 0,35 mmol) con
6-hidroxi-N,1,2-trimetil-1H-indol-3-carboxamida
16 e (0,76 g, 0,35 mmol) y Cs_{2}CO_{3} (0,114 g, 0,35 mmol) de
una manera como se describe previamente para el ejemplo 1 para dar
una mezcla de
N-(2-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}etil)-7-({1,2-dimetil-3-[(metilamino)carbonil]-1H-indol-6-il}oxi)-N-metiltieno[3,2-b]piridina-2-caraboxamida
y
7-({1,2-dimetil-3-[(metilamino)carbonil]-1H-inden-6-il}oxi)-N-(2-hidroxietil)-N-metiltieno[3,2-b]piridina-2-carboxamida,
que se disolvió en THF (10 ml) y se trató con TBAF (0,7 ml) durante
2 h. La mezcla de reacción se enfrió rápidamente con H_{2}O y se
repartió entre CH_{2}Cl_{2} (50 x 2 ml) y H_{2}O (50 ml). Las
capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO_{4} y se
concentraron. El residuo se purificó por cromatografía flash en
columna eluyendo con CH_{3}OH al 5-8% en
CH_{2}Cl_{2} para dar un sólido blancuzco (0,064 g, 41% de
rendimiento). ^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD) \delta 8,38 (1H,
d, J = 5,4 Hz), 7,76 (2H, m), 7,29 (1H, s), 6,95 (1H, dd, J = 2,1,
8,7 Hz), 6,61 (1H, d, J = 5,4 Hz), 3,72 (2H, m), 3,62 (3H, s), 3,22
(3H, s), 3,12 (2H, m), 2,88 (3H, s), 2,57 (3H, s); HRMS (MH^{+}):
Calculado: 453,1606; Encontrado: 453,1597.
Este material se preparó a partir de ácido
7-clorotieno[3,2-b]piridina-2-carboxílico
(1,0 g, 4,68 mmol), SOCl_{2} (10 ml),
N,N,N-trimetilpropano-1,3-diamina
(0,868 ml, 4,68 mmol) y Et_{3}N (1,96 ml, 14,04 mmol) de una
manera como se describe previamente para el ejemplo 9 d para dar una
espuma blanca (1,07 g, 77%). ^{1}H RMN (300 MHz, CD_{3}OD)
\delta 8,56 (1H, d, J = 5,2 Hz), 7,76 (1H, s), 7,46 (1H, d, J =
5,2 Hz), 3,51 (2H, m), 3,20 (3H, s), 2,33 (2H, m), 2,18 (6H, s),
1,79 (2H, m); ESIMS (MH^{+}): 312,05.
\vskip1.000000\baselineskip
Este material se preparó por la reacción de
7-cloro-N-[3-(dimetilamino)propil]-N-metiltieno[3,2-b]piridina-2-carboxamida
32 a (0,095 g, 0,32 mmol) con
6-hidroxi-N,1,2-trimetil-1H-indol-3-carboxamida
(0,070 g, 0,32 mmol) 16 e y Cs_{2}CO_{3} (0,104 g, 0,32 mmol)
de una manera como se describe previamente para el ejemplo 1 para
dar un sólido blanco (0,098 g, 62%) ^{1}H RMN (300 MHz,
CD_{3}OD) \delta 8,53 (1H, d, J = 5,3 Hz), 7,91 (2H, m), 7,38
(1H, s), 7,09 (1H, dd, J = 2,1, 8,7 Hz), 6,81 (1H, d, J = 5,3 Hz),
3,73 (3H, s), 3,66 (2H, m), 3,28 (2H, m), 3,01 (3H, s), 2,68 (9H,
m), 2,06 (2H,m), 1,94 (3H, s); HRMS (MH^{+}); Calculado: 494,2223;
Encontrado: 494,2226.
\vskip1.000000\baselineskip
Este material se preparó a partir de ácido
7-clorotieno[3,2-b]piridina-2-carboxílico
(0,57 g, 2,67 mmol), SOCl_{2} (5 ml),
N,N-dimetilamina 2,0 M en THF (1,60 ml, 3,20 mmol) y
Et_{3}N (0,447 ml, 3,20 mmol) de una manera como se describe
previamente para el ejemplo 9 d para dar un sólido marrón (0,54 g,
84%). ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta (1H, d, J = 5,0
Hz), 7,74 (1H, s), 7,35 (1H, d, J = 5,0 Hz), 3,28 (3H, s), 3,22
(3H, s); ESIMS (MH^{+}): 240,95
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Este material se preparó por la reacción de
7-cloro-N,N-dimetiltieno[3,2-b]piridina-2-carboxamida
33 a (0,077 g, 0,32 mmol) y
6-hidroxi-N,1,2-trimetil-1H-indol-3-carboxamida
16 e (0,070 g, 0,32 mmol) y Cs_{2}CO_{3} (0,104 g, 0,32 mmol)
de una manera como se describe previamente para el ejemplo 1 para
dar un sólido amarillo pálido (0,098 g, 73%). ^{1}H RMN (300 MHz,
CD_{3}OD) \delta 8,38 (1H, d, J = 5,5 Hz), 7,75 (1H, d, J = 8,7
Hz), 7,66 (1H, s), 7,28 (1H, d, J = 2,1 Hz), 6,94 (1H, dd, J = 2,1,
8,7 Hz), 6,60 (1H, d, J = 5,5 Hz), 3,61 (3H, s), 3,21 (6H, m), 2,87
(3H, s), 2,56 (3H, s), ESIMS (MH^{+}): 423,05.
Análisis Calculado para
C_{22}H_{22}N_{4}O_{3}S. 0,6 H_{2}O: C, 59,21; H, 5,28; N,
12,44. Encontrado: C, 59,20; H, 5,28; N, 12,44.
Se añadió Boc_{2}O (1,26 g, 5,78 mmol) y DMAP
(6,4 mg, 0,053 mmol) a una disolución de
metil[(3R)-pirrolidin-3-il]carbamato
de terc-butilo (1,0 g, 5,26 mmol). La mezcla de
reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche y se
repartió entre CH_{2}Cl_{2} (2 x 100 ml) y H_{2}O (100 ml).
Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO_{4} y se
concentraron. El residuo se purificó por cromatografía flash en
columna eluyendo con CH_{3}OH al 1-2% en
CH_{2}Cl_{2} para dar un aceite amarillo pálido (1,51 g, 99%).
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,30 (5H, m), 3,56 (2H,
m), 2,82 (3H, s), 2,76 (2H, m), 2,53 (2H, m), 2,33 (1H, m), 2,09
(1H, m), 1,73 (1H, m), 1,42 (9H, m); ESIMS (MH^{+}): 291,20.
A una disolución agitada de
(3R)-3-[(terc-butoxicarbonil)(metil)amino]pirrolidina-1-carboxilato
de bencilo 34 a (1,5 g, 5,17 mmol) en MeOH (10 ml) se añadió
Pd(OH)_{2} sobre carbono (150 mg). La mezcla de
reacción estuvo en una atmósfera de H_{2} durante la noche, se
filtró a través de celite y se concentró a vacío. El residuo
obtenido se usó directamente en la subsecuente reacción sin ninguna
purificación adicional, vide infra. ^{1}H RMN (300 MHz,
CD_{3}OD) \delta 4,47 (1H, m), 3,20 (1H, m), 2,91 (2H, m), 2,76
(1H, m), 2,69 (3H, s), 1,89 (1H, m), 1,68 (1H, m), 1,35 (9H,
s).
Este material se preparó a partir de ácido
7-clorotieno[3,2-b]piridina-2-carboxílico
(1,05 g, 4,94 mmol), SOCl_{2} (10 ml),
metil[(3R)-pirrolidin-3-il)carbamato
de terc-butilo 34 b (0,989 g, 4,94 mmol) y Et_{3}N
(0,689 ml, 4,94 mmol) de una manera como se describe previamente
para el ejemplo 9 d para dar un aceite marrón (0,723 g, 0,30%).
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,62 (1H, d, J = 5,1 Hz),
7,58 (1H, s), 7,35 (1H, d, J = 5,1 Hz), 4,82 (1H, m), 3,93 (3H, m),
3,63 (1H, m), 2,82 (3H, s), 2,12 (2H, m), 1,47 (9H, s); ESIMS
(MH^{+}): 396,05.
Este material se preparó por la reacción de
(3R)-1-[(7-clorotieno[3,2-b]priridin-2-il)carbonil]pirrolidin-3-il(metil)carbamato
de terc-butilo 34 c (0,181 g, 0,46 mmol) con
6-hidroxi-N,1,2-trimetil-1H-indol-3-carboxamida
16 e (0,10 g, 0,46 mmol) y Cs_{2}CO_{3} (0,149 g, 0,46 mmol) de
una manera como se describe previamente para el ejemplo 1 para dar
un sólido amarillo (0,105 g, 40%). ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3})
\delta 8,48 (1H, d; J = 5,4 Hz), 7,82 (1H, s), 7,75 (1H, d, J =
8,7 Hz), 7,15 (1H, d, J = 2,1 Hz), 7,02 (1H, dd, J = 2,1, 8,7 Hz),
6,56 (1H, d, J = 5,4 Hz), 5,91 (1H, d, J = 4,7 Hz), 4,82 (1H, m),
4,07 (2H, m), 3,87 (1H, m), 3,68 (1H, m), 3,65 (3H, s), 3,05 (3H,
d, J = 4,7 Hz), 2,84 (3H, s), 2,73 (3H, s), 2,17 (2H, m), 1,45 (9H,
s); HRMS (MH^{+}): Calculado: 578,2450; Encontrado: 578,2437.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió HCl 4 N en 1,4-dioxano
(1,0 ml) a una disolución de
(3R)-1-{[7-({1,2-dimetil-3-[(metilamino)carbonil]-1H-indol-6-il}oxi)tieno[3,2-b]piridin-2-il]carbonil}pirrolidin-3-il(metil)carbamato
de terc-butilo 34 (0,090 g, 0,16 mmol) en
1,4-dioxano (5 ml). La mezcla de reacción se agitó a
temperatura ambiente durante 3 h, a continuación se concentró a
vacío. El residuo se purificó por cromatografía en fase inversa
eluyendo con CH_{3}CN al 10-60% en H_{2}O para
dar un sólido blanco (0,020 g, 26%). ^{1}H RMN (300 MHz,
CDCl_{3}) \delta 8,54 (1H, d, J = 5,3 Hz), 8,01 (1H, s), 7,83
(1H, d, J = 8,7 Hz), 7,53-7,57 (2H, m), 7,03 (1H,
dd, J = 1,9, 8,7 H), 6,63 (1H, d, J = 5,3 Hz),
3,88-3,99 (2H, m), 3,67 (3H, s), 3,61 (1H, m), 3,29
(3H, m), 2,80 (3H, d, J = 4,50 Hz), 2,61 (3H, s), 2,30 (3H, d, J =
10,55 Hz), 1,78-1,83 (1H, m); ESIMS (MH^{+}):
478,10.
Análisis Calculado para
C_{25}H_{27}N_{5}O_{3}S. 1,2 CH_{2}Cl_{2}: C, 54,30; H,
5,11; N, 12,09; Encontrado: C, 53,95; H, 5,52; N, 11,96.
\vskip1.000000\baselineskip
Este material se preparó por la reacción de
7-cloro-2-{[(3R,4S)-3,4-dimetoxipirrolidin-1-il]carbonil}tieno[3,2-b]piridina
5 d (0,152 g, 0,47 mmol) con
6-hidroxi-N,1,2-trimetil-1H-indol-3-carboxamida
16 e (0,102 g, 0,47 mmol) y Cs_{2}CO_{3} (0,153 g, 0,47 mmol)
de una manera como se describe previamente para el ejemplo 1 para
dar un sólido blancuzco (0,093 g, 39%). ^{1}H RMN (300 MHz,
CDCl_{3}) \delta 8,42 (1H, d, J = 5,3 Hz), 7,84 (1H, s), 7,77
(1H, dd, J = 3,8, 8,7 Hz), 7,31 (1H, d, J = 2,30 Hz), 3,97 (1H, dd,
J = 2,3, 8,7 Hz), 6,63 (1H, d, J = 5,3 Hz), 4,04 (4H, m), 3,68 (2H,
m), 3,64 (3H, s), 3,42 (3H, s), 3,38 (3H, s), 2,90 (3H, s), 2,59
(3H, s); ESIMS (MH^{+}): 409,15.
Análisis Calculado para
C_{26}H_{28}N_{4}O_{5}S. 0,2 CH_{2}Cl_{2}. 0,5 EtOAc: C,
59,46; H, 5,73; N, 9,84; Encontrado: C, 59,09; H, 5,95; N,
9,93.
Este material se preparó tratando metilamida del
ácido
6-[(2-{[(3R,4S)-3,4-dimetoxipirrolidin-1-il]carbonil}tieno[3,2-b]piridin-7-il)oxi]-1,2-dimetil-1H-indol-3-carboxílico
36 (0,065 g, 0,13 mmol) con BBr_{3} 1,0 M en CH_{2}Cl_{2}
(0,070 ml, 0,77 mmol) de una manera como se describe previamente
para el ejemplo 1 d para dar un sólido blanco (0,017 g, 33%).
^{1}H RMN (300 MHz, CD_{3}OD) \delta 8,38 (1H, d, J = 5,5
Hz), 7,79 (2H, m), 7,28 (1H, d, J = 2,1 Hz), 6,94 (1H, dd, J = 2,1,
8,7 Hz), 6,60 (1H, d, J = 5,5 Hz), 5,07-5,13 (2H,
m), 4,41 (1H, m), 3,95 (2H, m), 3,70 (1H, m), 3,61 (3H, s), 2,55
(3H, m), 1,90 (3H, s); ESIMS (MH^{+}): 481,10.
Análisis Calculado para
C_{24}H_{24}N_{4}O_{5}S. 0,2 CH_{2}Cl_{2}. H_{2}O: C,
56,38; H, 5,16; N, 10,87; Encontrado: C, 56,36; H, 5,09; N,
10,60.
Se añadió
tetraquis(trifenilfosfina)paladio (54 mg, 0,05 mmol) a
una disolución de 4-(tributilestannil)piridina (0,432 g,
1,17 mmol) y
7-cloro-2-yodotieno[3,2-b]piridina
(0,347 g, 1,17 mmol) en DMF (5 ml). La mezcla de reacción se agitó
a reflujo durante 3 h, se enfrió hasta temperatura ambiente. La
mezcla se filtró, se lavó con CH_{2}Cl_{2} y se repartió entre
H_{2}O (50 ml), y CH_{2}Cl_{2} (2 x 50 ml). Las capas
orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO_{4} y se concentraron.
El residuo se purificó por cromatografía flash en columna eluyendo
con EtOAc al 30-60% en hexano para dar un sólido de
color amarillo pálido (0,103 g, 36%); ^{1}H RMN (300 MHz,
CDCl_{3}) \delta 8,61 (1H, d, J = 5,1 Hz), 7,95 (1H, s), 7,66
(2H, m), 7,44 (2H, m), 7,31 (1H, d, J = 5,1 Hz); ESIMS (MH^{+}):
481,10.
Este material se preparó por la reacción de
7-cloro-2-piridin-4-iltieno[3,2-b]piridina
38 a (0,103 g, 0,42 mmol) con
6-hidroxi-N,1,2-trimetil-1H-indol-3-carboxamida
16 e (0,070 g, 0,32 mmol) y Cs_{2}CO_{3} (0,104 g, 0,32 mmol)
de una manera como se describe previamente para el ejemplo 1 para
dar un sólido blancuzco (0,055 g, 31%). ^{1}H RMN (300 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 8,70 (2H, m), 8,52 (1H, m),
8,37 (1H, m), 7,87 (3H, m), 7,56 (2H, m), 7,05 (1H, d, J = 8,3 Hz),
6,59 (1H, m), 3,68 (3H, s), 2,80 (3H, s), 2,61 (3H, s); ESIMS
(MH^{+}): 429,05.
Análisis Calculado para
C_{24}H_{20}N_{4}O_{2}S. 0,5 CH_{2}Cl_{2}. 0,4 EtOAc: C,
61,92; H, 4,82; N, 11,07; Encontrado: C, 61,93; H, 4,97; N,
10,99.
Se añadió
tetraquis(trifenilfosfina)paladio (238 mg, 0,2 mmol) a
una disolución de hexametildiestannano (1,68 g, 5,1 mmol) y
7-cloro-2-yodotieno[3,2-b]piridina
(1,52 g, 5,1 mmol) en 1,4-dioxano (20 ml). La mezcla
de reacción se agitó a 110ºC durante 3 h. Después de enfriar hasta
temperatura ambiente, la mezcla se filtró, se lavó con
CH_{2}Cl_{2} y se repartió entre H_{2}O (100 ml), y
CH_{2}Cl_{2} (2 x 100 ml). Las capas orgánicas combinadas se
secaron sobre MgSO_{4} y se concentraron. El residuo se purificó
por cromatografía flash en columna eluyendo con EtOAc al
10-15% en hexano para dar un sólido naranja (1,09 g,
63%); ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,16 (1H, d, J =
5,1 Hz), 6,87 (1H, s), 6,82 ( H, d, J = 5,1 Hz), 0,08 (9H, m);
ESIMS (MH^{+}): 333,95.
Se añadió
tetraquis(trifenilfosfina)paladio (17 mg) a una
disolución de 5-bromopirimidina (0,057 g, 0,36 mmol)
y
7-cloro-2-(trimetilestannil)tieno[3,2-b]piridina
39 a (0,119 g, 0,36 mmol) en tolueno (10 ml). La mezcla de reacción
se agitó a 90ºC durante la noche. Después de enfriar hasta
temperatura ambiente, la mezcla se filtró, se lavó con
CH_{2}Cl_{2} y se repartió entre H_{2}O (20 ml) y
CH_{2}Cl_{2} (2 x 20 ml). Las capas orgánicas combinadas se
secaron sobre MgSO_{4} y se concentraron. El residuo se purificó
por cromatografía flash en columna eluyendo con MeOH
0-1% en CH_{2}Cl_{2} para dar un sólido blanco
(0,045 g, 51%); ^{1}H RMN (300 MHz, C_{6}D_{6}) \delta 9,25
(1H, s), 9,10 (2H, s), 8,64 (1H, d, J = 5,1 Hz), 7,89 (1H, s),7,34
(1H, d, J = 5,1 Hz); ESIMS (MH^{+}): 248,00
Este material se preparó por la reacción de
7-cloro-2-pirimidin-5-iltieno[3,2-b]piridina
39 b (0,045 g, 0,18 mmol) con
6-hidroxi-N,1,2-trimetil-1H-indol-3-carboxamida
16 e (0,040 g, 0,18 mmol) y Cs_{2}CO_{3} (0,059 g, 0,18 mmol)
de una manera como se describe previamente para el ejemplo 1 para
dar un sólido blancuzco (0,018 g, 23%). ^{1}H RMN (300 MHz,
CD_{3}OD) \delta 9,23 (3H, m), 8,63 (1H, d, J = 6,2 Hz), 8,11
(1H, s), 7,82 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,43 (1H, s), 7,01 (2H, m), 3,63
(3H, s), 2,88 (3H, s), 2,55 (3H, s); ESIMS (MH^{+}): 430,10.
Análisis Calculado para
C_{24}H_{20}N_{4}O_{2}S. 1,0 CH_{2}Cl_{2}. 1,5
CH_{3}OH: C, 54,45; H, 4,84; N, 12,45; Encontrado: C, 54,12; H,
4,89; N, 12,30.
El compuesto del título se preparó por el método
descrito en el documento PC10795A, ejemplo 27.
\vskip1.000000\baselineskip
Este material se preparó por la reacción de
2-[2-(7-clorotieno[3,2-b]piridin-2-il)-1,3-tiazol-4-il]propan-2-ol
40 a (0,099 g, 0,32 mmol) con
6-hidroxi-N,1,2-trimetil-1H-indol-3-carboxamida
16 e (0,071 g, 0,32 mmol) y Cs_{2}CO_{3} (0,106 g, 0,32 mmol)
de una manera como se describe previamente para el ejemplo 1 para
dar un sólido de color amarillo (0,116 g, 73%). ^{1}H RMN (300
MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,50 (1H, d, J = 5,46
Hz), 8,12 (1H, s), 7,84 (1H, d, J = 8,67 Hz), 7,58 (2H, m), 7,54
(1H, d, J = 2,07 Hz), 7,04 (1H, dd, J = 8,67, 2,26 Hz), 6,59 (1H,
d, J = 5,46 Hz), 3,68 (3H, s), 2,80 (1H, d, J = 4,71 Hz), 2,61 (3H,
s), 2,53 (3H, s), 1,50 (6H, s).
Análisis Calculado para
C_{25}H_{24}N_{4}O_{3}S_{2}. 0,45 CH_{2}Cl_{2}. 1,0
CH_{3}OH: C, 55,64; H, 5,18; N, 9,95; Encontrado: C, 56,37; H,
5,22; N, 9,89.
\vskip1.000000\baselineskip
Este material se preparó por copulación de
7-cloro-2-(trimetilestannil)tieno[3,2-b]piridina
39 a (0,140 g, 0,42 mmol) y
2-bromo-1,3-tiazol
(0,038 ml, 0,42 mmol) con
tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0,019 g) de una
manera como se describe previamente en el ejemplo 39 b para dar un
sólido amarillo (0,049 g, 46%). ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3})
\delta 8,59 (1H, d, J = 5,1 Hz), 7,93 (1H, s), 7,89 (1H, d, J =
3,4 Hz), 7,45 (1H, d, J = 3,4 Hz), 7,30 (1H, d, J = 5,1 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Este material se preparó por la reacción de
7-cloro-2-(1,3-tiazol-2-il)tieno[3,2-b]piridina
41 a (0,049 g, 0,19 mmol) con
6-hidroxi-N,1,2-trimetil-1H-indol-3-carboxamida
16 e (0,043 g, 0,19 mmol) y Cs_{2}CO_{3} (0,062 g, 0,19 mmol)
de una manera como se describe previamente para el ejemplo 1 para
dar un sólido blancuzco (0,050 g, 60%). ^{1}H RMN (300 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 8,52 (1H, d, J = 5,4 Hz),
8,18 (1H, s), 7,93 (2H, m), 7,84 (1H, d, J = 8,9 Hz), 7,56 (2H, m),
7,05 (1H, m), 6,63 (1H, d, J = 5,4 Hz), 3,68 (3H, s), 2,80 (3H, d,
J = 4,5 Hz), 2,61 (3H, s); ESIMS (MH^{+}): 430,10.
Análisis Calculado para
C_{22}H_{18}N_{4}O_{2}S_{2}. 0,45 CH_{2}Cl_{2}. 1,0
CH_{3}OH: C, 55,64; H, 5,18; N, 9,95; Encontrado: C, 56,37; H,
5,22; N, 9,89.
Este material se preparó por copulación de
7-cloro-2-(trimetilestannil)tieno[3,2-b]piridina
39 a (0,255 g, 0,77 mmol) con 2-bromopiridina
(0,121 g, 0,77 mmol) usando
tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) (0,036 g)
como catalizador de una manera como se describe previamente en el
ejemplo 39 b para dar un sólido blanco (0,058 g, 31%). ^{1}H RMN
(300 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,66 (1H, m), 8,57 (1H, d, J = 5,1
Hz), 8,00 (1H, s), 7,83 (3H, m), 7,27 (1H, d, J = 5,1 Hz); ESIMS
(MH^{+}): 246,95.
Este material se preparó por la reacción de
7-cloro-2-piridin-2-iltieno[3,2-b]piridina
(0,100 g, 0,41 mmol) 42 a con
6-hidroxi-N,1,2-trimetil-1H-indol-3-carboxamida
16 e (0,089 g, 0,41 mmol) y Cs_{2}CO_{3} (0,134 g, 0,41 mmol)
de una manera como se describe previamente para el ejemplo 1 para
dar un sólido blancuzco (0,048 g, 27%). ^{1}H RMN (300 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 8,63 (1H, d, J = 4,5 Hz),
8,49 (1H, d, J = 5,5 Hz), 8,35 (1H, s), 8,28 (1H, d, J = 7,72 Hz),
7,95 (1H, t, J = 8,4 Hz), 7,84 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,58 (1H, d, J =
4,5 Hz), 7,54 (1H, d, J = 1,9 Hz), 7,43 (1H, m), 7,04 (1H, dd, J =
1,9, 8,6 Hz), 6,58 (1H, d, J = 5,5 Hz), 3,68 (3H, s), 2,80 (3H, s),
2,62 (3H, s); ESIMS (MH^{+}): 429,05.
Análisis Calculado para
C_{24}H_{20}N_{4}O_{2}S. 0,8 H_{2}O; C, 65,08; H, 4,92; N,
12,65; Encontrado: C, 65,16; H, 4,93; N, 12,40.
A una disolución de
2-(7-clorotieno[3,2-b]piridin-2-il)-1,3-tiazol-4-carboxilato
de metilo (0,200 g, 0,62 mmol), preparada por el método descrito en
el documento PC10795A, sección A, ejemplo 26, en EtOAc (5 ml) se
añadió disolución acuosa 1 N de NaOH (1,85 ml, 1,85 mmol). La mezcla
de reacción se agitó a 50ºC durante 1 h, se enfrió hasta
temperatura ambiente, se diluyó con H_{2}O (10 ml) y se acidificó
con HCl 1 N hasta pH 2. La disolución resultante se extrajo con
MeOH al 10% en CH_{2}Cl_{2} (5 x 10 ml), se secó sobre
MgSO_{4} y se concentró y secó a vacío para dar un sólido
amarillo (0,181 g, 98%). ^{1}H RMN (300 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 7,67 (1H, d, J = 5,09 Hz),
8,41 (1H, s), 8,65 (1H, s), 8,71 (1H, s ancho); ESIMS (MH^{+}):
309,95.
\newpage
A una disolución de ácido
2-(7-clorotieno[3,2-b]piridin-2-il)-1,3-tiazol-4-carboxílico
43 a (0,123 g, 0,41 mmol) en CH_{2}Cl_{2} enfriada a 0ºC se
añadió cloruro de oxalilo 2,0 M en CH_{2}Cl_{2} (0,520 ml, 1,04
mmol) y DMF (2 gotas). La mezcla de reacción se agitó a temperatura
ambiente durante 1 h, se concentró y se secó. El residuo se recogió
en CH_{2}Cl_{2} (10 ml) y se añadió metilamina 2,0 M en
CH_{2}Cl_{2} (0,250 ml, 0,492 mmol). La mezcla de reacción se
agitó a temperatura ambiente durante 1 h y a continuación se
repartió entre H_{2}O (100 ml) y CH_{2}Cl_{2} (2 x 100 ml).
Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO_{4} y se
concentraron. El residuo se purificó por cromatografía flash en
columna eluyendo con CH_{3}OH al 2-8% en
CH_{2}Cl_{2} para dar un sólido amarillo (0,116 g, 91%). ^{1}H
RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,62 (1H, d, J = 5,1 Hz), 8,19
(1H, s), 7,96 (1H, s), 7,33 (1H, d, J = 5,1 Hz), 3,06 (3H, d, J =
4,9 Hz); ESIMS (MH^{+}): 309,95.
Este material se preparó por reacción de
2-(7-clorotieno[3,2-b]piridin-2-il)-N-metil-1,3-tiazol-4-carboxamida
43 b (0,125 g, 0,403 mmol) con metilamida del ácido
6-hidroxi-1,2-dimetil-1H-indol-3-carboxílico
16 e (0,092 g, 0,403 mmol) y Cs_{2}CO_{3} (0,137 g, 0,42 mmol)
de una manera como se describe previamente para el ejemplo 1 para
dar un sólido blancuzco (0,015 g, 9%). ^{1}H RMN (300 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 8,54 (1H, d, J = 5,3 Hz),
8,43 (1H, d, J = 4,7 Hz), 8,40 (1H, s), 8,30 (1H, s), 7,84 (1H, d, J
= 8,7 Hz), 7,56 (2H, m), 7,05 (1H, dd, J = 2,1, 8,7 Hz), 6,63 (1H,
d, J = 5,3 Hz), 3,68 (3H, s), 2,81 (6H, m), 2,61 (3H, s); ESIMS
(MH^{+}): 492,05.
Análisis Calculado para
C_{24}H_{21}N_{4}O_{3}S_{2}Cl. 0,5 CH_{2}Cl_{2}: C,
55,10; H, 4,15; N, 13,11; Encontrado: C, 55,14; H, 4,42; N,
12,99.
A una disolución de
(1-bencilpirrolidin-3-il)metilcarbamato
de terc-butilo (3,0 g, 10,33 mmol) en EtOAc (100
ml) se añadió Pd(OH)_{2} en carbono (0,3 g). La
mezcla se agitó en un globo de H_{2} a temperatura ambiente
durante 3 h y se filtró a través de celite. El filtrado se concentró
para dar un aceite incoloro (1,87 g, 90%)
Este material se preparó a partir de sal de
litio del ácido
7-clorotieno[3,2-b]piridina-2-carboxílico
(2,27 g, 10,33 mmol), SOCl_{2} (10 ml),
pirrolidin-3-il-metilcarbamato
de terc-butilo 44 a (2,07 g, 10,33 mmol) y
Et_{3}N (1,44 ml, 10,33 mmol) de una manera como se describe
previamente para el ejemplo 9 d para dar un sólido amarillo (2,44
g, 60%). ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,85 (1H, s),
7,34 (1H, d, J = 5,1 Hz), 4,73 (1H, s), 3,96 (1H, m), 3,85 (1H, m),
3,70 (1H, m), 3,55 (1H, m), 3,42 (1H, m), 3,22 (2H, m), 2,54 (1H,
m), 2,12 (1H, m), 1,43, 1,41 (9H, s); ESIMS (M^{+}): 396,05.
Este material se preparó por la reacción de
{1-[7-clorotieno[3,2-b]piridin-2-il)carbonil]pirrolidin-3-il}metilcarba-
mato de terc-butilo.44 b (0,206 g, 0,52 mmol) con 6-hidroxi-N,1,2-trimetil-1H-indol-3-carboxamida 16 e (0,113 g, 0,52 mmol) y Cs_{2}CO_{3} (0,169 g, 0,52 mmol) de una manera como se describe previamente para el ejemplo 1 para dar un sólido blancuzco (0,168 g, 56%). ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,48 (1H, d, J = 5,3 Hz), 7,82 (1H, s), 7,75 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,25 (1H, s), 7,15 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,02 (1H, dd, J = 2,0, 8,7 Hz), 6,56 (1H, d, J = 5,3 Hz), 5,89 (1H, s), 4,74 (1H, s), 3,97 (1H, m), 3,84 (1H, m), 3,65 (3H, s), 3,44 (1H, m), 3,20 (2H, m), 3,06 (3H, d, J = 4,71 Hz), 2,72 (3H, s), 1,77 (1H, m), 1,44, 1,42 (9H, s), 0,84 (2H, m).
mato de terc-butilo.44 b (0,206 g, 0,52 mmol) con 6-hidroxi-N,1,2-trimetil-1H-indol-3-carboxamida 16 e (0,113 g, 0,52 mmol) y Cs_{2}CO_{3} (0,169 g, 0,52 mmol) de una manera como se describe previamente para el ejemplo 1 para dar un sólido blancuzco (0,168 g, 56%). ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,48 (1H, d, J = 5,3 Hz), 7,82 (1H, s), 7,75 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,25 (1H, s), 7,15 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,02 (1H, dd, J = 2,0, 8,7 Hz), 6,56 (1H, d, J = 5,3 Hz), 5,89 (1H, s), 4,74 (1H, s), 3,97 (1H, m), 3,84 (1H, m), 3,65 (3H, s), 3,44 (1H, m), 3,20 (2H, m), 3,06 (3H, d, J = 4,71 Hz), 2,72 (3H, s), 1,77 (1H, m), 1,44, 1,42 (9H, s), 0,84 (2H, m).
Análisis Calculado para
C_{30}H_{35}N_{5}O_{5}S. 1,0 H_{2}O_{.} 1,2 EtOAc: C,
59,59; H, 6,70; N, 9,98; Encontrado: C, 59,54; H, 6,44; N,
9,85.
Se añadió ácido trifluoroacético (1 ml) a una
disolución agitada de
(1-{[7-({1,2-dimetil-3-[(metilamino)carbonil]-1H-indol-6-il}oxi)tieno[3,2-b]piridin-2-il]carbonil}pirrolidin-3-il)metilcarbamato
de terc-butilo 44 (0,148 g, 0,26 mmol). La mezcla
de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos y se
concentró. El residuo se trituró con Et_{2}O, se filtró para dar
un sólido amarillo (0,050 g, 40%). ^{1}H RMN (300 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 8,56 (1H, d, J = 5,5 Hz),
8,05 (1H, s), 7,84 (3H, m), 7,58 (1H, d, J = 4,5 Hz), 7,54 (1H, d,
J = 1,7 Hz), 7,02 (1H, d, J = 8,8 Hz), 6,67 (1H, d, J = 5,5 Hz),
4,08 (1H, m), 3,92 (1H, m), 3,78 (1H, m), 3,67 (3H, s), 3,54 (1H,
m), 3,36 (1H, m), 2,96 (2H, m), 2,80 (3H, d, J = 4,33 Hz), 2,61 (3H,
s), 2,09 (1H, m), 1,78 (1H, m); ESIMS (MH^{+}); 478,10.
Análisis Calculado para
C_{25}H_{27}N_{5}O_{3}S. 1,0 CF_{3}CO_{2}H. 2,7
CH_{2}Cl_{2}: C, 46,69; H, 4,41; N, 9,17; Encontrado: C, 46,87;
4,27; N, 9,06.
Se añadió NaH (0,033 g, 0,82 mmol) y CH_{3}I
(0,064 ml, 1,02 mmol) a una disolución de
{1-[(7-clorotieno[3,2-b]piridin-2-il)carbonil]pirrolidin-3-il}metil-carbamato
de terc-butilo 43 (0,271 g, 0,68 mmol) en THF a
0ºC. La mezcla de reacción se agitó y calentó hasta temperatura
ambiente durante la noche y se repartió entre H_{2}O (50 ml) y
EtOAc (2 x 50 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre
MgSO_{4} y se concentraron. El residuo se purificó por
cromatografía flash en columna eluyendo con CH_{3}OH al
0-2% en CH_{2}Cl_{2} para dar un sólido amarillo
(0,283 g, 82%). ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,62
(1H, d, J = 5,1 Hz), 7,85 (1H, s), 7,34 (1H, d, J = 5,1 Hz), 4,72
(1H, s), 3,99 (1H, m), 3,77 (2H, m), 3,50 (1H, m), 3,19 (2H, m),
2,88 (3H, d, J = 12,06 Hz), 2,62 (1H, m), 2,14 (1H, m), 1,83 (1H,
m); ESIMS (MH^{+}): 310,10.
Este material se preparó por la reacción de
N-({1-[(7-clorotieno[3,2-b]piridin-2-il)carbonil]pirrolidin-3-il}metil)-N-metilamina
46 a (0,115 g, 0,41 mmol) con
6-hidroxi-N,1,2-trimetil-1H-indol-3-carboxamida
16 e (0,090 g, 0,41 mmol) y Cs_{2}CO_{3} (0,147 g, 0,41 mmol)
de una manera como se describe previamente para el ejemplo 1 para
dar un sólido blancuzco (0,110 g, 54%). ^{1}H RMN (300 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 8,54 (1H, s), 8,01 (1H, s),
7,83 (1H, m), 7,54 (2H, m), 7,02 (1H, s), 6,64 (1H, d, J = 5,46 Hz),
3,93 (2H, m), 3,68 (3H, s), 3,54 (2H, m), 3,16 (2H, m), 2,99 (1H,
m), 2,80 (3H, s), 2,79 (3H, s), 1,98 (2H, m), 1,65 (1H, m); HRMS
(MH^{+}): Calculado: 492,2064; Encontrado: 492,2048.
Este material se preparó a partir de ácido
7-clorotieno[3,2-b]piridina-2-carboxílico
y Li (2,69 g, 12,25 mmol), SOCl_{2} (10 ml), hidrocloruro del
éster metílico de L-serina (2,86 g, 18,4 mmol) y
Et_{3}N (5,12 ml, 37,7 mmol) de una manera como se describe
previamente para el ejemplo 9 d para dar un sólido blanco (2,09 g,
54%). ^{1}HRMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,61 (1H, d, J = 5,1
Hz), 8,02 (1H, s), 7,35 (1H, d, J = 5,1 Hz), 4,89 (1H, m), 4,15
(2H, m), 3,84 (3H, m).
Se añadió reactivo de Burgess (0,606 g, 2,54
mmol) a una disolución agitada de
N-[(7-clorotieno[3,2-b]piridin-2-il)carbonil]-L-serinato
de metilo 47 a (0,728 g, 2,31 mmol) en THF (10 ml). La mezcla de
reacción se agitó a reflujo durante 2 h, se enfrió rápidamente con
MeOH (1 ml) y se repartió entre H_{2}O (30 ml) saturada y EtOAc (2
x 30 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre
MgSO_{4} y se concentraron. El residuo se purificó por
cromatografía flash en columna eluyendo con EtOAc al
20-60% en hexano para dar un sólido blanco (0,314 g,
46%). ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,66 (1H, d, J =
5,1 Hz), 8,08 (1H, s), 7,37 (1H, d, J = 5,1 Hz), 5,03 (1H, m), 4,81
(1H, t, J = 8,4 Hz), 4,70 (1H, m), 3,85 (3H, s); ESIMS (MH^{+}):
296,95.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió MnO_{2} (0,628 mg) a una disolución
de
2-[2-(7-clorotieno[3,2-b]piridin-2-il)-4,5-dihidro-1,3-oxazol-4-il]propan-2-ol
47 b (0,314 g, 1,06 mmol) en benceno (15 ml). La mezcla de reacción
se calentó a reflujo durante 2 h, a continuación se filtró a través
de celite. El filtrado se concentró y el residuo se purificó por
cromatografía flash en columna eluyendo con EtOAc al
10-60% en hexano para dar un sólido blanco (0,220 g,
71%). ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,65 (1H, d, J =
5,0 Hz), 8,35 (1H, s), 8,20 (1H, s), 7,36 (1H, d, J = 5,0 Hz), 3,97
(3H, s); ESIMS (MH^{+}): 294,95.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió MeMgBr (0,483 ml, 1,45 mmol) a una
disolución de
2-(7-clorotieno[3,2-b]piridin-2-il)-1,3-oxazol-4-carboxilato
de metilo 47 c (0,171 g, 0,58 mmol) en THF (10 ml) a 0ºC. La mezcla
de reacción se agitó a 0ºC durante 1 h, se enfrió rápidamente con
NH_{4}Cl (1 ml) saturado y se repartió entre NaHCO_{3} (20 ml)
saturado y EtOAc (2 x 20 ml). Las capas orgánicas combinadas se
secaron sobre MgSO_{4} y se concentraron. El residuo se purificó
por cromatografía flash en columna eluyendo con CH_{3}OH al
0-2% en 1:1 EtOAc y CH_{2}Cl_{2} para dar un
sólido blancuzco (0,070 g, 41%). ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3})
\delta 8,65 (1H, d, J = 5,0 Hz), 8,35 (1H, s), 8,20 (1H, s), 7,36
(1H, d, J = 5,0 Hz), 3,97 (6H, s); ESIMS (MH^{+}): 294,95.
\vskip1.000000\baselineskip
Este material se preparó por la reacción de
2-[2-(7-clorotieno[3,2-b]piridin-2-il)1,3-oxazol-4-il]propan-2-ol
47 d (0,068 g, 0,23 mmol) con
6-hidroxi-N,1,2-trimetil-1H-indol-3-carboxamida
16 e (0,051 g, 0,23 mmol) y Cs_{2}CO_{3} (0,081 g, 0,23 mmol)
de una manera como se describe previamente para el ejemplo 1 para
dar un sólido amarillo (0,046 g, 42%). ^{1}H RMN (300 MHz,
CD_{3}OD) \delta 8,39 (1H, d, J = 5,3 Hz), 7,94 (1H, d, J = 1,0
Hz), 7,79 (1H, s), 7,77 (1H, s), 7,32 (1H, s), 6,98 (1H, d, J = 8,6
Hz), 6,62 (1H, d, J = 5,3 Hz), 3,63 (3H, s), 2,90 (3H, s), 2,58
(3H, s), 1,51 (6H, s); ESIMS (MH^{+}): 477,10.
Análisis Calculado para
C_{25}H_{25}N_{4}O_{4}S. 0,25 CH_{2}Cl_{2}: C, 60,80; H,
5,15; N, 11,26; Encontrado: C, 60,84; H, 5,21; N, 10,98.
Este material se preparó por copulación de
7-cloro-2-(trimetilestannil)tieno[3,2-b]piridina
39 a (0,214 g, 0,64 mmol) con
2-yodo-5-metoxipiridna
(0,152 g, 0,64 mmol) usando
tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) (30 mg)
como catalizador de una manera como se describe previamente para el
ejemplo 39 b para dar un sólido amarillo (0,060 g, 34%). ^{1}H
RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,55 (1H, d, J = 5,1 Hz), 8,43
(1H, s), 8,28 (1H, dd, J = 1,3, 4,6 Hz), 7,34 (1H, m), 7,28 (1H,
m), 7,24 (1H, d, J = 5,8 Hz), 4,04 (3H, s).
Este material se preparó por la reacción de
7-cloro-2-(5-metoxipiridin-2-il)tieno[3,2-b]piridina
48 a (0,058 g, 0,21 mmol) con
6-hidroxi-N,1,2-trimetil-1H-indol-3-carboxamida
16 e (0,046 g, 0,21 mmol) y Cs_{2}CO_{3} (0,068 g, 0,21 mmol)
de una manera como se describe previamente para el ejemplo 1 para
dar un sólido amarillo pálido (0,014 g, 15%) .^{1}H RMN (300 MHz,
CDCl_{3}) \delta 8,42 (2H, m), 8,26 (1H, dd, J = 1,1, 4,6 Hz),
7,73 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,34 (1H, m), 7,27 (1H, d, J = 4,6 Hz),
7,15 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,05 (1H, dd, J = 2,0, 8,6 Hz), 6,49 (1H,
d, J = 5,31 Hz), 5,91 (1H, s ancho), 4,03 (3H, s), 3,64 (3H, s),
3,06 (3H, d, J = 4,8 Hz), 2,72 (3H, s); ESIMS (MH^{+}):
459,03.
Análisis Calculado para
C_{25}H_{22}N_{4}O_{3}S. 0,7 CH_{3}OH: C, 64,18; H, 5,20;
N, 11,65; Encontrado: C, 64,28; H, 5,27; N, 11,47.
Este material se preparó por copulación de
7-cloro-2-(trimetilestannil)tieno[3,2-b]piridina
39 a (0,478 g, 1,44 mmol) con
2-bromo-6-metoxipiridina
(0,177 g, 1,44 mmol) usando
tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) (67 mg)
como catalizador de una manera como se describe previamente para el
ejemplo 39 b para dar un sólido amarillo pálido (0,249 g, 63%).
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,56 (1H, d, J = 5,1 Hz),
7,98 (1H, s), 7,66 (3H, m), 6,75 (1H, d, J = 8,3 Hz), 4,05 (3H, s);
ESIMS (MH^{+}): 276,95.
Este material se preparó por la reacción de
7-cloro-2-(6-metoxipiridin-2-il)tieno[3,2-b]piridina
49 a (0,093 g, 0,34 mmol) con
6-hidroxi-N,1,2-trimetil-1H-indol-3-carboxamida
16 e (0,074 g, 0,34 mmol) y Cs_{2}CO_{3} (0,111 g, 0,34 mmol)
de una manera como se describe previamente para el ejemplo 1 para
dar un sólido blanco (0,029 g, 19%). ^{1}H RMN (300 MHz,
CDCl_{3}) \delta 8,43 (1H, d, J = 5,46 Hz), 7,99 (1H, s), 7,76
(1H, d, J = 8,7 Hz), 7,65 (1H, m), 7,45 (1H, d, J = 7,4 Hz), 7,18
(1H, d, J = 2,0 Hz), 7,07 (1H, dd, J = 2,0, 8,7 Hz), 6,73 (1H, d, J
= 8,1 Hz), 6,47 (1H, m), 5,87 (1H, s), 4,03 (3H, s), 3,66 (3H, s),
3,07 (3H, d, J = 4,9 Hz), 2,74 (3H, s); ESIMS (MH^{+}):
459,20.
Análisis Calculado para
C_{25}H_{22}N_{4}O_{3}S. 0,85 H_{2}O: C, 63,37; H, 5,04;
N, 11,82; Encontrado: C, 63,48; H, 4,98; N, 11,43.
Este material se preparó por copulación de
7-cloro-2-(trimetilestannil)tieno[3,2-b]piridina
39 a (0,218 g, 0,66 mmol) con 2-bromopiridina
(0,104 g, 0,66 mmol) usando
tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) (31 mg)
como catalizador de una manera como se describe previamente para el
ejemplo 39 b para dar un sólido blanco (0,066 g, 40%). ^{1}H RMN
(300 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,76 (2H, d, J = 4,90 Hz), 8,57 (1H,
d, J = 5,1 Hz), 8,41 (1H, s), 7,26 (1H, d, J = 5,1 Hz), 7,20 (1H,
m); ESIMS (MH^{+}): 248,00.
Este material se preparó por la reacción de
7-cloro-2-pirimidin-2-iltieno[3,2-b]piridina
50 a (0,066 g, 0,23 mmol) con
6-hidroxi-N,1,2-trimetil-1H-indol-3-carboxamida
16 e (0,050 g, 0,23 mmol) y Cs_{2}CO_{3} (0,075 g, 0,23 mmol)
de una manera como se describe previamente para el ejemplo 1 para
dar un sólido blanco (0,041 g, 41%). ^{1}H RMN (300 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 8,90 (2H, d, J = 4,9 Hz),
8,50 (1H, d, J = 5,3 Hz), 8,29 (1H, s), 7,81 (1H, d, J = 8,5 Hz),
7,50 (3H, m), 7.01 (1H, dd, J = 2,2, 8,5 Hz), 6,60 (1H, d, J = 5,3
Hz), 3,64 (3H, s), 2,76 (3H, d, J = 4,5 Hz), 2,57 (3H, s); ESIMS
(MH^{+}): 430,10.
Análisis Calculado para
C_{23}H_{19}N_{5}O_{2}S. 0,75 CH_{3}OH; C, 62,90; H, 4,89;
N, 15,44; Encontrado: C, 62,92; H, 4,61; N, 15,39.
Se añadió nBuLi 2,5 M en hexano (0,619 ml, 1,55
mmol) a una disolución de
7-clorotieno[3,2-b]piridina
(0,250 g, 1,47 mmol) en THF (5 ml) a -78ºC. La mezcla de reacción
se agitó a -78ºC durante 30 min, y a continuación se añadió cloruro
de propanoilo (0,162 ml, 1,76 mmol). La mezcla de reacción se agitó
a -78ºC y se calentó lentamente hasta 0ºC y se enfrió rápidamente
con agua (10 ml), y se extrajo con EtOAc (2 x 10 ml). La capa
orgánica se secó sobre MgSO_{4} y se concentró. El residuo se
purificó por cromatografía flash en columna eluyendo con EtOAc al
10-70% en hexano para dar un sólido blancuzco (0,084
g, 25%). ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,66 (1H, d, J
= 4,9 Hz), 8,12 (1H, s), 7,38 (1H, d, J = 4,9 Hz), 3,09 (2H, q, J =
7,3 Hz), 1,29 (3H, t, J = 7,3 Hz); ESIMS (MH^{+}): 225,95.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Este material se preparó por la reacción de
1-(7-clorotieno[3,2-b]piridin-2-il)propan-1-ona
51 a (0,062 g, 0,28 mmol) con
6-hidroxi-N,1,2-trimetil-1H-indol-3-carboxamida
16 e (0,061 g, 0,28 mmol) y Cs_{2}CO_{3} (0,091 g, 0,28 mmol)
de una manera como se describe previamente para el ejemplo 1 para
dar un sólido blancuzco (0,035 g, 31%). ^{1}H RMN (300 MHz,
CDCl_{3}) \delta 8,51 (1H, d, J = 5,5 Hz), 8,11 (1H, s), 7,76
(1H, d, J = 8,6 Hz), 7,15 (1H, d, J = 2,1 Hz), 7,02 (1H, dd, J =
2,1, 8,6 Hz), 6,58 (1H, d, J = 5,5 Hz), 5,87 (1H, d, J = 4,3 Hz),
3,66 (3H, s), 3,10 (2H, m), 3,06 (3H, d, J = 4,9 Hz), 2,73 (3H, s),
1,31 (3H, t, J = 7,3 Hz); ESIMS (MH^{+}): 408,05.
Análisis Calculado para
C_{22}H_{21}N_{3}O_{3}S. 0,15 CH_{2}Cl_{2}: C, 63,31; H,
5,11; N, 10,00; Encontrado: C, 63,42; H, 5,03; N, 9,83.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Este material se preparó por copulación de
7-cloro-2-(trimetilestannil)tieno[3,2-b]piridina
39 a (0,707 g, 2,17 mmol) con
6-bromopiridina-2-carbaldehído
(0,396 g, 2,17 mmol) usando
tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) (100 mg)
como catalizador de una manera como se describe previamente para el
ejemplo 39 b para dar un sólido blanco (0,161 g, 27%). ^{1}H RMN
(300 MHz, CDCl_{3}) \delta 10,15 (1H, s), 8,61 (1H, d, J = 5,1
Hz), 7,93-8,09 (4H, m), 7,31 (1H, d, J = 5,1 Hz);
ESIMS (MH^{+}): 275,00.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una disolución de
6-(7-clorotieno[3,2-b]piridin-2-il)piridina-3-carbaldehído
52 a (0,127 g, 0,46 mmol) en THF (20 ml) se añadió dimetilamina 2,0
M en THF (1,5 ml, 2,3 mmol), NaCNBH_{3} (0,063 g, 0,92 mmol) y
NaOAc (0,076 g, 0,92 mmol). La mezcla de reacción se agitó a
temperatura ambiente durante la noche y se concentró. El residuo se
purificó por cromatografía flash en columna eluyendo con CH_{3}OH
al 2-10% en CHCl_{3} para dar un sólido amarillo
(0,086 g, 61%). ^{1}H RMN (300 MHz, CD_{3}OD) \delta 8,50 (1H,
d, J = 5,3 Hz), 8,11 (1H, s), 8,03 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,90 (1H,
t, J = 7,9 Hz), 7,41 (2H, m), 4,16 (2H, s), 2,71 (6H, s).
\vskip1.000000\baselineskip
Este material se preparó por la reacción de
N-{[6-(7-clorotieno[3,2-b]piridin-2-il)piridin-2-il]metil}-N,N-dimetilamina
52 b (0,080 g, 0,26 mmol) con
6-hidroxi-N,1,2-trimetil-1H-indol-3-carboxamida
16 e (0,058 g, 0,26 mmol) y Cs_{2}CO_{3} (0,085 g, 0,26 mmol)
de una manera como se describe previamente para el ejemplo 1 para
dar un sólido blanco (0,016 g, 13%). ^{1}H RMN (300 MHz,
CD_{3}OD) \delta 8,27 (1H, d, J = 5,5 Hz), 7,91 (1H, s), 7,77
(3H, m), 7,31 (1H, d, J = 7,0 Hz), 7,24 (1H, d, J = 2,0 Hz), 6,93
(1H, dd, J = 2,0, 8,6 Hz), 6,49 (1H, d, J = 5,5 Hz), 3,57 (5H, m),
2,88 (3H, s), 2,54 (3H, s), 2,26 (6H, s).
Análisis Calculado para
C_{27}H_{27}N_{5}O_{2}S. 1,5 CH_{2}Cl_{2}: C, 55,84; H,
4,93; N, 11,43; Encontrado: C, 55, 75; H, 5,15; N, 11,01.
\vskip1.000000\baselineskip
Este material se preparó por la reacción de
(7-cloro-tieno[3,2-b]piridin-2-il)-((R)-3-hidroxi-pirrolidin-1-il)-metanona
4 a con ciclopropilamida del ácido
6-hidroxi-1,2-dimetil-1H-indol-3-carboxílico
20 b y Cs_{2}CO_{3} de una manera como se describe previamente
para el ejemplo 1. ^{1}H RMN (300 MHz, CD_{3}OD) \delta 8,50
(1H, d, J = 5,5 Hz), 7,93 (1H, d, J = 17,33 Hz), 7,80 (1H, d, J =
8,6 Hz), 7,39 (1H, d, J = 2,1 Hz), 7,05 (1H, dd, J = 2,1, 8,6 Hz),
6,71 (1H, d, J = 5,5 Hz), 4,54 (1H, s ancho),
4,11-4,00 (2H, m), 3,85-3,72 (6H,
m), 2,93-2,86 (1H, m), 2,66 (3H, s),
2,19-2,07 (2H, m), 0,90-0,84 (2H,
m), 0,76-0,68 (2H, m), CLEM (ESI+) [M+H]/z Calculado
491, Encontrado 491.
Análisis (C_{26}H_{26}N_{4}O_{4}S. 0,2
CH_{2}Cl_{2}) C, H, N.
Este material se preparó por la reacción de
{(2S)-1-[(7-clorotieno[3,2-b]piridin-2-il)carbonil]pirrolidin-2-il}me-
tanol 3 b (0,107 g, 0,345 mmol) con N-ciclopropil-6-hidroxi-1,2-dimetil-1H-indol-3-carboxamida 20 b (0,055 g, 0,23 mmol) y Cs_{2}CO_{3} (0,073 g, 0,23 mmol) de una manera como se describe previamente para el ejemplo 1 para dar un sólido marrón (0,059 g, 51%). ^{1}H RMN (300 MHz, CD_{3}OD) \delta 8,37 (1H, d, J = 5,6 Hz), 7,81 (1H, s), 7,67 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,27 (1H, d, J = 2,1 Hz), 6,92 (1H, dd, J = 2,1, 8,6 Hz), 6,59 (1H, d, J = 5,6 Hz), 4,25 (1H, m), 3,82 (3H, m), 3,61 (3H, s), 2,76 (1H, m), 2,54 (3H, s), 2,00 (4H, m), 1,84 (1H, m), 1,14 (2H, m), 0,77 (2H, m). ESIMS (MH^{+}): 505,15.
tanol 3 b (0,107 g, 0,345 mmol) con N-ciclopropil-6-hidroxi-1,2-dimetil-1H-indol-3-carboxamida 20 b (0,055 g, 0,23 mmol) y Cs_{2}CO_{3} (0,073 g, 0,23 mmol) de una manera como se describe previamente para el ejemplo 1 para dar un sólido marrón (0,059 g, 51%). ^{1}H RMN (300 MHz, CD_{3}OD) \delta 8,37 (1H, d, J = 5,6 Hz), 7,81 (1H, s), 7,67 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,27 (1H, d, J = 2,1 Hz), 6,92 (1H, dd, J = 2,1, 8,6 Hz), 6,59 (1H, d, J = 5,6 Hz), 4,25 (1H, m), 3,82 (3H, m), 3,61 (3H, s), 2,76 (1H, m), 2,54 (3H, s), 2,00 (4H, m), 1,84 (1H, m), 1,14 (2H, m), 0,77 (2H, m). ESIMS (MH^{+}): 505,15.
Análisis Calculado para
C_{27}H_{28}N_{4}O_{4}S. 0,45 CH_{2}Cl_{2}: C, 60,74; H,
5,37; N, 10,32; Encontrado: C, 60,40; H, 5,56; N, 10,06.
Este material se preparó a partir de ácido
6-metoxi-1,2-dimetil-1H-indol-3-carboxílico
16 c (0,80 g, 3,65 mmol) con SOCl_{2} (0,799 ml, 10,95 mmol) y
ciclopropilmetilamina (0,38 ml, 4,38 mmol) de una manera como se
describe previamente para el ejemplo 9 d para dar un sólido amarillo
pálido (0,382 g, 38%). ^{1}H RMN (300 MHz, CD_{3}OD) \delta
7,50 (1H, d, J = 8,7 Hz), 6,81 (1H, d, J = 2,2 Hz), 6,69 (1H, dd, J
= 2,2, 8,7 Hz), 3,74 (3H, s), 3,56 (3H, s), 3,20 (2H, m), 2,50 (3H,
m), 1,07 (1H, m), 0,44 (2H, m), 0,21 (2H, m); ESIMS (MH^{+}):
273,10.
Este material se preparó por reacción de
N-(ciclopropilmetil)-6-metoxi-1,2-dimetil-1H-indol-3-carboxamida
55a (0,38 g, 1,4 mmol) con BBr_{3} 1,0 M en CH_{2}Cl_{2}
(4,19 ml, 4,19 mmol) de una manera como se describió previamente
para el ejemplo 1 d para dar un sólido amarillo pálido (0,278 g,
77%). ^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD) \delta 7,55 (1H, d, J =
8,5 Hz), 6,77 (1H, s), 6,71 (1H, d, J = 8,5 Hz), 3,63 (3H, s), 3,28
(2H, m), 2,61 (3H, s), 1,18 (1H, m), 0,56 (2H, m); ESIMS (MH^{+}):
259,10
Este material se preparó por la reacción de
7-cloro-2-(1-metil-1H-imidazol-2-il)tieno[3,2-b]piridina
1 e (0,76 g, 0,32 mmol) con
6-hidroxi-N,1,2-trimetil-1H-indol-3-carboxamida
55 b (0,074 g, 0,32 mmol) y Cs_{2}CO_{3} (0,098 g, 0,30 mmol)
de una manera como se describe previamente para el ejemplo 1 para
dar un sólido amarillo pálido (0,060 g, 40%). ^{1}H RMN (400 MHz,
CD_{3}OD) \delta 8,33 (1H, d, J = 5,6 Hz), 7,75 (1H, d, J = 8,6
Hz), 6,77 (1H, s), 7,67 (1H, s), 7,28 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,21 (1H,
d, J = 1,1Hz), 6,99 (1H, d, J = 1,1 Hz), 6,95 (1H, dd, J = 2,2, 8,6
Hz), 6,57 (1H, d, J = 5,6 Hz), 3,92 (3H, s), 3,61 (3H, s), 2,55 (3H,
s), 1,06 (1H, m), 0,46 (2H, m); 0,23 (2H, m) ESIMS (MH^{+}):
472,10
Análisis calculado para
C_{26}H_{25}N_{5}O_{2}S. 0,5 CH_{3}OH: C, 65,27; H, 5,58;
N, 14,36; Encontrado: C, 65,52; H, 5,58; N, 14,12.
Este material se preparó por la reacción de
(3R)-1-[(7-clorotieno[3,2-b]piridin-2-il)carbonil]pirrolidin-3-ol
4 a (0,083 g, 0,29 mmol) con
6-hidroxi-N,1,2-trimetil-1H-indol-3-carboxamida
55 b (0,075 g, 0,29 mmol) y Cs_{2}CO_{3} (0,094 g, 0,29 mmol)
de una manera como se describe previamente para el ejemplo 1 para
dar un sólido amarillo pálido (0,050 g, 34%). ^{1}H RMN (300 MHz,
CD_{3}OD) \delta 8,50 (1H, d, J = 5,3 Hz), 7,83 (1H, s), 7,73
(1H, d, J = 8,7 Hz), 7,50 (1H, d, J = 4,7 Hz), 7,42 (1H, d, J = 2,1
Hz), 6,99 (1H, d, J = 2,1 8,7 Hz), 4,53 (1H, m), 3,96 (2H, m), 3,65
(2H, m), 3,61 (3H, s), 3,10 (4H, m), 2,35 (3H, s), 1,09 (1H, m),
0,88 (2H, m); 0,45 (2H, m); ESIMS (MH^{+}): 505,20
Análisis calculado para
C_{27}H_{28}N_{4}O_{4}S. 0,25 CH_{2}Cl_{2}: C, 62,24; H,
4,56; N, 10,66; Encontrado: C, 62,10; H, 5,74; N, 10,33.
Este material se preparó por la reacción de
2-[2-(7-clorotieno[3,2-b]piridin-2-il)-1,3-tiazol-4-il]propan-2-ol
40 a (0,102 g, 0,33 mmol) con
N-(ciclopropilmetil)-6-hidroxi-1,2-dimetil-1H-indol-3-carboxamida
55 b (0,085 g, 0,33 mmol) y Cs_{2}CO_{3} (0,108 g, 0,33 mmol)
de una manera como se describe previamente para el ejemplo 1.
^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,50
(1H, d, J = 5,5 Hz), 8,12 (1H, s), 7,83 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,73
(1H, t, J = 5,8 Hz), 7,58 (1H, s), 7,54 (1H, d, J = 2,1 Hz), 7,05
(1H, dd, J = 2,1 8,6 Hz), 6,59 (1H, d, J = 5,5 Hz), 3,68 (3H, s),
3,17 (2H, t, J = 6,1 Hz), 2,61 (3H, s), 1,50 (6H, s), 1,08 (2H, m),
0,43 (2H, m); 0,25 (2H, m); ESIMS (MH^{+}): 533,15
Análisis calculado para
C_{28}H_{28}N_{4}O_{3}S_{2}. 0,25 H_{2}O: C, 62,60; H,
5,35; N, 10,43; Encontrado: C, 62,65; H, 5,37; N, 10,20.
Este material se preparó a partir de ácido
1,2-dimetil-6-metoxi-1H-indol-3-carboxílico
16 c, cloruro de tionilo y propilamina de una manera como se
describe previamente para el ejemplo 9 d. ^{1}H RMN (300 MHz,
CDCl_{3}) \delta 7,55 (1H, d, J = 8,6 Hz), 6,84 (1H, dd, J =
2,2, 8,6 Hz), 6,78 (1H, d, J = 2,2 Hz), 5,87 (1H, s ancho), 3,87
(3H, s), 3,63 (3H, s), 3,45 (2H, m), 2,69 (3H, s), 1,67 (2H, m),
1,02 (3H, t, J = 7,4 Hz) LCMS (ESI+) [M+H]/z) Calculado 261,
encontrado 261.
Este material se preparó a partir de propilamida
del ácido
6-metoxi-1,2-dimetil-1H-indol-3-carboxílico
18 a, por tratamiento con BBr_{3}, de una manera como se describe
previamente para el ejemplo 1 d. ^{1}H RMN (300 MHz, CD_{3}OD)
\delta 7,50 (1H, d, J = 8,7 Hz), 6,74 (1H, d, J = 1,9 Hz), 6,68
(1H, dd, J = 1,9, 8,7 Hz), 3,61 (3H, s), 3,32 (2H, m), 2,58 (3H,
s), 1,66 (2H, m), 1,01 (3H, t, J = 7,4 Hz) LCMS (ESI+) [M+H]/z)
Calculado 247, encontrado 247.
Este material se preparó por la reacción de
(7-cloro-tieno[3,2-b]piridin-2-il)-(3-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-metanona
3 a (0,127 g, 0,43 mmol) con propilamida del ácido
6-hidroxi-1,2-dimetil-1H-indol-3-carboxílico
58 b (0,070 g, 0,285 mmol) y Cs_{2}CO_{3} (0,099 g, 0,35 mmol)
de una manera como se describe previamente para el ejemplo 1 para
dar 30 mg (14% de rendimiento) de un sólido amarillo pálido. ^{1}H
RMN (CD_{3}OD) \delta 8,33 (1H, d, J = 5,1 Hz),
7,69-7,75 (2H, m), 7,24 (1H, s), 6,9 (1H, d, J = 8,1
Hz), 6,56 (1H, d, J = 5,1 Hz), 4,22 (1H, m),
3,64-3,78 (4H, m), 3,56 (3H, s),
3,20-3,31 (2H, m), 2,52 (3H, s),
1,90-1,98 (4H, m), 1,62-1,55 (2H,
m), 0,95-0,90 (3H, m). ESIMS (MH^{+}): 507,20.
Análisis calculado para
C_{27}H_{30}N_{4}O_{4}S. 1,0 CH_{3}OH: C, 62,43; H, 6,36;
N, 10,40. Encontrado: C, 62,44; H, 6,13; N, 10,13.
Este material se preparó por la reacción de
7-cloro-2-[(R)-3-hidroxipirrolidina-1-carbonil]tieno[3,2-b]piridinina
4 a con propilamida del ácido
6-hidroxi-1,2-dimetil-1H-indol-3-carboxílico
58 b y Cs_{2}CO_{3} de una manera como se describe previamente
para el ejemplo 1. ^{1}H RMN (300 MHz, CD_{3}OD) \delta 8,50
(1H, d, J = 5,6 Hz), 7,96 (1H, d, J = 17,3 Hz), 7,86 (1H, d, J =
8,7 Hz), 7,40 (1H, s), 7,06 (1H, d, J = 10,7 Hz), 6,72 (1H, d, J =
5,6 Hz), 4,61-4,53 (1H, m),
4,15-4,00 (2H, m), 3,91-3,73 (3H,
m), 3,73 (3H, s), 3,53-3,40 (2H, m), 2,67 (3H, s),
2,28-2,07 (2H, m), 1,78-1,69 (2H,
m), 1,18-1,04 (3H, m). LCMS (ESI+) [M+H]/z.
Calculado 493, encontrado 493.
Análisis C_{26}H_{28}N_{4}O_{4}S. 0,3
CH_{2}Cl_{2}: C, H, N.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Este material se preparó por la reacción de
7-cloro-2-(1,3-tiazol-2-il)tieno[3,2-b]piridina
41 a (0,078 g, 0,314 mmol) con
6-hidroxi-1,2-dimetil-N-propil-1H-indol-3-carboxamida
58 b (0,076 g, 0,31 mmol) y Cs_{2}CO_{3} (0,101 g, 0,31 mmol)
de una manera como se describe previamente para el ejemplo 1 para
dar un sólido amarillo (0,035 g, 24%). ^{1}H RMN (300 MHz,
CDCl_{3}) \delta 8,46 (1H, d, J = 5,3 Hz), 7,92 (1H, s), 7,88
(1H, d, J = 3,2 Hz), 7,74 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,42 (1H, d, J = 3,2
Hz), 7,17 (1H, d, J = 1,7 Hz), 7,05 (1H, dd, J = 1,7, 8,7 Hz), 6,55
(1H, d, J = 5,3 Hz), 5,90 (1H, m), 3,66 (3H, s), 3,47 (2H, m), 2,73
(3H, s), 1,69 (2H, m), 1,03 (3H, t, J = 7,4 Hz); ESIMS (MH^{+}):
463,10.
Análisis Calculado para
C_{24}H_{22}N_{4}O_{2}S_{2}. 0,05 CH_{2}Cl_{2}: C,
61,87; H, 4,77; N, 12,00; Encontrado: C, 61,90; H, 4,77; N,
11,90.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Este material se preparó a partir de
7-cloro-2-(1-metil-1H-imidazol-2-il)tieno[3,2-b]piridina
1 e con propilamida del ácido
6-hidroxi-1,2-dimetil-1H-indol-3-carboxílico
58 b y Cs_{2}CO_{3}, de una manera como se describe previamente
para el ejemplo 1. ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,42
(1H, d, J = 5,5 Hz), 7,82 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,76 (1H, s), 7,37
(1H, d, J = 1,8 Hz), 7,30 (1H, s), 7,08 (1H, s), 7,03 (1H, dd, J =
1,8, 8,7 Hz), 6,65 (1H, d, J = 5,5 Hz), 4,01 (3H, s), 3,70 (3H, s),
3,39 (2H, m), 2,64 (3H, s), 1,70 (2H, m), 1,03 (3H, m). LCMS (ESI+)
[M+H]/z Calculado 460, encontrado 460.
Análisis (C_{25}H_{25}N_{5}O_{2}S. 1,0
CH_{3}OH), C, H, N.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Este material se preparó por la reacción de
ácido
6-metoxi-1,2-dimetil-1H-indol-3-carboxílico
(1,12 g, 5,11 mmol) 16 c con cloruro de oxalilo (0,682 g, 13,6
mmol) y butan-1-amina (1,51 ml,
15,33 mmol) de una manera como se describe previamente para el
ejemplo 16 d para dar un sólido amarillo (0,990 g, 71%). ^{1}H RMN
(300 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,01 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,31 (1H,
dd, J = 2,3, 8,6 Hz), 7,25 (1H, d, J = 2,3 Hz), 6,32 (1H, s), 4,34
(3H, s), 4,09 (3H, s), 3,95 (2H, m), 3,16 (3H, s), 2,10 (2H, m),
1,92 (2H, m), 1,44 (3H, t, J = 7,4 Hz); ESIMS (MH^{+}):
275,15.
Este material se preparó por la reacción de
butilamida del ácido
6-metoxi-1,2-dimetil-1H-indol-3-carboxílico
62 a (0,78 g, 2,84 mmol) con BBr_{3} 1,0 M en CH_{2}Cl_{2}
(8,53 ml, 8,53 mmol) de una manera como se describe previamente
para el ejemplo 1 d para dar un sólido blancuzco (0,623 g, 96%).
^{1}H RMN (300 MHz, CD_{3}OD) \delta 7,40 (1H, d, J = 8,5
Hz), 6,64 (1H, d, J = 2,1 Hz), 6,59 (1H, dd, J = 2,1, 8,5 Hz), 3,50
(3H, s), 3,29 (2H, m), 2,48 (3H, s), 1,54 (2H, m), 1,36 (2H, m),
0,90 (3H, t, J = 7,3 Hz); ESIMS (MH^{+}): 261,15.
Este material se preparó por la reacción de
7-cloro-2-(1,3-tiazol-2-il)tieno[3,2-b]piridina
41 a (0,085 g, 0,33 mmol) con butilamida del ácido
6-hidroxi-1,2-dimetil-1H-indol-3-carboxílico
62 b (0,087 g, 0,33 mmol) y Cs_{2}CO_{3} (0,108 g, 0,33 mmol)
de una manera como se describe previamente para el ejemplo 1 para
dar un sólido amarillo (0,090 g, 57%). ^{1}H RMN (300 MHz,
CD_{3}OD) \delta 8,32 (1H, d, J = 5,5 Hz), 7,83 (1H, s), 7,78
(1H, d, J = 3,2 Hz), 7,72 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,63 (1H, d, J = 3,2
Hz), 7,28 (1H, d, J = 2,0 Hz), 6,94 (1H, dd, J = 2,0, 8,7 Hz), 6,56
(1H, d, J = 5,5 Hz), 3,59 (3H, s), 3,34 (2H, m), 2,54 (3H, s), 1,57
(2H, m), 1,38 (2H, m), 0,90 (3H, t, J = 7,4 Hz); ESIMS (MH^{+});
477,05.
Análisis Calculado para
C_{25}H_{24}N_{4}O_{2}S_{2}. 0,7 H_{2}O: C, 61,37; H,
5,23; N, 11,45; Encontrado: C, 61,34; H, 5,22; N, 11,11.
Este material se preparó por la reacción del
ácido
1,2-dimetil-6-metoxi-1H-indol-3-carboxílico
16 c con 3-hidroxipropilamina y cloruro de oxalilo
de una manera como se describe previamente para 16 d. ^{1}H RMN
(300 MHz, CD_{3}OD) \delta 7,52 (1H, d, J = 8,6 Hz), 6,73 (1H,
d, J = 2,1 Hz), 6,68 (1H, dd, J = 2,1, 8,6 Hz), 3,69 (2H, t, J = 6,1
Hz), 3,79 (3H, s), 3,63 (3H, s), 3,51 (2H, m), 2,57 (3H, s), 1,85
(2H, m), LCMS (ESI+) [M+H]/z Calculado 291, encontrado 291.
Este material se preparó por la reacción de
(3-metoxipropil)amida del ácido
6-metoxi-1,2-dimetil-1H-indol-3-carboxílico
63 a por tratamiento con BBr_{3} de una manera como se describe
previamente para 1 d. ^{1}H RMN (300 MHz, CD_{3}OD) \delta
7,52 (1H, d, J = 8,6 Hz), 6,73 (1H, d, J = 2,1 Hz), 6,68 (1H, dd, J
= 2,1, 8,6 Hz), 3,69 (2H, t, J = 6,1 Hz), 3,57 (3H, s), 3,51 (2H,
m), 2,57 (3H, s), 1,85 (2H, m), LCMS (ESI+) [M+H]/z Calculado 263,
encontrado 263.
Este material se preparó por la reacción de
2-(azetidin-1-il-carbonil)-7-clorotieno[3,2-b]piridina
25 a con (3-hidroxipropil)amida del ácido
6-hidroxi-1,2-dimetil-1H-indol-3-carboxílico
63 b y Cs_{2}CO_{3} de una manera como se describe previamente
para el ejemplo 1. ^{1}H RMN (300 MHz, CD_{3}OD) \delta 8,50
(1H, d, J = 5,5 Hz), 7,89 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,82 (1H, s), 7,40
(1H, s), 7,06 (1H, d, J = 6,6 Hz), 6,72 (1H, d, J = 5,5 Hz),
4,74-4,65 (2H, m), 4,31-3,68 (5H,
m), 3,60-3,55 (2H, m), 2,68 (3H, s),
2,54-2,46 (2H, m), 1,95-1,87 (2H,
m). LCMS (ESI+) [M+H]/z Calculado 478, encontrado 478.
Análisis (C_{25}H_{26}N_{4}O_{3}S. 0,9
CH_{2}Cl_{2}) C, H, N.
Este material se preparó por la reacción de
(7-cloro-tieno[3,2-b]piridin-2-il)-((R)-3-hidroxi-pirrolidin-1-il)metanona
4 a con (3-hidroxipropil)amida del ácido
6-hidroxi-1,2-dimetil-1H-indol-3-carboxílico
63 b y Cs_{2}CO_{3} de una manera como se describe previamente
para el ejemplo 1. ^{1}H RMN (300 MHz, CD_{3}OD) \delta 8,38
(1H, d, J = 5,5 Hz), 7,84-7,74 (2H, m), 7,28 (1H, d,
J = 2,1 Hz), 6,94 (1H, dd, J = 2,1, 8,6 Hz), 6,60 (1H, d, J = 5,5
Hz), 4,45-4,42 (1H, m), 3,93-3,91
(2H, m), 3,71-3,60 (8H, m), 3,45 (2H, m), 2,56 (3H,
s), 2,02-1,98 (2H, m), 1,72-1,68
(2H, m). LCMS (ESI+) [M+H]/z Calculado 509, encontrado 509.
Análisis (C_{26}H_{28}N_{4}O_{5}S. 0,6
CH_{2}Cl_{2}) C, H, N.
Este material se preparó a partir de la reacción
de
(7-cloro-tieno[3,2-b]piridin-2-il)pirrolidin-1-il-metanona
con (3-hidroxipropil)amida del ácido
6-hidroxi-1,2-dimetil-1H-indol-3-carboxílico
63 b y Cs_{2}CO_{3}, de una manera como se describe previamente
para el ejemplo 1. ^{1}H RMN (300 MHz, CD_{3}OD) \delta 8,44
(1H, d, J = 5,5 Hz), 7,85 (1H, s), 7,83 (1H, d, J = 10,0 Hz), 7,35
(1H, d, J = 1,9 Hz), 7,01 (1H, dd, J = 1,9, 8,5 Hz), 6,66 (1H, d, J
= 5,5 Hz), 3,88 (2H, m), 3,76 (7H, m), 3,54 (2H, m), 2,63 (3H, s),
1,83-2,10 (6H, m). LCMS (ESI+) [M+H]/z Calculado
493, encontrado 493.
Análisis (C_{26}H_{28}N_{4}O_{4}S. 0,5
CH_{3}OH) C, H, N.
Este material se preparó a partir de ácido
1,2-dimetil-6-metoxi-1H-indol-3-carboxílico
16 c, cloruro de oxalilo e isopropilamina de una manera como se
describe previamente para el ejemplo 16 d. ^{1}H RMN (300 MHz,
CDCl_{3}) \delta 7,53 (1H, d, J = 8,7 Hz), 6,85 (1H, dd, J =
2,3, 8,7 Hz), 6,77 (1H, d, J = 2,3 Hz), 4,35 (1H, m), 3,87 (3H, s),
3,63 (3H, s), 2,69 (3H, s), 1,30 (3H, s), 1,27 (3H, s). LCMS (ESI+)
[M+H]/z Calculado 261, encontrado 261.
Este material se preparó de isopropilamida del
ácido
6-metoxi-1,2-dimetil-1H-indol-3-carboxílico
66 a, por tratamiento con BBr_{3} de una manera como se describe
previamente para el ejemplo 1 d. ^{1}H RMN (300 MHz, CD_{3}OD)
\delta 7,47 (1H, d, J = 8,5 Hz), 6,74 (1H, d, J = 2,1 Hz), 6,67
(1H, dd, J = 2,1, 8,5 Hz), 4,22 (1H, m), 3,61 (3H, s), 2,56 (3H,
s), 1,28 (3H, s), 1,26 (3H, s). LCMS (ESI+) [M+H]/z Calculado 247,
encontrado 247.
Este material se preparó por reacción de
7-cloro-2-(1,3-tiazol-2-il)tieno[3,2-b]piridina
41 a (0,084 g, 0,33 mmol) con
6-hidroxi-N-isopropil-1,2-dimetil-1H-indol-3-carboxamida
66 b (0,082 g, 0,33 mmol) y Cs_{2}CO_{3} (0,116 g, 0,33 mmol)
para dar un sólido blancuzco (0,058 g, 38%). ^{1}H RMN (300 MHz,
CDCl_{3}) \delta 8,46 (1H, d, J = 5,4 Hz), 7,93 (1H, s), 7,88
(1H, d, J = 3,2 Hz), 7,73 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,42 (1H, d, J = 3,2
Hz), 7,17 (1H, d, J = 2,1 Hz), 7,07 (1H, dd, J = 2,1, 8,6 Hz), 6,54
(1H, d, J = 5,4 Hz), 5,71 (1H, d, J = 7,7 Hz), 4,36 (1H, m), 3,66
(3H, s), 2,72 (3H, s), 1,31 (6H, d, J = 6,6 Hz); ESIMS (MH+):
463,10.
Análisis Calculado para
C_{24}H_{22}N_{4}O_{2}S_{2}. 0,33 H_{2}O: C, 61,59; H,
4,87; N, 11,97; Encontrado: C, 61,48; H, 4,67; N, 11,86.
\newpage
Este material se preparó a partir de ácido
1,2-dimetil-6-metoxi-1H-indol-3-carboxílico
16 c, cloruro de oxalilo e isopropilamina de una manera como se
describe previamente para el ejemplo 16 d. ^{1}H RMN (300 MHz,
CDCl_{3}) \delta 7,56 (1H, d, J = 8,6 Hz), 6,85 (1H, dd, J =
2,2, 8,6 Hz), 6,78 (1H, d, J = 2,2 Hz), 3,87 (3H, s), 3,63 (3H, s),
3,32 (2H, m), 2,69 (3H, s), 1,93 (1H, m), 1,02 (3H, s), 1,00 (3H,
s). LCMS (ESI+) [M+H]/z Calculado 275, encontrado 275.
Este material se preparó de isobutilamida del
ácido
6-metoxi-1,2-dimetil-1H-indol-3-carboxílico
66 a, por tratamiento con BBr_{3} de una manera como se describe
previamente para el ejemplo 1 d. ^{1}H RMN (300 MHz, CD_{3}OD)
\delta 7,52 (1H, d, J = 8,5 Hz), 6,74 (1H, d, J = 2,3 Hz), 6,68
(1H, dd, J = 2,3, 8,5 Hz), 3,61 (3H, s), 3,22 (2H, m), 2,58 (3H,
s), 1,95 (1H, m), 1,02 (3H, s), 1,00 (3H, s). LCMS (ESI+) [M+H]/z
Calculado 261, encontrado 261.
Este material se preparó por reacción de
7-cloro-2-(1,3-tiazol-2-il)tieno[3,2-b]piridina
41 a (0,086 g, 0,34 mmol) con
6-hidroxi-N-isobutil-1,2-dimetil-1H-indol-3-carboxamida
67 b (0,087 g, 0,34 mmol) y Cs_{2}CO_{3} (0,120 g, 0,34 mmol)
para dar un sólido amarillo pálido (0,065 g, 40%). ^{1}H RMN (300
MHz, CDCl_{3}) \delta 8,46 (1H, d, J = 5,5 Hz), 7,93 (1H, s),
7,88 (1H, d, J = 3,2 Hz), 7,75 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,42 (1H, d, J
= 3,2 Hz), 7,18 (1H, d, J = 2,1 Hz), 7,06 (1H, dd, J = 2,1, 8,6 Hz),
6,55 (1H, d, J = 5,5 Hz), 5,95 (1H, s), 3,66 (3H, s), 3,35 (1H, t,
J = 6,4 Hz), 2,73 (3H, s), 1,95 (1H, m), 1,03 (6H, d, J = 6,8 Hz);
ESIMS (MH+): 477,05.
Análisis Calculado para
C_{25}H_{24}N_{4}O_{2}S_{2}. 0,4 H_{2}O; C, 62,06; H,
5,17; N, 11,58; Encontrado: C, 61,97; H, 5,00; N, 11,47.
Este material se preparó a partir de ácido
6-metoxi-1,2-dimetil-1H-indol-3-carboxílico
16 c (0,483 g, 2,20 mmol) con cloruro de oxalilo 2,0 M en
CH_{2}Cl_{2} (2,2 ml, 4,4 mmol) y
3-morfolin-4-il-propilamina
de una manera como se describe previamente para el ejemplo 16 d.
para dar un sólido blanco (0,445 g, 59%) ^{1}H RMN (300 MHz,
CDCl_{3}) \delta 7,60 (1H, d, J = 8,6 Hz), 6,82 (1H, dd, J =
2,3, 8,6 Hz), 6,77 (1H, d, J = 2,3 Hz), 6,71 (1H, s), 3,87 (3H, s),
3,62 (3H, s), 3,57 (6H, m), 2,69 (3H, s), 2,50 (2H, t, J = 6,6 Hz),
2,43 (4H, m), 1,81 (2H, m). ESIMS (MH^{+}) 346,20.
Este material se preparó de
6-metoxi-1,2-dimetil-N-(3-morfolin-4-il-propil)-1H-indol-3-carboxamida
66 a (0,445 g, 1,29 mmol) por tratamiento con BBr_{3} 1,0 M en
CH_{2}Cl_{2} (3,86 ml, 3,86 mmol) de una manera como se
describe previamente para el ejemplo 1 d. para dar un sólido blanco
(0,445 g, 59%) ^{1}H RMN (300 MHz, CD_{3}OD) \delta 7,49 (1H,
d, J = 8,6 Hz), 6,71 (1H, s), 6,64 (1H, dd, J = 2,2, 8,6 Hz), 3,87
(4H, m), 3,56 (3H, s), 3,47 (2H, t, J = 6,4 Hz),
3,10-3,24 (6H, m), 2,55 (3H, s), 2,00 (2H, m). ESIMS
(MH^{+}): 332,15.
Este material se preparó por reacción de
1-(7-clorotieno[3,2-b]piridin-2-il)propan-1-ona
51 a (0,074 g, 0,33 mmol) con
6-hidroxi-1,2-dimetil-N-(3-morfolin-4-il-propil)-1H-indol-3-carboxamida
68 b (0,110 g, 0,33 mmol) y Cs_{2}CO_{3} (0,108 g, 0,33 mmol).
de una manera como se describe previamente en el ejemplo 1 para dar
un sólido blanco (0,019 g, 11%).^{1}H RMN (300 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 8,58 (1H, d, J = 5,5 Hz),
8,47 (1H, s), 7,82 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,69 (1H, t, J = 5,6 Hz),
7,55 (1H, d, J = 2,1 Hz), 7,04 (1H, dd, J = 2,1, 8,5 Hz), 6,67 (1H,
d, J = 5,5 Hz), 3,67 (3H, s), 3,54 (4H, m), 3,20 (2H, q, J = 7,2
Hz), 2,60 (3H, s), 2,36 (8H, m), 1,71 (2H, m), 1,13 (3H, t, J = 7,2
Hz); ESIMS (MH^{+}): 521,15.
Análisis Calculado para
C_{28}H_{32}N_{4}O_{4}S. 1,5 H_{2}O: C, 61,40; H, 6,44; N,
10,23; Encontrado: C, 61,40; H, 6,13; N, 10,09.
Este material se preparó a partir de ácido
1,2-dimetil-6-metoxi-1H-indol-3-carboxílico
16 c, cloruro de oxalilo y propilamina de una manera como se
describe previamente para el ejemplo 16 d. ^{1}H RMN (300 MHz,
CDCl_{3}) \delta 8,34-8,37 (2H, m), 8,30 (1H,
d, J = 5,0 Hz), 7,78 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,71 (1H, d, J = 8,9 Hz),
7,03 (1H, m), 6,92 (1H, dd, J = 2,3, 8,9 Hz), 6,82 (1H, d, J = 2,3
Hz), 3,89 (3H, s), 3,68 (3H, s), 2,76 (3H, s). LCMS (ESI+) [M+H]/z
Calculado 296, encontrado 296.
Este material se preparó a partir de
piridin-2-il-amida
del ácido
6-metoxi-1,2-dimetil-1H-indol-3-carboxílico
69 a, por tratamiento con BBr_{3} de una manera como se describe
previamente para el ejemplo 1 d. ^{1}H RMN (300 MHz, CD_{3}OD)
\delta 8,29 (1H, m), 8,24 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,82 (1H, m), 7,64
(1H, d, J = 8,7 Hz), 7,12 (1H, m), 6,82 (1H, d, J = 2,2 Hz), 6,76
(1H, dd, J = 2,2, 8,7 Hz), 3,66 (3H, s), 2,69 (3H, s). LCMS (ESI+)
[M+H]/z Calculado 282, encontrado 282.
Este material se preparó por la reacción de
7-cloro-2-(1-metil-1H-imidazol-2-il)tieno[3,2-b]piridina
1 e con
piridin-2-il-amida
del ácido
6-hidroxi-1,2-dimetil-1H-indol-3-carboxílico
69 b y Cs_{2}CO_{3}, de una manera como se describe previamente
para el ejemplo 1. ^{1}H RMN (300 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 8,43 (1H, d, J = 5,5 Hz),
8,33 (1H, s), 8,20 (1H, d, J = 3,8 Hz), 7,75-7,95
(3H, m), 7,61 (1H, s), 7,40 (1H, s), 7,11 (2H, m), 7,03 (1H, s),
6,60 (1H, d, J = 5,5 Hz), 4,05 (3H, s), 3,73 (3H, s), 2,68 (3H, s).
LCMS (ESI+) [M+H]/z Calculado 495, encontrado 495.
Análisis (C_{27}H_{22}N_{6}O_{2}S. 1,0
H_{2}O) C, H, N.
Este material se preparó por la reacción de
7-cloro-2-(1,3-tiazol-2-il)tieno[3,2-b]piridina
41 a (0,117 g, 0,46 mmol) con
6-hidroxi-1,2-dimetil-N-piridin-2-il-1H-indol-3-carboxamida
69 b (0,130 g, 0,46 mmol) y Cs_{2}CO_{3} (0,150 g, 0,46 mmol)
de una manera como se describe previamente para el ejemplo 1 para
dar un sólido amarillo (0,151 g, 22%). ^{1}H RMN (300 MHz,
CDCl_{3}) \delta 8,48 (1H, d, J = 5,5 Hz), 8,38 (1H, s), 8,35
(1H, s), 8,30 (1H, d, J = 3,77 Hz), 7,95 (2H, s), 7,88 (1H, d, J =
3,2 Hz), 7,75 (1H, m), 7,42 (1H, d, J = 3,39 Hz), 7,22 (1H, d, J =
1,9 Hz), 7,12 (1H, dd, J = 1,9, 8,6 Hz), 7,04 (1H, dd, J = 5,1, 6,6
Hz), 6,56 (1H, d, J = 5,5 Hz), 3,70 (3H, m), 2,80 (3H, m); ESIMS
(MH^{+}): 498,05.
Análisis Calculado para
C_{26}H_{19}N_{5}O_{2}S_{2}. 0,1 H_{2}O: C, 62,53; H,
3,88; N, 14,02; Encontrado: C, 62,44; H, 3,96; N, 13,83.
A una disolución de
6-metoxi-2-metil-1H-indol
(1 g, 6,2 mmol) (preparada según JACS 1989, 110, 2242) en 25 ml de
THF se añadió TFAA (1,56 g, 7,44 mmol) con enfriamiento en un baño
de hielo. La mezcla se calentó hasta temperatura ambiente y se
agitó durante dos horas y se concentró a vacío. El residuo se
purificó adicionalmente por cromatografía en columna (eluyendo con
CH_{2}Cl_{2}) para dar 1,34 g de producto en forma de sólido
amarillo pálido (rendimiento del 82%). ^{1}H RMN (300 MHz,
CDCl_{3}) \delta 7,90 (1H, d, J = 8,9 Hz), 6,87 (1H, dd, J =
2,2, 8,9 Hz), 6,80 (1H, d, J = 2,2 Hz), 3,82 (3H, s), 2,69 (3H,
s).
A una disolución de
2,2,2-trifluoro-1-(6-metoxi-2-metil-1H-indol-3-il)etanona
71 a (1,3 g, 5,05 mmol) en 20 ml de THF anhidro se añadió yoduro de
etilo (2,36 g, 15,15 mmol) e hidruro de sodio (404 mg, al 60% en
aceite mineral, 10,1 mmol) con enfriamiento en un baño de hielo. La
mezcla se calentó lentamente hasta temperatura ambiente y se agitó
durante unas cuatro horas adicionales. La reacción se enfrió
rápidamente con agua y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica
combinada se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y concentró en
un rotavapor. El residuo se purificó por cromatografía en columna
(eluyendo con EtOAc al 20-30% en hexanos) para dar
un aceite marrón (580 mg, 40% de rendimiento). ^{1}H RMN (300 MHz,
CDCl_{3}) \delta 7,91 (1H, d, J = 8,9 Hz), 6,93 (1H, dd, J =
2,3, 8,9 Hz), 6,82 (1H, d, J = 2,3 Hz), 4,18 (2H, m), 3,88 (3H, s),
2,76 (3H, s), 1,40 (3H, m).
A una disolución de
1-(1-etil-6-metoxi-2-metil-1H-indol-3-il)-2,2,2-trifluoroetanona
71 b (580 mg, 2,03 mmol) en 10 ml de etanol se añadió una
disolución de KOH (1,1 g, 20 mmol) en 10 ml de agua. La mezcla se
calentó a reflujo durante 1 hora y se enfrió hasta temperatura
ambiente. Se añadió HCl concentrado para ajustar el pH a 1. La
mezcla se extrajo con EtOAc y la capa orgánica combinada se secó
sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y concentró a vació. El residuo
se purificó adicionalmente por cromatografía en columna (eluyendo
con MeOH al 1-2% en CH_{2}Cl_{2}) para dar 350
mg de producto en forma de sólido marrón (rendimiento del 74%).
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,07 (1H, d, J = 8,7 Hz),
6,90 (1H, dd, J = 2,2, 8,7 Hz), 6,80 (1H, d, J = 2,2 Hz), 4,14 (2H,
q, J = 7,2 Hz), 3,88 (3H, s), 2,77 (3H, s), 1,37 (3H, t, J = 7,2
Hz).
Este material se preparó por la reacción de
ácido
1-etil-6-metoxi-2-metil-1H-indol-3-carboxílico
71 c (350 mg, 1,5 mmol), cloruro de oxalilo (1,1 ml, disolución 2,0
M) y metilamina (1,5 ml, disolución 2,0 M) de una manera como se
describe previamente para el ejemplo 16 d para dar 350 mg de
producto en forma de sólido beis (rendimiento del 95%). ^{1}H RMN
(300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,56 (1H, d, J = 8,7 Hz), 6,84 (1H,
dd, J = 2,3, 8,7 Hz), 6,80 (1H, d, J = 2,3 Hz), 5,84 (1H, s ancho),
4,10 (2H, q, J = 7,2 Hz), 3,87 (3H, s), 3,03 (3H, d, J = 4,9 Hz),
2,70 (3H, s), 1,33 (3H, t, J = 7,2 Hz).
Este material se preparó a partir de metilamida
del ácido
1-etil-6-metoxi-2-metil-1H-indol-3-carboxílico
71 d (350 mg, 1,42 mmol) por tratamiento con BBr_{3} de una
manera como se describe previamente para el ejemplo 1 d para dar
280 mg de producto en forma de sólido blanco (rendimiento del 85%).
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,48 (1H, d, J = 8,3
Hz), 6,73-6,77 (2H, m), 6,01 (1H, s ancho), 4,04
(2H, q, J = 7,2 Hz), 3,03 (3H, d, J = 4,9 Hz), 2,66 (3H, s), 1,31
(3H, t, J = 7,2 Hz).
Este material se preparó por la reacción de
2-(azetidin-1-il-carbonil)-7-clorotieno[3,2-b]piridina
25 a con metilamida del ácido
1-etil-6-hidroxi-2-metil-1H-indol-3-carboxílico
71 e y Cs_{2}CO_{3} de una manera como se describe previamente
para el ejemplo 1. ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,47
(1H, d, J = 5,5 Hz), 7,75 (2H, m), 7,16 (1H, d, J = 1,7 Hz), 7,01
(1H, dd, J = 1,7, 8,4 Hz), 6,56 (1H, d, J = 5,5 Hz), 5,91 (1H, s
ancho), 4,59 (2H, m), 4,28 (2H, m), 4,11 (2H, m), 3,05 (3H, d, J =
4,0 Hz), 2,72 (3H, s), 2,45 (2H, m), 1,33 (3H, m). LCMS (ESI+)
[M+H]/z Calculado 449, encontrado 449.
Análisis (C_{24}H_{24}N_{4}O_{3}S. 0,5
H_{2}O. 0,25 MeOH) C, H, N.
Este material se preparó por la reacción de
7-cloro-2-(1-metil-1H-imidazol-2-il)tieno[3,2-b]piridina
1 e con metilamida del ácido
1-etil-6-hidroxi-2-metil-1H-indol-3-carboxílico
71 e y Cs_{2}CO_{3} de una manera como se describe previamente
para el ejemplo 1. ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,44
(1H, d, J = 5,4 Hz), 7,74 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,68 (1H, s), 7,18
(1H, d, J = 1,9 Hz), 7,14 (1H, s), 7,05 (1H, d, J = 1,9 Hz), 7,02
(1H, s), 6,54 (1H, d, J = 5,4 Hz), 5,92 (1H, s ancho), 4,11 (2H, m),
3,96 (3H, s), 3,05 (3H, d, J = 4,7 Hz), 2,72 (3H, s), 1,33 (3H, m).
LCMS (ESI+) [M+H]/z Calculado 446, encontrado 446.
Análisis (C_{24}H_{23}N_{5}O_{2}S. 0,5
H_{2}O. 0,5 MeOH) C, H, N.
A una disolución de éster
t-butílico del ácido
(5-metoxi-2-metil-fenil)carbámico
(6,95 g, 29,3 mmol) en 100 ml de THF enfriado a -45ºC se añadió
sec-BuLi (45 ml, 58,5 mmol) lentamente para mantener
la temperatura más baja de -45ºC. La mezcla de reacción se agitó y
calentó a -20ºC, a continuación se enfrió a -45ºC y se añadió
propionaldehído (2,67 ml, 36,63 mmol). La mezcla de reacción se
agitó y calentó hasta temperatura ambiente durante 1 h, se enfrió
rápidamente con HCl 1 N y se extrajo con EtOAc, se secó sobre
MgSO_{4} y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía
flash en columna (EtOAc al 10-15% en hexano) para
dar un aceite incoloro (3,40 g, 39%). ^{1}H RMN (CDCl_{3})
\delta 7,96 (1H, s), 7,44 (1H, s), 6,96-7,00 (1H,
m), 6,55 (1H, m), 3,80 (3H, s), 2,60-2,76 (2H, m),
1,93-1,95 (2H, m), 1,50 (9H, s),
0,93-1,01 (4H, m). ESIMS (MNa^{+}): 318,20.
A una disolución del reactivo de
Dess-Martin (2,82 g, 6,68 mmol) en 80 ml de THF
enfriado a 0ºC se añadió éster t-butílico del ácido
[2-(2-hidroxi-butil)-5-metoxi-fenil]carbámico
73 a (1,64 g, 5,57 mmol) en 20 ml de THF. La mezcla de reacción se
agitó y calentó hasta temperatura ambiente durante 2 h, se enfrió
rápidamente con NaHCO_{3} medio saturado, se extrajo con EtOAc.
La capa orgánica se secó sobre MgSO_{4} y se concentró. El
residuo se purificó por cromatografía flash en columna (EtOAc al
10-15% en hexano) para dar un aceite incoloro (1,36
g, 84%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,67 (1H, s ancho), 7,48
(1H, s), 6,99-7,03 (1H, m),
6,56-6,60 (1H, m), 3,79 (3H, s), 3,59 (2H, s),
2,53-2,61 (2H, q, J = 7,2 Hz), 1,51 (9H, s), 1,02
(3H, t, J = 7,2 Hz). ESIMS (MNa^{+}): 316,10.
A una disolución de éster
t-butílico del ácido
[5-metoxi-2-(2-oxo-butil)-fenil]carbámico
73 b (1,36 g, 4,65 mmol) en 10 ml de THF se añadió 4 ml de TFA. La
mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 5 h, se
enfrió rápidamente con 50 ml de H_{2}O y se extrajo con EtOAc. La
capa orgánica se secó sobre MgSO_{4} y se concentró. El residuo
se purificó por cromatografía flash en columna (EtOAc al
10-15% en hexano) para dar un sólido amarillo
pálido (1,36 g, 73%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,75 (1H, s
ancho), 7,49 (1H, d, J = 8,6 Hz), 6,81 (1H, s), 6,73 (1H, d, J =
8,6 Hz), 3,83 (3H, s), 2,75 (2H, q, J = 7,5 Hz), 1,32 (3H, t, J =
7,5 Hz). ESIMS (MH^{+}): 272,10.
A una disolución de
2-etil-6-metoxi-1H-indol
73 c (1,79 g, 10,2 mmol) en 50 ml de THF a 0ºC se añadió TFAA (1,58
ml, 11,22 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 0ºC durante 1 h, a
continuación se concentró y se secó a vacío, y que se usó sin
purificación. ESIMS (MH^{+}): 272,10. El residuo anterior se
disolvió en 25 ml de THF y se enfrió a 0ºC, se añadió MeI (1,59 ml,
25,5 mmol) y NaH (60%, 0,816 g, 20,4 mmol). La reacción se agitó a
temperatura ambiente durante 1 h, se enfrió rápidamente con H_{2}O
y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se secó sobre MgSO_{4},
y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía flash en
columna (EtOAc al 25% en hexano) para dar un sólido de color
amarillo (2,42 g, 73%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,88 (1H,
d, J = 8,9 Hz), 6,94 (1H, dd, J = 2,4, 8,9 Hz), 6,81 (1H, s), 3,88
(3H, s), 3,72 (3H, s), 3,20 (2H, q, J = 7,5 Hz), 1,27 (3H, t, J =
7,5 Hz). ESIMS (MH^{+}): 286,10.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió KOH (1,9 g, 33,49 mmol) en 20 ml de
H_{2}O a una disolución de
1-(2-etil-6-metoxi-1-metil-1H-indol-3-il)-2,2,2-trifluoroetanona
73 d (2,42 g, 8, 47 mmol) en 20 ml de EtOH. La mezcla de reacción
se calentó a reflujo durante 8 h y se concentró. El residuo se
disolvió en H_{2}O, se acidificó con HCl 1 N hasta pH 1 y se
filtró. El sólido se purificó por cromatografía flash en columna
(CH_{3}OH al 2-5% en CH_{2}Cl_{2}) para dar un
sólido de color amarillo (1,3 g, 72%). ^{1}H RMN (CDCl_{3})
\delta 11,88 (1H, s ancho), 7,82 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,04 (1H,
s), 6,77 (1H, d, J = 8,7 Hz), 3,80 (3H, s), 3,70 (3H, s), 3,51 (2H,
q, J = 7,4 Hz), 1,15 (3H, t, J = 7,4 Hz). ESIMS (MH^{+}):
234,05.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió cloruro de tionilo (0,383 ml, 4,45
mmol) a una disolución del ácido
2-etil-6-metoxi-1-metil-1H-indol-3-carboxílico
73 e (0,347 g, 1,48 mmol). La mezcla de reacción se calentó a
reflujo durante 30 min y se concentró. El residuo se disolvió en 5
ml de CH_{2}Cl_{2} y se añadió metilamina (2,0 M en THF, 2,22
ml, 4,44 mmol). la mezcla de reacción se agitó a temperatura
ambiente durante 1 h, a continuación se concentró. El residuo se
purificó por cromatografía en columna (CH_{3}OH al
2-5% en CH_{2}Cl_{2}) para dar un sólido de
color amarillo (0,267 g, 73%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta
7,47 (1H, d, J = 8,7 Hz), 6,80 (1H, s), 6,69 (1H, d, J = 8,7 Hz),
3,47 (3H, s), 3,58 (3H, s), 3,00 (2H, q, J = 7,4 Hz), 2,83 (3H, s),
1,14 (3H, t, J = 7,4Hz). ESIMS (MH^{+}): 247,10.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una disolución de metilamida del ácido
2-etil-6-metoxi-1-metil-1H-indol-3-carboxílico
73 f (0,267 g, 1,08 mmol) en 15 ml de CH_{2}Cl_{2} a 0ºC se
añadió BBr_{3} (1,0 M en CH_{2}Cl_{2}, 3,25 ml, 3,25 mmol).
La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h,
se enfrió rápidamente con NH_{4}OH saturado para conseguir pH 10.
La mezcla se diluyó con H_{2}O y se extrajo con CH_{3}OH al 10%
en CH_{2}Cl_{2}. La capa orgánica se secó sobre MgSO_{4} y se
concentró. El residuo se purificó por cromatografía flash en
columna (CH_{3}OH al 3-5% en CH_{2}Cl_{2})
para dar un sólido de color amarillo pálido (0,170 g, 68%). ^{1}H
RMN (CDCl_{3}) \delta 7,40 (1H, d, J = 8,5 Hz), 6,65 (1H, s),
6,59 (1H, d, J = 8,5 Hz), 3,53 (3H, s), 3,28 (2H, q, J = 7,5 Hz),
2,82 (3H, s), 1,13 (3H, t, J = 7,5Hz). ESIMS (MH^{+}): 233,15.
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El material se preparó por la reacción de
(7-cloro-tieno[3,2-b]piridin-2-il)-(3-hidroxi-pirrolidin-1-il)metanona
4 a (0,146 g, 0,517 mmol) con metilamida del ácido
2-etil-6-hidroxi-1-metil-1H-indol-3-carboxílico
73 g (0,080 g, 0,344 mmol) y Cs_{2}CO_{3} (0,112 g, 0,344 mmol)
de una manera como se describe previamente para el ejemplo 1 para
dar 30 mg (rendimiento del 18%) de un sólido amarillo pálido.
^{1}H RMN (CD_{3}OD) \delta 8,34 (1H, d, J = 5,5 Hz),
7,69-7,70 (2H, m), 7,26 (1H, s), 6,91 (1H, d, J =
6,8 Hz), 6,65 (1H, d, J = 5,5 Hz), 4,39 (1H, m), 3,90 (2H, m),
3,67-3,61 (5H, m), 2,99 (2H, m), 2,86 (3H, m), 2,00
(2H, m), 1,14-1,19 (3H, m). ESIMS (MH^{+}):
479,10.
Análisis Calculado para
C_{25}H_{26}N_{4}O_{4}S. 0,55 CH_{2}Cl_{2}: C, 58,42; H,
5,20; N, 10,67. Encontrado: C, 58,47; H, 5,43; N, 11,31.
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Este material se preparó por la reacción de
7-cloro-2-(1-metil-1H-imidazol-2-il)tieno[3,2-b]piridina
1 e (0,084 g, 0,34 mmol) con
2-etil-6-hidroxi-N,1-dimetil-1H-indol-3-carboxamida
73 g (0,078 g, 0,33 mmol) y Cs_{2}CO_{3} (0,111 g, 0,34 mmol)
de una manera como se describe previamente para el ejemplo 1 para
dar un sólido blancuzco (0,058 g, 40%). ^{1}H RMN (300 MHz,
CD_{3}OD) \delta 8,27 (1H, d, J = 5,4 Hz), 7,68 (1H, d, J = 8,6
Hz), 7,59 (1H, s), 7,24 (1H, d, J = 1,9 Hz), 7,17 (1H, s), 6,96
(1H, s), 6,90 (1H, dd, J = 1,9, 8,6 Hz), 6,50 (1H, d, J = 5,4 Hz),
3,87 (3H, s), 3,58 (3H, s), 3,01 (2H, m), 2,85 (3H, s), 1,14 (3H,
m). HRMS (MH^{+}): Calculado: 446,1655; Encontrado: 446.1651.
\vskip1.000000\baselineskip
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Este material se preparó a partir de ácido
6-metoxi-1-metil-1H-indol-3-carboxílico
16 b (2,39 g, 10,9 mmol), cloruro de oxalilo y metilamina de una
manera como se describe previamente para el ejemplo 16 d para dar un
sólido marrón (1,08 g, 45%). ^{1}H RMN (300 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 7,97 (1H, d, J = 8,7 Hz),
7,76 (2H, m), 6,99 (1H, d, J = 2,3 Hz), 6,77 (1H, dd, J = 2,3, 8,7
Hz), 3,80 (3H, s), 3,76 (3H, s), 2,74 (3H, s); ESIMS (MH^{+}):
219,05.
Se añadió N-clorosuccinimida
(0,150 g, 1,12 mmol) a una disolución de
6-metoxi-N,1-dimetil-1H-indol-3-carboxamida
75 a (0,243 g, 1,11 mmol) en CCl_{4} (10 ml) y DMF (3 ml). La
mezcla de reacción se calentó a 60ºC durante 3 h y se concentró. El
residuo se purificó por cromatografía en fase inversa eluyendo con
CH_{3}OH al 0-1% en EtOAc y CH_{2}Cl_{2} 1:1
para dar un aceite de color marrón (0,243 g, rendimiento del 87%);
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,61 (1H, d, J = 8,6
Hz), 6,38 (1H, d, J = 8,6 Hz), 6,19 (1H, s), 3,35 (3H, s), 2,96
(3H, s), 2,52 (3H, s); ESIMS (MH^{+}): 253,05.
Este material se preparó por reacción de
2-cloro-6-metoxi-N,1-dimetil-1H-indol-3-carboxamida
75 b (0,38 g, 1,4 mmol) con BBr_{3} 1,0 M en CH_{2}Cl_{2}
(4,19 ml, 4,19 mmol) de una manera como se describe previamente
para el ejemplo 1 d para dar un sólido blancuzco (0,195 g, 85%).
^{1}H RMN (300 MHz, CD_{3}OD) \delta 7,61 (1H, d, J = 8,3
Hz), 6,55 (1H, s), 6,62 (1H, d, J = 2,1 Hz), 3,56 (3H, s), 2,85 (3H,
s); ESIMS (MH^{+}): 239,00.
Este material se preparó por la reacción de
2-[2-(7-clorotieno[3,2-b]piridin-2-il)-1,3-tiazol-4-il]propan-2-ol
40 a (0,102 g, 0,33 mmol) con
2-cloro-6-hidroxi-N,1-dimetil-1H-indol-3-carboxamida
75 c (0,085 g, 0,33 mmol) y Cs_{2}CO_{3} (0,108 g, 0,33 mmol)
de una manera como se describe previamente para el ejemplo 1 para
dar un sólido blancuzco (0,039 g, 21%). ^{1}H RMN (300 MHz,
CDCl_{3}) \delta 8,40 (1H, d, J = 5,5 Hz), 8,31 (1H, d, J = 8,3
Hz), 7,82 (1H, m), 7,20 (1H,s), 7,14 (1H, s), 7,07 (2H, m), 6,47
(1H, d, J = 5,5 Hz), 6,34 (1H, m), 3,69 (3H, s), 3,01 (3H, d, J =
4,7 Hz), 1,60 (6H, s).
Análisis Calculado para
C_{24}H_{21}N_{4}O_{3}S_{2}Cl. 0,6 H_{2}O. CH_{3}OH: C
54,71; H, 4,53; N, 10,36; Encontrado: C, 54,56; H, 4,45; N,
10,17.
A una disolución de
4-yodo-3-nitroanisol
(5 g, 17,9 mmol) en 100 ml de metanol se añadió FeCl_{3} (50 mg,
0,3 mmol) y carbón activado (40 mg). La mezcla se calentó a reflujo
y se añadió gota a gota hidracina hidrato (1,75 g, 35 mmol). La
mezcla se calentó a reflujo durante unas 8 horas adicionales y se
enfrió hasta temperatura ambiente, se filtró a través de Celite. El
filtrado se concentró y purificó por cromatografía en columna
(eluyendo con EtOAc al 10% en hexanos) para dar 4,05 g de producto
en forma de aceite amarillo pálido (rendimiento del 91%). ^{1}H
RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,47 (1H, d, J = 8,7 Hz), 6,31
(1H, d, J = 2,8 Hz), 6,13 (1H, dd, J = 2,8, 8,7 Hz), 3,73 (3H,
s).
A una disolución de
2-yodo-5-metoxi-fenilamina
76 a (4,05 g, 16,3 mmol) en 10 ml de CH_{2}Cl_{2} anhidro se
añadió TFAA (4,1 g, 19,5 mmol). La mezcla se agitó a 36ºC durante la
noche, la TLC indicó que quedaba algo del material de partida. Se
añadió TFAA adicional (4,1 g, 19,5 mmol) y se agitó a 38ºC durante
otras 24 horas. La mezcla se concentró en rotovapor y se purificó
por cromatografía en columna (eluyendo con EtOAc al
5-10% en hexanos) para dar 4,6 g de producto
(rendimiento del 81%). ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta
7,92 (1H, d, J = 2,8 Hz), 7,66 (1H, d, J = 8,9 Hz), 6,59 (1H, dd, J
= 2,8, 8,9 Hz), 3,82 (3H, s).
Una disolución de
2,2,2-trifluoro-N-(2-yodo-5-metoxi-fenil)acetamida
76 b (4,6 g, 13,3 mmol) y (trifenilfosforanilideno)acetato
de metilo (8,7 g, 25 mmol) en 50 ml de tolueno se llevó a reflujo
durante 5 horas y se enfrió a temperatura ambiente. La disolución
se concentró a vacío y se purificó por cromatografía en columna
(eluyendo con EtOAc al 2-6% en hexanos) para dar
4,8 g de producto (rendimiento del 87%). ^{1}H RMN (300 MHz,
CDCl_{3}) \delta 9,57 (1H, s), 7,68 (1H, d, J = 8,8 Hz), 6,83
(1H, d, J = 2,8 Hz), 6,57 (1H, dd, J = 2,8, 8,8 Hz), 5,43 (1H, s),
4,23 (2H, m), 3,76 (3H, s), 1,55 (3H, s), 1,31 (3H, m).
Una mezcla de éster etílico del ácido
4,4,4-trifluoro-3-(2-yodo-5-metoxi-fenilamino)but-2-enoico
76 c (0,5 g, 1,2 mmol), PD(OAc)_{2} (22,4 mg, 0,1
mmol), PPh_{3} (52,5 mg, 0,2 mmol) y NaHCO_{3} (505 mg, 6 mmol)
en 5 ml de DMF se calentó a 120ºC en argón durante 24 horas y se
enfrió hasta temperatura ambiente La mezcla se vertió en EtOAc/agua
y se lavó con salmuera. La capa orgánica se secó sobre
Na_{2}SO_{4} y se concentró en rotovapor. El residuo se
purificó por cromatografía en columna para dar 217 mg de producto
(rendimiento del 63%). ^{1}H RMN (300 MHz, CD_{3}OD) \delta
8.00 (1H, d, J = 9,0 Hz), 6,96 (1H, d, J = 2,0 Hz), 6,90 (1H, dd, J
= 2,0, 9,0 Hz), 4,37 (2H, m), 3,84 (3H, s), 1,40 (3H, m).
Este material se preparó a partir de éster
etílico del ácido
6-metoxi-2-trifluorometil-1h-indol-3-carboxílico
76 d (1,64 g, 5,7 mmol) por tratamiento con NaH (274 mg, al 60% en
aceite mineral, 6,84 mmol) y yoduro de metilo (1,21 g, 8,55 mmol) y
NaH de una manera como se describe previamente para el ejemplo 16 b
para dar 1,5 g de producto (rendimiento del 87%). ^{1}H RMN (300
MHz, CDCl_{3}) \delta 7,96 (1H, dd, J = 3,7, 8,8 Hz), 6,94 (1H,
dd, J = 2,3, 9,1 Hz), 6,77 (1H, d, J = 2,1 Hz), 4,40 (2H, m), 3,89
(3H, s), 3,86 (3H, s), 1,41 (3H, m).
A una disolución de éster etílico del ácido
6-metoxi-1-metil-2-trifluorometil-1H-indol-3-carboxílico
76 e (1,5 g, 4,98 mmol) en 10 ml de THF y 5 ml de MeOH se añadió
una disolución de KOH (2,8 g, 50 mmol) en 5 ml de agua con
enfriamiento en un baño de hielo. La mezcla se calentó hasta
temperatura ambiente y se agitó durante la noche. Se añadió
disolución de HCl acuoso concentrado para ajustar el pH a 1. La
mezcla se extrajo con EtOAc y la capa orgánica combinada se secó
sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró. El residuo se
purificó adicionalmente por cromatografía en columna (eluyendo con
MeOH al 1-5% en CH_{2}Cl_{2}) para dar 880 mg
de producto (rendimiento del 65%). ^{1}H RMN (300 MHz, CD_{3}OD)
\delta 7,90 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,01 (1H, d, J = 2,1 Hz), 6,91
(1H, dd, J = 2,1, 9,0 Hz), 3,90 (3H, s), 3,88 (3H, s).
Este material se preparó a partir de ácido
6-metoxi-1-metil-2-trifluorometil-1H-indol-3-carboxílico
76 f (880 mg, 3,22 mmol), cloruro de oxalilo (3 ml, disolución 2,0
M) y metilamina (5 ml, disolución 2,0 M) de una manera como se
describe previamente para el ejemplo 16 d para dar 900 mg de
producto en forma de sólido blanco (rendimiento del 98%). ^{1}H
RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,62 (1H, d, J = 8,9 Hz), 6,88
(1H, dd, J = 2,1, 8,9 Hz), 6,73 (1H, d, J = 2,1 Hz), 5,80 (1H, s
ancho), 3,88 (3H, s), 3,79 (3H, s), 3,04 (3H, d, J = 4,9 Hz).
Este material se preparó a partir de metilamida
del ácido
6-metoxi-1-metil-2-trifluorometil-1H-indol-3-carboxílico
76 g (900 mg, 3,14 mmol) por tratamiento con BBr_{3} de una
manera como se describe previamente para el ejemplo 1 d para dar
780 mg de producto en forma de sólido blanco (rendimiento del 89%).
^{1}H RMN (300 MHz, CD_{3}OD) \delta 7,44 (1H, d, J = 8,7
Hz), 6,76-6,81 (2H, m), 3,77 (1H, s), 2,93 (3H,
s).
Este material se preparó por la reacción de
7-cloro-2-(1-metil-1H-imidazol-2-il)tieno[3,2-b]piridina
1 e con metilamida del ácido
6-hidroxi-1-metil-2-trifluorometil-1H-indol-3-carboxílico
76 h y Cs_{2}CO_{3} de una manera como se describe para el
ejemplo 1. ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6})
\delta 8,51 (1H, d, J = 5,5 Hz), 7,89 (1H, s), 7,78 (1H, s), 7,72
(1H, d, J = 8,6 Hz), 7,41 (1H, s), 7,18 (1H, d, J = 9,8 Hz), 7,03
(1H, s), 6,66 (1H, d, J = 5,4 Hz), 3,99 (3H, s), 3,86 (3H, s), 2,81
(3H, s). LCMS (ESI+) [M+H]/z Calculado 486, encontrado 486.
Análisis
(C_{23}H_{18}F_{3}N_{5}O_{2}S. 1,3 H_{2}O) C, H, N.
Este material se preparó por la reacción de
2-(azetidin-1-il-carbonil)-7-clorotieno[3,2-b]piridina
25 a (100 mg, 0,40 mmol) con metilamida del ácido
6-hidroxi-2-metilbenzofuran-3-carboxílico
(100 mg, 0,49 mmol) y Cs_{2}CO_{3} (257 mg, 0,79 mmol) de una
manera como se describe previamente para el ejemplo 1 para dar 124
mg (74%) de un sólido marrón. ^{1}H RMN
(DMSO-d_{6}) \delta 8,56 (1H, d, J = 5,6 Hz),
7,99 (1H, d, J = 4,6 Hz), 7,89 (1H, s), 7,83 (1H, d, J = 8,6 Hz),
7,66 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,24 (1H, dd, J = 8,6, 2,3 Hz), 6,70 (1H,
d, J = 5,3 Hz), 4,61 (2H, t, J = 7,6 Hz), 4,10 (2H, t, J = 7,3 Hz),
2,81 (3H, d, J = 4,6 Hz), 2,63 (3H, s), 2,35 (2H, p, J = 7,7
Hz).
Análisis Calculado para
C_{22}H_{19}N_{3}O_{4}S. 0,5 H_{2}O: C, 62,03; H, 4,61; N,
9,86; S, 7,53. Encontrado: C, 62,31; H, 4,65; N, 9,60; S, 7,34.
A una disolución enfriada con hielo de
1-bencidrilazetidin-3-ol
9a (1,0 g, 4,2 mmol) en DMF (10 ml) se añadió una dispersión de NaH
al 60% en aceite mineral (0,25 g, 6,3 mmol). Después de 30 min a
0ºC, se añadieron 5 ml más de DMF junto con yoduro de metilo (0,39
ml, 6,3 mmol). Se retiró el baño de hielo, y la reacción se agitó a
temperatura ambiente (ta.). Después de 1,5 h, la reacción se vertió
sobre salmuera y se extrajo con Et_{2}O (2x). Las capas orgánicas
combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO_{4}) y se
concentraron a presión reducida. El residuo se sometió a
cromatografía flash en gel de sílice eluyendo con Hexanos/EtOAc
(1:1) para dar 919 mg (92%) de un aceite incoloro que cristalizó al
reposar. ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 7,42
(4H, d, J = 7,3 Hz), 7,27 (4H, t, J = 7,3 Hz), 7,13 (2H, t, J = 7,3
Hz), 4,39 (1H, s), 3,95 (1H, p, J = 5,8 Hz), 3,35 (2H, t, J = 6,3
Hz), 3,11 (3H, s), 2,75 (2H, t, J = 5,6 Hz).
Se cargó un matraz de fondo redondo de 100 ml
con
1-benzhidril-3-metoxi-azetidina
78 a (447 mg, 1,77 mmol), 10% P/C (300 mg), ácido trifluoroacético
(0,15 ml, 1,94 mmol) y EtOH (30 ml) y se colocó en 1 atm de H_{2}
y se agitó vigorosamente a ta. Después de 2 h, se retiró el
catalizador y se lavó con MeOH. El filtrado se concentró a presión
reducida para dar la azetidina en bruto que se disolvió en
CH_{2}Cl_{2}. A esta disolución se añadieron trietilamina (0,6
ml, 4,41 mmol) y cloruro de
7-cloro-tieno[3,2-b]piridina-2-carbonilo,
preparado como se describe previamente en el ejemplo 25 a. Después
de agitar a temperatura ambiente durante la noche, la mezcla de
reacción se diluyó con más CH_{2}Cl_{2}, a continuación se lavó
secuencialmente con HCl 0,5 N, NaHCO_{3} acuoso saturado, y
salmuera. La capa orgánica se secó (MgSO_{4}) y se concentró casi
a sequedad a presión reducida, a continuación se trituró con
hexanos para dar 278 mg (56%) del producto deseado en forma de
sólido amarillo claro. ^{1}H RMN (DMSO-d_{6})
\delta 8,73 (1H, d, J = 5,1 Hz), 8,00 (1H, s), 7,70 (1H, d, J =
5,1 Hz), 4,77 (1H, m), 4,49 (1H, m), 4,31 (2H, m), 3,90 (1H, m),
3,24 (3H, s). APCI m/z 283/285 (M+H)^{+}.
Este material se preparó por la reacción de
(7-cloro-tieno[3,2-b]piridin-2-il)-(3-metoxi-azetidin-1-il)metanona
78 b (241 mg, 0,85 mmol) con metilamida del ácido
6-hidroxi-2-metilbenzo[b]furan-3-carboxílico
12 c (210 mg, 1,02 mmol) y Cs_{2}CO_{3} (833 mg, 2,56 mmol) de
una manera como se describe previamente en el ejemplo 1 para dar
298 mg (77%) de un sólido amarillo. ^{1}H RMN
(DMSO-d_{6}) \delta 8,57 (1H, d, J = 5,3 Hz),
7,99 (1H, d, J = 4,7 Hz), 7,94 (1H, s), 7,82 (1H, d, J = 8,5 Hz),
7,66 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,24 (1H, dd, J = 8,5, 2,3 Hz), 6,72 (1H,
d, J = 5,5 Hz), 4,76 (1H, m), 4,47 (1H, m), 4,30 (2H, m), 3,90 (1H,
m), 3,25 (3H, s), 2,82 (3H, d, J = 4,5 Hz), 2,63 (3H, s).
Análisis Calculado para
C_{23}H_{21}N_{3}O_{5}S. 0,4 H_{2}O: C, 60,22; H, 4,79; N,
9,16; S, 6,99. Encontrado: C, 60,33; H, 4,78; N, 9,13; S, 6,79.
Este material se preparó por la reacción de
7-cloro-2-[(R)-2-metoximetilpirrolidina-1-carbonil]tieno[3,2-b]piridina
2 a con metilamida del ácido
6-hidroxi-2-metil-benzofuran-3-carboxílico
12 c y Cs_{2}CO_{3} de una manera como se describe previamente
para el ejemplo 1. ^{1}H RMN (DMSO-d_{6})
\delta 8,57 (1H, d, J = 5,3 Hz), 8,02 (1H, s), 7,98 (1H, m), 7,83
(1H, d, J = 8,6 Hz), 7,66 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,25 (1H, dd, J =
8,6, 2,0 Hz), 6,72 (1H, d, J = 5,3 Hz), 4,31 (1H, m),
3,94-3,80 (2H, m), 3,60-3,39 (2H,
m), 3,28 (3H, s), 2,82 (3H, d, J = 4,6 Hz), 2,63 (3H, s),
2,06-1,85 (4H, m).
Análisis Calculado para
C_{25}H_{25}N_{3}O_{5}S. 0,6 H_{2}O. 0,2 hexanos: C,
61,99; H, 5,76; N, 8,28; S, 6,32. Encontrado: C, 61,94; H, 5,74; N,
8,12; S, 6,32.
Este material se preparó a partir de metilamida
del ácido
2-metil-6-[2-(2-metoximetil-pirrolidina-1-carbonil)-tieno[3,2-b]piridin-7-iloxi]benzofuran-3-carboxílico
79 por tratamiento con BBr_{3} de una manera como se describe
previamente para el ejemplo 1 d. ^{1}H RMN
(DMSO-d_{6}) \delta 8,56 (1H, d, J = 5,1 Hz),
8,00-7,98 (2H, m), 7,83 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,66
(1H, d, J = 2,0 Hz), 7,25 (1H, dd, J = 8,6, 2,0 Hz), 6,73 (1H, d, J
= 5,1 Hz), 4,81 (1H, m), 4,18 (1H, m), 3,91-3,32
(4H, m), 2,81 (3H, d, J = 4,5 Hz), 2,63 (3H, s),
2,05-1,83 (4H, m).
Análisis Calculado para
C_{24}H_{23}N_{3}O_{5}S. 2 H_{2}O. 0,2 EtOAc. C, 57,37; H,
5,55; N, 8,09; S, 6,18. Encontrado: C, 57,15; H, 5,24; N, 7,71; S,
6,01.
Este material se preparó por la reacción de
[2-(7-clorotieno[3,2-b]piridin-2-il)-tiazol-4-il]-metanol
con metilamida del ácido
6-hidroxi-2-metil-benzofuran-3-carboxílico
12 c y Cs_{2}CO_{3} de una manera como se describe previamente
para el ejemplo 1. ^{1}H RMN (DMSO-d_{6})
\delta 8,55 (1H, d, J = 5,6 Hz), 8,16 (1H, s), 7,98 (1H, m), 7,84
(1H, d, J = 8,6 Hz), 7,67 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,63 (1H, s), 7,26
(1H, dd, J = 8,6, 2,0 Hz), 6,73 (1H, d, J = 5,6 Hz), 5,43 (1H, m),
4,61 (2H, s), 2,82 (3H, d, J = 4,6 Hz), 2,64 (3H, s)
Análisis Calculado para
C_{22}H_{17}N_{3}O_{4}S_{2}. 0,6 H_{2}O. C, 57,15; H,
3,97; N, 9,09; S, 13,87. Encontrado: C, 57,13; H, 4,07; N, 8,95; S,
13,87.
Este material se preparó a partir de
6-metoxi-2-metilbenzofurano
12 a (500 mg, 3,1 mmol) por acilación con cloruro de oxalilo en
presencia de AlCl_{3}, seguido de tratamiento con isopropilamina
de una manera como se describe para el ejemplo 1 c para dar 540 mg
(71%) de un sólido blancuzco.^{1}H RMN
(DMSO-d_{6}) \delta 7,80 (1H, d, J = 7,8 Hz),
7,50 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,14 (1H, d, J = 2,2 Hz), 6,89 (1H, dd, J
= 8,6, 2,2 Hz), 4,09 (1H, m), 3,76 (3H, s), 2,56 (3H, s), 1,16 (6H,
d, J = 6,6 Hz).
Análisis. Calculado para
C_{14}H_{17}NO_{3}: C, 67,99; H, 6,93; N, 5,66. Encontrado: C,
67,86; H, 6,87; N, 5,60.
Este material se preparó a partir de
isopropilamida del ácido
6-metoxi-2-metilbenzofuran-3-carboxílico
82 a (507 mg, 2,05 mmol) por tratamiento con BBr_{3} de una
manera como se describe previamente para el ejemplo 1 d para dar
425 mg (89%) de un sólido marrón.^{1}H RMN
(DMSO-d_{6}) \delta 9,54 (1H, s), 7,71 (1H, d,
J = 8,1 Hz), 7,38 (1H, d, J = 8,6 Hz), 6,87 (1H, s), 6,70 (1H, d, J
= 8,6 Hz), 4,07 (1H, m), 2,51 (3H, s), 1,17 (6H, d, J = 6,8
Hz).
Análisis. Calculado para
C_{13}H_{15}NO_{3}. 0,1 MeOH: C, 66,54; H, 6,56; N, 5,92.
Encontrado: C, 66,38; H, 6,48; N, 5,93.
Este material se preparó por la reacción de
7-cloro-2-[(S)-2-(metoximetil)pirrolidina-1-carbonil]tieno[3,2-b]piridina
2 a (133 mg, 0,43 mmol), isopropilamida del ácido
6-hidroxi-2-metil-benzofuran-3-carboxílico
82 b (120 mg, 0,51 mmol) y Cs_{2}CO_{3} (279 mg, 0,86 mmol) de
una manera como se describe previamente para dar 150 mg (69%) de
una espuma frágil blancuzca. ^{1}H RMN
(DMSO-d_{6}) \delta 8,56 (1H, d, J = 5,3 Hz),
8,03 (1H, s), 7,96 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,75 (1H, d, J = 8,3 Hz),
7,65 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,24 (1H, dd, J = 8,6, 2,3 Hz), 6,72 (1H,
d, J = 5,3 Hz), 4,30 (1H, m), 4,12 (1H, m), 3,85 (2H, m), 3,56 (1H,
m), 3,42 (1H, m), 3,25 (3H, s), 2,59 (3H, s),
2,08-1,81 (4H, m), 1,20 (6H, d, J = 6,6 Hz).
Análisis. Calculado para C_{27}H_{29}N_{3}O_{5}S. 0,3
EtOAc: C, 63,42; H, 5,93; N, 7,87; S, 6,00. Encontrado: C, 63,20; H,
5,90; N, 7,85; S, 6,03.
Este material se preparó por la reacción de
7-cloro-2-(1-metil-1H-imidazol-2-il)tieno[3,2-b]piridina
1 e (89 mg, 0,36 mmol) con isopropilamida del ácido
6-hidroxi-2-metilbenzo[b]furan-3-carboxílico
82 a (100 mg, 0,43 mmol) y Cs_{2}CO_{3} (233 mg, 0,72 mmol) de
una manera como se describe previamente para el ejemplo 1 para dar
un 37% de rendimiento de un sólido amarillo claro. ^{1}H RMN
(DMSO-d_{6}) \delta 8,51 (1H, d, J = 5,3 Hz),
7,97 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,88 (1H, s), 7,74 (1H, d, J = 8,6 Hz),
7,65 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,40 (1H, s), 7,24 (1H, dd, J = 8,3, 2,0
Hz), 7,01 (1H, s), 6,65 (1H, d, J = 5,6 Hz), 4,12 (1H, m), 3,98 (3H,
s), 2,60 (3H, s), 1,20 (6H, d, J = 6,6 Hz).
Análisis. Calculado para
C_{24}H_{22}N_{4}O_{3}S. 0,9 EtOAc: C, 63,04; H, 5,60; N,
10,66. Encontrado: C, 62,85; H, 5,52; N, 10,76; S, 6,24.
Este material se preparó a partir de
6-metoxi-2-metilbenzofurano
12 a (500 mg, 3,1 mmol) por acilación con cloruro de oxalilo en
presencia de AlCl_{3}, seguido de tratamiento con isobutilamina de
una manera como se describe previamente para el ejemplo 1 c para
dar 585 mg (73%) de un sólido blancuzco. ^{1}H RMN
(DMSO-d_{6}) \delta 7,95 (1H, t, J = 5,8 Hz),
7,56 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,15 (1H, d, J = 2,3 Hz), 6,91 (1H, dd, J
= 8,6, 2,3 Hz), 3,76 (3H, s), 3,07 (2H, m), 2,57 (3H, s), 1,83 (1H,
m), 0,88 (6H, d, J = 6,8 Hz).
Análisis. Calculado para
C_{15}H_{19}NO_{3}: C, 68,94; H, 7,33; N, 5,36. Encontrado: C,
68,75; H, 7,27; N, 5,38
Este material se preparó a partir de
isobutilamida del ácido
6-metoxi-2-metil-benzofuran-3-carboxílico
84 a por tratamiento con BBr_{3} de una manera como se describe
previamente para el ejemplo 1 d. ^{1}H RMN
(DMSO-d_{6}) \delta 9,53 (1H, s), 7,90 (1H, t, J
= 6,1 Hz), 7,44 (1H, d, J = 8,3 Hz), 6,86 (1H, s), 6,74 (1H, dd, J
= 8,6, 1,8 Hz), 3,07 (2H, t, J = 6,1 Hz), 2,52 (3H, s), 1,81 (1H,
m), 0,90 (6H, d, J = 6,8 Hz).
Este material se preparó por la reacción de
7-cloro-2-(1-metil-1H-imidazol-2-il)tieno[3,2-b]piridina
1 e con isobutilamida del ácido
6-hidroxi-2-metil-benzofuran-3-carboxílico
84 b y Cs_{2}CO_{3} de una manera como se describe previamente
para el ejemplo 1. ^{1}H RMN (CD_{3}CN) \delta 8,48 (1H, d, J
= 5,6 Hz), 7,81 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,74 (1H, s), 7,43 (1H, d, J =
2,0 Hz), 7,21 (1H, dd, J = 8,6, 2,3 Hz), 7,17 (1H, s), 7,04 (1H,
s), 6,70 (1H, m), 6,67 (1H, d, J = 5,6 Hz), 3,97 (3H, s), 3,23 (2H,
t, J = 6,6 Hz), 2,66 (3H, s), 1,78 (1H, m), 0,98 (6H, d, J = 6,6
Hz).
Análisis. Calculado para
C_{25}H_{24}N_{4}O_{3}S. 0,3 H_{2}O: C, 64,44; H, 5,32; N,
12,02; S, 6,88. Encontrado: C, 64,40; H, 5,38; N, 11,76; S,
6,72.
Este material se preparó por la reacción de
7-cloro-2-[(R)-2-metoximetilpirrolidina-1-carbonil]tieno[3,2-b]piridina
2 a con isobutilamida del ácido
6-hidroxi-2-metil-benzofuran-3-carboxílico
84 b y Cs_{2}CO_{3} de una manera como se describe previamente
para el ejemplo 1. ^{1}H RMN (CD_{3}CN) \delta 8,53 (1H, d, J
= 5,3 Hz), 7,87 (1H, s), 7,82 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,41 (1H, d, J =
1,9 Hz), 7,20 (1H, dd, J = 8,5, 1,9 Hz), 6,70 (1H, d, J = 5,5 Hz),
4,38 (1H, m), 3,85 (2H, m), 3,65-3,41 (2H, m), 3,32
(3H, s), 3,23 (2H, t, J = 6,4 Hz), 2,65 (3H, s),
2,15-1,94 (4H, m, parcialmente oscurecido por el
CD_{3}CN), 1,73 (1H, m).
Análisis. Calculado para
C_{28}H_{31}N_{3}O_{5}S. 0,2 H_{2}O: C, 64,03; H, 6,03; N,
8,00; S, 6,10. Encontrado: C, 64,02; H, 6,11; N, 7,79; S, 5,89.
\vskip1.000000\baselineskip
Este material se preparó a partir de
isobutilamida del ácido
2-metil-6-[2-(2-metoximetil-pirrolidina-1-carbonil)tieno[3,2-b]piridin-7-iloxi]-benzofuran-3-carboxílico
85 por tratamiento con BBr_{3} de una manera como se describe
previamente para el ejemplo 1 d. ^{1}H RMN (CD_{3}CN) \delta
8,52 (1H, d, J = 5,5 Hz), 7,89 (1H, s), 7,81 (1H, d, J = 8,5 Hz),
7,42 (1H, d, J = 2,1 Hz), 7,20 (1H, dd, J = 8,5, 2,1 Hz), 6,78 (1H,
m), 6,71 (1H, d, J = 5,3 Hz), 4,29 (1H, m),
3,94-3,63 (4H, m), 3,22 (2H, t, J = 6,4 Hz), 2,65
(3H, s), 2,22-1,95 (4H, m), 0,98 (6H, d, J = 6,8
Hz).
Análisis. Calculado para
C_{27}H_{29}N_{3}O_{5}S: C, 63,89; H, 5,76; N, 8,28; S,
6,32. Encontrado: C, 63,56; H, 5,95; N, 8,01; S, 6,07.
\vskip1.000000\baselineskip
Este material se preparó por la reacción de
7-cloro-2-[(R)-3-metoxipirrolidina-1-carbonil]tieno[3,2-b]piridina
4 b con isobutilamida del ácido
6-hidroxi-2-metil-benzofuran-3-carboxílico
83 b y Cs_{2}CO_{3} de una manera como se describe previamente
para el ejemplo 1. ^{1}H RMN (CD_{3}CN) \delta 8,53 (1H, d, J
= 5,5 Hz), 7,88 (1H, d, J = 3,0 Hz), 7,82 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,41
(1H, d, J = 2,3 Hz), 7,20 (1H, dd, J = 8,5, 2,3 Hz), 6,70 (2H, d, J
= 5,5 Hz), 4,10-3,83 (3H, m),
3,73-3,58 (2H, m), 3,33-3,29 (3H,
2s), 3,23 (2H, t, J = 6,8 Hz), 2,65 (3H, s),
2,10-1,95 (2H, m), 0,98 (6H, d, J = 6,6 Hz).
Análisis. Calculado para
C_{27}H_{29}N_{3}O_{5}S: C, 63,89; H, 5,76; N, 8,28; S,
6,32. Encontrado: C, 63,83; H, 5,95; N, 8,08; S, 6,10.
\vskip1.000000\baselineskip
Este material se preparó a partir de
isobutilamida del ácido
2-metil-6-[2-(3-metoxi-pirrolidina-1-carbonil)tieno[3,2-b]piridin-7-iloxi]benzofuran-3-carboxílico
87 por tratamiento con BBr_{3} de una manera como se describe
previamente para el ejemplo 1 d. ^{1}H RMN
(CD_{3}CN/DMSO-d_{6}) \delta 8,55 (1H, d, J =
5,6 Hz), 7,94-7,88 (1H, 2s), 7,81 (1H, d, J = 8,5
Hz), 7,46 (1H, d, J = 2,1 Hz), 7,38 (1H, m), 7,20 (1H, dd, J = 8,5,
2,1 Hz), 6,76 (1H, d, J = 5,7 Hz), 4,39 (1H, m), 3,94 (1H, m),
3,74-3,51 (3H, m), 3,18 (2H, t, J = 6,5 Hz), 2,63
(3H, s), 2,07-1,86 (2H, m, parcialmente oscurecido
por el CD_{3}CN), 0,96 (6H, d, J = 6,6 Hz).
Análisis. Calculado para
C_{26}H_{27}N_{3}O_{5}S. 0,5 CH_{2}Cl_{2}: C, 59,37; H,
5,27; N, 7,84; S, 5,96. Encontrado: C, 59,42; H, 5,44; N, 7,86; S,
5,99.
Este material se preparó a partir de
6-metoxi-2-metilbenzofurano
(1,00 g, 6,17 mmol) por tratamiento con BBr_{3} de una manera
como se describe previamente para 1 d para dar un aceite incoloro
(690 mg, 75%) que se solidificó al reposar.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6})
\delta 9,32 (1H, s), 7,23 (1H, d, J = 8,3 Hz), 6,80 (1H, s), 6,64
(1H, d, J = 8,3 Hz), 6,37 (1H, s), 2,35 (3H, s).
Análisis. Calculado para C_{9}H_{8}O_{2};
C, 72,96; H, 5,44. Encontrado: C, 72,72; H, 5,43.
Este material se preparó a partir de
6-hidroxi-2-metilbenzofurano
(6,54 mg, 4,41 mmol) por tratamiento con cloruro de acetilo (0,41
ml, 5,74 mmol) y trietilamina (0,74 ml, 5,30 mmol) de una manera
como se describe previamente para 8 b para dar el producto deseado
en forma de un aceite (850 mg, \simcuantitativo). ^{1}H RMN
(CDCl_{3}) \delta 7,41 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,13 (1H, s), 6,88
(1H, dd, J = 8,3, 1,9 Hz), 6,32 (1H, s), 2,42(3H, s), 2,30
(3H, s)
Análisis. Calculado para
C_{11}H_{10}O_{3}: C, 69,46; H, 5,30. Encontrado: C, 69,02; H,
5,44.
Este material se preparó a partir de
6-acetoxi-2-metilbenzofurano
89 b (0,81 g, 4,3 mmol) por acilación con cloruro de oxalilo en
presencia de AlCl_{3}, seguido de tratamiento con metanol y
K_{2}CO_{3} de una manera como se describe previamente para el
ejemplo 11 a para dar un sólido beis (607 mg, 69%). ^{1}H RMN
(DMSO-d_{6}) \delta 9,64 (1H, s), 7,62 (1H, d, J
= 8,5 Hz), 6,93 (1H, d, J = 1,9 Hz), 6,78 (1H, dd, J = 8,5, 2,0
Hz), 3,79 (3H, s), 2,66 (3H, s).
Análisis. Calculado para
C_{11}H_{10}O_{4}: C, 64,07; H, 4,89. Encontrado: C, 64,06; H,
4,89.
Este material se preparó por la reacción de
7-cloro-2-[(R)-3-metoxipirrolidina-1-carbonil]tieno[3,2-b]piridina
4 b (707 mg, 2,38 mmol) con
6-hidroxi-2-metil-benzofuran-3-carboxilato
de metilo 89 c (565 mg, 2,74 mmol) y Cs_{2}CO_{3} (3,10 g, 9,53
mmol) de una manera como se describe previamente para el ejemplo
para dar 650 mg (58%) de un sólido blancuzco. ^{1}H RMN
(DMSO-d_{6}) \delta 8,57 (1H, d, J = 5,3 Hz),
8,07 (1H, s), 7,96 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,75 (1H, d, J = 2,0 Hz),
7,31 (1H, dd, J = 8,6, 2,0 Hz), 6,74 (1H, d, J = 5,6 Hz),
4,10-3,85 (3H, m), 3,90 (3H, s),
3,65-3,45 (2H, m), 3,25 (3H, d, J = 12,6 Hz), 2,77
(3H, s), 2,15-1,95 (2H, m).
Análisis. Calculado por
C_{24}H_{22}N_{2}O_{6}S. 0,2 H_{2}O: C, 61,31; H, 4,80; N,
5,96; S, 6,82. Encontrado: C, 61,21; H, 4,99; N, 5,90; S, 6,68.
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A una disolución agitada de
6-[2-(3-metoxipirrolidina-1-carbonil)-tieno[3,2-b]piridin-7-iloxi]-2-metil-benzofuran-3-carboxilato
de metilo 89 d (540 mg, 1,16 mmol) en THF/MeOH/MeOH (6 ml, 1:1:1)
se añadió hidróxido de litio monohidrato (54 mg, 1,29 mmol). Cuando
el éster desapareció por cromatografía en capa fina (tlc), se
retiraron los disolventes orgánicos a presión reducida, y el
residuo acuoso se neutralizó con HCl 2 N. El sólido blanco que
precipitó se recogió por filtración y se secó a vacío para dar el
ácido deseado (411 mg, 83%). ^{1}H RMN
(DMSO-d_{6}) \delta13,02 (1H, s ancho), 8,57
(1H, d, J = 5,3 Hz), 8,05 (1H, s), 7,94 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,68
(1H, s), 7,25 (1H, d, J = 8,5 Hz), 6,75 (1H, d, J = 5,5 Hz),
4,10-3,85 (3H, m), 3,65-3,45 (2H,
m), 3,25 (3H, d, J = 9,4 Hz), 2,74 (3H, s),
2,15-1,95
(2H, m).
(2H, m).
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Este material se preparó a partir de ácido
6-[2-(3-metoxipirrolidina-1-carbonil)-tieno[3,2-b]piridin-7-iloxi]-2-metil-benzofuran-3-carboxílico
89 e (37 mg, 0,08 mmol) por tratamiento con cloruro de oxalilo (15
\mul, 0,17 mmol) y ciclopropilamina (56 \mul, 0,81 mmol) de una
manera como se describe previamente para el ejemplo 16 d para dar un
sólido blanco (13 mg, 33%). ^{1}H RMN
(DMSO-d_{6}) \delta 8,57 (1H, d, J = 5,1 Hz),
8,19 (1H, s), 8,06 (1H, s ancho), 7,74 (1H, d, J = 6,1 Hz), 7,65
(1H, s), 7,24 (1H, d, J = 6,1 Hz), 6,71 (1H, d, J = 1,8 Hz),
4,10-3,80 (3H, m), 3,70-3,35 (2H,
m), 3,25 (3H, d, J = 13,1 Hz), 2,86 (1H, m), 2,59 (3H, s),
2,25-1,95 (2H, m), 0,71 (2H, m), 0,60 (2H, m).
Análisis. Calculado para
C_{26}H_{25}N_{3}O_{5}S. 0,1 hexanos: C, 63,87; H, 5,32; N,
8,40; S, 6,41. Encontrado: C, 63,61; H, 5,51; N, 8,31; S, 6,23.
Este material se preparó a partir de ácido
6-[2-(3-metoxipirrolidina-1-carbonil)-tieno[3,2-b]piridin-7-iloxi]-2-metil-benzofuran-3-carboxílico
89 e por tratamiento con cloruro de oxalilo y
2-(morfolin-4-il)etilamina de
una manera como se describe previamente para el ejemplo 16 d.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 8,57 (1H, d, J =
5,1 Hz), 8,06 (1H, s), 8,97 (1H, s ancho), 7,83 (1H, d, J = 8,6
Hz), 7,66 (1H, s), 7,27 (1H, d, J = 8,3 Hz), 6,71 (1H, d, J = 5,3
Hz), 4,20-3,95 (4H, m), 3,70-3,35
(10H, m), 3,25 (3H, d, J = 12,6 Hz), 2,64 (3H, s), 2,41 (3H, s),
2,06 (2H, m).
Análisis. Calculado para
C_{29}H_{32}N_{4}O_{6}S. 0,7 H_{2}O: C, 60,34; H, 5,83; N,
9,71; S, 5,55. Encontrado: C, 60,76; H, 5,92; N, 9,71; S, 5,39.
Este material se preparó a partir de ácido
6-[2-(3-metoxipirrolidina-1-carbonil)-tieno[3,2-b]piridin-7-iloxi]2-metilbenzofuran-3-carboxílico
89 e por tratamiento con cloruro de oxalilo y
(aminometil)ciclopropano de una manera como se describe
previamente para el ejemplo 16 d. ^{1}H RMN
(DMSO-d_{6}) \delta 8,55 (1H, d, J = 5,1 Hz),
8,20 (1H, s), 8,05 (1H, s), 7,80 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,64 (1H, s),
7,22(1H, d, J = 8,3 Hz), 6,69 (1H, d, J = 5,3 Hz),
4,10-3,80 (3H, m), 3,70-3,50 (2H,
m), 3,26 (3H, d, J = 12,6), 3,15 (2H, m), 2,63 (3H, s),
2,20-1,95 (2H, m), 1,08 (1H, m), 0,45 (2H, d, J =
7,1 Hz), 0,25 (2H, d, J = 4,3 Hz).
Análisis. Calculado para
C_{27}H_{27}N_{3}O_{5}S. 0,2 hexanos. 0,6 H_{2}O: C,
63,47; H, 5,86; N, 8,87; S, 6,01. Calculado: C, 63,54; H, 5,88; N,
7,74; S, 5,91.
Este material se preparó a partir de ácido
6-[2-(3-metoxipirrolidina-1-carbonil)-tieno[3,2-b]piridin-7-iloxi]-2-metilbenzofuran-3-carboxílico
89 e por tratamiento con cloruro de oxalilo y
1-aminopropano de una manera como se describe
previamente para el ejemplo 16 d. ^{1}H RMN
(DMSO-d_{6}) \delta 8,57 (1H, dd, J = 5,6, 1,3
Hz), 8,09 (1H, m), 8,06 (1H, s), 7,79 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,66
(1H, d, J = 2,0 Hz), 7,26(1H, dd, J = 8,6, 2,0 Hz), 6,72 (1H,
d, J = 5,6 Hz), 4,08-3,82 (3H, m),
3,70-3,44 (2H, m), 3,27-3,22 (5H,
m), 2,62 (3H, s), 2,15-1,92 (2H, m),
1,56-1,54 (2H, m), 0,92 (3H, t, J = 7,3 Hz).
Análisis. Calculado para
C_{26}H_{27}N_{3}O_{5}S. 0,7 H_{2}O. 0,3 MTBE: C, 62,01;
H, 6,06; N, 7,89; S, 6,02. Calculado: C, 61,82; H, 6,07; N, 7,87;
S, 5,97.
Este material se preparó a partir de ácido
6-[2-(3-metoxipirrolidina-1-carbonil)-tieno[3,2-b]piridin-7-iloxi]-2-metilbenzofuran-3-carboxílico
89 e por tratamiento con cloruro de oxalilo y
2-aminoetanol de una manera como se describe
previamente para el ejemplo 16 d. ^{1}H RMN
(DMSO-d_{6}) \delta 8,57 (1H, d, J = 5,6 Hz),
8,06 (1H, s), 8,00 (1H, t, J = 5,3 Hz), 7,82 (1H, d, J = 8,6 Hz),
7,66 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,26 (1H, dd, J = 8,3, 2,3 Hz), 6,72 (1H,
d, J = 5,3 Hz), 4,76 (1H, m), 4,10-3,82 (3H, m),
3,67-3,59 (2H, m), 3,55 (2H, t, J = 6,1 Hz), 3,37
(2H, t, J = 6,1 Hz), 3,27, 3,24 (3H, 2s), 2,63 (3H, s), 2,06 (2H,
m).
Este material se preparó por la reacción de
7-cloro-2-(1-metil-1H-imidazol-2-il)tieno[3,2-b]piridina
1 e (114 mg, 0,46 mmol) con metilamida del ácido
6-hidroxi-2-etilbenzofuran-3-carboxílico
14 c (120 mg, 0,55 mmol) y Cs_{2}CO_{3} (594 mg, 1,82 mmol) de
una manera como se describe previamente para el ejemplo 1 para dar
60 mg (30%) de un sólido marrón. ^{1}HRMN
(DMSO-d_{6}) \delta 8,49 (1H, d, J = 5,6 Hz),
8,00 (1H, d, J = 4,6 Hz), 7,89 (1H, s), 7,82 (1H, d, J = 8,6 Hz),
7,67 (1H, s), 7,41 (1H, s), 7,26 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,03 (1H, s),
6,68 (1H, d, J = 5,6 Hz), 3,99 (3H, s), 3,04 (2H, q, J = 7,6 Hz),
2,81 (3H, d, J = 4,6 Hz), 1,28 (3H, t, J = 7,3 Hz).
Análisis. Calculado para
C_{23}H_{20}N_{4}O_{3}S. 0,1 hexanos. 0,3 H_{2}O: C,
63,48; H, 4,97; N, 12,55; S, 7,18. Encontrado: C, 63,40; H, 5,07;
N, 12,88; S, 7,15.
Este material se preparó a partir de metilamida
del ácido
2-etil-6-[2-(3-metoxipirrolidina-1-carbonil)-tieno[3,2-b]piridin-7-iloxi]benzofuran-3-carboxílico
14 por tratamiento con BBr_{3} de una manera como se describe
previamente para 1 d. ^{1}H RMN (DMSO-d_{6})
\delta 8,56 (1H, d, J = 5,3 Hz), 8,07 (1H, s), 8,00 (1H, d, J =
4,1 Hz), 7,82 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,68 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,25
(1H, dd, J = 8,6, 2,0 Hz), 6,73 (1H, d, J = 5,3 Hz), 5,07 (1H, t, J
= 3,5 Hz), 4,35 (1H, m), 3,97 (1H, m), 3,86-3,46
(3H, m), 3,03 (2H, q, J = 7,6 Hz), 2,80 (3H, d, J = 4,5 Hz),
2,10-1,80 (2H, m), 1,27 (3H, t, J = 7,6 Hz).
Análisis. Calculado para
C_{24}H_{23}N_{3}O_{5}S. 0,5 H_{2}O: C, 60,74; H, 5,10; N,
8,86; S, 6,76. Encontrado: C, 60,79; H, 5,24; N, 8,61; S, 6,69.
\vskip1.000000\baselineskip
Este material se preparó por la reacción de
7-cloro-2-[(R)-2-metoximetilpirrolidina-1-carbonil]tieno[3,2-b]piridina
2 a con metilamida del ácido
6-hidroxi-2-etilbenzofuran-3-carboxílico
14 c y Cs_{2}CO_{3} de una manera como se describe previamente.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 8,57 (1H, d, J =
5,5 Hz), 8,03 (1H, s), 8,01 (1H, m), 7,83 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,67
(1H, d, J = 2,1 Hz), 7,25 (1H, dd, J = 8,7, 2,1 Hz), 6,73 (1H, d, J
= 5,5 Hz), 4,31 (1H, m), 3,92-3,77 (2H, m),
3,58-3,45 (2H, m), 3,27 (3H, s), 3,04 (2H, q, J =
7,5 Hz), 2,82 (3H, d, J = 4,5 Hz), 2.06-1,85 (4H,
m), 1,26 (3H, t, J = 7,5 Hz).
Análisis. Calculado para
C_{26}H_{27}N_{3}O_{5}S. 0,5 H_{2}O. 0,2 MTBE C, 62,34; H,
5,89; N, 8,08; S, 6,16. Encontrado: C, 62,38; H, 5,86; N, 7,97; S,
6,15.
\vskip1.000000\baselineskip
Este material se preparó a partir de metilamida
del ácido
2-etil-6-[2-(2-metoximetil-pirrolidina-1-carbonil)-tieno[3,2-b]piridin-7-iloxi]benzofuran-3-carboxílico
95 por tratamiento con BBr_{3} de una manera como se describe
previamente para 1 d. ^{1}H RMN (DMSO-d_{6})
\delta 8,56 (1H, d, J = 5,3 Hz), 8,01 (2H, s), 7,82 (1H, d, J =
8,6 Hz), 7,68 (1H, s), 7,25 (1H, dd, J = 8,3, 2,0 Hz), 6,73 (1H, d,
J = 5,1 Hz), 4,82 (1H, m), 4,20 (1H, m), 3,92-3,47
(4H, m), 3,04 (2H, q, J = 7,6 Hz), 2,81 (3H, d, J = 4,5 Hz),
2,08-1,83 (4H, m), 1,26 (3H, t, J = 7,6 Hz).
Análisis. Calculado para
C_{25}H_{25}N_{3}O_{5}S. 1 H_{2}O: C, 60,35; H, 5,47; N,
8,45; S, 6,44. Encontrado: C, 60,59; H, 5,47; N, 8,28; S, 6,20.
\vskip1.000000\baselineskip
Este material se preparó por la reacción de
2-(azetidin-1-il-carbonil)-7-clorotieno[3,2-b]piridina
25 a con metilamida del ácido
6-hidroxi-2-etilbenzofuran-3-carboxílico
14 c y Cs_{2}CO_{3} de una manera como se describe previamente
para el ejemplo 1. ^{1}H RMN (DMSO-d_{6})
\delta 8,56 (1H, d, J = 5,6 Hz), 7,99 (1H, m), 7,89 (1H, s), 7,82
(1H, d, J = 8,6 Hz), 7,67 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,25 (1H, dd, J =
8,6, 2,3 Hz), 6,72 (1H, d, J = 5,3 Hz), 4,62 (2H, t, J = 7,8 Hz),
4,11 (2H, t, J = 7,8 Hz), 3,04 (2H, q, J = 7,6 Hz), 2,81 (3H, d, J =
4,6 Hz), 2,35 (2H, p, J = 7,7 Hz), 1,26 (3H, t, J = 7,6 Hz).
Análisis. Calculado para
C_{23}H_{21}N_{3}O_{4}S. 0,3 H_{2}O: 62,65; H, 4,94; N,
9,53; S, 7,27. Encontrado: C, 62,66; H, 4,84; N, 9,47; S, 7.52.
Este material se preparó por la reacción de
7-cloro-tieno[3,2-b]piridina
con metilamida del ácido
6-hidroxi-2-metilbenzofuran-3-carboxílico
12 c y Cs_{2}CO_{3} de una manera como se describe previamente
para el ejemplo 1. ^{1}H RMN (CD_{3}CN) \delta 8,48 (1H, d, J
= 5,3 Hz), 7,91 (1H, d, J = 5,6 Hz), 7,84 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,53
(1H, d, J = 5,6 Hz), 7,41 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,20 (1H, dd, J =
8,6, 2,0 Hz), 6,62 (1H, d, J = 5,3 Hz), 6,60 (1H, m ancho), 2,91
(3H, d, J = 4,6 Hz), 2,66 (3H, s).
Este material se preparó por la reacción de
7-cloro-tieno[3,2-b]piridina
con
6-hidroxi-2-metilbenzofuran-3-carboxilato
de metilo 89 c y Cs_{2}CO_{3} de una manera como se describe
previamente. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 8,48 (1H, d, J = 5,3
Hz), 7,99 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,74 (1H, d, J = 5,6 Hz), 7,56 (1H,
d, J = 5,3 Hz), 7,29 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,16 (1H, dd, J = 8,6,
2,3 Hz), 6,53 (1H, d, J = 5,3 Hz), 3,96 (3H, s), 2,79 (3H, s).
Este material se preparó a partir de
2-metil-6-[tieno[3,2-b]piridin-7-iloxi]benzofuran-3-carboxilato
de metilo 100 a de una manera como se describe previamente para el
ejemplo 89 e. ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta
12,95 (1H, s ancho), 8,50 (1H, d, J = 5,3 Hz), 8,15 (1H, d, J = 5,5
Hz), 7,97 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,69 (1H, d, J = 2,1 Hz), 7,59 (1H,
d, J = 5,5 Hz), 7,26 (1H, dd, J = 8,5, 2,1 Hz), 6,64 (1H, d, J = 5,5
Hz), 2,74 (3H, s).
A una suspensión de ácido
2-metil-6-[tieno[3,2-b]piridin-7-iloxi]benzofuran-3-carboxílico
100 (800 mg, 2,33 mmol) en CHCl_{3} (20 ml) se añadió cloruro de
tionilo (850 \mul, 11,6 mmol) y una cantidad catalítica de DMF.
La reacción se dejó agitando a 50ºC durante 3 h antes de retirar los
compuestos volátiles a presión reducida. El residuo en bruto se
trituró con MTBE para dar el cloruro de ácido en forma de sólido
pálido. ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 8,81
(1H, d, J = 6,6 Hz), 8,57 (1H, d, J = 5,6 Hz), 8,03 (1H, d, J = 8,6
Hz), 7,86 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,82 (1H, d, J = 5,6 Hz), 7,39 (1H,
dd, J = 8,6, 2,0 Hz), 7,06 (1H, d, J = 6,3 Hz), 2,76 (3H, s).
Una disolución de ácido
2-metil-6-[tieno[3,2-b]piridin-7-iloxi]benzofuran-3-carboxílico
100 (70 mg, 0,215 mmol),
6-morfolin-4-il-piridin-3-ilamina
(77 mg, 0,43 mmol), HATU (163 mg, 0,43 mmol), y diisopropiletilamina
(75 \mul, 0,43 mmol) se agitó en DMF (2 ml) a temperatura
ambiente durante 17 h. La mezcla se añadió a continuación gota a
gota a una disolución de NaHCO_{3} acuoso frío dando como
resultado un precipitado que se recogió por filtración. Este
material se purificó en gel de sílice usando un gradiente de 0 a 5%
de metanol en una mezcla 1:1 acetato de etilo y diclorometano como
eluyente para dar 77 mg (74%) de un sólido color lavanda. ^{1}H
RMN (CD_{3}CN) \delta 8,50 (1H, d, J = 5,3 Hz), 8,37 (1H, d, J =
2,5 Hz), 8,29 (1H, s), 7,92-7,88 (3H, m), 7,54 (1H,
d, J = 5,3 Hz), 7,45 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,23 (1H, dd, J = 8,6, 2,0
Hz), 6,78 (1H, d, J = 9,1 Hz), 6,64 (1H, d, J = 5,3 Hz), 3,76 (4H,
t, J = 4,9 Hz), 3,44 (4H, t, J = 4,9 Hz), 2,72 (3H, s).
Análisis. Calculado para
C_{26}H_{22}N_{4}O_{4}S: C, 64,18; H, 4,56; N, 11,52; S,
6,59. Encontrado: C, 64,42; H, 4,47; N, 11,32; S, 6,50.
Este material se preparó a partir de ácido
2-metil-6-[tieno[3,2-b]piridin-7-iloxi]benzofuran-3-carboxílico
100 y
2-(morfolin-4-il)etilamina de
una manera similar a la descrita para el ejemplo 102. ^{1}H RMN
(CD_{3}CN) \delta 8,50 (1H, d, J = 5,3 Hz), 7,92 (1H, d, J =
5,6 Hz), 7,89 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,54 (1H, d, J = 5,6 Hz), 7,42
(1H, d, J = 2,3 Hz), 7,23 (1H, dd, J = 8,6, 2,3 Hz), 6,83 (1H, m
ancho), 6,63 (1H, d, J = 5,6 Hz), 3,65 (4H, t, J = 4,6 Hz), 3,51
(2H, q, J = 6,1 Hz), 2,69 (3H, s), 2,59 (2H, t, J = 6,1 Hz), 2,50
(4H, m ancho).
Análisis. Calculado para
C_{23}H_{23}N_{3}O_{4}S. 1,4 H_{2}O. 0,05
CH_{2}Cl_{2}: C, 59,28; H, 5,59; N, 9,00; S, 6,87. Encontrado:
C, 59,18; H, 5,23; N, 8,99; S, 6,74.
\newpage
\global\parskip0.900000\baselineskip
Este material se preparó a partir de ácido
2-metil-6-[tieno[3,2-b]piridin-7-iloxi]benzofuran-3-carboxílico
100 y
2-(6-fluoro-1H-indol-3-il)etilamina
de una manera similar a la descrita para el ejemplo 102. ^{1}H
RMN (CD_{3}CN) \delta 8,48 (1H, d, J = 5,6 Hz), 7,91 (1H, d, J =
5,6 Hz), 7,63-7,59 (2H, m), 7,54 (1H, d, J = 5,6
Hz), 7,38 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,17 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,14 (1H,
t, J = 2,3 Hz), 7,11 (1H, d, J = 2,3 Hz), 6,85 (1H, m), 6,65 (1H, m
ancho), 6,61 (1H, d, J = 5,6 Hz), 3,69 (2H, q, J = 7,1 Hz), 3,06
(2H, t, J = 7,1 Hz), 2,57 (3H, s).
Análisis. Calculado para
C_{27}H_{20}N_{3}O_{3}SF. 0,7 H_{2}O: C, 65,10; H, 4,33;
N, 8,44; S, 6,44. Encontrado: C, 65,04; H, 4,42; N, 8,34; S,
6,40.
Este material se preparó a partir de ácido
2-metil-6-[tieno[3,2-b]piridin-7-iloxi]benzofuran-3-carboxílico
100 y butilamina de una manera similar a la descrita para el
ejemplo 102. ^{1}H RMN (CD_{3}CN) \delta 8,48 (1H, d, J = 5,3
Hz), 7,91 (1H, d, J = 5,6 Hz), 7,81 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,53 (1H,
d, J = 5,6 Hz), 7,41 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,20 (1H, dd, J = 8,6,
2,3 Hz), 6,62 (1H, d, J = 5,3 Hz), 6,62 (1H, m ancho), 3,40 (2H, q,
J = 6,9 Hz), 2,65 (3H, s), 1,60 (2H, m), 1,42 (2H, m), 0,97 (3H, t,
J = 7,3 Hz).
Este material se preparó a partir de ácido
2-metil-6-[tieno[3,2-b]piridin-7-iloxi]benzofuran-3-carboxílico
100 y
5-fenil-[2,3,4]tiadiazol-2-il-amina
de una manera similar a la descrita para el ejemplo 102. ^{1}H
RMN (CD_{3}CN/CD_{3}OD) \delta 8,45 (1H, d, J = 5,6 Hz),
8,00-7,95 (4H, m), 7,52-7,50 (4H,
m), 7,48 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,25 (1H, dd, J = 8,6, 2,3 Hz), 6,66
(1H, d, J = 5,3 Hz), 2,76 (3H, s).
Este material se preparó a partir de ácido
2-metil-6-[tieno[3,2-b]piridin-7-iloxi]benzofuran-3-carboxílico
100 y 4-(aminometil)piridina de una manera similar a la
descrita para el ejemplo 102. ^{1}H RMN
(DMSO-d_{6}) \delta 8,68 (1H, t, J = 5,6 Hz),
8,53 (2H, d, J = 5,3 Hz), 8,50 (1H, d, J = 5,3 Hz), 8,15 (1H, d, J =
5,3 Hz), 7,88 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,68 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,60
(1H, d, J = 5,6 Hz), 7,36 (2H, d, J = 5,6 Hz), 7,27 (1H, dd, J =
8,6, 2,3 Hz), 6,62 (1H, d, J = 5,3 Hz), 4,53 (2H, d, J = 6,1 Hz),
2,67 (3H, s).
\global\parskip1.000000\baselineskip
Análisis. Calculado para
C_{23}H_{17}N_{3}O_{3}S. 0,40 H_{2}O: C, 65,36; H, 4,25;
N, 9,94; S, 7,59. Encontrado: C, 65,23; H, 4,21; N, 9,92; S,
7,49.
Se añadió gota a gota una suspensión de cloruro
de
2-metil-6-[tieno[2,3-b]piridin-7-iloxi]benzofuran-3-carbonilo
101 (100 mg, 0,29 mmol) en DMF (1 ml) a una disolución de
[2-(4-sulfamoil-fenil)-etil]-amina
(116 mg, 0,58 mmol), trietilamina (80 \mul, 0,58 mmol) y
dimetilaminopiridina (5 mg) en DMF (2 ml) a 50ºC. La disolución
amarilla resultante se agitó a 50ºC durante 2 h y a continuación se
añadió a una disolución acuosa de bicarbonato de sodio enfriada con
hielo. El precipitado resultante se recogió por filtración, se lavó
con agua y se secó al aire. El filtrado se extrajo dos veces con
acetato de etilo. Los extractos se lavaron con NaOH 1 N, a
continuación se combinaron con el sólido anterior y se secaron
sobre MgSO_{4}, y se concentraron a sequedad. El residuo se
trituró con MTBE y a continuación con EtOAc para obtener 49 mg (33%)
de un sólido blancuzco. ^{1}H RMN (CD_{3}CN) \delta 8,48 (1H,
d, J = 5,3 Hz), 7,91 (1H, d, J = 5,6 Hz), 7,81 (1H, d, J = 8,3 Hz),
7,64 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,54 (1H, d, J = 5,3 Hz), 7,48 (1H, d, J
= 8,3 Hz), 7,39 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,16 (1H, dd, J = 8,6, 2,0
Hz), 6,68 (1H, m ancho), 6,62 (1H, d, J = 5,6 Hz), 5,62 (2H, s
ancho), 3,69 (2H, q, J = 6,8 Hz), 3,04 (2H, t, J = 6,8 Hz), 2,57
(3H, s).
Análisis. Calculado para
C_{25}H_{21}N_{3}O_{5}S_{2}. 0,9 H_{2}O. 0,4 EtOAc: C,
57,15; H, 4,69; N, 7,52; S, 11,47. Encontrado: C, 57,15; H, 4,42;
N, 7,60; S, 11,55.
Este material se preparó a partir de cloruro de
2-metil-6-[tieno[3,2-b]piridin-7-iloxi]benzofuran-3-carbonilo
101 y 2-(isopropoxi)etilamina de una manera similar a la
descrita para el ejemplo 108. ^{1}H RMN (CD_{3}CN) \delta
8,49 (1H, d, J = 5,6 Hz), 7,91 (1H, d, J = 5,6 Hz), 7,82 (1H, d, J =
8,6 Hz), 7,54 (1H, d, J = 5,6 Hz), 7,41 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,20
(1H, dd, J = 8,6, 2,3 Hz), 6,67 (1H, m ancho), 6,63 (1H, d, J = 5,3
Hz), 3,8-3,51 (5H, m), 2,66 (3H, s), 1,15 (6H, d, J
= 6,1 Hz). Análisis Calculado para C_{22}H_{22}N_{2}O_{4}S:
C, 64,37; H, 5,40; N, 6,82; S, 7,81. Encontrado: C, 64,35; H, 5,51;
N, 6,76; S, 7,74.
Este material se preparó a partir de cloruro de
2-metil-6-[tieno[3,2-b]piridin-7-iloxi]benzofuran-3-carbonilo
101 y
2-(1-metilpirrolidin-2-il)etilamina
de una manera similar a la descrita para el ejemplo 108. ^{1}H
RMN (CD_{3}CN) \delta 8,49 (1H, d, J = 5,6 Hz), 7,91 (1H, d, J =
5,3 Hz), 7,85 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,61 (1H, m ancho), 7,53 (1H, d,
J = 5,6 Hz), 7,40 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,20 (1H, dd, J = 8,6, 2,3
Hz), 6,63 (1H, d, J = 5,6 Hz), 3,61-3,53 (1H, m),
3,45-3,40 (1H, m), 3,05-3,00 (1H,
m), 2,67 (3H, s), 2,42-2,36 (1H, m), 2,29 (3H, s),
2,18 (1H, q, J = 8,8 Hz), 2,05-1,95 (1H, m,
parcialmente oscurecido por el CD_{3}CN),
1,87-1,66 (5H, m).
Análisis Calculado para
C_{24}H_{25}N_{3}O_{3}S. 0,5 H_{2}O: C, 64,84; H, 5,90; N,
9,45; S, 7,21. Encontrado: C, 64,73; H, 5,94; N, 9,41; S, 6,98.
Este material se preparó a partir de cloruro de
2-metil-6-[tieno[3,2-b]piridin-7-iloxi]benzofuran-3-carbonilo
101 y
(5-metil-1H-pirazol-3-il)amina
de una manera similar a la descrita para el ejemplo 108. ^{1}H RMN
(DMSO-d_{6}) \delta 12, 09 (1H, s ancho), 10,45
(1H, s), 8,50 (1H, d, J = 5,6 Hz), 8,14 (1H, d, J = 5,6 Hz), 7,77
(1H, d, J = 8,6 Hz), 7,65 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,59 (1H, d, J = 5,3
Hz), 7,24 (1H, dd, J = 8,3, 2,0 Hz), 6,64 (1H, d, J = 5,6 Hz), 6,39
(1H, s ancho), 2,64 (3H, s), 2,23 (3H, s).
Este material se preparó a partir de cloruro de
2-metil-6-[tieno[3,2-b]piridin-7-iloxi]benzofuran-3-carbonilo
101 y
3-(morfolin-4-il)propilamina
de una manera similar a la descrita para el ejemplo 108. ^{1}H RMN
(DMSO-d_{6}) \delta 8,50 (1H, d, J = 5,6 Hz),
8,14 (1H, d, J = 5,6 Hz), 8,07 (1H, m ancho), 7,80 (1H, d, J = 8,6
Hz), 7,64 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,59 (1H, d, J = 5,6 Hz), 7,24 (1H,
dd, J = 8,3, 2,0 Hz), 6,61 (1H, d, J = 5,6 Hz), 3,56 (4H, m ancho),
3,35-3,27 (4H, m), 2,63 (3H, s), 2,36 (4H, m ancho),
1,73 (2H, m ancho).
Este material se preparó a partir de cloruro de
2-metil-6-[tieno[3,2-b]piridin-7-iloxi]benzofuran-3-carbonilo
101 y 5-aminoindol de una manera similar a la
descrita para el ejemplo 108. ^{1}H RMN
(DMSO-d_{6}) \delta 11, 04 (1H, s), 9,96 (1H,
s), 8,52 (1H, d, J = 5,6 Hz), 8,15 (1H, d, J = 5,3 Hz), 7,97 (1H,
s), 7,83 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,69 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,60 (1H,
d, J = 5,6 Hz), 7,36 (2H, s), 7,33 (1H, t, J = 2,8 Hz), 7,27 (1H,
dd, J = 8,6, 2,3 Hz), 6,64 (1H, d, J = 5,3 Hz), 6,41 (1H, t, J =
2,5 Hz), 2,69 (3H, s).
\vskip1.000000\baselineskip
La sal de litio del ácido
7-cloro-tieno[3,2-b]piridina-2-carboxílico
(2,0 g, 9,1 mmol) se disolvió en una disolución de DMF (10 ml) y
cloroformo (50 ml). El carboxilato se trató con cloruro de tionilo
(2,0 ml, 27,3 mmol) y se calentó a reflujo durante una hora. El
cloruro de ácido resultante se enfrió hasta temperatura ambiente y
se añadió gota a gota a una disolución de borohidruro de sodio (0,7
g, 18,2 mmol) en DMF (10 ml) a 0ºC. La temperatura se dejó que
llegara hasta temperatura ambiente durante 2 horas y la reacción se
enfrió rápidamente con HCl concentrado. La mezcla de reacción se
neutralizó con NaOH y se realizó el tratamiento con MTBE, salmuera
y MgSO_{4}. El producto en bruto se trituró con MTBE, lo que
proporcionó el compuesto del título en forma de sólido beis (0,7 g,
40%). ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 400 MHz) \delta
8,58 (1H, d, J = 5,1 Hz), 7,51 (1H, d, J = 5,1 Hz), 7,47 (1H, s),
5,94 (1H, t, J = 5,8 Hz), 4,84-4,82 (2H, m), EM m/z
200 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de
2-(hidroximetil)-7-clorotieno[3,2-b]piridina
114 a (0,35 g, 1,8 mmol), hidrocloruro de
1-(2-cloro-etil)pirrolidina
(31 g, 18 mmol), bromuro de benciltrietilamonio (0,2 g, 0,7 mmol) e
hidróxido de sodio 19 M (10 ml) en tolueno se calentó a reflujo
durante 3 horas. La mezcla de reacción se tamponó con bicarbonato de
sodio saturado al 50% y el tratamiento se realizó con acetato de
etilo, salmuera y sulfato de magnesio. El producto en bruto se
purificó sobre gel de sílice (100 g) usando 2-7% de
metanol-cloroformo con hidróxido de amonio al 0,1%,
lo que proporcionó el compuesto del título en forma de un aceite
ámbar (0,38 g, 62%): ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 400
MHz) \delta 8,62 (1H, d, J = 5,0 Hz), 7,58 (1H, s), 7,54 (1H, d, J
= 5,1 Hz), 4,86 (2H, s), 3,62 (2H, t, J = 6,0 Hz), 2,64 (2H, t, J =
5,8 Hz), 2,49-2,47 (4H, m),
1,67-1,63 (4H, m); EM m/z (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Este material se preparó a partir de
7-cloro-2-(2-pirrolidin-1-il-etoximetil)-tieno[3,2-b]piridina
114 b (150 mg, 0,51 mmol), metilamida del ácido
6-hidroxi-2-metil-benzo[b]tiofeno-3-carboxílico
1 d (123 mg, 0,56 mmol) y carbonato de cesio (497 mg, 1,53 mmol) de
una manera similar a como se describe para el ejemplo 1 para dar un
sólido beis (0,1 g, 41%): ^{1}H RMN (DMSO-d_{6},
400 MHz) \delta 8,48 (1H, d, J = 5,3 Hz), 8,28 (1H, q, J = 4,5
Hz), 7,92 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,84 (1H, d, J = 8,9 Hz), 7,51 (1H,
s), 7,30 (1H, dd, J = 2,3, 8,9 Hz), 6,63 (1H, d, J = 5,6 Hz), 4,82
(2H, s), 3,60 (2H, t, J = 6,0 Hz), 2,82 (3H, d, J = 4,5 Hz),
2,64-2,60 (5H, m), 2,47 (4H, s ancho),
1,66-1,63 (4H, m); EM m/z 482
(M+H)^{+}:
Análisis Calculado para
C_{25}H_{27}N_{3}O_{3}S_{2}. 0,3 H_{2}O: C, 61,65; H,
5,71; N, 8,63; S, 13,17. Encontrado: C, 61,55; H, 5,71; N, 8,47; S,
12,97.
\vskip1.000000\baselineskip
Una disolución de
2-(hidroximetil)-7-clorotieno[3,2-b]piridina
114 a (100 mg, 0,5 mmol) en dicloroetano se trató con trietilamina
(0,08 ml, 0,55 mmol) y cloruro de mesilo (0,04 ml, 0,55 mmol). La
disolución transparente se agitó durante 30 minutos y se trató con
pirrolidina (0,12 ml, 1,5 mmol). Después de una hora, la mezcla de
reacción se vertió en bicarbonato de sodio al 5% y el tratamiento se
realizó con diclorometano, salmuera y sulfato de magnesio. El
producto en bruto (167 mg de aceite verdoso) se purificó sobre gel
de sílice (placa de 1 mm) usando 2% de
metanol-cloroformo con hidróxido de amonio al 0,1%,
lo que proporcionó el compuesto del título en forma de un aceite
transparente (71 mg, 56%): ^{1}H RMN
(DMSO-d_{6}, 400 MHz) \delta 8,58 (1H, d, J =
5,1 Hz), 7,51-7,49 (2H, m), 3,96 (2H, s), 2,56 (4H,
s ancho), 1,75-1,72 (4H, m); EM m/z 253
(M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Este material se preparó a partir de
7-cloro-2-(pirrolidin-1-ilmetil)tieno[3,2-b]piridina
115 a, metilamida del ácido
6-hidroxi-2-metil-benzo[b]tiofeno-3-carboxílico
1 d y carbonato de cesio de una manera similar a como se describe
en el ejemplo 1. ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 400 MHz)
\delta 8,44 (1H, d, J = 5,3 Hz), 8,27 (1H, q, J = 4,6 Hz), 7,91
(1H, d, J = 2,3 Hz), 7,83 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,43 (1H, s), 7,28
(1H, dd, J = 2,3, 8,6 Hz), 6,60 (1H, d, J = 5,6 Hz), 3,93 (2H, s),
2,82 (3H, d, J = 4,8 Hz), 2,60 (3H, s), 2,54 (4H, s ancho), 1,72
(4H, s); EM m/z 438 (M+H)^{+};
Análisis Calculado para
C_{23}H_{23}N_{3}O_{2}S_{2}: C, 63,13; H, 5,30; N, 9,60;
S, 14,66: Encontrado: C, 62,75; H, 5,38; N, 9,35; S, 14,39.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Este material se preparó a partir de
7-cloro-2-(dimetilaminometil)tieno[3,2-b]piridina,
metilamida del ácido
6-hidroxi-2-metil-benzo[b]tiofeno-3-carboxílico
1 d y carbonato de cesio de una manera similar a como se describe
para el ejemplo 1. ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 400
MHz) \delta 8,45 (1H, d, J = 5,3 Hz), 8,27 (1H, q, J = 4,5 Hz),
7,92 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,83 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,44 (1H, s),
7,28 (1H, dd, J = 2,3, 8,9 Hz), 6,62 (1H, d, J = 5,3 Hz), 3,75 (2H,
s ancho), 2,82 (3H, d, J = 4,5 Hz), 2,60 (3H, s), 2,24 (6H, s); EM
m/z 412 (M+H)^{+};
Análisis Calculado para
C_{21}H_{21}N_{3}O_{2}S_{2}. 0,3 H_{2}O: C, 60,49; H,
5,22; N, 10,08; S, 15,38: Encontrado: C, 60,47; H, 5,01; N, 9,76;
S, 15,09.
Este material se preparó por la reacción de
6-hidroxi-2-metilbenzo[b]tiofeno-3-carboxilato
de metilo 11 a (200 mg, 0,90 mmol) con
7-cloro-2-(1-metil-1H-imidazol-2-il)tieno[3,2-b]piridina
1 e (188 mg, 0,75 mmol) y Cs_{2}CO_{3} (1,22 g, 3,75 mmol) de
una manera como se describe previamente para el ejemplo 1 para dar
un sólido amarillo (200 mg, 51%). ^{1}H RMN
(DMSO-d_{6}, 300 MHz) \delta 8,52 (1H, d, J =
5,46 Hz), 8,38 (1H, d, J = 9,04 Hz), 8,02 (1H, d, J = 2,26 Hz),
7,89 (1H, s), 7,40 (2H, s), 7,02 (1H, s), 6,73 (1H, d, J = 5,46
Hz), 3,98 (3H, s), 3,91 (3H, s), 2,82 (3H, s).
Este material se preparó por la reacción de
2-metil-6-{[2-(1-metil-1H-imidazol-2-il)tieno[3,2-b]piridin-7-il]oxi}
benzo[b]tiofeno-3-carboxilato de metilo 117 a (200 mg, 0,46 mmol) con LiOH. H_{2}O (192 mg, 4,6 mmol) de una manera como se describe previamente para el ejemplo 11 c para dar un sólido amarillo (165 mg, 85%). ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 300 MHz): \delta 8,57 (1H, d, J = 5,46 Hz), 8,45 (1H, d, J = 8,85 Hz), 8,00 (2H, s), 7,53 (1H, s), 7,40 (1H, dd, J = 2,35, 8,95 Hz), 7,22 (1H, s), 6,79 (1H, d, J = 5,46 Hz), 4,00 (3H, s), 2,82 (3H, s).
benzo[b]tiofeno-3-carboxilato de metilo 117 a (200 mg, 0,46 mmol) con LiOH. H_{2}O (192 mg, 4,6 mmol) de una manera como se describe previamente para el ejemplo 11 c para dar un sólido amarillo (165 mg, 85%). ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 300 MHz): \delta 8,57 (1H, d, J = 5,46 Hz), 8,45 (1H, d, J = 8,85 Hz), 8,00 (2H, s), 7,53 (1H, s), 7,40 (1H, dd, J = 2,35, 8,95 Hz), 7,22 (1H, s), 6,79 (1H, d, J = 5,46 Hz), 4,00 (3H, s), 2,82 (3H, s).
A una disolución de ácido
2-metil-6-{[2-(1-metil-1H-imidazol-2-il)tieno[3,2-b]piridin-7-il]oxi]benzo[b]tiofeno-3-carboxílico
117 b (75 mg, 0,18 mmol) en DMF (1,5 ml) a 0ºC se añadió
N,N-diisopropiletilamina (68 \mul, 0,39 mmol) y
HBTU (100 mg, 0,27 mmol). La mezcla de reacción se agitó 30 min a
0ºC y a continuación se calentó hasta temperatura ambiente y se
agitó 18 h. La mezcla se vertió sobre H_{2}O (25 ml) y el
precipitado se recogió por filtración a vacío. El papel de filtro
se extrajo con una mezcla de CH_{2}Cl_{2} (10 ml) y MeOH (10
ml). La disolución se concentró y la mezcla en bruto se purificó
por cromatografía en gel de sílice (5% MeOH/EtOAc) para dar un
sólido amarillo pálido (58 mg, 71%). ^{1}H RMN
(DMSO-d_{6}, 300 MHz) \delta 8,52 (1H, d, J =
5,46 Hz), 8,46 (1H, d, J = 4,33 Hz), 7,95 (1H, d, J = 2,26 Hz),
7,88 (1H, s), 7,80 (1H, d, J = 8,67 Hz), 7,40 (1H, s), 7,32 (1H,
dd, J = 2,26, 8,85 Hz), 7,02 (1H, s), 6,70 (1H, d, J = 5,46 Hz),
3,98 (3H, s), 2,90 (1H, m), 2,57 (3H, s), 0,73 (2H, m), 0,57 (2H,
m).
Análisis Calculado para
C_{24}H_{20}N_{4}O_{2}S_{2}: C, 62,59; H, 4,38; N, 12,17;
S, 13,92. Encontrado: C, 62,04; H, 4,22; N, 11,91; S, 13,49.
\vskip1.000000\baselineskip
Este material se preparó por la reacción de
ácido
2-metil-6-{[2-(1-metil-1H-imidazol-2-il)tieno[3,2-b]piridin-7-il]oxi}benzo[b]tiofeno-3-carboxílico
117 b (85 mg, 0,20 mmol) con
3-amino-1-propanol
(46 \mul, 0,44 mmol), N,N-diisopropiletilamina (77
\mul, 0,30 mmol) y HBTU (115 mg, 0,303 mmol) de una manera como
se describe previamente para el ejemplo 117. El material en bruto
se purificó por cromatografía en gel de sílice (10:30:60%
MeOH/CH_{2}Cl_{2}/EtOAc) para dar un sólido amarillo (57 mg,
59%). ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 300 MHz) \delta
8,52 (1H, d, J = 5,27 Hz), 8,37 (1H, t, J = 5,56 Hz), 7,95 (1H, d,
J = 2,26 Hz), 7,88 (1H, s), 7,82 (1H, d, J = 8,85 Hz), 7,40 (1H, s),
7,33 (1H, dd, J = 2,35, 8,76 Hz), 7,02 (1H, d, J = 0,94 Hz), 6,70
(1H, d, J = 5,46 Hz), 4,51 (1H, t, J = 5,09 Hz), 3,98 (3H, s), 3,50
(2H, q, J = 6,22 Hz), 3,35 (2H, m), 2,60 (3H, s), 1,71 (2H, m).
Análisis Calculado para
C_{24}H_{22}N_{4}O_{3}S_{2}; C, 60,23; H, 4,63; N, 11,71,
S, 13,40. Encontrado: C, 59,01; H, 4,70; N, 11,13; S, 12,89.
\vskip1.000000\baselineskip
Este material se preparó por la reacción de
ácido
2-metil-6-{[2-(1-metil-1H-imidazol-2-il)tieno[3,2-b]piridin-7-il]oxi}benzo[b]tiofeno-3-carboxílico
117 b (70 mg, 0,166 mmol), (aminometil)ciclopropano (43
\mul, 0,50 mmol) y diisopropiletilamina (58 \mul, 0,33 mmol) y
HBTU (94 mg, 0,25 mmol) de una manera similar a la previamente
descrita para el ejemplo 117 para dar un sólido amarillo pálido (64
mg, 53%). ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 300 MHz)
\delta 8,61 (1H, d, J = 5,46 Hz), 8,49 (1H, t, J = 5,65 Hz), 8,07
(1H, s), 7,99 (1H, d, J = 2,26 Hz), 7,85 (1H, d, J = 8,67 Hz), 7,63
(1H, s), 7,37 (1H, s), 7,36 (1H, dd, J = 2,4, 8,67 Hz), 6,81 (1H,
d, J = 5,65 Hz), 4,01 (3H, s), 3,20 (2H, t, J = 6,31 Hz), 2,62 (3H,
s), 1,08 (1H, m), 0,47 (2H, m), 0,27 (2H, m).
Análisis Calculado para
C_{25}H_{22}N_{4}O_{2}S_{2}. 2(CF_{2}CO_{2}H);
C, 49,57; H, 3,44; N, 7,97, S, 9,13. Encontrado: C, 48,25; H, 3,48;
N, 7,64; S, 8,77.
\newpage
Este material se preparó por la reacción de
7-cloro-2-{[(2S)-2-(metoximetil)pirrolidin-1-il]carbonil}tieno[3,2-b]piridina
2 a (124 mg, 0,40 mmol) con ciclopropilamida del ácido
6-hidroxi-2-metilbenzo[b]tiofeno-3-carboxílico
8 c (119 mg, 0,48 mmol) y Cs_{2}CO_{3} (391 mg, 1,2 mmol) de
una manera como se describe previamente para el ejemplo 1 para dar
un sólido amarillo (146 mg, 70%). ^{1}H RMN
(DMSO-d_{6}, 300 MHz) \delta 8,58 (1H, d, J =
5,27 Hz), 8,46 (1H, d, J = 4,33 Hz), 8,03 (1H, s), 7,96 (1H, d, J =
2,26 Hz), 7,80 (1H, d, J = 8,67 Hz), 7,32 (1H, dd, J = 2,17, 8,76
Hz), 6,75 (1H, d, J = 5,27 Hz), 4,30 (1H, m), 3,84 (2H, m), 3,53
(1H, m), 3,42 (1H, m), 3,27 (3H, s), 2,89 (1H, m), 2,57 (3H, s),
2,09-1,81 (4H, m), 0,72 (2H, m), 0,59 (2H, m).
Análisis Calculado para
C_{27}H_{27}N_{3}O_{4}S_{2}: C, 62,17; H, 5,22; N, 8,06;
S, 12,19. Encontrado: C, 60,94; H, 5,34; N, 7,71; S, 11,71.
\vskip1.000000\baselineskip
Este material se preparó por la reacción de
7-cloro-2-[(R)-3-hidroxipirrolidina-1-carbonil]tieno[3,2-b]piridina
4 a (113 mg, 0,40 mmol) con ciclopropilamida del ácido
6-hidroxi-2-metilbenzo[b]tiofeno-3-carboxílico
8 c (119 mg, 0,48 mmol) y Cs_{2}CO_{3} (391 mg, 1,2 mmol) de
una manera como se describe previamente para el ejemplo 1 para dar
un sólido amarillo (130 mg, 66%). ^{1}H RMN
(DMSO-d_{6}, 300 MHz) \delta 8,58 (1H, d, J =
5,46 Hz), 8,46 (1H, d, J = 4,33 Hz), 8,06, 8,00 (1H, s), 7,96 (1H,
d, J = 2,26 Hz), 7,80 (1H, d, J = 8,85 Hz), 7,33 (1H, dd, J = 2,35,
8,76 Hz), 6,75 (1H, d, J = 5,27 Hz), 5,07 (1H, m), 4,38, 4,33 (1H, s
ancho), 4,02-3,92 (2H, m),
3,67-3,44 (2H, m), 2,93-2,87 (1H,
m), 2,57 (3H, s), 2,08-1,79 (2H, m),
0,76-0,70 (2H, m), 0,60-0,55 (2H,
m).
Análisis Calculado para
C_{25}H_{23}N_{3}O_{4}S: C, 60,83; H, 4,70; N, 8,51; S,
12,99. Encontrado: C, 57,46; H, 4,80; N, 7,81; S, 13,85.
\vskip1.000000\baselineskip
Este material se preparó por la reacción de
6-hidroxi-2-metilbenzo[b]tiofeno-3-carboxilato
de metilo 11 a (85,8 mg, 0,386 mmol) con
7-cloro-2-{[(2S)-2-(metoximetil)pirrolidin-1-il]carbonil}tieno[3,2-b]piridina
2 a (100 mg, 0,322 mmol) y Cs_{2}CO_{3} (524 mg, 1,61 mmol) de
una manera similar a la descrita previamente para el ejemplo 1 para
dar un sólido marrón (64 mg, 40%). ^{1}H RMN
(DMSO-d_{6}, 300 MHz), \delta 8,70 (1H, d, J =
4,90 Hz), 8,51 (1H, d, J = 9,04 Hz), 8,15 (1H, s), 8,14 (1H, s),
7,54 (1H, dd, J = 2,17, 8,95 Hz), 6,91 (1H, d, J = 5,46 Hz),
4,47-4,38 (1H, m), 4,07-3,90 (2H,
m), 4,03 (3H, s), 3,72-3,50 (2H, m), 3,42, 3,39 (3H,
s), 2,94 (3H, s), 2,21-1,93 (4H, m).
Este material se preparó por la hidrólisis de
6-[(2-{[(2S)-2-(metoximetil)pirrolidin-1-il]carbonil}tieno[3,2-b]piridin-7-il)oxi]-2-metilbenzo[b]tiofeno-3-carboxilato
de metilo 122 a (63 mg, 0,13 mmol) con LiOH. H_{2}O (54 mg, 13
mmol) de una manera como se describe previamente para el ejemplo 11
c para dar un sólido blanco (46 mg, 75%). ^{1}H RMN
(DMSO-d_{6}, 300 MHz) \delta 8,58 (1H, d, J =
5,46 Hz), 8,44 (1H, d, J = 8,85 Hz), 8,03 (1H, s), 8,00 (1H, d, J =
2,26 Hz), 7,38 (1H, dd, J = 2,45, 9,04 Hz), 6,78 (1H, d, J = 5,84
Hz), 4,35-4,25 (1H, m), 3,93-3,76
(2H, m), 3,59-3,50 (2H, m), 3,27, 3,15 (3H, s),
2,81 (3H, s), 2,11-1,83 (4H, m).
Este material se preparó por la reacción del
ácido
6-[(2-{[(2S)-2-(metoximetil)pirrolidin-1-il]carbonil}tieno[3,2-b]piridin-7-il)oxi]-2-metilbenzo[b]tiofeno-3-carboxílico
121 b (45 mg, 0,093 mmol) con
3-amino-1-propanol
(21 \mul, 0,28 mmol), HBTU (53 mg, 0,14 mmol), y
diisopropiletilamina (36 \mul, 0,21 mmol) de una manera como se
describe previamente para el ejemplo 117 para dar un sólido amarillo
(44 mg, 88%). ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 300 MHz)
\delta 8,58 (1H, d, J = 5,27 Hz), 8,36 (1H, t, J = 5,46 Hz), 8,03
(1H, s), 7,96 (1H, d, J = 2.26 Hz), 7,82 (1H, d, J = 8,85 Hz), 7,33
(1H, dd, J = 1,70, 8,67 Hz), 6,75 (1H, d, J = 5,27 Hz), 4,51 (1H,
t, J = 5,18 Hz), 4,30 (1H, m), 3,85 (2H, m), 3,27 (3H, s), 2,60 (3H,
s), 2,09-1,83 (4H, m), 1,71 (2H, m).
Análisis Calculado para
C_{27}H_{29}N_{3}O_{5}S_{2}: C, 60,09; H, 5,42; N, 7,79;
S, 11,88. Encontrado: C, 57,22; H, 5,72; N, 7,22; S, 11,16.
Este material se preparó por la reacción de
6-hidroxi-2-metilbenzo[b]tiofeno-3-carboxilato
de metilo 11 a (267 mg, 1,20 mmol) con
7-cloro-2-{[(3R)-3-metoxipirrolidin-1-il]carbonil}tieno[3,2-b]piridina
4 b (297 mg, 1,00 mmol) y Cs_{2}CO_{3} (977 mg, 3,00 mmol) de
una manera similar a la descrita previamente para el ejemplo 1 para
dar un sólido marrón (480 mg, 100%). ^{1}H RMN
(DMSO-d_{6}, 300 MHz), \delta 8,58 (1H, d, J =
5,46 Hz), 8,39 (1H, d, J = 8,85 Hz), 8,07 (1H, s), 8,02 (1H, d, J =
2,26 Hz), 7,42 (1H, dd, J = 2,35, 8,95 Hz), 6,79 (1H, d, J = 5,46
Hz), 4,12-3,80 (3H, m), 3,91 (3H, s),
3,68-3,46 (2H, m), 3,27, 3,24 (3H, s), 2,82 (3H,
s), 2,17-1,92 (2H, m).
Este material se preparó por la reacción de
6-[(2-{[(3R)-3-metoxipirrolidin-1-il]carbonil}tieno[3,2-b]piridin-7-il)oxi]-2-metilbenzo[b]tiofeno-3-carboxilato
de metilo 122 a (483 mg, 1,00 mmol) con LiOH. H_{2}O (420 mg,
10,0 mmol) de una manera análoga a al descrita para el ejemplo 11
c. El material en bruto se dejó fluir a través de un relleno de gel
de sílice con 10% MeOH/CH_{2}Cl_{2} y la mezcla de productos
resultante se usó en la reacción subsecuente sin purificación
adicional.
Este material se preparó por la reacción del
ácido
6-[(2-{[(3R)-3-metoxipirrolidin-1-il]carbonil}tieno[3,2-b]piridin-7-il)oxi]-2-metilbenzo[b]tiofeno-3-carboxílico
123 b (130 mg, 0,278 mmol) con etanolamina (84 \mul, 1,39 mmol),
N,N-diisopropiletilamina (0,15 ml, 0,83 mmol), y
HBTU (263 mg, 0,694 mmol) de una manera similar a la descrita
previamente para el ejemplo 117 para dar un sólido amarillo (40 mg,
28%). ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 300 MHz) \delta
8,58 (1H, d, J = 5,27 Hz), 8,33 (1H, t, J = 5,56 Hz), 8,06 (1H, s),
7,96 (1H, d, J = 2,26 Hz), 7,86 (1H, d, J = 8,85 Hz), 7,32 (1H, dd,
J = 2,26, 8,85 Hz), 6,75 (1H, d, J = 5,46 Hz), 4,76 (1H, s ancho),
4,13-3,81 (3H, m), 3,67-3,50 (4H,
m), 3,43-3,32 (2H, m), 3,27, 3,24 (3H, s), 2,61
(3H, s), 2,18-1,94 (2H, m).
Análisis Calculado para
C_{25}H_{25}N_{3}O_{5}S_{2}: C, 58,69; H, 4,93; N, 8,21;
S, 12,54. Encontrado: C, 56,56; H, 5,01; N, 7,62; S, 11,67.
Este material se preparó por la reacción del
ácido
6-[(2-{[(3R)-3-metoxipirrolidin-1-il]carbonil}tieno[3,2-b]piridin-7-il)oxi]-2-metilbenzo[b]tiofeno-3-carboxílico
123 b (130 mg, 0,278 mmol) con
3-amino-1-propanol
(106 \mul, 1,39 mmol), N,N-diisopropiletilamina
(0,15 ml, 0,83 mmol), y HBTU (263 mg, 0,694 mmol) de una manera
similar a la descrita previamente para el ejemplo 117 para dar un
sólido amarillo (34 mg, 23%). ^{1}H RMN
(DMSO-d_{6}, 300 MHz) \delta 8,58 (1H, d, J =
5,27 Hz), 8,36 (1H, t, J = 5,65 Hz), 8,06 (1H, s), 7,96 (1H, d, J =
2,07 Hz), 7,83 (1H, d, J = 8,85 Hz), 7,33 (1H, dd, J = 2,07, 8,85
Hz), 6,75 (1H, d, J = 5,27 Hz), 4,51 (1H, t, J = 5,18 Hz),
4,13-3,82 (3H, m), 3,62 (2H, m), 3,50 (2H, m),
3,39-3,30 (2H, m), 3,27, 3,24 (3H, s), 2,60 (3H, s),
2,18-1,93 (2H, m), 1,71 (2H, quintete, J = 6,6
Hz).
Análisis Calculado para
C_{26}H_{27}N_{3}O_{5}S_{2}. HCl: C, 55,56; H, 5,02; N,
7,48; S, 11,41. Encontrado: C, 53,38; H, 4,96; N, 7,09; S,
10,83.
\vskip1.000000\baselineskip
Este material se preparó por la reacción del
ácido
6-[(2-{[(3R)-3-metoxipirrolidin-1-il]carbonil}tieno[3,2-b]piridin-7-il)oxi]-2-metilbenzo[b]tiofeno-3-carboxílico
123 b (130 mg, 0,278 mmol) con (aminometil)ciclopropano (120
\mul, 1,39 mmol), diisopropiletilamina (0,15 ml, 0,83 mmol), y
HBTU (263 mg, 0,694 mmol) de una manera similar a la descrita
previamente para el ejemplo 117 para dar un sólido amarillo (42 mg,
24%). ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 300 MHz) \delta
8,61 (1H, d, J = 5,56 Hz), 8,49 (1H, t, J = 5,56 Hz), 8,06 (1H, s),
7,97 (1H, s), 7,84 (1H, d, J = 8,59 Hz), 7,34 (1H, dd, J = 2,27,
8,84 Hz), 6,79 (1H, d, J = 5,56 Hz), 4,11-3,80 (3H,
m), 3,70-3,46 (2H, m), 3,27, 3,24 (3H, s), 3,20 (2H,
t, J = 6,19 Hz), 2,62 (3H, s), 2,18-1,91 (2H, m),
1,08 (1H, m), 0,47 (2H, m), 0,26 (2H, m)
Análisis Calculado para
C_{27}H_{27}N_{3}O_{4}S_{2}. 2(CF_{2}CO_{2}H):
C, 49,66; H, 3,90; N, 5,60; S, 8,55. Encontrado: C, 49,29; H, 4,03;
N, 5,64; S, 8,59
\vskip1.000000\baselineskip
Este material se preparó a partir de la reacción
de
6-hidroxi-2-metilbenzo[b]tiofeno-3-carboxilato
de metilo 11 a (283 mg, 1,00 mmol) con
7-cloro-2-[(R)-3-hidroxipirrolidina-1-carbonil]tieno[3,2-b]piridina
4 a y Cs_{2}CO_{3} (977 mg, 3,00 mmol) de una manera como se
describe previamente para el ejemplo 1. El producto en bruto se
hizo reaccionar a continuación con LiOH. H_{2}O (227 mg, 5,4 mmol)
de una manera similar a la descrita para el ejemplo 11 c para dar
un sólido amarillo (202 mg, 45%). ^{1}H RMN
(DMSO-d_{6}, 300 MHz) \delta 8,58 (1H, d, J =
5,31 Hz), 8,44 (1H, d, J = 8,84 Hz), 8,14, 8,07 (1H, s), 8,00 (1H,
s), 7,39 (1H, dd, J = 2,40, 8,97 Hz), 6,78 (1H, d, J = 5,56 Hz),
4,38, 4,33 (1H, s ancho), 4,01-3,91 (1H, m),
3,68-3,56 (2H, m), 3,49-3,22 (2H,
m), 2,81 (3H, s), 2,07-1,79 (2H, m).
Este material se preparó por la reacción del
ácido
6-[(2-{[(3R)-3-hidroxipirrolidin-1-il]carbonil}tieno[3,2-b]piridin-7-il)oxi]-2-metilbenzo[b]tiofeno-3-carboxílico
126 a (65 mg, 0,14 mmol) con (aminometil)ciclopropano (37
\mul, 0,43 mmol), diisopropiletilamina (50 \mul, 0,29 mmol), y
HBTU (81 mg, 0,22 mmol) de una manera similar previamente descrita
para el ejemplo 117 para dar un sólido amarillo pálido (47 mg,
46%). ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 300 MHz) \delta
8,60 (1H, d, J = 5,56 Hz), 8,49 (1H, t, J = 5,68 Hz), 8,07, 8,01
(1H, s), 7,97 (1H, d, J = 2,27 Hz), 7,84 (1H, d, J = 8,59 Hz), 7,34
(1H, dd, J = 2,27, 8,84 Hz), 6,78 (1H, d, J = 5,31 Hz), 4,38, 4,33
(0,5H, s ancho), 4,01-3,93 (3H, m),
3,67-3,47 (2H, m), 3,20 (2H, t, J = 6,19 Hz), 2,62
(3H, s), 2,07-1,81 (2H, m), 1,08 (1H, m), 0,46 (2H,
m), 0,26 (2H, m),
Análisis Calculado para
C_{26}H_{25}N_{3}O_{4}S_{2}. 2(CF_{2}CO_{2}H):
C, 49,72; H, 3,77; N, 5,86; S, 8,95. Encontrado: C, 49,52; H, 3,71;
N, 5,83; S, 8,92.
\vskip1.000000\baselineskip
Este material se preparó haciendo reaccionar
2-(azetidin-1-il-carbonil)-7-clorotieno[3,2-b]piridina
25 a (90 mg, 0,36 mmol) con ciclopropilamida del ácido
6-hidroxi-2-metilbenzo[b]tiofeno-3-carboxílico
8 c (106 mg, 0,43 mmol) y Cs_{2}CO_{3} (349 mg, 1,07 mmol) de
una manera análoga a la descrita para el ejemplo 1 para dar un
sólido amarillo (106 mg, 47%). ^{1}H RMN
(DMSO-d_{6}, 300 MHz), \delta 8,58 (1H, d, J =
5,27 Hz), 8,45 (1H, d, J = 3,77 Hz), 7,95 (1H, d, J = 2,07 Hz),
7,89 (1H, s), 7,80 (1H, d, J = 8,67 Hz), 7,32 (1H, dd, J = 2,17,
8,95 Hz), 6,75 (1H, d, J = 5,46 Hz), 4,62 (2H, t, J = 7,35 Hz), 4,10
(2H, t, J = 7,72 Hz), 2,90 (1H, m), 2,57 (3H, s), 2,34 (2H, m),
0,73 (2H, m), 0,58
(2H, m).
(2H, m).
Análisis Calculado para
C_{24}H_{21}N_{3}O_{3}S_{2}. 1,5 (CF_{3}CO_{2}H): C,
51,10; H, 3,57; N, 6,62; S, 10,11: Encontrado: C, 51,40; H, 3,95;
N, 6,85; S, 10,29.
\vskip1.000000\baselineskip
Este material se preparó haciendo reaccionar
7-cloro-2-[4-(hidroximetil)-1,3-tiazol-2-il]tieno[3,2-b]piridina
(113 mg, 0,4 mmol) con metilamida del ácido
6-hidroxi-2-metilbenzo[b]tiofeno-3-carboxílico
1 d (111 mg, 0,5 mmol) y Cs_{2}CO_{3} (6511 mg, 2 mmol) de una
manera similar a la previamente descrita para el ejemplo 1 para dar
un sólido amarillo (99 mg, 53%). ^{1}H RMN
(DMSO-d_{6}, 300 MHz) \delta 8,56 (1H, d, J =
5,4 Hz), 8,29 (1H, q, J = 4,5 Hz), 8,17 (1H, s), 7,96 (1H, d, J =
2,2 Hz), 7,85 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,63 (1H, s), 7,33 (1H, dd, J =
2,2, 8,7 Hz), 6,75 (1H, d, J = 5,4 Hz), 5,45 (1H, s ancho), 4,60
(2H, s), 2,83 (3H, d, J = 4,5 Hz), 2,60 (3H, s).
Análisis Calculado para
C_{22}H_{17}N_{3}O_{3}S_{3}. 0,3 CH_{3}OH. 0,2 EtOAc: C,
56,07; H, 4,03; N, 8,49; S, 19,44. Encontrado: C, 56,05; H, 4,08;
N, 8,43; S, 19,47.
Este material se preparó haciendo reaccionar
[2-(7-clorotieno[3,2-b]piridin-2-il)-1,3-tiazol-4-il]metanol
(124 mg, 0,5 mmol) con ciclopropilamida del ácido
6-hidroxi-2-metilbenzo[b]tiofeno-3-carboxílico
8 c (113 mg, 0,4 mmol) y Cs_{2}CO_{3} (391 mg, 1,2 mmol) de una
manera similar a la previamente descrita para el ejemplo 1 para dar
un sólido amarillo (86 mg, 44%). ^{1}H RMN
(DMSO-d_{6}, 300 MHz) \delta 8,56 (1H, d, J =
5,4 Hz), 8,46 (1H, d, J = 4,3 Hz), 8,17 (1H, s), 7,96 (1H, d, J =
2,2 Hz), 7,81 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,63 (1H, s), 7,34 (1H, dd, J =
2,2 Hz, 8,8 Hz), 6,75 (1H, d, J = 5,4 Hz), 4,60 (2H, d, J = 4,9 Hz),
2,96-2,85 (1H, m), 2,57 (3H, s),
0,78-0,67 (2H, m), 0,62-0,53 (2H,
m).
Análisis Calculado para
C_{24}H_{19}N_{3}O_{3}S_{3}. 1,2 H_{2}O: C, 55,94; H,
4,19; N, 8,16; S, 18,67: Encontrado: C, 55,85; H, 4,19; N, 7,95; S,
19,01.
Este material se preparó por la reacción de
acetato de
3-(clorocarbonil)-2-metil-1-benzotien-6-ilo
en bruto (650 mg, 2,42 mmol (teórico)) con
(aminometil)ciclopropano (1,2 ml, 13,8 mmol) y
N,N-diisopropiletilamina (0,5 ml, 2,9 mmol) de una
manera similar a la previamente descrita para el ejemplo 8 c. El
producto en bruto se purificó por cromatografía en gel de sílice
(25-50% EtOAc/hexanos) para dar un vidrio amarillo
(475 mg, 72%). ^{1}H RMN \delta 9,56 (1H, s), 8,31 (1H, t, J =
5,56 Hz), 7,52 (1H, d, J = 8,67 Hz), 7,18 (1H, d, J = 2,07 Hz),
6,84 (1H, dd, J = 2,26, 8,67 Hz), 3,16 (2H, m), 2,51 (3H, s), 1,05
(1H, m), 0,44 (2H, m), 0,24 (2H, m).
Este material se preparó haciendo reaccionar
[2-(7-clorotieno[3,2-b]piridin-2-il)-1,3-tiazol-4-il]metanol
(85 mg, 0,30 mmol) con (ciclopropilmetil)amida del ácido
6-hidroxi-2-metilbenzo[b]tiofeno-3-carboxílico
130 a (94 mg, 0,36 mmol) y Cs_{2}CO_{3} (195 mg, 0,60 mmol) de
una manera similar a la previamente descrita para el ejemplo 1 para
dar un sólido amarillo (57 mg, 25%). ^{1}H RMN
(DMSO-d_{6}, 300 MHz) \delta 8,56 (1H, d, J =
5,46 Hz), 8,49 (1H, t, J = 5,75 Hz), 8,17 (1H, s), 7,98 (1H, d, J =
2,26 Hz), 7,84 (1H, d, J = 8,67 Hz), 7,65 (1H, s), 7,36 (1H, dd, J
= 2,35, 8,76 Hz), 6,80 (1H, d, J = 5,46 Hz), 4,60 (2H, s), 3,20 (2H,
t, J = 6,22 Hz), 2,62 (3H, s), 1,07 (1H, m), 0,47 (2H, m), 0,26
(2H, m).
Análisis Calculado para
C_{25}H_{21}N_{3}O_{3}S_{3}: 2(CF_{3}CO_{2}H):
C, 47,34; H, 3,15; N, 5,71; S, 13,08. Encontrado: C, 46,72; H,
3,15; N, 5,71; S, 12,92.
\vskip1.000000\baselineskip
Este material se preparó haciendo reaccionar
2-(azetidin-1-il-carbonil)-7-clorotieno[3,2-b]piridina
25 a (88 mg, 0,35 mmol) con (ciclopropilmetil)amida del
ácido
6-hidroxi-2-metil-1-benzo[b]tiofeno-3-carboxílico
130 a (110 mg, 0,42 mmol) y Cs_{2}CO_{3} (228 mg, 0,70 mmol) de
una manera similar a la previamente descrita para el ejemplo 1 para
dar un sólido amarillo (90 mg, 54%). ^{1}H RMN
(DMSO-d_{6}, 300 MHz) \delta 8,58 (1H, d, J =
5,46 Hz), 8,49 (1H, t, J = 5,46 Hz), 7,96 (1H, d, J = 2,26 Hz), 7,89
(1H, s), 7,83 (1H, d, J = 8,85 Hz), 7,33 (1H, dd, J = 2,35, 8,76
Hz), 6,75 (1H, d, J = 5,46 Hz), 4,62 (2H, t, J = 7,72 Hz), 4,10 (2H,
t, J = 7,82 Hz), 3,20 (2H, t, J = 6,31 Hz), 2,62 (3H, s), 2,35 (2H,
m), 1,07 (1H, m), 0,46 (2H, m), 0,26 (2H, m).
Análisis Calculado para
C_{25}H_{23}N_{3}O_{3}S_{2}: C, 62,87; H, 4,85; N, 8,80;
S, 13,43. Encontrado: C, 62,58; H, 4,90; N, 8,66; S, 13,33.
\vskip1.000000\baselineskip
Este material se preparó a partir de
7-cloro-2-{[(3R)-3-metoxipirrolidin-1-il]carbonil}tieno[3,2-b]piridina
2 a (93 mg, 0,30 mmol), (ciclopropilmetil)amida del ácido
6-hidroxi-2-metilbenzo[b]tiofeno-3-carboxílico
130 a (94 mg, 0,36 mmol) y Cs_{2}CO_{3} (195 mg, 0,60 mmol) de
una manera similar a la previamente descrita para el ejemplo 1 para
dar un sólido amarillo (33 mg, 18%). ^{1}H RMN
(DMSO-d_{6}, 300 MHz) \delta 8,64 (1H, d, J =
5,46 Hz), 8,51 (1H, t, J = 5,65 Hz), 8,05 (1H, s), 7,99 (1H, d, J =
2,26 Hz), 7,85 (1H, d, J = 8,85 Hz), 7,36 (1H, dd, J = 2,26, 8,85
Hz), 6,83 (1H, d, J = 5,46 Hz), 4,30 (1H, m), 3,85 (2H, m), 3,53
(1H, m), 3,42 (1H, m), 3,27 (3H, s), 3,20 (2H, m), 2,63 (3H, s),
1,97 (2H, m), 1,90 (2H, m), 1,07 (1H, m), 0,46 (2H, m), 0,26 (2H,
m).
Análisis Calculado para
C_{28}H_{29}N_{3}O_{4}S_{2}. 1,5 (HCl): C, 56,96; H, 5,21;
N, 7,12; S, 10,86. Encontrado: C, 56,05; H, 5,44; N, 7,09; S,
10,68.
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Este material se preparó haciendo reaccionar
7-clorotieno[3,2-b]piridina
(170 mg, 1,0 mmol) con
6-hidroxi-2-metilbenzo[b]tiofeno-3-carboxilato
de metilo 11 a (267 mg, 1,2 mmol) y Cs_{2}CO_{3} (488 mg, 1,5
mmol) de una manera similar a la previamente descrita para el
ejemplo 1. La cromatografía en gel de sílice (10%
MeOH/CH_{2}Cl_{2}) proporcionó el compuesto del título en forma
de aceite marrón viscoso (39 mg, 27%). ^{1}H RMN
(DMSO-d_{6}, 300 MHz) \delta 8,47 (1H, d, J =
5,27 Hz), 8,41 (1H, d, J = 8,85 Hz), 8,11 (1H, d, J = 5,46 Hz), 7,93
(1H, d, J = 2,07 Hz), 7,55 (1H, d, J = 7,55 Hz), 7,32 (1H, dd, J =
2,26, 8,85 Hz); 6,64 (1H, d, J = 5,27 Hz), 2,77 (3H, s).
Este material se preparó a partir de la reacción
del ácido
2-metil-6-(tieno[3,2-b]piridin-7-iloxi)benzo[b]tiofeno-3-carboxílico
133 a (93 mg, 0,27 mmol) con
4-(2-aminoetil)morfolina (0,12 ml, 0,82
mmol), diisopropiletilamina (0,10 ml, 0,55 mmol), y HBTU (155 mg,
0,41 mmol) de una manera similar a la previamente descrita para el
ejemplo 117 para dar un sólido blanco cristalino (35 mg, 28%).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 300 MHz) \delta 8,51
(1H, d, J = 5,27 Hz), 8,28 (1H, t, J = 5,37 Hz), 8,15 (1H, d, J =
5,46 Hz), 7,94 (1H, dd, J = 2,26 Hz), 7,94 (1H, d, J = 8,48 Hz),
7,59 (1H, d, J = 5,46 Hz), 7,33 (1H, dd, J = 2,26, 8,85 Hz), 6,64
(1H, d, J = 5,27 Hz), 3,58 (4H, t, J = 4,33 Hz), 3,42 (2H, q, J =
6,09 Hz), 3,32 (2H, m), 2,63 (3H, s), 2,52-2,39 (4H,
m).
Análisis Calculado para
C_{23}H_{23}N_{3}O_{3}S_{2}: C, 60,90; H, 5,11; N, 9,26;
S, 14,4. Encontrado: C, 61,12; H, 5,16; N, 9,16; S, 14,02.
Este material se preparó a partir de
6-metoxibenzo[b]tiofeno 1 a (2,63 g,
16 mmol) por tratamiento con n-BuLi y yoduro de
etilo (7,80 g, 50 mmol) de una manera como se describe previamente
para el ejemplo 1 b para dar un sólido blanco (2,78 g, 90%).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 7,58 (1H, d, J =
8,7 Hz), 7,44 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,02 (1H, s), 6,92 (1H, dd, J =
2,3, 8,7 Hz), 2,84 (2H, q, J = 7,5 Hz), 1,27 (3H, t, J = 7,5
Hz).
Análisis Calculado para C_{11}H_{12}OS: C,
68,71; H, 6,29; S, 16,68. Encontrado: C, 68,50; H, 6,21; S,
16,93.
Este material se preparó a partir de
2-etil-6-metoxibenzo[b]tiofeno
134 a (2,30 g, 12 mmol) por tratamiento con BBr_{3} de una manera
como se describe previamente para el ejemplo 1 d para dar un sólido
blanco (1,75 g, 82%). ^{1}H RMN (DMSO-d_{6})
\delta 9,43 (1H, s), 7,48 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,16 (1H, d, J =
2,2 Hz), 6,95 (1H, s), 6,78 (1H, dd, J = 2,2, 8,5 Hz), 2,81 (2H, q,
J = 7,5 Hz), 1,26 (3H, t, J = 7,5 Hz).
Este material se preparó por tratamiento de
2-etil-6-hidroxibenzo[b]tiofeno
134 b (1,60 g, 9 mmol) con cloruro de acetilo (1 ml, 1,10 g, 14
mmol) y Et_{3}N (2 ml, 1,45 g, 14 mmol) de una manera como se
describe previamente para el ejemplo 8 b para dar un sólido blanco
(2,93 g, 93%). ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta
7,72 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,68 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,15 (1H, s),
7,08 (1H, dd, J = 2,2, 8,5 Hz), 2,89 (2H, q, J = 7,5 Hz), 2,28 (3H,
s), 1,29 (3H, t, J =
7,5 Hz),
7,5 Hz),
Análisis Calculado para
C_{12}H_{12}O_{2}S: C, 65,43; H, 5,49; S, 14,56. Encontrado:
C, 65,64; H, 5,61; S, 14,49.
Este material se preparó a partir de
6-acetoxi-2-etilbenzo[b]tiofeno
134 c (1,77 g, 8 mmol) por acilación con cloruro de oxalilo en
presencia de AlCl_{3} seguido de tratamiento con metilamina de una
manera como se describe previamente para el ejemplo 1 d para dar un
sólido amarillo pálido (1,55 g, 82%). ^{1}H RMN
(DMSO-d_{6}) \delta 9.57 (1H. s), 8,15 (1H, q, J
= 4,5 Hz), 7,48 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,19 (1H, d, J = 2,3 Hz), 6,84
(1H, dd, J = 2,3, 8,6 Hz), 2,90 (2H, q, J = 7,5 Hz), 2,78 (3H, d, J
= 4,5 Hz), 1,22 (3H, t, J = 7,5 Hz).
Análisis Calculado para
C_{12}H_{13}NO_{2}S: C, 61,25; H, 5,57; N, 5,95; S, 13,63.
Encontrado: C, 61,11; H, 5,68; N, 5,88; S, 13,41.
Este material se preparó haciendo reaccionar
7-cloro-2-(1-metil-1H-imidazol-2-il)tieno[3,2-b]piridina
1 e (87 mg, 0,35 mmol) con metilamida del ácido
2-etil-6-hidroxibenzo[b]tiofeno-3-carboxílico
134 d (99 mg, 0,42 mmol) y Cs_{2}CO_{3} (342 mg, 1,05 mmol) de
una manera análoga a la descrita para el ejemplo 1 para dar un
sólido amarillo (89 mg, 37%). ^{1}H RMN
(DMSO-d_{6}, 300 MHz) \delta 8,52 (1H, d, J =
5,56 Hz), 8,33 (1H, m), 7,98 (1H, d, J = 2,27 Hz), 7,89 (1H, s),
7,81 (1H, d, J = 8,59 Hz), 7,40 (1H, s), 7,33 (1H, dd, J = 2,27,
8,84 Hz), 7,02 (1H, s), 6,97 (1H, d, J = 5,31 Hz), 3,98 (3H, s),
3,00 (2H, q, J = 7,58 Hz), 2,83 (3H, d, J = 4,80 Hz), 1,28 (3H, t,
J = 7,58 Hz).
Análisis Calculado para
C_{23}H_{20}N_{4}O_{2}S_{2}. 2(CF_{2}CO_{2}H):
C, 47,93; H, 3,28; N, 8,28; S, 9,48. Encontrado: C, 47,63; H, 3,24;
N, 8,14; S, 9,29.
Este material se preparó haciendo reaccionar
7-cloro-2-{[(3R)-3-metoxipirrolidin-1-il]carbonil}tieno[3,2-b]piridina
4 b (74 mg, 0,25 mmol) con metilamida del ácido
2-etil-6-hidroxibenzo[b]tiofeno-3-carboxílico
134 d (71 mg, 0,30 mmol) y Cs_{2}CO_{3} (244 mg, 0,75 mmol) de
una manera análoga a la descrita para el ejemplo 1 para dar un
sólido amarillo (34 mg, 19%). ^{1}H RMN
(DMSO-d_{6}, 300 MHz), \delta 8,59 (1H, d, J =
5,31 Hz), 8,33 (1H, q, J = 4,46 Hz), 8,06 (1H, s), 7,99 (1H, d, J =
2,27 Hz), 7,81 (1H, d, J = 8,84 Hz), 7,34 (1H, dd, J = 2,27, 8,84
Hz), 6,76 (1H, d, J = 5,56 Hz), 4,08-3,83 (3H, m),
3,67-3,48 (2H, m), 3,27, 3,24 (3H, s), 3,00 (2H, t,
J = 7,49 Hz), 2,83 (3H, d, J = 4,55 Hz), 2,16-1,95
(2H, m), 1,28 (3H, t, J = 7,58 Hz).
Análisis Calculado para
C_{25}H_{25}N_{3}O_{4}S_{2}. 1,25 (CH_{3}CO_{2}H): C,
51,76; H, 4,15; N, 6,58; S, 10,05. Encontrado: C, 51,24; H, 4,23;
N, 6,55; S, 10,05.
\vskip1.000000\baselineskip
Este material se preparó haciendo reaccionar
7-cloro-2-{[(3R)-3-hidroxipirrolidin-1-il]carbonil}tieno[3,2-b]piridina
4 a (71 mg, 0,25 mmol) con metilamida del ácido
2-etil-6-hidroxibenzo[b]tiofeno-3-carboxílico
134 d (71 mg, 0,30 mmol) y Cs_{2}CO_{3} (244 mg, 0,75 mmol) de
una manera análoga a la descrita para el ejemplo 1 para dar un
sólido marrón claro (76 mg, 63%). ^{1}H RMN
(DMSO-d_{6}, 300 MHz), \delta 8,58 (1H, d, J =
5,56 Hz), 8,32 (1H, q, J = 4,38 Hz), 8,07, 8,00 (1H, s), 7,98 (1H,
d, J = 2,27 Hz), 7,80 (1H, d, J = 8,84 Hz), 7,33 (1H, dd, J = 2,27,
8,59 Hz), 6,75 (1H, d, J = 5,31 Hz), 4,38, 4,33 (1H, s ancho),
4,01-3,93 (2H, m), 3,67-3,45 (3H,
m), 3,00 (2H, t, J = 7,49 Hz), 2,83 (3H, d, J = 4,55 Hz),
2,06-1,80 (2H, m), 1,28 (3H, t, J = 7,58 Hz).
Análisis Calculado para
C_{24}H_{23}N_{3}O_{4}S_{2}: C, 59,86; H, 4,81; N, 8,73;
S, 13,32. Encontrado: C, 58,63; H, 4,78; N, 8,46; S, 13,33.
\vskip1.000000\baselineskip
Este material se preparó haciendo reaccionar
7-cloro-2-{[(3R)-3-metoxipirrolidin-1-il]carbonil}tieno[3,2-b]piridina
2 a (155 mg, 0,5 mmol) con metilamida del ácido
2-etil-6-hidroxibenzo[b]tiofeno-3-carboxílico
134 d (141 mg, 0,60 mmol) y Cs_{2}CO_{3} (488 mg, 1,5 mmol) de
una manera análoga a la descrita para el ejemplo 1 para dar un
sólido amarillo (25 mg, 10%). ^{1}H RMN
(DMSO-d_{6}, 300 MHz), \delta 8,59 (1H, d, J =
5,56 Hz), 8,33 (1H, d, J = 4,55 Hz), 8,03 (1H, s), 7,99 (1H, d, J =
2,02 Hz), 7,81 (1H, d, J = 8,59 Hz), 7,33 (1H, dd, J = 2,27, 8,84
Hz), 6,77 (1H, d, J = 5,56 Hz), 4,31 (1H, s ancho),
3,90-3,81 (2H, m), 3,37-3,15 (2H,
s), 3,37 (3H, s), 3,00 (2H, q, J = 7,41 Hz), 2,83 (3H, d, J = 4,55
Hz), 2,09-1,84 (4H, m), 1,28 (3H, t, J = 7,58
Hz).
Análisis Calculado para
C_{26}H_{27}N_{3}O_{4}S_{2}. 1,75 (HCl): C, 54,46; H,
5,05; N, 7,33; S, 11,18. Encontrado: C, 54,50; H, 5,19; N, 7,30; S,
11,22.
Este material se preparó haciendo reaccionar
2-(azetidin-1-ilcarbonil)-7-clorotieno[3,2-b]piridina
25 a (97 mg, 0,40 mmol) con metilamida del ácido
2-etil-6-hidroxibenzo[b]tiofeno-3-carboxílico
134 d (113 mg, 0,48 mmol) y Cs_{2}CO_{3} (391 mg, 1,2 mmol) de
una manera similar a la descrita para el ejemplo 1 para dar un
sólido amarillo (120 mg, 52%). ^{1}H RMN
(DMSO-d_{6}, 300 MHz), \delta 8,59 (1H, d, J =
5,67 Hz), 8,31 (1H, m), 7,98 (1H, d, J = 2,27 Hz), 7,89 (1H, s),
7,81 (1H, d, J = 8,69 Hz), 7,33 (1H, dd, J = 1,51, 8,69 Hz), 6,76
(1H, d, J = 5,29 Hz), 4,62 (1H, t, J = 7,37 Hz), 4,11 (2H, t, J =
7,37 Hz), 3,00 (2H, q, J = 7,55 Hz), 2,83 (3H, d, J = 4,53 Hz),
2,35 (2H, m), 1,28 (3H, t, J = 7,55 Hz).
Análisis Calculado para
C_{24}H_{21}N_{3}O_{3}S_{2}. CF_{3}CO_{2}H: C, 53,09;
H, 3,92; N, 7,43; S, 11,34. Encontrado: C, 52,58; H, 3,80; N, 7,26;
S, 11,12.
Este material se preparó a partir de
7-clorotieno[3,2-b]piridina
(1,69 g, 10 mmol) por tratamiento con n-BuLi y
yodometano (2 ml, 4,56 g, 32 mmol) de una manera como se describe
previamente para el ejemplo 1 b para dar un sólido amarillo pálido
de bajo punto de fusión (1,48 g, 81%). ^{1}H RMN
(DMSO-d_{6}): \delta 8,56 (1H, d, J = 5,1 Hz),
7,48 (1H, d, J = 5,1 Hz), 7,38 (1H, s), 2,65 (3H, s),
Análisis Calculado para C_{8}H_{6}NSCl: C,
52,32; H, 3,29; N, 7,63; S 17,46; Cl, 19,30. Encontrado: C, 52,13;
H, 3,36; N, 7,86; S, 17,44; Cl, 19,20.
Este material se preparó por la reacción de
7-cloro-2-metiltieno[3,2-b]piridina
139 a (1,29 g, 7 mmol) con
6-hidroxi-2-metilbenzo[b]tiofeno-3-carboxilato
de metilo 11 a (2,18 g, 9,8 mmol) y Cs_{2}CO_{3} (6,51 g, 20
mmol) de una manera como se describe previamente para el ejemplo 1
para dar un sólido amarillo (1,91 g, 74%). ^{1}H RMN (CDCl_{3})
\delta 8,43 (1H, d, J = 5,4 Hz), 8,37 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,97
(1H, d, J = 2,2 Hz), 7,37 (1H, dd, J = 2,2, 9,0 Hz), 7,30 (1H, s),
6,63 (1H, d, J = 5,4 Hz), 3,91 (3H, s), 2,81 (3H, s), 2,61 (3H,
s).
Análisis Calculado para
C_{19}H_{15}N_{3}O_{2}S. 0,1 CH_{2}Cl_{2}: C, 60,70; H,
4,05; N, 3,71; S; 16,97. Encontrado: C, 60,71; H, 4,17; N, 3,60; S,
17,11.
Este material se preparó a partir de
2-metil-6-(2-metiltieno[3,2-b]piridin-7-iloxi)benzo[b]tiofeno-3-carboxilato
de metilo 139 b (1,80 g, 4,8 mmol) de una manera como se describe
previamente para el ejemplo 11 c para dar un sólido amarillo (1,41
g, 82%). ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 13.08
(1H, s ancho), 8,45 (1H, d, J = 5,5 Hz), 8,43 (1H, d, J = 8,8 Hz),
7,96 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,35 (1H, dd, J = 2,4, 8,8 Hz), 7,32 (1H,
s), 6,66 (1H, d, J = 5,5 Hz), 2,81 (3H, s), 2,62 (3H, s).
Análisis Calculado para
C_{18}H_{13}NO_{3}S_{2}. 0,5 H_{2}O: C, 59,32; H, 3,87; N,
3,84; S, 17,60. Encontrado: C, 59,31; H, 3,74; N, 3,79; S,
17,49.
\vskip1.000000\baselineskip
Este material se preparó a partir de ácido
2-metil-6-(2-metiltieno[3,2-b]piridin-7-iloxi)benzo[b]tiofeno-3-carboxílico
139 c (1,34 g, 3,8 mmol) por tratamiento con cloruro de tionilo (1
ml, 1,63 g, 13,7 mmol) de una manera como se describe previamente
para el ejemplo 11 para dar un sólido naranja (1,37 g, 97%). ^{1}H
RMN (DMSO-d_{6}) \delta 8,74 (1H, d, J = 6,6
Hz), 8,50 (1H, d, J = 9,0 Hz), 8,12 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,60 (1H,
s), 7,48 (1H, dd, J = 2,4, 9,0 Hz), 7,05 (1H, d, J = 6,6 Hz), 2,83
(3H, s), 2,75 (3H, s).
Análisis Calculado para
C_{18}H_{12}NOS_{2}Cl. 0,9 HCl: C, 50,69; H, 3,57; N, 3,28; S,
15,04; Cl, 15,79. Encontrado: C, 50,64; H, 3,56; N, 3,22; S, 14,98;
Cl, 15,65.
\vskip1.000000\baselineskip
Este material se preparó a partir de cloruro de
2-metil-6-(2-metiltieno[3,2-b]piridin-7-iloxi)benzo[b]tiofeno-3-carbonilo
139 d (112 mg, 0,3 mmol) y
2-(morfolin-4-il)etilamina
(157 mg, 1,2 mmol) de una manera similar a la descrita para el
ejemplo 108 para dar un sólido amarillo (105 mg, 75%). ^{1}H RMN
(DMSO-d_{6}) \delta 8,44 (1H, d, J = 5,5 Hz),
8,29 (1H, t, J = 4,8 Hz), 7,94 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,92 (1H, d, J =
2,3 Hz), 7,31 (1H, s), 7,30 (1H, dd, J = 2,3, 8,7 Hz), 6,60 (1H, d,
J = 5,5 Hz), 3,60 (4H, t, J = 4,2 Hz), 3,45 (2H, dt, J = 4,8, 6,2
Hz), 2,64 (3H, s), 2,62 (3H, s), 2,55-2,41 (6H,
m).
Análisis Calculado para
C_{24}H_{25}N_{3}O_{3}S_{2}: C. 61,64; H, 5,39; N, 8,99;
S, 13,71. Encontrado: C, 61,34; H, 5,49; N, 8,90; S, 13,68.
\vskip1.000000\baselineskip
Este material se preparó a partir de cloruro de
2-metil-6-(2-metiltieno[3,2-b]piridin-7-iloxi)benzo[b]tiofeno-3-carbonilo
139 d (112 mg, 0,3 mmol) y
3-(morfolin-4-il)propilamina
(175 mg, 1,2 mmol) de una manera similar a la descrita para el
ejemplo 108 para dar un sólido amarillo (64 mg, 44%). ^{1}H RMN
(DMSO-d_{6}) \delta 8,43 (1H, d, J = 5,5 Hz),
8,38 (1H, t, J = 5,3 Hz), 7,91 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,81 (1H, d, J =
8,6 Hz), 7,30 (1H, s), 7,28 (1H, dd, J = 2,3, 8,6 Hz), 6,59 (1H, d,
J = 5,5 Hz), 3,56 (4H, t, J = 4,3 Hz), 3,33 (2H, dt, J = 5,3, 6,8
Hz), 2,61 (3H, s), 2,60 (3H, s), 2,42-2,31 (6H, m),
1,72 (2H, tt, J = 6,8, 7,0 Hz).
Análisis Calculado para
C_{25}H_{27}N_{3}O_{3}S_{2}. 0,1 CH_{2}Cl_{2}: C.
61,51; H, 5,59; N, 8,57; S, 13,08. Encontrado: C, 61,53; H, 5,55;
N, 8,25; S, 13,08.
Los compuestos ejemplares descritos
anteriormente se pueden ensayar para ver su actividad usando los
ensayos descritos a continuación.
La estimulación de la proliferación celular por
los factores de crecimiento tales como VEFG, FGF, y otros depende
de su inducción de la autofosforilación de cada una de sus
respectivas tirosina quinasas del receptor. Por lo tanto, la
capacidad de un inhibidor de la proteína quinasa para bloquear la
proliferación celular inducida por estos factores de crecimiento
está directamente correlacionada con su capacidad de bloquear la
autofosforilación del receptor. Para medir la actividad de
inhibición de la proteína quinasa de los compuestos, se idearon las
siguientes construcciones.
Esta construcción determina la capacidad de un
compuesto de ensayo para inhibir la actividad de la tirosina
quinasa. Una construcción (VEGF-R2\Delta50) del
dominio citosólico del receptor 2 del factor de crecimiento
endotelial vascular humano (VEGF-R2) que carece de
los 50 restos centrales de los 68 restos del dominio de inserción
de la quinasa se expresó en un sistema celular de
baculovirus/insecto. De los 1356 restos de la longitud total del
VEGF-R2, el VEGF-R2\Delta50
contiene los restos 806-939 y
990-1171, y también una mutación puntual (E990V)
dentro del dominio de inserción de la quinasa con relación al
VEGF-R2 de tipo natural. La autofosforilación de la
construcción purificada se realizó por incubación de la enzima a una
concentración 4 \muM en presencia de ATP 3 mM y MgCl_{2} 40 mM
en HEPES 100 mM, pH 7,5, que contiene glicerol al 5% y DTT 5 mM, a
4ºC durante 2 h. Después de la autofosforilación, se ha mostrado que
esta construcción posee actividad catalítica esencialmente
equivalente a la construcción del dominio de quinasa autofosforilada
de tipo natural. Véase Parast et al., Biochemistry, 37,
16788-16801 (1998).
El dominio de quinasa intracelular de
FGF-R1 humano se expresó usando el sistema del
vector de expresión de baculovirus comenzando en el resto de
metionina endógena 456 hasta el glutamato 766, según el sistema de
numeración de restos de Mohammadi et al., Mol. Cell. Biol.,
16, 977-989 (1996). Además, la construcción tiene
también las siguientes 3 substituciones de aminoácidos: L457V,
C488A, y C584S.
La producción de ADP a partir de ATP que
acompaña a la transferencia de fosforilo se acopló a la oxidación
de NADH usando fosfoenolpiruvato (PEP) y un sistema que tiene
piruvato quinasa (PK) y deshidrogenasa láctica (LDH). La oxidación
de NADH se controló siguiendo la disminución de absorbancia a 340 nm
(e_{340}= 6,22 cm^{-1} mM^{-1}) usando un espectrofotómetro
Beckman DU 650. Las condiciones de ensayo para el
VEGF-R2\Delta50 fosforilado (indicado como
FLVK-P en las tablas a continuación) fueron las
siguientes: PEP 1 mM; NADH 250 \muM; 50 unidades de LDH/ml; 20
unidades de PK/ml; DTT 5 mM; poli(E_{4}Y_{1}) 5,1 mM; ATP
1 mM; y MgCl_{2} 25 mM en HEPES 200 mM, pH 7,5. Las condiciones
de ensayo para el VEGF-R2\Delta50 sin fosforilar
(indicado como FLVK en las tablas) fueron las siguientes: PEP 1 mM;
NADH 250 \muM; 50 unidades de LDH/ml; 20 unidades de PK/ml; DTT 5
mM; poli(E_{4}Y_{1}) 20 mM; ATP 3 Mm; y MgCl_{2} 60 mM
y MnCl_{2} 2 mM en HEPES 200 mM, pH 7,5: Los ensayos se iniciaron
con 5 a 40 nM de enzima. Los valores K_{i} se determinaron
midiendo la actividad de la enzima en presencia de concentraciones
variables de compuestos de ensayo. El porcentaje de inhibición a 50
nm (% de inhibición @ 50 nm) se determinó por análisis de regresión
lineal por mínimos cuadrados de la absorbancia en función del
tiempo. Las inhibiciones de unión se ajustaron a la ecuación
descrita por Morrison. Los datos se analizaron usando el software
Enzyme Kinetic y
Kaleidagraph.
Kaleidagraph.
El ensayo espectrofotométrico se llevó a cabo
como se describe anteriormente para VEGF-R2 excepto
por los siguientes cambios en la concentración:
FGF-R= 50 nM, ATP= 2 mM, y
poli(E_{4}Y_{1})= 15 mM.
Este ensayo determina la capacidad de un
compuesto de ensayo para inhibir la proliferación simulada del
factor de crecimiento de células endoteliales de vena umbilical
humana ("HUVEC"). Se descongelaron células HUVEC (pasaje
3-4, Clonetics, Corp) en medio de cultivo EGM2
(Clonetics Corp) en matraces T75. Se añadió medio EGM2 de nueva
aportación a los matraces 24 horas más tarde. Cuatro o cinco días
más tarde, las células se expusieron a otro medio de cultivo (medio
F12K suplementado con suero fetal bovino al 10% (FBS), 60 \mug/ml
de suplemento de crecimiento celular endotelial (ECGS), y 0,1 mg/ml
de heparina). Se usaron células HUVEC de crecimiento exponencial en
los experimentos siguientes. Se colocaron de diez a doce mil células
HUVEC en placas de 96 pocillos en 100 \mul de rico medio de
cultivo (descrito anteriormente). Se dejó que se agregaran las
células durante 24 horas en este medio. A continuación se retiró el
medio por aspiración y se añadió en cada pocillo 105 \mul de
medio de inanición (F12K+ 1% FBS). Después de 24 horas, se añadió en
cada pocillo de tratamiento 15 \mul del agente de ensayo disuelto
en DMSO al 1% en medio de inanición o este vehículo solo; la
concentración final de DMSO fue 0,1%. Una hora más tarde, se
añadieron 30 \mul de VEGF (30 ng/ml) en medio de inanición a
todos los pocillos excepto a los que contenían controles sin tratar;
la concentración final de DMSO fue 6 ng/ml. La proliferación
celular se cuantificó 72 horas más tarde por reducción del colorante
MTT, momento en el que las células se expusieron durante 4 horas a
MTT (Promega Corp). La reducción del colorante se paró por adición
de una disolución de detención (Promega Corp.) y se determinó la
absorbancia a 595 nm en un lector espectrofotométrico de placas de
96 pocillos.
La farmacocinética (por ejemplo, absorción y
eliminación) de fármacos en ratones se analizó usando el siguiente
experimento. Los compuestos de ensayo se formularon en forma de
suspensión en un vehículo 30:70 (PEG 400: H_{2}O acidificada).
Esta disolución se administró oralmente (p.o.) e
intraperitonealmente (i.p.) a 50 mg/kg a dos grupos (n=4) distintos
de ratones hembra B6. Se recogieron muestras de sangre vía un
sangrado orbital en los siguientes momentos: 0 horas (predosis);
0,5 h, 1,0 h, 2,0 h y 4,0 posdosis. Se obtuvo plasma de cada
muestra por centrifugación a 2500 rpm durante 5 min. El compuesto de
ensayo se extrajo del plasma por un método de precipitación de la
proteína orgánica. Para cada tiempo de sangrado se combinaron 50
\mul de plasma con 1,0 ml de acetonitrilo, se sometieron a
vórtice durante 2 min, y a continuación se centrifugaron a 4000 rpm
durante 15 min para precipitar la proteína y extraer el compuesto de
ensayo. A continuación, el acetonitrilo sobrenadante (el extracto
que contiene el compuesto de ensayo) se vertió en nuevos tubos de
ensayo y se evaporó sobre una placa caliente (25ºC) bajo una
corriente de N_{2} gaseoso. A cada tubo que contiene el extracto
de compuesto de ensayo seco se añadieron 125 \mul de fase móvil
(60:40, NH_{4}H_{2}PO_{4} 0,025 M + 2,5 ml/l de
TEA:acetonitrilo). El compuesto de ensayo se resuspendió en una fase
móvil sometiéndolo a vórtice y se retiró más proteína por
centrifugación a 4000 rpm durante 5 min. Cada muestra se vertió en
un vial para HPLC para el análisis del compuesto de ensayo en un
HPLC Hewlett Packard serie 1100 con detección de UV. De cada
muestra, se inyectaron 95 \mul en una columna de 150 x 3,2 mm
C-18 de fase inversa
Phenomenex-Prodigy y se eluyó con gradiente de
acetonitrilo 45-50% durante 10 minutos. Las
concentraciones (\mug/ml) en plasma del compuesto de ensayo se
determinaron por una comparación con la curva estándar (área de pico
frente a concentración \mug/ml) usando concentraciones conocidas
de compuesto de ensayo extraído de muestras de plasma de la manera
descrita anteriormente. Junto con los estándares y los desconocidos,
se realizaron tres grupos (n=4) de controles de calidad (0,25
\mug/ml, 1,5 \mug/ml, y 7,5 \mug/ml) para asegurar la
consistencia del análisis. La curva estándar tenía un
R_{2}>0,99 y las controles de calidad estaban todos dentro del
10% de sus valores esperados. Las muestras de ensayo cuantificadas
se representaron para la observación visual usando software
Kalidagraph y sus parámetros farmacocinéticos se determinaron usando
el software WIN NONLIN.
Se midió el metabolismo del compuesto en
microsomas de hígado humano por procedimientos de ensayo analítico
de LCMS (cromatografía de líquidos-espectrometría de
masas) como sigue. Primero, se descongelaron los microsomas de
hígado humano (HLM) y se diluyeron hasta 5 mg/ml con tampón de
fosfato de potasio (KPO_{4}) 100 mM. Se preincubaron apropiadas
cantidades de tampón de KPO_{4}, disolución regenerante de NADPH
(que contiene B-NADP,
glucosa-6-fosfato, deshidrogenasa de
glucosa-6-fosfato, y MgCl_{2}), y
HLM en tubos de vidrio de 13 x 100 mm a 37ºC durante 10 min (3
tubos por cada compuesto de ensayo-triplicado). Se
añadió compuesto de ensayo (5 \muM final) a cada tubo para
iniciar la reacción y se mezcló por suave vórtice, seguido de
incubación a 37ºC. A t=0, y 2 h, se retiró una muestra de 250
\mul de cada tubo de incubación para separar los tubos de vidrio
de 12 x 75 mm que contienen 1 ml de acetonitrilo enfriado con hielo
con reserpina 0,05 \muM. Las muestras se centrifugaron a 4000 rpm
durante 20 min para precipitar proteínas y sal (Beckman Allegra 6KR,
S/N ALK98D06, nº 634). Se transfirió el sobrenadante a nuevos tubos
de vidrio de 12 x 75 mm y se evaporó por medio de un evaporador
centrífugo a vacío Speed-Vac. Las muestras se
reconstituyeron en 200 \mul de 0,1% ácido fórmico/acetonitrilo
(90/10) y se sometieron a vórtice vigorosamente para disolverlas.
Las muestras se transfirieron a continuación a tubos de
microcentrífuga separados y se centrifugaron a 14000x g durante 10
min (Fisher Micro 14, S/N M0017580). Para cada réplica (nº
1-3) en cada punto de tiempo (0 y 2 h), se combinó
una muestra alícuota de cada compuesto de ensayo en un único vial
para HPLC (6 muestras en total) para el análisis por LCMS, que se
describe a continuación.
Las muestras de compuesto combinadas se
inyectaron en el sistema de LCMS, compuesto de un HPLC
Hewlett-Packard HP1100 con dispositivo de diodos y
un espectrómetro cuadrupolar de masas triple Micromass Quattro II
que funciona en el modo SIR de electroespray positivo (programado
para barrer específicamente para ver el ion molecular de cada
compuesto de ensayo). Cada pico de compuesto de ensayo se integró
para cada punto de tiempo. Para cada compuesto, se promedió el área
del pico en cada punto de tiempo (n=3), y este área de pico media a
las 2 h se dividió entre el área de pico promedio para el tiempo 0
horas, para obtener el porcentaje de compuesto de ensayo que
quedaba a las 2 h.
Este ensayo determina la capacidad de un
compuesto de ensayo para inhibir la autofosforilación del KDR en
células endoteliales de aorta porcina (PAE)-KDR. Se
usaron en este ensayo células PAE que sobreexpresan el KDR humano.
Las células se cultivaron en medio F12 de Ham suplementado con suero
bovino fetal al 10% (FBS) y 400 \mug/ml de G418. Se sembraron
treinta mil células en cada pocillo de una placa de 96 pocillos en
75 \mul de medio de cultivo y se dejó que se agregaran durante 6
horas a 37ºC. Las células se expusieron a continuación al medio de
inanición (medio F12 de Ham suplementado con FBS al 0,1%) durante 16
horas. Después de terminar el periodo de inanición, se añadieron 10
\mul de un agente de ensayo en DMSO al 5% en medio de inanición a
los pocillos de ensayo y se añadieron 10 \mul del vehículo (DMSO
al 5% en medio de inanición) a los pocillos de control. La
concentración final de DMSO en cada pocillo fue 0,5%. Las placas se
incubaron a 37ºC durante 1 hora y a continuación se estimularon las
células con 500 ng/ml de VEGF (comercialmente disponible del
sistema de R&D) en presencia de Na_{3}VO_{4} 2 mM durante 8
minutos. Las células se lavaron una vez con Na_{3}VO_{4} 1 mM
en HBSS y se sometieron a lisis añadiendo 50 \mul por pocillo de
tampón de lisis. Se añadieron a continuación a cada pocillo cien
\mul de tampón de dilución y el lisado de células diluidas se
transfirió a una placa de 96 pocillos revestida de cabra
anti-ratón (disponible comercialmente de Pierce)
que estaba prerevestida con anticuerpo
Anti-flk-1 C-20
anti-humano de ratón (disponible comercialmente de
Santa Cruz). Las placas se incubaron a temperatura ambiente durante
2 horas y se lavaron siete veces con Tween 20 al 1% en PBS. Se
diluyó HRP-PY20 (disponible comercialmente de Santa
Cruz) y se añadió a la placa para una incubación de 30 minutos. Las
placas se lavaron de nuevo y se añadió substrato de peroxidasa TMB
(disponible comercialmente de Kirkegaard & Perry) para una
incubación de 10 minutos. Se añadieron cien \mul de
H_{2}SO_{4} 0,09 N a cada pocillo de las placas de 96 pocillos
para parar la reacción. Se verificó el estado de la fosforilación
por lectura en el espectrofotómetro a 450 nm. Los valores IC_{50}
se calcularon por ajuste de la curva usando un análisis de
cuatro
parámetros.
parámetros.
Este ensayo determina la capacidad de un
compuesto de ensayo de inhibir la autofosforilación de PDGFR\beta
en células endoteliales de aorta porcina
(PAE)-PDGFR\beta. Se usaron en este ensayo células
PAE que sobreexpresan el PDGFR\beta humano. Las células se
cultivaron en medio F12 de Ham suplementado con suero bovino fetal
al 10% (FBS) y 400 \mug/ml de G418. Se sembraron veinte mil
células en cada pocillo de una placa de 96 pocillos en 50 \mul de
medio de cultivo y se dejó que se agregaran durante 6 horas a 37ºC.
Las células se expusieron a continuación al medio de inanición
(medio F12 de Ham suplementado con FBS al 0,1%) durante 16 horas.
Después de terminar el periodo de inanición, se añadieron 10 \mul
de un agente de ensayo en DMSO al 5% en medio de inanición a los
pocillos de ensayo y se añadieron 10 \mul del vehículo (DMSO al 5%
en medio de inanición) a los pocillos de control. La concentración
final de DMSO en cada pocillo fue 0,5%. Las placas se incubaron a
37ºC durante 1 hora y a continuación se estimularon las células con
1 \mug/ml de PDGF-BB (Sistema de R&D) en
presencia de Na_{3}VO_{4} 2 mM durante 8 minutos. Las células se
lavaron una vez con Na_{3}VO_{4} 1 mM en HBSS y se sometieron a
lisis añadiendo 50 \mul por pocillo de tampón de lisis. Se
añadieron a continuación a cada pocillo cien \mul de tampón de
dilución y el lisado de células diluidas se transfirió a una placa
de 96 pocillos revestida de cabra anti-ratón
(disponible comercialmente de Pierce) que estaba prerevestida con
anticuerpo PDGFR\beta anti-humano de ratón (Santa
Cruz). Las placas se incubaron a temperatura ambiente durante 2
horas y se lavaron siete veces con Tween 20 al 1% en PBS. Se diluyó
HRP-PY20 (Santa Cruz) y se añadió a la placa para
una incubación de 30 minutos. Las placas se lavaron de nuevo y se
añadió substrato de peroxidasa TMB (Kirkegaard & Perry) para
una incubación de 10 minutos. Se añadieron cien \mul de
H_{2}SO_{4} 0,09 N a cada pocillo de las placas de 96 pocillos
para parar la reacción. Se verificó el estado de la fosforilación
por lectura en el espectrofotómetro a 450 nm. Los valores IC_{50}
se calcularon por ajuste de la curva usando un análisis de cuatro
parámetros.
Los resultados del ensayo de los compuestos
usando varios ensayos se resumen en las Tablas 1 y 2 a continuación,
en las que la notación "% @" indica el porcentaje de
inhibición a la concentración dada.
Todas las aminas listadas en la Tabla 3 se
hicieron reaccionar con el Ejemplo 101 y se denotan R_{101} en la
Tabla 3 que tienen al siguiente estructura:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Las placas de la biblioteca para la Tabla 3 se
prepararon de la siguiente manera general:
Procedimiento general para la formación del
enlace de amida:
Se preparó una disolución 0,13 M de cada amina
en la Tabla 3 en una mezcla 1:1 de piridina anhidra y DMF y se
colocó en los pocillos apropiados de una placa de pocillos de
profundidad de 1 ml. Se preparó la disolución 0,10 M del Ejemplo
101 en una disolución de DMF y se añadió a cada pocillo. Las
reacciones se agitaron a 50ºC durante 4 h. Los compuestos volátiles
se retiraron usando el aparato Speedvac^{TM}, y las mezclas en
bruto se reconstituyeron en DMSO para dar disoluciones con una
concentración teórica final de 0,01 M.
\newpage
En las tablas (abreviaturas no usadas en el
resto del texto): autofos = autofosforilación; NT (not tested) = no
ensayado; AVG (average) = promedio
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos ejemplares descritos
anteriormente se pueden formular en forma de composiciones
farmacéuticas según los siguientes ejemplos generales.
Para preparar una composición farmacéutica
parenteral apropiada para la administración por inyección, se
disuelven 100 mg de una sal soluble en agua de un compuesto de
Fórmula I en DMSO y a continuación se mezclan con 10 ml de
disolución salina estéril al 0,9%. La mezcla se incorpora en una
forma de dosificación unitaria apropiada para la administración por
inyección.
Para preparar una composición farmacéutica para
suministro oral, se mezclan 100 mg de un compuesto de Fórmula I con
750 mg de lactosa. La mezcla se incorpora en una forma unitaria de
dosificación oral, tal como una cápsula de gelatina dura, que es
apropiada para la administración oral.
Se debe entender que la precedente descripción
es de naturaleza explicativa y ejemplar, y se pretende que ilustre
la invención y sus relaciones preferidas. Por medio de la
experimentación rutinaria, el experto reconocerá las modificaciones
y variaciones evidentes que se pueden realizar sin apartarse del
espíritu de la invención. De este modo, se pretende que la
invención esté definida no por la descripción anterior, sino por las
siguientes reivindicaciones.
Claims (16)
1. Un compuesto representado por la fórmula
I:
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que:
Y es -NH-, -O-, -S-, o -CH_{2}-;
Z es -O-, -S-, o -N-;
R^{14} es un alquilo de
C_{1}-C_{6}, alquil de
C_{1}-C_{6}-amino, alquil de
C_{1}-C_{6}-hidroxi,
cicloalquil de
C_{3}-C_{10}-amino, o grupo
metilureido;
R^{15} y R^{17} son independientemente H,
halo, o un grupo alquilo de C_{1}-C_{6} sin
substituir o substituido con uno o más grupos R^{5};
R^{16} es H o un grupo alquilo de
C_{1}-C_{6} cuando Z es N, y R^{16} está
ausente cuando Z es -O- o -S-;
R^{11} es H, alquilo de
C_{1}-C_{6}, cicloalquilo de
C_{3}-C_{10},
-C(O)NR^{12}R^{13}, -C(O)(arilo de
C_{1}-C_{6}),
-(CH_{2})_{t}(arilo de
C_{6}-C_{10}),
-(CH_{2})_{t}(heterociclo de 5 a 10 miembros),
-(CH_{2})_{t}NR^{12}R^{13},
-SO_{2}NR^{12}R^{13} o -CO_{2}R^{12}, en la que dicho
alquilo de C_{1}-C_{6}, -C(O)(arilo de
C_{6}-C_{10}),
-(CH_{2})_{t}(arilo de
C_{6}-C_{10}), y restos
-(CH_{2})_{t}(heterociclo de 5 a 10 miembros) de
dichos grupos R^{11} están sin substituir o substituidos con uno
o más grupos R^{5};
cada R^{5} se selecciona independientemente de
halo, ciano, nitro, trifluorometoxi, trifluorometilo, azido,
-C(O)R^{8}, -C(O)OR^{8},
-OC(O)R^{8}, -OC(O)OR^{8},
-NR^{6}C(O)R^{7},
-C(O)NR^{6}R^{7}, -NR^{6}R^{7}, -OR^{9},
-SO_{2}NR^{6}R^{7}, alquilo de
C_{1}-C_{6}, cicloalquilo de
C_{3}-C_{10}, alquil de
C_{1}-C_{6}-amino,
-(CH_{2})_{j}O(CH_{2})_{q}NR^{6}R^{7},
-(CH_{2})_{t}O(CH_{2})_{q}OR^{9},
-(CH_{2})_{t}OR^{9},
-S(O)_{j}(alquilo de
C_{1}-C_{6}),
-(CH_{2})_{t}(arilo de
C_{6}-C_{10}),
-(CH_{2})_{t}(heterociclo de 5 a 10 miembros),
-C(O)(CH_{2})_{t}(arilo de
C_{6}-C_{10}),
-(CH_{2})_{t}O(CH_{2})_{j}(arilo
de C_{6}-C_{10}),
-(CH_{2})_{t}O(CH_{2})_{q}(heterociclo
de 5 a 10 miembros),
-C(O)(CH_{2})_{t}(heterociclo de 5 a 10
miembros),
-(CH_{2})_{j}NR^{7}(CH_{2})_{q}NR^{6}R^{7},
-(CH_{2})_{j}NR^{7}CH_{2}C(O)NR^{6}R^{7},
-(CH_{2})_{j}NR^{7}(CH_{2})_{q}NR^{9}C(O)R^{8},
-(CH_{2})_{j}NR^{7}
(CH_{2})_{t}O(CH_{2})_{q}OR^{9}, -(CH_{2})_{j}NR^{7}(CH_{2})_{q}S(O)_{j}(alquilo de C_{1}-C_{6}), -(CH_{2})_{j}NR^{7}(CH_{2})_{t}R^{6}, -SO_{2}(CH_{2})_{t}(arilo de C_{6}-C_{10}), y -SO_{2}(CH_{2})_{t}(heterociclo de 5 a 10 miembros), los restos -(CH_{2})_{q}- y -(CH_{2})_{t}- de dichos grupos R^{5} opcionalmente incluyen un doble o triple enlace carbono-carbono, y el alquilo, arilo y restos heterocíclicos de dichos grupos R^{5} están sin substituir o substituidos con uno o más substituyentes independientemente seleccionados de halo, ciano, nitro, trifluorometilo, azido, -OH, -C(O)R^{8}, -C(O)OR^{8}, -OC(O)R^{8}, -OC(O)OR^{8}, -NR^{6}C(O)R^{7}, -C(O)NR^{6}R^{7}, -(CH_{2})_{t}NR^{6}R^{7}, alquilo de C_{1}-C_{6}, cicloalquilo de C_{3}-C_{10}, -(CH_{2})_{t}(arilo de C_{6}-C_{10}), -(CH_{2})_{t}(heterociclo de 5 a 10 miembros), -(CH_{2})_{t}O(CH_{2})_{q}OR^{9}, y -(CH_{2})_{t}OR^{9};
(CH_{2})_{t}O(CH_{2})_{q}OR^{9}, -(CH_{2})_{j}NR^{7}(CH_{2})_{q}S(O)_{j}(alquilo de C_{1}-C_{6}), -(CH_{2})_{j}NR^{7}(CH_{2})_{t}R^{6}, -SO_{2}(CH_{2})_{t}(arilo de C_{6}-C_{10}), y -SO_{2}(CH_{2})_{t}(heterociclo de 5 a 10 miembros), los restos -(CH_{2})_{q}- y -(CH_{2})_{t}- de dichos grupos R^{5} opcionalmente incluyen un doble o triple enlace carbono-carbono, y el alquilo, arilo y restos heterocíclicos de dichos grupos R^{5} están sin substituir o substituidos con uno o más substituyentes independientemente seleccionados de halo, ciano, nitro, trifluorometilo, azido, -OH, -C(O)R^{8}, -C(O)OR^{8}, -OC(O)R^{8}, -OC(O)OR^{8}, -NR^{6}C(O)R^{7}, -C(O)NR^{6}R^{7}, -(CH_{2})_{t}NR^{6}R^{7}, alquilo de C_{1}-C_{6}, cicloalquilo de C_{3}-C_{10}, -(CH_{2})_{t}(arilo de C_{6}-C_{10}), -(CH_{2})_{t}(heterociclo de 5 a 10 miembros), -(CH_{2})_{t}O(CH_{2})_{q}OR^{9}, y -(CH_{2})_{t}OR^{9};
cada R^{6} y R^{7} se selecciona
independientemente de H, OH, alquilo de
C_{1}-C_{6}, cicloalquilo de
C_{3}-C_{10},
-(CH_{2})_{t}(arilo de
C_{6}-C_{10}),
-(CH_{2})_{t}(heterociclo de 5 a 10 miembros),
-(CH_{2})_{t}O(CH_{2})_{q}OR^{9},
-(CH_{2})_{t}CN(CH_{2})_{t}OR^{9},
-(CH_{2})_{t}CN(CH_{2})_{t}R^{9} y
-(CH_{2})_{t}OR^{9}, y el alquilo, arilo y restos
heterocíclicos de dichos grupos R^{6} y R^{7} están sin
substituir o substituidos con uno o más substituyentes
independientemente seleccionados de hidroxi, halo, ciano, nitro,
trifluorometilo, azido, -C(O)R^{8},
-C(O)OR^{8}, -CO(O)R^{8},
-OC(O)OR^{8}, -NR^{9}C(O)R^{10},
-C(O)NR^{9}R^{10}, -NR^{9}R^{10}, alquilo de
C_{1}-C_{6},
-(CH_{2})_{t}(arilo de
C_{6}-C_{10}),
-(CH_{2})_{t}(heterociclo de 5 a 10 miembros),
-(CH_{2})_{t}O(CH_{2})_{q}OR^{9}, y
-(CH_{2})_{t}OR^{9}, en los que cuando R^{6} y
R^{7} están ambos unidos al mismo nitrógeno, entonces R^{6} y
R^{7} no están ambos unidos al nitrógeno directamente por medio
de un oxígeno;
cada R^{8} se selecciona independientemente de
H, alquilo de C_{1}-C_{10}, cicloalquilo de
C_{3}-C_{10},
-(CH_{2})_{t}(arilo de
C_{6}-C_{10}), y
-(CH_{2})_{t}(heterociclo de 5 a 10 miembros);
t es un número entero de 0 a 6; j es un número
entero de 0 a 2, q es un número entero de 2 a 6;
cada R^{9} y R^{10} se selecciona
independientemente de H, -OR^{6}, alquilo de
C_{1}-C_{6} y cicloalquilo de
C_{3}-C_{10}; y
\newpage
cada R^{12} y R^{13} se selecciona
independientemente de H, alquilo de C_{1}-C_{6},
cicloalquilo de C_{3}-C_{10},
-(CH_{2})_{t}(cicloalquilo de
C_{3}-C_{10}),
-(CH_{2})_{t}(arilo de
C_{6}-C_{10}),
-(CH_{2})_{t}(heterociclo de 5 a 10 miembros),
-(CH_{2})_{t}O(CH_{2})_{q}OR^{9}, y
-(CH_{2})_{t}OR^{9}, y el alquilo, arilo y restos
heterocíclicos de dichos grupos R^{12} y R^{13} están sin
substituir o substituidos con uno o más substituyentes
independientemente seleccionados de R^{5}, o R^{12} y R^{13}
se toman conjuntamente con el nitrógeno al que están unidos para
formar un anillo azabiciclo de C_{5}-C_{9},
aziridinilo, azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo,
piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, isoquinolinilo o
dihidroisoquinolinilo, en los que dichos anillos azabiciclo de
C_{5}-C_{9}, aziridinilo, azetidinilo,
pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo,
tiomorfolinilo, isoquinolinilo o dihidroisoquinolinilo están
substituidos o sin substituir con uno o más substituyentes R^{5},
en los que R^{12} y R^{13} no están ambos unidos al nitrógeno
directamente por medio de un oxígeno;
o sus sales o solvatos farmacéuticamente
aceptables
2. Un compuesto de la reivindicación 1, en el
que R^{11} es un tiazolilo, sin substituir o substituido con 1 a
5 grupos R^{5}.
3. Un compuesto de la reivindicación 1, en el
que R^{11} es un imidazolilo, sin substituir o substituido con 1
a 5 grupos R^{5}
4. Un compuesto de la reivindicación 1, en el
que R^{16} es metilo.
5. Un compuesto de la reivindicación 1, en el
que R^{14} es metilo.
6. Un compuesto representado por la fórmula
II.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que:
Z es -O-, -S-, o -N-;
R^{14} es un alquilo de
C_{1}-C_{6}, alquil de
C_{1}-C_{6}-amino, alquil de
C_{1}-C_{6}-hidroxi,
cicloalquil de
C_{3}-C_{10}-amino, o grupo
metilureido;
R^{15} y R^{17} son independientemente H,
halo, o un grupo alquilo de C_{1}-C_{6};
R^{16} es H o un grupo alquilo de
C_{1}-C_{6}, cuando Z es -N-, y R^{16} está
ausente cuando Z es -O- o -S-;
R^{11} es un grupo heteroarilo sin substituir
o substituido con uno o más halo, ciano, nitro, trifluorometoxi,
trifluorometilo, azido, -C(O)R^{8},
-C(O)OR^{8}, -OC(O)R^{8},
-OC(O)OR^{8}, -NR^{6}C(O)R^{7},
-C(O)NR^{6}R^{7}, -NR^{6}R^{7}, -OR^{9},
-SO_{2}NR^{6}R^{7}, alquilo de
C_{1}-C_{6}, cicloalquilo de
C_{3}-C_{10},
-(CH_{2})_{j}O(CH_{2})_{q}NR^{6}R^{7},
-(CH_{2})_{t}O(CH_{2})_{q}OR^{9},
-(CH_{2})_{t}OR^{9},
-S(O)_{j}(alquilo de
C_{1}-C_{6}),
-(CH_{2})_{t}(arilo de
C_{6}-C_{10}),
-(CH_{2})_{t}(heterociclo de 5 a 10 miembros),
-C(O)(CH_{2})_{t}(arilo de
C_{6}-C_{10}),
-(CH_{2})_{t}O(CH_{2})_{j}(arilo de C_{6}-C_{10}), -(CH_{2})_{t}O(CH_{2})_{q}(heterociclo de 5 a 10 miembros), -C(O)(CH_{2})_{t}(heterociclo de 5 a 10 miembros), -(CH_{2})_{j}NR^{7}(CH_{2})_{q}NR^{6}R^{7}, -(CH_{2})_{j}NR^{7}CH_{2}C(O)NR^{6}R^{7}, -(CH_{2})_{j}NR^{7}(CH_{2})_{q}NR^{9}C(O)R^{8}, -(CH_{2})_{j}NR^{7}(CH_{2})_{t}O(CH_{2})_{q}OR^{9}, -(CH_{2})_{j}NR^{7}(CH_{2})_{q}S(O)_{j}(alquilo de C_{1}-C_{6}), -(CH_{2})_{j}NR^{7}(CH_{2})_{t}NR^{6}, y -SO_{2}(CH_{2})_{t}(heterociclo de 5 a 10 miembros), los restos -(CH_{2})_{q}- y -(CH_{2})_{t}- opcionalmente incluyen un doble o triple enlace carbono-carbono, y el alquilo, arilo y restos heterocíclicos están sin substituir o substituidos con uno o más substituyentes independientemente seleccionados de halo, ciano, nitro, trifluorometilo, azido, -OH, -C(O)R^{8}, -C(O)OR^{8}, -OC(O)R^{8}, -OC(O)OR^{8}, -NR^{6}C(O)R^{7}, -C(O)NR^{6}R^{7}, -(CH_{2})_{t}NR^{6}R^{7}, alquilo de C_{1}-C_{6}, cicloalquilo de C_{3}-C_{10}, -(CH_{2})_{t}(arilo de C_{6}-C_{10}), -(CH_{2})_{t}(heterociclo de 5 a 10 miembros), -(CH_{2})_{t}O(CH_{2})_{q}OR^{9}, y -(CH_{2})_{t}OR^{9};
-(CH_{2})_{t}O(CH_{2})_{j}(arilo de C_{6}-C_{10}), -(CH_{2})_{t}O(CH_{2})_{q}(heterociclo de 5 a 10 miembros), -C(O)(CH_{2})_{t}(heterociclo de 5 a 10 miembros), -(CH_{2})_{j}NR^{7}(CH_{2})_{q}NR^{6}R^{7}, -(CH_{2})_{j}NR^{7}CH_{2}C(O)NR^{6}R^{7}, -(CH_{2})_{j}NR^{7}(CH_{2})_{q}NR^{9}C(O)R^{8}, -(CH_{2})_{j}NR^{7}(CH_{2})_{t}O(CH_{2})_{q}OR^{9}, -(CH_{2})_{j}NR^{7}(CH_{2})_{q}S(O)_{j}(alquilo de C_{1}-C_{6}), -(CH_{2})_{j}NR^{7}(CH_{2})_{t}NR^{6}, y -SO_{2}(CH_{2})_{t}(heterociclo de 5 a 10 miembros), los restos -(CH_{2})_{q}- y -(CH_{2})_{t}- opcionalmente incluyen un doble o triple enlace carbono-carbono, y el alquilo, arilo y restos heterocíclicos están sin substituir o substituidos con uno o más substituyentes independientemente seleccionados de halo, ciano, nitro, trifluorometilo, azido, -OH, -C(O)R^{8}, -C(O)OR^{8}, -OC(O)R^{8}, -OC(O)OR^{8}, -NR^{6}C(O)R^{7}, -C(O)NR^{6}R^{7}, -(CH_{2})_{t}NR^{6}R^{7}, alquilo de C_{1}-C_{6}, cicloalquilo de C_{3}-C_{10}, -(CH_{2})_{t}(arilo de C_{6}-C_{10}), -(CH_{2})_{t}(heterociclo de 5 a 10 miembros), -(CH_{2})_{t}O(CH_{2})_{q}OR^{9}, y -(CH_{2})_{t}OR^{9};
cada R^{6} y R^{7} se selecciona
independientemente de H, OH, alquilo de
C_{1}-C_{6}, cicloalquilo de
C_{3}-C_{10},
-(CH_{2})_{t}(arilo de
C_{6}-C_{10}),
-(CH_{2})_{t}(heterociclo de 5 a 10 miembros),
-(CH_{2})_{t}O(CH_{2})_{q}OR^{9},
(CH_{2})_{t}CN(CH_{2})_{t}OR^{9},
(CH_{2})_{t}CN(CH_{2})_{t}R^{9} y
-(CH_{2})_{t}OR^{9}, y el alquilo, arilo y restos
heterocíclicos de dichos grupos R^{6} y R^{7} están sin
substituir o substituidos con uno o más substituyentes
independientemente seleccionados de hidroxi, halo, ciano, nitro,
trifluorometilo, azido, -C(O)R^{8},
-C(O)OR^{8}, -CO(O)R^{8},
-OC(O)OR^{8}, -NR^{9}C(O)R^{10},
-C(O)NR^{9}R^{10}, -NR^{9}R^{10}, alquilo de
C_{1}-C_{6},
-(CH_{2})_{t}(arilo de
C_{6}-C_{10}),
-(CH_{2})_{t}(heterociclo de 5 a 10 miembros),
-(CH_{2})_{t}O(CH_{2})_{q}OR^{9}, y
-(CH_{2})_{t}OR^{9}, en los que cuando R^{6} y
R^{7} están ambos unidos al mismo nitrógeno, entonces R^{6} y
R^{7} no están ambos unidos al nitrógeno directamente por medio
de un oxígeno;
cada R^{8} se selecciona independientemente de
H, alquilo de C_{1}-C_{10}, cicloalquilo de
C_{3}-C_{10},
-(CH_{2})_{t}(arilo de
C_{6}-C_{10}), y
-(CH_{2})_{t}(heterociclo de 5 a 10 miembros);
cada R^{9} y R^{10} se selecciona
independientemente de H, -OR^{6}, alquilo de
C_{1}-C_{6} y cicloalquilo de
C_{3}-C_{10};
t es un número entero de 0 a 6; j es un número
entero de 0 a 2; q es un número entero de 2 a 6;
o sus sales o solvatos farmacéuticamente
aceptables.
7. Un compuesto de la reivindicación 6, en el
que R^{14} es metilo.
8. Un compuesto representado por la fórmula
IV:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que:
R^{14} es un alquilo de
C_{1}-C_{6}, alquil de
C_{1}-C_{6}-amino, alquil de
C_{1}-C_{6}-hidroxi,
cicloalquil de
C_{3}-C_{10}-amino, o grupo
metilureido;
R^{15} y R^{17} son independientemente H, o
un grupo alquilo de C_{1}-C_{6};
R^{11} es un heterociclo o un grupo
heteroarilo sin substituir o substituido con uno o más grupos
seleccionados de -C(O)OR^{8}, alquilo de
C_{1}-C_{6}, y
-(CH_{2})_{t}OR^{9};
cada R^{8} se selecciona independientemente de
H, alquilo de C_{1}-C_{10}, cicloalquilo de
C_{3}-C_{10},
-(CH_{2})_{t}(arilo de
C_{6}-C_{10}), y
-(CH_{2})_{t}(heterociclo de 5 a 10 miembros;
cada R^{9} se selecciona independientemente de
H, alquilo de C_{1}-C_{6}, y cicloalquilo de
C_{3}-C_{10}; y
t es un número entero de 0 a 6; j es un número
entero de 0 a 2; q es un número entero de 2 a 6;
o sus sales o solvatos farmacéuticamente
aceptables.
\newpage
\global\parskip0.900000\baselineskip
9. Un compuesto de la reivindicación 1 en el que
dicho compuesto se selecciona del grupo que consiste en:
o sus sales o solvatos
farmacéuticamente
aceptables.
10. Una composición farmacéutica para el
tratamiento de un trastorno hiperproliferativo en un mamífero, que
comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto,
sal o solvato de la reivindicación 1 y un vehículo
farmacéuticamente aceptable.
11. La composición farmacéutica de la
reivindicación 10, en la que dicho trastorno hiperproliferativo es
cáncer o no canceroso.
12. Una composición farmacéutica para tratar una
enfermedad relacionada con la vasculogénesis o angiogénesis en un
mamífero, donde dicha enfermedad se selecciona del grupo que
consiste en angiogénesis tumoral, enfermedad inflamatoria crónica,
aterosclerosis, enfermedades de la piel, diabetes, retinopatía
diabética, retinopatía del inmaduro, degeneración macular
relacionada con la edad, hemangioma, glioma, melanoma, sarcoma de
Kaposi y cáncer de ovarios, pecho, pulmón, pancreático, de
próstata, colon y epidermoide, que comprende una cantidad
terapéuticamente efectiva de un compuesto, sal o solvato de la
reivindicación 1 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
13. Una composición farmacéutica para tratar una
enfermedad relacionada con la vasculogénesis o angiogénesis en un
mamífero, donde dicha enfermedad se selecciona del grupo que
consiste en angiogénesis tumoral, enfermedad inflamatoria crónica,
aterosclerosis, enfermedades de la piel, diabetes, retinopatía
diabética, retinopatía del inmaduro, degeneración macular
relacionada con la edad, hemangioma, glioma, melanoma, sarcoma de
Kaposi y cáncer de ovarios, pecho, pulmón, pancreático, de
próstata, colon y epidermoide, que comprende una cantidad
terapéuticamente efectiva de un compuesto, sal o solvato de la
reivindicación 1, una cantidad terapéuticamente efectiva de un
compuesto, sal o solvato de un agente
anti-hipertensivo y un vehículo farmacéuticamente
aceptable.
14. El uso de un compuesto, sal o solvato de la
reivindicación 1, para la fabricación de un medicamento combinado
con un agente anti-hipertensivo, para tratar una
enfermedad relacionada con la vasculogénesis o angiogénesis en un
mamífero, donde dicha enfermedad se selecciona del grupo que
consiste en angiogénesis tumoral, enfermedad inflamatoria crónica,
aterosclerosis, enfermedades de la piel, diabetes, retinopatía
diabética, retinopatía del inmaduro, degeneración macular
relacionada con la edad, hemangioma, glioma, melanoma, sarcoma de
Kaposi y cáncer de ovarios, pecho, pulmón, pancreático, de
próstata, colon y epidermoide.
15. Un compuesto seleccionado del grupo que
consiste en:
16. Un compuesto seleccionado del grupo que
consiste en:
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|---|---|---|---|
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| US389110P | 2002-06-14 |
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| Publication Number | Publication Date |
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| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES03727888T Expired - Lifetime ES2290460T3 (es) | 2002-06-14 | 2003-06-04 | Derivados de heteroarilamida benzocondensada de tienopiridinas utiles como agentes terapeuticos, composiciones farmaceuticas que incluyen los mismos, y metodos para su uso. |
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