KR100671632B1 - 치료제로 유용한 티에노피리딘의 벤조융합된 헤테로아릴 아마이드 유도체 - Google Patents

치료제로 유용한 티에노피리딘의 벤조융합된 헤테로아릴 아마이드 유도체 Download PDF

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I로 나타내는 화합물 및 그의 전구약물 또는 대사물, 또는 상기 화합물, 상기 전구약물 및 상기 대사물의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물에 관한 것이다:
화학식 I
Figure 112004058648346-pct00612
상기 식에서,
Z, Y, R11 및 R14, R15, R16, 및 R17은 본원에 정의된 바와 같다.
본 발명은 또한 화학식 I의 화합물을 함유하는 약학 조성물, 및 화학식 I의 화합물을 투여함으로써 포유동물에서 과증식성 질환을 치료하는 방법에 관한 것이다.

Description

치료제로 유용한 티에노피리딘의 벤조융합된 헤테로아릴 아마이드 유도체{BENZOFUSED HETEROARYL AMIDE DERIVATIVES OF THIENOPYRIDINES USEFUL AS THERAPEUTIC AGENTS}
본 발명은 포유동물에서 암과 같은 과증식성 질환의 치료에 유용한 신규 티에노피리딘 및 티에노피리딘 유도체에 관한 것이다. 본 발명은 또한 포유동물, 특히 인간에서 과증식성 질환의 치료에 상기 화합물을 이용하는 방법, 및 상기 화합물을 함유하는 약학 조성물에 관한 것이다.
본 특허 출원은 본원에 모든 목적으로 그대로 참고로 인용되는, 2002년 6월 14일자로 출원된 미국 특허출원 제 60/389,110 호에 대한 우선권을 주장한다.
세포는 그 DNA의 일부가 종양유전자(즉, 활성화시 악성 종양 세포의 형성을 유발하는 유전자)로 형질전환됨으로써 암성으로 될 수 있는 것으로 알려져 있다. 많은 종양유전자는 세포 형질전환을 야기할 수 있는 이상 티로신 키나제 단백질을 암호화한다. 또는, 정상 원종양유전자성 티로신 키나제의 과발현도 또한 증식성 질환을 야기하여, 때때로 악성 표현형을 야기할 수 있다.
수용체 티로신 키나제는 세포막에 이르고 상피 성장 인자와 같은 성장 인자들에 대한 세포외 결합 도메인, 경막 도메인, 및 단백질 중의 특정 티로신 잔기를 인산화시켜 세포 증식에 영향을 미치는 키나제로 작용하는 세포내 부분을 갖는 거대 효소이다. 상기 티로신 키나제는 성장 인자 수용체(예를 들면, EGFR, PDGFR, FGFR 및 erbB2) 또는 비-수용체(예를 들면, c-src 및 bcr-abl) 키나제로 분류될 수 있다. 상기 키나제는 종종 유방암, 위장암, 예를 들면, 결장, 직장 또는 위 암, 백혈병, 및 난소, 기관지 또는 췌장 암과 같은 일반적인 인간의 암에서 이상(異狀)적으로 발현된다. 이상 erbB2 활성은 유방, 난소, 비-소세포 폐, 췌장, 위 및 결장 암에 관련된다. 또한, 상피 성장 인자 수용체(EGFR)는 많은 인간 암, 예를 들면, 뇌, 폐, 편평세포, 방광, 위, 유방, 두경부, 식도, 부인과 및 갑상선 암에서 돌연변이되거나 과발현되는 것으로 밝혀졌다. 따라서, 본 발명의 화합물과 같은 수용체 티로신 키나제의 억제제는 포유동물 암 세포 성장의 선택적 억제제로서 유용한 것으로 생각된다.
또한, EGFR 억제제는 췌장염 및 신장 질환(예를 들면, 증식성 사구체신염 및 당뇨-유도성 신질환)의 치료에 유용할 수 있으며, 성공적인 미분화세포 착상을 감소시킬 수 있으므로, 피임제로서 유용할 수 있는 것으로 밝혀졌다(본원에 그대로 참고로 인용된 PCT 국제 출원 공개 번호 WO 95/19970 호(1995년 7월 27일 공개)를 참조하시오).
인간 키나제 삽입-도메인-함유 수용체(KDR) 또는 마우스 태아 간 키나제 1(FLK-1) 수용체에 대해 높은 친화도를 갖는 혈관 내피 성장 인자(VEGF)와 같은 폴리펩타이드 성장 인자는 내피 세포의 증식 및 보다 특히는 혈관신생 및 혈관형성과 관련된 것으로 알려져 있다(본원에 그대로 참고로 인용된 PCT 국제 출원 공개 번호 WO 95/21613 호(1995년 8월 17일 공개) 참조). 본 발명의 화합물과 같이 KDR/FLK-1 수용체와 결합하거나 이를 조절할 수 있는 약제를 혈관신생 또는 혈관형성과 관련된 질환, 예를 들면, 당뇨병, 당뇨성 망막병증, 연령과 관련된 퇴행성 반점, 혈관종, 신경교종, 흑색종, 카포시 육종, 및 난소, 유방, 폐, 췌장, 전립선, 결장 및 표피유사 암을 치료하는데 이용할 수 있다.
과증식성 질환의 치료에 유용한 화합물은 또한 다음의 특허 및 특허출원에 개시되어 있다: PCT 국제 특허출원 공개 번호 WO 00/38665 호(2001년 7월 6일 공개), PCT 국제 특허출원 공개 번호 WO 97/49688 호(1997년 12월 31일 공개), PCT 국제 특허출원 공개 번호 WO 98/23613 호(1998년 6월 4일 공개), 미국 특허출원 제 60/360,952 호(2002년 3월 1일 출원), 미국 특허출원 제 60/299,879 호(2001년 6월 21일 출원), 미국 특허출원 제 09/502,129 호(2000년 2월 10일 출원), 미국 특허출원 제 60/209,686 호(2000년 6월 6일 출원), 미국 특허출원 제 60/214,373 호(2000년 6월 28일 출원), 미국 특허출원 제 08/953,078 호(1997년 10월 17일 출원), 미국 특허 제 6,071,935 호(2000년 6월 6일자로 허여), PCT 국제 특허출원 공개 번호 WO 96/30347 호(1996년 10월 3일 공개), PCT 국제 특허출원 공개 번호 WO 96/40142 호(1996년 12월 19일 공개), PCT 국제 특허출원 공개 번호 WO 97/13771 호(1997년 4월 17일 공개), 및 PCT 국제 특허출원 공개 번호 WO 95/23141 호(1995년 8월 31일 공개). 상기 특허 및 출원은 각각 본원에 그대로 참고로 인용된다.
하나의 태양으로, 본 발명은 하기 화학식 I로 나타내는 화합물 또는 그의 전구약물, 또는 상기 화합물 및 상기 전구약물의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물에 관한 것이다:
Figure 112004058648346-pct00001
상기 식에서,
Y는 -NH-, -O-, -S- 또는 -CH2-이고;
Z는 -O-, -S- 또는 -N-이고;
R14는 C1-C6 알킬, C1-C6 알킬아미노, C1-C 6 알킬하이드록시, C3-C10 사이클로알킬아미노 또는 메틸유레이도 기이고;
R15 및 R17은 독립적으로 H, 할로, 또는 비치환되거나 하나 이상의 R5기로 치환된 C1-C6 알킬 기이고;
R16은 Z가 -N-인 경우, H 또는 C1-C6 알킬 기, 바람직하게는 메틸이고, Z가 -O- 또는 -S-인 경우, R16은 존재하지 않으며;
R11은 H, C1-C6 알킬, C3-C10 사이클로알킬, -C(O)NR 12R13, -C(O)(C6-C10 아릴), -(CH2)t(C6-C10 아릴), -(CH2)t(5 내지 10원 헤테로사이클릭), -(CH2)tNR12R13, -SO2NR12R13 또는 -CO2R12이고, 이때 상기 R11 기의 상기 C1-C6 알킬, -C(O)(C6-C10 아릴), -(CH2)t(C6-C10 아릴) 및 -(CH2)t(5 내지 10원 헤테로사이클릭) 잔기는 비치환되거나 또는 하나 이상의 R5기로 치환되고;
R5는 독립적으로 할로, 시아노, 니트로, 트라이플루오로메톡시, 트라이플루오로메틸, 아지도, -C(O)R8, -C(O)OR8, -OC(O)R8, -OC(O)OR8, -NR 6C(O)R7, -C(O)NR6R7, -NR6R7, -OR9, -SO2NR6R7, C1-C 6 알킬, C3-C10 사이클로알킬, C1-C6 알킬아미노, -(CH2)jO(CH2)qNR6R7, -(CH2) tO(CH2)qOR9, -(CH2)tOR9, -S(O)j(C1-C6 알킬), -(CH2)t(C6-C10 아릴), -(CH2)t(5 내지 10원 헤테로사이클릭), -C(O)(CH2)t(C 6-C10 아릴), -(CH2)tO(CH2)j(C6-C10 아릴), -(CH 2)tO(CH2)q(5 내지 10원 헤테로사이클릭), -C(O)(CH2)t(5 내지 10원 헤테로사이클릭), -(CH2)jNR7 (CH2)qNR6R7, -(CH2)jNR7CH2C(O)NR6R7, -(CH2 )jNR7(CH2)qNR9C(O)R8, -(CH2 )jNR7(CH2)tO(CH2)qOR9, -(CH2)jNR7(CH2)qS(O)j(C1-C 6 알킬), -(CH2)jNR7(CH2)tR6, -SO2(CH2)t(C6-C10 아릴) 및 -SO2(CH2)t(5 내지 10원 헤테로사이클릭)으로부터 선택되고, 상기 R5 기의 -(CH2)q- 및 -(CH2)t- 잔기는 선택적으로 탄소-탄소 이중 또는 삼중 결합을 포함하고, 여기서 t는 2 내지 6의 정수이고, 상기 R5기의 알킬, 아릴 및 헤테로사이클릭 잔기는 비치환되거나 또는 할로, 시아노, 니트로, 트라이플루오로메틸, 아지도, -OH, -C(O)R8, -C(O)OR8, -OC(O)R8, -OC(O)OR8, -NR6C(O)R7, -C(O)NR 6R7, -(CH2)tNR6R7, C1-C 6 알킬, C3-C10 사이클로알킬, -(CH2)t(C6-C10 아릴), -(CH2)t(5 내지 10원 헤테로사이클릭), -(CH2)tO(CH2)qOR9 및 -(CH2)t OR9로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되고;
R6 및 R7은 독립적으로 H, OH, C1-C6 알킬, C3-C 10 사이클로알킬, -(CH2)t(C6-C10 아릴), -(CH2)t(5 내지 10원 헤테로사이클릭), -(CH2)tO(CH2 )qOR9, -(CH2)tCN(CH2)tOR9 , -(CH2)tCN(CH2)tR9 및 -(CH2)t OR9로부터 선택되고, 상기 R6 및 R7기의 알킬, 아릴 및 헤테로사이클릭 잔기는 비치환되거나 또는 하이드록시, 할로, 시아노, 니트로, 트라이플루오로메틸, 아지도, -C(O)R8, -C(O)OR8, -CO(O)R8, -OC(O)OR8 , -NR9C(O)R10, -C(O)NR9R10, -NR9R10, C1-C6 알킬, -(CH2)t(C6-C10 아릴), -(CH2)t(5 내지 10원 헤테로사이클릭), -(CH2)tO(CH2)qOR9 및 -(CH2) tOR9로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되고, 이때 R6 및 R7이 둘 다 동일한 질소에 결합된 경우, R6 및 R7이 둘 다 산소를 통해 직접 질소에 결합되지는 않으며;
R8은 독립적으로 H, C1-C10 알킬, C3-C10 사이클로알킬, -(CH2)t(C6-C10 아릴) 및 -(CH2)t(5 내지 10원 헤테로사이클릭)으로부터 선택되고;
R9 및 R10은 독립적으로 H, -OR6, C1-C6 알킬 및 C3-C10 사이클로알킬로부터 선택되고;
j는 0 내지 2의 정수이고, t는 0 내지 6의 정수이며, q는 2 내지 6의 정수이고;
R12 및 R13은 독립적으로 H, C1-C6 알킬, C3-C10 사이클로알킬, -(CH2)t(C3-C10 사이클로알킬), -(CH2)t(C6-C10 아릴), -(CH2)t(5 내지 10원 헤테로사이클릭), -(CH2)tO(CH2)qOR9 및 -(CH2)t OR9로부터 선택되고, 상기 R12 및 R13기의 알킬, 아릴 및 헤테로사이클릭 잔기는 비치환되거나 또는 R5로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되거나, 또는 R12 및 R13은 그들이 결합된 질소와 함께 C5-C 9 아자바이사이클릭, 아지리디닐, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리딜, 피페라지닐, 모폴리닐, 티오모폴리닐, 아이소퀴놀리닐 또는 다이하이드로아이소퀴놀리닐 고리를 형성하고, 이때 상기 C5-C9 아자바이사이클릭, 아지리디닐, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모폴리닐, 티오모폴리닐, 아이소퀴놀리닐 또는 다이하이드로아이소퀴놀리닐 고리는 비치환되거나 또는 하나 이상의 R5 치환기로 치환되며, R12 및 R13이 둘 다 산소를 통해 직접 질소에 결합되지는 않는다.
화학식 I의 화합물의 한 태양에서, R11은 -(CH2)t(5 내지 10원 헤테로사이클릭), -C(O)NR12R13, -SO2NR12R13 및 -CO2R 12이고, 이때 상기 R11기 -(CH2)t(5 내지 10원 헤테로사이클릭)은 비치환되거나 또는 하나 이상의 R5기로 치환되고, 여기서 R12 및 R13은 독립적으로 H, C1-C6 알킬, C3-C10 사이클로알킬, -(CH2)t(C3-C10 사이클로알킬), -(CH2)t(C6-C10 아릴), -(CH2)t(5 내지 10원 헤테로사이클릭), -(CH2)tO(CH2)qOR9 및 -(CH2)tOR9로부터 선택되고, 상기 R12 및 R13기의 알킬, 아릴 및 헤테로사이클릭 잔기 는 비치환되거나 또는 R5로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되거나, 또는 R12 및 R13은 그들이 결합된 질소와 함께 C5-C9 아자바이사이클릭, 아지리디닐, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모폴리닐, 티오모폴리닐, 아이소퀴놀리닐 또는 다이하이드로아이소퀴놀리닐 고리를 형성하고, 이때 상기 C5-C9 아자바이사이클릭, 아지리디닐, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모폴리닐, 티오모폴리닐, 아이소퀴놀리닐 또는 다이하이드로아이소퀴놀리닐 고리는 비치환되거나 또는 하나 이상의 R5 치환기로 치환되고, 상기 R12 및 R13 이 둘 다 산소를 통해 직접 질소에 결합되지는 않는다.
화학식 I의 화합물의 또 다른 태양에서, R11은 -(CH2)t(5 내지 10원 헤테로사이클릭) 및 -C(O)NR12R13이다.
화학식 I의 화합물의 또 다른 태양에서, R11은 -C(O)NR12R13이고, 여기서 R12 및 R13은 독립적으로 H, C1-C6 알킬, C3-C10 사이클로알킬, -(CH2)t(C3-C10 사이클로알킬), -(CH2)t(C6-C10 아릴), -(CH2)t(5 내지 10원 헤테로사이클릭), -(CH2)tO(CH2)qOR9 및 -(CH2)tOR9로부터 선택되고, 여기서 t는 0 내지 6의 정수이고, q는 2 내지 6의 정수이며, 상기 R12 및 R13기의 알킬, 아릴 및 헤테로사이클릭 잔기는 비치환되거나 또는 R5로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되거나, 또는 R12 및 R13은 그들이 결합된 질소와 함께 C5-C9 아자바이사이클릭, 아지리디닐, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모폴리닐, 티오모폴리닐, 아이소퀴놀리닐 또는 다이하이드로아이소퀴놀리닐 고리를 형성하고, 이때 상기 C5-C9 아자바이사이클릭, 아지리디닐, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모폴리닐, 티오모폴리닐, 아이소퀴놀리닐 또는 다이하이드로아이소퀴놀리닐 고리는 비치환되거나 또는 1 내지 5개의 R5 치환기로 치환되고, 이때 R12 및 R13이 둘 다 산소를 통해 직접 질소에 결합되지는 않는다.
화학식 I의 화합물의 또 다른 태양에서, R11은 -C(O)NR12R13이고, 여기서 R12 및 R13은 그들이 결합된 질소와 함께 C5-C9 아자바이사이클릭, 아지리디닐, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모폴리닐, 티오모폴리닐, 아이소퀴놀리닐 또는 다이하이드로아이소퀴놀리닐 고리를 형성하고, 이때 상기 C5-C9 아자바이사이클릭, 아지리디닐, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모폴리닐, 티오모폴리닐, 아이소퀴놀리닐 또는 다이하이드로아이소퀴놀리닐 고리는 비치환되거나 또는 1 내지 5개의 R5 치환기로 치환된다.
화학식 I의 화합물의 또 다른 태양에서, R11은 -C(O)NR12R13이고, 여기서 R12 및 R13은 그들이 결합된 질소와 함께 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모폴리닐, 티오모폴리닐, 아이소퀴놀리닐 또는 다이하이드로아이소퀴놀리닐 고리를 형성하고, 이때 상기 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모폴리닐, 티오모폴리닐, 아이소퀴놀리닐 또는 다이하이드로아이소퀴놀리닐 고리는 비치환되거나 또는 1 내지 5개의 R5 치환기로 치환된다.
화학식 I의 화합물의 또 다른 태양에서, R11은 -C(O)NR12R13이고, 여기서 R12 및 R13은 그들이 결합된 질소와 함께 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모폴리닐 또는 티오모폴리닐 고리를 형성하고, 이때 상기 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모폴리닐 또는 티오모폴리닐 고리는 비치환되거나 또는 1 내지 5개의 R5 치환기로 치환된다.
화학식 I의 화합물의 또 다른 태양에서, R11은 -C(O)NR12R13이고, 여기서 R12 및 R13은 그들이 결합된 질소와 함께 피롤리디닐 또는 피페리디닐 고리를 형성하고, 이때 상기 피롤리디닐 또는 피페리디닐 고리는 비치환되거나 또는 1 내지 5개의 R5 치환기로 치환된다.
화학식 I의 화합물의 또 다른 태양에서, R11은 -C(O)NR12R13이고, 여기서 R12 및 R13은 그들이 결합된 질소와 함께 피롤리디닐 고리를 형성하고, 이때 상기 피롤리디닐은 비치환되거나 또는 1 내지 5개의 R5 치환기로 치환된다.
화학식 I의 화합물의 또 다른 태양에서, R11은 -C(O)NR12R13이고, 여기서 R12 및 R13은 그들이 결합된 질소와 함께 피롤리딘-1-일 고리를 형성하고, 이때 상기 피롤리딘-1-일은 비치환되거나 또는 1 내지 5개의 R5 치환기로 치환된다.
화학식 I의 화합물의 또 다른 태양에서, R11은 -(CH2)t(5 내지 10원 헤테로사이클릭)기이고, 이때 상기 -(CH2)t(5 내지 10원 헤테로사이클릭)기는 비치환되거나 또는 1 내지 5개의 R5기로 치환된다.
화학식 I의 화합물의 또 다른 태양에서, R11은 -(CH2)t(5 내지 8원 헤테로사이클릭)기이고, 상기 -(CH2)t(5 내지 8원 헤테로사이클릭)기는 비치환되거나 또는 1 내지 5개의 R5기로 치환된다.
화학식 I의 화합물의 또 다른 태양에서, R11은 -(CH2)t(5 또는 6원 헤테로사이클릭)기이고, 상기 -(CH2)t(5 또는 6원 헤테로사이클릭)기는 비치환되거나 또는 1 내지 5개의 R5기로 치환된다.
화학식 I의 화합물의 또 다른 태양에서, R11은 -(CH2)t(5원 헤테로사이클릭)기이고, 상기 -(CH2)t(5원 헤테로사이클릭)기는 비치환되거나 또는 1 내지 5개의 R 5기로 치환된다.
화학식 I의 화합물의 또 다른 태양에서, R11은 -(CH2)t티아졸릴이고, 여기서 t는 0 내지 6의 정수이며, 상기 -(CH2)t티아졸릴은 비치환되거나 또는 1 내지 5개의 R5기로 치환된다.
화학식 I의 화합물의 또 다른 태양에서, R11은 티아졸릴이고, 상기 티아졸릴은 비치환되거나 또는 1 내지 5개의 R5기로 치환된다.
화학식 I의 화합물의 또 다른 태양에서, R11은 이미다졸릴이고, 상기 이미다졸릴은 비치환되거나 또는 1 내지 5개의 R5기로 치환된다.
본 발명은 또한 하기 화학식 II로 나타내는 화합물 또는 그의 전구약물 또는 대사물, 상기 화합물, 상기 전구약물 및 상기 대사물의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물에 관한 것이다:
Figure 112004058648346-pct00002
상기 식에서,
Z는 -O-, -S- 또는 -N-이고;
R14는 C1-C6 알킬, C1-C6 알킬아미노, C1-C 6 알킬하이드록시, C3-C10 사이클로알킬아미노 또는 메틸유레이도 기이고;
R15 및 R17은 독립적으로 H, 할로 또는 C1-C6 알킬 기이고;
R16은 Z가 -N-인 경우 H 또는 C1-C6 알킬 기이고, Z가 -O- 또는 -S-인 경우 R16은 존재하지 않으며;
R11은 상기 화학식 I의 화합물, 전구약물, 대사물, 염 또는 용매화물에 대해 정의한 바와 같다.
한 태양에서, R16은 메틸이다.
또 다른 태양에서, R14는 메틸이다.
본 발명은 또한 하기 화학식 III으로 나타내는 화합물 또는 그의 전구약물, 상기 화합물 및 상기 전구약물의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물에 관한 것이다:
Figure 112004058648346-pct00003
상기 식에서,
R14는 C1-C6 알킬, C1-C6 알킬아미노, C1-C 6 알킬하이드록시, C3-C10 사이클로알킬아미노 또는 메틸유레이도 기이고;
R15 및 R17은 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬 기이고;
R11은 비치환되거나 또는 -C(O)OR8, C1-C6 알킬 및 -(CH2 )tOR9로부터 선택된 하나 이상의 기로 치환된 헤테로사이클릭 또는 헤테로아릴 기이고, 여기서 t는 0 내지 6의 정수이며;
R8은 독립적으로 H, C1-C10 알킬, C3-C10 사이클로알킬, -(CH2)t(C6-C10 아릴) 및 -(CH2)t(5 내지 10원 헤테로사이클릭)으로부터 선택되고, 여기서 t는 0 내지 6의 정수이며;
R9는 독립적으로 H, C1-C6 알킬 및 C3-C10 사이클로알킬로부터 선택된다.
또 다른 태양에서, 본 발명은 하기 화학식 IV로 나타내는 화합물 또는 그의 전구약물 또는 대사물, 상기 화합물, 상기 전구약물 및 상기 대사물의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물에 관한 것이다:
Figure 112004058648346-pct00004
상기 식에서,
R14는 C1-C6 알킬, C1-C6 알킬아미노, C1-C 6 알킬하이드록시, C3-C10 사이클로알킬아미노 또는 메틸유레이도 기이고;
R15 및 R17은 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬 기이고;
R11은 비치환되거나 또는 -C(O)OR8, C1-C6 알킬 및 -(CH2 )tOR9로부터 선택된 하나 이상의 기로 치환된 헤테로사이클릭 또는 헤테로아릴 기이고, 여기서 t는 0 내지 6의 정수이며;
R8은 독립적으로 H, C1-C10 알킬, C3-C10 사이클로알킬, -(CH2)t(C6-C10 아릴) 및 -(CH2)t(5 내지 10원 헤테로사이클릭)으로부터 선택되고, 여기서 t는 0 내지 6의 정수이며;
R9는 독립적으로 H, C1-C6 알킬 및 C3-C10 사이클로알킬로부터 선택된다.
상기 화학식 II, III 및 IV의 화합물들을 이용하여 상기 화학식 I로 나타내는 화합물을 제조할 수 있다.
또 다른 태양에서, 본 발명은 다음으로 이루어진 군에서 선택된 화합물 또는 그의 전구약물 또는 대사물, 또는 상기 화합물, 상기 전구약물 및 상기 대사물의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 포함한다:
Figure 112004058648346-pct00005
Figure 112004058648346-pct00006
Figure 112004058648346-pct00007
본 발명의 방법에 따라, 화학식 I의 화합물 및 그의 전구약물, 상기 화합물 및 상기 전구약물의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물로 치료될 수 있는 환자로는, 예를 들면, 다음의 질환들을 갖는 것으로 진단된 환자들이 포함된다: 건선, BPH, 폐암, 안암, 뼈암, 췌장암, 피부암, 두경부암, 피부 또는 안내 흑색종, 자궁암, 난소암, 직장암, 항문 주위 암, 위암, 결장암, 유방암, 부인과 종양(예를 들면, 자궁 육종, 나팔관 암종, 자궁내막 암종, 자궁경부 암종, 질 암종 또는 외음부 암종), 호지킨병, 식도암, 소장암, 내분비계암(예를 들면, 갑상선, 부갑상선 또는 부신 암), 연조직 육종, 요도암, 음경암, 전립선암, 만성 또는 급성 백혈병, 아동의 고형 종양, 림프구성 림프종, 방광암, 신장 또는 수뇨관 암(예를 들면, 신세포 암종, 신우 암종), 또는 중추신경계 종양(예를 들면, 원발성 CNS 림프종, 척추 축추골 종양, 뇌간 신경교종 또는 뇌하수체 선종).
본 발명은 또한 화학식 I의 화합물의 전구약물을 함유하는 약학 조성물 및 상기 전구약물을 투여함을 통해 비정상 세포 성장을 치료하기 위한 방법에 관한 것이다. 유리 아미노, 아미도, 하이드록시 또는 카복실기를 갖는 화학식 I의 화합물은 전구약물로 전환될 수 있다.
본 발명은 또한 치료 효과량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 전구약물, 상기 화합물 및 상기 전구약물의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물, 및 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는, 포유동물에서 과증식성 질환을 치료하기 위한 약학 조성물에 관한 것이다. 한 태양에서, 상기 약학 조성물은 뇌, 폐, 안, 편평 세포, 방광, 위, 췌장, 유방, 두부, 경부, 신장, 콩팥, 난소, 전립선, 결장직장, 식도, 부인과 또는 갑상선 암과 같은 암의 치료를 위한 것이다. 또 다른 태양에서, 상기 약학 조성물은 피부(예를 들면, 건선) 또는 전립선(예를 들면, 양성 전립선 비대증(BPH))의 양성 과형성과 같은 비-암성 과증식성 질환의 치료를 위한 것이다.
본 발명은 또한 치료 효과량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 전구약물, 상기 화합물 및 상기 전구약물의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물, 및 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는, 포유동물에서 췌장염 또는 신장 질환(증식성 사구체신염 및 당뇨-유도성 신질환)의 치료를 위한 약학 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 치료 효과량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 전구약물, 상기 화합물 및 상기 전구약물의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물, 및 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는, 포유동물에서 미분화세포 착상의 예방을 위한 약학 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 치료 효과량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 전구약물, 상기 화합물 및 상기 전구약물의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물, 및 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는, 포유동물에서 혈관신생 또는 혈관형성과 관련된 질환을 치료하기 위한 약학 조성물에 관한 것이다. 한 태양에서, 상기 약학 조성물은 종양 혈관형성, 류마티스성 관절염과 같은 만성 염증성 질환, 동맥경화증, 건선, 습진 및 피부경화증과 같은 피부 질환, 당뇨, 당뇨성 망막병증, 조산의 망막병증, 연령-관련 퇴행성 반점, 혈관종, 신경교종, 흑색종, 카포시 육종, 및 난소, 유방, 폐, 췌장, 전립선, 결장 및 표피유사 암으로 이루어진 군에서 선택된 질환을 치료하기 위한 것이다.
본 발명은 또한 치료 효과량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 전구약물, 상기 화합물 및 상기 전구약물의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 포유동물에게 투여함을 포함하는, 포유동물에서 과증식성 질환을 치료하는 방법에 관한 것이다. 한 태양에서, 상기 방법은 뇌, 안, 편평 세포, 방광, 위, 췌장, 유방, 두부, 경부, 식도, 전립선, 결장직장, 폐, 신장, 콩팥, 난소, 부인과 또는 갑상선 암과 같은 암의 치료에 관한 것이다. 또 다른 태양에서, 상기 방법은 피부(예를 들면, 건선) 또는 전립선(예를 들면, 양성 전립선 비대증(BPH))의 양성 과형성과 같은 비-암성 과증식성 질환의 치료에 관한 것이다.
본 발명은 또한 치료 효과량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 전구약물, 상기 화합물 및 상기 전구약물의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물과 함께 유사분열 억제제, 알킬화제, 항대사물질, 삽입 항생물질, 성장 인자 억제제, 세포 주기 억제제, 효소, 토포아이소머라제 억제제, 생물 반응 조절제, 항호르몬제 및 항안드로겐제로 이루어진 군에서 선택된 항종양제를 포유동물에게 투여함을 포함하는, 포유동물에서 과증식성 질환을 치료하는 방법에 관한 것이다.
치료 효과량의 VEGF 수용체 티로신 키나제 억제제를 포유동물에게 투여함을 포함하는, 포유동물에서 과증식성 질환의 치료는 혈압에 지속적인 상승을 유발할 수 있다. 본 발명의 화합물은 포유동물에서 과증식성 질환의 치료에 사용하기 위한 고혈압 치료제, 예를 들면, 화이자(Pfizer)에서 상업적으로 시판하는 노바스크(NORVASC) 또는 프로카디아(PROCARDIA) XL과 함께 사용할 수 있다.
본 발명은 또한 치료 효과량의 제 1 항의 화합물, 전구약물, 대사물, 염 또 는 용매화물, 치료 효과량의 고혈압 치료제 화합물, 전구약물, 대사물, 염 또는 용매화물, 및 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는, 포유동물에서 혈관신생 또는 혈관형성과 관련된 질환을 치료하기 위한 약학 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 파네실 단백질 트랜스퍼라제를 억제하는데 효과적인 양의 상기 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 그의 전구약물, 상기 화합물 및 상기 전구약물의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물 및 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는, 인간을 포함한 포유동물에서 비정상 세포 성장을 억제하기 위한 약학 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 상당량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 전구약물, 상기 화합물 및 상기 전구약물의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물과 함께 상당량의 화학요법제를 포함하는, 포유동물에서 비정상 세포 성장을 억제하기 위한 약학 조성물에 관한 것으로, 이때 상기 화합물, 염, 용매화물 또는 전구약물의 양 및 화학요법제의 양은 함께 비정상 세포 성장을 억제하는데 효과적이다. 많은 화학요법제들이 현재 당해분야에 공지되어 있다. 한 태양에서, 상기 화학요법제는 유사분열 억제제, 알킬화제, 항대사물질, 삽입 항생물질, 성장 인자 억제제, 세포 주기 억제제, 효소, 토포아이소머라제 억제제, 생물 반응 조절제, 항호르몬제, 예를 들면, 항안드로겐제로 이루어진 군에서 선택된다.
본 발명은 또한 방사선 요법과 함께, 상당량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 전구약물, 상기 화합물 및 상기 전구약물의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 포유동물에게 투여함을 포함하는, 포유동물에서 비정상 세포 성장을 억제하는 방법에 관한 것으로, 이때 상기 화합물, 염, 용매화물 또는 전구약물의 양은 방사선 요법과 함께 포유동물에서 비정상 세포 성장을 억제하는데 효과적이다. 방사선 요법을 투여하는 기술은 당분야에 공지되어 있으며, 이러한 기술은 본원에 기술된 복합 요법에 사용될 수 있다. 상기 복합 요법으로 본 발명의 화합물을 투여하는 것은 본원에 기술된 바와 같이 결정될 수 있다.
화학식 I의 화합물은 비정상 세포를 죽이고/죽이거나 상기 세포의 성장을 억제할 목적의 방사선 치료에 대해 비정상 세포를 더욱 민감하게 만들 수 있는 것으로 생각된다. 따라서, 본 발명은 또한 비정상 세포를 방사선 치료에 대해 민감화시키는데 효과적인 양의 화학식 I의 화합물 또는 그의 전구약물, 상기 화합물 및 상기 전구약물의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 포유동물에게 투여함을 포함하는, 포유동물에서 비정상 세포를 방사선 치료에 대해 민감화시키는 방법에 관한 것이다. 상기 방법에서 상기 화합물, 염, 용매화물 또는 전구약물의 양은 본원에 기술된 상기 화합물의 효과량을 확인하는 방법에 따라 결정될 수 있다.
본 발명은 또한 상당량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 전구약물, 상기 화합물 및 상기 전구약물의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물, 또는 그의 동위원소-표지된 유도체, 및 혈관형성억제제, 신호 변환 억제제 및 증식억제제로부터 선택된 하나 이상의 물질 상당량을 포함하는, 포유동물에서 비정상 세포 성장을 억제하기 위한 방법 및 약학 조성물에 관한 것이다.
혈관형성억제제, 예를 들면, MMP-2(매트릭스-메탈로프로테이나제 2) 억제제, MMP-9(매트릭스-메탈로프로테이나제 9) 억제제 및 COX-II(사이클로옥시게나제 II) 억제제를 본원에 기술된 화학식 I의 화합물 및 약학 조성물과 함께 사용할 수 있다. 유용한 COX-II 억제제의 예로는 셀레브렉스(CELEBREX, 상표)(알레콕시브), 발데콕시브 및 로페콕시브가 포함된다. 유용한 매트릭스 메탈로프로테이나제 억제제의 예는 WO 96/33172 호(1996년 10월 24일 공개), WO 96/27583 호(1996년 3월 7일 공개), 유럽 특허출원 제 97304971.1 호(1997년 7월 8일 출원), 유럽 특허출원 제 99308617.2 호(1999년 10월 29일 출원), WO 98/07697 호(1998년 2월 26일 공개), WO 98/03516 호(1998년 1월 29일 출원), WO 98/34918 호(1998년 8월 13일 공개), WO 98/34915 호(1998년 8월 13일 공개), WO 98/33768 호(1998년 8월 6일 공개), WO 98/30566 호(1998년 7월 16일 공개), 유럽 특허 공개공보 제 606,046 호(1994년 7월 13일 공개), 유럽 특허 공개공보 제 931,788 호(1999년 7월 28일 공개), WO 90/05719 호(1990년 5월 31일 공개), WO 99/52910 호(1999년 10월 21일 공개), WO 99/52889 호(1999년 10월 21일 공개), WO 99/29667 호(1999년 6월 17일 공개), PCT 국제 출원 번호 PCT/IB98/01113 호(1998년 7월 21일 출원), 유럽 특허출원 제 99302232.1 호(1999년 3월 25일 출원), 영국 특허출원 제 9912961.1 호(1999년 6월 3일 출원), 미국 가출원 번호 제 60/148,464 호(1999년 8월 12일 출원), 미국 특허 제 5,863,949 호(1999년 1월 26일 허여), 미국 특허 제 5,861,510 호(1999년 1월 19일 허여) 및 유럽 특허 공개공보 제 780,386 호(1997년 6월 25일 공개)에 기술되어 있으며, 이들 모두는 본원에 그대로 참고로 인용된다. 바람직한 MMP-2 및 MMP-9 억제제는 MMP-1을 억제하는 활성을 거의 또는 전혀 갖지 않는 것들이다. 다른 매트릭스-메탈로프로테이나제(즉, MMP-1, MMP-3, MMP-4, MMP-5, MMP-6, MMP-7, MMP-8, MMP-10, MMP-11, MMP-12 및 MMP-13)에 비해 MMP-2 및/또는 MMP-9을 선택적으로 억제하는 것들이 보다 바람직하다.
본 발명에 유용한 MMP 억제제의 몇몇 특정 예는 프리노마스타트(Prinomastat), RO 32-3555, RS 13-0830, 및 다음 목록에 열거된 화합물들이다: 3-[[4-(4-플루오로-페녹시)-벤젠설포닐]-(1-하이드록시카바모일-사이클로펜틸)-아미노]-프로피온산; 3-엑소-3-[4-(4-플루오로-페녹시)-벤젠설포닐아미노]-8-옥소-바이사이클로[3.2.1]옥테인-3-카복실산 하이드록시아마이드; (2R, 3R) 1-[4-(2-클로로-4-플루오로-벤질옥시)-벤젠설포닐]-3-하이드록시-3-메틸-피페리딘-2-카복실산 하이드록시아마이드; 4-[4-(4-플루오로-페녹시)-벤젠설포닐아미노]-테트라하이드로-피란-4-카복실산 하이드록시아마이드; 3-[[4-(4-플루오로-페녹시)-벤젠설포닐]-(1-하이드록시카바모일-사이클로뷰틸)-아미노]-프로피온산; 4-[4-(4-클로로-페녹시)-벤젠설포닐아미노]-테트라하이드로-피란-4-카복실산 하이드록시아마이드; (R) 3-[4-(4-클로로-페녹시)-벤젠설포닐아미노]-테트라하이드로-피란-3-카복실산 하이드록시아마이드; (2R, 3R) 1-[4-(4-플루오로-2-메틸-벤질옥시)-벤젠설포닐]-3-하이드록시-3-메틸-피페리딘-2-카복실산 하이드록시아마이드; 3-[[4-(4-플루오로-페녹시)-벤젠설포닐]-(1-하이드록시카바모일-1-메틸-에틸)-아미노]-프로피온산; 3-[[4-(4-플루오로-페녹시)-벤젠설포닐]-(4-하이드록시카바모일-테트라하이드로-피란-4-일)-아미노]-프로피온산; 3-엑소-3-[4-(4-클로로-페녹시)-벤젠설포닐아미노]-8-옥사-바이사이클로[3.2.1]옥테인-3-카복실산 하이드록시아마이드; 3-엔도-3-[4-(4-플루오로-페녹시)-벤젠설포닐아미노]-8-옥사-바이사이클로[3.2.1]옥테인-3-카복실산 하이드 록시아마이드; 및 (R) 3-[4-(4-플루오로-페녹시)-벤젠설포닐아미오]-테트라하이드로-퓨란-3-카복실산 하이드록시아마이드; 및 상기 화합물들의 약학적으로 허용되는 염 및 용매화물. 다른 COX-II 억제제 및 다른 MMP 억제제를 포함하여 다른 혈관형성억제제도 또한 본 발명에 사용될 수 있다.
본 발명은 또한 치료 효과량의 제 1 항의 화합물, 전구약물, 대사물, 염 또는 용매화물과 함께 치료 효과량의 고혈압 치료제를 포유동물에게 투여함을 포함하는, 포유동물에서 혈관신생 또는 혈관형성과 관련된 질환을 치료하는 방법에 관한 것이다.
화학식 I의 화합물은 또한 신호 변환 억제제, 예를 들면, EGFR(상피 성장 인자 수용체) 반응을 억제할 수 있는 약제, 예를 들어, EGFR 항체, EGF 항체 및 EGFR 억제제 분자; VEGF(혈관 내피 성장 인자) 억제제, 예를 들면, VEGF를 억제할 수 있는 VEGF 수용체 및 분자; 및 erbB2 수용체 억제제, 예를 들면, erbB2 수용체에 결합하는 유기 분자 또는 항체, 예를 들어, 헤르셉틴(HERCEPTIN, 상표)(미국 캘리포니아주 사우스 샌프란시스코 소재의 제넨테크, 인코포레이티드(Genentech, Inc.))과 함께 사용될 수 있다.
EGFR 억제제는, 예를 들면, WO 95/19970 호(1995년 7월 27일 공개), WO 98/14451 호(1998년 4월 9일 공개), WO 98/02434 호(1998년 1월 22일 공개) 및 미국 특허 제 5,747,498 호(1998년 5월 5일 허여)에 기술되어 있으며, 상기 물질은 본원에 기술된 바와 같이 본 발명에 사용될 수 있다. EGFR-억제제로는 단클론성 항체 C225 및 항-EGFR 22맵(Mab)(미국 뉴욕주 뉴욕 소재의 임클론 시스템즈 인코포 레이티드(ImClone Systems Inc.)), 화합물 ZD-1839(아스트라제네카(AstraZeneca)), BIBX-1382(베링거 잉겔하임(Boehringer Ingelheim)), MDX-447(미국 뉴저지주 아난데일 소재의 메다렉스 인코포레이티드(Medarex Inc.)) 및 OLX-103(미국 뉴저지주 소재의 화이트하우스 스테이션 소재의 메르크 앤드 캄파니(Merck & Co.)), VRCTC-310(벤테크 리서치(Ventech Research)) 및 EGF 융합 독소(매사추세츠주 홉킨튼 소재의 세라겐 인코포레이티드(Seragen Inc.))가 포함되나, 이로 한정되지는 않는다. 상기 및 기타 EGFR-억제제를 본 발명에 사용할 수 있다.
VEGF 억제제, 예를 들면, SU-5416 및 SU-6668(미국 캘리포니아주 사우스 샌프란시스코 소재의 수젠 인코포레이티드(Sugen Inc.))도 또한 본 발명의 화합물과 혼합될 수 있다. VEGF 억제제는, 예를 들면, WO 99/24440 호(1999년 5월 20일 공개), PCT 국제 출원 PCT/IB99/00797 호(1999년 5월 3일 출원), WO 95/21613 호(1995년 8월 17일 공개), WO 99/61422 호(1999년 12월 2일 공개), 미국 특허 제 5,834,504 호(1998년 11월 10일 허여), WO 98/50356 호(1998년 11월 12일 공개), 미국 특허 제 5,883,113 호(1999년 3월 16 허여), 미국 특허 제 5,886,020 호(1999년 3월 23일 허여), 미국 특허 제 5,792,783 호(1998년 8월 11일 허여), WO 99/10349 호(1999년 3월 4일 공개), WO 97/32856 호(1997년 9월 12일 공개), WO 97/22596 호(1997년 6월 26일 공개), WO 98/54093 호(1998년 12월 3일 공개), WO 98/02438 호(1998년 1월 22일 공개), WO 99/16755 호(1999년 4월 8일 공개) 및 WO 98/02437 호(1998년 1월 22일 공개)에 기술되어 있으며, 이들 모두는 본원에 그대로 참고로 인용된다. 본 발명에 유용한 몇몇 특정 VEGF 억제제의 다른 예는 IM862(미국 워싱턴주 커클랜드 소재의 사이트란 인코포레이티드(Cytran Inc.)); 캘리포니아주 사우스 샌프란시스코 소재의 제넨테크 인코포레이티드(Genentech Inc.)의 항-VEGF 단클론성 항체; 및 리보자임(Ribozyme, 콜로라도주 보울더 소재) 및 카이론(Chiron, 캘리포니아주 에머리빌 소재)의 합성 리보자임인 안지오자임이다. 상기 및 기타 VEGF 억제제를 본원에 기술된 바와 같이 본 발명에 사용할 수 있다.
erbB2 수용체 억제제, 예를 들면, GW-282974(글락소 웰컴 피엘씨(Glaxo Wellcome plc)) 및 단클론성 항체 AR-209(미국 텍사스주 더 우드랜드 소재의 아로넥스 파마슈티칼스 인코포레이티드(Aronex Pharmaceuticals Inc.)) 및 2B-1(카이론), 예를 들면, WO 98/02434 호(1998년 1월 22일 공개), WO 99/35146 호(1999년 7월 15일 공개), WO 99/35132 호(1999년 7월 15일 공개), WO 98/02437 호(1998년 1월 22일 공개), WO 97/13760 호(1997년 4월 17일 공개), WO 95/19970 호(1995년 7월 27일 공개), 미국 특허 제 5,587,458 호(1996년 12월 24일 허여) 및 미국 특허 제 5,877,305 호(1999년 3월 2일 허여)에 언급된 것들도 또한 본 발명의 화합물과 혼합될 수 있으며, 상기 문헌들은 모두 본원에 그대로 참고로 인용된다. 본 발명에 유용한 erbB2 수용체 억제제는 또한 1999년 1월 27일자로 출원된 미국 가출원 번호 제 60/117,341 호 및 1999년 1월 27일자로 출원된 미국 가출원 번호 제 60/117,346 호에 기술되어 있으며, 이들은 둘 다 본원에 그대로 참고로 인용된다. 전술한 PCT 출원, 미국 특허 및 미국 가출원에 기술된 erbB2 수용체 억제제 화합물 및 물질, 및 erbB2 수용체를 억제하는 다른 화합물 및 물질을 본 발명의 화합물과 함께 사용할 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 항종양 면역 반응을 증대시킬 수 있는 약제, 예를 들면, CTLA4(세포독성 림프구 항원 4) 항체, 및 CTLA4를 차단할 수 있는 다른 약제; 및 다른 파네실 단백질 트랜스퍼라제 억제제 등과 같은 증식억제제를 포함하여(이로 한정되지는 않는다), 비정상 세포 성장 또는 암을 치료하는데 유용한 다른 약제들과 함께 사용될 수 있다. 본 발명에 사용될 수 있는 특정 CTLA4 항체로는 본원에 그대로 참고로 인용된 미국 가출원 번호 제 60/113,647 호(1998년 12월 23일 출원)에 기술된 것들이 포함되나, 다른 CTLA4 항체들도 본 발명에 사용될 수 있다.
본 발명은 또한 하나 이상의 원자가 천연에서 통상적으로 발견되는 원자질량 또는 질량수와 상이한 원자질량 또는 질량수를 갖는 원자로 대체된 것을 제외하고 화학식 I에 나타낸 바와 동일한 동위원소-표지된 화합물을 포함한다. 본 발명의 화합물에 혼입될 수 있는 동위원소의 예로는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 플루오르 및 염소의 동위원소, 예를 들면, 각각 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 31P, 32P, 35S, 18F 및 36Cl이 포함된다. 전술한 동위원소 및/또는 다른 원자들의 다른 동위원소를 함유하는 본 발명의 화합물, 그의 전구약물 및 상기 화합물 또는 상기 전구약물의 약학적으로 허용되는 염은 본 발명의 범위에 속한다. 본 발명의 특정 동위원소-표지된 화합물, 예를 들면, 그 중에 3H 및 14C와 같은 방사성 동위원소가 혼입된 화합물들은 약물 및/또는 기질 조직 분포 분석에 유용하다. 삼중 수소, 즉, 3H 및 탄소-14, 즉, 14C 동위원소가 그들의 제조의 용이성 및 검출성으로 인해 특히 바람직하다. 또한, 중수소, 즉, 2H와 같은 중동위원소에 의한 치환은 보다 큰 대사 안정성으로부터 비롯되는 특정 치료 이점, 예를 들면, 증가된 생체내 반감기 또는 감소된 투여량 필요조건을 제공할 수 있으므로, 특정 상황에서 바람직할 수 있다. 본 발명의 화학식 I, II, III 또는 IV의 동위원소 표지된 화합물 및 그의 전구약물은 일반적으로 비-동위원소 표지된 시약을 쉽게 이용가능한 동위원소 표지된 시약으로 치환하여 하기 반응식 및/또는 실시예에 개시된 절차를 수행함으로써 제조할 수 있다. 화학식 I의 화합물 및 그의 약학적으로 허용되는 염 및 용매화물은 각각 독립적으로 본원에 열거된 질환과 관련된 증상 및 비정상 세포 성장과 관련된 증상을 완화시키는데 있어 완화성 전-보조제/보조제 요법에 사용될 수 있다. 상기 요법은 단일요법일 수 있거나 또는 화학요법 및/또는 면역요법과 함께 수행될 수 있다.
본 출원에서 "비정상 세포 성장" 및 "과증식성 질환"이란 용어는 상호교환적으로 사용된다.
본원에서 사용된 바와 같이, "비정상 세포 성장"은 정상 세포의 비정상 성장 및 비정상 세포의 성장을 포함하여, 정상 조절 기작과 무관한 세포 성장(예를 들면, 접촉 억제의 상실)을 말한다. 상기 비정상 세포 성장에는 (1) 활성화된 Ras 종양유전자를 발현시키는, 양성 및 악성 둘다의 종양 세포(종양); (2) 또 다른 유전자에서의 종양유전자 돌연변이 결과 Ras 단백질이 활성화되는, 양성 및 악성 둘 다의 종양 세포; (3) 이상 Ras 활성화가 일어나는 다른 증식성 질환의 양성 및 악성 세포의 비정상 성장이 포함되나, 이로 한정되지는 않는다. 상기 양성 증식성 질환의 예는 건선, 양성 전립선 비대증, 인간 파필로마 바이러스(HPV) 및 망막증이다. "비정상 세포 성장"은 또한 효소 파네실 단백질 트랜스퍼라제의 활성으로부터 야기되는 양성 및 악성 세포의 비정상 성장을 말하며 이를 포함한다.
본원에서 사용된 바와 같이, "치료하는"이란 용어는, 달리 언급되지 않는 한, 상기 용어가 적용되는 질환 또는 질병, 또는 상기 질환 또는 질병의 하나 이상의 증상을 역전시키거나, 완화시키거나, 그 진행을 억제하거나, 또는 예방하는 것을 의미한다. 본원에서 사용된 바와 같이, "치료"란 용어는 "치료하는"이 상기와 같이 정의될 때 치료하는 행위를 말한다.
본원에서 사용된 바와 같이, "할로"란 용어는 달리 언급되지 않는 한, 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도를 의미한다. 바람직한 할로기는 플루오로, 클로로 및 브로모이다.
본원에서 사용된 바와 같이, "알킬"이란 용어는 달리 언급되지 않는 한, 직쇄, 사이클릭 또는 분지된 잔기를 갖는 포화 1가 탄화수소 라디칼을 의미한다.
본원에서 사용된 바와 같이, "알콕시"란 용어는 달리 언급되지 않는 한 O-알킬 기를 의미하며, 이때 "알킬"은 상기 정의한 바와 같다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "아릴"은 달리 언급되지 않는 한 하나의 수소의 제거에 의해 방향족 탄화수소로부터 유도된 유기 라디칼, 예를 들면, 페닐 또는 나프틸을 의미한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "헤테로사이클릭기"는 방향족 및 비-방향족 헤테로사이클릭기를 포함한다. 달리 언급되지 않는 한, 바람직한 헤테로사이클릭기로는 3 내지 13개의 고리 원자, 보다 바람직하게는 5 내지 10개의 고리 원자, 보다 더 바람직하게는 5 내지 6개의 고리 원자를 갖는 기가 포함된다. 또한, 바람직한 헤테로사이클릭기로는 각각 O, S 및 N으로부터 선택된 1 내지 4개의 이종원자를 함유하는 기가 포함된다. 헤테로사이클릭기로는 벤조-융합 고리 시스템 및 1 또는 2개의 옥소(=O) 잔기로 치환된 고리 시스템, 예를 들면, 피롤리딘-2-온이 포함된다. 5원 헤테로사이클릭기의 예는 티아졸릴이고, 10원 헤테로사이클릭기의 예는 퀴놀리닐이며, 13원 헤테로사이클릭기의 예는 카바졸기이다. 비-방향족 헤테로사이클릭기의 예로는 피롤리디닐, 피페리디노, 모폴리노, 티오모폴리노 및 피페라지닐이 포함된다. 방향족 헤테로사이클릭기의 예로는 피리디닐, 이미다졸릴, 피리미디닐, 피라졸릴, 트라이아졸릴, 피라지닐, 테트라졸릴, 퓨릴, 티에닐, 이속사졸릴 및 티아졸릴이 포함된다. 융합 벤젠 고리를 갖는 헤테로사이클릭기로는 벤즈이미다졸릴, 벤조퓨라닐 및 벤조[1,3]다이옥솔릴이 포함된다.
본원에서 사용된 바와 같이, "약학적으로 허용되는 염(들)"이란 용어는 달리 언급되지 않는 한 화학식 I의 화합물 또는 전구약물에 존재할 수 있는 산성 또는 염기성 기의 염을 의미한다. 특성상 염기성인 화학식 I의 화합물 및 전구약물은 다양한 무기 및 유기산과 매우 다양한 염을 형성할 수 있다. 상기 화학식 I의 염기성 화합물 및 전구약물의 약학적으로 허용되는 산 부가염을 제조하기 위해 사용될 수 있는 산은 무독성 산 부가염, 즉, 약리학적으로 허용되는 음이온을 함유하는 염, 예를 들면, 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로요오다이드, 나이트레이트, 설페이트, 바이설페이트, 포스페이트, 산 포스페이트, 아이소니코티네이트, 아세테이트, 락테이트, 살리실레이트, 시트레이트, 산 시트레이트, 타르트레이트, 판토테네이트, 바이타르트레이트, 아스콜베이트, 석시네이트, 말리에이트, 젠티시네이트, 퓨마레이트, 글루코네이트, 글루카로네이트, 사카레이트, 포메이트, 벤조에이트, 글루타메이트, 메테인설포네이트, 에테인설포네이트, 벤젠설포네이트, p-톨루엔설포네이트 및 파모에이트[즉, 1,1'-메틸렌-비스-(2-하이드록시-3-나프토에이트)] 염을 형성하는 것들이다.
특성상 산성인 화학식 I의 화합물 및 전구약물은 다양한 약리학적으로 허용되는 양이온과의 염기염을 형성할 수 있다. 상기 염의 예로는 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속염, 특히 나트륨 및 칼륨염이 포함된다.
본 발명의 화합물은 비대칭 탄소원자를 가질 수 있다. 상기 부분입체이성체 혼합물은 당분야의 숙련가에게 공지된 방법에 의해, 예를 들면, 크로마토그래피 또는 분별 결정화에 의해 그의 물리적 화학적 차이를 기준으로 그의 개별적 부분입체이성체로 분리될 수 있다. 적절한 광학적 활성 화합물(예를 들면, 알콜)과 반응시켜 거울상이성체 혼합물을 부분입체이성체 혼합물로 전환시키고 부분입체이성체를 분리하고 개별적 부분입체이성체를 상응하는 순수한 거울상이성체로 전환(예를 들 면, 가수분해)시킴으로써 거울상이성체를 분리할 수 있다. 부분입체이성체 혼합물 및 순수한 거울상이성체를 포함하여 모든 상기 이성체들은 본 발명의 일부로 간주된다.
본 발명의 화합물은 특정 상황하에서 호변이성체로 존재할 수 있다. 본 발명은 모든 상기 호변이성체 및 그의 혼합물의 용도에 관한 것이다.
본원에서 사용된 바와 같이, "전구약물"이란 용어는 달리 언급되지 않는 한, 투여 후에 일부 화학적 또는 생리학적 과정을 거쳐 생체내에서 약물을 방출하는 약물 전구체인 화합물을 의미한다(예를 들면, 생리학적 pH로 조정되는 경우 전구약물은 목적하는 약물 형태로 전환된다).
전구약물은 아미노산 잔기, 또는 둘 이상(예를들면, 두개, 세개 또는 네개)의 아미노산 잔기의 폴리펩타이드 쇄가 아마이드 또는 에스터 결합을 통해 화학식 I의 화합물의 유리 아미노, 하이드록시 또는 카복실산기에 공유 결합되는 화합물을 포함한다. 아미노산 잔기로는 통상적으로 3개의 문자 기호로 표시되는 20개의 천연 아미노산이 포함되나, 이로 한정되지는 않으며, 4-하이드록시프롤린, 하이드록시라이신, 데모신, 아이소데모신, 3-메틸히스티딘, 노발린, 베타-알라닌, 감마-아미노뷰티르산, 시트룰린 호모시스테인, 호모세린, 오르니틴 및 메티오닌 설폰이 또한 포함된다. 또 다른 유형의 전구약물도 또한 포함된다. 예를 들면, 유리 카복실기는 아마이드 또는 알킬 에스터로서 유도체화될 수 있다. 유리 하이드록시기는 문헌 [Advanced Drug Delivery Reviews, 19, 115, 1996]에 개략된 바와 같이, 헤미석시네이트, 포스페이트 에스터, 다이메틸아미노아세테이트 및 포스포릴옥시메틸옥 시카보닐을 포함하는(이로 한정되지는 않는다) 기를 이용하여 유도체화될 수 있다. 하이드록시기의 카보네이트 전구약물, 설포네이트 에스터 및 설페이트 에스터와 같이, 하이드록시 및 아미노기의 카바메이트 전구약물도 또한 포함된다. (아실옥시)메틸 및 (아실옥시)에틸 에테르로서 하이드록시기의 유도체화도 또한 포함되는데, 이때 상기 아실기는 에테르, 아민 및 카복실산 작용기를 포함하는(이로 한정되지는 않는다) 기로 치환되거나 치환되지 않은 알킬 에스터일 수 있거나 또는 상기 아실기는 전술한 바와 같은 아미노산 에스터이다. 상기 유형의 전구약물은 문헌 [J. Med. Chem., 39, 10, 1996]에 기술되어 있다. 유리 아민도 또한 아마이드, 설폰아마이드 또는 포스폰아마이드로서 유도체화될 수 있다. 이들 전구약물 잔기는 모두 에테르, 아민 및 카복실산 작용기를 포함하는(이로 한정되지는 않는다) 기가 혼입될 수 있다.
화학식 I의 화합물 및 그의 전구약물의 임의의 용매화물(예를 들면, 수화물) 형태를 본 발명의 목적에 사용할 수 있음을 인지할 것이다.
"포함하는" 및 "함유하는"이란 용어는 본원에서 그의 공개된, 비-제한적 의미로 사용된다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "알킬"은 1 내지 12개의 탄소원자, 바람직하게는 1 내지 6개의 탄소, 보다 바람직하게는 1 내지 3개의 탄소를 갖는 직쇄 및 분지쇄 알킬 기를 말한다. 예시적인 알킬 기로는 메틸(Me), 에틸, n-프로필, 아이소프로필, 뷰틸, 아이소뷰틸, 2급-뷰틸, 3급-뷰틸(tBu), 펜틸, 아이소펜틸, 3급-펜틸, 헥실, 아이소헥실 등이 포함된다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "헤테로알킬"은 S, O 및 N으로부터 선택된 하나 이상의 이종원자를 함유하는 직쇄 및 분지쇄 알킬 기를 말한다.
용어 "알케닐"은 2 내지 12개의 탄소원자, 바람직하게는 2 내지 6개의 탄소, 보다 바람직하게는 2 내지 4개의 탄소를 갖는 직쇄 및 분지쇄 알케닐기를 말한다. 예시적인 알케닐기로는 프로프-2-에닐, 부트-2-에닐, 부트-3-에닐, 2-메틸프로프-2-에닐, 헥스-2-에닐 등이 포함된다.
용어 "알키닐"은 2 내지 12개의 탄소원자, 바람직하게는 2 내지 6개의 탄소, 보다 바람직하게는 2 내지 4개의 탄소를 갖는 직쇄 및 분지쇄 알키닐기를 말한다. 예시적인 알키닐기로는 프로프-2-이닐, 부트-2-이닐, 부트-3-이닐, 2-메틸부트-2-이닐, 헥스-2-이닐 등이 포함된다.
용어 "아릴"(Ar)은 탄소와 수소만을 함유하는 모노사이클릭 및 폴리사이클릭 방향족 고리를 말한다. 바람직한 아릴기는 4 내지 20개의 고리원자, 보다 바람직하게는 6 내지 14개의 고리원자를 갖는다. 아릴기의 예시적인 예로는 하기 잔기들이 포함된다:
Figure 112004058648346-pct00008
용어 "헤테로아릴"(헤테로Ar)은 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 하나 이상의 고리 이종원자를 포함하는 아릴기를 말한다. 폴리사이클릭 헤테로아릴기는 융 합되거나 비-융합될 수 있다. 아릴기의 예시적인 예로는 하기 잔기들이 포함된다:
Figure 112004058648346-pct00009
용어 "사이클로알킬"은 탄소와 수소만을 함유하는 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 라디칼을 말하며, 포화될 수 있다. 바람직한 사이클로알킬 기로는 3 내지 12개의 고리원자, 보다 바람직하게는 5 내지 10개의 고리원자, 보다 더 바람직하게는 5 내지 6개의 고리원자를 갖는 기가 포함된다. 사이클로알킬 기의 예시적인 예로는 하기 잔기들이 포함된다:
Figure 112004058648919-pct00613
"헤테로사이클로알킬"기는 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 하나 이상의 이종원자를 포함하는 사이클로알킬 기를 말한다. 상기 라디칼은 아릴 또는 헤테로아릴과 융합될 수 있다. 헤테로사이클로알킬 기의 예시적인 예로는 다음이 포함된다:
Figure 112004058648346-pct00011
용어 "헤테로사이클릭"은 헤테로사이클로알킬 및 헤테로아릴 기를 둘 다 포함한다.
용어 "알콕시"는 라디칼 -O-R을 말하며, 이때 R은 상기 정의한 바와 같은 알킬이다. 알콕시기의 예로는 메톡시, 에톡시, 프로폭시 등이 포함된다.
용어 "할로겐"은 염소, 플루오르, 브롬 또는 요오드를 나타낸다. 용어 "할로"는 클로로, 플루오로, 브로모 또는 요오도를 나타낸다.
용어 "알콜"은 라디칼 -R-OH를 말하며, 이때 R은 상기 정의한 바와 같은 알킬, 알케닐, 알키닐, Ar, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬 또는 사이클로알킬이다. 알콜의 예로는 메탄올, 에탄올, 프로판올, 페놀 등이 포함된다.
용어 "아실"은 -C(O)R, -C(O)OR, -OC(O)R 또는 -OC(O)OR을 나타내며, 이때 R은 상기 정의한 바와 같은 알킬, 알케닐, 알키닐, Ar, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬 또는 사이클로알킬이다.
용어 "아마이드"는 라디칼 -C(O)N(R')(R")를 말하며, 이때 R' 및 R"는 각각 독립적으로 수소, 상기 정의한 바와 같은 알킬, 알케닐, 알키닐, -OH, 알콕시, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴, 아릴로부터 선택되거나; 또는 R' 및 R"는 질소와 함께 환화되어 상기 정의한 바와 같은 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로아릴을 형성한다.
본원에서 사용된 바와 같이, "치환된"이란 용어는 해당 기, 예를 들어, 알킬 기 등이 하나 이상의 치환기를 가질 수 있음을 의미한다.
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치환기 자체가 본 발명의 합성 방법과 상용될 수 없는 경우, 치환기는 이들 방법에서 사용된 반응 조건에 안정한 적당한 보호기로 보호될 수 있다. 보호기는 상기 방법의 반응 순서중 적절한 시점에서 제거되어 목적하는 중간체 또는 목표 화합물을 제공할 수 있다. 상기 적당한 보호기를 사용하여 상이한 치환기들을 보호 및 탈보호하기 위한 적당한 보호기 및 방법은 당분야의 숙련가에게 공지되어 있으며; 그 예는 본원에 그대로 참고로 인용된 문헌 [T. Greene and P. Wuts, Protecting Groups in Chemical Synthesis(3rd ed.), John Wiley & Sons, NY, 1999]에서 찾을 수 있다. 몇몇 경우에서, 치환기는 본 발명의 방법에 사용되는 반 응 조건하에서 반응성이도록 특별히 선택될 수 있다. 이러한 상황하에서, 반응 조건은 선택된 치환기를 본 발명의 방법에서 중간체 화합물에 유용하거나 또는 목표 화합물에서 목적하는 치환기인 또 다른 치환기로 전환시킨다.
본 발명 화합물의 일부는 다양한 입체이성체 또는 호변이성체로 존재할 수 있다. 본 발명은 단일 순수 거울상이성체(즉, 필수적으로 다른 입체이성체가 없는), 라세미체, 거울상이성체 혼합물 및/또는 부분입체이성체 및/또는 호변이성체의 형태의 활성 화합물들을 포함하여 상기 세포 증식-억제 화합물 모두를 포함한다. 바람직하게는, 광학적으로 활성인 본 발명의 화합물은 광학적으로 순수한 형태로 사용된다.
당분야의 숙련가에 의해 일반적으로 주지되듯이, 하나의 키랄 중심(즉, 하나의 비대칭 탄소원자)을 갖는 광학적으로 순수한 화합물은 필수적으로 두 개의 가능한 거울상이성체 중 하나로 이루어진 화합물(즉, 거울상이성체적으로 순수한)이며, 하나보다 많은 키랄 중심을 갖는 광학적으로 순수한 화합물은 부분입체이성체적으로 순수하고 거울상이성체적으로도 순수한 화합물이다.
바람직하게는, 본 발명의 화합물은 90% 이상 광학적으로 순수한 형태, 즉, 90% 이상의 단일 이성체(80% 거울상이성체 과량("e.e.") 또는 부분입체이성체 과량("d.e.")), 보다 바람직하게는 95% 이상(90% e.e. 또는 d.e.), 보다 더 바람직하게는 97.5% 이상(95% e.e. 또는 d.e.), 가장 바람직하게는 99% 이상(98% e.e. 또는 d.e.)의 단일 이성체를 함유하는 형태로 사용된다.
또한, 화학식들은 나타낸 구조의 용매화 형태 뿐 아니라 비용매화 형태도 포 함한다. 예를 들면, 화학식 I은 수화 및 비-수화된 형태 둘 다의 나타낸 구조의 화합물을 포함한다. 용매화물의 또 다른 예는 아이소프로판올, 에탄올, 메탄올, DMSO, 에틸 아세테이트, 아세트산 또는 에탄올아민과 함께 하는 구조를 포함한다.
화학식 I의 화합물 이외에, 본 발명은 약학적으로 허용되는 전구약물, 약학적으로 활성인 대사물, 및 상기 화합물 및 대사물의 약학적으로 허용되는 염을 포함한다.
"약학적으로 허용되는"이란 용어는 약리학적으로 허용되며 약제를 투여받는 대상에게 실질적으로 무독성임을 의미한다.
"약학적으로 허용되는 전구약물"은 생리학적 조건하에서 또는 가용매분해에 의해 특정 화합물 또는 상기 화합물의 약학적으로 허용되는 염으로 전환될 수 있는 화합물이다. "약학적으로 활성인 대사물"은 특정 화합물 또는 그의 염의 인체내 대사를 통해 생성된 약리학적 활성 생성물을 의미한다. 화합물의 전구약물 및 활성 대사물은 당분야에 공지된 통상적인 기술을 이용하여 확인될 수 있다(예를 들면, 문헌 [Bertolini et al., J. Med. Chem., 40, 2011-2016, 1997; Shan et al., J. Pharm. Sci., 86(7), 765-767; Bagshawe, Drug Dev. Res., 34, 220-230, 1995; Bodor, Advances in Drug Res., 13, 224-331, 1984; Bundgaard, Design of Prodrugs(Elsevier Press), 1985; and Larsen, Design and Application of Prodrugs, Drug Design and Development(Krogsgaard-Larsen et al., eds., Harwood Academic Publishers), 1991]을 참조).
"약학적으로 허용되는 염"은 특정 화합물의 유리 산 및 염기의 생물학적 효 과를 보유하며 생물학적으로 또는 달리 해롭지 않은 염을 의미한다. 본 발명의 화합물은 충분히 산성이거나 충분히 염기성이거나 또는 둘 다인 작용기를 가질 수 있으며, 따라서 임의의 많은 무기 또는 유기 염기, 및 무기 및 유기 산과 반응하여 약학적으로 허용되는 염을 생성할 수 있다. 예시적인 약학적으로 허용되는 염으로는 본 발명의 화합물과 무기 또는 유기산 또는 무기 염기와의 반응에 의해 제조된 염, 예를 들면, 다음을 포함한 염들이 포함된다: 설페이트, 피로설페이트, 바이설페이트, 설파이트, 바이설파이트, 포스페이트, 모노하이드로겐포스페이트, 다이하이드로겐포스페이트, 메타포스페이트, 피로포스페이트, 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 아세테이트, 프로피오네이트, 데카노에이트, 카프릴레이트, 아크릴레이트, 포메이트, 아이소뷰티레이트, 카프로에이트, 헵타노에이트, 프로피올레이트, 옥살레이트, 말로네이트, 석시네이트, 슈베레이트, 세바케이트, 퓨마레이트, 말리에이트, 뷰타인-1,4-다이올레이트, 헥사인-1,6-다이올레이트, 벤조에이트, 클로로벤조에이트, 메틸벤조에이트, 다이니트로벤조에이트, 하이드록시벤조에이트, 메톡시벤조에이트, 프탈레이트, 설포네이트, 자일렌설포네이트, 페닐아세테이트, 페닐프로피오네이트, 페닐뷰티레이트, 시트레이트, 락테이트, γ-하이드록시뷰티레이트, 글라이콜레이트, 타르트레이트, 메테인-설포네이트, 프로페인설포네이트, 나프탈렌-1-설포네이트, 나프탈렌-2-설포네이트 및 만델레이트.
본 발명의 화합물이 염기인 경우, 목적하는 약학적으로 허용되는 염은 당분야에서 이용가능한 임의의 적합한 방법에 의해, 예를 들면, 유리 염기를 염산, 브롬화수소산, 황산, 설팜산, 질산, 인산 등과 같은 무기산으로 처리하거나, 또는 아 세트산, 페닐아세트산, 프로피온산, 스테아르산, 락트산, 아스콜브산, 말레산, 하이드록시말레산, 이세티온산, 석신산, 만델산, 퓨마르산, 말론산, 피루브산, 옥살산, 글라이콜산, 살리실산, 피라노시딜산, 예를 들어, 글루쿠론산 또는 갈락투론산, 알파-하이드록시산, 예를 들어, 시트르산 또는 타르타르산, 아미노산, 예를 들어, 아스파트산 또는 글루탐산, 방향족 산, 예를 들어, 벤조산, 2-아세톡시벤조산 또는 신남산, 설폰산, 예를 들어, p-톨루엔설폰산, 메테인설폰산 또는 에테인설포산 등과 같은 유기산으로 처리하여 제조할 수 있다.
본 발명의 화합물이 산인 경우, 바람직한 약학적으로 허용되는 염은 임의의 적절한 방법에 의해, 예를 들면, 유리산을 무기 또는 유기 염기, 예를 들면, 아민(1급, 2급 또는 3급), 알칼리 금속 수산화물 또는 알칼리 토금속 수산화물 등으로 처리하여 제조할 수 있다. 적합한 염의 예시적인 예로는 아미노산, 예를 들면, 글라이신 및 아르기닌, 암모니아, 카보네이트, 바이카보네이트, 1급, 2급 및 3급 아민, 및 사이클릭 아민, 예를 들어, 벤질아민, 피롤리딘, 피페리딘, 모폴린 및 피페라진으로부터 유도된 유기 염, 및 나트륨, 칼슘, 칼륨, 마그네슘, 망간, 철, 구리, 아연, 알루미늄 및 리튬으로부터 유도된 무기 염이 포함된다.
본 발명에 따른 약학적 조성물은, 화학식 I의 화합물에 대안적으로 또는 그 이외에, 약학적으로 허용되는 전구약물, 약학적으로 활성인 대사물, 및 상기 화합물 및 대사물의 약학적으로 허용되는 염을 활성 성분으로 포함할 수 있다. 상기 화합물, 전구약물, 다량체, 염 및 대사물은 때때로 본원에서 총칭적으로 "활성제" 또는 "약제"로 지칭된다.
고체인 약제의 경우, 당분야의 숙련가라면 본 발명의 화합물 및 염이 상이한 결정 또는 다형 형태로 존재할 수 있으며 이들 모두는 본 발명의 범위 및 명기한 화학식의 범위 내에 포함되는 것임을 주지할 것이다.
단백질 키나제의 조절 또는 조정에 의해 매개된 질환을 치료하기 위해 치료 효과량의 본 발명의 활성제를 사용할 수 있다. "효과량"이란 진핵 세포, 예를 들면, 포유동물, 곤충, 식물 또는 진균 세포의 증식을 상당히 억제하고/하거나 탈분화를 예방하고, 언급된 용도, 예를 들면, 특정 치료에 효과적인 약제의 양을 의미하는 것이다.
상기 양에 상응하는 해당 약제의 양은 특정 화합물, 질환 상태 및 그 중증도, 치료를 필요로 하는 대상 또는 수용자의 속성(예를 들면, 체중)과 같은 요인들에 따라 달라질 것이지만, 그럼에도 불구하고, 그 경우의 특정 주변 상황에 따라, 예를 들면, 투여되는 특정 약제, 투여 경로, 치료되는 질병 및 치료되는 대상 또는 수용자를 포함한 특정 상황에 따라 당분야에 공지된 방식으로 통상적으로 결정될 수 있다. "치료하는"은 하나 이상의 키나제, 예를 들면, 티로신 키나제와 같은 단백질 키나제의 활성에 의해 적어도 부분적으로 영향을 받는, 포유동물(예를 들면, 인간)과 같은 대상에서 적어도 질환 상태의 완화를 의미하는 것이며, 특히 포유동물이 질환 상태를 갖는 소인이 있는 것으로 밝혀졌지만 상기 질환을 가진 것으로 진단되지는 않은 경우에, 상기 질환 상태가 포유동물에서 발병하는 것을 예방하고; 상기 질환 상태를 조절 및/또는 억제하고/거나; 상기 질환 상태를 완화시키는 것을 포함한다.
세포 증식을 효과적으로 조정, 조절 또는 억제하는 약제가 바람직하다. 특정 기작의 경우, 특히 CDK 착체와 관련된 단백질 키나제 활성의 억제 및 혈관형성 및/또는 염증을 억제하는 것이 바람직하다. 본 발명은 또한 본 발명의 약제를 투여함으로써, 예를 들면, 포유동물 조직에서 단백질 키나제 활성을 조절 또는 억제하는 방법에 관한 것이다. 증식억제제로서의 약제의 활성은 공지된 방법에 의해, 예를 들면, MTT 분석법에서 전세포 배양을 이용하여 쉽게 측정된다. 키나제 활성과 같은 단백질 키나제 활성의 조절제로서 본 발명 약제의 활성은 생체내 및/또는 시험관내 분석을 포함하여, 당분야의 숙련가에게 유용한 임의의 방법에 의해 측정할 수 있다. 활성 측정에 적합한 분석법의 예로는 국제 공개공보 WO 99/21845 호; 문헌 [Parast et al., Biochemistry, 37, 16788-16801, 1998; Connell-Crowley and Harpes, Cell Cycle: Materails and Methods, (Michele Pagano, ed. Springer, Berlin, Germany), 1995]; 국제 공개공보 WO 97/34876 호; 및 국제 공개공보 WO 96/14843 호에 기술된 방법들이 포함된다. 상기 성질들은, 예를 들면, 하기 실시예에서 나타낸 하나 이상의 생물학적 시험 절차들을 이용하여 평가할 수 있다.
본 발명의 활성제는 하기에 기술하는 바와 같이 약학 조성물로 제형화될 수 있다. 본 발명의 약학 조성물은 조절, 조정 또는 억제에 효과적인 양의 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물, 및 약학적으로 허용되는 불활성 담체 또는 희석제를 포함한다. 약학 조성물의 한 태양에서, 증식억제 활성을 포함한 치료 이점을 제공하기 위해 효과적인 수준의 본 발명의 약제를 제공한다. "효과적인 수준"이란 증식이 억제되거나 제어되는 수준을 의미한다. 이들 조성물은 투여 방식, 예를 들면, 비경구 또는 경구 투여에 적절한 단위-투여형으로 제조된다.
본 발명의 약제는 활성 성분으로서 치료 효과량의 약제(예를 들면, 화학식 I의 화합물)를 통상적인 절차에 따라 적절한 약학적 담체 또는 희석제와 혼합하여 제조된 통상적인 투여형으로 투여될 수 있다. 상기 절차는 목적 제제에 적절한 대로 성분들을 혼합하고, 과립화하고, 압착 또는 용해시킴을 포함할 수 있다.
사용되는 약학적 담체는 고체 또는 액체일 수 있다. 고체 담체의 예는 락토스, 슈크로스, 활석, 젤라틴, 아가, 펙틴, 아카시아고무, 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산 등이다. 액체 담체의 예는 시럽, 낙화생유, 올리브유, 물 등이다. 유사하게, 담체 또는 희석제는 당분야에 공지되어 있는 시간-지연 또는 시간조절-방출 물질, 예를 들면, 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 다이스테아레이트를 단독으로 또는 왁스, 에틸셀룰로스, 하이드록시프로필메틸셀룰로스, 메틸메타크릴레이트 등과 함께 포함할 수 있다.
다양한 약학적 형태를 사용할 수 있다. 따라서, 고체 담체를 사용하는 경우, 제제를 분말 또는 펠릿 형태 또는 트로키제 또는 로젠지 형태로 경질 젤라틴 캡슐에 넣어 정제화할 수 있다. 고체 담체의 양은 달라질 수 있으나, 일반적으로 약 25 ㎎ 내지 약 1 g이 될 것이다. 액체 담체를 사용하는 경우, 제제는 시럽, 유화액, 연질 젤라틴 캡슐, 앰플 또는 병에 담긴 멸균 주사액 또는 현탁액, 또는 비-수성 액체 현탁액의 형태일 것이다.
안정한 수용성 투여형을 수득하기 위해, 본 발명 약제의 약학적으로 허용되는 염을 유기 또는 무기 산의 수용액, 예를 들면, 석신산 또는 시트르산의 0.3M 용 액에 용해시킬 수 있다. 가용성 염 형태를 이용할 수 없는 경우, 약제는 적절한 공용매 또는 공용매 혼합물에 용해시킬 수 있다. 적당한 공용매의 예로는 총 부피의 0 내지 60% 범위 농도의 알콜, 프로필렌 글라이콜, 폴리에틸렌 글라이콜 300, 폴리솔베이트 80, 글리세린 등이 포함되나, 이로 한정되지는 않는다. 예시적인 태양으로, 화학식 I의 화합물을 DMSO에 용해시키고 물로 희석한다. 조성물은 또한 물 또는 등장성 식염수 또는 덱스트로스 용액과 같은 적절한 수성 비히클 중의 염 형태의 활성 성분의 용액의 형태일 수 있다.
본 발명의 조성물에 사용되는 약제의 실제 투여량은 사용되는 특정 착체, 제형화되는 특정 조성물, 투여 방식 및 치료되는 특정 부위, 수용자 및 질환에 따라 달라질 것임을 인지할 것이다. 질병의 주어진 상황에 대한 최적 투여량은 약제에 대한 실험 데이터를 고려하여 통상적인 투여량-결정 시험을 이용하여 당분야의 숙련가에 의해 확인될 수 있다. 경구 투여의 경우, 일반적으로 사용되는 예시적인 일일 용량은 치료 과정이 적절한 간격으로 반복되면서, 약 0.001 내지 약 1000 ㎎/체중 ㎏이다. 전구약물의 투여는 전형적으로 완전 활성 형태의 중량 수준과 화학적으로 등가인 중량 수준으로 투여된다.
본 발명의 조성물은 약학 조성물을 제조하기 위해 일반적으로 공지되어 있는 방식으로, 예를 들면, 혼합, 용해, 과립화, 당의정-제조, 연화, 유화, 캡슐화, 유폐 또는 동결건조와 같은 통상적인 기술을 이용하여 제조할 수 있다. 약학 조성물은 활성 화합물을 약학적으로 사용될 수 있는 제제로 가공하는 것을 촉진하는 부형제 및 보조제로부터 선택될 수 있는, 하나 이상의 생리학적으로 허용되는 담체를 이용하여 통상적인 방법으로 제형화될 수 있다.
적절한 제형은 선택된 투여 경로에 따라 달라진다. 주사의 경우, 본 발명의 약제는 바람직하게는 생리학적으로 상용가능한 완충액, 예를 들면, 행크스(Hanks)액, 링거액 또는 생리 식염수 완충액 중의 수용액으로 제형화될 수 있다. 경점막 투여의 경우, 투과될 장벽에 적절한 침투제를 제형에 사용한다. 상기 침투제는 일반적으로 당분야에 공지되어 있다.
경구 투여의 경우, 화합물은 당분야에 공지된 약학적으로 허용되는 담체와 화합물을 혼합함으로써 용이하게 제형화할 수 있다. 상기 담체는 본 발명의 화합물이 치료될 환자에 의해 경구 섭취되기 위한 정제, 환제, 당의정, 캡슐, 액체, 겔, 시럽, 슬러리, 현탁액 등으로 제형화되는 것을 가능케 한다. 경구 사용하기 위한 약학 제제는 활성 성분(약제)과 함께 고체 부형제를 이용하여, 임의로, 생성된 혼합물을 분쇄하고 경우에 따라 적절한 보조제를 첨가한 후 과립 혼합물을 가공하여 정제 또는 당의정 코어를 수득함으로서 수득할 수 있다. 적절한 부형제로는 충전제, 예를 들면, 락토스, 슈크로스, 만니톨 또는 솔비톨을 포함한 당; 및 셀룰로스 제제, 예를 들면, 옥수수 전분, 밀 전분, 쌀 전분, 감자 전분, 젤라틴, 고무, 메틸 셀룰로스, 하이드록시프로필메틸-셀룰로스, 나트륨 카복시메틸셀룰로스 또는 폴리비닐피롤리돈(PVP)이 포함된다. 경우에 따라, 붕해제, 예를 들면, 가교결합된 폴리비닐피롤리돈, 아가, 또는 알긴산 또는 알긴산 나트륨과 같은 그의 염을 첨가할 수 있다.
당의정 코어에는 적절한 코팅을 제공한다. 이를 위해, 아라비아 고무, 폴리 비닐 피롤리돈, 카보폴 겔, 폴리에틸렌 글라이콜 및/또는 이산화 티타늄, 래커액 및 적절한 유기 용매 또는 용매 혼합물을 함유하거나 함유하지 않을 수 있는 농축된 당 용액을 사용할 수 있다. 약제들의 상이한 혼합물을 확인하거나 특성화하기 위해 정제 또는 당의정 코팅에 염료 또는 안료를 첨가할 수 있다.
경구적으로 사용될 수 있는 약학 제제로는 젤라틴으로 제조된 밀어넣는(push-fit) 캡슐, 및 젤라틴 및 가소제, 예를 들어, 글리세롤 또는 솔비톨로 제조된 연질 밀봉 캡슐이 포함된다. 밀어넣는 캡슐은 락토스와 같은 충전제, 전분과 같은 결합제 및/또는 활석 또는 마그네슘 스테아레이트와 같은 윤활제, 및 선택적으로 안정화제와 함께 약제를 함유할 수 있다. 연질 캡슐에서, 약제는 적절한 액체, 예를 들면, 지방산 오일, 액체 파라핀 또는 액체 폴리에틸렌 글라이콜에 용해되거나 현탁될 수 있다. 또한, 안정화제를 첨가할 수 있다. 모든 경구 투여형 제형은 상기 투여에 적합한 투여형이어야 한다. 구강 투여의 경우, 조성물은 통상적인 방식으로 제형화된 정제 또는 로젠지의 형태를 갖는다.
비강내 또는 흡입에 의한 투여의 경우, 본 발명에 따라 사용하기 위한 화합물은 적당한 추진제, 예를 들면, 다이클로로다이플루오로메테인, 트라이클로로플루오로메테인, 다이클로로테트라플루오로에테인, 이산화탄소 또는 다른 적당한 기체의 사용과 함께 가압 팩 또는 분무기로부터 에어로졸 분무 외양의 형태로 편리하게 전달된다. 가압 에어로졸의 경우, 투여 단위는 계량된 양을 전달하기 위한 밸브를 제공함으로써 결정될 수 있다. 화합물 및 적당한 분말 베이스, 예를 들면, 락토스 또는 전분의 분말 혼합물을 함유하는, 흡입기 또는 취입기 등에 사용하기 위한 캡슐 및 젤라틴 카트라이지를 제형화할 수 있다.
화합물은 주사에 의해, 예를 들면, 거환 주사 또는 연속 주입에 의해 비경구 투여용으로 제형화될 수 있다. 주사용 제형은 첨가된 방부제와 함께, 예를 들면, 앰플 또는 다중용량 용기에 단위-투여형으로 제공될 수 있다. 조성물은 유성 또는 수성 비히클 중의 현탁액, 용액 또는 유화액과 같은 형태를 가질 수 있으며, 현탁제, 안정화제 및/또는 분산제와 같은 제형보조제를 함유할 수 있다.
비경구 투여용 약학 제형은 수용성 형태의 약제의 수용액을 포함한다. 또한, 약제 현탁액은 적절한 유성 주사 현탁액으로 제조할 수 있다. 적절한 친유성 용매 또는 비히클로는 호마유와 같은 지방산 오일, 또는 에틸 올리에이트 또는 트라이글리세라이드와 같은 합성 지방산 에스터, 또는 리포솜이 포함된다. 수성 주사 현탁액은 현탁액의 점도를 증가시키는 물질, 예를 들면, 나트륨 카복시메틸 셀룰로스, 솔비톨 또는 덱스트란을 함유할 수 있다. 임의로, 현탁액은 또한 적절한 안정화제, 또는 화합물의 용해도를 증가시켜 고도로 농축된 용액을 제조할 수 있게 하는 약제를 함유할 수 있다.
눈에 투여하기 위한 경우, 약제는 화합물이 충분한 기간동안 눈의 표면과 접촉한채 유지되어 화합물이 각막 및 눈의 내부 도메인, 예를 들면, 전방, 후방, 유리체, 안구방수, 유리체액, 각막, 홍채/모양체, 수정체, 맥락막/망막 및 공막에 침투하도록 약학적으로 허용되는 안과용 비히클에 의해 전달된다. 약학적으로 허용되는 안과용 비히클은 연고, 식물성유 또는 캡슐화 물질일 수 있다. 본 발명의 화합물은 또한 유리체액 및 안구방수에 직접 주입될 수 있다.
또는, 약제는 사용하기 전에 적절한 비히클, 예를 들면, 멸균 발열물질-비함유수로 구성되기 위한 분말 형태일 수 있다. 상기 화합물은 또한, 예를 들면, 코코아 버터 또는 다른 글리세라이드와 같은 통상적인 좌약 베이스를 함유하는 직장 조성물, 예를 들면, 좌약 또는 정체 관장제로 제형화될 수 있다.
전술한 제형 이외에, 약제는 또한 데포우 제제로 제형화될 수 있다. 상기 지속성 제형은 체내삽입(예를 들면, 피하 또는 근육내)에 의해 또는 근육내 주사에 의해 투여될 수 있다. 따라서, 예를 들면, 화합물은 적당한 중합체 또는 소수성 물질(예를 들면, 허용되는 오일 중의 유화액으로), 또는 이온-교환 수지와 함께 제형화되거나, 또는 거의 불용성 유도체로서, 예를 들면, 거의 불용성 염으로서 제형화될 수 있다.
소수성 화합물에 대한 예시적인 약학적 담체는 벤질 알콜, 비극성 계면활성제, 수-혼화성 유기 중합체 및 수성 상을 포함하는 공용매 시스템이다. 상기 공용매 시스템은 VPD 공용매 시스템일 수 있다. VPD는 무수 에탄올 중에 부피까지 구성된, 3%(w/v) 벤질 알콜, 8%(w/v)의 비극성 계면활성제 폴리솔베이트 80, 및 65%(w/v)의 폴리에틸렌 글라이콜 300의 용액이다. VPD 공용매 시스템(VPD:5W)은 수중 5% 덱스트로스 용액으로 1:1 희석된 VPD를 함유한다. 상기 공용매 시스템은 소수성 화합물을 잘 용해시키며, 전신 투여시 그 자체로 낮은 독성을 유발한다. 당연히, 공용매 시스템의 비율은 그 용해도 및 독성 특성을 파괴하지 않고 상당히 변화될 수 있다. 또한, 공용매 성분들의 속성도 달라질 수 있다: 예를 들면, 다른 저독성 비극성 계면활성제를 폴리솔베이트 80대신 사용할 수 있고; 폴리에틸렌 글 라이콜의 분율 크기도 달라질 수 있으며; 폴리에틸렌 글라이콜, 예를 들면, 폴리비닐 피롤리돈 대신 다른 생체상용성 중합체를 사용할 수 있고; 덱스트로스 대신 다른 당 또는 폴리사카라이드를 사용할 수 있다.
또는, 소수성 약학 화합물에 대한 다른 전달 시스템을 사용할 수 있다. 리포솜 및 유화액이 소수성 약물에 대한 전달 비히클 또는 담체의 공지되어 있는 예이다. 다이메틸설폭사이드와 같은 특정 유기 용매도 또한 사용할 수 있지만, 통상적으로 독성이 더 높다. 또한, 상기 화합물들은 서방성 시스템, 예를 들면, 치료제를 함유하는 고체 소수성 중합체의 반투과성 매트릭스를 이용하여 전달될 수 있다. 다양한 서방성 물질이 확증되어 있으며, 당분야의 숙련가들에게 공지되어 있다. 서방성 캡슐은 그의 화학적 성질에 따라 화합물들을 100일에 이르기까지 수주동안 방출할 수 있다. 치료 시약의 화학적 성질 및 생물학적 안정성에 따라, 또 다른 단백질 안정화 방법을 이용할 수 있다.
약학 조성물은 또한 적당한 고체- 또는 겔-상 담체 또는 부형제를 포함할 수 있다. 상기 담체 또는 부형제의 예로는 탄산 칼슘, 인산 칼슘, 당, 전분, 셀룰로스 유도체, 젤라틴, 및 폴리에틸렌 글라이콜과 같은 중합체가 포함된다.
본 발명 화합물 중 일부는 약학적으로 상용가능한 상대 이온과의 염으로서 제공될 수 있다. 약학적으로 허용되는 염은 염산, 황산, 아세트산, 락트산, 타르타르산, 말산, 석신산 등을 포함한 많은 산에 의해 형성될 수 있다. 염은 상응하는 유리-염기 형태보다 수성 또는 기타 양자성 용매에 더 가용성인 경향이 있다.
본 발명의 약제는 다음과 같은 공지된 항암 치료제와 함께 유용할 수 있다: 시스플라틴 또는 독소루비신과 같은 DNA 상호작용제; 에토포시드와 같은 토포아이소머라제 II 억제제; CPT-11 또는 토포테칸과 같은 토포아이소머라제 I 억제제; 파클리탁셀, 도세탁셀 또는 에포틸론과 같은 튜뷸린 상호작용제; 타목시펜과 같은 호르몬제; 5-플루오로우라실과 같은 티미딜레이트 신타제 억제제; 및 메토트렉세이트와 같은 항대사물질. 이들은 함께 또는 순차적으로 투여될 수 있으며, 순차적으로 투여되는 경우, 약제들은 공지된 항암제 또는 세포독성제를 투여하기 전이나 후에 투여될 수 있다.
약제는 용이하게 이용가능한 출발 물질을 사용하여 당분야에 공지된 일반 기술을 이용하여 하기에 기술하는 바와 같은 반응 경로 및 합성 반응식을 이용하여 제조할 수 있다. 본 발명의 바람직한 화합물의 제조는 하기 실시예에 상세히 기술되어 있으나, 전문가라면 기술된 화학 반응들이 본 발명의 많은 다른 증식억제제 또는 단백질 키나제 억제제를 제조하기 위해 용이하게 변형될 수 있음을 인지할 것이다. 예를 들면, 본 발명에 따른 비-예시된 화합물의 합성은, 당분야의 숙련가에게 명백한 변형에 의해, 예를 들면, 간섭 기를 적절히 보호하거나, 당분야에 공지된 다른 적당한 시약으로 교체하거나, 또는 반응 조건을 통상적으로 변화시킴으로써 성공적으로 수행될 수 있다. 또는, 본원에 개시되고 당분야에 일반적으로 공지되어 있는 다른 반응은 본 발명의 다른 화합물을 제조하기 위한 적응성을 갖는 것으로 인지될 것이다.
하기에 기술하는 실시예에서, 달리 언급하지 않는 한, 모든 온도는 섭씨로 나타낸 것이며, 모든 부와 퍼센트는 중량 기준이다. 시약은 앨드리치 케미칼 캄파니(Aldrich Chemical Co.) 또는 랭카스터 신테시스 리미티드(Lancaster Synthesis Ltd.)와 같은 상업적 공급처로부터 구입하였으며, 달리 언급하지 않는 한 더 정제하지 않고 사용하였다. 테트라하이드로퓨란(THF), N,N-다이메틸폼아마이드(DMF), 다이클로로메테인, 톨루엔 및 다이옥세인은 슈어(Sure) 밀봉 병에 앨드리치로부터 구입하고 수령된 대로 사용하였다. 모든 용매는 달리 언급하지 않는 한 당분야의 숙련가에게 쉽게 공지되는 표준 방법을 이용하여 정제하였다.
하기에 나타낸 반응들은 일반적으로 주변온도(달리 언급하지 않는 한)에서 아르곤 또는 질소의 양압하에서 또는 건조관을 사용하여 무수 용매중에서 수행하였으며, 반응 플라스크에는 주사관을 통해 물질 및 시약을 도입하기 위한 고무 격막이 장착되었다. 유리 제품은 오븐 건조시키고/시키거나 열 건조시켰다. 분석용 박층 크로마토그래피(TLC)는 유리 배면의 실리카 겔 60 F 254 플레이트(애널테크(Analtech), 0.25 ㎜) 상에서 수행하였으며 적절한 용매비(v/v)로 용출시켰으며 경우에 따라, 표시하였다. 반응은 TLC로 분석하였으며 출발 물질의 소모에 의해 판단되는 대로 종료하였다.
TLC 플레이트의 가시화는 p-아니스알데하이드 분무 시약 또는 포스포몰리브드산 시약(에탄올 중 20 중량%, 앨드리치 케미칼)을 사용하여 수행하였으며 열로 활성화시켰다. 후처리는 전형적으로 반응 부피를 반응 용매 또는 추출 용매로 배 가시킨 후 달리 언급하지 않는 한 추출 부피의 25 부피%를 이용하여 언급된 수용액으로 세척함으로써 수행하였다. 생성물 용액은 무수 Na2SO4로 건조시킨 후 여과시키고 회전식 증발기에서 감압하에 용매를 증발시키고, 용매를 진공하에 제거할 때 기록하였다. 플래시 컬럼 크로마토그래피[Still et al., J. Org. Chem., 43, 2923, 1978]는 달리 언급하지 않는 한 베이커(Baker) 등급의 플래시 실리카 겔(47 내지 61 ㎛) 및 약 20:1 내지 50:1의 실리카 겔:조질 물질 비를 이용하여 수행하였다. 가수소분해는 실시예에 언급된 압력에서 또는 주위 압력에서 수행하였다.
1H-NMR 스펙트럼은 300 MHz에서 운전되는 브루커(Bruker) 기기상에서 기록하였으며, 13C-NMR 스펙트럼은 75 MHz에서 운전하는 기기상에서 기록하였다. NMR 스펙트럼은 기준물로서 클로로폼(7.25 ppm 및 77.00 ppm) 또는 CD3OD(3.4 및 4.8 ppm 및 49.3 ppm), 또는 경우에 따라 내부적으로 테트라메틸실레인(0.00 ppm)을 사용하여 CDCl3 용액(ppm으로 기록)으로서 수득하였다. 필요에 따라 다른 NMR 용매를 사용하였다. 피크 다중성을 기록할 때, 다음의 약칭을 사용한다: s(단일선), d(이중선), t(삼중선), m(다중선), br(광범위), dd(이중선의 이중선), dt(삼중선의 이중선). 커플링 상수는 주어지는 경우 헤르츠(Hz)로 기록하였다.
적외선(IR) 스펙트럼은 순수한 오일로서, KBr 펠릿으로서, 또는 CDCl3 용액으로서 퍼킨-엘머(Perkin-Elmer) FT-IR 분광계 상에서 기록하였으며, 주어지는 경우 파수(㎝-1)로 기록하였다. 질량 스펙트럼은 LSIMS 또는 전기분무를 이용하여 수 득하였다. 모든 융점(mp)은 보정되지 않은 것이다.
하나의 일반적인 합성 과정에서, 화학식 I의 화합물은 하기 반응식 1에 따라 제조된다:
Figure 112004058648346-pct00012
문헌에 공지된 6-메톡시-2-메틸벤조[b]티오펜 또는 대응 벤조퓨란(화합물 10)을 알루미늄 트라이클로라이드의 존재하에서 오살릴 클로라이드로 아실화시킨다. 생성된 산 클로라이드를 과량의 적합한 아민, 예를 들어 메틸아민으로 처리하여 화학식 12의 목적 아마이드 유도체를 제공한다. 적합한 시약, 예컨대 붕소 트라이브로마이드로 탈메틸화시켜 화학식 13의 화합물을 수득한다. 화학식 13 및 14의 화합물을 용매, 예컨대 DMSO, DMF 또는 아세토니트릴 중에서 염기, 바람직하게는 Cs2CO3과 함께 가열함으로써 혼합하여 화학식 15의 화합물을 형성한다. 화학식 15의 화합물을 제조하는 커플링 반응에 화학식 14(여기에서, R2는 카복실산임)의 화합물, 선택적으로 화학식 14a, 14b 및 14c의 화합물을 사용할 수 있다. 아마이드 형성은 마지막 단계에서 일어난다.
인돌 유사물은 벤조퓨란 및 벤조티오펜에 대해 상기에서 개시된 유사한 방식으로 제조될 수 있다.
실시예 1(a): 6-메톡시벤조[b]티오펜
Figure 112004058648346-pct00013
아세톤(100ml) 중의 3-메톡시벤젠티올(10ml, 11.30g, 80mmole), K2CO3(11.15g, 80mmole) 및 브로모아세트알데히드 다이에틸 아세탈(12ml, 15.72g, 80mmole) 혼합물을 주변온도에서 16시간동안 교반한 다음 여과하였다. 여과물을 연속적으로 진공 농축하였다. 잔류물을 H20(150ml) 및 Et2O(150ml)에 분배하였다. 층을 분리하고 수성 상을 Et2O(150ml)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 0.5M KOH(수성), H20 및 염수로 세척한 다음, Na2SO4로 건조하고 진공 농축하여 20.4g의 호박색 오일을 수득하여 추가의 정제 없이 다음의 고리화 반응에 직접 사용하였다.
방법 A
CH2Cl2(50ml) 중의 조질 1-(2,2-다이에톡시에틸설파닐)-3-메톡시벤젠(6.41g, 25mmole)을 CH2Cl2(500ml) 중의 붕소 트라이플루오라이드 에테레이트(3.4ml, 3.81g, 27mmole)에 적가하였다. 생성된 용액을 주변온도에서 추가의 30분동안 교반하였다. 포화 NaHCO3 수용액(200ml)을 가하고 두 개의 상의 혼합물을 추가 1시간동안 교반하였다. 층을 분리하고 수 상을 CH2Cl2(150ml)로 추출하였다. 합한 유기 추출 물을 Na2SO4로 건조하고 진공 농축한 다음 실리카 겔 크로마토그래피(헥세인:Et2O(98:2)로 용출)로 정제하여 4.3g의 적색 오일을 수득한 후, 적합한 분획을 증발시켜 1.62g(39%)의 무색 오일을 수득하였다.
방법 B
헥세인(100ml) 중의 조질 1-(2,2-다이에톡시에틸설파닐)-3-메톡시벤젠(8.27g, 32.3mmole) 용액을 16.5g의 셀라이트(2중량 당량)를 함유하는 헥세인(1000ml) 중의 메테인설폰산(1.05ml, 1.55g, 16.1mmole) 용액에 적가하였다. 생성된 용액을 1시간동안 가열 환류하였다. 실온으로 식힌 후, Et3N(4.5ml, 3.26g, 32.3mmole)을 가하여 반응물을 급냉시켰다. 조질 반응 혼합물을 여과하고 여과물을 진공 농축한 다음 실리카 겔 크로마토그래피(헥세인:Et2O(98:2)로 추출)로 정제하여 적색 오일을 수득한 후, 적합한 분획을 증발시켜 3.35g(63%)의 무색 오일을 수득하였다:
Figure 112004058648346-pct00014
실시예 1(b): 6-메톡시-2-메틸벤조[b]티오펜
Figure 112004058648346-pct00015
아르곤 하의 -75℃에서 2.5M 헥세인(20ml, 50mmole) 중의 n-부틸리튬 용액을 THF(150ml) 중의 상기 실시예 1(a)에서 제조된 6-메톡시벤조[b]티오펜(3.68g, 22.4mmole) 용액에 가하였다. -75℃에서 추가의 30분동안 교반한 후, 냉욕을 바꾸고 반응물을 -10℃로 승온시킨 다음 CH3I (4.2ml, 9.58g, 67mmole)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 추가의 30분동안 교반한 다음, 실온으로 점차적으로 승온시킨 후 포화 NaHC03(150ml)으로 희석하였다. 층을 분리하고 수 상을 EtOAc(2x100ml)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 Na2SO4로 건조하고 진공 농축한 다음 실리카 겔 크로마토그래피(헥세인:Et2O(98:2)로 용출)로 정제하여 4.2g의 호박색 오일을 수득한 후, 적합한 분획을 증발시켜 3.63g(91%)의 무색 오일을 수득하였다:
Figure 112004058648346-pct00016
실시예 1(c): 6-메톡시-2-메틸벤조[b]티오펜-3-카복실산 메틸아마이드
Figure 112004058648346-pct00017
0℃에서 2.0M CH2Cl2(10ml, 20mmole) 중의 옥사릴 클로라이드 용액을 CH2Cl2(20ml) 중의 AlCl3(2.69g, 20mmole) 슬러리에 가하였다. 0℃에서 추가의 30분동안 교반한 후, CH2Cl2(40 ml) 중의 상기 실시예 1(b)에서 제조된 6-메톡시-2-메틸벤조[b]티오펜(725mg, 4.1mmole) 용액을 10분 간격으로 가하였다. 냉욕을 제거하고 주변온도에서 3시간동안 교반한 다음 분쇄된 얼음(50ml)을 가하였다. 층을 분 리하고 수 상을 CH2Cl2(3x50ml)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 Na2SO 4로 건조하고 진공 농축하여 950mg의 호박색 수지를 수득하여 추가의 정제 없이 사용하였다.
THF(50ml) 중의 조질 6-메톡시-2-메틸벤조[b]티오펜-3-카보닐 클로라이드를 2.0M THF(20ml, 40mmole) 중의 CH3NH2 용액과 결합하였다. 생성된 반응 혼합물을 주변온도에서 3시간동안 교반하였다. 진공 농축하여 용매를 제거하고, 잔류물을 H20(50ml) 및 CH2Cl2(50ml)에 분배하였다. 층을 분리하고 수 상을 CH2 Cl2(2x30ml)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 Na2SO4로 건조하고 진공 농축한 다음 실리카 겔 크로마토그래피(CH2Cl2:EtOAc(80:20)로 용출)로 정제하여 0.8g의 호박색 고체를 수득한 후 적합한 분획을 증발시켜 693mg(72%)의 회백색 고체를 수득하였다:
Figure 112004058648346-pct00018
실시예 1(d): 6-하이드록시-2-메틸벤조질[b]티오펜-3-카복실산 메틸아마이드
Figure 112004058648346-pct00019
0℃에서 1.0M CH2Cl2(6ml, 6mmole) 중의 BBr3 용액을 CH2Cl 2(60ml) 중의 상기 실시예 1(c)에서 제조된 6-메톡시-2-메틸벤조[b]티오펜-3-카복실산 메틸아마이드(683mg, 2.9mmole) 용액에 가하였다. 반응물을 주변온도로 점차적으로 승온시키면서 14시간동안 교반한 다음 분쇄된 얼음(70g 이하)에 부었다. 층을 분리하고 수 상을 EtOAc(2x50ml)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 Na2SO4를 통하여 건조한 다음 진공 농축하여 623mg(97%)의 베이지색 고체를 수득하여 추가의 정제 없이 사용하였다:
Figure 112004058648346-pct00020
실시예 1(e): 7-클로로-2-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)티에노[3,2-b]피리딘
Figure 112004058648346-pct00021
본원에서 참조로서 인용된 PCT 특허 출원 공개 제 WO 99/24440 호의 실시예 149에 기재된 방법에 따라, 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 1: 2-메틸-6-(2-[1-메틸-1H-이미다졸-2-일]티에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시)벤조[b]티오펜-3-카복실산 메틸아마이드
Figure 112004058648346-pct00022
DMSO(10ml) 중의 상기 실시예 1(e)에서 제조된 7-클로로-2-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)티에노[3,2-b]피리딘(100mg, 0.4mmole) 및 실시예 1(d)에서 제조된 6-하이드록시-2-메틸벤조[b]티오펜-3-카복실산 메틸아마이드(133mg, 0.6mmole) 용액을 주변온도에서 수분동안 아르곤으로 퍼징하고 분쇄된 Cs2CO3(651mg, 2mmole)을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 110℃에서 2시간동안 가열하였다. 실온으로 식힌 후, 조질 반응 혼합물을 냉수(60ml)에 부었다. 여과하여 형성된 침전물을 모으고 실리카 겔 크로마토그래피(CH2Cl2:CH30H(95:5)으로 용출)로 정제하고 적합한 분획을 증발시켜 69mg(40%)의 회백색 고체를 수득하였다:
Figure 112004058648346-pct00023
실시예 2(a): 7-클로로-2-[(S)-2-(메톡시메틸)피롤리딘-1-카보닐]티에노[3,2-b]피리딘
Figure 112004058648346-pct00024
DMF(100ml) 중의 리튬 7-클로로-티에노[3,2-b]피리딘-2-카복실레이트(6.59g, 30mmole) 혼합물에 다이아이소프로필에틸아민(6ml, 4.45g, 34.4mmole), 벤조트라이아졸-1-일옥시트라이스(피롤리디노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트(16.16g, 31mmole) 및 S-(+)-2-(메톡시메틸)피롤리딘(3.73g, 32.4mmole)을 가하였다. 생성된 반응 혼합물을 주변온도에서 16시간동안 교반하였다. 조질 반응 혼합물을 물(600ml)에 붓고 EtOAc(3x200ml)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물(4x200ml)로 세척하고, Na2SO4로 건조하고 진공 농축한 다음 실리카 겔 크로마토그래피(Et2O:EtOAc(67:33)로 용출)로 정제하여 8.8g의 호박색 오일을 수득한 후, 적합한 분획을 증발시켜 6.89g(74%)의 오랜지색 시럽을 수득하였다:
Figure 112004058648346-pct00025
실시예 2: 6-(2-[(S)-2-(메톡시메틸)피롤리딘-1-카보닐]티에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시)-2-메틸벤조[b]티오펜-3-카복실산 메틸아마이드
Figure 112004058648346-pct00026
상기 실시예 1에 기재된 방법으로, 실시예 2(a)에서 제조된 7-클로로-2-[(S)-2-(메톡시메틸)피롤리딘-1-카보닐]티에노[3,2-b]피리딘(153mg, 0.5mmole)을 실시예 1(d)에서 제조된 6-하이드록시-2-메틸벤조[b]티오펜-3-카복실산 메틸아마이드(164mg, 0.7mmole) 및 Cs2CO3(868mg, 2.7mmole)과 반응시켜 178mg(73%)의 황색 고체를 수득하였다:
Figure 112004058648346-pct00027
실시예 3(a): 7-클로로-2-[(S)-2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-카보닐]티에노[3,2- b]피리딘
Figure 112004058648346-pct00028
상기 실시예 2(a)에 기재된 방법으로, 리튬 7-클로로-티에노[3,2-b]피리딘-2-카복실레이트 및 S-(+)-2-(하이드록시메틸)피롤리딘을 커플링시켜 4.95g(55%)의 회백색 고체를 수득하였다:
Figure 112004058648346-pct00029
실시예 3(b): 7-클로로-2-[(S)-2-([t-부틸다이메틸실일옥시]메틸)피롤리딘-1-카보닐]티에노[3,2-b]피리딘
Figure 112004058648346-pct00030
실시예 3a에서 제조된 7-클로로-2-[(S)-2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-카보닐]티에노[3,2-b]피리딘(4.50g, 15mmole) 교반 용액에 t-부틸다이메틸클로로실레인(3.18g, 21mmole) 및 트라이에틸아민(3.4ml, 2.47g, 24mmole)을 가하였다. 생성된 반응 혼합물을 주변온도에서 16시간동안 교반하였다. 조질 반응 혼합물을 물(150ml)에 붓고 CH2Cl2(150ml)로 추출하였다. 합한 유기 추출물 염수(150ml)로 세척하고, Na2SO4로 건조하고 진공 농축한 다음 실리카 겔 크로마토그래피(Et2O:헥세 인(67:33)으로 용출)로 정제하여 7.8g의 오랜지색 시럽을 수득한 후, 적합한 분획을 증발시켜 5.73g(92%)의 회백색 고체를 수득하였다:
Figure 112004058648346-pct00031
실시예 3: 6-(2-[(S)-2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-카보닐]티에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시)-2-메틸벤조[b]티오펜-3-카복실산 메틸아마이드
Figure 112004058648346-pct00032
상기 실시예 1에 기재된 방법으로, 실시예 3(b)에서 제조된 7-클로로-2-[(S)-2-([t-부틸다이메틸실일옥시]메틸)피롤리딘-1-카보닐]티에노[3,2-b]피리딘(812mg, 2mmole)을 실시예 1(d)에서 제조된 6-하이드록시-2-메틸벤조[b]티오펜-3-카복실산 메틸아마이드(656mg, 3mmole) 및 Cs2C03(3.47g, 11mmole)과 반응시켜 302mg(32%)의 황색 고체를 수득하였다:
Figure 112004058648346-pct00033
실시예 4(a): 7-클로로-2-[(R)-3-하이드록시피롤리딘-1-카보닐]티에노[3,2-b]피리 딘
Figure 112004058648346-pct00034
상기 실시예 2(a)에 기재된 방법으로, 리튬 7-클로로-티에노[3,2-b]피리딘-2-카복실레이트 및 (R)-3-하이드록시피롤리딘을 커플링시켜 3.06g(36%)의 회백색 고체를 수득하였다:
Figure 112004058648346-pct00035
실시예 4(b): 7-클로로-2-[(R)-3-메톡시피롤리딘-1-카보닐]티에노[3,2-b]피리딘
Figure 112004058648346-pct00036
THF(150ml) 중의 상기 실시예 4(a)에서 제조된 7-클로로-2-[(R)-3-하이드록시피롤리딘-1-카보닐]티에노[3,2-b]피리딘(1.86g, 6.6mmole) 용액을 -10℃에서 냉각시키고 NaH(60중량%. 광물성 오일 분산액으로서 920mg, 23mmole)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 40분동안 교반하였다. 이어서 반응물에 요오도메테인(4ml, 9.12g, 64mmole)을 가하고 실온으로 점차적으로 승온시키면서 3시간동안 추가로 교반하였다. 조질 반응 혼합물을 포화 NaHC03(150ml)으로 급냉한 다음, EtOAc(2x 100ml)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 Na2SO4로 건조하고 진공 농축한 다음 실리카 겔 크로마토그래피(CH2Cl2:CH30H(98:2)로 용출)로 정제하여 2.4g의 호박색 페이스트를 수득한 후, 적합한 분획을 증발시켜 1.64g(84%)의 황색 고체를 수득하였다:
Figure 112004058648346-pct00037
실시예 4: 6-(2-[(R)-3-메톡시피롤리딘-1-카보닐]티에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시)-2-메틸벤조[b]티오펜-3-카복실산 메틸아마이드
Figure 112004058648346-pct00038
상기 실시예 1에 기재된 방법으로, 실시예 4(b)에서 제조된 7-클로로-2-[(R)-3-메톡시피롤리딘-1-카보닐]티에노[3,2-b]피리딘(267mg, 0.9mmole)을 실시예 1(d)에서 제조된 6-하이드록시-2-메틸벤조[b]티오펜-3-카복실산 메틸아마이드(299mg, 1.4mmole) 및 Cs2C03(1.47g, 4.5mmole)과 반응시켜 356mg(82%)의 황색 고체를 수득하였다:
Figure 112004058648346-pct00039
실시예 5(a): 3, 4-시스-다이하이드록시-피롤리딘-1-카복실산 벤질 에스터
Figure 112004058648346-pct00040
THF(100ml) 및 물(25ml) 중의 벤질 3-피롤린-1-카복실레이트(15g, 90%, 66.4mmole)의 용액에 오스뮴 테트록사이드(10ml, 2-메틸-2-프로판올 중의 2.5중량% 용액, 0.8mmole) 및 고체로서 4-메틸몰폴린 N-옥사이드(8.56g, 73mmole)를 가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고 진공 농축하였다. 잔기를 EtOAc(300ml)에 재용해하고 Na2SO3(100ml 물 중 1.5g) 수용액, NaHC03 수용액 및 염수로 세척하였다. 합한 수 층을 EtOAc(100ml)로 1회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 Na2SO4로 건조하고 진공 농축하였다. 조질 혼합물을 플래시 칼럼 크로마토그래피(CH2Cl2 중의 4 내지 5% MeOH로 용출)로 추가로 정제하여 15.26g(97%)의 백색 고체를 수득하였다:
Figure 112004058648346-pct00041
실시예 5(b): 3,4-시스-다이메톡시-피롤리딘-1-카복실산 벤질 에스터
Figure 112004058648346-pct00042
0℃에서 수성 THF(130ml) 중의 상기 실시예 5(a)에서 제조된 3,4-시스-다이 하이드록시-피롤리딘-1-카복실산 벤질 에스터(15.2g, 64.3mmole) 용액에 요오도메테인(36g, 257mmole)을 가한 다음, 0℃에서 나트륨 하이드라이드(6.4g, 광물성 오일 중 60%, 160mmole)를 천천히 가하였다. 혼합물을 실온으로 승온시키고 실온에서 3시간동안 교반하였다. 혼합물에 수성 1N HCl(30ml)을 가한 다음 진공 농축하여 THF를 제거하였다. 잔류물을 EtOAc(300ml)에 재용해하고 물 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4로 건조하고 여과한 후 진공 농축하였다. 조질 혼합물을 플래시 칼럼 크로마토그래피(CH2Cl2 중의 5 내지 25% EtOAc로 용출)로 추가로 정제하여 17g(99%)의 황색 오일을 수득하였다:
Figure 112004058648346-pct00043
실시예 5(c): 3,4-시스-다이메톡시-피롤리딘
Figure 112004058648346-pct00044
MeOH(150ml) 중의 상기 실시예 5(b)에서 제조된 3,4-시스-다이메톡시-피롤리딘-1-카복실산 벤질 에스터(16.95g, 63.9mmole) 교반 용액에 10% 탄소상 Pd(1.3g)를 가하였다. H2 기구하의 실온에서 혼합물을 3시간동안 교반하고 셀라이트를 통하여 여과하였다. 여과물을 진공 농축하고 CH2Cl2에 재용해하고 Na2SO4 를 통하여 건조하였다. 용액을 농축하여 8.3g(99%)의 황색 오일을 수득하였다:
Figure 112004058648346-pct00045
실시예 (5d): 7-클로로-2-[메소-3,4-다이메톡시피롤리딘-1-카보닐]티에노[3,2-b]피리딘
Figure 112004058648346-pct00046
상기 실시예 2(a)에 기재된 방법으로, 리튬 7-클로로-티에노[3,2-b]피리딘-2-카복실레이트 및 실시예 5(c)에서 제조된 3,4-시스-다이메톡시피롤리딘을 커플링시켜 엷은 황색 시럽을 수득하였다:
Figure 112004058648346-pct00047
실시예 5: 6-(2-[메소-3,4-다이메톡시피롤리딘-1-카보닐]티에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시)-2-메틸벤조[b]티오펜-3-카복실산 메틸아마이드
Figure 112004058648346-pct00048
상기 실시예 1에 기재된 방법으로, 실시예 5(d)에서 제조된 7-클로로-2-[메소-3,4-다이메톡시피롤리딘-1-카보닐]티에노[3,2-b]피리딘(164mg, 0.5mmole)을 실시예 1(d)에서 제조된 6-하이드록시-2-메틸벤조[b]티오펜-3-카복실산 메틸아마이드 (164mg, 0.7mmole) 및 CS2C03(868mg, 2.7mmole)과 반응시켜 123mg(48%)의 회백색 고 체를 수득하였다:
Figure 112004058648346-pct00049
실시예 6: 6-(2-[(R)-3-하이드록시피롤리딘-1-카보닐]티에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시)-2-메틸벤조[b]티오펜-3-카복실산 메틸아마이드
Figure 112004058648346-pct00050
상기 실시예 1(d)에 기재된 방법으로, 실시예 4에서 제조된 6-(2-[(R)-3-메톡시피롤리딘-1-카보닐]티에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시)-2-메틸벤조[b]티오펜-3-카복실산 메틸아마이드(172mg, 0.4mmole)를 BBr3으로 처리하여 108mg(65%)의 회백색 고체를 수득하였다:
Figure 112004058648346-pct00051
실시예 7: 6-(2-[메소-3,4-다이하이드록시피롤리딘-1-카보닐]티에노[3,2-b]피리딘- 7-일옥시)-2-메틸벤조[b]티오펜-3-카복실산 메틸아마이드
Figure 112004058648346-pct00052
상기 실시예 1(d)에 기재된 방법으로, 실시예 5에서 제조된 6-(2-[메소-3,4-다이메톡시피롤리딘-1-카보닐]티에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시)-2-메틸벤조[b]티오펜-3-카복실산 메틸아마이드(74mg, 0.1mmole)를 BBr3으로 처리하여 51mg(73%)의 회백색 고체를 수득하였다:
Figure 112004058648346-pct00053
실시예 8(a): 6-하이드록시-2-메틸벤조[b]티오펜
Figure 112004058648346-pct00054
상기 실시예 1(d)에 기재된 방법으로, 실시예 1(b)에서 제조된 6-메톡시-2-메틸벤조[b]티오펜(2.92g, 16.4mmole)을 BBr3으로 처리하여 2.51g(93%)의 백색 고체를 수득하였다:
Figure 112004058648346-pct00055
실시예 8(b): 6-아세톡시-2-메틸벤조[b]티오펜
Figure 112004058648346-pct00056
0℃에서 THF(120ml) 중의 상기 실시예 8(a)에서 제조된 6-하이드록시-2-메틸벤조[b]티오펜(2.51g, 15mmole) 용액에 아세틸 클로라이드(1.5ml, 1.66g, 21mmole) 및 Et3N(3ml, 2.18g, 21.5mmole)을 순차적으로 가하였다. 반응물을 주변온도로 점차적으로 승온시키면서 14시간동안 교반한 다음, EtOAc(100ml)로 희석하고 H20(100ml) 및 염수(100ml)로 세척하였다. 합한 수 층을 EtOAc(100ml)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 Na2SO4로 건조하고 진공 농축한 다음 실리카 겔 크로마토그래피(헥세인:Et2O(90:10)로 용출)로 정제하고, 적합한 분획을 증발시켜 2.93g(93%)의 백색 고체를 수득하였다:
Figure 112004058648346-pct00057
실시예 8(c): 6-하이드록시-2-메틸벤조[b]티오펜-3-카복실산 사이클로프로필아마이드
Figure 112004058648346-pct00058
상기 실시예 1(c)에 기재된 방법으로, AlCl3의 존재하에서 실시예 8(b)에서 제조된 6-아세톡시-2-메틸벤조[b]티오펜(413mg, 2mmole)을 옥사릴 클로라이드로 아 실화한 다음, 사이클로프로필아민으로 처리하여 384mg(78%)의 엷은 황색 고체를 수득하였다:
Figure 112004058648346-pct00059
실시예 8: 6-(2-[(S)-2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-카보닐]티에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시)-2-메틸벤조[b]티오펜-3-카복실산 사이클로프로필아마이드
Figure 112004058648346-pct00060
상기 실시예 1에 기재된 방법으로, 실시예 3(b)에서 제조된 7-클로로-2-[(S)-2-([t-부틸다이메틸실일옥시]메틸)피롤리딘-1-카보닐]티에노[3,2-b]피리딘(206mg, 0.5mmole)을 실시예 8(c)에서 제조된 6-하이드록시-2-메틸벤조[b]티오펜-3-카복실산 사이클로프로필아마이드(186mg, 0.75mmole) 및 Cs2CO3(868mg, 2.7mmole)과 반응시켜 132mg(52%)의 황색 고체를 수득하였다:
Figure 112004058648346-pct00061
실시예 9(a): 1-벤즈하이드릴아제티딘-3-올
Figure 112004058648346-pct00062
DMF(25ml) 중의 (다이페닐메틸)아민(2.2ml, 12.8mmole) 및 2-클로로메틸옥시레인(2.0ml, 25. 6mmole)의 혼합물을 95℃에서 72시간동안 가열하였다. 생성된 황색 용액을 0℃로 식히고 0.5M HCl(250ml)로 처리하였다. 수 층을 메틸 t-부틸 에테르(3x150ml)로 세척하고 유기 층을 폐기하였다. 수 층을 NaOH로 염기성화하고 생성된 유백색 현탁액을 메틸 t-부틸 에테르(3x150ml)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고 MgSO4로 건조하고 진공 농축하여 투명한 오일(3.1g)을 수득하였다. 수득된 오일을 사이클로헥세인 및 메틸 t-부틸 에테르로 분쇄하여 백색 고체(2.3g, 74%)를 수득하였다: TLC(0.1% 암모늄 하이드록사이드를 갖는 4% 메탄올-클로로포름)
Figure 112004058648346-pct00063
실시예 9(b): 3-하이드록시아제티딘-1-카복실산 t-부틸 에스터
Figure 112004058648346-pct00064
실시예 9(a)에서 제조된 1-벤즈하이드릴-아제티딘-3-올(4.0g, 16.7mmole), EtOAc(150ml), 다이-t-부틸 다이카보네이트(4.4g, 20.1mmole) 및 20% 탄소상 Pd(OH)2(0.8g, 20중량%)를 둥근 바닥 플라스크에 순차적으로 가하였다. 혼합물을 탈기하고 수소로 퍼징하였다. 1기압에서 24시간동안 가수소화분해를 완결하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통하여 여과하고 진공 농축하여 투명한 오일(7.0g)을 수득하였다. 조질 생성물을 CH2Cl2(10ml)에 용해하고 실리카 겔 플러그(35g)(CH2Cl2(150ml) 및 EtOAc(150ml)로 용출)를 통하여 정제하였다. EtOAc 분획을 진공 농축하여 투명한 오일(3.1g, 100% 미만)을 수득하였다: TLC(50% 에틸 아세테이트-사이클로헥세인) Rf 0.4(I2 염색);
Figure 112004058648346-pct00065
실시예 9(c): 아제티딘-3-올 트라이플루오로아세트산 염
Figure 112004058648346-pct00066
실시예 9b에서 제조된 3-하이드록시-아제티딘-1-카복실산 t-부틸 에스터 (0.73g, 4.2mmole)를 CH2Cl2(2ml) 및 트라이플루오로아세트산(2ml)에 용해하였다(주의: 기체의 빠른 증발을 유도하는 탈보호). 투명한 용액을 75분동안 교반하고 진공하에서 용매를 제거하여 진공 증발시켜 투명한 오일(1.4g, 100% 미만)을 수득하였다:
Figure 112004058648346-pct00067
실시예 9(d): 7-클로로-2-[3-하이드록시아제티딘-1-카보닐]티에노[3,2-b]피리딘
Figure 112004058648346-pct00068
7-클로로-티에노[3,2-b]피리딘-2-카복실산(0.92g, 4.2mmole)의 리튬 염, CH2Cl2(40ml) 및 티오닐 클로라이드(0.92ml, 12.6mmole)의 혼합물을 가열 환류하였다. 생성된 백색 슬러리에 DMF(5ml)를 가하여 호박색 용액을 수득하였다. 60분 후 반응 혼합물을 진공 농축하여 백색 슬러리를 수득하였다. 산 클로라이드를 CH2Cl2(40ml)에 현탁하고 DMF(2ml) 중의 상기 실시예 9(c)에서 제조된 아제티딘-3-올 트라이플루오로아세트산 염(0.78g, 4.2mmole) 및 Et3N(0.58ml, 4.2mmole) 용액으로 처리하였다. 60분 후 CH2Cl2 층을 진공 상에서 제거하고 생성된 베이지색 잔류물을 포화 NaHC03(100ml)에 부었다. 수 층을 EtOAc(3x100ml)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(150ml)로 세척하고, MgSO4로 건조하고 진공 농축하여 베이지색 슬러리(1.7g)를 수득하였다. 슬러리를 메틸 t-부틸 에테르로 분쇄하여 베이지색 고체(0.23g, 21%)를 수득하였다: TLC(5% 메탄올-다이클로로메테인)
Figure 112004058648346-pct00069
실시예 9: 6-(2-[3-하이드록시아제티딘-1-카보닐]티에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시)- 2-메틸벤조[b]티오펜-3-카복실산 메틸아마이드
Figure 112004058648346-pct00070
아세토니트릴(15ml) 중의 실시예 9(d)에서 제조된 7-클로로-2-[3-하이드록시아제티딘-1-카보닐]티에노[3,2-b]피리딘(120mg, 0.45mmole), 실시예 1(d)에서 제조된 6-하이드록시-2-메틸벤조[b]티오펜-3-카복실산 메틸아마이드(100mg, 0.45mmole) 및 Cs2CO3(0.73g, 2.2mmole)의 슬러리를 70℃로 가열하였다. 30시간 후 반응은 종료되었으나 모든 개시 물질은 유지되었다. 반응 혼합물을 50% 포화 NaHC03(150ml) 용액에 부었다. 수 층을 10% 아이소프로판올-클로로포름(3x150ml)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조하고 여과한 후 진공 농축하여 백색 고체(0.18g)를 수득하였다. 조질 생성물을 실리카 겔 방사선 크로마토그래피(구배 이동상은 0.1% NH40H를 갖는 5 내지 10% CH30H-CH2Cl2 임)로 정제하였다. 생성물을 에틸 아세테이트-사이클로헥세인으로 분쇄하고 백색 고체(40mg, 20%)로서 단리하였다:
Figure 112004058648346-pct00071
실시예 10(a): 1-메틸-5-트라이메틸스태나닐-1H-피라졸
Figure 112004058648346-pct00072
Et2O 중의 1-메틸-1H-피라졸(1.6g, 20.0mmole) 용액을 n-부틸리튬(12.5ml, 헥세인 중 1.6M, 20.0mmole)으로 실온에서 10분동안 처리하였다. 황색 슬러리를 90분동안 추가로 교반하였다. 이어서, 트라이메틸주석 클로라이드(4.0g, 20.0mmole)를 소량 가하였다. 갈색 슬러리를 30분동안 교반하고 여과한 다음 여과물을 진공 농축하여 흑색 오일(5.0g)을 수득하였다.
생성물을 1.5 토르(67 내지 72℃)에서 증류시켜 투명한 오일(2.1g, 42%)을 단리하였다:
Figure 112004058648346-pct00073
실시예 10(b): 7-클로로-2-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)티에노[3,2-b]피리딘
Figure 112004058648346-pct00074
o-자일렌(85ml) 중의 실시예 10(a)에서 제조된 1-메틸-5-트라이메틸스태나닐-1H-피라졸(2.1g, 8.5mmole), 7-클로로-2-요오도-티에노[3,2-b]피리딘(2.5g, 8.5mmole), 테트라키스(트라이페닐포스핀) 팔라듐(0)(0.5g, 0.4mmole, 5mol%)의 혼합물을 탈기하고 질소로 퍼징한 다음 120℃로 가열하여 오랜지색 용액을 수득하였다. 14시간 후 흑색 반응 혼합물을 톨루엔(100ml)으로 희석하고 1.2M HCl(3x60ml)로 추출하였다. 합한 수 층을 톨루엔(100ml)으로 세척하였다. 유기 층을 폐기하 고 수 층을 NaOH로 처리하여 pH 14로 조정하였다. 생성된 백색 고체를 모았다(1.1g, 52%): TLC(6% 메탄올-다이클로로메테인)
Figure 112004058648346-pct00075
실시예 10: 2-메틸-6-(2-[2-메틸-2H-피라졸-3-일]티에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시) 벤조[b]티오펜-3-카복실산 메틸아마이드
Figure 112004058648346-pct00076
실시예 1에 기재된 방법으로, 실시예 10(b)에서 제조된 7-클로로-2-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)티에노[3,2-b]피리딘을 실시예 1(d)에서 제조된 6-하이드록시-2-메틸벤조[b]티오펜-3-카복실산 메틸아마이드 및 Cs2CO3과 반응시켜 115mg의 베이지색 고체(60%)를 수득하였다: TLC(6% 메탄올-다이클로로메테인)
Figure 112004058648346-pct00077
실시예 11(a): 메틸 6-하이드록시-2-메틸벤조[b]티오펜-3-카복실레이트
Figure 112004058648346-pct00078
상기 실시예 1(c)의 방법으로 AlCl3의 존재하에서 실시예 8(b)에서 제조된 6-아세톡시-2-메틸벤조[b]티오펜(500mg, 2.42mmole)을 옥사릴 클로라이드로 아실화하였다. MeOH(24ml) 중의 조질 6-메톡시-2-메틸벤조[b]티오펜-3-카보닐 클로라이드 용액을 0℃로 식힌 다음 K2CO3(351mg, 2.66mmole)를 첨가하였다. 반응물을 주변온도로 승온시키고 3시간동안 교반하였다. 진공 상에서 용매를 제거하고 생성된 잔류물을 CH2Cl2(75ml) 및 H20(25ml)로 희석하였다. 유기 층을 분리하고 수 층을 CH2Cl2(50ml)로 추출하였다. 합한 유기물을 염수(25ml)로 세척하고 건조하고(Na2SO4) 여과한 후 진공 농축하여 468mg(87%)의 엷은 갈색 고체를 수득하였다:
Figure 112004058648346-pct00079
실시예 11(b): 메틸 6-[(2-{[(3R)-3-메톡시피롤리딘-1-일]카보닐}티에노[3,2-b]피리딘-7-일)옥시]-2-메틸벤조[b]티오펜-3-카복실레이트
Figure 112004058648346-pct00080
상기 실시예 1에 기재된 방법으로, 실시예 4(b)에서 제조된 7-클로로-2-[(R)-3-메톡시피롤리딘-1-카보닐]티에노[3,2-b]피리딘(417mg, 1.40mmole)을 실시예 11(a)에서 제조된 메틸 6-하이드록시-2-메틸벤조[b]티오펜-3-카복실레이트(417mg, 2.11mmole) 및 Cs2CO3(2.29g, 7.02mmole)과 반응시켜 290mg(43%)의 황색 고체를 수 득하였다:
Figure 112004058648346-pct00081
실시예 11(c): 6-[(2-{[(3R)-3-메톡시피롤리딘-1-일]카보닐}티에노[3,2-b]피리딘-7-일)옥시]-2-메틸벤조[b]티오펜-3-카복실산
Figure 112004058648346-pct00082
THF/MeOH/H2O(3:2:1, 6ml) 혼합물 중의 실시예 11(b)에서 제조된 메틸 6-[(2-([(3R)-3-메톡시피롤리딘-1-일]카보닐)티에노[3,2-b]피리딘-7-일)옥시]-2-메틸벤조[b]티오펜-3-카복실레이트(258mg, 0.535mmole) 용액에 LiOHㆍH2O(224mg, 5.35mmole)를 가하였다. 반응물을 24시간동안 주변온도에서 교반하였다. 혼합물을 H20(10ml)로 희석하고 1M HCl을 사용하여 pH 1로 산성화하였다. 진공 여과로 침전물을 모으고 MeOH로 세정하고 50℃에서 진공 건조하여 116mg(45%)의 엷은 갈색 고체를 수득하였다:
Figure 112004058648346-pct00083
실시예 11: 6-[(2-{[(3R)-3-메톡시피롤리딘-1-일]카보닐}티에노[3,2-b]피리딘-7- 일)옥시]-2-메틸벤조[b]티오펜-3-카복실산 사이클로프로필아마이드
Figure 112004058648346-pct00084
다이클로로에테인(1ml) 중의 실시예 11(c)에서 제조된 6-[(2-([(3R)-3-메톡시피롤리딘-1-일]카보닐)티에노[3,2-b]피리딘-7-일)옥시]-2-메틸벤조[b]티오펜-3-카복실산(40mg, 0.085mmole)의 현탁액에 티오닐 클로라이드(31㎕, 0.427mmole)를 가하였다. 반응 혼합물을 90분동안 가열 환류하고 실온으로 식힌 다음 진공 농축하였다. 황색 잔류물을 CH2Cl2(1ml)에 용해하고 사이클로프로필아민(30㎕, 0.427mmole)을 가하였다. 생성된 혼합물을 주변온도에서 16시간동안 교반하고 CH2Cl2(10ml)로 희석한 다음 H20(5ml)로 세척하였다. 수 층을 CH2 Cl2(2x5ml)로 추출하고 합한 유기물을 건조하고(Na2SO4) 여과한 후 진공 농축하였다. 조질 혼합물을 실리카 겔 크로마토그래피(5% MeOH/EtOAc)로 정제하여 20mg(46%)의 엷은 황색 고체를 수득하였다:
Figure 112004058648346-pct00085
실시예 12(a): 6-메톡시-2-메틸벤조퓨란
Figure 112004058648346-pct00086
압력 튜브를 교반 봉을 사용하여 2-요오도-5-메톡시페놀(500mg, 2.0mmole)(문헌[Heterocycles, 45(6), 1997, 1137]에 따라 제조됨), Cl2Pd(PPh3) 2(70mg, 0.1mmole), CuI(19mg, 0.1mmole), 1,1,3,3-테트라메틸구아니딘(2.5ml, 20.0mmole) 및 DMF(10ml)로 충진하고, 프로핀 기체를 응축시키면서 -78℃로 식혔다. 튜브를 봉하고 실온으로 승온시켰다. 18시간 후, 튜브내 함유물을 포화 NaCI 용액에 붓고 EtOAc(2x)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(3x)로 세척하고 건조(MgS04)한 다음 감압 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피(헥세인/에틸 아세테이트(3:1)로 용출)하여 239mg(74%)의 호박색 액체를 수득하였다:
Figure 112004058648346-pct00087
실시예 12(b): 6-메톡시-2-메틸벤조퓨란-3-카복실산 메틸아마이드
Figure 112004058648346-pct00088
상기 실시예 1(c)에 기재된 방법으로 AlCl3의 존재하에서 실시예 11(a)에서 제조된 6-메톡시-2메틸벤조퓨란(500mg, 3.1mmole)을 옥사릴 클로라이드로 아실화하 고 메틸아민으로 처리하여 541mg(80%)의 회백색 고체를 수득하였다:
Figure 112004058648346-pct00089
실시예 12(c): 6-하이드록시-2-메틸벤조퓨란-3-카복실산 메틸아마이드
Figure 112004058648346-pct00090
상기 실시예 1(c)에 기재된 방법으로, 실시예 11(b)에서 제조된 6-메톡시-2-메틸벤조[b]퓨란-3-카복실산 메틸아마이드(516mg, 2.35mmole)를 BBr3으로 처리하여 429mg(89%)의 회백색 고체를 수득하였다:
Figure 112004058648346-pct00091
실시예 12: 6-(2-[3-메톡시피롤리딘-1-카보닐]티에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시)-2-메틸벤조퓨란-3-카복실산 메틸아마이드
Figure 112004058648346-pct00092
상기 실시예 1에 기재된 방법으로, 실시예 4(b)에서 제조된 7-클로로-2-[(R)-3-메톡시피롤리딘-1-카보닐]티에노[3,2-b]피리딘(144mg, 0.5mmole)을 실시예 11(c)에서 제조된 6-하이드록시-2-메틸벤조[b]퓨란-3-카복실산 메틸아마이드 (120mg, 0.6mmole) 및 Cs2CO3(794mg, 2.4mmole)과 반응시켜 134mg(59%)의 회백색 고체를 수득하였다:
Figure 112004058648346-pct00093
실시예 13: 2-메틸-6-[2-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시]-벤조퓨란-3-카복실산 메틸아마이드
Figure 112004058648346-pct00094
실시예 1에 기재된 방법으로, 실시예 1(e)에서 제조된 7-클로로-2-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)티에노[3,2-b]피리딘을 실시예 11(c)에서 제조된 6-하이드록시-2-메틸벤조[b]퓨란-3-카복실산 메틸아마이드 및 Cs2CO3과 반응시켜 밝은 황색 고체를 51% 수율로 수득하였다:
Figure 112004058648346-pct00095
실시예 14(a): 6-메톡시-2-에틸벤조퓨란
Figure 112004058648346-pct00096
상기 실시예 12(a)에 기재된 방법으로, 2-요오도-5-메톡시페놀(1g, 4mmole) 및 1-부틴으로부터 570mg(81%)의 갈색 오일을 수득하였다:
Figure 112004058648346-pct00097
실시예 14(b): 메톡시-2-에틸벤조퓨란-3-카복실산 메틸아마이드
Figure 112004058648346-pct00098
상기 실시예 1(c)에 기재된 방법으로, AlCl3의 존재하에서 실시예 14(a)에서 제조된 6-메톡시-2-에틸벤조퓨란(522mg, 2.96mmole)을 옥사릴 클로라이드로 아실화하고 메틸아민으로 처리하여 433mg(63%)의 회백색 고체를 수득하였다:
Figure 112004058648346-pct00099
실시예 14(c): 6-하이드록시-2-에틸벤조퓨란-3-카복실산 메틸아마이드
Figure 112004058648346-pct00100
실시예 1(d)에 기재된 방법으로, 상기 실시예 14(b)에서 제조된 6-메톡시-2-에틸벤조[b]퓨란-3-카복실산 메틸아마이드(401mg, 1.72mmole)를 BBr3으로 처리하여 318mg(84%)의 회백색 고체를 수득하였다:
Figure 112004058648346-pct00101
실시예 14: 6-(2-[3-메톡시피롤리딘-1-카보닐]티에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시)-2-에틸벤조퓨란-3-카복실산 메틸아마이드
Figure 112004058648346-pct00102
상기 실시예 1에 기재된 방법으로, 실시예 4(b)에서 제조된 7-클로로-2-[(R)-3-메톡시피롤리딘-1-카보닐]티에노[3,2-b]피리딘(135mg, 0.46mmole)을 실시예 14(c)에서 제조된 6-하이드록시-2-에틸벤조[b]퓨란-3-카복실산 메틸아마이드(120mg, 0.55mmole) 및 Cs2CO3(594mg, 1.82mmole)과 반응시켜 75mg(34%)의 회백색 고체를 수득하였다:
Figure 112004058648346-pct00103
실시예 15(a): 6-메톡시-2-(1-메틸에틸)벤조퓨란
Figure 112004058648346-pct00104
상기 실시예 12(a)에 기재된 방법으로, 2-요오도-5-메톡시페놀(896mg, 3.6mmole) 및 3-메틸-1-부틴으로부터 265mg(38%)의 호박색 오일을 수득하였다:
Figure 112004058648346-pct00105
실시예 15(b): 6-메톡시-2-(1-메틸에틸)벤조퓨란-3-카복실산 메틸아마이드
Figure 112004058648346-pct00106
상기 실시예 1(c)에 기재된 방법으로, AlCl3의 존재하에서 실시예 15(a)에서 제조된 6-메톡시-2-(1-메틸에틸)벤조퓨란(263mg, 1.36mmole)을 옥사릴 클로라이드로 아실화하고 메틸아민으로 처리하여 200mg(60%)의 회백색 고체를 수득하였다:
Figure 112004058648346-pct00107
실시예 15(c): 6-하이드록시-2-(l-메틸에틸)벤조퓨란-3-카복실산 메틸아마이드
Figure 112004058648346-pct00108
상기 실시예 1(d)에 기재된 방법으로, 실시예 15(b)에서 제조된 6-메톡시-2-(1-메틸에틸)벤조[b]퓨란-3-카복실산 메틸아마이드(173mg, 0.84mmole)를 BBr3으로 처리하여 157mg(80%)의 물결을 이루는(crisp) 포말을 수득하였다:
Figure 112004058648346-pct00109
실시예 15: 6-(2-[3-메톡시피롤리딘-1-카보닐]티에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시)-2-(1-메틸에틸)벤조퓨란-3-카복실산 메틸아마이드
Figure 112004058648346-pct00110
상기 실시예 1에 기재된 방법으로, 실시예 4(b)에서 제조된 7-클로로-2-[(R)-3-메톡시피롤리딘-1-카보닐]티에노[3,2-b]피리딘(122mg, 0.41mmole)을 실시예 15(c)에서 제조된 6-하이드록시-2-(1-메틸에틸)벤조[b]퓨란-3-카복실산 메틸아마이드(125mg, 0.53mmole) 및 Cs2CO3(200mg, 0.61mmole)과 반응시켜 82mg(40%)의 백색 고체를 수득하였다:
Figure 112004058648346-pct00111
실시예 16(a): 6-메톡시-1H-인돌-3-카복실산
Figure 112004058648346-pct00112
스와인(Swain) 등의 문헌[J. Med. Chem. 1992, 35, 1019-1031]에 의해 이미 공개된 수행방법을 변형하여 표제 화합물을 제조하였다. 0℃에서 DMF(100ml) 중의 6-메톡시-1H-인돌(10g, 68mmole) 교반 용액에 트라이플루오로아세트 무수물(21.4ml, 150mmole)을 적가하였다. 적가 후, 혼합물을 165℃에서 18시간동안 가열하였다. 열로부터 혼합물을 제거하고 빙수(1ℓ)에 적가하였다. 여과에 의해 생성된 침전물을 모으고 물로 세척한 다음 20% 수성 NaOH(200ml)에 현탁하였다. 현탁액이 균질화될 때까지(2시간 이하) 가열하였다. 어두운 혼합물을 실온에서 식히고 Et2O(200ml)로 세척하였다. 수 층을 CH2Cl2로 세척하였다. 추출에 의해 형성된 침전물을 여과하여 모았다. 여과물을 층분리하고 수 층을 6N HCl을 사용하여 pH 3으로 산성화하여 침전물을 형성하였다. 미리 합한 고체를 현탁액에 가하고 혼합물을 3시간동안 교반하였다. 혼합물을 6N HCl을 사용하여 pH 2로 산성화하고 여과하여 고체를 모았다. 고체를 물로 세척하고 공기 중에서 건조하여 10.08g(77%)의 회백색 고체를 수득하여 추가의 정제 없이 사용하였다:
Figure 112004058648346-pct00113
실시예 16(b): 6-메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-카복실산
Figure 112004058648346-pct00114
0℃에서 무수성 DMF(100ml) 중의 실시예 16(a)에서 제조된 6-메톡시-1H-인돌-3-카복실산(8.0g, 41.2mmole) 교반 용액에 NaH(오일 중 60% 분산액, 4.12g, 103mmole)를 소량 가하였다. 0℃에서 1.3시간 동안 교반한 후, 요오도메테인(7.5ml, 120mmole)을 주사기를 통해 가하였다. 생성된 혼합물을 점차적으로 실온으로 승온시키면서 18시간동안 교반한 다음, 0.2N NaOH(1ℓ)에 붓고 EtOAc(3x250ml)로 추출하였다. 합한 추출물을 1N NaOH(50ml), 물(3x50ml) 및 염수(50ml)로 순차적으로 세척한 다음, Na2SO4로 건조하고 진공 농축하였다. 생성된 조질 6-메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-카복실산 메틸 에스터를 헥세인으로 분쇄하고 여과하여 모았다. 이 물질을 수성 KOH(3.36g, 150ml 중 60mmole)에 현탁하고 생성된 현탁액을 3.5시간동안 가열 환류하였다. 이어서 혼합물을 200g의 얼음에 붓고 CH2Cl2(2x50ml)로 세척하였다. 수 층을 6N HCl를 사용하여 pH 2로 산성화하고 여과하여 백색 침전물을 모은 다음 물로 세척하고 공기상 건조하여 7.25g(86%)의 표제 화합물을 수득하여 추가의 정제 없이 사용하였다:
Figure 112004058648346-pct00115
실시예 16(c): 1,2-다이메틸-6-메톡시-1H-인돌-3-카복실산
Figure 112004058648346-pct00116
버터리(Buttery) 등의 문헌[J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1993, 1425-1431]에 공개된 수행방법을 변형하여 표제 화합물을 제조하였다. -78℃에서 무수성 THF(100mole) 중의 실시예 16(b)에서 제조된 6-메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-카복실산 (5.2g, 25.4mmole) 용액을 무수성 THF(50ml) 중의 LDA[n-BuLi(69mmole) 및 다이아이소프로필아민(60mmole)으로부터 제조됨] 교반 용액에 30분동안 적가하였다. 생성된 혼합물을 -10℃로 30분동안 승온한 다음, -78℃로 냉각시키고 주사기를 통해 요오도메테인(8ml, 128.5mmole)을 첨가하였다. 생성된 호박색 혼합물을 15℃로 3시간에 걸쳐 승온한 다음, 1N NaOH(100ml)로 세척하였다. 분리에 의해 형성된 침전물을 여과에 의해 모았다. 여과물을 층분리하였다. 유기 층을 1N NaOH(50ml)로 다시 세척하였다. 고체를 물에 현탁하고 생성된 현탁액을 0.5 N HCl을 사용하여 pH 3으로 산성화하였다. 생성된 짙은 현탁액을 초음파 분쇄하고 15분동안 교반한 다음 여과에 의해 고체를 수집하고 물로 세척하였다. 합한 NaOH 층을 6N HCl을 사용하여 pH 4로 산성화하여 여과에 의해 또 다른 고체 배치(batch)를 수득한 다음 물로 세척하였다. 고체의 제 1 배치를 뜨거운 CHCl3:MeOH(3:1)에 현탁하고 여과에 의해 불용성 물질을 모았다. 단리에 의해 목적 물질을 수득하였다. 여과물을 감압 건조하여 농축하고 잔류물을 승온된 CHCl3로 2회 분쇄하여 생성물의 제 2의 수득물을 수득하였다. 염기성 수 층의 산성화에 의해 수득된 고체를 승온된 CHCl3으로 3회 분쇄하여 생성물의 제 3의 수득물을 수득하였다. 세 개의 수득물을 모으고 MTBE로 분쇄한 다음 여과하여 3.13g(56%)의 백색 고체를 수득하였다: 이 물질은 추가의 정제를 수행할 필요 없이 적합한 순도를 갖는다.
Figure 112004058648346-pct00117
실시예 16(d): 6-메톡시-1,2-다이메틸-1H-인돌-3-카복실산 메틸아마이드
Figure 112004058648346-pct00118
0℃에서 무수성 CH2Cl2(15ml) 중의 실시예 16(c)에서 제조된 카복실레이트 (700mg, 3.2mmole) 교반 용액에 DMF를 적가한 다음, 옥사릴 클로라이드(0.55ml, 6.4mmole)를 주사기를 통해 가하였다. 0℃에서 15분동안 교반한 다음, 빙욕을 제거하고 혼합물을 주변온도에서 55분동안 교반하였다. 혼합물을 벤젠으로 희석하고 감압 건조하여 농축하였다. 잔류물을 CH2Cl2(10ml)에 용해시킨 다음 2M THF(30ml) 중의 메틸아민 용액에 주사기를 이용하여 가하였다. 첨가시 약간의 발열반응을 관찰한 후, 첨가 동안 혼합물을 0℃로 식혔다. 반응물을 점차적으로 승온시키면서 16시간동안 추가로 교반한 다음, CH2Cl2(100ml) 및 1N NaOH(1OOml)에 분배하였다. 유기 층을 1N NaOH(50ml) 및 염수(50ml)로 순차적으로 세척한 다음, Na2SO4로 건조하고 진공 농축하였다. 조질 잔류물을 MTBE로 분쇄하고 여과하여 590mg(79%)의 백색 고체를 수득하였다:
Figure 112004058648346-pct00119
실시예 16(e): 6-하이드록시-1, 2-다이메틸-1H-인돌-3-카복실산 메틸아마이드
Figure 112004058648346-pct00120
상기 실시예 1(d)에 기재된 방법으로, 실시예 16(d)에서 제조된 6-메톡시-1,2-다이메틸-1H-인돌-3-카복실산 메틸아마이드(560mg, 2.4mmole)를 BBr3으로 처리하여 380mg(73%)의 백색 고체를 수득하였다:
Figure 112004058648346-pct00121
실시예 16: 6-[2-(2-하이드록시메틸-피롤리딘-1-카보닐)티에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시]-1,2-다이메틸-1H-인돌-3-카복실산 메틸아마이드
Figure 112004058648346-pct00122
상기 실시예 1에 기재된 방법으로, 실시예 3(b)에서 제조된 7-클로로-2-[(S)-2-([t-부틸다이메틸실일옥시]메틸)-피롤리딘-1-카보닐]티에노[3,2-b]피리딘(76mg, 0.3mmole)을 실시예 16(e)에서 제조된 6-하이드록시-1,2-다이메틸-1H-인돌-3-카복실산 메틸아마이드(100mg, 0.46mmole) 및 Cs2CO3(488mg, 1.5mmole)과 반응시켜 53mg(43%)의 회백색 고체를 수득하였다:
Figure 112004058648346-pct00123
실시예 17: 1,2-다이메틸-6-(2-[1-메틸-1H-이미다졸-2-일]티에노[3,2-b]피리딘-7- 일옥시)-1H-인돌-3-카복실산 메틸아마이드
Figure 112004058648346-pct00124
상기 실시예 1에 기재된 방법으로, 실시예 1(e)에서 제조된 7-클로로-2-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)티에노[3,2-b]피리딘(76mg, 0.3mmole)을 실시예 16(e)에서 제조된 6-하이드록시-1,2-다이메틸-1H-인돌-3-카복실산 메틸아마이드(100mg, 0.46mmole) 및 Cs2CO3(488mg, 1.5mmole)과 반응시켜 51mg(39%)의 회백색 고체를 수득하였다:
Figure 112004058648346-pct00125
실시예 18: 1,2-다이메틸-6-(2-[3-메톡시-피롤리딘-1-카보닐]티에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시)-1H-인돌-3-카복실산 메틸아마이드
Figure 112004058648346-pct00126
상기 실시예 1에 기재된 방법으로, 실시예 4(b)에서 제조된 7-클로로-2-[(R)-3-메톡시피롤리딘-1-카보닐]티에노[3,2-b]피리딘(157mg, 0.5mmole)을 실시예 16(e)에서 제조된 6-하이드록시-1,2-다이메틸-1H-인돌-3-카복실산 메틸아마이드 (150mg, 0.7mmole) 및 Cs2CO3(488mg, 1.5mmole)과 반응시켜 51mg(39%)의 물결을 이루는 포말을 수득하였다:
Figure 112004058648346-pct00127
실시예 19: 1,2-다이메틸-6-(2-[3-하이드록시-피롤리딘-1-카보닐]티에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시)-1H-인돌-3-카복실산 메틸아마이드
Figure 112004058648346-pct00128
상기 실시예 1(d)에 기재된 방법으로, 실시예 18에서 제조된 1,2-다이메틸-6-(2-[3-메톡시-피롤리딘-1-카보닐]티에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시)-1H-인돌-3-카복실산 메틸아마이드(128mg, 0.27mmole)를 BBr3으로 처리하여 70mg(56%)의 백색 고체를 수득하였다:
Figure 112004058648346-pct00129
실시예 20(a): 6-메톡시-1,2-다이메틸-1H-인돌-3-카복실산 사이클로프로필아마이드
Figure 112004058648346-pct00130
상기 실시예 16(d)에 기재된 방법으로, 실시예 16(c)에서 제조된 1,2-다이메틸-6-메톡시-1H-인돌-3-카복실산(500mg, 2.3mmole), 옥사릴 클로라이드(0.4ml, 4.6mmole) 및 사이클로프로필아민(1.6ml, 23mmole)으로부터 480mg(82%)의 백색 고체를 수득하였다:
Figure 112004058648346-pct00131
실시예 20(b): 6-하이드록시-1,2-다이메틸-1H-인돌-3-카복실산 사이클로프로필아마이드
Figure 112004058648346-pct00132
상기 실시예 1(d)에 기재된 방법으로, 실시예 20(a)에서 제조된 6-메톡시-1, 2-다이메틸-1H-인돌-3-카복실산 사이클로프로필아마이드(655mg, 2.5mmole)를 BBr3으로 처리하여 130mg(21%)의 백색 고체를 수득하였다:
Figure 112004058648346-pct00133
실시예 20: 1,2-다이메틸-6-[2-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)티에노[3,2-b]피리딘-7- 일옥시]-1H-인돌-3-카복실산 사이클로프로필아마이드
Figure 112004058648346-pct00134
상기 실시예 1에 기재된 방법으로, 실시예 1(e)에서 제조된 7-클로로-2-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)티에노[3,2-b]피리딘(79mg, 0.3mmole)과 실시예 20(b)에서 제조된 1,2-다이메틸-6-하이드록시-1H-인돌-3-카복실산 사이클로프로필아마이드(93mg, 0.4mmole) 및 Cs2CO3(517mg, 1.6mmole)을 반응시켜 84mg(58%)의 백색 고체를 수득하였다:
Figure 112004058648346-pct00135
실시예 21(a): 6-메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-카복실산 메틸아마이드
Figure 112004058648346-pct00136
상기 실시예 16(d)에 기재된 방법으로, 실시예 16(b)에서 제조된 6-메톡시-1-메틸-인돌-3-카복실산(515mg, 2.5mmole), 옥사릴 클로라이드(0.9ml, 12.6mmole) 및 메틸아민(7.5mmole)으로부터 457mg(83%)의 엷은 갈색 고체를 수득하였다:
Figure 112004058648346-pct00137
실시예 21(b): 6-하이드록시-1-메틸-1H-인돌-3-카복실산 메틸아마이드
Figure 112004058648346-pct00138
상기 실시예 1(d)에 기재된 방법으로, 실시예 21(a)에서 제조된 6-메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-카복실산 메틸아마이드(453mg, 2.1mmole)를 BBr3으로 처리하여 219mg(51%)의 엷은 오랜지색 고체를 수득하였다:
Figure 112004058648346-pct00139
실시예 21: 6-{2-[3-(R)-하이드록시-피롤리딘-1-카보닐]티에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시}-1-메틸-1H-인돌-3-카복실산 메틸아마이드
Figure 112004058648346-pct00140
상기 실시예 1에 기재된 방법으로, 실시예 4(a)에서 제조된 7-클로로-2-[(R)-3-하이드록시피롤리딘-1-카보닐]티에노[3,2-b]피리딘(152mg, 0.5mmole)을 실시예 21(b)에서 제조된 6-하이드록시-1-메틸-1H-인돌-3-카복실산 메틸아마이드(110mg, 0.5mmole) 및 Cs2CO3(176mg, 0.5mmole)과 반응시켜 65mg(27%)의 백색 고체 를 수득하였다:
Figure 112004058648346-pct00141
실시예 22: 6-[2-(3-메톡시피롤리딘-1-카보닐)티에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시]-1-메틸-1H-인돌-3-카복실산 메틸아마이드
Figure 112004058648346-pct00142
상기 실시예 1에 기재된 방법으로, 실시예 4(b)에서 제조된 7-클로로-2-[(R)-3-메톡시피롤리딘-1-카보닐]티에노[3,2-b]피리딘을 실시예 21(b)에서 제조된 6-하이드록시-1-메틸-1H-인돌-3-카복실산 메틸아마이드 및 Cs2CO3과 반응시켜 표제 화합물을 수득하였다:
Figure 112004058648346-pct00143
실시예 23: 1-메틸-6-[2-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시 ]-1H-인돌-3-카복실산 메틸아마이드
Figure 112004058648346-pct00144
상기 실시예 1에 기재된 방법으로, 실시예 1(e)에서 제조된 7-클로로-2-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)티에노[3,2-b]피리딘을 실시예 21(b)에서 제조된 6-하이드록시-1-메틸-1H-인돌-3-카복실산 메틸아마이드 및 Cs2CO3과 반응시켜 표제 화합물을 수득하였다:
Figure 112004058648346-pct00145
실시예 24(a): 6-메톡시-2-메틸-1H-인돌-3-카복실산 메틸아마이드
Figure 112004058648346-pct00146
실온에서 8ml의 무수성 THF 중의 6-메톡시-2-메틸-1H-인돌(500mg, 3.1 mmole)(문헌[JACS 1988, 110, 2242]에 따라 제조됨) 교반 용액에 메틸마그네슘 브로마이드(1.13ml, 다이에틸 에테르 중의 3.0M 용액, 3.41mmole)를 가하였다. 실온에서 1시간동안 교반한 후, THF(7.44ml, 3.72 mmole) 중의 0.5M 아연 클로라이드 용액을 유입하고 혼합물을 실온에서 1시간동안 교반한 다음 메틸 아이소시아네이트(424mg, 7.44 mmole)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 주변온도에서 밤새 교반하고 물로 급냉시킨 후 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고 Na2SO4를 통하여 건조한 다음 여과하고 농축하였다. 잔류물을 플래시 칼럼 크로마토그래피(CH2Cl2 중의 2 내지 5% MeOH로 용출)로 정제하여 200mg의 생성물(30% 수율)을 수득하였다:
Figure 112004058648346-pct00147
실시예 24(b): 6-하이드록시-2-메틸-1H-인돌-3-카복실산 메틸아마이드
Figure 112004058648346-pct00148
실시예 1(d)에 기재된 방법으로, 상기 실시예 24(a)에서 제조된 6-메톡시-2-메틸-1H-인돌-3-카복실산 메틸아마이드를 BBr3으로 처리하여 표제 화합물을 수득하였다:
Figure 112004058648346-pct00149
실시예 24: 6-[2-(3-하이드록시-피롤리딘-1-카보닐)티에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시]-2-메틸-1H-인돌-3-카복실산 메틸아마이드
Figure 112004058648346-pct00150
실시예 1(d)에 기재된 방법으로, 상기 실시예 4(a)에서 제조된 7-클로로-2- [(R)-3-하이드록시피롤리딘-1-카보닐]티에노[3,2,-b]피리딘을 6-하이드록시-2-메틸-1H-인돌-3-카복실산 메틸아마이드 및 Cs2CO3과 반응시켜 표제 화합물을 수득하였다:
Figure 112004058648346-pct00151
실시예 25(a): 2-(아제티딘-1-일카보닐)-7-클로로-티에노[3,2-b]피리딘
Figure 112004058648346-pct00152
상기 실시예 9(d)에 기재된 방법으로, 리튬 7-클로로-티에노[3,2-b]피리딘-2-카복실레이트(100mg, 0.47mmole)를 티오닐 클로라이드로 처리하고 아제티딘과 커플링시켜 98mg(83%)의 어두운 황색 고체를 수득하였다:
Figure 112004058648346-pct00153
실시예 25: 6-[2-(아제티딘-1-카보닐)티에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시]-1,2-다이메틸-3H-인돌-3-카복실산 메틸아마이드
Figure 112004058648346-pct00154
실시예 1에 기재된 방법으로, 상기 실시예 25(a)에서 제조된 2-(아제티딘-1-일카보닐)-7-클로로-티에노[3,2-b]피리딘을 실시예 16(e)에서 제조된 6-하이드록시-1,2-다이메틸-1H-인돌-3-카복실산 메틸아마이드 및 Cs2CO3과 반응시켜 표제 화합물을 수득하였다:
Figure 112004058648346-pct00155
실시예 26: 1,2-다이메틸-6-(2-[4-(하이드록시메틸)티아졸-2-일]티에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시)-1H-인돌-3-카복실산 메틸아마이드
Figure 112004058648346-pct00156
상기 실시예 1에 기재된 방법으로, [2-(7-클로로-티에노[3,2-b]피리딘-2-일)-티아졸-4-일]-메탄올을 실시예 16(e)에서 제조된 6-하이드록시-1,2-다이메틸-1H-인돌-3-카복실산 메틸아마이드 및 Cs2CO3과 반응시켜 표제 화합물을 수득하였다:
Figure 112004058648346-pct00157
실시예 27(a):(3R)-1-[(7-클로로-티에노[3,2-b]피리딘-2-일)카보닐]-N,N-다이메틸 피롤리딘-3-아민
Figure 112004058648346-pct00158
상기 실시예 9(d)에 기재된 방법으로, 리튬 7-클로로-티에노[3,2-b]피리딘-2-카복실레이트(0.214g, 1.0mmole)를 티오닐 클로라이드로 처리하고 생성된 아실 클로라이드를 (3R)-N,N-다이메틸피롤리딘-3-아민(0.114g, 1.0mmole) 및 Et3N(0.139ml, 1.0mmole)과 반응시켜 갈색 고체(0.134g, 43%)를 수득하였다:
Figure 112004058648346-pct00159
실시예 27: 6-[(2-{[(3R-3-(다이메틸아미노)피롤리딘-1-일]카보닐}티에노[3, 2-b]피리딘-7-일)옥시]-N,1,2-트라이메틸-1H-인돌-3-카복사마이드
Figure 112004058648346-pct00160
실시예 1에 기재된 방법으로, 상기 실시예 27(a)에서 제조된 (3R)-1-[(7-클로로-티에노[3,2-b]피리딘-2-일)카보닐]-N,N-다이메틸피롤리딘-3-아민(0.136g, 0.44mmole)을 실시예 16(e)에서 제조된 6-하이드록시-N,1,2-트라이메틸-1H-인돌-3-카복사마이드(0.064g, 0.294mmole) 및 Cs2CO3(0.096g, 0.29mmole)과 반응시켜 갈색 포말(0.059g, 17%)을 수득하였다:
Figure 112004058648346-pct00161
실시예 28(a): (7-클로로-티에노[3,2-b]피리딘-2-일)-피롤리딘-1-일-메탄온
Figure 112004058648346-pct00162
실시예 9(d)에 기재된 방법으로, 7-클로로-티에노[3,2-b]피리딘-2-카복실산 및 피롤리딘을 커플링시켜 표제 화합물을 수득하였다:
Figure 112004058648346-pct00163
실시예 28: 1,2-다이메틸-6-[2-(피롤리딘-1-카보닐)티에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시]-1H-인돌-3-카복실산 메틸아마이드
Figure 112004058648346-pct00164
실시예 1에 기재된 방법으로, 상기 실시예 28(a)에서 제조된 (7-클로로-티에노[3,2-b]피리딘-2-일)-피롤리딘-1-일-메탄온을 실시예 16(e)에서 제조된 6-하이드록시-1,2-다이메틸-1H-인돌-3-카복실산 메틸아마이드 및 Cs2CO3과 반응시켜 표제 화 합물을 수득하였다:
Figure 112004058648346-pct00165
실시예 29(a): 7-클로로-N-[2-(다이메틸아미노)에틸]-N-메틸티에노[3,2-b]피리딘-2-카복사마이드
Figure 112004058648346-pct00166
상기 실시예 9(d)에 기재된 방법으로, 리튬 7-클로로-티에노[3,2-b]피리딘-2-카복실레이트(0.957g, 4.48mmole)를 티오닐 클로라이드로 처리하고 생성된 아실 클로라이드를 N,N,N-트라이메틸에테인-1,2-다이아민(0.640ml, 4.93mmole) 및 Et3N(0.624ml, 4.48mmole)과 반응시켜 갈색 고체(0.167g, 13%)를 수득하였다:
Figure 112004058648346-pct00167
실시예 29: N-[2-(다이메틸아미노)에틸]-7-({1,2-다이메틸-3-[(메틸아미노)카보닐]-1H-인돌-6-일}옥시)-N-메틸티에노[3,2-b]피리딘-2-카복사마이드
Figure 112004058648346-pct00168
실시예 1에 기재된 방법으로, 상기 실시예 29(a)에서 제조된 7-클로로-N-[2-(다이메틸아미노)에틸]-N-메틸티에노[3,2-b]피리딘-2-카복사마이드(0.167g, 0.56mmole)를 실시예 16(e)에서 제조된 6-하이드록시-N,1,2-트라이메틸-1H-인돌-3-카복사마이드(0.123g, 0.56mmole) 및 Cs2CO3(0.182g, 0.56mmole)과 반응시켜 황색 고체(0.040g, 13%)를 수득하였다:
Figure 112004058648346-pct00169
실시예 30: 6-[2-(3-하이드록시-아제티딘-1-카보닐)티에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시]-1,2-다이메틸-1H-인돌-3-카복실산 메틸아마이드
Figure 112004058648346-pct00170
상기 실시예 1에 기재된 방법으로, 실시예 9(d)에서 제조된 (7-클로로-티에노[3,2-b]피리딘-2-일)-(3-하이드록시-아제티딘-1-일)-메탄온을 실시예 16(e)에서 제조된 6-하이드록시-1,2-다이메틸-1H-인돌-3-카복실산 메틸아마이드 및 Cs2CO3과 반응시켜 표제 화합물을 수득하였다:
Figure 112004058648346-pct00171
실시예 31(a): 7-클로로-N-(2-하이드록시에틸)-N-메틸티에노[3,2-b]피리딘-2-카복사마이드
Figure 112004058648346-pct00172
상기 실시예 9(d)에 기재된 방법으로, 리튬 7-클로로-티에노[3,2-b]피리딘-2-카복실레이트(1.0g, 4.68mmole)를 티오닐 클로라이드로 처리하고 생성된 아실 클로라이드를 2-(메틸아미노)에탄올(0.414ml, 5.15mmole) 및 Et3N(0.718ml, 5.15mmole)과 반응시켜 엷은 갈색 고체(0.624g, 49% 수율)를 수득하였다:
Figure 112004058648346-pct00173
실시예 31(b): N-(2-{[t-부틸(다이메틸)실릴]옥시}에틸)-7-클로로-N-메틸티에노[3,2-b]피리딘-2-카복사마이드
Figure 112004058648346-pct00174
상기 실시예 3(b)에 기재된 방법으로, 실시예 31(a)에서 제조된 7-클로로-N-(2-하이드록시에틸)-N-메틸티에노[3,2-b]피리딘-2-카복사마이드(1.27g, 4.68mmole), t-부틸다이메틸실릴 클로라이드(0.705g, 4.68mmole) 및 Et3N(0.718ml, 4.68mmole)으로부터 오랜지색 오일(1.40g, 78%)을 수득하였다:
Figure 112004058648346-pct00175
실시예 31: N-({1,2-다이메틸-3-[(메틸아미노)카보닐]-1H-인덴-6-일}옥시)-N-(2-하이드록시에틸)-N-메틸티에노[3,2-b]피리딘-2-카복사마이드
Figure 112004058648346-pct00176
상기 실시예 1에 기재된 방법으로, 실시예 31(b)에서 제조된 N-(2-{[t-부틸(다이메틸)실릴]옥시}에틸)-7-클로로-N-메틸티에노[3,2-b]피리딘-2-카복사마이드(0.133g, 0.35mmole)를 실시예 16(e)에서 제조된 6-하이드록시-N,1,2-트라이메틸-1H-인돌-3-카복사마이드(0.76g, 0.35mmole) 및 Cs2CO3(0.114g, 0.35mmole)과 반응시켜 N(2-{[t-부틸(다이메틸)실릴]옥시}에틸)-7-({1,2-다이메틸-3-[(메틸아미노)카보닐]-1H-인돌-6-일}옥시)-N-메틸티에노[3,2-b]피리딘-2-카복사마이드 및 7-({1, 2-다이메틸-3-[(메틸아미노)카보닐]-1H-인덴-6-일}옥시)-N-(2-하이드록시에틸)-N-메틸티에노[3,2-b]피리딘-2-카복사마이드의 혼합물을 수득하고 THF(10ml)에 용해한 다음 TBAF(0.7ml)로 2시간동안 처리하였다. 반응 혼합물을 H20로 급냉하고 CH2Cl2(50x2ml) 및 H20(50ml)에 분배하였다. 합한 유기 층을 MgS04 로 건조하고 농축하였다. 잔류물을 플래시 칼럼 크로마토그래피(CH2Cl2 중의 5 내지 8% CH30H로 용출)로 정제하여 회백색 고체(0.064g, 41% 수율)를 수득하였다:
Figure 112004058648346-pct00177
실시예 32(a): 7-클로로-N-[3-(다이메틸아미노)프로필]-N-메틸티에노[3,2-b]피리딘-2-카복사마이드
Figure 112004058648346-pct00178
상기 실시예 9(d)에 기재된 방법으로, 7-클로로-티에노[3,2-b]피리딘-2-카복실산(1.0g, 4.68mmole), SOCl2(10ml), N,N,N-트라이메틸프로판-1,3-다이아민(0.868ml, 4.68mmole) 및 Et3N(1.96ml, 14.04mmole)으로부터 백색 포말(1.07g, 77%)을 수득하였다:
Figure 112004058648346-pct00179
실시예 32: N-[3-(다이메틸아미노)프로필]-7-({1,2-다이메틸-3-[(메틸아미노)카보 닐]-1H-인돌-6-일}옥시)-N-메틸티에노[3,2-b]피리딘-2-카복사마이드
Figure 112004058648346-pct00180
상기 실시예 1에 기재된 방법으로, 실시예 32(a)에서 제조된 7-클로로-N-[3-(다이메틸아미노)프로필]-N-메틸티에노[3,2-b]피리딘-2-카복사마이드(0.095g, 0.32mmole)를 실시예 16(e)에서 제조된 6-하이드록시-N,1,2-트라이메틸-1H-인돌-3-카복사마이드(0.070g, 0.32mmole) 및 Cs2CO3(0.104g, 0.32mmole)과 반응시켜 백색 고체(0.098g, 62%)를 수득하였다:
Figure 112004058648346-pct00181
실시예 33(a): 7-클로로-N,N-다이메틸티에노[3,2-b]피리딘-2-카복사마이드
Figure 112004058648346-pct00182
상기 실시예 9(d)에 기재된 방법으로, THF(1.60ml, 3.20mmole) 및 Et3N(0.447ml, 3.20mmole) 중의 7-클로로-티에노[3,2-b]피리딘-2-카복실산(0.57g, 2.67mmole), SOCl2(5ml) 및 2.0M N,N-다이메틸아민으로부터 갈색 고체(0.54g, 84%) 를 수득하였다:
Figure 112004058648346-pct00183
실시예 33: 7-({1,2-다이메틸-3-[(메틸아미노)카보닐]-1H-인돌-6-일}옥시)-N,N-다이메틸티에노[3,2-b]피리딘-2-카복사마이드
Figure 112004058648346-pct00184
상기 실시예 1에 기재된 방법으로, 실시예 33(a)에서 제조된 7-클로로-N,N-다이메틸티에노[3,2-b]피리딘-2-카복사마이드(0.077g, 0.32mmole)를 실시예 16(e)에서 제조된 6-하이드록시-N,1,2-트라이메틸-1H-인돌-3-카복사마이드(0.070g, 0.32mmole) 및 Cs2CO3(0.104g, 0.32mmole)과 반응시켜 엷은 황색 고체(0. 098g, 73%)를 수득하였다:
Figure 112004058648346-pct00185
실시예 34(a): 벤질(3R)-3-[(t-부톡시카보닐)(메틸)아미노]피롤리딘-1-카복실레이트
Figure 112004058648346-pct00186
Boc2O(1.26g, 5.78mmole) 및 DMAP(6.4mg, 0.053mmole)을 t-부틸 메틸[(3R)-피롤리딘-3-일]카바메이트(1.0g, 5.26mmole) 용액에 가하였다. 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반한 다음 CH2Cl2(2x100ml)와 H20(100ml)에 분배하였다. 합한 유기 층을 MgS04로 건조하고 농축하였다. 잔류물을 플래시 칼럼 크로마토그래피(CH2Cl2 중의 1 내지 2% CH30H로 용출)로 정제하여 엷은 황색 오일(1.51g, 99%)을 수득하였다:
Figure 112004058648346-pct00187
실시예 34(b): t-부틸 메틸[(3R)-피롤리딘-3-일]카바메이트
Figure 112004058648346-pct00188
MeOH(10ml) 중의 실시예 34(a)에서 제조된 벤질(3R)-3-[(t-부톡시카보닐)(메틸)아미노]피롤리딘-1-카복실레이트(1.5g, 5.17mmole) 교반 용액에 탄소 상 Pd(OH)2(150mg)을 가하였다. 반응 혼합물을 H2의 1기압하에서 밤새 셀라이트를 통하여 여과하고 진공 농축하였다. 수득된 잔류물을 추가의 정제 없이 다음 반응에 직접 사용하였다:
Figure 112004058648346-pct00189
실시예 34(c): t-부틸(3R)-1-[(7-클로로-티에노[3,2-b]피리딘-2-일)카보닐]피롤리 딘-3-일(메틸)카바메이트
Figure 112004058648346-pct00190
상기 실시예 9(d)에 기재된 방법으로, 7-클로로-티에노[3,2-b]피리딘-2-카복실산(1.05g, 4.94mmole), SOCl2(10ml), 실시예 34(b)에서 제조된 t-부틸 메틸[(3R)-피롤리딘-3-일]카바메이트(0.989g, 4.94mmole) 및 Et3N(0.689ml, 4.94mmole)로부터 갈색 오일(0. 723g, 0. 30%)을 수득하였다:
Figure 112004058648346-pct00191
실시예 34: t-부틸-(3R)-1-{[7-{(1,2-다이메틸-3-[(메틸아미노)카보닐]-1H-인돌-6-일}옥시)티에노[3,2-b]피리딘-2-일]카보닐}피롤리딘-3-일(메틸)카바메이트
Figure 112004058648346-pct00192
상기 실시예 1에 기재된 방법으로, 실시예 34(c)에서 제조된 t-부틸(3R)-1-[(7-클로로-티에노[3,2-b]피리딘-2-일)카보닐]피롤리딘-3-일(메틸)카바메이트(0.181g, 0.46mmole)를 실시예 16(e)에서 제조된 6-하이드록시-N,1,2-트라이메틸-1H-인 돌-3-카복사마이드(0.10g, 0.46mmole) 및 Cs2CO3(0. 149g, 0.46mmole)과 반응시켜 황색 고체(0.105g, 40%)를 수득하였다:
Figure 112004058648346-pct00193
실시예 35: 1,2-다이메틸-6-[2-(3-메틸아미노-피롤리딘-1-카보닐)티에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시]-1H-인돌-3-카복실산 메틸아마이드
Figure 112004058648346-pct00194
4N 1,4-다이옥산(1.0ml) 중의 HCl을 1,4-다이옥산(5ml) 중의 실시예 34에서 제조된 t-부틸(3R)-1-{[7-({1,2-다이메틸-3-[(메틸아미노)카보닐]-1H-인돌-6-일}옥시)티에노[3,2-b]피리딘-2-일]카보닐}피롤리딘-3-일(메틸)카바메이트(0.090g, 0.16mmole) 용액에 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간동안 교반한 다음 진공 농축하였다. 잔류물을 역상 크로마토그래피(H20 중의 10 내지 60% CH3CN으로 용 출)로 정제하여 백색 고체(0.020g, 26%)를 수득하였다:
Figure 112004058648346-pct00195
실시예 36: 6-[2-(3,4-다이메톡시-피롤리딘-1-카보닐)티에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시]-1,2-다이메틸-1H-인돌-3-카복실산 메틸아마이드
Figure 112004058648346-pct00196
상기 실시예 1에 기재된 방법으로, 실시예 5(d)에서 제조된 7-클로로-2-{[(3R, 4S)-3,4-다이메톡시피롤리딘-1-일]카보닐}티에노[3,2-b]피리딘(0.152g, 0.47mmole)을 실시예 16(e)에서 제조된 6-하이드록시-N,1,2-트라이메틸-1H-인돌-3-카복사마이드(0.102g, 0.47mmole) 및 Cs2CO3(0.153g, 0.47mmole)과 반응시켜 회백색 고체(0. 093g, 39%)를 수득하였다:
Figure 112004058648346-pct00197
실시예 37: 6-[2-(3,4-다이하이드록시-피롤리딘-1-카보닐)티에노[3,2-b]피리딘-7- 일옥시]-1,2-다이메틸-1H-인돌-3-카복실산 메틸아마이드
Figure 112004058648346-pct00198
상기 실시예 1(d)에 기재된 방법으로, 실시예 36에서 제조된 6-[(2-{[(3R,4S)-3,4-다이메톡시피롤리딘-1-일]카보닐}티에노[3,2-b]피리딘-7-일)옥시]-1,2-다이메틸-1H-인돌-3-카복실산 메틸아마이드(0.065g, 0.13mmole)를 1.0M CH2Cl2(0.070ml, 0.77mmole) 중의 BBr3으로 처리하여 백색 고체(0.017g, 33%)를 수득하였다:
Figure 112004058648346-pct00199
실시예 38(a): 7-클로로-2-피리딘-4-일티에노[3,2-b]피리딘
Figure 112004058648346-pct00200
테트라키스(트라이페닐포스핀) 팔라듐(54mg, 0.05mmole)을 DMF(5ml) 중의 4-(트라이부틸스테닐)피리딘(0.432g, 1.17mmole) 및 7-클로로-2-요오도티에노[3, 2-b]피리딘(0.347g, 1.17mmole)의 용액에 가하였다. 반응 혼합물을 3시간동안 가열 환류하고 실온으로 식혔다. 혼합물을 여과하고 CH2Cl2로 세척한 다음 H2O(50ml) 와 CH2Cl2(2x50ml)에 분배하였다. 합한 유기 층을 MgSO4을 통하여 건조하고 농축하였다. 잔류물을 플래시 칼럼 크로마토그래피(헥세인 중의 30 내지 60% EtOAc으로 용출)로 정제하여 엷은 황색 고체(0.103g, 36%)를 수득하였다:
Figure 112004058648346-pct00201
실시예 38: 1,2-다이메틸-6-(2-피리딘-4-일티에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시)-1H-인돌-3-카복실산 메틸아마이드
Figure 112004058648346-pct00202
상기 실시예 1에 기재된 방법으로, 실시예 38(a)에서 제조된 7-클로로-2-피리딘-4-일티에노[3,2-b]피리딘(0.103g, 0.42mmole)을 실시예 16(e)에서 제조된 6-하이드록시-N,1,2-트라이메틸-1H-인돌-3-카복사마이드(0.070g, 0.32mmole) 및 Cs2CO3(0.104g, 0.32mmole)과 반응시켜 회백색 고체(0.055g, 31%)를 수득하였다:
Figure 112004058648346-pct00203
실시예 39(a): 7-클로로-2-(트라이메틸스테닐)티에노[3, 2-b]피리딘
Figure 112004058648346-pct00204
테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(238mg, 0.2mmole)을 1,4-다이옥산(20ml) 중의 헥사메틸다이스테네인(1.68g, 5.1mmole) 및 7-클로로-2-요오도티에노[3,2-b]피리딘(1.52g, 5.1mmole)의 용액에 가하였다. 반응 혼합물을 110℃에서 3시간동안 교반하였다. 실온으로 식힌 후, 혼합물을 여과하고 CH2Cl2로 세척하고 H20(100ml)와 CH2Cl2(2x100ml)에 분배하였다. 합한 유기 층을 MgSO4 로 건조하고 농축하였다. 잔류물을 플래시 칼럼 크로마토그래피(헥세인 중의 10 내지 15% EtOAc로 용출)로 정제하여 오랜지색 고체(1.09g, 63%)를 수득하였다:
Figure 112004058648346-pct00205
실시예 39(b): 7-클로로-2-피리미딘-5-일티에노[3,2-b]피리딘
Figure 112004058648346-pct00206
테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(17mg)을 톨루엔(10ml) 중의 5-브로모피리미딘(0.057g, 0.36mmole) 및 상기 실시예 39(a)에서 제조된 7-클로로-2-(트라이메틸스테닐)티에노[3,2-b]피리딘(0.119g, 0.36mmole)의 용액에 가하였다. 반응 혼합물을 90℃에서 밤새 교반하였다. 실온으로 식힌 후 혼합물을 여과하고 CH2Cl2로 세척하고 H20(20ml)와 CH2Cl2(2x20ml)에 분배하였다. 합한 유기 층을 MgSO 4로 건조하고 농축하였다. 잔류물을 플래시 칼럼 크로마토그래피(CH2Cl2 중의 0 내지 1% MeOH로 용출)로 정제하여 백색 고체(0.045g, 51%)를 수득하였다:
Figure 112004058648346-pct00207
실시예 39: 1,2-다이메틸-6-(2-피리미딘-5-일티에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시)-1H-인돌-3-카복실산 메틸아마이드
Figure 112004058648346-pct00208
상기 실시예 1에 기재된 방법으로, 실시예 39(b)에서 제조된 7-클로로-2-피리미딘-5-일티에노[3,2-b]피리딘(0.045g, 0.18mmole)을 실시예 16(e)에서 제조된 6-하이드록시-N,1,2-트라이메틸-1H-인돌-3-카복사마이드(0.040g, 0.18mmole) 및 Cs2CO3(0. 059g, 0.18mmole)과 반응시켜 회백색 고체(0. 018g, 23%)를 수득하였다:
Figure 112004058648346-pct00209
실시예 40(a): 2-[2-(7-클로로-티에노[3,2-b]피리딘-2-일)-1,3-티아졸-4-일]프로판-2-올
Figure 112004058648346-pct00210
PC10795A, A 부분, 실시예 27에 개시된 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 40: 6-{2-[4-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)-티아졸-2-일]티에노[3,2-b]피리딘 -7-일옥시}-1,2-다이메틸-1H-인돌-3-카복실산 메틸아마이드
Figure 112004058648346-pct00211
상기 실시예 1에 기재된 방법으로, 실시예 40(a)에서 제조된 2-[2-(7-클로로-티에노[3,2-b]피리딘-2-일)-1,3-티아졸-4-일]프로판-2-올(0.099g, 0.32mmole)을 실시예 16(e)에서 제조된 6-하이드록시-N,1,2-트라이메틸-1H-인돌-3-카복사마이드 (0.071g, 0.32mmole) 및 Cs2CO3(0.106g, 0.32mmole)과 반응시켜 황색 고체(0. 116g, 73%)를 수득하였다:
Figure 112004058648346-pct00212
실시예 41(a): 7-클로로-2-(1,3-티아졸-2-일)티에노[3,2-b]피리딘
Figure 112004058648346-pct00213
상기 실시예 39(b)에 기재된 방법으로, 실시예 39(a)에서 제조된 7-클로로-2-(트라이메틸스테닐)티에노[3,2-b]피리딘(0.140g, 0.42mmole)과 2-브로모-1,3-티아졸(0.038ml, 0.42mmole) 및 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0.019g)을 커플링시켜 황색 고체(0.049g, 46%)를 수득하였다:
Figure 112004058648346-pct00214
실시예 41: 1,2-다이메틸-6-(2-티아졸-2-일티에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시)-1H-인돌-3-카복실산 메틸아마이드
Figure 112004058648346-pct00215
상기 실시예 1에 기재된 방법으로, 실시예 41(a)에서 제조된 7-클로로-2-(1,3-티아졸-2-일)티에노[3,2-b]피리딘(0.049g, 0.19mmole)을 실시예 16(e)에서 제조된 6-하이드록시-N,1,2-트라이메틸-1H-인돌-3-카복사마이드(0.043g, 0.19mmole) 및 Cs2CO3(0.062g, 0.19mmole)과 반응시켜 회백색 고체(0.050g, 60%)를 수득하였다:
Figure 112004058648346-pct00216
실시예 42(a): 7-클로로-2-피리딘-2-일티에노[3,2-b]피리딘
Figure 112004058648346-pct00217
상기 실시예 39(b)에 기재된 방법으로, 실시예 39(a)에서 제조된 7-클로로-2-(트라이메틸스테닐)티에노[3,2-b]피리딘(0.255g, 0.77mmole)을 촉매로서 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)(0.036g)을 사용하여 2-브로모피리딘(0.121g, 0.77mmole)과 반응시켜 백색 고체(0.058g, 31%)를 수득하였다:
Figure 112004058648346-pct00218
실시예 42: 1,2-다이메틸-6-(2-피리딘-2-일티에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시)-1H-인돌-3-카복실산 메틸아마이드
Figure 112004058648346-pct00219
상기 실시예 1에 기재된 방법으로, 실시예 42(a)에서 제조된 7-클로로-2-피리딘-2-일티에노[3,2-b]피리딘(0.100g, 0.41mmole)을 실시예 16(e)에서 제조된 6-하이드록시-N,1,2-트라이메틸-1H-인돌-3-카복사마이드(0.089g, 0.41mmole) 및 Cs2CO3(0. 134g, 0.41mmole)과 반응시켜 회백색 고체(0. 048g, 27%)를 수득하였다:
Figure 112004058648346-pct00220
실시예 43(a): 2-(7-클로로-티에노[3,2-b]피리딘-2-일)-1,3-티아졸e-4-카복실산
Figure 112004058648346-pct00221
EtOAc(5ml) 중의 PC10795A, A 분분, 실시예 26에 개시된 방법으로 제조된 메 틸 2-(7-클로로-티에노[3,2-b]피리딘-2-일)-1,3-티아졸-4-카복실레이트(0.200g, 0.62mmole)의 용액에 1N NaOH 수용액(1.85ml, 1.85mmole)을 가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 1시간동안 교반하고 실온으로 식히고 H20(10ml)으로 희석한 다음 1N HCl을 사용하여 pH 2 이하로 산성화하였다. 생성된 용액을 CH2Cl2(5x10ml) 중의 10% MeOH로 추출하고 MgSO4를 통하여 건조한 다음 농축하고 진공 건조하여 황색 고체(0.181g, 98%)를 수득하였다:
Figure 112004058648346-pct00222
실시예 43(b): 2-(7-클로로-티에노[3,2-b]피리딘-2-일)-N-메틸-1,3-티아졸-4-카복사마이드
Figure 112004058648346-pct00223
0℃에서 식힌 CH2Cl2 중의 실시예 43(a)에서 제조된 2-(7-클로로-티에노[3,2-b]피리딘-2-일)-1,3-티아졸-4-카복실산(0.123g, 0.41mmole) 용액에 CH2Cl2(0.520ml, 1.04mmole) 중의 2.0M 옥사릴 클로라이드 및 DMF(2방울)을 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간동안 교반하고 농축한 다음 건조하였다. 잔류물을 CH2Cl2(10ml)에 용해시키고, CH2Cl2(0.250ml, 0.492mmole) 중의 2.0M 메틸아민을 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간동안 교반한 다음, H2O(100ml)와 CH2Cl2(2x100ml)에 분배하였다. 합한 유기 층을 MgSO4로 건조하고 농축하였다. 잔류물을 플래시 칼럼 크로마토그래피(CH2Cl2 중의 2 내지 8% CH30H로 용출)로 정제하여 황색 고체(0.116g, 91%)를 수득하였다.
Figure 112004058648346-pct00224
실시예 43: 1,2-다이메틸-6-[2-(4-메틸카바모일-티아졸-2-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시]-1H-인돌-3-카복실산 메틸아마이드
Figure 112004058648346-pct00225
상기 실시예 1에 기재된 방법으로, 실시예 43(b)에서 제조된 2-(7-클로로-티에노[3,2-b]피리딘-2-일)-N-메틸-1,3-티아졸-4-카복사마이드(0.125g, 0.403mmole)를 실시예 16(e)에서 제조된 6-하이드록시-1,2-다이메틸-1H-인돌-3-카복실산 메틸아마이드(0.092g, 0.403mmole) 및 Cs2CO3(0.137g, 0.42mmole)과 반응시켜 회백색 고체(0.015g, 9%)를 수득하였다:
Figure 112004058648346-pct00226
실시예 44(a): t-부틸 피롤리딘-3-일메틸카바메이트
Figure 112004058648346-pct00227
EtOAc(100ml) 중의 t-부틸(1-벤질피롤리딘-3-일)메틸카바메이트(3.0g, 10.33mmole) 용액에 탄소상 Pd(OH)2(0.3g)를 가하였다. 혼합물을 H2 기구하의 실온에서 3시간동안 교반하고 셀라이트를 통해 여과시켰다. 여과물을 농축하여 무색 오일(1.87g, 90%)을 수득하였다:
실시예 44(b): t-부틸{1-[(7-클로로-티에노[3,2-b]피리딘-2-일)카보닐]피롤리딘-3-일}메틸카바메이트
Figure 112004058648346-pct00228
상기 실시예 9(d)에 기재된 방법으로, 7-클로로-티에노[3,2-b]피리딘-2-카복실산 리튬 염(2.27g, 10.33mmole), SOCl2(10ml), 실시예 44(a)에서 제조된 t-부틸 피롤리딘-3-일메틸카바메이트(2.07g, 10.33mmole) 및 Et3N(1.44ml, 10.33mmole)으로부터 황색 고체(2.44g, 60%)를 수득하였다:
Figure 112004058648346-pct00229
실시예 44: t-부틸(1-{[7-({1,2-다이메틸-3-[(메틸아미노)카보닐]-1H-인돌-6-일}옥 시)티에노[3,2-b]피리딘-2-일]카보닐}피롤리딘-3-일)메틸카바메이트
Figure 112004058648346-pct00230
상기 실시예 1에 기재된 방법으로, 실시예 44(b)에서 제조된 t-부틸(1-[(7-클로로-티에노[3,2-b]피리딘-2-일)카보닐]피롤리딘-3-일}메틸카바메이트(0.206g, 0.52mmole)를 실시예 16(e)에서 제조된 6-하이드록시-N,1,2-트라이메틸-1H-인돌-3-카복사마이드(0.113g, 0.52mmole) 및 Cs2CO3(0.169g, 0.52mmole)과 반응시켜 회백색 고체(0.168g, 56%)를 수득하였다:
Figure 112004058648346-pct00231
실시예 45: 6-[2-(3-아미노메틸-피롤리딘-1-카보닐)티에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시]-1,2-다이메틸-1H-인돌-3-카복실산 메틸아마이드
Figure 112004058648346-pct00232
트라이플루오로아세트산(1ml)을 실시예 44에서 제조된 t-부틸(1-{[7-({1, 2-다이메틸-3-[(메틸아미노)카보닐]-1H-인돌-6-일}옥시)티에노[3,2-b]피리딘-2-일]카보닐}피롤리딘-3-일)메틸 카바메이트(0.148g, 0.26mmole) 교반 용액에 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 15분동안 교반한 다음 농축하였다. 잔류물을 Et2O으로 분쇄하고 여과하여 황색 고체(0. 050g, 40%)를 수득하였다:
Figure 112004058648346-pct00233
실시예 46(a): N-({1-[(7-클로로-티에노[3,2-b]피리딘-2-일)카보닐]피롤리딘-3-일}메틸)-N-메틸아민
Figure 112004058648346-pct00234
0℃에서 NaH(0.033g, 0.82mmole) 및 CH3I(0.064ml, 1.02mmole)을 THF 중의 실시예 43에서 제조된 t-부틸{1-[(7-클로로-티에노[3,2-b]피리딘-2-일)카보닐]피롤리딘-3-일}메틸카바메이트(0.271g, 0.68mmole)의 용액에 가하였다. 반응 혼합물을 교반하고 실온으로 밤새 승온한 다음 H20(50ml)와 EtOAc(2x50ml)에 분배하였다. 합한 유기 층을 MgSO4로 건조하고 농축하였다. 잔류물을 플래시 칼럼 크로마토그래피(CH2Cl2 중의 0 내지 2% CH30H로 용출)로 정제하여 황색 고체(0.283g, 82%)를 수득 하였다:
Figure 112004058648346-pct00235
실시예 46: 1,2-다이메틸-6-[2-(3-메틸아미노메틸-피롤리딘-1-카보닐)티에노[3, 2-b]피리딘-7-일옥시]-1H-인돌-3-카복실산 메틸아마이드
Figure 112004058648346-pct00236
상기 실시예 1에 기재된 방법으로, 실시예 46(a)에서 제조된 N-({1-[(7-클로로-티에노[3,2-b]피리딘-2-일)카보닐]피롤리딘-3-일}메틸)-N-메틸아민(0.115g, 0.41mmole)을 실시예 16(e)에서 제조된 6-하이드록시-N,1,2-트라이메틸-1H-인돌-3-카복사마이드(0. 090g, 0.41mmole) 및 Cs2CO3(0. 147g, 0.41mmole)과 반응시켜 회백색 고체(0.110g, 54%)를 수득하였다:
Figure 112004058648346-pct00237
실시예 47(a): 메틸 N-[(7-클로로-티에노[3,2-b]피리딘-2-일)카보닐]-L-세리네이트
Figure 112004058648346-pct00238
상기 실시예 9(d)에 기재된 방법으로, 리튬 7-클로로-티에노[3,2-b]피리딘- 2-카복실산(2.69g, 12.25mmole), SOCl2(10ml), L-세린 메틸 에스터 하이드로클로라이드(2.86g, 18.4mmole) 및 Et3N(5.12ml, 37.7mmole)으로부터 백색 고체(2. 09g, 54%)를 수득하였다:
Figure 112004058648346-pct00239
실시예 47(b): 2-[2-(7-클로로-티에노[3,2-b]피리딘-2-일)-4,5-다이하이드로-1,3-옥사졸-4-일]프로판-2-올
Figure 112004058648346-pct00240
바제스(burgess) 시약(0.606g, 2.54mmole)을 THF(10ml) 중의 실시예 47(a)에서 제조된 메틸 N-[(7-클로로-티에노[3,2-b]피리딘-2-일)카보닐]-L-세리네이트(0.728g, 2.31mmole) 교반 용액에 가하였다. 반응 혼합물을 2시간동안 가열 환류한 다음 MeOH(1ml)로 급냉하고 포화 H20(30ml)와 EtOAc(2x30ml)에 분배하였다. 합한 유기 층을 MgSO4로 건조하고 농축하였다. 잔류물을 플래시 칼럼 크로마토그래피(헥세인 중의 20-60% EtOAc로 용출)로 정제하여 백색 고체(0.314g, 46%)를 수득하였다:
Figure 112004058648346-pct00241
실시예 47(c): 메틸 2-(7-클로로-티에노[3,2-b]피리딘-2-일)-1,3-옥사졸-4-카복실 레이트
Figure 112004058648346-pct00242
MnO2(0.628mg)를 벤젠(15ml) 중의 실시예 47(a)에서 제조된 2-[2-(7-클로로-티에노[3,2-b]피리딘-2-일)-4,5-다이하이드로-1,3-옥사졸-4-일]프로판-2-올(0.314g, 1.06mmole) 교반 용액에 가하였다. 반응 혼합물을 2시간동안 가열 환류한 다음 셀라이트를 통하여 여과하였다. 여과물을 농축하고 잔류물을 플래시 칼럼 크로마토그래피(헥세인 중의 10 내지 60% EtOAc로 용출)로 정제하여 백색 고체(0.220g, 71%)를 수득하였다:
Figure 112004058648346-pct00243
실시예 47(d): 2-[2-(7-클로로-티에노[3,2-b]피리딘-2-일)-1,3-옥사졸-4-일]프로판-2-올
Figure 112004058648346-pct00244
0℃에서 MeMgBr(0.483ml, 1.45mmole)을 THF(10ml) 중의 실시예 47(c)에서 제조된 메틸 2-(7-클로로-티에노[3,2-b]피리딘-2-일)-1,3-옥사졸-4-카복실레이트 (0.171g, 0.58mmole) 용액에 가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1시간동안 교반한 다음 포화 NH4Cl(1ml)로 급냉시킨 후 포화 NaHC03(20ml)과 EtOAc(2x20ml)에 분배하 였다. 합한 유기 층을 MgSO4로 건조하고 농축하였다. 잔류물을 플래시 칼럼 크로마토그래피(EtOAc 및 CH2Cl2(1:1) 중의 0 내지 2% CH30H로 용출)로 정제하여 회백색 고체(0.070g, 41%)를 수득하였다:
Figure 112004058648346-pct00245
실시예 47: 6-{2-[4-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)-옥사졸-2-일]티에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시}-1,2-다이메틸-1H-인돌-3-카복실산 메틸아마이드
Figure 112004058648346-pct00246
상기 실시예 1에 기재된 방법으로, 실시예 47(d)에서 제조된 2-[2-(7-클로로-티에노[3,2-b]피리딘-2-일)-1,3-옥사졸-4-일]프로판-2-올(0.068g, 0.23mmole)을 실시예 16(e)에서 제조된 6-하이드록시-N,1,2-트라이메틸-1H-인돌-3-카복사마이드(0.051g, 0.23mmole) 및 Cs2CO3(0.081g, 0.23mmole)과 반응시켜 황색 고체(0.046g, 42%)를 수득하였다:
Figure 112004058648346-pct00247
실시예 48(a): 7-클로로-2-(5-메톡시피리딘-2-일)티에노[3,2-b]피리딘
Figure 112004058648346-pct00248
상기 실시예 39(b)에 기재된 방법으로, 실시예 39(a)에서 제조된 7-클로로-2-(트라이메틸스테닐)티에노[3,2-b]피리딘(0.214g, 0.64mmole)을 촉매로서 테트라키스(트라이페닐포스핀) 팔라듐(0)(30mg)을 사용하여 2-요오도-5-메톡시피리딘(0.152g, 0.64mmole)과 커플링시켜 황색 고체(0.060g, 34%)를 수득하였다:
Figure 112004058648346-pct00249
실시예 48: 6-[2-(5-메톡시-피리딘-2-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시]-1,2-다이메틸-1H-인돌-3-카복실산 메틸아마이드
Figure 112004058648346-pct00250
상기 실시예 1에 기재된 방법으로, 실시예 48(a)에서 제조된 7-클로로-2-(5-메톡시피리딘-2-일)티에노[3,2-b]피리딘(0.058g, 0.21mmole)을 실시예 16(e)에서 제조된 6-하이드록시-N,1,2-트라이메틸-1H-인돌-3-카복사마이드(0.046g, 0.21mmole) 및 Cs2CO3(0.068g, 0.21mmole)과 반응시켜 엷은 황색 고체(0. 014g, 15%)를 수득하였다:
Figure 112004058648346-pct00251
실시예 49(a): 7-클로로-2-(6-메톡시피리딘-2-일)티에노[3,2-b]피리딘
Figure 112004058648346-pct00252
상기 실시예 39(b)에 기재된 방법으로, 실시예 39(a)에서 제조된 7-클로로-2-(트라이메틸스테닐)티에노[3,2-b]피리딘(0.478g, 1.44mmole)을 촉매로서 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)(67mg)을 사용하여 2-브로모-6-메톡시피리딘(0.177ml, 1.44mmole)과 커플링시켜 엷은 황색 고체(0. 249g, 63%)를 수득하였다:
Figure 112004058648346-pct00253
실시예 49: 6-[2-(6-메톡시-피리딘-2-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시]-1,2-다이메틸-1H-인돌-3-카복실산 메틸아마이드
Figure 112004058648346-pct00254
상기 실시예 1에 기재된 방법으로, 실시예 49(a)에서 제조된 7-클로로-2-(6- 메톡시피리딘-2-일)티에노[3,2-b]피리딘(0.093g, 0.34mmole)을 실시예 16(e)에서 제조된 6-하이드록시-N,1,2-트라이메틸-1H-인돌-3-카복사마이드(0.074g, 0.34mmole) 및 Cs2CO3(0.1119, 0.34mmole)과 반응시켜 백색 고체(0.029g, 19%)를 수득하였다:
Figure 112004058648346-pct00255
실시예 50(a): 7-클로로-2-피리미딘-2-일티에노[3,2-b]피리딘
Figure 112004058648346-pct00256
상기 실시예 39(b)에 기재된 방법으로, 실시예 39(a)에서 제조된 7-클로로-2-(트라이메틸스테닐)티에노[3,2-b]피리딘(0. 218g, 0.66mmole)을 촉매로서 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)(31mg)을 사용하여 2-브로모피리미딘(0.104g, 0.66mmole)과 커플링시켜 백색 고체(0. 066g, 40%)를 수득하였다:
Figure 112004058648346-pct00257
실시예 50: 1,2-다이메틸-6-(2-피리미딘-2-일티에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시)-1H-인 돌-3-카복실산 메틸아마이드
Figure 112004058648346-pct00258
상기 실시예 1에 기재된 방법으로, 실시예 50(a)에서 제조된 7-클로로-2-피리미딘-2-일티에노[3,2-b]피리딘(0.066g, 0.23mmole)을 실시예 16(e)에서 제조된 6-하이드록시-N,1,2-트라이메틸-1H-인돌-3-카복사마이드(0.050g, 0.23mmole) 및 Cs2CO3(0.075g, 0.23mmole)과 반응시켜 백색 고체(0. 041g, 41 %)를 수득하였다:
Figure 112004058648346-pct00259
실시예 51(a): 1-(7-클로로-티에노[3,2-b]피리딘-2-일)프로판-1-온
Figure 112004058648346-pct00260
-78℃에서 헥세인(0.619ml, 1.55mmole) 중의 2.5 M nBuLi을 THF(5ml) 중의 7-클로로-티에노[3,2-b]피리딘(0.250g, 1.47mmole) 용액에 가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 30분동안 교반한 다음 프로판노일올 클로라이드(0.162ml, 1.76mmole)를 가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 교반하고 0℃로 천천히 승온시키고 H2O(10ml)로 급냉시킨 다음 EtOAc(2x10ml)로 추출하였다. 유기 층을 MgSO4로 건조하고 농축하였다. 잔류물을 플래시 칼럼 크로마토그래피(헥세인 중 10 내지 70% EtOAc로 용출)로 정제하여 회백색 고체(0.084g, 25%)를 수득하였다:
Figure 112004058648346-pct00261
실시예 51: 1,2-다이메틸-6-(2-프로피오닐티에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시)-1H-인돌-3-카복실산 메틸아마이드
Figure 112004058648346-pct00262
상기 실시예 1에 기재된 방법으로, 실시예 51(a)에서 제조된 1-(7-클로로-티에노[3,2-b]피리딘-2-일)프로판-1-온(0.062g, 0.28mmole)을 실시예 16(e)에서 제조된 6-하이드록시-N,1,2-트라이메틸-1H-인돌-3-카복사마이드(0.061g, 0.28mmole) 및 Cs2CO3(0.091g, 0.28mmole)과 반응시켜 회백색 고체(0.035g, 31%)를 수득하였다:
Figure 112004058648346-pct00263
실시예 52(a): 6-(7-클로로-티에노[3,2-b]피리딘-2-일)피리딘-2-카브알데히드
Figure 112004058648346-pct00264
상기 실시예 39(b)에 기재된 방법으로, 실시예 39(a)에서 제조된 7-클로로- 2-(트라이메틸스테닐)티에노[3,2-b]피리딘(0.707g, 2.17mmole)을 촉매로서 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)(100mg)를 사용하여 6-브로모피리딘-2-카브알데히드(0.396g, 2.17mmole)와 커플링시켜 백색 고체(0.161g, 27%)를 수득하였다:
Figure 112004058648346-pct00265
실시예 52(b): N-{(6-(7-클로로-티에노[3,2-b]피리딘-2-일)피리딘-2-일]메틸}-N,N -다이메틸아민
Figure 112004058648346-pct00266
THF(20ml) 중의 실시예 52(a)에서 제조된 6-(7-클로로-티에노[3,2-b]피리딘-2-일)피리딘-2-카브알데히드(0. 127g, 0.46mmole) 용액에 THF(1.5ml, 2.3mmole) 중의 2.0M 다이메틸아민, NaCNBH3(0.063g, 0.92mmole) 및 NaOAc(0.076g, 0.92mmole)를 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고 농축하였다. 잔류물을 플래시 칼럼 크로마토그래피(CHCl3 중의 2-10% CH30H로 용출)로 정제하여 황색 고체(0.086g, 61%)를 수득하였다:
Figure 112004058648346-pct00267
실시예 52: 6-[2-(6-다이메틸아미노메틸-피리딘-2-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일옥 시]-1,2-다이메틸-1H-인돌-3-카복실산 메틸아마이드
Figure 112004058648346-pct00268
상기 실시예 1에 기재된 방법으로, 실시예 52(b)에서 제조된 N-{[6-(7-클로로-티에노[3,2-b]피리딘-2-일)피리딘-2-일]메틸}-N,N-다이메틸아민(0.080g, 0.26mmole)을 실시예 16(e)에서 제조된 6-하이드록시-N,1,2-트라이메틸-1H-인돌-3-카복사마이드(0.058g, 0.26mmole) 및 Cs2CO3(0.085g, 0.26mmole)과 반응시켜 백색 고체(0.016g, 13%)를 수득하였다:
Figure 112004058648346-pct00269
실시예 53: 6-[2-((R)-3-하이드록시-피롤리딘-1-카보닐)티에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시]-1,2-다이메틸-1H-인돌-3-카복실산 사이클로프로필아마이드
Figure 112004058648346-pct00270
상기 실시예 1에 기재된 방법으로, 실시예 4(a)에서 제조된 (7-클로로-티에노[3,2-b]피리딘-2-일)-((R)-3-하이드록시-피롤리딘-1-일)-메탄온을 실시예 20(b)에서 제조된 6-하이드록시-1,2-다이메틸-1H-인돌-3-카복실산 사이클로프로필아마이 드 및 Cs2CO3과 반응시켜 표제 화합물을 제조하였다:
Figure 112004058648346-pct00271
실시예 54: N-사이클로프로필-6-[(2-{[(2S)-2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일]카보닐}티에노[3,2-b]피리딘-7-일)옥시]-1,2-다이메틸-1H-인돌-3-카복사마이드
Figure 112004058648346-pct00272
상기 실시예 1에 기재된 방법으로, 실시예 3(b)에서 제조된 {(2S)-1-[(7-클로로-티에노[3,2-b]피리딘-2-일)카보닐]피롤리딘-2-일}메탄올(0.107g, 0.345mmole)을 실시예 20(b)에서 제조된 N-사이클로프로필-6-하이드록시-1,2-다이메틸-1H-인돌-3-카복사마이드(0.055g, 0.23mmole) 및 Cs2CO3(0.073g, 0.23mmole)과 반응시켜 갈색 고체(0. 059g, 51 %)를 수득하였다:
Figure 112004058648346-pct00273
실시예 55(a): N-(사이클로프로필메틸)-6-메톡시-1,2-다이메틸-1H-인돌-3-카복사마 이드
Figure 112004058648346-pct00274
상기 실시예 9(d)에 기재된 방법으로, 실시예 16(c)에서 제조된 6-메톡시-1,2-다이메틸-1H-인돌-3-카복실산(0.80, 3.65mmole)과 SOCl2(0.799ml, 10.95mmole) 및 사이클로프로필메틸아민(0.38ml, 4.38mmole)으로부터 엷은 황색 고체(0.382g, 38%)를 수득하였다:
Figure 112004058648346-pct00275
실시예 55(b): N-(사이클로프로필메틸)-6-하이드록시-1,2-다이메틸-1H-인돌-3-카복사마이드
Figure 112004058648346-pct00276
상기 실시예 1(d)에 기재된 방법으로, 실시예 55(a)에서 제조된 N-(사이클로프로필메틸)-6-메톡시-1,2-다이메틸-1H-인돌-3-카복사마이드(0.38g, 1.4mmole)를 CH2Cl2(4.19ml, 4.19mmole) 중의 1.0M BBr3과 반응시켜 엷은 황색 고체(0.278g, 77%)를 수득하였다:
Figure 112004058648346-pct00277
실시예 55: N-(사이클로프로필메틸)-1,2-다이메틸-6-{(2-(1-메틸-1H-이미다졸-2- 일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일]옥시}-1H-인돌-3-카복사마이드
Figure 112004058648346-pct00278
상기 실시예 1에 기재된 방법으로, 실시예 1(e)에서 제조된 7-클로로-2-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)티에노[3,2-b]피리딘(0.76g, 0.32mmole)을 실시예 55(b)에서 제조된 6-하이드록시-N,1,2-트라이메틸-1H-인돌-3-카복사마이드(0.074g, 0.32mmole) 및 Cs2CO3(0.098g, 0.30 mmole)과 반응시켜 엷은 황색 고체(0. 060g, 40%)를 수득하였다:
Figure 112004058648346-pct00279
실시예 56: N-(사이클로프로필메틸)-6-[(2-{[(3R)-3-하이드록시피롤리딘-1-일]카보닐}티에노[3,2-b]피리딘-7-일)옥시]-1,2-다이메틸-1H-3-카복사마이드
Figure 112004058648346-pct00280
상기 실시예 1에 기재된 방법으로, 실시예 4(a)에서 제조된 (3R)-1-[(7-클로로-티에노[3,2-b]피리딘-2-일)카보닐]피롤리딘-3-올(0.083g, 0.29mmole)을 실시예 55(b)에서 제조된 6-하이드록시-N,1,2-트라이메틸-1H-인돌-3-카복사마이드 (0.075g, 0.29mmole) 및 Cs2CO3(0.094g, 0.29mmole)과 반응시켜 엷은 황색 고체(0.050g, 34%)를 수득하였다:
Figure 112004058648346-pct00281
실시예 57: 6-{2-[4-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)-티아졸-2-일]티에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시}-1,2-다이메틸-1H-인돌-3-카복실산 사이클로프로필메틸-아마이드
Figure 112004058648346-pct00282
상기 실시예 1에 기재된 방법으로, 실시예 40(a)에서 제조된 2-[2-(7-클로로-티에노[3,2-b]피리딘-2-일)-1,3-티아졸-4-일]프로판-2-올(0.102g, 0.33mmole)을 실시예 55(b)에서 제조된 N-(사이클로프로필메틸)-6-하이드록시-1,2-다이메틸-1H-인돌-3-카복사마이드(0.085g, 0.33mmole) 및 Cs2CO3(0.108g, 0.33mmole)과 반응시켜 표제 화합물을 제조하였다:
Figure 112004058648346-pct00283
실시예 58(a): 6-메톡시-1,2-다이메틸-1H-인돌-3-카복실산 프로필아마이드
Figure 112004058648346-pct00284
상기 실시예 9(d)에 기재된 방법으로, 실시예 16(c)에서 제조된 1,2-다이메틸-6-메톡시-1H-인돌-3-카복실산, 티오닐 클로라이드 및 프로필아민으로부터 표제 화합물을 제조하였다:
Figure 112004058648346-pct00285
실시예 58(b): 6-하이드록시-1,2-다이메틸-1H-인돌-3-카복실산 프로필아마이드
Figure 112004058648346-pct00286
상기 실시예 1(d)에 기재된 방법으로, 실시예 58(a)에서 제조된 6-메톡시-1,2-다이메틸-1H-인돌-3-카복실산 프로필아마이드를 BBr3으로 처리하여 표제 화합물을 제조하였다:
Figure 112004058648346-pct00287
실시예 58: 6-(2-[2-(S)하이드록시메틸-피롤리딘-1-카보닐]티에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시)-1,2-다이메틸-1H-인돌-3-카복실산 프로필아마이드
Figure 112004058648346-pct00288
상기 실시예 1에 기재된 방법으로, 실시예 3(a)에서 제조된 (7-클로로-티에노[3,2-b]피리딘-2-일)-(3-하이드록시메틸-피롤리딘-1-일)-메탄온(0.127g, 0.43mmole)을 실시예 58(b)에서 제조된 6-하이드록시-1,2-다이메틸-1H-인돌-3-카복실산 프로필아마이드(0.070g, 0.285mmole) 및 Cs2CO3(0.099g, 0.35mmole)과 반응시켜 30mg(14% 수율)의 엷은 황색 고체를 수득하였다:
Figure 112004058648346-pct00289
실시예 59: 6-[2-(3-하이드록시-피롤리딘-1-카보닐)티에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시 ]-1,2-다이메틸-3H-인돌-3-카복실산 프로필아마이드
Figure 112004058648346-pct00290
상기 실시예 1에 기재된 방법으로, 실시예 4(a)에서 제조된 7-클로로-2-[(R)-3-하이드록시피롤리딘-1-카보닐]티에노[3,2-b]피리딘을 실시예 58(b)에서 제조된 6-하이드록시-1,2-다이메틸-1H-인돌-3-카복실산 프로필아마이드 및 Cs2CO3과 반응시켜 표제 화합물을 제조하였다:
Figure 112004058648346-pct00291
실시예 60: 1,2-다이메틸-6-(2-티아졸-2-일티에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시)-1H-인돌-3-카복실산 프로필아마이드
Figure 112004058648346-pct00292
상기 실시예 1에 기재된 방법으로, 실시예 41(a)에서 제조된 7-클로로-2-(1,3-티아졸-2-일)티에노[3,2-b]피리딘(0.078g, 0.314mmole)을 실시예 58(b)에서 제조된 6-하이드록시-1,2-다이메틸-N-프로필-1H-인돌-3-카복사마이드(0.076g, 0.31mmole) 및 Cs2CO3(0. 101g, 0.31mmole)과 반응시켜 황색 고체(0.035g, 24%)를 수득하였다:
Figure 112004058648346-pct00293
실시예 61: 1,2-다이메틸-6-[2-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시]-1H-인돌-3-카복실산 프로필아마이드
Figure 112004058648346-pct00294
상기 실시예 1에 기재된 방법으로, 실시예 1(e)에서 제조된 7-클로로-2-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)티에노[3,2-b]피리딘을 실시예 58(b)에서 제조된 6-하이드록시-1,2-다이메틸-1H-인돌-3-카복실산 프로필아마이드 및 Cs2CO3과 반응시켜 표제 화합물을 제조하였다:
Figure 112004058648346-pct00295
실시예 62(a): 6-메톡시-1,2-다이메틸-1H-인돌-3-카복실산 부틸아마이드
Figure 112004058648346-pct00296
상기 실시예 16(d)에 기재된 방법으로, 실시예 16(c)에서 제조된 6-메톡시-1,2-다이메틸-1H-인돌-3-카복실산(1.12g, 5.11mmole)을 옥사릴 클로라이드(0.682ml, 13.6mmole) 및 부테인-1-아민(1.51ml, 15.33mmole)과 반응시켜 황색 고체(0.990g, 71%)를 수득하였다:
Figure 112004058648346-pct00297
실시예 62(b): 6-하이드록시-1,2-다이메틸-1H-인돌-3-카복실산 부틸아마이드
Figure 112004058648346-pct00298
상기 실시예 1(d)에 기재된 방법으로, 실시예 62(a)에서 제조된 6-메톡시-1,2-다이메틸-1H-인돌-3-카복실산 부틸아마이드(0.78g, 2.84mmole)를 CH2Cl2(8.53ml, 8.53mmole) 중의 1.0M BBr3과 반응시켜 회백색 고체(0.623g, 96%)를 수득하였다:
Figure 112004058648346-pct00299
실시예 62: 1,2-다이메틸-6-(2-티아졸-2-일티에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시)-1H-인돌-3-카복실산 부틸아마이드
Figure 112004058648346-pct00300
상기 실시예 1에 기재된 방법으로, 실시예 41(a)에서 제조된 7-클로로-2-(1,3-티아졸-2-일)티에노[3,2-b]피리딘(0.085g, 0.33mmole)을 실시예 62(b)에서 제조된 6-하이드록시-1,2-다이메틸-1H-인돌-3-카복실산 부틸아마이드(0.087g, 0.33mmole) 및 Cs2CO3(0.108g, 0.33mmole)과 반응시켜 황색 고체(0.090g, 57%)를 수득하였다:
Figure 112004058648346-pct00301
실시예 63(a): 6-메톡시-1,2-다이메틸-1H-인돌-3-카복실산(3-하이드록시-프로필)-아마이드
Figure 112004058648346-pct00302
상기 실시예 16(d)에 기재된 방법으로, 실시예 16(c)에서 제조된 1,2-다이메틸-6-메톡시-1H-인돌-3-카복실산을 3-하이드록시-프로필 아민 및 옥사릴 클로라이드와 반응시켜 표제 화합물을 제조하였다:
Figure 112004058648346-pct00303
실시예 63(b): 6-하이드록시-1,2-다이메틸-1H-인돌-3-카복실산(3-하이드록시-프로 필)-아마이드
Figure 112004058648346-pct00304
상기 실시예 1(d)에 기재된 방법으로, 실시예 63(a)에서 제조된 6-메톡시-1,2-다이메틸-1H-인돌-3-카복실산(3-메톡시-프로필)-아마이드를 BBr3으로 처리하여 표제 화합물을 제조하였다:
Figure 112004058648346-pct00305
실시예 63: 6-[2-(아제티딘-1-카보닐)티에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시]-1,2-다이메틸-1H-인돌-3-카복실산(3-하이드록시-프로필)-아마이드
Figure 112004058648346-pct00306
상기 실시예 1에 기재된 방법으로, 실시예 25(a)에서 제조된 2-(아제티딘-1-일카보닐)-7-클로로-티에노[3,2-b]피리딘을 실시예 63(b)에서 제조된 6-하이드록시-1,2-다이메틸-1H-인돌-3-카복실산(3-하이드록시-프로필)-아마이드 및 Cs2CO3과 반응시켜 표제 화합물을 제조하였다:
Figure 112004058648346-pct00307
실시예 64: 6-[2-((R)-3-하이드록시-피롤리딘-1-카보닐)티에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시]-1,2-다이메틸-1H-인돌-3-카복실산(3-하이드록시-프로필)-아마이드
Figure 112004058648346-pct00308
상기 실시예 1에 기재된 방법으로, 실시예 4(a)에서 제조된 (7-클로로-티에노[3,2-b]피리딘-2-일)-((R)-3-하이드록시-피롤리딘-1-일)-메탄온을 실시예 63(b)에서 제조된 6-하이드록시-1,2-다이메틸-1H-인돌-3-카복실산(3-하이드록시-프로필)-아마이드 및 Cs2CO3과 반응시켜 표제 화합물을 제조하였다:
Figure 112004058648346-pct00309
실시예 65: 1,2-다이메틸-6-[2-(피롤리딘-1-카보닐)티에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시]-1H-인돌-3-카복실산(3-하이드록시-프로필)-아마이드
Figure 112004058648346-pct00310
상기 실시예 1에 기재된 방법으로, (7-클로로-티에노[3,2-b]피리딘-2-일)-피롤리딘-1-일-메탄온을 실시예 63(b)에서 제조된 6-하이드록시-1,2-다이메틸-1H-인돌-3-카복실산(3-하이드록시-프로필)-아마이드 및 Cs2CO3과 반응시켜 표제 화합물을 제조하였다:
Figure 112004058648346-pct00311
실시예 66(a): 6-메톡시-1,2-다이메틸-1H-인돌-3-카복실산 아이소프로필아마이드
Figure 112004058648346-pct00312
상기 실시예 16(d)에 기재된 방법으로, 실시예 16(c)에서 제조된 1,2-다이메틸-6-메톡시-1H-인돌-3-카복실산, 옥사릴 클로라이드 및 아이소프로필아민으로부터 표제 화합물을 제조하였다:
Figure 112004058648346-pct00313
실시예 66(b): 6-하이드록시-1,2-다이메틸-1H-인돌-3-카복실산 아이소프로필아마이드
Figure 112004058648346-pct00314
상기 실시예 1(d)에 기재된 방법으로, 실시예 66(a)에서 제조된 6-메톡시-1,2-다이메틸-1H-인돌-3-카복실산 아이소프로필아마이드를 BBr3으로 처리하여 표제 화합물을 제조하였다:
Figure 112004058648346-pct00315
실시예 66: 1,2-다이메틸-6-(2-티아졸-2-일티에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시)-1H-인돌-3-카복실산 아이소프로필아마이드
Figure 112004058648346-pct00316
상기 실시예 41(a)에서 제조된 7-클로로-2-(1,3-티아졸-2-일)티에노[3,2-b]피리딘(0.084g, 0.33mmole)을 실시예 66(b)에서 제조된 6-하이드록시-N-아이소프로필-1,2-다이메틸-1H-인돌-3-카복사마이드(0.082g, 0.33mmole) 및 Cs2CO3(0. 116g, 0.33mmole)을 반응시켜 회백색 고체(0.058g, 38%)를 수득하였다:
Figure 112004058648346-pct00317
실시예 67(a): 6-메톡시-1,2-다이메틸-1H-인돌-3-카복실산 아이소부틸-아마이드
Figure 112004058648346-pct00318
상기 실시예 16(d)에 기재된 방법으로, 실시예 16(c)에서 제조된 1,2-다이메 틸-6-메톡시-1H-인돌-3-카복실산, 옥사릴 클로라이드 및 아이소부틸아민으로부터 표제 화합물을 제조하였다:
Figure 112004058648346-pct00319
실시예 67(b): 6-하이드록시-1,2-다이메틸-1H-인돌-3-카복실산 아이소부틸-아마이드
Figure 112004058648346-pct00320
상기 실시예 1(d)에 기재된 방법으로, 실시예 67(a)에서 제조된 6-메톡시-1,2-다이메틸-1H-인돌-3-카복실산 아이소부틸-아마이드를 BBr3으로 처리하여 표제 화합물을 제조하였다:
Figure 112004058648346-pct00321
실시예 67: 1,2-다이메틸-6-(2-티아졸-2-일티에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시)-1H-인돌-3-카복실산 아이소부틸-아마이드
Figure 112004058648346-pct00322
상기 실시예 41(a)에서 제조된 t-부틸 7-클로로-2-(1,3-티아졸-2-일)티에노[3,2-b]피리딘(0.086g, 0.34mmole)을 실시예 67(b)에서 제조된 6-하이드록시-N-아 이소부틸-1,2-다이메틸-1H-인돌-3-카복사마이드(0.087g, 0.34mmole) 및 Cs2CO3(0.120g, 0.34mmole)과 반응시켜 엷은 황색 고체(0.065g, 40%)를 수득하였다:
Figure 112004058648346-pct00323
실시예 68(a): 6-메톡시-1,2-다이메틸-N-(3-몰폴린-4-일프로필)-1H-인돌-3-카복사마이드
Figure 112004058648346-pct00324
상기 실시예 16(d)에 기재된 방법으로, 실시예 16(c)에서 제조된 6-메톡시-1,2-다이메틸-1H-인돌-3-카복실산(0.483g, 2.20mmole)과 CH2Cl2(2.2ml, 4.4mmole) 중의 2.0M 옥사릴 클로라이드 및 3-몰폴린-4-일프로필아민으로부터 백색 고체(0 4459, 59%)를 수득하였다:
Figure 112004058648346-pct00325
실시예 68(b): 6-하이드록시-1,2-다이메틸-N-(3-몰폴린-4-일프로필)-1H-인돌-3-카 복사마이드
Figure 112004058648346-pct00326
상기 실시예 1(d)에 기재된 방법으로, 실시예 68(a)에서 제조된 6-메톡시-1,2-다이메틸-N-(3-몰폴린-4-일프로필)-1H-인돌-3-카복사마이드(0.445g, 1.29mmole)를 CH2Cl2(3.86ml, 3.86mmole) 중의 1.0M BBr3으로 처리하여 백색 고체(0.445g, 59%)를 수득하였다:
Figure 112004058648346-pct00327
실시예 68: 1,2-다이메틸-6-(2-프로피오닐티에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시)-1H-인돌-3-카복실산(3-몰폴린-4-일-프로필)-아마이드
Figure 112004058648346-pct00328
상기 실시예 1에 기재된 방법으로, 실시예 51(a)에서 제조된 1-(7-클로로-티에노[3,2-b]피리딘-2-일)프로판-1-온(0.074g, 0.33mmole)을 실시예 68(b)에서 제조된 6-하이드록시-1,2-다이메틸-N-(3-몰폴린-4-일프로필)-1H-인돌-3-카복사마이드(0.110g, 0.33mmole) 및 Cs2CO3(0.108g, 0.33mmole)과 반응시켜 백색 고체(0.019g, 11%)를 수득하였다:
Figure 112004058648346-pct00329
실시예 69(a): 6-메톡시-1,2-다이메틸-1H-인돌-3-카복실산 피리딘-2-일아마이드
Figure 112004058648346-pct00330
상기 실시예 16(d)에 기재된 방법으로, 실시예 16(c)에서 제조된 1,2-다이메틸-6-메톡시-1H-인돌-3-카복실산, 옥사릴 클로라이드 및 프로필아민으로부터 표제 화합물을 제조하였다:
Figure 112004058648346-pct00331
실시예 69(b): 6-하이드록시-1,2-다이메틸-1H-인돌-3-카복실산 피리딘-2-일아마이드
Figure 112004058648346-pct00332
상기 실시예 1(d)에 기재된 방법으로, 실시예 69(a)에서 제조된 6-메톡시-1,2-다이메틸-1H-인돌-3-카복실산 피리딘-2-일아마이드를 BBr3으로 처리하여 표제 화합물을 제조하였다:
Figure 112004058648346-pct00333
실시예 69: 1,2-다이메틸-6-[2-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시]-1H-인돌-3-카복실산 피리딘-2-일아마이드
Figure 112004058648346-pct00334
상기 실시예 1에 기재된 방법으로, 실시예 1(e)에서 제조된 7-클로로-2-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)티에노[3,2-b]피리딘을 실시예 69(b)에서 제조된 6-하이드록시-1,2-다이메틸-1H-인돌-3-카복실산 피리딘-2-일아마이드 및 Cs2CO3과 반응시켜 표제 화합물을 제조하였다:
Figure 112004058648346-pct00335
실시예 70: 1,2-다이메틸-6-(2-티아졸-2-일티에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시)-1H-인돌-3-카복실산 피리딘-2-일아마이드
Figure 112004058648346-pct00336
상기 실시예 1에 기재된 방법으로, 실시예 41(a)에서 제조된 7-클로로-2-(1,3-티아졸-2-일)티에노[3,2-b]피리딘(0.117g, 0.46mmole)을 실시예 69(b)에서 제조된 6-하이드록시-1,2-다이메틸-N-피리딘-2-일-1H-인돌-3-카복사마이드(0.130g, 0.46mmole) 및 Cs2CO3(0.150g, 0.46mmole)과 반응시켜 황색 고체(0.051g, 22%)를 수득하였다:
Figure 112004058648346-pct00337
실시예 71(a): 2,2,2-트라이플루오로-1-(6-메톡시-2-메틸-1H-인돌-3-일)-에탄온
Figure 112004058648346-pct00338
빙욕을 냉각시키면서 25ml의 THF 중의 6-메톡시-2-메틸-1H-인돌(1g, 6.2mmole)(문헌[JACS 1998, 110, 2242]에 따라 제조됨) 용액에 TFAA(1.56g, 7.44mmole)를 가하였다. 혼합물을 실온으로 승온시키고 2시간동안 교반한 다음 진공 농축하였다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(CH2Cl2로 용출)로 추가로 정제하여 1.34g의 생성물을 엷은 황색 고체(82% 수율)로서 수득하였다:
Figure 112004058648346-pct00339
실시예 71(b): 1-(1-에틸-6-메톡시-2-메틸-1H-인돌-3-일)-2,2,2-트라이플루오로-에탄온
Figure 112004058648346-pct00340
빙욕으로 냉각시키면서 20ml의 무수성 THF 중의 상기 실시예 71(a)에서 제조된 2,2,2-트라이플루오로-1-(6-메톡시-2-메틸-1H-인돌-3-일)-에탄온(1.3g, 5.05mmole) 용액에 에틸 요오다이드(2.36g, 15.15mmole) 및 나트륨 하이드라이드(404mg, 광물성 오일 중 60%, 10.1mmole)를 가하였다. 혼합물을 실온으로 천천히 승온시키고 추가의 4시간 동안 교반하였다. 반응물을 물로 급냉하고 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4로 건조하고 여과한 다음, 회전식 증발기하에서 농축하였다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(헥세인 중의 20-30% EtOAc으로 용출)로 정제하여 갈색 오일(580mg, 40% 수율)을 수득하였다:
Figure 112004058648346-pct00341
실시예 71(c): 1-에틸-6-메톡시-2-메틸-1H-인돌-3-카복실산
Figure 112004058648346-pct00342
10ml 에탄올 중의 상기 실시예 71(b)에서 제조된 1-(1-에틸-6-메톡시-2-메틸-1H-인돌-3-일)-2,2,2-트라이플루오로-에탄온(580mg, 2.03mmole) 용액에 10ml의 물 중의 KOH(1.1g, 20mmole) 용액을 가하였다. 혼합물을 1시간동안 가열 환류한 다음 실온으로 식혔다. 농축 HCl을 가하여 pH를 1로 조정하였다. 혼합물을 EtOAc로 추출하고 합한 유기 층을 Na2SO4로 건조한 다음 여과하고 진공 농축하였다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(CH2Cl2 중의 1 내지 2% MeOH)로 추가로 정제하여 350mg의 생성물을 갈색 고체(74% 수율)로서 수득하였다:
Figure 112004058648346-pct00343
실시예 71(d): 1-에틸-6-메톡시-2-메틸-1H-인돌-3-카복실산 메틸아마이드
Figure 112004058648346-pct00344
상기 실시예 16(d)에 기재된 방법으로, 실시예 71(c)에서 제조된 1-에틸-6-메톡시-2-메틸-1H-인돌-3-카복실산(350mg, 1.5mmole), 옥사릴 클로라이드(1.1ml, 2.0M 용액) 및 메틸아민(1.5ml, 2.0M 용액)을 반응시켜 350mg의 생성물을 베이지색 고체(95% 수율)로서 수득하였다:
Figure 112004058648346-pct00345
실시예 71(e): 1-에틸-6-하이드록시-2-메틸-1H-인돌-3-카복실산 메틸아마이드
Figure 112004058648346-pct00346
상기 실시예 1(d)에 기재된 방법으로, 실시예 71(d)에서 제조된 1-에틸-6-메 톡시-2-메틸-1H-인돌-3-카복실산 메틸아마이드(350mg, 1.42mmole)를 BBr3으로 처리하여 280mg의 생성물을 백색 고체(85 % 수율)로서 수득하였다:
Figure 112004058648346-pct00347
실시예 71: 6-[2-(아제티딘-1-카보닐)티에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시]-1-에틸-2-메틸-1H-인돌-3-카복실산 메틸아마이드
Figure 112004058648346-pct00348
상기 실시예 1에 기재된 방법으로, 실시예 25(a)에서 제조된 2-(아제티딘-1-일카보닐)-7-클로로-티에노[3,2-b]피리딘을 실시예 71(e)에서 제조된 1-에틸-6-하이드록시-2-메틸-1H-인돌-3-카복실산 메틸아마이드 및 Cs2CO3과 반응시켜 표제 화합물을 제조하였다:
Figure 112004058648346-pct00349
실시예 72: 1-에틸-2-메틸-6-[2-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)티에노[3,2-b]피리딘-7- 일옥시]-1H-인돌-3-카복실산 메틸아마이드
Figure 112004058648346-pct00350
상기 실시예 1에 기재된 방법으로, 실시예 1(e)에서 제조된 7-클로로-2-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)티에노[3,2-b]피리딘을 실시예 71(e)에서 제조된 1-에틸-6-하이드록시-2-메틸-1H-인돌-3-카복실산 메틸아마이드 및 Cs2CO3과 반응시켜 표제 화합물을 제조하였다:
Figure 112004058648346-pct00351
실시예 73(a): [2-(2-하이드록시-부틸)-5-메톡시-페닐]-카밤산 t-부틸 에스터
Figure 112004058648346-pct00352
-45℃에서 냉각된 100ml의 THF 중의 (5-메톡시-2-메틸-페닐)-카밤산 t-부틸 에스터(6.95g, 29.3mmole) 용액에 s-BuLi(45ml, 58.5mmole)을 천천히 가하면서 45℃ 미만의 온도를 유지하였다. 반응 혼합물을 교반하고 -20℃로 승온한 다음 -45℃로 냉각하고 프로피온알데히드(2.67ml, 36.63mmole)를 가하였다. 반응 혼합물을 교반하고 실온으로 1시간 동안 승온한 다음, 1N HCl로 급냉시키고 EtOAc으로 추출한 후 MgSO4로 건조하고 농축하였다. 잔류물을 플래시 칼럼 크로마토그래피(헥세인 중의 10 내지 15% EtOAc로 용출)로 정제하여 무색 오일(3.40g, 39%)을 수득하였다:
Figure 112004058648346-pct00353
실시예 73(b): [5-메톡시-2-(2-옥소-부틸)-페닐]-카밤산 t-부틸 에스터
Figure 112004058648346-pct00354
0℃에서 냉각된 80ml의 THF 중의 데스-마틴(Dess-Martin) 시약(2.82g, 6.68mmole) 용액에 20ml의 THF 중의 실시예 73(a)에서 제조된 [2-(2-하이드록시-부틸)-5-메톡시-페닐]-카밤산 t-부틸 에스터(1.64g, 5.57mmole)를 가하였다. 반응 혼합물을 교반하고 실온으로 2시간동안 승온시킨 다음, 반 포화 NaHC03으로 급냉시키고 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 MgSO4로 건조하고 농축하였다. 잔류물을 플래시 칼럼 크로마토그래피(헥세인 중의 10 내지 15% EtOAc로 용출)로 정제하여 무색 오일(1.36g, 84%)을 수득하였다:
Figure 112004058648346-pct00355
실시예 73(c): 2-에틸-6-메톡시-1H-인돌
Figure 112004058648346-pct00356
10ml의 THF 중의 실시예 73(b)에서 제조된 [5-메톡시-2-(2-옥소-부틸)-페닐]-카밤산 t-부틸 에스터(1.36g, 4.65mmole) 용액에 4ml의 TFA를 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하고 50ml의 H20로 급냉한 다음 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 MgSO4로 건조하고 농축하였다. 잔류물을 플래시 칼럼 크로마토그래피(헥세인 중의 10 내지 15% EtOAc로 용출)로 정제하여 엷은 황색 고체(1.36g, 73%)를 수득하였다:
Figure 112004058648346-pct00357
실시예 73(d): 1-(2-에틸-6-메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일)-2,2,2-트라이플루오로-에탄온
Figure 112004058648346-pct00358
0℃에서 50ml의 THF 중의 실시예 73(c)에서 제조된 2-에틸-6-메톡시-1H-인돌(1.79g, 10.2mmole) 용액에 TFAA(1.58ml, 11.22mmole)를 가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1시간동안 교반한 다음, 농축하고 진공 건조하여 추가의 정제 없이 사용하였다. ESIMS(MH+):272.10. 상기 잔류물을 25ml의 THF에 용해하고 0℃로 냉각한 다음 MeI(1.59ml, 25.5ml) 및 NaH(60%, 0.816g, 20.4mmole)를 가하였다. 반응물을 실온에서 1시간동안 교반하고 H20로 급냉한 다음 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 MgSO4로 건조하고 농축하였다. 잔류물을 플래시 칼럼 크로마토그래피(헥세인 중의 25% EtOAc로 용출)로 정제하여 황색 고체(2.42g, 73%)를 수득하였다:
Figure 112004058648346-pct00359
실시예 73(e): 2-에틸-6-메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-카복실산
Figure 112004058648346-pct00360
20ml의 H20 중의 KOH(1.9g, 33.49mmole)를 20ml의 EtOH 중의 실시예 73(d)에서 제조된 1-(2-에틸-6-메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일)-2,2,2-트라이플루오로-에탄온(2.42g, 8.47mmole) 용액에 가하였다. 반응 혼합물을 8시간동안 가열 환류하고 농축하였다. 잔류물을 H20에 용해하고 1N HCl을 사용하여 pH 1 이하로 산성화한 다음 여과하였다. 고체를 플래시 칼럼 크로마토그래피(CH2Cl2 중의 2 내지 5% CH3 0H로 용출)로 정제하여 황색 고체(1.3g, 72%)를 수득하였다:
Figure 112004058648346-pct00361
실시예 73(f): 2-에틸-6-메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-카복실산 메틸아마이드
Figure 112004058648346-pct00362
티오닐 클로라이드(0.383ml, 4.45mmole)를 실시예 73(e)에서 제조된 2-에틸-6-메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-카복실산(0.347g, 1.48mmole) 용액에 가하였다. 반응 혼합물을 30분동안 가열 환류하고 농축하였다. 잔류물을 5ml의 CH2Cl2에 용해하고 메틸아민(THF 중의 2.0M, 2.22ml, 4.44mmole)을 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간동안 교반한 다음 농축하였다. 잔류물을 플래시 칼럼 크로마토그래피(CH2Cl2 중의 2 내지 5% CH30H로 용출)로 정제하여 황색 고체(0.267g, 73%)를 수득하였다:
Figure 112004058648346-pct00363
실시예 73(g): 2-에틸-6-하이드록시-1-메틸-1H-인돌-3-카복실산 메틸아마이드
Figure 112004058648346-pct00364
0℃에서 15ml의 CH2Cl2 중의 실시예 73(f)에서 제조된 2-에틸-6-메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-카복실산 메틸아마이드(0.267g, 1.08mmole) 용액에 BBr3(CH2Cl2 중의 1.0M, 3.25ml, 3.25mmole)를 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간동안 교반하고 포화 NH40H로 급냉하여 pH 10 이하로 조정하였다. 혼합물을 H20로 희석하고 CH2Cl2 중의 10% CH30H로 추출하였다. 유기 층을 MgSO4로 건조하고 농축하였다. 잔류물을 플래시 칼럼 크로마토그래피(CH2Cl2 중의 3 내지 5% CH30H로 용출)로 정제하여 엷은 황색 고체(0.170g, 68%)를 수득하였다:
Figure 112004058648346-pct00365
실시예 73: 2-에틸-6-[2-(3-하이드록시-피롤리딘-1-카보닐)티에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시]-1-메틸-1H-인돌-3-카복실산 메틸아마이드
Figure 112004058648346-pct00366
상기 실시예 1에 기재된 방법으로, 실시예 4(a)에서 제조된 (7-클로로-티에노[3,2-b]피리딘-2-일)-(3-하이드록시-피롤리딘-1-일)-메탄온(0.146g, 0.517mmole)을 실시예 73(g)에서 제조된 2-에틸-6-하이드록시-1-메틸-1H-인돌-3-카복실산 메틸아마이드(0.080g, 0.344mmole) 및 Cs2CO3(0.112g, 0.344mmole)과 반응시켜 30mg(18% 수율)의 엷은 황색 고체를 수득하였다:
Figure 112004058648346-pct00367
실시예 74: 2-에틸-1-메틸-6-[2-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시]-1H-인돌-3-카복실산 메틸아마이드
Figure 112004058648346-pct00368
상기 실시예 1에 기재된 방법으로, 실시예 1(e)에서 제조된 7-클로로-2-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)티에노[3,2-b]피리딘(0.084g, 0.34mmole)을 실시예 73(g)에서 제조된 2-에틸-6-하이드록시-N,1-다이메틸-1H-인돌-3-카복사마이드(0.078g, 0.33mmole) 및 Cs2CO3(0.111g, 0.34mmole)과 반응시켜 회백색 고체(0.058g, 40%)를 수득하였다:
Figure 112004058648346-pct00369
실시예 75(a): 6-메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-카복실산 메틸아마이드
Figure 112004058648346-pct00370
상기 실시예 16(d)에 기재된 방법으로, 실시예 16(b)에서 제조된 6-메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-카복실산(2.39g, 10.9mmole), 옥사릴 클로라이드 및 메틸아민과 반응시켜 갈색 고체(1.08g, 45%)를 수득하였다:
Figure 112004058648346-pct00371
실시예 75(b): 2-클로로-6-메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-카복실산 메틸아마이드
Figure 112004058648346-pct00372
N-클로로숙신이미드(0.150g, 1.12mmole)를 CCl4(10ml) 및 DMF(3ml) 중의 실 시예 75(a)에서 제조된 6-메톡시-N,1-다이메틸-1H-인돌-3-카복사마이드(0.243g, 1.11mmole) 용액에 가하였다. 반응 혼합물을 60℃로 3시간동안 가열하고 농축하였다. 잔류물을 역상 크로마토그래피(EtOAc:CH2Cl2(1:1) 중의 0 내지 1% CH3 OH로 용출)로 정제하여 갈색 오일(0.243g, 87% 수율)을 수득하였다:
Figure 112004058648346-pct00373
실시예 75(c): 2-클로로-6-하이드록시-1-메틸-1H-인돌-3-카복실산 메틸아마이드
Figure 112004058648346-pct00374
상기 실시예 1(d)에 기재된 방법으로, 실시예 75(b)에서 제조된 2-클로로-6-메톡시-N,1-다이메틸-1H-인돌-3-카복사마이드(0.38g, 1.4mmole)를 CH2Cl2 중의 1.0M BBr3(4.19ml, 4.19mmole)으로 처리하여 회백색 고체(0.195g, 85%)를 수득하였다:
Figure 112004058648346-pct00375
실시예 75: 2-클로로-6-{2-[4-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)-티아졸-2-일]티에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시}-1-메틸-1H-인돌-3-카복실산 메틸아마이드
Figure 112004058648346-pct00376
상기 실시예 1에 기재된 방법으로, 실시예 40(a)에서 제조된 2-[2-(7-클로로 -티에노[3,2-b]피리딘-2-일)-1,3-티아졸-4-일]프로판-2-올(0.102g, 0.33mmole)을 실시예 75(c)에서 제조된 2-클로로-6-하이드록시-N,1-다이메틸-1H-인돌-3-카복사마이드(0.085g, 0.33mmole) 및 Cs2CO3(0.108g, 0.33mmole)과 반응시켜 회백색 고체(0.039g, 21%)를 수득하였다:
Figure 112004058648346-pct00377
실시예 76(a): 2-요오도-5-메톡시-페닐아민
Figure 112004058648346-pct00378
100ml의 메탄올 중의 4-요오도-3-니트로아니솔(5g, 17.9mmole) 용액에 FeCl3(50mg, 0.3mmole) 및 활성탄(40mg)을 가하였다. 혼합물을 가열 환류하고 하이드라진 하이드레이트(1.75g, 35mmole)를 적가하였다. 혼합물을 추가의 8시간동안 환류하고 실온으로 냉각한 다음 셀라이트를 통하여 여과하였다. 여과물을 농축하고 칼럼 크로마토그래피(헥세인 중의 10% EtOAc로 용출)로 정제하여 4.05g의 생성물을 엷은 황색 오일(91% 수율)로서 수득하였다:
Figure 112004058648346-pct00379
실시예 76(b): 2,2,2-트라이플루오로-N-(2-요오도-5-메톡시-페닐)-아세트아마이드
Figure 112004058648346-pct00380
10ml의 무수성 CH2Cl2 중의 실시예 76(a)에서 제조된 2-요오도-5-메톡시-페닐아민(4.05g, 16.3mmole) 용액에 TFAA(4.1g, 19.5mmole)를 가하였다. 혼합물을 36℃에서 밤새 교반하고 약간의 출발 물질이 남은 것을 TLC로 확인하였다. 추가의 TFAA(4.1g, 19.5mmole)를 가하고 38℃에서 추가의 24시간동안 교반하였다. 혼합물을 회전식 증발기하에서 농축하고 칼럼 크로마토그래피(헥세인 중의 5 내지 10% EtOAc로 용출)로 정제하여 4.6g의 생성물(81% 수율)을 수득하였다:
Figure 112004058648346-pct00381
실시예 76(c): 4,4,4-트라이플루오로-3-(2-요오도-5-메톡시-페닐아미노)-부트-2-엔논산 에틸 에스터
Figure 112004058648346-pct00382
50ml의 톨루엔 중의 실시예 76(b)에서 제조된 2,2,2-트라이플루오로-N-(2-요오도-5-메톡시-페닐)-아세트아마이드(4.6g, 13.3mmole) 및 메틸(트라이페닐포스포아닐리덴)아세테이트(8.7g, 25mmole)의 용액을 5시간동안 환류하고 실온으로 냉각하였다. 용액을 진공 농축하고 칼럼 크로마토그래피(헥세인 중의 2 내지 6% EtOAc 로 용출)로 정제하여 4.8g의 생성물(87% 수율)을 수득하였다:
Figure 112004058648346-pct00383
실시예 76(d): 6-메톡시-2-트라이플루오로메틸-1H-인돌-3-카복실산 에틸 에스터
Figure 112004058648346-pct00384
5ml의 DMF 중의 실시예 76(c)에서 제조된 4,4,4-트라이플루오로-3-(2-요오도-5-메톡시-페닐아미노)-부트-2-에논산 에틸 에스터(0.5g, 1.2mmole), Pd(OAc) 2(22.4mg, 0.1mmole), PPh3(52.5mg, 0.2mmole) 및 NaHC03(505mg, 6mmole)의 혼합물을 아르곤 하의 120℃에서 24시간동안 가열하고 실온으로 냉각하였다. 혼합물을 EtOAc/물에 붓고 염수로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4로 건조하고 회전식 증발기하에서 농축하였다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 217mg의 생성물(63% 수율)을 수득하였다:
Figure 112004058648346-pct00385
실시예 76(e): 6-메톡시-1-메틸-2-트라이플루오로메틸-lH-인돌-3-카복실산 에틸 에스터
Figure 112004058648346-pct00386
상기 실시예 16(d)에 기재된 방법으로, 실시예 76(d)에서 제조된 6-메톡시- 2-트라이플루오로메틸-1H-인돌-3-카복실산 에틸 에스터(1.64g, 5.7mmole)를 NaH(274mg, 광물성 오일 중의 60%, 6.84mmole) 및 메틸 아요오다이드(1.21g, 8.55mmole) 및 NaH로 처리하여 1.5g의 생성물(87% 수율)을 수득하였다:
Figure 112004058648346-pct00387
실시예 76(f): 6-메톡시-1-메틸-2-트라이플루오로메틸-1H-인돌-3-카복실산
Figure 112004058648346-pct00388
빙욕을 냉각시키면서 10ml의 THF 및 5ml의 MeOH 중의 실시예 76(e)에서 제조된 6-메톡시-1-메틸-2-트라이플루오로메틸-1H-인돌-3-카복실산 에틸 에스터(1.5g, 4.98mmole) 용액에 5ml의 물 중의 KOH(2.8g, 50mmole) 용액을 가하였다. 혼합물을 실온으로 승온시키면서 밤새 교반하였다. 농축 HCl 수용액을 가하여 pH를 1로 조정하였다. 혼합물을 EtOAc로 추출하고 합한 유기 층을 Na2SO4로 건조하고 여과한 다음 농축하였다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(CH2Cl2 중의 1 내지 5% MeOH로 용출)로 추가로 정제하여 880mg의 생성물(65% 수율)을 수득하였다:
Figure 112004058648346-pct00389
실시예 76(g): 6-메톡시-1-메틸-2-트라이플루오로메틸-1H-인돌-3-카복실산 메틸아 마이드
Figure 112004058648346-pct00390
상기 실시예 16(d)에 기재된 방법으로, 실시예 76(f)에서 제조된 6-메톡시-1-메틸-2-트라이플루오로메틸-1H-인돌-3-카복실산(880mg, 3.22mmole), 옥사릴 클로라이드(3ml, 2.0M 용액) 및 메틸아민(5ml, 2.0M 용액)으로부터 900mg의 생성물을 백색 고체(98% 수율)로서 수득하였다:
Figure 112004058648346-pct00391
실시예 76(h): 6-하이드록시-1-메틸-2-트라이플루오로메틸-1H-인돌-3-카복실산 메틸아마이드
Figure 112004058648346-pct00392
상기 실시예 1(d)에 기재된 방법으로, 실시예 76(g)에서 제조된 6-하이드록시-1-메틸-2-트라이플루오로메틸-1H-인돌-3-카복실산 메틸아마이드(900mg, 3.14mmole)를 BBr3으로 처리하여 780mg의 생성물을 백색 고체(89% 수율)로서 수득하였다:
Figure 112004058648346-pct00393
실시예 76: 1-메틸-6-[2-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시 ]-2-트라이플루오로메틸-1H-인돌-3-카복실산 메틸아마이드
Figure 112004058648346-pct00394
상기 실시예 1에 기재된 방법으로, 실시예 1(e)에서 제조된 7-클로로-2-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)티에노[3,2-b]피리딘을 실시예 76(h)에서 제조된 6-하이드록시-1-메틸-2-트라이플루오로메틸-1H-인돌-3-카복실산 메틸아마이드 및 Cs2CO3과 반응시켜 표제 화합물을 제조하였다:
Figure 112004058648346-pct00395
실시예 77: 6-[2-(아제티딘-1-카보닐)티에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시]-2-메틸-벤조퓨란-3-카복실산 메틸아마이드
Figure 112004058648346-pct00396
상기 실시예 1에 기재된 방법으로, 실시예 25(a)에서 제조된 2-(아제티딘-1-일카보닐)-7-클로로-티에노[3,2-b]피리딘(100mg, 0.40mmole)을 6-하이드록시-2-메틸벤조퓨란-3-카복실산 메틸아마이드(100mg, 0.49mmole) 및 Cs2CO3(257mg, 0.79mmole)과 반응시켜 124mg(74%)의 황갈색 고체를 수득하였다:
Figure 112004058648346-pct00397
실시예 78(a): 1-벤즈하이드릴-3-메톡시-아제티딘
Figure 112004058648346-pct00398
DMF(10ml) 중의 실시예 9(a)에서 제조된 1-벤즈하이드릴아제티딘-3-올 (1.0g, 4.2mmole)의 빙용액에 광물성 오일(0.25g, 6.3mmole) 중의 60% NaH 분산액 을 가하였다. 0℃에서 30분 후, 5ml 초과의 DM를 메틸 요오도다이드(0.39ml, 6.3mmole)와 함께 가하였다. 빙욕을 제거하고 반응물을 실온에서(rt) 교반하였다. 1.5시간 후, 반응물을 염수에 붓고 Et2O(2x)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 건조(MgSO4)한 다음 감압 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피(헥세인/EtOAc(1:1)으로 용출)하여 방치시 결정화되는 919mg(92%)의 무색 오일을 수득하였다:
Figure 112004058648346-pct00399
실시예 78(b): (7-클로로-티에노[3,2-b]피리딘-2-일)-(3-메톡시-아제티딘-1-일)메 탄온
Figure 112004058648346-pct00400
100ml 둥근 바닥 플라스크를 실시예 78(a)에서 제조된 1-벤즈하이드릴-3-메톡시-아제티딘(447mg, 1.77mmole), 10% Pd/C(300mg), 트라이플루오로아세트산(0.15ml, 1.94mmole) 및 EtOH(30ml)로 충진하고 1 atm H2하의 실온에서 격렬하게 교반하였다. 2시간 후, 촉매를 제거하고 MeOH로 세척하였다. 여과물을 감압 농축하여 조질 아제티딘을 수득하고 CH2Cl2에 용해시켰다. 생성된 용액에 트라이에틸아민(0.6ml, 4.41mmole) 및 실시예 25(a)에서 제조된 7-클로로-티에노[3,2-b]피리딘-2-카보닐 클로라이드를 가하였다. 실온에서 밤새 교반한 후, 반응 혼합물을 추가의 CH2Cl2로 희석한 다음, 0.5N HCl, 포화 NaHC03 수용액 및 염수로 순차적으로 세척하였다. 유기 층을 건조(MgSO4)하고 농축하고 감압 건조한 다음 헥세인으로 분쇄하여 278mg(56%)의 목적 화합물을 밝은 황색 고체로서 수득하였다:
Figure 112004058648346-pct00401
실시예 78: 메톡시-아제티딘-1-카보닐-티에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시]-2-메틸-벤조 퓨란-3-카복실산 메틸아마이드
Figure 112004058648346-pct00402
상기 실시예 1에 기재된 방법으로, 실시예 78(b)에서 제조된 (7-클로로-티에노[3,2-b]피리딘-2-일)-(3-메톡시-아제티딘-1-일)-메탄온(241mg, 0.85mmole)을 실시예 12(c)에서 제조된 6-하이드록시-2-메틸벤조[b]퓨란-3-카복실산 메틸아마이드(210mg, 1.02mmole) 및 Cs2CO3(833mg, 2.56mmole)과 반응시켜 298mg(77%)의 황색 고체를 수득하였다:
Figure 112004058648346-pct00403
실시예 79: 6-(2-[(S)-2-(메톡시메틸)피롤리딘-1-카보닐]티에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시)-2-메틸-벤조퓨란-3-카복실산 메틸 아마이드
Figure 112004058648346-pct00404
상기 실시예 1에 기재된 방법으로, 실시예 2(a)에서 제조된 7-클로로-2-[(R)-2-메톡시메틸피롤리딘-1-카보닐]티에노[3,2-b]피리딘을 실시예 12(c)에서 제 조된 6-하이드록시-2-메틸-벤조퓨란-3-카복실산 메틸 아마이드 및 Cs2CO3과 반응시켜 표제 화합물을 제조하였다:
Figure 112004058648346-pct00405
실시예 80: 6-(2-[(S)-2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-카보닐]티에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시)-2-메틸-벤조퓨란-3-카복실산 메틸아마이드
Figure 112004058648346-pct00406
상기 실시예 1(d)에 기재된 방법으로, 실시예 79에서 제조된 2-메틸-6-[2-(2-메톡시메틸-피롤리딘-1-카보닐)티에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시]-벤조퓨란-3-카복실산 메틸아마이드를 BBr3으로 처리하여 표제 화합물을 제조하였다:
Figure 112004058648346-pct00407
실시예 81: 6-[2-(4-하이드록시메틸-티아졸-2-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시]- 2-메틸-벤조퓨란-3-카복실산 메틸아마이드
Figure 112004058648346-pct00408
상기 실시예 1에 기재된 방법으로, [2-(7-클로로-티에노[3,2-b]피리딘-2-일)-티아졸-4-일]-메탄올을 실시예 12(c)에서 제조된 6-하이드록시-2-메틸-벤조퓨란-3-카복실산 메틸 아마이드 및 Cs2CO3과 반응시켜 표제 화합물을 제조하였다:
Figure 112004058648346-pct00409
실시예 82(a): 6-메톡시-2-메틸-벤조퓨란-3-카복실산 아이소프로필 아마이드
Figure 112004058648346-pct00410
상기 실시예 1(c)에 기재된 방법으로, AlCl3의 존재하에서 실시예 12(a)에서 제조된 6-메톡시-2-메틸벤조퓨란(500mg, 3. 1mmole)을 옥사릴 클로라이드로 아실화한 다음 아이소프로필아민을 처리하여 540mg(71%)의 회백색 고체를 수득하였다:
Figure 112004058648346-pct00411
실시예 82(b): 6-하이드록시-2-메틸-벤조퓨란-3-카복실산 아이소프로필 아마이드
Figure 112004058648346-pct00412
상기 실시예 1(d)에 기재된 방법으로, 실시예 82(a)에서 제조된 6-메톡시-2-메틸벤조퓨란-3-카복실산 아이소프로필아마이드(507mg, 2.05mmole)를 BBr3으로 처리하여 425mg(89%)의 황갈색 고체를 수득하였다:
Figure 112004058648346-pct00413
실시예 82: 6-(2-[(S)-2-(메톡시메틸)피롤리딘-1-카보닐]티에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시)-2-메틸-벤조퓨란-3-카복실산 아이소프로필아마이드
Figure 112004058648346-pct00414
상기 실시예 1에 기재된 방법으로, 실시예 2(a)에서 제조된 7-클로로-2-[(S)-2-(메톡시메틸)피롤리딘-1-카보닐]티에노[3,2-b]피리딘(133mg, 0.43mmole)을 실시예 82(b)에서 제조된 6-하이드록시-2-메틸-벤조퓨란-3-카복실산 아이소프로필 아마이드(120mg, 0.51mmole) 및 Cs2CO3(279mg, 0.86mmole)과 반응시켜 150mg(69%)의 회백색 불안정한 포말을 제조하였다:
Figure 112004058648346-pct00415
실시예 83: 2-메틸-6-[2-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시]-벤조퓨란-3-카복실산 아이소프로필 아마이드
Figure 112004058648346-pct00416
상기 실시예 1에 기재된 방법으로, 실시예 1(e)에서 제조된 7-클로로-2-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)티에노[3,2-b]피리딘(89mg, 0.36mmole)을 실시예 82(a)에서 제조된 6-하이드록시-2-메틸벤조[b]퓨란-3-카복실산 아이소프로필아마이드(100mg, 0.43mmole) 및 Cs2CO3(233mg, 0.72mmole)과 반응시켜 37% 수율의 밝은 황색 고체를 수득하였다:
Figure 112004058648346-pct00417
실시예 84(a): 6-메톡시-2-메틸-벤조퓨란-3-카복실산 아이소부틸 아마이드
Figure 112004058648346-pct00418
상기 실시예 1(c)에 기재된 방법으로, 실시예 12(a)에서 제조된 6-메톡시-2-메틸벤조퓨란(500mg, 3.1mmole)을 AlCl3의 존재하에서 옥사릴 클로라이드로 아실화한 다음 아이소부틸아민을 처리하여 585mg(73%)의 회백색 고체를 수득하였다:
Figure 112004058648346-pct00419
실시예 84(b): 6-하이드록시-2-메틸-벤조퓨란-3-카복실산 아이소부틸 아마이드
Figure 112004058648346-pct00420
상기 실시예 1(d)에 기재된 방법으로, 실시예 84(a)에서 제조된 6-메톡시-2-메틸-벤조퓨란-3-카복실산 아이소부틸 아마이드를 BBr3으로 처리하여 표제 화합물을 제조하였다:
Figure 112004058648346-pct00421
실시예 84: 2-메틸-6-[2-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시] 벤조퓨란-3-카복실산 아이소부틸 아마이드
Figure 112004058648346-pct00422
상기 실시예 1(d)에 기재된 방법으로, 실시예 1(e)에서 제조된 7-클로로-2-(l-메틸-1H-이미다졸-2-일)티에노[3,2-b]피리딘을 실시예 84(b)에서 제조된 6-하이드록시-2-메틸-벤조퓨란-3-카복실산 아이소부틸 아마이드 및 Cs2CO3과 반응시켜 표제 화합물을 제조하였다:
Figure 112004058648346-pct00423
실시예 85: 6-[2-(2-메톡시메틸-피롤리딘-1-카보닐)티에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시]-2-메틸-벤조퓨란-3-카복실산 아이소부틸 아마이드
Figure 112004058648346-pct00424
상기 실시예 1에 기재된 방법으로, 실시예 2(a)에서 제조된 7-클로로-2-[(R)-2-메톡시메틸피롤리딘-1-카보닐]티에노[3,2-b]피리딘을 실시예 84(b)에서 제조된 6-하이드록시-2-메틸-벤조퓨란-3-카복실산 아이소부틸 아마이드 및 Cs2CO3과 반응시켜 표제 화합물을 제조하였다:
Figure 112004058648346-pct00425
실시예 86: 2-메틸-6-[2-(2-하이드록시메틸-피롤리딘-1-카보닐)티에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시]-벤조퓨란-3-카복실산 아이소부틸 아마이드
Figure 112004058648346-pct00426
상기 실시예 1(d)에 기재된 방법으로, 실시예 85에서 제조된 2-메틸-6-[2-(2-메톡시메틸-피롤리딘-1-카보닐)티에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시]-벤조퓨란-3-카복실산 아이소부틸 아마이드를 BBr3으로 처리하여 표제 화합물을 제조하였다:
Figure 112004058648346-pct00427
실시예 87: 6-[2-(3-메톡시-피롤리딘-1-카보닐)티에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시]-2- 메틸-벤조퓨란-3-카복실산 아이소부틸 아마이드
Figure 112004058648346-pct00428
상기 실시예 1에 기재된 방법으로, 실시예 4(b)에서 제조된 7-클로로-2-[(R)-3-메톡시피롤리딘-1-카보닐]티에노[3,2-b]피리딘을 실시예 83(b)에서 제조된 6-하이드록시-2-메틸-벤조퓨란-3-카복실산 아이소부틸 아마이드 및 Cs2CO3과 반응시켜 표제 화합물을 제조하였다:
Figure 112004058648346-pct00429
실시예 88: 2-메틸-6-[2-(3-하이드록시-피롤리딘-1-카보닐)티에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시]-벤조퓨란-3-카복실산 아이소부틸 아마이드
Figure 112004058648346-pct00430
상기 실시예 1(d)에 기재된 방법으로, 실시예 87에서 제조된 2-메틸-6-[2-(3-메톡시-피롤리딘-1-카보닐)티에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시]-벤조퓨란-3-카복실산 아이소부틸 아마이드를 BBr3으로 처리하여 표제 화합물을 제조하였다:
Figure 112004058648346-pct00431
실시예 89(a): 6-하이드록시-2-메틸벤조퓨란
Figure 112004058648346-pct00432
상기 실시예 1(d)에 기재된 방법으로, 6-메톡시-2-메틸벤조퓨란(1.00g, 6.17mmole)을 BBr3으로 처리하여 방치시 고형화되는 무색 오일(690mg, 75%)을 수득하였다:
Figure 112004058648346-pct00433
실시예 89(b): 6-아세톡시-2-메틸벤조퓨란
Figure 112004058648346-pct00434
상기 실시예 8(b)에 기재된 방법으로, 6-하이드록시-2-메틸벤조퓨란(654mg, 4.41mmole)을 아세틸 클로라이드(0.41ml, 5. 74mmole) 및 트라이에틸아민(0.74ml, 5. 30mmole)으로 처리하여 목적 화합물을 오일(850mg 이하)로서 수득하였다:
Figure 112004058648346-pct00435
실시예 89(c): 메틸 6-하이드록시-2-메틸벤조퓨란-3-카복실레이트
Figure 112004058648346-pct00436
상기 실시예 11(a)에 기재된 방법으로, 실시예 89(b)에서 제조된 6-아세톡시-2-메틸벤조퓨란(0.81g, 4.3mmole)을 AlCl3의 존재하에서 옥사릴 클로라이드로 아실화한 다음 메탄올 및 K2CO3으로 처리하여 베이지색 고체(607mg, 69%)를 수득하였다:
Figure 112004058648346-pct00437
실시예 89(d): 메틸 6-[2-(3-메톡시피롤리딘-1-카보닐)티에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시]-2-메틸-벤조퓨란-3-카복실레이트
Figure 112004058648346-pct00438
상기 실시예 1에 기재된 방법으로, 실시예 4(b)에서 제조된 7-클로로-2-[(R)-3-메톡시피롤리딘-1-카보닐]티에노[3,2-b]피리딘(707mg, 2.38mmole)을 실시예 89(c)에서 제조된 메틸 6-하이드록시-2-메틸-벤조퓨란-3-카복실레이트 (565mg, 2.74mmole) 및 Cs2CO3(3.10g, 9.53mmole)과 반응시켜 650mg(58%)의 회백색 고체를 수득하였다:
Figure 112004058648346-pct00439
실시예 89(e): 6-[2-(3-메톡시피롤리딘-1-카보닐)티에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시]-2-메틸-벤조퓨란-3-카복실산
Figure 112004058648346-pct00440
THF/MeOH/MeOH(6ml, 1:1:1) 중의 실시예 89(d)에서 제조된 메틸 6-[2-(3-메톡시피롤리딘-1-카보닐)티에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시]-2-메틸-벤조퓨란-3-카복실레이트(540mg, 1. 16mmole)의 교반 용액에 1가의 리튬 하이드록사이드(54mg, 1.29mmole)를 가하였다. 박막 크로마토그래피(tlc)에 의해 에스터가 보이지 않을 때 감압하에서 유기 용매를 제거하고 수성 잔류물을 2N HCl로 중화하였다. 여과하여 침전된 백색 고체를 모으고 진공 건조하여 목적 산(411mg, 83%)을 수득하였다:
Figure 112004058648346-pct00441
실시예 89: 6-[2-(3-메톡시피롤리딘-1-카보닐)티에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시]-2-메 틸-벤조퓨란-3-카복실산 사이클로프로필아마이드
Figure 112004058648346-pct00442
상기 실시예 16(d)에 기재된 방법으로, 실시예 89(e)에서 제조된 6-[2-(3-메톡시피롤리딘-1-카보닐)티에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시]-2-메틸-벤조퓨란-3-카복실산(37mg, 0.08mmole)을 옥사릴 클로라이드(15㎕, 0.17mmole) 및 사이클로프로필아민(56㎕, 0.81mmole)으로 처리하여 백색 고체(13mg, 33%)를 수득하였다:
Figure 112004058648346-pct00443
실시예 90: 6-[2-(3-메톡시-피롤리딘-1-카보닐)티에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시]-2-메틸-벤조퓨란-3-카복실산(2-몰폴린-4-일-에틸)-아마이드
Figure 112004058648346-pct00444
상기 실시예 16(d)에 기재된 방법으로, 실시예 89(e)에서 제조된 6-[2-(3-메톡시피롤리딘-1-카보닐)티에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시]-2-메틸-벤조퓨란-3-카복실산을 옥사릴 클로라이드 및 2-(몰폴린-4-일)에틸아민으로 처리하여 표제 화합물을 제조하였다:
Figure 112004058648346-pct00445
실시예 91: 6-[2-(3-메톡시-피롤리딘-1-카보닐)티에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시]-2-메틸-벤조퓨란-3-카복실산 사이클로프로필메틸-아마이드
Figure 112004058648346-pct00446
상기 실시예 16(d)에 기재된 방법으로, 실시예 89(e)에서 제조된 6-[2-(3-메톡시피롤리딘-1-카보닐)티에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시]-2-메틸-벤조퓨란-3-카복실산을 옥사릴 클로라이드 및 (아미노메틸)사이클로프로페인으로 처리하여 표제 화합물을 제조하였다:
Figure 112004058648346-pct00447
실시예 92: 6-[2-(3-메톡시-피롤리딘-1-카보닐]티에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시]-2- 메틸-벤조퓨란-3-카복실산 프로필 아마이드
Figure 112004058648346-pct00448
상기 실시예 16(d)에 기재된 방법으로, 실시예 89(e)에서 제조된 6-[2-(3-메톡시피롤리딘-1-카보닐)티에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시]-2-메틸-벤조퓨란-3-카복실산을 옥사릴 클로라이드 및 1-아미노프로페인으로 처리하여 표제 화합물을 제조하였다:
Figure 112004058648346-pct00449
실시예 93: 6-[2-(3-메톡시-피롤리딘-1-카보닐)티에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시]-2-메틸-벤조퓨란-3-카복실산 2-하이드록시에틸 아마이드
Figure 112004058648346-pct00450
상기 실시예 16(d)에 기재된 방법으로, 실시예 89(e)에서 제조된 6-[2-(3-메톡시피롤리딘-1-카보닐)티에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시]-2-메틸-벤조퓨란-3-카복실 산을 옥사릴 클로라이드 및 2-아미노에탄올로 처리하여 표제 화합물을 제조하였다:
Figure 112004058648346-pct00451
실시예 94: 2-에틸-6-[2-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시]-벤조퓨란-3-카복실산 메틸아마이드
Figure 112004058648346-pct00452
상기 실시예 1에 기재된 방법으로, 실시예 1(e)에서 제조된 7-클로로-2-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)티에노[3,2-b]피리딘(114mg, 0.46mmole)을 실시예 14(c)에서 제조된 6-하이드록시-2-에틸벤조퓨란-3-카복실산 메틸아마이드(120mg, 0.55mmole) 및 Cs2CO3(594mg, 1.82mmole)과 반응시켜 60mg(30%)의 황갈색 고체를 수득하였다:
Figure 112004058648346-pct00453
실시예 95: 2-에틸-6-[2-(3-하이드록시-피롤리딘-1-카보닐)티에노[3,2-b]피리딘-7- 일옥시]-벤조퓨란-3-카복실산 메틸아마이드
Figure 112004058648346-pct00454
상기 실시예 1(d)에 기재된 방법으로, 실시예 14에서 제조된 2-에틸-6-[2-(3-메톡시피롤리딘-1-카보닐)티에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시]벤조퓨란-3-카복실산 메틸아마이드를 BBr3으로 처리하여 표제 화합물을 제조하였다:
Figure 112004058648346-pct00455
실시예 96: 2-에틸-6-(2-[(S)-2-(메톡시메틸)-피롤리딘-1-카보닐]티에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시)-벤조퓨란-3-카복실산 메틸 아마이드
Figure 112004058648346-pct00456
상기에 기재된 방법으로, 실시예 2(a)에서 제조된 7-클로로-2[(R)-2-메톡시메틸피롤리딘-1-카보닐]티에노[3,2-b]피리딘을 실시예 14(c)에서 제조된 6-하이드록시-2-에틸벤조퓨란-3-카복실산 메틸 아마이드 및 Cs2CO3과 반응시켜 표제 화합물 을 제조하였다:
Figure 112004058648346-pct00457
실시예 97: 2-에틸-6-(2-[(S)-2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-카보닐]티에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시)-벤조퓨란-3-카복실산 메틸아마이드
Figure 112004058648346-pct00458
상기 실시예 1(d)에 기재된 방법으로, 실시예 95에서 제조된 2-에틸-6-[2-(2-메톡시메틸-피롤리딘-1-카보닐)티에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시]-벤조퓨란-3-카복실산 메틸아마이드를 BBr3으로 처리하여 표제 화합물을 제조하였다:
Figure 112004058648346-pct00459
실시예 98: 6-[2-(아제티딘-1-카보닐)티에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시]-2-에틸-벤조 퓨란-3-카복실산 메틸아마이드
Figure 112004058648346-pct00460
상기 실시예 1에 기재된 방법으로, 실시예 25(a)에서 제조된 2-(아제티딘-1-일카보닐)-7-클로로-티에노[3,2-b]피리딘을 실시예 14(c)에서 제조된 6-하이드록시-2-에틸벤조퓨란-3-카복실산 메틸 아마이드 및 Cs2CO3과 반응시켜 표제 화합물을 제조하였다:
Figure 112004058648346-pct00461
실시예 99: 6-[티에노(3,2-b)피리딘-7-일옥시]-2-메틸-벤조퓨란-3-카복실산 메틸 아마이드
Figure 112004058648346-pct00462
상기 실시예 1에 기재된 방법으로, 7-클로로-티에노[3,2-b]피리딘을 실시예 12(c)에서 제조된 6-하이드록시-2-메틸벤조퓨란-3-카복실산 메틸 아마이드 및 Cs2CO3과 반응시켜 표제 화합물을 제조하였다:
Figure 112004058648346-pct00463
실시예 100(a): 메틸 2-메틸-6-[티에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시]벤조퓨란-3-카복실레이트
Figure 112004058648346-pct00464
상기에 기재된 방법으로, 7-클로로-티에노[3,2-b]피리딘을 실시예 89(c)에서 제조된 메틸 6-하이드록시-2-메틸벤조퓨란-3-카복실레이트 및 Cs2CO3과 반응시켜 표제 화합물을 제조하였다:
Figure 112004058648346-pct00465
실시예 100: 2-메틸-6-[티에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시]벤조퓨란-3-카복실산
Figure 112004058648346-pct00466
상기 실시예 89(e)에 기재된 방법으로, 실시예 100(a)에서 제조된 메틸 2-메틸-6-[티에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시]벤조퓨란-3-카복실레이트로부터 표제 화합물 을 제조하였다:
Figure 112004058648346-pct00467
실시예 101: 2-메틸-6-[티에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시]벤조퓨란-3-카보닐 클로라이드
Figure 112004058648346-pct00468
CHCl3(20ml) 중의 실시예 100에서 제조된 2-메틸-6-[티에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시]벤조퓨란-3-카복실산(800mg, 2.33mmole)의 교반 현택액에 티오닐 클로라이드(850㎕, 11. 6mmole) 및 촉매량의 DMF를 가하였다. 50℃에서 3시간동안 교반한 다음 휘발성 물질을 감압하에서 제거하였다. 조질 잔류물을 MTBE로 분쇄하여 산 클로라이드를 엷은 황색 고체로서 수득하였다:
Figure 112004058648346-pct00469
실시예 102: 2-메틸-6-(티에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시)벤조퓨란-3-카복실산(6-몰폴 린-4-일-피리딘-3-일)아마이드
Figure 112004058648346-pct00470
DMF(2ml) 중에서 실시예 100에서 제조된 2-메틸-6-[티에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시]벤조퓨란-3-카복실산(70mg, 0.215mmole), 6-몰폴린-4-일-피리딘-3-일아민(77mg, 0.43mmole), HATU(163mg, 0.43mmole) 및 다이아이소프로필에틸아민(75㎕, 0.43mmole)의 용액을 주변 온도에서 17시간동안 교반하였다. 혼합물을 차가운 NaHC03 수용액에 적가하고 여과하여 생성된 침전물을 모았다. 용출액으로서 에틸 아세테이트 및 다이클로로메테인의 혼합물(1:1) 중의 0 내지 5% 구배 메탄올을 사용하여 상기 물질을 실리카 겔 상에서 정제하여 77mg(74%)의 라벤더 색 고체를 수득하였다:
Figure 112004058648346-pct00471
실시예 103: 2-메틸-6-[티에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시]벤조퓨란-3-카복실산(2-몰폴 린-4-일-에틸)-아마이드
Figure 112004058648346-pct00472
상기 실시예 102에 기재된 방법에 유사한 방법으로, 실시예 100에서 제조된 2-메틸-6-[티에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시]벤조퓨란-3-카복실산 및 2-(몰폴린-4-일)에틸아민으로부터 표제 화합물을 제조하였다:
Figure 112004058648346-pct00473
실시예 104: 2-메틸-6-(티에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시)-벤조퓨란-3-카복실산[2-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)-에틸]-아마이드
Figure 112004058648346-pct00474
상기 실시예 102에 기재된 방법과 유사한 방법으로, 실시예 100에서 제조된 2-메틸-6-[티에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시]벤조퓨란-3-카복실산 및 2-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)에틸아민으로부터 표제 화합물을 제조하였다:
Figure 112004058648346-pct00475
실시예 105: 2-메틸-6-[티에노(3,2-b)피리딘-7-일옥시]벤조퓨란-3-카복실산 부틸 아마이드
Figure 112004058648346-pct00476
상기 실시예 102에 기재된 방법과 유사한 방법으로, 실시예 100에서 제조된 2-메틸-6-[티에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시]벤조퓨란-3-카복실산 및 부틸아민으로부터 표제 화합물을 제조하였다:
Figure 112004058648346-pct00477
실시예 106: 2-메틸-6-(티에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시)-벤조퓨란-3-카복실산(5-페닐-[1,3,4]티아다이아졸-2-일)-아마이드
Figure 112004058648346-pct00478
상기 실시예 102에 기재된 방법과 유사한 방법으로, 실시예 100에서 제조된 2-메틸-6-[티에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시]벤조퓨란-3-카복실산 및 5-페닐-[1,3,4] 티아다이아졸-2-일아민으로부터 표제 화합물을 제조하였다:
Figure 112004058648346-pct00479
실시예 107: 2-메틸-6-[티에노(3,2-b)피리딘-7-일옥시]벤조퓨란-3-카복실산 2-[(4-피리딜)-메틸]아마이드
Figure 112004058648346-pct00480
상기 실시예 102에 기재된 방법과 유사한 방법으로, 실시예 100에서 제조된 2-메틸-6-[티에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시]벤조퓨란-3-카복실산 및 4-(아미노메틸)피리딘으로부터 표제 화합물을 제조하였다:
Figure 112004058648346-pct00481
실시예 108: 2-메틸-6-(티에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시)-벤조퓨란-3-카복실산[2-(4-설파모일-페닐)-에틸]-아마이드
Figure 112004058648346-pct00482
50℃에서 DMF(1ml) 중의 실시예 101에서 제조된 2-메틸-6-[티에노[3,2-b]피 리딘-7-일옥시]벤조퓨란-3-카보닐 클로라이드(100mg, 0.29 mmole)의 현탁액을 DMF(2ml) 중의 2-(4-설파모일-페닐)-에틸]-아민(116mg, 0.58 mmole), 트라이에틸아민(80㎕, 0.58mmole) 및 다이메틸아미노피리딘(5mg)의 용액에 적가하였다. 생성된 황색 용액을 50℃에서 2시간동안 교반한 다음 중탄산나트륨 빙냉 수용액에 가하였다. 여과하여 생성된 침전물을 모으고 물로 세척하고 공기 중에서 건조하였다. 여과물을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 추출물을 1N NaOH로 세척한 다음 초기 고체로 모으고 MgSO4로 건조한 후 농축하였다. 잔류물을 MTBE 및 이어서 EtOAc로 분쇄하여 49mg(33%)의 회백색 고체를 수득하였다:
Figure 112004058648346-pct00483
실시예 109: 2-메틸-6-(티에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시)-벤조퓨란-3-카복실산(2-아이소프로폭시-에틸)-아마이드
Figure 112004058648346-pct00484
상기 실시예 108에 기재된 방법과 유사한 방법으로, 실시예 101에서 제조된 2-메틸-6-[티에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시]벤조퓨란-3-카보닐 클로라이드 및 2-(아 이소프로폭시)에틸아민으로부터 표제 화합물을 제조하였다:
Figure 112004058648346-pct00485
실시예 110: 2-메틸-6-(티에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시)-벤조퓨란-3-카복실산[2-(1-메틸-피롤리딘-2-일)-에틸]-아마이드
Figure 112004058648346-pct00486
상기 실시예 108에 기재된 방법과 유사한 방법으로, 실시예 101에서 제조된 2-메틸-6-[티에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시]벤조퓨란-3-카보닐 클로라이드 및 2-(1-메틸피롤리딘-2-일)에틸아민으로부터 표제 화합물을 제조하였다:
Figure 112004058648346-pct00487
실시예 111: 2-메틸-6-(티에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시)-벤조퓨란-3-카복실산(5-메 틸-1H-피라졸-3-일)-아마이드
Figure 112004058648346-pct00488
상기 실시예 108에 기재된 방법과 유사한 방법으로, 실시예 101에서 제조된 2-메틸-6-[티에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시]벤조퓨란-3-카보닐 클로라이드 및 (5-메틸-1H-피라졸-3-일)아민으로부터 표제 화합물을 제조하였다:
Figure 112004058648346-pct00489
실시예 112: 2-메틸-6-(티에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시)벤조퓨란-3-카복실산(3-몰폴린-4-일프로필)-아마이드
Figure 112004058648346-pct00490
상기 실시예 108에 기재된 방법과 유사한 방법으로, 실시예 101에서 제조된 2-메틸-6-[티에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시]벤조퓨란-3-카보닐 클로라이드 및 3-(몰폴린-4-일)프로필아민으로부터 표제 화합물을 제조하였다:
Figure 112004058648346-pct00491
실시예 113: 2-메틸-6-(티에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시)-벤조퓨란-3-카복실산(1H-인돌-5-일)-아마이드
Figure 112004058648346-pct00492
상기 실시예 108에 기재된 방법과 유사한 방법으로, 실시예 101에서 제조된 2-메틸-6-[티에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시]벤조퓨란-3-카보닐 클로라이드 및 5-아미노인돌로부터 표제 화합물을 제조하였다:
Figure 112004058648346-pct00493
실시예 114(a): 2-(하이드록시메틸)-7-클로로-티에노[3,2-b]피리딘
Figure 112004058648346-pct00494
7-클로로-티에노[3,2-b]피리딘-2-카복실산 리튬 염(2.0g, 9.1mmole)을 DMF(10ml) 및 클로로포름(50ml)의 용액에 용해하였다. 카복실레이트를 티오닐 클로라이드(2.0ml, 27.3mmole)로 처리하고 1시간동안 환류하였다. 생성된 산 클로라이드를 실온으로 냉각하고 0℃에서 DMF(10ml) 중의 나트륨 보로하이드라이드(0.7g, 18.2mmole) 용액에 적가하였다. 2시간에 거쳐 온도를 실온으로 승온시키고 반응물을 농축 HCl로 급냉하였다. 반응 혼합물을 NaOH로 중화하고 MTBE, 염수 및 MgSO4를 사용하여 후과정을 수행하였다. 조질 생성물 MTBE로 분쇄하고 표제 화합물을 베이지색 고체(0.7g, 40%)로서 수득하였다:
Figure 112004058648346-pct00495
실시예 114(b): 7-클로로-2-[2-(피롤리딘-1-일]에톡시메틸)티에노[3,2-b]피리딘
Figure 112004058648346-pct00496
톨루엔 중의 2-(하이드록시메틸)-7-클로로-티에노[3,2-b]피리딘 114a(0.35g, 1.8mmole), 1-(2-클로로-에틸)-피롤리딘 하이드로클로라이드(31g, 18mmole), 벤질트라이에틸암모늄 브로마이드(0.2g, 0.7mmole) 및 19M 나트륨 하이드록사이드(10ml)의 혼합물을 3시간동안 환류하였다. 반응 혼합물 50% 포화 중탄산나트륨으로 완화하고 에틸 아세테이트, 염수 및 마그네슘 설포네이트를 사용하여 후과정을 수행하였다. 조질 생성물을 0.1% 암모늄 하이드록사이드를 갖는 2 내지 7% 메탄올-클로로포름을 사용하여 실리카 겔(100g)을 통하여 정제하여 표제 화합물을 호박색 오일(0.38g, 62%)로서 수득하였다:
Figure 112004058648346-pct00497
실시예 114: 2-메틸-6-(2-[2-(피롤리딘-1-일)에톡시메틸]티에노[3,2-b]피리딘-7-일 옥시)벤조[b]티오펜-3-카복실산 메틸아마이드
Figure 112004058648346-pct00498
상기 실시예 1에 기재된 방법과 유사한 방법으로, 실시예 114(b)에서 제조된 7-클로로-2-(2-피롤리딘-1-일-에톡시메틸)티에노[3,2-b]피리딘(150mg, 0.51mmole), 실시예 1(d)에서 제조된 6-하이드록시-2-메틸-벤조[b]티오펜-3-카복실산 메틸아마이드(123mg, 0.56mmole) 및 세슘 카보네이트(497mg, 01.53mmole)로부터 베이지색 고체(0.1g, 41%)를 수득하였다:
Figure 112004058648346-pct00499
실시예 115(a): 7-클로로-2-(피롤리딘-1-일메틸)티에노[3,2-b]피리딘
Figure 112004058648346-pct00500
다이클로로에테인 중의 실시예 114(a)에서 제조된 2-(하이드록시메틸)-7-클로로-티에노[3,2-b]피리딘(100mg, 0.5mmole) 용액을 트라이에틸아민(0.08ml, 0.55mmole) 및 메실 클로라이드(0.04ml, 0.55mmole)로 처리하였다. 투명한 용액을 30분동안 교반하고 피롤리딘(0.12ml, 1.5mmole)으로 처리하였다. 1시간 후, 반응 혼합물을 5% 중탄산나트륨에 붓고 다이클로로메테인, 염수 및 마그네슘 설페이트를 사용하여 후과정을 수행하였다. 조질 생성물(167mg의 초록빛 오일)을 0.1% 암모늄 하이드록사이드를 갖는 2% 메탄올-클로로포름을 사용하여 실리카 겔(1mm 플레이트)을 거쳐 정제하여 표제 화합물을 투명한 오일(71mg, 56%)로서 수득하였다:
Figure 112004058648346-pct00501
실시예 115: 2-메틸-6-(2-[피롤리딘-1-일메틸]티에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시)벤조[b]티오펜-3-카복실산 메틸아마이드
Figure 112004058648346-pct00502
상기 실시예 1에 기재된 방법과 유사한 방법으로, 실시예 115(a)에서 제조된 7-클로로-2-(피롤리딘-1-일메틸)티에노[3,2-b]피리딘, 실시예 1(d)에서 제조된 6-하이드록시-2-메틸-벤조[b]티오펜-3-카복실산 메틸아마이드 및 세슘 카보네이트로부터 표제 화합물을 제조하였다:
Figure 112004058648346-pct00503
실시예 116: 6-(2-[다이메틸아미노메틸]티에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시)-2-메틸벤조 [b]티오펜-3-카복실산 메틸아마이드
Figure 112004058648346-pct00504
상기 실시예 1에 기재된 방법과 유사한 방법으로, 7-클로로-2-(다이메틸아미노메틸)티에노[3,2-b]피리딘, 실시예 1(d)에서 제조된 6-하이드록시-2-메틸-벤조[b]티오펜-3-카복실산 메틸아마이드 및 세슘 카보네이트로부터 표제 화합물을 제조하였다:
Figure 112004058648346-pct00505
실시예 117(a): 메틸 2-메틸-6-{[(2-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일]옥시}벤조[b]티오펜-3-카복실레이트
Figure 112004058648346-pct00506
상기 실시예 1에 기재된 방법과 유사한 방법으로, 실시예 11(a)에서 제조된메틸 6-하이드록시-2-메틸벤조[b]티오펜-3-카복실레이트(200mg, 0.90mmole)를 실시예 1(e)에서 제조된 7-클로로-2-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)티에노[3,2-b]피리딘 (188mg, 0.75mmole) 및 Cs2CO3(1.22g, 3.75mmole)과 반응시켜 황색 고체(200mg, 51%)를 수득하였다:
Figure 112004058648346-pct00507
실시예 117(b): 2-메틸-6-{[2-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일]옥시}벤조[b]티오펜-3-카복실산
Figure 112004058648346-pct00508
상기 실시예 11(c)에 기재된 방법으로, 실시예 117(a)에서 제조된 메틸 2-메틸-6-{[2-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일]옥시}벤조[b]티오펜-3-카복실레이트(200mg, 0.46mmole)를 LiOHㆍH2O(192mg, 4.6mmole)와 반응시켜 황색 고체(165mg, 85%)를 수득하였다:
Figure 112004058648346-pct00509
실시예 117: 2-메틸-6-{[2-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일]옥시}벤조[b]티오펜-3-카복실산 사이클로프로필아마이드
Figure 112004058648346-pct00510
0℃에서 DMF(1.5ml) 중의 실시예 117(b)에서 제조된 2-메틸-6-{[2-(1-메틸- 1H-이미다졸-2-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일]옥시}벤조[b]티오펜-3-카복실산(75mg, 0.18mmole) 용액에 N,N-다이아이소프로필에틸아민(68㎕, 0.39mmole) 및 HBTU(100mg, 0.27mmole)를 가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 30분동안 교반한 다음 실온으로 승온시키고 18시간동안 교반하였다. 혼합물을 H20(25ml)에 붓고 진공 여과하여 침전물을 모았다. 여과지를 CH2Cl2(10ml) 및 MeOH(10ml)의 혼합물로 추출하였다. 용액을 농축하고 조질 혼합물을 실리카 겔 크로마토그래피(5% MeOH/EtOAc)로 정제하여 엷은 황색 고체(58mg, 71 %)를 수득하였다:
Figure 112004058648346-pct00511
실시예 118: 2-메틸-6-{[2-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일]옥시}벤조[b]티오펜-3-카복실산 3-하이드록시프로필아마이드
Figure 112004058648346-pct00512
상기 실시예 117에 기재된 방법으로, 실시예 117(b)에서 제조된 2-메틸-6-{[2-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일]옥시}벤조[b]티오펜-3-카복실산(85mg, 0.20mmole)을 3-아미노-1-프로판올(46㎕, 0.44mmole), N,N-다이아이소프로필에틸아민(77㎕, 0.30mmole) 및 HBTU(115mg, 0.303mmole)과 반응시켰다. 수득된 조질 물질을 실리카 겔 크로마토그래피(MeOH/CH2Cl2/EtOAc(10:30:60%))로 정제하여 황색 고체(57mg, 59%)를 수득하였다:
Figure 112004058648346-pct00513
실시예 119: 2-메틸-6-{[2-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일]옥시}벤조[b]티오펜-3-카복실산(사이클로프로필메틸)아마이드
Figure 112004058648346-pct00514
상기 실시예 117에 기재된 방법과 유사한 방법으로, 실시예 117(b)에서 제조된 2-메틸-6-{[2-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일]옥시}벤조[b]티오펜-3-카복실산(70mg, 0.166mmole), (아미노메틸)사이클로프로판(43㎕, 0.50mmole), 다이아이소프로필에틸아민(58㎕, 0.33mmole) 및 HBTU(94mg, 0.25mmole)와 반응시켜 엷은 황색 고체(64mg, 53%)를 수득하였다:
Figure 112004058648346-pct00515
실시예 120: 6-[(2-{[(2S)-2-(메톡시메틸)피롤리딘-1-일]카보닐}티에노[3,2-b]피리딘-7-일)옥시]-2-메틸벤조[b]티오펜-3-카복실산 사이클로프로필아마이드
Figure 112004058648346-pct00516
상기 실시예 1에 기재된 방법으로, 실시예 2(a)에서 제조된 7-클로로-2-{[(2S)-2-(메톡시메틸)피롤리딘-1-일]카보닐}티에노[3,2-b]피리딘(124mg, 0.40mmole)을 실시예 8(c)에서 제조된 6-하이드록시-2-메틸벤조[b]티오펜-3-카복실산 사이클로프로필아마이드(119mg, 0.48mmole) 및 Cs2COs(391mg, 1.2mmole)과 반응시켜 황색 고체(146mg, 70%)를 수득하였다:
Figure 112004058648346-pct00517
실시예 121: 6-[(2-{[(3R)-3-하이드록시피롤리딘-1-일]카보닐}티에노[3,2-b]피리딘-7-일)옥시]-2-메틸벤조[b]티오펜-3-카복실산 사이클로프로필아마이드
Figure 112004058648346-pct00518
상기 실시예 1에 기재된 방법으로, 실시예 4(a)에서 제조된 7-클로로-2- [(R)-3-하이드록시피롤리딘-1-카보닐]티에노[3,2-b]피리딘(113mg, 0.40mmole)을 실시예 8(c)에서 제조된 6-하이드록시-2-메틸벤조[b]티오펜-3-카복실산 사이클로프로필아마이드(119mg, 0.48mmole) 및 Cs2CO3(391mg, 1.2mmole)과 반응시켜 황색 고체(130mg, 66%)를 수득하였다:
Figure 112004058648346-pct00519
실시예 122(a): 메틸 6-[(2-{[(2S)-2-(메톡시메틸)피롤리딘-1-일]카보닐}티에노[3,2-b]피리딘-7-일)옥시]-2-메틸벤조[b]티오펜-3-카복실레이트
Figure 112004058648346-pct00520
상기 실시예 1에 기재된 방법과 유사한 방법으로, 실시예 11(a)에서 제조된 메틸 6-하이드록시-2-메틸벤조[b]티오펜-3-카복실레이트(85.8mg, 0.386mmole)를 실시예 2(a)에서 제조된 7-클로로-2-{[(2S)-2-(메톡시메틸)피롤리딘-1-일]카보닐}티에노[3,2-b]피리딘(100mg, 0.322mmole) 및 Cs2CO3(524mg, 1.61mmoe)과 반응시켜 갈색 고체(64mg, 40%)를 수득하였다:
Figure 112004058648346-pct00521
실시예 122(b): 6-[(2-{[(2S)-2-(메톡시메틸)피롤리딘-1-일]카보닐}티에노[3,2-b]피리딘-7-일)옥시]-2-메틸벤조[b]티오펜-3-카복실산
Figure 112004058648346-pct00522
상기 실시예 11(c)에 기재된 방법으로, 실시예 122(a)에서 제조된 메틸 6-[(2-{[(2S)-2-(메톡시메틸)피롤리딘-1-일]카보닐}티에노[3,2-b]피리딘-7-일) 옥시]-2-메틸벤조[b]티오펜-3-카복실레이트(63mg, 0.13mmole)를 LiOHㆍH2O(54mg, 13mmole)로 가수분해시켜 백색 고체(46mg, 75%)를 수득하였다:
Figure 112004058648346-pct00523
실시예 122: 6-[(2-{[(2S)-2-(메톡시메틸)피롤리딘-1-일]카보닐}티에노[3,2-b]피리딘-7-일)옥시]-2-메틸벤조[b]티오펜-3-카복실산 3-하이드록시프로필아마이드
Figure 112004058648346-pct00524
상기 실시예 117에 기재된 방법으로, 실시예 121(b)에서 제조된 6-[(2- {[(2S)-2-(메톡시메틸)-피롤리딘-1-일]카보닐}티에노[3,2-b]피리딘-7-일) 옥시]-2-메틸벤조[b]티오펜-3-카복실산(45mg, 0.093mmole)을 3-아미노-1-프로판ol(21㎕, 0.28mmole), HBTU(53mg, 0.14mmole) 및 다이아이소프로필에틸아민(36㎕, 0.21mmole)과 반응시켜 황색 고체(44mg, 88%)를 수득하였다:
Figure 112004058648346-pct00525
실시예 123(a): 메틸 6-[(2-{[(3R)-3-메톡시피롤리딘-1-일]카보닐}티에노[3,2-b]피리딘-7-일)옥시]-2-메틸벤조[b]티오펜-3-카복실레이트
Figure 112004058648346-pct00526
상기 실시예 1에 기재된 방법과 유사한 방법으로, 실시예 11(a)에서 제조된6-하이드록시-2-메틸벤조[b]티오펜-3-카복실레이트(267mg, 1.20mmole)를 실시예 4(b)에서 제조된 7-클로로-2-{[(3R)-3-메톡시피롤리딘-1-일]카보닐}티에노[3,2-b]피리딘(297mg, 1.00mmole) 및 Cs2CO3(977mg, 3.00mmole)과 반응시켜 갈색 고체 (480mg, 100%)를 수득하였다:
Figure 112004058648346-pct00527
실시예 123(b): 6-[(2-{[(3R)-3-메톡시피롤리딘-1-일]카보닐)티에노[3,2-b]피리딘-7-일)옥시]-2-메틸벤조[b]티오펜-3-카복실산
Figure 112004058648346-pct00528
상기 실시예 11(c)에 기재된 방법과 유사한 방법으로, 실시예 122(a)에서 제조된 메틸 6-[(2-{{(3R)-3-메톡시피롤리딘-1-일]카보닐}티에노[3,2-b]피리딘-7-일)옥시]-2-메틸벤조[b]티오펜-3-카복실레이트(483mg, 1.00mmole)를 LiOHㆍH2O(420mg, 10.0mmole)와 반응시켰다. 생성된 조질 물질을 10% MeOH/CH2Cl2를 사용하여 실리카 겔 플러그를 통하여 플러싱하고 생성된 혼합물을 추가의 정제 없이 다음 반응에 사용하였다.
실시예 123: 6-[(2-{[(3R)-3-메톡시피롤리딘-1-일]카보닐}티에노[3,2-b]피리딘-7-일)옥시]-2-메틸벤조[b]티오펜-3-카복실산 2-하이드록시에틸아마이드
Figure 112004058648346-pct00529
상기 실시예 117에 기재된 방법과 유사한 방법으로, 실시예 123(b)에서 제조된 6-[(2-{[(3R)-3-메톡시피롤리딘-1-일]카보닐)티에노[3,2-b]피리딘-7-일)옥시]-2-메틸벤조[b]티오펜-3-카복실산(130mg, 0.278mmole)을 에탄올아민(84㎕, 1.39mmole), N,N-다이아이소프로필에틸아민(0.15ml, 0.83mmole) 및 HBTU(263mg, 0.694mmole)를 반응시켜 황색 고체(40mg, 28%)를 수득하였다:
Figure 112004058648346-pct00530
실시예 124: 6-[(2-([(3R)-3-메톡시피롤리딘-1-일]카보닐)티에노[3,2-b]피리딘-7-일)옥시]-2-메틸벤조[b]티오펜-3-카복실산 3-하이드록시프로필아마이드
Figure 112004058648346-pct00531
상기 실시예 117에 기재된 방법과 유사한 방법으로, 실시예 123(b)에서 제조된 6-[(2-{[(3R)-3-메톡시피롤리딘-1-일]카보닐)티에노[3,2-b]피리딘-7-일)옥시]-2-메틸벤조[b]티오펜-3-카복실산(130mg, 0.278mmole)을 3-아미노-1-프로판올(106㎕, 1.39mmole), N,N-다이아이소프로필에틸아민(0.15ml, 0.83mmole), 및 HBTU(263mg, 0.694mmole)와 반응시켜 황색 고체(34mg, 23%)를 수득하였다:
Figure 112004058648346-pct00532
실시예 125: 6-[(2-{[(3R)-3-메톡시피롤리딘-1-일]카보닐}티에노[3,2-b]피리딘-7-일)옥시]-2-메틸벤조[b]티오펜-3-카복실산(사이클로프로필메틸)아마이드
Figure 112004058648346-pct00533
상기 실시예 117에 기재된 방법과 유사한 방법으로, 실시예 123(b)에서 제조된 6-[(2-{[(3R)-3-메톡시피롤리딘-1-일]카보닐}티에노[3,2-b]피리딘-7-일)옥시]-2-메틸벤조[b]티오펜-3-카복실산(130mg, 0.278mmole)을 (아미노메틸)사이클로프로페인(120㎕, 1.39mmole), 다이아이소프로필에틸아민(0.15ml, 0.83mmole), 및 HBTU(263mg, 0.694mmole)와 반응시켜 엷은 황색 고체(42mg, 24%)를 수득하였다:
Figure 112004058648346-pct00534
실시예 126(a): 6-[(2-{[(3R)-3-하이드록시피롤리딘-1-일]카보닐}티에노[3,2-b]피 리딘-7-일)옥시]-2-메틸벤조[b]티오펜-3-카복실산
Figure 112004058648346-pct00535
상기 실시예 1에 기재된 방법으로, 실시예 11(a)에서 제조된 메틸 6-하이드록시-2-메틸벤조[b]티오펜-3-카복실레이트(283mg, 1.00mmole)를 실시예 4(a)에서 제조된 7-클로로-2-[(R)-3-하이드록시피롤리딘-1-카보닐]티에노[3,2-b]피리딘 및 Cs2CO3(977mg, 3.00mmole)과 반응시켰다. 실시예 11(c)에 기재된 방법과 유사한 방법으로, 생성된 조질 생성물을 LiOHㆍH2O(227mg, 5.4mmole)와 반응시켜 황색 고체(202mg, 45%)를 수득하였다:
Figure 112004058648346-pct00536
실시예 126: 6-[(2-{[(3R)-3-하이드록시피롤리딘-1-일]카보닐}티에노[3,2-b]피리딘-7-일)옥시]-2-메틸벤조[b]티오펜-3-카복실산(사이클로프로필메틸)아마이드
Figure 112004058648346-pct00537
상기 실시예 117에 기재된 방법과 유사한 방법으로, 실시예 126(a)에서 제조된 6-[(2-{[(3R)-3-하이드록시피롤리딘-1-일]카보닐}티에노[3,2-b]피리딘-7-일)옥 시]-2-메틸벤조[b]티오펜-3-카복실산(65mg, 0.14mmole)을 (아미노메틸)사이클로프로페인(37㎕, 0.43mmole), 다이아이소프로필에틸아민(50㎕, 0.29mmole), 및 HBTU(81mg, 0.22mmole)와 반응시켜 엷은 황색 고체(47mg, 46%)를 수득하였다:
Figure 112004058648346-pct00538
실시예 127: 6-{[2-(아제티딘-1-일카보닐)티에노[3,2-b]피리딘-7-일]옥시}2-메틸벤조[b]티오펜-3-카복실산 사이클로프로필아마이드
Figure 112004058648346-pct00539
상기 실시예 1에 기재된 방법과 유사한 방법으로, 실시예 25(a)에서 제조된 2-(아제티딘-1-일카보닐)-7-클로로-티에노[3,2-b]피리딘(90mg, 0.36mmole)을 실시예 8(c)에서 제조된 6-하이드록시-2-메틸벤조[b]티오펜-3-카복실산 사이클로프로필 아마이드(106mg, 0.43mmole) 및 Cs2CO3(349mg, 1.07mmole)과 반응시켜 황색 고체(106mg, 47%)를 수득하였다:
Figure 112004058648346-pct00540
실시예 128: (6-({2-[4-(하이드록시메틸)-1,3-티아졸-2-일]티에노[3,2-b]피리딘-7-일}옥시)-2-메틸벤조[b]티오펜-3-카복실산 메틸아마이드
Figure 112004058648346-pct00541
상기 실시예 1에 기재된 방법과 유사한 방법으로, 7-클로로-2-[4-(하이드록시메틸)-1,3-티아졸-2-일]티에노[3,2-b]피리딘(113mg, 0.4mmole)을 실시예 1(d)에서 제조된 6-하이드록시-2-메틸벤조[b]티오펜-3-카복실산 메틸아마이드(111mg, 0.5mmole) 및 Cs2CO3(6511mg, 2mmole)과 반응시켜 황색 고체(99mg, 53%)를 수득하였다:
Figure 112004058648346-pct00542
실시예 129: (6-({2-[4-(하이드록시메틸)-1,3-티아졸-2-일]티에노[3,2-b]피리딘-7- 일}옥시)-2-메틸벤조[b]티오펜-3-카복실산 사이클로프로필아마이드
Figure 112004058648346-pct00543
상기 실시예 1에 기재된 방법과 유사한 방법으로, [2-(7-클로로-티에노[3,2-b]피리딘-2-일)-1,3-티아졸-4-일]메탄올(124mg, 0.5mmole)을 실시예 8(c)에서 제조된 6-하이드록시-2-메틸벤조[b]티오펜-3-카복실산 사이클로프로필아마이드(113mg, 0.4mmole) 및 Cs2CO3(391mg, 1.2mmole)과 반응시켜 황색 고체(86mg, 44%)를 수득하였다:
Figure 112004058648346-pct00544
실시예 130(a): 6-하이드록시-2-메틸-1-벤조[b]티오펜-3-카복실산(사이클로프로필메틸)아마이드
Figure 112004058648346-pct00545
상기 실시예 8(c)에 기재된 방법과 유사한 방법으로, 조질 3-(클로로카보닐)-2-메틸-1-벤조티엔-6-일 아세테이트(650mg, 2.42mmole(이론치))를 (아미노메틸)사이클로프로페인(1.2ml, 13.8mmole) 및 N,N-다이아이소프로필에틸아민(0.5ml, 2.9mmole)과 반응시켰다. 조질 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피(25-50% EtOAc/ 헥세인)로 정제하여 황색 유리(457mg, 72%)를 수득하였다:
Figure 112004058648346-pct00546
실시예 130: (6-({2-[4-(하이드록시메틸)-1,3-티아졸-2-일]티에노[3,2-b]피리딘-7-일}옥시)-2-메틸벤조[b]티오펜-3-카복실산(사이클로프로필메틸)아마이드
Figure 112004058648346-pct00547
상기 실시예 1에 기재된 방법과 유사한 방법으로, [2-(7-클로로-티에노[3, 2-b]피리딘-2-일)-1,3-티아졸-4-일]메탄올(85mg, 0.30mmole)을 실시예 130(a)에서 제조된 6-하이드록시-2-메틸벤조[b]티오펜-3-카복실산(사이클로프로필메틸)아마이드(94mg, 0.36mmole) 및 Cs2CO3(195mg, 0.60mmole)과 반응시켜 황색 고체(57mg, 25%)를 수득하였다:
Figure 112004058648346-pct00548
실시예 131: 6-{[2-(아제티딘-1-일카보닐)티에노[3,2-b]피리딘-7-일]옥시}-2-메틸 벤조[b]티오펜-3-카복실산(사이클로프로필메틸)아마이드
Figure 112004058648346-pct00549
상기 실시예 1에 기재된 방법과 유사한 방법으로, 실시예 25(a)에서 제조된 2-(아제티딘-1-일카보닐)-7-클로로-티에노[3,2-b]피리딘(88mg, 0.35mmole)을 실시예 130(a)에서 제조된 6-하이드록시-2-메틸-1-벤조[b]티오펜-3-카복실산(사이클로프로필메틸)아마이드(110mg, 0.42mmole) 및 Cs2CO3(228mg, 0.70mmole)과 반응시켜 황색 고체(90mg, 545)를 수득하였다:
Figure 112004058648346-pct00550
실시예 132: 6-[(2-{[(2S)-2-(메톡시메틸)피롤리딘-1-일]카보닐}티에노[3,2-b]피리딘-7-일)옥시]-2-메틸벤조[b]티오펜-3-카복실산(사이클로프로필메틸)아마이드
Figure 112004058648346-pct00551
상기 실시예 1에 기재된 방법과 유사한 방법으로, 실시예 2(a)에서 제조된 7-클로로-2-{[(3R)-3-메톡시피롤리딘-1-일]카보닐}티에노[3,2-b]피리딘(93mg, 0.30mmole), 실시예 130(a)에서 제조된 6-하이드록시-2-메틸벤조[b]티오펜-3-카복 실산(사이클로프로필메틸)아마이드(94mg, 0.36mmole) 및 Cs2C03(195mg, 0.60mmole)으로부터 황색 고체(33mg, 18%)를 수득하였다:
Figure 112004058648346-pct00552
실시예 133(a): 2-메틸-6-(티에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시)벤조[b]티오펜-3-카복실산
Figure 112004058648346-pct00553
상기 실시예 1에 기재된 방법과 유사한 방법으로, 7-클로로-티에노[3,2-b]피리딘(170mg, 1.0mmole)을 실시예 11(a)에서 제조된 메틸 6-하이드록시-2-메틸벤조[b]티오펜-3-카복실레이트(267mg, 1.2mmole) 및 Cs2CO3(488mg, 1.5mmole)과 반응시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피(10% MeOH/CHCl2)하여 표제 화합물을 갈색 점성 오일(93mg, 27%)로서 수득하였다:
Figure 112004058648346-pct00554
실시예 133: 2-메틸 6-(티에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시)벤조[b]티오펜-3-카복실산 (2-몰폴린-4-일)에틸아마이드
Figure 112004058648346-pct00555
상기 실시예 117에 기재된 방법과 유사한 방법으로, 실시예 133(a)에서 제조된 2-메틸-6-(티에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시)벤조[b]티오펜-3-카복실산(93mg, 0.27mmole)을 4-(2-아미노에틸)몰폴린(0.12ml, 0.82mmole), 다이아이소프로필에틸아민(0.10ml, 0.55mmole) 및 HBTU(155mg, 0.41mmole)와 반응시켜 백색 결정성 고체(35mg, 28%)를 수득하였다:
Figure 112004058648346-pct00556
실시예 134(a): 2-에틸 6-하이드록시벤조[b]티오펜
Figure 112004058648346-pct00557
상기 실시예 1(b)에 기재된 방법으로, 실시예 1(a)에서 제조된 6-메톡시벤조[b]티오펜(2.63g, 16mmole)을 n-BuLi 및 에틸 요오다이드(7.80g, 50mmole)로 처리하여 백색 고체(2.78g, 90%)를 수득하였다:
Figure 112004058648346-pct00558
실시예 134(b): 2-에틸-6-하이드록시벤조[b]티오펜
Figure 112004058648346-pct00559
상기 실시예 1(d)에 기재된 방법으로, 실시예 134(a)에서 제조된 2-에틸-6-메톡시벤조[b]티오펜(2.30g, 12mmole)을 BBr3으로 처리하여 백색 고체(1.75g, 82%)를 수득하였다:
Figure 112004058648346-pct00560
실시예 134(c): 6-아세톡시-2-에틸벤조[b]티오펜
Figure 112004058648346-pct00561
상기 실시예 8(b)에 기재된 방법으로, 실시예 134(b)에서 제조된 2-에틸-6-하이드록시벤조[b]티오펜(1.60g, 9mmole)을 아세틸 클로라이드(1ml, 1.10g, 14mmole) 및 Et3N(2ml, 1.45g, 14mmole)으로 처리하여 백색 고체(2.93g, 935)를 수득하였다:
Figure 112004058648346-pct00562
실시예 134(d): 2-에틸-6-하이드록시벤조[b]티오펜-3-카복실산 메틸아마이드
Figure 112004058648346-pct00563
상기 실시예 1(d)에 기재된 방법으로, 실시예 134(c)에서 제조된 6-아세톡시-2-에틸벤조[b]티오펜(1.77g, 8mmole)을 AlCl3의 존재하에서 옥사릴 클로라이드로 아실화시키고 메틸아민으로 처리하여 엷은 황색 고체(1. 55g, 82%)를 수득하였다:
Figure 112004058648346-pct00564
실시예 134: 2-에틸 6-{[2-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일]옥시}벤조[b]티오펜-3-카복실산 메틸아마이드
Figure 112004058648346-pct00565
상기 실시예 1에 기재된 방법과 유사한 방법으로, 실시예 1(e)에서 제조된 7-클로로-2-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)티에노[3,2-b]피리딘(87mg, 0.35mmole)을 실시예 134(d)에서 제조된 2-에틸-6-하이드록시벤조[b]티오펜-3-카복실산 메틸아마이드(99mg, 0.42mmole) 및 Cs2CO3(342mg, 1.05mmole)과 반응시켜 황색 고체(89mg, 37%)를 수득하였다:
Figure 112004058648346-pct00566
실시예 135: 2-에틸-6-[(2-{[(3R)-3-메톡시피롤리딘-1-일]카보닐}티에노[3,2-b]피리딘-7-일)옥시]벤조[b]티오펜-3-카복실산 메틸아마이드
Figure 112004058648346-pct00567
상기 실시예 1에 기재된 방법과 유사한 방법으로, 실시예 4(b)에서 제조된 7-클로로-2-{[(3R)-3-메톡시피롤리딘-1-일]카보닐}티에노[3,2-b]피리딘(74mg, 0.25mmole)을 실시예 134(d)에서 제조된 2-에틸-6-하이드록시벤조[b]티오펜-3-카복실산 메틸아마이드(71mg, 0.30mmole) 및 Cs2CO3(244mg, 0.75mmole)과 반응시켜 황색 고체(34mg, 19%)를 수득하였다:
Figure 112004058648346-pct00568
실시예 136: 2-에틸-6-[(2-{[(3R)-3-하이드록시피롤리딘-1-일]카보닐}티에노[3,2- b]피리딘-7-일)옥시]벤조[b]티오펜-3-카복실산 메틸아마이드
Figure 112004058648346-pct00569
상기 실시예 1에 기재된 방법과 유사한 방법으로, 실시예 4(a)에서 제조된 7-클로로-2-{[(3R)-3-하이드록시피롤리딘-1-일]카보닐}티에노[3,2-b]피리딘(71mg, 0.25mmole)을 실시예 134(d)에서 제조된 2-에틸-6-하이드록시벤조[b]티오펜-3-카복실산 메틸아마이드(71mg, 0.30mmole) 및 Cs2CO3(244mg, 0.75mmole)과 반응시켜 밝은 갈색 고체(76mg, 63%)를 수득하였다:
Figure 112004058648346-pct00570
실시예 137: 2-에틸-6-[(2-{[(2S)-2-(메톡시메틸)피롤리딘-1-일]카보닐}티에노[3,2-b]피리딘-7-일)옥시]벤조[b]티오펜-3-카복실산 메틸아마이드
Figure 112004058648346-pct00571
상기 실시예 1에 기재된 방법과 유사한 방법으로, 실시예 2(a)에서 제조된 7-클로로-2-{[(3R)-3-메톡시피롤리딘-1-일]카보닐}티에노[3,2-b]피리딘(155mg, 0.5mmole)을 실시예 134(d)에서 제조된 2-에틸-6-하이드록시벤조[b]티오펜-3-카복실산 메틸아마이드(141mg, 0.60mmole) 및 Cs2CO3(488mg, 1.5mmole)과 반응시켜 황색 고체(25mg, 10%)를 수득하였다:
Figure 112004058648346-pct00572
실시예 138: 6-{[2-(아제티딘-1-일카보닐)티에노[3,2-b]피리딘-7-일]옥시}-2-에틸벤조[b]티오펜-3-카복실산 메틸아마이드
Figure 112004058648346-pct00573
상기 실시예 1에 기재된 방법과 유사한 방법으로, 실시예 25(a)에서 제조된 2-(아제티딘-1-일카보닐)-7-클로로-티에노[3,2-b]피리딘(97mg, 0.40mmole)을 실시예 134(d)에서 제조된 2-에틸-6-하이드록시벤조[b]티오펜-3-카복실산 메틸아마이드 (113mg, 0.48mmole) 및 Cs2CO3(391mg, 1.2mmole)과 반응시켜 황색 고체(120mg, 52%) 를 수득하였다:
Figure 112004058648346-pct00574
실시예 139(a): 7-클로로-2-메틸티에노[3,2-b]피리딘
Figure 112004058648346-pct00575
상기 실시예 1(b)에 기재된 방법으로, 7-클로로-티에노[3,2-b]피리딘(1.69g, 10mmole)을 n-BuLi 및 요오도메테인(2ml, 4.56g, 32mmole)으로 처리하여 엷은 황색의 저융점 고체(1.48g, 81 %)를 수득하였다:
Figure 112004058648346-pct00576
실시예 139(b): 메틸 2-메틸-6-(2-메틸티에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시)-벤조[b]티오펜-3-카복실레이트
Figure 112004058648346-pct00577
상기 실시예 1에 기재된 방법으로, 실시예 139(a)에서 제조된 7-클로로-2-메틸티에노[3,2-b]피리딘(1.29g, 7mmole)을 실시예 11(a)에서 제조된 메틸 6-하이드 록시-2-메틸벤조[b]티오펜-3-카복실레이트(2.18g, 9.8mmole) 및 Cs2CO3(6.51g, 20mmole)과 반응시켜 황색 고체(1.91g, 74%)를 수득하였다:
Figure 112004058648346-pct00578
실시예 139(c): 2-메틸-6-(2-메틸티에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시)벤조[b]티오펜-3-카복실산
Figure 112004058648346-pct00579
상기 실시예 11(c)에 기재된 방법으로, 실시예 139(b)에서 제조된 메틸 2-메틸-6-(2-메틸티에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시)벤조[b]티오펜-3-카복실레이트(1.80g, 4.8mmole)로부터 황색 고체(1.41g, 82%)를 수득하였다:
Figure 112004058648346-pct00580
실시예 139(d): 2-메틸-6-(2-메틸티에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시)벤조[b]티오펜-3- 카보닐 클로라이드
Figure 112004058648346-pct00581
상기 실시예 11에 기재된 방법으로, 실시예 139(c)에서 제조된 2-메틸-6-(2-메틸티에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시)벤조[b]티오펜-3-카복실산(1.34g, 3.8mmole)을 티오닐 클로라이드(1ml, 1.63g, 13.7mmole)로 처리하여 오랜지색 고체(1. 37g, 97%)를 수득하였다:
Figure 112004058648346-pct00582
실시예 139: 2-메틸-6-(2-메틸티에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시)벤조[b]티오펜-3-카복실산(2-몰폴린-4-일-에틸)-아마이드
Figure 112004058648346-pct00583
상기 실시예 108에 기재된 방법과 유사한 방법으로, 실시예 139(d)에서 제조된 2-메틸-6-(2-메틸티에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시)벤조[b]티오펜-3-카보닐 클로라이드(112mg, 0.3mmole) 및 2-(몰폴린-4-일)에틸아민(157mg, 1.2mmole)으로부터 황 색 고체(105mg, 75%)를 수득하였다:
Figure 112004058648346-pct00584
실시예 140: 2-메틸-6-(2-메틸티에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시)벤조[b]티오펜-3-카복실산(3-몰폴린-4-일프로필)-아마이드
Figure 112004058648346-pct00585
상기 실시예 108에 기재된 방법과 유사한 방법으로, 실시예 139(d)에서 제조된 2-메틸-6-(2-메틸티에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시)벤조[b]티오펜-3-카보닐 클로라이드(112mg, 0.3mmole) 및 3-(몰폴린-4-일)프로필아민(175mg, 1.2mmole)으로부터 황색 고체(64mg, 44%)를 수득하였다:
Figure 112004058648346-pct00586
상기에 개시된 예시적인 화합물의 활성을 하기 개시된 시험을 이용하여 시험할 수 있다.
생물학적 시험; 효소 분석
성장 인자, 예컨대 VEFG, FGF 및 기타에 의한 세포 증식 자극은 이들의 각 수용체의 티로신 키나제의 자가인산화 유도에 따라 결정된다. 따라서, 이들 성장 인자에 의해 유도되는 세포 증식을 차단하는 단백질 키나제 억제제의 능력은 수용체 자가인산화를 차단하는 이의 능력과 직접 연관된다. 화합물의 단백질 키나제 억제 활성을 측정하기 위하여 다음 구조를 고안하였다.
분석을 위한 VEGF-R2 구조
본 구조는 티로신 키나제 활성을 억제하는 시험 화합물의 능력을 측정한다. 68 잔기의 키나제 삽입 도메인 중 50 중앙 잔기가 부족한 인간 혈관 내피 성장 인자의 세포질 도메인 구조(VEGF-R2△50)를 바큘로바이러스/곤충 세포 시스템에서 발현시켰다. 전장 VEGF-R2의 1356 잔기의 VEGF-R2△50은 야생형 VEGF-R2에 상대적인 키나제 삽입 도메인 내에 잔기 806 내지 939 및 990 내지 1171, 및 일점 돌연변이(E990V)를 함유한다. 정제된 구조의 자가인산화를 5% 글리세롤 및 5mM DTT를 함유하는 100mM HEPES(pH 7.5) 중의 3mM ATP 및 40mM MgCl2의 존재하의 4℃에서 2시간동안 4μM 농도의 효소를 배양함으로써 수행하였다. 자가인산화 후, 이 구조는 야생형 자가인산화된 키나제 도메인 구조와 본질상 동등한 촉매 활성을 갖는 것을 보인다(문헌[Parast et al., Biochemistry, 37, 16788-16801(1998)] 참조).
분석을 위한 FGF-R1 구조
모함마디(Mohammadi) 등의 문헌[Mol. Cell. Biol., 16, 977-989(1996)]의 잔기 번호매기기 시스템에 따라, 내인성 메티오닌 잔기 456으로부터 시작하여 글루타 메이트 766으로 이루어진 바쿨로바이러스 벡터 발현 시스템을 사용하여 인간 FGF-R1의 세포성 키나제 도메인을 발현시켰다. 또한, 이 구조는 3개의 아미노산 치환(L457V, C488A 및 C584S)을 갖는다.
VEGF-R2 분석
커플링된 분광광도계 (FLVK-P) 분석
포스포릴 전이를 동반하는 ATP로부터 ADP의 생산은 포스포에놀피루베이트(PEP) 및 피루베이트 키나제(PK) 및 젖산 탈수소효소(LDH)를 갖는 시스템을 사용하여 NADH의 산화와 커플링된다. NADH의 산화는 벡크만(Beckman) DU 650 분광광도계를 사용하여 하기의 340nm(e340=6.22cm-1 mM-1)에서의 흡광도 저하로 측정하였다. 인산화된 VEGF-R2△50(하기 표에서 FLVK0P로서 표시함)에 대한 분석 조건은 다음과 같다: 1mM PEP; 250μM NADH; 50단위의 LDH/ml; 20단위의 PK/ml; 5mM DTT; 5.1mM 폴리(E4Y1); 1mM ATP; 및 200mM HEPES 중의 25mM MgCl2(pH 7.5). 비인산화된 VEGF-R2△50(하기 표에서 FLVK로 표시함)에 대한 분석 조건은 다음과 같다: 1mM PEP; 250μM NADH; 50단위의 LDH/ml; 20단위의 PK/ml; 5mM DTT; 20mM 폴리(E4Y1); 3mM ATP; 및 200mM HEPES 중의 60mM MgCl2 및 2mM MnCl2(pH 7.5). 분석은 5 내지 40nM 효소로 개시하였다. Ki 값은 시험 화합물의 농도를 변화시키면서 효소 활성을 측정함으로써 결정하였다. 50nm에서 억제율(50nm에서 억제%)은 시간 함수로서 흡광도의 선형 최소자승 회귀 분석으로 결정하였다. 결합 억제는 모리슨(Morrison)에 의 해 개시된 바와 같은 식에 적합하였다. 데이터는 효소 동역학 및 칼레이다그래프 소프트웨어(Kaleidagraph software)를 사용하여 분석하였다.
FGF-R 분석
분광광도계 분석은 농도를 다음과 같이 변화시키는 것을 제외하고는 VEGF-R2에 대해 상기에 개시된 바와 같이 수행하였다: FGF-R=50nM, ATP=2mM 및 폴리(E4Y1)=15mM.
HUVEC+VEGF 증식 분석
본 분석은 인간 배꼽정맥 내피 세포("HUVEC")의 성장 인자 자극 증식을 억제하는 시험 화합물의 능력을 결정한다. HUVEC 세포(3 내지 4기, 클론네틱스 코포레이션(Clonetics, Corp.))를 T75 플라스크 중의 EGM2 배양 배지(Clonetics, Corp.)에 융해시켰다. 24시간 후 새로운 EGM2 배지를 플라스크에 가하였다. 4 내지 5일 후, 세포를 또다른 배양 배지(10% 소태아 혈청(FBS), 60㎍/ml 내피 세포 성장 보조제(ECGS) 및 0.1mg/ml 헤파린을 포함하는 F12K 배지)에 적용시켰다. 기하급수적으로 성장한 HUVEC 세포를 이후 실험에 사용하였다. 10,000 내지 12,000개의 HUVEC 세포를 100㎕의 풍부한 배양 배지(상기에서 개시함)가 있는 96웰 접시에 평판배양하였다. 세포가 배지에 24시간동안 부착되도록 하였다. 배지를 흡인에 의해 제거하고 각 웰에 105㎕ 고갈 배지(F12K+1% FBS)를 가하였다. 24시간 후, 고갈 배지 중의 1% DMSO에 용해된 시험 시약 15㎕ 또는 이 비히클 단독으로 각 처리 웰에 가하였다: 최종 DMSO 농도는 0.1%였다. 1시간 후, 고갈 배지 중의 30㎕의 VEGF(30ng/ml)를 비처리 대조군을 함유하는 웰을 제외한 모든 웰에 가하였다; 최종 VEGF 농도는 6ng/ml이었다. 72시간 후 세포가 4시간 동안 MTT(프로메가 코포레이션(Promega Corp.))에 적용된 시점에서 MTT 염색 감소로 세포성 증식을 정량하였다. 중단 용액(프로메가 코포레이션)을 첨가하여 염색 감소를 종결하고 596nm에서 흡광도를 96웰 분광광도계 평판 판독기 상에서 결정하였다.
마우스 PK 분석
마우스에서 약물의 약물 동력학(예를 들어, 흡수 및 제거)을 하기 실험을 사용하여 분석하였다. 시험 화합물을 30:70(PEG 400:산성화 H2O)의 비히클 중의 현탁액으로서 제형화하였다. 이 용액을 두 개의 상이 군(n=4)의 B6 암컷 마우스에게 50mg/kg의 양으로 경구(p.o) 및 복강내(i.p) 투여하였다. 0(투여전), 투여 0.5, 1.0, 2.0 및 4.0시간 후에 혈액 시료를 안와 출혈을 통해 채취하였다. 각 시료를 2500rpm에서 5분동안 원심분리하여 혈장을 수득하였다. 유기 단백질 침전 방법으로 혈장으로부터 시험 화합물을 추출하였다. 매 시간 채취에 대해, 50㎕ 혈장을 1.0ml 아세토니트릴과 결합시키고, 2분동안 교반시킨 다음, 4000rpm에서 15분동안 회전시켜 단백질을 침전시키고 시험 화합물을 추출하였다. 이어서, 아세토니트릴 상등액(시험 화합물을 함유하는 추출물)을 새로운 시험 튜브에 붓고 N2 기체 스팀하에서 뜨거운 평판(25℃) 상에서 증발시켰다. 건조된 시험 화합물 추출물을 함유하는 각 튜브에 125㎕ 이동상(60:40, 0.025M NH4H2PO4+2.4ml/ℓ TEA:아세토니트릴)을 가하였다. 시험 화합물을 교반시킴으로써 이동 상에 재현탁시키고 4000rpm에서 5 분동안 원심분리하여 추가의 단백질을 제거하였다. 각 시료를 UV 탐색기를 갖는 휴렛 펙커드(Hewlett Packard) 1100 시리즈 HPLC 상에서의 시험 화합물 분석을 위해 HPLC 용기에 부었다. 각 시료 95㎕를 페노메넥스-프로디기(Phenomenex-Prodigy) 역상 C-18(150x3.2mm) 칼럼에 주입하고 10분 동안 45 내지 50% 아세토니트릴 구배로 용출하였다. 시험 화합물 혈장 농도(㎍/ml)는 상기한 방법으로 혈장 시료로부터 추출된 시험 화합물의 공지된 농도를 사용하여 표준 곡선(피크 구역 대 농도(㎍/ml))과 비교함으로서 결정하였다. 표준군과 함께 3개의 비공지 대조군(n=4)(0.25㎍/ml, 1.5㎍/ml 및 7.5㎍/ml)을 분석의 일관성이 유지되도록 수행하였다. 표준 곡선은 0.99 초과의 R2를 갖고 우량 대조군은 모두 이들의 예측된 값의 10%내에 있었다. 정량화 시험 시료를 칼레이다그래프 소프트웨어를 사용하여 가시 디스플레이에 대해 기입하고 약물동력학적 변수를 윈 논린(WIN NONLIN) 소프트웨어를 사용하여 결정하였다.
인간 간 마이크로좀(HLM) 분석
인간 간 마이크로좀에서 화합물 대사를 다음과 같은 LS-MS 분석 평과 과정에 의해 측정하였다. 먼저, 인간 간 마이크로좀(HLM)을 융해시키고 100mM 인산칼륨(KPO4) 냉완충용액을 사용하여 5mg/ml로 희석시켰다. 적합한 양의 KPO4 완충액, NADPH-재생 용액(B-NADP, 글루코스-6-포스페이트, 글루코스-6-포스페이트 탈수소효소 및 MgCl2를 함유함) 및 HLM을 13x100mm 유리 튜브에서 10분동안 37℃에서 예비배양하였다(시험 화합물 당 3개의 튜브--3중). 시험 화합물(5μM 최종)을 각 튜브에 가하여 반응을 개시하고 적당히 교반하여 혼합한 다음 37℃에서 배양하였다. 0 및 2시간에서, 250㎕ 시료를 각 배양 튜브로부터 제거하여 0.05μM 레서핀과 1ml 빙냉 아세토니트릴을 함유하는 12x75mm 유리 튜브를 분리하였다. 시료를 4000rpm에서 20분동안 원심분리하여 단백질 및 염(벡크만 알레그라(Beckman Allegra) 6KR, S/N ALK98D06, #634)을 침전시켰다. 상등액을 새로운 12x75mm 유리 튜브에 옮기고 스피드백(SpeedVac) 원심성 진공 증발기로 증발시켰다. 시료를 200㎕의 0.1% 포름산/아세토니트릴(90/10)에 재용해하고 격렬하게 교반하여 용해시켰다. 이어서, 시료를 분리 폴리프로필렌 미세원심분리 튜브에 옮기고 14000xg에서 10분동안 원심분리하였다(피셔 마이크로(Fisher Micro) 14, S/N M0017580). 매 시간(0 및 2시간)에서 각 복사본(#1-3)에 대해, 각 시험 화합물의 분량의 시료를 하기에 개시된 LC-MS 분석을 위하여 단일 HPLC 용기 삽입(총 6개 시료)에 결합시켰다.
결합된 화합물 시료를 휴렛-펙커드 HP1100 다이오드 분석 HPLC 및 양성 전기분무 SIR 모드(각 시험 화합물의 분자 이온에 대해 특별히 조사되도록 프로그램화됨)로 작동하는 마이크로매스 쿠아트로(Micromass Quattro) II 3중 4중 질량 분광계로 구성된 LC-MS 시스템에 주입하였다. 각 시험 화합물 피크를 각 시간에서 통합하였다. 각 화합물에 대해, 각 시간에서 피크 구역(n=3)을 평균화하였으며, 2시간에서 평균 피크 구역을 0시간에서 평균 피크 구역으로 나누어 2시간에서 잔류하는 시험 화합물의 %를 수득하였다.
PAE-KDR 세포 분석에서 KDR(VEGFR2) 인산화
본 분석은 돼지 대동맥 내피(PAE)-KDR 세포에서 KDR의 자가인산화를 억제하 는 시험 화합물의 능력을 결정한다. 인간 KDR을 과발현하는 PAE 세포를 본 분석에 사용하였다. 세포를 10% 소태아 혈청(FBS) 및 400㎍/ml의 G418을 포함하는 함스(Ham's) F12 배지에서 배양하였다. 30,000개의 세포를 75㎕의 성장 배지가 있는 96웰 플레이트의 각 웰에 접종하고 37℃에서 6시간동안 부착하도록 하였다. 이어서, 세포를 고갈 배지(0.1% FBS가 포함된 함스 F12 배지)에 16시간동안 적용시켰다. 고갈 기간을 거친 후, 고갈 배지의 5% DMSO 중의 10㎕ 시험 시약을 시험 웰에 가하고 10㎕ 비히클(고갈 배지 중의 5% DMSO)를 대조 웰에 가하였다. 각 웰에서 최종 DMSO 농도는 0.5%였다. 플레이트를 37℃에서 1시간동안 배양한 다음, 세포를 2mM Na3VO4의 존재하에서 8분동안 500ng/ml VEGF(알앤디(R&D) 시스템으로부터 상업적으로 입수가능함)로 자극하였다. 세포 HBSS 중의 1mm Na3VO4로 1회 세척하고 용리 완충액의 웰 당 50㎕를 첨가함으로써 용리하였다. 희석 완충액의 100㎕를 각 웰에 가하고 희석된 세포 용리액을 토끼 항 인간 항-flk-1 C-20 항체(산타 크루즈(Santa Cruz)로부터 입수가능함)로 미리 코팅된 96웰 염소 항-토끼 코팅 플레이트(피어스(Pierce)로부터 상업적으로 입수가능함)에 옮겼다. 플레이트를 실온에서 2시간동안 배양하고 PBS 중의 1% 트윈 20으로 7회 세척하였다. HRP-PY20(산타 크루즈로부터 입수가능함)을 희석하고 30분 배양 동안 플레이트에 가하였다. 이어서, 플레이트를 다시 세척하고 TMB 과산화효소 기질(키케가드앤페리(Kirkegaard&Perry)로부터 입수가능함)을 10분 배양 동안 가하였다. 0.09N H2SO4의 100㎕를 96웰 플레이트의 각 웰에 가하여 반응을 종료시켰다. 인산화 상태를 450nm에서 분광광도계로 판독하였다. IC50 값을 4개의 변수 분석을 사용하여 곡선 피팅(curve fitting)함으로써 계산하였다.
PAE-PDGFRB 세포 분석에서 PAE-PDGFRβ인산화
본 분석은 돼지 대동맥 내피(PAE)-PDGFRβ세포에서 PDGFRβ의 자가인산화를 억제하는 시험 화합물의 능력을 결정한다. 인간 PDGFRβ를 과발현하는 PAE 세포를 본 분석에 사용하였다. 세포를 10% 소태아 혈청(FBS) 및 400㎍/ml의 G418을 포함하는 함스 F12 배지에서 배양하였다. 20,000개의 세포를 50㎕의 성장 배지가 있는 96웰 플레이트의 각 웰에 접종하고 37℃에서 6시간동안 부착하도록 하였다. 이어서, 세포를 고갈 배지(0.1% FBS가 포함된 함스 F12 배지)에 16시간동안 적용시켰다. 고갈 기간을 거친 후, 고갈 배지의 5% DMSO 중의 10㎕ 시험 시약을 시험 웰에 가하고 10㎕ 비히클(고갈 배지 중의 5% DMSO)를 대조 웰에 가하였다. 각 웰에서 최종 DMSO 농도는 0.5%였다. 플레이트를 37℃에서 1시간동안 배양한 다음, 세포를 2mM Na3VO4의 존재하에서 8분동안 1㎍/ml PDGF-BB(알엔디 시스템)로 자극하였다. 세포 HBSS 중의 1mm Na3VO4로 1회 세척하고 용리 완충액의 웰 당 50㎕를 첨가함으로써 용리하였다. 희석 완충액의 100㎕를 각 웰에 가하고 희석된 세포 용리액을 토끼 항 인간 PDGFRβ 항체(산타 크루즈)로 미리 코팅된 96웰 염소 항-토끼 코팅 플레이트(피어스)에 옮겼다. 플레이트를 실온에서 2시간동안 배양하고 PBS 중의 1% 트윈 20으로 7회 세척하였다. HRP-PY20(산타 크루즈)을 희석하고 30분 배양 동안 플레이트에 가하였다. 이어서, 플레이트를 다시 세척하고 TMB 과산화효소 기질(키 케가드앤페리)을 10분 배양 동안 가하였다. 0.09N H2SO4의 100㎕를 96웰 플레이트의 각 웰에 가하여 반응을 종료시켰다. 인산화 상태를 450nm에서 분광광도계로 판독하였다. IC50 값을 4개의 변수 분석을 사용하여 곡선 피팅함으로써 계산하였다.
다양한 분석을 사용하여 화합물을 시험한 결과를 하기 표 1 및 2에 요약하였다. 여기에서, "에서 %"는 지시된 농도에서 억제율을 나타낸다.
하기 표 3에 나타낸 모든 아민을 실시예 101과 반응시키고 다음 구조를 갖는 화합물을 표 3에서 R101로서 표시하였다:
Figure 112004058648346-pct00587
표 3에 대한 라이브러리(library) 플레이트는 하기 일반적인 방식으로 제조하였다:
아마이드 결합 형성을 위한 일반적인 과정:
무수성 피리딘 및 DMF 혼합물(1:1) 중의 표 3에서 각 아민의 0.13M 용액을 제조하고 1ml 딥웰(deepwell) 플레이트의 적합한 웰에 놓았다. DMF 용액 중의 실시예 101의 0.10M 용액을 제조하고 각 웰에 가하였다. 반응물을 50℃에서 4시간 동안 휘저었다. 스피드백(상표) 기기를 사용하여 휘발성 물질을 제거하고 조질 혼합물을 DMSO에 재용해시켜 0.01M의 최종 이론적인 농도를 갖는 용액을 수득하였다.
Figure 112004058648346-pct00588
Figure 112004058648346-pct00589
Figure 112004058648346-pct00590
Figure 112004058648346-pct00591
Figure 112004058648346-pct00592
Figure 112004058648346-pct00593
Figure 112004058648346-pct00594
Figure 112004058648346-pct00595
Figure 112004058648346-pct00596
Figure 112004058648346-pct00597
Figure 112004058648346-pct00598
Figure 112004058648346-pct00599
Figure 112004058648346-pct00600
Figure 112004058648346-pct00601
Figure 112004058648346-pct00602
Figure 112004058648346-pct00603
Figure 112004058648346-pct00604
Figure 112004058648346-pct00605
상기 기재된 예시적인 화합물을 하기 일반적인 실시예에 따라 약학 조성물로 제형화하였다.
실시예 A: 비경구 조성물
주사 투여에 적합한 비경구 약학 조성물을 제조하기 위하여 화학식 I의 화합물의 수용성 염 100mg을 DMSO에 용해시킨 다음 0.9% 멸균 생리식염수 10ml와 혼합하였다. 혼합물을 주사 투여에 적합한 투여 단위 형태에 혼입하였다.
실시예 B: 경구 조성물
경구 전달용 약학 조성물을 제조하기 위하여 화학식 I의 화합물 100mg을 락토즈 750mg과 혼합하였다. 혼합물을 경구 투여에 적합한 투여 단위 형태, 경질 젤라틴 캡슐에 혼입하였다.
상기한 상세한 설명은 사실상 예시 및 설명이며 발명 및 이의 바람직한 실시태양을 예증하고자 한다는 것을 이해해야 한다. 통상의 실험을 통하여 당분야의 숙련가는 본 발명의 범주로부터 벗어남이 없는 명백한 변형 및 변화를 인식할 것이다. 따라서, 본 발명은 상기 상세한 설명이 아닌 하기 청구범위 및 이들의 등가물에 의해 정의되어야 한다.

Claims (15)

  1. 하기 화학식 I로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물:
    화학식 I
    Figure 112006033233688-pct00614
    상기 식에서,
    Y는 -NH-, -O-, -S- 또는 -CH2-이고;
    Z는 -O-, -S- 또는 -N-이고;
    R14는 C1-C6 알킬, C1-C6 알킬아미노, C1-C6 알킬하이드록시, C3-C10 사이클로알킬, C3-C10 사이클로알킬아미노, C1-C6 알킬 C3-C10 사이클로알킬 또는 메틸유레이도이고;
    R15 및 R17은 독립적으로 H, 할로 또는 C1-C6 알킬이고;
    R16은, Z가 -N-인 경우에는 H 또는 C1-C6 알킬이고, Z가 -O- 또는 -S-인 경우에는 존재하지 않고;
    R11은 H, C1-C6 알킬, C3-C10 사이클로알킬, -C(O)NR12R13, -C(O)페닐, -C(O)나프틸, -(CH2)t-페닐, -(CH2)t-나프틸, 헤테로사이클릭, -SO2NR12R13 또는 -CO2R12이고, 이때 R11 기의 C1-C6 알킬, -C(O)페닐, -C(O)나프틸, -(CH2)t-페닐, -(CH2)t-나프틸 및 헤테로사이클릭 잔기는 비치환되거나 또는 R5 기로 치환되고;
    R5는 독립적으로 할로, 시아노, 니트로, 트라이플루오로메톡시, 트라이플루오로메틸, 아지도, -C(O)R8, -C(O)OR8, -OC(O)R8, -OC(O)OR8, -NR6C(O)R7, -C(O)NR6R7, -NR6R7, -OR9, -SO2NR6R7, C1-C6 알킬, C3-C10 사이클로알킬, C1-C6 알킬아미노, -(CH2)jO(CH2)qNR6R7, -(CH2)tO(CH2)qOR9, -(CH2)tOR9, -S(O)j(C1-C6 알킬), -(CH2)t-페닐, -(CH2)t-나프틸, 헤테로사이클릭, -C(O)(CH2)t-페닐, -C(O)(CH2)t-나프틸, -(CH2)tO(CH2)j-페닐, -(CH2)tO(CH2)j-나프틸, -(CH2)tO(CH2)q-헤테로사이클릭, -C(O)(CH2)t-헤테로사이클릭, -(CH2)jNR7(CH2)qNR6R7, -(CH2)jNR7CH2C(O)NR6R7, -(CH2)jNR7(CH2)qNR9C(O)R8, -(CH2)jNR7(CH2)tO(CH2)qOR9, -(CH2)jNR7(CH2)qS(O)j(C1-C6 알킬), -(CH2)jNR7(CH2)tR6, -SO2(CH2)t-페닐, -SO2(CH2)t-나프틸 또는 -SO2(CH2)t-헤테로사이클릭이고, 이때 R5 기의 -(CH2)q- 및 -(CH2)t- 잔기는 선택적으로 탄소-탄소 이중 또는 삼중 결합을 포함하고, R5 기의 알킬, 페닐, 나프틸 및 헤테로사이클릭 잔기는 비치환되거나 또는 할로, 시아노, 니트로, 트라이플루오로메틸, 아지도, -OH, -C(O)R8, -C(O)OR8, -OC(O)R8, -OC(O)OR8, -NR6C(O)R7, -C(O)NR6R7, -(CH2)tNR6R7, C1-C6 알킬, C3-C10 사이클로알킬, -(CH2)t-페닐, -(CH2)t-나프틸, -(CH2)t-헤테로사이클릭, -(CH2)tO(CH2)qOR9 및 -(CH2)tOR9로부터 독립적으로 선택된 치환기로 치환되고;
    R6 및 R7은 독립적으로 H, OH, C1-C6 알킬, C3-C10 사이클로알킬, -(CH2)t-페닐, -(CH2)t-나프틸, -(CH2)t-헤테로사이클릭, -(CH2)tO(CH2)qOR9, -(CH2)tCN(CH2)tOR9, -(CH2)tCN(CH2)tR9 및 -(CH2)tOR9로부터 선택되고, 이때 R6 및 R7 기의 알킬, 페닐, 나프틸 및 헤테로사이클릭 잔기는 비치환되거나 또는 하이드록시, 할로, 시아노, 니트로, 트라이플루오로메틸, 아지도, -C(O)R8, -C(O)OR8, -CO(O)R8, -OC(O)OR8, -NR9C(O)R10, -C(O)NR9R10, -NR9R10, C1-C6 알킬, -(CH2)t-페닐, -(CH2)t-나프틸, -(CH2)t-헤테로사이클릭, -(CH2)tO(CH2)qOR9 및 -(CH2)tOR9로부터 독립적으로 선택된 치환기로 치환되고, R6 및 R7이 둘 다 동일한 질소에 결합된 경우, R6 및 R7이 둘 다 산소를 통해 직접 질소에 결합되지는 않고;
    R8은 독립적으로 H, C1-C10 알킬, C3-C10 사이클로알킬, -(CH2)t-페닐, -(CH2)t-나프틸 및 -(CH2)t-헤테로사이클릭이고;
    t는 0 내지 6의 정수이고;
    j는 0 내지 2의 정수이고;
    q는 2 내지 6의 정수이고;
    R9 및 R10은 독립적으로 H, -OR6, C1-C6 알킬 및 C3-C10 사이클로알킬로부터 선택되고;
    R12 및 R13은 독립적으로 H, C1-C6 알킬, C3-C10 사이클로알킬, -(CH2)t(C3-C10 사이클로알킬), -(CH2)t-페닐, -(CH2)t-나프틸, -(CH2)t-헤테로사이클릭, -(CH2)tO(CH2)qOR9 및 -(CH2)tOR9로부터 선택되고, 이때 R12 및 R13 기의 알킬, 페닐, 나프틸, 및 헤테로사이클릭 잔기는 비치환되거나 또는 R5로부터 독립적으로 선택된 치환기로 치환되거나, 또는 R12 및 R13은 그들이 결합된 질소와 함께 C5-C9 아자바이사이클릭, 아지리디닐, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리딜, 피페라지닐, 모폴리닐, 티오모폴리닐, 아이소퀴놀리닐 또는 다이하이드로아이소퀴놀리닐 고리를 형성하고, 이 고리는 비치환되거나 또는 R5 치환기로 치환되며, R12 및 R13이 둘 다 산소를 통해 직접 질소에 결합되지는 않고;
    상기 헤테로사이클릭 기 및 잔기는 티아졸릴, 퀴놀리닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모폴리닐, 티오모폴리닐, 피페라지닐, 피리디닐, 이미다졸릴, 피리미디닐, 피라졸릴, 트라이아졸릴, 피라지닐, 테트라졸릴, 퓨릴, 티에닐, 이속사졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조퓨라닐 및 벤조[1,3]다이옥솔릴로 이루어진 군에서 선택된다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    R11이 비치환되거나 또는 R5 기로 치환된 티아졸릴인 화합물.
  3. 제 1 항에 있어서,
    R11이 비치환되거나 또는 R5 기로 치환된 이미다졸릴인 화합물.
  4. 제 1 항에 있어서,
    R16이 메틸인 화합물.
  5. 제 1 항에 있어서,
    R14가 메틸인 화합물.
  6. 하기 화학식 II로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물:
    화학식 II
    Figure 112006033233688-pct00620
    상기 식에서,
    Z는 -O-, -S- 또는 -N-이고;
    R14는 C1-C6 알킬, C1-C6 알킬아미노, C1-C6 알킬하이드록시, C3-C10 사이클로알킬, C3-C10 사이클로알킬아미노, C1-C6 알킬 C3-C10 사이클로알킬 또는 메틸유레이도이고;
    R15 및 R17은 독립적으로 H, 할로 또는 C1-C6 알킬이고;
    R16은, Z가 -N-인 경우에는 H 또는 C1-C6 알킬이고, Z가 -O- 또는 -S-인 경우에는 존재하지 않고;
    R11은 1,2,4-티아지닐, 1,2,4,5-테트라지닐, 인돌릴, 벤조[b]티오페닐, 벤즈이미다졸릴, 피롤릴, 티오페닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 피라졸릴, 퓨릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 1,3,5-트라이아지닐 및 티에노[3,2-b]티오페닐로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로아릴이고, 상기 헤테로아릴은 할로, 시아노, 니트로, 트라이플루오로메톡시, 트라이플루오로메틸, 아지도, -C(O)R8, -C(O)OR8, -OC(O)R8, -OC(O)OR8, -NR6C(O)R7, -C(O)NR6R7, -NR6R7, -OR9, -SO2NR6R7, C1-C6 알킬, C3-C10 사이클로알킬, -(CH2)jO(CH2)qNR6R7, -(CH2)tO(CH2)qOR9, -(CH2)tOR9, -S(O)j(C1-C6 알킬), -(CH2)t-페닐, -(CH2)t-나프틸, -(CH2)t-헤테로사이클릭, -C(O)(CH2)t-페닐, -C(O)(CH2)t-나프틸, -(CH2)tO(CH2)j-페닐, -(CH2)tO(CH2)j-나프틸, -(CH2)tO(CH2)q-헤테로사이클릭, -C(O)(CH2)t-헤테로사이클릭, -(CH2)jNR7(CH2)qNR6R7, -(CH2)jNR7CH2C(O)NR6R7, -(CH2)jNR7(CH2)qNR9C(O)R8, -(CH2)jNR7(CH2)tO(CH2)qOR9, -(CH2)jNR7(CH2)qS(O)j(C1-C6 알킬), -(CH2)jNR7(CH2)tR6 및 -SO2(CH2)t-헤테로사이클릭으로부터 선택된 기로 치환될 수 있고, 이때 -(CH2)q- 및 -(CH2)t- 잔기는 선택적으로 탄소-탄소 이중 또는 삼중 결합을 포함하고, 알킬, 페닐, 나프틸 및 헤테로사이클릭 잔기는 비치환되거나 또는 할로, 시아노, 니트로, 트라이플루오로메틸, 아지도, -OH, -C(O)R8, -C(O)OR8, -OC(O)R8, -OC(O)OR8, -NR6C(O)R7, -C(O)NR6R7, -(CH2)tNR6R7, C1-C6 알킬, C3-C10 사이클로알킬, -(CH2)t-페닐, -(CH2)t-나프틸, -(CH2)t-헤테로사이클릭으로부터 독립적으로 선택된 치환기로 치환되고;
    R6 및 R7은 독립적으로 H, OH, C1-C6 알킬, C3-C10 사이클로알킬, -(CH2)t-페닐, -(CH2)t-나프틸, -(CH2)t-헤테로사이클릭, -(CH2)tO(CH2)qOR9, -(CH2)tCN(CH2)tOR9, -(CH2)tCN(CH2)tR9 및 -(CH2)tOR9로부터 선택되고, 상기 R6 및 R7 기의 알킬, 페닐, 나프틸 및 헤테로사이클릭 잔기는 비치환되거나 또는 하이드록시, 할로, 시아노, 니트로, 트라이플루오로메틸, 아지도, -C(O)R8, -C(O)OR8, -CO(O)R8, -OC(O)OR8, -NR9C(O)R10, -C(O)NR9R10, -NR9R10, C1-C6 알킬, -(CH2)t-페닐, -(CH2)t-나프틸, -(CH2)t-헤테로사이클릭, -(CH2)tO(CH2)qOR9 및 -(CH2)tOR9로부터 독립적으로 선택된 치환기로 치환되고, 이때 R6 및 R7이 둘 다 동일한 질소에 결합된 경우, R6 및 R7이 둘 다 산소를 통해 직접 질소에 결합되지는 않고;
    R8은 독립적으로 H, C1-C10 알킬, C3-C10 사이클로알킬, -(CH2)t-페닐, -(CH2)t-나프틸 및 -(CH2)t-헤테로사이클릭으로부터 선택되고;
    R9 및 R10은 독립적으로 H, -OR6, C1-C6 알킬 및 C3-C10 사이클로알킬로부터 선택되고;
    t는 0 내지 6의 정수이고;
    j는 0 내지 2의 정수이고;
    q는 2 내지 6의 정수이고;
    상기 헤테로사이클릭 기 및 잔기는 티아졸릴, 퀴놀리닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모폴리닐, 티오모폴리닐, 피페라지닐, 피리디닐, 이미다졸릴, 피리미디닐, 피라졸릴, 트라이아졸릴, 피라지닐, 테트라졸릴, 퓨릴, 티에닐, 이속사졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조퓨라닐 및 벤조[1,3]다이옥솔릴로 이루어진 군에서 선택된다.
  7. 제 6 항에 있어서,
    R14가 메틸인 화합물.
  8. 하기 화학식 IV로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물:
    화학식 IV
    Figure 112006033233688-pct00616
    상기 식에서,
    R14는 C1-C6 알킬, C1-C6 알킬아미노, C1-C6 알킬하이드록시, C3-C10 사이클로알킬, C3-C10 사이클로알킬아미노, C1-C6 알킬 C3-C10 사이클로알킬 또는 메틸유레이도이고;
    R15 및 R17은 독립적으로 H, 할로 또는 C1-C6 알킬이고;
    R11은 헤테로사이클릭, 또는 1,2,4-티아지닐, 1,2,4,5-테트라지닐, 인돌릴, 벤조[b]티오페닐, 벤즈이미다졸릴, 피롤릴, 티오페닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 피라졸릴, 퓨릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 1,3,5-트라이아지닐, 및 티에노[3,2-b]티오페닐로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로아릴이고, 상기 헤테로사이클릭 또는 헤테로아릴 잔기는 비치환되거나 또는 -C(O)OR8, C1-C6 알킬 및 -(CH2)tOR9로부터 선택된 기로 치환될 수 있고;
    R8은 독립적으로 H, C1-C10 알킬, C3-C10 사이클로알킬, -(CH2)t-페닐, -(CH2)t-나프틸 및 -(CH2)t-헤테로사이클릭으로부터 선택되고;
    R9는 독립적으로 H, C1-C6 알킬 및 C3-C10 사이클로알킬로부터 선택되고;
    t는 0 내지 6의 정수이고;
    j는 0 내지 2의 정수이고;
    q는 2 내지 6의 정수이고;
    상기 헤테로사이클릭 기 및 잔기는 티아졸릴, 퀴놀리닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모폴리닐, 티오모폴리닐, 피페라지닐, 피리디닐, 이미다졸릴, 피리미디닐, 피라졸릴, 트라이아졸릴, 피라지닐, 테트라졸릴, 퓨릴, 티에닐, 이속사졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조퓨라닐 및 벤조[1,3]다이옥솔릴로 이루어진 군에서 선택된다.
  9. 제 1 항에 있어서,
    하기 화합물, 및 이의 약학적으로 허용되는 염 및 용매화물로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물:
    Figure 112004058648919-pct00617
    Figure 112004058648919-pct00618
    Figure 112004058648919-pct00619
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